Da NFL omorganiserte før 2002 ble AFC South opprettet, bestående av to lag fra AFC Central, ett fra AFC East, og ett nytt lag. Tennessee Titans vant divisjonen i den første kampen, og gikk videre til AFC Championship samme år. I de neste fem årene var det Indianapolis Colts som vant, inkludert seieren i Super Bowl XLI. I 2007 hadde AFC South de beste resultatene noensinne, kombinert 42–44 (.656 vinnprosent). Rekorden hadde tidligere tilhørt AFC Central, som i 1975 hadde en vinnprosent på .643. I 2008 vant Tennessee Titans divisjonen, og avsluttet Indianapolis sin fem år lange seierrekke. I 2009 kom Colts derimot tilbake og vant sin sjette divisjonstittel i uke 12 da de slo Houston Texans, og Jacksonville Jaguars tapte mot San Francisco 49ers.