Merulas verdslige musikk inkluderer madrigaler med instrumental ledsagelse, ofte bruker han Monteverdis -teknikk, og formalt peker han framover mot den senere barokke kantateformen med oppdelingen i aria og resitativ. Han skrev en opera, (1643), basert på en libretto av Giulio Strozzi. De flerstemmige instrumentalverkene, som canzoni, balli og sonater, hører til de mest bemerkelsesverdige eksemplene på fiolin- og triosonate-litteraturen fra tiden før 1650.