Den 9. april annonserte Colts at de kom til å beholde Luck i ett femte år, som garanterte ham en utbetaling på $16,55 millioner i 2016. I uke 4 og 5 gikk Luck for første gang glipp av kamper med en skulderskade. Reserven Matt Hasselbeck tok over stillingen og ledet laget til en 16–13 seier på overtid mot Jacksonville Jaguars, og deretter en 27–20 seier over Houston Texans under . Luck var tilbake den 18. oktober da COlts tapte 34–27 mot New England Patriots. Den 2. november ledet Luck laget til overtid etter å ha ligget under med 17 poeng mot Carolina Panthers, men hans tredje interception for kvelden førte til en seier for Panthers, 29–26. Den 10. november ble det annonsert at Luck kom til å være ute mellom 2 og 6 uker med en nyreskade og en delvis revnet magemuskel, skader han pådro seg i fjerde kvarter da Colts slo de ubeseirede Denver Broncos 27–24 to dager tidligere. Helbredelsesprosessen skulle vise seg å ta lengre tid enn forventet, og Luck endte opp med å være ute resten av sesongen. Colts nådde ikke sluttspillet for første gang med Luck på laget, og avsluttet sesongen 8–8. Han ble rangert som #92 på NFL Top 100 Players of 2016.