Janney studerte ved Royal Academy of Dramatic Art etter uteksamineringen fra Kenyon College i 1982. I 1996 spilte hun i skuespillet på Broadway. Hun har blitt nominert til to Tony Awards for Broadway-oppsetningene (1997) og (2009). Janney har vunnet sju Primetime Emmy Awards for arbeidet på fjernsyn, blant annet for rollen som C. J. Cregg i dramaserien (1999–2006). I 2014 vant hun en ny Emmy-pris for gjesterollen som Margaret Scully i dramaserien . Hun har også vunnet priser for rollen som Bonnie Plunkett i komedieserien (f.o.m. 2013).