I Metal Gear Solid 4: Guns of the Patriots blir hun tvunget til å jobbe med Liquid Ocelot med å kapre «Sons of the Patriots»-systemet, men blir frigjort av Snake og blir med han og hans gruppe. Hun og Otacon blir raskt forelsket i hverandre, og hun danner et vennskap med Sunny, Otacons adoptivdatter. Når de returnerer til Shadow Moses avslører Naomi at hun har blitt diagnostisert med uhelbredelig kreft som har blitt holdt i sjakk av nanomaskinene hennes, og hun er også svært skyldbetynget av hennes tidligere feil, og begår selvmord ved å deaktivere nanomaskinene.