Cox ble først godt kjent for sin rolle som den moderlige Monica Geller i situasjonskomedien , en rolle hun hadde i alle de ti årene serien varte, fra 1994 til 2004. Den 23. september 2009 startet serien hvor Cox spilte hovedrollen, noe hun ble nominert til Golden Globe for samme år i klassen «Best Performance by an Actress in a Television Series – Musical or Comedy».