Clinton ble, etter avsluttede jusstudier, privatsekretær for USAs visepresident, George Clinton, som også var hans onkel. Han var demokratisk-republikansk medlem av USAs senat fra New York 1802-1803. Deretter var han New Yorks borgermester 1803-1807, 1808-1810 og 1811-1815. Han var vieguvernør i New York 1811-1813, og guvernør 1817-1823 samt 1825-1828. Clinton stilte som føderalistenes presidentkandidat i presidentvalget i USA 1812, men tapte mot James Madison.