I 1506 ble han utnevnt til sjef for en flåte på 15 skip som ble sendt til øst-kysten av Afrika og India. Hans fetter, Afonso de Albuquerque, var ansvarlig for en skvadron på fem fartøyer i denne flåten. De kom senere bort fra konvoien. Deres oppgave var å erobre Sokotra-øya og bygge en festning der i håp om å stenge handelen i Rødehavet. De seilte sammen før de nådde Mosambik. I Mosambikkanalen fant de igjen João da Nova. Han hadde strandet mens han var på tur tilbake fra India. De reddet ham og skipet Flor do Mar, som sluttet seg til flåten. Etter en rekke vellykkede angrep på arabiske byer på øst-kysten av Afrika, dro de til Socotra.