Elva Manú blir til på østsida av Andesfjellene, mot Amazonasbekkenet. Den er omgitt av regnskog. Mesteparten av elva ligger innenfor biosfærereservatet Manú nasjonalpark. Parken, som er på 19 098 km², ble opprettet i 1972 og i 1987 og huser en av de største konsentrasjonene av biologisk mangfold på jorda. Svært få mennesker bor langs elva. Den eneste virksomheten som er tillatt i parken er biologisk og antropologisk forsking, som skal være avgrenset til observasjon av liv og økologiske prosesser i naturlig form. De fastboende i parken er innfødte grupper av indianere, hovedsakelig av machiguenga-stammen. Manú munner ut i Alto Madre de Dios, som nedenfor samløpet bare kalles Madre de Dios. Byen Manu ligger nær munningen av elva. De største sideelvene er Providencia og Piriquina.