I antikkens Hellas var øya et sentrum for jonisk kultur og var en mektig bystat. Helligdommen Heraion, i dag tilhørende UNESCOs verdensarven, og omfatter også Eupalinos tunnel, et underverk av antikk ingeniørkunst. Den store matematikeren og filosofen Pythagoras ble født på Samos. Det samme var filosofen Epikuros og astronomen Aristarkhos. Samos produserte en vin som var ettertraktet i antikken og som fortsatt framstilles.