Henri Frankfort studerte historie, arkeologi og arabisk. I 1922 var han med på utgravninger i Egypt. Deretter var han på forskningsreiser i 1922 og 1924/25 på Balkan og i Midtøsten. Mellom 1925 og 1929 var han med på utgravninger i Amarna, Abydos og Armant. Fra 1929 til 1937 ledet han utgravningene for (Chicago) i Mesopotamia, blant annet i Dur Šarrukin.