Samtidig representerer Nikolas V slutten på den såkalte konsiliarismen. Pavens autokratiske selvforståelse og regjeringsstil utløste motstand i Kirkestaten, og i 1453 brøt det ut et opprør i Roma som snart slo feil. Samme år erobret de osmanske tyrkerne Konstantinopel, noe som gjorde det klart for paven at kirkens oppfordring om en europeisk enhet for å forsvare den kristne europeiske kultur mot muslimene hadde slått feil.