Ved ektemakens død 15. juni 1341 ble Anna regent i Det bysantinske rike som formynder for sin umyndige sønn Johannes V, som var ni år gammel. Hun skulle i pakt med testamentet dele regjeringsmakten med Johannes Kantakouzenos. Man da Kantakouzenos var fraværende for å i spissen for arméen forsvare Bysants mot et serbisk angrep, ble Anna overtalt av patriark Johannes XIV og av hoffmannen Alexios Apokaukos til å avsette ham. Hun erklærte Kantakouzenos avsatt.