Yuki Cross sitt tidligste minne er fra en vinternatt da hun var fem år, og hun ble angrepet av en vampyr og reddet av en annen, Kaname Kuran. Yuki Cross er den adopterte datteren til rektoren ved Cross Academy, Kaien Cross, som en gang var en vampyrjeger, men som nå ønsker at vampyrer og mennesker skal leve fredelig sammen, side om side. Hun har vokst opp og blitt en prefekt for skolen med en hensikt; vampyrer skal kunne leve fredelig side om side med mennesker. Hennes "med-prefekt", Zero Kiryu, hennes barndomsvenn hvis foreldre ble drept av en fullblods vampyr, har avgjort at han skal drepe alle fullblods vampyrer, og nekter å stole på vampyrer generelt. Tidlig i serien blir det avslørt at Zero selv har blitt til en vampyr etter at han ble bitt av den samme fullblods vampyren som drepte foreldrene hans, Shizuka Hio, fire år før.