O'Keefe var tidligere medlem av styret i DuPont. Han var tidligere kansler for Louisiana State University (LSU) og han trakk seg fra dette embetet, den 16. januar 2008. Han var administrerende direktør for et datterselskap tilhørende det europeiske luftfarts-firmaet EADS, Asteroiden 78905 Seanokeefe ble oppkalt til minne om ham til ære for hans tid som administrator for NASA. O'Keefe og hans tenåringssønn, var blant de fire overlevende etter en flyulykke den 9. august 2010 i nærheten Aleknagik, Alaska. O'Keefe ble påført alvorlige skader i denne ulykken.