Fra misten av 1500-tallet tjente veien i tre hundre år hovedsakelig transporten av sølv fra Mexicos som Zacatecas, Guanajuato og San Luis Potosí og til Ciudad de México (Mexico by), og likeså det for utvinningen av sølvet nødvensige kvikksølvet fra nord og til gruvene. De rikdommer som slik ble vunnet vakte spanjolenes koloniale interesse og gav impulsen til å ville utforske og kolonisere kontinentet ytterligere.