Et stykke ut i ekspansjonen trakk Keiseren seg tilbake og ovelot sin militærmakt i hendene på en av sine protesjeer, primarchen Horus. Horus vendte seg mot Keiseren, sin genetiske far, på grunn av påvirkning fra Kaos-gudene. I en visjon skal han ha sett at hvis han ikke stilte seg på kaos-guddommenes side, ville hans Space Marines bli terrorisert av dem. Kaosgudene hadde funnet en genetisk feil i mange Space Marines, og det var denne de ville utnytte. Dette førte til en borgerkrig mellom de lojale Space Marines, og forræderlegionene, seinere kalt Chaos Space Marines. Horus krig mot keiseren, som var en kataklysmisk borgerkrig som involverte hele Imperiet, er kjent som «the Horus Heresy». Konflikten mellom de lojale Space Marines og Chaos Space Marines har pågått i 10000 år i det 41. millennium, og har ytterligere svekket menneskeheten.