Fra 1995 til 1999 hadde Wayans en hovedrolle i situasjonskomedien sammen med broren Shawn Wayans. Selv om han for det meste spiller i komedier så fikk han betydelig kritikker for sin dramatiske rolle i filmen Requiem for a Dream. Han var også med-produsert i de to første filmene av Scary Movie-serien, der han og broren Shawn ble kreditert som manus-forfattere og med-stjerner. Han ble kraftig kritisert for sin opptreden i filmen fra 2000 på grunn av sine rolle som den inkompetente Rogue.