Som kardinal fortsatte han å arbeide for kong Filip II. Han måtte flytte fra Mechelen i 1564, og dro til Besançon. Han var også engasjert i Roma året etter med å organisere Den hellige liga som klarte å tilføre tyrkerne et avgjørende nederlag ved sjøslaget ved Lepanto. Han ble visekonge for kongedømmet Napoli, og senere erkebiskop av Besançon.