Handlingen finner sted i 2154 på Pandora, en fiktiv måne i stjernesystemet Alfa Centauri, der menneskene driver gruvedrift for å utvinne et verdifullt mineral. Kolonistenes ekspansjon truer tilværelsen til na'viene, de innfødte på månen, samt resten av økosystemet på Pandora. Filmtittelen viser til fjernstyrte, genetiske blandinger av na'vier og mennesker som blir utviklet av menneskene i filmen for å samhandle med de innfødte. Jake Sully (Worthington) blir med i Avatar-programmet, men blir etter hvert et integrert medlem i na'vienes klan. I et stort slag mellom de to folkegruppene må han omsider velge side.