Grand River begynner som to sideelver som forener seg ved elvemøtet mellom North Fork (129 km lang, med utspring i North Dakota) og South Fork (145 km lang) i nærheten av Shadehill i Perkins County i South Dakota og ikke langt fra Grand River National Grassland. Elven flyter så ned retning øst gjennom Standing Rock indianerreservat og munnet - før oppbyggingen av reservoaret Lake Oahe - ved Mobridge ut i Missouri. På grunn av oppdemmingen av Missouris ligger nå munningspunktet inn i reservoaret ca 15 kilometer vest for nevnte by.