Unionstidens kamper ble for en stor del utkjempet i Södermanland. Karl Knutsson Bonde ble overrumplet i februar 1457 i Strängnäs, og Christian I ble slått i 1467 i slaget ved Julita i nærheten av Katrineholm. Gustav Vasa ble valgt til konge i Strängnäs 1523. Deretter begynte en epoke med stor utvikling: Slott ble bygd om og utrustet, byenes handel hadde rivende utvikling, jordbruket fikk et stort oppsving og gruveindustrien utviklet seg, med nye industrier i kjølvannet. Södermanland var i Vasatiden, som, senere, rikest på adelsgods i Sverige. Under Gustav Vasas reduksjoner og reformer forholdt landskapets befolkning i sin alminnelighet seg lojale.