Half-Life foregår ved et laboratorium kalt Black Mesa Research Facility, som ligger i en avsidesliggende ørken i New Mexico. I Half-Life får spilleren rollen som Gordon Freeman, en vitenskapsmann som er involvert i en ulykke som åpner en inter-dimensjonal portal til Xen, slik at de fremmede skapningene fra Xen kan angripe anlegget. Etter at eksperimentet som forårsaker den fremmede invasjonen har funnet sted, må spilleren forsøke å stabilisere den forverrede situasjonen ved Black Mesa Facility før det blir enda verre.