Han var en av de mest profilerte skuespillere i Hollywood og han regnes som patriarken av ett skuespillerdynasti som inkluderer fire av hans sønner og fire av hans barnebarn. Carradines første filmrolle var i i 1930. I 1935, da han undertegnet en kontrakt med 20th Century Fox, begynte han å bruke navne . I 1936 ble Carradine medlem av John Fords faste skuespillertropp og spilte en rolle i . I 1939 spilte han i med John Wayne. Han spilte også den bibelske helten Aaron i DeMilles (1956).