Etter mer enn 21 år med arbeide på teater og fjernsyn, fikk Mary McDonnell sitt film-gjennombrudd i 1990 i rollen som Stands With A Fist, en europeisk-ættet amerikaner fostret opp av sioux-folket, i Kevin Costners Oscar-vinnende film . Selv mottok hun en Oscar-nominasjon for beste birolle i den filmen. McDonnells rolle i fra 1992 skaffet henne nok en Oscar-nominasjon, denne gang for beste kvinnelige hovedrolle.