I 1999 overtok han som sentralbanksjef etter Alfons Verplaetse. Hans hovedoppgave i starten var i sikre en vellykket overgang til euroen, som Belgia tok i bruk fra 1. januar 1999. I 2004 ble hans periode som sentralbanksjef forlenget med ytterligere 5 år, og i 2009 ble mandatet forlenget til hans pensjonsalder, i august 2010. Belgias regjering hadde trukket seg i denne perioden, så Luc Coene overtok ikke som sentralbanksjef før 1. april 2011.