Châtelets siste kjærlighetsaffære viste å bli fatal. Tidlig i 40-årene hadde hun en affære med poeten Jean François de Saint-Lambert og ble gravid. I et brev til en venn betrodde hun sin frykt at hun kanskje ikke ville overleve graviditeten på grunn av sin alder. Hun fødte barnet, men døde seks dager senere fra emboli (blodpropp) i en alder av 42 år gammel.