U nguyên bào thần kinh đệm

**U nguyên bào thần kinh đệm** (trước đây gọi là **u nguyên bào thần kinh đệm đa hình thái** – **glioblastoma multiforme** – **GBM**) là dạng ung thư khởi phát trong não phổ biến nhất và ác tính nhất, với tiên lượng sống sót rất kém. Các dấu hiệu và triệu chứng ban đầu của bệnh thường không đặc hiệu. Có thể bao gồm đau đầu, thay đổi tính cách, buồn nôn, và các triệu chứng tương tự như đột quỵ. Triệu chứng thường tiến triển nhanh và có thể dẫn đến hôn mê.

Nguyên nhân của đa số các trường hợp u nguyên bào thần kinh đệm hiện vẫn chưa được biết rõ. Các yếu tố nguy cơ hiếm gặp bao gồm các rối loạn di truyền như u xơ thần kinh và hội chứng Li–Fraumeni, cũng như tiền sử xạ trị. U nguyên bào thần kinh đệm chiếm khoảng 15% tổng số các ca u não. U này được cho là phát sinh từ các tế bào thần kinh đệm hình sao. Việc chẩn đoán thường dựa trên kết hợp giữa chụp CT, chụp cộng hưởng từ, và sinh thiết mô.

Hiện chưa có phương pháp nào có thể phòng ngừa u nguyên bào thần kinh đệm. Việc điều trị thường bao gồm phẫu thuật, sau đó là hóa trị và xạ trị. Thuốc temozolomide thường được sử dụng như một phần của hóa trị. Thuốc corticosteroid liều cao có thể được dùng để giảm sưng và làm dịu các triệu chứng. Việc phẫu thuật loại bỏ (giảm áp) khối u có thể kéo dài thời gian sống, nhưng chỉ thêm được vài tháng.

U nguyên bào thần kinh đệm gần như luôn tái phát kể cả khi bệnh nhân đã được điều trị tối đa. Thời gian sống trung bình sau khi chẩn đoán là từ 10 đến 13 tháng, với chưa đến 5–10% bệnh nhân sống được hơn năm năm. Nếu không điều trị, thời gian sống trung bình sau chẩn đoán thường chỉ khoảng ba tháng. Đây là loại ung thư khởi phát trong não phổ biến nhất, và là loại u não phổ biến thứ hai sau u màng não, vốn thường là lành tính. Ước tính có khoảng 3 trên 100.000 người mắc bệnh mỗi năm. Độ tuổi trung bình khi được chẩn đoán là 64, và bệnh xảy ra ở nam giới nhiều hơn nữ giới.

U thần kinh trung ương là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 10 trên toàn cầu, trong đó có đến 90% là u não. U nguyên bào thần kinh đệm có nguồn gốc từ các tế bào thần kinh đệm hình sao và chiếm khoảng 49% tổng số các khối u ác tính của hệ thần kinh trung ương, khiến nó trở thành dạng ung thư phổ biến nhất của hệ thần kinh trung ương. Mặc dù đã có rất nhiều nỗ lực phát triển các liệu pháp điều trị mới cho u nguyên bào thần kinh đệm trong nhiều năm qua, thời gian sống trung vị của bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm trên toàn thế giới vẫn chỉ là khoảng 8 tháng. Việc điều trị tiêu chuẩn bằng xạ trị và hóa trị bắt đầu ngay sau chẩn đoán có thể kéo dài thời gian sống trung vị lên khoảng 14 tháng, với tỷ lệ sống sau 5 năm đạt từ 5–10%. Tỷ lệ sống sau 5 năm đối với mọi loại u não ác tính nguyên phát nói chung là khoảng 20%. Ngay cả khi các phần có thể phát hiện của khối u đã được loại bỏ bằng phẫu thuật, phần lớn bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm vẫn bị tái phát.

## Triệu chứng
Các triệu chứng phổ biến bao gồm co giật, đau đầu, buồn nôn và nôn mửa, mất trí nhớ, thay đổi về tính cách, tâm trạng hoặc khả năng tập trung, cùng với các rối loạn thần kinh khu trú. Các loại triệu chứng thường phụ thuộc vào vị trí của khối u trong não hơn là vào đặc tính bệnh lý của nó. Khối u có thể bắt đầu gây triệu chứng một cách nhanh chóng, nhưng đôi khi lại không biểu hiện triệu chứng cho đến khi u đã đạt kích thước lớn.

## Yếu tố nguy cơ
Nguyên nhân của hầu hết các trường hợp u nguyên bào thần kinh đệm vẫn chưa rõ ràng. Yếu tố nguy cơ được biết đến rõ nhất là tiếp xúc với bức xạ ion hóa, trong đó bức xạ từ chụp CT được xem là một nguyên nhân quan trọng. Khoảng 5% trường hợp mắc là do phát triển từ một số hội chứng di truyền nhất định.
### Di truyền
Các yếu tố nguy cơ ít gặp bao gồm các rối loạn di truyền như u xơ thần kinh, hội chứng Li–Fraumeni, xơ cứng củ và hội chứng Turcot. Tiền sử đã từng xạ trị cũng là một yếu tố nguy cơ. Vì lý do chưa rõ, u nguyên bào thần kinh đệm xảy ra phổ biến hơn ở nam giới.
### Môi trường
Một số yếu tố liên quan khác bao gồm tiếp xúc với thuốc lá, thuốc trừ sâu, và làm việc trong lĩnh vực lọc hóa dầu hoặc sản xuất cao su tổng hợp.

