Han hadde bachelorgrad fra Northwestern University fra 1932 og doktorgrad i sosialantropologi fra Yale University fra 1936. Mandelbaums største arbeid omhandlet creeindianere i Saskatchewan i Canada, men hans største interesse forble ulike samfunn i India og Sørøst-Asia. Under den andre verdenskrig var han tjenestemann for Utenriksdepartementet i Sørøst-Asia. Mandelbaum var professor ved University of Minnesota 1941–1946 og University of California, Berkeley 1946–1978. Ved sistnevnte var han tillike dekan 1955–1957, leder for senteret for sør- og sørøstasiatisk forskning 1965–1968 samt professor emeritus fra 1978. Han døde etter lang tids kreftsykdom i 1987.