I Hollywood fikk hun sine første roller som tenåringer med problemer. Noen få år senere fikk hun mer modne roller. I tillegg til kinofilmer har Arquette opptrådt i TV-filmer. I 1982 mottok hun en nominasjon til en Emmy-pris for TV-filmen . Senere har hun spilt i flere kinofilmer og TV-filmer, og hun har arbeidet med noen av de mest anerkjente filmregissørene over de siste 20 årene.