Spania og Frankrike var de første europeiske stater som gjorde krav på området. På 1690-tallet begynte spanske handelsmenn å handle med apachene, som da kontrollerte vestre del av det nåværende Nebraska. Omkring 1703 hadde også franske kjøpmenn etablert handel med indianere ved Missouri og kom i årene frem til 1719 til å inngå flere fredsavtaler med lokale stammer. Etter at Spania og Frankrike erklærte krig mot hverandre ble det sendt en spansk ekspedisjonsstyrke, Villasurekspedisjonen, til området, under generalløytnant Pedro de Villasur i 1720. Ekspedisjonen ble beseiret og massakrert av pawnee- og otoekrigere allierte med Frankrike nær det nåværende Columbus i Nebraska. Med dette oppgav Spania videre forsøk på å utforske området for størstedelen av 1700-tallet.