En geriljakonflikt startet i Missouri. Gjenger med konfødererte opprørere, allment kjent som «bushwhackers», overfalt og kjempet mot unionsstyrker og styrker fra Unionens statsmilitser. Mye av kampene foregikk mellom innbyggere i Missouri med forskjellige overbevisninger. Begge sider utførte overgrep i stor skala mot sivile, fra tvunget omplassering til mord. Historikere anslår at befolkningen i staten falt med en tredjedel i løpet av krigen. De fleste overlevde, men flyktet eller ble drevet ut av den ene eller den andre siden. Mange av de mest brutale bushwacker-lederne, som William C. Quantrill og William T. Anderson, ble kjent nasjonalt. En gruppe av deres tilhengere forble bevæpnet og utførte ran og mord i seksten år etter krigen under lederskapet til Jesse James, hans bror Frank James og Cole Younger og hans brødre.