Tidligere kliniske studier og forskning så ut til å underbygge D reseptorblokade-teorien der antipsykotiske legemidler ble antatt å redusere dopaminaktivitet ved å blokkere D -reseptorer. Men nyere studier tyder på at en genetisk komponent er involvert. Til støtte for sympatoadrenal hyperaktivitet som foreslås, har det vært en teori om at en mangel på kalsiumregulerende proteiner i de sympatiske nevronene kan føre til utbruddet av malignt nevroleptikasyndrom. Denne modellen for malignt nevroleptikasyndrom styrker den mistenkte forbindelsen med malign hypertermi hvor malignt nevroleptikasyndrom kan betraktes som en nevrogen form av denne tilstanden, som selv er knyttet til defekte kalsium-relaterte proteiner.