I 1519, da Hernán Cortés første gang kom til aztekermetropolen Tenochtitlán, fremstod Moctezuma II i praktfulle gevanter som var blitt laget i Azcapotzalco. Etter den spanske erobring ble regionen underlagt de nye spanske storgodseiere Delgadillo og Maldonado. Dominikanerne anla kirke og kloster i byen. Utenfor bygrensen ble deres kapell dedisert til kjent; det stod ferdig tidlig på 1700-tallet og er et godt eksempel på kolonitidens arkitektur.