Som i originalen er lokaliseringen for plassert i ettervirkningen av en apokalyptisk pandemi og fokuserer på fire overlevende som slåss mot horder av onde infiserte. De overlevende må kjempe deres veg gjennom ulike nivåer, uavbrutt av trygge hus som fungerer som kontrollpunkt, og med det mål å nå fram til et redningsfartøy. Spillet er metodisk forandret ved en kunstig intelligensmaskin kalt for «direktører» som overvåker spillernes ytelse og justerer scenariet ved å framskaffe en dynamisk utfordring. Flere nye trekk har blitt introdusert: nye typer infiserte, våpen og en fortelling som knytter spillets fem felttog sammen.