Han forlot GM i januar 1953 da han ble utnevnt til landets neste forsvarsminister av president Dwight D. Eisenhower. Hans utnevnelse ble kritisert på grunn av hans innhav av et større antall GM–aksjer, og da USAs senat forhørte han om saken svarte Wilson at han kunne fatte beslutninger i sin rolle som finansminister som gikk imot GMs interesser, men at han i flere år hadde oppfattet at USA og GM hadde hatt samme interesser. Det endte likevel med at han kvittet seg mws sine knapt 40.000 GM-aksjer.