Den 23. november 2010 signerte Clayton en 1-årig kontrakt med New York Giants etter at Giants' mottakere Steve Smith, Hakeem Nicks og Ramses Barden ble skadet. Clayton ble da også gjenforent med quarterbacken Eli Manning, som han hadde delt rom med under NFL Combine i 2004. Den 3. september 2011 ble Clayton kuttet av Giants.