Allerede lenge før englendernes og franskmennenes ankomst hadde wyandotene vært i konflikt med irokeserne mot sør. Da de europeiske kolonimakter ble involvert ble denne konflikten intensivert. De franske handelsfolk allierte seg med wyandotene, mens engelske nybyggere gikk i forbund med irokeserne. Europeisk våpenteknologi gjorde kampene særdeles blodige, og omkring 1650 hadde irokeserne nesten utslettet wyandotene. Deretter flyktet den vestligste gruppen av dem mod vest, og gjenetablerte seg i Ohio og Michigan. Størstedelen av denne gruppen ble på 1800-tallet forflyttet til indianerreservater i Kansas og Oklahoma.