Sinise har regissert to filmer, og spilte selv en av hovedrollene i den ene av dem – Om mus og menn (Of Mice And Men) (1992), etter John Steinbecks roman. Han er kjent for sin medvirkning i følgende tre filmer med Tom Hanks: , og . Man kan også nevne hans sentrale rolle i actionthrilleren i 1996 (sammen med Mel Gibson).