Scarlett Marlowe fortsetter sin døde fars leting etter de vises stein, en legendarisk alkymistisk substans først oppdaget av Nicolas Flamel. Steinen er i stand til å gjøre forskjellige metaller om til gull eller sølv, samt gi evig liv. Scarlett oppdager artefakten "Rose Key" i en hule som snart skal rives. Men etter at hun ser en visjon om en hengt mann, begynner rivningen og hun slipper bare så vidt unna. Scarlett reiser deretter til Paris. Hun verver sin tidligere kjæreste George og kameramannen Benji. Ved å bruke koder fra nøkkelen løser de en gåte på Flamels gravstein, og får koordinater som peker mot Katakombene i Paris. Scarlett forsøker å nå stedet i løpet av en offisiell omvisning, men dette er strengt forbudt.