Etter å ha fullført high school begynte MacFarlane på animasjonsstudier ved Rhode Island School of Design, som var inspirasjonskilden til at fikk handling fra nettopp Rhode Island. Mens han gikk på college laget han en kortfilm ved navn , en tidlig forgjenger til . Etter å ha blitt uteksaminert ble han leid inn av Hanna-Barbera Productions, og fikk senere jobb som animatør og skribent for Cartoon Networks -serie, som inkluderte , og . Han var også manusforfatter til den animerte versjonen av .