Spillet åpner med at Nero skynder seg mot Opera House hvor Order of the Sword har en seremoni. På samme tid begynner Kyrie åpningen av seremonien med en sang, og er skuffet over ikke å se Nero tilstede. Hun starter uansett, mens Nero støter på flere Scarecrow-demoner på veien mot Opera House; han slår dem og fortsetter til sin bestemmelsessted, akkurat i tide til å høre slutten av sangen. Kyrie kommer til ham, hvor hun finner en gave fra Nero i form av et gullkjede. High Priest av Order of the Sword, Sanctus, får alle Order-medlemmene til å samles i bønn. Nero legger ikke skjul på kjedsomheten dette medfører, og skal til å dra, selv etter Kyries protester, når hans høyrearm plutselig gløder mørkt. Kort etter kommer Dante dundrende gjennom taket og dreper Sanctus. Nero legger ut på en hevn-jakt etter Dante for å hevne sin leders død, for kun å finne hemmeligheten bak en enda større og farligere konspirasjon.