Etter at Hepburn i stor grad la opp filmkarrièren for å tilbringe mer tid med familien, fikk hun også mer tid til å drive med filantropi. Hun ble etter hvert en viktig medspiller for hjelpeorganisasjonen UNICEF, og i 1988 ble hun goodwill-ambassadør for virksomheten. Hepburn har sagt at erfaringene fra andre verdenskrig var en medvirkende faktor til arbeidslysten: «Jeg vet hva UNICEF betyr for barn, for jeg var en av dem som fikk mat og medisinsk hjelp etter andre verdenskrig.» Skuespilleren fikk mye oppmerksomhet for arbeidet, og George H.W. Bush belønnet henne med Presidentens frihetsmedalje i desember 1992. Hun fikk også en Jean Hersholt Humanitarian Award fra Academy of Motion Picture Arts and Sciences (AMPAS) for å ha stilt filmbransjen i et positivt lys gjennom sitt humanitære arbeid. Sønnen Sean Hepburn Ferrer mottok prisen på hennes vegne. UNICEF avduket også en egen statue i New York, «The Spirit of Audrey», til minne om skuespillerens filantropiske arbeid.