McLane sluttet seg til United States Navy i 1798 og tjenestegjorde i ett år på USS Philadelphia før han i 1799 begynte å studere ved Newark College, som senere ble til University of Delaware. Han innledet sin karriere som advokat i Wilmington i 1807, og giftet seg i 1812 med Catherine Mary Milligan. I samme periode var han også frivillig med i den britisk-amerikanske krig hvor han tjenestegjorde i Wilmington Artillery Company. I perioden fra 1817 til 1827 var han medlem av representantenes hus og i perioden mellom 1827 til 1829 var han medlem av USAs senat fra Delaware. McLane innledet sin politiske karriere i føderalistpartiet, men ble senere en del av Det demokratiske partiet.