EVE har blitt sendt til jordkloden, for å skanne planeten etter tegn på bærekraftig liv. WALL-E liker umiddelbart denne utenomjordiske roboten, og de to begynner snart å koble seg sammen. Men sonden plukker senere opp EVE for å reise tilbake til moderskipet: Axiom. I århundrene etter at menneskene forlot jordkloden, har passasjerene blitt mer og mer degenerert på grunn av latskap. Alle oppgavene deres blir ivaretatt av forskjellige maskiner.