Han kom fra byen Independence i Jackson County i Missouri. Under den første verdenskrig kjempet Truman på vestfronten i Frankrike. Truman gikk ett semester på handelsskole og drev egen gård og butikk før han gikk inn i politikken i moden alder. I 1934 ble han valgt til senator. Under den andre verdenskrig fikk han nasjonal berømmelse for sin innsats for å bekjempe sløsing, svindel og korrupsjon blant leverandørene til militæret.