I samme tidsrom bidro han i arbeidet til sin far med å påvise årsakssammenheng mellom lungekreft og tobakksrøyking, først med en redegjørelse for metodologiske problemer ved en retrospektiv case-control-studie i 1954, og i 1964 med en stokastisk modell der han tar individuell sårbarhet og kumulativ effekt av eksponering i betraktning. Årsakssammenheng mellom røyking og lungekreft var på dette tidspunkt et kontroversielt tema. Eksperimentelle bevis for den kreftfremkallende virkningen av tjære fantes i dyreforsøk, og det var påvist karakteristiske histopatologiske forandringer i maligne lungesvulster hos røykere som skilte seg fra morfologien hos ikke-røykere. Dette var et banebrytende arbeid og starten på typebestemmelse av maligne svulster, utført av Leiv Kreyberg i samarbeid med britene W.R. Doll og R. Peto. Men økt industrialisering og urbanisering ble sett på som konkurrerende årsaksforklaringer til tjære i tobakk som det kreftfremkallende agens, og påvisning av årsakssammenheng mellom lungekreft og tobakksrøyking på befolkningsnivå var en brikke som måtte på plass for å få vitenskapelig aksept for denne årsakssammenhengen. Han så at tobakk var et svakt karsinogen der man kun observerte den første, slake delen av den S-formende dose-responskurven slik at den kumulative effekten av eksponering først viste seg etter flere tiår.