Man regner imidlertid med at bygningen ble påbegynt omkring 1294 av Arnolfo di Cambio som var en anerkjent arkitekt og billedhugger. Utover hans arbeide med Santa Croce-kirken var Arnolfo byggmester på domkirken Santa Maria del Fiore. Som så mange andre spektakulære bygninger fra renessansen ble kirken finansiert av italienske rikmenn, og kirken stod ferdig i 1385 (ifølge enkelte kirker var den økonomiske prosessen så besværlig at kirken først ble innviet i 1443). Fasaden ble imidlertid først finansiert av en englender i 1857 og er utført i neo-gotisk stil.