Det opprinnelige Nitzana ble grunnlagt av nabateerene på 200-talet f.Kr. Det er spor etter en bygning fra det første hundreår f.Kr. med en stor trapp. Denne busetningen var en handelsstasjon på vegen mellom Eilat og Gaza. Tidlig på 100-talet e. Kr. flyttet keiser Hadrian denne handelen fra Eilat til Damaskus. Trass i dette voksrw Nitzana under bysantinsk styre. Sent på 200-tallet ble borgen gjort større med staller for hester og kameler. På 300-tallet ble det bygd en kirke i nordenden av borgen. Denne var tilegnet St. Sergius og Bakkus. På 600-talletble en ny kirke, tilegnet Jomfru Maria, bygd 60 meter sørøst for borgem.