Ved stortingsvalget i 1921 ble enmannskretsene opphevet, og Platou ble innvalgt på Stortinget fra Kristiania (senere Oslo) for perioden 1922–1924. Hun ble valgt på en fellesliste med Frisinnede Venstre. Hun satt i Stortingets justiskomité. Kvinnenes og barnas kår var en hovedsak for Karen Platou. I sitt første innlegg i Stortinget protesterte hun mot «statsminister Otto Blehrs påstand om at sjokolade var ren luksus.» I perioden 1925–1927 var hun 1. vararepresentant, og møtte fast for statsråd Karl Wilhelm Wefring fra mars til juli 1926, og satt i Stortingets utenriks- og konstitusjonskomité.