Mot farens ønske og etter en periode med grammatikkstudier med humanisten Francesco da Urbino fortsatte Michelangelo maleriundervisning med Domenico Ghirlandaio og skulpturundervisning med Bertoldo di Giovanni som lærere. Michelangelos far overtalte Ghirlandaio til å gi den den unge håndverkeren lønn for sin innsats, noe som var uhørt på den tiden; de fleste lærlinger betalte sine mestere for utdannelsen. Domenico var imponert og anbefalte ham for herskeren av byen, Lorenzo de' Medici, noe som førte til at Michelangelo forlot hans atelier i 1489. Fra 1490 til 1492 gikk Michelangelo på Lorenzos skole og ble påvirket av mange prominente personer som forandret og utvidet hans begreper. Her ble hans intellekt formet i omgang med de nyplatonske filosofer, billedskapere, billedhuggere, poeter og lærde menn som Lorenzo hadde samlet rundt seg. Det var i denne perioden at Michelangelo møtte litterære personligheter som Pico della Mirandola, Angelo Poliziano og Marsilio Ficino.