Med sin store hær hadde han til hensikt å etablere Selevkideriket som den fremste statsmakten i den hellenistiske verden, men disse planene om et imperium kolliderte med den nye stormakten ved Middelhavet, Roma og den romerske republikk. I slagene ved Thermopyle (191 f.Kr.) og Magnesia (190 f.Kr.), ble Antiokos' styrker fullstendig beseiret og han ble tvunget til å inngå fred og signere Apamea-avtalen i 188 f.Kr. hvor den fremste klausulen var at han måtte betale en stor erstatning, trekke seg ut av Anatolia og aldri igjen forsøke å ekspandere Selevkideriket vest for Taurusfjellene. Kongedømmet Pergamon og republikken Rhodos, Romas allierte i krigen, ble gitt de tidligere selevkideområdene i Anatolia.