Desiderius forsøkte, som sine forgjengere, å utvide Det langobardiske kongerike, men han møtte motstand fra Kirkestaten og fra de sørlige hertugdømmene i Benevento og Spoleto. I august 759 utnevnte han sin sønn Adelchis til medkonge , og han hadde denne posisjonen fram til de ble avsatt i 774. Hertugene i Benevento, Liutprand, og i Spoleto, Alboin, ble oppfordret av paven til å underkaste seg frankerne og tre ut av langobardriket, noe de etter hvert gjorde. I 758 gjorde Liutprand av Benevento opprør. Desiderius slo ned opprøret, avsatte Liutprand og innsatte Arechis II som hertug for å knytte hertugdømmet nærmere til langobardenes rike. Samme år avsatte han også hertug Alboin av Spoleto og utøvde hertugmyndigheten der selv.