Tsunade havnet senere i kamp mot Orochimaru, men hennes store frykt for blod paralyserte henne og gjorde henne ute av stand til å forsvare seg. Naruto ankom i tide og reddet henne samtidig som han klarte å treffe hennes motstander med en komplett . Tsunade holdt løftet sitt og ga Naruto amuletten, enda en gang med det ønske at dens bærer skal bli en Hokage. Når Orochimaru senere forsøkte å drepe Naruto overvant Tsunade sin frykt for blod for å beskytte ham. Hun godtar til slutt tittelen som den «femte Hokage» (五代目火影 ) etter å ha blitt overbevist om at tittelen som hennes kjære strebet etter er noe å verdsette. Siden da har hun holdt på troen om at Naruto en dag vil bli en stor Hokage og hele hennes syn på livet har forandret seg etter møtet med ham.