Etter at den første verdenskrigen brøt ut fortsatte USA forholde seg nøytrale, men den amerikanske ambassaden i Istanbul, og ved dens forlengelse, også Morgenthau, representerte mange av de alliertes interesser overfor osmanene ettersom de allierte hadde trukket tilbake sine diplomater på grunn av krigen. Da de osmanske myndighetene begynte etniske utryddelse av armenierne i 1914–1915, ble Morgenthaus kontor oversvømmet med rapporter nær hver eneste time fra amerikanske konsuler som bodde i ulike deler av Det osmanske rike. De dokumenterte massakrene og deportasjonsmarsjene som skjedde. Ansikt til ansikt med de akkumulerende bevisene informerte Morgenthau den amerikanske regjeringen om aktivitetene til den osmanske regjeringen og ba USA om intervenere.