Holmes ble av sine jevnaldrende betraktet som en av de beste forfatterne av det 19. århundre og han er anerkjent som et viktig medisinsk reformator. Holmes ble utdannet ved Phillips Academy og Harvard College. Etter endt eksamen fra Harvard i 1829 studerte Holmes for en kortere periode juss før han begynte som lege. Han begynte å skrive poesi i tidlig alder, en av hans mest kjente verk, «Old Ironsides», ble utgitt i 1830. Etter endt opplæring fra flere medisinske skoler i Paris, ble Holmes innvilget sin legeutdannelse ved Harvard Medical School i 1836. Han underviste ved Dartmouth Medical School før han returnerte for å undervise ved Harvard University, og for en tid, fungerte han som dekan der. Under hans lange professorat ved flere universiteter, ble Holmes en talsmann for ulike medisinske reformer.