I 1521 ble franskmennene drevet ut av østerrikerne, og disse satte Maximians yngre bror Francesco II Sforza på tronen. Som følge av franskmennenes nederlag ved slaget ved Pavia i 1525 dominerte styrkene til Karl V av Det tysk-romerske rike hele Italia, og for å utbalansere denne dominansen, søkte Francesco II Sforza allianse med Venezia, Firenze og Pavestaten sammen med franskmennene. Dette første til at Francesco II Sforza ble drevet ut av byen Milano, men klarte å holde kontroll over store deler av hertugdømmet, og kunne vende tilbake til Milano ved fredsslutningen i 1529.