Mens han studerte ved Oxford, ble Tsakalotos medlem av kommunistpartiet i Hellas sin studentorganisasjon. På begynnelsen av 1990-tallet, sluttet han seg til Synaspismos, som til slutt ble det største partiet i venstre-koalisjonen Syriza. Han er medlem av Syriza sentralkomiteen og har blitt beskrevet som «mesterhjernen bak Syriza økonomiske politikk».