I 1473 født Isabella datteren Margaret og i 1475 en sønn kalt for Edward. Året etter, i oktober 1476, fødte hun ytterligere en sønn som ble kalt for Richard, men som ikke levde lenge. Han døde 1. januar 1477. Det opplevde ikke Isabella da hun selv døde den 22. desember 1476, enten av tuberkulose eller kanskje barselfeber, eller som kombinasjon ved at hennes helse var blitt svekket av tuberkulose og fødselen ble for mye for hennes helbred. Hennes legeme ble fraktet til Tewkesbury Abbey for begravelse i mausoleet for hennes forfedre på morssiden av familien Despenser.