Serien handler om advokaten Will Truman og interiørdesigneren Grace Adler, et vennepar som har kjent hverandre siden de studerte på Colombia University. I første episode kommer det frem at Will er homoseksuell, men samtidig at Will og Grace har et svært nært forhold. I begynnelsen er Grace forlovet med Danny, men Will mener at han er gal mann for henne på grunn av sterkt ulik personlighet. Etter noe krangel bestemmer Grace seg for først å framskynde, for så å avbryte, bryllupet. Som resultat av dette trenger Grace et sted å bo, og etter noe frem og tilbake, ender hun opp hos Will.