Det faktum at sporkonsentrasjoner av gasser i kontakt med en elektrospray-plume ble effektivt ionisert ble først observert av Fenn og kollegene hans da de bemerket at små konsentrasjoner av plastiseringsmiddel produserte intense topper i deres massespektre. Imidlertid var det ikke før 2000 da dette problemet ble omformulert som en løsning, da Hill og kollegaene brukte en elektrospray for å ionisere molekyler i gassfasen, og navnga teknikken sekundær elektrosprayionisering. I 2007 fant Zenobi og Pablo Sinues at SESI kunne anvendes på pusteanalyse for første gang, og markerte begynnelsen på et fruktbart felt eller forskning. Med følsomheter i det lave pptv-området (10) har SESI blitt brukt i andre applikasjoner, hvor det er viktig å oppdage damp med lav volatilitet.