Da han fikk høre om farens død i februar 1391 flyktet Manuel II Palaiologos fra Det osmanske riket og sikret hovedstaden mot angrep fra nevøen Johannes VII. Selv om forholdet til Johannes var forbedret, ble Konstantinopel beleiret av sultan Bayezid I fra 1394 til 1402. Etter omtrent fem års beleiring overlot Manuel II byen til sin nevø og klarte å ta seg ut av byen med et følge på 40 personer og dro vestover over havet for å skaffe alliert støtte mot osmanenene. Han oppsøkte flere vesteuropeiske kongehus inkludert kong Henrik IV av England fra desember 1400 til januar 1401. Han ble dermed den eneste østromerske keiser til å besøke England. I 1399 sendte kong Karl VI av Frankrike en flåtestyrke til Konstantinopel for å forsvare byen mot Bayezid I.