Sommeren 416 f.Kr. gikk athenerne i land på øya med en hær på over 3000 soldater, ledet av hærførerne Kleomedes og Tisias. De sendte sendebud av sted for å forhandle en overgivelse, tilbød å spare øyboerne om de ble med i Det athenske sjøforbundet og dessuten betalte skatt til Athen. Meliserne nektet å ta imot dette ultimatumet og athenerne beleiret byen og trakk de fleste soldatene vekk fra øya for å benyttes andre steder. I måneder motsto øyboerne beleiringen, men med forsterkninger fra Athen og hjelp fra forrædere på Milos, erobret athenerne byen i løpet av vinteren. I kjølvannet, hvilket var vanlig i antikken etter en langvarig beleiring, henrettet athenerne alle voksne menn de kom over, og solgte kvinner og barn til slaveri. Deretter bosatte de 500 av sine egne kolonister på øya.