Man tror at området for bydelen ble valgt av moren til Phillip Parker King. Tomten hadde blitt kjøpt fra John Oxley i 1828 av King, mens den originale tildelingen av tomten ble gjort i 1823. Andre tildelinger av land ble gjort til blant annet Anna Josepha King i 1807 (Dunheved), Samuel Marsden (Mamre), og Mary Putland (Frogmore). Området ble først kalt South Creek, siden europisk bosetting først skjedde langs bredden av elven. Tomtetildelingene ble utviklet til arbeidsgårder på grunn av den permanente tilgangen på vann. Den rike jorden langs bredden av elven sikret et etterhvert videreutviklet landbrukssamfunn og siden stedet lå langs det som den gang ble kalt Great Western Road, senere omdøpt til Great Western Highway, ble det en beleilig rasteplass for reisende. Navnet St. Marys ble først brukt når postkontoret åpnet 1. oktober 1840. Tettstedet var en del av tildelingen til Mary Putland (som senere giftet seg med Maurice O'Connell), datter av guvernør William Bligh. Ytterligere bosetting i området ble mulig i 1842 da deler av O'Connell-tomten ble delt opp i mindre deler. St. Marys har en lang og rik industri- og landbrukshistorie som inkluderer garverier og våpenfabrikker tidligere drevet av Australian Defence Industries.