I sin manns annen presidentperiode dominerte Lewinsky-affæren i massemediene. Dette var et utenomekteskapelig forhold som på grunn av Clintons svar i avhørrunder utløste en riksrettssak, som imidlertid endte med at presidenten ikke ble felt. Da beskyldningene først ble kjent, ytret Hillary Clinton at de var et resultat av «en svær høyreorientert sammensvergelse» og karakteriserte Lewinsky-påstandene som siste ledd i en lang og organisert serie av anklager fra Clintons politiske motstandere og ikke som følge av noe galt hennes mann hadde gjort. Senere sa hun at hun var litt villedet av ektemannens første forsikringer om at det ikke hadde vært noe forhold. Etter at bevisene på president Clintons møter med Lewinsky ble ubestridelige, og han innrømte det hele for henne, gikk hun offentlig ut med sin vilje til å stå ved deres ekteskap, men på det private plan skal hun ha vært rasende på ham og usikker på om hun ønsket å forbli gift med ham.