I dag bor han i North Salem, New York, sammen med sin kone; Regina Lasko, som han giftet seg med 19. mars 2009 i Teton County Courthose i den lille byen Choteau, Montana. De hadde da vært sammen siden februar 1986. 3. november 2003 fikk de sønnen Harry Joseph, oppkalt etter Lettermans far som døde av et hjerteinfarkt i 1973. Letterman hadde selv i år 2000, i en alder av 52, en bypassoperasjon med fem separate inngrep.