Ute av stand til å gjenoppleve den afrikanske dominans angrep Vilhelm Egypt direkte ettersom den muslimske krigsherre Saladin truet kongeriket Jerusalem derfra. I juli 1174 ble rundt 50 000 menn landsatt ved Alexandria, men Saladins ankosmt tvang sicilianerne til å trekke seg tilbake i uorden. En bedre mulighet åpnet seg den forvirringen som fulgte i det østromerske rike etter at keiser Manuel I Komnenos døde i 1180, og Vilhelm gjenopptok den gamle strid mot Konstantinopel. Durazzo ble erobret den 11. juni 1185 og etterpå marsjerte hæren på antatte 80 000 mann, inkludert 5 000 riddere, mot Thessaloniki, og flåten på anslagsvis 200 skip seilte mot samme mål og erobret på vegen de joniske øyene Korfu, Kefallinia, Ithaka og Zakynthos. I august falt Thessaloniki etter et felles angrep fra flåten og hæren. Den ble påfølgende herjet og plyndret, og anslagsvis 7 000 grekere ble drept.