Det meste av hans tid var preget av å bekjempe sin hovedfiende, Karl V av det tysk-romerske rike, som styrte over både Tyskland og Spania, også kjent som «Hansburg-omringingen», og således var en trussel mot Frankrike. Frans forsøkte å få til en allianse med Henrik VIII av England. Forhandlingene skjedde ved den berømte Camp du Drap d'Or, eller «Gullbrokadeleiren», i 1520, men de feilet.