Patriots begynte -sesongen med NFL Kickoff Game den 7. september på hjemmebane mot Kansas City Chiefs. Brady hadde 267 pasningsyards i kampen, som Patriots tapte 42–27. I andre uke hadde Brady tre touchdownpasninger i første kvarter for første gang i sin karriere, da Patriots slo New Orleans Saints 36–20. Han avsluttet kampen med 447 pasningsyards og tre touchdownpasninger, og vant med det sin 28. AFC Offensive Player of the Week-tittel, og slo da Peyton Mannings rekord for flest AFC Offensive Player of the Week-titler i en spillers karriere. Brady vant tittelen igjen uken etter med 378 pasningsyards og fem touchdownpasninger da Patriots slo Houston Texans 36–33. I en kamp mot Tampa Bay Buccaneers under i uke fem fullførte Brady 30 av 40 pasninger for 303 yards, én touchdown og én interception. Brady ble med seieren den tredje quarterbacken noensinne med 186 seiere i seriespillet, og tangerte Manning og Brett Favres rekord. Den 10. oktober ble det avslørt at Brady hadde blitt diagnostisert med en skade i sin venstre skulder. Med en 24–17 seier mot New York Jets i uke 6 satte Brady en ny rekord for flest karriereseiere med 187.