På 1950- og 1960-tallet underviste Frank ved amerikanske universiteter. I 1962 dro han til Latin-Amerika, og begynte med det en lang periode på reisefot. Det arbeidet han er mest kjent for i denne perioden var jobben som professor i sosiologi og økonomi ved universitetet i Chile, der han var involvert i reformene som fant sted under Salvador Allendes regjering. Etter at Allendes regjering ble styrtet i statskuppet i Chile i 1973 flyktet Frank til Europa, der han fortsatte i en rekke posisjoner. I 1994 pensjonerte han seg som professor emeritus ved Universiteit van Amsterdam.