Nhịp điệu sinh học hằng ngày

**Nhịp điệu sinh học hằng ngày** () là bất kỳ quy trình sinh học nào hiển thị một dao động nội sinh, có một chu kỳ khoảng 24 giờ. Những nhịp điệu 24 giờ này được điều khiển bởi đồng hồ sinh học, và chúng được quan sát thấy rộng rãi trong thực vật, động vật, nấm và vi khuẩn lam.

Thuật ngữ "circadian" xuất phát từ chữ Latinh, "circa" nghĩa là "khoảng" (hoặc "xấp xỉ"), và "dian" có nghĩa là "ngày". Nghiên cứu chính thức về nhịp điệu sinh học, như nhịp điệu hằng ngày, triều, tuần, theo mùa và hàng năm, được gọi là thời sinh học (chronobiology). Các quy trình với dao động 24 giờ thường được gọi là nhịp điệu ngày đêm; Nói cho đúng, chúng không nên được gọi là nhịp sinh học trừ khi bản chất nội sinh của chúng được khẳng định.

Mặc dù nhịp điệu sinh học hằng ngày là nội sinh (tự duy trì), chúng được điều chỉnh (entrained) với môi trường địa phương bằng các tín hiệu bên ngoài bao gồm các chu trình ánh sáng, nhiệt độ và dưỡng hóa.

Năm 2017, Giải Nobel Sinh lý học và Y khoa đã được trao cho Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash và Michael W. Young "vì những khám phá của họ về các cơ chế phân tử kiểm soát nhịp sinh học".

## Lịch sử
Tài liệu ghi chép sớm nhất của quy trình hằng ngày bắt đầu từ thế kỷ 4 sau CN, khi Androsthenes, một thuyền trưởng tàu phục vụ dưới thời Alexander Đại đế, mô tả những chuyển động lá hằng ngày của cây me. Việc quan sát quy trình hằng ngày hoặc ngày đêm ở con người được đề cập đến trong các tài liệu y học Trung Quốc từ khoảng thế kỷ 13.

Sự ghi nhận lần đầu tiên về dao động nội sinh hằng ngày được thực hiện bởi nhà khoa học người Pháp Jean-Jacques d'Ortous de Mairan năm 1729. Ông lưu ý rằng mô hình 24 giờ trong sự chuyển động của lá cây trinh nữ (Mimosa pudica) tiếp tục ngay cả khi cây đã được giữ trong bóng tối liên tục, trong thí nghiệm đầu tiên để cố gắng để phân biệt một đồng hồ nội sinh từ phản ứng với kích thích hằng ngày.

Năm 1896, Patrick và Gilbert quan sát thấy rằng trong một thời gian dài bị thiếu ngủ, tình trạng buồn ngủ tăng lên và giảm đi trong khoảng thời gian khoảng 24 giờ. Năm 1918, J.S. Szymanski cho thấy rằng động vật có khả năng duy trì các mô hình hoạt động 24 giờ khi không có các tín hiệu bên ngoài như ánh sáng và thay đổi nhiệt độ. Vào đầu thế kỷ 20, nhịp điệu sinh học hằng ngày đã được nhận thấy trong thời gian cho ăn theo nhịp điệu của ong. Các thí nghiệm rộng rãi được thực hiện bởi Auguste Forel, Ingeborg Beling, và Oskar Wahl để xem liệu nhịp điệu này là do đồng hồ nội sinh. Ron Konopka và Seymour Benzer đã cô lập đột biến đồng hồ đầu tiên ở Drosophila vào đầu những năm 1970 và lập bản đồ " giai đoạn " gen, yếu tố quyết định di truyền đầu tiên được phát hiện về nhịp điệu hành vi. Joseph Takahashi đã khám phá ra sự đột biến đồng hồ sinh học đầu tiên của động vật có vú (*clockΔ19*) sử dụng chuột vào năm 1994. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây cho thấy việc xóa "đồng hồ" không dẫn đến kiểu hình hành vi (động vật vẫn có nhịp sinh học bình thường), nghi ngờ tầm quan trọng của nó trong việc tạo ra nhịp điệu.

Thuật ngữ *circadian* được Franz Halberg đặt ra vào những năm 1950.

