Den 7. september 2008 ledet Romo Cowboys til en 28–10 seier over Cleveland Browns i sesongåpningen, hvor Romo fullførte 24 av 32 pasninger for 320 yards og en touchdown. Etter kampen trengte Romo 13 sting på et stort kutt på haken som han fikk i tredje kvarter da linebacker Willie McGinest traff ham i haken med hjelmen. McGinest ble bøtelagt $7 500 for taklingen.