Etter starten på den politisk uro i Iran i august 1978 ble Sharif-Imami atter utnevnt til statsminister av sjahen, for å forene en lang rekke forskjellige politiske fraksjoner. Sharif-Imami forsøkte raskt å modernisere landet og få slutt på korrupsjon i regjeringen, mens han prøvde å roe gemyttene fra engasjert muslimsk hold. Ved siden av oppløsningen av Rastakhiz-partiet legaliserte han nok en gang mangfoldet av politiske partier i Iran, og sikret løslatelsen av en rekke politiske fanger. Han omgjorde shahens planer om stenging av casinoer, og oppgav den keiserlige kalender. Han var personlig ansvarlig for å hindre SAVAK for å involvere seg, blant annet for å gripe inn mot KGB-støttede revolusjonære geistlige. Alle hans forsøk på å reformer Irans politiske system ble til slutt overskygget av Black Friday-massakren på Jaleh-plassen den 8. september 1978, masseprotester, unntakstilstands og landsomfattende streiker, som betød krise for landets økonomi. Han trakk seg som statsminister den 5. november 1978.