Sesong seks (2001–2002) forteller om Buffys kamp med depresjoner etter at hun har blitt dratt ut av Himlen av vennene sine, som utførte trolldom for å få henne tilbake fra de døde. Hun får en lavt respektert jobb på burgerrestauranten Doublemeat Palace. Avskyen hun føler for seg selv tar over, såpass mye at hun innleder et voldelig, seksuelt forhold med vampyren Spike som ingen av dem har godt av og som får alvorlige konsekvenser for dem begge. Mot slutten av sesongen blir Buffy tvunget til å kjempe mot sin beste venn når Willow hevner seg med mørk magi på Warren (Adam Busch), som dreper Willows kjæreste Tara (Amber Benson) og sårer Buffy. Buffy lover å ikke lenger skade seg selv, for å kunne være der for søsteren sin.