Sheriff var det første moldovske laget som kjøpte spillere fra Brasil og Afrika, og parallelt med klubbens dominans i den hjemlige serien, har de deltatt i Mesterligaen. Der har de blitt slått ut i andre kvalifiseringsrunde hver gang frem til 2009/10, hvor de da vant 2–0 over Inter Turku. I tredje kvalifiseringsrunde gikk de videre på bortemål med 1–1 etter et utligningsmål fire minutter på overtid mot Slavia Praha. I playoffrunden ble de imidlertid slått ut av greske Olympiakos med 0–3 sammenlagt, men de gikk da direkte inn i Europaligaens gruppespill. Klubben tok totalt fem poeng, men gikk ikke videre med sin tredjeplass. De tok én seier, spilte to uavgjorte og de resterende tre kampene endte med tap. Seieren kom hjemme over nederlandske Twente og var dermed deres største internasjonale bragd.