Området rundt Larisa var hjemstedet til pelasgerne fram til det ble en del av gresk kultur. Området ble invadert og styrt av Kongeriket Makedonia et par hundreår senere. Etter hvert tok Romerriket over etter den tredje makedonske krigen og senere igjen ble det en del av Østromerriket. På 1400-tallet erobret Det osmanske riket området. Under den greske selvstendighetskrigen i 1821 prøvde grekerne å frigjøre området, men det ble værende under osmanene. Først i 1881 ble Larisa og resten av Thessalia en del av Hellas. De nordlige områdene, inkludert Tyrnavos, Elassona, Sarantaporo, Tempedalen og Olympos ble ikke invadert før balkankrigene i 1913. Et av de mest kjente slagene i krigene var slaget ved Sarantaporo der grekerne slo tyrkerne. Hele prefekturet ble da omsider gresk.