ABCD sendromu

**Albinizm-siyah saç teli-hücre göç bozukluğu** (**ABCD sendromu**), bir bireyin fiziksel görünümünü ve fizyolojisini etkileyen durumları tanımlayan terim ve kavramların kısaltmasıdır: (1) A – albinizm, (2) B – siyah saç teli, (3) C – bağırsak nörositlerinin hücre göç bozukluğu ve (4) D – sinirsel tip işitme kaybı. Bu sendrom, endotelin B reseptör geni (EDNRB) mutasyonundan kaynaklanır.

## Klinik sunum

Başlangıçta, tıbbi otoriteler ABCD sendromunu sendromun dört temel özelliğiyle tanımlamışlardır. Kürt kökenli bir kız çocuğunun ilk vaka çalışmasında, araştırmacılar onu "sağ temporo-oksipital bölgede albinizm ve siyah saç teline sahip, uzun Blaschko çizgileri olan, kirpikleri ve kaşları beyaz, göz irisi mavi görünen, retinal depigmentasyon lekeleri bulunan ve gürültüye tepki vermeyen" biri olarak tanımlamışlardır. Bu teşhiste albinizm dikkate değerdir çünkü etkilenen bireyin cildi, yanlış pigmentlenmiş kahverengi lekeler dışında, albino derecesinde soluktur. Klinik görüntülerde tarif edilen ve gözlemlenen "siyah saç telleri", kulakların üstünde yarım daire oluşturan ve diğer kulağa kadar ulaşan kalın siyah saç kümeleridir.

İlk vaka çalışmasında belirlenen ve dermatolojik sendromlar sözlüğünde ifade edilen şekilde, ABCD sendromunun birçok önemli özelliği bulunmaktadır. Bunlar arasında "kar beyazı saç, belirgin siyah saç tutamları, kahverengi maküller (leke) dışında beyaz cilt, işitme kaybı, gri ila mavi irisler, fotofobi, zayıf görme yeteneği, pigmentli saç ve deride normal melanositler ve lükoderma bölgelerinde melanositlerin yokluğu" yer almaktadır. Görme kaybı olan bireylerde yaygın olarak görülen mavi/gri irisler de bulunmaktadır. ABCD sendromunun "C" harfi, bu genetik bozukluğu BADS'den ayıran özelliktir ve bağırsak nörositlerinin hücre göçü bozukluğunu ifade eder. Bu durum, sinir hücrelerinin bağırsakta düzgün çalışmaması ve sonuç olarak  	*agangliyonoz* yani bağırsakların sindirim kanalında yiyecekleri ilerletememesi durumunda ortaya çıkar. Her ABCD sendromu vakasında işitme kaybı veya çok düşük kaliteli işitme nedeniyle sese yanıt vermeme bildirilmiştir. ABCD sendromunun özellikleri, etkilenen bireylerde belirgin bir şekilde gözlenmektedir.

Artık ayrı bir sendrom olarak kabul edilmeyen ABCD sendromu, günümüzde Shah-Waardenburg tip IV'ün bir varyasyonu olarak kabul edilmektedir. Waardenburg sendromu (WS), "sinirsel tip işitme kaybı, cilt ve saçın hipopigmentasyonu ve irislerin pigment bozukluklarının kombinasyonu" olarak tanımlanmaktadır. İşitme kaybı ve sağırlık, cilt pigmentasyon bozukluğu ve albinizm ile irislerdeki pigment değişiklikleri, WS ve ABCD arasındaki benzerliklerdir. Dermatolojik sendromlar sözlüğüne göre, Waardenburg sendromunun birçok önemli özelliği bulunmaktadır. Bunlar arasında "saç ve ciltte depigmentasyon – beyaz saç teli ve erken grileşme, birleşik kalın kaşlar, heterokromik irisler veya iris hipopigmentasyonu, dışa yer değiştirmiş iç kantuslar, konjenital sensörinöral sağırlık, geniş burun kökü, otozomal dominant bozukluk ve siyah saç tutamları gibi diğer ilgili bulgular" yer almaktadır.

