Etter skolegangen på Yale fikk hun en jobb hos Eugene O'Neill Theater Center, hvor hun spilte i fem skuespill i en periode på seks uker. Streep flyttet til New York i 1975 og fikk en rolle i Joseph Papps oppsetning av komedien ved Public Theater. I stykket spilte hun mot blant andre Mandy Patinkin og John Lithgow. Hun deltok også i New York Shakespeare Festival, og spilte blant annet i Shakespeare-stykkene og . På dette tidspunktet ble hun sammen med skuespiller John Cazale, og de bodde sammen i tre år før Cazale døde. Hun spilte hovedrollen i Broadway-musikalen og vant en Obie Award for rollen i skuespillet . Streep ble også nominert til en Tony Award for arbeidet i Tennessee Williams' skuespill .