Ledwinka vendte tilbake til Nesselsdorfer-Wagenbau og mellom 1921 og 1937 var han deres sjefskonstruktør. Han oppfant et rammeløst, sentralt rørformet understell av stålrør (såkalt «ryggrad-understell») med pendelaksel, uavhengig fjæring og bakmontert luftavkjølt boksermotor. En annen av hans betydelige bidrag til bildesign var utviklingen av det strømlinjeformet karosseri. Under hans ledelse kunne Tatra bringe til markedet den første strømlinjeformet bil som ble masseprodusert. Sammen med sin sønn, Erich som tok over som sjefkonstruktør ved Tatra, utviklet Ledwinka og den tysk ingeniøren Erich Übelacker de strømlinjeformet Tatra-modellene T77, T77a, T87, og T97. Alle disse modellene hadde luftavkjølt, bakmontert motor.