Straczynski har en omfattende tegneserieproduksjon bak seg. Han begynte å skrive sporadiske historier på 1980-tallet, men først i 1999, med serien etablerte han seg som tegneserieskaper. Han har siden skrevet en rekke serier. Sammen med tegneren Gary Frank har han gitt ut fantasyserien . I 2003 lanserte han serien , en oppdatering av Marvels Comics -konsept, også sammen med Frank. For Marvel skrev også Straczynski det meste av 2000-tallet i tillegg til at han skrev for serier som , , og . Han har også skrevet seriene (med Colleen Doran og med Chris Weston. For DC Comics har Straczynski skrevet for titler som Superman, Wonder Woman og .