Griffin startet med improvisasjonsteater i det California-baserte teaterkompaniet The Groundlings etter gymnaset i 1978. På 1980-tallet opptrådte hun med The Groundlings og som standup-komiker i Los Angeles. Hun hadde mindre roller i fjernsynsserier som Fresh Prince i Bel-Air, Cityakutten, Ellen og en talerolle i Quentin Tarantinos film Pulp Fiction. I fjernsynsserien Seinfeld var hun med i to avsnitt, det ene i 1996 og det andre to år senere der hun fikk større plass etter sitt gjennombrudd.