De første europeerne som så Cimarron-elven var tilsynelatende spanske conquistadorer ledet av Francisco Vásquez de Coronado i 1541. Spanjolene ser ut til å ha gjort lite for å utnytte området. Osage-stammen gjorde krav på det meste av territoriet vest for sammenløpet av Cimarron og Arkansas. I 1819 utforsket den engelsk botaniker og zoologen Thomas Nuttall den nedre Cimarron og skrev en rapport som beskrev den flora og fauna han fant der. I 1821 kastet Mexico bort det spanske styret og William Becknell åpnet Santa Fe Trail.