Colts var det eneste ubeseirede laget i ligaen etter en seier mot New England for andre sesong på rad, og Buffalo Bills, 9–0. Deres første nederlag kom i en bortekamp mot Dallas Cowboys, hvor de tapte 21–14. Med et svakt forsvar mot løp som tillot over 100 yards hver kamp lå Colts 11–4 på vei inn i sesongavslutningen. Mot Miami Dolphins kastet Manning for 282 yards og to touchdowns, og scoret også en touchdown på løp. Colts vant kampen 27–22 og sikret dermed divisjonstittelen og tredje seed for AFC i sluttspillet. Manning ble utpekt til AFC Offensive Player of the Week. Han avsluttet seriespillet med 4 397 pasningsyards og ledet ligaen med 31 touchdownpasninger. Med en passer rating på 101,0 ledet han ligaen for tredje år på rad. Manning hjalp også angrepet til en NFL-rekord for tredje down conversions i en sesong (56,1%).