Syvårskrigen gikk dårlig for Storbritannia, og Thomas Pelham-Holles, hertugen av Newcastle, måtte trekke seg som statsminister. Kong Georg II ba Cavendish om å ta over, og han aksepterte på betingelse av at han bare skulle sitte ut parlamentsperioden. Cavendish ble utnevnt til statsminister (formelt: First Lord of the Treasury) 16. november 1756 og ble to dager senere gjort til ridder av Hosebåndsordenen. I praksis var det imidlertid William Pitt den eldre som ledet regjeringen. Etter at kongen avsatte Pitt 6. april 1757 hadde ikke lenger Cavendish tilstrekkelig regjeringsgrunnlag, og han gikk av i juni 1757. Etter et kort intermesso med James Waldegrave tok Pelham-Holles over igjen.