I en bulle utstedt av pave Gregor XIII i 1577 ble bispedømmet Trujillo opprettet, og i 1616 ble den tilhørende katedralen innviet. I 1687 beordret visekongen Melchor de Navarra y Rocafull at en bymur skulle bygges for å beskytte innbyggerne fra pirater. Bymuren var ellipseformet og hadde 15 bastioner og 5 porter (dagens hovedgate følger det som en gang var ytterkanten av den gamle bymuren og omkranser byens historiske sentrum).