Historien begynner når Kamek, en Magikoopa som tar vare på en ung Bowser, angriper en stork som skal levere baby-brødrene Mario og Luigi. De lykkes med å kidnappe Baby Luigi, men Baby Mario faller ned fra himmelen og lander på en Yoshi - en vennlig dinosaur. Spilleren kontrollerer en av mange Yoshier, som bytter på å reise gjennom 48 nivåer over seks verdener for å redde Baby Luigi og gjenforene Mario og Lugigi. Yoshi samler også mynter for å tjene ekstra liv, og beholder sin lange tunge for å gripe fiender på avstand fra Super Mario World.