Historien følger et amerikansk TV-team, ledet av regissør Terri Flores og antropolog Dr. Steven Cale, er på vei nedover Amazonas med båt for å lage en dokumentarfilm om en myteomspunnet indianer-stamme. Underveis møter de Paul Sarone, som er besatt av å fange en usedvanlig stor anakonda-slange som skal være ekstremt blodtørstig. Paul er så besatt av denne slangen at han er beredt til å ofre andres liv for å fange et eksemplar av den, men han forteller ingen andre om sine planer.