I en uravstemning 8. desember 2013 ble han valgt som leder av Partito Democratico. Daværende statsminister Enrico Letta stemte for en annen kandidat ved valget. Letta tapte senere støtten fra eget parti og den 14. februar 2014 leverte han sin avskjedssøknad. 17. februar ble Matteo Renzi bedt om å danne ny regjering. Valget av Rezi både som partileder og som statsministerkandidat er oppsiktsvekkende, da det aldri har vært en så ung person inn i disse vervene i Italia, og det representerer et brudd med «det gamle».