Én av Fermats inspirasjonskilder var den greske matematikeren Diofant. Fermat gjorde inngående studier av diofantiske ligninger, og her gjorde han også viktige framskritt. Mens Diofant var mest interessert i å finne én løsning på slike ligninger, forsøkte Fermat å finne metoder for å finne alle mulige løsninger. Han viste også at noen av disse ligningene ikke hadde noen løsning, og det var en oppdagelse som vakte stor oppsikt blant Fermats samtidige.