Fredericksburg ble grunnlagt i 1846 av John O. Meusebach (født Freiherr Otfried Hans von Meusebach), en tidligere prøyssisk byråkrat, som oppkalte stedet etter prins Frederick av Preussen. Mange av de første innbyggerne var tyske innvandrere og uttalte byens navn «Friedrichsburg» på tysk, noe som ga opphav til byens gamle tilnavn «Fritztown». Da den amerikanske borgerkrigen brøt ut i 1861 var de fleste av byens borgere mot at Texas skulle bryte med USA. Mange av dem hadde flyktet fra etterdønningene av revolusjonen i Preussen i 1848 og hadde liberale politiske oppfatninger.