Astrup var fra barndommen plaget av astma. Det har vært diskutert i medisinske artikler om hans astma har påvirket hans kunstneriske virksomhet. Anfallene tvang ham ofte til å gå ute om natten for å få puste, noe som kan spores i hans forkjærlighet for nattbilder. Sykdom nevnes hyppig i Astrups brev, og medisinen han brukte i perioder ga trolig synsforstyrrelser. Omkring 1924 beskrives synsforstyrrelsene nøye. Han røkte astmatobakk som inneholdt atropin fra belladonnaurt. Klimaet i Jølster og den vasstrukne jorden på Ålhus kan ha forverret plagene. I 1906 var han sterkt rammet av tuberkulose. Han medisinerte seg selv med adrenalin i sprøyteform. I et brev fra 1909 skriver han at han var erklært smittefri. Tidlig i januar 1928 reiste han i åpen bil til Førde, ble forkjølet og døde av lungebetennelse 21. januar. og begravelsen ble betalt av Jølster kommune.