Palme trådte inn i regjeringen i 1963 som konsultativ statsråd i Statsrådsberedningen, og to år senere ble han utnevnt til statsråd og sjef for kommunikationsdepartementet. Deretter avanserte han til posten som ecklesiastikminister i 1967. Palme hadde dermed kirkespørsmål som sitt område, til tross for at han hadde meldt seg ut av Svenska kyrkan. Palme ble dermed Sveriges siste ecklesiastikminister; etter at departementet i 1968 byttet navn til Utbildningsdepartementet, ble Palme titulert som utbildningsminister. I 1969 etterfulgte han Tage Erlander som partileder for Socialdemokratarna og som statsminister.