Som bysantinske allierte kjempet ghassanidene sammen mot det persiske Sasanideriket og persernes arabiske allierte, lakhmidene. Ghassanidenes landområder fungerte som en buffersone mot land som bysantinerne kontrollerte mot angrep fra beduiner. Ghassanidene var monofysittiske kristne, og ble utsatt for forfølgelser av den bysantinske keiser Justinian I den store, men under ghassanidekongen al-Harith ibn Jabalah (529-569) fikk de utnyttet keiserinnens sympati for sin tro og fikk viet Jakob Baradai til biskop. Han grunnla den jakobittiske kirke i det syriske område som fortsatt eksisterer. Få ghassanider ble muslimer som følge av den islamske erobringen. De fleste forble kristne til tross for forfølgelsen og slo seg sammen med melkittiske og syrisk-kristne samfunn innenfor det som nå er Jordan, Israel, Syria og Libanon.