Sirleaf flyttet først til Washington, D.C. for å arbeide for Verdensbanken før hun i 1981 flyttet til Nairobi for å bli visepresident for det afrikanske regionale kontoret til Citibank. Hun sluttet i Citibank i 1985 etter å ha deltatt i valget i Liberia i 1985 og begynte i Equator Bank, en avdeling av HSBC. I 1992 ble Sirleaf utnevnt til assisterende administrator. Deretter ble hun direktør for FNs utviklingsprograms regionale byrå for Afrika, der hun sa opp i 1997 for å stille som presidentkandidat i Liberia mot Charles Taylor. Hun oppnådde imidlertid bare i underkant av ti prosent av stemmene. Senere har Sirleaf innrømmet at hun til tider støttet Taylor og hans opprør mot Doe.