Simbeva®
Solução para diluição para infusão 100mg/4mL
Solução para diluição para infusão 400mg/16mL
Simbeva®
bevacizumabe
APRESENTAÇÕES
Solução para diluição para infusão 100mg/4mL
Embalagem contendo 1 frasco-ampola com 100mg (4mL).
Solução para diluição para infusão 400mg/16mL
Embalagem contendo 1 frasco-ampola com 400mg (16mL).
USO INTRAVENOSO
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada frasco-ampola de 4mL de Simbeva® 100mg contém:
bevacizumabe (anticorpo monoclonal anti-VEGF humanizado).............................100mg (25mg/mL)
Excipientes: trealose di-hidratada, fosfato de sódio monobásico di-hidratado, fosfato de sódio
dibásico, polissorbato 20, hidróxido de sódio, ácido fosfórico e água para injetáveis.
Cada frasco-ampola de 16mL de Simbeva® 400mg contém:
bevacizumabe (anticorpo monoclonal anti-VEGF humanizado).............................400mg (25mg/mL)
Excipientes: trealose di-hidratada, fosfato de sódio monobásico di-hidratado, fosfato de sódio
dibásico, polissorbato 20, hidróxido de sódio, ácido fosfórico e água para injetáveis.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Simbeva® é um medicamento biossimilar ao Avastin®. Os estudos com Simbeva®, foram
realizados para demonstrar que Simbeva®, é comparável a Avastin® em relação a características
físico-químicas, estrutural e biológica, além de eficácia e segurança (eventos adversos). Os estudos
realizados foram comparativos e mostraram que Simbeva® e Avastin® são similares.1-3
1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
Câncer colorretal metastático (CCRm)
Simbeva®, em combinação com quimioterapia à base de fluoropirimidina, é indicado para o
tratamento de pacientes com carcinoma metastático do cólon ou do reto.
Câncer de pulmão de não pequenas células localmente avançado, metastático ou recorrente
Simbeva®, em combinação com quimioterapia à base de platina, é indicado para o tratamento
de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células, não escamoso,
irressecável, localmente avançado, metastático ou recorrente.
Simbeva®, em combinação com erlotinibe, é indicado para o tratamento de primeira linha de
pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células, não escamoso, irressecável, avançado,
metastático ou recorrente com mutações ativadoras de EGFR (receptor do fator de crescimento
epidérmico).
Câncer de mama metastático ou localmente recorrente (CMM)
Simbeva®, em combinação com paclitaxel, é indicado para o tratamento em primeira linha de
pacientes com câncer de mama localmente recorrente ou metastático que não tenham recebido
quimioterapia prévia para doença metastática ou localmente recorrente.
Simbeva®, em combinação com capecitabina, é indicado para o tratamento em primeira linha
de pacientes com câncer de mama localmente recorrente ou metastático para os quais o
tratamento com outras opções de quimioterapia, incluindo taxanos e antraciclinas, não seja
considerado apropriado. Pacientes que tenham recebido regimes de tratamento adjuvante contendo
taxanos e antraciclinas nos últimos 12 meses não são elegíveis ao tratamento com Simbeva® em
combinação com capecitabina.
Câncer de células renais metastático e/ ou avançado (mRCC)
Simbeva®, em combinação com alfainterferona 2a, é indicado para o tratamento de primeira linha
de pacientes com câncer de células renais avançado e/ ou metastático.
Câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário
Simbeva®, em combinação com carboplatina e paclitaxel, é indicado para o tratamento de primeira
linha de pacientes com câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário avançados
(International Federation of Gynecology and Obstetrics – FIGO – III B, III C e IV).
Simbeva®, em combinação com carboplatina e gencitabina, é indicado para o tratamento de
pacientes adultos com câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário com primeira
recorrência e sensível à platina, sem terapia prévia com bevacizumabe ou outros inibidores de
VEGF ou agentes direcionados a receptores de VEGF.
Simbeva®, em combinação com carboplatina e paclitaxel, é indicado para o tratamento de pacientes
adultos com câncer epitelial primário de ovário, tuba uterina e peritônio, recorrente e sensível à
platina.
Simbeva®, em combinação com paclitaxel, topotecana ou doxorrubicina lipossomal peguilada,
é indicado para o tratamento de pacientes com câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal
primário, recorrentes e resistentes à platina, que não tenham recebido mais do que dois regimes
prévios de quimioterapia e que não receberam terapia prévia com bevacizumabe ou outros
inibidores de VEGF ou agentes direcionados a receptores de VEGF.
Câncer de colo do útero
Simbeva®, em combinação com paclitaxel e cisplatina ou, alternativamente, paclitaxel e topotecana
em pacientes que não podem receber terapia com platina, é indicado para o tratamento de câncer de
colo do útero persistente, recorrente ou metastático.
2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
Simbeva® é o nome comercial para bevacizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado que age
reduzindo a vascularização de tumores. Sem o suprimento de nutrientes que chega por meio dos
vasos sanguíneos, o crescimento dos tumores e de suas metástases é inibido.
O medicamento começa a agir logo após sua administração.
3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Não utilize Simbeva® se for alérgico a qualquer componente do produto ou a outros produtos que
contenham substâncias parecidas com bevacizumabe.
Gravidez e amamentação
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.
No período pós-comercialização, foram observados casos de anormalidades em fetos de mulheres
tratadas com bevacizumabe (Avastin®) isolado ou em combinação com quimioterápicos
embriotóxicos já conhecidos (vide item “Quais os males que este medicamento pode me causar?”).
Se você for mulher com possibilidade de engravidar, siga rigorosamente as orientações do seu
médico, para evitar a gravidez durante o tratamento e durante, pelo menos, seis meses depois da
última dose de Simbeva®.
Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres em fase de amamentação.
Não se sabe se bevacizumabe é excretado no leite humano, mas é muito provável que isso
ocorra. Por isso, se você estiver amamentando, precisará interromper o aleitamento durante o
tratamento e até, pelo menos, seis meses depois da última dose de Simbeva®.
4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Perfurações gastrintestinais e fístula
Pacientes podem estar sob risco aumentado para desenvolvimento de perfuração gastrintestinal e da
vesícula biliar, quando tratados com bevacizumabe. Os pacientes podem ter risco aumentado para o
desenvolvimento de fístula (comunicação anormal entre duas regiões do corpo) entre a vagina e
qualquer parte do trato gastrintestinal, quando tratados com bevacizumabe.
Radiação prévia é um fator de risco para perfuração gastrintestinal e para fístula gastrintestinal-
vaginal nos pacientes tratados com bevacizumabe para câncer de colo do útero persistente,
recorrente ou metastático e todos os pacientes com perfuração gastrintestinal e fístula
gastrintestinal-vaginal apresentaram histórico de radiação prévia.
Fístula não gastrintestinal
Os pacientes podem ter risco aumentado para o desenvolvimento de fístula, quando
tratados com bevacizumabe.
Hemorragia
Pacientes tratados com bevacizumabe apresentam risco aumentado de hemorragia, especialmente
hemorragias associadas ao tumor. O bevacizumabe deve ser suspenso em pacientes que
apresentarem sangramento durante o tratamento com bevacizumabe, e, de acordo com o critério
médico será definida sua reintrodução. Hemorragia grave ou fatal, incluindo hemoptise (tosse com
sangue), sangramento gastrointestinal, hemorragia do sistema nervoso central, epistaxe
(sangramento nasal) e sangramento vaginal ocorrem até 5 vezes mais frequentemente em
pacientes recebendo bevacizumabe, em comparação à pacientes recebendo apenas quimioterapia.
