I 312 f.Kr. invaderte Ptolemaios Syria sammen med Selevkos, den forviste satrapen av Babylonia, og de beseiret sønnen til Antigonos, Demetrios I Poliorketes, i slaget ved Gaza. Igjen okkuperte han Syria, og igjen — etter kun noen få måneder, da Demetrios hadde vunnet et slag over hans general og Antigonos hadde gått inn i Syria med en styrke — evakuerte han landet og trakk seg ut. I 311 f.Kr. ble det inngått en fredsavtale mellom de krigførende. Kort etter ble den Aleksander IV, 13 år gamle sønnen til Aleksander, myrdet i Makedonia, noe som etterlot satrapen av Egypt helt og holdent som sin egen herre.