Området rundt Palazzolo Acreide har vært befolket siden oldtiden. I de 10. og 11. århundrene før Kristus bodde sikelrne her i små bygder. Byen er bygget over stedet der den greske kolonien Akrai ble grunnlagt i år 664 før Kristus, mens Palazzolo Acreide er grunnlagt i år 413 før Kristus. Byen var viktig, siden den kontrollerte veiene som gikk mellom småbyene på sørkysten av Sicilia. Ifølge Thukydid, bekjempet sirakuserne atenerne her i 413 før Kristus.