Avarene og bulgarerne falt nå inn på Balkan, og tidlig på 600-tallet erobret sassanidene Egypt, Palestina, Syria og Armenia. Perserne ble senere slått og territoriene vunnet tilbake av den østromerske keiseren Herakleios i 627. Men de forente muslimske araberne gjorde nå sitt inntog, og det svekkede Østromerriket kunne ikke forhindre at de søndre provinsene ble erobret. Romernes mest katastrofale tap i denne perioden var slaget ved Jarmuk i Syria. Herakleios og hans militære rådgivere var trege til å svare på denne nye trusselen, og Mesopotamia, Syria, Egypt og Afrika ble inkorporert i det voksende muslimske riket. Samtidig fortsatte langobardene å utvide sitt område i Nord-Italia. Liguria falt i 640 og resten av eksarkatet Ravenna falt i 751. De romerske besittelsene i Italia var etter dette innskrenket til noen små kystområder i Sør-Italia og noen halvselvstendige byer som Venezia, Napoli, Amalfi og Gaeta.