Som tenåring jobbet hun i garderoben til den legendariske klubben The Cavern og fikk sjansen til å prøvesynge der. The Beatles' manager Brian Epstein bestemte seg for å hjelpe henne i gang. Hun fikk sitt store gjennombrudd med Burt Bacharach-låten «Anyone Who Had a Heart», som nådde førsteplassen på salgslistene i Storbritannia. Oppfølgeren «You're My World» gikk også til topps på listene. Blant Cilla Blacks største hits siden er «Alfie», «Don't Answer Me», «Love's Just a Broken Heart», «Surround Yourself with Sorrow», «Something Tells Me» og «I Couldn't Take My Eyes Off You». Paul McCartney og John Lennon gav henne noen låter, og Paul McCartney skrev en låt til henne. Fra slutten av 1960-tallet var hun mer aktuell innen TV enn innen musikk.