Drapsetterforsker Nick Burkhardt fra Portland Police Department får vite at han stammer fra en linje forfedre kjent som Grimms, som har i oppgave å holde på balansen mellom menneskeheten og Wesen: mytologiske skapninger i verden. Wesen er det tyske ordet for å være eller skapning. I løpet av hele serien må Nick slåss mot en rekke farlige skapninger, med hjelp fra Wesen-vennen Monroe og partneren hans: etterforsker Hank Griffin.