På den franske siden kjempet kong Frans I av Frankrikes styrker sammen med noen tyske landsknekter og (etterhvert) hans venetianske forbundsfeller. På den motsatte siden sto leiesoldater fra den sveitsiske konføderasjon som siden 1512 hadde hatt kontrollen i Milano. De hadde da erobret byen fra franskmennene og plassert en marionettfyrste, Massimiliano Sforza, som hersker. Det blodige slaget ved Marignano ble utkjempet ettersom franskmennene ville gjenerobre hertugdømmet Milano.