I 1990 fikk han sammen med Andrea Riccardi, Mario Raffaelli og Jaime Gonçalves rollen som meglere i forhandlingene mellom regjeringen i Mosambik (som da var kontrollert av sosialistene i Frente de Libertaçao de Moçambique, kjent som Frelimo, og partiet Resistência Nacional Moçambicana – Renamo), som siden 1975 hadde utkjempet en borgerkrig. Etter 27 måneder med megling førte forhandlingene den 4. oktober 1992 til fredsavtalen fra Roma, som betydde slutten på fiendtlighetene. For disse resultatene ble Zuppi og Riccardi utnevnt til æresborgere av Mosambik. Senere fortsatte han å arbeide med det såkalte «parallelle diplomati» til kommuniteten Sant'Egidio. Fra 2000 til 2012 var han kirkelig generalassistent for Fellesskapet Sant'Egidio.