Spillet utspiller seg i den fiktive byen Stilwater der spilleren styrer den samme rollefiguren fra det forrige spillet, og formålet med spillet er å eliminere tre rivaliserende gjenger som har vokst frem i tidsrommet mellom forløperen og . Spilleren kan manøvrere gjennom hele spillet, bruke våpen, og delta i nærkamp. Etter å ha gjennomført det første oppdraget, møter spilleren gjengen «Third Street Saints» og begynner å samarbeide med denne gjengen. Nye oppdrag kan låses opp ved å tjene poeng fra ulike minispill og forskjellige side-oppdrag. Spilleren kan også forårsake kaos over hele byen Stilwater som kan fremkalle potensielt dødelig oppmerksomhet fra politiet eller myndighetene, for eksempel SWAT fra politiet. Spilleren kan bli forfulgt av disse gruppene, frem til man blir arrestert eller drept.