Vanlige bieffekter inkluderer diare, forstoppelse, hodepine, søvnighet og kløe. Blant disse er hodepine den vanligste bieffekten. Blant pasienter som tar legemiddelet etter kirurgi får cirka en av 36 hodepine som følge av Ondansetron. Sjeldent kan også lang QT-tid syndrom eller en alvorlig allergisk reaksjon utløses av ondansetron. Legemiddelet virker å være trygt for gravide, men dette er ikke grundig undersøkt. På grunn av dette brukes det ikke mot kvalme hos gravide med mindre annen behandling ikke har vært effektiv. Ondansetron er ikke blitt observert i brystmelk ved amming hos mennesker, men det har blitt observert hos rotter, og det er derfor sannsynlig at det også hos mennesker vil kunne overføres gjennom amming hvis mor tar ondansetron. Derfor anbefales det for ammende å bare bruke legemiddelet hvis behovet er sterkt.