På 1760-tallet kom europeiske bosettere til størstedelen av Øst-Tennessee. Mesteparten av dem var av engelsk opprinnelse, mens ca. 20 % var av skotsk eller irsk herkomst . Britene etablerte også senere republikken Watauga i det som da var cherokesiske landområder i dagens Carter fylke. Under Den amerikanske uavhengighetskrigen i 1775 ble Watauga angrepet av cherokee-indianere ledet av høvdingen Tsiyu Gansini (cherokesisk ᏥᏳ ᎦᏅᏏᏂ) som hadde alliert seg med Storbritannia under krigen. Disse ble kjent som chickamauga-cherokee, cherokee-indianerne som hadde alliert seg med Storbritannia imot uavhengighet for De tretten koloniene. De var også motstandere av Transylvania-kolonien i naboterritoriet Kentucky. Mange av kampene i Tennessee var ledet av høvdingen Tsiyu Gansini. Rester etter bygninger i Watauga ble brukt i 1780 som et viktig stoppested for soldater for De tretten koloniene før de krysset Appalachene for å kjempe i slaget ved Kings Mountain i Carolina. Republikken Franklin var en selvstendig utbryterstat i Øst-Tennessee fra 1784 til 1788. For å gjøre Tennessee mer tilgjenglig for nye bosettere ble senere Cumberland Gap-passasjen tatt i bruk. Den ble senere utgangspunktet for Wilderness Road.