På 200-tallet e.Kr. bar byen hovedstaden i provinsen ved Eufrat og en av de store byene i Syria. Den bysantinske historikeren Prokopios av Cæsarea kalte byen for den største i denne delen av verden, men den lå derimot i ruiner da keiser Julian bygget festningsanlegg der før han marsjerte mot sitt nederlag og død i Mesopotamia. Khosrau I av Persia holdt byen som gissel for løsepenger etter at den bysantinske keiser Justinian I den store hadde feilet i å forsvare den. Kalifen i Bagdad, Harun al-Rashid, gjenoppbygde byen på slutten av 700-tallet og den ble deretter et bein i en drakamp mellom bysantinerne, araberne og tyrkerne. Alp Arslan, sultan i seldsjukk-dynastiet, tok byen på 1060-tallet, men i 1068 tok Romanos IV Diogenes byen tilbake og var underlagt Philaretos Brachamios før den ble erobret av seldsjukkenes Malik Shah I. Korsfarerne erobret den fra seldsjukkene på 1100-tallet, men den ble tatt av Saladin i 1175. Den ble ødelagt flere ganger, senest av Hülegü og hans mongoler som etterlot den helt i ruiner.