Mäkäräinen konkurrerte i verdenscupen fra sesongen 2005/06 til 2019/20. Hennes gjennombrudd kom i 2010/11-sesongen, som ble kronet med seier både sammenlagt og i jaktstartcupen. Før dette var hennes beste plasseringer en 13.-plass sammenlagt (2007/08) og en 8.-plass i en enkeltdisiplin (normaldistansecupen i 2006/07). Etter dette var hun i åtte sesonger på rad blant de fem beste, med sammenlagtseire igjen i Vinter-OL-sesongene 2013/14 og 2017/18. I sesongen 2014/15 ble hun nummer to sammenlagt etter å ha vunnet seks enkeltrenn, det fleste hun vant i én sesong. Hun vant i alt 27 enkeltrenn i verdenscupen, og da hun la opp i 2020 hadde bare fem kvinner vunnet flere seire.