I sesongåpningen i mot Atlanta Falcons hadde Polamalu fem taklinger, en forsvart pasning, og hadde en interception på Matt Ryan med 1:45 igjen av kampen, som ledet til at Steelers vant 15–9 på overtid. I en kamp mot Cleveland Browns i uke 6 hvor Steelers vant 28–10 hadde han en personlig sesongrekord med syv taklinger. Den 12. desember 2010 hadde Polamalu to solotaklinger, forsvarte to pasninger og hadde en interception på en pasning fra Carson Palmer ment for Terrell Owens som han returnerte 45 yards for en touchdown. Han pådro seg en ankelskade på playet, men valgte å bli i kampen. Med nok en interception hjalp han Steelers til en 23–7 seier over Cincinnati Bengals. Ankelskaden plasserte ham på sidelinjen i de to neste kampene. Steelers avsluttet sesongen på førsteplass i AFC North med et sesongresultat på 12–4, og klatrer tilbake til førsteplass i NFL for poeng tillatt (232), men forble #12 i pasningsyards (3 425). Ved slutten av seriespillet hadde Polamalu 63 taklinger (42 solo), 11 forsvarte pasninger, syv interceptions, én sack og én touchdown i 14 kamper som starter. Han ble invitert til sitt sjette Pro Bowl. Han ble utpekt til All-Pro førstelag for tredje gang.