En av de klareste risikofaktorene i utviklingen av malignt nevroleptikasyndrom er valget av medikamentell behandling for å behandle en tilstand. Bruk av høydose nevroleptika, rask økning i dosering av nevroleptika og bruk av langtidsvirkende former for nevroleptika er alle kjent for å øke risikoen for å utvikle malignt nevroleptikasyndrom.