De første drøye 200 kilometerne av elven renner Dnepr i sør-sørvestlig retning og passerer etter en sving mot vest den russiske byen Smolensk. Rundt 60 kilometer sør for Smolensk når elven den belarusiske grensen. Dnepr er en grenseelv i rundt 15 kilometer før den svinger sørover i en vid bue ved Orsja og krysser det østlige Belarus. Den største byen den flyter gjennom her er Mahiljow. Etter totalt om lag 400 kilometer når den den ukrainske grensen nær Lojeu og er igjen en grenseelv i rundt 120 kilometer til den renner ut i Kyivreservoaret, det første av flere reservoarer på Dnipro. Sør for Kyiv finnes opptil 130 meter høye skrenter på vestbredden, mens østbredden er lav. Dnipro er Ukrainas hovedvannvei og deler landet inn i et Ukraina med høyre og venstre bredd, der den renner sørøstover fra Kyiv til Kamjanske, deretter i en bred bue, den såkalte Dniprobuen, sør- og vestover. Etter totalt mer enn 1000 kilometer med elv i Ukraina, renner den til slutt ut i Svartehavet vest for Kherson via Dnipro–Buh-limanen. I de nedre strøk gjorde Dniprostrykene elven ufarbar i en lengde på 70 kilometer frem til 1800-tallet. I siste halvdel av 1900-tallet ble reguleringen av elven sør for Kyiv fullført.