Lykketoft var skatteminister 1981–1982, finansminister 1993–2000, utenriksminister 2000–2001 og formann i Socialdemokraterne 2002–2005. Han var Socialdemokraternes statsministerkandidat ved folketingsvalget i 2005. Etter partiets forholdsvis svake valgresultat, med 26 % av stemmene, trakk han seg som formann. Han har innehatt adskillige tillitsverv i partiet siden 1960-årene.