Satrapen av Babylonia, skjæringspunktet mellom øst og vest, var Selevkos I Nikator og en formidabel administrator som snart bygde seg et solid nettverk av lokale støttespillere. Etter flere kriger med den ledende diadoken Antigonos I Monofthalmos («den enøyde»), kronet Selevkos seg selv til konge i Babylonia i år 306 f.Kr. Noen få år senere hadde alle satrapiene øst for Babylon sverget troskap til ham. I 301 f.Kr. ble Antigonos beseiret av en koalisjon av andre greske hærførere, og Selevkos ble herre over Syria også, og i 281 f.Kr. tok han Anatolia og den første av diadokenes kriger tok slutt. I en alder av 80 år ble Selevkos myrdet av en flyktende egyptisk prins, men tronen gikk videre til Antiokos I Soter (281–261 f.Kr.), hans sønn med den persiske adelskvinnen Apama, og deretter til dennes sønn Antiokos II Theos (261–246 f.Kr.), som hersket som store konger fra Samarkand til Egeerhavet.