payamvha/North_RAG huggingface dataset:
تا نزدیک ترین مرکز خوشه ای که تا به حال انتخاب کرده‌ایم باشد. مراحل الگوریتم خوشه بندی کی-میانگین++ به شرح زیر است.(کل داده را با X نشان می‌دهیم): با اینکه برای اجرای مراحل مقداردهی اولیه در الگوریتم خوشه‌بندی کی-میانگین++ نسبت به حالت عادی این الگوریتم زمان بیشتری صرف می‌شود، اما باعث می‌شود تا الگوریتم خوشه‌بندی کی-میانگین در مرحله ۴ با سرعت بسیار بیشتری به جواب تقریبی همگرا شود و در نتیجه در مجموع با سرعت بیشتری به جواب مسئله خواهیم رسید.
پیتزا کباب (به سوئدی :Kebabpizza) یک نوع پیتزا به سبک سوئدی است که روی آن با گوشت کباب‌شده و سایر مواد پوشیده شده است. نحوه تهیه دقیق این پیتزا در بین رستوران‌های مختلف، متفاوت است. پیتزا کباب به‌عنوان ترکیبی از غذاهای ایتالیایی و ترکی، توسط مهاجران خاورمیانه‌ای در دهه ۱۹۸۰ ساخته شد. از زمان ابداع آن، پیتزا کباب محبوبیت خود را افزایش داده و امروزه یکی از محبوب‌ترین پیتزاهای سوئد و در کل، یکی از محبوب‌ترین غذاهای فست فود است. به دلیل محبوبیت این غذا، این غذا به جایگاه فرهنگی در سوئد رسیده است و گاهی در فرهنگ
جایگاه فرهنگی در سوئد رسیده است و گاهی در فرهنگ عامه و سیاست مورد استناد قرار می‌گیرد.
پیتزتا (جمع: Pizzette) یک پیتزای کوچک است که اندازه آن می‌تواند در ابعادی به اندازه یک لقمک و در حدود ۸ سانتی‌متر تا یک پیتزای کوچک باشد. این پیتزا می‌تواند به‌عنوان یک میان‌وعده یا یک وعده غذایی سبک مصرف شود. آماده‌سازی. پیتزتا معمولاً با استفاده از خمیر، سس، پنیر و سایر تاپینگ‌ها در اندازه یک پیتزی بزرگ تهیه می‌شود. پیتزتا گاهی اوقات بدون سس تهیه می‌شود. پیتزا را می‌توان با استفاده از نان تخت به عنوان نان پایه تهیه کرد اما در تهیه آن از خمیر هزارلا نیز استفاده می‌شود. بعد از پختن پیتزا می‌توان مواد معطر و
می‌شود. بعد از پختن پیتزا می‌توان مواد معطر و سبزیجات هم به آن اضافه کرد.
پردازش سیگنال صوتی زیرشاخه ای از پردازش سیگنال است که به دستکاری الکترونیکی سیگنال شنیداری مربوط می‌شود. سیگنال‌های صوتی نمایش‌های الکترونیکی موج صوتی-موج طولی که در هوا حرکت می‌کنند و متشکل از فشرده‌سازی و (امواج نادر | ) هستند. انرژی موجود در سیگنال‌های صوتی معمولاً با دسی بل اندازه‌گیری می‌شود. از آنجایی که سیگنال‌های صوتی ممکن است در قالب سیگنال دیجیتال یا سیگنال آنالوگ نمایش داده شوند، پردازش ممکن است در هر دو حوزه انجام شود. پردازنده‌های آنالوگ مستقیماً روی سیگنال الکتریکی کار می‌کنند، در حالی که
روی سیگنال الکتریکی کار می‌کنند، در حالی که پردازنده‌های دیجیتال به صورت ریاضی بر روی نمایش دیجیتال آن کار می‌کنند. تاریخچه. انگیزه پردازش سیگنال صوتی در آغاز قرن بیستم با اختراعاتی مانند تلفن، گرامافون و رادیو شروع شد که امکان انتقال و ذخیره سیگنال‌های صوتی را فراهم می‌کرد. پردازش صدا برای پخش رادیویی ضروری بود، زیرا مشکلات زیادی در لینک فرستنده استودیو وجود داشت. تئوری پردازش سیگنال و کاربرد آن در صدا تا حد زیادی توسط آزمایشگاه‌های بل در اواسط قرن بیستم توسعه یافت. کارهای اولیه کلود شانون و هری نایکوئیست
