I 1923 ble Mikojan medlem av sentralkomiteen i Moskva. Fra 1935 til 1966 var han i politibyrået eller i partiets presidium. I etterkrigstiden ble han i 1946 og 1953 valgt til stedfortredende formann for ministerrådet. Fra 1955 til 1964 innehadde han også vervet som første stedfortredende formann av ministerrådet. Mikojan støttet Stalin i maktkampen etter Lenins død. Som folkekommissar for innen- og utenrikshandel overtok han vestlige ideer for konservering av dagligvarer. Under annen verdenskrig hadde han ansvar for forsyningene. I 1942 ble han medlem av forsvarskommisjonen. Tidlig i 1940 gav han sin tilslutning til skytingen av 14 700 krigsfanger og 11 000 polakker.