Pan Am planla å starte flyruter over Alaska til Japan og Kina og sendte Lindbergh på en sonderingstur i 1930, men de politiske endringene i Sovjetunionen og Japan gjorde en slik rute uaktuell. Trippe bestemte seg da for å åpne en rute fra San Francisco til Honolulu og videre til Hongkong og Auckland, langs de eksisterende dampskiprutene. Etter å ha forhandlet fram løyver i 1934 til å lande ved Pearl Harbor, Midway Island, Wake Island, Guam og Subic Bay, sente Pan Am utstyr for opprettelse av landingsbaser, verdt 500 000 dollar, vestover i mars 1935 og gjennomførte den første sonderingsturen til Honolulu i april med et Sikorsky S-42 «flygende båt» amfibiefly. Pan Am vant kontrakten for en postrute mellom San Francisco og Canton (Guangzhou i dag) senere samme år, og gjennomførte sin første kommersielle flygning 22. november med en Martin M-130 under stor mediedekning. Senere gikk Pan Am over til Boeing 314 sjøfly på stillehavsruten. I Kina kunne passasjerer skifte til innenriksfly med det Pan Am eide China National Aviation Corporation (CNAC) nettverket. Fra 1939 ble Boeing 314-flyene også brukt på atlanterhavsruter.