Demi Lovato som Smurfette. En jente-Smurf som ble oppfunnet av trollmannen Gargamel, og filmens viktigste protagonist. Rainn Wilson som Gargamel. En ondskapsfull trollmann, og filmens største antagonist. Han forsøker å stjele magi fra Smurfene. Mandy Patinkin som Papa Smurf. Leder for alle Smurfene. Joe Manganiello som Hefty Smurf, som er forelsket i Smurfette. Jack McBrayer som Clumsy Smurf, som ofte er veldig klønete. Danny Pudi som Brainy Smurf, en veldig smart Smurf. Julia Roberts som Smurf Willow. Forelsket i Papa Smurf. Michelle Rodriguez som Smurf Storm. Hun stoler ikke på Smurfette. Ellie Kemper som Smurf Blossom, en venninne av Smurfette. Ariel Winter som Smurf Lily, en smart og snill jente-Smurf. Meghan Trainor som Smurf Melody, en musikalsk jente-Smurf. Jake Johnson som Grouchy Smurf. En Smurf som ofte er sint, og i dårlig humør. Gordon Ramsay som Baker Smurf. En Smurf som liker å bake kaker. Tituss Burgess som Vanity Smurf. En Smurf som er veldig opptatt av sitt eget utseende. Gabriel Iglesias som Jokey Smurf. En Smurf som ofte finner på narrestreker. Jeff Dunham som Farmer Smurf, en bonde-smurf. Kelly Asbury som Nosey Smurf. En smurf som ofte stikker nesen sin i andres liv.