I 1854 rammet utbrudd av kolera og andre epidemier øya, og en rekke veldedige institusjoner for offentlige helse og sosiale tjenester ble opprettet, blant annet hjem for foreldreløse, fattighus og et mentalsykehus. Nykommere, hovedsakelig sjøfolk og handelsfolk, ga øya en ny dynamikk sammen med en demografisk og økonomisk utvikling og opprettelsen av byen Ermoupoli ble raskt den ledende havnen i Hellas. Mellom 1822 og 1865 ble Ermoupoli ombygd i en nyklassisistisk stil som blandet gresk klassisisme med elementer fra renessansen. Bygninger som rådhuset, tegnet av den tyske arkitekten Ernst Ziller, teateret Apollon ble tegnet av en italienske arkitekt som en miniatyrversjon av La Scala i Milano, hovedbiblioteket, sykehuset Vardakeio-Proio, torget Miaoulis og andre bygninger ble bygget i denne perioden.