Spillet starter med Snakes sitat "War har Changed" som kjører sammen med en gjeng lokale opprørere som skal kjempe mot den lokale PMC-en, Praying Mantis. Bare dager før dette fant Snake ut at han lider av et syndrom som gjør at han aldres fortere, og at han dø om et år. Snake har blitt sendt på sitt siste oppdrag av Oberst Roy Campbell, som jobber for FN, for å myrde Liquid Ocelot. Snake infiltrerer så området hvor Liquids hær befinner seg, og møter Drebin 893, en våpenhandler fra svartebørsens indre kjerne - det finnes ikke et våpen han ikke får skaffet - som injiserer en nanomaskin i Snake, slik at han kan bruke den siste generasjonen av våpen. På sin ferd gjennom slagmarken møter han en tropp ledet av hans gamle venn Meryl Silverburgh. Når han endelig når Liquid, utløser han [Liquid] et signal for å uskadeliggjøre Snake og alle andre soldater som er utstyrt med nanomaskiner. Idet Snake kollapser, ser han Dr. Naomi Hunter igjen for første gang siden .