I 1348-49 ble Avignon rammet av svartedauden, og Klemens utmerket seg da for sin velgjørenhet. Rundt om i Europa ble jøder rammet av alvorlige forfølgelser og massakrer av folk som trodde at de var årsaken til pesten. Klemens utstedte flere buller for å beskytte jødene, og lot dem få et fristed i Avignon. Han fordømte også flagellanter.