Spilleren må deretter forsøke å gjenoppbygge gjengen Saint`s Row, ved å redde sin tidligere nestkommanderende Johnny Gat, rekruttere flere nye medlemmer, inkludert bekjente Pierce Washington og Shaundi, og sette opp et nytt hovedkvarter på et hotell som tidligere ble ødelagt i et jordskjelv. Spilleren og Saint Row erklærer etter hvert konflikt mot ett par nye gjenger som har overtatt byen. De forskjellige gjengene blir irritert over gjengens handlinger og innblanding i virksomheten deres, og ønsker hevn. Saint`s Row får også problemer med Ultor Corporation og deres makthungrige administrerende direktør, Dane Vogel, som forsøker å utvikle forskjellige områder av Stillwater.