Manning ble plukket opp av Indianapolis Colts med første pick i NFLs draft i 1998. Han spilte 13 fulle sesonger for Colts før han ble plasset på benken med en nakkeskade som kostet ham hele -sesongen. Etter å ha kommet seg fra skaden ble han frigitt av Colts og plukket opp av Denver Broncos, som han spilte for fra og ut -sesongen. Om man ikke teller med sesongen han tilbrakte på benken med en nakkeskade spilte Manning i NFL i 17 sesonger.