Mestvirishvili begynte å jobbe i sentralbanken i 2002, som forsker, og han ledet i denne perioden avdelingen for makroøkonomisk forskning. Fra 2004 til 2005 jobbet han ikke i sentralbanken, men en periode i administrasjonen til Georgias president og en periode i Tbilisi rådhus, der han ledet avdelingen for økonomisk politikk.