Krag var elevrådsformann på gymnaset og formann i Socialistisk Folkepartis Ungdom 2005–2007. Siden 2007 har hun vært valgt til Folketinget fra Sjællands storkrets, etter å ha blitt nominert fra Roskilde krets. Krag var helseminister i Helle Thorning-Schmidts første regjering 2011–2014. I 2012 var hun kandidat til formannsposten i Socialistisk Folkeparti, men tapte mot Annette Vilhelmsen i uravstemningen. Etter at Socialistisk Folkeparti gikk ut av regjeringen i januar 2014, meldte de avtroppende ministrene Astrid Krag og Ida Auken overgang til henholdsvis Socialdemokraterne og Radikale Venstre. Samme år ble Krag nominert til Folketinget for Socialdemokraterne fra Greve krets i Sjællands storkrets.