Serien handler om brødrene Pinky og The Brain, to genetisk muterte laboratoriemus som konstant prøver å ta over verden. Brain er et geni og Pinky er en idiot. Brain er besatt av å prøve å ta over verden, mens Pinky er for dum til å forstå hva de holder på med mestparten av tiden. Brain lykkes aldri i å ta over verden, ofte på grunn av Pinkys dumhet.