Nykøbing Sjælland er en av Sjællands eldst daterte byer, ettersom den for første gang nevnes i siste halvdel av det 13. århundret. Nykøbing kirke er imidlertid fra første halvdel av 1200-tallet. I 1290 brente Marsk Stigs tilhengere byen ned og byen ble siden herjet av all slags branner og ulykker. I 1370 ble byen og det omkringliggende jordet inkludert i Roskilde bispedømme, men dronning Margrete I oppløste det igjen. I middelalderen hadde Nykøbing Sjælland en fiskerihavn for sild og i 1443 fikk den kjøpstadsrettigheter, og deretter overtok fiske som det dominerende handelsproduktet. Byen fikk en latinskole i 1590, som i år 1740 ble avløst av en dansk skole. På dette tidspunktet hadde Nykøbing bare 350 innbyggere og var derfor én av de aller minste byene på Sjælland.