TV-serien utforsker livene, både profesjonelle og personlige, til brannmenn, redningspersonell og ambulanse-personell som er tilknyttet Chicago Fire Department - ved det fiktive Firehouse 51. Etter dødsfallet til den mangeårige brannmannen Andrew Darden, brytes lojaliteter og det oppstår forskjellige splittelser på laget ettersom Matthew Casey, sjef for Truck Company 81, og Kelly Severide, sjef for Rescue Squad Company 3, skylder på hverandre etter dødsfallet til deres mangeårige venn og kollega.