I er spilleren den amerikanske soldaten «BJ Blazkowicz», som er fanget i nazistslottet Wolfenstein under den andre verdenskrig. For å rømme må spilleren drepe vaktene han kommer over, plukke opp deres våpen og ammunisjon, lege sårene sine ved å plukke opp helsepakker og finne hemmelige ganger inneholdende alt dette. Alle disse momentene er sentrale i de fleste førstepersons skytespill også i dag.