I 2022 begynte 49ers sesongen 3–4, men endte opp med divisjonstittelen og et sesongresultat på 13–4. Trey Lance, den originale startende quarterbacken, ble skadet etter tre kamper og erstattet med Garoppolo. Etter at han pådro seg en skade mot Miami Dolphins ble han erstattet av Brock Purdy, som vant alle sine kamper som starter og hadde 13 touchdowns og 4 interceptions i de fem siste seriekampene, og sikret andre seed i sluttspillet. De slo Seattle Seahawks 41–23 og Dallas Cowboys 19–12 på vei til NFC Championship Game, hvorbåde Purdy og hans backup Josh Johnson ble skadet, og 49ers endte opp med et 7–31 tap mot Philadelphia Eagles.