I uke 12, under Thanksgiving, møtte Cowboys da ubeseirede Carolina Panthers, med 10 seiere. Til tross for at Cowboys var 3–7 i sesongen var de favoritter for kampen, og de hadde fremdeles en sjanse for å nå sluttspillet på grunn av den generelt svake divisjonen de spilte i. I første halvdel kastet Romo derimot tre interceptions, hvor to ble returnert for touchdowns, og Panthers tok en 23–3 ledelse. Ved slutten av tredje kvarter ble Romo sacked av linebacker Thomas Davis, som førte til en skade på venstre skulder og slutten på Romos sesong. Romo forble på den aktive spillerstallen frem til han ble plasser på IR-listen 21. desember, etter at Cowboys falt til 4–10 og ikke lenger hadde en sjanse på å nå sluttspillet.