Allerede i 1472 ble Botticelli betraktet som en av de fremste malere i Firenze. Det var til ham som den døende Filippo Lippi ga ansvaret for å overvåke sin sønn Filippinos kunstneriske utvikling. Fra og med 1473 trådte Botticelli i tjeneste for Medicifamilien samtid som hans modenhetsperiode begynte. Den frigjorde ham fra tidligere innflytelse. Som Filippo Lippi malte han madonnaer på (sirkelrunde), men i hans utforming fikk Madonna forankring i sin smerte som sto i kontrast til Jesubarnets fred. Det kan bli sett i «Madonna og Jesubarnet med helgener» og «Tilbedelsen til de tre vise menn» for Santa Maria Novella (ca. 1475–1476, i dag ved Uffizi) hvor kunstneren avbildet seg selv helt ute til høyre i gul drakt. De tre konger og deres følge er alle fra familien Medici: den gamle Cosimo de Medicistår i ferd med å kysse Jesubarnets føtter, bak ham er hans sønner Piero og Giovanni, og hans sønnesønner Lorenzo og Giuliano, foruten et følge av venner, poeter, kunstnere og parasitter. Scenens kvalitet ble hyllet av Vasari som en av Botticellis topper. I 1480 valgte Lorenzo de' Medici, «il Magnifico», ham til å gjøre et storslått allegorisk maleri, «Pallas temmer kentauren», som hadde til hensikt udødeliggjøre Mediciernes diplomatiske seier over Napoli.