Thorning-Schmidt var medarbeider for de sosialdemokratiske medlemmer i Europaparlamentet 1994–97, og arbeidet som konsulent for dansk LO 1997–1999. Hun var medlem av Europaparlamentet fra 1999 til 2004, og ble innvalgt på Folketinget i 2005. I 2005 ble hun også valgt til formann for Socialdemokraterne, som etterfølger etter Mogens Lykketoft. Hun ble betraktet som høyrefløyens kandidat til formannsvervet. På grunn av sin eksklusive klesstil ble hun omtalt i media som «Gucci-Helle».