Etter stortingsvalget 1989 ble Jan P. Syses regjering mellom Høyre, Kristelig Folkeparti og Senterpartiet dannet, og fra 16. oktober 1989 var Ditlev-Simonsen statsråd i Forsvarsdepartementet. Ditlev-Simonsen hadde vært opptatt av Forsvaret siden ungdommen, og var sterk tilhenger av det transatlantiske samarbeidet i sikkerhetspolitikken. Hans tid som forsvarsminister ble preget av Berlinmurens fall og Tysklands gjenforening. Dette krevde nytenkning om Forsvarets utvikling, og Ditlev-Simonsen tok initiativet til å opprette en forsvarskommisjon med Kåre Willoch som formann. Jan P. Syses regjering gikk av den 3. november 1990.