Dewey forsøkte å bli guvernør i New York for første gang i 1938, 36 år gammel, men tapte mot den sittende guvernøren, Herbert Lehman, Franklin D. Roosevelts etterfølger. I 1942 ble han valgt til guvernør i et stort valgskred, hvor han vant med en margin på 16 prosent. Han ble gjenvalgt med en av de største marginene i statens historie i 1946.