Vaughan spilte mesteparten av sin musikkarriere sammen med bandet «Double Trouble», hvor han også var vokalist og frontfigur. Blant hans mest kjente låter er «Tin Pan Alley», «Scuttle Buttin'», «Pride and Joy», «Mary Had a Little Lamb» og «Leave My Girl Alone», samt Hendrix-coverne «Little Wing» og «Voodoo Child (Slight Return)».