I sin debut fullførte Roethlisberger 12 av 20 pasninger for 176 yards og to touchdowns, samt to interceptions. Hans første touchdown i NFL var en 3-yard pasning til Antwaan Randle El, og hans første interception var til Ravens' linebacker Adalius Thomas. Maddox' skade førte til endringer i Steelers' planer for Roethlisberger, som hadde vært å la ham sitte på benken og få noen få spilleminutter for å lære seg lagets system. Istedenfor endte han opp med å starte i lagets tredje kamp mot Miami Dolphins, som endte i en 13–3 seier hvor Roethlisberger fullførte 12 av 22 pasninger for 163 yards, én touchdown og én interception. I en 24–20 seier over Dallas Cowboys fullførte han 21 av 25 pasninger for 193 yards og to touchdowns, og fikk sin første AFC Offensive Player of the Week-tittel.