Bruno ble presteviet i 1572 og tok doktorgraden i teologi i juli 1575, men samme år ble han satt under granskning for sine syn på treenigheten, et følsomt tema i reformasjonstiden. Tidlig i 1576 forlot han klosteret, dro til Roma, la prestekappen og fortsatte nordover. Han var nå ekskommunisert og befant seg de neste fjorten år på reisefot. miniatyr|Tresnitt med et av Giordano Brunos mindre komplekse mnemoniske hjelpemidler. I februar 1576 rømte Bruno til klosteret i Roma. I Napoli ble klostercellen hans ransaket, men det ble ikke funnet noe galt. Derimot avslørte et søk i latrinen et verk av Erasmus som stod på inkvisisjonens liste over forbudt lesning, uheldigvis med Brunos notater i margen. Fra 1559 trengte en katolikk tillatelse fra en biskop eller det pavelige kontor for å lese Erasmus og protestantiske skrifter. Den vanlige straffen for å lese forbudte bøker uten lov, var ekskommunikasjon, som det skjedde med Bruno. På denne tid var Roma hjemsøkt av drap på adelige og prelater. Dette skyldtes mye pave Gregor 13.s manglende besluttsomhet. Bruno selv ble urettmessig anklaget for drap, attpåtil av noen munker i . Trolig var drapet begått av en munk der. For å slippe drapsanklagen i Roma og kjetteranklagen fra klosteret i Napoli, la Bruno sin prestekappe og dro til Genova. I Noli underviste han i grammatikk og kosmologi i noen måneder før han la ut på en rundreise til norditalienske byer. I Venezia fikk han trykt sin første bok, , men da pesten kom dit, dro han videre. I 1578 kom han til Geneve, der han sluttet seg til kalvinistene og meldte seg inn på det lokale universitetet med sitt døpenavn Filippo Bruno, professor i teologi. Snart gikk det galt igjen, da han ble arrestert for å ha anklaget de stedlige professorene for udugelighet. Han trakk sine anklager tilbake, men ble like fullt ekskommunisert også av kalvinistene.