Etter å ha ferdiggjort utdannelsen ved Evergreen flyttet hun til Seattle og 23 år gammel fikk hun avisen til anta hennes serie, noe som gjorde det mulig å leve å lage tegneserier. Senere flyttet hun til Chicago i Illinois. Mens Berrys serier er i utgangspunktet humoristiske er undertonene av mer alvorlig art. De avbilder livet som tøft, men tidvis fylt av glede. Hun adresserer ofte tema som intoleranse og psykisk smerte, og tidvis også venstreradikale holdninger av sosial samvittighet. Hennes serier streber ikke etter å avbilde skjønnhet eller demonstrere kunstnerisk dyktighet, og i det respekt er hun lik tidligere medstudent Matt Groening, Lloyd Dangle, og Mark Alan Stamaty. Det visuelle aspektet av hennes serier følger det verbale. Hun har en enestående evne til å reprodusere barn og ungdommers stemmer. Den psykologiske dybde og menneskelighet i hennes figurer påkaller leserens oppmerksomhet på nytt til hennes særegne tegninger. Barrys tidligste tegninger ble streket opp og skravert med pen og hadde en form for new wave-aktig 1980-talls-stil over seg, men hun fortalte magasinet Comics Journal at hun ble tvunget til å oppgi pennen da hun fikk muskelsmerter i armen. Det førte henne til bruk av pensel som ga hennes tegninger en langt løsere og skisseaktig kvalitet. I hennes siste bøker, og , har hun arbeidet med farger og collage. Disse har utvidet hva som er mulig med tegneseriemediet.