Elva Vaupés dannes ved samløpet mellom elvene Itilla og Unilla, vest for byen Calamar i Guaviare (). Den renner herfra i øst-sørøstlig retning i et sterkt meanderende løp. Den passerer byen Miraflores og renner inn i departementet Vaupés, hvor elva gjør et par store svinger mot nord og passerer byen Mitú. Øst for Mitú begynner et lengre strykparti. Ved grensa til Brasil løper den sammen med sideelva Querari, som kommer inn fra nord. Elva danner heretter grensa mellom de to landene over en strekning på rundt 180 kilometer, hvor den veksler mellom sterke stryk og roligere partier. Ved byen Iauareté, hvor den mottar sideelva Papuri fra vest, forlater elva grensa og renner inn i Brasil. I de nedre delene er elva, som nå kalles Uaupés, rolig og stilleflyende og er farbar for mindre båter. Den renner forbi byen Taraquá og mottar sideelvene Tiquié og Iauiari. Elva renner heretter langs ekvator før den munner ut i elva Negro rundt 30 kilometer nordvest for São Gabriel da Cachoeira.