Pelham-Holles var medlem av whigpartiet og holdt en rekke politiske verv gjennom sin karrière. Han ble gjerne kalt «hubble-bubble» som følge av at han hadde det travelt med alt han gjorde. Han var Lord Chamberlain (1717-1724), Secretary of State for the South (innenriks) (1724-1748) og Secretary of State for the North (1748-1754). Han var i realiteten utenriksminister og forsvarsminister fra 1730 til 1754, og styrte blant annet saker som krigen mot Spania (Krigen om ørene til Robert Jenkins) og den andre fredstraktaten i Aachen.