Romerriket brøt sammen i 476 og ble delt i to deler, Vestromerriket og Østromerriket. Mens den vestlige delen gjennomgikk store endringer i forbindelse med folkevandringene, fortsatte den østlige delen, Det bysantinske riket, stort sett som før, og dyrket etter hvert sin egenart. Latin ble etter hvert erstattet av gresk som administrasjonsspråk. Smyrna ble en del av Østromerriket og bevarte sin status som et betydelig religiøst senter i den første tiden. Imidlertid minsket byens betydning betydelig i løpet av senantikken og tidlig middelalder, og kom aldri tilbake til den framgang den hadde i romersk tid.