Etter Mexicos uavhengighetskrig ble området del av Mexico. Under meksikansk styre ble misjonssystemet gradvis avsluttet, og misjonsstasjonens landområder ble privatisert. I 1835 etablerte engelskmannen William A. Richardson det første uavhengige bostedet i San Francisco, i nærheten av en ankringsplass rundt dagens Portsmouth Square. Sammen med Francisco de Haro la han en plan for veinettet til den utvidede bosetninga, og byen – kalt Yerba Buena – begynte å tiltrekke seg amerikanske bosettere. Flaggkommandør John D. Sloat gjorde krav på California for USA 7. juli 1846, under den meksikansk-amerikanske krigen, og kaptein John B. Montgomery kom for å gjøre krav på Yerba Buena to dager senere. Yerba Buena ble omdøpt til San Francisco 30. januar året etter, og Mexico avsto offisielt fra California ved slutten av krigen. Til tross for sin attraktive beliggenhet som havn og marinebase var San Francisco fortsatt en liten bosetning med ugjestmild geografi.