Han ble draftet av Bills for å være lagets nye quarterback, men pådro seg flere skader og klarte ikke å prestere på banen. Etter å ha startet 10 kamper i sin nykommersesong, med 1 972 pasningsyards og 11 touchdowns hadde Manuel bare syv kampstarter og åtte touchdownpasninger over de tre neste sesongene, og var tredje quarterback bak Kyle Orton og Tyrod Taylor. Etter å ha forlatt Bills tilbrakte han ett år med Oakland Raiders og spilte ingen kamper i 2018-sesongen, før han signerte med Kansas City Chiefs i 2019 og eventuelt pensjonerte seg i offseason samme år.