Mir sin seier sørget for at Brock Lesnar fikk sin omkamp mot under UFC 100, der Lesnar vant etter en TKO i andre runde. Frank Mir møtte franske Cheick Kongo under UFC 107 der han vant overbevisende i 1. runde med submission. Etter at Mir slo ned Kongo med en venstre hook fikk han inn en guillotine choke. Kongo nektet å gi seg, så dommer Herb Dean stoppet kampen da Kongo ble bevisstløs. Mir veide over 10 kg mer enn han gjorde under kampen mot Lesnar, og for første gang i hans karriere måtte han kutte vekt for å nå vektgrensen på 120 kg. Etter kampen uttrykte Mir stor interesse for å få en tredje kamp mot Lesnar, men følte dette var urettferdig mot Shane Carwin som er den neste som er satt opp til en tittelkamp mot Lesnar. Med Brock Lesnar ute på ubestemt tid jobber UFC nå med å få til en kamp om en interim tungvekt tittelkamp mellom Mir og Carwin. Kampen foregikk under UFC 111 der Mir tapte på TKO i 1. runde. Mir var forventet å møte Antônio Rodrigo Nogueira 25. september 2010 at UFC 119 i en omkamp fra Interim Championship kamp, som Mir vant via TKO i UFC 92. Nogueira trakk seg ut av denne kampen på grunn av kneet kirurgi, og ble erstattet av Mirko Filipović. Mir beseiret Filipović via tredje runde KO, tjene seieren med et kne fra Clinch i en stort sett begivenhetsløs kamp der verken jagerfly var i stand til å levere vesentlig lovbrudd.