Byen fikk bystatus i 1819. Den er oppkalt etter Tuskaloosa, høvding for en muskogeansktalende stamme som ble bekjempet av Hernando de Soto i 1540. Tuscaloosa var hovedstad i delstaten 1826–1846. Våren 2011 ble deler av byen hardt rammet av en tornado.