Han ble tatt ut til Fotball-VM 2010 i Sør-Afrika og scoret Japans mål i åpningskampen mot . Dette førte til Japans første seier i et verdensmesterskap utenfor eget land. Han ble kåret til banens beste av FIFA. I den siste gruppespillkampen, mot , scoret Honda et vakkert mål på frispark fra ca. 28 meters hold. Mot slutten av kampen var han nest sist på scoringen som gav 3–1 til Japan. Dermed var Japan kvalifisert for gruppespillet, og Honda ble for andre gang kåret til banens beste spiller.