Dirge of Cerberus sentrerer seg om karakteren Vincent Valentine, og spillets viktigste antagonist er medlemmene av en organisasjon som kalles for Deepground, som planlegger å bruke en skapning kjent som Omega for å ødelegge alt liv på planeten. Deres høyeste rangerte medlem er kjent som Tsviets. Spillet begynner under høydepunktet av Final Fantasy VII. Karakterene Vincent og Yuffie Kisaragi hjelper til med å evakuere Midgar, som er i ferd med å bli ødelagt av Sephiroths Meteor-magi.