Handlingen er lagt til Antikkens Hellas, med hevn som sitt sentrale motiv. Spilleren kontrollerer hovedpersonen Kratos, en spartansk kriger som tjener De olympiske guder. Gudinnen Athena gir Kratos i oppdrag med å drepe Ares, Krigsguden og Kratos sin tidligere læremester. Ares beleirer Athen på grunn av intenst hat mot Athena, begir Kratos seg ut for å finne det ene objektet som er i stand til å stoppe guden en gang for alle: Pandoras boks.