I 2002 fikk Milian jobben som vertinne i TV-programmet på MTV. I en av episodene av møtte hun regissør Joseph Kahn, som foreslo at hun møtte opp til en audition til filmen , der hun kunne ende opp med en rolle mot Ice Cube. Auditionen ble en suksess, og førte etterhvert til at hun fikk hovedrollen i i 2003. I 2005 hadde hun roller i filmene mot Tommy Lee Jones, og mot John Travolta og Uma Thurman. Hun opptrådte også i skrekkfilmen som ble lansert i august 2006, der hun spilte mot -skuespillerinnen Kristen Bell. I 2006 ble Milian plassert på 10.-plass på s liste over de 100 hotteste kvinnene.