DIZTABEX®
divalproato de sódio
MULTILAB INDÚSTRIA E COMÉRCIO DE
PRODUTOS FARMACÊUTICOS LTDA
Comprimido revestido
250 mg e 500 mg
I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
DIZTABEX®
divalproato de sódio
MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA.
APRESENTAÇÕES
Comprimido revestido de 250 mg e 500 mg. Embalagem contendo 10, 20, 30, 60 ou 100* unidades.
*Embalagem hospitalar
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de 250 mg contém
divalproato de sódio*......................................................................................................................269,1 mg
excipiente** q.s.p.............................................................................................................................com rev
*equivalente a 250 mg de ácido valproico
Cada comprimido revestido de 500 mg contém
divalproato de sódio*......................................................................................................................538,1 mg
excipiente** q.s.p..............................................................................................................................com rev
* equivalente a 500 mg de ácido valproico
**amido de milho pré-gelatinizado, celulose microcristalina, dióxido de silício, povidona, talco,
estearilfumarato de sódio, copolímero de ácido metacrílico e metacrilato de metila, citrato de trietila,
dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.
II - INFORMAÇÕES AO PACIENTE
1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
Mania: DIZTABEX® é indicado para o tratamento de episódios de mania agudos ou mistos associados
ao Transtorno Afetivo Bipolar (TAB), com ou sem características psicóticas, em pacientes adultos. Os
sintomas típicos de um episódio de mania (período no qual o paciente pode apresentar humor
anormalmente e persistentemente elevado, expansivo ou irritável) incluem: agitação, diminuição da
necessidade de sono, pensamentos acelerados, aceleração do ritmo da fala, hiperatividade motora, fuga
de ideias, grandiosidade, prejuízo da crítica, agressividade e possível hostilidade.
Epilepsia: DIZTABEX® é indicado isoladamente ou em combinação a outros medicamentos, no
tratamento de pacientes adultos e crianças acima de 10 anos com crises parciais complexas, que ocorrem
tanto de forma isolada ou em associação com outros tipos de crises. Também é indicado isoladamente ou
em combinação a outros medicamentos no tratamento de quadros de ausência simples e complexa em
pacientes adultos e crianças acima de 10 anos, e como terapia adjuvante em adultos e crianças acima de
10 anos com crises de múltiplos tipos, que inclui crises de ausência.
Prevenção da Enxaqueca: DIZTABEX® é indicado para a prevenção da enxaqueca em pacientes
adultos. Não há evidências de que seja útil no tratamento agudo de enxaquecas.
2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
O divalproato de sódio é a substância ativa de DIZTABEX®. O divalproato de sódio é dissociado em
íon valproato no trato gastrointestinal. O tratamento com DIZTABEX®, em alguns casos, pode produzir
sinais de melhora já nos primeiros dias de tratamento; em outros casos, é necessário um tempo maior
para se alcançar os efeitos benéficos. Seu médico dará a orientação no seu caso.
3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Este medicamento é contraindicado para menores de 10 anos de idade.
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com:
- Conhecida hipersensibilidade ao divalproato de sódio ou demais componentes da fórmula;
- Doença ou disfunção no fígado significativas;
- Conhecida Síndrome de Alpers-Huttenlocher e crianças com menos de 2 anos com suspeita de
possuir a Síndrome;
- Distúrbio do ciclo da ureia (DCU) – desordem genética rara que pode resultar em acúmulo de
amônia no sangue;
- Porfiria – distúrbio genético raro que afeta parte da hemoglobina do sangue.
- Deficiência de carnitina primária sistêmica conhecida com hipocarnitinemia não corrigida.
DIZTABEX® é contraindicado na prevenção da enxaqueca em mulheres grávidas e mulheres em
idade fértil que não utilizam métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento.
Quando este medicamento é utilizado para prevenção da enxaqueca o risco de utilização em
mulheres grávidas supera claramente qualquer possível benefício da droga.
Categoria de risco: X
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas
durante o tratamento.
A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com divalproato de sódio.
4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Gerais: recomenda-se fazer contagem de plaquetas e realização de testes de coagulação antes de iniciar
o tratamento, periodicamente e depois, pois pode haver alteração nas plaquetas e coagulação sanguínea.
O aparecimento de hemorragia, manchas roxas ou desordem na capacidade natural de coagulação do
paciente são indicativos para a redução da dose ou interrupção da terapia.
DIZTABEX® pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente.
Hepatotoxicidade (toxicidade no fígado) / Disfunção hepática: houve casos fatais de insuficiência do
fígado em pacientes recebendo ácido valproico, usualmente durante os primeiros seis meses de
tratamento. Deve-se ter muito cuidado quando o medicamento for administrado em pacientes com
história anterior de doença no fígado. Toxicidade no fígado grave ou fatal pode ser precedida por
sintomas não específicos, como mal-estar, fraqueza, estado de apatia, inchaço facial, falta de apetite e
vômito. Pacientes em uso de múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com doenças metabólicas
congênitas incluindo distúrbios mitocondriais, como deficiência de carnitina, distúrbios do ciclo da ureia,
mutações no gene POLG (vide “O que devo saber antes de usar este medicamento?”), com doença
convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica podem ter um
risco particular de desenvolver toxicidade no fígado. A experiência em epilepsia tem indicado que a
incidência de hepatotoxicidade fatal diminui consideravelmente, de forma progressiva, em pacientes mais
velhos. O medicamento deve ser descontinuado imediatamente na presença de disfunção do fígado
significativa, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção do fígado progrediu apesar da
descontinuação do medicamento. Na presença destes sintomas, o médico deve ser imediatamente
procurado.
Este medicamento pode causar danos ao fígado. Por isso, seu uso requer acompanhamento médico
estrito e exames laboratoriais periódicos para controle.
Pancreatite (inflamação no pâncreas): pacientes e responsáveis devem estar cientes que dor
abdominal, enjoo, vômito e/ou falta de apetite, podem ser sintomas de pancreatite. Na presença destes
sintomas, deve-se procurar o médico imediatamente, pois casos de pancreatite envolvendo risco à vida
foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam divalproato de sódio. Alguns casos
ocorreram logo após o início do uso, e outros após vários anos de uso. Houve casos nos quais a
pancreatite recorreu após nova tentativa com divalproato de sódio.
Pacientes com suspeita ou conhecida doença mitocondrial: insuficiência hepática aguda induzida por
valproato e mortes relacionadas à doença hepática têm sido reportadas em pacientes com síndrome
neurometabólica hereditária causada por mutação no gene da DNA polimerase γ (POLG, ou seja,
Síndrome de Alpers-Huttenlocher) em uma taxa maior do que aqueles sem esta síndrome.
