Han ble presteviet i Roma den 21. desember 1878 av kardinal Raffaele Monaco La Valletta, få dager etter at Kardinalkollegiet hadde valgt Leo XIIIs til pave. Han studerte ved Pontificia Accademia dei Nobili Ecclesiastici (det pavelige diplomatakademi), før han tok fatt på virket som pavelig diplomat. I perioden 1883–1887 var han i Madrid som sekretær for nuntius Mariano Rampolla. Da Rampolla senere ble kardinalstatssekretær, fulgte della Chiesa med som sekretær.