Durham ble grunnlagt av eno- og occaneechi-stammene, og det antas at de kalte byen Adshusheeer. Før jernbanen var byen en jordbruksby, men jernbanen førte til en oppblomstring av reiselivs- og energinæringen. Etter borgerkrigen vokste tobakksnæringen seg stor, og Bull Durham Tobacco Company ble byens hjørnesteinsbedrift. På grunn av tilgang på vannkraft ble byen senere et senter for tekstilindustrien.