I årene 1949-1950, 1958-1961 og 1968-1973 var han statsminister i Belgia, der han er spesielt ble konfrontert med større ideologiske og språklige konflikter, som kontroversen over den eventuelle tilbakekomsten for Leopold III i 1950. Den andre statsministerperioden var preget av selvstendigheten til Belgisk Kongo og den såkalte «Skolekrigen» i 1958. I hans tredje periode forsøkte han å løse de regionale motsetningene i Belgia ved hjelp av føderaliseringspolitikk, i tillegg til at denne perioden var preget av saken som gjaldt splittelsen av Universitetet i Leuven i 1970.