I åpningskampen av -sesongen ble Manning den sjette spilleren i ligaens historie til å kaste syv touchdowns i en kamp, som han gjorde mot de regjerende Super Bowl XLVII-mesterne Baltimore Ravens. Han og Y.A. Tittle er de eneste to som kastet syv touchdowns uten en eneste interception i en kamp (selv om Philadelphia Eagles' Nick Foles senere skulle gjenta prestasjonen i uke 9 samme sesong mot Oakland Raiders). Etter sin historiske prestasjon mot Ravens ble Manning utpekt til AFC Offensive Player of the Week Honors.