Forskeren Nekhorvitsj er på vei til USA fra Australia med et dødelig influensavirus og motgiften dens. Han skal etter planen få hjelp av agenten Ethan Hunt, men om bord på ruteflyet blir Nekhorvich drept og fratatt viruset av Sean Ambrose, en maktsyk agent som har skiftet side. Ethan må ut på oppdrag for å stjele giften tilbake. Med seg på laget har han IMF-agentene Luther Stickell og Billy Baird i tillegg til den profesjonelle kvinnelige tyven Nyah Nordoff-Hall, som er Seans tidligere kjæreste. Teamet reiser til Australia for å finne Ambrose og å skaffe tilbake viruset og vaksinen.