Serien handler om de fire 9-åringene Stan, Kyle, Cartman, og Kenny og alt det bisarre som skjer rundt dem i den lille hjembyen South Park. Vanlige faste nøkkelplasser er bussholdeplassen, klasserommet, skolegården, hjemme hos guttene og diverse steder i byen. Det er også veldig mange nøkkelpersoner som binder serien sammen som f.eks Mr/Mrs. Garrison, Chef (t.o.m sesong 10), foreldrene, Mr. Mackey, Mr. Hankey, Jesus, djevelen og mange flere. Hver episode er vanligvis basert på at noe veldig ekstraordinært skjer i South Park. Mange av de voksne i serien oppfører seg stort sett veldig dumt, og lar seg ironisk lett påvirke av omstendighetene rundt seg. Kjendiser portretteres ofte på et satirisk vis. Til tross for at guttene bare er barn, er det ofte de som rydder opp og redder dagen. Ofte avsluttes serien med at guttene trekker en moralsk beslutning.