Universitetet i Leiden ble grunnlagt i 1575 av Vilhelm I av Oranien; Huset Oranien-Nassau og universitetet har fortsatt tette bånd. I dets tidlige historie ble fremstående forskere tilknyttet universitetet, og det fikk snart rykte på seg som et av de fremste lærestedene i Europa. Det var ved dette universitetet René Descartes' teorier fikk sitt første gjennombrudd, og det ble også et sentrum for filologi, botanikk og medisinsk vitenskap. Til forskjell fra universitetene i Frankrike og Italia, ble Leiden også et viktig sted for protestantismen; da Justus Lipsius konverterte til katolisismen i 1590 måtte han trolig oppgi sitt professorat ved universitetet.