Ray er gift med Mary (Charlize Theron) og når Hancock og Mary introduseres oppstår en uforklarlig og umiddelbar kontakt. Kort tid etter begynner Hancocks krefter å bli svakere og svakere. Nyheten sprer seg raskt blant de kriminelle om at Hancock har satt bak lås og slå, og han må finne en måte å gjenopprette kreftene for å holde seg i live.