divalproato de sódio
Zydus Nikkho Farmacêutica Ltda.
Comprimidos revestidos
250 e 500mg
divalproato de sódio
I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
divalproato de sódio
Medicamento Genérico Lei n° 9.787, de 1999
APRESENTAÇÕES
Comprimido revestido de:
250 mg: embalagem com 20 comprimidos revestidos.
500 mg: embalagem com 20 comprimidos revestidos.
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS
COMPOSIÇÃO
divalproato de sódio 250 mg comprimido revestido contém:
divalproato de sódio ........................................................................................................ ...........268,993 mg
(equivalente a 250 mg de ácido valpróico)
Excipientes: amido, amidoglicolato de sódio, povidona, dióxido de silício, celulose microcristalina,
estearato de magnésio, copolímero de ácido metacrílico e metacrilato de etila, ácido cítrico, talco, corante
opadry (hipromelose e macrogol).
divalproato de sódio 500 mg comprimido revestido contém:
divalproato de sódio ........................................................................................................ ...........537,985 mg
(equivalente a 500 mg de ácido valpróico)
Excipientes: amido, amidoglicolato de sódio, povidona, dióxido de silício, celulose microcristalina,
estearato de magnésio, copolímero de ácido metacrílico e metacrilato de etila, ácido cítrico, talco e
corante opadry (hipromelose e macrogol).
II - INFORMAÇÕES AO PACIENTE
1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
Mania: O divalproato de sódio é indicado para o tratamento de episódios de mania agudos ou mistos
associados ao Transtorno Afetivo Bipolar (TAB), com ou sem características psicóticas, em pacientes adultos.
Os sintomas típicos de um episódio de mania (período no qual o paciente pode apresentar humor
anormalmente e persistentemente elevado, expansivo ou irritável) incluem: agitação, diminuição da
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necessidade de sono, pensamentos acelerados, aceleração do ritmo da fala, hiperatividade motora, fuga de
ideias, grandiosidade, prejuízo da crítica, agressividade e possível hostilidade.
Epilepsia: O divalproato de sódio é indicado isoladamente ou em combinação a outros medicamentos,
no tratamento de pacientes adultos e crianças acima de 10 anos com crises parciais complexas, que
ocorrem tanto de forma isolada ou em associação com outros tipos de crises. Também é indicado
isoladamente ou em combinação a outros medicamentos no tratamento de quadros de ausência simples e
complexa em pacientes adultos e crianças acima de 10 anos, e, como terapia adjuvante em adultos e crianças
acima de 10 anos com crises de múltiplos tipos, que inclui crises de ausência.
Prevenção da Enxaqueca: O divalproato de sódio é indicado para a prevenção da enxaqueca em pacientes
adultos. Não há evidências de que seja útil no tratamento agudo de enxaquecas.
2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
O divalproato de sódio é a substância ativa de divalproato de sódio. O divalproato de sódio é dissociado
em íon valproato no trato gastrointestinal.
O tratamento com divalproato de sódio, em alguns casos, pode produzir sinais de melhora já nos
primeiros dias de tratamento; em outros casos, é necessário um tempo maior para se alcançar os efeitos
benéficos. Seu médico dará a orientação no seu caso.
3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
divalproato de sódio é contraindicado para menores de 10 anos de idade.
divalproato de sódio é contraindicado para uso por pacientes com:
• Conhecida hipersensibilidade ao divalproato de sódio ou demais componentes da fórmula;
• Doença ou disfunção no fígado significativas;
• Conhecida Síndrome de Alpers-Huttenlocher e crianças com menos de 2 anos com suspeita de possuir a
Síndrome;
• Distúrbio do ciclo da ureia (DCU) - desordem genética rara que pode resultar em acúmulo de amônia no
sangue;
• Porfiria – distúrbio genético raro que afeta parte da hemoglobina do sangue.
• Deficiência de carnitina primária sistêmica conhecida com hipocarnitinemia não corrigida.
Divalproato de sódio é contraindicado na prevenção da enxaqueca em mulheres grávidas e mulheres
em idade fértil que não utilizam métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento.
Quando este medicamento é utilizado para prevenção da enxaqueca, o risco de utilização em mulheres
grávidas supera claramente qualquer possível benefício da droga.
Categoria de risco: X
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Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante
o tratamento.
A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com divalproato de sódio.
4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Gerais: recomenda-se fazer contagem de plaquetas e realização de testes de coagulação antes de iniciar o
tratamento, periodicamente e depois, pois pode haver alteração nas plaquetas e coagulação sanguínea. O
aparecimento de hemorragia, manchas roxas ou desordem na capacidade natural de coagulação do paciente
são indicativos para a redução da dose ou interrupção da terapia.
O divalproato de sódio pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente.
Hepatotoxicidade (toxicidade no fígado) / Disfunção hepática: houve casos fatais de insuficiência do
fígado em pacientes recebendo ácido valproico, usualmente durante os primeiros seis meses de tratamento.
Deve-se ter muito cuidado quando o medicamento for administrado em pacientes com história anterior de
doença no fígado. Toxicidade no fígado grave ou fatal pode ser precedida por sintomas não específicos, como
mal-estar, fraqueza, estado de apatia, inchaço facial, falta de apetite e vômito. Pacientes em uso de múltiplos
anticonvulsivantes, crianças, pacientes com doenças metabólicas congênitas incluindo distúrbio
mitocondriais, como deficiência de carnitina, distúrbios do ciclo da ureia, mutações no gene POLG (ver item
4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?), com doença convulsiva grave
associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica podem ter um risco particular de
desenvolver toxicidade no fígado. A experiência em epilepsia tem indicado que a incidência de
hepatotoxicidade fatal diminui consideravelmente, de forma progressiva, em pacientes mais velhos. O
medicamento deve ser descontinuado imediatamente na presença de disfunção do fígado significativa,
suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção do fígado progrediu apesar da descontinuação do
medicamento. Na presença destes sintomas, o médico deve ser imediatamente procurado.
Este medicamento pode causar danos ao fígado. Por isso, seu uso requer acompanhamento médico
estrito e exames laboratoriais periódicos para controle.
Pancreatite (inflamação no pâncreas): pacientes e responsáveis devem estar cientes que dor abdominal,
enjoo, vômito e/ou falta de apetite, podem ser sintomas de pancreatite. Na presença destes sintomas,
deve-se procurar o médico imediatamente, pois casos de pancreatite envolvendo risco à vida foram relatados
tanto em crianças como em adultos que receberam divalproato de sódio. Alguns casos ocorreram logo após o
início do uso, e outros após vários anos de uso. Houve casos nos quais a pancreatite recorreu após nova
tentativa com divalproato de sódio.
