Den første operasjonen som skjer under desorpsjon ved atmosfærisk fotoionisering er desorpsjon. Desorpsjon av prøven initieres av en varm stråle med løsningsmiddeldamp som er målrettet mot prøven med en forstøvermikrochip. Nebulisatormikrobrikken er en glassenhet bundet sammen av pyrex-wafers med strømningskanaler innebygd fra en dyse ved kanten av brikken. Mikrochipet blir oppvarmet til 250-350⁰C for å fordampe det innløsende løsningsmidlet og skape dopantmolekyler. Dopantmolekyler tilsettes for å hjelpe til med ionisering av prøven. Noen av de vanlige løsningsmidlene inkluderer: nitrogen, toluen, aceton og anisol. Desorpsjonsprosessen kan skje med to mekanismer: termisk desorpsjon eller momentumoverføring/væskespray. Termisk desorpsjon bruker varme for å fordampe prøven og øke overflatetemperaturen til underlaget. Når substratets overflatetemperatur økes, desto høyere er følsomheten til instrumentet. Mens man studerte substrattemperaturen, ble det sett at løsningsmidlet ikke hadde en merkbar effekt på den endelige temperaturen eller varmehastigheten til substratet. Momentumoverføring eller desoprering av væskespray er basert på løsningsmiddelinteraksjonen med prøven, og forårsaker frigjøring av spesifikke ioner. Momentumoverføringen forplantes ved kollisjon av løsningsmidlet med prøven sammen med overføring av ioner med prøven. Overføringen av positive ioner, som protoner og ladningsoverføringer, sees med løsningsmidlene: toluen og anisol. Toluen går gjennom en ladningsutvekslingsmekanisme med prøven, mens aceton fremmer en protonoverføringsmekanisme med prøven. En stråle på 10 eV-fotoner som avgis av en UV-lampe er rettet mot de nylig desorberte molekylene, samt dopemolekylene. Fotoionisering skjer da, som slår ut molekylets elektron og produserer et ion. Denne teknikken alene er ikke veldig effektiv for forskjellige varianter av molekyler, spesielt de som ikke lett protoneres eller deprotoneres. For å fullstendig ionisere prøver, må dopantmolekyler hjelpe. Det gassformige løsningsmidlet kan også gjennomgå fotoionisering og fungere som et mellomprodukt for ionisering av prøvemolekylene. Når dopantioner er dannet, kan protonoverføring skje med prøven, og skape flere prøveioner. Ionene blir deretter sendt til masseanalysatoren for analyse.