Mirella Freni hadde sin operadebut ved Teatro Municipale i hjembyen 3. mars 1955 som i Bizets . Hun gidtet seg senere med sin lærer, pianisten og instruktøren Leone Magiera, og gjenopptog karrieren i 1958 med i Puccinis ved Teatro Regio i Torino, og sang i De Nederlandse Opera i 1959/60-sesongen. Det internasjonale gjennombrudd kom ved Glyndebourne Festival som i Mozarts med Joan Sutherland som , i , og i Donizettis , instruert av Franco Zeffirelli.