Den 19. november 2006 ledet Romo Cowboys forbi Indianapolis Colts, da det siste ubeseirede laget i NFL. Han fullførte 19 av 23 pasninger mens Cowboys vant kampen 21–14. Fire dager senere hjalp han Cowboys til seier på en Thanksgiving Day-kamp mot Tampa Bay Buccaneers, 38–10. Romo fullførte 22 av 29 pasninger for 306 yards, fem touchdowns og ingen interceptions. Han ble tildelt Fox' Galloping Gobbler-pris, og ble utpekt til Thanksgiving Day MVP.