Etter Brock Purdys prestasjoner i sitt første år i ligaen, hvor han ledet dem til NFC Championship Game, byttet 49ers bort Trey Lance, som de hadde valgt som nummer tre i NFLs draft i 2021, og gjorde Purdy til kampstarter. I hans første fulle sesong som kampstarter ble Purdy utvalgt til Pro Bowl, kastet for 4 280 yards, 31 touchdowns og 11 interceptions og ledet ligaen med en passer rating på 113,0. Angrepet var også ledet av All-Pro running back Christian McCaffrey, som 49ers hentet inn halvveis inn i 2022-sesongen. Han ledet ligaen i yards fra scrimmage (2 023) og touchdowns samlet (21). San Franciscos ledende mottakere var Brandon Aiyuk, George Kittle og Deebo Samuel, som alle hadde over 1 000 yards fra scrimmage. 49ers satte en NFL-rekord ved å bli det første laget i ligaens historie til å ha fire spiller med over 1 000 yards fra scrimmage. 49ers’ angrep var nummer to i ligaen med 398,4 yards per kamp, som inkluderte fjerde flest pasningsyards per kamp (257,9) og tredje flest yards på løp per kamp (140,5). Offensive linen var ledet av left tackle Trent Williams, som ble utnevnt til All-Pros førstelag for tredje gang og utvalgt til sitt 11. Pro Bowl.