Fiske har foregått i elven siden før middelalderen. Wupper har hatt stor betydning for industrialiseringen av områdene nordvst for Bergisches Land. Elven ble tidlig brukt som energikilde for vannmøller, blant annet i den tidlige metallindustrien i Solingen. Fra 1800-tallet ble elven også brukt som kjølevannskilde for den store kjemiske industrien som vokste opp i Wuppertal og Leverkusen ().