Under partikonvensjonen til Det republikanske partiet i 1860 forsøkte Chase å bli nominert til presidentembetet, og fikk 49 stemmer under den første avstemningen, men han klarte ikke å få nok støtte fra andre stater. På tross av dette valgte han til slutt å støtte nomineringen til Abraham Lincoln. Med unntak av William H. Seward var Chase regnet som landets mest prominente republikaner, og han hadde gjort mer for motstanden av slaveriet enn noen andre republikanere, men mislyktes i å sikre nominasjonen. I februar 1861 var Chase delaktig i fredkonferansen som ble holdt i Washington, D.C. i et forsøk på å finne ut løsninger for å forhindre den da nært forestående amerikanske borgerkrigen. Den 4. mars 1861 ble han igjen innvalgt til senatet fra Ohio, men denne gang som republikaner.