Karl abdiserte i 1556, og den spanske og nederlandske delen av riket tilfalt sønnen Filip II. Europa var på denne tiden rammet av religiøse strider, men i Spania holdt man seg trofast til den romersk-katolske lære. Problemene var større i Nederlandene, der man var svært misfornøyde med det spanske styret. Hard skattlegging og spansk intoleranse mot de nederlandske kalvinistene gjorde at åttiårskrigen brøt ut i 1568. Denne krigen krevde store ressurser fra spanjolene, og inkluderte blant annet Den spanske armadas forsøk på en invasjon av England. Stridighetene i Nederlandene skulle vise seg å vare helt frem til 1648, da De forente Nederlandene ble anerkjent av Spania.