Invaderende indoeuropeiske nomader fra nord, skytere og deretter yuezhiere, krysset Oxus og underla seg Baktria en gang rundt 135 f.Kr. Det synes som om byen ble helt forlatt en gang mellom 130 og 120 f.Kr. etter at yuezhiere invaderte området. Det er bevis på store branner i alle store bygninger i byen. Den gresk-baktriske kongen Heliocles flyttet sin hovedstad fra Baktra en gang rundt 125 f.Kr. og bosatte seg i Kabuldalen. Ingen mynter av Heliokles har blitt funnet i Ai-Khanoum, noe som antyder at byen ble ødelagt ved slutten av regimet til Eucratides. Grekerne fortsatte å styre i ulike deler av nordlige India under det indo-greske kongedømmet fram til år 10 e.Kr. da deres siste kongedømme ble erobret av indo-skytere. Kun noe få tiår senere forente yuezhiere seg til å danne Kusjanriket og ekspanderte inn i nordlige India selv.