Han var rådgiver for Inkvisisjonen, og fikk ry på seg som dyktig, intelligent og hensynsfull i dette henseende. Ganganelli ble venn med pave Benedikt XIV, som i 1758 utnevne ham til nok en gang å granske anklager mot jødene om ritualmord; Ganganelli gjorde så og fant anklagene grunnløse.