Spillet finner sted 30 år etter hendelsene i . setter spillerne i rollen som Lucas Kellan, en «Shadow Marshall», som etterforsker en økende trussel i den pågående krigen mellom Vekta og Helghast. Underveis møter Kellan, Echo en Helghast operative som søker å avslutte krigen. Etter Petrusitt-detonasjonen som gjorde planeten Helghan ubeboelig i Killzone 3 (en begivenhet referert til som "The Terracide") har ISA gitt tilflukt til Helghast-overlevende på planeten Vekta. De lar folk fra Helghast kolonisere halve planeten, kalt New Helgan. En massiv sikkerhetsfestning kalt The Wall blir også konstruert for å skille de to sivilisasjonene fra hverandre. Men både Vektans og Helghast utfører rutinemessig hemmelige operasjoner mot hverandre, i håp om å fullføre krigen som de påstår at den andre parten hadde startet. Det aller meste av spillet finner sted i Vekta City, hjemmet til Vektan Security Agency (VSA) sitt hovedkvarter, samt ved et fengsel i New Helghan, og i Helghan - den opprinnelige hjemmeverdenen til Helghast, som nå er død og ødelagt på grunn av Petrusite-detonasjonen.