Han har blant annet stemt for å sende amerikanske styrker til Irak i 2002, subsidiere reseptbelagte legemidler i 2003 og salg av aksjer i bilindustrien i 2008. Ryan har tidligere erklært seg som tilhenger av Ayn Rand, og hevder at romanen har spilt en viktig rolle for ham. Han har imidlertid avvist at han er objektivist, og fremhever Thomas Aquinas som en viktig teoretiker i epistemologiske spørsmål og synet på mennesket. 11. august 2012 ble han lansert som Mitt Romneys visepresidentkandidat ved presidentvalget i november 2012. 29. august ble han enstemmig nominert som visepresidentkandidat av Det republikanske partis landsmøte i Tampa. Romney og Ryan tapte valget mot sittende president Barack Obama og visepresident Joe Biden, og fikk heller ikke flertall i Wisconsin.