VM i Sør-Afrika ble imidlertid en stor skuffelse for Italia. De havnet i gruppe med , og , og måtte leve med favorittstempelet. Det begynte med 1–1 mot Paraguay der aldrende Italia måtte kjempe seg tilbake mot et søramerikansk lag som tok ledelsen. Det ble også 1–1 mot New Zealand med utlikning på straffespark etter et tidlig newzealandsk mål. Kampen mot Slovakia ble avgjørende. Ved uavgjort 0–0 ville Italia og New Zealand trekke lodd om videre spill, ved annen uavgjort gikk Italia videre. Men Slovakia gikk opp i 2–0 etter kort tid, og Italia greide aldri å utlikne. Di Natale reduserte til 1–2, men så gikk slovakene opp til 1–3 før Italia reduserte til 2–3 på overtid. Italia var dermed ute og Lippi gikk av for andre gang.