Sahle-Work har vært spesialrepresentant for FNs generalsekretær og sjef for Bureau Intégré de l'Organisation des Nations Unies en Centrafrique (BINUCA). I 2011 ble hun utnevnt til generaldirektør for FNs kontor i Nairobi (UNON) da denne stillingen ble opprettet. I 2018 utnevnte FNs generalsekretær António Guterres henne til sin spesialrepresentant til Den afrikanske union og ga henne rang som undergeneralsekretær.