Samtidig var Vest-Berlin sterkt preget av å være en "frontby" under den kalde krigen og av å være det viktigste stedet for konfrontasjon mot østblokken fra vesttysk og alliert side; en sterk og følelsesladet antikommunisme var en konsensusholdning og grunnverdi både blant alle de regjerende partiene og i brede lag av befolkningen, i mye større grad og mye lengre enn ellers i Vest-Tyskland. Særlig de første tiårene av den kalde krigen var antikommunismen langt mer militant, og fikk sterk støtte av USA; CIA konsentrerte fra begynnelsen av 1950-årene store deler av sine europeiske operasjoner i Vest-Berlin. Den kalde krigen ble i Berlin utkjempet lokalt, meter for meter, en situasjon som var unik for Berlin. Vest-Berlin fremstod ikke minst i 1950- og 60-årene som "episenteret for den kalde krigen, stedet for supermaktenes konfrontasjon, 'nervekrigen', Amerikas ." Den kalde krigens mest symboltunge markeringer fant sted i byen, blant disse John F. Kennedys -tale i 1963 og Ronald Reagans -tale i 1987. Internasjonalt var Berlin og da særlig Vest-Berlin også kjent som verdens fremste "spionhovedstad"; ingen by i verden hadde så mange etterretningstjenester og agenter i virksomhet.