Bradford ansetter den uerfarne Betty som sin sønns nyeste personlige assistent, i håp om å dempe vanen hans med å ha sex med alle assistentene sine. Ettersom tiden går, blir Betty og Daniel venner, og hjelper hverandre med å navigere i hverandres profesjonelle og personlige liv. Å drive Mode blir gjort vanskeligere for både Betty og Daniel av kollegaene deres. Deres mest alvorlige trussel kommer fra den kreative direktøren Wilhelmina Slater, en hevngjerrig bedrager som planlegger en rekke komplotter for å stjele Daniels jobb og skaffe seg kontroll over hele Meade-imperiet. I tillegg håner og ydmyker Wilhelminas lojale assistent Marc St. James og Mode-resepsjonist Amanda Tanen hele tiden Betty på grunn av hennes fysiske utseende, keitete natur, og mangel på mote-smak. Men de vokser etter hvert nærmere Betty i senere sesonger. Imidlertid er ikke alle i Mode mot Betty. Hun får lojale venner i den skotske Christina McKinney, og den nerdete regnskapsføreren Henry Grubstick. Hun får også sterk støtte fra faren sin Ignacio, storesøsteren Hilda, og nevøen Justin.