Herman Webster Mudgett ble født i landsbyen Gilmanton, New Hampshire, som sønn av en velstående bonde, Levi Horton Mudgett, og konen hans, Theodate Page Price, som hadde vært lærer. Foreldrene var etterkommere etter de første engelske nybyggerne på området, og fromme metodister; de oppdro også de tre barna i denne troen. Den senere H.H. Holmes var en tynn og alvorlig gutt som foretrakk å være hjemme og lese bøker av Jules Verne og Edgar Allan Poe. En annen hobby var å rope mot en klippevegg og lytte til ekkoet. Han beskrev seg som «mammadalt»; andre gutter skal ha dratt ham inn på et legekontor for å skremme ham med et skjelett som stod der. Bestekameraten hans, en eldre gutt som het Tom, omkom i et fall under lek i et forlatt hus. Holmes var skoleflink, og som sekstenåring begynte han selv å undervise. Som attenåring stakk han av med og giftet seg med henne. Hun ble hans første (og eneste lovlige) kone. 3. februar 1880 fikk de sønnen Robert Lovering Mudgett i Loudon, New Hampshire. (Han ble regnskapsfører i Orlando.) I sine svært upålitelige memoarer omtaler Holmes hverken Clara eller sønnen som han hadde forlatt.