Etter slaget ved Midway ble han stabssjef for øverstkommanderende for den amerikanske Stillehavsflåten, og senere nestkommanderende. Fra midten av 1943 ble han sjef for Central Pacific Force som ble USAs Femte Flåte i april 1944. Mens Spruance hadde kommandoen i 1943-45 i sitt vanlige flaggskip USS Indianapolis, ledet han felttoget som erobret Gilbertøyene, Marshalløyene, Marianene, Iwo Jima og Okinawa, og beseiret den japanske flåten i juni 1944 ved slaget i Filippinerhavet.