Etter å ha drevet aktivt med bryting gjennom hele oppveksten, startet Clay Guida en karriere i MMA sommeren 2003. I 2006 signerte Guida for Strikeforce og ble deres første tittelholder i lettvekt da han i sin debut for organisasjonen beseiret Josh Thomson. Han tapte tittelbeltet i sin neste kamp mot Gilbert Melendez. Senere samme år signerte han for den største MMA-organisasjonen, UFC. Gjennom mer enn et tiår i UFC har han markert seg med sin aggresjon, intensitet og entusiasme. Stilen hans bærer preg av en bakgrunn fra bryting. I UFC har han vunnet over Rafael dos Anjos og Anthony Pettis, som begge senere ble tittelholdere, og over tidligere mester i Pride, Takanori Gomi.