Lofgren sitt første instrument var trekkspill i en alder av fem. Lofgren ble profesjonell musiker i 1968 da han i en alder av 17 år ble med på innspillingen til Neil Young på albumet hvor han spiller piano. Lofgren fortsatte å ha nær musikalsk kontakt med Young og deltok på albumet og var med på turneer. Han var med i gruppen i årene 1969–1973 som han startet med bassist Bob Gordon og trommeslager Bob Berberich. Senere ble også Tommy Lofgren med i Grin. I 1972 var han en kort tur innom Crazy Horse før han innledet sin solokarriere i 1975.