Ett år etter hendelsene i forsøker Sly Cooper, Bentley, Murray og de andre karakterene å åpne «Cooper Vault» som ligger på Kaine Island i Stillehavet. Men de blir kidnappet av Dr. M, som nå eier øya. Bentley klarer å komme seg unna, men et monster får tak i Sly. Gjennom en rekke tilbakeblikk oppdager spilleren at Sly fikk vite om Cooper Vault fra en av farens kollegaer, Jim McSweeney.