Ettersom Kostroma var en av de nordligste byene i Storfyrstedømmet Moskva, fungerte den ofte som et retrettsted for storfyrstene når fiender beleiret Moskva, så som i 1382, 1408 og 1433. I 1375 ble byen plyndret av pirater fra Novgorod («usjkujniki»). Byens spektakulære vekst på 1500-tallet kan tilskrives etablering av handelsforbindelser med engelske og nederlandske handelsmenn (Det moskovittiske kompani) gjennom havnebyen Arkhangelsk ved Kvitsjøen.