Klostrets navn betyder «rishaug», noe som viser til Shridhanyakatakas hellige bolig i det sørlige India. Drepung ble grunnlagt i 1416 av Jamyang Chöge Tashi Palden (1397-1449), som var en av Tsongkhapas viktigere disipler. Klostret var det fremste lærrsetet blant gelug-skolens firea hovedkloster og hadde cirka 10.000 munker ved tiden for Kinas innmarsj i Tibet.