Buthelezi ble født i Mahlabathini i KwaZulu-Natal. Hans var sønn av høvding Mathole Buthelezi og prinsesse Magogo kaDinizulu, søster til kong Solomon kaDinuzulu. Han fikk sin utdannelse ved Adams College i Amanzimtoti mellom 1944 og 1947. Han studerte ved University of Fort Hare fra 1948 til 1950 hvor han sluttet seg til African National Congress’ ungdomsorganisasjon og kom i kontakt med Robert Mugabe og Robert Sobukwe. Han ble utvist fra universitetet etter studentboikotter. Han fullførste senere sin grad ved University of Natal.