یافت. کارهای اولیه کلود شانون و هری نایکوئیست بر روی نظریه ارتباطات، قضیه نمونه‌برداری نایکوئیست–شنون و مدولاسیون کد پالس (PCM) پایه‌های این رشته را گذاشت. در سال ۱۹۵۷، مکس متیوز اولین کسی بود که صدا را از رایانه سینث‌سایزر کرد و موسیقی رایانه ای را به وجود آورد. پیشرفت‌های عمده در کدگذاری صوتی دیجیتال و فشرده‌سازی داده‌های صوتی شامل مدولاسیون کد پالس تفاضلی (DPCM) توسط سی چاپین کاتلر در آزمایشگاه‌های بل در سال ۱۹۵۰ انجام شد. کدگذاری پیش‌بینی خطی (LPC) توسط فومیتادا ایتاکورا (دانشگاه ناگویای ژاپن) و شوزو
فومیتادا ایتاکورا (دانشگاه ناگویای ژاپن) و شوزو سایتو (نیپون تلگراف اند تلفن ژاپن) در سال ۱۹۶۶، کدگذاری تطبیقی DPCM (ADPCM) توسط پی. کامی‌سکی، نیکیل اس. جایانت و جیمز ال. فلاناگان در آزمایشگاه‌های بل در سال ۱۹۷۳، کدگذاری تبدیل کسینوسی گسسته (DCT) توسط نصیر احمد، تی. ناتاراجان و ک. آر. رائو در سال ۱۹۷۴، و کدگذاری تبدیل کسینوس گسسته اصلاح‌شده (MDCT) توسط جی. پی. پرینسن، آ. دابلیو. جانسون و آ. بی. برادلی در دانشگاه ساری در سال ۱۹۸۷ ارائه شده‌اند. LPC پایه و اساس کدگذاری ادراکی است و به طور گسترده در کدگذاری
کدگذاری ادراکی است و به طور گسترده در کدگذاری گفتار استفاده می‌شود، در حالی که کدگذاری MDCT به طور گسترده‌ای در فرمت‌های مدرن کدگذاری صوت مانند MP3 و کدگذاری صوتی پیشرفته (AAC) کاربرد دارد.
راماز شنگلیا (؛ – ) بازیکن فوتبال گرجی‌تبار اهل اتحاد جماهیر شوروی سوسیالیستی بود. از باشگاه‌هایی که در آن بازی کرده‌است می‌توان به باشگاه فوتبال دینامو تفلیس و باشگاه فوتبال اوسترش اشاره کرد. او همچنین در تیم‌های ملی فوتبال زیر ۲۱ سال شوروی و شوروی بازی کرده‌است.
سرگئی بوروفسکی (؛ زادهٔ ) بازیکن فوتبال اهل اتحاد جماهیر شوروی سوسیالیستی و مربی اهل بلاروس است. از باشگاه‌هایی که در آن بازی کرده‌است می‌توان به باشگاه فوتبال دینامو مینسک اشاره کرد. وی همچنین در تیم ملی فوتبال شوروی بازی کرده‌است.
یوری سوسلوپاروف (؛ – ) بازیکن فوتبال اهل اتحاد جماهیر شوروی سوسیالیستی بود. از باشگاه‌هایی که در آن بازی کرده‌است می‌توان به باشگاه فوتبال متالیست خارکوف، باشگاه فوتبال کارپاتی لویو، باشگاه فوتبال تورپدو مسکو، و باشگاه فوتبال اسپارتاک مسکو اشاره کرد. وی همچنین در تیم ملی فوتبال شوروی بازی کرده‌است.
ویاچسلاو چانوف (؛ زادهٔ ) بازیکن اهل اتحاد جماهیر شوروی سوسیالیستی و مربی فوتبال اهل روسیه است. از باشگاه‌هایی که در آن بازی کرده‌است می‌توان به باشگاه فوتبال زسکا مسکو، باشگاه فوتبال نفتچی باکو، باشگاه فوتبال تورپدو مسکو، و باشگاه فوتبال شاختار دونتسک اشاره کرد. وی همچنین در تیم ملی فوتبال شوروی بازی کرده‌است.
لانگوش () یکی از غذاهای فوری سنتی مجاری، نوعی نان است که از سرخ‌کردن خمیر ورآمدهٔ نرم تهیه و با طعم موردنظر سرو می‌شود. بر اساس برخی نظریات، چند غذا از جمله لانگوش در دوران اشغال ترکان عثمانی وارد آشپزخانهٔ مجارستان شده و نظر دیگری منشأ آن را از زمان رومی می‌داند. در گذشته از آخرین تکه‌های خمیرنان تهیه و در جلوی تنور آجری یا سفالی پخته می‌شد تا به‌عنوان صبحانه گرم سرو شود. اگرچه لانگوش را در خانه نیز درست می‌کنند، اما عمدتاً در تالار بازار، کنار ساحل، دکه و رستوران‌های فست فود خورده می‌شود. معمولی‌ترین طعم
رستوران‌های فست فود خورده می‌شود. معمولی‌ترین طعم لانگوش سس سیر، پنیر و است. طرز تهیه. مخمر را با کمی شکر، شیر ولرم، آرد، آب ولرم، نمک و کمی روغن ورز داده و پس از برآمدن و استراحت در روغن سرخ می‌کنند.
