De Caunes’ karriere begynte da hun var ti år i en rolle gitt av Michèle Reiser, hennes gudmor. Hun fikk sin bachelor i film i 1995. Hun deltok i noen reklamefilmer før hun fikk sin første hovedrolle i Sylvie Verheydes (1997). For sin rolletolkning i denne filmen vant hun den franske filmprisen César du cinéma som «Mest lovende kvinnelige skuespiller» i 1998 og som «Beste kvinnelige skuespiller» i filmfestivalen i Paris året etter.