De tidligste tegnene på jordbruksaktivitet er fra den tidlige neolittiske tiden i den øvre delen av dalen. I tidlig bronsealder ble Cetinakulturen dominerende med kontakter rundt hele Adriaterhavet. Som i andre deler av Europa, ser man ut til å ha kastet mange kulturlegemer i elven gjennom forhistorisk tid. Dette gjelder særlig der Cetina og elven Ruda renner sammen ved Trilj. Området ligger midt i Delmatae og spor av at området har vært strategisk viktig kan man se ved legionsfestningen ved Tilurium (Gardun), som vokter over inngangen til dalen fra sør og innfartsveien til byen Salona.