Hans eneste arving, prins Afonso var trolovet siden barndommen til Isabella av Aragón og Castilla, noe som kunne føre til at han kunne arve tronene til begge de spanske kongedømmene Aragón og Castilla, men den unge prinsen døde i en hesteulykke i 1491, 16 år gammel. Resten av livet forsøkte kong Johan II forgjeves å få legitimitet for sin sønn utenfor ekteskap, Jorge de Lancastre. Han døde uten lovlige arvinger, men valgte hertugen av Beja, sin fetter og svoger, som overtok tronen som Manuel I av Portugal.