I 1946 ble han medlem av Den afrikanske nasjonalkongressen, ANC. Han ble snart en ledende skikkelse. Luthuli formante den svarte befolkning til ro og tålmodighet. Selv ble han flere ganger fengslet og forvist for sitt politiske engasjement mot rasediskrimineringen. I en periode fikk han bare oppholde seg i hjembyen.