Korsakoffs syndrom er som regel en følgetilstand av Wernickes encefalopati relatert til kronisk alkoholmisbruk. Det er vanlig å anta at Wernickes encefalopati skyldes tiamin-mangel, som regel pga. langvarig alkoholmisbruk, men ferske studier antyder at det heller skyldes feilernæring. Tiamin er en viktig kofaktor ved metabolske prosesser i hjernen, herunder ved glukoseomsetning og ved dannelse av myelinskjeder og nevrotransmittere, og mangel på tiamin i hjernen rammer disse prosessene. Andre årsaker er kroniske mangeltilstander (feilernæring og anoreksi) og langvarig oppkast i forbindelse med graviditet (hyperemesis gravidarum). Syndromet kan også oppstå etter fedmekirurgi, hos pasienter i dialyse eller hemodialyse og HIV-smittede. Sjeldne årsaker er tumor nær tredje ventrikkel, lesjoner medialt i temporallappen og komplikasjon ved encefalitt.