Fra 1787 arbeidet han utrettelig for å få opphevet slavehandel og slavehold i de britiske kolonier. I 1807 ble det vedtatt forbud mot slavehandel. Wilberforce fokuserte dermed sitt arbeid med å virke for et lovforbud mot slavehold. Allerede i 1816 fremla han et lovforslag om reduksjon av antallet slaver i britisk Vestindia, og da regjeringen fra 1823 forberedte den fullstendige slaveemansipasjon (slavelikestillingen), engasjerte han seg heftig for det i debatter i Underhuset. Fra 1825 levde han av helsegrunner tilbaketrukket. Han døde den 29. juli 1833 i Chelsea, tre dager etter at slaveriet var blitt vedtatt avskaffet i Storbritannia.