Kongregasjonens historie gikk tilbake til den historiske Inkvisisjonen. Som permanent kongregasjon ble dikasteriet opprettet i 1542 av pave Paul III i konstitusjonen . Det opprinnelige navnet var , og oppgaven var å beskytte kirken mot heresi. Den er den eldste av kongregasjonene, og Statssekretariatet er den eneste del av kurien som er eldre.