Byen ble grunnlagt av franske kolonister i 1749 over en eldre spansk bosetting. I 1770 ble Port-au-Prince hovedstad i den franske kolonien Saint-Domingue og i 1804 ble den hovedstad for det selvstendige Haiti. Under den franske og den haitiske revolusjon ble byen døpt Port-Républicain, men den fikk navnet Port-au-Prince av keiser Jacques I av Haiti.