De tolv lagene som gikk videre fra andre runde (de syv gruppevinnerne unntatt Qatar og de fem beste gruppetoerne) ble delt inn i to grupper på seks lag for å spille round robin, hjemme og borte. De to øverste lagene i hver gruppe vil kvalifisere seg til VM i fotball 2022, og de to tredjeplasserte lagene går videre til fjerde runde. Verdenscupvertene Qatar vant gruppe E i andre runde (noe som betydde at de gikk videre til AFC Asian Cup-finalen i 2023), men var ikke pålagt å kvalifisere seg til verdensmesterskapet.