Deewy ble nominert som Det republikanske partis presidentkandidat i 1944, men tapte mot den sittende president Roosevelt. Han ble imidlertid den kandidaten som vant flest stemmer av de som stilte til valg mot Roosevelt, med 46 prosents oppslutning. Dewey var den yngste som noen gang hadde blitt nominert som republikansk presidentkandidat, 42 år gammel.