Mayaene gjorde sterk motstand mot spanjolene, og først i 1542 erobret spanjolene byen Ti'ho, som de omdøpte til Mérida, på grunn av likheten med de romerske ruinene i byen Mérida i Spania. Mérida ble etterhvert den viktigste kolonibyen på halvøya, selv om også Valladolid var et viktig sentrum. Mayaene ble tvunget til å jobbe på de store spanske godsene, og de hadde for eksempel ikke adgang til å besøke byene på halvøya.