Etter at Aleksander den store døde i 323 f.kr., falt Nord-Syria under Selevkos I Nikator sin kontroll. Han grunnla byen Laodikea, en av fem byer kalte opp etter moren si, Laodike. Laodikea ble et hovedsentre for gresk kultur og en av de nye hovedkvarterene for satrapalen. Den var hovedhavnen for Apamea, som den hadde veisamband til over Alawifjellene. Laodikaea ble en viktig havn, den nest viktigste etter Selevkia Pieria. Den dannet en tetrapolis, med Antiokia, Selevkia Pieria og Apamea, og disse fire byene i Syria ble knyttet sammen i en union kalte syrisk tetrapolis.