Han fattet tidlig interesse for forretningsmulighetene som fulgte av Englands status som kolonimakt. På 1620- og 1630-tallet var han aktiv i forretninger i de nye koloniene i Amerika, og han gikk inn i selskapene som drev handel i Guinea i Afrika, New England, og Virginia i Amerika, foruten i Virginia-selskapets avlegger Somers Isles Company, et selskap som ble grunnlagt i 1615 for å administrere den engelske kolonien på Somers Isles, som Bermuda het den gangen. Warwicks forretningsvirksomhet førte til at han kom på kollisjonskurs med Det britiske ostindiske kompani i 1617, og med Virginia-selskapet som i 1624 ble lagt ned som et resultat av hans handlinger. I 1627 var han leder for en lite vellykket kapervirksomhet mot spanjolene.