Grodin scenedebuterte i 1962 i Broadway-oppsetningen . Han TV-debuterte samme år i serien og hadde sin filmdebut to år etter i filmen . Han var de første årene av sin karriere mest engasjert i TV-produksjoner og hadde i løpet av 1960-tallet en rekke gjesteopptredener i diverse krim- og dramaserier. Den første filmrollen han ble lagt merke til var som den unge dr. Hill i grøsseren fra 1968. Han hadde deretter en birolle i filmsatiren , fra 1970, før han i 1972 fikk hovedrollen i den romantiske komedien . Utover 1970-tallet hadde han sentrale roller i filmer som (1976), (1978) og krimkomedien (1979). I denne perioden hadde han også flere sceneopptredener på Broadway. I 1980-årene medvirket han i filmkomedier som (sammen med Chevy Chase og Goldie Hawn), (1984) og actionkomedien (1988, med Robert de Niro). Etter 1980-årene var hans filmkarriere beskjeden, men en kan nevne hans rolle i familiefilmen (1992) og dens oppfølger, (1993). I 1994 hadde han hovedrollen i familiekomedien , som skulle bli hans siste filmrolle på over 10 år – inntil han i 2006 medvirket i den romantiske komedien fra 2006. Hans siste filmrolle var (2017).