I 2002 var Maguire forlovet med skuespillerinnen Rashida Jones. Det gikk også rykter om at han hadde en romanse på gang med Kirsten Dunst under innspillingen av den første Spider-Man-filmen. Dette har begge to avvist i senere tid. Han er nå gift med Jennifer Meyer-Maguire, som er datteren til Universal Studios-sjefen Ron Meyer. De to har fått to barn, en datter som heter Ruby Sweetheart (født 2006) og en sønn ved navn Otis Tobias (født 2009). Familien bor i Los Angeles.