I hans tid som pave ble Peterkirkens kuppel ferdigstilt, samt mange andre byggverk i Roma. Han hadde også planer om å omgjøre Colosseum til bomullsspinneri, og arkitekten Domenico Fontanas tegninger til fabrikk og arbeiderboliger lå ferdige da pavens død satte punktum for prosjektet. Sixtus anså det også som hensiktsmessig å få til en kanal fra Piazza San Bernardo til Tivoli ca. 30 km øst for Roma, for å forenkle transporten av travertin derfra og øke pavestolens inntekter. En kunstig sjø foran kirken Santa Maria degli Angeli inngikk i planene.