I spiller er du Alex Mercer i New York, der et livsfarlig virus smitter folk og gjør dem til monstre. Du blir derimot en superhelt av viruset, og får superkrefter, kan skifte form og har innebygde våpen i kroppen din. Din oppgave er å få tilbake hukommelsen og avsløre konspirasjonen som tar livet av alle i byen.