I september 1939 ble Nazitysklands eutanasiprogram for psykisk og fysisk funksjonshemmede, kalt Aktion T4, offisielt innledet. Heyde ble gjort til medisinsk leder for programmet og stod i dette verv til den 31. desember 1941, da han ble etterfulgt av Hermann Paul Nitsche. I desember 1939 ble Heyde utnevnt til professor i psykiatri og nevrologi ved universitetet i Würzburg. Han var under andre verdenskrigs senere del virksom innen Aktion 14f13, som så til at «livsudyktige» konsentrasjonsleirfanger ble myrdet.