Der er en del unntak fra hovedreglene omkring primær- og hjelperuter. I-99 er allerede nevnt. Den ligger, tross nummeret, på hele sin strekning vest for Interstates med lavere nummer. I-69, som har sin hovedretning i nord-sydlig retning, skifter tross dette skiltning til East og West på en strekning ved Lansing, Michigan, og I-76, som går i øst-vestlig retning skiltes allikevel med North og South på de 3 miles, som ligger i Nebraska.