På pave Sixtus IVs tid ble den spanske inkvisisjonen også opprettet i Sevilla. Paven motarbeidet dette, men kong Ferdinand presset ham til å akseptere det ved å true med å stoppe den militære støtten til Den hellige stol. I 1478 utstedte paven en bulle som godkjente opprettelsen. Denne bullen inneholdt imidlertid også en del bestemmelser som begrenset de mest ekstreme sidene av inkvisisjonen.