Spillet finner sted på både virkelige og fiktive områder, deriblant den fiktive meksikanske byen Las Almas, i Amsterdam, grensen mellom Mexico og USA, Mexicogolfen, Chicago, Urzikstan og den nye United Republic of Adal (URA) og dens hovedstad Al Mazrah. Spillets handling skal være delvis basert på virkelige hendelser, deriblant drapet på Qasem Soleimani. I juli 2022 har Task Force 141 under kommando av General Shepherd, for å gjennomføre angrep mot iranske styrker. Når en amerikansk ballistisk missil myrder den iranske generalen Ghorbrani i Al Mazrah, overtar hans nestkommanderende - major Hassan Zyani - lederskapet for gruppen og søker hevn på USA etter Ghorbranis mord. Hans aktiviteter får oppmerksomheten til Shepherd og CIA-stasjonssjef Kate Laswell. De legger planer for å pågripe Hassan i Al Mazrah. Men Hassan har allerede flyktet fra området, og de oppdager at han var i besittelse av et amerikansk-produsert ballistisk missil.