Fire år etter hendelsene fra Suicide Squad avslutter Jokeren alt samarbeidet med Harley Quinn, og kaster henne ut på gaten i Gotham City. Harley blir deretter beskyttet av Doc, eier av en taiwansk-inspirert restaurant. Harley adopterer deretter en Flekkhyene (som hun oppkaller etter Bruce Wayne) og begynner med roller derby. Harley drikker seg full ved en nattklubb eid av Roman Sionis, en nådeløs kriminell, og skader sjåføren hans etter at sjåføren fornærmer henne.