Rikholdige arkeologiske levninger har blitt funnet fra den bysantinske perioden (330–636 e.Kr.) og ble utgravd av museet i Universitetet i Pennsylvania i tiden 1921-1923. En rundkirke ble bygget på toppen av høyden og hele byen ble omgitt av en mur. Tekstlige kilder nevner flere andre kirker i byen. Bet-Sjean var hovedsakelig kristen, bevitnet av et stort antall kirker, men det er bevis på en jødisk bosetning og en samaritansk synagoge indikerer etablerte samfunn av disse minoritetene. Det hedenske tempelet i byen ble ødelagt, men nymfeum og de romerske badene ble restaurert. Mange av bygningene i Skytopolis ble ødelagt av jordskjelvet i 363, og i 409 ble byen hovedstaden for det nordlige distriktet, . Dedikasjonsinskripsjoner indikerer en preferanse for donasjoner til religiøse bygninger, og mange fargerike mosaikker, slike som framstilte dyrekretsen i Klosteret for Vår frue Maria, eller en som avbildet en kanukkia og shalom i Huset Leontios' jødiske synagoge. En mosaikk i en samaritansk synagoge var unik ved at den avholdt seg fra avbildning av mennesker eller dyr, og isteden benyttet blomster og geometriske motiver. En detaljert dekorasjon ble også funnet i bosetningenes mange luksuriøse villaer, og på 500-tallet særlig, nådde byen sitt største størrelse på rundt 40 000 mennesker og spredte seg utenfor denne periodens bymurer.