Organisasjonen ledes av en administrator, som blir utnevnt av USAs president og skal godkjennes av Senatet. Nåværende administrator er en tidligere assisterende administrator Andrew R. Wheeler, som hadde fungert som administrator siden juli 2018. EPA har hovedkontor i Washington, D.C. og har ti regionale kontorer spredt over hele USA. Organisasjonen har ansvar for å opprettholde og håndheve nasjonale standarder under en rekke miljø-lover, i samråd med både statlige og lokale myndigheter. EPAs håndhevelsesmyndigheter inkluderer bøter, sanksjoner og andre tiltak.