Bowen var valgt til Indianas lovgivende forsamling 1956–1958 og 1960–1972, fra 1967 som ordstyrer (speaker). Etter å ha tapt guvernørvalget i 1968, ble han valgt til guvernør i 1972 og gjenvalgt i 1976. Med dette ble han Indianas første guvernør som satt sammenhengende i åtte år siden 1851. Da president Ronald Reagan utnevnte Bowen til helse- og omsorgsminister i 1985, ble Bowen den første legeutdannede i dette vervet. Hans navn knyttes gjerne til de tidlige forsøkene på å stanse spredningen av AIDS og andre seksuelt overførbare sykdommer.