U nguyên bào thần kinh đệm cũng đã được ghi nhận có liên quan đến một số loại virus như SV40, HHV-6, và cytomegalovirus (CMV). Nhiễm cytomegalovirus gây ung thư thậm chí có thể là điều kiện cần để khởi phát u nguyên bào thần kinh đệm.

### Khác
Một số nghiên cứu đã được thực hiện để xác định liệu việc tiêu thụ thịt muối có phải là yếu tố nguy cơ hay không. Tính đến năm 2003, chưa có bằng chứng xác nhận mối tương quan này. Tương tự, việc tiếp xúc với formaldehyde và các trường điện từ trong môi trường sinh hoạt—như từ điện thoại di động hoặc hệ thống dây điện trong nhà—cũng đã được nghiên cứu như các yếu tố nguy cơ. Tuy nhiên, tính đến năm 2015, các yếu tố này vẫn chưa được chứng minh là có gây ra u nguyên bào thần kinh đệm.
## Sinh lý bệnh
Nguồn gốc tế bào của u nguyên bào thần kinh đệm hiện vẫn chưa được xác định rõ. Do có sự tương đồng về nhuộm hóa mô miễn dịch giữa các tế bào thần kinh đệm và u nguyên bào thần kinh đệm, các loại u thần kinh đệm như u nguyên bào thần kinh đệm từ lâu đã được cho là có nguồn gốc từ các tế bào gốc dạng thần kinh đệm nằm trong vùng tiền não thất bên. Những nghiên cứu gần đây cho thấy tế bào thần kinh đệm hình sao, tế bào oligodendrocytes tiền thân, và tế bào gốc thần kinh đều có thể đóng vai trò là tế bào khởi phát khối u.

U nguyên bào thần kinh đệm thường hình thành trong chất trắng của đại não, phát triển nhanh chóng và có thể đạt kích thước rất lớn trước khi xuất hiện triệu chứng. Vì chức năng chính của tế bào thần kinh đệm trong não là hỗ trợ các nơron, chúng có khả năng phân chia, phình to, và mở rộng các nhánh tế bào dọc theo các nơron và mạch máu. Khi trở nên ác tính, các tế bào này có xu hướng lan theo các đường sẵn có trong não, thường là theo các bó chất trắng, mạch máu và khoang quanh mạch máu. Khối u có thể lan đến màng não hoặc thành hệ thống não thất, dẫn đến hàm lượng protein cao trong dịch não tủy (> 100&nbsp;mg/dl), và đôi khi gây tăng tế bào dịch não tủy với số lượng từ 10 đến 100 tế bào, chủ yếu là lympho. Các tế bào ác tính có thể di chuyển trong dịch não tủy và (hiếm khi) lan đến tủy sống hoặc gây u thần kinh đệm màng não. Tuy nhiên, việc u nguyên bào thần kinh đệm di căn ra ngoài hệ thần kinh trung ương là cực kỳ hiếm gặp. Khoảng 50% các khối u nguyên bào thần kinh đệm chiếm hơn một thùy não hoặc xảy ra ở cả hai bán cầu não. Những khối u này thường bắt nguồn từ đại não và có thể lan điển hình qua thể chai, tạo thành dạng u thần kinh đệm hình cánh bướm (bilateral glioma).

### Phân loại

Phân loại u não từ trước đến nay chủ yếu dựa trên hình thái mô học ở cấp độ đại thể, được quan sát thông qua các lát cắt nhuộm hematoxylin-eosin. Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã công bố bảng Phân loại khối u hệ thần kinh trung ương tiêu chuẩn đầu tiên vào năm 1979 và vẫn tiếp tục cập nhật kể từ đó. Phiên bản năm 2007 của bảng phân loại này là bảng cuối cùng còn chủ yếu dựa trên đặc điểm quan sát dưới kính hiển vi. Phiên bản mới năm 2016 của bảng phân loại này đánh dấu một sự thay đổi trong lý thuyết: một số khối u được phân loại không chỉ dựa vào hình thái tế bào mà còn dựa trên thành phần di truyền của chúng.

Đến năm 2021, phiên bản thứ năm của bảng phân loại này được công bố. Cập nhật này đã loại bỏ thuật ngữ "u nguyên bào thần kinh đệm thứ phát" (secondary glioblastoma) và phân loại lại các khối u đó thành u sao bào, đột biến IDH, độ 4. Chỉ những khối u mang kiểu gen IDH hoang dã (IDH wild-type) mới được phân loại là u nguyên bào thần kinh đệm.

