Astım

**Astım** (, *astma*, "nefes nefese kalma"), hava yollarının kronik enflamatuar bir hastalığıdır. Değişken ve tekrarlayan semptomlar, hava yolu aşırı duyarlılığı ve değişken hava akımı kısıtlanması (obstrüksiyon) ile karakterizedir. Semptomlar arasında hırıltılı solunum (wheezing), öksürük, göğüs sıkışması ve nefes darlığı yer alır. Bu belirtiler genellikle geceleri veya sabahın erken saatlerinde kötüleşir.

Astımın kesin nedeni bilinmemekle birlikte, genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimi sonucu ortaya çıktığı düşünülmektedir. Çevresel faktörler arasında hava kirliliği, alerjenler (polen, toz akarları vb.) ve enfeksiyonlar yer alır. Tanı genellikle semptomların öyküsü, zaman içindeki değişkenliği ve solunum fonksiyon testleri (spirometri) ile konulur.

Hastalığın kesin bir tedavisi yoktur, ancak semptomlar kontrol altına alınabilir. Tedavide temel amaç, alevlenmeleri önlemek ve yaşam kalitesini artırmaktır. Bu amaçla genellikle inhale kortikosteroidler (kontrol edici) ve uzun/kısa etkili beta-agonistler (kurtarıcı/kontrol edici) kullanılır. GINA 2025 kılavuzu, semptom kontrolünün ötesinde "klinik remisyon" kavramını da tedavi hedefleri arasına almıştır.

## Tarihçe
Astım, insanlık tarihi boyunca bilinen en eski hastalıklardan biridir. Terim olarak Yunanca "nefes nefese kalma" veya "hızlı soluma" anlamına gelen *aazein* kökünden türetilmiştir ve ilk kez İlyada destanında geçmektedir. Tıbbi bir terim olarak ise Hipokrat (MÖ 460–370) tarafından, çevresel faktörlerin tetiklediği spazmodik bir solunum sıkıntısı olarak tanımlanmıştır. MS 1. yüzyılda Kapadokyalı Aretaeus, astım atağını "hastaların boğulacakmış gibi hissettiği, göğüslerinin dikleştiği ve temiz hava arzusuyla dışarı fırladıkları" dramatik bir tablo olarak detaylandırmıştır.

Orta Çağ'da, ünlü hekim ve filozof İbn Meymûn (1135–1204), Mısır Sultanı Selahaddin Eyyubi'nin oğlu için yazdığı *Astım Üzerine İnceleme* adlı eserinde; iklimin, diyetin ve ruh halinin astım üzerindeki etkisini vurgulamış, tedavi olarak tavuk çorbası ve temiz havayı önermiştir. 17. yüzyılda Bernardino Ramazzini, organik tozlara maruz kalan işçilerde görülen "astım benzeri" tabloları tanımlayarak mesleki astım kavramının temellerini atmıştır.

Modern tıbbın gelişimiyle, 1816'da René Laennec'in stetoskopu icadı, astıma özgü oskültasyon bulgularının (wheezing, ronküs) tanımlanmasını sağlamıştır. 1900'lerin başında "Adrenalin" (epinefrin) keşfedilerek akut tedavide kullanılmaya başlanmıştır. 1930-1960 yılları arasında astım, büyük ölçüde psikosomatik (psikolojik kökenli) bir hastalık olarak kabul edilmiş ve "Kutsal Yedililer" (Holy Seven) adı verilen psikosomatik hastalıklar grubunda sınıflandırılmıştır. Ancak 1960'larda immünolojideki gelişmeler ve IgE'nin keşfiyle, astımın aslında kronik enflamatuar bir hastalık olduğu kanıtlanmıştır. Bu paradigma değişimi, 1970'lerde İnhale Kortikosteroidlerin (İKS) tedaviye girmesini sağlamış ve astıma bağlı mortaliteyi dramatik şekilde azaltmıştır.

