Før 2006-2007-sesongen fikk Messi tildelt draktnummer 19. Han scoret i åpningskampen av Primera División, borte mot , i en kamp Barcelona vant 3–2. Messi scoret også mot uken etter, men fikk ikke spille åpningskampen i Mesterligaen på Camp Nou. I neste runde, to uker senere, kom Messi inn fra benken og scoret. I de ti første kampene av Primera División scoret han tre mål. 10. mars ble El Clasico spilt på Camp Nou. Messi scoret sitt første hattrick for klubben og kampen endte 3–3. Han scoret også i de to neste ligakampene, men til tross for målgivende pasning til Eidur Gudjohnsens 1–0-scoring mot var det ikke nok til at klubben gikk videre til kvartfinale i Mesterligaen. Da det igjensto fire runder av Primera División scoret han to mål i en kamp mot . To uker senere scoret han to mål mot byrival . Kampen endte uavgjort og seriegullet gikk dermed til , til tross for at Barcelona vant 5‐1 i siste serierunde og Messi sto for to av målene. Messi endte opp med 14 scoringer på 26 kamper i Primera División. Han vant også Supercopa de España med Barcelona.