De Nicola tilhørte Partito Liberale Italiano. I 1909 tok han første gang sete i Deputertkammeret. Han vant gjenvalg og var aktiv i rikspolitikken inntil fascistpartiets maktovertagelse. I denne tiden fikk han også statssekretærposter, først i kolonidepartementet fra 1913 til 1919 og deretter i finansdepartementet i første halvdel av 1919.