Universitetet ble grunnlagt i 1551 som av jesuittordenens stifter Ignatius av Loyola. Det lå opprinnelig ved foten av Capitolium, men ble flyttet allerede under pave Gregor XIII (1572–1585) til en tomt mellom Pantheon og Via del Corso. Omkring 300 år senere, i 1873, lot pave Pius IX universitetet flytte til dets nåværende plass ved , ved foten av Quirinalen.