Rett etter at faren var myrdet, dro de to nygifte fra Makedonia og til Epirus. Hennes to første barn var tvillingene, Neoptolemos II av Epirus og Kadmeia. Ekteparet opprettholdet vennlige relasjoner til kongeriket Makedonia hvor hennes bror Aleksander ble den neste kongen. Å forlate Pella betydde ikke å forlate familien da det synes som om Aleksander og Kleopatra hadde nær kontakt mens han var på sine erobringskriger i øst. I 332 f.Kr. sendte Aleksander krigsbytte hjem til både sin mor og søster, foruten også til sine nære venner.