Da Storbritannia erklærte krig mot Tyskland i september 1939 og andre verdenskrig brøt ut, dro Hepburn sammen med moren og halvbrødrene sine tilbake til Arnhem i håp om at Nederland skulle holde seg nøytralt, som under første verdenskrig. Søskenflokken gikk på en liten skole i Arnhem mens krigen pågikk, og fra 1941 fortsatte Hepburn ballettreningen hos de Arnhemse Muziekschool. Da Nederland ble okkupert av Tyskland i 1940, gikk Hepburn under navnet Edda van Heemstra. Hepburns mor var redd Audrey-navnet kunne indikere datterens engelske herkomst, som kunne føre til internering eller deportasjon. Audrey unngikk å snakke engelsk offentlig. Hun var vitne til at jødene i Nederland, både nederlandske borgere og flyktninger fra Tyskland, ble deportert i kuvogner til konsentrasjons- og utryddelsesleirer. Faren var i Storbritannia under krigen og ble som en kjent nazi-sympatisør internert uten dom først i et par år i fengsel i London og deretter i en leir på Isle of Man. Moren sympatiserte med nazistene og deltok i partidagene i Nürnberg i 1935 og skrev begeistret om dette i avisen utgitt av British Union of Fascists. Ella van Heemstra møtte personlig Hitler. Moren skiftet helt syn på nazistene (etter at svogeren Otto van Limburg Stirum ble henrettet og flere jødiske venner ble deportert) og gikk over til å støtte motstandsbevegelsen. Etter krigen ble Ella van Heemstra gransket i Nederland for sine nazisympatier. Fra våren 1944 medvirket Hepburn i undergrunnsarbeid. I forbindelse med bombingen i 1944 bidro hun med mat, beskjeder og annen hjelp til allierte flyvere skutt ned over Nederland.