Kirkwood ble professor i matematikk ved Delaware college og ved Indiana-universitetet i Bloomington i 1856. Han er kjent for sine undersøkelser av asteroidenes baner. Han oppdaget at asteroidene generelt er forent i grupper ved ulike avstander fra solen, avskilt av relativt tomme luker. I 1866 forsøkte han å forklare dette med planeten Jupiters forstyrrende påvirkning på disse legemenes bevegelser. Disse «lukene» kalles i dag kirkwoodgap.