Fra 1965 til 1969, forble han i Bostonområdet som forskningsassistent for MITRE Corporation i Bedford, Massachusetts. I løpet av denne perioden bidro han til å utvikle Mathlab (et program som fungerte som grunnlag for algebra-dataprogrammet Macsyma) og andre ikke-militære applikasjoner. I november 1969 ble Diffie en forskningsutvikler (engelsk: research programmer) ved Stanford Artificial Intelligence Laboratory (SAIL) hvor han jobbet på LISP versjon 1.6 (som i stor grad ble distribuert til PDP-10-systemer) og korrekthetsproblemer, mens han dyrket sine interesser innen kryptografi og datasikkerhet under ledelse av John McCarthy. Diffie forlot i mai 1973 SAIL for å utøve selvstendig forskning innen kryptografi. Siden den nyere forskningen innen kryptologi på den tiden falt inn under «klassifisert tilsyn» av NSA, valgte Diffie å «gå rundt å gjøre en av tingene jeg er god på - finne sjeldne manuskripter i biblioteker, og kjøre rundt å besøke venner på universiteter.» Han ble assistert av sin kjæreste og fremtidige kone, Mary Fischer.