Som historisk landskap strakte Khorasan seg i antikken fra Kaspihavet til det som i dag tilsvarer det sentrale Afghanistan. Siden 500-tallet f.Kr. og Kyros den stores regjeringstid tilhørte det Perserriket og var inndelt i satrapiene Baktria, Sogdia, Khoresmia og Partia. Med Aleksander den stores seier over akhamenidene ble Khorasan en makedonsk koloni. Ved delingen av Aleksanders rike tilfalt det seleukidene. Etter Arsakes Is erobringer (247 f. Kr.) var Khorasan opphavs- og kjerneområde for Parterriket, som i 227 e. Kr. under Ardashir I tilfalt det persiske sassanidedynastiet og ble en av fire regioner i det nypersiske riket. Det var på denne tid at det fikk navnet «Soloppgangens land» (= ).