Vardar-dalen, som går tvers gjennom landet, har historisk vært en viktig ferdselsåre gjennom Balkan fra Thessaloniki ved Egeerhavet til Donau og de pannonske slettene i innlandet. Nord-Makedonia utgjør en del av det videre landskapet som var oldtidens Makedonia, der hoveddelen ligger i Hellas («Egeisk Makedonia») og en del i Bulgaria («Pirin-Makedonia»). Nord-Makedonia omfatter det som også kalles Vardar-Makedonia. Området har vært strategisk viktig på Balkan. I romersk tid gikk veien mellom Roma og Konstantinopel rett gjennom Makedonia.