Iain Armitage som Sheldon Cooper, et vidunderbarn som er flink til avansert matematikk og naturvitenskap. Selv om han er akademisk begavet, mangler Sheldon forståelse for sosiale signaler eller atferd, i tillegg til å ha en følelse av overlegenhet over alle rundt seg på grunn av sin egen intelligens. I sesong 3 og 4 er han 11 år gammel og begynner på college. Han oppgir å være 12 år gammel i Sesong 5, episode 13. Jim Parsons gir stemmen til den voksne Sheldon Cooper. Han gir perspektivet til en voksen Sheldon, som ser tilbake på barndommen sin. Zoe Perry som Mary Tucker Cooper. Moren til Sheldon, Missy og Georgie. Hun er veldig beskyttende og tålmodig med Sheldon, men sliter også med å forstå ham til tider. Hun er en hengiven baptist, og jobber i sin lokale kirke. Noen ganger protesterer hun mot Sheldons hån mot troen hennes. Lance Barber som George Cooper Sr. Faren til Sheldon, Missy og Georgie. Fotball-trener ved Medford High School. Montana Jordan som George Georgie Cooper Jr. Storebroren til Sheldon og Missy. Georgie misliker all oppmerksomheten foreldrene hans gir Sheldon. Han er ikke særlig intelligent, og blir derfor hånet og plaget av resten av familien. Han går på Medford High sammen med Sheldon, og spiller på skolens fotballag. Raegan Revord som Melissa Missy Cooper. Georgies yngre søster, og Sheldons yngre tvilling-søster. I sesong 4 avsløres det at Missy er den yngre tvillingen, og Sheldon er to minutter eldre. Annie Potts som Constance Connie Tucker. Mormoren til Sheldon, Missy og Georgie. Hun kan være veldig sarkastisk, og håner ofte de rundt henne - spesielt George. I den fjerde sesongen ble det sagt at hun var 68 år gammel. Matt Hobby som pastor Jeff. Ansatt ved baptist-kirken som Cooper-familien går til. Wyatt McClure som Billy Sparks. Sønnen til en nabo til Cooper-familien. Han er forelsket i Missy, som ikke gjengjelder følelsene hans. Wallace Shawn som John Sturgis. En professor i fysikk for klassen som Sheldon går i på college. Ryan Phuong som Tam Nguyen. Sheldons vietnamesisk-amerikanske barndomsvenn og klassekamerat. Tam var ansvarlig for å introdusere Sheldon for mange av hans ikke-vitenskapelige interesser, inkludert tegneserier og rollespill. Billy Gardell som Herschel Sparks (sesong 1 og 2) Billys far og Brendas ektemann. Han skiller seg fra sin kone i løpet av Sesong 4. Melissa Peterman som Brenda Sparks. Moren til Billy, og Herschels kone frem til Sesong 4. Doc Farrow som assisterende trener Wayne Wilkins. Sheldons gym-lærer og assisterende fotball-trener ved Medford High. Han fikk opprinnelig navnet Roy, men dette ble endret til Wayne. Valerie Mahaffey som Victoria MacElroy (sesong 1 til 3), Sheldons lærer ved Medford High. Danielle Pinnock som Evelyn Ingram (sesong 1 til 4) Sheldons matematikk-lærer ved Medford High. Brian Stepanek som Hubert Givens. Sheldons naturfag-lærer ved Medford High. Rex Linn som Tom Petersen. Rektor ved Medford High School. Sarah Baker som Sheryl Hutchins. Bibliotekar ved Medford High School. Jason Alexander som Mr. Gene Lundy. Lærer ved Medford High School. Nancy Linehan Charles som Peg. Pastor Jeffs kjede-røykende sekretær. Chris Wylde som Glenn (sesong 1tl 3) eier av tegneserie-butikken King Kong Comics. Ed Begley Jr. som Dr. Grant Linkletter (fra sesong 2) en kollega av Dr. Sturgis. Mckenna Grace som Paige Swanson (fra sesong 2) et vidunderbarn som Sheldon ser på som sin konkurrent. Andrea Anders som Linda Swanson (fra sesong 2) moren til Paige. Mary Grill som Robin (sesong 2 og 3) pastor Jeffs andre kone, en politibetjent Craig T. Nelson som Dale Ballard (fra sesong 3) en baseball-trener. Reba McEntire som June (fra sesong 3) er Dales tidligere kone, en frisør. Ava Allan som Jana Boggs (fra sesong 3) er Georgies nye kjæreste. London Cheshire som Marcus (sesong 3 og 4) er Missys kjæreste. Wendie Malick som Linda Hagemeyer. Leder for et universit som Sheldon begynner ved. Dan Byrd som pastor Rob (fra sesong 5) en yngre pastor, ansatt av pastor Jeff for å undervise i søndagsskole.