Устойчивость к противомикробным препаратам

Что такое противомикробные препараты?

Противомикробные препараты, включающие в себя антибиотики, противовирусные, противогрибковые и противопаразитические средства, представляют собой лекарственные средства, применяемые для профилактики и лечения инфекций у людей, животных и растений.

Что такое устойчивость к противомикробным препаратам?

Устойчивость к противомикробным препаратам (УПП) возникает в результате постепенной мутации бактерий, вирусов, грибков и паразитов и утраты ими восприимчивости к лекарственным препаратам, затрудняя лечение инфекций и повышая риск распространения, тяжелого течения и летального исхода болезней.

Лекарственная устойчивость приводит к утрате эффективности антибиотиков и других противомикробных препаратов и постепенно осложняет или делает невозможным лечение инфекций.

Почему устойчивость к противомикробным препаратам вызывает обеспокоенность во всем мире?

Появление и распространение невосприимчивых к лекарствам патогенов, у которых выработались новые механизмы резистентности к противомикробным препаратам, продолжают ограничивать наши возможности для лечения распространенных инфекций. Особенно тревожной тенденцией является быстрое распространение в мире бактерий с множественной или тотальной устойчивостью (так называемых «супербактерий»), которые вызывают инфекции, не поддающиеся лечению существующими противомикробными препаратами, в частности антибиотиками.

Портфель клинических разработок новых противомикробных препаратов крайне мал. В 2019 г. ВОЗ выявила 32 антибиотика, которые находятся на этапе клинической разработки и предназначены для лечения болезнетворных возбудителей, включенных в список приоритетных патогенов ВОЗ, из которых только шесть антибиотиков отнесены в категории инновационных. Кроме того, серьезной проблемой остается недостаточная доступность качественных противомикробных препаратов. Нехватку антибиотиков испытывают страны всех уровней развития, и особенно учреждения систем здравоохранения стран.

По мере распространения лекарственной устойчивости во всем мире эффективность антибиотиков неуклонно снижается, и это приводит к появлению трудноизлечимых инфекций и смерти людей. Существует острая потребность в новых противомикробных препаратах, например для лечения карбапенем-резистентных грамотрицательных бактериальных инфекций, внесенных ВОЗ в список приоритетных патогенов. Вместе с тем без изменения нынешней практики использования антибиотиков человеком новые антибиотики, как и нынешние, будут утрачивать свою эффективность.

УПП наносит значительный урон экономике и системам здравоохранения стран, поскольку уменьшает производительность пациентов и ухаживающих за ними лиц в связи с удлинением сроков госпитализации и потребностью в более дорогостоящих и интенсивных видах терапии.

Без эффективных инструментов профилактики и надлежащего лечения лекарственно устойчивых инфекций и расширения доступа к существующим и новым качественным противомикробным препаратам число людей, не излечивающихся или умирающих от инфекций, будет расти. Более рискованными станут такие медицинские вмешательства, как хирургические операции, в том числе кесарево сечение или эндопротезирование тазобедренного сустава, химиотерапия онкологических заболеваний и трансплантация органов.

Какие факторы ускоряют формирование и распространение устойчивости к противомикробным препаратам?

Устойчивость к противомикробным препаратам развивается со временем естественным образом, обычно в результате генетических мутаций. Устойчивые к противомикробным препаратам микроорганизмы присутствуют у людей и животных, в продуктах питания, растениях и окружающей среде (в воде, почве и воздухе). Они могут передаваться от человека к человеку или между людьми и животными, в том числе с пищей животного происхождения. Основными причинами возникновения устойчивости к противомикробным препаратам являются неправильное и чрезмерное применение противомикробных препаратов; отсутствие доступа людей, а также животных к чистой воде, средствам санитарии и гигиены; неудовлетворительная профилактика инфекций и инфекционный контроль в медицинских учреждениях и на сельскохозяйственных предприятиях; ограниченный доступ к качественным и приемлемым по цене лекарственным препаратам, вакцинам и средствам диагностики; низкий уровень осведомленности и знаний; и отсутствие контроля за соблюдением законодательства.

