Santa Clara var åsted for det siste store slaget i den cubanske revolusjonen i 1959. To gerilja-avdelinger angrep byen, den ene ledet av Che Guevara og den andre av Camilo Cienfuegos. Slaget begynte ved at Guevaras avdeling erobret militærgarnisonen ved Fomento sørøst for Santa Clara. Der tok de i bruk en bulldoser, ødela jernbaneskinnene og sporet av et tog med soldater og forsyninger som Batista hadde sendt for å unnsette sine tropper i Santa Clara. Dermed var Batistas forsyningslinjer kuttet. Samtidig som dette skjedde, erobret Cienfuegos' avdeling militærgarnisonen ved Yaguajay øst for Santa Clara.