Han ble for alvor kjent gjennom rollen som programleder for det satiriske talkshowet som gikk på tv-kanalen ABC fra 1993 til 2002. Den 17. september 2001, første sending etter 11 september, kom han med uttalelser som senere resulterte i kanselleringen av programmet: «We have been the cowards. Lobbing cruise missiles from two thousand miles away. That's cowardly. Staying in the airplane when it hits the building. Say what you want about it. Not cowardly.» Utsagnet kom som et svar på konservative gjest Dinesh D'Souzas uttalelse om at kaprerne ikke nødvendigvis var feige. Konservative mediefigurer som Rush Limbaugh forsvarte Mahers kommentarer, men sommeren 2002 ble programmet kansellert etter at en rekke selskaper hadde trukket reklamene sine fra programmet. Siden 2003 har han vært programleder for tv-programmet på HBO.