Rezzonico ble bispeviet den 21. mars 1773 av kardinalbiskop Giovanni Francesco Albani av Porto e Santa Rufina, med medkonsekratorene Giuseppe Maria Contesini, titularerkebiskop av Athenae, og Orazio Mattei, titularerkebiskop av Colossae. Han var visecamerlengo for Den hellige romerske kirke (1758–1763), camerlengo (1763–1799) og sekretær for Den romerske inkvisisjon (1777–1799). Han var også biskop av Sabina (1773–1776) og biskop av Porto e Santa Rufina (1776–1799). Som kardinalcamerlengo deltok han i pavevalget i 1769 og i pavevalget i 1774-1775.