Plzeň ligger i det fruktbare Plzeň-bekkenet ved samløpet av elvene Mže, Radbuza (med Úhlava) og Úslava. Byen fikk byrettigheter i 1292 og ble raskt et betydelig handelssted på grunn av sin beliggenhet i møteplassen mellom flere viktige ferdselsårer. Etter en periode med nedgang fikk byen et nytt løft på 1800-tallet, da betydelige kullforekomster i nærområdet begynte å bli utnyttet. Senere ble Plzeň en betydelig industriby, der Škodaverkene alene hadde rundt ansatte på 1920-tallet.