I år 1030 la den saliske keiser Henrik IV ned grunnstenen til domkirken i Speyer. I 1294 mistet biskopen de fleste av sine tidligere rettigheter, og byen ble en fri by direkte underlagt keiseren. Den var sete for den tysk-romerske rikskammerretten fra 1527 til 1693. På riksdagen i Speyer i 1529 protesterte de evangeliske riksstendene mot de reformasjonsfiendtlige beslutninger som der ble truffet. Byen ble nesten ødelagt av franske tropper under den pfalziske arvefølgekrig i 1689, og først i 1698 begynte gjenoppbygningen.