Opiokello begynte å jobbe i Det østafrikanske fellesskap i 1973, som regnskapsfører. Da dette samarbeidsorganet kollapset i 1977 fikk han en regnskapsjobb for den kenyanske regjeringen. Hans første jobb for Ugandas bank var i 1981, da som assisterende regnskapssjef. Etter flere ledende posisjoner ble han første gang utnevnt til fungerende visesentralbanksjef fra 13. september 2002, da visesentralbanksjefen, Dr. Louis Kasekende, ble utnevnt til administrerende direktør for Verdensbankens krets . Opiokello hadde denne stillingen fram til 1. november 2004.