Etter å ha gått av som formann i Oregons republikanske parti, ønsket han å bli valgt til Senatet for en hel periode. I det republikanske primærvalget våren 1918 vant han over Robert N. Stanfield, ordstyrer i Oregons lovgivende forsamling, med 52 546 mot 30 999 stemmer. I det endelige valget i november vant han over den tidligere demokratiske guvernøren Oswald West med 82 360 mot 64 303 stemmer. Valget føyde seg inn i rekken av gode mellomvalg for republikanere i hele USA. I mellomtiden vant Frederick W. Mulkey valget om å erstatte McNary og fullføre Lanes opprinnelige valgperiode, som ville utløpe i januar 1919, og tiltrådte den 6. november 1918. Mulkey trakk seg den 17. desember, og McNary ble på nytt utnevnt til senator den 12. desember. Mulkey trakk seg for å gi McNary en lengre ansiennitet enn andre nyvalgte senatorer. I 1920 vant Stanfield over den sittende senatoren George Earle Chamberlain. McNary ble på sin side gjenvalgt i 1924, 1930, 1936 og 1942. Dette til tross for at han tok avstand fra Ku Klux Klan, som spilte en betydelig politisk rolle i Oregon i mellomkrigstiden, og i liten grad hadde noe talent for valgkamp.