Elven har sitt utspring på Sikasso-platået i Burkina Faso, renner gjennom fossefallene Cascades de Karfiguéla, danner så en kort del av grensen mellom Burkina Faso og Elfenbenskysten før den flyter inn i Elfenbenskysten. Her utgjør Comoé den største dreneringen for den nordøstlige delen av det landet. Elven munner ut i Ébriélagunen i Guineabukta.