Nagasaki ble grunnlagt rundt 1500 og var ikke viktig før portugiserne dukket opp i området i 1542 et sted i prefekturet Kagoshima. Jesuittermisjonæren Frans Xavier ankom en annen del av området i 1549, men dro videre mot Kina i 1551 og døde der kort etter. De av hans følgesvenner som forble i Japan klarte å omvende en del føydalherrer til katolisismen.