DNA-metylering i pattedyr ble oppdaget samtidig som DNA ble identifisert som det genetiske materialet på midten av 1940-tallet. Selv om det lenge ble postulert at DNA-metylering kan regulere gen-ekspresjonen, var det ikke før på slutten av 1970-tallet og begynnelsen av 1980-tallet at DNA-metyleringens rolle i gen-ekspresjon ble vitenskapelig demonstrert. På veien til denne konklusjonen gjorde McGhee og Ginder i 1979 et forsøk hvor de sammenlignet DNA-metyleringsnivåene i celler som uttrykte og ikke-uttrykte genet for beta-globin. Studien konkluderte med at beta-globulin var umetylert i celler som uttrykte beta-globulin, men metylert i andre celletyper. Etter McGhee og Ginder sin publikasjon ble det også foretatt mer spesifikke eksperimenter på området, blant annet kan Jones og Taylors eksperimenter fra 1980 nevnes. Ved å bruke kjemikaliet 5-azacytidine som inhiberer effekten av DNA metyltransferase-enzymer, kunne de se på de genetiske effektene ved å inhibere metylering av gen-ekspresjon på celler fra mus.