Apostelen Peter ble utnevnt til Antiokias første biskop av den lokale fyrsten etter å ha gjenoppvekket sønnen hans som hadde vært død i fjorten år. Antiokia ble svært tidlig sete for et kristent patriarkat som støttet Peters apostolat. Ved begynnelsen av 2. århundre var kirken i Antiokia velorganisert med St. Ignatius som biskop. Som sete for en av den katolske kirkens fem patriarker, var byen samlingssted for ti kirkemøter mellom 252 og 300. Byen var en av de første i Romerriket som fikk bygget en katedral med kuppel og mosaikker (mellom 327 og 341).