Hareide gjorde flere utskiftninger før 2021-sesongen, der blant andre Tore Reginiussen, Vegar Eggen Hedenstad og Gustav Valsvik gikk ut, og Guillermo Molins, Jonathan Augustinsson, Stefano Vecchia, Vebjørn Hoff, Rasmus Wiedesheim-Paul, Adam Andersson og Ole Sæter kom inn. Etter seriestart returnerte også Alexander Tettey til Rosenborg. De sesongåpnet med 1–1 borte mot Vålerenga og 5–0 hjemme mot Viking, og stod med fire poeng etter de to første seriekampene. Etter elleve kamper og 15 poeng i serien varslet Åge Hareide den 1. juli at han ikke ville forlenge kontrakten med Rosenborg etter nyttår, og at han også ville gi seg som fotballtrener. Rosenborg måtte dermed skaffe ny hovedtrener for å overta etter Hareide. Etter samtaler med blant andre Miloš Milojević, som ikke førte fram, endte valget på Kjetil Rekdal, som ble presentert som ny hovedtrener 20. desember 2021. Rekdal tok med seg assistenttrener Geir Frigård fra HamKam. Laget endte serien på femteplass i 2021, med 48 poeng, og Stefano Vecchia ble lagets toppscorer i serien med 11 mål. I cupen 2021/22 ble de slått ut av Viking i cupens tredje runde i september 2021, etter å ha tapt 3–1 i Stavanger. I januar 2022 ble også Roar Strand ansatt som assistenttrener.