Stedet er best kjent for slaget ved Kadesj, utkjempet av supermaktene på 1200-tallet f.Kr., de egyptiske og hettittiske rikene. Som en egyptisk vasall i bortimot 150 år hadde Kadesj til sist brutt ut og underlagt seg hettittene, og befant seg dermed i de utsatte grensetraktene mellom to rivaliserende riker. Som svar på hettittenes ekspansjon sørover gikk den egyptiske farao Ramses II til militær motaksjon og erobret kyststaten Amurru. Året etter dro hettittene sørover for å gjenerobre Amurru, mens egypterne forflyttet seg nordover for markere sin makt i Syria. Innbyggerne i Kadesj hadde gravd en kanal sør for byen, slik at byen ble en øy. I løpet av slaget som ble utkjempet utenfor byen, unngikk egypterne så vidt et knusende nederlag. Etter at hettittiske spioner hadde overbevist egypterne om at hettittene var lenger unna enn de faktisk var, overrasket hettittene egypterne i leiren deres. De unngikk likevel å bli utslettet, takket være en forsterkning fra Amurru. Begge sider led store tap, uten at det kom til noen endelig avgjørelse. Faktisk hevdet begge sider i etterkant å ha vunnet. Kadesj forble dermed under hettittisk overherredømme, og den hettittiske hæren fortsatte sine erobringer sørover og nådde så langt som til Upi, området rundt Damaskus.