Etter at Filip hadde etablert et makedonsk militært og diplomatisk hegemoni i Hellas, dro Aleksander avgårde i 334 f.Kr. på sine berømte erobringer. Den første og mest kjente var den som nedkjempet og underla Persia fulgt av en avstemning i et gresk rådsmøte i Korint. Han krysset Hellespont til Lilleasia med rundt 40 000 greske og makedonske soldater og slo den persiske armé ved Granicus-elva, og fulgte opp med å frigjøre greske byer i Karia, Lykia og Pamfylia langs vestkysten av Lilleasia, kalt den joniske kyst. Ved Halikarnassus i Karia, gjennomførte Aleksander den første av mange beleiringer.