Рак молочной железы

Рак моло́чной железы́ — злокачественная опухоль железистой ткани молочной железы. В мире это наиболее частая форма рака среди женщин, поражающая в течение жизни от 1/13 до 1/9 женщин в возрасте от 13 до 90 лет. Это также второе по частоте после рака лёгких онкологическое заболевание в популяции в целом (считая и мужское население; поскольку молочная железа состоит из одинаковых тканей у мужчин и женщин, рак молочной железы (РМЖ) иногда встречается и у мужчин, но случаи этого вида рака у мужчин составляют менее 1 % от общего количества больных данным заболеванием).
По оценкам экспертов ВОЗ, в мире ежегодно регистрируют от 800 тыс. до 1 млн новых случаев заболевания раком молочной железы[1]. По числу смертей от рака у женщин эта разновидность рака занимает второе место. Наиболее высока заболеваемость в США и Западной Европе; в России в 2005 году было выявлено 49 548 новых случаев заболевания (19,8 % всех видов опухолей у женщин), а число умерших составило 22 830[2]. В 2010 году рак молочной железы занимал 1-е место как в структуре заболеваемости женского населения России злокачественными новообразованиями (20,5 %), так и в структуре смертности от таких заболеваний (17,2 %); при этом число впервые выявленных случаев рака молочной железы выросло до 57 241[1].
За резкое увеличение количества случаев рака молочной железы в развитых странах после 1970-х годов считают частично ответственным изменившийся стиль жизни населения этих стран (в частности то, что в семьях стало меньше детей и сроки грудного вскармливания сократились)[3]. Во многом наблюдающееся в последнее время в развитых странах возрастание числа онкологических больных связано также с обогащением популяции всё более пожилыми людьми. При этом риск развития рака молочной железы в возрасте после 65 лет в 5,8 раз выше, чем до 65 лет, и почти в 150 раз выше, чем в возрасте до 30 лет[4].
Рак молочной железы — многофакторное заболевание, развитие которого связано с изменением генома клетки под воздействием внешних причин и гормонов[2].
Исторические описания

