Etter slaget ved Magnesia i 190 f.Kr. ble Manisa en del av romersk territorium og ble gitt til deres allierte, kongeriket Pergamon, av romerne. Attalos grunnla Philadelphia i løpet av denne tidsperioden II. den arveløse III i 133 f.Kr. Manisa og kongeriket Pergamon ble styrt av romerne i henhold til Attalos 'instruksjoner. Manisa og dens omgivelser forble på bysantinsk territorium da Roma ble delt i to i 395 e.Kr.Sardes, Philadelphia og Thyateira var fremtredende samfunn i løpet av denne tiden, mens Manisa reiste seg til å bli den bispelige hovedstaden. Flertallet av provinsen og dens sentrum var en del av Thrakesion-temaet mens det ble styrt av bysantinene. Keiseren av Nicaea III. John tilbrakte mesteparten av sin regjeringstid i Manisa mens latinerne holdt Konstantinopel. Manisa Center og omgivelsene gjennomgikk betydelig vekst i løpet av denne tiden.