Han var en reformator som var opptatt av å stoppe uskikker som hadde oppstått i kirken, men det viste det seg at han ikke var like sterk som Ximenes, og derfor ikke klarte å utføre embetet like godt. Fra 1520, mens Karl V var i Nederland, var Hadrian også regent i Spania og måtte blant annet hanskes med et alvorlig opprør.