Området rundt San Diego har vært bebodd i mer enn 10 000 år av Kumeyaay-folket. Den første europeeren i området var portugiseren Juan Rodríguez Cabrillo. I 1542 gjorde han krav på området og ga det navnet San Miguel. Seksti år senere, i 1602, seilte Sebastián Vizcaíno med sitt flaggskip «San Diego» langsmed kysten av California for å kartlegge området. Han ga området som nå er Mission Bay navn etter den katolske Sankt Didacus av Alcalá, bedre kjent fra spansk som San Diego de Alacá, og fransiskaneren Junípero Serra etablerte en misjonsstasjon med navnet Mission San Diego de Alcalá.