Hefaistion, den kjæreste vennen til Aleksander den store, døde i Ekbatana i 324 f.Kr. Aleksander erobret byen i 330 f.Kr. og det samme året fikk Aleksander den makedonske general Parmenion drept i Ekbatana for antatt forræderi. Under Aleksanders etterfølgere ble byen et viktig for det hellenistiske Selevkideriket. Til ære for monarken Antiokos IV Epifanes ble byen for en tid omdøpt til Efufaneia, omtrent på samme tid som det partiske rike ble opprettet.