Den 5. februar 2005 gikk han av som prelat og delegat og ble utnevnt til generalvikar for Vatikanstaten og president for byggearbeidene ved Peterskirken etter kardinal Francesco Marchisano. Kardinal Marchisano fortsatte som erkeprest for Peterskirken, mens erkebiskop Comastri ble utnevnt til koadjutor-erkeprest. Den 31. oktober 2006 gikk kardinal Marchisano av for aldersgrensen, 77 år gammel, og erkebiskop Comastri overtok som erkeprest.