Martin Luthers 95 teser i 1517 skulle bli startskuddet til den lutherske reformasjonen. Fra 1530 gikk mange tyske fyrster over til protestantismen, og religiøse spørsmål ble årsaken til mange kriger i tiden som fulgte. Den største av disse var tredveårskrigen (1618–1648), da store deler av Tyskland ble lagt i ruiner. Med freden i Westfalen i 1648 tok urolighetene slutt, samtidig som riket i praksis ble splittet opp i en mengde mer eller mindre uavhengige fyrstedømmer. Fra inngangen til 1700-tallet begynte det nye kongedømmet Preussen å utfordre Østerrikes tradisjonelt dominerende stilling i Tyskland, og tiden frem til oppløsningen av Det tysk-romerske rike i 1806 var preget av rivaliseringen mellom prøysserne og østerrikerne.