Serien skildrer livet i dystopiske Gilead, et totalitært samfunn som har vokst fram etter en ny amerikansk borgerkrig. Gilead står overfor miljøkatastrofer, en stupende fødselsrate og skyhøye spontanaborter. Samfunnet blir styrt av forskrudde og maktsøkende fundamentalister som behandler kvinner som statens eiendom. Offred (Elisabeth Moss) er en av de få kvinnene som fortsatt er fruktbare. Hun er tjenerinne hos den øverste kommandøren (Joseph Fiennes) og er en av flere kvinner som er tvunget inn i seksuelt slaveri, som et siste desperat forsøk på å øke befolkningen i en ødelagt verden.