Dagens by ble imidlertid grunnlagt av Nuño de Guzmán, en av de mest blodtørstige av conquistadorene under navnet San Miguel de Culiacán. I kolonitida var Culiacán en avsides provinshovedstad i en folkefattig, nordlig provins. Ettersom jordbruket ved hjelp av irrigasjon har blitt bygd ut, har imidlertid byen tiltatt i betydning.