Powys var født i Shirley i Derbyshire som sønn av viktoriansk geistlig og med slekt som hadde eiendommer ved den walisiske grensen. Hans mor nedstammet fra poeten William Cowper, derav mellomnavnet. Hans to yngre brødre, Llewelyn Powys og Theodore Francis Powys, ble også velkjente forfattere. John studerte ved Sherborne School og Corpus Christi College ved University of Cambridge, og ble selv lærer og foreleser. Som foreleser arbeidet han først i England, deretter på kontinentet og siden i USA hvor han bodde i årene fra 1904 til 1934.