Spanierne etablerte to bosettinger på øya: Santa Ana i øst og Ascensión i vest. Begge var plassert inne på øya ved brønner med tilgang til drikkevann. I 1542 ble det reist en steinkirke. Etter at privilegier utløp i 1556, kom ABC-øyene politisk inn under fastlandsprovinsen Venezuela. En rapport fra 1620 oppga et samlet innbyggertall på 160, men det er uklart om tallet gjaldt bare spaniere. De spanske innbyggerne var for det meste menn og det vokste fram en mestisbefolkning.