Spilleren skal kontrollere medlemmer av Tenno, en rase av eldgamle krigere som har våknet etter en århundre-lang søvn. Men når de våkner er alle minnene etter «den gamle krigen» forsvunnet fra hukommelsen. I solsystemet befinner de seg i krig mot Grineer, en rase av militariserte og forringede menneskelige kloner bygget av metall. The Corpus er et mega-selskap med avansert robotikk og laserteknologi. De oppdager også infiserte, vansirede offer for Technocyte-viruset, og Sentients - en rase av selv-replikerende maskiner produsert av en lenge død transhuman rase kjent som Orokin.