Hyde-Smith var et medlem av Mississippis delstatssenat hvor hun representerte det 39. distriktet fra 2000 til 2012. Hun stemte konservativt i delstatssenatet. Den 28. desember 2010 annonserte hun at hun hadde byttet parti, fra Det demokratiske parti til Det republikanske parti. Dette førte til at delstatssenatet var delt likt mellom de to partiene, som holdt 26 seter hver.