I sesongåpningen 2008 mot Kansas City Chiefs i Gillette Stadium pådro Brady seg en seriøs skade i venstre kne halvveis inn i første kvarter etter en takling fra Chiefs' safety Bernard Pollard; Brady ble tatt ut av kampen og kom ikke tilbake. Laget bekreftet senere at Brady måtte opereres, og at han var ute for resten av sesongen. Brady revnet både korsbånd og leddbånd i kneet. Skaden betydde slutten på Bradys 111 kamper på rad som starter (#9 på flest starter på rad av en quarterback i NFL). Dr. Neal ElAttrache utførte operasjonen på korsbåndet i Los Angeles Kerlan-Jobe Orthopaedic Clinic den 6. oktober. En infeksjon førte til videre debridementoperasjoner i etterkant. Brady fikk antibiotika intravenøst for infeksjonen, som truet med å forlenge rehabiliteringsprosessen. Selv uten Brady klarte Patriots å avslutte sesongen 11–5, men gikk glipp av både divisjonstittelen, og sluttspillet for første gang siden 2002, etter tiebreakers.