Da Leighton Meester var 11 år, flyttet hun til New York for å bo med tanten sin. Hun ble modell og begynte å jobbe med Wilhelmina model firm. Hun fikk jobbe med kjente fotografer som Sofia Coppola og Bruce Webber. Hun var med på en kampanje for Ralph Lauren. Interessen for skuespill ble vekket under en lokal produksjon av . Hun fullførte high school i Beverly Hills.