Katedralen ble bygd på samme sted hvor det sto en eldre katedral, fra 800-tallet. På slutten av 1200-tallet var den gamle katedralen blitt for liten. Arnolfo di Cambio ble engasjert som arkitekt i 1296, og han satte seg fore å bygge den største kirke som kristenheten noensinne hadde skuet, bygd som en basilika. Den nye katedralen som ble innviet av Pave Eugenius IV den 25. mars 1436, på årets første dag etter den florentinske kalender, hadde plass til 30 000 personer og var med det den største kirken i kristenheten. Den er imidlertid senere blitt forbigått i størrelse av Peterskirken i Roma, St. Paul-katedralen i London og Katedralen i Milano. Pave Eugenius IV vigslet katedralen den 25. mars 1436, årets første dag etter den florentinske kalender.