Universitetet ble grunnlagt allerede i 1635 i Nagyszombat (dagens Trnava i Slovakia) av erkebiskop og teolog Péter Pázmány som overlot det til Jesuittordenen. Opprinnelig besto universitetet av et -fakultet (filosofisk fakultet) og et teologisk fakultet. I 1667 ble virksomheten utvidet med et juridisk fakultetet, og i 1769 med et medisinsk fakultetet. I forbindelse med at Jesuittordenen ble oppløst i Ungarn, flyttet universitetet i 1777 først til Buda (en del av dagens Budapest), men flyttet allerede i 1784 til Pest, på den andre siden av Donau. Undervisningen skjedde på latin fram til 1844, da ungarsk ble det offisielle språket i landet.