Gjennom 1960-tallet arbeidet Dvorak med å utforme optimale tastaturoppsett for kun en hånd, både for venstre og høyre hånd. Disse tastaturoppsettene er dramatisk forskjellig fra to-hånds versjonene, i tillegg til at venstrehåndsoppsett og høyrehåndsoppsett er veldig ulike. Tastaturet er naturlig nok en stor fordel for personer med kun en hånd, men kan også være nyttig for personer med to friske hender. For eksempel kan det tenkes at man ønsker å skrive med den ene hånden, mens man styrer musen med den andre. Designet er utviklet til hver hånd for å minimere distansen hver enkelt finger må tilbakelegge ved skriving. Hånden er ment å innta hvilestilling nær midten av tastaturet. Forenklet sett kan man si at oppsettene for venstre- og høyrehånd er hverandre speilvendte.