Brees satte en personlig rekord og tangerte en lagrekord i sesongåpningen i mot Detroit Lions med seks touchdownpasninger, da han fullførte 26 av 34 pasninger for 358 yards, som også gav ham NFC Offensive player of the Week-tittelen. Uken etter ledet Brees Saints til en 48–22 seier over Philadelphia Eagles, med 311 yards og tre touchdownpasninger. Brees tangerte også rekorden for flest touchdownpasninger etter uke 2 med ni. I uke 6 mot New York Giants (5–0) i sesongen) fullførte Brees 23 av 30 pasninger for 369 yards og fire touchdowns, og hadde en passer rating på 156,8 i en dominerende 48–27 seier for sin andre NFC Offensive Player of the Week-tittel i sesongen.