Da O'Brien var 14 år begynte han å laste opp egne videoer på YouTube. Etter hvert som disse fikk tilskuere, ble han kontaktet for å gjøre arbeid for en webserie. Mens han arbeidet med disse møtte han en skuespiller som satte ham i kontakt med en agent. Via flere opptaksprøver fikk han en rolle i TV-serien i rollen som «Stiles Stilinski». Han ville egentlig ha rollen som Scott McCall, men etter å ha lest manuset ville han ha rollen som Stiles i stedet.