Isărescu ble utnevnt til statsminister 22. desember 1999, men den sittende koalisjonen tapte valget i 2000, dermed gikk han av som statsminister 28. desember 2000. Han stilte også som presidentkandidat i dette valget, men fikk bare 9,5 % av stemmene. Ion Iliescu vant presidentvalget. Isărescu returnerte da som sentralbanksjef, og har hatt denne stillingen siden.