Wolseys fiasko med rystet kong Henrik, og kardinalen hadde ikke råd til flere feiltrinn. Siden han forstod at han ikke kunne kontrollere Parlamentet, nektet han rett og slett å innkalle det. Men i 1527 dukket en vanskelig sak opp, snart kjent som «Kongens Store Sak». Kong Henrik hadde vært gift med Katarina av Aragón i tyve år, uten å få noen sønn og tronarving. Nå ønsket kongen å få ekteskapet annullert, noe dronning Katarina motsatte seg. Saken ble ikke enklere av at den tysk-romerske keiser Karl V var hennes søstersønn og støttet henne i saken. Pave Julius II hadde gitt dispensasjon så Henrik hadde fått gifte seg med sin brors enke («svogerekteskap»), og pave Clemens VII ville ikke omgjøre sin forgjengers avgjørelse med noen annullering. Men kong Henrik ble mer og mer utålmodig etter å gifte seg med sin kones hoffdame, Anne Boleyn, som Wolsey omtalte som , i engelsk folketro en kråke som varsler undergang.<ref>[https://www.lexico.com/definition/night-crow praemunireThomas WolseyThe Life and Death of Cardinal Wolsey.Naked to Mine Enemies. The life of Cardinal Wolsey.The King's Cardinal. The rise and fall of Thomas Wolsey.In the Lion's Court. Power, ambition, and sudden death in the reign of Henry VIII.'' Hutchinson, London 2001, ISBN 0-09-180118-4.