Han har blitt regnet som en av de moderate republikanerne i Senatet, og støttet blant annet Sonia Sotomayors kandidatur til USAs høyesterett. Han har også jobbet med ny energilovgivning sammen med demokratiske senatorer, og støtter en reform av lovgivningen rundt illegale innvandrere. Han har sterkt kritisert Tea Party-bevegelsen. Graham har markert seg i Senatet som tilhenger av et sterkt nasjonalt forsvar og for en intervensjonistisk utenrikspolitikk.