Juan de la Cosa befant seg tilfeldig i Palos med sin skute «La Gallina» (Høna) da Columbus var i byen for å skaffe seg skuter til sin første reise mot vest. Columbus fikk leie de la Cosas skute, som ble omdøpt til «Santa Maria». De la Cosa ble med som kaptein på ferden mot vest høsten 1492, da De vestindiske øyer ble oppdaget. Natt til 25. desember gikk «Santa Maria» på grunn utenfor kysten av Hispaniola. Columbus anklaget de la Cosa for selv å ha forårsaket havari, ettersom han hadde søkt tilflukt ombord i skuta «Niña» framfor å trekke «Santa Maria» av grunn før sjøen brøt skuta ned. Likevel ble han fortsatt respektert som kaptein, og også på Columbus´ andre ekspedisjon i 1493 var de la Cosa kaptein på admiralens eget skip «Marigalante». I 1495 deltok de la Cosa på en ekspedisjon videre vestover fra Hispaniola til Jamaica og sørkysten av Cuba. Her måtte han sammen med resten av mannskapet avlegge ed overfor admiralen på at de var enige i at Cuba var en halvøy! Etter Columbus´ mening var de kommet til Malakka-halvøya. På Columbus´ tredje ekspedisjon i 1498 fulgte de la Cosa med som kaptein på «Niña», men allerede samme år vendte han tilbake til Spania, bare for straks å bli engasjert av Alonso de Ojeda til å delta som pilot (kjentmann) på en privat ekspedisjon vestover igjen i 1499.