Før Super Bowl LV byttet Rams Jared Goff til Detroit Lions mot Detroits quarterback Matthew Stafford. Rams måtte i tillegg sende et pick i tredje runde i 2021 og picks i første runde i 2022 og 2023. I forkant av sesongstarten fikk laget tilatelse til å fylle SoFi Stadium med tilskuere for første gang under pandemien. Rams startet 2021-sesongen under Sunday Night Football mot Chicago Bears. Matthew Stafford hadde en solid debut for Los Angeles Rams, med tre touchdownpasninger og 321 yards da Rams slo Bears 34–14. Dagen etter en 38–22 seier over Houston Texans den 31. oktober byttet Rams to draft picks til Denver Broncos mot Pro Bowl linebacker Von Miller. Miller kunne ikke debutere samme uke som han ble byttet på grunn av en ankelskade. Den 11. november signerte Los Angeles tidligere wide receiver for Cleveland Browns Odell Beckham Jr. til en 1-årig kontrakt.