Da Truman overtok som president, var verden fortsatt i krig. Først da ble han orientert om Manhattan-prosjektet, som fremstilte de første atombombene. Han beordret atombombingen av Hiroshima og Nagasaki for å tvinge aksemakten Japan til å kapitulere og forkorte krigen. Etter krigen bidrog han til å opprette FN og NATO og til å gjenreise Vest-Europa med Marshallplanen. I begynnelsen av den kalde krigen satte han i verk en oppdemmingspolitikk overfor Sovjetunionen og Kina, det som ble kjent som Truman-doktrinen. Under Berlinblokaden sørget Truman for å etablere en luftbro. Han fikk FNs støtte til å intervenere i Koreakrigen.