Moody begynte som butikkassistent i Boston. I 1856 åpnet han etter en religiøs vekkelse en søndagsskole i Chicago og medvirket energisk innen storbymisjonen. Veldige skarer flokker til hans og hans medhjelper Ira David Sankeys vekkelsesmøter, og Moody ble en av hovedskikkelsene innen de store amerikanske vekkelsesbevegelsene på 1870-tallet. Ved reiser til England og Skottland bidro han også til å spre disse vekkelsesbevegelsene til Europa.