En feide med Green Bay Packers vokste frem på midten av 90-tallet, da Packers overrasket med en seier i divisjonsrunden i 1995 i Candlestick Park, året etter at 49ers vant Super Bowl. Packers vant fire ganger til etter det, inkludert to kamper i sluttspillet, før San Francisco fikk hevn i Wild Card-runden i . Packers slo så 49ers åtte ganger på rad, inkludert én gang i sluttspillet i 2001, før 49ers fikk en seier i 2012 i Lambeau Field i uke 1 av sesongen, og igjen i divisjonsrunden av sluttspillet samme år. I 2019 møttes 49ers og Packers i NFC Championship Game i Levi's Stadium hvor 49ers vant 37–20. Green Bay leder sammenlagt, 32–37–1, og San Francisco leder 6–4 i sluttspillet.