I uke 12 ble hans rekke på 45 kamper på rad med en touchdownpasning avsluttet i et 24–5 nederlag mot Houston Texans. To uker senere forbigikk han Dan Marino som nummer fire i touchdownpasninger i NFLs historie da Saints slo Tampa Bay Buccaneers 24–17. I uke 15 ble han den fjerde quarterbacken til å nå 60 000 yards—etter 215 kamper, kjappest noensinne—og nådde sin 10. sesong på rad med 4 000 yards og hadde sin 94. kamp med 300 pasningsyards, men Detroit Lions vant kampen 35–27. Dette ledet brees til førsteplass på listen for flest kamper med 300+ pasningsyards ettersom at han og Manning hadde vært likt på 93 før kampen. En uke senere sikret han sin åttende sesong med minst 30 touchdownpasninger, og sin 95. kamp med 300 yards, begge NFL-rekorder, i kampen mot Jacksonville Jaguars. Med en seier over Atlanta Falcons i sesongavslutningen hadde Brees avsluttet sesongen med fire kamper med 300+ pasningsyards på rad, og en sesongtotal på 4 870 yards som ledet ligaen i pasningsyards for sjette gang til tross for å ha stått over en kamp med skade. Til tross for Brees' individuelle prestasjoner fullførte Saints seriespillet 7–9, og nådde ikke sluttspillet. Han ble rangert som #30 på NFL Top 100 Players of 2016.