Republikken så flere kupp og motkupp av forskjellige fraksjoner. Medici-familien kom til makten i 1434 gjennom et motkupp ett år etter Cosimo de' Medicis tvangseksil. Mediciene styrte Firenze helt til 1494, men Giovanni de' Medici, som senere ville bli pave Leo X, gjenerobret republikken i 1512. Medici-styret ble kastet igjen under Cognac-ligaens krig. Mediciene kom tilbake til makten i 1531 etter en elleve måneders beleiring av byen. I 1532 ble det republikanske styret avviklet når Alessandro de' Medici ble utvalgt som hertug av Den florentinske republikk av pave Clement VII, og republikken ble et arvelig monarki.