I 2004 fikk Seyfried sin filmdebut i . Hennes påfølgende biroller var i uavhengige filmer som (2005) og (2006) og hadde også en fast rolle i TV-serien (2004–2006). Mellom 2006 og 2011 spilte hun fast i HBO-serien . Etter dette hadde hun sin gjennombruddsrolle som «Sophie» i musikalfilmen (2008). Hennes andre opptredener er hovedroller i filmer som (2009), (2009), (2010), (2010), (2011), (2011) og (2012). Hun har rollen som «Cosette» i filmversjonen av musikalen og fremstilte pornomodellen Linda Lovelace i den biografiske filmen (2013).