Etter morens død i en mistenkelig brann, som også ødela huset deres, 22 år tidligere, forsvinner faren til Sam og Dean Winchester. Som et resultat begynner Dean å leve et liv på veien, i Deans svarte 1967 Chevrolet Impala. Faren deres var imidlertid ingen typisk jeger: han jakter på overnaturlige skapninger som spøkelser, vampyrer og ånder, og har trent opp sønnene sine til å gjøre det samme. Underveis redder Sam og Dean uskyldige mennesker, kjemper mot spøkelser eller andre skapninger, og forsøker å finne ledetråder til farens oppholdssted. Sam begynner på mystisk vis å utvikle klarsynte evner og visjoner.