Ministeriet har eksistert i flere omganger, enten selvstendig eller som del av et større ministerium. I 2001 ble det innlemmet i Innenriks- og Sundhetsministeriet. I 2007 ble det atter utskilt under navnet Ministeriet for Sundhed og Forebyggelse og dannet ved å utskille helseområdet fra datidens Indenrigs- og Sundhedsministerium. Derutover fikk ministeriet enkelte oppgaver fra Socialministeriet og Ministeriet for Familie- og Forbrugeranliggender. Ministeriets første minister var Jakob Axel Nielsen. I 2010 ble ministeriene igjen slått sammen til Indenrigs- og Sundhedsministeriet. Det varte bare til 2011, da innenriksområdet ble overført til det nyoprettede Økonomi- og Indenrigsministeriet, mens resten av ministeriet igjen ble til Ministeriet for Sundhed og Forebyggelse.