Under 2016-sesongen pådro Luck seg en skade i kasteskulderen, men fortsatte å spille. I offseason det året undergikk han en operasjon som førte til at han gikk glipp av hele 2017-sesongen. Han returnerte året etter, og ble rangert som nummer to i ligaen på touchdownpasninger, og personlig rekord i flere kategorier. Han ledet Colts til ti seiere og sitt første sluttspill siden 2014. Han ble utvalgt til sitt fjerde Pro Bowl, og vant prisen for Comeback Player of the Year. Til tross for en vellykket sesong pensjonerte Luck seg i forkant av den neste sesongen, og viste til problemer med skader han hadde pådratt seg i sin karriere. Som et resultat av sin suksess på banen og at han pensjonerte seg 29 år gammel blir Luck av mange sett på som den beste profesjonelle idrettsutøveren til å avslutte karrieren sin på topp.