Kameleonen Rango faller ut av bilen til eierne sine midt i Mojaveørkenen, og ender opp i western-byen Dirt, som er bebodd av forskjellige ørkendyr. Byen er rammet av vannmangel, og etter å ha skrytt på seg en fargerik og skummel bakgrunn, ender Rango opp som byens sheriff, og må etterforske hvor alt vannet har blitt av.