Under Mutua Madrid Open 2021 noterte Ruud seg for sin første seier over en topp 5 spiller når han slo Stefanos Tsitsipas 7–6, 7–4, 6–4 i tredje runde. I kvartfinalen slo han Alexander Bublik og tok seg dermed til sin tredje strakte ATP Masters 1000 semifinale på grus. I semifinalen ble derimot Matteo Berrettini for sterk. Resultatet i turneringen betydde at Ruud kom inn topp 20 på rankingen for første gang i karrieren med en 16. plass.