Dr. Cox og hans kone Jordan får vite at skilsmissen deres ikke var endelig, men dette er ikke nødvendigvis bare gode nyheter for dem. Elliot er fremdeles sint på J.D. fordi han knuste hjertet hennes, og situasjonen blir verre når hun begynner et forhold med broren til J.D. Samtidig er J.D. opptatt med en ny, og veldig attraktiv, psykiater, Dr. Molly Clock som nylig har ankommet Sacred Heart Hospital. Sesong fem starter med at J.D. bor på hotell, og har problemer med å finne en ny passende leilighet. Samtidig har Elliot funnet seg ny jobb ved et annet sykehus. Turk og Carla forsøker å få en baby sammen, til tross for at Turk fremdeles tviler på om dette er en god ide. Nye praktikanter kommer også til Sacred Heart, blant dem Keith Dudemeister, som snart blir Elliots nye kjæreste. J.D. oppdager helt mot slutten av sesongen at hans tidligere kjæreste, Dr. Kim Briggs, er gravid med barnet deres.