Slot spilte som midtbanespiller for FC Zwolle, der han vant Eerste Divisie i 2002, NAC Breda og Sparta Rotterdam før han la opp som spiller tilbake hos PEC Zwolle, der han vant sin andre Eerste Divisie-tittel i 2012. Han startet trenerkarrieren i ungdomsavdelingen til PEC Zwolle og som assistent hos SC Cambuur før han tok over som co-hovedtrener hos sistnevnte. I 2017 ble han assistent hos AZ Alkmaar, der han ble utnevnt til hovedtrener i 2019. Slot ble hovedtrener for Feyenoord i 2021. Han ledet klubben til finalen i UEFA Europa Conference League i sin første sesong og vant klubben Eredivisie og KNVB-cupen i påfølgende sesonger.