Fire angrep av den stadig dødeligere sorten har gjort at det meste av verden er desimert. Med et bakteppe fylt med frykt og mistillit, er 16-årige Cassie Sullivan (Chloe Grace Moretz) på evig flukt mens hun desperat prøver å redde sin yngre bror. Mens hun gjør seg klar for det uunngåelige og dødelige femte angrepet, slår hun seg sammen med en ung mann som kanskje kan bli hennes siste håp - hvis hun i det hele tatt kan stole på ham.