Flertallet av CFS-tilfeller starter brått, vanligvis ledsaget av en «influensaliknende sykdom», mens en betydelig del av tilfellene begynner etter flere måneder med alvorlig stress. En australsk studie fant at en undergruppe av pasientene fylte kriteriene for CFS etter infeksjon med virus og ikke-virale patogener, og forskerne konkluderte med at «post-infeksiøst utmattelsessyndrom er en gyldig sykdomsmodell å forske på som en mulig patofysiologisk utvikling av CFS». Midlertidig er det foreløpig ukjent hvilken rolle infeksjoner og stress har i utviklingen av CFS/ME, og nøyaktig prevalens er heller ikke stadfestet.