Grunnet skam fra flere økonomiske tap ved dårlige investeringer i 1899 flyttet faren familien bort fra Zanesville og begynte på nytt i Columbus i Ohio. Mens faren strevde med å etablere sin tannlegepraksis, gjorde Zane legebesøk til hus på landet og trakk tenner slik hans far hadde undervist ham. Han praktiserte som enkel tannlege uten lisens inntil myndighetene blandet seg inn. Han arbeidet også deltid i et teater og spilte baseball for Columbus Capitols, og ble til sist oppdaget av talentjeger og fikk tilbud fra flere skoler. Han valgte University of Pennsylvania på et baseballstripend hvor han studerte tannlegevitenskap og tok eksamen i 1896. Som baseballspiller var han en suksess, men han utmerket seg ikke større som student og det var bare så vidt klarte seg. På fritiden drev han på med baseball, svømte og skrev poesi. Han var sjenert og var i liten grad sosial. Han kjempet med ideen om å bli profesjonell baseballspiller eller forfatter, men konkluderte motstridende at det enkleste var å bli tannlege. I løpet av en sommer ble han anklaget for farskapssak som han i stillhet fikk bisatt ved at hans far betalte 133 dollar for å få saken unna vegen og unge Grey Zane kunne fortsette å spille baseball.