Spanjolene gikk første gang i land ved Campeche i 1517. Imidlertid skulle det ta mange års intens kamp, for det meste organisert av Fransisco de Montejo den eldre, og hans sønn Fransisco de Montejo den yngre før halvøya kom under noenlunde kontroll ca. 1540. Campeche by ble da den viktigste havnebyen, mens Mérida ble hovedstaden. Også Valladolid var en eksponent for spansk språk og kultur i området. Mayaene levde som gjeldsslaver på store spanske gods, og hadde ikke adgang til byene.