Hans regjeringstid ble preget av den voldsomme forfølgelsen af de protestantiske hugenotter som gjorde ham allment hatet. Kongen lot dem brenne levende, eller tungen skjære ut som straff for deres tro. I tillegg førte han lange kriger mot Spania om områder i Italia som begge gjorde krav på. Mot slutten av 1550-tallet skyldte han 43 millioner for disse kostbare felttogene, mer enn to ganger kongehusets årlige inntekt. Noen lån hadde 16 % rente. I 1559 var kong Henrik tvunget til å inngå en fredsavtale med Spania der han frasa seg krav på italienske områder. Dronningen var opprørt over at han kunne gi slipp på Italia, men det ble iallfall fred, og som pant på dette inngått to ekteskapsavtaler, der hans 15 år gamle datter Elisabeth av Valois giftet seg med Filip 2. av Spania, og hans egen, godt voksne søster med en italiensk greve.