Under det osmanske styret ble byen ødelagt som svar på et mislykket frigjøringsforsøk i 1595 av en forent valakisk-bulgarsk hærstyrke, under ledelse av Mikael den Modige. Etter gjenoppbyggingen i årene som fulgte, ble Ruse oversatt med (tyrkisk for lille Ruse), og innen det 18. århundret hadde byen igjen en stor festning. Senere utviklet byen seg til den viktigste av de osmanske byene langs Donau og ble administrasjonssted for Tuna Vilayet (Donauprovinsen) som strakk seg fra Varna og Tulcea til Sofia og Niš. Ruse var residens for Mitchat Pascha.