Nathan Drake er en skattejeger som blir kontaktet av en tidligere medarbeider Harry Flynn og Flynns kjæreste Chloe Frazer, for å hjelpe dem med å stjele en mongolsk oljelampe koblet til Marco Polos reise fra Kina i 1292. Nate og Flynn bryter seg inn ved et museum i Istanbul og finner lampen, som inneholder et kart og brennbar harpiks som avslører Marco Polos flåte som forliset i Borneo, og inneholder Cintamani-steinen fra den fantastiske byen Shambhala. Men Flynn planlegger også å forråde Nate, for å slippe å dele den enorme fortjenesten.