Poljakov ble valgt ut som kosmonaut den 22. mars 1972 som del av medisinergruppe 3. Han gjennomførte sin aller første flytur i verdensrommet ombord på Soyuz TM-6 i 1988. Han vendte tilbake til Jorden 240 dager senere ombord i TM-7. Poljakovs andre romferd varte fra 8. januar 1994 til 22. mars 1995, til sammen 437 dager, og dermed var verdensrekorden for den lengste bemannede romferden i historien et faktum.