I 1930 etterfulgte han den syke Tsjitsjerin som folkekommissar for utenrikssaker (utenriksminister). Som utenriksminister gikk Litvinov inn for en vestorientert utenrikspolitikk, klarte i 1933 å opprette diplomatiske forbindelser med USA, førte Sovjetunionen inn i Folkeforbundet og inngikk bistandspakter med Tsjekkoslovakia og Frankrike i 1935.