Wilson debuterte som skuespiller som Dignan i regissør Wes Andersons film , som han skrev manus på sammen med Anderson. Han har også jobbet med Anderson i filmene og , som begge ble nominert til Oscar for beste manus. Wilson fikk senere en rolle i , regissert av Ben Stiller. Etter mindre opptredener i actionfilmer som Anaconda, Armageddon og The Haunting, dukket Wilson opp i to dramatiske roller med en birolle i Permanent Midnight som en rusmiddelavhengig skribent, og med hovedrollen som seriemorder i , hvor hans fremtidige kjæreste, sangeren Sheryl Crow også hadde en rolle. Hans gjennombrudd som skuespiller kom med komedien Shanghai Noon (2002) der han spilte mot Jackie Chan. Filmen spilte inn nesten 100 millioner dollar på verdensbasis.