Steelers møtte Arizona Cardinals i Super Bowl XLIII, hvor Roethlisberger ledet laget til en av de mer dramatiske seierne i Super Bowls historie. På sine to første drives hadde Roethlisberger 122 pasningsyard på syv av åtte pasningsforsøk, én under totalen hans fra sitt første Super Bowl som en starter. Steelers ledet 17–7 til halftime, og økte ledelsen til 20–7 før Arizona begynte et comeback. Med 2:30 igjen på klokken lå Steelers under for første gang i kampen, 23–20, før Roethlisberger ledet Steelers 88 yards ned banen på 8 plays, hvor 73 yards kom fra pasninger til kampens MVP Santonio Holmes, inkludert en 6-yard touchdownpasning som sikret seieren med 35 sekunder igjen av kampen. Totalt fullførte Roethlisberger 21 av 30 pasninger for 256 yards, én touchdown og én interception, med en passer rating på 93,2.