McGuinness ble Sinn Féins sjefforhandler i perioden som førte frem til langfredagsavtalen. Han ble parlamentsrepresentant for ved parlamentsvalget i Storbritannia og Nord-Irland i 1997, og etter at langfredagsavtalen var inngått dessuten medlem av det regionale parlamentet i Nord-Irland. Han ble nominert av sitt parti til en ministerpost i Nord-Irlands regjering, der han ble skoleminister. En kontroversiell beslutning som han fattet som skoleminister var å avskaffe 11-pluss-prøven, som han selv hadde strøket på som skoleelev. Han blev gjenvalgt til det britiske underhus i 2001.