Staten har fått sitt navn etter kong Karl I av Englands dronning Henrietta Maria. Noen landområder rundt Chesapeake Bay ble i 1632 gitt til lord Baltimore Cecil Calvert, av den engelske kongen, og han oppkalte kolonien etter giverens hustru. Koloniens første hovedstad St. Mary's City ble grunnlagt i 1634 av Calverts bror Leonard Calvert (1606–1647).