Junior dos Santos vokste opp med sine to søsken under vanskelig kår i en liten by med økonomi drevet av tømmerindustri. Faren var alkoholisert og forlot familien mens han fortsatt var et barn. Moren hadde en fysisk krevende jobb med lav betaling i renholdsbransjen. Junior dos Santos tok mange jobber under oppveksten for å hjelpe familiens økonomi. Han hadde sett for seg en karriere i militæret som en vei ut av fattigdommen. Men da han ble atten år og gammel nok for militærtjeneste ble han avvist under militærets medisinske eksaminasjon. Årsaken var angivelig utilstrekkelig tannhelse. Han valgte så å flytte til Salvador der han møtte kvinnen han senere skulle gifte seg med mens han jobbet som servitør på en restaurant. Hun eide en leketøysbutikk som kom til å drive sammen med henne. Etter hvert følte Dos Santos behov for å trene som følge av at den stillesittende jobben han gjort ham inaktiv og utrent. På et lokalt treningsstudio begynte han etter hvert å trene brasiliansk jiu-jitsu under Yuri Carlton. Carlton introduserte ham også for boksetreneren Luiz Carlos Dórea, som trente de kjente MMA-utøverne Anderson Silva og Lyoto Machida. Carlton og Dórea så et stort potensial i Dos Santos og hjalp ham i gang med treningen som skulle gjøre kampsport til en hans karrierevei. De la merke til at han var uvanlig rask og bevegelig for en mann av hans størrelse. Han viste også et åpenbart talent for boksing. Etter å ha bygget seg opp en statistikk utelukkende med seire i åtte amatørkamper, gikk han i 2006 seirende ut allerede i første runde i sin første profesjonelle kamp i MMA. Kort tid senere døde hans far som følge av helseproblemene alkoholismen hadde ført med seg.