Popovytsj ble profesjonell i 2002, og har blant annet levert sterke resultater i Giro d'Italia, der han endte på tredjeplass i 2003 og femteplass i 2004. Han kom til Discovery Channel Pro Cycling Team i 2005, og ble av mange regnet som en mulig overtaker av Lance Armstrongs verv som lagkaptein. I Tour de France 2005 ble han nummer 12 sammenlagt, og vant den hvite trøya som beste rytter under 26 år. Året etter vant han 12. etappe. I Tour de France 2007 ble han nummer 8 sammenlagt etter å ha vært hjelperytter for sine lagkamerater Alberto Contador og Levi Leipheimer.