Nana Addo stilte som presidentkandidat både i 2008 og 2012, begge ganger som kandidat for (NPP), men tapte begge ganger for kandidaten fra (NDC). I 2008 var det John Atta Mills som ble valgt til president, og i 2012 vant John Dramani Mahama. Nana Akufo-Addo godtok ikke valgresultatet i 2012 og gikk rettens vei, men den ghanesiske høyesterett godkjente Mahamas valgseier. NPP nominerte ham til presidentkandidat på nytt i 2016 og denne gang vant han over John Dramani Mahama i første valgomgang da han fikk 53,85% av stemmene. Dette var første gang en presidentkandidat vant valget i første runde. Han ble gjenvalgt 7. desember 2020 med 51,6% av stemmene mens motkandidaten som også denne gang var John Dramani Mahama fikk 47,4%. I desember 2021 forplikter Nana-Akufo Addo seg til å bare forbli i to valgkretser og ikke representere seg selv i 2024.