Historien begynner i England i slutten av et fiktivt 1900-tall, og handler om 15 år gamle Allen Walker. På grunn av sin deformerte venstrehånd ble han forlatt av sine foreldre, men ble senere adoptert av en omreisende klovn kalt Mana Walker. Senere dør Mana av hittil ukjent grunn og Allen møter en person kalt Millennium Earl, som tilbyr seg å gjenopplive Mana. Millennium Earl lurer Allen til å tilkalle Mana, som kommer tilbake som en slags maskin kalt akuma(demon) og prøver å drepe ham. I det øyeblikket viser det seg at Allens hånd er et slags "anti-akuma" våpen som inneholder en substans kalt Innocence som aktiveres og gjør at Allen mot sin vilje dreper Mana. Før Mana igjen dør, kaster han en forbannelse over Allens venstre øye, som senere gir ham evnen til å se akumaenes sjeler. Raskt etter hendelsen blir Allen lærlingen til general Cross Marian, en eksorsist fra the Black Order, en hemmelig organisasjon som skal stanse Millennium Earls plan om å lede verden til døden. Men Earl har en hær av akuma, samt en "familie", Noah-familien, som består av 13 mennesker/etterkommere av Noah og som er en stor hindring for eksorsistene.