Henrik av Flandern som ble keiser i Det latinske riket i 1206 krevde en avtale om at Mikael skulle anerkjenne det latinske styret, men Mikael nektet. Likevel aksepterte han at hans datter skulle inngå ekteskap med Henriks yngre bror, Eustace, som nå var regent i Kongedømmet Thessaloniki. Mikael fryktet ikke latinerne på grunn av at landet var vanskelig å innta militært på grunn av fjellene, og han brøt snart alliansen med dem – om det hadde vært noen allianse. Allianseforholdene skiftet raskt, og Mikael angrep i 1210 Thessaloniki med støtte fra Venezia. Etter å ha drept et antall latinske prester der ble han lyst i bann av paven. Bulgarerne truet imidlertid Thessaloniki fra nord, og Mikael skiftet igjen side og forsvarte latinerne mot denne trusselen. Etter dette rettet Mikael fokus sørover og erobret store områder i Thessalia som ble innlemmet i Epirus.