Mutianus stammet fra en patrisierfamilie ,men ble foreldreløs allerede i barndommen. Han ble sendt utenlands, og fikk sin første utdannelse ved Alexander Hegius' skole i Deventer, der en av hans medelever var Erasmus av Rotterdam. Fra sommeren 1486 studerte han i Erfurt blant annet under Conrad Celtis, og ble i 1488 og i 1492. Under en dannelsesreise på vei til Italia traff han i Mainz i 1496 Dietrich Gresemund, Jakob Wimpheling og Trithemius, og særlig den sistnevnte utløste en stor kjærlighet til bøker hos ham. Dette ble sporen til oppbyggelsen av Mutianus' store bibliotek.