Elva starter ved Okefenokee-sumpen ved Fargo sør i Georgia. Den renner sørvest inn i Florida, og dreier vest ved White Springs. Den møter så elvene Alapaha og Withlacoochee, fortsetter sør- og sørøstover og møter Santa Fe-elva like ved Branford. Så løper den rett sør og ut i Mexicogolfen ved byen Suwannee.