Van Holle stilte til valg for USAs senat i 2016 for å erstatte senator Barbara Mikulski som skulle gå av med pensjon. Han slo kongressrepresentanten Donna Edwards i demokratenes primærvalg og vant valgt med 60 % av stemmene mot motstanderens 36 %. Van Hollen var leder for Democratic Senatorial Campaign Committee (DSCC) fra 2017 til 2019.