Som kurfyrstens nærmeste betrodde deltok Spalatin på alle de avgjørende riksdagene og fyrstemøtene. Fra 1516 hadde han i det kyrfyrstelige kanselli ansvaret for alle kirke- og universitetssaker. I samarbeid med Luther og Melanchthon fikk han inn for universitetsreformen i Wittenberg. Som humanist formidlet han mellom Erasmus og Luther, og oversatte tre av Erasmus' skrifter i 1520. Han oversatte også Luther og Melanchthon, og forfattet også selv skrifter for å fremme reformasjonens sak. Men hans forsøk på å vinne Fredrik den vise for reformasjonens sak og (i mai 1525) få ham til å innføre den definitivt i Sachsen, slo imidlertid feil.