Paul stilte til senatorvalget i Kentucky i 2010, og ble fort støttet av Sarah Palin og Jim DeMint. Han vant primærvalget mot kandidaten til republikanernes lederskap, Trey Grayson, med 58,8 % mot Graysons 35,4 %. En dag etter at han vant skapte han kontrovers ved å sette spørsmålstegn ved borgerrettighetslovgivningen fra 1960-tallet, da han mente at denne gikk på bekostning av den private eiendomsretten; at folk som eide et sted kunne nekte folk adgang etter eget forgodtbefinnende.