St. Croix var opprinnelig bebodd av kariber og arawaker og ble besøkt av Columbus i 1493, som ga øya navnet (). Etter stridigheter mellom England, Holland og Spania kom øya i 1650 under fransk herredømme. Malteserordenen kjøpte øya året etter, men solgte den videre til Fransk Vestindisk kompani i 1651. Sankt Croix ble i 1674 fransk koloni, men ble stort sett ubebodd fra 1696 og solgt videre til Dansk Vestindisk-guineisk Kompagni i 1733. Dette selskapet satte ikke krav til nasjonalitet til sine kolonister, og tiltrakk seg ganske snart spanske jøder, hugenotter og engelske nybyggere, de sistnevnte ble de som kom til å dominere øya. Et slaveopprør på Sankt Croix førte til slaveriets avskaffelse i 1848.