I 125 f.Kr. ble Demetrios II Nikator beseiret av en opprører ved navn Aleksander II Zabinas. Selevkos V Filometor etterfulgte sin far, men ble drept av sin mor Kleopatra Thea. Antiokos VIII Grypos ble kronet i 125 f.Kr. mens han var tenåring og mor og sønn besluttet å styre sammen. I 123 f.Kr. beseiret Antiokos usurpatoren Aleksander II Zabinas og fikk ham henrettet og det samme året ble han gift med Tryfaena, datter av Ptolemaios VIII Fyskon av Egypt. I 121 f.Kr. forsøkte hans mor å drepe ham med forgiftet vin, men han var mistenksom og tvang henne selv til å drikke av koppen, med forutsigbart resultat. Denne fortellingen kan ha vært inspirert av det faktum at han var interessert i toksikologi (lære om gifter); en del dikt om giftige urter som er sitert av den berømte antikke legen Galenos er antatt å ha vært skrevet av ham.