Konføderasjonen ble oppmuntret av det andre slaget ved Bull Run, og gjennomførte sin første invasjon av nordstatene da general Lee ledet Army of Northern Virginia med 45 000 menn over Potomac inn i Maryland den 5. september. Lincoln førte så tilbake Popes styrker til McClellan. McClellan og Lee utkjempet slaget ved Antietam nær Sharpsburg i Maryland den 17. september 1862, den blodigste enkeltstående dagen i amerikansk militærhistorie. Lees hær ble til slutt stanset og vendte tilbake til Virginia før McClellan kunne ødelegge den. Antietam er regnet som en seier for nordstatene ettersom den stoppet Lees invasjon og gav Lincoln mulighet til å annonsere sin Emansipasjonserklæring.