Manning var oppført som aktiv for sesongfinalen mot San Diego Chargers i uke 17, men var for første gang siden han var freshman i college var han oppført som reserve. Da Broncos lå under 13–7 i tredje kvarter ble Manning satt på banen for å erstatte Osweiler, som hadde kastet to interceptions og hadde en fumble. Broncos slo Chargers 27–20 og sikret divisjonstittelen i AFC West og første seed i AFC. Til tross for et sesongresultat på 12–4 (og 8–2 i kamper hvor Manning spilte) hadde Manning sin statistisk verste sesong, med kun ni touchdownpasninger og 17 interceptions i ti kamper og en passer rating på 67,9, den første gangen han hadde vært under 84 siden nykommersesongen sin. Han hadde kun 59,8% fullførte pasninger, som var nest lavest i sin karriere etter nykommersesongen. Det var kun Jaguars' Blake Bortles som hadde flere interceptions i sesongen med 18, men han var også kampstarter i alle 16 kampene i sesongen.