Byen ble grunnlagt en gang for rundt 2400 år siden av folkegrupper som snakket et keltisk språk. Salamanca har gjennom historien blitt styrt av ulike riker, deriblant det romerske. Akkurat som resten av Spania er dens historie preget av krig og var meget preget av den spanske borgerkrigen på midten av 1900-tallet da Franco hadde sin regjering i byen.