I august 2020 valgte Demokratenes presidentnominasjon Joe Biden Californias senator Kamala Harris som medkandidat. Etter at de vant presidentvalget ble Padilla nevnt som en mulig etterfølger for Harris i senatet. I desember 2020 annonserte guvernør Gavin Newsom at han skulle velge Padilla som etterfølgeren, som ville gjøre ham til den første latinamerikanske senatoren fra California. I perioden før Newsom hadde annonsert sitt valg fikk Padilla støtte fra den andre senatoren fra California, Dianne Feinstein.