I 1950 ble Willi Stoph representant i SEDs sentralkomite (ZK) og representant i (det østtyske parlamentet), to stillinger han beholdt til kommunistregimets sammenbrudd i 1989. I 1952–1955 var Stoph innenriksminister, med det offisielle ansvaret for alle landets væpnede styrker. Etter at Folkeoppstanden 17. juni 1953 var slått ned, ble Stoph medlem av SEDs politbyrå. 1956–1960 var han forsvarsminister, og dermed stedfortreder i Warszawapaktens overkommando. 1962–1964 var han første varaformann for ministerrådet (regjeringen) og tilhørte fra 1963 også statsrådet (det kollektive organet der formannen var Øst-Tysklands statssjef), før han i 1964 etter Otto Grotewohls død etterfulgte ham som ministerpresident og varaformann for statsrådet. I 1970 hadde han et par møter med den (vest-)tyske forbundskansleren Willy Brandt, noe som var starten for de tysk-tyske relasjonene.