Svekket etter salget av kapteinen Patrick Viera til Juventus sommeren 2005, så var sesongen 2005–06 ganske skuffende hjemme og laget klarte ikke å kjempe om noen av de hjemlige titlene. I ligaen så var det en dårlig borte form som laget problemer og til tross for flotte seirer hjemme (5-0 mot Aston Villa og 7-0 mot Middlesbrough), og på tabellen var laget den siste delen av sesongen for det meste plassert på femteplass eller lavere, og laget så ut til å falle utenfor Champions League for første gang siden 1997. Men laget vant sine siste tre kamper, og avsluttet med 4-2 seieren over Wigan Athletic i den aller siste kampen på Highbury, samtidig så tapte Tottenham Hotspur mot West Ham United. Dette betydde at Arsenal passerte Tottenham og tok fjerdeplassen og retten til å spille kvalifiseringskamper for Champions League. I motsetning til lagets hjemlige spill, så var Arsenal mye sterkere i Europa i 2005–06, og laget kom for første gang til Champion Leagues finalen (det første laget fra London noen gang). Arsenal vant sin gruppe uten tap, foran Ajax, FC Thun og Sparta Praha. I kampen mot Sparta Praha laget Thierry Henry to mål og ble Arsenals toppscorer gjennom tidene. I cup-spillet slo de Real Madrid (det første britiske lag til å slå Real på Bernabèu), Juventus og Villarreal for å nå finalen. Samtidig så satte laget en Champions League-rekord med ti sammenhengende kamper uten å slippe inn mål. I finalen mot Barcelona, ble Arsenal tidlig redusert til ti mann etter at målvakten Jens Lehmann ble utvist etter en «profesjonell feil», men likevel så tok Arsenal ledelsen etter at Sol Campbell nikket ballen i mål etter frispark i det 37. minutt. Arsenal forsvarte ledelsen gjennom store deler av kampen, men to sene mål fra Samuel Eto’o og Juliano Beletti gav Barcelona en 2-1 seier.