Filmstudioet Columbia Pictures signerte Tierney til en seks måneders kontrakt i 1939. Hun møtte også Howard Hughes, som uten hell forsøkte å forføre henne, men Tierney var fra en velstående familie og ble ikke særlig imponert av Hughes sin rikdom. Han var imidlertid en livslang venn. Tierney spilte karakteren Patricia Stanley i en kommersiell suksess som het The Male Animal i 1940. Samme år signerte Tierney en kontrakt med 20th Century Fox, og hun debuterte for dette filmstudioet i en birolle som Elenore Stone i filmen med Henry Fonda i en av hovedrollene.