Cappella Maggiore, «Det større kapell», har sitt navn etter fra det faktum at det var et annet kapell som også ble benyttet av paven og hans følge for daglig religionsutøvelse. På tiden til pave Sixtus IV var dette referert til som kapellet til pave Nikolas V og som hadde blitt utsmykket av Fra Angelico. Cappella Maggiore er nedtegnet som eksisterende i 1368. I henhold til en meddelelse fra Andreas fra Trebizond til pave Sixtus IV var det på den tiden da det ble revet for å gjøre plass til dagens kapell, allerede svært forfallent med vegger som sto for fall.