Рак молочной железы является одной из самых изученных и изучаемых форм рака. Древнейшее из известных описаний рака молочной железы (хотя сам термин «рак» ещё не был известен и не использовался) было найдено в Египте и датируется примерно 1600 годом до н. э. Так называемый «Папирус Эдвина Смита» описывает 8 случаев опухолей или изъязвлений молочной железы, которые были подвергнуты лечению прижиганием огнём. Текст гласит: «От этой болезни нет лечения; она всегда приводит к смерти».
В течение многих столетий врачи описывали подобные случаи в своей практике с тем же печальным заключением. Никаких сдвигов в лечении рака молочной железы не происходило до тех пор, пока в XVII веке врачи не добились лучшего понимания работы кровеносной и лимфатической систем организма и не смогли понять, что рак молочной железы распространяется (метастазирует) по лимфатическим путям и в первую очередь поражает ближайшие — подмышечные — лимфатические узлы. Французский хирург Жан-Луи Пети (1674—1750) и вскоре после него шотландский хирург  (1749—1806) были первыми, кто догадался удалять при раке молочной железы не только саму молочную железу, но и ближайшие лимфатические узлы и подлежащую грудную мышцу. Их успешная работа была подхвачена Уильямом Стюартом Холстедом (1852—1922), который в 1882 году ввёл в широкую медицинскую практику технически усовершенствованный вариант этой операции, которую он назвал «радикальной мастэктомией». Операция стала настолько популярной при раке молочной железы, что даже получила название по имени её изобретателя — «мастэктомия Холстеда» или «мастэктомия по Холстеду».
Этиология и факторы риска
Вопросы этиологии рака молочной железы в настоящее время исследованы недостаточно. В отличие от рака лёгкого или рака мочевого пузыря, ни один из канцерогенов окружающей среды не удаётся убедительно связать с провокацией рака молочной железы[4].
Согласно исследованию учёных из Университета Тафтса, риск развития рака молочной железы повышает бисфенол А (BPA), содержащийся в пищевом пластике.
[5].
В ряде случаев рак молочной железы предстаёт как классическое наследственное заболевание. Наиболее выраженными генетическими факторами предрасположенности к раку молочной железы исследователи считают гены  (№ NM_007294 в базе данных GenBank) и  (№ NM_007294 в GenBank); вклад наследственных мутаций в этих генах в частоту наследственный заболеваний раком молочной железы — около 20 %. Подобную роль играют и гены ATM, TP53 (ген белка p53), PTEN[4].
В настоящее время исследована экспрессия различных генов в опухолях молочной железы и выделены различные молекулярные типы опухоли. Клинически, они имеют существенно различный риск развития метастазов и требуют различной терапии. Коллекция данных[6] по экспрессии 17 816 генов в опухолях молочной железы доступна онлайн[7] и используется не только для медико-биологических исследований, но и как ставший классическим тестовый пример для визуализации и картографии данных.
Основные факторы риска
Факторы риска развития рака молочной железы[2]:
отсутствие в анамнезе беременностей и родов;
курение (особенно, если оно начато в юном возрасте);
раннее менархе (до 12 лет);
поздняя менопауза (после 55 лет);
отягощенный семейный анамнез (онкозаболевания у кровных родственников);
больные, леченные по поводу рака женских половых органов;
ожирение[8];
сахарный диабет;
гипертоническая болезнь;
злоупотребление алкоголем;
употребление экзогенных гормонов — при непрерывном употреблении экзогенных гормонов с целью контрацепции или лечения — более 10 лет.
По результатам недавних исследований Калифорнийского университета в Беркли (University of California-Berkeley) 239 женщин, удалось выявить дополнительный фактор риска рака молочной железы, которым оказался . Исследователями допускается, что наличие в организме человека этого вируса связано с риском рака молочной железы больше, чем традиционные факторы риска: ожирение, употребление алкоголя и прием гормональных препаратов в постменопаузе. На данный момент доказана лишь связь между раком молочной железы и присутствием BLV в организме. Является ли вирус причиной развития опухоли, неизвестно.[9][10]
В исследованиях Института медицинских исследований Гарвана в Австралии обнаружено, что развитию метастазов опухоли молочной железы и прогрессированию рака способствует белок .[11]
Симптомы рака молочной железы на ранних стадиях заболевания могут отсутствовать или характеризоваться появлением в молочной железе небольших малочувствительных подвижных масс. Рост опухоли сопровождается нарушением её подвижности, фиксацией, розоватыми или оранжевыми выделениями из соска.
