Henin startet sin profesjonelle karriere i mai 1999, da hun vant Belgian Open i Antwerpen. Hun etablerte seg i den absolutte verdenstoppen i 2001. Hun kom til semifinalen i French Open, til finalen i Wimbledon og var ranket som nummer sju av WTA på slutten av året. I løpet av 2002 klatret hun til femteplass på verdensrankingen. I mai dette året vant hun German Open, ved å slå Jennifer Capriati i semifinalen og Serena Williams i finalen.