Fra erobringen i 1521 og fram til Mexicos selvstendighet i 1821, var det spanjolene som hersket over landområdet, og indianerne ble en underkuet underklasse, som ble behandlet som slaver. I løpet av 1500-tallet døde etter anslag over 85% av befolkningen, slik at det bare var ca. én million indianere igjen i 1600. Svært manger strøk med i en pest i 1526-27, idet indianerne ikke hadde motstandskraft mot sykdommene spanjolene hadde bragt med seg over havet. I dag er fortsatt indianerne et lite mindretall av befolkningen, og nasjonalspråket er spansk.