Sekretariatet ble opprettet i oktober 1993, for å fungere som sekretariat for Norges periode som formannskap i Barentsregionen (1993–1995). Sekretariatet fortsatte driften som et prosjekt under Utenriks­departementet, inntil det i 1999 ble det overtatt av de tre nordligste fylkes­kommunene som et inter­kommunalt selskap. Barentssekretariatets hovedkontor ligger i Kirkenes. Frem til november 2022 hadde sekretariatet også kontorer i de russiske i Murmansk, Arkhangelsk og Naryan Mar. Da besluttet selskapet å legge ned kontorene i Russland som følge av landets invasjon av Ukraina.