Parasetamol

**Parasetamol** (**asetaminofen** veya **''para''-hidroksiasetanilid**), ateş ve hafif ila orta şiddette ağrı tedavisinde kullanılan opioid olmayan analjezik ve antipiretik bir ajandır. Reçetesiz satılan yaygın bir ilaçtır ve yaygın marka isimleri arasında Tylenol ve Panadol bulunmaktadır.

Standart bir dozda parasetamol vücut sıcaklığını sadece hafifçe düşürür; bu açıdan ibuprofenden daha düşüktür ve özellikle viral kaynaklı ateş bağlamında kullanımının faydaları belirsizdir. Parasetamol akut hafif migrende ağrıyı hafifletebilir, ancak epizodik gerilim tipi baş ağrısında sadece hafif bir rahatlama sağlar. Bununla birlikte, aspirin/parasetamol/kafein kombinasyonu, ağrının hafif olduğu her iki durumda da yardımcı olur ve bunlar için ilk basamak tedavi olarak önerilir. Parasetamol ameliyat sonrası ağrı için etkilidir, ancak ibuprofenden daha düşüktür. Parasetamol/ibuprofen kombinasyonu etki gücünde daha fazla artış sağlar ve tek başına her iki ilaçtan da üstündür. Parasetamolün osteoartritte sağladığı ağrı kesici etkisi küçüktür ve klinik olarak önemsizdir. Bel ağrısı, kanser ağrısı ve nöropatik ağrıda kullanımı lehine kanıtlar yetersizdir.

Kısa vadede, parasetamol belirtildiği şekilde kullanıldığında güvenli ve etkilidir. Kısa vadeli yan etkiler nadirdir ve ibuprofene benzerdir, ancak parasetamol uzun süreli kullanım için tipik olarak nonsteroid antiinflamatuar ilaçlardan (NSAİİ) daha güvenlidir. Parasetamol, ibuprofen gibi NSAİİ'leri tolere edemeyen hastalarda da sıklıkla kullanılır. Kronik parasetamol tüketimi hemoglobin seviyesinde düşüşe, olası gastrointestinal kanamaya ve anormal karaciğer fonksiyon testlerine neden olabilir. Bazı epidemiyolojik çalışmalar parasetamolü kardiyovasküler, renal ve gastrointestinal hastalıklarla ilişkilendirmiştir, ancak bunlar büyük ölçüde kafa karıştırıcı önyargılardan kaynaklanmaktadır ve kısa süreli parasetamol kullanımıyla önemsiz bir ilişkiye sahiptir. Parasetamol, hipertansif hastalarda günde 4 gramlık bir dozda sistolik kan basıncını hafifçe artırabilir. Hamilelik sırasında uzun süreli parasetamol kullanan kadınların çocuklarında astım ve gelişimsel ve üreme bozuklukları sıklığında artış gözlenmiştir, ancak bu artışın gerçek nedeninin parasetamol olup olmadığı belirsizdir. Bazı çalışmalar, hamilelik sırasında parasetamol ile otizm spektrum bozukluğu ve dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu arasında bir ilişki olduğuna dair kanıtlar olduğunu öne sürerken, herhangi bir nedensel bağlantı kurmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulduğunu açıkça ortaya koymaktadır; bu da hamilelikte kullanımının mümkün olan en kısa süre için en düşük etkili dozla sınırlandırılması çağrısında bulunulmasına neden olmuştur.

Bir yetişkin için önerilen maksimum günlük doz üç ila dört gramdır. Daha yüksek dozlar karaciğer yetmezliği de dahil olmak üzere toksisiteye yol açabilir. Parasetamol zehirlenmesi Batı dünyasında akut karaciğer yetmezliğinin en önde gelen nedenidir ve Amerika Birleşik Devletleri, Birleşik Krallık, Avustralya ve Yeni Zelanda'da aşırı dozda ilaç alımlarının çoğunu oluşturmaktadır.

Parasetamol ilk olarak 1878 yılında Harmon Northrop Morse tarafından veya muhtemelen 1852 yılında Charles Frédéric Gerhardt tarafından üretilmiştir. Hem Amerika Birleşik Devletleri'nde hem de Avrupa'da ağrı ve ateş için en yaygın kullanılan ilaçtır. Dünya Sağlık Örgütünün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. Parasetamol, Tylenol ve Panadol gibi markaların yanı sıra jenerik bir ilaç olarak da mevcuttur. 2020 yılında, 5 milyondan fazla reçete ile Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 118. ilaç olmuştur.

## Etimoloji
"Asetaminofen" kelimesi N-asetil aminofenolün kısaltılmış halidir ve ilk olarak 1955 yılında McNeil Laboratories tarafından üretilmiş ve pazarlanmıştır.

"Parasetamol" kelimesi para-asetil-amino-fenol'ün kısaltılmış halidir ve 1956 yılında Frederick Stearns & Co tarafından icat edilmiştir.

## Tıbbi kullanımlar

### Ateş
Parasetamol ateşi düşürmek için tercih edilen bir ilaçtır. Bununla birlikte, özellikle yetişkinlerde ateş düşürücü özellikleri konusunda araştırma eksikliği bulunmaktadır. Parasetamol ve genel pratisyenlikte ateş yönetimi üzerine yapılan en son inceleme (2008), faydalarının belirsiz olduğunu savunmuştur. Buna ek olarak, soğuk algınlığı için kullanıldığında, parasetamol burun tıkanıklığını veya akıntısını hafifletebilir, ancak boğaz ağrısı, halsizlik, hapşırma veya öksürük gibi diğer soğuk algınlığı semptomlarını hafifletmez; ancak bu veriler düşük kalitededir.

