I det svært omfattende verket (1452) formulerer Alberti en teori om arkitekturen som er knyttet til Vitruvius. Blant Albertis mest kjente bygningsverker finnes den antikkinspirerte kirken San Francesco (1450) i Rimini, Palazzo Rucellai (1458) i Firenze, samt kirken Sant'Andrea (1472) i Mantua med sin banebrytende fasade og grunnplan. Fasaden til kirken San Marco ved Piazza Venezia i Roma tilskrives Alberti.