Cavani startet karrieren sin som sjuåring for Danubio FC i Uruguay, og fikk sitt gjennombrudd i den italienske Serie A-klubben US Città di Palermo. Han spilte i klubben i tre år før han i 2010 dro til Napoli. Han spilte for Napoli fram til 2013, da Paris Saint Germain betalte rundt 64,5 millioner euro for en overgang.