Mantegna var en svært allsidig skuespiller og han spilte i et bredt spekter av roller. Mantegna har siden 1991 hatt en rolle i den animerte komedieserien , der han gir stemmen til mafiabossen Anthony «Fat Tony» D'Amico. Mantegna mottok en Lifetime Achievement Award den 26. april 2004, under en filmfestival i Los Angeles. Den 11. august 2007 signerte Mantegna en kontrakt med krimdramaserien på CBS, der han skulle erstatte Mandy Patinkin som ville forlate serien. I 2011 mottok Mantenga en stjerne på Hollywood Walk of Fame. Mantegna er en forelder til et barn med autisme. Han er eier av en restaurant i Burbank som heter California Taste Chicago.