Tambo var, sammen med Mandela og Walter Sisulu, en av grunnleggerne av ANC Youth League i 1943. Ungdomsorganisasjonen foreslo at man skulle endre taktikken i antiapartheid-arbeidet. Tidligere hadde ANC forsøkt å fremme sin sak ved opprop og demonstrasjoner, men ANC Youth League følte at dette var utilstrekkelig til å oppnå gruppens målsetninger, og foreslo sitt eget «handlingsprogram». Dette programmet anbefalte virkemidler som boikott, sivil ulydighet, streiker og samarbeidsnekt.