Under en improvisert reise til Europa for å pleie et brustent hjerte, havner turisten Frank (Johnny Depp) uventet opp i et flørtende møte med Elise (Angelina Jolie), en ekstraordinær kvinne som med hensikt har krysset hans vei. Hun forsøker å finne sin tidligere kjæreste Alexander Pierce. Fransk politi leter etter Pierce, og velger å følge henne i håp om at hun skal lede dem til målet. Hovedhandlingen i filmen utspiller seg i Venezia, og der utvikler det seg en egen romanse mellom Frank og Elise, inntil de finner seg selv kastet inn i en dødelig katt og mus-lek.