Selve handlingen foregår i verden til en gud ved navn Sheogorath som man stiftet kjennskap til i hovedspillet. Man blir utpekt til å stoppe «The Greymarch», en begivenhet som skjer hvert tusen år og ødelegger hele verden og alle med den. Sheogorath har tilkalt protagonisten til å stoppe den syklusen og la hans rike igjen blomstre; en vanskelig oppgave som ikke gjøres lettere ved at Sheogorath selv er totalt gal og hans rike er splittet opp i to deler ved navn «Mania» og «Dementia». Gjennom hovedhandlingen må man velge side og samle landets styrker mot Jyggalag, personen som virkelig styrer riket til Sheogorath.