Straks Mustaine ankom Los Angeles begynte han å sette sammen besetningen for Megadeth sammen med bassist David Ellefson. Den første suksessfulle band-besetningen besto av Mustaine på gitar og vokal, Ellefson på bass, Chris Poland som førstegitarist og Gar Samuelson på trommer. I 1985 utga Megadeth sitt første album,