Grace Adler er en noe rotete, hetroseksuell ikke-praktiserende jøde fra Schenectady, tre timers kjøretid nord for New York City. Hun har et eget kontor der hun har én ansatt, Karen Walker. Karen er gift med Stan Walker, en mann med en svært stor formue, og hun jobber hos Grace stort sett for å komme seg unna mann og barn, ifølge henne selv. Karens innsats på kontoret er svært begrenset, men Grace trenger Karens sosiale nettverk til sin egen forretning. Karen konsumerer store mengder alkohol og mer eller mindre lovlige piller, men er livsglad. Hun er vant til å kritisere Grace for klesvalget og håret, men under kritikken ligger det en respekt og muligens også vennskap.