Han er sønn av sjeik Zayed bin Sultan al-Nahyan som var sentral i dannelsen av unionen og som også ble emiratenes første president i 1971. Zayed bin Sultan døde i 2004 og ble etter fulgt av sin eldste sønn og Mohammed bin Zayeds halvbror, sjeik Khalifa bin Zayed al-Nahyan. Da Khalifa fikk slag i 2014 overtok Mohamed bin Zayed som landets kronprins mange av hans oppgaver og ble en de facto leder for både Abu Dhabi og for emiratene.