Brady startet sin 19. profesjonelle sesong med 277 pasningsyards, tre touchdownpasninger og én interception da Patriots vant 27–20 mot Houston Texans. Etter nederlag mot Jacksonville Jaguars og Detroit Lions de to neste ukene kom Brady tilbake med 274 pasningsyards, tre touchdownpasninger og to interceptions i en 38–7 seier over Miami Dolphins i uke 4. I neste runde sanket Brady 341 pasningsyards, tre touchdowns, to interceptions og én rushing touchdown mot Indianapolis Colts. Bradys 500. touchdownpasning gikk til Josh Gordon, som ble den 71. spilleren til å motta en touchdownpasning fra Brady, en NFL-rekord. Da Patriots slo Kansas City Chiefs 43–40 under i uke 6 hadde Brady 340 pasningsyards og én touchdown samt en 4-yards rushing touchdown. Brady nådde 1 000 rushing yards i karrieren med en 24–10 seier over Minnesota Vikings, den eldste spilleren til å oppnå det siden 1970. Med en seier over Kansas City Chiefs i uke 6 ble Brady den første quarterbacken til å vinne 200 seriekamper. I uke 15 nådde Brady 70 000 pasningsyards som den fjerde quarterbacken i NFLs historie. Han avsluttet kampen med 279 pasningsyards da Patriots tapte 10–17 mot Pittsburgh Steelers. I uke 16 mot Buffalo Bills fikk Brady bare 126 pasningsyards, men laget samlet 273 rushing yards og vant 24–12, som sikret AFC East-tittelen for tiende gang på rad og 16. gang de siste 18 årene. Tom Brady nådde 4 000 yards samtidig som Philip Rivers, og de to ble tredje og fjerde quarterbacks i NFLs historie til å nå 4 000 sesonger i minst 10 sesonger, sammen med Peyton Manning og Drew Brees. I sesongens siste kamp fullførte Brady 24 av 33 pasningsforsøk for 250 yards og fire touchdowns da Patriots slo Jets 38–3, og sikret Patriots andre seed i AFC og en bye i første runde. Brady avsluttet sesongen med 375 av 570 pasninger (65,8% fullførte), 4 355 yards, 29 touchdowns og 11 interceptions. Han ble rangert som nummer seks på NFL Top 100 Players of 2019.