## Tiêu chí
Để được gọi là hằng ngày, nhịp điệu sinh học phải đáp ứng được ba tiêu chí chung sau: 
# **Nhịp điệu có thời kỳ hoạt động tự do nội sinh kéo dài khoảng 24 giờ**. Nhịp điệu vẫn tồn tại trong những điều kiện không đổi, (tức là bóng tối liên tục) với khoảng thời gian khoảng 24 giờ. Thời kỳ nhịp điệu trong những điều kiện không đổi được gọi là giai đoạn hoạt động tự do và được biểu thị bằng chữ cái Hy Lạp τ (tau). Lý do của tiêu chí này là phân biệt nhịp điệu sinh học từ những phản ứng đơn giản với các tín hiệu bên ngoài hằng ngày. Nhịp điệu không thể được nói là nội sinh trừ khi nó đã được thử nghiệm và vẫn tồn tại trong điều kiện mà không có ảnh hưởng định kỳ bên ngoài vào. Ở động vật hoạt động ban ngày, nói chung τ lớn hơn 24 giờ một chút, trong khi ở động vật ăn đêm, nói chung τ ngắn hơn 24 giờ.
# **Nhịp điệu là entrainable (có thể điều chỉnh)**. Nhịp điệu có thể được thiết lập lại bằng cách tiếp xúc với kích thích bên ngoài (như ánh sáng và nhiệt), một quá trình được gọi là entrainment (điều chỉnh). Các kích thích bên ngoài được sử dụng để nhún nhường nhịp điệu được gọi là Zeitgeber (yếu tố định giờ). Du hành qua các vùng thời gian cho thấy khả năng của đồng hồ sinh học của con người điều chỉnh với thời gian địa phương; một người thường trải qua jet lag bị trễ máy bay trước khi sự điều chỉnh đồng hồ sinh học hằng ngày của họ đồng bộ hóa với thời gian địa phương.
# **Nhịp điệu thể hiện sự đền bù nhiệt độ**. Nói cách khác, chúng duy trì chu kỳ hằng ngày trong một loạt các nhiệt độ sinh lý. Nhiều sinh vật sống ở một phạm vi rộng của nhiệt độ, và sự khác biệt trong nhiệt năng sẽ ảnh hưởng đến động lực học hoá học của tất cả các quá trình phân tử trong tế bào của chúng. Để theo được thời gian, đồng hồ sinh học của cơ thể phải duy trì khoảng 24 giờ định kỳ mặc dù các động lực học thay đổi, một đặc tính được gọi là đền bù nhiệt độ. Hệ số Nhiệt độ Q10 là một thước đo của hiệu ứng đền bù này. Nếu hệ số Q10 vẫn còn xấp xỉ số 1 khi nhiệt độ tăng, nhịp điệu được coi là nhiệt độ đền bù.

## Nguồn gốc
Nhịp điệu sinh học cho phép các sinh vật dự đoán và chuẩn bị cho những thay đổi môi trường thường xuyên và chính xác. Do đó, chúng giúp cho các sinh vật tận dụng tốt nhất nguồn tài nguyên môi trường (ví dụ ánh sáng và thực phẩm) so với những sinh vật không thể dự đoán những điều có thể có như vậy. Vì vậy, nhịp điệu sinh học hằng ngày được cho là đặt các sinh vật ở một lợi thế chọn lọc trong quá trình tiến hóa. Tuy nhiên, nhịp điệu dường như cũng quan trọng trong việc điều hoà và điều phối các quá trình trao đổi chất bên trong, cũng như phối hợp với môi trường. Điều này được gợi ý bằng cách duy trì (di truyền) các nhịp điệu sinh học hằng ngày trong ruồi giấm sau vài trăm thế hệ trong điều kiện phòng thí nghiệm liên tục, cũng như trong các sinh vật trong bóng tối liên tục trong tự nhiên, và bằng cách loại trừ thực nghiệm của hành vi, nhưng không sinh lý, nhịp điệu sinh học hằng ngày trong chim cút.

Điều gì thúc đẩy nhịp sinh học tiến hóa đã là một câu hỏi khó hiểu. Các giả thuyết trước nhấn mạnh rằng các protein cảm quang và nhịp điệu sinh học hằng ngày có thể có nguồn gốc từ các tế bào sớm nhất, với mục đích bảo vệ việc tái bản DNA từ các mức độ bức xạ tia cực tím ở mức cao vào ban ngày. Kết quả là sao chép được chuyển vào bóng tối. Tuy nhiên, bằng chứng cho điều này là thiếu, vì các sinh vật đơn giản nhất với nhịp điệu sinh học hằng ngày, vi khuẩn lam, làm ngược lại điều này - chúng phân chia nhiều hơn vào ban ngày  Gần đây các nghiên cứu thay vào đó làm nổi bật tầm quan trọng của việc đồng tiến hóa các protein dưỡng hóa với các dao động hằng ngày trong cả ba lĩnh vực của cuộc sống sau sự kiện oxy hóa lớn khoảng 2,3 tỷ năm trước. Theo quan niệm hiện nay thì sự thay đổi hằng ngày của mức độ oxy môi trường và sự sản xuất các loại oxy phản ứng (reactive oxygen species (ROS)) với sự có mặt của ánh sáng ban ngày có thể dẫn đến nhu cầu tiến hóa nhịp sinh học để ngăn ngừa, và do đó kháng cự lại sự hư hại phản ứng dưỡng hóa trên cơ sở hằng ngày.

