I de følgende årene sementerte byen sin posisjon som finanssentrum; i kjølvannet av børskrakket i 1929 var det ingen San Francisco-baserte banker som gikk til grunne. Det var til og med under den store depresjonen at San Francisco utførte to enorme byggeprosjekter: San Francisco–Oakland Bay Bridge og Golden Gate Bridge ble bygd samtidig, og fullført i henholdsvis 1936 og 1937. Det var i denne perioden at Alcatraz, som tidligere var en militærforskansing, ble tatt i bruk som føderalt høysikkerhetsfengsel, med notoriske innsatte som Al Capone og Robert Stroud. San Francisco feiret senere sin gjenfunne storhet ved å være vertskap for enda en verdensutstilling, Golden Gate International Exposition fra 1939 til 1940, som ble holdt på den kunstige øya Treasure Island, som ble lagd for formålet.