I episode 109-110 forlater Sasuke Konohagakure (Leaf Village), for å trene med Orochimaru slik at han kan bli sterkere og dermed hevne seg på broren. Selv om Naruto, Neji Hyuga, Shikamaru Nara, Choji Akimichi og Kiba Inuzuka drar etter Sasuke, får de ham ikke til å forandre mening, Sasuke og Naruto har sin foreløpig siste kamp og det ender med at Sasuke og Naruto nesten dreper hverandre. Ingen vant, men Sasuke skjønner at han ikke kan drepe Naruto, fordi han da vil få Mangekyo sharingan, og går bare sin vei. 2,5 år senere får Sai plassen til Sasuke. En stund senere møtes Sasuke og Naruto igjen og Sasuke er sikker på at han skal klare å drepe Naruto, men Sasuke blir stoppet av Orochimaru, derreter forsvinner Sasuke Orochimaru og Kabuto. Sasuke klarer til slut å drepe Orochimaru og bestemmer seg for å gjøre det han ville fra begynnelsen av, drepe Itachi. Etter å ha klart å drepe Itachi, møter han på Tobi (som påstår at han er Uchiha Madara. Deretter bestemmer Sasuke seg for å ta øynene til Itachi og angripe, og ødelegge Konoha.