Calhoun hadde flere toppolitiske verv i USA i løpet av sin karriere. Han satt i Representantenes hus i Kongressen fra 1810 fram til 1817, da han ble landets krigsminister (forløperen til dagens forsvarsminister) under president Monroe. Han var senator fra Sør-Carolina 1832–1843 og 1845–1850.