De første europeerne som kom til området var spanske oppdagelsesreisende under ledelse av Hernando de Soto i 1540. Spanjolene var på leting etter edelmetaller, og ble angrepet av indianere under ledelse av høvdingen Tuskaloosa, «svart kriger», i det nordlige Alabama. I de kommende århundrene gjorde både Frankrike og Spania krav på området. Den første faste bosetningen ble grunnlagt i 1702 av en fransk ekspedisjon i området ved utløpet til elven Alabama på Daupin Island. Old Mobile ble forlatt til fordel for dagens Mobile i 1711. Den første lasten med slaver fra Afrika kom til Fort Daupin i 1719.