Under Huset Burgund på 1400-tallet og 1500-tallet vekslet byene Ieper, Gent, Brugge, Brussel og Antwerpen på å være de fremste europeiske sentrene for handel, industri (særlig tekstiler) og kunst. Byen Leuven fikk landets første universitet i 1425. Vitenskapen blomstret, Simon Stevin i Antwerpen var den første i verden som i 1585 anvendte komma for å skape en bedre desimalfraksjon enn brøk. De flamske primitivister var en gruppe malere som var virksomme hovedsakelig i de sørlige Nederlandene på 1400-tallet og tidlig på 1500-tallet, eksempelvis Jan van Eyck og Rogier van der Weyden. Flamske veggtepper hang på veggene over hele Europa. Det sammenhengende handelsområdet til Karl V, hvor merkantilismen i Spania ikke forhindret en åpnere økonomisk politikk og store handelsmuligheter for de spanske nederlandene, fremmet veksten i kystbyene.