Deve-se suspeitar de desordens relacionadas à POLG em pacientes com histórico familiar ou sintomas
sugestivos de uma desordem relacionada à POLG, incluindo, mas não limitado a encefalopatia
inexplicável, epilepsia refratária (focal, mioclônica), estado de mal epiléptico na apresentação, atrasos
no desenvolvimento, regressão psicomotora, neuropatia sensório motora axonal, miopatia, ataxia
cerebelar, oftalmoplegia, ou migrânea complicada com aura occipital. O teste para mutação de POLG
deve ser realizado de acordo com a prática clínica atual para avaliação diagnóstica dessa desordem.
Em pacientes maiores de 2 anos com suspeita clínica de desordem mitocondrial hereditária o divalproato
de sódio deve ser usado apenas após tentativa e falha de outro anticonvulsivante. Este grupo mais velho
de pacientes deve ser monitorado durante o tratamento com divalproato de sódio para desenvolvimento
de lesão hepática aguda com avaliação clínica regular e monitoramento dos testes de função hepática.
Comportamento e ideação suicida: pacientes tratados com divalproato de sódio devem ser monitorados
para emergências ou piora da depressão, pensamentos sobre automutilação, comportamento ou
pensamentos suicidas e/ou qualquer mudança incomum de humor ou comportamento. Ideação suicida
pode ser uma manifestação de transtornos psiquiátricos pré-existentes e pode persistir até que ocorra
remissão significante dos sintomas. Existem relatos de aumento no risco de pensamentos e
comportamentos suicidas nestes pacientes. Este risco foi observado logo uma semana após o início do
tratamento medicamentoso com os antiepilépticos e persistiu durante todo o período em que o tratamento
foi avaliado. A supervisão de pacientes de alto risco deve acontecer durante a terapia medicamentosa
inicial. Comportamentos suspeitos devem ser informados imediatamente aos profissionais de saúde.
Interação com antibióticos carbapenêmicos: o uso concomitante de divalproato de sódio com
antibióticos carbapenêmicos não é recomendado.
Trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas): a trombocitopenia pode estar relacionada à
dose. O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá ser considerado pelo seu
médico contra a possibilidade de maior incidência de eventos adversos.
Uso em pacientes do sexo masculino com potencial reprodutivo: um estudo observacional
retrospectivo sugere um risco aumentado de transtornos do neurodesenvolvimento em crianças nascidas
de homens tratados com valproato nos 3 meses anteriores à concepção em comparação com o risco
naqueles nascidos de homens tratados com lamotrigina ou levetiracetam (ver seção de Gravidez).
Hiperamonemia (excesso de amônia no organismo): foi relatado o excesso de amônia em associação
com a terapia com divalproato de sódio e pode estar presente mesmo com testes de função do fígado
normais. Pacientes que desenvolverem sinais ou sintomas de alteração das funções do cérebro por
aumento de amônia no sangue inexplicável, estado de apatia, vômito e mudanças no status mental durante
o tratamento com DIZTABEX® devem ser tratados imediatamente, e o nível de amônia deve ser
mensurado. Hiperamonemia também deve ser considerada em pacientes que apresentam hipotermia
(queda de temperatura do corpo abaixo do normal). Se a amônia estiver elevada, o tratamento deve ser
descontinuado.
Elevações de amônia sem sintomas são mais comuns, e quando presentes, requerem monitoramento
intensivo dos níveis de amônia no plasma pelo médico. Se a elevação persistir, a descontinuação do
tratamento deve ser considerada.
Distúrbios do ciclo da ureia (DCU): foi relatada encefalopatia hiperamonêmica (alteração das funções
do cérebro por aumento de amônia no sangue), algumas vezes fatal, após o início do tratamento com
divalproato de sódio em pacientes com distúrbios do ciclo da ureia.
Pacientes com risco de hipocarnitinemia (deficiência de carnitina):
A administração de divalproato de sódio pode desencadear a ocorrência ou agravamento de
hipocarnitinemia que pode resultar em hiperamonemia (que pode levar a encefalopatia
hiperamonêmica). Outros sintomas como toxicidade hepática, hipoglicemia hipocetótica, miopatia
incluindo cardiomiopatia, rabdomiólise e síndrome de Fanconi foram observados, principalmente em
pacientes com fatores de risco para hipocarnitinemia ou hipocarnitinemia pré-existente.
Pacientes com risco aumentado de hipocarnitinemia quando tratados com divalproato incluem pacientes
com distúrbios metabólicos, como distúrbios mitocondriais relacionados à carnitina, deficiência na
ingestão nutricional de carnitina, pacientes com menos de 10 anos de idade, uso concomitante de
medicamentos conjugados com pivalato ou de outros antiepilépticos.
O médico deve ser informado sobre quaisquer sinais de hiperamonemia, como ataxia, alteração da
consciência, vômitos, para investigação adicional. A suplementação de carnitina deve ser considerada
quando forem observados sintomas de hipocarnitinemia.
Hipotermia (queda da temperatura central do corpo para menos de 35ºC): tem sido relatada
associada à terapia com divalproato de sódio, em conjunto e na ausência de hiperamonemia. Esta reação
adversa também pode ocorrer em pacientes utilizando topiramato e valproato em conjunto, após o início
do tratamento com topiramato ou após o aumento da dose diária de topiramato. Deve ser considerada a
interrupção do tratamento em pacientes que desenvolverem hipotermia, a qual pode se manifestar por
uma variedade de anormalidades clínicas incluindo letargia (estado de apatia), confusão, coma e
alterações significativas em outros sistemas importantes como o cardiovascular e o respiratório.
Atrofia Cerebral/Cerebelar: houve relatos pós-comercialização, de atrofia (reversível e irreversível)
do cérebro e do cerebelo, temporariamente associadas ao uso de produtos que se dissociam em íon
valproato. Em alguns casos, a recuperação foi acompanhada por sequelas permanentes. Observou-se
prejuízo psicomotor e atraso no desenvolvimento, entre outros problemas neurológicos, em crianças com
atrofia cerebral decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente intrauterino. As funções
motoras e cognitivas dos pacientes devem ser monitoradas rotineiramente e o medicamento deve ser
descontinuado nos casos de suspeita ou de aparecimento de sinais de atrofia cerebral.
