Hovedpersonen i spillet er Ico, en ung gutt født med horn, noe innbyggerne i landsbyen han kommer fra mener er en forbannelse. Derfor stenger flere krigere han inn i et slott. Ico klarer å komme seg ut av sarkofagen han ble låst inne i av krigerne, og mens han utforsker slottet møter han , datteren til slottets dronning. Det viser seg at dronningen planlegger å bruke Yordas kropp for å forlenge sitt eget liv. Etter Ico finner ut av dette, rømmer han fra slottet sammen med Yorda, og blir nødt til å forsvare henne mot skyggeskapninger sendt av dronningen, som prøver å føre Yorda tilbake til slottet. Gjennom hele spillet kontrollerer spilleren Ico mens han utforsker slottet, løser gåter og hjelper Yorda over hindringer.