Han ble slått og selv drept av en sammensatt indiansk styrke bestående av sioux- og cheyenneindianer, ledet av Crazy Horse og Sitting Bull under slaget ved Little Bighorn 25. juni 1876. Custer og samtlige av hans 225 soldater ble drept, herunder hans to yngre brødre, en nevø og en svoger. Nederlaget kom som følge av at Custer gikk til angrep uten å vente på forsterkninger.