I 609 f.Kr. gikk Neko II til krig mot babylonere, kaldeere, medere, og skytere i et forsøk på å gi støtte til Assyria, som etter en brutal borgerkrig ble overkjørt av denne alliansen. Forsøket på å berge Egypts tidligere herrer feilet; egypterne ventet for lenge, og Nineve hadde allerede falt, og den assyriske kong Sinsharisjkun var allerede død da Neko II sendte sin hær nordover. Imidlertid kunne han med letthet dytte til side den israelittiske hæren til Josjia av Judea, men Neko II og assyrerne tapte et slag ved Harran mot den nevnte alliansen. Neko II og assyriske Asur-uballit II ble endelig beseiret ved Karkemisj i 605 f.Kr. Egypterne drev krig i området enda en del år, men ble til sist fordrevet tilbake til Egypt.