I mellomtiden fortsatte den amerikanske uavhengighetskrigen. Boone sluttet seg til general George Rogers Clarks invasjon av Ohio Country i 1780. Han var med i slaget ved Piqua den 7. august. I oktober, mens Boone var ute på jakt med sin bror Ned, ble broren skutt og drept av shawneene. De trodde tilsynelatende at de hadde drept Daniel Boone og halshogd Ned før de tok med seg hodet hjem som et trofé. I 1781 reiste Boone til Richmond for å ta plass i den lovgivende forsamlingen, men britiske dragoner under Banastre Tarleton tok Boone og flere andre lovgivere til fange nær Charlottesville. Britene løslot Boone på prøve flere dager senere. Under Boones fangenskap overgav Cornwallis seg ved Yorktown i oktober 1781, men kampen fortsatte uavbrutt i Kentucky. Boone returnerte til Kentucky, og i august 1782 kjempet han i slaget ved Blue Licks, hvor sønnen Israel ble drept. I november 1782 tok Boone del i en annen ekspedisjon under Clark, inn i Ohio, som var krigens siste store felttog.