Under andre verdenskrig ble Scavenius satt til å lede en samarbeidsregjering under okkupasjonsmaktens overvåkning fra 1942, og selv om Scavenius formelt ble sittende frem til frigjøringen i 1945, var han i praksis statsminister bare frem til august 1943. Scavenius' rolle under okkupasjonen er fremdeles omdiskutert, og i mange år stod han som et symbol på den såkalte samarbeidspolitikken, som for mange har vært betraktet som en motsetning til motstandskampen. Historikere som Bo Lidegaard og Søren Mørch har derimot pekt på at Scavenius' politikk sparte den danske befolkningen i alminnelighet og de danske jødene i særdeleshet for store lidelser. Blant historikerne er det også bred enighet om at samarbeidspolitikken inntil august 1943, da Scavenius nettopp valgte å levere regjeringens avskjedsbegjæring, hadde stor folkelig støtte.