Seppala skapte seg tidlig et navn innenfor hundeløp ved å ofte vinne konkurransene han deltok i, samtidig som han behandlet hundene sine usedvanlig humant. Den store berømmelsen kom imidlertid etter hans innsats i serumløpet i 1925, hvor en stafett av hundekjørere fraktet antiserum til byen Nome i Alaska for å bekjempe en difteri-epidemi.