I september 1925, da Kahlo var 18 år gammel, var hun innblandet i en alvorlig trafikkulykke der hun nesten døde. Det skjedde da hun var på vei hjem fra skolen sammen med kjæresten sin Alejandro Gómez Arias. Bussen hun tok kolliderte med en trikk og flere døde i ulykken. Ribbeinene, beinene og kragebeinet hennes ble knust. I tillegg gikk en metallstang gjennom bekkenet hennes og knuste det. Hun tilbragte en måned på sykehus og to måneder hjemme før hun ble bedre. Hun måtte også gå med et korsett av gips som en del av behandlingen, og hun sluttet å studere medisin på grunn av ulykken.