Bush etablerte utviklingsselskapet Bush-Overby Oil i 1951, og i 1953 var han en av grunnleggerne av Zapata Petroleum Corporation, et oljeselskap som utvant olje i Permian-bassenget i Texas. Året etter, i 1954, ble han direktør for datterselskapet Zapata Offshore Company. Datterselskapet ble selvstendig i 1958, og Bush flyttet selskapet fra Midland i Texas til Houston. Han fortsatte som president i selskapet frem til 1964, og senere som styreformann til 1966, hvoretter han valgte å følge sine politiske ambisjoner. På dette tidspunktet var han allerede blitt millionær.