Det finnes noe dokumentasjon for at alvorlig depresjon delvis kan skyldes en overaktiv hypothalamus-hypofyse-binyrebark-akse (HPA-aksen). Overaktiviteten resulterer i en effekt som ligner på den nevro-endokrine responsen på stress. Undersøkelser viser økte nivåer av hormonet kortisol og forstørret hypofyse og binyrer, noe som tyder på at forstyrrelser av det endokrine systemet kan spille en rolle ved enkelte psykiske lidelser, inkludert depresjon.