Det kom også til noen republikanske opprør. Etter at forsøk på opprettelse av republikk i 1434 var slått ned, utviklet pavedømmet et kirkelig byråkrati som styrte by og kirkestat. De påfølgende paver, gjerne kalt renessansepavene, utviklet byen til et betydelig sentrum for kunst og kultur under renessansen, og utviklet også Kirkestatens politiske makt på den internasjonale arena.