Manuel ble en gang i eller rett etter 1333 forlovet med Isabelle, datter av den senere kong Konstantin II av Armenia. Dette var mens keiser Andronikos III Palaiologos ennå levde, men da han døde i 1341 røk Konstantin II uklar med Johannes V Kantakouzenos, og forlovelsen ble hevet. Manuel ble i stedet forlovet med en datter av den serbiske generalen Jovan Oliver. Etter Johannes’ seier i den bysantinske borgerkrigen (1341-1347) var det imidlertid Isabelle som fulgte Manuel til Morea da han ble utnevnt til despot. De hadde ingen barn, og etter Manuels død i 1380 flyttet Isabelle til Kypros hvor hun hadde familie.