Tilsits historie begynte med Den tyske orden, som oppførte festningen Burg Tilsit 1406–1409. Det oppstod snart en bosetning her som fra slutten av 1400-tallet utviklet seg til et økonomisk sentrum i regionen. I 1552 fikk Tilsit bystatus av hertug Albrecht av Preussen. Under syvårskrigen 1758–1762 ble byen okkupert av russiske styrker, men kom stort sett uskadet fra det. Det samme var tilfellet da Napoleons tropper var innom byen under den fjerde koalisjonskrig i 1807. Samme året undertegnet Napoleon og tsar Aleksander I av Russland en ikkeangrepspakt i Tilsit (Tilsit-avtalen).