Områdets aktive liv fortsatte i middelalderen og den moderne perioden, og denne aktiviteten slettet nesten alle tegn på det gamle Roma i bydelen. Befolkningen økte fordi mange mennesker flyttet fra åsene rundt til Ponte, på grunn av økende vansker med å skaffe vann når de romerske akveduktene forfalt og siden det da var mulig å drikke vannet i Tiberen. Videre var bydelen i utkanten av Ponte Sant'Angelo, og dermed ledet alle hovedgatene i Roma dit, og området var fullt av pilegrimer som dro til Vatikanet. Derfor var det fullt av vertshus, restauranter, butikker med hellige gjenstander osv. I løpet av 1500-tallet var bydelen veldig viktig for gater som Via Giulia og Via dei Coronari som gikk gjennom området. Derfor bygget flere av de rikeste familiene i Roma palassene sine i området. Mange av disse var prosjektert av kjente kunstnere, og dermed ble området veldig kjent.