Et dødelig virus, sluppet løs i 1996, utsletter nesten hele menneskeheten. Overlevende blir tvunget til å leve under jorden. En gruppe kjent som "Army of the Twelve Monkeys" antas å ha sluppet løs viruset. I år 2035 er James Cole en fange som bor i et underjordisk område under ruinen etter Philadelphia. Cole har blitt valgt for å bli trent, og sendt tilbake i tid, for å finne det opprinnelige viruset og for å hjelpe forskere med å utvikle en kur før det er for sent.