I 1848 foreslo William Wentworth i New South Wales' lovgivende forsamling å utvide Sydney College til universitet. Han mente et universitet var essensielt for utviklingen i kolonien. Den 1. oktober 1850 vedtok den lovgivende forsamlingen . To år senere, 11. oktober 1852 ble universitetet innviet i bygningen som i dag er Sydney Grammar School. 27. februar 1858 fikk universitetet sitt Royal Charter av Victoria I av Storbritannia som gav universitetets grader samme rang som britiske universiteter. Året etter flyttet universitet inn i den nåværende hovedcampusen i Camperdown.