Republikken oppsto på begynnelsen av 1000-tallet da byen Genova var en selvstyrt kommune i det gamle . I sine første århundrer var Genova den viktigste handelsbyen i Italia etter Venezia, og Genova begynte å utvide områdene sine under korstogene. Den genovesiske flåten transporterte mange tropper og genoveserne erobret flere byer i Midtøsten. Dette ga betydelige handelsfordeler. På 1200-tallet var republikken Genova alliert med det østromerske keiserriket Nikea, og genoveserne bisto Nikea i gjenerobringen av Konstantinopel i 1261. Alliansen ga republikken nye handelsveier og muligheten til å underlegge seg mange greske øyer og bosetninger i Egeerhavet. Den viktigste av disse var Khíos, som først gikk tapt i 1566. Samtidig erobret republikken viktige handelssteder ved Svartehavet, og Genova kontrollerte mange bosetninger på Krimhalvøya.