ALS starter oftest asymmetrisk, gjerne med svakhet/klossethet i en hånd. Tilstanden rammer både det øvre og det nedre motorneuron, både det øvre mellom hjernen og ryggmargen, og det nedre mellom ryggmargen og muskelen. Dette kan gi opphav til et viktig klinisk funn: De dype senereflekser er ofte meget livlige, som uttrykk for skade av øvre motoneuron, samtidig som det ses perifere pareser og muskelatrofi. Pareser og atrofi (lammelser og svekket, tynnere muskulatur) i tillegg til fascikulasjoner (småskjelvinger) stammer fra skade av nedre motorneuron. Hos noen debuterer sykdommen med progressiv bulbærparese (tale- og svelgvansker). Disse pasientene har den dårligste prognosen. Det skal ikke forekomme sensoriske utfall (svekket berøringssans), og øyesymptomer og sfinkterproblemer(lukkemuskelproblemer) kommer svært sent i forløpet.