Romerne overtok øya i 187 f.Kr. etter måneder med krig mot øyboerne. For romerne var Kefallinia en utmerket strategisk utgangspunkt og flåtebase for videre erobring av det greske fastlandet. I løpet av denne perioden ble øya stadig angrepet fra invasjoner og fra pirater. Trussel fra pirater fortsatte og økte under bysantinsk tid fra 300-tallet e.Kr. Etter hvert ble de farligste muslimske pirater fra kysten av Nord-Afrika som i den europeiske middelalderen ble kalt for sarasenere. Kunnskapen om Kefallinia under romersk og bysantinsk tid er sparsommelig.