I Panama by ble Almagro venn med en annen encomendero, nemlig Francisco Pizarro. Pizarro hadde kommet til Darién allerede i 1509 sammen med Balboa da Santa Marta Antigua ble etablert. Men da den nye guvernøren Davila kom til kolonien i 1514, hadde Pizarro straks skiftet lojalitet og blitt guvernørens mann. Dette gav Pizarro en encomienda da han kom til Panama. Da arbeidskraften ganske tidlig begynte å tynnes ut på grunn av den harde arbeidsbelastningen de encomenderte indianerne ble utsatt for, deltok bade Almargro og Pizarro på en ekspedisjon til det folkerike Nicaragua i 1522 for å erobre landet og skaffe seg ny arbeidskraft ved å overføre de beseirede indianerne til sine gårder i Panama.