I begynte Colts sesongen 5–0, inkludert en 55–21 seier over New Orleans Saints hvor Manning hadde sin tredje kamp med perfekt passer rating og kastet seks touchdownpasninger som tjente ham tittelen som AFC Offensive Player of the Week. Under mot regjerende mestre Tampa Bay Buccaneers lå Colts under 35–14 på vei inn i kampens fem siste minutter. Etter et kort touchdown drive klarte Colts å sikre ballen etter et onside kick. Manning kastet en 28-yard touchdownpasning til Marvin Harrison på 4th og 6 og utlignet til 35–28. Med 1:41 igjen av kampen fikk Manning ballen igjen og ledet angrepet 85 yards for å utligne til uavgjort med en touchdown. Han gjorde så klart for et 29-yard field goal på overtid som sikret en 38–35 seier. Det var den føsrte gangen i NFLs historie at et lag hadde vunnet etter å vært under med 21 poeng i de siste fire minuttene av en kamp. Manning hadde 386 pasningsyards i kampen.