Colts vant de neste fem kampene og sikret nok en divisjonstittel og andre seed for AFC i sluttspillet. Inkludert i perioden var en 28–25 seier over Jacksonville Jaguars hvor han fullførte 20 av 29 pasninger for 288 yards, fire touchdowns og en interception. Han ble utpekt til AFC Offensive Player of the Week for kampen mot Jaguars. I sesongfinalen spilte Manning kun to serier før han ble erstattet av reserven Jim Sorgi; Colts tapte kampen mot Tennessee Titans 16–10. Manning avslutte sesongen med 4 040 pasningsyards, 31 touchdownpasninger og en quarterback rating på 98,0. I divisjonsrunden tapte Colts 28–24 mot Chargers. Manning hjalp laget til fire ledelser i kampen, men klarte ikke å sikre seieren med et siste touchdown drive. Han avsluttet kampen med 402 pasningsyards og tre touchdowns. Peyton kunne ofte bli sett blant tilskuerne i Super Bowl XLII hvor han heide på broren Eli og New York Giants da de sikret en overraskende seier mot Patriots, som til da var ubeseiret i sesongen. Manning ble utvalgt til starter i Pro Bowl hvor han hadde 147 pasningsyards og en touchdown over tre serier i et 42–30 nederlag.