Holmes innviet snart vennen i sin interesse for kriminaletterforskning. Watson deltok ofte i etterforskningen og skildret mange av sakene i novelleform (den sanne Sherlockianer betrakter Conan Doyle, ikke som forfatter, men som Watsons «litterære agent») – også etter at han flyttet fra Baker Street, giftet seg og begynte i medisinsk praksis. Tross det nære vennskapet ble Watson ikke innviet i hemmeligheten da Holmes var forsvunnet og antatt død mellom 1891 og 1894. De to gjenopptok likevel samarbeidet og delte sogar på nytt leiligheten i Baker Street da Watson ble enkemann. Holmes trakk seg offisielt tilbake i 1903 og løste og beskrev senere et fåtall saker uten Watsons medvirkning. De to samarbeidet for siste gang under 1. verdenskrig. Denne saken ble imidlertid ført i pennen av Conan Doyle.