Mannen hennes ble visepresident i 1841. President William Henry Harrison døde måneden etter, og mannen hennes rykket da opp til å bli president. Letitia Tyler var ikke i stand til å utføre pliktene som førstedame på grunn av dårlig helse, så hun delegerte oppgavene til svigerdatteren Priscilla Cooper Tyler. Tyler døde da hun fikk et hjerneslag nummer to i 1842, og ble den første personen som døde mens hun var førstedame i USA. Tyler spilte praktisk talt ingen rolle i ektemannens presidentperiode, men opprettholdt et positivt rykte blant det amerikanske folket.