I desember 2015 begynte han å jobbe finanssekretær i Mauricio Macris regjering. I desember 2016 ble finansdepartementet delt i to, og ministeren for dette departementet, Alfonso Prat-Gay ble avsatt. Caputo ble da utnevnt til ny finansminister. Han var finansminister fra 10. januar 2017 til 14. juni 2018, da han ble utnevnt til sentralbanksjef. Stillingen som sentralbanksjef hadde han i litt over tre måneder, men trakk seg fra stillingen i september 2018. Guido Sandleris overtok da stillingen som sentralbanksjef.