Serien følger livet til de seks rollefigurene Susan Mayer, Gabrielle Solís, Bree Hodge, Lynette Scavo, Edie Britt og Katherine Mayfair sett gjennom Mary Alice Young, deres døde venns øyne. Hver episode starter og slutter med en monolog fremført av Mary Alice, som setter stemningen og handlingen for resten av episoden.