Andre hovedsetning ble etablert i forbindelse med utviklingen av varmekraftmaskiner. Den ble gitt et mer fundamentalt innhold da termodynamiske prosesser kunne beskrives ved statistisk mekanikk basert på innsikten at de involverer veldig store antall med atomer og molekyler. Entropiens vekst skyldes da at slike system vil automatisk søke mot de mest sannsynlige tilstander i overensstemmelse med energiens bevarelse. I en spontan prosess vil et system bevege seg fra en tilstand med liten sannsynlighet til en annen med større sannsynlighet og dermed også større entropi.