Nesten alle de religiøse husene som ble opprettet av anglo-normannerne ble undertrykt i kjølvannet av reformasjonen i England på 1500-tallet, og den påfølgende oppløsningene av klostrene. Protestantiske nybyggere fra Skottland, England og andre steder i Irland bosatte seg i Mayo på begynnelsen av 1600-tallet. Mange ville bli drept eller tvunget til å flykte på grunn av det irske opprøret i 1641, hvor en rekke massakrer ble begått av de katolske irer, særlig ved Shrule i 1642. En tredjedel av den totale befolkningen ble rapportert å ha omkommet på grunn av krigføring, hungersnød og pest mellom 1641 og 1653, med flere områder som forble forstyrret av irske bondeopprørere til inn på 1670-tallet.