Spano ble spilt av Elizabeth Berkley, og er seriens allvitende feministiske korsfarer. Hun blir ofte sett mens hun forsvarer en mengde forskjellige saker (gjerne av feministisk opprinnelse), mens hun opprettholder posisjonen som elevrådsleder og en av de smarteste elevene i klassen. I likhet med Lisa og Screech er hun barndomsvenn med «Zack», og han klatrer ofte inn på rommet hennes via et tre utenfor vinduet. Fra sesong to og utover er hun forelsket i «Slater», som er uenig med henne i hennes feministiske syn. Jesses foreldre er skilt, og hun har en stebror som heter Eric og er fra New York.