Staten Hessen-Darmstadt går tilbake til delingen av Hessen etter landgreve Phillipp I av Hessens død i året 1567. Av linjene Hessen-Darmstadt, Hessen-Kassel, Hessen-Marburg og Hessen-Rheinfels døde begge de siste ut innen 1604. Arve- og konfesjonsstriden om Hessen-Marburg bragte Hessen-Darmstadt og Hessen-Kassel i et langvarig og bittert motsetningsforhold som fortsatte under tredveårskrigen. Som reaksjon på Moritz den Lærdes påtvungne konfesjonsskifte ved det hessiske universitetet i Marburg grunnla Hessen-Darmstadt i 1607 det lutherske Universität Giessen.