Alt ünite aşı

Bir **alt ünite aşı** veya **alt birim aşısı** patojenin antijenik olan veya koruyucu bir bağışıklık tepkisi ortaya çıkarmak için gerekli olan saflaştırılmış kısımlarını içeren bir aşıdır. Alt ünite aşı, hücre kültüründe veya rekombinant DNA ekspresyonunda dağılmış viral partiküllerden yapılabilir, bu durumda **rekombinant alt ünite aşısı**dır.

Bir "alt ünite" aşı, canlı zayıflatılmış veya inaktif aşıdan farklı olarak patojenin tamamını içermez, sadece protein, polisakkarit veya peptit gibi antijenik kısımları içerir. Aşı, patojenin "canlı" bileşenlerini içermediğinden, hastalığın bulaşma riski yoktur ve tüm patojenleri içeren aşılardan daha güvenli ve daha stabildir. Diğer avantajları arasında köklü bir teknoloji olması ve bağışıklık sistemi baskılanmış bireyler için uygun olması sayılabilir. Dezavantajları ise bazı aşılara kıyasla üretiminin nispeten karmaşık olması, muhtemelen adjuvan ve takviye aşı gerektirmesi ve hangi antijenik kombinasyonların en iyi sonucu verebileceğini incelemek için zaman gerektirmesidir.

İlk rekombinant alt ünite aşısı 1980'lerin ortasında insanları Hepatit B'den korumak için üretilmiştir. Lisanslı diğer rekombinant alt ünite aşıları arasında Engerix-B (hepatit B), Gardasil 9 (insan papilloma virüsü), Flublok (grip), Shingrix (herpes zoster) ve Nuvaxovid (koronavirüs hastalığı 2019) bulunmaktadır.

Enjeksiyondan sonra antijenler, yabancı maddelerin tanınması ve nötralize edilmesinden sorumlu olan antijene özgü antikorların üretimini tetikler. Rekombinant alt ünite aşılarının temel bileşenleri arasında rekombinant alt üniteler, adjuvanlar ve taşıyıcılar bulunmaktadır. Ayrıca, rekombinant alt ünite aşıları, bulaşıcı hastalıklara (örneğin tüberküloz, dang) karşı aşıların geliştirilmesi için popüler adaylardır.

Rekombinant alt ünite aşıların enjeksiyon için güvenli olduğu düşünülmektedir. Advers etki olasılığı, uygulanan spesifik aşı türüne bağlı olarak değişir. Küçük yan etkiler arasında enjeksiyon bölgesinde ağrı, ateş ve halsizlik yer alırken ciddi advers etkiler arasında anafilaksi ve potansiyel olarak ölümcül alerjik reaksiyon bulunmaktadır. Kontrendikasyonlar da aşıya özeldir; aşıların herhangi bir bileşenine karşı daha önce anafilaksi öyküsü olan kişiler için genellikle önerilmez. Herhangi bir aşı yaptırmadan önce tıp uzmanlarından tavsiye alınmalıdır.

## Keşif
İnsanlar üzerinde klinik deneylerle onaylanan ilk alt ünite aşı, enfekte hastalardan alınan hepatit B virüsünün yüzey antijenlerini içeren ve aşı güvenliğini artırmayı ve birey plazması yoluyla olası kontaminasyonu ortadan kaldırmayı amaçlayan yeni geliştirilen teknoloji ile ayarlanan hepatit B aşısıdır.

## Mekanizma
Alt ünite aşılar, güçlü ve etkili bir bağışıklık tepkisi oluşturmak için kombinasyonları dikkatle seçilen protein veya polisakkarit gibi patojen parçaları içerir. Bağışıklık sistemi patojenle sınırlı bir şekilde etkileşime girdiği için yan etki riski minimumdur. Etkili bir aşı, antijenlere karşı bağışıklık yanıtını ortaya çıkaracak ve patojenlerin hızlı bir şekilde tanınmasını ve gelecekteki enfeksiyonlara hızlı yanıt verilmesini sağlayan immünolojik hafıza oluşturacaktır.

