Etter opprettelsen av staten Israel, ble Eshkol valgt inn i den israelske nasjonalforsamlingen, Knesset, i 1951 som medlem av partiet Mapai. Eshkol satt som landbruksminister frem til 1952, da han ble utnevnt til finansminister etter dødsfallet til Eliezer Kaplan. Eshkol satt som finansminister i tolv år. I hans periode som finansminister etablerte Eshkol seg som en markant skikkelse innenfor partiet Mapai, og han ble utpekt av daværende statsminister David Ben-Gurion som en mulig etterfølger som statsminister. Da Ben-Gurion trakk seg fra statsminister-embetet i juni 1963, ble Eshkol valgt til partiformann med en bred konsensus, og han ble senere utnevnt til statsminister i Israel.