To år etter, ved Rosatis død 25. september 1843, ble han biskop av St. Louis. Pave Pius IX utnevnte ham den 12. juli 1847 til erkebiskop av St. Louis, og eleverte den 20. juli bispedømmet til erkebispedømme. I løpet av sin embedstid besøkte han flere deler av staten Missouri og bedrev en aktiv oppbygging av katolisismen og de kirkelige institusjoner i sitt erkebispedømme. Han grunnla en katolsk avis, åpnet et presteseminar i Carondelet (som senere ble en bydel av St. Louis) og inviterte ordenssamfunn til apostolater i erkebispedømmet.