Årsaken til hans sinnslidelse har vært omdiskutert. slo fast at den «utelukkende skyldtes vannet han hadde drukket i Cheltenham». 1800-tallets historikere begrunnet sinnssykdommen med at han hadde unnlatt å ha elskerinner. Som ung var Georg tilbøyelig til depresjoner i en slik grad at han ved et par anledninger ville si fra seg kongeverdigheten. Sinnslidelsen ble også begrunnet med tapet av de amerikanske koloniene; men uavhengighetskrigen var avsluttet seks år før det første sykdomsutbruddet. Boken av Ida Macalpine og Richard Hunter fra 1969 mente kongen led av porfyri, en stoffskiftesykdom som påvirker sentralnervesystemet. I så fall var ikke kongen egentlig sinnssyk, men led av en arvelig stoffskifteforstyrrelse.