I januar 2014 annonserte Lankford at han skulle stille i spesialvalget til USAs senat i 2014 etter at Tom Coburn gikk av. Han vant primærvalget i juni 2014 med 57 % av stemmene og ble dermed republikanernes nominasjon. Spesialvalget vant han med 68 % av stemmene, og ble valgt til å fullføre Coburns periode. I 2016 vant han gjenvalg, igjen med nesten 68 % av stemmene.