Shipstead stod Charles Lindberghs «Amerika først»-bevegelse nært. I de republikanske presidentnominasjonene i 1940 og 1944 var Shipstead en støttespiller for Thomas E. Dewey, som i begynnelsen hadde en uklar utenrikspolitisk holdning. Han nølte før han kastet sin politiske tyngde bak Wendell Willkie som presidentkandidat i 1940. Etter angrepet på Pearl Harbor i 1941 stemte også Shipstead for å erklære krig mot Japan, og støttet deretter opp om den amerikanske krigsinnsatsen. Men Pearl Harbor ble slutten for isolasjonismen som en dominerende politisk kraft i Minnesota og flere andre delstater. I den republikanske nominasjonen for det andre senatssetet fra Minnesota i 1942 vant internasjonalisten Joseph H. Ball klart foran Shipsteads tidligere sekretær, Walter K. Mickelson. Ball ble valgt til det senatssetet som den avdøde isolasjonisten Ernest Lundeen hadde hatt.