I oktober 2007 røk Cena en muskel i en kamp mot Mr Kennedy, noe som satte en brutal stopper for hans ubeseirede tittelkamprekke fra september 2006; den lengste rekken siden Hulk Hogan på midten av 1980-tallet. Skaden var forventet å sette ham på sidelinjen i opptil et år, men han overrasket alle ved å dukke opp som deltaker nr 30 (av 30) i den årlige Royal Rumble-kampen i slutten av januar 2008, en kamp han for øvrig vant. Utover i 2008 skulle han også vinne Tag team-tittelen sammen med Batista, og til slutt WWE World Heavyweight Championship da han beseiret Chris Jericho den 23. november i en tittelkamp på Survivor Series. På No Way Out tapte John Cena verdenstittelen til Edge.