På den tiden da Selevkos II Kallinikos, sønn av Antiokos II Theos, kom på tronen en gang rundt 246 f.Kr., synes det som om selevkideherskerne mistet mye av sin makt. Seleucus II ble snart beseiret i den tredje syriske krig mot Ptolemaios III av Egypt og måtte deretter utkjempe en borgerkrig mot sin egen bror Antiokos Hierax. Baktria og Partia grep anledningen da selevkidekongen var opptatt på annet hold med å rive seg løs fra riket. I Anatolia synes kongen også å miste kontrollen. Et invaderende keltisktalende folk hadde strømmet inn fra Europa og etablerte seg hovedsakelig Galatia, i et område som har fått navn etter dem, og andre delvis hellenistiske kongedømmer dannet seg i Bitynia, Pontos og Kappadokia, og den mektige greske byen Pergamon på østkysten av Egeerhavet sikret seg også uavhengighet under attaliddynastiet.