Hans kandidatur i presidentvalget i 1896 satte et landemerke idet han med 36 år var den yngste som var blitt nominert for et av USAs større partier. Med røtter i den populistiske bevegelses reformkrav drev han gjennom banebrytende kampanjemetoder (blant annet med togreiser over landet med hundrevis av taler), satte sosiale og økonomiske spørsmål på spissen med en sosialreformistisk linje, og forsvarte småbøndene overfor østkystens industri- og kapitalinteresser. Han ville at delstatene skulle gi ut egne penger, velge sine senatorer ved alminnelig valg, gikk inn for kvinnelig stemmerett, føderal og progressiv innteksskatt, og motsatte seg såvel gullstandard som penger utgitt av bankene.