Holm debuterte på Broadway i 1938, og hadde stor suksess i 1943 i rollen som Ado Annie i musikalen . Hun filmdebuterte i 1946 og året etter vant hun Oscar for beste kvinnelige birolle for sin rolle som Anne i filmen . Holm ble Oscar-nominert tre ganger. Hun opptrådte også på TV, scenen og nattklubber.