I 1866 etterfulgte han den da avdøde Tokugawa Iemochi som shōgun. Han forsøkte å få gjennomslag for langsomme moderniseringer, som han utformet i samarbeid med den franske diplomat Léon Roches, men oppnådde ikke særlig oppslutning om prosjektet. Han gikk til slutt av som shogun den 9. november 1867 under trykk fra de mer utålmodige reformforkjempere, som i stede for å videreføre Shōgunatet (Bakufu) foretok en nominell av keiserherrskapet med samtidig modernisering. Han fratrådte imidlertid bare fra selve embedet, men beholdt sin faktiske makt.