Men han ble også rammet av mange harde støt på sine eldre dager: hans talentfulle, urgte (men legitimerte) datter Marcela var blitt nonne i 1623; omtrent ved denne tid ble den før nevnte Doña Marta blind og sinnssyk, og 1632 døde hun; sønnen Felix Lope, en bror til Marcela, druknet ved et skipbrudd i 1634, og samme år løp Lope de Vegas og Martas datter Antonia Clara bort hjemmefra med en adelsmann. Under disse omstrndigheder la dey srg flere og flere skygger over Lope de Vegas sinn, og nedbrøt hans helbred, og hans andaktsøvelser, endog piskinger til blods og medvirkning ved autodaféer opptok mer og mer av hans tid; men egentlig syk hafde han kun vært i ganske få dager da han døde, og pennen var i hans hånd nesten til det siste. Feliciana, datter av hans annen hustru, utnevnte han til sin universalarving.