Han ble født i Praha som sønn av den velstående hanskefabrikanten Rudolf Werfel og hans hustru Albine, født Kussi. Familien var av den tysk-bøhmiske jødedom. Han hadde en tsjekkisk barnepike, gikk på privat folkeskole drevet av piaristene og fikk på den måte og fra den alment barokke romersk-katolske religiøsitet sterke og varige inntrykk: Han skulle senere si «Ich bin ein Katholik mit jüdischem Gehirn» (Jeg er katolikk med jødisk hjerne).