I midten av 1960-årene forlot Clapton The Yardbirds for å spille blues med John Mayall & the Bluesbreakers. Kort tid etter at Clapton forlot Mayall, dannet han trioen Cream, med Ginger Baker på trommer og Jack Bruce på bass. Videre dannet han bluesrock-bandet Blind Faith med Baker, Steve Winwood og Ric Grech. Gjennom store deler av 1970-årene bar Claptons komponering preg av en mild J.J. Cale-stil og Bob Marley-reggae. Hans versjon av Marleys «I Shot the Sheriff» introduserte flere mennesker til reggaemusikken. To av Claptons mest kjente singler er , som han spilte inn med Derek and the Dominos; og Robert Johnsons «Crossroads», som han spilte inn med Cream. Etter Claptons sønn, Conor, døde i 1991, uttrykte han sorgen sin gjennom balladen «Tears in Heaven», utgitt i albumet .