Under de ekstreme forholda, med over 1000 døde pr uke, mangel på medisiner, mat og andre nødvendighetsartikler, settes menneskene på uante prøver. Vi møter profitøren Cottard, som tjener på vareknappheten, og går amok når epidemien avtar. Vi møter den tilreisende journalisten Rambert, som prøver alle utveier for å komme ut av byen og gjenforenes med sin elskede. En viktig person er presten Paneloux som utnytter den allmenne angsten til å holde en svovelpreken der pesten framstilles som Guds rettferdige straff over de forherdete. Seinere – etter at han har sett et barn dø i forferdelige smerter – holder han en ny preken som er mer forsonlig og som legger vekt på at vi mennesker av og til blir stilt overfor det uforståelige.