Han ble født i landsbyen Viçidol i distriktet Tropojë, nær grensen til Kosovo. Før han ble politiker, var Berisha professor i kardiologi ved Universitetet i Tirana. Bortsett fra morsmålet albansk snakker han engelsk, spansk, italiensk og russisk. Han er gift med barnelegen Liri Berisha (født Ramaj), som han har to barn med.