Lenroot kom inn i politikken med støtte fra senator Robert La Follette, men falt i unåde hos ham, spesielt da han støttet USAs inntreden i den første verdenskrig. Lenroot ble derfor utfordret ved senatsvalget i 1920 av norsk-amerikaneren James Thompson, men ble gjenvalgt for en siste periode. I 1926 tapte han mot Wisconsins daværende guvernør John J. Blaine i den republikanske nominasjonen.