I 2004 gjenopptok Mikkelsen sin gjennombruddsrolle som Tonny i filmen , som er en fortsettelse av fra 2000. Nicolas Winding Refn var igjen regissør, og filmen har denne gang Tonny som hovedperson, som vender tilbake til sitt gamle liv etter en fengselsdom for å finne ut at han har en nyfødt sønn. Mikkelsen vant for første gang Bodilprisen for beste mannlige hovedrolle og Robertprisen for årets mannlige hovedrolle for sin prestasjon i 2005. I 2004 spilte han også i den amerikanske filmen i rollen som Tristan, en av Kong Arthurs riddere av det runde bord, hvor han spilte sammen med blant annet Clive Owen og Keira Knightley.