Gjenvinningen av de østlige områdene av Romerriket fra perserne synliggjorde igjen den kristne splittelsen. Denne splittelsen var knyttet til de ulike forståelsene av Jesus Kristus’ sanne natur. De fleste beboerne av de gjenerobrede provinsene var monofysitter som avviste konsilet i Khalkedon. Herakleios forsøkte å fremme et kompromiss i en doktrine kalt monoteletisme. Denne doktrinen ble imidlertid avvist som kjettersk av begge sider i den religiøse striden. Av denne grunn kom flere senere forfattere til å se på Herakleios som en kjetter og en dårlig hersker. Da de monofysittiske områdene senere ble tapt til muslimene mistet den monoteletistiske doktrinen sin eksistensberettigelse og ble etterhvert helt oppgitt.