Første gang Pelagius er nevnt er når han i året 536 som diakon fulgte Agapitus I til Konstantinopel i egenskap av pavelig sendebud (). Han hadde ved sine monofysittiske oppfatninger stor innflytelse hos keiserinne Teodora, men pådro seg keiser Justinian Is unåde ved å få pave Vigilius til å underskrive et protestskriv mot det femte økumeniske konsils (553) fordømmelsedom over tre antiokenske kirkelærere («de tre kapitler»). Da Pelagius senere stilte seg på keiserens side, hvortil pave Vigilius også var blitt nødt til å gjøre, ble han etter dennes død (7. juni 555) ved keiserens innflytelse valgt til pave,skjønt det tok sin tid (april 556). Han hadde da gjennomdrevet en fordømmelse av Origenes lærer.