Før spanjolene nådde Zacatecas, bodde zacateco-folket her. De tilhørte chichimecas-folkene (et aztekisk ord som betyr barbar) som levde som jegere og samlere nord for de mer utviklede jordbrukskulturene i det sentrale Mexico. I 1546 ble imidlertid sølv oppdaget, ifølge legenden gav en indianer en bit sølv til en spanjol, og dermed var det hele i gang. Urfolket ble tvunget til å arbeide hardt under slavelignende tilstander, mens sølvbaroner opparbeidet seg enorme rikdommer. Urfolk kom også fra sør for å arbeide i gruvene. Tidlig på 1700-tallet leverte Zacatecas 20% av alt sølv i Mexico. Zacatecas var også en viktig base for misjonsvirksomhet mot nord, helt til sørvestre USA.