Morales betraktes i blant som den første spanske renessansemaler med en utpreget nasjonal karakter. Morales malte bare religiøse temaer som uttrykte en intens fromhet, noe som gjorde ham fortjent til det folkelige tilnavnet («den gudelige»). Kong Filip II av Spania inviterte ham til å delta i utsmykningen av El Escorial, men var misfornøyd med og avskjediget ham. Morales' stil var påvirket av de italienske mesterne, særlig Leonardo da Vinci, og er stort sett manieristisk. De viktigste verkene hans er tjue malerier over Kristi liv som han malte for kirken Arroyo del Puerco mellom 1563 og 1568.