Den 9. mars 2016 ble Murray byttet til Tennessee Titans sammen med Eagles' draft pick i fjerde runde i 2016 mot Titans' draft pick i fjerde runde samme år. I sesongåpningen mot Minnesota Vikings hadde Murray 42 yards på løp og 35 yards og to touchdowns på pasninger i et 25–16 tap. Han hadde sin første kamp med 100+ yards på løp i uke 3, da Titans tapte 17–10 mot Oakland Raiders, med 114 yards og en touchdown på løp. Han presterte det igjen mot Miami Dolphins i uke 5, med 121 yards på løp. Etter kampen mot Dolphins hadde Murray seks kamper på rad med en touchdown, og hadde 100+ yards på løp i tre av dem. I sitt første år med Titans hadde Murray 1 287 yards på 293 løp. Med 12 touchdowns, hvorav 9 var på løp og 3 på pasninger, plasserte ham som nummer seks av running backs i 2016.