Neil Marshall, Michael J. Bassett, Bill Duke, Marcus Nispel, Peter Berg og Darren Lynn Bousman var ryktet for å regissere filmen, men Nimród Antal ble til slutt valgt, på grunn av at produsent Robert Rodriguez var imponert over hans tidligere filmer og . Rodriguez selv var også nevnt på ryktebørsen på et tidlig stadium som en kandidat til å lage filmen, men han avklarte straks at hans rolle kun var som produsent. Milo Ventimiglia, Freddy Rodriguez og Josh Brolin ble vurdert for hovedrollen før Adrien Brody fikk den. Arnold Schwarzenegger og Danny Glover, som spilte protagonister i de to foregående -filmene, var tiltenkt cameoroller i filmen, men planene ble til slutt skrinlagt. Royce, Isabelle, Nikolai og Noland er de eneste karakterene som faktisk sier navnene sine. De andre karakterenes navn blir aldri avslørt i løpet av filmen, selv om de har navn på rulleteksten. Adrien Brody la på litt over ti kilo med muskler for å spille i denne filmen. Den første av predatorene dukker ikke opp før 38 minutter ut i filmen.