Etter mer enn en ordentlig introduksjon kommer en kvinne ved navn Trish, som er en kopi av Dantes mor, sendt av , spillets ledende antagonist og keiseren av underverdenen. Hun overtaler Dante til å hjelpe henne med å slå Mundus, og Dante drar sammen med Trish til , hvor Mundus' oppstandelse er i ferd med å skje. Dante og Trish blir separert på øya, og Dante finner imidlertid broren sin, Vergil, som ble tvunget til å bli en demon da han prøvde å beseire Mundus alene i demonverdenen.