I 1994 kom han tilbake til rikspolitikken igjen for fullt, og Brende var 1. nestleder i Høyre 1994–1998. Han ble innvalgt på Stortinget fra Sør-Trøndelag i 1997 og gjenvalgt i 2001 og 2005. Før dette hadde han vært vararepresentant i et par perioder. Brende var medlem av Stortingets finanskomité 1997–2001 og 1. nestleder i Stortingets energi- og miljøkomité 2005–2008. I Kjell Magne Bondeviks andre regjering var Brende miljøvernminister 2001–2004 og nærings- og handelsminister 2004–2005.