Ved utbruddet av den engelske borgerkrigen ble Ireton nominert som kaptein for en tropp kavalerister som ble samlet ved Nottingham. Han dro sørover med sin tropp og meldte seg i parlamentets hær, rundhodene som de ble kalt, i kampen mot kong Karl I av England og hans rojalisthær. Ireton slåss i slaget ved Edgehill under jarlen av Essex i oktober 1642. Han dro tilbake til Nottinghamshire og tjenestegjorde som major i oberst Thornhaughs regiment. I juli 1643 deltok han i seieren i slaget ved Gainsborough. Det var her han begynte sitt nære forhold til Oliver Cromwell. Han ble gjort til deputert guvernør av Isle of Ely av Oliver Cromwell, med ansvar for å organisere regionens forsvar. Som Cromwell trodde Ireton på religionsfrihet for uavhengige, puritanske sekter. Under Iretons administrasjon ble Ely beryktet for presbyterianere som et drivhus for sektvesen. Han tjenestegjorde som generalintendant under Edward Montagu, 2. jarl av Manchester, i hans krigføring i Yorkshire og deltok i det andre slaget ved Newbury. I tiden etter ga han sin støtte til Cromwell i hans anklager om general Manchesters udugelighet. Natten før slaget ved Naseby i juni 1545 lyktes Ireton å overraske rojalisthæren og ta mange fanger. Den neste dagen, på forslag fra Cromwell, ble han gjort til kommisjonær general og utpekt til å lede venstre flanke. Cromwell hadde selv kommandoen over høyre. Venstre flanke under Ireton ble fullstendig brutt under angrepet til prins Rupert av Pfalz, og Ireton ble såret og tatt til fange. Deretter angrep Cromwell og greide med suksess å avskjære rojalistene, og befridde fangene, inkludert Ireton. Henry Ireton deltok også ved beleiringen av Bristol i september 1645 og tok del i den påfølgende krigføringen som lyktes å velte den kongelige saken. Den 30. oktober 1645 kom Ireton inn i parlamentet for Appleby. Året etter, i mars 1646, var Ireton en av forhandlerne ved Truro da Ralph Hopton overga rojalistenes vestlige hær, og han spilte deretter en ledende rolle i beleiringen og den endelige kapitulasjon av Oxford. Den 15. juni 1946, kun noen få dager før Oxford overga seg, giftet Ireton seg med Cromwells eldste datter Bridget i Cromwells hovedkvarter i Holton.