Prosessen med termodiffusjon var basert på Sydney Chapman og David Enskogs teori, som gikk ut på at når man blandet gass utsatt for et temperaturfall, vil den tyngste av gassene samle seg i den kalde enden og den letteste i den varme delen. Siden varme gasser har tendens til å stige oppover, mens kalde synker nedover, kan dette utnyttes som en metode for separering av isotoper. Denne prosessen ble demonstrert av H. Clusius og G. Dickel i Tyskland i 1938. Den ble utviklet av forskere i den amerikanske marinen, men det var ikke en av de metodene for anrikelse man opprinnelig hadde valgt ut til Manhattanprosjektet. Det skyldtes først og fremst at man var i tvil om hvorvidt den teknisk sett ville fungere, men rivaliseringen mellom hæren og marinen spilte også en rolle.