Han var Kabaka (statsoverhode) av kongedømmet Buganda fra 22. november 1939 og frem til hans død. Han var den trettifemte Kabaka av Buganda og den første presidenten i Uganda. Mutesa ble utdannet ved King's College Budo, en ledende skole i Uganda. Han ble kongen av Buganda i 1939 etter at hans far, kong Daudi Chwa II.