Universitetet fylte behovet for lærde og byråkrati i den nye spanske staten som oppstod under og etter , og i Den nye verden etter oppdagelsen av Amerika. Da Cristoffer Columbus forsøkte å overbevise Spanias herskere om finansiering av en ekspedisjon vestover, fungerte geografene ved Universitetet i Salamanca som lærde dommere og eksperter for kongen. I neste århundre diskuterte skolens professorer de moralske aspektene ved koloniseringen i vest.