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Pacientes com suspeita ou conhecida doença mitocondrial: insuficiência hepática aguda induzida por
valproato e mortes relacionadas à doença hepática têm sido reportadas em pacientes com síndrome
neurometabólica hereditária causada por mutação no gene da DNA polimerase γ (POLG, ou seja, Síndrome
de Alpers-Huttenlocher) em uma taxa maior do que aqueles sem esta síndrome. Deve-se suspeitar de
desordens relacionadas à POLG em pacientes com histórico familiar ou sintomas sugestivos de uma desordem
relacionada à POLG, incluindo, mas não limitado a encefalopatia inexplicável, epilepsia refratária (focal,
mioclônica), estado de mal epilético na apresentação, atrasos no desenvolvimento, regressão psicomotora,
neuropatia sensomotora axonal, miopatia, ataxia cerebelar, oftalmoplegia, ou migrânea complicada com aura
occipital. O teste para mutação de POLG deve ser realizado de acordo com a prática clínica atual para
avaliação diagnóstica dessa desordem.
Em pacientes maiores de 2 anos com suspeita clínica de desordem mitocondrial hereditária o divalproato de
sódio deve ser usado apenas após tentativa e falha de outro anticonvulsivante. Este grupo mais velho de
pacientes deve ser monitorado durante o tratamento com divalproato de sódio para desenvolvimento de lesão
hepática aguda com avaliação clínica regular e monitoramento dos testes de função hepática.
Comportamento e ideação suicida: pacientes tratados com divalproato de sódio devem ser monitorados para
emergências ou piora da depressão, pensamentos sobre automutilação, comportamento ou pensamentos
suicidas e/ou qualquer mudança incomum de humor ou comportamento. Ideação suicida pode ser uma
manifestação de transtornos psiquiátricos preexistentes e pode persistir até que ocorra remissão significante
dos sintomas. Existem relatos de aumento no risco de pensamentos e comportamentos suicidas nestes
pacientes. Este risco foi observado logo uma semana após o início do tratamento medicamentoso com os
antiepiléticos e persistiu durante todo o período em que o tratamento foi avaliado. A supervisão de pacientes
de alto risco deve acontecer durante a terapia medicamentosa inicial.
Comportamentos suspeitos devem ser informados imediatamente aos profissionais de saúde.
Interação com antibióticos carbapenêmicos: o uso concomitante de divalproato de sódio com antibióticos
carbapenêmicos não é recomendado.
Trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas): a trombocitopenia pode estar relacionada à dose.
O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá ser considerado pelo seu médico
contra a possibilidade de maior incidência de eventos adversos.
Uso em pacientes do sexo masculino com potencial reprodutivo: um estudo observacional retrospectivo
sugere um risco aumentado de transtornos do neurodesenvolvimento em crianças nascidas de homens
tratados com valproato nos três meses anteriores à concepção em comparação com risco naquele nascidos de
homens tratados com lamotrigina ou levetiracetam (ver seção de Gravidez).
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Hiperamonemia (excesso de amônia no organismo): foi relatado o excesso de amônia em associação com a
terapia com divalproato de sódio e pode estar presente mesmo com testes de função do fígado normais.
Pacientes que desenvolverem sinais ou sintomas de alteração das funções do cérebro por aumento de amônia
no sangue inexplicável, estado de apatia, vômito e mudanças no status mental durante o tratamento com
divalproato de sódio devem ser tratados imediatamente, e o nível de amônia deve ser mensurado.
Hiperamonemia também deve ser considerada em pacientes que apresentam hipotermia (queda de
temperatura do corpo abaixo do normal). Se a amônia estiver elevada, o tratamento deve ser descontinuado.
Elevações de amônia sem sintomas são mais comuns, e quando presentes, requerem monitoramento intensivo
dos níveis de amônia no plasma pelo médico. Se a elevação persistir, a descontinuação do tratamento deve ser
considerada.
Distúrbios do ciclo da ureia (DCU): foi relatada encefalopatia hiperamonêmica (alteração das funções
do cérebro por aumento de amônia no sangue), algumas vezes fatal, após o início do tratamento com
divalproato de sódio em pacientes com distúrbios do ciclo da ureia.
Pacientes com risco de hipocarnitinemia (deficiência de carnitina):
A administração de divalproato de sódio pode desencadear a ocorrência ou agravamento de hipocarnitinemia
que pode resultar em hiperamonemia (que pode levar a encefalopatia hiperamonêmica). Outros sintomas como
toxicidade hepática, hipoglicemia hipocetótica, miopatia incluindo cardiomiopatia, rabdomiólise e síndrome de
Fanconi foram observados, principalmente em pacientes com fatores de risco para hipocarnitinemia ou
hipocarnitinemia pré-existente.
Pacientes com risco aumentado de hipocarnitinemia quando tratados com divalproato incluem pacientes com
distúrbios metabólicos, como distúrbios mitocondriais relacionados à carnitina, deficiência na ingestão
nutricional de carnitina, pacientes com menos de 10 anos de idade, uso concomitante de medicamentos
conjugados com pivalato ou de outros antiepilépticos.
O médico deve ser informado sobre quaisquer sinais de hiperamonemia, como ataxia, alteração da consciência,
vômitos, para investigação adicional. A suplementação de carnitina deve ser considerada quando forem
observados sintomas de hipocarnitinemia
Hipotermia (queda da temperatura central do corpo para menos de 35ºC): tem sido relatada associada à
terapia com divalproato de sódio, em conjunto e na ausência de hiperamonemia. Esta reação adversa também
pode ocorrer em pacientes utilizando topiramato e valproato em conjunto, após o início do tratamento com
topiramato ou após o aumento da dose diária de topiramato. Deve ser considerada a interrupção do tratamento
em pacientes que desenvolverem hipotermia, a qual pode se manifestar por uma variedade de anormalidades
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clínicas incluindo letargia (estado de apatia), confusão, coma e alterações significativas em outros sistemas
importantes como o cardiovascular e o respiratório.
Atrofia Cerebral/Cerebelar: houve relatos pós-comercialização de atrofia (reversível e irreversível) do
cérebro e do cerebelo, temporariamente associadas ao uso de produtos que se dissociam em íon valproato.
