Misha Collins er født i Boston i Massachusetts. Han ble oppdratt av en ikke-religiøs familie. I oppveksten hans var familien hans fattige og hadde ofte ikke noe sted å bo. Han har sagt at hans etternavn, Krushnic, går tilbake seks generasjoner til Canada, og han er ikke helt sikker på hvor det kommer fra. Hans scenenavn Collins, er hans tippoldemors pikenavn.