Ingen annen flod er hjem til så mange arter svært store fisker. Blant de største kan nevnes syvstripet barbe (), som kan ble 1,5 meter lang og veie 70 kilo, stor haimalle (), siamesisk kjempekarpe og den endemiske mekongkjempemallen – de tre sistnevnte kan bli ca. 3 meter lange og 300 kilo tunge. Alle disse artene er på rask tilbakegang, både på grunn av demninger, flomkontroll og overfiske. En art av elvedelfinen, Irrawaddydelfinen (), var en gang alminnelig langs hele den nedre Mekong. Men nå er den svært sjelden.