I 1948 hadde visepresident Harry S. Truman vært president siden Roosevelts død i 1945, og Dewey ble nok en gang nominert som Det republikanske partis kandidat. Deweys seier over Truman ble spådd lenge i forveien, og det ble et stort sjokk da Dewey faktisk hadde tapt valget. Dewey skriver seg dermed inn i historien som den eneste republikanske presidentkandidaten som har stilt til to valg og tapt begge.