Hopkins etterfulgte i 1938 Daniel C. Roper som handelsminister frem til 1940. Under andre verdenskrig var Hopkins Roosevelts sendebud som forhandler med Winston Churchill. Han fikk ansvaret for Lend-lease-programmet som innebar overføring av råvarer og krigsmateriell til Storbritannia. Hopkins anbefalte at også Sovjetunionen skulle omfattes av programmet, noe Roosevelt godkjente. Hopkins deltok i Jaltakonferansen i 1945.