Kongedømmet Pontos nådde sitt høyeste framgang under Mitridates VI av Pontos som fikk tilnavnet , men vanligvis kalt for «den store». I mange år drev han innbitt krigføring mot romerne. Under ham omfattet kongedømmet Pontos ikke bare pontiske Kappadokia, men også kystlinjen fra grensen av Bitynia til Kolkhis, deler av innlandet av Paflagonia og Armenia Minor (mindre Armenia, vest og nordvest for oldtidens kongedømme Armenia). Til tross for å herske over sistnevnte region, var Mitridates VI en alliert av den armenske kong Tigranes I av Armenia som han giftet sin datter Kleopatra til for å styrke forbindelsen. Overmakten til det store Romerriket ble dog for stort til å stå imot for regionale makter, og både Mitridates VI og Tigranes I ble beseiret i de mithridatiske kriger som førte Pontos inn under romersk styre.