Dan Quayle ble født i Indianapolis i Indiana som sønn av James C. Quayle og Martha Corinne Pulliam. Slektsnavnet Quayle stammer fra Man i Irskesjøen, og det var Dan Quayles oldefar, Robert Quayle, som utvandret fra fødebyen Douglas til Amerika på 1800-tallet. Quayles morfar, Eugene C. Pulliam, grunnla Central Newspapers Inc., som eier dagsaviser som og . James C. Quayle flyttet med familien til Arizona i 1955 for å lede en avdeling av svigerfarens medieimperium. Av politisk observans var de begge konservative republikanere.