Kronologisk foregår etter . Spillhistorien fokuserer på dusørjegeren Samus Aran som er sendt av den Galaktiske Føderasjonen til et biologisk romstasjonslaboratorium for å undersøke en eksplosjon. Der lærer hun at romstasjonen svermer av organismer infisert av X-parasitter, viruser som kan gjenskape vertens fysiske utseende og minner.