I spillene styrer man Guybrush Threepwood, en ung mann som omtaler seg selv som «mektig pirat» og som blant annet kan holde pusten i ti minutter. I de fleste av spillene må han beseire den onde zombiepiraten LeChuck. Flere av figurene går igjen i spillene, slik som Elaine Marley, Herman Toothrot, Stan og Murray. Murray er en levende hodeskalle som spiller en stor rolle i , men som også dukker opp i . Stan er en ivrig selger som opptrer i alle spillene i serien, mens Herman Toothrot er en gammel mann som har vært strandet på Monkey Island så lenge han kan huske.