I de neste årene fra 1962 til 1967 skulle Epsteins forhold til The Beatles komme til å reflektere gruppens egen utvikling. At The Beatles i 1966 besluttet å ikke lengre turnere eller gi konserter, fikk Epstein til uttrykke bekymring for at de ikke ville fornye hans kontrakt som manager da den gikk ut i 1967. Denne voksende bekymringen, delt med presset av å holde sin seksualitet skjult på grunn av Englands strenge lover mot homoseksualitet, sendte ham inn i en spiral av depresjon og misbruk av reseptbelagte medikamenter (først og fremst barbiturater). Epsteins bekymring for sitt forhold til The Beatles var grunnløs. Dette ble gjort klart etter hans død av medlemmene, spesielt Lennon og McCartney, et syn som ble støttet av George Martin. De ønsket at han fortsatte som manager, men kanskje i en redusert rolle for å reflektere at de ikke turnerte lengre.