O’Donnell ble modell i en alder av 13 år, men sluttet da han var 16 år og gikk over til å lage reklamefilmer i stedet. Da han var 17 år ønsket han å slutte, men ble overtalt av sin mor å gå på audition for filmen . Hun lokket med å kjøpe en bil til ham, så han gjorde et forsøk og fikk rollen. Dette ble starten på hans karriere som filmskuespiller. I tillegg til film, har han også opptrådt i flere TV-serier, blant annet i Grey's Anatomy.