Den 14. april, fem dager etter Grants seier ved Appomattox, ble Lincoln skutt og dødelig såret av John Wilkes Booth, som førte til at han døde den neste morgenen. Attentatet var en del av en målrettet konspirasjon som var rettet mot en rekke ledere. Grant deltok på et regjeringsmøte denne dagen, og Lincoln hadde invitert Grant og hans kone med på teater, men de takket nei da de hadde planer om å reise til Philadelphia. Mange, inkludert Grant selv, mente at Grant hadde vært et mål i plottet. Secretary of War Stanton, via Charles Dana, informerte Grant om presidentens død og kalte ham til Washington. Dagen derpå beordret Grant i all hast arrestasjonen av løslatte konføderale offiserer. Generalmajor Edward Ord klarte dog å minske de eksisterende truslene i Washington ved hjelp av arméens etterretning, og overtalte Grant til å trekke tilbake sin arrestordre. Under Lincolns begravelse den 19. april stod Grant alene og gråt synlig. Han uttalte seg om Lincoln: «Han var ubestridelig den største mannen jeg noensinne har kjent.» I forhold til den nye presidenten, Andrew Johnson, kommenterte Grant til Julia at han ikke så frem til endringen i administrasjonen da han så på Johnsons holdninger mot sørstatsbefolkningen som en som ville «gjøre dem til ufrivillige borgere» og trodde til å begynne med at, på grunn Johnson, «var det vanskelig å si hvor langt tilbake rekonstruksjon var blitt satt».