Fredrik Frans var gift totalt tre ganger. Han gifte seg første gang 3. november 1849 på Ludwigslust med prinsesse Augusta av Reuss-Köstritz (1822–1862). Disse fikk følgende barn: Fredrik Franz III (1851–1897). Paul Fredrik av Mecklenburg-Schwerin (1852–1923), formynderregent av Mecklenburg-Schwerin 1897-1900, gift med Marie zu Windisch-Graetz (1856–1929). Marie (1854–1920), gift med storfyrst Vladimir Alexandrovitj av Russland. Nikolaus (1855–1856). Johan Albrekt (1857–1920), keiserlig regent av hertugdømmet Braunschweig, gift med 1) Elisabeth av Sachsen-Weimar (1854–1908) , 2) Elisabeth zu Stolberg-Rosla (1885–1969). Alexander (født og død 1859).