Pave Paul VI utnevnte ham til biskop av Youngstown den 2. mai 1968. Bispevielsen fant sted den 20. juni samme år. I 1978 mottok James William Malone for sitt sosiale engasjement. I tillegg fungerte Malone som visepresident fra 1980 til 1983 og som president fra 1983 til 1986 for United States Conference of Catholic Bishops (USCCB).