Weizman tjenestegjorde som sjef for det israelske luftforsvaret mellom 1958 til 1966, og han trakk seg tilbake fra militær tjeneste i 1969. Etter å ha pensjonert seg fra militæret, sluttet Weizman seg til et høyreorientert politisk parti, og han fungerte som samferdselsminister i Levi Eshkols nasjonale samlingsregjering frem til 1970. I 1977 ble Weizman forsvarsminister i regjeringen til Menachem Begin. I 1984 var Weizman med på å grunnlegge ett nytt politisk parti, Yahad, som ble tildelt tre seter ved valget i 1984. Den 24. mars 1993 ble Weizman valgt til Israels president, med et flertall på 66 mot 53 stemmer. Han tiltrådte som president den 13. mai 1993. Weizman fratrådte stillingen som president den 13. juli 2000, og ble etterfulgt av Moshe Katsav.