Det elleve år gamle geniet Jimmy Neutron bor i Retroville, sammen med foreldrene Judy og Hugh og robot-hunden sin, Goddard. Jimmys venner er den overvektige Carl Wheezer, og hyperaktive Sheen Estevez. Hans mangeårige konkurrent er den intelligente klassevenninnen Cindy Vortex, som erter Jimmy. Etter at Jimmy har skutt opp en kommunikasjonssatellitt ut i verdensrommet, i håp om å få kontakt med utenomjordisk liv.