Dodekanesene har vært befolket siden forhistorisk tid. I den minoiske tid på Kreta ble Dodekanesene sterkt preget av denne sivilisasjonen i tiden mellom 2000- og 1450-tallet f.Kr. Etter at den minoiske kulturens tilbakegang, ble øyene etter hvert styrt av den tidlig greske den mykenske kulturen fra det greske fastlandet fra rundt 1400 f.Kr. fram til dorerne overtok i tiden rundt 1100 f.Kr. Det er i den doriske perioden at øynene begynte å blomstre som en uavhengig enhet, utviklet en blomstrende økonomi og kultur i de påfølgende århundrer. Ved tidlig arkaisk tid hadde Rhodos og Kos slått seg opp som de mest betydelige øyene i gruppen, og på 500-tallet f.Kr. grunnla dorerne tre framstående byer på Rhodos: Lindos, Kameiros og Ialyssos. Sammen med øya Kos og byene Knidos og Halikarnassos på det anatoliske fastlandet, utgjorde disse det doriske hexapolis.