Boka skildrer forholdet mellom to leiearbeidere i California under de vanskelige 1930-årene etter finanskrakket i 1929: den tilbakestående og hans venn og «verge» . De to barndomsvennene drømmer om å tjene nok penger til å få seg et småbruk sammen. De får arbeid på en gård hvor eierens svigerdatter er en vakker kvinne som blir årsak til romanens tragedie. Lennies trang til å kjæle med noe mykt, og manglende kontroll med egen styrke, fører til at han knekker kvinnens nakke. Han blir forfulgt av en lynsjemobb, ledet av den hissige gårdbrukersønnen Curley – kvinnens ektemann, og George velger å ta livet av vennen fremfor å overlate ham til mobben.