Baseando-se em diagnósticos por imagens, sinais ou sintomas, pacientes com metástases no sistema
nervoso central (SNC) não tratadas foram rotineiramente excluídos dos estudos clínicos com
bevacizumabe. Portanto, o risco de hemorragia no SNC em tais pacientes não foi avaliado durante o
tratamento em estudos clínicos em que os pacientes foram selecionados aleatoriamente. Os
pacientes devem ser monitorados em relação aos sinais e sintomas de sangramento no SNC, e o
tratamento com bevacizumabe deve ser interrompido em caso de sangramento intracraniano.
Não existe nenhuma informação sobre o perfil de segurança de bevacizumabe em pacientes
com tendência congênita a hemorragias, alteração adquirida da coagulação ou recebendo dose plena
de anticoagulantes para tratamento de tromboembolismo (formação de coágulo dentro de vaso
sanguíneo, que pode migrar para outras regiões do corpo) antes do início do tratamento com
bevacizumabe, porque pacientes com essas condições foram excluídos dos estudos clínicos.
Portanto, recomenda-se cautela antes de iniciar o tratamento com bevacizumabe nesses pacientes.
No entanto, pacientes que desenvolveram trombose venosa enquanto tratados com bevacizumabe
não pareceram apresentar incidência aumentada de sangramento, quando tratados com dose plena
de varfarina e bevacizumabe concomitantemente.
Infecções oculares graves após uso intravítreo (intraocular) não aprovado (vide item “Reações
adversas”)
Casos individuais e agrupamentos de eventos adversos oculares graves foram relatados após
uso intraocular não aprovado de bevacizumabe, incluindo endoftalmite infecciosa e outras
condições inflamatórias oculares, algumas levando à cegueira.
Hemorragia pulmonar / hemoptise (expectoração com sangue)
Pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células tratados com bevacizumabe podem ter
risco de apresentar hemorragia pulmonar / hemoptise grave e, em alguns casos, fatal.
Hipertensão (pressão alta)
Hipertensão preexistente deve ser adequadamente controlada antes de iniciar o tratamento com
bevacizumabe. Não existem informações sobre o efeito de bevacizumabe em pacientes com
hipertensão não controlada no início do tratamento com bevacizumabe. O monitoramento da
pressão arterial é recomendável durante o tratamento com bevacizumabe.
Na maioria dos casos, a hipertensão foi adequadamente controlada com terapia anti-hipertensiva
padrão para a situação individual do paciente afetado. O bevacizumabe deve ser permanentemente
interrompido, se a hipertensão não puder ser adequadamente controlada com medicamentos anti-
hipertensivos ou se o paciente desenvolver crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
(alterações neurológicas por causa de pressão alta).
Síndrome da Encefalopatia Posterior Reversível (SEPR)
Houve raros relatos de pacientes tratados com bevacizumabe que desenvolveram sinais e sintomas
compatíveis com os da Síndrome da Encefalopatia Posterior Reversível (SEPR), um raro distúrbio
neurológico que pode apresentar, dentre outros, os seguintes sinais e sintomas: convulsões, dor de
cabeça, alteração do nível de consciência, distúrbio visual ou cegueira por alteração do cérebro,
com ou sem hipertensão associada.
Tromboembolismo arterial (formação de coágulo dentro de artéria, que pode migrar para
outras regiões do corpo)
Pacientes que recebem bevacizumabe mais quimioterapia com histórico de tromboembolismo
arterial, diabetes ou idade acima de 65 anos apresentam risco aumentado de desenvolvimento
de tromboembolismo arterial durante o tratamento com bevacizumabe.
Tromboembolismo venoso (formação de coágulo dentro de veia, que pode migrar para
outras regiões do corpo)
Pacientes sob tratamento com bevacizumabe podem estar sob risco de desenvolver
tromboembolismo venoso, incluindo embolia pulmonar (obstrução de vasos sanguíneos do pulmão
por coágulos de sangue).
Insuficiência cardíaca congestiva (quando o coração não consegue bombear sangue
suficiente para as necessidades do organismo)
Eventos compatíveis com insuficiência cardíaca congestiva (ICC) foram relatados em estudos
clínicos. Os achados variaram de declínios assintomáticos na fração da ejeção ventricular esquerda
à insuficiência cardíaca congestiva sintomática, exigindo tratamento ou hospitalização.
Deve-se ter cautela ao tratar, com bevacizumabe, pacientes com doença cardiovascular clinicamente
significativa, tais como aqueles que apresentam obstrução ou outras alterações de artérias do
coração ou insuficiência cardíaca congestiva (ICC) preexistente.
A maioria dos pacientes que desenvolveu ICC sofria de câncer de mama metastático e tinha
recebido tratamento prévio com antraciclinas, além de radioterapia prévia na parede do hemitórax
esquerdo ou outros fatores de risco, como doenças preexistentes do coração ou terapia
concomitante cardiotóxica.
Em estudos clínicos, nos pacientes que receberam tratamento com antraciclinas e que não
receberam antraciclinas previamente, não foi observado aumento da incidência de todos os graus de
ICC no grupo antraciclina + bevacizumabe em comparação ao grupo em tratamento somente com
antraciclinas. Eventos de ICC grau 3 ou maior foram um pouco mais frequentes entre os pacientes
que receberam bevacizumabe mais quimioterapia em comparação aos pacientes que recebem
somente quimioterapia. Esse resultado é consistente com os ocorridos em pacientes em outros
estudos de câncer de mama metastático que não receberam tratamento com antraciclinas
concomitantemente.
Neutropenia
Foram observados mais casos de neutropenia (redução do número de neutrófilos, que são
glóbulos brancos e responsáveis principalmente pela defesa do organismo contra as bactérias),
com ou sem febre, e casos de infecção associados à redução de neutrófilos (incluindo alguns óbitos)
em pacientes tratados com alguns regimes de quimioterapia mielotóxicos (tóxicos para a medula
óssea) associados a bevacizumabe que entre os tratados com quimioterapia sem adição de
bevacizumabe.
Cicatrização
O bevacizumabe pode alterar o processo de cicatrização. Foram relatadas graves complicações na
cicatrização com consequências fatais.
Você não deve iniciar o tratamento com bevacizumabe, caso tenha se submetido, nos últimos 28
dias, à cirurgia de grande porte ou se apresenta ferida cirúrgica que não esteja completamente
cicatrizada. Raramente pode ocorrer fasciite necrosante (infecção rara nas camadas profundas da
pele) em pacientes tratados com bevacizumabe. Ela é geralmente secundária a complicações no
processo de cicatrização, perfuração gastrintestinal ou formação de fístula.
Proteinúria (proteínas na urina)
Em estudos clínicos, surgiram mais casos de proteinúria em pacientes que receberam bevacizumabe
em combinação com quimioterapia que nos que receberam apenas quimioterapia. Em caso de
síndrome nefrótica, o tratamento com bevacizumabe deve ser permanentemente descontinuado.
Reações de hipersensibilidade (reação intensa e inadequada do sistema imunológico),
anafiláticas e relacionadas à infusão
Os pacientes podem ter risco de desenvolver reações à infusão, de hipersensibilidade e anafiláticas
(incluindo choques anafiláticos). Por isso, o paciente precisa ser observado cuidadosamente durante
e após a administração de bevacizumabe. Caso alguma reação anafilática ocorra, a infusão deve ser
permanentemente interrompida, e medidas clínicas apropriadas devem ser aplicadas.