Текущая ситуация

Лекарственная устойчивость бактерий

Во всем мире наблюдаются высокие показатели устойчивости к антибиотикам, используемым для лечения таких распространенных бактериальных инфекций, как инфекции мочевыводящих путей, сепсис, инфекции, передаваемые половым путем, и некоторые формы диареи, что свидетельствует об истощении нашего арсенала эффективных антибиотиков. Так, в странах, представляющих данные в Глобальную систему эпиднадзора за устойчивостью к противомикробным препаратам (GLASS), частота случаев устойчивости к антибиотику ципрофлоксацину, обычно применяемому для лечения инфекций мочевыводящих путей, варьируется в диапазоне от 8,4% до 92,9% для Escherichia coli и от 4,1% до 79,4% для Klebsiella pneumoniae.

Klebsiella pneumoniae – распространенная кишечная бактерия, которая может вызывать опасные для жизни инфекционные поражения. В настоящее время во всех регионах мира распространилась устойчивость K. pneumoniae к препаратам последнего резерва (антибиотикам класса карбапенемов). K. pneumoniae является одной из ведущих причин таких внутрибольничных инфекций, как пневмония, инфекции кровотока и инфекции у новорожденных и пациентов отделений интенсивной терапии. В некоторых странах из-за формирования устойчивости карбапенемы не подходят для лечения более половины пациентов, инфицированных K. pneumoniae.

Широкое распространение получила устойчивость E. coli к противомикробной активности фторхинолонов, используемых для лечения инфекций мочевыводящих путей.

В ряде стран различных регионов мира данная терапия перестала быть эффективной в более чем половине случаев.

Колистин остается единственным препаратом последнего резерва, подходящим для лечения опасных для жизни инфекций, вызываемых карбапенем-устойчивыми энтеробактериями (т.е. E.coli, Klebsiella и т.д.). В ряде стран и регионов уже выявлены колистин-резистентные бактерии, вызывающие инфекции, против которых в настоящее время не имеется эффективных антибиотиков.

Бактерии Staphlylococcus aureus присутствуют в микрофлоре кожных покровов человека, а также нередко вызывают распространение инфекций в быту и медицинских учреждениях. По оценкам, вероятность смерти больного, инфицированного метициллин-резистентной Staphylococcus aureus, на 64% выше, чем пациента с восприимчивой к препарату инфекцией.

С 2019 г. в системе мониторинга ЦУР отслеживается новый показатель, связанный с УПП. Этот показатель используется для мониторинга частоты возникновения инфекций кровотока, вызванных двумя конкретными лекарственно устойчивыми возбудителями: метициллин-резистентной Staphylococcus aureus (MRSA); и E. coli, устойчивой к цефалоспоринам третьего поколения (3GC). В 2019 г. в систему GLASS поступили данные об инфекциях кровотока, вызванных MRSA, в 25 странах и данные об инфекциях кровотока, вызванных E.coli, в 49 странах. Хотя представленные данные пока не являются репрезентативными на национальном уровне, зарегистрированное медианное значение доли случаев инфицирования метициллин-резистентной S. aureus составило 12,11% (МКР 6,4–26,4), а в случае E. coli, устойчивой к цефалоспоринам третьего поколения – 36,0% (МКР 15,2–63,0).

Широко распространенная лекарственная устойчивость значительно различающихся между собой штаммов N. gonorrhoeae сводит на нет усилия по профилактике и лечению гонореи. Быстро развивается устойчивость инфекций к сульфаниламидам, пенициллинам, тетрациклинам, макролидам, фторхинолонам и цефалоспоринам первых поколений. В настоящее время единственным вариантом эмпирической монотерапии гонореи является применение инъекционного цефалоспорина широкого спектра действия цефтриаксона.

Лекарственная устойчивость mycobacterium tuberculosis

Устойчивые к антибиотикам штаммы mycobacterium tuberculosis (палочки Коха) угрожают достижениям в борьбе с глобальной эпидемией туберкулеза. По оценкам ВОЗ, в 2018 г. в мире произошло около полумиллиона новых случаев заболевания туберкулезом с устойчивостью к рифампицину (РУ-ТБ); в подавляющем большинстве случае они представляли собой туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) – форму туберкулеза, характеризующуюся невосприимчивостью к двум наиболее мощным противотуберкулезным препаратам. При этом только треть из около полумиллиона пациентов, заболевших МЛУ/РУ-ТБ в 2018 г., была выявлена и включена в отчетность. По сравнению с нерезистентным туберкулезом для лечения МЛУ-ТБ требуются более продолжительные, менее эффективные и гораздо более дорогостоящие схемы лечения. Успешное излечение от МЛУ/РУ-ТБ наступает у менее 60% больных.

