McAdoo ble utnevnt til landets finansminister i 1913 av president Woodrow Wilson etter at han hadde arbeidet for Wilsons presidentkampanje i 1912. Året etter i 1914 giftet McAdoo seg med Wilsons datter Eleanor Randolph Wilson i Det hvite hus, to år etter hans første kone Sarah Houston Fleming døde. Han var finansminister i en svak økonomisk kriseperiode på grunn av utbruddet av første verdenskrig, og et av grepene han blir husket for var å stenge New York Stock Exchange i fire måneder for å lette på krisen, samt holde landet på gullstandarden. Da USA gikk inn i krigen i 1917 ble jernbanestiftelsen United States Railroad Administration opprettet for å holde orden på transportsystemet i krigstiden. McAdoo forlot embetet i finansdepartementet for å bli leder av denne stiftelsen, en stilling han hadde til november 1919.