Etter å ha inspirert til en nyorientering av pavens politikk overfor normannerne ble Desiderius i 1059 utnevnt til kardinal av pave Nikolas II, med som tittelkirke. Han ble kardinalprest av kirken , og pavelig vikar for klostrene i Sør-Italia. Som kardinal ledet han fredsforhandlinger med normannerne, og han lyktes i juni 1080 med å forsone Gregor VII med den normanniske hertugen av Puglia, Robert Guiscard.