En spiller taper når vedkommendes livspoeng når null. Dersom begge spillernes livspoengsum når null samtidig, blir det uavgjort. En spiller taper når vedkommende må trekke et kort, men har ikke flere kort igjen i sin hovedkortstokk. Visse kort inneholder regler som fører til at spillet er slutt når kortets vilkår er oppfylt (f.eks. å ha de fem «Exodia the Forbidden One»-kortene på hånda eller å spille de fem «Spells»-kortene på spillfeltets «Destiny Board» («skjebnebrettet»)). En spiller kan gi opp på ethvert tidspunkt.