Serhii Plokhy ble født av ukrainske foreldre i den russiske storby Gorkij (Nisjnij Novgorod). Kort etter fødselen vendte familien tilbake til sin egen sovjetrepublikk, Ukraina. Barndom og ungdom tilbragte han i Zaporizjzja (i Ukrainske SSR. I 1980 fullførte han et studium i historie- og sosialvitenskaper ved Universitetet i Dnepropetrovsk (Ukrainske SSR) og studerte deretter til 1982 historiografi og kildeforskning ved Det russiske universitet for Folkevennskap i Moskva. Han promoverte i 1990 ved Taras Sjevtsjenko-universitetet i Kyiv i Ukraina.