Çiçek aşısı

**Çiçek aşısı**, bulaşıcı bir hastalığa karşı geliştirilen ilk aşıdır. 1796 yılında İngiliz doktor Edward Jenner, nispeten hafif olan sığır çiçeği virüsü enfeksiyonunun ölümcül çiçek virüsüne karşı bağışıklık kazandırdığını göstermiştir. Sığır çiçeği, 20. yüzyılda modern çiçek aşısı ortaya çıkana kadar doğal bir aşı görevi gördü. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), 1958'den 1977'ye kadar çiçek hastalığını ortadan kaldıran küresel bir aşılama kampanyası yürütmüş ve çiçek hastalığını ortadan kaldırılan tek insan hastalığı haline getirmiştir. Artık halka rutin çiçek aşısı yapılmasa da aşı biyoterörizm, biyolojik savaş ve mpox'a karşı korunmak için hala üretilmektedir.

*Aşı* (**') terimi, çiçek aşısının kökenini yansıtan Latince inek (**') kelimesinden türemiştir. Edward Jenner çiçek hastalığından *variolae vaccinae* (inek çiçek hastalığı) olarak bahsetmiştir. Çiçek aşısının kökenleri, özellikle Louis Pasteur'ün 19. yüzyılda aşı oluşturmak için laboratuvar teknikleri geliştirmesinden sonra, zaman içinde bulanıklaştı. Allan Watt Downie 1939'da modern çiçek aşısının serolojik olarak inek çiçeğinden farklı olduğunu göstermiş ve daha sonra *[[vaccinia]]* ayrı bir viral tür olarak kabul edilmiştir. Tüm genom dizilimi, *vaccinia*'nın en çok at çiçeği ile yakından ilişkili olduğunu ve Büyük Britanya'da bulunan inek çiçeği suşlarının *vaccinia* ile en az yakından ilişkili olduğunu ortaya koymuştur.

## Türler
En eski aşı olan çiçek aşısı, tıbbi teknolojinin birkaç neslinden geçmiştir. Aşı, 1796'dan 1880'lere kadar koldan kola aşılama yoluyla bir kişiden diğerine aktarılmıştır. Çiçek aşısı 1840'lardan itibaren sığırlarda başarıyla sürdürüldü ve buzağı lenf aşısı 1880'lerde önde gelen çiçek aşısı haline geldi. Canlı hayvanların derisi üzerinde yetiştirilen birinci nesil aşılar, çiçek hastalığını ortadan kaldırmak için 1950-1970'lerde yaygın olarak dağıtılmıştır. İkinci nesil aşılar daha fazla saflık için koryoallantoik membran veya hücre kültürlerinde yetiştirildi ve çiçek hastalığını yok etme kampanyası sırasında bazı bölgelerde kullanıldı. Üçüncü nesil aşılar zayıflatılmış vaccinia suşlarına dayanmaktadır ve çiçek hastalığının ortadan kaldırılmasından önce sınırlı kullanım görmüştür.

Her üç nesil aşı da stoklarda mevcuttur. Birinci ve ikinci nesil aşılar canlı zayıflatılmamış *vaccinia* virüsü içerir ve alıcıların küçük bir yüzdesinde ciddi yan etkilere neden olabilir, buna milyon aşı başına 1-10 kişide ölüm de dahildir. Üçüncü nesil aşılar, zayıflatılmış *vaccinia* suşlarının daha hafif yan etkileri nedeniyle çok daha güvenlidir. İkinci ve üçüncü nesil aşılar halen üretilmekte olup, biyoterörizm ve biyolojik savaş korkuları nedeniyle 2000'li yıllarda üretim kapasitesi artırılmıştır.

### Birinci nesil
Birinci nesil aşılar, canlı hayvanların derisinde canlı *vaccinia* virüsü yetiştirilerek üretilmektedir. Birinci nesil aşıların çoğu ineklerin derisinde yetiştirilen buzağı lenf aşılarıdır, ancak koyunlar da dahil olmak üzere başka hayvanlar da kullanılmıştır. 1950'lerde dondurularak kurutulmuş aşının geliştirilmesi, *vaccinia* virüsünün soğutma olmadan uzun süre korunmasını mümkün kılmış ve Dryvax gibi dondurularak kurutulmuş aşıların bulunmasını sağlamıştır.

Aşı, aşı solüsyonunu çatalda tutan çatallı bir iğne ile derinin çoklu delinmesi (skarifikasyon) yoluyla uygulanır. Deri alkol yerine su ile temizlenmelidir, çünkü alkol *vaccinia* virüsünü etkisiz hale getirebilir. Alkol kullanılırsa, aşı uygulanmadan önce tamamen buharlaşmasına izin verilmelidir. Aşılama, irinle dolan ve sonunda kabuklanan bir deri lezyonu ile sonuçlanır. Lokalize *vaccinia* enfeksiyonunun bu belirtisi aşı "alımı" olarak bilinir ve çiçek hastalığına karşı bağışıklığı gösterir. Kabuk 2-3 hafta sonra düşecek ve geride bir aşı izi bırakacaktır.

Birinci nesil aşılar canlı, zayıflatılmamış *vaccinia* virüsünden oluşur. İlk kez aşı olanların üçte birinde okulu, işi veya diğer aktiviteleri kaçıracak veya uyumakta zorluk çekecek kadar önemli yan etkiler gelişir. Aşıyı ilk kez alan çocukların %15-20'sinde 39&nbsp;°C üzerinde ateş gelişir. Aşı lezyonu virüsü diğer insanlara bulaştırabilir. Nadir görülen yan etkiler arasında aşı sonrası ensefalit ve miyoperikardit yer alır. Birçok ülke birinci nesil çiçek aşılarını stoklamıştır. 2006 yılında Almanya ve Hollanda'da toplu aşılama yapılması halinde meydana gelecek kayıplara ilişkin yapılan bir tahmin analizinde, New York City Sağlık Kurulu suşu ile aşılandıktan sonra Hollanda'da toplam 9,8 kişinin, Almanya'da ise 46,2 kişinin kontrolsüz *vaccinia* enfeksiyonundan öleceği tahmin edilmiştir. Diğer suşlara dayalı aşılar için daha fazla ölüm öngörülmüştür: Lister (55.1 Hollanda, 268.5 Almanya) ve Bern (303.5 Hollanda, 1,381 Almanya).

### İkinci nesil
İkinci nesil aşılar, koryoallantoik membran veya hücre kültüründe yetiştirilen canlı vaccinia virüsünden oluşur. İkinci nesil aşılar da çatallı bir iğne ile kazıma yoluyla uygulanır ve klonlanmış birinci nesil *vaccinia* suşu ile aynı yan etkileri taşırlar. Bununla birlikte, yumurta veya hücre kültürü kullanımı steril bir ortamda aşı üretimine izin verirken, birinci nesil aşı, aşının üzerinde yetiştirildiği hayvanın deri bakterilerini içerir.

