Med første seed i AFC gikk Chiefs direkte til divisjonsrunden av sluttspillet. I en seier over Jacksonville Jaguars pådro Mahomes seg en ankelskade, som førte til at han tilbrakte deler av kampen på benken. Han fikk allikevel 195 yards og to touchdowns i kampen. Under Super Bowl LVII mot Philadelphia Eagles skadet Mahomes igjen ankelen sent i andre kvarter, og Chiefs lå under med ti poeng før halftime. Han ble ikke tatt av banen, og ledet Kansas City til en touchdown på alle lagets tre første drives i andre halvdel, som endte i en 38–35 seier for Chiefs. Han ble utnevnt til Super Bowl MVP for andre gang i sin karriere. Mahomes ble også utnevnt til Most Valuable Player i seriespillet, og ledet ligaen i både pasningsyards og touchdownpasninger, og ble den første quarterbacken i NFLs historie til å lede i begge kategoriene og bli utnevnt til MVP i tittelkampen og seriespillet i samme sesong.