Det sørlige segmentet (kjent som Mojavesegmentet) begynner ved Salton Sea ved nordenden til East Pacific Rise og går nordover før den begynner en slak sving mot vest hvor den møter San Bernardino-fjellene. Her går den langs sørlige fot av San Bernardino-fjellene, krysser Cajon Pass og fortsetter nordvest langs nordlige fot til San Gabriel-fjellene. Disse fjellene er dannet ved bevegelse langs San Andreas-forkastningen og kalles Transverse Range. Dette segmentet er den mest analyserte forkastningen i verden. Dette skyldes et avbrekk i forkastningen i Palmdale (nest største by som ligger rett på forkastningen) hvor Antelope Valley Freeway passerer gjennom den, og de dype lag av "shifted" (nydannet) jordskorpe kan ses tydelig.