Det vakte oppsikt da Hamlin i 1856 trakk seg fra Det demokratiske partiet og gikk over til det nystartede republikanske partiet. Grunnen til overgangen var uenighet rundt spørsmålet om slaveriet i USA. Hamlin hadde lenge vært motstander av slavehold. Republikanerne nominerte ham til guvernør for Maine, og i januar 1857 tiltrådte han.