Etter en 24–21 seier over Green Bay Packers i divisjonsrunden av sluttspillet gikk 49ers videre til NFC Championship Game for fjerde gang på fem sesonger. I NFCs tittelkamp slo 49ers Detroit Lions 34–31 til tross for å ligge under 24–7 til halftime, en rekord for største poengforskjell ved halftime i et NFC Championship Game. Seieren sikret 49ers en andre tur til Super Bowl på fem sesonger, og åttende totalt. De møtte Kansas City Chiefs i Super Bowl LVIII, den andre gangen lagene møttes i tittelkampen hvor sist var i Super Bowl LIV, da Chiefs vant 31–20. Chiefs vant også dette året, 25–22 på overtid.