Isabella var ikke begeistret av at Columbus gjorde den amerikanske urbefolkningen til slaver og forsøkte å påføre den nyere politikken av Kanariøyene på Den nye verden. Hun uttrykte at alle folk underlagt Castillas krone ikke skulle gjøres til slaver under de fleste situasjoner. De prinsippene hun forsøkte etablerte fikk derimot liten effekt i løpet av hennes levetid og senere.