Det er få skriftlig kilder for utviklingen på Naxos i bysantinsk tid, men det finnes flere levninger av bysantinske kirkebygninger og veggmalerier fra 500-tallet og fram til 1300-tallet e.Kr. som viser at Naxos også hadde en framtredende posisjon i Kykladene også i denne perioden. Etter at Konstantinopel ble herjet av det fjerde korstog i 1204 ble Naxos setet for hertugdømmet Naxos under Marco Sanudo fra republikken Venezia. Italienere strømmet til øya og som et resultat ble et stort antall konvertert til katolisismen. De to kirkesamfunnene, den gresk-ortodokse kirke og den katolske kirke, har sameksistert på øya siden da. I venetiansk tid ble øya referert til med sitt italienske navn, .