I februar 1999 annonserte Payton at han hadde en sjelden leversykdom som het primær skleroserende kolangitt, som kan ha vært grunnen til at han fikk gallegangskreft. Han tilbrakte sine siste måneder som en forkjemper for organtransplantasjon og deltok i mange reklamer hvor han oppfordret folk til å registrere seg som organdonorer, selv om han allerede var for syk for at transplantasjon kunne reddet ham da han spilte inn sin første reklame. I april samme år hadde Payton sin første offentlige opptreden under en Chicago Cubs-kamp med Mike Ditka hvor han kastet det seremonielle første kastet. I Paytons siste uke jobbet han på selvbiografien med forfatteren Don Yaeger.