Den seieren som Antigonos II Gonatas, konge av Makedonia, vant over den egyptiske flåten ved Kos en gang mellom 258 og 256 f.Kr. avbrøt ikke Ptolemaios' kontroll over Egeerhavet lenge. I den andre syriske krig med Selevkideriket under Antiokos II Theos etter 260 f.Kr., påførte Ptolemaios vedvarende tap langs kysten langs Anatolia og Antiokos gikk med på en fredsavtale hvor han giftet seg med Ptolemaios' datter Berenike Ferneforos. At dette nederlaget overfor Egypt sved, ble understreket at Antiokos måtte skille seg fra sin eksisterende hustru, Laodike I, og forvise henne fra Syria og til byen Efesos.