Steve Rogers (Chris Evans) var med på å redde verden fra Loke og hans hær med romvesener i , og fortsetter samarbeidet med Nick Fury (Samuel L. Jackson) og S.H.I.E.L.D., men sliter fremdeles med å venne seg til den moderne verden kontra 1940-tallet, der han egentlig hører hjemme. Han slår seg sammen med Natasha Romanoff (Scarlett Johansson) for å overvinne en mektig, men skjult fiende i dagens Washington D.C.