Zeffirelli arbeidet tidlig med regissører som Vittorio De Sica, Roberto Rossellini og Luchino Visconti. Han virket blant annet ved Teatro alla Scala i Milano, Wiener Staatsoper, Metropolitan Opera, Arena di Verona og Comédie-Française. På 1960-tallet ble han kjent for sine oppsetninger av teaterstykker i London og New York City, og han begynte å overføre han sine ideer til kinolerretet.