Spillet går for seg i Appalachia, området som før var Vest-Virginia. Spilleren tar rollen som en innbygger av hvelv 76. Hvelvet har til formål å åpne 25 år etter den store krigen, slik at dets innbyggere kan befolke ødelandet. Spilleren får i oppdrag å følge i fotsporene til hvelvets tilsynsmann.