Den nye religiøse striden var om Jesus Kristus' vesen. Sakens kjerne var om han to naturer, menneskelig og guddommelig, eller en kombinert (fra hans menneskelighet og guddommelighet). Det kan synes som en vanskelig og uforståelig skjelning, men i en intens religiøs tidsalder var det nok til å skape splid et rike. Striden om miafysittisme oppsto etter det første konsil i Konstantinopel i 381 og fortsatte fram til konsilet i Khalkedon i 451 som bestemte at Jesus faktisk var «av to naturer» grunnet forvirringen om miafysittisme (kombinert natur) med monofysittisme (enkelt natur). Det monofysittiske syn var ikke akseptert av miafysittene da de hevdet at Jesus var ute av to naturer i en natur som ble kalt for «inkarnerte (legemliggjort) logos av Gud». Mange av miafysittene hevdet at de var misforstått, at det ikke var noen forskjell mellom deres posisjon og den til konsilet i Khalkedon, og at konsilet hadde bestemt imot dem av politiske motivasjoner alene. Kirken i Alexandria ble skilt fra kirkene i Roma og Konstantinopel på grunn av denne saken, og det skapet hva som ble den koptiske ortodokse kirke i Alexandria, som forble en betydelig kraft i det egyptiske religiøse livet den dag i dag. Egypt og Syria forble arnested for miafysittiske stemninger, og organisert motstand mot bestemmelsen til konsilet i Khalkedon ble ikke undertrykt før på 570-tallet.