Etter et nederlag mot San Francisco 49ers i uke 11 kunne de ikke lenger forbedre på fjorårets sesongresultat på 11–6, og med et tap mot Denver Broncos i uke 15 kunne de heller ikke nå sluttspillet. Flere kampstartere pådro seg sesongavsluttende skader og laget presterte ikke bra nok på forsvar eller angrep, og avsluttet sesongen med syv tap på rad og tangerte lagets dårligste sesongresultat på 13 nederlag fra 2000 og 2018. I tillegg tapte laget åtte hjemmekamper i løpet av sesongen, flere enn laget noensinne hadde tapt i en sesong, med sist hjemmeseier i uke 8 av 2021-sesongen. En dag etter sesongfinalen annonserte laget at hverken hovedtrener Kliff Kingsbury eller general manager Steve Keim skulle være tilbake neste sesong. Etter sesongen annonserte også J.J. Watt at han skulle pensjonere seg.