Men svikt i D dopaminreseptor antagonisme eller dopaminreseptor-dysfunksjon forklarer ikke fullt ut symptomene og tegnene på malignt nevroleptikasyndrom, eller forekomst av malignt nevroleptikasyndrom med atypiske antipsykotiske legemidler med lavere D dopaminaktivitet. Dette har ført til hypotesen om sympatoadrenal hyperaktivitet (resultater av å fjerne tonisk hemming fra det sympatiske nervesystemet) som en etiologisk mekanisme for malignt nevroleptikasyndrom. Frigjøring av kalsium økes fra sarkoplasmatisk retikulum med antipsykotikabruk. Dette kan føre til økt muskelkontraktilitet, noe som kan spille en rolle i nedbrytningen av muskel, muskelstivhet, og hypertermi. Noen antipsykotika, for eksempel typiske nevroleptika, er kjent for å blokkere dopamin-reseptorer. Studier har vist at når medikamenter som tilfører dopamin seponeres oppstår symptomer som ligner malignt nevroleptikasyndrom.