Under det bysantinske rike eller Østromerriket, som begynte på 400-tallet, var kristendommen blitt den dominerende religionen i Bosra. Byen ble et metropolittisk erkebispesete og en stor katedral ble bygget på 500-tallet som representerer et meget betydelig eksempel på sentralt prosjekterte kirker i henhold til utviklingen av tidlige kirkers arkitektoniske former. Bosra ble erobret av det persiske Sasanideriket tidlig på 600-tallet, men ble gjenerobret av den bysantinske hæren.