Brees spilte college football ved Purdue University hvor han satte Big Ten Conference-rekorder for fullførte pasninger, pasningsforsøk og yards. Til tross for suksessen i college førte hans høyde og armstyrke til at han ikke ble draftet før i andre runde av NFLs draft i 2001, av San Diego Chargers. Til å begynne med slet Brees i NFL, før han fant suksess i og ble utpekt til Pro Bowl og Comeback Player of the Year. Han fikk en kontraktsfornyelse på ett år før han pådro seg en potensielt karriereavsluttende skade, som resulterte i at Chargers lot ham gå i free agency. Han fant umiddelbar suksess med New Orleans Saints, et lag som i løpet av 40 år kun hadde hatt syv vinnende sesonger, fem turer til sluttspillet og én seier i sluttspillet før han ankom byen. Mellom 2006 og 2020 ledet han Saints til ni turer til sluttspillet, syv divisjonstitler (inkludert fire strake fra 2017 til 2020), tre turer til NFC Championship Game og lagets første Super Bowl-seier i Super Bowl XLIV.