Cholula, som befinner seg kun 10 km fra Pueblas sentrum, var et sentrum for handel og religion i århundrer før den spanske erobringen, og hadde kanskje en befolkning på 200 000 innbyggere. I 1519 ble byen brent og tusenvis av innbyggere massakrert av de spanske conquistadorene. Etter erobringen svor Hernán Cortés på at han skulle bygge en kirke på hver av de gamle templene, blant annet på verdens største pyramide, som i dag står overgrodd midt i sentrum.