تسلا سمی یک کامیون کلاس ۸ با باتری است که توسط شرکت تسلا تولید شده است. تسلا ادعا می‌کند که تقریباً سه برابر یک کامیون نیمه دیزل معمولی قدرت دارد، بردی معادل و با مصرف انرژی کمتر از کار می‌کنند. دو خودروی مفهومی در نوامبر ۲۰۲۳ رونمایی شدند. در ابتدا برنامه‌ریزی شده بود که تولید در اوایل سال ۲۰۱۹ آغاز شود، با پیش‌بینی تولید ۱۰۰۰۰۰ کامیون در سال تا سال ۲۰۲۲. تولید در اکتبر ۲۰۲۲ آغاز شد، و تحویل اولیه به پپسی‌کو در ۱ دسامبر ۲۰۲۲ انجام شد
محمد حسین حیدری (زادهٔ ۲۰ شهریور ۱۳۷۲ در کرمان) بازیکن فوتبال ایرانی است کاپیتان و در پست مدافع بازی می‌کند. سوابق باشگاهی. مس کرمان فوتبال حرفه‌ای خود را از باشگاه فوتبال مس کرمان آغاز و دو فصل در این تیم بازی کرد مس نوین کرمان در این باشگاه هم ۲ فصل بازی کرد و ۶۰ بازی برای این تیم انجام داد شهر خودرو در فصل بعد با قراردادی یکسال به باشگاه فوتبال شهرخودرو مشهد پیوست و ۵ بازی برای این باشگاه انجام داد سایپا از سال ۲۰۲۲ به باشگاه فوتبال سایپا پیوست و اکنون کاپیتان این باشگاه می باشد .
دین در اندونزی، چند دین مختلف در اندونزی به فعالیت مشغول هستند و در واقع کشور یک دولت سکولار است. اندونزی به‌طور رسمی یک نظام ریاست جمهوری و یک حکومت یکپارچه است. اندونزی دارای بیشترین جمعیت مسلمان است اصل اول بنیاد فلسفی اندونزی، پانچاسیلا، شهروندان را ملزم به اذعان «خدای یکتا و قادر مطلق» می‌کند. بدین ترتیب، خداناباوران در اندونزی تبعیض رسمی در زمینه ثبت تولد و ازدواج و صدور کارت شناسایی را تجربه می‌کنند. اضافه بر این، استان آچه به صورت رسمی احکام اسلام را اجرا می‌کند و به خاطر اقدامات تبعیض آمیز خود نسبت
اجرا می‌کند و به خاطر اقدامات تبعیض آمیز خود نسبت به اقلیت‌های مذهبی و جنسی، زبانزد است. هم چنین جنبش‌های اسلام‌گرایی و بنیادگرایی اسلامی در چند بخش از کشور با اکثریت قاطع مسلمانان وجود دارند.
پیتزا کاپریچوزا () یک نوع پیتزای ایتالیایی است که با پنیر موزارلا، ژامبون پخته ایتالیایی، قارچ، کنگر فرنگی و گوجه‌فرنگی تهیه می‌شود. انواع قارچ‌های خوراکی مورد استفاده ممکن است شامل "قارچ دکمه‌ای" (قارچ سفید) و موارد دیگر باشد. در برخی دستورهای تهیه مربوط به این پیتزا ممکن است از پروسوتو (ژامبون خشک شده)، قلب طعم‌دار شده، روغن زیتون، زیتون، برگ ریحان و تخم‌مرغ استفاده شود. اگرچه مواد تشکیل دهنده این پیتزا شبیه به پیتزا کواترو استاجونی است اما نحوه چینش و قرارگیری آن‌ها متفاوت است.
ملینا اسماعیلی (زادهٔ ۱۲ خرداد ۱۳۸۴) دونده البرزی و عضو تیم ملی دو و میدانی دختران ایران است که در رشته‌های دوی ۱۰۰ متر و ۲۰۰ متر و دوی ۴ در ۱۰۰ متر امدادی فعالیت می‌کند. او در سال ۱۴۰۱ به عضویت تیم ملی برای شرکت در پنجمین دوره رقابت‌های دو و میدانی قهرمانی آسیا، کویت ۲۰۲۲ درآمد و در این رقابت‌ها توانست به جمع ۸ فینالیست رشته دوی ۲۰۰ متر دختران برسد. وی همچنین توانسته دو بار با دو تیم مختلف رکورد تیمی دوی ۴ در ۱۰۰ متر امدادی را با تیم‌های پلیمر خلیج فارس (با رکورد ۴۸٫۷۱ ثانیه در سال ۱۴۰۰) و چادرملو اردکان
رکورد ۴۸٫۷۱ ثانیه در سال ۱۴۰۰) و چادرملو اردکان (با رکورد ۴۷٫۵۶ ثانیه در سال ۱۴۰۱) شکست دهد. ملینا تا سال ۱۳۹۸ به‌طور حرفه ای در رشته تکواندو فعالیت می‌کرد که حاصل آن کسب ۱۹ مدال طلا، ۱۱ مدال نقره و ۱۳ مدال برنز شد. در جریان مسابقات دوومیدانی قهرمانی جوانان کشور در سال ۱۴۰۲ ملینا اسماعیلی از استان البرز موفق شد در دو ۱۰۰ متر با ثبت زمان ۱۱٫۹۷ ثانیه رکورد ملی این ماده را که با زمان ۱۱٫۹۹ ثانیه در اختیار فرزانه فصیحی بود جابجا کند. پیوند به بیرون. ملینا اسماعیلی در اینستاگرام
قمرگل خواننده اهل افغانستان بود. او به عنوان دومین خواننده زن پشتو زبان شناخته می‌شد. وی یک پیشکسوت موسیقی افغانستان بود و نزدیک به پنج دههٔ فعالیت حرفه‌ای داشت. همسر او محمد دین زاخیل یکی از مشهورترین آهنگسازان افغانستان بود. اوایل زندگی. قمرگل در ولایت ننگرهار افغانستان به دنیا آمد. او آوازخواندن را در سن هفت یا هشت سالگی آغاز کرد و به دلیل استقبال گسترده مخاطبان، تشویق شد که آن را به‌طور حرفه ای دنبال کند. مهاجرت به کانادا. قمرگل به دلیل جنگ داخلی در افغانستان به کانادا مهاجرت کرد. او در انتاریو کانادا
به کانادا مهاجرت کرد. او در انتاریو کانادا زندگی می‌کرد و در آنجا به حرفه موسیقی خود ادامه داد. درگذشت. قمرگل در ۱۸ قوس ۱۴۰۱ در سن ۷۰ سالگی درگذشت. او سه پسر و سه دختر از خود به جای گذاشت.
