Messalina giftet seg med Claudius, som var 48 år, i 37 eller 38. I regjeringstiden til en annen av hennes slektninger, keiser Caligula (regjerte 37-41), ble Masselina svært velstående, en innflytelsesrik person og medlem av Caligulas hoff. Claudius var Caligulas onkel på farssiden, og ble innflytelsesrik og populær. Claudius giftet seg sannsynligvis med henne for å styrke båndene innen den keiserlige familien. Ved å gifte seg med Claudius, ble Messalina stemor til Claudius Antonia, Claudius datter fra hans andre ekteskap med Aelia Paetina.