Med produktive sesonger fra Luck og receiver Reggie Wayne fullførte Colts -sesongen 11-5. Laget og tilhengerne støttet hovedtrener Chuck Pagano i hans kamp mot leukemi. Laget klarte å nå sluttspillet i 2012, klubbens 14. sluttspill siden 1995. Sesongen var over etter et tap mot Baltimore Ravens 24-9, som gikk videre til å vinne Super Bowl XLVII.