Molekulyar neyrobiologiya

**Molekulyar neyrobiologiya (molecular neuroscience)** — bu molekulyar biologiya (molecular biology) tushunchalarini hayvonlarning asab tizimlariga (nervous systems) tatbiq etishni oʻrganadigan neyrobiologiya (neuroscience) sohasidir. Ushbu fanning qamrovi molekulyar neyroanatomiya (molecular neuroanatomy), asab tizimidagi molekulyar signalizatsiya (molecular signaling) mexanizmlari, genetika va epigenetikaning neyronlar rivojlanishiga taʼsiri hamda neyroplastiklik (neuroplasticity) va neyrodegenerativ kasalliklarning (neurodegenerative diseases) molekulyar asoslari kabi mavzularni oʻz ichiga oladi. Molekulyar biologiya kabi, molekulyar neyrobiologiya ham nisbatan yangi va jadal rivojlanayotgan soha hisoblanadi.

## Neyromediatorlarni aniqlash
Molekulyar biologiyada neyronlar oʻrtasidagi aloqa, odatda, hujayralar orasidagi sinapslar (synapses) deb ataladigan boʻshliqlar orqali kimyoviy uzatish shaklida amalga oshadi. Neyromediatorlar (neurotransmitters) deb nomlanuvchi uzatiladigan kimyoviy moddalar organizmning hayotiy muhim funktsiyalarining katta qismini tartibga soladi. Belgilash usullari yordamida neyromediatorlarning anatomik joylashuvini aniqlash imkoniyati mavjud. Ayrim neyromediatorlarni, masalan, katexolaminlarni (catecholamines), asab toʻqima kesmalarini formaldegid (formaldehyde) bilan fiksatsiya qilish orqali kimyoviy jihatdan aniqlash mumkin. Bu jarayon ultrabinafsha nurlar taʼsirida formaldegid orqali hosil boʻladigan lyuminessentsiyaga (fluorescence) olib keladi. Mazkur usul yordamida *[[Caenorhabditis elegans|C. elegans]]* nematodalarida katexolamin hisoblangan dofamin (dopamine) aniqlangan.

Nishonga olingan kimyoviy yoki biologik ob’ektlarga qarshi antitelalar ishlab chiqishni oʻz ichiga olgan immunitsitoximiya (immunocytochemistry) boshqa bir qancha qiziqarli usullarni oʻz ichiga oladi. Maʼlum bir neyromediatorni birlamchi va ikkilamchi antitelalar yordamida radioaktiv belgilar bilan maxsus tamgʻalash mumkin. Bu esa ushbu neyromediatorni avtoradiografiya (autoradiography) yordamida identifikatsiyalash imkonini beradi. Neyromediatorlarning mavjudligini (garchi har doim ham joylashuvini boʻlmasa-da) fermentga bogʻliq immunitsitoximiya yoki fermentga bogʻliq immunosorbent tahlili (ELISA) usullarida kuzatish mumkin. Ushbu tahlillarda substratning bogʻlanishi choʻkmalar, ftoroforlar (fluorophores) yoki ximilyuminessentsiyani (chemiluminescence) keltirib chiqaradi. Agar neyromediatorlarni gistokimyoviy usul bilan aniqlash imkoni boʻlmasa, ularni neyronlar tomonidan soʻrilish (uptake) mexanizmlari orqali topish muqobil usul hisoblanadi.

## Potensialga bogʻliq ion kanallari

Tirik organizmlardagi qoʻzgʻaluvchan hujayralar potensialga bogʻliq ion kanallariga (voltage-gated ion channels) ega. Ularni butun asab tizimi boʻylab neyronlarda kuzatish mumkin. Birinchi boʻlib tavsiflangan ion kanallari 1950-yillarda Alan Lloyd Hodgkin va Andrew Fielding Huxley tomonidan kalmarning *[[Loligo]]* urugʻiga mansub gigant aksonini oʻrganish davomida aniqlangan natriy va kaliy kanallari hisoblanadi. Ularning tadqiqotlari hujayra membranalarining fiziologik sharoitga bogʻliq boʻlgan tanlab oʻtkazuvchanligini hamda bu oʻtkazuvchanlik natijasida harakat potensiallarini (action potentials) hosil qiluvchi elektr effektlarini isbotlagan.

