I 1544 var Aguirre med Perus første visekonge, Blasco Núñez Vela, som hadde ankommet fra Spania med ordre om å iverksette De nye lovene (), undertrykke encomienda-systemet, og frigjøre de innfødte. Mange av conquistadorene nektet å iverksette lovene, som forbød dem å utnytte indianerne. Aguirre deltok imidlertid i et komplott med Melchor Verdugo for å sette fri visekongen (som var blitt fengslet på San Lorenzo-øya), og vendte seg dermed mot Gonzalo Pizarro, lederen for anti-visekonge/nye lover-fraksjon). Etter at forsøket mislyktes rømte de fra Lima til Cajamarca, og begynte å samle sammen menn for å hjelpe visekongen. I mellomtiden hadde visekongen rømt til Tumbes, takket være Alvarez, og hadde dannet en liten hær i troen på at hele landet ville våkne under det kongelige flagg. Visekongens motstand mot Pizarro og hans nestkommanderende Francisco de Carvajal, den beryktede «Andesdemonen», skulle vare i to år, til han ble beseiret i Añaquito 18. januar 1546.