Reações adversas cutâneas graves e Angioedema: Reações adversas cutâneas graves (SCARs), também
conhecida como síndrome de Stevens Johnson (SJS), necrólise epidérmica tóxica (NET) e reação
medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), eritema multiforme e angioedema, foram
relatadas em associação com o tratamento com valproato. Os pacientes devem ser informados sobre os
sinais e sintomas de manifestações cutâneas graves e monitorados de perto. Caso sejam observados sinais
de SCAR ou angioedema, é necessária uma avaliação imediata e o tratamento deve ser interrompido se
o diagnóstico de SCAR ou angioedema for confirmado.
Agravamento das convulsões: assim como outras drogas antiepilépticas, alguns pacientes ao invés de
apresentar uma melhora no quadro convulsivo, podem apresentar uma piora reversível da frequência e
severidade do quadro convulsivo (incluindo o estado epiléptico) ou também o aparecimento de novos
tipos de convulsões com valproato. Em caso de agravamento das convulsões, aconselha-se consultar o
seu médico imediatamente.
Produtos contendo estrogênio: O valproato não reduz a eficácia dos contraceptivos hormonais. (vide
Interações Medicamentosas).
Aumento do risco de câncer: não é conhecido até o momento.
Aumento do risco de mutações: houve algumas evidências de que a frequência de aberrações
cromossômicas poderia estar associada com epilepsia.
Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento: efeitos teratogênicos (malformações de múltiplos
sistemas orgânicos) foram demonstrados em camundongos, ratos e coelhos. Em camundongos, ratos e
coelhos, a exposição in utero ao divalproato de sódio induziu a uma diminuição no peso fetal dose
dependente, restrição do crescimento intrauterino e redução no comprimento da cabeça e nádega em
comparação com animais não expostos. Na literatura publicada, anormalidades comportamentais foram
relatadas em descendentes de primeira geração de camundongos e ratos após exposição in utero a
doses/exposições clinicamente relevantes de divalproato de sódio. Em camundongos, mudanças
comportamentais também foram observadas na 2ª e 3ª gerações, embora menos pronunciadas na 3ª
geração, após uma exposição aguda in utero da primeira geração. A relevância dessas descobertas para
humanos é desconhecida.
Fertilidade: a administração de divalproato de sódio pode afetar a fertilidade em homens.
Nos poucos casos em que o divalproato de sódio foi trocado / descontinuado ou a dose diária reduzida,
a diminuição em potencial de fertilidade masculina foi relatada como reversível na maioria, mas não em
todos os casos, e concepções bem-sucedidas também foram observadas.
Amenorreia (ausência de menstruação), ovários policísticos e níveis de testosterona elevados foram
relatados em mulheres.
Resíduos de medicamento nas fezes: foram raramente relatados. É recomendado que a concentração
sanguínea de valproato seja checada em pacientes que apresentam resíduos do medicamento nas fezes.
Cuidados e advertências para populações especiais:
Uso em idosos: uma alta porcentagem de pacientes acima de 65 anos relatou ferimentos acidentais,
infecção, dor, sonolência e tremor. Não está claro se esses eventos indicam riscos adicionais ou se
resultam de doenças pré-existentes e uso de medicamentos concomitantes por estes pacientes.
Em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais lentamente, com monitorização regular do
consumo de líquidos e alimentos, desidratação, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose
ou descontinuação do medicamento devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de
líquidos ou alimentos e em pacientes com sonolência excessiva.
Uso em crianças: a segurança e a eficácia do divalproato de sódio para o tratamento de mania aguda
não foram estudadas em indivíduos abaixo de 18 anos, bem como também não foram avaliadas para a
profilaxia da enxaqueca em indivíduos abaixo de 18 anos. Crianças com idade inferior a dois anos têm
um aumento de risco considerável de desenvolvimento de toxicidade no fígado fatal e esse risco diminui
progressivamente em pacientes mais velhos. Em pacientes com mais de dois anos de idade que são
clinicamente suspeitos de terem uma doença mitocondrial hereditária, divalproato de sódio só deve ser
usado após a falha de outros anticonvulsivantes.
Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em idade fértil e gestantes: o divalproato de
sódio tem um alto potencial de induzir doenças congênitas e crianças expostas ao produto durante a
gravidez têm um alto risco de malformações congênitas e distúrbios no desenvolvimento do sistema
nervoso.
Verificou-se que o valproato atravessa a barreira placentária tanto em espécies animais como em
humanos.
Seu médico deve assegurar que:
• as circunstâncias individuais de cada paciente sejam avaliadas em todos os casos, envolvendo a
paciente na discussão para garantir o seu engajamento, discutir as opções terapêuticas e garantir que ela
esteja ciente dos riscos e medidas necessárias para redução dos riscos;
• o potencial de gravidez seja avaliado para todas as pacientes do sexo feminino;
• a paciente entenda e reconheça os riscos de doenças congênitas e distúrbios no desenvolvimento do
sistema nervoso em crianças expostas ao produto durante a gravidez;
• a paciente entenda e reconheça o risco de baixo peso ao nascer para a idade gestacional para crianças
expostas ao valproato de sódio;
• a paciente tenha entendido a necessidade de se submeter a um exame de gravidez antes do início do
tratamento e durante o tratamento, conforme necessidade;
• a paciente seja aconselhada em relação a utilização de métodos contraceptivos e que a paciente seja
capaz de manter a utilização de métodos contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o
tratamento com divalproato de sódio;
• a paciente entenda a necessidade de visitas regulares (pelo menos anualmente) do tratamento pelo
médico especialista em mania, epilepsia e/ou profilaxia da migrânea;
• a paciente esteja ciente de que deve consultar o médico assim que tiver planos de engravidar para fazer
a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção e antes de interromper os
métodos contraceptivos;
• a paciente entenda os perigos e as precauções necessárias associadas ao uso de divalproato de sódio e
a necessidade urgente de informar seu médico caso exista possibilidade de estar grávida;
• a paciente receba um guia do paciente.
Essas condições também devem ser avaliadas para mulheres que não são sexualmente ativas a não ser
que o médico considere que existem razões convincentes que indiquem que não existe risco de gravidez.
Crianças e adolescentes do sexo feminino:
• o médico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis pela paciente compreendam a
necessidade de informá-lo assim que a paciente utilizando divalproato de sódio fique menstruada pela
primeira vez (menarca);
• o médico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis pela paciente que tenha menstruado
pela primeira vez, tenham informações necessárias sobre os riscos de doenças congênitas e distúrbios no
desenvolvimento do sistema nervoso, incluindo a magnitude desses riscos para crianças expostas ao
divalproato de sódio durante a gravidez;
• o médico responsável também deve informá-los sobre o risco de baixo peso ao nascer para a idade
gestacional para crianças expostas ao valproato de sódio no útero
• para essas pacientes, o médico especialista deve reavaliar anualmente a necessidade da terapia com
divalproato de sódio e considerar alternativas para o tratamento. Caso o divalproato de sódio seja o único
tratamento adequado, a necessidade de utilização de métodos contraceptivos eficazes e todas as outras
medidas anteriormente descritas devem ser discutidas com a paciente e os pais/responsáveis. O médico
deve realizar todo esforço necessário para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada
antes que a paciente esteja sexualmente ativa.
