Han var sønn av den romerske senator Aran Cibò og Teodorina de' Mari. Etter en utsvevende ungdom der han ble far til to barn utenfor ekteskap, Franceschetto og Teodorina, lot han seg prestevie og gikk i tjeneste hos kardinal Calandrini. Han ble utnevnt til biskop av Savona i 1467. I 1473 tok han et steg oppover da han ble kardinal, med Santa Cecilia in Trastevere som tittelkirke. At han i 1484 besteg pavestolen, skyldtes hovedsakelig støtte fra kardinal Giuliano della Rovere, den senere pave Julius II. og biskopen av Strassburg pålegges å yte inkvisitorene all mulig bistand i deres arbeid.