Den femte sesongen følger de fleste karakterene som forlater Capeside, for å begynne nye liv i storbyer. I Los Angeles går Dawson på film-skole. I Boston studerer Joey, Jack og Jen ved college. Pacey går inn i restaurant-bransjen. Jack er nå åpent homofil og har et forhold til Toby, men forholdet deres er ikke uten problemer. Joey sliter med å tilpasse seg tilværelsen som student ved et universitet, og forelsker seg i engelsk-professoren sin.