Anlegget ble påbegynt i 1514 med Antonio Sangallo d.y. som arkitekt og kardinal Alessandro Farnese som byggherre. Da Alessandro Farnese i 1534 ble valgt til pave (Paul III), engasjerte han Michelangelo til å bygge ut anlegget videre. Michelangelo anvendte strenge geometriske prinsipper – framfor alt det gylne snitt – for å få et anlegg med harmoniske proporsjoner. Fasadehøyden på palasset forholder seg til bredden på torget som 2:3 (32:48 m). Det samme forholdet er det mellom lengde og bredde på torget. Det sies at Michelangelo lot oppføre en trekulisse i full størrelse på stedet for å prøve ut virkningen.