Panevėžys er første gang nevnt i 1503 i dokumenter fra den litauiske storhertugen Aleksander Jagiellończyk som ga byen rettigheten til å oppføre blant annet en kirke og andre bygninger. Aleksander Jagiellończyk er ansett for å være byens grunnlegger, og byen feiret i 2003 sitt 500-årsjubileum. Gjennom 1500-tallet hadde byen status som kongelig by. På 1600-tallet ekspanderte byen langs den venstre elvebredden og byen var viktig både i opprøret mot det russiske styret i november 1830 og januar 1863 og kampen for uavhengighet fortsatte der i 1864.