Sommeren 2005 kjøpte United to keepere: Edwin van der Sar og Ben Foster. Sistnevnte var et kjøp for fremtiden, mens van der Sar var en meget merittert keeper, som hadde over 100 landskamper for . Fra PSV Eindhoven kom den meget løpssterke midtbanespilleren Park Ji-sung, fra Sør-Korea. Denne høsten var preget av stor uro internt i klubben, da kaptein Roy Keane gikk offentlig ut og kritiserte lagkameratene for at de ikke tok nok ansvar i kampene. Dette skjedde på grunnlag av dårlige resultater. Dette var noe Ferguson likte svært dårlig, og 18. november 2005 kom sjokknyheten at Keane hadde avsluttet kontrakten med United med umiddelbar virkning. En uke senere døde en av klubbens beste spillere gjennom tidene, nemlig George Best. United ble slått ut av Mesterligaen allerede i gruppespillet, etter skuffende tap mot Benfica og Lille. I ligaen tapte de 1-4 mot Middlesbrough i oktober. Chelsea var nok en gang overlegne, og United måtte ta til takke med seier i den engelske ligacupen, etter 4-0 i finalen mot Wigan Athletic. United hadde store problemer med forsvarsspillet, og i januar kjøpte man midtstopper Nemanja Vidic og venstreback Patrice Evra. Ingen av disse spillerne markerte seg det første halve året, men ble likevel viktige brikker i laget i årevis etterpå.