Handlingen foregår i Kanto-regionen og man kan fange alle pokémon fra første generasjon og noen fra andre og tredje generasjon. Etter syvende gym kommer Bill og tar deg med til Sevii Islands, altså One, Two og Three Island. Etter å ha rundet hele Pokémon-ligaen kommer man til Four, Five, Six og Seven Island. Man kan også skaffe seg Mystic Ticket og Aurora Ticket for å komme seg til Navel Rock og Birth Island. På Navel Rock finner man Ho-Oh og Lugia. På Birth Island, finner Deoxys etter man å ha løst en kode fra et Nintendo Event. Hvis man bruker en emulator, kan man bruke GameShark-koder for å få tak i Mystic og Aurora Ticket. Man får i oppdrag å finne rubinen og safiren, som hver ligger på en av øyene. Når man har gjort det, kan man bytte mellom spillene og . Etter å ha slått Pokémon-ligaen vil man komme til Battle Tower.