Under andre verdenskrig ble først deler av skolebygningen benyttet av okkupasjonsmakten, mens undervisningen fortsatte i noen av rommene i skolebygningen. Etterhvert rekvirerte okkupasjonsmakten hele skolebygningen, og 7. mai 1942 flyttet Oslo katedralskole inn i Nissens Pikeskole i Niels Juels gate 56, der katedralskoleelevene ble undervist sammen med Nissen-elever og elever fra Frogner skole i et drøyt år. Høsten 1943 hadde katedralskolen undervisning i lokalene til Vestheim skole, Universitetet, Studenterforbundets lokaler i Munchs gate 4 og i Universitetsgaten 6. I desember 1943 flyttet katedralskolen til Statens kvinnelige industriskole i Cort Adelers gate 33. Etter Filipstadeksplosjonen flyttet katedralskolen tilbake til Nissens Pikeskole en periode. Siden var det undervisning delvis på Foss og delvis på industriskolen. I september 1944 ble katedralskolens bygning frigitt av okkupasjonsmyndighetene, og skolen flyttet tilbake i oktober samme år. På grunn av brenselsproblemer flyttet skolen i januar 1945 en kort periode tilbake til Foss, før den igjen flyttet tilbake til sin egen skolebygning 1. mars 1945.