Etter at de maltesiske øyene ved to anledninger var blitt overfalt og herjet av tyrkerne, begynte malteserordenen å slå tilbake ved å angripe osmanske skip. Det varte ikke lenge før sultan Suleiman I den store beordret et endelig angrep på den kristne utposten for å få den utryddet en gang for alle. På denne tiden hadde ridderne bosatt seg i byen Birgu som hadde utmerkede havner for deres krigsflåte. Birgu var foruten den gamle hovedstaden Mdina en av de to mest betydningsfulle byene på øya. Forsvarsverkene rundt Birgu var blitt forsterket og nye festninger var blitt bygget på den motsatte enden som i dag er Senglea. I tillegg ble det reist en mindre festning kalt Fort St. Elmo på enden av halvøya som i dag er byen Valletta.