Ved republikanernes landsmøte i 1940 var ikke Willkie ansett som noen stor kandidat for presidentvervet, da særlig grunnet manglende politisk erfaring, men også det faktum at han var tidligere demokrat, og at han støttet mye av President Roosevelts reformprogram New Deal. Han hadde imidlertid viktige støttespillere innen flere store aviser, og ble, etterhvert som avstemningen om partiets presidentkandidat pågikk, en større og større trussel mot etablerte navn som Thomas E. Dewey, Robert Taft og Arthur H. Vandenberg. Avstemningene var svært jevne, og det måtte stadig nye avstemninger til (med færre og færre kandidater) til for å finne en vinner. Fra og med den fjerde avstemningen ledet Willkie over Taft, og ved den sjette avstemningen vant Willkie. Charles L. McNary ble valgt til visepresidentkandidat, og senere akseptert av Willkie, selv om McNary hadde ledet en svertekampanje mot Willkie under landsmøtet, kalt «». Wilkie markerte seg med interesse for internasjonal politikk og mente at USA hadde en sentral interesse i fortsettelsen av den engelske, franske og norske samfunnsformen.