Lurie er saksofonist og etablerte jazzbandet The Lounge Lizards sammen med sin bror, jazzpianisten Evan Lurie. Bandet var aktivt i en årrekke og ga ut flere plater, men John Lurie hadde også andre musikalske prosjekter, blant annet John Lurie National Orchestra. Han har komponert musikken til en rekke kjente spillefilmer. I 1996 ble musikken han laget til filmen (1995) nominert til en Grammy-pris.