Monroe ble født i Westmoreland County, Virginia, og gikk på Campbelltown Academy og College of William and Mary i Virginia. Etter at han tok eksamen i 1776 kjempet Monroe i den kontinentale hær og praktiserte jus i Fredricksburg, Virginia. Hans far, Spence Monroe (ca. 1727–1774) var snekker, møbelsnekker og dyrket litt tobakk. Han og hans kone Elizabeth Jones (født ca. 1729) eide betydelige landområder, men hadde lite penger.