Strekningen mellom Strønde og Hol var tidligere skiltet riksvei 288. Strekningen gjennom Aurlandsdalen ble overtatt av Vegvesenet i 1985, og ble forlenget til Flåm med den tidligere riksvei 601 i 1987. Da Gudvangatunnelen åpnet i 1991 ble den forlenget videre til Gudvangen. Mellom 1991 og 2000 var riksvei 50 den første og eneste fergefrie veiforbindelsen mellom Østlandet og Bergen. I november 2000 åpnet Lærdalstunnelen til Aurland, og riksvei 50 fikk endepunkt på Fossheim i Aurland, strekningen mellom Fossheim og Gudvangen ble del av europavei 16.