Frondizis foreldre var immigranter fra Italia. Han ble uteksaminert jurist fra Universitetet i Buenos Aires i 1930 og gikk deretter inn i politikken. I 1951 var han visepresidentkandidat for Ricardo Balbin, som tapte klart for den sittende presidenten, general Juan Perón. Ved nominasjonsvalget i 1957 vant han over Balbin etter å ha dannet en uforsonlig fløy i partiet. Med støtte fra peronister vant han presidentvalget i 1958.