## Nedenler

Son 20 yıl içinde yapılan araştırmalar, ABCD sendromunun nedeninin EDNRB genindeki bir homozigot mutasyon olduğunu ortaya koymuştur. Teknolojinin ilerlemesi, yeni DNA materyal test yöntemlerinin geliştirilmesine vesile olmuş ve bu keşif, ABCD sendromuna bakış açısını tamamen değiştirmiştir. Homozigot mutasyon, hem maternal hem de paternal genlerde aynı mutasyonun bulunduğu anlamına gelir. Tanımlayıcı klinik rapor, Kürt ailesinin EDNRB geni ve EDN3 genindeki mutasyonları denatüran gradyanlı jel elektroforezi adı verilen bir test kullanarak tarandığını belirtmiştir. Elektroforez testi, DNA veya RNA parçalarının moleküler ağırlıklarına göre hareket etmelerini sağlamak için elektrik akımlarından ve erime noktalarındaki farklılıklardan yararlanır; parçaların hareketliliğindeki farklılıklar daha sonra analiz edilerek farklı diziler belirlenir ve bireysel alleller tespit edilir. DNA'daki farklı nükleotitler, adenin, timin, guanin ve sitozin baz çiftlerinin belirli düzenleriyle proteinler için kodlardır. Adenin ve timin ile guanin ve sitozin kombinasyonu, DNA'nın çift sarmalında hizalanır. Test sonuçları, "EDNRB geninin ekson 3'ünde anormal bir DGGE deseni" bulunduğunu ortaya koymuştur. Mutasyonun, amino asit düzeyinde bir C'den T'ye baz çift geçişi olduğu ve bu geçişin gen çevirisinde erken bir durmaya neden olduğu belirlenmiştir. Bu özel testler, genetikçilerin ABCD sendromuna neden olan gen mutasyonunu tanımlamalarını sağlamaktadır.

Yeni bulgular, endotelin B geninin Shah-Waardenburg sendromunda rol oynayan bir gen olması nedeniyle ABCD sendromu hakkındaki anlayışta önemli bir değişiklik yaratmıştır. Endotelin reseptör B, Waardenburg sendromu tip IV'ü üretir. Aynı genin hem ABCD hem de Waardenburg sendromunda yer aldığının keşfi, araştırmacıların bu kritik geni düzeltmenin yollarını daha ayrıntılı olarak incelemelerine olanak tanımaktadır.

## Tanı

WS'nin Avrupa'da görülme sıklığının 45.000'de bir olduğu bildirilmiştir. Tanı, pigmentasyon bozuklukları, yüz anormallikleri ve diğer gelişimsel kusurları gösteren fenotip nedeniyle prenatal dönemde ultrason ile konulabilir. Doğum sonrası tanı, başlangıçta semptomlara dayalı olarak yapılır ve genetik test ile doğrulanabilir. Tanı yeterince erken yapılmazsa, Hirschsprung hastalığı gibi komplikasyonlar ortaya çıkabilir.

## Tarama

Tarama genellikle ABCD belirtilerinin birkaçını gösteren kişilerde yapılır, ancak Kolombiya'da kurumsallaşmış büyük bir sağır grup üzerinde yapılan bir çalışmada, bu kişilerin %5.38'inin Waardenburg hastası olduğu ortaya çıkmıştır. Nadirliği nedeniyle, hastaların hiçbiri ABCD (Waardenburg Tip IV) ile teşhis edilmemiştir.

## Tedavi

Hirschsprung hastalığı zamanında tedavi edilirse, ABCD hastaları genel olarak sağlıklı bir yaşam sürdürebilirler. Hastalık yeterince erken teşhis edilmezse, genellikle bebeklik döneminde ölümle sonuçlanabilir. Kolostomi ve yeniden bağlama işlemlerinden kaynaklanan sindirim sorunları olabilir, ancak vakaların çoğu laksatiflerle tedavi edilebilir. Genellikle dejeneratif olan işitme kaybı sadece cerrahi müdahale veya işitme cihazları ile tedavi edilebilir. Bununla birlikte, işitme kaybının tedavi edilmemesi yaşam kalitesini düşürmeyebilir.

## Tarihçe
Hollandalı göz hekimi Petrus Johannes Waardenburg (1886–1979), iki sağır ikiz üzerinde yaptığı inceleme sırasında Waardenburg sendromu fikrini ortaya atmıştır. Waardenburg, bu sendromu hastalarda en sık görülen altı ana semptom ile tanımlamıştır.

