I 1922 ble han statssekretær for handel og industri i Benito Mussolinis regjering, men i 1924 bestemte PPI seg for å bryte med Mussolini og Gronchi sto i spissen for opposisjonen mot fascistene. Etter at Mussolini forbød opposisjonen og han i 1926 ble kastet ut av parlamentet, trakk Gronchi seg ut av det politiske liv og arbeidet som forretningsmann.