Han debuterte i den amerikanske grøsseren (1984) som ble en suksess. Etter debuten bestemte han seg for å gå på en skuespillerskole i Los Angeles. Han fikk en liten rolle i filmen og kort tid etter dette dukket han opp i politiserien og i to filmer som er basert på en roman av Hunter S. Thompson. Depp har spilt i en rekke varierte roller, fra komedie til seriøst krimdrama (), til action og grøsser/thriller (). Videre har Depp regissert og spilt i , der han viste sin sympati for de innfødte i USA.