I dette området, hvor Rio Conchos springer ut i Rio Grande, slo indianerstammer av jegere og sankere seg ned for tusenvis av år siden. På 1200-tallet hadde de utviklet jordbruk og bosatt seg i små landsbyer. Den spanske kolonisatoren Álvar Núñez Cabeza de Vaca kom hit i 1535. En spansk misjonsstasjon ble opprettet på stedet i 1683, og rundt 1760 en straffekoloni og en militærgarnison med 60 menn. Etter den mexicansk-amerikanske krigen slo de første hvite amerikanerne seg ned i området. Presidio fikk jernbaneforbindelse og lokalt selvstyre i 1930.