Som dronning for andre gang ble Margrete offer for mange politiske manipulasjoner, inkludert i å bli holdt fengselet av sin egen bror Henrik III i flere år, riktignok i den komfortabel borgen Château d'Usson i Auvergne. Hennes liv var alt annet enn passivt. Både hun selv og ektemannen var eksempler på den tøylesløse samtiden, men selv om hun og ektemannen ofte bodde adskilt, beholdt de et godt vennskap det meste av tiden. Hun var berømt for sin skjønnhet og stil, men beryktet for et utsvevende levevis. Hun var en av de mest moteriktige kvinner i sin tid, og hadde stor påvirkning på de europeiske hoff gjennom sine klær og drakter. Som følge av hennes store interesse for skjønnhet og stil, hevdes at hun hadde mange elskere både mens hun var gift og etter at ekteskapet ble annullert. De mest kjente skal ha vært Joseph Boniface de La Môle, Jacques de Harlay, seigneur de Champvallon og Louis de Bussy d'Amboise.