Etter noen år i sogneprest ble Domenico Calcagno foreleser i katolsk teologi ved den genovesiske avdeling for til det teologiske fakultet i Nord-Italia. Deretter var han foreleser ved i Genova. Han hadde sentrale verv i erkebispekurien, og arbeidet også i Den italienske bispekonferanse som president for prestekommisjonen og som inspektør for instituttene for religionsstudier. Han fungerte deretter som direktør for kommisjonen for misjon og mellomkirkelig samarbeid og som økonom ved den italienske bispekonferanse.