Elvens kilder ligger ved byen Tula sør for Moskva og munner ut i Azovhavet, ved nordre del av Svartehavet. Don er en viktig transportvei og forbundet med Volga gjennom Volga-Donkanalen. Den har også flere bielver, den viktigste er Donets som forbinder Don med den viktige industriregionen Donbas. Den største byen langs elva er Rostov-na-Donu («Rostov ved Don»).