Jødene i gettoen hadde fått våpen blant annet fra motstandsbevegelsen. SS-Gruppenführer Jürgen Stroop ledet den tyske nedkjempelsen av opprøret med en styrke på over mann. Opprøret i gettoen endte 16. mai da Tlomacki-synagogen ble sprengt. Stroop og hans mannskap satte fyr på kvartal etter kvartal, og de skjøt på alle som beveget seg. Opprøret var godt merkbart i andre deler av byen i form av røyk, flammer, skyting og skrik. Omkring av innbyggerne ble drept og overlevende ble sendt til den tyske tilintetgjørelsesleiren Treblinka. En del hundre overlevende fra gettoen deltok i oppstanden året etter.