Fra ca. 220 f.Kr. begynte den hellenistiske verdens økonomiske og politiske nedgang, samtidig som Romerrikets innflytelse økte. Det kan virke som at dette enten innledet eller var et forvarsel for nedgangen for biblioteket. Muligens ble de økonomiske overføringene til biblioteket og Museion mindre fra Ptolemaios IV. I siste halvdel av 100-tallet f.Kr ble Egypt gjentatte ganger utsatt for angrep fra selukidene.