I oktober 2004 debuterte Messi for s førstelag, mot , og ble den tredje yngste spilleren som noensinne har spilt for FC Barcelona. Han scoret sitt første mål for klubben da han var 17 år og 10 måneder gammel, og ble dermed den yngste spilleren som har scoret mål for Barcelona. Denne rekorden ble imidlertid slått av Bojan Krkić i september 2007. Messi hadde et gjennomsnitt på mer enn ett mål per kamp ved å score 37 mål på 30 kamper.