Репарация ДНК

Репарация (от Latin: reparatio — восстановление) — особая функция клеток, заключающаяся в способности исправлять химические повреждения и разрывы в молекулах ДНК, повреждённых при нормальном биосинтезе ДНК в клетке или в результате воздействия физических или химических реагентов. Осуществляется специальными ферментными системами клетки. Ряд наследственных болезней (напр., пигментная ксеродерма) связан с нарушениями систем репарации.
История открытия
Начало изучению репарации было положено работами Альберта Кельнера (США), который в 1948 году обнаружил явление фотореактивации — уменьшение повреждения биологических объектов, вызываемого ультрафиолетовыми (УФ) лучами, при последующем воздействии ярким видимым светом (световая репарация).
Р. Сетлоу, К. Руперт (США) и другие вскоре установили, что фотореактивация — фотохимический процесс, протекающий с участием специального фермента и приводящий к расщеплению димеров тимина, образовавшихся в ДНК при поглощении УФ-кванта.
Позднее при изучении генетического контроля чувствительности бактерий к УФ-свету и ионизирующим излучениям была обнаружена темновая репарация — свойство клеток ликвидировать повреждения в ДНК без участия видимого света. Механизм темновой репарации облучённых УФ-светом бактериальных клеток был предсказан А. П. Говард-Фландерсом и экспериментально подтверждён в 1964 году Ф. Ханавальтом и Д. Петиджоном (США). Было показано, что у бактерий после облучения происходит вырезание повреждённых участков ДНК с изменёнными нуклеотидами и ресинтез ДНК в образовавшихся пробелах.
Системы репарации существуют не только у микроорганизмов, но также в клетках животных и человека, у которых они изучаются на культурах тканей. Известен наследственный недуг человека — пигментная ксеродерма, при котором нарушена репарация.
Томас Линдаль, Азиз Шанкар и Пол Модрич получили Нобелевскую премию по химии 2015 года за исследования в области изучения методов репарации ДНК[1][2].
Источники повреждения ДНК
Ультрафиолетовое излучение
Радиация
Химические вещества
Ошибки репликации ДНК
Апуринизация — отщепление азотистых оснований от сахарофосфатного остова
Дезаминирование — отщепление аминогруппы от азотистого основания
Основные типы повреждения ДНК
Повреждение одиночных нуклеотидов
Повреждение пары нуклеотидов
Двухцепочечные и одноцепочечные разрывы цепи ДНК
Образование поперечных сшивок между основаниями одной цепи или разных цепей ДНК

Устройство системы репарации
Каждая из систем репарации включает следующие компоненты:
ДНК-хеликаза — фермент, «узнающий» химически изменённые участки в цепи и осуществляющий разрыв цепи вблизи от повреждения;
экзонуклеаза — фермент, удаляющий повреждённый участок;
ДНК-полимераза — фермент, синтезирующий соответствующий участок цепи ДНК взамен удалённого;
ДНК-лигаза — фермент, замыкающий последнюю связь в полимерной цепи и тем самым восстанавливающий её непрерывность.
Типы репарации
У бактерий имеются по крайней мере 3 ферментные системы, ведущие репарацию — прямая, эксцизионная и пострепликативная. У эукариот к ним добавляется ещё Mismatch и SOS-репарация.
Прямая репарация
Прямая репарация — наиболее простой путь устранения повреждений в ДНК, в котором обычно задействованы специфические ферменты, способные быстро (как правило, в одну стадию) устранять соответствующее повреждение, восстанавливая исходную структуру нуклеотидов. Так действует, например, O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза, которая снимает метильную группу с азотистого основания на один из собственных остатков цистеина.
Эксцизионная репарация
Эксцизионная репарация (English: excision — вырезание) включает удаление повреждённых азотистых оснований из ДНК и последующее восстановление нормальной структуры молекулы по комплементарной цепи. Ферментативная система удаляет короткую однонитевую последовательность двунитевой ДНК, содержащей ошибочно спаренные или поврежденные основания, и замещает их путём синтеза последовательности, комплементарной оставшейся нити.
Эксцизионная репарация является наиболее распространённым способом репарации модифицированных оснований ДНК. Она базируется на распознавании модифицированного основания различными гликозилазами, расщепляющими N-гликозидную связь этого основания с сахарофосфатным остовом молекулы ДНК. При этом существуют гликозилазы, специфически распознающие присутствие в ДНК определенных модифицированных оснований (оксиметилурацила, гипоксантина, 5-метилурацила, 3-метиладенина, 7-метилгуанина и т. д.). Для многих гликозилаз к настоящему времени описан полиморфизм, связанный с заменой одного из нуклеотидов в кодирующей последовательности гена. Для ряда изоформ этих ферментов была установлена ассоциация с повышенным риском возникновения онкологических заболеваний [ Chen, 2003 ].
Другой тип эксцизионной репарации — эксцизионная репарация нуклеотидов, предназначенная для более крупных повреждений, таких как образование пиримидиновых димеров.
Пострепликативная репарация
Tип репарации, имеющей место в тех случаях, когда процесс эксцизионной репарации недостаточен для полного исправления повреждения: после репликации с образованием ДНК, содержащей повреждённые участки, образуются одноцепочечные бреши, заполняемые в процессе гомологичной рекомбинации при помощи белка RecA[3].
Пострепликативная репарация была открыта в клетках E. coli, не способных выщеплять тиминовые димеры. Это единственный тип репарации, не имеющий этапа узнавания повреждения.
Интересные факты
Полагают, что от 80 % до 90 % всех раковых заболеваний связаны с отсутствием репарации ДНК[4].
Повреждение ДНК под воздействием факторов окружающей среды, а также нормальных метаболических процессов, происходящих в клетке, происходит с частотой от нескольких сотен до 1000 случаев в каждой клетке, каждый час[5].
По сути ошибки в репарации происходят так же часто как и в репликации, а при некоторых условиях даже чаще.
В половых клетках сложная репарация, связанная с гомологичной рекомбинацией не происходит из-за гаплоидности генома этих клеток[6].
Примечания

См. также

Радиационно-индуцированные фокусы
Повреждение ДНК
Клеточный цикл
Генотерапия
Первичные радиобиологические процессы
Прогерия

Категория:Репарация ДНК