Demmes førstevalg for rollen som Clarice var Michelle Pfeiffer, som han hadde samarbeidet med i komedien (1988). Hun takket imidlertid nei til rollen, og mente handlingen var for voldelig. Jodie Foster hadde vært interessert i rollen helt siden filmplanene ble offentliggjort. På bakgrunn av Oscar-seieren hennes for dramafilmen (1988), var i tillegg Orion Pictures interessert i å gi henne rollen. Demme derimot, var ikke. Han likte Fosters feministiske synspunkt på filmen («en ung kvinne prøver å redde en annen ung kvinne»), men var ikke overbevist. I mellomtiden vurderte han skuespillere som Meg Ryan, Geena Davis og Melanie Griffith for rollen, men de syntes manuskriptet for filmen var for dystert. Barnestjernen Masha Skorobogatov fikk rollen som unge Clarice.