A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com DIZTABEX®.
Contracepção: mulheres em idade fértil que estejam utilizando divalproato de sódio devem utilizar
métodos contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o tratamento com o produto. Essas
pacientes devem estar providas de informações completas quanto à prevenção da gravidez e devem ser
orientadas quanto ao risco da não utilização de métodos contraceptivos efetivos. Pelo menos 1 método
contraceptivo eficaz e único (como dispositivo ou implante intrauterino) ou 2 métodos complementares
de contracepção, incluindo um método de barreira, deve ser utilizado. Circunstâncias individuais devem
ser avaliadas em todos os casos, envolvendo a paciente na discussão quanto à escolha do método
contraceptivo para garantir o seu engajamento e aderência ao método escolhido. Mesmo que a paciente
tenha amenorreia, ela deve seguir todos os conselhos sobre contracepção eficaz.
Revisão anual do tratamento: deve ser realizada preferencialmente com um médico especialista. O
médico deve revisar o tratamento pelo menos anualmente quando o divalproato de sódio foi a escolha
mais adequada para a paciente. O médico deverá garantir que a paciente tenha entendido e reconhecido
os riscos de malformações congênitas e distúrbios no desenvolvimento neurológico em crianças expostas
ao produto em ambiente intrauterino.
Planejamento da gravidez:
• Para a indicação de Epilepsia, caso a paciente estiver planejando engravidar ou engravide, o médico
especialista deverá reavaliar o tratamento com divalproato de sódio e considerar alternativas terapêuticas.
O médico deve realizar todo esforço necessário para fazer a transição do tratamento para uma alternativa
apropriada antes da concepção e antes de interromper os métodos contraceptivos. Se a transição de
tratamento não for possível, a paciente deverá receber aconselhamento adicional quanto aos riscos do
uso de divalproato para o bebê para suportar a paciente quanto a decisão de fazer um planejamento
familiar.
Se, apesar dos riscos conhecidos de divalproato de sódio na gestação e após uma avaliação cuidadosa
levando em consideração tratamentos alternativos, em circunstâncias excepcionais a paciente grávida
poderá receber divalproato de sódio para o tratamento de epilepsia. Nesse caso recomenda-se que seja
prescrita a menor dose eficaz, dividida em diversas doses menores a serem administradas durante o dia.
É preferível a escolha da formulação de liberação prolongada para se evitar altos picos de concentração
plasmática.
• Para as indicações de Mania e Profilaxia da migrânea, se a paciente estiver planejando engravidar, o
médico especialista deverá ser consultado e o tratamento com divalproato de sódio deverá ser
descontinuado e, se necessário, deverá ser feita uma a transição do tratamento para uma alternativa
apropriada antes da concepção e antes de interromper os métodos contraceptivos.
Caso a paciente engravide, ela deve informar ao seu médico imediatamente para que o tratamento seja
reavaliado e outras opções sejam consideradas. Durante a gestação, crises tônico-clônicas maternais e
estado epiléptico com hipóxia podem acarretar em risco de morte para a mãe e para o bebê.
Todas as pacientes expostas ao divalproato de sódio durante a gestação devem realizar um
monitoramento pré- natal especializado para detectar possíveis ocorrências de defeitos no tubo neural ou
outras malformações.
As evidências disponíveis não indicam que a suplementação com folato antes da gestação possa prevenir
o risco de defeitos no tubo neural, que podem ocorrer em qualquer gestação.
O farmacêutico deve garantir que a paciente seja aconselhada a não descontinuar o tratamento com
divalproato de sódio e consultar o médico imediatamente caso esteja planejando engravidar ou engravide.
Para tratamento de Mania e Epilepsia:
Categoria de risco: D
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe
imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Atenção: Contém os corantes dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho
que podem, eventualmente, causar reações alérgicas.
Risco para filhos de pais tratados com divalproato de sódio: um estudo observacional retrospectivo
com registros médicos eletrônicos em 3 países nórdicos europeus sugere um risco aumentado de
transtornos do neurodesenvolvimento em crianças (de 0 a 11 anos de idade), nascidas de homens tratados
com ac valproico/valproato nos 3 meses anteriores à concepção em comparação com o risco naqueles
nascidos de homens tratados com lamotrigina ou levetiracetam. O risco acumulado para transtornos de
neurodesenvolvimento variou de 4% a 5,6% no grupo valproato versus 2,3% a 3,2% no grupo de
monoterapia lamotrigina ou levitiracetam. O estudo não investigou o risco em crianças nascidas de homens
que pararam de usar valproato mais de 3 meses antes da concepção.
Más formações congênitas decorrentes da exposição no útero: filhos de mulheres com epilepsia
expostas a monoterapia com divalproato de sódio durante a gravidez apresentaram mais más formações
congênitas. Esse risco é maior do que na população em geral (2-3%). Os tipos mais comuns de má
formação incluem defeitos do tubo neural, dismorfismo facial, fissura de lábio e palato, crânio-ostenose,
problemas cardíacos, defeitos dos rins, vias urinárias e genitálias, defeitos nos membros e múltiplas
anomalias envolvendo vários sistemas do corpo.
A exposição no útero ao divalproato de sódio pode resultar em má formação ocular que foram reportados
juntamente com outras más formações congênitas. Essa má formação ocular pode afetar a visão. A
exposição no útero ao divalproato de sódio também pode resultar em deficiência/perda auditiva devido
a malformações da orelha e/ou nariz (efeito secundário) e/ou devido à toxicidade direta na função
auditiva. Os casos descrevem surdez unilateral e bilateral ou deficiência auditiva. Monitoramento de
sinais e sintomas de ototoxicidade é recomendado.
Transtornos de desenvolvimento decorrentes da exposição no útero: a exposição ao divalproato de
sódio durante a gestação pode causar efeitos adversos no desenvolvimento mental e físico para a criança
exposta. O exato período gestacional predisposto a esses riscos é incerto e a possibilidade do risco
durante toda a gestação não pode ser excluída.
