Manuel ble plukket opp av Buffalo Bills som #16 i første runde av NFLs draft i 2013. Han var den eneste quarterbacken som ble plukket opp i første runde i et draft som ble sett på som svakt i forhold til quarterbacks; han ble draftet før Matt Barkley og Geno Smith samt Ryan Nassib som hadde spilt under Bills' hovedtrener Doug Marrone da han var trener for Syracuse Orange.