Hovedpersonen Leah og Tyrael reiser til byen Caldeum. Hovedpersonen forsøker å spore opp Maghda ved Alcarnus i henhold til ordre fra Asheara, sjefen for Jern-ulvene (allerede kjent fra Diablo II) samtidig som Leah og Tyrael forsøker å finne bevis mot Belial i byens kloakk. Hovedpersonen møter først en ung trollkvinne som presenterer seg som Eirena, som kommer fra en annen epoke. Hhovedpersonen når senere Khasim Outpost, men oppdager at Belials slange-demoner har fengslet og erstattet de egentlige vaktene. Ved å frigjøre kaptein Davyd og hans menn, tar hovedpersonen tilbake Khasim Outpost fra slange-demonene, og får endelig tilgang til Alcarnus. Etter å ha frigjort fangene, kjemper hovedpersonen mot Maghda i hulen hennes og dreper henne. Spilleren har dermed Cain, og returnerer deretter til Caldeum for å redde Leah fra de keiserlige vaktene. Men hovedpersonen får skylden for kaoset ved Alcarnus, og keiseren beordrer hovedpersonens død. Dette vinger hovedpersonen til å rømme fra palasset.