Segar flyttet til Chicago, hvor han møtte Richard Felton Outcault, skaperen av The Yellow Kid og Buster Brown. Outcault oppmuntret ham, og introduserte ham i . Den 28. februar 1916 publiserte Herald Segars første tegneserie, . Denne serien, som baserte seg på Chaplins berømte "Landstryker"-figur, gikk som daglig stripe fram til juli samme år. Søndagssiden varte litt lenger; fra mars 1916 til september 1917. Etter Chaplin-seriens nedleggelse flyttet han til Hearst's hvor han i 1918 skapte serien , som ble en kortlivet serie. Samme år giftet han seg med Myrtle Johnson; de fikk to barn sammen. I desember 1919 lanserte Segar serien «Thimble Theatre» for William Randolph Hearts aviser, hvor blant andre Castor Oyl og Olive Oyl (Olivia) medvirket. Serien ble etter hvert relativt populær, ikke minst for hvordan den kombinerte humor og eventyr. En stor publikumfavoritt ble den imidlertid ikke før Popeye (Skipper'n) gjorde sin debut i serien, tidlig 1929. Etter Popeye fulgte flere andre figurer som også bidro til seriens økende popularitet, blant dem J. Wellington Wimpy (Tjoms) og Bluto (Brutus). Suksessen med Skipper'n gjorde Segar til en av 1930-tallets mest berømte og høyest betalte tegneserieskapere.