En teori hevder at mennesker som er genetisk disponert for bipolar lidelse kan oppleve en rekke belastende hendelser og at alle disse senker terskelen for at humørsvingninger oppstår. Til slutt kan episoder med svingninger i stemningsleiet starte (og bli tilbakevendende) av seg selv. Det er dokumentasjon på abnormaliteter i hypothalamus-hypofyse-binyrebark-aksen (HPA-aksen) ved bipolar lidelse på grunn av stress.