Før regionen ble kolonisert, var deler av området en del av det som senere ble kjent som Mesoamerika. Nesten alt i Mellom-Amerika var i år 1800 en del av Det spanske imperiet, med navn Ny-Spania, med unntak av dagens Belize som var kjent som Britisk Honduras inntil 1973. I forbindelse med uavhengigheten fra Spania (se Mexicos uavhengighetskrig) ble så mesteparten av området en del av Det første meksikanske keiserriket (1822-23) og deretter Den mellomamerikanske føderasjon (1823-1840), som bestod av Guatemala, El Salvador, Honduras, Nicaragua og Costa Rica. Panama var ikke en del av keiserriket eller føderasjonen, men var en del av Colombia fra 1821 til 1903.