I uke 15 mot Indianapolis Colts slo Brees rekorden for touchdownpasninger i en karriere med 540, tidligere holdt av Peyton Manning, med en touchdownpasning til tight end Josh Hill. Touchdownpasningen som slo rekorden var hans tredje av fire i kampen. Han avsluttet kampen med fire touchdowns og 304 yards mens Saints slo Colts 34–7. Brees fullførte i tillegg 29 av sine 30 pasningsforsøk og satte en personlig rekord og en NFL-rekord med en prosentandel fullførte pasninger i én kamp på 96,7%, som slo den gamle rekorden (28 av 29 pasninger, 96,6%) som ble satt sesongen før av hans tidligere lagkamerat Philip Rivers. Ved sesongslutt hadde Brees spilt i 11 kamper, med samlet 2 979 pasningsyards, 27 touchdowns og fire interceptions. Han hadde en prosentandel fullførte pasninger på 74,34%, nest høyest i NFLs historie bak sin egen rekord fra året før.