Da Charles Michel trakk seg som statsminister i forbindelse med at han fikk vervet som president for Det europeiske råd, ble Wilmès utpekt til hans etterfølger. Hun ble Belgias første kvinnelige statsminister. Regjeringen hennes var et forretningsministerium i påvente av dannelsen av en koalisjonsregjering. Den 1. oktober 2020 overtok Alexander De Croo som statsminister. Wilmès ble visestatsminister og utenriksminister i den nye regjeringen, den første kvinne til å fylle utenriksministerposten i Belgia.