De første bosettinger fant sted i yngre steinalder. Stedet fikk relativ betydning først under Romerriket. Vespasian ble av de danubiske legionene i år 69 utropt til keiser i Ptuj, og byen nevnes første gang i skriftlige kilder samme år. Under keiser Trajan fikk stedet bystatus. Byen ble i år 103 et viktig militært, kommersielt og administrativt sentrum under tittelen . Da hunnerne plyndret Ptuj i år 450 hadde byen ca 40 000 innbyggere.