Nibali startet sin 2013-sesong i god form og endte på 7. plass i Tour of Oman og vant Tirreno–Adriatico . I sistnevnte løp tok han ledertrøya av Froomes skuldre i etappe 6, hvor han slapp unna med Peter Sagan og Joaquim Rodríguez på en kort stigning med en gradient på 30 %. Han holdt unna Froome i den siste tidskjøringen. I april vant han Giro del Trentino på siste etappe med en fjelltopp. Han tok ledelsen fra Maxime Bouet, som hadde vært totalleder siden andre etappe. Nibali stakk av på den siste klatringen , og distanserte rivalene Mauro Santambrogio og Wiggins, som hadde et mekanisk problem, og vant etappen på soloviser. miniatyr| Nibali iført lederens rosa trøye på siste etappe av Giro d'Italia 2013 Nibali og Wiggins kom inn i Giro d'Italia som de to favorittene til sammenlagtseier. Nibali tok lederens rosa trøye ( ) på etappe åtte etter å ha endt på fjerde plass i tidsprøven vunnet av Alex Dowsett, og innrømmet bare 11 sekunder til Wiggins. På etappe ti, den første fjelltoppen, endte Nibali på tredjeplass bak Rigoberto Urán for å øke ledelsen over andreplasserte Evans til 41 sekunder. Resten av løpet ble sterkt preget av dårlige værforhold. Nibali la mer tid til sine rivaler på etappe 14, og avsluttet på Monte Jafferau, da han og Mauro Santambrogio syklet avgårde under iskalde forhold, med Nibali som lot Santambrogio ta etappeseieren; etter diskvalifikasjonen av Santambrogio, på grunn av en positiv test for EPO, ble etappeseieren tildelt Nibali med tilbakevirkende kraft. Nibali vant etappe 18, en fjelltidsforsøk, med 58 sekunder fra Samuel Sánchez, for å utvide ledelsen over Evans og Urán til over fire minutter. Den påfølgende etappen, planlagt å være dronningetappen i løpet, måtte avlyses på grunn av snø. Etappe 20, den siste fjelletappen, så også tung snø, da Nibali angrep på den siste stigningen til Tre Cime di Lavaredo for å vinne etappen med 17 sekunder fra Fabio Duarte, med Urán ytterligere to sekunder tilbake. Nibali tok også ledelsen i poengklassifiseringen. Nibali forhandlet seg trygt frem den siste etappen til Brescia for å vinne Giroen med fire minutter og 43 sekunder over Urán, hans andre Grand Tour sammenlagtseier. Men da Mark Cavendish samlet alle mellomsprintene før han vant siste etappe, endte Nibali på andreplass etter Cavendish i poengklassifiseringen.