Europeere bosatte seg på stedet i 1501, men ble etterhvert drevet. Byen ble permanent bosatt i 1520 av spanske oppdagere, og var dermed den første faste europeiske bosetningen i Sør-Amerika. Byen er flere ganger blitt ødelagt av jordskjelv, spesielt i 1766, 1797 og 1929.