Dean er 26 år ved seriens begynnelse, og har fått tillatelse fra John til å jakte alene. I den første episoden, drar Dean til Sam, som han ikke har sett på et par år, og spør om hjelp med å finne den forsvunne John. Brødrene har i første omgang ikke suksess, og ved den første episodens ende dør kjæresten til Sam, Jessica, på samme vis som moren dems gjorde. Sam blir da med Dean, jaktende på forskjellige skapninger, letende etter sin far, og etterforsker gjerningsmannen bak drapet til moren og Jessica.