I 1934 gjorde O'Brian et mislykket forsøk på å bli pilot i Royal Air Force. Året etter bosatte han seg i London og i 1936 giftet han seg med Elizabeth Jones som han fikk to barn med. O'Brian forlot kone og barn for å bosette seg i familiens avsidesliggende hytte, men vendte etterhvert tilbake til London der han arbeidet under krigen. Kommentatorer og biografen Dean King har hevdet at O'Brian var aktivt involvert i etterretningsarbeid og kanskje spesialoppdag utenfor England, og at disse erfaringene har inspirert karakteren Stephen Maturin som er etterretningsagent, men O'Brians stesønn Nikolai Tolstoy har imøtegått disse påstandene. Ifølge Tolstoy arbeidet O'Brian som frivillig ambulansesjåfør under Londonblitzen der han møtte sin andre kone Mary etter at hun var blitt separert fra den russiskfødte adelsmannen og advokaten grev Dimitri Tolstoy. Mary og Patrick bodde sammen under krigens siste år, og i juli 1945 giftet de seg etter at begges skilmisser var gått i orden. Måneden etter bryllupet endret han navn fra Richard Patrick Russ til Patrick O'Brian.