Ved Thutmoses kroning gjorde land i sør, Kusj, opprør, noe som ofte skjedde ved overgangen til ny farao. Nubia hadde blitt fullstendig underkastet ved Thutmose I, men en del opprørere fra Khenthennofer, et sted som var en viktig kilde for gull til Egypt, og den lokale egyptiske styrken ble tvunget til å trekke seg tilbake til en festning som Thutmose I hadde bygd. En henvisning til hans relative ungdom på denne tiden er at Thutmose II sendte en hær til Nubia framfor å lede den selv, men det synes som opprøret ble knust rimelig enkelt med støtte fra hans fars militære generaler. En langt senere omtale av denne militære kampanjen ble gitt av den jødiske historikeren Josefus, som ved å sitere Manetho, omtalte den som «den etiopiske krig».