Indianapolis' forsvar var #2 i NFL for færrest pasningsyards tillatt. Dwight Freeney (5,5 sacks og 4 fumbles forårsaket) og Robert Mathis (9,5 sacks, 4 fumbles forårsaket og 2 fumbles plukket opp) ble av mange sett på som blant ligaens beste pass-rushing defensive ends. Bak dem ledet linebacker Cato June laget i taklinger (142) og interceptions (3). Cornerback Nick Harper hadde 3 interceptions og 75 taklinger. Colts' forsvar mot løp var derimot et stort problem, da de gav opp 2 768 yards på bakken, 173 per kamp i snitt og svakest i NFL. Et annet stort problem for Colts var coverage-laget. Colts var #30 i ligaen i yards tillatt fra returnering av avspark og punts i snitt. Et stort problem for laget var tapet av safeties Mike Doss og Bob Sanders, som begge gikk glipp av størsteparten av sesongen på grunn av skader.