Etter at Caligula ble myrdet i 41 ble Agrippa involvert i striden mellom det romerske senatet og pretorianergarden over Claudius som ny keiser. I hvor stor grad som Agrippa var involvert kan ikke bli avgjort med sikkerhet da de ulike kildene er avvikende. Dio Cassius skrev ganske enkelt at Agrippa samarbeidet med Claudius i å søke styre. Josefus har gitt to forskjellige redegjørelser. I er Agrippa framstilt som kun en budbringer til en selvsikker og energisk Claudius, men i har han framstilt Agrippas rolle som sentral og avgjørende: han overbeviste Claudius til å stå opp mot senatet og senatet til å unngå å angripe Claudius. Etter å ha blitt keiser ga Claudius sin støttespiller Agrippa herredømme over Judea og Samaria og begunstiget ham med , og på hans anmodning, ga kongeriket Chalcis (, dagens Qinnasrin i nordlige Syria) til Agrippas bror Herodes. Således ble Agrippa en av de mektigste herskerne i Midtøsten. Hans herredømme var omtrentlig likestilt med det som tidligere ble holdt av hans bestefar Herodes den store. Det er muligens derfor at Josefus hevdet at han var kjent i sin tid som «Agrippa den store».