Hennes første ekteskap ble inngått da hun bare var tretten år, med Giovanni Sforza. Fire år etter fikk faren dette ekteskapet erklært ugyldig på grunn av angivelig impotens (det synes imidlertid åpenbart at ekteskapet var blitt fullbyrdet). Giovanni Sforza hevdet etterpå at ekteskapet bare var blitt oppløst slik at paven og Cesare Borgia skulle kunne begå blodskam med Lucrezia (en påstand som nok er likeså urimelig som at ektemannen skulle ha vært impotent).