I Super Bowl XLV møtte Steelers Green Bay Packers. Steelers lå under 21–3 i andre kvarter, men innen tredje kvarter hadde Steelers utlignet til 21–17. I fjerde kvarter lå Packers 11 poeng foran, 28–17, før Roethlisberger kastet en 25-yard touchdown til Mike Wallace, og deretter sikret to poeng etter touchdown med en lateral til Antwaan Randle El, som utlignet til 28–25. Med 1:59 igjen av kampen og en stilling på 31–25 tok Steelers over ballen på sin egen 13-yard linje, men Roethlisberger klarte ikke å nå Packers' end zone, og endte opp med sitt første nederlag i Super Bowl. Han fullførte kampen med 25 av 40 pasninger for 263 yards, 2 touchdowns og 2 interceptions. Etterpå sa Roethlisberger "I feel like I let the city of Pittsburgh down, the fans, my coaches and my teammates, and it's not a good feeling." Roethlisberger ble rangert som #41 på NFL Top 100 Players of 2011.