Catlin gikk etter en kort tid som jurist i 1824 over til det yrket som gjorde han vedem kjeny. Årene 1824-29 arbeidet han som portrettmalrr i Philadelphia. I 1830 fulgte Catlin med William Clark på en forhandlingsreise til indianerstammene ved Mississippielven. To år senere reiste han med hjuldamperen «Yellow Stone» på den første av flere reiser til øvre Missouri. Ut av disse reisene kom han i 1837 med den aller første kunstutstillingen der indianare alene og i deres dagligliv var motiv. Utstillingen åpnet i New York, men flyttet i 1839 til Europa der interessen for den var mye større.