Før spanjolenes ankomst mot slutten av 1500-tallet var området preget av jeger- og sankerkulturer. Urbefolkningen gjorde sterk motstand mot spanjolene helt fram mot 1700-tallet. Fra slutten av 1500-tallet etablerte imidlertid spanjolene misjonsstasjoner og kvegfarmer, og jordeiendommene kunne bli svært store. Lojale urfolk fra Tlaxcala ble bragt inn for å befolke området. Etter selvstendigheten i 1821 var Texas en del av staten Coahuila, men Texas gikk tapt i 1846. I 1864 søkte frihetshelten Benito Juárez tilflukt i Saltillo mens kampene mot franske inntrengere fortsatte lenger sør. Under revolusjonskrigene ble det utkjempet flere slag mellom Pancho Villa og regjeringsstyrkene i 1913 og 1914. Fra slutten av 1800-tallet var veksten i kvegdrift og industri svært stor i Coahuila.