Spillet handler om Samus Aran, som er sendt for å redde en tropp av soldater som er forsvunnet på Aether, hjemplaneten til en rase kjent som Luminoth. Hun oppdager at troppen er blitt drept av Ing, en rase som stammer fra en alternativ dimensjon av Aether. Samus må dermed reise til tre templer for å tilintetgjøre Ing-rasen, mens hun samtidig kjemper mot rompirater og en mystisk dobbeltgjenger kjent som Dark Samus.