Cuomo tiltrådte embetet som New Yorks guvernør 1. januar 2011. Hans foreldre, kjæreste, samt Cuomos tre døtre overvar innsettelsesseremonien, hvor han hyllet sin forgjenger David Paterson, som hadde tatt over etter Spitzers sexskandale i 2008, for å ha greid seg gjennom den verste stormen. Cuomo mente delstaten New Yorks rykte lå nede, og at han ønsket å gjenopprette det. Av hans forgjengere var republikaneren George Pataki og demokraten Spitzer ikke invitert til seremonien. Han gikk av som guvernør 23. august 2021 på grunn av en rekke anklager om seksuell trakassering.