Hans spilte orgel som 6-åring (1893), debuterte profesjonelt i Pennsylvania (1901), flyttet til New York (1906) der han fikk trykt sin første komposisjon (1914). Med Noble Sissle spilte han i band og skrev låter, den første (1916) og, etter krigsperioden, Broadway-musikalen (1921) for bl.a. Josephine Baker, Paul Robeson og Adelaide Hall. Derpå kom en kortvarig , (omdøpt , 1924), samt en Europaturne (1925) hvorfra Sissle valgte å bli boende; de ga senere ut den Grammy-nominerte (1968).