Perkins begynte sin musikalske karriere som gitarist, men han skadet sin venstre arm under en slåsskamp i Arkansas og klarte derfor ikke å spille gitar. Perkins begynte derfor med piano og flyttet til Illinois kort tid senere. I 1998 ga Perkins ut albumet Legends sammen med gitaristen Hubert Sumlin. I 2003 ble Perkins valgt inn i Blues Hall of Fame og mottok i 2005 Grammy Lifetime Achievement Award.