I sesongåpningen av 2013-sesongen satte Kaepernick en personlig rekord med 412 yards og tre touchdowns, den første quarterbacken på 49ers til å nå 400 yards i en kamp siden Tim Rattay den 10. oktober 2004. Kaepernick avsluttet sesongen med 3 197 pasningsyards, 21 touchdowns, 8 interceptions og 524 yards og fire touchdowns på løp, og ledet 49ers til et serieresultat på 12–4 og en tur til sluttspillet.