Ti år senere den 11. februar 1490 da Isabella var 16 år gammel giftet hun seg med Gianfrancesco II Gonzaga, som nettopp hadde blitt marki, 24 år gammel. I tillegg var han også generalkaptein av hærene til republikken Venezia. Hun brakte med seg i ekteskapet sin medgift, 3000 dukater, verdifulle smykker, bestikk og et sølvservice. Forut den storslagne banketten som fulgte bryllupsseremonien, red Isabella rundt i hovedgatene i Ferrara på en hest dekket av gull og edelsteiner.