Byen ble en av de viktigste sentrene i det hettittiske rike i løpet av sen bronsealder, og den nådde høydepunkt rundt 1000-tallet f.Kr. Mens de hettittiske riket falt fra hverandre i bronsealderens sammenbrudd, overlevde Karkemisj angrepene fra havfolkenes angrep og fortsatte å være hovedstaden for en betydningsfullt nyhettittisk rike i jernalderen, og et handelssenter. Selv om farao Ramses III hevdet i en inskripsjon datert fra hans åttende år fra hans gravtempel Medinet Habu, er det åpenbart at byen overlevde angrepene. Kong Kuzi-Tesup I er bevitnet sittende som hersker og var sønn av Talmi-Teshub som var samtidig med den siste overlevende hettittiske konge, Suppiluliuma II. han og hans etterfølgere styrte en lite rike som strakte seg fra sørøstlige Anatolia til nordlige Syria og den vestlige buen på Eufrat. De hadde titlene som «storkonge», og det antyder at Kuzi-Tesub så på seg selv som den sanne arving av dynastiet til den store Suppiliuma I og at det sentrale dynastiet i Hattusa på det tidspunkt var død. Dette mektige kongedømmet varte fra rundt 1175 til 975 f.Kr. da det begynte å miste kontrollen over sine bestittelser og ble en mer lokal bystat sentrert rundt Karkemisj.