Universitet ble vedtatt opprettet etter Malawis uavhengihet i 1964. Undervisningen begynte i 1965 på det som hadde vært Asian Secondary School i Blantyre. Fram til 1967 ble også den polytekniske skolen i Blantyre, jordbruksskolen Bunda College i Lilongwe og to andre skoler innlemmet i universitetet. I 1973 flyttet all undervisning med unntak av jordbruksskolen og det polytekniske fakultet til Zomba hvor Chancellor College ble dannet. Kamuzu College of Nursing in Lilongwe ble del av universitetet i 1979 og det medisinske fakultetet i Blantyre ble opprettet i 1991.