Statistisk sett presterte ikke Brady like bra i AFC Championship-kampen mot San Diego Chargers, med 209 pasningsyards, to touchdowns og tre interceptions (inkldert hans første i red zone siden Patriots tapte mot Broncos i sluttspillet i 2005). Patriots vant allikevel sesongens 18. kamp 21–12, og nådde Super Bowl for fjerde gang på syv sesonger. Brady, med sin 100. seier, satte også en NFL-rekord for færrest kamper for å oppnå milepælen: 100–26 er 16 kamper færre enn Joe Montanas gamle rekord. Under Super Bowl XLII i University of Phoenix Stadium i Glendale, Arizona var Brady under mye press, og ble sacked fem ganger. Patriots klarte å ta ledelsen med en touchdownpasning til Moss med mindre enn tre minutter igjen av fjerde kvarter, men med et siste drive tok Giants ledelsen og seieren, 17–14, og ødela Patriots' sjanse for en perfekt sesong inkludert sluttspillet siden NFL utvidet seriespillet til 16 kamper.