Etter å ha startet sesongen 1–2 ledet Brees laget til en 41–17 seier over New England Patriots Han fullførte 19 av 24 pasninger for 248 yards og to touchdowns, og ble utpekt til AFC Offensive Player of the Week. Han satte en karriererekord med 3 576 pasningsyards i sesongen. Han hadde også en passer rating på 89,2 som var tiende best i NFL. I sesongens siste kamp, mot Denver Broncos, revnet Brees sin labrum i skulderen i et forsøk på å plukke opp sin egen fumble etter å ha blitt taklet av Broncos' safety John Lynch. Denvers tackle Gerard Warren traff Brees mens han var på bakken, som forårsaket skaden. Brees hadde ett artroskopisk inngrep utført av Dr. James Andrews for å fikse skaden i hans kasteskulder (høyre) 5. januar 2006. Senere rapporter nevnte også rotatormansjettskader, og Brees ble også behandlet av Dr. Saby Szajowitz for å vinne tilbake muskelstyrke.