Galesburgs historie har vært nært knyttet til jernbaneindustrien. Lokale forretningsmenn var viktige støttespillere for å få den første jernbanen forbundet med Chicago og Quincy i Illinois. Chicago, Burlington og Quincy-jernbanen (CB&Q) anla en skiftestasjon i Galesburg, som blant annet var den første til å bruke pukkelsortering. CB&Q bygde også et stort depot på Sør-Seminar Street som var kontroversielt og ble revet og erstattet av en mye mindre stasjon i 1983. Stasjonsbygget brukes fortsatt av BNSF Railway.