På oppfordring av Royal Society i London ble han i 1816 som botaniker og geolog med på en vitenskapelig ekspedisjon for utforskning av elven Kongos nedre løp. Kongos løp var på denne tiden i hovedsak ukjent. Ekspedisjonen var i regi av den britiske marine. Planen var å utruste det ene av ekspedisjonens skip, «Congo», med James Watts dampmaskin og skovler slik at det ville bli verdens første dampbåt. Det ville være lettere å ta seg opp Kongo med dampbåt enn med seil. «Congo» viste seg uegnet til dampdrift og maskinen ble tatt ut igjen, «Congo» ble utstyrt med to ekstra, avtagbare kjøler for å kunne fungere både på åpent hav og i elv. Ekspedisjonen ble en tragedie. Smith og 21 av et mannskap på 56 døde av tropefeber. Gartneren fra Kew Garden overlevde turen og tok vare på Smiths dagbøker og samlinger fra Kongo, hvoriblant et herbarium med 620 arter hvorav 250 var nye for vitenskapen. Smiths legeme ble senket i havet 22. september 1816 utenfor Kongos munning.