### Biến đổi phân tử
Hiện nay có ba phân nhóm phân tử chính của u nguyên bào thần kinh đệm, được xác định dựa trên biểu hiện gen:

* **Phân nhóm cổ điển**: Khoảng 97% các khối u thuộc phân nhóm này có bản sao bổ sung của gen thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (*EGFR*), và phần lớn biểu hiện *EGFR* ở mức cao hơn bình thường. Trong khi đó, gen *[[P53|TP53]]* (p53), vốn thường bị đột biến trong u nguyên bào thần kinh đệm, lại hiếm khi bị đột biến ở phân nhóm này. Ngoài ra, sự mất tính dị hợp tử ở nhiễm sắc thể 10 và khuếch đại nhiễm sắc thể 7 cũng thường gặp ở phân nhóm này.
* **Phân nhóm hướng thần kinh**: Phân nhóm này thường có tỷ lệ đột biến cao ở gen *[[P53|TP53]]* và *[[PDGFRA]]* – gen mã hóa thụ thể yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu alpha.
* **Phân nhóm trung mô**: Đặc trưng bởi tỷ lệ đột biến cao ở gen *NF1* – gen mã hóa protein neurofibromin 1, đồng thời có ít đột biến và mức biểu hiện thấp hơn của gen *EGFR* so với các nhóm khác.

Phân tích ban đầu về biểu hiện gen từng xác định một phân nhóm thứ tư gọi là phân nhóm thần kinh, nhưng các nghiên cứu tiếp theo cho thấy đây không phải là phân nhóm u đặc hiệu, mà có thể là do nhiễm bẩn từ tế bào bình thường.

Nhiều biến đổi di truyền khác cũng đã được mô tả trong u nguyên bào thần kinh đệm, phần lớn tập trung vào hai con đường truyền tín hiệu chính là Rb và PI3K/AKT/mTOR. Lần lượt khoảng 68–78% và 88% các trường hợp u nguyên bào thần kinh đệm có sự biến đổi trong hai con đường này.

Một biến đổi phân tử quan trọng khác là hiện tượng methyl hóa gen MGMT – một enzyme sửa chữa DNA theo cơ chế "tự sát". Methyl hóa cản trở quá trình phiên mã và biểu hiện của gen MGMT. Vì enzyme MGMT chỉ có thể sửa một vị trí tổn thương do alkyl hóa DNA trước khi bị bất hoạt, nên khả năng sửa chữa DNA là rất thấp nếu vùng khởi động MGMT bị methyl hóa. Quá trình methyl hóa MGMT có liên quan đến đáp ứng điều trị tốt hơn với các thuốc hóa trị gây tổn thương DNA như temozolomide.

Các nghiên cứu sử dụng phương pháp phân tích toàn bộ hệ gen cho thấy u nguyên bào thần kinh đệm có sự đa dạng di truyền đáng kể.

Ít nhất ba con đường sinh u nguyên bào thần kinh đệm khác nhau đã được xác định nhờ các nghiên cứu phân tử:

* Con đường thứ nhất liên quan đến sự khuếch đại và hoạt hóa đột biến của các gen mã hóa thụ thể tyrosine kinase (RTK), dẫn đến rối loạn tín hiệu tăng trưởng. Các yếu tố tăng trưởng như EGF, VEGF và PDGF đều được nhận biết bởi các protein xuyên màng thuộc nhóm RTK, vốn cũng có thể đóng vai trò là thụ thể cho hormone, cytokine và các con đường tín hiệu khác.
* Con đường thứ hai liên quan đến việc hoạt hóa hệ thống tín hiệu nội bào PI3K/AKT/mTOR, đóng vai trò quan trọng trong điều hòa sự sống còn của tế bào.
* Con đường thứ ba đặc trưng bởi sự bất hoạt của các gen ức chế khối u như TP53 và Rb.

### Tế bào gốc ung thư
Các tế bào u nguyên bào thần kinh đệm có đặc điểm giống tế bào mẹ nguyên sơ (còn gọi là tế bào gốc ung thư u nguyên bào thần kinh đệm) đã được phát hiện trong các mẫu u nguyên bào thần kinh đệm. Sự hiện diện của chúng, kết hợp với tính chất lan rộng và xâm lấn khuếch tán của u nguyên bào thần kinh đệm, khiến việc loại bỏ hoàn toàn qua phẫu thuật trở nên rất khó khăn. Điều này được cho là một trong những nguyên nhân dẫn đến kháng điều trị thông thường và tỷ lệ tái phát cao của bệnh. Tế bào gốc ung thư của u nguyên bào thần kinh đệm có một số đặc điểm tương đồng với tế bào mẹ nguyên sơ thần kinh, có cùng biểu hiện thụ thể bề mặt CD133. Ngoài ra, CD44 cũng có thể được sử dụng như một dấu hiệu nhận diện tế bào gốc ung thư ở một số phân nhóm tế bào u nguyên bào thần kinh đệm. Tế bào gốc ung thư của u nguyên bào thần kinh đệm dường như có khả năng kháng xạ trị và hóa trị cao hơn, ít nhất một phần là do sự tăng cường của các cơ chế sửa chữa DNA.

### Chuyển hóa
Gen *IDH1* mã hóa enzyme isocitrate dehydrogenase 1 và không bị đột biến trong u nguyên bào thần kinh đệm. Vì vậy, các khối u này có đặc tính xâm lấn mạnh hơn so với các u sao bào có đột biến *IDH1*.

### Kênh ion
Ngoài ra, u nguyên bào thần kinh đệm biểu hiện nhiều thay đổi trong các gen mã hóa kênh ion, bao gồm việc tăng cường các kênh kali gBK và kênh chloride ClC-3. Việc tăng cường các kênh ion này được cho là giúp tế bào u nguyên bào thần kinh đệm tăng cường vận chuyển ion qua màng tế bào, từ đó thúc đẩy sự di chuyển của H2O thông qua quá trình thẩm thấu. Điều này giúp tế bào u thay đổi thể tích một cách nhanh chóng, hỗ trợ hiệu quả cho đặc tính xâm lấn mạnh của u nguyên bào thần kinh đệm. Khả năng thích ứng nhanh về thể tích tế bào giúp các tế bào u dễ dàng di chuyển qua mạng lưới gian bào phức tạp của mô não.

