Talmadge giftet seg med stumfilm-skuespiller og regissør Buster Keaton den 31. mai 1921, Deres ekteskap resulterte i to sønner, James, (født 2. juni 1922 – død 14. februar 2007), og Robert, (født 3. februar 1924). Natalie brukte uhyre summer på klær og stadig mer på sitt forseggjorte hjem i Beverly Hills hjem, og etter fødselen av deres andre sønn skal hun etter sigende ha annonsert at hun ikke lenger ønsket å ha sex med ham.