Diderots hovedmulighet til å presentere sin undergravede synsvinkler var , som han ble sjefredaktør for. Dette enorme og ærgjerrige verket, som til slutt fylte 35 bind, hadde som mål å dekke all tidens kunnskap om alle emner. Diderot skrev et stort antall av artiklene selv. Verket hadde enorm prestisje fordi det ble utarbeidet av tidenes beste hjerner i Frankrike, med Voltaire, Rousseauog D'Alember blant hovedbidragsyterne. i artiklene ble empiriske filosofer som Locke og Bacon sitert som forbilder, borgerlige friheter ble forsvart, og bibelkritikk ble oppmuntret.