Klavulanik asit

**Klavulanik asit**, mekanizma bazlı bir β-laktamaz inhibitörü olarak işlev gören bir β-laktam ilaçtır. Tek başına bir antibiyotik olarak etkili olmasa da penisilin grubu antibiyotiklerle kombine edildiğinde, β-laktamaz salgılayan bakterilerde antibiyotik direncinin üstesinden gelebilir, aksi takdirde β-laktamaz çoğu penisilini etkisiz hale getirir.

En yaygın preparatlarında, potasyum klavulanat (potasyum tuzu olarak klavulanik asit) ile birleştirilir:

* amoksisilin (ko-amoksiklav, ticari isimler Augmentin, Clavulin, Tyclav, Clavaseptin (veteriner), Clavamox (veteriner), Synulox (veteriner) ve diğerleri)
* tikarsilin (ko-tikarklav, ticari adı Timentin)

Klavulanik asidin patenti 1974 yılında alınmıştır.

## Tıbbi kullanımlar
Amoksisilin-klavulanik asit, sinüs enfeksiyonları ve piyelonefrit dahil olmak üzere idrar yolu enfeksiyonları dahil olmak üzere birçok enfeksiyon türü için ilk basamak tedavidir. Bunun nedeni kısmen, kemoterapötik antibiyotiklerle gram-pozitif bakterilere kıyasla kontrol altına alınması daha zor olan gram-negatif bakterilere karşı etkinliğidir.

## Advers etkiler
Penisilinlerle birlikte klavulanik asit kullanımı, tedavi sırasında veya kısa bir süre sonra kolestatik sarılık ve akut hepatit insidansında artış ile ilişkilendirilmiştir. İlişkili sarılık genellikle kendi kendini sınırlar ve çok nadiren ölümcüldür.

Birleşik Krallık İlaç Güvenliği Komitesi (CSM), amoksisilin/klavulanik asit preparatları gibi tedavilerin amoksisiline dirençli β-laktamaz üreten suşların neden olabileceği bakteriyel enfeksiyonlar için ayrılmasını ve tedavinin normalde 14 günü aşmamasını tavsiye etmektedir.

Alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir.

## Kaynaklar
Bu isim, klavulanik asit üreten *[[Streptomyces clavuligerus]]* suşlarından türetilmiştir.

### Biyosentez

Klavulanik asidin β-laktam benzeri yapısı yapısal olarak penisiline benzer, ancak bu molekülün biyosentezi farklı bir biyokimyasal yol içerir. Klavulanik asit, *[[Streptomyces clavuligerus]]* bakterisi tarafından gliseraldehit 3-fosfat ve L-arjinin başlangıç maddeleri olarak kullanılarak üretilir. Yolun ara maddelerinin her biri bilinmesine rağmen, tüm enzimatik reaksiyonlar için kesin mekanizma tam olarak anlaşılamamıştır.

Süreç temel olarak 3 enzim içerir: klavaminat sentaz, β-laktam sentetaz ve N<sup>2</sup>-(2-karboksietil)-L-arjinin (CEA) sentaz. Klavaminat sentaz, demir ve α-keto-glutarata bağımlı hem olmayan bir oksijenazdır ve klavulanik asit gen kümesinin orf5'i tarafından kodlanır. Bu enzimin nasıl çalıştığına dair spesifik mekanizma tam olarak anlaşılamamıştır, ancak bu enzim klavulanik asidin genel sentezinde 3 adımı düzenler. Her 3 adım da katalitik, demir içeren reaksiyon merkezinin aynı bölgesinde gerçekleşir, ancak sırayla gerçekleşmez ve klavulanik asit yapısının farklı alanlarını etkiler.

β-laktam sentetaz, klavulanik asit gen kümesinin orf3'ü tarafından kodlanan 54,5 kDa'luk bir proteindir ve asparajin sentaz - Sınıf B enzimlerine benzerlik gösterir. Bu enzimin β-laktam sentezlemek için nasıl çalıştığına dair kesin mekanizma kanıtlanmamıştır, ancak bir CEA sentaz ve ATP ile koordinasyon içinde gerçekleştiğine inanılmaktadır.

CEA sentaz 60,9 kDA'lık bir proteindir ve klavulanik asit biyosentez gen kümesinde bulunan ilk gendir ve klavulanik asit gen kümesinin orf2'si tarafından kodlanır. Bu enzimin nasıl çalıştığına dair spesifik mekanizma halen araştırılmaktadır; ancak bu enzimin klavulanik asit biyosentezinin ilk adımı olan tiamin difosfat (TDP veya tiamin pirofosfat) varlığında gliseraldehit-3-fosfatı L-arginin ile birleştirme yeteneğine sahip olduğu bilinmektedir.

## Tarihçe
Klavulanik asit 1974-75 yıllarında Beecham ilaç şirketinde çalışan İngiliz bilim adamları tarafından *[[Streptomyces clavuligerus]]* bakterisinden keşfedilmiştir. Birkaç denemeden sonra Beecham nihayet 1981 yılında ilaç için ABD patent koruması başvurusunda bulundu ve 1985 yılında 4,525,352, 4,529,720 ve 4,560,552 numaralı ABD Patentleri verildi.

Klavulanik asit, β-laktam antibiyotiklerin karakteristik özelliği olan β-laktam halkasını paylaşmasına rağmen ihmal edilebilir bir içsel antimikrobiyal aktiviteye sahiptir. Bununla birlikte, kimyasal yapıdaki benzerlik, molekülün bazı bakteriler tarafından salgılanan β-laktamaz enzimi ile etkileşime girerek β-laktam antibiyotiklere direnç kazandırmasını sağlar.

Klavulanik asit, β-laktamazın aktif bölgesindeki bir serin kalıntısına kovalent olarak bağlanan bir intihar inhibitörüdür. Bu, klavulanik asit molekülünü yeniden yapılandırarak, aktif bölgedeki başka bir amino aside saldıran, onu kalıcı olarak etkisiz hale getiren ve böylece enzimi etkisiz hale getiren çok daha reaktif bir tür oluşturur.

Bu inhibisyon, laktamaz salgılayan dirençli bakterilere karşı β-laktam antibiyotiklerin antimikrobiyal aktivitesini geri kazandırır. Buna rağmen, bu tür kombinasyonlara bile dirençli olan bazı bakteri suşları ortaya çıkmıştır.

## Kaynakça

## Dış bağlantılar