Gjennom det berømte verket («Brev om de blinde til bruk for dem som ser») (1749) ble Diderot introdusert til verden som en mann med en meget original tankegang. Temaet er en diskusjon om forholdet mellom menneskets fornuft og den kunnskapen en får gjennom persepsjon (de fem sansene). Tittelen fremkalte ironisk tvil om hvem forfatteren egentlig siktet til med begrepet «de blinde». I essayet argumenterer en blind engelsk matematiker med navnet Saunderson at den eneste kunnskapen han og en person med synet i behold kan være enige om, er matematikk, fordi kunnskap kommer fra sansene og oppfatninger. Det fremsettes en tese om at de blinde kan lære seg å lese ved å bruke følsomheten i fingrene. Diderot publiserte senere et essay kalt («Brev om de døve og stumme»). Det er den uttrykkelige, men uutviklede fremstillingen av teorien om variasjon og naturlig utvalg som gjør så bemerkelsesverdig.