Pave Leo XIII utnevnte ham den 21. mai 1893 til koadjutorerkebiskop av St. Louis og til titulærerkebiskop av Oxyrynchus. Den 21. mai 1895 fratrådte Peter Richard Kenrick, erkebiskopen av St. Louis, og samme dag ble Kain innført i embedet. Kain var den første erkebiskop av St. Louis som var født i USA.