Lisa grunnla i 1809 St.Louis Missouri Fur Company sammen med William Clark, Andrew Henry, Pierre og Auguste Chouteau, Pierre Menard og andre. Med den kapital som ble tilført av hans formuende kompanjonger kunne 350 personer ansettes for handelskompaniets første pelsoppkjøpsekspedisjon. Dermed kunde Lisa og hans kompanjonger utkonkurrere astorianerne i Missouriområdet.