Til tross for at skipet ble ansett som utrygt, ble det satt inn under erobringen av Melaka, den gang det største kommersielle sentrum øst i India. Afonso de Albuquerque ønsket å fortelle Kong Manuel I og hans hoff om de store skattene han fraktet på sin tilbakereise i slutten av 1511. Den store skatten ble tatt under erobringen av Siam (Thailand), og han skulle gi den til kongen av Portugal. Da «Flor do Mar» seilte ut av Melaka mot Goa og nordøst langs Sumatra i Malakkastredet, kom hun ut for storm. Hun gikk på grunn og mange omkom. Skipet tålte ikke stormen og sank i løpet av natten til 20. november 1511. Afonso de Albuquerque ble reddet under vanskelige forhold på en improvisert redningsflåte, men lasten var tapt for alltid. I dag ligger «Flor do Mar» på havets bunn med verdier for 200 milliarder kroner.