Det hersker en god del usikkerhet om Columbus' liv før 1476. De fleste historikere er enige om at han ble født i september 1451, i Genova, Italia. På den tiden var Genova en svært rik og travel havneby, kjent for sine dyktige karttegnere. Hans far var Domenico Colombo, en ull-handler og ullvever, og hans mor var Susanna Fontanarossa, som også var datter av en ullhandler. Christofer hadde tre yngre brødre, Bartolomeo, Giovanni Pellegrino og Giacomo, samt en yngre søster, Bianchinetta.