I løpet av 1800-tallet ekspanderte den unge nasjonen vestover, og perioden ble preget av stadige indianerkriger. Louisiana-kjøpet under president Thomas Jefferson i 1803 nær doblet USAs størrelse, og i 1819 måtte Spania avstå Florida. I 1845 annekterte De forente stater Republikken Texas, og året etter ble Oregonterritoriet amerikansk etter en avtale med britene. USAs seier i den meksikansk-amerikanske krigen endte med at Mexico måtte avstå California og det som ble det sørvestlige USA. Gullrushet i California 1848–1849 i kombinasjon med jernbaneutbygging bidro til en storstilt folkeforflytning vestover, noe som ledet til nye konflikter med indianerne. Sentral i konflikten var nybyggernes nedslakting av store mengder bison, noe som ødela prærieindianernes livsgrunnlag.