I tiden 1923 - 1925 arbeidet Klein ved University of Michigan i Ann Arbor. Gjennom forelesninger han ga der, ble han opptatt av å bruke Hamilton-Jacobi-teori for å beskrive dynamikken til partikler som beveger seg i kombinerte elektromagnetiske og gravitasjonelle felt. Dette skulle få stor betydning for hans senere forskningsarbeide. Oppholdet i USA betydde at han gikk glipp av den kvantemekaniske revolusjonen som fant sted i Europa. Han reiste tilbake til København og etter flere måneder med alvorlig sykdom gikk han i gang med å utforske forskjellige konsekvenser av den nye fysikken. Spesielt var han opptatt av å forene den med Einsteins relativitetsteori. Dette var starten på hans mest kreative periode som forsker, og han publiserte i de følgende årene en serie med arbeider som åpnet opp nye horisonter.