Mikawa hadde kommandoen over en styrke bestående av tunge kryssere, som slo den amerikanske og den australske flåten i slaget ved Savo Island i Ironbottom Sound natten mellom 8. og 9. august 1942. Under slaget senket krysserne under hans kommando tre amerikanske kryssere, samt den tunge australske krysseren HMAS . Mikawas mistet ingen skip i selve slaget, men den tunge krysseren ble senket av en amerikansk USS S-44 ubåt på vei tilbake til basen ved Rabaul på New Britain. Hans senere karrière ble imidlertid en blandet suksess, og han ble overført til mindre betydningsfulle poster etter tapet av en troppekonvoi på vei til Ny-Guinea.