Under første verdenskrig arbeidet Bissolati for Italias deltagelse på ententens side. Hans tidligere følgesvenner blant sosialistene gikk inn for nøytralitet. Leonida meldte seg til tjeneste ved fronten og fikk en medalje for sin krigsinnsats. I Roma tjenestegjorde han i to regjeringer, under Paolo Boselli og så Vittorio Emanuele Orlando. Bissolati var 1916-1917 minister uten portefølje i Bosellis ministerium, og 1917-1918 sosialminister.