I 1852 var Nicolay H. Knudtzon III ordfører i Kristiansund, og han var medlem av bystyret sammenhengende i årene 1850-1888. I 1862-64 var han stortingsrepresentant fra Kristiansund kjøpstad, og tok i 1863 initiativet til opprettelsen av en høyere læreanstalt i Kristiansund, slik at det ble mulig å lese til artium der. Han var ellers medlem av Stortingets tollkomité. Hans far Nicolay H. Knudtzon II hadde for øvrig vært stortingsrepresentant i 1833, 1836 og 1837.