Kyrillos er velkjent for sin strid med Nestorius og for dennes tilhenger, patriark Johannes fra Antiokia, som Kyrillos fikk ekskludert fra konsilet i Efesos for at han hadde kommet for sent. Han er også kjent for sitt ansvar i forvisningen av novatianere (tilhengere av Novatianus) og jøder fra Alexandria, og ikke minst for å ha hisset opp og således utløst spenningene som førte til mordet på den nyplatonistiske og hellenistiske filosofen Hypatia av en kristen mobb. Historikere er uenige i hvilken grad bidra til drapet, og særlig fra kristen side har det vært avvist og bedømt som anti-kirkelig.