Han ble utnevnt som landets neste finansminister av president James K. Polk i mars 1845 og hadde stor innflytelse i hans kabinett. En av hans markante bedrifter som finansminister var finansieringen av den meksikansk-amerikanske krigen, samt at han også skrev et utkast til loven av 1849 om grunnleggelsen av USAs indredepartement. Walker er også kjent for finansministerrapporten fra 1845, hvor han går til frontalangrep mot proteksjonismen. Etter at Walker gikk av sammen med resten av kabinettet til Polk i mars 1849 fortsatte han på karrieren som spekulant.