På nytt beveget Justinian seg mot kompromiss i det religiøse edikt av 15. mars 533, og lykkeønsket seg selv med at pave Johannes II tillot rettroenhet gjennom den keiserlige bekjennelse. Den alvorlige feilen som han gjorde i begynnelsen ved å delta i en alvorlig forfølgelse av monofysittiske biskoper og munker og således skape bitterhet i vidstrakte regioner og provinser fikk han til sist bøtt på. Hans vedvarende mål forble å vinne over monofysittene, samtidig som han ikke ville slippe trosbekjennelsen fra Kalkedon. Mange ved hoffet mente at han ikke gikk langt nok: Teodora mente særlig at monofysittene ikke ble behandlet rettferdig. Justinian holdt tilbake pga. av komplikasjonene som ville ha skjedd i vest. Men i fordømmelsen av forsøkte Justinian å tilfredsstille både vest og øst, men mislyktes begge deler. Selv om paven bifalt fordømmelsen trodde vestrikets prelater at keiseren hadde handlet i strid med forordningene fra Kalkedon. Selv om mange delegater i øst bøyde seg for Justinian, var det mange, særlig monofysitter, som forble misfornøyde. Alle var mer bitre på ham ettersom han i sine siste år selv tok stadig mer aktivt del i teologiske saker.