Schumer giftet seg med kokken og bonden den 13. februar 2018 i Malibu, California. I oktober 2018 annonserte hun at hun ventet deres første barn. 5. mai 2019 fødte Schumer en gutt, Gene. Schumer ga opprinnelig Gene mellomnavnet Attell, til ære for komiker Dave Attell, men endret det til David etter å ha innsett at Gene Attell hørtes ut som det engelske ordet for kjønnsorgan, genital. Sønnen hennes ble født med keisersnitt på grunn av endometriose. Schumer fikk så fjernet livmoren i 2021 for å lindre symptomene av sykdomen. Etter operasjonen har hun følt seg som «et nytt menneske». I februar 2024 kunngjorde hun at hun hadde fått diagnosen Cushings syndrom.