Las Vegas Raiders var 49ers geografiske rival før Raiders flyttet til Las Vegas, og kamper mellom de to ble ofte referert til som "The Battle of the Bay". Den første kampen ble spilt i 1967, da NFLs 49ers slo AFLs Raiders 13–10. Etter sammenslåingen i 1970 vant 49ers igjen, 38–7 på bortebane. Rivaliseringen forble intens da Raiders flyttet til Los Angeles. I 1982 overrasket Raiders da de slo 49ers, som vant Super Bowl året før, 23–17. Siden de to lagene spiller i hver sin conference møtes de hvert fjerde år i seriespillet. Under den tredje kampen i sesongoppkjøret i 2011 begynte tilhengere av de to lagene å slåss på toalettene og i tribunene i Candlestick Park, og skudd ble avfyrt utenfor stadion. Dette resulterte i at en avgjørelse fra NFL om å ikke lenger arrangere kamper mellom de to i sesongoppkjøret. Flere kjente spillere har spilt for begge lag, inkludert Jim Plunkett, Jerry Rice, Ronnie Lott, Michael Crabtree, Tom Rathman, and Charlie Garner.