Em alguns casos, a recuperação foi acompanhada por sequelas permanentes. Observou-se prejuízo
psicomotor e atraso no desenvolvimento, entre outros problemas neurológicos, em crianças com atrofia
cerebral decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente intrauterino. As funções motoras e
cognitivas dos pacientes devem ser monitoradas rotineiramente e o medicamento deve ser descontinuado
nos casos de suspeita ou de aparecimento de sinais de atrofia cerebral.
Reações adversas cutâneas graves e Angioedema
Reações adversas cutâneas graves (SCARs), também conhecida como síndrome de Stevens Johnson (SJS),
necrólise epidérmica tóxica (NET) e reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS),
eritema multiforme e angioedema, foram relatadas em associação com o tratamento com valproato. Os
pacientes devem ser informados sobre os sinais e sintomas de manifestações cutâneas graves e monitorados
de perto. Caso sejam observados sinais de SCAR ou angioedema, é necessária uma avaliação imediata e o
tratamento deve ser interrompido se o diagnóstico de SCAR ou angioedema for confirmado.
Agravamento das convulsões: assim como outras drogas antiepiléticas, alguns pacientes ao invés de
apresentar uma melhora no quadro convulsivo, podem apresentar uma piora reversível da frequência e
severidade do quadro convulsivo (incluindo o estado epilético) ou também o aparecimento de novos
tipos de convulsões com valproato. Em caso de agravamento das convulsões, aconselha-se consultar o seu
médico imediatamente.
Aumento do risco de câncer: não é conhecido até o momento.
Aumento do risco de mutações: houve algumas evidências de que a frequência de aberrações
cromossômicas poderia estar associada com epilepsia.
Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento: efeitos teratogênicos (malformações de múltiplos sistemas
orgânicos) foram demonstrados em camundongos, ratos e coelhos. Em camundongos, ratos e coelhos, a
exposição in utero ao divalproato de sódio induziu a uma diminuição no peso fetal dose dependente, restrição
do crescimento intrauterino e redução no comprimento da cabeça e nádega em comparação com animais não
expostos. Na literatura publicada, anormalidades comportamentais foram relatadas em descendentes de
primeira geração de camundongos e ratos após exposição in utero a doses/exposições clinicamente relevantes
de divalproato de sódio. Em camundongos, mudanças comportamentais também foram observadas na 2ª e 3ª
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gerações, embora menos pronunciadas na 3ª geração, após uma exposição aguda in utero da primeira geração.
A relevância dessas descobertas para humanos é desconhecida.
Fertilidade: administração de divalproato de sódio pode afetar a fertilidade em homens. Nos poucos casos
em que o divalproato de sódio foi trocado / descontinuado ou a dose diária reduzida, a diminuição em
potencial de fertilidade masculina foi relatada como reversível na maioria, mas não em todos os casos, e
concepções bem-sucedidas também foram observadas.
Amenorreia (ausência de menstruação), ovários policísticos e níveis de testosterona elevados foram
relatados em mulheres.
Resíduos de medicamento nas fezes: foram raramente relatados. É recomendado que a concentração
sanguínea de valproato seja checada em pacientes que apresentam resíduos do medicamento nas fezes.
Cuidados e advertências para populações especiais
Uso em idosos: uma alta porcentagem de pacientes acima de 65 anos relatou ferimentos
acidentais, infecção, dor, sonolência e tremor. Não está claro se esses eventos indicam riscos adicionais
ou se resultam de doenças preexistentes e uso de medicamentos concomitantes por estes pacientes.
Em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais lentamente, com monitorização regular do
consumo de líquidos e alimentos, desidratação, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose
ou descontinuação do medicamento devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de
líquidos ou alimentos e em pacientes com sonolência excessiva.
Uso em crianças: a segurança e a eficácia do divalproato de sódio para o tratamento de mania aguda não
foram estudadas em indivíduos abaixo de 18 anos, bem como também não foram avaliadas para a profilaxia
da enxaqueca em indivíduos abaixo de 16 anos. Crianças com idade inferior a dois anos têm um aumento de
risco considerável de desenvolvimento de toxicidade no fígado fatal e esse risco diminui progressivamente em
pacientes mais velhos. Em pacientes com mais de dois anos de idade que são clinicamente suspeitos de terem
uma doença mitocondrial hereditária, divalproato de sódio só deve ser usado após a falha de outros
anticonvulsivantes.
Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em idade fértil e gestantes: o divalproato de sódio
tem um alto potencial de induzir doenças congênitas e crianças expostas ao produto durante a gravidez têm
um alto risco de malformações congênitas e distúrbios no desenvolvimento do sistema nervoso.
Verificou-se que o valproato atravessa a barreira placentária tanto em espécies animais como em humanos.
Seu médico deve assegurar que:
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• as circunstâncias individuais de cada paciente sejam avaliadas em todos os casos, envolvendo a paciente na
discussão para garantir o seu engajamento, discutir as opções terapêuticas e garantir que ela esteja ciente dos
riscos e medidas necessárias para redução dos riscos;
• o potencial de gravidez seja avaliado para todas as pacientes do sexo feminino;
• a paciente tenha entendido e reconhecido os riscos de doenças congênitas e distúrbios no desenvolvimento
do sistema nervoso em crianças expostas ao produto durante a gravidez;
• a paciente tenha entendido a necessidade de se submeter a um exame de gravidez antes do início do
tratamento e durante o tratamento, conforme necessidade;
• a paciente seja aconselhada em relação a utilização de métodos contraceptivos e que a paciente seja capaz de
manter a utilização de métodos contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o tratamento com
divalproato de sódio;
• a paciente tenha entendido a necessidade de visitas regulares (pelo menos anualmente) do tratamento pelo
médico especialista em mania, epilepsia e/ou profilaxia da migrânea;
• a paciente esteja ciente de que deve consultar o médico assim que tiver planos de engravidar para fazer a
transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção e antes de interromper os
métodos contraceptivos;
• a paciente tenha entendido os perigos e as precauções necessárias associadas ao uso de divalproato de sódio
e a necessidade urgente de informar seu médico caso exista possibilidade de estar grávida;
• a paciente tenha recebido um guia do paciente.
Essas condições também devem ser avaliadas para mulheres que não são sexualmente ativas a não ser que o
médico considere que existem razões convincentes que indiquem que não existe risco de gravidez.
