Forholdet mellom Antonius og Octavianus, som hadde blitt vanskeligere gjennom de siste årene, brøt til sist sammen i 33 f.Kr. Octavianus overbeviste senatet å erklære krig mot Egypt. I 31 f.Kr. ble Antonius' styrker nødt til å møte romerne i et sjøslag utenfor kysten av Actium på den greske vestkysten. Kleopatra var til stede med sin egen flåte. I henhold til Plutark flyktet hun med sin skip på slagets høydepunkt da hun så at Antonius begynte å tape. Da han så hennes skip fjerne seg oppga han kampen og fulgte etter. Etter slaget ved Actium, som ble vendepunktet for Antonius og Kleopatra, invaderte Octavianus Egypt. Mens han nærmet seg Alexandria gikk Antonius' styrker over til Octavianus den 1. august 30 f.Kr.