Se uma reação relacionada à infusão ocorrer, o tratamento deve ser interrompido temporariamente
até a resolução dos sintomas. A descontinuação permanente deve acontecer em casos de reação
severa (grau ≥ 3) relacionada à infusão.
Insuficiência ovariana / fertilidade
O bevacizumabe pode prejudicar a fertilidade feminina. Dessa forma, antes de iniciar o tratamento
com bevacizumabe, estratégias de preservação da fertilidade devem ser discutidas com seu
médico se você tiver potencial de engravidar.
Contracepção
Em mulheres com potencial para engravidar, devem ser utilizadas medidas contracetivas
adequadas durante o tratamento com bevacizumabe. Com base nas considerações farmacocinéticas,
devem ser utilizadas medidas contraceptivas durante, pelo menos, 6 meses após a última dose de
bevacizumabe.
Uso geriátrico
A idade acima de 65 anos está associada a risco aumentado de problemas vasculares arteriais,
incluindo derrame cerebral e infarto, durante o tratamento com bevacizumabe.
Uso pediátrico
A eficácia e a segurança de bevacizumabe em pacientes pediátricos e adolescentes com idade
abaixo de 18 anos não foram estabelecidas.
O bevacizumabe não é aprovado para uso em pacientes abaixo de 18 anos. Em relatórios
publicados, foram observados casos de osteonecrose (destruição de tecido ósseo) em outros
locais além da mandíbula, em pacientes abaixo de 18 anos expostos à bevacizumabe.
Pacientes com funcionamento inadequado do fígado ou dos rins
A eficácia e a segurança de bevacizumabe em pacientes com funcionamento inadequado do fígado
ou rins não foram estudadas.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas
Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. No
entanto, não existe nenhuma evidência de que o tratamento com bevacizumabe resulte em aumento
dos eventos adversos que possam prejudicar a capacidade mental ou levar ao comprometimento da
capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.
Principais interações medicamentosas
Não houve diferenças clinicamente relevantes nem estatisticamente significantes na depuração de
bevacizumabe em pacientes que receberam bevacizumabe em combinação com alfainterferona 2a,
erlotinibe ou quimioterapias (IFL, 5-FU/LV, carboplatina-paclitaxel, capecitabina, doxorrubicina ou
cisplatina / gencitabina), quando comparado a pacientes que receberam monoterapia de
bevacizumabe.
Resultados de estudos de interação medicamentosa demonstraram que bevacizumabe não altera de
forma significativa a farmacocinética da alfainterferona 2a, erlonitibe (e seu metabólito ativo), do
irinotecano (e seu metabólito), da capecitabina, da oxaliplatina e da cisplatina.
Não foi possível estabelecer uma conclusão sobre o impacto de bevacizumabe na farmacocinética
da gencitabina.
Combinação de bevacizumabe com maleato de sunitinibe
Em dois estudos clínicos de carcinoma de células renais metastático, foi relatada anemia hemolítica
microangiopática (AHMA) em sete dos 19 pacientes tratados com bevacizumabe (10 mg/kg, a cada
duas semanas), em combinação com maleato de sunitinibe (50 mg por dia).
AHMA é uma doença hemolítica que pode se apresentar com fragmentação de glóbulos
vermelhos, anemia e trombocitopenia. Adicionalmente, hipertensão (incluindo crise hipertensiva),
creatinina elevada e sintomas neurológicos foram observados em alguns desses pacientes. Todos
esses achados foram reversíveis com a descontinuação de bevacizumabe e maleato de sunitinibe.
Radioterapia
A segurança e a eficácia da administração concomitante da radioterapia e bevacizumabe não
foram estabelecidas.
Até o momento, não há informações de que bevacizumabe possa causar doping. Em caso de
dúvida, consulte o seu médico.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro
medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso
para a sua saúde.
5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
ANTES DE ABERTO, SIMBEVA® DEVE SER MANTIDO EM REFRIGERADOR, EM
TEMPERATURAS DE 2 A 8 ºC, PROTEGIDO DA LUZ ATÉ O MOMENTO DA UTILIZAÇÃO.
O profissional da saúde saberá como armazenar o medicamento depois de aberto.
NÃO CONGELAR. NÃO AGITAR.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem
original.
Características do medicamento: Simbeva® em seu frasco-ampola original é um líquido estéril
para perfusão intravenosa (IV), incolor ou de coloração levemente castanho-claro.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você
observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Descarte de medicamentos não utilizados e / ou com data de validade vencida
O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem
ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de
coleta local estabelecido, se disponível.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Este medicamento é de uso hospitalar e deve ser preparado por um profissional da saúde, de
maneira asséptica (livre de microrganismos), misturado com soro fisiológico para infusão
intravenosa antes de ser administrado.
Este medicamento deve ser aplicado exclusivamente por profissionais treinados e habilitados para
administrá-lo. Seu médico conhece os detalhes da administração e poderá lhe fornecer todas as
informações necessárias.
Câncer colorretal metastático (CCRm)
Tratamento de primeira linha
Quando administrado em combinação com 5-fluorouracil/leucovorin; 5-fluorouracil/leucovorin e
irinotecano ou 5-fluoracil/leucovorin e oxaliplatina, a dose recomendada de bevacizumabe é de 5
mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 2 semanas, mantido continuamente até a
progressão da doença de base ou até que ocorra a toxicidade inaceitável.
Quando administrado em combinação com capecitabina e oxaliplatina, a dose recomendada de
bevacizumabe é de 7,5 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 3 semanas, mantido
continuamente até a progressão da doença de base ou até que ocorra a toxicidade inaceitável.
Tratamento de segunda linha sem utilização prévia de bevazicumabe
Quando administrado em combinação com 5-fluorouracil e leucovorin, seguido de 5-fluorouracil
com oxaliplatina, a dose recomendada de bevacizumabe é de 10 mg/kg de peso corporal
administrada uma vez a cada 2 semanas ou 15 mg/kg de peso corporal administrada uma vez
a cada 3 semanas, mantido continuamente até a progressão da doença de base ou até que ocorra a
toxicidade inaceitável.
Tratamento de segunda linha com utilização prévia de bevazicumabe
Quando administrado em combinação com fluoropirimidina/irinotecano ou
fluoropirimidina/oxaliplatina, a dose recomendada de bevacizumabe é de 5 mg/kg de peso
corporal administrada uma vez a cada 2 semanas ou 7,5 mg/kg de peso corporal administrada
uma vez a cada 3 semanas, nos pacientes previamente tratados com bevacizumabe em primeira
linha de tratamento, mantido continuamente até a nova progressão da doença de base ou até que
ocorra a toxicidade inaceitável.
A quimioterapia utilizada no tratamento de segunda linha com utilização prévia de bevacizumabe
deve ser diferente daquela utilizada para o tratamento de primeira linha.
Câncer de pulmão de não pequenas células avançado, metastático ou recorrente
Tratamento de primeira linha de câncer de pulmão de não pequenas células em combinação
com quimioterapia à base de platina
O bevacizumabe é administrado em associação com quimioterapia à base de platina, em até seis
ciclos de tratamento, seguidos de bevacizumabe em monoterapia até progressão da doença.
