Under styret til Ivan den grusomme gikk byen over til hans eneste bror, Jurij. De lokale innbyggerne hjalp tsaren med å innta Kazan, ved å bygge en trefestning som ble fraktet langs Volga helt til Kazan. Hele 1500-tallet var en fremgangsrik tid for Uglitsj både politisk og økonomisk, men deretter begynte en tid med tilbakegang.