Fra 1487 til 1495 bodde Tromboncino ved hoffet til fyrstefamilien Gonzaga i Mantova, der Isabella d'Este var en betydelig mesén som samlet forfattere og kunstnere rundt seg. I 1495 flyktet han av ukjent årsak fra Mantova, men returnerte senere samme år. Fire år etter myrdet han sin egen kone etter å ha tatt henne og en elsker , men til forskjell fra Gesualdo 100 år senere er det mulig at han sparte elskeren (kildene er uklare). Selv om det ser ut til at han ble tatt til nåde flere ganger for ulike ugjerninger, forlot han igjen Mantova , slik det dokumenteres i et brev fra Gonzagafamilien. Det er mulig at han var en så skattet komponist at Isabella d'Este valgte å hjelpe ham ut av de problemene hans ulike mord og overgrep skaffet ham.