I det sørvestre Alaska kommer elva ut fra Kuskokwimfjellene i et enormt slettelandskap med utallige innsjøer, sør for elva Yukon, omringet av endeløse granskoger. Elva passerer en rekke eskimo-landsbyer, herunder Aniak. Sørvest for Bethel, den største bosetningen langs elva, vider den seg ut til et bredt, sumpete delta som munner ut i Kuskokwimbukta rundt 80 km sør-sørvest for Bethel.