Cox representerte Ohios 3. distrikt i Representantenes hus 1909–1913, deretter var han Ohios guvernør 1913–1915 og 1917–1921. I 1920 var han Det demokratiske partis presidentkandidat, og fikk daværende visemarineminister og senere president Franklin D. Roosevelt som visepresidentkandidat. Cox hadde gjort seg bemerket som en dyktig og populær reformator, og støttet president Woodrow Wilsons utenrikspolitikk og USAs inntreden i Folkeforbundet. Cox tapte valget mot senator Warren G. Harding, som også hadde bakgrunn som pressemann fra Ohio. Irving Stone, forfatter av boken om presidentkandidatene som tapte, mener at Cox var bedre egnet som president enn Harding på alle måter. Stone mener også at 1920-valget er det fremste eksempelet på et amerikansk presidentvalg der den beste kandidaten tapte. Cox støttet og agiterte for Roosevelts kandidatur i 1932, 1936, 1940 og 1944. Cox ble utpekt som delegat til den mislykkende London Economic Conference under den store depresjonen i 1933. I 1946 ble han tilbudt å overta en ledig plass i Senatet, men avslo.