I styrer spilleren en gutt som heter Ico, som er forbannet for å være født med horn på hodet. Han ble låst inne på et slott av landsbyen sin på grunn av dette. Ico klarer å komme seg fri fra slottet, og finner en ung jente, Yorda, som er jaget av skyggelignende skapninger som prøver å dra henne med til en annen verden. Ico hjelper Yorda med å flykte, og oppdager at moren hennes, dronningen, som bor i slottet, prøver å bruke Yorda for å forlenge sitt eget liv.