Byen Alessandria ble grunnlagt i 1168 over en bykjerne fra tidligere tider. Den skulle tjene som festningsverk for Lombardia-ligaen, for å forsvare de tradisjonelle rettighetene Nord-Italias middelalderkommuner hadde mot keiser Fredrik I av det tysk-romerske rikes (Frederick Barbarossa) imperiestyrker. Alessandrias beliggenhet var innen territoriene til markien av Monferrato, som var en av keisernes trofaste allierte. Byens navn var i 1168 antatt å hedre keiserens motstander, Pave Alexander III. I 1174–75 ble festningen ettertrykkelig testet gjennom tysk-romerske angrep, men den stod seg godt. En legende forteller at byen ble reddet av en snartenkt bonde, Gagliaudo: Spinetta MarengoPaolo SaccosindacoVia GagliaudoOrti-kvarteret'', oversvømt da elven Tanaro flommet over.