I 323 e.Kr. innførte den romerske keiser Konstantin den store kristendommen som statsreligion, og i 356 beordret Konstantius II alle hedenske, ikke-kristne templer over hele Romerriket. Karnak var på denne tiden allerede i stor grad forlatt, og kristne kirker var blitt reist blant ruinene, det mest kjente eksempelet er den nye bruken av festivalhallen til Thutmose III hvor malte dekorasjoner av helgener og koptiske inskripsjoner fortsatt kan bli sett.