A dose recomendada de bevacizumabe quando usado em associação com quimioterapia à base de
cisplatina, é de 7,5 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada três semanas, por infusão
intravenosa.
A dose recomendada de bevacizumabe, quando usado em associação com quimioterapia à base de
carboplatina, é de 15 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada três semanas, por
infusão intravenosa.
Recomenda-se que o tratamento com bevacizumabe seja mantido continuamente até a progressão
da doença de base.
Tratamento de primeira linha de câncer de pulmão de não pequenas células com mutações
ativadoras de EGFR em combinação com erlotinibe
A dose recomendada de bevacizumabe, quando usado em associação com erlotinibe, é de 15 mg/kg
de peso corporal administrada uma vez a cada três semanas, por infusão intravenosa.
Recomenda-se que o tratamento de bevacizumabe em associação com erlotinibe seja
mantido até a progressão da doença.
Consulte também as informações descritas na bula de erlotinibe quanto à seleção de
pacientes e posologia.
Câncer de mama metastático (CMM)
A dose recomendada de bevacizumabe é de 10 mg/kg de peso corporal administrada a cada duas
semanas ou 15 mg/kg de peso corporal administrada a cada três semanas por infusão intravenosa.
Recomenda-se que o tratamento com bevacizumabe seja mantido continuamente até a progressão
da doença de base.
Câncer de células renais metastático e / ou avançado (mRCC)
A dose recomendada de bevacizumabe é de 10 mg/kg de peso corporal administrada a cada
duas semanas por infusão intravenosa.
Recomenda-se que o tratamento com bevacizumabe seja mantido continuamente até a progressão
da doença de base.
Câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário
A dose recomendada de bevacizumabe administrada por infusão intravenosa é a seguinte:
Tratamento em primeira linha: 15 mg/kg de peso, uma vez a cada três semanas, em associação a
carboplatina e paclitaxel, por até seis ciclos de tratamento, seguido pelo uso continuado de
bevacizumabe em monoterapia, por 15 meses, ou até progressão da doença ou toxicidade
inaceitável, o que ocorrer primeiro.
Tratamento da doença recorrente platino sensível: 15 mg/kg de peso, uma vez a cada três
semanas, em combinação com carboplatina e paclitaxel por 6 ciclos e até 8 ciclos seguido pelo uso
continuado de bevacizumabe, em monoterapia, até a progressão da doença.
Alternativamente, 15 mg/kg a cada 3 semanas quando administrado em combinação com
carboplatina e gencitabina, por seis ciclos (até o máximo de dez ciclos), seguidos do uso contínuo
de bevacizumabe como agente único até a progressão da doença.
Tratamento da doença recorrente platino resistente: 10 mg/kg de peso, uma vez a cada duas
semanas, em associação a um dos seguintes agentes: paclitaxel e topotecana (administrados
semanalmente) ou doxorrubicina lipossomal peguilada. Como alternativa, 15 mg/kg de peso a cada
três semanas em associação a topotecana administrada nos Dias 1-5, a cada três semanas.
Recomenda-se que o tratamento seja continuado até a progressão da doença ou toxicidade
inaceitável.
Câncer de colo do útero
O bevacizumabe é administrado em associação a um dos seguintes regimes quimioterápicos:
paclitaxel e cisplatina ou paclitaxel e topotecana.
A dose recomendada de bevacizumabe é 15 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a
cada três semanas por infusão intravenosa.
Recomenda-se que o tratamento com bevacizumabe seja mantido continuamente até a progressão
da doença de base.
Instruções de dosagens especiais
Uso pediátrico: vide item “O que devo saber antes de usar este medicamento?”
Insuficiência renal ou hepática: vide item “O que devo saber antes de usar este medicamento?”
Uso geriátrico: não há recomendações especiais de doses para idosos com idade acima de 65 anos.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a
duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE
MEDICAMENTO?
Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de bevacizumabe.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-
dentista.
8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
O perfil de segurança foi conduzido em pacientes com vários tipos de câncer tratados com
Avastin®, predominantemente em combinação com quimioterapia. O perfil de segurança da
população clínica de, aproximadamente, 5.200 pacientes é apresentado neste item.
Os eventos adversos mais graves foram:
• Perfurações gastrintestinais;
• Hemorragia, incluindo hemorragia pulmonar / hemoptise, que é mais comum em pacientes
com câncer de pulmão de não pequenas células;
• Tromboembolismo arterial.
As análises dos dados de segurança clínica sugerem que a ocorrência de hipertensão e proteinúria
durante o tratamento com bevacizumabe (Avastin®) são provavelmente dose dependente. Os
eventos adversos mais frequentemente observados em todos os estudos clínicos de pacientes que
receberam bevacizumabe (Avastin®) foram hipertensão, fadiga (cansaço) ou astenia (fraqueza),
diarreia e dor abdominal.
A seguir, apresentamos listagem das reações adversas associadas ao uso de bevacizumabe
(Avastin®), em combinação com diferentes regimes de quimioterapia em múltiplas indicações, que
ocorreram com pelo menos 2% ou 10% de diferença quando comparadas ao grupo de controle.
Algumas reações adversas são reações comumente observadas com quimioterapia, no entanto, o
bevacizumabe (Avastin®) pode exacerbar essas reações, quando combinado com agentes
quimioterápicos. Exemplos incluem a síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, uma reação de
pele em que surgem pápulas, descamação e edema, geralmente na palma das mãos e planta dos pés,
com doxorrubicina lipossomal peguilada ou capecitabina, a neuropatia sensorial periférica, um
acometimento dos nervos periféricos que geralmente pode causar alterações de sensibilidade, com
paclitaxel ou oxaliplatina, desordens na unha ou queda de cabelo com paclitaxel e paroníquia
(infecção da pele ao redor da unha) com erlotinibe.
Reações adversas que ocorreram com diferença ≥ 2%, quando comparadas ao grupo de
controle em, pelo menos, um estudo clínico
Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Distúrbios do sangue e do sistema linfático: neutropenia febril, leucopenia (diminuição na contagem
de leucócitos no sangue), neutropenia e trombocitopenia (diminuição de plaquetas no sangue, o que
pode se refletir na coagulação).
Distúrbios do sistema nervoso: neuropatia sensorial periférica.
Distúrbios vasculares: hipertensão.
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: dispneia (dificuldade em respirar),
epistaxe (hemorragia nasal) e rinite (inflamação da mucosa nasal).
Distúrbios gastrintestinais: diarreia, náusea (enjoo), vômito e dor abdominal.
Distúrbios gerais e condições do local de administração: astenia e fadiga.
Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Infecções: sepse (comprometimento do corpo como um todo pela presença de infecção não
controlada), abscesso (acúmulo localizado de pus), celulite (inflamação dos tecidos abaixo da pele)
e infecção.
Distúrbios do sangue e sistema linfático: anemia (diminuição dos glóbulos vermelhos no
sangue) e linfopenia (diminuição do número de linfócitos).
Distúrbios do metabolismo e de nutrição: desidratação e hiponatremia (nível de sódio no sangue
baixo).
Distúrbios do sistema imunológico: reações de hipersensibilidade, anafiláticas, relacionadas à
infusão.
Distúrbios do sistema nervoso: acidente cerebrovascular (derrame cerebral), síncope
(desmaio), sonolência e cefaleia (dor de cabeça).
