I november 2000 ble hun kandidat til embetet som senator for delstaten New York etter at den demokratiske senatoren Daniel Patrick Moynihan kunngjorde at han ikke ville søke gjenvalg. Først lå det an til en kamp mellom henne og New York Citys populære borgermester, republikaneren Rudolph Giuliani. Men da Giuliani etter en kreftdiagnose sa at han ikke kunne drive valgkamp, nominerte Det republikanske parti i stedet kongressmannen Rick Lazio. Clinton vant over ham med stemmeandelen 55 mot 43 prosent.