Trastevere var allerede i antikken en tettbefolket bydel og omfattes av den aurelianske muren. I middelalderen var bebyggelsen begrenset til en smal remse nærmest floden Tiber. Trastevere var en av det antikke Romas arbeiderbydeler. Her bodde også mange utlendinger og randgrupper. Det bodde mange jøder her, og de hadde på et tidspunkt hele ti synagoger. Også byens første kristne konsentrerte seg her.