Han søkte på alle vis å gå i sin forgjengers fotspor. Det skulle bli et meget vanskelig pontifikat, fremfor alt på grunn av forholdene i øst. Han bestrebet seg på å framskaffe et bedre forhold til Det bysantinske rike, uten å oppgi Gregor IIs standpunkt i billedstriden. Disse interessene viste seg til tider å være motstridende. Han holdt to synoder i Roma i år 731 ved hvilke han fordømte billedstormerne, men keiser Leo III stilte seg avvisende til alle hans oppfordringer, og endret ikke sin egen mening. Etter at paven deretter ekskommuniserte keiseren, ble alle bispedømmer i Sicilia, Sør-Italia og Illyrias overført av keiseren til patriarkatet i Konstantinopel. Pave Gregor brøt da kontakten med Bysants i protest.