I løpet av de neste århundrene underlagt Bysants spilte Limnos en framtredende rolle: som en følge av tapet av Lilleasia ble øya en viktig matkilde og hadde stor betydning i de tilbakevendende borgerkrigene på 1300-tallet. Som en følge Konstantinopels fall til osmanene (muslimene) i 1453, ble øya fortelt til provinsen Gattilusi av Lesbos, men etter at despotatet Morea falt i 1460 ga sultan Muhammad II bort som eiendom til den siste despot, Demetrios Palaiologos.