Aleksejs første ekteskap med Miloslavskaja var harmonisk og lykkelig. De hadde tretten barn (fem sønner og åtte døtre) i tjueen års ekteskap, og hun døde bare uker etter sin trettende fødsel. Fire sønner overlevde henne (Aleksej, Fjodor, Semjon og Ivan), men innen seks måneder etter hennes død var to av disse døde, inkludert Aleksej, den 15 år gamle arvingen til tronen.