Flyene nådde raskt ut til skvadronene både i Europa og i Stillehavet. Fordi den kunne fly høyt og hadde lang rekkevidde var den en ideell eskortejager. Mustangen var relativt lett bevæpnet med sine 6 12,7 mm mitraljøser (de fleste samtidige jagerfly var utstyrt med maskinkanoner), men bevæpningen holdt til bruk mot jagerfly. På tross av at D-modellen var tyngre enn tidligere utgaver, gjorde vingene med sin ”laminære luftstrøm” at Mustangen var raskere enn de fleste fiendtlige jagere. Med den ekstra tanken kunne Mustang-jagere eskortere og beskytte bombeflyformasjoner fra England til Berlin og tilbake, en nesten utrolig prestasjon for et jagerfly! 7. april 1945 ble P-51D også brukt til angrep mot Tokyo, som de første landbaserte jagerfly.