Stort sett alle av USAs større byer «betjenes» av Interstate Highways. I motsetning til i mange andre land, føres hovedveiene ofte gjennom byenes sentre og forretningsområder. Innbyggerne i USA bruker veiene i deres daglige transport til og fra arbeidet, og ca. 1/3 av alle langdistansereiser (både ferie og forretning) går via disse veiene. Stort sett alt gods som transporteres i USA vil på et eller annet tidspunkt bli transportert på en Interstate Highway.