Som landslagsspiller var han del av det som i VM-sluttspillet i 1986 tapte finalen mot . Fire år senere scoret Brehme seiersmålet for Vest-Tyskland da de slo Argentina i finalen av VM-sluttspillet i 1990 med 1–0. Brehme scoret på frispark i VM-semifinalene i både 1986 og 1990. Brehme spilte sine siste kamper for det tyske landslaget i VM-sluttspillet i 1994, som endte med en skuffende kvartfinale for Tyskland.