Han spilte både amerikansk fotball og baseball for Texas Tech University. Etter sitt andre år i college droppet han baseball for å fokusere på amerikansk fotball. Som junior var han NCAA Division I FBS' statistikkleder i flere kategorier, inkludert pasningsyards (5 052 yards) og touchdowns (53). Han registrerte seg for NFLs draft i 2017 hvor Chiefs plukket ham opp som nummer ti. Som nykommer i ligaen var Mahomes backup for Alex Smith. Mahomes ble utpekt til starter i 2018 etter at Chiefs byttet Smith til Washington Redskins. I den sesongen kastet Mahomes for 5 097 yards, 50 touchdowns og 12 interceptions. Han ble den eneste quarterbacken noensinne som hadde kastet for over 5 000 yards i en sesong både i college og i NFL. Han ble den andre spilleren i NFLs historie, etter Peyton Manning, til å kaste 50 touchdownpasninger og 5 000 yards i én sesong. Etter sin første sesong som kampstarter ble han utvalgt til Pro Bowl, utnevnt til All-Pros førstelag, og vant NFL Offensive Player of the Year og NFL Most Valuable Player. Mahomes er en av fire afrikansk-amerikanske quarterbacks som har blitt utpekt til AP MVP.