I 1674 var det ca 50 000 cherokeer. Det var trolig flere tidligere, men epidemier og sykdommer «medbrakt» av Soto-ekspedisjonen uttryddet nesten 75 % av alle indianere og cherokeene har mest sannsynlig blitt rammet av disse. Også i årene etter 1675 ble stammen rammet av epidemier, spesielt vannkopper, som tok livet av enda flere, slik at det på 1830-tallet kun var rundt 25 000 cherokeer igjen. Trail of Tears, borgerkrig i stammen, kriger mot andre stammer og ikke minst den amerikanske borgerkrigen, tok også sin del, og på slutten av 1800-tallet var det rundt 20 000 cherokeer igjen. I dag er det rundt 300 000 cherokeer, men av disse er kun ca. 15 000–20 000 fullblods.