Historien til Ennis er nær knyttet til slekten O'Brien som nedstammer fra Brian Boru. Slekten var kongefamilie i kongedømmet Thomond. På 1100-tallet flyttet de maktsenteret fra Limerick til Ennis og bygde en festning ved Clonroad på øya. De startet byggingen av et større kirkeanlegg i 1240 og ga det senere til disiplene av St. Francis. I de følgende århundrene ble Ennis et teologisk sentrum med mange tilreisende studerende.