I 278 f.Kr. brøt keltisktalende folk inn i Anatolia og slo seg ned i Galatia. En seier som Antiokos vant over disse ved å benytte indiske krigselefanter i 275 f.Kr. skal etter sigende være opprinnelsen til hans tittel som Soter (gresk for «Befrier» eller «Frelser»). Mot slutten av det samme året førte spørsmålet om Koilesyria, som hadde vært åpent mellom selevkidedynastiet og ptolemeerdynastiet i Egypt siden 301 f.Kr., til åpen fiendskap i form av den første syriske krig. Koilesyria hadde jevnlig vært okkupert av Egypt, men Selevkideriket hadde opprettholdt sitt krav på området. Krigen endret ikke grensene mellom de to rikene i større grad, men grensebyer som Damaskus og kystdistriktene i Anatolia skiftet eier.