I 1538 fikk kong Frans I av Frankrike satt igjennom at erkebiskopen ble utnevnt til kardinal, i (berettiget ) håp om at Ippolito d'Este ville bli en sterk og konsekvent forsvarer av «det franske partis interesser» ved Den hellige stol. Han ble først kreert den 30. desember, utnevnelsen ble offentliggjort den 5. mars 1539, med som titulus, senere fikk han og så som titulus.