Under Lord Salisburys sykdom i 1898 og senere når Lord Salisbury var utenlands tok Balfour seg av utenrikspolitikken, og det var hans oppgave å føre de viktige forhandlingene med Russland om jernbaner i det nordlige Kina. Han var det kabinettsmedlem som hadde ansvaret for Transvaalforhandlingene i 1899, og da krigen brøt ut var han den første som gikk inn for at landet skulle sette inn hele sin militære kraft. Hans lederskap for underhuset ble kjennetegnet av strenghet i undertrykkelsen av obstrukdjon, men han pådro seg likevel en viss repetisjon av den kritikk han var blitt utsatt for i 1896. Balfours manglende suksess med å få maksimalt arbeide utført av underhuset skyldtes i stor grad situasjonen i Sør-Afrika, som slukte parlamentets og landets intellektuelle energi.