McGillis studerte ved Juilliard School's Drama Division hvor hun opptrådte i oppsetningen , regissert av John Blatchley. McGillis ble uteksaminert fra Julliard i 1983 og fikk roller i flere filmer kort tid senere. Hennes filmer inkluderer Vitne til mord med Harrison Ford, som hun mottok en Golden Globe-nominasjon for, Top Gun som flyinstruktøren Charlie i 1986 der hun spilte mot Tom Cruise og Val Kilmer. McGillis dukket opp i dusinvis av TV-og filmroller gjennom hele 1990-tallet før hun tok en pause fra skuespiller-yrket for noen år.