Under andre verdenskrig ble byen erobret av tyske styrker. Tyske styrker krysset delelinjen mellom den tyskokkuperte og den sovjetiskokkuperte delen av Polen 22. juni 1941 ved invasjonen av Sovjetunionen. Fra Brest via Minsk og Smolensk på nordsiden av Pripjatmyrene gikk en god hovedvei til Moskva. Dette var den korteste veien til Moskva og hadde tidligere blitt brukt av blant andre Napoleon. Hitler konsentrerte sin største styrke i form av Armégruppe sentrum (støttet av Luftwaffe med 1000 fly) langs denne korridoren. De tyske styrkene krysset elven Bug, inntok Minsk etter fire dager og tok sovjetiske soldater til fange. Mesteparten av Minsk ble ødelagt i harde kamper, og byen ble etter krigen gjort til helteby for rollen i motstandskampen. Etter krigen ble byen bygget opp igjen i sosialistisk klassisisme. Bebyggelsen i Minsk er preget av at byen ble rasert under andre verdenskrig. De materielle ødeleggelsene under andre verdenskrig var omfattende: i storbyene Minsk og Vitebsk var 80–95 % bygningene ødelagt. Gjenreisingen etter katastrofen ble gjort med støttet av «det russisk broderfolket» noe som ble utnyttet i propagandaen.