I Europa dukket induksjonen av aktiv immunitet opp i et forsøk på å inneholde kopper. Vaksinasjon har eksistert i ulike former i minst tusen år, men som nevnt uten terminologien. Den tidligste bruken av immunisering er ukjent, men rundt 1000 e.Kr. begynte kineserne å praktisere en form for immunisering ved å tørke og inhalere pulver avledet fra skorpene av kopperlesjoner. Rundt 1400-tallet i India, Det osmanske riket og Øst-Afrika var praksisen med inokulering (stikke huden med pulverisert materiale avledet fra koppeskorper) ganske vanlig. Hvorfor et lite angrep av viruset førte til full immunisering viste man ikke. Metoden nådde London i 1721 ved hjelp av lady Mary Wortley Montagu, hustruen til den britiske ambassadøren i Istanbul, som var blitt gjort oppmerksom på vaksinen gjennom greske leger. Det tok tid før vaksineringen ble gjennomført i stor skala, men etter at den britiske dronningens sønn døde av kopper ble det satt i gang i stor skala. En britisk lege brakte vaksinen til Det russiske keiserdømmet i 1798, og Fredrik II av Preussen satt i gang storstil vaksinering og hele hæren ble immunisert.