Selv om 49ers og Arizona Cardinals først møttes i 1951 og hadde flere kamper mot hverandre frem til 2000 utviklet ikke rivaliseringen seg før lagene ble plassert i NCF West i 2002. Quarterback Steve Young pådro seg en hjernerystelse som markerte slutten på spillerkarrieren hans i en kamp mot Cardinasl den 27. september 1999 etter en hard takling fra Arizonas cornerback Aeneas Williams. Selv om lagene er relativt jevne med tanke på antall seiere er rivaliseringen ofte ensidig. Etter at 49ers vant ni av ti kamper mellom 2009 og 2013 vant Cardinals åtte på rad mellom 2014 og 2018. San Francisco leder sammenlagt 35–29, og lagene har aldri møttes i sluttspillet.