Handlingen i er satt til år 2277, 36 år etter handlingen i og 200 år etter atomkrigen som ødela spillverdenen i en alternativ etterkrigstid. Spillet plasserer spilleren i rollen som en beboer i «Vault 101», et tilfluktsrom bygget for å beskytte et fåtall mennesker fra radioaktivt nedfall. Når spillerkarakterens far forsvinner under mystiske omstendigheter, må spilleren flykte fra tilfluktsrommet og reise ut i ruinene av Washington, DC for å finne ham. På veien møter spilleren mange andre overlevende, og må slåss mot hordene av fiender som holder til i ødemarken. Spillet har et kampsystem typisk for action-rollespill, men inneholder også elementer fra skrekk- og førstepersonsskytespill.