Merman begynte å synge da hun jobbet som sekretær for B-K Booster Vacuum Brake Company i Queens. Hun fikk etterhvert en karriere innen vaudeville og var kjent for sin kraftige mezzosopranstemme. Merman spilte i de fem Cole Porter-musikalene , , , og . I 1951 ble hun belønnet med Tony-prisen for beste kvinnelige hovedrolle i en musikal for innsatsen i . Hun spilte også i filmversjonen fra 1953 og vant da Golden Globe. Merman ble også nominert til Tony-prisen for og . Hun pensjonerte seg fra Broadway i 1970. I 1979 spilte hun inn albumet med flere av hennes mest kjente sanger. Merman spilte også i flere Hollywood-filmer, inkludert (1938) og (1954), med musikk av Irving Berlin, og (1963). Hennes siste filmrolle var en parodi på seg selv i (1980). Merman skrev to selvbiografier: (1955) og (1978).