Greene ble født 1742 i Potowomut i Warwick, Rhode Island. Han var sønnen til Nathanael Greene sr og hans andre kone, Mary Motte. Faren var bonde, smed og kveker. Selv om hans fars sekt frarådet «literære bedrifter», utdannet Greene seg og studerte matematikk, militærtaktikkens historie og jus. Pastoren Ezra Stiles, senere president av Yale University, hadde sterk innflytelse på den unge Greene.