Området som i dag er Syria ble i oldtiden dominert eller hersket over av en rekke ulike folkegrupper og imperier, som inkluderte egypterne, hettittene, hebreerne, arameerne, fønikerne, assyrerne, perserne og hellenere. På 500-tallet før Kristus ble Syria erobret av det persiske Akamenide-dynastiet, som også innlemmet alle de omliggende områdene og hele Sørvest-Asia i sitt store rike. To århundrer senere erobret Kongedømmet Makedonia under Aleksander den store det persiske riket. Etter Aleksanders død ble Syria en del av det hellenistiske Selevkidriket, som kom til å vare i flere hundre år. Selevkidenes hovedstad var i Antiokia, som historisk sett lå i Syria men i dag ligger over grensen mot Tyrkia. Syria ble utsatt for hellenistisk kultur, som Antiokia ble et senter for.