I 1958 traff hun Lee Strasberg, og begynte å studere ved hans teaterskole i New York City. Strasberg sa at hun hadde talent, og hun bestemte seg for å bli skuespiller. I 1960 debuterte hun på både Broadway og i Hollywood. I 1965 giftet hun seg med den franske filmregissøren Roger Vadim, som forsøkte å gjøre henne til et sexsymbol og en ny Brigitte Bardot, blant annet i filmen (1968). Filmen ble til tross for blandet kritikk en kassasuksess. Vadim satte også opp den beryktede amerikanske musikalen «Calcutta» med Jane Fonda i nakenscener på et teater i Paris høsten 1969. miniatyr|Jane Fonda 1963. På slutten av 1960-tallet vendte Jane Fonda tilbake til USA, der hun begynte å engasjere seg politisk og kom i konflikt med myndighetene på grunn av at hun støttet Black Panthers og indianerne. Hun var en sterk motstander av Vietnamkrigen, og sammen med skuespilleren Donald Sutherland dannet hun og trosset Pentagon ved å reise rundt til forskjellige militærforlegninger.