Av romerne ble byen kalt Serrae eller og det ble bygget en stor festning her under Østromerriket for å beskytte de nordlige grenser til riket og det strategiske viktige Rupelpasset inn i Bulgaria. Bulgarerne tok byen på 900-tallet, før den kom inn under Serbia i 1345 og ble hovedstad for keiseren, Stefan Dušan. Dušan var så fornøyd med den harde beleiringen av den tredje østromerske byen at han kronte seg selv «Keiser av serberne og grekerne». Etter ham døde riket hans ut i føydalt anarki og keiserinnen, Hellen fortsatte å styre Sérres-området fra 1356, men ble alt i 1365 jaget bort av despoten Jovan Uglješa Mrnjavčević, som dannet en liten, men mektig miniputtstat i Sérres. Etter 1371 og slaget ved Maritsa fikk østromerne tilbake kontrollen over Sérres og tvang serberne bort. Alt i 1383 erobret derimot osmanern byen. Tidlig på 1900-tallet oppsto det en anti-osmansk uro i byen, som førte til Ilinden-Preobrazjenije-opprøret i 1903. Den bulgarske hæren erobret Sérres under den andre balkankrigen i 1913, men ble tvunget bort igjen av greske styrker. Byen ble totalt ombygget etter at bulgarerne brente ned hele byen. Den ble okkupert av bulgarerne igjen under både den første og den andre verdenskrigen, og fikk flere skader. Etter krigen har de greske myndighetene utført planer som har utviklet økonomien til byen.