Den 6. mars 1857 ble Cass utnevnt til landets neste utenriksminister av president James Buchanan. I dette embetet uttrykte han blant annet støtte til amerikanske filibustere. Han bemerket seg også da han fjernet Hiram Paulding fra sin kommando på grunn av hans landsettelse av marinestyrker i Nicaragua. Cass gikk av fra embetet den 14. desember 1860 på grunn av at president Buchanan verken ikke klarte å beskytte føderale interesser i sørstatene eller å mobilisere hæren, noe som ifølge Cass kunne være med på å forhindre en eventuell løsrivelse av sørstatene.