Som amatørbokser ble han olympisk mester i Atlanta i 1996, og startet da på sin profesjonelle karriere. I 2000 ble han verdensmester i forbundet WBO, etter å ha beseiret Chris Byrd. Klitsjko har beseiret flere gode boksere, deriblant Ray Mercer, Samuel Peter, Calvin Brock, Francois Botha og Monte Barrett. Han tapte mot Corrie Sanders i 2003, og Lamon Brewster i 2004. Etter å ha slått Chris Byrd igjen i 2006, ble han verdensmester i forbundene IBF og IBO. Klitsjkos store slagstyrke, gjennomtenkte taktikk og høyde på 1,98 meter, gjorde han svært vanskelig å bokse mot. Mot lavere motstandere brukte han ofte sin venstre jab hyppig, og gjorde motstanderen frustrert. Deretter angrep han med sitt rette høyre slag. Han ble kritisert for å ha en stiv måte å bokse på, samt for å ha manglende utholdenhet.