Man antar at Milano ble grunnlagt av kelterne i Nord-Italia omkring år 600 f. Kr., og rundt 222 f. Kr. underlagt romerne, som gav byen navnet . I det fjerde århundre etter Kristi fødsel ble byen kortvarig hovedstad i Vest-romerriket. mini|left|Hertugdømmet Milano i 1494 Etter den østgotiske og lombardiske perioden fikk byen på nytt betydning i det 11. århundre og ledet de nord-italienske byenes uavhengighetskamp mot det tysk-romerske rike. Milano var en av få byer som ikke ble rammet av pestepidemien i Europa. I renessansen ble Milano styrt av de rike familiene Visconti og Sforza, som hadde kunstnere som Leonardo da Vinci og Donato Bramante i sin tjeneste. Etter å ha forsøkt å underlegge seg resten av Nord-Italia i det 15. århundre, ble Milano erobret av Frankrike, og deretter av Spania, i det tidlige 16. århundre. På 1700-tallet kom Milano under Østerrike under Habsburgerne som følge av den spanske arvefølgekrigen.