Etter utbruddet av den spansk-amerikanske krig reiste han i 1899 til Cuba for der å studere den amerikanske hærens medisinske problemer. Den amerikanske hær vesentlig høyere tap på grunn av sykdommer enn av kamphandlinger. Det var særlig gulfeber som var et problem, den rammet tusenvis av soldater. I mai 1900 ble Reed, da med graden major, utnevnt til formann for en kommisjon som skulle undersøke smittsomme sykdommer på Cuba og spesielt gulfeber. Denne kommisjonen bekreftet etterhvert overføring ved mygg og avkreftet den gjengse oppfatningen om at gulfeber kunne overføres fra klær og laken med kroppsvæsker fra smittede. Dette gjorde det mulig å bekjempe sykdommen ved å ekjempe myggenea. Som en følge ble det nå mulig for USA å fullføre byggingen av Panamakanalen årene 1903–1916, der det franske forsøket under Ferdinand de Lesseps ble avbrutt i 1889 etter at totalt ca 22000 arbeidere hadde dødd av gulfeber, malaria og andre tropiske sykdommer.