Mot slutten av 1800-tallet hadde byen en sterk vekst opp til mer enn 37 000 innbyggere, noe som gjorde den større enn Houston i 1900. Dens plassering som naturlig havn inne i Galveston Bay langs kysten av Mexicogulfen gjorde den sentral for hele næringslivet i Texas og en av de største havnene for utskiping av bomull, sammen med New Orleans. Mellom 1838 og 1842 hadde byen 18 aviser, hvor bare har overlevd. En veiutfylling gjennom bukta ble fullført i 1860, og knyttet slik Galveston-øya til fastlandet både for bil og jernbane.