Landis dukket opp i en rekke vellykkede filmer i begynnelsen av førtiårene, vanligvis som den andre kvinnelige hovedrollen. Landis fikk på denne tiden en kontrakt med 20th Century Fox og begynte et seksuelt forhold med regissør Darryl F. Zanuck. Hun hadde rollen som Betty Grable i filmen og , som begge kom ut i 1941. Da Carole avsluttet sitt forhold til Zanuck, fikk hennes karriere en liten smell og hun ble de neste årene nesten utelukkende tildelt roller i B-filmer. I 1945 spilte hun på Broadway i musikalen A Lady say Yes med Jacqueline Susann, som hun angivelig hadde en affære med.