Omdanningen av kodein til morfin skjer i leveren, og katalyseres av cytokrom P450-enzymet CYP2D6. Omtrent 6–10 % av befolkningen har ikke velfungerende CYP2D6, og hos disse har kodein liten smertestillende effekt, mens bivirkningene i stor grad er de samme. Enkelte legemidler er CYP2D6-inhibitorer, og reduserer eller eliminerer effekten av kodein. De mest vanlige av disse er selektive serotoninreopptakshemmere som fluoksetin og citalopram ().