Cabot Lodge ble valgt inn på Senatet i 1936 og satt der frem til 1944 da han gikk av for å tjenestegjøre i den amerikanske hæren under andre verdenskrig. Han ble dermed den første senatoren siden den amerikanske borgerkrigen som forlot senatorstillingen til fordel for en aktiv militærtjeneste. Etter krigen (i 1947) ble han igjen valgt inn i Senatet, hvor han arbeidet spesielt med sikkerhetspolitiske spørsmål og satt frem til 1953 da han ble erstattet av John F. Kennedy. Cabot Lodge spilte en ledende rolle i valgkampen for president Dwight D. Eisenhower ved presidentvalget i 1952 og ble belønnet for sin rolle ved at han ble utnevnt til USAs ambassadør til FN i 1953.