Etter valget vendte John McCain tilbake til Senatet. I midten av november møtte han påtroppende president Obama og diskuterte saker de hadde til felles. På omtrent samme tid kunngjorde han at han aktet å stille til gjenvalg som senator i 2010. Etter hvert som innsettelsen nærmet seg, konsulterte Obama McCain om en rekke saker, og i større grad enn hva som tidligere hadde vært vanlig for påtroppende president overfor sin motstander. I sin innsettelsestale henspilte Obama på McCains valgkamptema om å finne en større mening enn bare en selv.miniatyr|McCain og Obama på en pressekonferanse i mars 2009.McCain skred like fullt frem som Republikanernes opposisjonsleder under debatten om Obamas pakke for å stimulere den amerikanske økonomien i 2009, en pakke han hevdet ga for lite effekt i forhold til summen som ble brukt. McCain stemte mot Obamas kandidat til ny høyesterettsdommer, Sonia Sotomayor, og kritiserte presidenten for å være for treg med å bestemme seg for å sende flere styrker til Afghanistan. Innen august 2009 hadde han stemt sammen med Republikanerne i tette avstemninger enn noen gang tidligere i sin senatskararriere. Han ledet en filibuster som lyktes med å slå ned et initiativ for å avslutte militærets «Don’t Ask, Don’t Tell»-prinsipp overfor homofile. Ved mellomvalget i 2010 slo McCain først J. D. Hayworth i primærvalget og vant komfortabelt over Demokratenes Rodney Glassman i selve valget. Han fortsatte det som skulle bli en tapt kamp mot «Don’t Ask, Don’t Tell»-prinsippet, utviste iblant sinne under debattene og kalte dagen prinsippet ble nedstemt for «en veldig trist dag» som ville gå utover militærets slagkraft.venstre|miniatyr|McCain på sitt kontor i Senatet i 2011.McCain var en uttalt tilhenger av amerikansk intervensjon i Libya i 2011. Han var videre en av de mest uttalte kritikerne av Obama-administrasjonens håndtering av angrepet på den amerikanske diplomatiske delegasjonen i Benghazi den 11. september 2012 og kalte den verre enn Watergate-skandalen. Han argumenterte gjentatte ganger for amerikansk intervensjon på opprørenes side i den syriske borgerkrigen som startet i 2011. Han støttet Mitt Romney som Republikanernes kandidat ved presidentvalget i 2012. Etter at Republikanerne fikk flertall i Senatet i mellomvalget i 2014, ble han i 2015 leder for Senatets komité for de væpnede styrker, noe som hadde vært et langsiktig mål for ham.