Jack Sparrow (Johnny Depp) står i gjeld til den legendariske Davy Jones (Bill Nighy), kapteinen på det fordømte spøkelsesskipet «Den flygende hollender», et skip som blir styrt av en besetning sjømenn som over tiden er deformert til å ligne halvt mennesker, halv sjødyr. Disse har blitt plukket opp av Davy Jones i øyeblikket før de dør, og tilbudt 100 år foran masten på «Den flygende hollender». Tiden er i ferd med å løpe ut, for Davy Jones sjøuhyre er sultent, og Sparrow må finne en måte å slippe unna gjelden sin – hvis ikke blir han dømt til evig forbannelse i livet etter døden. Som om dette ikke var nok greier han å ødelegge bryllupsplanene til Will Turner (Orlando Bloom) og Elizabeth Swann (Keira Knightley), som sammen blir tvunget til å hjelpe Sparrow.