Da Aleksander var 16 år ble hans utdannelse under Aristoteles avsluttet. Filip førte krig i øst mot bystaten Byzantion og overlot Aleksander ansvaret som regent og som tronarving. Mens Filip var fraværende gjorde den trakiske eller illyrske stammen maediene opprør mot Makedonia. Aleksander svarte raskt med å fordrive dem fra Makedonia. Han flyttet grekere til området, og grunnla en by han oppkalte etter seg selv, Alexandropolis.