Elva har utspring i flere grener i det sentrale og sørlige Alaska. Den 400 km lange North Fork begynner i Kuskokwimfjellene, rundt 320 km vest-sørvest for Fairbanks og renner mot sørvest i et vidt dalføre. South Fork (320 km) begynner i den sørvestre delen av Alaskakjeden, vest for Mount Gerdine og renner nord-nordvetover gjennom fjellene. De to grenene løper sammen nær Medfra og renner derfra mot sørvest.