I oktober 2004 ble Ashfaq Kayani gjort til sjef for Etterretningstjenesten (ISI) som erstatter for general Ehsan ul Haq, som gikk videre til stillingen som sjef for Hærstaben som en fire-stjerners general. Kayani ledet ISI gjennom en dårlig periode, med konflikter i Waziristan og Balutsjistan, atomsprednings-skandalen med AQ Khan, og bølger med selvmordsangrep over hele Pakistan fra det nordvestlige stammebeltet. I hans siste dager ved ISI, ledet han også samtalene med Benazir Bhutto om en mulig maktdelingsavtale med Musharraf. I oktober 2007, etter tre år, ble han erstattet ved ISI av generalløytnant Nadeem Taj, en annen general lojal til Musharraf.