Bir alt ünite aşıda kullanılan spesifik antijenlerin, bir patojen sınıfı için ortak olan patojenle ilişkili moleküler kalıplardan yoksun olabilmesi bir dezavantajdır. Bu moleküler yapılar bağışıklık hücreleri tarafından tehlikenin tanınması için kullanılabilir, bu nedenle bunlar olmadan bağışıklık tepkisi daha zayıf olabilir. Diğer bir dezavantaj ise antijenlerin hücreleri enfekte etmemesidir, bu nedenle alt ünite aşılara verilen bağışıklık yanıtı hücre aracılı değil sadece antikor aracılı olabilir ve sonuç olarak diğer aşı türleri tarafından ortaya çıkarılanlardan daha zayıftır. Bağışıklık yanıtını artırmak için, alt ünite aşılarla birlikte adjuvanlar kullanılabilir veya takviye dozlar gerekebilir.

## Türler

### Protein alt ünitesi

Bir protein alt ünitesi, bir protein kompleksi oluşturmak için diğer protein molekülleriyle bir araya gelen bir polipeptit zinciri veya protein molekülüdür. Virüsler gibi büyük protein toplulukları genellikle yapı taşı olarak az sayıda protein alt ünitesi kullanır. Rekombinant bir protein aşısı oluşturmanın kilit adımı, patojenin çoğalmasını sağlayan virüs veya bakteri parçalarını dahil etmeden, güçlü ve etkili bir bağışıklık tepkisini tetiklemesi muhtemel bir protein alt ünitesinin patojenden tanımlanması ve izole edilmesidir. Bir virüsün protein kabuğunun veya kapsidinin parçaları genellikle uygundur. Amaç, protein alt ünitesinin patojenin eylemini değil ama görünümünü taklit ederek bağışıklık sistemi tepkisini başlatmasıdır. Bir başka protein temelli yaklaşım ise birden fazla protein alt ünitesinin virüs benzeri bir parçacık (VBP) veya nanopartikül halinde kendi kendine birleşmesini içerir. Aşının yüzeyinin bütün bir virüs partikülüne benzerliğini artırmanın amacı (ancak yayılma kabiliyetini değil) daha güçlü bir bağışıklık tepkisini tetiklemektir.

Protein alt ünite aşıları genellikle, bir organizmanın gen ifadesini manipüle ederek büyük miktarlarda rekombinant gen ifade etmesini sağlayan protein üretimi yoluyla yapılır. İlgili aşıya bağlı olarak geliştirme için çeşitli yaklaşımlar kullanılabilir. Maya, bakulovirüs veya memeli hücre kültürleri in vitro olarak büyük miktarlarda protein üretmek için kullanılabilir.

Protein bazlı aşılar hepatit B ve insan papilloma virüsü (HPV) için kullanılmaktadır. Bu yaklaşım, ebolavirüs ve HIV gibi aşılanması zor virüsler için aşı geliştirmeye çalışmak için kullanılıyor. COVID-19 için protein bazlı aşılar ya spike proteinini ya da reseptör bağlama alanını hedef alma eğilimindedir. 2021 itibarıyla, COVID-19 için dünya çapında en çok araştırılan aşı platformunun rekombinant protein alt ünite aşıları olduğu bildirilmiştir.

### Polisakkarit alt ünitesi

*[[Salmonella enterica]]*'nın Typhi serotipinin neden olduğu tifoya karşı vi kapsüler polisakkarit aşısı (ViCPS). Vi antijeni bir protein olmak yerine, bir lipide bağlı uzun bir şeker zincirinden oluşan bakteriyel bir kapsül polisakkarittir. ViCPS gibi kapsüler aşılar çocuklarda bağışıklık tepkilerini ortaya çıkarmada zayıf olma eğilimindedir. Polisakkariti bir toksoide bağlayarak konjuge aşı yapmak etkinliği artırır.

### Konjuge aşı

Konjuge aşı, zayıf bir antijeni taşıyıcı olarak güçlü bir antijenle birleştiren ve böylece bağışıklık sisteminin zayıf antijene karşı daha güçlü bir yanıt vermesini sağlayan bir aşı türüdür.

