I 1826, da det første venezuelanske opprøret fant sted, oppsto det uenighet mellom Bolívar og Santande over hvordan situasjonen skulle behandles. Santander mente opprørerne, ledet av José Antonio Páez og føderalisttilhengere, burde straffet eller i det minste innordne seg etter den etablerte loven. Da Bolívar hadde returnert fra Peru og tatt over den utøvende makta, arrangerte han amnesti for opprørerne, og gjorde Páez til den øverste militærsjef over Venezuela, mente Santander at sentralmyndighetenes makt ble underminert av presidenten.