Da han kom tilbake til statene, begynte han å eksperimentere med psykedeliske stoffer, først med meskalin som han fikk fra dr. Oscar Janiger. Han prøvde snart LSD flere ganger med forskjellige forskningsgrupper ledet av doktorene Keith Ditman, Sterling Bunnell og Michael Agron. Han prøvde også DMT, og sa senere at det var «som å lade Universet inn i en pistol og skyte det inn i hjernen sin». Watts’ bøker fra sekstitallet avslører innflytelsen som disse kjemiske eventyrene hadde på hans verdenssyn.