I løpet av den første sesongen forsøker den korrupte forretningsmannen Norman Osborn å få tak i Spider-Mans DNA for å produsere en hær av edderkopp-soldater som han ønsker å selge til myndighetene. For å gjøre dette sender han Doctor Octopus, og andre super-skurker (som Whirlwind og Taskmaster) etter Spider-Man, for å lage Venom.