I 1309 giftet Alfonso seg med prinsesse Beatrice av Castilla, datter av kong Sancho IV av Castilla og hans hustru Maria de Molina. Deres førstefødte, prinsesse Maria av Portugal, giftet seg med kong Alfons XI av Castilla i 1328, samtidig som Afonsos arving Peter I av Portugal ble lovet bort til en kastiljansk prinsesse, Constance av Penafiel. Disse arrangementene brøt sammen ved Alfons XIs opptreden; han behandlet ved denne tiden offentlig sin frue svært dårlig. Kong Afonso var ikke glad for å oppleve at hans datter ble forulempet slik, og gikk til krig mot Kastilla. Det skulle ta fire år innen det ble fred, takket være Maria som inngrep. En fredsavtale ble underskrevet i Sevilla i 1339. Året etter spilte portugisiske styrker en viktig rolle for seieren i slaget ved Río Salado i oktober 1340, da Afonso og Alfons XI vant over en maurisk hær.