I 1418 begynte byggingen av byens kjennemerke Det røde tårnet, klokketårn «til Guds og byen Halles ære og hele området til pynt». I 1478 opphørte byens selvstendighet da byen fram til 1680 var hoved- og residenssted for erkebispedømmet Magdeburg. Mellom 1530 og 1554, i forbindelse med den protestantiske reformasjonen (1541), ble de romanske basilikaene St. Gertraud og St. Marien revet ned, og mellom de tårnene som stod igjen ble Vår-Frue-kirken reist. Arkitektonisk gjenspeiler den overgangen fra gotikk til renessanse. 1625 besatte Albrecht von Wallensteins tropper byen. I 1680 falt Halle med hele erkestiftet Magdeburg til kurfyrstedømmet Brandenburg og ble fra 1701 en del av Kongeriket Preussen. Til 1714 var Halle hovedstaden i det prøyssiske hertugdømmet Magdeburg.