Forfulgt og merket av tragedie har El Mariachi (Antonio Banderas) trukket seg tilbake til et liv i isolasjon. Da en korrupt CIA-agent ved navn Sands (Johnny Depp) har bruk for hjelp til å sabotere den mektige og ondskapsfulle kartellbaron Barrillos (Willem Dafoe) attentatplaner mot Mexicos president, blir den «pensjonerte» helt tvunget fram fra sitt hjemmested. Det er ikke bare Sands oppgave som kaller for El Mariachi har også sine egne årsaker for å komme tilbake. I en atmosfære av revolusjon, grådighet og hevntørst tar han seg fram gjennom et truende landskap på jakt etter Barrillo og hans menn - med god hjelp fra sine to pålitelige «gitarkamerater» Lorenzo (Enrique Iglesias) og Fideo (Marco Leonardi).