I 1935 publiserte han sin teori om mesoner som forklarte hvordan protoner og nøytroner vekselvirker ved en sterk kjernekraft. Den kan uttrykkes ved Yukawa-potensialet. Teorien hadde en stor innflytelse på forskningen på elementærpartikler. I 1940 ble han professor ved universitetet i Kyoto. I 1940 mottok han den keiserlige prisen fra det japanske akademi, og i 1943 mottok han den japanske kulturordenen fra den japanske regjeringen. I 1949 ble han professor ved Columbia University, det samme året som han mottok Nobelprisen i fysikk, etter at Cecil Frank Powell, Giuseppe Occhialini og César Lattes oppdaget pionet, slik som Yukawa forutså med sin mesonteori. Yukawa jobbet også med teorien om elektroninnfangning, hvilket er når et elektron med lite energi blir absorbert inn i atomkjernen.