Tilbake på hjemmebane kastet Manning for neste 300 yards og satte en personlig rekord med fire touchdownpasninger mot St. Louis Rams, da Giants vant 44–24. To kamper senere sikret han en 24–23 seier med et touchdown drive i kampens siste minutter mot Denver Broncos, som endte i en 2-yard touchdownpasning til Amani Toomer med fem sekunder spilletid igjen. To uker senere reddet Manning kampen etter en svak første halvdel mot San Francisco 49ers og sikret Giants' første borteseier i sesongen, 24–6. Til tross for en svak kamp hjemme mot Minnesota Vikings, hvor han kastet fire interceptions, ledet han igjen laget i et comeback og utlignet i kampens siste minutter, før Vikings sikret seieren med et field goal.