Kampen for å avgjøre hvem som ville bli gitt retten til å utfordre daværende tittelholder Cain Velasquez stod så mellom Dos Santos og Roy Nelson 7. august 2010. Dos Santos overøste Nelson gjennom alle kampens tre runder med en variasjon av slagteknikker, uten å evne avslutte Nelson. Med sin seighet og sterke kjeve ble Nelson dermed den første til å gå hele kampen ut mot Dos Santos, som vant en klar poengseier. Oppgjøret mot Nelson markerte også Dos Santos sin første vellykkede nedriving.