Da Eske Bille kom tilbake til Danmark i 1537 hadde reformasjonen allerede blitt gjennomført der i landet. Hans egen bror, biskop Ove Bille, var satt i fengsel. Selv om Eske Bille selv var katolsk, møtte han mye velvilje fra Christian III og fikk meget betydelige stillinger. Ved kroningen i 1537 ble han slått til ridder. Han deltok i 1538 i fyrstemøtet i Braunschweig, og senere i forskjellige viktige diplomatiske utsendelser. I 1547 ble Eske Bille rikshoffmester, en stilling som han beholdt til sin død.