I 1728 bestemte Karl III av Spania, seg for å bygge en jakthytte i Capodimonte-skogen. Senere ombestemte han seg og bygde et storslått palass (et kongelig slott, "reggia", som betyr «kongelig»), delvis fordi han trengte mer plass til sitt store hoff, da hans nåværende residens, Palace of Portici, var for lite, og for å romme hans fabelaktige kunstsamling fra Farnese-slottet, som han hadde arvet etter sin mor, Elisabetta Farnese, som var siste etterkommer av en grevefamilie i Parma. I 1825 gav Frans I, som etterfulgte sin far Ferdinand i, arkitekt Antonio Niccolini ansvaret for å administrere restaureringen av slottet. Niccolini bygde en monumental inngangstrapp og nye rom for den kongelige familie, et arbeide som ble avsluttet da Ferdinand II etterfulgte Frans I. I 1830 var palasset ferdig restaurert, men ytterligere arbeider ble utført i 1840 med et nytt galleri for samtidskunst og med Italias samling. I 1861 ble slottet overført til huset Savoy som tok slottet i bruk og bygde nye etasjer for kunstsamlingene.