Setra ble opprinnelig bygget av Karl Kässbohrer Farzeugwerke i Ulm, et selskap som hadde bygget vogner siden 1893 og busser siden 1911. I 1922 ble selskapet overtatt av sønnene Otto og Karl (Jr). Opp gjennom årene bygde Kässbohrer forskjellige busser, stort sett på snutebilunderstell, og blant annet med tilhenger eller som semi. I 1950 begynte Otto utviklingen av det som da var en helt ny måte å bygge busser på. Tidligere ble busser bygget ved at man monterte karosseri på et chassis, enten et vanlig bil- eller lastebilchassis, eller et chassis spesialkonstruert for å bygget buss på, og i de aller fleste tilfeller var motoren foran. Med den nye måten å bygge på ble det konstruert et lett rammeverk som ble kledd inn med karosseri, mens de tekniske komponentene og drivlinjen ble montert inn i rammeverket. Dette gjorde at man blant annet kunne plassere motoren bak og slippe å ha en mellomaksling. Den første modellen av det for anledningen nye merket ble lansert i april 1951 og fikk betegnelsen , der 8-tallet angir høyeste antall seterader i bussen. Denne måten å angi modellnavnet på brukes fortsatt, og har vært brukt på nesten alle Setra-modeller opp gjennom historien.