Hun ble opprinnelig kjent for sitt engasjement for å oppsøke og forfølge nazister fra den andre verdenskrigen. Sammen med sin franske ektemann, Serge, fant hun frem til en rekke ettersøkte nazister, så som Kurt Lischka, Alois Brunner, Klaus Barbie, Ernst Ehlers, Kurt Asche og andre. Klarsfeld avslørte Maurice Papon som virket i Vichy-regimet.