Med ankomsten av U.S. Highway Systemet i 1920- og 1930-årene ble U.S. Route 64 bygget vest fra Memphis, gjennom Wynne, og til punktene vestenfor. Også nord-sør-veien Arkansas Highway 1 ble bygget gjennom Wynne, noe som gjør det til et viktig knutepunkt for veier i flere tiår, i tillegg til å være en jernbaneby. Siden ankomsten av Interstate Highway Systemet har Interstate 40 i stor grad fjernet langdistansetrafikk bort fra Wynne.