Piccoli var en fremstående skuespiller både på fransk TV og film. Han filmdebuterte i 1949 i , men det var først i 1960-årene han gjorde sitt gjennombrudd som hovedrolleinnehaver i en rekke anerkjente og innflytelsesrike kunstfilmer i Frankrike og Europa som (1963), , (1966) og (1973). Han var en av Luis Buñuels mest benyttede skuespillere med roller i blant annet (1964) og (1967).