Setters startet sin karriere hos Exeter City FC og West Bromwich Albion FC, før han i 1960 ble kjøpt opp av Manchester United for 30 000 pund. Han var med på å vinne FA-cupen i 1963. I 1964, etter 159 ligakamper og 12 ligamål for United, gikk han til Stoke City FC hvor han var til november 1967, da han gikk over til Coventry City FC. Setters la opp som spiller i 1970.