Like etter slapp Catalina et virus løs på resten av befolkningen i Pacific City, og infiserte innbyggerne til tankeløse muterte monstrositeter som dreper alle de finner. Uten agenter til å bekjempe dem, er byrået og resten av byen hjelpeløse ettersom en rekke kriminelle også begynner å dukke opp igjen i fraværet av agentene og byråets svakheter. Catalina påstår at byrået sitter på en kur mot viruset, men at de velger å holde dette hemmelig for resten av byen. Innbyggerne grunnlegger deretter en terror-gruppe dedikert til å ødelegge hele byrået, og få dem til å offentliggjøre denne kuren. Det blir derfor opp til spilleren å forhindre Catalina og redde dagen, før det er for sent.