Han begynte å opptre som ståoppkomiker i en alder av 17 år i løpet av de siste årene på videregående skole. Etter eksamen i 1985 flyttet han til Los Angeles og kom inn på manusforfatterlinjen ved University of Southern California. Her organiserte han og var vert for en rekke studentopptredener kalt «Comedy Night» med attraksjoner som Kevin Nealon fra . Apatow introduserte de enkelte aktene med korte ståopprutiner. Han begynte også som frivillig ved og introdusere komikere ved Improv. Etter to år sluttet han på universitetet og delte leilighet med komikeren Adam Sandler som han hadde møtt på Improv. Han fortsatte å gjøre ståoppkomedie, og selv om han innrømmer at hans rutiner var velskrevet klarte han ikke å utvikle sin egen unike komiske personlighet.