Kritik bakımdaki hastalarda, parasetamol vücut sıcaklığını kontrol müdahalelerine göre sadece 0,2-0,3&nbsp;°C daha fazla düşürmüştür; mortalitede bir fark olmamıştır. İnmeli ateşli hastalarda sonucu değiştirmemiştir. Sepsiste parasetamol kullanımı için sonuçlar çelişkilidir: daha yüksek mortalite, daha düşük mortalite ve mortalitede değişiklik olmadığı bildirilmiştir. Parasetamol, dang humması tedavisinde hiçbir fayda sağlamamış ve daha yüksek oranda karaciğer enzimi yükselmesine eşlik etmiştir: bu da potansiyel bir karaciğer hasarının işaretidir. Genel olarak, hastanede yatan ateşli ve enfeksiyonlu hastalara parasetamol de dahil olmak üzere ateş düşürücü ilaçların rutin olarak uygulanmasını destekleyen bir bulgu yoktur.

Ateşi olan çocuklarda parasetamolün etkinliği belirsizdir. Parasetamol sadece vücut ısısını düşürmek amacıyla kullanılmamalıdır; ancak sıkıntılı görünen ateşli çocuklar için düşünülebilir. Ateşli nöbetleri önlemez ve bu amaçla kullanılmamalıdır. Standart bir parasetamol dozundan sonra çocuklarda vücut ısısının 0,2&nbsp;°C düşmesinin, özellikle acil durumlarda, şüpheli bir değeri olduğu görülmektedir. Buna dayanarak, bazı doktorlar sıcaklığı 0,7&nbsp;°C'ye kadar düşürebilecek daha yüksek dozların kullanılmasını savunmaktadır. Meta-analizler, 2 yaşından küçük çocuklar da dahil olmak üzere çocuklarda parasetamolün ibuprofenden daha az etkili olduğunu (başka bir analize göre marjinal olarak daha az etkili) ve eşdeğer güvenliğe sahip olduğunu göstermiştir. Astım şiddetlenmesi her iki ilaç için de benzer sıklıkta ortaya çıkmaktadır. Parasetamol ve ibuprofenin 5 yaşın altındaki çocuklara aynı anda birlikte verilmesi önerilmez, ancak gerekirse dozlar değiştirilebilir.

### Ağrı
Parasetamol, baş ağrısı, kas ağrıları, küçük artrit ağrıları, diş ağrıları gibi hafif ve orta şiddetteki ağrıların yanı sıra soğuk algınlığı, grip, burkulma ve dismenore kaynaklı ağrıların giderilmesinde kullanılır. Kronik ağrının tedavisine yönelik kanıtlar yetersiz olduğundan, özellikle akut hafif ve orta şiddetteki ağrılar için önerilmektedir.

#### Kas-iskelet sistemi ağrıları
Osteoartritte sadece küçük ve klinik olarak önemli olmayan faydalar sağladığı görülmektedir. Amerikan Romatoloji Koleji ve Artrit Vakfının osteoartrit tedavisine yönelik kılavuzu, parasetamolün klinik çalışmalarındaki etki boyutunun çok küçük olduğunu ve bunun da çoğu birey için etkisiz olduğunu gösterdiğini belirtmektedir. Kılavuz, nonsteroidal antiinflamatuar ilaçları tolere edemeyenlere kısa süreli ve epizodik kullanım için parasetamolü şartlı olarak önermektedir. Düzenli olarak kullanan kişiler için karaciğer toksisitesinin izlenmesi gerekmektedir. Esasen aynı tavsiye EULAR tarafından el osteoartriti için de yayınlanmıştır. Benzer şekilde, diz osteoartriti tedavisi için ESCEO algoritması, parasetamol kullanımının yalnızca kısa süreli kurtarma analjezisi ile sınırlandırılmasını önermektedir.

Parasetamol akut bel ağrısı için etkisizdir. Kronik veya radiküler bel ağrısı için kullanımını değerlendiren hiçbir randomize klinik çalışma yoktur ve parasetamol lehine kanıtlar eksiktir.

#### Baş ağrısı
Parasetamol akut migren için etkilidir: kontrol grubundaki %20'lik orana kıyasla, bir saat içinde insanların %39'u ağrıda rahatlama yaşamaktadır. Aspirin/parasetamol/kafein kombinasyonu da "güçlü etkinlik kanıtlarına sahiptir ve migren için ilk basamak tedavi olarak kullanılabilir". Parasetamol tek başına, sık sık baş ağrısı çekenlerde epizodik gerilim tipi baş ağrısını sadece biraz hafifletmektedir. Bununla birlikte, aspirin/parasetamol/kafein kombinasyonu hem tek başına parasetamolden hem de plasebodan daha üstündür ve gerilim tipi baş ağrısında anlamlı bir rahatlama sağlar: İlacın uygulanmasından 2 saat sonra, parasetamol kullananların %21'i ve plasebo kullananların %18'i ile karşılaştırıldığında, kombinasyonu kullananların %29'u ağrısızdı. Alman, Avusturya ve İsviçre baş ağrısı dernekleri ve Alman Nöroloji Derneği, bu kombinasyonu gerilim tipi baş ağrısının kendi kendine tedavisi için "vurgulanmış" bir ilaç olarak önermektedir; parasetamol/kafein kombinasyonu "ilk tercih edilen ilaç", parasetamol ise "ikinci tercih edilen ilaç"tır.

