I perioden mellom år 174 og 160 f.Kr. ble Amfissa ødelagt flere ganger i stridene mellom proromerske aitolere og byens nasjonalister. Da Octavianus grunnla byen Nikopolis til minne over hans seier over Marcus Antonius og Kleopatra i slaget ved Actium i september 31 f.Kr., sendte han aitolere til den nye byen, men mange av dem dro isteden til Amfissa. I denne perioden nevner Plutark en lege fra Amfissa ved navn Filotas. På 100-tallet var Amfissa en framgangsrik by som ekspanderte utenfor sine bymurer og hadde en befolkning på 70 000 i 180 f.Kr. i henhold til Pausanias. Det ble også sagt at et par århundrer senere, under styret til Diokletian (236-311), hadde byen en utmerket akvedukt.