Da monoteletismen fikk innpass i kirken stod Sofronius fram som en sterk motstander av denne læren, noe som gjorde at han kom på kant med patriarken i Konstantinopel. i 634 ble Sofronius valgt til patriark av Jerusalem, og fikk med det større tyngde i sin kamp mot monoteletismen. Han prøvde å påvirke både pave Honorius I og patriarken i Konstantinopel, men begge endte opp på motsatt side i dette spørsmålet. i 638 gjorde keiser Herakleios monoteletismen til den gjeldende kristologien i hele sitt rike. På dette tidspunktet hadde det kommet en ny pave, og monoteletismen ble etter hvert avvist og erklært som vranglære, først av pave Martin I på Laterankonsilet i 649, så på det tredje konsilet i Konstantinopel i 680 til 681.