Willie Nelson ble født under Den store depresjonen i det lille tettstedet Abbott i Hill County i Texas, og foreldrene var Myrle Marie (født Greenhaw) og Ira Doyle Nelson. Han fikk navnet Willie av sin kusine Mildred, som også valgte mellomnavnet Hugh, til minne om hennes avdøde yngre bror. Foreldrene hadde flyttet fra Arkansas i 1929 for å lete etter arbeid. Hans bestefar William arbeidet som smed, mens faren var mekaniker. Moren forlot familien etter at han var født, og faren giftet seg igjen, og måtte flytte for å finne arbeid, slik at Willie og søsteren vokste opp sammen med deres besteforeldre. Han er av engelsk-, irsk- og cherokee-bakgrunn.