Kyrillos fikk en mulighet til å gjenopprette Alexandrias forrang over både Antiokia og Konstantinopel da en prest fra Antiokia som var i Konstantinopel på Nestorius’ ordre holdt en preken mot å kalle Maria fra Nasaret for «mor av Gud». Da betegnelsen «mor av Gud» lenge hadde vært knyttet til Maria, klagde lekfolk i Konstantinopel på presten. Framfor å fornekte presten tok Nestorius ham i forsvar ved å argumentere for at Maria verken var en «mor av menneske» eller «mor av Gud» da disse refererte til Kristus’ to naturer; isteden var Maria «mor av Kristus». Kristus var, i henhold til Nestorius, forbindelsen av guddommen med hans «tempel» (som Nestorius kalte hans menneskelige natur). Kontroversen synes å ha vært sentrert rundt spørsmålet om Krisus’ lidelser. Kyrillos fastholdt at Guds sønn eller det gudommelige Ord, virkelig hadde lidelser «i legemet». Imidlertid hevdet Nestorius at Guds sønn var i det hele tatt ute av stand til lidelse, selv i hans forening i legemet. Eusebius av Dorylaion gikk så langt som å anklage Nestorius for adoptianisme, det kontroversielle teologisk standpunkt innenfor kristologien at Kristus fra begynnelsen av kun var et menneske som ble «adoptert» som Guds sønn ved dåpen. Ved denne tiden hadde nyheten om kontroversen nådd fram til Alexandria. Ved påsken 429 skrev Kyrillos et brev til de egyptiske munkene for å advare dem mot Nestorius’ oppfatninger. En kopi av dette brevet nådde fram til Konstantinopel hvor Nestorius holdt en preken mot det. Det utløste en rekke brev mellom Kyrillos og Nestorius som gradvis mer grelle i tonen. Til sist sammenkalte keiser Theodosius II til konsilet i Efesos i 431 for å få løst striden. Konsilet kom sammen før Nestorius’ tilhengere fra Antiokia og Syria hadde mulighet til å nå fram, og han nektet derfor å møte da han ble tilkalt. Som forventet beordret konsilet for hans avsettelse og forvisning for kjetteri.