Grant debuterte som skuespiller med hovedrollen i filmen Withnail and I, som snart etablerte seg med en stor kultstatus. I løpet av denne filmen skal hans karakter drikke fra en flaske med tennvæske, som tidligere med vilje var blitt fylt med eddik før filmingen av scenen, uten at Grant viste om det. Hans reaksjon når han drikker, av det som i filmen er tennvæske, er derfor ekte. Etter filmen Withnail and I, begynte Grant å få flere både biroller og hovedroller i en rekke Hollywood-filmer, og han etablerte seg raskt som en kraftfull skuespiller i en rekke filmer, både fra storfilmer til små selvstendige prosjekter.