Han tjenestegjorde som USAs utenriksminister i perioden 1861-1869 under presidentene Abraham Lincoln og Andrew Johnson. Under sammensvergelsen mot Lincoln var Seward også blant dem som skulle myrdes. En attentatmann tok seg inn i huset der han lå syk (egentlig skulle han ha vært med presidenten til teateret). Seward ble stukket med kniv og ble alvorlig skadet, men overlevde.