De Paolis var konsultor for Det pavelige råd for tolkning av lovtekster, Troskongregasjonen, Kleruskongregasjonen, Kongregasjonen for folkenes evangelisering og Kongregasjonen for institutter for innviet liv og apostoliske samfunn. Den 30. desember 2003 utnevnte pave Johannes Paul II ham til titulærbiskop av og sekretær for Den apostoliske Signatura. Han ble ordinert til biskop den 21. februar 2004 av kardinal statssekretær Angelo Sodano; medkonsekratorer var erkebiskop Silvano Maria Tomasi CS og biskop Francesco Saverio Salerno.