Dørvakten Tony «Lip» Vallelonga (Viggo Mortensen) får på 1960-tallet jobb som sjåfør og livvakt for jazzpianisten dr. Don Shirley (Mahershala Ali) på en to måneders turné gjennom de amerikanske sørstatene. Shirley er afroamerikansk, og sørstatene på 1960-tallet er ikke trygge, selv for en genierklært pianist. De er utstyrt med en «green book» (), en guide til hoteller og restauranter som tar i mot svarte, og turen blir starten på et unikt vennskap. I løpet av reisen oppdager Tony at Shirleys tilsynelatende fine liv er langt fra en dans på roser, og sammen må de komme seg gjennom en rekke uforutsette utfordringer.