Tidligere Barcelonaspiller Josep Guardiola ble ansatt som ny trener i klubben. Det ble tap i første runde av Primera División og uavgjort 1–1 i runden etter, hvor Messi scoret på straffespark. Han ble tomålsscorer i neste runde. Hans neste mål i ligaen var i lokaloppgjøret mot , da han scoret på straffespark tolv minutter på overtid. Messi scoret også da Barcelona slo 6–1 uken etter. I 16.-delsfinalen i Copa del Rey scoret Messi på straffespark på Camp Nou og han satte inn ytterligere fire mål på de neste åtte kampene i Primera División før El Clasico, hvor Messi og Samuel Eto`o scoret ett mål hver og Barcelona vant 2&ndash0. Mot i 8.-delsfinalen i Copa del Rey scoret Messi hat-trick. Han scoret Barcelonas mål nummer 5000 i den spanske ligaen, i en 2–1-seier over , hvor begge mål ble scoret av Messi. I sesongens siste El Clasico på Santiago Bernabéu stadion ble det seier 6–2 til Barcelona og Messi scoret to av målene. Han sto også for en rekke mål i Mesterligaen, blant annet mot , da han driblet tre spillere før han spilte vegg med Samuel Eto'o.