Mofaz ble første gang innvalgt i Knesset i 2006. Før dette var han fra 2002 til 2006 forsvarsminister. Han ble i 2006 visestatsminister og samferdselsminister i regjeringen til Ehud Olmert. I 2009 ble han visestatsminister i regjeringen til statsminister Benjamin Netanyahu. Han satt med denne regjeringsposten til 19. juli 2012.