I 1991 spilte han i filmen , i 1992 medvirket han i regissert av Robert Altman og i 1994 fikk han en rolle i Ed Wood, og året etter spilte han i . I 1999 hadde han en rolle i filmen The Thirteenth Floor. D'Onofrio mottok en Emmy-nominasjon i 1997 for sin rolle som John Lange i episoden «Subway» i TV-serien . I november 2005 vant Vincent D'Onofrio en nominasjon som beste skuespiller på Stockholm International Film Festival for sin rolle som Mike Cobb i den uavhengige filmen . I 1997 spilte han mot Tommy Lee Jones og Will Smith i filmen Men in Black.