De Filippo giftet seg i 1928 med amerikanske Dorothy Pennington fra Philadelphia som var protestant. Hennes familie motsatte seg ekteskapet som ble oppløst ved som i 1955 etter lang separasjon. Han inngikk deretter 1956 borgerlig ekteskap med skuespillerinnen Thea Prandi som han allerede før bryllupet hadde to barn med, sønnen Luca (født 1948) og datteren Luisella (født 1949). Paret separerte i 1959 og tok ut skilsmisse i 1960. Samme år døde deres datter Luisella, trolig av en hjerneblødning. De Filippo giftet seg for tredje gang i 1977 med forfatterinnen og oversetteren (engelsk-italiensk) Isabella Quarantotti.