I 2002 offentliggjorde Macfadyen sitt forhold til skuespiller-kollegaen Keeley Hawes. De giftet seg den 8. oktober 2004. Deres første barn, datteren Maggie, ble født i desember 2004. Paret kunngjorde at de hadde fått en gutt, Ralph, i september 2006. Matthew Macfadyen er stefar til Keeley Hawes' sønn, Myles, fra hennes tidligere ekteskap.