Medici valgt til pave 1. april 1605. Han ble kronet 10. april 1605 av protodiakon kardinal Francesco Sforza. Pave Leo XI var 69 år gammel og hadde dårlig helse, og han pådro seg en alvorlig forkjølelse da han ble installert i Laterankirken, Romas katedral, den 17. april 1605. Han døde ti dager etter.