Kleopatra vokste opp i omsorgen av sin mor i Pella som en normal prinsesse. I 338 f.Kr. ble hun igjen i Pella med sin far mens moren Olympias flyktet i landflyktighet i Epirus med sin molossiske bror Aleksander I av Epirus, og onkel av Kleopatra, og samtidig ble Kleopatras bror Aleksander kortvarig forvist til Illyria. Ikke lenge etter mente Filip at han hadde klart alliert seg med Aleksander I ved å tilby ham sin datter i ekteskap. Et stort bryllup ble feiret mellom Kleopatra og hennes onkel Aleksander i 336 f.Kr. Det var under bryllupsfeiringen, som skjedde i storslått stil i Aigai, hovedstaden i Makedonia, at Filip ble myrdet. Mens kongen gikk ubeskyttet inn i byens teater, ble han stukket ned av Pausanias av Orestis, en av hans syv livvakter. Han ble forfulgt av tre av de andre livvaktene som slo ham i hjel.