### Natriy ion kanallari
Natriy kanallari 1984-yilda Shosaku Numa tomonidan *[[Electrophorus electricus]]* baligʻidan ajratib olingan birinchi potensialga bogʻliq ion kanallari boʻlgan. Natriy kanallarini bloklovchi tetrodotoksin (TTX) fugu baligʻi toksini yordamida kanal oqsili kolonkali xromatografiya (column chromatography) usuli orqali ajratib olingan. Oqsilning aminokislotalar ketma-ketligi Edman degradatsiyasi orqali tahlil qilingan. Keyinchalik kanal oqsilini klonlashda foydalanish uchun cDNA kutubxonasi yaratilgan. Kanalning oʻzini klonlash boshqa hayvonlarda ham shunday kanallarni aniqlash kabi ilovalarga yoʻl ochgan. Natriy kanallari gradatsiyali potensiallar va harakat potensiallari rivojlanishi davomida kaliy kanallari bilan hamkorlikda ishlashi maʼlum. Natriy kanallari Na+ ionlarining neyron ichiga kirishiga imkon beradi. Bu esa neyronning tinchlikdagi membrana potensialidan depolyarizatsiyaga (depolarization) oʻtishiga olib keladi. Bu jarayon depolyarizatsiya darajasiga qarab gradatsiyali potensial yoki harakat potensialini keltirib chiqaradi.

### Kaliy ion kanallari
Kaliy kanallari turli shakllarda mavjud boʻlib, aksariyat evkariot hujayralarda uchraydi. Ular odatda hujayra membranasini kaliy muvozanat potensiali darajasida barqarorlashtirishga xizmat qiladi. Natriy ionlari kabi, gradatsiyali va harakat potensiallari ham kaliy kanallariga bogʻliq. Na+ ionlarining neyron ichiga kirishi hujayra depolyarizatsiyasini keltirib chiqarsa, K+ ionlarining neyron tashqarisiga chiqishi hujayraning tinchlikdagi membrana potensialiga qaytishiga, yaʼni repolyarizatsiyaga (repolarization) sabab boʻladi. Kaliy ion kanallarining faollashishi harakat potensiali davomidagi Na+ oqimi natijasida kelib chiqadigan depolyarizatsiyaga bogʻliq.

Natriy kanallari kabi, kaliy kanallarining ham kanal oqsili faoliyatini toʻxtatuvchi oʻz toksinlari mavjud. Masalan, yirik kation tetraetilammoniy (TEA) shunday toksinlardan biridir. Shuni taʼkidlash kerakki, ushbu toksin turlar boʻylab kanal turlarining xilma-xilligi tufayli barcha kaliy kanallarida bir xil taʼsir mexanizmiga ega emas. Kaliy kanallari birinchi marta *[[Drosophila melanogaster]]* mutant pashshalarida aniqlangan. Ushbu pashshalar anesteziya paytida hujayra repolyarizatsiyasidagi muammolar tufayli nazoratsiz titragan. Bu holat neyron va mushaklarning anomal elektrofiziologiyasiga olib kelgan. Kaliy kanallari oqsilni tozalash orqali emas, balki pashshalarning molekulyar genetikasini manipulyatsiya qilish orqali topilgan. Chunki kashfiyot paytida kaliy kanallari uchun yuqori bogʻlanish xususiyatiga ega ligandlar hali maʼlum boʻlmagan edi.

### Kalsiy ion kanallari
Kalsiy kanallari hujayra signalizatsiyasi kaskadlari hamda akson terminallarida neyromediatorlarning ajralib chiqishi uchun muhimdir. Qoʻzgʻaluvchan hujayralarda kalsiy ion kanallarining turli xillari uchraydi. Natriy ion kanallari kabi, kalsiy kanallari ham xromatografik tozalash usullari bilan ajratib olingan va klonlangan. Shuni taʼkidlash kerakki, neyromediator ajralishi holatida kalsiy kanallari hujayra ichidagi oqsillar bilan oʻzaro taʼsirlashishi mumkin. Ular, ayniqsa, mushak hujayralarining sarkoplazmatik toʻrida signal uzatishda muhim rol oʻynaydi.

