Hun huskes særlig for sine musikalfilmer fra 1930-årene med motspillere som Maurice Chevalier (, , og og Nelson Eddy (, og ). I 1930- og 1940-årene spilte hun inn 29 filmer, hvorav fire ble nominert til Oscar for beste film (, , og ). Hun gjorde en rekke plateinnspillinger og fikk tre gullplater. Hun opptrådte senere i operaer, konserter, radio og fjernsyn. MacDonald var en av 1900-tallets mest innflytelsesrike sopraner. Hun introduserte opera for kinopublikummet og inspirerte en generasjon av sangere.