Etter at den opprinnelige XXX-superspionen Xander Cage (spilt av Vin Diesel) er rapportert drept i Bora Bora (en scene som er vist i «Director's Cut»-versjonen av filmen), blir den fengslede Navy Seal-soldaten Darius Stone (spilt av Ice Cube) valgt ut av agent Augustus Gibbons (spilt av Samuel L. Jackson) til å være den neste XXX. Gibbons og hans nye spion reiser til Washington D.C., der de sporer opp en underavdeling av det amerikanske forsvaret som forsøker å styrte den amerikanske regjeringen og myrde presidenten i USA. Avdelingen ledes av den tidligere firestjerners generalen George Deckert (spilt av Willem Dafoe), som en gang ble offer for et mytteri ledet av Stone.