Manning giftet seg med konen Ashley i Memphis på St. Patricks dag i 2001. Ashely, som var uteksaminert fra University of Virginia, ble introdusert til ham gjennom foreldrenes nabo sommeren før Manning ble freshman i college. Peyton og konen har tvillinger, sønnen Marshall Williams og datteren Mosley Thompson, som ble født 31. mars 2011.