Området var et av de områdene hvor jordbruket utviklet seg meget tidlig i den neolittiske perioden. Urbane sentre oppsto i den øvre Eufratdalen rundt 3000 f.Kr. De første statene kan ha fulgt på 2000-tallet f.Kr. Navnet Isuwa er ikke kjent før i den litterære hettittiske perioden på 1000-tallet f.Kr. Noen få tekstkilder fra innenfor Isuwa har blitt oppdaget og det fremste kildematerialet kommer fra hettittiske tekster.