Den best undersøkte formen for psykoterapi ved depresjon er kognitiv atferdsterapi (KAT). Ved kognitiv atferdsterapi lærer klientene å utfordre selvutslettende, fastlåste tenkemåter og endre uhensiktsmessig atferd. Forskning som startet på midten av 1990-tallet, antydet at kognitiv atferdsterapi kan virke like godt eller bedre enn antidepressiva hos pasienter med moderat til alvorlig depresjon. Kognitiv atferdsterapi kan være effektivt for unge med depresjon, men virkningen ved alvorlige episoder er ikke godt kjent. Å kombinere fluoksetin med kognitiv atferdsterapi ser ikke ut til å ha ekstra fordeler, eller i beste fall kun marginale fordeler. Kognitiv atferdsterapi kan være særlig gunstig for å forebygge tilbakefall.