Den 4. juli 2016 signerte De Roon for nyopprykkede Premier League-klubben for en rapportert overgangssum på £12 millioner. Han scoret sitt første mål for den nye klubben – en utligning i 91. minutt – den 5. november 2016 i en 1-1 uavgjort mot Manchester City på Etihad Stadium. Han scoret også tre mål til i ligaen for klubben resten av sesongen, inkludert det eneste målet i en seier over Sunderland i Tees–Wear derby, men Middlesbrough rykket ned den 8. mai 2017. Den 18. juli 2017 bekreftet Middlesbrough at de betalte £8,8 millioner for De Roon, med Atalanta som tjente ytterligere £900 000 etter at midtbanespilleren hadde spilt 30 kamper for klubben.