I det nyeste Grand Theft Auto-spillet, Grand Theft Auto V, er Los Santos på nytt med. Her er byen mye større (nesten like stor som hele spillverdenen i Grand Theft Auto: San Andreas), og er mye mer basert på Los Angeles. I motsetning til San Andreas, er Los Santos den eneste storbyen i spillverdenen, som nå bare representerer den sørlige delen av staten San Andreas. I likhet med San Andreas sin versjon av Los Santos, kan GTA V sin versjon av Los Santos også bli delt opp i flere deler med hver sine nabolag.