Olympique lyonnais har også markert seg i Mesterligaen i fotball for kvinner, hvor laget ble det første franske laget som nådde finalen i turneringen. Laget debuterte i mesterligaen i 2007-08-sesongen med en semifinale, etter å ha slått ut Kolbotn og fjorårsmestrene Arsenal før de tapte på bortemål mot Umeå IK. I den påfølgende sesongen kom også laget til semifinalen, men måtte gi tapt for FCR 2001 Duisburg, som vant Champions League den sesongen. I 2009/10-sesongen vant Lyon åttendedelsfinalen mot Fortuna Hjørring, men laget ble straffet for å ha brukt to ikke-klare spillere, og ble dermed dømt bort fra kvartfinalen, en avgjørelse som senere ble omgjort av idrettens voldgiftsrett. Lyon slo deretter ut de italienske mestrene Torres og Umeå, fire ganger finalist, på veien til finalen i Madrid. Der tapte Lyon i straffesparkkonkurranse mot de tyske mestrene Potsdam. på 2010-tallet har klubben vært den dominerende klubben sammen med Wolfsburg og Paris Saint-Germain. Lyon har vunnet turneringen åtte ganger, blant annet fem på rad mellom 2015 og 2020.