En ting som kjennetegner Queens of the Stone Age er det store gjennomtrekket av musikere, samt bruken av gjesteartister. Gruppens originalbesetning besto av Homme, hans tidligere Kyuss-kolleger Nick Oliveri (bass) og Alfredo Hernandez (trommer), samt gitarist og keyboardist Dave Catching. Josh Homme er i dag det eneste gjenværende medlemmet av originalbesetningen.