I fjerde sesong (1999–2000) begynner Buffy på universitetet i Sunnydale. Hun har problemer med å tilpasse seg studentlivet og blir stadig mer adskilt fra vennene sine, som ser ut til å bevege seg i ulike retninger. Buffy finner etter hvert ny kjærlighet i Riley Finn (Marc Blucas), en soldat i regjeringens demonjaktende spesialenhet kjent som Initiativet (the Initiative). Hun blir en kort stund med i Rileys gruppe, til de oppdager at ett av eksperimentene til Initiativet, Adam (George Hertzberg), lager en hær av demon-/menneskehybrider. Buffy slår kreftene sine sammen med vennene for å nedkjempe Adam i en trolldom som maner fram kreftene til den Første vampyrjegeren. I løpet av sesong 4 har Buffy gjesteopptredener i to episoder av den første sesongen av Angel (1999–2000). I "I will remember you" oppsøker hun Angel i L.A. og får oppleve ham som menneske, og i "Sanctuary" finner hun ut at han hjelper fienden hennes, Faith.