I forkant av det republikanske landsmøtet i 1988 gikk spekulasjonene høyt om hvem Bush ville velge som visepresidentkandidat. Han overrasket mange ved å velge Dan Quayle, en «temmelig obskur juniorsenator» fra Indiana, et valg som var populært hos konservative. Til tross for Reagans popularitet lå Bush etter den demokratiske kandidaten Michael Dukakis, daværende guvernør i Massachusetts, på mange meningsmålinger.