Hvert kapittel i serien finner sted på spesifikke og nesten påfølgende dager. Det var tidligere trodd at seriens handling foregikk i 2003, siden det var da serien først startet, men Azuma har siden sagt at mangaen alltid foregår «i dag». Dette har åpnet for at nyere produkter er med i serien, blant annet Nintendo DS-konsollen faren i Ayase-familien spiller på i kapittel 42. De aller fleste navnene på seriens enkeltkapitler følger mønsteret «Yotsuba & [noe]», for eksempel «Yotsuba og elefanten», «Yotsuba og prinsesser» og «Yotsuba og TV-en». Kapitteltittelen har ofte noe med hva Yotsuba lærer om, oppdager, eller opplever, i det kapittelet å gjøre.