Øya ble oppkalt etter António Manoel de Vilhena, en portugisisk adelsmann. Under hans lederskap ble Fort Manoel bygget i 1726. De opprinnelige planene for fortet er tilskrevet Louis d'Augbigne Tigné, og er sagt å ha blitt endret av hans venn og kollega Charles François de Mondion som ligger begravd i krypten under Fort Manoel. Den gang bestemte johanitterordenen seg for å bygge en befestet by på Manoel-øya, men bygde i stedet et fort beregnet på å huse opptil 500 soldater. Fortet har en fantastisk kvadratisk paradeplass og arkade. Nå ligger det et kapell der. Det er viet til Antonius fra Padova.