Han var utdannet jurist og diplomat, og medvirket som offiser i Polens hær da landet ble invadert fra vest og øst i 1939. Karski gikk inn i undergrunnsbevegelsen, var kurer for eksilregjeringen og undersøkte jødenes situasjon under tysk okkupasjon. Han tok seg høsten 1942 gjennom hele Europa til London hvor han personlig rapporterte om den pågående utslettelsen av jødene i Polen. Tidligere rapporter ble møtt med mer skepsis fordi informasjonen var overlevert gjennom flere ledd.