Under Gulfkrigen i 1991 fløy 249 amerikanske F-16 mer enn 13 000 oppdrag mot irakiske styrker, det meste av noen flytype under krigen. De amerikanske styrkene mistet fem F-16 – 3 ble skutt ned av bakke-til-luft missiler, én ble ødelagt da en bombe eksploderte for tidlig, og én ble ødelagt etter at motoren tok fyr. F-16 var tilbake i regionen i 1998, da det igjen gjennomførte bombetokt mot Irak. I tillegg var de involvert i invasjonen av Irak i 2003, der de ble brukt til angrep mot bakke-til-luft installasjoner.