En legende setter tidspunktet for byens grunnlegging til 600-tallet, første kildeomtale er fra 1066. Navnet kommer fra or som reflekterer det tidligere myrområde, der Lille var sannsynligvis en øy. Lille var i middelalderen hovedby i grevskapet Flandern som var et av de rikeste områder i Europa på grunn av sin produksjon av tekstiler. Området falt via arv til Burgund (1369) og på 1400-tallet hadde byen en befolkning på omtrent 25.000. Etter at den nordlige delen av Burgund falt til Habsburg (1477) ble Lille en del av de spanske Nederlandene.