Palasset er et sammensatt kompleks av bygninger, bestående av pavens leiligheter, Den romersk-katolske kirkes hovedkontorer, et antall kapeller, Vatikanmuseene og Vatikanbiblioteket. Totalt er det over 1 000 rom, hvorav de mest berømte er Det sixtinske kapell med fresker av Michelangelo og Rafaels stanser med fresker av Rafael.