Iniesta er en av Barcelonas egenproduserte spillere. Han gikk gradene i klubbens juniorakademi La Masía, og debuterte på førstelaget som 18-åring, i 2002. Fra 2004/05-sesongen var han fast etablert på Barcelonas midtbane, hvor han sammen med blant andre Xavi og Sergio Busquets har lagt mye av grunnlaget for lagets karakteristiske tiki-taka-fotball. Med sin høyt utviklede teknikk var Iniesta en vesentlig del av Barcelona-laget som i 2009 vant seks av seks mulige nasjonale og internasjonale titler, som første lag i historien.