## Epidemiyoloji
Astım, tüm dünyada her yaştan, ırktan ve etnik kökenden insanı etkileyen majör bir halk sağlığı sorunudur. 2019 yılı Global Burden of Disease (GBD) verilerine göre dünya genelinde yaklaşık 262 milyon astım hastası olduğu tahmin edilmektedir ve hastalık solunum sistemi kaynaklı "Sağlıklı Yaşam Yılı Kaybı"nın (DALY) önde gelen nedenlerinden biridir.

### Coğrafi Dağılım ve Prevalans
Astım prevalansı ülkeler arasında büyük farklılıklar gösterir (%1 ila %18 arasında). Genel olarak Avustralya, Yeni Zelanda, Birleşik Krallık ve Kuzey Amerika gibi gelişmiş, "batı tipi" yaşam tarzına sahip ülkelerde görülme sıklığı daha yüksektir. Buna karşın, gelişmekte olan ülkelerde hızlı kentleşme ile birlikte prevalans artış eğilimindedir. Türkiye'de yapılan "Türkiye'de Astım Prevalansı" (GARD) çalışmasına göre erişkinlerde astım sıklığı ortalama %4.5, çocuklarda ise %13 civarındadır. Nemli ve deniz kenarı bölgelerde (İstanbul, Karadeniz) bu oranlar iç kesimlere göre anlamlı derecede yüksektir.

### Mortalite
Etkin tedavilerin varlığına rağmen, astıma bağlı ölümler (yılda yaklaşık 461.000) hala önemli bir sorundur. Ölümlerin büyük çoğunluğu, sağlık hizmetlerine ve temel ilaçlara (özellikle inhaler steroidlere) erişimin kısıtlı olduğu düşük ve orta gelirli ülkelerde meydana gelmektedir. Gelişmiş ülkelerde ise ölümler genellikle tedaviye uyumsuzluk, komorbiditeler veya psikososyal sorunlarla ilişkilidir.

### Yaş ve Cinsiyet
Astım epidemiyolojisinde yaşla birlikte cinsiyetler arası bir geçiş ("crossover") görülür. Ergenlik öncesi (prepubertal) dönemde erkek çocuklarda astım, kız çocuklarına göre 2 kat daha sıktır. Bunun nedeni olarak erkek çocukların hava yollarının kızlara göre daha dar (disanaptik büyüme) ve atopiye daha yatkın olması gösterilir. Ancak ergenlikten sonra cinsiyet hormonlarının etkisiyle ibre tersine döner; erişkin dönemde kadınlarda astım daha sık görülür, daha şiddetli seyreder ve obezite ile ilişkisi daha belirgindir (geç başlangıçlı kadın astımı fenotipi).

## Nedenler (Etyoloji)
Astım, genetik yatkınlığı olan bireylerde çevresel faktörlerin epigenetik modifikasyonlara yol açması sonucu gelişen, hem polijenik hem de multifaktöryel bir hastalıktır. Tek bir "astım geni" veya tek bir "tetikleyici" yoktur.

### Genetik Faktörler
Aile ve ikiz çalışmaları, astımın kalıtımsal yönünün güçlü olduğunu (%35-70) kanıtlamıştır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), astım patogeneziyle ilişkili 100'den fazla lokus tanımlamıştır:
* **17q12-21 Lokusu:** Erken başlangıçlı çocukluk çağı astımı ile en güçlü ve tutarlı ilişkiyi gösteren bölgedir. Bu bölgede bulunan *ORMDL3* ve *GSDMB* genleri, epitel bariyer bütünlüğünü ve sitokin yanıtlarını düzenler.
* **Sitokin Genleri:** Th2 tipi enflamasyonu yöneten *IL4*, *IL13*, *IL33*, *TSLP* ve *IL1RL1* genlerindeki polimorfizmler, IgE üretimine ve eozinofilik enflamasyona yatkınlığı artırır.
* **HLA Bölgesi:** 6p21 kromozomu üzerindeki majör histokompatibilite kompleksi (MHC) genleri, antijen sunumunu etkileyerek spesifik alerjenlere duyarlılığı belirler.
* **ADAM33:** Hava yolu düz kası ve fibroblast çoğalmasıyla ilişkili olan bu gen, "remodeling" (hava yolu yeniden yapılanması) ve bronş aşırı duyarlılığı ile ilişkilendirilen ilk astım genidir.

