Den sjette sesongen begynner med at israelske og palestinske delegasjoner ankommer Camp David for å delta på fredssamtaler. Bartlet sparker Leo McGarry som Stabssjef i Det hvite hus. Leo får et hjerteinfarkt i kjølvannet av dette. C.J. Cregg blir ny stabssjef, men hun finner det vanskelig å tilpasse seg – et faktum som ikke blir hjulpet av presidentens forverrede multippel sklerose. De oppfordrer kongressmedlem Matt Santos fra Texas om å stille som presidentkandidat. Santos blir til slutt valgt som president, med Leo McGarry som sin visepresident. I mellomtiden har noen i Det hvite hus lekket informasjon angående den nasjonale sikkerheten til reporteren Greg Brock.