В 2018 г. доля случаев МЛУ-ТБ/РУ-ТБ оценивалась на уровне 3,4% среди ранее не болевших пациентов и на уровне 18% среди уже получавших лечение; таким образом, формирование устойчивости к новым противотуберкулезным препаратам последнего резерва, предназначенным для лечения лекарственно устойчивых форм туберкулеза, является крайне опасным явлением.

Лекарственная устойчивость вирусов

Устойчивость к противовирусным препаратам, формирующаяся в результате непрерывной репликации вирусов под длительным воздействием лекарственных средств и отбора резистентных штаммов, представляет собой растущую угрозу для пациентов с ослабленным иммунитетом. В настоящее время проблема устойчивости затрагивает большинство противовирусных препаратов, включая антиретровирусные (АРВ).

Формирование лекарственно устойчивой ВИЧ-инфекции (ЛУ-ВИЧ) может привести к частичной и полной утрате эффективности всех препаратов АРВ, в том числе относящихся к новым классам. Инфицирование ЛУ-ВИЧ может происходит как у пациентов, уже получающих антиретровирусную терапию, так и у заражающихся ВИЧ впервые. В большинстве стран Африки, Азии и Латинской Америки, в которых ведется мониторинг ситуации, доля случаев ЛУ-ВИЧ с дотерапевтической резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ) на этапе до начала лечения среди взрослых, которым назначается терапия первой линии, превышает 10%. Тревожно высокой является распространенность дотерапевтической резистентности среди младенцев. В странах Африки к югу от Сахары носителями устойчивого к ННИОТ вируса являются более 50% младенцев с недавно диагностированной ВИЧ-инфекцией. С учетом данных обстоятельств в последнем варианте руководящих принципов ВОЗ по АРВ-терапии содержится рекомендация о применении в качестве предпочтительной терапии первой линии у взрослых и детей нового препарата долутегравир. Назначение данного препарата является особенно актуально для предотвращения негативных последствий устойчивости к ННИОТ.

Рост показателей устойчивости порождает и значимые экономические последствия, поскольку препараты второй и третьей линии являются гораздо более дорогостоящими по сравнению с препаратами первой линии. В рамках программы ВОЗ по борьбе с лекарственной устойчивостью ВИЧ-инфекции ведется мониторинг тенденций передачи инфекции и формирования ее устойчивости к более старым и новым препаратам против ВИЧ во всем мире.

Лекарственная устойчивость малярийных паразитов

Появление лекарственно устойчивых малярийных паразитов представляет собой одну из самых серьезных угроз для борьбы с малярией и приводит к увеличению заболеваемости малярией и смертности от нее. Рекомендуемым методом лечения первой линии при неосложненной малярии, вызванной P. falciparum, является артемизинин-комбинированная терапия (АКТ), применяемая в большинстве эндемичных по малярии стран. АКТ – комбинация компонента артемизинина и дополнительного лекарственного компонента. В рамках исследований, проведенных в 2001–2019 гг. в таких регионах ВОЗ, как Регион стран Западной части Тихого океана и Регион Юго-Восточной Азии, частичная устойчивость к артемизинину и устойчивость к ряду дополнительных лекарственных компонентов АКТ была подтверждена в Камбодже, Лаосской Народно-Демократической Республике, Мьянме, Таиланде и Вьетнаме. Это усложняет подбор эффективных лекарственных средств и требует пристального мониторинга процесса лечения.

В некоторых странах Региона Восточного Средиземноморья ВОЗ устойчивость P. falciparum к сульфадоксину-пириметамину сделала неэффективной терапию артезунатом в сочетании с сульфадоксином-пириметамином и потребовала перехода к другому варианту ACT.

В отношении стран Африки недавно были опубликованы данные, свидетельствующие о появлении мутаций, вызывающих частичную устойчивость паразита к артемизинину, в Руанде. На сегодняшний день апробированные варианты АКТ сохраняют высокую эффективность. Однако дальнейшее распространение устойчивости к артемизинину и дополнительным лекарственным компонентам АКТ может создать серьезную проблему для здоровья населения и поставить под угрозу важнейшие достижения в борьбе с малярией.

