Den første europeeren som ankom øyene var Christofer Columbus på sin andre reise til Den nye verden i 1493. Columbus kom først til øya Saint Croix og fortsatte derfra til både Saint Thomas og Saint John. Han ga øyene romersk-katolske navn: Santa Cruz, San Tomas og San Juan. Columbus kidnappet seks arawak-indianere for å lede ham rundt på øyene, noe som resulterte i en krig mellom lokalbefolkningen og de spanske sjøfarerne. Columbus forlot øyene uten å ha etablert en koloni, men spanjolene kom etter kort tid tilbake til øyene. Denne gang ble befolkningen konvertert med tvang til katolisisme, og ble brukt som slaver på plantasjene. Der produserte spanjolene for det meste tobakk, men senere også kaffe, sukker og bomull. På 1600-tallet var øyene i perioder kolonisert av både Storbritannia, Nederland og Frankrike.