Manning var starter i Giants to første kamper i sesongen, og hadde 306 pasningsyards og en touchdown i et 35–17 tap mot Dallas Cowboys og 250 yards, én touchdown og to interceptions i et 28–14 tap mot Buffalo Bills. Den 17. september 2019 annonserte Giants at Manning ikke kom til å stille til start i uke 3 mot Tampa Bay Buccaneers, og at de heller skulle ta i bruk Daniel Jones, som ble draftet i første runde i 2019.