Hennes ekteskap ble arrangert fra 1526 som et ledd i farens ønske om å vinne innflytelse i Italia, og en ektepakt ble undertegnet mellom Karl og pave Klemens VII i 1529 med overenskomsten at hun skulle gifte seg med pavens slektning. Ifølge kontrakten skulle ekteskapet ikke fullbyrdes før hennes sekstende fødselsdag.