### Çevresel Faktörler
Çevresel maruziyetler, özellikle yaşamın erken dönemlerinde (in utero ve ilk 3 yaş), gelişmekte olan akciğer ve bağışıklık sistemi üzerinde kalıcı etkiler bırakır.
* **Hijyen Hipotezi ve Mikrobiyota:** 1989'da Strachan tarafından ortaya atılan bu hipotez; modern yaşam koşullarında (çekirdek aile, antibiyotik kullanımı, pastörize gıdalar) enfeksiyonlara ve mikrobiyal ürünlere (endotoksinler) maruziyetin azalmasının, bağışıklık sisteminin Th1 (enfeksiyonla savaşan) yönü yerine Th2 (alerjik) yönüne kaymasına neden olduğunu savunur. Çiftlik ortamında büyüyen çocuklarda (Çiftlik etkisi) astım riskinin düşük olması, zengin mikrobiyal çeşitliliğin koruyucu olduğunu gösterir. Bağırsak ve akciğer mikrobiyotasındaki çeşitlilik kaybı (disbiyozis), immün toleransın bozulmasına yol açar.
* **Hava Kirliliği:** Dizel egzoz partikülleri, ozon (O3), sülfür dioksit (SO2) ve partikül maddeler (PM2.5), oksidatif stres yaratarak hava yolu epitel hasarına neden olur. Bu hasar, "alarm" sitokinlerinin salınımını tetikler.
* **Tütün Dumanı:** Gebelikte annenin sigara içmesi, fetüsün akciğer gelişimini bozar ve yenidoğanda hırıltılı solunum riskini 4 kat artırır. Pasif içicilik, çocuklarda astım gelişiminin en önemli önlenebilir nedenidir.
* **Obezite:** Obezite, mekanik olarak fonksiyonel reziidüel kapasiteyi (FRC) düşürmesinin yanı sıra, yağ dokusundan salgılanan pro-enflamatuar sitokinler (IL-6, TNF-α, leptin) aracılığıyla sistemik bir enflamasyon yaratır. Bu durum, steroidlere dirençli, nötrofil hakimiyetinde bir astım fenotipine ("Obezite ilişkili astım") yol açar.
* **İlaçlar:** Aspirin ve diğer NSAİİ'ler, siklooksijenaz-1 (COX-1) enzimini inhibe ederek lökotrien üretimini artırır ve duyarlı bireylerde (AERD) şiddetli bronkospazma neden olur. Beta-blokerler de bronkokonstriksiyonu tetikleyebilir.

## Patofizyoloji
Astım, hava yollarının sadece daralması değil, aynı zamanda yapısal olarak değişmesi ve aşırı duyarlı hale gelmesi sürecidir. Patofizyoloji üç ana eksende incelenir: Enflamasyon, Hava Yolu Yeniden Yapılanması (Remodeling) ve Fizyolojik Bozukluklar.

### İmmünopatoloji ve Hücresel Mekanizmalar
Astım, heterojen bir hastalık olsa da temel mekanizma kronik hava yolu enflamasyonudur. Bu enflamasyon, "Tip 2 Yüksek" ve "Tip 2 Düşük" olmak üzere iki ana yolak üzerinden yürür.

