Den 21. november 1739 ble byen igjen angrepet, denne gangen av en britisk flåte under kommando av admiral Edward Vernon. Angrepet viste hvor sårbare de spanske handelsrutinene var, og førte til forandringer i måten de ble gjennomført. Spanjolene forandret nå taktikk, og gikk fra større flåter som besøkte få havner til mindre flåter som var fleksible og besøkte en videre spekter av havner. De gikk også nå rundt Kapp Horn for å handle i havner på vestkysten. Angrepet ødela Portobelos økonomi, noe som ikke skulle forandre seg før byggingen av Panamakanalen.