Farao Thutmosis I i det 18. dynasti reiste en stele i nærheten av Karkemisj for å feire sin erobring av Syria og andre landområder bortenfor Eufrat. Mot slutten av styret til farao Akhnaton ble Karkemisj erobret av kong Suppiluliuma I fra det hettittiske rike, ca 1300-tallet f.Kr., og han gjorde den til et lokalt kongedømme underlagt sin sønn Piyassili.