På grunn av at Mastai-Ferretti følelsesmessig sympatiserte med de italienske nasjonale aspirasjonene, og på grunn av hans krav om forvaltningsreformer i Kirkestaten, ventet Gregor XVI helt til 1840 med å utnevne ham til kardinal. Den 14. desember 1840 ble han utnevnt til kardinalprest med titularkirke . Paven hadde utnevnt ham (i hemmelighet) allerede 23. desember 1839.