Clayburgh startet karrieren sin på Broadway på slutten av 60-tallet, men fikk sitt store gjennombrudd i rollen som Erica i filmen (1978). Hun ble for denne roller belønnet med prisen for beste skuespillerinne ved Cannes Film Festival og nominert til Oscar. Hun ble også nominert til samme pris for 1979-komedien - en komedie med Burt Reynolds. Clayburgh er også kjent fra roller i populære TV-serier som , hvor hun spilte moren til Ally, og . Hennes siste filmrolle var i fra 2010.