Fra 1048 til 1257 møtte pavedømmet store vanskeligheter med lederne og kirkene i Det tysk-romerske rike og Det bysantinske rike. Sistnevnte konflikt endte med det store skisma i 1054, som delte kirka i to, Den katolske kirke i vest og Den ortodokse kirke i øst. Fra 1257 til 1377 residerte paven i Viberto, Orvieto og Perugia, og så i Avignon i Frankrike, selv om han var biskop av Roma. Pavenes tilbakekomst til Roma etter Avignon-pavedømmet blei etterfulgt av Det vestlige skisma, som delte den vestlige kirke mellom to, og på et tidspunkt tre personer som gjorde krav på å inneha det samme paveembetet.