Ved slutten av krigen mot Genova 1348-1349 ble Manuel utropt til «despot» i Morea og ankom provinsen den 25. oktober 1349. Manuel var den første av en serie herskende guvernører i provinsen som bar tittelen despot («despotēs») og han var nært knyttet til keiserne i Konstantinopel. Manuel la vekt på å slå ned opposisjonen i provinsen som ble ledet av de såkalte arkonter. Han lyktes med å etablere sin posisjon på en slik måte at da Johannes VI måtte abdisere til fordel for Johannes V Palaiologos, klarte keiseren ikke å styrte ham, men måtte anerkjenne Manuels styre i provinsen. Etter at Johannes VI hadde abdisert og blitt munk under navnet Josaph, dro resten av hans familie til Morea. Det ble satt fram rykter om at Manuels eldre bror Mattheus, farens tidligere medkeiser i Konstantinopel, konspirerte for å styrte sin bror, men Manuel mente dette var ubegrunnede rykter, og de to brødrene samarbeidet i administrasjonen. Ifølge Nicol spilte Mattheus en underordnet rolle.