Tucson ble trolig først besøkt av paleoindianere som kom dit for rundt 12 000 år siden. Nyere arkeologiske utgravinger ved Santa Cruz-elven har funnet en landsby som er 4 000 år gammel. Fra rundt 1200 f.kr. til 50 e.kr drev de lokale innbyggerne med jordbruk. De hadde omfattende vanningsanlegg, og plantet mais, bønner og andre vekster. I tillegg sanket de lokale vekster og drev med jakt. Hohokam-indianerne bodde i området rundt 600–1450 e.kr.