I Roosevelts andre mandatperiode ble forholdene mellom presidenten og visepresidenten merkbart dårligere. De skilte lag i mange viktige saker. Garner ønsket at føderale myndigheter skulle bryte opp streiken ved General Motors-fabrikken i Flint, ønsket en sparepolitikk for å bringe det føderale budsjettet i balanse, motsatte seg Roosevelts forslag om å utvide USAs høyesterett med flere dommere, og ville unngå at regjeringsmakten blandet seg inn i Kongressens anliggender. Mange av de mer konservative demokratene, som var misfornøyde med Roosevelt og New Deal-politikken, bad Garner om å stille som kandidat i presidentvalget i 1940. Garner var en av favorittene i meningsmålingene blant demokratiske velgere, ettersom mange antok at Roosevelt skulle følge skikken og ikke stille opp til en tredje mandatperiode i Det hvite hus.