I 1986 kunngjorde Richard Pryor at han var rammet av multippel sklerose. Hans siste rolle var i av David Lynch i 1997. Han hadde også en gjesteopptreden i i 2004, hvor han var sengeliggende hele tiden (grunnet sykdommen), for å fremme arbeidet for å finne en kur mot MS. Pryor døde av hjertestans 65 år gammel om morgenen 10. desember 2005. Han har en stjerne på Hollywood Walk of Fame.