Området rundt Trikala var i antikken en del av kongeriket Makedonia, før romerne tok over. Seinere ble det styrt av Østromerriket, Stor-Vlakhia og til slutt Det osmanske riket. Under tyrkernes styre ble området påvirket av den greske selvstendighetskrigen i 1881. Flere landsbyer ble flyttet for å holde seg skjult fra tyrkerne og området ble til slutt en del av Hellas i 1881. Prefekturet inkluderte Karditsa frem til 1947.