Han bygget opp sitt rykte innen valutahandel i Roma, en by det ofte rant inn penger til. I 1397 returnerte han til Firence og opprettet en bank. Den 25. mars 1402 hadde Medici-banken filialer i Firenze, Roma og Venezia. Giovanni de Medici startet også opp en ullfabrikk i Firenze, og i 1408 startet han opp et firma som handlet olivenolje, silke smykker, sølv og andre varer. Innen da hadde han også åpnet filialer i Napoli og Gaeta. Han var en viktig person både i ullauget og banklauget, og var Prior i Republikken Firenze i 1402, 1408 og 1411. Imidlertid mislikte han politikk.