Raymond «Red» Reddington er en tidligere offiser i Office of Naval Intelligence som forsvant for tjue år siden. Han er rangert som en de ti personene som FBI prioriterer høyest å få pågrepet. Serien starter med at Reddington møter opp i FBIs hovedkvarter J. Edgar Hoover Building i Washington, D.C., der han overgir seg til FBIs assisterende direktør Harold Cooper. Reddington blir tatt med til et av FBIs irregulære avhørssteder – en såkalt «black site» – hvor han erklærer at han ønsker å hjelpe FBI med å finne og arrestere terrorister og andre kriminelle som han har vært i kontakt med de siste 20 årene. Dette er personer som er så farlige og smarte at den amerikanske regjeringen ikke engang vet om dem.