I 1676 ble han sendt ut for å bistå Spania i striden mot den franske okkupasjonen av Sicilia og Napoli som inntil da hadde vært under spansk herredømme. De Ruyter mente at hans flåte ikke var sterk nok, men reiste likevel. I 1676 kjempet han to ganger mot en fransk flåte under admiral Duquesnes kommando, under slaget ved Agosta og slaget ved Palermo. Under det siste slaget fikk han høyrefoten knust og fremre del av venstrefoten skutt bort av en kanonkule. En uke senere. 29. april, døde han av sårfeber ombord på flaggskipet «d'Eendraght» i bukten ved Siracusa på Sicilia. Liket ble balsamert og lagt i en blykiste for å bli ført tilbake til Nederlandene.