Etter at president Peter Willem Botha fikk slag i 1989 klarte de Klerk etter en tids uklarhet i den påfølgende maktkampen å slå ut utenriksminister Pik Botha, den stedfortredende presidenten Chris Heunis og finansminister Barend du Plessis. Han ble valgt til nasjonalistenes partileder det året, med 69 stemmer mot 61 for du Plessis.