Phoenix' første skuespillerjobb var gjesteroller i to TV-programmer med broren River: (1982) og (1984). Han gjorde sin debut på kinolerretet i (1986), og fikk sin første hovedrolle i (1987). I 2000 fikk han sitt gjennombrudd som den maktsyke romerske keiseren Lucius Commodus i Ridley Scotts storslagne episke dramafilm Gladiator, en rolleprestasjon han ble nominert til Oscar for. I 2004 hadde han hovedrollen i filmen som brannmannen Jack Morrison, i en film hvor John Travolta hadde hovedrollen. Han spilte også i M. Night Shyamalans og Terry Georges drama med Don Cheadle. I 2005 spilte han hovedrollen i filmen om musikeren Johnny Cash, "Walk the Line". Han ble nominert til nok en Oscar for tolkningen av den avdøde stjernen.