Callisto ble oppdaget av Galileo Galilei i 1610 og av Simon Marius rundt samme tid. Det har blitt foretatt stadig bedre observasjoner gjennom århundrer ved bruk av stadig mer avanserte teleskoper og ved forbiflyvninger med romsonder. var i 1973 det første romfartøyet som besøkte Callisto. Det er blitt etterfulgt av seks andre romsonder, mens én er på vei. Romsonden besøk fra 1996 til 2001 har gitt hovedmengden av kunnskapen om Callisto.