På 1630-tallet var det strid mellom kolonistene i Connecticut-dalen og pequot-indianere; puritanerne omringet i 1637 indianernes leir ved Mystic og massakrerte der flere hundre og satte fyr på landsbyen. I 1643 dannet Massachusetts Bay, Connecticut, Plymouth og New Haven en konføderasjon for å stå samlet mot indianerne. Misjonæren John Eliot medvirket til å bedre relasjonen til indianerne. Harvard fikk en egen avdeling for indianere.