Fra 1978 til 1981 arbeidet Huber-Hotz i pressetjenesten ved generalsekretariatet for det sveitsiske parlamentet. Mellom 1981 og 1992 arbeidet hun for sekretariatet ved det sveitsiske Stenderrådet. I 1989 begynte hun som direktør for den sveitsiske vitenskapelige parlamentariske tjenesten, en posisjon som hun holdt frem til 1992 da hun begynte som generalsekretær for det sveitsiske parlamentet. Huber-Hotz ble utnevnt som sveitsisk forbundskansler i 2009 etter fire runder med stemmegivning og hun tiltrådte stillingen året etter. Hun snakket flytende tysk, engelsk, fransk og svensk.