## Retseptorlar
Hujayra signalizatsiyasi va aloqasi uchun ionotrop va metabotrop retseptorlar kabi turli xil retseptorlar qoʻllanilishi mumkin. Ushbu hujayra yuzasi retseptorlari taʼsir qilish mexanizmi va davomiyligi bilan farqlanadi. Ionotrop retseptorlar (ionotropic receptors) tezkor signal uzatish bilan bogʻliq boʻlsa, metabotrop retseptorlar (metabotropic receptors) sekin signal uzatish bilan bogʻliq. Metabotrop retseptorlar turli xil signalizatsiya kaskadlariga ega boʻlgan hujayra yuzasi retseptorlarining keng doirasini qamrab oladi.

### Ionotrop retseptorlar

Ionotrop retseptorlar yoki ligand bilan boshqariladigan ion kanallari ligandning bogʻlanishi orqali ion kanali oqimini yuzaga keltiradigan tez taʼsir qiluvchi retseptorlardir. Nikotinik, GAYK (GABA) va glutamat retseptorlari ligandlar orqali tartibga solinadigan hujayra yuzasi retseptorlari qatoriga kiradi. GAYK miyaning asosiy tormozlovchi neyromediatori boʻlsa, glutamat miyaning asosiy qoʻzgʻatuvchi neyromediatori hisoblanadi.

#### GAYK retseptorlari
GAYKA va GAYKC retseptorlari ionotrop, GAYKB retseptori esa metabotrop ekanligi maʼlum. GAYKA retseptorlari markaziy asab tizimida (MAT) tezkor tormozlanish reaktsiyalarini boshqaradi. Ular neyronlarda, gliya hujayralarida va buyrak usti bezi magʻiz qavati hujayralarida topiladi. Mazkur retseptor Cl− ionlarining hujayra ichiga kirishini taʼminlash orqali membrana depolyarizatsiyasi ehtimolini kamaytiradi. GAYK retseptorlari faolligiga tashqi (ekzogen) moddalar ham taʼsir qilishi mumkin. Masalan, diazepam (Valium brendi ostida sotiladi) allosterik agonist (allosteric agonist) boʻlib, retseptorning GAYK bilan bogʻlanish qobiliyatini oshiradi. Kuchaytirilgan fiziologik tormozlovchi taʼsirlar diazepamni samarali trankvilizator yoki antikonvulsant (epilepsiyaga qarshi dori) sifatida ishlatishga imkon beradi. Boshqa tomondan, GAYK retseptorlariga Cl− ionining kirishini kamaytiruvchi pikrotoksin kabi moddalar orqali ham taʼsir qilish mumkin. GAYKC retseptorlari GAYKA ga qaraganda GAYK bilan yuqori darajada bogʻlanadi va ularning javob reaktsiyalari uzoqroq davom etadi.

#### Glutamat retseptorlari
Ionotrop glutamat retseptorlari qatoriga NMDA, AMPA va kainat retseptorlari kiradi. Ushbu retseptorlar glutamat faolligini oshiradigan agonistlar sharafiga nomlangan. NMDA retseptorlari oʻrganish va xotiradagi neyronal plastiklikka, shuningdek, insult va epilepsiya kabi neyropatologiyalarga taʼsir qiluvchi qoʻzgʻatuvchi mexanizmlari bilan ajralib turadi. NMDA retseptorlari bir qancha bogʻlanish joylariga ega boʻlib, ularga glitsin neyromediatori yoki fentsiklidin (PCP) kabi moddalar taʼsir qilishi mumkin. NMDA retseptorlari Ca2+ ionlari orqali tok oʻtkazadi va membrana potensialiga bogʻliq ravishda hujayra tashqarisidagi Mg2+ ionlari tomonidan bloklanishi mumkin. Bu Ca2+ oqimi qoʻzgʻatuvchi postsinaptik potensiallar (EPSPs) orqali koʻpayib, kalsiyga asoslangan signal kaskadlarini faollashtiradi. AMPA retseptorlari esa boshqa ionotrop glutamat retseptorlariga qaraganda qisqaroq va kuchliroq qoʻzgʻatuvchi toklarni hosil qiladi.

