I 1987 ble avsløringene fra Iran-Contra-affæren og dessuten voksende problemer med forsvarsbudsjettet en tung byrde for Weinberger. Den 23. november 1987 trakk han seg og begrunnet det med sin hustrus helsetilstand. Pressen formodet imidlertid at det var vel så meget hans motstand mot SALT-II-avtalen og det US-sovjetiske INF-våpenkontrollavtalen som begrunnet hans fratreden. Han bestred dette, og hevdet at avtalen stammet i det vesentligste fra ham selv.