Han praktiserte som advokat før han ble valgt til Representantenes hus som 29-åring. At Bush foretrakk Quayle som sin visepresidentkandidat ved presidentvalget i 1988, ble møtt med en del skepsis, men Bush og Quayle vant valget. Quayle appellerte til republikanernes mer konservative velgergrupper. Han er trolig blant visepresidentene som har vært mest involvert i utformingen av presidentens utenrikspolitikk. Han avla offisielle besøk i 47 land, mange av dem i Latin-Amerika og Asia. Bush og Quayle tapte gjenvalg i 1992 mot demokratene Bill Clinton og Al Gore. Quayle stilte i de republikanske primærvalgene foran presidentvalget i 2000, men trakk seg tidlig og støttet den senere president George W. Bush.