I 1885 takket han ja til et professorat i Leipzig og flyttet dit. Her ble Lie møtt med et stort arbeidspress, og etter hvert begynte han å lengte hjem. Arbeidspresset ble så stort at han på et tidspunkt hadde et lengre opphold på nerveklinikk. Likevel bestemte han seg for å bli i byen med familien. Han og kona, Anna Sophie Birch, fikk etter hvert tre barn.