I løpet av syttifem årene de Vega levde prøvde han seg på bortimot de fleste av samtidens litterære sjangre. Han skrev flere epos og romaner, men tyngdepunktet lå i lyrikken og dramaet. Hans samlede produksjon er enorm; rundt regnet 3000 sonetter, 400 (profandramaer) og 400 (drama med religiøst innhold), men kvaliteten er svært ujevn. I et forsvarsskrift, (1609) anerkjente han prinsipielt regelestetikkens riktighet, men erklærte at han måtte følge «den barbariske smaken», det vil si det udannede publikum som betalte for å se hans stykker. Det folkelige teateret ble ansett som å stå utenfor kulturen, men til tross for hans høye produksjon, var hans evne til å skrive levende og naturlig dialog framtredende, og de lyriske partiene var frambrakt med stor letthet. Blant hans verker kan («Fårekilden»), en patriotisk legende om en bys opprør mot en tyrann, og («Jernvannet i Madrid»), en erotisk komedie, hvor intrigen hvilte på den komiske tjeneren, . En annen spanske dramatiker var Tirso de Molina, som forsvarte de Vega mot hans kritikere, men ble selv glemt i mesterens skygge.