På 600-tallet ble øya tatt av muslimer, men frigjort i 825. I 1204 gikk italienere fra Venezia og Genova i land. På 1300-tallet ga sankt johannesridderne på Rhodos øya til Assantifamilien. De bygde deres festning på toppen av antikkens akropolis og ytterligere en festning på naboøya Alimia. I 1523 ble Khalki erobret av muslimske tyrkere, en osmansk okkupasjon som varte fram til moderne tid. Øya deltok i den greske selvstendighetskrigen (1821–1829). Øya ble erobret på nytt av italienerne i 1912 og til sist gjenforent med Hellas sammen med resten Dodekanesene i de første årene etter den andre verdenskrig. Under krigen kjempet helter fra Khalki mot aksemaktene, fascistiske Italia og det nasjonalsosialistiske Tyskland, blant annet løytnant Alexandros Diakos og kaptein Diogenes Fanourakis.