I 371 ble Gregor, mot sin vilje, gjort til biskop i ett bispedømme som lå i området der Basileios da var erkebiskop. Gregor ble aldri noen suksess som biskop, delvis på grunn av manglende organisatoriske ferdigheter, og delvis på grunn av at bispedømmet han var arnested for arianismen, en teologisk retning Gregor var sterk motstander av. Han ble utsatt for en kampanje fra arianistene, som endte med at han i 376 ble avsatt som biskop.