I 430 ble Theodoret involvert i kontroversene rundt Nestorius. Sammen med Johannes av Antiokia sendte han et brev til Nestorius og ba han anerkjenne at uttrykket ikke var heretisk. Tross dette ville han ikke anerkjenne at Nestorius lærte at Jesus hadde to naturer. Theodoret skrev et motsvar til Cyril av Alexandrias , og på Konsilet i Efesos stilte han seg sammen med Nestorius og Johannes av Antiokia og fordømte Cyril. Denne fordømmelsen ble senere gjentatt på synoder i Tarsus og Antiokia. Theodoret fortsatte å kritisere Cyril også mens han var hjemme i Kyros, men rundt 433 ble det skrevet en trosbekjennelse som førte til at Johannes av Antiokia og Cyril ble forsonet igjen. Det var sannsynligvis Theodoret som hadde skrevet denne trosbekjennelsen, men selv ville han ikke skrive under på noen avtale da Cyril krevde at han skulle fordømme Nestorius, noe Theodoret ikke ville. Theodoret og Johannes ble ikke forsonet igjen før i 435, mens striden med Cyril blusset opp igjen i 437, da Cyril hevdet at Diodorus av Tarsus og Theodor av Mopsuestia var de opprinnelige opphavsmennene til nestorianismen, og Theodoret forsvarte dem.