Raymond "Red" Reddington (James Spader), en av FBIs mest etterlyste, overgir seg i J. Edgar Hoover Building i Washington, D.C. Han påstår at han og FBI har en felles interesse i å fjerne enkelte farlige kriminelle og terrorister. Reddington vil kun jobbe med Elizabeth Keen (Megan Boone), en ny FBI-agent spesialisert i gjerningsmannsprofilering. Keen er derimot ikke lett å overtale. Over sin kriminelle karriere har Reddington laget en liste over internasjonale forbrytere han mener stiller en risiko overfor samfunnet, og meste av dem er ikke FBI kjent med. Han kaller listen "The Blacklist".