Macchio filmdebuterte i komedien (1980) og hadde i perioden 1980–1981 flere gjesteopptredener i TV-serien . Deretter hadde han en sentral rolle i dramafilmen (1983) før han i 1984 fikk hovedrollen som tenåringen Daniel LaRusso i . Dette ble hans store gjennombrudd og han gjentok rollen i to oppfølgere; (1986) og (1989), samt i tv-serien (2018–2024). Han har også hatt større roller i filmer som blant annet (1984), (1986), (1988), (1992) og (1993).