Spillets hendelser foregår mellom 21.-27. februar, seks år etter hendelsene i Metal Gear 2: Solid Snake og 10 år etter hendelsene i det første Metal Gear-spillet.<ref>{{Kilde www |url=http://www.konami.jp/gs/game/mgs3_sub/america/mgs/saga.html |tittel=Les Enfants Terribles''-prosjektet, et statsstøttet forsøk på å klone Big Boss som ble gjennomført på 1970-tallet. Liquid forklarer at Snake fikk Big Boss' dominante gener mens han fikk de recessive genene. Han avslører også at Snake ble sendt inn til Shadow Moses av enda en grunn; han er en uvitende bærer av virused FOXDIE, og myndighetenes plan var at dette viruset skulle drepe alle FOXHOUND-medlemmene, slik at de kunne hente ut Metal Gear REX uskadet.