Handelsstedet ble etablert av Auguste Chouteau og Pierre Chouteau jr. fra St. Louis, som den øverste av pelshandelspostene ve øvre Missouri, og ble raskt et viktig økonomisk senter. I 30 år tiltrakk havnen seg dampbåter som foruten gods hadde med seg handelsfolk, gullgravere og nybyggere fra New Orleans, Memphis, St. Louis, Hannibal, Bismarck, Kansas City, etc. Som terminus for den 642-mile lange Mullan Road, ferdigstilt av US Army i 1860, og ved sluttpunktet for skipstrafikken på Missouri River, var Fort Benton del av landforbindelsen for handel mellom Missouri og Columbia River, ved Walla Walla i Washington. Tyve tusen migranter brukte denne veien allerede det første året på sin ferd til det nordvestre USA. Den ble en viktig rute for gruvefolk fra begge retninger og som ville til Idahos indre, og nordover til Canada. Dampbåtene til Fort Benton fra St. Louis bidro sterkt til utviklingen av Vesten mellom 1860 og 1890, men ble så forbigått av jernbanen. Elven var viktig for gullgravere som ville til nyoppdagede gullområder i det sørlige Montana på steder som ble til Bannack og Virginia City fra 1862, og Helena fra 1865.