Isabella og Ferdinand fikk fem barn sammen: Isabella (1470–1498), gift først til Alfonso, prins av Portugal, ingen barn. Gift for andre gang til Manuel I av Portugal, et barn, Miguel da Paz. En dødfødt barn den 31. mai 1475 i Cebreros. Johan (1478–1497), prins av Asturias. Gift med erkehertuginne Margarete av Østerrike, ingen overlevende barn. Joanna (1479–1555), dronning av Castilla. Gift med Filip av Burgund, de ble foreldre til keiser Karl V. Maria (1482–1517), gift med Manuel I av Portugal, sin søsters enkemann, fikk barn. En dødfødt datter, tvilling av Maria. Født 1. juli 1482 ved daggry. Katalina, senere kalt Katarina (1485–1536), gift først til den engelske kronprins Arthur, prins av Wales, ingen barn. Gift på nytt med hans yngre bror, Henrik VIII av England og ble mor til Maria I av England (Maria den blodige).