Antikkens nevnes for første gang i historiske kilder i 241 f.Kr.. Etter slaget ved Trasimenersjøen i 217 f.Kr.) ble Spoletium angrepet av Hannibal, men byen klarte å slå angriperne tilbake, Under den andre punerkrig var byen en forbundsfelle med Roma. Under borgerkrigene var byen også omkjempet.