Spilleren tar på seg rollen som Ayano Aishi (Yandere-chan), en japansk skolejente som har forelsket seg i en gutt som heter Taro Yamada (eventuelt en jente som heter Taeko Yamada), som hun kaller for «Senpai». I løpet av ti uker blir ti andre elever forelsket i Senpai, og Ayano må hindre dem i å uttrykke sin kjærlighet for han. Siden hun er yandere, kan dette gjøre på flere måter, blant annet ved å drepe de andre elevene, utpresse dem, eller ellers sabotere dem. Gjennom spillet kan Ayano få hjelp fra en informasjonssmegler som kaller seg selv for «Info-chan». Hun kan gi Ayano våpen, planer og annet som kan hjelpe henne med å forhindre de andre elevene å uttrykke sin kjærlighet for Senpai, i bytte mot trusebilder. Ayano må også unngå å bli sett mens hun gjør det hun må for å forhindre de andre elevene i å uttrykke sin kjærlighet, ellers blir man straffet med alt fra et dårlig rykte, som kan gjøre det vanskeligere å fullføre spillet, til at man taper spillet. Å drepe andre elever vil også skape et dårligere skolemiljø, som gjør de gjenværende elevene mer mistenksomme og engstelig. I løpet av spillet kan Ayano også bli med i skoleklubber og delta i timene for å få bonuser, som lettere tilgang til våpen og at de andre elevene vil bli mindre mistenksomme.