Ryan Reynolds som Wade Wilson/Deadpool: En leiesoldat og mutasjon med alvorlig arr-dannelse over kroppen etter å ha gjennomgått en eksperimentell regenerativ mutasjon. Josh Brolin som Cable: En tidsreisende kybernetisk soldat. Morena Baccarin som Vanessa: Wilsons forlovede som blir myrdet i begynnelsen av filmen. Julian Dennison som Russell Collins/Firefist: En ung mutant som blir jaget av Cable. Sala Baker som en eldre Firefist, som dukker opp i Cables fremtid. Zazie Beetz som Domino: En leiesoldat og mutant som kan manipulere flaks. Han slår seg sammen med Deadpool og hans X-Force. T.J. Miller som Weasel: Wilsons aller beste venn, og eier av en bar som ofte blir frekventert av forskjellige leiesoldater. Brianna Hildebrand som Negasonic Teenage Warhead: En tenåring og mutant som blir medlem av X-Force. Jack Kesy som Black Tom Cassidy: En mutant som sitter fanget på samme sted som der Deadpool og Firefist blir fengslet. Stefan Kapičić gir stemme til Colossus. En mutant med evne til å transformere hele kroppen sin til organisk stål.