Fallout 4 begynner 23. oktober 2077, dagen da de første atombombene ble sluppet over USA. Spillets protagonist, «overleveren», søker tilflukt i hvelv 111 sammen med sin familie. Det blir raskt klart at hvelv 111 er et kryogenisk hvelv, og hele familien fryses ned. Etter en tid våkner overleveren og ser at ukjente personer tar spedbarnet, Shaun, og dreper ektefellen som ikke vil gi fra seg barnet, for så igjen å bli fryst ned.