Alkaptonüri

**Alkaptonüri**, nadir görülen, kalıtsal bir genetik hastalıktır. Homogentisat 1,2-dioksijenaz () enzimini kodlayan HGD genindeki bir mutasyon sonucu ortaya çıkar.  Kişi, her iki ebeveyninden de anormal birer kopya (resesif bir durum) aldığında, vücut kan ve dokularda homogentisik asit adı verilen bir ara maddeyi biriktirir. Homogentisik asit ve onun oksitlenmiş formu olan alkapton idrarla atılır ve idrara alışılmadık derecede koyu bir renk verir. Biriken homogentisik asit, kıkırdağa (okronoz, osteoartrite yol açar) ve kalp kapakçıklarına zarar verir ve ayrıca böbrek taşları ve diğer organlarda taş oluşumuna neden olur. Semptomlar genellikle 30 yaşın üzerindeki kişilerde gelişir, ancak idrarın koyu renkli olması doğumdan itibaren mevcuttur.

Komplikasyonların tedavisi (kıkırdak hasarı için ağrı kesici ve eklem replasmanı gibi) dışında, nitisinon ilacının homogentisik asit üretimini baskıladığı bulunmuştur ve semptomları iyileştirip iyileştiremeyeceği konusunda araştırmalar devam etmektedir. Alkaptonüri nadir bir hastalıktır; 250.000 kişide bir görülür, ancak Slovakya ve Dominik Cumhuriyeti'nde daha yaygındır.

## Belirtiler ve semptomlar

Alkaptonüri hastaları genellikle çocukluk veya genç yetişkinlik dönemlerinde asemptomatiktirler. Ancak, idrar toplandığında ve havaya maruz bırakıldığında kahverengi, hatta mürekkep siyahı bir renk alabilir.   Kulak kıkırdağı ve diğer kıkırdak dokularında, gözün sklera (beyaz kısmı) ve kornea limbusunda (korneanın kenarı) pigmentasyon (renk koyulaşması) görülebilir.

30 yaşından sonra, omurga, kalça ve diz gibi yük taşıyan eklemlerde ağrı gelişmeye başlar. Ağrı, günlük yaşam aktivitelerini engelleyecek kadar şiddetli olabilir ve çalışma yeteneğini etkileyebilir. Nispeten genç yaşta eklem protezi ameliyatı (kalça ve omuz) sıklıkla gerekli hale gelir. Uzun vadede, omurga eklemlerinin tutulumu, kaburga kafesinin hareketini kısıtlayarak solunumu etkileyebilir. Kemik mineral yoğunluğu etkilenebilir ve bu da kemik kırığı riskini artırır. Tendon ve kas yırtılmaları da meydana gelebilir.

Aort ve mitral kapaklarda kalsifikasyon (kireçlenme) ve yetersizlik şeklinde kendini gösteren kalp kapak hastalığı gelişebilir ve şiddetli ve ilerleyici vakalarda kapak replasmanı gerekebilir. Kalp ritim bozuklukları ve kalp yetmezliği, alkaptonüri hastalarının önemli bir bölümünü (sırasıyla %40 ve %10) etkiler. İşitme kaybı, kişilerin %40'ını etkiler. Ayrıca, böbrek taşı geliştirme eğilimi vardır ve zamanla safra taşları, prostat ve tükürük bezlerinde taşlar (siyalolitiyazis) da oluşabilir.

## Patofizyoloji

Tüm insanlar DNA'larında, her ebeveynden birer tane olmak üzere, homogentisat 1,2-dioksijenaz (HGD) enzimini üretmek için genetik bilgiyi içeren iki kopya HGD geni taşır. Bu enzim normalde vücudun çeşitli dokularında (karaciğer, böbrek, ince bağırsak, kolon ve prostat) bulunur. Alkaptonüri hastalarında ise, genin her iki kopyası da anormallikler içerir, bu da vücudun yeterince işlevsel bir enzim üretemeyeceği anlamına gelir. HGD mutasyonları genellikle belirli bölgelerde (eksonlar 6, 8, 10 ve 13) bulunur, ancak gen boyunca toplamda 100'den fazla anormallik tanımlanmıştır. Normal HGD enzimi, üçerli iki grup halinde (iki trimer) organize olmuş altı alt birimden (heksamer) oluşur ve bir demir atomu içerir. Farklı mutasyonlar enzimin yapısını, işlevini veya çözünürlüğünü etkileyebilir. Nadiren de olsa, hastalık otozomal dominant bir şekilde bulaşıyor gibi görünmektedir; burada tek bir ebeveynden gelen tek bir anormal HGD kopyası alkaptonüri ile ilişkilidir; bu vakalarda muhtemelen diğer mekanizmalar veya diğer genlerdeki kusurlar sorumludur.

