I 1981 ble Regan utnevnt til finansminister av daværende president Ronald Reagan. Han arbeidet med skattereformen, og både inntektsskattene og foretaksskattene ble senket i han periode. I 1985 byttet Regan noe uventet stilling med James Baker, som var den daværende stabssjefen i Det hvite hus. Han ble i denne stillingen frem til 1987 hvor han ble tvunget til å gå av på grunn av press etter avsløringene fra Iran-Contras-skandalen samt at han også hadde pågående konflikter med presidentens ektefelle Nancy Reagan.