I senantikken og middelalderen ble delingen i øst og vest ytterligere styrket gjennom flere hendelser og utviklingstrekk. Vestromerriket kollapset, noe som innledet den tidlige middelalderen i Vest-Europa. Østromerriket, etter hvert bedre kjent som Det bysantinske riket eller Bysants, overlevde og eksisterte i ytterligere et årtusen. Fremveksten av karolingerriket i vest og delingen av kristendommen i det katolske vest og det ortodokse øst i Det store skisma bidro ytterligere til det kulturelle og religiøse skillet mellom Vest- og Øst-Europa.