Senfl gjennomførte en reise til Italia mellom 1508 and 1510, og returnerte deretter til hoffkapellet. Etter Isaacs død i 1517 utnevnte keiser Maxmimilian Senfl til hoffkomponist, men Maxmimilian døde allerede i 1519 og den nye keiseren, Karl V, avskjediget størstedelen av Maximilians musikere. Karl nektet å utbetale stipendet Senfl var blitt lovet når keiseren døde, og han sto nå uten arbeid og inntekt.