Clooneys humanitære arbeid omfatter hans lange kamp for å finne en løsning for Darfur-konflikten, skaffe midler til befolkningen på Haiti etter jordskjelvet i 2010, ofrene etter tsunamien i 2004 og etter terrorangrepet 11. september 2001. Clooney har dukket opp i reklamer utenfor USA for produkter som Fiat og Nespresso, samt at han lånte bort stemmen sin til flere andre reklamer.