På grunn av koronaviruspandemien avholdt ligaen ikke treningsleirer eller sesongoppkjøringskamper i , som trolig spilte en rolle i det høye antallet skader som påvirket både Broncos og andre lag i NFL. Linebacker Von Miller pådro seg en sesongavsluttende seneskade i ankelen før seriespillet startet og startende wide receiver Courtland Sutton revnet et korsbånd i uke to og måtte stå over resten av sesongen. Etter at alle Broncos’ tre quarterback ble plassert på COVID-listen den 29. november 2020 måtte Broncos bruke den udraftede wide receiveren og tidligere quarterback i college Kendall Hinton som quarterback. Hinton fullførte kun én pasning av 9 forsøk for 13 yards, færrest fullførte pasninger i en kamp i lagets historie, og kastet to interceptions. Broncos’ eneste scoring kom på et 58-yard field goal av placekicker Brandon McManus, og laget tapte kampen 31–3 mot New Orleans Saints. I juli 2021 annonserte Pro Football Hall of Fame at Hintons quarterbackarmbånd i kampen skulle stilles ut i æresgalleriet. Broncos avsluttet sesongen på sisteplass i AFC West med et sesongresultat på 5–11.