La Salle forlot jesuittene og emigrerte som 22-åring i 1666 til den franske kolonien Ny-Frankrike (Canada), der han hadde en bror, Jean, som var prest i sulpicianerordenen. Der begynte han å opprette en befestet bosetting, livnærte seg som pelshandler og lærte seg indianerspråk. Han foretok flere ekspedisjoner til det pelsrike landet omkring og sør for De store sjøene og nådde derunder frem til elven Ohio.