FBI-agenten Joe Pistone (Johnny Depp) infiltrerer mafiaen under dekknavnet "Donnie Brasco" og blir etter hvert en betrodd medarbeider og venn av mafiamedlemmet Benjamin "Lefty" Ruggiero (Al Pacino) som er soldat i "Sonny Black" (Michael Madsen) sin gruppe. Dette gjør livet hans stadig mer komplisert og farlig.