I Artaxerxes' senere år økte Filip II av Makedonia sin makt på det greske fastlandet og hvor den makedonske kongen forsøkte å overtale grekerne til å gjøre opprør mot akamenidernes Perserrike. Filip ble forsøkt motarbeidet av Artaxerxes, og med den persiske kongens støtte sto byen Perinthua imot en makedonsk beleiring. Det er bevis for en fornyet byggepolitikk ved Persepolis i hans siste år da han fikk reist et nytt palass og bygget sin en egen gravmonument, og begynte samtidig langvarige prosjekter som den såkalte uferdige porten. I henhold til en gresk kilde, Diodorus Siculus, skal Bagoas, en evnukk som var perserkongens førsteminister, ha forgiftet Artaxerxes, men leirtavle med kileskrift (som i dag er ved British Museum) antyder at kongen døde av naturlige årsaker.