Robert Wagner hadde sin aller første mindre rolle i filmen (1950). To år senere landet han en rolle som fallskjermjeger i filmen med Susan Hayward, og det var denne rollen som skulle sikre han en kontrakt med 20th Century Fox. Takket være hans gutteaktige sjarm strømmet rolletilbudene på, dog ofte av mindre karakter. Dette til tross, han var fast bestemt på å fortsette, og det var hans gode prestasjoner i filmer som (1953), (1954), (1956), (1960) og (1962) som til slutt skaffet han et stuerent navn i bransjen. I 1963 medvirket han i (1963), som ble en stor kassasuksess. Samme året giftet han seg med Marion Marshall, ei gammel venninne som han innledet et forhold til da han spilte inn filmen (1962), og det nygifte ekteparet slo seg ned i Europa. Mangel på filmtilbud og store roller førte til et brudd mellom han og 20th Century Fox. Det skulle gå noen år før han igjen entret det store lerret, denne gangen i filmen (1966) med Paul Newman. Det ble imidlertid et noe kortvarig comeback, og det var på dette tidspunktet at han bestemte seg for å satse på en karriere innen TV. Dette skulle vise seg å være et meget smart karrierevalg. I årene som fulgte, spilte han i serier som (1968–1970), (1970–1971), (1975–1978) og sist, men ikke minst (1979–1984). I mellomtiden rakk han å spille inn filmer som (1974) og (1979), som begge ble kommersielle suksesser. Da tok slutt på midten av 1980-tallet, dabbet også hans TV-karriere ut. Han var kun å se i en håndfull filmer og serier i løpet av de neste 13 årene, til han på slutten av 1990-tallet fikk fornyet tillit som den nå velkjente i filmene om (1997, 1999, 2002). I de siste par årene har han hatt en tilbakevendende rolle som i "Two and a Half Men" (2003). Han spilte far til Anthony Dinozzo i NCIS.