Han var sønn av forfatteren og diplomaten August von Kotzebue, og ble født i Reval (Tallinn i Estland), som på hans tid var en del av det russiske Imperiet. Han fikk sjøkadettopplæring i St. Petersburg og fulgte deretter Adam Johann von Krusenstern på hans reise 1803-1806. venstre|miniatyr|Kotzebues reiser 1823-1826. I årene 1815–18 hadde han kommando over en ekspedisjon på oppdrag fra den russiske kansleren Nikolaj Rumjántsev. Med 27 mann ombord i briggen «Rurik», heriblant naturforskerne Johann Friedrich von Eschscholtz og Adelbert von Chamisso og kunstneren Ludvig Choris skulle han finne en passasje gjennom Polhavet og utforske de mindre kjente deler av Oseania. Reisen gikk via Kapp Horn til Kamtsjatka, og derfra til nordvestkysten av Nord-Amerika, og til øyer i Stillehavet. Da ekspedisjonen ble avsluttet i august 1818, bragte de hjem både tidligere ukjente planter og ny etnologisk viten om folkegruppene i Stillehavet.