Elven har sine kilder i Rocky Mountains og kalles South Platte River fra Park County der vassdragene South Fork og Middle Fork flyter sammen. Elven renner hovedsakelig mot nordnordøst og gjennom storbyen Denver. Nordover forbi Denver danner floden grunnlag for et tett befolket industriområde, i en fruktbar dal. I Colorado er floden regulert med demninger for irrigasjon, kontroll av oversvømmelser og kraftproduksjon.