Waterston var gift med sin første kone, Barbara Rutledge-Johns Waterston, fra 28. desember 1964 og frem til 1975. De giftet seg i en metodistseremoni i Branford College ved Yale. Barbara Waterston er søster av Johns Alexandra Stoddard. Sam og Barbara fikk en sønn, James, som også er skuespiller (Hans mest kjente rolle er Gerard Pitts i Peter Weirs ). Waterston giftet seg med sin andre kone, tidligere modellen Lynn Louisa Woodruff i 1976. De har tre barn sammen, døtrene Katherine og Elisabeth, som også er skuespillere, og en sønn ved navn Graham.