Jeschonnek var som generalstabssjef (utnevnt 1. september 1939) sterkt involvert i planleggingen og gjennomføringen av Luftwaffes krigføring i Polen 1939, Frankrike 1940, Storbritannia 1940–1941 og Sovjetunionen 1941–1943. Da Polen var beseiret i slutten av september 1939 fikk Jeschonnek Ridderkorset. I Polen og Frankrike hadde Luftwaffe høstet store triumfer, men over Storbritannia og Sovjetunionen viste Luftwaffes logistiske problemer seg, og tapene av flypersonell og materiell tiltok. Jeschonnek og Luftwaffes sjef, Hermann Göring, fikk skarp kritikk fra Adolf Hitler. Luftwaffe tapte med tiden evnen til å støtte det tyske artilleriet og infanteriet. Jeschonnek ble stadig mer desillusjonert og klaget på Görings inkompetente lederskap. Natten mellom den 17. og den 18. august 1943 gjennomførte Royal Air Force Operation Hydra innenfor rammene av Operation Crossbow. RAF bombet rakettforskningsbasen i Peenemünde, men foretok først en skinnmanøver med 20 Mosquito-fly over Berlin. Jeschonnek gav ordre om at Berlins luftvern skulle beskyte de fiendtlige flyene, noe som innebar at 148 tyske nattjaktfly risikerte å havne i skuddlinjen. Kort etter å ha fått kjennskap til angrepsbølgen mot Peenemünde begikk Jeschonnek selvmord ved å skyte seg.