Matthew Perry hadde over lengre tid et skadelig bruk av alkohol og opioider. Han har selv beskrevet sin rusmiddelavhengighet i sin selvbiografi. Han begynte å overdosere det reseptbelagte legemiddelet Vicodin etter en jetskiulykke i 1997 og gjennomgikk et 28-dagers rehabiliteringsprogram samme år. I 2000 førte hans avhengighet til at han fikk diagnosen pankreatitt, som fikk ham til å ta grep. På grunn av pankreatitt fikk han vekttap ned til bare 66 kilo i en periode. Han innskrev seg på et rehabiliteringsprogram i februar 2001 for avhenghet av Vicodin, metadon, amfetamin og alkohol.