I juli-september 1941 var Budjonnyj øverstkommanderende (russisk: главком – ) for de sovjetiske styrkene på den sørlige og sørvestlige fronten, og sto mot Tysklands invasjon i Ukraina. Denne invasjonen begynte som en del av tyskernes Operasjon Barbarossa, som ble satt igang 22. juni. Budjonnyjs styrker ble til slutt omringet i slaget ved Uman og slaget ved Kiev. Katastrofene som fulgte omringingen, kostet Sovjetunionen 1,5 millioner menn som ble drept eller tatt til fange, og var slik regnet en av militærhistoriens største seire.