I 2006 utløste et såkalt frihetsbrev fra Radikale Venstre, hvor partiet gav uttrykk for at man ville ha en radikalt ledet regjering og hverken støtte en regjering under Anders Fogh Rasmussen eller Helle Thorning-Schmidt. I løpet av 2006 tapte Radikale Venstre mye av sin oppslutning på meningsmålingene, og strategien om «Den andre vei» ble ansett som mislykket. Den påfølgende uroen i partiet førte til at Naser Khader og Anders Samuelsen forlot partiet og dannet Ny Alliance. Det ble startskuddet for et oppgjør med den linje partiet, og især Marianne Jelved, hadde stått for. Flere kommentatorer oppfordret Jelved til at gå av, og den 15. juni overtok Margrethe Vestager så det politiske lederskapet etter å ha stått i spissen for å redefinere partiets politiske kurs. Den 8. oktober 2008 forlot Simon Emil Ammitzbøll partiet; han var uenig i deler av innvandringspolitikken, og ønsket å samarbeide med høyresiden. Ammitzbøll fikk følge av flere radikale og dannet Borgerligt Centrum.