Han var sønn av Ahmose I og Ahmose-Nefertari, men hadde minst to eldre brødre: Ahmose-ankh og Ahmose Sapair, og var således ikke forventet å arve tronen. Imidlertid en gang i de åtte årene mellom Ahmoses 17. regjeringsår og hans død, døde også det utpekte etterfølgeren, og Amenhotep ble kronprins. Etter at han overtok tronen ved sin fars død styrte han i rundt 21 år. Selv om hans tid som farao er dårlig dokumentert er det mulig å lime sammen en grunnleggende historie fra tilgjengelig bevis og kunnskap. Han arvet det egyptiske riket etter sin fars erobringer og gjenforening av Øvre og Nedre Egypt og beholdt overherredømme over Nubia i sør og over Nildeltaet, men forsøkte antagelig ikke å opprettholde egyptisk makt i Levanten. Han fortsatte innenrikspolitikken til sin far med å gjenoppbygge templer i Øvre Egypt og revolusjonerte gravbyggene ved å adskille sin grav fra sitt gravtempel. Det etablerte en trend i kongelige gravmonumenter som kom til å vare ut hele perioden med det nye rike. Etter sin død ble guddommeliggjort som skytsgud for Deir-el-Medineh.