Ved å følge politikken til forgjengere fortsatte Frans I de italienske kriger. Da Karl V etterfulgte på tronen av de burgundiske Nederlandene, den spanske tronen, og hans påfølgende valg som tysk-romersk keiser, betydde det at Frankrike geografisk ble omringet av habsburgernes monarki. Frans I søkte støtte hos Henrik VIII av England i gullbrokadeleiren, men da det ikke var vellykket, opprettet han en allianse med Det osmanske riket i øst ved den muslimske sultan Suleiman, et kontroversielt valg av en kristen fyrste på denne tiden.