Mitsotakis tilhører partiet Nytt demokrati og ble første gang valgt til parlamentet i 2004. Han ble gjenvalgt i påfølgende valg. I 2013 ble han minister for forvaltningsreform i regjeringen ledet av statsminister Antonis Samaras. Nytt demokrati måtte gi fra seg regjeringsmakten til SYRIZA i 2015 og etter to valgnederlag samme år, ble partiledelsen skiftet ut og Mitsotakis ble valgt av partimedlemmene til ny partileder i januar 2016.