Lite er kjent om Knox' kone, Susan Knox, som han giftet seg med i 1824. Ifølge Knox' venn Henry Lonsdale ble ekteskapet holdt hemmelig fordi hun var av lavere stand. I løpet av sin tid i Edinburgh bodde Knox i Newington med sine søstre Mary og Jessie, mens Susan og deres fire barn bodde i Lilliput Cottage i Trinity, vest av Leith. De fikk syv barn, men bare to av dem vokste opp til voksen alder.