Premisset for tv-programmet er en allianse mellom rettsantropolog Dr. Temperance «Bones» Brennan og FBI spesial agent Seeley Booth. Brennan er hovedpersonen og teamleder for det fiktive Jeffersonian Institute Medico-Legal Lab, en føderal institusjon som samarbeider med FBI, noe som speiler det virkelige forholdet mellom FBI og Smithsonian Institution. Med handlingen satt i Washington, D.C., handler serien om å løse føderale saker med menneskelige levninger av mulige drapsofre. Dr. Brennan og laget står for den vitenskapelige delen, mens Booth og FBI står klare med etterforsknings taktikker. I tillegg til de potensielle drapssakene utforsker serien også bakgrunnene til sine hovedkarakterer. En viktig forskjell mellom Booth og dr. Brennan er deres uenighet om vitenskap og tro. Brennan argumenterer for vitenskap, bevis og ateisme, mens Booth argumenterer for tro, Gud og det uforklarte. (VIKTIG: Booth følger bevisene og vitenskapen i sakene).