Đồng hồ sinh học đơn giản nhất được biết đến là của sinh vật nhân sơ vi khuẩn lam. Các nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng đồng hồ sinh học của Synechococcus elongatus có thể được tái tạo trong ống nghiệm với chỉ ba protein (KaiA, KaiB, KaiC) của bộ dao động trung tâm của chúng. Đồng hồ này đã được chứng minh là duy trì nhịp điệu 22 giờ trong vài ngày khi bổ sung ATP. Những giải thích trước đây về sự tính giờ hằng ngày của sinh vật nhân sơ phụ thuộc vào cơ chế phản hồi phiên mã / dịch mã DNA. 

Một khiếm khuyết trong tương đồng của gen con người "thời kỳ" Drosophila được xác định là nguyên nhân gây ra chứng rối loạn giấc ngủ FASPS, nhấn mạnh tính chất bảo tồn của đồng hồ sinh học phân tử thông qua quá trình tiến hóa. Nhiều thành phần di truyền của đồng hồ sinh học bây giờ được biết đến. Sự tương tác của chúng dẫn đến vòng liên hệ ngược phối hợp của các sản phẩm gen với nhau dẫn đến các biến động theo chu kỳ mà các tế bào của cơ thể giải thích như là một khoảng thời gian cụ thể trong ngày 

Bây giờ được biết rằng đồng hồ sinh học phân tử có thể hoạt động trong một tế bào; tức là nó là tế bào tự trị. Điều này đã được thể hiện bởi Gene Block ở các tế bào thần kinh BRN động vật thân mềm được cô lập . Đồng thời, các tế bào khác nhau có thể giao tiếp với nhau tạo ra kết quả đồng bộ của tín hiệu điện. Chúng có thể liên kết với các tuyến nội tiết của não để dẫn đến sự phóng thích hormone. Các thụ thể của các hoóc môn này có thể nằm ở khắp cơ thể và đồng bộ hóa các đồng hồ ngoại vi của các cơ quan khác nhau. Do đó, thông tin về thời gian trong ngày được chuyển tiếp bằng mắt đi theo đồng hồ trong não, và thông qua đó, đồng hồ trong phần còn lại của cơ thể có thể được đồng bộ. Đây là cách thời gian, ví dụ, giấc ngủ / thức tỉnh, nhiệt độ cơ thể, khát, và sự thèm ăn được điều khiển đồng bộ bằng đồng hồ sinh học. 

## Tầm quan trọng trong động vật
Nhịp điệu sinh học hằng ngày hiện diện trong các mô hình ngủ và ăn của động vật, bao gồm cả con người. Ngoài ra còn có các mô hình rõ ràng về nhiệt độ cơ thể, hoạt động của sóng não, sản sinh hoóc-môn, tái sinh tế bào và các hoạt động sinh học khác. Thêm vào đó, ảnh hưởng chu kỳ ánh sáng (photoperiodism), phản ứng sinh lý của sinh vật với chiều dài ngày hoặc đêm, là điều quan trọng đối với cả thực vật và động vật, và hệ thống tuần hoàn đóng vai trò quan trọng trong việc đo lường và diễn giải chiều dài ngày.

### Ảnh hưởng của sự gián đoạn hằng ngày

Sự đột biến hoặc sự mất đi của gen đồng hồ ở chuột đã cho thấy tầm quan trọng của đồng hồ cơ thể để đảm bảo thời gian thích hợp của các sự kiện tế bào / trao đổi chất; những con chuột đột biến đồng hồ là những con vật háo ăn và béo phì, và đã thay đổi sự chuyển hóa glucose. Ở chuột nhắt, việc xóa gen đồng hồ Rev-ErbA alpha tạo điều kiện cho chứng béo phì và làm thay đổi sự cân bằng giữa việc sử dụng glucose và lipid dẫn đến bệnh đái tháo đường. Tuy nhiên, không rõ liệu có sự liên quan chặt chẽ giữa sự đa hình gen đồng hồ ở người và sự nhạy cảm để phát triển hội chứng chuyển hóa.

### Ảnh hưởng của chu kỳ sáng-tối
Nhịp điệu liên quan đến chu kỳ sáng-tối. Động vật, bao gồm cả con người, được giữ hoàn toàn trong bóng tối trong thời gian dài cuối cùng sẽ hoạt động với nhịp điệu tự do. Chu kỳ ngủ của chúng được đẩy trở lại hoặc chuyển về phía trước mỗi ngày, tùy thuộc vào "ngày", thời kỳ nội sinh của chúng, ngắn hơn hoặc dài hơn 24 giờ. Các tín hiệu môi trường đặt lại nhịp điệu mỗi ngày được gọi là zeitgeber (từ tiếng Đức có nghĩa yếu tố định giờ. Các loài động vật có vú ở dưới nước hoàn toàn mù, ví dụ như con chuột mù Spalax sp., có thể duy trì các đồng hồ nội sinh của chúng trong sự vắng mặt rõ ràng của kích thích bên ngoài. Mặc dù chúng không thấy hình ảnh, các bộ cảm nhận ánh sáng của chúng (phát hiện ánh sáng) vẫn hoạt động; chúng cũng nổi lên mặt nước theo chu kỳ 

Các sinh vật hoạt động tự do thường có một hoặc hai giai đoạn ngủ chắc chắn sẽ vẫn có chúng khi ở trong một môi trường được che chắn từ các tín hiệu bên ngoài, nhưng nhịp điệu không bị điều chỉnh vào chu kỳ sáng-tối 24 giờ trong thiên nhiên. Nhịp điệu thức ngủ có thể trong những trường hợp này trở nên không phù hợp với các nhịp điệu sinh học hằng ngày hoặc nhịp điệu ngắn hơn khác như nhịp điệu trao đổi chất, hoocmon, thần kinh trung ương hay thần kinh truyền dẫn.

