Etter okkupasjonen i 1940 ble han medlem av det såkalte Administrasjonsrådet, en midlertidig regjering for Norge. Han ble også tidlig i krigsårene en sentral mann i , en viktig motstandsgruppe under den andre verdenskrig. Seip ble 11. september 1941 avsatt fra sin stilling ved universitetet av okkupasjonsmakten og arrestert. Han var internert på Grini og i Sachsenhausen, han ble løslatt fra Sachsenhausen i desember 1942 uten lov til å vende tilbake til Norge. Først måtte han bo i München og fra april 1943 i Berlin. Etter bombingen 23. november 1943 flyttet han til landsbyen Gross Kreutz utenfor Potsdam og ble der «sivilinternert» sammen med familien Hjort. Der var han sammen med Johan B. Hjort ledende i arbeidet med å hjelpe skandinaviske fanger i Tyskland. Seip skriver selv at Sven Hedin besøkte ham i leiren i 1943 og hadde talt hans sak overfor den tyske ledelsen. Adolf Hoel og Olaf Brochtok opp Seips situasjon med tyske myndigheter og med universitetet i Berlin. Scharffenberg nevner at prins Eugen, den svenske diplomaten Richert og den finske diplomaten Kivimäki medvirket til at Seip ble løslatt, Felix Kersten skal ha spilt en viktig rolle ved å påvirke Himmler.