Hjertet har to forkammer, og to hovedkammer, men skilleveggen mellom hovedkamrene er ikke fullstendig. Dette medfører noe blanding mellom venøst og arterielt blod i hjertet. Oppbygningen av lungene varierer fra enkle lunger, som ligner på dem hos amfibier, til varanenes lunger som er delt i flere kammer. Lungevolumet er større enn hos pattedyr med tilsvarende kroppsmasse, men arealet er bare en hundrededel, ettersom stoffskiftet hos de vekselvarme skjellkrypdyrene krever mindre oksygen. Det er ikke noe mellomgulv, så åndedrettet skjer ved at muskler trekker sammen og utvider brystkassen. Hos slanger, og andre langstrakte skjellkrypdyr, er venstre lunge redusert, eller mangler helt.