Mustangen var behagelig å fly så snart den var kommet opp i masjfart, men på grunn av vingene designet for laminær luftstrøm hadde den ikke den samme manøvrerbarheten som Spitfire eller fiendens Messerschmitt Bf 109 og Mitsubishi "Zero". Med fulle tanker var det direkte farlig å foreta kampmanøvre, og særlig de senere modellene hadde en tendens til å være "haletunge". Bevæpningen var også svak. Allerede mens Mustangen var på tegnebordet var 20mm maskinkanoner i ferd med å bli standard for jagerfly, mens Mustangen bare ble utrustet med mitraljøser med langt lavere effektivitet (med unntak av den britiske P-51A). Den lette bevæpningen var imidlertid tilstrekkelig for Mustangens oppgaver, ettersom dens motstandere først og fremst var jagerfly og ikke tunge bombefly. Fordelene ved flyet var den høye hastigheten. Hos mange av de samtidige jagerflyene ble rorene trege når flyet kom opp i stor fart, men Mustangen var designet slik at den beholdt manøvrerbarheten.