Lyons største suksess som skuespiller kom i 1930 med Howard Hughes' storfilm . Han spilte en av hovedrollene som en pilot under første verdenskrig. Filmen ble skuespillerinnen Jean Harlows gjennombrudd. Samme året giftet Lyon seg med skuespillerinnen Bebe Daniels. I 1931 spilte han mot Marilyn Miller i hennes tredje og siste Hollywood-film, . Utover 1930-tallet var han en mye brukt skuespiller, men populariteten hans i Hollywood dalte på begynnelsen av 1940-tallet.