Классификация TNM
Т — первичная опухоль
ТХ — первичная опухоль недоступна оценке;
Т0 — нет признаков первичной опухоли;
Tis — рак in situ:
Тis (DCIS) — протоковая карцинома in situ;
Тis (LCIS) — дольковая карцинома in situ;
Тis (Paget) — болезнь Педжета соска, не связанная с инвазивной карциномой в подлежащей паренхиме молочной.
Т1 — опухоль до 2 см.
Т2 — опухоль от 2 см до 5 см.
Т3 — опухоль более 5 см;
Т4 — опухоль любого размера с распространением на грудную стенку, кожу (изъязвление или узелки на коже)
N — регионарные лимфатические узлы
NХ — регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены.
N0 — нет метастаз в регионарных лимфатических узлах;
N1 — метастазы в подмышечных лимфатических узлах I, II уровня не спаянные между собой
N2 -а) метастазы в подмышечных лимфатических узлах I, II уровня спаянные между собой; b) клинически определяемый внутренний маммарный лимфатический узел при отсутствии клинических признаков метастазов в подмышечных лимфатических узлах;
N3 — а) метастазы в подключичных лимфатических узлах III уровня; b) метастазы во внутренних маммарных и подмышечных лимфатических узлах; метастазы в надключичных лимфатических узлах.
М — отдаленные метастазы
М0 — отдаленные метастазы не определяются;
М1 — имеются отдаленные метастазы.
Гистологические типы РМЖ
В гистологическом плане среди раковых опухолей молочной железы выделяют следующие типы[12]:
Внутрипротоковый рак in situ
Дольковый рак in situ
Инвазивный протоковый рак
Инвазивный дольковый рак
Рак молочной железы с признаками воспаления
Тубулярная карцинома
Медуллярный рак
Коллоидный рак (слизистый рак, перстневидно-клеточный рак)
Папиллярный рак
Метапластический рак (плоскоклеточный рак)
Рак с остеокластоподобными клетками
Аденоид-кистозный рак
Секреторная карцинома (ювенильный рак)
Кистозная гипертсекреторная карцинома
Апокринный рак
Рак с признаками эндокринного новообразования (первичная карциноидная опухоль, апудома)
Криброзный рак
Молекулярная таксономия РМЖ
В последние годы развивается молекулярная таксономия рака молочной железы, позволившая выделить в рамках данного заболевания четыре основных молекулярных подтипа. Эти подтипы отличаются друг от друга характерными наборами молекулярных маркеров и фактически представляют собой разные болезни — с различной этиологией, молекулярным патогенезом и прогнозом, требующие специфических терапевтических подходов. Указанные подтипы опухолей различаются, во-первых, тем, какие цитокератины в них экспрессируются (базальные или люминальные), а во-вторых — наличием или отсутствием амплификации гена HER2. Приведём перечень этих подтипов (указывая в скобках частоту, с которой они встречаются)[4]:
Люминальный подтип A (30—45 %): эстроген-зависимые малоагрессивные опухоли, избытка экспрессии рецепторов белка HER2 нет, наилучший прогноз;
Люминальный подтип B (14—18 %): эстроген-зависимые агрессивные опухоли, выражена амплификация онкогена HER2, значительно худший прогноз;
HER2-позитивный подтип (8—15 %): эстроген-независимые агрессивные опухоли, выражена амплификация онкогена HER2, повышенная вероятность негативного исхода заболевания;
«Triple negative» подтип (27—39 %): эстроген-независимые агрессивные опухоли, избытка экспрессии рецепторов белка HER2 нет, наихудшие показатели выживаемости.
Симптомы
Рак молочной железы на ранних стадиях (1-й и 2-й) протекает бессимптомно и не причиняет боли. Могут иметь место очень болезненные месячные, боли в молочных железах при мастопатии. Обычно рак молочной железы обнаруживают до явного появления непосредственных симптомов опухоли — либо на маммографии, либо женщина чувствует появление уплотнения в груди. Любое новообразование необходимо пунктировать для выявления раковых клеток. Наиболее точная диагностика происходит по результатам трепан-биопсии под контролем УЗИ. Много случаев диагностики болезни лишь на 3-й и 4-й стадиях, когда опухоль уже видна невооружённым глазом, имеет вид язвы или большой шишки. Может появиться не исчезающее в течение менструального цикла уплотнение в подмышечной ямке или над ключицей: эти симптомы свидетельствуют о поражении лимфоузлов, то есть метастазах в лимфоузлы, явно выражающихся уже на поздних стадиях. Болевой синдром связан с прорастанием опухоли в грудную стенку.
Прочие симптомы поздних (III—IV) стадий:
Прозрачные или кровянистые выделения из груди
Втяжение соска в связи с прорастанием опухоли в кожу
Изменение цвета или структуры кожи груди в связи с прорастанием опухоли в кожу.

