I hans regjeringstid ble Novgorod erobret, Den gylne horde knust og den ortodokse kirkens senter ble flyttet til Moskva etter Konstantinopels fall. Han førte en ekspansjonspolitikk mot vest og hans kamp om Østersjøen førte til konflikt med Litauen, Sverige og Livland. Han lokket også dyktige italienske byggmestere til Moskva, som fikk i oppdrag å renovere og omskape Moskvas Kreml. Under Ivan IIIs styre ble også byens første bygninger i stein oppført.