Som i de fleste Super Mario-spill er hovedpersonen Mario, hvis opprinnelige mål er å redde Princess Toadstool fra Bowser. Men verden blir snart invadert av Smithy Gang. Mario får selskap av Mallow, en sky-gutt og Geno - en dukke besatt av en himmelsk ånd fra Star Road. I tillegg kommer Princess Toadstool, som gikk seg vill i alt bråket som skjedde da Smithy Gang dukket opp. Smithy Gang ledes av Smithy, en robot-smed fra en alternativ dimensjon som har ambisjoner om verdensherredømme. Mario og hans medhjelpere har forskjellige evner: Princess Toadstools evner er primært helbredende teknikker, mens Geno og Bowser kan utføre angrep som gir større skade.