På plassen der byen ligger var det i oldtiden et fiskersamfunn. Den moderne havnebyen ble utviklet av britiske kolonimyndigheter på 1800-tallet. Da Pakistan ble dannet i 1947 ble byen valgt til hovedstad, og ble gjenstand for en stor tilstrømming av immigranter fra India. Dette påvirket både demografi og økonomi. Karachi har gjennomgått en stor utvikling med tanke på infrastruktur og sosiale og økonomiske forhold, og befolkningsveksten fortsatte også etter av hovedstaden ble flyttet til Islamabad i 1959.