Men hans rike skulle ikke vare. I 69 f.Kr. kom det til konflikt med Romerriket. Mithridates, som var blitt slått av Sulla, hadde søkt tilflukt hos sin allierte i Armenia. Romerne krevde ham nå utlevert, men Tigranes anså det som umulig å innfri romernes krav. Det ville bety at Tigranes ble å betrakte som romersk vasall. Tigranes mistet til slutt Tigranokerta til den romerske hærlederen Lucullus I 66 f.Kr. invaderte romerne på nytt, nå under ledelse av Pompeius. Tigranes' sønn gikk over til Pompeius og da de nærmet seg Artaxata overga Tigranes og Mithridates seg. Han ga opp alle sine områder unntatt Armenia, og fortsatte som konge i navnet mens han i realiteten var en vasall under romerne.