### Peptit alt ünitesi
Peptit bazlı bir alt ünite aşı, tam bir protein yerine bir peptit kullanır. Peptit bazlı alt ünite aşı, kitlesel üretim için kolay ve uygun fiyatlı olması gibi birçok nedenden dolayı çoğunlukla kullanılmaktadır. Buna ek olarak, en yüksek stabilite, saflık ve açık kompozisyona sahiptir. Peptit alt ünite aşısının oluşturulmasına giden üç adım vardır;

# Epitop tanıma
# Epitop optimizasyonu
# Peptit bağışıklığının iyileştirilmesi

## Özellikler
Geleneksel zayıflatılmış aşılar ve inaktive aşılarla karşılaştırıldığında, rekombinant alt ünite aşılar aşağıdaki özel niteliklere sahiptir:

* Aşı içinde istenmeyen maddelerin bulunma olasılığını büyük ölçüde azaltan açıkça tanımlanmış bileşimler içerirler.
* Aşıda sadece insan vücudunu istila edemeyen ve çoğalamayan patojen parçaları bulunduğundan patojeniteleri en aza indirilmiştir.
* Daha iyi güvenlik profillerine sahiptirler ve bağışıklık sistemi baskılanmış hastalara uygulanmaya uygundurlar.
* Rekombinant teknolojilerin kullanılması nedeniyle seri üretime uygundurlar.
* Yüksek stabiliteye sahiptirler, böylece çevresel değişikliklere dayanabilirler ve toplum ortamlarında kullanılmaya daha uygundurlar.

Bununla birlikte, rekombinant alt ünite aşılarla ilgili bazı dezavantajlar da vardır:

* Bu aşıların etkinliğini artırmak için üretim sırasında adjuvanların eklenmesi gereklidir.
* Uzun süreli bağışıklığın korunması için hastaların takviye dozlar alması gerekecektir.
* Alt ünitelerin yetiştirilmesi için uygun hücre hatlarının seçimi zaman alıcıdır çünkü mikrobiyal proteinler belirli ifade sistemleriyle uyumsuz olabilir.

## Farmakoloji

Aşılama, bireyleri bulaşıcı hastalıklara karşı korumanın güçlü bir yoludur.

Aktif bağışıklık, vücudun kendi savunma mekanizmasının, gerçek patojen tarafından enfekte edilmeden kendi antikorlarını ve hafıza hücrelerini üretmek için küçük, kontrollü miktarda patojenik maddeye maruz kalmasıyla tetiklenmesinin bir sonucu olarak aşılama yoluyla yapay olarak edinilebilir.

Birincil bağışıklık yanıtında yer alan süreçler aşağıdaki gibidir:

# Aşılarda bulunan antijenlere ön maruziyet birincil yanıtı ortaya çıkarır. Enjeksiyondan sonra antijenler, fagositoz yoluyla dendritik hücreler ve makrofajlar gibi antijen sunan hücreler (ASH'ler) tarafından alınacaktır.
# ASH'ler olgunlaşmamış B hücreleri ve T hücrelerinin bulunduğu lenf düğümlerine gidecektir.
# ASH'lerin antijen işlemlerini takiben, antijenler, kompleksler oluşturmak için bileşim ve yapısal özelliklerine bağlı olarak hücrelerin hücre yüzeyindeki MHC sınıf I reseptörlerine veya MHC sınıf II reseptörlerine bağlanacaktır.
# T hücresi reseptörlerinin antijen-MHC komplekslerine bağlandığı, klonal genişleme ve farklılaşmayı başlatan ve dolayısıyla naif T hücrelerinin sitotoksik T hücrelerine (CD8+) veya yardımcı T hücrelerine (CD4+) dönüştüğü antijen sunumu gerçekleşir.
# Sitotoksik CD8+ hücreleri litik moleküller salgılayarak ASH'ler tarafından kendilerine sunulan antijenleri içeren enfekte hücreleri doğrudan yok edebilirken yardımcı CD4+ hücreleri, B hücrelerini ve sitotoksik T hücrelerini aktive eden sitokinlerin salgılanmasından sorumludur.
# B hücreleri, B hücresi reseptör sinyal yolu aracılığıyla T hücrelerinin yokluğunda aktivasyona uğrayabilir.
# Dendritik hücreler aşıda bulunan immünojeni yakaladıktan sonra, maddeleri naif B hücrelerine sunarak antikor üretimi için plazma hücrelerinin çoğalmasına neden olabilirler. IgG, IgE ve IgA dahil olmak üzere farklı antikorların oluşumu için B hücresi gelişimi sırasında izotip geçişi gerçekleşebilir.
# Hafıza B hücreleri ve T hücreleri enfeksiyon sonrası oluşur. Antijenler bu hücreler tarafından hafızaya alınır, böylece aynı tip antijenlere daha sonra maruz kalınması, patojenin ortadan kaldırılması için antijenlere özgü daha yüksek konsantrasyonda antikorların kısa sürede hızlı ve etkili bir şekilde üretildiği ikincil bir yanıtı uyaracaktır.

