I 1740 tonesatte Galuppi librettoen til Carlo Goldonis seria , men det skulle det vare helt til 1749 før samarbeidet som førte til verkene Galuppi først og fremst er kjent for, og som etterhvert ble stildannende for opera buffaen, kom i gang for alvor. Fra og med (1749) samarbeidet Galuppi og hans likeverdige partner Goldoni med komiske operaer, og i løpet av de neste 15 årene bar samarbeidet frukter som , og . Premierene skjedde hovedsakelig i de venetianske teatrene og . Disse verkene erobret Europa med en hurtighet som savner sidestykke, og Galuppi ble i rekordfart tidens mest kjente operakomponist. Den nye karrieren skjedde utenfor opera seriaens område, så på grunn av arbeidsbelastningen måtte han i 1751 si fra seg posten ved . ble oppført mer enn 20 ganger i anledning bryllupet mellom Maria Antonietta Ferdinanda av Spania og den piemontesiske tronarvingen Vittorio Amadeo. I april 1762 hadde han fått en så sterk posisjon i Venezia at han kunne innta den viktigste posisjonen i byens musikkliv, ved Markuskirken, uten at det kom til uenighet om valget.