Albuquerque var ved illegitime kjærlighetsforbindelser knyttet til det portugisiske hoff under Afonso V, der han også selv ble oppdratt. Etter å ha tjenestegjort i kongelig tjeneste, blant annet i Afrika, bega han seg først i 1503 mot Ostindia. Ekspedisjonen rundet Kapp det gode håp uten tap, og vel fremme i India bygde den opp en relasjon med den lokale rajahen og fikk slik tillatelse til å bygge et portugisisk fort i Cochin.