Byen ligger sørøst i Wiltshire, nær utkanten av Salisburysletten. Domkirken lå tidligere ved Old Sarum. Da domkirken ble flyttet, vokste det opp en bosetning rundt den og folk flyttet etter hvert Old Sarum og Wilton. Den nye byen fikk sitt første bycharter i 1227 under navnet New Sarum, som fortsatte å være byens offisielle navn helt fra til 2009, da byrådet Salisbury City Council ble etablert. Byen ligger ved samløpet av fem elver: Nadder, Ebble, Wylye og Bourne, som er bielver til hovedelven Avon som renner mot sørkysten og ut i havet ved Christchurch i Dorset. Salisbury jernbanestasjon har direkte forbindelse til London, og er et knutepunkt der West of England Main Line og Wessex Main Line møtes. Byen er også et knutepunkt for fem hovedveier. .