Til tross for at han ikke hadde spilt amerikansk fotball i college trente Nehemiah med flere lag i NFL i 1982, inkludert San Francisco 49ers, Pittsburgh Steelers, Washington Redskins, Dallas Cowboys, Philadelphia Eagles, New York Giants og New England Patriots; han signerte kontrakt med 49ers. I løpet av sine år som wide receiver tok han imot 43 pasninger for 754 yards, 17,5 yards i snitt, og fire touchdowns. Han var en del av laget som vant Super Bowl i 1984-sesongen, men spilte ikke en viktig rolle i seieren. Karrieren hans blir ofte sett på som en skuffelse – mange mener at den representerer en av de største feilstegene av 49ers' hovedtrener Bill Walsh – og Nehemiah blir ofte sammenlignet med friidrettsutøveren Jimmie "Oops" Hines som fikk kallenavnet fordi han hadde problemer med å ta imot pasninger. En fordel med Nehemiah var at når han var på banen ble motstandernes forsvar tvunget til å trekke dypt tilbake på banen. Han ble ofte dekket opp av to motspillere som i seg selv var en suksess. Etter at 49ers draftet Jerry Rice i første runde av draftet i 1985 gikk Nehemiah tilbake til friidretten etter han ble kuttet fra laget.