Den første egentlige misjon begynte i 1619, nord på øya. Og i 1626 opprettet spanjolene et fotfeste i havnen Jilong nord på øya, som en motvekt til nederlenderne som hadde slått seg ned sør på øya. Der ble det bygd en kirke. De første prester som rakk å utføre noe misjonsarbeide på øya var spanjoler, men blant dem var det også en japansk prest som senere skulle lide martyrdøden i sitt hjemland (han ble levende begravd i Nagasaki den 15. august 1633). I 1629 hadde dominikanerne to misjonsstasjoner på øya, i Jilong og i Danshui (Tamsui), begge helt nord på øya. Flere prester kom til, fransiskanere og augustinere var også blant de nye som kom til øya. Misjonsarbeidet ble møtt med motbør fra en del av befolkningen; 24 prester ble drept av taiwansk urbefolkning i 1633. Men i 1641 var det allerede flere enn 4 000 katolikker på Taiwan. Dette var i den nederlandske periode, men de anti-katolske nederlendere hadde til å begynne med i virkeligheten bare kontroll med en liten del av øya. I 1642 var det imidlertid slutt; nederlenderne fordrev de katolske misjonærer.