Etter stortingsvalget 1997 ble Høybråten statsråd for helsesaker i Sosial- og helsedepartementet i Kjell Magne Bondeviks første regjering fra 17. oktober 1997 til regjeringen gikk av den 17. mars 2000. Etter stortingsvalget i 2001 ble Kjell Magne Bondeviks andre regjering utnevnt, hvor Høybråten ble statsråd i Helsedepartementet fra 19. oktober 2001 til 18. juni 2004 da han ble statsråd i Arbeids- og sosialdepartementet frem til regjeringens avgang den 17. oktober 2005. Som Helseminister frontet Dagfinn Høybråten et totalforbud mot røyking på alle serverings- og utesteder. Dette ble innført med endringer i lov om vern mot tobakksskader (røykeloven) fra 2004 etter stormende protester fra mange hold. Mange av protestene dempet seg etter en stund, og loven har i ettertid blitt framhevet som et godt eksempel på politisk mot og gjennomføringskraft. Selv mottok han Røykfriprisen i 2002 for sitt arbeid. I 2006 mottok han også LHLs ærespris for arbeidet med røykeloven. Høybråten var også sentral i sammenslåingen av arbeidsmarked, trygd og sosialtjenester, også kjent som NAV-reformen.