Sant'Angelo var helt fram til det ble anlagt forbygninger mot elva på 1800-tallet hyppig oversvømt av Tiberen. Her lå gjennom nesten halvannet årtusen Romas fiskemarked. I Sant'Angelo lå også den jødiske ghettoen i Roma. Deler av Sant'Angelo har fortsatt et visst jødisk preg, bl.a. med kosherrestauranter og en stor synagoge ved elva.