Den 21. januar 1949 ble Acheson utnevnt til utenriksminister av Truman. I denne stillingen virkeliggjorde Acheson strategien med containment/forvaring, en doktrine som George F. Kennan var hjernen bak. Acheson bidro også til grunnleggelsen av NATO, og var blant annet den som skrev under pakten for USA. Grunnleggelsen av NATO innebar et vesentlig skritt fra den aksepterte amerikanske utenrikspolitiken, hvor USA ikke skulle være med i bilaterale allianser. Acheson overbeviste Truman om å bistå de franske styrkene i Indokina, men rådet senere president Lyndon B. Johnson å forhandle om fred med Nord-Vietnam. I sin bok fra 1969, hevder Acheson at USA ga støtte til Frankrike fordi franskmennene presset dem gjennom at USA var i behov for deres støtte angående NATO og Tyskland.