Mitropoulos sitt amerikanske debut kom i 1936 sammen med Boston Symphony Orchestra. Han bosatte seg senere i landet og ble en fullverdig amerikansk statsborger i 1946. Mellom 1937 og 1949 tjenestegjorde han som rektor og dirigent i Minneapolis Symphony Orchestra (nå kjent som Minnesota Orchestra). I 1949 startet Mitropoulos sin assosiasjon med New York Philharmonic noe som toppet hans karriere innen orkesterverker.