På vei hjem fra en fest den 30. mai 1975, slapp han av sin venn og konkurrent Frank Shorter. Prefontaine kjørte ned Skyline Boulevard, øst for University of Oregon ved Hendricks Park. Da trakk hans oransje 1973 MGB kabriolet til venstre, uten at det er kjent hvorfor, og opp etter en steinvegg og veltet. Prefointaine ble klemt under den snudde bilen. Det første vitnet bodde i et hus like ved, og kom raskt til og fant løperen levende, men fastklemt under bilen. Etter fånyttes forsøk på å løfte bort bilen løp han etter hjelp. Innen han kom tilbake med flere hjelpere hadde bilens vekt blitt for mye for Prefontaines brystkasse, og han var død. Blodprøver viste i ettertid at Prefontaine hadde dobbelt så mye alkohol i blodet som loven tillot.