Strid om kardinalens politikk sammen med kongemaktens svakhet førte til to borgerkriger, kjent under betegnelsen (1648–52). To ganger, i 1651 og 1652, måtte han flykte fra landet. De mange krenkende og satiriske pamfletter, kalt , som ble offentliggjort mot ham, påpekte gjerne hans italienske opphav. I tillegg var det motstand mot den tiltagende absolutisme (som hadde vokst frem fra Richelieus tid) og det økende skattetrykket. Mazarins nærmeste støtter på denne tid var, ved siden av dronningmoren, fyrsten av Condé, hertugen av Orléans, kardinal de Retz og Anna Maria di Montpensier.