Fem år etter å ha reddet New York City fra ødeleggelse av halvguden Gozer, har Ghostbusters blitt saksøkt for alle skadene de har påført byen. Dette har forhindret gruppen fra å undersøke andre overnaturlige krefter de har hørt om, og tvunget dem til å avslutte hele virksomheten sin. Dana Barrett, Peters eks-kjæreste, har et spedbarn som heter Oscar. Hun henvender seg til Ghostbusters for å få hjelp etter at Oscars barnevogn ruller, tilsynelatende av seg selv, inn i et travelt veikryss.