Omodeo studerte under Giovanni Gentile ved Universitetet i Palermo, og deltok deretter som frivillig i første verdenskrig. Fra 1923 underviste han i kristendommens historie ved Universitetet i Napoli. Etter andre verdenskrig sluttet han seg til og ble undervisningsminister i Badoglios andre regjering. Han var senere rektor ved Universitetet i Napoli.