I 1862 vendte han tilbake til Amerika og bidro sterkt til at Lincoln fikk tatt de siste og avgjørende skritt mot slaveriet med emansipasjonsproklamasjonen av 1. januar 1863, som opphevet slaveriet i samtlige delstater. Under borgerkrigen tjenestegjorde Clay som generalmajor i nordstatenes hær av frivillige, men kom aldri i kamp.