William Burke ble født i 1792 i Urney, County Tyrone, Ulster. Han var en av to sønner i en middelklassefamilie. Burke og hans bror Konstantin, fikk en komfortabel oppdragelse, og begge gikk inn i hæren som tenåringer. Burke tjenstgjorde i Donegal Milits før han møtte, og giftet seg med, en kvinne fra Mayo County. De ble senere skilt. Ekteskapet var kortvarig. Etter en krangel med sin svigerfar over eierskap til land, forlot Burke sin kone og familie i 1818. Han flyttet til Skottland og arbeidet på Union-Kanalen. Han slo seg ned i den lille landsbyen Maddiston i nærheten Falkirk og fikk et hjem sammen med sin andre kone, Helen McDougal, kalt Nelly. Etter noen år, da kanalen var ferdig, flyttet paret til Garvere i nærheten av Edinburgh. I november 1827 solgte de brukte klær til den fattige lokalbefolkningen. Burke ble deretter skomaker, en virksomhet som han hadde suksess med, og tjente i overkant av 1 pund i uken. Han ble kjent lokalt som en mann med godt humør, som ofte underholdt sine kunder ved å synge og danse med dem på trappa mens han utøvde sin virksomhet. Selv om han var oppdratt romersk-katolsk ble Burke en fast deltaker på presbyterianske religiøse møter i Grassmarket. Han ble sjelden sett uten en bibel.