En misjonær og lege fra Colorado, ved navn Michael Burnett, ansetter Rambo for å frakte ham og gruppen hans opp Salween-elven til Burma til et humanitært oppdrag for å gi medisinsk hjelp til en landsby bebodd av Karen-folket. Rambo er lite villig til å ta dette oppdraget, men sier seg enig når Michaals forlovede Sarah Miller ber ham om det. Båten deres blir stoppet av pirater som krever Sarah i bytte for at de får reise videre, og tvinger Rambo til å drepe alle piratene.