DOS/4G kunne kjøre på MS-DOS, PC-DOS, DR-DOS og andre kloner av MS-DOS. Den kunne også kjøre innenfor DOS-bokser på OS/2, Windows 3.0/3.1x, Windows 95/98 og Windows NT. På UNIX og Unix-liknende operativsystemer, deriblant Linux, kan den kjøres ved hjelp av emulatorprogrammet DOSBox.