Det fins flere hypoteser om hvor ordet stammer fra. Det eneste som er sikkert at det dreier seg om en forspansking av ordet , et ord fra nahuatl som var navnet på mexicaenes hovedstad. Et forslag går ut på at ordet kan tolkes som «stedet hvor Mēxitli (eller Mēxtli) bor», krigsguden til mexicaene. Et annet forslag sier at navnet kommer av orda 'måne' og 'navel, sentrum' og morfemet 'i, på stedet til'. I så fall betyr Mexico «Månens sentrum» eller «Sentrum av månens innsjø», som var ett av navna mexicaene hadde for Texcocosjøen. Denne forklaringa er imidlertid ikke etymologisk tilfredsstillende, ettersom den verken tar hensyn til lengden til i-en i eller den glottale plosiven som skulle kommet før lokativen, og at den forutsetter et irregulært bortfall av i .