San Franciscos historiske sentrum ligger i den nordøstlige kvadranten av byen, forankret i Market Street og vannkanten. Det er her Financial District ligger, med Union Square rett i nærheten, som er det fremste shopping- og hotellområdet i byen. Kabelsporvogner tar passasjerer til toppen av Nob Hill, som tidligere var hjem til byens industrimagnater, og ned til vannkanten med turistattraksjoner som Fisherman's Wharf og Pier 39 hvor mange restauranter serverer fersk krabbe fra en fortsatt aktiv fiskeindustri. I denne kvadranten ligger også Russian Hill, et boligområde med den berømte hårnålsgaten Lombard Street; North Beach, byens «lille Italia» og det tidligere samlingsområdet for Beat-generasjonen; og Telegraph Hill, hvor Coit Tower ligger. Mellom Russian Hill og North Beach ligger San Franciscos Chinatown, som er den eldste slike i Nord-Amerika. South of Market, som tidligere var San Franciscos industrikjerne, har blitt endret mye etter at baseballarenaen AT&T Park kom, og et stort antall gründerbedrifter flyttet inn. Nye skyskrapere og boligblokker finnes spredt i hele området. Videre utvikling skjer like sør i Mission Bay, en tidligere jernbaneterminal som nå blant annet huser University of California, San Franciscos andre campus.