Padilla ble tatt i ed til den 117. amerikanske kongress 20. januar 2021 av visepresident Kamala Harris, og ble den første latinamerikaneren til å representere California i USAs senat. Padilla avla eden sammen med de to nye senatorene fra Georgia Jon Ossoff og Raphael Warnock. Han satt ut de to gjenværende årene av Harris' mandatsperiode, frem til januar 2023. Han fullførte prosessen med FEC for å stille til valg for en full mandatsperiode i valget i 2022, hvor han vant.