Mens Aleksander var i Tarsus hørte han at Dareios samlet en stor armé i Babylon. Dersom Dareios ville nå bukten i Issos, kunne han bruke støtten fra den persiske flåten under Pharnabazus som fortsatt opererte i Middelhavet og dermed lette sine forsyninger og hadde muligheten til å lande tropper bak fienden. Aleksander holdt sin hovedarmé ved Tarsus men sendte Parmenion i forveien for å okkupere kysten rundt Issos. I november fikk Aleksander rapporter om at den store persiske hæren hadde rykket inn i Syria. Aleksander bestemte seg for å samle sin spredte hær og gå sørover fra Issos gjennom Jonah-passet.