Verre gikk det da kirken ble ødelagt i en stor bybrann i 1531. Yttermurene var noenlunde hele, men innvendige arkader i skip og langkor var for det meste ødelagt, og gavlen i søndre tverrskip var rast ut. Vestskipet ble nå så skadet at gjenoppbygning ble oppgitt, og reparasjon av søndre tverrskip ble utsatt. Ikke bare var skadene særdeles omfattende, men erkebiskop Olav Engelbrektssons konflikt med den protestantiske kongen gjorde at erkebiskopen måtte prioritere sin nye festning på Steinvikholmen framfor gjenoppbygning av Nidarosdomen.