Lionni arbeidet en tid som avantgardistisk kunstmaler og var særlig opptatt av futurismen. Han tok også en doktorgrad i økonomi. I 1939 flyttet han til Philadelphia i USA og begynte å arbeide som art director i forskjellige reklamebyråer og deretter som bladtegner i Fortune. I 1961 vendte han tilbake til Italia. Han lagde fra da av i alt omkring 40 bildebøker for barn der han eksperimenterte med ulike bildeteknikker, først og fremst papirkollasjer.