Rafinesque syslet med botanikk og zoologi og beskrev mange europeiske og nordamerikanske arter av planter, fisk og bløtdyr. Planteslekten er oppkalt etter ham. Hans renomme som botaniker led under heftig motbør på grunn av ting han skrev i sitt verk i 1817. Men i 1819 ble han professor for botanikk ved Transylvania University i Lexington. Han forlot imidlertid universitetet i 1826 etter en strid med rektor der. Han trakk seg tilbake til Philadelphia og forsøkte seg, med liten fremgang, å grunnlegge vitenskapelige tidsskrifter. Han publiserte mange bøker og artikler, handlet med innsamleder naturalier og holdt offentlige foredrag.