I perioden 1921–52 var han direktør for Harvard College Observatory i Cambridge, Massachusetts, og studerte der magellanske skyer og variable stjerner som videre fortsettelse av hans diskusjon om universets struktur. Han studerte dels alene og dels sammen med andre – blant annet sin kone Martha Betz Shapley – lys- og fargekurver for enkelte variable stjerner, og beregnet banen for formørkelsesvariabler.