I juni 2010 van PS overbevisende det føderale valget i Vallonia og i juli 2010 ble Di Rupo oppnevnt til preformatør av kongen. Det lyktes han ikke å få til en enighet og han ga opp oppgaven etter sommeren. Under regjeringsforhandlingene ble han den 16. mai 2011 oppnevnt til formatør av kongen med oppdrag å danne en regjering, hvis mulig. Fra 5 desember 2011 efterfulgte han Yves Leterme som Belgias statsminister. Den nye regjeringen ble tatt i ed den 6. desember samme år. Han ble avløst som statsminister den 11. oktober 2014, og hans efterfølger ble Charles Michel.