Các nghiên cứu gần đây có ảnh hưởng đến việc thiết kế các môi trường tàu vũ trụ, vì các hệ thống bắt chước chu trình tối-đen được nhận ra là rất có lợi cho các phi hành gia.

### Động vật Bắc cực
Các nhà nghiên cứu người Na Uy tại Đại học Tromsø đã chỉ ra rằng một số động vật Bắc cực (ptarmigan, tuần lộc) cho thấy những nhịp điệu sinh học hằng ngày chỉ trong những phần của năm có mặt trời mọc và hoàng hôn hằng ngày. Trong một nghiên cứu của tuần lộc, động vật ở 70 vĩ độ Bắc cho thấy nhịp sinh học vào mùa thu, mùa đông và mùa xuân, nhưng không vào mùa hè. Chăn cừu trên Svalbard ở 78 độ Bắc cho thấy nhịp điệu như vậy chỉ vào mùa thu và mùa xuân. Các nhà nghiên cứu nghi ngờ rằng các động vật Bắc cực khác cũng có thể không hiển thị nhịp sinh học trong ánh sáng liên tục của mùa hè và bóng tối không đổi của mùa đông.

Một nghiên cứu năm 2006 ở miền bắc Alaska cho thấy những con sóc chuột sống ban ngày và những con nhím ăn đêm giữ vững nhịp sinh học của chúng suốt 82 ngày đêm có ánh nắng. Các nhà nghiên cứu suy đoán rằng hai loài gặm nhấm này nhận thấy khoảng cách rõ ràng giữa mặt trời và đường chân trời là ngắn nhất một lần một ngày, và do đó, một tín hiệu đủ để dẫn dắt (điều chỉnh).

### Bướm di cư
Việc định hướng di cư mùa thu của bướm vua Đông Bắc Hoa Kỳ (Danaus plexippus) tới các vùng đất để lánh mùa đông ở miền trung Mexico sử dụng la bàn mặt trời được bù đắp thời gian phụ thuộc vào đồng hồ sinh học trong ăngten của chúng.

## Ở thực vật

Nhịp điệu sinh học hằng ngày cây trồng cho cây biết hiện đang là mùa nào và khi nào nở hoa để có cơ hội thu hút thụ phấn. Các hành vi thể hiện nhịp điệu bao gồm chuyển động của lá, tăng trưởng, nảy mầm, trao đổi chất khí / khí khổng, hoạt động của enzim, hoạt động quang hợp và phát ra mùi thơm, trong những thứ khác. Nhịp điệu sinh học xảy ra khi một thực vật điều chỉnh để đồng bộ với chu kỳ ánh sáng của môi trường xung quanh của nó. Những nhịp điệu này được tạo ra nội sinh và tự duy trì và tương đối ổn định trong một phạm vi nhiệt độ xung quanh. Các tính năng quan trọng bao gồm hai vòng liên hệ ngược (feedback loop) phiên mã-phiên dịch tương tác: các protein có chứa các lĩnh vực PAS, tạo thuận lợi cho tương tác protein-protein; và một số bộ cảm nhận ánh sáng để điều chỉnh đồng hồ theo các điều kiện ánh sáng khác nhau. Sự lượng trước những thay đổi trong môi trường cho phép những thay đổi thích hợp trong trạng thái sinh lý của thực vật, mang lại lợi thế thích nghi. Sự hiểu biết tốt hơn về nhịp sinh học của cây trồng có những ứng dụng trong nông nghiệp, như giúp nông dân thu hái mùa màng để mở rộng mùa vụ và bảo vệ chống lại những tổn thất lớn do thời tiết.

Ánh sáng là tín hiệu mà thực vật đồng bộ đồng hồ bên trong với môi trường của chúng và được cảm nhận bởi rất nhiều bộ cảm nhận ánh sáng. Ánh sáng đỏ và xanh được hấp thụ thông qua một số phytochromes và cryptochromes. Một phytochrome, phyA, là phytochrome chính trong mầm cây trồng phát triển trong bóng tối nhưng nhanh chóng thoái hóa trong ánh sáng để tạo ra Cry1. Phytochromes B-E ổn định hơn với phyB, phytochrome chính trong mầm cây phát triển trong ánh sáng. Gen cryptochrome cũng là một thành phần nhạy sáng của đồng hồ sinh học và được cho là liên quan đến cả hai như một bộ cảm thụ ánh sáng và là một phần của cơ chế máy tạo nhịp nội sinh. Cryptochromes 1-2 (liên quan đến blue-UVA) giúp duy trì độ dài thời gian trong đồng hồ thông qua một loạt các điều kiện ánh sáng.

