Leros fulgte skjebnen til resten av øyene i Dodekanesene i årene under Aleksander den store og hans etterfølgere, de romerske årene og den bysantinske perioden. Etter at Romerriket ble delt i to deler på 400-tallet e.Kr., ble Leros en del av Det bysantinske riket På øya Farmaco øst for Leros, noen få km fra Didyma på den tyrkiske kysten, ble Julius Cæsar for en tid holdt fanget som gissel av lokale pirater.