Mens disse hendelsene utfoldet seg, hadde Media også frigjort seg fra assyrisk dominans og konsoliderte makten til hva som kom til å bli Perserriket. I 616 f.Kr. gikk kong Kyaxares av Media i en allianse med Nabopolassar, og med hjelp fra skyterne og kimmerierne angrep de Assyria. Assyrerne sto da overfor overveldige odds, og etter fire år med omfattende krigføring, klarte forbundet å ødelegge Nineve i 612 f.Kr. etter en lang beleiring hvor kampene raste fra hus til hus. Med det falt det assyriske riket sammen, og Sinsharishkun ble drept i den samme prosessen. En general kalt Asur-uballit II ble erklært som konge av Assyria, og med forsinket støtte fra farao Necho II, hvis dynasti hadde blitt installert av assyrerne, holdt Harran ut fram til 608 f.Kr. Egypt fortsatte å gi støtte til assyrerne som desperat forsøkte å tøyle den økende makten til babylonerne og medierne. I 609 f.Kr. i slaget ved Megiddo beseiret en egyptisk hær en militær styrke fra Judea under kong Josjia og greide å nå de siste levningene av den assyriske hæren. I det siste slaget ved Harran i 608 f.Kr. greide babylonerne og medierne å beseire den assyrisk-egyptiske hæren, hvilket innebar at Assyria opphørte å eksistere som en selvstendig nasjon. En ny egyptisk styrke ble sendt i 605 f.Kr., noe som indikerer at assyrisk motstand fortsatt eksisterte, men også dette ble et tilbakeslag da assyrerne og egypterne ble beseiret ved Karkemisj i 605 f.Kr. Det er ikke kjent om Ashur-uballit II ble drept ved Harran eller Karkemisj, eller om han overlevde, men han forsvant uansett fra historien. Et hundre og sytten år senere gjorde Assyria et siste forsøk på å få tilbake sin uavhengighet med et storstilt opprør mot det persiske Akamenide-dynastiet i 482 f.Kr., men det ble slått ned av kong Dareios II av Persia.