Spanjolene etablerte seg i Ciudad Juárez i 1659 og Chihuahua by i 1708. Begge bosetningene var imidlertid svært utsatt for angrep fra apasjer og comancher, og veksten var derfor kun langsom. På slutten av 1800-tallet ble imidlertid kvegdriften svært viktig for området. Under revolusjonen 1910–20 brukte Pancho Villa Ciudad Juárez som utgangspunkt for sine angrep på regjeringsstyrkene i sør.