Caldera underviste i sosiologi og rettsvitenskap ved ulike universiteter før han begynte i politikken. Han var en av grunnleggerne av Venezuelas Kristelig Folkeparti (COPEI). Han stilte for første gang som presidentkandidat uten å bli valgt i valget i 1947. Da Caldera ble tatt i ed som president i 1969, markerte dette den første fredelige overføringen av presidentmakten fra ett parti til et annet i Venezuelas historie.