Da Mitterrand ble valgt til president i 1981, ble Fabius hans budsjettminister. To år etter ble han industri- og forskningsminister. I 1984 ble han landets statsminister, 37 år gammel. Han ble betegnet som sosialliberal i motsetning til forgjengeren Pierre Mauroy, som anses for å være mer tradisjonell sosialist. Da sosialistpartiet tapte valget i 1986, gikk han av.