Lepenac har sitt utspring fra de nordlige skråningene av Ošljak (2 212 m) i Kosovo. Herfra flyter den østover gjennom det historiske fylket Sirinić mellom Nerodimka- og Žarfjellene i nord og Šarfjellene i sør. Fra Šarfjellene kommer en rekke mindre sideelver, den viktigste er . Lepenac flyter gjennom vintersportstedet Brezovica til byen Štrpce. Deretter fortsetter elveløpet ut på Kosovosletta, der den imidlertid svinger mot sør ved Sopotnica og forlater sletta igjen. Ved byen Kaçanik mottar Lepenac den viktigste sideelven, Nerodimka, fra venstre. Etter Kaçanik flyter elva gjennom den 23 kilometer lange Kačanikkløfta mellom Šarfjellene og Skopska Crna Gora frem til den nord-makedonske grensen. Jernbanen som forbinder Kosovo med Nord-Makedonia passerer gjennom kløfta. Etter Kačanikkløfta flyter Lepenac ut på slettelandet i Nord-Makedonia, og forenes med Vardar i Skopje.