At man er behandlingsrefraktær betyr ikke at man ikke kan behandles, men snarere at det er nødvendig å ta i bruk mindre tradisjonelle (og ofte mer kostbare og/eller begrensende) virkemidler. For klasehodepine kan dette for eksempel være ulike nerveblokader med forskjellige kjemiske forbindelser (som lokalanestetikum, kortikosteroider eller botulismetoksin) eller en nervestimulatorer. Et nytt alternativ er også såkalte CGRP-hemmere.