Nikeforos var sønn av despoten Johannes II Orsini av Epirus og hans kone Anna Palaiologina. Johannes II døde plutselig i 1335 da Nikeforos var sju år gammel, og det antas at han ble forgiftet av sin kone. Anna Palaiologina overtok makten som regent for sin sønn, men hun klarte ikke å motstå en invasjon fra den bysantinske keiser Andronikos III Palaiologos som i 1336 overtok makten i de delene av Thessalia som Epirus hadde kontroll over.