Til tross for Bradys suksess slet laget med at flere viktige angrepsspillere pådro seg skader, inkludert wide receiver Julian Edelman, og Patriots fikk eventuelt sitt første nederlag mot Denver Broncos, som spilte uten Peyton Manning, i Denver under etter Thanksgiving etter å ha startet sesongen 10–0. Patriots tapte deretter tre av sine gjenværende fem kamper og avsluttet sesongen 12–4 for fjerde år på rad og fikk dermed andre seed i AFC. Brady avsluttet seriespillet med flest touchdownpasninger i ligaen, 36, og syv interceptions. Han ble utvalgt til sitt 11. Pro Bowl (syvende på rad) og ble rangert som #2 på NFL Top 100 Players of 2016 bak ligaens MVP Cam Newton.