Manning valgte å spille for University of Tennessee Volunteers under hovedtrener Phillip Fulmer. Det var flere som ble overrasket over at han ikke valgte Ole Miss Rebels, som faren Archie hadde spilt for, og foreldrene hans fikk flere sinte brev og telefonsamtaler. Han skulle bli Tennessees beste passer med 11 201 yards og 89 touchdowns, og vant 39 av de 45 kampene han startet som slo den stående Southeastern Conference-rekorden (SEC) for seiere i en karriere.