Nancy vokste frem rundt en borg, oppført på 1050-tallet og et nærliggende kloster. Hertugene av Lorraine kom ofte hit i høymiddelalderen, og på 1300-tallet ble Nancy hertugdømmets hovedstad. Den 5. januar 1477 stod slaget ved Nancy mellom René II av Lothringen og Karl den djerve utenfor byen der Karl den djerve falt og Burgunderriket gikk under. På 1500-tallet ekspanderte byen ytterligere, og en ny by, , ble anlagt ved siden av den gamle. I 1572 ble Universitetet i Nancy grunnlagt.