Paysandú ligger nordvest i Uruguay. Departementet grenser til Río Negro i sør, mot Salto i nord, mot Tacuarembó i øst og mot Argentina i vest. Den vestlige delen av departementet er fjellområder med elver og innsjøer. Paysandú, hovedstaden, ligger i denne regionen og er det økonomiske senteret i departementet.