Før 2022-sesongen hadde Bills vunnet AFC East to år på rad. Etter seier over Miami Dolphins i uke 15 sikret de en tur til sluttspillet for fjerde sesong på rad, og tangerte også antallet seiere fra 2021, og med seier over Chicago Bears uken etter sikret de divisjonstittelen for tredje år på rad samt en forbedring på fjorårets sesongresultat på 11–6. Kampen mot Cincinnati Bengals i uke 17 ble kansellert etter at Bills safety Damar Hamlin kollapset på banen. Til tross for hendelsen vant Bills sesongfinalen mot New England Patriots for et sesongresultat på 13–3, en tangering av lagrekorden. I sluttspillet slo de Miami Dolphins 34–31 og nådde divisjonsrunden for tredje år på rad. Sesongen endte med et nederlag mot Bengals på hjemmebane.