Manning startet 2013-sesongen med 450 pasningsyards, fire touchdowns og tre interceptions i et 36–31 tap mot Dallas Cowboys. Manning satte en lagrekord for flest pasningsyards i en sesongåpningskamp og slo Phil Simms gamle rekord på 409, satt i 1984. Giants skulle starte sesongen 0–6, for første gang siden 1976. Han kastet 12 interceptions i sine fem første kamper, inkludert et 41–23 nederlag mot storebroren Peyton og Denver Broncos hvor han kastet 28 av 39 pasninger for 362 yards, men hadde fire interceptions. Hans fire interceptions tangerte hans personlige høyeste, og var fjerde gang han kastet fire interceptions i en kamp. Dette skulle også bli den siste gangen de to brødrene møttes i kamp. I uke 15 kastet Manning 156 yards og fem interceptions, flest i sin karriere, i et 23–0 nederlag mot Seattle Seahawks. Manning avsluttet sesongen med 27 interceptions, flest i sin karriere og flest av en quarterback i én sesong siden Brett Favre hadde 29 i 2005. Giants avsluttet sesongen 7–9, deres første tapende sesong siden Manning var nykommer i 2004.