I Siguenza vant Cisneros ros for sitt arbeid og han virket å være på sikker vei til framgang innen sekulærgeistligheten da han i 1484, ved en alder av førtiåtte år plutselig bestemte seg for å bli fransiskanermunk. Han oppgav alle sine verdslige eiendeler, og endret sitt navn fra døpenavnet Gonzalo til Francisco. Han gikk inn i broderskapet San Juan de los Reyes, som nylig var blitt grunnlagt av Ferdinand II av Aragon og Isabella I av Kastilla i Toledo. Han nøyde seg ikke med den normale mangel av bekvemmeligheter for en munk, men sov frivillig på rett på bakken, bar taglskjorte, fordoblet sin faste, og med entusiasme tillot han seg i almenhet ingenting. Under hele sitt liv, også mens han var på høyden av sin makt, var hans private liv strikt asketisk.