Arquette oppnådde sin største suksess i filmserien Scream der han fikk rollen som Dewey Riley. Det var under innspillingen av den første filmen i 1996 at han første gang møtte sin fremtidige kone, Courteney Cox. Paret giftet seg i 1999, og i 2003 opptrådte de sammen i en reklame for Coca-Cola. Samme år dannet de produksjonsselskapet Coquette. Paret har produsert en rekke filmer og TV-serier sammen. Datteren Coco Riley Arquette ble født 13. juni 2004. Skuespilleren Jennifer Aniston er hennes gudmor. Den 11. oktober 2010, ble det annonsert at Arquette og Cox hadde tatt ut separasjon.