I 1473 ble «Stortaleren» av Tlatelolco, Moquihuixtli, drept i et opprør av Āxāyacatl (Stortaler av Tenochtitlan). Den 13. august 1521 ble over 40 000 aztekere drept i Tlatelolco. I 1967 ble Tlatelolco-traktaten undertegnet her. Den 2. oktober 1968 ble flere hundre studenter drept i Tlatelolcomassakeren 10 dager før sommer-OL ble arrangert i Mexico by. Den 19. september 1985 ble Tlatelolco hardt rammet av jordskjelv.