I 1474 ble han med et skip fra Genova som skulle til Khíos i Egeerhavet, det kristne Europas utpost mot Det osmanske riket. Her bodde han i ett år. I 1476 seilte han ut på Atlanterhavet for første gang. Flåten med genuesiske skip skulle på handelsreise til England. Flåten ble imidlertid angrepet av franskmenn ved Kapp St. Vincent, sørvestspissen av Portugal, skipet hans ble satt i brann, og Columbus reddet seg ved å kaste seg i sjøen og svømme i land, hvilende på en mastestokk.