Pico var først og fremst eklektiker, og representerer derfor også en viss reaksjon mot den rene humanisme. Likesom sin læremester Marsilio Ficino, forsøkte han å lage en syntese av senmiddelaldersk tenkning i harmoni med renessansens idealer, og befattet seg med nyplatonismen, Aristoteles, Averroës, Talmud, og mystisisme.