Marsala ble grunnlagt i 397 f.Kr. av kartagerne som festningen etter at deres tidligere befestning Motya var blitt ødelagt. Under den første puniske krig var Lilybaion deres siste fotfeste på Sicilia. Men kartagerne tapte krigen og festningen falt og hele Sicilia i 241 f.Kr.. Romerne, de nye makthavere, overtok og kalte den for .