Den unge skuespilleren Betty (Naomi Watts) reiser til Hollywood med en drøm om å slå gjennom som skuespiller. Hun havner imidlertid midt i en mørk konspirasjon som involverer en kvinne (Laura Harring) som nesten ble drept, men ble reddet av en bilulykke som har gitt henne hukommelsestap. Etterhvert blir disse to kvinnene dratt inn i en psykotisk illusjon som involverer en merkelig blå boks, en regissør som heter Adam Kesher (Justin Theroux), og den mystiske nattklubb Silencio.