Den 2. november 1564 seilte Legazpi med fire skip og mange mann ut fra Navidad ved Acapulco på den meksikanske stillehavskysten. Med på sin reise over havet hadde Legazpi blant annet med seg fem augustinermunker, under ledelse av Andrea de Urdaneta, som skulle spille en sentral rolle i den tidlige filippinske kristningshistorien. Blant de andre som fulgte med, var kaptein Felipe de Salcedo (Legazpis sønnesønn), Guido de Lavezaris (som hadde vært med på Villalobos-ekspedisjonen i 1542) og Melchor de Legazpi (Miguel Legazpis sønn).