Festningen ble utvidet til en befestet by ved navn Senglea av stormester Claude de la Sengle under riddernes forberedelser for den forventede osmanske angrepet på Malta. Beleiringen kom i 1565 og St Michael var den ene av tre festninger som forsvarte ridderordenens posisjon i Grand Harbour. De andre to var Fort St Angelo og Fort St Elmo. Den siste falt, men både Fort St Michael og Fort St Angelo sto imot beleiringen. Fort St Michael ble hardt skadd da den hadde vært scene for en del av de mest desperate kampene under beleiringen. Det sto imot 10 angrep fra osmanske styrker.