Etter bistand av onkelen, kardinal Alfonso Gesualdo, ble det i 1594 gjort forberedelser til ekteskapsinngåelse med Leonora d'Este, niesen til hertug Alfonso II av Ferrara. I den anledning flyttet Gesualdo til Ferrara, et senter for tidens fremadskuende musikk, og her ble han kjent med Luzzasco Luzzaschi som samme år ble førsteorganist i d'Este-familiens hoff. Gesualdo skrev sannsynligvis størstedelen av sine komposisjoner de to årene han bodde i byen. Han publiserte også sin første madrigalbok i Ferrara.