Våpenlasten bestod av et enkelt kjernefysisk våpen som var plassert i en strømlinjeformet MB-1C kapsel under flykroppen. Kapselen var en frittfallsbombe og hadde to drivstofftanker, som ble brukt på utreisen. B-58 var for tung med fylte tanker, og måtte fylle drivstoff i luften etter takeoff. Fra 1961 til 1963 ble flyet utstyrt med to tandemplasserte beholdere plassert på innsiden av motorene under hver vinge, og som inneholdt kjernefysiske våpen av typen B43 eller B61. Dette førte til at hvert fly fikk fem kjernefysiske våpen. Av defensive våpen ble en enkelt bevegelig bakoverrettet M61 Vulcan-gatlingkanon montert med sammenkobling til flyets radar. Selv om USAF vurderte mulighetene for å bruke B-58 i en konvensjonell angrepsrolle, var ikke flyet utstyrt for å frakte eller slippe konvensjonelle bomber slik flyet ble bygd. En fotorekognoseringskapsel, LA-331, kunne også monteres under flykroppen. Andre spesialiserte kapsler for ECM (Electronic Countermeasures) og tidlige modeller av krysserraketter ble vurdert, men ikke gjennomført.