I 1873 ble han utnevnt til kardinalprest av S. Anastasia. Luigi Oreglia di Santo Stefano deltok på konklavet i 1874, og i 1876 ble han prefekt for Kongregasjonen for avlat og relikvier. I 1877 ble han utnevnt til abbed for SS. Vincenzo ed Anastasio alle tre Fontane. Mellom 27. mars 1882 og 15. mars 1883 var han camerlengo (kammerherre). 24. mars 1884 ble han forfremmet til kardinalbiskop av Palestrina, og 27. mars året etter ble han på nytt utnevnt til camerlengo.