Belirli koşullar altında, başlangıçta düşük dozlarda aşı yapılmakta, ardından takviye dozları olarak adlandırılan ek dozlar uygulanmaktadır. Takviyeler insan vücudundaki hafıza hücrelerinin seviyesini etkili bir şekilde koruyabilir ve böylece bir kişinin bağışıklığını uzatabilir.

## Üretim
Rekombinant alt ünite aşıların üretim süreci aşağıdaki gibidir:

# İmmünojenik alt ünitenin tanımlanması
# Alt ünite ifadesi ve sentezi
# Ekstraksiyon ve saflaştırma
# Adjuvanların eklenmesi veya vektörlere dahil edilmesi
# Formülasyon ve teslimat.

### İmmünojenik alt ünitenin tanımlanması
Aday alt üniteler öncelikle immünojenikliklerine göre seçilecektir. İmmünojenik olmaları için, bağışıklık sisteminin farklı bileşenleri ile adaylar arasında reaksiyon oluşması için yabancı nitelikte ve yeterli karmaşıklıkta olmaları gerekir. Adaylar ayrıca boyut, işlevin doğası (örn. sinyal verme) ve hücresel konuma (örn. transmembran) göre seçilir.

### Alt ünite ifadesi ve sentezi
Hedef alt ünite ve onu kodlayan gen belirlendikten sonra, gen izole edilecek ve patojenik olmayan ikinci bir organizmaya aktarılacak ve seri üretim için kültürlenecektir. Bu süreç heterolog ifade olarak da bilinir.

Uygun bir ifade sistemi, çevrim sonrası değişimlerin gerekliliğine, maliyetlere, ürün ekstraksiyonunun kolaylığına ve üretim verimliliğine bağlı olarak seçilir. Hem lisanslı hem de rekombinant alt ünite aşıların geliştirilmesi için yaygın olarak kullanılan sistemler arasında bakteri, maya, memeli hücreleri, böcek hücreleri bulunmaktadır.

#### Bakteri hücreleri

Bakteri hücreleri klonlama işlemleri, genetik modifikasyon ve küçük ölçekli üretimler için yaygın olarak kullanılmaktadır. *[[Escherichia coli]]* (*E. Coli*), son derece keşfedilmiş genetiği, gen ifadesi için yaygın olarak bulunan genetik araçları, doğru profilleme ve yüksek hücre yoğunluklarında ucuz ortamda büyüme yeteneği nedeniyle yaygın olarak kullanılmaktadır.

*E. Coli*, çevrim sonrası değişimleri gerçekleştirememesi, protein sekreter sisteminin olmaması ve ek çözünürleştirme gerektiren inklüzyon cisimcikleri üretme potansiyeli nedeniyle çoğunlukla yapısal olarak basit proteinler için uygundur. Uygulamaya ilişkin olarak, *E.Coli* dang aşısının ifade sistemi olarak kullanılmaktadır.

#### Maya
Maya, bakteriyel hücrelerin maliyet etkinliği, verimliliği ve teknik fizibilitesiyle eşleşmektedir. Dahası, maya çözünür proteinler salgılar ve memeli hücrelerine benzer şekilde çevrim sonrası değişimler gerçekleştirme yeteneğine sahiptir.

