En annen teologisk debatt skjedde på 400-tallet over den lære som Nestorius, en patriark i Konstantinopel, sto for. Hans lære sa at ordet Gud ikke var guddommelig forent med menneskelig natur, men bodde i mannen Jesus. Som en konsekvens av dette benektet han tittelen «Mor av Gud» for jomfru Maria, og erklærte at hun i stedet var «Mor av Kristus» (). Da dette nådde den aposteliske trone til Sankt Matteus, det vil si den koptiske pave Kyrillos av Alexandria, reagerte han hurtig for å korrigere bruddet med ortodoksien, og ba Nestorius angre seg. Da denne nektet å endre sin lære, møtte de geistlige i Alexandria til et hastemøte og deres enstemmige enighet ble meddelt pave Kyrillos som sendte et brev til Nestorius.