Dao động trung tâm tạo ra nhịp điệu tự duy trì và được điều khiển bởi hai vòng phản hồi tương tác đang hoạt động vào các thời điểm khác nhau trong ngày. Vòng buổi sáng bao gồm CCA1 (Circadian và Clock-Associated 1) và LHY (Hypocotyl kéo dài muộn), nó mã hóa các yếu tố sao chép MYB liên quan chặt chẽ để điều chỉnh nhịp sinh học trong Arabidopsis, cũng như PRR 7 và 9 (Pseudo-Response Regulators). Vòng tối bao gồm GI (Gigantea) và ELF4, cả hai đều tham gia vào việc điều hòa gen thời gian ra hoa. Khi CCA1 và LHY bị biểu hiện quá mức (dưới điều kiện ánh sáng hoặc bóng tối liên tục), thực vật trở nên loạn nhịp, và các tín hiệu mRNA giảm, góp phần vào một vòng lặp phản hồi tiêu cực. Biểu hiện gen của CCA1 và LHY dao động và đỉnh vào đầu buổi sáng, trong khi biểu hiện gen TOC1 dao động và đỉnh vào đầu buổi tối. Mặc dù trước đây đã giả thuyết rằng ba gen này mô hình một vòng lặp phản hồi tiêu cực, trong đó các CCA1 và LHY nén quá mức TOC1 và TOC1 thể hiện quá mức là một chất điều hoà dương của CCA1 và LHY, nó đã được Andrew Millar và những người khác cho thấy trong thực tế TOC1 phục vụ như là một chất ức chế không chỉ của CCA1, LHY, và PRR7 và 9 vào buổi sáng mà còn của GI và ELF4 vào buổi tối. Phát hiện và mô hình tính toán thêm các chức năng và tương tác gen của TOC1 cho thấy việc tái tạo lại đồng hồ sinh học cây trồng là một mô hình phản ứng lại thành phần tiêu cực ba lần chứ không phải là vòng phản hồi của phần tử dương tính / phủ định mô tả đồng hồ ở động vật có vú.

## Đồng hồ sinh học ở động vật có vú

Đồng hồ nhịp điệu nguyên thủy đầu tiên ở động vật có vú được đặt trong suprachiasmatic nucleus (SCN), một cặp nhóm tế bào riêng biệt nằm trên vùng dưới đồi. Tiêu hủy SCN đưa đến sự vắng mặt hoàn toàn của một nhịp điệu thức ngủ bình thường. SCN nhận được thông tin về ánh sáng qua mắt. Võng mạc của mắt chứa thụ thể ánh sáng "cổ điển" (tế bào "rods" và "cones"), được sử dụng cho tầm nhìn thông thường. Tuy nhiên, võng mạc cũng chứa các tế bào võng mạc hạch (RGC) chuyên biệt trực tiếp nhạy cảm với ánh sáng và chiếu trực tiếp vào SCN, nơi chúng giúp đỡ trong quá trình đồng bộ hóa đồng hồ sinh học này.

Các tế bào này chứa sắc tố nhạy với ánh sáng (photopigment) melanopsin và tín hiệu của chúng theo một tuyến đường được gọi là đường retinohypothalamic, dẫn đến SCN. Nếu các tế bào từ SCN được lấy ra và nuôi cấy, chúng sẽ duy trì nhịp điệu của chính mình trong sự vắng mặt các tín hiệu bên ngoài.

SCN lấy thông tin về chiều dài của ngày và đêm từ võng mạc, diễn giải nó, và chuyển nó tới tuyến tùng, một cấu trúc nhỏ xíu hình nón thông và nằm trên vùng trên đồi (epithalamus). Để đáp ứng, tuyến tùng tiết ra hóc môn melatonin. Sự tiết melatonin đạt tới đỉnh vào ban đêm và hạ xuống vào ban ngày và sự hiện diện của nó cung cấp thông tin về chiều dài ban đêm. 

Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng melatonin của tuyến tùng phản hồi theo nhịp điệu SCN để điều chỉnh các mô hình mỗi ngày về hoạt động và các quá trình khác. Tuy nhiên, bản chất và tầm quan trọng cấp hệ thống của phản hồi này vẫn không được biết.

Các nhịp điệu sinh học mỗi ngày của con người có thể điều chỉnh thành những thời kỳ ngắn hơn và dài hơn một chút so với 24 giờ của Trái đất. Các nhà nghiên cứu tại Đại học Harvard đã chỉ ra rằng các đối tượng con người ít nhất có thể được điều chỉnh thành chu kỳ 23,5 giờ và chu kỳ 24,65 giờ (chu kỳ sau là chu kỳ mặt trời ngày-đêm tự nhiên trên hành tinh sao Hoả).

