Krigene og den religiøse kontrollen som ga vekst til sassanidenes Persia bidro til slutt til dens forfall. De østlige regionene ble erobret av heftalittene sent på 400-tallet. Tilhengerne av en radikal religiøs sekt, mazdakittene, gjorde opprør på samme tid. Khosrau I klarte å gjenerobre sitt imperium og utvide det til de kristne landene i Antiokia og Jemen. Men en siste krig med Roma, knuste imperiet. Mellom 605 og 629 annekterte sassanidene Levanten og Egypt og presset inn i Anatolia. Deres arméer nådde til og med Konstantinopel, men klarte ikke å nedkjempe Bysantium. Keiser Heraklius kom seg rundt de persiske hærene i Lilleasia og gav dem et knusende nederlag i nordre Mesopotamia. Sasanidene måtte gi fra seg alle erobrede land og trekke seg tilbake. Hard skattlegging og en veldig lang krig forårsaket opprør på tvers av imperiet. Khosro II (Parviz) ble myrdet i 629 og riket falt ned i anarki etter at hans etterfølger, Kavadh II, døde. Etter et nederlag ved Ninive i 642, brøt borgerkrig ut og kongen ble myrdet. Sasanide-sjahene hadde ikke lenger kontroll over landet.