Grant startet filmkarrieren med krim- og dramafilmer som (1932) og (1933). Senere ble han kjent for sine roller i romantiske komedier og screwballkomedier som (1937), (1938), (1940), (1940), (1944) og (1949). Han ble nominert til Oscar for beste mannlige hovedrolle for rolletolkningene sine i (1941) og (1944).