Mariano Rampolla del Tindaro ble født på Sicilia som sønn av grev Ignazio Rampolla av Tindaro og hans hustru Orsola Errante. Rampolla begynte på Vatikanseminaret i 1856, og i 1861 fortsatte han sin presteutdannelse ved Collegio Capranica med studier ved det pavelige universitet Gregoriana. Etter å ha tilegnet seg betydelig innsikt i orientalske anliggender ble han sendt til Pontificia Ecclesiastica Academia for å forberedes til tjeneste for den romerske kurie.