Wendell Willkie var sønn av Herman Willkie, en tysk immigrant fra Aschersleben, og Henrietta Tisch. Foreldrene hans arbeidet sammen som advokater i småbyen Elwood i Indiana, hvor Wendell vokste opp. Han utdannet seg til jurist i Indiana University og meldte seg deretter til tjeneste for United States Army ved vestfronten i den første verdenskrig, men krigshandlingene opphørte før Willkie nådde frem til fronten. Han slo seg ned i Akron i Ohio, hvor han stiftet familie. Han giftet seg i 1919 med bibliotekar Edith Wilk. De fikk sønnen Philip Willkie, som også ble advokat og republikansk politiker i Indiana.