I 1859 krasjer en meteoritt i en isbre på Vest-Grønland, og forårsaker en massiv eksplosjon som dreper en Inuit-fisker. I nåtidens København studerer Smilla Jaspersen, en grønlending, iskrystaller ved et laboratorium. Men Smilla har fremdeles ikke fullført sin doktorgrad, og går arbeidsledig. På vei hjem mot slutten av dagen, oppdager hun liket av 6 år gamle Isaiah Christiansen, en Inuit-gutt som ligger i snøen. Politiet sier at gutten må ha falt fra taket ved ett uhell. Smilla visste at gutten hadde høydeskrekk. Hun ser også på taket at fotsporene hans viser at han løp rett mot kanten av taket, som om han var truet av noe.