En av Mannings mest vellykkede kamper kom i uke ti, i en kamp mot San Diego Chargers, hvor han hadde 330 pasningsyards og fire touchdownpasninger med en quarterback rating på 135,2. En av hans svakeste prestasjoner kom to uker senere, mot New England Patriots og rivalen Brady. Broncos ledet 24–0 til halftime, før Patriots kom tilbake og sikret en 34–31 seier etter overtid. Manning hadde kun 150 pasningsyards, hans laveste i sesongen, med to touchdowns og en interception. I uke 16 mot Houston Texans slo Manning Bradys rekord for flest touchdownpasninger i en sesong med 51 etter en 25-yard touchdownpasning til tight end Julius Thomas. Han be utpekt til AFC Offensive Player of the Week for tredje gang i sesongen etter kampen.