Den 22. desember 2020 ble Padilla utpekt av Californias guvernør Gavin Newsom til å ta over Kamala Harris' sete i USAs senat etter at Harris ble USAs visepresident; Padilla ble tatt i ed av Harris den 20. januar 2021. I november 2022 vant Padilla et spesialvalg og vant også over republikaneren Mark Meuser i senatorvalget i California 2022.