Resten av Innocens IVs pontifikat var sentrert rundt planer om å styrte Manfred, Fredriks sønn som av de fleste av byene og adelen ble regnet som den naturlige etterfølger på keisertronen. På sitt sykeleie fikk paven vite at Manfred hadde seiret i slaget ved Foggia i 1254. Dette skal ha fremskyndet hans død, som inntraff 7. desember 1254.