I september 1929 annonserte McCormick planer om å stille i senatorvalget mot den sittende republikaneren Charles S. Deneen, som vant plassen over hennes ektemann i 1924. Hun prøvde å sikre nominasjonen på et punkt hvor en kvinne aldri hadde blitt valgt til senatet. Innen oktober hadde McCormick reist tilbake til Illinois, hvor hun besøkte de forskjellige fylkene for å sanke støtte, hvor Deneen ikke kunne forlate Washington, D.C. ettersom han var opptatt i senatet. Ettersom hun var gårdseier i Illinois fikk McCormick støtte fra andre bønder i delstaten, især fra de sørlige delene. McCormick fokuserte også på sin kritikk mot den internasjonale domstolen i valgkampen. I republikanernse nominasjonsvalg i 1930 slo hun Deneen med 51 % av stemmene mot Deneens 35 %, og ble den første kvinnelige senatornominasjonen fra ett av de store partiene. Seieren viste at McCormick hadde omfattende støtte i hele delstaten, inkludert overraskende popularitet i Chicago hvor hun også hadde fått støtte fra borgermester William Hale Thompson, som så på Deneen som en rival. McCormick avslørte senere at hun hadde brukt $252 572 av sine egne penger på valgkampen (omtrent $4,5 millioner i 2022), og at hun hadde fått økonomisk støtte fra slektninger.