I det andre året av Thutmoses styre fikk han reist en stele ved Tombos som nedtegnet at han bygde en festning på dette stedet, nær tredje katarakt, således utvide den faste tilstedeværelsen av Egypt militære som tidligere hadde stoppet ved Buhen ved andre katarakt. Det indikerer at han allerede utkjempet en krig i Syria, således kan hans syriske kampanje bli plassert ved begynnelsen av hans andre regjeringsår. Den andre militære kampanjen gikk lengre nord enn noen annen egyptisk hersker noen gang hadde gjort. Selv om den ikke har blitt funnet i moderne tid, satt han tilsynelatende opp en stele da han krysset elven Eufrat. I løpet av den krigføringen erklærte de syriske fyrstene troskap og lojalitet til Thutmose, men straks han forlot området sluttet de å betale tributt og befestet sine stillinger mot ytterligere egyptiske angrep.