Spillets handling er lagt til 21.-27. februar 2005, seks år etter hendelsene i Metal Gear 2: Solid Snake. Solid Snake blir tvunget ut av pensjonen for å infiltrere en kjernefysisk våpenfabrikk og nøytralisere den. Fabrikken ligger på en øy sørvest for Alaska i Beringhavet, og går under kodenavnet «Shadow Moses». Hendelsene fra dette spillet blir senere kjent som «Shadow Moses»-hendelsene, og blir stadig referert til i de senere spillene.