Velázquez deltok som mannskap på Christofer Columbus reise til Hispaniola der han bosatte seg i 1493. I løpet av få år underla han seg store landområder på øya, og ved hjelp av indianske slaver ble han snart en av Hispaniolas rikeste. I 1511 og med tillatelse fra Hispaniolas guvernør, Diego Columbus la Velázquez ut fra Hispaniola for å kolonisere Cuba med tre skip og vel 300 soldater. Med seg hadde han også sin militære nestkommanderende, Pánfilo de Narváez, og presten Bartolomé de las Casas. Sistnevnte skulle bli en av de fremste til å dokumentere conquistadorenes barbariske framferd mot den indianske befolkningen.