Sontag ble født Susan Rosenblatt i en jødisk familie av tysk-litauisk opprinnelse i New York. Hennes far var kjøpmann, mens moren var lærerinne. Hun ble oppdratt av besteforeldrene, da foreldrene var i Kina. Da hun var seks år døde faren av tuberkulose, og moren giftet seg på nytt. Hennes stefars navn var Sontag. 14 år gammel møtte hun forfatteren Thomas Mann, og 16 år gammel, i 1949, begynte hun å studere fransk, litteratur og filosofi ved universitetet i Chicago. Allerede i 1950 giftet hun seg med sosiologen Philip Rief, og fikk en sønn. Sammen med mannen publiserte hun en studie over Sigmund Freuds innflytelse på den moderne kultur. Siden 1970-årene levde hun i et forhold med fotografen Annie Leibovitz.