Grunnsteinen ble lagt i 1290 av pave Nikolas IV og byggearbeidet var betrodd til Fra Bevignate di Perugia etter utkast av Arnolfo di Cambio. Byggearbeidet skred langsomt frem helt til 1309 da arkitekt Lorenzo Maitani fra Sienna ble tildelt byggeoppdraget og satt til å løse en rekke problemer med bygningens evne til å tåle konstruksjonsbelastningene. Han foretok betydelige forandringer i form og konstruksjon og skapte den nåværende fasaden og store deler av interiøret inntil han døde i 1330, like før kirken ble ferdigstilt.