Ett år etter drapene i Woodsboro orkestrert av Richie Kirsch og Amber Freeman i Skrik 5 fra 2022, blir Blackmore University-professor Laura Crane myrdet av studenten Jason Carvey iført et Ghostface-kostyme. Jason planlegger sammen med rom-kameraten Greg å drepe søstrene Sam og Tara Carpenter for å fullføre en fil som klassekameratene Richie og Amber ønsket å lage. Imidlertid mottar Jason en beskjed fra en annen Ghostface, som har drept Greg og deretter knivstikker Jason. Sam og Tara bor nå i New York City, og Tara studerer ved Blackmore University sammen med Chad og Mindy Meeks-Martin, deres romkamerat Quinn Bailey, Mindys kjæreste Anika Kayoko og Chads rom-kamerat Ethan Landry. Sam går i terapi hos Dr. Christopher Stone, og har blitt en offentlig paria på grunn av en konspirasjonsteori på internett om at hun var den virkelige hjernen bak de nylige drapene.