Høydepunkt i 2021-sesongen inkluderer: : Sesongen begynte med NFL Kickoff Game den 9. september. Regjerende Super Bowl LV-mestre Tampa Bay slo Dallas på hjemmebane i Raymond James Stadium. : To kamper ble spilt i Tottenham Hotspur Stadium i London i 2021: New York Jets at Atlanta den 10. oktober og Miami at Jacksonville den 17. oktober. Begge kampene hadde avspark 09:30 EDT (14:30 BST). : Tre kamper ble spilt torsdag 25. november: Chicago at Detroit og Las Vegas at Dallas i den tradisjonelle doubleheaderen og Buffalo at New Orleans som kveldskampen. : To kamper ble spilt på første juledag, som i 2021 var en lørdag: Cleveland at Green Bay på ettermiddagen og Indianapolis at Arizona i beste sendetid.