Kaepernick ble lite brukt i begynnelsen av 2012. Han scoret sin første touchdown i sesongens fjerde kamp, på et 7-yard løp mot New York Jets. I uke 10 mot St. Louis Rams erstatte Kaepernick Smith i kampens andre halvdel etter at han pådro seg en hjernerystelse i første halvdel. Kaepernick fullførte 11 av 17 pasninger for 117 yards og hadde 66 yards og en touchdown på løp i kampen, som endte uavgjort 24–24. Han fikk sin første kampstart i NFL den 19. november under en -kamp mot Chicago Bears i Candlestick Park. Kaepernick fullførte 16 av 23 pasninger for 246 yards og to touchdowns i en 32–7 seier. Det skulle bli begynnelsen på en kontrovers. Smith var rangert som nummer tre i NFL i passer rating (104,1), ledet ligaen i pasningsprosent (70%) og hadde gått 19–5–1 som starter under Harbaugh, mens Kaepernick ble sett på som mer dynamisk med evne for scrambling og en sterk kastearm. Smith var klar til å spille dagen før den neste kampen, men Harbaugh valgte å hvile ham og valgte Kaepernick til å starte kampen igjen. Han forble starter ut sesongen og ledet 49ers til et serieresultat på 11–4–1 og en tur til sluttspillet.