I 1523 marsjerte en hær på mann under admiral Bonnivet inn i Italia fra Frankrike, men dette var så sent på året at styrkene gikk i vinterkvarter. De hadde imidlertid liten tilgang på forsyninger. Den spanske kommandanten Colonna utvidet sin styrke fra til mann, og det var fare for en situasjon hvor to fremmede hærer sto i landet som begge var i desperat forsyningsmangel i en sjelden kald vinter. Da Colonna angrep de franske styrkene, trakk Bonnivet seg fra Pavia til Novara. Mangel på penger og forråd gjorde at den styrke på sveitsiske soldater reiste hjem, og franskmennene ble da tvunget til å evakuere Italia og overlate dette til den habsburgske keiseren. De keiserlige troppene utnyttet situasjonen til å invadere det sørlige Frankrike ved Provence med mann den følgende sommeren. Etter kraftig motstand lyktes det innbyggerne i Marseille å stanse invasjonen fram til Frans I kom til unnsetning. De habsburgske troppene hadde lidd store tap under beleiringen og måtte trekke seg tilbake. Den franske kongen Frans I ønsket i denne situasjonen å redusere den overhengende trusselen fra de habsburgske styrkene i Italia, og rykket inn i det nordlige Italia med mann i tre kolonner. Målsetningen var å fange de habsburgske hæren ved Piemonte, men lykkes ikke i dette. 250px|left|mini|Den franske framrykkingen inn i Lombardia og aksjonen mot Pavia 1524–25 i forkant av slaget. De franske bevegelsene i blått og keiserens i rødt Da de habsburgske styrkene var drevet ut av Piemonte, kunne den franske kongen konsentrere seg om de habsburgske støttepunktene i Milano, Alessandria og Pavia. Etter et sammenstøt ved Binasco den 24. oktober 1524, hvor franskmennene uforvarende kommer over en spansk styrke, kunne de franske styrkene rykke mot byen og innta denne. Forbindelsen mellom den keiserlige, habsburgske hæren og Milano ble ved dette brutt. Dagen etterpå overgav innbyggerne i Milano seg til Frans I. og de habsburgske styrkene besto da av knappe mann som trakk seg tilbake østover mot Lodi.