I 315 var han biskop av Cæsarea; utnevnelsen må ha funnet sted mellom 310 og 315. I striden om arianismen støttet han Arius, og ble fordømt og fjernet fra sitt embete av konsilet i Antiokia, et lokalt kirkekonsil holdt i 324/325. Kort tid etter, ved konsilet i Nikea i 325, ble han gjeninnsatt av keiser Konstantin etter å ha framsagt en trosbekjennelse. Han hevdet selv senere at denne trosbekjennelsen utgjorde grunnlaget for den nikenske trosbekjennelse, men det er svært tvilsomt om dette stemmer. Eusebius godtok den nikenske trosbekjennelsen, men bare halvhjertet. Han fortsatte også å være en motstander av Athanasius av Alexandria, arianismens argeste motstander.