Som humanist strebet han mot det som han identifiserte som sin tids kirkelige misbruk. I utgangspunktet mente han at Martin Luthers standpunkter var alt for radikale, men ble etterhvert bragt til å forandre mening og ble overbevist. I 1521 begav han seg til Wittenberg og stod deretter trofast ved Luthers side, og han ble en av hans mest betrodde venner. Det var Bugenhagen som i 1525 forrettet ved Luthers ektevigsel og i 1546 holdt liktalen over ham. Fra 1523 var han sogneprest i Wittenberg, og fra 1535 var han også fast lærer ved universitetet i Wittenberg.