Trygve Knudsen var fra 1925 til 1930 universitetsstipendiat i norsk språkhistorie og i 1935 ble han lektor ved Oslo katedralskole; i mellomtiden hadde han jobbet som lærer på forskjellige skoler i Oslo- og Aker – området. Fra 1946 var han dosent i norsk språkvitenskap ved Universitetet i Oslo. Han ble utnevnt til professor i 1946, en stilling han hadde frem til 1967..