Gian Francesco de Majo ble født inn i en musikerfamilie: faren Giuseppe de Majo var hoffrganist og fra 1745 første kapellmester ved det kongelige hoffkapellet. Gian Francesco studerte med onkelen Gennaro Manna og grandonkelen Francesco Feo. Den musikalske utdanningen må ha vært intensiv, for allerede som femtenåring debuterte han som andrecembalist ved hoffkapellet. Tre år senere begynte han å få regelmessig lønn og steg i gradene til andreorganist i 1758. Fra denne tiden kjenner man hovedsakelig til kirkemusikalske verk fra hans hånd.