Elvemunninga Río de la Plata ble første gang utforsket av den spanske conquistadoren Juan Días de Solís i 1516. Den første bygrunnleggelsen fant sted i 1536, men forsøket ble oppgitt i 1541, og først i 1580 ble den nåværende byen grunnlagt. Den enorme pampaen som omgir byen var gjennom hele kolonitiden tynt befolket, og byen hadde på 16- og begynnelsen av 1700-tallet liten betydning. All handel ut fra Buenos Aires måtte gå via Lima i Peru, ifølge spanske dekreter.