Chuck (Dane Cook) har nå fylt tredve, og det er 22 år senere. Han er tannlege og arbeider i samme bygg som sin beste venn, den plastiske kirurgen Stu (Dan Fogler). Chuck er ikke i stand til å fortelle damer at han elsker dem, noe som stadig fører til at de slår opp med ham. Ex-damene hans har en tendens til å gifte seg med den neste mannen de møter. På et slikt bryllup blir Chuck forelsket i Cam Wexler (Jessica Alba), en klumsete jente som er ganske vennlig. Chuck forsøker å be med seg Cam ut, men hun avslår vennlig.