Spillets antagonist er Liquid Snake, lederen av den nye terroristgruppen FOXHOUND (som en gang i tiden var en enhet underlagt U.S. Army) og Solid Snakes genetiske motstykke. FOXHOUND inneholder flere eksperter innenfor hvert sitt felt. Medlemmene er Revolver Ocelot, en western-aktig revolvermann som er ekspert på å avhøre folk; Sniper Wolf, en ekstremt dyktig skarpskytter; Vulcan Raven, en diger sjaman fra Alaska utrustet med en M61 Vulcan; Psycho Mantis, en ekspert innenfor psykokinese og telepati; og Decoy Octopus, en forkledningsmester.