Hans første rolle var i miniserien . Etter noen småjobber, blant annet i action-serien , var han med i filmen (2003), der hovedrollene ble spilt av Anthony Hopkins og Nicole Kidman. I 2005 gjorde Miller seg mer bemerket ved å være med i noen Mariah Carey-musikkvideoer. Han har blant annet også vært med i (2014), (2016), (2010), (2014), (2003), (2001), (2005), (2004), (2012). Hans største rolle er hovedrollen Michael Scofield i , der han samme år ble nominert til en Golden Globe for beste skuespiller i en drama-serie.