Etter angrepet på D6 i forrige spill, fortviler Artyom seg over den konstante konflikten og korrupsjonen nede i metroen og forlater den militære ordenen. Han blir deretter besatt av å finne bevis på at andre mennesker har overlevd utenfor Moskva og drar på mange farlige ekspedisjoner til overflaten. Under en ekspedisjon sammen med Anna møter de et tog som kjører på overflaten. Før de klarer å følge etter, blir de og en gruppe mennesker som hevder å være fra utenfor Moskva tatt til fange av Hansa-soldater. Hansa-soldatene henretter de andre fangene, mens Artyom blir skutt og Anna blir tatt som gissel. Artyom overlevde skytingen, og han følger etter soldatene for å redde Anna. Under redningsaksjonen ødelegger han med uhell en jammer som blokkerte all radiokommunikasjon mellom Moskva og omverdenen. Radiosendinger fra hele verden begynner nå å strømme inn, og Artyom og Anna innser at menneskeheten ikke er utdødd. De rømmer fra soldatene ved å stjele et av lokomotivene deres som de senere gir navnet .