Francesco Montenegro studerte ved -seminaret i Messina og ble ordinert til prest den 8. august 1969 av den lokale erkebiskop Francesco Fasola. Fra 1971 til 1978 var han sekretær for Ignazio Cannavò, som ble den nye erkebiskopen av Messina i 1977. Etter at han deretter virket som sogneprest i byen Messina frem til 1988, ble Montenegro direktør for bispedømmets Caritas. Fra 1997 til 2000 var han generalvikar for erkebispedømmet Messina-Lipari-Santa Lucia del Mela.