Spano hadde gjesteroller i TV-serier som , og . Spano ble tildelt en Emmy Award i 1988 for beste gjesteskuespiller i en dramaserie for rollen han spilte i en episode av TV-serien . Han har dukket opp i over tjue spillefilmer, blant annet arbeidet han sammen med Tom Hanks i filmen og sammen med Richard Gere og Edward Norton i . Joe Spano blir ofte forvekslet med den australske skuespilleren Joseph Spano, men de er ikke i slekt. Spano gjorde sin debut på Broadway i 1992.