برادران بس نام حرفه‌ای تیم مارک و جف بس است؛ تهیه‌کنندگان اهل دیترویت که امینم را در کارهای اولیه‌اش یاری دادند و در بسیاری از موسیقی‌های بعدی او همکاری کردند. این دو برادر خیلی پیش از مطرح شدن امینم با او کار کردند و بعدتر نیز تهیه‌کننندگی ترانه‌های موفقی از این خواننده مانند «خودتو غرق کن» و «بدون من» را بر عهده داشتند. برادران بس قبل از آن با جرج کلینتون کار می‌کردند. جف بس یکی از تاثیرگذارترین افراد در حرفه امینم به حساب می‌آید. مارک و جف بس در کار خود با امینم با عنوان اف.بی.تی. پروداکشنز (F.B.T.
خود با امینم با عنوان اف.بی.تی. پروداکشنز (F.B.T. Productions) شناخته می‌شوند.
اشکان مروتی (زاده ۱۳۷۵) از معترضان خیزش ۱۴۰۱ ایران در سنندج است که در جریان اعتراضات در ۲ آذر ۱۴۰۱ بازداشت‌شد. او مورد اصابت ۲۰۰گلوله ساچمه ای و ۲گلوله جنگی از فاصله نزدیک و اصابت بیش از ۱۰۰ ضربه باتون به سر بعد از بیهوشی توسط نیروهای امنیتی جمهوری اسلامی قرار گرفته‌بود. دادگاه انقلاب او را به محاربه متهم کرده و در خطر اعدام قرار دارد. اشکان مروتی در صفحۀ اینستاگرام خود اعلام کرد که به‌صورت مخفی از کشور خارج شده‌است. واکنش‌ها. ، نماینده مجلس فرانسه، کفالت سیاسی او را بر عهده گرفته‌است.
دین در تایلند، بودیسم بزرگ‌ترین دین در تایلند است که ۹۳ درصد از جمعیت کشور به آن اهتمام می‌ورزند. طبق قانون اساسی بودیسم دین رسمی است، علیرغم اینکه آزادی مذهبی را برای تمام شهروندان تایلند تضمین می‌کند، اگر چه پادشاه طبق قانون ملزم است تا بودیسم ترواده باشد. جمعی از افراد دیگر، به ویژه در میان گروه قومی ایسان، به ادیان بومی تایلندی اهتمام می‌ورزند. جمعیت قابل توجهی از مسلمانان، که به‌طور عمده از تایلندی‌های مالایی‌تبار تشکیل شده‌اند، به خصوص در مناطق جنوبی حضور دارند. قانون تایلند به صورت رسمی پنج دین:
حضور دارند. قانون تایلند به صورت رسمی پنج دین: بودیسم، اسلام، هندوئیسم، آیین سیک و مسیحیت را به رسمیت می‌شناسد.
شیمی بیواورتوگونال اصطلاحی است که به هر نوع واکنش شیمیایی اشاره دارد که می‌تواند در داخل سیستم‌های زنده بدون تداخل با فرآیندهای بیوشیمیایی متداول رخ دهد. این اصطلاح توسط کارولین برتوزی در سال ۲۰۰۳ ابداع شد. از زمان معرفی، مفهوم شیمی بیواورتوگونال، مطالعه بیومولکول‌هایی مانند گلیکان‌ها، پروتئین‌ها و لیپیدها در سیستم‌های زنده، بدون بروز بدون سمیت سلولی امکان‌پذیر شده‌است. تعدادی از واکنش های انعقاد شیمیایی ایجاد شده‌اند که الزامات شیمی بیواورتوگونال را برآورده می‌کنند، از جمله 1,3-dipolar cycloaddition بین
می‌کنند، از جمله 1,3-dipolar cycloaddition بین آزیدها و سیکلواکتین‌ها (همچنین به آن کلیک شیمی بدون مس نیز گفته می‌شود)، بین نیترون‌ها و سیکلواکتین‌ها، تشکیل اکسیم/هیدرازون از آلدئیدها و کتونها، انعقاد تترازین، واکنش کلیک مبتنی بر ایزوسیانید، و اخیراً، انعقاد کوادری سیکلان. استفاده از شیمی بیواورتوگونال معمولاً در دو مرحله انجام می شود. ابتدا، یک سوبسترای سلولی با یک گروه عملکردی متعامد زیستی (chemical reporter) اصلاح شده و به سلول معرفی می‌شود. سوبستراها شامل متابولیت ها، بازدارنده های آنزیم و غیره هستند.
