D'Alema har hatt regionale politiske verv i Pisa og Puglia. Han var medlem av Italias deputertkammer fra 1987 til 2013. Fra 1998 til 2000 var han Italias statsminister og utenriksminister og visestatsminister fra 2006 til 2008. Fra 2004 til 2006 var han medlem i Europaparlamentet, i den sosialistiske fraksjonen.