På dette tidspunktet har de aller fleste av innbyggerne blitt forvandlet til tankeløse zombier, på grunn av et utbrudd av et viralt biologisk våpen kjent som T-viruset, produsert av Umbrella Corporation. Spillet begynner ved en bensinstasjon like utenfor byen, hvor en ny politi-offiser Leon S. Kennedy møter college-studenten Claire Redfield som leter etter broren sin Chris. Leon og Claire avtaler etter hvert å møtes ved en politi-stasjon. Men denne bygningen er infisert av zombie og andre monstre, inkludert en skapning kalt «Tyrannen» som blir sendt for å jakte og drepe eventuelle overlevende mennesker.