I 1999 tok han fire etappeseire og vant Tour de France sammenlagt foran Alex Zülle. De kommende årene var det ingen som klarte å slå han, og han endte på syv sammenlagtseire på rad. Før Armstrong hadde ingen syklist vunnet Tour de France mer enn fem ganger på rad. Armstrong ble den andre amerikaneren som har vunnet Tour de France, den første var Greg LeMond, som vant tre ganger. Lance Armstrong la opp som profesjonell syklist rett etter sin syvende Tour de France-seier.