Saints gikk igjen glipp av sluttspillet i , men Brees hadde ett statistisk sterkt år, bare 15 yards under NFL-rekorder for pasningsyards i en sesong satt av Dan Marino i . I uke 6, da Saints slo Oakland Raiders 34–3, fullførte han 26 av 30 pasninger for 320 yards og tre touchdowns, og vant NFC Offensive Player of the Week-tittelen. Mot San Diego Chargers i uke 8, da Saints vant 37–32, hadde Brees 339 pasningsyards og tre touchdowns, og ble igjen utpekt til NFC Offensive Player of the Week. I uke 12 slo Saints Green Bay Packers 51–29, og Brees samlet 323 pasningsyards og fire touchdowns for sin fjerde NFC Offensive Player of the Week-tittel i 2008. Han avsluttet sesongen med å bli den andre quarterbacken i NFLs historie til å nå 5 000 pasningsyards i én sesong, med 5 069.