Han kommanderte grekernes innmarsj i vestlige Sentral-Hellas det samme året, men gikk på et alvorlig nederlag ved Peta den 16. juli, men kom seg etter denne katastrofen ved vellykket motstand i den første beleiringen av Missolonghi (fra november 1822 til januar 1823). Han tok blant annet imot den berømte engelske forfatteren lord Byron. Fra 1823 til 1825 jobbet han som en representant for den nasjonale regjeringen som generalguvernør av Messolonghi. I denne posisjonen var han ofte vert for lord Byron, som var filhellenist, deltok i den greske kampen for uavhengighet og døde i løpet av tiden mens Mavrokordatos var guvernør i Messolonghi. Sammen med Byron planla han blant annet angrepet på festningen Lepanto. Hans engelske sympatier førte ham inn i betydelige stridigheter med fraksjoner ved han ble stående i opposisjon til den «russiske» fraksjonen, ledet av Demetrios Ypsilantis og Theodoros Kolokotronis. Det er antatt at han holdt porteføljen med utenlandske affærer for en kort tid under presidentskapet til Petrobey (Petros Mavromichalis). Han ble tvunget til å trekke seg fra affærene fram til februar 1825 da han igjen ble utenriksminister. Da Ibrahim Pasha fra Egypt gjorde landgang for å støtte tyrkerne i undertrykkelsen av grekerne, gikk Mavrokordatos igjen inn i hæren, og bare med et nødskrik unngikk han å bli tatt til fange i katastrofen ved Sfakteria den 9. mai 1825 ved å svømme til Navarino (det daværende historiske italienske navnet på Pylos).