Den første halvdelen av 1900-tallet var partiet det største og mest innflytelsesrike kommunistpartiet i USA og spilte en viktig rolle i den amerikanske arbeiderbevegelsen fra 1920-tallet frem til 1940-tallet. Partiet grunnla de fleste av landets store fagforeninger og drev med anti-rasistisk arbeid på arbeidsplasser. Under kampen mellom de sovjettro kommunistene og troskistene på 1920-tallet stilte flertallet seg på den marxist-leninistiske siden og fulgte Kominterns linje mens en mindre gruppe brøt ut og opprettet Socialist Workers Party.