Penn har også hatt gjesteopptredener i komiserier som og . Han er politisk engasjert, og har besøkt Venezuelas president Hugo Chávez og Cubas regjering for å diskutere politikk. Penn er kjent for sitt humanistiske arbeid etter orkanen Katrina og jordskjelvet på Haiti. Han var gift med artisten Madonna fra 1985 til 1989.