Selevkidenes kongedømme begynte å forfalle nokså raskt. Selv i Selevkos sin tid ble hovedstaden flyttet fra Selevkia i Mesopotamia til den mer Middelhavs-orienterte Antiokia i Syria. De østlige provinsene i Baktria og Partia brøt fra kongeriket i 238 f.Kr. Kong Antiokos IIIs militære lederskap holdt Partia fra å kjøre over selve Persia, men hans suksesser alarmerte det gryende Romerriket. Romerske legioner begynte å angripe kongedømmet. Samtidig måtte selevkidene ta seg av opprørene til makkabeerne i Judea og ekspansjonen til Kushan-riket i øst. Imperiet falt fra hverandre og ble erobret av parterne.