Hun var datter av Bonifatius av Canossa (985–1052) og Beatrix av Lorraine (1017–76). Hun ble etterhvert eneste gjenlevende arving og giftet seg i 1069 med Gottfried den pukkelryggede (–1076), som var sønn av stefaren Gottfried III av Barbuto. Matilde giftet seg igjen i 1089 med den mye yngre bayerske prins Welf II (1072–1120), men de tok ut separasjon i 1095. Matilda lyktes i å kjempe til seg og forsvare store landområder, og ble i 1111 kronet til visedronning av Italia av Henrik V av Det tysk-romerske rike (1081–1125). Hun døde av podagra (gikt i stortåa) og er i dag en av bare tre kvinner som ligger begravet i Peterskirken i Vatikanet.