To år etter, i 1606, utnevnte pave Paul V ham til kardinalprest av . Etter nok to år ble han biskop av Spoleto, i 1611 til pavelig legat i Bologna og i 1617 prefekt ved Den apostoliske Signatur. Kort tid etter pavevalget dediserte Galilei et av sine verker, , om kometobservasjonene i 1618/1619 og atomistiske og metodologiske spørsmål, til den nye paven.