Det er mulig, slik enkelte egyptologer, har foreslått, at Isis’ bakgrunn var som en uavhengig guddom som ble etablert i førdynastisk tid i Nildeltaet, kanskje ved Sebennytos. Men de første sikre referanser til Isis er datert tilbake til femte dynasti da hennes navn figurerte i soltempelet til kong Niuserre (Ni-user-Re) og på statuen til en prest ved navn Pepi-Ankh som ble æret helt i begynnelsen av sjette dynasti og hadde tittelen «yppersteprest av Isis og Hathor».