I 1951 ble O'Connor diagnostisert med systemisk lupus erythematosus (SLE), den samme sykdommen som hadde tatt livet av hennes far. Hun reiste da hjem til gården Andalusia hvor hun hadde vokst opp, i Milledgeville i Georgia. Selv om det var antatt at hun kun hadde knappe fem år å leve, levde hun i 14 år til. Ved Andalusia oppdrettet hun rundt 100 påfugler. Da hun var fascinert av fugler av alle former hadde hun også ender, høner, gjess, og enhver form for eksotiske fugler hun kunne skaffe. I sine bøker hadde hun bilder av påfugler. Hun beskrev sine påfugler i et essay kalt «Kongefuglen» («The King of Birds»). Til tross for hennes isolerte liv har hennes forfatterskap avslørt en uhyggelig grep om nyansene i menneskelig liv og oppførsel. Hun var også en trofast katolikk som levde midt i det amerikanske bibelbeltet, det protestantiske sørstatene. Hun samlet på bøker om katolsk tro og teologi og ga tidvis forelesninger om tro og litteratur, og reiste ganske langt til tross for hennes skrøpelige helse. Hun opprettholdt også en omfattende korrespondanse, inkludert med slike kjente forfattere som Robert Lowell og Elizabeth Bishop. Hun giftet seg aldri, og støttet seg på kameratskap via sin brevskriving og hennes nære forhold til sin mor, Regina Cline O'Connor.