Av uklar, muligens kaldeisk, opprinnelse og potensielt knyttet til en mektig politisk familie i den sørlige byen Uruk, gjorde Nabopolassar opprør mot den nyassyriske kongen Sinsharisjkun på et beleilig tidspunkt da Babylonia allerede var plaget av politisk ustabilitet. Selv om fordelen skiftet dramatisk fram og tilbake flere ganger, klarte Nabopolassar å slå assyrerne ut av Babylonia etter nesten ti år med kamp. Påfølgende kriger var ment å hindre muligheten for en assyrisk militær kampanje rettet mot Babylonia gjennom å sikre grensen, men intervensjonen fra mederes østlige rike under Kyaxares i Nabopolassars favør endret krigens mål og utfall.