Som en tidlig støttespiller for president Wilson hadde Morgenthau håpet på en posisjon i kabinettet, men den nye presidenten hadde andre planer. Som andre framtredende amerikanere av jødisk bakgrunn før ham, Oscar Straus og Solomon Hirsch, ble Morgenthau posisjonert som ambassadør i Det osmanske rike. Wilson hadde en forventning og en antagelse at jøder på et vis representerte en bro mellom muslimske tyrkere og kristne amerikanere. Wilson forsikret ham at Høyporten i Istanbul (den osmanske sentralregjeringen) «var punktet hvor amerikanske jøder kan fokusere på velferden til jøder i Palestina». Morgenthau var ikke sionist selv, samtidig var han sterkt opptatt av skjebnen til jødene i Midtøsten.