Den første spillefilmen som Negulesco regisserte var i 1941. I 1949 ble han nominert til Oscar for beste regi og Gulløven på Filmfestivalen i Venezia for . I 1952 ble han igjen nominert til Gulløven for . I 1953 regisserte han , med Lauren Bacall, Betty Grable og Marilyn Monroe i hovedrollene. Filmen , som han regisserte i 1959, ble senere kåret til en av tidenes 50. største kultfilmer av .