Drake ble født i Tavistock, Devon, som sønn av protestantiske bønder. Under det katolske opprøret i 1549 måtte familien flykte til Kent. Da Drake var 13 år mønstret han ombord på et lasteskip. Han ble skipssjef bare 20 år gammel. Han tilbragte sin tidlige karriere ved å forbedre sine seileferdigheter på Nordsjøen. Etter hvert ble han en kaprer.