En annen vesentlig forskjell mellom al-Qaida og ISIL er strategien mot folk og regimer som anses som vantro. Dette omfatter blant annet alle sjiamuslimer, sunnimuslimske sufier og ulike religiøse minoriteter. Mens al-Qaida har hatt hovedfokus på vestlige mål (retorisk omtalt som «korsfarere og jøder»); å unngå splittelse mellom sunni og sjia; og har hatt en ikke-angrepspakt med den mektigste sjiamuslimske staten - Iran, har ISIL blitt kjent for det motsatte: Total krigføring mot det de anser som sjia-styrker i et område som tabloid kan defineres som strekningen mellom Beirut og Bagdad. Etter alle amerikanske og andre vestlige styrker trakk seg ut fra Irak i 2011 har dette blitt svært tydelig: I borgerkrigen i Syria kjemper ISIL mot Bashar al-Assad sitt regime. Assad er alawitt, og regimet har vært en alliert av Iran i mange tiår. Da Iran sendte inn soldater og den libanesiske sjiamilitsen Hizbollah for å kjempe på Assad sin side, fikk borgerkrigen en klar religiøs dimensjon. I Irak har regjeringen siden 2006 vært ledet av sjiamuslimen Nouri al-Maliki, og landet er nå en offisiell alliert av Iran. Sunnimuslimene, som utgjør rundt 20 % av befolkningen i Irak, er blitt marginalisert i forhold til makten de hadde tidligere. Begge steder er det et offisielt mål for ISIL å styrte disse regimene, og Iran med dets allierte i Hizbollah, al-Assad-regimet i Syria og den irakiske regjeringen er erklærte hovedfiender. Det er hovedsakelig disse ISIL kjemper mot, da det ikke finnes vestlige styrker i regionen ISIL definerer som «sin».