Paven var redd for Karl V av det tysk-romerske rikes fremgang, spesielt etter dennes seier i slaget ved Pavia som førte til at flere italienske fyrster allierte seg med ham. Klemens klarte ikke å forutse utviklingen godt nok, og hadde en for svak økonomi, noe som førte til at han la seg åpen for angrep fra de romerske baronene. De tvang ham til en tilnærming til keiseren. Etter at de umiddelbare problemene var over, gikk Klemens tilbake til sin tidligere politikk, noe som førte til at keiseren sendte en styrke ledet av Charles av Bourbon.