I tillegg til arvelige forhold, har kostholdet innvirkning på kolesterolnivået i blodet. Nikolaj Anitschkow fremkalte i 1913 aterosklerose hos kaniner med store doser kolesterol i fôret - hvilket førte til en vidstrakt oppfatning om at kolesterolrik mat som egg, rødt kjøtt og skalldyr bidrar til åreforkalkning (aterosklerose). Kaniner er imidlertid planteetere og har ikke et stoffskifte som kan håndtere kolesterol, og når forsøket ble gjentatt med hunder (som også spiser kjøtt som mennesket), da så man ikke lenger denne sammenhengen. Ancel Keys som i 1952 uttalte at det var overveldende bevis ("overwhelming evidence") for at mye kolesterol i kosten fører til høyt kolesterol i blodet, endret etter egne studier sin oppfatninng og uttalte i 1955 at "kolesterol i maten har ingen betydning for kolesterol i blodet". I 1953 presenterte Ancel Keys sin "Six-Country Study" der han sammenliknet statistikk fra seks forskjellige land og viste en "assosiasjon" mellom økende fettinntak og økt forekomst av dødsfall grunnet hjertesykdom. Denne studien ble kritisert av Yerushalmy og Hilleboe som mente at det forelå statistikk fra 22 land, og at Keys hadde plukket ut kun seks land som bekreftet hans antakelse om sammenheng mellom fett i kosten og aterosklerose ("cherry picking"). De publiserte en alternativ statistikk i 1957 som inneholdt alle 22 land og som viste betydelig svakere assosiasjon med hjertesykdom. Ancel Keys fulgte opp med den første internasjonale epidemiologisk undersøkelsen i historien - "The Seven Countries Study" - publisert for første gang av American Heart Association i 1970 - og som viste en tydelig assosiasjon mellom høyt inntak av mettet fett, høyt kolesterolnivå i blodet og høy dødelighet av hjerte- og karsykdommer. The Seven Country Study ble senere brukt som et av de viktigste grunnlagene for myndighetens anbefalinger om å redusere fettinntaket i slutten av 1970-årene.