Historien begynner 29. september 1998, to måneder og en dag etter det første spillet. Menneskene i Racoon City har nå blitt til zombier ved hjelp av T-viruset som har blitt spredt via rottene i kloakken. To folk dukker opp i Racoon city den ene en uerfaren politimann på sin første dag, den andre en college student som leter etter hennes forsvunne bror, Chris Redfield, en av hovedpersonene fra Resident Evil. Leon og Claire finner ut at de må sloss mot horder av zombier for å overleve og finne en vei ut av byen. Men det er noe farligere enn zombier der ute.