Den første stormakten som involverte seg i det som til å begynne med var en konflikt innad i området til Det tysk-romerske riket var da Spania. Spania ble Europas mektigste og rikeste stat på 1500-tallet etter koloniseringen av store deler av Amerika, som førte til opprettelsen av Det spanske imperiet og at store mengder gull og rikdom ble fraktet fra koloniene til Spania. I tillegg hadde Spania grener til omfattende deler av Europa etter Karl V av Det tysk-romerske rike (1500–1558) som var den første konge av et samlet Spania. I tillegg til å være konge over Spania (1516–1556) og de spanske koloniene i Latin-Amerika og på Filippinene var han gjennom arving også konge av Napoli til 1554, hertug av Nederland fra 1506 til 1555, hertug av Østerrike fra 1519 til 1521, i tillegg til keiser av Det tysk-romerske rike (som Karl V) i årene 1519–1556. Karls etterkommere (Habsburgdynastiet) var da i kontroll over mye av de de samme områdene da krigen brøt ut, men ikke uten konflikter. Da Tredveårskrigen brøt ut var allerede Åttiårskrigen hvor nederlendernes kriget om uavhengighet fra Spania pågått i 50 år.