Flyselskapet ble etablert i mars 1984 og startet sin virksomhet i august samme år. Isles of Scilly Skybus oppsto som en air charter-operatør ved Land's End flyplass som opererte hyppige ruter til Isles of Scilly. Etter at Brymon Airways trakk sine ruter til og fra øyene begynte operatøren i begynnelsen å operere ruten til Plymouth. Denne ruten ble senere droppet, men da selskapet fikk Twin Otter ble rutenettverket utvidet til sitt nåværende omfang Det er heleid av Isles of Scilly Steamship Company, som også opererer passasjerfergen «Scillonian III» og frakt-ruter fra Penzance til øyene. Skybus feiret sitt 25-årsjubileum i juni 2009 og markerte det med merket på flyenes haler. Et nytt Twin Otter-fly kom ved begynnelsen av 2013-sesongen, etter opphør av helikopter-ruter til og fra øyene. Flyvninger til Bristol og Southampton ble droppet på slutten av 2012-sesongen for å konsentrere driften om Exeter, Newquay og Land's End.