Han fikk 48,9 % av stemmene i senatsvalget i Florida i 2010, der den republikanske guvernøren Charlie Crist og den demokratiske kongressrepresentanten Kendrick Meek var motkandidater. Rubio ble ansett som den klart mest konservative kandidaten. Tilnavnet «[[Tea Part]-bevegelsen]]s kronprins» har blitt brukt av både tilhengere og motstandere, skjønt Rubio ikke hadde noen direkte tilknytning til bevegelsen.