Denne profeti viser antagelig hans fortvilelse og religiøse krise. Botticelli hadde allerede få oppdrag i 1502. I 1504 var han medlem av den komité som var utnevnt til å beslutte hvor Michelangelos David-statue burde bli plassert. Hans senere verker, særlig som sett i en rekke over livet til den hellige Zenobius av Firenze, var en reduksjon i størrelse, uttrykksfulle i sine forvrengte figurer, og med en ikke-naturalistisk bruk av farge som minnet om verkene til Fra Angelico fra rundt et århundre tidligere. Botticelli skulle bare leve ti år til etter «Den mystiske fødsel» før han døde den 17. mai 1510, sekstisju år gammel. Etter hans død minsket hans berømmelse stadig mer og mer gjennomgående enn noen annen betydelig europeisk kunstner. Hans malerier forble oppstilt i kirker og private boliger hvor de var blitt produsert for. og hans freskoer i Det sixtinske kapell ble overgått av de til Michelangelo.