Flyplassen som ble åpnet i 1934 fikk stor betydning under andre verdenskrig, da amerikanske bombefly på vei fra fabrikkene i USA til fronten i Europa benyttet Prestwick som første landingsplass i Europa. Etter krigen. og før Jet-alderen var Prestwick likeledes svært viktig for fly i atlanterhavstrafikken. SAS-ruten mellom Skandinavia og New York, f.eks hadde teknisk mellomlandinger på Prestwick. Med jetflyenes inntreden falt behovet for de tekniske mellomlandinger bort.