Handlingen i er preget av science fiction med noen fantasyelementer, og er satt i en nær framtid sentrert rundt en hendelse kalt «the Omnic Crisis» (-krisen) og delvis rundt den fiktive militæreorganisasjonen Overwatch og motorganisasjonen Talon. Et av de største teknologiske gjennombruddene i settinga er «omnics», roboter med en avansert form for kunstig intelligens. Disse robotene produseres i flere store fabrikkanlegg kalt «omniums», som ble bygget i verdensbyer. Fabrikkene begynte å skape «omnics» på egen hånd, blant annet krigsroboter som var drivkraften til «the Omnic Crisis».