I 187 f.Kr. ble Kleopatra utnevnt til vesir og ved hennes ektemanns død i 180 f.Kr. styrte hun på vegne av sin unge sønn Ptolemaios VI. Hun var den første dronning som ble enehersker av Egypt. Dette kan bli fastslått fra dateringsuttrykk på papyrus skrevet i årene fra 179 f.Kr. til 176 f.Kr. da Kleopatra ble kalt for , og hennes navn er skrevet før hennes sønn. Hun preget også egne mynter som også hadde hennes navn før hennes sønn.