Palo Alto ble etablert av Leland Stanford da han grunnla Stanford-universitetet som ligger her. Byen omfatter deler av Stanford og er en sentral del av Silicon Valley. Mange av de toneangivende amerikanske teknologiselskapene har, eller har hatt sitt utspring her, for eksempel Hewlett-Packard, Cisco Systems, Facebook, Inc., Yahoo!, Sun Microsystems, Google Logitech, og Apple.