Kleopatra IIIs onkel Ptolemaios VIII Fyskon styrte Egypt i triumvirat sammen med hennes foreldre fra rundt 170 f.Kr. og til 164 f.Kr. Fra det tidspunkt forviste han Kleopatra II og Ptolemaios VI Filometor fra Egypt. Han ble snart nødt til å abdisere. Kleopatra IIIs foreldre gjenerobret tronen og beholdt makten i bortimot tyve år inntil 145 f.Kr. I løpet av denne tiden ble Kleopatra III født, en gang rundt 161/160 f.Kr. Hennes søsken var Ptolemaios Eupator, Kleopatra Thea og antagelig også Berenike.