Benjamins arbeid med transseksualisme begynte i 1948, da en sexolog, Alfred Kinsey, ba ham se et barn som «vil bli jente» selv om det var født som gutt. Moren ønsket at barnet skulle få hjelp til å bli jente. Kinsey hadde møtt barnet mens han arbeidet med (1948), og hadde aldri sett noe lignende. Det hadde heller ikke Benjamin. Møtet med barnet fikk Benjamin til å innse at det var en annen tilstand enn transvestisme, som frem til da hadde vært vanlig å bruke om voksne som ønsket å være det motsatte kjønn. Benjamin involverte flere psykiatere i saken, men de ble ikke enige om hva som var riktig behandling. Benjamin besluttet etterhvert å behandle barnet med østrogen (premarin, introdusert i 1941), og fikk sendt moren og barnet til Tyskland hvor kirurgi kunne gjennomføres. Benjamin mistet imidlertid kontakten med moren og barnet etter dette. Benjamin fortsatte å behandle pasienter med slike behov på en lignende måte, ofte uten å ta noen betaling. Mange av pasientene ble henvist av David Cauldwell, Richard Stoller og leger i Danmark. Disse legene fikk hundrevis av henvendelser fra transkjønnede som hadde lest om deres banebrytende arbeid med denne tilstanden. Før Benjamins arbeid hadde eksperimenter med kjønnskorrigerende behandling ikke omfattet endokrinologisk behandling i tillegg til kirurgi. Hans pasienter oppfattet ham som en mann med en stor omsorg, respekt og vennlighet, og mange holdt kontakten med ham til hans død.