I 2003 kom en ny S4 basert på Audi A4 B6 som ble lansert to år tidligere. Denne modellen hadde en ny V8-motor på 4,2 liter som utviklet 344 hk. Som vanlig for å følge tradisjonene fantes denne modellen også med permanent firehjulsdrift, Quattro. I 2005 fikk Audi A4 B6 en ansiktsløftning og ble da kalt Audi A4 B7, dette året presenterte Audi den nye RS4. Den hadde en 4,2-liters FSi V8-motor som utviklet hele 420 hk og man fikk den som sedan, kombi og cabriolet. Oppfølgeren til denne kom i 2007 sammen med Audi A5-baserte RS5.