I 1967 ble han med i Basutoland Congress Party. Fra 1998 har han vært leder for Lesotho Congress for Democracy. I 1993 ble Mosisili innvalgt i parlamentet og var fra 1993 til 1995 utdanningsminister. Han var fra 1995 til 1998 visestatsminister og innenriks- og kommunalminister. I 1998 ble Mosisili statsminister, og var samtidig også forsvarsminister.