Barbara Bushs liv var preget av ektemannens politiske karriere. Årene 1967–1971 var han medlem av Representantenes hus i den amerikanske Kongressen. I 1980 stilte han som presidentkandidat i republikanernes primærvalg, og ble, etter å ha innstilt sin kampanje, valgt som Ronald Reagans visepresidentkandidat. De to vant det påfølgende presidentvalget. I 1988 lanserte han sitt kandidatur til å etterfølge Reagan i presidentembedet, og slo den demokratiske utfordreren Michael Dukakis i det påfølgende presidentvalget. Han tapte presidentvalget i 1992 for den demokratiske kandidaten, Bill Clinton.