Demme ønsket Sean Connery til rollen som psykopaten Lecter, men han takket nei fordi han mente rollefiguren var «frastøtende». I tillegg var kjente skuespillere som Al Pacino, Dustin Hoffman og Morgan Freeman interesserte i rollen, men Demme ville ha noen andre. Derek Jacobi og Daniel Day-Lewis ble også vurdert, men til slutt falt valget på Anthony Hopkins på bakgrunn av rolletolkningen hans i dramafilmen (1980). Filmselskapet mente imidlertid at Hopkins ikke var kjent nok til å få hovedrollen i filmen. De inngikk et kompromiss med Demme om å gi Hopkins rollen som Lecter, om Foster fikk rollen som Clarice.