Manuel ledet Seminoles til en sesong med 12 seiere for tredje gang i skolens historie og første gang siden skolens dominans på 90-tallet. I sin seniorsesong kastet han for nest flest yards i lagets historie med 3 392, bak Chris Weinke i sesongen han vant Heisman-troféet og kastet for 4 167 yards. Manuel gikk 25–6 som starter, vant den første BCS bowl-kampen for Florida State siden 200, vant fem av seks kamper mot delstatsrivalene Miami og Florida, og ledet angrepsrekken til sin beste sesong i lagets historie, hvor de slo det laget som vant det nasjonale mesterskapet i 1999, med 6 591 yards.