Direktoratet ble opprettet i 1945 ved omorganisering det tidligere Medisinaldirektoratet, og nedlagt fra 1. januar 1994 ved en omorganisering der det nye Statens helsetilsyn videreførte de fleste oppgavene. Helsedirektoratet var underlagt Sosialdepartementet. Statens helsetilsyn inngikk senere i en omorganisering av den sentrale sosial- og helseforvaltningen fra 1. januar 2002 der det nye Sosial- og helsedirektoratet overtok en del av oppgavene som Helsedirektoratet og Statens helsetilsyn hadde hatt.