Han fikk sitt tilnavn «Buffalo Bill» på grunn av at han i sitt arbeide i samband med byggingen av Kansas Pacific Railway hadde som oppgave å fremskaffe bøffelkjøtt til arbeiderne, da det oppgis at han skal ha skutt minst 4000 bisonokser, «buffalos», på 18 måneder. Omtrent på denne tiden debuterte han også som skuespiller og forfatter. Under den store siouxkrigen i 1876 tjenestegjorde Buffalo Bill som depesjerytter og skal da ha utkjempet en berømt tvekamp med cheyennehøvdingen Yellow Hand.