Hun var justisminister 2001–2008, økonomi- og næringsminister 2008–2010, visestatsminister 2008–2011 samt De Konservatives formann og politiske leder 2008–2011. I en rolig periode overtok hun som partileder etter Bendt Bendtsen, som stabiliserte partiet, men ble selv presset til å trekke seg etter vedvarende dårlige meningsmålinger og utilfredsstillende resultatoppnåelse. I perioden 2010–2011 var hun landets utenriksminister, og landets første kvinnelige som sådan, i Lars Løkke Rasmussens regjering.