I januar 2018 kunngjorde DeSantis sitt kandidatur som guvernør for Florida, hvor formålet var å etterfølge den sittende republikanske guvernøren Rick Scott, som hadde sittet to perioder og derfor ikke kunne stille på nytt. Donald Trump sa i desember 2017 at han ville støtte DeSantis hvis han stilte til valg som guvernør. Under det republikanske primærvalget fremhevet DeSantis sin støtte til Trump ved å kjøre en annonse der DeSantis lærte sine barn å «bygge muren» (Trumps mur), si og kledte et av sine barn i en rød genser. I et intervju der han ble spurt om han kunne nevne en uenighet han hadde med Trump, påpekte DeSantis ikke et eneste punkt.