Spano debuterte som skuespiller i en oppsetning av Romeo og Julie i 1967. Spano flyttet til Hollywood på slutten av 1970-tallet. Spano ble kjent gjennom sin rolle som løytnant Henry Goldblume i TV-serien der han var med i syv år og han er godt kjent for hans arbeid i TV-serien der han spiller FBI-agenten Tobias Fornell som er en god venn av hovedpersonen Leroy Jethro Gibbs som spilles av Mark Harmon.