I 1960 ble John Kennedy valgt til president i USA, og hans sete som senator for Massachusetts ble ledig. Siden Ted ikke kunne stille til valg for sin brors ledige senatorplass før 22. februar 1962, da han ble 30 år gammel, overtalte hans far guvernøren i Massachusetts til å oppnevne en venn av Kennedy-familien, Benjamin A. Smith II som stedfortreder for John, og holdt dermed plassen tilgjengelig for Ted. I 1962 ble Kennedy valgt til Senatet fra Massachusetts i et spesialvalg. Han ble så valgt til sin første seksårsperiode i 1964 og ble gjenvalgt i 1970, 1976, 1982, 1988, 1994, 2000 og 2006. Bare Robert Byrd og Strom Thurmond har vært senatorer lengre enn Ted Kennedy.