I 1858 brant det igjen. Infrastrukturen i Moss var et lett offer for flammene, den gamle bebyggelsen av tre gjorde at store deler av byen brant ned. Brannen begynte den 15. april 1858 og er den største bybrannen Moss har opplevd gjennom sin historie. Brannen begynte i blikkenslager Hoelstads gård som lå vest for Kong Carl Johans hospital, ilden spredte seg så nordover langs Kirkegata og storgata, helt fram til Henrik Gerners gate. Det er dokumentert at 52 gårder brant ned, og blant dem var det flere viktige bygninger for bysamfunnet. Disse inkluderer: kirken, rådhuset, almueskolen, postkontoret, og den daværende tollboden i storgata. Det kom 60 mann og 2 sprøyter til hjelp, men på grunn av den sterke vinden, var det lite brannmannskapene kunne gjøre. Brannen skapte store problemer for innbyggerne i Moss, og det ble samlet inn penger i byer til hjelp for de hardest rammede. Brannen ble heller ikke det eneste problem for Moss dette året. Flere kjøpsmenn gikk konkurs, dermed ble årene rundt denne brannen opplevd som et kraftig tilbakeslag. Dette er også grunnen til at folketallet sto stille i flere år. Det tok 10 år før folketallet gikk fra 4100 i 1856 til 4200 i 1866. Flere hus i Værlegata brant også ned.