Spilleren begynner med å flytte fra Kanto til øya Alolas Melemele sammen med moren sin. Etter å ha møtt Lillie, og reddet en spesiell Pokémonen hun gir navnet Nebby, skaffer spilleren en Start-Pokémon fra Professor Kukui, og begynner med forskjellige utfordringer på øya. Etter hvert møter spilleren også Team Skull, hvis medlemmer inkluderer deres leder Guzma og hans håndlanger Gladion. Spilleren møter også Aether Foundation, en organisasjon som har som mål å beskytte alle Pokémon mot forskjellige trusler.