Spillet finner sted i Sanctuary, den mørke fantasi-verdenen i Diablo-serien, tjue år etter hendelsene i Diablo II. Deckard Cain og Leah befinner seg i Tristram-katedralen, og undersøker eldgamle tekster om en illevarslende profeti. Men en mystisk stjerne som faller ned fra himmelen treffer katedralen, og skaper et dypt krater hvor Deckard Cain forsvinner. Hovedpersonen ankommer byen New Tristram for å undersøke den fallende stjernen som traff katedralen, men så dukker det opp døde som nylig har gjenoppstått. Hovedpersonen følger Leah til katedralen for å redde Cain fra krateret han falt ned i. Etter å ha reddet Cain, får hovedpersonen vite at den eneste veien til den falne stjernen er å beseire kong Leoric: den tidligere herskeren av Khanduras, også kjent som skjelett-kongen.