På 1700-tallet flyttet det økonomiske fokuset til Príncipe, som opplevde befolkningsøkning. I 1753 ble hovedstaden flyttet fra São Tomé til Santo António på Príncipe. Leveforholdene i den nye hovedstaden var dårlige. Det fantes ikke renovasjons- eller kloakksystem, drikkevannet ble hentet fra forurenset elvevann og i utkanten av byen fantes det permanent oversvømte områder. På grunn av dette led befolkningen av feber og vannbårne sykdommer. Hovedstaden forble på Príncipe til 1852.