Elven har sitt utspring på heiene ved Cliviger. Den renner sørover gjennom Bacup, Rawtenstall, Ramsbotton og Bury. Nær Radcliffe renner Roch inn i Irwell, som så dreier vestover. Utenfor Farnworth kommer enda en bielv, Croal, og Irwell dreier igjen sørover og svinger seg gjennom Manchester. I byen renner også Irk og Medlock inn i Irwell. Fra Salford dreier elven igjen mot vest, og holder denne retningen inntil den møter Mersey sør for Irlam. Det siste stykket av elven ble lagt om noe mot slutten av det 19. århundre for å gjøre den til en del av Manchester skipskanal.