Siri Hustvedt er født og oppvokst i Northfield i Minnesota. Hun er datter av norske historiker Ester Vegan og norskættede professor i skandinavisk litteratur Lloyd Hustvedt. Faren var professor i skandinavisk litteratur ved St. Olaf College. Oldefaren kom fra den veiløse gården Hustveit på Voss og utvandret til USA. Foreldrene møttes på Universitetet i Oslo, der Ester studerte, og Lloyd var på et forskningsopphold.