I Natural Selection kan spilleren velge mellom å spille på ett av to lag: romvesen og menneskene (). Visse gamemodes lar deg spille "Alien VS Alien" (AvA) eller "Marines VS Marines" (MvM). Spillet foregår typisk på Internett mot andre spillere, selv om datastyrte spillere (boter) kan lastes ned. Natural Selection er både et førstepersonsskytespill (FPS) og et sanntidsstrategispill (RTS), når en av marinesoldatene fungerer som leder, og styrer resten av laget sitt gjennom sin lederstol ().