RuPaul er født og oppvokst i San Diego, California, og flyttet senere til Atlanta, Georgia for å studere scenekunst. Han slo seg ned i New York, hvor han ble et populært innslag på byens nattklubbscene. RuPaul oppnådde internasjonal berømmelse som dragqueen med utgivelsen av hans debutsingel, , som ble inkludert i hans første studioalbum (1993). I 1994 ble han talsperson for MAC Cosmetics og skaffet penger til Mac AIDS Fund. Han ble dermed den første dragqueenen som landet en stor kosmetikkampanje. Det samme året fikk han sitt eget talkshow på VH1, , som han ledet i over 100 episoder, samtidig som han var medprogramleder på radiokanalen WKTUs morgensending sammen med Michelle Visage. Videre har han hatt stor suksess som artist, med 13 studioalbum til dags dato (2020), inkludert (1996), (2009), (2011), (2014) og (2017).