Høsten 324 f.Kr. var Aleksanders armé stasjonert i byen Ekbatana for vinteren. Hefaistion ble syk under lekene som ble holdt for hoffet og døde en uke senere. De beskrevne symptomene minner om tyfoidfeber, men mulighetene for forgiftning ble aldri utelukket. Som Aleksanders favoritt og nære venn, må han ha hatt mange politiske fiender. Uansett hvilken grunn som førte til Hefaistions død, er det sagt at Aleksander ble gal av sorg, han barberte sitt hode, i tillegg til manene på krigshestene, avlyste alle festligheter og, sier legenden, korsfestet doktoren som behandlet Hefaistion. Han satte umiddelbart av sted til Babylon med liket, hvor han holdt begravelsesleker for hans minne. Det ble bestemt at Hefaistion skulle bli dyrket som en guddommelig helt.