Utvidelsen av forbundet og deres rykte som uovervinnelige grunnet sveitsernes seirer i tidligere kriger fikk et tilbakeslag i 1515, da de ble beseiret i slaget ved Marignano. 1500-tallet ble innledet med konflikter mellom edsforbundet og Frankrike. Et fredsforslag 1521 økte Frankrikes innflytelse; blant annet fikk landet rett til å rekruttere soldater i Sveits.