Under den kongelige guvernøren Nicolás de Ovando ble urbefolkningen tvunget til å jobbe i gullgruvene. I 1503 legaliserte den spanske kronen tildelingen av private tilskudd av urfolksarbeid til bestemte spanjoler for gruvedrift gjennom encomienda-systemet. Når urbefolkningen ble tvunget til gruvedrift langt fra sine hjemlandsbyer, led de sult og andre vanskelige forhold. I 1508 var Taíno-befolkningen på rundt 400 000 redusert til 60 000, og i 1514 var det bare 26 334 igjen. Omtrent halvparten bodde i gruvebyene Concepción, Santiago, Santo Domingo og Buenaventura. Repartimiento fra 1514 akselererte utvandringen av de spanske kolonistene, kombinert med utmattelsen av gruvene. Det første dokumenterte utbruddet av kopper, tidligere en sykdom på den østlige halvkule, skjedde på Hispaniola i desember 1518 blant slaver av afrikanske gruvearbeidere. Noen forskere spekulerer i at europeiske sykdommer kom før denne datoen, men det er ingen overbevisende bevis for et utbrudd. De innfødte hadde ingen ervervet immunitet mot europeiske sykdommer, inkludert kopper. I mai 1519 var så mange som en tredjedel av de gjenværende Taínos døde. I århundret etter den spanske ankomsten til Hispaniola, falt Taíno-befolkningen med opptil 95 % av befolkningen, av en befolkning før kontakt anslått fra titusenvis til 8.000.000. Mange forfattere har beskrevet behandlingen av Tainos i Hispaniola under det spanske imperiet som folkemord.