I 1583 utnevnte pave Gregor XIII pave ham til kardinalprest med San Ciriaco alle Terme Diocleziane som tittelkirke. Medici, en svært religiøs personlighet som hadde gode forvinbdelser med dominikanerne i San Marco, var ivrig etter å implementere avgjørelsene fra Tridentinerkonsilet. Han satset også store midler på å restaurere flere av Romas kirker.