Bokas hovedvekt ligger på det Popper omtaler som «vitenskapelig» determinisme. Det er allment akseptert at kvantemekanikken er indeterministisk (et tema Popper kommer tilbake til i postskriptumets tredje bind), men Popper viser at heller ikke klassisk fysikk er forenlig med «vitenskapelig» determinisme: Det er prinsipielt umulig å forutsi et system som den forutsigende personen/maskinen selv er en del av, siden det innebærer at personen/maskinen må forutsi sin egen fremtidige kunnskap (§§ 20–22). Popper henviser til Jacques Hadamards funn at det i den klassiske mekanikken fins ikke-lineære systemer der vilkårlig små endringer i startbetingelsene kan føre til uforutsigbare resultater (§ 14). Dette argumentet er nå velkjent fra kaosteorien, som ble utvikla etter at Popper skrev boka. Ifølge den spesielle relativitetsteorien kan et systems fremtidige tilstand påvirkes av hendelser som per nå er utenfor den forutsigende personens/maskinens «lyskjegle», dvs. som det er prinsipielt umulig å få kunnskap om ved tidspunktet der forutsigelsen forsøkes gjort (§ 19).