Hun begynte karrieren som tenåring da hun medvirket i Mark Nevins forsøk på å starte bandet Gina and the Tonics. Da hun var 16 år begynte hun å skrive egne låter. Som ung var hun mest opptatt av popmusikk, og mindre interessert i folkemusikk som faren. Hun skal ha lært seg harmonisang som barn ved å lytte til Beach Boys. Hun beundret Brian Wilson. MacColl spilte fiolin som barn. Hun begynte å skrive sanger da hun ver 14 år. Hun var veldig plaget av sceneskrekk, noe som gjorde at hun i store deler av karrieren unngikk å turnere. Samarbeidet med The Pogues styrket selvtilliten hennes og hun innledet på ny en solokarriere.