I 1870 ble han utnevnt til USAs senat på grunn av at daværende senator Daniel S. Norton avgikk med døden. Han forlot stillingen i januar 1871 etter at Ozora P. Stearns ble valgt inn til resten av Nortons mandatperiode. Windom ble for øvrig innvalgt for en hel mandatperiode og kom derfor tilbake til senatet i mars samme år.