Under den tyske okkupasjonen 1940–45 ble universitetet satt under styre av den NS-utnevnte rektor Adolf Hoel, mens den valgte rektoren Didrik Arup Seip ble fengslet. En rekke studenter deltok i motstandsarbeid, og etter et branntilløp i universitetets aula beordret den tyske rikskommissær Terboven universitetet stengt og studentene arrestert. En rekke studenter og lærere satt i tysk fangenskap til oppimot krigsslutt.