Han begynte i burleskshows i 1942 i en alder af 16 år og giftet sig to år senere i 1944 som 18-årig. Hans første berømmelse fikk han med sangeren Dean Martin. I duoen var Martin den ligefremme mann i forhold til Lewis' maniske og sprø narrestreker. De skilte seg ut fra de fleste andre komikergrupper i 1940-årene ved å slå på de to komikeres samspill i stedet for planlagte sketcher. I de sene 1940'årene oppnådde de hurtig nasjonal berømmelse, først med deres populære opptredener på nattklubber og senere som filmstjerner. Anmeldere hadde ofte vanskelig for å beskrive deres kaotiske skuespill. De fortsatte med å medvirke i film og i fjernsynet, inntil deres samarbeid opphørtee i 1956. Etter de dkilte lag, ble de to innblandet i en meget omtalt feide som aldrig helt sluttet; den neste gang de kunne ses sammen igjen offentlig, var da Martin overraskende dukket opp i et velgjørenheds-tv-program i 1976, arrangert av Frank Sinatra, hvor Lewis var med.