Sasanidenes styre og den sosiale sammensetningen ble styrket av zoroastrismen, som ble statsreligionen. Zoroastrismens presteskap fikk enorm makt. Overhodet til presteklassen, , sammen med den militære kommandøren, , og lederen for byråkratiet var blant de mektigste i staten. Romerriket, med sin hovedstad Konstantinopel, hadde erstattet Hellas som Irans primære vestlige fiende, og fiendtligheter mellom de to imperiene var vanlige. Shapor I (240-272), sønn og etterfølger av Ardashir, førte vellykkede kampanjer mot romerne, og i 260 ble til og med keiser Valerian tatt til fange. Mellom 260 og 263 tapte han sine erobringer til Odenathus, en alliert av Roma. Shapor II (hersket 309-379) gjenerobret de tapte territoriene i tre etterfølgende kriger med romerne.