Før universitetet ble omdøpt for å ære Ioannis Kapodistrias, den første statssjefen i det uavhengige, moderne Hellas, var lærestedet kjent som etter kong Otto og besto av fire fakulteter: teologi, jus, medisin og filosofi (som også omfattet anvendt forskning og matematikk). Det hadde 33 professorer, 52 studenter og 75 ikkematrikulerte «revisorer». I november 1841 begynte undervisningen i en ny bygning designet av den danske arkitekten Christian Hansen. Bygningen Propylaea var designet av Hansens yngre bror Theophilus Hansen i 1859, men byggeprosjektet ble ikke fullført før i 1885.