Den innsikt som han fikk fra sin forskning på Blake staket ut Fryes litteraturteoretiske retning og formet hans bidrag til litteraturkritikk og teori. Han var den første litteraturforsker som postulerte en systematisk teori for analyse og tolkning av litteratur, «å utarbeide», i hans egne ord, «en samlet fortolkning på litteraturkritikkens teori». I det formet han en litteraturkritikken som fag. Inspirert av sin arbeid med Blake utviklet og artikulerte Frye som tolkningsteori ti år etter i det banebrytende verket (1957). Han beskrev dette som et forsøk på en «synoptisk syn på omfang, teori, prinsipper og teknikker i litterær kritikk». Han spurte: «hva om litteraturkritikk er en vitenskap like mye som det er en kunstart?». Således fremmet Frye en søken som kom til å oppta ham resten av livet og som etablerte litteraturforskningen som «koherent studiefelt som trener fantasien like systematisk og effektivt som vitenskap trener fornuften».