Özellikle maya, N-glikozilasyon sırasında diğer ökaryotlara kıyasla daha fazla mannoz molekülü içerir ve bu da hücresel konformasyonel stres tepkilerini tetikleyebilir. Bu tür tepkiler, doğal protein konformasyonuna ulaşmada başarısızlıkla sonuçlanabilir, bu da serum yarı ömrünün ve immünojenikliğin potansiyel olarak azalması anlamına gelir. Uygulama ile ilgili olarak, hem hepatit B virüsü yüzey antijeni (HBsAg) hem de insan papilloma virüs tip 6, 11, 16, 18'in ana kapsid proteini L1'in virüs benzeri partikülleri (VBP'ler) *[[Saccharomyces cerevisiae]]* tarafından üretilmektedir.

#### Memeli hücreleri
Memeli hücreleri, terapötik olarak gerekli çevrim sonrası değişimleri gerçekleştirme ve uygun şekilde katlanmış, glikozile edilmiş ve fonksiyonel olarak aktif proteinleri ifade etme yetenekleriyle iyi bilinmektedir. Bununla birlikte, memeli hücrelerinin etkinliği epigenetik gen susturma ve agresom oluşumu (rekombinant protein agregasyonu) ile sınırlı olabilir. Memeli hücreleri için, sentezlenen proteinlerin kimyasal olarak tanımlanmış ortama salgılandığı ve potansiyel olarak protein ekstraksiyonunu ve saflaştırmayı basitleştirdiği bildirilmiştir.

Bu sınıfın en belirgin örneği SHINGRIX için rekombinant varisella zoster virüsü yüzey glikoproteini (gE) antijeni sentezinde kullanılan Çin hamsterı yumurtalık (CHO) hücreleridir. CHO hücreleri hızlı büyümeleri ve proses çok yönlülüğü sunma yetenekleriyle tanınmaktadır. Ayrıca proteinsiz ortamda süspansiyona uyarlanmış kültürde yetiştirilebilirler, böylece prion kaynaklı kontaminasyon riskini azaltırlar.

#### Baculovirus (böcek) hücreleri

Bakulovirüs-böcek hücresi ekspresyon sistemi, çeşitli rekombinant proteinleri yüksek seviyelerde eksprese etme ve fosforilasyon, glikozilasyon, miristoyilasyon ve palmitoyilasyon dahil olmak üzere önemli ökaryotik protein işleme yetenekleri sağlama yeteneğine sahiptir. Memeli hücrelerine benzer şekilde, ifade edilen proteinler çoğunlukla çözünür, doğru katlanmış ve biyolojik olarak aktiftir. Bununla birlikte, daha yavaş büyüme hızına sahiptir ve bakteri ve mayadan daha yüksek maliyetli büyüme ortamı gerektirir ve toksikolojik riskler taşır. Dikkate değer bir özellik, Baculovirus-böcek hücrelerinde salgılanan ve membrana bağlı proteinlerin ekspresyonuna izin veren kontrol unsurlarının varlığıdır.

Bakulovirüs-böcek hücrelerini kullanan lisanslı rekombinant alt ünite aşıları arasında Cervarix (papillomavirüs C-terminali kesilmiş ana kapsid proteini L1 tip 16 ve 18) ve Flublok Quadrivalent (dört influenza virüsü suşundan hemaglutinin (HA) proteinleri) bulunmaktadır.

### Ekstraksiyon ve saflaştırma
Tarih boyunca, ekstraksiyon ve saflaştırma yöntemleri standart kromatografik yöntemlerden afinite etiketlerinin kullanımına kadar gelişmiştir. Bununla birlikte, gerçekleştirilen nihai ekstraksiyon ve saflaştırma işlemi büyük ölçüde seçilen ifade sistemine bağlıdır. Daha fazla bilgi için lütfen alt ünite ifadesi ve sentezi bölümüne bakınız.

### Adjuvanların eklenmesi
Adjuvanlar, rekombinant alt ünite aşıların immünojenisitesini artırmak için eklenen malzemelerdir.

Adjuvanlar aşıya karşı adaptif yanıtın büyüklüğünü artırır ve her bir spesifik patojen için en etkili bağışıklık biçimlerinin aktivasyonuna rehberlik eder (örneğin T hücresi hafızasının oluşumunu artırmak). Adjuvanların eklenmesi, doz koruma ve nihai aşı formülasyonunun stabilizasyonu gibi faydalar sağlayabilir.

