Idet opptakten til presidentvalget i 1892 begynte, hadde president Harrison allerede støtt fra seg mange velgergrupper og republikanske ledere. Harrison hadde ingen kjente utfordrere, men mange republikanere ønsket å vrake presidenten, om en motkandidat skulle melde seg. Blant kandidatene som ble nevnt, var McKinley, ordfører Thomas Brackett Reed og den aldrende James G. Blaine. I frykt for at McKinley kunne melde seg som kandidat, ordnet Harrisons støttespillere det slik at McKinley ble ordstyrer på landsmøtet i Minneapolis. Der måtte han innta en upartisk rolle. Både McKinley og Blaine avskrev seg selv som kandidater, men fikk likevel tredje og nest flest stemmer, etter Harrison. Harrison tapte presidentvalget i november 1892 mot tidligere president Grover Cleveland. Kort tid etterpå anså noen republikanere McKinley som sin sannsynlige presidentkandidat ved neste valg.