Hun gikk ut med Spike Jonze og Liars vokalist Angus Andrew på enkelte tidspunkter. I 2011 giftet Karen O seg med kjæreste Barnaby Clay. Karen har støttet Small Kids Rock, en nasjonal nonprofit som arbeider for å restaurere og revitalisere musikkutdanning i vanskeligstilte amerikanske offentlige skoler, ved å male en tilpasset Fender Strat og donere den til en auksjon for å samle inn penger til organisasjonen.