Som alle ekstra store huderaser, trenger også napolitansk mastiff godt tilpasset og næringsrikt kosthold for å unngå helsemessige problemer. Dette er spesielt viktig i den lange tilvekstperioden disse hundene har. De kan ikke regnes som fullt utvokste før de er nærmere 3 år gamle. Rasen tilhører dessuten de rasene som oftest rammes av arvelige skjelettsykdommer, eksempelvis hofteleddsdysplasi og albueleddsartrose.