Den 22. oktober 2002 ble hun utnevnt til føderal justisminister av Gerhard Schröder. Hun beholdt denne stillingen da Angela Merkel dannet ny regjering. Hun ble avløst av Sabine Leutheusser-Schnarrenberger i 2009. Zypries ble valgt som medlem av Forbundsdagen i 2005.