Khieu Samphan ble født som den eldste av fem barn til en dommer i den østkambodsjanske provinsen Svay Rieng. Familiefaren hørte til en elite i det eksisterende kongeriket, som mellom 1863 og 1953 var et fransk protektorat. Khieu Samphan tilhørte khmerfolket som var i flertall blant landets folkeslag.