Seriens hovedperson, Samantha Newly (spilt av Christina Applegate), er en 30 år gammel daglig leder i et eiendomsutviklingsbyrå. Hun har hukommelsestap etter en bilulykke. Etter at hun våkner opp fra koma finner hun i løpet av serien ut at hun har vært både selvopptatt, egoistisk og lite hyggelig før ulykken. Hun bestemmer seg derfor for å bli en bedre datter for sine lettere dysfunksjonable foreldre, Howard (Kevin Dunn) og Regina (Jean Smart). Hun vil også være en bedre venn for sin selvopptatte venn Andrea (Jennifer Esposito), og velmenende venn Dena (Melissa McCarthy). I tillegg forsøker hun å reparere forholdet til sin av-og-på-ex-kjæreste, Todd (Barry Watson). Den som setter serien i et perspektiv, fra "gamle Sam" til "nye Sam" er dørvakten Frank (Tim Russ).