I 1377 returnerte pave Gregor XI til Roma, men den en gang keiserlige hovedstaden forble fattig og stort sett i ruiner gjennom de første årene av renessansen. I perioden frem til 1417 (det store skisma) var det uklart om paven satt i Avignon eller Roma, med rivalisering mellom paver og såkalte motpaver. Pavedømmet ble igen forent ved konsilet i Konstanz (1414 – 1418). Den store forvandlingen begynte imidlertid først under pave Nikolas V, som ble pontifex i 1447. Han satte i gang en dramatisk gjenoppbygging som til slutt fikk det meste av byen oppbygd og fornyet. Den humanistiske lærde Aeneas Silvius Piccolomini ble senere pave som Pius II i 1458. Da pavedømmet kom under kontroll av rike og mektige familier i Nord-Italia, som Medici og Borgias, kom renessansens ånd og filosofi til å dominere Vatikanet. Pave Sixtus IV fortsatte Nikolas Vs arbeid, mest berømt for å gi ordre til konstruksjonen av Det sixtinske kapell, som er oppkalt etter ham. Pavene ble i stadig større grad verdslige herskere da pavestatene ble smidd sammen til en sentralisert makt etter en rekke «krigerpaver».