Da Oklahoma ble med i unionen i 1907 ble Owen valgt inn i Senatet. Owen satt i Senatet frem til 1925, og var i løpet av karrièren leder for flere senatskomiteer. Mest kjent er han for å ha vært med på å utforme lovforslaget som førte til opprettelsen av Federal Reserve System da han var formann i komiteen for bankvirksomhet og valuta.