Smithsonian Institution ble grunnlagt med hjelp av penger testamentert av den britiske vitenskapsmannen James Smithson (1765-1829), som i sitt testamente sa at dersom hans søskenbarn, Henry James Hungerford, døde uten arvinger, skulle Smithsons arvegods gå til USAs regjering for grunnleggelsen av en «institusjon for forøkelse og spredning av kunnskap». Slektningen døde barnløs i 1835, og president Andrew Jackson informerte da kongressen om testamentet, 104 960 sovereigns, eller US$ 500 000. Man grunnla en stiftelse i år 1836. Åtte år etter vedtok kongressen å grunnlegge Smithsonian Institution og beslutning ble lovfestet den 10. august 1846 av James Polk.