Sesong 2 fortsetter der sesong 1 sluttet. CIA blir etter hvert innblandet i letingen etter Pablo Escobar. Samtidig får Escobar økende problemer med sitt eget kartell, ettersom Escobar behøver mer tid og ressurser for å holde seg gjemt fra myndighetene. Til å begynne med tilpasser Escobar seg enkelt til sin nye tilværelse, og donerer penger til det colombianske samfunnet. Men samtidig dreper han hensynsløst personer som forsøker å bryte ut av imperiet hans. Det colombianske politiet og Escobars håndlangere havner ofte i massive konflikter mot hverandre, noe som resulterer i økende uro i Colombia.