#### Diş ve diğer ameliyat sonrası ağrılar
Diş ameliyatı sonrası ağrı, analjeziklerin diğer akut ağrı türleri üzerindeki etkisi için güvenilir bir model sağlar. Bu tür ağrıların giderilmesinde parasetamol ibuprofenden daha düşüktür. Nonsteroid antiinflamatuar ilaçların (NSAİİ'ler) tam terapötik dozları ibuprofen, naproksen veya diklofenak, diş ağrısı için sıklıkla reçete edilen parasetamol/kodein kombinasyonundan açıkça daha etkilidir. Parasetamol ve NSAİİ ibuprofen veya diklofenak kombinasyonları umut vericidir ve muhtemelen tek başına parasetamol veya NSAİİ'den daha iyi ağrı kontrolü sağlar. Ayrıca, parasetamol/ibuprofen kombinasyonu, parasetamol/kodein ve ibuprofen/kodein kombinasyonlarından daha üstün olabilir.

Diş ve diğer ameliyatları içeren genel ameliyat sonrası ağrı üzerine yapılan bir meta-analiz, parasetamol/kodein kombinasyonunun tek başına parasetamolden daha etkili olduğunu göstermiştir: plasebo sadece %7 oranında yardımcı olurken, katılımcıların %53'üne kadar önemli ölçüde ağrı kesici sağlamıştır.

#### Diğer ağrılar
Parasetamol yenidoğan bebeklerde prosedürel ağrıyı dindirmede başarısızdır. Doğum sonrası perine ağrısı için parasetamol, nonsteroid antiinflamatuar ilaçlardan (NSAID'ler) daha az etkili görünmektedir.

Parasetamolün kanser ağrısı ve nöropatik ağrı için kullanımını destekleyen veya reddeden çalışmalar eksiktir. Acil serviste akut ağrı kontrolü için intravenöz parasetamol formunun kullanımı lehine sınırlı kanıt vardır. Parasetamolün kafein ile kombinasyonu, akut ağrı tedavisinde tek başına parasetamolden daha üstündür.

### Patent duktus arteriyozus
Parasetamol patent duktus arteriosusta duktal kapanmaya yardımcı olur. Bu amaçla ibuprofen veya indometazin kadar etkilidir, ancak ibuprofenden daha az gastrointestinal kanamaya neden olur. Bununla birlikte, aşırı düşük doğum ağırlıklı ve gebelik yaşına sahip bebeklerde kullanımı daha fazla çalışma gerektirmektedir.

## Advers etkiler
Bulantı ve karın ağrısı gibi gastrointestinal advers etkiler yaygındır ve sıklıkları ibuprofene benzerdir. Risk alma davranışında artış mümkündür. ABD Gıda ve İlaç Dairesine göre, ilaç Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz gibi nadir ve muhtemelen ölümcül cilt reaksiyonlarına neden olabilir, Rechallenge testleri ve Amerikan ancak Fransız farmakovijilans veritabanılarının bir analizi bu reaksiyonların riskini göstermiştir.

Osteoartrit için yapılan klinik çalışmalarda, advers etki bildiren katılımcıların sayısı parasetamol ve plasebo kullananlar için benzerdi. Bununla birlikte, anormal karaciğer fonksiyon testleri (karaciğerde bir miktar iltihaplanma veya hasar olduğu anlamına gelir) parasetamol kullananlarda neredeyse dört kat daha fazlaydı, ancak bu etkinin klinik önemi belirsizdir. Diz ağrısı için 13 haftalık parasetamol tedavisinden sonra, katılımcıların %20'sinde gastrointestinal kanamaya işaret eden hemoglobin seviyesinde düşüş gözlenmiştir, bu oran ibuprofen grubuna benzerdir.

Kontrollü çalışmaların yokluğu nedeniyle, parasetamolün uzun vadeli güvenliği hakkındaki bilgilerin çoğu gözlemsel çalışmalardan gelmektedir. Bunlar, artan parasetamol dozuyla birlikte mortalitenin yanı sıra kardiyovasküler (inme, miyokard enfarktüsü), gastrointestinal (ülser, kanama) ve renal advers etkilerin arttığına dair tutarlı bir modele işaret etmektedir. Parasetamol kullanımı 1,9 kat daha yüksek peptik ülser riski ile ilişkilidir. Düzenli olarak daha yüksek dozda (günde 2-3 g'dan fazla) alanlarda gastrointestinal kanama ve diğer kanama olayları riski çok daha yüksektir (3,6-3,7 kat). Meta-analizler, parasetamolün böbrek yetmezliği riskini %23 ve böbrek kanseri riskini %28 oranında artırabileceğini göstermektedir.

Parasetamol özellikle aşırı dozda karaciğer için tehlikelidir, ancak aşırı doz olmasa bile bu ilacı kullananlarda karaciğer nakli gerektiren akut karaciğer yetmezliği, nonsteroid antiinflamatuvar ilaç kullananlara göre daha sık gelişebilir. Parasetamol kan basıncını ve kalp atış hızını hafif ama önemli ölçüde artırır. Gözlemsel çalışmaların çoğu, kronik olarak kullanıldığında, ileriye dönük randomize doğrulanmış bir çalışmada doğrulandığı gibi, hipertansiyon gelişme riskini artırabileceğini göstermektedir. Yüksek dozda risk daha yüksektir.

