Manning fikk sin seriespilldebut i NFL i uke 1 mot Philadelphia Eagles. Han kom på banen mot slutten av fjerde kvarter for å erstatte Kurt Warner. Han avsluttet kampen, som endte i tap 31–17, med 3 av 9 pasninger for 66 yards. Han fikk sin første kampstart mot Atlanta Falcons i Giants Stadium 21. november 2004. Han fikk også sin første touchdownpasning i kampen, en 6-yarder til Jeremy Shockey i tredje kvarter. I sin fjerde start, mot Baltimore Ravens i M&T Bank Stadium 12. desember 2004 avsluttet han dagen med en passer rating på 0,0, og ble byttet ut i andr ehalvdel til fordel for Warner, men beholdt stillingen som kampstarter for Giants ut sesongen. Hans første kamp med mer enn én touchdown kom i uke 15, da han scoret to touchdownpasninger mot Pittsburgh Steelers og nykommeren Ben Roethlisberger. Han hadde også 182 pasningsyards og én interception i kampen, som endte med tap, 33–30. I finalen av seriespillet hadde Manning 144 pasningsyards, tre touchdowns og én interception i en 28–24 seier over Dallas Cowboys, hans første seier som kampstarter. Giants avsluttet sesongen 6–10, og var 1–6 i kamper hvor Manning startet. Han avsluttet sesongen med 1 043 pasningsyards, seks touchdowns og ni interceptions.