Spillbrettet plasseres på en overflate (som et bord), så trekker man tre ganger tre «pandemikort» og plasserer henholdsvis tre, to og en kube i byene som vises på kortene. Utbrudds- og infeksjonsmarkørene plasseres på brettet, mens markørene for kurer legges ved sine felt. Hver spiller får så et rollekort, og spillerkort (to spillere: 4 kort, tre: 3, fire: to). Man velger så hvor mange empedimikort man vil spille med (4–6), flere kort øker vanseklighetsgraden. Spillerkortene deles så i like mange bunker som antall epedimikort. Et av disse stokkes inn i hver av bunkene, og bunkene legges oppå hverandre. Tilslutt plasseres en forskningsstasjon i Atlanta – der Centers for Disease Control and Prevention holder til – alle spillerne begynner her.