Etter flere år i delstatssenatet i Montana stilte Tester til valg til senatet i 2006 mot sittende senator Conrad Burns, og vant etter et jevnt valg. Han inntok embete som senator 3. januar 2007. Han ble gjenvalgt i 2012. Motstanderen i valget var Montanas kongressrepresentant Denny Rehberg. Tester ble gjenvalgt også i 2018, men i 2024 tapte han mot republikaneren Tim Sheehy.