Brees startet 2010 sesongen med 237 yards og én touchdownpasning i en 14–9 seier over Minnesota Vikings, en omkamp fra fjorårets NFC Championship. Mot Atlanta Falcons i uke 3 hadde han 365 pasningsyards med tre touchdowns og to interceptions i et 27–24 nederlag. I uke 11 mot Seattle Seahawks satte han en personlig sesongrekord med 382 pasningsyards, med fire touchdowns og to interceptions i en 34–19 seier. Saints kvalifiserte seg til sluttspillet etter ett sesongresultat på 11–5, men ble slått ut i Wild Card-runden av Seattle Seahawks, 41–36, i en kamp som senere ble omtalt som "The Beast Quake Game". Brees avsluttet kampen med 404 pasningsyards og to touchdownpasnigner. Brees ble utvalgt til sitt femte Pro Bowl, fjerde med Saints. Brees hadde en mindre vellykket sesong, statistisk sett, med en personlig rekord på 22 interceptions som tangerte lagrekorden holdt av Aaron Brooks, men han kastet også 33 touchdownpasninger. Han ble rangert som #9 på NFL Top 100 Players of 2011.