I 1933 ble han valgt til formann i Det demokratiske parti i St. Louis, og fikk særlig innflytelse i de katolske nabolagene i byene. Rundt 1940 kontrollerte han partiavdelingen på samme måte som Tom Pendergast i Kansas City. Senator Harry S. Truman mistet sin viktigste støttespiller da Pendergast ble fengslet, men Hannegan sikret Truman gjenvalg. Hannegan var skatteoppkrever i det østlige Missouri før president Franklin D. Roosevelt fikk ham valgt til formann i Det demokratiske partis nasjonale komité i 1944. Hannegan spilte en sentral rolle i å nekte visepresident Henry A. Wallace renominasjon i 1944, og fikk nominert og valgt Truman. Etter at Roosevelt døde i 1945, og Truman tiltrådte som president, ble Hannegan utnevnt til USAs postminister. Hannegan fratrådte som minister og partiformann i 1947, etter lengre tids hjertesykdom.