Cavendish la ut på en ny ekspedisjon i august 1591 med «Lester» sammen med John Davis med «Desire». De nådde den brasilianske havnebyen Santos som de plyndret. Da de fortsatte videre sørover mot Magellanstredet var «Lester» nær ved å forlise. Cavendish vendte da tilbake til Brasil, hvos han mistet mesteparten av mannskapet i et slag mot portugiserne i Vitória. Han satte over Atlanterhavet mot St. Helena med den gjenværende besetningen, men omkom på reisen, muligens utenfor Ascension. John Davis fortsatte ekspedisjonen og oppdaget Falklandsøyene før han returnerte til England etter å ha mistet mesteparten av besetningen på grunn av sult og sykdom.