Manning og Colts åpnet -sesongen med en 31–14 seier over Buffalo Bills, men mistet en 28–7 ledelse mot New England Patriots uken etter og tapte kampen 31–28. Etter å ha slått San Diego Chargers 27–19 i en kamp hvor Manning kastet for 404 yards, scoret sin første touchdown på løp og ble utpekt til AFC Offensive Player of the Week, gikk de på nok et tap, denne gangen 34–31 mot Miami. Colts svarte med å vinne 11 av sine 12 gjenværende kamper, og avsluttet seriespillet 13–3 med divisjonstittelen for AFC East. I uke 11 mot Philadelphia Eagles satte Manning en personlig rekord med en 80-yard touchdownpasning til Terrence Wilkins i en 44–17 seier. Økningen på ti seiere fra fjoråret satte en ny NFL-rekord.