DeMille begynte karrieren som skuespiller i morens teatersellskap i 1900, men gikk senere over til å skrive manus og regissere for teaterscenen. Han debuterte med filmen i 1914. I 1923 kom , hans første store episke film bygd på bibelske fortellinger. Filmen fikk god kritikk og ble en stor økonomisk suksess for filselskapet Paramount.