Efter olympiaden startet han sin profesjonelle karriere. Karrieren hans ble svært suksessrik, og rommet kun to tap, mot Hasim Rahman og Oliver McCall. Begge disse bokserne beseiret han i et senere returoppgjør. Lewis har beseiret mange svært gode boksere, deriblant Evander Holyfield, Shannon Briggs, David Tua, Ray Mercer, Vitalij Klitsjko og Mike Tyson, som ble fullstendig utklasset da de to møttes i et stort oppgjør i 2002.