Teodoros Komnenos Dukas, den taktisk dyktige herskeren i Despotatet Epirus, utnyttet splittelsen blant latinerne og lombardierne til gradvis å erobre områder fra Thessaloniki. Vilhelm nølte med å utfordre Demetrius’ kongemakt, men under trusselen fra Epirus utrustet han i 1222 et nytt korstog som skulle sikre Thessaloniki. Før de kom av gårde erobret Teodoros hovedstaden Thessaloniki i desember 1224, og Demetrius måtte flykte til sin bror Vilhelm i Italia hvor han sluttet seg til brorens korstog. Kongeriket Thessaloniki ble dermed innlemmet i Despotatet Epirus og opphørte reelt sett å eksistere som egen stat, selv om det i ett hundreår ble utnevnt titulære konger av kongeriket.