I den urolige tiden hvor Romerriket gikk i oppløsning på 300-tallet e.Kr. er også reflektert i mangelen av skriftlige rapporter om øya. I bysantinsk tid var Thera en sogneby som jevnlig ble nevnt og fram til 400-tallet var byen den eneste urbane bosetningen på øya. Som med hele regionen mistet den deretter betydning. I året 726 ble den dekket av et lag med pimpestein etter et relativ lite utbrudd fra vulkanen Santorini, og kort tid etter ble byen oppgitt for godt. Informasjonen om dens ødeleggelse kommer fra rapportene til en bysantinsk kronikør, Theofanes bekjenneren.