Pasientregisteret ble opprettet i 1997 av Helse- og omsorgsdepartementet. Registeret ble frem til 31. desember 2006 drevet av forskningsinstituttet SINTEF Helse på kontrakt for departementet. Fra og med 1. januar 2007 ble NPR en egen avdeling i daværende Sosial- og helsedirektoratet, med lokaler i Trondheim og Oslo. Helseregisterloven ble i februar 2007 endret og hjemler fra da av NPR som landets 8. sentrale helseregister.