Payton begynte sin karriere i amerikansk fotball i Mississippi og hadde en formidabel karriere i college på Jackson State University, hvor han i 1975 ble utpekt til All-American. Han begynte sin profesjonelle karriere med Chicago Bears i 1975, etter at de valgte ham som nummer fire i NFLs draft i 1975. Payton vant AP NFL Most Valuable Player Award i 1977 og Super Bowl XX med Chicago Bears i 1985. Han pensjonerte seg fra idretten etter 1987-sesongen, etter å ha løpt for minst 1 200 yards i ti av sine 13 sesonger i NFL.