En amerikansk professor og ekspert på kunst, symboler og religion Robert Langdon blir hentet fra hjembyen Boston til atomkjerneforskningsanlegget CERN i Genève av toppsjefen Maximilian Richter for å bistå ved etterforskningen av et mord av fysikeren og presten Silvano. Det viser seg at Silvano har jobbet hemmelig med fremstilling av antimaterie, det ultimate «sprengstoff» som er over 100 ganger kraftigere enn en hydrogenbombe, og har produsert en farlig stor mengde av dette, «en hel dråpe». Antimaterien blir stjålet og en representant fra det arkaiske nettverket av vitenskapsmenn kalt truer i en telefonsamtale med å bruke stoffet til å legge Vatikanstaten i ruiner som hevn for flere hundre år gamle overgrep fra den katolske kirke mot en rekke vitenskapsmenn. Samtidig foregår det et konklave for valg av ny pave og de fire mest aktuelle kandidatene er blitt bortført av Illuminati. Det haster med å finne antimaterien ettersom den er sikret i en beholder som bare har strømforsyning for et døgn. Når tiden er ute vil den annihilere i en voldsom eksplosjon. Langdon drar sammen med den dreptes datter og assistent Vittoria Vetra til Roma og får av kammerherre Patrick McKenna, den avdøde pavens nærmeste, slippe til i Vatikanets arkiv på leting etter en veiviser langs illuminasjonsveien, som Langdon mener vil føre dem til de bortkomne kardinalene. Veiviseren, som er et dikt og en rebus, ble brukt i gammel tid av en gruppe vitenskapsmenn som ville drive sine virksomhet fri fra Vatikanets overvåkning. Veiviseren blir funnet etter intens leting og en desperat kamp mot tiden starter fra kirke til kirke gjennom Roma i forsøket på å redde kardinalene.