Colts startet -sesongen med en 27–14 seier over Kansas City Chiefs i sesongåpningen, hvor Manning hadde 267 pasningsyards og en touchdown. Uken etter sløste de bort en 21–ledelse over Oakland Raiders, og tapte kampen 38–31. Manning avsluttet med 351 pasningsyards, tre touchdowns og to interceptions. Colts svarte med en 43–14 seier over Jacksonville Jaguars under , hvor Manning kastet for 430 yards og fire touchdowns. Han ble utpekt til AFC Offensive Player of the Week for sine prestasjoner i kampen. Colts vant fire av sine fem neste kamper, inkludert en kamp over New England Patriots hvor Manning fikk sin karrieres første perfekte passer rating, men tapte så fire av sine neste fem etter det. Colts sikret seier i sesongens tre siste kamper, inkludert en 31–10 seier over Minnesota Vikings i uke 17. Manning kastet fire touchdownpasninger i seieren og ble igjen utpekt til AFC Offensive Player of the Week. Seieren sikret et sesongresultat på 10–6 og en wildcard-plass i sluttspillet. I wildcard-runden tapte COlts 23–17 mot Dolphins etter overtid. Manning kastet for 194 yards og en touchdown i nederlaget. Ved sesongslutt ledet han ligaen med 357 fullførte pasninger, for 4 413 yards og 33 touchdowns, og ble utpekt til Pro Bowl og All-Pros andrelag. Under Pro Bowl kastet Manning to touchdownpasninger.