Et av SOUTHCOMs viktigste oppdrag er å bidra i USAs langvarige kamp mot narkotikasmugling fra Sør-Amerika til USA. SOUTHCOM gir logistikkstøtte til amerikanske etater som DEA, Justisdepartementet og ICE, og overvåker luftrommet og havområdet som narkotikasmuglere benytter for å transportere narkotika til USA. For dette arbeidet mottar SOUTHCOM rundt én prosent av USAs totale føderale antinarkotikabudsjett (17,8 milliarder dollar i 2000).