I 1800 ble Malta overtatt av Storbritannia og den nye besittelsen, som ble bekreftet ved Paris-traktaten av 1814, økte betydningen av Gibraltar ettersom begge besittelser gjorde det mulig for britene å kontrollere Middelhavet. Det ble understreket ved at admiral Horatio Nelson kom til Gibraltar i juni 1803 som kommandant av Middelhavet. Året etter ble dog Gibraltar rammet av en tragedie da den store epidemi av «ondskapsfull feber» brøt ut. Selv om den tradisjonelt har blitt beskrevet som «gulfeber» var det antagelig tyfus igjen. En tredjedel, hele 5 946, av den sivile befolkningen skal ha mistet livet innen januar 1805.