Mitre ble slått av Urquiza i borgerkrigen i 1859, og Buenos Aires ble igjen med i den Argentinske Konføderasjonen. I oktober 1862, ble Mitre valg til president i republikken og en det ble endelig oppnådd nasjonal forening, etterfulgt av en periode med interne reformer og fremgang. Under trippelalliansekrigen, var Mitre i begynnelsen sjef for Trippelalliansens styrker.