Existem dados limitados sobre uso prolongado. Os dados disponíveis demonstram que crianças expostas
ao divalproato de sódio durante a gestação têm um maior risco de apresentar transtornos relacionados
ao autismo em comparação com a população geral. Os dados disponíveis sugerem que crianças expostas
ao valproato durante a gestação apresentam risco aumentado de desenvolver transtornos de déficit de
atenção/hiperatividade (TDAH) comparado com a população em geral.
Baixo peso ao nascer para a idade gestacional devido à exposição no útero: A exposição no útero ao
divalproato de sódio pode levar a um baixo peso ao nascer para a idade gestacional. Em estudos pré-
clínicos, foi demonstrada uma redução do peso fetal relacionada à dose em animais expostos ao
divalproato de sódio no útero em comparação com animais não expostos. Estudos epidemiológicos
relataram uma redução no peso médio ao nascer e maior risco de nascer com baixo peso ao nascer (<2500
gramas) ou pequeno para a idade gestacional (definido como peso ao nascer abaixo do 10º percentil
corrigido para a idade gestacional, estratificado por sexo) para crianças expostas ao divalproato de sódio
no útero em comparação com crianças não expostas ou expostas à lamotrigina. Os dados disponíveis em
humanos não permitem concluir sobre um potencial efeito relacionado à dose.
Risco em neonatos:
- Casos de síndrome hemorrágica foram relatados muito raramente em recém-nascidos de mães que
utilizaram divalproato de sódio durante a gravidez. Essa síndrome hemorrágica está relacionada com
trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas do sangue), hipofibrinogenemia (diminuição do
fibrinogênio do sangue) e/ou a alteração dos fatores de coagulação. A afibrinogenemia (caso em que o
sangue não coagula normalmente) também foi relatada e pode ser fatal. Porém, essa síndrome deve ser
distinguida da diminuição dos fatores de vitamina K induzido pelo fenobarbital e os indutores
enzimáticos. A contagem plaquetária, testes e fatores de coagulação devem ser investigados em neonatos.
- Casos de hipoglicemia (baixos níveis de açúcar no sangue) foram relatados em recém-nascidos de
mães que utilizaram divalproato de sódio durante o terceiro trimestre da gravidez.
- Casos de hipotireoidismo foram relatados em recém-nascidos de mães que utilizaram divalproato de
sódio durante a gravidez.
- Síndrome de abstinência (por exemplo, irritabilidade, hiperexcitação, agitação, hipercinesia,
transtornos de tonicidade, tremor, convulsões e transtornos alimentares) pode ocorrer em recém-
nascidos de mães que utilizaram valproato no último trimestre da gravidez.
Lactação: o divalproato de sódio é excretado no leite humano com uma concentração que varia entre
1% a 10% dos níveis sanguíneos maternos. Transtornos hematológicos foram notados em
neonatos/crianças lactentes de mães tratadas com valproato. A decisão quanto a descontinuação da
amamentação ou da terapia com o medicamento deve ser feita levando em consideração o benefício da
amamentação para a criança e o benefício da terapia para a paciente.
O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu
médico ou cirurgião-dentista. Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano.
Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: uma vez que o divalproato de sódio pode produzir
alterações do sistema nervoso central, especialmente quando combinado com outras substâncias com
efeito semelhante, por exemplo: álcool, os pacientes não devem realizar tarefas de risco, como dirigir
veículos ou operar máquinas perigosas, até que se tenha certeza de que não fiquem sonolentos com o uso
deste medicamento.
Você não deve dirigir veículos ou operar máquinas durante todo o tratamento, pois sua habilidade
e capacidade de reação podem estar prejudicadas.
O uso deste medicamento pode causar tontura, desmaios ou perda da consciência, expondo o
paciente a quedas ou acidentes.
A doação de sangue é contraindicada durante o tratamento com divalproato de sódio e até 2
semanas após o seu término, devido ao dano que ele pode causar à pessoa que receber o sangue.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Medicamentos que administrados junto ao valproato podem alterar sua depuração:
ritonavir, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ou primidona): aumentam a depuração do
valproato.
Antidepressivos: pouco efeito na depuração do valproato.
Medicamentos com importante potencial de interação quando usados junto ao valproato, levando
a alterações das concentrações do valproato no sangue:
Ácido acetilsalicílico: a concentração de valproato no sangue pode aumentar.
Antibióticos carbapenêmicos (ex: ertapenem, imipenem e meropenem): pode levar a redução
significante de valproato no sangue.
Colestiramina: pode levar a uma diminuição nos níveis de valproato no sangue.
Contraceptivos hormonais contendo estrogênio: pode haver diminuição de valproato no sangue e
aumento das crises epilépticas.
Felbamato: pode levar ao aumento de valproato no sangue.
Dipirona: a dipirona pode diminuir os níveis séricos de valproato quando coadministrado, o que pode
resultar na eficácia clínica do valproato potencialmente diminuída. Os prescritores devem monitorar a
resposta clínica (controle da convulsão ou controle do humor) e considerar o monitoramento dos níveis
séricos de valproato conforme apropriado.
Metotrexato: Alguns relatos de casos descrevem uma diminuição significativa dos níveis séricos de
valproato após a administração de metotrexato, com ocorrência de convulsões. Os prescritores devem
monitorar a resposta clínica (controle de convulsões ou controle do humor) e considerar o monitoramento
dos níveis séricos de valproato conforme apropriado.
Inibidores da protease (ex: lopinavir, ritonavir e outros): podem diminuir os níveis de valproato no
sangue.
Rifampicina: pode levar ao aumento de valproato no sangue.
Medicamentos conjugados com pivalato: A administração concomitante de medicamentos conjugados
com pivalato e valproato que diminuem os níveis de carnitina (como cefditoreno pivoxil, adefovir
dipivoxil, pivmecillinam e pivampicilina) podem desencadear a ocorrência de hipocarnitinemia (vide “O
que devo saber antes de usar este medicamento?”).
Administração concomitante destes medicamentos com valproato não é recomendada. Pacientes nos
quais a coadministração não pode ser evitada devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais e
sintomas de hipocarnitinemia.
Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem
relevância: antiácidos, cimetidina, ranitidina, clorpromazina, haloperidol, paracetamol, clozapina, lítio,
lorazepam, olanzapina, rufinamida.
Medicamentos com outras interações:
Amitriptilina/nortriptilina: o uso concomitante de divalproato de sódio e amitriptilina raramente foi
associado com toxicidade. Considerar a diminuição da dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de
valproato.
Carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E): níveis sanguíneos de CBZ
diminuíram 17% enquanto que os de CBZ-E aumentaram em torno de 45% na administração em conjunto
do divalproato de sódio e da CBZ em pacientes epilépticos.
