Erfaringene fra dette oppdraget skulle bli en viktig bakgrunn for hans verk (), som ble oversatt til en rekke språk. Første bind kom i 1863, og slo ned med stor kraft. Fra tidligere hadde han satt spørsmålstegn ved bokstavelig bibeltolkning, og i denne boken skildres Jesus som et helt alminnelig menneske, og ikke som guddommelig. Boken foranlediget den såkalte modernistiske bevegelse i katolisismen, og på et vis ble også sekulærhumanismen, som tok et direkte inntrykk fra Renan, påvirket.