I en 49–31 comebackseier over Cincinnati Bengals kastet Fitzpatrick for 316 yards og fire touchdowns, hvor tre gikk til Stevie Johnson. Til tross for at Bills avsluttet sesongen 4–12 (4–9 med Fitzpatrick som starter) hadde Fitzpatrick personlig en stor sesong i 2010, med minst én touchdownpasning i 13 kamper på rad. Han ble også den første quarterbacken for Bills til å ha minst 3 000 pasningsyards i en sesong siden J.P. Losman i 2006.