Hans karriere startet som trommeslager i Chicago (1916) og Los Angeles (1925), der han på «New Cotton Club» spilte med Louis Armstrong; under opptak med Armstrong gikk Hampton (som en av de første innen jazz) over til vibrafon (1930). I New York City ble han nasjonalt kjent som medlem i Benny Goodman Quartet (1936–40). Hans eget «L.H. Orchestra» (1940–46) huset jazzstorheter som Illinois Jacquet, Cat Anderson, Dexter Gordon, Art Farmer, Clifford Brown, Fats Navarro, Clark Terry, Quincy Jones, Charles Mingus, Wes Montgomery, samt vokalister som Joe Williams, Dinah Washington, Betty Carter og Aretha Franklin. Han skrev over to hundre komposisjoner, den mest kjente er (1939) som var orkesterets signaturmelodi, og symfoniske verk som . Universitetet i Idaho etablerte «L.H. School of Music» (1987).