Blackwell ble født i Brooklyn. Han spilte piano og begynte å skrive låter tidlig i tenårene. Karrieren begynte som sanger i bluesklubber inntil han fikk en avtale med RCA og ga ut slageren «Daddy Rollin' Stone» i 1952, men suksessen som låtskriver for andre fikk ham gradvis til å gå over til å virke hovedsakelig ved skrivebordet. Betydningen hans avtok da egenskrevet materiale begynte å bli forventet av band, men på slutten av 1970-tallet begynte han å spille inn materialet sitt selv og turnerte frem til han ble rammet av slag i 1990. De tidlige innspillingene hans er senere samlet i albumutgivelser.