Patriots møtte New York Giants i Super Bowl XLVI i Lucas Oil Stadium i Indianapolis, en omkamp fra deres møte i Super Bowl XLII fire år tidligere. Brady presterte bra, og avsluttet første halvdel med å tangere en Super Bowl-rekord med et 96-yard touchdown drive, og hadde på et punkt 16 fullførte pasninger på rad, og var 20 av 23 inn i tredje kvarter, som også var en Super Bowl-rekord. Brady kastet to touchdowns mot én interception, og ble straffet for intentional grounding i end zone som gav en safety til Giants. Giants scoret så en touchdown sent i fjerde kvarter, og serverte dermed Brady sitt andre nederlag i en Super Bowl-kamp.