Nasjonalparken strekker seg fra Knud Rasmussens land i nord til Mestersvig i øst og er verdens største, med et areal på 972 000 km². Kyststrekningen alene er 18 000 km lang. Reservatet inkluderer både de høyeste områdene av den nordlige halvkules største iskappe og verdens nordligste landområder med tilgrensende isdekkede havområder, der forskjellige inuittkulturer gjennom tusener av år har kunnet opprettholde livet på grunnlag av de arktiske dyreartene.