Диагностика
Регулярное посещение врача-маммолога — специалиста в области заболеваний молочных желез (не реже одного раза в 1—2 года).
Всем женщинам старше 20 лет ранее рекомендовалось ежемесячно проводить самостоятельное обследование молочной железы. Женщинам старше 40—50 лет необходимо каждые 1—2 года (даже при отсутствии жалоб) проводить маммографические обследования[13][14].
Женщинам любого возраста с выявленными заболеваниями молочных желёз показана маммография с целью дифференциальной диагностики с использованием ультразвуковых, патоморфологических методик, в том числе интервенционной радиологии.
Самостоятельное обследование молочных желёз

Согласно мета-анализу, опубликованному в Cochrane Collaboration, два больших исследования, проведённые в России и Китае, не выявили положительного эффекта при самостоятельном обследовании молочных желез с целью ранней диагностики рака молочной железы. Результаты исследований указали на возможность повышенного риска в связи с увеличением количества биопсий молочной железы[15].
Сигналы тревоги
Сигналы тревоги рака молочной железы:
наличие уплотнений или опухолевидных образований в одной или обеих молочных железах;
выделения из соска любого характера, не связанные с беременностью или лактацией;
эрозии, корочки, чешуйки, изъязвления в области соска, ареолы;
беспричинно возникающая деформация, отек, увеличение или уменьшение размеров молочной железы;
увеличение подмышечных или надключичных лимфоузлов.
Выявление врачом хотя бы одного из указанных «сигналов тревоги» требует срочного (в молодом возрасте от 1-й до 4-й стадии может пройти всего несколько месяцев) направления больной к онкологу-маммологу терапевтом или маммологом в онкологический диспансер, где должны быть проведены УЗИ и пункция. Затем по результатам назначается либо операция с последующей химиотерапией, либо сначала химиотерапия с последующей операцией. Велик процент невнимательного (или задерживающего) отношения медицинского персонала на районном уровне к новообразованиям, в результате чего злокачественная опухоль диагностируется на поздних (3-4 стадиях). От времени обращения до дня УЗИ может пройти месяц, а это недопустимо. Не стоит полагаться на то, что опухоль может быть доброкачественной. Быстрое обследование в медицинском учреждении поможет сохранить жизнь.
Скрининг рака молочной железы проводится при физикальном обследовании молочной железы врачом любой специальности ежегодно, а также ежемесячного самообследования молочных желез. Маммография проводится женщинам от 35 до 50 лет раз в 2
года (при отягощённом личном и семейном анамнезе — 1 раз в год), женщинам после 50 лет — ежегодно.
Профилактика рака молочной железы заключается в устранении факторов, способствующих его развитию, а также в оптимальной диспансеризации женщин с гиперпластическими процессами и своевременном адекватном их лечении, включая оперативные методы.
Диагностика данного заболевания должна быть комплексная. Методами исследования являются: УЗИ молочных желез, пункция новообразования и трепан-биопсия под контролем УЗИ, МРТ, маммография, термомаммография - устаревший метод. Велика роль анализа крови на онкомаркер. Для установления типа опухоли делают гистологическое исследование тканей.
Дифференциальная диагностика
1.Дисгормональные заболевания
Мастодиния (основные отличия: выраженный болевой синдром, невроз, связь с предменструальным периодом, чаще поражаются обе молочные железы у нерожавших).
Мастопатия
Гинекомастия
2. Доброкачественные опухоли
Фиброаденома
Липома
Внутрипротоковая папиллома (наблюдаются кровянистые или обильные серозные выделения из одного протока)
3. Острый гнойный мастит
Принципы лечения
Методы лечения рака молочной железы включают в себя хирургическое лечение, лучевую терапию, а также лекарственное лечение: гормонотерапию, химиотерапию и таргетную терапию.
Лекарственное лечение рака молочной железы подразделяется на неоадъюватное и адъювантное. Неоадъюватное лечение проводится до хирургической операции для уменьшения опухоли при первично не операбельном инвазивном раке молочной железы, а адъювантное — после хирургического лечения с целью снижения риска рецидива и смерти.
Хирургическое лечение остаётся ведущим методом лечения рака молочной железы (остальные методы лечения, как правило, применимы при локализованном процессе). В большинстве случаев выполняется мастэктомия — хирургическое удаление всей молочной железы (весьма часто — наряду с окружающими тканями); профилактическая мастэктомия показана пациенткам, у которых диагностированы мутации в BRCA1 и BRCA2[2]. В последнее время при малом размере опухоли применяют также лампэктомию, когда удаляется только опухоль; однако такая операция остаётся травматичной, ведёт к деформации молочной железы, а её применимость ограничивается рядом жёстких требований. Данных недостатков лишён недавно разработанный метод криомаммотомии, при котором через небольшой надрез кожи к опухоли подводят криозонд с температурой наконечника минус 100—120 °C; при этом опухоль замораживается и превращается в примёрзший к криозонду «ледяной шарик», который удаляется из надреза вместе с криозондом[16][17].
Гормонотерапия рака молочной железы показана при наличии рецепторов к эстрогенам и/или прогестерону, проводится антиэстрогеном Тамоксифен, ингибиторами ароматазы (Эксеместан, Анастрозол, Летрозол), аналогами гонадотропин-рилизинг гормона (Гозерелин, Бусерелин, Лейпрорелин). Минимальная длительность гормонотерапии — 5 лет, а при наличии хотя бы одного фактора неблагоприятного прогноза — 10 лет[18]. У женщин в постменопаузе ингибиторы ароматазы оказались более эффективны, чем Тамоксифен: реже возникал рецидив (примерно на 30 %), отмечалась более низкая смертность (примерно на 15 %)[19]. Летрозол по сравнению с анастрозолом более существенно уменьшает уровни эстрадиола и эстрона сульфата[20], содержание которых значительно выше у пациенток с ожирением, чем у больных с нормальной массой тела[21] (эти данные нужно учитывать при выборе препарата для пациенток с высоким значением индекса массы тела).
Лучевая терапия обычно применяется как дополнение (адъювантная терапия) к хирургическому лечению и осуществляется после проведения мастэктомии или лампэктомии с целью уничтожения раковых клеток, которые могут остаться на месте удалённой опухоли, и снизить риск рецидива заболевания.
Химиотерапия нацелена на подавление клеток опухоли химическими препаратами, к которым эти клетки особенно чувствительны. Может применяться до, после и вместо хирургического лечения (когда отсутствуют показания к хирургическому вмешательству).
Таргетная терапия применяется по отношению к пациентам, у которых опухоль экспрессирует специфический ген HER2. Для такой терапии применяют  — препарат моноклональных антител, способный блокировать активность гена HER2 в клетках опухоли молочной железы, замедляя рост данной опухоли. Обычно применяют либо в комбинации с химиотерапией, либо в виде адъювантной терапии после хирургического лечения рака молочной железы[22][23]. В последние годы для таргетной терапии HER2-позитивного рака молочной железы применяют также препараты лапатиниб, , [24]. Для терапии ER- и HER2 — позитивного рака существует группа препаратов, известных как блокаторы ферментного пути CDK 4/6. При тройном негативном раке молочной железы ингибиторы CDK 4/6[25] не в состоянии заморозить рост опухоли, но могут предотвратить метастазирование раковых клетов в другие части тела, воздействуя на особый SNAIL-белок, который способствует метастазированию рака.
Адъювантная терапия бифосфонатами
Метастазы гормонзависимого рака молочной железы чаще всего выявляют в костях[26], в том числе в позвонках (следствием чего может стать их разрушение с повреждением спинного мозга). Поэтому пациенткам в менопаузе с гормон рецептор-позитивным раком молочной железы следует рассмотреть назначение бифосфонатов для уменьшения вероятности появления метастазов в костях[27]. С этой целью рекомендуется внутривенное введение Золедроновой кислоты (4 мг в течение не менее 15 минут) каждые 6 месяцев на протяжении 3-5 лет или приём внутрь препарата Клодронат в ежедневной дозе 1600 мг продолжительностью 2-3 года[28]. Адъювантная терапия бифосфонатами больным гормонозависимым раком молочной железы в менопаузе включена в утверждённые в 2017 г. Клинические рекомендации Ассоциации онкологов России[18].

