Året etter at John Russell i 1866 hadde trukket sin regjering tilbake, dannet Gladstone sin første regjering, og et omfattende reformarbeid ble iverksatt. I 1869 avskaffet man den protestantiske irske statskirke, i 1870 gjennomførte han en skolelov og en hærreform som avskaffet kjøp av offisersstillinger, og i 1873 fulgte en rertspleuereform. I 1874 trådte han tilbake til fordel for Benjamin Disraeli.