Han ble i februar 2021 bedt av Italias president om å danne ny italiensk regjering. Draghis regjering som ble innsatt 13. februar 2021 besto av politikere fra både høyre- og venstresiden i italiensk politikk og dessuten eksperter. Han trakk seg i juli 2022 etter at koalisjonspartneren Femstjernersbevegelsen unnlot å delta i avstemningen til et forslag om økonomiske støtteordninger i kjølvannet av krigen i Ukraina. Hans regjering fikk dermed et flertall, men Draghi søkte likevel avskjed. Søknaden ble avslått av president Sergio Mattarella. Etter at tre høyreorienterte regjeringspartier ikke ville støtte han i parlamentet 20. juli 2022 søkte Draghi på nytt om avskjed, og søknaden ble denne gang tatt til etterretning av president Mattarella. Han ba Draghis regjering fortsette som forretningsministerium til en ny regjering kunne tiltre. Den 22. oktober 2022 overtok Giorgia Meloni som Italias statsminister.