Leonard Shelby har store problemer. Han er på jakt etter sin kones mordere, men lider av aksial amnesi, en sjelden form for hukommelsestap som gjør at han ikke klarer å lagre nye minner. Dette medfører at han glemmer alt nytt innen veldig kort tid, for eksempel hvor han er, hva han skal og hvorfor. Han blir derfor nødt til å bruke sin egen kropp som notisbok, men en ting glemmer han ikke: han vil ha hevn.