I 1738 og 1753 ble stammen igjen rammet av vannkopperepidemier, og det utryddet nesten halvparten av stammen. Prestene (), som ellers kurerte sykdommer, kunne ikke stille opp, og deres «universalmetode» (bortsett fra urtemedisin), som besto i å kaste syke i iskaldt vann, var en uheldig metode når pasientene hadde høy feber. Derfor mistet cherokeene etter hvert tilliten til presteskapet, og mange ble kristne. Underveis sluttet de i 1743 fred med catawbaene, som de hadde ført krig med i et par år. Også i den nordlige delen av territoriet ble det sluttet fred. Det skjedde i 1745, da cherokeene sluttet fred med wyandottene i Ohio. Denne stammen hadde de kommet i krig med fordi de sto på fransk side i krigen mot England.