Direktoratet ble etablert 1. januar 2002 ved å slå sammen ressurser fra Statens helsetilsyn, Statens institutt for folkehelse, Statens helseundersøkelser, Sosial- og helsedepartementet, Statens tobakksskaderåd, Statens råd for ernæring og fysisk aktivitet, Rusmiddeldirektoratet, Giftinformasjonssentralen, Etat for rådssekretariater, Sekretariatet for Nasjonalt råd for spesialistutdanning av leger og legefordeling, Sekretariatet for Nasjonalt råd for prioritering og Rikstrygdeverket.