Gjennom det meste av den bysantinske perioden var hippodromen et sentrum for byens sosiale liv. Store summer ble satt inn i veddemål på de innledningsvis fire lagene – blått (Venetii), grønt (Prasinoi), rødt (Rousioi) og hvitt (Leukoi). Hver av disse ble finansiert og støttet av ulike politiske partier (Deme) innenfor det bysantinske senatet. De røde og de hvite ble gradvis svekket og ble til sist oppslukt av de to andre fraksjonene (Venetii og Prasinoi, de blå og de grønne). Rivalisering mellom de to lagenes tilhengere, innviklet i politiske forviklinger, kunne til tider utvikle seg til borgerkrigsliknende tilstander. Den alvorligste av disse stridighetene var Nika-opprøret i 532, da 30 000 mennesker skal ha blitt drept. Det startet med at publikum hvor de to fraksjonene forendt vendte seg mot keiseren og ropte taktfast Nika! Nika! («Vinn! vinn!»). En rasende mobb stormet fengselet, satte fri flere fanger og hooliganere, og herjet deretter palasset og andre bygninger, foruten flere kirker. Til sist beordret keiseren sine soldater å angripe opprørerne som fikk en blodig avslutning. Den andre Hagia Sofia-kirken ble ødelagt under opptøyene og den tredje, som er den nåværende Hagia Sofia ble bygget av keiser Justinian I den store som følge av Nika-opprøret.