Han ble medlem av parlamentet i Transvaal i 1897 som representant for Vryheid. To år senere kjempet Botha i andre boerkrig, innledningsvis under Lucas Meyer i det nordlige Natal, og senere som general i ledelsen ved Colenso og Spion Kop. Da Petrus Jacobus Joubert døde, ble han øverstkommanderende for Transvaals boere hvor han demonstrerte sine evner igjen ved Belfast-Dalmanutha. Etter Pretorias fall ledet han et konsentrert geriljafelttog mot britene sammen med Koos de la Rey og Christiaan de Wet. Suksessen til tiltakene hans ble sett i den jevne motstanden som boerne tilbød helt til krigen tok slutt etter tre år.