Byggingen av byporten ble initiert av pave Pius IV (Giovanni Angelo de' Medici) som en forsterkning av byen forsvar, og porten er oppkalt etter ham. Porten ble tegnet av Michelangelo (1475–1564) som en erstatning for Porta Nomentana som ligger noen hundre meter lengre sør og som ble stengt på denne tiden. Byggearbeidene foregikk i årene 1561–1565, og ble følgelig fullført etter Michelangelos død.