Handlingen foregår i en del av Afrika, og i hovedrollen har vi Chris Redfield fra det opprinnelige -spillet. Han jobbet for S.T.A.R.S dengang, men har nå blitt en del av BSAA America (forkortelse for «Bioterrorism Security Assessment Alliance») i . Han vil bli fulgt av Sheva Alomar som jobber for BSAA Africa. Chris og Shevas oppdrag er å hjelpe Alphateam, og stoppe en terrorist kalt Irwing. De mislykkes i dette da teamet har blitt utslettet av et monster kalt Uroboros. Etter å ha stekt Uroboros møter Chris og Sheva Bravoteamet. Herfra velger Bravoteamet å gå inn, mens Chris og Sheva skal ta Irwing. Da dette slår feil og bare lederen for Bravoteamet overlever, følger Chris og Sheva Irwing ut på åpent hav der de endelig greier å stoppe ham. Før han dør forteller han at de vil finne alle svarene på en øy. På øya gjør de en rekke oppdagelser, og et møte med Chris' fiende Albert Wesker. Han har også tatt Jill Valentine, Chris' tidligere partner, under sin kontroll. Etter et kort møte og en intens kamp, drar Albert Wesker videre på et hangarskip. Etter å ha reddet Jill, drar Chris og Sheva etter, og fjerner Weskers lakei Exelia. Herifra er det bare ett oppdrag igjen for Chris, og det er å drepe Wesker. Etter en lang kamp ender det med at Wesker muterer og dør.