Det sammensveisede mannskapet på «Enterprise» utgjør hans nærmeste vennskap mens de reiser gjennom Melkeveien. Spesielt bygger han svært langvarige vennskap med sin førsteoffiser William T. Riker, taktisk offiser Worf, rådgiver Deanna Troi, navigatør og senere sjefingeniør Geordi La Forge, og vitenskapsoffiser Data. Picard blir også tidvis fremstilt med en subtil romantisk spenning med skipets sjefslege, Beverly Crusher, som er enke etter hans tidligere besetningsmedlem og beste venn, Jack. Mot slutten av tidsrammen i får han en lærling, Ro Laren, men hun deserterer til terrororganisasjonen Maquis og forråder ham.