Etter dette var han guvernør i Milano og i Napoli før han i september 1864 etterfulgte Marco Minghetti som statsminister for Italia. La Marmora fikk endret omfanget av September-traktaten av 15. september 1864 inngått med Napoleon III av Frankrike. Han krevde i et notat full handlefrihet for Italia. Dette dro utenriksminister Emilio Visconti-Venosta senere fordel av etter okkupasjonen av Roma i 1870.