Balewa ble utnevnt til samferdselsminister i den nigerianske regjeringen i 1952 før han ble tildelt stillingen som statsminister da Nigeria ble en selvstendig stat fra Storbritannia i oktober 1960, og han ble gjenvalgt som statsminister ved valget i 1964. Hans regjeringsperiode var meget turbulent, med regionalt fraksjonsmakeri som til stadighet truet med å velte hele hans regjering. Balewa var en viktig person under grunnleggelsen av Organisasjonen for afrikansk enhet og for å skape et samarbeid med en rekke andre fransktalende afrikanske land.