Rico Rodriguez må reise til øya Panau for å finne en tidligere bekjent Tom Sheldon, som er mistenkt for å ha blitt korrupt og skal viss nok arbeide under landets diktator Pandak "Baby" Panay. Rico må underveis alliere seg med øyas tre dominerende kriminelle fraksjoner: "Kakerlakker" (et organisert kriminelt syndikat) og Reapers (en opprørsk sosialistisk milits) og Ular Boys, en ultra-nasjonalistisk opprørsgruppe som blant annet motarbeider utenlandsk innflytelse på øya deres.