Amyloidhypotesen ble lansert i 1991 og hevdet at amyloid beta (Aβ)-avleiringer er den grunnleggende årsaken til sykdommen. Støtte for dette synet har en funnet i plasseringen av genet for amyloid-beta-forløperprotein (APP) på kromosom 21, sammen med det faktum at mennesker med trisomi 21 (Downs syndrom) som har en ekstra genkopi, nesten alltid får Alzheimers sykdom i 40-årsalderen. Også APOE4, den viktigste genetiske risikofaktoren for Alzheimers sykdom, fører til stor ansamling av amyloid i hjernen før alzheimerssymptomer oppstår. Dermed skjer Aβ-deponering forut for klinisk Alzheimers. Ytterligere dokumentasjon kommer fra det faktum at transgene mus som uttrykker en mutant form av det menneskelige APP-genet, utvikler fibrillære amyloidplakk og Alzheimerslignende hjernepatologi med spatiale læringsproblemer.