Nintendo DS kan spille Game Boy Advance-spill, men den kan hverken spille GBA-multiplayerspill eller kobles opp mot Nintendo GameCube. Den er heller ikke bakoverkompatibel med Game Boy eller Game Boy Color. Dette kommer av at den mangler en Zilog Z80-prosessor. Nintendo har uttalt at Nintendo DS ikke er en «ny Game Boy», men heller en ny type håndholdt enhet. Dette ser ut til å bety at Game Boy ikke skal erstattes av eller fases ut til fordel for DS.