Serien handler i hovedsak om familiefaren og mafiasjefen Tony Soprano og de problemer han må hanskes med, både hjemme og blant en gruppe med menn som han er sjef over i New Jerseys mafiamiljø. I tillegg sliter han med psykiske problemer og ser seg tvunget til å oppsøke psykiater. Hovedrollen som Tony Soprano ble spilt av James Gandolfini.