Keiser Vilhelm II utnevnte i oktober 1900 von Bülow til ny rikskansler da fyrst Hohenlohe gikk av. Bülow beholdt kanslerembetet i ni år. Gjennom en sterk evne til kompromiss og forhandling klarte han under vanskelige forhold å holde sammen en regjeringsblokk bestående av konservative og liberale. Han huskes som kansler best for sin aktive utenrikspolitikk og sitt engasjement for Tysklands kolonialpolitikk; dette engasjementet fortsatte også etter at han fratrådte som kansler. Bülow var en av de drivende kreftene bak Tysklands koloni i Kina (Kiautschou).