Rhône-Alpes ligger øst i Frankrike. I nord grenser den til regionene Bourgogne og Franche-Comté, i vest mot regionen Auvergne, i sør har den grense mot Languedoc-Roussillon og Provence-Alpes-Côte d'Azur. Det østlige området av regionen inneholder den vestligste delen av Alpene og grenser mot Sveits og Italia. Den høyeste toppen er Mont Blanc, på den fransk-italienske grensen. Den sentralen delen av regionen består av Rhône- og Saône-elvenes dalføre. Disse to elvene flyter sammen i Lyon. I den vestlige delen av regionen starter fjellområdet Sentralmassivet. Regionen har eller grenser til store innsjøer som Genfersjøen og Annecysjøen. Elva Ardèche renner gjennom den sørvestlige delen av regionen, hvor den har skåret ut en dyp kløft. Rhône-Alpes er arealmessig den nest største regionen i Fastlands-Frankrike, og nummer tre i Frankrike om man tar med den oversjøiske regionen Fransk Guyana.