Mot slutten av 1822 ble han alvorlig syk, antagelig av syfilis. Datidens behandlingsmetoder kunne ikke hjelpe ham, og den følsomme Schubert ante snart hvilken vei det bar. Dette virket sterkt inn på hans kunst. I årene 1823-1828 skrev han i et høyt tempo; det var som om han måtte skynde seg å skrive mest mulig før det var for sent. I musikken fornemmer man Schuberts desperasjon og sorg over alt han ønsker å skape, men ikke vil få tid til. I de siste årene skrev han på den symfonien som i ettertid har blitt omtalt som . Denne ble oppdaget først etter hans død. Det sterke melodiske temaet, den ypperlige instrumentasjonen og gåten om hvorfor Schubert aldri ferdigstilte et verk som begynner så vakkert, har gitt den status som et av musikkhistoriens store mysterier.