Danielle Panabaker startet sin karriere med diverse gjesteroller i TV-serier; , , og , samt flere fjernsynsfilmer. Sitt gjennombrudd fikk hun i 2005, da hun spilte Layla Williams, en av hovedrollene i fantasy-/superheltfilmen . Hun var også med i komedien med Dennis Quaid og Rene Russo samme år.