Mackaill begynte sin skuespillerkarriere i Europa. Fra 1920-tallet arbeidet hun i USA og medvirket i -revyen. Gjennombruddet kom i 1924 da hun ble kåret til en av årets "WAMPAS Baby Stars" og etter dette begynte hun å få hovedroller. Fra 1955 bodde hun på Hawaii. Hun sluttet som filmskuespiller, men gjestet imidlertid i to episoder av TV-serien som ble spilt inn på stedet.