Den 3. august 2010 bekreftet NBC Sports at Favre kom til å spille videre for Vikings, men at 2010-sesongen kom til å være hans siste. Den 17. august 2010 ble det bekreftet at han skulle spille en sesong til med Vikings. Favre nådde to milepæler i sesongen. Han kastet sin 500 touchdown og nådde 70 000 yards mot New York Jets. Den 7. november 2010, mot Arizona Cardinals, satte Favre en personlig rekord med 446 pasningsyards i et comeback på 14 poeng i fjerde kvarter til seier på overtid. Under en kamp mot Buffalo Bills den 5. desember 2010 pådro Favre seg en skade i høyre skulder etter en takling fra Bills' linebacker Arthur Moats. Favre var ute resten av kampen og ble erstattet av Tarvaris Jackson, som ledet laget til seier til tross for å kaste tre interceptions.