Vinneren fra året før, Philippe Thys, stilte ikke til start grunnet sykdom og kunne dermed ikke forsvare sin tittel. Det var fremdeles økonomiske utfordringer etter første verdenskrig, så det var problemer med å skaffe sponsorer til ryttere og rittet. Syklistene var delt inn i to klasser, 1. klasse for profesjonelle og 2. klasse for amatører. I 1921 fullførte noen amatører før noen profesjonelle. Før første gang i 1921 begynte internasjonal presse å bli oppmerksom på rittet, og fulgte rittet i egne biler. For første gang var en rytter fra Monaco med, men han brukte 27 timer på femte etappe og brøt på den 11.