Kronologisk er det siste spillet i Metroid-serien. Spillhistorien tar for seg dusørjegeren Samus Aran som er sent av den Galaktiske Føderasjonen til det Biologiske Romstasjonslaberatoriet for å undersøke en eksplosjon. Der lærer hun at romstasjonen svermer av organismer infisert av X-parasitter, viruser som kan gjenskape vertens fysiske utseende og minner. Noe som deretter resulterer i vertens død. Samus forstår etterhvert at den Galaktiske Føderasjonen planlegger å fange X-Parasitten for eksperimentering, forstår hun at hun må ødelegge romstasjonen for å beskytte Føderasjonen fra den undervurderte styrken til X-Parasitten.