År 1842 fikk Lepsius i oppdrag (på anbefaling av Alexander von Humboldt og Carl Josias Bunsen) av kong Fredrik Vilhelm IV av Preussen å lede en ekspedisjon til Egypt og Sudan for å utforske og registrere levningene etter den gamle egyptiske sivilisasjon. Den prøyssiske ekspedisjonen var utformet etter Napoleon Is tidligere delegasjon, og bestod av landmålere, tegneree og andre spesialister. Ekspedisjonen nådde Giza i november 1842 og tilbrakte seks måneder med å foreta noen av de første vitenskapelige studier av pyramidene i Giza, Saqqara og Dahshur. De oppdaget over 67 pyramider og mer enn 130 graver etter fornemme personer i området.