Lorenzo Antonetti studerte til prest i Novara og Roma, og ble presteviet i 1945. Etter to års menighetsarbeid studerte han videre (1947–1951). I 1951 ble han engasjert i Vatikanets diplomatiske tjeneste, og var stasjonert i Libanon og så i Venezuela. Mellom 1959 og 1963 var han en periode i Roma, og fikk deretter nye beordringer til Frankrike og USA.