Den 12. januar 1953 ble Lercaro kreert til kardinalprest av av pave Pius XII. Under sine første år som kardinal etablerte Lercaro sine første kontakter med Angelo Roncalli og ble vel fortrolig med hvordan han hadde omgjort sitt biskoppelige palass til et hjem for foreldreløse barn. Selv om han var blitt ansett av vatikanologer aiden 1953 som en mulig etterfølger etter Pius XII, var han ansett den mest idiosynkratiske av alle kardinaler.