Claudius giftet seg fire ganger. Hans første ekteskap ble inngått med den etruskiske kvinnen Plautia Urgulanilla omkring år 9, etter at han hadde vært gjennom to brutte trolovelser. Den første trolovelsen var med en fjernere slektning, Aemilia Lepida, men trolovelsen ble brutt av politiske årsaker. Den andre trolovelsen ble inngått med Livia Medullina, men hun døde brått dagen de skulle gifte seg. Urgulanilla var datter av Marcus Plautius Silvanus, som var konsul 2. f.Kr., og som hadde utmerket seg sammen med Tiberius på Balkan. Hennes farmor var Urgulania, som var en fortrolig venninne av keiserinnen Livia. Gjennom Urgulanilla fikk Claudius sønnen Claudius Drusus, men han døde i tenårene av kveling, kort tid etter at han ble forlovet med Junilla, datter av Lucius Aelius Seianus (Sejanus).