I Mexico er Machete Cortez, en meksikansk politimann og hans yngre partner på oppdrag for å redde en kidnappet jente. Partneren hans blir drept, den kidnappede jenta blir drept, og Machete blir forrådt av sin korrupte sjef som overgir Machete til den mektige narkobaronen og tidligere politi-etterforsker, Rogelio Torrez, som dreper Machetes kone og antyder at han vil drepe datteren hans før han lar Machete ligge døende igjen.