Det man i dag kan konstatere gjennom arkeologiske funn og lingvistikk tyder på at cherokeene i forhistorisk tid bodde i et område som i dag omfatter den sørlige delen av Texas og nordlige Mexico. Derfra flytta de allerede i forhistorisk tid nord til området rundt De store sjøer, hvor de kom i kontakt med irokesiske stammer, som blant annet påvirket cherokeenes språk, så det i dag er medlem av den irokesiske språkstammen, selv om det ikke var slik opprinnelig. Dette tyder på et opphold og en påvirkning gjennom flere tusen år.