Russland begynte å planlegge bygging av en østlig grensefestning og by i Sør-Ural, kalt Orenburg, i 1734. Kolonister grunnla opprinnelig en bosetning i 1735 ved samløpet mellom elvene Ural og Or. Bynavnet betyr «festningen ved Or», ettersom er tysk for festning. Denne bosetningen endret i 1739 navn til Orsk. Et forsøk ble gjort på å grunnlegge et nytt Orenburg på et sted kalt Krasnogar, eller «Rød ås», i 1741, men denne bosetningen var mislykket. Et tredje Orenburg ble endelig etablert av Ivan Nepljujev på byens nåværende beliggenhet, rundt 250 km nedstrøms Ural fra Orsk i 1743.