Reilly fikk sin filmdebut i (1989) og har hatt en rekke biroller siden. Hans profil som filmskuespiller ble betydelig mer kjent i 2002 da han hadde større roller i tre av årets Oscar-nominerte filmer; , og . Han ble selv Oscar-nominert for rollen som Renée Zellwegers ektemann i . Reilly spilte Dale, stebroren til Brennan (Will Ferrell) i filmen fra 2008.