I 1546 ble Medici ordinert til erkebiskop av Ragusa. Hans bror hadde giftet seg med en inngiftet slektning til paven, av slekten Orsini, Da Medici i 1549 ble utsett til kardinalprest av Santa Pudenziana. Kardinal Medici kom til å inneha forskjellige tittelkirker, hvorav den siste ble Santa Prisca på Aventinen.