Han begynte å jobbe profesjonelt som serietegner i 1984 da han tegnet en historie for Steve Engleharts . Siden begynte han å tegne for DC Comics der han tegnet bl. a Infinity Inc, Batman og . I 1987 tok McFarlane over som tegner av (med Al Milgrom og Peter David) for Marvel Comics, og i 1988 begynte han som tegner av The Amazing Spider-Man (med David Michelinie). MacFarlane opplevde en enorm popularitet mens han tegnet , og i 1990 startet han en ny -serie der han hadde ansvaret for både tegninger og manuskript selv.