Da Josefus var tidlig i tjueårene, var han en av de som ble utvalgt til å reise til Roma for å forhandle med keiser Nero om å få løslatt tolv jødiske prester som prokuratoren Felix hadde sendt dit for å bli dømt av keiseren. Underveis led han skipbrudd i Adriaterhavet og bare åtti av de de omkring seks hundre passasjerene ble berget. I Roma ble han presentert for keiserinne Poppaea av en jødisk skuespiller, og på grunn av hennes innflytelse lyktes Josefus med sitt oppdrag. Da han kom tilbake til Jerusalem var det på gang et opprør mot romerne, og Josefus greide ikke å stagge sine landsmenn og ble motvillig med dem. Han ble utnevnt til militær guvernør av Galilea, men etter hvert samlet han samme med en av de andre jødiske lederne, Johannes av Gischala, store grupper av tilhengere fra Gischala (Gush Halab) og Gabara, inkludert fra Sanhedrin i Jerusalem, jødenes høyeste politiske og religiøse organ under gresk-romersk tid. Josefus befestet flere byer og landsbyer i Galilea, blant dem Tiberias, Bersabe og Tarichaea, i påvente av den romerske nedslaktingen og sto tappert imot den romerske hæren i dens beleiring av Yodfat (Jotapata) fram til den falt for romerhæren i det trettende år av Neros regjeringstid.