Martin Luthers bevegelse begynte i 1517, året etter at Erasmus hadde offentliggjort sitt greske Nytestamente. Dette satte Erasmus på prøve. Berømt som han var i de lærdes verden ble han utfordret fra mange kanter til å ta stilling, men det var imot hans temperament. Vel hadde han ofte kritisert dumhet og misbruk fra geistligheten, men han understreket alltid at han ikke satt spørsmålstegn ved kirken selv, og la seg ikke ut med kirkens menn. Han hadde stor respekt for Luthers person og lærdom, og var enig i det som i denne tidlige fase av reformasjonen var Luthers viktigste ankepunkter mot kirken.