DeLuise er født inn i en skuespiller-familie som den andre sønnen til skuespiller og komiker Dom DeLuise og hans kone skuespillerinnen Carol Arthur, og han er broren til skuespiller, manusforfatter og regissør Peter DeLuise og skuespilleren David DeLuise. DeLuise gjorde sin skuespiller-debut i 1979 mot hans far i komedien fra 1979. I 1990 fikk DeLuise sin første store rolle med TV-serien 21 Jump Street. Han har hatt gjesteroller som CSI: NY, Lost og i Stargate SG-1. I tillegg til flere roller på film og TV.