Den 15. mars 1850 ble han utnevnt til biskop i Mainz, og konsekrert av Freiburgs erkebiskop Hermann von Vicari den 27. juli. I dette kirkelige embede, som han innehadde til sin død, ble han en av den ultramontane katolisismes fremste støtter i Tyskland. Kjent er hans mot protestantismen rettede hyrdebrev ved den hellige Bonifatius' sekulærfest i 1855.