Ting som er utelatt fra spillet er evnen til å klatre og evnen til å svømme - kontakt med dype vannmasser er øyeblikkelig dødelig. Spillet er basert på det opprinnelige Liberty City-oppsettet, men er betydelig mindre enn i San Andreas. Historien foregår tidlig i 1998, i den fiktive Liberty City. I 1998 returnerer gangster Antonio "Toni" Cipriani, tvunget til å bo i utlandet i fire år etter drapet på en rivaliserende gangster, endelig hjem til Liberty City. Hans sjef, Don Salvatore Leone, ønsker ham velkommen tilbake og gir ham beskjed om å arbeide under en annen Leone-gangster, Vincenzo "Lucky" Cilli.