Han startet karrieren i italienske Riso Scotti i 1998, men hans første profesjonelle seier kom ikke før i 1999, da han vant den første etappen av Giro d’Abruzzo, nå for Cantina Tollo-Alexia som han syklet for også etter at laget slo seg sammen med Acqua & Sapone. Di Luca hadde stor suksess i Acqua & Sapone, der han blant annet tok en etappeseier i Giro d'Italia og klassikeren Giro di Lombardia. I 2002 meldte han overgang til Saeco, der han opplevde mye uflaks. Han led av mange skader og manglende satsing på han fra teamets side, og valgte å signere for det nystartede Liquigas-Bianchi i 2005 med stjerner som Mario Cipollini, Stefano Garzelli og Magnus Bäckstedt på laget. Med et solid grunnlag fra vårklassikerne, der han vant Amstel Gold Race og La Flèche Wallonne, tok Di Luca i 2005 den første hvite ProTour-trøya hjem til Italia.