Pave Pelagius døde av pesten som fulgte i kjølvannet av at Tiberen gikk over sine bredder og satte deler av Roma under vann. Som skikken var, ledet Gregor folket i botsprosesjoner i håp om at dette skulle formilde Gud. Ifølge legenden var prosesjonen på vei over Tiberbroen da erkeengelen Mikael ble sett over keiser Hadrians mausoleum, i ferd med å stikke sitt flammende sverd i skjeden som tegn på at pesten var over. Etter dette ble Hadrians mausoleum hetende , «Engelsborg». Den 50 år gamle Gregor ble valgt til ny pave, noe han absolutt ikke ønsket. Han skrev forgjeves til keiser Maurikios med bønn om å få slippe.Ifølge legenden forsøkte Gregor å gjemme seg, først i en vintønne og så i en grotte, men like forgjeves, ettersom hans gjemmesteder ble utpekt av et himmelsk lys og en hvit due. Som den første munk på pavestolen ble han konsekrert til Romas 64. biskop den 3. september 590. Gregors bok om italienske helgener og relikviekult la grunnlaget for middelalderens folketro med helgener, engler og relikvier. Hans uutlegninger om de dødes sjeler dannet grunnlag for senere teologi om skjærsilden. 21. september 591 holdt han en preken i San Clemente-kirken i Roma der han tegnet et nytt bilde av Maria Magdalena som skjøge og synder, idet han hevdet at Jesu apostel Maria fra Magdala (Markusevangeliet kap. 16,9) var samme kvinnen som Lasarus' søster Maria fra Betania og den navnløse kvinnen som vasker Jesu føtter ved banketten hos Simon fariseeren (Lukasevangeliet kap. 7,37-50 begjær, hovmod, vrede, misunnelse, griskhet, latskap og fråtseri.