Sissoko ble dermed den andre spilleren i Liverpool fra Mali, i tillegg til Djimi Traore. Sissoko gikk fra Valencia til Liverpool for 5,6 millioner pund. Sissoko debuterte for Liverpool mot Kaunas 26. juli 2005. Sissoko avslo sommeren 2007 tilbud fra klubber som FC Barcelona og Juventus for å bli i Merseyside-klubben. Sissoko singerte i juni 2007 en ny avtale som forlenget kontrakten ut sesongen 2010/2011.