Elvens har sin kilde nær fjellovergangen Navacerrada i Sierra de Guadarrama. Den øvre delen av elven renner gjennom naturreservatet . Manzanares renner sørøstover fra kilden gjennom middelalderbyen Manzanares el Real der den danner Santillana-reservoaret, en av de viktigste drikkevannkildene til Madrid. Elven renner så sørover og inn i Monte del Pardo, en vernet skog ved Madrid. Elven er kanalisert gjennom byen. Manzanares renner gjennom de vestlige delene av byen og fungerer som grense mellom det gamle bysentrumet og bydelene Carabanchel og Usera i sørvest, og passerer blant annet det gamle fotballstadionet til Atlético Madrid, . Elven renner ut av de sørligste delene av byen. Den gjør en krapp sving østover og forbi landsbyen Perales del Río mot elven Jarama, som den munner ut i ved Arganda del Rey. Hele elven har en lengde på 83 km.