Caroline Mathilde vokste opp i en stor søskenflokk hvor moren, prinsessen av Wales, var alene om omsorgen. Ved det danske hoffet var man på utkikk etter en ektefelle til kronprins Christian VII og da den danske utsendingen var på besøk i England i 1765 valgte han Caroline Mathilde. Opprinnelig var det ikke henne man hadde utsett seg, men hennes eldre søster. Man kjenner ikke til årsaken til at man endret på dette. Caroline Mathildes far og Christian VIIs mor, dronning Louise, var søsken. Dronning Louise hadde vært en populær dronning i Danmark og man håpet på at hennes gode navn ville smitte over på Caroline Mathilde og Christian. I tillegg fremsto Caroline Mathilde som en robust person.