Allerede i januar 1512 ble han av hjembyens utsendt som ambassadør til Ferdinand dn katolskes hoff i Aragón. På den tid vaklet Firenze i spørtsmålet om å stå i allianse mellom Spania og Frankrike. Francesco Guicciardini skulle anstrenge seg for å sikre republikken Firenze en allianse å falle tilbake på med den spanske konge, under beropelse av en avtale fra 1509. Slik var det at han oppholdt seg i Spania da republikken Firenze på sensommeren 1512 ble styrtet og kom tilbake til makten der.