Harran ble en del av det mediske rike etter at Assyria opphørte som stat, og gikk videre til det persiske Akamenide-dynastiet på 500-tallet f.Kr. Det ble deretter en del av den persiske provinsen (persisk for Assyria). Byen forble på persiske hender fram til 331 f.Kr. da soldatene til den gresk-makedonske erobreren Aleksander den store gikk inn i byen.