Clay ble født og vokste opp i Louisville, Kentucky, og begynte å trene som amatørbokser i en alder av 12 år. Da han var 18 år, vant han en gullmedalje i lett tungvekt-divisjonen under Sommer-OL 1960 i Roma og ble profesjonell senere samme år. I 1964 vant han WBA, WBC og ubestridte tungvektstitler fra Sonny Liston i et storoppgjør i en alder av 22. Han konverterte deretter til islam og skiftet navn fra Cassius Clay, som han kalte sitt «slavenavn», til Muhammad Ali. Han ble et symbol på rasestolthet for afro-amerikanere og motstand mot hvit dominans.