Messi startet 2010/11-sesongen med hat-trick i en 5–3 sammenlagtseier over i Supercopa de Espana. I åpningskampen av Primera División scoret han etter tre minutter, og i åpningskampen av Mesterligaen scoret han to mål og hadde en målgivende pasning. To uker senere scoret han mot . Hans neste ligamål kom mot . Han ble tomålsscorer mot både og , før han scoret mot for så å senke med to scoringer. Den påfølgende uken scoret han hat-trick og hadde to målgivende pasninger borte mot Almería, en kamp Barcelona vant 8–0. I runden etterpå var det duket for El Clasico, et oppgjør Messi var meget sentral i da Barcelona slo Real Madrid hele 5‐0. I Mesterligaen var han ikke noe dårligere, der han scoret tre mål på to kamper mot . Senere scoret han to mål mot . I 16.-delsfinalen i Copa del Rey scoret han også et mål mot Ceuta. I de resterende rundene i Copa del Rey fortsatte han å score mål og var en viktig brikke i Barcelonas vei til finalen. Messi fortsatte å score mange mål ut over sesongen, først ett mot , så to i den påfølgende runden, før han scoret hat-trick mot på Camp Nou. I 8.-delsfinalen i Mesterligaen scoret han to mål i returoppgjøret mot Arsenal. I Primera División scoret han et praktmål mot , da han gjorde en «chip» fra lagkamerat Seydou Keita med hodet, før han på den andre «touchen» nikket ballen i mål. En drøy uke etterpå ble han matchvinner i toppkampen på Mestalla. I slutten av april 2011 møtte Barcelona erkerival Real Madrid fire ganger på 16 dager. Det første oppgjøret endte 1–1 og Messi scoret på straffespark. Neste oppgjør vant Real Madrid 1–0 og ble dermed cupmestere. De to neste møtene var semifinalen i Mesterligaen, der Barcelona vant første kamp 2–0. Messi scoret begge målene, ett av dem ved å drible fire Real Madrid-spillere før han pirket ballen i mål. Siste oppgjør endte 1–1. I finalen slo Barcelona 3–1. Messi scoret ett mål og ble kåret til banens beste spiller. Han ble toppscorer i turneringen med 13 mål på 13 kamper og tangerte dermed Ruud van Nistelrooys scoringsrekord. Messi scoret 53 mål totalt denne sesongen. 1. februar 2012 bommet Messi på straffe mot i første semifinale av Copa del Rey, noe som ble hans 7. straffebom noensinne i Barcelona, en kamp som endte 1–1.