I studietiden var han lite politisk aktiv, men deltok likevel i studentdemonstrasjoner mot president Juan Perón. I 1951, mens han ennå studerte medisin, reiste den 23-årige Guevara og hans 29-årige kamerat, Alberto Granado, gjennom deler av Sør-Amerika. Reisen tok flere måneder og mye taler for at revolusjonshelten «El Che» begynte å ta form på nettopp denne reisen. Den førte middelklassegutten Guevara i umiddelbar kontakt med fattigdommen, utnyttingen og undertrykkelsen som det store flertallet av befolkningen – landarbeidere, urbefolkning, arbeidere og fattigbønder – ble utsatt for, og som fortsatt preger flere land i Latin-Amerika.