São Paulo ligger i sørøstlige Brasil, i delstaten São Paulo, omtrent halvveis mellom Curitiba (Hovedstaden i Paraná) og Rio de Janeiro (tidligere hovedstad i Brasil). Byen ligger på et platå innenfor regionen Serra do Mar med en gjennomsnittlig høyde på 760 moh, selv om den ligger bare 70 km fra Atlanterhavet. Det totale arealet i kommunen er 1 523 km², som i henhold til Det brasilianske instituttet for geografi og statistikk (IBGE) gjør den til Brasils niende største kommune i areal. Den urbaniserte delen av kommunen dekker 968 km², det største urbane området i landet.Kupert terreng råder innenfor de urbaniserte områdene av São Paulo unntatt i den nordlige delen av byen, hvor Serra da Cantareira-fjellene strekker seg høyere. Hele regionen er svært stabil tektonisk, og ingen signifikant seismisk aktivitet er noensinne registrert.