I 1840-årene fikk familien alvorlige økonomiske problemer på grunn av farens sviktende fysiske og psykiske helse. I 1843 ble han diagnostisert med kraftig bronkitt, muligens tuberkulose, og stod i fare for å miste synet. Han sluttet som lærer ved King's College og til tross for at han levde i ytterligere elleve år, ble han aldre fysisk frisk igjen og led i tillegg av depresjon. Rossettis mor begynte som lærer for å holde familien vekke fra fattigdom, og Maria ble guvernante, en skjebne Christina Rossetti fryktet. Begge brødrene jobbet også ute, og Christinas liv hjemme ble mer og mer ensomt. Da hun var 14 år gammel, fikk hun et nervøst sammenbrudd, og sluttet på skolen. I perioden etter ble hun også rammet av depresjon og relaterte lidelser I denne perioden ble hun, moren og søsteren dypt interessert i den anglo-katolske bevegelsen som vokste frem innen den engelske kirke. Religiøs hengivelse kom til å spille en viktig rolle i Rossettis liv.