Departementet ble etablert i 1988, men har sin historie tilbake til 1919 da Helseministeriet ble opprettet med samlet ansvar for medisin og folkehelse. Helseministeriet ble lagt ned i 1968 og oppgavene overført, sammen med oppgaver fra Sosialministeriet, til et felles Helse- og sosialministerium. Tyve år senere ble disse oppgavene igjen delt, gjennom opprettelsen av Sosialdepartementet (nedlagt i 2001) og det eksisterende Helsedepartementet.