Serotonin, en nevrotransmitter kjent for sin rolle i å regulere humør, det også spiller en sentral rolle i utviklingen av sesongavhengig depresjon. Forskning tyder på at personer med SAD har vanskeligheter med å regulere serotoninaktiviteten i hjernen. Dette kan delvis knyttet til økte nivåer av SERT-proteinet (serotonintransportør), som er involvert i transporten av serotonin fra synapsekløften tilbake til presynaptiske nevroner. Høyere nivåer av SERT reduserer tilgjengeligheten av serotonin i hjernen, noe som kan føre til depresjon. En studie (17 av 40 med SAD) har viste at personer med SAD hadde høyere SERT-nivåer om vinteren, sammenlignet med person uten SAD.