For pengene begynte etter hvert å strømme inn, og allerede i 1925 startet han et lite sykehus i et nedlagt kloster i San Giovanni Rotondo. Dette sykehus var i drift til 1938, og planlegging av et større sykehus var da i gang med delvis finansiering med private donasjoner fra USA. Disse planene ble stoppet av andre verdenskrig, men i 1947 startet byggearbeidene for det nye sykehuset, også denne gang finansiert av private donasjoner. Pave Pius XII løste ham fra fattigdomsløftet slik at gavene kunne mottas og kanaliseres inn i byggeprosjektet. Den italienske venstresiden harselerte over «den rikeste munken i verden», men i 1956 kunne sykehuset («Hjemmet for de lidendes tilflukt») åpnes. Det har siden blitt utvidet flere ganger, og er nå et moderne og velrenommert sykehus tilknyttet det offentlige helsevesen med mer enn 1 200 senger og 2 500 ansatte. Sykehuset er fortsatt i kirkens eie, da Padre Pio testamenterte det til paven før sin død.