Filip II av Makedonia, leder av mesteparten av Hellas, og hans sønn Aleksander bestemte seg for å dra fordel av denne svakheten. Etter Filips død, så Aleksander mot Persia. Aleksanders armé landet i Lilleasia i 334 f.Kr.. Hans hærer raste gjennom Lydia, Fønikia og Egypt, før Aleksander nedkjempet troppene til Dareios III ved Issus og erobret hovedstaden Susa. Den siste akamenide-motstanden ble slått ned ved «Den persiske port» nær det kongelige slott i Persepolis. Perserriket var nå på greske hender.