Handlingen i Asylum finner sted på mentalsykehuset Briarcliff i 1964. Vi følger pasienter, leger og nonner som opptar Briarcliff Mental Institution, grunnlagt for å behandle kriminelt sinnssyke. Alle på Briarcliff er rutinemessig utsatt for overnaturlige og vitenskapelige påvirkninger, inkludert demoniske besettelsen og utenomjordisk bortføring.