Italias bystater hadde på slutten av 1400-tallet begynt å merke Frankrikes interesser. Bystatene hadde lyktes tidligere med internt samarbeid mot en ekstern fiende. Det lyktes ikke nå, og Frankrikes mange fremstøt frem til 1560 slet ut de lokale stormaktene i Italia økonomisk og militært. I tillegg til Kongeriket Napoli ble Milano i 1559 overdratt til Spania ved freden i Catau-Cambresis. Det medførte et kaotisk styre med (bandittvesen) og egenrådige baroner i Napoli, mens Milano stort sett fikk gode betingelser. Firenze ble mer jordbruksorientert enn handelsfokusert, og Venezia var økonomisk kraftig redusert etter kostbare kriger mot osmanerne. Genova la seg under Habsburgerne og ble dermed også under spansk styre. Savoie-Piemonte var formelt under Det tysk-romerske rike, men hadde mye selvstendighet. Siden Savoie-Piemonte var i et grenseområde med spanskkontrollerte Milano i øst, Frankrike i vest og Det tysk-romerske riket i nord, var diplomati og militærfokus nødvendig for områdets overlevelse.