Toppen av Adees karriere kom under den den spansk-amerikanske krigen i 1898. USAs utenriksminister John Sherman var gammel og hadde dårlig helse, og assisterende utenriksminister William R. Day var uerfaren med diplomati. Dette førte til at Adee, med det tredje høyeste embedet i departementet, ledet USAs diplomati under krigen. Fra 17. september til 29. september 1898, etter at både Sherman og Day hadde forlatt departementet, var Adee fungerende utenriksminister. John Hay overtok som utenriksminister den 30. september 1898, etter å ha kommet tilbake fra Storbritannia.