Kevin Hart som George Beard. En elev i fjerde klasse som er bestevenn med Harold som lager tegneserier. George skriver historiene, som Harold illustrerer. Thomas Middleditch som Harold Hutchins. En elev i fjerde klasse som er bestevenn med George. Harold er veldig forsiktig og bekymringsfull. Ed Helms som Mr Benjamin Krupp / Captain Underpants. En gretten og slem rektor ved Jerome Horwitz Elementary School, som blir hypnotisert til å bli en superhelt skapt av George og Harold. Nick Kroll som professor Pee-Pee Diahreeahstein Poopypants Esq. En hensynsløs og humorløs sprø vitenskapsmann med tysk aksent og filmens antagonist, som planlegger å ta over verden. Jordan Peele som Melvin Sneedly. George og Harolds nerdete fiende. Et vidunderbarn som blir professor Poopypants sitt sidekick, på grunn av hans manglende sans for humor. Kristen Schaal som Edith, en sjenert ansatt ved skolen. Grey Griffin som Edith Anthrope, skolens sekretær. Dee Dee Rescher som Tara Ribble. Læreren i 4. klasse. Brian Posehn som Mr Riles Rected, en annen lærer. Mel Rodriguez som Mr Morty Fyde, naturfag-læreren som får sparken av Mr. Krupp. Susan Fitzker som fru Dayken, en barnehage-ansatt. Lynnanne Zager som fru Beard, moren til George. Tiffany Lauren Bennicke som en student. James Ryan som Mime. Leslie David Baker som politimann McPiggly.