Like før Bar Kokhba-opprøret ble bynavnet endret til på Hadrians tid, til ære for Zeus og den romerske keiser. Etter opprøret i 132–135 slo mange jødiske flyktninger fra det ødelagde Judea seg ned her og gjorde byen til et senter for jødedom. Rabbi Yehuda Hanasi, en av dem som kompilerte , en kommentar til , flyttet til Sepphoris med Sanhedrin, den høyeste jødiske religiøse domstolen. Før de flyttet til Tiberias i 150 lå også noen jødiske utdanningsakademier, yeshivot, her. Galilea var hovedsakelig bebodd av jøder fra slutten av 100-tallet til 300-tallet. Byen utviklet seg til en travel handelsmetropol siden den lå nær viktige handelsruter gjennom Galilea. Hellenistiske og jødiske folk var blandet i dagliglivet, men jøder, hedninger og de kristne holdt fast på sin identitet.