Mot Jacksonville Jaguars 25. oktober i London kastet Manuel for 298 yards og to touchdowns, men hadde også tre dyrebare turnovers hvor to ble returnert direkte for scoringer i andre kvarter. Han ledet Bills fra å ligge under med 24 poeng til å ta ledelsen i fjerde kvarter, men Jacksonville tok tilbake ledelsen med en touchdownpasning fra Blake Bortles til wide receiver Allen Hurns som sikret Jaguars en 34–31 seier. Med nederlaget ble Manuel den første startende quarterbacken i NFLs historie til å tape en kamp i tre forskjellige land (USA, Canada og England).