Den er også en moderat potent antagonist på sigma σ1-reseptoren, med neglisjerbar eller ingen signifikant affinitet for andre reseptorer i sentralnervesystemet. Den høye selektiviteten for serotoninreopptak fremfor andre reseptorer fører til at at Sertralin er bedre tolerert og mindre toksisk enn de eldre trisykliske antidepressiva.