Rivaliseringen mellom Indianapolis Colts og New England Patriots er ett av ligaens nyeste. Det var quarterbackene Peyton Manning og Tom Brady som var hoveddrivkraften bak feiden. Patriots dominerte i begynnelsen av serien mellom lagene, da de slo Colts seks ganger på rad inkludert i AFC Championship Game i 2003 og AFC Divisional game i 2004. Colts vant de neste tre kampene, to i seriespill og en i AFC Championship i 2006, sesongen da laget vant Super Bowl XLI. Den 4. november 2007 slo Patriots Colts 24-20; i den neste kampen, 2. november 2008, vant Colts 18-15 i en kamp som hindret Patriots i å nå sluttspillet; i 2009 vant Colts 35-34; i 2010 kom Colts tilbake til 31-28 etter å ha vært bak 31-14 i fjerde kvarter, men endte opp med et nederlag etter at Manning kastet en interception mot slutten av kampen; dette var Mannings siste kamp mot Patriots som quarterback for Colts. Etter en dårlig sesong i 2011 hvor laget blant annet tapte 31-24 mot Patriots draftet Colts ANdrew Luck, og i november 2012 møttes de to lagene igjen, da med identisk sesongstilling på 6-3; Patriotes kom tilbake fra å ligge under 14-7 til å vinne kampen 59-24. Rivaliseringen mellom de to lagene er noenlunde ironisk, da de to var divisjonsrivaler mellom 1970 og 2001, men det var først etter at Colts flyttet til AFC South at rivaliseringen vokste frem. Den 16. november 2014 spilte New England Patriots (7-2 i sesongen) mot Colts (6-3 i sesongen) på bortebane i Lucas Oil Stadium. Etter fire touchdowns fra running back Jonas Gray vant Patriots 24-20. I AFC Championship Game i 2014 vant Patriots 45-7 mot Colts.