Karrieren hans tok av i 1966, da han ble med i Charles Lloyd sin kvartett, med pianisten Keith Jarrett og bassisten Ron McClure. Båndet spilte en moderne form for jazz, og fikk stor suksess. For DeJohnette ledet dette videre til et engasjement med Miles Davis i 1969. Han spilte på den berømte «Bitches Brew»-platen, og ble værende i bandet til 1971.