Neville fikk sin første profesjonelle kontrakt sommeren 1994 da han skrev under for Manchester United FC. Den 19. august 1995 debuterte han for klubben i Premier League mot Aston Villa FC, og hans første ligamål kom den 28. desember 1998 i en kamp mot Chelsea FC. Totalt spilte han over 250 ligakamper for Manchester United fram til sommeren 2005 da Everton kjøpte han for £3 500 000.