Wallerstein var som ung særlig opptatt av Indias kamp for selvstendighet fra Storbritannia. Han avla i 1951 bachelorgrad ved Columbia University, i 1954 mastergrad og i 1959 doktorgrad samme sted. Han foreleste samme sted fram til 1971, da han ble professor i sosiologi ved McGill University. Fra 1976 til han gikk av med pensjon i 1999 var han professor ved Binghamton University og leder for Fernand Braudel Center til 2005. Wallerstein var dessuten gjesteprofessor ved mange universiteter verden rundt.