Gish hadde sin filmdebut i kortfilmen (1912). Etter å ha spilt i over 25 kortfilmer i løpet av sine to første år som filmskuespiller, ble Gish etter hvert kjent som «The First Lady of the Silent Screen». Hun var særlig knyttet til filmer som ble regissert av D. W. Griffith. Gish spilte en ledende rolle i Griffiths banebrytende film (1915). Hun spilte flere overdådige produksjoner, ofte av litterære verker som for eksempel (1926).