Natzweiler-Struthof var i bruk fra 21. mai 1941 til begynnelsen av september 1944, da SS evakuerte leiren. Leiren ble frigjort av amerikanske styrker 23. november 1944. Totalt var det de tre årene leiren var i drift internert ca. 40 000 fanger med opprinnelse fra mange land, bl.a. Polen, Sovjetunionen, Nederland, Norge, Frankrike og Tyskland. Det var en leir for Nacht und Nebel-fanger, ofte fra motstandsbevegelsen i okkuperte land. Meningen var at fangene skulle gå under p.g.a. hardt arbeid og dårlige forhold, uten at slektninger eller andre fikk rede på deres skjebne. Dette var i hovedsak en arbeidsleir, men det var også gasskammer og krematorium i drift i leiren, selv om disse ikke ble brukt til massedrap.