Etter å ha gått glipp av fire kamper ble Brees aktivert 19. desember 2020, i forkant av Saints' kamp mot Kansas City Chiefs i uke 15. I kampen, som Saints tapte 29-32, forbigikk Brees tidligere quarterback i Canadian Football League (CFL) Anthony Calvillo for førsteplass i pasningsyards i alle ligaer. I Saints' neste kamp, mot Minnesota Vikings i uke 16, ble Brees den første quarterbacken noensinne til å nå 80 000 pasningsyards da New Orleans vant 52–33 og sikret sin fjerde divisjonstittel i NFC South på rad. Han avsluttet sesongen med 2 942 pasningsyards, 24 touchdowns og seks interceptions i løpet av 12 kamper.