Fra 64 f.Kr. var byen hovedsete for romerske stattholdere i provinsen Syria. Flere ganger hadde også romerske keisere residens i byen. I romertiden var det omkring 500 000 innbyggere med omfattende handels- og næringsvirksomhet, keiserrikets tredje største by etter Roma og Alexandria. Under keiser Tiberius ble byen utvidet nordover, fikk en sammenhengende ringmur, og et sentrum dominert av en 30 meter bred aveny parallelt med elva, omkranset av 3 200 søyler. Byplanen ble etter hvert kopiert av de fleste byene i Midtøsten.