Zwelithini døde 72 år gammel i Durban den 12. mars 2021. Han var blitt innlagt på sykehus der for det som ble opplyst å være diabeteskomplikasjoner. Under forberedelsene til hans begravelse bekjentgjorde kongens tradisjonelle statsminister, Mangosuthu Buthelezi, at han hadde dødd av covid-19.