I mars 1823 ble han utnevnt til apostolisk vikar i Chile med kirkelig jurisdiksjon i de andre territorier i spansk Amerika som hadde gått til opprør mot hjemlandet og hadde etablert selvstendige republikker. Den 28. juni 1823 ble han utsendt som dette til Chile, og han ble da ledsaget av den unge kanoniker fader Giovanni Mastai Ferretti, som senere skulle bli pave Pius IX, og presten Giuseppe Sallusti. Hans mandat bragte ham rundt på omfattende rreiser i store deler av Sør-Amerika.