En av de største hendelsene i byens historie er beleiringen av byen i 1474/1475 av Karl den modige, hertug av Burgund, som nesten varte ett år. Innbyggerne sto i mot beleiringen og som belønning fikk byen av keiser Friedrich III rett til å prege sine egne mynter og vise det keiserlige våpenskjoldet, keiserørnen og kronen i sitt eget byvåpen. Neuss ble et medlem av Hansaen, selv om den aldri ble akseptert av de andre medlemmene av handelslauget.