биоэквивалентность и оценка по данным экскреции

согласно руководств для оценки бэ двух препаратов оцениваются следующие показатели: cmax, tmax, auc. если используют пробы мочи, то вместо показателей auc и cmax применяют показатель ае (накопленное количество вещества, выводимое с мочой) и максимальную скорость выведения. описание критериев биоэквивалентности в руководствах приводиться для данных по крови. про данные по моче ничего не нашла. существуют ли какие-либо руководства с критериями для данных по моче? или в данном случае должны применяться аналогичные критерии как для крови? и еще маленький вопросик. существует ли критерий ограничения использования данных по моче в исследовании бэ? например, если с мочой выводится 2% вещества в неизменном виде? или, например, должно выводиться не менее 20%, и только в этом случае можно использовать данные по моче для оценки бэ? спасибо.

четких требований в руководствах не встречал. единственное, что указано, то что выбор определения по моче должен быть достаточно весомо обоснован. в разных источниках приводятся разные цифры, например в книге abdou, h.m., dissolution, bioavailability, and bioequivalence фигурирует цифра не менее 20% вещества в исходной форме (!важный момент). но я считаю эту цифру сильно заниженной. полагаю, более ли менее адекватные результаты можно получить при цифре не менее 60%. собственно поэтому эти данные (по моче) и использую для таких препаратов как алендроновая кислота (alendronic acid) или ломефлоксацин (lomefloxacin), у которых эта цифра превышает 70%. важным моментом также является основной механизм выделения молекулы, если это почки, тогда использование этих данных рационально. если почками только 2% или 20%, а 60% с калом - это будет необоснованно. метод оценки по моче менее надежен и имеет ряд ограничений по сравнению с классикой по плазме (кроме того что увеличивает ошибку первого рода): - высокая степень изменчивости, связанная с кумулятивным содержанием выделяемого вещества с мочой - данные нужно собирать как минимум +5 периодов полувыведения от конечной точки выделения вещества для того чтобы собрать как минимум 97% вещества от введенной однократной дозы (вы себе уже представили бидончики или бочечку на 200 л с мочой в вашей лаборатории :)) - данные по моче будут валидными только в том случае, если выделение вещества почками напрямую зависит от его биодоступности. теоретически можно использовать этот метод, но на практике весьма редко. действительно ли у вас такая специфическая молекула, что попадает под все выше описанное и требует этого метода? ;)

увидев цифру 200 л думаю, что наша молекула и не такая уж специфическая :lol: порылась и нашла следующее:"in some cases the systemic absorption of the active substance is so low that plasma levels cannot be measured reliably. this has been reported for e.g. alendronate (fosamax). due to its low absolute bioavailability of only 0.6%, the plasma concentrations hardly exceed the detection limit. since alendronate is almost exclusively excreted unchanged in the urine, the amount excreted in the urine is directly related to the plasma auc. thus, the amount excreted in the urine can be used as a measure for the extent of absorption, instead of the plasma auc value. analogously, the rate of absorption can be determined using the rate of excretion. it is acknowledged that this rate of excretion can be determined somewhat less accurately in urine than in plasma because of the less frequent sampling of urine. therefore, to ensure that the rate of absorption does not differ essentially, additional comparable in vitro dissolution under various conditions is required for these alendronate applications. with recent improvements in the sensitivity of alendronate analytical assays, the generic application for the 70 mg, high-dosage form of alendronate can be based on the urine measurement for the amount absorbed, combined with the plasma cmax as an accurate measure for the rate of absorption. with this procedure efficacious and safe generic products for alendronate can be registered." "analogously, the rate of absorption can be determined using the rate of excretion."скорость абсорбции можно определить, используя скорость экскреции. как??

- данные нужно собирать как минимум +5 периодов полувыведения от конечной точки выделения вещества для того чтобы собрать как минимум 97% вещества от введенной однократной дозы если можно с этого момента по-подробнее. от какой это конечной точки и почему собрать 97% , если выводится, например, 20%?