Reus startet sin karriere i Borussia Dortmunds ungdomsakademi, før han som 17-åring signerte for Rot Weiss Ahlen. Reus signerte for Bundesliga-klubben Borussia Mönchengladbach i 2009, hvor han fikk sitt internasjonale gjennombrudd. Borussia Mönchengladbach er klubben Reus har hatt mest innflytelse i, og i hans siste sesong for klubben scoret han 18 mål og hadde 8 assist og ledet laget til klubbens aller første Mesterligaspill. Reus ble i samme sesong kåret til årets fotballspiller i Tyskland (Fußballer des Jahres), og påfølgende sommer fullførte han overgangen til moderklubben Borussia Dortmund for 18 millioner euro. Reus ble fort en suksess og har siden vært et regelmessig tilskudd til laget. Reus har nummer 11 i Borussia Dortmund.