St. Thomas var den første av Danmarks tre hovedøyer i Dansk Vestindia. Den første danske bosettingen fant sted i 1666 og ble en del av Vestindisk-guineisk Kompagnis koloni i 1672. I 1671 ble festningen Fort Christian påbegynt og er i dag den eldste bygningen på Jomfruøyene. St. Thomas ble erklært frihavn i 1724, og gjennom 1700-tallet opplevde øya sterk vekst på grunn av sine sukkerplantasjer. Øya ble et viktig handelssentrum inntil slavehandelen ble avskaffet i 1848.