Ministeriet ble opprettet første gang i 2001 ved sammenlegning av Indenrigsministeriet og Sundhedsministeriet ved Anders Fogh Rasmussens første regjerings tiltredelse. Ministeriet bestod inntil 23. november 2007, da det ble delt opp i forbindelse med regjeringsdannelsen etter folketingsvalget i 2007. Her ble det opprettet et særlig Ministerium for Sundhed og Forebyggelse, mens innenriksdelen ble sammenlagt med Socialministeriet under navnet Velfærdsministeriet og senere Indenrigs- og Socialministeriet.