I sin tidlige karrière tjente han hertugen av Somerset, en bror av dronning Jane. Etter at hertugen i sin nevø, Edvard VIs regjeringstid, falt i unåde og ble henrettet, mistet Cecil for en tid sin posisjon, men ble snart tatt til nåde igjen. Han ble slått til ridder i 1550, og overlevde kong Edvards etterfølger, dronning Maria I av England, ettersom han konverterte til den katolske tro. Cecil innså imidlertid fort potensialet til Marias yngre søster Elisabeth, og forberedte henne på monarkgjerningen. Da Elisabeth ble dronning i 1558 ble Cecil utnevnt til hennes minister. Fra begynnelsen var Cecil den eneste Elisabeth stolte på. Cecil var en forsiktig politiker som alltid forsøkte å unngå fare. I 1571, kort før Cecils datter Anne ble gift med Edward de Vere, 17. jarl av Oxford, utnevnte dronningen ham til baron av Burghley.