Prío ble involvert i politikk mens han studerte jus ved Universitetet i Havanna, og tilbrakte 2 år i fengsel for sin motstand mot diktatoren Gerardo Machado. Etter sin løslatelse deltok han i kuppet som avsatte Gerardo i 1933 og gikk inn i Nasjonalistpartiet som ble ledet av professor Ramón Grau.