De første som bosatte seg i område var pelshandlere som slo seg ned i område på begynnelsen av 1800-tallet. Byen fikk by status i 1865 og elven St. Joseph bidro sterkt til økonomisk utvikling på midten av 1900-tallet. Elven bidro til at byen fikk lettere tilgang til industriell utvikling. Innbyggertallet har sunket i South Bend siden toppunktet med 132 445 innbyggere i 1960. Mye av grunnen til nedgangen skyldes migrasjon til forstads områdene rundt byen og nedleggelsen av Studebaker og annen tungindustri. Mellom 1990 og 2000 opplevde byen for første gang siden 1960 en befolkningsøkning (2,2%).