Hun spilte sentrale roller i Peter Weirs The Truman Show (1998) og John Frankenheimers Ronin (1998) og var Rosaline i Kenneth Branaghs Love's Labour's Lost (Danser med Shakespeare, 2000). McElhone har siden medvirket i bl.a. Chen Kaiges film Killing Me Softly og Solaris (fra 2002) og i 2005 fikk hun en rolle i TV-serien Revelations. Hun hadde hovedrollen som Karen i fjernsynsserien Californication (2007–). I 2013 fikk hun en rolle i filmen Romeo og Julie.