I august 385 forlot Hieronymus Roma for godt og reiste tilbake til Antiokia. Hans bror og flere venner slo følge med ham, og litt senere også ble han etterfulgt av Paula og Eustochium, som under hans innflytelse hadde besluttet å leve sine livs siste dager i Det hellige land. Sammen med biskop Paulinus av Antiokia besøkte de Jerusalem, Betlehem og de hellige stedene i Galilea, og dro deretter videre til Egypt hvor de mest kjente asketiske kristne oppholdt seg. Ved katekismeskolen i Alexandria lyttet Hieronymus på Didymos Didymos (den blinde) fortelle om den gammeltestamentlige profeten Hosea og om hans minner om Antonius av Egypt, som hadde dødd 30 år tidligere. Hieronymus tilbrakte en del tid i Nitria, en av de første kristne klosterstedene i Egypt, og uttrykte beundring for det disiplinerte, asketiske livet som ble ført der, men oppdaget at selv i «Herrens by» var det «skjulte slanger», det vil si innflytelsen til Origenes av Alexandria.