I oktober 2005 ble Di Rupo igjen statsminister for den Vallonske området, etter at Jean-Claude Van Cauweberghe gikk av under press av beskyldninger om inhabilitet. Kombinasjonen mellom ministerembetet og partilederembetet er høyst uvanlig i Belgia og en særlig maktkonsentrasjon, med tanke på partilederen i praksis spiller en innflytelsesrik rolle så vel på et regionalt som et føderalt nivå. Da han tiltrådte sin nye funksjon la Di Rupo trykk på at han skulle arbeide for å gjøre slutt på korrupsjonen og den utydelige politiske normen som på ny rammet partiet.