Etter frigjøringen fra Spania har Oaxaca fostret viktige politiske størrelser. Benito Juárez, Mexicos store reformator ved midten av 1800-tallet, var en zapotek født i en landsby nær Oaxaca by. Diktatoren Porfirio Diaz var også fra Oaxaca. Den sterke undertrykkingen av urfolket under Diaz' styre fram til 1910 gjorde motstanden mot det bestående ekstra sterkt i Oaxaca, og i 1913 tok en gruppe lokale opprørsledere, kalt «jefes serranos» (sjefer fra åsene) makta i Oaxaca, og isolerte delstaten fra resten av landet. Oaxaca by gikk tapt for dem i 1916, men motstanden varte fram til 1920.