Melzer kom til kvartfinalen under Sommer-OL i Beijing i 2008 og hans hittil beste prestasjon i en Grand Slam-turnering er seier over Novak Đoković fra Serbia i kvartfinalen i French Open 2010. Semifinalen tapte han til Rafael Nadal fra Spania som siden beseiret Robin Söderling i finalen og vant sin femte tittel i French Open.