Leukodystrofi skyldes genetiske mutasjoner som påvirker proteiner eller enzymer som er nødvendige for dannelse, vedlikehold eller nedbrytning av myelin. Disse mutasjonene kan være arvet autosomalt recessivt, autosomalt dominant eller X-bundet. Eksempler inkluderer mutasjoner i ABCD1-genet (adrenoleukodystrofi) og ARSA-genet (metakromatisk leukodystrofi).