På besøk hos Lowell i Boston ble de involvert i en alvorlig biluhell. Lowell som kjørte, og som både hadde dårlig syn og i tillegg hadde drukket, ble uskadd, men Stafford fikk store skader i hodet, knust nese, brakk kjevebenet og brister på kraniet. Trafikkulykken etterlot langvarige fysiske og psykiske sår, og ble et vendepunkt i livet hennes. Det smertefulle sykehusoppholdet og traumet ble senere grunnlaget for hennes kritikerroste fortelling «The Interior Castle». Hun giftet seg med Lowell to år etter ulykken og de bosatte seg i Baton Rouge i Louisiana. Forholdet var problemfylt fra begynnelsen ved konkurrerende kreative temperamenter, sjalusier og samtidig hadde Lowell blitt heftig katolikk og bestemte seg for å leve i sølibat kort etter at de ble gift. En skuffet Stafford fortalte senere at ekteskapet aldri ble fullbyrdet.