Antallet B-17 steg raskt etter USA gikk med i krigen 7. desember 1941, og flyet fikk tjenestegjøre ved hver eneste litt større miltæroperasjon frem til krigens slutt. Det beholdt sin stilling som det amerikanske luftforsvarets standard-bombefly helt til den enda større B-29 tok over rollen i slutten av 1944. Den «flyvende Festningen» gikk ikke ut av bruk, og var til slutt det flyet som ble mest brukt i bombingen av Tyskland.