Rossettis første betydelige malerier viste noen av de realistiske kvaliteter til den tidlige prerafaelittiske bevegelsen. I 1849 stilte Rossetti ut «The Girlhood of Mary Virgin» og «Ecce Ancilla Domini» (illustrasjon) som begge portretterte jomfru Maria som en blek, engleaktig og følelsesundertrykket pike i tenårene. Hans ufullførte bilde «Found» var hans eneste betydelige samtidsmotiv. Det skal ha forestilt en prostituert som ble dratt opp av gaten av en som gjenkjente sin gamle kjæreste. Men Rossetti foretrakk i økende grad symbolistiske og mytologiske motiver framfor realistiske. Mange av de kvinner som han portretterte hadde det idealiserte uttrykket til Sandro Botticellis «Venus' fødsel» (1485). Hans idealiserte billedkunst var også i overensstemmelse med hans senere poesi. Han publiserte også oversettelser av Dante Alighieri og andre italienske forfattere fra middelalderen, og i kunsten søkte han å videreføre de stilistiske karaktertrekkene til de tidlige italienerne.