Klubben ble grunnlagt 24. mai 1927 og er en av de mest suksessfulle og populære fotballklubbene i Chile. Klubben har vunnet Primera División 18 ganger. Klubben har alltid blitt assosiert med fargen blå, en farge som og er representert i klubbens logo, som ble offisielt vedtatt som offisiell logo i 1943. Selv om klubben ikke eier noen stadion spiller de sine hjemmekamper på "Estadio Nacional de Chile" som ligger i bydelen Ñuñoa i Santiago. I 2010 gikk dette stadionet gjennom en moderniseringsprosess, noe som gjorde sitt til at laget var nødt til å spille på utvalg andre steder rundt om i Chile dette året. Universidad de Chile kunne spille på Estadio Nacional igjen fra august 2010 og spilte sin første kamp etter oppusningen av stadionet mot det meksikanske laget Guadalajara.