Seneca og pretorianergardens prefekt Sextus Afranius Burrus var keiser Neros nærmeste rådgivere, og kanskje å takke for den moderasjon som preget de første fem årene han satt ved makten. Men gradvis ble Nero misunnelig på Senecas rikdom og skal ha prøvd å få ham forgiftet. Nero kom også i sterk opposisjon til sin mor Agrippina den yngre. Et nytt skrekkvelde utviklet seg da han beordret henne drept, noe Seneca i strid med sin egen morallære forsvarte. Men Seneca hadde lært i årene under Caligulas terror, trakk seg mest mulig tilbake og viet seg sitt forfatterskap. Hans skrift , tilegnet Nero som da var blitt keiser, fikk motsatt virkning av det han hadde håpet på, og Nero sendte ham ordre om å begå selvmord. Seneca fulgte den tradisjonelle fremgangsmåten med å åpne arteriene for å blø i hjel. Ifølge Cassius Dio åpnet han også arteriene på sin kone Pompeia Paulina, men hun overlevde, og Seneca selv sørget for å få sine verker sendt til folk han stolte på, så soldatene til sist skal ha fremskyndet hans død. Cassius oppgir at Seneca hadde samlet seg en formue på 300 millioner sestertier, og selv om han kritiserte luksus hos andre, skulle han ha skaffet seg 500 helt like serveringsbord av sitrustre med ben av elfenben. I tillegg beriket han seg ifølge Cassius også på et fordelaktig ekteskap, skjønt han foretrakk gutter, «en praksis han også lærte Nero».