Hun hadde en større birolle i James Camerons science fiction-film fra 2009. Filmen foregår i 2154 på «Pandora», en fiktiv måne i stjernesystemet Alfa Centauri, der menneskene driver gruvedrift for å utvinne et verdifullt mineral. Kolonistenes ekspansjon truer tilværelsen til na'viene, de innfødte på månen, og resten av økosystemet på Pandora. Weaver hadde rollen som Dr. Grace Augustine, en botaniker og lederen for Avatar-programmet som gjør det mulig for menneskene å samhandle med de innfødte. fikk gode kritikker, og ble i januar 2010 den mest innbringende filmen noensinne produsert. sammenlignet rollefiguren med Weavers tidligere rollefigurer Ellen Ripley og Dian Fossey, mens kalte Grace «Pandoras Margaret Mead». Weaver selv har beskrevet figuren som «åpenhjertig, utålmodig og intens», og har sagt at hun er et eksempel på «en kvinne som har viet livet sitt til na'viene». Hun ble nominert til en Scream Award for beste kvinnelige birolle, og vant i den tilsvarende Saturn Award-kategorien.