I sør er det berglendte Ozark-området, et skogkledd høyland som gir tømmer og mineraler, og er populært som mål for utendørsaktiviteter. Delstaten grenser til Iowa i nord, Illinois, Kentucky og Tennessee i øst, Arkansas i sør, samt Oklahoma, Kansas og Nebraska i vest. Det har vært menneskelig bosetning i det området som nå kalles Missouri i minst 12 000 år. Den innfødte mississippikulturen bygde byer og gravhauger før den fikk en tilbakegang på 1300-tallet. Da europeiske utforskere kom på 1600-tallet møtte de indianerstammene Osagefolket og Missouriafolket. Franskmennene etablerte Louisiana, en del av den franske kolonien Ny-Frankrike, og grunnla byene Ste. Genevieve i 1735 og St. Louis i 1764. Etter en tid med spansk styre, anskaffet USA seg området ved Louisiana-kjøpet i 1803. Amerikanere fra sørstatenes oppland, inkludert afroamerikanske slaver, skyndte seg inn i det nye Missouri-territoriet. Mange fra Virginia, Kentucky, og Tennessee bosatte seg i området Boonslick (stedsnavnet er avledet fra ), i sentrale Missouri.