Den nest lengste sideelva er Koyukuk, som er 805 km lang med et nedbørfelt på 155 400 km². Den oppstår nord for Yukon-elva i fjellkjeden Brooks Range, i gates of the Arctic nasjonalpark. Elva munner ut i Yukon ved tettstedet Koyukuk. Denne sideelva hadde en større flom i 1994.