Mahomes fikk sin sjette kamp med 5+ touchdownpasninger i uke 1 mot Arizona Cardinals i en 44–21 seier. Han hadde også en quarterback rating på 144,2, den tredje høyeste i hans karriere og beste siden 2020. Han ble utnevnt AFC Offensive Player of the Week i uke 1. I uk 4 kastet Mahomes for 249 yards og tre touchdowns i en 41–31 seier over Tampa Bay Buccaneers, og ble dermed utpekt til AFC Offensive Player of the Week for andre gang i sesongen. I uke 7 mot San Francisco 49ers kastet Mahomes for 432 yards og tre touchdowns, hans syvende kamp med over 400 pasningsyards.