Etter 11. september-angrepene i 2001 ble den USA-ledede intervensjon i Afghanistan innledet. Haqqani ble emiratets militære overstkommanderende med base i Khost. Etter massiv amerikansk bombing flyktet Haqqani i slutten av 2001 til Waziristan-regionen i Pakistan, der nettverket siden har hatt sin bass. Jalaluddin Haqqani takket nei til en inbydelse fra Hamid Karzai til å bli med i det afghanske overgangsråd som ble dannet i desember 2001. I stedet har han siden da bekjempet Karzai-regjeringen og de internasjonale ISAF-styrkene. Man opprettholder tette relasjoner til talibanene, og Mullah Omar betraktes som nettverkets åndelige leder.