I mars 1869 takket han ja til å bli utnevnt til finansminister etter å ha blitt forespurt av president Ulysses S. Grant. Som minister var Boutwells største bedrifter blant annet å reorganisere finansdepartementet, forbedre bokføringen i tollhusene, innlemme United States Mint i departementet samt redusere statsgjelden. Han håndterte også den såkalte «Black Friday–krisen» den 19. september 1869 hvor han opptrådte som formynder ovenfor gullspekulanter ved å fylle markedet med gullreserver fra finansdepartementet. Boutwell gikk av som finansminister i 1873 til fordel for senatorstillingen i Massachusetts, da den daværende senatoren Henry Wilson ble utnevnt til visepresident og dermed ga fra seg et ledig sete i senatet.