Ohio har hatt stor betydning i USAs historie, den var hovedtransportåre i den tidlige europeiske ekspansjonen mot vest, og sammen med bielven Tennessee omfatter den vannføringen fra i alt 15 stater. Wilderness Road gikk gjennom Cumberland Gap i Appalachene og endte opp i Louisville ved de eneste store fossene langs Ohios løp. Nedstrøms Louisville kunne de reisende fortsette med båt.