I likhet med tidligere Resident Evil-spill, handler også dette spillet om zombier og monster å slåss mot. I den første halvdelen får spilleren kontroll over karakteren Claire Redfield. I den andre halvparten av spillet blir brukt sammen med broren Claire`s Chris. Grunnleggende handlinger inkluderer blant annet løping, angrep, samt skyve og klatre på forskjellige objekter. En rekke elementer som spilleren samler på kan også brukes til å finne ledetråder for å løse gåter.