Melba studerte sang i Melbourne og fikk en viss suksess i fremføringer der. Etter et kort og mislykket ekteskap flyttet hun til Europa for å etablere en karriere som sanger. Hun fikk ikke engasjement i London i 1886, men dro til Paris, der hun studerte og snart fikk stor suksess der og i Brussel. Da hun kom tilbake til London, etablerte hun seg raskt som den ledende lyriske sopranen ved Covent Garden fra 1888. Hun fikk videre suksess i Paris og andre steder i Europa, og senere ved Metropolitan Opera i New York, der hin debuterte i 1893. Repertoaret hennes var lite; i hele karrieren fremførte hun ikke mer enn 25 roller og var nært identifisert med bare ti. Hun var kjent for fremføringene sine i fransk og italiensk opera, men sang lite tysk opera.