Som misjonær reiste han jorden rundt to ganger i årene 1580–1584 og 1585–1589 og regnes derfor som den første som seilte jorden rundt i både vest- og østretning og – etter den tyske sjøfarer Maestre Anes (mester Hans) – den andre som seilte rundt verden to ganger. På begge sine reiser dro Loyola fordel av at Spania og Portugal da var forent under kong Filip IIs trone.