I 2005 ble det påvist at han hadde hudkreft. Grunnet behandling tok han permisjon fra den pågående turneen med Springsteen og The E Street Band fra november 2007 men var tilbake 20. mars 2008 i Indianapolis på det som skulle bli hans siste konsert. Under permisjonen ble Federici foreløpig erstattet av Charles Giordano. Bruce Springsteen var sterkt preget da dødsfallet ble kjent, og valgte derfor å utsette to konserter i Fort Lauderdale og Orlando, Florida. Federici døde 17. april 2008 i New York etter tre års kamp mot hudkreften.