Da John Tyler overtok presidentskapet, var hans kone Letitia delvis invalid. Presidenten ba Priscilla hjelpe ham som vertinne for Det hvite hus. 10. september 1842 døde Leitia og Priscilla ble førstedame ikke bare i praksis, men også med tittelen. 26. juni 1844 giftet president Tyler seg på nytt, og hans nye kone Julia Tyler tok over som førstedame. Priscilla ble beskrevet som utadvendt, attraktiv, intelligent og vittig. Priscilla Tyler reiste sammen med John Tyler til Boston for innvielsen av Bunker Hill-monumentet i juni 1843, og med det ble hun den første førstedamen som hadde en seremoniell rolle også utenfor Det hvite hus.