I 2003 prøvespilte Seyfried for rollen som «Regina George» i spillefilmen , en rolle som til sist gikk til Rachel McAdams. Mens hun innledningsvis ble betraktet for hovedrollen som Cady Heron, som til sist gikk til Lindsay Lohan, ble det besluttet at Seyfried kunne spille figuren «Karen Smith», Reginas ikke helt skarpe «plastikk»-venninne og medhjelper. Filmen ble populær på kinoene og spilte inn 129 millioner i USA. Seyfrieds framføring i filmen skaffet henne, sammen med Lohan, Lacey Chabert, og McAdams, en MTV-filmpris som beste filmlag. Hun prøvespilte deretter for hovedrollen i UPNs TV-serie , men denne rollen gikk til Kristen Bell, mens hun selv fikk rollen som hovedrollens beste venninne «Lilly Kane». Hennes rolle ble kun vist i tilbakeblikk. Seriens skaper, Rob Thomas, mente at Seyfrieds framføring var så framragende at han benyttet henne mer i serien enn opprinnelig planlagt i den første sesongen. Seyfried opptrådte i ti episoder fra 2004–2005.