I 295 erklærte Narseh krig mot Roma. Han synes først å ha invadert vestlige Armenia, gjenerobret landområdet som ble gitt til Tiridates i fredsavtalen fra 287. Han okkuperte deretter land fram til det følgende året. Den senere historikeren Ammianus Marcellinus er den eneste kilden gir detaljer om invasjonen av Armenia. Narseh forflyttet seg deretter sørover og inn romersk Mesopotamia. Den nye persiske aggresjonen tvang Galerius å forflytte seg fra Egypt og nordover til Syria våren 295. Narseh allierte seg med arabere i Den syriske ørkenen. Galerius klarte å stoppe de første persiske bevegelsene i ørkenen sent på sommeren 295, men Narseh kom tilbake med fornyet styrke den følgende året, erobret Armenia og Mesopotamia, og ødela mange romerske festningsverker i ørkenområdene. Situasjonen var ikke under kontroll og Galerius sendt bud om hjelp fra Diokletian. Den eldre keiseren kom til Syria i slutten av 296, og i en felles militærkampanje ble igangsatt den påfølgende våren. Mens Diokletian voktet den syriske grensen, krysset Galerius elven Eufrat og møtte hæren til Narseh først i nærheten av Carrhae (Harran i dagens Tyrkia) uten å vinne og deretter på nytt i nærheten av Callinicum (Ar-Raqqah i dagens Syria). I dette slaget fikk begge sider fikk tunge tap, og trakk seg tilbake til hver sin kant. Diokletian var misfornøyd med Galerius' innsats og tvang ham til å løpe ved siden av sin hestetrukne vogn da de vendte tilbake til Antiokia. Beskjeden var åpenbar. Diokletian la skylden for nederlagene på Galerius og det ville ikke bli godtatt.