Debrunner studerte i Basel under Ferdinand Sommer og Alfred Körte og i Göttingen under Friedrich Leo og Jacob Wackernagel. Etter en tid som skolelærer i Schiers, Basel og Zürich, og som privatdosent i Zürich, ble han i 1918 ekstraordinær professor ved universitetet i Greifswald. I 1920 ble han professor i Bern og i 1925 dosent i Jena. I 1935 vendte han tilbake til Bern og ble der professor i indoeuropeisk språkvitenskap og klassisk filologi. På denne tiden begynte han en omarbeiding av Eduard Schwyzers greske grammatikk. Debrunner var en av de mest produktive forskerne innenfor indoeuropeistikken på 1900-tallet.