En stor utfordring for Felipe II var Nederlandene, nåværende Nederland og Belgia. Disse landene var langt mer moderne enn Spania, og de tjente opptil syv ganger mer enn Spania selv, krydder og sølv iberegnet. Problemet var at nord i Nederland hadde kalvinismen slått rot, og det kunne ikke Felipe II tåle. Inkvisisjonen konfiskerte eiendom og henrettet mange nederlendere, og nederlenderne svarte med flere opprør, både i nord og i sør. I nord ble kampen støttet av England og av og til også Frankrike, som begge helst så at Spania ble svekket. I sør, i dagens Belgia, ble kampen mer eller mindre over da Antwerpen ble plyndret og brent i 1585. Kampen mellom Nederland og Spania skulle få stor betydning mot slutten av perioden. Felipe IIIs sønn, Felipe III, inngikk en våpenhvile med Nederland i 1609. Dog var det bare stille før stormen.