Anykščiai ble først nevnt i skrift den 7. november 1442 som en besittelse av storhertugen av Litauen, Kazimieras Jogailaitis. Beliggenheten ved elven Šventoji, som forbinder den med Østersjøen via flodene Neris og Nemunas, bidro til byens utvikling. Den lå også på en landvei mellom byene Vilnius (Vilna) og Riga. Dens strategiske betydning førte til hyppige angrep fra Den tyske orden. Skjønt den første skriftlige omtale dateres til 1442; er dens første opptreden på et kart tentativt datert til rundt 1578.