Etter Gulfkrigen var han aktiv i den østlige iranske Khorasanprovinsen, som grenser til Afghanistan og Turkmenistan. Mens Qasem Soleimani var stasjonert i vest, fokuserte Esmail Qa'ani på iranske prioriteringer i øst, som å bekjempe narkotikasmugling og støtte den afghanske Nordallianse i kampene mot Taliban. Han taklet det atombevæpnede Pakistan uten å havne i noe helt frontalt sammenstøt.