Den er en by med meget lang historie. Formodentlig fantes den som en bosetning allerede under Teotihuacáns velmaktsdager tidlig i det første århundre e.Kr. Den lå ved Texcocosjøen, en sjø som senere er forsvunnet. .Men den ble etterhvert forlatt. På 1100-tallet ble den grunnlagt på nytt. Etterhvert Azcapotzalco hovedstad for tepanekerne. Under de som tyranner ansette herskere Tezozómoc og Maxtla var Azcapotzalco den dominerende makt i Mexicodalen; aztekerne og tallrike andre folk i regionen var pliktig å yte byen tributt. Etter at aztekerherskeren Itzcóatl erobret byen i 1428 tapte Azcapotzalco sin politiske betydning.