Musmanno vokste opp i en stor familie av italienske innvandrere i arbeiderklassen. Han oppnådde syv universitetsgrader, inkludert doktorgrader i rettsvitenskap fra American University og fra Roma. Han fikk advokatlisens i Pennsylvania i 1923. Musmanno lykkes godt i sivilrettslige saker der han med sine overbevisende og dramatiske taler fikk juryen på sin side. I 1920-årene forsvarte han en kullgruvearbeider som var urettmessig arrestert og døde i kullgruvevaktenes varetekt. Musmanno skrev en novelle basert på saken og denne ble i 1935 filmatisert av Michael Curtiz som . I 1920-årene publiserte han også «Proposed Amendments to the Constitution» i , senere omarbeidet til bok.