Meade overtok kommandoen ved Prospect Hall i Frederick. Lees Army of Northern Virginia invaderte Pennsylvania, og som tidligere korpskommandant, hadde Meade lite kunnskap om disponeringen av resten av sin nye hær. Kun tre dager senere konfronterte han Lee i slaget ved Gettysburg, fra 1. til 3. juli 1863. Han vant dette slaget og denne seieren er senere regnet som selve vendepunktet i borgerkrigen. Slaget begynte nesten som et uhell, som resultatet av en tilfeldig trefning mellom konføderert infanteri og unionskavaleriet i Gettysburg den 1. juli. På slutten av den første dagen var to av Unionens infanterikorps nesten blitt ødelagt, men hadde tatt stilling i fordelaktig terreng. Meade skyndte seg inn med resten av hæren sin til Gettysburg og plasserte styrkene sine til et defensivt slag, han reagerte raskt på intense angrep på linjens venstre side, høyre side og sentrum. Dette kulminerte i Lees katastrofale angrep på sentrum, kjent som Pickett's Charge.