Clay gjorde sin profesjonelle debut 29. oktober 1960 da han vant ved dommeravgjørelse over etter seks runder. Frem til slutten av 1963 hadde Clay en rekord på 19–0 med 15 seire ved knockout. Han beseiret boksere som , , Donnie Fleeman, Alonzo Johnson, George Logan, Willi Besmanoff, og Henry Cooper. Clay slo også sin tidligere trener og veteranbokser Archie Moore i 1962.