Manuel debuterte i NFL 11. august 2013 i en sesongoppkjøringskamp mot Indianapolis Colts, hvor han fullførte 16 av 21 pasninger for 107 yards og en touchdown. Han måte undergå en operasjon i kneet for å fjerne væske etter den andre kampen i sesongoppkjøringen, og det var usikkert om han ville være klar for start i sesongåpningen. Den 4. september annonserte hovedtrener Doug Marrone under et lagmøte at Manuel var bekreftet som starter for uke 1. I sesongåpningen fullførte Manuel sin første touchdownpasning, til nykommeren Robert Woods, 18 yards. Den 15. september hadde Manuel sitt første comeback i fjerde kvarter, med 80 yards over 9 plays som sikret en 24–23 seier over Carolina Panthers i kampens avsluttende sekunder. Manuel ble stemt til "Pepsi Next NFL Rookie of the Week" for sine prestasjoner i kampen.