Atypisk HUS induseres av kronisk, ukontrollert komplementaktivering som fører til skade på endotel og målorganer. Hos friske individer er komplementsystemet ansvarlig for å angripe og ødelegge patogener som bakterier, virus eller endrede kroppsceller samt fjerne avfall fra cellene. Det består av 3 ulike signalveier: klassisk, lektin- og alternativ signalvei. Mens de to første signalveiene oppstår som et resultat av hhv. immunkompleks- eller mikroorganismebinding, er den alternative signalveien konstant aktiv og bevirker derved en vedvarende indusering av membranangrepskompleks (MAC) med cellelyse. Derfor er det nødvendig for kroppen å regulere komplementsystemet riktig for å hindre det i å skade friskt vev og friske organer. Genetiske mutasjoner av komplementsystemets regulatoriske proteiner (for eksempel CFH, CFB, CFI, MCP, CFHR 1/3 og trombomodulin) forstyrrer den hårfine balansen mellom komplementsignalveier ved atypisk HUS. Kontinuerlig, ukontrollert komplementsystemaktivitet fører til skade på endotelceller (celler som omslutter blodkar). Den påfølgende vedvarende aktiveringen av blodplater og hvite blodlegemer fører til TMA og følgelig iskemi, betennelse i blodårene som utvikler seg til irreversibel vevsskade, multiorgansvikt og ofte død. De fleste mutasjoner har en penetrans på ca. 50 %, og miljøfaktorer synes også å spille en viktig rolle i patogenesen.