Pope var uteksaminert fra United States Military Academy i 1842. Han tjenestegjorde i den meksikansk-amerikanske krigen og hadde en rekke oppdrag som topografisk ingeniør og landmåler i Florida, New Mexico og Minnesota. Han brukte mye av det siste halvåret før borgerkrigen målte mulige sørlige ruter for den foreslåtte First Transcontinental Railroad. Han ble tidlig utnevnt som en Union brigadegeneral over frivillige og tjenestegjorde initielt under Generalmajor John C. Frémont, som han hadde en stormfull relasjon med. Han fikk initiell suksess mot Brigadegeneral Sterling Price i Missouri og deretter ledet et vellykket felttog som resulterte i erobringen av Island No. 10 på elven Mississippi.