Filmen åpner med nyhetsopptak, inkludert avskjedstale i 1961 av avtroppende president Dwight D. Eisenhower, som advarer om oppbyggingen av det "militær-industrielle komplekset" som han kaller det. Deretter følger sammendrag av John F. Kennedy sine år som president, og en rekonstruksjon av attentatet 22. november 1963. Distrikts advokat for New Orleans, Jim Garrison, får deretter vite om potensielle New Orleans-koblinger til JFK-drapet. Garrison og kollegaene hans etterforsker flere mulige sammensvorne. Men de blir tvunget til å la alle mistenkte gå etter at etterforskningen er irettesatt offentlig av myndighetene. Kennedys mistenkte snikmorder Lee Harvey Oswald blir drept av Jack Ruby, og Garrison avslutter hele etterforskningen.