Skolen ble grunnlagt av Jakob av Nisibis i 350 etter den antiokenske skolens forbilde. Nisibis (dagens ) ble valgt som sete fordi byen lå midt i den arameiske kulturkretsen, men samtidig i Romerriket (som siden 313 tolererte kristendommen). Da Nisibis i 363 falt til det sasanidiske Perserriket, ble skolen flyttet til Edessa (dagens ). På grunn av beskyldninger om nestoriansk vranglære ga keiser Zenon ordre om å stenge skolen i 489, men den flyttet tilbake til Nisibis, der den opplevde en ny blomstringstid. I begynnelsen av 600-tallet begynte skolens betydning å avta. Dens bibliotek ble brent under korstogene på 1100-tallet.