Hovedpersonen Sam Bell (spilt av Sam Rockwell) har en treårskontrakt på månen for Lunar Industries, og har som oppdrag å sende tilbake forsyninger av Helium-3 (det mest rene og effektive drivstoffet utvunnet av månestein) tilbake til jorda. Han er den eneste som jobber på månebasen bortsett fra roboten GERTY (stemmen er spilt av Kevin Spacey). Sam Bell føler seg mer og mer ensom og isolert mot slutten av kontrakten og begynner å hallusinere. Han drar ut med bulldoseren for å høste inn månestein og blir utsatt for en ulykke, men når han våkner oppdager han at han ikke er alene.