Cieza de León deltok i ulike ekspedisjoner og hjalp til å oppdage en rekke byer. Disse aktivitetene inkluderer følgende: 1536 og 1537: Ekspedisjon til San Sebastián de Buenavista og Urute sammen med Alonso de Cáceres. 1539: Grunnla San Ana de los Caballeros (Colombia), sammen med Jorge Robledo. 1540: Grunnla Cartago (Colombia). 1541: Grunnla Antioquía (Colombia). Han tok besittelse av en encomienda i Cartagena av India, som han ga til Sebastián de Belalcázar. 1547: Cieza de León deltok i en ekspedisjon ledet av Pedro de la Tror for å støtte en kampanje mot Gonzalo Pizarros opprør.