Etter å ha skrevet flere messer, oratorier, salmer og andre verk, forsøkte Paisiello seg på dramatisk musikk. Med det , som han fikk oppført ved konservatoriet i 1763, avslørte han sitt talent for opera buffa. Han ble hurtig etterspurt på operascenene og fikk oppført tre operaer i Parma, to i Bologna samt ytterligere noen i Firenze, Modena og Roma. Først da han fikk suksess med i Napoli 1767 (her hadde Niccolò Piccinni vært toneangivende), ble han regnet blant Italias fremste komponister. Han startet nå opp en så vellykket virksomhet som operakomponist at han etter få år ikke hadde andre konkurrenter enn Domenico Cimarosa i Europa.