Mosjøen er et kommunikasjonssentrum på Helgeland. Fra Mosjøen er det 71 kilometer til Sandnessjøen i vest, 87 kilometer til Mo i Rana i nord og 160 kilometer til Brønnøysund i sør. Veiavstanden til Bodø er 318 kilometer og 393 kilometer til Trondheim. Europavei 6 går gjennom byen. Fra byen er det daglige avganger med buss fra Mosjøen rutebilstasjon, med tog fra Mosjøen stasjon på Nordlandsbanen og med fly fra Mosjøen lufthavn sør for byen. Det går ferge til bygder langs Vefsnfjorden. Havnen er en av de største i Nord-Norge.