I guvernørvalget i Pennsylvania i 2002 forsøkte Casey å følge i sin fars fotspor ved å stille til valg, men tapte i Demokratenes primærvalg mot Ed Rendell. Etter å ha nådd periodegrensen som Auditor General ble Casey valgt til Treasurer i valget i 2004. I 2006 slo han den Republikanske sittende senatoren Rick Santorum. Han vant gjenvalg i 2012 og 2018, og ble den første Demokraten fra Pennsylvania til å vinne tre valg på rad i USAs senat.