Mahomes tok over som startende quarterback som sophomore. I sesongåpningen hadde Mahomes 425 pasningsyards og fire touchdowns i en 59–45 seier over Sam Houston State University. Han fulgte det opp med 361 pasningsyards mot UTEP, hvor han kastet for fire touchdowns og løp to inn selv da Tech vant 69–20. Mot TCU kastet Mahomes for 392 yards og to touchdowns i et 55–52 nederlag. Han avsluttet 2015-sesongen med 4 653 yards, 36 touchdowns og 15 interceptions.