Et medikament med en annen virkningsmekanisme kan legges til for å styrke effekten av antidepressiva når effekten av det første legemidlet er svak. Medisinering med litium har blitt brukt til å forsterke behandlingen med antidepressiva når pasientene ikke responderer på antidepressiva alene. Ved tilbakevendende depresjon reduserer lititum selvmordsfaren dramatisk. Å legge til et thyroidahormon kan være like bra som litium, også hos pasienter med normal funksjon i skjoldbruskkjertelen (thyroidea). Å legge til atypiske antipsykotika når pasienten ikke har respondert på antidepressa, kan også øke effektiviteten av antidepressiva, men gir ofte økte bivirkninger.