I oktober 2008 ble Ballesteros lagt inn på sykehus med store hodesmerter, og det ble raskt konstatert at han hadde en hjernesvulst. Etter en serie operasjoner var svulsten fjernet. Innen april 2009 hadde han gjennomgått fire kjemoterapibehandlinger, før han i juni samme år trådte frem offentlig for første gang siden sykdommen da han annonserte opprettelsen av Seve Ballesteros Foundation.