Lake City ligger langs motorveien U.S. Route 52, som fører til Florence i nord (39 km) og Kingstree i sør (27 km). 2,4 km nord for Lake City krysser den U.S. Route 378, som fører til Conway i øst (72 km) og Sumter i vest (56 km). Det er også jernbaneforbindelse til Florence og Charleston.