På reisen møter de blant andre den aldrende og bitre rockestjernen Stacee Jaxx (Tom Cruise), hans grådige manager Paul Gill (Paul Giamatti), den ærlige og småville journalisten Constance Sack (Malin Åkerman), nattklubbens leder Dennis Dupree (Alec Baldwin) og Duprees assistent Lonny (Russell Brand). I tillegg kjemper en kristen og konservativ forening, ledet av Patricia Whitmore (Catherine Zeta-Jones), for å få Bourbon Room lagt ned, siden de mener at musikken som spilles der har ødeleggende innvirkning på folk.