Sent i 2004, etter å ha vært innesperret i sitt hovedkvarter i Ramallah i over to år av den israelske armeen, ble Arafat syk og falt i koma. Arafat døde den 11. november 2004, i en alder av 75 år. Dødsfallet skapte stor sorg blant det palestinske folket, og det ble spekulert hyppig i media om potensielle dødsårsaker. Den eksakte dødsårsaken er fortsatt ukjent, og selv om legene snakket om idiopatisk trombocytopenisk purpura og skrumplever, ble det ikke foretatt noen obduksjon.