Han ble utnevnt til kardinal i 1621 av Gregor XV (Alessandro Ludovisi), og var således kardinalnepote. Han fikk som sin tittelkirke. Som kardinalnepote oppviste ham de følgende 29 måneder - pave Gregor regjerte ikke lengre - et utpreget politisk talent og en forbløffende energi, som også innbragte ham en rekke innbringende embeder og prebender. Og inntektene bare akkumulerte seg, også etter det påfølgende paveskifte: hans årlige inntekter oppgikk i 1632 til om lag 100.000 scudi.