Spillet bruker det samme kampsystemet som de to spillene før. I tillegg til Mario og Luigi er Bowser nå også en spillbar karakter i kampsekvensene. Kampsystemet til Bowser er ganske likt det til Mario og Luigi, men med noen små forskjeller; Bowser slåss alene, men er langt sterkere enn Mario-brødrene. Et stykke ut i spillet lærer Bowser å inhalere inn fiendene sine, noe som lar Mario og Luigi slåss mot fienden inne i Bowser.