Domenico Jorio studerte katolsk teologi og filosofi i Roma. Etter sin prestevielse i 1891 arbeidet han som sjeledørger i Roma og i Vatikanets forvaltning. I 1916 gav pave Benedikt XV ham i oppdrag å ha tilsyn med romerske klostre, og i 1918 ble han sekretær for det statistiske embede og undersekretær i kongregasjonen for sakramentsdisiplinen.