Thaksin var partileder i det politiske partiet Palang Dharma fra 1996, og opprettet partiet Thai Rak Thai i 1998. Han fikk sin første regjeringspost i 1994, da han tjente som utenriksminister. Han ble statsminister 9. februar 2001. 20. september 2006 ble han avsatt ved et statskupp i landet, mens han var i New York i møte i FN. Etter kuppet kunngjorde han at han trakk seg fra politikken, men krevde samtidig en snarlig gjeninnføring av demokratiet. Etter at hans politiske allierte vant valget i desember 2007 vendte han den 28. februar 2008 tilbake til Thailand, hvor han ble pågrepet men løslatt mot kausjon. Han har vært på flukt fra Thailands rettsvesen, etter at han unnlot å returnere fra et besøk til Kina i forbindelse med OL i 2008. I ni måneder, fra 4. november 2009 til 23. august 2010, var Thaksin rådgiver for den kambodsjanske regjeringen.