متابولیت ها، بازدارنده های آنزیم و غیره هستند. گزارشگر شیمیایی نباید ساختار سوبسترا را به طور چشمگیری تغییر دهد تا بر فعالیت زیستی آن تأثیر نگذارد. در مرحله دوم، یک کاوشگر حاوی گروه عاملی مکمل برای واکنش و برچسب‌گذاری سوبسترا معرفی می‌شود. اگرچه واکنش‌های شیمی بیواورتوگونال مؤثر مانند کلیک شیمی بدون مس ایجاد شده‌اند، توسعه واکنش‌های جدید برای تولید روش‌های اورتوگونال برای برچسب‌گذاری ادامه می‌یابد تا امکان استفاده از چندین روش برچسب‌گذاری در یک سیستم زیستی مشابه را فراهم کند. کارولین آر. برتوزی جایزه نوبل
مشابه را فراهم کند. کارولین آر. برتوزی جایزه نوبل شیمی در سال 2022 را برای توسعه کلیک شیمی و شیمی بیواورتوگونال دریافت کرد. ریشه شناسی. کلمه bioorthogonal از یونانی bio-"زنده" و orthogōnios "راست زاویه" گرفته شده است. بنابراین به معنای واقعی کلمه واکنشی است که عمود بر یک سیستم زنده است، بنابراین آن را مختل نمی کند. الزامات بیواورتوگونالیتی. برای اینکه یک واکنش بیواورتوگونال در نظر گرفته شود، باید تعدادی از الزامات را برآورده کند: واکنش استادینگر. واکنش استودینگر واکنشی است که توسط گروه برتوزی در سال 2000
واکنشی است که توسط گروه برتوزی در سال 2000 ایجاد شد که بر اساس واکنش کلاسیک استادینگر آزیدها با تری آریل فسفین ها است. این فیلد شیمی بیواورتوگونال را به عنوان اولین واکنش با گروه‌های عاملی کاملاً غیرزیست به وجود امد، اگرچه دیگر به طور گسترده مورد استفاده قرار نمی‌گیرد. واکنش Staudinger هم در سلول‌های زنده و هم در موش‌های زنده استفاده شده است. بیواورتوگونالیتی آزید می تواند به عنوان یک الکتروفیل نرم عمل کند که نوکلئوفیل های نرم مانند فسفین ها را ترجیح می دهد. این برخلاف بیشتر هسته دوست های بیولوژیکی است که
این برخلاف بیشتر هسته دوست های بیولوژیکی است که معمولاً هسته دوست های سخت هستند. این واکنش به صورت انتخابی در شرایط متحمل به آب برای تولید یک محصول پایدار ادامه می‌یابد. فسفین ها به طور کامل در سیستم های زنده وجود ندارند و با وجود پتانسیل کاهش خفیف، پیوندهای دی سولفیدی را کاهش نمی دهند. نشان داده شده است که آزیدها در داروهای مورد تایید FDA مانند آزیدوتیمیدین و از طریق دیگر کاربردها به عنوان پیوند دهنده های متقابل، زیست سازگار هستند. علاوه بر این، اندازه کوچک آنها به آنها اجازه می دهد تا به راحتی از طریق
آنها به آنها اجازه می دهد تا به راحتی از طریق مسیرهای متابولیک سلولی در بیومولکول ها گنجانده شوند. مکانیسم واکنش استادینگر کلاسیک فسفین نوکلئوفیل به آزید در نیتروژن انتهایی الکتروفیل حمله می کند. از طریق یک حالت گذار چهار عضوی، N2 برای تشکیل یک آزا-یلید از بین می رود. یلید ناپایدار برای تشکیل اکسید فسفین و آمین اولیه هیدرولیز می شود. با این حال، این واکنش بلافاصله بیواورتوگونال نیست زیرا هیدرولیز پیوند کووالانسی را در آزا-یلید می شکند. واکنش استادینگر این واکنش به گونه‌ای اصلاح شد که شامل یک گروه استر ارتو
به گونه‌ای اصلاح شد که شامل یک گروه استر ارتو به اتم فسفر در یکی از حلقه‌های آریل باشد تا آزا-یلید را از طریق یک مسیر واکنش‌پذیری جدید هدایت کند تا با قرار دادن استر برای افزایش غلظت محلی، با هیدرولیز فوری رقابت کند. حمله نوکلیوفیلی اولیه به آزید مرحله محدود کننده سرعت است. یلید با تله استر الکتروفیل از طریق چرخه درون مولکولی واکنش می دهد و یک حلقه پنج عضوی تشکیل می دهد. این حلقه برای تشکیل یک پیوند آمیدی پایدار تحت هیدرولیز قرار می گیرد. محدودیت ها معرف های فسفین به آرامی در سیستم های زنده تحت اکسیداسیون
