Venstres naturlige leder fra samlingen var Jens Christian Christensen, men etter første verdenskrig gjorde næringspolitikken seg mer gjeldende, og især Thomas Madsen-Mygdal ble talsmann for den liberale landbrukspolitikken. Ved folketingsvalget i 1926 fikk Venstre sammen med Det Konservative Folkeparti flertall i Folketinget, og Madsen-Mygdal dannet en mindretallsregjering utgått fra Venstre. Politikken var basert på sosiale nedskjæringer, og regjeringen ble i stor grad lagt for hat av opposisjonen. Sosialpolitikken ført av regjeringen gav Venstre et langvarig stempel som et særinteresseparti uten samvittighet for samfunnets svakeste. De Konservative var misfornøyde med skyggetilværelsen som støtteparti og var også imot regjeringens forsvarspolitikk, og i 1929 bragte de regjeringen i mindretall ved å unnlate å stemme for forslaget til statsbudsjett. Dette bruddet banet vei for elleve år ved regjeringsmakten for Socialdemokratiet og Radikale Venstre. I 1929 ble Madsen-Mygdal valgt til Venstres første formann.