I 1614 giftet Rolfe seg med Pocahontas, datteren av den lokale lederen av de innfødte amerikanerne, Powhatan-høvdingen. Pocahontas døde etter at han tok henne med seg til England i 1616, men deres unge sønn, Thomas Rolfe, overlevde. John Rolfe kan ha blitt drept av Powhatan. Han døde plutselig i 1622, et år med krigføring mellom kolonistene og stammene. Thomas Rolfe reiste senere tilbake til Virginia og ble akseptert av powhatan-indianerne. Ekteskapet mellom John Rolfe og Pocahontas hjalp dermed til med å bringe fred mellom stammene og de britiske bosetterne i Virginia i en generasjon. Mange av de prominente tidlige familiene i Virginia sporer sitt slektskap tilbake til etterkommere av John Rolfe.