Pennsylvania har byene Philadelphia, Reading, Lebanon og Lancaster i sørøst, Pittsburgh i sørvest, (de tre byene) Allentown, Bethlehem og Easton i det sentrale øst (kjent som Lehighdalen), de tre byene Scranton, Wilkes-Barre og Hazleton i nordøst og Erie i nordvest. Williamsport fungerer som Pennsylvanias nordlige og sentrale region, med York og delstatshovedstaden Harrisburg ved Susquehannaelven i den sentrale regionen av delstaten.