Historisk, og siden tiden før spanjolene kom, har Mexicodalen vært et av de tettest befolkede områdene i Mexico. Da Distrito Federal ble opprettet i 1824, ble Mexico bys urbane område utvidet omtrent til området som i dag utgjør bydelen Cuauhtémoc. På begynnelsen av det 20. århundre begynte overklassen å migrere til sør og vest, og snart ble de små byene Mixcoac og San Ángel innlemmet i det voksende byområdet. Ifølge folketellingen i 1921 var 54,78 % av byens befolkning regnet som (innfødt blandet med europeisk blod), 22,79 % var europeiske, og 18,74 % urbefolkning. I 1921 hadde Mexico by mindre enn én million innbyggere.