Regierungsbezirk Merseburg ble opprettet i Provinsen Sachsen i 1815, sammen med regierungsbezirk Erfurt og regierungsbezirk Magdeburg. Forvaltningsenheten ble oppløst den 1. juli 1944 og erstattet av provinsen Halle-Merseburg. Ved opprettelsen av Sachsen-Anhalt (1945–1947) ble den omdannet til Regierungsbezirk Halle. I 1947 ble den innlemmet i Den tyske demokratiske republikk (DDR), og under forvaltningsreformen i DDR i 1952 ble den i hovedsak erstattet av Bezirk Halle.