Pioline ble profesjonell i 1989 og han vant i løpet av sin tenniskarriere, som varte til 2002 fem singletitler. Han vant aldri noen Grand Slam-turnering men han var i to finaler. US Open i 1993 der han tapte til Pete Sampras med 4-6, 4-6, 3-6 og Wimbledon-finalen i 1997 da også mot Sampras som vant med 6-4, 6-2, 6-4. I 1996 var han med på det franske Davis Cup-laget som vant cupen.