Etter den muslimske erobringen begynte flere århundrer underlagt Det osmanske rike. Dodekanesene ble gjort til en adskilt provins. Befolkningen blitt tillatt å beholde en rekke privilegier så lenge de underkastet seg osmansk styre. Ved Suleimans ordre måtte de betale en egen skatt for en relativ selvstendighet i indre affærer. Disse garantier, sammen med øyenes strategiske posisjon ved å ligge midt i skipsleia for handelen i Egeerhavet, førte til en økonomisk framgang. Den overveiende greske befolkningen, kun Rhodos og Kos fikk tyrkiske samfunn, ført til gresk nasjonalisme ved Hellas' erklæring av selvstendighet i 1822, og mange øyboerne deltok i den greske selvstendighetskrigen (1821–1829) med det resultat at den nordlige delen av Dodekanesene (inkludert Samos) for en stakket stund ble de greske provinsene de nordlige og sørlige Sporadene. Kasos i særdeleshet spilte en framtredende rolle ved at innbyggerne var dyktige sjøfolk, inntil den islamske egyptiske armada brente hele øya og drepte det meste av befolkningen i 1824. De fleste øyene var utpekt til å bli en del av den nye greske i London-protokollen av 1828, men da gresk uavhengighet ble anerkjent i London-protokollen av 1829, ble øyene etterlatt utenfor.