En mer generell medisinsk og nevrologisk undersøkelse kan være nødvendig for å utelukke somatiske sykdommer som i sjeldne tilfeller kan gi psykotiske, schizofrenilignende symptomer, som metabolske forstyrrelser, systemisk infeksjon, syfilis, HIV-infeksjon, epilepsi og hjerneskader. Det kan også være nødvendig å utelukke delir, også kalt «akutt forvirring», som er karakterisert av visuelle hallusinasjoner, hurtig innsettende symptomer, og vekslende grad av bevissthet, og som ofte indikerer en underliggende, somatisk sykdom. Medisinske undersøkelser blir generelt ikke gjennomført ved nye psykotiske episoder hos pasienter med schizofreni, med mindre det finnes bestemte medisinske indikasjoner for slike undersøkelser, eller det er mistanke om bivirkninger av antipsykotiske medikamenter.