Reni ble født i en musikerfamilie i Calvenzano i nærheten av Bologna. Som niåring ble han satt i lære hos Denis Calvaert, der også Francesco Albani og Domenichino var lærlinger. Reni og Albani sto hverandre nære, men dette ble forvandlet til rivalitet alt ettersom de vokste opp. Innen Reni fylte tyve år, sluttet han seg til den rivaliserende under Ludovico Carraccis ledelse. I 1602-1614 besøkte han Roma sammen med Albani. I pave Paul Vs tid nøt han stor oppmerksomhet og anseelse.