Ettersom spillet ikke inneholder noen tradisjonelle zombier, er dette spiller radikalt forandret fra seriens andre spill. I stedet for er fiendene parasitt-kontrollerte mennesker referert til som «Los Ganados». Disse er mye smartere og raskere en zombiene fra tidligere spill i serien. Disse fiendene kan løpe, blokkere, holde våpen og er kapable til å følge instruksjoner og samarbeide.