Han bodde i klosteret i sju år, men ble i 423 mot sin vilje utnevnt til biskop av Kyros. Det var et stort bispedømme med over 800 prestegjeld og flere klostre og eneboere. Samtidig var det også mange heretikere og hedninger i bispedømmet, og Theodoret brukte mye energi på å få disse inn under kirken. Han reiste mye og var kjent som en dyktig taler. 26 ganger var han i Antiokia for å tale. Han fikk også bygd mange kirker, broer, akvedukter og lignende i bispedømmet.