Et av Perseus første gjøremål etter å ha entret tronen var å fornye avtalen med Roma. Det var imidlertid andre handlinger fra Perseus side som uroet romerne. For det første begynte Perseus å blande seg inn i affærene til sine nabostater, og for det andre ga hans dynastiske ekteskap grobunn for bekymring i Roma. Like etter gikk Romerne og Perseus i krig, i det som i ettertiden er blitt kalt tredje makedonerkrig (171-168 f.Kr.). Selv om den makedonske kongen hadde suksess en liten periode, endte krigen i nederlag for Perseus, og han måtte overgi seg til den romerske generalen Lucius Aemilius Paullus etter slaget ved Pydna. Antigoniddynastiet ble oppløst og erstattet av fire republikker.