Desiderius var offiser i kongens styrker med tittelen , en tittel som tilsvarte den frankiske tittelen . Kong Aistulf utnevnte ham til hertug av Istria og Toscana etter at han ble konge i 749, og Desiderius ble etter kongens eget ønske ny konge da Aistulf døde i 756. Aistulfs forgjenger Rachis som ble avsatt i 749 og som ble tvunget i eksil i Monte Cassino-klosteret, prøvde å gjenvinne makten, men Desiderius slo ned hans opprørsforsøk med hjelp av pave Stefan II. Paven og kirkestaten var på denne tiden blitt en stor maktfaktor i Italia etter at frankerne under ledelse av Pipin den yngre hadde slått langobardene og Aistulf militært i 756 rett før Aistulf døde. Pipin erobret store områder fra langobardene, blant annet territoriet til Eksarkatet Ravenna, som han overlot til pavestaten. Han fjernet også samtidig innflytelsen fra Østromerriket som eksarkatet var underlagt. Desiderius lovte å la pavestaten få tilbake herredømmet over flere byer til gjengjeld for pavens hjelp. Dette ble ikke gjennomført fordi Stefan II’s etterfølger Stefan III motsatte seg giftermål mellom frankernes Karl den store og Desiderius’ datter.