Søylene i Midtbygningen ble hugget av fanger som satt på Akershus festning rundt 1850. Norges nasjonalsang, «Ja, vi elsker», ble sunget på Universitetstrappen første gang 17. mai 1864. Stortinget ble samlet i Gamle Festsal i Domus Academica, også kalt Urbygningen, fra 1852 inntil Stortingsbygningen ble ferdigstilt i 1866. En æresportal ble reist på Universitetsplassen da ekspedi-sjonen til Fridtjof Nansen med Fram ble ønsket velkommen hjem fra Polhavet i 1896. Henrik Ibsen spaserte i årene rundt århundreskiftet forbi Universitetsplassen hver eneste dag og kontrollerte sitt lommeur etter det store uret i Urbygningen. Universitetsplassen ble brukt som sentral arena under folkeavstemningen i 1905 om Norge skulle være kongedømme eller republikk. Kristian Birkeland gjennomførte sitt nordlys-eksperiment med en elektrokanon i Gamle Festsal. Eksperimentet mislyktes, men det ga støtet til kunnskapen om hvordan man kan utvinne nitrogen fra luften. Dette la grunnlaget for produksjonen av kunstgjødsel og etableringen av storkonsernet Norsk Hydro i 1905. Alle studentene som var til stede i sentrumsbygningene, ble arrestert og sendt til konsentrasjonsleir i Tyskland 30. november 1943, og universitetet ble stengt på grunn av nazistenes misnøye med motstandsvirksomheten ved universitetet. På universitetstrappa holdt Winston Churchill en minneverdig tale under sitt Norges-besøk etter frigjøringen i 1945. Universitetets aula har vært arena for tildelingen av Nobels fredspris frem til 1990. Ski-VM 2011 brukte Universitetsplassen til medaljeseremoniene.