Casey slo utfordreren Joseph Vodvarka uten problemer i Demokratenes primærvalg, og møtte Republikaneren Tom Smith i senatorvalget samme høst. Den 6. november 2012 slo han Smith med 53,7 % av stemmene mot 44,6 % for sin andre periode, som gjorde ham til den første Demokraten fra Pennsylvania som ble valgt til senatet to perioder på rad siden Joseph S. Clark Jr. i 1962.