Masterson spilte mot Sean Penn og Christopher Walken i filmen (1986), en film basert på en virkelige hendelser om kriminalitet i Pennsylvania i 1960- og 1970-årene. Hun spilte mot Johnny Depp i filmen (1993). Masterson ble i 2003 nominert til Tony-prisen for beste kvinnelige birolle i en musikal for . I 2004 hadde hun en gjesterolle som doktor Rebecca Hendrix i TV-serien .