Issenmann ble senere utnevnt til den sjette biskopen av Columbus 5. desember 1957. Under sin periode i Columbus etablerte han bispedømmets utviklingsfond for å sørge for bispedømmets vekst, som la til åtte menigheter og seks videregående skoler under biskop Issenmann. Han fant også en ny bygning for å huse bispedømmekontorene, og tilbød en TV-sendt messe hver uke. Han deltok i Det andre Vatikankonsil fra 1962 til 1965, og fungerte også som assisterende bispeformann for lekorganisasjoner for National Catholic Welfare Conference, forgjengeren til USAs katolske bispekonferanse.