Reuss oppstår i Urseren av flere kildeelver, hvorav (fra Furkapasset), (fra St. Gotthard-passet) og (fra Oberalppasset) er de største. Kilden til Furkareuss ligger på 2640 moh., og regnes som elvens hovedkilde. Reuss forlater Urseren gjennom det imponerende Schöllenenjuvet. Etter å ha passert den brede Reussdalen i Uri, munner elven ved Flüelen ut i Vierwaldstättersjøen. Reuss forlater sjøen ved kantonshovedstaden Luzern, som også er den største byen langs elven. Herfra renner elven nordover gjennom Aargau, delvis som grenseelv mellom kantonene Zug og Zürich. Reuss' vannføring ved munningen er gjennomsnittlig 140 m³/s.