Et annet problem for Alexios var konflikten med handelsmennene fra Genova som etter Nymphaeum-traktaten mellom Konstantinopel og Genova i 1261 hadde monopol på handel i Svartehavet. Deres bosetning i Galata var overbefolket og de trengte mer plass inn på Trapezuntisk territorium. Tollembedsmenn fra Trapezunt ble dessuten nektet adgang til å inspisere varene. Alexios nedkjempet dem i 1306, men konflikten fortsatte fram til partene inngikk fredsavtale i 1314, og en ny avtale i 1316.