Enkelte antidepressiva som amitriptylin, doxepin, mirtazapin og trazodon (Ikke markedsført i Norge), kan ofte ha en meget sterk beroligende effekt, og blir foreskrevet utenfor godkjent indikasjon til behandling av insomni. Den store ulempen med disse legemidlene er at de har egenskaper som kan føre til mange bivirkninger: Et eksempel er amitriptylin og doxepin som begge har antihistamine, antikolinerge og antiadrenerge egenskaper som bidrar til disse stoffenes bivirkningsprofil, mens bivirkningene fra mirtazapin hovedsakelig er antihistamine, og bivirkningene fra trazadon primært antiadrenerge. Enkelte av disse medikamentene kan også endre søvnstrukturen. I likhet med benzodiazepiner kan bruk av antidepressiva i behandling av insomni føre til abstinenssymptomer, og seponering kan fremkalle tilbakefall av insomni.