I 1959 stiftet han De Tomaso i Modena, opprinnelig for å bygge prototyper og løpsbiler, blant annet en Formel 1-bil for Frank Williams' team i 1970. De Tomaso skiftet senere fokus til superbiler med aluminiumschassis, som senere ble firmaets tekniske varemerke. Blant firmaets modeller finnes den midtmotoriserte Vallelunga, Mangusta og den kanskje mest kjente Pantera. I tillegg bygget selskapet en firedørs sedan, Deauville, og en todørs coupéversjon av denne, Longchamp, som senere ble videreutviklet til Maserati Kyalami. De Tomasos siste prosjekt var Guará, en todørs sportsbil med karosseri i karbonfiber.