Spillet starter med et flashback til 2007, to år etter «Shadow Moses»-hendelsen som ble beskrevet i det første -spillet. Den 8. august 2008 etterforsker Solid Snake og Otacon, nå medlemmer av den ikke-statlige organisasjonen Philanthropy, utviklingen av en ny Metal Gear. Snake sniker seg ned til lasterommet for å ta bilder av den nye Metal Gear RAY. Ocelot er besatt av Liquid Snake og rømmer med RAY, og lar skipet synke.