Sesongen var preget av koronaviruspandemien, men seriespillet begynte som planlagt og ingen kamper ble kansellert, selv om flere kamper ble utsatt og flere av lagene opplevde utbrudd av COVID-19. De største endringene var at hele sesongoppkjøringen, NFL International Series og Pro Bowl 2021 ble avlyst, 66 spillere valgte å stå over sesongen etter at ligaen gav dem tilbud om det, og kamper ble spilt med et begrenset antall tilskuere eller bak lukkede dører med kunstig tilskuerstøy.