Gambino-familiens opprinnelse kan spores tilbake til slutten av 1800-tallet og den løst organiserte kriminelle organisasjonen ledet av Pellegrino Morano. Etter Castellammarese-krigen fra 1926 til 1931 reorganiserte Charles "Lucky" Luciano mafiaen i New York gjennom de fem familiene, hvor Gambino-familien inkorporerte deler av den tidligere .