Letterman har hatt mange gjester gjennom årene, og etter hvert er det noen som har pekt seg ut til å være favorittgjester. Blant de som regnes som favorittgjester er: Steve Martin, Billy Crystal, Tom Hanks, Bruce Willis, Regis «Lee» Philbin, Bill Murray, Amy Sedaris, Julia Roberts, Martin Short, Jack Hanna, Tom Brokaw, Drew Barrymore, Robin Williams, Charles Grodin, og Lettermans favorittband Foo Fighters.