Byen Velikij Ustjug er først nevnt i en krønike i 1207. Den var en del av fyrstedømmet Vladimir-Suzdal. Ettersom den lå hvor flere viktige handelsruter krysset hverandre, utviklet byen seg til et betydelig kommersielt og industrielt senter på 15- og 1600-tallet. Velikij Ustjug mistet sin nøkkelrolle som elvehavn med den minkende betydningen av ruten langs elva Sukhona for handelen mellom Kina og Vest-Europa. Dette ble spesielt forverret etter åpningen av Suezkanalen i 1869. Byen er ellers kjent for sine utsøkte håndverk, så som sølvfiligrans, neverutskjæringer, dekorativ kobberbinding og niello.