De første hvite slo seg ned ved La Crosse i 1841, da det blei satt opp en handelspost her. Beliggenheta der tre elver møtes og med prærie rundt, var gunstig, og etter hvert utvikla seg en liten by. La Crosse fikk bystatus i 1856, og den hadde da rundt 2000 innbyggere. I 1858 blei det oppretta jernbaneforbindelse med Milwaukee.