Serotonin antas å ha en nøkkelrolle gjennom å regulere andre nevrotransmittersystemer. Redusert serotoninaktivitet kan føre til at de andre systemene fungerer uvanlig og uberegnelig. Ifølge denne hypotesen oppstår depresjon ved lave serotonin-nivåer, med lave nivåer av noradrenalin, en annen monoamin-nevrotransmitter, som resultat. Noen antidepressiva øker nivåene av noradrenalin direkte, mens andre øker nivåene av dopamin, en tredje monoamin-nevrotransmitter. Observasjonene har gitt opphav til monoamin-hypotesen om depresjon. I sin moderne formulering postulerer monoamin-hypotesen at mangel på visse nevrotransmittere er årsak til ulike, korresponderende symptomer på depresjon: «noradrenalin kan være knyttet til årvåkenhet og energi, angst, oppmerksomhet og livsglede; [manglende] serotonin kan knyttes til angst, tvangstanker og tvangshandlinger, mens dopamin kan knyttes til oppmerksomhet, motivasjon, glede og belønning, og livsglede.».