Ernest William Goodpasture, Alice Miles Woodruff ve G. John Buddingh 1932 yılında tavuk embriyolarının koryoallantoik membranında *vaccinia* virüsü geliştirmiştir. Teksas Sağlık Departmanı 1939 yılında yumurta bazlı aşı üretmeye başladı ve 1948 yılında aşılama kampanyalarında kullanmaya başladı.&hairsp; Lederle Laboratories, Avianized çiçek aşısını 1959 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde satmaya başlamıştır. Yumurta bazlı aşı Brezilya, Yeni Zelanda ve İsveç'te de yaygın olarak ve diğer birçok ülkede daha küçük ölçekte kullanılmıştır. Sıcaklık stabilitesi ve avian sarkoma lökoz virüsü ile ilgili endişeler, eradikasyon kampanyası sırasında daha yaygın olarak kullanılmasını engelledi, ancak Brezilya ve İsveç'te tavuklarda ASLV bulunmasına rağmen lösemide artış görülmedi.

*Vaccinia* ilk olarak 1931 yılında Thomas Milton Rivers tarafından hücre kültüründe yetiştirilmiştir. DSÖ, 1960'larda Hollanda Ulusal Halk Sağlığı ve Çevre Enstitüsünde (RVIM) Lister/Elstree suşunun tavşan böbrek hücrelerinde yetiştirilmesine yönelik çalışmaları finanse etmiş ve 1973 yılında 45.443 Endonezyalı çocukta test ederek aynı buzağı lenf aşısı suşuyla karşılaştırılabilir sonuçlar elde etmiştir. 2000'li yıllarda Lister suşundan iki başka hücre kültürü aşısı geliştirilmiştir: Elstree-BN (Bavarian Nordic) ve VV Lister CEP (Chicken Embryo Primary, Sanofi Pasteur). Lister/Elstree-RVIM Hollanda'da stoklandı ve Elstree-BN stoklar için bazı Avrupa ülkelerine satıldı. Ancak Sanofi, 2008 yılında Acambis'i satın aldıktan sonra kendi aşısını bırakmıştır.

ACAM2000, çiçek aşısını 2017 yılında Emergent Biosolutions'a satmadan önce 2008 yılında Sanofi Pasteur tarafından satın alınan Acambis tarafından geliştirilen bir aşıdır. Altı *vaccinia* suşu 3.000 doz Dryvax'tan izole edilmiş ve virülans açısından önemli farklılıklar gösterdiği bulunmuştur. Genel Dryvax karışımına en benzer virülansa sahip suş seçildi ve ACAM1000 aşısını yapmak için MRC-5 hücrelerinde büyütüldü. ACAM1000'in başarılı bir Faz I denemesinin ardından, virüs Vero hücrelerinde üç kez pasajlanarak ACAM2000 geliştirildi ve bu aşı Baxter'da seri üretime girdi. Amerika Birleşik Devletleri 1999-2001 yıllarında stokları için 200 milyon dozdan fazla ACAM2000 sipariş etmiştir ve süresi dolan aşıların yerine üretim devam etmektedir.

### Üçüncü nesil
Üçüncü nesil aşılar, çok daha az öldürücü olan ve daha az yan etki taşıyan zayıflatılmış *vaccinia* virüslerine dayanmaktadır. Zayıflatılmış virüsler çoğalabilir veya çoğalmayabilir.

#### MVA
Modifiye vaccinia Ankara (MVA, Almanca: *Modifiziertes Vakziniavirus Ankara*), Batı Almanya'da seri pasajlama yoluyla geliştirilen, çoğalmaya yetkin olmayan bir aşı çeşididir. Orijinal Ankara aşı suşu Ankara, Türkiye'deki aşı enstitüsünde eşekler ve inekler üzerinde muhafaza edilmiştir. Ankara suşu 1953 yılında Batı Almanya'ya götürülmüş ve burada Herrlich ve Mayr tarafından Münih Üniversitesinde koryoallantoik membran üzerinde üretilmiştir. 572 seri pasajdan sonra, *vaccinia* virüsü genomunun %14'ünden fazlasını kaybetmişti ve artık insan hücrelerinde çoğalamıyordu. MVA 1977-1980 yılları arasında Batı Almanya'da kullanıldı, ancak çiçek hastalığının ortadan kaldırılması aşılama kampanyasını sadece 120.000 dozdan sonra sona erdirdi.

MVA, çoğaltıcı aşılara göre daha az antikor üretimini uyarır. Çiçek hastalığı eradikasyon kampanyası sırasında MVA, yan etkileri azaltmak için çoğalan aşıdan önce uygulanacak bir ön aşı veya çoğalan aşıdan yüksek risk altında olan kişilere güvenli bir şekilde verilebilecek alternatif bir aşı olarak düşünülmüştür. Japonya MVA'yı değerlendirmiş ve düşük immünojenitesi nedeniyle reddetmiş, bunun yerine kendi zayıflatılmış aşısını geliştirmeye karar vermiştir. 2000'li yıllarda MVA hayvan modellerinde çok daha yüksek dozlarda test edilmiştir. MVA maymunlara Dryvax'ın 40 katı dozda verildiğinde, daha az yan etkiye neden olurken daha hızlı bir bağışıklık tepkisi uyarmaktadır.

#### MVA-BN
MVA-BN (aynı zamanda şu adlarla da bilinir: Avrupa Birliği'nde **Imvanex**; Kanada'da **Imvamune** ve **Jynneos**) Bavarian Nordic tarafından MVA'nın hücre kültüründe çoğaltılmasıyla üretilen bir aşıdır. Çoğalan aşıların aksine, MVA-BN deri altı yolla enjeksiyon yoluyla uygulanır ve aşının "alınması" ile sonuçlanmaz. "Alım" veya "majör kutanöz reaksiyon" püstüler bir lezyon veya kabuk veya ülser olabilen merkezi bir lezyonu çevreleyen belirli bir endurasyon veya konjesyon alanıdır.

MVA-BN, mevcut doz sayısını artırmak için intradermal olarak da uygulanabilir. Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalar ve *vaccinia* enfeksiyonu riski altında olanlar için daha güvenlidir. MVA-BN Avrupa Birliği, Kanada ve Amerika Birleşik Devletleri'nde onaylanmıştır. Klinik çalışmalar MVA-BN'nin ACAM2000 kadar güvenli ve immünojenik olduğunu ortaya koymuştur. Bu aşı aynı zamanda mpox'a karşı kullanım için de onaylanmıştır.

