Det var ikke før i 1412, da området ble avstått av Novgorod-republikken til Storfyrstedømmet Moskva, at byen oppnådde en grad av betydning. Moskva-fyrstene gjorde Vologda til sin utpost mot nord, og ved slutten av århundret hadde Vologda overskygget regionens gamle sentrum, Belozersk. Byens kommersielle betydning økte ytterligere da det engelske Muscovy Company startet sin virksomhet i Russland.