Etter et jordskjelv i 1223 ble vannet i lagunene helseskadelig og den gamle byen ble forlatt. Den moderne byen Manfredonia ble bygd av kong Manfred mellom 1256 og 1263, noen kilometer fra ruinene av den antikke byen. I 1528 stod Manfredonia i mot et fransk angrep ledet av vicomten av Lautrec. I 1620 ble den ødelagt av osmanerane, som kun etterlot borgen og deler av bymurene.