Lander ble engasjert av den amerikanske regjering i 1850-årene for å søke etter potensielle ruter for den foreslåtte transamerikanske jernbane. Ved en senere privat ekspedisjon i samme øyemed ble han det eneste overlevende medlem av ekspedisjonen. Han etablerte med stor anstrengelse og utsatt for stadige fiendtligheter fra indianerne en vognled mellom Burnt Ranch i Wyomingterritoriet og Fort Hall i Oregonterritoriet, (eller ), som ble ferdigstilt i 1859 og ble en populær led for reisende på Oregon Trail.