Da Platina satte opp en bestandsfortegnelse i 1481, kom den på over 3500 enkeltposter. Dermed stod det fast at biblioteket allerede da var det største i den vestlige verden. Omkring 1587 gav pave Sixtus V arkitekten Domenico Fontana i oppdrag å konstruere en ny bygning for biblioteket. Denne bygningen er fremdeles i bruk. Bøkene var lenket til og utstilt på benker.