Han ble 1651 utnevnt til riksråd og trådte inn som leder for Kommerskollegium året etter. Her tok han blant annet den yngre økonomen Johan Risingh under sin beskyttelse, og lot Risingh prege den økonomiske politikken med sterke, merkantilistiske ideer. Etter bare to år ble Erik Oxenstierna utnevnt til rikskansler. Allerede i sitt andre regjeringsår stod han og kongen i spissen for en av de såkalte svenske reduksjoner – tvangsmessig inndrivelse av midler og reelt en krigsskatt – som riksdagen godtok i 1655. Også en viss andel av adelens eiendeler ble inndratt. Oxenstierna fulgte kongen i felt i Livland og Polen samme året, og inngikk i 1656 en avtale med hollenderne i Elbing, en polsk by som svenskene hadde holdt okkupert siden trettiårskrigen. Han døde av feltsjuke samme år.