Den store brannen begynte i bakeriet til Thomas Farriner (eller Farynor) i Pudding Lane kort tid etter midnatt søndag den 2. september og spredte seg raskt vest mot City of London. Bruken av datidens brannslukkingsteknikk, brannbrytere ved å opprette branngater ved nedriving, ble kritisk forsinket grunnet ubesluttsomheten og vaklingen til borgermester i City, Thomas Bloodworth. Ved den tiden da storstilt demolering ble beordret søndag natt hadde vinden allerede blåst brannen til en ildstorm som overvant slike grep. Brannen presset seg nordover på mandag inn i hjertet av City. Orden og ro i gatene brøt sammen da rykter om mistenkelige fremmede hadde satt i gang branner. Frykten for de hjemløse fokuserte på franskmenn og nederlendere, Englands fiender i den pågående andre anglo-nederlandske krig; disse innvandringsgruppene ble ofre for lynsjing og vold i gatene. På tirsdag spredte brannen seg over det meste av City, ødela den gamle St. Pauls katedral og hoppet over elven Fleet og truet Karl IIs hoff ved Whitehall, mens koordinert brannbekjemping ble mobilisert på samme tid. Kampen for å slukke brannen er vurdert til å ha blitt vunnet ved to faktorer: den sterke vinden fra øst ebbet ut, og garnisonen ved Tower of London brukt krutt for å opprette effektive branngater som forhindret at brannen spredte seg ytterligere østover.