Ifølge Herodotos var han uvennlig ovenfor det asiatiske riket Persia, og han fikk utsendingene til Dareios I drept da de ankom hoffet til hans far under det joniske opprøret. Imidlertid ble han ble tvunget til å underordne seg Persia under invasjonen av Hellas av Dareios sønn Xerxes I, og han fungerte som representant for den persiske guvernøren Mardonios under fredsforhandlingene etter det persiske nederlaget ved Salamis i 480 f.Kr. Til tross for samarbeidet med Persia ga han jevnlige forsyninger og råd til de øvrige greske bystatene, og advarte dem om Mardonios' planer før slaget ved Plataiai i 479 f.Kr.. Etter nederlaget ved Plataiai forsøkte den persiske hæren under kommando av Artabazos å trekke seg tilbake til Anatolia. De fleste av de 43 000 overlevende ble angrepet og drept av styrkene til Aleksander ved elvemunningen av Strymónas. Aleksander klarte å gjenvinne Makedonias uavhengighet ved slutten av perserkrigene.