Som skuespiller er Penn mest kjent for TV-programmet i rollen som doktor Lawrence Kutner og i TV-serien som karakteren Kumar Patel. Penn er også anerkjent for den kritikerroste filmen The Namesake. Penn har undervist ved University of Pennsylvania som gjesteforeleser som en del av Cinema Studies Program. Penn var en talsmann for Barack Obamas presidentkampanje i 2007. Han spilte i filmen i 2008. Den 8. april 2009 ble det annonsert at Penn ville slutte seg til administrasjonen til den nyvalgte president Barack Obama i Det hvite hus. Dette nødvendiggjorde at hans karakter Lawrence Kutner bli skrevet ut fra TV-serien .