Spillet foregår på kontinentet, en fantasi-verden omgitt av parallelle dimensjoner og ekstra-dimensjonale verdener. Mennesker, alver, dverger, monstre og andre skapninger eksisterer over hele kontinentet, men enkelte mennesker blir ofte forfulgt for deres forskjeller. En krig mellom imperiet til Nilfgaard herjer også over hele kontinentet, ledet av keiser Emhyr var Emreis, som invaderte Nordrikene — og Redania, kontrollert av kong Radovid V. Hovedpersonen heter Witcher, Geralt of Rivia, en monster-jeger som har trent siden barndommen i blant annet kamp, alkymi og magi. Han blir blant annet hjulpet den mektige trollkvinnen Yennefer av Vengerberg, og hans tidligere kjærlighetsinteresse Triss Merigold, og en rekke andre bekjente.