I 1447 begynte han på Eugenius IVs oppfordring å arbeide på Mariakapellet i katedralen i Orvieto, der han sammen med sine lærlinger Benozzo Gozzoli, Giovanni d'Antonio av Firenze og Giacomo d'Antonio av Poli skulle male dommedag. Han avsluttet ikke dette verket, men vendte tilbake til Roma. Verket ble ikke fullført før i 1499 av Luca Signorelli. Hans siste verk, freskene for pave Nicolaus kapell i Vatikanet, ble trolig utført av hans lærlinger etter skisser han hadde laget. Det sies at paven ville gjøre ham til erkebiskop i Firenze, men han foreslo en annen. Fra Angelico døde i Roma og ble begravet i kirken , der hans gravsten fremdeles kan beskues.