En koppeepidemi brøt ut i Mexico by i 1779/1780. Den spredte seg sakte nordover gjennom det spanske imperiet, ved handel og krigføring, og nådde de nordlige slettene i 1781. Comanchene og shoshonene hadde blitt infisert og bar sykdommen over hele sitt territorium. Andre stridende og handelsfolk ble også smittet. Mandanerne mistet så mange mennesker at antallet understammer ble redusert fra tretten til syv; tre stammenavn fra landsbyer vest for Missouri gikk fullstendig tapt. De flyttet til slutt nordover omtrent 25 mil, og konsoliderte seg til to landsbyer, en på hver side av elven, mens de gjenoppbygget seg etter epidemien. Tilsvarende plager fikk det sterkt reduserte hidatsafolket til å slutte seg til dem for felles forsvar. Gjennom og etter epidemien ble de angrepet av lakotaer, siouxer og crower.