James Buchanan fra Franklin County, den eneste president som har vært ungkar, var også den eneste som er født i Pennsylvania. Slaget ved Gettysburg — det fremste vendepunktet under den amerikanske borgerkrigen — skjedde i nærheten av Gettysburg i Adams County. Rundt 350 000 fra Pennsylvania tjenestegjorde i nordstatenes hær, inkludert rundt 8 600 afroamerikanske frivillige. Guvernør Andrew Curtin var en sterk tilhenger av krigen og oppfordret andre guvernører om å gjøre det samme, mens tidligere Pennsylvania-senator Simon Cameron fungerte som amerikansk krigsminister før han ble fjernet.