После масштабных испытаний, биологи Базельского университета, выделили вещество, способствующее останавливать распространение метастазов при раке грудной клетке. Это вещество ингибирует Na +/K + ATPase и тем самым диссоциирует кластеры ЦОК (циркулирующие опухолевые клетки).[29]
Виды оперативных вмешательств
Органосохраняющие операции
Органосохраняющие операции — радикальное удаление опухоли в пределах здоровой ткани с удовлетворительным косметическим
результатом.
Лампэктомия.
Радикальная секторальная резекция (по Блохину).
Квадрантэктомия с лимфаденэктомией.
Гемимастэктомия с лимфаденэктомией.
Субтотальная резекция с лимфаденэктомией.
Подкожная мастэктомия с лимфаденэктомией.
Радикальные операции
Радикальная мастэктомия по Мадден.
Радикальная мастэктомия по Пэйти.
Радикальная мастэктомия по Холстеду.
Расширенная радикальная модифицированная мастэктомия.
Расширенная радикальная подмышечно-грудинная мастэктомия.
Мастэктомия по Пирогову.
Влияние препаратов, не показанных для лечения РМЖ
Липофильные статины
Липофильный статин Симвастатин снижал риск рецидива рака молочной железы у больных I—III стадий; такая связь не отмечалась при приёме гидрофильных статинов[30].
Бета-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы могут увеличить длительность безрецидивной выживаемости при трижды негативном раке молочной железы[31].
Влияние продуктов питания
Кофе
У пациенток с эстроген-положительным раком молочной железы (ER+), принимавших Тамоксифен и при этом выпивавших 2 и более чашки кофе в день отмечалась более низкая вероятность рецидива по сравнению с больными, употреблявших меньшее количество кофе[32].
Профилактика
Первичная профилактика рака проводится по следующим направлениям:
Онкогигиеническая профилактика.
Биохимическая профилактика.
Медико-генетическая профилактика.
Иммунобиологическая профилактика.
Эндокринно-возрастная профилактика.
Психологические аспекты заболевания
Эмоциональное воздействие на человека, связанное с постановкой диагноза, процедурой лечения и проблемами социальной адаптации, подчас чрезвычайно глубоко.
Большинство цивилизованных клиник, занимающихся профилактикой и лечением раковых заболеваний, работает в сотрудничестве с реабилитационными группами, которые специальными психотерапевтическими методами создают поддерживающие условия с целью подготовки к лечению больных с установленным диагнозом и помощи тем, кто продолжает жизнь после предпринятого лечения.
Существуют и онлайн реабилитационные группы, общение в которых может быть удобно определённой категории больных, в частности тогда, когда они крайне неуверенны в себе, застенчивы и имеют отрицательный образ самих себя, связанный с болезнью. Следует отметить, что часто общение с больными, не профессионалами в медицине, может вызывать неоправданное волнение.
См. также
Розовая лента
Маммапринт
Примечания

