Den 13. mai 2005 ble over 300 ubevæpnede demonstranter drept av sikkerhetsstyrker i byen Andijon, etter at det hadde vært væpnede sammenstøt der tidligere på dagen. EU innførte våpenembargo mot Usbekistan, og USA kritiserte også Karimov sine handlinger. Etter dette måtte USA og NATO trekke seg ut fra basen i Usbekistan, og Karimov orienterte seg mer mot Russland i utenrikspolitikken. Den 14. november samme år underskrev Karimov en gjensidig forsvarsavtale med Russland.