Etter den tyske innmarsjen Tsjekkoslovakia 15. mars 1939 ble Frank utnevnt til statssekretær for Reichsprotektorat Böhmen und Mähren og nærmeste underordnet riksprotektoren Konstantin von Neurath. Frank var skuffet over ikke å bli riksprotektor selv, men var lojal tjener for den tyske ledelsen. Det var i kraft av denne stillingen Frank var ansvarlig for at 30 000 tsjekkere ble transportert til Tyskland som slavearbeidere. Frank ble utnevnt til SS-Gruppenführer og sjef for okkupasjonsmaktens politivesen (). I februar 1940 skilte Frank seg fra sin hustru Irma og giftet seg senere i april med den vakre Karola Blaschek (født 1913), som var medlem i . Paret fikk en sønn, Wolf-Dietrich (født 1942) og to døtre, Edda (født 1941) og Holle (født 1944). I 1941 tok Frank initiativ til at jødene i Riksprotekoratet skulle bære et identifiserende merke utenpå klærne.