Monaco er født i Boston til en italiensk-amerikansk familie. Hun studerte amerikansk historie og litteratur ved Harvard University og fikk en bachelorgrad i 1990. Deretter arbeidet hun som forsker ved Woodrow Wilson International Center for Scholars og som rådgiver for en tankesmie innen helsepolitikk, før hun ble ansatt i staben ved USAs senats justiskomité, der Joe Biden var formann. Etter dette studerte hun rettsvitenskap ved University of Chicago og fikk graden juris doctor i 1997. I studenttiden tilbrakte hun sommerferiene som praktikant ved Superior Court of the District of Columbia, Justisdepartementet og Office of Counsel to the President. Hun fikk advokatbevilling i 1998.