Det tok Aleksander bare seks måneder å erobre Iran, men det tok nesten tre år (fra rundt 330 f.Kr. – 327 f.Kr. å kue området som nå er Afghanistan og naboregionene i det tidligere Sovjetunionen. Den makedonske lederen beveget seg østover fra Herat-området og møtte intens motstand fra lokale herskere av det som hadde vært iranske satraper. I et brev til sin mor beskrev Aleksander situasjonen slik: «Jeg er involvert i landet til et 'leonine' (løve-lignende) og modig folk, hvor hver fot av bakken er som en stålvegg som konfronterer mine soldater. Dette er landet til afghanerne (der) barn kjemper tappert mot min stålstyrke. Du har bare brakt en sønn til verden, men alle i dette landet kan bli kalt en Aleksander» Selv om hans ekspedisjon gjennom Afghanistan var kort, etterlot Aleksander seg en hellenistisk kulturell innflytelse som varte i flere århundrer.