Interstitiell fibrose oppstår ved at matriksen erstatter døde celler, altså ved kardiomyocyttdød. Tilstanden oppstår gjerne lokalt, men kan også forekomme mer spredt. Lokal erstatningsfibrose er vanlig etter iskemisk kardiomyopati, hjertemuskelbetennelse, hypertrofisk kardiomyopati og sarkoidose. Spredt, eller diffus, erstatningsfibrose forekommer ofte i forbindelse med kronisk nyresykdom, toksisk myopati, samt ulike betennelsessykdommer.