Allerede i middelalderen ble Frankfurt etablert som et finanssentrum av europeisk rang. I 1372 fikk Frankfurt status som fri riksstad, det vil si at byen bare var underlagt keiseren og i praksis var en selvstendig bystat. Etter oppløsningen av det tysk-romerske rike i 1806 ble Frankfurt under Napoleonskrigene invadert av Frankrike og omdannet til en fransk marionettstat, Storhertugdømmet Frankfurt. Wienkongressen gjenopprettet Frankfurt som en selvstendig bystat, og frem til 1866 var Frankfurt en fullt suveren stat med republikansk styreform. Frankfurt var medlem av Det tyske forbund og var sete for denne organisasjonens øverste organ, Forbundsdagen. Frankfurt hadde en luthersk statskirke, Frankfurts kirke, fra 1533.