Blant den katolske befolkningen fikk han heltestaus for sin motstand mot hugenottene. I 1576 dannet han Den katolske liga for å holde den protestantiske Henrik av Navarra (senere Henrik IV av Frankrike) borte fra tronen. Hertugen med sitt politiske talent stod i motsetning til den svake kong Henrik III. Hertugen hadde selv kastet sine øyne på den franske tronen. Dette ledet opp til den religionskrigen som kalles 1585–1588. Våren 1588 dukket Henrik av Guise opp i Paris imot kongens uttrykkelige ønske. Han ble møtt med voldsom folkelig begeisting, og i den urolige stemningen som oppstod, ydmyket hertugen kongen da kongen følte seg truet av folkemassene.