Clonazepam: o uso concomitante de divalproato de sódio e de clonazepam pode levar a estado de
ausência em pacientes com história desse tipo de crises convulsivas.
Diazepam: a administração conjunta de divalproato de sódio aumentou a fração livre de diazepam.
Etossuximida: o divalproato de sódio inibe o metabolismo de etossuximida.
Lamotrigina: sua dose deverá ser reduzida quando administrada em conjunto com divalproato de sódio.
Fenobarbital: o divalproato de sódio inibe o metabolismo do fenobarbital. Todos os pacientes recebendo
tratamento concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade
neurológica.
Fenitoína: há relatos de desencadeamento de crises com a combinação de divalproato de sódio e fenitoína
em pacientes com epilepsia. Se necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação
clínica.
Primidona: é metabolizada em barbiturato e, portanto, pode também estar envolvida em interação
semelhante à do divalproato de sódio com fenobarbital.
Propofol: pode ocorrer interação significante entre divalproato de sódio e propofol, levando a aumento
no nível sanguíneo de propofol. Portanto, quando administrado em conjunto com divalproato de sódio,
a dose de propofol deve ser reduzida.
Nimodipino: tratamento em conjunto com ácido valproico pode aumentar a concentração sanguínea de
nimodipino até 50%.
Tolbutamida: aumento de tolbutamida em pacientes tratados com divalproato de sódio.
Canabidiol: Interação medicamentosa entre valproato e canabidiol pode resultar em um risco aumentado
de elevação das transaminases (enzimas do fígado). O monitoramento hepático adequado deve ser
realizado quando o valproato é usado com canabidiol e redução de dose ou descontinuação devem ser
considerados em caso de anomalias significativas dos parâmetros hepáticos.
Topiramato e/ou acetazolamida: administração em conjunto com divalproato de sódio foi associada a
hiperamonemia (excesso de amônia no organismo), e/ou encefalopatia (alterações das funções do
cérebro), além de hipotermia (queda na temperatura do corpo abaixo do normal). Os sintomas de
encefalopatia por hiperamonemia incluem frequentemente alterações agudas no nível de consciência
e/ou na função cognitiva ou vômito. Pessoas com atividade mitocondrial alterada do fígado podem
requerer maior atenção.
Varfarina: o divalproato de sódio aumentou a fração de varfarina no sangue.
Zidovudina: em alguns pacientes soropositivos para HIV, a depuração da zidovudina diminuiu após a
administração de divalproato de sódio.
Quetiapina: em conjunto com divalproato de sódio pode aumentar o risco de neutropenia (redução no
número de neutrófilos no sangue) ou leucopenia (redução no número de leucócitos no sangue).
Exame laboratorial: o valproato é eliminado parcialmente pela urina, como metabólito cetônico, o
que pode prejudicar a interpretação dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina.
Irritação gastrointestinal: administrar o medicamento juntamente com a alimentação, ou uma elevação
gradual da dose a partir de um baixo nível de dose inicial pode evitar a irritação gastrointestinal.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro
medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso
para a sua saúde.
5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Armazenar em temperatura ambiente (de 15 a 30ºC). Proteger da luz e umidade.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspecto do medicamento: Comprimido revestido na cor salmão, oblongo, biconvexo e liso.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você
observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Os comprimidos de DIZTABEX® são para uso oral e devem ser ingeridos inteiros. Os comprimidos não
devem ser mastigados nem triturados.
Crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil: a terapia com divalproato de
sódio deve ser iniciada e supervisionada por um médico especialista. O tratamento com divalproato de
sódio somente deve
ser iniciado em crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil se outros tratamentos
alternativos forem ineficazes ou não tolerados pelas pacientes. O divalproato de sódio deve ser prescrito
e dispensado em conformidade com as medidas de prevenção à gravidez, (vide “Quando não devo usar
este medicamento?” e “O que devo saber antes de usar este medicamento?”). A dose diária deve ser
dividida em, pelo menos, 2 doses individuais.
Mania
Dose inicial recomendada: 750 mg/dia administrados em doses divididas. A dose deve ser aumentada
pelo médico o mais rápido possível para se atingir a dose terapêutica desejada.
Dose máxima recomendada: 60 mg/kg/dia.
Não há dados obtidos sistematicamente para dar suporte aos benefícios de divalproato de sódio no
tratamento prolongado (isto é, além de 3 meses).
O divalproato de sódio é contraindicado durante a gravidez.
O divalproato de sódio é contraindicado em mulheres com potencial para engravidar, a menos que as
condições do programa de prevenção da gravidez sejam cumpridas.
Epilepsia
Dose inicial recomendada: 10-15 mg/kg/dia (única exceção nas crises de ausência – 15 mg/kg/dia). A
dose pode ser aumentada pelo médico, de 5 a 10 mg/kg/semana até a obtenção da resposta clínica
desejada, administrados em doses diárias divididas (2 a 3 vezes ao dia) para alguns pacientes.
Dose máxima recomendada: 60 mg/kg/dia.
Em caso de uso em conjunto com outros medicamentos antiepilépticos, as dosagens desses podem ser
reduzidas pelo médico em aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser iniciada
no começo do tratamento com divalproato de sódio ou atrasada por uma a duas semanas em casos em
que exista a preocupação de ocorrência de crises com a redução. A velocidade e duração desta redução
do medicamento antiepiléptico concomitante pode ser muito variável e os pacientes devem ser
monitorados rigorosamente durante este período com relação a aumento da frequência das convulsões.
Seu médico dará a orientação necessária para o seu tratamento.
O divalproato de sódio é contraindicado durante a gravidez, a menos que não exista tratamento
alternativo adequado.
O divalproato de sódio é contraindicado em mulheres com potencial para engravidar, a menos que
as condições do programa de prevenção da gravidez sejam cumpridas.
Interrupção do tratamento: Os anticonvulsivantes não devem ser descontinuados abruptamente nos
pacientes para os quais estes fármacos são administrados para prevenir convulsões tipo grande mal, pois
há grande possibilidade de precipitar um estado de mal epiléptico, com subsequente má oxigenação
cerebral e risco de morte. A interrupção repentina do tratamento com este medicamento cessará o efeito
terapêutico, o que poderá ser prejudicial ao paciente devido às características da doença para a qual este
medicamento está indicado.
PREVENÇÃO DA ENXAQUECA
Dose inicial recomendada: 250 mg, duas vezes ao dia (durante uma semana) sendo que alguns pacientes
podem se beneficiar com doses de até 1000 mg uma vez ao dia (após a primeira semana). A faixa de
dose eficaz de divalproato de sódio comprimidos de liberação entérica varia de 500 a 1000 mg/dia nestes
pacientes.
