Tre år etter hans forrige nederlag mot Crash i Crash Bandicoot: The Wrath of Cortex, reiser doktor Neo Cortex tilbake til Wumpa-øyene for å hevne seg på Crash. Cortex inhabiliserer Crashs søster, Coco, for å lokke Crash i en felle. Etter deres seier mot Cortex og hans Mecha-Bandicoot, blir Cortex og Crash begge kastet ned i et hull og lander i en hule.