Deb Fischer har en bachelorgrad innen utdannelse. Hun eier sammen med sin mann en ranch i Nebraska. Hun engasjerte seg først offenlig i forskjellige skole- og utdanningsstyrer før hun ble valgt inn i Nebraskas lovgivende forsamling i 2004. Under republikanernes primærvalg foran senatsvalget i 2012 var hun støttet av Sarah Palin og ble fra en utfordrerposisjon valgt til republikanernes kandidat. I hovedvalget ble hun valgt inn i senatet etter å ha slått den demokratiske motkandidaten og tidligere senatoren Bob Kerrey klart.