Pennisi ble kjent for «sin besluttsomhet i kampen mot mafiaen». Pennisi har bodd nesten uavbrutt hele livet på øya Sicilia, og har i sitt virke blitt en frittalende kritiker og motstander av den sicilianske mafiaen. I begynnelsen av 2008 fikk han permanent politieskorte etter drapstrusler mottatt fra mafiaen. Han har arbeidet for juridiske reformer som gjør det mulig for domstoler å frata dømte mafiosi eiendommen deres og har forbudt kirker å tillate religiøse ritualer for brorskap hvis medlemskap inkluderer mafiosi.