Grunnsteinen ble lagt ned den 13. juli 1607, og pestsykehuset ble oppkalt etter kong Ludvig den hellige, som selv døde av pesten i år 1270. På 1600-tallet var sykehuset bare i bruk i forbindelse med pestens herjinger, det vil si i 1619, 1623, 1625, 1628, 1636 og 1638, personalet kom da fra Hôtel-Dieu. Etter at Hôtel-Dieu brant i 1772, ble Hôpital Saint-Louis tatt permanent i bruk. Fra 1801 ble Hôpital Saint-Louis spesialsykehus for hudsykdommer.