Лекарственная устойчивость грибков

Распространенность лекарственно устойчивых грибковых инфекций растет, усугубляя и без того сложную ситуацию с их лечением. Лечение многих грибковых инфекций и ранее осложнялось рядом факторов, в частности проблемой токсичности, особенно при ведении пациентов с другими сопутствующими инфекциями (например, ВИЧ). Уже приобрела широкое распространение лекарственно устойчивая форма одной из наиболее распространенных инвазивных грибковых инфекций Candida auris, у которой зарегистрирована резистентность к флуконазолу, амфотерицину B и вориконазолу и растущая резистентность к каспофунгину.

Это приводит к появлению новых случаев заражения трудноизлечимыми грибковыми инфекциями, терапевтическим неудачам, затягиванию госпитализаций и к переходу на гораздо более дорогостоящие схемы лечения. ВОЗ проводит всеобъемлющий обзор грибковых инфекций в мире и намерена опубликовать перечень приоритетных для общественного здравоохранения патогенных грибков с анализом ситуации в области разработки новых противогрибковых препаратов.

Необходимость согласованных действий

УПП является комплексной проблемой и требует коллективного многосекторального подхода. Концепция «Единое здравоохранение» предполагает объединение усилий широкого круга секторов и заинтересованных сторон, занимающихся вопросами здоровья человека, наземных и водных животных и растений, проблемами производства продовольствия и кормов и охраны окружающей среды, позволяя им взаимодействовать и совместно разрабатывать и осуществлять программы, стратегии, законодательные меры и исследования, направленные на повышение показателей здоровья населения.

Насущной задачей является активизация инновационной деятельности и наращивание капиталовложений в таких областях, как оперативные исследования, поиск и разработка новых противомикробных препаратов, вакцин и средств диагностики, особенно предназначенных для борьбы с наиболее серьезными грамотрицательными бактериями, в частности карбапенем-резистентными энтеробактериями и Acinetobacter baumannii. Значительному сокращению недостатка финансирования в этой области может способствовать создание Многостороннего партнерского целевого фонда по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам (МПЦФ УПП), Глобального партнерства по научным исследованиям и разработкам антибиотиков, Фонда действий в отношении УПП и других фондов и инициатив. Правительства ряда стран, включая Швецию, Германию, США и Соединенное Королевство, апробируют модели возмещения затрат компаний-производителей новых препаратов. Для выработки долгосрочных решений круг этих инициатив должен быть расширен.

Глобальный план действий (ГПД) по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам

Страны мира взяли на себя обязательство осуществлять рамочные принципы, изложенные в Глобальном плане действий (ГПД) по борьбе с УПП[1], принятом на сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения в 2015 г., а также разработать и осуществлять многосекторальные планы действия на национальном уровне. ГПД был впоследствии одобрен руководящими органами Продовольственной и сельскохозяйственной организации Объединенных Наций (ФАО) и Всемирной организации охраны здоровья животных (МЭБ). Для обеспечения неуклонного улучшения ситуации во всем мире страны необходимо обеспечить финансированием и осуществлять национальные планы действий в целом ряде секторов. До одобрения ГПД в 2015 г. глобальные усилия по противодействию УПП осуществлялись, в частности, в рамках Глобальной стратегии ВОЗ по сдерживанию устойчивости к противомикробным препаратам, которая была разработана 2001 г. и описывает комплекс мероприятий, направленных на замедление процесса формирования и распространения УПП.

Трехсторонний совместный секретариат по проблеме устойчивости к противомикробным препаратам

В политической декларации заседания высокого уровня ООН по проблеме УПП, принятой главами государств в сентябре 2016 г. на сессии Генеральной Ассамблеи Организации Объединенных Наций в Нью-Йорке, подтверждается чрезвычайная важность широкого скоординированного подхода, объединяющего все стороны, включая секторы охраны здоровья людей, животных, растений и окружающей среды. Руководствуясь концепцией «Единое здравоохранение», ВОЗ осуществляет тесное взаимодействие с ФАО и МЭБ в целях распространения передового опыта в области сокращения масштабов и замедления темпов формирования УПП.

