Eufaula har varme og fuktige somre og generelt milde vintre, og klimaet er klassifisert som fuktig subtropisk. Jordsmonnet i området er velegnet for åkerbruk, men ble ikke kolonisert av nybyggere fra Georgia før i 1823. Før dette var området bebodd av tre muskogeansktalende stammer av creekindianere. Byen ble i 1843 oppkalt etter en av disse stammene, eufaulerne. William Irwin i Henry County bidro til Eufaulas tidlige utvikling som et handelssted ved å etablere et dampskipsverft her. Derfor bar byen også navnet Irwinton til hans ære frem til navneskiftet.