De Sanctis studerte antikkens historie under den tyske historikeren Karl Julius Beloch. I 1900 ble han ekstraordinær professor ved universitetet i Torino. Etter læreren Belochs død i 1929 ble han professor ved universitetet i Roma. Alt i 1931 ble han tvunget til å gå av, fordi han nektet å avlegge fascistenes troskapsed. Etter fascismens fall fikk han stillingen tilbake, og i 1950 ble han utnevnt til senator på livstid.