Da hans far døde og Fredrik etterfulgte ham som konge og keiser, led han uhelbredelig av kreft. Sykdommen hadde blitt feildiagnostisert i 1887, noe som førte til at en nødvendig operasjon ble kansellert. Fredrik regjerte kun 99 dager før han døde. Han ble etterfulgt av sin sønn Vilhelm II.