Sesongen fokuserer på å forsøke å redde Dean fra avtalen hans, og spore opp alle demonene som ble løslatt fra helvete. Underveis møter brødrene Ruby, en demon som har en interesse i Sam og påstår å kunne hjelpe til med å redde Dean. Dessuten møter de Bela Talbot, en kjøper og selger av okkulte gjenstander, som blir en torn i øyet på de to brødrene. Sam og Dean lærer også, fra Bela, hvilken demon som eier Deans kontrakt: en mektig demon ved navn Lilith.