I skriftlige kilder nevnes stedet som et romersk kastell omkring år 80. Regensburg var fra 1245 en fri riksstad og fra 1663 til 1806 var byen det permanente setet for Det tysk-romerske rikes riksdag. Byens historiske kjerne er fremdeles stort sett intakt, til tross for bombeangrep mot Messerschmitt-fabrikken i nærheten av byen under krigen. Det ble grunnlagt et universitet her i 1962. Main-Donaukanalen ble oppført mellom 1960 og 1992.