Favignana nevnes første gang omkring år 400 f.Kr. som et fønikisk bosted. I 1081 kom normannerne til øya, hvor de blant annet oppførte den fortsatt eksisterende borg på øyas høyeste punkt, Monte S. Caterina. Siden middelalderen har et vesentlig næringsliv på øya vært fangst av tunfisk. Imidlertid er den gått sterkt tilbake på grunn av overfiskeri og konkurranse fra tunfiskfangsten på de store hav. Man kan imidlertid ved kysten umiddelbar vest for byen fremdeles se en av de gamle tunfiskfangerstasjoner som er en av de få i Italia som fortsatt er aktiv.