De Bruyne er født i Drongen, og startet sin karriere hos i 2003. To år senere gikk han til . Han fikk sin debut for førstelaget til Genk i 3–0 tapet mot R. Charleroi SC den 9. mai 2009. Etter å ha etablert seg i klubben sesongen etter, scoret De Bruyne sitt første mål 7. februar 2010, noe som sikret tre poeng for Genk i 1–0-seieren mot Standard Liège. Han scoret fire mål på 32 kamper i løpet av 2010/2011-sesongen, og Genk ble belgiske seriemestere for tredje gang.