Mississippibekkenet har enorm økonomisk betydning. USAs landbruk har sin hovedbasis i bekkenet, og skipsfarten på havnene i Lousiana og opp elvene hele veien til St. Paul i Minnesota har meget stor økonomisk betydning. Reguleringen av elvene er betydelig for irrigasjons- og flomkontrollformål, men har lite potensial for vannkraft på grunn av den beskjedne fallhøyden.