Så tidlig som i 1942 ble han aktiv i American Birth Control League, og i 1947 var han kasserer for den første nasjonale kampanjen til organisasjonen Planned Parenthood. Han var også formann i Connecticut-avdelingen av United Negro College Fund i 1953. I 1950 var han republikansk kandidat til Senatet fra Connecticut, men tapte mot demokraten William Benton. Bush ble valgt til å ta Brien McMahons plass i Senatet etter dennes død i 1952, og ble gjenvalgt ved ordinært valg i 1956. Bush stilte ikke til gjenvalg i 1962. Han forsatte sitt arbeid for blant annet bevisstgjøring rundt prevensjon, borgerrettigheter for afroamerikanere og byggingen av et nasjonalt motorveisystem. Bush var tilhenger av Dwight D. Eisenhowers internasjonalistiske politikk og økonomisk konservatisme samt motstander av mccarthyismen. Bush stemte også for å fordømme senator Joseph McCarthy i 1954. Politisk hadde Bush mye til felles med guvernør Nelson Rockefeller.