I 1976 forsøkte hun å bli valgt til partileder, men tapte for Joe Clark. Han vant valget i 1979 og etterfulgte Pierre Trudeau som statsminister for en koalisjonsregjering. I denne regjeringen ble MacDonald utenriksminister. Hun tiltrådte 4. juni 1976 og var Canadas første kvinnelige utenriksminister. Clarks regjering ble kortvarig og MacDonald var utenriksminister til 2. mars 1980.