Tidlig på 200-tallet ble byen angrepet og plyndret av keiser Caracalla, alle keiserlige bidrag til Museion ble stanset, og alle utlendinger ble forvist fra lærestedet. I 269 erklærte den syriske byen Palmyra krig, opprøret ble på 270-tallet knust av keiser Aurelian, men deler av palassområdet ble ødelagt, og det er sannsynlig at i alle fall deler av boksamlinger som eventuelt var på palassområdet gikk tapt i kampene. I 298 plyndret keiser Diokletian byen, det er sannsynlig at det praktfulle palasset fra grekernes storhetstid igjen var utsatt.