Under 2006/2007-sesongen sementerte Reina sin posisjon som førstevalg, selv med noen personlige feil. Hans posisjon ble ytterligere styrket da Jerzy Dudek slapp inn ni mål på to kamper på én uke, mot . Etter semifinalen i Mesterligaen 2006-2007 mot Chelsea FC, ble Reina valgt til «man of the match» av Liverpool-supporterne, etter en serie med viktige redninger. Da kampen gikk til straffespark, forsterket Pepe sitt rykte som straffespark-stopper ved å redde to av tre fra Chelsea FC.