Mot New England Patriots hadde Manning 396 pasningsyards, fire touchdowns og tre interceptions, den andre gangen i sin karriere at han kastet fire touchdownpasninger i en kamp som endte i tap, nest flest noensinne. Han nådde 4 000 pasningsyards for 11. sesong på rad etter en kamp mot Tennessee Titans, og tangerte Dan Marinos rekord med sin 63. kamp i seriespill med 300+ pasningsyards. Han ble utpekt til AFC Offensive Player of the Week for kampen. Colts endte opp med å vinne divisjonstittelen for syvende gang på åtte år, og Manning ble den første quarterbacken i NFLs historie til å lede laget sitt til ni sluttspill på rad (2002–2010). Han slo også Gene Upshaws rekord for flest seriespillkamper på rad som kampstarter med 208. Manning satte en NFL-rekord med 450 fullførte pasninger i sesongen, og hadde tredje flest pasningsforsøk noensinne med 679. Han satte også en personlig rekord med 4 700 pasningsyards. Colts' sesong kom til en slutt etter et 17–16 tap mot New York Jets i wildcard-runden av sluttspillet. Manning avsluttet det som skulle bli hans siste kamp med Colts med 18 fullførte pasninger av 26 forsøk for 225 yards og én touchdown.