Etter teaterutdannelsen arbeidet han ved forskjellige teatre og tok de jobber han kunne få. Hans gjennombrudd kom i 1949, da han fikk en rolle som mannlig sykepleier i stykket . I 1951 flyttet Borgnine til Los Angeles i den hensikt å forsøke å gjøre karriere innen filmbransjen. Det store gjennombruddet kom med rollen som sersjant Fatso Judson i (1953). Han medvirket i ca. 140 filmer og TV-produksjoner.