Jenisej oppstår ved Kyzyl i Tuva (en autonom republikk i Russland), hvor de to kildeelvene Store Jenisej og Lille Jenisej (den siste med utspring i Mongolia) forenes. Elven følger en primært nordlig rute, og den drenerer store deler av det sentrale Sibir. De viktigste bielvene er Tunguska-elvene, fra sør til nord: Angara (Øvre Tunguska), Steinete Tunguska og Nedre Tunguska. Disse må ikke forveksles med Tunguskaelven som er en sideelv til Amur i det østlige Sibir.