Tskhinvali ble først nevnt i georgiske skriftlige kilder i 1398 som en landsby i Kartli (Sentral-Georgia), men senere kilder oppgir den georgiske kongen Asphagur av Iberia fra 200-tallet som grunnleggeren da han bygde en festning her. Tidlig på 1700-tallet var Tskhinvali en liten «kongelig by» og var stort sett befolket av munker. Tskhinvali ble annektert av Det russiske rike samtidig som resten av Øst-Georgia i 1801. Byen lå langs handelsveien fra Nord-Ossetia til Tbilisi og Gori, og byen utviklet seg gradvis til en handelsby med en blanding av jødisk, georgisk, armensk og ossetisk befolkning.