Fem år etter en eksplosjon om bord på Richard Hughes sin yacht som skjedde i Saint's Row, våkner spilleren, den eneste overlevende, fra koma på en sykestue ved Stilwaters fengsel. De stikker av og kommer seg til Stilwater ved hjelp av Carlos Mendoza, broren til et tidligere 3rd Street Saints-gjengmedlem, som forklarer at gjengen har blitt oppløst. De fleste medlemmene ble arrestert av Troy Bradshaw, en undercover politimann som hadde infiltrert gjengen. I gjengens fravær var deres tidligere område, Saint's Row-distriktet, blitt ombygd av Ultor Corporation, som har videre planer for Stilwater.