I 1432 utnevnte pave Eugenius IV Biondo til sin kanslisekretær i det pavelige kansli. Biondo ledsaget paven i hans eksil, var hans sekretær i Ferrara og i Firenze og vendte tilbake til Roma med ham. Han var sekretær for i alt fire paver, og hadde dermed god anledning til å finne historiske kildematerialer. Foruten pave Eugenius var det hans etterfølgere pavene Nikolaus V, Callistus III og den store humanist pave Pius II. Biondo ble viden kjent for sin sakkunnskap og samlet mye materiale for sine historiske, antikvariske og topografiske arbeider. Biondo forfattet tre encyklopedier som så skulle dagge grunnlag for alle de påfølgende ordbøker som romersk arkeologi og romerske antikviteter.