Sergios I var sentral i den den monoteletistiske konflikten, der han hevdet at Jesus hadde to naturer, men bare en vilje, altså monoteletisme. Hans viktigste motstandere i denne kampen var Maximus bekjenneren og Sofronius I av Jerusalem. Sergios' side vant en foreløpig seier i 634, men monoteletismen ble erklært som heresi på det tredje konsilet i Konstantinopel i 680-681.