Som svigersønn til den liberale politikeren Eugenio Montero Ríos kom García Prieto tidlig inn i deputertkammeret, der han etter hvert ble leder for en gruppe liberale dissidenter, den såkalte demokratiske gruppen. Han var innenriks- og justisminister 1905-06, jordbruks-, handels- og industriminister samme år, og utenriksminister 1910-13, da han blant annet styrte Spanias interesser i Marokko. García Prieto var deretter statsminister 4 ganger, april-juni 1917, 1917-1918 (innenriksminister mars-november 1918), november-desember 1918 og 1922-23, da han ble styret ved statskuppet til Miguel Primo de Rivera.