Det endte med at Sverige løsrev seg under ledelse av Gustav Vasa. I 1523 samlet Christian en hær av leietropper for å angripe Sverige. De store skatteutskrivningene fikk utilfredsheten til å blusse opp, især blant de jyske bønder rådet stor kampvilje som følge av misnøye med skattepolitikken («Sammensvergelsesbrevet» – utstedt i Viborg den 21. desember 1522). Den tidligere så besluttsomme kongen tapte motet. Det fortelles at han lot seg ro tyve ganger frem og tilbake over Lillebelt, før han oppga forsøket på å samle tropper mot de jyske opprørerne. Den 13. april 1523 flyktet kongen, dronningen og deres tre barn til Nederlandene, hvor de levde åtte år i landflyktighet. Samme år tilbød den danske adel og geistlighet tronen til Christians onkel, hertug Frederik av Gottorp (Frederik I), som i en alder av 52 år endelig kunne ta den danske og norske tronen i besittelse.