I 1878 blei Darmstadt offer for en difteriepidemi. Alle barna (unntatt prinsesse Elisabeth, som var sendt til bestemoren, prinsesse Elisabeth av Preussen) og deres far blei sjuke. Prinsesse Alice stelte sin sjuke ektemann og barn, men den 16. november døde hennes yngste datter, May. Alice holdt dette for seg selv i flere uker inntil Ernst Ludvig, som stod sin søster May nært, spørte etter henne. Ernst Ludvig blei fra seg av sorg da han hørte hva som hadde skjedd. Til slutt blei også Alice smitta, og hun døde, den 14. desember.