Den 5. lairden ble etterfulgt av sin sønn som den 6. lairden, James Hamilton, som ble gjort til Lord of Parliament som den 3. juli 1445. Tidlig i 1474 giftet han seg med prinsesse Mary, hertuginne av Arran, datter av kong Jakob II og enke etter Thomas Boyd, 1. jarl av Arran. Han ble etterfulgt av hans eneste ektefødte sønn, James, 2. lord Hamilton. I 1490, i en alder av 15, giftet han seg med den 13-årige Elizabeth, lady Hay, datter av Alexander Home, 2. lord Home og enke etter Thomas Hay, master av Yester, sønn og arvtager til John Hay, 1. lord Hay av Yester. Dog det ble senere oppdaget at Thomas Hay fortsatt var i live og ekteskapet ble annullert. Den 2. lorden giftet seg deretter med Janet, lady Livingstone, datter av David Beaton av Creich og enke etter Robert Livingstone av Easter Wemyss og Drumry. Han ble Privy Counsellor til kong Jakob IV, og hjalp til med å arrangere hans ekteskap med prinsesse Margaret, datter av kong Henrik VII av England. Som en æresbevisning ble han gjort til den 8. august 1503. Han ble etterfulgt av sin eldste sønn fra sitt andre ekteskap, James, 2. jarl av Arran. Han var regent av Skottland mellom 1542 og 1554, og verge for den unge Maria I av Skottland. I 1548 ble han gitt den franske adelstittelen duc de Châtellerault for sin del av arrangeringen av ekteskapet mellom dronning Marie og Frans, dauphinen av Frankrike. Dette franske hertugdømmet ble inndratt da han byttet sympatier i 1559. Keiser Napoleon III «bekreftet» denne tittelen for 12. hertug av Hamilton i det 19. århundre, men selv om den 12. hertugen var en mannlig arving av den 2. jarlen, er rettseffekten av denne «bekreftelsen» tvilsom.