Nesten tjue år etter å ha stjålet mye penger fra vennene sine, og skaffet seg et nytt liv i Amsterdam, får den nå 46 år gamle Mark Renton et hjerteinfarkt på et treningsstudio. Selv om han ikke har rørt heroin på tjue år, står han nå ovenfor en midtlivskrise og depresjon. Han bestemmer seg for å reise tilbake til hjem-byen Edinburgh. Daniel Murphy begynte igjen med heroin, etter at han ble separert fra hans kone, Gail, og mistet omsorgen for deres tenåringssønn, Fergus, som han ble far til kort tid etter at Renton reiste sin vei. Simon «Sick Boy» Williamson misbruker nå kokain, og driver en pub. Han holder også på med utpressing sammen med sin bulgarske kjæreste Veronika.