Under Sixtus kunne Kirkestatens territorier utvides. Hans nieses sønn kardinal Raffaele Riario, for hvem paven lot bygge Palazzo della Cancelleria, antas å ha vært en av de medsammensvorne bak den mislykkede Pazzikonspirasjonen i 1478 da man planla å ta livet av både Lorenzo de' Medici og hans bror Giuliano og erstatte dem som Firenzes makthavere med Sixtus andre nevø Girolamo Riario. Erkebiskop Francesco Salviati av Pisa og en hovedmann bak sammensvergelsen ble hengt på murene til det florentinske Palazzo Della Signoria. Pave Sixtus IV svarte med å lyse et interdikt over Firenze og førte i to år krig mot bystaten.