Det ble etablert av rikmannen og bilentusiasten Vincenzo Florio (1883–1959) som også hadde satt i gang Coppa Florio fra Brescia i 1900. Løpet gikk langs flere ruter, ofte på smale fjellveier og var på 1920-tallet blitt et av Europas mest kjente, også med norsk deltakelse, Fra 1953 til 1973 var det en del av Sportsbil-VM. Det siste løpet i 1977 ble avbrutt av politiet etter at to tilskuere ble drept.