Johnson satset etter hvert på en filmkarriere. Han spilte i i 2001, og hadde hovedrollen i oppfølgeren (sic) i 2002. På den tiden var han også en av WWEs mest populære fribrytere. Han hadde hovedrollen i filmen i 2003, og medvirket deretter i filmen . I 2005 spilte han i filmen med blant andre John Travolta, Uma Thurman og Vince Vaughn. Han spilte rollen som «Sarge» i filmen i 2006. I filmen spiller han rollen som fotballtreneren «Sean Porter». Han uttalte i den forbindelse at rolletolkningen hans var inspirert av fotballtreneren han selv hadde da han spilte amerikansk fotball. Han hadde sin første hovedrolle i filmen , en rolle han tjente 5,5 millioner amerikanske dollar på; dette var den høyeste gasjen som noen gang var blitt utbetalt til noen for en første hovedrolle. Som skuespiller er han mest kjent for rollen som «Luke Hobbs» i -filmene. Han ble kåret til verdens best betalte skuespiller i 2016. I 2021 kunngjorde Dwayne Johnson at han ønsker å bli den neste James Bond-skuespilleren.