Medisinenes effekt på symptomene varierer, og behandlingresistent schizofreni er et begrep som brukes når symptomene ikke går tilfredsstillende tilbake ved bruk av minst to ulike antipsykotika. Pasienter i denne kategorien kan bli foreskrevet klozapin, et medikament som er mer effektivt enn andre antipsykotiske legemidler ved behandlingsresistent schizofreni og som derfor er til nytte for mange pasienter, men som har potensielt dødelige bivirkninger, inkludert agranulocytose og myokarditt. Behandling med klozapin anses for å være trygg dersom pasienten avgir en regelmessig blodprøve, der hensikten er tidlig å avdekke om preparatet påvirker pasientens blodlegemer. For andre pasienter som ikke ønsker eller er ute av stand til å ta medisiner regelmessig, kan langtidsvirkende depotpreparater av antipsykotika gis annenhver uke for å oppnå kontroll over symptomene. Lovverket i flere land, blant annet USA, Australia og Norge tillater tvungen administrasjon av denne type medisin for dem som nekter, men som ellers er stabile og lever utenfor institusjon.