Etter å ha blitt hardt skadet i en motorsykkelulykke under offseason gikk Roethlisberger glipp av åpningskampen av 2006-sesongen etter en appendektomi den 3. september. Reserven Charlie Batch startet og ledet Steelers til seier mot Miami Dolphins. Roethlisberger startet den neste kampen mot Jacksonville Jaguars under . Hans tilbakekomst var relativt skuffende, da han kastet to interceptions og ingen touchdowns i et 9–0 nederlag. I uke 3 fullførte Roethlisberger under halvparten av pasningene sine, og kastet tre interceptions og ingen touchdowns i et 28–20 tap mot Cincinnati Bengals.