På det meste hadde leiren innsatte. På nyåret 1942 ble det besluttet å utvide Majdanek til å kunne ta innsatte. Mellom april 1942 og juli 1944 ble leiren brukt som utryddelsesleir ved hjelp av gasskamre og krematorier. Majdanek var en av to dødsleirer som brukte Zyklon B i gasskamrene. Imidlertid ble også karbonmonoksid brukt.