Çocuklarda parasetamol kullanımı ile astım arasındaki ilişki tartışma konusu olmuştur. Bununla birlikte, en son araştırmalar herhangi bir ilişki olmadığını ve çocuklarda parasetamol sonrası astım alevlenmelerinin sıklığının diğer bir sık kullanılan ağrı kesici ibuprofen sonrası ile aynı olduğunu göstermektedir.

### Hamilelikte kullanım
Gebelikte parasetamol güvenliği artan bir inceleme altındadır. İlk üç aylık dönemde parasetamol kullanımı ile olumsuz gebelik sonuçları veya doğum kusurları arasında bir bağlantı yok gibi görünmektedir. Bununla birlikte, hamilelik sırasında uzun süreli parasetamol kullanan kadınların çocuklarında astım, gelişimsel ve üreme bozukluklarında olası bir artış olduğuna dair göstergeler mevcuttur.

Annenin hamilelik sırasında parasetamol kullanması çocukluk çağı astım riskinin artmasıyla ilişkilidir, ancak parasetamolün kullanılabileceği maternal enfeksiyonlar da öyledir ve bu etkileri ayırmak zordur. Parasetamol, küçük ölçekli bir meta-analizde otizm spektrum bozukluğu, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu, hiperaktivite semptomları ve davranış bozukluğunda %20-30 artışla da ilişkilendirilmiştir; daha geniş bir demografik grubun kullanıldığı bir meta-analizde bu ilişki daha düşüktür, ancak bunun nedensel bir ilişki olup olmadığı belirsizdir ve bulgularda potansiyel bir yanlılık söz konusudur.

Çalışmaların çokluğu, tutarlılığı ve sağlam tasarımlarının, parasetamolün bu nörogelişimsel bozuklukların riskinde artışa neden olduğu yönünde güçlü bir kanıt sağladığı yönünde bir argüman da bulunmaktadır. Hayvan deneylerinde, parasetamol fetal testosteron üretimini bozmaktadır ve birkaç epidemiyolojik çalışma kriptorşidizmi annenin ikinci trimesterde iki haftadan fazla parasetamol kullanımıyla ilişkilendirmiştir. Öte yandan, birkaç çalışma herhangi bir ilişki bulamamıştır.

Ortak tavsiye, gebelikte uzun süreli parasetamol kullanımından kaçınılması ve sadece gerektiğinde, en düşük etkili dozda ve en kısa süreyle kullanılması yönünde görünmektedir.

## Doz aşımı

Parasetamolün aşırı dozda alınması, sağlıklı yetişkinler için önerilen günlük maksimum parasetamol dozundan (üç veya dört gram) daha fazla alınmasından kaynaklanır ve potansiyel olarak ölümcül karaciğer hasarına neden olabilir. Tek bir doz 1000&nbsp;mg'ı geçmemeli ve dozlar dört saatten daha kısa aralıklarla alınmamalıdır. Yetişkinlerde görülen aşırı dozların çoğu intihar girişimleriyle bağlantılı olsa da birçok vaka kazara meydana gelmekte ve genellikle uzun bir süre boyunca birden fazla parasetamol içeren ürünün kullanılmasından kaynaklanmaktadır.

Parasetamol toksisitesi Batı dünyasında akut karaciğer yetmezliğinin en önde gelen nedenidir ve Amerika Birleşik Devletleri, Birleşik Krallık, Avustralya ve Yeni Zelanda'da aşırı dozda ilaç alımlarının çoğunu oluşturmaktadır. Parasetamol doz aşımı, ABD'deki zehir kontrol merkezlerine diğer farmakolojik maddelerin doz aşımından daha fazla çağrı yapılmasına neden olmaktadır. FDA'ya göre, Amerika Birleşik Devletleri'nde "1990'larda asetaminofenle ilişkili aşırı dozlar nedeniyle yılda 56.000 acil servis ziyareti, 26.000 hastaneye yatış ve 458 ölüm [gerçekleşmiştir]. Bu tahminler dahilinde, kasıtsız asetaminofen doz aşımı acil servis ziyaretlerinin yaklaşık %25'ini, hastaneye yatışların %10'unu ve ölümlerin %25'ini oluşturmuştur."

Aşırı dozlar sıklıkla reçeteli opioidlerin yüksek dozda eğlence amaçlı kullanımıyla ilişkilidir, çünkü bu opioidler çoğunlukla parasetamol ile kombine edilmektedir. Aşırı doz riski, sık alkol tüketimiyle daha da artabilir.

Tedavi edilmeyen parasetamol doz aşımı uzun ve ağrılı bir hastalıkla sonuçlanır. Parasetamol toksisitesinin belirti ve semptomları başlangıçta olmayabilir veya spesifik olmayan semptomlar olabilir. Aşırı dozun ilk belirtileri genellikle alımdan birkaç saat sonra, akut karaciğer yetmezliği başladığında bulantı, kusma, terleme ve ağrı ile başlar. Aşırı dozda parasetamol alan kişiler uykuya dalmaz veya bilinçlerini kaybetmezler, ancak parasetamol ile intihara teşebbüs eden çoğu kişi yanlışlıkla ilaç tarafından bilinçsiz hale getirileceklerine inanmaktadır.

Tedavi, parasetamolün vücuttan atılmasını ve glutatyonun yenilenmesini amaçlamaktadır. Kişi aşırı dozdan kısa süre sonra hastaneye gelirse, parasetamol emilimini azaltmak için aktif kömür kullanılabilir. Panzehir olan asetilsistein (N-asetilsistein veya NAC olarak da adlandırılır), glutatyon için bir öncü görevi görerek vücudun karaciğerdeki olası hasarı önlemek veya en azından azaltmak için yeterince yenilenmesine yardımcı olurken; karaciğerdeki hasar ciddi hale gelirse genellikle karaciğer nakli gerekir.

