Til tross for enkelte tilbakeslag i kampen mot Det latinske rike i 1240 klarte Johannes III, etter at Ivan Asen II døde i 1241, å ta over makten i Tessaloniki i 1242. Han annekterte også store deler av bulgarsk Trakia i 1246. Johannes III kunne etter dette etablere angrep mot det latinske styret i Konstantinopel i 1247. I løpet av sine siste år som keiser utvidet også Johannes det nikeiske rikets myndighet mot vest og forsøkte å innlemme Despotatet Epirus i sitt nikeiske rike. Han sikret seg støtte i dette fra blant andre Golem av Kruja som hersket i det albanske riket Arbanon. Han hadde tidligere støttet Mikael II Komnenos Dukas i Epirus, men allierte seg med Johannes III i 1252.