I 1915 giftet Powell seg med skuespillerinnen Eileen Wilson og sønnen deres, William David Powell, ble født i 1925. Powells sønn ble en manusforfatter innen fjernsyn, men begikk selvmord i 1968, etter en periode med sykdom. Powell og Wilson ble skilt i 1930 og i juni året etter giftet han seg med skuespillerinnen Carole Lombard. Ekteskapet varte i litt over to år. I 1934 ble Powell kjæreste med skuespillerinnen Jean Harlow. Da hun døde av nyresvikt i 1937, betalte Powell 30 000 dollar for kisten og en privat krypt på Forest Lawn Memorial Park i Glendale i California. I slutten av 1930- og begynnelsen av 1940-årene aksepterte Powell færre filmroller, ettersom han var i behandling for magesår og tarmkreft. Den 5. januar 1940 giftet han seg med skuespillerinnen Diana Lewis. Ekteskapet varte frem til hans død. Powell døde 5. mars 1984 på Desert Hospital i Palm Springs i California. Han er gravlagt ved siden av sin sønn på Desert Memorial Park i Cathedral City i California.