Under den kinesiske borgerkrigen fra 1927 -37 og 1946-49 forsøkte han å slå Kinas kommunistparti, ledet av Mao Zedong. Chiang klarte flere steder å trenge kommunistene tilbake, men i de områder som ble kontrollert av Mao, lyktes han ikke. Dette skyldtes ikke bare Maos evner som strateg, men også en rekke andre omstendigheter. Både egenrådighet blant krigsherrer som ikke ville la seg styre eller koordinere av Chiang og de japanske fremstøtene på kinesisk jord svekket Chiangs gjennomslagskraft.