Tidlig i middelalderen ble Amfissa herjet fra utenlandske barbarer som invanderte Hellas, blant annet vestgotere og hunere. I 451 hadde byen antagelig et bispesete og i 530 lot keiser Justinian I den store byene på Krissosletten befeste og utarbeidet festningen i Amfissa. Den bysantinske geografen Hierokles nevnte Amfissa på 500-tallet i sitt verk som en av byene i eparkene i Hellas innenfor Det bysantinske riket og som var styrt av en visekonsul i Athen.