I 1555 ble han i en alder av 79 år valgt til pave. Frem til da hadde han titt og ofte talt om behovet for reformer. Med sitt valg bedrev han den sedvanlige nepotisme ved at han utnevnte en av sine nevøer, condottiere Carlo Carafa, til kardinalstatssekretær, og en annen nevø, Giovanni Carafa, først til kirkens generalkaptein og senere til hertug av Paliano.