Pellistri ble med i Manchester United den 5. oktober 2020, for en rapportert overgangssum på £9 millioner, på en femårskontrakt. Diego Forlan, som den gang var trener for Peñarol, støttet Pellistri i en samtale med Manchester United-manageren og tidligere lagkameraten Ole Gunnar Solskjær, hvor han sammenlignet den unge spilleren med Ryan Giggs og la vekt på hans evne til å snakke engelsk. Hans første mål i pre-season var den 18. juli 2021, mot , i en 2–1 borteseier på Pride Park.