Titans og Colts har vært rivaler siden AFC South ble opprettet. I 2011 vant Titans begge kampene mot Colts etter en tapsrekke på 11 kamper. I 2018 sikret Colts en plass i sluttspillet da de slo Titans i siste kamp i seriespillet, som samtidig sørget for at Tennessee ikke kunne nå sluttspillet. I 2020 sikret Titans divisjonstittelen i AFC South over Colts på grunn av tiebreakere.