Nick Valentine viser seg å være savnet, og når overleveren finner ham viser det seg at han er en annengenerasjon synth, som etter nye utfordringer finner ut at Conrad Kellogg er morderen fra hvelv 111. Shaun er forøvrig hos instituttet, men ved hjelp at Kelloggs kybernetiske hjerneimplantat og dr. Amari i Goodneighbor klarer overleveren å se minnene til Kellogg og må finne Brian Virgil, en vitenskapsman som har rømt fra instituttet. Virgil avslører at teleportering er den eneste metoden for å komme inn til instituttet, og for å få til det trengs det en chip fra en spesiell agent-synth, som overleveren må spore opp og drepe.