Serhii Plokhys forskning og forfatterskap omhandler Østeuropas intellektuelle, kulturelle og internasjonale historie, med spesiell vekt på Ukraina. Hans første monografi var blant de få bøkene som ble utgitt i Sovjetunionen som omhandlet pavedømmets historie som et akademisk emne snarere enn et objekt for ateistisk propaganda. Blant Plokhys mest kjente bidrag til studiet av tidlig moderne historie er , en bred undersøkelse av regionens historie som avviser primordialistiske ideer som postulerer eksistensen av enten en eller tre – russisk, ukrainsk og belarusisk – østslaviske nasjonaliteter før nasjonalismens fremvekst. I stedet foreslår den et alternativt opplegg for utviklingen av førmoderne identiteter til de østlige slaverne.