Etter tiden som finansminister grunnla han selskapet Wesray Corporation sammen med Raymond G. Chambers. I 1984 grunnla han selskapet WSGP International og i 1988 William E. Simon & Sons. Samtidig med dette hadde Simon også styreverv i over 30 selskaper, blant andre Xerox, Citibank og Halliburton. Han grunnla også William E. Simon Center for Strategic Studies ved United States Air Force Academy og var dessuten styreleder for de konservative tankesmiene Heritage Foundation og Hoover Institution.