Den 9. juli 2008 utnevnte pave Benedikt XVI ham til titulærerkebiskop av og til etterfølger av erkebiskop Angelo Amato til sekretær for Troskongregasjonen. Han ble bispeviet av kardinalstatssekretær Tarcisio Bertone SDB den 26. juli 2008 i Lateranbasilikaen; medkonsekratorer var William Joseph kardinal Levada, prefekt for Troskongregasjonen,og biskop Vincenzo Paglia av Terni-Narni-Amelia. Luis Ladaria var den første jesuitt i et slikt embede i Troskongregasjonen. Den 21. september 2013 ble han varig bekreftet i embedet av pave Frans.