Fra 1412 var han kardinalbiskop av Albano, og fra 1431 av Sabina. Han tok del i valget av Gregor XII i 1406, men støttet senere motpavene Alexander (II) og Johannes (XXIII). I 1417 støttet han valget av Martin V, og ble sendt som legat til England og Frankrike. I 1426 ble han sendt til Böhmen for å bekjempe husittene. Han deltok i kirkelige reformer i Roma, og ved konsilet i Basel, der han forsvarte pavens autoritet. Giordano Orsini er gravlagt i Peterskirken.