Fjerde etasje av Colosseum var ferdig da Vespasian døde i år 79. Den øverste ettasjen ble ferdigstilt og anlegget ble innviet av hans sønn Titus i år 80. Den romerske historikeren Dio Cassius skrev at under innvielsesfesten, som pågikk i 100 dager, ble ville dyr drept. Colosseum ble ombygd av Vespasians yngre sønn Domitian, som konstruerte , det underjordiske systemet av tunneler som ble brukt til å huse dyr og slaver til forestillingene. Han bygde også ut Colosseum for å øke publikumskapasiteten. I år 217 ble Colosseum hardt rammet av en stor brann forårsaket av lyn, som ødela de øvre delene av tre. Det ble ferdig reparert først i år 240 og ytterligere reparasjoner ble utførdt i 250 eller 252 og i 320. Nye reparasjoner ble gjort etter et jordskjelv i år 443, ytterligere arbeid ble utført i 484 og 508. Arenaen fortsatte å bli brukt til inn på 500-tallet. De siste gladiatorkampene nevnes omkring 435. Dyrejakt fortsatte minst til 523.