Distúrbios cardíacos: insuficiência cardíaca congestiva e taquicardia supraventricular (tipo de
arritmia cardíaca que pode causar palpitação, queda na pressão e perda de consciência).
Distúrbios vasculares: tromboembolismo (arterial), trombose venosa profunda (obstrução de
veia profunda por coágulo de sangue) e hemorragia.
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: embolia pulmonar, dispneia, hipóxia
(falta de oxigênio) e epistaxe.
Distúrbios gastrintestinais: perfuração intestinal, obstrução do íleo (parte do intestino delgado),
fístula reto-vaginal (comunicação anormal entre o reto e a vagina), distúrbios gastrintestinais,
estomatite (inflamação da mucosa da boca) e proctalgia (dor retal).
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: síndrome de eritrodisestesia palmoplantar.
Distúrbios do osso, do tecido conectivo e musculoesqueléticos: fraqueza muscular, mialgia (dor
muscular), artralgia (dor nas articulações) e lombalgia (dor nas costas).
Distúrbios urinários e renais: proteinúria e infecção do trato urinário.
Distúrbios gerais e condições do local de administração: dor, letargia (sonolência) e inflamação
mucosa.
Distúrbios do sistema reprodutivo e mama: dor pélvica (dor na região da pelve).
Reações adversas que ocorreram com diferença ≥ 10%, quando comparadas ao
grupo de controle em, pelo menos, um estudo clínico
Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Distúrbios do metabolismo e nutrição: anorexia (falta de apetite), hipomagnesemia (nível de
magnésio no sangue baixo) e hiponatremia (nível de sódio no sangue baixo).
Distúrbios do sistema nervoso: disgeusia (alteração do paladar), cefaleia e disartria (dificuldade na
articulação de palavras).
Distúrbios oculares: distúrbios oculares e lacrimejamento (produção de lágrimas) aumentado.
Distúrbios vasculares: hipertensão.
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: dispneia, epistaxe, rinite e tosse.
Distúrbios gastrintestinais: obstipação (prisão de ventre), estomatite, hemorragia retal e
diarreia.
Distúrbios endócrinos: insuficiência ovariana.
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: dermatite esfoliativa (descamação da pele), pele seca e
manchas da pele.
Distúrbios do osso, do tecido conectivo e musculoesqueléticos: artralgia (dor nas articulações).
Distúrbios urinários e renais: proteinúria.
Distúrbios gerais e condições do local de administração: febre, astenia, dor e inflamação do
revestimento interno dos sistemas digestório, respiratório e geniturinário.
Exames complementares de diagnóstico: perda de peso.
Infecções: paroníquia (infecção da pele ao redor da unha).
Perfuração gastrintestinal e fístula
O bevacizumabe vem sendo associado a casos graves de perfuração gastrintestinal. Perfurações
gastrintestinais têm sido relatadas em estudos clínicos com uma incidência de menos de 1% em
pacientes com câncer metastático de mama ou de pulmão de não pequenas células não escamoso, de
até 2% em pacientes com câncer metastático de células renais ou câncer de ovário e até 2,7%
(incluindo fístula gastrintestinal e abscesso) em pacientes com câncer colorretal metastático.
Evolução fatal foi relatada em, aproximadamente, um terço dos casos graves de perfuração
gastrintestinal, que representa entre 0,2% e 1% de todos os pacientes tratados com bevacizumabe
(Avastin®).
A partir de um estudo clínico com pacientes com câncer de colo do útero persistente, recorrente ou
metastático, perfurações gastrintestinais (todos os graus) foram reportadas em 3,2% dos pacientes
tratados com bevacizumabe (Avastin®), sendo que todos tiveram histórico de radiação pélvica
prévia.
A ocorrência desses eventos variou em tipo e gravidade, desde a presença de ar livre
observada em radiografia simples de abdome, que se resolveu sem tratamento, até perfuração
intestinal com abscesso abdominal e evolução fatal. Em alguns casos, estava presente uma
inflamação intra-abdominal de base, tanto por doença ulcerosa gástrica como por necrose do
tumor, diverticulite (divertículos inflamados) ou colite (inflamação do intestino grosso)
associadas à quimioterapia. A associação causal entre processo inflamatório intra-abdominal,
perfuração gastrintestinal e bevacizumabe (Avastin®) não foi estabelecida.
Em um estudo com pacientes com câncer de colo de útero persistente, recorrente ou
metastático, a incidência de fístula gastrintestinal-vaginal foi 8,3% em pacientes tratados com
bevacizumabe (Avastin®) e 0,9% em pacientes no braço controle, sendo que todos tiveram
histórico de radiação pélvica prévia. Pacientes que desenvolveram fístula gastrintestinal-vaginal
também podem ter obstruções intestinais e necessitar de intervenção cirúrgica, bem como
ostomias (comunicação confeccionada através de um procedimento cirúrgico entre um órgão oco,
por exemplo intestino e bexiga, e a superfície externa).
Fístulas não gastrintestinal
O bevacizumabe (Avastin®) foi associado a casos graves de fístula, incluindo eventos que
resultaram em óbito.
Em estudos clínicos com bevacizumabe (Avastin®), fístulas gastrintestinais foram relatadas com
incidência de até 2% em pacientes com câncer colorretal metastático e câncer de ovário, mas
também foram relatadas menos comumente em pacientes com outros tipos de câncer.
A partir de um estudo clínico com pacientes com câncer de colo do útero persistente, recorrente ou
metastático, 1,8% dos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin®) e 1,4% dos pacientes no
braço controle apresentaram fístula vaginal não gastrintestinal, vesical ou do trato genital feminino.
Relatos incomuns (≥ 0,1% a < 1%) de outros tipos de fístula que envolvem áreas do corpo que não
o trato gastrintestinal (nos pulmões e nos canais biliares) foram observados em várias
indicações. Fístulas também foram observadas na experiência pós-comercialização.
Os eventos foram observados em diferentes períodos durante o tratamento, variando desde uma
semana até mais de um ano após o início do tratamento com bevacizumabe (Avastin®), a
maioria ocorrendo dentro dos primeiros seis meses de terapia.
Hemorragia
Em estudos clínicos realizados em todas as indicações, a incidência total de eventos hemorrágicos
variou de 0,4% a 6,9% em pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin®), em comparação com 0
a 4,5% dos pacientes no grupo de controle da quimioterapia.
Os eventos hemorrágicos observados nos estudos clínicos com bevacizumabe (Avastin®) foram,
predominantemente, hemorragia associada ao tumor (veja a seguir) e hemorragia de mucosas e pele
mínima, como epistaxe.
Hemorragia associada ao tumor
Casos de hemorragia pulmonar / hemoptise grave ou maciça foram observados, principalmente,
em estudos realizados em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células. Os possíveis
fatores de risco incluem histologia escamosa, tratamento com medicamentos antirreumáticos / anti-
inflamatórios, tratamento com anticoagulantes, radioterapia prévia, terapêutica com bevacizumabe
(Avastin®), antecedentes de aterosclerose (endurecimento das artérias), localização central do tumor
e cavitação (formação de cavidades) do tumor antes ou durante a terapia. As únicas variáveis que
mostraram estar correlacionadas de uma forma estatisticamente significativa com hemorragia foram
a terapia com bevacizumabe (Avastin®) e a histologia escamosa. Pacientes com câncer de pulmão
de não pequenas células com histologia escamosa ou mista com predominância de histologia
escamosa foram excluídos dos estudos subsequentes, embora os pacientes com histologia do tumor
desconhecida tenham sido incluídos.
