I 2013 herjer et utbrudd av en mutant sopp i USA, som forvandler dens menneskelige verter til aggressive skapninger kjent som Infected. I en forstad like utenfor Austin, Texas forsøker Joel å flykte fra alt kaoset sammen med broren sin Tommy og datteren sin Sarah. Men når de forsøker å flykte blir Sarah skutt av en soldat, og hun dør av skadene i Joels armer. Tjue år senere har sivilisasjonen blitt fullstendig desimert av den omfattende infeksjonen.