Etter at Isabel døde i 1644 hadde ikke Filip noen etterfølgere, som gjorde at han måtte finne seg en ny kone. Valget ble tradisjonsrikt, da han giftet seg med en kvinne fra den østerrikske linjen av dynastiet. Filip var nå 44, og giftet seg med sin 15 år gamle niese, Maria Anna (1634-1696) i 1649. Hun skulle egentlig ha giftet seg med hans avdøde sønn, Baltazar Karl, og var datteren til Filips søster, Maria. Dette ekteskapet endte med fem barn, hvorav bare to overlevde barndommen: Margarita Teresa (1651-1673), og den sykelige Karl, senere Karl II (1661-1700). Etter at Filip døde i 1665, tok Karl II over tronen, og hans mor Maria Anna styrte i hans sted fram til 1675.