Sipple sindromi

**Sipple sindromi** (**MEN II**, **MEN IIa**) - qalqonsimon  bez  mag'iz qismi karsinomasi (asosan tirokalsitonin ishlab chiqaradigan C-hujayrali karsinoma), ikki tomonlama (ikki tomonlama) feokromositoma va birlamchi giperparatiroidizm (qalqonoldi bezlarining giperplaziyasi yoki adenomatozi) o'z ichiga oladi.

## Tarix
Feokromotsitoma, qalqonsimon  bez  mag'iz qismi  karsinomasi va qalqonoldi adenomasining kombinatsiyasi birinchi marta 1961-yilda Sipple tomonidan tasvirlangan.

1974-yilda Sizemore va boshqalar MEN II turi feokromotsitoma va  qalqonsimon  bez  mag'iz qismi karsinomasi bo'lgan ikki guruh bemorlarni birlashtirganligini ko'rsatdi:

* **MEN IIa** - qalqonoldi adenomasi bilan va
* **MEN IIb** - qalqonoldi bezlar  ishtirokisiz, ammo shilliq qavat neyronomalari va mezodermal anomaliyalar bilan.

1993-yilda MEN IIa tipidagi RET proto-onkogen geni muvaffaqiyatli klonlandi.

## Etiologiya (IIa tipidagi MEN sindromidagi genetik nuqsonlar)

Sipple sindromi qalqonsimon bezning mag'iz qismi saratoni, feokromotsitoma va paratiroid o'smalarining autosomal dominant birikmasidir. II turdagi MENning genetik asosi va genetik belgisi RET proto-onkogenidagi nuqta mutatsiyasi bo'lib, 10-xromosomaning uzun qo'lining paratsentromerik sohasida joylashgan. Ushbu sindromning barcha variantlari proto-onkogen mutatsiyalari tufayli yuzaga keladi - bemorlarning 93-95 foizida proliferatsiyani va proliferatsiyani tartibga soluvchi neyrotrop omil retseptorlarini kodlaydigan c-ret (10q11) proto-onkogenida nuqta mutatsiyalari mavjud. Mutatsiyalar retseptorning tirozinakinaza faolligi bilan faollashishiga va neyroektodermal hujayralarning transformatsiyasiga olib keladi. Mutatsiyalar turli xil c-ret kodonlariga ta'sir qilishi mumkin:

* birlamchi teri amiloidozi bo'lgan klassik MEN turi IIa va MEN tipi IIa bo'lgan barcha bemorlarda 634 kodonida mutatsiyalar mavjud;
* Hirshsprung kasalligi bilan birgalikda mutatsiyalar 634, 609, 618 va 620 kodonlarda sodir bo'ladi.

**MEN sindromi** asosidagi genetik nuqsonlarni dekodlash bemorlarning qarindoshlarida kasallikning rivojlanish xavfini baholash va profilaktika choralarini rejalashtirish imkonini beradi. Bemorlarning qarindoshlarida RET protoonkogenidagi mutatsiya aniqlansa, qalqonsimon bezni profilaktik ekstirpatsiya qilish ko'rsatiladi.

## Klinik ko'rinishi
U tegishli simptomlar majmuasining mavjudligi bilan aniqlanadi (barcha variantlar c-ret proto-onkogenidagi mutatsiyalarga bog'liq) :

* MEN IIaning klassik varianti - , feokromositoma va paratiroid hiperplazisi yoki adenomasining kombinatsiyasi;
* oilaviy izolyatsiya qilingan medullar tiroid karsinomasi - bu variant kamdan-kam hollarda boshqa o'smalarni o'z ichiga oladi;
* MEN IIa tip iHirshsprung kasalligi bilan.

### Medullar tiroid karsinomasi
Deyarli barcha bemorlarda topilgan. O'smalar odatda ko'p bo'lib, undan oldin C-hujayra giperplaziyasi mavjud. Qalqonsimon bezningyomon sifatli  neoplazmalarining 5...18% hollarda uchraydi va qoida tariqasida 15...20 yoshda (*oilaviy shakl*) yoki taxminan 45 yoshda (*sporadik shakl*) sodir bo'ladi.. Tirokalsitoninni chiqaradigan o'simta kichik (10 mm gacha) va juda xavflidir - aniqlanganda bemorlarning taxminan 40% ikki tomonlama bo'lgan mintaqaviy limfa tugunlariga metastazlarga ega. Tez metastaz beradi:

* limfogen yo'l - ko'ks oralig'iga ;
* gematogen yo'l bilan - o'pkaga, inson jigariga va suyaklariga.

Tirokalsitonin sekretsiyasi oshishining patofizologik roli noaniqligicha qolmoqda. Gormonning ko'tarilgan darajasi gipokalsemiyaga olib kelmasligi isbotlangan, tirokalsitoninning yuqori darajasi esa medullar tiroid karsinomasining eng muhim belgisidir. Ko'pincha asimptomatik, ba'zida diareya aniqlanadi, o'simta tomonidan vazoaktiv moddalar ishlab chiqarish bilan bog'liq: serotonin, gistamin va prostaglandinlar. Kamdan kam hollarda, giperkortizolizm klinikasi bilan AKTG ning ektopik sekretsiyasi paydo bo'ladi.

