Som dronning hadde Maria Luisa stor innflytelse over maken, men var selv under sterk påvirkning av Marie Anne de La Trémoille, prinsesse av Ursins, som ble hennes overhoffdame. Etter 1702 virket hun som regent i Spania da kongen var fraværende under den spanske arvefølgekrigen. Hun ble populær i Spania og ble kalt «La Savoyana», «kvinnen fra Savoie». Maria Luisa blir gjerne skildret som en talentfull regent som skapte orden og tok imot klager.