På begynnelsen av 1960-tallet ble Mujica medlem av den nyopprettede geriljagruppen Tupamaros, en væpnet politisk bevegelse inspirert av den cubanske revolusjonen. Mujica ble tatt til fange av myndighetene ved fire anledninger. Han var blant de politiske fangene som rømte fra fengsel i 1971. Han ble pågrepet igjen i 1972, og ble skutt av politiet seks ganger.