Følgene av The Great War er enorme. Nær hundre år etter har sivilisasjonen slik vi kjenner den kollapset, mens spredte bosetninger såvidt evner å overleve i ødemarken. I tillegg lever et fåtall mennesker i tilfluktshvelv under bakken, bygd før krigens utbrudd. Ett av disse, Hvelv 13 sør i California, er hjemmet til spillets protagonist. Det er her handlingen i begynner i 2161, 84 år etter The Great War.