De siste årene av livet var han plaget av svekket helse. Det er i dag uenighet om de symptomene han hadde tilsa at han led av Parkinsons sykdom eller en annen motorisk lidelse kalt amyotrofisk lateralsklerose (ALS), men det er sikkert at han i tillegg til dette hadde lungeproblemer på grunn av sin røyking, og dessuten hjerteproblemer. Da Mao ikke lenger kunne svømme, ble hans innendørs svømmebasseng i Zhongnanhai omgjort til en stor mottakelseshall.