Landet omfatter de to øyene São Tomé og Príncipe i Atlanterhavet sør for Nigeria, utenfor kysten av Ekvatorial-Guinea og Gabon i Sentral-Afrika. De to øyene ligger mellom Bioko og Annobón, som begge tilhører Ekvatorial-Guinea. Ekvatorlinjen går 2 km sør for São Tomé over den lille øya Rolas. I tillegg til de to hovedøyene finnes det 16 småøyer. Ved São Tomé ligger Santana, Sete Pedras og, lengst sør, Rolas. Bombom, Caroço, Bjoné de Jockey og Pedras Tinhosas med Tinhosa Grande og Tinhosa Pequena ligger ved Príncipe.