Terrenget i Nord-Makedonia er for det meste kupert og landet ligger hovedsakelig mellom fjellene Šar Planina og Osogovo, der elven Vardar renner ut fra. De tre store innsjøene, Ohridsjøen, Prespasjøen og Dojransjøen ligger langs sørgrensen i landet. Både Ohrid- og Prespasjøen er delt mellom Nord-Makedonia, Hellas og Albania. Ohridsjøen regnes som en av de eldste innsjøene og biotopene i verden. Regionen er seismisk aktiv og har hatt mange ødeleggende jordskjelv gjennom tidene. Det foreløpig siste kom i 1963 da Skopje ble hardt rammet av et stort jordskjelv som tok livet av mer enn tusen innbyggere.