I 1719 fikk den franske offiseren Claude Charles Du Tisne i oppgave av franske myndigheter å etablere en rute for handel med den spanske kolonien Santa Fe i New Mexico. Denne første ekspedisjonen, som startet i Kaskaskia i Illinois, mislyktes, da den ble stoppet av urfolkstammer i Kansas. På tidspunktet for Louisiana-regimet, under fransk og deretter spansk suverenitet, foretok de franske handelsmennene Pierre Antoine og Paul Mallet, som ble de første hvite som krysset Great Plains fra øst til vest, den første reisen i 1739 og 1740, og startet også fra Kaskaskia, Illinois, og nådde Santa Fe før de vendte tilbake. De foretok andre ekspedisjoner i 1741 og 1750, som møtte ulike utfordringer fra både indianere og spanjoler. Så foretok den franske oppdageren Pierre Vial en ny pionerreise på ruten i 1792, og franske handelsmenn og fangstmenn fra St. Louis fikk gradvis en dominans for pelshandel fra spanskene i Santa Fe, så vel som med indianerstammene som bodde i denne enorme regionen. Andre franske handelsmenn og fangstmenn foretok turer på stien fra St. Louis, som Auguste Pierre Chouteau og Jules de Mun i 1817, som ble arrestert av spanske myndigheter i Santa Fe.