Huffman begynte sin karriere i teateret tidlig på 1980-tallet. I 1988 debuterte hun på Broadway i stykket , skrevet av David Mamet, som drev satire med den amerikanske filmbransjen. Det samme året fikk hun også sin første filmrolle, først i og deretter i . I 1991 fikk hun sin første hovedrolle i Stephen Kings miniserie . I 1995 vant hun en Obie for hennes opptreden i David Mamets skuespill .