Mikhail hadde på en brudevisning i desember 1615 valgt Maria Khlopova som sin brud. Hun skiftet navn til Anastasia og fikk tittelen «tsaritsa». Men tsarens mor, nonnen Marfa, var misfornøyd med valget og allierte seg med sin nevø, munnskjenken Saltykov. Ved én anledning besvimte Khlopova foran hoffet, og det ble da trukket i tvil om hun var robust nok til å få barn. Saltykov begynte å gi henne styrkende medisin, men nå fikk hun kramper og kastet opp. Hun ble sendt i unåde og eksil til Sibir med sin familie, og faren utnevnt til guvernør i det fjerne øst. Men Mikhail glemte ikke piken, og nektet i fire år å se på andre kandidater. Så ble det oppdaget at Khlopova var helt frisk, og hadde vært det før Saltykov ga henne «medisin». Han ble nå landsforvist, og slapp fra det med livet kun fordi Marfa holdt sin hånd over ham. Saltykov-familien vendte dermed senere tilbake og satt ved makten frem til revolusjonen i 1917. Mikhail ville nå gifte seg med Khlopova, men hans mor nektet fremdeles å velsigne forholdet, og presset ham til å gifte seg med hennes slektning Maria Dolgorukaja i 1624. Denne bruden døde fire måneder senere. Et år senere, i februar 1626, giftet Mikhail seg med Jevdokija Stresjneva fra en fattig lavadelsfamilie. De fikk ti barn, først to døtre og så en arving, Aleksej I.