I oktober 1919, under en foredragsturne, ble Wilson rammet av et invalidiserende hjerneslag, og han sluttet i praksis å fungere i embetet. Hans kone Edith (født Bolling) spilte en sentral politisk rolle fra kulissene det gjenværende halvannet året av presidentperioden, og hun er blitt kalt «USAs første kvinnelige president». Presidentens tilstand ble holdt skjult for offentligheten, og ingen fikk treffe ham personlig. Han klarte så vidt å signere de dokumentene som ble lagt foran ham. Ved å gjøre dette, styrte hun faktisk den utøvende makt i USA, resten av presidentperioden, til mars 1921. Denne funksjonen utøvde hun sammen med presidentens sekretær Joseph P. Tumulty og legen Cary T. Grayson. Legen Grayson kom med vage forklaringer på presidents lange sykefravær blant annet «fordøyelsesbesvær». Legen Grayson avslo å erklære Wilson som for svak til å fungere. Wilson skal ha hatt flere slag tidligere blant annet i 1906 og 1913, disse slagene påvirket synet på et øye og hans venstre hånd.