Kaptein Jack Sparrow (Johnny Depp) reiser til London for å finne en person som utgir seg for å være ham. Bedrageren rekrutterer ifølge ryktene en besetning for å lete etter den legendariske Ungdomskilden. Først prøver imidlertid Sparrow å redde sin tidligere førstestyrmann Joshamee Gibbs (Kevin McNally) fra galgen. Det ender med at begge blir begge tatt til fange og ført fram for kong George II (Richard Griffiths). Han vil at Sparrow skal være veiviser for en engelsk ekspedisjon som kan finne Ungdomskilden før spanjolene gjør det. Sjef for ekspedisjonen er Sparrows gamle nemesis, kaptein Hector Barbossa (Geoffrey Rush), nå i den britiske marinens tjeneste, etter at han har mistet både Sparrows gamle skip «Black Pearl» og et bein.