Den største byen ved Main er Frankfurt am Main. Andre byer den passerer er Burgkunstadt, Lichtenfels, Staffelstein, Hallstadt, Zeil, Hassfurt, Schweinfurt, Volkach, Kitzingen, Marktbreit, Ochsenfurt, Würzburg, Karlstadt, Gemünden, Lohr, Marktheidenfeld, Wertheim, Miltenberg, Obernburg, Aschaffenburg, Seligenstadt, Hanau, Offenbach am Main, Frankfurt am Main, Hattersheim, Flörsheim, Rüsselsheim am Main. Den løper sammen med Rhinen ved Wiesbaden og Mainz.