I uke 2, Saints' første hjemmekamp i sesongen, slo Brees Chicago Bears for første gang i sin karriere som startende quarterback, som etterlot Baltimore Ravens som det eneste laget i NFL Brees enda ikke hadde vunnet mot. Den 23. oktober, i en 62–7 seier over Indianapolis Colts, fullførte han 31 av 35 pasninger for 325 yards og fem touchdowns, og ble utpekt til NFC Offensive Player of the Week. I en 49–24 seier mot New York Giants 28. november hadde han 363 pasningsyards og fire touchdowns, og vant igjen NFC Offensive Player of the Week-tittelen. Under en hjemmekamp mot Detroit Lions 4. desember hadde Brees 342 pasningsyards. Etter kampen hadde Brees 4 031 pasningsyards for sesongen, den første quarterbacken i NFLs historie til å nå 4 000 yards innen kampens 12 første kamper, og den første til å nå fire sesonger på rad med minst 4 000 pasningsyards og 30 touchdownpasninger. I uke 15 mot Minnesota Vikings kastet Brees for 412 yards med fem touchdownpasninger. I kampen ble Brees den første quarterbacken i NFLs historie til å kaste fem touchdownpasninger, 400+ yards og ha en prosentandel fullførte pasninger på 80% i en kamp.