Harding forsøkte å bli presidentkandidat for republikanerne i 1920 og ble nominert som et kompromiss i Det republikanske partiet fordi ingen av de andre kandidatene klarte å samle noe flertall bak seg. Han vant imot demokraten James M. Cox og sosialisten Eugene Debs, og ble med det den første sittende senatoren som ble valgt til president.