I januar 2019 kunngjorde Buttigieg at han vurderte å stille som Demokratenes kandidat til presidentvalget i USA 2020. 14. april 2019 ble han offisielt kandidat i et valgkampmøte som samlet 10 000 personer. Han var den første åpent homofile kandidaten som stilte. Han ville blitt USAs yngste president noensinne om han vant. Den 1. mars 2020 kunngjorde han at han trakk seg fra primærvalgene til tross for lovende resultater i de innledende rundene, mens han ikke innfridde forventningene blant minoritetsvelgere.