Den syrisk-ortodokse kirke opplevde en blomstringsperiode under arabisk styre, spesielt rundt 800 og 1200. De fleste muslimske makthaverne tolererte kristen religionsutøvelse. Dermed ble forholdene for den syrisk-ortodokse bedre enn i det kristne Østromerriket, som aktivt hadde forfulgt tilhengere av kirker som ble ansett som kjetterske. På sitt meste omfattet den syrisk-ortodokse kirke tjue metropolitanseter og over hundre bispedømmer fra Kypros i vest til Herat (dagens Afghanistan) i øst. Denne perioden tok slutt på 1300-tallet med timuridenes forfølgelse av kristne. Utbredelsen av den syrisk-ortodokse kirke ble kraftig redusert.