Tlaxcala by ble grunnlagt i 1520 som en av de første europeiske byene i Mexico, og har historiske monumenter fra den eldste europeiske tiden. "La Capilla Abierta" (1528), det åpne kapellet, i det tidligere fransiskanerklosteret midt i sentrum av byen er kjent for å være ett av de eldste kloster i Mexico. På grunn av gjentatte epidemier ble Tlaxcala imidlertid overskygget av de nærliggende byene Puebla og Mexico by.