Balotelli ble signert av Internazionale på en lånekontrakt i 2006 med en forhåndsbestemt pris på €150,000 for et delt eierskap av spilleren. I juni 2007 tok Inter opsjonen sin i bruk, og kjøpte den siste halvdelen for ytterligere €190,000. Den 8. november 2007, under Sheffield F.C. 150. års feiring, spilte Balotelli i en vennskapskamp mellom de to lagene på Sheffield United sin bane Bramall Lane. Kampen endte 5–2 til Inter, og Balotelli skåret to mål. Han debuterte så for førstelaget i Serie A den 16. desember 2007, når han kom inn som innbytter for David Suazo i en 2–0 seier over Cagliari. Tre dager senere, startet han kampen i en cupkamp mot Reggina, og skåret to av målene i 4–1 seieren. Balotelli slo virkelig igjennom da han skåret to mål imot Juventus i returoppgjøret i kvartfinalen av Coppa Italia, og viste seg som viktig for 3-2 seieren borte på Stadio Olimpico for Inter.