Arabiske erobrere erobret brorparten av Tripolitania fra 643 av, etter hærtakelsen av Tripoli. De islamske erobrerne møtte derimot videre motstand fra berberne i innlandet. Etter en tid med direkte styre fra Damaskus i Syria ble området kontrollert av en rekke arabiske og berbiske dynastier fram til normannernes invasjon fra Sicilia i 1140-årene; normannerne ble drevet ut av almohadene. I 1510 erobret spanskekongen Ferdinand området, som han deretter gav til Johannitterordenen fra Malta i 1530. Ordenen fikk landområdet for å forsvare det mot de muslimske tyrkerne, men i 1551 ble Tripolitania underlagt Det osmanske rike. Området nøt indre selvstyre under Karamanli-dynastiet fra 1711 til 1835. Da tok osmanene tilbake direkte kontroll. Innen den tid var Tripoli et rede for Middelhavets korsarer, og sjørøveraktiviteten førte til at flere stormakter, blant annet Frankrike, Storbritannia og USA, sendte marinestyrker til regionen.