I 1852 ble Oscar I og flere i hans familie rammet av tyfoidfeber en gang de var i Christiania, og kongeparets nest eldste sønn, prins Gustaf, døde av sykdommen. I 1857 fikk kongen en hjernesvulst og etterhvert overtok kronprinsen regjeringen. Oscar I døde i 1859, 60 år gammel, og ble begravet i Riddarholmskyrkan i Stockholm.