Fitzpatrick ble utpekt til starter i uke 12 mot Jets etter at Tagovailoa skadet tommelen under trening. Fitzpatrick kastet for 257 yards og en touchdown i kampen, som Miami vant 20–3. Den 26. desember 2020 mot Las Vegas Raiders kom Fitzpatrick på banen for å erstatte Tua Tagovailoa. Han ledet laget på et kampvinnende drive hvor han fant Mack Hollins med en 34-yard pasning hvor han ble dradd etter ansiktsmasken med 19 sekunder igjen i fjerde kvarter. Pasningen førte til et kampvinnende field goal av Jason Sanders. Han fullførte kampen med 182 pasningsyards og en touchdown. Den 31. desember 2020 ble Fitzpatrick plassert på Dolphins' covidlister for å ha testet positivt. Den 11. januar 2021 ble han aktivert fra covidlisten.