Wigner fikk i oktober 1930 et svært attraktivt tilbud om et godt betalt gjesteopphold ved Princeton University. Han og von Neumann skulle ha et kortvarig opphold og etter kort tid ble dette utvidet til 5 år. Han reiste til USA i 1930 og var trygt etablert ved Princeton da Hitler kom til makten i 1933. I desember 1933 henvendte han seg til tyskfødte akademikere i USA og ba dem gi økonomisk støtte til kollegaer som hadde mistet sine stillinger i Tyskland under nazistene. Wigner ledet under andre verdenskrig Chicago metallurgiske laboratorium. Under andre verdenskrig, fra 1942 til 1945, arbeidet han på Manhattanprosjektet som utviklet den første atombomben. Sammen med andre ledende fysikere bidro han til Einstein–Szilárds brev som medvirket til at president Roosevelt satte igang Manhattanprosjektet.