Etter tredje punerkrig 146 f.Kr. ble Leptis Magna en del av Romerriket, selv om den fra ca. 200 f.Kr. hadde hatt stor grad av selvstendighet. Selvstendigheten vedvarte inntil Tiberius regjeringstid, da byen ble en del av den romerske provinsen Africa terra, hvor den snart ble en av de viktigste handelsbyene. Byens betydning økte i Septimius Severus' keisertid (193-211). Septimus var født og oppvokst her og bidro til byens vekst. Den ble på denne tiden regnet som den tredje viktigste byen i den afrikanske provinsen, etter Alexandria og Karthago.