Serena har spilt mot sin søster Venus 12 ganger i Grand Slam-turneringer og 11 ganger i andre turneringer (inkludert 11 finaler). Hun leder i head-to-head-serien, 13-10 (inkludert de siste fire på rad). De er de eneste kvinnene i historien å ha spilt mot hverandre i fire sammenhengende Grand Slam-finaler. Foreløpig Venus har 43 karriere tennis titler, mens Serena har 37.