I henhold til i tilhørte området som Safed ligger i til den israelittiske stammen til Naftali. Legendene vil ha det til at Safed ble grunnlagt av en sønn av Noah etter syndfloden. Byen ble et tilfluktssted for mange av de jøder som ble fordrevet fra Spania i 1492 grunnet antisemittisme, blant annet kom mange rabbinere, og den jødiske kulturen blomstret fra 1500-tallet ved at Safed ble et sentrum for kabbala, en form for jødisk religiøs mystikk, og jødisk boktrykkerkunst. Siden 1500-tallet har Safed også blitt betraktet som en av jødedommens fire hellige byer. De andre tre er Jerusalem, Hebron og Tiberias.