Segesta var jevnlig i konflikt med byen Selinos (dagens Selinunt) som antagelig forsøkte å sikre seg en havn til Tyrrenhavet. De første sammenstøttene var i årene 580-576 f.Kr. og på nytt igjen i 454 f.Kr., men senere konflikter fikk følger for hele Sicilia. I 415 f.Kr. ba Segesta greske Athen om hjelp mot Selinos, og Athen sendte ut en flåtestyrke, Den sicilianske ekspedisjon, til Sicilia, fra 415- til 413 f.Kr., midt under Peloponneskrigen. Etter en umiddelbar suksess, gikk ekspedisjonen til å bli en absolutt katastrofe for de athenske styrkene ved at athenerne ble nesten fullstendig massakrert. Senere ba Segesta isteden Kartago for hjelp, noe som førte til bortimot total ødeleggelse av byen Selinos av kartagerne. Segesta forble en alliert av Kartago, ble beleiret av Dionysios I av Syrakus i 397 f.Kr., og byen ble ødelagt av Agathokles av Syrakus i 307 f.Kr., men den kom seg siden opp igjen.