I 1588 var England i den største fare da den spanske armada seilte mot landet. Drake gjorde da tjeneste som viseadmiral under Lord Howard av Effingham. Drake var blant de som ble hyllet etter den lille engelske marinens spektakulære seier over den enorme Armadaen. En kjent historie, som antagelig er apokryf, stammer fra denne episoden: Drake skal ha spilt , et populært ballspill, ved havnen i Plymouth da beskjeden om at armadaen var på vei nådde ham. Han skal ha svart at det var mer enn nok tid til å spille ferdig og allikevel slå spanjolene.