Etter mye lobbyvirksomhet, fikk endelig Columbus tillatelse til å gjøre en ny reise mot vest, en reise hvor Columbus ønsket å vise at India var like rundt hjørnet. Han forlot Spania 9. mai 1502 med 4 skip, men med streng beskjed om at han ikke var velkommen på Hispaniola. Han måtte likevel søke nødhavn i en bukt på Hispaniola (Boca Chica) for å ri av en orkan. Hans ansøkning om nødhavn i havna i kolonien på øya ble avslått. På denne reisen hadde han selskap av sin yngste sønn Ferdinand, som senere beskrev denne reisen i en bok.