Mazeikiai ble første gang nevnt i skriftlige kilder i 1335 av en krønikeskriver fra den liviske orden, som skrev om et angrep hvor ordenen herjet fyrstedømmet Mažeika. Byen begynte å vokse raskt i 1869, da en jernbanelinje som forbinder Vilnius og Liepaja ble bygd. I 1893 hadde byen 13 butikker og 5 ølutskjenkningssteder. I 1894 ble en ortodoks kirke bygd, i 1902 en katolsk kirke og i 1906 en evangelisk-luthersk kirke. Fra 1899 til 1918 ble byen kalt .