I uke 10 mot Kansas City slo Manning Brett Favre rekord for pasningsyards i en karriere med en 4-yard pasning til running back Ronnie Hillman i første kvarter. Til tross for milepælen var det en skuffende dag for Manning, som kun fullførte fem av 20 pasningsforsøk for 35 yards og fire interceptions, med en passer rating på 0,0 før hovedtrener Gary Kubiak byttet ham ut i tredje kvarter. Brock Osweiler tok over ut kampen, og Broncos tapte 29–13. Mannings rekord varte til 2018-sesongen, da Drew Brees slo den i uke 5 mot Washington Redskins. Dagen etter ble det forklart at Manning slet med plantar fasciitt. Det ble senere annonsert at skaden kom til å holde ham på benken i uke 11, som ble den første gangen Peyton hadde gått glipp av en kamp i en sesong han hadde spilt. Osweiler erstattet Manning og spilt bra i en 17–15 seier over Chicago Bears, som ledet til spørsmål om hvorvidt Manning kom til å beholde stillingen som kampstarter når han var friskmeldt i uke 12 mot New England Patriots. Dagen etter annonserte Kubiak at Osweiler kom til å stille til start i kampen mot Patriots på grunn av Mannings skade. Den 15. desember ble det annonsert at Osweiler skulle få sin femte kampstart på rad, mot Pittsburgh Steelers, til tross for at Manning var tilbake på trening og at Broncos' angrep ikke hadde scoret en touchdown på syv strake kvarter. I de seks kampene de spilte uten Manning gikk Broncos 4–2, og var 11–4 på vei inn i siste kamp av seriespillet.