Astaroth besitter Donans sønn Yorin, som dør når demonen blir beseiret. Spillteren slutter seg til Lorath, for å ta opp jakten på Loraths tidligere lærling Elias. Selv om Elias ikke kan drepes, får spilleren og Lorath tak i en gjenstand kalt Sightless Eye for å oppdage Liliths plan: Å tilkalle de mindre ondene for å styrke menneskeheten mot de første onde. Hun har også til hensikt å konsumere essensen til faren Mephisto, mens han er svak, og bruke denne makten til å erobre helvete. Lorath får vite om en port til helvete under byen Caldeum, som kan åpnes med Rathmas nøkkel. I Caldeum må spilleren beseire en annen reformert mindre ondskap, Duriel, smertens herre. Inarius går videre inn i helvete for å konfrontere Lilith, som dreper ham. Donan blir dødelig såret, men spilleren følger etter Lilith til Mephistos katedral.