Der er forbausende få detaljer som er sikre, selv om han må ha nytt betydelig anerkjennelse i sin samtid. Hans opprinnelige navn er usikkert, men var definitivt ikke Grünewald. Den misforståelsen skyldes en skribent, Joachim von Sandrart, som på 1700-tallet blandet sammen to sett kunstnerdata. Han er dokumentert som «» og som «Maleren Mathis» (), og har brukt både Gothart og Neithardt som etternavn. Det siste kan ha vært det riktigste – eller konas. Han ble trolig født i Würzburg omkring 1470. Det er mulig at han har vært lærling hos Hans Holbein den eldre. Bostedet rundt 1500-tallet kan ha vært Seligenstadt, utenom lengre opphold i forbindelse med utsmykningsoppdrag.