Williams startet 1999 i Australia, hvor hun tapte for nr. 10 Steffi Graf i kvartfinalen i Medibank International i Sydney og nr. 1 Davenport i kvartfinalen i Australian Open. Men hun kom tilbake i Faber Grand Prix i Hannover, slo Graf for første gang i semifinalen før hun tapte finalen til nr. 3 Novotná. Williams forsvarte deretter sine titler i både Oklahoma City og Key Biscayne. Hun beseiret Novotná og Graf for å nå finalen i Key Biscayne, hvor hun beseiret Serena i tre sett i den første finalen på WTA Tour, spilt av to søstre. Williams spilte fire turneringer i løpet av våren. Hun tapte sin første kamp i Bausch & Lomb Championships i Amelia Island, Florida. Tre uker senere derimot, vant hun sin første tittel på grus på Betty Barclay Cup i Hamburg, og slo Mary Pierce i finalen. Williams vant så Tier 1 Italian Open i Roma, og slo nr. 1 Hingis i semifinalen og nr. 8 Pierce i finalen. I French Open utvidet hun sin seiersrekke til 22 kamper før hun tapte i fjerde runde for nr. 125 Barbara Schwartz. Williams klarte sammen med Serena å vinne kvinnenes double tittel i French Open, den første Grand Slam-tittelen søstrene vant sammen.