I 1915 het den nye arbeidsgiveren hennes «Foreningen for Pleie av Syke og Saarede i Feldt og for Understøttelse av Saarede og Falnes Efterladte». I 1916 ble den norske foreningen omorganisert; den fikk navnet Norges Røde Kors, og den øverste administrative stillingen ble endret fra til . Signe Larsen fortsatte som organisasjonens generalsekretær frem til 1920. Avisnotiser og annonser fra disse årene viser at hun blant annet reiste rundt i Norge og holdt lysbildeforedrag om Røde Kors' virksomhet i krig og fredstid. Hennes virke som sekretær for Norges Røde Kors' landsstyre falt sammen i tid med første verdenskrig, og dette preget i stor grad hennes arbeid. Blant annet fortalte hun både i foredrag og i et intervju med damebladet Urd om hvordan det norske hovedkontoret også drev det såkalte «Hjælpekontoret» for å hjelpe nødlidende soldater og sivile:Etter første verdenskrig var det sentrale Europa preget av hungersnød og generelt en stor humanitær krise. Norge hadde vært nøytralt under denne krigen, og de færreste nordmenn var personlig berørt av krisen i Europa. Norske veldedige organisasjoner så det som sin plikt å sende hjelp til de nødlidende lenger sør, og det ble opprettet en såkalt «Hungersnødkomité», der blant annet Norges Røde Kors, Norsk Landmandsforbund og Filantropisk Komité var representert. Signe Larsen gikk inn som sekretær for denne komiteen. Komiteen samlet i løpet av 1919 inn hele 1,8 millioner i kontanter, og mat og klær til en verdi av 2 millioner kroner. Hjelpen ble sendt med tog til Wien, og Signe Larsen var med på det første toget, som forlot Kristiania i desember 1919. Hun tilbragte til sammen halvannen måned i Østerrike og Ungarn, og sendte hjem rapporter om hjelpebehovet derfra. Etter hjemkomsten fortsatte hun innsatsen ved å reise rundt og holde foredrag om nøden hun hadde vært vitne til, for å samle inn flere penger som kunne brukes til nødhjelp.