Det nåværende kapell, på samme sted som tidligere Cappella Maggiore, ble forgitt av Baccio Pontelli for pave Sixtus IV, og ble oppkalt etter denne paven og bygd under overoppsyn av Giovannino de Dolci mellom 1473 og 1481. Proporsjonene for dagens kapell synes å følge tett det opprinnelige. Etter at byggarbeidene ble fullført ble det dekorert med freskoer av en rekke kjente kunstnere fra høyrenessansen, inkludert Sandro Botticelli, Domenico Ghirlandaio, Pietro Perugino, og Michelangelo.