Preud'homme startet karrieren for Standard Liège i 1977, og vant blant annet serien i 1982 og 1983. Deretter gikk Preud'homme i 1986 til KV Mechelen, der han i 1988 var med på å vinne Cupvinnercupen i tillegg til serie- og cupgull. Han gikk videre til SL Benfica, der han bare vant den portugisiske cupen mot slutten av karrieren. Preud'homme la opp som 40-åring i 1999.