Byen stammer fra et gods som først ble nevnt i det åttende århundre. I det 12. århundre kom Wesel under hertugen av Kleve. I det 15. århundre fikk byen privilegier og ble medlem av Hansaen. Innen hertugdømmet Kleve sto Wesel kun tilbake for Köln som handelssenter i den nedre rhinregionen.