Den 10. mars 2015 ble McCoy bytte til Buffalo Bills mot linebacker Kiko Alonso. Han signerte en fem-årig kontrakt verdt $40 millioner. I offseasonen anklaget McCoy sin tidligere trener og general manager Chip Kelly for å ha "got rid of all the good black players" og at han "doesn't like or respect stars". McCoy startet sesongen svakt, tildels på grunn av en strekkskade i låret. Selv om han løp for 89 yards på 15 forsøk mot New England Patriots i uke 2 hadde han i snitt under 2,5 yards på løp i kamper mot Indianapolis Colts og Miami Dolphins (selv om han tok imot en touchdownpasning i kampen mot Dolphins). Etter å ha gått glipp av to kamper med en lårskade returnerte McCoy med en sterk prestasjon mot Cincinnati Bengals hvor han løp for 90 yards på 17 forsøk og scoret sin første touchdown på løp i sesongen. Dette skulle være starten på en kamprekke hvor McCoy sanket minst 100 yards fra scrimmage syv uker på rad, før han pådro seg en leddbåndskade i en kamp mot Redskins som betydde slutten på sesongen for ham. I desember, mens Bills forberedte seg på en bortekamp mot Eagles, sa McCoy at han ikke kom til å hilse på Chip Kelly, treneren som hadde byttet ham bort. Selv om han kysset Eagles' log i Lincoln Financial Field og klemte eieren Jeffrey Lurie deltok han ikke i seremoniene etter kampen, som Bills tapte. Han ble rangert som #69 på NFL Top 100 Players of 2016.