Den 24. april 1558 ble den 14 år gamle tronarving gift med skottens dronning i en forening som ville gi de framtidige kongene av Frankrike den skotske trone og derigjennom også et krav på den engelske trone ettersom kong Henrik VII av England var Marias oldefar. Imidlertid fikk Maria og Frans ikke noen barn sammen i løpet av deres kortvarige ekteskap. Grunnene kan være flere, blant annet deres unge alder, Frans’ sykdom eller hans ikke nedsunkne testikler.