Vlissingen begynte som en havn for Middelburg i det 13. århundre. I 1547 ble «Fort Rammekens» bygget øst for Vlissingen til beskyttelse av Det nederlandske ostindiske kompanis (ned.: VOC) skip. Byen var en av kompaniets viktigste havner. Karl V og hans søster Maria av Ungarn reiste i 1556 herfra til Spania. Under åttiårskrigen var Vlissingen en av de første byene som falt i Geuzenes hender, 6. april 1572. Fra det 18. århundre av vokste Vlissingen økonomisk sett i forhold til Middelburg og Veere, deres havner ble for grunne for de større skipene. I det 19. århundre var Vlissingen en viktig krigshavn.