Hovedelva, som er mellom to og ti kilometer bred, er seilbar for havgående fartøyer opp til Manaus, 1500 km fra munningen. Mindre fartøyer, på mellom 3000 og 9000 tonn og opptil 5,5 meter dypgang, kan nå helt til Iquitos i Peru, 3600 km fra havet. Mindre elvebåter kan nå ytterligere 780 km lengre oppover, til fjellkløfta Pongo de Manseriche i sideelva Marañón. De viktigste havnebyene ved Amazonas er Iquitos i Peru, Leticia i Colombia og Manaus i Brasil. Også de største sideelvene, som Negro og Tapajos, blir trafikkert av skip. Ved munningen av elva går hovedskipsfartsleden langs den 300 meter brede Canal de Breves sør for øya Marajo til havnebyen Belém øst for elva Pará.