I 1979 ble Shahen ble styrtet, og Ruhollah Khomeini overtok. Samtidig ble relasjonene med Irak, hvor Saddam Hussein hadde kommet til makten, dårligere. Irak gjorde krav på den oljerike iranske provinsen Khuzestan, som de hevdet var blitt ulovlig overlevert til Persia mens Osmanriket styrte området. Irak krevde nå at , som var det arabiske navnet på provinsen, skulle returneres. Etter flere mislykkede appeller til Den arabiske liga og FN, valgte Irak å gå til krig mot Iran. Den påfølgende Iran-Irak-krigen, som skulle vare fra 1980 til 1988, begynte med at de irakiske styrkene okkuperte provinsen, samt enkelte mindre områder lengre nord. Irakerne hadde regnet med støtte fra eksiliranere som støttet det forrige regimet, men i stedet ble de møtt av en folkemasse som gjorde mye tøffere motstand en ventet. I 1982 hadde iranerne gjenerobret provinsen, og frontlinjen ble presset inn på irakisk territorium. I ettertid er det blitt spekulert om hvorvidt dette kan ha vært en del av Saddams strategi, ettersom irakerne hadde flere befestede stillinger på sitt territorium som var lettere å forsvare. Som et resultat av dette var de iranske tapene langt større enn de irakiske. I 1982 tilbød Irak våpenhvile, og foreslo at man skulle avslutte krigen og i stedet vende samlet oppmerksomhet mot Israels invasjon av Libanon. Iran avslo tilbudet, og krigen fortsatte. Iran hadde fastslått at målet var å styrte det irakiske regimet, men stillstanden umuliggjorde dette. Etter en lang utmattelseskrig gikk Irak til en ny offensiv inn på iransk territorium i 1988, og byer som Teheran ble bombet massivt. Trusselen om amerikansk intervensjon førte til at iranerne gikk med på våpenhvile. Den ødeleggende krigen, som ikke hadde noen klar seierherre, hadde kostet mellom 500 000 og 750 000 iranske soldater livet.