I januar 2012 utnevnte pave Benedikt XVI Zuppi til hjelpebiskop i Roma og titulærbiskop av Villa Nova. Zuppi ble bispeviet den 14. april samme år av kardinal Agostino Vallini i San Giovanni in Laterano. Som hjelpebiskop av Roma var han ansvarlig for byens sentrum og ledet reformer for fattige og syke. Zuppi etablerte også kontakter med tradisjonalister og feiret pinsedag 2014 den hellige messe i pakt med den ekstraordinære form i kirken Gesù e Maria i Roma.