Spanjolene meldte imidlertid tidlig sin interesse, og i 1528 ble Acapulco etter kongelig dekret lagt direkte under den spanske kronen, med henblikk på at stillehavsflåtens skip skulle bli bygd her. Fra Acapulco ble det satt seil for oppdagelsesferder til Peru, Baja California og Asia. I 1565 oppdaget augustinerpresten Andres de Urdaneta monsunvindene i Stillehavet, som gjorde det mulig å vende tilbake over Stillehavet fra Asia.