Den 22. juni 1941 ble byen angrepet av Tyskland ved åpningen av Operasjon Barbarossa, angrepet på Sovjetunionen. Fortet der 1918-traktaten ble undertegnet var brennpunkt for kampene. Det holdt ut i en måned. Brests jødiske befolkning massakrert under nazistenes styre. Byen ble gjenerobret av sovjetiske styrker i 1944.