I området finnes det spor etter otomisisk jordbruk tilbake til 2500 f.kr. Tepotzotlán ble sannsynligvis grunnlagt av otomiene en gang før år 0, og var senere et viktig sentrum i aztekernes storhetstid. De første spanjolene kom til byen i 1520. Jesuittene etablerte seg der i 1580 og konstruerte blant annet den storslåtte kirka San Francisco Javier.