Filmkarrieren hennes i Hollywood startet med små roller i filmene og i 2003. Deretter fikk hun sin første hovedrolle i Hollywood i filmen , der hun spilte en tidligere pornostjerne. I den klassiske skrekkfilmen (2005) hadde hun Paris Hilton og Chad Michael Murray som motspillere. Cuthbert hadde også en liten rolle i Paris Hiltons musikkvideo . I 2008 dukket Cuthbert opp i , som var en remake av en koreansk film. Motspilleren hennes i Jesse Bradford. Hun spilte deretter i den kanadiske miniserien . I 2011 var Cuthbert med i komiserien , med Zachary Knighton, Casey Wilson og Eliza Coupe blant motspillerne. I 2018 hadde serien premiere på Netflix, med Cuthbert i rollen som Abby. I 2022 spilte hun en av hovedrollene i filmen ; de andre hovedrollene ble spilt av Josh Duhamel, Mel Gibson og Nestor Carbonell.