I løpet av den tredje hellige krig i 356-346 f.Kr. kultiverte Amfissa, da allierte med Theben, en del av området Krissosletten som tilhørte Delfi og opprettet keramikkverksteder i Kirra. I 339 f.Kr. ga athenerne forgylte skjold til Apollontempelet i Delfi med inskripsjoner som var fornærmende overfor thebanerne. Theben provoserte den fullmektige fra Amfissa til å motsette seg dette offeret. Aeskines, Athens fullmektige, motsa amfisserne, og henviste til deres ulovlige handlinger på de hellige landområdene til orakelet i Delfi til det amfiktyoniske forbund. Det fikk Filip II av Makedonia til å gripe inn i saken. I 338 f.Kr. angrep Filip og ødela Amfissa, forviste store deler av byens befolkning og ga området til Delfi. Det ble kjent som den fjerde hellige krig. Senere det samme året, motivert av Demosthenes, ble et forbund mellom Athen og Theben organisert for å bekjempe Makedonia. Amfisserne og andre lokrere ble med.