Etter at Roma ble stabilisert igjen etter plyndringen, forlot hun Roma og reiste tilbake til Mantova. Hun gjorde byen til et sentrum for kulturen, åpnet en pikeskole, og gjorde sitt palass om til et museum for de mest kostbare kunstgjenstander. Det var likevel ikke nok for å tilfredsstille henne, allerede midten av 60-årene, og hun vendte tilbake til det politiske liv og styrte Solarolo i Romagna inntil hun døde den 13. februar 1539.