Byen var tidligere kjent som eller ("hjertebehaglig") og forsøksvis identifisert med den gamle , er Shahrisabz en av Sentral-Asias eldste byer. Byen ble grunnlagt for mer enn 2700 år siden og utgjorde en del av Det persiske riket fra det 6. til 4. århundre f.Kr. Gjennom denne perioden var Kesh en viktig by i Sogdiana, en stor provins i riket. Byens murer ble reparert på denne tiden. Det har vært kjent som Shahrisabz siden Timurid-tiden.