Massachusetts Bay-kolonien ble oppkalt etter den innfødte befolkningen, massachusettene, hvis navn betyr «et stort fjellsted» med referanse til et lite fjell som i dag er kjent som «Blue Hill» (på grensen til Milton og Canton, rett sør for Boston). Massachusettene ble alle utryddet av en epidemi kort tid etter ankomsten til kaptein John Smith i 1614. Pilegrimene fra Humber-regionen i England etablerte sin bosetning ved Plymouth i 1620, da de ankom på Mayflower. Frem til 1691 da de ble slått sammen, var Massachusetts Bay-kolonien og kolonien Plymouth separate kolonier.