Bush ble engasjert i politikk etter at han grunnla sitt eget oljeselskap. 1967–1971 var han medlem av Representantenes hus i den amerikanske Kongressen. I 1980 stilte han som presidentkandidat i republikanernes primærvalg og ble, etter å ha innstilt sin kampanje, valgt som Ronald Reagans visepresidentkandidat. De to vant det påfølgende presidentvalget, og som visepresident ledet Bush blant annet arbeidet med deregulering av økonomien og med bekjempelse av narkotikasmugling.