Ved en fremføring i Richmond i Virginia møtte hun Robert Tyler, den eldste sønnen til den velstående plantasjeeieren og den tidligere senatoren John Tyler. I denne tidsperioden ble skuespill ansett som et skandaløs yrke og skuespillere hadde lav sosial status. I tillegg gjorde Cooper-familiens finansielle status at et forhold mellom de to var usannsynlig. Til tross for forskjellene i deres sosiale statuser giftet paret seg i Bristol i Pennsylvania 12. september 1839. Etter ekteskapsinngåelsen flyttet paret til Williamsburg i Virginia for å leve med Roberts familie. John og Letitia Tyler ønsker henne hjertelig velkommen til familien. Priscilla ble etterhvert god venn med sin svigerfar. John Tyler selv ga henne tillatelse til å åpne en konto i hver av butikkene i Williamsburg.