Den første De Tomaso-modellen som ble produsert i et større antall var Mangusta, som ble introdusert i 1966. Dette var også den første bilen som ble utviklet i et samarbeid med Ford, et selskap som hadde stor innflytelse på De Tomaso i denne perioden. Med Mangusta gikk De Tomaso over fra europeiske til amerikanske Ford-motorer, og denne fikk en 4.7-liters V8-motor og karosseri fra Ghia, en italiensk karosserimaker som også var eid av Alejandro de Tomaso. Mangusta var konkurrent til datidens modeller fra Ferrari og Lamborghini, og kunne kalles en ekte italiensk superbil. Omkring 400 eksemplarer ble bygget før produksjonen ble stoppet i 1971.