MacWilliams studerte ved University of Cambridge og tok Bachelor of Arts i 1938 og Master of Arts i året etter. Hun flyttet til USA i 1939 og studerte ved Johns Hopkins University. Ett år senere forlot hun Johns Hopkins University og begynte ved Harvard University. I 1955 ble hun programmerer og lærte kodeteori ved Bell Labs, og der tilbragte hun det meste av karrieren. Etter å ha returnert til Harvard tok hun i 1961 doktorgrad, under veiledning av Andrew Gleason.