Satt i en verden hvor zombier har overtatt herredømmet i Amerika, og de få overlevende menneskene kun har én oppgave i livet: å overleve. Den unge, sjenerte, nerdete og naive Columbus (Jesse Eisenberg) har tenkt seg til Ohio for å se om familien er i live, men har mer enn nok med å holde seg i live selv for zombiene, som er på konstant jakt etter de overlevende menneskene. Derfor har Columbus laget 30 overlevelsesregler for seg selv, som han er streng med å følge. Han slår seg snart sammen med den middelaldrende, tøffe og bitre Tallahassee (Woody Harrelson), som har én ting han er god i: å drepe zombier. Columbus innser at evnene hans kan være gode å ha med seg, og han tar derfor følge i bilen til zombie-hateren, i og med at de skal samme vei. Denne svært unormale kombinasjonen blir ikke bedre når de møter to unge jenter som også har sine egne måter å takle zombiene på – søstrene Wichita (Emma Stone) og Little Rock (Abigail Breslin), som planlegger å dra til en fornøyelsespark i Los Angeles, som de har hørt er fri for zombier. Disse to partene kommer overhodet ikke overens til å begynne med, men ser seg etterhvert nødt til å stole på hverandre for å komme unna zombiene.