I 2005, etter at president Kumba Yalá var blitt styrtet av et kupp, flyttet Vieira tilbake til Guinea-Bissau. Han stilte opp ved presidentvalget i juni og juli 2005, og ble valgt til president. Ifølge offisielle resultater ble Vieira nummer to i første valgomgang den 19. juni med 28,87 % av stemmene, bak Malam Bacai Sanhá, og deltok dermed i andre runde. Han beseiret Sanhá offisielt i neste valgomgang den 24. juli med 52,45 % av stemmene, og ble tatt i ed som president den 1. oktober.