Flere tema veves inn i verkets intrikate, episodiske struktur. Hovedmotivet er imidlertid paladinen Orlandos ubesvarte kjærlighet til den hedenske prinsesse Angelika, en situasjon som fører Orlando inn i den galskapen som beskrives i tittelen. Heretter kommer kjærligheten mellom den kristne heltinnen Bradamante og den hedenske Ruggiero, figurer som skal være stamfedre til forfatterens beskyttere: d'Este-familien i Ferrara.