Først etter at Karl V i 1544 ved freden i Crépy hadde bragt stridighetene med Frankrike til ende, hadde han mulighet og midler til å bruke makt mot Schmalkalden-forbundet. Keiseren sluttet med pave Paul III forbund mot «kjetterne». Da forbundet i 1546 vegret seg for å sende representanter til konsilet i Trient, lyste han Johann Fredrik I av Sachsen og Philipp I av Hessen fredløse gjennom riksakt (). Det lyktes ham å vinne den egentlig protestantiske hertug Moritz av Sachsen for sin sak, noe som svekket forbundet. Han utnyttet dette ved å innlede sitt såkalte mot forbundet, først mot isolerte forbundsbyer i Syd-Tyskland (Ulm, Konstanz, Biberach), og beseiret ved slaget på Lochauer Heide ved Mühlberg an der Elbe den 24. april 1547 den schmalkaldiske forbundshær. Johann Fredrik I ble tatt til fange, og landgreve Philipp av Hessen overgav seg. Begge ble i årevis holdt i fangenskap i Nederlandene. Selv om Bremen og Magdeburg fremdeles motstod keiseren, var forbundet i realiteten oppløst.