Selv om stedet har vært bosatt siden 1000-tallet f.kr., ble den moderne byen grunnlagt på 300-tallet f.kr. under styret til selevkidene. Latakia ble så styrt av romerne, så umajjadene og abbasidene på 700-900-tallet e.kr. Under styret deres gikk bysantinerne ofte til angrep på byen, og holdt i perioder byen før de tapte den tilbake til araberne, særlig fatimidene. Etter dette ble Latakia styrt av seldsjukk-tyrkere, korsfarere, Ajjubide-dynastiet, mamelukkene, og osmanerne. Etter første verdenskrig ble Latakia en del av det franske mandatet i Syria, hvor den tjente som hovedstad i et selvstendig område bosatt av alawitter. Dette selvstendige området ble Alawitterstaten i 1922, og erklærte seg selv flere ganger selvstendig før det ble innlemmet i Syria i 1944.