Den amerikanske hæren testet på midten av femtitallet MDMA på dyr, for å fastslå dødelig dose og lignende. Resultatene av testene ble deklassifisert i 1969. MDMA ble først kjent for offentligheten gjennom kjemikeren og farmakologen Alexander Shulgin, som hadde oppdaget stoffet da han lette etter forbindelser som hadde liknende psykoaktive egenskaper som meskalin. Shulgin anbefalte i 1960-årene klinisk bruk av MDMA, som han da ga kallenavnet «Empathy» (empati på norsk). Helt frem til 1986, det vil si lenge etter at patenten på MDMA hadde gått ut, var det i USA lov å bruke MDMA i kombinasjon med psykologisk behandling, og det fremgår av Alexander Shulgins bok (1991) at stoffet ble forskrevet til tusenvis av pasienter i denne perioden.