Etter å ha vunnet Gullballen i 2009, gikk Messi inn i sesongen 2009/10 som verdens beste fotballspiller, noe han viste fra starten av. I Supercopa de Espana scoret han to mål mot på Camp Nou, en turnering vant 5–1 sammenlagt. På de fire første ligakampene scoret han 5 mål og han scoret ett mål på de to første kampene i Mesterligaen. Ut over høsten fikk Messi en liten formsvikt, men scoret fortsatt mål. I FIFA Club World Cup ble Messi kåret til turneringens beste spiller. I semifinalen kom han inn i starten av andre omgang, scoret og ble kåret til banens beste spiller. I finalen brystet han inn matcvinnermålet i ekstraomgangene etter et innlegg fra Dani Alves. Etter 16 ligakamper stod Messi bokført med 9 mål. I den 17. runden av Primera División løsnet det for «El Magico.» I bortekampen mot scoret Messi hat-trick og hadde en målgivende pasning. Han sto da med 15 ligascoringer etter halvspilt sesong. I Mesterligaen scoret han to mål mot i 8.-delsfinalen og i kvartfinalen mot scoret han fire mål i returoppgjøret på Camp Nou. Han scoret også mot Real Madrid i Primera División, åtte runder før slutt. I siste serierunde scoret Messi to mål, sikret seriegullet og ble toppscorer i Primera División med 34 mål på 35 kamper. Han scoret 47 mål totalt, og vant Gullballen i 2010, for andre år på rad.