Williams begynte 1998 i Medibank International Sydney. Som en kvalifiseringsspiller ranket som nr. 96, slo hun nr. 3 Davenport i kvartfinalen før hun tapte for Arantxa Sánchez Vicario i semifinalen. Williams gjorde sin debut i hovedtablå i en Grand Slam-turnering i Australian Open, hvor hun beseiret sjette seeded Irina Spîrlea i første runde før hun tapte for søsteren Venus i andre runde, i søstrenes første profesjonelle kamp. Williams kom til seks andre kvartfinaler i løpet av året, men tapte dem alle, inkludert sin første kamp mot nr. 1 Martina Hingis i Lipton International Players Championships i Key Biscayne og hennes andre kamp mot Venus i Italian Open i Roma. Hun klarte ikke å nå kvartfinalen i noen Grand Slam-turnering resten av året, tapte i den fjerde runden av det franske Åpne for Sánchez Vicario og tredje runde i både Wimbledon og US Open, til Virginia Ruano Pascual og Spîrlea, henholdsvis. Hun vant imidlertid mixed double titler i Wimbledon og US Open med Max Mirnyi. Williams vant sin første profesjonelle tittel i double i Oklahoma City med Venus, og de ble den tredje søstreparet å vinne en WTA tittel noensinne. Williams søstrene vant to double titler sammen i løpet av året. Serena avsluttet året ranket som nr. 20 i single.