Få timer etter angrepet på Pearl Harbor den 8. desember 1941 brukte Japan styrker fra Nord-Marianene til å invadere den amerikanske naboøya Guam. Chamorroer på både Guam og Nord-Marianene ble satt til tvangsarbeid og behandlet dårlig av de japanske okkupantene. Den 15. juni 1944 valgte USA å invadere hele Marianene, noe som begynte med slaget om Saipan, som endte den 9. juli. Av de 30 000 japanske soldatene på Saipan ble mer enn 29 000 drept av Den amerikanske hæren. USA invaderte og tok tilbake kontrollen over Guam den 21. juli og invaderte Tinian tre dager senere. Bombeflyet Enola Gay, som slapp atombomben over Hiroshima den 6. august 1945, tok av fra Tinian. Kort tid senere kapitulerte Japan og overga den siste av Nord-Marianene, Rota, til de amerikanske styrkene.