Da de Gaulle kom til makten i 1958 dro Couve de Murville tilbake til Frankrike, hvor han i juni samme år ble utnevnt til landets utenriksminister. Han satt i dette embetet frem til slutten av mai 1968, da han ble utnevnt til finansminister. I juli samme år ble han valgt til landets statsminister, etter Georges Pompidou.