Få dager etter valget av pave Pius XII ble Maglione av denne i mars 1939 utnevnt til kardinalsstatssekretær, det vil si som Pavestolens utenriksminister. Som den viktigste samarbeidspartner av Pius XII under andre verdenskrig var kardinal Maglione involvert i Den hellige stols arbeid for å redde flest mulig jøder fra nazistenes utryddelse. Maglione gav det pavelige diplomati beskjed, og i den grad mulig, økte midler, til å gripe inn i favør av jødene ble forfulgt eller levde under trussel om å bli deportert.