Pave Johannes Paul II utnevnte ham den 10. mars 1994 til regent for prefekturet for Det pavelige hushold. Pave Benedikt XVI eleverte ham til biskops rang ved den 24. mai 2008 til titulærbiskop til . Kardinalstatssekretær Tarcisio Bertone S.D.B. bispeviet ham den 12. juni samme år; medkonsekratorene var kardinal Antonio María Rouco Varela, erkebiskop av Madrid, og hans bror Pier Giacomo De Nicolò, emeritert apostolisk nuntius til Sveits og Liechtenstein.