Seth MacFarlane har stemmen til flere av hovedrollene i TV-serien , en animasjonsserie som handler om livene til familien Griffin. I serien har MacFarlane stemmene til Peter, en brautete dust og overhodet i familien, Brian, den veltalende, rasjonelle og alkoholiserte hunden, Stewie, den stormannsgale og komisk intelligente babyen som snakker britisk engelsk til Brian og seerne, Glenn Quagmire, den sexgale naboen, og Tom Tucker, en lokal nyhetsanker. Han har også stemmen til flere av figurene som bare opptrer av og til i serien.