Etter studiene jobbet han i fire år som advokat i firmaet Kirkpatrick & Lockhart i Pittsburgh. Som 32-åring ble han i 1990 valgt til Representantenes hus fra Pennsylvanias 18. kongressdistrikt, og ble gjenvalgt i 1992, til tross for omfattende grenseendringer i Det demokratiske partis favør. Santorum ble valgt inn i Senatet i 1994, men tapte gjenvalg mot demokraten Bob Casey med stor margin i 2006.