Curtis Jackson III ble født og vokste opp i Queens i New York City. Han ble oppdratt som enebarn av moren, Sabrina, som var bare 15 år da hun fødte ham. 50 Cent har sagt at moren levde av å selge kokain og var lesbisk. Linjen «Coming up I was confused, my mommy kissing a girl» fra sammen med The Game refererer også til morens seksualitet. I 1983 ble hun bevisstløs etter å ha drukket en drink som inneholdt dop og døde som følge av at gassen i leiligheten var skrudd på, og med vinduene lukket.