I løpet av sommeren og høsten 1958, forut for dannelsen av National Aeronautics and Space Administration (NASA), arbeidet Low sammen med et planleggingslag for å organisere en nye fly-etat. Kort tid at NASA ble en formell organisasjon i oktober 1958 ble Low overført til byråets hovedkvarter i Washington, DC, der han ble ansatt som sjef for bemannede romferder. I denne stillingen, var han involvert i planleggingen av flere prosjekter, blant annet Mercury, Gemini og Apollo-programmet.