Denne historien finner sted 10 år etter hendelsene i det forrige Crackdown-spillet. En ny medisin-student ved navn Catalina Thorne blir tatt opp i byrået som vitenskapsmann. Men etter at det ble oppdaget at hun bedrev sine egne uautoriserte eksperimenter, ble hun kastet ut av byrået. Etter dette ble livet og karrieren hennes ødelagt, og hun ga byrået skylden for dette. Senere brøt hun seg inn i Agency-kloningsanlegget som huset de originale agentene, og introduserte et virus i dem som muterte de allerede genmodifiserte agentene. Agentene ble deretter tankeløse og rasende, og begikk en rekke mord før de døde ett par timer senere. Catalina fortsatte deretter med å ødelegge forskningslaboratoriene, og ødela agent-programmet.