Ruffo var en svært produktiv komponist og skapte tallrike kirkemusikalske verk; messer, motetter og madrigaler. Han skrev også verdslige verk, hvorav av betydning. Til tross for han var svært lojal overfor Trientkonsilets temmelig begrensende musikalske påbud, klarte han å skape musikk av høy kvalitet. Han regnes som en av de mest betydningfulle italienske komponistene på 1500-tallet.