I 1561 tok han Isla Margarita og undertrykte brutalt enhver opposisjon mot sitt styre, og drepte mange uskyldige mennesker. Da han krysset over til fastlandet i et forsøk på å ta Panama kom hans åpne opprør mot den spanske kronen til en ende. Han ble omringet ved Barquisimeto i Venezuela, hvor han drepte sin egen datter, Elvira, «for at en som jeg elsket så mye ikke skulle havne til sengs med udannede folk». Han drepte også flere av sine egne folk som ville fange han. Han ble til slutt fanget og skutt, og Aguirres lik ble delt opp og sendt til forskjellige byer over hele Venezuela.