Etter dette vendte Trajan blikket østover mot Partia. Felttoget mot Parthia begynte i 114 og i 117 falt Babylon og Ktesifon for Trajans legioner. Etter å ha fullført erobringen av Mesopotamia planla Trajan å vende tilbake til Roma, men han ble syk underveis og døde 8. august i Kilikia. Dagen etter utpekte Trajans enke Plotina Publius Aelius Traianus Hadrianus til Trajans adoptivsønn.