Prefekt Orestes hadde politisk støtte fra Hypatia, en astronom, filosof og matematiker som hadde betydelig moralsk autoritet i Alexandria. På den tiden hun ble myrdet var hun antagelig over seksit år gammel. Mange studenter fra rike og innflytelsesrike familier kom til Alexandria for å følge hennes forelesninger, og mange av disse fikke senere høye posisjoner i regjeringen og i kirken (to av dem ble biskoper). Orestes hadde tidlig i sin tid som guvernør oppsøkt Hypatia for råd og hun hadde oppmuntret ham for å holde fast på hans sekulære autoritet. Kyrillos lot dem komme fram at det ville ikke ha vært problemer med Orestes om det ikke var for «den satanske heksen» Hypatia. Hedendom var antagelig ikke den egentlig årsaken for Kyrillos’ fiendskap, det er mulig at Hypatia selv kan ha vært kristen, og mange av hennes studenter som var kristne som ikke så noen konflikt med deres tro og hennes undervisning. Om Kyrillos var direkte ansvarlig eller ikke, ble drev en opphisset mobb en dag i 415, etter sigende ledet av en mann kalt Peter, mot Hypatia, slet henne ned fra hennes vogn og drepte henne, hakket henne opp i småbiter og brente likdelene utenfor bymurene.