Sisulu regnes som en av ANCs fremste strateger, og arkitekt bak ANCs motstandkampanje i 1950-årene. Han var aktiv i Sør-Afrikas kommunistparti, og reiste på begynnelsen av 1950-årene til Kina, Sovjetunionen, Israel, Romania og Storbritannia for å representere og fremme ANCs sak. Han satt 26 år i fengsel, fra 1964 til 1989, mesteparten av tiden på Robben Island. Han ble valgt til visepresident i ANC under Nelson Mandela på kongressen i 1991, men følte seg for gammel til å sitte i den nye regjeringen. Han tok plass i landets parlament over to perioder, fra 1994 til 2002.