Ved valget i mai 1929 blei Labour for første gang landets største parti, med 287 mot de konservatives 260 og de liberales 59 representanter. Ramsay MacDonald danna Labours andre regjering,også denne gang med støtte fra de liberale, noe som begrensa regjeringas handlekraft. Regjeringa mangla en distinkt makroøkonomiskpolitikk, og i likhet med andre industrialiserte land blei britisk økonomi paralysert etter krakket på New York-børsen i 1929. Arbeidsledigheten som hadde vært på litt over en million når Labour overtok regjeringsmakta, nådde 2.7 millioner innen slutten av 1930. I denne situasjonen oppsto ytterligere problemer i 1931, i kjølvannet av at Østerrike største bank gikk konkurs. Det var et sterkt press for å kutte i budsjettene, noe som skapte splittelse innad i regjeringa og sterk motstand innad i partiet. Ni av regjeringas 20 medlemmer gikk i mot, og MacDonald gikk til kongen for å levere regjeringas avskjedssøknad, men opposisjonen, som anså det som fordelaktig at det var en «sosialistisk» statsminister som sto for kuttene, ba ham fortsette. Resultatet blei en nasjonal samlingsregjering med ti medlemmer, hvorav, inkludert MacDonald sjøl, kom fra den tidligere Labour-administrasjonen. MacDonald, og de som fulgte ham, blei utvist fra partiet. Resten av partiet gikk i oppsisjon med George Lansbury som ny partileder og fra 1935 Clement Attlee. 30-tallet blei et skuffelsenes tiår for Labour. I 1940 gikk Labour inn i Winston Churchills samlingsregjering under den andre verdenskrig, der de deltok til de trakk seg ut like etter freden i Europa i mai 1945 og foran valget til nytt Underhus den 5. juli samme år.