Samme år ble han utnevnt til kardinalstatssekretær, et embede han utøvet i samarbeide med pavens kardinalnepote Camillo Francesco Maria Pamphili frem til januar 1647. Da la Pamphili ned sin kardinalsverdighet for å kunne inngå ekteskap med Olimpia Aldobrandini. Denne fratredenen økte kardinal Pancirolis rolle, slik at han utøvde en myndighet i den romerske kurie som var uvanlig for noen som ikke var i slekt med paven, selv for en statssekretær. Dette var en stilling som den gangen i utgangspunktet var av mindre betydning og lavere rang enn den som den fikk senere. Samtidig hadde han å forholde seg til den betydelige innflytelsen som Donna Olimpia hadde på sin svoger, paven. Denne situasjonen var til tider et problem som reduserte kuriens effektivitet.