De første sporene etter mennesker i området som i dag er Santa Barbara er omkring 13 000 år gamle. De første europeerne ankom området i 1542, da den portugisiske oppdageren Juan Rodríguez Cabrillo seilte gjennom Santa Barbara-kanalen og ankret ved land. I 1602 ga den spanske oppdageren Sebastián Vizcaíno navnet «Santa Barbara» både til kanalen og én av Kanaløyene. En virkelig land-ekspedisjon ble imidlertid først utført i 1769, ledet av Gaspar de Portolà og Juan Crespí. De døpte landområdet «Laguna de la Concepcion».