Manning startet -sesongen med et 19–3 nederlag mot Dallas Cowboys under . I kampen hadde han 220 pasningsyards, men Giants' angrepsrekke slet. Til tross for solide kamper fra Mannings side tapte Giants også de neste fire kampene for en sesongstart på 0–5, hvor de tapte de tre siste med kombinert 10 poeng. Giants avsluttet tapsrekken sin med en 23–10 seier over Denver Broncos. Suksessen var derimot kortlevd da Giants tapte sin neste kamp mot Seattle Seahawks, 24–7. I uke 9 mot Los Angeles Rams avsluttet Manning kampen med 220 pasningsyards, to touchdowns og én interceptions, da GIants tapte 51–17. Under kampen ble han den syvende quarterbacken noensinne til å nå 50 000 pasningsyards. Etter å ha startet sesongen 2–9 ble det den 28. november annonsert at Manning kom til å bli erstattet med Geno Smith for kampen mot Oakland Raiders i uke 13, som betydde slutten på Mannings rekke på 210 kampstarter på rad, som var den nest lengste rekken bak Brett Favres 297. Hovedtrener Ben McAdoo gav Manning muligheten til å starte kampen for å fortsette kamprekken, men Manning takket nei og sa at "My feeling is that if you are going to play the other guys, play them. Starting just to keep the streak going and knowing you won't finish the game and have a chance to win it is pointless to me, and it tarnishes the streak." Avgjørelsen ble møtt med kritikk fra tidligere spillere og trenere for Giants. Den 5. desember, to dager etter kampen i uke 13, ble Manning igjen utpekt til starter av midlertidig hovedtrener Steve Spagnuolo etter at McAdoo fikk sparken. I uke 15 mot Philadelphia Eagles hadde Manning 434 pasningsyards, tre touchdowns og én interception. Giants tapte kampen 34–29, som sikret Eagles en bye i første runde av sluttspillet. Den 24. desember, i en kamp mot Arizona Cardinals, forbigikk Manning John Elway til sjette plass på topplisten for pasningsyards. Manning startet i sesongfinalen mot Washington Redskins, og hadde 132 pasningsyards, én touchdown og én interception mens Giants vant kampen 18–10, for et sesongresultat på 3–13.