I april 1817 sluttet han seg til et skotsk kompani og seilte umiddelbart med kompaniet til Sør-Afrika. Det var få militære kirurger i Kappkolonien, men de fleste folk var friske og Knox' oppgaver var lette. I fritiden drev han med riding, skyting og så på det vakre landskapet. Knox utviklet en sterk interesse i å observere ulike raser og ble skuffet over det han så av boernes forakt for urfolk. Men, etter et mislykket Xhosa-opprør mot de koloniale styrkene, ble han involvert i et raid ledet av Andries Stockenström, en øvrighetsperson og fremtidig generalguvernør. Forbindelsene med Stockenström ble anstrengt da Knox anklaget O. G. Stockenström, Andries' bror, for tyveri, en belastning for det tilsynelatende dårlige forholdet mellom britiske og boer-offiserer. En krigsrett frikjente O. G. Stockenström for anklagen, og Andries beskyldte Knox for å ha oppført seg skammelig. En av Stockenströms støttespillere, en tidligere marineoffiser, Burdett, utfordret Knox til en duell. Knox nektet i utgangspunktet å kjempe, og Burdett pisket ham i en parade foran hver sjef for garnisonen. Knox grep da en sabel og påførte et lite sår på Burdetts arm. Knox' opprykk til assisterende kirurg ble kansellert, og han reiste tilbake til Storbritannia i unåde. Han kom frem på julaften 1820. Han ble værende kun til den følgende oktober da han reiste til Paris for å studere anatomi i litt over et år (1821-22). Det var da han møtte både Georges Cuvier og Étienne Geoffroy Saint-Hilaire som skulle forbli hans helter i hele hans liv. De kom til å prege hans senere medisinske journalistikk og ble gjenstand for hans hagiografi, . Mens han var i Paris ble han glad i Thomas Hodgkin som han delte disseksjonsrom med på .