I 1951 ble han mot Sovjetunionens vilje gjenvalgt til generalsekretær. Men den 10. november 1952 trakk han seg i frustrasjon fra embetet. Han hilste sin etterfølger, Dag Hammarskjöld, med ordene: «Velkommen til New York og til De forente nasjoner. De overtar her verdens mest umulige stilling». Trygve Lie ettermæle som generalsekretær var ikke av de beste, Brian Urquhart anså at han hadde problemer med å fylle stillingen.