I 1988 avtalte han å gå tittelkamp mot Mike Tyson, som hadde vunnet IBF-tittelen gjennom å beseire Tony Tucker. De siste ukene foran møtet med Tyson viste Spinks tegn på nervøsitet. Da Spinks befant seg i garderoben før kampen ble han oppmerksom på et hull i veggen. Han spurte om dette og fikk til svar at hullet skyldtes at Tyson hadde vært der tidligere og slått i veggen i raseri. Dette hjalp ikke på motet til Spinks. Han viste tydelig frykt for Tyson og forsøkte å unngå sin motstander fremfor å utfordre ham helhjertet. 91 sekunder ut i første runde ble Spinks slått i bakken for andre gang i løpet av kampen. Han ble liggende i langt mer enn ti sekunder. Iron-Mike vant dermed på knockout i det som var det eneste tapet i Spinks profesjonelle boksekarriere. Spinks trakk seg fra boksingen etter kampen.