Francesco Todeschini Piccolomini ble valgt til pave den 22. september 1503, men var da svært giktbrudden. Han valgte navnet Pius III til minne om sin onkel. Han stod utenfor de stridende parter under konklavet som ikke klarte å få drevet gjennom sine egne kandidater, og ble valgt som overgangsfigur, akseptabel for sitt meget gode rykte og ry for rettskaffenhet og fromhet. Man var dessuten kjent med hans labile sunnhetstilstand (men likevel neppe helt hvor svak den var) og forventet seg et kort pontifikat.