Under den monofysittiske striden som ennå raste i Østromerriket, forsvarte Simplicius kirkens uavhengighet mot cæsaropapismen som Det bysantinske rikets keisere utøvde, og hevdet apostolisk autoritet i trosspørsmål. Den 28. paragrafen fra konsilet i Khalkedon i 451 sikret patriarken av Konstantinopel de samme hedersprivilegier som biskopen i Roma, skjønt sistnevnte hadde førsterang. De pavelige legatene protesterte mot denne opphøyelsen av patriarken av Konstantinopel, og Leo I bekreftet kun konsilets beslutning om dogmatikk. Patriarken av Konstantinopel forsøkte imidlertid å tvinge igjennom paragrafen og keiser Leo krevde at Simplicius skulle godkjenne den. Simplicius avfeide keiserens krav, og minsket deretter rettighetene til patriarkene i øst.