Isla Grande er i øst avgrenset av Sør-Atlanteren, i nord av Magellanstredet og i sør og vest av en rekke fjorder og sund som er knyttet til Stillehavet. Et av de få fremtredende trekk ved den nordøstlige kysten er bukta Bahía de San Sebastián. I sør er øya avgrenset av Beaglekanalen; sør for denne ligger en rekke øyer som er chilensk territorium. I vest har øya to store innskjæringer, Bahía Inútil og Fiordo Almirantazgo. Sistnevnte ligger langs Magallanes–Fagnano-forkastningen og er en fortsettelse av Lago Fagnano-depresjonen, som nesten deler øya i to.