Da Romelu fylte 16 år den 13. mai 2009, signerte han sin første profesjonelle kontrakt med Anderlecht, som ville binde ham til klubben fram til 2012. Elleve dager senere gjorde han sin debut i den belgiske toppdivisjonen, mot Standard Liège, som innbytter for forsvarsspilleren Vìctor Bernárdez. Anderlecht tapte kampen 1–0. Lukaku scoret sitt første mål på seniornivå mot Zulte Waregem. Totalt spilte Lukaku 98 kamper for Anderlecht på seniornivå, og scoret 41 mål.