Etter sammensetningen av David Camerons første koalisjonsregjeringen etter parlamentsvalget i 2010, ble May utnevnt til innenriksminister og kvinne- og likestillingsminister, sistnevnte inntil 2012. Hun ble utnevnt til samme verv, etter den konservative seieren som følge av parlamentsvalget i 2015. Dermed ble hun den innenriksminister med lengst tjenestetid siden James Chuter Ede (innenriksminister 1945–1951). Hun har arbeidet for politireform, innført en hardere linje innen narkotikahåndheving og introdusert restriksjoner på innvandring.