Klazomenai ble angrepet av den lydiske kong Alyattes på 500-tallet f.Kr. I løpet av 400-tallet f.Kr. var byen underlagt Athen, men i løpet av peloponneskrigen gjorde byen opprør i 412 f.Kr. Etter en kortvarig motstand, men igjen underkastet seg Athens overherredømme, og slo tilbake et spartansk angrep. I 387 f.Kr. ble Klazomenai og de andre greske byene på vestkysten av Anatolia erobret av Perserriket, men fikk beholde en viss grad av selvstyre så lenge de betalte skatt, og Klazomenai fortsatte å prege sine egne mynter.