Ved starten av 2022–23 Premier League-sesongen byttet han trøyenummer fra 75 til 49. Den 4. oktober scoret han et sent vinnermål for Uniteds U21 mot i 2022–23 EFL Trophy. Garnacho fikk sin første seniorstart for United den 27. oktober, i en 3-0 seier over moldoviske i UEFA Europa League, og ble deretter rost av manager Erik ten Hag for forbedringen de siste ukene, og sa at han tidligere hadde vært misfornøyd, men nå var fornøyd med Garnachos forbedrede holdning og utholdenhet. Den 3. november scoret han sitt første senior mål i en Europa League-kamp mot Real Sociedad. Garnacho scoret sitt første mål i Premier League den 13. november, en skadetidsvinner mot . Den 14. januar 2023 i Manchester-derbyet, la Garnacho opp Marcus Rashfords vinnermål i det 82. minutt i en 2-1 seier mot . Den 14. mars 2023 kunngjorde Garnacho at han ville være ute av spill i flere uker etter å ha pådratt seg en ankelligamentskade i en kamp mot . Den 28. april 2023 signerte Garnacho en ny kontrakt til 30. juni 2028.