Markgrevskapet Meissen ble også grunnlagt 968 med byen som hovedstad for markgreven. Den ble kjøpstad i 1000 og var en del av kongedømmet Polen i 1018 under Boleslav I, kalt . Allerede i 1032 gikk byen tilbake til keiser Konrad II. Fra 1098 var byen regjert av Henrik av Eilenburg, den første av huset Wettin. Meissen var i frontlinjen for , den tyske koloniseringen av de slaviske landområdene øst for Elben. Byen utviklet seg videre og fikk tyske byrettigheter i 1332. Under trettiårskrigen og sjuårskrigen ble byen utsatt for store lidelser.