Da han kom hjem ble han i 1775 involvert i den amerikanske uavhengighetskrigen, der han tjenestegjorde sammen med barndomsvennen Thomas Pinckney, som senere ble guvernør i South Carolina og USAs ambassadør til Storbritannia fra 1792. I 1780 var James Ladson adjutant for Benjamin Lincoln. James Ladson oppnådde graden major i løpet av den amerikanske uavhengighetskrigen, og begynte på 1780-tallet å engasjere seg i politikk i South Carolina. I 1785 ble han innvalgt i delstatsforsamlingen, i 1788 stemte han for å ratifisere USAs grunnlov som delegat for South Carolina og fra 1792 til 1794 var han viseguvernør i South Carolina. Han ble innvalgt i delstatsforsamlingen igjen i 1798, og var medlem av delstatssenatet fra 1800 til 1804.