I offseason annonserte Manning at han skulle returnere for en 18. sesong i NFL, denne gangen under sin femte hovedtrener, Gary Kubiak. Han imponerte ikke i sesongåpningen mot Baltimore Ravens, hvor han fullførte 24 av 40 pasninger for 175 yards og en interception. Broncos vant kampen 19–13 takket være en pick six av cornerback Aqib Talib og en interception sent i kampen av Darian Stewart. I løpet av de neste par kampene motbeviste han derimot de som hadde tvilt på om han fremdeles var god nok. Mot Kansas City Chiefs under i uke 2 hadde han 256 pasningsyards, tre touchdowns og en interception i en 31–24 seier. Uken deretter, en 24–12 seier over Detroit Lions, hadde han 324 pasningsyards, to touchdowns og en interception, og fikk sin høyeste passer rating i sesongen på 101,7. Mot Green Bay Packers 1. november hadde han 340 pasningsyards, personlig beste for sesongen, og en interception da Broncos dominerte og vant 29–10. Broncos hadde en solid start på sesongen med syv strake seiere; seierrekken kom derimot til en slutt etter et nederlag, 24–27, mot Indianapolis Colts. I løpet av sesongens åtte første kamper hadde Manning nådd 250 yards i seks kamper, og hadde ni touchdownpasninger samlet. Han hadde derimot ingen kamper hvor han ikke kastet en interception, og hadde en TD–INT rate på 9–13 i de åtte kampene. Broncos' seiere kom i hovedsak fra deres solide forsvarsspill.