I 1911 blir familien til den tidligere forbryteren John Marston kidnappet av to Federal Bureau of Investigation-agenter, Edgar Ross og Archer Fordham, som tvinger ham til å jakte på hans tidligere gjeng-medlemmer. John går først etter hans tidligere allierte Bill Williamson, som nå leder sin egen gjeng og terroriserer innbyggerne i New Austin. Han ankommer Williamsons høyborg i Fort Mercer, men klarer ikke å overtale ham til å overgi seg frivillig. Dette resulterer i at John Marston blir skutt, og etterlatt for å dø.