George Clooney gjorde sin skuespillerdebut på TV i 1978, men fikk ikke sitt store gjennombrudd før han spilte rollen som dr. Douglas Ross på den langvarige dramaserien fra 1994 til 1999. Mens han arbeidet på denne TV-serien fikk han en rekke ledende roller i filmer som (1997) og (1998). I 2001 kom hans største kommersielle suksess, , den første filmen i en lønnsom filmtrilogi.