Fats Dominos mest fremgangsrike tid var i 1950-årene da han samarbeidet med Dave Bartholomew og Lew Chudd, sjefen for , og komponerte og fremførte en lang rekke slagere. Det endelege gjennombrudd var i 1955 med og 1956 met , som han presenterte i The Ed Sullivan Show. Dette ble hans karrieres viktigste slager. Andre store hits var , , , og . Hans fremføring av var coverlåten på en countrysang av Hank Williams. Med deltok han i en hollywood-komedie. Ettersom radiosendinger fra New York kunne høres i Jamaica, fikk Fats Dominos musikk stor betydning på jamaikanske musiker som akkurat da vokste frem og utviklet sine egne stiler.