فسفین به آرامی در سیستم های زنده تحت اکسیداسیون هوا قرار می گیرند. علاوه بر این، این احتمال وجود دارد که آنها در شرایط آزمایشگاهی توسط آنزیم های سیتوکروم P450 متابولیزه شوند. سینتیک واکنش ها با ثابت های سرعت مرتبه دوم در حدود 0.0020 M-1•s-1 کند است. تلاش برای افزایش نرخ حمله هسته دوست با افزودن گروه‌های اهداکننده الکترون به فسفین‌ها باعث بهبود سینتیک شد، اما سرعت اکسیداسیون هوا را نیز افزایش داد. سینتیک ضعیف مستلزم آن است که از غلظت های بالایی از فسفین استفاده شود که منجر به مشکلاتی با سیگنال پس زمینه بالا
شود که منجر به مشکلاتی با سیگنال پس زمینه بالا در برنامه های تصویربرداری می شود. تلاش‌هایی برای مبارزه با مشکل پیش‌زمینه بالا از طریق توسعه یک معرف‌های فسفین فلوروژنیک مبتنی بر فلورسین و لوسیفرین انجام شده است، اما سینتیک ذاتی همچنان یک محدودیت است. شیمی کلیک بدون مس. شیمی کلیک بدون مس یک واکنش بییواورتوگونال است که برای اولین بار توسط کارولین برتوزی به عنوان یک نوع فعال شده از آلکین هویزگن آزید، بر اساس کار کارل بری شارپلس و همکاران، ایجاد شد. برخلاف CuAAC، شیمی کلیک بدون مس با حذف یک کاتالیزور مس
CuAAC، شیمی کلیک بدون مس با حذف یک کاتالیزور مس سیتوتوکسیک به صورت بیو اورتوگونال اصلاح شده است و اجازه می دهد واکنش سریع و بدون سمیت سلولی زنده ادامه یابد. به جای مس، واکنش یک سیکلودیشن آلکین آزیدی (SPAAC) است که توسط کرنش ترویج می شود. این به عنوان یک جایگزین سریعتر برای واکنش Staudinger ساخته شد، با اولین نسل‌ها بیش از شصت برابر سریع‌تر واکنش نشان دادند. بیواورتوگونالیتی واکنش, به واکنش کلیک بدون مس در سلول‌های کشت‌شده، گورخرماهی‌های زنده و موش‌ها اجازه استفاده داده است. سمیت مس سیکلودیشن آزید-آلکین
استفاده داده است. سمیت مس سیکلودیشن آزید-آلکین کلاسیک کاتالیز شده با مس، یک واکنش کلیکی بسیار سریع و موثر برای بیوکونژوگاسیون بوده است، اما به دلیل سمیت یون‌های مس (I) برای استفاده در سلول‌های زنده مناسب نیست. مسمومیت به دلیل آسیب اکسیداتیو از گونه های فعال اکسیژن تشکیل شده توسط کاتالیزورهای مس است. همچنین مشخص شده است که کمپلکس های مس باعث ایجاد تغییراتی در متابولیسم سلولی می شوند و توسط سلول ها جذب می شوند. برخی از لیگاندها برای جلوگیری از آسیب زیست مولکول و تسهیل حذف در کاربردهای آزمایشگاهی توسعه یافته
و تسهیل حذف در کاربردهای آزمایشگاهی توسعه یافته است. با این حال، مشخص شده است که محیط‌های لیگاندی مختلف کمپلکس‌ها هنوز هم می‌توانند بر متابولیسم و ​​جذب تأثیر بگذارند و باعث ایجاد یک اختلال ناخواسته در عملکرد سلولی شوند. بیواورتوگونالیتی گروه آزید بیواورتوگونال است زیرا بسیار کوچک است (مناسب برای نفوذپذیری سلولی و اجتناب از اختلالات)، از نظر متابولیکی پایدار است و به طور طبیعی در سلول ها وجود ندارد و بنابراین واکنش های جانبی بیولوژیکی رقیب ندارد. اگرچه آزیدها واکنش پذیرترین 1،3 دوقطبی موجود برای واکنش
آزیدها واکنش پذیرترین 1،3 دوقطبی موجود برای واکنش نیستند، اما به دلیل عدم وجود نسبی واکنش های جانبی و پایداری در شرایط مصنوعی معمولی ترجیح داده می شوند. آلکین آنقدر کوچک نیست، اما همچنان پایداری و متعامد بودن لازم برای برچسب گذاری در داخل بدن را دارد. سیکلوکتین ها به طور سنتی رایج ترین سیکلوآلکین برای مطالعات برچسب گذاری هستند، زیرا آنها کوچکترین حلقه آلکین پایدار هستند. مکانیسم این واکنش به عنوان یک 1,3-dipolar cycloaddition استاندارد، نوعی جابجایی پری حلقه ای ناهمزمان و هماهنگ انجام می شود. ماهیت
