Siskiyou Countys totale areal er 16 440 km² hvorav 157 km² er vann. I 2000 hadde fylket 44 301 innbyggere. Administrasjonssenteret ligger i byen Yreka. Fylket ble grunnlagt i 1857 og har fått sitt navn etter fjellet Siskiyou Mountains. Hva ordet Siskiyou betyr er ukjent, flere ulike betydninger eksisterer.