Etter å ha avgjort arvestriden ønsket Otto II etter 980 å rette sin oppmerksomhet mot en samling av hele Italia inn i det romerske imperium. Hans erobringer brakte ham i konflikt med Det bysantinske riket og med muslimer i fatimidekalifatet fordi begge hadde territorier og interesser i Sør-Italia. Etter å ha lyktes med å underlegge seg de sørlige lombardiske provinsene og i å erobre bysantinske territorier, endte hans erobringer i et knusende nederlag mot muslimene i slaget ved Stilo om det muslimske emiratet Sicilia. Mens han forberedte et motangrep mot muslimene brøt det i 983 ut et stort opprør i de slaviske provinsene som tvang imperiet til å oppgi store områder øst for Elben.