Gjennom sin ekteskap og i løpet av sin tid som regent, når hun ikke håndterte statens affærer, foretrakk Isabella å tilbringe sine frie tid med kulturelle aktiviteter. Hun leste bøker, skrev brev, og spilte lutt (se artikkelen Bartolomeo Tromboncino). Hun likte det siste så godt at hun snart ønsket å eksperimentere med alle nye musikkinstrumenter som ble gjort tilgjengelig. I tillegg til musikken, samlet hun på kunst og støttet filosofer, poeter og malere som Tiziano, Rafael, Bellini og Leonardo da Vinci. Gjentatte ganger forsøkte hun å få Leonardo til male henne, men kun en skisse ble gjort. Hun klagde i et brev til kunstneren at hennes ektemann hadde gitt bort skissen og anmodet om en ny, noe hun aldri fikk. Hennes bønn om et maleri uansett emne ble også ignorert.