Ulrich Mühe var sønn av buntmakermester Hans-Günther Mühe. Han vokste opp med broren Andreas, som senere fortsatte farens verksted. Etter endt skolegang gikk han gjennom yrkesutdanning med som faglært bygningsarbeider. Den påfølgende militærtjenesten, som han måtte avslutte tidlig på grunn av et magesår (etter eget utsagn ble to tredjedeler av magen fjernet), gjorde han ved DDRs grensetropper ved Berlinmuren. Fra 1975 til 1979 studerte han skuespill ved teaterakademiet «Hans Otto» i Leipzig.