### MicroRNA (miRNA)
Tính đến năm 2012, can thiệp RNA – chủ yếu là microRNA – đang được nghiên cứu trong nuôi cấy mô, mẫu bệnh học và các mô hình tiền lâm sàng trên động vật đối với u nguyên bào thần kinh đệm. Ngoài ra, các quan sát thực nghiệm cho thấy microRNA-451 đóng vai trò điều hòa chính trong con đường tín hiệu LKB1/AMPK ở các tế bào u glioma được nuôi cấy. Cũng có bằng chứng cho thấy sự cụm lại (clustering) của các microRNA có thể kiểm soát các cơ chế điều hòa biểu sinh của bệnh.
### Hệ mạch u
U nguyên bào thần kinh đệm đặc trưng bởi các mạch máu bất thường với hình thái và chức năng bị rối loạn. Tình trạng tăng tính thấm và tuần hoàn kém hiệu quả trong hệ mạch khối u dẫn đến lưu lượng máu rối loạn bên trong khối u, từ đó làm tăng tình trạng giảm oxy huyết, kích hoạt các quá trình như ức chế miễn dịch, góp phần thúc đẩy sự tiến triển của ung thư.

## Chẩn đoán

Trên hình chụp MRI, u nguyên bào thần kinh đệm thường xuất hiện dưới dạng tổn thương ngấm thuốc hình nhẫn. Tuy nhiên, hình ảnh này không đặc hiệu, vì các tổn thương khác như áp xe, di căn, đa xơ cứng dạng u và một số thực thể khác cũng có thể biểu hiện tương tự. Việc chẩn đoán xác định u nguyên bào thần kinh đệm nghi ngờ trên phim CT hoặc MRI cần có sinh thiết định vị hoặc phẫu thuật mở sọ để cắt bỏ khối u kèm xác nhận mô học. Vì cấp độ ung thư được xác định dựa trên vùng ác tính nhất của khối u, sinh thiết hoặc cắt bỏ khối u một phần có thể dẫn đến đánh giá phân độ tổn thương thấp hơn thực tế. Đánh giá lưu lượng máu khối u bằng kỹ thuật MRI tưới máu não và đo nồng độ chất chuyển hóa khối u bằng cộng hưởng từ phổ có thể hỗ trợ chẩn đoán trong một số trường hợp bằng cách cho thấy tăng thể tích máu não tương đối và tăng đỉnh choline, nhưng mô bệnh học vẫn là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán và xác định đặc điểm phân tử.

Việc phân biệt giữa u nguyên bào thần kinh đệm và u sao bào bậc cao là rất quan trọng. U nguyên bào thần kinh đệm phát sinh một cách tự phát, không tiến triển từ u thần kinh đệm độ thấp như ở các u sao bào bậc cao. U nguyên bào thần kinh đệm có tiên lượng kém hơn, sinh học khối u khác biệt, và có thể có đáp ứng điều trị khác nhau, do đó việc phân biệt chính xác ảnh hưởng trực tiếp đến việc xác định tiên lượng và phương pháp điều trị. U sao bào thường mang đột biến ở *[[IDH1]]* hoặc *[[IDH2]]*, trong khi u nguyên bào thần kinh đệm thì không. Do đó, đột biến IDH là chỉ dấu phân tử có giá trị trong việc phân biệt hai loại u này – hình thái mô học của chúng rất giống nhau và phân biệt dựa trên hình ảnh đơn thuần là không đáng tin cậy. Các u nguyên bào thần kinh đệm mang kiểu gen IDH hoang dã thường biểu hiện mức độ OLIG2 thấp hơn so với u sao bào bậc thấp có đột biến IDH. Ở bệnh nhân trên 55 tuổi có u nguyên bào thần kinh đệm điển hình về mô học, không có u thần kinh đệm bậc thấp từ trước, vị trí u không nằm ở đường giữa và biểu hiện ATRX nhân được bảo tồn, thì âm tính với IDH1 R132H qua nhuộm hóa mô miễn dịch là đủ để phân loại là u nguyên bào thần kinh đệm mang kiểu gen IDH hoang dã. Trong các trường hợp còn lại của u thần kinh đệm lan tỏa, nếu không có nhuộm dương tính với IDH1 R132H thì cần tiến hành giải trình tự DNA IDH1 và IDH2 để phát hiện hoặc loại trừ các đột biến không điển hình. Với các u sao bào lan tỏa IDH hoang dã không có hoại tử hoặc tăng sinh vi mạch, cần xét nghiệm khuếch đại EGFR, đột biến vùng khởi động TERT và bất thường di truyền +7/–10 để đặc trưng hóa chúng là u nguyên bào thần kinh đệm mang kiểu gen IDH hoang dã.


