Ettersom han av Martin Luther tidlig var blitt vunnet for reformasjonens idéer, ble konflikten ytterligere skjerpet og medførte at han i 1520 trådte ut av ordenen. Etter at han derefter i kortere tider virket på forskjellige steder, begav han seg i 1523 til Strassburg, der han på flere og stadig mer innflytelserikere poster ble den fremste drivende kraften i et vidtfavnende reformasjonsarbeide. Han forble i Strassburg helt til 1549, til han på grunn av uenighet med rådet om det augsburgske interim, som han kraftig motsatte seg, ble entlediget fra sine verv.