Partherne hadde vært romerrikets hovedfiende i flere hundre år, og keiseren hadde sikkert ikke glemt den partiske storkongens støtte til rivalen Pescennius Niger. I 198 begynte han sitt nye persertog. Legionene erobret det nordlige Mesopotamia. Parterhovedstaden Ctesiphon ble herjet og plyndret. Etter en langvarig beleiring måtte keiseren – som forgjengeren Trajan – oppgi å ta festningen Hatra, og foreta et sjeldent tilbaketog. Han forlot Mesopotamia, tok noen områder i Arabia og styrket grenseforsvaret her.