Lagets andre borteseier kom den 15. januar mot Indianapolis Colts i divisjonsrunden. Colts var sett på som det beste laget i ligaen, og favoritten til å representere AFC i Super Bowl XL. Roethlisberger kastet for 197 yards og reddet kampen med en takling mot Colts' defensive back Nick Harper etter at Harper plukket opp en ball etter en fumble fra Jerome Bettis med under 2 minutter igjen i kampen. Pittsburgh ledet tidlig, og overlevde et comeback fra Colts for en 21–18 seier. Roethlisbergers takling på Harper, som i etterkant har blitt kalt for "The Tackle II" eller "THe Immaculate Redemption", ble sammenlignet med "Immaculate Reception" i 1972.