После состоявшегося в 2016 г. заседания высокого уровня Организации Объединенных Наций по УПП Генеральный секретарь ООН учредил Межучрежденческую координационную группу (МУКГ) по УПП. МУКГ объединяет партнеров по системе ООН, международные организации и частных лиц, имеющих опыт в области охраны здоровья человека, животных и растений, а также в области производства продовольствия и кормов для животных, торговли, развития и охраны окружающей среды, и призвана сформулировать план противодействия устойчивости к противомикробным препаратам. В апреле 2019 г. Межучрежденческая координационная группа по УПП представила Генеральному секретарю ООН свой доклад«Нельзя терять время: обеспечим защиту от лекарственно устойчивых инфекций в будущем». Рекомендации, сформулированные в докладе, в настоящее время находятся в процессе выполнения.

Для содействия участию широкого круга заинтересованных сторон в решении проблемы УПП при ВОЗ был создан трехсторонний совместный секретариат (ФАО, МЭБ и ВОЗ). Было решено создать ряд ключевых структур для управления работой, а именно Глобальную руководящую группу по борьбе с УПП на основе концепции «Единое здравоохранение», Независимую комиссию по рассмотрению фактических данных для принятия мер по борьбе с УПП и Многостороннюю партнерскую платформу. Эти структуры находятся в процессе создания.

Всемирная неделя правильного использования противомикробных препаратов

Раньше эта неделя называлась Всемирной неделей правильного использования антибиотиков. С 2020 г. она получила название «Всемирная неделя правильного использования противомикробных препаратов». Новое название отражает расширение тематики недели, поскольку теперь она посвящена всем типам противомикробных препаратов, включая антибиотики, противогрибковые, противопаразитические и противовирусные средства. Всемирная неделя проводится ежегодно начиная с 2015 г. в виде глобальной кампании, направленной на повышение осведомленности о проблеме устойчивости к противомикробным препаратам во всем мире и пропаганду передовых методов, позволяющих замедлить появление и распространение лекарственно устойчивых инфекций, среди широкой общественности, медицинских работников и политиков. Согласно решению Трехстороннего исполнительного комитета, начиная с 2020 г. Всемирная неделя будет проводиться с 18 по 24 ноября. В течение последних пяти лет неделя проходила под общим лозунгом «Антибиотики: используйте осторожно!» В 2020 г. он был изменен на «Противомикробные препараты требуют осторожного обращения».

Глобальная система по надзору за устойчивостью к противомикробным препаратам

Глобальная система эпиднадзора за устойчивостью к противомикробным препаратам была создана ВОЗ в 2015 г. в целях непрерывного сбора недостающих данных, необходимых для стратегического планирования на всех уровнях. GLASS призвана систематически накапливать данные эпиднадзора за лекарственно устойчивыми инфекциями у человека, информацию о применении противомикробных препаратов и о лекарственно устойчивых инфекциях в продовольственных системах и окружающей среде. GLASS обеспечивает стандартизированный подход к сбору, анализу, интерпретации и распространению данных по странам, территориям и районам и позволяет отслеживать состояние существующих и новых национальных систем эпиднадзора, уделяя особое внимание качеству и репрезентативности собираемых данных. В некоторых регионах ВОЗ созданы сети эпиднадзора, обеспечивающие оказание технической поддержки странам и упрощающие присоединение к GLASS.

Глобальные исследования и выбор приоритетов в области борьбы с УПП

В 2017 г. ВОЗ разработала список приоритетных патогенов, призванный служить ориентиром для проведения научных исследований и разработки новых противомикробных препаратов. Он будет обновлен в 2022 г. Для оценки прогресса в разработке препаратов против приоритетных патогенов из списка ВОЗ Организация ежегодно анализирует антибактериальные препараты, находящиеся на стадии доклинической оценки и клинических испытаний. На сегодняшний день исследованиями и разработками по-прежнему не охвачен целый ряд направлений, в частности по разработке препаратов против грамотрицательных карбапенем-резистентных бактерий.

Глобальное партнерство по научным исследованиям и разработкам антибиотиков

Данное совместное начинание ВОЗ и Инициативы по лекарственным средствам против забытых болезней направлено на стимулирование исследований и разработок на основе государственно-частных партнерств. К 2025 г. Партнерство должно разработать и внедрить пять новых лекарственных препаратов, эффективных в отношении наиболее опасных с точки зрения ВОЗ лекарственно устойчивых бактерий.