I 1587 ankom Fr. Diego Samaniego og Fr. Diego Martínez som de første jesuitter til Santa Cruz de la Sierra, sør for det som senere ble San José de Chiquitos. Byen ble, som en følge av en konflikt med de innfødte, flyttet 250 km vestover i 1592 til dagens plassering. Restene av den opprinnelige byen er en del av det arkeologiske stedet . Jesuittene startet ikke sitt misjonsarbeid i dalførene nordøst for Cordillera før på 1600-tallet. De to sentrale områdene de var aktive i var Moxos i regionen Beni, og Chiquitanía i regionen Santa Cruz de la Sierra. I 1682 grunnla Fr. Cipriano Barace den første jesuittreduksjonen i Moxos, lokalisert i Loreto.