Sankt Gotthard-passet ble først gjort passerbar i middelalderen. Problemet var ikke selve veien over passet, men kløften nord for dagens tettsted Andermatt. Langobardene gjorde denne kløften passerbar i 569 ved å bygge en bru over elven Reuss som hang i jernkjettinger. Brua ble erstattet av tre nye bruer i tidenes løp. Dermed økte passets betydning. Man antok tidligere at Sankt Gotthard-passet var Alpenes viktigste nord–syd-forbindelse, men nyere forskning avkrefter dette. Rundt år 1500 ble det transportert ca. 170 tonn varer per år via passet, noe som var en brøkdel av transporten over Brennerpasset (4500 tonn per år). En ulempe ved Sankt Gotthard-passet var bl.a. at det bare kunne passeres med pakkdyr på en smal sti. Passveien ble først bygget mellom 1827 og 1830. Sydoppfartens trasé ble lagt om mellom 1956 og 1977.