Moderate og liberale republikanere oppfordret Scranton til å søke den republikanske presidentnominasjonen i 1964, og anså ham som et alternativ til den konservative favoritten, senator Barry Goldwater. Forventningene til Scranton økte idet støtten til guvernør Nelson Rockefeller avtok. Scranton var avmålt, men meldte seg som kandidat i juni 1964. På landsmøtet i juli fikk Scranton støtte fra ti delstatsdelegasjoner, men Goldwater vant allerede i den første avstemningen.