Han er blant annet kjent for distinksjonen mellom «risk» (vilkårlighet med kjente sannsynligheter) and «uncertainty» (vilkårlighet med ukjente sannsynligheter), såkalt Knightiansk usikkerhet. Han befattet seg også med konkurranse- og markedsteori. I 1921 slo han fast at markedsteorien til Alfred Marshall forutsetter mange små tilbydere og etterspørrere, mens det i realiteten vokste fram stadig større markedsaktører som hadde reell makt til å påvirke prissettingen.