Cruz ble tatt i ed som senator 3. januar 2013, og gjorde seg fort bemerket i Senatet. I en artikkel i måneden etter ble han kalt «Washingtons nye ‘bad boy’», hvor han også ble kritisert av de republikanske senatorene Lindsey Graham og John McCain for sine spørsmål til Chuck Hagel i en senatshøring. Samtidig fikk han støtte av blant annet tidligere senator Jim DeMint. 24. september holdt han en 21 timer og 19 minutter lang tale i Senatet hvor temaet var motstanden mot den nye helseloven. Talen, som ikke var en filibuster, er den fjerde lengste i Senatets historie.