I en tid da kirken var sterkt plaget av splittelser i trosspørsmål, viet Basilios sin kraft til å «bøte på kirken trasete kappe», blant annet ved å forsøke å enes med pave Damasus I i teologiske, politiske og ekklesiastiske spørsmål. Basilios frakjente paven rettsautoritet over kristenheten, men så ham som teologisk leder for kirken. Han mislyktes imidlertid med å vinne pavens tilslutning, fremfor alt angjeldende den greske formulering av treenighetsbegrepet som ble fastlagt ved det første konsil i Nicaea.