Thutmoses siste militære kampanje ble gjennomført i hans 50. regjeringsår. Han angrep Nubia, men dro kun så langt sør som til Nilens fjerde katarakt. Selv om ingen annen farao hadde noen gang trengt så langt med en hær hadde tidligere faraoer bidratt til spre Egypts innflytelse og kultur så langt allerede, og det eldste egyptiske dokument funnet ved Gebel Barkal, rundt 400 km nord for dagens hovedstad Khartoum i Sudan, er datert til tre år før Thutmoses kampanje.