I 1505 ble Pinzón utnevnt til øverstkommanderende og 'corregidor' av byen Puerto Rico, som nå heter San Juan. Dette var første steg i koloniseringen av øya som ble kalt av dens innbyggere og av spanjolene (og som nå heter Puerto Rico). Pinzón fullførte imidlertid ikke dette oppdraget. I 1508 reiste han med Juan Díaz de Solís til Sør-Amerika for å finne «krydderruten» til Asia på oppdrag av den spanske kongen. Pinzón og Díaz de Solís utforsket kysten av Sør- og Mellom-Amerika, langs dagens Venezuela og helt til halvøya Yucatán, men kunne ikke finne passasjen. Pinzón og Diaz de Solis foretok samme år nok en reise langs kysten av Brasil, før de returnerte til Spania i august 1509.