Sesongen følger Sam og Dean som forsøker å takle farens dødsfall, som etter bilulykken byttet ut livet til Azazel med Deans. Sam og Dean fortsetter å jakte på Azazel, som forårsaket brannen som førte til døden til moren deres - og senere drepte Sams kjæreste, Jessica. De får hjelp fra deres nye allierte Bobby, Ellen, Jo og Ash. En del av Azazels planer blir til slutt avslørt når han samler Sam, og andre med lignende psykiske evner, for å kjempe mot hverandre - noe som fører til Sams død. Dean inngår en avtale med en demon for å bringe Sam tilbake i bytte for sjelen hans, som vil bli samlet inn om ett år og ført til Helvete.