I 2000 fikk Cryer hovedrollen i TV- serien . Dette var den tredje TV-serien han spilte i som ble kansellert etter første sesong. I 2003 fikk han rollen som Alan Harper i den populære komiserien Two and a half men. Til dags dato har Cryer mottatt fire Primetime Emmy Award-nominasjoner for sin rolle i denne serien, og han har vunnet en av disse. I Norge er han best kjent for denne rollen som Alan Harper i CBS sin populære situasjonskomedie Two and a Half Men, som broren til Charlie Harper (spilt av Charlie Sheen).