Etter å ha beseiret det gresk-baktriske kongedømme i øst, fokuserte Mitridates på det tidligere så mektige Selevkideriket. Han invaderte Media og okkuperte Ekbatana (vest i dagens Iran) i 148 eller 147 f.Kr. Denne regionen hadde blitt destabilisert ved at Selevkideriket nylig hadde knust et opprør der ledet av usurpatoren Timarkos. Denne seieren ble av den partiske erobringen av Babylonia i Mesopotamia og hvor Mitridates fikk preget mynter i Seleukia ved Tigris i 141 f.Kr. Han holdt en offisiell innsettingsseremoni. Mens han selv trakk seg tilbake til Hyrkania, fortsatte hans soldater å underkaste de mindre kongedømmene Elymais og Charakene, og okkuperte byen Susa. Ved denne tiden omfattet Partias overherredømme og autoritet så langt øst som til elven Indus.