Orson Welles hadde en stor innvirkning på Coulouris' liv. De møttes i 1936 og Coulouris ble med i Welles' og spilte Mark Antony i oppsetningen av Julis Caesar. John Mason Brown skrev i sin anmedeldelse i New York Post blant annet: «Even 'Friends, Romans, countrymen' sounds on his tongue as if it were a rabble-rousing harangue he is uttering for the first time». Hans kanskje mest kjente rolle er som Walter Parks Thatcher i Welles' (1941). For denne rollen vant han National Board of Reviews pris for beste skuespiller i 1941. Orson Welles var den eneste andre skuespilleren i som også fikk denne prisen.