Ptolemaios erklærte krig mot Laodikes nykronede sønn Selevkos II Kallinikos i 246 f.Kr. og drev krigføring med stor suksess. Hans styrker ble muligens ledet av Xanthippos av Sparta (også kjent som Xanthippos av Kartago, leiesoldaten som var ansvarlig for å beseire en romersk hær ved Tunis/Bagrades i 255 f.Kr.). Han vant betydelige seirer over Selevkos i Syria og Anatolia, okkuperte kortvarig byen Antiokia og som en nylig oppdaget kileskrifttavle har vist, nådde så langt som til Babylon. Disse seirene ble fulgt med tapet av de greske øyene Kykladene til Antigonos II Gonatas i slaget ved Andros. Hans dominerende mor krevde at han gjorde sin yngre bror Antiokos Hieraks til medkonge, foruten også som hersker over de tidligere selevkideområdene i Anatolia. Straks Antiokos Hieraks fikk makt erklærte han øyeblikkelig sin uavhengighet, og således underminerte Selevkos II Kallinikos' anstrengelser til å forsvare seg mot Ptolemaios.