Grunnlagt 300 f.Kr. av Selevkos I Nikator og oppkalt etter hans far, var Antiokia hovedstad for selevkide-dynastiet. Byen vokste raskt, og ble en av de viktigste byene for gresk kultur i konkurranse med Alexandria. Den greske historiker og geograf Strabo (død 24 e.Kr.) kalte Antiokia for Tetrapolis (). Byen besto da av fire byer med hver sine murer, som igjen var omgitt av en sammenhengende 12 km lang ringmur.