Spillet er lagt til en svunnen tid i Sinnoh-regionens historie, da området ble kjent som Hisui-regionen. Det meste av regionen er dekket av sparsom, åpen villmark befolket med ville Pokémon, med bare én betydelig bosetning i tillegg til en rekke mindre camping-plasser. I motsetning til tidligere Pokémon-spill, blir Pokémon behandlet som ville dyr eller en naturkraft, i stedet for å se på dem som følgesvenner eller partnere. Historien begynner med at spilleren snakker med en kroppsløs stemme, identifisert som Arceus, skaper-guden til Pokémon-universet. Spilleren får i oppgave å møte alle Pokémon som eksisterer i Hisui-regionen. Snart møter spilleren også professor Laventon, som bringer spilleren til en lokal bygd som heter Jubilife Village. Der blir spilleren rekruttert til Survey Corps of the Galaxy Expedition Team, en gruppe som har ankommet Hisui for å kartlegge og studere hele regionen.