Alba fikk større Hollywoodroller fra 1999, etter at hun opptrådte som et medlem av en snobbete high school-gjeng i Drew Barrymores romantiske komedie , og som den kvinnelige hovedrollen i komediegrøsseren samme år. Hennes store gjennombrudd kom da hun var stjernen i Fox' science-fiction-serie , der manusforfatter og regissør James Cameron plukket henne ut blant 1200 kandidater til rollen som den genetisk modifiserte supersoldaten Max Guevera. Serien gikk i to sesonger før den ble kansellert i 2002. Etter dette har hennes mest bemerkelsesverdige roller vært som danser/koreograf i fra 2003, den eksotiske danseren Nancy Callahan i , i samspil med Bruce Willis fra 2005, samt som Sue Storm, den usynlige damen, i Fantastic Four fra 2005.