Truman tiltrådte embetet med et rykte som «senatoren fra Pendergast». Han lot Pendergast få komme med avgjørende innspill i politiske saker, men sørget for å stemme i tråd med sin personlige overbevisning. Truman forsvarte senere denne praksisen med å si, at ved å ofre litt, sikret han mye. I sin første periode i Senatet – under den store depresjonen – advarte Truman mot at grådige forretningsfolk, spekulanter på Wall Street og andre pengesterke interessegrupper kunne få for stor innflytelse i nasjonale spørsmål. Han ble for det meste oversett av president Roosevelt, som ikke tok ham alvorlig på denne tiden, og hadde vanskelig for å få sekretariatet i Det hvite hus til å svare på sine henvendelser.