Mississippibekkenet ligger i geologisk stabile kontinentalområder, og omsluttes av vannskiller («continental divides») mot de kaledonsk foldede Appalachene i øst og det gamle fjellområdet Rocky Mountains i vest. Vassdraget renner sørover ut i Mexicogulfen. Landskapet er svært flatt, og består av løsmasser som er vasket ut av Rocky Mountains og avsatt langs elvene helt ned til Louisiana, hvor hovedvassdraget er sakte og meanderpreget.