Mantaro renner ut fra den nordvestre enden av innsjøen Junín ( og renner derfra i sørøstlig retning gjennom Mantarodalen, som er et viktig område for matproduksjon til hovedstaden Lima. Ved Sincamachay renner den gjennom Malpaso-reservoaret. Den passerer byene La Oroya, Jauja og Huancayo. 60 km sørøst for Huancayo renner elva gjennom Tablachaca-reservoaret. Nær byen Huanta endrer Mantaro retning og renner mot nord og nordvest, før den 50 km rett øst for Huancayo igjen snur mot øst-sørøst. Nord for Llochegua løper den sammen med Apurímac og danner elva Ene.