I 1999 aksepterte han tilbudet fra Alex Ferguson om å bli hans assisterende manager i Manchester United. Han overtok da etter Brian Kidd som hadde valgt å takke ja til managerrollen i Blackburn Rovers. Dette skjedde i januar, fem måneder før United vant «The Treble», FA-cup, Premier League og Mesterligaen. I United fikk han en 3,5 års kontrakt. Ferguson hadde lenge sondert terrenget for å skaffe seg en assisterende manager, og stadig flere pekte på den lovende Derby assistenten. Der ble han kjent for å utvikle treningsmetoder som virkelig fungerte, samtidig som spillerne likte opplegget. Han var alltid en populær og respektert mann blant spillerne, både i Derby og United. Han åpnet Fergusons øyne for nye treningsmetoder, blant annet ved å innføre «sportspsykolog» på permanent basis. Som McClaren selv sa på den tiden: «De beste trenerne kommer inn i hodene på spillerne, og klarer å tenke som dem». Det var tippet at McClaren skulle overta som manager for United da Ferguson skulle gi seg, etter 2002-sesongen. Men McClaren forsvant til Middlesbrough og Ferguson fortsatte som manager likevel.