Spillet foregår i fantasyverdenen Spira og handlingen fokuserer på en gruppe eventyrere hvis oppdrag er å bekjempe en herjende kraft kalt «Sin». Spilleren følger Tidus, en blitzballstjerne som befinner seg i Spira etter at hjembyen hans, Zanarkand, ble ødelagt av Sin. Gjennom spillet hjelper Tidus og en del andre «tilkalleren» Yuna på hennes pilegrimsreise for å bekjempe Sin.