I 113 f.Kr., provosert av Partias avgjørelse om å sette en uakseptabel konge på tronen i Armenia, marsjerte Trajan til krig mot partherne. Han marsjerte først inn i Armenia, der han avsatte kongen og annekterte kongeriket under Roma. Deretter satte han kursen mot selve Parthia, der han bekjempet byene Babylon, Selevkia, og til slutt hovedstaden Ktesifon i 116. Trajan fortsatte sørover mot Persiagulfen, hvorfra han erklærte Mesopotamia som en ny provins, og sørget over at han var for gammel til å følge i Aleksander den stores fotspor. Trajan ga seg imidlertid ikke. I 116 tok han den store byen Susa, avsatte den parthesiske kongen Osroes I og innsatte sin egen marionetthersker, Parthamaspates, på tronen. Aldri ville Romerriket komme lenger øst enn det var under Trajan, og aldri ville riket bli større.