McCain drev i 1999-2000 valgkamp for å bli den republikanske presidentkandidaten for valgene i 2000. Han hadde opprinnelig planlagt å kunngjøre sitt kandidatur og starte aktiv valgkamp i april 1999, men på grunn av Kosovokrigen la han om planene. Han kunngjorde uten stor fanfare at han ville stille, og gjorde det formelt i september i en tale i Nashua i New Hampshire. Det var mange republikanere som kjempet om nominasjonen, men den ledende hva gjaldt partistøtte og valgkampmidler var presidentsønnen og Texas-guvernøren George W. Bush. Da McCain begynte sin valgkamp, var andre republikanske kandidater som Lamar Alexander, John Kasich og Dan Quayle i ferd med å trekke seg.