Spilleren skal velge en av de tilgjengelige karakterene, som representerer «Vault Hunters» som har reist til planeten Pandora for å finne planetens sagnomsuste Vault, et hvelv fylt av enorme verdier. Hver Vault Hunter har forskjellige unike evner. Spillerne må gjennomføre oppdrag og utforske Pandora samtidig som de håndterer det voldelige Pandora-dyret, gale åtseldyr som har strandet på planeten, samt forskjellige militære grupperinger som forsøker å stoppe spilleren. Hver gang man fullfører oppdrag og beseirer fiender, tjener man penger og erfaring som brukes til å utvide spillerens ferdighetstre. Hvis spilleren mister helse, eller faller ned i bunnløse avgrunner, kommer avataren tilbake ved det siste sjekkpunktet, men med noe mindre penger.