The Wrath of Cortex er et plattform-spill hvor spilleren kontrollerer Crash og Coco Bandicoot, som må samle 25 krystaller og beseire de viktigste antagonistene i historien: Doctor Neo Cortex, hans nye super-våpen. Mye av spillet foregår i et «Virtual Reality (VR) Hub System» opprettet av Coco for å hjelpe Crash med å samle krystallene.