Spillet begynner i januar 2001, når New York er ferdig med å oppleve den verste snøstormen i byens historie. Spilleren får rollen som Max Payne, en tidligere agent fra Drug Enforcement Administration, som står på toppen av en ødelagt skyskraper når politiet ankommer. Spilleren opplever et tilbakeblikk fra tre år tidligere. Tilbake i august 1998 kom Max Payne hjem til New Jersey for å oppdage at en trio tilsynelatende rusmiddelavhengige personer hadde brutt seg inn i huset hans. Max forsøkte å hjelpe familien sin, men var for seint ute: Hans kone Michelle og deres nyfødte datter Rose var allerede brutalt myrdet. Tre år senere arbeider Max undercover for Punchinello Mafia, som er ansvarlig for menneskehandel, og narkotikasalg av et nytt rusmiddel som kalles for Valkyr. Men etter en skuddveksling blir Max hovedmistenkt for et mord. I tillegg oppdager mafiaen at han egentlig arbeider for politiet, og de ønsker ham derfor umiddelbart død.