Elven har sin kilde i Skogkarpatene i Ukraina og renner derfra i en stor bue vest- og sørover gjennom Ungarn og Serbia. I Romania og Slovakia utgjør Tisza deler av landenes grenser. I nedre løp er Tisza grenseelv mellom de historiske regionene Bačka og Banat, og den munner ut i Donau i det sentrale Vojvodina i Serbia. Dette området kalles Potisje.