Minghella droppet ut av universitetet for å satse på en skuespillerkarriere, en drøm han fikk sent i tenårene etter å ha sett et teaterstykke i London. I 2005 fikk han sin første rolle i dramafilmen med Richard Gere og Juliette Binoche. Samme år var han også med i den politiske thrilleren (2005) med George Clooney og Matt Damon. Han fikk sin første hovedrolle i 2006, med dramakomedien , hvor han spilte mot Sophia Myles, John Malkovich og Jim Broadbent.