Faren døde før Johannes hadde fylt ett år, etter langvarig sykdom. Moren måtte derfor finne arbeid, og de flyttet til forskjellige landsbyer i Castilla, og endte til slutt i Medina del Campo. Det var meningen at han skulle følge i sin fars fotspor som silkevever, men han egnet seg dårlig for håndverk. Hans intellektuelle evner gjorde at han ble sendt på katekismeskole. Som 17-åring ble han sykepleier på byens pestsykehus, samtidig som han studerte filosofi, latin og gresk på jesuittenes seminar. Han ble lagt merke til ved hans medmenneskelige holdning over for pasientene, hans villighet til å ta de mest ubehagelige oppgavene samt hans evne til å underholde og muntre pasientene. Han hadde allerede på dette tidspunkt begynt å leve et strengt asketisk liv, og tok ikke hensyn til sin egen helbred. Han ble gjennom bønn sikker på at han skulle tre inn i en orden, som han skulle hjelpe tilbake til sin gamle perfeksjon; dette var i en periode hvor flere ordener gjennomgikk reformer etter at disiplinen hadde sklidd ut i senmiddelalderen.