Brendel er først og fremst kjent gjennom sine fortolkninger av Franz Schubert, Ludwig van Beethoven, Wolfgang Amadeus Mozart og Franz Liszt. Han var den første pianisten som spilte inn Beethovens komplette klaververk. Han har også gjort seg bemerket som lieder-akkompagnatør, blant annet sammen med Dietrich Fischer-Dieskau. Joachim Kaiser holder Brendel for å være den viktigste fortolker av Schubert i andre halvdel av 1900-tallet.