Nektanebo IIs styre var dominert av de persiske herskernes forsøk på å gjenerobre Egypt som de betraktet som et (provins) i opprør. I de første ti årene klarte Nektanebo å stå imot perserne grunnet at Artaxerxes III av Persia var tvunget til å konsolidere sin kontroll over det persiske riket. Artaxerxes forsøkte deretter en invasjon av Egypt vinteren 351/350 f.Kr. som feilet. Fiaskoen førte til opprør på Kypros, Fønikia, og Kilikia. Selv om Nektanebo ga støtte til disse opprørere klarte Artaxerxes til sist å slå dem ned og var på nytt klart til å invadere Egypt i 343 f.Kr. Den andre invasjonen var en persisk suksess, og Nektanebo ble tvunget til å trekke seg tilbake fra sine forsvarsverker på Nildeltaet og trekke seg tilbake til Memfis hvor han innså at hans sak var tapt. Han flyktet derfra til Nubia sør for Egypt hvor han antagelig fant et tilfluktsted i hoffet til kong Nastasen av Napata. Han kan muligens ha greid å opprettholde en form for uavhengig styre sør i Egypt i ytterligere to år ettersom et dokument fra Edfu er datert i hans attende år.