Helligåndskirkens historie går tilbake til ca. 1295 da biskop Johannes Krag opprettet et helligåndshus på stedet, dvs. et hospital for de fattige. Det var en verdslig stiftelse, men den har utvilsomt vært knyttet til en kirke og prest. Den første sikre omtalen av en kirke er fra 1449, men Københavns matrikkel fra 1377 viser at tomten hadde samme utstrekning som ved reformasjonen og at det rimeligvis allerede lå en kirke på området.