Simonetta Vespucci kan ha blitt avbildet i et maleri av Piero di Cosimo kalt for «Portrett av en kvinne», og som det ble sagt viste Simonetta Vespucci ettersom det framstilte en kvinne som den berømte Kleopatra med en giftslange om halsen. Maleriet er alternativt kalt «Portrett av Simonetta Vespucci» av enkelte som ikke er i tvil. Likevel, hvor nært dette minner om den faktiske kvinnen er usikkert, delvis ettersom dette er en gjengivelse av hennes form og ånd i et posthumt portrett framstilt rundt fjorten år etter at hun døde. Verd å nevne er det faktum at Piero di Cosimo var fjorten år da hun døde. Museet som for tiden huser dette maleriet stiller spørsmål ved identiteten ved å titulere det som «Portrett av en kvinne, sagt å være Simonetta Vespucci», og legger til at inskripsjonen av hennes navn på bunnen av maleriet kan ha vært lagt til ved en senere dato.