Mario Pio Gaspari ble presteviet 21. juli 1940. Han gikk i Pavestolens diplomatiske tjeneste og spesialiserte seg på latinamerikanske anliggender, med posteringer til nuntiatiurene i Venezuela og Brasil. Den 5. august 1967 utnevnte Pave Paul VI ham til å etterfølge Agostino Casaroli som undersekretær for Rådet for kirkens offentlige anliggender (senere omorganisert inn i Statssekreteriatet).