Mekhitar dro til Roma i 1695 for å studere, men på grunn av sykdom måtte han avbryte reisen og vende tilbake til Armenia. I 1696 ble han ordinert som prest og virket som sådan i fire år. I 1700 dro han til Konstantinopel og begynte å samle disipler omkring seg. I 1701 sluttet han seg til romerkirken og dannet en religiøs institusjon sammen med 16 tilhengere. De ble motarbeidet av andre armenere og tvunget til å flytte til Morea, som da var venetiansk, hvor de bygget et kloster i 1706. Da det brøt ut kamper mellom tyrkerne og venetianerne flyttet de til Venezia, hvor øya San Lazzaro ble overdratt dem i 1717. San Lazzaro har vært mekhitaristenes hovedkvarter inntil i dag. Mekhitar selv døde i 1749.