Mayes ble valgt i tredje runde (#57) i NFLs draft i 1986 av New Orleans Saints. Han ble også valgt som nummer to i Canadian Football Leagues draft av Saskatchewan Roughriders, men spilte aldri i CFL. Associated Press utpekte ham til NFL Offensive Rookie of the Year Award det året, og til tross for at ofte pådro seg skader ble han utvalgt til Pro Bowl to ganger. Etter fem sesonger med Saints ble Mayes byttet til Seattle Seahawks i april 1992, hvor han spilte ut sine to siste år i ligaen.