Etter å ha gått 6–10 i 2020 avsluttet 49ers 2021-sesongen 10–7 og nådde sluttspillet. Den 16. januar 2022 vant de 23–17 over Dallas Cowboys, og uken etter slo de første seed i NFC Green Bay Packers 13–10. I NFC Championship Game møtte de Los Angeles Rams, hvor de tapte 20–17.