Byen var også hovedsenteret for hellenistisk jødedom på slutten av den andre tempelperioden. Her ble det dannet den første forsamling som ikke bare besto av jøder, men også tidlige kristne, og hit kom Paulus og Barnabas på misjonsreiser. På 200- og 300-tallet ble det holdt flere betydningsfulle kirkemøter og Antiokia var et sete for en av patriarkene og ble kalt for «kristendommens vugge» som et resultat av dens lange levetid og den sentrale rollen den spilte i framveksten av tidlig kristendom. Det kristne nye testamente hevder at navnet «kristen» først dukket opp i Antiokia. Byen falt til relativ ubetydelighet i løpet av middelalderen på grunn av krigføring, gjentatte jordskjelv og en endring i handelsruter.