På grunn av stiftelsen av den nye rivaliserende ligaen American Football League godkjente NFL flyttingen av laget til St. Louis, Missouri, hvor de tok navnet St. Louis Cardinals (lokalt ble de kalt for "Big Red", "The Gridbirds" eller "The Football Cardinals" for å ikke forveksles med baseballaget med samme navn). I løpet av sine 28 år i St. Louis nådde Cardinals sluttspillet tre ganger (1974, '75 og '82), men spilte aldri på hjemmebane og tapte hver gang. Kombinasjonen av dårlige resultater og et 21 år gammelt stadion førte til fallende tilskuertall, og eier Bill Bidwill bestemte seg igjen for å flytte laget, denne gangen til Arizona.