Økt spenning med Mexico førte til at Grants enhet ble flyttet til Louisiana det året som en del av Army of Observation under kommando av generalmajor Zachary Taylor. Da utbruddet av den meksikansk-amerikanske krigen kom i 1846, gikk styrkene inn i Mexico. Han var ikke fornøyd med sitt ansvarsområde som kvartermester, så Grant kom seg frem til frontlinjene og ble med på slaget hvor han deltok som en kavalerimann i slaget ved Resaca de la Palma. Styrkene fortsatte sin fremrykking inn i Mexico. Ved Monterrey demonstrerte Grant sine hestekunnskaper som ordonnans gjennom snikskytterbefengte gater på hesteryggen med kun en stigbøyle i bruk. President James K. Polk var skeptisk til generalmajor Taylors voksende popularitet og delte hans armé ved å sende noen av hans tropper (inkludert Grants enhet) for å etablere en ny armé under ledelse av generalmajor Winfield Scott. Scotts armé gikk i land i Veracruz og rykket frem mot Mexico by. Armeen møtte meksikanske styrker i slagene ved Molino del Rey og Chapultepec utenfor Mexico by. Ved Chapultepec slepte Grant en haubits-kanon opp i et kirketårn for å beskyte nærliggende meksikanske tropper. Scotts armé gikk inn i byen og mexicanerne inngikk fred ikke lenge etter.