Brees og Saints startet -sesongen 0–3. Den 4. oktober 2015, i uke 4, sikret Brees lagets første seier i sesongen, 26–20 mot Dallas Cowboys, med en 80-yard touchdownpasning til C. J. Spiller på andre play i overtid. Han ble utpekt til NFC Offensive Player of the Week for sine prestasjoner mot Cowboys. Det var Brees' 400. touchdownpasning, som gjorde ham til den femte spilleren i NFLs historie til å nå milepælen. Han ble også den kjappeste spilleren til å no 400 touchdowns, etter 205 kamper. Han nådde også 5 000 fullførte pasninger med en touchdownpasning til tight end Josh Hill. Det var den kjappeste seieren på overtid i seriespill i ligaens historie, da den ble avsluttet etter bare 13 sekunder.