Byen ble grunnlagt av romerne 43 f. Kr. og fikk det keltiske navnet Den ble hovedstad for den romerske provinsen . To romerske keisere ble født i Lyon, Claudius og Caracalla. Viktige minnesmerker fra romertiden er det romerske teateret i Fourvièreåsen, bygd i to faser: 15 f.Kr. og på 200-tallet, med plass til 10 000; og det mindre Odeonteateret i nærheten, med 3 000 plasser. Musée gallo-romain de Fourvière ligger i nærheten av teatrene. Museets nye bygning åpnet i 1975. Amphithéâtre des Trois Gaules ble trolig bygd i år 19, og hadde både kultiske og politiske funksjoner.