Da keiser Konstantin den store gjorde kristendommen til statsreligion i 311 økte antallet kristne betydelig. Som en metropolittby ble det holdt flere kirkemøter her og ble hovedstaden for den kristne provinsen i Pisidia, grunnlagt på 300-tallet. På 500-tallet var det fredelig tider i regioner og byen var et viktig kristent senter, men ettersom den lå utenfor de viktige handelsrutene tapte den etter hvert sin betydning. Etter hvert begynte arabere å invadere regionen og omringet Konstantinopel flere ganger. Byene i Anatolia ble herjet og svekket av disse angrepene, og mange ble forlatt. På 700-tallet økte de arabiske angrepene, og det mest alvorlige angrepet mot Antiokia kom i 713 av det muslimske det umajjadiske rike ved Al-Abbas ibn al-Walid. Byen kom seg aldri etter det ødeleggende angrepet og flere hundre års storhet ebbet ut.