I 1377 vendte paven tilbake til Roma fra Avignon. Før Avignon-perioden hadde pavene bodd i Lateranpalasset, men nå ble Vatikanet offisiell residens for pavene. Under pave Nikolas V ble det klart at kirken var i dårlig forfatning, og paven ba Bernardo Rosselini om å tegne en ny kirke. Arbeidet med å bygge denne startet i 1452, men da Nikolas V døde i 1455 ble arbeidet stoppet i nesten et halvt århundre.