Tulcea har alltid vær en viktig havneby. Etter romernes erobring av byen var den hjemmehavn for den romerske norøstflåten. Romerne rekonstruerte byen, noe de gjenværende ruinene av forsvarsmurene og tårnene vitner om. Senere sto byen under vekslende herredømme. Byen tilhørte således Det bysantinske riket i det 5. og 6. århundret, Bulgaria fra 6. til 10. og 12. til 14. århundret og Republikken Genova fra det 10. til 13. århundret. Undertiden tilhørte byen lokale kongeriker som det bulgarske despotiet Dobrudsja og Valakia under Mircea cel Bătrân.