Filmen begynner med at Indiana Jones forsøker å gjennomføre en byttehandel mellom seg og den kinesiske mafiaen på en bar i Shanghai. Indy blir forgiftet, men han klarer å få tak i motgiften og flykter fra baren sammen med en amerikansk sangerinne Willie Scott (spilt av Kate Capshaw) ved hjelp av en kinesisk gategutt kalt Short Round (spilt av Ke Huy Quan).