Den 21. mars 2018 annonserte guvernør Phil Bryant at han ville velge Hyde-Smith til å fylle setet i senatet som kom til å stå tomt etter Thad Cochran, som hadde indikert at han kom til å gå av på grunn av helseproblemer. Cochran gikk av 1. april, og Hyde-Smith ble formelt utnevnt 2. april. Hyde-Smith ble den første kvinnen til å representere Mississippi i den amerikanske kongressen. Hun ble ikke tatt i ed før senatet møttes igjen den 9. april. Hyde-Smith annonserte at hun kom til å stille til valg for setet i spesialvalget i 2018 den 6. november.