Mosjøen er et kommunikasjonssentrum og et geografisk midtpunkt på Helgeland. Europavei 6 (tidligere Riksvei 50) går gjennom byen. Fra Mosjøen er det 71 kilometer til Sandnessjøen i vest, 87 kilometer til Mo i Rana i nord og 160 kilometer til Brønnøysund i sør. Det er 271 kilometer til Steinkjer og 389 kilometer til Trondheim sørover og 325 kilometer til Bodø nordover. Byen ligger omtrent midt mellom Oslo og Tromsø, da avstanden er henholdsvis 881 og 754 kilometer. For den som på kortest mulig tid skal kjøre til Finnmark er det vanligst å kjøre gjennom Sverige og Finland via Hattfjelldal sørøst for byen.