Elva har sitt utspring i Pamir-fjellene i provinsen Kuhistoni Badakhshon lengst øst i Tadsjikistan. Den begynner fra Zorkulsjøen på 4130 moh, og renner derfra mot vest, og senere sørvest. Ved landsbyen , på 2799 moh, sørøst for den 6726 meter høye Pik Karl Marx, løper den sammen med elva Wakhan, og danner elva Pjandzj. Pamir-elva danner grensen mellom Tadsjikistan og Afghanistan over hele sin lengde.