Suplee begynte å spille i skolestykker. Da han var 16 år gammel, ble han satt mot i av vennen Giovanni Ribisi til å gå på drama. Ethan sluttet på drama som 17 åring, uansett ble han inspirert til å satse på skuespillerkarriere. Han var opprinnelig kjent som ungen i Segas «Dead Squirrel» Game Gear reklamene fra tidlig 1990-tallet. Ethan sin første hovedrolle var i filmen Mallrats, der han også spilte sammen med Jason Lee. Suplee og Lee spilte i mange filmer sammen, som Chasing Amy, Dogma og Vulgar. Begge har mindre roller i Clerks II, og begge to spiller nå sammen i My name is Earl.