Genscher la under sin tid som utenriksminister stor vekt på avspenningspolitikken mellom øst og vest, og han kom til å påvirke utviklingen av Øst-Tysklands , den politiske kursendringen i vesttysk retning. I den resterende tiden på posten som utenriksminister var Tysklands gjenforening den store suksesshistorien. Han var Vest-Tysklands representant ved forhandlingene om To pluss fire-avtalen. Han forlot i 1992 etter eget ønske posten som utenriksminister. Han var da en av Tysklands mest populære politikere.