TLS kjører på laget under applikasjonsprotokollene som HTTP, FTP, SMTP, NNTP og XMPP og over en pålitelig transportprotokoll som for eksempel TCP. TLS kan tilby sikkerhet for en hvilken som helst protokoll som bruker pålitelige koblinger (slik som TCP), men det er best brukt med HTTP. Denne kombinasjonen kalles HTTPS og brukes for å sikre WWW-sider for elektronisk handel og kapitalforvaltning. SMTP er også et område der TLS har vokst, noe som er spesifisert i RFC 3207. Disse applikasjonene bruker PKI-er for å verifisere identiteten til motparten.