Under Seahawks’ nederlag mot Los Angeles Rams i uke 5 ble Wilson tatt av banen etter at han knakk en finger i tredje kvarter. Han kastet for 152 yards, en touchdown og en interception før han ble skadet. Han ble operert for skaden den 8. oktober 2021. Den 15. oktober 2021 ble det annonsert at han ikke skulle spille i kampen mot Pittsburgh Steelers i uke 6. Det var den første kampen Wilson gikk glipp av i løpet av sin karriere, som avsluttet en kamprekke på 149 som kampstarter, 6. flest noensinne. Han ble plassert på injured reserve senere samme dag. Den 12. november ble han hentet til aktiv spillerstall. Wilson avsluttet sesongen med 3 113 pasningsyards, 25 touchdowns, seks interceptions og to touchdowns på løp.