Sammen med Parmenion ga Aleksander råd om ikke å dra ut på sitt krigstokt til Asia før han ved ekteskap hadde sikret seg en etterfølger til tronen. Ved kongens avskjed i 334 f.Kr. ble Antipatros igjen etterlatt som regent i Makedonia og gjort til « av Europa» (general), posisjoner han holdt fram til 323 f.Kr. Den europeiske front viste seg innledningsvis å være ganske urolig, og han måtte i tillegg sende flere soldater til Aleksander, noe han sørget for mens kongen var i Gordium vinteren 334-333 f.Kr.