Etter å ha lært å spille gitar ved å høre på radioen utviklet han en tidlig interesse for rock & roll og rhythm and blues, og mens han gikk på videregående skole spilte han i en rekke band. Hans første innspilling var som medlem av en doo-wop-gruppe som ble kalt for The Jades. I 1956 fikk Reed, som var bifil, elektrokonvulsiv terapi som tenåring, noe som var ment å kurere hans bifili; han skrev om denne erfaringen i sangen «Kill Your Sons» (1974).