Edge var med i den første Money in the Bank stigekampen på WrestleMania 21 som han vant. I kofferten som han vant lå en kontrakt som garantert en WWE Championship tittel kamp mellom WrestleMania 21 og 22. Edge tok denne muligheten i bruk på New Year's Revolution 2006, etter at den blodige WWE Champion, John Cena, hadde vunnet en Elimination Chamber kamp så han ble angrepet av Edge. Etter to «Spear» var Cena slått ut, og Edge vant kampen og ble den nye WWE Champion. Edge holdt ikke titelen lenge, og tapte tittelen til Cena på Royal Rumble 2006 den samme måneden. På en episode av var Edge med i en Triple Threat kamp mot Cena og Rob Van Dam. Edge pinnet Rob Van Dam og ble WWE Champion for andre gang. Edge tapte titelen mot John Cena igjen på Unforgiven 2006 i en TLC kamp.