Mellom 1506 og 1513 malte han sitt berømte «Madonna og barnet med Bentivoglio-familien» og andre fresker på veggene i Bentivoglio-kapellet i San Giacomo Maggiore, og han fulgte opp dette med mange andre arbeider. Han var en god venn av Francesco Francia, som var svært påvirket av ham. Costa arbeidet sammen med Francia for familien Bentivoglio i Bologna og malte portretter og religiøse motiv. I 1507 etterfulgte han Andrea Mantegna som maler ved hoffet i Mantova. I 1509 dro han til Mantova, hvor hans elev var markien Francesco Gonzaga, og hvor han til sist døde. miniatyr|upright=1.2|«Maria» Hans «Madonna og barnet på tronen» finnes i nasjonalgalleriet i London, men hans hovedarbeider er i Bologna. Hans sønner Ippolito og Girolamo var også malere, og det var også Girolamos sønn, Lorenzo den yngre. De mange samtidige som jobbet med eller under ham omfattet Cosimo Tura, Dosso Dossi og Ludovico Mazzolino.