Rivaliseringen mellom Jaguars og Indianapolis Colts er en av de mer intense i AFC South. Lagene har vært divisjonsrivaler siden AFC South ble stiftet i 2002-sesongen. Til tross for at begge lag til tider ikke har vært kompetitive har Jaguars sikret uventede seiere over Colts, og har flere seiere over dem enn de har over Texans eller Titans. Siden 2015 har Jaguars alltid vunnet på hjemmebane mot Colts, inkludert fra 2019 til 2022 hvor laget gikk 6–30 sammenlagt, hvorav fire av seierne var mot Colts.