Under starten av Operasjon Barbarossa tjenestegjorde Manstein i den nordlige sektoren av østfronten. Her rykket han frem 150 km på to dager, og erobret den viktige byen Daugavpils. I september ble Manstein overført til Ukraina, der han fikk ansvaret for erobringen av Krimhalvøyen. Tyskerne erobret halvøya unntatt flåtehavnen og festningen Sevastopol høsten 1941, men den tyske offensiven ble inntilt da vinteren kom. Erobringen av Krim ble ikke fullført før 4. juli 1942, da hans styrker gikk seirende ut av slaget om Sevastopol.