#### LC16m8
LC16m8, Japonya'da Kaketsuken tarafından üretilen, çoğalan zayıflatılmış bir *vaccinia* suşudur. Japonya'daki Chiba Serum Enstitüsünde çalışan So Hashizume, Lister suşunu birincil tavşan böbrek hücrelerinde 45 kez pasajlamış, 36, 42 ve 45. pasajlardan sonra klonları koryoallantoik membran üzerinde büyütmek ve pock boyutu için seçmek üzere süreci kesintiye uğratmıştır. Ortaya çıkan varyant LC16m8 (Lister klon 16, orta (*medium*) pocklar, klon 8) olarak adlandırılmıştır. Ağır hasarlı MVA'nın aksine, LC16m8 atasal *vaccinia*'da bulunan her geni içerir. Bununla birlikte, tek nükleotitli bir delesyon, membran proteini B5R'yi 317 kalıntı uzunluğundan 92'ye keser. Kesilen protein hücre dışı zarflı virüs üretimini azaltmasına rağmen, hayvan modelleri diğer membran proteinlerine karşı antikorların bağışıklık için yeterli olduğunu göstermiştir. LC16m8, 50.000'den fazla çocukta test edildikten sonra 1975 yılında Japonya'da onaylanmıştır. LC16m8 ile aşılama bir aşı "alımına" neden olur, ancak güvenlik MVA'ya benzerdir.

## Güvenlik
*Vaccinia* bulaşıcıdır, bu da etkinliğini artırır, ancak bağışıklık sistemi zayıflamış (örneğin kemoterapi görenler ve AIDS hastaları) veya egzama öyküsü olan kişilerde ciddi komplikasyonlara neden olur ve hamile kadınlar için güvenli kabul edilmez. Gebe kalmayı planlayan bir kadın çiçek aşısı olmamalıdır. Sadece zayıflatılmış *vaccinia* virüsleri (zayıflatılmış virüs, seri pasajlama yoluyla patojenitesi azaltılmış virüstür) içeren aşılar önerilmiştir, ancak bazı araştırmacılar böyle bir aşının olası etkinliğini sorgulamıştır. ABD Hastalık Kontrol ve Korunma Merkezlerine (CDC) göre, "virüse maruz kaldıktan sonraki 3 gün içinde aşı sizi hastalığa yakalanmaktan koruyabilir. Yine de hastalığa yakalanırsanız aşılanmamış bir kişiye göre çok daha az hastalanabilirsiniz. Virüse maruz kaldıktan sonraki 4 ila 7 gün içinde, aşı muhtemelen hastalığa karşı bir miktar koruma sağlar. Yine de hastalığa yakalanırsanız aşılanmamış bir kişinin yakalanacağı kadar hastalanmayabilirsiniz."

Mayıs 2007'de ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) Aşılar ve İlgili Biyolojik Ürünler Danışma Komitesi (VRBPAC), Acambis tarafından üretilen yeni bir canlı virüs aşısı olan ACAM2000'in çiçek virüsüne maruz kalma riski yüksek olan kişilerde kullanım için hem güvenli hem de etkili olduğuna oybirliğiyle karar verdi. Bununla birlikte, ciddi yan etki oranının yüksek olması nedeniyle, aşı yalnızca Stratejik Ulusal Stok için CDC'nin kullanımına sunulacaktır.

## Stoklar
Çiçek hastalığının kökü kazındığından beri halk hastalığa karşı rutin olarak aşılanmamaktadır. Dünya Sağlık Örgütü, hastalığın yeniden ortaya çıkmasını önlemek amacıyla 1980 yılında 200 milyon dozluk bir aşı stoku oluşturmuş, ancak 1980'lerin sonunda çiçek hastalığı geri dönmeyince stokun %99'u imha edilmiştir. 2001'deki 11 Eylül saldırılarından sonra birçok hükûmet biyoterörizm korkusuyla yeniden aşı stokları oluşturmaya başladı. Bazı şirketler 1970'lerde ürettikleri aşı stoklarını sattı ve çiçek aşısı üretimi yeniden başladı. Aventis Pasteur 1950'lerden kalma bir stok keşfetti ve bunu ABD hükûmetine bağışladı.

Yeni aşıların stokları, son kullanma tarihlerini taşıdıkları için periyodik olarak yeniden satın alınmalıdır. Amerika Birleşik Devletleri 2019 yılına kadar 269 milyon doz ACAM2000 ve 28 milyon doz MVA-BN almıştı, ancak 2022 maymun çiçeği salgını başladığında stoktan sadece 100 milyon doz ACAM2000 ve 65.000 doz MVA-BN hala mevcuttu. Birinci nesil aşıların belirli bir son kullanma tarihi yoktur ve derin dondurucuda süresiz olarak canlı kalırlar. ABD'nin WetVax stoku 1956-1957 yıllarında üretilmiş ve o zamandan beri -4&nbsp;°F'de (-20&nbsp;°C) muhafaza edilmiştir ve 2004 yılında test edildiğinde hala etkiliydi. Çoğalan aşılar 1:10 seyreltmede bile etkili olmaya devam etmektedir, bu nedenle sınırlı sayıda doz çok daha büyük bir nüfusu kapsayacak şekilde genişletilebilir.

## Tarihçe

### Variolasyon

Çiçek hastalığının şiddetli formu olan variola major'un ölüm oranı aşılama olmadan çok yüksekti, bazı salgınlarda %35'e kadar çıkıyordu. İnokülasyon, insüflasyon ya da "variolasyon" olarak bilinen bağışıklık kazandırma yöntemi, modern bir aşı geliştirilmeden önce uygulanmış ve muhtemelen uygulama Avrupa'ya gelmeden çok önce Afrika ve Çin'de görülmüştür. Hindistan'da da uygulanmış olabilir, ancak bu tartışmalıdır; diğer araştırmacılar Hindistan'ın eski Sanskrit tıp metinlerinin bu teknikleri tanımlamadığını iddia etmektedir. Çiçek inokülasyonuna ilk açık atıf Çinli yazar Wan Quan (1499-1582) tarafından 1549 yılında yayınlanan Douzhen xinfa (痘疹心法) adlı eserinde yapılmıştır. Ming Hanedanı döneminde Longqing (hükümdarlık dönemi 1567-1572) dönemine kadar Çin'de çiçek aşısının yaygın olmadığı görülmektedir. Çin'de toz haline getirilmiş çiçek hastalığı kabukları sağlıklı kişilerin burunlarına üflenirdi. Hastalar daha sonra hafif bir hastalık vakası geliştirir ve o andan itibaren hastalığa karşı bağışıklık kazanırdı. Bu teknik %0,5-2 ölüm oranına sahipti, ancak bu oran hastalığın kendisinin %20-30 ölüm oranından oldukça düşüktü. Çin'deki inokülasyon uygulamasına ilişkin iki rapor 1700 yılında Londra'daki Royal Society'ye ulaştı; biri Çin'de görev yapan Doğu Hindistan Şirketinin bir çalışanından rapor alan Dr. Martin Lister tarafından, diğeri ise Clopton Havers tarafından. Voltaire'e (1742) göre Türkler inokülasyon yöntemini komşu Çerkesya'dan almışlardır. Voltaire, Çerkeslerin bu tekniği nereden aldıkları konusunda spekülasyon yapmaz, ancak Çinlilerin "bu yüzyıldır" bunu uyguladıklarını bildirir.

