Under offseason i 2015 ble McCoy byttet til Buffalo Bills mot linebacker Kiko Alonso. Etter byttehandelen signerte han en 5-årig kontrakt verdt $40 millioner. McCoy ble utvalgt til Pro Bowl i hver av sine tre første år i Buffalo og hjalp laget til sluttspillet for første gang på 17 år, og har blitt en av få running backs som har nådd 10 000 yards på løp. Etter fire sesonger med Bills ble han frigitt i forkant av 2019-sesongen. Han avsluttet karrieren med én sesong hver med Kansas City Chiefs og Tampa Bay Buccaneers, hvor han sikret Super Bowl-ringer begge sesongene.