Dr. John Dolittle (Eddie Murphy) kommer hjem fra Frankrike, og han gir en kameleon, som heter Pepito, som gave til datteren Maya (Kyla Pratt). Datteren Charisse (Raven-Symone) fyller 16 år, men hun gjør det ikke særlig bra på skolen. Som straff, tar faren mobiltelefon hennes. Senere kommer kjæresten hennes, Eric (Lil 'Zane), bort. En vaskebjørn, Joey (stemmen til Michael Rapaport), forteller dr. Dolittle at en bever ønsker å snakke med ham. Han møter beveren (stemmen til Richard C. Sarafian) som viser ham at skogen hans holder på å bli hogd ned. John planlegger å redde skogen ved å få en utryddningstruet kvinnelig bjørn og en hann-bjørn til å slå seg ned i skogen for å redde arten deres.