I 2000 la Tyson ut på turné og bokset mot Brian Nielsen i København, Julius Francis i Manchester og Lou Savarese i Skottland. Han ble kritisert for å velge svake motstandere. Han vant alle kamper på knockout og fikk tittelkamp mot Lennox Lewis i 2002 i Memphis. Under pressekonferansen angrep Tyson Lewis og bet han i leggen i et masseslagsmål som oppsto. Under oppkjøringen til kampen ble Tyson fotografert mens han røykte cannabis. Tyson ble slått ut i åttende runde, og karrieren syntes over etter en kamp der Lewis dominerte.