Hamm fikk sitt gjennombrudd i rollen som Don Draper, kreativ direktør i det fiktive reklamebyrået Sterling Cooper i TV-suksessen . Serien hadde premiere i USA i juli 2007. Hamms innsats er belønnet med en Golden Globe for beste skuespiller i en dramaserie i 2008. Ved siden av rollen i Mad Men, spilte Hamm i filmen som hadde premiere i 2008. Han fikk sin første hovedrolle i thrilleren i 2010. Hamm hadde dessuten en birolle i kriminalfilmen i 2010, og i filmen Howl. I 2016 spilte han i filmen Keeping Up with the Joneses og i 2019 fikk han en rolle i Lucy in the Sky. I 2020 spilte han i filmen Wild Mountain Thyme og i i 2022.