Strekningen mellom Strønde og Hol var tidligere skiltet riksvei 288. Veien ble åpnet til Flåm, opprinnelig skiltet riksvei 601, i 1987 og videre til Gudvangen da Gudvangatunnelen åpnet i 1991. Mellom 1991 og 2000 var riksvei 50 den første og eneste fergefrie veiforbindelsen mellom Østlandet og Bergen. I november 2000 åpnet Lærdalstunnelen til Aurland, og riksvei 50 fikk endepunkt på Fossheim i Aurland.