Saint Joseph ble grunnlagt av pelshandleren Joseph Robidoux, og fikk bystatus i 1843. I begynnelsen var byen en hendelsesrik utpost på grensen til det ville vesten på andre siden av elva, hvor man kunne handle inn forsyninger til reisen videre vestover. Saint Joseph var den vestligste byen hvor jernbanen gikk, helt til etter den amerikanske borgerkrigen.