Han ble dømt for mordet på sin gravide hustru i 1954 mens han bodde i Cleveland. Han satt bortimot ett tiår i fengsel før dommen ble satt til side. I 1966 ble han frikjent i en ny rettssak. I 2000 saksøkte hans sønn Sam Reese Sheppard, som var syv år da hans mor ble drept, delstaten Ohio for hans fars påståtte urettmessige fengsling. Etter en rettssak på ti uker kom juryen tilbake med en enstemmig erklæring at Samuel Sheppard ikke hadde greid å bevise at hans far hadde blitt urettmessige fengslet.