I 2021 gikk Milei inn i politikken og ble valgt til nasjonalforsamlingen som representant for byen Buenos Aires for La Libertad Avanza. Som folkevalgt begrenset han sin lovgivende virksomhet til å stemme, og fokuserte i stedet på å kritisere det han beskriver som Argentinas politiske elite og dens tilbøyelighet til høye offentlige utgifter. Milei har lovet å ikke øke skatten og har donert sin folkevalgt-lønn gjennom en månedlig utlodning. Senere beseiret han Sergio Massa i presidentvalget 19. november 2023, og stilte på en plattform som anklaget den ideologiske dominansen til peronismen i landet for å stå bak den pågående argentinske økonomiske krisen.