Han ble i 1998 leder i Det estiske senterpartiets ungdomsorganisasjon og ansatt i partiets sekretariat. Han ble første gang innvalgt i Riigikogu (Estlands riksdag) i 1999. Mikser satt som forsvarsminister i Siim Kallas’ regjering fra 2002 til 2003. Mikser og flere andre sentrale politikere kom i et motsetningsforhold til partileder Edgar Savisaar og krevde hans avgang. Konflikten endte i 2004 med at Mikser, Peeter Kreitzberg og Liina Tõnisson meldte overgang til sosialdemokratene.