På 1300-tallet var Mendoza-familien domienrende i Guadalajara og i 1460 fikk den byrett av Henrik IV. I denne perioden ga Mendoza-familien ordre om å bygge El Palacio del Infantado som hovedresidensen deres. Den stod ferdig tidlig i 1480-årene og ble av mange reknet som det eldste gjenværende byggverket i renessansestil utenfor Italia. Under den spanske arvefølgekrigen ble byen Guadalajara plyndret.