Byen ble grunnlagt i 1729 og oppkalt etter baron Baltimore, en av de britiske grunnleggerne av kolonien Maryland. Havnen tjente opprinnelig tobakkshandelens behov. Men snart tjente den også den amerikanske samhandel med Europa og Karibia. Da Philadelphia var okkupert av britene i 1777, trådte kontinentalkongressen sammen i Baltimore.