Powell tjenestegjorde som utenriksminister under president Bush i perioden 20. januar 2001 til 28. januar 2005. Politisk var han mer moderat enn de fleste i Bush-regjeringen. Det var, ifølge , blant andre Powell som rådet George W. Bush til å opprette PEPFAR (the President's Emergency Plan for AIDS Relief) som i perioden 2003–2008 reddet minst fem millioner liv i Afrika sør for Sahara.