Uygun adjuvanlar güvenlik, tolerans, antijenin uyumluluğu ve üretim hususlarına göre seçilir. Rekombinant alt ünite aşıları için yaygın olarak kullanılan adjuvanlar şap adjuvanlar (örn. alüminyum hidroksit), emülsiyonlar (örn. MF59) ve immünostimülatör moleküllerle birleştirilmiş lipozomlardır (örn. AS01B).

### Formülasyon ve teslimat
Teslim sistemleri temel olarak polimer bazlı teslim sistemleri (mikroküreler ve lipozomlar) ve canlı teslim sistemleri (gram-pozitif bakteriler, gram-negatif bakteriler ve virüsler) olarak ikiye ayrılır.

#### Polimer bazlı teslim sistemleri
Aşı antijenleri genellikle mikroküreler veya lipozomlar içinde kapsüllenir. Polilaktik asit (PLA) ve poli-laktik-ko-glikolik asit (PLGA) kullanılarak yapılan yaygın mikroküreler, in vivo olarak parçalanarak kontrollü antijen salınımına izin verirken, multilameller veya unilameller veziküller içeren lipozomlar uzun süreli salınıma izin verir.

Polimer bazlı teslim sistemleri, GI kanalında bozulmaya karşı daha fazla direnç, kontrollü antijen salınımı, bağışıklık hücreleri tarafından daha fazla partikül alımı ve sitotoksik T hücresi yanıtlarını indükleme yeteneğinin artması gibi avantajlar sağlar. Lipozomal dağıtım kullanan lisanslı rekombinant aşılara bir örnek Shringrix'tir.

#### Canlı teslim sistemleri
Vektör olarak da bilinen canlı teslim sistemleri, antijen sunumunu ve biyodağılımı değiştirerek rekombinant alt ünitelerin immünojenikliğini geliştirmek için ligandlar veya antijenlerle modifiye edilmiş hücrelerdir. Alt üniteler ya taşıyıcı içine yerleştirilebilir ya da mukozal bağışıklık sistemine etkili sunum için vektörlerin yüzeyinde ifade edilmek üzere genetik olarak tasarlanabilir.

## Avantajlar ve dezavantajlar

### Avantajları

* Virülansa geri dönemezler, yani korunmayı amaçladıkları hastalığa neden olamazlar
* Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalar için güvenli
* Koşullardaki değişikliklere dayanabilir (örn. sıcaklık, ışığa maruz kalma, nem)

### Dezavantajları

* Zayıflatılmış aşılara kıyasla daha düşük immünojenisite
** İmmünojenisiteyi artırmak için adjuvan gerektirir
** Uzun süreli bağışıklık sağlamak için genellikle birden fazla doz (takviye doz) gerekir
* Gerekli bağışıklık tepkisini ortaya çıkaracak spesifik antijen(ler)i izole etmek zor olabilir
* Sürekli olmayan varyasyona yol açan konjugasyon kimyasını denetlemek kolay değildir

## Olumsuz etkiler ve kontrendikasyonlar
Rekombinant alt ünite aşılar uygulama için güvenlidir. Bununla birlikte, aşılama sonrasında ateş, yorgunluk ve baş ağrısı ile birlikte enjeksiyon bölgesinde sertleşme ve şişme gibi hafif lokal reaksiyonlarla karşılaşılabilir. Şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları ve anafilaksi oluşumu nadirdir, ancak bireylerin ölümüne yol açabilir. Advers etkiler, fiziksel sağlık durumlarına, yaşlarına, cinsiyetlerine ve genetik yatkınlıklarına bağlı olarak popülasyonlar arasında farklılık gösterebilir.

Rekombinant alt ünite aşıları, daha önce antijenlere veya aşıların diğer bileşenlerine karşı alerjik reaksiyonlar ve anafilaksi yaşamış kişiler için kontrendikedir. Ayrıca, hastalıklı durumda olan kişilere ve hamilelik sırasında aşı uygulanırken önlemler alınmalıdır; bu kişilerin enjeksiyonları sırasıyla durumları stabil hale gelene kadar ve doğumdan sonraya ertelenmelidir.

