Han var både landbruksminister og statsminister under president Alphonse Massamba-Débat (1963–1966). Da Massamba-Débat ble styrtet i 1968 forble Lissouba sittende i regjeringen under Marien Ngouabi og selv om han ble suspendert fra all politisk aktivitet fra 1969 til 1971 var han medlem i det politiske partiet Workers Party frem til 1973. I 1977 ble han arrestert for innblanding i drapet på en annen politiker. Han ble arrestert og dømt til livsvarig fengsel i 1977.