Atypisk HUS manifesteres med de kliniske kjennetegnene på TMA (trombocytopeni, mikroangiopatisk hemolyse og symptomer på organdysfunksjon). Imidlertid er atypisk HUS ikke den eneste sykdommen som forårsaker systemisk TMA, noe som gjør differensialdiagnose avgjørende. Den andre viktige TMA er trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) og Shiga-toksin-produserende Escherichia coli hemolytisk-uremisk syndrom (STEC-HUS). Etter bekreftelse på TMA på grunnlag av laboratorieverdier for trombocytopeni, mikroangiopatisk hemolyse og symptomer på organdysfunksjon, er det avgjørende å diagnostisere den underliggende årsaken til sykdommen. En ADAMTS13-aktivitetstest kan bekrefte TTP eller atypisk HUS, mens en Shiga-toksintest kan påvise STEC-HUS: ADAMTS13-aktivitet på 5 % eller mindre gir bekreftelse på en TTP-diagnose Shiga-toksin-positiv test i avføringsprøver og evidens for STEC-infeksjon i serologiske prøver bekrefter STEC-HUS-diagnose ADAMTS13-aktivitet på 5 % og mer samt fravær av Shiga-toksiner i avføringsprøver øker sannsynligheten for en positiv atypisk HUS-diagnose I fravær av ADAMTS13-resultater kan serumkreatinin (SCR) og trombocytter brukes til å forutsi ADAMTS13-aktivitet hos pasienter med TMA. Et serumkreatininnivå >150-200 µmol/l (>1,7–2,3 mg/dl) hos voksne eller blodplateantall på >30 000/mm3 eliminerer på det nærmeste en diagnose med alvorlig ADAMTS13-svikt og følgelig også TTP. Selv om atypisk HUS i hovedsak er en genetisk sykdom, trenger 30–50 % av pasientene ikke ha en identifiserbar genetisk mutasjon. Genetisk testing er derfor et upålitelig alternativ for diagnostisering av sykdommen. Ikke alle kjente genetiske mutasjoner har prognostiske implikasjoner. Det sistnevnte, sammen med begrensede muligheter for genetisk testing på grunn av høye kostnader og langvarig analyse av resultatene, gjør det uegnet for innledende vurdering og kontroll av atypisk HUS.