Etter Siegmund Jakob Baumgartens død i 1757 ble Semler leder av det teologiske fakultet, og den intense opposisjon som var avfødt av hans utgivelser og forelesninger øket bare hans ry som professor. Hans popularitet steg uforminsket frem til 1779, da han avgav et svar – – på Hermann Samuel Reimarus' «Wolfenbüttelfragmenter» og på Karl Friedrich Bahrdts trosbekjennelse, et skritt der av de ytterligående rasjonalister ble tolket som en tilbakekallelse av hans rasjonalistiske posisjon.