Fra han var 12 år gammel led Henley av tuberkulose i beinet, noe som resulterte i amputering av den venstre foten nedenfor kneet. Amputasjonen er tidfestet til 1865 eller til perioden 1868–69. Hyppig sykdom gjorde at Henley var mye borte fra skolen, skjønt at farens forretning gikk dårlig kan også ha bidratt. I løpet av 1867 flyttet han til London hvor han forsøkte å etablere seg selv som journalist. Faren William døde i 1868 og etterlot moren Mary Morgan og barna en rekke kreditorer.