I 1970, seks år etter hendelsene i Snake Eater, har Naked Snakes tidligere lag, FOX-enheten, brutt deres troskap til CIA og har erklært seg selv lovløse og tar ikke ordre fra noen. Snake blir også et mål for FOX-enheten, som sendte flere soldater for å fange ham. Spillet starter med at Snake blir torturert og avhørt av en av FOX-medlemmene, løytnant Cunningham, om forsøker å få ham til å plapre om hvor den forsvunnede halvparten av Philosopher's Legacy-pengene befinner seg. Amerikanske myndigheter har allerede fått tak i den ene halvdelen av fondet fra Sovjetunionen ved avslutningen av . Snake blir satt i en celle ved siden av Roy Campbells celle, og han forteller at han er den eneste overlevende fra Green Berets-laget som ble sendt for å undersøke hendelsene ved basen.