Velázquez bosatte seg i Santiago og gjorde byen til Cubas første hovedstad. Han ga sine venner forskjellige territorier på øya og ga dem rett til å bruke indianerne i området som slaver. I tillegg arbeidet han for å øke innvandringen av spanske nybyggere til Cuba. En av Velázquez nære venner var Hernán Cortés som i 1518 var blitt en av de rikeste conquistadorene på Cuba.