Domenico var født i Montaperti ved Siena rundt 1486. I likhet med faren sin gikk han i tjeneste hos adelsmannen Lorenzo Beccafumi, og det var denne adelsmannen som ordnet læreplass for ham hos en maler i Siena. Etter et par år i Roma rundt 1510 jobbet Domenico Beccafumi for det meste i Siena, der han malte takhimlinger, altertavler og fresker. Han er særlig kjent for å ha designet gulvmosaikken i Siena-domen, som han jobbet med i 30 år og som det tok over hundre år å fullføre. På sine eldre dager jobbet Beccafumi mest som skulptør.