Han var motstander av borgerrettighetsloven av 1957, som skulle sikre at svarte amerikanere fikk bruke stemmeretten, og gjennomførte tidenes lengste filibuster av en enkelt senator, da han talte sammenhengende i 24 timer og 18 minutter. Han stilte seg også imot nye lovgivningsfremstøt i 1960-årene. Thurmond var den eneste republikaneren, sammen med 16 demokratiske senatorer, som stemte imot å behandle lovforslaget om borgerrettigheter i 1964. Han insisterte alltid på at han aldri hadde vært rasist, men motstander av føderal innblanding i delstatenes anliggender. Fra 1970-årene tonet han ned sitt syn på raseadskillelse, men han tok aldri avstand fra sine tidligere standpunkter.