Schäuble ble innvalgt i Forbundsdagen i 1972 og var minister for særlige oppgaver i den føderale regjeringen og stabssjef for Forbundskanslerens kontor mellom 1984 og 1989 (under Kohl). Fra 1989 til 1991 var han innenriksminister, og han var den sentrale forhandleren på vesttysk side ved forberedelse av gjenforeningen med Øst-Tyskland i 1990. Fra 1991 til 2000 var han parlamentarisk leder for CDU/CSU-fraksjonen i det tyske parlamentet. Han var formann for CDU etter Helmut Kohl i 1998 og ble etterfulgt av Angela Merkel i 2000. Schäuble trakk seg som partileder i 2000 da det kom frem at han på vegne av CDU hadde mottatt på 100.000 mark i donasjon fra våpenhandleren Karlheinz Schreiber. Kohl var opprinnelig Schäubles mentor og nære samarbeidspartnere, og de ble uvenner i forbindelse med saken om pengedonasjoner.