Wilson fant ut om Lamar Hunts planer om å stifte en ny liga, American Football League, for å utfordre NFL. Han forsøkte å sette sammen et lag i Miami, men ble avvist. Hans neste valg var Buffalo, hvor AFLs førstevalg Pat McGroder hadde takket nei til å starte et lag. I september 1959 sendte Wilson et telegram til Hunt med setningen «Count me in with Buffalo.» Han kalte navnet Bills, etter et tidligere lag] som spilte i All-America Football Conference under samme navn fra 1946 til 1949. Den 28. oktober 1959 ble Buffalo Bills offisielt det syvende laget i AFL. Wilson klarte å gjøre idretten til en suksess i et relativt lite marked ved å signere stjernespillere som Cookie Gilchrist, Jack Kemp og Tom Sestak samt Hall of Famerne Billy Shaw og O.J. Simpson.