En hypotese går ut på at det i tidlige tider har inntruffet svært omfattende spredning av sykdommer på grunn av menneskelig aktivitet. Teorien går ut på at da menneskene kom til de nye kontinentene ble sykdommer indirekte overført til dyrene der. I henhold til denne hypotesen var det menneskene eller dyr som de hadde med seg, for eksempel tamme hunder eller andre husdyr, som innførte én eller flere svært smittsomme sykdommer til nye miljøer. De opprinnelige dyrepopulasjonene hadde ikke immunitet mot disse, slik at de til slutt døde ut. K-selekterte dyr, med lang svangerskapsperiode og små barnekull, som den nå utdødde megafaunaen, var spesielt sårbare for sykdommer, i motsetning til r-selekterte dyr som har en kortere svangerskapsperiode og en høyere bestandsstørrelse. Mennesker er antatt å være den eneste årsaken til sykdomsspredning, etter som andre tidligere innvandrende dyr til Nord-Amerika fra Eurasia ikke hadde ført til utryddelser.