#### Nikotinik ACh retseptorlari
Nikotinik retseptorlar atsetilxolin (ACh) neyromediatori bilan bogʻlanib, qoʻzgʻatuvchi postsinaptik reaktsiyalarni hosil qiluvchi tanlamaydigan kation kanali oqimini yuzaga keltiradi. Retseptor faoliyati nikotin isteʼmoli taʼsirida eyforiya, boʻshashish va yuqori darajada qaramlik hissini keltirib chiqarishi mumkin.

### Metabotrop retseptorlar

Metabotrop retseptorlar postsinaptik hujayralarda sekin javob qaytaradigan retseptorlardir. Odatda bu sekin javoblar hujayra biokimyosidagi murakkabroq ichki oʻzgarishlar bilan xarakterlanadi. G-oqsil bilan bogʻlangan retseptorlar (G protein-coupled receptors) holatida boʻlgani kabi, neyromediatorning bogʻlanishi hujayra ichidagi fermentlar va ikkilamchi vositachilar kaskadlarini faollashtirishi mumkin. Turli metabotrop retseptorlar qatoriga ayrim glutamat retseptorlari, muskarinik ACh retseptorlari, GAYKB retseptorlari va retseptor tirozin kinazalar kiradi.

#### G-oqsil bilan bogʻlangan retseptorlar
G-oqsil bilan bogʻlangan signalizatsiya kaskadi hujayrada yuzlab va minglab ikkilamchi vositachilarni ishlab chiqarish orqali maʼlum bir neyromediator signalini sezilarli darajada kuchaytirishi mumkin. Ushbu retseptorlarning ishlash mexanizmi quyidagicha:

# Neyromediator retseptor bilan bogʻlanadi.
# Retseptor konformatsiyasini oʻzgartirib, G-oqsil kompleksining bogʻlanishiga imkon beradi.
# G-oqsil kompleksi retseptor bilan bogʻlanganda guanozin difosfat (GDP) guanozin trifosfat (GTP) bilan almashadi.
# G-oqsil kompleksining α-subbirligi GTP bilan bogʻlanadi va ajralib chiqib, adenilat siklaza kabi nishon oqsil bilan bogʻlanadi.
# Nishon oqsil bilan bogʻlanish ikkilamchi vositachilar (masalan, siklik AMF) ishlab chiqarish tezligini oshiradi yoki kamaytiradi.
# GTPaza α-subbirlikni gidrolizlaydi, natijada u GDP bilan bogʻlanadi va faol boʻlmagan G-oqsil kompleksiga qaytadi.

## Neyromediatorlarning ajralishi

Neyromediatorlar bir neyronning akson terminalidan boshqasining dendritlariga sinaps orqali kvantlar (quanta) deb ataladigan alohida paketlarda ajralib chiqadi. Ushbu kvantlar elektron mikroskopiya yordamida sinaptik vezikulalar sifatida aniqlangan. Vezikulalarning ikki turi mavjud: diametri 40-60 nanometr (nm) boʻlgan kichik sinaptik vezikulalar (SSVs) va diametri 120-200 nm boʻlgan yirik zich yadroli vezikulalar (LDCVs). Birinchisi endosomalardan hosil boʻladi va atsetilxolin, glutamat, GAYK va glitsin kabi neyromediatorlarni saqlaydi. Ikkinchisi Goldji apparatidan hosil boʻladi va katexolaminlar hamda boshqa peptid neyromediatorlarni saqlaydi. Neyromediatorlar akson terminalidan ajralib chiqib, postsinaptik dendritlar bilan quyidagi tartibda bogʻlanadi:

# Sinaptik vezikulaning tsitoskeletdan safarbar etilishi.
# Vezikulaning presinaptik membranaga birikishi (docking).
# Vezikulaning adenozin trifosfat (ATF) yordamida tayyorlanishi (priming) — bu nisbatan sekin bosqichdir.
# Tayyorlangan vezikulaning presinaptik membrana bilan qoʻshilishi va neyromediatorning ekzotsitozi (exocytosis).
# Postsinaptik hujayra retseptorlari tomonidan neyromediatorlarning soʻrilishi.
# Neyromediator turiga qarab (qoʻzgʻatuvchi yoki tormozlovchi) postsinaptik hujayrada harakat potensialining qoʻzgʻatishi yoki tormozlanishi.

