I oktober 2013 ble hun nominert til stillingen som sentralbanksjef av president Barack Obama. Utnevnelsen ble godkjent av Senatet 6. januar 2014. Hun overtok som sjef for Federal Reserve System etter Ben Bernanke. Yellen var første kvinne i denne stillingen. Da hennes åremål nærmet seg å gå ut i 2017, ønsket ikke president Trump at hun skulle fortsette, men nominerte i stedet Jerome Powell som ny sentralbanksjef. Han etterfulgte Yellen i 2018.