Linjen ble bygget i etapper mellom 1830-årene og 1870-årene. Det eldste stykket er Grand Junction Railway mellom Warrington og Birmingham, og linjen mellom London og Birmingham, som begge stod ferdige i løpet av 1830-årene. I 1846 ble de knyttet til Liverpool and Manchester Railway, North Union Railway og Manchester and Birmingham Railway, under navnet London and North Western Railway (LNWR). Nord for Carlisle hadde man Caledonian Railway, som fortsatt var uavhengig, og som i 1849 utvidet sin linje frem til Glasgow. North Staffordshire Railway, som i 1848 åpnet en linje fra Macclesfield til Colwich, med tilknytning til LNWR i Manchester, forble også uavhengig inntil 1923, da en sammenslåing ble tvunget gjennom.