Simeone fikk sin landslagsdebut for i en vennskapskamp borte mot den 14. juli 1988 (1–4). Han var aktuell for Argentinas tropp til VM-sluttspillet i 1990, men endte med å være en av spillerne Carlos Bilardo ikke fant plass til i troppen. Han deltok i den argentinske troppen som vant Copa América både i 1991 og i 1993, i tillegg til Confederations Cup i 1992. I 1996 var han med i den argentinske troppen til Sommer-OL 1996, som endte med sølvmedalje etter finaletap mot (2–3).