Gresham var født i London og nedstammet fra en gammel familie fra Norfolk. Han var en av to sønner og to døtre til Sir Richard Gresham, en ledende handelsmann i London, og som for en tid var ordfører (Lord Mayor). Han ble adlet for sine tjenester som en agent for Henrik VIII av England i å forhandle fram lån med utenlandske handelsmenn. Det var meningen at Gresham skulle følge i sin fars yrke, men han ble uansett sendt til Caius College, Cambridge for en tid, men ingen ytterligere informasjon har overlevd om dette. Enten før eller etter dette ble han en lærling under sin onkel Sir John Gresham, også en handelsmann, som grunnla Gresham's School i Holt, Norfolk i 1555: vi har hans eget vitneutsagn at han tjenestegjorde som lærling for åtte år.