I 2154 har menneskene brukt opp jordens naturressurser. Organisasjonen Resources Development Administration (RDA) driver gruvedrift for å utvinne et verdifullt mineral, unobtanium, på Pandora, en fiktiv måne som går i bane rundt gasskjempen Polyphemus i stjernesystemet Alfa Centauri. Pandoras atmosfære er giftig for mennesker, men månen blir bebodd av na'viene, de innfødte humanoidene. De har blå hud, er tre meter høye og lever i harmoni med naturen og sin modergudinne Eywa. For å kunne utforske Pandoras biosfære har forskere utviklet fjernstyrte, genetiske blandinger av na'vier og mennesker, som de kaller «avatarer». Hver avatar er genetisk tilpasset et menneske. Dette gjør det mulig for Jake Sully (Sam Worthington), en tidligere soldat i det amerikanske marinekorpset som ble lammet fra livet og ned, å erstatte sin avdøde tvillingbror i Avatar-programmet. Lederen av programmet, Dr. Grace Augustine (Sigourney Weaver), synes imidlertid Jake er en dårlig erstatning.