I 1903 ble det første medisinske barbituratet, barbital (Diemal, Veronal), oppfunnet. Fenobarbital (Fenemal, Luminal) ble introdusert i 1912, blant annet som sovemiddel og til behandling av epilepsi. I årene som fulgte, kom det mange barbiturat-preparater, blant andre aprobarbital (Allypropymal), amobarbital (Pentymal, Amytal, Amycal), pentobarbital (Mebumal, Nembutal), cyclobarbital (Hexemal, Phanodorm, Prodorm), secobarbital (Meballymal, Seconal), heptabarbital (Medomin), hexobarbital (Enhexymal, Citopan, Evipan). De første variantene het Veronal og Medinal, med Trional som en konkurrent. Særlig ble Veronal populært på private nervesanatorier, til forskjell fra sinnssykehusene, som holdt seg til billigere medisin, som brom og kloral. Veronal var svært utbredt frem til 1960-tallet. Stefan Zweig brukte det ved sitt selvmord. Barbituratene hadde flere fordeler: De ble tilvirket av et luktfritt, hvitt pulver, smakte ikke vondt, og virket i doser langt under grensen for forgiftning (til forskjell fra brom, som i lighed med kloral smaker vondt, med effekt nær grensen for forgiftning). De virket raskt og med færre bivirkninger. I etterkrigstiden ble man likevel mer oppmerksom på at også barbiturater har bivirkninger og en avhengighetsproblematikk, og bruken avtok betraktelig, særlig etter at de langt mildere benzodiazepinene kom på markedet. I Wien i 1971 ble bruken av barbiturater sammen med amfetaminer og andre syntetiske rusmidler regulert i .