Betegnelsen E 6 ble innført 1. juni 1965 for strekningen Roma – Bologna – München – Berlin – Trelleborg – Oslo – Stjørdalshalsen (1962 i Sverige). Lenger nord hadde veien for dårlig standard, blant annet fantes det strekninger med grusvei, og ble skiltet riksvei 6 (og gikk over Ifjordfjellet). I det gamle systemet, før 1965, var veien i Norge skiltet med riksvei 1 sør for Oslo, og riksvei 50 nord for Oslo. 1. juli 1969 ble E 6 skiltet til Nordkjosbotn, og i 1983 via Karasjok til Kirkenes. I 1986 fikk den siste delen av E6 i Finnmark fast dekke.