Studier viser at MOH er beslektet med A-typiske strukturer og funksjoner i hjerneområder som assosieres med smerte og avhengighet. MOH følger av langvarig eksponering for (overforbruk), eller misbruk av, visse typer legemidler, som ergotaminer, triptaner, ikke-opioider som paracetamol og ikke-steroidale anti-inflammatoriske droger som acetylsalisylsyre, og andre ikke-opioide smertestillende, opioider og kombinasjonssmertestillende og overforbruk av ulike kombinasjonerdroger med flere. Den største årsaken til overforbruk er symptomatisk behandling på et for tidlig stadium av anfall, som regel i frykt for hva som kan følge av symptomene. Et typisk eksempel er pasienter som lider av migrene og behandler med triptaner på et tidlig stadium, før det er klart om det er et smertefullt anfall som vil kreve slik medisinering.