Manning hadde en av sine beste kamper mot Jacksonville Jaguars under . Han fullførte sine første 17 pasningsforsøk, som kombinert med de seks siste fra kampen mot Detroit brakte ham til 23, én under NFL-rekorden (Donovan McNabbs 24). Colts lå under 14–0 i første halvdel og 24–14 ved starten av fjerde kvarter. Manning laget til sin syvende seier i fjerde kvarter i sesongen, og Colts sikret seieren med en defensive touchdown for sitt syvende sluttspill på rad. Manning fullførte 29 av 34 pasninger for 364 yards og tre touchdowns, og økte sin NFL-rekord for flest sesonger på rad med 25 touchdownpasninger til 11. Colts tangerte også en NFL-rekord ved å vinne tre kamper hvor de lå under med minst 14 poeng i en sesong. Manning ble utpekt til AFC Offensive Player of the eek for tredje gang i sesongen. Det var hans 19. tittel sammenlagt, og han forbigikk dermed Dan Marino for flest i en karriere siden tittelen ble opprettet i 1984. Han ble også utpekt til FedEx Air Player of the Week. Ettersom at Colts hadde sikret en plass i sluttspillet spilte kun Manning første drive i kampen mot Titans i uke 17. Han fullførte alle sine syv pasninger for 95 yards og en touchdown, og forlenget sin NFL-rekord til ni sesonger med minst 4 000 pasningsyards, og Colts forlenget sin rekord til seks sesonger på rad med minst 12 seiere. Ved slutten av sesongen ble Manning utpekt til NFL MVP for tredje gang, og tangerte Brett Favres rekord for flest MVP-priser.