Spillet finner sted i år 2065, førti år etter hendelsene fra Call of Duty: Black Ops II. Verden står ovenfor konflikter, global oppvarming og ny teknologi. En tredje kald krig pågår mellom to globale allianser, kjent som Winslow Accord og Common Defense Pact. Som svar på et drone-angrep forårsaket av den nikaraguanske terroristen Raul Menendez i juni 1925, har en rekke nasjoner rundt om i verden utviklet Directed Energy Air Defense-systemer som gjør konvensjonelle luftstyrker praktisk talt ubrukelige til angrep. Som sådan utføres det meste av krigføringen mellom land fra skjulte operatører som slåss bak fiendens linjer.