Silva gjorde sin mellomvekt (185 lb) debut i UFC 110 mot Michael Bisping den 21. februar 2010. Under kampen var Bisping i stand til å ta Silva ned flere ganger i løpet av første runde, men Wanderlei kom tilbake på slutten av den første runden. Silva slo ned Bisping med en høyre hook i tredje. Silva vant kampen med enstemmig vedtak (29-28, 29-28, 29-28).