Skuespillet handler om hiv- og aids-spredningen i New York i tidsrommet mellom 1981 og 1984, sett fra øynene til forfatteren og homoaktivisten Ned Weeks. Ned foretrekker større, offentlige konfrontasjoner i motsetning til de rolige, private strategiene foretrukket av kollegene, vennene og kjæresten Felix Turner. De ulike meningene leder til krangler og diskusjoner som kan hindre dem i å nå sitt felles mål.