I september 1529 kom han til England og overtok som fastboende ambassadør. Chapuys’ juridiske bakgrunn gjorde ham ideell til å forsvare Henrik VIII av Englands hustru Katarina av Aragóns rettigheder da kong Henrik søkte om å få annullert sitt ekteskap. Dronning Katarina var søster til keiser Karls mor, og hadde dermed skapt en allianse mellom England og den mektige keiser Karl. Nå satte kong Henrik alliansen på spill for å kunne gifte seg med Anne Boleyn. Dette er kjent som «skilsmissekrisen» og førte til at England avviste pavens autoritet og åpnet for reformasjonen. Chapuys rapporterte til keiseren i desember 1533 at «respektable og velstående» personer hadde fortalt ham at alt som trengtes for å starte en oppstand, var at keiser Karl sendte et skip som signal til start. Chapuys anbefalte også handelssanksjoner. Han fryktet at kong Henrik ville ta livet av dronning Katarina og deres datter Maria, og la en plan for iallfall å redde datteren. Dette satte keiser Karl seg imot.