Mantegna debuterte som skuespiller i 1969 med en teater-produksjon av og senere debuterte han på Broadway i oppsetningen fra 1978. Mantegna vant en Tony Award for sin tolkning av karakteren Richard Roma i . Tidlige filmopptredener inkluderer roller i (1986), (1987), og (1987). Han spilte også i de kritiker-roste filmene (1987) og (1988) som han mottok en Best Actor Award under Venice Film Festival for.