Conan O'Brien begynte som manusforfatter til humorprogrammene og . Hans innsats for sistnevnte gav ham en Emmy i 1989. I 1993 ble han programleder for et eget talkshow – , som var en videreføring av etter at David Letterman gikk fra NBC til CBS. O'Brien fikk ofte en hjelpende hånd fra David Letterman i starten av sin karriere som talkshow-vert, blant annet ved at Letterman sendte publikum som ikke fikk plass hos ham, til O'Brien. Letterman har både hatt O'Brien som gjest og har vært gjest hos O'Brien. I 2009 tok O'Brien over som programleder i på NBC, etter Jay Leno. Oppdraget ble kortvarig, og allerede i 2010 startet han et nytt talkshow kalt på TBS. Ut av dette sprang reiseprogrammet i 2015.