En annen viktig hendelse i 1519 var at den portugisiske seileren Fernão de Magalhães, kjent som Magellan, reiste i Castillas tjeneste for å oppdage sjøveien til India. Magellan lyktes etter store anstrengelser å komme seg forbi Kapp Horn helt sør i Amerika. Dermed oppdaget han det svært store Stillehavet, og så øygruppen som senere ble kjent som Filippinene. Her ble Magellan drept, og nestkommanderende Juan Sebastián Elcano tok over. Elcano dro via Molukkene – et stort handelssted for krydder – og tilbake til Spania i 1522. Handelen med krydder betalte inn utgiftene med reisen og ga et solid overskudd. Elcano selv dro til sjøs igjen, men forsvant sporløst i 1526.