Ved inngangen til 1819 hadde han fått kommandoen over den republikanske hærens fortropp av Simón Bolívar, da deres invasjon av Ny-Granada startet fra den nygranadiske-venezuelanske grensa. Santander var en av kommandantene under den republikanske seieren i slaget ved Boyacá 7. august samme år. Etter slaget ble han forfremmet til divisjonsgeneral, som tilsvarer generalmajor.