Selskapets styre opphørte nøyaktig 100 år etter seieren ved Plassey, da det indiske mytteriet (Sepoy-opprøret) startet i 1857. Selskapets indiske sepoyer startet et væpnet opprør mot sine britiske overordnede etter en periode med politisk uro utløst av flere hendelser: En av de viktigste var at selskapet introduserte Modell 1853 Enfield riflen. Papirhylsene som inneholdt kruttet var smurt inn med animalsk fett og måtte bites åpen før kruttet kunne helles inn i riflemunningen. Å spise kufett var forbudt for hindusoldater og grisefett var forbudt for muslimske soldater. Selv om selskapet insisterte på at verken kufett eller grisefett ble benyttet, døde ikke ryktene, og mange sepoyer nektet å bruke våpenet. En annen hendelse var henrettelsen av den indiske sepoyen Mangal Pandey. Han ble hengt for å ha angrepet og skadet sin britiske overordnede, trolig på grunn av introduksjonen av Enfieldriflen. Opprøret gjorde slutt på det britiske ostindiske selskaps regime i India, og førte isteden til 90 år med direkte britisk styre av det indiske subkontinent, etter at selskapet var oppløst og administrasjonen av subkontinentet ble overtatt av den britiske regjering. Perioden med direkte britisk styre er kjent som British Raj, regionene som nå er kjent som India, Pakistan, Bangladesh og Myanmar var den gang Britisk India.