McGregor var ventet å møte Rafael dos Anjos i en kamp om UFCs lettvektstittel 5. mars 2016 ved UFC 196, i et forsøk på å bli den første til å holde to av UFCs tittelbelter samtidig. Det ble derimot kunngjort 23. februar at dos Anjos trakk seg ut av kampen etter å ha skadet foten. McGregor gikk i stedet opp til en debut i weltervekt mot Nate Diaz, hvor Diaz vant via i andre runde, og som utgjorde McGregors første tap i UFC. En ny kamp mot Diaz var planlagt å finne sted i UFC 200 men kampen ble avlyst etter at McGregor nektet å gjennomføre alle promoteringsforpliktelser knyttet til kampen. Kampen mot Diaz ble deretter flyttet, og fant sted i UFC 202 der både han og Diaz holdt ut til siste runde og det ble dømt i McGregors favør. 12. november 2016 vant Conor Mcgregor tittelkampen mot Eddie Alvarez ved knockout i andre runde. Han vart da den første noensinne til å holde to belter samtidig i UFC.