Cain Velasquez forsvarte beltet mot Junior Dos Santos 12. november 2011, en kamp han tapte på knockout etter 64 sekunder og mistet tittelbeltet sitt. Det ble senere sagt at Velasquez gikk inn i kampen med en skade. Første kamp etter å ha tapt tittelen var UFC 146 den 26. mai 2012 mot Antonio Silva hvor han vant klart etter knockout i første runde. Dana White sa etter kampen at Velasquez ville få en omkamp mot tittelholder Junior Dos Santos ettersom begge var skadet i første kamp og seieren mot Antonio Silva var så overlegen.