Michael Scofield er ingeniør og regnes som et geni. Broren hans, Lincoln Burrows, er uskyldig dømt til døden for drapet på visepresidentens bror. I begynnelsen er det kun Michael som tror på hans uskyld, så han lager en plan for å redde broren. Etter fire måneders arbeid får han tatovert fengselets blueprint «kryptert» på kroppen. Han har planlagt alt ned til minste detalj. Michael begår et væpnet bankran for å komme seg inn til fengselet der broren sitter. Han lykkes i det, og sammen med en gjeng andre innsatte forsøker de å rømme fra fengselet sammen med Lincoln, som sitter på .