Crianças e adolescentes do sexo feminino:
• o médico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis pela paciente compreendam a necessidade de
informá-lo assim que a paciente utilizando divalproato de sódio fique menstruada pela primeira vez
(menarca);
• o médico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis pela paciente que tenha menstruado pela
primeira vez, tenham informações necessárias sobre os riscos de doenças congênitas e distúrbios no
desenvolvimento do sistema nervoso, incluindo a magnitude desses riscos para crianças expostas ao
divalproato de sódio durante a gravidez;
• para essas pacientes, o médico especialista deve reavaliar anualmente a necessidade da terapia com
divalproato de sódio e considerar alternativas para o tratamento. Caso o divalproato de sódio seja o único
tratamento adequado, a necessidade de utilização de métodos contraceptivos eficazes e todas as outras
medidas anteriormente descritas devem ser discutidas com a paciente e os pais/responsáveis. O médico deve
realizar todo esforço necessário para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes que
a paciente esteja sexualmente ativa.
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A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com divalproato de sódio.
Contracepção: mulheres em idade fértil que estejam utilizando divalproato de sódio devem utilizar métodos
contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o tratamento com o produto. Essas pacientes devem
estar providas de informações completas quanto à prevenção da gravidez e devem ser orientadas quanto ao
risco da não utilização de métodos contraceptivos efetivos. Pelo menos 1 método contraceptivo eficaz e único
(como dispositivo ou implante intrauterino) ou 2 métodos complementares de contracepção, incluindo um
método de barreira, deve ser utilizado. Circunstâncias individuais devem ser avaliadas em todos os casos,
envolvendo a paciente na discussão quanto a escolha do método contraceptivo para garantir o seu
engajamento e aderência ao método escolhido. Mesmo que a paciente tenha amenorreia, ela deve seguir todos
os conselhos sobre contracepção eficaz.
Revisão anual do tratamento: deve ser realizada preferencialmente com um médico especialista. O médico
deve revisar o tratamento pelo menos anualmente quando o divalproato de sódio foi a escolha mais adequada
para a paciente. O médico deverá garantir que a paciente tenha entendido e reconhecido os riscos de
malformações congênitas e distúrbios no desenvolvimento neurológico em crianças expostas ao produto em
ambiente intrauterino.
Planejamento da gravidez:
• Para a indicação de Epilepsia, caso a paciente estiver planejando engravidar ou engravide, o médico
especialista deverá reavaliar o tratamento com divalproato de sódio e considerar alternativas terapêuticas. O
médico deve realizar todo esforço necessário para fazer a transição do tratamento para uma alternativa
apropriada antes da concepção e antes de interromper os métodos contraceptivos. Se a transição de tratamento
não for possível, a paciente deverá receber aconselhamento adicional quanto aos riscos do uso de divalproato
para o bebê para suportar a paciente quanto a decisão de fazer um planejamento familiar.
Se, apesar dos riscos conhecidos de divalproato de sódio na gestação e após uma avaliação cuidadosa levando
em consideração tratamentos alternativos, em circunstâncias excepcionais a paciente grávida poderá receber
divalproato de sódio para o tratamento de epilepsia. Nesse caso, recomenda-se que seja prescrita a menor dose
eficaz, dividida em diversas doses menores a serem administradas durante o dia. É preferível a escolha da
formulação de liberação prolongada para se evitar altos picos de concentração plasmática.
• Para as indicações de Mania e Profilaxia da migrânea, se a paciente estiver planejando engravidar, o médico
especialista deverá ser consultado e o tratamento com divalproato de sódio deverá ser descontinuado e, se
necessário, deverá ser feita uma a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção
e antes de interromper os métodos contraceptivos.
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Caso a paciente engravide, ela deve informar ao seu médico imediatamente para que o tratamento seja
reavaliado e outras opções sejam consideradas. Durante a gestação, crises tônico-clônicas maternais e estado
epilético com hipóxia podem acarretar em risco de morte para a mãe e para o bebê.
Todas as pacientes expostas ao divalproato de sódio durante a gestação devem realizar um monitoramento
pré-natal especializado para detectar possíveis ocorrências de defeitos no tubo neural ou outras malformações.
As evidências disponíveis não indicam que a suplementação com folato antes da gestação possa prevenir o
risco de defeitos no tubo neural, que podem ocorrer em qualquer gestação.
O farmacêutico deve garantir que a paciente seja aconselhada a não descontinuar o tratamento com
divalproato de sódio e consultar o médico imediatamente caso esteja planejando engravidar ou engravide.
Para tratamento de Mania e Epilepsia:
Categoria de risco: D
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe
imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Risco para filhos de pais tratados com divalproato de sódio: um estudo observacional retrospectivo com
registros médicos eletrônicos em 3 países nórdicos europeus sugere um risco aumentado de transtornos de
neurodesenvolvimento em crianças (de 0 a 11 anos de idade), nascidas de homens tratados com valproato nos
3 meses anteriores à concepção em comparação com o risco naqueles nascidos de homens tratados com
lamotrigina ou levetiracetam.
Más formações congênitas decorrentes da exposição no útero: filhos de mulheres com epilepsia expostas a
monoterapia com divalproato de sódio durante a gravidez apresentaram mais más formações congênitas. Esse
risco é maior do que na população em geral (2-3%). Os tipos mais comuns de má formação incluem defeitos
do tubo neural, dismorfismo facial, fissura de lábio e palato, crânio-ostenose, problemas cardíacos, defeitos
dos rins, vias urinárias e genitálias, defeitos nos membros e múltiplas anomalias envolvendo vários sistemas
do corpo. A exposição no útero ao divalproato de sódio pode resultar em má formação ocular que foram
reportados juntamente com outras más formações congênitas.
Essa má formação ocular pode afetar a visão.
A exposição no útero ao divalproato de sódio também pode resultar em deficiência/perda auditiva devido a
malformações da orelha e/ou nariz (efeito secundário) e/ou devido à toxicidade direta na função auditiva. Os
casos descrevem surdez unilateral e bilateral ou deficiência auditiva. Monitoramento de sinais e sintomas de
ototoxicidade é recomendado.
Transtornos de desenvolvimento decorrentes da exposição no útero: a exposição ao divalproato de sódio
durante a gestação pode causar efeitos adversos no desenvolvimento mental e físico para a criança exposta. O
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exato período gestacional predisposto a esses riscos é incerto e a possibilidade do risco durante toda a
gestação não pode ser excluída. Existem dados limitados sobre uso prolongado. Os dados disponíveis
demonstram que crianças expostas ao divalproato de sódio durante a gestação têm um maior risco de
apresentar transtornos relacionados ao autismo em comparação com a população geral. Os dados disponíveis
sugerem que crianças expostas ao valproato durante a gestação apresentam risco aumentado de desenvolver
transtornos de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) comparado com a população em geral.
