Hvilken gruppe av øgler som er slangenes nærmeste slektninger er svært omdiskutert. Både ormeøgler, blindøgler, varaner og de utdødde mosasaurene har vært foreslått. Det er funnet få fossile slanger, og den molekylære klokken til gruppen går raskere enn hos andre skjellkrypdyr. En teori er at slangene stammer fra akvatiske øgler, som sto nært mosasaurene. Varanene er mosasaurenes nærmeste nålevende slektninger, og varanene ligner på flere måter slanger. Molekylærgenetiske undersøkelser tyder derimot på at slanger og varaner bare er fjernt beslektet. Dette brukes som støtte for en teori om at slangene stammer fra gravende øgler.<ref name="vidal04">{{Kilde artikkel | forfatter=N. Vidal og S.B. Hedges | tittel=Molecular evidence for a terrestrial origin of snakes | publikasjon=Proc. R. Soc. Lond. AnniellaTikiguania estesiBharatagamaXianglongGigantophisTitanoboaVaranus priscusMegalania priscaBoiga irregularis'' har via transportfly spredt seg til øya Guam i Stillehavet, noe som har fått katastrofale følger for opprinnelige fugler og øgler.