Ligaen introduserte protokoller for COVID-19 som oppfordret spillere, trenere og ansatte til å vaksineres. Den 22. juli advarte NFL lagene om at dersom lag opplevde COVID-utbrudd blant lagets uvaksinerte spillere og det ikke var mulig å flytte en kamp innenfor de 18 ukene i seriespillet vil laget med smitteutbruddet få et automatisk nederlag. De ville også være nødt til å kompensere motstanderlaget, da spillere på begge lag ikke får betalt for kansellerte kamper. Den 24. juli ble det rapportert at ligaen kom til å bøtelegge uvaksinerte spillere som brøt reglene rundt COVID-19 $14 650.