Han var utdannet i kjemi og matematikk ved universitetet i Atlanta, flyttet til New York (1920) der han mislyktes i å få seg jobb som kjemiker, samtidig som han spilte piano på elvebåtene. Etterhvert ble han i stedet engasjert hos W.C. Handys plateselskap og Black Swan Recording Company (1920–24). Hans F.H. Orchestra (1922) med blant andre Ethel Waters, Coleman Hawkins, Art Blakey og Louis Armstrong (fra 1924) ble det ledende afroamerikanske på 1920-tallet, og det første som ble nasjonalt kringkastet på radio. Med Don Redman som arrangør (1922–27) var deres initielle fokus på populærmusikk, først på Club Alabama og Roseland Ballroom. Med Armstrongs ettårige medvirkning (1924–25) ble stilen jazzpreget og, med Henderson som ene-arrangør, assistert av broren, jazzpianist Horace Henderson, samt Benny Carter. Dette ble etterhvert en forløper for swing-jazz, og Henderson var en tid titulert «The King of Swing».