Serien følger arbeidet til FBI sin Fringe Division i Boston. Enheten består av FBI-agentene Olivia Dunham (Anna Torv) og Astrid Farnsworth (Jasika Nicole), den eksentriske vitenskapsmannen Walter Bishop (John Noble) og hans sønn Peter Bishop (Joshua Jackson), og som beskjeftiger seg med saker som har tilknytning til marginalvitenskap og det tilsynelatende overnaturlige. Før han 17 år før seriens begynnelse ble innlagt på psykiatrisk sykehus etter å ha forårsaket sin assistents død, var et av de mest omfattende eksperimentene Walter utførte injekson av stoffet , som han mente ville gi mennesker særlige kognitive evner, på barn. Blant forsøkspersonene, viser det seg, var Olivia.