Enteogener har spilt en avgjørende rolle i de åndelige skikkene hos de fleste amerikanske kulturer i årtusener. Det første amerikanske enteogen som ble gjenstand for vitenskapelig analyse var peyotekaktusen (). Den er en del av skikkene til mange kulturer i det som nå er Mexico. Bruken av den spredte seg over hele Nord-Amerika i det 19. århundre og erstattet det toksiske enteogenet (meskalbønne). Andre velkjente enteogener brukt av mexicanske kulturer inkluderer fleinsopper (kjent av aztekerne under nahuatlnavnet teonanacatl), frøene fra flere sorter av slyngplanten og . Innfødte folkegrupper i Sør-Amerika tar i bruk et bredt spekter av enteogener. Av de bedre kjente eksemplene er ayahuasca ( pluss tilleggsstoffer), borrachero ( spp), San Pedrokaktusen ( spp) og forskjellige tryptamininneholdende snuspreparater, for eksempel Epená ( spp), Vilca og Yopo ( spp). Den velkjente tobakksplanten tjener også som et enteogen i Sør-Amerika når den anvendes ubearbeidet i store doser og i sjamanske sammenhenger.