Seriens handling starter året 2517. Malcolm «Mal» Reynolds er tidligere veteran fra krigen på de Uavhengiges side. Han eier et nedslitt romskip av Firefly-klassen kalt Serenity som tar transportoppdrag og ymse andre oppdrag, lovlige eller ikke, for å skrape sammen nok inntekter til å holde skipet i gang og gi et levebrød for seg og mannskapet. Mannskapet får bryne seg mot kriminelle, Alliansens styrker, de svært voldelig og de mystiske «blåhendene» som er hemmelige agenter for megaselskapet The Blue Sun Corporation. Mannskapet må balansere behovet for inntekter mot behovet for å holde en lav profil for å unngå de mange fiendene, mange ganger må de skyte seg ut av situasjoner og det har hendt at de flyktet hals over hode fra en planet, men er egentlig aldri i alvorlig trøbbel.