Han var hertug Ercole I og Eleanora av Aragons tredje sønn, og bestemt for den geistlige karriere. Som syvåring ble han «administrator» av Esztergóm i Ungarn, og han ble kreert til kardinal i en alder av 14 år den 20. september 1493 av pave Alexander VI. I en alder av 17 ble han erkebiskop av Milano, og senere akkumulerte han også andre bispeseter.