Da kardinal Wolsey ble styrtet i 1529, prøvde Cromwell forgjeves å hjelpe ham, og kom i den anledning i kontakt med kong Henrik VIII. 1529 var ellers et forferdelig år for Cromwell som mistet både sin gamle velgjører Wolsey og sin kone Elizabeth. 12. juli 1529 skrev han testamente som enkemann. Senere samme år mistet han begge døtrene sine. Han sendte da sønnen Gregory til oppfostring hos andre, der gutten fikk vokse opp i mer hjemmekoselige omgivelser enn han selv kunne tilby. Han giftet seg aldri igjen, men det var trolig rundt 1529 at han ble far til et barn utenfor ekteskap, Jane. I 1539 bodde Jane hos sin halvbror Gregory, som da var gift mann med eget hjem. Cromwell sendte en rundelig sum til utstyr for «mistress Jane» som siden giftet seg med William Hough, sønn av Cromwells tjener Richard. Overraskende nok ble ekteparet Hough noen av de mest tradisjonstro katolikkene i Oxfordshire. Kongen hadde kalt inn et nytt parlament, kjent som Reformasjonsparlamentet, for å få innvilget skilsmisse fra Katarina av Aragón slik at han kunne gifte seg med hennes hoffdame Anne Boleyn. Cromwell ble mot slutten av 1530 eller tidlig i 1531 utnevnt til kongelig rådgiver for parlamentsaffærer, og innen utgangen av 1531 var han en del av kongens innerste krets. Han ble kongens viktigste minister i 1532, uten å inneha noe offisielt embete som tilsa en slik posisjon, men rett og slett på grunn av kongens enorme tillit til ham. Først året etter ble han rådsmedlem.