I middelalderen var det altså mange utbrudd av sykdommen. Særlig kjent er pandemien på midten av 1300-tallet, den vi kaller svartedauden. Men hele fem hundre år før, ved starten av middelalderen, ikke lenge etter at det vestromerske rike gikk dukken, brøt det ut en pandemi av byllepest. Den gikk, etter hva vi vet, fra Egypt i sør og til Irland i nord. Pesten kan godt ha grepet om seg lenger øst også. Datidens (europeiske) forfattere kalte pesten ved navn som og . er lyskebyll, betyr kjertel. To andre vanlige sykdommer den gang, som også ble kalt pest av samtiden, var kopper og dysenteri (), men vi vet sikkert at pandemien i år 541 var byllepest, på grunn av navnene den fikk. Utbruddene av pest var flere, men det begynte altså i 541. Resten av århundret dukket det opp utbrudd med overraskende jevne mellomrom, vanligvis med 4 – 12 år mellom hvert utbrudd. De nedtegnelsene om pesten som finnes fra 500-tallet viser bare til symptomer på byllepest, ikke lungepest. Fordi lidelsen ikke så ut til å smitte direkte fra menneske til menneske, var forvirringen stor om hvor sykdommen egentlig kom fra.