Devil May Cry 2 begynner med at Lucia og Dante entrer et musem, hver for seg, hvor et viktig item kalt Medaglia er lagret. Etter å ha overvunnet en gruppe med demoner i museet, inviterer Lucia Dante til å følge henne til Dumary Island. Der blir han introdusert for Matier, moren hennes, og hun forklarer at hun en gang i tiden slåss ved siden av Dantes far, Sparda, for å beskytte øya mot demoner. Hun spør Dante om hjelp til å overvinne Arius, en internasjonal forretningsmann som bruker demoniske krefter og ønsker å ta over verden. Dante flipper en krone som svar og bestemmer seg for å hjelpe da kronen viser mynt.