Lewis støttet Joe Lieberman for gjenvalg til senatet i 2006 etter at Lieberman tapte for Ned Lamont i demokratenes primærvalg. Den 12. oktober 2007 ga Lewis sin støtte til presidentkampanjen til senator Hillary Rodham Clinton, men den 14. februar 2008 uttalte han at han overveide å trekke sin støtte for Clinton og heller gi den til Barack Obama: «Noe holder på å skje i Amerika og folk er forberedt og klare for å gjøre det store spranget.» Den 27. februar 2008 endret Lewis formelt sin støtte til Obama. På den annen side var han sterkt kritisk til presidentkampanjen til John McCain og Sarah Palin, og uttalte i oktober 2008 at de «sådde hat og splittelse» på en måte som brakte tilbake minner om tidligere guvernør George Wallace og «nok en destruktiv periode» i amerikansk politisk periode. Det var dog en beskrivelse som Obama ikke kunne støtte, og Lewis modererte senere sine uttalelser.