På omtrent denne tiden inngikk Antiokos en fredsavtale med Ptolemaios II Filadelfos fra ptolemeiske Egypt og avsluttet den andre syriske krig. Antiokos skilte seg fra sin hustru Laodike I og forviste henne til den greske havnebyen Efesos for kunne gifte seg med Ptolemaios’ datter Berenike, hvilket var en del av fredsavtalen. Samtidig mottok han også en enorm medgift. Han ga sin første kone store landområder som erstatning, skjønt det er lite som tyder på at hun var tilfreds. Mens hun oppholdt seg i Efesos fortsatte hun med utallige intriger for igjen å få tilbake posisjonen som dronning. I 246 f.Kr. døde Ptolemaios II og da tok Antiokos sjansen på å forlate Berenike og deres lille sønn i byen Antiokia ved Orontes for igjen å kunne være sammen med Laodike i Anatolia. Han navnga sin første sønn med Laodike som tronfølger. I juli samme år døde han mens han var sammen med Laodike. Den korte tiden og omstendighetene tatt i betraktning, ble det hevdet at Laodike hadde forgiftet Antiokos II Theos ut ifra et hevnmotiv. Selevkos II Kallinikos etterfulgte sin far som konge og hans yngre bror Antiakos Hieraks ble navngitt som medhersker i Sardis. Sønnene levde sammen med moren i Efesos. Enten det var for å unngå borgerkrig eller av hevn, sørget Laodike for at den rivaliserende Berenike og hennes lille sønn myrdet i Antiokia sent om sommeren det samme året.