Matteo Messina Denaro ble født i Castelvetrano i provinsen Trapani. Hans far, Francesco Messina Denaro, var en mafiaboss kjent som Don Ciccio. Denaro lærte seg våpenbruk i 14-årsalderen. «Jeg fylte en kirkegård helt selv» skrøt han en gang. Han skapte seg et ry ved å myrde den rivaliserende bossen Vincenzo Milazzo fra Alcamo og kvele Milazzos gravide kjæreste som var tre måneder på vei.