Etter at USA kjøpte dette territoriet som en del av Louisiana-kjøpet i 1803 fant etterhvert amerikanske nybyggere sin vei til området der Jonesboro nå ligger. De begynte å utforske, jakte, fange og handle med de lokale indianerstammene. En permanent bosetting av Jonesboro ble satt opp kort tid etter 1815.