Vaughn hadde for det meste roller i dramafilmer før han fikk et gjennombrudd innen komediesjangeren i Frat Pack-filmen Oldschool. Han har siden hatt en sentral rolle i nesten alle Frat Pack-klassikerne, som "Dodgeball", "Starsky & Hutch", "Anchorman", "Wedding Crashers", "Zoolander" og "Old School".