I 1495 fullfører han en altertavle for magistratskapellet i Perugia og begynte på sitt betydningsfulle «Korsfestelsen» i Santa Maria Maddalena del Pazzi som han fullførte året etter. I 1497 tilkalles han sammen med Benozzo Gozzoli, Cosimo Rosselli og Filippino Lippi for å fullføre et freskomaleri opprinnelig påbegynt av Alesso Baldovinetti i Basilica di Santa Trinita i Firenze. I 1499 begynner å han male dekoren i audienshallen i Collegio del Cambio (pengevekslernes laug) i Perugia og som han avsluttet i 1500. Humanisten Francesco Maturanzio fungerte som hans konsulent. Det omfattende skjemaet i freskomaleriet i hvelvingen viser sju planeter og stjernetegnene. På veggene var det to hellige subjekter: Kristi fødsel og Kristi forklaring, dessuten Den evige far, rettferdighetens kardinaldyder, allegoriske Klokskap, Måtehold, og Mot. Den førkristne romer Cato den eldre var avbildet som symbol på visdom, og en rekke figurer i legemsstørrelse av antikke storheter, bibelske profeter og sibyller figurerte i det kunstneriske programmet. På en midtsøyle i hallen hadde Perugino lagt inn sitt eget portrett i bysteform. Perugino sto for opplegget og formgivningen, men det var hans elever som gjorde det meste av det fysiske arbeidet.