Kirurgisk behandling må vurderes når det ikke oppnås tilfredsstillende kontroll over sykdommen og symptomene med medisinsk behandling. Sjeldne komplikasjoner som perforasjon (oppstår hull på tarmen), betydelige blødninger eller blodforgiftning krever nesten alltid operasjon. Som tidligere nevnt kan langvarig ulcerøs kolitt (mer enn 10-15 år) hos enkelte pasienter føre til utvikling av tykktarmskreft. Påvisning av forstadier til kreft vil derfor også bety at tykktarmen må fjernes. Ved operasjon for ulcerøs kolitt fjernes vanligvis hele tykktarmen og endetarmen (proktokolektomi). Dernest kan den nederste delen av tynntarmen brukes til å lage et reservoar som skjøtes til endetarmsåpningen med bevaring av lukkemuskelen. På den måten kan pasienten kvittere avføringen den vanlige veien. Denne operasjonsmetoden er i dag førstevalget ved ulcerøs kolitt og omtales som ileoanal anastomose eller IAA. Hos noen pasienter kan det imidlertid bli nødvendig med en varig stomi dvs. en pose på magen for oppsamling av tarminnholdet.