Lagets størst rival i AAFC var Cleveland Browns, men rivaliseringen fortsatte ikke inn i NFL-årene, især etter lagene endte opp i forskjellige conferencer i . Rivaliseringen har siden utviklet seg til et vennligere forhold da flere ansatte i 49ers hjalp Browns i å gjenetableres i 1999, spesifikt tidligere president og CEO for 49ers Carmen Policy og visepresident/director of football operations Dwight Clark, som ble ansatt av det nye Browns i de samme rollene. I tillegg bort eierne av 49ers, John York og Denise DeBartolo York i Youngstown i Ohio, rundt sørøst for Cleveland. Langvarig placekicker og seerfavoritt Phil Dawson samt reservequarterback Colt McCoy signerte med 49ers i 2014.