Muzytsjuk fortsatte å utmerke seg i 2012, og nådde i løpet at året sin beste rating på 2606. Hun oppnådde også sitt beste resultat ved Europamesterskapet i sjakk for kvinner og scoret 8½/11 og kapret seg til en bronsemedalje. Hun hadde en mulighet til å vinne turneringen med remis i siste runde, men tapte mot Valentina Gunina. Som et resultat av dette endte hun på delt førsteplass og tapte mot Gunina og Tatiana Kosintseva i tiebreak. Muzychuk fortsatte å prestere bra i Grand Prix og endte på delt førsteplass med Koneru Humpy under Kazan-turneringen. Under turneringen ble hun den fjerde kvinnen i verden som nådde en rating på 2600 etter Judit Polgár, Koneru og Hou Yifan. Etter turneringen nådde hun sin beste rangering som nr. 197 i verden i august og ble også den nest høyest rangerte kvinnen for første gang, bare bak Polgár. Ikke desto mindre endte Muzytsjuk i den endelige rangeringen for den samlede Grand Prix-en på tredjeplass bak Koneru og vinneren Hou, og mistet med det rettet til å utfordre i verdensmesterskapet for kvinner. Senere på året deltok Muzytsjuk i «ACP Golden Classic» turneringen i Amsterdam som fulgte et uvanlig format der spill ble utsatt hvis de ikke ble fullført i 40 trekk. Hun avsluttet med en jevn poengsum, og beseiret blant annet Krishnan Sasikiran, en stormester rangert til 2707 på den tiden. Mot slutten av året var Muzytsjuk plassert som tredje beste i verdensmesterskapet i sjakk for kvinner, men ble opprørt i andre runde av den 30. beste plasserte og den endelige vinneren Anna Ushenina i tiebreak med hurtigsjakk.