Senere kom øyene under byen Kartagos kontroll, ca. 400 f.Kr., og som følge av de puniske kriger overtok romerne i 218 f.Kr. Øyene blomstret under romersk herredømme, noe tallrike minnesmerker vitner om. I år 60 led apostelen Paulus skipbrudd i St. Paul's Bay, og siden har kristendommen hatt fotfeste på Malta. Da Romerriket ble delt i 395 i Vestromerriket og Østromerriket, fulgte Malta med i det østromerske, eller bysantinske, riket. Trolig ble øyene også plyndret av de germanske vandalene en gang på 400-tallet. I 870 ble øyene erobret av araberne. Araberne tolererte den kristne religionen og innførte nytteplanter som sitrusfrukter og bomull. Det mest varige de etterlot, er språket maltesisk, som er basert på arabisk språk.