Elwood Blues slipper ut av fengselet i Illinois etter 14 år. I løpet av tiden han har sittet inne har det skjedd mange forandringer: Broren Jake er død, bandet er oppløst og barnehjemmet der de vokste opp er lagt ned. Elwood vil samle bandet igjen og finner derfor frem til bandmedlemmene, som har funnet seg forskjellige jobber. I tillegg får Elwood med en ny vokalist, nemlig bartenderen Mighty Mack McTeer. En annen foreldreløs gutt, Buster, blir senere også med i bandet.