Den første krigen, som skulle vare i elleve år, begynte med opprøret i 1641, da irske katolikker gjorde opprør mot engelsk, protestantisk styre, det såkalte protestantisk herrestyre» (). Flere tusen protestantiske nybyggere ble massakrert. I årene 1642–1649 styrte de katolske jordeierne landet som katolske irske konføderasjon mens den engelske borgerkrigen som kalles de tre kongerikers kriger raste. 1649–1653 gjenopprettet Oliver Cromwell engelsk kontroll på vegne av det engelske samveldet i det som var krigens mest brutale fase. Opp mot en tredjedel av befolkningen drept eller forvist som slaver, hvor mange døde på grunn av tøffe forhold. Det meste av jorden som var på irske, katolske hender før 1641 ble beslaglagt og gitt til nybyggere. Flere hundre av de gjenværende irske jordeiere ble tvangsflyttet til Connacht.