Spanjolene innførte et hardt regime med tvangsarbeid og slaveri av Taínos, samt omdirigering av deres matproduksjon og arbeidskraft til spanjoler. Dette hadde en ødeleggende innvirkning på både dødelighet og fruktbarhet for Taíno-befolkningen i løpet av det første kvart århundre. Koloniale administratorer og dominikanere og hieronymitter observerte at søket etter gull og agrarisk slaveri gjennom encomienda-systemet desimerte urbefolkningen. Demografiske data fra to provinser i 1514 viser en lav fødselsrate, i samsvar med en årlig befolkningsnedgang på 3,5 %. I 1503 begynte spanjoler å bringe slaver av afrikanere etter at et charter ble vedtatt i 1501, som tillot import av afrikanske slaver av Ferdinand og Isabel. Spanjolene trodde afrikanere ville være mer i stand til å utføre fysisk arbeid. Fra 1519 til 1533 fulgte urbefolkningsopprøret kjent som Enriquillos opprør, etter Taíno cacique som ledet dem, som et resultat av rømte afrikanske slaver på øya (maroons) som muligens jobbet med Taíno-folket.