Omtrent på samme tid hadde Tom Snyder problemer med sitt , som gikk like etter . Mange kandidater ble nevnt til det nye programmet som skulle hete blant andre Jack Paar som hadde ledet før Johnny Carson, men Carson ga klar beskjed om at det var helt uaktuelt. Isteden falt valget på David Letterman, som fortsatt var gjesteprogramleder for , til å ta over sendetiden etter Carson med som ble sendt første gang 1. februar 1982. Bill Murray var den første gjesten og gjorde en minneverdig versjon av Olivia Newton-Johns sang «Physical». Don Herbert, kjent som «Mr. Wizard», var også gjest.