Året er 1891. Mesterdetektiven Sherlock Holmes (Robert Downey jr.) etterforsker en sak om et bombeattentat, som det viser seg at hans tidligere flamme Irene Adler (Rachel McAdams) er en indirekte del av. Han tar et brev som Irene har i besittelse for å finne ut mer om hva saken dreier seg om, noe som gjør at hennes arbeidsgiver, den onde, slu professor Moriarty (Jared Harris), tar livet av henne.