Byen ble først nevnt i 1571 i samband med krimtatarer på krigsstien, og Izium ble et senter i Sloboda Ukraina. Izium fikk byrettigheter i 1639. Et kosakkregiment holdt til her mellom 1688 og 1765. Byen var en del av krigsskueplassen under andre verdenskrig. Den var omfattet av kampene under første, andre og tredje slag ved Kharkov.