Erobringen av Halikarnassos høsten 334 f.Kr. viste seg å bli vanskelig da byens forsvarsmurer var i utmerket stand. Den persisk flåten lå i havnen, og byen hadde en sterk garnisonen av både persiske og greske leiesoldater ledet av Memnon. Aleksander måtte vente til ha fikk tilsendt en ny oppfinnelse, katapulter, i angrepet på byen, noe som førte til store ødeleggelser. Et problem var at Aleksander ikke hadde en flåte, mens perserne kunne skaffe nye forskninger sjøvegen. Å sulte ut byen var ikke mulig og storme murene var også vanskelig. Da Aleksander forsøkte et overraskelsesangrep mot nordmuren, angrep Memnons styrker fra Myndosporten mot makedonernes høyre flanke, og kun disiplinen til Aleksanders veteraner forhindret katastrofe. Likevel lyktes et makedonsk angrep gjennom dalen på høyre side, og akropolis og den nedre byen ble erobret etter voldsom strid. Memnon satte byen i brann da han ikke kunne stå imot lengre. Festningen på Zephyria holdt fortsatt stand ytterligere et år, og samtidig hadde Aleksander tapt flere måneder, mens det strategiske initiativet gikk over til Dareios III av Persia som kunne samle en hær i øst. Aleksander ga styret av byen tilbake til Hekatomnos' dynasti, representert ved Ada, mens han selv var blitt hennes arving.