Den 17. september 1334 giftet Irene seg med den trapezuntiske keiser Basileios Megas Komnenos. Dette synes å ha vært en ren alliansepakt mellom Østromerriket og Trapezunt, for kort tid etter fant Basileios seg en elskerinne, også hun med navnet Irene (Irene av Trapezunt). Han fikke etter hvert fire barn med elskerinnen. I 1339 ble Irene og Basileios sannsynligvis skilt med godkjenning av det lokale presteskapet, men patriark Johannes XIV i Konstatinopel var imot dette. Han støttet Irene og hun beholdt på grunn av dette en høy posisjon i Trapezunt. Den 6. april 1340 døde keiser Basileios, sannsynligvis forgiftet av Irene Palaiologina som reskt lot seg utrope til keiserinne. Den samtidige bysantinske historiker Nikeforos Gregoras betegner Irenes maktovertakelse som et palasskupp. Hun var i en utsatt stilling fordi hun ikke tilhørte det regjerende Megas Komnenos-dynastiet, og for å trygge posisjonen sin sendte hun mannens elskerinne og sønner til Konstantinopel hvor de var under tilsyn av hennes far, keiseren.