Under de antimormonske forfølgelser i Missouri sent i 1830-årene mistet han alt sitt gods og måtte tåle mye motgang. I 1840 og 1841 misjonerte han i England. Mange av dem han konverterte kom over til USA og slo seg ned i de mormonske bosetninger der. I 1840-årene var Brigham Young en av dem som grunnla byen Nauvoo i Illinois ved elven Mississippi. Den var den gang omtrent jevnstor med Chicago, og ble kirkens hovedsete.