Gutiérrez var også kjent i World Championship Wrestling før han kom til WWE i 2002. Under WrestleMania 22 ble han World Heavyweight Champion. Han tapte tittelen til King Booker på The Great American Bash i 2006 etter at Chavo Guerrero slo ham med en stol. Mysterio tapte en «I Quit»-kamp mot Chavo Guerrero, og endte på sykehuset. Senere før en operasjon, skulle han ta farvel med fansen sin. Mens han sto og snakket kom Chavo inn og begynte å terge ham. Gutiérrez ble sint og slo etter Chavo med krykken sin. Han bommet og Chavo begynte å slå på den skadde foten hans. Chris Benoit kom Gutiérrez til unnsetning, og jaget Chavo bort.