Maria var nå blitt 37 år gammel, og hun besluttet å finne en ektemann og skaffe seg en arving for å forhindre sin protestantiske halvsøster Elizabeth fra å etterfølge henne på tronen. Både Reginald Pole og Edward Courtenay, 1. jarl av Devon var aktuelle kandidater. Men hennes onkel Keiser Karl V foreslo at hun kunne gifte seg med hans eneste sønn, den spanske prins Filip. Den spanske tronarvingen hadde en sønn fra et tidligere ekteskap og var arving til et enormt rike som omfattet store deler av både det europeiske kontinentet den såkalte Nye Verden. Som ledd i ekteskapsforhandlingene ble maleren Tizians portrett av Filip sendt til Maria i september 1553. Utsikten til et ekteskap mellom Maria og Filip var ekstremt upopulær i England. Rikskansler Gardiner og Underhuset ba henne å vurdere å gifte seg med en engelskmann, på grunn av en overhengende frykt for at England skulle bli redusert til et spansk lydrike. Protestantene på sin side fryktet at ekteskapet ville bety gjeninnføring av katolisismen. Da dronningen holdt fast ved at hun ville gifte seg med Filip reiste folket seg i opprør. Hertugen av Suffolk erklærte igjen at hans datter, Jane Grey, var den rettmessige dronningen. Thomas Wyatt den yngre samlet en hær fra Kent og red mot London for å avsette Maria og sette Elizabeth på tronen. Da Wyatt og hans menn nådde Londons porter, ble opprørshæren slått ned og Wyatt ble tatt til fange. Etter at opprøret hadde blitt slått ned, ble både hertugen av Suffolk og lady Jane Grey dømt for forræderi og henrettet. Siden opprørets mål hadde vært å sette Elizabeth på den engelske tronen, ble Elizabeth satt i fengsel i Tower of London. Etter to måneder ble hun likevel flyttet til husarrest i Woodstock Palace.