Etter den Indisk-Pakistanske krigen (1947) var det klart for Pakistan at etterretningstjenesten måtte forbedres, Inter-Services Intelligence ble derfor etablert som en egen organisasjon i tillegg til Intelligence Bureau (IB). Hovedkvarteret var opprinnelig i Rawalpindi men ble etterhvert flyttet til den nye hovedstaden Islamabad. ISI var aktiv i organisering av kampen mot Sovjetunionens okkupasjon av Afghanistan og organisasjonen har tradisjonelt hatt forbindelser til Taliban. ISI har bidratt aktivt til grupper som har forsøkt å drive indiske styrker ut av Kashmir.