Clive Davis fra Arista Records hadde tidligere jobbet med Santana i Columbia Records, han ga han kontrakt og oppfordret ham til å spille inn et stjernespekket album med for det meste yngre artister. Resultatet var 1999s , som inkluderte samarbeid med Everlast, Rob Thomas fra Matchbox Twenty, Eric Clapton, Lauryn Hill, Wyclef Jean, CeeLo Green, Maná, Dave Matthews, KC Porter, J. B. Eckl og andre. venstre|miniatyr|Carlos Santana 2000 Det som fanget oppmerksomheten til både fans og musikkbransjen var singelen "Smooth", et dynamisk cha-cha-cha som er skrevet og sunget av Rob Thomas fra Matchbox Twenty, melodien bindes hele tiden sammen av Santanas gitar. Dette ble en ordentlig radio-hit. "Smooth" tilbrakte tolv uker som nummer en på Billboard Hot 100, og musikkvideoen, tatt opp i en varm barrio gate, var også veldig populær. nådde førsteplass på de amerikanske albumlistene og oppfølgings singelen "Maria Maria", med R&B duoen Product G&B, ble også nummer en og tilbrakte ti uker der våren 2000. solgte over 15 millioner kopier i USA, og vant ti Grammy-priser (åtte for Santana personlig), inkludert Årets album, Årets plate for "Smooth" og Årets sang for Thomas og Itaal Shur. Santanas takketale beskrev hans følelser for musikkens plass i ens åndelige eksistens. Senere samme år på Latin Grammy Awards vant han tre priser inkludert Årets Record. I 2001 ble Santanas gitarferdigheter omtalt i Michael Jacksons sang "Whatever Happens" fra albumet .