I departementet inngår Bolivias østlige, tropiske lavlandsområde som inngår i Amazonas-bekkenet. Santa Cruz by er Bolivias største og er sentrum for petroleumsutvinningen som foregår i området. Departementet Santa Cruz er det største, mest folkerike og mest velstående i Bolivia. Tidlig på 1900-tallet ble det anlagt jernbane til Brasil og Argentina. Fra 1920 ble oljeindustrien utviklet. På 1950 fikk Santa Cruz by veiforbindelse til Cochabamba og med det ble forbundet resten av Bolivia.