Jimmy Morales stilte til valg som ordfører i kommunen Mixco i Guatemala i 2011, for det politiske partiet Frente de Convergencia Nacional (FCN-Nación), men ble ikke valgt inn. 10. mars 2013 ble han valgt til generalsekretær for partiet Frente de Convergencia Nacional. 17. mai 2015, kunngjorde han at han stilte som presidentkandidat ved valget høsten 2015. Han ble opprinnelig sett på som en outsider, men fikk overraskende 23.99% og mest stemmer i presidentvalget. Han gikk dermed videre til andre valgomgang mot Sandra Torres. Han ble valgt til Guatemalas president 25. oktober, etter å ha fått 67.43% i andre valgomgang. Han ble sett på som en svært konservativ politiker og profilerte seg som motstander av korrupsjon. Han stilte med slagordet «Hverken korrupt eller tyv» (). Han identifiserte seg som nasjonalist, støtter dødsstraff og var motstander av abort. Han har i tillegg sagt at han fornekter folkemordet på Ixilfolket.