Siden da innehadde hun en rekke forskjellige stillinger i fagforeningen og kommunale nemnder. Meir var en av de 24 personene, hvorav kun to var kvinner, som skrev under på den Israels selvstendighetserklæring den 14. mai 1948. Hun ble valgt inn i Knesset for Mapai i 1949 og satt der uavbrutt frem til 1974. I løpet av denne perioden var hun arbeiderminister (1949–1956) og utenriksminister (1956–1966), og fra 1969 til 1974 satt hun som statsminister.