Da Karloff kom til Hollywood i California, opptrådte han i flere stumfilmer før han i 1931 dukket opp som det gjenopplivede monsteret i skrekkfilmen . Rollen gjorde ham til verdensstjerne, og hans rolletolkning og maskerte ansikt har siden for mange blitt ensbetydende med det «ekte» og opprinnelige Frankensteins monster, til tross for en mengde andre versjoner før og etter. Ett år senere framstilte han nok en rollefigur som også har blitt et ikon i populærkulturen, nemlig «Imhotep» i . Den første Frankenstein-filmen ble en stor økonomisk suksess og fikk to oppfølgere med Karloff i hovedrollen: i 1935 og i 1939.