Pysjma har sitt utspring på 290 moh på østsiden av Uralfjellene ved byen Verkhnjaja Pysjma, like nord for Jekaterinburg. Elva løper ut på den vestlige delen av Det vestsibirske lavland, og munner ut i elva Tura på 46 moh, ved landsbyen Sosonovo, rundt 40 kilometer øst for Tjumen. I sitt nedre løp meanderer elva kraftig. Den er her rundt 50 meter bred, tre meter dyp, med en strømhastighet på 0,2 m/s.