Etter at hans skuespillerbror, Randy, ble nominert til en Oscar for beste mannlige birolle for hans rolle i filmen The Last Detail fra 1973, droppet Quaid ut av University of Houston i Texas før han tok eksamen og han flyttet til Los Angeles for å begynne på sin skuespiller-karriere. Quaid hadde i utgangspunktet problemer med å finne arbeid, men begynte å få oppmerksomhet da han dukket opp i Breaking Away (1979) og han fikk gode kritikker for sin rolle i The Right Stuff i 1983.