Til tross for at han ble sett på som en sterk kandidat til å være første pick i NFLs draft i 2011 bestemte Luck seg for å fortsette på Stanford som junior. Ett år senere ble han plukket opp som nummer 1 totalt i NFLs draft i 2012. I hans tre første sesonger ledet han Colts til sluttspillet tre ganger, inkludert to divisjonstitler i AFC South i 2013 og 2014, og ble utvalgt til Pro Bowl hver sesong. I NFL-sluttspillet i 2013–14 ledet han Colts til den nest største comebackseieren i NFLs historie over Kansas City Chiefs. Luck er best kjent for sitt pasningsspill, men har også vist seg å være sterk på løp.