Boris the Animal (Jemaine Clement), et romvesen av den spesielt onde sorten, rømmer fra romfengselet Agent K (Tommy Lee Jones) bygget på månen, og dreper den unge Agent K (Josh Brolin) i 1969. Dette gjør at K aldri fikk bygget fengselet, noe som endrer hele fremtiden og setter jordkloden i fare. Agent Ks partner Agent J (Will Smith) må reise tilbake i tiden til 1969 og jobbe med den unge Agent K for å stoppe Boris the Animal og redde nåtiden. Underveis finner J ut uventede hemmeligheter om sin partner, blant annet at han alltid har vært forelsket i Agent O (eldre O spilt av Emma Thompson, yngre O spilt av Alice Eve). De må også samarbeide med det sympatiske, om enn noe nevrotiske romvesenet Griffin (Michael Stuhlbarg), som har evnen til å se forskjellige versjoner av fremtiden.