Baldur's Gate 3 starter ved at protagonisten våkner i et slags luftskip kontrollert av en menneskelignende skikkelse med blekkspruthode, kalt en «ilithid». En parasitt, et lite rumpetroll, er sluppet inn i hode på protagonisten som vil gjøre alle til ilithider – men noe ser ut til å ha stoppet prosessen. Skipet angripes av githyanki, menneskelignende skapninger fra en annen verden, som rir på drager. Skipet styrter tilbake i Faerûn, spillets egen verden, og det viser seg at flere enn protagonisten har fått implantert parasitter, og at de som har parasitten kan kommunisere telepatisk. I første akt leter protagonisten og allierte etter en kur, og de som hevder å kunne hjelpe er blant annet druiden Halsin og heksa Ethel. Halsin er bortført av en kult som tilber «Den absolutte», og det viser seg at protagonisten må reise til «Moonrise Towers», enten over land eller via «The Underdark».