Manzù ble født i Bergamo, sønn av en skomaker. Med unntak av noen få kveldskurs i kunst var han selvlært (Autodidakt), selv om han senere ble professor. Han begynte med treskulpturer mens han gjorde militærtjeneste i Veneto i 1928; senere, etter et kort opphold i Paris, flyttet han til Milano hvor arkitekten Giovanni Muzio gav ham et oppdrag med å utsmykke kapellet i den katolske kirken, Università Cattolica del Sacro Cuore (1931–1932). I 1933 stilte han ut flere byster ved en trienal i Milano og etter det oppnådde han nasjonal nasjonal popularitet. Året etter hadde han en privat utstilling i Roma sammen med maleren Aligi Sassu, som han delte studio med.