Northwest Ordinance organiserte offisielt Northwest Territory i 1787 for hvit bosetning. Amerikanske bosettere begynte å strømme inn i regionen. Voldeligheter brøt ut da indianere motsatte seg denne tilraningen av land, så derfor sendte administrasjonen til president George Washington en væpnet ekspedisjon inn i området for å slå ned den innfødte motstanden. Men i den nordvestre indianerkrigen, knuste en tverrstammelig konføderasjon ledet av Blue Jacket (Shawnee), Little Turtle (Miami), Buckongahelas (Lenape) og Egushawa (Ottawa) arméene ledet av generalene Josiah Harmar og Arthur St. Clair. General St. Clairs nederlag var det alvorligste tapet som noen gang ble påført en amerikansk hær av indianerne. Amerikanerne forsøkte å fremforhandle en avtale, men Blue Jacket og den Shawnee–ledede konføderasjonen insisterte på en grense som amerikanerne ikke kunne godta, og derfor ble en ny ekspedisjon ledet av general Anthony Wayne sendt. Waynes hær beseiret indianerkonføderasjonen i slaget ved Fallen Timbers i 1794. Indianerne hadde håpet på britisk assistanse, men da den ikke kom var indianerne tvunget til å signere Greenville-avtalen i 1795 som avstod Ohio og deler av Indiana til USA.