Han har tidligere spilt for , RKC Waalwijk og Tottenham. Vertonghen startet sin proffkarriere for Ajax, i mesterliga-kvalifiseringen mot FC København i 2006, som innbytter. Han fikk senere sin Eredivisie-debut mot , kampen endte forøvrig 6-0 til Ajax. Vertonghen spiller vanligvis som midtstopper, men kan også bli brukt som venstreback eller defensiv midtbanespiller. Sommeren 2012 ble det kjent at Vertonghen meldte overgang fra Ajax til Tottenham. Hans første kamp for den nye klubben var en treningskamp mot den 14. juli. Kampen endte 3-2 til Tottenham.