Apatows foreldre ble skilt da han var tolv år gammel. Hans bror Robert dro for å leve med besteforeldrene mens hans søster flyttet sammen med moren. Apatow ble igjen for å bo sammen med faren, og besøkte moren i helgene. Begge foreldrene forsto og støttet hans besettelse for komedie. Apatow begynte med komedie mens han gikk på Syosset High School hvor han var vert for et program kalt «Club Comedy» på skolens radiostasjon. Han støttet seg på morens kontakter i komedieklubben for å få tilgang til komikere, og greide å få intervjuer med Steve Allen, Howard Stern, Harold Ramis og John Candy, foruten med den gang ukjente Jerry Seinfeld, Jay Leno, Steven Wright og Garry Shandling.