Han var kjent for sine dårlige og manglende tenner fra de tidlige årene med The Pogues. Mange år med misbruk av alkohol og narkotika førte til at han i 2008 ikke hadde noen naturlige tenner igjen. Han fikk da satt inn proteser ved et omfattende inngrep; proteseoperasjonen ble gjenstand for en timeslang dokumentar på . Hans karakteristiske stemme var trolig preget av manglende tenner. MacGowan var første gang til rehabilitering 17 år gammel på grunn av avhengighet av valium som opprinnelig ble skrevet ut av legen for å redusere MacGowans søvnproblemer. Han var i 6 måneder innlagt på psykiatrisk sykehus der han blant annet fikk elektrosjokkbehandling. Sinnead O'Connor anmeldte ham i 2000 for heroinbesittelse i håp om at han skulle slutte misbruket. Han var ifølge egen beretning plaget av depresjon store deler av livet.