I 1977 spilte han i filmen og i 1980 spilte han i skrekkfilmen sammen med blant andre Jamie Lee Curtis. I 1982 hadde han en rolle i skrekkfilmen og i 1983 spilte han mot Michael Douglas i . Han hadde en mindre rolle i fra 1993. I 1997 spilte han Amfitryon i filmen . Holbrook er også kjent for sin rolle i filmen fra 2007, som han ble nominert til en Screen Actors Guild Award og en Oscar for.