Etki mekanizması

Farmakolojide **etki mekanizması** (, **MOA**) terimi, bir ilaç maddesinin farmakolojik etkisini ürettiği spesifik biyokimyasal etkileşimi ifade eder. Bir etki mekanizması genellikle bir enzim veya reseptör gibi ilacın bağlandığı spesifik moleküler hedeflerden bahsetmeyi içerir. Reseptör bölgeleri, ilacın kimyasal yapısına ve orada meydana gelen spesifik etkiye dayalı olarak ilaçlar için spesifik afinitelere sahiptir.

Reseptörlere bağlanmayan ilaçlar, vücuttaki kimyasal veya fiziksel özelliklerle basitçe etkileşime girerek karşılık gelen terapötik etkilerini üretirler. Bu şekilde çalışan ilaçların yaygın örnekleri antiasitler ve laksatiflerdir.

Buna karşılık, bir etki modu (MoA), canlı bir organizmanın bir maddeye maruz kalmasından kaynaklanan hücresel düzeyde işlevsel veya anatomik değişiklikleri tanımlar.

## Önem
Yeni ilaçların etki mekanizmasının aydınlatılması çeşitli nedenlerle önemlidir:

* Antienfektif ilaç geliştirme söz konusu olduğunda, bu bilgiler klinik güvenliğe ilişkin sorunların önceden tahmin edilmesini sağlar. Örneğin sitoplazmik membranı veya elektron taşıma zincirini bozan ilaçların, insan hücrelerinde bulunmayan hücre duvarı bileşenlerini (peptidoglikan veya β-glukanlar) veya 70S ribozomunu hedef alan ilaçlara göre toksisite sorunlarına yol açma olasılığı daha yüksektir.
* Bir ilacın belirli bir bölgesi ile bir reseptör arasındaki etkileşim bilinerek, diğer ilaçlar bu etkileşimi kopyalayacak şekilde formüle edilebilir ve böylece aynı terapötik etkiler üretilebilir. Bu yöntem yeni ilaçlar üretmek için kullanılmaktadır.
* Hangi hastaların tedaviye yanıt verme olasılığının daha yüksek olduğunu belirlemeye yardımcı olabilir. Örneğin, meme kanseri ilacı trastuzumabın HER<small>2</small> proteinini hedef aldığı bilindiğinden, hastanın trastuzumab tedavisinden fayda görüp görmeyeceğini belirlemek için tümörler bu molekülün varlığı açısından taranabilir.
* İlacın hedef yol üzerindeki etkileri hastada izlenebildiği için daha iyi dozlama yapılmasını sağlayabilir. Örneğin statin dozajı genellikle hastanın kan kolesterol seviyeleri ölçülerek belirlenir.
* İlaçların, ilaç direncinin ortaya çıkma olasılığını azaltacak şekilde kombine edilmesini sağlar. Bir antiinfektif veya antikanser ilacın hangi hücresel yapı üzerinde etkili olduğunu bilerek, aynı anda birden fazla hedefi inhibe eden bir kokteyl uygulamak mümkündür, böylece mikrobiyal veya tümör DNA'sındaki tek bir mutasyonun ilaç direncine ve tedavi başarısızlığına yol açma riski azalır.
* Bu da ilacın başka endikasyonlarının belirlenmesine olanak sağlayabilir. Örneğin sildenafilin fosfodiesteraz-5 (PDE-5) proteinlerini inhibe ettiğinin keşfedilmesi, PDE-5'in pulmoner hipertansif akciğerlerde eksprese edilmesi nedeniyle bu ilacın pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisi için yeniden konumlandırılmasını sağlamıştır.

## Belirleme

### Mikroskopi tabanlı yöntemler

Biyoaktif bileşikler, hedef hücrelerde mikroskobi ile gözlemlenebilen ve bileşiğin etki mekanizması hakkında fikir verebilen fenotipik değişikliklere neden olur.

Antibakteriyel ajanlarla, hedef hücrelerin sferoplastlara dönüşmesi peptidoglikan sentezinin inhibe edildiğinin bir göstergesi olabilir ve hedef hücrelerin filamentasyonu PBP3, FtsZ veya DNA sentezinin inhibe edildiğinin bir göstergesi olabilir. Antibakteriyel ajanın neden olduğu diğer değişiklikler arasında ovoid hücre oluşumu, psödomultisellüler formlar, lokalize şişme, şişkinlik oluşumu, kanama ve peptidoglikan kalınlaşması yer alır. Antikanser ajanlar söz konusu olduğunda, bleb oluşumu bileşiğin plazma membranını bozduğunun bir göstergesi olabilir.

Bu yaklaşımın mevcut bir sınırlaması, verileri manuel olarak oluşturmak ve yorumlamak için gereken zamandır, ancak otomatik mikroskopi ve görüntü analiz yazılımındaki gelişmeler bunu çözmeye yardımcı olabilir.

