Griffith er født i Brooklyn i delstaten New York, men vokste opp i Levittown på Long Island hvor en av hans naboer var science fiction-illustratøren Ed Emshwiller som Griffith har tilskrevet for å være den som sendte ham i retningen av tegning og kunst. Tegneseriekarrieren begynte han i New York City i 1969. Han ble en framtredende serietegner i den motkulturelle bevegelsen som undergrunnstegneserier representerte med base i San Francisco på slutten av 1960- og begynnelsen av 1970-tallet, og han var med på å grunnlegge serieheftet , som det fulle navnet er, sammen med Art Spiegelman. Hans første seriestriper ble publisert i undergrunnsavisen og i det pornografiske bladet , og besto av en sinna padde ved navn Mr. Toad.