Frans II, som hele livet hadde vært et sykelig barn, døde den 5. desember 1560 i Orléans, Loiret, da han var seksten år gammel. En infeksjon i øret hadde forverret seg og førte til en byll (abscess) i hjernen. Han ble gravlagt i Klosterkirken Saint-Denis. Hans hustru, skottenes dronning, dro tilbake til sitt hjemland Skottland.