NAC genellikle bir tedavi nomogramı (biri risk faktörleri olan kişiler için, diğeri olmayanlar için) izlenerek verilirdi, ancak risk faktörlerinin kullanımını destekleyen kanıtlar zayıf ve tutarsız olduğundan ve risk faktörlerinin çoğunun klinik uygulamada yeterli kesinlikte belirlenmesi zor olduğundan nomogramın kullanımı artık önerilmemektedir. Parasetamolün toksisitesi kinon metaboliti NAPQI'den kaynaklanmaktadır ve NAC da bunun nötralize edilmesine yardımcı olmaktadır. Böbrek yetmezliği de olası bir yan etkidir.

## Etkileşimler
Metoklopramid gibi prokinetik ajanlar gastrik boşalmayı hızlandırır, parasetamol pik kan plazma konsantrasyonuna (Cmax) kadar geçen süreyi (tmax) kısaltır ve Cmax'ı artırır. Propantelin ve morfin gibi gastrik boşalmayı yavaşlatan ilaçlar tmax'ı uzatır ve Cmax'ı azaltır. Morfin ile etkileşim, hastaların parasetamolün terapötik konsantrasyonuna ulaşamamasına neden olabilir; metoklopramid ve propantelin ile etkileşimlerin klinik önemi belirsizdir.

Sitokrom indükleyicilerinin parasetamol metabolizmasının NAPQI'ye toksik yolunu artırabileceğine dair şüpheler vardır (bkz. Parasetamol#Farmakokinetik). Genel olarak, bu şüpheler doğrulanmamıştır. İncelenen indükleyicilerden fenobarbital, primidon, izoniazid ve muhtemelen sarı kantaron için parasetamol doz aşımında potansiyel olarak artmış karaciğer toksisitesine dair kanıtlar mevcuttur. Öte yandan, anti-tüberküloz ilaç izoniazid NAPQI oluşumunu %70 oranında azaltmaktadır.

Ranitidin, parasetamolün eğri altındaki alanını (EAA) 1,6 kat artırmıştır. EAA artışları nizatidin ve sisaprid ile de gözlenmiştir. Bu etki, bu ilaçların parasetamolün glukuronidasyonunu inhibe etmesiyle açıklanmaktadır.

Parasetamol, etinilestradiolün plazma konsantrasyonlarını sülfasyonunu inhibe ederek %22 oranında artırır. Parasetamol, varfarin tedavisi sırasında INR'yi artırır ve haftada en fazla 2 g ile sınırlandırılmalıdır.

## Farmakoloji

### Farmakodinamik
Parasetamolün etkilerini iki mekanizma aracılığıyla gösterdiği görülmektedir: siklooksijenaz inhibisyonu ve metaboliti N-araşidonoilfenolamin (AM404) etkileri.

Birinci mekanizmayı destekleyen parasetamol, farmakolojik olarak ve yan etkileri bakımından COX-1 ve COX-2 enzimlerini inhibe ederek etki gösteren klasik nonsteroid antiinflamatuar ilaçlara (NSAİİ) ve özellikle seçici COX-2 inhibitörlerine yakındır. Parasetamol, COX-1 ve COX-2 enzimlerinin aktif formunu azaltarak prostaglandin sentezini inhibe eder. Bu sadece araşidonik asit ve peroksit konsantrasyonu düşük olduğunda gerçekleşir. Bu koşullar altında, COX-2 siklooksijenazın baskın formudur, bu da parasetamolün belirgin COX-2 seçiciliğini açıklar. İnflamasyon koşulları altında, peroksit konsantrasyonu yüksektir ve bu da parasetamolün azaltıcı etkisine karşı koyar. Buna göre, parasetamolün antiinflamatuar etkisi hafiftir. Parasetamolün antiinflamatuar etkisinin (COX inhibisyonu yoluyla) öncelikle vücudun periferik bölgelerini değil merkezi sinir sistemini hedef aldığı bulunmuştur, bu da mide kanaması gibi geleneksel NSAID'lerle ilişkili yan etkilerin eksikliğini açıklamaktadır.

İkinci mekanizma parasetamol metaboliti AM404 üzerinde yoğunlaşmaktadır. Bu metabolit hayvanların beyinlerinde ve parasetamol alan insanların beyin-omurilik sıvısında tespit edilmiştir. Beyinde, yağ asidi amid hidrolazın etkisiyle başka bir parasetamol metaboliti 4-aminofenolden oluşur.

AM404, CB1 ve CB2 kannabinoid reseptörlerinin zayıf bir agonisti, endokannabinoid taşıyıcının bir inhibitörü ve TRPV1 reseptörünün güçlü bir aktivatörüdür. Bu ve diğer araştırmalar, kannabinoid sistemin ve TRPV1'in parasetamolün analjezik etkisinde önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir.

2018 yılında Suemaru ve arkadaşları, farelerde parasetamolün TRPV1 reseptörlerinin aktivasyonu ve nöronların hiperpolarizasyonu ile nöronal uyarılabilirlikte azalma yoluyla antikonvülsan etki gösterdiğini bulmuştur. Asetaminofenin antikonvülzan etkisinin kesin mekanizması açık değildir. Suemaru ve arkadaşlarına göre, asetaminofen ve aktif metaboliti AM404 farelerde pentilenetetrazol ile indüklenen nöbetlere karşı doza bağlı bir antikonvülzan aktivite göstermektedir.

