Etter å ha blitt profesjonell i 2005 med Fassa Bortolo, signerte Nibali med Liquigas i 2006. Det året vant han den franske klassikeren GP Ouest – Frankrike i en alder av 21 år. Han endte også på andreplass totalt av Settimana Internazionale di Coppi e Bartali med 2.1 rangering, og tok seieren på den første etappen. I 2007 syklet Nibali Giro d'Italia for første gang og endte på 19. plass sammenlagt. I 2008 endte Nibali på 10. plass i Liège–Bastogne–Liège, og oppnådde også en 11. plass i Giro d'Italia og en 20. plass i Tour de France . venstre|miniatyr| Nibali endte på sjette plass sammenlagt i Tour de France 2009 I 2009 noterte Nibali en seier i Giro dell'Appennino hvor han angrep nesten fra mål for å vinne solo. En annen seier i 2009 var Gran Premio Città di Camaiore . Han ble nummer seks sammenlagt i Tour of California og niende sammenlagt i Tour of the Baskerland, før han delte ledelsen av Liquigas i Tour de France med Roman Kreuziger . Nibali viste seg å være den sterkeste av de to og endte på en syvende plass totalt, deretter hans beste plassering i en grand tour. miniatyr| Nibali iført ledertrøya på Vuelta a España 2010 . Nibali vant løpet sammenlagt, og tok sin første Grand Tour generelle klassifiseringsseier. Nibali begynte 2010 i god form ved å komme på førsteplass sammenlagt i Tour de San Luis . Han var et tilskudd i siste øyeblikk til Liquigas' Giro d'Italia -lag etter Franco Pellizottis tilbaketrekning i siste øyeblikk på grunn av uregelmessigheter i blodpasset. Nibali hadde på seg Maglia Rosa etter at Liquigas–Doimo teamet hans vant etappe fire lagtidsforsøk, senere vant den 14. etappen og etter noen god klatring gjennom resten av løpet klarte han å fullføre på pallen og ble nummer tre bak lagkameraten Ivan Basso og David Arroyo . I juni vant Nibali Tour of Slovenia . Senere i sesongen vant Nibali Trofeo Melinda . Nibali vant Vuelta a España uten å vinne en etappe, takket være jevne høye plasseringer på toppetappeavslutninger og løpets to tidsprøver. Han hadde arvet løpsledelsen etter at Igor Antón ble tvunget til å forlate etter å ha krasjet på etappe 14. Selv om han mistet den til Joaquim Rodríguez, fikk han den senere tilbake på den siste tidsprøven. Dette markerte hans første grand tour-seier.