Mdinas historie går minst tilbake til fønikerne på rundt 700-tallet f.Kr., men etter punerkrigene på midten av 200-tallet f.Kr. overtok romerne øya som de kalte for Melita, opprinnelsen til dagens navn Malta. Hovedstaden ble også kalt for Melita, dagens Mdina. I Rabat er det fortsatt levninger av romersk tilstedeværelse, blant annet katakomber fra tidlige kristne. I år 60 e.Kr. skal apostelen Paulus ha lidd skipbrudd ved kysten og bodd i Mdina for en tid. Katedralen i Mdina er dedikert ham. Etter bysantinsk overherredømme, ble Malta invadert av arabere som reduserte byens festning i størrelse. De nye murene ble kalt for , arabisk for «befestet by», hvilket har bidratt til dagens navn Mdina.