Zelaya vant knapt over den konservative presidentkandidaten Porfirio Lobo Sosa ved valget 27. november 2005, og ble innsatt 27. januar 2006. Han tok da over etter Ricardo Maduro, som den femte presidenten fra Honduras' liberale parti. Som president beveget han imidlertid sterkt til venstre, og samarbeidet med Hugo Chávez' «bolivariske allianse».