I 1454 eleverte pave Nikolas V ham til kardinalbiskops rang og tildelte ham suburbikarbispedømmet Porto-Santa Rufina. I 1461 ble kardinal d'Estouteville gjort til kardinalbiskop av Ostia, hvorved han samtidig avanserte til kardinaldekan. Begge disse embeder beholdt han til sin død. Dessuten ble han i 1477 også gjort til kirkens camerlengo.