Hemorragia pulmonar / hemoptise maior ou maciça pode ocorrer repentinamente e em até dois
terços dos casos de hemorragias pulmonares graves resultou em evento fatal.
Hemorragias gastrintestinais, incluindo hemorragia retal e melena (fezes com sangue digerido,
com aspecto de borra de café), foram observadas em pacientes com câncer colorretal e foram
avaliadas como hemorragias associadas ao tumor.
A incidência de sangramento de sistema nervoso central em pacientes com metástases de SNC
não tratadas que receberam bevacizumabe não foi prospectivamente avaliada em estudos clínicos.
Em análise exploratória retrospectiva, a partir de dados de 13 estudos randomizados concluídos em
pacientes com tumores de vários tipos, três pacientes [de um total de 91 (3,3%) com metástases
cerebrais] apresentaram sangramento de SNC, quando tratados com bevacizumabe, em comparação
com um caso entre os 96 pacientes (1%) que não foram expostos a bevacizumabe. Em dois estudos
subsequentes em pacientes com metástases cerebrais tratadas (que incluíram cerca de 800
pacientes), foi relatado um caso de sangramento de SNC.
Em todos os estudos clínicos de bevacizumabe (Avastin®), foi observada hemorragia
mucocutânea em até 50% dos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin®). Foi relatada, mais
comumente, epistaxe, com duração menor que cinco minutos e resolvida sem intervenção clínica,
não necessitando de nenhuma alteração no esquema de tratamento com bevacizumabe (Avastin®).
Dados de segurança clínica sugerem que a incidência de pequenas hemorragias mucocutâneas (por
exemplo, epistaxe) possa ser dose dependente.
Também houve eventos menos comuns de hemorragia mucocutânea mínima em outros locais, como
sangramento gengival ou hemorragia vaginal.
Hipertensão
Nos estudos clínicos, com exceção do estudo JO25567, foi observada incidência total de
hipertensão variando até 42,1% nos grupos com bevacizumabe (Avastin®), em comparação com até
14% nos grupos de controle. A incidência total de hipertensão em pacientes que receberam
bevacizumabe (Avastin®) variou de 0,4% a 17,9%. Crise hipertensiva ocorreu em até 1,0% dos
pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin®), em comparação com até 0,2% dos pacientes
tratados com a mesma quimioterapia isolada.
No estudo JO25567, hipertensão de todos os graus foi observada em 77,3% dos pacientes que
receberam bevacizumabe em combinação com erlotinibe como primeira linha de tratamento para
câncer de pulmão de não-pequenas células, não escamoso com mutações ativadoras de EGFR, em
comparação com 14,3% dos pacientes tratados somente com erlotinibe. Hipertensão de grau 3
ocorreu em 60,0% dos pacientes tratados com bevacizumabe em combinação com erlotinibe, em
comparação a 11,7% dos pacientes tratados somente com erlotinibe. Não houve eventos de
hipertensão graus 4 ou 5.
Geralmente a hipertensão foi adequadamente controlada com anti-hipertensivos orais, como
inibidores da enzima conversora da angiotensina, diuréticos e bloqueadores do canal de cálcio.
Raramente resultou em descontinuação do tratamento com bevacizumabe (Avastin®) ou
hospitalização.
Casos muito raros de encefalopatia hipertensiva foram relatados, alguns dos quais foram fatais. O
risco de hipertensão associada a bevacizumabe (Avastin®) não se correlacionou com as
características basais dos pacientes, doença de base ou terapia concomitante.
Síndrome da Encefalopatia Posterior Reversível
Dois casos confirmados (0,8%) de SEPR foram reportados em um estudo clínico. Os sintomas
geralmente resolvem-se ou melhoram dentro de dias, apesar de alguns pacientes desenvolverem
sequelas neurológicas.
Tromboembolismo
- Tromboembolismo arterial
A incidência aumentada de eventos tromboembólicos arteriais foi observada em pacientes tratados
com bevacizumabe (Avastin®), incluindo acidentes cerebrovasculares, infarto, ataques isquêmicos
transitórios (alterações neurológicas transitórias e reversíveis, por diminuição do fluxo sanguíneo
para alguma região do cérebro) e outros eventos tromboembólicos arteriais.
Em estudos clínicos, a incidência total variou em até 3,8% dos pacientes tratados com
bevacizumabe (Avastin®), em comparação com até 1,7% nos grupos de controle da quimioterapia.
Evento fatal foi relatado em 0,8% de pacientes que receberam bevacizumabe (Avastin®) em
combinação com quimioterapia, em comparação com 0,5% dos pacientes que receberam apenas
quimioterapia.
Acidentes cerebrovasculares (incluindo ataques isquêmicos transitórios) ocorreram em até 2,7% dos
pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin®), em comparação com até 0,5% dos pacientes no
grupo de controle: infarto em até 1,4% dos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin®), em
comparação com até 0,7% dos pacientes nos grupos de controle.
Em estudo clínico com pacientes com câncer colorretal metastático que não eram candidatos a
tratamento com irinotecano, eventos tromboembólicos arteriais foram observados em 11% (11/100)
dos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin®), em comparação com 5,8% (6/104) dos
pacientes no grupo de controle que receberam quimioterapia.
- Tromboembolismo venoso
Em estudos clínicos, a incidência total de eventos tromboembólicos venosos variou de 2,8% a
17,3% nos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin®), em comparação com 3,2% a 15,6%
nos grupos de controle que receberam quimioterapia. Eventos tromboembólicos venosos
incluem trombose venosa profunda e embolismo pulmonar. Eventos tromboembólicos venosos
graus 3 – 5 foram relatados em maior porcentagem em pacientes tratados com quimioterapia e
bevacizumabe (Avastin®), em comparação com pacientes que receberam apenas quimioterapia.
Pacientes que apresentaram evento tromboembólico venoso podem estar sob alto risco de
recorrência, se receberem bevacizumabe (Avastin®) associado à quimioterapia, em comparação
com quimioterapia isolada.
Insuficiência cardíaca congestiva (ICC)
Em estudos clínicos com bevacizumabe (Avastin®), insuficiência cardíaca congestiva (ICC) foi
observada em todas as indicações avaliadas até o momento. Entretanto, ICC ocorreu,
predominantemente, em pacientes com câncer de mama metastático. Em cinco estudos clínicos, em
pacientes com câncer de mama metastático, insuficiência cardíaca congestiva reportada em
pacientes tratadas com bevacizumabe (Avastin®) em combinação com quimioterapia foi de até
3,5% comparada com até 0,9% nos braços de controle.
Em estudos clínicos, para pacientes que receberam antraciclinas concomitantemente ao
bevacizumabe, a incidência de ICC grau 3 ou superior para os respectivos braços controle
e bevacizumabe, foram semelhantes aos de outros estudos em câncer de mama metastático. As
incidências de ICC em todos os graus foram semelhantes entre os braços antraciclina + Avastin®
(6,2%) e antraciclina + placebo (6,0%).
A maioria das pacientes que desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva durante os estudos
clínicos em câncer de mama metastático apresentou melhora dos sintomas e / ou função
ventricular esquerda depois de tratamento clínico adequado.
Na maioria dos estudos clínicos com bevacizumabe (Avastin®), pacientes com ICC preexistente
foram excluídos; portanto, não há informações disponíveis sobre o risco de ICC nessa população.
