Ulike økonomiske og militære vedtak fattet av Andronikos II, slik som reduksjonen av de militære styrkene, svekket imperiet og gjorde det mer utsatt for angrep. På midten av det 14. århundre, begynte osmanene en strategi for å ta mindre byer og tettsteder over tid, for på den måten å kutte Konstantinopels forsyningsveier og kvele byen sakte. Den 29. mai 1453, etter en åtte ukers beleiring (hvor den siste romerske keiseren, Konstantin XI, ble drept), lyktes sultan Mehmet II erobreren i å erobre Kontantinopel og erklærte byen den nye hovedstaden i Det osmanske rike. Timer senere red sultanen til Hagia Sofia og innkalte en imam for å forkynne den islamske trosbekjennelsen, og konverterte dermed den store katedralen til en keiserlig moské.