Hun var også aktiv i lokalpolitikken og ble i 1923 valgt inn i byrådet i Manchester. Hun var aktiv i generalstreiken i Storbritannia 1926 og som følge av parlamentsvalget i 1929 utpekte statsminister Ramsay MacDonald henne som parlaments sekretær for helsedepartementet. Hun tapte sitt sete i 1931, og henga seg da til et forfatterskap, blant annet en roman, . I valget 1935 var hun tilbake for valgkretsen Jarrow. Under Winston Churchills kombinerte krigsregjering ble Wilkinson utpekt til parlamentarisk sekretær for ministeriet for pensjoner, og senere gikk hun med Herbert Morrison til Home Office, det britiske innenriksdepartementet, hvor hun var ansvarlig var beskyttelsesrom. Som følge av Labours seier i valget i 1945 ble hun utpekt av statsminister Clement Attlee til utdannelseminister, den første kvinne som hold denne posisjonen i Storbritannia. Hennes plan om å øke obligatorisk skolegang til 16 år ble oppgitt da regjeringen slo fast at det ville bli for kostbart. Imidlertid greide hun å overtale parlamentet til gi gratis melk til alle britiske skolebarn.