Lactantius hadde tidlig suksess i sin karrière som retoriker. Ved gjenerobringen ved den romerske keiseren Diokletian ble han offisiell professor i retorikk i Nikomedia (i dagens Tyrkia), som Diokletian gjorde til Østromerrikets hovedstad. Reisen fra Afrika er beskrevet i hans dikt . Etter å ha konvertert til kristendommen, ville han ha blitt avskjediget etter Diocletians første forordning mot kristne den 24. februar 303. Som latinsk retoriker levde han i henhold til Hieronymus i fattigdom og forsøkte å skaffe seg et levebrød som forfatter inntil den kristne keiseren Konstantin den store ble hans beskytter. Den nye keiseren utpekte den aldrende lærde i år 311 eller 313. Vennskapet med keiseren gjorde at han ble forfremmet og til slutt ble han latinlærer for keiserens sønn Crispus som han hadde med frillen Minervina. Lactantius ha fulgt med til Trier i Tyskland i 316 da Crispus ble gjort til cæsar (mindreårig samkeiser). Crispus ble tatt av dage av faren selv, forgiftet i 326, og ifølge et epigram i samtidens Roma ble Konstantins drap på sine nærmeste sidestilt med Neros drap på sine slektninger. Da Crispus ble drept, var Lactantius allerede død. Omstendighetene rundt hans død er ikke klare, men det kan ha skyldtes naturlige årsaker som alderdom.