Etter Vaughans skolering innen piano såvel som organist-oppdrag i lokale kirker (1931–39), vant hun første pris ($10) i sangkonkurranse på Apollo Theater i Harlem (1942), der forøvrig Ella Fitzgerald var samtidig husartist. Fremføringen av ble bivånet av jazzvokalist Billy Eckstine som var livslang kunstnerfaglig partner. Vaughan ble prompte innlemmet i Earl Hines' orkester bl.a. med Charlie Parker og Dizzy Gillespie (42-45), før solokarrieren tok over med debut (, 1945).