Utbruddet av krigen ble ført av krigens mest kjente skikkelse, den puniske generalen Hannibal. Han klarte å krysse Pyreneene og Alpene med en hær av ryttere, elefanter og fotsoldater, men led store tap under disse dristige vandringene, og nådde Italia med under 30 000 mann. På grunn av Hannibals enestående oppfinnsomhet og dristighet var han uslåelig i slag. Selv om romerne så ut til tape, klarte de å utmatte Hannibal på grunn av sin tallmessige overlegenhet. De klarte å presse Hannibal ut av Italia, og senere slå ham i slaget ved Zama i Nord-Afrika i 202 f.Kr.