Hierapolis ble grunnlagt som et spa med varme kilder tidlig på 100-tallet f.Kr. innenfor sfæren av det greskspråklige Selevkideriket. Antiokos III den store sendte rundt 2000 jødiske familier til Lydia og Frygia fra Babylon og Mesopotamia, senere ytterligere fra Judea. Den jødiske forsamlingen vokste i Hierapolis og har blitt beregnet til opp til 50 000 innbyggere i 62 f.Kr.