Den endelige deportasjon av jøder begynte like før påske, den 19. april 1943. Jødene hadde forberedt seg godt da tyskerne marsjerte inn i ghettoen, så møtte de hard væpnet motstand og ble skutt på fra de åpne vinduene i de mange fraflyttede leilighetene. Forsvarerne av ghettoen brukte geriljakrigføring og de hadde en strategisk fordel av bunkerne som var vanskelige å oppdage og at angrepene kom overraskende på tyskerne. Disse fordelene forsvant da de tyske soldatene systematisk begynte å brenne ned mange av bygningene i gettoen. Jødene ble derfor tvunget til å forlate sine opprinnelige stillinger og søke dekning i underjordiske bunkere. Brannen i bygningene ovenfor bunkerne konsumerte mye av det tilgjengelige oksygenet under jorden, noe som førte til at bunkerne ble kvelende dødsfeller. Etter hvert ble opprøret slått kraftig ned, Den store synagogen i Warszawa ble sprengt i luften, og den tyske operasjon ble avsluttet i midten av mai 1943. Veldig mange jøder ble drept under motstanden, og de resterende jødene ble deportert til forskjellige tyske konsentrasjonsleirer, hovedsakelig til Treblinka.