I 2006 sluttet Boni i jobben i BOAD for å bli med i presidentvalget i Benin. Han var da en relativt ukjent skikkelse i det politiske livet i hjemlandet på grunn av sine lange utenlandsopphold, men det lyktes ham allikevel å vinne velgernes gunst. I valgkampen fokuserte han som økonom på landets økonomi, bekjempelse av fattigdom og korrupsjon, og en reform for bomullssektoren, landets viktigste eksportvare.