Under den store depresjonen mistet republikanerne sitt flertall i Senatet, og McNary ble valgt til minoritetsleder i 1933. Han satt som minoritetsleder frem til sin død, men i slutten av 1930-årene fremstod Arthur H. Vandenberg fra Michigan i større grad som republikanernes reelle leder. McNary stod ikke på Vandenbergs isolasjonistiske linje eller opposisjon til New Deal, men hans pragmatiske holdning sikret ham den nødvendige støtten i egne rekker. Han var motstander av å sanksjonere overfor republikanske senatorer som støttet president Roosevelt. Selv støttet han mange New Deal-programmer i begynnelsen av Roosevelts presidentperiode. I 1938 tok han til orde for et uttalt progressivt program i Det republikanske parti. I opptakten til den andre verdenskrig ønsket han å beholde våpenembargoen, men stemte for gjenopplivingen av Selective Service System i 1940 og for av våpen overfor Storbritannia i 1941.