I mai 2015 døde stesønnen Beau Biden av hjernekreft. Hun beskrev senere tapet som at hun følte seg totalt knust. «Livet mitt forandret seg på et øyeblikk. Under hele sykdommen hans trodde jeg virkelig at han kom til å leve, frem til det øyeblikket han lukket øynene, og jeg ga bare aldri opp håpet.» Hun har sagt at hun mistet troen etter hans død, og sluttet å be og gå i kirken i fire år, men senere fant hun tilbake til troen igjen, som et resultat av møter med mennesker under valgkampen i 2019.