Donato Squicciarini ble presteviet i 1952 i Altamura i Puglia. Han studerte i Roma og tok doktorgrader i katolsk teologi og i kirkerett. I 1958 ble ha diplomat for Den hellige stol og ble samme år postert til Panama fra 1960 til Colombia, fra 1961 under nuntius Corrado Bafile i Vest-Tyskland, og fra 1966 i Tyrkia, derhan forberedte pave Paul VIs besøk dit. Fra 1967 var han i Statssekreteriatet, og så virket han fra 1975 til 1978 under nuntius Opilio Rossi som nuntiaturråd i Wien.