Arquette ble født inn i den berømte Arquette-familien som sønn av skuespilleren Cliff Arquette. Han var en etterkommer av oppdageren Meriwether Lewis. og far til skuespillerne Alexis Arquette og Richmond Arquette. Han var også svigerfaren til skuespillerinnen Courteney Cox og Thomas Jane. Og tidligere var han svigerfaren til skuespilleren Nicolas Cage.