A terapia com divalproato de sódio deve ser iniciada e supervisionada por um médico especialista na
prevenção da enxaqueca. O tratamento somente deve ser iniciado se outros tratamentos alternativos
forem ineficazes ou não tolerados pelos pacientes e o risco e o benefício devem ser cuidadosamente
reconsiderados nas revisões do tratamento.
O divalproato de sódio é contraindicado durante a gravidez.
O divalproato de sódio é contraindicado em mulheres com potencial para engravidar, a menos que
as condições do programa de prevenção da gravidez sejam cumpridas.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do
tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Se você esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar. Entretanto, se estiver próximo do
horário de tomar a próxima dose do medicamento, pule a dose esquecida.
Não tome dois comprimidos de uma única vez para compensar a dose esquecida.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.
8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
A classificação da frequência das reações adversas deve seguir os seguintes parâmetros:
Frequência das Reações Adversas Parâmetros
≥ 1/10 (≥ 10%) muito comum
≥ 1/100 e < 1/10 (≥ 1% e < 10%) comum (frequente)
≥ 1/1.000 e < 1/100 (≥ 0,1% e < 1%) incomum (infrequente)
≥ 1/10.000 e < 1/1.000 (≥ 0,01% e < 0,1%) rara
< 1/10.000 (< 0,01%) muito rara
Não pode ser estimada desconhecida
Sistemas Frequência Reação adversa
Más formações congênitas e distúrbios de desenvolvimento – (vide “O que
Alterações congênitas, devo saber antes de usar este medicamento?”)
hereditárias e genéticas
Desconhecida Porfiria aguda
Comum Trombocitopenia
Anemia, anemia hipocrômica, leucopenia,
Incomum
trombocitopenia púrpura
Alterações do sistema
sanguíneo e linfático Agranulocitose, deficiência de anemia folato, anemia
macrocítica, anemia aplástica, falência da medula
Desconhecida óssea, eosinofilia, hipofibrinogenemia, linfocitose,
macrocitose, pancitopenia, inibição da agregação
plaquetária
Comum Aumento de peso, perda de peso
Aumento da alanina aminotransferase1, aumento do
aspartato aminotransferase, aumento da creatinina
sanguínea, diminuição de folato sanguíneo, aumento de
Incomum lactato desidrogenase sanguíneo1, aumento de ureia
Investigações sanguínea, aumento do nível de droga, anormalidade de
testes de função do fígado1, aumento de iodo ligado à
proteína, diminuição da contagem de glóbulos brancos
Forma adquirida ou pseudo-anomalia de Pelger-Huët13
Desconhecida
Aumento de bilirrubina sérica1, diminuição de
carnitina, anormalidade do teste de função da tireoide
Muito comum Sonolência, tremor
Amnesia, ataxia, tontura, disgeusia, cefaleia, nistagmo,
Comum
parestesia, alteração da fala.
Afasia, incoordenação motora, disartria, distonia,
Alteração do sistema encefalopatia2, hipercinesia, hiperreflexia, hipertonia,
nervoso Incomum hipoestesia, hiporreflexia, convulsão3, estupor,
discinesia tardia, alteração na visão.
Asteríxis, atrofia cerebelar4, atrofia cerebral4, desordem
cognitiva, coma, desordem extrapiramidal, distúrbio de
Desconhecida atenção, deficiência da memória, parkisonismo,
hiperatividade psicomotora, habilidades psicomotoras
prejudicadas, sedação5
Comum Zumbido no ouvido
Alteração do labirinto e
ouvido Incomum Surdez6, distúrbio auditivo, hiperacusia, vertigem.
Desconhecida Dor de ouvido
Incomum Tosse, dispneia, disfonia, epistaxe.
Alteração respiratória,
torácica e mediastino
Desconhecida Efusão pleural
Muito comum Náusea7
Dor abdominal, constipação, diarreia, dispepsia7,
Comum
flatulência, vômitos7
Alteração gastrointestinal Incontinência anal, alteração anorretal, mau hálito, boca
seca, disfagia, eructação, sangramento gengival,
Incomum
glossite, hematêmese, melena, pancreatite8, tenesmo
retal, hipersecreção salivar.
Distúrbios gengivais, hipertrofia gengivais, aumento da
Desconhecida
glândula parótida.
Hematúria, urgência em urinar, poliúria, incontinência
Incomum
urinária.
Alteração urinária e renal
Enurese, síndrome Fanconi9, falência renal, nefrite
Desconhecida
túbulo-intersticial.
Comum Alopecia10, equimose, prurido, rash cutâneo
Acne, dermatite esfoliativa, pele seca, eczema, eritema
Incomum nodoso, hiperidrose, alteração na unha, petéquias,
seborreia.
Alteração nos tecidos e pele
Vasculite cutânea, síndrome de hipersensibilidade
sistêmica a drogas (Síndrome DRESS ou SHSD),
Desconhecida eritema multiforme, alteração do cabelo, alteração do
leito ungueal, reação de fotossensibilidade, síndrome de
Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica
Espasmo muscular, convulsão muscular, fraqueza
Incomum
Alteração tecidos conectivos muscular.
e muscular esquelético
Diminuição da densidade óssea, dor óssea, osteopenia,
Desconhecida
osteoporose, rabdomiólise, lúpus eritematoso sistêmico
Hiperandrogenismo11, hipotireoidismo, secreção
Alteração endócrina Desconhecida
inapropriada de hormônio antidiurético.
Comum Diminuição do apetite, aumento do apetite.
Alteração do metabolismo e Hipercalemia, hipernatremia, hipoglicemia,
Incomum
nutrição hiponatremia, hipoproteinemia.
Desconhecida
Deficiência de biotina, dislipidemia, hiperamonemia,
Hipocarnitinemia (vide “Quando não devo usar este
medicamento?” e “O que devo saber antes de usar este
medicamento?”), resistência à insulina, obesidade.
Neoplasias benignas, Incomum Hemangioma de pele
malignas e não específicas
(incluem cistos e pólipos) Desconhecida Síndrome mielodisplásica
Hipotensão ortostática, palidez, desordem vascular
Desordens vasculares Incomum
periferal, vasodilatação.
