Antiokos I Soter (styrte 281–261 f.Kr.) og hans sønn og etterfølger Antiokos II Theos (styrte 261–246 f.Kr.) møtte utfordringer i vest, inkludert gjentatte kriger med Ptolemaios II av Egypt og med en keltisk invasjon i Anatolia. Det tok oppmerksomheten vekk fra de østlige provinsene av riket. Mot slutten av Antiokos IIs styre hadde ulike provinser samtidig gjort seg uavhengige, blant annet Baktria under Diodotos I, Partia under Arsakes, og Kappadokia under Ariarathes III.