Byen er mest kjent som stedet hvor Christofer Columbus i 1492 startet sin reise for å finne sjøveien til India, og som førte til oppdagelsen av Amerika. Palos var også hjembyen til brødrene Martín og Vicente Yáñez Pinzón, som på Columbus' reise var kapteiner på henholdsvis «Pinta» og «Niña».