Téa Leoni spiller tittelrollen som USAs utenriksminister Elizabeth McCord, som må balansere familielivet med den krevende stillingen som landets øverste diplomat. Hun har bakgrunn i Central Intelligence Agency (CIA) som feltagent. Hun er bror til Will Adams, spilt av Eric Stoltz, som i serien er med i Leger uten grenser. Stoltz har regissert flere av episodene i serien, og dukker opp innimellom.