Handlingen i spillet finner sted i California i året 2161, 84 år etter The Great War. Spillets protagonist begynner i Hvelv 13, hvor hen får i oppdrag å finne en erstatning for en kritisk komponent («the Water Chip») i maskinen som renser hvelvets drikkevann. Hvelvets leder - the Overseer - utstyrer karakteren med en Pip-Boy 2000, et bærbart elektronisk apparat som blant annet inneholder kart, oversikt over oppdrag og diverse andre opplysninger og funksjoner.