Nenana har et kaldt, kontinentalt klima med stort temperaturspenn. Den gjennomsnittlige maksimaltemperaturen per døgn ligger mellom 18 og 21 °C i sommermånedene, om vinteren ligger den gjennomsnittlige minimumstemperaturen godt under -18 °C. Den høyeste temperaturen som er registrert, er 36 °C, den laveste er –56 °C.