The Illusive Man forklarer at Collectors bor utenfor Omega-4, et område som ingen romskip noen gang har returnert fra. Han gir Shepard i oppgave å sette sammen et team for å stoppe dem, en gang for alle. Shepard får også kommandoen over et nytt stjerneskip, Normandy SR-2, hvor Joker igjen blir pilot. Shepard rekrutterer også Mordin Solus, Garrus Vakarian, Jack og en rekke andre, før Illusive Man informerer dem om at en annen menneskelig koloni er under angrep. Snart får Shepard vite at Collectors opprinnelig var Protheans, som ble forvandlet til slaver av Reapers. Shephard oppdager at Collectors har konstruert en ny type Reaper, produsert av det genetiske materialet til de bortførte kolonistene. Shepard ødelegger maskinen som driver denne, og forbereder seg på å ødelegge resten av Collector-basen. Imidlertid foreslår The Illusive Man en annen metode som innebærer at Collectors teknologi kan brukes mot Reapers.