Mot slutten av 1940-årene ble Woody Guthries helse dårligere, og hans oppførsel ble ofte sterkt uberegnelig. Han forlot familien, reiste rundt sammen med Ramblin' Jack Elliott til California, hvor han giftet seg for tredje gang og ble far til atter et barn, før han igjen kom tilbake til New York. Han ble diagnostisert med flere sykdommer, blant annet alkoholisme og schizofreni, før det endelig ble oppdaget at han led av Huntingtons sykdom (), en nedarvet sykdom som også hadde ødelagt livet til hans mor. Guthrie ble innlagt på Creedmore Mental Institution i Queens i New York, hvor han ble inntil han døde den 3. oktober 1967.