Kunstviteren Charlie Mortdecai (Johnny Depp) blir sendt rundt kloden for å finne et stjålet maleri som det er ryktet skal skjule en kode som leder til tapt Nazi-gull. Han håper å kunne slette gjelden han og den bortskjemte, men elskede kona Johanna (Gwyneth Paltrow) har opparbeidet seg, men han har både sinte russere og en internasjonal terrorist i hælene, og ikke mer enn utseendet, sjarmen og sin lojale assistent Jock (Paul Bettany) til å hjelpe seg. Og i kulissene lurer politimannen Alistair Martland (Ewan McGregor), som har sine egne grunner til å lede saken og sende Mortdecai rundt for å finne maleriet.