Etter et omflakkende liv som blant annet skuespiller og sjømann, innledet han sitt forfatterskap med noen naturalistiske enaktere med innslag av drømmestemning og skjebnemystikk. Som administrator og dramatiker bidro han til fornyelse i det amerikanske teateret på 1920-tallet. Hans datter Oona O'Neill giftet seg i 1943, 18 år gammel, med den 36 år eldre filmkomikeren Charlie Chaplin. Eugene O'Neill ble rasende og slo hånden av sin datter, og de ble aldri siden forsont.