Det var i løpet av hans tjenesteforhold ved lærestedet i Firenze at Chalkokondyles redigerte Homer for utgivelse. Han assisterte Marsilio Ficino med hans latinske oversettelse av Platon. Han giftet seg i 1484 da han var 61 år og ble far til ti barn. Hans utgaver av Homer, dedikert til Lorenzo, sønn av Piero de' Medici, er hans fremst prestasjon. Til sist, på invitasjon fra Ludovico Sforza, hertug av Milano,flyttet han til Milano (1491/1492) hvor han underviste fram til sin død.