Vinteren 1939–40 deltok han i den finske vinterkrigen, og etter det tyske angrepet mot Norge i 1940 ble han sanitetssjef for de norske styrkene. Etter kapitulasjonen ble han leder i Nasjonalhjelpen, og med i en gruppe ledet av major Olaf Helset som samlet de forskjellige motstandsgruppene under en felles ledelse i det som skulle bli Milorg. Han ble med i Milorgs ledelse – «Rådet» – i juni 1941 og flyktet i oktober sammen med Jakob Schive over til Storbritannia. Her fikk de i oppgave å forbedre forholdet mellom Milorg og London-regjeringen og SOE. Holst bidrog med å avklare misforståelser mellom regjeringen og «Rådet» slik at Milorg ble godkjent av regjeringen 20. november 1941. Fra november 1941 var han sjef for Forsvarets sanitet i Storbritannia.