Grafton skrev manus for TV og dramatiserte to Agatha Christie-bøker før hun begynte å gi ut sine egne kriminalromaner. Hennes bestselgende «alfabetserie» med Kinsey Millhone i hovedrollen er utgitt på 26 språk, i 28 land. Hun døde før alfabetet var fullført; bare bokstaven Z sto igjen. Bøkenes handling er lagt til den oppdiktede byen Santa Teresa, basert på forfatterens bosted Santa Barbara. Navnet ble opprinnelig skapt av, og er av Grafton valgt som en tributt til, krimforfatteren Ross Macdonald (1915–1983) – også bosatt i Santa Barbara.