Muito comum Astenia
Alterações gerais e Comum Alteração na marcha, edema periférico
condições de administração
local
Incomum Dor no peito, edema facial, pirexia
Desconhecida Hipotermia
Alteração hepatobiliar Desconhecida Hepatotoxicidade
Amenorreia, dismenorreia, disfunção erétil,
Incomum menorragia, alteração menstrual, metrorragia,
Alteração na mama e hemorragia vaginal.
sistema reprodutivo
Aumento das mamas, galactorréia, infertilidade
Desconhecida
masculina12, menstruação irregular, ovário policístico.
Sonhos anormais, labilidade emocional, estado de
Comum confusão, depressão, insônia, nervosismo, pensamento
anormal.
Agitação, ansiedade, apatia, catatonia, delírio, humor
Alteração psiquiátrica
Incomum eufórico, alucinação, hostilidade, transtorno de
personalidade.
Comportamento anormal, agressão, angústia
Desconhecida emocional, transtorno de aprendizagem, transtorno
psicótico.
Bradicardia, parada cardíaca, insuficiência cardíaca
Alteração cardíaca Incomum
congestiva, taquicardia.
Comum Ambliopia, diplopia
Alteração nos olhos Cromatopsia, olho ressecado, distúrbio ocular, dor nos
Incomum olhos, desordem da lacrimal, miose, fotofobia,
deficiência visual
Alteração do sistema
Desconhecida Reação anafilática, hipersensibilidade
imunológico
Comum Infecção
Infecção e infestações
Incomum
Bronquite, furúnculo, gastroenterite, herpes simples,
gripe, rinite, sinusite.
Desconhecida Otite média, pneumonia, infecção do trato urinário.
Lesão, intoxicação e
Comum Lesão
complicações processuais
1 Pode refletir em uma potencial hepatotoxicidade séria.
2 Encefalopatia com ou sem febre foi identificada pouco tempo após a introdução de monoterapia com
divalproato de sódio sem evidência de disfunção hepática ou altos níveis plasmáticos inapropriados de
valproato. Apesar da recuperação ser efetiva com a descontinuação do medicamento, houve casos fatais
em pacientes com encefalopatia hiperamônica, particularmente em pacientes com distúrbio do ciclo de
ureia subjacente. Encefalopatia na ausência de níveis elevados de amônia também foi observada.
3 Considerar crises graves (vide “O que devo saber antes de usar este medicamento?”).
4 Reversíveis e irreversíveis. Atrofia cerebral também foi observada em crianças expostas ao divalproato
de sódio em ambiente uterino que levou a diversas formas de eventos neurológicos, incluindo atrasos de
desenvolvimento e prejuízo psicomotor.
5 Observado que pacientes recebendo somente divalproato de sódio, mas ocorreu em sua maioria em
pacientes recebendo terapia combinada. Sedação normalmente diminui após a redução de outros
medicamentos antiepilépticos.
6 Reversíveis ou irreversíveis.
7 Esses efeitos são normalmente transitórios e raramente requerem descontinuação da terapia.
8 Inclui pancreatite aguda, incluindo fatalidades.
9 Observada primariamente em crianças.
10 Reversíveis.
11 Com eventos aumentados de hirsutismo, virilismo, acne, alopecia de padrão masculino, andrógeno.
12 Incluindo azoospermia, análise de sêmen anormal, diminuição da contagem de esperma, morfologia
anormal dos espermatozoides, aspermia e diminuição da motilidade dos espermatozoides.
13 Casos isolados de morfologia adquirida de Pelger-Huet.
Reconhecer isso é crucial para a descontinuação dos valproatos, pois a descontinuação é o único
tratamento se for induzida por medicamentos e evita ainda o sobrediagnóstico desnecessário de doenças
neoplásicas, como a síndrome mielodisplásica. Esta anomalia morfológica também pode estar associada
a outras citopenias.
14 Casos isolados de anomalia adquirida de Pelger-Huet. Reconhecer isso é crucial para a descontinuação
dos valproatos, pois a descontinuação é o único tratamento se for induzida por medicamentos e evita ainda
o sobrediagnóstico desnecessário de doenças neoplásicas, como a síndrome mielodisplásica. Esta
anomalia morfológica também pode estar associada a outras citopenias.
População pediátrica
O perfil de segurança do valproato na população pediátrica é comparável ao dos adultos, mas alguns
efeitos adversos as reações são mais graves ou observadas principalmente na população pediátrica. Existe
um risco particular de lesão hepática grave em bebês e crianças pequenas, especialmente com idade
inferior a três anos. Crianças pequenas também estão em risco particular de pancreatite. Esses riscos
diminuem com o aumento da idade (vide “O que devo saber antes de usar este medicamento?”).
Transtornos psiquiátricos, como agressão, agitação, perturbação da atenção, comportamento anormal,
hiperatividade psicomotora e distúrbio de aprendizagem são observados principalmente na população
pediátrica.
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações
indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.
9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA
DESTE MEDICAMENTO?
Não tome doses superiores às recomendadas pelo médico.
Doses de divalproato de sódio acima do recomendado podem resultar em sonolência, bloqueio do
coração, pressão baixa e colapso/choque circulatório e coma profundo. Nesses casos, o paciente deverá
ser encaminhado imediatamente para cuidados médicos.
A presença de teor de sódio nas formulações de divalproato de sódio pode resultar em hipernatremia
quando administradas em doses acima do recomendado.
Em caso de superdosagem de divalproato de sódio resultando em hiperamonemia, a carnitina pode ser
administrada por via intravenosa para tentar normalizar os níveis de amônia.
Em situações de superdosagem, a hemodiálise ou hemodiálise mais hemoperfusão podem resultar em
uma remoção significativa do medicamento. O benefício da lavagem gástrica ou vômito irá variar de
acordo com o tempo de ingestão.
Medidas de suporte geral devem ser aplicadas, com particular atenção para a manutenção de fluxo
urinário adequado. O uso de naloxona pode ser útil para reverter os efeitos depressores de doses elevadas
de valproato de sódio sobre o sistema nervoso central, entretanto, como a naloxona pode, teoricamente,
reverter os efeitos antiepilépticos do valproato de sódio, deve ser usada com precaução em pacientes
epilépticos.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e
leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar
de mais orientações.
III - DIZERES LEGAIS
Registro: 1.1819.0279
Registrado por: MULTILAB INDÚSTRIA E COMÉRCIO DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
LTDA
Rod. Jornalista Francisco Aguirre Proença, KM 08
Bairro Chácara Assay
Hortolândia/SP –
CEP: 13186- 901
CNPJ: 72.593.791/0001-11
Indústria Brasileira
Produzido por: EMS S/A
Hortolândia/SP
VENDA SOB PRESCRIÇÃO - COM RETENÇÃO DA RECEITA
Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 21/11/2024 .
bula-pac-062970-MLB-v5