Keaton var født i Piqua i Kansas som barn av vaudevillestjernene Joe og Myra Keaton. Han het egentlig Joseph Frank Keaton, men fikk navnet Buster på grunn av hans tidlige medvirkende i hans foreldres opptredener, hvor han ble kastet rundt. Han hevdet selv at han allerede på denne tiden oppdaget at publikum lo høyere når han reagerte med «pokerfjes» til enhver situasjon.