Nitti flyttet til Chicago i 1913, jobber som frisør og ble kjent med lovbryterne Alex Louis Greenberg og Dean O'Banion. Han giftet seg med Rose Levitt i Dallas, Texas, den 18. oktober 1917. Frank og Rose Nitti tok ut skilsmisse i 1928, og kort tid senere giftet han seg med Anna Ronga Nitti. Paret adopterte en sønn, Joe. I 1931 ble Frank Nitti og Al Capone dømt for skatteunndragelse og sendt i fengsel, men Nitti fikk bare 18 måneder mot Al Capone sine 11 år.