Collins ble utvalgt for astronautprogrammet i 1990 da hun tok utdannelse til testpilot ved Edwards Air Force Base. Hennes første romfergeferd var STS-63, deretter STS-84, under begge disse fungerte hun som pilot. STS-93 var hennes tredje ferd, og første som kommandør. Hennes siste ferd, og andre som kommandør, var RTF-ferden (Return To Flight, første ferden etter Columbia-tragedien) STS-114.