Cisco vokste opp i Chigago som sønn av italienske immigranter. Han hadde fire søsken, men hans mor døde tidlig. Hans far, som var skredder, oppdro barna i trange kår. Han gikk ut av Knox College (Illinois) i 1941 med gode karakterer. Deretter var han lærer en periode før han ble innrullert i det militære. I 1945 dimitterte han og begynte å studere ved University of Chicago hvor han tok mastergrad i 1947 og doktorgrad på en Sovjetrelatert avhandling i 1950. Deretter startet han å jobbe for CIA og i 1951 for utenriksdepartementet. Fram til 1965 jobbet han med emner som FN og andre internasjonale organisasjoner. Men i 1965 utpekte Dean Rusk ham til viseutenriksminister. Han var sentral diplomat i perioden etter seksdagerskrigen i juni 1967, noe som førte til at Richard Nixon i 1969 utnevnte ham til viseutenriksminister for Midtøsten og Sør-Asia. I 1974 ble han som Kissingers utsending involvert i meklingen i konflikten mellom Hellas og Tyrkia om Kypros.