I løpet av tiden til Det gamle rike varierte gudeverden for de enkelte egyptiske byene i de ulike regionene. I løpet av femte dynasti ble Isis opptatt i gudeverden i byen Heliopolis. Hun ble representert som en datter av Nut og Geb, og som en søster av Osiris, Nefthys, og Set. De to søstrene, Isis og Nefthys, ble ofte avbildet på gravkister med vingene strukket ut, og fungerte som beskyttere mot det onde. Som en gravgudinne ble Isis assosiert med Osiris, underverdens herre, og betraktet som hans hustru.