Diego fikk arbeid som tjener ved det spanske hoffet da hans far satte ut på sin første reise i 1492. Han brukte størstedelen av sitt voksne liv på å få tilgang til de titler og privilegier som faren hadde blitt lovet – og deretter fratatt i 1500 – for sine erobringer. Han fikk stor hjelp i disse bestrebelsene gjennom sitt ekteskap med María Álvarez de Toledo, niese av hertugen av Alba, som var Kong Ferdinands fetter.