Bruk av antidepressiva ved bipolar lidelse har vært mye diskutert, og noen studier rapporterer om dårligere resultat og utløsning av maniske, hypomane eller blandede episoder, spesielt dersom ingen stemningsstabilisator brukes samtidig. Imidlertid har de fleste stemningsstabilisatorene en begrenset effektivitet i depressive episoder. Rapid cycling kan være forårsaket eller forverret av antidepressiva, med mindre det gjennomføres tilleggsbehandling med en stemningsstabilisator. En omfattende studie fant at pasienter med depresjon ved bipolar lidelse ikke responderer noe bedre på antidepressiva med stemningsstabilisator enn de gjør på en stemningsstabilisator alene.