A exposição prévia a antraciclinas e / ou irradiação da parede torácica podem ser possíveis
fatores de risco para desenvolvimento de ICC.
O aumento da incidência de insuficiência cardíaca congestiva foi observado em estudos clínicos de
pacientes com linfoma difuso de grandes células B (tipo comum de linfoma) que estavam
recebendo bevacizumabe com doses cumulativas de doxorrubicina superiores a 300 mg/m2, esse
estudo clínico comparou o esquema terapêutico
rituximabe/ciclofosfamida/vincristina/doxorrubicina/prednisona (R- CHOP) e bevacizumabe com
R-CHOP sem bevacizumabe. A incidência de ICC foi, em ambos os braços do estudo, superior
àquela observada na terapia com doxorrubicina, e a taxa foi maior no braço R-CHOP e
bevacizumabe.
Cicatrização de feridas
Como bevacizumabe (Avastin®) pode ter impacto adverso sobre a cicatrização de feridas, pacientes
submetidos à cirurgia de grande porte nos últimos 28 dias antes de iniciar o tratamento com
bevacizumabe (Avastin®) foram excluídos da participação nos estudos clínicos.
Segundo estudos clínicos realizados em câncer colorretal metastático, não houve risco aumentado
de hemorragia pós-operatória ou complicações na cicatrização de feridas em pacientes que sofreram
cirurgia de grande porte entre 28 – 60 dias antes do início da terapia com bevacizumabe
(Avastin®). Foi observado aumento na incidência de hemorragia pós-operatória ou
complicações na cicatrização de feridas, ocorrendo dentro de 60 dias de cirurgia de grande porte
em pacientes em tratamento com bevacizumabe (Avastin®) na época da cirurgia. A incidência
variou entre 10% (4/40) e 20% (3/15).
Foram relatados casos de graves complicações na cicatrização durante o uso de bevacizumabe
(Avastin®), alguns dos quais apresentaram consequências fatais.
Nos estudos de câncer de mama metastático e localmente recorrente, complicações na cicatrização
de feridas foram observadas em até 1,1% dos pacientes que recebiam bevacizumabe (Avastin®), em
comparação com até 0,9% dos pacientes dos grupos de controle.
Proteinúria
Em estudos clínicos, proteinúria foi relatada na faixa de 0,7% a 54,7% dos pacientes que receberam
bevacizumabe (Avastin®). A proteinúria variou em intensidade, desde clinicamente assintomática,
transitória, traços de proteinúria até síndrome nefrótica.
Os pacientes com histórico de hipertensão podem apresentar risco aumentado para desenvolvimento
de proteinúria, quando tratados com bevacizumabe (Avastin®). Existem evidências sugerindo
que proteinúria pode estar relacionada à dose de bevacizumabe (Avastin®). Recomenda-se efetuar
exame de proteinúria antes do início da terapia com bevacizumabe (Avastin®).
Reações de hipersensibilidade e à infusão
Em alguns estudos clínicos, reações anafiláticas (reações alérgicas agudas e graves) e tipo
anafilactoides (clinicamente semelhantes com as reações anafiláticas) foram notificadas mais
frequentemente em pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin®) em combinação com
quimioterapia que apenas com quimioterapia. A incidência dessas reações, em alguns estudos
clínicos de bevacizumabe (Avastin®), é comum (de até 5% em pacientes tratados com
bevacizumabe).
Insuficiência ovariana / Fertilidade
A incidência de novos casos de insuficiência ovariana, definida como ausência de menstruação
permanente por três ou mais meses em pacientes não grávidas, foi avaliada. Novos casos de
insuficiência ovariana foram relatados mais frequentemente em pacientes que receberam
bevacizumabe. Após a descontinuação do tratamento com bevacizumabe, a função ovariana foi
recuperada na maioria das mulheres avaliadas. Os efeitos de longa duração do tratamento com
bevacizumabe na fertilidade feminina são desconhecidos.
Pacientes idosos
Em estudos clínicos randomizados, a idade acima de 65 anos foi associada a risco aumentado para
desenvolvimento de eventos tromboembólicos arteriais, incluindo acidentes cerebrovasculares,
ataques isquêmicos transitórios e infarto, em comparação com os pacientes com idade ≤ 65 anos,
quando tratados com bevacizumabe (Avastin®). Outras reações com maior frequência em pacientes
acima de 65 anos foram: leucopenia e trombocitopenia, neutropenia, diarreia, náusea, dor de cabeça
e fadiga em todos os graus. Em um estudo clínico, a incidência de hipertensão (pressão alta) grau ≥
3 foi duas vezes maior nos pacientes > 65 anos do que no grupo mais jovem (< 65 anos). Em um
estudo com pacientes de câncer de ovário recorrente resistente à platina, foram também reportadas
alopecia (queda de cabelo), inflamação na mucosa, neuropatia sensorial periférica, proteinúria e
hipertensão e ocorreram em uma taxa de, pelo menos, 5% maior no braço quimioterapia +
bevacizumabe para os pacientes ≥ 65 anos tratados com bevacizumabe, quando comparado com os
pacientes < 65 anos tratados com bevacizumabe.
A partir de um estudo clínico com pacientes com câncer colorretal metastático, não se observou
aumento na incidência de outros eventos relacionados a bevacizumabe (Avastin®), incluindo
perfuração gastrintestinal, complicações na cicatrização de feridas, insuficiência cardíaca
congestiva e hemorragia, em pacientes idosos (> 65 anos) que receberam bevacizumabe (Avastin®),
em comparação com os pacientes com idade ≤ 65 anos também tratados com bevacizumabe
(Avastin®).
Alterações laboratoriais
Redução do número de neutrófilos, leucopenia e presença de proteinúria podem estar associadas ao
tratamento com bevacizumabe (Avastin®).
De acordo com os estudos clínicos, as seguintes alterações laboratoriais foram observadas com uma
incidência aumentada (≥ 2%) nos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin®), em comparação
com aqueles nos grupos de controle: hiperglicemia (aumento da quantidade de açúcar no
sangue), hemoglobina diminuída, hipocalemia (redução do potássio no sangue), hiponatremia
(redução do sódio no sangue), número reduzido de células brancas do sangue, aumento do tempo de
protrombina e da relação normatizada internacional (exames feitos no sangue e que indicam como
está a coagulação). Estudos clínicos têm demonstrado que elevações transitórias na creatinina do
soro sanguíneo (na faixa de 1,5 – 1,9 vezes o nível basal), ambas com e sem proteinúria (proteínas
na urina), estão associadas ao uso de bevacizumabe (Avastin®). A elevação observada na creatinina
do soro não foi associada à maior incidência de sintomas de insuficiência dos rins nos pacientes
tratados com bevacizumabe (Avastin®).
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas medicamentosas foram identificadas na experiência pós-
comercialização de Avastin® (Tabela 1) com base em relatos de casos espontâneos e casos de
literatura. As reações adversas estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos do
MedDRA e a estimativa de frequência correspondente para cada reação adversa ao fármaco baseia-
se na seguinte convenção: muito frequentes (≥1 / 10); comum (≥1 / 100 a <1/10); incomum (≥1 /
1.000 a <1/100); raro (≥1 / 10.000 a <1 / 1.000); muito raro (<1 / 10.000).
