Etter Atahualpas død marsjerte spanjolene videre mot Cuzco. Der tok Huascars fetter Manco imot spanjolene som venner, ettersom de hadde fjernet Atahualpa fra makten. Pizarro lot Manco utnevne til ny inka under navnet Manco Inka Yupanqui. Men den nye inka var under spanjolenes kontroll, og ble behandlet som en fange. Det første spanjolene også gjorde etter å ha entret Cuzco var å plyndre byen for sine rikdommer. Etter et års tid lyktes det inkaen å flykte fra sine voktere, og samlet en stor hær som etter kort tid omringet Cuzco og beleiret byen i flere måneder. Men selv om hele byen ble brent ned med brannpiler, lyktes det dem ikke å kue spanjolene, og en spansk unsetningsekspedisjon drev inkaene til slutt på flukt i 1535. Manco Inka etablerte deretter en ny hovedstad (Vilcabamba) høyere opp i Andesfjellene og fortsatte motstandskampen. Pizarro trakk seg ned fra den ødelagte byen Cuzco og etablerte en ny koloni nærmere kysten som han kalte Ciudad de los Reyes, og som senere ble kjent under navnet Lima.