Maria var datter til keiser Simeon Uroš Palaiologos og halvbror til tsar Stephen Uroš IV Dušan av Serbia. Hennes mor var Thomais Orsini, oldebarn til Johannes II Orsini av Epirus. I 1366 giftet Maria seg med Thomas II Preljubović, som ble utnevnt til guvernør av Epirus i Ioannina av faren hennes. Hun ble sannsynligvis mishandlet av sin mann, og sto bak en konspirasjon mot ham som endte med at han ble drept 23. desember 1384.