Hughes var også pådriver for en «åpen dør-politikk» mot Kina, og søkte samtidig å garantere Japans sikkerhet i det vestlige Stillehavet. I september 1922 undertegnet han , som endte den amerikanske okkupasjonen av Den dominikanske republikk fra 1916. Ved Hardings død i august 1923 tok visepresident Calvin Coolidge over presidentembetet og ryddet opp i den skandaleberørte Harding-administrasjonen. Hughes fikk likevel fortsette som utenriksminister på grunnlag av sitt arbeid. Han tok likevel avskjed med embetet etter gjenvalget til Coolidge i mars 1925, og ble umiddelbart erstattet av Frank B. Kellogg.