Etter at Spalatin hadde tatt kontakt med Luther for å høre hva han mente om Reuchlin-feiden i 1514 utviklet det seg et vennskap mellom de to. Det er bevart 303 brev fra Luther til Spalatin i kurfyrst Fredriks levetid; svarbrevene er ikke bevart. Selv om det ikke var noen personlig kontakt mellom Luther og kurfyrsten, var det på denne måten likevel en løpende forbindelse. Men ved siden av Luther spilte også Spalatin en viktig rolle for kurfyrst Fredriks religiøse belæring. Spalatin spilte en viktig rolle for kurfyrstens interesse for og anskaffelse av avlater og relikvier, og bevarte således fyrstens tillit samtidig som han lot Luther holde på med sitt. Luthers innflytelse på Spalatin gjorde at han etterhvert utviklet seg bort fra sin humanistisk pregede fromhet.