Den 26. august 1972 ble han ordinert til prest av sin onkel Leo De Kesel, som var hjelpebiskop i Gent fra 1969 til 1990. I 1977 tok han doktorgrad med en avhandling om den historiske Jesus i Rudolf Bultmanns teologi. Han var foreleser ved og professor i fundamentalteologi og filosofisk antropologi ved Storseminaret i Gent og ved Katholieke Universiteit Leuven. Fra 1992 til 2002 var De Kesel biskoppelig vikar for teologisk og pastoral formasjon i bispedømmet Gent.