Isaac fikk sin første rolle i en større film i Ridley Scotts (2008), hvor han spilte mot Leonardo DiCaprio og Russell Crowe. Senere har han også hatt store roller som King John i (2010), (2011) og (2011). I 2012 spilte han en liten rolle i , mens han spiller hovedrollen i Coen-brødrenes drama/musikkfilm (2013).