Ashley flyttet til Missouri før det var blitt amerikansk ved Louisianakjøpet i 1803. Han bosatte seg i Saint Louis og skapte en mindre formue ved kruttproduksjon. Dette gjorde han på grunnlag av et funn i en hule av salpeter, nær Current Rivers kilder i Missouri. Under 1812 års krig ble han utnevnt til brigadegeneral i militsen. Da Missouri i 1820 ble en stat i unionen ble han valgt han tin dess første viseguvernør.