Problemet er bare at Marmaduke vil være blant de populære og tøffe hundene. Han sikter seg inn på plassen til flokkens ubestridte leder Bosco (stemmen til Kiefer Sutherland) og vil ha kjæresten hans, den flotte Jezebel (stemmen til Fergie). Men mens Marmaduke baner seg vei mot toppen, sårer han også sine nye venner.