Den amerikanske uavhengighetskrigen startet i 1776, og den franske marinen fikk i oppdrag å støtte den amerikanske sak mot Storbritannia. De Grasse var kommandant av en avdeling og tjente under Louis Guillouet i det første slaget ved Ushant fra 23. til 27. juli 1778. Han sluttet seg til flåten til Charles Hector i Karibia i 1779 og utmerket seg i slagene ved Dominica og St. Lucia i løpet av 1780 og ved Tobago i 1781. Han bidro til erobringen av Grenada og tok del i tre trefninger utkjempet av Luc Urbain de Bouexic mot admiral Rodney i slaget ved Martinique.