Grenville ble født inn i en innflytelsesrik politisk familie, og kom først inn i parlamentet i 1741 som representant for Buckingham. Han ble en av Cobham Cubs, en gruppe av unge parlamentsmedlemmer forbundet med Lord Cobham. I 1765 fikk Greenville vedtatt Stempelloven 1765 en lov som beskattet de nordamerikanske koloniene. Denne loven regnes som en grunnene som ledet til den amerikanske revolusjon.