Simeone begynte sin trenerkarriere i februar 2006, da han tok over managerrollen hos sin siste klubb Racing Club de Avellaneda. Etter at klubben gikk gjennom et eierskifte i mai samme år tok han over ansvaret hos Club Estudiantes de La Plata, hvor han ledet klubben frem til sin første seier i Primera División de Argentina (Apertura 2006) på over 23 år. Den 15. desember 2007 ble Simeone presentert som ny manager for storklubben Club Atlético River Plate, hvor han tok over etter den tidligere storspilleren Daniel Passarella. Her vant han nok engang Primera División de Argentina (Clausura 2008). I november 2008 meldte han avskjed som manager etter at klubben røk ut under kvartfinalen i Copa Sudamericana.