Buffalo Philharmonic Orchestra ble dannet i 1935 og opptrer i Kleinhans Music Hall, hvis akustikk har blitt rost. Selv om orkesteret nesten ble oppløst på slutten av 1990-tallet på grunn av mangel på finansiering, stabiliserte filantropiske bidrag og statsstøtte det. JoAnn Falletta ble utnevnt til musikksjef for Buffalo Philharmonic Orchestra i 1998. Tidligere musikksjefer for Buffalo Philharmonic Orchestra har vært William Steinberg, Josef Krips, Lukas Foss, Michael Tilson Thomas, Semyon Bychkov og Maximiano Valdés. Andre kjente dirigenter som har ledet orkesteret inkluderer Leonard Bernstein, Igor Stravinsky, Ralph Vaughan Williams, Sir Neville Marriner og Henry Mancini. Under ledelse av JoAnn Falletta har orkesteret mottatt en rekke Grammy Award-nominasjoner og vunnet Grammy Award for beste moderne klassiske komposisjon i 2009.