I 1748 giftet han seg med den italienske modellen Margarita Quazzi med hvilken han fikk tyve barn. Året etter ble han utvalgt til Fredrik August IIs første maler, men tilbragte enda mer tid i Roma og avsa seg sin protestantiske tro. Vatikanet utvalgte ham til leder for deres kunstnerskole i 1754, og der ble han, til tross for at han i noen tilfeller adlød når Karl III av Spania forlangte at han skulle komme til Madrid. I Madrid utførte Mengs noen av sine beste verker. Da han så reiste tilbake til Roma i 1777 var han helt ruinert, og døde under vanskelige forhold i 1779.