Karachi ligger sør i Pakistan, direkte nord for Arabiahavet. Byen har et areal på kvadratkilometer som består av et flatt eller svakt kupert landskap med åser utenfor de vestre og nordre utkantene. To store elver renner gjennom byen, Malirelva kommer fra nordøst og renner inn mot sentrum og Lyarielva renner fra nord til sør. Det fins også andre mindre elver som renner gjennom Karachi. Havnen, som ligger i en vik i sydøstre Karachi, beskyttes fra stormer av øyene Kemari og Manora, samt av Ostronklippene. Mot vest og nord er Kapp Monze, lokalt kjent som Raas Muari, et område preget av klipper og steinete sandsteinsnes. Noen gode strender ligger i dette området. Khasafjellene ligger i nordvest. Fjellkjeden Manghopir ligger nordvest for Karachi, mellom elva Hub og Manghopir.