Kara Zor-El ble sendt til jordkloden fra Krypton som tretten-åring, av foreldrene Zor-El og Alura. Kara var ment å beskytte sin fetter, spedbarnet Kal-El. Men romfartøyet hennes ble slått ut av kurs, og Kara havner i Phantom Zone. Når romfartøyet krasj-landet på jorden, hadde Kal-El vokst opp og blitt Supermann. Serien begynner tolv år senere når har Kara lært å omfavne sine egne overmenneskelige krefter som kryptonianer, og har adoptert Supergirl som sitt alter ego.