I 1919 stiftet han sammen med Luigi Sturzo partiet , PPI («det italienske folkeparti») som var et kristeligdemokratisk parti. Ved valget i 1921 ble han valgt inn i deputertkammeret, i en periode da den italienske fascismen var i sterk framgang. Enkelte deler av PPI gikk inn i Benito Mussolinis regjering etter at han ble statsminister i 1922, men De Gasperi motsatte seg dette og var en del av partiets antifascistiske fløy. PPI ble forbudt etter den fascistiske erklæringen om diktatur i 1925, og året etter ble De Gasperi ble arrestert for å være antifascist. og dømt til fire års fengsel. Han satt 1 ½ år i fengsel før han slapp ut etter at Vatikanet hadde forhandlet om hans løslatelse. Med ødelagt helse ble han løslatt i juli 1928, men var arbeidsløs og i store økonomiske vanskeligheter, fram til han ble ansatt i Vatikanbiblioteket året etter, hvor han var de neste 14 årene, fram til fascismens fall i juli 1943.