I 2001 blir den små-kriminelle Claude forrådt av sin kjæreste Catalina under et bank-ran like utenfor Liberty City. Claude blir snart arrestert, men stikker av underveis til fengsel når et colombiansk kartell gjennomfører et bakholdsangrep mot transporten han sitter på for å få tak i en annen fange. I løpet av denne flukten blir Claude venn med flere andre fanger, blant annet eksplosiv-ekspert 8-Ball, som gir ham et sted å bo og introduserer ham for Leone Mafia-familien hvor Claude finner seg arbeid. Etter å ha hjulpet mafiaen med forskjellige kriminelle aktiviteter, får han økt respekt fra Don Salvatore Leone.