Calexico ble grunnlagt i 1899 som en teltby for . Den fikk bystatus i 1908. De første bosetterne var meksikanere, og særlig etter den meksikanske revolusjon i 1910 slo mange meksikanske flyktninger seg ned i Imperial Valley. Byen har senere vokst, hovedsakelig grunnet betydningen som grenseby, men også på grunn av de omkringliggende jordbruksområdene, som gir et viktig bidrag til byens økonomiske fundament. Byen har i dag en av de høyeste andelene av meksikanske innbyggere i USA (rundt 90 %).