Leoni ble født i New York City, som datter av Emily Ann (født Patterson), dietetiker og ernæringsfysiolog, og Anthony Pantaleoni, advokat som jobbet for firmaet Fulbright & Jaworski. Leonis mor var opprinnelig fra Texas, og hennes far var av italiensk, engelsk og polsk avstamning. Leoni gikk på Brearley School og senere ved The Putney School. Hun begynte på, men fullførte ikke sine studier ved Sarah Lawrence College.