پری حلقه ای ناهمزمان و هماهنگ انجام می شود. ماهیت دوسوگرای 1،3 دوقطبی باید شناسایی یک مرکز الکتروفیل یا هسته دوست روی آزید را غیرممکن کند، به طوری که جهت جریان الکترون چرخه ای بی معنی باشد. [p] با این حال، محاسبات نشان داده است که توزیع الکترون بین نیتروژن ها باعث می شود که درونی ترین اتم نیتروژن بیشترین بار منفی را تحمل کند. جهت گزینی اگرچه این واکنش یک مخلوط regioisomeric از تریازول ها را تولید می کند، فقدان جهت گزینی در واکنش یک نگرانی عمده برای اکثر کاربردهای فعلی نیست. جهت گزینی بیشتر و ملزومات
کاربردهای فعلی نیست. جهت گزینی بیشتر و ملزومات بیواورتوگونال کمتر با copper-catalyzed Huisgen cycloaddition ، به‌ویژه با توجه به دشواری سنتزی (در مقایسه با افزودن یک آلکین انتهایی) در سنتز سیکلوکتین کرنش‌شده، به بهترین وجه ارائه می‌شوند. توسعه سیکلوکتین ها OCT اولین سیکلوکتین بود که برای شیمی کلیک بدون مس ساخته شد. در حالی که آلکین های خطی در دماهای فیزیولوژیکی غیر فعال هستند، OCT به راحتی با آزیدها در شرایط بیولوژیکی واکنش نشان می دهد در حالی که هیچ سمیتی از خود نشان نمی دهد. با این حال، به میزان ضعیف
از خود نشان نمی دهد. با این حال، به میزان ضعیف محلول در آب بوده، و سینتیک به سختی نسبت به واکنش Staudinger بهبود یافته است. ALO (اکتین بدون آریل) برای بهبود حلالیت در آب ایجاد شد، اما همچنان سینتیک ضعیفی داشت. سیکلوکتین‌های تک فلوئوردار (MOFO) و دی‌فلورینه (DIFO) برای افزایش سرعت از طریق افزودن جایگزین‌های فلوئور الکترون‌کشنده در موقعیت پروپرژیلیک ایجاد شدند. فلوئور از نظر قابلیت دسترسی سنتزی و بی‌اثری بیولوژیکی یک گروه الکترون‌کش خوب است. به ویژه، نمی تواند یک گیرنده الکتروفیل مایکل که ممکن است با هسته
یک گیرنده الکتروفیل مایکل که ممکن است با هسته دوست های بیولوژیکی واکنش جانبی ایجاد کند. DIBO (dibenzocyclooctyne) به صورت ادغام به دو حلقه آریل ایجاد شد که منجر به کرنش بسیار زیاد و کاهش انرژی های distortion شد. پیشنهاد شد که جایگزینی بی‌آریل، کرنش حلقه را افزایش می‌دهد و برای بهبود واکنش‌پذیری، با آلکین ترکیب می‌شود. اگرچه محاسبات پیش‌بینی کرده‌اند که جایگزینی مونوآریل تعادل مطلوبی بین برخورد فضایی (با مولکول آزید) و کرنش فراهم می‌کند، محصولات تک‌آریله شده ناپایدار هستند. BARAC (biarylazacyclooctynone) با
ناپایدار هستند. BARAC (biarylazacyclooctynone) با افزودن یک پیوند آمیدی که یک مرکز sp2 مانند را اضافه می کند تا نرخ را با distortion افزایش دهد. رزونانس آمید بدون ایجاد پیوندغیراشباع اضافی که منجر به یک مولکول ناپایدار می شود، باعث ایجاد فشار اضافی می شود. علاوه بر این، افزودن یک هترواتم به حلقه سیکلوکتین هم حلالیت و هم فارماکوکینتیک مولکول را بهبود می بخشد. BARAC دارای سرعت (و حساسیت) کافی است تا جایی که شستن پروب اضافی برای کاهش پس زمینه غیر ضروری است. این باعث می شود در شرایطی که شستشو غیرممکن است،
این باعث می شود در شرایطی که شستشو غیرممکن است، مانند تصویربرداری بلادرنگ یا تصویربرداری از کل حیوانات، بسیار مفید است. اگرچه BARAC بسیار مفید است، اما پایداری کم آن مستلزم آن است که باید در دمای 0 درجه سانتیگراد، محافظت شده از نور و اکسیژن نگهداری شود. تغییرات بیشتر بر روی BARAC برای تولید DIBAC/ADIBO برای افزودن کرنش حلقه دیستال و کاهش استریک‌های اطراف آلکین برای افزایش بیشتر واکنش‌پذیری انجام شد. Keto-DIBO، که در آن گروه هیدروکسیل به کتون تبدیل شده است، به دلیل تغییر در ساختار حلقه، سرعت آن سه برابر
