Erik Omland var konstituert administrerende direktør frem til Siri Hatlen tiltrådte 1. juli 2009. Hun ble ansatt som administrerende direktør 6. mars 2009 og gikk av som leder 6. juni 2011. Årsaken var den vanskelige situasjonen knyttet til styrets behandling av økonomisk langtidsplan og videre utvikling av det fusjonerte foretaket. Jan Eirik Thoresen var konstituert som leder for Oslo universitetssykehus frem til Bjørn Erikstein tiltrådte som administrerende direktør 7. desember 2011. Erikstein sa opp stillingen fra 1. juli 2019, og viseadministrerende direktør Morten Reymert ble konstituert administrerende direktør ved Oslo universitetssykehus. Det ble først meldt at Erikstein ville fortsette å jobbe for sykehuset som spesialrådgiver. 3. februar 2020 tiltrådte Bjørn Atle Bjørnbeth stillingen som administrerende direktør.