Den 12. oktober ledet Manning Colts til en overbevisende 31–3 seier over Baltimore Ravens på hjemmebane, og unngikk lagets første 0–3 start på hjemmebane siden 1997-sesongen. Manning ble utpekt til AFC Offensive Player of the Week for 17. gang i sin karriere for sine tre touchdownpasninger og 271 pasningsyards. CBS' kommentatorer Jim Nantz og Phil Simms avslørte under kampen at Manning hadde hatt en andre operasjon på kneet sitt før sesongstart, som etter kampen ble bekreftet av Colts' trener Tony Dungy.