Palestrina arbeidet størstedelen av sitt liv i Roma og for paven og kirken. Han unnvek imidlertid ikke oppdrag fra annet hold, men søkte etter muligheter til engasjement fra musikkinteresserte personer og rike fyrster, for å på dette vis få ekstra inntekter. Så var han for eksempel fast ansatt som kapellmester hos kardinal d'Este, som hadde bygget Villa d'Este, fra 1567 til 1571. Forhandlinger med flere fyrster samt med keiserhoffet i Wien strandet imidlertid på Palestrinas høye økonomiske krav. Palestrina var ved sin død, ved sine to fordelaktige ekteskap, en temmelig velberget mann.