På 1200-tallet ble byen et økonomisk og militært sentrum i nordlige Kroatia. I samband med de osmanske angrepene på det habsburgske rike fikk byen en defensiv struktur og bygninger ble oppført rundt den gamle borgen. Varaždin fikk dermed form av en typisk middelaldersk festningsby. Tidlig på 1300-tallet kom malteserriddere til byen. De lot bygge en kirke og et kloster der.