Han er mest kjent som den ene av skaperne av superhelten Captain America. Joe Simon innledet på slutten av 1930-tallet et usedvanlig fruktbart samarbeid med Jack Kirby. Sammen skapte (eller gjenskapte) de en rekke suksessfulle tegneserier frem til midten av 1950-tallet som Captain America, Boy Commandos, Newsboy Legion, , , Young Romance, , og Fighting American. I 1968 skapte laget Simon serien for DC Comics og i 1973 kom Prez, en serie om USAs første tenåringspresident. Prez ble tegnet av Jerry Grandenetti.