Hun var økonomi- og innenriksminister samt visestatsminister i Helle Thorning-Schmidts regjeringer 2011–2014 og politisk leder i Radikale Venstre 2007–2014. I august 2014 ble hun utpekt som dansk EU-kommissær for konkurransepolitikk i Juncker-kommisjonen. Vestager ble i juli 2019 nominert og i november samme år valgt som ledende visepresident i Von der Leyen-kommisjonen, med arbeidsområdet . Hun har blitt kjent for sin kamp for å få multinasjonale bedrifter til å betale mer skatt i de land der de er virksomme i.