Efter å ha forsvart tittelen tre ganger var Lewis storfavoritt da han møtte amerikaneren Hasim Rahman i Sør-Afrika i 2001. Den sammeligningsvis ukjente Rahman var viet lite håp, men kampen ble jevn. I femte runde sendte en høyre fra Rahman Lewis i gulvet. I returkampen i Las Vegas samme år erobret Lewis tittelen for tredje gang da han slo Rahman knockout med en høyre hook i fjerde runde.