Gjennom 1600- og 1700-tallet blomstret byen økonomisk, særlig siden den ble Frankrikes viktigste havn. Handel med Asia, men også slavehandelen var viktig på denne tiden. Nantes var Frankrikes utgangspunkt for trekantfart. I forløpet av den den franske revolusjon ble byen dratt inn i Vendée-opprøret, et kongelig og katolsk orientert forsøk på motrevolusjon 1793-1796. Revolusjonsregjeringen under skrekkveldet slo ned opprøret brutalt og ødela mye av regionen med gjengjeldelsesaksjoner. Fra oktober 1793 til februar 1794 ble 16.000 mennesker henrettet i Nantes under kommandoen av Jean-Baptiste Carrier bl.a. gjennom systematiske drukninger i elven, såkalte .