Palasset ble bygd i 1583 av pave Gregor XIII, som en sommerbolig for paven. Den ble også brukt til konklaver i forbindelse med pavevalg. Det fungerte som Pavens residens, og huset offisielle representanter for Kirkestaten fram til 1870. I september 1870 ble det som var igjen av Kirkestaten kullkastet. 5 måneder senere, i 1871, ble Roma den nye hovedstaden i det nye kongedømmet Italia. Palasset ble okkupert under invasjonen av Roma, og ble den offisielle kongelige residensen for Italias konger, selv om noen av monarkene egentlig bodde i sine egne private boliger andre steder. Monarkiet ble avskaffet i 1946, og palasset ble da offisiell bolig og arbeidsplass for presidentene i Republikken Italia.