På midten av 1990-tallet skapte Odenkirk og David Cross komedien som gikk i fire sesonger og ble en kultsuksess. Tidlig på 2000-tallet oppdaget Odenkirk Tim Heidecker og Eric Wareheim og produserte deres TV-serier og . Han har regissert fire filmer: (2003), (2006) og , foruten også komedien (2013). Som skuespiller har han spilt i en rekke filmer, blant annet journalistfilmen fra 2017.