Man kan styre fire personer i spillet, småbarnspappa Ethan Mars, privatdetektiv Scott Shelby, journalist Madison Paige, og FBI-agent Norman Jayden. Alle fire leter de etter barne-morderen «The Origami Killer». Han kidnapper barn, og holder dem så til fange i en uke før han tar livet av dem. Han har så langt hatt åtte ofre, og nå har han kidnappet Shaun Mars, sønnen til Ethan Mars. Morderen etterlater seg også alltid en origami-figur på åstedet.