Thessaloniki ble rundt 1500 et sentrum for sefardiske jøder som ble fordrevet fra spansk territorium i 1492. Det var en viss innvandring av jøder fra andre deler av Balkan til Thessaloniki, særlig etter at sultanen på 1800-tallet mistet herredømmet over Bulgaria, Serbia og Hellas, mens Thessaloniki forble osmansk. Jødene søkte da tilflukt i områder under osmansk kontroll. Etter pogromene i Russland i 1881 og 1903 søkte en del jøder fra Russland tilflukt der. Thessaloniki kom under gresk herredømme i 1913 etter Balkankrigene. Før første verdenskrig hadde byen rundt 150.000 innbyggere hvorav omtrent halvparten var jødiske. Etter at Thessaloniki ble innlemmet i Hellas, søkte myndighetene å «hellenisere» byen. Etter første verdenskrig gjorde tilstrømming av etniske grekere fra det østlige Trakia og fra Anatolia til at jødene ble i mindretall i Thessaloniki som fikk en overveiende etnisk gresk befolkning. Blant etniske grekere vokste det i mellomkrigstiden frem nasjonalistiske og til dels antisemittiske bevegelser som angrep jødiske innbyggere. Under holocaust i Hellas ble 95 % av jødene i Thessaloniki drept etter at den tyske okkupasjonsmakten deporterte dem til utryddelsesleirene.