I 88 f.Kr. ble øya angrepet av troppene til Menophanes, hærfører av Mitridates VI av Pontos, en heftig motstander av Romerriket, og som skal drept flere tusen romere. Byen på Delos var ubeskyttet, og Menophanes drepte befolkningen i hopetall og solgte resten som slaver, plyndret og ødela byen og dens helligdommer. Et annet ødeleggende angrep skjedde ved pirater i 69 f.Kr. Før slutten av 100-tallet f.Kr. hadde handelsrutene endret seg. Delos var erstattet av andre steder som møtested for romernes handel med Østen. Samtidig gikk øyas betydning som et kultsted inn i en skarp nedgang. Denne prosessen kan allerede ha vært i gang da øya ble et kommersielt senter. Det som var av befolkning utvandret.