Wainwright ble født i en meget musikalsk familie, yngste søster av Loudon Wainwright III, var hennes tenår påvirket av en mengde ulike kunstnere, forfattere og musikere. Hun lærte å spille piano og så sin eldre bror bli en kjent musiker. Ved å skrive og fremføre sin musikk på de ulike scenene i kunstnerkvarteret Greenwich Village utviklet hun etterhvert sin egen musikk. «Det var noe uanstrengt av den kreative flom på det stadiet i mitt liv,» har hun sagt. «Jeg tenkte ikke, jeg var bare fly uten frykt».