Lite er kjent om byens historie deretter. I senantikken var byen sete for en biskop, og den dukker opp på nytt i de historiske nedtegnelser i 869/870 under navnet Zetouni. Etter det fjerde korstog (1204) ble byen erobret av frankiske korsfarere tilhørende hertugdømmet Athen som gjorde byen til et sete for et baroni. I 1218 ble den erobret av styrkene til despotatet Epirus, og ble overgitt igjen til frankerne i 1275 som en medgift. Fra 1446 var byen underlagt Det osmanske rike fram til det ble en del av det nye uavhengige kongeriket Hellas i 1832. Fram til annekteringen av Thessalia i 1881 var den en grenseby (grensene ble trukket ved et sted kjent som «Taratsa» rett nord for Lamia).