Matt Damon skulle egentlig spilt Dan White, men måtte trekke seg grunnet kollisjon med filmingen av (2010). har vært i produksjon i mer enn femten år, og regissør Gus Van Sant har vært involvert det meste av tiden. Robin Williams, Richard Gere, Daniel Day-Lewis og James Woods var blant skuespillerne som ble vurdert for rollen som Milk opp igjennom årene. Sean Penn ble bare den niende skuespilleren gjennom tidene som har vunnet to Oscar-priser etter å ha vunnet for denne filmen. Bradley Cooper og Chris Evans var blant skuespillerne som gjorde en audition for rollen som Scott Smith.