Flystasjonen ble først brukt av Royal Flying Corps i 1916 men ble ikke benyttet for flyging før juli 1918 av Royal Air Force. I mellomkrigstiden og under andre verdenskrig inntil 1950 ble RAF Upper Heyford primært brukt som base for trening av personell. Under Den kalde krigen ble RAF Upper Heyford først benyttet som base for United States Air Force bombefly fra Strategic Air Command (SAC) og senere United States Air Forces In Europe (USAFE) taktisk rekognosering, jagerfly og jagerbombere i Storbritannia.