McKean begynte sin karriere i Pittsburgh mens han var student ved Carnegie Tech; en av hans medstuderende var David Lander. Deres samarbeid og vennskap vokste etter eksamen. De samarbeidet i komediegruppen The Credibility Gap med Harry Shearer i Los Angeles. McKeans gjennombrudd kom i 1976, da han og Lander spilte sammen i , som portretterte Lenny og Squiggy. McKean regisserte en episode, og figurene ble noe av et fenomen, som førte til utgivelsen av et album kalt . I 197 spilte McKean også denne skikkelsen i en episode av . Etter å ha forlatt i 1982, spilte McKean rollen som David St. Hubbins i komedien , samt i såpeoperaen .