Hvor Gronkowski hadde kommet seg gjennom 2020-sesongen med få skadeproblemer skulle 2021 vise seg å være mer problematisk. I sesongåpningen mot Dallas Cowboys tok Gronkowski imot 8 pasninger for 90 yards og to touchdowns; Buccaneers vant kampen etter et field goal med kun 2 sekunder igjen av kampen. I uke 3 mot Los Angeles Rams tok han imot fire pasninger for 55 yards før han ble knakk flere ribbein og punkterte en lunge etter en takling, som holdt ham på sidelinjen i de neste 7 ukene. Han forsøkte å spille gjennom et par snaps i uke 8, men ble snarlig tatt av banen igjen. I hans første fulle kamp etter skaden, mot New York Giants i uke 11, tok han imot 6 pasninger for 71 yards. Han fikk sin første kamp med 100+ mottatte yards i sesongen uken etter mot Indianapolis Colts, og fulgte det opp med sin tredje kamp med flere touchdowns i sesongen da han scoret to ganger mot Atlanta Falcons i uke 13, som også flyttet ham og Brady opp til nest-flest touchdowns mellom to spillere med 90, bak Peyton Manning og Marvin Harrison.