Historien følger Echo (spilt av Eliza Dushku) en «dukke» ved et Dollhouse i Los Angeles, en av flere fasiliteter, drevet av en bedrift som leier ut mennesker til velstående klienter. Disse «engasjementene» kan spenne fra romantiske spill, til kriminelle virksomheter med veldig høy risiko. Hver «dukke» får sine originale minner slettet, og eksisterer i en barnslig tom tilstand frem til de programmeres via innsetting av nye minner og personligheter før hvert eneste oppdrag. Dukker som Echo er tilsynelatende frivillige som har overgitt sinn og kropp til organisasjonen i fem år, hvor deres opprinnelige personligheter blir lagret på harddisker - i bytte mot enorme mengder penger eller løsninger på andre problematiske omstendigheter i deres virkelige liv. E-1 Echo er imidlertid unik ved at hun husker enkelte minner, selv etter at personligheten hennes tømmes etter hvert oppdrag. Gradvis utvikler hun mer og mer selvbevissthet og personlighet, som blir mer motstandsdyktig mot fjerning av minner.