I 1991 ble han valgt til FNs generalsekretær. Han innledet et program for å omorganisere FN og styrke generalsekretærens stilling; han tok blant annet initiativ til og . Da han tiltrådte generalsekretærposten oppga han at han hadde til hensikt å bare sitte i én funksjonstid, med tanke på sin alder. Da han var 74 kandiderte han likevel for en andre funksjonstid. Men USA la ned veto mot at han skulle få en ny periode, dette til tross for at de hadde støttet ham første gangen (1991), på grunn av hjemmeopinionens innstilling til Clinton-administrasjonen og den allmenne opinionen rundt FNs internasjonale innsatser. Boutros-Ghali trakk derfor tilbake sitt kandidatur og gikk av allerede i 1996, da hans første og eneste funksjonstid var avsluttet.