Lexington ble grunnlagt i juni 1775, i det som den gang var staten Virginia, 17 år før Kentucky ble proklamert som egen stat. En gruppe utforskere ledet av William McConnell fant stedet egnet for en bosetning, og selv uten en eneste oppført bygning, ble stedet oppkalt etter byen Lexington i Massachusetts som hadde vært det første slagstedet i den amerikanske uavhengighetskrigen noen måneder tidligere. I fire år var Lexington bare et leirsted, før en større gruppe pionerer ledet av Robert Patterson i 1779 fikk oppført et blokkhus til "beskyttelse mot indianerne". Kort tid etter begynte byggingen av selve byen.