Rundt 1560 hadde flertallet av befolkningen i Castres konvertert til protestantismen. I krigene på siste halvdel av 1500-tallet plasserte innbyggerne på protestant-partiets side, befestet byen, og opprettet en uavhengig republikk. Castres var en av de største protestantiske festningene i Sør-Frankrike, sammen med Montauban og La Rochelle. Henrik av Navarre, lederen av protestantpartiet, som senere ble kong Henrik IV av Frankrike, oppholdt seg i Castres i 1585. Protestantene i Castres ble imidlertid tvunget i kne av kong Ludvig XIII i 1629, og kardinal Richelieu kom selv til Castres for å få byens festninger revet. Men uansett nøt byen, nå i fred etter disse religionskrigene, en periode med rask ekspansjon. Forretningslivet og tradisjonelle kommersielle aktiviteter ble gjenopplivet, spesielt bearbeiding av pels og lær, garving, og framfor alt ullhandelen. Kulturen blomstret på ny, med etableringen av Akademiet i Castres i 1648. Den katolske kirke gjorde Castres til et aktivt senter for motreformasjonen, med etablering av flere klostere i byen, og bygging av et berømt biskoppalass av Mgr. Tubœuf, som ennå i dag er det mest berømte monumentet i byen. En ny katedral ble også bygget, etter ødeleggelsene under religionskrigene. Kanskje ennå viktigere var det at Castres ble gjort til sete for av parlamentet i Toulouse, en domstol med ansvar for å håndtere saker som involverte protestantene i Languedoc, en beskyttelse som ble gitt dem av Ediktet i Nantes. Denne domstolen tiltrakk seg mye forretninger for Castres. I 1665 var det innbyggere i Castres, hvorav var katolikker og protestanter.