Sesongen 2008/2009 startet noe vaklende, men nok en gang skulle Uniteds forsvar, og ikke minst keeper Van der Sar utgjøre den største forskjellen mellom topplagene. VM i fotball for klubblag ble vunnet i desember etter 1-0 seier mot LDU Quito fra Ecuador, og i ligaen holdt United buret rent i elleve kamper på rad, noe som er ny rekord i engelsk fotball. Til tross for at United tapte mange poeng mot de sterkeste utfordrerne, kunne ligaseier nummer 18 feires før siste kamp. Liverpool var sterke utfordrere, men spilte for mange uavgjorte kamper mot antatt svakere lag. Uniteds «reservelag» vant ligacupen, noe som gir håp om at det kan komme flere unge talenter opp fra egne rekker om ikke lenge. På slutten av sesongen kom 17-årige Federico Macheda i fokus da han ble matchvinner i to nøkkelkamper i ligaen mot Aston Villa og Sunderland. Cristiano Ronaldo var ikke like strålende som i sesongen før, og etterhvert ble det synlige gnisninger mellom portugiseren og manager Ferguson. I hjemmekampen mot Manchester City viste Ronaldo seg frem fra sin minst sympatiske side da han tydelig gestikulerte og ristet på hodet i protest mot at Ferguson byttet ham ut. Samtidig satte dette fart i ryktene om at Ronaldo allerede var på god vei til Real Madrid. I Mesterligaen tok United seg til finalen i Roma, men spilte adskillige hakk under pari og tapte fortjent mot Barcelona, som stilte med en Lionel Messi i storform.