I 316 f.Kr. var Persepolis fortsatt hovedstad i Persia som en provins i det store makedonske imperiet. Byen må ha hatt en gradvis nedgang over tid, men ruinene til akamenidene forble som et vitne om dets antikke storhet. Det er sannsynlig at den øverste byen av landet, eller i det minste av distriktet, alltid var i dette nabolaget. Rundt 200 er det byen Istakhr (nøyaktig Stakhr) som var setet for de lokale guvernørene. Der ble grunnlaget for det andre persiske riket lagt, og Istakhr fikk spesiell viktighet som senteret for prestenes visdom og ortodoks. Sassanide-kongene hadde dekket steingrunnen i nabolaget, og delvis til og med akamenidenes ruiner, med sine skulpturer og inskripsjoner og må ha bygd i stor grad her. Men de nådde aldri samme skala som deres antikke forgjengere. Romerne visste like lite om Istakhr som grekerne hadde gjort om Persepolis. Dette til tross for at sassanidene opprettholdt relasjoner, vennlige eller fiendtlige med imperiet.