Nightingale henga seg til sykepleien etter det hun selv oppfattet som et hellig kall. (Det første opplevde hun i en alder av 17 år i 1837 ved Embley Park, og hun fikk også kall senere i sitt liv.) Sykepleie var en karriere med dårlig rykte og bestod stort sett av fattigere kvinner. Tradisjonelt sett ble jobben som sykepleier utført av kvinner som fulgte med hæren. De kunne like gjerne fungere som kokker eller prostituerte. Nightingale var spesielt opptatt av de dårlige forholdene for medisinsk pleie av legionene av fattige og trengende. Hun la frem sin beslutning for sin familie i 1845 og vekket dermed harme og uro for disse, især hennes mor.