Den spanske kongen var bekymret for Portugals oversjøiske ekspansjon og suksess på havet, og støttet utrustning av spanske ekspedisjoner. Koloniseringen av Amerika ble fulgt av slavehandel fra Afrika. Portugal hadde allerede drevet salg av afrikanske slaver i hjemlandet. Ved en avtale inngått i 1494, Tordesillastraktaten, delte Spania og Portugal, med pavens støtte, verden mellom seg: Alt øst for en delelinje tilhørte Portugal og det viste seg at området som ble Brasil lå øst for denne linjen og det ble Portugals store koloni i Amerika. Etter lang strid ga Portugal fra seg Guyana-området til England, Frankrike og Nederland. Brasil, som var den største kolonien, var tynt befolket og mye av urbefolkningen rømte inn i jungelen for å unnslippe koloniherrene. Koloniseringen begynte ikke for fullt før på 1700-tallet. Mangel på lokal arbeidskraft i Brasil gjorde at portugiserne hentet slaver fra Afrika i langt større antall enn spanjolene i sine kolonier.