Sal Paradise (Sam Riley) har nettopp mistet faren sin og er i dyp sorg, men får livet spritet opp når han møter den frisinnede og bekymringsløse playboyen Dean Moriarty (Garrett Hedlund) og hans kjæreste Marylou (Kristen Stewart). Sal blir bitt av den mystiske sjarmen ved Dean og utvikler et tett vennskap med ham, til tross for at Dean mer enn litt for ofte oppfører seg på kanten arrogant og støter fra seg folk like lett som han kommer inn på dem. Sal blir raskt innviet i en verden full av sex og dop, hvor de drar langs veien i høy hastighet og møter folk som forandrer livene deres på godt og vondt.