Lie overtok posten som utenriksminister i november 1940 da Halvdan Koht under eksilet i London ble tvunget til å gå av, formelt fra 21. februar 1941. Lie var fungerende statsminister 16. april – 7. juli 1942. Han bekymret seg for den lille gruppen patrioter som arbeidet for Norges sak under dekke av medlemskap i Nasjonal Samling (NS). Navnene deres måtte ikke røpes, da ville tyskerne ta livet av dem. Men derfor visste heller ikke hjemmefronten om dem, og de ville få problemer ved rettsoppgjøret etter krigen – noe Lie fikk helt rett i.