I Chiefs' seier over Los Angeles Chargers i uke 2 hadde Mahomes sitt fjerde comeback i fjerde kvarter. Chiefs lå under 9–17 ved begynnelsen av fjerde kvarter, og vant eventuelt 23–20 på overtid. Det var den sjette gangen han kom tilbake fra å ligge under med 10 eller flere poeng, en ligarekord. I en seier over Baltimore Ravens kastet han for 385 yards og fire touchdowns, og løp selv inn en touchdown. I kampen ble han den kjappeste quarterbacken til å nå 10 000 pasningsyards i en karriere. Det tok ham 34 kamper å slå Kurt Warners gamle rekord. Han ble utpekt AFC Offensive Player of the Week. Mahomes ble igjen utpekt til AFC Offensive Player of the week etter en 35–9 seier over New York Jets hvor han kastet for 416 yards og fem touchdowns. Han ble utpekt til AFC Offensive Player of the Month for November. I 2020 utpekte ham til en av sine Sportspeople of the Year for sin aktivisme etter George Floyds død og for å ha oppfordret folk til å stemme i presidentvalget i USA. Mahomes fikk hvile i uke 17, da Chiefs allerede hadde sikret hjemmebane gjennom sluttspillet. Han avsluttet seriespillet med 4 740 pasningsyards, 38 touchdowns og seks interceptions.