Selv om Peña har vært med på mange uavhengige produksjoner siden 1994, kom gjennombruddet hans som skuespiller i 2004, i to Oscar-vinnende filmer med manus av Paul Haggis, og . Den siste ble også regissert av Haggis, mens den første ble regissert av Clint Eastwood. Selv om begge filmene ble kritikerroste, mottok Peña mest oppmerksomhet for sin emosjonelle tolkning i . Året etter var han med i den Golden Globe-vinnende serien . I 2006 var han med i Oliver Stones film basert på terrorangrepet 11. september 2001, . Han hadde også en liten rolle i Alejandro González Iñárritus Oscar-nominerte og Golden Globe-vinnende film . Han har altså, som svært få, vært med i tre filmer etter hverandre som har blitt Oscar-nominerte. Han spilte med Mark Wahlberg i som den ferske FBI-agenten Nick Memphis.