Den 3. august 1492 la Columbus ut fra Palos de la Frontera med de tre skipene «Santa Maria», «Niña» og «Pinta». Første stoppested var Kanariøyene, der han ble en måned for å reparere en skade på et av skipenes ror. Deretter startet han på sin 33 dagers tur over Atlanterhavet. Han jukset med loggboken for at mannskapet skulle tro at de hadde reist kortere enn de faktisk hadde og håpet han dermed kanskje kunne stagge mannskapets uro. Colombus fikk imidlertid viktig støtte fra brødrene Pinzón, tre dyktige spanske navigatører som var med på reisen. De ble etter hvert viktige rådgivere for Columbus, og takket være deres hjelp ble reisen en suksess. Det er en del diskusjon om hvilken øy han faktisk nådde først, men han nådde i alle fall Bahamas-øyene 12. oktober 1492.