De fleste gitarene han bruker er lagd før 1970, men han har brukt flere nye gitarer for å få den ønskede lyden. Alle gitarene hans ble ødelagt i en husbrann i 1996, og han kjøpte da en 1962 rød Fender Jaguar. Den mest brukte gitaren er en 1962 Sunburst Fender Stratocaster som han brukte på nesten alle sangene til Red Hot Chili Peppers. Han brukte også jevnlig en Fender Telecaster, lignende i stil og farge som Stratocasteren. Han har også brukt en hvit Gretsch Falcon gitar fra 1962. Denne gitaren har han kun brukt på -turneen i 2002 og 2003. Enkelte ganger med Red Hot Chili Peppers, men mest på soloplatene, har Frusciante brukt en akustisk Martin 0–15. Frusciante har også brukt en svart Gibson Les Paul gitar.