I oldtiden var området befolket av mysere, den lokale befolkningen med et eget språk som det finnes lite kunnskap om, men antagelig en variant av anatoliske språk. De var også bosettere i området bestående av frygiere, aiolere (en gresk folkegruppe) og andre grupper. Den viktigste byen i Mysia var Pergamon som kontrollerte hele området i perioden fra ca. 230 f.Kr. til 133 f.Kr. Mysia ble fra år 133 f.Kr. en region i den romerske provinsen Asia Proconsularis.