I Praha leter Blade etter sin mentor Abraham Whistler, som ble antatt død etter å tidligere ha blitt angrepet av Deacon Frost. Men i stedet ble han forvandlet til en vampyr av en av hans fangevoktere, Rush, og deretter holdt fanget i to år. Blade redder Whistler, og kurerer ham. Whistler møter snart Scud, Blades unge, begavede nye tekniker. En pandemi begynner å gjøre vampyrer til «Reapers» som er primære, mutante skapninger med enorm tørst etter blod. Deres bitt er ekstremt smittsomme. For å bekjempe Reapers, sender vampyr-overherren Eli Damaskinos sin pålitelige tjener Asad, og datteren hans Nyssa, for å inngå våpenhvile med Blade - som motvillig går med på å alliere seg med vampyrene.