Dale Denton (Seth Rogen) og hans doplanger Saul Silver (James Franco) har lite til felles, bortsett fra sin avhengighet til den kraftfulle cannabistypen . Men når Dale blir eneste vitne til et mord utført av to korrupte politioffiserer og drar med seg Saul på lasset, må de flykte. Først tror duoen at de er rammet av en sterk paranoia fra cannabistypen som de så sårt elsker, men de oppdager snart at trusselen fra politimennene faktisk er reèll, og at de har intensjoner om å drepe dem begge.