I 1978 bestemte Zelda Rubinstein seg for å begynne på en karrière som skuespiller. Hun studerte skuespill ved University of California. Med filmen Poltergeist kom hennes første store rolle i en film. Hun var aktiv både på film og fjernsyn etter Poltergeist-filmene fra 1980-tallet. Hennes siste rolle var i 2007 i skrekkfilmen Behind the Mask: The Rise of Leslie Vernon. Rubinstein var aktiv i kampen mot aids og hiv siden 1984. Hun opptrådte i en rekke annonser som spesielt var rettet mot homofile menn for å fremme sikrere sex for å forhindre at flere mennesker blir smittet av aids.