Galveston-øya var opprinnelig befolket av folk fra karankawa- og akokisa-stammene. Den spanske kolonisator Álvar Núñez Cabeza de Vaca led skipbrudd på øya i 1528 og startet herfra sin kjente tur mot Mexico. Sent på 1600-tallet kom den franske oppdagelsesreisende René-Robert Cavelier, Sieur de La Salle og krevet området for Ludvig XIV og ga det navnet Saint-Louis.