I uke 2 i -sesongen ledet Fitzpatrick Bills på touchdowndrives på fem possesions på rad i andre halvdel for et comeback mot Oakland Raiders. Det var første gang i ligaens historie at et lag hadde scoret touchdowns på angrep på fem possessions på rad i andre halvdel av en kamp. Fitzpatrick ble utpekt til AFC Offensive Player of the Month for September. Den 28. oktober signerte han en 6-årig kontraktforlengelse verdt $59 millioner, inkludert en signeringsbonus på $10 millioner, med Bills. Han hadde tre kamper med 300+ yards i sesongen og hadde sitt beste resultat mot New England Patriots, hvor han kastet for 369 yards. Etter sesongen ble det avslørt at Fitzpatrick hadde brukket ribbein i kampen mot Washington Redskins, som antageligvis spilte en stor rolle i hans svakere prestasjoner senere i sesongen. Ved sesongslutt hadde Fitzpatrick 3 832 yards og 24 touchdowns, men ledet ligaen med 23 interceptions.