I 1969 var han den mest ettertraktede av spillerne som ble tilgjengelig for spill i profesjonell amerikansk fotball (og han ble valgt som såkalt «» av Buffalo Bills). I løpet av grunnserien i 1973 løp han til sammen 2003 yards, og ble med den første spiller i NFLs historie til å passere 2000 yards på en sesong. I dag har flere runningbacker passert 2000 yards, men da Simpson gjorde det var det bare 14 kamper i grunnserien, mot 16 i dag. Simpson var spilleren med flest «rushing yards» i 1972, 1973, 1975 og 1976.