Thessaloniki prefektur ble dannet da Thessaloniki ble en del av Hellas under den første Balkankrigen i 1913. Området var da det største prefekturet i Hellas og dekket 7% av det totale arealet. Pella ble skilt ut i 1930, Kilkis i 1937 og etter den andre verdenskrigen, i 1947, ble Imathia og Pieria også skilt ut. Det var likevel det nest største prefekturet i Hellas, og det største i Makedonia og Nord-Hellas.