#### Tip 2 (T2) Yüksek Enflamasyon
Çocukluk çağı astımının ve alerjik astımın temel mekanizmasıdır. Süreç, hava yolu epitelinin alerjenle (akar, polen) karşılaşmasıyla başlar.
* **Duyarlanma Fazı:** Dendritik hücreler alerjeni alıp lenf düğümüne taşır ve Naif T hücrelerine sunar. Genetik yatkınlığı olan kişilerde bu T hücreleri **Th2** (T-helper 2) hücrelerine dönüşür.
* **Sitokin Fırtınası:** Th2 hücreleri ve İnnat Lenfoid Hücreler (ILC2), spesifik sitokinler salgılar:
** **IL-4 ve IL-13:** B lenfositlerin immünoglobülin sınıf değiştirmesini (class-switching) sağlayarak **IgE** üretmesini tetikler. Ayrıca IL-13, goblet hücre hiperplazisine (mukus artışı) neden olur.
** **IL-5:** Kemik iliğinden eozinofillerin üretimini, kana geçişini ve sağkalımını artırır. Eozinofiller dokuya göç ederek toksik granül proteinleri (Major Basic Protein, ECP) salgılar ve doku hasarı yaratır.
* **Erken Astım Yanıtı:** Alerjenle tekrar karşılaşılınca, IgE antikorları mast hücreleri üzerindeki FcεRI reseptörlerine çapraz bağlanır. Mast hücreleri dakikalar içinde degranüle olur; **histamin**, **sistenil lökotrienler** (LTC4, LTD4) ve prostaglandin D2 salınır. Sonuç: Ani bronş düz kas kasılması (spazm), ödem ve mukus salgısıdır.
* **Geç Astım Yanıtı:** 4-24 saat sonra ortaya çıkar. Kemokinlerin etkisiyle bölgeye nötrofil, eozinofil ve Th2 hücre akını olur. Bu fazda bronş aşırı duyarlılığı belirginleşir ve steroid tedavisine ihtiyaç duyulur.

#### Tip 2 (T2) Düşük Enflamasyon
Genellikle obez, sigara içen veya yaşlı hastalarda görülür. Eozinofiller azdır (paucigranülositik) veya nötrofiller hakimdir. Th1 ve Th17 hücreleri rol oynar. Enflamasyonun mekanizması tam çözülememiş olsa da oksidatif stres ve IL-17 yolağı suçlanmaktadır. Bu grup hastalar kortikosteroidlere daha az yanıt verir.

### Hava Yolu Yeniden Yapılanması (Remodeling)
Kronik, tedavi edilmemiş enflamasyon, hava yolu dokusunda kalıcı yapısal değişikliklere ("nedbeleşme") yol açar. Bu süreç, hastalığın geri dönüşümsüz hale gelmesine neden olabilir:
* **Subepitelyal Fibrozis:** Bazal membranın lamina retikülaris tabakasında kollajen (Tip III ve V) birikimi ile kalınlaşma.
* **Düz Kas Hipertrofisi ve Hiperplazisi:** Hava yolu düz kas miktarının artması, kasılma gücünü ve hızını artırır.
* **Goblet Hücresi Hiperplazisi:** Epiteldeki silli hücrelerin yerini mukus üreten hücrelerin alması, mukosilier klirensi (temizleme mekanizmasını) bozar.
* **Anjiyogenez:** Hava yolu duvarında yeni ve geçirgen damar oluşumu, ödemi artırır.

### Fizyolojik Sonuçlar
Bu patolojik değişiklikler üç temel fizyolojik soruna yol açar:
# **Hava Yolu Obstrüksiyonu:** Lümen daralır, direnç artar.
# **Hava Yolu Aşırı Duyarlılığı (AHR):** Normal insanları etkilemeyecek kadar küçük uyaranlara (soğuk hava, parfüm) karşı aşırı bronkokonstriksiyon yanıtı verilir.
# **Hava Hapsi (Hiperinflasyon):** Ekspiryum (nefes verme) zorlaştığı için hava alveollerde hapsolur. Bu durum diyaframı düzleştirir, solunum kaslarını mekanik dezavantaja sokar ve nefes darlığı hissine (dispne) katkıda bulunur.
## Klinik Belirtiler

Semptomların karakteristik özelliği **değişkenliktir**. Hasta sabah çok iyi hissederken akşam krizle başvurabilir.
* **Wheezing (Hırıltı):** En sık görülen bulgudur. Ekspiryumda (nefes verirken) duyulan polifonik, müzikal sestir.
* **Öksürük:** Genellikle kurudur. Gece sabaha karşı artması tipiktir; çünkü bu saatlerde vücudun doğal anti-enflamatuarı olan kortizol seviyesi en düşüktür ve vagal tonus yüksektir.
* **Dispne ve Göğüs Sıkışması:** Hasta göğsünde bir "bant" veya "ağırlık" varmış gibi hisseder.