### Con người
Nghiên cứu trước đây về các nhịp điệu sinh học hằng ngày cho thấy hầu hết mọi người thích một ngày gần 25 giờ hơn khi cô lập với các kích thích bên ngoài như ánh sáng ban ngày và thời gian. Tuy nhiên, nghiên cứu này đã bị lỗi vì nó không thể che chắn cho người tham gia khỏi ánh sáng nhân tạo. Mặc dù các đối tượng được che chắn bởi các tín hiệu thời gian (như đồng hồ) và ánh sáng ban ngày, các nhà nghiên cứu đã không nhận thức được các hiệu ứng trì hoãn giai đoạn của đèn điện trong nhà  Các đối tượng được phép bật đèn khi thức giấc và tắt nó khi muốn ngủ. Đèn điện vào buổi tối trì hoãn giai đoạn nhịp điệu sinh học.  Một nghiên cứu nghiêm ngặt hơn được tiến hành vào năm 1999 bởi Đại học Harvard ước tính nhịp điệu của con người tự nhiên được gần 24 giờ và 11 phút: gần ngày mặt trời hơn nhiều.

### Dấu hiệu và tác động sinh học

Các đánh dấu phân giai đoạn cổ điển để đo thời gian của nhịp điệu sinh học hằng ngày của một động vật có vú là:
# Bài tiết melatonin bởi tuyến tùng,
#cơ thể nhiệt độ tối thiểu, và
#nồng độ cortisol trong huyết tương. [
Đối với các nghiên cứu về nhiệt độ, các đối tượng phải tiếp tục tỉnh táo nhưng bình tĩnh và dựa vào gần bóng tối, trong khi nhiệt độ hậu môn của họ được lấy liên tục. Mặc dù sự biến đổi là rất tốt trong thời kỳ bình thường, nhiệt độ trung bình của người trưởng thành ở mức tối thiểu vào khoảng 5 giờ sáng, khoảng hai giờ trước khi thức giấc bình thường. Baehr và cộng sự  phát hiện ra rằng, ở người trưởng thành trẻ tuổi, nhiệt độ cơ thể hằng ngày tối thiểu xảy ra vào khoảng 04 giờ sáng đối với những người sống ban ngày nhưng vào khoảng 6 giờ sáng cho những người sống ban đêm. Mức tối thiểu này xảy ra vào khoảng giữa khoảng thời gian ngủ 8 giờ đối với người sống ban ngày, nhưng gần với giờ thức của những người sống ban đêm.

Melatonin vắng mặt trong hệ thống hoặc thấp trong thời gian ban ngày. Sự khởi đầu của nó trong ánh sáng mờ (DLMO) vào khoảng 21:00 (9 giờ tối) có thể được đo trong máu hoặc nước bọt. Chất chuyển hóa chính của nó cũng có thể được đo bằng nước tiểu buổi sáng. Cả hai DLMO và trung điểm (trong thời gian) của sự hiện diện của hooc môn trong máu hoặc nước bọt đã được sử dụng như là dấu hiệu tuần hoàn mỗi ngày. Tuy nhiên, nghiên cứu mới hơn chỉ ra rằng sự lắng đọng của melatonin có thể là điểm đánh giá đáng tin cậy hơn. Benloucif và cộng sự  thấy rằng các dấu hiệu đánh dấu giai đoạn melatonin ổn định hơn và có tương quan cao hơn với thời gian ngủ hơn so với nhiệt độ cơ thể tối thiểu. Họ thấy rằng cả cuối giấc ngủ và sự lắng đọng của melatonin có tương quan mạnh hơn dấu hiệu giai đoạn bắt đầu ngủ. Ngoài ra, giai đoạn suy giảm của melatonin là đáng tin cậy hơn và ổn định hơn là sự chấm dứt tổng hợp melatonin.

Các thay đổi về sinh lý khác xảy ra theo nhịp sinh học bao gồm nhịp tim và nhiều quá trình tế bào "bao gồm ứng kích oxy hóa, trao đổi chất tế bào, đáp ứng miễn dịch và viêm, thay đổi biểu sinh (Epigenetics), giảm đáp ứng miễn dịch / hyperoxia, căng thẳng mô tế bào nội tạng, sự tự thực bào (autophagy) và điều chỉnh môi trường tế bào gốc". Trong một nghiên cứu về thanh niên, người ta phát hiện ra rằng nhịp tim đạt đến tốc độ trung bình thấp nhất trong thời gian ngủ, và tỷ lệ trung bình cao nhất ngay sau khi thức dậy.

Ngược lại với các nghiên cứu trước đây, người ta nhận thấy rằng không có ảnh hưởng gì đến nhiệt độ cơ thể đối với các thử nghiệm tâm lý. Điều này có thể là do các áp lực tiến hoá cho chức năng nhận thức cao hơn so với chức năng các khu vực khác mà được xem xét trong các nghiên cứu trước đó.

