Handlingen begynner på en vingård i California. Lassie bor her med Clovis Mitchell og hans barnebarn, Chris og Kelly. Lassie blir imidlertid oppdaget av dens forrige eier og tvunget tilbake til Colorado. Hunden er imidlertid lite begeistret for sitt nye hjem og rømmer for å finne tilbake til familien Mitchell. Ferden bringer Lassie gjennom flere delstater.