Domenico Sorrentino studerte blant annet ved Almo Collegio Capranica i Roma og ble presteviet for bispedømmet Nola den 24. juni 1972. I de første årene etter det var han assistent for den lokale katolske aksjons arbeiderbevegelse, og fra 1975 til 1985 var han religionslærer ved den erkebiskoppelige høyskole i Nola. Også i 1975 grunnla Sorrentino San Paolino-biblioteket i seminaret, som han ledet til 2001.