Det starter med at den såkalte nevner om kampen med Nihilanth, som kontrollerte invasjonstyrkene fra Xen. Han nevner også om det du kommer til å stå foran til: Advisorene's styrker, Combine. Gordon må stoppe Combine i å utrydde menneskene, eller å gjøre dem til denne zombielignenede skapningen kalt "Stalkers". Han vil også møte gamle og nye fiender gjennom spillet, slåss seg gjennom "The Citadel", og til slutt redde menneskeheten fra Combine.