Men det var for kunnskapen om Orienten snarere enn for Oksidenten at Grotefend gjorde sitt viktigste arbeid. Persias gamle kuneiforme inskripsjoner hadde lenge forundret europeiske lærde. Nøyaktige kopier var blitt publisert av den nederlandske kunstner Cornelis de Bruijn og den tyske reisende Carsten Niebuhr, som mistet sitt gode syn under arbeidet. Grotefends venn Oluf Gerhard Tychsen (Tychsen av Rostock) trodde at han hadde påvist at skriften - som man da hadde funnet ut var på persisk - var alfabetisk.