I 1960 Spellman støttet republikaneren Richard Nixon i presidentvalget, ubeaktet at demokratiske konkurrrent, John F. Kennedy, var katolikk. En årsak var Kennedys motstand mot statlig bistand til kirkend skoler og mot utnevnelsen av en amerikansk ambassadør til Den hellige stol. Hans støtte til Nixon gjorde slutt på en lang tilknytning til John F. Kennedys far, Joseph P. Kennedy.