Den 1. juli 2005 erklærte hun at hun aktet å trekke seg tilbake fra høyesterett, der dommene dersom de ønsker det kan sitte til sin død. George W. Bush nominerte den 3. oktober 2005 Harriet Miers som hennes etterfølger; hun frasa seg imidlertid få dager etter nomineringen. Den 29. september 2005 blee John Roberts, som opprinnelig var blitt nominert til å etterfølge O’Connor, istedet nominert til høyseretttens justitiarius etter at William H. Rehnquist imens var avgått med døden. Dermed ble det istedet Samuel Alito som ble nominert og tiltrådte i O'Connors etterfølgelse.