De første sesongene i klubben var Fletcher plaget av skader, så det var ikke før i 2003/04-sesongen at han kom inn i førstelaget til Manchester United. Han slet imidlertid med å spille seg til fast plass på laget, men da han fikk spille viste han stor bevegelse, løpskraft og bra arbeidskapasitet. I 2004/05-sesongen scoret Darren Fletcher sitt første mål for Manchester United, i en Premier League-kamp mot Middlesbrough FC. 2009/2010-sesongen var kanskje Fletchers beste sesong for klubben, da han spilte 30 ligakamper og scoret fire mål.