Karakum ligger vest for elva Amu-Darja, og nesten hele ørkenen ligger i Turkmenistan, med unntak av det nordlige randområdet som ligger i Usbekistan. Ørkenen utgjør over 70 prosent av Turkmenistans totale areal. Lengst sør i denne ekstremt tørre regionen går den 1445 km lange Karakumkanalen, som er det lengste irrigasjonsprosjektet i verden til nå. Byggingen av kanalen begynte i 1950.