Som vinnere av NFC West og andre seed i NFC fikk San Francisco en bye i første runde. 49ers begynte sitt sluttspill mot tredje seed Green Bay Packers i divisjonsrunden. Jim Harbaughs avgjørelse om å starte Kaepernick i sluttspillet så ut til å være et feilgrep da Kaepernick umiddelbart kastet en interception som ble returnert for en touchdown av Sam Shields på 49ers' første drive, men dette skulle ende opp med å bli den eneste tabben fra Kaepernick i kampen, og hans eneste interception før Super Bowl. Da kampen ble blåst av hadde Kaepernick 444 yards totalt (mer enn hele Packers), inkludert 181 på løp, som var en NFL-rekord for yards på løp av en quarterback, og 49ers sikret en solid 45–31 seier.