Fra sitt nye embede begynte Cisneros å reformere fransiskanerordenen i Spania. Fransiskanerbrødrene var tvunget til å gi opp praksisen med 'hustruer' (eller konkubiner). De ble pålagte å bo i menigheten der de hadde til oppgave å arbeide, motte i botens sakrament, og preke hver søndag. Det ble et intensivt motstand mot reformene. I 1498 ble reformene utvidet til å omfatte ikke bare fransiskanere, men også andre ordenssamfunn. Motstanden var så heftig at fire hundre munker og tiggermunker flyktet til Afrika med sine «fruer» og ble muslimer. Den øverste abbeden i ordenen dro selv til Roma i et forsøk på å påvirke erkebiskopens strenge reformer, men den strenge og urokkelige Ximenes, støttet av en sterk dronning, forble ved sin overbevisning.