Panucci begynte å spille for Genoa CFC i 1992, og gikk deretter til AC Milan. Panucci gikk senere til Real Madrid (hvor han ble den første italienske spilleren noensinne), Internazionale, Chelsea FC, AS Monaco FC før han gikk til Roma i 2001. Han har vunnet Mesterligaen med både Milan og Real Madrid. På disse to stedene, samt i Roma, har han hatt Fabio Capello som manager. I 2009 gikk kontrakten med AS Roma ut.