MAO-hemmere bør ikke kombineres med andre psykoaktive stoffer (antidepressiva, smertestillende midler, sentralstimulerende midler, inkludert reseptbelagte, OTC og illegalt ervervede stoffer osv.) unntatt under ekspertbehandling. Visse kombinasjoner kan forårsake dødelige reaksjoner; Vanlige eksempler inkluderer SSRI, trisykliske midler, MDMA, meperidin, tramadol og dekstrometorfan, mens kombinasjoner med LSD, psilocybin eller DMT ser ut til å være relativt trygge. Legemidler som påvirker frigjøring eller gjenopptak av epinefrin, noradrenalin, serotonin må vanligvis administreres i lavere doser på grunn av den resulterende potenserte og forlengede effekten. MAO-hemmere interagerer også med tobakksholdige produkter (f.eks. sigaretter) og kan potensere effekten av visse forbindelser i tobakk. Dette kan gjenspeiles i vanskeligheten med å slutte å røyke, siden tobakk inneholder naturlig forekommende MAOI-forbindelser i tillegg til nikotinet .