Elven har sitt utspring ved Bleaklow øst for Glossop i Peak District. Den renner gjennom Upper Derwent Valley, hvor man finner de tre vannreservoarene Howden Reservoir, Derwent Reservoir og Ladybower Reservoir. Den bidrar så indirekte med vann til Carsington Reservoir gjennom tunneler og akvedukter. Elven renner videre gjennom Bamford, Hathersage, Grindleford og Baslow. Ved Chatsworth House renner Wye inn i Derwent. Etter å ha rent gjennom Darley Dale når den så Matlock, før den renner videre forbi Cromford og gjennom Crich Chase naturreservat. Ved Derwent Mouth, halvannen km øst for Shardlow, renner den inn i Trent.