Etter at hun avsluttet filmkarrièren arbeidet hun som goodwillambassadør for UNICEF. Hun hadde arbeidet for organisasjonen siden 1952, og i perioden fra 1988 til 1993 arbeidet hun i noen av de fattigste landene i Afrika, Sør-Amerika og Asia. I 1992 ble Hepburn tildelt Presidentens frihetsmedalje for arbeidet med UNICEF og i 1993 ble hun også belønnet med en Jean Hersholt Humanitarian Award. Skuespilleren døde av magekreft i januar 1993, 63 år gammel.