I en alder av 20 år ble han uteksaminert fra University of North Carolina. Han reiste da til Harvard University i Cambridge, Massachusetts, der han studerte skuespill og teater i tre år. Men han klarte ikke å få sine egne skuespill fremført. Fra 1924 til 1930 jobbet han hovedsakelig som engelsklærer ved New York University, avbrutt av perioder med eget skrivearbeid. I årene 1925–1930 hadde Wolfe en intens og energikrevende romanse med scenografen og kostymedesigneren Aline Bernstein (1880–1955), som sammen med Irene Lewisohn (1886–1944) grunnla Museum of Costume Art, som siden 1946 har vært en del av Metropolitan Museum of Art i New York.