Det forandrer seg når Mal tar med en ung doktor og hans geniale, men ustabile søster River som passasjerer. Det viser seg at de flykter fra Alliansen som ikke skyr noe middel for å få tilbake River og de hemmelighetene hun bærer på. Mannskapet, som en gang kunne drive med sine saker relativt ubemerket, er nå presset mellom sentralmaktens ustoppelige militærstyrker og i ytterkanten. De skal oppdage at den største faren kanskje finnes ombord på Serenity selv.