Den 4. juni 2010 ble Drogba skadet i en vennskapskamp mot Japan. Han fikk skaden i en høy utfordring fra forsvarer Túlio. Han brakk albuen i høyrearmen og hadde en operasjon neste dag i håp om å rekke finalen. Den 15. juni 2010 ble Drogba reddet av FIFA som lot ham spille med brudd i armen, så han rakk å spille i Elfenbenskystens første kamp mot Portugal – iført en beskyttelse på sin brekte arm. Kampen endte uavgjort på Nelson Mandela Bay Stadium hvor Drogba kom på etter 65 minutter. Den 20. juni 2010 ble Drogba den første spilleren fra en afrikansk nasjon til å score mot Brasil i en VM-kamp, og scoret med hodet etter 78 minutter. Elfenbenskysten ble beseiret 1-3. Den 25. juni 2010 gikk Elfenbenskysten ut av konkurransen til tross for at de vant 3-0 mot Nord-Korea i sin siste kamp. Sjansen for Drogba var å bevise for verden hva mange Chelsea-fans allerede tror, at han er den beste spissen i verden, selv om det kan ha vært noen utvalgte ord fra ham da Elfenbenskysten ble utarbeidet i 'Dødens Gruppe'. I det andre VM som Elfenbenskysten deltok i klarte de ikke å gå videre til sluttspillet. De trengte hele ni mål mot Nord-Korea, men Elfenbenskysten klarte ikke mer enn 3 mål, dermed gikk Portugal videre på målforskjell.