Under to og et halvt års opphold i Italia (høsten 1828 – våren 1831) forsket han med en veldig samlerflid i Venezias, Firenzes og Romas arkiver. Som protestant var Ranke utestengt fra å se Vatikanets arkiver i Roma, men på grunnlag av private papirer i Roma og Venezia kunne han forklare pavedømmets historie på 1500-tallet. Den fremste frukten av denne forskningen ble – ved siden av monografien (1831) m.fl. – (tre deler, 1834–36; fullført til Rankes samtid i hans ). Dette var Rankes ypperste verk og som skaffet ham verdensberømmelse. Det var et arbeide der man i rikt monn kunne se de utmerkede drag av hans historiske kunst: store vyer paret med en mangfoldig og prektig utvikling av enkelthetene.