Fra 1988 til 1997 spilte hun Jackie Harris i komedieserien , og hun vant tre Primetime Emmy Awards for arbeidet. For denne rollen ble hun også nominert til to Golden Globe-priser. Metcalf har også blitt nominert til Emmy-priser for rollene i , , og . Fra 2013 til 2015 spilte hun hovedrollen som Dr. Jenna James i HBOs komedieserie .