I februar 1941 etterfulgte han Pierre Laval som Pétains stedfortreder. Han ble samtidig utnevnt til innenriksminister, forsvarsminister og utenriksminister, noe som gjorde Darlan til leder av Vichy-regjeringen. I januar 1942 overtok han også kontrollen over en rekke andre regjeringsposter. Darlan var en ivrig kollaboratør og var talsmann for et tettere samarbeid mellom Vichy-Frankrike og Nazi-Tyskland ved forhandlingene om Paris-protokollene, også militært. I april 1942 ble Darlan tvunget til å gi hovedparten av sine poster tilbake til Laval, som også hadde tyskernes støtte, mye på grunn av manglende suksess i forhandlingene med tyskerne. Darlan beholdt likevel posten som sjef for de franske væpnede styrker.