Sesshū studerte under Tenshō Shūbun og ble påvirket av landskapsmalerier fra det kinesiske Song-dynastiet. I årene 1468-1469 foretok han en reise til Ming-dynastiets Kina, hvor han raskt ble anerkjent som en fremtredende maler. Ved sin gjenkomst til Japan, etablerte han det som nå er kjent som -skolen. Hans mest kjente verk er den såkalte «lange landskapsrullen» (山水長巻, Sansui chōkan) fra 1486.