Den 1. februar 1946 ble han valgt til De forente nasjoners første generalsekretær. Han overtok etter Gladwyn Jebb, som inntil da hadde vært kommissarisk generalsekretær. Etter en optimistisk og idealistisk begynnelse gjorde verdens deling i to maktblokker seg sterkt gjeldende også i FN. På begge sider var det enkelte som anklaget Lie for å foretrekke deres respektive motparter, og forsøkte å instrumentalisere FN for egne formål. Et tidlig stridspunkt var hvorvidt det kommunistiske Kina på fastlandet eller eksilregjeringen på Taiwan (Republikken Kina) skulle representeres i FN, og dermed inneha en fast plass i Sikkerhetsrådet.