I 2010 fikk Clarke rollen som Daenerys Targaryen i HBO sin fantasy- og dramaserie , basert på bokserien av George R.R. Martin. Hun fikk rollen etter at den britiske skuespilleren Tamzin Merchant ble erstattet av upubliserte årsaker. TV-serien premierte i april 2011 og fikk en god mottakelser og ble dermed utvidet med nye sesonger. Hun spilte i rollen i alle seriens åtte sesonger. Clarke ble i 2013 nominert til en Emmy-pris som for rollen hennes som Daenerys.