Til tross for det forbigående pusterom som Isabella skaffet, høsten 1321 hadde spenningene mellom de to fraksjonene ved Edvard, Isabella og de to Despenserne kontra baronenes opposisjon ledet av Thomas av Lancaster blitt meget høy med militære styrker mobilisert over hele landet. Ved dette tidspunktet foretok Isabella en pilegrimsreise til Canterbury hvor hun forlot den tradisjonelle reiseruten for å stopp ved Leeds Castle i Kent, en festning holdt av Bartholomew de Badlesmere, stuert ved kongens husholdning som ved 1321 delte rangen med Edvards motstandere. Historikerne mener at pilegrimsreisen var en bevisst handling av Isabella på Edvards vegne for å skape et , «en handling for å rettferdiggjøre krig». Lord Badlesmere var ikke tilstede på denne tiden og hadde etterlatt sin hustru Margaret med ansvar for festningen. Da hun hardhendt nektet dronning adgang, brøt det ut kamp på utsiden av festningen mellom Isabellas vakter og garnisonen, noe som utløste Despenser-krigen. Mens Edvard mobiliserte sin egen fraksjon og beleiret Leeds Castle, ble Isabella gitt rikets store segl og tok kontroll over det kongelige kanselli fra Tower of London. Etter å ha overgitt seg til Edvards styrker den 31. oktober 1321 ble baronesse Margaret og hennes barn sendt til Tower, og 13 av garnisonens soldater ble hengt. Ved januar 1322 hadde Edvards hær, forsterket av de to Despenserne og deres menn som hadde kommet tilbake fra landsforvisningen, tvunget fram overgivelse av Mortimer, og ved mars også Lancaster som ble tatt til fange etter slaget ved Boroughbridge. Lancaster ble øyeblikkelig henrettet og Edvard og hans allierte sto igjen som seierherrer.