File:Histopathology of glioblastoma, high magnification, annotated.jpg|Giải phẫu mô bệnh học của u nguyên bào thần kinh đệm, cho thấy đặc điểm của u sao bào bậc cao: đa hình nhân rõ rệt, nhiều hình ảnh phân bào (tại mũi tên trắng) và tế bào đa nhân (tại mũi tên đen), với các tế bào phân bố không theo cấu trúc rõ ràng trên nền mô sợi màu hồng khi nhuộm H&E. 
File:Glioblastoma (1).jpg|Giải phẫu mô bệnh học độ phóng đại thấp, cho thấy hoại tử được bao quanh bởi các hàng tế bào u – đặc điểm điển hình giúp phân biệt u nguyên bào thần kinh đệm với u sao bào không biệt hóa.

## Phòng ngừa
Hiện chưa có phương pháp nào có thể phòng ngừa được u nguyên bào thần kinh đệm. Khác với một số loại ung thư khác, u thần kinh đệm thường xảy ra một cách đột ngột, không có dấu hiệu cảnh báo từ trước, và không có biện pháp phòng ngừa nào đã được xác nhận.

## Điều trị

Việc điều trị u nguyên bào thần kinh đệm gặp nhiều khó khăn do các yếu tố phức tạp sau:

* Các tế bào khối u kháng với các liệu pháp điều trị thông thường.
* Não dễ bị tổn thương bởi liệu pháp điều trị thông thường.
* Não có khả năng tự phục hồi rất hạn chế.
* Nhiều loại thuốc không thể vượt qua hàng rào máu não để tác động đến khối u.

Việc điều trị các khối u não nguyên phát bao gồm chăm sóc giảm nhẹ triệu chứng và các liệu pháp nhằm kéo dài thời gian sống.

### Điều trị triệu chứng

Điều trị hỗ trợ nhằm mục đích làm giảm triệu chứng và cải thiện chức năng thần kinh của bệnh nhân. Các thuốc hỗ trợ chính là thuốc chống co giật và corticosteroid:

* Trước đây, khoảng 90% bệnh nhân bị u nguyên bào thần kinh đệm được điều trị bằng thuốc chống co giật, mặc dù ước tính chỉ khoảng 40% thật sự cần điều trị này. Các bác sĩ phẫu thuật thần kinh khuyến cáo không nên dùng thuốc chống co giật dự phòng, mà chỉ kê đơn khi bệnh nhân đã có cơn co giật. Những bệnh nhân dùng phenytoin cùng lúc với xạ trị có thể gặp các phản ứng da nghiêm trọng như hồng ban đa dạng hoặc hội chứng Stevens–Johnson.
* Corticosteroid – thường dùng là dexamethasone – có thể làm giảm phù quanh khối u (thông qua tái sắp xếp hàng rào máu não), giúp giảm áp lực nội sọ và phù ngoại biên, từ đó cải thiện tình trạng đau đầu hoặc lơ mơ.

### Phẫu thuật

Phẫu thuật là giai đoạn đầu tiên trong điều trị u nguyên bào thần kinh đệm. Một khối u nguyên bào thần kinh đệm trung bình chứa khoảng 1011 tế bào, và sau phẫu thuật con số này thường được giảm xuống còn khoảng 109 tế bào (tức giảm được khoảng 99%). Lợi ích của phẫu thuật bao gồm cắt bỏ mô khối u để xác định mô bệnh học chính xác, giảm triệu chứng do phù ngoại biên, và loại bỏ khối u trước khi nó kháng lại xạ trị và hóa trị.

Càng loại bỏ được nhiều mô u thì tiên lượng càng tốt. Các phân tích hồi cứu cho thấy nếu cắt bỏ được 98% thể tích khối u trở lên thì bệnh nhân có thời gian sống và chất lượng sống tốt hơn đáng kể so với trường hợp loại bỏ ít hơn. Tỷ lệ cắt bỏ có thể được cải thiện nếu sử dụng thuốc nhuộm huỳnh quang 5-aminolevulinic acid để dẫn đường trong phẫu thuật. Tuy nhiên, ngay cả khi đã cắt bỏ hoàn toàn phần khối u có thể thấy được, các tế bào u nguyên bào thần kinh đệm vẫn đã xâm nhập rộng khắp não bộ tại thời điểm chẩn đoán. Vì vậy, đa số bệnh nhân vẫn tái phát, thường là gần vị trí ban đầu hoặc ở các vùng khác trong não. Do đó, sau phẫu thuật, bệnh nhân thường được tiếp tục điều trị bằng xạ trị và hóa trị nhằm làm tổn thương DNA của các tế bào khối u đang phân chia nhanh chóng và kìm hãm sự tái phát.

Khoảng 60–85% bệnh nhân bị u nguyên bào thần kinh đệm gặp phải suy giảm nhận thức liên quan đến ung thư sau phẫu thuật, bao gồm các vấn đề về chức năng điều hành, khả năng nói, tập trung và tốc độ xử lý thông tin. Các triệu chứng này có thể được cải thiện thông qua các phương pháp như liệu pháp hành vi nhận thức hoặc tập thể dục, yoga và thiền định.

