Han ble valgt til medlem av parlamentet for Huntingdon i 1628 og for Cambridge i de korte (1640) og lange (1640–1649) parlamentene. Han gikk inn i den engelske borgerkrigen for parlamentarikerne (eller «rundhodene» som de ble kalt), og ble en avgjørende militærleder. Han tilnavn var «Old Ironsides», «Gamle Jernside», og ble raskt forfremmet fra å lede en enkel kavaleritropp til å kommandere en hel hær. I 1649 ble han en av de som signerte dødsdommen for kong Karl I av England og var et medlem av Rumpparlamentet (1649–1653), som valgte Cromwell som kommandant for den engelske invasjonen av Irland i tiden 1649–1650. Han ledet også en hær mot den skotske hæren mellom 1650 og 1651. Den 20. april 1653 avsatte han Rumpparlamentet med makt, og satt opp et kortvarig råd kjent som Barebones parlament, eller det lille parlamentet, før han gjorde seg selv til Lord Protector av England, Wales, Skottland og Irland den 16. desember 1653. Han ble gravlagt i Westminster Abbey, men etter at rojalistene kom tilbake til makten fikk de gravd opp liket, hengte det opp i kjettinger og halshugde det.