I 1914 startet de to deres eget filmdistribusjonsselskap i Boston. To år senere begynte han å samarbeide med Richard A. Rowland, som hadde startet produksjonsselskapet Metro Pictures i New York. I 1918 sluttet Mayer for å starte sitt eget produksjonsselskap, Louis B. Mayer Pictures. Deretter ble han partner med B. P. Schulberg i Mayer-Schulberg Studio. Det store gjennombruddet kom i april 1924 da Marcus Loew, eieren av Loew's, Inc., slo sammen Metro Pictures, Samuel Goldwyns Goldwyn Pictures og Mayer Pictures til Metro-Goldwyn-Mayer. Mayer var visepresident i det nye filmselskapet og produksjonsansvarlig. Mens sjefen Nicholas Schenck holdt til i New York, jobbet Mayer i Los Angeles og styrte filmselsskapet de neste 27 årene.