Under den spanske erobringen ble mange av innbyggerne i Cholula massakrert av Hernan Cortes' tropper og deres allierte fra Tlaxcala. I 1531 ble så Puebla by grunnlagt for å overstråle det gamle maktsenteret. Puebla var i kolonitiden den nest største byen i Ny-Spania, og et viktig maktsenter, senter for lærdom og kunstindustri. Poblanerne var også skeptiske til frigjøringen fra Spania.