Vernadskijs innsats i begynnelsen av 1940-årene fikk betydning for at Sovjetunionen ble en kjernefysisk supermakt etter andre verdenskrig. I 1938 hadde han fått kjennskap til at de tyske atomforskerne Otto Hahn (1879–1968), Lise Meitner (1878–1968) og Fritz Strassmann (1902–1980) hadde greid å splitte atomet, og at kjernefysiske kjedereaksjoner ville kunne være et neste vitenskapelig steg. Vernadskij var en av initiativtakerne til at det ble etablert en sovjetisk uran-kommisjon. Han mente at kjernekraft kunne bli avgjørende for Sovjetunionen, både for vitenskapelig utvikling og for nasjonal sikkerhet. Han fikk et brev fra sin sønn i USA, som gjorde ham oppmerksom på at kjernekraft også kunne brukes for energiproduksjon. Dette fikk Vernadskij og andre geologer til å sette i gang ekspedisjoner for å utforske Sovjetunionens eventuelle uranreserver. Imidlertid fikk ikke den videre forskningen innen kjernefysikk noe særlig fremgang, og da Tyskland angrep Sovjetunionen i 1941, ble Verandskij og andre eldre forskere evakuert fra Moskva til Kasakhstan. Det er fremdeles mange detaljer om det sovjetiske atomprogrammet som er ukjent, men da forskningen ble intensivert i 1943, var ikke Vernadskij kjent med det hemmelige prosjektet.