I 1679 giftet Karl II seg med Marie Louise (1662–1689), datter av Filip I av Orléans, den eneste bror av Ludvig XIV av Frankrike. Antagelig var kongen impotent, og han fikk dermed ingen barn. Marie Louise ble svært deprimert, sykelig overvektig og døde i 1689, noe som gjorde Karl svært forstyrret. Han giftet seg for andre gang med Maria Anna av Neuberg, svigersøster av Leopold I av det tysk-romerske rike. Men dette ekteskapet gikk ikke bedre enn det første. Mot slutten av sitt liv ble Karl stadig mer overfølsom og merkelig, og på et tidspunkt befalte han at levningene etter hans familie skulle graves opp slik at han kunne se på likene. Han skal ha grått da han så liket av sin kone, Marie Louise.