Etter et langt fravær fra rampelyset kom Pfeiffer tilbake som skuespiller i 2006. Regissøren Amy Heckerling sto bak den romantiske komedien hvor Pfeiffer spilte mot Paul Rudd, så vel som mot Robert De Niro, Claire Danes og Sienna Miller i fantaseposet . Pfeiffer hadde en birolle i filmversjonen av , hit-musicalen på Broadway, som Velma Von Tussle. Hun hadde en cameo-rolle i , der hennes søster Dedee hadde hovedrollen. Hun fikk sin stjerne på «Hollywood Walk of Fame» i 2007.