Ved siden av virksomheten som lærer fortsatte Vailati vitenskapelige studier på egen hånd. Til å begynne med arbeidet han med matematisk logikk, men senere interesserte han seg særlig for vitenskapshistorie og -teori. Han ble inspirert av pragmatismen (Charles Sanders Peirce og William James), som han bidro til å gjøre kjent i Italia. Han var også påvirket av Ernst Machs positivisme.