I 1997 forsøkte han seg i rikspolitikken, men klarte ikke å bli innvalgt i parlamentet. Han ble i 1999 utnevnt til sjef for Kenya Tourism Board av president Daniel arap Moi og ble i 2001 kommunalminister. I 2002 stilte han til presidentvalg for partiet Kenyas afrikanske nasjonale union (KANU), men tapte for Mwai Kibaki. Han var deretter opposisjonsleder og vant partilederskapet i KANU i 2005. Kenyatta støttet Kibaki ved presidentvalget i 2007 og ble året etter igjen kommunalminister, for så å bli visestatsminister og handelsminister.