La Mettrie står egentlig ikke for en mekanistisk materialisme. Han utviklet derimot – med utgangspunkt i Descartes – en strengt erfaringsorientert materialisme og som benekter alle metafysiske forutsetninger eller konklusjoner. Følgelig definerer han sjelen – et sentralt konfliktpunkt i den tidlige opplysningstiden – som resultat av komplekse kroppsfunksjoner. Dermed fremstår sjelen ikke bare som påvirket av individuelle forandringer (f. eks. av kroppslige funksjonsforstyrrelser eller pga. læring) men også som et resultat av en biologisk utvikling. Med dette avvek La Mettrie radikalt fra Descartes, som hadde antatt en dualisme av ånd og materie. La Mettrie var altså en materialistisk monist og en konsekvent ateist, og i motsetning til sine samtidige ikke en rolig en. Mens nesten alle prominente representanter for opplysningstiden plasserte sin morallære på samme trinn som den kristne morallære, proklamerte La Mettrie – selv om han la ordene i munnen på et fingert «skrekkelig menneske» – at verden aldri skal bli lykkelig om den ikke blir ateistisk.