I AFC Championship, mot Buffalo Bills, kastet Mahomes for 325 yards og tre touchdowns, og ledet Chiefs til en 38–24 seier og lagets andre Super Bowl på to år. Han ble den yngste quarterbacken til å stille til start i tre AFC Championships på rad. I Super Bowl LV mot Tampa Bay Buccaneers kastet Mahomes for 270 yards og to interceptions, da Chiefs tapte 9–31. Det var den første gangen i hans karriere i NFL at han hadde tapt en kamp med et tosifret antall poeng. Det var også den første gang siden han ble Chiefs' quarterback at angrepet ikke scoret noen touchdowns.