Selv om de Soto møtte cherokeene allerede i 1541, levde stammen i mange år uten nevneverdig kontakt med de hvite. Først etter Virginias kolonisering fikk stammen igjen kontakt med hvite, denne gang engelskmenn som i 1629 reiste til Appalachene for å handle med de indianerne de møtte der. I 1684 inngikk cherokeene en avtale med handelsmenn fra Carolina (som ennå ikke var delt opp i nord og sør) om at cherokeene kun skulle handle med dem. Varene var hovedsakelig skinn, samt indianere fra andre stammer som cherokeene solgte som slaver til engelskmennene. Cherokeene knyttet seg tett til engelskmennene, og sto på Englands side i landets kriger mot Frankrike og Spania på slutten av 1600-tallet og begynnelsen av 1700-tallet.