Kirken har vært bak mange av de største kunstnerne i historien, som Rafael, Leonardo da Vinci og Michelangelo. Rafael (1483–1520) hadde flere prosjekter for kirken, blant annet for Pave Julius II og hans etterfølger Pave Leo X (født Medici). Rafael hadde også oppdrag utenom kirken. Bankmannen Agostino Chigi engasjerte Rafael til å lage freskodekorasjoner i en villa han bygde (4).