HCV overføres med blod og andre serum-avledede kroppsvæsker. Vanligste smittemåte i Vest-Europa er sprøytemisbruk. Omtrent 80 % av dem som smittes blir kroniske bærere av viruset. Før man ble kjent med problematikken var spredning på sykehus (nosokomial spredning) en viktig faktor.