Seward var guvernør i New York i perioden 1839–1842 for Whig-partiet. Han var innvalgt senator i USAs senat fra New York 1849–1861. Her ble han Whig-partiets leder for slaverimotstanderne. På grunn av Whig-partiets nedgang gikk han over til Det republikanske parti og ble innvalgt til senatet for en andre periode, denne gang altså som republikaner.