Sykehuset ble grunnlagt 14. februar 1852. Hospitalet er det største senteret for hjerteoperasjoner av barn i Storbritannia og et av de største sentrene for hjerteoperasjoner i verden. I 1962 utviklet sykehuset den første hjerte-lunge-maskin for barn. Sammen med barnebokforfatteren Roald Dahl utviklet sykehuset en forbedret hjerneventil for barn med vann i hjernen (hydrocephalus, «vannhode»), og en ikke-invasiv (percutaneous) hjerteklaff-erstatning. De gjorde de første britiske kliniske forsøk med vaksine for røde hunder, og den første beinmargtransplantasjon (hematopoetisk stamcelletransplantasjon).