Historien i StarCraft II foregår fire år etter StarCraft: Brood War, og omhandler blant annet tidligere skikkelser fra det originale spillet, som for eksempel Zeratul, Artanis, Sarah Kerrigan og Jim Raynor. Spillerne besøker planeter fra det originale spillet, som for eksempel Char, Mar Sara, og Braxis, og en god del nye planeter, som for eksempel Jungelplaneten Bel'Shir. Xel'Naga-ene, den gamle romfarende rasen som skapte Protossene og Zergene, har en hovedrolle i spillet.