Aktiv immunterapi kan ha begynt med Mitridates VI av Pontos (120-63 f.Kr.) som, for å indusere aktiv immunitet for slangegift (venom), anbefalte å bruke en metode som ligner på moderne toksoid serumterapi, ved å drikke blodet til dyr som matet med giftslanger. Han antas å ha antatt at disse dyrene skaffet seg en avgiftende egenskap, slik at blodet deres ville inneholde transformerte komponenter av slangegiften som kunne indusere motstand mot det i stedet for å utøve en giftig effekt. Mitridates resonnerte at ved å drikke blodet til disse dyrene kunne han oppnå lignende motstand. I frykt for giftmord tok han daglige nesten-dødelige doser av gift for å bygge toleranse. Han sies også å ha forsøkt å lage en «universell motgift» for å beskytte seg mot alle giftstoffer. I nesten 2000 år ble gift antatt å være den nærmeste årsaken til sykdom, og en komplisert blanding av ingredienser, kalt , ble brukt til å kurere forgiftning under renessansen. En oppdatert versjon av denne kuren, , ble brukt langt inn på 1800-tallet. Begrepet «immuner» finnes også i det episke diktet «Pharsalia» skrevet rundt 60 f.Kr. av poeten Marcus Annæus Lucanus for å beskrive en nordafrikansk stammes motstand mot slangegift.