Allerede i 1838 ble han imidlertid kalt tilbake til tjeneste, etter at Frankrike dette året gjennomførte en militær intervensjon av landet, som følge av at Mexico ikke ville betale kompensasjon til franske statsborgere for økonomiske tap under uroen som hadde vært i landet. Den mexicanske regjeringen gjorde Santa Anna til øverstkommanderende for de militære styrkene, med oppdrag om å forsvare landet med alle tilgjengelige midler. Santa Anna ble såret under kampene, da en hånd og ankelen ble truffet av en kanonkule, og han måtte amputere benet. Selv om krigen endte med mexicansk nederlag, kunne Santa Anna benytte denne anledningen til å vende tilbake til politikken.