De følgende 16 årene fra 1766 var Rockingham i opposisjon. Han forfektet konstitusjonelle rettigheter for kolonister, og støttet de amerikanske kolonienes krav om selvstendighet. I 1782 ble han statsminister for andre gang, med Charles James Fox og Lord Shelburne som statssekretærer. Da han tiltrådte anerkjente han USAs selvstendighet og tok dermed initiativet for å avslutte Storbritannias innblanding i den amerikanske revolusjon. Denne regeringsperioden ble kort, da Lord Rockingham døde 14 uker senere.