O'Neal debuterte i NBA for Orlando Magic i 1992 og ble samme sesong kåret til ligaens beste nykommer («Rookie of the Year»). Etter fire sesonger i Orlando gikk han til Los Angeles Lakers sommeren 1996, hvor han ble lagkamerat med en annen superstjerne, Kobe Bryant. Selv om de to stjernene sjelden kom overens, vant Lakers tre NBA-mesterskap på rad mellom 2000 og 2002.