Keeler studerte til katolsk prest for bispedømmet Harrisburg (Pennsylvania) i Philadelphia (St. Charles Borromeo Seminary) og ved Det pavelige universitet Gregoriana i Roma og ble presteviet i Roma av kardinal Luigi Traglia. Ved Gregoriana tok han doktorgraden i kirkerett. Han deltok som sakkyndig under Det annet Vatikankonsil. Han var kansellist for bispedømmet Harrisburg da han i 1979 ble utnevnt til hjelpebiskop samme sted. I 1983 ble han biskop av Harrisburg.