Han ble medlem av Young Communist League da han var tolv år gammel. I en alder av 17 år forlot han skolen for å arbeide på heltid for Transvaal Passive Resistance Council, og han tilbrakte en måned i et fengsel i Durban for sivil ulydighet mot apartheidregimet. Kathrada var student ved University of the Witwatersrand. Engasjement i anti-apartheidaktiviteter som medlem av African National Congress (ANC) førte til lange fengselsstraffer ved Robben Island og Pollsmoor fengsel. Der satt han tiltalt for sabotasje og forsøk på å styrte regjeringen med voldelige midler. Han tilbrakte i alt 26 år i fengsel for anti-apartheidaktiviteter, av disse 18 på Robben Island.