Clayton var hoveddommer ved Delaware Superior Court frem til september 1839 da han gikk av for å gi sin støtte til Whig-partiets presidentkandidat William Henry Harrison før presidentvalget i 1840, uten at han fikk igjen en posisjon for arbeidet. Han ble igjen valgt inn til Senatet i mars 1845, hvor han da utmerket seg med å være imot både annekteringen av Texas og den meksikansk-amerikanske krigen. Han fungerte som senator frem til slutten av februar 1849, da han takket ja til president Zachary Taylors invitasjon om å bli hans neste utenriksminister.