Thutmose måtte møte ytterligere en militær trussel, ytterligere et opprør i Nubia i hans fjerde år. Hans innflytelse og autoritet ble strekt enda lengre sør, påvist ved at en inskripsjon datert til hans tid har blitt funnet så langt sør som Kurgus, som var ved fjerde katarakt. I løpet av sin tid som farao initierte Thutmose en rekke prosjekter som effektivt avsluttet Nubias uavhengighet for de neste 500 år. Han utvidet tempelet til Senusret III og Khnum motsatt av Nilen ved Semna i Nubia. Det er også nedtegnelser av særskilte religiøse riter som visekongen av Nekheb (El-Kab) utførte ved templene i Nubia på vegne av farao. Thutmose utnevnte også en mann ved navn Turi til visekonge av Kusj, også omtalt som «Kongens sønn av Kusj». Med en sivil representant av kongen fast etablert i Nubia, våget i nubierne å gjøre opprør så ofte som de hadde gjort tidligere og var lettere å kontrollere av senere egyptiske konger.