Upshur vokste opp på farens plantasje i Virginia og startet sin karriere med å studere ved Princeton University og siden ved Yale College, hvor han på sistnevnte skole ble utvist for å ha medvirket til et studentopprør. Han ble dermed ikke uteksaminert og dro i stedet tilbake til Virginia og Richmond, hvor han begynte å studere rettsvitenskap. Han fikk advokatløyve i 1810 og dro videre til Baltimore i Maryland hvor Upshur startet egen praksis, før han ved farens død dro hjem til Virginia og startet praksis der. Det var i denne perioden han også kom til å stifte bekjentskap med delstatspolitikken.