Aspartam ble oppdaget av den amerikanske kjemikeren James M. Schlatter. I 1965 arbeidet han med å skape et middel mot magesår, og da han omkrystalliserte aspartam fra etanol, fikk Schlatter litt av pulveret på hendene. Senere slikket han fingrene sine for å plukke opp et papirstykke og merket at dette pulveret hadde en veldig søt smak. Han antok at den søte smaken kunne være smaken av aspartam. Så prøvde Schlatter litt av selve stoffet, og forsto at han hadde gjettet riktig. I løpet av denne tiden jobbet James M. Schlatter i et internasjonalt farmasøytisk selskap, G. D. Searle & Company. Etter den store oppdagelsen hans, bestemte selskapet seg for å forske mer på aspartam.