I 1804, da Lewis og Clark besøkte stammen, hadde antallet mandanere blitt kraftig redusert av koppeepidemier og ved angrep fra fiendtlige grupper av assiniboinere, lakotaere og arikaraere (senere gikk mandanere i allianse med arikaraere for å forsvare seg mot lakotaere). De ni landsbyene hadde konsolidert seg til to landsbyer på 1780-tallet, en på hver side av Missourielven. Men de fortsatte sin berømte gjestfrihet, og Lewis og Clark-ekspedisjonen stoppet i nærheten av landsbyene deres for vinteren på grunn av det. Til ære for sine verter kalte ekspedisjonen bosetningen de bygde for Fort Mandan. Det var her Lewis og Clark først møtte Sacagawea, en fanget shoshonekvinne. Sacagawea fulgte ekspedisjonen mens den reiste vestover, og hjalp dem med informasjon og oversettelser mens de reiste mot Stillehavet. Da de kom tilbake til mandanenes landsbyene, inviterte Lewis og Clark mandanenes høvding Sheheke (oversatt som White Coyote og Big White) med seg til Washington for å møte president Thomas Jefferson. Han vendte tilbake til øvre Missouri. Han hadde overlevd koppeepidemien i 1781, men i 1812 ble høvding Sheheke drept i et slag med hidatsaene.