Den fjerde og siste sesongen begynner fem måneder etter Marissas død i en bilulykke. Ryan starter sesongen i stor sorg, men søker hevn mot Volchok som han mener står bak ulykken til Marissa. I mellomtiden opplever Seth og Summer problemer på grunn av deres langdistanse­forhold, etter at Summer har begynt ved en høyskole. Den første halvdelen av sesongen fokuserer på karakterene som forsøker å akseptere Marissas død, og de kommer seg etter hvert videre i livet. Andre halvdel av sesongen fokuserer på at karakterene når de står ovenfor forskjellige identitetskriser. Denne siste sesongen inneholder også en rekke andre overraskelser, deriblant et nytt tilskudd til Cohen-familien, et besøk i et alternativt univers hvor Sandy blir innsatt som borgermester, og en naturkatastrofe som ødelegger store deler av Newport.