Lawrence fikk en rekke portrettoppdrag av rike og adelige og malte mange politiske ledere. Han malte nesten bare portretter. Lawrence arbeidet hardt, men brukte lang tid på å fullføre sine verk. Han var ofte i pengenød, trolig fordi han ga mye vekk til familie og venner. Han hadde også et komplisert kjærlighetsliv knyttet til to søstre, Sally og Maria Siddons, som han byttet på å være forelsket i. Maria døde i 1798 og Sally i 1803. Lawrence fortsatte å holde kontakten med moren deres, Sarah Siddons, som satt for flere portretter. Lawrence giftet seg aldri.