I tavlene tre til ut fire reiser Gilgamesj og Enkidu til sederskogen som er voktet av Humbaba (det akkadiske navnet for Huwawa). De to heltene krysser sju fjell til sederskogen hvor de begynner å hogge ned trær. Konfrontert av Humbaba får Gilgamesj panikk og begynner å be til Shamasj (det østsemittiske navnet for Utu), som blåser åtte vinder i Humbabas øyne og blinder ham. Humbaba tigger om nåde, men de to heltene halshogger ham uansett. Tavle seks begynner med at Gilgamesj reiser tilbake til Uruk, hvor Ishtar (det akkadiske navnet for Inanna) kommer til ham og krever at han blir hennes gemal. Gilgamesj avviser henne og hevder at hun har behandlet dårlig alle henne tidligere elskere. Som hevn går Ishtar til sin far Anu og krever at han ga henne himmeloksen, som hun deretter sender avstede for å drepe Gilgamesj. Gilgamesj og Enkidu drepte himmeloksen og ofrer hjertet dens til Shamasj. Mens Gilgamesj og Enkidu hvilte seg, står Ishtar opp på Uruks murer og forbanner Gilgamesj. Enkidu sliter av oksens hæyre lår og kaster den i Ishtars ansikt, og sier «Om jeg kunne legge hendene mine på deg, er det dette jeg vil gjøre med deg, og piske dine innvoller til side.» Ishtar kaller sammen «kurtisaner, prostituerte og skjøger» og beordrer dem til å sørge over himmeloksen. I mellomtiden samlet Gilgamesj en feiring over himmeloksens nederlag.