Disse massive festningsverkene viste seg å være utilstrekkelige i å slå tilbake angrep fra muslimene i Egypt i 1444 og av Muhammad II (eller Mehmed II) i 1480. I 1522 falt festningen i Rhodos for den store hæren til sultan Suleiman og de andre øyene ble tatt i løpet av et år. De gjenværende ridderne flyktet videre til Malta.