Elva danner grensen mellom Afghanistan og Tadsjikistan helt fra Zor Kul-sjøen i Pamir til den renner inn i Usbekistan rundt 70 km nedstrøms fra samløpet med Vakhsj. Herfra danner den grensa mellom Afghanistan og Usbekistan over ca. 200 km, og passerer Termiz og Den Afghansk-Usbekiske vennskapsbru. Elva danner deretter grensa mellom Afghanistan og Turkmenistan for ytterligere 100 km før den ved Mukri forlater grensa og renner inn i ørkenen i Turkmenistan. Her ligger også starten på Karakumkanalen, som leder vann fra Amu-Darja til Mary og Aşgabat i de sentrale delene av Turkmenistan lengre vest. Like etter, ved Kerki, tar Karsjikanalen av til høyre, og leder vann til Talimardsjan-reservoaret og jordbruksområdene sør i Usbekistan.