Den 27. desember 2017, etter at laget hadde sikret en plass i sluttspillet og fjerde seed i AFC, annonserte Chiefs at de skulle la kampstarter Alex Smith hvile og la Mahomes få sin første kampstart i kampen mot Denver Broncos i uke 17. Mahomes spilte mesteparten av kampen og ledet laget til en 27–24 seier, med 22 fullførte pasninger fra 35 forsøk for 284 yards og med én interception.