Sienna Guillory ble en av Storbritannias mest ettertraktede modeller i de fire årene hun arbeidet som modell. I 2000 stemte leserne av henne fram som , og i 2002 kom hun på 89.-plass på liste over . Det var imidlertid skuespill Sienna var interessert i, og hun begynte å studere drama. Da hun returnerte til skjermene i 2000 med en thriller, , hadde hun utviklet sin egen stil. Kort tid senere reiste hun til Hollywood, og medvirket i filmer som og .