Mahomes gikk på Whitehouse High School i Whitehouse i Texas. Han spilte amerikansk fotball, baseball og basketball i high school. Han har selv sagt at hans trening som pitcher og som basketballspiller gjorde ham til en bedre quarterback. I amerikansk fotball hadde han 4 619 pasningsyard, 50 touchdownasninger, 948 yards og 15 touchdowns på løp som senior. I baseball hadde han en no-hitter med 16 strikeouts i en kamp som senior. Han ble utpekt til Male Athlete of the Year for 2013–2014 av Maxpreps.