Etter skilsmissen med Jennifer Aniston begynte Pitt å date Angelina Jolie. De reiste sammen til Etiopia i juli 2005 for å hente hennes adoptivdatter, Zahara fra et barnehjem. I slutten av 2005, var Pitt med Jolie to ganger til Pakistan i hennes funksjon som ambassadør for UNHCR for å støtte jordskjelvofre. 2. desember 2005 søkte Pitt om å adoptere Jolies to barn, sønnen Maddox og datteren Zahara og å få barnas etternavn lovlig endret til Jolie-Pitt. 19. januar 2006 godkjente en dommer i Santa Monica i California navnbyttet. Jolie fødte parets første biologiske barn, en datter kalt Shiloh Nouvel Jolie-Pitt, i Cottage Medi-Clinic Hospital i Swakopmund, Namibia. Shiloh ble født med keisersnitt. Pitt klippet barnets navlestreng og bekreftet at deres nyfødte datter skulle ha namibisk pass. Jolie bestemte seg for å tilby det første bildet av Shiloh via Getty Images fremfor at paparazziar skulle ta bilder. Magasinet betalte mer enn 4,1 millioner dollar for rettighetene for Nord-Amerika, mens det britiske magasinet fikk de internasjonale rettighetene for omkring 3,5 millioner dollar. Samlet ble det betalt 10 millioner dollar verden over for rettighetene, og dette er det dyreste kjendisbildet i verden. Rykter sier at inntektene er donert til en uoppgitt, veldedig formål av Jolie og Pitt.