### Farmakokinetik
Parasetamol ağız yoluyla alındıktan sonra ince bağırsaktan hızla emilirken, mideden emilimi ihmal edilebilir düzeydedir. Bu nedenle emilim oranı midenin boşalmasına bağlıdır. Yiyecekler midenin boşalmasını ve emilimi yavaşlatır, ancak emilen toplam miktar aynı kalır. Aynı deneklerde, parasetamolün en yüksek plazma konsantrasyonuna açken 20 dakika sonra ulaşılırken, tokken 90 dakika sonra ulaşılmıştır. Yüksek karbonhidratlı (ancak yüksek proteinli veya yüksek yağlı olmayan) yiyecekler parasetamolün en yüksek plazma konsantrasyonunu dört kat azaltmaktadır. Açlık durumunda bile, parasetamolün emilim hızı değişkendir ve formülasyona bağlıdır; maksimum plazma konsantrasyonuna 20 dakika ila 1,5 saat sonra ulaşılır.

Parasetamolün biyoyararlanımı doza bağlıdır: 500&nbsp;mg doz için %63'ten 1000&nbsp;mg doz için %89'a yükselir. Plazma terminal eliminasyon yarı ömrü 1.9-2.5 saattir ve dağılım hacmi kabaca 50 L'dir. Proteine bağlanma, %15-21'e ulaşabildiği aşırı doz koşulları dışında ihmal edilebilir düzeydedir. Tipik bir parasetamol dozundan sonra serumdaki konsantrasyon genellikle 30 μg/mL'nin (200 μmol/L) altında zirve yapar. 4 saat sonra konsantrasyon genellikle 10 μg/mL'den (66 μmol/L) azdır.

Parasetamol esas olarak karaciğerde glukuronidasyon ve sülfasyon yoluyla metabolize edilir ve ürünler daha sonra idrarla atılır (bkz. sağdaki şema). İlacın sadece %2-5'i idrarla değişmeden atılır. UGT1A1 ve UGT1A6 tarafından gerçekleştirilen glukuronidasyon, ilaç metabolizmasının %50-70'ini oluşturur. Parasetamolün ilave %25-35'i SULT1A1, SULT1A3 ve SULT1E1 sülfasyon enzimleri tarafından sülfata dönüştürülür.

Başta CYP2E1 olmak üzere sitokrom P450 enzimleri tarafından oksidasyonun küçük bir metabolik yolu (%5-15) NAPQI (N-asetil-p-benzokinon imin) olarak bilinen toksik bir metabolit oluşturur. NAPQI, parasetamolün karaciğer toksisitesinden sorumludur. Normal parasetamol dozlarında, NAPQI glutatyon ile konjugasyon yoluyla hızla detoksifiye edilir. Toksik olmayan konjugat APAP-GSH safrada alınır ve idrarla atılan merkapturik ve sistein konjugatlarına daha da parçalanır. Aşırı dozda, glutatyon oluşan büyük miktarda NAPQI tarafından tüketilir ve NAPQI karaciğer hücrelerinin mitokondri proteinlerine bağlanarak oksidatif strese ve toksisiteye neden olur.

Metabolizmanın küçük ama önemli bir başka yönü de parasetamolün %1-2'sinin ''p''-aminofenol oluşturmak üzere deasetilasyonudur. *p*-Aminofenol daha sonra beyinde yağ asidi amid hidrolaz tarafından parasetamolün analjezik etkisinden kısmen sorumlu olabilecek bir bileşik olan AM404'e dönüştürülür.

## Kimya

### Sentez

#### Klasik yöntemler

Parasetamol üretimi için klasik yöntemler, son adım olarak 4-aminofenolün asetik anhidrit ile asetilasyonunu içerir. 4-aminofenolün nasıl hazırlandığı konusunda farklılık gösterirler. Bir yöntemde, fenolün nitrik asit ile nitrasyonu, Raney nikeli üzerinde hidrojenasyon yoluyla 4-aminofenole indirgenen 4-nitrofenolü verir. Başka bir yöntemde, nitrobenzen elektrolitik olarak indirgenerek doğrudan 4-aminofenol elde edilir. Ek olarak, 4-nitrofenol mutlak etanol veya etil asetat içinde kalay (II) klorür ile seçici olarak indirgenerek %91 verimle 4-aminofenol elde edilebilir.

#### Celanese sentezi
Celanese'de geliştirilen alternatif bir endüstriyel sentez, öncelikle fenolün hidrojen florür varlığında asetik anhidrit ile bir ketona doğrudan asilasyonunu, ardından ketonun hidroksilamin ile bir ketoksime dönüştürülmesini ve son olarak setoksimin para-asetilaminofenol ürününe asit katalizli Beckmann yeniden düzenlenmesini içerir.

: 

### Tepkimeler

''4''-Aminofenol, parasetamolün amid hidrolizi ile elde edilebilir. Bu reaksiyon aynı zamanda idrar örneklerinde parasetamolü belirlemek için de kullanılır: Hidroklorik asit ile hidrolizden sonra *4*-aminofenol, amonyak çözeltisinde bir fenol türevi, örneğin salisilik asit ile reaksiyona girerek hava ile oksitlenme altında bir indofenol boyası oluşturur.

