Spillets handling tar plass i verdenen fra TV-serien South Park. Skaperne av South Park, som spillet er tuftet på, har lånt sine stemmer til avatarene og figurene i spillet. Spillerne fremtrer som en av guttene fra universet, deriblant de fire hovedfigurene i TV-serien, Stan, Kyle, Cartman og Kenny, som forsvarer byen mot trusler, og skal bekjempe «monstre» som gnomer og hippier lagt til en fortelling basert på eldre videorollespill og rollespill som Dungeons & Dragons og spesielt laiv.