Fra 1490-tallet hadde usbekeren Muhammad Shaybani samlet en rekke usbekiske stammer under sin ledelse og gjorde framstøt mot de splittede timuriderikene. I 1501 erobret usbekene Transoxiana fra Abu Sa'ids sønnesønn Zahir-ud-din Muhammad Babur, og de truet nå Khorasan-provinsen. På tross av Baburs oppfordringer gjorde Husayn ingen forsøk på å gå imot dem, muligens på grunn av sin høye alder og en sykdomslidelse. Usbekene gjorde flere raid inn på Husayns område, og i 1506 samlet Husayn en hær for å gå imot dem. Han døde imidlertid i starten av felttoget. Det kom til strid mellom hans to sønner Badi' al-Zaman Mirza og Muzaffer Hussain Mirza om hvem som skulle overta. Babur, som hadde samlet sine styrker for å støtte Husayn, innså at provinsen ikke kunne forsvares med de indre stridighetene, og han trakk seg tilbake. Året etter inntok usbekene Khorasan og området ble innlemmet i det nyopprettede usbekiske Bukhara-khanatet. Timuridenes rike opphørte endelig å eksistere etter at usbekene tok kontroll over hele deres område i 1510. Badi' al-Zaman Mirza regnes som hersker i Khorasan fram til 1507. Han døde i eksil i Konstantinopel i 1514.