Kunnskapen om MAO-hemmere begynte med den serendipitøse oppdagelsen at iproniazid var en potent MAO-hemmer (MAO-hemmer). Opprinnelig ment for behandling av tuberkulose, i 1952, ble iproniazids antidepressive egenskaper oppdaget da forskere la merke til at de deprimerte pasientene som fikk iproniazid opplevde en lindring av depresjonen. Påfølgende in vitro-arbeid førte til oppdagelsen av at det hemmet MAO og til slutt til monoaminteorien om depresjon . MAO-hemmere ble mye brukt som antidepressiva på begynnelsen av 1950-tallet. Oppdagelsen av de 2 isoenzymene til MAO har ført til utviklingen av selektive MAO-hemmere som kan ha en mer gunstig bivirkningsprofil.