Det første strengeinstrumentet han fikk var en gammel gitar av sin bestemor. Han ble snart flink på gitaren og tok spilletimer, men han ønsket helst å lære seg ting selv. Han sluttet etter hvert på skolen og deltok på en spilleprøve der vinneren skulle være sologitarist i glamrock-bandet Poison. Slash gjorde det godt på prøven, men helt i sluttfasen ble han slått ut av C. C. DeVille. Etter dette var han med i flere småband som Road Crew og Black Sheep. I sin tidligere karriere ble han en del påvirket av artister som Aerosmith, Queen, The Rolling Stones, Jimi Hendrix og Jeff Beck.