Lenge var Cartes ikke engasjert i politikk, men ble i 2009 medlem i Coloradopartiet. Ved presidentvalget i 2013 stilte han mot Efraín Alegre fra Partido Liberal Radical Auténtico. De to kandidatene la i valgkampen vekt på å bringe Paraguay tilbake til den regionale organisasjonen Mercosur, som landet ble utestengt fra etter at president Fernando Lugo i 2012 ble avsatt i en riksrettssak. Andre viktige saker, som begge kandidatene stilte seg bak, var jordreform, utbygging av flyplasser og landeveger, samt effektivisering av statsselskaper og offentlig sektor. Cartes' kommentar om at homoseksuelle er å sammenligne med aper, og at han ville skyte seg i testiklene hvis hans barn inngikk likekjønnet ekteskap, vakte oppmerksomhet. Cartes vant valget med 45,91 % av stemmene, mot Alegres 36,84 %.