Leo markerte seg også som kunstelsker, og han satte særlig malerkunsten høyt. Blant de malerne han bestilte verker fra var Rafael, som hadde kommet til Roma under Julius II. Rafaels stanzer ble fullført under Leos pontifikat, og i det tredje rommet er det en referanse til Leo i form av bilder av pavene Leo III og Leo IV. Skulptur ble derimot ikke satt så høyt av ham, og Michelangelo hadde få oppdrag i denne perioden. Byggingen av den nye Peterskirken pågikk fortsatt, og Leos hovedarkitekt for arbeidet var Bramante.