Hybrider er som regel mindre levedyktige og/eller fruktbare enn foreldreartene. En generell forklaring på dette mønsteret er at genene i de to artene har forandret seg såpass mye i forhold til det felles opphavet at mange av dem ikke lenger er kompatible med hverandre. Både muldyr og mulesel, som er F hybrider (av eng. ) mellom esler og hester, men med motsatt mor og far, er kjente eksempler på sterile hybrider. Slik hybrid sterilitet er en av mekanismene som kan hindre genflyt mellom arter og som dermed holder dem atskilt. Sterilitet kan ofte skyldes at foreldreartene har ulikt antall kromosomer. For eksempel har eselet 62 kromosomer mens hesten har 64. Muldyr og mulesel får dermed 63 kromosomer og kan ikke produsere levedyktige kjønnsceller på grunn av at den nødvendige paringen og segregeringen av kromosomer under meiosen ødelegges. Hos mange planter og dyr er det imidlertid andre mekanismer enn hybrid sterilitet som holder artene genetisk atskilt, slik som forskjeller i parings- eller blomstringstidspunkt eller ulik kurtiseatferd.