Mashal ble født i Silwad, en landsby nord for Ramallah. Han flyttet til Jordan i 1967 og studerte ved universitetet i Kuwait. Etter seksdagerskrigen i 1967 og den påfølgende israelske okkupasjonen av Vestbredden, flyttet familien hans til Kuwait, hovedsakelig av økonomiske årsaker. Da Hamas ble utvist og lederskapet forbudt fra Jordan i august 1999, bodde Mashal hovedsakelig i Qatar, før han i 2001 flyttet til den syriske hovedstaden Damaskus. Mashal sluttet seg til Det muslimske brorskap i 1971. Han var en høylytt kritiker av den palestinske lederen Yasir Arafat.