Teodoros favoriserte byråkrater fra middelklassen i stedet for medlemmer av aristokratiet i styringen av riket. Ifølge den britiske historikeren Michael Angold hadde dette delvis bakgrunn i at han satte større pris på kultiverte venner enn det spissborgerlige miljøet blant aristokratiet. Dette møtte motstand fra adelen mot keiseren og hans militære øverstkommanderende George Mouzalon, som også var en barndomsvenn av Teodoros. En av lederne for aristokratene, den fremtidige keiser Mikael VIII Palaiologos, ble sendt i eksil anklaget for å ha konspirert med det muslimske Rum-sultanatet (seldsjukkene). Mikael hadde fra 1256 til 1258 ledet de kristne leiesoldatene som tjenestgjorde under sultan Kaykaus II. Under denne krisen ble Teodoros’ epilepsi forverret, og keiseren døde 16. august 1258 og etterlot George Mouzalon som regent for sin syv år gamle sønn Johannes IV Dukas Laskaris.