Noen få kilometer øst for Gjirokastër ligger ruinene av oldtidsbyen Antigonea, grunnlagt av kong Pyrrhos 295 f.kr. Bosetningen der dagens by ligger, oppsto rundt et citadell som ble påbegynt i siste halvdel av 1200-tallet. Med utspring i denne militærutposten vokste det fram en liten by i løpet av 1300- og 1400-tallet. I 1419 ble byen erobret av osmanene, som gjorde den til regionalt administrasjonssenter.