I mars 1573 utførte Drake sin største bedrift under sine reiser i Karibia, da han kapret den spanske sølvtransporten ved Nombre de Dios. Han hadde samlet et mannskap som inkluderte flere franske kaprere og rømte afrikanske slaver, og seilte utenfor Darien (dagens Panama) på leting etter spanske skip. Han fant sølvtransporten i havnen Nombre de Dios og erobret en enorm mengde gull. Sølvet måtte han la ligge igjen; han hadde ikke mannskap nok til å ta med de spanske skipene, og hans egne kunne ikke holde hele lasten. Da han kom tilbake til Plymouth den 9. august 1573 hadde han bare 30 engelske sjømenn igjen ombord, alle rike etter den vellykkede kapringen. Til hans store skuffelse kunne ikke bedriften anerkjennes offentlig, da dronningen hadde signert en midlertidig våpenhvile med Filip II av Spania.