Utmattelse er et vanlig symptom på mange sykdommer, men CFS er en multi-systemisk sykdom, og er relativt sjelden. Symptomer på CFS omfatter utbredte muskel-og leddsmerter, kognitive vanskeligheter, kronisk, ofte alvorlig, mental og fysisk utmattelse, og andre karakteristiske symptomer hos en tidligere frisk og aktiv person. CFS-pasienter kan rapportere flere symptomer som muskelsvakhet, overfølsomhet, ortostatisk intoleranse, fordøyelsesforstyrrelser, depresjon, dårlig immunforsvar, og hjerte-og luftveisproblemer. Det er uklart om disse symptomene representerer komorbide tilstander, eller om de er symptomer på en underliggende årsak til CFS. Alle diagnostiske kriterier krever at symptomene ikke skal være forårsaket av andre medisinske tilstander.