I Manhunt inntar spilleren rollen som , en dødsdømt fange som våkner opp fire timer etter at han egentlig skulle dødd av en giftig sprøyte. Det viser seg at en meget innflytelsesrik tidligere Hollywood-regissør ved navn Lionel Starkweather hadde bestukket det lokale rettsvesenet, for å forfalske henrettelsen hans. Han ønsker deretter å bruke James Earl Cash til å produsere filmer, hvor Cash skal drepe medlemmer av forskjellige kriminelle gjenger foran kameraet på en mest mulig brutal måte. Målet er å overleve de neste timene, hvor spilleren må hanskes med blodtørstige psykopater.