I historiens gang har Koufonisia opplevd den samme skjebne som de øvrige øyene i Kykladene. Etter bysantinsk tid ble øy dominert av republikken Venezia og Det osmanske rike som for det meste av 1600-tallet kjempet om herredømmet over Egeerhavet. Beboerne på Koufonisia allierte seg ofte med grekere på Peloponnes eller med pirater, sistnevnte benyttet kanalen mellom Pano og Kato Koufonisi som et trygt ly. Den osmanske herredømmet varte fram til den greske uavhengighetskrigen, og øya ble sammen med de andre kykladiske øyene en del av den uavhengige greske staten i 1830.