Etter det fjerde korstog (1202–1204) ble øya overtatt av Det latinske riket, men ble gjenerobret av Østromerriket i 1247. I 1355 ble øya overgitt til Gattilusio-familien fra Genova av økonomiske og politiske grunner. Lésvos ble erobret av osmanske tyrkere i 1462, og forble under muslimsk styre, omdøpt til Midilli på tyrkisk, inntil den ble frigitt av greske styrker i løpet av den første Balkankrigen. Byene Mytilene og Mithymna har vært bispeseter siden 400-tallet.