Den 3. filmen om Indiana Jones foregikk i 1938. Til tonene av «Hound Dog» med Elvis Presley rykker vi nå 19 år fram i tid til 1957 og den kalde krigen. Myndighetene misliker sterkt Indianas siste aktiviteter og ønsker at hans arbeidsgiver skal sparke arkeologen. Indiana møter den unge og rebelske Mutt (Shia LaBeouf) som bærer på et sterkt nag og som har et forslag til Indiana: Hvis han hjelper Mutt på en ekspedisjon kan Indiana gjøre en av de mest spektakulære oppdagelsene i historien, finne den legendariske Krystallhodeskallen fra Akator. Indy og Mutt drar til Peru, men får snart selskap av sovjetiske agenter ledet av den iskalde og slående vakre Irina Spalko (Cate Blanchett). Filmens klimaks er lagt til UFO- observatorium «Area 51» i Nevada-ørkenen.