Manuel var kampstarter to ganger i 2010-sesongen mens Christian Ponder var ute med en underarmsskade. I sin første start, mot Clemson Tigers, hadde han 71 yards på 15 løp. Han ledet også Seminoles til seier i Chick-fil-A Bowl i 2010 mot South Carolina etter at Ponder ble skadet i andre kvarter.