Skopelos ble medlem av det athenske sjøforbundet og betalte en betydelig årlig tributt på 3 talenter, noe som er en indikasjon på øyas relative velstand og handel, basert på eksport av vin. I henhold til historikeren Thukydides gjorde både jordskjelv og flodbølger i 427 f.Kr. store skader på byen Peparethos. Etter slaget ved Khaironeia i 338 f.Kr. hvor Filip av Makedonia vant over en allianse av greske bystater, blant annet Athen og Theben, kom Skopelos under makedonske styre. I 197 f.Kr. ble den tatt av romerne og senere, etter slaget ved Filippi, det siste og avgjørende slaget i krigen under det andre triumvirat, ble øya gitt som gave til Athen av Marcus Antonius som en anerkjennelse av byens støtte.