Da regjeringsperioden til Adams gikk mot slutten i begynnelsen av mars 1829 gikk han av sammen med resten av administrasjonen, og Clay ble erstattet som utenriksminister av Martin Van Buren. Fra 1831 til 1842 ble Clay igjen Senator, og i 1833 var han en av hovedpersonene bak grunnleggelsen av Whig Party. Han fikk sin siste periode i Senatet fra 1849 til 1852 før han døde i Washington, D.C. den 29. juni 1852. Clay ble etter sin død den første til Lit de parade i United States Capitol.