Etter at William Howard Taft var blitt valgt til president, utnevnte han den 6. mars 1909 Knox til utenriksminister. Som medlem av Tafts regjering delte Knox utenriksdepartementet opp i avdelinger og innførte en praksis der også diplomatstillinger helt opp til ambassadørnivå skulle tildeles etter kvalifikasjoner i stedet for som belønning for politisk støtte. Han førte også en utenrikspolitikk som oppmuntret til og beskyttet amerikanske investeringer i utlandet, og fikk bilagt kontroversene rundt den brutale selslakten i Beringhavet med en traktat som ble undertegnet av USA, Storbritannia, Japan og Russland i 1911. Taft og Knox var begge sterke tilhengere av dollardiplomatiet, som for USAs del gikk ut på å se økonomien, politikken og militærmakten i en sammenheng, og deretter bruke de økonomiske virkemidlene fremfor militærmakten for å fremme landets interesser i utviklingsland.