I november 1848 ble statsministeren myrdet og pave Pius XI unnslapp ved å flykte i forkledning til Gaeta. Deretter ble en «romersk republikk» utropt i Kirkestaten. Den nye republikken stod i fare for å bli styrtet av en fransk militærstyrke som Louis Napoleon (den senere Napoleon III) sendte ut. Mazzini oppfordret Garibaldi til å ta ansvaret for Romas forsvar mot franskmennene. Med hustruen Anita ved sin side forsvarte Garibaldi Roma, men ble tvunget til å flykte nordover da Roma falt 30. juni 1849. Garibaldi og det som var igjen av styrkene hans flyktet nordover, forfulgt av østerrikske, franske, spanske og napolitanske styrker. Under retretten døde Anita i nærheten av Ravenna.