Dos Santos fungerte som MPLAs representant til Jugoslavia, Den demokratiske republikken Kongo og Folkerepublikken Kina før han ble valgt til sentralkomiteen og Politbyrået av MPLA for provinsen Moxico i september 1974. Ved Angolas uavhengighet fra Portugal i november 1975, beholdt MPLA regjeringsmakten i hovedstaden Luanda, men den nye MPLA-regjeringen ble møtt med borgerkrig av andre politiske formasjoner, deriblant UNITA og FNLA. Borgerkrigen fortsatte mer eller mindre sammenhengende frem til de forskjellige partene underskrev en våpenhvile i april 2002. Dos Santos ble utnevnt som Angolas første utenriksminister etter uavhengigheten fra Portugal, og i denne posisjonen hadde han en nøkkelrolle i å skaffe diplomatisk anerkjennelse for MPLA-regjeringen på 1970-tallet.