Den røde skallen kidnappet og drepte mange av Hitlers nærmeste rådgivere, og ble til slutt en av de nest mektigste mennene i det tredje riket. Nå kunne ikke Hitler effektivt kontrollere den røde skallen og begynte å frykte ham, spesielt fordi den røde skallen aldr hadde lagt skjul på ambisjonen hans om å erstatte Hitler en dag. Captain America, ofte sammen med sin partner Bucky Barnes, kjempet mot og forpurret den røde skallen mange ganger under krigen. Ved en anledning fanget den røde skallen, dopet og hjernevasket Captain America. Deretter sender han superhelten for å drepe en høytstående offiser, men med Buckys hjelp kommer Captain America seg løs. Red Skull og Captain America fortsatte å engasjere seg i en rekke trefninger gjennom resten av krigen. Etter at den anerkjente militæroffiseren Baron Wolfgang von Strucker hadde en uenighet med Hitler, sendte Red Skull ham til Japan for å grunnlegge en ny organisasjon. Strucker ble medlem av en organisasjon som ble kjent som HYDRA, bryter båndene han hadde Red Skull, ble snart sjef for HYDRA og ble til en stor trussel mot verdensfreden.