Variolasyon, 17. yüzyılın ikinci yarısı boyunca Türkiye, İran ve Afrika'daki hekimler tarafından da uygulanmıştır. 1714 ve 1716 yıllarında, İstanbul'daki İngiliz Büyükelçiliğine bağlı bir doktor olan Emmanuel Timoni ve Giacomo Pylarini tarafından İngiltere'deki Royal Society'ye Osmanlı İmparatorluğu'ndaki Türk inokülasyon yöntemine ilişkin iki rapor sunulmuştur. Kaynaklarda Mary Wortley Montagu için; "Leydi Mary Osmanlı İmparatorluğu'ndayken, çiçek hastalığına karşı variolasyon adı verilen yerel inokülasyon uygulamasını keşfetti" denilmektedir. 1718'de beş yaşındaki oğluna çiçek aşısı yaptırdı. Oğlu çabucak iyileşti. Londra'ya döndü ve 1721'de bir çiçek hastalığı salgını sırasında Charles Maitland'a kızını aşılattı. Bu durum Britanya kraliyet ailesinin ilgisini çekmiş ve Newgate Hapishanesindeki mahkûmlar üzerinde bir variolasyon denemesi gerçekleştirilmiştir. Bu başarılı oldu ve 1722'de Galler Prensesi Ansbachlı Caroline, Maitland'ın çocuklarını aşılamasına izin verdi. Bu çeşitlemelerin başarısı İngiliz halkına prosedürün güvenli olduğu konusunda güvence verdi.Şiddetli bir salgın tarafından teşvik edilen variolasyon, Kuzey Amerika'da ilk kez 1721 yılında uygulanmıştır. Bu uygulama Boston'da 1706'dan beri bilinmekteydi; vaiz Cotton Mather, köle olarak tuttuğu Onesimus'tan bu yöntemi öğrenmişti; Onesimus da birçok akranı gibi kaçırılmadan önce Afrika'da inoküle edilmişti. Bu uygulama ilk başta çok eleştirildi. Ancak yapılan sınırlı bir deneme, variole edilen 244 kişiden altısının öldüğünü (%2,5), 5980 kişiden 844'ünün ise doğal hastalıktan öldüğünü (%14) gösterdi ve bu işlem tüm kolonilerde yaygın olarak benimsendi.

İnokülasyon tekniğinin binde bir ölüm oranına sahip olduğu belgelenmiştir. Kennedy'nin açıklamasından iki yıl sonra, Mart 1718'de Dr. Charles Maitland, İngiltere'nin Türk sarayındaki büyükelçisinin beş yaşındaki oğlunu, büyükelçinin eşi Mary Wortley Montagu'nun talimatıyla başarılı bir şekilde inoküle etti ve dört yıl sonra bu uygulamayı İngiltere'ye tanıttı.

Mary Wortley Montagu'nun Sarah Chiswell'e yazdığı 1 Nisan 1717 tarihli Türk Büyükelçiliği mektubunda bu uygulama anlatılmaktadır:

### Erken aşılama

Aşılamanın ilk deneysel günlerinde, Louis Pasteur'ün mikrop teorisini ortaya koymasından ve Joseph Lister'in antisepsi ve asepsi üzerine yaptığı çalışmalardan önce, önemli ölçüde çapraz enfeksiyon vardı. İlk aşıcılardan biri olan ve Londra Çiçek Hastanesinin yöneticiliğini yapan William Woodville'ın, aşı maddesi olan inek çiçeği maddesini çiçek hastalığı maddesiyle kontamine ettiği ve bunun da esasen variolasyona yol açtığı düşünülmektedir. Diğer aşı malzemeleri güvenilir bir şekilde sığır çiçeğinden değil, sığırların diğer deri döküntülerinden elde edilmiştir.

Deneysel çalışmaların ilk günlerinde, 1758 yılında Amerikalı Kalvinist Jonathan Edwards çiçek aşısı nedeniyle ölmüştür. En eski istatistiksel ve epidemiyolojik çalışmalardan bazıları 1727'de James Jurin ve 1766'da Daniel Bernoulli tarafından gerçekleştirilmiştir. 1768 yılında Dr. John Fewster, variolasyonun çiçek hastalığı geçirmiş kişilerde hiçbir reaksiyona neden olmadığını bildirmiştir.

Edward Jenner İngiltere'nin Berkeley kentinde yetim olarak doğdu. Küçük bir çocukken Jenner, kilise fonları aracılığıyla diğer okul çocuklarıyla birlikte variolasyona tabi tutuldu, ancak enfeksiyonunun ciddiyeti nedeniyle neredeyse ölüyordu. Müshil ilaçlarla beslenen ve kan alma işleminden geçen Jenner, iyileşene kadar variolasyon ahırlarından birine konuldu. 13 yaşındayken, yakınlardaki Sodbury'de eczacı Daniel Ludlow'un ve daha sonra cerrah George Hardwick'in yanına çırak olarak verildi. Sığırlarla çalışırken çiçek hastalığına yakalanan insanların daha sonra çiçek hastalığına yakalanmadıklarını gözlemledi. Jenner nedensel bir bağlantı olduğunu varsaydı ancak bu fikir o dönemde benimsenmedi. Jenner 1770'ten 1772'ye kadar Londra'da St Georges Hastanesi'nde ve John Hunter'ın özel öğrencisi olarak ileri eğitim aldı, ardından Berkeley'de muayenehane açmak için geri döndü.

Belki de hastalıklara karşı direnç ve sığırlarla çalışma arasında bir bağlantı olduğuna dair gayriresmi bir kamu anlayışı zaten vardı. "Güzel sütçü kız" bu dönemin sanat ve edebiyatında sıkça rastlanan bir imge gibi görünmektedir. Ancak 1770'i takip eden yıllarda İngiltere ve Almanya'da en az altı kişinin (Sevel, Jensen, Jesty 1774, Rendall, Plett 1791) inek çiçeği aşısını insanlarda çiçek hastalığına karşı bağışıklık sağlamak için kullanma olasılığını başarıyla test ettiği kesin olarak bilinmektedir.

Jenner Nisan 1797'de Royal Society'ye gözlemlerini bildiren bir makale gönderdi. Bildiri resmi olarak sunulmamıştı ve Cemiyet kayıtlarında bu bildiriden bahsedilmemektedir. Jenner makaleyi gayriresmi olarak Cemiyetin başkanı Sir Joseph Banks'e göndermiş, o da Everard Home'dan görüşlerini istemiştir. Jenner'ın reddedilen ve ilk kez 1999 yılında yayınlanan raporuna şüpheyle yaklaşıldı ve daha fazla aşı yapılması çağrısında bulunuldu.

Ek aşılar yapıldı ve 1798'de Jenner, İngiltere'nin bazı batı ilçelerinde, özellikle de Gloucestershire'da keşfedilen ve inek çiçeği adıyla bilinen bir hastalık olan *Variolae Vaccinae'nin Nedenleri ve Etkileri Üzerine Bir İnceleme* başlıklı çalışmasını yayınladı. Daha önce inek çiçeği geçirdikten sonra doğal maruziyete direnen birkaç kişiyi de içeren 23 vakanın analiziydi. Jenner'ın kaç kişiyi aşıladığı ya da çiçek virüsü ile aşıladığı bilinmemektedir; örneğin Vaka 21 'birkaç çocuk ve yetişkin' içermektedir. Jenner'ın kasıtlı olarak çiçek virüsü aşıladığı en az dört kişinin tamamı aşıya direnç göstermiştir. Bunlar arasında bir dizi koldan kola transferin ilk ve son hastaları da vardı.

