Spinelli ble valgt til Italias deputertkammer i 1976 og deretter til Europaparlamentet. Han var medlem av Europakommisjonen under Franco Maria Malfatti (1970–1972), Sicco Mansholt (1970–1971) og François-Xavier Ortoli (1973–1977). Som kommissær spilte han en viktig rolle under etableringen av Airbus-konsortiet.