I 1978 flyttet Marsalis til New York for å studere ved Juilliard School of Music. To år etter, i 1980, ble han med i Jazz Messengers og studerte under trommeslageren og bandlederen Art Blakey. I 1981 turnerte Marsalis med Herbie Hancock kvartett gjennom USA og Japan. I sin karriere har Marsalis spilt med artister som Sarah Vaughan, Dizzy Gillespie, Harry Edison, Clark Terry, og Sonny Rollins.