På skolen blir hun venninne med Regina George, skolens mest populære jente. Regina er "Dronningbien" i skolens hierarki, men det er Cady som stikker først, da hun faller for Reginas ekskjæreste Aaron Samuels. Regina bestemmer seg for å stikke tilbake og forhindre at Cady og Aaron finner hverandre. Intrigen mellom jentene drar med seg hele førsteklassen, og til slutt opptar den hele skolen. Cady må lære seg å navigere ned og opp i skolens hierarki, i det lille universet av sportsidioter, "mathletes", freaks, geeks, lærere og subkulturer, som skal vise seg langt vanskeligere å overleve enn jungelen!.