Den mest sette episoden var i 1993 da Michael Jackson hadde et av sine sjeldne besøk, der han prøvde å avkrefte flere av ryktene rundt ham og der han fortalte Winfrey at han led av en hudpigmentsykdom kalt vitiligo. A. J. McLean fra boybandet Backstreet Boys besøkte programmet i 2003 sammen med sin mor for å prate åpent om sitt narkotikamisbruk og rehabiliteringen i etterkant. Winfrey overrasket ham ved å bringe ut resten av boybandet for å gi sin støtte. Dette var første gangen Backstreet Boys var sammen i media siden 2001. Jacqueline Saburido, en kvinne som ble utsatt for forbrenninger på hele kroppen etter en trafikkulykke i 1999, besøkte programmet i 2003. Winfrey har senere sagt at Saburido var en av hennes favorittgjester på grunn av hennes indre skjønnhet. Moren til Reginald Stephey, som var han som forårsaket ulykken, var gjest i samme program for å snakke om det sønnen gjorde. Tom Cruise var hoppende glad i studioet den 23. mai 2005, der han hoppet opp på sofaen og flere ganger bekreftet sin kjærlighet til hans nye kjæreste. Den såkalte "sofahendelsen" ble kåret til det mest overraskende TV-øyeblikket i 2005 hos TV-stasjonen E!. Siste program 25. mai 2011.