Flyet bemerket seg ved at det ikke hadde noen prototyptesting og den første produksjonsmodellen, modell 22, fløy for første gang den 22. januar 1959. Designet kom inn i tjeneste for Delta Air Lines litt over et år senere modifisert til 880-22m og med nyere 805-3B General Dynamics-motorer. Disse ble fløyet av Alaska Airlines, Cathay Pacific, Delta, Japan Airlines, KLM, Northeast Airlines, Swissair, TWA og VIASA. En av Elvis Presleys private fly var en Convair 880. Det siste flyet ble tatt ut av tjeneste i 1974.