Massakrer og hardt slavearbeid fulgte for aztekerne og de andre folkene i den nye kolonien Ny-Spania. Flest liv tok likevel nye og helt ukjente sykdommer som f.eks. kopper, som befolkningen ikke hadde motstandskraft mot. Beregninger anslår at det i den regionen som kalles Mesoamerika bodde 18 millioner mennesker i 1519. Ved århundrets slutt var tallet redusert til ca. 2 millioner urfolk.