Kruger ble snart interessert i skuespill og tok timer på Cours Florent. Hun landet noen små opptredener i flere franske filmer. Hun gjorde sin debut på skjermen i 2002, motsatt Dennis Hopper og Christopher Lambert i The Piano Player, en TV-film av Jean-Pierre Roux. Hennes første store rolle var samme år da hun spilte i henne da manns regidebut man Idole. Hun spilte Julie Wood i 2003 har Michel Valliant og Lisa i Wicker Park (2004), sammen med Josh Hartnett og Rose Byrne. En av hennes flere høyprofilerte roller til dags dato er hennes skildring av Helen of Sparta i Wolfgang Petersens episke Troy. Hun ble rangert femtinde på Maxim Hot 100 kvinner i 2005. I 2004, Kruger spilte med Nicolas Cage og Sean Bean (som co-stjerne med henne i Troy) i filmen National Treasure, går på å dukke opp i filmer Joyeux Noël (2005) og Kopiering Beethoven (2006). Hun gjentok sin rolle som Dr. Abigail Chase i National Treasure: Book of Secrets, utgitt i desember 2007. Kruger på 2009 Venice Film FestivalKruger var vertinne for åpning og lukking seremonier i 2007 Cannes Film Festival. Kruger på 2012 Berlin Film FestivalKruger var jurymedlem av den 58. Berlin International Film Festival i 2008. Festivalen ledes av Costa Gavras. I 2009, hun birollen som en tysk skuespillerinne slått Axis sabotør i Quentin Tarantinos film Inglourious Basterds. Kruger spilte i 2011 i Liam Neeson filmen Ukjent sammen January Jones. I desember 2009 annonserte hun nominasjonene i det 67. Golden Globe Awards og også plukket opp nominasjoner fra Screen Actors Guild for beste kvinnelige birolle og Outstanding Performance av en rollebesetning av en Motion Picture for sin rolle i Inglourious Basterds. Kruger spilte Anna i Jaco Van Dormael , som ble hovedsakelig finansiert gjennom europeiske finansfolk, og fikk begrenset utgivelse i enkelte land i 2010. Kritiske reaksjoner har berømmet filmens artisteri og Kruger fungerende. Hun ble nominert det Volpi Cup for beste skuespillerinne i det 66. Venice International Film Festival for sin prestasjon. [trenger referanse] Kruger gjorde en kort opptreden i en april 2010 episode på Fox showet Fringe, der hennes kjæreste, er skuespiller Joshua Jackson en stjerne. I 2010, Kruger også dukket opp i Mark Ronson sin musikkvideo for «Somebody to Love Me», hvor hun spiller Boy George. I 2011 ble det annonsert at hun hadde erstattet Eva Green i rollen som Marie Antoinette i den franskspråklige film, Les Adieux à la Reine. I 2012 ble hun utnevnt som medlem av juryen for hovedkonkurransen på 2012 filmfestivalen i Cannes.