Gjennom sin stadig økende popularitet i Kongressen, underbygd av sine talegaver og sin støtte til koalisjonen av føderealistene og republikanerne, ble han i juni 1827 valgt inn i Senatet som representant fra Massachusetts. Etter et halvt år i dette embetet døde hans kone Grace, men allerede etter ett år hadde han giftet seg på nytt med Caroline LeRoy. Allerede i 1828 hadde det dukket opp en viktig sak i Senatet som gjaldt proteksjonisme mot importerte varer med en ny tariff-lov. Denne støttet Webster, og han gikk samtidig ut med støtte til Henry Clays økonomiske plan kalt American System, noe som førte de to nærmere hverandre.