Han var valgt til Representantenes hus fra Sør-Carolinas 4. distrikt 1979–1987 og guvernør i Sør-Carolina 1987–1995. Campbell ledet presidentvalgkampene for Ronald Reagan i delstaten i 1980 og 1984 og for George H.W. Bush i Sørstatene i 1988. Campbell ble valgt til guvernør med 51 % av stemmene i 1986 og gjenvalgt med 69 % av stemmene i 1990. Som guvernør reformerte han delstatens skattesystem, slo ned på korrupsjon og underslag blant offenlige tjenestemenn, og bidro til å trekke store virksomheter – som BMW, Hoffmann-La Roche og Fujifilm – til delstaten. Bob Dole vurderte Campbell som republikansk visepresidentkandidat foran presidentvalget i 1996, men valgte Jack Kemp.