Thor Pedersen har vært medlem av Folketinget siden 1. januar 1985, hvor han ble innvalgt for Venstre i Frederiksborg Amtskreds. Han var boligminister i perioden 12. mars 1986-9. september 1987 og innenriksminister fra 10. september 1987-2. juni 1988. Han var innenriksminister og minister for nordisk samarbeid 3. juni 1988-18. november 1992. Fra 19. november 1992 til 25. januar 1993 var han innenriksminister og økonomiminister. I 1990-årene var Thor Pedersen sammen med Anders Fogh Rasmussen og Peter Brixtofte de tre «jokerne» for Venstres daværende partiformann Uffe Ellemann-Jensen, da de alle var mulige kandidater til samtlige ministerposter. Den 27. november 2001 ble han finansminister, en post han beholdt inntil 16. november 2007. Den 16. november 2007 ble han valgt til formann for Folketinget, et embete han hadde frem til valget 15. september 2011.