Byen begynte som en liten landsby langs bredden av Lilongwe-elva og ble sentrum from den britiske koloniadministrasjonen på begynnelsen av 1900-tallet. Lilongwe ble den nest største byen i Malawi på grunn av plasseringen i nærheten av den nord-sørlige stamruten igjennom landet og veien til Nord-Rhodesia (nåværende Zambia). I 1975 ble hovedstaden offisielt flyttet fra Zomba til Lilongwe. Byen har opplevd en stødig vekst siden det og ble i 2008 den største byen i Malawi.