Amenhoteps første militære kampanje skjedde i hans 3. regjeringsår. Det er kjent at da han førte krig i Syria, ble farao angrepet av en fra Qatna da han krysset elven Orontes, men vant slaget og fikk rikt krigsbytte, blant dem er også utstyr fra en mitannisk hestestridsvogn nevnt. Farao var kjent for sin fysiske styrke og det ble sagt han personlig drepte sju opprørske fyrster ved Kadesj, en seier som endte hans første syriske kampanje. Etter kampanje beordret farao at likene til de sju fyrstene skulle bli hengt oppned i forstavnen av sitt skip. Da de kom fram til Teben ble alle de døde, unntatt en, hengt opp i triumf på bymurene. Den ene døde ble fraktet til det opprørske landet Nubia og hengt opp på bymuren av Napata som en advarsel om konsekvensene av gjøre opprør mot farao. Amenhotep kalte denne militære aktiviteten for hans første kampanje på en stele fra Amada, men han kalte også sin andre kampanje for den første, noe som har ført til forvirring. Den mest vanlige løsningen på dette, om enn ikke akseptert av alle forskere, er det var den første kampanjen han kjempet alene før hans far døde, og således før han var enekonge av Egypt, og han regnet sin andre kampanje som den første ettersom det var den første han utkjempet alene og ikke formelt sammen med sin far.