I 518 oppstod et ytterligere skisma i patriarkatet Antiokia, siden størsteparten av den arameisktalende kirken ikke godtok konsilet i Kalkedon (451). Dermed var også patriarkatet Antiokia blitt delt i to kirker: en «kalkedonsk», som fortsatte samarbeidet med patriarkene i Konstantinopel og Roma; og en «ikke-kalkedonsk», overveiende arameisktalende, som allierte seg med den likeledes ikke-kalkedonske koptiske kirke i Alexandria. Denne ikke-kalkedonske kirke av Antiokia var den som nå omtales som den syrisk-ortodokse. Dennes patriark ble i 518 utvist fra Antiokia. Etter først å ha fått asyl hos den koptiske patriarken i Alexandria, ble setet i flere århundrer flyttet mellom ulike klostre i Mesopotamia. Fra 1200-tallet lå det i Mar Hananyo-klosteret i Tur 'Abdin-fjellene, nær byen Mardin (dagens Tyrkia).