Brehme spilte for 1. FC Kaiserslautern fra 1981 til 1986, og igjen fra 1993 til 1998, og for Bayern München fra 1986 til 1988. I tysk fotball vant han cupen i 1996 og seriemesterskapet i 1987 og i 1998. Fra 1987 til 1992 spilte han for italienske , som han vant Serie A med i 1989 og UEFA-cupen i 1991. 1992/1993-sesongen spilte han for Real Zaragoza i den spanske Primera División, før han returnerte til tysk fotball med Kaiserslautern.