I 1323 gjennomførte Nikolas’ bror Johannes II Orsini et attentat hvor broren Nikolas ble drept. Johannes innsatte seg selv som despot og forsøkte å balansere Østromerrikets overherredømme mot angevinerne i Kongeriket Napoli. I 1335 ble han tatt av dage av sin kone Anna Palaiologina. Anna overtok som regent for parets sønn Nikeforos II Orsini. Østromerske styrker kom i 1337 til det nordlige Epiros hvor de først tok kontroll over Thessalia og deretter nedkjempet motstanden fra albanske klanledere som truet riket fra nord. Den østromerske keiser Andronikos III Palaiologos som selv ledet hæren vendte seg så mot Epiros og tvang Anna og den mindreårige despot Nikeforos II til full underkastelse. Han innsatte også en av sine egne, Teodoros Synadenos, som guvernør.