Slovakia deltok i verdensmesterskapet for første gang som selvstendig nasjon i Sør-Afrika i 2010. De kvalifiserte seg til mesterskapet ved å vinne UEFA kvalifiseringsgruppe 3 foran , , , og . De ble klare for VM den 14. oktober 2009 etter en 1-0 seier borte mot Polen. Slovakia ble trukket i samme gruppe som , og . Deres første kamp i et verdensmesterskap endte 1-1 mot New Zealand etter å ha sluppet inn et mål tre minutter på overtid. Dette ble videre oppfulgt av et 0-2 tap for Paraguay og en 3-2 seier over regjerende verdensmester Italia. Slovakia endte som nummer to i sin gruppe og slo dermed ut Italia. For første gang i historien ble begge finalistene fra forrige VM slått ut i gruppespillet. I åttendedelsfinalen tapte de 2-1 for laget som endte opp med å bli tapende finalist, . Kampens siste spark på ballen var Róbert Vitteks straffescoring fireminutter på overtid. Scoringen førte til at Vittek på det tidspunktet ble stående som delt toppscorer med David Villa frem til sistnevnte scoret i s 1-0 seier over .