Margarets bror var Edward, jarl av Warwick, som var det siste mannlige medlemmet av Huset York. Han ble sett på som en fare for det nye Tudor-dynastiet og ble henrettet på ordre av kong Henrik VII av England den 28. november 1499. En gang i 1491 hadde Henrik VII gitt Margaret i ekteskap til Richard Pole. Hans mor var halvsøster til kongens mor, Margaret Beaufort. Da hennes ektemann døde i 1505 ble Margaret etterlatt med fem barn hvor den fjerde, Reginald Pole, skulle bli først kardinal og deretter erkebiskop av Canterbury.