I 1561 hadde kong Filip II av Spania utnevnt Granvelle til erkebiskop av Mechelen og primus for Nederlandene. Kardinalen forsvarte kongens religiøse politikk uten å vike, og tapte gjennom det mye godvilje. Dette var tydelig ved den høytidelige seremonien som fant sted ved hans innsettelse som erkebiskop i Mechelen 21. desember 1561. Flere høye adelsmenn uteble i protest fra seremonien. To år senere, i 1563, hadde agitasjonen mot ham økt så mye at han følte seg tvunget til å forlate Nederlandene, og i 1565 sendte Filip II ham til Roma. Lipsius forlot et område der uroen hadde vokst, og virket å kunne eksplodere i opptøyer og krig etter Alvas ankomst og henrettelsen av greve Lamoraal av Egmont og Philippe de Montmorency, greve av Horne i 1568.