De tidligste bosetningene i Isuwa viser kulturell kontakt med Tell Brak i sør i Syria, skjønt var ikke en felles kultur. Jordbruket begynte tidlig grunnet de gode klimatiske forholdene. Isuwa lå i den ytre utkanten av den tidlige mesopotamiske Uruk-perioden. Folkene i Isuwa var også dyktige metallarbeidere og de nådde bronsealderen på 3000-tallet f.Kr. Kobber ble først blandet med arsenikk, siden med tinn. Den tidlige bronsealderkulturen var forbundet med Kaukasus i nordøst. I den hettittiske perioden viste kulturen i Isuwa store likheter og paralleller til den sentralanatoliske og hurriske kulturen i sør. Den monumentale arkitekturen var preget av hettittisk innflytelse. Den nyhettittiske staten viste også innflytelse fra både Frygia, Assyria og det østlige kongedømmet Urartu. Etter at de skytiske folkene innvandret dukket det opp en del skytiske gravsteder i området.