## Tarihçe

Asetanilid, analjezik ve antipiretik özelliklere sahip olduğu tesadüfen bulunan ilk anilin türeviydi ve 1886 yılında Cahn & Hepp tarafından Antifebrin adı altında hızla tıbbi uygulamaya sokuldu. Ancak kabul edilemez toksik etkileri - en endişe verici olanı methemoglobinemiye bağlı siyanoz, methemoglobin olarak adlandırılan ferrik [Fe3+] durumdaki hemoglobinin artması, oksijeni bağlayamaz ve böylece dokuya genel oksijen taşınmasını azaltır - daha az toksik anilin türevlerinin araştırılmasına yol açtı. Bazı raporlar Cahn & Hepp veya Charles Gerhardt adlı bir Fransız kimyagerin ilk olarak 1852 yılında parasetamol sentezlediğini belirtmektedir.

Harmon Northrop Morse, 1877 yılında Johns Hopkins Üniversitesinde ''p''-nitrofenolün buzlu asetik asit içinde kalay ile indirgenmesi yoluyla parasetamolü sentezledi, ancak klinik farmakolog Joseph von Mering 1887 yılına kadar parasetamolü insanlar üzerinde denemedi. 1893 yılında von Mering, parasetamolün bir başka anilin türevi olan fenasetin ile klinik sonuçlarını bildiren bir makale yayınladı. Von Mering, fenasetinden farklı olarak parasetamolün methemoglobinemi üretmeye hafif bir eğilimi olduğunu iddia etti. Parasetamol daha sonra fenasetin lehine hızla bir kenara bırakıldı. Fenasetin satışları Bayer'i lider bir ilaç şirketi haline getirdi.

Von Mering'in iddiaları, Amerika Birleşik Devletleri'nden iki araştırmacı ekibi asetanilid ve fenasetin metabolizmasını analiz edene kadar yarım yüzyıl boyunca tartışmasız kaldı. 1947'de David Lester ve Leon Greenberg, parasetamolün insan kanında asetanilidin ana metaboliti olduğuna dair güçlü kanıtlar buldular ve sonraki bir çalışmada albino sıçanlara verilen yüksek doz parasetamolün methemoglobinemiye neden olmadığını bildirdiler.

1948 yılında Bernard Brodie, Julius Axelrod ve Frederick Flinn, parasetamolün insanlarda asetanilidin ana metaboliti olduğunu doğrulamış ve öncüsü kadar etkili bir analjezik olduğunu ortaya koymuşlardır. Ayrıca methemoglobineminin insanlarda esas olarak başka bir metabolit olan fenilhidroksilamin tarafından üretildiğini öne sürmüşlerdir. Brodie ve Axelrod'un 1949'daki bir sonraki makalesi, fenasetinin de parasetamole metabolize olduğunu ortaya koydu. Bu, parasetamolün "yeniden keşfedilmesine" yol açtı.

Parasetamol ilk olarak 1950 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde parasetamol, aspirin ve kafeinin bir kombinasyonu olan *Triagesic* adı altında pazarlanmıştır. 1951'de üç kullanıcının agranülositoz kan hastalığına yakalandığına dair raporlar parasetamolün piyasadan kaldırılmasına yol açmış ve hastalığın bununla ilgisi olmadığının anlaşılması birkaç yıl almıştır. Ertesi yıl, 1952'de, parasetamol reçeteli bir ilaç olarak ABD pazarına geri döndü. Birleşik Krallık'ta parasetamol 1956 yılında Sterling-Winthrop Co. tarafından *[[Panadol]]* adıyla pazarlanmaya başlandı, sadece reçeteyle satılıyordu ve çocuklar ve ülseri olan kişiler için güvenli olduğu için aspirine tercih ediliyordu. 1963 yılında parasetamol İngiliz Farmakopesi'ne eklenmiş ve o zamandan beri az yan etkisi olan ve diğer farmasötik ajanlarla çok az etkileşime giren bir analjezik ajan olarak popülerlik kazanmıştır.

Parasetamolün güvenliğine ilişkin endişeler 1970'lere kadar yaygın olarak kabul görmesini geciktirdi, ancak 1980'lerde parasetamol satışları Birleşik Krallık da dahil olmak üzere birçok ülkede aspirin satışlarını aştı. Buna, analjezik nefropati ve hematolojik toksisitenin nedeni olarak suçlanan fenasetinin ticari ölümü eşlik etti. ABD'de 1955'ten beri (başka bir kaynağa göre 1960) reçetesiz satılan parasetamol yaygın bir ev ilacı haline gelmiştir. Sterling Winthrop 1988 yılında Eastman Kodak tarafından satın alınmış ve 1994 yılında reçetesiz ilaç hakları SmithKline Beecham'a satılmıştır.

Haziran 2009'da bir FDA danışma komitesi, insanları potansiyel toksik etkilerden korumaya yardımcı olmak için Amerika Birleşik Devletleri'nde parasetamol kullanımına yeni kısıtlamalar getirilmesini tavsiye etmiştir. Maksimum tek yetişkin dozu 1000&nbsp;mg'dan 650&nbsp;mg'a düşürülürken, parasetamol ve diğer ürünlerin kombinasyonları yasaklanacaktı. Komite üyeleri, o sırada mevcut olan maksimum parasetamol dozajlarının karaciğer fonksiyonlarında değişikliklere yol açtığının gösterilmiş olmasından özellikle endişe duymaktaydı.

Ocak 2011'de FDA, parasetamol içeren reçeteli kombinasyon ürünlerinin üreticilerinden parasetamol miktarını tablet veya kapsül başına 325&nbsp;mg'dan fazla olmayacak şekilde sınırlamalarını istemiş ve üreticilerin tüm reçeteli kombinasyon parasetamol ürünlerinin etiketlerini potansiyel ciddi karaciğer hasarı riski konusunda uyaracak şekilde güncellemelerini zorunlu tutmaya başlamıştır. Üreticilerin reçeteli ilaç ürünlerindeki parasetamol miktarını dozaj birimi başına 325&nbsp;mg ile sınırlamaları için üç yılları vardı.

