Etter å ha vært vitne til et brutalt drap på aktor Daniel Hayes på Hawaii, bestilt av den kriminelle gjeng-sjefen Eddie Kim, blir Sean Jones eskortert av FBI-agentene Neville Flynn og John Sanders på en Boeing 747-400 for å vitne under en rettssak mot Eddie Kim i Los Angeles. Men Kim sørger for at en kasse full av giftige slanger skal plasseres i lasterommet, i et forsøk på å forhindre at flyet når Los Angeles internasjonale lufthavn. For å sikre at slangene kommer til å vilkårlig angripe passasjerene uten behov for provokasjon, lar han en av sine håndlangere forkledd som en flyplass-ansatt spraye et stoff med et spesielt stoff som gjør slangene svært aggressive.