Etter det osmanske tapet i 1480 styrket stormesteren Fabrizio del Carreto festningene i byene. Da han døde i 1521, hadde Rhodos et av de sterkeste festningsverkene i verden. Ridderne gikk stadig til angrep på muslimske kjøpmenn, noe som førte til at sultan Suleiman den store startet en ny beleiring av Rhodos i 1522.