Sesong 3 begynner der sesong 2 slutter. Hovedpersonene er i Panama. Michael, Mahone, Bellick og T-Bag sitter inne i Sona, et fengsel som styres av fangene. Lincoln, som desperat prøver å få Michael ut, blir kontaktet av «The Company». De har tatt Sara og LJ til fange og vil drepe dem med mindre Michael bryter ut en av medfangene sine, James Whistler, i løpet av en uke. Etter et mislykket redningsforsøk, får Lincoln Saras hode tilsendt i en eske. Selv etter dette må Michael bryte Whisler ut av Sona, og flere henger seg på.