Fra 1589 har begynte en periode med konflikten mellom den polske sentralmakten og kosakkene. Polakkene begynte å trakassere kosakkene for deres angrep på krimtatarer og tyrkere som på det tidspunktet hadde en fredsavtale med Polen og innførte en kirkelig union mellom de katolske og ortodokse menighetene. Konsekvensen ble mange militære konflikter mellom kosakkene og den polske hær, som toppet seg i den såkalte frihetskrigen (1648–1654). Under krigen spilte Tsjerkasy en viktig rolle i forsvaret mot Polske styrker. Forsvaret ledet av nasjonalhelten Bogdan Khmelnitskyj. Han har nå statue på Shevtsjenko-boulevarden i Tsjerkasy. Krigen medførte en union mellom Ukraina og Russland og 1793 ble byen en del av det russiske keiserriket og mottok sine byrettigheter i 1795.