Etter først å ha takket nei til å bli med i kabinettet til president Ulysses S. Grant i 1869 takket han deretter ja til Grants tilbud om å bli utenriksminister i midten av mars 1869 på grunn av at Grant allerede hadde sent sin nominasjon til Senatet før Fish hadde rukket å svare. Som minister var Fish opptatt av å skaffe USA nye territorier gjennom annektering av områder fra Den dominikanske republikk i tillegg til landområder kontrollert av Hudson's Bay Company, som den britiske regjeringen isteden solgte til Canada i 1870. Hamilton Fish var også sentral for amerikanske interesser ved tiårskrigen mellom Spania og cubanske opprørere over Cuba, og støttet dermed Spania for å verne USAs handelsinteresser.