San Giacomos første TV-opptredener var i forskjellige TV-serier i løpet av 1987. Hennes første store skuespiller­opptreden var i episoden «Leap of Faith» på TV-serien i 1989, der hun spilte rollen som Tania Lewis. Giacomo hadde en rolle i filmen fra 1990, der hun spilte venninnen til Julia Roberts' rollefigur. Giacomo har også hatt gjesteroller i flere amerikanske TV-serier, inkludert den kortvarige CBS-dramaserien fra 2003 og HBOs i 2005.