I 1955 ble nytt hovedbygg reist av Mandal kommune. Straks dette var ferdig ble alle sykehus i Vest-Agder overført til Vest-Agder Sykehuslag. Siden ble dette da en del av Vest-Agder fylkeskommune. Sykehuset ble i 2001 og 2002 bygget om og kraftig modernisert både i operasjonsavdelingen, røntgen/MR og generell bygningsmessig standardheving med blant annet nye ventilasjonsanlegg. Etter sykehusreformen ble Mandal sykehus en del av Sørlandet sykehus HF (SSHF), som igjen var en del av Helse Sør RHF (senere Helse Sør-Øst RHF), og som et ledd i omorganisering ble sykehusets navn i 2003 endret til «Sørlandet sykehus Mandal». Ansvaret for sykehusdriften ble da samtidig flyttet fra Vest-Agder fylkeskommune til staten. Selve sykehusfunksjonene, operasjon, dagkirurgi, sengepost, poliklinikk, laboratorie, og andre støttefunksjoner, ble avviklet i 2005, med overføring av disse funksjonene til de andre sykehusene i helseforetaket. Sykehuset ble i 2006 bygget om til pasienthotell og drev med rehabilitering av hjerte-, lunge- og overvektpasienter. Dette tilbudet ble flyttet til Sørlandet sykehus Kristiansand sommeren 2008. Årsaken var at finansieringen av tiltaket ble lagt om og derfor lot det seg ikke å fortsette denne driften.