Under den store beleiringen i 1565 ble festningen Saint Elmo erobret av den muslimske hæren til det osmanske rike, men Johanitterordenen sto imot beleiringen fra 18. mai til 11. september 1565 med hjelp av forsterkninger fra Sicilia. Den seierrike stormester av ordenen, Jean de Valette, satte umiddelbart i gang med å bygge en ny befestet by på halvøya for å befeste ordenens posisjon på Malta og knytte johanitterridderne til øya. Byen tok navn etter stormesteren og ble kalt for La Valletta.