Sykehuset åpnet med 12 senger i 1855. På den tiden hadde byen 460 000 innbyggere og over 10 500 dødsfall, svært mange av disse var barn. En lege, Francis West Lewis, som hadde vært i London og sett Great Ormond Street Hospital, som var grunnlagt i 1852, tok ideen med seg hjem og grunnla det første barnesykehus i Nord-Amerika. I 1866 flyttet sykehuset til større lokaler og fikk 35 senger. Etter 50 år bygget man et nytt sykehus ved siden av det gamle i 1916. Dette var i bruk til 1974, da man flyttet til en helt ny bygning hvor sykehuset fremdeles holder til.