Under nominasjonsvalgkampen om å bli republikansk presidentkandidat i 2016 engasjerte Mike Pence seg lenge for Ted Cruz, også han en katolikk som var gått over til evangelikal protestantisme. Donald Trump slo ut Cruz, og Pence falt inn som en støttespiller bak ham. 15. juli 2016 ble det bekreftet at Pence ble Donald Trumps visepresidentkandidat ved presidentvalget i USA 2016. Hans direkte motsvarighet var senator for Virginia Tim Kaine, «running mate» for den demokratiske kandidat Hillary Clinton.