Etter at han dro tilbake til Antiokia i 378 eller 379 ble Hieronymus presteviet av biskop Paulinus; tilsynelatende var han tvilende og gikk med på det under vilkår av at han kunne fortsette som asket. Kort tid etterpå reiste han til Konstantinopel for å kunne studere Bibelen under rettledning av Gregor av Nazianz. Kildene tyder på at han tilbrakte to år der. Deretter tilbrakte han de neste tre årene, 382–385, i Roma igjen, som sekretær for pave Damasus I. Han ble invitert til å delta i kirkemøtet i 382, som ble samlet for å få avsluttet skismaet (uenigheten) med Antiokia. Hieronymus hadde fulgt en av dem, Paulinus, tilbake til Roma for å få mer støtte for ham og utmerket seg selv for paven og fikk en framtredende plass i hans råd. Mens han hadde plikter i Roma påtok han seg en revisjon av den latinske Bibelen for å tilpasse den greske manuskripter av Det nye testamente. Han oppdaterte Salmenes bok som var i bruk i Roma basert på Septuaginta, en førkristen jødisk oversettelse til gresk fra Den hebraiske Bibelen (Det gamle testamente). Selv om han ikke visste det ennå, oversatte han mye av det som kom til å bli den nye latinske bibeloversettelsen, kjent som Vulgata – noe som tok mange år og som ble hans fremste prestasjon.