Da president Franklin D. Roosevelt gikk inn i sin 4. periode som president ble Wallace erstattet av Harry S. Truman som visepresident. Grunnen til dette var at Roosevelts helse var dårlig, og demokratene ønsket en annen som visepresident (og etterfølger til presidentembedet) dersom han skulle dø før perioden hans var omme. Dette var fordi Wallace ble ansett som litt for liberal, og av enkelte også upålitelig.