I 1903 støttet USA meget aktivt opp om et opprør som førte til at Panama rev seg løs fra Colombia og ble selvstendig. Som takk for støtten fikk USA lov til å bygge og ha full kontroll over Panamá-kanalen. USA fortsatte sitt militære samarbeid med Colombia for å beholde et vennskapelig forhold til Panamakanalens sterkeste nabo. Det var først på 1900-tallet at Colombia fikk igang sin egen industri med eksport av banan, kaffe og sukker. På 1920-tallet var det flere streiker og opprør, og et parti bestående av sosialister og kommunister vokste frem.