Lithgow har vunnet en rekke priser og fått en rekke nominasjoner. Han har blant annet vunnet to Tony-priser, i 1973 for beste mannlige birolle i og i 2002 for Beste skuespiller i musikalen . Sin andre Oscar-nominasjon fikk han for sin rolle i filmen . Han har fått en stjerne på Hollywood Walk of Fame. Han spilte også en stor rolle som seriemorderen «The Trinity Killer» i den fjerde sesongen av TV-serien Dexter. For denne rollen mottok han en Golden Globe som beste mannlige birolle.