Johannes V kom på tronen i en alder av åtte år da faren døde. Hans regjeringstid ble innledet med en borgerkrig (1341 – 1347) mellom hans utpekte regent Johannes VI Kantakouzenos, en nær venn av faren, og et selvutnevnt råd sammensatt av hans mor Anna av Savoia, den ortodokse patriarken Johannes XIV Kalekas, og Alexios Apokaukos. I løpet av denne borgerkrigen måtte Anna pantsette de bysantinske kronjuvelene. Fra 1346 til 1349 herjet svartedauden i Konstantinopel og la byen nesten øde. En samtidig krønikeskriver hevdet at åtte nideler av befolkningen døde under pesten.