Stoffet forandrer planetens økologi og landskap, og forårsaker mutasjoner hos mennesker, dannelse av nye fremmede livsformer og utvikling av nye vær-mønstre kalt Ion Storms. Innen det 21. århundre forsøker GDI å bekjempe spredningen av Tiberium. Fraksjonene forsøker også å utvikle ny teknologi, inkludert cyborgs, mer avanserte forsvarstiltak, og pansret infanteri. En ny global konflikt bryter løs i år 2030, og resulterer i at den andre Tiberium-krigen bryter løs. GDI-sjef Michael McNeil blir tilbakekalt av sin overordnede, general James Solomon, fra en treningsøvelse for å hjelpe til med å bekjempe Nod.