Manuel ble konge etter hans fetter og svoger Johan II døde i 1495 uten mannlige arvinger, men hadde allerede utnevnt Manuel som sin etterfølger. Hans navn er knyttet til en periode i Portugals historie preget av store prestasjoner både innen politiske affærer og i kunstartene, hovedsakelig grunnet hva kong Johan II hadde startet. Til tross for landets relative lille størrelse og befolkning sammenlignet med andre, større europeiske nasjoner, var Portugal i stand til å bygge et oversjøisk verdensrike av enorme proporsjoner og med en global dimensjon under Manuels styre.