Den 29. juni annonserte Colts at Luck hadde signert en 6-årig kontraktforlengelse verdt $140 millioner med $87 millioner garantert, som gjorde ham til den best betalte spilleren i ligaen. I en 41–10 seier over New York Jets i uke 13 hadde Luck 278 pasningsyards og fire touchdowns, som tjente ham AFC Offensive Player of the Week-tittelen. I 2016-sesongen kastet Luck for 4 240 yards og 31 touchdowns, og hadde en karriererekord med en prosentandel fullførte pasninger på 63,5%, til tross for at han stod over en kamp med en hjernerystelse. Han ble rangert som #51 på NFL Top 100 Players of 2017. Ikke lenge etter sesongslutt hadde Luck en skulderoperasjon på kastearmen (høyre) for å fikse en skade som stammet fra 2015.