Hovedpersonen i romanen er Onkel Tom, en gammel svart slave hvis liv står i sentrum for flere av romanens bihistorier – historier som berører både slaver og slaveeiere. Romanen bruker sentimentale virkemidler i sin skildring av slaveriet, og hevder at den kristne kjærligheten kan overvinne noe så destruktivt som slavehold.