Thabo Mbeki ble født og vokste opp i Idutywa (Transkei), i det som nå er Eastern Cape-provinsen i Sør-Afrika. Mbeki tilhører xhosafolket og har xhosa som morsmål. Han er eldste sønn av Epainette Mbeki og Govan Mbeki og har tre søsken. Hans far var aktiv i ANC og satt 25 år i fengsel sammen med Nelson Mandela.