Leskov stiftet familie to ganger. I 1853, kort tid etter ankomsten til Kiev, giftet han seg med Olga Vasiljevna Smirnova. Paret fikk to barn: Dmitrij i 1854 og Vera to år senere. Ekteskapet viste seg å bli ulykkelig, blant annet på grunn av Olgas skrantende psykiske helse. Paret ble separert i 1862, og Olga havnet senere på sinnssykehus. Leskovs andre store kjærlighet het Katarina Bubovna, en tjuefem år gammel kvinne med fire barn fra et tidligere ekteskap. De møttes i Kiev i 1864 og allerede året etter flyttet hun med ham til St. Petersburg. Med henne fikk han i 1866 sønnen Andrej. Etter farens død skrev Andrej farens biografi. Katarina og Nikolaj Leskov ble separert i 1877, og Nikolaj giftet seg ikke igjen.