Datter av Lily van der Woodsen og William van der Woodsen, søster av Eric van der Woodsen. Serien starter i det hun vender tilbake til overklassestrøket Upper East Side i New York etter ett år på kostskole. Det verserer mange rykter om hvor hun har vært og hvorfor hun dro. Hun finner ut at ingenting er som før hun dro. Hennes tidligere bestevenninne Blair vil ikke ha noe med henne å gjøre. Selv blir Serena kjæreste med en gutt fra Brooklyn som heter Dan. I den første sesongen får seerne ikke vite mye om hvordan livet hennes var tidligere, men det blir stadig vist til hvor mye hun har forandret seg, og hvor totalt grenseløs hun var tidligere. I siste episode av sesong 1 avdekkes hvorfor hun forlot New York: hun ga en mann en stripe med kokain, og mannen døde som følge av dette. Sesongen slutter med at hun og Dan slår opp. Videre i sesong 2 er forholdet deres av og på. en arbeiderklassegutt fra Brooklyn; sønn av Rufus og bror av Jenny. Han har hatt et av-og-på-forhold til Serena, og har også datet blant annet Vanessa. I starten av serien bor han i Brooklyn med faren og søstere, men blir boende alene etter at Rufus og Jenny flytter inn hos Lily van der Woodsen. Dans største drøm er å bli forfatter. Utspekulert og kontrollerende med store mindreverdighetskomplekser, særlig overfor Serena. Hun bor sammen med moren etter at faren kom ut av skapet som homofil, senere bor hu sammen med Serena alene. Hun dater kun menn med penger eller kongelig tittel, og har en komplisert historie med Chuck. Blair viser etter hvert i serien andre sider ved seg selv, noe som gjør at selv Dan vil bli bedre kjent med henne. Søsteren til Dan. Hun er en dame med humørsvingninger og et stort ønske om å bli designer. Arrogant, elegant, utspekulert og ustabil, og planlegger ofte ting med Blair, som han har et av-og-på-forhold til. Serenas homofile bror som sliter psykisk i begynnelsen av serien, og har vært innlagt for blant annet depresjon. Fremstår ofte som anonym når det gjelder meninger eller handlinger, og er noe innesluttet, men som også er en god venn av de fleste rollefigurene i serien. Dans beste venn fra barndommen, som er forelsket i ham. Hun hater av prinsipp alle som betrakter seg selv som 'overklasse', men trår av og til over den linjen selv også. Avdanket rockestjerne, som nå bor hjemme sammen med barna Dan og Jenny. Gifter seg etter hvert med Lily van der Woodsen og flytter inn hos henne. Serenas mor, som stort sett er overbærende overfor datteren, men som forandrer seg noe da Rufus kommer inn i livet hennes igjen.