Han ledet det aztekiske rike fra 1502 til sin død i 1520. Under hans tid vokste riket til sin største utstrekning noensinne. Ved sine kriger utvidet Moctezuma territoriet så langt sørover som til Xoconosco i Chiapas og Tehuantepec-eidet, og inkorporerte Zapotec- og Yopifolkene i riket. Han endret det tidligere meritokratiske system for det sosiale hierarki og utvidet skillet mellom (adelen) og (almuen) ved å forby almuen å arbeide i de kongelige boliger.