### Fenotipler
Kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımıyla astım, dış özelliklerine (fenotip) ve altta yatan mekanizmasına (endotip) göre sınıflandırılır:
* **Alerjik Astım:** En yaygın fenotiptir. Genellikle çocuklukta başlar. Balgamda eozinofiller, kanda yüksek IgE görülür. İKS tedavisine yanıt çok iyidir.
* **Non-Alerjik Astım:** Atopi yoktur. Nötrofilik veya az hücreli olabilir. İKS yanıtı değişkendir.
* **Geç Başlangıçlı Astım:** Genellikle kadınlarda, yetişkinlikte başlar. Alerji nadirdir, yüksek doz İKS gerekebilir.
* **Kalıcı Hava Akımı Kısıtlanması Olan Astım:** Uzun süreli hastalık sonucu remodeling gelişmiş, KOAH benzeri tablo oluşmuştur.

## Tanı
Tanı, karakteristik semptom öyküsü (değişkenlik) ve hava akımı kısıtlanmasının objektif olarak gösterilmesi ile konulur. Fizik muayene, atak dışı dönemde tamamen normal olabilir.

### Spirometri (Solunum Fonksiyon Testi)
Astım tanısında altın standarttır.
* **Obstrüksiyon:** FEV1/FVC oranının (Tiffeneau indeksi) erişkinlerde %0.70'in (veya alt limitin) altında olması obstrüksiyonu gösterir.
* **Erken Reversibilite Testi:** Hastaya kısa etkili bronkodilatör (400 mcg salbutamol) verildikten 15 dakika sonra ölçüm tekrarlanır. FEV1 değerinde **hem 200 ml hem de %12'den fazla** artış olması astım tanısını büyük oranda doğrular.

### Diğer Tanısal Yöntemler
* **PEF (Tepe Akım Hızı) Takibi:** Hastanın evde yaptığı ölçümlerde, sabah ve akşam değerleri arasında %10-20'den fazla fark (diürnal varyasyon) olması tanıyı destekler.
* **Bronş Provokasyon Testleri:** Spirometri normalse ancak şüphe yüksekse yapılır. Metakolin veya histamin ile "yapay" bir kriz tetiklenmeye çalışılır. Testin negatif olması astımı ekarte ettirir (Negatif prediktif değeri yüksektir).
* **FeNO (Fraksiyone Ekshale Nitrik Oksit):** Hastanın nefesindeki nitrik oksit ölçülür. Yüksek değerler (>50 ppb), hava yollarında T2 tipi (eozinofilik) enflamasyonun varlığını ve steroid tedavisine iyi yanıt alınacağını gösterir.

## Tedavi ve Yönetim
Astım tedavisinin nihai amacı; semptomsuz bir yaşam sağlamak, alevlenmeleri önlemek ve akciğer fonksiyonlarını korumaktır. Global Initiative for Asthma (GINA) 2025 rehberi, tedavide devrim niteliğinde değişiklikler yaparak sadece "nefes açıcı" (SABA) kullanımını güvenli bulmamış, her hastanın mutlaka "iyileştirici" (İKS) almasını önermiştir.

