Folketallet i Cahokia-området begynte å synke i løpet av 1300-tallet. Området ble forlatt mer enn et århundre før de første europeiske oppdagelsesreisende nådde frem til Nord-Amerika tidlig i det 16. århundre, og området var da i stor grad ubebodd, bortsett fra enkelte indianerstammer. Forskere har foreslått miljømessige faktorer som for eksempel overjakt på dyrene og avskoging som mulige forklaringer på hvorfor så mange av innbyggerne i området flyttet vekk derfra så raskt. I tillegg kan de store klimaendringene ha forverret effektene av erosjon på grunn av den store avskogingen, og den negative påvirkningen denne erosjonen hadde på dyrkingen av mais, som dette samfunnet var så avhengig av på denne tiden.