Kardinal Johannes Bessarion ble tildelt erkebiskopssetet Siponto og de suburbikariske bispedømmer Sabina og Frascati. Ved den pavelige konklave i 1455 som valgte den argonesiske kandidaten Alfonso de Borja til pave, som Kallistus III, var kardinal Bassarion tidlig en kandidat, ettersom han var ble oppfattet som nøytral i maktkampen mellom kandidater fra slektene Orsini og Colonna. Hans greske opprinnelse ble brukt mot ham, først og fremst av den franske kardinal Alain de Coëtivy, men ifølge hitorikeren Francis A. Burkle-Young var Bessarions strenghet og reformiver muligens mer trolige årsaker til at pontifikatet gikk ham forbi.