Slektens vekst i betydning begynte med Paolo Spada (1541–1631), som var en fremgangsrik kjøpmann som bygde seg opp en betydelig formue. Med denne rikdom muliggjorde han at Bernardino Spada, hans tredje sønn, fikk en grundig utddannelse som muliggjorde en karriere i den romerske kurie, og til slutt ble Bernardino kreert til kardinal. Bernardino Spada på sin side muliggjorde at familiens hovedarving Orazio Spada i 1636 giftet seg med Maria Veralli, som var det siste skudd på stammen fra den ansette romerske adelsfamilie Veralli. De fikk 12 barn. Dennest eldste sønnen, Fabrizio Spada, gjorde også karriere i kurien;han fikk ikke bare kardinalshatten, men ble gitt den innflytelsesrike stilling som kardinalstatssekretær. Andre grener av familien etablerte seg i Bologna, Faenza og Spoleto. Den romerske gren av familien døde med Clemente Spada i 1759, og da falt arben til den bolognesiske gren.