I løpet av den tiden Antiokos var opptatt med krigen mot Egypt, erklærte hans satrap i Partia, Andragoras, sin uavhengighet. I henhold til historikeren Junianus Justinus’ sammendrag fra historikeren Pompeius Trogus, hadde også hans satrap i Baktria gjort opprør i 255 f.Kr. og grunnlagt det gresk-baktriske kongedømme som senere kom til å ekspandere videre inn i India i 180 f.Kr. hvor det indo-greske kongedømme ble opprettet (180 f.Kr. – 1 f.Kr.). Antiokos ledet deretter en gang rundt 238 f.Kr. et opprør av partiere mot Andragoras hvor resultatet ble opprettelsen av det partiske rike. Disse hendelsene førte til at kommunikasjonen med India ble avbrutt. På det mer personlige plan har den greske historikeren Fylarkos har omtalt skandaler angående fyllefester og omgang med tvilsomme unge menn.