I 115 f.Kr. gjorde hans halvbror Antiokos IX Kyzikenos opprør. Han var også sønn av Kleopatra Thea fra hennes ekteskap med Antiokos VII Sidetes. Kyzikenos fikk seg en hær da han giftet seg med Kleopatra IV av Egypt etter at hennes ektemann og bror Ptolemaios IX Lathyros hadde skilt seg fra henne. Kyzikenos klarte å okkupere den sørlige delen av Syria og tok hovedstaden Antiokia i 113 f.Kr., men Antiokos VIII Grypos klarte å beholde kontrollen over Kilikia. Derimot klarte han ikke å forhindre at pirater fra dette området herjet i Middelhavet og forstyrret den kommersielle skipstrafikken, inkludert den romerske. I 112 f.Kr. seiret Grypos over sine motstandere, og Antiokia ble gjenerobret. Kleopatra IV ble tatt til fange og drept på dramatisk vis i tempelet til Dafne utenfor byen på ordre av Grypos' hustru Tryfaena. Antiokia ble gjenerobret Kyzikenos i 111/110 f.Kr., men allerede året etter gikk byen tapt for ham.