Nagasaki ligger ved en lang bukt som danner Kyushus klart beste naturlige havn. Byens forretningssentrum og den viktigste boligbebyggelsen er på en liten slette ved slutten av bukten. To elver atskilt av en fjellrygg danner de to dalene som byen ligger i. Det mest tettbebygde området er innesluttet på et nokså lite område.