Mendoza (nå erkebiskop av Toledo) hadde imidlertid ikke glemt ham, og anbefalte ham i 1492 til Isabella som hennes skriftefar. Jimenez aksepterte tjenesten på betingelse av at han fortsatt skulle kunne leve i sin brødreskap og følge det religiøse liv, og bare komme til hoffet når man tilkalte ham. Tjenesten var politisk viktig, for Isabella tok i mot råd fra sin skriftefar, ikke bare i private anliggender men og i spørsmål som gjaldt statsanliggender. Cisneros' sterke integritet gjorde at han snart vant stor innflytelse over Isabella, og i 1494 ble han utsett til provinsial av Spania.