Romanen forteller historien om familien Buendía og den colombianske landsbyen Macondo. Selv om tittelen antyder at fortellingen strekker seg i tid over ett hundre år, er det uklart hvor lang tid den egentlig dekker. Romanens tid og rytme er ikke entydig, og handlingen bærer preg av at tiden hopper, endrer hastighet og stopper opp i ulike deler av historien, og at alle hendelsene på et vis finner sted samtidig. Som mange andre av forfatterens romaner er sjangeroverskridende, med elementer av romantisk litteratur, historie og fantasy.