Stedet het opprinnelig , og ble første gang omtalt i 772. Navnet henspiller på en frankisk bosetning fra slutten av det 5. århundre. Byens framvekst tok for alvor til i det 12. århundre, etter at , en adelsmann fra Worms, grunnla et augustinsk stift på stedet i 1119. Dette stiftet utviklet seg raskt til et næringsmessig og kulturelt sentrum i regionen. Frankenthal fikk offisiell status som by i 1577.