Arkivet er det største eksisterende over Spanias aktiviteter i Amerika og på Filippinene og inneholder dokumenter som behandler den politiske, sosiale, økonomiske og kirkelige historie, kunstens og kulturens utvikling, samt om geografien i disse områdene. Arkivet inneholder en stor mengde uvurderlige historiske klenodier: håndskrevne tekster av Christofer Columbus, Ferdinand Magellan, Vasco Núñez de Balboa, Hernán Cortés, Francisco Pizarro med flere. Tusentalls forskere besøker arkivet hvert år.