Et betydelig jordskjelv den 24. august 358 førte til omfattende ødeleggelser i Nikomedeia, og ble etterfulgt av en brann som gjorde katastrofen verre. Byen ble bygd opp igjen, men i en langt mindre skala. På 500-tallet under keiser Justinian I den store ble byen utvidet med nye offfentlige bygninger. Beliggende langs veiene som førte til hovedstaden fikk byen også et betydelig militært senter som spilte en viktig rolle i de bysantinske kampanjene mot muslimene.