Skyldes smitte av virus i slekten Aphthovirus som igjen er i familien Picornaviridae. Man opererer med sju hovedtyper MKS-virus eller sju serotyper: O, A, C, SAT-1, SAT-2, SAT-3 og ASIA-1 med serotype O den mest vanlige. Viruset er ekstremt smittsom og kan raskt spre seg over store landområder. Kontakt med smitta dyr og utåndingsluft fra disse er vanligste smittekilde. Smitte via luft kan skje opptil 60 km over land og 300 km over sjø, særlig i kjølig og fuktig luft. Matvarer, matavfall, transportmidler, fôr og emballasje kan også være med på å spre smitten over store avstander. I tillegg kan mennesker, fugler og andre dyr bære med seg smitten og spre den videre uten selv å bli syke. Melk og til og med sæd fra smittede dyr er også smittefarlig. Et vanlig smitteverntiltak mot sauesykdommer som f.eks Fotråte har vært å unngå import av levende dyr og heller drive avl av utenlandske raser ved hjelp av importert sæd. For Munn- og klovsyke er altså ikke dette tiltaket i seg selv tilstrekkelig.