Da de første hvite, nærmere bestemt Hernando de Sotos ekspedisjon, påtraff cherokeene, levde de i den sørlige delen av Appalachene. Cherokeene kontrollerte et område på ca. 350 000 km², som strakte seg over de nåværende statene Kentucky, Vest-Virginia, Virginia, Nord-Carolina, Sør-Carolina, Georgia, Alabama og Tennessee.