I 16 f.Kr. ble hun gift med den romerske generalen og konsul Nero Claudius Drusus. Drusus var stesønn av hennes onkel Augustus, andre sønn av Livia Drusilla, og bror av den framtidige keiser Tiberius. De fikk flere barn, men kun tre overlevde: den berømte hærfører Germanicus, Livilla og den framtidige keiser Claudius. Hun var tjue år da hun ble gift, og sju år var de et av de mest innflytelsesrike paret i Roma, fremmet av Augustus som rollemodeller av konservative romerske familieverdier i en tid da det ble oppmanet at de øverste samfunnsklasser måtte skaffe barn. Antonia var gravid minst fem ganger i sju år, selv om bare tre barn overlevde.