Like viktig var slutten på stabilitet og fred med en rekke utenlandske invasjoner av Italia, kjent som «de italienske kriger», som skulle fortsette i flere tiår, Invasjonene begynte i 1494 med franske tropper som herjet over det meste av Nord-Italia og gjorde slutt på uavhengigheten til mange av bystatene. Den største katastrofen skjedde den 6. mai 1527 da spanske og tyske soldater herjet og plyndret Roma. Det betydde også slutten på pavedømmet som den største beskytter av renessansekunst og arkitektur.