## Lisanslı aşılar

### Hepatit B

ENGERIX-B (GSK tarafından üretilmiştir) ve RECOMBIVAX HB (merck tarafından üretilmiştir) hepatit B'ye karşı koruma için ruhsatlandırılmış iki rekombinant alt ünite aşısıdır. Her ikisi de *[[Saccharomyces cerevisiae]]*'den toplanan ve saflaştırılan HBsAg içerir ve şap ile adjuvanlanmış antijen süspansiyonu olarak formüle edilir.

HBsAg'ye karşı antikor konsantrasyonunun ≥10mIU/mL olmasının hepatit B enfeksiyonuna karşı koruma sağladığı kabul edilmektedir.

Sağlıklı bireylerin ilk 3 doz aşılanmasının, yaş ilerledikçe azalmasına rağmen ENGERIX-B için ≥%90 seroproteksiyon oranları ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Daha düşük seroproteksiyon oranları, altta yatan kronik hastalıkların varlığı ve immün yetmezlik ile de ilişkilidir. Yine de GSK HepB, çalışılan tüm popülasyonlarda klinik olarak kabul edilebilir bir güvenlik profiline sahiptir.

Cervarix, GARDASIL ve GARDASIL9 HPV enfeksiyonuna karşı koruma için ruhsatlandırılmış üç rekombinant alt ünite aşısıdır. Hastaları korudukları suşlar bakımından farklılık gösterirler; Cervarix tip 16 ve 18'e karşı koruma sağlarken, Gardasil tip 6, 11, 16 ve 18'e karşı koruma sağlar ve Gardasil 9 sırasıyla tip 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58'e karşı koruma sağlar. Aşılar rekombinant *[[Saccharomyces cerevisiae]]* tarafından üretilen ana kapsid L1 proteininin saflaştırılmış VBP'sini içerir.

Bivalan HPV aşısının (Cervarix) ağrı (OR 3.29; %95 CI: 3.00-3.60), şişlik (OR 3.14; %95 CI: 2.79-3.53) ve kızarıklık (OR 2.41; %95 CI: 2.17-2.68) ile en sık bildirilen advers etkilerle ilişkili olduğu 2014 yılında yapılan sistematik nicel bir incelemede gösterilmiştir. Gardasil için en sık bildirilen olaylar ağrı (OR 2.88; %95 GA: 2.42-3.43) ve şişlik (OR 2.65; %95 GA: 2.0-3.44) olmuştur.

Gardasil, Gardasil 9'un piyasaya sürülmesinin ardından 8 Mayıs 2017'de ABD'de kullanımdan kaldırılmıştır ve Cervarix de 8 Ağustos 2016'da ABD'de gönüllü olarak geri çekilmiştir.

### Grip
Flublok Quadrivalent, influenzaya karşı aktif bağışıklama için lisanslı bir rekombinant alt ünite aşısıdır. Bakulovirus-böcek ekspresyon sistemi kullanılarak saflaştırılmış ve ekstrakte edilmiş dört influenza virüsü suşunun HA proteinlerini içerir. Dört viral suş her yıl Birleşik Devletler Halk Sağlığı Servisi (USPHS) gerekliliklerine göre standardize edilmektedir.

Flublok Quadrivalent, geleneksel trivalan ve quadrivalan aşı eşdeğerleriyle karşılaştırılabilir bir güvenlik profiline sahiptir. Flublok ayrıca daha az lokal reaksiyon (RR = 0,94, %95 CI 0,90-0,98, üç RKÇ, FEM, I2 = %0, düşük kesinlikte kanıt) ve daha yüksek üşüme riski (RR = 1,33, %95 CI 1,03-1,72, üç RKÇ, FEM, I2 = %14, düşük kesinlikte kanıt) ile ilişkilidir.

### Herpes Zoster
SHINGRIX, varisella zoster virüsü (VZV) spesifik bağışıklığının azalmasıyla gelişme riski artan zonaya karşı koruma için lisanslı bir rekombinant alt ünite aşısıdır. Aşı, CHO hücrelerinden elde edilen ve AS01B adjuvan süspansiyonu ile rekonstitüe edilecek olan VZV gE antijen bileşenini içerir.

