St. Louis Southwestern Railway, kjent som Cotton Belt Railroad (bomullsbeltejernbanen), ble bygget gjennom Jonesboro, med sitt spor passerende like nord for sentrum av byen. I løpet av det første togets reise ble det ble sittende fast og forsyningene måtte bæres inn til byen. Jernbanelinjen knyttet St. Louis til steder i Arkansas og i Texas. Andre store jernbaner begynte å legge spor til og fra Jonesboro, inkludert St. Louis–San Francisco Railway og Missouri Pacific Railroad. Noen av jernbaneselskapene eier og bruker fortsatt sporene som går gjennom Jonesboro.