Plymouths eldste historie strekker seg tilbake til bronsealderen da en første bosetning oppsto ved Mount Batten. Denne bosetningen fortsatte som et handelspost for Romerriket fram til det ble forbigått av den mer framgangsrike landsbyen Sutton, i dag hetende Plymouth. I 1620 reiste pilegrimsfedrene fra Plymouth med kurs for den nye verden i Nord-Amerika og etablerte kolonien Plymouth – den andre engelske bosetningen i hva som i dag er USA. I løpet av den engelske borgerkrigen ble Plymouth holdt av parlamentarikerne og ble beleiret mellom 1642 og 1646.