McManus ble født i St. Louis i Missouri av irske foreldre. Han hadde en medfødt talent for tegning og sans for humor. Han droppet ut av skolen da han var 15 for å kunstavdelingen ved , hvor han også skapte sin første tegneserie, . I 1904, etter at han hadde vunnet litt penger, flyttet han til New York for å jobbe i prestisjetunge avisen , hvor han jobbet på noen striper, men ingen av dem fikk noe langt liv.