Han er særlig kjent for å la grunnlagt ni misjonsstasjoner i California under sitt misjonsarbeid blant indianerne. Disse utviklet seg til større byer, blant andre San Francisco og San Diego som den gang var en del av Alta California i provinsen Las Californias i Ny-Spania. Han innledet sitt virke i San Diego 16. juli 1769, og etablerte sitt hovedkvarter først ved Monterey, men flyttet snart noe sørover og etablerte misjonsstasjonen Mission San Carlos Borromeo de Carmelo i dagens Carmel-by-the-Sea.