I 1965 ble Lowe utnevnt AFL MVP av da han satte en ligarekord med 1 121 yards på løp og seks touchdowns. Han ble den første spilleren i AFL til å ha 1 000 yards på løp to sesonger etter å ha løpt for 99 yards da Chargers sikret lagets femte divisjonstittel på seks år etter en 37–26 seier over Houston Oilers. I sesongfinalen mot Oakland Raiders slo han Clem Daniels’ sesongrekord på 1 099 yards på løp som han satte i 1963. Han ble igjen utnevnt AFL Comeback Player of the Year, og delte andreplass med lagkamerat Lance Alworth i avstemningen for UPI AFL-AFC Player of the Year.