Det mest klassiske tegnet er sommerfuglutslettet, spesielt i ansiktet. Sykdommen starter imidlertid ofte med ganske vage symptomer, som tretthet, slapphet, ledd- og muskelverk, og kanskje feberfølelse. Etter hvert kan må få hudutslett, og da spesielt det typiske sommerfuglutslettet i ansiktet, munnsår, hårtap, hevelser i ett eller flere ledd, og pustesmerter i brystkassen. Det kan også være vanlig å føle seg uvel etter tid i solen. Noen får også hevelser i bena og/eller rundt øynene, noe som kan skyldes betennelse i nyrene. Konsentrasjonsvansker, nedsatt hukommelse og vedvarende, uttalt tretthet er også vanlig. SLE assosieres også med hodepine, og spesielt migrene er hyppig hos pasienter med SLE. En spesiell sterk hodepine – såkalt – er tradisjonelt sett på som del av sykdomsbildet ved SLE. Benevnelsen er imidlertid kontroversiell og dokumenteres ikke i ICHD-3.