Hovedbestykningen bestod av åtte 45-kaliber Mk X 12" kanoner plassert parvis i fire tårn. I motsetning til samtidige kilder var dette akkurat samme type hovedbestyking som på HMS «Invincible», skjønt med den forskjellen at tårnene var plassert slik at alle åtte kanonene kunne brukes i en bredside. Som sekundærbestykning hadde HMS «Indefatigable» 16 50-kaliber Mk VII 4" kanoner. I tillegg hadde hun fire 3 punds kanoner og tre torpedorør, en akter og to i baugen. I 1915 fikk hun også en 3" luftvernkanon og det aktre torpedorøret ble fjernet.