Byen har en lang historie og nevnes i Nestorkrøniken i 862. Polatsk var den viktigste byen i Fyrstedømmet Polotsk i middelalderen. Den første kjente fyrsten av Ragvalod, trolig Ragnvald fra Skandinavia. I Nestorkrøniken nevnes Ragvalod som fyrste som «kom fra den andre siden av havet». Byen og fyrstedømmet var på sitt mektigste i 1044–1101, under styret til Vseslav, også kalt Vseslav den klarsynte, eller Vseslav trollmannen. Under hans styre ble St. Sofia-katedralen oppført (1044–1066), et forsøk på å etterligne Hagia Sofia i Konstantinopel. Vseslavs styre kjennetegnes også som en periode med flere slag med Republikken Novgorod og Kievriket.