Jenner, inek çiçeği aşılamasının çiçek aşılamasına güvenli bir alternatif olduğu sonucuna varmış, ancak koruyucu etkinin ömür boyu sürdüğünü düşüncesizce iddia etmiştir. Bu son iddianın yanlış olduğu kanıtlandı. Jenner ayrıca istenen sonucu veren 'Gerçek' çiçek aşısı ile etkisiz olan ve/veya şiddetli reaksiyona neden olan 'Sahte' çiçek aşısını birbirinden ayırmaya çalışmıştır. Modern araştırmalar, Jenner'ın şimdi bulaşıcı olmayan aşı, farklı bir virüs (örneğin paravaccinia/milker düğümleri) veya kontamine bakteriyel patojenlerin neden olduğu etkileri ayırt etmeye çalıştığını göstermektedir. Bu durum o dönemde kafa karışıklığına yol açsa da aşı geliştirmede önemli bir kriter haline gelecektir.

Bir başka kafa karışıklığı kaynağı da Jenner'ın ineklerden elde edilen tam etkili aşının, yanlışlıkla *gres* olarak adlandırdığı bir at hastalığından kaynaklandığına inanmasıydı. Bu durum o dönemde eleştirilmiş, ancak at çiçeğinden elde edilen aşılar kısa süre içinde kullanıma sunulmuş ve daha sonra günümüz aşılarındaki virüs olan vaccinia virüsünün kökenine ilişkin karmaşık soruna katkıda bulunmuştur.

Aşının Yeni Dünya'ya tanıtılması, Jenner'ın çocukluk arkadaşı ve tıbbi meslektaşı Dr. John Clinch tarafından 1798 yılında Trinity, Newfoundland'da gerçekleşti. Amerika Birleşik Devletleri'nde ilk çiçek aşısı 1799 yılında uygulandı. Doktor Valentine Seaman, Jenner'dan aldığı bir serumu kullanarak çocuklarına çiçek aşısı yaptı. 1800 yılına gelindiğinde Jenner'ın çalışması tüm önemli Avrupa dillerinde yayınlanmış ve Amerika Birleşik Devletleri'nde Benjamin Waterhouse'a ulaşmıştı - bu da hızlı yayılmanın ve derin ilginin bir göstergesiydi. Aşılamanın güvenliğine ilişkin bazı endişelere rağmen, özenle seçilmiş aşı kullanıldığında ölüm oranı sıfıra yakındı ve kısa süre içinde tüm Avrupa ve Amerika Birleşik Devletleri'nde kullanılmaya başlandı.

1804 yılında, Francisco Javier de Balmis'in komuta ettiği resmi bir İspanyol misyonu olan Balmis Keşif Gezisi, aşıyı İspanyol İmparatorluğu'na yaymak için önce Kanarya Adaları'na ve ardından İspanyol Orta Amerikası'na yelken açtı. Yardımcısı José Salvany, aşıyı İspanyol Güney Amerikası'nın batı ve doğu kıyılarına götürürken, Balmis Filipinler'deki Manila'ya ve Çin kıyısındaki Kanton ve Makao'ya yelken açtı. 1806'da İspanya'ya geri döndü. Aşı şişeler halinde değil, canlı inek çiçeği virüsünün 'taşıyıcıları' olan 22 yetim erkek çocuk şeklinde taşındı. Varıştan sonra, "diğer İspanyol valiler ve doktorlar virüsü adalar arasında taşımak için köleleştirilmiş kızları kullandılar ve yerel nüfuslarını aşılamak için onlardan toplanan lenf sıvısını kullandılar".

Napolyon çiçek aşısının ilk savunucularından biriydi ve orduya yeni katılanlara aşı yapılmasını emretti. Ayrıca Fransız Ordusu ve İmparatorluk Muhafızları için bir aşılama programı oluşturuldu. 1811 yılında oğlu II. Napolyon'a doğumundan sonra aşı yaptırdı. 1815 yılına gelindiğinde Fransız çocuklarının yaklaşık yarısı aşılanmıştı ve Napolyon İmparatorluğu'nun sonuna gelindiğinde çiçek hastalığı ölümleri - Fransız Devrimi sırasında ölümlerin %4,8'ini oluştururken - ölümlerin %1,8'ini oluşturuyordu.

Zorunlu aşı uygulamasını başlatan ilk devlet 25 Eylül 1806 tarihinde Lucca ve Piombino Prensliği olmuştur. 26 Ağustos 1807'de Bavyera da benzer bir önlem almıştır. Bunu 1809'da Baden, 1815'te Prusya, 1818'de Württemberg, 1816'da İsveç, 1867'de İngiltere ve 1874'te Reichs Aşı Yasası ile Alman İmparatorluğu izlemiştir. Lutherci İsveç'te Protestan din adamları 1800 gibi erken bir tarihte gönüllü çiçek aşılamasında öncü bir rol oynamışlardır. İlk aşılama 1801 yılında Lihtenştayn'da gerçekleştirilmiş ve 1812 yılından itibaren aşılama zorunlu hale getirilmiştir.

İnek çiçeği inokülasyonunu/aşılamasını ilk kimin denediği sorusu kesin olarak cevaplanamamaktadır. Benjamin Jesty, Peter Plett ve John Fewster hakkında çok sayıda ama yine de sınırlı bilgi mevcuttur. 1774 yılında Dorset'teki Yetminster'da çiftçilik yapan Jesty, ailesiyle birlikte yaşayan iki sütannenin çiçek hastalığına karşı bağışıklığı olduğunu gözlemleyerek, çiçek hastalığından korunmak için ailesine inek çiçeği aşısı yapmıştır. O dönemde bir miktar yerel eleştiri ve alay konusu olmuş, ardından ilgi azalmıştır. Daha sonra dikkatler Jesty'nin üzerine çekildi ve 1802'de Jenner'ın Parlamentoya mali ödül için başvurduğu bir dönemde öne çıkmasını kıskanan eleştirmenler tarafından Londra'ya getirildi.

1790-92 yılları arasında Holstein'lı bir öğretmen olan Peter Plett, Kiel Üniversitesi Tıp Fakültesine inek çiçeği inokülasyonunun sınırlı sonuçlarını rapor etti. Ancak Fakülte variolasyonu tercih etti ve herhangi bir işlem yapmadı.

Jenner'ın Thornbury yakınlarından bir cerrah arkadaşı olan John Fewster, 1765 gibi erken bir tarihte toplantılarda inek çiçeği inokülayonu olasılığını tartışmıştır. Jenner'ın Phipps'i aşıladığı dönemde, 1796'da bazı inek çiçeği inokülayonları yapmış olabilir. Bununla birlikte, gelişen bir variolasyon uygulamasına sahip olan Fewster, bu seçeneği düşünmüş ancak bunun yerine çiçek hastalığını kullanmış olabilir. Fewster, aşılamanın variolasyona göre hiçbir avantajı olmadığını düşünüyordu, ancak Jenner ile dostane temasını sürdürdü ve eleştirmenler Jenner'ın itibarına saldırdığında kesinlikle aşılama için öncelik iddiasında bulunmadı.

