I 1998 prøvde han å bli NPPs presidentkandidat, men tapte mot John Kufuor som også ble valgt til president i 2000. Akufo-Addo ledet Kufuors valgkamp og han ble justisminister og deretter utenriksminister. I 2008 representerte Akufo-Addo partiet NPP i presidentvalget, men tapte i andre valgomgang for NDCs kandidat John Atta Mills. President John Atta Mills døde i juli 2012 og i presidentvalget senere på året stilte Akufo-Addo mot NDCs kandidat John Dramani Mahama. Akufo-Addo tapte igjen, men Akufo-Addo klaget resultatet inn for retten. Ghanas høyesterett avviste klagen med knappest mulig margin, 5 mot 4 stemmer. Akufo-Addo aksepterte avgjørelsen.