I henhold til denne oppfatningen tjente hun som modell for «Venus’ fødsel» og opptrer jevnlig som figur i mange av hans malerier, til tross for at hun døde flere år tidligere i 1476. En populær oppfatning er at han led under ikke gjengjeldt kjærlighet til Simonetta Vespucci, som var en gift adelskvinne og som sto langt over hans stand. Hun ble født i 1453, hennes foreldre var høyadelige i Genova med rike forbindelser, og da hun var 16 år ble hun i 1469 gift med Marco Vespucci, en fjern slektning av Amerigo Vespucci og med tilknytning til Medicifamilien. Hennes skjønnhet ble kjent i Firenze og skaffet henne mannlig oppmerksomhet, hennes fremste beundrer var Giuliano de Medici, bror av Lorenzo, og som ikke unnlot vise sin beundring offentlig. Ved en ridderturnering i 1475 stilte Giuliano med et banner med et bilde av Simonetta som en hjelmkledt Pallas Atene, malt av Botticelli, og hun ble ved samme anledning erklært som «skjønnhetens dronning».