Psara gikk inn i den greske selvstendighetskrigen i påsken 1821, to uker etter starten på opprøret i Peloponnes. Raskt etterpå var mesteparten av Egeerhavet underlagt kontroll av de greske opprørsfartøyer fra de tre øyer Psara, Hydra og Spetses. Allerede så tidlig som i april var en tyrkisk konvoi eskortert av krigsskip med tre tusen mann ombord sendt mot Smyrna, men en eskadre deriblant syv skip fra Psara kom til og forhindret overgangen til øya Smyrna under et sjøslag der flaggskipet var senket og fire andre skip var erobret av grekerne. Under et gresk angrep den 14. mai på de osmanske posisjoner på den thrakiske kysten i nord erobret den psariotiske kaptein Andreas Giannitsis tjuefire kanoner og to haubitser samt ammunisjon. Psariotene deltok i det første større sjøslaget under krigen den 7. juni 1821, slaget ved Eressos der man hadde klarte å avskåre et linjeskip fra resten av flåten og tvunget den på grunn. Etter tre angrep med brannskip ble linjeskipet totalødelagt. I den neste måneden klarte en samlet flåte på 90 skip fra de tre øyer å stoppe den tyrkiske flåten fra å foreta en landing på Samos.