I 2005 ble han utnevnt til innenriksminister i Angela Merkels regjering. I 2009 ble han finansminister i Merkels andre regjering og beholdt samme stilling i regjeringen Merkel III. Schaüble gikk av som finansminister da han 24. oktober 2017 ble valgt som ny president i Forbundsdagen. I oktober 2021 avstod Wolfgang Schaüble sin plass som president for Forbundsdagen til Bärbel Bas.