Etter valget av pave Frans i 2013 ble msgr. Xuereb hans første privatsekretær. Den 28. november 2013 utnevnte pave Frans ham til sin personlige forbindelsesmann til de to pavelige kommisjoner for Vatikanets finansinstitusjon IOR og finansadministrasjonen til Den hellige stol. Den 3. mars 2014 utnevnte pave Frans ham til generalsekretær for Vatikanets nye økonomiske sekretariat. Etterfølger som pavens første privatsekretær ble argentineren Fabián Pedacchio Leaniz, den tidligere andresekretær. Den egyptiske koptisk-katolske prest Yoannis Lahzi Gaid ble den nye andresekretær.