Han forlot Alexandria for å dra tilbake til den gamle romerske festningen og her kom mange til ham for å høre ham tale. Han så at disse besøkene førte ham vekk fra hans fromhet og da dro han dypere inn i Egypts østlige ørkenen. Han reiste inn i den ytterste villmarken i tre dager til han fant en vannkilde og noen palmetrær, og der valgte han å slå seg ned. På dette stedet står nå Sankt Antonius den stores kloster. Der foregrep han Benedikt av Nursias regel om «bønn og arbeid» ved sette seg selv, og sine disipler, til hardt arbeid. Antonius selv kultiverte en hage og vevde små matter av siv. Sammen med disiplene søkte de jevnlig ord for opplysning. Disse utsagnene ble senere samlet til boken . Antonius selv skal etter sigende ha talt til de med åndelig anlegg personlig og gitt oppgaven med å adressere de mer verdslig besøkende til Macarius. Ved noen anledninger ville han dra til klostrene ved utkanten av ørkenen ved Nilen for å besøke brødrene.