I 1989 ble han innvalgt i Europaparlamentet og samme år ble han ordfører i Lourdes. Han ble i 1997 første gang innvalgt i Frankrikes nasjonalforsamling. Douste-Blazy har hatt en rekke ministerposter. Han har vært helseminister i to perioder, først 1993 til 1995 og deretter 2004 til 2005. Fra 2005 til 2007 var han utenriksminister.