Morse begynte sin politiske karriere hos Rebublikanerne i 1945, men meldte seg ut av partiet i 1952 i protest mot Richard Nixon. Han var derfra uavhengig kandidat helt til han i 1955 gikk over til Demokratene. Morse huskes best for at han var den ene av de to senatorene som stemte mot Gulf of Tonkin Resolution, en resolusjon som gav USAs regjering fullmakt til å angripe Vietnam og dermed utløse Vietnamkrigen (den andre var Alaska-senatoren Ernest Gruening). Morse markerte seg som en av de argeste kritikerne av USA krigføring i Vietnam.