I 1610 bega han seg ut på en ny ekspedisjon for å finne en nordlig sjøvei til Asia. Etter å ha måttet overvintre i det som nå er Hudson Bay i Canada, gjorde mannskapet på skipet mytteri våren etter da Hudson ville fortsette ekspedisjonen. Hudson, hans mindreårige sønn John og syv andre, som enten var syke eller hadde tatt Hudsons parti, ble satt på havet i en liten båt, og ble aldri sett igjen.