Frem til 1520 blomstret byen og var den nest største byen i dagens Nederland etter Utrecht. Den ble også et kultursenter og renessansemaleren Hieronymus Bosch var blant annet født her. I tillegg fikk mange komponister, som Jheronimus Clibano, opplæring i byens domkirke. Reformasjonen og stridene dette førte med seg endret snart vilkårene for byen. Den ble et selvstendig bispedømme og under åttiårskrigen valgte den Habsburgs side. Kalvinistene prøvde seg på et kupp, men ble hindret. Byen ble flere ganger omleiret av fyrst Maurice av Orange, stattholder av Holland, for De forente Nederlandene. På grunn av de omliggende myrområdene viste det seg svært vanskelig å ta byen, men den ble til slutt erobret av Frederik Hendrik av Orange i 1629 da han brukte vindmøller til å pumpe bort vannet rundt byen. Etter en tre måneder lang beleiring måtte byen overgi seg. I 1672 klarte byen å stå imot hæren til Ludvig XIV av Frankrike. I 1794 gikk franskmennene til angrep på byen igjen og tok den til slutt etter harde kamper. Byen ble deretter en del av Den bataviske republikk.