I 1981 deltok 6 israelske F-16 i bombingen av Osirak, en irakisk atomreaktor som lå nær Bagdad. Det første fly skutt ned av en F-16 var et syrisk Mi-8 helikopter og et MiG-21 jagerfly, begge skutt ned av israelske F-16 samme år. Det påfølgende året, under Israels invasjon av Libanon, var israelske F-16 igjen ved flere anledninger involvert i luftkamp mot syriske fly med stor suksess. Israelerne brukte også i samme tidsrom flytypen til å angripe bakkemål i Libanon.