### Doğrudan biyokimyasal yöntemler
Doğrudan biyokimyasal yöntemler, bir proteinin veya ilaç adayı gibi küçük bir molekülün etiketlendiği ve vücut boyunca izlendiği yöntemleri içerir. Bu, ilacın farmakoforunu tanımlamak için bir ilaç taslağının temel bir temsili gibi ilgilenilen küçük hedeflere bağlanacak hedef proteini bulmak için en doğrudan yaklaşım olduğunu kanıtlamaktadır. İşaretli molekül ile bir protein arasındaki fiziksel etkileşimler nedeniyle, ilacın toksisitesini, etkinliğini ve etki mekanizmasını belirlemek için biyokimyasal yöntemler kullanılabilir.

### Hesaplama çıkarım yöntemleri
Tipik olarak, hesaplama çıkarım yöntemleri öncelikle bilgisayar tabanlı örüntü tanımaya dayalı küçük moleküllü ilaçlar için protein hedeflerini tahmin etmek için kullanılır. Ancak, bu yöntem mevcut veya yeni geliştirilen ilaçlar için yeni hedefler bulmak için de kullanılabilir. İlaç molekülünün farmakoforunu tanımlayarak, yeni bir hedefin belirlendiği örüntü tanıma profilleme yöntemi gerçekleştirilebilir. Bu, ilacın belirli işlevsel bileşenlerinin bir protein üzerindeki belirli bir alanla etkileşime girdiğinde nelerden sorumlu olduğu bilindiğinden, olası bir etki mekanizması hakkında bir fikir verir ve böylece terapötik bir etkiye yol açar.

### Omik tabanlı yöntemler
Omik tabanlı yöntemler, ilgilenilen bileşiğin potansiyel hedeflerini belirlemek için kemoproteomik, tersine genetik ve genomik, transkriptomik ve proteomik gibi omik teknolojilerini kullanır. Örneğin tersine genetik ve genomik yaklaşımlar, bileşiğin farmakolojik etkisini ortadan kaldıran veya nakavt edilen genleri tanımlamak için bileşikle birlikte genetik pertürbasyon (örneğin CRISPR-Cas9 veya siRNA) kullanır. Öte yandan, bileşiğin transkriptomik ve proteomik profilleri, bilinen hedeflere sahip bileşiklerin profilleri ile karşılaştırmak için kullanılabilir. Hesaplama çıkarımı sayesinde, daha sonra test edilebilecek olan bileşiğin etki mekanizması hakkında hipotezler oluşturmak mümkündür.

## MOA'sı bilinen ilaçlar
Etki mekanizması bilinen birçok ilaç vardır. Aspirin buna bir örnektir.

### Aspirin
Aspirinin etki mekanizması siklooksijenaz enziminin geri dönüşümsüz inhibisyonunu içerir; bu nedenle prostaglandin ve tromboksan üretimini baskılayarak ağrı ve inflamasyonu azaltır. Bu etki mekanizması aspirine özgüdür ve tüm nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler) için sabit değildir. Aksine, aspirin COX-1'i geri dönüşümsüz olarak inhibe eden tek NSAİİ'dir.

## MOA'sı bilinmeyen ilaçlar
Bazı ilaçların etki mekanizmaları hala bilinmemektedir. Bununla birlikte, belirli bir ilacın etki mekanizması bilinmese bile, ilaç hala işlev görmektedir; sadece ilacın reseptörlerle nasıl etkileşime girdiği ve terapötik etkisini nasıl ürettiği bilinmemektedir veya belirsizdir.

## Etki modu
Bazı literatür makalelerinde, "etki mekanizması" ve "etki modu" terimleri birbirinin yerine kullanılmakta ve tipik olarak ilacın etkileşime girme ve tıbbi bir etki üretme şekline atıfta bulunmaktadır. Bununla birlikte, gerçekte, bir etki modu, canlı bir organizmanın bir maddeye maruz kalmasından kaynaklanan hücresel düzeyde fonksiyonel veya anatomik değişiklikleri tanımlar. Bu, ilacın kendisi ile bir enzim veya reseptör arasındaki etkileşime ve inhibisyon, aktivasyon, agonizm veya antagonizm yoluyla belirli etkileşim biçimine odaklanan daha spesifik bir terim olduğu için etki mekanizmasından farklıdır. Ayrıca, "etki mekanizması" terimi öncelikle farmakolojide kullanılan ana terimdir, oysa "etki modu" daha çok mikrobiyoloji alanında veya biyolojinin belirli yönlerinde ortaya çıkacaktır.

## Ayrıca bakınız
* Etki modu (MoA)
* Farmakodinami

## Kaynakça