Chiefs begynte -sesongen med Patrick Mahomes som startende quarterback, og fullførte seriespillet 12–4, lagets tredje AFC West-tittel på rad, og sikret seg første seed for AFC i sluttspillet. I løpet av sesongen slo de divisjonsrivalene Los Angeles Chargers, Oakland Raiders og Denver Broncos (to ganger), samt viktige seiere mot Pittsburgh Steelers, Cincinnati Bengals og Jacksonville Jaguars. Deres første nederlag i sesongen kom mot New England Patriots med et field goal i de siste sekundene av kampen. Deres andre nederlag kom mot Los Angeles Rams 51–54, hvor Kansas City Chiefs ble det første laget i NFLs historie til å tape en kamp hvor de scoret over 50 poeng. Mahomes avsluttet sesongen med 5 097 yard og 50 touchdowns, to rekorder for laget, og ble den 11. quarterbacken som kastet mer en 5 000 yards og den tredje som kastet 50 touchdowns. Han ble den andre spilleren i NFLs historie, etter Peyton Manning, som kastet både 5 000 yards og 50 touchdowns i en sesong. Han ble utpekt til AP NFL MVP, den første spilleren fra Chiefs som har fått prisen. 12. januar 2019 slot Chiefs Indianapolis Colts 31–13 i divisjonsrunden, og gikk videre til AFC Championship Game. Dette var Chiefs sin første seier på hjemmebane i sluttspillet på over 25 år, og gjorde det mulig for Chiefs å spille vert for AFC Championship Game for første gang. Deres første sjanse på å nå Super Bowl på 49 år ble ødelagt da de tapte 37–31 etter ekstraomganger mot New England Patriots den 20. januar 2019.