Jonny Lee Miller som Sherlock Holmes. En tidligere konsulent for Scotland Yard, som nå bor i New York City Lucy Liu som Dr. Joan Watson. Blir ansatt til å følge Holmes, etter hans rehabilitering. Joan var tidligere en vellykket kirurg, men imidlertid å praktisere medisin etter at en av pasientene hennes døde under en operasjon. Aidan Quinn som etterforsker Thomas Gregson, ved New York Police Department. Jon Michael Hill som etterforsker Marcus Bell. John Noble som Morland Holmes. Faren til Sherlock Holmes. En innflytelsesrik forretningskonsulent. Nelsan Ellis som Shinwell Johnson (sesong 5) en tidligere pasient av Joan Watson, og tidligere straffedømt som blir løslatt fra fengsel. Desmond Harrington som Michael Rowan (sesong 6) en narkotika-misbruker som blir imponert over Sherlocks særegne metoder for å håndtere avhengighet. Han blir senere avslørt for å være en morder etter å ha begravet en kvinnes kropp på et ukjent sted. James Frain som Odin Reichenbach (sesong 7) en teknologi-mogul som ansetter Sherlock og Watson, for å finne ut hvem som truer med å kidnappe hans niese. Ato Essandoh som Alfredo Llamosa. En annen reformert rus-avhengig, og tidlgiere bil-tyv. Rhys Ifans som Mycroft Holmes. Sherlocks eldre bror, som bor i London. Han og Sherlock hadde et veldig bittert forhold tidligere, men de forsones etter hvert. Han eier flere restauranter som heter Diogenes, og er en utmerket kokk. Det blir senere avslørt at Mycroft er ansatt hos MI6. I sesong 6 blir det avslørt at Mycroft har dødd av en hjerneaneurisme. Natalie Dormer som Irene Adler / Jamie Moriarty. Som Irene var hun den store kjærligheten i Sherlocks liv når han bodde i Storbritannia. Hun skjuler for ham at hun også er Moriarty, den kriminelle lederen av en mektig verdensomspennende kriminell organisasjon. Sean Pertwee som Gareth Lestrade. Når Sherlock var basert i London, samarbeidet han med Lestrade, som tidligere var medlem av Metropolitan Police Service. Sherlock insisterte på anonymitet, og Lestrade fikk æren for å løse sakene de jobbet med sammen. Candis Cayne som fru Hudson. Sherlocks tidligere hushjelp. Hun er ekspert på gammelgresk. Betty Gilpin som Fiona Mittens Helbron. En briljant programvare-ingeniør for et teknologi-selskap som heter Pentillion, kjent som «Mittens» i hacker-miljøet. Hun er på autisme-spekteret, og elsker katter (derav hennes kallenavn som hacker) Jordan Gelber som Dr. Eugene Hawes. Arbeider med rettsmedisin i New York City, som gir Sherlock og Watson detaljer knyttet til eventuelle drap.