I Mannings nykommersesong under hovedtrener Jim Mora kastet han for 3 739 yards med 26 touchdowns og satte fem NFL-rekorder for nykommere, inkludert flest touchdownpasninger i en sesong, flest interceptions (28) og ble utpekt til NFL All-Rookie førstelag. I sin debut i NFL fullførte Manning 21 av 37 pasninger for 302 yards for én touchdown og tre interceptions. Hans første touchdown, en 6-yard pasning til Marvin Harrison, kom i fjerde kvarter av kampen som Colts tapte 24–15. I uke 4 mot New Orleans Saints kastet han en 78-yard touchdownpasning til Marshall Faulk, mens Colts tapte 19–13. Mannings første seier kom mot San Diego Chargers og nykommeren Leaf, 17–12, i uke 5. To uker senere møtte Manning Steve Young; han tangerte en Colts-rekord for nykommere med tre touchdowns, men 49ers sikret en 34–31 seier med et sent field goal. Mot New York Jets i november kastet Manning tre touchdownpasninger i en 24–23 seier; han ble utpekt til AFC Offensive Player of the Week for sine prestasjoner. Det var Mannings første kampvinnende drive, da han kastet touchdownpasningen som sikret seier til Marcus Pollard. Manning var et lyspunkt i Colts' 1998-sesong med sine 3 739 pasningsyards og 26 touchdownpasninger, men han ledet også ligaen med 28 interceptions, mens laget avsluttet seriespillet 3–13 og forsvaret slapp gjennom mer enn 27 poeng per kamp. Colts hadde mange knappe nederlag, inkludert fem kamper hvor de på et punkt hadde holdt tosifrede ledelser.