Thessalia hadde en omfattende steinalderkultur rundt år 2500 f.Kr. Mykenske bosetninger har også blitt oppdaget, for eksempel ved Iolkos, Dimini og Sesklo (nær Volos). I antikken ble lavlandet i Thessalia hjemsted for adelsfamilier, som Alevad av Larisa eller Skopad av Krannon. Disse familiene organiserte et forbund i Thessalia, og kontrollerte seinere det amfiktyoniske forbundet i nordlige Hellas.