I tidlig middelalder var Birgu en liten fiskerlandsby. Dominikanere bygget i 1528 kirke her. Johanitterne lette etter en strategisk gunstig beliggende hovedstad for Malta, og i 1532 falt valget på Birgu. Byen etterfulgte da den gamle hovedstaden Mdina. Johanitterne gjorde Laurentiuskirken (etter Laurentius av Roma) til sin klosterkirke. De bygget et hospital og flere herberger. Ettersom de forventet invasjon av tyrkerne bygget de befestninger. I den store beleiringen av Malta i 1565 spilte Birgu og dets Fort St. Angelo en avgjørende rolle. For sin rolle i beleiringen fikk byen navnet Citta Vittoriosa (den seierrike byen), et navn som er i bruk også idag sammen med navnet Birgu.