Den 22. februar 2007 ble han utnevnt av pave Benedikt XVIt til biskop av Mazara del Vallo. Den 24. mars 2007 mottok han sin bispeordinasjon i katedralen i Palermo av kardinal Camillo Ruini. Medkonsekratorer var kardinal Salvatore De Giorgi, erkebiskop emeritus av Palermo, og hans etterfølger Paolo Romeo. Palmesøndag 1. april 2007 ble Domenico Mogavero innsatt i katedralen i Mazara del Vallo.