Etter nok en gang å ha ledet valgkampen til Bush ble Baker utenriksminister etter valgseieren i 1988. Han ble i posisjonen frem til 1992, og fikk blant annet Presidentens frihetsmedalje for tjenesten. Fra 1992 til 1993 var Baker igjen stabssjef i Det hvite hus.