Som en internasjonalist av Woodrow Wilsons skole var Truman en sterk tilhenger av opprettelsen av FN, og lot Eleanor Roosevelt få være delegat til den første generalforsamlingen. Samtidig med at Sovjetunionen utvidet sin maktsfære i Øst-Europa, inntok Truman en tøff linje overfor sovjeterne. På dette punktet reflekterte han den amerikanske opinionen, som raskt mistenkte Sovjetunionen for å strebe etter verdensherredømme. Amerikansk frykt for sovjetisk ekspansjon har vært én av flere forklaringer på hvordan den kalde krigen oppstod. Andre har pekt på Trumans politikk, som var mer konfronterende enn Roosevelts, og hvordan toneangivende antikommunister fikk større makt i regjeringen. Andre har pekt på den iboende konkurransen mellom kommunisme og liberalt demokrati, eller hvordan rivalisering oppstår naturlig i en bipolar verdensorden.