I oktober 1942 ble piloter og fly i VMF-121 sendt til Guadalcanal for å avløse VMF-223, som hadde kjempet for å få kontroll i luften over øya siden midten av august. Den 9. oktober ble Foss og hans gruppe skutt ut med katapult fra USS «Copahee» og fløy 560 Km mot nord for å nå Guadalcanal. Kampgruppen, med kodenavn «Cactus», basert på Henderson Field, ble kjent som , og deres tilstedeværelse spilte en sentral rolle i slaget om Guadalcanal. Foss fikk etter hvert rykte på seg for sin aggressivitet, nærtaktikk og forbløffende skyteferdigheter. Foss skjøt ned en japansk Zero under sin første luftkamp 13. oktober, men hans egen F4F Wildcat ble også skadet. Med en død motor og tre Zero etter seg og landet han uten flaps og minimal kontroll på Henderson Field og unngikk såvidt å treffe en palmelund. Den 7. november ble hans Wildcat igjen truffet. Han overlevde med en nødlanding i havet utenfor øya Malaita. høyre|miniatyr|Foss sammen med generalmajor Roy Geiger som ledet . Som sveitleder for åtte fly ble den snart kjent som «Foss' Flying Circus» hvor de to gruppene fikk kallenavnene «Farm Boys» og «City Slickers» av Foss. I desember 1942 fikk Foss malaria. Han ble sendt til Sydney i Australia for rehabilitering og hvor han også ga forelesninger om operativ flyvning for RAF-flyvere, som hadde ankommet til kampsonen. Den 1. januar 1943 var Foss tilbake på Guadalcanal for å fortsette operasjonene som varte til 9. februar 1943. I løpet av tre måneder med kamper hadde Foss' Flying Circus skutt ned 72 japanske fly. Av disse ble 26 kreditert ham. Da Foss hadde oppnådd 26 nedskutte fly, og dermed sto likt med USAs beste flyveress i første verdenskrig, Eddie Rickenbacker, fikk Foss æren å bli USAs første «ace-of-aces» i andre verdenskrig.