Den romerske keiser Diokletianus, som i 284 i nærheten av byen var blitt kåret til keiser, utbygde Nikomedeia og gjorde den til sin residensby og som Romerrikets hovedstad i øst. Diokletianus organiserte fra Nikomedeia den mest omfattende kristenforfølgelse som noensinne rammet Romerriket. Han betraktet de kristne som en trussel mot rikets enhet. Den 30. april 311 ble keiser Galerius' toleranseedikt publisert i Nikomedeia, og dermed ble praktisering av den kristne tro tillatt i riket. Keiser Konstantin den store, som i mange år residerte i Nikomedeia, døde i 337 i Achyron(a), en forstad til Nikomedeia.