Spillets antagonist er Gene, lederen av FOX som ønsker å etablere en sin egen militærstat. Han er et produkt av «Successor-prosjektet» som forsøkte å skape den perfekte leder på kunstig vis. Han får hjelp av Lt. Cunningham, en ekspert på avhørsteknikker (som senere blir avslørt å være en dobbeltagent fra Pentagon sendt for ta glansen av CIAs rykte) Gene har også en adoptivdatter ved navn Elisa som er skjenket med ekstraordinære psykiske egenskaper, og dette er underforstått å være et resultat av eksponering for radioaktivt nedfall under Kyshtym-ulykken. Elisa lider av dissosiativ identitetsforstyrrelse, og har utviklet en ny personlighet kalt Ursula, og Ursulas psykiske egenskaper er sterkere enn Elisa sine. Som Ursula er hun et medlem av FOX, mens som Elisa er hun feltlege som tar hånd om Null og en informant for Snake. Snake møter Elisa, som først forteller Snake at hun og Ursula er tvillinger, men han får senere vite sannheten.