Clive Davis fra Arista Records hadde tidligere jobbet med Santana i Columbia Records, han ga han kontrakt og oppfordret ham til å spille inn et stjernespekket album med for det meste yngre artister. Resultatet var 1999s , som inkluderte samarbeid med Everlast, Rob Thomas fra Matchbox Twenty, Eric Clapton, Lauryn Hill, Wyclef Jean, CeeLo Green, Maná, Dave Matthews, KC Porter, J. B. Eckl og andre. Det som fanget oppmerksomheten til både fans og musikkbransjen var singelen "Smooth", et dynamisk cha-cha-cha som er skrevet og sunget av Rob Thomas fra Matchbox Twenty, melodien bindes hele tiden sammen av Santanas gitar. Dette ble en ordentlig radio-hit. "Smooth" tilbrakte tolv uker som nummer en på Billboard Hot 100, og musikkvideoen, tatt opp i en varm barrio gate, var også veldig populær. nådde førsteplass på de amerikanske albumlistene og oppfølgings singelen "Maria Maria", med R&B duoen Product G&B, ble også nummer en og tilbrakte ti uker der våren 2000. solgte over 15 millioner kopier i USA, og vant ti Grammy-priser (åtte for Santana personlig), inkludert Årets album, Årets plate for "Smooth" og Årets sang. Santanas takketale beskrev hans følelser for musikkens plass i ens åndelige eksistens. Senere samme år på Latin Grammy Awards vant han tre priser inkludert Årets Record. I 2001 ble Santanas gitarferdigheter omtalt i Michael Jacksons sang "Whatever Happens" fra albumet .