Colts forble allikevel et av de beste lagene i AFC i 2006-sesongen. Manning ble utvalgt til sitt syvende Pro Bowl med 362 fullførte pasninger av 555 forsøk for 4 397 yard og ledet ligaen med 31 touchdownpasninger samt fire touchdowns på løp, og kun ni interceptions og 15 sacks. Hans beste receiver var Harrison, som tok imot 95 pasninger for 1 366 yards og 12 touchdowns. Reggie Wayne var også en stor dyp trussel med 86 mottakelser for 1 310 yards og ni touchdowns. Tight ends Ben Utecht og Dallas Clark var også pålitelige mål for Manning, begge hadde 30 mottakelser for over 300 yards. På bakken ledet nykommer running back Joseph Addai laget med 1 081 yards og et snitt på 4,8 yards på løp til tross for at han ikke var kampstarter i noen av seriekampene. Han tok også imot 40 pasninger for 325 yards og scoret åtte touchdowns. Running back Dominic Rhodes spilte også en viktig rolle, med 641 yards på løp og 36 mottakelser for 251 yards. Angrepsrekken var ledet av Pro Bowlerne Jeff Saturday og Tarik Glenn. På special teams hadde Colts signert Adam Vinatieri som Vanderjagts erstatning. Selv om Vinatieri hadde en lavere prosentandel scoringer på field goals så Colts på ham som en forbedring på bakgrunn av hans rykte for å score viktige field goals, som han gjorde med kampvinnende field goals i Super Bowl XXXVI og Super Bowl XXXVIII.