McCain ble i 1987 medlem av forsvarskomiteen, handelskomiteen og komiteen for indianersaker i Senatet. Han støttet sterkt opp om Gramm-Rudman, en lovgivning som skulle fremtvinge automatiske utgiftskutt i tilfelle det ble budsjettunderskudd. McCain ble lagt merke til på grunn av sin tale om tiden som krigsfange under Republikanernes konvent i 1988. Han ble nevnt i pressen som en mulig visepresidentkandidat sammen med George Bush, som var blitt republikanernes presidentkandidat. I 1989 forsvarte han sin venn John Towers nominasjon til forsvarsminister, men uten å lykkes: Tower ble vraket. McCain kom i den forbindelse i motsetning til Moral Majority-medgrunnlegger Paul Weyrich — som var motstander av Tower fordi han angivelig drakk og hadde hatt utenomekteskapelige forhold. Dette sammenstøtet var begynnelsen på det som skulle bli et vanskelig forhold mellom McCain og den kristelige høyrefløy.