Lilo er en liten jente som bor på Hawaii sammen med storesøsteren Nani. Hun har ingen ordentlige venner og føler seg ensom. Derfor vil Nani skaffe en venn til Lilo. På en planet langt unna jorden lager Jumba eksperiment 626. Jumba blir tiltalt for å ha laget illegale, uregistrerte monstre og blir sendt i fengsel. 626 rømmer med et romskip og ender opp på jorden, nærmere bestemt på Hawaii. Lilo og Nani adopterer 626 da de tror at han er en hund. 626 må også late som han er hund siden Jumba har fått tillatelse til å reise til jorden å fange ham. Lilo gir ham navnet Stitch. Stitch gjør hverdagen mye vanskeligere for dem, men Lilo lærer Stitch å bli en flink hund. Det Lilo ikke vet er at Stitch er resultatet av et farlig genetisk eksperiment fra planeten Turo.