Kapellet består av et langt kirkerom under et tønnehvelv med vindusåpninger. Det ble påbegynt i 1473 under pave Sixtus IV, som inviterte en rekke kunstnere til å bidra til utsmykningen. Blant dem var Sandro Botticelli og Pinturicchio, men den mest kjente var imidlertid Michelangelo, som malte taket (1508–1512) med scener fra skapelsehistorien, og alterveggen, med en stor freske som forestiller (1534–1541). Over vinduene på de to sideveggene kan man se Jesu stamfedre.