Smith reiste så gjennom Europa og Nord-Afrika før han reiste tilbake til England i 1604. Der ble han involvert i planer om å kolonisere Virginia for å tjene penger gjennom Virginia Company som hadde fått en kontrakt av kong Jakob I av England. Ekspedisjonen satte seil med tre små skip 20. desember 1606. 13. mai 1607 landet nybyggerne ved Jamestown.