Disse krysningene av havet ble fulgt, særlig av Spania, av en fase med erobringer. Spanjolene hadde akkurat fullført en krig mot muslimer på Den iberiske halvøy. De erstattet de amerikanske lokale stammene og innførte en ny religion, kristendommen. Europeiske sykdommer og hensynsløse arbeidssystem desimerte den amerikanske befolkningen. Afrikanske slaver ble introdusert for å erstatte amerikanerne. På den andre side innførte spanjolene ikke språket sitt i samme grad og den katolske kirke evangeliserte i Quechua, Nahuatl og Guaraní, noe som bidro til utvidelse av disse amerikanske språkene og utrustet dem med skriftssystemer. En av de første skolene for amerikanere ble grunnlagt av Fray Pedro de Gante i 1523.