Manning ble valgt av Colts som første spiller i NFLs draft i 1998. Fra 1998 til 2010 spilte han en viktig rolle i å gjenoppbygge Colts og gjøre dem til en konkurrent i sluttspillet. I løpet av sin tid som startende quarterback ledet han laget til åtte divisjonstitler, to AFC-titler og en Super Bowl-seier i Super Bowl XLI, som var lagets første seier på over tre tiår og første siden de flyttet til Indianapolis. Han ble utpekt til Super Bowl MVP da laget vant, og ble dermed den første Colts-spilleren til å vinne tittelen.