Etter Barack Obamas nominasjon som presidentkandidat i 2008 var Sebelius på tale som visepresidentkandidat. Dette var særlig på grunn av hennes stilling som demokratisk guvernør med så store marginer i en hovedsakelig republikansk delstat. I 2009 ble det kjent at hun hadde akseptert å bli helse- og omsorgsminister i Barack Obamas regjering. I Kansas var hun imidlertid ønsket av demokrater som kandidat til Senatet samme år. Om hun hadde blitt valgt, ville hun blitt den første demokratiske senatoren fra Kansas siden 1932. Hun ble godkjent som helse- og omsorgsminister av Senatet den 28. april.