Weaver hadde spillefilmdebuten sin i en liten birolle i Woody Allens i 1977. To år senere fikk hun sin første hovedrolle da hun spilte i Ridley Scotts sciene fiction-grøsser . Weaver var ikke så begeistret for manuset, men meldte seg på da hun så H.R. Gigers tegninger av planetene og romvesenet. Hun hadde rollen som Ripley, tredjestyrmannen om bord på romskipet «Nostromo», som blir infiltrert av et romvesen etter at mannskapet sjekker ut et mystisk signal på en ubebodd planet. Rollen ble opprinnelig gitt til Weavers kollega, Veronica Cartwright (som senere spilte Lambert i filmen), men produsentene endret rollelisten rett før innspillingen begynte. Birger Vestmo skrev i en anmeldelse i 2002 at «Sigourney Weaver er den som etter hvert fremstår som overleveren med bein i nesa. Hun er filmens store heltinne og ga en sterk oppvisning i ekte girl power mens Spice Girls brukte bleier.» Weaver ble verdenskjent for rollen, og ble nominert til en Saturn Award for beste kvinnelige hovedrolle og en BAFTA-pris for beste nykommer. I 2010 ble rollefiguren stemt fram som den nest beste kvinnelige filmkarakteren gjennom tidene (etter The Bride fra og ) av Filmweb, som mente at Ripley ble «mesterlig portrettert av Sigourney Weaver». I den oppdaterte listen fra 2015 lå hun på en tredjeplass.