Etter løslatelsen sluttet han seg straks til den republikanske bevegelsen. Han ble nestkommanderende for Irish Volunteers, og jobbet tett sammen med Michael Collins. I parlamentsvalget i 1918 ble han valgt inn i det britiske parlamentet for Sinn Féin. Som de andre av partiets representanter boikottet han parlamentet, og var i stedet med på opprettelsen av Dáil Éireann. Da Dáil proklamerte opprettelsen av Den irske republikk ble han forsvarsminister. I mars 1919 ble han øverstkommanderende for IRA, en stilling han hadde til januar 1922. Mulcahy og Collins var de viktigste lederne for den væpnede kampen mot britene under uavhengighetskrigen.