Hans farfar var George Henry Dern, en tidligere guvernør delstaten Utah og krigsminister i USA, og hans onkel var poeten Archibald MacLeish. Hans gudfar var politikeren Adlai Stevenson, og hans gudmor var USAs førstedame Eleanor Roosevelt, som var gift med Franklin D Roosevelt. Dern studerte ved Choate School og senere ved University of Pennsylvania. Dern er far til skuespiller Laura Dern (født i 1967), som han hadde sammen med sin eks-kone Diane Ladd, som han var gift med fra 1960 til 1969. Han giftet seg med sin nåværende kone, Andrea Beckett, i 1969. Dern er blitt tildelt en stjerne på Hollywood Walk of Fame. Hans datter Laura Dern og hans eks-kone Diane Ladd mottok sine stjerner på Hollywood Walk of Fame samtidig som Dern.