I sine memoarer skrev Williams at han var biseksuelt aktiv allerede som tenåring, men biografiforfatteren Lyle Leverich mente at hans homoseksuelle forhold skjedde senere, nærmere trettiårsalderen. Williams lengste og mest lykkelige forhold var med hans sekretær Frank Merlo, en mann som tidligere hadde tjenstegjort i den amerikanske armé. Forholdet varte fra 1947 til Merlos død av lungekreft i 1961. De bodde delvis i New York og forholdet gav Williams fotfeste en tid da han produserte sine mest bestående og fremgangsrike verk. Merlo gav støtte under Williams' depresjoner og mot redselen å bli sinnssyk som søsteren. Etter Merlos død sank Williams ned i en årelang depresjon og et alkoholmisbruk.