Høsten 1943 ble Fuchs tilknyttet USAs kjernevåpenprogram, Manhattanprosjektet, og startet i august 1944 med å arbeide ved Los Alamos-laboratoriet primært med konstruksjonsdetaljer for en plutoniumbombe. Fuchs reiste til Los Alamos etter Rudolf Peierls ønske. Han arbeidet under Hans Bethes ledelse i teoriavdelingen. I Los Alamos ble den ellers sky og ordknappe Fuchs kjent som en vennlig, snill og hjelpsom kollega. I Los Alamos pågikk det i 1945 intense diskusjoner om sosiale og politiske konsekvenser av atombomben. I 1946 vendte Fuchs tilbake til Storbritannia, hvor han fikk en ledende stilling i Atomic Energy Research Establishment i Harwell.