Vaucluse grenser til Rhône i vest og Duranceelven i sør. Fjell utgjør betydelige deler av den østlige halvdelen av departementet, med Mont Ventoux (1 912 moh.), også kjent som "Giganten av Provence", dominerer landskapet. Andre viktige fjellkjeder er Dentelles de Montmirail, Monts de Vaucluse og Luberon. Frukt og grønnsaker dyrkes i store kvanta i de lavtliggende områdene, en av de mest fruktbare områdene i sydlige Frankrike. Vaucluse departementet har et forholdsvis stort område liggende i Drôme departement, nemlig Valréas kanton (Enclave des Papes).