Naeff var sønn av en innflytelsesrik kjøpmann og studerte juss i Heidelberg i Tyskland. Tilbake i Sveits ble han 1828 valgt inn i den kantonale regjeringen i Sankt Gallen. I 1848 ble Naeff valgt inn i forbundsrådet, der han satt som medlem i sammenhengende 27 år. Wilhelm Naeff mistet etterhvert politisk innflytelse, og han overlevde ulike gjenvalg kun med et svakt flertall. Den 31. desember 1875 trakk Naeff seg fra alle sine posisjoner. Han huskes blant annet for sin innsats for det sveitsiske postvesen.