Spillet er satt i Stilwater, en fiktiv by basert på Detroit and Chicago, og begynner med at hovedpersonen blir fanget midt i en strid mellom tre rivaliserende bander. Han blir reddet av Julius Little og Troy Bradshaw, som fører 3rd Street Saints, en bande som har til hovedmål å ende bandestriden som har preget gatene i Stilwater. Hovedpersonen takker ja til en posisjon i banden, og handlingen følger han mens han hjelper Saints med å knekke de andre bandene og få full kontroll over byen.