I 1809 reiste Lewis mot Natchez Trace. Ved Grinder's Stand (Grinders kro, «stand» var en betegnelse man brukte om kroene langs veien) i Tennessee, gjorde han opphold. I løpet av natten ble han drept med to skudd. Det hersker stor tvil om hvorvidt det var tale om selvmord (Lewis var i stor økonomisk krise, og han var temmelig beruset og lånte krutt av krovertinnen), eller om han ble myrdet (kroeieren, Robert Grinder, var en av Lewis' verste rivaler, og det var også banditter i området, så det kunne være tale om rovmord). Ingen kjenner sannheten om Lewis' død, men det er en kjensgjerning at han ligger begravet ved Grinder's Stand, knapt 100 km sør for Nashville. Et monument viser hvor graven ligger.