Allerede i 1930-årene ble Route 66 endret flere ganger, og senere har det skjedd ytterligere endringer. Blant annet er veien blitt ledet utenom flere større byer, for eksempel St. Louis, Missouri og Oklahoma City, Oklahoma. Veien ble også forlenget slik at den sluttet i Santa Monica i stedet for Los Angeles, men den har aldri gått helt ut til Stillehavet, som mange ellers påstod. Den stanset noen kilometer før havet, noenlunde der hvor Olympic Boulevard i Santa Monica i dag krysser I-10.