Behandlingen består gjerne av en kombinasjon av østrogen (gjerne østradiol) og et antiandrogen (gjerne spironolakton, ev. også finasterid). Antiandrogenet blokkerer virkningen av testosteron, mens østrogenet bidrar til utvikling av kvinnelige sekundære kjønnskarakteristika og kan bidra til å dempe virkningen av en tidligere mannlig pubertet på noen områder. Kravene til slik behandling varierer. I Norge gis behandlingen ved Rikshospitalet til personer som har fått diagnosen kjønnsinkongruens. Per i dag stiller Rikshospitalet imidlertid som forutsetning at man også ønsker kjønnskorrigerende kirurgi. Slett ikke alle som får hormonsubstitusjonsbehandling ønsker kirurgi, og Rikshospitalets praksis har fått kritikk for ikke å følge internasjonale standarder og ikke gi hjelp til alle som trenger det. Behandlingstilbudet blir nå gjennomgått. Selvmedisinering er svært utbredt internasjonalt. I mange land kan hormonene fås på resept på apotek. I mange land kreves det at man har gått til lege/psykoterapeut over et visst tidsrom (f.eks. 6 måneder i USA) før man kan få resept på hormonene. Hormonene er ikke veldig kostbare og selges også illegalt, særlig på internett. Den vanligste inntaksmåten er tabletter som tas oralt. Andre vanlige inntaksmåter er sublingualt (under tungen), transdermisk absorpsjon som ved bruk av plaster eller krem, eller intramuskulær injeksjon. Å innta østrogen intramuskulært, sublingualt eller transdermisk er generelt mer skånsom for kroppen enn oralt, spesielt da disse inntaksmåtene slipper nedbrytning i leveren.