Kardinal Mendoza døde i 1495, og Isabella hadde i hemmelighet ordnet med en pavelig bulle som nominerte Cisneros til Mendozas erkebispedømme Toledo, det rikeste og mektigste i Spania. Med denna tjeneste hadde han også fått posten som kansler av Kastilla. Isabella forsøkte å overraske ham med å presentere utnevnelsen som en personlig gave, men Cisneros reagerte ikke som hun hadde forventet sig. I stedet flyktet han fra hennes nærvær, og sprang avsted, bare for å fanges inn av Isabellas vakter og ble tvunget til å akseptere embedet mot sin vilje. Cisneros opprettholdt personlig fortsatt et enkelt liv, selv om n meddelelse fra Roma formante ham til å leve som det anstod en mann i hans stilling. Den utvendige pomp skjulte tross alt hans private asketisme.