Ferdinand ettertrådte sin far Cosimo II de' Medici under sin mor, Maria Magdalenas formynderskap i 1621. I 1643–44 førte han sammen med Venezia, Parma og Modena en kostbar krig mot Kirkestaten, kjøpte grevskapet Santa Fiora av huset Sforza i 1633 og Pontremoli av Spania i 1650.