Det antas at pesten kom til London med nederlandske skip som fraktet bomull fra Amsterdam. Sykdommen hadde opptrådt i Nederland siden 1654, uten å ha utviklet seg til en epidemi. I havneområdene i London, hvor arbeiderne var stuet sammen under svært uhygieniske forhold, lå forholdene til rette for at den skulle begynne å spre seg. Et av de første stedene den brøt ut var i sognet St. Giles-in-the-Fields, hvor det ble rapportert om flere dødsfall vinteren 1654/55. Dette var en kald vinter, noe som kan ha bidratt til å begrense utbruddet. Våren og sommeren som fulgte var uvanlig varme, og pesten begynte da å spre seg hurtig. Det ble ikke ført oversikt over dødsfall blant de aller fattigste, så det første navngitte tilfellet av et dødsfall kom først 12. april 1665, da Margaret Porteus bukket under.