Sammen med de tidligere «Endurance»-medlemmene Worsley, Hussey, Wild, McIlroy, Kerr, MacLeod og Charles Green, inviterte Shackleton Macklin til å delta på Shackleton-Rowett-ekspedisjonen 1921–22 med fartøyet «Quest». Shackleton hadde ingen klare planer for ekspedisjonen; skipet anløp Rio de Janeiro og fortsatte videre til Sør-Georgia. På turen var Shackleton plaget av smerter i hjertet, men nektet å hvile til tross for Macklins advarsler. Den 17. desember 1921, dagen før «Quest» skulle seile fra Rio, ble Shackleton syk – han kan ha hatt et hjerteinfarkt. Macklin ble tilkalt, men Shackleton nektet å bli undersøkt og erklærte seg selv «bedre» neste morgen. Skipet ankom Sør-Georgia 4. januar 1922. Tidlig neste morgen ble Macklin tilkalt til Shackletons lugar, der han ble vitne til at sjefen hadde et nytt, kraftig anfall med dødelig utgang. Som skipslege var det Macklins jobb å klargjøre liket for gravlegging på Sør-Georgia.