### Bên ngoài "đồng hồ chủ"
Các nhịp sinh học độc lập nhiều hay ít được tìm thấy ở nhiều cơ quan và tế bào trong cơ thể bên ngoài suprachiasmatic nucleus (SCN), "đồng hồ chủ". Thực vậy, nhà thần kinh học Joseph Takahashi và các đồng nghiệp tuyên bố trong một bài báo năm 2013 rằng "hầu hết các tế bào trong cơ thể đều chứa một đồng hồ sinh học."  Ví dụ, những đồng hồ này, được gọi là các dao động ngoại vi, đã được tìm thấy ở tuyến thượng thận, thực quản, phổi, gan, tuyến tụy, lá lách, tuyến ức, và da. Cũng có một số bằng chứng cho thấy rằng khứu giác  và tuyến tiền liệt  có thể trải qua các dao động, ít nhất là khi được nuôi cấy.

Mặc dù các dao động trong da phản ứng với ánh sáng, một ảnh hưởng hệ thống vẫn chưa được chứng minh. Thêm vào đó, nhiều bộ dao động, ví dụ như tế bào gan, đã được chứng minh là phản ứng với các đầu vào khác với ánh sáng, chẳng hạn như ăn uống.

## Ánh sáng và đồng hồ sinh học

Ánh sáng đặt lại đồng hồ sinh học theo đường cong đáp ứng pha (PRC). Tùy thuộc vào thời gian, ánh sáng có thể làm tăng hoặc trì hoãn nhịp sinh học. Cả PRC và độ chiếu sáng yêu cầu khác nhau giữa các loài và mức độ ánh sáng thấp hơn là cần thiết để thiết lập lại các đồng hồ trong động vật gặm nhấm ăn đêm hơn là ở con người.

## Các chu kỳ ép buộc kéo dài hơn

Các nghiên cứu của Nathaniel Kleitman năm 1938 và Derk-Jan Dijk và Charles Czeisler trong những năm 1990 đã đưa những người tham dự vào các chu kỳ ngủ-thức ép buộc 28 giờ, trong ánh sáng mờ liên tục và những dấu hiệu thời gian khác bị trấn áp, trong hơn một tháng. Bởi vì người bình thường không thể điều chỉnh đến 28 giờ trong ánh sáng mờ, đây được gọi là giao thức không đồng bộ ép buộc. Các giai đoạn ngủ và thức được tách ra khỏi khoảng thời gian sinh học nội sinh khoảng 24,18 giờ và các nhà nghiên cứu được phép đánh giá tác động của giai đoạn tuần hoàn đối với các khía cạnh của giấc ngủ và sự tỉnh táo bao gồm cả độ trễ giấc ngủ và các chức năng khác - cả sinh lý, hành vi và nhận thức.

## Sức khỏe con người

Chọn đúng thời gian điều trị y tế phối hợp với đồng hồ cơ thể, phương pháp trị liệu theo thời gian, có thể làm tăng đáng kể hiệu quả và giảm độc tính của thuốc hoặc các phản ứng có hại.

Một số nghiên cứu đã đưa đến kết luận rằng, một thời gian ngắn ngủ trong ngày, một giấc ngủ trưa, không có bất kỳ tác động có thể đo lường nào đối với nhịp sinh học bình thường nhưng có thể làm giảm căng thẳng và tăng năng suất 

Các vấn đề về sức khoẻ có thể là kết quả của sự rối loạn nhịp sinh học. Nhịp điệu sinh học cũng đóng một phần trong hệ lưới hoạt hóa (reticular activating system), đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì trạng thái ý thức. Một sự đảo ngược trong chu kỳ ngủ thức có thể là một dấu hiệu hoặc biến chứng của chứng urê huyết (uremia), azotemia hoặc suy thận cấp tính.

Các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng ánh sáng có ảnh hưởng trực tiếp đến sức khoẻ con người vì nó ảnh hưởng đến nhịp sinh học.

### Chiếu sáng trong nhà
Các đòi hỏi về chiếu sáng đối với các quy định về nhịp sinh học không chỉ đơn thuần là những yêu cầu về tầm nhìn; việc lập kế hoạch chiếu sáng trong nhà ở các văn phòng và ở các tổ chức đang bắt đầu xem xét điều này. Các nghiên cứu trên động vật về tác động của ánh sáng trong điều kiện phòng thí nghiệm cho đến gần đây cho là cường độ ánh sáng (irradiance) nhưng không phải màu sắc, có thể được xem là "một điều chỉnh cơ bản của thời gian sinh học ở các môi trường thiên nhiên hơn" 

### Bệnh béo phì và tiểu đường

Bệnh béo phì và tiểu đường có liên quan đến lối sống và các yếu tố di truyền. Trong số những yếu tố này, sự gián đoạn của đồng hồ sinh học và/hoặc sự sai lạc của hệ thống thời gian định kỳ với môi trường bên ngoài (ví dụ như chu trình sáng tối) có thể đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển rối loạn chuyển hóa.

