Ifølge overleveringen ble den første kirken her påbegynt av pave Miltiades (311-14) på nordsiden av Celiohøyden. Som en av Romas første kirker ble den kalt til minne om kvinnen som grunnla den, og som trolig eide villaen det er synlige rester av under bygget. Først mot slutten av 500-tallet stod kirken ferdig. Klosteret ble grunnlagt rundt 450. Nærheten til Lateranpalasset som den gang var pavenes bolig, ga stedet ekstra betydning. Det ble helt ombygd under pave Leo 4. (847–55) og var en av karolingertidens viktigste basilikaer i Roma, men ble fullstendig rasert av brannen i 1084, påsatt etter ordre av Robert Guiscard fordi pave Gregor 8. hadde bedt ham om hjelp mot keiser Henrik 4. som hadde holdt paven beleiret i Engelsborg siden juni 1083. Kirken ble gjenreist i mer beskjeden målestokk av pave Paschalis 2. (1099-1118). Derfor har anlegget to gårdsplasser i dag.