Domino, som spilte klaver i boogiestil, ble oppdaget i 1949 av produsenten og bandlederen Dave Bartholomew, en tidligere trompetist hos Duke Ellington. Dette skjedde i en klubb i New Orleans der Domino spilte for tre dollar i uken. Bartholomew foretok den første plateinnspillingen med ham, , som etter lanseringen i januar 1950 ble en av de første millionsalgsslagerne innen Rhythm & Blues, og avanserte på R&B-listene til annenplass. Tittelen var selvironisk, idet «Fats» var overvektig. Denne første singelen ble hans gjennombrudd. Han spilte fra da i ti år for Imperial Records. Opptakene fant alltid sted i Cosimo Matassas lydstudio i New Orleans.