I 1976 svarte han på en lapp hengt opp av Larry Mullen jr. på skolen der Mullen søkte etter medlemmer til en ny gruppe. Bandet som ble dannet, ble til slutt U2. Bono hadde egentlig ambisjoner om å være gitarist, men manglende motoriske ferdigheter førte ham bak mikrofonstativet i stedet. Sangstemmen var ikke mye å skryte av til å begynne med, men han hadde en utstråling som gjorde at de andre medlemmene i bandet ville beholde ham. Det er denne utstrålingen som har gjort U2 til et av verdens største band. Stemmen har absolutt blitt bedre, men Bono har selv uttalt ved en rekke anledninger at han ikke ser på seg selv som en stor sanger og at han gjerne vil bli bedre. Likevel har han rørt og engasjert utallige med sin stemme og sine tekster. Bono har alltid vært politisk aktiv og har brukt sin posisjon for å spre sitt budskap. På 80-tallet var han i Afrika for å hjelpe sultrammede og støttet aksjoner som Live Aid. Han var også sterkt imot terrorhandlingene i Irland, som spesielt kom til uttrykk gjennom frasen «Fuck the revolution» i konsertfilmen Rattle And Hum. På begynnelsen av 90-tallet gjorde Bono selv narr av den selvhøytidlige posøren mange mente han hadde blitt gjennom scenefigurene The Mirrorball Man (en parodi av TV-evangelister verden over) og Mr. MacPhisto (en blanding av djevelen og Elvis).