Indianapolis gikk inn i 2006-sesongen med en spillerstall full av veteraner, og plukket opp running back Joseph Addai i NFLs draft i 2006. Colts begynte igjen sesongen ubeseiret over ni kamper, med det første nederlaget mot Dallas Cowboys. Laget avsluttet sesongen 12-4 og gikk inn i sluttspillet for femte år på rad, denne gangen som tredje seed i AFC. Colts vant sine første to kamper i sluttspillet mot Kansas City Chiefs og Baltimore Ravens, og nådde AFC Championship for første gang siden sluttspillet i 2003, hvor de møtte rivalene New England Patriots. I en kamp som har blitt en klassiker, kom Colts tilbake etter å ha ligget bak 21-3 i første halvdel til å vinne kampen 38-34, og nådde Super Bowl XLI, lagets første Super Bowl siden 1970, og sin første i Indianapolis. Colts slo Chicago Bears 29-17 og vant dermed Manning, Polian, Irsay, Dungy og byen Indianapolis sin første Super Bowl-tittel.