Yusuf var veterinær i utgangspunktet, men ble en av lederne for separatistbevegelsen GAM, som ble dannet i 1976. Da tsunamien traff Aceh-provinsen i jula 2004, sonet han en dom på sju års fengsel for oppvigleri. Flodbølgen traff fengselet og han klarte å flykte, og ble etter hvert deltaker i fredssamtalene som endte med en fredsavtale mellom sentralmyndighetene i Indonesia og geriljabevegelsen. Avtalen ble undertegnet i august 2006, og i desember ble Irwandi Yusuf valgt til guvernør med 40% av stemmene i valget.