Handlingen finner sted i 1895. Grev Draculas kone Martha har blitt drept av en flokk rasende mennesker. Som følge av dette har greven bygget et enormt 5-stjerners hotell i Transylvania; det er kun monstre som får lov å slippe inn i hotellet. Der oppdrar han datteren Mavis. Hotellet fungerer som en trygg havn og et tilfluktssted for monstre fra alle verdens kanter som er redd for å bli forfulgt og angrepet av mennesker. Flere berømte monstre kommer ofte for å bo på Draculas hotell, deriblant Frankensteins monster og hans kone Eunice, to varulver som heter Wayne og Wanda samt deres tallrike nærmeste familie, den usynlige mannen Griffin, og mumien Murray.