I 1985 og 1986 hadde hun hovedroller i komedien og thrilleren , før hun gjentok rollen som Ellen Ripley i James Camerons actionfilm i 1986. I opplever rollefiguren å bli møtt med lite sympati for det hun hadde opplevd i , og til sin skrekk oppdager hun at det er etablert en forskningsbase på den lille planeten hvor de hadde funnet romvesenet 57 år tidligere. Hun blir med en gjeng marinesoldater som konsulent for å undersøke området etter at de mister kontakt med basen. Weaver var fornøyd over hvordan Cameron hadde utviklet rollefiguren hennes; hun mente at han hadde gjort Ripley fargerik, og at han hadde gitt henne dybde og rekkevidde. Hun ble nominert til både Golden Globe og Oscar for beste kvinnelige hovedrolle for prestasjonen i filmen. Weaver vant i tillegg sin første Saturn Award for beste kvinnelige hovedrolle. Hun spilte inn en parodi på filmen da hun var gjestende vert i det amerikanske humorprogrammet 11. oktober 1986.