San Cristóbal de las Casas ligger svært nært grensen til Guatemala, og har historiske og kulturelle bånd sørover. I forbindelse med frigjøringen i 1821 gjorde derfor Guatemala krav på Chiapas, mens Mexico gjorde krav på hele Guatemala. Fra San Cristóbal erklærte man seg først uavhengig av Guatemala, og så i 1823 ble området en del av Mexico. I 1826 ble et universitet åpnet i San Cristóbal som var i funksjon fram til 1872. Chiapanekiske separatister opererte i området på 1850-tallet, og i 1858 ble også selve byen angrepet av separatistgeriljaen.