Frans etterfulgte ved Ferdinands død i 1859 faren som konge av De to Sicilier. Han utnevnte straks Carlo Filangieri til statsminister. Han rådet kongen til å akseptere en allianse med Kongeriket Sardinia som hadde blitt foreslått av Camillo Benso, conte di Cavour. 7. juni 1859 gjorde deler av sveitsergarden opprør, og mens kongen lovet å høre på klagene deres samlet general Nunziante andre tropper som omringet opprørerne og skjøt dem ned. Denne hendelsen førte til oppløsningen av hele sveitsergarden, dynastiets sterkeste støtte.