Manheim arbeidet en stund som tegnspråktolk på et sykehus. Hennes kunnskap om tegnspråk ble utnyttet til tider på TV-serien , en episode av . I 2005 fikk Manheim Golden Globe- og Emmy-nominasjoner for sitt arbeid i miniserien , og året etter ble hun med i serien . Manheim er en ivrig aktivist for menneskerettigheter med fokus på kvinners rettigheter og homofiles rettigheter. Manheim er kjent for å ha bidratt til en rekke veldedige organisasjoner. Hun har en sønn ved navn Milo Jacob som ble født 6. mars 2001, bare to dager før hun fylte 40 år. Hennes bror, Karl Manheim, er juss-professor ved Loyola Law School.