Betegnelsen DC-4 ble først brukt av Douglas da de utviklet modellen E sto for Experimental, dette var et stort firemotors fly, utviklet for å etterfølge Douglas DC-3. Flyet var utviklet å fylle United Airlines' krav om et passasjerfly med lang rekkevidde. DC-4E ble designet som et rent sivilt fly med plass til 52 passasjerer. Det hadde et bredt skrog i forhold til andre modeller på den tiden, og tre haleror. Halen lignet svært på den som senere ble brukt av Lockheed på deres Lockheed Constellation etter krigen.