Spilleren har mulighet til å kontrollere 180 forskjellige karakterer fra Marvel-universet, hver med deres egne unike krefter. For eksempel kan Spider-Man svinge rundt med sine tynne edderkopp-nett og bruke sine andre edderkopp-sanser. Hulken er sterk nok til å kaste enorme gjenstander, samt krympe til Bruce Banner-størrelse for å få tilgang til datamaskiner. Galactus ble valgt som den viktigste antagonist i spillet. Spilleren kan også utforske Marvel-versjonen av New York, selv om de bare kan bruke en bestemt karakter og få tilgang til bygninger etter at hele kampanjen er fullført.