Aşılama için çiçek hastalığı yerine inek çiçeği kullanma fikrinin sadece tıp mesleği tarafından değil, 18. yüzyılın sonlarında da düşünüldüğü ve aslında denendiği açıktır. Dolayısıyla Jenner çiçek aşısını ilk deneyen kişi değildir. Ancak, kanıtlarını yayınlayan ve aşıyı serbestçe dağıtan, uygun materyalin seçimi konusunda bilgi veren ve koldan kola transfer yoluyla aşıyı sürdüren ilk kişiydi. Dünya Sağlık Örgütünün (DSÖ) *Çiçek Hastalığı ve Eradikasyonu* adlı resmi raporunun yazarları Jenner'ın rolünü değerlendirirken şunları yazmıştır.

Aşılama yaygınlaştıkça, bazı Avrupa ülkeleri bunu zorunlu hale getirdi. Aşının güvenliğine ilişkin endişeler, bazı durumlarda muhalefete ve ardından mevzuatın yürürlükten kaldırılmasına yol açtı. Zorunlu bebek aşılaması İngiltere'de 1853 Aşılama Yasası ile başlatılmıştır. 1871 yılına gelindiğinde, ebeveynler aşıya uymadıkları için para cezasına çarptırılabiliyor ve ödeme yapmadıkları takdirde hapse atılabiliyordu. Bu durum muhalefeti yoğunlaştırdı ve 1898 Aşı Yasası bir vicdan maddesi getirdi. Bu madde, iki sulh hakimi tarafından imzalanmış bir vicdani ret belgesi sunulması halinde muafiyete izin veriyordu. Bu tür sertifikalar her zaman kolaylıkla elde edilemiyordu ve 1907'de çıkarılan bir başka kanun, reddedilemeyecek bir yasal beyanla muafiyete izin verdi. Teorik olarak hala zorunlu olmasına rağmen, 1907 Yasası İngiltere'de zorunlu bebek aşılamasının fiilen sonunu getirmiştir.

Amerika Birleşik Devletleri'nde aşılama tek tek eyaletler tarafından düzenlenmiş olup, zorunlu aşılamayı ilk uygulayan eyalet 1809 yılında Massachusetts olmuştur. Daha sonra çeşitli eyaletlerde zorlama, karşı çıkma ve yürürlükten kaldırma sıraları izlendi. 1930'a gelindiğinde Arizona, Utah, Kuzey Dakota ve Minnesota zorunlu aşılamayı yasaklamış, 35 eyalet yerel otoritelerin düzenlemesine izin vermiş ya da aşılamayı etkileyen herhangi bir mevzuatı bulunmazken, Washington, D.C. ve Massachusetts dahil olmak üzere on eyalette bebek aşılaması zorunlu hale getirilmiştir. Zorunlu bebek aşılaması, yalnızca aşılanmış olanların okula gitmesine izin verilerek düzenlenmiştir. Zorunlu aşılamayı uygulamak isteyenler, kamu yararının kişisel özgürlüğün önüne geçtiğini savunmuştur. 1905 yılında Jacobson-Massachusetts davasında ABD Yüksek Mahkemesi tarafından desteklenen bu görüş, kişisel özgürlük ve kamu yararı ile ilgili davalar için emsal teşkil eden önemli bir karardır.

Harvard Tıp Fakültesi (1915) mezunu bir Afro-Amerikan olan Louis T. Wright, I. Dünya Savaşı sırasında orduda görev yaparken askerler için intradermal çiçek aşısını tanıttı.

### Üretimdeki gelişmeler
19. yüzyılın sonuna kadar aşılama ya doğrudan buzağı derisi üzerinde üretilen aşı ile ya da özellikle İngiltere'de buzağıdan elde edilen ancak daha sonra koldan kola transfer yoluyla muhafaza edilen aşı ile gerçekleştirilmiştir. Başlangıçta her iki durumda da aşı kısa süreli saklama veya taşıma için fildişi uçlar üzerinde kurutulabilirken yüzyılın sonuna doğru bu amaçla cam kılcal tüplerin kullanımı artmıştır. Bu dönemde aşının güvenliğini değerlendirmek için yeterli yöntemler yoktu ve kontamine aşının erizipel, tetanos, septisemi ve tüberküloz gibi enfeksiyonları bulaştırdığı vakalar vardı. Koldan kola transfer durumunda frengi bulaşma riski de vardı. Bu durum zaman zaman meydana gelse de (100 milyon aşılamada 750 vaka olarak tahmin edilmektedir), Charles Creighton gibi bazı aşılama eleştirmenleri, kontamine olmamış aşının kendisinin frenginin bir nedeni olduğuna inanmaktaydı. Çiçek aşısı bu dönemde mevcut olan tek aşıydı ve bu nedenle ona yönelik kararlı muhalefet, diğer aşılara ve 21. yüzyıla yayılan bir dizi aşı tartışmasını başlattı.

Çiçek aşısıyla ilgilenen İngiliz Hükûmeti bakteriyoloğu Sydney Arthur Monckton Copeman, gliserin de dahil olmak üzere çeşitli uygulamaların aşıdaki bakteriler üzerindeki etkilerini araştırdı. Gliserin bazen bazı kıtasal aşı üreticileri tarafından sadece seyreltici olarak kullanılıyordu. Ancak Copeman, %50 oranında kimyasal olarak saf gliserin içinde süspanse edilen ve kontrollü koşullar altında saklanan aşının çok az sayıda "yabancı" bakteri içerdiğini ve tatmin edici aşılar ürettiğini tespit etti. Daha sonra gliserinin, aşıya "önemli miktarda" eklendiğinde erizipel ve tüberküloza neden olan organizmaları öldürdüğünü ve yönteminin kıtada yaygın olarak kullanıldığını bildirdi. 1896'da Copeman'dan geleceğin VIII. Edward'ını aşılamak için "ekstra iyi buzağı aşısı" tedarik etmesi istendi.

Copeman'ın yöntemiyle üretilen aşı, 1899'dan itibaren İngiliz Hükûmeti Aşı Kuruluşu tarafından kamu aşıcılarına ücretsiz olarak verilen tek türdü. Aynı zamanda 1898 Aşı Yasası koldan kola aşılamayı yasaklamış, böylece frenginin bu aşıyla bulaşması engellenmiştir. Bununla birlikte, özel pratisyenler ticari üreticilerden aşı satın almak zorundaydı.

