I fjerde sesong ender Tony og Ralph omsider opp i en voldsom slåsskamp i Ralphs hjem, der Tony til slutt dreper ham. Bakgrunnen var at Tony mistenkte ham for å ha drept deres felles veddeløpshest Pie-O-My i en mistenkelig brann. I tillegg til dette mislikte Tony hans voldelige oppførsel mer og mer. Dette, sammen med drapet på strippersken og en nylig strid mellom Ralph og Johnny «Sack», var det som fikk begeret til å renne over for Tony. Spenning mellom Tony og hans hustru Carmela når nye høyder når en av hans elskerinner ringer hjem til ham og snakker med Carmella. Hendelsen fører til at han flytter ut. Tony blir oppsøkt av Johnny Sack (New York-mafiaens høyre hånd) som kommer med et forslag om at hans gruppe er villig til å myrde hans egen boss, Carmine Lupertazzi, men Tony ender opp med å avslå tilbudet. Adriana, Christophers samboer, blir tvunget til å bli informant for FBI når en kvinnelig FBI-agent lurer henne til å tro at hun er hennes venninne og senere sørger for å få henne arrestert for besittelse av narkotika. Klemt mellom to alternativer der det ene innebærer flere års fengselsstraff og det andre informant, velger hun det siste.