I 1934 begynte Negulesco å jobbe i filmindustien, først innen sketsjer, deretter som assisterende filmprodusent og assisterende regissør. På slutten av 1930-årene ble han filmregissør og manusforfatter. Han ble lagt merke til etter å ha regissert en rekke kortfilmer for Warner Bros., spesielt en serie med bandfilmer som hadde uvanlige kameravinkler og dramatisk skygge- og siluettbruk.