Vesentlige deler av holocaust ble gjennomført i Generalguvernementet. Under Franks styre ble mesteparten av Polens jødiske befolkning utryddet, i tillegg til et stort antall etniske polakker. Warszawagettoen var den største i Europa. I regi av Aksjon Reinhardt ble massedrap (hovedsakelig av jøder) satt i system i utryddelsesleirer som Belzec og Treblinka, der nesten 100 % ble drept. Franks søster Lily Frank bodde i Krakow, og da gettoen der ble jevnet med jorden, ble jødene sendt til Auschwitz eller konsentrasjonsleiren Plaszów. Lily dro ut til Plaszów og forklarte jødene at hun var generalguvernørens søster; og hvis de hadde noe av verdi til henne, kunne hun kanskje redde livet deres.