Mange av episodene i den første serien handler om møter med vesener langt mektigere enn romskipet og mannskapet. Disse vesnene tar skikkelse i mange ulike former: avanserte romvesenraser med psykiske krefter, farlige romvesenmaskiner og i ett tilfelle en gud. Noen ganger får en i mannskapet gudeaktige egenskaper etter en merkelig ulykke, noe som nesten alltid setter dem selv og mannskapet i fare. Serien kjennetegnes av en varsomhet i forhold til teknologi, og i mange episoder redder kaptein James T. Kirk (William Shatner) fremmede kulturer fra undertrykking av diktatoriske datamaskiner.