Etter krigen ved Perusia, den perusianske krig, reiste Octavianus til Gallia og etterlot Agrippa som urban pretor i Roma med ordre om forsvare Italia mot Sextus Pompeius, en motstander av triumviratet som nå hadde kontrollen over Sicilia. I juli 40 f.Kr. mens Agrippa var opptatt med det årlige Ludi Apollinares, som var pretors ansvar, begynte Sextus et angrep mot sørlige Italia. Agrippa avanserte mot ham og tvang ham tilbake. Imidlertid viste triumviratet seg ustabilt, og i august 40 f.Kr. invaderte både Sextus og Antonius Italia, men ikke i en organisert allianse. Agrippas suksess i å gjenerobre Sipontum fra Antonius bidro til å avslutte konflikten. Agrippa var blant meglet mellom Antonius og Octavianus, og atter etablerte en fredsavtale mellom dem. I løpet av samtalene fikk Octavianus forståelsen av at Salvidienus hadde tilbudt å forråde ham til Antonius med det resultat at Salvidienus ble tiltalt og enten henrettet eller begikk selvmord. Agrippa ble da Octavianus’ fremste general.