I april 1975 ble Mubarak utnevnt til visepresident i Republikken Egypt av president Sadat. I denne stillingen var han lojal støttespiller for Sadat og hadde særlig ansvar for forholdet til Israel. I september 1975 reiste han til Damaskus og Riyadh for å diskutere den såkalte Sinai II-avtalen med den israelske regjeringen. I 1981 ble president Sadat myrdet av en gruppe offiserer som var mot den egyptisk-israelske fredstraktaten som Sadat hadde vært med å fremforhandle. Mubarak ble dermed president og leder i landets statsbærende parti, Det nasjonaldemokratiske parti.