I 1517 slo tyskeren Martin Luther opp sine nittifem teser på kirkedøra i Wittenberg og siden ble de trykt og spredt over hele Tyskland. Luther angrep avlatshandelen, men opprøret ble snart omfattende. Luthers egne anfektelser førte til grundig studium av Bibelen. Kirkens reaksjon ledet til at Luther gikk lengre og på teologisk grunnlag avviste han fem av de syv sakramentene. Også andre hadde tilsvarende religiøse anfektelser, blant annet Erasmus av Rotterdam og Luthers støttespiller Philipp Melanchthon. Det kom til en lang og bitter konflikt mellom katolikker og protestanter på 1500-tallet, som blant annet resulterte i tredveårskrigen.