Handlingen er lagt til Orre-regionen, et øde område av spillet. Spilleren får kontroll over en karakter kalt West, og møter snart en annen figur, Rui som skal følge med på reisen. Team Snagem, en kriminell organisasjon er antagonist i spillet. Wes må forsøke å infiltrere og ødelegge skjulestedet til Team Snagem. Etter hvert som spillet utvikler seg, blir Wes også mål for en kraftig organisasjon kjent som Team Cipher. Deres neste stopp er Agate Village, en skog-kledd landsby i fjellet. Rui introduserer Wes for bestefaren Eagun, og får vite om Relic Stone - en spesiell helligdom beskyttet av Celebi - som er under angrep.