Ojeda lyktes i å vende tilbake til Santo Domingo som passasjer i en større "rekoloniserings"-flåte til Hispaniola i 1504, og gjenopptok kontakten med sin venn Juan de la Cosa. Sammen ble de enige om å gjøre enda et forsøk på å kolonisere de kystene de hadde oppdaget og utforsket, og vendte tilbake til Spania, der de etter mye strev lyktes med å på ny skaffe seg tillatelse til kolonisering og rett på økonomisk utnyttelse av landet øst for Uraba-bukta. Organiseringen ble gjort grundig, og de skaffet seg også støtte og hjelp fra den innflytelsesrike Enciso, som valgte å delta selv. Ojeda og de la Cosa skulle seile i forveien, mens Enciso skulle komme etter med en suppleringsflåte. En annen ekspedisjon under ledelse av Nicuesa ble samtidig organisert for å kolonisere landområdene som var blitt oppdaget og utforsket av Columbus på hans 4. ekspedisjon 1502-04 (Darien og Mosquito-bukten), et område Nicuesa hadde gjort et mislykket forsøk på å kolonisere i 1506.