Brady begynte sin 20. profesjonelle sesong med 341 pasningsyards og tre touchdowns i sesongåpningen mot Pittsburgh Steelers, som Patriots vant 33–3. I uke 5 mot Washington Redskins hadde Brady 348 pasningsyards, tre touchdowns og én interception. Han gikk med det forbi Brett Favre og tok tredjeplass på topplisten for pasningsyards i NFL, og avsluttet kampen kun 17 yards bak Peyton Manning. På første drive uken etter, mot New York Giants, forbigikk Brady Manning for andreplass på topplisten for pasningsyards, da kun bak New Orleans Saints' Drew Brees. Han avsluttet kampen med 31 av 41 pasninger for 334 yards, null touchdowns, én interception og to touchdowns på løp (begge fra quarterback sneak). Patriots vant kampen 35–14. Etter et 23–16 tap mot Kansas City Chiefs i uke 14, hvor Brady fullførte 19 av 36 pasninger for 169 yards, en touchdown og en interception, falt han fra fjerde til sjette plass på topplisten for passer rating i en spillers karriere. I uke 15 mot Cincinnati Bengals havnet han én touchdown bak Peyton Manning på topplisten for touchdownpasninger i en karriere med 538. I kampen, som endte 34–13 og garanterte Patriots sitt 11. sluttspill på rad, hadde han 128 pasningsyards og to touchdowns. Brady spilte sin siste seriekamp for Patriots to uker senere mot Miami Dolphins. Brady kastet for 221 yards og to touchdowns, men kastet også en interception som ble returnert for en touchdown da Patriots tapte 27–24; dette resultatet, kombinert med en seier for Chiefs, førte til at New England gikk glipp av en bye i første runde av sluttspillet for første gang på ti år. I kampen forbigikk Brady Peyton Manning for nest flest touchdownpasninger i NFLs historie, etter å ha sikret sin 540. touchdownpasning.