Mange pasienter opplever ikke full tilfriskning fra CFS selv etter behandling, og det finnes ingen universelt effektive helbredende alternativer. Kosthold, fysioterapi, kosttilskudd, antidepressiva, smertestillende medikamenter, pacing og komplementær og alternativ medisin har blitt foreslått som måter å håndtere CFS på. Kognitiv atferdsterapi (KAT) og gradert treningsterapi har vist moderat effekt for mange pasienter i flere randomiserte kontrollerte studier. Siden studier av CFS og gradert treningsterapi ofte krever at pasientene oppsøker en klinikk, kan hardt rammede pasienter ha blitt ekskludert. Pasientundersøkelser har indikert at pacing viser seg å være den mest effektive intervensjonen.