Elva har sitt utspring i Arakai-fjellet på grensen mellom Fukushima og Tochigi. Den renner nordover og har tilsig fra bielva Okawa, før den møter elva Nippashi som kommer fra Inawashirosjøen – Japans fjerde største innsjø. Her møter Agano også Tadami i Aizu-bassenget, med tilsig fra Okutadamisjøen som er oppdemmet av Okutadami vannkraftverk. Nå svinger elva vestover og renner ut i Japanhavet ved storbyen Niigata på Japans vestkyst. Vannføringen ved utløpet er det høyeste av alle elver i Japan.