Natisone blir dannet på 420 moh. ved grensen mellom Friuli i Italia og Slovenia ved samløpet av kildeelvene (slovensk: ) og (slovensk: ). Elva danner et stykke grensen mellom de to landene, og fortsetter inn i Slovenia for deretter å krysse grensen inn til det østlige Friuli i Nord-Italia. Natisone er en viktig sideelv til Torre, og en del av Isonzos nedbørfelt. Før samløpet med Torre passerer elva gjennom kommunen Pulfero og byen Cividale del Friuli.