Byen ble grunnlagt i 200-tallet f.Kr. av seleukidene, som fylte byen/militærkolonien med makedonsk-greske kolonister. Den fikk navnet Edessa etter en by av samme navn i Makedonia, hvor Seleukide-dynastiets grunnlegger Seleukos I kom fra. Edessa var en del af Seleukideriket frem til 66 f.Kr., da området kom under romersk kontroll.