Serien følger livene til de tre søsknene Kevin, Kate og Randall, og deres foreldre Jack og Rebecca Pearson. Historien utspiller seg hovedsakelig i nåtiden, men bruker ofte tilbakeblikk og flashforwards for å vise andre betydningsfulle øyeblikk i familiens historier. Kevin og Kate er de to gjenlevende medlemmene av trillinger, født seks uker for tidlig på Jacks 36-årsdag i 1980. Men trilling-broren deres Kyle var dødfødt. I troen på at de var ment å ha tre barn, bestemmer Jack og Rebecca seg for å adoptere Randall, en afroamerikansk gutt, som ble født tidligere samme dag og brakt til det samme sykehuset etter at hans biologiske far William Hill forlot ham ved en brannstasjon. Jack dør når barna hans er 17 år gamle, på grunn av et hjerteinfarkt etter en brann. Rebecca gifter seg senere med Jacks beste venn Miguel.