Liberius ble valgt til pave 17. mai 352, og skal ha blitt innsatt i embetet 22. mai. Den første handlingen som er kjent fra hans pontifikat er at han skrev til keiser Konstantius II, som i 353 og 354 holdt til i Arles. Paven ønsket å samle et konsil i Aquileia for å vurdere tiltakene mot Athanasius av Alexandria, som hadde falt i unåde etter striden med arianerne. Keiseren, som selv hadde sterke arianske sympatier, ønsket å forene alle kristne i riket, og krevde da at hans form for kristendom skulle ligge til grunn for dette. Pavens sendebud, Vincent av Capua, ble av keiseren tvunget til å akseptere fordømmelsen av patriarken av Jerusalem.