I 1812 ble Santander utnevnt til oberst. Etter at den spanske invasjonen av Ny-Granada førte til flere nederlag for opprørerne, og til at mange av Ny-Granadas offiserer dro i eksil eller flyktet, trakk Santander seg tilbake til de østlige slettene, i dag nær den venezuelanske grensa. Mens han opererte i dette området ble han i 1817 utnevnt til brigadegeneral under Bolívar.