Under Australian Open 2021 brøt Ruud en ny barriere da han tangerte sin far Christian ved å nå fjerde runde i turneringen. Han slo Jordan Thompson, Tommy Paul og Radu Albot før han møtte Andrej Rubljov i fjerde runde hvor det endte 2–6, 6–7, 3–7, etter at han måtte trekke seg etter det jevne andre settet. Resultatet førte ham opp på ny karriere-beste på rankingen, med en 24. plass. Noen uker senere tok han seg til kvartfinalen i ATP 500-turneringen i Acapulco, men måtte igjen kaste inn håndkleet grunnet skade, denne gangen før kampen mot Alexander Zverev startet.