I 1513 ble han utnevnt til Urbinos sendemann til det pavelige hoffet i Roma. I 1521 ble Castiglione vervet av paven og Kirkestaten som diplomat. Leo X gav ham , hvorved han pågynte sin ekklesiale karriere. I 1525 ble han så sendt til Spania som pavens nuntius, og døde der fire år senere.