Da Barbara var 16 år traff hun George H.W. Bush, og de to forlovet seg ett og et halvt år senere, rett før George dro avsted for å tjenestegjøre som pilot i andre verdenskrig. Da han kom tilbake på permisjon hadde Barbara Pierce oppgitt studiene sine ved Smith College i Northampton i Massachusetts. To uker senere, 6. januar 1945, ble de to gift.