به دلیل تغییر در ساختار حلقه، سرعت آن سه برابر افزایش می یابد. تلاش برای ساخت دی فلوروبنزوسیکلوکتین (DIFBO) به دلیل ناپایداری ناموفق بود. مشکلات DIFO با مطالعات in vivo موش دشواری تولید واکنش‌های بیواورتوگونال را نشان می‌دهد. اگرچه DIFO در برچسب‌گذاری سلول‌ها بسیار واکنش‌پذیر بود، اما در مطالعات موش به دلیل اتصال با آلبومین سرم ضعیف عمل کرد. هیدروفوبی سیکلوکتین باعث جداسازی غشاها و پروتئین‌های سرم می‌شود و غلظت‌های طبیعی موجود را کاهش می‌دهد. در پاسخ، DIMAC (dimethoxyazacyclooctyne) برای افزایش حلالیت در
(dimethoxyazacyclooctyne) برای افزایش حلالیت در آب، قطبیت و فارماکوکینتیک توسعه داده شد، اگرچه تلاش‌ها برای برچسب‌گذاری بیواورتوگونال مدل‌های موش هنوز در حال توسعه است. واکنش‌پذیری تلاش‌های محاسباتی در توضیح ترمودینامیک و سینتیک این واکنش‌های cycloaddition که نقش حیاتی در ادامه بهبود واکنش ایفا کرده است، حیاتی بوده است. دو روش برای فعال‌سازی آلکین‌ها بدون کاهش پایداری وجود دارد: کاهش انرژی حالت گذار یا کاهش پایداری واکنش‌دهنده. کاهش پایداری واکنش دهنده: Houk پیشنهاد کرده است که تفاوت در انرژی (Ed ‡) مورد
پیشنهاد کرده است که تفاوت در انرژی (Ed ‡) مورد نیاز برای تحریف آزید و آلکین در هندسه های حالت گذار، ارتفاع سد انرژی را برای واکنش کنترل می کند. انرژی فعال سازی (E ‡) مجموع destabilizing distortions و برهمکنش های تثبیت کننده (Ei ‡) است. مهم ترین distortion در گروه عاملی آزید با سهم کمتر distortion آلکین است. با این حال، این فقط سیکلوکتین است که می تواند به راحتی برای واکنش پذیری بالاتر اصلاح شود. موانع واکنش محاسبه شده برای فنیل آزید و استیلن (16.2 کیلو کالری در مول) در مقابل سیکلوکتین (8.0 کیلو کالری در
در مول) در مقابل سیکلوکتین (8.0 کیلو کالری در مول) منجر به افزایش سرعت پیش بینی شده 106 می شود. سیکلوکتین به انرژی distortion کمتری نیاز دارد (1.4 کیلوکالری در مول در مقابل 4.6 کیلوکالری در مول) که منجر به انرژی فعال سازی کمتری با وجود انرژی برهمکنش کمتر می شود. کاهش انرژی حالت گذار: گروه های الکترون کشنده مانند فلوئور با کاهش انرژی LUMO و شکاف HOMO-LUMO سرعت را افزایش می دهند. این منجر به انتقال بار بیشتر از آزید به سیکلوکتین فلوئوردار در حالت گذار، افزایش انرژی برهمکنش (مقدار منفی پایین تر) و انرژی فعال
انرژی برهمکنش (مقدار منفی پایین تر) و انرژی فعال سازی کلی می شود. کاهش LUMO نتیجه هایپرکانژوگه بین اوربیتال های دهنده آلکین π و گیرنده های CF σ* است. این فعل و انفعالات در درجه اول در حالت گذار به عنوان یک نتیجه از افزایش توانایی های دهنده/پذیرنده پیوندها به هنگام تحریف آنها، تثبیت می کند. محاسبات NBO نشان داده است که distortion حالت گذار انرژی برهمکنش را 2.8 کیلوکالری در مول افزایش می دهد. هایپرکانژوگیشن بین پیوندهای π خارج از صفحه بیشتر است زیرا پیوندهای π درون صفحه تراز ضعیفی دارند. با این حال، خمش حالت
درون صفحه تراز ضعیفی دارند. با این حال، خمش حالت گذار به پیوندهای π درون صفحه اجازه می‌دهد تا آرایش antiperiplanar بیشتری داشته باشند که تعامل را تسهیل می‌کند. تثبیت انرژی برهمکنش هایپرکانژوگیشن از طریق افزایش جمعیت الکترونیکی σ* به دلیل تشکیل پیوند CN حاصل می شود. هایپرکانژوگیشن منفی با پیوندهای σ* CF این برهمکنش تثبیت کننده را افزایش می دهد. جهت گزینی اگرچه جهت گزینی در کاربردهای تصویربرداری کنونی شیمی کلیک بدون مس، مسئله مهمی نیست، اما مسئله ای است که از کاربردهای آینده در زمینه هایی مانند طراحی دارو یا