Stedet Kadesj ble først bosatt i løpet av kobberalderen. Kadesj er først anført som den ene av to byer i Kanaan, den andre var Megiddo, som førte til et forbund av bystater som motsatte seg erobring fra oldtiden Egypt ved farao Thutmosis III. I ledelsen av denne motstanden var Kadesj (kjent som på akkadisk i Amarnabrevene) antagelig ledet av herskeren av riket Mittani, Egypts fremst rival i kontrollen over Midtøsten. Beseiret i det påfølgende slaget ved Megiddo ført til at egyptisk overherredømme over Kadesj som med resten av sørlige Syria. Brevvekslingen mellom herskeren av Kadesj og farao Akhnaton er bevart i Amarnabrevene. Navnene på tre konger i Kadesj har blitt bevart fra samtidige kilder: Suttarna (ca 1350 f.Kr.); Etakkama (ca 1340 f.Kr.); og Ari-Teshub (ca 1330-1325 f.Kr.).