Macmillan forsøkte å holde vedlike det britiske kjernevåpenarsenal og han var ansvarlig for innkjøpet av de amerikanska Polarismissilene i 1962. Han forutså forandringer i det sørlige Afrika. I februar 1960 holdt han en berømt tale i Sydafrikas parlament i Kapstaden, der han blant annet sa . Hans forsøk på å gjøre Storbritannia til medlem i Fellesmarkedet i 1963 ble stanset av Frankrikes president Charles de Gaulle.