Dette kapellet er et senere tilbygg til katedralen (også kjent som Signorelli-kapellet) ble påbegynt i 1397 men kontraktsmessige resonnementer viser at det gikk nesten hundre år før kunstneren Luca Signorelli fikk i oppdrag å utsmykke hele kapellet ved å ta over de ufullførte arbeidene til Fra Angelico og Benozzo Gozzoli som ble malt ti-år tidligere. Kapellet er regnet som Signorellis mest betydelige verk. Signorelli brukte to år på å skape serien med fresker som skildrer dommens dag, fremkomsten av antikrist, verdens endelikt og atskillelsen av de dømte fra de velsignete.