I 2000 stilte han til valg for Senatet, og slo den sittende senatoren William V. Roth jr. Roth hadde da vært delstatssenator i Delaware siden 1971. Carper fikk 56% av stemmene. Han ble gjenvalgt med 70 % og 66 % av stemmene i henholdsvis 2006 og 2012. Siden 2011 har han vært formann i Senatets stående komité for føderasjonens indre sikkerhet.