Da Alexandros Papagos døde etter kort tids sykdom rådet USAs ambassadør i Hellas John Peurifoy kong Paul I av Hellas om at han skulle utnevne Karamanlis som ny statsminister. Kongen gjorde dette og Karamanlis fikk statsministerposten i 1955. Noe av det første han gjennomførte som statsminister var utvidelsen av full stemmerett for kvinner. Karamanlis vant de tre påfølgende valgene i 1956, 1958 og 1961.