Hun er datter av lærer Erik Debois og psykolog Kirsten Angelo Schmidt, gift med folketingsmedlem Ole Hækkerup, og bosatt i Dragør på Amager. Med dette er hun også svigerinne av folketingsmedlem og minister Nick Hækkerup og svigerdatter av tidligere folketingsmedlem Klaus Hækkerup. Karen Hækkerup har studentereksamen fra Odense Katedralskole fra 1993, studier i historie fra Odense Universitet fra 1994/1995 og kandidatutdannelse i statsvitenskap fra Københavns Universitet fra 2010.