Franklins neste ekspedisjon gikk ned Mackenzie-elven. Han hadde lært av den forrige ekspedisjonen, denne gangen var alt planlagt og forberedt på forhånd. Proviant og forsyninger skulle skaffes direkte, uten å være avhengig av handelskompaniene. Ekspedisjonen forlot England 16. februar 1825, det var da klart at Eleanor var døende, men hun overtalte sin mann til å fortsette. Hun døde seks dager etter at han dro.