Kretsen grenser i nord til Landkreis Oder-Spree, i øst til Polen, i sør til Landkreis Görlitz og Landkreis Bautzen i Fristaten Sachsen, i vest til Landkreis Oberspreewald-Lausitz og i nordvest til Landkreis Dahme-Spreewald. Landkreis Spree-Neiße omslutter nesten fullstendig den kretsfrie byen Cottbus.