I 2011-sesongen spilte Manuel i hver eneste kamp sett bort fra nederlaget mot Clemson, da han var ute med en skulderskade han pådro seg i ett tap mot Oklahoma uken før. Han avsluttet sesongen med 2 666 yards med en prosentandel fullførte pasninger på 65%. Han hadde også 18 touchdownpasninger, fire touchdowns på løp og åtte interceptions. Han hjalp Seminoles til en comebackseier mot Notre Dame Fighting Irish i Champs Sports Bowl i 2011 med 249 pasningsyards og to touchdownpasninger.