Samme år giftet Lisa seg for andre gang, nå med en kvinne fra omahastammen. Han rakk å ta seg ytterligere en hustru, Mary Hempstead Keeney, som tilbragte vinteren 1819-20 i Fort Lisa med ham. Hun syntes imidlertid at tilværelsen i Nebraska var for spartansk om vinteren og overtalte våren 1820 Lisa til å bosette seg i Saint Louis, der han døde sensommeren samme år.