Historien følger livet til Meredith Gray (spilt av Ellen Pompeo) datteren til den anerkjente kirurgen Ellis Gray (spilt av Kate Burton) fra hun blir akseptert ved det kirurgiske programmet ved det fiktive Seattle Grace Hospital (senere kalt Seattle Grace Mercy West, og til slutt Gray Sloan Memorial Hospital). I løpet av sin tid som praktikant arbeider Gray sammen med andre leger som Cristina Yang, Izzie Stevens, Alex Karev og George O'Malley, som hver sliter med å balansere deres personlige liv med de hektiske timeplanene og stressende krav ved sykehuset. De står under ledelse av Miranda Bailey (spilt av Chandra Wilson) og jobber med legene Derek Shepherd (spilt av Patrick Dempsey) sjefen for nevrokirurgi og Merediths kjærlighetsinteresse, samt Preston Burke (spilt av Isaiah Washington) som etter hvert blir Yangs forlovede.