Port Isabel har et areal på 35,4 km², hvorav 17,4 km² er land og 18 km² er vannområde. Port Isabel ligger på vestsiden av den sørlige enden av Laguna Madre, som er skilt fra Mexicogolfen av den lange barriereøya Padre Island. Til Padre Island finnes en veiforbindelse til samfunnet South Padre Island via . Like øst for byen er Padre Island skilt fra Brazos Island mot sør av en naturlig kanal, som fortsetter forbi Port Isabel til grensebyen Brownsville under navnet (del av Intracoastal Waterway).