Han er den tredje av Rashid bin Saeed al-Maktoums fire sønner (medlemmer av Dubais herskende familie al-Maktoum). Hans første kone heter Hind bint Maktoum bin Juma al-Maktoum, som han giftet seg med i 1979. Hans yngre kone er Haya Bint al-Hussein, datter av kong Hussein av Jordan og halvsøster av kong Abdullah II av Jordan, som han giftet seg med den 10. april 2004. De har to barn sammen; datteren AlJalila og sønnen Zayed. Haya Bint al-Hussein og Mohammed Bin Rashid al-Maktoum skilte seg i 2019. Sjeik Mohammed har til sammen 23 barn: ni sønner og fjorten døtre.