Kaepernick spilte college football ved University of Nevada hvor han ble utpekt til Western Athletic Conference (WAC) Offensive Player of the Year to ganger, og ble den eneste spillere i NCAA Division I FBS' historie til å nå pasningsyards og yards på løp i en karriere. Etter uteksaminering ble han plukket opp av San Francisco 49ers i andre runde av NFLs draft i 2011. Kaepernick begynte sin profesjonelle karriere som reserve til Alex Smith, og ble utpekt til starter i midten av 2012-sesongen etter at Smith pådro seg en hjernerystelse. Han forble lagets startende quarterback ut sesongen, og ledet 49ers til sitt første Super Bowl siden 1994. Under 2013-sesongen, hans første fulle sesong som starter, ledet han 49ers til NFC Championship Game. Over de tre neste sesongene mistet Kaepernick stillingen som starter og vant den tilbake, mens 49ers gikk glipp av sluttspillet tre år på rad.