Høye doser antibiotika blir gitt intravenøst for å maksimere diffusjonen av antibiotiske molekyler inn i vegetasjonen(e) fra blodet som fyller hjertekamrene. Dette er nødvendig siden hverken hjerteklaffene eller vegetasjonene som vokser på dem, har egen blodtilførsel. Antibiotika må gis under lang tid, typisk fra to til seks uker. Spesifikk medisinering avhenger av klassifiseringen av endokarditten som akutt eller subakutt. Akutt endokarditt tilsier en behandling for Staphylococcus aureus med oxacillin eller vancomycin i tillegg til behandling mot gram-negative organismer). Endokarditt forårsaket av en sopp tilsier en spesifikk antimykotisk behandling som for eksempel amphotericin B.