Den 7. mai 2006 foreslo Romano Prodi ham som kompromisskandidat for det italienske presidentvervet. Han ble valgt i den fjerde avstemningen den 10. mai. I april 2013 ble han, som den første president i Italias historie, gjenvalgt for en ny 7-årsperiode. Napolitano ble valgt i åttende valgomgang.