Cass var en ledende talsmann for Folkesuverenitetsprinsippet knyttet til at at folk som bodde i et gitt område selv måtte velge om de ville tillate slaveri eller ikke. Dette skapte splittelse innad i partiet, og førte til at mange demokrater som var imot slaveriet gikk over til det såkalte Free Soil Party. Cass proklamerte at han også var tilhenger til annekteringen av staten Texas. Etter å ha tapt presidentvalget til fordel for Zachary Taylor returnerte han deretter til senatet og tjenestegjorde der fra mars 1849 og helt frem til mars 1857.