Bandello førte et omvekslende liv: Han var tidvis privatlærer, diplomat og soldat. Etter et lengre opphold i Milanokom han til Mantova der han ble huslærer til den berømte Lucrezia Gonzaga, som han dediserte et utførlig dikt til. Blant hans mange bekjentskaper var Niccolò Machiavelli. I stridighetene om Milano (1520–25) var han tilhenger av det franske parti. Det avgjørende slaget ved Pavia, da Lombardia ble erobret av keiseren, tvang Bandello til å flykte. Hans hus i Milano ble brent og hans eiendom konfiskert. Han tok tilflukt hos Cesare Fregoso, en italiensk general i fransk tjeneste, og fulgte denne til Frankrike.