Johnson var en av sin tids mest kjente melankolikere. «Den som forvandler seg til et dyr, slipper plagen ved å være menneske,» uttalte han. Ettertiden har tilskrevet ham ulike diagnoser, som schizofreni, Tourettes syndrom og depresjon. Selv oppfattet han seg som en melankoliker av den hypokondriske typen, med angsten borende inn i kroppen. Han beskrev selv melankolien sin som «morbid», og ble da også oppfattet som ytterst bisarr av omgivelsene. Han skar uavlatelig grimaser, hadde spasmer og tics, mumlet, tygget, gav fra seg smaske-, grynte- og klukkelyder, og på vei nedover gaten foretok han plutselige piruetter og plukket manisk på alt han passerte. Lord Chesterfield beskrev ham som «en respektabel hottentott». Johnson kunne bare gå over en dørstokk i en bestemt skritt-rekkefølge, og humøret hans svinget mellom det maniske og det letargiske, hvor han lå livløs i sengen sin til langt ut på ettermiddagen. Han var besatt av døden, men ikke nedtrykt, og som skribent var han ytterst produktiv.