Etter slutten på de mesopotamiske rikene, som kom gjennom persernes erobring av området, forsvant akkadisk (som nå kun eksisterte i form av «senbabylonsk») som folkespråk, men det ble fremdeles brukt som skriftspråk. Også etter grekernes invasjon under Aleksander den store på 300-tallet f.Kr. kunne språket hevde seg som skriftspråk. Mye tyder imidlertid på at akkadisk som talespråk allerede var utdødd på denne tida, eller i det minste veldig lite brukt. De yngste tekstene på akkadisk stammer fra midten av 200-tallet e.Kr.