Etter et overtidstap mot Carolina Panthers vant Colts alle de gjenværende kampene utenom tre, og avsluttet sesongen 12–4. Den 30. november tok Colts imot New England Patriots, som da var 9–2 i sesongen, i det som skulle bli begynnelsen på en av de beste rivaliseringene i NFL i 2000-årene. Colts lå under 31–10 sent i tredje kvarter før Manning kastet tre touchdownpasninger på seks minutter og utlignet til uavgjort. I kampens siste minutter lå Colts under 38–34, med tre sjanser på Patriots' 1-yard linje. Running Back Edgerrin James ble stanset på fjerde down av linebacker Willie McGinest, og Patriots sikret seieren. I en seier i uke 14 mot Atlanta Falcons kastet Manning fem touchdownpasninger og ble utpekt til Offensive Player of the Week for andre gang. Han ble også utpekt til AFC Offensive Player of the Month for oktober.