I 2006 kom Henin til finalen i Australian Open, der hun møtte franske Amélie Mauresmo. På stillingen 1-6, 0-2 trakk hun seg imidlertid fra videre spill på grunn av magesmerter. Hun vant årets andre Grand Slam-turnering, French Open, uten å tape ett eneste sett og beseiret Svetlana Kuznetsova 6-4, 6-4 i finalen. I Wimbledon kom hun helt til finalen, men tapte i tre sett for Amélie Mauresmo. Hun kom også til finalen i US Open, men tapte i to sett for Maria Sharapova. Henin vant også WTA-sluttspillet. Selv om hun ikke spilte så mange turneringer, gjorde hun det godt i alt hun stilte opp i.