Før byen ble kjøpstad var det et lite fiskeleie på stedet, som var havn for den nærliggende kjøpstad Tommerup, hvor den danske kongen hadde et myntverk. Simmershavn fikk kjøpstadsprivilegier og en ny kirke, Sankt Nicolai i begynnelsen av 1300-tallet. Byen hadde sin blomstringstid under Christian 4., men ble i 1655 kraftig rammet av pest. Byen var en viktig del i handelen med det nærliggende Bornholm.