Mecklenburg-Schwerin begynte sin eksistens i en rekke konstitusjonelle strider mellom hertugen og adelen. Den tunge gjeld anskaffet av Karl Leopold, som hadde blitt med Det russiske keiserriket i en krig mot Kongeriket Sverige, førte til en krise; Karl VI blandet seg inn, og i 1728 erklærte den keiserlige justisrett hertugen som uskikket til å styre. Hans bror, Christian Ludwig II, ble tildelt administrasjonen av hertugdømmet. Under denne prinsen, som ble hersker i 1747, ble Konvensjonen i Rostock signert i april 1755, og gjorde at en ny grunnlov ble skapt for hertugdømmet. Gjennom dette instrumentet var all makt i hertugens, adelens og den øvre stands hender generelt; de lavere standene var generelt ikke representert. I Sjuårskrigen tok Fredrik II en fiendtlig holdning til Fredrik den store, og som konsekvens ble Mecklenburg-Schwerin okkupert av Kongeriket Preussen. På andre områder var hans regjering til landets beste. I den første fasen av De franske revolusjonskrigene forble Fredrik Frans I nøytral, og i 1803 fikk han tilbake Wismar fra Kongeriket Sverige. I 1806 ble landet hans okkupert av Det første franske keiserrike, og i 1808 ble han medlem av Rhinforbundet. Han var den første av forbundets medlemmer til å forlate Napoleon, hvis hærer han hadde sendt en kontingent til, og i årene 1813–1814 kjempet han mot Frankrike.