Hans tredje ekteskap, arrangert av biskop, den senere kardinal Johannes Bessarion, var med Maria av Trapezunt i 1427. Hun var datter av Alexios IV av Trapezunt og Theodora Kantakouzene. Hun døde vinteren 1439, også av pest. Det ble sagt at keiseren hadde elsket henne høyt, men ingen av hans tre ekteskap resulterte i noen barn.