Under CODESA-forhandlingene i 1992 var Dlamini-Zuma en del av rådgivende komite for kjønn, og etter valget i 1994 hvor alle sørafrikanere kunne stemme, ble hun utnevnt til helseminister i Nelson Mandelas regjering. I denne tiden ble hun spesielt lagt merke til for å iverksette loven om kontroll av tobakksprodukter, som gjorde det ulovlig å røyke på offentlige steder. I juni 1999 ble hun utnevnt til utenriksminister i Thabo Mbekis regjering. Hun satt med denne statsrådsposten til 2009, da hun ble innenriksminister i president Jacob Zumas regjering.