Den hettittiske kongen Suppiluliuma I har nedtegnelser som hevder at i tiden til hans far, Tudhaliya II (ca. 1400 f.Kr.) ble landet Isuwa fiendtlig. Fiendskapet var antagelig forverret av det hurriske kongedømmet Mitanni i sør. Dette landet forsøkte å få til en allianse mot hettittene. I henhold til et fragment av et hettittisk brev, synes det som om kongen av Mitanni, Shaushtatar, å ha ført krig mot hettittenes konge Arnuwanda I med støtte fra Isuwa. Disse fiendtlighetene varte inn i Suppiluliumas styre da han en gang rundt 1350 f.Kr. grysset Eufrat og invaderte Isuwa med sin hær. Han hevdet å ha underlagt seg Isuwa.