Tanken om et slikt institutt går tilbake til James Henry Breasted, som også bygde opp Haskell Oriental Museums samlinger. Han foreslo ved slutten av første verdenskrig for John D. Rockefeller jr. at det burde opprettes et forskningsinstitutt som kunne granske den vestlige sivilisasjons røtter i Orienten. Rockefeller stilte til rådighet 50.000 US-dollar for en femårsperiode. Tilsvarende beløp ble skutt inn fra University of Chicago. Slik kunne instituttet grunnlegges i mai 1919. Arkitektkontoret Mayers Murray & Phillip planla dets bygning i Art déco/nygotisk stil. Bygningen stod ferdig i 1930 og ble innviet i 1931.