I «Natural Selection» må soldater fra USMC slåss mot Aliens (kalt Kharaa) spilt primært i førsteperson. Det er to spillmoduser i Natural Selection: Classic eller Combat. En av soldatene må komme seg til for å lede resten av soldatene - og dermed bli utnevnt til «kommandant» og derfra kan denne karakteren få tak i forskjellige oppgraderinger, gi ordrer til alle de andre soldatene, og slippe ut nødvendige forsyninger.