Mens Castro og andre overlevende satt fengslet fra 1953 til 1955 på (senere omdøpt til ), stod hun sentralt i smuglig av brev og beskjeder til og fra de fengslede. Det var også hun som fikk smuglet ut, skrevet ned og mangfoldiggjort Fidel Castros forsvarstale («Historien vil frikjenne meg») i rettssaken mot han og de andre fengslede. Santamaría deltok også i grunnleggelsen av 26. juli-bevegelsen og i kampene i Sierra Maestra mot Batistas tropper sammen med blant annet Celia Sánchez, Melba Hernández og mange flere.