Kort tid senere dør Shepard, og kroppen blir senere funnet igjen av Cerberus, som deretter begynner "Lazarus-prosjektet" med det eneste formålet å bringe Shepard tilbake til livet. To år senere blir Shepard gjenopplivet på et operasjonsbord, og unnslipper en forskningsstasjon som blir angrepet av blant andre Jacob Taylor og Miranda Lawson. Shepard blir brakt for å møte Illusive Man, som avslører at samtlige innbyggere i en rekke menneskelige kolonier har forsvunnet over hele galaksen. Shepard begynner å arbeide med Cerberus, og blir sendt for å undersøke en nylig angrepet koloni. Ledetråder avdekket av Shepards team tyder på at Reapers nå jobber sammen med en romvesen-rase kalt Collectors, som har bortført alle kolonistene.