Den siste kampen begynte 19. april 1943 da en stor naziststyrke gikk inn i ghettoen. Under ledelse av Jürgen Stroop brente og sprengte de tyske soldatene ghettoen i luften kvartal for kvartal, og enten fanget eller drepte alle jødene de traff på. Betydelig jødisk motstand endte 23. april 1943, og den tyske operasjonen ble offisielt avsluttet i midten av mai, med sprengningen av Den store synagoge den 16. mai.