Fra 2003 til 2006 var han FNs visegeneralsekretær, og ledet FNs kontor for koordinering av humanitær innsats. Som leder av OCHA koordinerte Egeland mye av nødhjelpsarbeidet etter tsunamien i 2004. I 2005 reformerte han FNs humanitære arbeid og lanserte Central Emergency Fund (CERF). Som leder av OCHA holdt Egeland en høy medieprofil og klarte å sette mer fokus på verdens glemte konflikter, som Nord-Uganda og Kongo. Mens han var leder av OCHA utropte Time Magazine ham til en av 100 «som har formet vår verden».