Slipher ble født i Mulberry, Indiana, og fullførte sin doktorgrad ved Indiana University i 1909. Han tilbrakte hele sin karriere ved Lowell-observatoriet i Flagstaff, Arizona, hvor han ble forfremmet til assisterende direktør i 1915, fungerende direktør fra 1916 og til slutt leder fra 1926 til han gikk av i 1952. Han brukte spektroskopi for å undersøke rotasjonsperiodene til planeter og sammensetningen av planetenes atmosfærer. i 1912 var han den første til å observere endringer i galaksers spektrallinjer, noe som gjorde han til oppdageren av galaktisk rødforskyvning.