Saint-Lô led betydelig under de franske religionskriger: i 1562 ble den erobret av huguenotter og ble et protestantisk støttepunkt. I 1574 ble den beleiret og delvis ødelagt av kongelige styrker under marskalk de Matignon. To år senere opphørte biskopene av Coutances' herredømme over byen for alltid. I midten an 1600-tallet ble en del av bymuren ødelagt og byen kunne ekspandere med en ny forstad under navnet . Etter tilbakekallelsen av det nantiske edikt (1685) flyttet de fleste håndverkere fra Saint-Lô.