I 1510 hadde Julius II nådd en med Venezia, og så i stedet Frankrike som den farligste utfordrer i regionen. Han grunnla derfor Den hellige liga for å kaste ut franskmennene. I slaget ved Novara i 1513 ble Ludvig beseiret, men i 1515 tok hans etterfølger Frans I tilbake Milano etter å ha seiret i slaget ved Marignano.