Fra 1200- til 1400-tallet skiftet Drama herskerer flere ganger. I 1204 erobret korsfarerne området. I 1223-1224 ble det erobret av Theodoros Ι Komnenos Doukas, keiser av Thessaloniki. Ι 1230 ble det erobret av Ioannis Asen ΙΙ, tsar i Bulgaria, mens det i årene 1242-1243 og i 1246 kom tilbake til østromerne da Ioannis Vatatzis gjenerobret Øst-Makedonia.