Barrymores karriere begynte da hun opptrådte i en hundematreklame elleve måneder gammel. Da hun ble bitt av sin firbente medskuespiller, ble produsentene redd for at hun skulle bli syk. Barrymore lo av hele affæren. Barrymores gjennombrudd kom som barnestjerne i filmen i 1982. Hun var da syv år gammel. Samme år ble Barrymore den yngste gjesteprogramlederen i TV-programmet der hun opptrådte med en sketsj om at hun hadde tatt livet av . 180px|miniatyr|venstre|Drew sammen med president Reagan i 1984. Etter at Drew så plutselig ble kjendis, endte hun opp med å leve et noe utagerende liv der hun drakk alkohol i niårsalderen, røykte marijuana i tiårsalderen og tok kokain da hun var tolv. Barrymore skrev om denne perioden av sitt liv i selvbiografien , som kom ut i 1990. Selv om hun ble avruset i det hun steg inn i de voksnes rekker, beholdt hun sitt «Bad-Girl»-image og ble etter hvert også et sexsymbol da hun gjorde sitt comeback i 1990. Dette ble understreket av hennes rolle som forførerske i filmen og hennes nakne opptreden i januarutgaven av i 1995. Steven Spielberg, som er Barrymores gudfar, ga henne et teppe til 20-årsdagen der det stod «Cover yourself up». Vedlagt i gaven var en kopi av Playboy-bladet hun var avbildet i, der bildene av henne var manipulert av kunstavdelingen hans slik at Barrymore framsto som fullt påkledd. På dette tidspunktet hadde hun opptrådt naken i sine fem siste filmer. Under en opptreden på David Lettermans vippet hun den ellers så avbalanserte programlederen av pinnen ved at hun klatret opp på bordet hans og blottet brystene sine for ham, som en del av en dans for hans fødselsdag.