De viktigste flyplassene til American er Dallas/Fort Worth, Chicago O'Hare, San Juan og Miami. Etter at American kjøpte Trans World Airlines har også Saint Louis blitt en hovedflyplass. Andre flyplasser med flere ruter er La Guardia og Kennedy i New York, Boston og Los Angeles. I tillegg til ruter drevet av American finnes datterselskapet American Eagle som flyr på mindre, regionale ruter.