Under andre verdenskrig administrerte Stimson ekspansjonen av den amerikanske hæren og luftforsvaret, hvor han innførte alminnelig verneplikt og gav amerikansk beskyttelse av konvoiene over Atlanterhavet til Storbritannia. I ly av sin stilling var han også aktivt ansvarlig for utviklingen av atombomben med direkte tilsyn over general Leslie Groves, som var øverste leder av Manhattanprosjektet. Som krigsminister satte han seg blant annet i motverge mot Morgenthauplanen, som gikk inn for en de-industrialisering og oppsplittelse av Tyskland, noe Stimson så på som en forbrytelse mot både sivilisasjonen og verdensøkonomien. Dette var vurderinger som Stinson også fikk med seg Roosevelt på.