### İlaç Tedavisi
İlaçlar, uygulama yoluna göre (genellikle inhaler) ve kullanım amacına göre ikiye ayrılır.

1. Kontrol Edici (İdame) İlaçlar
Enflamasyonu baskılamak için her gün düzenli kullanılır.
* **İnhale Kortikosteroidler (İKS):** Tedavinin temel taşıdır (örn. Budesonid, Flutikazon, Mometazon). Enflamatuar hücre göçünü engeller, ödemi azaltır ve beta-2 reseptörlerinin duyarlılığını artırır. Yan etkileri (pamukçuk, ses kısıklığı) yereldir ve gargara yapılarak önlenebilir.
* **Uzun Etkili Beta-Agonistler (LABA):** Bronş düz kaslarını 12-24 saat gevşetir (örn. Formoterol, Salmeterol). Asla tek başına (monoterapi) kullanılmazlar; çünkü enflamasyonu baskılamadıkları için "maskeleme" etkisi yaparak fatal atak riskini artırabilirler.
* **Lökotrien Reseptör Antagonistleri (LTRA):** Oral tablet (Montelukast). Özellikle alerjik rinitli veya egzersiz astımlı çocuklarda tercih edilir.

2. Kurtarıcı İlaçlar
Sadece semptom anında kullanılır.
* **Hızlı Etkili Beta-Agonistler (SABA):** Salbutamol, Terbutalin.
* **İKS-Formoterol:** GINA'nın önerdiği modern kurtarıcıdır. Hem hızlı etki eder (1-3 dk) hem de o anki enflamasyonu baskılar.

### GINA 2025 Basamak Tedavisi
Tedavi, hastalığın kontrol durumuna göre basamaklar halinde artırılır veya azaltılır. GINA iki tedavi yolu (track) önerir:

* **Yol 1 (Tercih Edilen):** Kurtarıcı olarak **Düşük Doz İKS-Formoterol** kullanılır. Bu yaklaşım (MART - Maintenance and Reliever Therapy), hastanın her nefes darlığında steroid almasını sağlayarak alevlenme riskini %60 oranında azaltır.
* **Yol 2 (Alternatif):** Kurtarıcı olarak **SABA** kullanılır. Ancak hasta SABA kullandığında mutlaka idame İKS ilacını da düzenli almalıdır. Bu yol, uyum sorunu olan hastalarda risklidir.

### Ağır Astım ve Biyolojik Ajanlar
Yüksek doz İKS/LABA tedavisine rağmen kontrol sağlanamayan hastalarda, fenotipe özgü monoklonal antikorlar kullanılır:
* **[[Omalizumab]] (Anti-IgE):** Alerjik astımda IgE'yi bağlayarak mast hücresine yapışmasını engeller.
* **[[Mepolizumab]] / [[Benralizumab]] (Anti-IL-5):** Eozinofilleri hedef alarak apoptoza (hücre ölümüne) uğratır.
* **[[Dupilumab]] (Anti-IL-4R):** IL-4 ve IL-13 sinyalini bloke eder. Hem ağır astımda hem de atopik dermatit ve nazal polipte çok etkilidir.

### Bronşiyal Termoplasti
İlaçlara yanıtsız vakalarda, bronkoskopi ile hava yollarına girilerek radyofrekans enerjisi (ısı) uygulanmasıdır. Bu işlem, artmış düz kas kütlesini azaltarak bronkokonstriksiyon kapasitesini düşürür.

## Prognoz
Astım, uygun tedavi ile normal bir yaşam süresi ve kalitesi sunan bir hastalıktır. GINA, tedavi hedefi olarak "Klinik Remisyon" (12 ay boyunca semptomsuzluk ve ilaçsızlık) kavramını gündeme getirmiştir. Çocukların yaklaşık yarısında astım ergenlikte kaybolur, ancak bunların bir kısmında 30'lu yaşlarda nüksedebilir ("Yo-yo etkisi"). Kontrolsüz astım ise kalıcı hava yolu kısıtlanmasına ve KOAH gelişimine zemin hazırlar (Astım-KOAH Overlap Sendromu).

## Kaynakça

## Ayrıca bakınız
* Alerji
* İmmünoloji
* Göğüs hastalıkları
* Spirometri