Stefanopoulos studerte jus ved Universitetet i Athen og arbeidet deretter fra 1954 til 1974 som advokat. Han ble første gang innvalgt i nasjonalforsamlingen i 1964. Ved valget i 1974 ble han innvalgt for det konservative partiet Nea Dimokratia. Han fikk også plass i regjeringen og besatte postene som innenriksminister, minister for sosiale tjenester og minister for presidentembetet. Stefanopoulos fortsatte å representere partiet Nea Dimokratia inntil 1985, da han grunnla partiet Demokratisk fornyelse (DIANA). Han ble i 1989 innvalgt i nasjonalforsamlingen for dette partiet og var dets leder til det ble oppløst i 1994.