Ramaphosa var aktiv i antiapartheidkampen. Han grunnla og var leder for National Union of Mineworkers som ble en av de viktigste organisasjonene for antiapartheidarbeid i Sør-Afrika på 1980-tallet. Med fagforeningen organiserte han en av de største streikene som har funnet sted i sørafrikansk historie. I 1985 organiserte han konferansene som ledet fram til grunnleggelsen av COSATU, Sør-Afrikas sammenslutning av fagforeninger som kan sammenliknes med LO.