Filmen begynner i hjemmet til Newton-familien hvor George, Alice, deres tre barn (Ryce, Ted og Emily), og Sankt bernhardshund Beethoven bor sammen. Beethoven møter Missy, en annen St. Bernard-hund, hvis eiere, Regina og Brillo, krangler om hvem som skal få Missy etter skilsmissen. Regina krever $ 50 000 fra Brillo og hun nekter å gi fra seg Missy før hun har fått pengene og skilsmissen er gjennomført. Med Beethovens hjelp stikker Missy av fra Regina, og Beethoven og Missy blir forelsket. De får fire valper sammen som blir oppdaget nærmest samtidig av Regina, Ted og Emily. Regina får tak i Missy og de fire valpene igjen, og hun legger planer om å bli kvitt valpene. Men Gus, vaktmesteren som først fant Missy og valpene, nevner at Regina kan selge valpene og tjene masse penger på dette.