En av de eldste bygningene – et dorisk tempel viet til Herakles – stammer trolig fra ca. 600 f.Kr. De eldste beboerne var oskere. I år 420 f.Kr. ble byen erobret av krigerske samnitter fra fjellene lenger øst. Erobringen slo ut positivt for byens omsetning, og etter hvert ble Pompeii en betydelig handelsby i regionen. Under samnitterkrigene (342-290 f.Kr) kom den formelt under Romas herredømme, men beholdt i realiteten selvstyre. En senere innblanding i Forbundsfellekrigene i begynnelsen av 100-tallet f.Kr. førte til at den i 89 f.Kr. ble beleiret av Sulla, og måtte godta at en romersk garnison ble stasjonert i byen. En såkalt veterankoloni under ledelse av P.Sulla – diktatorens nevø – ble anlagt under navnet . ( viser til at Pompeii var gudinnen Venus' by.) Fra da av ble byen en vanlig romersk provinsby. Innbyggerne var i stor grad velstående. Her er ca. 500 atriumhus for velstående, mot ca. 600 toetasjes småhus for fattige. Pompeii var en tettbefolket by, noe som fikk ødeleggelsene etter det voldsomme jordskjelvet i år 62 e.Kr så mye verre der enn på landsbygden. De fattige bodde kummerlig, uten bad eller kjøkken. De måtte ty til elven eller fontenene når de skulle vaske seg, og måtte spise på kneiper. De mange bakeriene er et tegn på at en stor del av befolkningen ikke kunne lage seg mat hjemme. Den nye akvedukten fra Serino muliggjorde imidlertid tre offentlige bad, noe som tyder på en sterk overklasse. Det bodde rundt 20 000 i Pompeii da Vesuv fikk utbrudd i år 79.