I 2006 vant Mauresmo sin første Grand Slam-tittel, da hun møtte Justine Henin-Hardenne i finalen i Australian Open. På stillingen 6-1, 2-0 til Mauresmo trakk den belgiske motstanderen seg med magesmerter. Mauresmo og Henin-Hardenne møtte også hverandre i Wimbledon-finalen samme år, da vant den franske spilleren nok en gang, denne gangen med sifrene 2-6, 6-3, 6-4.