Harkin var kandidat til Det demokratiske partis presidentnominasjon i 1992. Han var en tidlig favoritt og vant det første primærvalget i sin hjemstat Iowa. I det neste primærvalget, som ble avviklet i New Hampshire, gikk det dårligere. Bill Clinton, som tok en sterk andreplass, fikk medieoppmerksomheten. Etter dette imploderte valgkampanjen, og Harkin trakk seg som kandidat og støttet Clinton, etter å ha vunnet bare Iowa, Idaho og Minnesota. Harkin ble ofte nevnt som mulig visepresidentkandidat for Al Gore i 2000, men Gore valgte til slutt senator Joe Lieberman fra Connecticut.