Varignon arbeidet på samme tid som differensialregningen ble etablert av Isaac Newton og Gottfried Leibniz og var en viktig forkjemper for denne i Frankrike. Han var en venn av begge to og gjorde bruk av denne nye matematikken spesielt innen mekanikk og hydrodynamikk. Praktiske anvendelser fant han i mekaniske urverk og vannklokker. I denne sammenheng formulerte han også setningen om hvordan mekaniske krefter kan adderes ved bruk av kraftparallellogram.