O'Keefe debuterte som skuespiller i Hollywood i 1998 i filmen og i 1999 opptrådte hun i She’s All That. Senere har hun vært med i , Whatever It Takes og . Hun hadde også en rolle i TV-serien i 2007. I 2013 opptrådte hun i The Frozen Ground med Nicolas Cage og John Cusack i hovedrollene.