Etter en rekke teateroppsetninger og reklamejobber i barndommen, begynte hun sin karriere i Disney Channel med «Lizzie McGuire»-serien som gikk på Fox Kids (nå Boomerang), som i senere tid også er blitt filmatisert. Duff har senere våget seg inn i spillefilmer, med sine mest kommersielt vellykkede filmer som Cheaper by the Dozen (2003), The Lizzie McGuire Movie (2003), og A Cinderella Story (2004). Hun sang duett med søsteren Haylie til filmen , hvor Hilary hadde den kvinnelige hovedrollen og spilte mot Chad Michael Murray. Hun spilte også den romantiske interessen til Frankie Muniz i actionkomedien Agent Cody Banks, som ble regissert av norske Harald Zwart. Duff kapret senere gjesterollen i TV-serien Gossip Girl i 2009.