Heksogen ble først fremstilt for medisinske formål av den tyske kjemikeren Georg Friedrich Henning i 1898. I hans patent fra 1916 foreslår han at det kan brukes som komponent i røyksvakt krutt. Det tyske forsvaret begynte å undersøke heksogen i 1920. Under 2. verdenskrig ble det utviklet flere forskjellige produksjonsprosesser for heksogen. En metode som ble oppfunnet nesten samtidig og uavhengig av hverandre i Tyskland og Canada, var å reagere eddiksyre-anhydrid (acetic anhydride) med paraformaldehyd og ammoniumnitrat. Denne metoden ble kalt for E-metoden av tyskerne, etter den tyske kjemikeren Ebele som oppfant den. En annen metode som også ble oppfunnet av tyske kjemikere var den såkalte K-metoden. Denne metoden innebærer å tilsette ammoniumnitrat til heksametylentetramin-/salpetersyreblandingen. En tredje metode ble kalt for W-salz. I denne metoden reageres sulfaminsyre med formaldehyd og salpetersyre. Betegnelsen RDX ble brukt av britene som et kodeord, og står for esearch epartment Eplosive. Det ble produsert ca.22 100 tonn heksogen per måned av USA og Tyskland til sammen under 2. verdenskrig. USA produserte ca.15 000 tonn per mnd. og Tyskland ca.7 100 tonn per. mnd. I 1941 hadde Storbritannia kapasitet til å produsere 284 tonn pr. måned. I 1942 ble det estimert at Royal Air Force i England hadde et behov for 53 000 tonn per år. Engelskmennene sendte derfor en forespørsel til USA og Canada om å forsyne dem med 200 tonn heksogen pr. dag. Heksogen ble adoptert som standard sprengstoff i torpedoer og miner.