Mens Kartago var opptatt på Sicilia hadde Makedonia fått vekst under Filip II og ikke minst sønnen Aleksander den store, og først hadde de greske bystatene var blitt erobret og siden hadde Akamenide-dynastiet i Perserriket falt. Hele det fønikiske fastlandet i Midtøsten hadde underkastet seg Aleksander, unntatt Tyr som ble beleiret og herjet i 332 f.Kr., men de kartagiske borgerne i byen hadde blitt spart. Kartago sendte to delegasjoner til Aleksander, en i 332 f.Kr. og enda en i 323 f.Kr., men lite ble oppnådd. Aleksander holdt på å samle en flåte i Kilikia i Lilleasia med den hensikt å angripe Kartago, Italia og Iberia da døde. Invasjonen av Vesten kom aldri i gang. Den krigen som kom mellom diadokene, en betegnelse for de hærførerne og statsmennene som etterfulgte Aleksander den store, endte med en tredeling av Aleksanders rike: Makedonia, Selevkidriket i Syria og Ptolemeerdynastiet i Egypt. Handelsforbindelser ble gjenopptatt med Egypt, noe som ga Kartago sjøveistilgang til de østlige markedene som hadde vært kappet av siden 480 f.Kr.