Er ikke med sikkerhet blitt slått fast som en årsak til anafylaksi hos mennesker, men har blitt mistenkt i forbindelse med enkelte mediakamentreaksjoner hvor man ikke er i stand til å finne spesifikt IgE. I disse tilfellene tenker man seg at komplementsystemet aktiveres som en respons på immunkompleksene. Enkelte deler av komplementsystemet (C5a og C3a, også kalt anafylotoxiner) kan binde seg til reseptorer på celleoverflaten og aktivere mastcellene direkte.