Hun spilte en terapeut i dramakomedien i 2005, og Tove Myhre fra skrev at «Streep byr på dempet, men fremragende spill fra terapistolen». Streep hadde tre filmroller i 2006. Hun spilte en countryartist i komedien og ga stemmen til dronningmauren i animasjonsfilmen . Streep ble nominert til Oscar for beste kvinnelige hovedrolle for rollen som den kyniske moteredaktøren Miranda Priestly i dramakomedien . Espen A. Eik fra skrev at Streep overbeviste i rollen og at hun «løfter en middelmådig film til severdige høyder». I august og september 2006 spilte hun også hovedrollen i Bertolt Brechts skuespill på Delacorte Theatre i Central Park.