Etter seierrekken ble Giants møtt med en rekke skadde spillere, inkludert wide receiver Amani Toomer, som resulterte i en svak andre halvdel av seriespillet. Manning hadde en god start mot Chicago Bears, men etter at left tackle Luke Petitgout knakk foten gikk det dårligere for angrepsrekken. Manning hadde bare 141 pasningsyards, med to interceptions. Tapet av Petitgout førte til en særs svekket angrepsrekke, og Manning klarte ikke å fortsette suksessen fra første halvdel. Også uken etter, mot Jacksonville, slet Manning, og en kostbar interception uken etter førte til en kollaps borte mot Tennessee Titans, hvor Giants tapte til tross for å ha ledet med 21 poeng i fjerde kvarter. Manning forbedret seg uken etter, med 270 pasningsyards og to touchdowns mot Dallas Cowboys, men Giants tapte allikevel kampen 23–20. I en bortekamp mot Carolina Panthers så det ut til at sesongen kunne snu seg for Giants og Manning, da han kastet tre touchdownpasninger og sikret seieren, men hans prestasjoner i sesongens tre siste kamper var langt under forventninger. Han kastet to interceptions mot Eagles og hadde kun 73 pasningsyards mot New Orleans Saints. Selv om Giants klarte å avslutte seriespillet 8–8 etter en borteseier mot Washington Redskins, fullførte Manning kun 12 av 26 pasninger for 101 yards og én touchdown i kampen. Giants kvalifiserte seg til sluttspillet som sjette seed, og møtte Eagles i første runde. Selv om han spilte mye bedre i denne kampen enn han gjorde mot Carolina Panthers i sluttspillet i 2005, med 16 av 27 pasninger for 161 yards og to touchdowns, tapte Giants i Wild Card-runden etter et field goal i kampens siste sekunder fra Eagles.