Etter å ha blitt presteviet besatte Ruffo geistlige poster i Verona og Milano. Fra 1551 arbeidet han som musiker, først som ved , fra 1554 også som ved katedralen i Verona. Samme posisjon hadde han i Milano fra 1563 og deretter i Pistoia og Sacile. I 1560 sluttet han seg til motreformasjonen og fulgte deretter Trientkonsilets regler for komposisjon av kirkemusikk.