Krysten Ritter som Jessica Jones: En tidligere superheltinne med overmenneskelig styrke som lider av post-traumatisk stresslidelse, og åpner sitt eget detektivbyrå, Alias Investigations. Ansvarlig produsent og showrunner Melissa Rosenberg hadde Ritter på toppen av sin liste for å spille Jones, selv da Rosenberg utviklet denne serien for ABC. Mike Colter som Luke Cage: En mann med en mystisk fortid, overmenneskelig styrke og ugjennomtrengelig hud. Jones treffer ham under en etterforskning, og han påvirker hennes liv på en fundamental måte. Rachael Taylor som Trish «Patsy» Walker: En tidligere modell og barnestjerne som er Jones beste venn og nå jobber som radiovert. Wil Traval som Will Simpson: En NYPD-overbetjent som ser svært alvorlig på sin jobb. Traval følte at Simpson ser alt i «svart og hvitt», i motsetning til Jessica som «ser på verden i grått». Dette medfører gnisninger mellom dem. Erin Moriarty som Hope Shlottman: En student som går på New York University og klient av Alias Investigations. Moriarty kalte denne figuren den «strake motsetning» til Jessica Jones og beskriver Hope som «en typisk amerikansk jente. Gjennom serien serien skapes det et bånd mellom skikkelsene, og Jessica blir hennes beskytter. Eka Darville som Malcolm: Jones' nabo som strever med narkotikaavhengighet, slik at hans livsløp blandes sammen med Jones. Carrie-Anne Moss som Jeri Hogarth: En advokat og potensielt viktig alliiert til Jones som ansetter Jones for en sak. Kjønnet til figuren ble skiftet fra mann til kvinne i serien, og figuren ble gjort lesbisk. David Tennant som Kilgrave: En mystisk mann fra Jones' fortid som kan kontrollere folks tanker.. Han ble født Kevin Thompson og ble eksperimentert med som barn, noe som resulterte i at han ble smittet av et luftbårent virus som ga hande overnaturlige kreftene. James Freedson-Jackson spiller unge Kilgrave.