Kleist jobbet mest innen nevrologi, og hans arbeid med å lokalisere funksjoner i hjernebarken fikk grunnleggende betydning for hjerneforskningen i det 20. århundre. Kleist var professor i nevropsykiatri ved Johann Wolfgang Goethe-Universität i Frankfurt og direktør for den nevropsykiatriske klinikken fra 1920 til 1950. Han regnes som den siste fremtredende representanten for en helt forent nevropsykiatri, et fagområde som senere ble delt i psykiatri og nevrologi.