I likhet med utviklernes eldre spill, Penumbra serien (Penumbra: Overture, Penumbra: Black Plague, Penumbra: Requiem), er Amnesia et spill med fokus på å utforske slottet Brennenburg i en førstepersons perspektiv. Amnesia bruker interaksjon med fysiske objekter til fysikkbaserte gåter, mye som den brukt i Penumbra-serien. Daniel, hovedpersonen, kan ta tak i fysiske objekter som for eksempel en murstein og kaste denne gjennom et vindu. Hvis man tar tak i en dør, kan man flytte musen frem eller tilbake og døren vil da åpnes/lukkes.