Den 21. mars 2018 annonserte guvernør Phil Bryant planer om å utpeke Hyde-Smith til setet i USAs senat som stod tomt etter at Thad Cochran gikk av. Hyde-Smith ble tatt i ed 9. april 2018. Hun er den første kvinnen til å representere Mississippi i kongressen. Hyde-Smith var en kandidat i spesialvalget for senatet for resten av Cochrans mandatsperiode, som utgikk i 2021. Hun endte først i valget 6. november 2018, men fikk ikke mer enn 50 % av stemmene og gikk dermed videre til et runoffvalg mot Mike Espy den 27. november. Hyde-Smith vant valget og ble med det den første kvinnelige folkevalgte i kongressen fra Mississippi.