I kan man møte på en del forskjellige karakterer som kan slå følge med og bistå hovedpersonen. Disse er Ian, en vakt i Shady Sands, Tycho, en desert ranger i Junktown, og Katja, et medlem av Followers of the Apocalypse bosatt i LA Boneyard. I Junktown kan man i tillegg få følge av hunden Dogmeat.