Perioden så også de første verdslig, ikke-religiøse malerier. Disse mytologiske emner var faktisk svært få, men ga opphav til en debatt om renessansens verdslighet hos forskere tidlig på 1900-tallet som ved Jacob Burckhardt. Botticelli var en av de mange malere hvis verdslige verker har fortsatt gyldighet den dag i dag, men han var selv dypt religiøs og en tilhenger av den religiøse moralisten Girolamo Savonarola, og Botticelli malte også utallige tradisjonelle religiøse malerier.