Et særmerke ved Safonov var at han, ulikt andre dirigenter på denne tid, dirigerte uten taktstokk. Fra 1906 til 1909 var han musikkdirektør ved New York Philharmonic Orchestra og leder av National Conservatory of Music New York. Fram til han døde var han gjestedirigent ved de fleste store europeiske orkestre, slik som Berliner Philharmoniker og Wiener Philharmoniker, Orchestre Lamoureux og London Symphony Orchestra.