Den 1. juli 1834 ble Forsyth utnevnt til landets neste utenriksminister av president Andrew Jackson som etterfølger av Louis McLane. Forsyth fortsatte i samme stilling da Martin Van Buren ble valgt til ny president, noe som gjorde at han fikk sitte helt frem til begynnelsen av mars 1841. Som utenriksminister representerte han regjeringen ved Amistad-prosessen. Han forble en lojal tilhenger av Andrew Jackson og motsatte seg John C. Calhoun over Nullifikasjonskrisen. John Forsyth døde den 21. oktober 1841 i Washington, DC, kun måneder etter at han hadde gått av som utenriksminister.