Det er antatt at Selevkidriket fikk kontroll over Kommagene i løpet av styret til selevkidkongen Antiokos III den store (ca. 241–187 f.Kr.). Denne kontrollen varte fram til ca. 163 f.Kr. da en lokal , Ptolemaios av Kommagene, etablerte seg selv som uavhengig hersker etter selevkidkongen Antiokos IV Epifanes døde. Kongedømmet Kommagene opprettholdt sin uavhengighet fram til 17 e.Kr. da den ble underlagt Romerriket og ble gjort til en romersk provins ved keiser Tiberius. Det gjenoppsto som et uavhengig kongedømme da Antiokos IV av Kommagene ble gjeninnsatt på tronen på ordre fra keiser Caligula, deretter fratatt tronen av den samme keiseren, deretter gjeninnsatt noen år senere av Caligulas etterfølger, Claudius. Dette kongedømmet varte fram til år 72 e.Kr. da keiser Vespasian til sist og endelig gjorde det til en varig del av Romerriket.