Religiøst var keiseren en overbevist monofysitt, men i begynnelsen lot Anastasios ikke sin personlige overbevisning ha innflytelse på hans religiøse politikk. Han var moderat, og forsøkte å opprettholde Zenons Henotikon («Unionslov»), et kristologisk dokument av 482, og fred med kirken. Likevel, i 512, kanskje oppflammet av hans militære suksess mot perserne, avsatte Anastasios patriarken i Khalkedon, og brøt da sin avtale med patriarken i Konstantinopel. Det førte til opptøyer i Khalkedon. Året etter brøt general Flavius Vitalianus ut i opprør. Han beseiret den keiserlige hær og marsjerte mot Konstantinopel. Da trusselen ble akutt innledet Anastasios forhandlinger med Vitalianus og ga ham tittelen kommandant av hæren i Trakia. Han åpnet også opp for kommunikasjon med paven i Roma med den mulighet å få en slutt på det akakianiske skisma. To år senere ble Vitalianus angrepet av general Marinus og tvang ham og hans hær til de nordlige delene av Trakia. Ved slutten av striden hadde keiser Anastasios ubestridt kontroll over Østromerriket helt til sin død i 518.