Etter å ha kommet overens med det høyrepopulistiske partiet Uavhengige grekere om å danne en koalisjonsregjering, tiltrådte Tsipras som statsminister den 26. januar 2015. Etter sju turbulente måneder forbundet med landets dårlige økonomi, valgte Tsipras å trekke seg som statsminister 20. august samme år. Det ble samtidig utnevnt nyvalg 20. september. Etter at SYRIZA fikk 35 prosent av stemmene og igjen ble største parti ved parlamentsvalget 20. september 2015, kunne Tsipras igjen danne regjering 21. september 2015, også denne gangen i en koalisjon med Uavhengige grekere.