Risco em neonatos:
- Casos de síndrome hemorrágica foram relatados muito raramente em recém-nascidos de mães que utilizaram
divalproato de sódio durante a gravidez. Essa síndrome hemorrágica está relacionada com Trombocitopenia
(diminuição do número de plaquetas do sangue), hipofibrinogenemia (diminuição do fibrinogênio do sangue)
e/ou a alteração dos fatores de coagulação. A afibrinogenemia (caso em que o sangue não coagula
normalmente) também foi relatada e pode ser fatal. Porém, essa síndrome deve ser distinguida da diminuição
dos fatores de vitamina K induzido pelo fenobarbital e os indutores enzimáticos. A contagem plaquetária,
testes e fatores de coagulação devem ser investigados em neonatos.
- Casos de hipoglicemia (baixos níveis de açúcar no sangue) foram relatados em recém-nascidos de mães que
utilizaram divalproato de sódio durante o terceiro trimestre da gravidez.
- Casos de hipotireoidismo foram relatados em recém-nascidos de mães q ue utilizaram divalproato de sódio
durante a gravidez.
- Síndrome de abstinência (por exemplo, irritabilidade, hiperexcitação, agitação, hipercinesia, transtornos
de tonicidade, tremor, convulsões e transtornos alimentares) pode ocorrer em recém-nascidos de mães que
utilizaram valproato no último trimestre da gravidez.
Lactação: o divalproato de sódio é excretado no leite humano com uma concentração que varia entre 1% a
10% dos níveis sanguíneos maternos. Transtornos hematológicos foram notados em neonatos/crianças
lactentes de mães tratadas com valproato. A decisão quanto a descontinuação da amamentação ou da terapia
com o medicamento deve ser feita levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o
benefício da terapia para a paciente.
O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu
médico ou cirurgião-dentista. Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano.
Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: uma vez que o divalproato de sódio pode produzir
alterações do sistema nervoso central, especialmente quando combinado com outras substâncias com efeito
semelhante, por exemplo: álcool, os pacientes não devem realizar tarefas de risco, como dirigir veículos ou
operar máquinas perigosas, até que se tenha certeza de que não fiquem sonolentos com o uso deste
medicamento.
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Você não deve dirigir veículos ou operar máquinas durante todo o tratamento, pois sua habilidade e
capacidade de reação podem estar prejudicadas.
O uso deste medicamento pode causar tontura, desmaios ou perda da consciência, expondo o paciente a
quedas ou acidentes.
A doação de sangue é contraindicada durante o tratamento com divalproato de sódio e até 2 semanas
após o seu término, devido ao dano que ele pode causar à pessoa que receber o sangue.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Medicamentos que administrados junto ao valproato podem alterar sua depuração:
Ritonavir, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ou primidona): aumentam a depuração do valproato.
Antidepressivos: pouco efeito na depuração do valproato.
Medicamentos com importante potencial de interação quando usados junto ao valproato, levando a
alterações das concentrações do valproato no sangue:
Ácido acetilsalicílico: a concentração de valproato no sangue pode aumentar.
Antibióticos carbapenêmicos (ex: ertapenem, imipenem e meropenem): pode levar a redução significante
de valproato no sangue.
Colestiramina: pode levar a uma diminuição nos níveis de valproato no sangue.
Contraceptivos hormonais contendo estrogênio: pode haver diminuição de valproato no sangue e aumento das
crises epiléticas.
Felbamato: pode levar ao aumento de valproato no sangue.
Dipirona: a dipirona pode diminuir os níveis séricos de valproato quando coadministrado, o que pode resultar
na eficácia clínica do valproato potencialmente diminuída. Os prescritores devem monitorar a resposta clínica
(controle da convulsão ou controle do humor) e considerar o monitoramento dos níveis séricos de valproato
conforme apropriado.
Metotrexato: Alguns relatos de casos descrevem uma diminuição significativa dos níveis séricos de
valproato após a administração de metotrexato, com ocorrência de convulsões. Os prescritores devem
monitorar a resposta clínica (controle de convulsões ou controle do humor) e considerar o monitoramento dos
níveis séricos de valproato conforme apropriado.
Inibidores da protease (ex: lopinavir, ritonavir e outros): podem diminuir os níveis de valproato no
sangue.
Rifampicina: pode levar ao aumento de valproato no sangue. Medicamentos conjugados com pivalato: A
administração concomitante de medicamentos conjugados com pivalato e valproato que diminuem os níveis
de carnitina (como cefditoreno pivoxil, adefovir dipivoxil, pivmecillinam e pivampicilina) podem
desencadear a ocorrência de hipocarnitinemia (ver item 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE
MEDICAMENTO?). Administração concomitante destes medicamentos com valproato não é recomendada.
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Pacientes nos quais a coadministração não pode ser evitada devem ser cuidadosamente monitorados quanto a
sinais e sintomas de hipocarnitinemia.
Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem relevância:
antiácidos, cimetidina, ranitidina, clorpromazina, haloperidol, paracetamol, clozapina, lítio,
lorazepam, olanzapina, rufinamida.
Medicamentos com outras interações:
Amitriptilina/nortriptilina: o uso concomitante de divalproato de sódio e amitriptilina raramente foi
associado com toxicidade. Considerar a diminuição da dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de
valproato.
Carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E): níveis sanguíneos de CBZ diminuíram
17% enquanto que os de CBZ-E aumentaram em torno de 45% na administração em conjunto de divalproato
de sódio e da CBZ em pacientes epiléticos.
Clonazepam: o uso concomitante de divalproato de sódio e de clonazepam pode levar a estado de ausência
em pacientes com história desse tipo de crises convulsivas.
Diazepam: A administração conjunta de divalproato de sódio aumentou a fração livre de diazepam.
Etossuximida: o divalproato de sódio inibe o metabolismo de etossuximida.
Lamotrigina: sua dose deverá ser reduzida quando administrada em conjunto com divalproato de sódio.
Fenobarbital: o divalproato de sódio inibe o metabolismo do fenobarbital. Todos os pacientes recebendo
tratamento concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade
neurológica.
Fenitoína: Há relatos de desencadeamento de crises com a combinação de divalproato de sódio e fenitoína
em pacientes com epilepsia. Se necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação
clínica.
Primidona: é metabolizada em barbiturato e, portanto, pode também estar envolvida em interação
semelhante à do divalproato de sódio com fenobarbital.
Propofol: pode ocorrer interação significante entre divalproato de sódio e propofol, levando a aumento no
nível sanguíneo de propofol. Portanto, quando administrado em conjunto com divalproato de sódio, a dose de
propofol deve ser reduzida.
