Undertittelen er en referanse til den berømte oppdageren Francis Drake. I spillet tar man rollen som Nathan Drake, en skattejeger som er på jakt etter Francis Drakes fiktive skatt. Nathan hevder selv at han er en etterkommer av Francis Drake, selv om historien sier at han døde barnløs. Han arvet en ring, som tilhørte Francis Drake. Ringen som angivelig var fra dagen etter Francis død pekte ut et sted utenfor Panama hvor en kiste var skjult på havbunnen. For å få ekspedisjonen finansiert kontaktet han Elena Fisher, og de to ble enige om at hennes TV-program skulle dekke kostnadene mot at hun fikk dokumentere det.