Murchison har sin kilde på sørsiden av Robinson Ranges, om lag 75 kilometer nord for Meekatharra i det sentrale Vest-Australia. Derfra renner den i vestlig retning i ca 130 km til renner sammen med elva Yalgar, så vestover i 100 kilometer før den snur sør-sørvest i 120 kilometer til den møter sideelva Roderick, om lag 30 kilometer øst for Murchisonbosetningen. 70 kilometer videre sør-sørvest møter den sin andre viktige sideelv, Sanford. I løpet av de neste 100 kilometerne er det en rekke skarpe svinger som tar elva ca 70 kilometer vestover. Den renner deretter til sørvest, passerer under North West Coastal Highway ved Galena Bridge. Den renner så inn i Kalbarri nasjonalpark, først i nordvestlig og deretter i nordlig retning, før den renner gjennom Murchison Gorge og passerer gjennom en rekke krappe svinger kjent som og . Den dreier etter hvert mot sørvest og går gjennom enda en sving før den når sitt utløp i Det indiske hav ved Kalbarri, den eneste bosetningen på noe punkt langs elva.