Polidoro ble ordinert som prest i desember 1496. Han studerte teologi, filosofi og historie ved Bologna og Padova, hvor han ble en elev av Filippo Beroaldo. Han ble deretter satt i tjeneste hos tjeneste Guido Ubaldo (Guidobaldo), sønn av Federico da Montefeltro, hertug av Urbino, som hans sekretær (før 1498, i henhold til dedikasjonen i hans første bok , april 1498, hvor han refererte til seg selv som fyrstens klient). Hans andre bok, , er dedikert til Guido Ubaldos lærer, Ludovicus Odaxius, fra Urbino, i august 1499.