Veien ble bygd i 118 f.Kr. av prokonsul Gnæus Domitius Ahenobarbus, som den ble oppkalt etter. Den ble bygd på samme tid som den første romerske koloni i Gallia, (Narbonne) ble grunnlagt. Via Domitia forbandt Italia med Hispania. Den krysset Alpene det gunstigste sted, Col de Montgenèvre (1850 m), og gikk gennem Durancedalen, krysset Rhônen ved Beaucaire, gikk gjennom Nîmes (Nemausus) og fulgte deretter kystsletten langs Lyonbukten. Ved Narbonne møtte den Via Aquitania (som førte til Atlanterhavet gjennom Toulouse og Bordeaux). Narbonne var således et strategisk viktig sted og utgangspunkt for den romerske ekspansjon i vest. Den gang hadde byen også en havn som var lett tilgjengelig og solid forsvart. Mellom byere som Via Domitia knyttet sammen var der en rekke , som lå i en avstand fra hverandre som svarte til en dagsreise med en lastet vogn. Her kunne man få overnatting, forsyninger og friske hester, hvis man reiste i rikets tjeneste.