Han har tidligere spilt for de tyske klubbene Alemannia Aachen og Schalke 04, han har også vært på utlån til klubbene VfL Bochum og Mainz 05, samt spilt for de engelske klubbene Tottenham Hotspur og Fulham. Holtby har en engelsk far og en tysk mor og han har vært Everton-fan helt siden barndommen. Han har sagt at det å spille for Everton ville vært en drøm som gikk i oppfyllelse. Holtby var også spilleberettiget for England helt frem til den 7 juni 2011. Han spilte da sin første tellende kamp for Tyskland i en EM kvalifiseringskamp mot Aserbajdsjan.