Mens Karl V var mindreårig styrte kardinal Francisco Ximenes de Cisneros Spania, og Hadrian var nært knyttet til ham. 14. mars 1518, etter kardinalens død, ble Hadrian utnevnt til generalinkvisitor for den gjenforente inkvisisjonen for Castilla og Aragon. Han virket i dette embetet inntil han reiste til Roma 4. august 1522.