Fra begynnelsen av sin regjeringstid, møtte Otto III motstand fra slaverne langs den østlige grensen. Etter farens død i 983 tvang det slaviske opprøret imperiet til å forlate sine territorier øst for Elben. Otto III ønsket å kjempe for å gjenvinne imperiets tapte territorier i hele sin regjeringstid, men hadde bare betinget suksess med dette. I øst styrket Otto III styrket han rikets relasjoner med Polen, Böhmen og Ungarn. Gjennom sine forbindelser med Øst-Europa var han i år 1000 i stand til å støtte misjonsarbeidet i Polen og kroningen av Stefan I som den første kristne konge av Ungarn.