Blaine foreslo i 1875 et ytterligere tillegg til grunnloven i et forsøk med å kunne styrke skillet mellom kirke og statsmakt. Med det ønsket han at religiøse organisasjoner ikke skulle få tildelt pengestøtte som ble avsatt i statsbudsjettet rettet mot offentlige skoler. Blaines tillegg fikk sterk støtte fra evangeliske protestanter, men motstanderne følte at poenget var rettet mot den katolske kirke. Han lyktes ikke i å bli nominert som republikanernes presidentkandidat verken ved valget i 1876 eller ved valget i 1880, men han kom nærmest i 1876 da han ledet fra start før flesteparten av de andre republikanske delegatene i syvende valgomgang stilte seg bak Rutherford B. Hayes og gjorde at han vant med få stemmers margin.