Da familieproblemet var løst, i sesongen 2005–06, ble han valgt av klubbeier Diego Della Valle som ny trener for Fiorentina, hvor han etterfulgte Dino Zoff. Fiorentina oppnådde 4.-plass og skulle egentlig spilt i Mesterligaen, men som følge av dommerskandalen i italiensk fotball, hvor Fiorentina var blant de tiltalte, mistet laget denne plassen. Prandelli fortsatte i Fiorentina, og selv om laget startet sesongen med -15 poeng kom laget seg fort over nedrykksstreken, og endte til slutt på 5.-plass. Siden 2010 har han vært landslagssjef for Italia. Den 24.06.2014 trakk han seg som landslagssjef, etter at de røyk ut av VM 2014 med 0-1 tap mot Uruguay.