Den første offisielle anerkjennelsen av Miedzyrzec Podlaski som by fant sted i år 1477. I det sekstende århundre hadde byen en stor jødisk befolkning. I 1795 ble byen besatt av Østerrike, og tilhørte Hertugdømmet Warszawa fra 1809 til 1815, da byen ble en del av Kongressen Polen (et polsk lydrike under Russland). I 1867 ble byen knyttet til det polske jernbanenettet. Mot slutten av 1930-årene var tilnærmet 12 000 av innbyggerne, eller 3/4 av befolkningen jødisk.