Vanlige bivirkninger ved substitusjonsbehandling i høye doser er de samme som ved stort og jevnt inntak av andre opioider: Obstipasjon (forstoppet tarm), kløe, svetting og minsket sexlyst, eventuelt også impotens. Obstipasjon må håndteres fortløpende, da det over tid vil kunne gi stor risiko for tarmruptur og påfølgende bukhinnebetennelse. Forebyggende behandling er enten å vente med den daglige Metadondosen til en har hatt avføring, eller ved daglig inntak av laktulose. Kløe behandles akutt ved å gni maizenamel eller potetmel på det affiserte området. Ved enkelte typer hjertefeil kan behandling med metadon gi hjerterytmeforstyrrelse. Metadon hemmer i likhet med alle opioider respirasjonen, noe som særlig i kombinasjon med alkohol og benzodiazepiner kan ha dødelig utfall. I Norge registreres det et titalls dødsfall som skyldes bruk av metadon hvert år, nesten utelukkende blant personer utenfor LAR.