I 1943 hadde Bill Monroe engasjert Don Reno som banjospiller. Men det var krig, og Reno lot seg innrullere i marinen. Dave "Stringbean" Akeman spilte banjo i gruppen da Monroe engasjerte en medspiller som hadde en fortid hos hans eldre bror Charlie – gitaristen og sangeren Lester Flatt. Da "Stringbean" så sluttet hos Monroe, gjorde Monroes felespiller Jim Shumate sin sjef oppmerksom på den talentfulle Scruggs. Flatt var mindre begeistret. Han mente "Stringbean" hadde hatt vanskelig for å følge med i Monroes høye tempo og var kritisk til banjospill i det hele – inntil han i slutten av 1945 fikk høre Scruggs prøvespille. Scruggs var svært nær tilknyttet sin mor, som fortsatt var enke. Hun var skeptisk til at minstesønnen skulle begynne et liv som omreisende musiker. Både Charlie Poole, Hammett og Brooks hadde omkommet i ung alder. Men moren ble forsikret om at fyll og bråk var avholdsmannen Bill Monroe fremmed. Foruten Monroe (vokal, mandolin), Flatt og Scruggs bestod gruppen nå av Chubby Wise (fele) og Howard Watts (kontrabass). 8. desember 1945 spilte Scruggs for første gang med gruppen i Grand Ole Opry. Hver lørdagskveld spilte Monroe og hans medspillere i Opry, som på denne tiden holdt til i Ryman Auditorium. Han var en av Oprys store stjerner, og enda mer oppmerksomhet vakte gruppen med Scruggs' banjospill. Denne utgaven av Monroe og hans Blue Grass Boys regnes fortsatt som det klassiske bluegrassbandet. Og den dag i dag kaller Ryman Auditorium seg fødestedet for bluegrass.        Scruggs deltok også i Monroes Blue Grass Quartet, nærmest et gospelkor. Her sang han med Lester Flatt, Bill Monroe og Bills eldre bror Birch.