Han delte sin onkels motstand mot spanjolene og dro to ganger til Frankrike for å forhandle med kong Karl II. Kongen av Frankrike gjorde ham til administrator av bispedømmet Cominges, noe paven approberte til tross for de to spanske kardinalers motstand. I 1556 brøt det ut krig mot spanjolene, meg kardinal Carafa dro året etter til Madrid på pavens vegne og fikk fremforhandlet en fredsavtale.