Etter at han vendte tilbake fra India ledet Isaacs de liberale i Overhuset og ble også husets leder. Da arbeiderpartipolitikeren Ramsay MacDonald i august 1931 dannet en samlingsregjering bestående av representanter fra alle partier, ble Isaacs utenriksminister. Perioden hans ble imidlertid kortvarig og han gikk av i november samme år. Isaacs var den første jøde som ble utenriksminister i Storbritannia.