Fartsgrensene på de ulike Interstate Highway-strekningene bestemmes av de enkelte delstater, og de varierer typisk mellom 65 miles i timen (104 km/t) og 75 miles i timen (120 km/t), med unntak av strekninger i vest-Texas (I-10 og I-20) og i Utah (I-15) der fartsgrensen er satt til 80 miles i timen (130 km/t). De laveste fartsgrensene finnes i de østligste statene og de høyeste i de vestligste (med unntak av Oregon, hvor fartsgrensen er 65 miles). I og omkring storbyer senkes fartsgrensene som oftest til mellom 50 miles i timen (80 km/t) til 65 miles i timen (104 km/t).