I Hendrik Verwoerds regjering var Botha assisterende innenriksminister, og etter at Verwoerd døde slapp hans etterfølger Vorster Botha inn i regjeringens innerste krets. Som forsvarsminister i 1966–1980 hadde han det øverste ansvaret for det sørafrikanske angrepet mot Kassinga i Angola i 1978, som ble gjennomført fordi den sørvestafrikanske frigjøringsbevegelsen SWAPO hadde opprettet baser i Angola.