Arquette hadde hovedrollen, sammen Jonathan Silverman og Kelly Hu komiserien fra 2007, som ble kansellert etter bare en sesong. Arquette var i en kortere periode i et band ved navn Ear2000, som bidro til lydsporet på filmen Scream 3. Arquette sjekket inn på rehab for behandling på grunn av alkohol-problemer den 1. januar 2011. Den 8. april 2011, annonserte Arquette på The Tonight Show med Jay Leno at han hadde vært edru i 100 dager. Den 8. oktober 2011, bekreftet Arquette at han hadde vært edru i over 9 måneder.