Allerede to dager etter at Chase ble valgt inn i senatet for andre gang ble han utnevnt til landets neste finansminister, og etterfølger av John Adams Dix, av den nyvalgte presidenten Abraham Lincoln. Som finansminister under Lincolns kabinet fra 1861 til 1864 under de første tre årene av den amerikanske borgerkrigen var han med på to vestentlige endringer i amerikansk finanspolitikk. Den første vesentlige endringen gikk på etableringen av et nasjonalt banksystem, mens det andre gikk på utstedelse av lovlige papirvalutaer, hvor det sistnevnte var Chase sin fortjeneste. Det var han som foreslo ideen og utarbeidet de viktigste prinsippene og flesteparten av detaljene, samt ledet ann saken fremfor kongressen for å få den igjennom.