Michele Pennisi var seminarist ved i Roma, og mottok presteordinasjonens sakrament av biskop Carmelo Canzonieri den 9. september 1972. Deretter arbeidet han som lærer ved forskjellige statlige og kirkelige institutter. Fra 1985 til 1992 var han rektor for bispedømmeseminaret i Caltagirone. Etter å ha tjent som biskoppelig vikar for kulturell og sosial pastoral omsorg fra 1993 til 1997, dro Pennisi til Roma der han var blitt rektor for . Han onnehadde dette embetet til han ble utnevnt til biskop.