Taylor var lite interessert i politikk, og det var uklart hva han stod for. Taylor lot seg motvillig overtale av whigene til å stille som deres kandidat. Ved presidentvalget vant han over Lewis Cass fra Det demokratiske parti. Kongressmann Millard Fillmore fra New York ble Taylors visepresident. Taylor inntok en tilbaketrukket rolle som president, til tross for at spenningene økte i spørsmålet om slaveriet. Mange ønsket å reforhandle Missouri-kompromisset av 1820 og åpne for slaveri i de nyvunnede territoriene i vest. Til tross for at han selv var plantasjeeier fra sør og eide slaver, ville ikke Taylor bidra til å utvide slaveriet. For å unngå en konflikt, oppfordret han nybyggerne i New Mexico og California til å lage grunnlover og søke opptak som delstater. Dette dannet bakteppet for kompromisset av 1850, som ble mulig etter hans død. Taylor døde brått av magesykdom i juli 1850.