Takket være innflytelsesrike venner lyktes Ojeda ved hjemkomsten å bli utnevnt som guvernør av "Coquibacoa",kysten like vest for Guajira-halvøya, og seilte tilbake med en ekspedisjon for å etablere en koloni som han kalte Santa Cruz. Kolonien varte ikke lenge, da kolonistene gjorde opprør mot Ojedas styre, la ham i lenker og bragte ham til Santo Domingo. Der ble han fradømt sin guvernørtittel av Santo Domingos nye guvernør Ovando før han ble sendt hjem til Spania igjen.