Ved 1325 var Isabella økende presset av Hugh Despenser den yngre, Edvards nye favoritt. Da hennes besittelser beslaglagt, hennes barn tatt fra henne, og hennes husholdning arrestert, begynte Isabella å overveie andre muligheter. Da hennes bror, kong Karl IV av Frankrike, beslagla Edvards besittelser i Frankrike i 1325, reiste hun til Frankrike, i utgangspunktet som kongens delegat med ansvar for fredsforhandlinger mellom de to nasjonene. Imidlertid ble henne tilstedeværelse i Frankrike et sentrum for mange engelske adelige som sto i opposisjon til Edvards styre. Isabella samlet en hær for å motsette seg Edvard. Det ble gjort i allianse med Roger Mortimer som også ble hennes elsker. Isabella og Mortimer vendte tilbake til England med en hær av leiesoldater, tok makten i landet med en rask kampanje. Despenserne ble henrettet og Edvard ble tvunget til å abdisere, hans påfølgende skjebne og mulig mord har forblitt et diskutabelt historisk emne. Isabella styrte som regent fram til 1330 da hennes sønn Edvard III avsatte Mortimer og tok makten i egen rett.