Jesuittmisjonæren Eusebio Francisco Kino ankom dalen i 1692 og stiftet misjonsstasjonen San Xavier del Bac i 1700. Den spanske kronen etablerte et fort i området i 1775, og byen ble kalt Tucson. Tucson ble en del av Mexico etter at Mexico vant uavhengighet fra Spania i 1821. Etter Gadsden-kjøpet i 1853 ble Tucson en del av USA. Fra august 1861 til midten av 1862 var Tucson hovedstaden for Confederate Territory of Arizona. Fram til 1863 var Tucson og resten av Arizona en del av New Mexico Territory. Fra 1867 til 1889 var Tucson igjen hovedstad, og da for «Arizona Territory». I 1879 ble avisa Arizona Daily Star stiftet.