Forskjellige organisasjoner og militære styrker vender tilbake til planeten, sammen med en rekke «Vault Hunters» som ønsker å finne hvelvene selv. Kort tid etter at Dahl-selskapet forlater planeten Pandora i begynnelsen av Borderlands, ankommer fire Vault Hunters: Roland, Lilith, Mordecai og Brick. De blir veiledet av en mystisk enhet, kalt skytsengelen, som bor innenfor planetens kommunikasjons-EchoNet-system. De forsøker å finne deler av hvelv-nøkkelen, men advart om at hvelvet bare kan nås hvert 200. år. De fullfører til slutt nøkkelen, men kommer umiddelbart i konflikt med Atlas-selskapet som kommer tilbake for å kreve hvelvet og resten av Pandora. Vault Hunters kjemper tilbake mot Atlas og finner hvelvet, men slipper samtidig ut et gigantisk monster, kalt «Destroyer».