Hennes historie i Resident Evil 2 er sentrert rundt Claires søken etter Chris, broren som forsvant på mystisk vis etter hendelsene i Resident Evil. Claire reiser til Raccoon City, men byen er blitt full av zombier. Hun og en politimann, Leon S. Kennedy søker tilflukt i en politistasjon. Claire finner med en gang ut at broren har etterforsket utenlandsaktiviteten til Umbrella Corporations, selskapet som sto bak zombieutbruddet, og at han har reist til Europa for å stoppe dem en gang for alle. Resten av spillet handler om at Claire leter etter en vei ut fra byen. Hun beholder kontakten med Leon over radio og hun får med seg ei jente som heter Sherry Birkin på laget, alt dette samtidig som hun slåss mot djevelske fiender, inkludert en mutert William Birkin. Claire finner en hemmelig gang som fører henne til et underjordisk laboratorium eid av Umbrella. Claire, Leon og Sherry klarer til slutt å flykte, og alle tre får tilintetgjort en enda sterkere William Birkin. Man finner i Resident Evil 3 ut at Claire reiste alene til Europa for å lete etter broren, mens Leon og Sherry ble hentet av militæret, Leon for at han skulle bli trent opp til å bli en Secret Service-agent, og Sherry for (til nå) helt ukjente grunner.