Den 4. august 1952 inntraff Greyhounds mest alvorlig ulykke da to Greyhound-busser kolliderte front mot front på daværende US-8 nær Waco, Texas. Begge bensintanker røk og antente brann. Av de 56 personer om bord i begge busser omkom 28, inklusive begge sjåførene. Den 13. mai 1972 nær Bean Station, Tennessee mellom Knoxville og Bristol, inntraff en frontkollisjon mellom en Greyhound Scenicruiser underveis fra Memphis til New York City og en tractor-trailer. Bussen hadde nettopp kjørt forbi en personbil. Fjorten mennesker inklusive begge sjåfører. Granskningskommisjonen. fastslo at årsaken var Greyhound-sjåførens manøver som da han kjørte forbi personbilen ikke observerte lastebilen. Den 9. mai 1980 kolliderte en lastebåt med Sunshine Skyway Bridge nær St. Petersburg, Florida, noe som førte til at deler av veibanen kollapset og det førte til at flere biler, inklusive en Greyhound-buss falt ned iTampa Bay. Alle 26 mennesker i bussen omkom, likeledes ni i de andre bilene. Den 18. desember 1990 kom en Greyhound-buss som hadde forlatt Salt Lake City med kurs for Chicago ut for en snøstorm på I-80, like før grensen til Wyoming. Bussen ble truffet av en semi-trailer som kom imot i feil kjørebane. Kollisjonen førte til at bussen veltet over på siden og styrtet ned en bratt skråning. Bussen skled 50 meter og stoppet mot et gjerde ti meter under østgående kjørebane på I-80. Syv passasjerer omkom og mer enn 40 ble skadet . Den 20. juni 1998 kjørte en Greyhound buss fra New York City til Pittsburgh ut av kjørebanen nær Burnt Cabins, Pennsylvania og over på en parkringplass for utrykningskjøretøyer. Seks passasjerer og sjåføren omkom. fastslo som mulig årsak at sjåførens bruk av et medikament som inneholdt antihistaminer som førte til tretthet samt irregulære arbeids/hvileøkter. Den 3. oktobr 2001 omtrent kl. 4:14 på ettermiddagen angrep en mentalt forstyrret passasjer, Damir Igric buss-sjåføren med kniv og truet med kutte strupen. Dette førte til at bussen havarerte nær Manchester, Tennessee. Igric og fem passasjerer omkom og 32 ble skadet. Dette hendte tre uker etter Terrorangrepet 11. september 2001. Greyhound innstilte midlertidig alle avganger etter at de ble kjent med hendelsen av frykt for at dette kunne være del av et større co-ordinert angrep. Etter at Greyhound og FBI hadde gransket saken ble det klart at Igric var en ensom ulv uten kontakter, og samme kveld ble alle avganger gjenopptatt. Ettee hendelsen innførte Greyhound økt sikkerhet på all bussterminaler, men langt fra samme nivå som på flyplasser eller togstasjoner. Den 30. september 2002 angrep Arturo Martinez Tapia en Greyhound-sjåfør nær Fresno, California, noe som førte til at to passasjerer døde etter at bussen rullet ut for en skråning og havarerte. Den 23. january 2014 hallusinerte og skrek en passasjer ved navn Maquel Donyel Morris "Everybody's going to die," han slo sjåføren og grep rattet på bussen som kjørte på Interstate 10 nær Tonopah, Arizona, vest for Phoenix. 24 passasjerer ble skadet, inklusive 21 som ble fløyet med luftambulanse til de nærmeste hospitaler. Politiet ga honnør til sjåføren fordi han greide å holde bussen i veibanen og unngå møtende traffikk . Den 19. januar 2016 havarerte en nattbuss med 20 passasjerer som nylig hadde forlatt Los Angeles og havarerte på Highway 101 i San Jose, California. To passasjerer omkom og åtte andre måtte innlegges på sykehus. Undersøkelser fastslo at det ikke dreide seg om mekaniske feil på bussen og konstaterte at sjåføren var utmattet som en mulig årsak .