I 1554, da hun var 22, reiste Sofonisba til Roma, hvor hun lagde skisser av forskjellige landskaper og mennesker. Mens hun var i Roma, møtte hun Michelangelo gjennom hjelp fra en annen maler som kjente godt til hennes arbeider. Å møte Michelangelo var en stor ære for Sofonisba, og hun fikk fordelen av uformelt å bli utdannet av den store mesteren. Han gav henne hans skisser, slik at hun kunne studere dem, og hun gav ham hennes egne skisser og spurte etter råd. I minst to år mens hun var i Roma, fortsatte dette uformelle studiet, og hun mottok vesentlig veiledning av Michelangelo.