Ørkenen har økt i størrelse opp gjennom historien. Før forørkningen gjorde karavanerutene som førte over Rub' al Khali så vanskelige, så krysset karavaner med røkelse strekninger som nå er praktisk talt upasserbar ødemark, frem til rundt år 300. Den tapte byen Iram (eller Ubar), for eksempel, var avhengig av denne handelen. I nyere tid var stammefolk å finne i enkelte deler av ørkenen, med den største befolkningen i Najran-regionen. Noen få veier gikk fra disse bosetningene til vannressurs- og oljeproduksjonssentre.