Etter å ha gått glipp av sesongoppkjøringskampene ble Manning satt på sidelinjen etter en operasjon for Colts sin åpningskamp i Houston, og deretter for hele 2011-sesongen. Veteranen Kerry Collins tok over som lagets startende quarterback etter at Colts hadde uttrykt misnøye med reservene Curtis Painter og Dan Orlovsky. Colts tapte allikevel sine første 13 kamper, og avsluttet sesongen 2-14, som gav dem first pick i NFLs draft i 2012. Like etter sesongen ble lagets president Bill Polian sparket, etter 14 år med laget. Den 8. mars 2012 annonserte Jim Irsay at Manning hadde blitt frigitt etter 13 år med laget.