Samme år ble byen rammet av spanskesyken. Smitten kom dit med dampskipet «Victoria» i oktober 1920. Flere passasjer ble syke på veien nordover, og ved ankomsten til Nome ble de nektet å komme i land. Smitten nådde byen likevel, og de neste dagene ble mer enn 90 % av innbyggerne syke. Verst gikk det ut over inuittene, som ikke hadde like godt immunforsvar som hvite. Av de 250 inuittene i Nome døde 200 i løpet av høsten og vinteren. De døde ble hentet i kjerrer og lempet stivfrosne i hauger, siden tundraen var bunnfrossen. Panikkslagne kjempet folk for å få plass i det siste skipet som forlot Nome for vinteren. Men før det rakk ut i rom sjø, var de første blitt syke. Før skipet kom til Seattle, var fire døde og over 150 smittet.