Byen Vinnytsia er det geografiske sentrum for Porosjenkos politiske virksomhet. Han ble innvalgt i Ukrainas parlament i 1998 og sluttet seg til sosialdemokratene (Det ukrainske parti). Etter to år dannet han i 2001 sitt eget parti, Solidarnost. Dette ble samme år slått sammen med ytterligere fire partier til Regionpartiet med Mykola Azarov som leder og Porosjenko som nestleder. I desember 2001 gikk Porosjenko ut av partiet og slo Solidarnost sammen med Vårt Ukraina, et valgforbund som støttet president Jusjtsjenko. Han ble ansett som en nær medarbeider til Jusjtsjenko og som en viktig økonomisk bidragsyter til Oransjerevolusjonen. Etter at Julija Tymosjenko var blitt ministerpresident, ble Porosjenko leder for Ukrainas sikkerhetsråd; dette vervet hadde han fra februar til september 2005. I 2006 ble han på nytt valgt inn i parlamentet som representant for Vårt Ukraina, og ble leder av finanskomiteen. I 2007 ble Porosjenko styreleder i nasjonalbanken, og fra 2009 til 2010 var han utenriksminister. I 2012 ble han nærings- og handelsminister i regjeringen til president Viktor Janukovitsj. I november 2013 forpurret president Janukovitsj en samarbeidsavtaleavtale med EU, og dette avfødte en storm av protester blant den ukrainske befolkningen. Protestbevegelsen ble etter hvert kjent som Euromajdan-bevegelsen.