Den 12. februar 1736 giftet hun seg, 18 år gammel, med sin tremenning, hertug Frans av Lothringen. Gjennom giftermålet ble herskerhuset Habsburg-Lothringen grunnlagt, fordi Maria Teresia var huset Habsburgs arving. Frans sørget for at hans kone fikk en like god utdanning som en mannlig arving.