Etter å ha startet 6–2, inkludert en 24–20 comebackseier over New England Patriots i en kamp som ble sammenlignet med Super Bowl XLII, gikk Giants en tung terminliste i møte, med kamper mot San Francisco 49ers, New Orleans Saints og Green Bay Packers, som alle eventuelt vant sine divisjoner. Giants tapte alle tre møtene, samt mot Eagles på hjemmebane, som igjen førte til usikkerhet om hvorvidt de kom til å nå sluttspillet. I motsetning til i sine tre siste sesonger skulle Giants derimot ha en sterk avslutning på sesongen, med tre seiere i fire kamper. Dette inkluderte en viktig seier over rivalene New York Jets, hvor Manning tangert en NFL-rekord med en 99-yard touchdownpasning til Victor Cruz, samt en seier over divisjonsrivalene Dallas Cowboys. I sesongavslutningen mot Cowboys kastet Manning for 346 yards og tre touchdowns, som sikret Giants seieren, divisjonstittelen i NFC East, og en tur til sluttspillet for første gang på tre år. Han ble utvalgt til Pro Bowl for sine prestasjoner i 2011-sesongen. Han kastet for minst 400 yards i tre kamper, og satte med det en ny lagrekord.