Høyskolen var planlagt i 1622 av pave Gregor XV med grunnleggelsen av Kongregasjonen . Den 1. august 1627 anerkjente pave Urban VIII med bullen så Collegio . Kollegiets praktiske grunnlegger var den spanske prest Juan Bautista Vives y Marja (1545–1632). Urban VIII gav Gian Lorenzo Bernini oppdraget å bygge Palazzo di Propaganda Fide, som ble høyskolens tilholdssted. Under pave Innocens X ble palasset fredigstilt av Francesco Borromini.