Han ble så utenriksminister i president James Monroes regjering fra 1817 til 1825. Han hadde en sentral rolle i overtagelsen av Florida og i å hindre USA i å bli avhengig av England. Han ble til tider kalt «den ensomme ulv» siden han ofte gikk mot majoriteten. Men ofte valgte likevel Monroe å stole på Adams' råd. Som utenriksminister fremforhandlet han Adams-Onis-traktaten og hjalp til med å utvikle monroedoktrinen som advarte europeiske nasjoner mot å blande seg inn i saker på den vestlige halvkule.