Starten på løpet ble utført altfor rask ettersom flere av bilene ikke hadde kommet frem til sine startplasser da starteren Gianni Restelli slukket lysene for starten. Bilene fra femte rekke og bakover var rullende da Restelli startet løpet, og det ble trangt inn mot første sjikane, Variante Goodyear. Riccardo Patrese fikk fordel av rullende start og passerte flere biler på utsiden av selve banen nærmest pitlane. Han kjørte forbi James Hunt på innsiden og Hunt ble så overrasket at han instinktivt svingte til venstre og fikk sitt fremhjul mellom Petersons høyre hjulpar. Peterson traff Hunts venstre fremhjul med sitt høyre bakhjul og Hunts bil løftet seg i sammenstøtet. Petersons Lotus 78 fikk en vridning mot høyre etter påkjørselen og braste med låste hjul rett inn i autovernet ved siden av banen i cirka 120 km/t. Bilen hans var fulltanket med nesten 200 liter drivstoff, og idet han traff barrieren eksploderte bilen. Mange av bilene som kom bak Peterson forsøkte å kjøre utenom bilen som ble kastet tilbake i veibanen, men ikke alle lyktes. Både Patrick Depailler, Didier Pironi og Vittorio Brambilla krasjet med den. Peterson ble sittende delvis fastklemt helt til James Hunt og Patrick Depailler kom til og fikk dratt ham løs fra vraket. På sykehuset ble det konstatert 27 brudd i begge bena, hvorav ett i lårbenet skulle bli fatalt. Under den påfølgende operasjon på Niguardia sykehuset utenfor Milano oppstod det komplikasjoner i etterkant hvor benmarg kom ut i blodbanen. Dette kalles fettemboli, og fettstoffet ble spredt i hele kroppen med blodet som hindret adekvat oksygentilførsel, som førte til hjernedød grunnet manglende oksygen i blodet. Peterson ble erklært død klokken 09:06 om morgenen 11. september, dagen etter ulykken. Han endte på andreplass i F1 VM 1978 etter stallkollega Mario Andretti. I ettertid har medisinske eksperter på komplikasjoner ved mange benbrudd uttrykt skepsis til hvordan Peterson ble behandlet etter ulykken. Kritikken går først og fremst på at Peterson ble operert for tidlig for bruddet i lårbenet som med stor sannsylighet forårsaket benmarg i blodbanen.