I 1992 gikk han en kamp mot gullmedaljevinneren i tungvekt fra OL-1988, Ray Mercer. Senere på året gikk han en tittelkamp mot Evander Holyfield, en kamp han tapte på poeng. Holmes siste forsøk på å gjenerobre verdensmestertittelen kom i 1994. I en alder av 45 år tapte han knepent mot WBC-mesteren Oliver McCall.