Metadon ble første gang syntetisert av de tyske forskerne Bockmühl og Ehrhart ved IG Farben (Hoechst-am Main) i 1937. Det ble et viktig medikament under 2. verdenskrig som morfinsubstitutt for Tyskland, som på grunn av krigen var avskåret fra tilgang på opium. I 1953 ble metadon patentert og markedsført som det langtidsvirkende og sterkt smertestillende middelet polamidon. I praksis har metadon bare blitt sporadisk brukt i smertebehandling etter krigen, da morfin igjen ble alminnelig tilgjengelig for sykehus og leger.