Det første store steget for å åpne silkeveien mellom øst og vest kom med ekspansjonen til Aleksander den store dypt inn i Sentral-Asia, så langt som Ferghana ved grensen av dagens Xīnjiāng-region i Kina, hvor han i 329 fvt. grunnla en gresk bosetning i byen Aleksandria Eschate, «Aleksandria lengst borte», Khujand (også kalt Khozdent eller Khojent, tidligere Leninabad) i Tadsjikistan. Grekerne forble i Sentral-Asia i de neste tre århundrene, først gjennom administrasjonen til seleukidene, og så med etableringen av det gresk-baktriske kongedømme i Baktria. De fortsatte å ekspandere østover, særlig under Euthydemus (230–200 fvt.) som utvidet sin kontroll til Sogdiana, nådde og gikk forbi byen Aleksandria Eschate. Det er indikasjoner på at han kan ha ledet ekspedisjoner så langt øst som Kashgar i kinesisk Turkestan, som førte til de første kjente kontaktene mellom Kina og Vesten rundt 200 fvt.. Den greske historikeren Strabon skrive at «».