I 1894 – 1904 var John Dewey tilsatt ved University of Chicago hvor han formet sine tanker i en empirisk teori om pragmatisme. Universitetet var en sentral institusjon i utviklingen av atombomben under 2. verdenskrig. Den italienske fysikeren Enrico Fermi deltok i Manhattanprosjektet og var ansatt ved universitetet. Arkeologen James Henry Breasted utviklet amerikansk egyptologi og studier av oldtidens Midtøsten ved University of Chicago fra 1894.