Han ble presteviet av erkebiskop av Manila Jaime Lachica kardinal Sin den 5. oktober 1985. Han var sekulærprest for erkebispedømmet Manila; lenge etter, i 2022, ble han medlem av dominikanerordenen (O.P.). Etter sin ordinasjon var Villegas først personlig sekretær for erkebiskop Jaime Sin. Fra 1992 fungerte Villegas som rektor for -helligdommen på Epifanio de los Santos Avenue (EDSA) og som generalvikar for erkebispedømmet i Manila. Han ble senere også stedfortredende biskoppelig vikar for Manila-regionen.