Sampras' profesjonelle karriere startet i 1988, da han var 16. Den første Grand Slam-seieren kom under US Open i 1990, da han blant annet slo Ivan Lendl, John McEnroe, og i finalen, den unge og fremadstormende Andre Agassi. I en alder av 19 år og 28 dager var Pete Sampras den yngste spilleren som noensinne hadde vunnet US Open-tittelen for herrer. Samlet sett var alderen til Agassi og Sampras den laveste som noen gang har vært i en finale i US Open. Rivaliseringen mellom Agassi og Sampras varte gjennom hele 1990-tallet. Da de møttes for siste gang i finalen av US Open i 2002, sto de for den samlet høyeste alderen som noen gang har vært i en herrefinale av US Open.