I 1964-sesongen returnerte Colts til toppen av Western Conference. Etter et tap mot Minnesota Vikings i sesongåpningen vant Colts ti strake og avsluttet sesongen 12–2. Det var en av Unitas' beste sesonger, da han ledet ligaen med 9,26 yards per pasningsforsøk, hadde 2 824 pasningsyards, 19 touchdownpasninger og kun seks interceptions. Han ble utpekt til NFL's Most Valuable Player av AP og UPI for andre gang. Sesongen ble avsluttet med en skuffelse for Colts, som tapte 27–0 mot Cleveland Browns i NFL Championship Game 1964.