Han ble verdensmester gjennom å beseire den regjerende WBC-mesteren Ken Norton på poeng 9. juni 1978 i en kamp over 15 runder. Men Muhammad Ali, som samme år i september vant WBCs verdensmestertittel gjennom å vinne over Leon Spinks, ble sett på som den virkelige verdensmesteren frem til han trakk seg fra boksingen året etter. Etter at Ali hadde gitt seg, fremsto Holmes som den klart beste tungvektsbokseren, og etter at han beseiret Muhammad Ali i hans comeback i oktober 1980 ble han allment erkjent som den nye tungvektskongen. Før kampen mot Ali hadde han allerede forsvart sin tittel syv ganger. Ali, som bare var en skygge i forhold til tidligere storhet, ble en relativt lett affære for Holmes. Alis trener Angelo Dundee stoppet kampen etter den tiende runden, da det var tydelig at Ali ikke var i stand til å forsvare seg lenger.