Derek Luke begynte sin karriere i 1999, som statist i den populære komiserien i to episoder. I den aller første filmen han spilte i landet han hovedrollen – som i filmen med samme navn i 2002. I 2003 spilte han mot Katie Holmes i , mens han året etter spilte i den populære sportsfilmen , som senere ble til en kjent TV-serie. Han har også spilt i (2007), (2008) og (2011).