Fra 2002 til 2008 var Amato sekretær for Kongregasjonen for troslæren. Han ble titulærbiskop av Sila i 2003. Utnevnelsen til prefekt for Kongregasjonen for helligkåringer kom i 2008. Pave Benedikt XVI utnevnte i 2010 Amato til kardinal, med som tittelkirke.