Da han ble opptatt som munk tok han navnet Bessarion etter en gammel egyptisk anakoret, hvis livshistorie han har gjenfortalt. I 1437 ble han utnevnt til metropolitt av Nikea av den bysantinske keiser Johannes VIII Palaiologos, som han slo følge med til Italia for å avstedkomme en gjenforening mellom den ortodokse og den katolske kirke som var blitt atskilt ved det store skisma i 1054. Dette tenkte de også ville være en måte å sikre vesteuropeisk bistand mot tyrkerfaren.