I 2010/2011-sesongen var Clyne den yngste spilleren noensinne som spilte alle ligakampene i løpet av en sesong i Football League Championship. Det samme året vant han Crystal Palace's . Før 2012/2013-sesongen gikk Clyne til den nyopprykkede Premier League-klubben Southampton. Han signerte en fireårskontrakt med klubben og debuterte for Southampton borte mot Manchester City den 19. august 2012, en kamp de tapte 3–2. Den 1. juli 2015 signerte han en 5 år kontrakt med Liverpool etter en overgangssum på 12,5 millioner pund, der Crystal Palace mottok 2,5 millioner pund av beløpet.