I 1939 brøt andre verdenskrig ut, og MacEntee ble industri- og handelsminister, en posisjon han tok over fra rivalen Seán Lemass. Mens han hadde denne ministerposten intoduserte han . I 1941 ble det igjen omkalfatring i regjeringen, og MacEntee ble minister for lokalstyre og helse. Helseporteføljen ble overført til et nytt departement i 1947.