Underveis til Cremona møtte Sofonisba Orazio Lomellino, kapteinen på skipet hun reiste på. De følte seg begge sterkt knyttet til hverandre og giftet seg kort etterpå, i januar 1580 i Pisa. Sofonisba var 47 år gammel og hennes ektemann adskillig yngre. Han anerkjente og støttet henne i hennes kunstneriske virke, og de hadde et langt og lykkelig ekteskap. De slo seg ned i Genova, hvor ektemannens familie bodde i deres store hjem. Anguissola hadde tid til å male, siden hun hadde sitt eget sted og et arbeidsverksted.