I 1899 inngikk han med den britiske sendemann i Washington, Julian Paucefote, en overenskomst angående opphevelsen av Clayton-Bulwer-traktaten, som imidlertid ble forkastet av Senatet. Nye forhandlinger førte til Hay-Pauncefote-traktaten den 18. november 1901, og den ble ratifisert av Senatet og gav USA så godt som fri hender ved det tildelte kanalbygget og den blivende kanalens drift. Det ble imidlertid stipulert at alle lands fartøyer måtte ha like rett til å benytte seg av kanalen. De derpå følgende forhandlingene med Colombia ble også ført av Hay. Han stod i kontakt med de opprørske i Panama og anerkjente fristaten umiddelbart.