Historien følger Mario og en rekke andre karakterer, inkludert Luigi, Prinsesse Peach, Yoshi og fire andre Rabbids utkledd som en respektive Mario-karakter med overdrevne personligheter. De blir guidet av en liten robot, som heter Beep-0. Historien finner sted i fire forskjellige verdener. I hver verden må noen gåter fullføres for å komme seg videre i spillet, skaffe våpen eller samlerobjekter. Når en ny verden er fullført, lærer også Beep-0 en ny evne og blir flinkere til å løse gåter.