Som ved de fleste universiteter i USA er det amerikansk fotball som er den mest populære idretten. Wolverines vant den første Rose Bowl i 1902 og har tilsammen elleve nasjonale seire. Det siste nasjonale mesterskapet ble vunnet i 1997. Tre vinnere av Heisman-troféet som årlig gis til den beste spilleren i amerikansk collegefotball, har kommet fra University of Michigan. Hjemmebanen til Wolverines i amerikansk fotball er Michigan Stadium, som med en kapasitet på 107 500 er verdens største i sitt slag. Hovedrivalene til Wolverines er Michigan State Spartans, Notre Dame Fighting Irish og Ohio State Buckeyes.