Spilleren spiller som Dante gjennom syv missions, som overtar halvveis gjennom spillet. Hans gameplay er lik den i Devil May Cry 3, hvor han har muligheten til å bruke flere våpen som han får etter bosskamper, og kan velge fritt mellom dem i løpet av kamper, i stedet for å måtte velge to våpen før begynnelsen av hvert mission, som før.