Tre år senere befinner Vincent seg i byen Kalm, når byen blir angrepet av en gruppe mystiske soldater. Vincent, med hjelp av sin tidligere kamerat, Reeve Tuesti fra World Regenesis Organization (WRO) en organisasjon dedikert til å hjelpe planeten til å komme seg etter hendelsene fra Final Fantasy VII, slåss mot de mystiske soldatene og tvinger dem til å trekke seg tilbake. Men mange av innbyggerne i byen blir tatt til fange, og mange flere blir drept. De ukjente soldatene var medlemmer av Deepground, en militær organisasjon opprettet som en del av en hemmelig operasjon for å skape genetisk forbedrede super-soldater. Vincent oppdager snart at han er et av Deepgrounds primære mål, fordi han uten å vite om det er i besittelse av et merkelig stoff kalt "Protomateria" som Deepground ønsker å få tak i.