Århundrer senere, fra 1637, var byen en del av Det osmanske rike, men byen oppnådde aldri den samme betydning igjen som den hadde hatt i middelalderen under de skiftende kristne og muslimske herskere. I 1895 ble det gjennomført flere store massakre mot kristne armenere i Urfa; senere ble det verre og det ble en massiv flukt av kristne fra byen, særlig mot Aleppo. Byen hadde en stor armensk og assyrisk befolkning frem til folkemordene på disse folkene under første verdenskrig.