Guerrero sluttet seg tidlig til det meksikanske opprøret mot Spania i 1810. Først kjempet han i den sørlige delen av Mexico sammen med den kjente opprøreren og geriljalederen José María Morelos. Guerrero utmerket seg blant annet i slaget ved Izúcar i februar 1812, og oppnådde graden oberstløytnant. På denne tiden var han en av få kjente opprørsledere som fremdeles var på frifot fra spanjolene. Flere av de største lederne av geriljaen ble tatt til fange og henrettet i 1811. Blant disse var den katolske presten Miguel Hidalgo, som var en av hovedmennene bak det meksikanske opprøret i 1810.