Hun vant Australian Open i 2003, den fjerde Grand Slam-tittelen på rad. I finalen slo hun søsteren Venus, det også for fjerde gang på rad. Dette var sjette gang en kvinne hadde innehatt samtlige fire Grand Slam-titler i løpet av 12 måneder. Noen måneder senere vant hun Wimbledon, der og slo hun søsteren Venus i finalen. Månedene som fulgte ble tøffe for Serena, som fikk en skade som skulle vise seg og sett henne ute av spill i 6 måneder.