Nimodipino: tratamento em conjunto com ácido valproico pode aumentar a concentração sanguínea de
nimodipino até 50%.
Tolbutamida: aumento de tolbutamida em pacientes tratados com divalproato de sódio.
Canabidiol: Interação medicamentosa entre valproato e canabidiol pode resultar em um risco aumentado de
elevação das transaminases (enzimas do fígado). O monitoramento hepático adequado deve ser realizado
quando o valproato é usado com canabidiol e redução de dose ou descontinuação devem ser considerados em
caso de anomalias significativas dos parâmetros hepáticos.
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divalproato de sódio – Bula paciente - versão 12
Topiramato e/ou acetazolamida: administração em conjunto com divalproato de sódio foi associada a
hiperamonemia (excesso de amônia no organismo), e/ou encefalopatia (alterações das funções do cérebro),
além de hipotermia (queda na temperatura do corpo abaixo do normal). Os sintomas de encefalopatia por
hiperamonemia incluem frequentemente alterações agudas no nível de consciência e/ou na função cognitiva
ou vômito. Pessoas com atividade mitocondrial alterada do fígado podem requerer maior atenção.
Varfarina: o divalproato de sódio aumentou a fração de varfarina no sangue.
Zidovudina: em alguns pacientes soropositivos para HIV, a depuração da zidovudina diminuiu após a
administração de divalproato de sódio.
Quetiapina: em conjunto com divalproato de sódio pode aumentar o risco de neutropenia (redução no
número de neutrófilos no sangue) ou leucopenia (redução no número de leucócitos no sangue).
Exame laboratorial: o valproato é eliminado parcialmente pela urina, como metabólito cetônico, o que pode
prejudicar a interpretação dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina.
Irritação gastrointestinal: administrar o medicamento juntamente com a alimentação, ou uma elevação
gradual da dose a partir de um baixo nível de dose inicial pode evitar a irritação gastrointestinal.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Este medicamento deve ser mantido em sua embalagem original. Conservar em temperatura ambiente
(15-30ºC).
Se armazenado nas condições indicadas, o medicamento se manterá próprio para consumo pelo prazo de
validade impresso na embalagem externa.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e características organolépticas
Divalproato de sódio 250mg e 500mg apresentam-se como comprimidos com revestimento entérico de cor
branca, com formato arredondado e borda biconvexa chanfrada, com superfície plana de ambos os lados.
Os comprimidos devem ser isentos de defeitos físicos.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o
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divalproato de sódio – Bula paciente - versão 12
farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Os comprimidos de divalproato de sódio são para uso oral e devem ser ingeridos inteiros. Os comprimidos
não devem ser mastigados nem triturados.
Crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil: a terapia com divalproato de sódio
deve ser iniciada e supervisionada por um médico especialista. O tratamento com divalproato de sódio
somente deve ser iniciado em crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil se outros
tratamentos alternativos forem ineficazes ou não tolerados pelas pacientes. O divalproato de sódio deve ser
prescrito e dispensado em conformidade com as medidas de prevenção à gravidez, conforme descrito no item
3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? e 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR
ESTE MEDICAMENTO?. A dose diária deve ser dividida em, pelo menos, 2 doses individuais.
Mania
Dose inicial recomendada: 750 mg/dia administrados em doses divididas. A dose deve ser aumentada
pelo médico o mais rápido possível para se atingir a dose terapêutica desejada.
Dose máxima recomendada: 60 mg/kg/dia.
Não há dados obtidos sistematicamente para dar suporte aos benefícios de divalproato de sódio no
tratamento prolongado (isto é, além de 3 meses).
Divalproato de sódio é contraindicado durante a gravidez.
Divalproato de sódio é contraindicado em mulheres com potencial para engravidar, a menos que as
condições do programa de prevenção da gravidez sejam cumpridas.
Epilepsia
Dose inicial recomendada: 10-15 mg/kg/dia (única exceção nas crises de ausência – 15mg/kg/dia). A dose
pode ser aumentada pelo médico, de 5 a 10 mg/kg/semana até a obtenção da resposta clínica desejada,
administrados em doses diárias divididas (2 a 3 vezes ao dia) para alguns pacientes.
Dose máxima recomendada: 60 mg/kg/dia.
Em caso de uso em conjunto com outros medicamentos antiepiléticos, as dosagens desses podem ser
reduzidas pelo médico em aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser iniciada no
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começo do tratamento com divalproato de sódio ou atrasada por uma a duas semanas em casos em que exista
a preocupação de ocorrência de crises com a redução. A velocidade e duração desta redução do
medicamento antiepilético concomitante pode ser muito variável e os pacientes devem ser monitorados
rigorosamente durante este período com relação a aumento da frequência das convulsões. Seu médico
dará a orientação necessária para o seu tratamento.
Divalproato de sódio é contraindicado durante a gravidez.
Divalproato de sódio é contraindicado em mulheres com potencial para engravidar, a menos que as
condições do programa de prevenção da gravidez sejam cumpridas.
Interrupção do tratamento: Os anticonvulsivantes não devem ser descontinuados abruptamente nos
pacientes para os quais estes fármacos são administrados para prevenir convulsões tipo grande mal, pois
há grande possibilidade de precipitar um estado de mal epilético, com subsequente má oxigenação
cerebral e risco de morte. A interrupção repentina do tratamento com este medicamento cessará o efeito
terapêutico, o que poderá ser prejudicial ao paciente devido às características da doença para a qual este
medicamento está indicado.
Prevenção da enxaqueca
A dose inicial recomendada é de 250 mg duas vezes ao dia (durante uma semana) sendo que alguns pacientes
podem se beneficiar com doses de até 1000 mg uma vez ao dia (após a primeira semana).
A faixa de dose eficaz de divalproato de sódio comprimidos de liberação entérica varia de 500 a
1000mg/dia nestes pacientes.
A terapia com divalproato de sódio deve ser iniciada e supervisionada por um médico especialista na
prevenção da enxaqueca. O tratamento somente deve ser iniciado se outros tratamentos alternativos forem
ineficazes ou não tolerados pelos pacientes e o risco e o benefício devem ser cuidadosamente reconsiderados
nas revisões do tratamento.
Divalproato de sódio é contraindicado durante a gravidez.
Divalproato de sódio é contraindicado em mulheres com potencial para engravidar, a menos que as
condições do programa de prevenção da gravidez sejam cumpridas.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
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Este medicamento não deve ser partido, nem aberto e nem mastigado.
