McCain begynte 2001 med å gå på tvers av den nye George W. Bush-administrasjonen på en rekke områder. I januar 2001 kom den ferskeste versjonen av McCain-Feingold for Senatet. Det møtte motstand fra Bush og storparten av det republikanske establishment, men hjulpet av valgresultatene fra 2000 fikk loven først gjennomslag i Senatet inntil den ble nedbremset igjen av prosedyremessige hindre. I løpet av disse få månedene gikk McCain også imot Bush i saker som -reform, klimatiltak og våpenlovgivning. I mai stemte McCain mot , der Bush gikk inn på skatteletter over 11 år på 350 milliarder dollar. Han var den ene av to republikanere som stemte imot, og begrunnet det med at han ikke med god samvittighet kunne gå inn for å redusere skatten til landets bedrestilte, på bekostning av middelklassen som trengte skattelette sårest.