I 1951, i en alder av 31 år, begynte han på Oberlin College i Oberlin i Ohio i USA og fullførte i 1953 en eksamen i antropologi og sosiologi. Han fortsatte sine studier ved Northwestern University i Evanston, Illinois. Mondlane fikk doktorgrad i sosiologi fra universitetet og giftet seg med Janet Rae Johnson, en hvit amerikansk kvinne fra Illinois som da bodde i en drabantby av Chicago. Hun ble senere minister i det fra 1975 uavhengige Mosambiks regjering.