I begynnelsen av 1346 engasjerte Gregoras seg i den pågående religiøse striden omkring hesykasmen da han, på oppfordring fra regenten Anna av Savoia. Han publiserte et skriv der han gikk sterkt imot læren til Gregor Palamas, den teologiske ideologen bak hesykasmen. Han fikk støtte av enkelte fremtredende teologer, og han fikk også legge frem sitt syn på en synode i 1351, men synoden erklærte likevel hans syn som kjettersk og antok Palamas syn. Gregoras og andre dissidenter fikk anledning til å tilbakekalle sitt syn, men han nektet.