Etter krigsslutt i 1945 forble Angleton i Italia et par år, til han vendte tilbake til USA. Der spesialiserte han seg på å studere den sovjetiske etterretningstjenesten KGB, og fikk i 1954 i oppdrag av daværende CIA-sjef Allen W. Dulles å opprette CIAs første kontraspionasje, CI. Han var så sjef for CI til 1975, da han ble tvunget til å frate av CIA-sjefen William E. Colby. Dette hadde blant annet forbindelse med behandlingen av agenten Richard Kovich og skandalen med avhopperen Anatolij Mikhailovitsj Golitsyn; og videre forbindelse med Lygren-saken i Norge.