Amfissa er lokalisert på nordenden av gårdsbrukene på Krissosletten og ligger mellom to fjell, Giona i vest og Parnassos i øst. Byen i selv er omgitt av olivenskoger og ligger sør for Lamia, nordvest for Livadeia og Delfi, 13 km nord for havnen Itea, 30 km nord for Desfina, nordøst for Nafpaktos og øst for Lidoriki. Byen har tilgang til den greske riksveien 27 og tilsvarende forbinder GR-48 byen til Lidoriki.