Mot Houston Texans i uke ni ble Manning den første quarterbacken til å nå over 40 000 pasningsyards på et tiår. Han satte en personlig rekord med 25 pasninger i første kvarter (flest siden ) og satte en personlig rekord med 40 pasningsforsøk i første halvdel av kampen. Han satte også en lagrekord for flest kamper med 300+ pasningsyards i en sesong da han sikret sin syvende i sesongen (også en NFL-rekord for en sesongs åtte første kamper). I en 35–34 seier over New England Patriots i uke 10 fullførte han 28 av 44 pasninger for 327 yards, fire touchdowns og to interceptions, og ble utpekt til AFC Offensive Player of the Week honors. To uker senere mot Houston sikret Manning sin 34. comeback i fjerde kvarter, som tangerte John Elway og Johnny Unitas for nest flest i NFLs historie. Mot Jacksonville Jaguars vanr Mannings sin 23. kamp i seriespill på rad, og slo Jim McMahons NFL-rekord på 22 seiere på rad med Chicago Bears fra 1984 til 1987. Ved slutten av seriespillet ble Manning tildelt sin fjerde MVP-tittel, og satte dermed en ny NFL-rekord. Han ble også utpekt til AP All-Pro for femte gang i sin karriere. Han tangerte sin egen NFL-rekord med syv kampvinnende drives i løpet av sesongen.