Berbatov gjorde seg bemerket i Bayer Leverkusen, men det var først i 2006 han fikk sitt store gjennombrudd. Sommeren 2006 ble Berbatov kjøpt av Tottenham for £10,9 millioner, og kom på årets lag i sin første sesong i Premier League – en meget sterk prestasjon av en utenlandsk nykommer. Sammen med Robbie Keane formet han et dødelig spisspar, og han ble raskt en favoritt blant Tottenham-fansen. Det skulle også vise seg at Alex Ferguson og Manchester United holdt et godt øye med spissen.