Guthries første familieliv var påvirket av flere branner, inkludert en som førte til at de mistet deres hjem i Okemah. Hans søster Clara døde senere i brann fra kullolje (benyttet for oppvarming) da han var sju, og hans far ble alvorlig brent i en påfølgende kulloljebrann. Guthries mor Nora var rammet av Huntingtons sykdom, skjønt familien visste ikke om det på denne tiden. Sykdommen førte til demens og muskelsvinn. Hun ble til sist lagt inn på en institusjon, Oklahoma Hospital for the Insane, hvor hun døde i 1930 av sykdommen. Woody Guthrie var fjorten år da hun ble innlagt. Senere opplevde han sin fars finansielle og fysiske ruin.