Hun møtte James Garfield for første gang i 1849, og han skal angivelig ha blitt tiltrukket av henne på grunn av hennes intellekt og appetitt på kunnskap. De hadde planlagt å gifte seg i 1856, men de besluttet å utsette bryllupet noen år frem han hadde tjent mer penger. De giftet seg 11. november 1858 hjemme hos brudens foreldre. Begge var medlemmer av kristne menigheter og vielsen ble gjennomført av en presbyteriansk prest. De nygifte dro ikke på bryllupsreise, men kjøpte umiddelbart sitt eget hus. Hans tjeneste i unionshæren fra 1861 til 1863 gjorde at de ikke kunne treffe hverandre.