Elva har sitt utspring i Kirgisistan, og den renner mot vest og inn i Tadsjikistan, hvor den løper sammen med elva Pjandzj og danner elva Amu-Darja på grensa mellom Tadsjikistan og Afghanistan. Middelvannføringen i Vakhsj er 536 m³/s. Elva, som får mesteparten av sin vannføring fra smeltevann fra isbreer, har sin maksimale vannføring i sommermånedene juli og august. Elva renner mellom svært høye fjell, som ofte begrenser elveløpet til trange passasjer i dype kløfter. De størstesideelvene er Muksu og Obihingou.