Gianfrancesco i sin egenskap som hærfører av Venezias hær måtte ofte reise inn til Venezia for konferanser og etterlot da Isabella i Mantova på egen hånd ved , det gamle palasset som var hovedsetet til huset Gonzaga. Hun manglet ikke selskap, hennes mor og søster Beatrice var der også, og etter at hun møtte Elisabetta Gonzaga, sin 18 år gamle svigerinne, ble de to kvinnene nære venner. De likte å lese bøker, spille kort og reise rundt på landet sammen. En av deres reiser strakte seg så langt som til Gardasjøen ved et av Gianfrancescos fravær. og reiste senere til Venezia. De opprettholdt en fast brevveksling fram til Elisabettas død i 1526.