Mens de militære anstrengelsene ble rettet mot Østen endret situasjonen i Italia seg til det verre. Under deres konger Ildibad og Erarik (begge myrdet i 541) og deretter Totila, lyktes østgoterne med en rekke gjenerobringer. Etter en seier ved Faenza i 542 gjenerobret de viktigste byene i det sørlige Italia og hadde snart kontrollen over nesten hele Den italienske halvøya. Belisarius ble sendt tilbake til Italia sent i 544, men hadde utilstrekkelig med soldater. Uten noen framgang ble han avløst fra sin kommando i 548. I løpet av denne perioden skiftet Roma eier tre ganger, først erobret og avfolket av østgoterne i desember 546, deretter gjenerobret av østromerne i 547, og deretter tatt på nytt av østgoterne i januar 550. Totila plyndret også Sicilia og angrep den greske kysten.