Brees startet sesongen med 339 pasningsyards, tre touchdowns og to interceptions i ett 40–32 tap mot Washington Redskins. I uke 4 hadde han 446 pasningsyards og tre touchdowns i ett 28–27 nederlag mot Green Bay Packers. Mot sitt forrige lag, San Diego Chargers, kastet Brees en 40-yard touchdownpasning til Devery Henderson. Dette var hans 48. kamp på rad med en touchdownpasning, som slo Johnny Unitas' rekord for flest kamper på rad med minst én touchdownpasning. Unitas' sønn Joe var tilstede under kampen for å se sin fars 52 år gamle rekord bli slått. Sean Payton, Joe Vitt og Mickey Loomis, som alle var suspendert etter "Bountygate"-skandalen fikk tillatelse til å se kampen mot Chargers i uke 5 fordi Brees kunne komme til å slå Unitas' rekord. For sine 370 pasningsyards med fire touchdowns og én interception mot Chargers ble Brees utpekt til NFC Offensive Player of the Week. Uten hovedtreneren sin hadde Saints tapt sine fire første kamper, men avsluttet tapsrekken med en 31–24 seier over Chargers.