Nikolas var sønn av grev Johannes I Orsini av Kefallinia og Maria Komnene, datter til Nikeforos I Komnenos Dukas, tidligere hersker i Epirus. Hans far styrte Kefallinia som vasall under kong Karl II av Napoli og han fikk øya Lefkada som medgift da han giftet seg. Da Johannes Orsini døde i 1317 overtok Nikolas grevskapet, men i motsetning til forgjengerne var han mer interessert i forholdene i Epirus enn i de latinske besittelsene lenger sør. Despotatet Epirus ble nå styrt av hans onkel, Thomas I Komnenos Dukas. I 1318 gikk Nikolas til et overraskende angrep på sin onkel i Epirus hvor Thomas I ble drept og Nikolas okkuperte hele den sørlige delen av Epirus rundt hovedstaden Àrta. For å konsolidere makten giftet han seg med Anna Palaiogina, enken etter Thomas I. Nikolas ble tildelt tittelen despot i Epirus.