I løpet av korsfarertiden ble øya annekterte og underlagt «frankerne», som grekerne kalte de katolske vesteuropeerne, og lagt inn under det nyopprettede hertugdømmet Naxos. De omdøpte øya til det italienske navnet «Santorini», det vil si en sammentrekning av «sankt Irene». I 1579 gikk det fra vondt til verre da øya ble erobret av det muslimske styret til Det osmanske rike.