Han var Michael Dukakis' viseguvernør i Massachusetts 1983–1985. Da senator Paul Tsongas unnlot å søke gjenvalg av helsemessige årsaker i 1984, ble Kerry nominert og valgt til hans etterfølger. Han tiltrådte vervet på nyåret i 1985. I Senatet har han hatt en fremskutt posisjon som formann i Senatets komité for småbedrifter og entreprenørskap 2001–2003 og 2007–2009 samt formann i Senatets utenrikskomité 2009–2013. Kerry har vært regnet som en forholdsvis liberal senator i en amerikansk politisk kontekst.