I 2003 vant Barbour guvernørvalget i Mississippi mot den sittende demokraten Ronnie Musgrove med 52,6 % av stemmene, og ble senere gjenvalg for en andre og siste periode i 2007 med 57,9 % av stemmene. Han hadde jevnt stor støtte som guvernør, og fikk støtte fra 70 % av de spurte i en meningsmåling fra Rasmussen Reports i juli 2010. Babour ble regnet som en mulig republikansk kandidat foran presidentvalget i 2012, men erklærte aldri noe kandidatur. Skjønt hans strategiske evner ble fremhevet, betvilte flere kommentatorer Babours virkelige potensial utenfor Sørstatene.