Etter å ha trukket seg som bystyreleder i Los Angeles City ble Padilla valgt inn i delstatssenatet i 2006, med seier over libertarianeren Pamela Brown i valget. Han vant gjenvalg i 2010 med nesten 70 % av stemmene, da over repulikaneren Kathleen Evans. Padilla var medlem av Appropriations Committee, Business and Professions and Economic Development Committee, Governmental Organization Committee, Labor and Industrial Relations Committee og var leder for Select Committee on Science, Innovation and Public Policy. Han forlot embedet etter to perioder, den 30. november 2014.