Fra Eastham går kanalen parallelt med og langs sørsiden av elva Mersey, forbi Ellesmere Port og, etter å ha mottatt vann fra elva Weaver, gjennom Runcorn Gap mellom Runcorn og Widnes, og videre sør for Warrington. Mellom Rixton og Irlam følger kanalen det tidligere elveleiet til elva Mersey (hvor noen gamle meandere nå er isolert fra kanalen), og mellom Irlam og Salford følger den leiet til elva Irwell.