Begrepet «behandlingsresistent depresjon» beskriver sykdom som ikke responderer adekvat på forsøk med minst to antidepressiva. I mange større undersøkelser responderer bare omkring 35 % av pasientene godt på medisinsk behandling. Det kan være vanskelig for leger å avgjøre om en pasient har en behandlingsresistent depresjon, eller om problemet skyldes komorbide lidelser, som er vanlig blant pasienter med alvorlig depresjon.