Rossellino virket i Toscana og Roma, hvor han arbeidet mye for pave Nikolas V, med å utvide transeptet (tverrskipet) og apsiden av den gamle Peterskirken (1452–55) som ble fjernet av den påfølgende generasjonen. Av mindre prosjekter han utførte i Roma for Nikolas var restaureringen av Santo Stefano Rotondo, ca. 1450, hvor Rossellinos alter fortsatt kan sees.