Han var generalsekretær i All India Muslim League fra 1936. Khan var en nær støttespiller for Muhammad Ali Jinnah, Pakistans «landsfader», i arbeidet for et selvstendig Pakistan og la vekt på en selvstendig utenrikspolitikk blant med hensyn til USA. Ved Pakistans uavhengighet ble Jinnah generalguvernør (den britiske monarken var konstitusjonelt statsoverhode innenfor Samveldet av nasjoner) og Khan statsminister.