Mouly kom til New York for første gang i 1974 som en 19 år gammel arkitektstudent. Hun fikk seg hybel på et loft i SoHo i Manhattan, og overlevde ved å ta en rekke sære jobber: selge sigaretter i gatekiosker, skuespiller et stykke av Richard Foreman, modellmaker i et japansk arkitektonisk kontor, rørlegger, elektriker, og assistent for en plastisk kirurg. Sistnevnte var dog hennes egen far. I 1977-1979 var hun frilans fargelegger for Marvel Comics hvor hun arbeidet på mange av serieforlagets titler. I 1976 møtte hun Art Spiegelman, som senere ble kjent som forfatteren og tegneren av tegneserieromanen , hvor hun selv ble en del av handlingen. Sammen med Spiegelman oppdaget hun sin lidenskap: grafisk kunst og bokproduksjon. Hun og Spiegelman fant også kjærligheten for hverandre og flyttet sammen.