Menneskene nådde Mexico fra nord for kanskje 18 000 år siden. På dette tidspunktet var klimaet fuktigere i det sentrale høylandet, og tilgangen på mat var bedre enn i dag, blant annet jaktet man på mammut, hester og andre dyr som senere døde ut. En gradvis opptørking fant sted som følge av issmeltingen lenger nord på kontinentet. De første eksperimenteringene med jordbruk fant sted ca. 9000 f.Kr., mens maisdyrkingen begynte ca. 5000 år før Kristus i Tehuacán-dalen i Puebla. Etterhvert utviklet det seg en bofast kultur i de sentrale og sørlige delene av landet, og dyrking av kulturplanter som chili, tomat, grønn tomat og avocado var karakteristisk for jordbruksproduksjonen, i tillegg til mais.