Ved å være lokalisert ved utløpet til en av de fremste elvene i Frankrike med en trygg havn og et relativt rikt innland, profitterte Honfleur på sin strategiske posisjon ved begynnelsen av hundreårskrigen. Byens forsvarsverker ble forsterket og utbedret av kong Karl V av Frankrike for beskytte Seinen fra engelske angrep. Dette ble støttet av nabohavnen til Harfleur. Likevel ble byen erobret og okkupert av de engelske i 1357 og fra 1419 til 1450. Da den igjen kom inn under fransk kontroll, ble den benyttet til angrepstokt som dro fra byens havn for å herje langs den engelske kysten, blant annet ble den engelske byen Sandwich i Kent delvis ødelagt i 1457, og byens borgermester drept. I dag er stemningen annerledes mellom de to byer, og Honfleur en av Sandwichs vennskapsbyer.