Knopfler har vært gift tre ganger, først med Kathy White, som han hadde vært sammen med siden skoledagene. De separerte seg før Knopfler flyttet til London for bli med i Brewers Droop in 1973. Knopflers giftet seg for andre gang i november 1983 med Lourdes Salomone som han fikk tvillingsønner med. De ble født i 1987. Ekteskapet ble oppløst i 1993. På Valentinsdagen 1997 på Barbados, giftet Knopfler seg med den britiske skuespilleren og forfatteren Kitty Aldridge, som han hadde kjent i tre år. Knopfler og Aldridge har to døtre, Katya Ruby Rose og Isabella “Issy”, som er en skuespiller.