Hertugen av Orléans hadde siden 1498 gjort krav på hertugdømmet, og etter at hertugen av Orléans, fra Huset Valois dette året ble konge av Frankrike under navnet Ludvig XII og han opprettholdt sin fars krav på hertugdømmet Milano. Han hadde i 1499 invadert hertugdømmet, avsatte Ludovico Sforza og hadde kontroll over dette fram til 1512 da de ble drevet ut av sveitsiske leiesoldater som satte Lodovicos sønn Maximilian Sforza på tronen. Men allerede i 1515 invaderte franskmennene igjen, denne gangen under kong Frans I og sikret seg kontroll etter slaget ved Marignano i september dette året.