De fleste influensautbrudd er uforholdsmessig mer dødelige blant de aller yngste og de aller eldste, men spanskesyken hadde en uvanlig høy dødelighet blant unge voksne. Forskere har kommet med flere mulige forklaringer på hvorfor spanskesyken var så dødelig. Noen analyser har vist at influensaviruset utløser en såkalt cytokinstorm, som bryter ned det ellers sterke immunforsvaret hos unge voksne. Andre har vist at virusinfeksjonen ikke var mer aggressiv enn tidligere influensautbrudd. På slutten av verdenskrigen kan derimot feilernæring, overfylte feltlasaretter og sykehus samt dårlig hygiene ha forårsaket en bakteriell superinfeksjon. Superinfeksjonen drepte de fleste ofrene for pandemien, typisk etter et noe lengre sykeleie.