Meduna har sin opprinnelse i de friuliske Dolomittene. En gren kommer fra Cima Burlat (2 125 moh.) og renner i omtrent 8 km under navnet Canal Grande di Meduna. Nær den forlatte landsbyen Selis løper den sammen med Canale Piccolo di Meduna, som i sin tur springer ut fra Monte Caserine Alte (2 306 moh.) og Monte Dosaip (2 062 moh.). Den fortsetter østover gjennom demningen til Lago di Cà Zul til den kommer til Meduna-dalen ved Tramonti di Sopra. Her vender retningen mot sør, gjennom den kunstige innsjøen Lago di Tramonti. Nede på lavlandet har elven dannet et bredt, forgreinet elveløp over en 20–30 kilometers lengde. Nordøst for Pordenone mottar elven fra høyre den like forgreinede Cellina, som springer ut fra samme område som Meduna. Sammen danner de en karakteristisk V-form, som trer tydelig fram på kart og satellittbilder over området. Øst for Pordenone blir elven meandrerende, og fortsetter slik til samløpet med Livenza.