Det som preget kirkens historie, var at Antiokias kirkeprovins politisk sett hørte til to ulike, fiendtlige riker, (Øst)romerriket i vest og det partiske og senere sasanidiske Perserriket i vest. Denne grensen, som delte den arameiske kristendommen, skapte etter hvert også religiøse problemer. De kristne i Perserriket utropte sin kirke i 424 til å være selvstendig. Etter konsilet i Efesos (431), som ikke ble godtatt av de persiske kristne, gikk begge kirkene også teologisk ulike veier. De fleste kristne i Perserriket hørte nå til Østens kirke. De få gjenværende syrisk-ortodokse kristne i Perserriket ble organisert under en overbiskop som fikk tittelen og som ble til kirkens nest høyeste tittel etter patriarken.