Vinteren 1935. 14 mennesker reiser med «wagon lits» på Orientekspressen fra Istanbul til Calais. Detektiven Hercule Poirot er også med. På toget blir han kjent med den rike amerikaneren Ratchett som ber ham bli sin livvakt da han føler seg truet. Poirot avslår imidlertid tilbudet. Mannen blir senere drept mens toget blir stående i et pass på grunn av snø. Det viser seg at den døde er blitt myrdet med tolv knivstikk, til tross for at kupéen var låst. Poirot må løse mysteriet raskt, før uværet avtar og gruppen oppløses. Dette viser seg vanskeligere enn først antatt da det fremkommer at det er mange på toget som kunne hatt motiv for å drepe vedkommende.