Da de store europeiske oppdagelsesreisene begynte i det 15. århundre ble Cádiz en av Spanias viktigste byer. To av Columbus' reiser startet herfra. Da innseilingen til Sevilla ble vanskelig på grunn av sandbanker i elven Guadalquivir, ble Cádiz den viktigste havnen for handel mellom Spania og koloniene.