Etter at presidentperioden for Taft var over i begynnelsen av mars 1913, gikk Knox av sammen med resten av Taft-regjeringens medlemmer. Deretter fortsatte han sin advokatpraksis frem til 1917, da han igjen ble utnevnt til senator for Pennsylvania som George T. Olivers etterfølger. På den republikanske partikongressen i midten av juni 1920 gjorde Knox et nytt forsøk på å bli presidentkandidat foran presidentvalget i USA i 1920, men fikk ingen støtte til sitt kandidatur. Som senator arbeidet Knox for øvrig mot Versaillestraktaten og Folkeforbundet etter første verdenskrig. I april 1921 var han talsmann i Senatet for en resolusjon som formaliserte USAs avslutning av engasjementet i første verdenskrig. Parallelt ble det fremmet en tilsvarende resolusjon i Underhuset. De to resolusjonene utgjorde den såkalte Knox-Porter-resolusjonen, som ble signert av president Warren G. Harding den 2. juli 1921.