Før han ble valgt til Folketinget, var Hækkerup medlem av bystyret i Hillerød 1994–2007 og borgermester 2000–2007. Han var Danmarks yngste borgermester da han ble valgt, og ved valget i 2005 oppnådde Socialdemokraterne rent flertall i bystyret. I Folketinget var han partiets skattepolitiske talsmann 2007–2011. Han var nestformann i Socialdemokraterne 2005–2012 og forsvarsminister i Helle Thorning-Schmidts første regjering 2011–2013. I 2013 overtok han som handelsminister etter Pia Olsen Dyhr og europaminister etter Nicolai Wammen. Hækkerup overtok ansvaret for helseministeriet ved dannelsen av Thorning-Schmidts andre regjering i 2014.