I -sesongen opplevde Favre sitt første shutout-tap mot Chicago Bears. Senere i sesongen var det New England Patriots som etterlot seg Packers målløse, i en kamp hvor Favre ble skadet før halftime og ikke kunne spille ut kampen. Den 24. september 2006 ble han den andre quarterbacken i NFLs historie til å nå 400 touchdownpasninger (Dan Marino var den første). Hans 400. touchdownpasning var en 5-yard pasning til nykommeren Greg Jennings, som Jennings løp inn til en 75-yard touchdown i en seier mot Detroit Lions. Han ble også den første spilleren til å nå 5 000 pasninger. Den 31. desember 2006 vant Packers sesongfinalen mot Chicago Bears 26–7. Det var Favres 22. seier mot Bears, mot 8 nederlag. Favre avsluttet 2006-sesongen med 3 885 pasningsyards, 18 touchdowns og 18 interceptions.