Cassidy stilte i senatorvalget i 2014 og fikk støtte av den republikanske senatoren David Vitter. Han slo den sittende demokratiske senatoren Mary Landrieu i et run-off valg 6. desember 2014, hvor han fikk 56 % av stemmene mot Landrieus 44 %. Det var den første gang en republikaner hadde holdt mandatet siden William P. Kellogg i 1883.