Manning startet sesongen med 263 pasningsyards, 3 touchdowns og 3 interceptions i en 31–18 seier over Carolina Panthers. Manning hadde 386 pasningsyards, sin sesongs høyeste, mot Tennessee Titans i uke 3, men hadde også to interceptions i kampen, som Giants tapte 29–10. Etter nederlaget vant Giants sine fem neste kamper, inkludert en 41–35 seier over Dallas Cowboys i uke 7 hvor Manning hadde 306 pasningsyards, fire touchdowns og tre interceptions. I uke 16 satte Manning det som da var en personlig rekord med en 85-yard touchdownpasning til Mario Manningham i et 45–17 nederlag mot Green Bay Packers. Han slo den rekorden uken etter med en 92-yard touchdownpasning til Manningham i en 17–14 seier over Washington Redskins. Giants avsluttet sesongen med et seriespillresultat på 10–6. Til tross for seieren mot Redskins nådde Giants ikke sluttspillet, etter at Green Bay Packers slo Chicago Bears 10–3. Manning avsluttet sesongen med 4 002 pasningsyards, og satte personlige rekorder med 31 touchdowns og 25 interceptions, som var flest i NFL i sesongen, og en prosentandel fullførte pasninger på 62,5%.