Ved at William Henry Harrison vant presidentvalget i 1840 ble Webster tilbudt embetet som utenriksminister. Hans periode trakte seg fra mars 1841 til mai 1843, og ved Harrisons død fikk han fornyet tillit av president John Tyler. I september 1841 hadde alle kabinettmedlemmer som tilhøre Whig-partiet trukket seg ut på grunnlag av spørsmålet rundt nasjonalbanken, men Webster var unntaket fordi han på dette tidspunktet var på besøk i Europa. I 1842 var han arkitekt bak Webster–Ashburton Treaty, som skisserte en rekke løsninger for flere grensetvister mellom USA og de britiske koloniene i Nord-Amerika.