Den 6. mai 1864 ble Spalding utnevnt til erkebiskop av Baltimore. Han tiltrådte den 31. juli samme år og satt i dette embetet til sin død. Under borgerkrigen klarte han å avverge splittelse av den katolske kirken i USA. I 1866 ledet han en nasjonal synode av biskoper i Baltimore. På sitt nye post fremmet han også katolske skoler, utdanning og avissystemet og fremmet planer om å grunnlegge et katolsk universitet i USA. Han fikk ferdigstilt interiøret i basilikaen i Baltimore, som var den første romersk-katolske kirken som ble bygget i USA, og administrerte en rekke konfirmasjoner med en høy andel konvertitter.