Etter europaparlamentsvalget i 2019 skulle en ny europakommisjon, kommisjonspresident, president i Det europeiske råd og europeisk sentralbanksjef velges. Lagarde ble lansert som kandidat 2. juli og valgt av det nye Europaparlamentet 17. september som ny europeisk sentralbanksjef. Ved den hemmelige avstemningen 17. september, stemte 394 for, 206 mot og 49 avstod. I oktober ble hennes Europaparlamentets nominasjon bekreftet av Det europeiske råd, og hun tiltrådte 1. november 2019 som den første kvinnelige europeiske sentralbanksjefen. Hun er den første sentralbanksjefen i EU som ikke er utdannet økonom.