I 1324 stanset Johannes II den angevinske lederen Johannes, herskeren i blant annet Kongeriket Albania, ved Kefallinia da han var på vei mot bysantinerne på Peloponnes og han avsatte Johannes Orsini som hersker i Kefallinia og overtok makten der selv. Da han mistet støtten fra sitt eget familiedynasti måtte han slutte fred med keiser Andronikos II Palaiologos i Konstantinopel og fikk kontroll over Epirus mot å anerkjenne bysantinsk suverenitet. Han giftet seg med Anna Palaiologina som tilhørte Komnenos Dukas-dynastiet, en gren av den bysantinske keiserfamilien. I likhet med broren Nikolas tilhørte Johannes II den ortodokse kirken og ble tildelt tittelen despot av den bysantinske keiseren.