Opprinnelig tilhørte området Laterani-familien, som hadde fått det konfiskert av keiser Nero, men senere fikk det tilbake. I begynnelsen av 200-tallet skjenket Lateraniene det til keiserfamilien. Juvenal beskriver Lateranpalasset som nokså storslått, . Kirken ble reist i palassets hager, . I 311 forærte keiser Konstantin palasset til pave Miltiades (død 10. januar 314). I nesten tusen år var Lateranet pavens residens, og fem økumeniske konsiler har funnet sted der.