På 2010-tallet vokste Seattle Seahawks frem som en ny rival for 49ers. Kamper mellom lagene i seriespillet var ofte intense etter NFL omorganiserte divisjonene i 2002 og de to havnet i samme divisjon. Før 2002 møttes lagene nesten årlig i sesongoppkjøret, men kun hvert tredje år i seriespillet. Etter ansettelsen av Jim Harbaugh i 2011 ble rivaliseringen noe mer intens, da han og Seahawks' hovedtrener Pete Carroll var rivaler i college football. I NFC Championship Game 2013 slo Seattle 49ers på vei til lagets seier i Super Bowl XLVIII.