Spillerkarrieren hans ble kraftig forkortet som en følge av andre verdenskrig. Under krigen ble han tilbudt en stilling som trener i Liverpool, som han aksepterte. Men før krigen var over og han kunne begynne i jobben, fikk han et jobbtilbud fra Manchester United. Etter mye om og men bestemte Liverpool seg for ikke å stå i veien for Matt Busbys ønske. Hans tid som manager i Manchester United ble en stor suksess, med fem ligamesterskap (1952, 1956, 1957, 1965 og 1967) og to FA-cup-seire (1948 og 1963). I 1968 førte Busby klubben til topps i den gjeveste klubbturneringen – Serievinnercupen – som første engelske klubb.