Chambliss var leder for Senatets landbrukskomité fra 2005 til 2007. Han var en konservativ republikaner, men samarbeidet med demokratene om blant annet landbrukspolitikken, en innvandringsreform og en redningspakke for bankene under finanskrisen. Han ble gjenvalgt i 2008 og trakk seg tilbake fra politikken i 2014.