Waynes siste film var (1976), der hovedpersonen, J. B. Books, var døende av kreft som også Wayne selv bukket under for 3 år senere. Wayne hadde kjederøyket sigaretter siden ung alder. I 1964 ble han diagnostisert med lungekreft, og han gjennomgikk en vellykket operasjon for å fjerne hele den venstre lungen. Fem år senere ble Wayne erklært kreftfri. Han slet med redusert lungekapasitet og tålte ikke langvarige anstrengelser, og han hadde ofte behov for ekstra oksygen. Wayne døde av magekreft 11. juni 1979 på UCLA Medical Center, og ble gravlagt ved Pacific View Memorial Park Cemetery i Corona del Mar. Han skal ha konvertert til katolisismen kort tid før han døde. Den 9. juni 1980 ble Wayne posthumt tildelt Presidentens frihetsmedalje av daværende president Jimmy Carter. Han har også en stjerne på Hollywood Walk of Fame. I 1999 ble Wayne kåret til tidenes 13. største mannlige filmlegende av Det amerikanske filminstituttet.