Den eksakte årsaken til peniskreft er ukjent. De vanligste risikofaktorene er røyking, oppsamling av sekret under forhudet på penis (smegma) samt trang forhud. Det blir dessuten antatt at det er et samband mellom mange HPV-virus og peniskreft. Dette gjelder først og fremst typene 16 og 18 som også er forbundet med livmorhalskreft. Derfor finner man høyere forekomst av peniskreft i områder med høy forekomst av livmorhalskreft. Kjønnsvorter er derimot ikke assosiaert med peniskreft da dette er to andre typer HPV; 6 og 11. Irritasjon på sår og vorter på penis er ofte de første symptomene på peniskreft. Dersom ikke sårene gror på noen uker, må lege oppsøkes.