Manisa og resten av Vest-Anatolia ble innlemmet i det makedonske kongedømmets grenser under Alexander den stores asiatiske felttog i 334–333 f.Kr. Manisa ble styrt av Alexanders generaler etter hans død i 323 f.Kr., og Lysimachus tok kontroll over det etter slaget ved Ipsos i 301 f.Kr. Hele provinsen, inkludert Manisa, ble en del av Seleucid-riket etter Lysimachus' bortgang i slaget ved Korupedyon i 281 f.Kr.