I 1454 beleiret sultan Mehmed II Smederevo og ødela Serbia. Byen ble imidlertid befridd av Hunyadi. I 1459 ble Smederevo igjen erobret av osmanene etter at Branković døde. Byen ble en tyrkisk grensefestning og spilte en viktig rolle i de osmansk-ungarske krigene frem til 1526. På grunn av den strategiske plasseringen ble Smederevo gradvis ombygd og gjort større. I en lang periode var den hovedstad i provinsen (tyrkisk: ) Smederevo.