Perdue startet sin politiske karriere på 1980-tallet da hun satt i Nord-Carolinas Representantenes hus. Deretter satt hun fire perioder i Nord-Carolinas Senat før hun ble valgt som den 32. Viseguvernøren av Nord-Carolina. Perdue ble valgt til Guvernør av Nord-Carolina i 2008 mot datidens borgermester i Charlotte Pat McCrory med en margin på 50-46. Hennes guvernør-valgkamp i 2008 kom under etterforskning fra både statlige og føderale myndigheter som resulterte i en bot på USD 30 000 i 2010. Når Hillary Clinton droppet ut av presidentvalgkampen i 2008, nevnte Perdue som en potensiell fremtidig presidentkandidat.