I sin diplomatiske karriere var Sahle-Work fra 1989 til 1993 sitt lands ambassadør til Senegal med sideakkreditering til Gambia, Guinea-Bissau, Guinea, Kapp Verde og Mali. Deretter var hun fra 1993 og fram til 2002 ambassadør til Djibouti og permanent representant til Intergovernmental Authority on Development (IGAD). Sahle-Work ble i 2002 ambassadør til Frankrike, med sideakkreditering til Marokko og Tunisia, og samtidig fast representant til FNs organisasjon for utdanning, vitenskap, kultur og kommunikasjon (Unesco). Hun hadde disse posteringene til 2006, da hun ble generaldirektør for afrikanske saker i utenriksdepartementet i Etiopia. Hun var Etiopias permanente representant til Den afrikanske union og til FNs økonomiske kommisjon for Afrika.