Filmen begynner i 1858 i Texas hvor brødrene Ace og Dicky Speck er ansvarlige for å transportere en gruppe svarte slaver til fots. Blant dem er Django (spilt av Jamie Foxx) som har havnet i en annen gruppe slaver enn hans kone Broomhilda von Shaft. De blir stoppet av Dr. King Schultz, en tysk tannlege som har begynt å arbeide som dusørjeger. Schultz ønsker å kjøpe Django på grunn av hans kunnskap om de tre fredløse brødrene Brittle, tilsynsmenn ved plantasjen til Djangos forrige eier. Når Ace sikter pistolen sin mot ham, dreper Schultz ham og sårer Dicky. Schultz tilbyr Django sin frihet og 75 dollar, i bytte mot hjelp til å spore opp de tre Brittle-brødrene.