På midten av 1600-tallet ledet Bohdan Khmelnytskyj ukrainske kosakker i et opprør mot polakkene, og dannet Det kosakkiske hetmanatet. Opprøret var støttet av Tsar-Russland, mot en lovnad fra kosakkene om å akseptere russisk overherredømme. Dette var foranledningen til den polsk-russiske krig (1654–1667). Krigen ble avsluttet ved inngåelsen av Andrusovo-traktaten, der de ukrainske områdene øst for elven Dnipro ble avstått til Russland. Ukrainerne håpet å få bedre kår under russisk styre, men russere overtok for en stor del polakkenes rolle som herskere. Russland var på denne tiden inne en periode med sterk geografisk ekspansjon også østover i det nordlige Asia. Ukraina ble på denne tiden preget av strid mellom Russland og Polen om herredømmet. Under Polens tre delinger på andre halvdel av 1700-tallet ble resten av Ukraina innlemmet i det russiske imperiet. Galicja tilfalt Østerrike-Ungarn. Tsaren erobret Bessarabia fra Det osmanske rike i 1812.