Etter Bolívars død og Gran Colombias oppløsning returnerte Santander fra sitt eksil i 1832, og tjente som president for Republikken Ny-Granada fra 1832 til 1837. Santander hadde bodd en del i Europa og studert opplysningstida, og da han kom tilbake, ble handlingene hans i stor grad påvirket av disse tankene.