F-105 var da prototypen og fløy første gang 22. oktober 1955. Flyet var da det tyngste og største jagerflyet bygget så langt. Den første produksjonsserien ble operativ i det amerikanske luftforsvaret 25. mai 1958. Det var i tjeneste utelukkende med det amerikanske luftforsvaret, og var i utstrakt bruk som jagerbomber og til å slå ut fiendtlig luftvern. Det var den viktigste amerikanske jagerbomberen under Vietnamkrigen.