De fleste tilfeller av Alzheimers sykdom viser ikke autosomal-dominant arv og kalles sporadisk opptredende Alzheimers sykdom. Genetiske forskjeller kan likevel fungere som risikofaktorer. Den mest kjente genetiske risikofaktoren er arv av ε4-allelet av apolipoprotein E (APOE). Mellom 40 og 80 % av pasientene med Alzheimers sykdom har minst ett apoE4 allel. APOE4-allelet øker risikoen for sykdommen til det tredobbelte hos heterozygote (toeggede) tvillinger og med 15 ganger hos homozygote (eneggede) tvillinger. Genetikere er enige om at mange andre gener også fungerer som risikofaktorer eller har beskyttende effekter, og påvirker utviklingen av sent debuterende Alzheimers sykdom. Over 400 gener har blitt testet for tilknytning til sent innsettende sporadisk opptredende Alzheimers sykdom, de fleste uten resultat.