Independiente Santa Fe ble stiftet 28. februar 1941 ved Gimnasio Moderno for å konkurrere med andre amatørlag i byen. I 1942 ble laget trenet av tidligere FC Barcelona-spiller Jack Greenwell. 15. august 1948 spilte laget mot Deportes Caldas i den aller første kampen i den colombianske proffligaen.