Han ble kreert til kardinal, reservert , av pave Leo XIII ved konsistoriet i desember 1889. Hans navn ble offentliggjort ved konsistoriet juni 1890. Årsaken til at utnevnelsen først ble holdt hemmelig er at man trengte å gjøre klar en dispensasjon, ettersom den apostoliske konstitusjonen , utgitt av Sixtus V i 1586, forbød utnevnelsen av en som allerede hadde en bror i kardinalkollegiet. Hans to år eldre bror, Serafino Vannutelli, ble kardinal to år før ham. Regelen var innført for å få slutt på nepotisme, og da dette ikke var noe problem i forbindelse med utnevnelsen var det uproblematisk for paven å dispensere fra regelen. I 1900 ble han forfremmet til kardinalbiskop av Palestrina.