Dagens Quintana Roo var i maya-perioden blant de tettest befolkede i mayaverdenen. Tallrike ruinbyer vitner ennå i dag om denne blomstringen: Chacchoben, Chakanbakán, Chamax, Cobá, Dzibanché, Ichpaatán, Kohunlich, Muyil, Oxtankah, Tankah, Tulum, Tupak, Xel-Há og Xcaret. Denne kulturen var imidlertid i forfall ved spanjolenes ankomst. I Quintana Roo kjempet mayaene hardt mot de spanske inntrengerne, og særlig i de uveisomme innlandsstrøkene i sør fikk mayaene være i fred i lange perioder. Under «kastekrigen» i 1847–1855, som var et opprør mot den spansktalende overklassen på halvøya, var den sørlige delen av delstaten et tilfluktssted for maya-opprørere.