Ved gjenkomsten til Hellas fikk han føle harmen over at han tilhørte den minoriteten som ønsket å forene kirkesamfunnene. Ved konsilet i Firenze, som ble avholdt i Ferrara og Firenze, støttet Bessarion den katolske kirken i Roma han vant dermed pave Eugenius IVs gunst. Etter dette ble innsatt av ham som kardinal ved et konsistorium den 18. desember 1439.