Amu-Darja har sitt utspring i Pamirfjellene i Tadsjikistan, hvor elvene Pamir og Wakhan begge er blitt regnet som Amu-Darjas kilde. Pamir-elva begynner i innsjøen Zor Kul på grensa mellom Tadsjikistan og Afghanistan, mens Wakhan starter fra en isbre øverst i Waghjirdalen, hvor Afghanistans, Pakistans og Kinas grenser møtes.