Under den spanske erobringen av Mexico utnyttet spanjolene misnøye og motsetninger i landet til egen fordel. De sluttet allianser med store etniske grupper som var fiendtlig innstilt til det aztekiske styret, og kunne på den måten erobre det store riket. De nye herrene skulle imidlertid vise seg å være enda mer undertrykkende. Krig, massakrer og fremfor alt sykdommer drepte ca. 90 % av befolkningen. Befolkningen i det sentrale Mexico har blitt anslått til ca. 18 millioner i 1521, i 1581 telte urfolkene mindre enn 2 millioner mennesker. Urfolket var i kolonitiden nederst på rangstigen, og ble sterkt undertrykket og marginalisert.