Han stilte også opp som kandidat ved presidentvalget i 1888, men trakk selv sin nominasjon og ga deretter sin støtte til Benjamin Harrison. Som følge av dette takket han deretter ja til utnevnelsen som ny utenriksminister av valgets vinner Harrison. Som utenriksminister startet Blaine i 1889 den panamerikanske kongressen, kalt , som ble avholdt for første gang i Washington, DC fra oktober. Blaines utenrikspolitikk mot Latin-Amerika ble kalt (), og som gikk ut på at han ville åpne markedene i Latin-Amerika for produkter fra USA. Han engasjerte seg også i en intensiv diplomatisk satsing da elleve italienere (hvor åtte av dem hadde amerikansk statsborgerskap) ble lynsjet i New Orleans i 1891. Blaine gikk av som utenriksminister rett før republikanernes partikongress i 1892 og døde året etter av hjerteinfarkt den 27. januar 1893 i Washington D.C. Blaine County i Idaho ble oppkalt etter Blaine i 1895.