Nøyaktig ett år senere får Fisher, som nå er forfremmet til etterforsker på grunn av sine handlinger for å hindre Jackson, mottar en telefon fra Jackson - som nylig har stukket av fra fengselet. Jackson sier at han har startet et hevn-spill kalt "12 Rounds" og huset, bilen og Phil, en rørlegger som kom for å fikse et rør hjemme hos Fisher, var Runde 1. Molly Porter, Fishers kjæreste blir kidnappet av Jackson, som en del av Runde 2. For "Round 3" må Fisher og Carver følge en rekke ledetråder, for å finne en mobiltelefon som Jackson kontakter. I "Round 4" må Fisher komme seg til New Orleans, hvor det har brutt ut en brann.