Rivningen av tårnene der Barksdale-organisasjonen hadde konsentrert aktiviteten, driver narkotikasalget tilbake på gatene i Baltimore. Avon Barksdale løslates fra fengsel som lovet, etter at han bidro med informasjon som gjorde at drapene på flere innsatte ble oppklart. Stringer Bell fortsetter sin reform av organisasjonen ved å samarbeide med andre narkotikatopper og ved å dele territorier, produkt og profitt. Stringers forslag blir avvist av Marlo Stanfield, som er leder av et nytt, raskt voksende kartell. Mot Stringers råd beslutter Avon å gå til krig mot Marlo og erobre områdene hans med makt, og de to gjengene begynner en bitter strid med mange dødsfall.