Dr.Hannibal Lecter (Anthony Hopkins) bistår FBI-etterforskeren Will Graham (Edward Norton) med å løse en krimgåte hvor en sinnssyk morder viser seg å spise deler fra sine ofre. Etterhvert skjønner FBI-etterforskeren at det faktisk er Lecter selv som står for de bestialske drapene. Lecter skjønner at etterforskeren har skjønt sammenhengen og iverksetter en voldsomt angrep mot ham. Det hele ender i et sykehusopphold og senere tidlig pensjonering for Graham, mens et strengt bevoktet fengselsopphold venter Lecter. Noen år senere er en seriemorder morder på ferde igjen, som blir kalt The Tooth Fairy, og FBI ønsker at Graham skal undersøke saken. Graham tar saken, men innser at han trenger hjelp fra det briljante og syke sinnet til Dr.Hannibal Lecter.