Han hadde sin juridiske utdannelse fra University of Missouri. Milligan var offentlig anklager i Richmond og skifterettsdommer i Ray County før han satt som statsadvokat i Missouris vestre distrikt 1934–1945. Fra 1936 førte Milligan sine mest kjente rettssaker mot den politiske bossen Tom Pendergast og hans apparat i Kansas City, og fikk dømt 259 av 278 tiltalte. Pendergast selv ble i 1939 dømt for skatteunndragelse og forsikringssvindel. Milligan brukte Pendergast-saken som utgangspunkt for sitt kandidatur til Senatet fra Missouri i 1940, men tapte mot sittende senator Harry S. Truman og guvernør Lloyd C. Stark i primærvalget i Det demokratiske parti.