Etter å ha kjempet mot organisert kriminalitet som leiesoldaten Deadpool i to år, klarer ikke Wade Wilson å drepe et mål - på samme kveld som han er ute sammen med kjæresten sin Vanessa. Den kvelden, etter at paret bestemmer seg for å starte en familie sammen, sporer målet opp Wade og dreper Vanessa ved et uhell. Wade dreper alle, unntatt én av mennene, som hevn. Han gir seg selv skylden for Vanessas død, og forsøker å begå selvmord seks uker senere ved å sprenge seg selv i luften. Wade har en visjon om Vanessa i etterlivet, men forblir i live på grunn av hans helbredende evner - og kroppen hans settes sammen igjen av Colossus.