I 1747 giftet han seg med Mary Meade (1715-1784) og gjennom henne fikk han inntekter og eiendom i Buckinghamshire. De fikk et barn, Mary (som ble kalt for Polly) og som han ytterst hengiven til resten av livet. Han ble derimot separert fra sin hustru i 1756, en separasjon som ble endelig. Wilkes giftet seg aldri igjen, men fikk et omdømme som libertiner, og han var kjent for ha blitt far til minst fem andre barn.