Byen ble bygget i det første århundre e.Kr. nær restene av en tidligere by – Opis. Ktesifon var hovedsete for de persiske rikene Partia og dets etterfølger Sasanideriket. På motsatte side av Tigris lå den greske byen Seleukia. Ktesifon var en av de største byene i oldtidens Mesopotamia, og i 570 e.Kr. var byen den største i verden, inntil den ble erobret av muslimene i 637 under de islamske erobringene og dens betydning var over.