Etter farens død i 1469 styrte Lorenzo Firenze, den mest betydningsfulle av de italienske statene, sammen med sin yngre bror Giuliano, inntil 1478. Dette året forsøkte hans motstandere med støtte av pave Sixtus IV å velte medicienes styre, ved et attentat rettet mot brødrene. Opprøret mislyktes, men Giuliano ble myrdet. Lorenzo var deretter enehersker inntil sin død i 1492. Skulpturene på hans gravsted i San Lorenzo-kirken er skapt av Michelangelo.