Elveslettene omkring Eufrat og Tigris var opphavet til den antatt eldste sivilisasjonen, den sumerske, som oppstod omkring 3000 f.Kr. En rekke urtidsbyer lå langs elven, blant dem Mari, Sippar, Nippur, Shuruppak, Uruk, Ur og Eridu, hvilket regnes som arnestedet for den vestlige sivilasjon. I elvedalen oppstod oldtidsrikene Babylonia og Assyria. I mange hundre år markerte elven grensen mellom Persia og Egypt.