I 1045 annekterte Konstantin det armenske kongedømmet Ani i henhold til en avtale mellom kong Hovhannes-Smbat III av Armenia og keiser Basileios II om at riket skulle styres av Hovhannes –Smbat så lenge han levde, og deretter innlemmes i Østromerriket. Innlemmelsen av Ani skaffet imidlertid imperiet nye fiender. I 1046 kom bysantinerne for første gang i kontakt med seldsjukkene. De kom i kamp i september 1048 og inngikk våpenhvile året etter. De seldsjukkiske lederne var innstilt på å overholde freden, men deres tyrkiske allierte opptrådte mer aggressivt mot bysantinerne. Striden mot selsjukkene endte med et knusende nederlag for bysantinerne i slaget ved Manzikert i 1071. Konstantin startet også forfølgelser av den armenske kirken for å prøve å tvinge den inn under den ortodokse, noe som var viktig i striden mellom den katolske og ortodokse kirken som nå var svært intens.