Han hadde hovedrolle i tv-serien fra 2015, om den britiske dronning Victoria; Rufus Sewell spilte den britiske statsministeren, Lord Melbourne, dronningens nære venn og sjarmerende rådgiver i Victorias tidligste år som britisk monark. På TV, har Sewell tidligere spilt i mini-serien fra 2010. I 2003 dukket han opp i hovedrollen i . Han spilte i dramaserien på CBS som ble kansellert i april 2009. Sewell nylig dukket opp i miniserien på HBO, der han spilte rollen som Alexander Hamilton. Sewell hadde en liten rolle i filmen , der Angelina Jolie og Johnny Depp hadde hovedrollene.