Shredder og Foot Clan har nettopp har perfeksjonert det tidligere ustabile mutagenet, og startet en ny invasjon av New York. De ødelegger også skilpaddenes skjulested, og tvinger dem til å forlate området. Kraang begynner å mutere New Yorks befolkning, inkludert Kirby, til tross for innsatsen fra det militære og fra Ninja Turtles. Leonardo blir alvorlig skadd når han blir tatt i bakhold av hele Foot-klanen, og Splinter blir tilsynelatende myrdet under en kamp mot Shredder. Skilpaddene, April og Casey blir tvunget til å flykte til O'Neil-familiens hjem.