Handlingen foregår innenfor en ytre ramme der studenten Francis forteller sin historie. Rammefortellingen består av en prolog og en epilog med en overraskende vending; det viser seg at Caligari egentlig er en velmenende mann, og at hovedpersonen har forestilt seg alt sammen. Filmen kan dermed tolkes både som samfunnskritikk av maktmisbruk, ikke minst av tyske autoriteters hensynsløse utnytting av unge mennesker i første verdenskrig (1914–1918), men også som en politisk nøytral beskrivelse av galskap og syke fantasier.