I 2004 gikk de igjen i studio og spilte inn sitt andre studioalbum. ble gitt ut i 2005 og kom på 1. plass på den amerikanske albumlisten. Kritikerne bemerket Cornells sterke vokal. Dette skal være fordi han hadde sluttet å røyke og drikke alkohol. Det ble gitt ut fire singler; «Be Yourself», «Doesn't Remind Me», «Your Time Has Come» og «Out Of Exile». I etterkant av albumutgivelsen dro bandet på turne i USA, Canada og Cuba, noe som gjør Audioslave til det første amerikanske rockebandet som har spilt på Cuba siden den amerikanske blokaden av landet ble innført.