I 2004 produserte Apatow filmen med Will Ferrell som ble hans første kommersielle suksess etter en rekke med relative obskure TV-show til tross for gode kritikker. I 2005 regisserte og var med på å skrive komedien med Steve Carell, og som ble nominert for beste originale manuskript av forfatterforeningen Writers Guild of America. Filmen var en såkalt «sovende suksess» som tjente inn 177 378 645 dollar på verdensbasis og kom høyt oppe på kritikernes Topp-10-liste for det året. I det samme året skrev Apatow Jim Carrey-komedien . Apatows film hadde premiere i juni 2007 til gode omtaler, og ble dessuten en kommersiell suksess.