TV-serien finner sted i slutten mot 1980-årene og begynnelsen av 1990-årene, og følger Sheldon Cooper som går på videregående skole i den fiktive byen Medford, Texas. Som en ni år gammel gutt (i den første sesongen) som går på videregående, forsøker han så godt han kan å passe inn i en en verden full av mennesker, inkludert hans egen familie og venner, som ikke helt vet hvordan de burde takle hans unike intellektuelle evner eller sosial udugelighet. Flere episoder gir muntlige eller skriftlige referanser til historiske eller pop-kulturelle begivenheter fra den aktuelle tidsepoken.