Likeledes har DeSantis gjort seg til frontperson mot blant annet president Bidens vaksinekrav og krav om å bære munnbind i blant annet skoler. Dette skapte stor oppmerksomhet som blant annet medførte at hans politiske motstandere (inklusive Demokratene og president Biden) i særlig grad har fremhevet og kritisert DeSantis' håndtering av pandemien. Omvendt har DeSantis politiske tilhengere hyllet hans håndtering av pandemien. I november 2021 valgte DeSantis å underskrive flere lover foran en folkeskare i byen Brandon i Florida. De aktuelle lovene hadde til hensikt å oppheve vaksinekrav og restriksjoner. Byen, Brandon, var nøye utvalgt, idet det var en referanse til et anti-Biden (og Mainstream media) meme som gikk viralt i den perioden – den fremmøtte folkeskare begynte da også å rope i forbindelse med DeSantis' tale.