Hans hovedverk, (ofte bare kalt ), ble publisert i 1687. Gjennom dette verket la Newton grunnlaget for den klassiske mekanikken. Han gikk ut fra Keplers lover for planetenes bevegelser, og han var den første til å vise at bevegelsen til objekter på jorden og objekter i himmelrommet følger de samme lovene. Newton gjorde også store oppdagelser i matematikken, og sammen med Leibniz regnes han som grunnleggeren av matematisk analyse (ofte kalt kalkulus). I hovedverket hadde Newton også teorien om at jorden var noe flatklemt rundt ved polene, siden jorden roterer rundt sin egen akse. Da mente han at rotasjonskraften ville trekke ekvatorområdene noe ut fra sentrum, og denne kraften ville avta mot polene. Dette ble senere bevist helt nøyaktig av Struves meridianbue.