McCains hovedmotstander i presidentvalget var Det demokratiske partis kandidat, Barack Obama. McCain valgte å få sin valgkamp offentlig finansiert, noe som ga restriksjoner på å motta donasjoner fra andre. Han kritiserte Obama for å takke nei til offentlig finansiering; Obama var den første presidentkandidaten som takket nei siden dette tilbudet ble innført i forkant av valget i 1976. I valgkampen inntok han en rolle som underdog og la vekt på sine lederevner og bredere erfaring enn Obama. I sommermånedene lå han for det meste bak Obama på meningsmålingene med en margin på under ti prosentpoeng. Valget av Sarah Palin som visepresidentkandidat appellerte imidlertid til de republikanske kjernevelgerne og ga ham i tiden etter et forsprang på Obama på meningsmålingene. Palins møte med mediene gikk imidlertid dårlig. Velgermottagelsen ble stadig dårligere, ikke minst blant uavhengige velgere og velgere som var bekymret for hennes kvalifikasjoner. venstre|miniatyr|McCain sammen med visepresidentkandidat Sarah Palin på et valgkamparrangement i september 2008. Den 24. september kunngjorde McCain at han ville midlertidig avbryte valgkampen for å arbeide med en redningspakke for det amerikanske finansvesenet i kjølvannet av finanskrisen, og han oppfordret Obama til å gjøre det samme. Etter at Obama avslo dette, gikk McCain med på å delta på den første presidentdebatten to dager senere. Den 1. oktober stemte McCain for en redningspakke verdt 700 millioner dollar. Den andre presidentdebatten ble avholdt den 7. oktober. Meningsmålinger i etterkant av begge debattene viste at seerne anså Obama som vinneren.