Han grunnla og drev filmselskapet Keystone, som ble stiftet i Los Angeles i 1912 og som produserte mengder av fartsfylte komedier i stumfilmtiden. Det var hos dette selskapet at Charlie Chaplin begynte sin filmkarriere. Chaplin medvirket i 35 korte filmer (og én lengre spillefilm) hos Keystone mellom februar og desember 1914. Andre berømte komikere som på et eller annet tidspunkt jobbet hos Sennett er Harold Lloyd (1915), Roscoe Arbuckle (1913–1916), Mabel Normand (1912–1916), Harry Langdon (1924–1926) og W.C. Fields (1932–1933).