Ekteskapet med Margrete av Valois var ikke lykkelig og hadde ikke ført til noen barn. Det ble annullert i 1599. De to hadde da vært adskilt i flere år, og kongen hadde lenge hatt en elskerinne ved navn Gabrielle d'Estrées. Henrik ville gifte seg med henne, men hun døde kort tid før bryllupet. Kongen giftet seg i stedet med Maria av Medici. En viktig grunn for kongens valg av ny dronning, var den store medgiften denne kvinnen fra den rike toskanske familien kunne bringe ham. 27. september 1601 ble den ny kronprinsen født: Den senere Ludvig XIII av Frankrike. Ekteparet fikk forøvrig seks barn sammen. Kongen hadde i tillegg 11 uekte barn, derav tre med Gabrielle d'Estrées.