7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Se você esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar. Entretanto, se estiver próximo do horário
de tomar a próxima dose do medicamento, pule a dose esquecida.
Não tome dois comprimidos de uma única vez para compensar a dose esquecida.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.
8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
A classificação da frequência das reações adversas deve seguir os seguintes parâmetros:
Frequência das Reações Adversas Parâmetros
≥ 1/10 (≥ 10%) Muito comum
≥ 1/100 e ≤ 1/10 (≥ 1% e < 10%) Comum (frequente)
≥ 1/1.000 e ≤ 1/100 (> 0,1% e < 1%) Incomum (infrequente)
≥ 1/10.000 e ≤ 1/1.000 (≥ 0,01% e < 0,1%) Rara
< 1/10.000 (< 0,01%) Muito rara
Não pode ser estimada desconhecida
Sistemas Frequência Reação Adversa
Alterações congênitas, Más formações congênitas e distúrbios de desenvolvimento – ver item 4. O que devo saber
hereditárias e genéticas antes de usar este medicamento?
Desconhecida Porfiria aguda
Alterações do sistema Comum Trombocitopenia
sanguíneo e linfático
Incomum Anemia, anemia hipocrômica, leucopenia,
trombocitopenia púrpura.
Desconhecida Agranulocitose, deficiência de anemia folato,
anemia macrocítica, anemia aplástica, falência da
medula óssea, eosinofilia, hipofibrinogenemia,
linfocitose, macrocitose, pancitopenia, inibição da
agregação plaquetária.
Investigações Comum Aumento de peso, perda de peso.
Incomum Aumento da alanina aminotransferase1, aumento do
aspartato aminotransferase, aumento da creatinina
sanguínea, diminuição de folato sanguíneo, aumento
de lactato desidrogenase sanguíneo1, aumento de
ureia sanguínea, aumento do nível de droga,
anormalidade de testes de função do fígado1,
aumento de iodo ligado à proteína, diminuição da
contagem de glóbulos brancos.
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Desconhecida Forma adquirida ou pseudo-anomalia de Pelger-
Huët 13
Aumento de bilirrubina sérica1, diminuição de
carnitina, anormalidade do teste de função da
tireoide.
Alteração do sistema nervoso Muito comum Sonolência, tremor
Comum Amnesia, ataxia, tontura, disgeusia, cefaleia,
nistagmo, parestesia, alteração da fala.
Incomum Afasia, incoordenação motora, disartria, distonia,
encefalopatia2, hipercinesia, hiperreflexia,
hipertonia, hipoestesia, hiporreflexia, convulsão3,
estupor, discinesia tardia, alteração na visão.
Desconhecida Asteríxis, atrofia cerebelar4, atrofia cerebral4,
desordem cognitiva, coma, desordem
extrapiramidal, distúrbio de atenção, deficiência da
memória, parkisonismo, hiperatividade psicomotora,
habilidades psicomotoras prejudicadas, sedação5
Alteração do labirinto e Comum Zumbido no ouvido
ouvido Incomum Surdez6, distúrbio auditivo, hiperacusia, vertigem.
Desconhecida Dor de ouvido
Alteração respiratória, torácica Incomum Tosse, dispneia, disfonia, epistaxe.
e mediastino
Desconhecida Efusão pleural
Alteração gastrointestinal Muito comum Náusea7
Comum Dor abdominal, constipação, diarreia, dispepsia7,
flatulência,
vômitos7.
Incomum Incontinência anal, alteração anorretal, mau hálito,
boca seca, disfagia, eructação, sangramento
gengival, glossite, hematêmese, melena,
pancreatite8, tenesmo retal, hipersecreção salivar.
Desconhecida Distúrbios gengivais, hipertrofia gengivais, aumento
da glândula parótida.
Alteração urinária e renal Incomum Hematúria, urgência em urinar, poliúria,
incontinência urinária.
Desconhecida Enurese, síndrome Fanconi9, falência renal, nefrite
do túbulo-intersticial.
Alteração nos tecidos e pele Comum Alopecia10, equimose, prurido, rash cutâneo.
Incomum Acne, dermatite esfoliativa, pele seca, eczema,
eritema nodoso, hiperidrose, alteração na unha,
petéquias, seborreia.
Desconhecida Vasculite cutânea, síndrome de hipersensibilidade
sistêmica a drogas (Síndrome DRESS ou SHSD),
eritema multiforme, alteração do cabelo, alteração
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do leito ungueal, reação de fotossensibilidade,
síndrome de Stevens-Johnson, necrolise epidérmica
tóxica.
Alteração tecidos conectivos e Incomum Espasmo muscular, convulsão muscular, fraqueza
muscular esquelético
muscular.
Desconhecida Diminuição da densidade óssea, dor óssea,
osteopenia, osteoporose, rabdomiólise, lúpus
eritematoso sistêmico.
Alteração endócrina Desconhecida Hiperandrogenismo11, hipotireoidismo, secreção
inapropriada de hormônio antidiurético.
Alteração do metabolismo e Comum Diminuição do apetite, Aumento do apetite.
nutrição
Incomum Hipercalemia, hipernatremia, hipoglicemia,
hiponatremia, hipoproteinemia.
Desconhecida Deficiência de biotina, dislipidemia,
hiperamonemia, Hipocarnitinemia (ver itens 3.
QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE
MEDICAMENTO? e 4. O QUE DEVO
SABER ANTES DE USAR ESTE
MEDICAMENTO?), resistência à insulina,
obesidade.
Neoplasias benignas, malignas Incomum Hemangioma de pele
e não específicas (incluem
cistos e pólipos) Desconhecido Síndrome mielodisplástica
Desordens vasculares Incomum Hipotensão ortostática, palidez, desordem vascular
periferal, vasodilatação.
Alterações gerais e condições Muito comum Astenia
de administração local
Comum Alteração na marcha, edema periférico.
Incomum Dor no peito, edema facial, pirexia.
Desconhecida Hipotermia
Alteração hepatobiliar Desconhecida Hepatotoxicidade
Alteração na mama e sistema Incomum Amenorreia, dismenorreia, disfunção erétil,
reprodutivo menorragia, alteração menstrual, metrorragia,
hemorragia vaginal.
Desconhecida Aumento das mamas, galactorréia, infertilidade
masculina12, menstruação irregular, ovário
policístico.
Alteração psiquiátrica Comum Sonhos anormais, labilidade emocional, estado de
confusão, depressão, insônia, nervosismo,
pensamento anormal.
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Incomum Agitação, ansiedade, apatia, catatonia, delírio,
humor eufórico, alucinação, hostilidade, transtorno
de personalidade.
