På grunn av skulderskaden ble Favre merket som inaktiv for kampen mot New York Giants den 13. desember, som da avsluttet hans rekke på kamper i seriespillet som starter, på 297. Inkludert sluttspill startet Favre 321 kamper. Den 20. desember 2010 spilte Vikings mot Chicago Bears utendørs i TCF Bank Stadium etter at taket i Hubert H. Humphrey Metrodome hadde kollapset. Etter en sack fra Bears' defensive end Corey Wootton pådro Favre seg en hjernerystelse. Da han ble hjulpet på beina av Vikings' Eric Sugarman spurte han "Suge, what are the Bears doing here?". Dette endte opp med å bli hans siste kamp i NFL.