Resident evil 4 skiller seg ut fra de tidligere spillene i serien der man har begrenset med tilgang til våpen og ammunisjon. Det er også en mulighet for å oppgradere våpen mot en pris. I RE4 starter Leon med den velkjente pistolen, som er å se i alle de tidligere spillene, og en vanlig kniv. Man kan også få en hagle ut ifra hvilken vanskelighetsgrad man starter med. Kofferten til Leon er også utvidbar, noe som gjør at man kan lagre flere våpen og mer ammo og andre gjenstander gjennom spillet.