Elva har sitt utspring i Nijazfjellene på det kasakhiske høyland, hvor den renner mot vest og nordvest, for det meste i en smal dal mellom steinete bredder. Nedenfor Nur-Sultan (tidligere Astana), Kasakhstans hovedstad, vider dalen seg ut, og elva blir bredere og mer forgreinet. Den går vestover i en stor bue, først mot nordvest, senere mot sørvest. Ved byen Derzjavinsk snur Isjim brått mot nord og deretter nordøst, og løper ut på den vestsibirske slette. Den renner over de flate Isjimsteppene i grenseomådene mellom Kasakhstan og Russland, med brede elvesletter med meandere og tallrike kroksjøer. Lenger inn i Russland, nord for byen Isjim, går elva gjennom et myr- og sumplandskap, før den munner ut i Irtysj ved Ust-Isjim.