Zanardelli ble advokat i 1859 og samme år innvalgt i parlamentet. Han var i 1866 kongelig prefekt i provinsen Belluno. Han var arbeidsminister i Agostino Depretis kabinett 1876–77, innenriksminister i Benedetto Cairolis regjering 1878–81. Zanardelli ble justisminister i Depretis nye regjering 1881–83, men forlot denne da Depretis nærmet seg høyresiden og Europas sentralmakter. Zanerdelli gikk på ny inn i Depretis regjering som justisminister da denne i 1887 oppga forbindelsen til høyresiden. Han fortsatte i samme embete i Crispis regjering til denne falt i februar 1891. Han var i perioden 1891–94 deputertkammerets president, 1897–98 justisminister i Antonio di Rudinìs regjering og dannet selv regjering i februar 1901. Han gikk av på grunn av sykdom i oktober 1903.