Etter nederlag mot Jacksonville Jaguars og Dallas Cowboys i begynnelsen av sesongen fant Manning og Giants sin første seier mot Houston Texans, 27–22. Manning var effektiv i kampen, da han fullførte 25 av 29 pasninger for 297 yards og to touchdowns. Giants tapte sine neste fem kamper, og Manning ledet ligaen i sacks i mesteparten av perioden til tross for en sterk runner i nykommeren Saquon Barkley. Manning hadde 399 pasningsyards i det fjerde av nederlagene (kamp 7 mot Atlanta Falcons), men hadde syv sacks og to interceptions i den åttende kampen. Manning kom seg med tre touchdowns og ingen interception i seieren over San Francisco 49ers uken etter, og 17 fullførte av 18 pasningsforsøk for to touchdowns uken derpå mot Tampa Bay Buccaneers. I sesongens åtte siste kamper gikk Giants 4–4 og avsluttet sesongen 5–11, sist i NFC East. Manning hadde 4 299 pasningsyards, 21 touchdowns og 11 interceptions i løpet av 2018-sesongen.