Roque González de Santa Cruz, født i det som senere ble Paraguay, var sønn av en spansk conquistador ved navn Bartolomé González de Villaverde og Asunción-fødte María de Santa Cruz, datter av spanjolen Juan de Santa Cruz og en guaraníkvinne. Både faren og bestefaren ankom Sør-Amerika i flåten ledet av Pedro de Mendoza. På grunn av den store innfødte befolkningen i regionen talte han guaraní flytende fra tidlig alder, i tillegg til spansk som morsmål.