Orenburg var base for general Vasilij Perovskijs ekspedisjoner mot Khiva-khanatet fra 1830- til 1850-tallet. Etter innlemmelsen av Sentral-Asia i Det russiske keiserriket, ble Orenburg en handelsstasjon og etter fullføringen av Trans-Aral-jernbanen et viktig knutepunkt på ruten til de nye sentralasiatiske besittelsene og til Sibir.