Sebelius var valgt til Kansas' lovgivende forsamling fra Topeka 1986–1994, og ledet utvalget for føderale spørsmål. I 1994 vant hun overraskende valget om å bli delstatens forsikringskommisjonær, med ansvar for å føre tilsyn med private forsikringsselskaper. Hun var den første demokraten som hadde blitt valgt til denne posisjonen på 1900-tallet. Sebelius satt i vervet frem til hun ble valgt til guvernør i 2002. Hun ble valgt til guvernør foran republikaneren Tim Shallenburger med 53 mot 45 % av stemmene, senere gjenvalgt i 2006 med 57,8 mot 40,5 % av stemmene.