Spilleren kontrollerer en karakter kalt Nathan Drake, som kan utstyres med opp til to skytevåpen - og et begrenset antall granater. Drake kan også få tak i våpen, som automatisk erstatter det eksisterende våpenet han brukte, og skaffe ekstra ammunisjon fra drepte fiender. Gjennom hele spillet er det 101 spesielle skatter som kan være skjult eller på vanskelig tilgjengelige steder som spilleren kan samle på. Å samle på alle disse skattene, sammen med å gjennomføre visse bragder i spillet, fører til tildeling av medaljer og penger i spillet som kan brukes til å låse opp ekstra innhold som for eksempel muligheten til å skaffe våpen med uendelig ammunisjon. En stor del av medaljene i spillet brukes til å tildele trofeer.