I Moskva arbeidet han blant annet på et barnehjem eller barnehage (russisk: kalt etter at tyske og russiske fagforeninger overtok finansieringen) ledet av psykoanalytikeren Vera Schmidt (gift med Otto Schmidt). På barnehjemmet arbeidet han sammen med Sabina Spielrein og Alexander Luria. Trolig fungerte den noe eldre Spielrein som deres lærer og mye tyder på at Spielrein innflytelse på begges vitenskapelige arbeid. Fra rundt 1925, etter å ha møtt Spielrein, begynte Vygotskij å fokusere på samme tema som Spielrein: språk, tale og tanke hos barn.