Under Covid-19-pandemien i mai 2020, arrangerer Miles Bron - milliardær og med-grunnlegger av teknologi-selskapet Alpha - et mordmysterie-spill ved Glass Onion, herskapshuset hans som ligger på en privat øy i Hellas. Han inviterer fem venner: vitenskapsmann Lionel Toussaint, guvernør Claire Debella fra Connecticut, den kontroversielle mote-designeren og modellen Birdie Jay, streamer Duke Cody, og den avsatte med-grunnleggeren Cassandra "Andi" Brand fra Alpha. De fem vennene får levert en pusleboks som de må tyde for å finne invitasjonen inni boksen. De fem personene reiser til Miles sin øy, sammen med Birdies assistent Peg og Dukes kjæreste Whisky. Den kjente detektiven Benoit Blanc slutter seg også til dem. Selv om Miles sier at han ikke inviterte Blanc, lar han Blanc bli, i den tro at en annen gjest hadde sendt Blanc en invitasjon som en spøk.