Larry David som seriens særegne, taktløse og viktigste hovedperson. Larry David er en pensjonert TV-skribent og produsent. Han ble født og oppvokst i New York, og er det eneste barnet til Nat og Adele David. Larry kan være ekstremt sta og selv-sentrert. Larry er ofte motvillig til å be om unnskyldning til folk han har fornærmet, og tror bestemt at han alltid har rett. Når han ber om unnskyldning til noen, gjør han det vanligvis bare fordi han trenger noe fra de han ber om unnskyldninger til - men han er aldri virkelig unnskyldende. Cheryl Hines som Cheryl David er Larrys kone, og deretter eks-kone. Hun er langt mer tålmodig, vennlig og generelt omgjengelig, enn sin ektemann. Hun er svært miljø-bevisst, og bruker mye av sine penger og tid for å støtte forskjellige veldedige formål. I motsetning til Larry, er Cheryl veldig utadvendt - og er den som opprettholder mange av ekteparets vennskap med andre par. Cheryl føler en dyp hengivenhet for Larry, og viser ofte en nesten overmenneskelig tålmodighet med hans forskjellige svakheter, Men hun har sine grenser, spesielt rundt Larrys besettelse over små, uviktige detaljer. Hun blir endelig presset til bristepunktet i Sesong 6 når hun, om bord på et fly som opplever alvorlig turbulens, ringer Larry for å fortelle at hun elsker ham. Men til hennes sjokk og store irritasjon, vier ikke Larry noen oppmerksomhet til det som tilsynelatende er konas siste farvel. I stedet er han mer opptatt av at DVD-spilleren deres ikke ser ut til å fungere. I kjølvannet av denne hendelsen velger Cheryl å forlate Larry. De fullfører skilsmissen i sesong 8. I sesong 9 begynner Cheryl å gå på stevnemøter med Larrys venn Ted Danson. Før dette delte hun og Ted et nært, platonisk vennskap, som Larry alltid var veldig mistenksom til. Jeff Garlin som Jeff Greene. Larrys manager, og beste venn. Han er gift med Susie Greene, som han har en datter sammen med: Sammi. De har et vanskelig ekteskap, i stor grad på grunn av Jeffs hyppige utenomekteskapelige affærer. Samt Susies uopphørlige kritikk av Jeff, oftest med hensyn til vekten hans og utroskapen hans. Jeff rekrutterer ofte Larry i sine forsøk på å dekke over utroskapen sin fra Susie, selv om disse anstrengelsene vanligvis blir oppdaget raskt av Susie. Susie Essman som Susie Greene er Jeffs skingrende og overbærende kone. Hun er kjent for sitt eksplosive temperament og klaging. Hennes interaksjoner med Larry begynner ofte vennlig, men degraderes raskt til ondskapsfulle krangler som av og til grenser til fysisk vold. J. B. Smoove som Leon Black er Larrys venn. Han er broren til Loretta Black, en alenemor hvis hjem i New Orleans ble ødelagt på grunn av en orkan. Larry og Cheryl lar Loretta og familien hennes flytte inn. Samtidig flytter Leon også inn - til tross for at han allerede bor i Los Angeles, og dermed ikke har vært påvirket av orkanen. Når Loretta og barna hennes endelig flytter tilbake til Louisiana, blir Leon igjen. Han og Larry utvikler et usannsynlig vennskap, med Leon som ofte tilbyr Larry tvilsomme råd om romantikk, forretninger og sosiale interaksjoner.