Làm ca hoặc jet lag kinh niên có ảnh hưởng sâu sắc đến sự kiệnnhịp sinh học và sự trao đổi chất trong cơ thể. Động vật bị buộc phải ăn trong suốt thời kỳ nghỉ ngơi của họ cho thấy sự gia tăng khối lượng cơ thể và sự thay đổi biểu hiện của đồng hồ và các gen chuyển hóa. Ở con người, công việc làm ca phù hợp với thời gian ăn uống không thường xuyên có liên quan với sự nhạy cảm thay đổi với insulin và khối lượng cơ thể to hơn. Làm ca cũng làm tăng nguy cơ chuyển hóa đối với hội chứng chuyển hóa tim mạch, cao huyết áp, viêm.

### Phi công hàng không (và phi hành đoàn)

Do tính chất công việc của phi công hàng không, những người thường vượt qua nhiều múi giờ, vùng sáng và tối trong một ngày, và phải mất nhiều giờ thức cả ngày lẫn đêm, họ thường không thể duy trì các mẫu ngủ tương ứng với nhịp sinh học tự nhiên của con người; tình trạng này có thể dễ dàng dẫn đến sự mệt mỏi. NTSB trích dẫn điều này là góp phần gây ra nhiều tai nạn   và đã tiến hành một số nghiên cứu để tìm ra phương pháp chống lại sự mệt mỏi trong phi công 

### Rối loạn

Sự rối loạn nhịp điệu thường có ảnh hưởng tiêu cực. Nhiều người du hành đã trải qua những điều kiện được gọi là jet lag, với các triệu chứng liên quan đến sự mệt mỏi, mất phương hướng và mất ngủ.

Một số rối loạn khác, ví dụ như chứng rối loạn lưỡng cực và một số rối loạn giấc ngủ như rối loạn giai đoạn ngủ trì hoãn (DSPD), có liên quan đến hoạt động không bình thường hoặc bệnh lý của nhịp sinh học.

Những rối loạn về nhịp điệu trong thời gian dài được cho là có những hậu quả bất lợi về sức khoẻ đáng kể đối với các cơ quan ngoại biên bên ngoài não, đặc biệt là sự phát triển hoặc làm trầm trọng thêm bệnh tim mạch. Ánh sáng LED xanh ngăn sự sản xuất melatonin gấp 5 lần ánh sáng natri cao áp màu vàng cam (HPS); đèn halogen kim loại, là ánh sáng trắng, ức chế melatonin với mức độ gấp ba lần HPS. Các triệu chứng trầm cảm do tiếp xúc với ánh sáng ban đêm trong thời gian dài có thể được hoàn tác bằng cách trở lại chu kỳ bình thường.

### Ảnh hưởng của thuốc
Các nghiên cứu thực hiện trên cả động vật và người cho thấy mối quan hệ hai chiều chủ yếu giữa hệ thống nhịp sinh học và việc lạm dụng ma túy. Chúng chỉ ra rằng việc lạm dụng ma túy này ảnh hưởng đến việc điều hòa nhịp sinh học trung tâm. Các cá nhân bị ảnh hưởng vì lạm dụng ma túy phô bày rối loạn nhịp điệu. Những nhịp điệu bị gián đoạn này có thể làm tăng nguy cơ lạm dụng ma túy và tái nghiện. Có thể các rối loạn về di truyền và/hoặc môi trường đối với chu kỳ giấc ngủ và thức dậy bình thường có thể làm tăng tính dễ bị nghiện.

Rất khó để xác định liệu một sự rối loạn trong nhịp sinh học có phải là lỗi cho sự gia tăng trong sự phổ biến lạm dụng ma túy hoặc là các yếu tố môi trường khác như căng thẳng. Sự thay đổi về nhịp sinh học và giấc ngủ xảy ra khi một cá nhân bắt đầu lạm dụng ma túy và rượu. Một khi cá nhân chọn ngừng sử dụng ma túy và rượu, nhịp sinh học tiếp tục bị rối loạn.

Sự ổn định của giấc ngủ và nhịp sinh học có thể giúp giảm nguy cơ nghiện và giảm cơ hội tái nghiện.

Nhịp điệu sinh học và các gen đồng hồ biểu hiện trong các vùng não bên ngoài suprachiasmatic nucleus có thể ảnh hưởng đáng kể tới các ảnh hưởng của ma túy như cocain.  Hơn nữa, các thao tác di truyền của gen đồng hồ ảnh hưởng sâu sắc đến hoạt động của cocain.

## Tham khảo

## Đọc thêm

* Aschoff, J. (ed.) (1965) *Circadian Clocks*. North Holland Press, Amsterdam
* 
* 
*
* 
* Dunlap, J.C.; Loros, J.; DeCoursey, P.J. (2003) *Chronobiology: Biological Timekeeping*. Sinauer, Sunderland
* 
* Koukkari, W.L.; Sothern, R.B. (2006) *Introducing Biological Rhythms*. Springer, New York
* 
* Refinetti, R. (2006) *Circadian Physiology, 2nd ed*. CRC Press, Boca Raton
* 
* 
* 

## Liên kết ngoài

*