Wayans begynte som skuespiller med hans rolle som en fotgjenger i filmen fra 1988. Han samarbeidet med sin bror, Shawn Wayans, angående filmene Scary Movie, Scary movie 2, White Chicks, Little Man og danse-parodi filmen Dance Flick. Marlon hadde også en dramatisk rolle i regissør Darren Aronofskys kritikerroste film . Mer nylig har han dukket opp i .