Eric McCormack som Will Truman: en homofil mann, og en vellykket bedriftsadvokat. Han studerte ved Columbia University, hvor han møtte Grace. De har vært bestevenner siden studietiden. Selv om Will er homofil, forsøker han enkelte ganger å passere som hetero. Han har til tider unngått å innrømme sin seksuelle legning overfor andre. Flere karakterer kommenterte at forholdet hans til Grace var mer som et ektepar enn som venner. På et tidspunkt vurderte Will å få en baby sammen med Grace. Debra Messing som Grace Adler: en interiør-arkitekt med en forkjærlighet for mat, og en til tider egoistisk holdning. Hun har vært Wills beste venn siden studietiden, og rom-kamerat gjennom det meste av TV-serien. Grace er jødisk, men praktiserer ikke sin religion som voksen. Megan Mullally som Karen Walker: Hun er gift med den velstående (men stort sett usette) Stanley Walker. På grunn av ektemannens rikdom trenger ikke Karen egentlig å arbeide. Karen er også kjent for bruke alkohol og forskjellge resept-belagte medisiner, og har en giftig personlighet. Hun er ofte uvitende om sin egen frekkhet og tankeløse oppførsel, og kritiserer og håner ofte ting hun har problemer med å forstå. Sean Hayes som Jack McFarland: Wills nære venn, helt siden college. Jack er en flamboyant homofil, selvsikker og frisinnet. Han er ofte i forhold med forskjellige menn, og skifter ofte yrke. Han har tidligere jobbet som skuespiller, en instruktør, en back-up danser, salgsmedarbeider for ulike bedrifter. en kelner eller sykepleier, og som vert for sitt eget TV-talkshow - som kalles for Jack Talk. Men han har bare marginal suksess i sine jobber. Gary Grubbs som Harlin Polk. En stor klient av Will i sesong én, som til slutt gir ham sparken. Shelley Morrison som Rosario Salazar: Er Karens hushjelp, og senere Jacks kone - og deretter hans eks-kone. Michael Angarano som Elliot. Er sønnen til Jack. Kort tid etter at han fikk vite om sin biologiske fars død, møtes Jack og Elliot: hans biologiske sønn skapt av sæd som Jack donerte i en alder av 17 år.