Akademiet var den første private institusjon til fremme av naturvitenskapene. Det ble opprettet i 1603 i Roma som av adelsmannen og prinsen Federico Cesi av Acquasparta, og hans venner Anastasio de Filiis, Francesco Stelluti og Johannes van Heeck. Cesi var den gang bare 18 år gammel – det var først senere han skulle gjøre sin forskerinnsats. Akademiets møtested var i grunnleggerens private residens. Der bodde også de første fire–fem medlemmer, i et tett – nærmest monastisk – fellesskap, der prins Celi stod for anskaffelse av bøker og laboratorieutstyr. Imidlertid ble de kastet ut av Federicos far, som ikke likte det han oppfattet som kultlignende ved gruppe, og etter det ble de tildels spredt og holdt kontakten ved korrespondanse.