Neuss vokste gjennom middelalderen siden den lå ved flere handelsruter og ved et krysningspunkt over Rhinen. På 900-tallet ble levningene av martyren og tribunen St. Quirinus (må ikke forveksles med den romerske guden Quirinus) flyttet til Neuss. Dette førte til at pilegrimmer reiste til helligdommen selv fra land utenfor Det tysk-romerske riket. Neuss ble først dokumentert som en by i år 1138.