Gruppen ble dannet i 1993 av ekteparet Brett Sparks (vokal, gitar, keyboard) og Rennie Sparks (bass, vokal), samt trommeslager Mike Werner. Etter hvert dreide bandet seg mest om Brett og Rennie Sparks, med gjestemusikere for å kompletterte besetningen på innspillinger og konserter. Bandet turnerte mye i både Amerika og Europa, etter de første utgivelsene (1995) og (1996). I løpet av denne tiden fikk Brett et følelsesmessig sammenbrudd som førte til at han ble innlagt og diagnostisert med bipolar lidelse. The Handsome Familys tredje hele album, ble skrevet i etterkant av disse hendelsene og ble spilt inn i 1998 med Jeff Tweedys mobile studio. Albumet brakte bandet til et større publikum og magasinet kalte det for «årets beste nye country-album». En voksende skare av lyttere og en høyere profil gjorde at Brett og Rennie kunne slutte i jobbene sine og arbeidet med bandet på heltid. De turnerte Amerika og Europa igjen for å støtte albumet sitt fra 2000, . I 2001 slapp de albumet som Allmusic mente ledet «lytteren ned et skjønt men mørkt spor som få ville våge å gå to ganger». I 2002 slapp de et konsertalbum, , en innspilling fra -turneen fra Chicago i desember 2000. De har senere utgitt albumene (2003) og (2006).