Mellom år 259 og 272 falt regionen under styret til Odaenathus, som konge av Palmyrene-riket. Etter seieren til den kristne keiseren Konstantin under borgerkrigene i Tetrarkiet begynte kristningen av hele Romerriket og byggingen av kirker og andre helligdommer. Palestina ble et sentrum for kristendommen, og tiltrakk seg mange munker og religiøse lærde. Men alle samaritan-opprørene i denne perioden, forårsaket nesten deres utryddelse. I år 614 ble Palestina annektert av et annet persisk dynasti, sassanidene, frem til området kom tilbake under bysantinsk kontroll i år 628 e.Kr.