Spania forsøkte å gjøre Louisiana til en buffersone mellom USA og de mange mineralgruvene i det nordlige Mexico. Etter at den amerikanske ekspedisjonen hadde startet, sendte Spania minst fire ulike ekspedisjoner for å forsøke å stoppe Lewis og Clark. I løpet av ekspedisjonens opphold i shoeshone-leiren ble de fortalt at de var ti dager unna spanske bosetninger. Denne advarselen hjalp Lewis og Clark til å unngå spanjolene, men de fikk ikke vite at Spania hadde sent ut ekspedisjoner for å stoppe dem før de var kommet tilbake.