Han innledet i 1966 sin politiske karriere som medarbeider for senator Thomas Kuchel. Han var deretter medarbeider for helse-, utdannelses- og sosialminister Robert Finch 1969–1970. Panetta var medarbeider for borgermesteren i New York City John Lindsay 1970-1971, før han i 1971 skiftet parti fra republikanerne til demokratene.