Wirth var involvert Belzec, der han hadde ansvaret for den tekniske siden og ble kommandant for leiren i desember 1941. Oppføring av leiren begynte i 1. november 1941 med SS Josef Oberhauser som leder for byggearbeidet. Oberhauser ble Wirths adjutant og de to hadde arbeidet sammen på avlivingsanlegget i Grafeneck. Wirth ble i 1942 utnevnt til inspektør for utryddelsesleirene under Askjon Reinhardt, Oberhauser som adjutant. En av Wirths første oppgaver var sammen med sin overordnete Odilo Globocnik å granske forholdene i Treblinka. Irmfried Eberl ble da avsatt som kommandant og erstattet av Franz Stangl. Det var Wirth som i hovedsak laget retningslinjer for utvelgelse av hvem som skulle gå rett i gasskammeret og hvem som skulle få leve. Etterhvert hentet Wirth mesteparten av personalet fra avlivingsarbeidet i T4 til utryddelsesleirene Treblinka, Belzec og Sobibor. Wirth ansatte murmester Erwin Lambert, som hadde bygget krematorier og gasskamre i T4, til å gjøre tilsvarende arbeid i Treblinka, Sobibor og Risiera di San Sabba.