I 1933 begynte Hiss å arbeide med New Deal-spørsmål for Franklin D. Roosevelts regjering. Fra 1936 tjenestegjorde han ved utenriksdepartementet. Hiss skal allerede mot slutten av 1930-årene ha overlevert hemmelige UD-dokumenter til den amerikanske kommunisten Whittaker Chambers, slik at materialet skulle finne veien til en sovjetisk agent. Ved Jaltakonferansen i 1945 var han rådgiver for president Roosevelt og samme år tilforordnet generalsekretær for FNs konferanse i San Francisco.