Glass startet sin karriere som journalist. I 1899 ble han innvalgt i delstatssenatet i Virginia, og han var også delegat til Virginias konstitusjonskonvent 1901–1902. I 1902 ble Glass invalgt i Representantenes hus. I 1913 ble Glass formann i representanthusets bank- og valutakomité, og samarbeidet med president Woodrow Wilson med Federal Reserve Act, loven som førte til opprettelsen av sentralbanken Federal Reserve.