I uke 1 hadde Mahomes tre touchdownpasninger, en touchdown på løp og 337 yards da Chiefs vant 33–29 over Cleveland Browns og ble utpekt til AFC Offensive Player of the Week. I Chiefs' nederlag mot Baltimore Ravens i uke to kastet Mahomes sin første interception i måneden september siden han begynte å spille i NFL. Det var også den første gangen han tapte en kamp i september. I et tap mot Buffalo Bills i uke 5 satte Mahomes personlige rekorder for yards på løp og pasningsforsøk med henholdsvis 61 og 54. Nederlaget på 20–38 var kun den andre gangen han tapte med et tosifret antall poeng og hans første i seriespill. To uker senere tapte Chiefs 3–27 mot Tennessee Titans. Det var det laveste antallet poeng Mahomes hadde hatt i en kamp, og det var også hans sjette strake kamp med en interception, den lengste kamprekken i hans karriere. Med to fumbles i andre halvdel satte han også en personlig rekord for flest turnovers i en sesong, bare syv kamper inn i seriespillet. Da Chiefs slo Green Bay Packers i uke 9 kastet Mahomes kun for 166 yards, hans laveste total i en kamp han fullførte noensinne. Etter å ha ikke kastet en interception avsluttet han også sin lengste kamprekke med minst én interception etter seks kamper. I en 41–14 seier over Las Vegas Raiders uken etter tangerte Mahomes NFL-rekorden for flest kamper med 400+ pasningsyards og 5+ touchdownpasninger. Under Chiefs’ seier over Los Angeles Chargers i uke 15 kastet han for 410 yards og 3 touchdowns, inkludert en kampvinnende 34-yard touchdown til Travis Kelce på overtid. Det var den syvende gangen han nådde over 400 pasningsyards i en kamp. Han avsluttet seriespillet med 4 839 yards, 37 touchdowns, 13 interceptions (flest i en sesong) og en quarterback rating på 98,5 (hans laveste i en full sesong). Chiefs avsluttet sesongen 12-5 og sikret lagets sjette divisjonstittel i AFC West på rad.