San Francisco, som er spansk for «St. Frans», ble grunnlagt 29. juni 1776 da spanske kolonister etablerte et fort ved Golden Gate og en misjonsstasjon oppkalt etter Frans av Assisi noen kilometer unna. Gullrushet i California i 1849 førte med seg stor befolkningsvekst og gjorde den til datidens største by på USAs vestkyst. På grunn av folkeveksten ble San Francisco gjort om til et konsolidert byfylke i 1856. Etter at tre fjerdedeler av byen ble ødelagt i jordskjelvet og brannen i 1906 ble San Francisco raskt gjenoppbygd og var vert for en verdensutstilling i 1915, bare ni år senere. Under andre verdenskrig var San Francisco utreisehavn for de tjenestemennene som skulle delta i Stillehavskrigen. Etter krigen var det flere faktorer som gjorde at San Francisco ble etablert som sentrum for liberalistisk aktivisme i USA, deriblant hippiekulturen, fredsbevegelsen, Summer of Love og kampen for homofiles rettigheter.