De Oñate kom til Amerika i 1524 som assistenten til Rodrigo de Albornoz, og i 1529 ble han med i Nuño Beltrán de Guzmáns ekspedisjon i det vestlige Mexico. Erobringen av området tok et par år, og førte til opprettelsen av provinsen Nueva Galicia. I 1531 grunnla de Oñate byen Guadalajara, men i årene som fulgte ble byen flyttet hele tre ganger på grunn av diverse problemer med beliggenheten.