Byen ble grunnlagt som Santo Domingo de Guzmán mellom 1496 og 1498, av Bartolomeo Columbus (Bartolomé Colón), bror av Christofer Columbus. Den lå opprinnelig på den østre bredden av Ozama, men ble flyttet til den vestre bredden etter en orkan som ødela byen i 1502. Santo Domingo var den første permanente europeiske byen i Amerika.