Selim I hadde planlagt å angripe den kristne befestningen på Rhodos før han døde. I 1522 fullførte Suleiman sin fars mål da 400 skip brakte 200 000 menn til øya. Mot denne styrken hadde Malteserordenen rundt 7000 soldater og byens murer. Beleiringen varte i seks måneder og etter at den var slutt lot Suleiman de overlevende forlate øya og trekke seg tilbake til kongedømmet Sicilia. I bytte for dette lovet ridderne å la Suleimans område være i fred, et løfte de snart brøt.