Tidligere president Theodore Roosevelt hadde seilt opp som Det republikanske partis kandidat, men han døde i januar 1919 uten å etterlate seg noen naturlig etterfølger som leder for de mer progressive republikanerne. Generalmajor Leonard Wood og guvernør Frank Orren Lowden fra Illinois ledet under avstemningene på Det republikanske partis landsmøte, men landsmøtet greide ikke å samles om noen av dem. Ved den tiende avstemningen ble Harding nominert, etter forhandlinger mellom republikanske ledere. Harding anbefalte den svensk-amerikanske senatoren Irvine Lenroot fra Wisconsin som visepresidentkandidat, men et klart flertall av delegatene på landsmøtet valgte i stedet guvernør Calvin Coolidge fra Massachusetts.