Katedralens kuppel ble utformet av Filippo Brunelleschi, som fikk oppdraget foran konkurrenten Lorenzo Ghiberti etter en konkurranse i 1419. Kuppelen er bygd av 4 millioner murstein, måler 42 meter i diameter, veier 37 000 tonn og er verdens største i sitt slag. Brunelleschi hentet inspirasjon fra Pantheon i Roma, men i motsetning til denne, som er murt i betong, er kuppelen til Santa Maria del Fiore konstruert i murstein.