Grants første oppgave etter uteksamineringen sendte ham til Jefferson Barracks nær St. Louis i Missouri i september 1843. Det var nasjonens største militære bastion i vest, under kommando av oberst Stephen W. Kearny. Grant var tilfreds med sin nye sjef, men så allikevel frem til slutten på sin plikttid for sin militære tjeneste og frem mot en mulig karriere som lærer. Grant oppholdt seg noe av sin tid i Missouri på besøk hos sin West Point-klassekamerat Frederick Dent og ble kjent med hans søster Julia. De to ble i hemmelighet forlovet i 1844.