Perugino begynte antagelig å studere maleri i de lokale maleverkstedene i Perugia som de til Bartolomeo Caporali eller Fiorenzo di Lorenzo. Datoen for hans første reise til Firenze er ikke kjent; kanskje så tidlig som mellom 1466 og 1470, men hans navn opptrer for første gang i malerlauget sankt Lukas i Firenze i 1472. I henhold til Vasari var han lærling i verkstedene til Andrea del Verrocchio sammen med Leonardo da Vinci, Domenico Ghirlandaio, Lorenzo di Credi, Filippino Lippi og andre. Det er antatt at Piero della Francesca lærte ham praktisk perspektivtegning, men han mottok også undervisning av matematikeren Fra Luca Pacoli. I 1475 malte han fresker i Palazzo Pubblico i Perugia, men krig fordrev ham fra fødebyen og dro til Firenze. Det er vanskelig å følge hans første år da alle hans tidligste verker har gått tapt. I 1478 arbeidet han i Carqueto-kapellet. Allerede i 1480 ble han betraktet som en stor mester, ettersom pave Sixtus IV kalte ham til seg for å arbeide i Det sixtinske kapell.