Den siste kulturen som blomstret i det sentrale høylandet, var nettopp aztekerne, fra 1326 av. Aztekerne, eller som de selv kalte seg; mexica'ene (utt: mesjíka), vandret sannsynligvis inn fra nord, i en sagnomspunnet vandring fra Aztlán, et mytisk sted som av og til stedbindes til øya Mexicaltitán i Nayarit. Vandringen endte der de så en ørn ete en slange på en kaktus. Dette så de på øya Tenochtitlán i Texcoco-sjøen, og dermed endte vandringen her. Den lille øya vokste utover på grunn av jordbruket på chinampas, flytende hager på flåter. Til å begynne med måtte aztekerne godta overherredømme fra sterkere naboer, men de klarte snart å sette seg i respekt. Utover 1400-tallet tok de kontroll over store deler av Mesoamerika, fra Bajío-området i nord til Tehuantepec-eidet i sør. Også Soconusco, kystsletta i Chiapas, ble underlagt aztekerne på slutten av 1400-tallet. Imidlertid var det noen som klarte å stå imot; zapotekerne på Tehuantepec-eidet avviste en omfattende invasjon i 1496, og purépecha-folket i Michoacán klarte med sine metallvåpen å stå imot aztekerne. Tlaxcala i det sentrale høylandet beholdt også sin uavhengighet, men mange forskere tror dette skyldes at aztekerne ønsket å beholde en fiende som kunne levere kandidater til menneskeofringene.