I 1965 spilte Nico inn sin første singel, «I'm Not Sayin» på Andrew Loof Oldhams plateselskap Immediate. I New York ble hun kjent med Andy Warhol, og hun fikk en rolle i hans film Gjennom Warhol fikk hun også kontakt med bandet The Velvet Underground, og dets debutalbum fra 1967 bærer preg av Nicos karakteristiske dype alt-stemme og tyske aksent. Under samarbeidet med Velvet Underground, hvor hun aldri var offisielt medlem, fikk hun også kontakt med John Cale, som sammen med Lou Reed utgjorde stambesetningen. Cale fikk betydelig innflytelse på hennes karriere. Begge forlot bandet i 1968, og Cale produserte hennes debutalbum , som ble innspilt i 1967 og inneholdt låter av blant annet Bob Dylan, Tim Hardin, Lou Reed, Jackson Browne og John Cale selv. Cale fortsatte som produsent på LP-en året etter, hvor Nico fjernet seg fra den mer romantiske pop-stemningen i det første albumet. Også og ble produsert av Cale.