Universitetet ble grunnlagt 12. mai 1364 av Kasimir III den store og er dermed det eldste universitetet i Sentral-Europa etter universitetet i Praha. Det er oppkalt etter det polske fyrstehuset Huset Jagello. Det ble fornyet og modernisert av dronning Hedvig og kong Vladislav II Jagello. I det 19. århundre fikk det navnet for å markere dets tilknytning til dette dynastiet.