Grants tropper havnet første gang i strid sent i 1861 ved å angripe fra sin base i Cairo i Illinois, det strategiske punktet der Ohio River flyter inn i Mississippi River, nær elvene Tennessee og Cumberland. Sørstatsarméen var stasjonert i Columbus i Kentucky under kommando av generalmajor Leonidas Polk. Frémont beordret Grant til å gjøre «demonstrasjoner», ikke inkludert et angrep, mot den konføderale armé ved Belmont. Etter at Lincoln fratok Frémont kommandoen, angrep Grant Fort Belmont ved hjelp av 3 114 unionstropper med båt den 7. november 1861. Han tok fortet initielt, men hans styrker ble senere tvunget tilbake til Cairo av sørstatenes forsterkninger under brigadegeneral Gideon J. Pillow. Et taktisk nederlag, slaget innpodet likevel sårt tiltrengt tillit til Grant og hans frivillige. Etter Belmont spurte Grant generalmajor Henry Halleck om lov til angripe mot Fort Henry langs Tennessee River; Halleck godkjente dette på betingelse av at angrepet skulle gjennomføres under overoppsyn av Union Navys flaggoffiser Andrew H. Foote. Grants tropper, i nært samarbeid med Footes marinestyrker, lyktes i å erobre Fort Henry den 6. februar 1862 og nærliggende Fort Donelson ved Cumberland River den 16. februar. Fort Henry som var underbemannet med sørstatstropper og nesten oversvømmet av flomvann, ble inntatt med veldig få tap. Ved Fort Donelson møtte Grant og Foote på mye kraftigere motstand fra sørstatstropper under kommando av Pillow. Grants initielle troppestyrke på 15 000 ble slått sammen med 10 000 forsterkningstropper mot 12 000 konføderasjonstropper ved Fort Donelson. Footes første angrep med unionens marinefartøy ble slått tilbake av Donelsons kanoner. Sørstatenes styrker var omringet av Grants styrker og forsøkte på et utbrudd, og presset Grants høyre flanke til en uordnet tilbaketrekking østover. Grant samlet sine tropper, fortsatte offensiven og gjeninntok unionens høyre flanke og angrep Pillows venstre. Pillow beordret sørstatstroppene tilbake inn i fortet og ga fra seg kommandoen til brigadegeneral Simon Bolivar Buckner, som overga seg til Grant neste dag. Grants betingelse ble gjentatt over hele nordstatsområdet: «Ingen betingelser bortsett fra en ubetinget og umiddelbar overgivelse kan aksepteres.» Grant ble en celebritet i nordstatene og fikk klengenavnet «Ubetinget overgivelse» Grant. Som et resultat av disse seierne forfremmet president Abraham Lincoln Grant til generalmajor over de frivillige styrkene.