Rockefeller tjenestegjorde som medlem av Westchester County Board of Health i perioden 1933–53. Hans virke i forbindelse med Creole Petroleum førte til hans dype og livslange interesse i Latin-Amerika. Han snakket flytende spansk. Etter at han uttrykte sin bekymring til President Franklin D. Roosevelt over nazistisk påvirkning i Latin-Amerika, utnevnte presidenten ham i 1940 til den nye posten som Coordinator of Inter-American Affairs (CIAA) i Office of the Coordinator of Inter-American Affairs (OCIAA). Rockefeller fikk i oppdrag å overse et USA-program for samarbeid med landene i Latin-Amerika for å hjelpe til med en økning i levestandard, å etablere bedre relasjoner mellom nasjonene på den vestre halvkule og å motvirke økningen i nazistisk innflytelse i regionen. Han la til rette for denne form for kulturelt diplomati ved å samarbeide med direktøren for latinamerikanske relasjoner i radionettverket CBS, Edmund A. Chester.