I sin senior-sesong åpnet Vols med seier over Texas Tech og UCLA, men for tredje gang i sin karriere tapte Manning mot Florida, 33–20. Vols vant resten av sine kamper i seriespillet for et sesongresultat på 10–1, og gikk videre til SEC Championship Game mot Auburn. Etter å ha ligget under 20–7 i andre kvarter ledet Manning Vols til en 30–29 seier. Han kastet for 373 yards og fire touchdowns og ble utpekt til kampens MVP, men pådro seg en skade i prosessen. Vols, som var #3, møtte #2 Nebraska i Orange Bowl; dersom Tennessee vant og #1 Michigan vant mot Washington State i Rose Bowl hadde Vols vunnet den nasjonale tittelen. Vols' forsvar klarte derimot ikke å stoppe Nebraska på bakken og gav opp over 400 yards på løp mens de tapte 42–17.