Hendelsene i spillet finner sted fra og med 19. september 2005, til 22. september 2005. Hovedpersonen i spillet, fotojournalisten Frank West, har blitt sendt til det nordamerikanske tettstedet Willamette, for å finne ut hva som foregår der. Etter å ha fått et overblikk av Willamette fra luften, finner Frank ut at nasjonalgarden har satt opp barrikader for å hindre all trafikk til og fra den lille byen. Frank blir straks vitne til flere brutale mord nede på bakken, og bestemmer seg raskt for å undersøke Willamette mall, som er kjøpesenteret mesteparten av spillet foregår i. Frank ber helikopterets pilot om å lande på taket til Willamette mall, og sier at han vil hentes igjen om nøyaktig 72 timer.