Astor kom til USA i mars 1784 rett etter den amerikanske uavhengighetskrigen, og startet en pelshandel i New York på slutten av 1780-tallet. Takket være Jay-avtalen mellom Storbritannia og USA fra 1794 kunne han selge pels i Canada og regionen rundt de store sjøene, og omkring 1800 hadde han etablert seg som en av de ledende pelshandlerne i Amerika. I 1800 begynte han å handle med Kina, og tjente betydelig på det. President Jeffersons embargo fra 1807 forstyrret imidlertid hans import/eksport-virksomhet. Med tillatelse fra presidenten grunnla han American Fur Company den 6. april 1808. Selskapet fikk senere datterskapene Pacific Fur Company og Southwest Fur Company.