Homogentisat 1,2-dioksijenaz (HGD) enzimi, aromatik amino asitler olan fenilalanin ve tirozin metabolizmasında (kimyasal işlenmesinde) rol oynar. Normalde bunlar, protein içeren besinler yoluyla ve vücuttaki proteinin doğal döngüsüyle kan dolaşımına girerler. Tirozin, hormonlar (örneğin, tiroid hormonu olan tiroksin), melanin (cilt ve saçtaki koyu pigment) ve bazı proteinler gibi bir dizi işlev için özellikle gereklidir, ancak büyük çoğunluğu (%95'in üzerinde) kullanılmaz ve sonunda asetoasetat ve malik asit üreten bir grup enzim aracılığıyla metabolize edilir. Alkaptonüride HGD enzimi, tirozinden üretilen homogentisik asidi 4-maleilasetoasetata metabolize edemez ve böbrekler tarafından idrar yoluyla önemli miktarda atılmasına rağmen, kandaki homogentisik asit seviyeleri normalde beklenenden 100 kat daha yüksektir.

Homogentisik asit, cilt pigmentine benzeyen polimerler oluşturan benzokinon asetik asit ile ilişkili maddeye dönüştürülür. Bunlar, kıkırdak gibi belirli dokuların bağ dokusu proteini olan kolajene birikir. Bu işleme okronoz denir (çünkü doku aşı boyası renginde görünür); okronotik doku sertleşir ve normalden daha kırılgan hale gelir, normal işlevini bozar ve hasara neden olur.

## Tanı

Alkaptonüri tanısı şüphelenildiğinde, 24 saatlik idrar toplanarak ve homogentisik asit (HGA) miktarı kromatografi yöntemiyle belirlenerek doğrulanabilir veya dışlanabilir. Kanda HGA tayini için geçerli bir yöntem henüz bulunmamaktadır. Genetik Test Kayıt Defteri, alkaptonüri için genetik test hakkında bilgi tutmak için kullanılır.

Semptomların şiddeti ve tedaviye yanıt, AKÜ Şiddet Skoru Endeksi başlıklı, doğrulanmış bir anket aracılığıyla ölçülebilir. Bu anket, göz ve cilt pigmentasyonu, eklem ağrısı, kalp sorunları ve organ taşları gibi belirli semptomların ve özelliklerin varlığına puanlar atar.

## Tedavi
Alkaptonüri Tedavisinde Nitisinon Devrimi ve Hipertirozemi Yan Etkisi
2012 yılında AKU (Alkaptonüri) Derneği, halihazırda başka bir nadir hastalık olan kalıtsal tirozinemi tip 1'i tedavi etmek için onaylanmış bir ilaç olan nitisinonun, AKU tedavisinde de kullanılabileceğini kanıtlamak amacıyla DevelopAKUre adlı bir konsorsiyum kurdu.

DevelopAKUre çalışmaları 2019'da sonuçlandı ve nitisinonun, AKU'ya neden olan ve hasara yol açan asit olan homogentisik asit (HGA) seviyelerini %99 oranında düşürerek hastalığın ilerlemesini etkin bir şekilde durdurduğunu başarıyla gösterdi. 2020 yılında, Avrupa İlaç Ajansı ve Avrupa Komisyonu, nitisinonun AKU tedavisinde kullanımını onaylayarak tedaviyi Avrupa ve Birleşik Krallık genelinde hastalara sundu.

Nitisinon, AKU tedavisinde bir devrim yaratmıştır. Ancak, amino asit tirozin seviyelerinin yükselmesiyle ortaya çıkan hipertirozemi olarak bilinen bir duruma yol açabilir. Hipertirozemi, kornea keratopati, dermal toksisite, çocuklarda  nörogelişimsel gecikme sorunları ve daha geniş metabolizma değişiklikleri dahil olmak üzere ciddi semptomlara yol açabilir.

