Real Betis har lenge vært blant de sterkeste lagene i den spanske serien sammen med lag som Real Madrid, FC Barcelona, Sevilla FC, Valencia CF og Athletic Bilbao for å nevne noen. Men det store året kom kanskje likevel i 2004/2005 sesongen hvor Betis vant sin andre cuptittel og for første gang fikk være med i den som i dag er Mesterligaen. Der slo de blant annet Chelsea FC med 1-0 etter scoring av Dani Martín.