Vittis første filmrolle var i Edoardo Antons (1954), og etter andre små roller fikk hun som 26-åring oppmerksomhet i hjemlandet for sin prestasjon i Mario Amendolas (1958). Monica Vitti ble internasjonalt kjent for sitt samarbeid med Michelangelo Antonioni, (1960), (1961), (1962) og (1964). Hun framstilte også tegneserieheltinnen i filmen (1966), mot Dirk Bogarde.