Burnsides korps krysset en steinbro over Antietam Creek om ettermiddagen og rullet opp de konføderertes høyre flanke. På et kritisk tidspunkt ankom A.P. Hills divisjon fra Harpers Ferry og gikk til motangrep og drev Burnsides menn tilbake og reddet Lees hær fra ødeleggelse. Selv om de var halvparten så mange som motstanderne satte Lee inn hele sin styrke, mens McClellan sendte mindre enn tre fjerdedeler av sin hær. Dette gjorde at Lee kunne flytte brigader og konsentrere seg om hvert enkelt angrep fra unionsstyrkene. Med over 23 000 døde og sårede var det den enkeltstående blodigste dagen i amerikanske historie. Lee beordret den mørbankede Army of Northern Virginia til å trekke seg tilbake over Potomac inn i Shenandoah Valley. Til tross for at slaget var taktisk uavgjort, er slaget ved Antietam regnet som en strategisk seier for Unionen. Lees strategiske initiativ med å invadere Maryland var beseiret. Men enda viktigere var det at president Lincoln brukte denne muligheten til å annonsere sin Emansipasjonserklæring. Den gjorde at muligheten for at europeiske land skulle blande seg inn i krigen på Konføderasjonens side var betydelig mye mindre.