Sampdoria valgte etter sesongen å kjøpe fri Cassano fra Real Madrid, og han skrev under på en fireårskontrakt. Cassano gikk selv med på å gå ned i lønn for å få avtalen til å gå i orden. Den 19. juni 2010 giftet Cassano seg med Carolina Marcialis, som spiller på det italienske juniorlandslaget i vannpolo. Den 14. april 2011 ble Cassano far til sønnen Christopher. 18. mars 2013 kom sønnen Lionel til verden.