På markedsplassen eller i butikkene ved Circus Maximus brøt brannen ut 19. juli, visstnok ved fullmåne. Det blåste kraftig (de fleste bybranner inntreffer ved sterk vind), og brannen spredte seg meget raskt i trehusbebyggelsen langs circus. Brannetterforskeren David Townsend, som har forsøkt å rekonstruere brannen, mener den antagelig utviklet seg omtrent som følger: Husenes åpne konstruksjon bidrog til den hurtige spredningen. Brannen raste gjennom de lavere delene av byen og fortsatte så å rykke oppover høydene. Den ble stadig voldsommere og vokste antagelig til en ildstorm. Således kunne den også ødelegge mur- og steinbygningene da den nådde frem til Forum, slik brannen i Chicago 1871 ødela murbygningene i sentrum da den nådde frem dit. Iallfall later det til at folk oppgav alle forsøk på å slukke eller stanse brannen. Antagelig konsentrerte brannkorpset seg om å rive hus for å lage branngater (og kanskje å stanse tyver og kjeltringer som huserte i gatene).