Han tok over som statsminister etter Takaaki Kato. Hans første periode som statsminister varte frem til den 20. april 1927 da han ble tvunget til å gå av som følge av en finanskrise i Japan. Han ble deretter etterfulgt av den tidligere generalen Giichi Tanaka. Wakatsuki ble utnevnt til statsminister for andre gang den 14. april 1931. Han satt frem til den 13. desember 1931. Han ble etterfulgt samme år av Tsuyoshi Inukai som satt frem til 1932. I Wakatsukis andre periode, klarte han å kontrollere militæret og tøyle hæren og forhindret en ytterligere eskalering av kamphandlinger i Kina.