R.U.S.E. finner sted i løpet av andre verdenskrig, gjennom perspektivet til Joseph Sheridan - en amerikansk soldat som slåss i Europa. Sheridan, en tidligere student ved Harvard University, slutter seg til det amerikanske militæret når verdenskrigen brøt ut. I 1945 blir Colditz slott frigjort av general Sheridan og hans soldater som ønsker å frigjøre en hemmelig spion, med kodenavnet Nightingale, som vet om identiteten til en spion fra aksemaktene - som går under kodenavn Prometheus.