Gliserinin doğru kullanımı bakteriyel kontaminasyonu önemli ölçüde azaltmış olsa da enfekte buzağıların derisinden kazınan ham başlangıç materyali her zaman yoğun şekilde kontamine olmuş ve hiçbir aşı tamamen bakterilerden arındırılamamıştır. 1900'de aşılar üzerinde yapılan bir araştırma, bakteriyel kontaminasyonda büyük farklılıklar olduğunu ortaya koymuştur. Devlet Aşı Kurumu tarafından üretilen aşılar gram başına 5.000 bakteri içerirken, ticari aşılar gram başına 100.000'e kadar bakteri içeriyordu.

Bakteriyel kontaminasyon seviyesi, 1925 tarihli Terapötik Maddeler Yasası gram başına 5.000'lik bir üst sınır belirleyene ve erizipel veya yara enfeksiyonlarına neden olan organizmaları içerdiği tespit edilen herhangi bir aşı partisini reddedene kadar düzenlenmeden kaldı. Ne yazık ki gliserollü aşı kısa süre içinde ortam sıcaklığında etkisini kaybederek tropikal iklimlerde kullanımını kısıtlamıştır. Bununla birlikte, tatmin edici bir soğuk zincirin mevcut olduğu 1970'lere kadar kullanımda kalmıştır.

Hayvanlar çiçek hastalığı eradikasyon kampanyası sırasında aşı üreticileri tarafından yaygın olarak kullanılmaya devam etmiştir. Bazıları birden fazla aşı kaynağı kullanan 59 üreticiyle yapılan bir DSÖ anketi, 39'unun buzağı, 12'sinin koyun ve 6'sının manda kullandığını, sadece 3'ünün hücre kültüründe ve 3'ünün embriyonlu tavuk yumurtasında aşı yaptığını ortaya koymuştur. Birinci Dünya Savaşı sırasında İngiliz aşısı zaman zaman koyunlarda üretilmiş, ancak 1946'dan itibaren sadece koyun kullanılmıştır.

1940'ların sonu ve 1950'lerin başında, Lister Önleyici Tıp Enstitüsünde çalışan İngiliz mikrobiyolog Leslie Collier, toz halinde ısıya dayanıklı dondurularak kurutulmuş bir aşı üretmek için bir yöntem geliştirdi. Collier, bakteriyel kontaminantların sayısını azaltmak için aşıya %0,5 fenol ekledi ancak kilit aşama, ampullere dağıtılmadan önce sıvı aşıya %5 pepton eklemekti. Bu, dondurarak kurutma işlemi sırasında virüsü korumuştur. Kurutma işleminden sonra ampuller nitrojen altında kapatıldı. Diğer aşılar gibi, sulandırıldıktan sonra ortam sıcaklığında 1-2 gün sonra etkisiz hale geldi. Ancak kurutulmuş aşı 37&nbsp;°C'de (99&nbsp;°F) 6 ay saklandıktan sonra sulandırıldığında %100 etkili oluyordu ve bu da uzak tropik bölgelere taşınmasına ve buralarda saklanmasına olanak tanıyordu. Collier'in yöntemi giderek daha fazla kullanıldı ve küçük değişikliklerle, 1967'de küresel çiçek hastalığı eradikasyon kampanyasını başlattığında DSÖ Çiçek Hastalığı Eradikasyon Birimi tarafından benimsenen aşı üretimi standardı haline geldi; o sırada 59 üreticiden 23'ü Lister suşunu kullanıyordu.

Çiçek aşısı tarihindeki dönüm noktalarıyla ilgili olarak Derrick Baxby tarafından yazılan ve alıntılanan bir mektupta, 1967'den 1977'ye kadar Çiçek Eradikasyon Biriminin şefi olan Donald Henderson şunları yazmıştır: "Copeman ve Collier, bana göre hiçbir zaman hak ettikleri değeri görmedikleri muazzam bir katkıda bulunmuşlardır".

Çiçek aşısı derinin yüzeysel katmanlarına çizikler atılarak aşılanırdı ve bunu başarmak için çok çeşitli aletler kullanılırdı. Bunlar basit iğnelerden, bu amaç için özel olarak tasarlanmış çok uçlu ve çok kanatlı yaylı aletlere kadar uzanıyordu.

Çiçek aşısına en büyük katkı 1960'larda Wyeth Laboratuvarları için çalışan Amerikalı mikrobiyolog Benjamin Rubin tarafından yapılmıştır. Rubin, gözleri enine yarıya kadar kesilmiş tekstil iğneleriyle yaptığı ilk testlere dayanarak çatallı iğneyi geliştirdi. Bu, bir doz sulandırılmış dondurularak kurutulmuş aşıyı kılcallık yoluyla tutmak için tasarlanmış keskinleştirilmiş iki uçlu bir çataldı. Minimum eğitimle kullanımı kolay, üretimi ucuz (1000'de 5 dolar), diğer yöntemlerin dörtte biri kadar aşı kullanan ve alevle sterilizasyondan sonra tekrar tekrar kullanılabilen bu iğne, 1968'den itibaren DSÖ Çiçek Hastalığını Yok Etme Kampanyası'nda dünya çapında kullanıldı. Rubin, kampanyanın son yıllarında yılda 200 milyon aşılama yapıldığını tahmin ediyor. Kampanyayla yakından ilgilenenlere "Çatallı İğne Nişanı" verildi. Donald Henderson'ın kişisel bir girişimi olan bu nişan, kızı tarafından tasarlanıp yapılan ve "O" şeklini alan iğneden oluşan bir yaka rozetiydi. Bu, kampanyanın amacı olan "Hedef Sıfır "ı temsil ediyordu.

### Çiçek hastalığının ortadan kaldırılması

Çiçek hastalığı, 1967'de başlayan bir aşılama programıyla desteklenen büyük bir uluslararası salgın araştırmasıyla ortadan kaldırılmıştır. Bu program, Donald Henderson tarafından kurulan ve yönetilen bir Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) birimi tarafından organize ve koordine edilmiştir. Amerika kıtasındaki son vaka 1971'de (Brezilya), Güneydoğu Asya'da (Endonezya) 1972'de ve Hindistan alt kıtasında 1975'te (Bangladeş) meydana geldi. İki yıl süren yoğun araştırmalardan sonra, dünyanın herhangi bir yerindeki son endemik vaka olduğu kanıtlanan vaka Ekim 1977'de Somali'de meydana geldi.

Frank Fenner başkanlığındaki Çiçek Eradikasyonunun Sertifikasyonu için Küresel Komisyon, çiçek hastalığının endemik olduğu tüm ülkelerden gelen kanıtları inceledi ve gerektiğinde bu ülkeleri ziyaret etti. Aralık 1979'da çiçek hastalığının ortadan kaldırıldığı sonucuna varıldı; bu sonuç Mayıs 1980'de DSÖ Genel Kurulu tarafından da onaylandı Ancak, hastalık ortadan kaldırılırken bile birçok laboratuvarda çiçek virüsü stokları kalmaya devam ediyordu.

