Lethems forfatterskap spenner over mange genrer, og er har innbragt ham flere prestisjefulle priser – inklusive The World Fantasy Award og The Gold Dagger. I 1997 var han den eneste forfatteren Newsweek tok med på sin «100 People for the New Century»-liste. I 2005 ble han opptatt i The MacArthur Fellows Program, en pris på 500 000 USD som årlig tildeles «personer som uavhengig av yrke eller arbeidsområde har vist seg usedvanlig fortjenstefulle og løfterike med hensyn på fortsatt fremragende skapende arbeide».