Disse interaktive modellene har empirisk støtte. I New Zealand benyttet forskere en prospektiv tilnærming i en undersøkelse av depresjon, og dokumenterte hvordan depresjon over tid oppstod i en i utgangspunktet frisk gruppe (kohort) av mennesker. Forskerne konkluderte med at variasjoner i serotonintransportør-genet (5-HTT) påvirker sjansen for at mennesker som har stått i svært belastende livshendelser, vil oppleve å bli deprimert. Depresjon kan oppstå etter slike hendelser, men synes å oppstå hyppigere hos personer med en eller to korte alleler av 5-HTT genet. En svensk studie har anslått arveligheten (i hvilken grad individuelle forskjeller i forekomsten er knyttet til genetiske forskjeller) ved depresjon til å være rundt 40 % for kvinner og 30 % for menn. Evolusjonspsykologer har hevdet at det genetiske grunnlaget for depresjon kan knyttes til hvordan menneskeheten har gjennomgått naturlig utvalg. En rusutløst stemningslidelse som ligner depressiv lidelse kan skyldes langvarig bruk av rusmidler, eller abstinens fra visse sedative legemidler.