Hammurabi gikk deretter inn i en langvarig krig med det gamle assyriske riket over kontroll over Mesopotamia og dominans av det nære østen. Assyria hadde utvidet kontrollen over store deler av hurritternes og hattianeres områder av sørøstlige Anatolia fra det 21. århundre f.Kr. Fra siste del av det 20. århundre f.Kr. hadde han hevdet seg over den nordøstlige Levanten og sentrale Mesopotamia. Etter en langvarig kamp over flere tiår med de mektige assyriske kongene Sjamsi-Adad I og Ishme-Dagan I, tvang Hammurabi deres etterfølger Mut-Ashkur til å hylle Babylon ca. 1751 f.Kr., og ga Babylonia kontroll over Assyrias hundre år gamle hurrittiske og hattianske kolonier i Anatolia.