Elven springer ut fra Coteau des Prairies i nærheten av småbyen Marvin i Sør-Dakota, og renner hovedsakelig østover, gjennom det nordlige Grant County forbi Big Stone City. Whetstone munner ut i Minnesota ved Ortonville om lag 0,4 km etter den har passert delstatsgrensen, og like under Minnesotas utløp fra Big Stone Lake.