Mot slutten av 1912 ble Arbuckle oppdaget av Mack Sennett, grunnlegger av filmselskapet Keystone Studios som spesialiserte seg på komedier. Arbuckle ble snart selskapets ledende stjerne, og ble angivelig den første amerikanske filmskuespilleren som systematisk skrev og regisserte sine filmer selv. Hans rollefigur, «Fatty» (navnet ble antagelig gitt av Sennett, i og med at Arbuckle veide mellom 150 og 200 kilo), var offer for tallrike sinnssvake situasjoner, de aller fleste av dem i typisk slapstick-stil. Blant Arbuckles mange Keystone-filmer er (med Charlie Chaplin som motspiller) og blant de bedre og mest kjente.