Ingen sensitive diplomatiske spørsmål dukket opp i Van Burens tid som utenriksminister, men avtalen om lenge omstridte krav mot Frankrike ble forberedt, og handelen med de britiske Vestindia-koloniene ble åpnet. I kontroversen rundt Amerikas forente staters andre bank tok han parti med Jackson. Etter bruddet mellom Jackson og Calhoun var Van Buren klart den mest prominente kandidaten til posten som visepresident.