I løpet av 1400- og 1500-tallet, til tross for regelmessige konflikter mellom dem ettersom England endret religiøs tro i kjølvannet av Henrik VIII, betraktet irene vanligvis kongen av England som deres konge. Da Elizabeth I kom til tronen på midten av 1500-tallet, fulgte det engelske folk, slik det var vanlig på den tiden, den regjerende monarkens religiøse praksis og ble protestantiske. Irene holdt imidlertid generelt fast på sin katolske religiøse praksis og tro. De første engelske nybyggere i Irland kom på midten av 1500-tallet og fortsatte gjennom hele lange regjeringstid til dronning Elizabeth I fram til 1603. Da var begrepet «County Mayo» kommet i bruk. Sommeren 1588 ble krigsskip tilhørende den spanske armada ødelagt av stormer langs vestkysten av Irland. Noen av de ulykkelige spanjolene kom i land i Mayo, bare for å bli ranet og fengslet, og i mange tilfeller bare drept.