Han gikk inn i Vueltaen som favoritt siden han ikke hadde syklet hele Tour de France, og derfor hadde mer krefter og energi enn de andre sammenlagtkandidatene. Den regjerende mester Denis Mensjov og CSC-rytteren Carlos Sastre endte begge blant de ti beste i Tour de France, og var ventet å være tappet for krefter før det harde rittet i Spania. Valverde vant den 7. etappen og dominerte på klatreetappene, og etter den 9. etappen kunne han ikle seg den gullfargede ledertrøyen. Aggressive angrep og klatringer fra Aleksandr Vinokurov førte til at Valverde mistet ledertrøyen. På den siste tempoetappen tapte Valverde ytterligere til Vinokurov og måtte til slutt nøye seg med en andreplass i sammendraget, hans andre podium i rittet.