Jinnah ble betydningsfull i det britisk-indiske Kongresspartiet, hvor han talte for et samarbeid mellom hinduer og muslimer, og bidro til å danne Lucknow-avtalen med All India Muslim League i 1916. Han ble også en nøkkelperson i All Muslim India Home Rule League som arbeidet for selvstyre. Han foreslo en lang rekke med forfatningsendringer for å sikre muslimer rettigheter i et selvstyrt India. Hans forslag ble ikke vedtatt og en desillusjonert Jinnah flyttet til London hvor han ble boende i mange år. Flere muslimske ledere overtalte Jinnah til å vende tilbake til India i 1934 og reorganisere Muslim League. Jinnah anså i økende grad Kongresspartiet som en representant for hindumajoritetens interesser, og ble til slutt overbevist om nødvendigheten av Pakistan. Muslim League vant flest muslimske mandater ved valget i 1946 og Jinnah startet en kampanje med streiker og protester for å presse fram et «Pakistan», men protestene ble snart til voldelige sammenstøt i store deler av India. Kongresspartiets feilslåtte politikk fikk begge partene sammen med britene til å bli enig om en oppdeling av landet i to deler. Som generalguvernør av Pakistan ledet Jinnah arbeidet med å bosette millioner av flyktninger, skape en nasjonal utenrikspolitikk, sikkerhet og økonomisk utvikling.