Han ble utnevnt til innenriksminister i Willy Brandts regjering i 1969, og i 1974 ble han utenriksminister og visekansler. Disse posisjonene beholdt han med et kort avbrudd i 1982 frem til 1992, noe som gjorde ham til én av de lengstsittende utenriksministre i verden. Genscher var også formann for FDP fra 1974 til 1985.