I 1959 ble erkebiskop Lardone sendt til Istanbul som apostolisk internuntius av pave Johannes XXIII, som han hadde møtt i løpet av sin tid som ung journalist for . Hans hovedoppgave var å vurdere om fiendtligheten mellom den konsoliderte regjering i Moskva og den katolske kirke kunne løses. Han var den første diplomat fra Den hellige stol som reiste til Istanbul, 507 år etter Isidor av Kiev.