Derimot falt urbefolkninga med anslagsvis 80% i det første og et halvt år hundre etter Columbus sine oppdagelsesreiser, i stor grad på grunn av spredninga av smittsomme sykdommer. Tvangsarbeid og slaveri for ressursutvinning, og tvangsflytting til nye bosetninger og – senere – misjoner var vanlige under koloniseringas første tiår. Skremt over det bratte fallet i urbefolkninga og rapporter om nybyggeres utnyttelse av arbeidskraften deres, innførte krona nye lover for å beskytte deres nye vasaller i Amerika. Europeere importerte slavebundet afrikanere til tidlige karibiske bosetninger for å erstatte urfolksarbeid; slavebundet og frie afrikanere var en uoversiktlig del av koloniale befolkninger. Ei blandet -befolkning ble til tidlig i kolonitida.