### Xạ trị

Sau phẫu thuật, xạ trị trở thành phương pháp điều trị chính đối với u nguyên bào thần kinh đệm. Xạ trị thường được thực hiện đồng thời với thuốc hóa trị temozolomide. Một thử nghiệm lâm sàng quan trọng vào đầu thập niên 1970 cho thấy: trong 303 bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm được chia ngẫu nhiên điều trị bằng xạ trị hoặc điều trị y khoa tối ưu, nhóm được xạ trị có thời gian sống trung vị hơn gấp đôi so với nhóm không xạ trị. Nhiều nghiên cứu sau đó tiếp tục dựa trên nền tảng điều trị bằng phẫu thuật kết hợp với xạ trị. Xạ trị toàn não không mang lại lợi ích rõ rệt so với kỹ thuật xạ trị chính xác hơn như xạ trị tương thích 3 chiều. Liều xạ trị tổng cộng trong khoảng 60–65 Gy được xem là tối ưu.

Các khối u GBM thường có những vùng mô bị giảm oxy huyết, là yếu tố làm giảm hiệu quả của xạ trị. Nhiều phương pháp sử dụng thuốc nhạy xạ trong hóa trị đã được nghiên cứu, nhưng cho đến năm 2016 vẫn chưa đạt được kết quả đáng kể. Tính đến năm 2010, các nghiên cứu mới đã tiến hành thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng việc sử dụng các chất tăng khuếch tán oxy, chẳng hạn như trans sodium crocetinate, để làm chất nhạy xạ, và đến năm 2015, một thử nghiệm lâm sàng về phương pháp này vẫn đang được tiến hành. Liệu pháp xạ trị kích hoạt boron bằng neutron đã được thử nghiệm như một phương pháp điều trị thay thế cho u nguyên bào thần kinh đệm, nhưng chưa được sử dụng phổ biến.

### Hóa trị
Hầu hết các nghiên cứu cho thấy không có lợi ích rõ rệt từ việc bổ sung hóa trị. Tuy nhiên, một thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn với 575 người tham gia được chia ngẫu nhiên thành hai nhóm – một nhóm chỉ xạ trị tiêu chuẩn và một nhóm xạ trị kết hợp hóa trị bằng temozolomide – cho thấy nhóm được điều trị bằng temozolomide có thời gian sống trung vị là 14,6 tháng, so với 12,1 tháng ở nhóm chỉ xạ trị. Phác đồ điều trị này hiện là tiêu chuẩn đối với hầu hết các trường hợp u nguyên bào thần kinh đệm khi người bệnh không tham gia các thử nghiệm lâm sàng. Temozolomide dường như có tác dụng làm tăng độ nhạy của tế bào u đối với bức xạ, và có hiệu quả hơn đối với các khối u có methyl hóa vùng khởi động của gen *MGMT*. Temozolomide liều cao trong điều trị u thần kinh ác tính bậc cao cho thấy độc tính thấp, nhưng kết quả điều trị tương đương với liều tiêu chuẩn. Liệu pháp kháng sinh mạch với các thuốc như bevacizumab giúp kiểm soát triệu chứng, nhưng dường như không cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ ở bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm. Một nghiên cứu tổng quan hệ thống năm 2018 cho thấy lợi ích tổng thể của các liệu pháp chống tạo mạch là không rõ ràng. Ở những bệnh nhân lớn tuổi được chẩn đoán u nguyên bào thần kinh đệm lần đầu và có thể trạng tương đối tốt, hóa-xạ trị đồng thời và bổ trợ mang lại thời gian sống thêm toàn bộ tốt nhất, nhưng cũng đi kèm với nguy cơ cao hơn về các tác dụng phụ về huyết học so với chỉ xạ trị đơn thuần.

### Liệu pháp miễn dịch
Các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 về các liệu pháp tế bào CAR T trong điều trị u nguyên bào thần kinh đệm phần lớn đều đã thất bại. Nguyên nhân có thể là do sự tồn tại của một trạng thái đặc biệt của tế bào T bị dung nạp (tolerized T cells) ở bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm, khiến chúng không đáp ứng với các liệu pháp miễn dịch này.

### Các phương pháp điều trị khác
Liệu pháp trường điện xoay chiều là một phương pháp điều trị đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt cho u nguyên bào thần kinh đệm được chẩn đoán lần đầu và u nguyên bào thần kinh đệm tái phát. Năm 2015, kết quả ban đầu từ một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên giai đoạn 3 về liệu pháp trường điện xoay chiều kết hợp với temozolomide ở bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm mới được chẩn đoán cho thấy thời gian sống thêm không tiến triển được cải thiện thêm ba tháng và thời gian sống thêm toàn bộ được cải thiện thêm năm tháng so với nhóm chỉ dùng temozolomide.

Đây là thử nghiệm lớn đầu tiên trong một thập kỷ cho thấy sự cải thiện về thời gian sống thêm trong điều trị u nguyên bào thần kinh đệm. Tuy nhiên, hiệu quả thực sự của phương pháp này vẫn còn gây tranh cãi trong giới chuyên môn y khoa. Việc hiểu rõ hơn cơ chế tác động chống ung thư của liệu pháp trường điện xoay chiều, cùng với kết quả từ các thử nghiệm giai đoạn 3 đang diễn ra trên các loại ung thư ngoài sọ, có thể giúp tăng khả năng chấp nhận phương pháp này trong lâm sàng điều trị u nguyên bào thần kinh đệm trong tương lai.

