Til tross for hans anstrengelser med å holde seg inne med den innfødte befolkningen var det stadig uroligheter og utbrudd av opprør. I 58 f.Kr. utelot han å komme med en uttalelse etter romerne erobret Kypros, et område styrt av hans bror. Det førte til stor irritasjon og det brøt ut opptøyer. Egypterne var allerede rasende over tunge skatter som blant annet gikk med til å betale romerske bestikkelser. Med skattene økte også leveomkostningene. Da opptøyene utartet i Alexandria ble Ptolemaios XII tvunget til å flykte i september, muligens sammen med sin datter Kleopatra VII. Den nye herskeren i Egypt ble hans datter Berenike IV. Hun styrte som medregent med sin søster Kleopatra VI Tryfaena. Et år etter at Ptolemaios flyktet døde Kleopatra VI Tryfaena, og Berenike IV styrte alene over Alexandria fra 57 til 56 f.Kr.