I 1880-årene, besøkte George det vestlige Nord-Carolina sammen med sin mor. En reise hit i 1888, da han var 26 år gammel bestemte George seg for å bygge et landsted her. I 1889 kjøpte han en tomt i nærheten av Asheville, North Carolina og begynte byggingen av Biltmore Estate. Han fortsatte å kjøpe jord frem til boet etter hvert omfattet rundt 591 kvadratkilometer. Det ville ha tatt en uke å ri på hesteryggen rundt hele denne eiendommen. Bygningene på denne tomten ble designet av den berømte arkitekten Richard Morris Hunt. Julaften 1895 åpnet George dørene for den første familie-feiringen på dette landsstedet. Som en kunst-kjenner og samler, fylte George sitt herskapshus med orientalske tepper, tapeter, antikviteter og kunstverk, samt et sjakkspill som skal ha tilhørt Napoleon Bonaparte.