Fortellingene i begynner fem år etter hendelsene fra der 3rd Street Saints utviklet seg til en medie- og forbruker-organisasjon med et eget varemerke. Gjengen raner en bank i Stillwater for å promotere en kommende film om seg selv, men møter uventet motstand som ender med at de blir arrestert. Gruppen overleveres til Phillipe Loren (Jacques Hennequet), leder for det internasjonale, kriminelle syndikatet The Syndicate. 3rd Street Saints må deretter forsøke å rømme, men opplever fort problemer med en av The Syndicates viktigste gjenger: Morningstar, en sofistikert gjeng ledet av Loren og hans håndlangere, søstrene Viola DeWynter (Sasha Grey) og Kiki DeWynter (Megan Hollingshead), som styrer sexarbeid. I løpet av rømningsforsøket, redder 3rd Street Saints den tidligere KGB-agented Oleg Kirrlov (Mark Allen Stuart), som også hjelper dem med å spore opp andre allierte: deriblant tidligere FBI-agent Kinzie Kensington (Natalie Lander), veteranpimpen Zimos (Alex Désert) og wrestleren Angel de la Muerte (Hulk Hogan).