Sepúlveda begynte sine studier i Córdoba, og fra 1510 ved Universidad de Alcalá, hvor han fikk sitt baccaulaureat i kunst og teologi. I 1515 kom han til Bologna, hvor han oppnådde doktorgraden i begge disipliner, stiftet bekjentskap med humanisten Luis Lucena, Giulio de' Medici og pave Hadrian VI, og gikk inn i dominikanerordenen.