Ved morens død i 1608 vendte Rubens tilbake til Antwerpen, der han det følgende året giftet seg med Isabella Brandt, datteren til Jan Brandt, en av byens ledende humanister. Det berømte dobbeltportrettet med hustruen stammer fra denne perioden. Rubens etablerte seg i et praktfullt palass, der hans malerier ble vist og solgt til Europas aristokrati og fyrstehus. Kunstnere som ville lære seg hemmeligheten med hans kunst flokket seg i hans atelier, der mange kopier og variasjoner av et tema ble utført. De mest betydningsfulle maleriene fra denne perioden er de religiøse og mytologiske komposisjonene og jaktscenene, deriblant «Ytterste domen», «Amasonslaget» og «Løvejakten». Arbeidsbyrden økte, og Rubens ansatte Anthonis van Dyck som sin medhjelper. I året 1621 arbeidet han for Karl I av England og kaltes året derpå av Maria av Medici til Paris for å planlegge utsmykningen av Palais de Luxembourg. Innen tre år var dette oppdraget utført, og omfattet 22 store duker og et antall portretter.