I 1841 engasjerte han seg i lokalpolitikken, og fra 1848 til 1851 var han eier og redaktør av avisen . Wilson stilte til kongressvalg i 1852, men det skulle gå tre år før han ble valgt inn, da som senator fra Massachusetts. Han ble gjenvalgt tre ganger, og satt til han i 1873 ble visepresident.