Cherokeene førte ofte krig mot sine indianernaboer, for eksempel catawba-stammen som bodde øst for dem, creek-stammen som bodde sør for dem, choctaw-stammen som bodde sørvest for dem, og chickasaw-stammen som bodde vest for dem. I tillegg førte de krig mot shawnee-stammen og de irokesiske stammene som bodde nord i området. Mange ganger ble flere eller alle disse krigene ført samtidig. Stammene danna også fra tid til annen allianser innbyrdes. For eksempel danna cherokeene en periode en allianse med catawba-stammen for å føre felles krig mot alibuma-stammen i Mississippi, og ved en annen anledning allierte de seg med chickasaw-stammen for å føre felles krig mot shawnee-stammen. Ved andre anledninger førte man kortere eller lengre kriger mot både catawbaer og chickasawene. Den lengste krigen var mot chickasawene, og varte i 11 år. Creekene var cherokeenes arvefiender, og her var det nesten konstant krig, og selv i fredstider var det alvorlige stridigheter med denne stammen.