Hispaniola er stedet for et av de første europeiske fortene i Amerika, La Navidad (1492–1493), samt den første bosetningen og riktige byen, La Isabela (1493–1500), og den første permanente bosetningen, den nåværende hovedstaden av Den dominikanske republikk, Santo Domingo. Disse bosetningene ble grunnlagt suksessivt under hver av Christopher Columbus sine tre første reiser.