Malmström ble medlem av Folkpartiet på slutten av 1980-tallet, og har sittet i Västra Götalandsregionens regionsforsamling 1998–2001 og i Folkpartiets partiledelse 1997–2010. I 2007 ble hun valgt til første nestleder etter Jan Björklund, en post hun forlot straks hun ble utnevnt til kommissær. Hennes ansvarsområde som EU-kommissær i Barroso II var innenriksspørsmål som blant annet omfattet asyl- og migrasjonsspørsmål og EUs arbeid mot den organiserte kriminalitet.