Fire år etter plyndret portugiserne Mombasa. Men det tok lang tid før de fikk herredømme over byen. Byen var av stor betydning for portugisernes handelsvirksomhet i deres oversjøiske områder i øst. Byen hadde handelsforbindelser ikke bare innover i Afrika, men også til f.eks. Kina, Persia og India. Mombasa fikk rykte på seg for å være en opprørsby siden den ikke underkastet seg Portugal. Den ble plyndret og delvis ødelagt tre ganger, i 1502, 1528 og til slutt i 1588, da portugiserne til slutt klarte å bryte motstanden. Hadde de ikke lykkes, ville tyrkerne kanskje ha etablert seg der, de sendte også i samme periode – forgjeves – noen ekspedisjoner for å innta Mombasa. I 1592 fikk de innsatt kongen av Malindi som sultan av Mombasa, og han tjente lydig portugisernes interesser. Byggingen av Fort Jesus i Mombasa påbegynt i 1593; portugiserne fryktet flere tyrkiske angrep. Portugisernes seier innebar at sjøhandelsrutene til Europa ble modifisert, blant annet tapte byen Sofala nærmere Kapp det gode håp sin nøkkelposisjon.