I wildcardrunden mot Chicago Bears kastet Brees for 265 yards og to touchdowns da Saints vant 21–9. Sesongen ble avsluttet med et 30–20 tap mot divisjonsrivalene Tampa Bay Buccaneers i divisjonsrunden, hvor Brees kastet for 134 yards, en touchdown og tre interceptions. Den 6. februar 2021 annonserte Saints at de hadde reforhandlet Brees' kontrakt, som senket lønnen hans for neste sesong ned til $1,075 millioner og reddet laget en del plass i forhold til lønnstaket. Den 14. mars 2021, nøyaktig 15 år etter at Brees signerte sin første kontrakt med New Orleans Saints, annonserte Brees at han skulle pensjonere seg etter 20 sesonger i ligaen. Saints plasserte ham på reserve/retired-listen 11. juni 2021.