Flerspillermodusen har gått fra en enkelt modus til tre siden Guitar Hero II. De tre ulike modusene er Faceoff, som var med i forrige, Cooperative og Pro Faceoff. I Faceoff er det en konkurranse mellom de to spillerne, som kan velge hver sin vanskelighetsgrad. Antall noter som blir truffet, telles, som sørger for at en som spiller på Easy likevel kan vinne over en som har Hard eller Expert. Spillerne veksler på å få toner. Det er vanligvis et par sekunder med spilling før det er den andres tur. I noen tilfeller spiller begge, som for eksempel riff, refreng eller outro. I Pro Faceoff skal begge spillerne spille hele sangen, og det må være på samme vanskelighetsgrad. For å låse opp Pro Faceoff må en ha fullført spillet en gang. I Cooperative skal spillerne samarbeide. Den ene spiller sologitaren, mens den andre spiller enten komp- eller bassgitar. Det er den eneste flerspillermodusen hvor det går an å feile sangen. For å aktivere Star Power må begge vippe opp gitaren eller trykke på SELECT-knappen. Bassgitar er bare mulig på de sangene hvor det ikke er et spor med andregitar. Til denne modusen låses det opp et par forskjellig bassgitarer.