I 1151 sverget innbyggerne lojalitet til Siena. Aldobrandeschi-familien ga i 1222 innbyggerne retten til å ha en egen , sammen med tre rådgivere og konsulene. I 1244 ble byen erobret av Siena, og fra den tid delte Grosseto Sienas skjebne. Den ble en viktig festningsby, og murene og bastionene er fremdeles synlige. I 1266 og 1355 prøvde de å frigjøre seg fra Siena, men begge forsøkene var mislykket. Da ghibellinerne og guelferne kjempet om makten i byen prøvde Umberto og Aldobrandino Aldobrandeschi å ta tilbake makten i Grosseto. Sienas hær seiret, og i 1259 utnevnte de en podestà fra sin egen by. Grosseto kom seg igjen fri, og et år senere kjempet de side om side med Firenze i slaget ved Montaperti. De neste årene ble Grosseto okkupert, plyndret og bannlyst av pave Klemens IV, igjen frigjort under en republikk ledet av Maria Scozia Tolomei, omringet av keiser Ludvig IV (1328) og av motpave Nikolas V i 1336, før den til slutt ble underlagt Siena for godt.