I Saints' sesongåpning i 2016 satte Brees en personlig rekord med en 98-yard touchdownpasning til Brandin Cooks i et knapt 35–34 tap mot Oakland Raiders. Han fullførte kampen med 28 av 42 pasninger for 423 yards og fire touchdownpasninger, og tangerte Peyton Manning for flest kamper med 400 pasningsyards i NFLs historie Uken etter forbigikk han Dan Marino på topplisten for flest pasningsyards i ett nederlag mot New York Giants.