Wilder begynte sin karriere på teaterscenen og gjorde sin debut som filmskuespiller med filmen i 1967. Hans første store rolle var som karakteren Leopold Bloom i filmen fra 1968. Han jobbet tett sammen med forfatter og regissør Mel Brooks, blant annet med filmen fra 1974. For denne filmen mottok de to en oscarnominasjon i kategorien «beste filmatisering».