Howsam ble deretter en fremtredende lederskikkelse innen MLB som general manager og president for Cincinnati Reds under «Big Red Machine»-perioden mellom 1967 og 1977 hvor laget vant National League fire ganger og World Series to ganger. Han var også general manager for St. Louis Cardinals fra 17. august 1964 til januar 1967, hvor han tok over et lag som vant World Series i 1964 og senere 1967 og National League i 1968.