Et år etter at Frans ble gift døde hans far Henrik II og Frans, fortsatt kun femten år gammel, ble kronet til konge av Frankrike ved Reims. Kongekronen var så tung at adelen måtte holde den på plass for ham. Hans mor, Katarina av Medici, ble utpekt som regent, men historikerne mener at det var Marias onkler François de Guise og Charles de Guise som i virkeligheten hadde denne reelle makten i Frankrike på denne tiden.