Da den amerikanske borgerkrigen brøt­ ut arbeidet Tubman for unionshæren, først som kokk og sykepleier, og deretter som en væpnet speider og spion. Hun var den første kvinnen som ledet en væpnet ekspedisjon i krigen. Hun ledet blant annet Combahee River-raidet, som frigjorde mer enn 700 slaver. Etter borgerkrigen reiste hun tilbake til familiens hjem i Auburn, New York, hvor hun tok seg av sine aldrende foreldre helt til hun ble syk og flyttet på et gamlehjem for afroamerikanere.