* İlk olarak, "medial kantusun lateral yer değiştirmesi ve lakrimal punctum ve blefarofimozisin distopyası" tanımını yapmış, bu durum daha geniş ve düz bir burun köprüsüne ve gözün iç köşelerini örten cilt kıvrımlarına yol açmaktadır.
* İkincisi, "belirgin geniş burun köküne" sahip kişilerde gözler arasında genişlemiş bir alan olup, bu durum yüzün daha düz ve geniş görünmesine ve gözlerin normalden daha uzak olmasına neden olmaktadır.
* Üçüncüsü, "kaşların medial kısmında hipertrikoz" olup, hastaların kaş bölgesinde aşırı tüylenme görülür ve bu durum büyük olasılıkla tek kaş oluşumuna yol açmaktadır.
* Dördüncü semptom olarak "beyaz ön saç teli", genellikle depigmente saç telleri olarak gözlemlenmiştir.
* "Heterokromi iridis", hastanın iki farklı renkte göze veya aynı gözde iki renge sahip olduğunu ifade eder.
* "Sağır-dilsizlik" ise, bozukluğa sahip kişilerin hem sağır hem de dilsiz olduğunu belirtir.

Bilim insanları sendromu daha derinlemesine incelediklerinde, hastaların bu hastalığın semptomlarını farklı kombinasyonlarda daha geniş bir yelpazede sergilediklerini fark etmişlerdir. Bu bulgu, Waardenburg sendromunun çeşitli formlarını ayırt etmelerine yardımcı olmuştur. Değerlendirmeleri, Waardenburg sendromunu tip I (WS1), tip II (WS2), tip III (WS3) ve tip IV (WS4) olarak sınıflandırmayı içermiştir.

1995 yılında Kürt bir aile üzerinde bir vaka çalışması gerçekleştirilmiştir. Bilim insanları, ABCD sendromu teşhisi konan hastaların DNA iplikçiklerinde moleküler bir analiz yapmışlardır. Amaçları, en önemli protein kodlayan genlerden biri olan EDNRB geninde bir mutasyon bulmak için dizileri taramaktı. Taramayı tamamladıklarında, "amino asit düzeyinde erken bir durma kodonu ile sonuçlanan homozigot bir C'den T'ye geçiş" tespit etmişlerdir. Ardından, Shah-Waardenburg sendromunun büyük ölçüde "ENDRB veya END3 genlerinde mutasyonlar" ve "bazı SOX10 mutasyonları" içerdiğini belirlemişlerdir. Bu nedenle, araştırmacılar ABCD sendromunun Shah-Waardenburg sendromunun bir formu olduğunu doğrulamışlardır. Hastaların DNA'larında gerçekleştirdikleri genetik testler, uygun teşhisi belirlemekte yardımcı olmuştur.

2002 yılında Whitkop ve diğer bilim insanları, beyaz saçlı, bazı siyah saç tutamları olan ve depigmente ciltli hastaları incelemişler ve onları siyah saçlı albinizm sağırlık sendromu (BADS) olarak teşhis etmişlerdir. Bu vaka üzerinde yakın çalışanlar, bunun genetik bir kusurdan ziyade bir otoimmün hastalık olduğunu öne sürmüşlerdir. Ancak kısa süre sonra, Kürt ebeveynlerin on dört çocuğundan biri olan bir hastaya rastlamışlardır. İnceledikleri soy ağacı, bağırsaktaki nörositlerin hücre göçüne yol açan otozomal resesif kalıtımı ortaya çıkarmış ve bu nedenle sendromu ABCD sendromu olarak yeniden tanımlamışlardır. Bu durum, "EDNRB geninde homozigot anlamsız bir mutasyon" bulunduğunu ve ABCD sendromunun ayrı bir varlık olmadığını, aksine Shah-Waardenburg sendromu ile aynı olduğunu ortaya koymuştur.

## Ayrıca bakınız
* Waardenburg sendromu

## Kaynakça

## Dış bağlantılar

* 
* GeneCard for EDNRB
* OMIM Genetic disorder catalog  - Waardenburg sendromu