I tillegg til ekteskapsforbindelsene i Nikea og Achaia hadde også Mikael sørget for å gifte bort en annen datter, Helena, til kong Manfred av Sicilia. Dette fikk konsekvenser, fordi han hadde vært nødt til å gi fra seg Durrës og Korfu i medgift til Manfred. Manfred ble drept i kamp mot den fremadstormende Karl I av Anjou i februar 1266. Karl la under seg hele det sicilianske riket og tok også Manfreds kone og barn til fange. Han mente seg nå berettiget til Helenas medgift og sendte tropper som okkuperte Korfu og deler av Epirus i 1267. Mikael II selv døde en gang rundt 1267, og hans sønn Nikeforos I overtok som despot i Epirus. Etter at Karl I også hadde okkupert Durrës i 1271 måtte Nikeforos inngå en fredsavtale med ham. I 1279 ble dette utviklet til en allianse mellom Epirus og Sicilia hvor Nikeforos akspeterte å bli Karls vasall. Karl I døde i januar 1286 etter å ha hatt store problemer med en oppstand på Sicilia, og keiser Mikael VIII okkuperte store områder nord i Epirus (i dagens Albania). Karl I’s store plan om gjenerobring av Det latinske riket (hvor hans svigersønn Filip av Courtenay var titulær keiser) ble skrinlagt. Det latinske riket var for alltid falt etter Mikael VIII’s og Nikeas gjenerobring av Konstantinopel i 1261.