Det er allment akseptert at hypothalamus, som blant annet styrer sirkadianrytmen i kroppen – altså søvn-/våkensyklusen, er en del av årsaken. Man vet også at smerten utløses i en refleksbue (loop) som gjentar smerten i hodet. Smerten oppstår blant annet i forbindelse med hypothalamus, men man vet også at den lille neveknuten (SPG) spiller en betydelig rolle. Et mål med behandlingen er derfor å bryte denne refleksbuen, slik at smertesignalene (som trolig utløses av et kalsitonin gen-relateret protein (CGRP), et nevropeptid i kalsitonin-peptidfamilien som finnes i to varianter hos mennesket; α-CGRP og β-CGRP), stopper opp. I dag vet man at dilatasjon i de kranielle arteriene trolig skyldes at CGRP frigis. Videre er det bevist at CGRP er en betydelig nevrologisk budbringer, som assosieres både med migrene og klasehodepine. Flere studier viser også en klar tilknytning mellom nivåene av CGRP og anfall.