Under Filip V av Makedonia (221–179 f.Kr.) og hans sønn Perseus av Makedonia (179–168 f.Kr.) kolliderte kongedømmet med voksende makten til Den romerske republikken. I løpet av 100-tallet f.Kr. og framover utkjempet Makedonia en rekke kriger med Roma. To betydelige nederlag som førte til deres endelig nederlag skjedde i år 197 f.Kr. da Roma beseiret Filip V, og 168 f.Kr. da Roma beseiret Perseus. De samlede tapene førte til at Makedonia ble beseiret, at antigoniddynastiet ble avsatt og at det makedonske kongedømme ble oppløst. Andriskos (149 – 148 f.Kr.), den siste makedonske konge, forsøkte forgjeves og kortvarig å reetablere kongedømmet i 149 f.Kr., men ble raskt nedkjempet og beseiret året etter. Direkte romersk styre ble innført og Makedonia ble organisert som den romerske provinsen Makedonia.