Da hans far abdiserte i 1556 ble Filip II hersker over Spania og dets kolonier i Amerika, Nederlandene og de spanske besittelsene i Italia (Milano, Napoli og Sicilia). Filip beseiret Frankrike i 1559 og tilintetgjorde tyrkernes flåte i slaget ved Lepanto 1571. Hans manglende forståelse for Nederlandene førte til den spansk-nederlandske krig. I 1580 annekterte han Portugal.