Serres er et kupert prefektur og av fjell finner en Orvelos i sør, Menoikio i øst, Pangaion i sørøst, Kerdylio i sørvest, Vertiskos i vest, deler av Krousi i vest og deler av Kerkini i nordvest. Serres grenser til Bulgaria i nord, Nord-Makedonia i nordvest, til prefekturene Kilkis i vest, Thessaloniki i sørvest, Kavala i øst og Drama i nordøst. Strymonasbukta ligger i sør sammen med Strymonasdeltaet. Kerkinitiessjøen var en innsjø i det sørlige området, men er i dag tørket ut. Prefekturet dekker 3 % av hele Hellas. 41 % av prefekturet er dyrkbar mark og det meste av området ligger nær elvene Strymonas (Struma) som renner fra Bulgaria og munner ut i Strymonasbukta. En annen elv er Angitis i øst.