I perioden 100-600 e.Kr. blomstret storbyen Teotihuacán i området rett nord for Mexico by. Innbyggertallet i Teotihuacán er anslått til 200 000, og den var dermed en av verdens største byer. I sin storhetstid på 500-600-tallet kontrollerte Teotihuacán store deler av Mesoamerika. Vi kjenner i dag ikke til den etniske tilhørigheten til innbyggerne, men mye taler for at ulike etniske grupper bodde i byen. Rundt år 750 ble imidlertid Teotihuacán plyndret av chichimekere («barbarer») fra nord, muligens etter intern strid i byen. Årsakene til Teotihuacáns sammenbrudd er gjenstand for diskusjon, en av de framherskende teoriene er at press på ressursene skapte erosjon. Dette førte til matmangel, og da vendte byens befolkning seg mot herskerne som ikke kunne beskytte dem mot gudenes vrede.