Kaepernick slet under den nye hovedtreneren Jim Tomsula i 2015. en dag etter ett tap på 27–6 mot St. Louis Rams i uke 8 mistet Kaepernick stillingen som starter til reserven Blaine Gabbert for uke 9 mot Atlanta. Med Gabbert som ny starter sikret 49ers en knapp seier, 17–16. Den 21. november annonserte 49ers at Kaepernick kom til å være ute resten av sesongen med en skadet venstre skulder som måtte opereres. Han avsluttet sesongen med 1 615 pasningsyards, seks touchdownpasninger, fem interceptions og 256 yards og én touchdown på løp i de ni kampene han spilte.