Da tyskerne invaderte Norge 9. april 1940, flyktet Nygaardsvold først til Hamar og senere til Elverum sammen med kongen og regjeringen, og så til London den 7. juni. Derfra ledet han den såkalte Londonregjeringen frem til 31. mai 1945. Han fråtrådte sin stilling den 25. juni 1945. Nygaardsvolds kone og sønn flyktet til Sverige.