Den 12. januar 2019 slo Chiefs Indianapolis Colts 31–13 i divisjonsrunden, Chiefs' første sluttspillseier på hjemmebane siden 1993. Mahomes kastet for 278 yards uten interceptions og hadde en touchdown på løp. Med seieren fikk Chiefs også spille et AFC Championship Game på hjemmebane i Arrowhead Stadium for første gang. Mahomes kastet for 295 yards og tre touchdowns, men Chiefs tapte mot New England Patriots 37–31 etter overtid.