Callisto er omgitt av en ekstremt tynn atmosfære sammensatt av karbondioksid og sannsynligvis molekylært oksygen. Callisto har muligens et undergrunnshav av flytende vann på dyp større enn 100 km, som kan inneholde utenomjordisk liv. Dette er imidlertid mindre sannsynlig enn på nærliggende Europa. Callisto har lenge vært ansett som det mest passende stedet for en menneskelig base for fremtidig utforskning av Jupiter-systemet siden den er lengst fra den intense strålingen fra Jupiter.