I perioden etter "The Vault Dweller" ble sendt i eksil, har en ny gruppe dukket opp. The New California Republic, forkortet til NCR, samler de sørlige byene og sprer seg nordover. En mystisk organisasjon, "enklaven", med svært avansert teknologi, dukker opp med ujevne mellomrom. Dopet Jet, med en avhengighetsrate på nesten 100%, fører det til at mange blir rusmiddelavhengige og trekker til byen New Reno for å få billig Jet.