I 1930- og 1940-årene gjorde Weisskopf flere store bidrag til utviklingen av kvanteteorien, spesielt innenfor elektrodynamikk. Under den andre verdenskrig arbeidet Weisskopf på Manhattanprosjektet for å utvikle den første atombomben, der han ledet kontoret for teoretisk fysikk. Weisskopf var i sterk tvil om Manhattanprosjektet. Niels Bohr kom til USA via Sverige i 1943. Bohr beskrev situasjonen i Europa under Hitler og overbeviste Weisskopf om at atombomben var viktig for å vinne krigen. Senere kjempet han mot spredning av kjernefysisk arbeid og atomvåpen. Atombombingen av Nagasaki ga ham moralske problemer.