Viktigste næringsvei på øya er landbruk. Handnesøya kjennetenges som en svært frodig øy på Helgeland hvor stort sett hele øya er skog- og gresskledd. Dette gir godt grunnlag for et rikt og variert landbruk. Øya brukes også periodevis til reinbeite. En del av landbruket på Handnesøya drives i dag økologisk og øya utgjør den viktigste delen av Nesna kommunes satsing på økologisk landbruk. I tillegg til landbruk, har fiske og fangst vært en viktig næringsvei, ofte i sammenheng med landbruk. I dag er denne aktiviteten borte og fiske foregår nå kun i fritidssammenheng. Det drives også med hesterehabilitering og gårdsmatsalg på Handnesgården, som forøvrig er en av de økologiske gårdene på øya.