Mayo ble anløpssted for elvebåter på Stewart River etter funn av gull i nærheten i 1902. Etter at det ble funnet sølv ved Keno Hill i 1919 ble byen et viktig utskipningssted for malm. I 1950 fikk stedet veiforbindelse da Klondike Highway og Silver Trail sto ferdig, og etterhvert som elvebåtene sluttet å gå ooplevde Mayo en nedgangstid.