Tidlig på 1400-tallet hadde Lilleasia og de nærmeste øyene langs vestkysten blitt erobret av Det osmanske rike, men genuesiske familier hadde greid å holde på kontrollen over Khíos ved å betale tributt til osmanske sultanen. Ved 1500-tallet hadde den genuesiske kontrollen blitt svekket, handelen med Genova hadde minsket og de lokale italienske herskerne hadde blitt assimilert med den lokale befolkningen. Det hovedsakelig uavhengige styret til genuesiske familier fortsatte fram til 1566 da sultanen besluttet at øya kunne bli benyttet som en base for angrep mot bysantinske Konstantinopel. Khíos ble invadert av osmanske tropper og underlagt Det osmanske rike.