I 2002 ble hun utnevnt til Frankrikes første kvinnelige forsvarsminister. Som forsvarsminister gjorde hun seg bemerket med kritikk av George W. Bush og Donald Rumsfeld i forbindelse med Irakkrigen, som hun var motstander av. Hun stod president Jacques Chirac og statsminister Dominique de Villepin nær. I november 2010 ble hun utnevnt til utenriksminister. Hun var den første kvinnelige utenriksminister i Frankrike. Alliot-Marie trakk seg i februar 2011 fra utenriksministerposten etter kritikk mot hennes håndtering av Frankrikes forhold til opprøret i Tunisia.