Regjeringstiden til Kasimir III den store, som ble kronet til Polens konge i 1333, viste seg å være svært viktig for byens utvikling. Kongen opprettet blant annet to nye byer, Kazimierz og Kleparz, som var direkte forbundet med Kraków. På denne tiden ble flere av byens viktigste severdigheter oppført eller ombygget, blant annet flere kirker, markedshallen, eller slottet på Wawel. Kasimirs største oppnåelse ble imidlertid grunnleggingen av byens universitet i 1364, som et av Europas eldste og mest renommerte.