Etter å ha stilt som guvernørkandidat for det republikanske partiet i New York i 1906 vant han valget over blant andre mediemagnaten William Randolph Hearst og gikk inn i vervet som guvernør i januar året etter. Hughes var for øvrig også den eneste republikaneren som vant et guvernørvalg dette året. I 1908 ble han tilbudt nominasjonen som visepresident av William Howard Taft, men Hughes avviste dette til fordel for å stille til nyvalg i guvernørembetet. Hughes satt i dette vervet til begynnelsen av oktober 1910 da han ble erstattet av Horace White.