Han er kjent for sine mange kandidaturer som president (1996, 2000 og 2008) senator (1988 og 1992 i Maryland, og 2004 i Illinois). Keyes tjente tidligere i USAs utenrikstjeneste (), og ble oppnevnt som ambassadør til FNs økonomiske og sosiale råd av President Ronald Reagan på 1980-tallet. Han var assisterende minister i utenriksdepartementets avdeling for internasjonale organisasjoner (, ansvarlig for kontakten med bl.a. FN) fra 1985 til 1987.