Ved utgangen av 620-årene hadde det lyktes Muhammed å forene de nomadiske stammene på Den arabiske halvøya, som til denne tid hadde vært for splittet til å framstå som en militær trussel hverken for romerne eller perserne. Når de nå var forent i islam utgjorde de en av de mektigste statene i regionen. I slaget ved Mu'tah i 629 møtte muslimene for første gang bysantinerne på slagmarken, etter at arabernes ambassadør var blitt drept av den bysantinske guvernøren. Den lille muslimske styrken ble slått tilbake, men araberne klarte i de følgende år å gjøre innhogg i Syria og Palestina. I slaget ved Jarmuk i 636 led bysantinerne et stort nederlag og ved Herakleios' død i 641 var store deler av Levanten og Egypt tapt.