Han ble kjent på sent 1960- og tidlig 1970-tallet med sitt band the Santana Blues Band. Han oppnådde suksess ved å blande salsa, rock, blues og jazzsjangere. Santana fortsatte å arbeide med disse formene i flere år, og opplevde en fornyet popularitet og rosende kritikker sent på 1990-tallet, da albumet Supernatural ble utgitt. Gjennom karrieren har han så langt solgt ca. 80 millioner album verden over. Santana har spilt med en rekke berømtheter innen rock og jazz, slik som Miles Davis, John Lee Hooker, John McLaughlin, Alice Coltrane, Herbie Hancock, Wayne Shorter, Bob Dylan og Chad Kroeger. Han har mottatt en rekke æresbevisninger, Grammys og andre priser.