Som studiosjef var Mayer med på å gjøre Metro-Goldwyn-Mayer til det finansielt mest suksessfulle filmselskapet i verden, og det eneste som gikk med overskudd under den store depresjonen. Han hadde imidlertid flere uoverensstemmelser med produksjonssjef Irving Thalberg over hvilke typer filmer det skulle satses på. Han erstattet Thalberg som produksjonssjef med flere uavhengige produsenter i 1932, etter at Thalberg måtte hvile etter et hjerteinfarkt. Etter Thalbergs død i 1936 tok Mayer over som produksjonssjef. Mellom 1939 og 1950 var Mayer den høyest betalte mannen i USA.