Elva har utspring på 1500 meter over havet i Mafinga-åsene like ved grensa til Malawi, nær grenseposten Chitipa og 75 kilometer nordøst for byen Isoka. Luangwa renner mot sørvest og etter 150 kilometer har elva allerede falt til 690 meter over havet. Den blir deretter en meanderende elv som slynger seg gjennom den flere kilometer brede flomsletten i den opptil 100 kilometer brede Luangwadalen. Mot vest danner Muchingafjellene en naturlig grense for dalen. Nedbørmengden i nedbørfeltet varierer mellom 760 og 1770 mm per år, og flomsletten blir oversvømmet hvert år. Elva er i flom i regntiden (desember til mars), men i den påfølgende tørketiden minker vannføringen betydelig.