I 2003 var Fernández ledende i kampanjen som førte til at hennes ektemann ble valgt til president, som kandidat for det nystartede partiet . Også som argentinsk (førstedame) forble hun politisk aktiv, og hun ble i 2005 senator for provinsen Buenos Aires. Cristina Fernández ble også en slags reisende ambassadør for ektemannens regjering. Hun besøkte i den anledning Brasil, Chile, Ecuador, Uruguay, Venezuela og Mexico og hadde et nært forhold til Chiles daværende president Michelle Bachelet, til Hillary Clinton i USA og til Ségolène Royal i Frankrike. Hennes svært stridbare stil som politisk taler har vunnet henne både venner og motstandere; stilen sies å minne flere om Eva Perón.