I 1499 fulgte Cisneros med den spanske inkvisisjons domstol til Granada, og der sluttet erkebiskopen av Talavera seg til hans anstrengelser for å omvende de islamske maurerne til kristendommen. Talavera hadde benyttet en mer skånsom metode ved en langsom omstilling ved utdannelse, men Cisneros fortsatte med mer direkte og raske tiltak for å tvinge til massekonvertering, og beordret at alle arabiske manuskripter i Granada skulle brennes, unntatt de som handlet om medisin. Indignasjonen hos de ikke konverterte spanske muslimene svellet opp til åpent opprør, kjent som Første Alpujarras-opprør. Opprøret ble stanset, og opprørerne fikk velge mellom dåp eller eksil. De fleste aksepterte dåpen, og i år 1500 rapporterte Cisneros at «det finnes nå ingen i byen som ikke er kristne, og alle moskéer er kirker». Men han hadde skapt et problem som ikke var løst før i 1609 da maurerne ble utvist fra Spania. De forfulgte muslimer skulle minnes ham som en tyrann.