De betydelige økonomiske, kulturelle, språklige og religiøse forskjellene i regionen har vært en utfordring for Barentssambeidet. Man har sett en økende handel og interaksjon over landegrensene, men særlig for Norges del har dette hittil antatt noe mindre dimensjoner enn forventet da Barentssamarbeidet ble formelt etablert. Blant store Norges bedriftsetableringer i Nordvest-Russland er StatoilHydro, Reinertsen, Barel, DNB Nor og Ølen Betong.