Fundamentet for helserisikovurderingene av GMO består av en sammenligning av ulike forskjeller mellom modifiserte og umodifiserte organismer med tilsvarende genetisk bakgrunn («vesentlig likhet»). Ved påviste endringer blir det foretatt en vurdering av om dette kan medføre helsemessige konsekvenser. Det blir da utført en tradisjonell risikovurdering av den introduserte egenskapen, for eksempel et nytt protein, på lik linje med kjemiske og biologiske stoffer.