Etter en mystisk forsvinning returnerer Serena Van der Woodsen plutselig til Upper East Side i New York, fra en internatskole for å besøke sin bror, Eric. Blair Waldorf oppdager at Serena hadde sex med kjæresten hennes, Nate Archibald, den natten Serena forsvant. I mellomtiden begynner Brooklyn-beboer Dan Humphrey og Serena et forhold, samtidig som Nate sliter med hans egentlige følelser ovenfor Blair. Nate og Blair forsøker å redde forholdet deres, samtidig som Blair velger å miste jomfrudommen sin til Nates beste venn, Chuck Bass.