Da Medici-familien marsjerte mot Firenze i spissen for spanske tropper innleid av pave Julius II, fikk Machiavelli ansvaret for byens forsvarsverker. Men på tross av alle anstrengelser kunne ikke styrkene hans klare seg mot pavens tropper, som i 1512 jevnet Prato med jorden, en befestet by i nærheten av Firenze. Soderini så ingen annen utvei enn å overgi Firenze. Machiavelli snudde kappen etter vinden og satte alt inn på en stilling i Giovanni de'Medicis embetsverk, men i stedet ble han fengslet og utsatt for tortur.