Gjennom 200- og 300-tallet var Laodikea avhengig av Antiokia. I 272 ble byen erobret av Zenobia, dronningen i Det palmyrenske riket, etter at hun mislykkes i å ta Antiokia fra keiser Aurelian. Etter opprøret i Antiokia i 378, fikk Laodikea ny gunst hos keiseren og hadde høy velstand frem til bysantinsk tid. I 494 ble byen ødelagt i det første av en rekke jordskjelv. I 528 skapte keiser Justinianus I av Østromerriket den nye provinsen Theodorias av et kystbelte rundt Laodikea, og bygde opp og forsterket byen mot den økende persiske trusselen. I 555 berørte et nytt kraftig jordskjelv Latakia.