IBM forsøkte først å lisensiere operativsystemet CP/M fra selskapet Digital Research for sin kommende IBM Personal Computer. Da forhandlingene strandet i november 1980, tok IBM kontakt med Microsoft. Microsoft hadde ikke et slikt system, men forsto hva som sto på spill og inngikk avtale med IBM. For å komme raskt i gang, kjøpte Microsoft en klone (etterligning) av CP/M som først het QDOS («Quick and Dirty Operating System») og deretter 86-DOS fra Tim Paterson ved Seattle Computer Products for USD 50 000. Microsoft døpte operativsystemet om til MS-DOS og som IBM kalte for PC-DOS. Etter at IBMs PC ble tilgjengelig i august 1981 beholdt Microsoft eierskap til MS-DOS som de fortsatte å videreutvikle. Ettersom IBM hadde opphavsrett på BIOS til IBM PC-en måtte andre selskap drive omvendt konstruksjon for å finne ut hvordan datamaskiner som ikke var produsert av IBM kunne bli kompatible med PC-DOS og IBM PC. Således kunne Microsoft helt lovlig selge MS-DOS til andre datamaskinprodusenter, som Compaq, som produserte etterligninger av IBMs datamaskin, og Microsoft ble således markedsledende innenfor sitt segment av dataindustrien. Gjennom hissig markedsføring overfor klone-produsentene, vokste selskapet fra en beskjeden start til en av de største leverandørene av programvare i verden. Selskapet utvidet til nye markeder ved å utvikle Microsoft Mouse, et pekeredskap for datamaskiner, i 1983, hvilket var selskapets første hardwareprodukt, foruten også å starte et forlag, Microsoft Press. Paul Allen ble diagnostisert med Hodgkins lymfom i 1982, og han ble erklært frisk etter flere måneder med strålebehandling. I 2000 sa han imidlertid opp sin stilling hos Microsoft.