Spanjolene tok herredømmet på 1500-tallet, og kalte i 1535 øyene etter sønnen til den spanske kong Karl I, den senere kong Filip II. Katolisismen ble raskt innført, uten store problemer i det meste av de sentrale og de nordlige områder. Men fra muslimene på Mindanao og blant noen stammer i høylandet på Luzon var det motstand. I århundrer herjet også sjørøvere fra Mindanao, kalt (etter det spanske ordet for maurerne i Nord-Afrika) langs kystene særlig i øygruppa Visayas, og tok også slaver der. Det pågår fortsatt strid mellom muslimske separatister og den kristne majoriteten, men den er hovedsakelig av en kulturell og nasjonal karakter. I de følgende tre århundrer brøt det stadig ut opprør mot den spanske kolonimakten, spesielt i kystbefolkningen. Området ble styrt fra Nye Spania. Handel med omverdenen blomstret opp på 1700-tallet.