Atwater mest berømte kampanje var presidentkampanjen i 1988, da han var George H. W. Bushs kampanjemanager. Michael Dukakis ledet med 17 poeng før republikanerne klarte å snu opinionen. Atwater fokusert på en aggressiv mediestrategi, som blant annet understreket at morderen Willie Horton var skyldig i voldtekt da han var på permisjon fra fengselet i delstaten Massachusetts hvor Dukakis var guvernør.