Di Stéfano spilte elleve sesonger for Real Madrid, og ble spansk seriemester åtte ganger. Fem ganger ble han toppscorer i den spanske ligaen, og han ble også kåret til årets spiller i Spania fem ganger. Mellom 1956 og 1960 var Di Stéfano med på å vinne fem Europacup-titler på rad. Di Stéfano scoret i samtlige av de fem finalene, og huskes nok aller best for sin innsats i 1960-finalen, hvor han satte inn tre av målene i Real Madrids 7–3-triumf over Eintracht Frankfurt, og ble den andre spilleren noensinne som scoret hat-trick i en europacupfinale. Enkelte hevder likevel at Di Stéfano var misfornøyd med egen innsats fordi han havnet i skyggen av lagkamerat Ferenc Puskás, som scoret de øvrige fire målene.