I november 2007 annonserte Lott at han ville gå av før nyttår. Lott hadde vurdert å si fra seg gjenvalg i 2006, men valgte å bli fordi han mente delstaten trengte hans politiske erfaring for å få føderal hjelp etter orkanen Katrina. Avgjørelsen om å trekke seg i 2007, kom trolig på grunn av en ny lov som fra 2008 ville tvunget ham inn i en karantene før han kunne begynne å arbeide som lobbyist. Guvernør Haley Barbour oppnevnte kongressrepresentant Roger Wicker til å erstatte Lott inntil videre. Wicker ble i valget 4. november 2008 valgt til å sitte ut resten av Lotts valgperiode, det vil si til januar 2013.