De makedonske områdene kom fra midten av 1300-tallet og videre utover 1400-tallet under osmansk styre. Mot slutten av 1800-tallet vokste det fram bevegelser som hadde til formål å etablere en egen stat i hele regionen Makedonia. Ved århundreskiftet var nesten halve befolkningen i Sofia av makedonsk opphav og medvirket til å destabilisere politikken i Bulgaria. Det sto strid om det slaviske språket som ble talt i området skulle regnes som bulgarsk eller som et eget språk, og både bulgarske og serbiske interesser talte for å regne slavisktalende innbyggere til sine respektive språkgrupper. Den mest kjente makedonske bevegelsen fra denne tiden er Den indre makedonske revolusjonære organisasjon (IMRO), en revolusjonær organisasjon som var dominert av slavisktalende medlemmer. I 1903 sto IMRO bak Ilinden-opprøret (eller St. Eliasdag-opprøret) og i byen Kruševo ble det utropt en makedonsk republikk. Opprøret ble slått ned og området forble under osmansk styre inntil Makedonia ble delt etter Balkankrigene. Det anses likevel som en milepæl i utviklingen av det som skulle bli Republikken Nord-Makedonia.