### Neyromediator ajralishi kalsiyga bogʻliq
Neyromediator ajralishi tashqi Ca2+ ionlari manbaiga bogʻliq boʻlib, ular akson terminallariga potensialga bogʻliq kalsiy kanallari orqali kiradi. Vezikulalarning terminal membrana bilan qoʻshilishi va neyromediatorning chiqishi kelayotgan harakat potensiallari taʼsirida hosil boʻlgan Ca2+ gradientlari tufayli sodir boʻladi. Ca2+ ionlari rezervdagi yangi sintezlangan vezikulalarning membrana bilan qoʻshilishini taʼminlaydi. Ushbu mexanizm birinchi marta kalmarning gigant aksonlarida kashf qilingan. Hujayra ichidagi Ca2+ ionlari miqdorining kamayishi neyromediator ajralishiga toʻgʻridan-toʻgʻri tormozlovchi taʼsir koʻrsatadi. Neyromediator ajralib chiqqandan soʻng, vezikula membranalari qayta ishlash uchun ishlab chiqarish joylariga qaytariladi. Kalsiy ion kanallari joylashuviga koʻra farq qilishi mumkin. Masalan, akson terminalidagi kanallar hujayra tanasidagi (soma) odatiy kalsiy kanallaridan farq qiladi.

## Neyronal gen ekspressiyasi

### Jinsiy farqlar
Jinsni aniqlashdagi farqlar jinsiy xromosomalar tomonidan boshqariladi. Jinsiy gormonlarning ajralishi miyaning jinsiy dimorfizmlariga (jinsiy xususiyatlarning fenotipik farqlanishi) sezilarli taʼsir koʻrsatadi. Soʻnggi tadqiqotlar shuni koʻrsatadiki, ushbu dimorfizmlarni tartibga solish miyaning normal va anomal faoliyatini tushunishda muhim ahamiyatga ega. Jinsiy dimorfizmlarga jinsga asoslangan miya genlari ekspressiyasi ham taʼsir qilishi mumkin.

Kemiruvchilar, *[[Drosophila melanogaster]]* va *[[Caenorhabditis elegans]]* kabi hayvon modellari miya va jinsiy bezlardagi jinsiy tafovutlarni oʻrganish uchun qoʻllanilgan. Kemiruvchilar bilan oʻtkazilgan tadqiqotlarda jinsiy xromosomalarning genetik manipulyatsiyasi bir jinsda boshqasiga butunlay teskari boʻlgan taʼsirni keltirib chiqardi. Masalan, maʼlum bir genning nokauti (ishdan chiqarilishi) faqat erkaklarda xavotirga oʻxshash holatlarga sabab boʻlgan. *D. melanogaster* bilan oʻtkazilgan tadqiqotlarda miyadagi jinsiy farqlar jinsiy bezlar olib tashlanganidan keyin ham saqlanib qolgan. Bu esa jinsiy tafovutlarning ayrim jihatlari gormonal nazoratdan mustaqil boʻlishi mumkinligini koʻrsatadi.

Jinsga bogʻliq genlarni oʻrganish miya fiziologiyasi va unga bogʻliq nevrologik kasalliklarni tushunishda muhim klinik ahamiyatga ega. Rivojlanishida jinsiy tafovutlar mavjud boʻlgan kasalliklarga Gantington kasalligi, miya ishemiyasi va Altsgeymer kasalligi misol boʻladi.

