I 1998 ble Larry Hughes plukket opp av NBA-klubben Philadelphia 76ers i første opptaksrunde. Hughes ble i klubben i 2 sesonger og spilte totalt 100 kamper for laget der han i gjennomsnitt scoret 9,6 poeng per kamp, tok i gjennomsnitt 3,5 returer per kamp og ga i gjennomsnitt 1,5 målgivende pasninger per kamp. Hughes spilte i gjennomsnitt 20,1 minutter per kamp for klubben.