Den 12. februar 1736 ble Franz og Maria Theresia gift, og de levet et stykke tid i Firenze, da han etterfulgte den tidligere storhertugen, den siste av huset Medici. Hans kone sikret hans valg som tysk-romersk keiser den 13. september 1745, som etterfølger til Karl VII, og hun gjorde ham til viseregent over hennes arveland. Franz hadde ikke noe imot å overlate mye av makten til sin kone, som i realiteten styrte de kompliserte østerrikske besittelsene. Han døde plutselig på vei hjem fra operaen i Innsbruck den 18. august 1765.