Natt til 2. mai 1606 stakk Caravaggio et sverd så dypt inn i låret på en ung hallik, Ranuccio Tomassoni, at arterien ble kuttet. Tomassoni blødde i hjel mens Caravaggio flyktet fra stedet med et stygt sår i hodet. Det er aldri blitt klarlagt om sammenstøtet skyldtes et veddemål om en tenniskamp, flere års uvennskap, eller om Caravaggio bare prøvde å ydmyke halliken ved å etterligne en kastrasjon. Uansett motiv resulterte drapet i at pave Paul V idømte Caravaggio , dødsstraff, som ga enhver på pavens område rett til å ta livet av Caravaggio og fremvise det avskårne hodet hans som bevis på at drapet var utført. Som fredløs forlot Caravaggio Roma og tilbragte resten av sitt liv på reisefot mellom ulike byer i Italia.