### Feokromotsitoma
Odatda **MEN II** tashxisidan keyin biroz vaqt o'tgach aniqlanadi. Kamdan-kam hollarda yomon sifatli bo'ladi. Klinik ko'rinish feokromositoma belgilari bilan bog'liq - qoida tariqasida, 20-40 yoshda yuzaga keladigan arterial gipertenziya.

JR Zeller va boshqalar feokromotsitoma bilan og'rigan 11 bemorda turli xil orol hujayralari o'smalarini topdilar. Ushbu tadqiqotchilar feokromotsitoma bilan og'rigan barcha bemorlarni me'da osti bezi tasvirlari : ultratovush, sintigrafiya, KT yoki MRT va gormonal metabolik testlar orqali orol hujayralari o'smalari uchun tasvirini tavsiya qiladi.

### Birlamchi giperparatiroidizm
Taxminan 50% hollarda uchraydi. Paratiroid bezlarining giperplaziyasi yoki adenomatozi tufayli yuzaga keladi. Tirokalsitonin sekretsiyasining ko'payishi giperparatiroidizmning sababi emas, chunki u qalqonsimon bezning medullar karsinomasi bo'lmagan bemorlarda ham uchraydi.

Giperparatiroidizmda asosiy maqsadli organlar suyak to'qimasi, buyraklar va oshqozon-ichak traktidir. Kasallik asta-sekin rivojlanadi. Uning dastlabki ko'rinishlari o'ziga xos emas: zaiflik, charchoq, bemorlarning yurishi qiyinlashadi, ishtahasi yomonlashadi, vazn yo'qotadi. Mushaklar zaifligi, oyoqlarda og'riqlar qo'shiladi, yurish "o'rdak" ga aylanadi. Chanqoqlik, bradikardiya, arterial gipertenziya rivojlanadi. Bemorlar astenik, letargik, tushkunlikka tushadi. Shikoyatlar yillar davomida o'sib boradi, ba'zida birinchi belgilar boshlanganidan 10 yil o'tgach tashxis qo'yiladi (alomatlarning o'ziga xos bo'lmaganligi sababli erta tashxis qo'yish qiyin).

### Birlamchi teri amiloidozi
Bu kurakorqa sohasida yoki oyoqlarda qizil-jigarrang toshmalar toshishi(dog'lar, tugunlar) bilan tavsiflanadi, ular kuchli og'riqli qichishish bilan kechadi.

### Hirshsprung kasalligi
Rivojlanishning tug'ma anomaliyasi - yo'g'on ichakda intraparietal nerv chigallarining  yo'qligi, peristaltikaning to'liq yo'qligi, ustki hududlarning kengayishi va atoniyasiga olib keladi - ich qotishi va surunkali intoksikatsiya belgilari bilan namoyon bo'ladi.

## Diagnostika
Tashxis odatda qalqonsimon bez tasviri paytida yoki MEN bilan kasallangan bemorning qarindoshlarini tekshirishda tasodifan aniqlanadi (periferik qon leykotsitlarida RET proto-onkogenining mutatsiyasi MEN II (IIa) yoki III (IIb) turlarining namoyon bo'lishini ko'rsatadi);  Leykotsitlardagi RET proto-onkogen mutatsiyasi va uning o'simtada mavjudligi medullar tiroid karsinomasining sporadik shaklidir).

Oilaviy skrining 1 va 2-darajali qarindoshlarda pentagastrin testida kalsitonin darajasini har yili o'rganishni o'z ichiga oladi (tana vazniga 0,5 mkg / kg, 0, 2 va 5 daqiqada qon namunasi). Eng sezgir genetik skrining RET proto-onkogenida xarakterli mutatsiyani aniqlashdir.

* Qalqonsimon bezning ultratovush tekshiruvi - ular aniq chegaralarsiz gipoexogen tugunni topadilar qalqonsimon bez, 
* 99m Tc-DMSA bilan somatostatin retseptorlari sintigrafiyasi - medullar tiroid karsinomasining uzoq metastazini aniqlash uchun.

MENdagi feokromotsitoma odatda ikki tomonlama bo'ladi (70% hollarda uning klinik ko'rinishi sporadik shakllardagi kabi yorqin emas - qon plazmasida kaltsiyning ko'tarilgan darajasi (> 2,6 mmol / l) aniqlanadi.

## Davolash

# Davolash feokromotsitomani olib tashlash bilan boshlanadi.
# Keyin qalqonsimon bezni ekstirpatsiya qilish bo'yin limfa tugunlari va to'qimalarni olib tashlash bilan amalga oshiriladi.
# Operatsiyadan keyingi gipotiroidizmni qoplash uchun tiroksin preparatlari buyuriladi.
# Shundan so'ng ular giperparatiroidizm va boshqa anormalliklarni davolashni boshlaydilar.

Zarurat bo'lsa, terining birlamchi amiloidozi va Hirshsprung kasalligi tezda davolanadi.

## Prognoz
Ijobiy prognoz ehtimoldan yiroq emas.

## Manba