Deretter var han statsminister til september 1933. Dette ble en regjering som førte en konfronterende og klart antikirkelig og radikal politikk. Jesuittordenen ble forbudt og dens eiendommer konfiskert, Catalonia gitt autonomi og en radikal jordreform gjennomført. Imidslertid ble landet skaket av uroligheter, store streiker begynte i industriregionene og flere monarkistiske kuppforsøk iscensatt. Manuel Azaña forsøkte å skride inn mot begge fløyer og gjennomdrev i 1932 en rekke hardhendte tiltak mot høyreoposisjonen. Men han mestret ikke vanskelighetene og måtte tre tilbake i september 1933.