Các nghiên cứu cũng đã được tiến hành để đánh giá lợi ích của luyện tập thể chất và phục hồi chức năng ở bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm. Nhiều bệnh nhân có thể không biết về các lựa chọn để cải thiện chất lượng cuộc sống, hoặc cảm thấy những lựa chọn đó không có ích do tâm trạng trầm cảm hay tuyệt vọng vì chẩn đoán bệnh nan y. Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy luyện tập thể chất và phục hồi chức năng có thể cải thiện chất lượng cuộc sống cho những người mắc u nguyên bào thần kinh đệm.

## Tiên lượng
Thời gian sống thêm phổ biến nhất sau khi được chẩn đoán u nguyên bào thần kinh đệm là từ 10 đến 13 tháng (mặc dù các nghiên cứu gần đây ghi nhận thời gian sống trung vị là khoảng 15 tháng), với dưới 1–3% người bệnh sống được quá 5 năm. Tại Hoa Kỳ, trong giai đoạn 2012–2016, tỷ lệ sống sau 5 năm là 6,8%. Nếu không được điều trị, thời gian sống thường chỉ khoảng 3 tháng. Trường hợp khỏi bệnh hoàn toàn là cực kỳ hiếm, nhưng đã có báo cáo.

Tuổi cao (trên 60 tuổi) là một yếu tố tiên lượng xấu. Nguyên nhân tử vong thường là do u lan rộng trong não, gây phù não và tăng áp lực nội sọ.

Một số yếu tố liên quan đến tiên lượng tốt hơn bao gồm điểm đánh giá hoạt động chức năng Karnofsky (KPS) cao ban đầu và sự methyl hóa vùng khởi động của gen MGMT. Có thể thực hiện xét nghiệm ADN trên mô u để xác định vùng khởi động của gen MGMT có bị methyl hóa hay không. Bệnh nhân có vùng khởi động gen MGMT bị methyl hóa thường sống lâu hơn do khối u nhạy cảm hơn với temozolomide.

Tiên lượng tốt hơn cũng thường gặp ở bệnh nhân được điều trị bằng phẫu thuật, xạ trị và hóa trị bằng temozolomide. Tuy nhiên, nguyên nhân tại sao một số bệnh nhân sống lâu hơn vẫn chưa được hiểu rõ. Một nghiên cứu gần đây xác nhận rằng tuổi dưới 50, khối u được cắt bỏ hơn 98% và điểm KPS cao là các yếu tố liên quan đến tiên lượng tốt hơn. Một nghiên cứu gần đây xác nhận rằng độ tuổi trẻ hơn có liên quan đến tiên lượng tốt hơn rõ rệt; một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân dưới 40 tuổi có thể đạt được trạng thái 'chữa khỏi ở cấp độ dân số', tức là nguy cơ tử vong trở về mức tương đương với dân số chung. Trong u nguyên bào thần kinh đệm, điều này được cho là xảy ra sau khi bệnh nhân sống sót trên 10 năm.

Khoa Thần kinh–ung bướu của Viện Đại học California, Los Angeles công bố dữ liệu sống thêm theo thời gian thực đối với các bệnh nhân được chẩn đoán.

Theo một nghiên cứu năm 2003, tiên lượng của u nguyên bào thần kinh đệm có thể được chia thành ba phân lớp, dựa trên điểm KPS, độ tuổi, và phương pháp điều trị.

## Dịch tễ học
Khoảng 3 trên 100.000 người mỗi năm mắc u nguyên bào thần kinh đệm, tỷ lệ mắc có thể cao hơn đáng kể ở một số khu vực. Tại Anh, tỷ lệ mắc bệnh này đã tăng gấp đôi từ năm 1995 đến 2015.

U nguyên bào thần kinh đệm là khối u phổ biến thứ hai của hệ thần kinh trung ương, chỉ sau u màng não. Bệnh xuất hiện ở nam nhiều hơn nữ. Mặc dù tuổi chẩn đoán trung vị là 64, nhưng vào năm 2014, nhóm bệnh lý ung thư não (bao gồm u nguyên bào thần kinh đệm) đứng thứ hai chỉ sau bệnh bạch cầu ở những người dưới 20 tuổi mắc ung thư tại Hoa Kỳ.

## Lịch sử
Thuật ngữ “u nguyên bào thần kinh đệm đa hình thái” – glioblastoma multiforme, lần đầu tiên được giới thiệu vào năm 1926 bởi hai vị bác sĩ phẫu thuật thần kinh người Mỹ, Percival Bailey và Harvey Cushing, dựa trên giả thuyết rằng khối u này bắt nguồn từ các tế bào tiền thân nguyên thủy của tế bào thần kinh đệm (glioblast), và có hình thái đa dạng do sự hiện diện của hoại tử, xuất huyết và các nang (multiforme).

## Nghiên cứu
### Liệu pháp gen
Liệu pháp gen đã được nghiên cứu như một phương pháp điều trị u nguyên bào thần kinh đệm. Dù đã cho kết quả khả quan trên các mô hình động vật và thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu, tính đến năm 2017, tất cả các thuốc liệu pháp gen thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 đều đã thất bại.

