Pave Johannes Paul II kreerte Ortega y Alamino til kardinal i 1994. Han fortsatte (siden 1988) til 1998 som president for den kubanske bispekonferanse, og hadde atter dette vervet fra 2001 til 2004. Han var sentralt involvert i pave Johannes Paul IIs besøk til Cuba (1998) og pave Benedikt XVIs (2012).