I august 1921 ble Roosevelt rammet av poliomyelitt og permanent lammet fra livet og ned. Han benyttet mye av tiden de neste årene til forskjellige typer behandling. Ved hjelp av jernskinner ble han i stand til å stå oppreist, og han kunne også gå kortere strekninger. Privat benyttet han rullestol, men han viste seg sjelden offentlig i denne. De siste årene av annen verdenskrig var hans intellektuelle kapasitet redusert, trolig som følge av hjernedrypp.