Et par dager før sesongåpningen mot Dallas Cowboys signerte Manning en 4-årig kontraktforlengelse verdt $84 millioner. I uke 5 satte han en lagrekord med 41 fullførte pasninger for 441 yards, tre touchdowns og én interception da Giants vant 30–27 over San Francisco 49ers, som vant ham tittelen som NFC Offensive Player of the Week. Over seks kamper ledet han Giants til 3–3, og delt førsteplasee i NFC East. I uke 8 satte han en personlig rekord med åtte touchdownpasninger og 350 yards, men Giants tapte 52–49 mot New Orleans Saints. Han ble den første quarterbacken i NFLs historie til å kaste seks touchdownpasninger og ingen interceptions i en kamp, og allikevel tape. I et 27–26 tap mot New England Patriots i uke 10 hadde Manning 361 pasningsyards og to touchdowns, hvor en var en 87-yard pasning til Odell Beckham Jr. i første kvarter. I uke 14, en 31–24 seier over Miami Dolphins, fullførte han 27 av 31 pasninger for 337 yards og fire touchdowns og fikk sin andre NFC Offensive Player of the Week-tittel. Etter å ha startet sesongen 5–5 gikk Giants 1–6 resten av sesongen for et sesongresultat på 6–10 for andre år på rad. Hovedtrener Tom Coughlin la opp etter sesongslutt.