Nippur erobret og okkupert sent på 2000-tallet f.Kr. av herskerne i Akkad, og mange hellige gjenstander av Sargon, Rimush og Naram-Sin vitner om den ærbødigheten de også holdt i denne helligdommen. Naram-Sin gjenoppbygde både Ekur-tempelet og de 17,5 meter brede bymurene. Et av de få tilfellene av at Nippur ble registrert som å ha sin egen hersker kommer fra et leirtavle som henviser til et opprør fra flere mesopotamiske byer mot Naram-Sin, blant dem også Nippur under en Amar-enlila. Leirtablen forteller videre at Naram-Sin beseiret disse opprørsbyene i ni slag og tvang dem tilbake under hans kontroll. Teksten på Weidner-tavlen (ABC 19) antyder at det akkadiske riket falt som følge av guddommelig gjengjeldelse ettersom Sargon hadde begynt overføringen av statusen som «hellig by»fra Nippur og til Babylon.