Sommeren 1998 gikk Mihajlović til SS Lazio, der Sven-Göran Eriksson var manager. Han vant sitt første italienske trofé i 1998, da Lazio slo Juventus FC i Supercoppa Italiana. Med Lazio nådde Mihajlović finalen i cupvinnercupen 1999, og vant den siste cupvinnercupen som ble arrangert, ved å slå RCD Mallorca 2-1 i finalen. Med 26 kamper og sju mål i Serie A-sesongen 1999/2000, var Mihajlović en viktig del av laget som vant det andre Serie A-mesterskapet i klubbens historie.