Den 15. juni 1996 ble han hentet til Vatikanet som pro-prefekt for Kleruskongregasjonen (med tittel prefekt så snart han ble kardinal, i 1998). I 2000 ble han også leder for Den pavelige kommisjon «Ecclesia Dei», som var opprettet av pave Johannes Paul II for å gjøre det mulig for tradisjonalistiske skismatikere å vende tilbake til Kirkens fulle fellesskap. Det ble regnet som en stor personlig triumf for kardinal Castrillóns da en stor gruppe skismatiske i januar 2002 vendte tilbake til fullt fellesskap med Den katolske kirke, nemlig St. Jean Marie Vianney-brorskapet i Brasil. Han ble den 2. mai 2002 utnevnt til medlem av Kongregasjonen for gudstjenesten og sakramentsordningen.