Isabella møtte den franske kongen i Milano i 1500 på en suksessfull diplomatisk reiste som hun gjorde for å beskyte Mantova fra fransk invasjon. Ludvig XII av Frankrike ble imponert over hennes fortryllende personlighet og skarpe hode. Det var mens hun ble underholdt av kong Ludvig, mens de franske troppene okkuperte Milano, at hun tilbød asyl for flyktninger fra Milano, blant annet Cecilia Gallerani, den dannete elskerinnen til ektemannen av hennes søster Beatrice, Ludovico Sforza, hertug av Milano. Isabella presenterte Cecilia for den franske kongen som siden beskrev henne som en «frue av sjeldne gaver og sjarm».