Gjennom hele 400-tallet f.Kr. forsøkte Athen å opprettholde sin kontroll over Trakia. Mens Amfipolis var strategisk viktig for sine ressurser, gull- og sølvgruver i Pangaionfjellene og store skoger som ga tømmer for å bygge krigsskip. Via Amfipolis gikk også viktige sjøruter som forsynte Athen med korn fra Skytia. Etter et første mislykket forsøk på å kolonisere i 497 f.Kr. av tyrannen Histiaios fra den greske bystaten Miletos ved kysten av Anatolia, grunnla athenerne en første koloni ved Ennea-Hodoi («Ni veier») i 465 f.Kr., men disse første ti tusen kolonister ble massakrert av trakere. Et andre forsøk skjedde i 437 f.Kr. på det samme sted, da ledet av hærføreren Hagnon, sønn av Nikias.