Granada befinner seg midt i et fruktbart jordbruksområde. Før kontakten med Europa levde det ulike samfunn av jordbrukere i området rundt Granada. De drev også handel nordover mot høykulturene i maya-området og mot sentrale Mexico, og sørover mot Sør-Amerika. I 1524 gjorde imidlertid spanjolene sitt inntog i dette området, og byen Granada ble grunnlagt. Byen ble oppkalt etter den gamle, spanske byen Granada av Hernández de Córdoba, til ære for erobringen av det gamle mauriske bollverket. Granada var i kolonitida, sammen med Antigua Guatemala, en av de mest betydningsfulle byene i Sentral-Amerika. Byen var et viktig handelssenter for handelen mellom Det karibiske hav og Stillehavet på grunn av vannveien opp Río San Juan fra Det karibiske hav til Nicaragua-sjøen. Imidlertid fant engelske, franske og nederlandske pirater også vannveien opp til Granada, og byen ble gjentatte ganger plyndret og ødelagt, spesielt på slutten av 1600-tallet. På begynnelsen av 1700-tallet ble imidlertid festningsverkene i El Castillo ved utløpet av Nicaraguasjøen ferdigstilt, noe som effektivt hindret piratene adgang til sjøen.