Powells far og to brødre var jazzmusikere. Med skolering i klassisk klaver og interesse for stridepiano, imiterte en tiårig Powell sin viktigste inspirasjonskilde, Art Tatum, såvel som Fats Waller. Han spilte i broren William Powells jazzband (1938), samt ble elev og nær kunstnerisk venn av Thelonious Monk, som brakte Powell inn i bebop-miljøet ved Minton's Playhouse (1941), og Duke Ellingtons anbefaling brakte Powell til Cootie Williams orkester (1942) og Powells første plateinnspilling (1944).