Iraklio prefektur grenser til prefekturene Rethymno i vest og Lasithi i øst. Jordbruksområder dominerer i den sentrale dalen og i kystområdene og dalene i nord. Fjell dominerer resten av prefekturet. De største fjellene er Psiloritis i vest og Asterousia i sør. Prefekturet inkluderer også øyen Dia i nord.