### Miyaning epigenetikasi
Miyaning koʻplab funktsiyalariga hujayra va molekulyar darajada DNK ketma-ketligini oʻzgartirmasdan, genlar ekspressiyasidagi oʻzgarishlar orqali taʼsir koʻrsatish mumkin. Bu epigenetika (epigenetics) deb ataladi. Epigenetik mexanizmlarga giston modifikatsiyalari va DNK metillanishi (DNA methylation) kiradi. Bunday oʻzgarishlar miya kasalliklari, ruhiy xastaliklar va qaramlik kabi holatlarda kuchli taʼsirga ega ekanligi aniqlangan. Epigenetik nazorat erta rivojlanish davridagi yuqori plastiklik darajasi uchun muhim boʻlib, bu organizmning kritik davrini (critical period) belgilab beradi. Epigenetik oʻzgarishlarning inson miyasiga taʼsiriga misollar:

* Miya gippokampidagi rDNK genlarida metillanish darajasining yuqoriligi oqsillar ishlab chiqarilishining kamayishiga va gippokamp faoliyatining cheklanishiga olib keladi. Bu esa oʻrganish va xotira buzilishlariga hamda oʻz joniga qasd qilish moyilligiga sabab boʻlishi mumkin.
* Sogʻlom odamlar va psixiatrik bemorlarning genetik farqlarini solishtirish natijasida miya hujayralari signalizatsiyasi bilan bogʻliq 60 xil epigenetik marker aniqlangan.
* Bolalarga nisbatan yomon munosabat kabi atrof-muhit omillari stress reaktsiyalari bilan bogʻliq glyukokortikoid retseptorlarida epigenetik belgi paydo boʻlishiga sabab boʻladi. Bu tajribaga bogʻliq plastiklikning bir namunasidir.
* Atrof-muhitni boyitish gippokamp genlarining giston atsetillanishini oshiradi. Bu esa xotira konsolidatsiyasini (ayniqsa fazoviy xotirani) yaxshilashga xizmat qiladi.

## Neyrodegenerativ kasalliklarning molekulyar mexanizmlari

### Ekstsaytotoksiklik va glutamat retseptorlari
Ekstsaytotoksiklik (excitotoxicity) — bu glutamat retseptorlarining notoʻgʻri yoki haddan tashqari faollashishi hodisasidir. U uzoq davom etgan qoʻzgʻatuvchi sinaptik uzatish natijasida kelib chiqishi mumkin. Bu jarayonda glutamatning yuqori darajasi postsinaptik neyronning oʻlimiga olib keladigan darajada faollashuvga sabab boʻladi. Miya jarohatidan (masalan, ishemiya) keyin ekstsaytotoksiklik neyronlarning shikastlanishida asosiy omil ekanligi aniqlangan.

### Altsgeymer kasalligi
Altsgeymer kasalligi (Alzheimer's disease) eng keng tarqalgan neyrodegenerativ kasallik boʻlib, u keksalar orasidagi demensiyaning (dementia) eng koʻp uchraydigan shaklidir. Kasallik xotira va turli kognitiv funktsiyalarning bosqichma-bosqich yoʻqolishi bilan tavsiflanadi. Miyada amiloid-β peptidining (40-42 aminokislota qoldiqlari) toʻplanishi Altsgeymer kasalligi kelib chiqishida asosiy omil ekanligi haqida gipoteza mavjud. Ushbu toʻplanish gippokampdagi uzoq muddatli potensiallanishni (long-term potentiation) bloklab qoʻyadi.

### Parkinson kasalligi
Parkinson kasalligi Altsgeymerdan keyin ikkinchi eng keng tarqalgan neyrodegenerativ kasallikdir. Bu miyaning substantia nigra (qora modda) qismida dofaminergi neyronlarning yoʻqolishi natijasida yuzaga keladigan gipokinetik harakat buzilishidir. Natijada talamus orqali boshqariladigan yuqori motor neyronlar oʻz vaqtida faollasha olmaydi. Alomatlar orasida mushak qattiqligi, harakatlarning sekinlashishi va tremor (titroq) mavjud.

### Gantington kasalligi
Gantington kasalligi bazal gangliyaning normal tormozlovchi signallari yoʻqligi natijasida kelib chiqadigan giperkinetik harakat buzilishidir. Bu Parkinson kasalligiga teskari taʼsirlarni, jumladan, yuqori motor neyronlarning asossiz faollashishini keltirib chiqaradi. Natijada ixtiyorsiz va nazoratsiz harakatlar yuzaga keladi.

## Manbalar