Kristendommen kom til byen i Konstantin den stores regjeringstid og Moguntiacum ble bispesete. Frankerrikets store misjonær Bonifatius ble erkebiskop i byen i 764, denne tittelen var personlig. I fra 782 ble Mainz fast erkebispesete og ble etter hvert en av de viktigste kirkeprovinser nord for Alpene. Erkebiskopens betydning understrekes av at han var en av de syv kurfyrstene som valgte den tysk-romerske keiser. Som følge av dette ble Mainz også etter hvert et viktig politisk og økonomisk sentrum. I 1244 ble byen gitt status som fristad av erkebiskopen, der han bare var nominell regjerende, mens byen hadde en borgerlig selvstyre. Erkebiskopen Adolf II av Nassau trakk tilbake denne statusen i 1462 etter at borgerne hadde støttet en annen kandidat for erkebispesetet. Byen var deretter residensby for kurfyrsten.