Poppæa giftet seg deretter med Otho, en god venn av keiser Nero. Han var sju år yngre enn henne. Nero ble forelsket i henne og hun ble Neros elskerinne. I henhold til Tacitus skilte hun seg fra Otho i 58 og fokuserte sin oppmerksomhet helt og alene på å bli Neros nye hustru og keiserinne av Roma. Otho ble beordret unna veien som guvernør av Lusitania. Suetonius har datert disse hendelsene til etter 59. Otho ble et tiår senere keiser, om enn kortvarig, etter Neros død i etterfølgelse til Galba.