Den 12. februar 2007 nominerte Bush ham til etterfølger etter John R. Bolton og den interimistisk innsatte Alejandro Daniel Wolff til USAs ambassadør til De forente nasjoner i New York. Den 29. mars 2007 bekreftet det demokratisk dominerte Senatet nominasjonen. Khalilzad var president for FNs sikkerhetsråd i mai måned i 2007. Etter Barack Obamas overtakelse som USAs president ble han erstattet på FN-posten av Susan E. Rice.