Ved slutten av 1963 hadde Clay blitt toppkandidat til Sonny Listons tittel. Kampen ble berammet til 25. februar 1964 i Miami Beach. Liston var en skremmende personlighet, en dominerende fighter med en kriminell fortid og bånd til mafiaen. Basert på Clays uinspirerte innsats mot Jones og Cooper i sine to foregående kamper og Listons fullstendige dominans over tidligere tungvektsmester Floyd Patterson med to knock outs i første runde, var Clay en 7–1 underdog blant bookmakerne. Til tross for dette hånet han Liston før kampen og kalte ham blant annet «den store, stygge bjørnen». «Liston lukter til og med som en bjørn,» sa Clay. Clay forvandlet innveiingen før kampen til et sirkus og ropte til Liston at «noen kommer til å dø i ringen i kveld». Clays puls ble målt til 120, mer enn dobbelt av hans normale 54. Mange av de fremmøtte trodde Clays atferd skyldtes frykt, og noen kommentatorer lurte på om han ville møte til kampen i det hele tatt. venstre|miniatyr|Clay og en utslått Liston (Tatt ved deres andre oppgjør) Utfallet av kampen var en sensasjon. I begynnelse av første runde gikk Liston hardt ut mot Clay. Han var øyensynlig sint og lette etter en rask knockout, men Clays overlegne hurtighet og bevegelighet gjorde det mulig for ham å unnvike Liston. Ved slutten av første runde åpnet Clay sitt angrep og traff Liston gjentatte ganger med jabs. Liston kjempet bedre i runde to, men i begynnelsen av den tredje traff Clay ham med en kombinasjon som åpnet et kutt under hans venstre øye. Dette var første gang Liston noensinne hadde fått et kutt. På slutten av runde fire, mens Clay var på vei tilbake til hjørnet sitt, begynte han å føle sterke smerter i øynene og ba sin trener Angelo Dundee om å kutte opp hanskene hans, noe som ville avbrutt kampen, men Dundee nektet. Det har vært spekulert i at problemet skyldtes en salve som ble brukt til å lukke Listons kutt, kanskje bevisst brukt i hanskene til Liston. Selv om det er ubekreftet, hevdet Bert Sugar at to av Listons motstandere også klaget på deres øyne «brant».