Da daværende minoritetsleder Tom Daschle ikke ble gjenvalgt i 2004, tok Reid over jobben. Etter kongressvalget i 2006 fikk Demokratene flertall ved hjelp av to uavhengige kandidater, og Reid ble majoritetsleder. Det var første gang en mormon ble majoritetsleder i Senatet. Ved valget i 2014 mistet demokratene flertallet, og Reid ble igjen minoritetsleder. Reid stilte ikke til gjenvalg ved valget i 2016.