Stephanopoulos er etterkommer av greske innvandrere, og han ble født i Fall River, Massachusetts. Han vokste opp i Purchase, New York, og i Cleveland, Ohio. Faren, Robert George Stephanopoulos, var gresk-ortodoks prest og «dean emeritus» i katedralen til Holy Trinity i New York City, New York. Hans mor, Nickolitsa Gloria (født Chafos) Stephanopoulos, var i mange år direktør for den nasjonale nyhetstjenesten for et gresk-ortodoks erkebispedømme. Som sine foreldre ble unge George en tilhenger av den greske ortodokse troen, og han vurderte lenge å studere til prest selv.