Da spanjolene ankom i 1519 snudde situasjonen seg for nahuatl og et nytt språk ble dominant. Fordi spanjolene allierte seg med nahuatltalere fra Tlaxcala og senere med aztekerne, fortsatte imidlertid nahuatl å spre seg i Mesoamerika i tiårene etter erobringen, da spanske ekspedisjoner med tusener av nahuiske soldater marsjerte nordover og sørover for å erobre nye territorier. Jesuittiske misjoner i det nordlige Mexico og det sørvestlige USA hadde ofte med seg tlaxcaltekiske soldater for å beskytte misjonærene. Blant annet ble et tlaxcaltekisk samfunn 14 år etter at den nordøstlige byen Saltillo ble grunnlagt i 1577, flyttet til en nærliggende landsby, San Esteban de la Nueva España, for å dyrke jorda. Spanske erobringer sør i Mexico hadde også ofte med seg tlaxcaltekere eller andre nahuatltalende allierte.