I 1673 ble Panama by bygget opp igjen omtrent 5 mil sørvest for den opprinnelige byen, på et høyt framspring ut i Stillehavet som var lett å forsvare. Dette er dagens Casco Viejo, den gamle bydelen. I 1754 ødela britene byen Portobello på den karibiske siden av Panama-eidet. Da besluttet spanjolene at trafikken fra Peru skulle gå rundt Kapp Horn. Dermed mistet Panama by mye av sin betydning, og gikk betydelig tilbake økonomisk. I 1821 erklærte landene på det amerikanske fastlandet sin uavhengighet fra Spania, og Panama ble en provins i Gran Colombia, en sammenslutning av Venezuela, Colombia, Panama og Ecuador. Da de andre landene rev seg løs, forble Panama en provinshovedstad i Colombia.