Etter at Brody ble uteksaminert fra high school, flyttet han til Hollywood i 1999, der det ikke varte lenge før han fikk kontakt med en manager og en dramalærer. Det første året i Hollywood ble brukt til å lære skuespillerteknikker, auditions og arbeide i en Blockbusterbutikk. I 2000 fikk han rollen som Barry Williams i TV-filmen , og deretter roller for lengre tid i og den kanadiske komiske tv-serien . Rollen som gjorde ham kjent var som den morsomme, men keitete Seth Cohen i tv-serien fikk han i 2003. Denne rollen brakte ham suksess og det tok ikke lang tid før han ble et ungdomsidol. Han var den første av skuespillerne i O.C. som opptrådte i showet på MTV. Etter dette har han hatt roller i filmer som med Brad Pitt og Angelina Jolie i hovedrollene og i spilte han Rob Lowes assistent.