Laget ble etablert i Chicago i 1898 som et amatørlag, og ble med i NFL som et oppstartslag den 17. september 1920. Cardinals og Chicago Bears er de eneste to oppstartslagene i NFL som fremdeles er aktive (Green Bay Packers var et uavhengig lag frem til de ble med i NFL i 1921). Klubben flytte til St. Louis i 1960 og spilte ut 1987-sesongen. Før 1988-sesongen flyttet laget vest til Tempe, Arizona, øst for Phoenix, og spilte hjemmekampene sine i Sun Devil Stadium ved Arizona State University de neste 18 sesongene. I 2006 flyttet klubben inn i sitt nåværende stadion i Glendale, men lagets kontorer og treningsfasiliteter ligger fremdeles i Tempe.