På 2000-tallet har DiCaprio kun arbeidet for kommersielt store regissører. I 2002 spilte DiCaprio hovedrollen i to filmer; , der han spiller en svindler som forsøker å rømme fra en FBI-agent, spilt av. Tom Hanks. Filmen ble regissert av Steven Spielberg. I regissert av Martin Scorsese, spiller han en ung, foreldreløs mann på jakt etter farens morder. Motspilleren hans i den filmen er Daniel Day-Lewis. Begge filmene ble veldig godt mottatt av kritikerne og samarbeidet med Scorsese ble viktig i denne fasen av DiCaprios karriere.