Den 15. november seilte «Southampton» til Middelhavet. Hun deltok i trefninger utenfor Cape Spartivento den 27. november. I desember ble krysseren flyttet til Rødehavet for å eskortere troppekonvoier, og på samme tid deltok hun i bombingen av Kismayu under trefningene i italiensk Øst-Afrika. Den 1. januar 1941 ble hun med 3. Cruiser Squadron og tok del i Operasjonen Excess. Tidlig på ettermiddagen 11. januar, ble både hun og den andre krysseren angrepet av 12 Stuka stupbombefly. Hun ble truffet av minst to bomber sørøst for Malta og tok fyr, noe som resultererte i at brannen spredte seg fra baug til hekk og flere mann ble fanget under dekk. 81 menn ble drept, men de overlevende ble plukket opp av og jageren . Sterkt skadet og uten strøm ble senket av en torpedo fra og fire fra krysseren .