Etter lagets første positive sesong i et tiår pensjonerte Orton seg og Marrone trakk seg som hovedtrener. Bills ansatte tidligere divisjonsrival Rex Ryan som hovedtrener. Manuel konkurrerte med free agent Tyrod Taylor og Matt Cassel for stillingen som startende quarterback. Manuel klarte ikke å prestere under Bills' minileir og ble valgt til tredje quarterback. Han presterte bra i den tredje sesongoppkjøringskampen hvor han fullførte nesten alle sine pasninger. Den 31. august 2015 annonserte hovedtrener Rex Ryan at Taylor hadde blitt utpekt til startende quarterback over Manuel og Cassel.