A330 har en svært god sikkerhetsstatistikk selv om et fly gikk tapt under en testflygning i Toulouse 30. juni 1994 og alle syv ombord omkom. I rutetrafikk har A330 aldri hatt en dødelig ulykke fram til 2009. 1. juni 2009 gikk Airbus A330-200 fra Air France med 228 personer om bord ned i Atlanterhavet på vei fra Rio de Janeiro til Paris. Ulykkesårsaken var pilotfeil. 2. og 3. pilotene misforstod instrumentene og styrte flyet ned i Atlanterhavet. Kapteinen lå og sov, men grep ikke inn slik han skulle. . Den 12. mai 2010 styrtet ei Airbus A330-200 i Tripoli i Libya. 103 mennesker omkom, kun én overlevde. Flyet eies av det libyske flyselskapet Afriqiyah Airways. Det var på vei fra Johannesburg til London, og skulle mellomlande i den libyske hovedstaden da ulykken skjedde.