Handlingen foregår hovedsakelig på og rundt Tipton Hotel, men en del hendelser finner også sted på skolen til Zack og Cody, som heter Cheevers High, og skolen til Maddie, Our Lady of Perpetual Sorrow Catholic. Zack og Cody havner ofte i trøbbel, og er alltid like oppfinnsomme når det gjelder å komme seg ut av knipa. I seriens tredje sesong har Zack og Cody fått jobb i storkiosken Paul Revere Mini Mart, og noe av handlingen foregår også på Maddies arbeidsplass, butikken Camp Heaven on Earth.