Den 14. juni 2013 gikk Lovren fra Lyon til Premier League-klubben , etter å ha signert en fireårskontrakt. Han debuterte 17. august 2013, i en 1–0 seier over West Bromwich Albion. Han fikk sitt første mål for Southampton i en kamp mot på Anfield den 21. september 2013, som ble seiersmålet. Den 19 oktober, hadde han en målgivende pasning til Adam Lallana som ga et utligningsmål borte mot Manchester United på Old Trafford.