I perioden 1921 til 1927 satt han i representantenes hus, før han ble utnevnt til stedfortredende finansminister av president Calvin Coolidge, underlagt daværende finansminister Andrew W. Mellon. I 1932 ble han valgt til finansminister av president Herbert Hoover etter at Mellon trakk seg for å bli ambassadør i Storbritannia. Etter at Mills forlot embedet i 1933 ble han en kritiker av Franklin D. Roosevelts New Deal og fremførte sitt syn på dette i de to bøkene (1935) og (1937).