I 1665 oppdaget Newton det generelle binomialteoremet, og han begynte å utvikle en matematikk som senere skulle bli kjent som matematisk analyse. Like etter at Newton hadde tatt sine eksamener samme år, ble universitetet stengt på grunn av en byllepestepidemi. De neste 18 månedene arbeidet Newton videre hjemmefra, og på denne tiden arbeidet han med både matematisk analyse, optikk og gravitasjonsloven. Det var i denne perioden Newton gjorde noen av sine aller viktigste oppdagelser. Han fant blant annet ut at hvitt lys inneholder alle verdens farger, og han utviklet en nytt type teleskop. Kraftenheten «newton» er oppkalt til ære for hans arbeid.