Under i uke 5 mot Buffalo Bills kastet Romo fem interceptions (fire i første halvdel, hvorav to ble returnert for touchdowns) og mistet en fumble. Han ble den andre personen i s historie til å kaste fem interceptions i en seier. Den første personen var hans daværende quarterbacks coach, Wade Wilson. Han avsluttet seriespillet med 4 211 yards (#3 i NFL) og 36 touchdownpasninger (#2 bak Tom Brady). Med en passer rating på 97,4 var han nummer fem i NFL bak Tom Brady, Ben Roethlisberger, David Garrard og Peyton Manning.