I det 4.århundret f.Kr. ble den iranske kontrollen over ytterliggende områdene og deres interne tilknytning til imperiet svakt. Selv om ytterliggende områder som Bactriana alltid hadde vært urolig under akamenidenes styre, kjempet bactriske styrker på iranernes side i det avgjørende slaget om Gaugamela (330 f.Kr.). De ble slått av Aleksander den store.