Ruten gikk rundt den nordlige kanten og krysset det nordvestlige hjørnet av Comancheria, territoriet til comanchene, en av stammene til de amerikanske urfolkene. Da de innså verdien, krevde de erstatning for å gi passasje for ruten. Amerikanske handelsmenn betraktet urbefolkningen kun som en av flere hindringer, og som kun et annet marked. Comancheangrep lenger sør i staten Mexico isolerte New Mexico, noe som gjorde området mer avhengig av amerikansk handel. De angrep blant annet for å få en jevn tilførsel av hester å selge. I 1840-årene var trafikken på ruten gjennom elvedalen til Arkansasen så tallrik at bisonflokker ble avskåret fra viktig sesongbasert beiteland. Denne forstyrrelsen av dyrenes habitat, på toppen av overjakt, bidro til sammenbruddet av arten. Comanchenes makt i region falt sammen da de tapte sin viktigste kamp.