Larisa er det nest største prefekturet i Hellas og bare Aitolia og Akarnania er større. I Larisa ligger blant annet Tempedalen og den nordøstlige delen av elva Piniós. Det høyeste fjellet i Hellas, Olympos, ligger i prefekturet og rager 2 917 moh. Klimaet er mer kontinentalt enn noe annet sted i Hellas, men lavtliggende områder har middelhavsklima med tørre og varme somre og milde til kjølige vintre. Temperaturrekorden i prefekturet er 45,2 °C på det varmeste og -21,6 °C på det kaldeste. Larisa er ofte det varmeste området i Hellas om sommeren, og det kaldeste om vinteren.