Thirlby begynte sin karriere med å spille i Paul Greengrass' film (2006). Året etter var hun med i en liten rolle i kritikerroste med Elliot Page (på den tid kjent som Ellen Page) og Michael Cera. I 2009 medvirket hun i antologifilmen , og hun var også med i med Joseph Gordon-Levitt og i en ukredittert rolle i med Michael Douglas samme år.