Maria var i sin ungdom kjent som den vakreste prinsessen i Europa, og i desember 1507 ble hun forlovet med Karl av Burgund, den senere tysk-romerske keiseren. Imidlertid da de politiske alliansene blant de europeiske maktene endret seg førte det til at ekteskapet ikke ble gjennomført. Isteden forhandlet kardinal Thomas Wolsey fram en fredsavtale med Frankrike og den 9. oktober 1514 da hun var 18 år gammel ble hun gift med den 52 år gamle kong Ludvig XII i Abbeville. Til tross for to tidligere ekteskap hadde ikke den franske kongen noen sønn og var opptatt av å skaffe seg en mannlig arving, men han døde fra henne den 1. januar 1515, kun tre måneder etter at han hadde giftet seg med henne, etter sigende slitt ut av sine anstrengelser sammen med henne i soverommet. Ekteskapet førte ikke til at dronningen ble gravid, og til tross for det kortvarige ekteskapet pleide de engelske samtidige ofte å referere til henne som «dronning av Frankrike».