Columbus giftet seg i 1479 med Felipa Perestello e Moniz, som kom fra en adelig portugisisk familie som drev en sukkerrørplantasje på Azorene. Sammen fikk de sønnen Diego i 1480. Et par år forsøkte han å bidra i familiebedriften, uten særlig hell, da han var mer opptatt av handelsreiser til fjerne strøk. Så forlot han også familien for å delta i en ekspedisjon til det nyoppdagede Elmina i Vest-Afrika (i dagens Ghana) i 1482. Felipa døde i 1485. Så lenge han var gift med henne, var han beskyttet av sin svigerfamilie mot kreditorene som var på jakt etter ham på grunn av gjeld. Da hun døde hadde han ikke noen beskyttelse lenger, og han flyktet til Spania med sin sønn. I Spania møtte han senere Beatriz Enriquez, som han fikk sønnen Ferdinand med i 1488. De ble aldri gift.