I 332 f.Kr. invaderte Aleksander den store, konge av Makedonia (og Hellas), det persiske akamenidedynastiets satraprike Egypt. Han besøkte Memfis og reiste til Amuns orakel i Siwa-oasen i 331 f.Kr. Orakelet erklærte ham for å være en sønn av Amun. Han forsonet seg med egypterne ved å vise respekt for deres religion, men han utpekte grekere til bortimot alle høyere posisjoner i landet, og grunnla en ny by ved kysten av Middelhavet for å bli den nye hovedstaden og som han oppkalte etter seg selv, Alexandria. Egypts rikdommer kunne nå bli høstet og utnyttes til Aleksanders erobringer av resten av det persiske rike. Tidlig i 331 f.Kr. var han klar for å reise, og ledet sine styrker ut av Egypt og inn i Fønikia. Aleksander lot Kleomenes fra Naukratis være den herskende stedfortreder for seg selv med å administrere landet i hans fravær, men han kom aldri tilbake til Egypt.