Bautista debuterte i Ohio Valley Wrestling som i 2000. Han samarbeidet med Synn, og ble medlem av Disciples of Synn. Han vant OVW Heavyweight Championship tittelen fra The Machine. Etter han tapte tittelen til The Prototype «solgte» Synn ham til Reverend D-Von i WWE. I WWE debuterte han mot Randy Orton han vant etter å ha tatt spinebuster på han. Senere ble han med i Evelution med Ric Flair HHH (Triple H) og Randy Orton. Han ble for første gang World Heavyweight champion i Wrestlemania21, der han vant mot Triple H etter en hard og smertefull kamp.