Laget ble stiftet i 1946 som et oppstartslag i All-America Football Conference (AAFC), og ble med i NFL i 1949 da de to ligaene ble sammenslått. 49ers var det første store idrettslaget basert i San Francisco. Navnet kommer fra gullgravere som ankom Nord-California under gullfeberen i 1849. Laget er registrert som . Da laget ble stiftet spilte de i Kezar Stadium i San Francisco, før de flyttet til Candlestick Park i 1971 og til slutt til Levi's Stadium i Santa Clara i 2014.