I 1574 flyttet han og konen inn i huset han hadde arvet etter foreldrene i det katolske Overijse. Trusselen om krig tvang ham etter hvert til å flytte inn i Leuven, bak byens beskyttende bymurer. Han foreleste ved universitetet i Leuven, men hadde vondt for å finne seg til rette i de sydlige Nederlandene. Da Don Juans tropper plyndret Leuven i begynnelsen av februar 1578 flyktet Lipsius via Antwerpen til tryggheten i de nordlige Nederlandene.