Etter en mandatperiode i representantenes hus bestemte han seg for å utfordre den sittende senator Hattie Caraway i demokratenes primærvalg ved 1944 års kongressvalg. Fulbright vant primærvalget og deretter selve senatsvalget. Han ble gjenvalgt i 1950, 1956, 1962 og 1968. Han tapte mot Dale Bumpers i primærvalget før kongressvalget i 1974.