Det er antatt at Cromwell ble syk av malaria og fra «stein», en vanlig betegnelse for infeksjoner i urinveiene/nyre. I 1658 ble han rammet av en brå omgang med malariafeber, fulgt direkte av sykdom med symptomer av lidelse i urinveiene eller nyrene. En lege fra Venezia som fulgte Cromwells siste sykdom hevdet at Cromwells personlige leger feilbehandlet hans helse, noe som førte til rask tilbakegang og død. Forverringen i hans helse kan også ha blitt framskyndet av at hans yndlingsdatter Elizabeth Claypole døde i august. Han døde selv 59 år gammel ved Whitehall den 3. september 1658, årsdagen for hans store militære seirer ved Dunbar og Worcester.