Desconhecida Comportamento anormal, agressão, angústia
emocional, transtorno de aprendizagem, transtorno
psicótico.
Alteração cardíaca Incomum Bradicardia, parada cardíaca, insuficiência cardíaca
congestiva, taquicardia.
Alteração nos olhos Comum Ambliopia, diplopia
Incomum Cromatopsia, olho ressecado, distúrbio ocular, dor
nos olhos, desordem da lacrimal, miose, fotofobia,
deficiência visual
Alteração do sistema Desconhecida Reação anafilática, hipersensibilidade.
imunológico
Infecção e infestações Comum Infecção
Incomum Bronquite, furúnculo, gastroenterite, herpes simples,
gripe, rinite, sinusite.
Desconhecida Otite média, pneumonia, infecção do trato urinário
Lesão, intoxicação e Comum Lesão
complicações processuais
1 Pode refletir em uma potencial hepatotoxicidade séria.
2 Encefalopatia com ou sem febre foi identificada pouco tempo após a introdução de monoterapia com
divalproato de sódio sem evidência de disfunção hepática ou altos níveis plasmáticos inapropriados de
valproato. Apesar da recuperação ser efetiva com a descontinuação do medicamento, houve casos fatais em
pacientes com encefalopatia hiperamônica, particularmente em pacientes com distúrbio do ciclo de ureia
subjacente. Encefalopatia na ausência de níveis elevados de amônia também foi observada.
3 Considerar crises graves e verificar item 4. O que devo saber antes de usar este medicamento?
4 Reversíveis e irreversíveis. Atrofia cerebral também foi observada em crianças expostas ao divalproato de
sódio em ambiente uterino que levou a diversas formas de eventos neurológicos, incluindo atrasos de
desenvolvimento e prejuízo psicomotor.
5 Observado que pacientes recebendo somente divalproato de sódio mas ocorreu em sua maioria em pacientes
recebendo terapia combinada. Sedação normalmente diminui após a redução de outros medicamentos
antiepiléticos.
6 Reversíveis ou irreversíveis.
7 Esses efeitos são normalmente transitórios e raramente requerem descontinuação da terapia.
8 Inclui pancreatite aguda, incluindo fatalidades.
9 Observada primariamente em crianças.
10 Reversíveis.
11 Com eventos aumentados de hirsutismo, virilismo, acne, alopecia de padrão masculino, andrógeno.
12 Incluindo azoospermia, análise de sêmen anormal, diminuição da contagem de esperma, morfologia
anormal dos espermatozoides, aspermia e diminuição da motilidade dos espermatozoides.
13Casos isolados de morfologia adquirida de Pelger-Huet.
Reconhecer isso é crucial para a descontinuação dos valproatos, pois a descontinuação é o único tratamento se
for induzida por medicamentos e evita ainda o sobrediagnóstico desnecessário de doenças neoplásicas, como
a síndrome mielodisplásica. Esta anomalia morfológica também pode estar associada a outras citopenias.
14 Casos isolados de anomalia adquirida de Pelger-Huet. Reconhecer isso é crucial para a descontinuação dos
valproatos, pois a descontinuação é o único tratamento se for induzida por medicamentos e evita ainda o
sobrediagnóstico desnecessário de doenças neoplásicas, como a síndrome mielodisplásica. Esta anomalia
morfológica também pode estar associada a outras citopenias
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População pediátrica
O perfil de segurança do valproato na população pediátrica é comparável ao dos adultos, mas alguns efeitos
adversos as reações são mais graves ou observadas principalmente na população pediátrica. Existe um risco
particular de lesão hepática grave em bebês e crianças pequenas, especialmente com idade inferior a três anos.
Crianças pequenas também estão em risco particular de pancreatite. Esses riscos diminuem com o aumento da
idade (consulte a Seção 4).
Transtornos psiquiátricos, como agressão, agitação, perturbação da atenção, comportamento anormal,
hiperatividade psicomotora e distúrbio de aprendizagem são observados principalmente na população
pediátrica.
Informe ao seu médico, cirurgião dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo
uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.
9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA
DESTE MEDICAMENTO?
Não tome doses superiores às recomendadas pelo médico.
Doses de divalproato de sódio acima do recomendado podem resultar em sonolência, bloqueio do
coração, pressão baixa e colapso/choque circulatório e coma profundo. Nesses casos, o paciente deverá
ser encaminhado imediatamente para cuidados médicos.
A presença de teor de sódio nas formulações de divalproato de sódio pode resultar em hipernatremia
quando administradas em doses acima do recomendado.
Em caso de superdosagem de divalproato de sódio resultando em hiperamonemia, a carnitina pode ser
administrada por via intravenosa para tentar normalizar os níveis de amônia.
Em situações de superdosagem, a hemodiálise ou hemodiálise mais hemoperfusão podem resultar em
uma remoção significativa do medicamento. O benefício da lavagem gástrica ou vômito irá variar de
acordo com o tempo de ingestão.
Medidas de suporte geral devem ser aplicadas, com particular atenção para a manutenção de fluxo
urinário adequado. O uso de naloxona pode ser útil para reverter os efeitos depressores de doses elevadas
de valproato de sódio sobre o sistema nervoso central, entretanto, como a naloxona pode, teoricamente,
reverter os efeitos antiepiléticos do valproato de sódio, deve ser usada com precaução em pacientes
epiléticos.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e
leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar
de mais orientações.
III – DIZERES LEGAIS
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Registro: 1.5651.0028
Produzido por:
Zydus Lifesciences Limited
Sarkhej-Bavla N.H.N°. 8A, Moraiya
Tal: Sanand, Ahmedabad 382 210 – Índia
Mfg. Lic Nº G/25/1486
Importado por:
Zydus Nikkho Farmacêutica Ltda
Avenida Talma Rodrigues Ribeiro, 147, Galpão 02,
Mod A/B/C/D/E, sala 25 Portal de Jacaraípe - SERRA/ES
CNPJ: 05.254.971/0011-53
Registrado por:
Zydus Nikkho Farmacêutica Ltda
Av. das Américas nº 3434 – BL 07 – salas 502 e 503
Barra da Tijuca – Rio de Janeiro/RJ - CEP: 22.640-102
CNPJ: 05.254.971/0001-81
Serviço de Atendimento ao Consumidor
0800 282 11 27
www.zydusbrasil.com
Siga corretamente o modo de usar, não desaparecendo os sintomas procure orientação
médica.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO COM RETENÇÃO DE RECEITA
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Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 21/11/2024.
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