Idet den konservative partilederen Bendt Bendtsen trakk seg tilbake fra politikken i 2008, førte det til en rokering av de konservative ministrene, og Mikkelsen overtok som justisminister etter Lene Espersen. Ved Lars Løkke Rasmussens regjeringsomdannelse i 2010 flyttet Mikkelsen nok en gang til Espersens tidligere ministerium, nå som økonomi- og næringsminister. Han gikk av sammen med resten av regjeringen i 2011.