Uken etter, i et 41–17 tap mot Minnesota Vikings, kastet Manning fire interceptions hvor tre av dem ble returnert for touchdowns. Mannings problemer fortsatte frem til sesongfinalen, hvor de møtte New England Patriots, som var 15–0 i sesongen. Til tross for at Giants allerede hadde sikret sin plass i sluttspillet, valgte de å spille med sine vanlige kampstartere i et forsøk på å ødelegge New Englands perfekte sesong. Giants tapte kampen 3835, og Manning fullførte 22 av 32 pasninger for 252 yards, fire touchdowns og én interception.