Ett år etter hendelsene i den første filmen, er Jack Sparrow på jakt etter Dead Man's Chest, som inneholder hjertet til kaptein Davy Jones. Sparrow gjorde tidligere en avtale med Jones, for å heve den sunkne Black Pearl og gjøre Sparrow til kaptein i tretten år. Nå er denne gjelden forfalt, og Sparrow må enten tjene hundre år om bord på «Den flygende hollender», eller bli dratt til Davy Jones's Locker av Kraken. Hvis han kan finne kiste hans, kan Sparrow frigjøre sin egen sjel og kontrollere både Davy Jones og alle verdenshavene. I tillegg har Sparrow problemer på grunn av Lord Cutler Beckett, fra Det britiske ostindiske kompani. Beckett ønsker også å få tak i kisten til Davy Jones, og tvinger Will Turner til å lete etter Sparrow og hans magiske kompass.