Øyene var opprinnelig befolket av arawaker og kariber. De første europeerne som kom til øyene som i dag utgjør De nederlandske Antiller seilte sammen med Christofer Columbus. I 1493 kom de til Saint Martin, Sint Eustatius og Saba. Sistnevnte øy ble gitt navnet San Cristóbal. Den spanske utforskeren og conquistadoren Alonso de Ojeda gikk i land på Curaçao i 1499 og tok øya i besittelse for Spania. Spanjolene viste liten interesse for øya, siden det ikke var naturressurser å finne der. Innbyggerne ble ført bort som slaver til andre steder i Amerika.