Rethymno selv fikk en periode med vekst da erobrere fra republikken Venezia besluttet å plassere en mellomliggende handelsstasjon mellom Heraklion og Khaniá, skaffet en egen biskop og adel i samme prosess. Dagens gamleby, , er bortimot helt og holdent bygget av venetianerne, og er en av de best bevarte gamlebyer på Kreta.