I 2001 ble han kjøpt av AS Roma. Overgangssummen lød på 240 millioner kr. Den 13. januar 2002 scoret Cassano sitt første Serie A-mål for AS Roma mot Hellas Verona i en kamp som endte 2-2. I hans første sesong for Roma ble det bare fem mål. I sesongen 2003-2004 scoret han for øvrig 14 mål. Begge sesongene ble Roma nummer to i Serie A.