Nintendo valgte nok en gang å gå for spill på kassetter, i motsetning til Sony og Sega som produserte spill på CD-plater til sine konsoller. En fordel kassettene hadde over CD-platene var at man unngikk lange lastetider under spilling. N64-spill var derimot dyrere å produsere, og derfor også dyrere å kjøpe. Den største ulempen var at kassettene til Nintendo 64 ikke kunne romme like mye som en CD-plate, og dette gjorde at mange av Nintendos tidligere samarbeidspartnere nå hovedsakelig eller utelukkende ga ut spill til PlayStation. Dette gjaldt spesielt japanske spillutviklere som Squaresoft, Capcom, Namco, Konami og Enix. Noen tredjeparts spillutgivere støttet Nintendo 64 i stor grad, først og fremst Acclaim, Midway, Electronic Arts, THQ og LucasArts. De mest suksessfulle spillene for konsollen ble utviklet internt av Nintendo og av britiske Rare, som utviklet spill eksklusivt for Nintendo. På tross av at en håndfull virkelige toppspill ble lansert hvert år, var Nintendo 64 plaget av svært få spillutgivelser i forhold til PlayStation.