Han studerte ingeniørvitenskap i Paris og tok deretter en mastergrad ved universitetet i Oxford. Han arbeidet først som ingeniør for de spanske jernbaner, men sluttet som ingeniør for å arbeide som journalist i London, hvor han skrev for . Samtidig begynte han å publisere sine første essays. I 1921 ble han medlem av sekretariatet i Folkeforbundet, og ble sjef for nedrustningsavdelingen i 1922. I 1928 ble han professor i spansk ved Oxford-universitetet for tre år. I løpet av denne tiden skrev han tre bøker innen nasjonspsykologi kalt , og . I 1931 ble han utnevnt til Spanias ambassadør til USA og delegat til Folkeforbundet, en posisjon han beholdt i fem år. Mellom 1931 og 1934 var han ambassadør til Frankrike. I 1933 ble han innvalgt i Spanias parlament, og utnevnt til utdannelsesminister og senere justisminister. Den politisk liberale Madariaga reiste 1936 i eksil til England da den spanske borgerkrigen brøt ut. Fra sitt eksil var han en markant motstander av Francisco Francos diktatur. I 1949 var han en av grunnleggerne av Europa-colleget i Belgia.