Cosimo ble etterfulgt av sin sykelige sønn Piero de' Medici, som døde etter fem år som leder av byen. I 1469 ble makten gitt videre til Cosimos 21 år gamle barnebarn Lorenzo de' Medici som skulle bli kjent som «Lorenzo den praktfulle». Lorenzo var den første i sin familie som var blitt utdannet fra unge år i den humanistiske tradisjonen og er i dag mest kjent som en av renessansens viktigste patroner og beskyttere av kunsten. Under Lorenzo ble Medicienes styre formalisert med dannelsen av et nytt «Rådet av de sytti» som Lorenzo selv ledet. De republikanske institusjoner fortsatte, men hadde mistet all makt. Lorenzo var mindre heldig enn hans dyktige forfedre i forretningslivet og Medicienes kommersielle rike eroderte sakte, men sikkert. Lorenzo fortsatte alliansen med Milano mens forholdet til pavedømmet surnet. I 1478 hadde pavens agenter gått sammen med Pazzi-familien i et forsøk på å snikmyrde Lorenzo. Selv om sammensvergelsen ble mislykket ble Lorenzos yngre bror Giuliano ble drept. Attentatforsøket førte til en krig med pavedømmet og Lorenzo utnyttet krigen som rettferdiggjøring av å sentralisere ytterligere makt i egne hender.