Các nhà khoa học đã phát triển cấu trúc nano nhân–vỏ LPLNP-PPT  (viết tắt của long persistent luminescence nanoparticles – hạt nano phát quang kéo dài, trong đó PPT là hệ thống gồm polyetherimide, PEG (polyethylene glycol) và trans-activator of transcription – yếu tố kích hoạt phiên mã). Trong hệ thống này, một phân tử TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand – ligand cảm ứng apoptosis liên quan yếu tố hoại tử khối u) được mã hóa để tiêu diệt tế bào ung thư, đặc biệt là tế bào u nguyên bào thần kinh đệm. Mặc dù nghiên cứu này vẫn đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng vào năm 2017, kết quả thu được cho thấy tiềm năng trong chẩn đoán và điều trị, mở ra hướng ứng dụng lâm sàng đầy hứa hẹn trong liệu pháp tế bào gốc.

Ngoài ra, các phương pháp liệu pháp gen khác cũng đã được thử nghiệm trong điều trị u nguyên bào thần kinh đệm, bao gồm liệu pháp gen tự sát. Liệu pháp này bao gồm hai bước: đầu tiên đưa một gen mã hóa enzyme ngoại lai vào tế bào ung thư, sau đó sử dụng một tiền chất để kích hoạt enzyme này, dẫn đến độc tính chọn lọc trong tế bào ung thư và gây chết tế bào. Liệu pháp này đã thành công trong các nghiên cứu trên động vật và thử nghiệm quy mô nhỏ ở người, nhưng chưa chứng minh được khả năng kéo dài thời gian sống thêm trong các thử nghiệm quy mô lớn. Việc sử dụng các vector dẫn truyền hiệu quả hơn và hệ thống enzyme–tiền chất có thể giúp nâng cao hiệu quả lâm sàng của phương pháp này.

### Liệu pháp virus diệt ung thư
Liệu pháp virus diệt ung thư là một hướng điều trị mới đang được nghiên cứu ở cả giai đoạn tiền lâm sàng và lâm sàng. Một số loại virus như herpes simplex, adenovirus, poliovirus và reovirus hiện đang được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 và 2 cho điều trị u nguyên bào thần kinh đệm và đã cho thấy cải thiện thời gian sống toàn bộ.

### Phương pháp đưa thuốc qua đường mũi
Việc đưa thuốc trực tiếp từ mũi đến não đang được nghiên cứu như một hướng tiếp cận tiềm năng nhằm tăng nồng độ thuốc trong mô não, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị. Một nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 1 và 2 tại Brazil trên bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm đã thử nghiệm đưa hợp chất tự nhiên perillyl alcohol qua đường mũi dưới dạng khí dung, cho kết quả khả quan. Đến năm 2016, một thử nghiệm tương tự với liệu pháp NEO100 đã được triển khai tại Hoa Kỳ. Đến năm 2021, các thử nghiệm giai đoạn đầu cho thấy thuốc được đưa thành công vào não trên mô hình động vật, và sau khi được FDA cấp phép theo cơ chế xét duyệt nhanh, các thử nghiệm giai đoạn 2 trên người đã bắt đầu vào năm 2025. Trong số các phương pháp điều trị mới, một hướng nghiên cứu tiềm năng nổi bật vào năm 2022 là ứng dụng công nghệ nano để đưa RNA sợi kép và microRNA đến vùng tổn thương qua đường mũi, giúp vượt qua hàng rào máu não. Phần lớn các nghiên cứu này vẫn đang trong giai đoạn tiền lâm sàng.

Đến năm 2024, một nghiên cứu trên chuột cho thấy vectơ nano dựa trên ferritin có thể đưa thuốc qua đường mũi hiệu quả, giúp thu nhỏ khối u khoảng 20% và kéo dài thời gian sống sót với ý nghĩa thống kê rõ rệt. Các nghiên cứu tương tự vẫn đang tiếp tục được thực hiện.

### RNA tăng cường (eRNA)
RNA tăng cường (enhancer RNA – eRNA) là một nhóm RNA không mã hóa được phiên mã từ các vùng tăng cường, hiện đang được xác định là những điều hòa quan trọng của biểu hiện gen trong u nguyên bào thần kinh đệm. Các nghiên cứu gần đây cho thấy eRNA có vai trò điều hòa các con đường sinh ung, bao gồm cả thác tín hiệu JAK-STAT, vốn đóng vai trò trung tâm trong tiến triển khối u và kháng trị liệu. Ví dụ, CYP1B1-AS1 và AC003092.1 là các eRNA đã được xác định có liên quan đến tiên lượng xấu và điều biến vi môi trường miễn dịch trong u nguyên bào thần kinh đệm.

TMZR1-eRNA, một eRNA được phiên mã từ locus STAT3, có vai trò điều hòa trực tiếp biểu hiện của STAT3 – yếu tố chính thúc đẩy cơ chế kháng thuốc temozolomide (TMZ) ở u nguyên bào thần kinh đệm. Việc ức chế TMZR1-eRNA làm giảm mức mRNA và protein của STAT3, từ đó làm tăng mức nhạy cảm của tế bào khối u với hiện tượng apoptosis do temozolomide gây ra. Đáng chú ý, TMZR1-eRNA được biểu hiện cao ở mô u nguyên bào thần kinh đệm nhưng gần như không có ở mô não bình thường và tế bào máu ngoại vi, cho thấy tiềm năng trở thành một mục tiêu điều trị đặc hiệu cho khối u.

## Xem thêm

* U não
* Ung thư
* Tế bào thần kinh đệm hình sao

## Tham khảo

## Liên kết ngoài

* Information about glioblastoma  từ American Brain Tumor Association