Dean blir reddet fra helvete, og brakt tilbake av en Herrens engel ved navn Castiel. Resten av sesongen følger brødrene når de arbeider med Castiel for å stoppe Liliths plan om å bryte de 66 seglene, noe som ville tillatt den falne erkeengelen Lucifer, å gå fri på jorden igjen. Dean begynner å gi etter for sin demoniske side ved å drikke demon-blod, for å bli sterk nok til å beseire Lilith. Han og Dean har en krangel. Men Sam slutter seg til Ruby i hans besettende forsøk på å drepe Lilith.