Det fiktive universet i serien er basert på forestillingen om at vampyrer virkelig eksisterer. Mennesker får vite om deres eksistens to år før TV-serien begynner, når skapelsen av syntetisk blod (kalt «True Blood») av japanske forskere, som eliminerte vampyrer behov for menneskelig blod for å overleve. Dette tillater at vampyrer endelig kan avsløre deres eksistens for resten av verden.