Friedrichshain var i 1920- og 1930-årene høyborg for sosialdemokrater og kommunister. Etter den nasjonalsosialistiske maktovertakelsen i 1933 kom det til blodige sammenstøt med nazistenes SA, og under en av trefningene omkom SA-medlemmet Horst Wessel. Wessels død ga nazistene påskudd for overgrep og mord på en rekke politisk annerledestenkende. Under andre verdenskrig ble store deler av bydelen ødelagt av luftangrep og gatekamper.