Historien er lagt til nær fremtid som følger ødeleggelsen av Midtøsten etter bruk av atomvåpen. De olje-produserende nasjonene i Sør-Amerika grunnlegger Federation of the Americas som svar på den påfølgende globale økonomiske krisen. De vokser raskt til en global supermakt, som etter hvert invaderer og erobrer Mellom-Amerika, Karibien og Mexico. Spillets hovedpersoner er Ghosts, en styrke av amerikansk militært personell som er trent til å gjennomføre hemmelige oppdrag bak fiendens linjer. Enheten ledes av den pensjonerte amerikanske kaptein Elias Walker. Han får selskap av sønnene Logan og David Walker, sammen med en rekke andre spesialsoldater.