I senmiddelalderen var byen en del av despotatet Epirus og for en kort periode en del av Angelokastron og Lepanto (1358–1374) og av Arta (1374–1401). I tiden etter ble den besatt av republikken Venezia som befestet byen så sterkt at i 1477 klarte den å motstå en fire måneders lang beleiring fra tyrkisk hær bestående av 30 000 soldater. I 1499 gikk det rykter om at Venezia hadde solgt Nafpaktos til den osmanske sultanen Bayezid II. Under det muslimske osmanske styret ble byen hetende İnebahtı og ble sete for et tyrkisk sandsjak. Ved munningen av Korintbukta ble det utkjempet et stor sjøslag hvor flåten til Det osmanske rike ble bortimot ødelagt av de forente styrkene til den hellige liga (de pavelige, spanske, habsburgske og venetianske styrkene) i slaget ved Lepanto den 7. oktober 1571. I 1687 ble byen gjenerobret av venetianerne, men ble gitt tilbake i 1699 til osmanene i freden i Karlowitz. Den ble en del av kongeriket Hellas i mars 1829.