Som sophomore hadde Kaepernick pasningsyards, 22 touchdownpasninger, syv interceptions og yards med 17 touchdowns på løp. Han ble den femte spilleren i NCAAs historie til å ha pasningsyards og yards på løp i én sesong. Han ble utpekt til MVP for Humanitarian Bowl til tross for at Nevada tapte, med 370 pasningsyards, tre touchdownpasninger, to interceptions og 15 yards og en touchdown på løp. Ved sesongslutt ble han utpekt til WAC Offensive Player of the Year. Han var den første sophomoren til å vinne prisen siden Marshall Faulk fra San Diego State i 1992. Han ble også utpekt til quarterback på All-WACs førstelag.