Sentral i handlingen er den kriminelle og tidligere offiseren i United States Navy, Raymond «Red» Reddington (James Spader). Han overgir seg frivillig til FBI etter å ha vært på flukt i flere tiår. Han forklarer at han har satt sammen en liste over de farligste kriminelle i verden, og er villig til å hjelpe FBI i bytte mot amnesti. Han insisterer på å få jobbe med Elizabeth Keen (Megan Boone), en ny FBI-agent med gjerningsmannprofilering som spesialitet. Andre sentrale roller spilles av Diego Klattenhoff, Ryan Eggold og Harry Lennix. Pilotepisoden ble skrevet av Jon Bokenkamp og regissert av Joe Carnahan. Blant de fremste produsentene finner man Bokenkamp, John Eisendrath og John Davis. Serien produseres av selskapene Sony Pictures Television, Universal Television og Davis Entertainment.