Mendaña ville gjerne gjøre et nytt forsøk, og han lyktes å samle midler og ivrige kolonister til en ny ekspedisjon i 1595. De seilte vill og mista et skip, men kom om sider til Santa Cruz-øyene lengst i vest. Oppholdet var lite vellykka. Mendaña døde etter ei tid av malaria, og ekspedisjonen for øvrig vendte tilbake til Peru via Filippinene.