I 1921 begynte han på utviklingen av Tupolev ANT-1. Andrej Tupolev grunnla Tupolev i 1922 og på 1920- og 1930-tallet ble selskapet mest kjent for sine tunge bombefly hvor Tupolevs konstruksjoner ble normgivende for militære og sivile fly. Under andre verdenskrigen var Tupolevs Tu-2 en av Sovjetunionens fremste bombefly.