Elven har sitt utspring nær Vaux-sur-Sûre i Ardennene i de sørøstlige delene av Belgia, og renner østover og inn i Luxembourg nær Martelange. Vest for Esch-sur-Sûre renner den ut i en kunstig innsjø, Øvre Sûresjøen, som er opphavet til det franske navnet og den luxembourgske kommunen Lac de la Haute-Sûre. Etter at den har passert gjennom Ettelbruck og Diekirch danner den grensen mellom Luxembourg og Tyskland de siste 50 km før den etter Echternach munner ut i Mosel ved Wasserbillig. Elvene Wiltz, Alzette, Weiße Ernz, Schwarze Ernz, Our og Prüm er sideelver.