Justinians etterfølgere, Maurice og Heraclius, måtte konfrontere invasjoner fra avarene, bulgarere og slaviske stammer. I 626 stod Konstantinopel i mot en kombinert beleiring fra avarene og persere. I løpet av noen tiår fullførte Heraclius en hellig krig mot Persia, der han inntok rikets hovedstad og fikk de sassanidiske monarkene henrettet. Disse erobringene skulle ikke vare lenge, for like etter kom et nytt storrike inn på banen, nemlig araberne. Araberne erobret Syria, Palestina, Egypt og Nord-Afrika. Disse områdene konverterte deretter til islam.