Bhutto giftet seg med sin andre kone, den iransk-kurdiske Begum Nusrat Ispahani, i Karachi 8. september 1951. Deres første barn, datteren Benazir, ble født i 1953. Hun ble etterfulgt av datteren Murtaza i 1954 og Sanam i 1957, og det yngste barnet Shahnawaz Bhutto i 1958. Bhutto tok en stilling som foreleser ved Sindh Muslim College før han begynte å arbeide i et advokatfirma i Karachi. Han tok også over styringen av familiens eiendom og forretninger etter sin fars død.