I 1308 erobret hospitallerordenen (senere kjent som Malteserordenen) øyene i Dodekanesene. I 1522 underlagt sultan Suleiman av Det osmanske rike. Etter at muslimene erobret Kreta i 1669 flyktet flere kretiske familier og søkte tilflukt på Lipsi og grunnla den nåværende bosetningen.