Universitetet – representert ved ansatte og især studenter – har vært en sterk politisk kraft i Cubas historie. Under den cubanske uavhengighetskrigen fra 1868 til 1898 støttet mange studenter Los Mambies som var opprørere mot det spanske kolonistyret. Mange studenter ble også henrettet for sin opposisjon mot Spania . Etter avviklingen av det spanske styret i 1898 og fram til revolusjonen i 1959 økte universitetet og studentenes politiske betydning. En viktig grunn var at det koloniale samfunnet hadde etterlatt seg en liten og mektig overklasse av landeiere, en liten middelklasse med små framtidsutsikter og en stor underklasse av småbønder og landarbeidere.