I 1987 vant han den russiske Glinka-konkurransen, og i 1989 vant han BBC Cardiff Singer of the World competition og slo da ut Bryn Terfel. Dagen etter Cardiff-konkurransen var han brått berømt og hadde platekontrakt. Khvorostovskij debuterte i Krasnojarsk-operaen, med rollen som Marullo i . Han sang siden i en rekke av verdens mest kjente operahus, som Wiener Staatsoper, Metropolitan Opera, La Scala, og Royal Opera House. Han utmerket seg særlig i operaer av Tsjajkovskij og Verdi. Han var lite mottakelig for regi, og operaens dramatiske side var et av hans svake punkter.