Etter det føderale og nasjonale valget juni 1999, hvor kristendemokratene led et stort tap på grunn av dioksinkrisen (en lekkasje av giftstoffet dioksin skapte politisk krise på vårparten av 1999), førte Di Rupo forhandlinger med de Flamske sosialistene (sp.a), de liberale og de grønne partiene for å danne en «lillagrønn» regjering. Selv tok han funksjonen som statsminister for det vallonske regionen, men allerede i oktober samme år ble han valgt som partileder (som Philippe Busquins oppfølger) og i april 2000 ble han etterfulgt av Jean-Claude Van Cauwenberghe.