Lothe er utdannet ved Universitetet i Bergen og University of California, Santa Barbara. Han har vært professor ved Universitetet i Oslo siden 1993, og har arbeidet som universitetslektor i engelsk litteratur ved Universitetet i Tromsø og som førsteamanuensis og professor II i allmenn litteraturvitenskap ved Universitetet i Bergen. Han har vært gjesteforsker ved University of Oxford, Harvard University og University of Cape Town. Han er medlem av Det Norske Videnskaps-Akademi og var 2013-2021 leder av akademiets menneskerettskomité.