Han engasjerte seg særlig for utviklingen av Vesten og beskjeftiget seg med forskjellige måter å fo mundet sammen Østkysten og Vestkysten med forskjellige kommunikasjonsruter. Han engasjerte seg for utbyggingen av Santa Fe Trail som i første runde skulle knytte hans hjemstat Missouri til det da meksikanske Santa Fe. Ved utbruddet av den meksikansk-amerikanske krig overtalte han president James K. Polk til å ta de avgjørende skritt som skulle føre til erobringen og inkorporeringen av New Mexico.