Lloris begynte karrieren i hjembyen Nice. Etter tre år i ungdomssystemet til OGC Nice ble han forfremmet til A-stallen i 2005. Som nittenåring fikk Lloris den 18. mars 2006 sin debut for Nice i 1-0-seieren over Rennes. Han fikk ytterligere fire kamper i sin debutsesong. Sesongen etter ble han fast på laget på bekostning av publikumsfavoritten Damien Grégorini, noe som senere førte til at Gregorini forlot Nice til fordel for AS Nancy. Lloris fortsatte med godt spill, og ble etter hvert linket til flere europeiske storklubber. På deadline day signerte den franske keeperen for Tottenham Hotspur.