Stavropol ble grunnlagt av Grigorij Potemkin i 1777 etter Den russisk-tyrkiske krig (1768-1774). Han gunnla byen på oppdrag fra keiserinne Katarina II som en av ti festninger mellom Azov og Mozdok. Donkosakker, særlig fra Khoperskij-regimentet, ble bosatt i og rundt byen for å styrke forsvaret av riket.