Med sine skuespill, som han utstyrte med poetiske titler, var han blant de første amerikanske dramatikerne som skrev i en realistisk tradisjon som tidligere ble forbundet med den russiske dramatikeren Anton Tsjekhov, den norske dramatikeren Henrik Ibsen, og den svenske dramatikeren August Strindberg. Hans var også en av de første som skrev dialoger bestående av dagligtale og dialekt, og som introduserte rollefigurer fra alle lag av samfunnet som slet for å holde fast ved sine håp og mål, men som til sist sank ned i mismot og desperasjon. O'Neill skrev kun én komedie, stykket Nesten samtlige av hans andre skuespill skildret nære og ofte tragiske menneskelige relasjoner, dog med stor poetisk og språklig kraft. Hans mest kjente stykke er det selvbiografiske fra 1941. (1943) er også delvis selvbiografisk og en løselig oppfølger. Det ble O'Neills siste drama.