Under Kubiak planla Broncos å bruke et angrep med fokus på løp med soneblokkering som passet med quarterback Peyton Mannings shotgun-stil for pasningsspill, men møtte problemer med flere endringer og skader på angrepsrekken, samt at en aldrende og skadet Manning hadde sin statistisk svakeste sesong siden han var nykommer med Indianapolis Colts i . I tillegg til at han ble 39 i offseason i 2015 pådro Manning seg en hælskade om sommeren. Til tross for at laget startet sesongen 7–0 ledet Manning ligaen i interceptions. I uke ti pådro Manning en delvis avriving av plantar fascia i sin venstre fot. Han satte NFL-rekorden for pasningsyards i en karriere i samme kamp, men etter å ha kastet fire interceptions ble han tatt ut av kampen og erstattet av Brock Osweiler, som tok over som kampstarter ut store deler av seriespillet. Etter en sakte start i Denver sesongfinale mot San Diego ble Osweiler tatt ut, og Manning returnerte til banen. Han tok tilbake posisjonen som kampstarter for sluttspillet ved å lede laget til en 27–20 seier som sikret Broncos første seed i AFC. Under defensive coordinator Wade Phillips, som erstattet sin forgjengers komplikerte les-og-reager-plan med en enklere mer aggressiv tilnærming, var Broncos' forsvar rangert som #1 i yards tillatt og sacks, og i likhet med de tre forrige sesonger satte laget flere individuelle, liga- og lag-rekorder. Med et forsvar som løftet et lag som opplevde problemer på angrepssiden av ballen, avsluttet Broncos seriespillet 12–4, og sikret hjemmebane gjennom sluttspillet.