Etter at kalif Suleiman I etter seks måneders beleiring hadde slått malteserordenen på Rhodos i 1522 og jaget dem fra deres hovedbase der, ble ordenen tilbudt nytt oppholdssted på Malta av Karl V av Det tysk-romerske rike. Siktemålet var at en befestning av den strategisk viktige øya kunne bidra til å sikre Roma fra osmansk ekspansjon.