Med Henry Conwells død den 22. april 1842 ble han biskop av Philadelphia. Som biskop Kenrick uttrykte i det offentlige sin bekymring over at katolikker i Philadelphia ble tvunnget til protestantiske religionsundervisning på de offentlige skoler. Denne disputten førte til nativistopptøyene i 1844, noe som også må sees i sammenheng med en generelt tiltakende antikatolisisme i USA ettersom innvandringen av irske katolikker var stadig tiltagende. Selv om de fleste av pasientene som ble pleiet av nonner i var ikke-katolske, ble kirken brent til grunnen under opptøyene. Under voldsutgydelsene oppfordret biskop Kenrick katolikkene om å være fredfulle og barmhjertige Han stengte alle katolske kirker og beordret suspensjon av alle messer inntil opprørene var omme – de ble til slutt slått ned ved militærmakt.