Brees hadde et produktivt første år med Saints. Laget, som hadde en ny hovedtrener i Sean Payton, kom tilbake fra en katastrofal 2005-sesong (da laget ikke kunne spille i New Orleans på grunn av skadene fra orkanen Katrina og avsluttet sesongen 3–13) og avsluttet 2006-sesongen 10–6 og sikret divisjonstittelen i NFC South. Den 5. november, i en 31–14 seier over Tampa Bay Buccaneers, hadde Brees 314 pasningsyards og tre touchdowns og fikk sin første NFC Offensive Player of the Week-tittel. Den 19. november, i en 31–16 seier over Cincinnati Bengals, satte han en personlig rekord med 510 pasningsyards, med to touchdowns og tre interceptions. I uke 14, da Saints slo Dallas Cowboys 42–17, hadde han 384 pasningsyards og fem touchdowns som vant ham sin andre NFC Offensive Player of the Week-tittel i 2006. Brees ledet ligaen og satte lagrekord med 4 418 pasningsyards, var nummer tre i ligaen med 26 touchdownpasninger og 11 interceptions, og hadde en passer rating på 96,2. Han ble utpekt til startende quarterback for NFC i Pro Bowl 2007, og ble valgt til All-Pros førstelag. Den 5. januar 2007 ble han nevnt som nummer to bak tidligere lagkamerat Tomlinson i avstemningen for ligaens MVP, utført av Associated Press. Brees og Tomlinson delte alter Payton NFL Man of the Year Award i 2006.