Før de europeiske nybyggerne ankom området, var fjellområdet en del av hjemlandet til cherokee-indianerne. Da europeerne begynte å bosette seg i landet på slutten av det 18. århundre og på begynnelsen av det 19. århundre, signerte president Andrew Jackson Indian Removal Act som startet prosessen som til slutt resulterte i en tvungen flytting av alle indianerstammer som bodde øst for Mississippi til det som nå er Oklahoma. Den lange marsjen til Oklahoma («tårenes sti») tok over et år, og det var stort tap av liv under marsjen. En kjerne av cherokeene lot seg likevel ikke fjerne fra Great Smoky Mountains, de gjemte seg i fjellene, og sammen med en del tilbakevendte indianere fra Oklahoma utgjorde de grunnlaget for den østlige stammen av cherokee-indianere som i dag teller over 10 000 indianere, og som nå har sitt tilhold i og omkring byen Cherokee i Nord-Carolina, ved den sørøstlige innfartsåren til nasjonalparken.