Calloway ble svært kjent for sitt eget C.C. Orchestra som tok over for Duke Ellington på Cotton Club (1931), i en tid da han og Ellington var de første nasjonale radiokjendiser av afrikansk opphav. Orkesteret hadde medlemmer som en ung Dizzy Gillespie, Ben Webster og Doc Cheatham. Orkesteret ble nedlagt 1948, men gjenåpnet i 1998 og ledes i dag av hans barnebarn, C. Calloway Brooks.