I begynnelsen av mars 1829 ble Clayton valgt inn på Senatet som det yngste medlemmet, og der satt han helt frem til september 1839, hvor han gjennom perioden utmerket seg som en respektert og veltalende taler samt for sin motstand mot administrasjonen til president Andrew Jackson. Han deltok også som leder av den juridiske komiteen ved både den 23. og 24. kongressen. Etter at Clayton var ferdig med sin første periode i Senatet returnerte han til Delaware hvor han tok seg av familien, og hvor han fra midten av januar 1837 ble utnevnt til hoveddommer ved Delaware Superior Court som erstatter for sin fetter Thomas.