Selskapet hadde en blomstringstid i Fredrik den stores regjeringstid, med framstående medlemmer som Euler, d'Alembert, Maupertuis, Lagrange, Voltaire, Montesquieu, Diderot, Lessing, Wieland og Kant. I denne perioden hadde akademiet egne forskningsinstitusjoner: et observatorium, en botanisk hage og et laboratorium, men disse ble i 1812 overtatt av det nystiftede universitetet i Berlin. Som erstatning ble det opprettet egne kommisjoner for de forskjellige vitenskapsgreinene.