Landet var ennå ikke kommet ut av depresjonen da det ble tvunget med i andre verdenskrig etter det japanske angrepet på Pearl Harbor i 1941. Kort tid etter ble også USA involvert i krigen i Europa, da Hitler erklærte USA krig. USAs enorme industrikapasitet og tilgang på råvarer skulle vise seg å bli sentrale brikker i de alliertes seier over aksemaktene, og med Manhattanprosjektet ble landet verdens første atommakt. Fra og med invasjonen av Normandie i 1944 deltok USA for fullt i krigen på det europeiske fastlandet, og sammen med Storbritannia og Sovjetunionen lykkes man å vinne over Nazi-Tyskland i mai 1945. En fire år lang kampanje i Stillehavet kulminerte med atombombene over Hiroshima og Nagasaki i august, og den 15. august 1945 kapitulerte også Japan.