I 1933, under den store depresjonen, blir skuespillerinne Ann Darrow ansatt av film-produsenten Carl Denham for å spille hovedrollen i en film sammen med skuespiller Bruce Baxter. Ann oppdager at favoritt-dramatikeren hennes, Jack Driscoll, skal være manusforfatter for filmen. Filmingen skal foregå om bord på SS Venture, under kaptein Englehorn. Men det Carl egentlig planlegger er å seile til, og filme, den mystiske og sagn-omsuste Skull Island. Kaptein Englehorn er urolig for reisen, og mannskapets spekulerer om problemer fremover. I løpet av reisen blir Ann og Jack forelsket. SS Venture mottar en radio-melding som informerer kaptein Englehorn om at det har blitt utsendt en arrestordre for Carl, på grunn av hans motstand mot film-studioets ordre om å stanse produksjonen.