Etter at lederen av Los Illiminados, Osmund Saddler, oppdager at Leon har reddet Ashley, gir han ordre til sine forsøksklienter om å gjøre hva som helst for å få tilbake Ashley. Et overraskelsesangrep fra Osmund Saddlers flygende undersåtter fører til at Ashley blir fanget og Leon må reise til et militær- og forskningskompleks lokalisert på en nærliggende øy for å redde henne. Etter utallige møter med Saddlers infiserte undersåtter, klarer Leon å redde Ashley, og med hjelp fra Ada Wong beseirer han Saddler.