Manuel overtok som keiser i en tid da Det osmanske rike utgjorde en voksende trussel mot Trapezunt. Sultan Bayezid I hadde i 1398 ført hæren sin langs svartehavskysten helt til grensen mot Trapezunt. Emiren i Samarkand, Timur Lenk, som hadde herjet i Øst-Anatolia i 1394, kom tilbake og inntok byen Sivas 27. august 1400 og drepte alle forsvarerne. Timur ba om at Manuel gikk sammen med ham i krig mot osmanene, men dette har Manuel sannsynligvis avslått. Han sendte imidlertid tjue galeier til Timur for å styrke hans flåte. Timur Lenk og sultan Bayezid I møttes til kamp i Ankara den 20. juli 1402. Timur slo osmanene og tok sultanen til fange. I de neste åtte månedene dro Timur rundt i Anatolia og gjenopprettet de gamle tyrkiske beylikene samtidig som de plyndret og ødela osmanske territorier og institusjoner. Det tok mer enn ti år før osmanene, etter at sultan Mehmet I seiret over sine brødre i den interne maktstriden i 1413, kunne betraktes som noen potensiell trussel mot sine naboriker.