I år 539 f.Kr. ble det nybabylonske rike (626-539 f.Kr.), som omfattet størstedelen av den nære Orienten, erobret av perserriket under herskeren Kyros den store av Media. Det ble begynnelsen på slutten for den mesopotamiske kulturen. Persere, grekere, romere, kristne og muslimer kom gradvis til å erstatte denne. Dermed døde kileskriften ut, og den siste kjente teksten (en tekst om astronomi) er datert til 75 e.Kr. Kunnskapen om kileskrift og den mesopotamiske kultur ble glemt, og de gamle bosetningene ble dekket av sanden.