Roethlisberger pådro seg nok en skade mot Oakland Raiders den 8. november 2015, da i sin venstre fot. På grunn av skaden stilte han ikke til start for kampen mot Cleveland Browns uken etter, men ble ikke plassert på skadelisten. Tidlig i første kvarter pådro reserven Landry Jones seg en ankelskade, som resulterte i at Roethlisberger måtte spille. Han kastet for 379 yards og tre touchdowns i seieren, og ble utpekt til AFC Offensive Player of the Week.