Fra 2004 til 2008 var Muscat medlem av Europaparlamentet. I 2008 ble han partileder i Arbeiderpartiet. Samme år ble han kooptert til parlamentet, der han ble opposisjonsleder. Han stilte som partiets statsministerkandidat i parlamentsvalget i mars 2013, og vant over sittende statsminister Lawrence Gonzi. Muscat ble innsatt som statsminister 11. mars 2013.