Perlman studerte ved George Washington High School og han ble uteksaminert fra Lehman College i New York City i 1971. Perlman debuterte som skuespiller i filmen i 1981. Etter diverse mindre biroller i filmer og TV-serier og hans gjennombrudd kom da han spilte karakteren Vincent i TV-serien , mot skuespiller Linda Hamilton fra 1987 til 1990. Dette innbragte ham en Golden Globe. Han har siden gjort seg bemerket i rollen som Clay Morrow i TV-serien .