Byen ble grunnlagt på slutten av det 9. århundre, og ble raskt setet for kongene av Böhmen, hvorav noen senere også var keisere av det tysk-romerske rike. Byen blomstret i Karl IVs regjeringstid i det 14. århundre, blant annet med byggingen av bydelen Nové Město, Karlsbroen, St. Vitus-katedralen – den eldste gotiske katedral i Sentral-Europa, og Karlsuniversitetet, Sentral-Europas eldste universitet nord for Alpene. På denne tiden var Praha Europas tredje største by.