Hernán Cortés, Mexicos erobrer, var sannsynligvis den første europeer som satte sin fot på halvøya i 1539 på en ekspedisjon med skipet Concepción. Han trodde at halvøya var ei øy. Flere spanske ekspedisjoner fulgte på 1500-tallet, men det varte en stund før det ble noen kolonisering. Først i løpet av 1600-tallet etablerte jesuitt-ordenen misjonsstasjoner langs halvøya for å omvende de innfødte. Disse misjonsstasjonene forfalt etter hvert som urfolket døde ut av europeiske sykdommer. På 1800-tallet ble området befolket fra det meksikanske fastlandet, og viktige næringsveier ble kvegdrift, jordbruk, fiske og gruvedrift. I den amerikanske forbudstiden fikk de nordlige delene av staten et løft som følge av tørste amerikanere som krysset grensen, og de typiske grensebyene utviklet seg.