I wildcard-runden mot Denver Broncos på hjemmebane kastet Manning for 458 yards og fire touchdowns da Colts vant 49–24. Colts' sesong ble derimot avsluttet i Foxborough for andre sesong på rad etter et 20–3 tap mot New England i divisjonsrunden, hvor Manning hadde sin sesongs laveste passer rating på 69,3. Det var Mannings syvende nederlag på rad mot Patriots i Foxborough, og Colts' tre poeng var deres laveste totale poengsum i en kamp siden sesongåpningen i 2003. Manning ble utpekt til en kampstarter i Pro Bowl; laget hans vant kampen 38–27 og Manning, med sin tre touchdownpasninger, ble utpekt til kampens MVP. Manning ble også enstemmig valgt til All-Pros førstelag.