Ettersom at Chiefs fikk andre seed måtte Mahomes spille i wildcardrunden for første gang. De møtte Pittsburgh Steelers, hvor Mahomes kastet for 404 yards, fem touchdowns og en interception da Chiefs vant 42–21. Han satte en lagrekord for pasningsyards i en sluttspillkamp med 404 yards. I divisjonsrunden mot Buffalo Bills kastet Mahomes for 378 yards og tre touchdowns, og hadde også 69 yards og en touchdown på løp da Chiefs vant 42–36 på overtid. I løpet av overtiden og etter 2-minuttersvarselen kastet han for 177 yards. Kampen fikk umiddelbar anerkjennelse som en av de beste sluttspillkampene noensinne. I AFC Championship Game mot Cincinnati Bengals kastet Mahomes for 275 yards og tre touchdowns, men kastet også to interceptions inkludert en til Vonn Bell på overtid som førte til et 27–24 nederlag.