Hans innsats ble lagt merke til og priset blant annet av kardinal Bessarion, og det gjorde at han ble kreert til kardinalprest med den romerske tittelkirken San Pietro in Vincoli av pave Paul II den 18. september 1467. Deretter var han en tid abbed for Sant'Eustachio i Nervesa nel Trevigiano. Før han ble valgt til pave var kardinal della Rovere blitt tydelig lagt merke til for sin ubundethet til verdslige ting, og han hadde også skrevet en rekke lærde traktater, blant annet (Om Kristi Blod) og (Om Guds kraft).