DOOM har et tema av typen science fiction. Spillerens rolle er en navnløs (blir ofte kalt Doomguy av noen spillere) og usedvanlig tøff romsoldat som har blitt deportert til Mars for å ha angrepet en kommanderende offiser som beordret ham til å drepe ubevæpnede sivile. Han tvinges til å jobbe for (UAC), et konglomerat i militærindustrien som utfører hemmelige eksperimenter med teleportering mellom månene på Mars – Phobos og Deimos. Plutselig går noe galt slik at vesener fra Helvete kommer ut; et mislykket forsøk på å stoppe invasjonen fører til at basene raskt overkjøres av demoner slik at all personell drepes eller gjøres til Mutanter. Samtidig forsvinner Deimos. Et UAC-lag fra Mars sendes til Phobos for å etterforske hendelsen, men radiokontakt opphører raskt og kun ett menneske er fortsatt i live — dette er selvfølgelig spilleren, som nå må unnslippe i live.