Guybrush møter senere noen av hans gamle «venner», Meathook, Otis og Carla. Sammen utforsker de en sammensvergelse som forsøker å utrydde alle piratene fra Karibien for å gjøre øyene om til turistattraksjoner. LeChuck, Guybrush sin gamle erkefiende, er nok en gang involvert sammen med en ny australsk skurk, kalt Ozzie Mandrill. De søker «Utimate Insult», en hemmelighet holdt blant aper på Monkey Island.