Collins begynte ved University of Michigan i 1984, i en posisjon som til slutt ville føre til et professorat ved Internal Medicine and Human Genetics. Collins sin forskning identifiserte genet for cystisk fibrose i 1989. Andre store funn fulgte snart i kjølvannet, herunder isolering av gener for Huntingtons sykdom, nevrofibromatose, multiple endokrin neoplasi type 1 og en type akutt leukemi.