De Sanctis var sønn av en advokat. Han begynte å studere rettsvitenskap i Napoli, men avbrøt studiene og fulgte i stedet forelesninger i litteratur hos Basilio Puoti. Som ung var han påvirket av romantikken, men beveget seg senere bort fra denne retningen under påvirkning av franske og italienske opplysningsforfattere, Hegel og inntrykkene fra revolusjonen i Napoli i 1848. Han deltok i en hemmelig revolusjonær bevegelse, måtte forlate byen og ble senere fengslet i festningen Castel dell'Ovo, hvor han satt innesperret fra 1850 til 1853. Etter å ha blitt landsforvist til Amerika rømte han fra skipet som fraktet ham og slo seg ned i Torino i kongedømmet Sardinia.