Cro-Magnon var neandertalernes samtidige, men i hvilken grad de to menneskeartene hadde kontakt med hverandre er uklart, heller ikke om den eventuelle kontakten var fredelig eller konfliktfylt. Imidlertid er mellom 1 og 4 % av moderne menneskers gener en arv fra neandertalerne, selv om det er uvisst hvor aktive disse genene er. Fossilfunn viser at neandertalerne forsvant en gang for til år etter at de første homo sapiens kom til Europa. Om dette skjedde ved tap av oppholdssted eller gjennom direkte konfrontasjon gjenstår fortsatt for forskningen å finne ut av. Det er flere forskere som ser Cro-Magnon som grunnen til neandertalerne forsvant, skjønt morfologisk synes det som om moderne mennesker sameksisterte med neandertalerne i opptil år i Levanten og i mer enn år i Frankrike.