Mohenjo-daro er lokalisert i distriktet Larkana i Sind på en åskam fra pleistocentiden midt på flomsletten i dalføret for Induselven, omtrent 28 km fra byen Larkana. Åsryggen var framstående på tiden til Induskulturen, noe som gjorde det mulig for byen å stå opp mot omgivelsene, men oversvømmelser fra elven har siden begravd det meste av åsryggen i avsatt silt (finkornet jordart). Stedet har en sentral posisjon mellom Induselven og elven Ghaggar. Induselven flyter øst for stedet, men elveleiet til Ghaggar på den vestlige siden er i dag tørr.