Han var formann i Kristelig Folkepartis Ungdom 1979–1982. Høybråten har vært med i den politiske ledelsen i flere regjeringer som Kristelig Folkeparti har deltatt i siden 1980-årene, både som politisk rådgiver for kirke- og undervisningsminister Kjell Magne Bondevik 1983–1986, senere som statssekretær i Finansdepartementet 1989–1990, helseminister 1997–2000 og 2001–2004 samt arbeids- og sosialminister 2004–2005. Høybråten er særlig kjent for skjerpingen av tobakksskadeloven han fikk gjennomført til tross for stor motstand fra mange hold.