Med sin kone Anna Palaiologina hadde Johannes II to barn: Nikeforos II Orsini som etterfulgte faren som despot i Epirus Thomais Orsini som giftet seg med Simeon Uroš Palaiologos, tsar av Serbia som også ble despot i Epirus fra 1359. Deres datter Maria Angelina Dukaina Palaiologina giftet seg med to senere despoter av Epirus, Thomas II Preljubović og Esau de' Buondelmonti. Hun styrte også riket en periode i eget navn.