Byen fikk innvandring fra islamske flyktninger fra Spania (Al-Andalus) i 1493 på stedet for den antikke bosetningen. Under osmansk styre var Derna innledningsvis under guvernøren i Tripoli, men kort tid etter 1711 falt den inn under karamanlidynastiet, inntil den i 1835, da den ble en besittelse av den selvstyrte sanjak av Benghazi, all vesentlighet hele Kyrenaika, ble styrt direkte fra Istanbul. Deretter i 1875 ble den til vilayet Kyrenaika. På 1850-tallet hadde den et beregnet innbyggertall på rundt 4 500 mennesker, som hovedsakelig levde av jordbruk, fiske og kysthandel.