Spilleren begynner med en hovedperson, i form av en antropomorf biomekanisk kamp-enhet kalt Warframe som har overnaturlig smidighet og spesielle evner, samt et utvalg grunnleggende våpen. Spilleren kan også benytte et romskip kalt Orbiter for å reise gjennom verdensrommet. I løpet av spillet, får spilleren også direkte kontroll over «operatøren» som var den virkelige Tenno-hovedpersonen i fysisk form.