Først i oktober 1559 vendte han tilbake til Nancy for å styre hertugdømmet. I Lothringens historie er han kjent for å ha vært fremgangsrik. Han underla seg nye territorier som Bitche, Phalsbourg og Marsal, reformerte justis- og finansvesenet og understøttet vitenskapene og kunsten, blant annet ved å grunnlegge et universitet i Pont-à-Mousson. Han videreførte dermed morens innenrikspolitikk.