Литература
CS1 maint: Multiple names: authors list (link)
CS1 maint: Multiple names: authors list (link).
CS1 maint: Date and year (link)
CS1 maint: Multiple names: authors list (link)
.
CS1 maint: Multiple names: authors list (link).
Chu S. Y., Lee N. C., Wingo P. A., Webster L. A. Alcohol consumption and the risk of breast cancer // American Journal of Epidemiology, 130 (5), 1989. — P. 867—877.
Friedenreich C. M., Howe G. R., Miller A. B., Jain M. G. A cohort study of alcohol consumption and risk of breast cancer // American Journal of Edidemiology, 137 (5), 1993. — P. 512—520.
Longnecker M. P., Berlin J. A., Orza M. J., Chalmers T. C. A meta-analysis of alcohol consumption in relation to risk of breast cancer // Journal of the American Medical Association, 260 (5), 1988. — P. 652—656.
Longnecker M. P. Alcohol consumption in relation to risk of cancers of the breast and large bowel // Alcohol Health & Research World, 16 (3), 1992. — P. 223—229.
Nasca P. C., Baptiste M. S., Field N. A., Metzger B. B., Black M., Kwon C. S., Jacobson H. An epidemiological case-control study of breast cancer and alcohol consumption // International Journal of Epidemiology, 19 (3), 1990. — P. 532—538.
Petri A. L. et al. Alcohol intake, type of beverage, and risk of cancer in pre- and postmenopausal women // Alcoholism: Clinical & Experimental Research, 28 (7), 2004. — P. 1084—1090.
Schatzkin A., Piantadosi S., Miccozzi M., Bartee D. Alcohol consumption and breast cancer: A cross-national correlation study // International Journal of Epidemiology, 18 (1), 1989. — P. 28—31.
Webster L. A., Layde P. M., Wingo P. A., Ory H. W. Alcohol consumption and risk of breast cancer // Lancet, 2 (8352), 1983. — P. 724—726.
Ссылки

International Agency for Research on Cancer 
Australia: Cancer Control Bulletin  (PDF format)

 Cornell University

 — The radiology information resource for patients: Breast Cancer

Категория:Гормонозависимые опухоли
Категория:Онкогинекология
Категория:Онкоэндокринология
Категория:Онкомаммология

Категория:Карциномы