De siste årene av Manuels regjering var preget av uoverensstemmelser med sønnen Alexios IV Megas Komnenos som hadde tittelen despot, det vil i denne sammenhengen si at han var utpekt til å arve keisertittelen. Manuel hadde tatt i sin tjeneste en mann av ikke-aristokratisk avstamning og favorisert ham blant sine rådgivere. Både Alexios og aristokratiet reagerte og forlangte ham fjernet. Dette utviklet seg til et opprør hvor Manuel ble beleiret og måtte gi etter for kravet og dette førte til en forsoning. Keiser Manuel døde i mars 1417 og han ble etterfulgt av Alexios IV. Det har vært teorier om at Alexios skal ha forårsaket sin fars død.