I 1469 forlovet hennes ambisiøse far henne til Englands forventede tronarving, George Plantagenet, 1. hertug av Clarence, bror av både kong Edvard IV av England og Rikard, hertug av Gloucester (den senere kong Rikard III av England). Kongen motsatte seg ekteskapet da det ville føre til at den allerede mektige jarlen av Warwick kom altfor nær tronen. Bryllupsseremonien skjedde av den grunn i hemmelighet i den engelske kontinentale besittelsen Calais den 11. juli 1469, ledet av Isabellas onkel George Neville, erkebiskop av York. Hennes far, Richard Neville, hadde politisk forlatt Edvard IV etter kongens ekteskap med Elizabeth Woodville. Også George, hertugen av Clarence, så store fordeler i denne unionen mellom to mektige adelshus da Nevillefamilien var meget rike. Bryllupet ble innledningen på Warwicks og Clarences opprør mot kongen. Som følge av deres ekteskap ble de militære styrkene til Clarence forent med de til Warwick, og allierte seg med lancasterstyrkene ledet av Margaret av Anjou, dronning av Henrik VI.