Fra og med 1520-årene ble det karibiske hav raidet av stadig flere franske pirater. I 1541 godkjente Spania byggingen av Santo Domingos befestede mur, og i 1560 bestemte Spania seg for å begrense sjøreiser til enorme, godt bevæpnede konvoier. I et annet trekk, som ville ødelegge Hispaniolas sukkerindustri, ble Havana, mer strategisk plassert i forhold til Golfstrømmen, i 1561 valgt som det utpekte stoppestedet for handelsflotene, som hadde kongelig monopol på handel med Amerika. I 1564 ble øyas viktigste innlandsbyer Santiago de los Caballeros og Concepción de la Vega ødelagt av et jordskjelv. På 1560-tallet sluttet engelske kapere seg til franskmennene for å regelmessig raide spansk skipsfart i Amerika.