Karlsruhe er med en gjennomsnittstemperatur på 10,9 °C en av de varmeste byene i Tyskland. Den beskyttede plasseringen i Oberrheindalen gjør ofte Karlsruhe trykkende varm med høy luftfuktighet om sommeren. Vinteren er mild. Over tid har byen hatt 17,1 dager i året hvor temperaturen ikke stiger over frysepunktet.