I 1821 ble Brisbane utnevnt som guvernør av New South Wales, en post han holdt frem til 1825. Gjennom sin tid som guvernør måtte han løse flere problemer knyttet til den raske veksten av kolonien. Han jobbet med valutareform og landreform. Han etablerte den første jordbruksskolen i New South Wales og eksperimenterte med dyrkning av tobakk, bomull, kaffe og newzealandsk lin.