Han spilte som defensiv midtbane for en rekke europeiske og argentinske klubber gjennom sin karriere. Han spilte også ved flere tilfeller for , og er med sine 106 kamper en av de med flest landskamper for hjemlandet. Etter at hans aktive karriere tok slutt i 2006 gikk Simeone inn i treneryrket, først i hjemlandet og senere i Europa. Han er hovedtrener for Atlético Madrid siden 2012.