Historien finner sted i den eponyme, tåkete og landlige småbyen Silent Hill som ligger i det nord-østlige USA. Byen er preget av et overnaturlig område som med jevne mellomrom møter hovedpersonene i serien. Som oftest antar det overnaturlige samme form som Silent Hill, men denne andre verden fører til at karakterene opplever vrangforestillinger og forskjellige symboler fra sitt ubevisste. Spilleren skal ta rollen som Travis Grady, en lastebil-sjåfør som sliter med mareritt. Underveis møter man Alessa Gilespie, en ung jente som besitter overnaturlige krefter, sykepleier Lisa Garland sliter med rus-avhengighet og drømmer om å bli skuespiller i stedet for sykepleier, doktor Michael Kaufmann som forsyner Lisa med narkotika, samt Alessas mor - Dahlia Gillespie - et medlem av byens kult som planlegger å bringe deres ondsinnede gud inn i den virkelige verden.