I 2007 valgte James Cameron Worthington for hovedrollen i science fiction-filmen . Som en av historiens dyreste filmer, var Avatar et svært stort prosjekt for Worthington med innspillinger i USA, Australia og New Zealand. Det var også Cameron som anbefalte Worthington for hans rolle i , den fjerde filmen i den populære filmserien . Selv om filmen ble dårlig mottatt av anmeldere, rosta anmelderne Worthingtons skuespillerprestasjoner i filmen.