I sesongen etter, 2005-2006, scoret Messi sitt første mål i Mesterligaen mot , den 11. november på Camp Nou. Hans første kamp i Primera División samme sesong fant sted hjemme mot , da han kom inn for Ludovic Giuly, og fikk sin første kamp fra start tre uker etterpå mot . 19. november ble sesongens første El Clasico spilt på Santiago Bernabéu stadion mot og Messi fikk spille fra start i en kamp vant 3–0. Uken etter scoret han sitt første ligamål for sesongen da han fikk spille hele kampen mot på Camp Nou. Messi fikk også spille fra start i toppkampene mot og i de to neste serierundene. Han spilte også fra start i sesongens første lokaloppgjør, borte mot . Hans neste ligamål kom hjemme i siste kamp av Primera Division, mot . Han fortsatte scoringsformen i kampen etter og scoret mot . I neste kamp ble han tomålsscorer for første gang i Primera Division, da han scoret borte mot . Messi scoret sitt siste mål i Primera Division den sesongen, mot på Camp Nou, en kamp vant 5–1. I 8.-delsfinalen i Mesterligaen spilte Messi fra start i første kamp mot , noe han også gjorde i returoppgjøret. På grunn av en skade mistet Messi resten av turneringen, som senere vant. Det ble ligagull også denne sesongen, og ettersom også vant Mesterligaen, vant Messi «The Double» sammen med klubben.