Kyrillos sto sentral i en annen betydelig konflikt, denne gangen mellom to kristne retninger, den i Alexandria, ledet av Kyrillos, og den i Antiokia, som angikk teologiske emner som refleksjon, fromhet og preken. Mens teologene i Alexandria framhevet de allegoriske tolkningene av Bibelen som fremmet en kristologi som fremmet foreningen mellom det menneskelige og det guddommelige, holdt teologene i Antiokia fast på en mer bokstavtro tolkning og en kristologi som framhevet skillet mellom det menneskelige og det guddommelige i personen Jesus Kristus. Nestorius, før han ble patriark av Konstantinopel, hadde vært munk i Antiokia og således preget av den teologiske skole i Antiokia.