Serien er en gjenvinning av de originale Tom & Jerry kortfilmene. Som i originalen som handler serien hovedsaklig om Katten Tom og Musen Jerry som hele tiden krangler og alltid prøver å dumme ut den andre. Som i original kortfilmene har Tom noen få ganger prøvd å spise Jerry. Handling utover dette varierer fra episode til episode, hvor de roterer mellom og ha forskjellige roller og noen ganger samarbeider avhengig av episoden og situasjonen, omgivelsene varierer også.