På konsilet i Kalkedon i 451 oppstod splittelsen mellom de såkalte kalkedonske (de senere ortodokse og katolske) og de ikke-kalkedonske (orientalsk-ortodokse) kirkene. Etter noen år med interne stridigheter førte dette i 518 til at patriarken Severus måtte flykte fra Antiokia til et eksil i Alexandria. Han fortsatte som patriark for syrerne (ikke-kalkedonerne), mens keiseren i Konstantinopel innsatte Paul som ny (melkittisk eller kalkedonsk) patriark i Antiokia. Gjennom århundrer hadde de syriske patriarkene sitt sete i ulike klostre i Mesopotamia, fra 1200-tallet ved Mardin (dagens Tyrkia).