I 1859, 20 år gammel, startet Rockefeller sammen med Maurice B. Clark en virksomhet for å handle råvarer, og de ​​klarte å skaffe $ 4000 i kapital. Etter dette gikk Rockefellers forretningskarriere jevnt oppover, ettersom han tjente penger hvert år. Etter å ha drevet med matvarer engros en stund, bygget partnerne et oljeraffineri i 1863 i «The Flats», Clevelands på den tiden spirende industriområde. Raffineriet var direkte eid av Andrews, Clark & Company, som ble startet av Clark & ​​Rockefeller, kjemiker Samuel Andrews og Maurice B. Clarks to brødre. Den kommersielle oljebransjen var i sin barndom. Hvalolje hadde blitt for dyrt for folk flest, og det var nødvendig med en billigere energikilde til belysning.