Hipertirozemi için protein alımını sınırlandırmaktan başka şu anda etkili bir tedavi bulunmamaktadır. Nitisinon tedavisinin potansiyel yan etkileri nedeniyle, Avrupa'da şu anda yalnızca 16 yaş ve üstü çocuklara reçete edilmektedir ve hastalar daha sonra protein kısıtlı bir diyet uygulamak ve sıkı izleme yoluyla tirozin seviyelerini yakından yönetmek zorunda kalacaklardır.

## Prognoz
Alkaptonüri, yaşam süresini etkilemiyor gibi görünmektedir, ancak bu konudaki en son çalışma 1985 yılına aittir.  Hastalığın temel etkisi yaşam kalitesi üzerinedir; alkaptonüri olan birçok kişi ağrı, uyku sorunları ve solunum semptomları gibi yaşamı kısıtlayan belirtilere sahiptir. Bu belirtiler genellikle dördüncü on yılda başlar. Tipik olarak eklem protezi ameliyatı gerektiren yaş 50-55'tir.

## Epidemiyoloji
Alkaptonüri, çoğu etnik grupta 100.000 ila 250.000 kişide bir görülme sıklığına sahiptir. Ancak Slovakya ve Dominik Cumhuriyeti'nde bu hastalık çok daha yaygındır ve tahmini görülme sıklığı 19.000 kişide birdir. Slovakya'daki yüksek oran, tek bir mutasyondan değil, HGD geninin belirli "sıcak noktalarında" bulunan 12 mutasyon grubundan kaynaklanmaktadır. Slovakya'daki kümelenme muhtemelen ülkenin kuzeybatısındaki küçük bir alanda ortaya çıktı ve 1950'lerden sonra göç nedeniyle yayıldı.

## Tarih
Alkaptonüri, Archibald Edward Garrod tarafından, metabolik eksiklikler nedeniyle ara ürünlerin birikmesinin sonucu olarak tanımlanan dört hastalıktan biriydi. 1902'de okronozu alkaptanların birikimiyle ilişkilendirdi ve konuyla ilgili görüşleri, kalıtım şekli de dahil olmak üzere, Royal College of Physicians'da 1908 Croonian Konferansı'nda özetlendi.  Genetiği de 1902'de William Bateson tarafından incelendi.

Kusur, 1958'de yayınlanan bir çalışmada homogentisik asit oksidaz eksikliğine kadar daraltıldı. Genetik temeli, 1996'da HGD mutasyonlarının gösterilmesiyle aydınlatıldı.

1977 tarihli bir çalışma, okronotik bir Mısır mumyasının muhtemelen alkaptonüri hastası olduğunu gösterdi.

## Toplum ve kültür
Derneği (The AKU Society)
AKU Derneği, alkaptonüri (AKU) hastalığından etkilenen tüm bireylere destek sağlayan bir yardım kuruluşudur. Merkezi Birleşik Krallık'ta bulunan derneğe ulaşılabilir. Dünya çapında destek sağlayan çok sayıda AKU kardeş derneği bulunmaktadır.

AKU Derneği; bilgi, eğitim, destek sağlamanın yanı sıra, bireylerin durumlarına yönelik tedaviye erişmelerine yardımcı olmaktadır. Çeşitli destek kaynaklarına buradan ulaşabilir ve bunlar tüm önemli dillere de tercüme edilmiştir.

DevelopAKUre  konsorsiyumunun bir parçası olarak AKU Derneği, nitisinonun AKU tedavisinde etkinliğini başarıyla kanıtlamış ve bu sayede ilaç 2020 yılında Avrupa İlaç Ajansı'ndan onay almıştır. AKU Derneği, dünya çapında birçok üniversite ile yakın işbirliği içinde, AKU için potansiyel tedaviler ve iyileştirici yöntemler geliştirme konusundaki araştırmaları desteklemeye devam etmektedir.

## Araştırma yönleri
Çeşitli ulusal merkez tarafından oluşturulan araştırma işbirlikleri, alkaptonüri için daha kesin bir tedavi bulmayı hedeflemektedir. Bu çalışmalar, nitisinon kullanımı ve okronozu inhibe etmek için antioksidanların incelenmesini içermektedir. İdeal tedavi, diğer maddeleri biriktirmeden HGD enzim fonksiyonunu yerine koyabilmelidir.

## Kaynakça