Spilleren får kontroll over karakteren Elliott Swann, og hans personlige livvakt Jack Campbell, som ankommer Mars City, hoved-området på Mars og går i land fra et transportskip. De er der for å undersøke flere hendelser, og har et opphetet konferanse-møte med han som har ansvaret for alle Mars-laboratoriene, Dr. Malcolm Betruger. Spilleren må også avverge angrep fra zombie-infisert personell ved basen, og forskjellge andre demoner.