Historien skildrer også at mange mennesker, inkludert Cloud og Denzel, er infisert med en mystisk sykdom aom går under navnet «Geostigma» men som ikke har noen kjent medisin. Cloud blir kontaktet gjennom Tifa, og innkalt til et møte med Shinra-selskapets tidligere president Rufus Shinra, som ble antatt drept i Final Fantasy VII. Rufus ber om Clouds hjelp til å stoppe Kadaj, Loz og Yazoo. Trioen er den fysiske manifestasjonen av Sephiroths overlevende ånd. De ønsker å gjenopplive ham, ved å bruke restene av den utenomjordiske skurken Jenova. Cloud nekter å hjelpe til, og går sin vei. I mellomtiden rekrutterer Kadaj og hans kolleger en gruppe barn som har blitt smittet med Geostigma. Denzel blir en del av denne gruppen, tiltrukket av løftene om å endelig få medisin mot sykdommen deres.