Ved 652 f.Kr. følte Psammetik seg sterk nok til å erklære uavhengighet fra Assyria, og det skjedde på samme tid som Ashurbanipals eldre bror Šamaš-šuma-ukin ble preget av babylonsk nasjonalisme og blitt trett av å være underlagt sin mektigere bror. Han innledet en betydelig borgerkrig det samme året. Et nytt dynasti i Egypt opprettet derimot fredelige diplomatiske forbindelser med Assyria. Šamaš-šuma-ukin forsøkte å utløse et stort opprør som omfattet mange underlagte vasallstater mot Ashurbanipal, men det feilet. Opprøret varte fram til 648 f.Kr. da Babylon ble angrepet og herjet. I desperasjon satte Šamaš-šuma-ukin palasset i brann og drepte seg selv. Ashurbanipal dro deretter videre for å straffe kaldeerne, araberne og nabateerne som hadde støttet det babylonske opprøret. Han invaderte Den arabiske halvøya og underkastet araberne, inkludert den mektige kedarstammen, tok stort krigsbytte tilbake til Nineve og drepte de arabiske høvdingene, Abiate og Uate. Nabateerne som bodde sør for Dødehavet og i nordlige Arabia og kaldeerne lengst sør i Mesopotamia ble også beseiret og underkastet. Elam ble angrepet på nytt, underkastet og herjet i 646 f.Kr. og 640 f.Kr., og dets hovedstad Susa ble plyndret.