Stubblefield ble draftet i første runde (#26 totalt) i NFLs draft i 1993 av San Francisco 49ers, som byttet til et 4–3 forsvar i begynnelsen av sesongen. I sitt nykommerår ledet Stubblefield 49ers med 10,5 sacks (som tjente ham tittelen som NFL Defensive Rookie of the Year), og hadde 8,5 året etter. Han ble utvalgt til Pro Bowl i 1994 og 1995. Han hadde mindre suksess i 1996, men med 15 sacks i 1997 ble han utnevnt til NFL Defensive Player of the Year av Associated Press.