Det var ikke bare musikkarrieren som skrantet på denne tiden. Hans første kone, Claudette (Frady) ble 6. juni 1966 drept i en motorsykkelulykke, og to år senere, i 1968, omkom to av hans tre sønner (Roy jr. f. 1958 og Anthony f. 1962) da huset deres i Old Hickory Lake i Hendersonville brant ned til grunnen. Dette skjedde mens Orbison var på turné i England.