Ben 10: Ultimate Alien finner sted noen få uker etter hendelsene i Ben 10: Alien Force. Ettersom «Omnitrix» ble ødelagt i løpet av Ben 10: Alien Force, må Ben Tennyson, nå seksten år gammel, lære å mestre kreftene til Ultimatrix: en modifisert versjon av Omnitrix. Serien begynner med at Bens hemmelige identitet blir avslørt for hele verden av Jimmy Jones, en ung internett-konspirasjonsteoretiker som utleder identiteten hans ved å studere romvesener i Bens hjemby Bellwood.