Etter å ha tapt presidentvalget i 2008 gikk McCain tilbake til Senatet og stemte siden mer i samsvar med sine republikanske kolleger enn tidligere. Han var en uttalt kritiker av Obama-administrasjonens utenrikspolitikk. I 2015 ble han valgt som leder av forsvarskomiteen. Ved presidentvalget i 2012 støttet han Republikanernes kandidat, Mitt Romney. Ved valget i 2016 gikk han imidlertid ut mot Republikanernes presidentkandidat, Donald Trump, etter at det ble offentliggjort et klipp der Trump kom med nedsettende kommentarer mot kvinner, og erklærte at han i stedet ville skrive inn en annen republikansk kandidat på stemmeseddelen.