Den 26. november 1504 døde Isabella. Ferdinand gjorde krav på tronen i stedet for sin svigersønn Filip I av Kastilla, og Cisneros hjelp med å megle i tvisten ved overenskomsten i Salamanca som gjorde Filip til konge av Kastilla. Da Filip døde i 1506, var Ferdinand i Napoli, og Cisneros satte opp et forretningsministerium i kongens fravær, og stanset et kupp fra en gruppe høye adelsmenn fra å overta tronen. I bytte mot sin lojalitet gjorde Ferdinand Cisneros til storinkvisitor for Kastilla og León i 1507, og bad paven å gi ham kardinalshatten. Kardinalsutnevnsen kom i 1507, med som tittelkirke.