I sesongåpningen 11. september 2016 løp McCoy for 58 yards på 16 forsøk og scoret én touchdown i et 13–7 nederlag mot Baltimore Ravens. I en seier mot Los Angeles Rams i uke 5 fikk han ballen 18 ganger og løp for 150 yards, hans beste resultat for Bills så langt. Den 16. oktober tangerte han sin personlige rekord med tre touchdowns på løp i en 45–16 seier over San Francisco 49ers og McCoys tidligere hovedtrener Chip Kelly. McCoy ble utvalgt til sitt femte Pro Bowl 20. desember 2016. Han avsluttet 2016-sesongen med 1 267 yards på 234 forsøk med 13 touchdowns på løp. Han ble rangert som #27 på NFL Top 100 Players of 2017. Sammen med quarterback Tyrod Taylor og reserve running back Mike Gillislee hjalp McCoy Buffalo til å lede NFL i yards på løp for andre år på rad.