Romanen fortelles i jeg-form, som den oppleves av hovedpersonen Smilla Jaspersen, mens hun undersøker, hvorfor gutten Esajas, som hun var god venn med, er død. Historien begynner i København, hvor gutten er falt i døden fra et snødekket tak. Smilla, som har en mor som er grønlandsk eskimo, kan via sporene i snøen og det personlige kjennskap til gutten se, at det er noe som er galt. Hennes undersøkelser fører henne på sporet av en sammensvergelse i København og videre på en reise med en isbryter til et fjernt hjørne av Grønland, den fiktive øyen Gela Alta.