Elva har utspring mellom Prickeny Hill og Enoch Hill i Carsphairn Hills, 7 km øst for Dalmellington i East Ayrshire. Den renner først mot nord, før den snur mot øst og passerer gjennom et landskap preget av dagbruddene til de nå nedlagte kullgruvene ved New Cumnock. Den renner inn i Dumfries and Galloway og passerer byen Sanquhar, og snur deretter gradvis mot sørøst og sør. Landskapet ved denne midtre delen av elva, hvor den passerer byen Thornhill, er hovedsakelig jordbruksland og skog. I sitt nedre løp renner Nith gjennom de urbaniserte områdene i og rundt Dumfries, før den fortsetter videre mot sør til munningen i Solway Firth ved Glencaple.