I 1851 måtte Santa Anna på ny dra i eksil, denne gangen til Kingston på Jamaica, og deretter til Turbaco i Colombia. I april 1853 ble han av konservative opprørere igjen bedt om å bli president, men også denne gangen var det preget av vanstyre, hvor han beriket seg selv, solgte unna flere områder til USA, og han ble avsatt i 1854 og ble sendt i nytt eksil på Cuba året etter, da liberale opprørere med blant andre Benito Juárez og Ignacio Comonfort overtok makten. Da alle hans økonomiske misgjerninger, korrupsjon og personlig berikelse ble dokumentert, ble han dømt for høyforræderi og alle hans eiendommer ble konfiskert.