I 1958 oppdaget Axelrod og karakteriserte enzymet katekol-O-methyl, som er involvert i nedbrytningen av katekolaminer i menneskekroppen. Noe av Axelrods senere forskning fokuserte på pinealkjertelen. Han og hans kolleger viste at hormonet melatonin er generert fra tryptofan, som er signalstoffet i serotonin. Satsene for syntese og slipp følger kroppens døgnrytme drevet av hjernen. Axelrod og hans kolleger fortsatte sine arbeider ved å vise at melatonin hadde vidtrekkende effekter i hele det sentrale nervesystemet, slik at pinealkjertelen også fungerte som en biologisk klokke for kroppen. Han fortsatte med å jobbe ved National Institute of Mental Health ved NIH helt frem til sin død i 2004.