Nelson studerte ved Cambridge University i England, derfra ble han uteksaminert i 1760 og han flyttet til kolonien Virginia kort tid etterpå. I 1761 ble han valgt til den lovgivende forsamlingen i Virginia. Året etter giftet han seg med Lucy Grymes og deres sønn Hugh Nelson (1768–1836) ble senere medlem av den konstitusjonelle kongressen. Nelson satt i den kontinentale Kongressen frem til 1777, da sykdom tvang ham til å trekke seg som delegat.