I 1530 hadde Nueva Cádiz en befolkning på 223 europeere og 700 innfødte. På det meste (rundt 1535) hadde den over 1500 innbyggere. men utarmingen av perlemuslinger-forekomstene, ble stadig mer omfattende, noe som førte til redusert perleproduksjon. I kombinasjon med oppdagelsen av nye perleforekomster på Guajirahalvøyen, ledet dette til en nedgang for Nueva Cádiz. I 1539 fantes det færre enn 50 mennesker igjen på Cubagua. Etter at en orkan ødela de gjenværende bygningene i 1541, ble kolonien fullstendig forlatt.