I 1988 ble Petty et av medlemmene i sammensetningen The Traveling Wilburys, sammen med Bob Dylan, George Harrison, Roy Orbison, og Jeff Lynne. Bandets første sang «Handle with Care» var ment som en B-side på en av Harrisons singler, men musikerne mente at den var for god og at det var så moro å spille den slik at de fortsette. De spilte deretter inn ytterligere ni sanger til de hadde et helt album, . Deres andre album, sluppet i 1990, ble spilt inn uten den da nylig avdøde Orbison. Albumet ble hetende som et svar på piratkopier fra studioinnspillinger som ble solgt som «Travelling Wilburys Vol. 2». I senere år har Petty begynt å spille Travelling Wilburys-sanger på turneene sine, blant annet «Handle with Care» på konserter i 2003–2006 og «End of the Line» i 2008.