Bağışıklık sistemi baskılanmış 18-49 yaş arası hastalarda ve 50 yaş ve üzeri sağlıklı yetişkinlerde SHINGRIX'in etkinliği ve güvenilirliği üzerine sistematik incelemeler ve meta-analizler yapılmıştır. Bu çalışmalarda humoral ve hücre aracılı bağışıklık oranlarının %65,4 ile %96,2 ve %50,0 ile %93,0 arasında değiştiği bildirilirken, hematolojik maligniteleri olan hastalarda (18-49 yaş) aşılama sonrası 13 aya kadar etkinliğin %87,2 (%95CI, %44,3-98,6) olduğu ve kabul edilebilir bir güvenlik profili olduğu tahmin edilmiştir.

### COVID-19
NUVAXOVID, SARS-CoV-2 enfeksiyonunun önlenmesi için ruhsatlandırılmış bir rekombinant alt ünite aşısıdır. Pazar izni 20 Aralık 2021 tarihinde verilmiştir. Aşı, bakulovirüs ekspresyon sistemi kullanılarak üretilen ve sonunda Matrix-M adjuvanı ile adjuvan edilen SARS-CoV-2 spike proteinini içerir.

## Tarihçe
Bağışıklama uygulamasının geçmişi, o dönemde eski Çinlilerin çiçek hastalığı enfeksiyonuna karşı bağışıklık kazandırmak için varyolasyon tekniğini kullandığı 12. yüzyıla kadar uzanırken, modern aşılama dönemi yaklaşık 200 yıllık kısa bir geçmişe sahiptir. Edward Jenner'ın 1798 yılında çiçek hastalığını ortadan kaldırmak için nispeten daha zayıf olan inek çiçeği virüsünü insan vücuduna enjekte ederek bir aşı icat etmesiyle başlamıştır.

20. yüzyılın ortaları aşı biliminin altın çağı olmuştur. Bu dönemdeki hızlı teknolojik gelişmeler, bilim insanlarının laboratuvarlarda kontrollü ortamlarda hücre kültürü yetiştirmelerine olanak sağlamış ve daha sonra çocuk felci, kızamık ve çeşitli bulaşıcı hastalıklara karşı aşıların üretilmesine yol açmıştır. Kapsüler polisakkarit ve proteinler gibi immünolojik belirteçler kullanılarak konjuge aşılar da geliştirilmiştir. Yaygın hastalıkları hedef alan ürünlerin yaratılması, enfeksiyona bağlı ölüm oranını başarılı bir şekilde düşürmüş ve kamu sağlık yükünü azaltmıştır.

Genetik mühendisliği tekniklerinin ortaya çıkışı aşıların yaratılmasında devrim yaratmıştır. 20. yüzyılın sonuna gelindiğinde araştırmacılar, bağışıklık tepkilerini başlatmak için viral antijenleri kullanan Hepatit B aşısı gibi geleneksel tam hücre aşılarının yanı sıra rekombinant aşılar yaratma becerisine sahip oldular.

Üretim yöntemleri gelişmeye devam ettikçe, gelecekte daha fazla insanın sağlığını korumak amacıyla hem bulaşıcı hem de bulaşıcı olmayan hastalıklara yönelik tedavi uygulamalarını genişletmek için kaçınılmaz olarak daha karmaşık yapılara sahip aşılar üretilecektir.

## Gelecek yönelimleri
Rekombinant alt ünite aşılar tüberküloz, dang humması, topraktan bulaşan helmintler, kedi lösemisi ve COVID-19 için geliştirilmektedir.

Alt ünite aşıların sadece SARS-COV-2 için değil, aynı zamanda sıtma, tetanos, *[[salmonella enterica]]* ve diğer hastalıklara karşı gelişen bağışıklamalar için de etkili olduğu düşünülmektedir.

### COVID-19
COVID-19'a karşı insan aşısı olarak heterolog bir SARS-CoV reseptör bağlayıcı alan (RBD) rekombinant proteini geliştirme olasılığını araştırmak için araştırmalar yapılmıştır. Teori, SARS-CoV hastalarından alınan nekahet serumunun SARS-CoV-2'yi (COVID-19 için karşılık gelen virüs) nötralize etme yeteneğine sahip olduğuna ve SARS-CoV ile SARS-CoV-2 spike ve RBD proteini arasındaki amino asit benzerliğinin yüksek (%82) olduğuna dair kanıtlarla desteklenmektedir.

## Kaynakça