Algoritmen er basert på matematiske metoder som ble utviklet av Stephen Altschul og Samuel Karlin på 1990-tallet. Idéen bygger på at det er sannsynlig at sammenstillinger med mange treff har små felles biter med stor identitet (likhet). BLAST finner slike biter, og disse blir så forstørret på søk etter bedre og lengre sammenstillinger.