Bukele har palestinske aner. Han er sønn av Armando Bukele Kattan, som selv var sønn av en muslimsk innvandrer fra Betlehem. Faren var en framgangsrik forretningsmann og familien har vært aktiv i en rekke selskaper. Moren, Olga Marina Ortez, er katolikk. Selv har Bukele oppgitt at han ikke tilhører noen religion, selv om han tror på Gud. Han er gift med Gabriela Rodríguez de Bukele, som har jødiske forfedre.