Spillet er lagt til år 2000 i Liberty City, samme som til Grand Theft Auto III. Som en forløper til Grand Theft Auto III, har spillet både nye og tidligere karakterer. Hovedpersonen er en original karakter som heter Mike, som ønsker å hevne det antatte dødsfallet til hans tidligere partner, Vinnie, men i denne forbindelse møter han også mange andre fremtredende kriminelle. Disse karakterene inkluderer eksplosiv-ekspert og skytevåpen-selger 8-Ball, Yardies-gjengleder King Courtney og Yakuza-leder Asuka Kasen, som alle ble tidligere omtalt i Grand Theft Auto III, selv om karakterene deres fikk betydelige endringer i utseende og livsstil.