På grunn av sitt konfliktfylte ansvarsområde har CENTCOM ledet flere store amerikanske operasjoner, inkludert Gulfkrigen i 1991, invasjonen av Afghanistan i 2001 og invasjonen av Irak i 2003. Kommandoen har faste forlegninger i Kuwait, Bahrain, Qatar, De forente arabiske emirater, Oman, Pakistan og Djibouti. Hovedkvarteret er lokalisert til MacDill Air Force Base i Tampa, Florida.