Vest for Appalachene ligger Midtvesten, et enormt, flatt område. Dette området strekker seg fra De store sjøer ned til Mexicogolfen, og går helt frem til Rocky Mountains i det vestlige USA. Midtvesten dreneres av flere store elver, som Ohio, Mississippi og Missouri. De østlige delene av midtvest-delstatene Ohio, Tennessee og Kentucky er noe mer kuperte enn præriedelstatene i vest.