I 1959 annonserte han en femårsplan som varte fra 1960 til 1964 som skulle bedre den greske økonomien. Planen la vekt på forbedring av jordbruket og at den industrielle produksjonen skulle øke. Han foretok også tunge investeringer i infrastruktur og markedsføringen av turisme til Hellas. På den internasjonale fronten forlot Karamanlis regjeringens forrige strategiske mål for (samlingen av Hellas og Kypros) i favør av uavhengighet for Kypros. I 1958 var hans regjering engasjert i forhandlinger med Storbritannia og Tyrkia som kulminerte i Zürich-avtalen som la grunnlag for en avtale om uavhengighet for Kypros. I 1959 ble planen ratifisert i London av Makarios III.