Inntil 1912 vunnet Nacional ikke noen ligamesterskap, men det vunnet klubbens første internasjonale turnering, de (Río de la Plata Ære Pokal), mot Alumni Athletic Club, i 1905. Det året led klubben dødsfall av to av de tre brødrene Céspedes, Bolívar og Carlos, på grunn av en kopperepidemi. Påvirkningen på klubben var svært anstrengende, hvilket utgjorde begynnelsen på en sportslig og institusjonell krise, som ble forverret av en bitter konflikt mellom elitistiske og populistiske grupper. I 1911 overtok den populistiske flertallet ledet av José María Delgado, gjenåpning av klubbens dører til spillere fra de lavere klasser, blant annet Abdón Porte, som ville bli lagets kaptein og senere en av klubbens symboler. Nacional fra da av gjenvant styrke både på nasjonalt og internasjonalt nivå. Den vant Uruguays mesterskap i 1912, 1915, 1916, 1917, 1919, 1920, 1922, 1923 og 1924, samt tre Río de la Plata Pokaler (1916, 1919 og 1920), tre Río de la Plata Ære Pokaler (1915, 1916 og 1917) og to Río de la Plata Konkurranse Pokaler (1913 og 1915), etter å ha beseiret de beste lagene i Argentina, som River Plate, Boca Juniors, Racing, Independiente, San Lorenzo, Rosario Central, Newell's, etc.