Chrono Crusade utspiller seg på høyden av De glade 20-årene, hvor jazz er veldig populært, brennevin flyter fritt, og mafia kontrollerer gatene. Dette var en tid med velstand, luksus og dekadanse, og skillet mellom fattige og velstående vokser enda større i kjølvannet av første verdenskrig. I Chrono Crusades verden eksisterer det en fiktiv organisasjon kjent som Magdalene-ordenen (som består av Rosette Christopher og hennes partner Chrono) for å bekjempe alle de demoniske truslene som dukker opp med økende regelmessighet over hele Amerika.