En av hovedgrunnene til 49ers suksess var QB Jimmy Garoppolo. Garoppolo begynte sin karriere i 2014 som reserve for New England Patriots' quarterback Tom Brady, og var på laget da de vant Super Bowl XLIX og LI. Etter to stille sesonger fikk Garoppolo endelig spilletid etter at Brady ble suspendert kombinert med et par store poengledelser i 2016, hvor han fikk vist frem sitt potensial med en passer rating på 113,3 over seks kamper. Året etter, da San Francisco slet med åtte strake nederlag og ingen seiere, byttet de et draft pick i andre runde mot Garoppolo, som ledet laget til fem strake seiere på slutten av sesongen. Selv om han gikk glipp av store deler av 2018-sesongen med en ACL-skade var han tilbake i 2019, hvor han var kampstarter i alle sesongens 16 kamper.