I det andre forsøket på å innta Vicksburg gjorde Grant en rekke mislykkede angrep langs bayou og kanalbaserte vannveier. Til slutt i april 1863 marsjerte Grants nordstatstropper ned vestsiden av Mississippi River og krysset østover ved Bruinsburg ved hjelp av kontreadmiral David Porters fartøyer. Grant hadde tidligere beordret to avledningslag som forvirret Pemberton, og tillot Grants hær å krysse Mississippi River. Etter en rekke slag, inkludert overtakelse av hæren ved et jernbaneknutepunkt nær Jackson, fortsatte Grant til han slo Pemberton i slaget ved Champion Hill. Grant angrep deretter Vicksburg-fortet to ganger og tok store tap. Etter det mislykkede angrepet slo Grant seg ned for en beleiring som varte i syv uker. Da beleiringen startet hadde Grant et tilbakefall i drikkingen sin som resulterte i en todagers drikkeepisode. Pemberton overga Vicksburg til Grant den 4. juli 1863. I løpet av felttoget påtok Grant seg ansvaret for flyktende smuglerslaver som ble fordrevet av krigen og var utsatt for konfødererte plyndrere. Lincoln hadde godkjent deres rekruttering til Union Army. Grant satte flyktingene under beskyttelse av brigadegeneral John Eaton, som godkjente at de kunne arbeide på overgitte sørstatsplatasjer for å støtte krigføringen.