Den 22. september 1659, under krigen om Kreta, ble øya erobret av republikken Venezia og festningen ble ødelagt atter en gang. Osmanene greide ta øya tilbake på nytt. Mellom 1828 og 1833 deltok Kastellorizo med de greske opprørerne mot den muslimske undertrykkelsen. For sikkerhets skyld sendte mennene sine kvinner og barn til de gresk øyene Kárpathos, Kasos og Amorgos. Mot slutten av den greske selvstendighetskrigen (1821–1829) havnet øya igjen inn under Det osmanske rike.