I 1459 reiste han til Roma for å arbeide som rådgivende advokat. Der ble han lagt merke til av pave Pius II. Han vendte tilbake til Spania i 1465 og hadde med seg et iverksettende skriv fra paven som skulle gi ham innehav av første ledige beneficium. Det viste seg å være Uzeda. Men Alfonso Carillo de Acuna, erkebiskop av Toledo og primas i Spania, nektet å ta imot skrivet, og ville i stedet gi beneficiet til en av sine egne tilhengere. Da Cisneros insisterte, ble han kastet i fengsel.