Cosimo de' Medici overtok ledelsen av banken ved sin fars død i 1420. Etter en maktkamp ble han forvist fra Firenze i 1433, men han fikk komme tilbake allerede året etter da de offentlige finansene led uten Medicis bankvirksomhet i byen. Han var deretter den mektigste mann i Firenze frem til sin død.