Lewis var født i Llandaff i Cardiff som det eneste barnet til pastor Francis Lewis, men han ble foreldreløs i ung alder. Etter at foreldrene døde bodde han hos sin tante og onkel. Lewis ble utdannet i Skottland og gikk på Westminster School i England, og arbeidet senere ved et handelshus i London før han i 1734 flyttet til Whitestone i New York. I Amerika ble Lewis tatt til fange og sendt i en boks til Frankrike da han virket som britisk handelsspion i 1756. Da han siden vendte tilbake til Amerika ble han aktiv i politikken.