I 1267 eller 1268 etterfulgte Nikeforos sin far som hersker av Epirus og måtte håndtere den nye situasjonen på Sicilia hvor Karl I av Sicilia hadde styrtet Manfred og overtatt makten. Da bysantinerne krenket Epirus’ territorium i 1274 under en aksjon mot Sicilia startet Nikeforos forhandlinger med Karl I som resulterte i en allianse i 1276 hvor også Johannes I Dukas av Thessalia var med. De klarte å erobre noen områder, blant annet byen Butrint (i dagens Albania). I 1279 erklærte Nikeforos seg som en vasall under Karl I og overga byen til Siciliansk overherredømme. Ved Karl I’s nederlag under det bysantinskstøttede opprøret i 1282 overtok bysantinerne makten i dette området, da Karl I måtte flykte til Napoli.