Depresjon og smerter ses også ofte samtidig. Årsaken kan være så enkel som at det er deprimerende å oppleve smerte, særlig hvis smerten er kronisk eller ikke kan kontrolleres. Forklaringen passer med Seligmans teori om lært hjelpeløshet. Ett eller flere smertesymptomer forekommer hos 65 % av deprimerte pasienter, og mellom 5 og 85 % av pasienter med smerte vil lide av depresjon.