Solid Snake, tidligere FOXHOUND-agent og helt fra , returnerer som protagonisten i dette spillet. Hans oppdrag går ut på å redde den tsjekkoslovakiske vitenskapsmannen Dr. Kio Marv fra Zanzibarland. Han får hjelp av et hjelpeteam over radio, bestående av Roy Campbell, McDonnell Miller, George Kessler og Yozef Norden. I tillegg dukker Big Boss opp, FOXHOUND-lederen som viste seg å være en forræder i det første -spillet, og Gray Fox, som forsvant i .