Uccello gikk i lære hos Lorenzo Ghiberti, og var Ghibertis assistent under arbeidet med bronseportene til baptisteriet i Firenze. I 1415 ble han opptatt i lauget . Han bosatte seg senere i Firenze, der han blant annet malte freskene i korsgangen til klosteret ved Santa Maria Novella. Disse freskene henter motiv fra Første mosebok. I fresken «Syndefloden», som har form av en lunett, skildrer Uccello den bibelske naturkatastrofens faser, med skikkelser som kjemper for å overleve: én mann klamrer seg fast ved arken, to skikkelser svømmer frenetisk.