I 1924 reiste han til Hollywood med finansiell støtte fra teatersjef Josephine Dillon som var mer enn 10 år eldre enn Gable og som ble både hans manager og hans første kone. Han spilte i mindre roller og returnerte til teateret inntil han i 1930 signerte kontrakt med Metro-Goldwyn-Mayer. Hans første lydfilm, , gjorde ham til stjerne over natten da filmen hadde premiere i januar 1931. I årene som fulgte spilte han i flere filmer som gjorde ham til den megastjerne som ga ham tilnavnet «Kongen av Hollywood».