Hans to første ekteskap vet vi ingenting om, ikke engang partnernes navn. I førtiårsalderen giftet han seg med en jente i tolvårsalderen fra hjembyen Como. Hun het Calpurnia og var foreldreløs. Det er bevart tre brev Plinius skrev til henne da hun var rekonvalesent noen år senere, om sin lengsel etter henne som gjør ham rastløs og søvnløs. Paret fikk aldri barn, men kort etter sykdommen spontanaborterte Calpurnia og holdt på å dø. Plinius unnskyldte henne i et brev til hennes farfar, Calpurnius Fabatus, at hun som «den piken hun er», ikke forstod at hun var gravid, slik at det gikk galt. Han ber pikens tante Hispulla be sin far tilgi barnebarnet at hun ikke visste bedre og derved berøvet ham et oldebarn. Etter datidens tenkemåte la Plinius skylden på sin kone, og understreket for å gjøre hennes farfar mildere stemt, at hun var døden nær for «sin forseelse».