Van Zandt var med i flere av Bruce Springsteens tidlige band tidlig på 1970-tallet. Fra 1975 til 1984 var han medlem av Springsteens E Street Band. I 1982 dannet han 12-mannsbandet Little Steven and the Disciples of Soul, hvis debutalbum (1982) var preget av hans sans for soul, R&B og Phil Spector-lyd. I 1985 organiserte han Artists United Against Apartheid og skrev singlen . Han ble atter medlem av E Street Band da de ble gjenforent i 1999.