Tabela 1: Reações adversas de acordo com a experiência pós-comercialização
Reação adversa Frequência
Infecções e infestações
Fasciite necrosante (infecção do tecido subcutâneo)1,2 Raro
Distúrbios do sistema nervoso
Encefalopatia hipertensiva (aumento da pressão intracraniana)2,3 Muito raro
Síndrome da encefalopatia posterior reversível (alteração cerebral com dor Raro
de cabeça)2
Distúrbios vasculares
Microangiopatia trombótica (alteração dos vasos sanguíneos) renal, Desconhecido
manifestada clinicamente como proteinúria2,3
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino
Perfuração do septo nasal Desconhecido
Hipertensão pulmonar Desconhecido
Disfonia (alteração da voz) Comum
Distúrbios gastrintestinais
Úlcera gastrointestinal Desconhecido
Distúrbios hepatobiliares
Perfuração da vesícula biliar Desconhecido
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Osteonecrose (destruição do tecido ósseo) da mandíbula4 Desconhecido
Osteonecrose (destruição do tecido ósseo) em regiões diferentes da Desconhecido
Mandíbula5,6
Distúrbios congênitos, familiares e genéticos
Anormalidades fetais7 Desconhecido
1Geralmente secundária a complicações na cicatrização de feridas, perfuração gastrointestinal
ou formação de fístula.
2Ver item “O que devo saber antes de usar este medicamento?”.
3Ver item “Quais os males que este medicamento pode me causar?”.
4Casos de osteonecrose da mandíbula foram observados em pacientes tratados com Avastin®,
principalmente em associação com o uso prévio ou concomitante de bisfosfonatos.
5Casos observados em pacientes pediátricos tratados com Avastin®.
6A osteonecrose observada na população pediátrica em ensaios clínicos não pertencentes à empresa
foi identificada através da vigilância pós-comercialização e, por conseguinte, foi adicionada ao item
de experiência pós-comercialização, uma vez que nem o grau CTC nem a taxa de notificação
estavam disponíveis nos dados publicados.
7Foram observados casos em mulheres tratadas apenas com bevacizumabe ou em combinação
com fármacos quimioterápicos embriotóxicos.
Descrição de reações adversas medicamentosas selecionadas da experiência pós-
comercialização
Distúrbios oculares (relatadas pelo uso intraocular não aprovado)
Endoftalmite infecciosa (frequência desconhecida; alguns casos levando à cegueira permanente; um
caso relatou extensão extraocular da infecção resultando em meningoencefalite); Inflamação
intraocular (alguns casos levando à cegueira permanente; incluindo um tipo de inflamação
ocular grave que leva à cegueira após a combinação de um produto de quimioterapia anticâncer
para administração intravenosa), como endoftalmite estéril, uveíte e vitritis; Descolamento da retina
(frequência desconhecida); Rasgo epitelial do pigmento da retina (frequência desconhecida);
Pressão intraocular aumentada (frequência desconhecida); Hemorragia intraocular tal como
hemorragia vítrea ou hemorragia retiniana (frequência desconhecida); Hemorragia conjuntival
(frequência desconhecida).
A análise combinada de dados observacionais do uso intraocular não aprovado de
bevacizumabe (Avastin®) comparado ao uso de terapias aprovadas em pacientes com degeneração
macular exudativa relacionada à idade demonstrou aumento do risco aumentado de inflamação
intraocular para bevacizumabe (Avastin®) assim como um risco aumentado para cirurgia de
catarata.
Após a utilização de métodos variáveis e não validados de preparo, armazenamento e manuseio de
bevacizumabe (Avastin®), levaram a eventos adversos oculares graves em pacientes, incluindo
endoftalmite infecciosa e outras condições inflamatórias oculares, algumas levando á cegueira.
Eventos Sistêmicos (relatados a partir de uso intraocular não aprovado)
Um estudo observacional que comparou o uso intraocular não aprovado de bevacizumabe
(Avastin®) ao uso de terapias aprovadas em pacientes com degeneração macular exudativa
relacionada à idade demonstrou aumento do risco de derrame hemorrágico para bevacizumabe
(Avastin®) assim como aumento do risco de mortalidade global. Um segundo estudo
observacional detectou resultados semelhantes para todos os casos de mortalidade. Em um estudo
clínico controlado, randomizado, comparando o uso não aprovado de bevacizumabe (Avastin®) em
pacientes com degeneração macular exudativa com tratamentos aprovados foi reportado aumento
do risco de eventos adversos sistêmicos sérios com bevacizumabe (Avastin®), maioria dos quais
resultou em hospitalização.
Estudos de segurança realizados com Simbeva®
A segurança e a toxicidade de Simbeva® foram estudadas nos 3 estudos de desenvolvimento
da medicação. Os estudos de comparabilidade entre Simbeva® e o medicamento comparador
(Avastin®) foram MYL-1402O-1002, MYL-1402O-3001 e BM100-CC-03-I-01. Com base no
perfil de segurança conhecido do bevacizumabe, os eventos adversos de interesse foram
pesquisados em relação a várias consultas padronizadas MedDRA (SMQs) e foram analisadas
para caracterizar e comparar completamente o perfil de segurança dos biossimilares propostos
(MYL-1402O) e Avastin®.
As reações adversas de interesse observadas no estudo multicêntrico (MYL-1402O-3001), por
SMQ e PTs, relatadas em ≥ 2 pacientes por PT, de acordo com as análises da Semana 42 são
fornecidas na Tabela 03. A reações de grau ≥3 de interesse do SMQ, na população de segurança na
Semana 42 foram resumidas na Tabela 04.
Considerando os dados de segurança disponíveis do produto de referência Avastin®, não há
diferença significativa nas toxicidades esperadas para cada condição de utilização e população
de pacientes. Os resultados dos dados de caracterização físico-química, estrutural e
biológica, os estudos pré-clínicos e clínicos comparativos indicam similaridade entre
bevacizumabe e Avastin®.
Referências bibliográficas:
1. StudyMYL-1402O-1002- a pivotal Phase 1 PK comparability, safety, immunogenicity
study in healthy subjects.
2. Study MYL-1402O-3001- apivotal confirmatory efficacy, PopPK, safety and
immunogenicity study in nsNSCLC patients.
3. StudyBM100-CC-03-I-01- a supportive PK, comparative efficacy, safety and
immunogenicity study in mCRCpatients.
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país
e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que
indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou
desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.
9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A
INDICADA DESTE MEDICAMENTO?
É pouco provável que você receba dose excessiva de Simbeva®. Se isso acontecer, os
principais sintomas corresponderão às reações indesejáveis descritas para o medicamento,
que serão reconhecidos por seu médico, que saberá como tratá-los.
A dose mais elevada testada em seres humanos (20 mg/kg de peso corporal, a cada duas
semanas, por via intravenosa) foi associada com enxaqueca intensa em vários pacientes.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro
médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722
6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
Registro no 1.0370.0790
Farm. Resp.: Andreia Cavalcante Silva
CRF-GO no 2.659
Produzido por:
BIOCON BIOLOGICS LIMITED
Bengaluru – Índia.
Importado e Registrado por:
LABORATÓRIO TEUTO
BRASILEIRO S/A.
CNPJ – 17.159.229/0001 -76
VP 7-D Módulo 11 Qd. 13 – DAIA
CEP 75132-140 – Anápolis – GO
USO RESTRITO A ESTABELECIMENTOS DE SAÚDE
VENDA SOB PRESCRIÇÃO
HISTÓRICO DE ALTERAÇÕES DE BULA