Monroe ble valgt til Virginia House of Delegates i 1782 og tjente ved konføderasjonskongressen 1783–1786. Som ung politiker, sluttet han seg til antiføderalistene i Virginia-konvensjonen som ratifiserte grunnloven. Han ble valgt i 1790 til senator som forkjemper for Jeffersons politikk. Han var ambassadør i Frankrike 1794–96 og hadde sterke sympatier for den franske sak. Senere hjalp han til med forhandlingene om Louisianakjøpet sammen med Robert R. Livingston under ledelse av Thomas Jefferson. Fra 1799 til 1802 var han guvernør i Virginia og ble på nytt ambassadør i Frankrike i 1803 før han ble ambassadør i Storbritannia fra 1803 til 1807. Han fikk tre valgmannsstemmer i visepresidentvalget i 1808. Han vendte så tilbake til delegatsforsamlingen i Virginia og ble valgt til nye perioder som guvernør fra 1811 til 1814 og fra 1815 til 1817. Krigsminister var han fra 1814 til 1815.