Nicaragua var et diktatur fra 1935 til 1979. I 1950-årene var Cardenal aktiv i kampen mot diktaturet, som medlem av den opposisjonelle ungdomsbevegelse UNAP. I 1954 var han med på et forsøkt opprør mot diktatoren Anastasio Somoza García. Planene ble røpet og mange av hans venner døde da myndighetene slo ned på opposisjonen. Cardenal unnslapp med nød og neppe massakren. Han fortsatte å kritisere diktatoren med litterære midler, blant annet med et smededikt om hans far «Tacho» Somoza. I 1956 måtte han forlate landet.