Ved hjelp av sin allierte Korint og Samos var Khalkis i strid med det rivaliserende forbundet av naboen Eretria i den såkalte lelantinske krig, og på grunn av krigen skaffet byen seg det beste jordbruksdistriktet på Euboea og ble den fremste byen på øya. Tidlig på 500-tallet f.Kr. ble dens framgang brutt av en katastrofal krig med Athen som forviste byens herskende adel og installerte et (bosetning som beholdt athensk borgerskap) i byen. Khalkis ble til sist et medlem av det athenske sjøforbundet. Den store filosofen Aristoteles levde også en tid i byen.