Kort tid etter at Hawking fylte 21 ble han diagnostisert med en uspesifisert uhelbredelig sykdom, senere identifisert som den degenerative motonevronsykdommen amyotrofisk lateralsklerose. Lidelsen bandt ham til rullestolen og tok senere fra ham alle muligheter til å kommunisere direkte med omverdenen. Han arbeidet derfor med en spesiell språkdatamaskin som ble styrt av øynene og enkelte muskler i ansiktet. Dette satte ham i stand til å holde foredrag, føre samtaler og mer.