Agent Phil Coulson (Clark Gregg) har håndplukket et team med S.H.I.E.L.D.-agenter som skal ta seg av nye saker av merkelig art. Hver sak tester teamets samarbeidsevne og kløkt mens det jobber sammen og prøver å finne ut av det stadig voksende antallet av mennesker, aliens og guder med superkrefter.