I Johannes VI’s regjeringstid var imperiet allerede svekket, fattig og fragmentert, ikke minst etter den seks år lange borgerkrigen. Republikken Genova hadde i 1261, under Keiserriket Nikeas beleiring av Konstantinopel, inngått avtale med bysantinerne om en befestning i Galata, og dette genovesiske handelssenteret sopte inn store tollinntekter på bekostning av handelen i Konstantinopel. Johannes VI ønsket nå å overta mer av handelen og senket tollsatsene i Konstantinopel. Dette førte til at genoveserne bevæpnet sin koloni og det fulgte en krig (1349-1350) som bysantinerne vant og hvor de brente ned store deler av Galata. For å forsvare sine interesser ble bysantinerne nødt til å inngå allianse med Venezia, som var Genovas fiende og konkurrent.