I hovedutfordringene, eller , varierer oppgavene fra episode til episode, men på generell basis er de større enn miniutfordringene. De kan både være individuelle oppgaver og gruppeutfordringer. I begynnelsen av serien ble vinnerne av hovedutfordringene tildelt immunitet i neste episode, helt til RuPaul kunngjorde at denne ordningen ble avviklet midt i sesong fem. Fra sesong seks ble det ikke lenger gitt immunitet. Vinneren av hovedutfordringen mottar også en spesiell premie for seieren. I de siste sesongene har vinnerne blitt belønnet med designerklær, ferier, cruise og kosmetiske produkter. Den siste hovedutfordringen i hver sesong, frem til sesong åtte, involverte at de siste gjenværende deltakerne i konkurransen deltok i musikkvideoen til en av RuPauls egne sanger.