I 1945 ble Acheson ansatt av Harry S. Truman som statssekretær i utenriksdepartementet, hvor han arbeidet under utenriksministerne Edward Stettinius, James F. Byrnes og George Marshall. I denne perioden rett etter andre verdenskrig befant flere av utenriksministerne seg ofte utenlands, slik at Acheson ofte fikk overta en del av deres arbeide hjemme i USA. I denne perioden la Acheson grunnen til en nær relasjon med Truman, og i de følgende to årene spilte han en viktig rolle for utformingen av Trumandoktrinen og Marshallplanen. Acheson mente at den beste metoden for å sette en stopper for spredningen av kommunismen var å ha et økonomisk sterkt Vest-Europa.