Det som i dag er Karditsa prefektur var i antikken en del av Kongeriket Makedonia og senere Romerriket, Østromerriket, Stor-Vlakhia og fra 1400-tallet til 1881 en del av Det osmanske riket. Etter 1881 har det hørt til Hellas, først som en del av det større prefekturet Trikala-Karditsa frem til 1947.