I 1523 ble Alvarado sendt ut av Hernán Cortés med 120 ryttere, 300 fotsoldater og flere hundre allierte indianske styrker ifølge (Cholula- og Tlaxcala-indianere), for å utforske og erobre landene i sør. Alvarado nådde stillehavskysten der Acapulco ligger i dag, og dro videre opp i høylandet i Guatemala, som var tett befolket av mayatalende indianere. I perioden 1523 til 1527 erobret han høylandet gjennom en allianse med cakchiquiel-folket i kampen mot deres rivaler quiché-folket. Men Alvarados harde framferd vekket avsky hos cakchiquiel-indianerne, som vendte seg mot ham, og han måtte bruke flere år på å slå ned motstanden i regionen.