I 1891 i London forhindrer detektiven Sherlock Holmes (Robert Downey Jr) og hans kollega John Watson (Jude Law) drapet på en kvinne. Drapsmannen Lord Henry Blackwood (Mark Strong) har tidligere drept fem andre unge kvinner på samme måte. Kort tid senere kommer inspektør Lestrade (Eddie Marsan) og politiet for å arrestere Blackwood. Tre måneder senere ser Watson frem til å gifte seg og flytte ut av leiligheten han deler med Sherlock Holmes i Baker Street. I mellomtiden har Lord Blackwood blitt dømt til døden. Han ber om å få møte Holmes, og han advarer om tre dødsfall som vil finne sted i løpet av kort tid og som vil føre til store forandringer i verden. Blackwood blir deretter henrettet og erklært død av doktor Watson.