Lucas Till som Angus «Mac» MacGyver: En intelligent o ressurssterk amerikansk agent for Phoenix Foundation. Mot slutten av sesong to oppdager han at hans fraværende far, James MacGyver, faktisk er Oversight som fører tilsyn med hele Phoenix Foundation. Mac forlater deretter Phoenix på grunn av hans manglende tillit til ledelsen. Men han kommer etter hvert tilbake etter å ha innsett hvor mye de trenger ferdighetene hans. George Eads som Jack Dalton (sesong 1 til 3) er Macs partner, og en tidligere Delta Force-soldat. I motsetning til Mac er han ikke redd for å bruke våpen når det trengs. Tristin Mays som Riley Davis: En tøff, sarkastisk hacker som er ansatt av Phoenix Foundation som deres cyber-spesialist. Riley satt tidligere i fengsel for å hacket National Security Agency i forsøk på å hjelpe moren sin. Sandrine Holt som Patricia Thornton (sesong 1): Direktør for feltoperasjoner ved Phoenix Foundation. Justin Hires som Wilt Bozer: Macs beste venn som han har kjent siden barndommen. Han er i utgangspunktet en film-regissør. Hans evne til å produsere masker og proteser gjør at han blir ansatt for Phoenix Foundation. Meredith Eaton som Matilda «Matty» Webber: Thorntons erstatter som direktør for operasjoner ved Phoenix Foundation og Jacks tidligere sjef fra CIA. Isabel Lucas som Samantha Cage (sesong 2) som tidligere CIA-agent. Etter at han fikk sparken fra CIA rekrutterer Matty henne til Phoenix Foundation. I en episode blir hun overfalt og skutt av Murdoc, en leiemorder som var en av MacGyvers største fiender. Levy Tran som Desiree «Desi» Nguyen (sesong 4 og 5) er flink til kampsport og nærkamp. Henry Ian Cusick som Russell «Russ» Taylor (sesong 4 og 5), er en tidligere agent fra Secret Intelligence Service.