Ginóbili spilte i NBA for San Antonio Spurs. Han har fire ganger blitt amerikansk mester (2003, 2005, 2007 og 2014) med denne klubben. I mars 2003 ble Ginóbili kåret til månedens debutant («Rookie of the Month»). Sesongen 2005 ble han også tatt ut på sesongens "All-Star"-team.