Etter doktorgraden studerte Payne stjerner med høy lysstyrke for å forstå Melkeveiens struktur. Senere undersøkte hun alle stjernene lysere enn den tiende størrelsen. Hun studerte deretter variable stjerner, og gjorde over 1 250 000 observasjoner med sine assistenter. Dette arbeidet ble senere utvidet til Magellanske skyer, og tilførte ytterligere 2.000.000 observasjoner av variable stjerner. Disse dataene ble brukt til å bestemme stiene til stjernevolusjonen. Hun publiserte sine konklusjoner i sin andre bok, The Stars of High Luminosity (1930). Hennes observasjoner og analyse av variable stjerner, som hun utførte sammen med sin mann, Sergei Gaposchkin, la grunnlaget for alt påfølgende arbeid med slike gjenstander.