Under sin tid i representantenes hus hadde han et nært samarbeid med daværende president Woodrow Wilson. Han hadde senere også et nært samarbeid med president Franklin D. Roosevelt, som han også fikk et personlig vennskap til. Byrnes ble regnet som en av de mektigste innen amerikansk innenriks– og utenrikspolitikk på 1940-tallet. Etter at han hadde forlatt høyesterettsdomstolen i 1942 ledet han Roosevelts Office of Economic Stabilization. I 1943 ble han også leder for War Mobilization Board.