Waterson debuterte profesjonelt som skuespiller i 1965, og har siden den gang medvirket i til sammen over åtti filmer og TV-produksjoner i løpet av sine 45 år lange karriere innen dette yrket. I januar 2010 ble han tildelt en stjerne på Hollywood Walk of Fame. Waterston lånte bort sin stemme til den animerte TV-serien , der han spilte karakteren doktor Kaplan, som var psykiateren som Brian Griffin konsulterte i sin midtlivskrise i episoden «Brian in Love».