Niels Sennings herkomst kjennes ikke. Mens han oppholdt seg i Orléans som hovmester for Christoffer Ulfeldt, Arild Huitfeldts søstersønn, fikk han 1602 stillingen som sogneprest til Vor Frue Kirke i København; etter hjemkomsten tok han samme år magistergraden. Hans virksomhet her ble kun kortvarig, i det han 22. januar 1608 ble utnevnt til biskop over Oslo og Hammer stift. Som biskop ble han kjent for den iver og bestemthet han opptrådte med overfor noen av stiftets prester, som mistenktes for å være katolikker. Han utvirket at de ble innstevnet til herredagen i Skien 1613, hvor Niels Senning i nærværelse av kongen selv og alle landets biskoper forhørte dem i tre dager, før de ble dømt til embetsforlatelse og landflyktighet. I det hele gjør Niels Senning inntrykk av å ha vært en kraftig og virksom, men også myndig og visstnok lite omgjengelig mann; i gamle opptegnelser benevnes han endog «den onde biskop». Forholdet mellom ham og hans domkapittel var ikke alltid det beste. 5. oktober 1606 ble han gift i København med biskop Peder Vinstrups datter Elline (død 1622).