Ved slaget om Guadalcanal var Basilone i 1. bataljon, 7. marine, 1. marinedivisjon. Han mottok Medal of Honor, den høyeste militære utmerkelsen i USA, etter å ha sammen med to andre klart å nedkjempe et japansk regiment på omkring 3 000 soldater, ved å støtte og ha kommandoen over to maskingeværstillinger i 48 timer, inntil kun han og to skyttere var igjen. Han satte opp et ekstra maskingevær og reparerte et annet, som han selv betjente, inntil forsterkninger kom. Han kjempet seg så igjennom fiendens linjer og hentet ammunisjon til sine skyttere da de var nær ved å gå tom.