Samtidig var Vonneguts personlige liv i oppløsning. Hans hustru Jane hadde omfavnet kristen tro, noe som sto i motsetning til Vonneguts ateisme, og da fem av deres seks barn hadde forlatt barndomshjemmet, sa Vonnegut at ekteparet ble tvunget til å finne «andre former for tilsynelatende viktig arbeid å gjøre.» Paret kranglet over sin forskjellige tro inntil Vonnegut flyttet fra deres hjem på Cape Cod og til New York i 1971. Vonnegut beskrev deres uenighet som «smertefulle», og uttalte at adskillelsen var en «forferdelig, uunngåelig tilfeldighet som vi var dårlig utstyrt til å forstå.» Ekteparet ble skilt, men forble venner fram til Janes død i slutten 1986. I tillegg til det vanskelige ekteskapet ble han dypt påvirket over at hans sønn fikk et mentalt sammenbrudd i 1972, noe som forverret Vonneguts kroniske depresjon, og ført til at han begynte med Ritalin. Da han sluttet å ta dette på midten av 1970-tallet, begynte han å ha ukentlige møter med en psykolog.