Kardinal Serafini ble gjort til prefekt for Den hellige kongregasjon for ordenslivet den 27. januar 1916. Etter kardinal Girolamo Maria Gottis død utnevnte pave Benedikt XV ham til prefekt for Den hellige kongregasjon for troenes utbredelse den 24. mars 1916, det vil si den kongregasjon som har oppsyn med kirkens misjonsarbeid.