Elva ligger i Manytsjsenkningen, som er oppkalt etter elva og som ofte ses på som grensen mellom Europa og Asia. Hovedelva Manytsj anses vanligvis å begynne i Manytsj-Gudilosjøen. Den renner derfra mot nordvest, passerer byen Proletarsk, og munner ut i Don ved Manytsjskaja, øst for byen Rostov-na-Donu. Ifølge andre kilder regnes imidlertid starten på Manytsj-elva fra stedet hvor tilløpselva Kalaus munner ut i Manytsjsenkningen og deler seg i en bifurkasjon, i Vestre Manytsj som renner mot nordvest og munner ut i Manytsj-Gudilosjøen, og Østre Manytsj som renner mot sørøst, og som ved høy vannføring munner ut i elva Kuma som renner til Det kaspiske hav. Regnet fra Kalaus' munning er Manytsj 420 km lang.