Hos «Fashion-Interpol» undersøker en hemmelig agent, Valentina Valencia, ansiktsuttrykkene fra de siste fotografiene etter en nylig myrdet pop-sanger. Agenten mener at disse matcher Derek Zoolanders signatur-look, kalt «Blue Steel» og gjennom noen tilbakeblikk avsløres det at Matilda Jeffries ble drept, og Hansel McDonald ble skadet, to dager etter hendelsene fra den første filmen. Derek mistet deretter omsorgen for sønnen sin, Derek Zoolander Jr., og kunngjør at han ønsker derfor å trekke seg fra alle modell-oppdrag. Derek bor nå alene i New Jersey, når Billy Zane kommer på besøk og gir ham en invitasjon til «House of Atoz» sitt mote-show arrangert av Alexanya Atoz.