Randolph var den første presidenten i den kontinentale amerikanske kongressen. Randolph studerte ved College of William and Mary, og senere studerte han juss ved Middle Temple ved Inns of Court i London og han begynte som advokat i 1743. Randolph ble utnevnt til justisminister i kolonien Virginia kort tid senere. Han tjenestegjorde flere ganger i Virginia House of Burgesse, i tillegg til at han var statsadvokat. Randolph gikk av som justisminister i 1766. På grunn av friksjonen mellom Storbritannia og deres kolonier i Amerika uttalte Randolph seg i favør av en uavhengighet fra britene. Det amerikanske krigsskipet USS Randolph og Randolph Street i Philadelphia ble navngitt til minne om ham, tillegg til Peyton Randolph grunnskole i Arlington, Virginia.