Keiser Mikael I Komnenos Dukas i Despotatet Epirus, et av det østromerske rikets eksilriker, var tidligere alliert med Bonifatius, men i 1210 utnyttet han de indre motsetningene blant latinerne og angrep kongedømmet. Thessaloniki ble samtidig utsatt for angrep fra bulgarerne uten at de utgjorde noen avgjørende trussel under sin forholdsvis svake og uerfarne leder, tsar Boril av Bulgaria. Henrik av Flandern slo tilbake angrepene uten alt for store problemer. Etter Mikael I’s død i 1214 begynte hans etterfølger Teodoros Komnenos Dukas å angripe Thessaloniki på nytt. I løpet av de følgende ni årene erobret Teodoros gradvis mer og mer av kongerikets territorium, bortsett fra selve byen. Dette skyldtes i stor grad at herskerne i Konstantinopel var beskjeftiget med krigføring mot Keiserriket Nikea. I 1224, da kong Demetrius ble myndig og kunne utøve makten selv, erobret Teodoros også hovedstaden Thessaloniki og hele kongeriket ble innlemmet i Despotatet Epirus. Kort tid etter lot Teodoros seg krone til keiser og hersket nå over et rike som strakte seg fra Adriaterhavet til Egeerhavet og omfattet Epirus, Thessalia og det meste av Makedonia. Da Teodoros’ rike var på sitt mektigste, rundt 1230, ble han imidlertid slått av bulgarerne i et slag ved Klokotnitsa og Teodoros ble tatt til fange.