Owens første offisielle mål i Manchester United-drakta kom i kampen mot Wigan den 22. august 2009, der han scoret det fjerde målet. Kampen endte 5-0 til United. Også i denne kampen kom han inn for Wayne Rooney omtrent midt i andre omgang. Det virkelige gjennombruddet kom imidlertid i hjemmekampen mot Manchester City den 20. september samme høst, da United vant 4-3 i en kamp som ble omtalt som «Tidenes byderby». Owen var innbytter, og sikret United seieren i det sjette minuttet av tilleggstiden. I mai 2012 ble det klart at Owen ikke ble tilbudt ny kontrakt med Manchester United, og at han fra sommeren 2012 kunne forhandle med nye klubber. Den 19. mars bestemte Owen at han legger opp etter 2012/13-sesongen.