Brees startet sesongen med over 400 pasningsyards for 16. gang i sin karriere i uke 1 mot Tampa Bay Buccaneers, men Saints tapte kampen 40–48. i uke 3 mo Atlanta Falcons slo Brees Favres rekord for fullførte pasninger i en spillerkarriere i andre kvarter med sin fullførte pasning nummer 6 301. I kampen, som Saints vant 43–37 på overtid, kastet Brees for 396 yards og tre touchdowns, og hadde også to touchdowns på løp inkludert kampens siste touchdown, og ble utpekt til NFC Offensive Player of the Week. I uke 5, under mot Washington Redskins, slo Brees Payton Mannings rekord for pasningsyards med en 62-yard touchdownpasning til Tre'Quan Smith send i andre kvarter. Han fullførte 26 av 29 pasninger og satte en personlig rekord med 89,66% fullførte pasninger i kampen, for 363 yards og tre touchdowns i en 43–19 seier, og ble utpekt til NFC Offensive Player of the Week for andre gang på tre uker. Etter bye-uken fikk Brees sin første seier mot Baltimore Ravens, 24–23, og ble den tredje quarterbacken i NFLs historie til å ha vunnet mot alle de 32 lagene i ligaen, etter Peyton Manning og Brett Favre. I samme kamp ble Brees også den fjerde quarterbacken i NFLs historie, med Manning, Favre og Tom Brady, til å nå 500 touchdownpasninger etter en 1-yard touchdownpasning til Benjamin Watson. Etter sin sesongs svakeste kamp med bare 120 pasningsyards og én interception mot Minnesota Vikings hadde Brees 346 yards, fire touchdowns og ingen interceptions i Los Angeles Rams' første nederlag i sesongen i uke 9. I uke 10 mot Cincinnati Bengals klatret Brees forbi Brett Favre til andreplass på topplisten for touchdownpasninger med en 17-yard touchdown til Michael Thomas i en 51–14 seier. Brees ble utpekt til NFC Offensive Player of the Month for november.