På begynnelsen av 60-tallet studerte De Palma fysikk ved Columbia University. Det var i denne perioden han så og Alfred Hitchcocks for første gang, og for alvor fikk øynene opp for filmproduksjon. Han begynte å studere teater ved Sarah Lawrence College i New York like etter, og i 1963 regisserte han sin første spillefilm, , som blant annet hadde en ung Robert De Niro i en av rollene. De Palma og De Niro laget også to andre filmer sammen dette tiåret, og , som begge oppnådde en viss publikumssukess. vant dessuten sølvbjørnen ved filmfestivalen i Berlin i 1969.