Menneskelige overlevende bor i totalitære karantene-soner, uavhengige bosetninger og enkelte nomadiske grupper, Joel arbeider som smugler sammen med sin partner Tess i en karantene-sone kalt «North End» i Boston, Massachusetts. De jakter på Robert, en svartebørs-forhandler, i håp om å finne en stjålet våpen-forsyning. Før Tess dreper ham, avslører Robert at han gav våpnene med «Fireflies» - en liten milits som ikke ønsker å leve under myndighetene i karantene-sonen.