I 1642, da han var 26 år gammel, flyttet han til Madrid, hvor han høyst sannsynlig ble kjent med kunsten til Diego Velázquez, og kan ha sett verkene til venetianske og flamske mestere i de kongelige samlingene. Han kunne studere verkene til Rubens og dessuten italienske barokkmalerier, eksempelvis Federco Barocci, som ble oversett av andre spanske malere, men som Murillo likte for den muntre søtheten i hans stil. De rike fargene og mykt modellerte formene i hans påfølgende verker antyder denne utenlandske innflytelsen. Nederlandske Rubens lærte ham å bruke varmere toner, rikere farger, og tykkere penselstrøk, noe han i enda større grad tok til seg de siste tiårene av sitt liv. I 1645 vendte han tilbake til Sevilla og giftet seg med den rike Beatriz Cabrera y Villalobos. Med henne fikk han elleve barn.