Kirken ble etablert som den lutherske statskirken i bystaten Frankfurt i 1533, som følge av reformasjonen, og var integrert i bystatens regjering. Regjeringen og kirken ble skilt i 1857, selv om kirken beholdt sin privilegerte rolle som statskirke. Frankfurt ble invadert av Kongeriket Preussen i 1866 og mistet sin uavhengighet. Som følge av forhandlinger fikk Frankfurt beholde sin kirkelige autonomi, og Frankfurt-kirken fikk dermed status som en landskirke innenfor Kongeriket Preussen. Fra 1899 ble de lutherske og reformerte (kalvinistiske) menighetene i Frankfurt samlet i en felles kirkeorganisasjon, men bestod for det meste som separate menigheter.