Harrisburg er en av de eldste og mer historisk betydningsfulle delstatshovedsteder i USA. Den har spilt en viktig rolle i migrasjonen vestover, den amerikanske borgerkrigen og den industrielle revolusjonen. Gjennom deler av 1800-tallet gjorde bygningen av Pennsylvania-kanalen og senere jernbanen Harrisburg til en av de mest industrialiserte byene i de nordøstre byene USA.