Cushing skyldes økt kortisol (glukokortikoideffekt), og kan oppstå av flere årsaker. Det vanligste er langvarig behandling med store doser hydrokortison eller syntetiske glukokortikoider. Svulst i hypofysen (fører til økt dannelse av kortisol i binyrebarkern) eller svulst i binyrene kan også være en årsak.