Kuupik Kleist er sønn av den danske telegrafbestyreren Nikolaj Kleist og en døv inuittkvinne. Moren tok seg ikke av gutten, og han vokste derfor opp i fosterhjem. Han gikk folkeskolen i Qullissat, som ble fraflyttet i 1972, deretter realskolen i Sisimiut 1972–1975. Som elleveåring ble han sendt til Danmark alene, uten noen forhåndskunnskaper i dansk. Han har studentereksamen fra Birkerød Statsskole fra 1978 og utdannelse som sosionom fra Roskilde Universitetscenter fra 1983.