Gateløpet går tilbake til middelalderen, men navnet fikk gata etter en Sir William Drury, som i 1590 satte opp sitt Drury House ved den sørlige enden av gata. Et av de verste utbruddene under pesten som krevde 100 000 liv i London i 1665, forekom i Drury Lane. Kronikøren Samuel Pepys beretter at mange hus var merka med et rødt kors og påskriften «Lord have mercy upon us» på døra. Væpna soldater ble utplassert for å hindre at folk forlot området, men til liten nytte.