Fra 1993 var hun rådgiver for president Lee Teng-hui (Kuomintang) og var blant annet med på å utforme Lees «mellomstatlige forbindelser-doktrine». Etter at partiet DPP fikk regjeringsmakten i 2000 ble Tsai utnevnt av president Chen Shui-bian til (partiløs) minister for fastlandskinesiske anliggender i regjeringen. I 2004 ble hun medlem av DPP og var i en kortere periode medlem av Det legislative Yuan. Deretter var hun vise statsminister under statsminister Su Tseng-chang, frem til regjeringen gikk av i 2007. Etter partiets nederlag ved presidentvalget i 2008 ble hun valgt til ny partileder for DPP.