Kasım 2011'de İlaç ve Sağlık Ürünleri Düzenleme Kurumu, İngiltere'de çocuklar için sıvı parasetamol dozajını revize etmiştir.

Eylül 2013'te *[[This American Life]]* adlı radyo programının "Use Only as Directed" adlı bölümünde aşırı dozda parasetamol kullanımından kaynaklanan ölümlere dikkat çekilmiştir. Bu haberi ProPublica tarafından hazırlanan iki rapor takip etti: "FDA uzun zamandır asetaminofenin risklerini gösteren çalışmalardan haberdardır. Johnson & Johnson'ın bir bölümü olan Tylenol'ün üreticisi McNeil Consumer Healthcare de öyle" ve "Tylenol'ün üreticisi McNeil ... güvenlik uyarılarına, dozaj kısıtlamalarına ve ilaç kullanıcılarını korumaya yönelik diğer önlemlere defalarca karşı çıkmıştır."

COVID-19 pandemisi sırasında, bilim camiasında bazıları tarafından COVID-19 semptomlarını tedavi etmek için etkili bir analjezik ilaç olduğu düşünülmüş, ancak bunun kanıtlanmadığı görülmüştür.

## Toplum ve kültür

### Adlandırma
*Parasetamol*, Avustralya Onaylı Adı ve Britanya Onaylı Adı'nın yanı sıra DSÖ tarafından ve diğer birçok ülkede kullanılan uluslararası tescilli olmayan addır; *asetaminofen*, Amerika Birleşik Devletleri Kabul Edilen Adı ve Japon Kabul Edilen Adı'dır ve ayrıca genellikle Kanada, Venezuela, Kolombiya ve İran'da kullanılan addır. Hem parasetamol hem de asetaminofen, bileşiğin kimyasal adı olan *para*-asetilaminofenolün kısaltmasıdır. Amerika Birleşik Devletleri'nde eczacılar tarafından kullanılan *APAP* kısaltması [*N*-]asetil-*para*-aminofenol alternatif kimyasal adından gelmektedir.

### Mevcut formlar

Parasetamol oral, fitil ve intravenöz formlarda mevcuttur. İntravenöz parasetamol Amerika Birleşik Devletleri'nde *Ofirmev* markası altında satılmaktadır.

Bazı formülasyonlarda parasetamol, bazen co-codamol (BAN) ve Avustralya'da Panadeine olarak adlandırılan opiat kodein ile birleştirilir. ABD'de bu kombinasyon sadece reçete ile alınabilmektedir. 1 Şubat 2018 itibarıyla, kodein içeren ilaçlar Avustralya'da da sadece reçeteyle satılır hale gelmiştir. Parasetamol ayrıca ko-didramol (Britanya Onaylı Adı (BAN)), oksikodon veya hidrokodon olarak adlandırılan dihidrokodein gibi diğer opioidlerle de kombine edilmektedir. Çok yaygın olarak kullanılan bir başka analjezik kombinasyonu da propoksifen napsilat ile birlikte parasetamolü içerir. Parasetamol, kodein ve doksilamin süksinat kombinasyonu da mevcuttur.

Parasetamol bazen fenilefrin hidroklorür ile kombine  edilir. Bazen bu kombinasyona askorbik asit, kafein, klorfeniramin maleat veya guaifenesin gibi üçüncü bir etken madde eklenir.

## Veterinerlikte kullanım

### Kediler
Parasetamol, onu detoksifiye etmek için gerekli UGT1A6 enziminden yoksun olan kediler için son derece toksiktir. İlk belirtiler arasında kusma, salya akması, dil ve diş etlerinde renk değişikliği yer alır. İnsanlardaki aşırı dozun aksine, karaciğer hasarı nadiren ölüm nedenidir; bunun yerine, methemoglobin oluşumu ve kırmızı kan hücrelerinde Heinz cisimciklerinin üretimi, kanın oksijen taşımasını engelleyerek boğulmaya neden olur (methemoglobinemi ve hemolitik anemi). Toksikozun N-asetilsistein ile tedavisi önerilir.

### Köpekler
Parasetamolün köpeklerde kas-iskelet sistemi ağrılarının tedavisinde aspirin kadar etkili olduğu bildirilmiştir. Köpeklerde kullanım için lisanslı bir parasetamol-kodein ürünü (marka adı Pardale-V) bir veteriner, eczacı veya başka bir kalifiye kişinin gözetimi altında satın alınabilir. Köpeklere sadece veteriner tavsiyesi üzerine ve son derece dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır.

Köpeklerde toksisitenin ana etkisi karaciğer hasarıdır ve GI ülserasyonu bildirilmiştir. N-asetilsistein tedavisi, parasetamol alımından sonraki iki saat içinde uygulandığında köpeklerde etkilidir.

### Yılanlar

Parasetamol yılanlar için öldürücüdür ve Guam'daki istilacı kahverengi ağaç yılanı (*Boiga irregularis*) için kimyasal bir kontrol programı olarak önerilmiştir. Yılanlar tarafından tüketilmek üzere öldürücü yem olarak helikopterle dağıtılan ölü farelerin içine 80&nbsp;mg'lık dozlar yerleştirilmektedir.

## Notlar


## Kaynakça

## Dış bağlantılar