I april 2009 tok han over som statsminister, da Anders Fogh Rasmussen trakk seg i påvente av å tiltre som NATOs generalsekretær. Lars Løkke Rasmussen var statsminister frem til oktober 2011 og på nytt fra juni 2015 til juni 2019. Han var formann i Venstre fra mai 2009 til han trakk seg i august 2019.