Da USA erklært Mexico krig i 1846, skrev Santa Anna til den mexicanske regjeringen og forsikret at han ikke hadde noen ambisjoner om å bli president igjen, men ønsket å bidra militært til å bekjempe invasjonen av hjemlandet. President Valentín Gómez Farías var så desperat at tilbudet ble akseptert. I mellomtiden hadde Santa Anna inngått en hemmelig avtale med amerikanerne om at han skulle arbeide for at USA skulle få kjøpe det omstridte området til en rimelig pris.