Hans første tiltak som pave var å kvitte seg med de verdslige maktpersoner som kontrollerte pavestolen. Ved hjelp av en komplisert strategi klarte han å gjøre det umulig for Cesare Borgia å fortsette å oppholde seg i Pavestatene. Selv om det var Borgia som fikk ham valgt, hadde han nemlig en godt begrunnet mistro til ham og resten av Borgia-familien. Han brukte deretter sin innflytelse for å skape fred mellom de to mektige familiene Orsini og Colonna, blant annet ble hans datter Felice giftet bort til Giovanni Giordano Orsini, og han klarte å knytte resten av den romerske adel til seg ved å gi dem fordeler som de higet etter.