Byen ligger i den nordligste delen av fylket New Castle County ved Delawareelven og dens bielv Christina (som har fått navn etter Dronning Christina av Sverige). På plassen der Wilmington nå ligger, lå Fort Christina. Området ble kolonisert av svenske og finske nybyggere, og år 1638 ble kolonien Nya Sverige etablert. I dag finnes en park med et minnesmerke der Peter Minuit steg i land i 1638, og det eksisterer også en kirke fra svensketiden. Sjøfartsentusiaster har bygd en kopi av skipet Kalmar Nyckel, som har sin havn ved elven Christina.