Innbyggerne i Sepphoris deltok ikke i det store jødiske opprør mot romerstyret i år 66. Den romerske legat i Syria, Cestius Gallus, drepte omkring 2 000 «røvere og opprørere» i området, og solgte innbyggerene som slaver. Josefus, en sønn av presteeliten i Jerusalem, ble sendt nord for å rekruttere folk i Galilea til opprøret, men klarte det bare delvis. Han prøvde to ganger å erobre Sepphoris, men klarte det ikke, første gang på grunn av hard galileisk motstand, andre gang fordi en garnison kom til for å assistere forsvaret av byen. Den tiden hadde Sepphoris et romersk teater og fra senere tid er det funnet bad og mosaikkgulv med menneskefigurer.