I 1250 tok slavesoldater, kjent som mamelukker, kontroll over Egypt og som mange av sine forgjengere etablerte de Kairo som hovedstad i sitt nye dynasti. I en fortsettelse av en praksis startet av Ayyubids ble mange av områdene som tidligere hadde hatt fatimidpalasser solgt og erstattet av nyere bygninger. Byggeprosjekter initiert av mamelukkene presset byen utover, men brakte også ny infrastruktur til sentrum av byen. I mellomtiden blomstret Kairo som et senter for islamske studier og et knutepunkt for krydderhandelen mellom sivilisasjonene i Afrika-Eurasia. Rundt 1340 hadde Kairos befolkning vokst til nærmere en halv million, og var den største byen vest for Kina.