Kollegiet ble grunnlagt i 1859 av pave Pius IX i det tidligere dominikanerinneklosteret i Romas historiske sentrum, i nærheten av Fontana di Trevi. I 1952 ble det på foranledning av pave Pius XII bygget et nytt og større seminarbygg på Gianicolo. Det opprinnelige, kjent som Casa Santa Maria, ble beholdt, men ble etterhvert ikke benyttet til foprberedelse til prestevielser, men til amerikanske presters høyere videreutdanning.