Hovedpersonen har deretter 150 dager på seg til å finne vannchipen før hvelvets vannreservoarer tar slutt. Denne grensen på 150 dager kan bli utsatt med 100 dager dersom man inngår en avtale med handelsmennene i The Hub om å sende vann til Hvelv 13. Etter å ha funnet vannchipen og returnert til Hvelv 13, får så hovedpersonen i oppgave å stoppe en hær av mutanter. Det viser seg etterhvert at disse er ledet av en mutant kjent som the Master. The Master har funnet et mutagen fra før krigen, kalt Forced Evolutionary Virus eller F.E.V., som han planlegger å bruke til å gjøre om menneskeheten til supermutanter og samle dem i det han kaller en perfekt verden, «Unity» (samhold). Spillets hovedperson må drepe ham og sprenge militærbasen Mariposa Military Base, hvor viruset er lagret, for med det å stanse mutantinvasjonen før den begynner.