Da hennes far Frank Murkowski ble valgt til guvernør i Alaska i 2002, overtok Lisa Murkowski hans sete i Senatet. To år senere vant hun plassen på ordinært vis da hun stilte til valg som republikanernes kandidat. Hun er den første amerikanske senatoren som er født i Alaska. Hun er også den første kvinnen som representerer Alaska i Kongressen. Foran mellomvalget i 2010 tapte Murkowski overraskende republikanernes primærvalg mot den mer konservative Joe Miller. Hun valgte å stille som partiuavhengig kandidat, og vant med ca. 10 000 stemmers eller 4 prosentpoengs margin. Murkowski regnes som en moderat republikaner. Hun er én av fire senatorer som er medlemmer av organisasjonen Republicans for Choice, som støtter selvbestemt abort.