Den 18. mai 1565 angrep Suleiman I den store Malta. På den tiden da den osmanske flåten på 193 skip kom, en av de største flåtene siden antikken, var malteserordenen så klare som de kunne være. Vallette hadde gitt ordre om at alle avlinger måtte være høstet, selv umoden korn slik at fienden ikke skulle skaffe seg lokale matforsyninger. Alle brønner var forgiftet med planter og døde dyr. Tyrkerne seilte sørover og ankret opp ved havnen i Marsaxlokk (Marsa Sirocco), rundt 10 km fra Grand Harbour, den store havnen. Det nylig bygde festningen Fort St. Elmo ble angrepet først, men først etter en hel måned lå festningen i ruiner. Likevel kjempet soldatene inntil tyrkerne hadde drept dem. Deretter begynte de å angripe Birgu og festningsverkene ved Senglea, men uten resultat til tross for de ble beskutt med 65 beleiringskanoner i noe som sannsynligvis var den mest vedvarende bombardement i historien opp til den tid.