Mackintosh ble født i Glasgow. Han led av en fotskade og hadde dårlig syn, men kunne likevel fritt oppdage og tegne fra det landlige Skottland som barn. Som sekstenåring gikk han i lære hos en arkitekt ved navn John Hutchinson fra 1884 til 1889. I løpet av denne tiden ble han også tegner hos Honeyman og Keppie, en nystartet arkitektpraksis, hvor han ble partner i 1901. Hele tiden gikk han og fikk kunstundervisning ved Glasgow School of Art. Det var i disse timene han først møtte Margaret MacDonald, som han senere giftet seg med, og hennes søster Frances MacDonald og Herbert MacNair, som også var i lære sammen med MacIntosh hos Honeyman and Keppie.