De fleste bookmakere hadde United som favoritt denne sesongen, og innen juletider stanset man alle veddemål på dette. 25. februar 2001 kom høydepunktet, da Arsenal ble slått 6-1 hjemme på Old Trafford. I FA-cupen ble laget slått ut av West Ham United i 4. runde, og i Mesterligaen ble det tap for Bayern München i kvartfinalen. Dette var laget de hadde slått i finalen i 1999, da Solskjær ble matchvinner. Alex Ferguson ble den første manageren noensinne som har vunnet ligaen tre ganger på rad, selv om 3 lag har klart denne bragden tidligere (Arsenal, Huddersfield og Liverpool). Årets største konkurrent var Arsenal, men United endte hele ti poeng foran dem.