Koblingen av kromatografi med MS er en velutviklet strategi for kjemisk analyse fra 1950-tallet. Gasskromatografi (GC)–MS ble opprinnelig introdusert i 1952, da A. T. James og A. J. P. Martin prøvde å utvikle teknikker for tandemseparasjon-masseanalyse. I GC elueres analyttene fra separasjonskolonnen som en gass, og forbindelsen med elektronionisering (EI) eller kjemisk ionisering (CI) ionekilder i MS-systemet var en teknisk enklere utfordring. På grunn av dette var utviklingen av GC-MS-systemer raskere enn LC-MS, og slike systemer ble først kommersialisert på 1970-tallet. Utviklingen av LC-MS-systemer tok lengre tid enn GC-MS og var direkte relatert til utviklingen av riktige grensesnitt. V. L. Tal'roze og samarbeidspartnere startet utviklingen av LC-MS tidlig på 1970-tallet, da de først brukte kapillærer for å koble LC-kolonner og MS-ionekilder. En lignende strategi ble undersøkt av McLafferty og samarbeidspartnere i 1973. Dette var den første og mest åpenbare måten å koble LC til MS, og var kjent som kapillærinnløpsgrensesnittet. Dette pionergrensesnittet for LC-MS hadde de samme analysefunksjonene som GC-MS og var begrenset til ganske flyktige analytter og ikke-polære forbindelser med lav molekylvekt (under 400 Da). I kapillærinnløpsgrensesnittet var fordampningen av mobilfasen inne i kapillæren et av hovedproblemene. I løpet av de første årene av utviklingen av LC-MS, ble online- og offlinealternativer foreslått som koblingsalternativer. Generelt involverte offlinekobling fraksjonssamling, fordampning av løsemiddel og overføring av analytter til MS ved bruk av sonder. Offline analysebehandlingsprosessen var tidkrevende, og det var en iboende risiko for prøveforurensning. Raskt ble det innsett at analysen av komplekse blandinger ville kreve utvikling av en helautomatisk online koblingsløsning i LC-MS.