Spillets kampanje foregår under de historiske krigene den andre verdenskrig, den kalde krig og Vietnamkrigen, og består av 14 oppdrag og 7 spesielle oppdrag. Spilleren er Alex Mason, en tidligere fange fra en arbeidsleir i Sovjetunionen. I begynnelsen er Alex Mason fastbundet til en stol, mens en forhører stiller spørsmål, og etter en lang diskusjon, starter første oppdrag. I det første oppdraget skal man drepe Fidel Castro.