Demokratene nominerte guvernør Michael Dukakis fra Massachusetts og senator Lloyd Bentsen fra Texas til president- og visepresidentkandidat. Den republikanske valgkampen ble ledet av James Baker, som ikke hadde ønsket Quayle som visepresidentkandidat. Quayle hadde ikke arbeidet med sin nye stab før, og de ble ikke enige om hvordan han burde fremtre. I TV-debatten mellom visepresidentkandidatene i oktober ble Quayle utfordret på sin politiske erfaring, og svarte at han hadde like lang fartstid fra Kongressen som det John F. Kennedy hadde i 1960. Lloyd Bentsen repliserte: «Senator, du er ingen Jack Kennedy», som ble en ikonisk uttalelse. Til tross for dette, så ledet Bush på meningsmålingene.