Holbach ble berømt for (1770), et av materialismens grunnverker. I boka argumenterte Holbach for ateismen, og at naturen ikke er et skaperverk, men drevet av en kjede materialistisk-deterministiske prosesser. Boka gav han ut under et synonym i form av navnet til den samfunns- og kirkekritiske filosofen Jean-Baptiste de Mirabaud, som da hadde vært død i ti år, og for sikkerhets skyld ble det bevisst feilaktig oppgitt at boka var trykt i London. Tross forbud, bokbål og 15–20 skrifter som forsøkte å bekjempe verket, kom det i atskillige opptrykk.