Han begynte deretter som arbeider ved General Motors hvor han fra 1926 ble forfremmet til selskapets visepresident og fikk ansvaret for industrielle og offentlige relasjoner. Han arbeidet også med å utvikle arbeidsledighetsprogrammer, som førte til at han kom i kontakt med Franklin D. Roosevelt. Stettinius forlot GM i 1938 til fordel for stillingen som direksjonsmedlem for US Steel, en stilling han for øvrig beholdt inntil sin død, før han av den nyvalgte presidenten Roosevelt deretter ble utnevnt til leder av Office of Production Management.