San Sebastián del Oeste blei grunnlagt som en gruvelandsby i 1605. Den hadde over 25 gruver på slutten av 1700-tallet, hvor det ble utvunnet gull, sølv og bly. Den fikk bystatus i 1812, og i 1900 hadde den hele 20 000 innbyggere. Etter revolusjonen i 1910 blei det slutt på gruvevirksomheten, og innbyggertallet falt drastisk. I dag er landbruk den viktigste beskeftigelsen.