I 2006 spilte D'Onofrio i filmen sammen med skuespillerne Jennifer Aniston og Vince Vaughn. I denne filmen spilte han Vince Vaughn sin noe eksentriske bror. I 2013 fikk han en rolle i filmen Escape Plan, og i 2015 spilte han sammen med Liam Neeson og Ed Harris i Run All Night.