Han var en av grunnleggerne av CDU i Hessen og var medlem av den hessiske landdagen fra 1946 til 1949 og formann for CDU-fraksjonen fra 1947. Han var medlem av det parlamentariske råd som vedtok den tyske Grundgesetz og fra 1949 var han medlem av Forbundsdagen. Han var fraksjonsleder for CDU/CSU-fraksjonen fra 1949 til 1955 og igjen fra 1961 til sin død. Han var også medlem av Europarådets parlamentariske forsamling, hvor han ble valgt til visepresident, og av Europaparlamentet fra grunnleggelsen av. Fra 1955 til 1961 var han tysk utenriksminister. Heinrich von Brentano spilte en stor rolle i grunnleggelsen av det europeiske økonomiske fellesskap, forløperen til EU.