I 1930-årene ledet han en koalisjon av republikanere og konservative demokrater som opponerte mot president Franklin D. Roosevelts New Deal-program. Et unntak var sosialforsikringslovgivningen av 1935. Vandenberg endret sin isolasjonistiske holdning i utenrikspolitikken under den andre verdenskrig, og var med på å grunnlegge FN i 1945. Som formann i Senatets utenrikskomité 1947–1949 støttet han Truman-doktrinen, Marshallplanen og opprettelsen av NATO. Med dette innledet han et samarbeid om utenrikspolitikken med president Harry S. Truman.