I 1963 etterfulgte han Lord Brookeborough i embedet som statsminister. Han slo da inn på politiske veier som forgjengeren hadde unnveket. Fan forsøkte å overvinne de konfesjonelle skillelinjer og bevege katolikker og protestanter til et bærekraftig samarbeide. I januar 1965 inviterte O’Neill regjeringssjefen i Irland, Seán Lemass, til samtaler i Belfast.