Morens intriger til fordel for Fredrik II av Preussen utsatte Katarina for mye ubehag ved det russiske hoffet i forlovelsestiden, og hennes ekteskap med tronfølgeren Peter, som ble inngått i september 1745, var mislykket. Det ble ikke fullbyrdet før etter tolv år på grunn av Peters impotens og mentale umodenhet og drikkfeldighet. Han viste henne raskt åpenbar likegyldighet, og Elisabeth lot hoffet overvåke av frykt for statskupp. Katarina lot seg imidlertid ikke bryte ned av problemene, hennes æreslyst og maktbegjær holdt henne oppe. I begynnelsen av sitt gledesløse ekteskap sysselsatte hun seg med studier, og lot seg villig påvirke av den franske opplysningsfilosofien. Etter at Peter fant seg en elskerinne, ble Katarina involvert med andre prominente folk ved hoffet. Hun ble fort populær blant flere mektige politiske grupper som var i opposisjon til hennes ektemann. Katarina var belest, og holdt seg orientert om aktuelle hendelser i Russland og resten av Europa. Hun korresponderte med mange av sin samtids store tenkere, blant andre Voltaire og Diderot.