Den 11. august 1843 ble han utnevnt til første biskop av Pittsburgh av pave Gregor XVI. Han ba paven om å trekke tilbake utnevnelsen, og i stedet la ham slutte seg til jesuittene, men paven avslo denne anmodningen. Han ble bispeviet i Roma den 15. august 1843 av kardinal Giacomo Filippo Fransoni, medkonsekranter var titulærerkebiskopen av , Fabio Maria Asquini (som senere ble kardinal) og titulærbiskopen av , Giuseppe Maria Castellani, O.S.A., i kirken Sant'Agata dei Goti.