Det viktigste av de kinkigere oppdragene Bouhler fikk seg tildelt, var administrasjonen av eutanasiprogrammet. De involverte i denne planmessige avliving av fysisk og psykisk svekkede var direkte underlagt Bouhler. Bouhler lot utprøve forskjellige avlivningmetoder, blant dem gass. Det første dødsanlegget var Schloss Hartheim i Oberösterreich. Det ble konfiskert i 1939, og ombygd til dødsanstalt for den sørøstlige del av Det tyske rike i 1940.