Morgenthau hadde innledningsvis avslått posisjonen som ambassadør, men etter en reise til Europa og til Det hellige land, og med oppmuntring fra sin pro-sionistiske venn, rabbineren Stephen Wise, ombestemte han seg og aksepterte Wilsons tilbud. Han ble utpekt til amerikansk ambassadør til Det osmanske rike i 1913 og fungerte i denne posisjonen fram til 1916.