Blaine ble født i West Brownsville, som er en forstad til Pittsburgh i Washington County i Pennsylvania. Hans oldefar Ephraim Blaine var kjent som deltaker i den amerikanske revolusjonen. Blaine studerte ved Washington College (som i dag heter Washington and Jefferson College) ved Washington i Pennsylvania. Han giftet seg med Harriet Stonwood i 1850 og underviste deretter ved i Kentucky før han flyttet og fortsatte med undervisning ved i Philadelphia. På den samme tiden studerte han også rettsvitenskap.