Almagro samlet straks sine menn og indianske hjelpestyrker og marsjerte sørover. Men landet han kom til var karrig og mistrøstig. Han måtte over mange forrevne fjellområdet og den tørre og glohete Atacamaørkenen, og i Chile møtte han ville og krigslystne indianere. Almagro snudde, og han og hans menn vendte tilbake fillete og utmattede, akkurat tidsnok til å redde Pizarro-brødrene fra en inkahærs beleiring av Cuzco, som var på nippet til å falle. Manco Inca hadde lyktes med å flykte. Han hadde samlet en stor hær, satt i gang beleiring av byen og bombardert byen med brannpiler og annet skyts. Almagros overraskende ankomst sendte inkahæren på flukt.