Spilleren må gjennomføre en rekke oppdrag for å komme videre i handlingen, men det finnes også flere valgfrie side-oppdrag. I motsetning til det første Diablo-spillet, hvis nivåene besto av å gå dypere og dypere i fangehull og helvete med gotisk tema, er miljøene i Diablo II mye mer varierte. I normal modus kan spilleren gjenopplive karakteren sin hvis den blir drept, og fortsette å spille. Men i hardcore-modus har karakteren bare ett liv.