I 321 f.Kr. invaderte Perdikkas Egypt østfra. Ptolemaios besluttet å forsvare Nilen, og Perdikkas’ forsøk på å krysse den endte i en fiasko som medførte et tap på rundt 2000 menn. Det var et katastrofalt tilbakeslag for hans omdømme, og i en rådslagning i hans telt ble han myrdet av to av sine offiserer. Ptolemaios gikk øyeblikkelig over elven da han fikk høre dette for å gi forsyninger til hva som rett før hadde vært hans fiender. Ptolemaios ble tilbudt regentskapet etter Perdikkas, men han avslo. Isteden var han gjennomført i sin politikk med å sikre seg en maktbase mens han aldri lot seg friste til å risikere alt han hadde for å etterfølge Aleksander.