Anført av Trippe utviklet Pan Am planer for å utvide selskapets rutenettverk til hele Sør- og Mellom-Amerika. På slutten av 1920-årene og begynnelsen av 1930-årene kjøpte Pan Am opp en rekke svake flyselskap og forhandlet deretter med postvesenet i de ulike land for å sikre seg kontrakter på leveranser av post i regionen. I september 1929 reiste Trippe sammen med Charles Lindbergh for å forhandle frem landingsrettigheter i en rekke land i Latin-Amerika. Dette inkluderte også Colombia som var hjemmemarkedet til selskapet . På slutten av året kunne Pan Am tilby flygninger ned vestkysten av Sør-Amerika til Peru. Det påfølgende året kjøpte man opp flyselskapet «New York, Rio, and Buenos Aires Line» (NYRBA), noe som sikret Pan Am en sjøflyrute langs østkysten av Sør-Amerika til Buenos Aires i Argentina og vestover til Santiago i Chile.