Den keiserlige styrken besto stort sett av leiesoldater, og en viktig del av deres lønn av plyndringsgods. Den 6. mai 1527 inntraff plyndringen av Roma. Klemens søkte tilflukt i Engelsborgen. Etter kort tid måtte han overgi seg, og tilbrakte seks måneder i arrest. Han ble løslatt under ufordelaktige betingelser, og måtte følge en politikk som tjente keiseren i de neste årene. I Firenze utnyttet republikanske fiender av Medici-familien anledningen til nok en gang å kaste ut familien fra byen.