De fleste jødiske grekere var av sefardisk opphav og snakket ladino (også kjent som ), Thessaloniki ble sentrum for sefardiske jøder som ble fordrevet fra spansk territorium i 1492 etter Alhambradekretet utstedt av Ferdinand Isabella, og tatt i mot av den osmanske sultanen. Byen hadde før den sefardiske innvandringen et jødisk samfunn med over 2000 års historie. Thessalonikis befolkning vokste betydelig fra rundt år 1500 og innbyggerne var for en stor del jødiske. De sefardisk jødene satte sterkt preg på byen og dominerte etterhvert byens økonomiske, kulturelle og politiske liv. Det første trykkeri for tekster på hebraisk og ladino ble etablert omkring 1513. Salonika var 1500 til rundt 1900 et betydelig sentrum for utgivelse av jødiske religiøse tekster. Biblioteker og private hadde omfattende samlinger av jødiske bøker.