Handlingen til foregår i 1997, i primært tre omgivelser, som alle er basert på virkelige amerikanske byer: Liberty City er basert på New York City, Vice City er basert på Miami og San Andreas er basert på områder i California og Nevada. Alle tre områder lider av løpsk kriminalitet og korrupsjon. For eksempel konstante feider mellom lokale krimsyndikater, tilfeldige voldshandlinger fra gategjenger, organiserte tyverier og drap, samt korrupte byråkrater og politi.