Gjennombruddet kom med rollen som Elle Woods i komedien i 2001. Hun hadde også suksess med den romantiske komedien året etter. Witherspoon fikk mye oppmerksomhet for rollen som June Carter Cash i den biografiske dramafilmen i 2005, og vant både Oscar, Golden Globe, BAFTA, Screen Actors Guild Award og Critics Choice Award for beste kvinnelige skuespiller. Hennes øvrige filmer inkluderer (2003), (2009) og (2011).