Som reaksjon på plassering av amerikanske atomraketter i Tyrkia og Italia, ønsket Khrusjtsjov å plassere sovjetiske R-12 atomraketter på Cuba for å utjevne maktbalansen. Castro godtok utplasseringen, da han anså det ville sikre Cuba mot nye invasjonsforsøk fra USA. Beslutningen ble tatt i hemmelighet, og i det cubanske lederskapet var det bare Fidel og Raúl Castro, Che Guevara, president Dorticós og sikkerhetssjef Ramiro Valdés som kjente til planen. Et amerikansk U-2 spionfly oppdaget og fotograferte baser for utplassering av missilene i San Cristobal 9. oktober 1962. 16. oktober satte John F. Kennedy sammen en uformell gruppe til å diskutere alternativer for å hindre Sovjetunionen i å kunne plassere missilene på Cuba, og en full militær invasjon av Cuba ble diskutert, men Kennedy kom fram til at en marineblokade for å hindre sovjetiske skip å komme fram ville være det beste alternativet. Etter seks dager offentliggjorde Kennedy i en TV-tale at Sovjetunionen var i ferd med å utplassere kjernefysiske våpen på Cuba 22. oktober, og at USA ville sette i gang en blokade av skipstrafikken til Cuba for å hindre ytterligere sovjetiske leveranser til Cuba. Kennedy krevde alle rakettinstallasjoner og tilknyttede anlegg demontert og returnert til Sovjetunionen. Kennedys ubetingede krav ble avvist fra sovjetisk side, og blokaden ble iverksatt 24. oktober. Til tross for at Castro insisterte på at rakettene var der for å forsvare øya, anså Kennedy rakettene som offensive da de potensielt kunne utslette Washington D.C. og flere andre store amerikanske byer. 27. oktober nådde krisen sitt høydepunkt, da utskytningsrampene for missilene var klare for bruk og Cuba skjøt ned et amerikansk spionfly over sitt luftrom, men Khrusjtsjov og Kennedy kom fram til en hemmelig avtale (uten å konfrontere Castro) som innebar tilbaketrekning av rakettene fra Cuba, på betingelse av at USA trakk tilbake sine egne missiler fra Tyrkia og Italia, og garanterte at de ikke ville invadere øya.