Spillets viktigste antagonist er Gabriel T. Rorke, den tidligere lederen av Ghosts som har begynt å arbeide for Federation etter å ha blitt tatt til fange og hjernevasket av Federation via tortur og hallusinogener. I 2017 forteller den amerikanske offiseren Elias Walker sine tenåringssønner Hesh og Logan legenden om hvordan Ghosts først dukket opp. I mellomtiden, i verdensrommet, kaprer Federation of the Americas et super-våpen kalt Orbital Defense Initiative (ODIN), som består av et nettverk av satellitter. Dette blir brukt til å ødelegge en rekke byer i det sør-vestlige USA. Astronautene Baker og Mosley ofrer seg selv for å destruere hele romstasjonen og hindre ODIN i å skyte opp flere våpen. Walker-familien slipper så vidt unna ødeleggelsen av San Diego.