Fra 1987 var McCain senator fra Arizona. McCain bestemte seg for å stille til valg som senator i 1986, da den konservative veteranen Barry Goldwater etter mange års tjeneste trakk seg tilbake fra sin Arizona-post i Senatet. Ingen republikaner ville stille opp mot ham i noen nominasjonskamp. Ifølge hans pressesekretær Torie Clarke var McCains politiske tyngde så overveldende at til og med hans mest formidable potensielle motkandidat fra demokratisk hold, guvernør Bruce Babbitt, avstod fra å stille til valg mot ham.