Da Thomas Jefferson ble USAs president i 1801 utnevnte han Lewis til sin privatsekretær med hovedoppdraget å utrede forutsetningene for en ekspedisjon gjennom Louisianaterritoriet til Stillehavet, et langsiktig prosjekt som Jefferson hadde diskutert med Lewis allerede i 1792. Lewis innledet samtidig intensivstudier i kartografi, astronomi og naturvitenskaper for å være så vel rustet som mulig for oppdraget.