Wiltshire er mest kjent for sin enestående evne til å tegne et nøyaktig bilde av et landskap etter å ha sett det bare én gang. Han studerte billedkunst og tegning ved City & Guilds Art College. Hans mange arbeider er populære over hele verden. Wiltshire var stum, og i en alder av tre år ble han diagnostisert som autist. Samme året døde hans far i en motorsykkelulykke. I en alder av fem år ble Stephen sendt til Queensmill School i London der han uttrykte sin interesse for tegning og maleri.