Ved slutten av 1940-tallet var det flere blues-musikere i Chicago som hadde begynt å bruke forsterker, blant annet John Lee Williamson og Johnny Shines. Tidlige innspillinger i den nye stilen ble gjort i 1947 og 1948 av musikere som Johnny Young, Floyd Jones, og Snooky Pryor. Formatet var perfekt for Muddy Waters, som utnyttet ulike små grupper som ga en sterk rytmeseksjon og mektig munnspill. Hans sang «I Can't Be Satisfied» (1948) ble fulgt av en rekke nyskapende innspillinger. Chicago-bluesen er i stor grad påvirket av bluesen i Mississippi Delta i delstaten Mississippi ettersom det var mange musikere som utvandret fra nettopp dette området. Howlin' Wolf, Muddy Waters, Willie Dixon og Jimmy Reed var alle født i Mississippi og flyttet til Chicago under den store migrasjonen. I tillegg til elektrisk gitar, munnspill og en rytmeseksjon bestående av bass og trommer, var det også en del musikere som saksofonisten J.T. Brown som spilte i Elmore James’ band eller gitaristen J.B. Lenoir som også benyttet saksofon, hovedsakelig som støtte. Little Walter, Sonny Boy Williamson (Rice Miller) og Big Walter Horton var blant de mest kjente på munnspill i det tidlige Chicago-miljøet og lyden av elektriske instrumenter og munnspill har ofte blitt forstått som karakteristisk for Chicago-bluesen. Muddy Waters og Elmore James var begge kjent for deres innovative anvendelse av elektrisk slidegitar (flaskehals på strengene). Howlin' Wolf og Muddy Waters var kjent for deres dype, «gruslagte» stemmer. Bassisten og låtskriveren Willie Dixon spilte en betydelig rolle i Chicagos bluesmiljø. Hans komponerte og skrev mange av de bluessangene i perioden som siden ble standardlåter, slik som «Hoochie Coochie Man», «I Just Want to Make Love to You», begge skrevet for Muddy Waters, og han skrev «Wang Dang Doodle», «Spoonful» og «Back Door Man» for Howlin' Wolf. Mange av de som spilte Chicago-blues spilte inn musikken for det Chicago-baserte plateselskapene Chess Records og Checker Records, men det var også mindre plateselskap som spilte inn blues, blant annet Vee-Jay Records og J.O.B. Records.