Den 28. juni 2010 kunngjorde Armstrong på Twitter at 2010-utgaven av Tour de France ble hans siste. Armstrong innledet Tour de France med imponerende tredjeplass på prologen, men på grunn av velt og uhell hadde han ingen mulighet til å hevde seg i sammendraget. Han avsluttet Touren på en 23. plass – 39 minutter og 20 sekunder bak Alberto Contador. Armstrong spilte imidlertid en nøkkelrolle for RadioShack-laget i lagkonkurransen, som de vant 9 min og 15 sek foran Caisse d'Epargne.