Serien handler om Sookie Stackhouse, en hybrid mellom menneske og fe - som kan bruke telepati mot mennesker. Sookie arbeider som servitør ved Merlotte's Bar and Grill, eid av Sam Merlotte, i den lille Louisiana-byen Bon Temps. Sam er en form-skifter, selv om denne hemmeligheten holdes skjult for det meste av byen. Andre karakterer inkluderer Bill Compton, en 173 år gammel vampyr. Eric Northman, en 1 000 år gammel vampyr, og sheriff - samt Lafayette Reynolds, en kokk og narkotika-selger.