Han grunnla Douglas Aircraft Company i 1921 (selskapet ble senere slått sammen med Mc Donnel til McDonnell Douglas Corporation). Under hans ledelse ble selskapet et av de ledende i den kommersielle flyindustrien, kjempet en flere tiår lang kamp for herredømme mot erkerivalen William Boeing og det selskapet han grunnla, Boeing. Douglas fikk overtaket, spesielt med sin revolusjonerende og svært vellykkede Douglas DC-3 passasjerfly, og de like populære andre verdenskrigs militær transport-versjon, C-47. Ved begynnelsen av krigen utgjorde hans fly opp til 80% av alle kommersielle fly i verden. Men han sakket akterut i jetakderen og ble overkjørt og overgått av Boeing. Han pensjonerte seg i 1957.