Som handelskommissær orberedte og startet han frihandelsforhandlinger med USA, det såkalte Transatlantic Trade and Investment Partnership (TTIP). Han oppnådde viktige handelsavtaler, blant annet med Sør-Korea (2011), Colombia og Peru (2013), Mellom-Amerika, Singapore, Georgia, Moldavia og Ukraina (2014). I oktober 2014 inngikk han CETA, frihandelsavtalen med Canada og den første avtalen noensinne med et G7-medlem. Han hadde tilsyn med starten av handelsforhandlinger med Japan og Vietnam, gjenopptok samtalene med Mercosur og begynte forhandlinger om investeringsavtaler med Kina. Han inngikk også banebrytende økonomiske partnerskapsavtaler med Vest-Afrika (ECOWAS), Sør-Afrika (SADC) og Øst-Afrika (EAC), som til sammen dekket 75% av afrikansk økonomi.