I 1922 ble Stimson sendt på et diplomatisk oppdrag til Nicaragua på vegne av Calvin Coolidge og den amerikanske regjeringen, hvor han klarte å få slutt på borgerkrigen og lede vei for et nytt valg. I de to årene fra 1927 til 1929 var Stimson generalguvernør på Filippinene, og dermed representerte amerikanske interesser i landet. Som følge av sin embetsmanntjeneste ble han utnevnt til utenriksminister av president Herbert Hoover i mars 1928, og i løpet av sin periode i utenriksdepartementet la han grunnlaget for den såkalte Stimsondoktrinen, som et direkte resultat av Japans invasjon av Mandsjuria fra september 1931. Det var i den forbindelse at han i ettertid forble sterk kritisk til den japanske aggresjonen som kom til uttrykk i Asia. I tillegg skapte han gjennom sin utenrikspolitikk en mindre amerikansk innblanding rettet mot statene i Sør-Amerika.