Trevor sporer straks opp Michael, og gjenforenes med ham. Franklin må også forsøke å redde sin gamle venn Lamar Davis fra en konkurrerende gangster Harold «Stretch» Joseph, som forsøker å drepe vennene. Trevor er også involvert i en konflikt mot den kriminelle motorsykkelklubben The Lost Outlaw, forskjellige latinamerikanske gjenger, rivaliserende Metamfetamin-forhandlere i Los Santos, det private sikkerhetsfirmaet Merryweather Security, og triade-leder Wei Cheng. Til slutt begynner Michael, Trevor, og de andre vennene deres å planlegge et enda større tyveri.