Han opptok uten å vende seg mot det bysantinske keiserdømmet også striden mot Leo III Isaurierens billedstormende politikk og trosset med fremgang alle keiserhoffets forsøk på å styrte ham og nektet å betale en skattepålegg til keiseren. Han pleide kontakter viden rundt, som nord for Alpene med de bairiske stammers hertugdømme, med langobardene, og med Aquitania. I de kristne deler av Midt-Europa nøt pave Gregor den største anseelse. Han trådte i forbindelse med den angelsaksiske Wynfreth (Bonifatius), gav ham den 15. mai 719 misjonsfullmakt over de tyske områder og oppdrag å organisere den fremvoksende kristendom der. Etter at Bonifatius hadde misjonert i Thüringen og Hessen, utnevnte pave Gregor ham til biskop i 722 uten fast avgrensning av hans jurisdiksjonsområde. Bonifatius stod i jevn brevkontakt med pave Gregor. Paven anbefalte i et skriv til Karl Martell, som han gav Bonifatius i oppgave å overbringe, at gode forhold måtte bestå mellom Roma og frankerne.