I 1524 eller 1525 ble han utsendt av kong Frans I av Frankrike for å utforske området mellom Florida og Newfoundland i håp om å finne en passasje gjennom til Stillehavet. Han utforsket da den nordamerikanske østkysten fra Cape Fear (i dagens Nord-Carolina) og nordover antagelig så langt som Cape Breton i Nova Scotia. Han var den første europeer, muligens etter de norsk-islandske sjøfarerne 500 år tidligere, som trengte inn i New York- og Narragansettbuktene. Senere la han ut på en ny oppdagelsesreise, og kom da i alle fall til Brasil.