I 1812–1814 deltok cherokeene i krigen mot creekene på amerikanernes side. Under slaget ved Horseshoe Bend i Tennessee kjempet 1000 cherokeer under ledelse av høvdinger som Major Ridge, Gulkalaski, Stand Watie og John Ross under Andrew Jacksons kommando. Blant annet reddet en cherokeeindianer – etter hva som ble fortalt i ettertiden, Gulkalaski selv – Andrew Jacksons liv, da han var i ferd med å bli hogd ned bakfra av en creek. Til tross for dette var det Andrew Jackson som representerte USA ved signeringen av en ny traktat i 1816, hvor cherokeene måtte avstå den sørvestlige delen av sitt gjenværende område. Erstatningen var et engangsbeløp på $ 5000 og en årlig avgift på $ 6000. Med denne traktaten var cherokeenes område mer enn halvert siden den amerikanske frihetskrigen sluttet mindre enn 30 år tidligere.