Utover 2000-tallet gjorde Take-Two en rekke oppkjøp, bl.a. PopTop Software som laget og . I 2003 forlot Ryan Brant selskapet. I 2005 sikret selskapet seg rettighetene til Civilization-serien og senere samme år ble Firaxis, med Sid Meier som kunstnerisk leder, kjøpt. I 2006 ble Irrational Games, med titler som og også en del av Take-Two.