Serien dreier omkring Jerrys hverdag sammen med bestevennen George Costanza, den merkelige naboen Cosmo Kramer og ekskjæresten Elaine Benes. Vanligvis er Jerry den fornuftige, og kjernen i vennekretsen. Han havner sjelden i personlige problemer, er evig optimist og er den eneste rollefiguren i serien som beholder samme jobb (som standup-komiker, som den ekte Seinfeld) gjennom hele serien. Han er også den mest observante rollefiguren, og kommenterer ofte andre menneskers vaner og handlinger på en sarkastisk måte.