Omtrent samtidig blir Brian drept i en gjeng-konflikt. Carl skal ha vært vitne til angrepet, men valgte å ikke gripe inn. Dette ødela forholdet til resten av familien og vennene hans, spesielt Sweet, som beskyldte Carl for brorens dødsfall. Carl bestemte seg for å flytte til Liberty City, hvor han begynte med bil-tyveri. Spillet begynner når Carl returnerer til Los Santos etter at moren hans ble skutt i 1992. Rett etter å ha ankommet byen blir han konfrontert av korrupte politi-betjenter Frank Tenpenny, Edward "Eddie" Pulaski og Jimmy Hernandez.