Handlinga er bygget opp rundt to fortellinger. Den ene handler om Jill McBain. Hun er en desillusjonert, men sterk kvinne, på vei til å møte sin nye familie. Familien er imidlertid blitt massakrert av Frank og hans bandittgjeng. Den andre fortellingen tar utgangspunkt i Morton, som har leid inn Franks gjeng for å rydde vei for jernbanen han holder på å bygge. En mystisk mann med munnspill og desperadoen Cheyenne tar loven i egne hender, og forsøker å oppspore Frank og Morton. “The Man” knytter de to handlingsforløpene sammen. I store deler av filmen er han en mystisk person hvis motiver er ukjente.