I 1997 (sesong 2 av ) kom Spike og Drusilla til den lille, kaliforniske byen Sunnydale, der Spike fikk et nytt prosjekt: å drepe sin tredje vampyrjeger, Buffy Summers. Flere mislykkede forsøk gjorde ham bare mer ivrig, men i 1999 (sesong 4) ble han tatt til fange av en hemmelig forskningsgruppe (The Initiative) som implanterte en brikke i hjernen hans. Alle senere angrep på mennesker førte til intense hodesmerter. Han kunne fremdeles skade monstre og demoner, og dette gjorde at han av og til valgte å kjempe på det godes side. Hatet til Buffy utviklet seg til en annen slags besettelse.