Vassdraget danner Willamette Valley, og denne dalen var et av de første bosettingsområder for pionererene og nybyggerne som fulgte Oregon Trail mot vest mot den amerikanske Stillehavskysten. På 1900-tallet spesialiserte man seg her på vindyrking. Willamettedalen, har (medregnet Portland) to tredjedelrr av Oregons befolkning og er et av USAs mest fruktbare områder.