Hans Christian Knudsen var sønn av Frederik Thomas Knudsen og Annelis Johanne Marie Lie. Etter å ha fullført sin opplæring som kunstmaler og litograf ved kunstskolen i Bergen, bestemte han seg for å bli misjonær på et misjonsmøte han deltok i under en vandretur i Rheinland (Tyskland). Han ble med i Det rhinske misjonsselskap i Elberfeld-Barmen i 1836, og ble etter fullført misjonærutdannelse i 1841 sendt til Sørvest-Afrika for å virke på Bethanien misjonsstasjon og fortsette arbeidet til J.H. Schmelen.