Lilleasia ble raskt et kristent kjerneområde. Apostelen Paulus var fra Tarsus, og mange av de reisene som er beskrevet i Apostlenes gjerninger gjorde han mellom byer i Lilleasia. Ett av de kristnes tidlige tilholdssteder var Antiokia, der Peter bodde. Romerske guvernører bekjempet de kristne i varierende grad, og under keiser Diokletian ble det i 303 satt i verk store kristenforfølgelser i flere byer. Etter at keiser Konstantin omvendte seg og ble den første kristne keiser i Romerriket, tok det bare et par årstider før kristendommen var blitt statsreligion.