Isabella og hennes ektemann hadde skapt et verdensrike og i senere år ble de opptatt av administrasjon; de var opptatt av den kongelige etterfølgelsen og arbeidet med å knytte den spanske kronen til andre herskere i Europa. Tidlig i 1497 synes alle biter å være satt på plass: Johan, prins av Asturias, giftet seg med erkehertuginnen Margarete av Østerrike, og etablerte således forbindelsen med Huset Habsburg. Den eldste datteren, Isabella av Aragón, ble gift med Manuel I av Portugal, og Joanna ble gift med en annen fyrste av Habsburg, Filip av Burgund.