Under skuespillundervisningen ble hun kjent med Fassbinder, som i september 1967 rekrutterte henne til sitt teater. Der spilte hun i en rekke oppsetninger. Hun fikk også flere små filmroller. I april 1969 gav Fassbinder henne en viktig rolle i . Fra da av og frem til 1972 spilte Schygulla med ett unntak i alle Fassbinders filmer og samtidig i mange av hans teaterstykker. Etter 1974 løsnet hun båndene til Fassbinder og spilte i filmer av andre regissører. Hun deltok også på teaterturnéer og hadde roller i klassiske teaterstykker som . I 1978 innledet hun et nytt samarbeid med Fassbinder, da hun fikk hovedrollen i .