Han lanserte seg også som NPPs kandidat til presidentvalget i 2016, og partiet nominerte ham med 94,35% av stemmene. Han fokuserte på økonomi i sin valgkampanje, og lovte å stabilisere valutaen og redusere arbeidsledigheten. Presidentvalget i 2016 ble vunnet av Akufo-Addo med 53,83% av stemmene mot John Mahamas 44,4%. Ved valget 7. desember 2020 vant Akufo-Addu med 51,6% av stemmene mens motkandidaten som også denne gang var John Dramani Mahama fikk 47,4% av stemmene.