Cartago ble grunnlagt i 1563 som første by grunnlagt av spanjolene i Costa Rica. Fra 1574 var byen hovedstad i kolonien Costa Rica. Cartago ble Costa Ricas hovedstad da landet ble selvstendig i 1821. I 1823 ble denne rollen overført til San José, som på dette tidspunktet hadde vokst forbi Cartago og blitt største by i landet. Cartago ble påført store skader av jordskjelv i 1821, 1841 og 1910.