Fra 1995 til 2004 satt Monti satt som EU-kommissær, først med ansvar for det indre markedet, og senere for konkurransespørsmål. Monti regnes som en forkjemper for frie markeder og kutting i offentlige utgifter, og er blant annet kjent for arbeidet med å definere europeiske og internasjonale antitrust-standarder. I 2001 forhindret han som EU-kommissær fusjonen mellom General Electric og Honeywell. Dette var første gang Europakommisjonen stoppet en sammenslåing mellom to amerikanske selskaper. Har har også satt i gang en prosess mot Microsofts monopollignende stilling.