Etter marineøvelser tidlig i 1959, gikk USS «Nautilus» til Portsmouth Naval Shipyard i Kittery, Maine, der hun fikk sin første komplette overhaling fra den 28. mai 1959 til 15. august 1960. Oppgraderingen ble fulgt av ny trening og den 24. oktober forlot hun New London for sin første utplassering i USAs 6. flåte i Middelhavet. Hun returnerte til hjemmehavnen først 16. desember 1960.