Han flyttet til Cleveland (1906), turnerte vaudeville og gospel i midt-vesten, flyttet til Baltimore (1915) der han deltok i Joe Porters «Serenaders» med bl.a. Eubie Blake som han skrev meget med i perioden frem til 1925. Under James Reese Europe spilte Sissle i «Clef Club» (1916) som ga ut og , samt den første verdenskrig, da i et ragtime-spillende militært orkester i Frankrike. Etter drapet på Reese Europe ble Sissel bandleder (1919) og rekrutterte bl.a. en ung Sidney Bechet. Med Blake skrev han den helsvarte (1921) der man finner Josephine Baker og en debuterende Fredi Washington. Deres andre var (1924), hvorpå duoen turnerte Europa (1925). En av de første lydfilmene var med musikk av Sissle/Blake (1923).