Spillets handling fokuserer på gjengen 3rd Street Saints i byen Steelport, og deres rivalisering med The Syndicate, en annen gruppe. Spilleren styrer The Boss (stemme av Troy Baker, Kenn Michael, Robin Atkin Downes, Laure Bailey, Tara Platt eller Steve Blum), og en møter på figurer fra tidligere spill i serien, som Shaundi (Danielle Nicolet) og Johnny Gat (Daniel Dae Kim).