1978'de Birmingham Üniversitesi Tıp Fakültesindeki bir laboratuvarda kazara meydana gelen ve açıklanamayan bir muhafaza ihlali nedeniyle ortaya çıkan biri ölümcül (Janet Parker) iki çiçek hastalığı vakasıyla hızlanan DSÖ, bilinen çiçek hastalığı virüsü stoklarının ya imha edilmesini ya da daha güvenli laboratuvarlara taşınmasını sağlamıştır.

1979 yılına gelindiğinde sadece dört laboratuvarda çiçek virüsü olduğu biliniyordu. Londra'daki St Mary's Hastanesinde tutulan tüm İngiliz stokları Porton Down'daki daha güvenli tesislere ve ardından 1982'de Atlanta, Georgia'daki Hastalık Kontrol ve Korunma Merkezlerine (CDC) transfer edildi ve 1983'te tüm Güney Afrika stokları imha edildi.

1984 yılına gelindiğinde, bilinen tek stoklar ABD'deki CDC'de ve Rusya'nın Koltsovo kentindeki Viroloji ve Biyoteknoloji Devlet Araştırma Merkezinde (VECTOR) tutuluyordu. Bu devletler, depolarının gelecekte doğal çiçek hastalığının belirsiz bir rezervuarının keşfedilmesi halinde olası biyolojik silahlanma karşıtı araştırmalar ve sigorta için olduğunu bildirmektedir.

### Terörle mücadele hazırlığı
Aralık 2002 ve Mart 2003 tarihleri arasında çiçek aşısı ile aşılanan 270.000'den fazla ABD askeri hizmet mensubu arasında, gözlemlendikleri 30 gün boyunca 100.000'de 7,8'lik bir insidansla on sekiz olası miyoperikardit vakası bildirilmiştir (hepsi NYCBOH aşı virüsü suşu alan ilk kez aşılanan kişilerde). Tüm vakalar genç, sağlıklı yetişkin beyaz erkeklerde görülmüş ve hepsi hayatta kalmıştır.

2002 yılında Birleşik Devletler hükûmeti ülke çapında 500.000 gönüllü sağlık çalışanını aşılamak için bir program başlattı. Aşılanacak kişiler, bir biyoterörist saldırı durumunda ilk müdahaleyi yapacak olan sağlık çalışanlarıydı. Birçok sağlık çalışanı aşının yan etkileri, tazminat ve sorumluluk konusunda endişelenerek aşı olmayı reddetti ya da aşı yaptırmadı. Çoğu, aşı için acil bir ihtiyaç görmemiştir. Bazı sağlık sistemleri, bir salgın durumunda çiçek hastaları için bir hedef haline gelmekten endişe ederek katılmayı reddetti. Gerçekte 40.000'den az kişiye aşı yapıldı.

21 Nisan 2022 tarihinde Kanada Kamu Hizmetleri ve Tedarik Kurumu, eradike edilen virüsün kazara veya kasıtlı olarak salınması ihtimaline karşı koruma sağlamak amacıyla 500.000 doz çiçek aşısı stoklamak üzere bir ihale ilanı yayınlamıştır. 6 Mayıs'ta Imvamune aşısı için Bavarian Nordic ile sözleşme imzalandı. Bu aşılar Kanada Halk Sağlığı Ajansı tarafından 2022'deki maymun çiçeği salgınına karşı hedefe yönelik aşılama için kullanıldı.

## Köken
Modern çiçek aşısının kökeni uzun zamandır belirsizdi, ancak 2010'larda at çiçeği en olası ata olarak tanımlandı. Edward Jenner aşısını bir inekten elde etmişti, bu nedenle virüse Latince inek anlamına gelen *[[vaccinia]]* adını verdi. Jenner hem sığır çiçeği hem de çiçek hastalığının attan kaynaklanan ve ineğe geçen virüsler olduğuna inanıyordu ve bazı doktorlar hastalarını doğrudan at çiçeği ile aşılayarak onun mantığını izledi. Louis Pasteur 19. yüzyılın sonlarında laboratuvarda aşı üretmeye yönelik teknikler geliştirdiğinde durum daha da bulanıklaştı. Tıp araştırmacıları virüsleri seri geçişlere tabi tuttukça, yetersiz kayıt tutma, kökenleri belirsiz laboratuvar türlerinin ortaya çıkmasına neden oldu. 19. yüzyılın sonlarına gelindiğinde, aşının inek çiçeği mi, at çiçeği mi yoksa zayıflatılmış bir çiçek hastalığı türünden mi kaynaklandığı bilinmiyordu.

1939 yılında Allan Watt Downie, *vaccinia* virüsünün serolojik olarak "spontane" inek çiçeği virüsünden farklı olduğunu gösterdi. Bu çalışma, *vaccinia* ve inek çiçeğini iki ayrı viral tür olarak ortaya koydu. *[[Vaccinia]]* terimi artık sadece çiçek aşısını ifade ederken, inek çiçeği artık Latince bir isme sahip değildir. 1990'larda tüm genom dizilemesinin geliştirilmesi, *[[ortopoksvirüs]]* genomlarını karşılaştırmayı ve birbirleriyle olan ilişkilerini tanımlamayı mümkün kılmıştır. At çiçeği virüsü 2006 yılında dizilenmiş ve *vaccinia* ile en yakın akraba olduğu bulunmuştur. Ortopoksvirüslerin filogenetik ağacında at çiçeği, *vaccinia* suşları ile bir klad oluştururken inek çiçeği suşları farklı bir klad oluşturmaktadır.

At çiçeğinin vahşi doğada nesli tükenmiştir ve bilinen tek örnek 1976 yılında toplanmıştır. Örnek çiçek hastalığını yok etme kampanyasının sonunda toplandığı için, bilim insanları at çiçeğinin vahşi doğaya kaçmış bir *vaccinia* türü olma ihtimalini düşünmüşlerdir. Bununla birlikte, daha fazla çiçek aşısı dizilendikçe, eski aşıların at çiçeği ile modern vaccinia suşlarından daha benzer olduğu bulundu. Mulford tarafından 1902 yılında üretilen bir çiçek aşısı, at çiçeğine %99,7 oranında benzemektedir ve daha önce bilinen tüm *vaccinia* türlerinden daha yakındır. Fransa'da 1866 yılında meydana gelen bir "inek çiçeği" salgınında toplanan materyalden yapılan ve 1887 yılında piyasaya sürüldüğü belgelenen modern Brezilya aşıları, diğer *vaccinia* türlerine kıyasla at çiçeğine daha çok benzemektedir. Amerika Birleşik Devletleri'nde 1859-1873 yıllarında üretilen beş çiçek aşısı, 1902 Mulford aşısının yanı sıra birbirlerine ve at çiçeğine en çok benzeyen aşılardır. 1859-1873 aşılarından biri, *vaccinia*'da delesyonlara sahip 1976 at çiçeği örneğinden tam bir gen içeren yeni bir at çiçeği türü olarak tanımlanmıştır.

## Kaynakça

## Dış bağlantılar

* Çiçek Hastalığı ABD Hastalık Kontrol ve Korunma Merkezleri 
* Çiçek Bulaşıcı Hastalıklar Araştırma ve Politika Merkezi 
*  
*  
*