Han har kandidatutdannelse i rettsvitenskap fra University of Mississippi fra 1973, og jobbet i begynnelsen i farens advokatfirma. I 1982 tapte han senatsvalget mot den sittende demokraten John C. Stennis med stor margin. Barbour var deretter valgkampmedarbeider og politisk rådgiver for presidentene Ronald Reagan og George H.W. Bush, før han ble blant de fremste lobbyistene i Washington, D.C. Gjennom firmaet Barbour Griffith & Rogers, der han var administrerende direktør, representerte han selskaper som R. J. Reynolds Tobacco Company, Philip Morris, Amgen, Microsoft, UnitedHealth Group og Southern Company. Barbour ble også en tidlig støttespiller for George W. Bushs kampanje foran presidentvalget i 2000.