Peptik ülser hastalığı ve Helicobacter pylori'nin zaman çizelgesi

Bu zaman çizelgesinde H. pylorinin neden olduğu peptik ülser hastalığının keşfiyle ilgili olaylar kronolojik olarak anlatılmıştır. 2005 yılında Barry Marshall ve Robin Warren   peptik ülserin primer olarak Helicobacter pylori bakterisi tarafından oluşturulduğunu keşifleri nedeniyle Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü almaya hak kazanmışlardır. Bakterinin  mide gibi asidik ortamlara ilgisini ortaya çıkardılar. Bunun sonucu olarak *H. pylori* ilişkili peptik ülser hastalığı tedavisi günümüzde antibiyotiklerle bakteriyi eradike ederek yapılabilmektedir. Bunların keşfinden önceki 30 yıl boyunca hastalığın sebebinin artmış mide asiti olduğuna yaygın olarak inanılıyordu. Bu sürede asitliğin kontrolü primer tedavi yöntemi olarak görülüyordu ancak sadece kısmi başarı vardı. Şimdi anlaşıldı ki asit baskılanmasının etkisi mide mukozasında H. pylori barınmasını azaltarak görülmekte ancak kesin çözüm olamamaktadır.

## Gelişim

1950'lerden önce mide asit sekresyonu ve mide bakterisi hakkında birçok mikrobiyolojik tanım vardı. İnfeksiyon teorisi ve hiperasidite teorisine birlikte güven vardı. 1954'teki bir çalışmada geleneksel boyama yöntemleri ile otopsi serilerinde bakteriye ait bir kanıt bulunamamıştı bu nedenle asit teorisi daha baskın hale geldi. Bu inanış Warren ve Marshall'ın H. pylori bakterisini göstermeleriyle değişti. Şimdi tüm gastrointestinal hastalık dernekleri *H. pylori*nin dünya çapında ilaç dışı peptik ülserin primer etkeni olduğu yönünde fikir birliğine sahiptir ve bu bakterinin eradikasyonunun mide ve duedonum ülserinin temel tedavisi olduğu belirtmektedirler. Bununla birlikte *H. pylori*  mide lenfoması ve adenokarsinomu ile ilişkili bulunmuştur ve Dünya Sağlık Örgütü tarafından karsinojen etken olarak kabul edilmektedir. Moleküler biyoloji deki son gelişmeler sayesinde *H. pylori* genomunun bilinmesi ile bakterinin virülans faktörleri (kolonizasyon ve enfeksiyon oluşturma yeteneği) öğrenilmesi ile daha başarılı sonuçlar alınabilecektir.

## 20. Yüzyıl öncesi

;16. yüzyıl öncesi
:Hippocrates ilk kez mide semptomlarını tanımladı.
:İbni Sina yemek ve mide ağrısı arasındaki ilişkiyi fark etti.

;1586
:Marcellus Donatus otopsi ile mide ülserini tanımladı.

;1688
:Johannes von Murault duodenal ülseri gözlemledi.

;1728
: Stahl bazı ateşlerin gastrik inflamasyon ve ülserasyon ile ilişkili olduğunu öne sürdü.

;1761
:Ağrı mide ülseri ile ilişkilendirildi.

;1799
:Matthew Baillie ülserlerin tanımını yayımladı.

;1812
:Broussais akut gastritin tedavisiz kaldığında kronikleştiğini keşfetti.

;1821
:Nepveu gastrit ve mide kanseri arasında bir ilişki olduğunu savundu.

;1822
:William Beaumont mide asitliğini ve asit düzeyleri ile ruh hali arasındaki ilişkiyi gösterdi.

;1868
:Kussmaul bizmutun (antibakteriyel ajan) peptik ülser tedavisinde kullanılmasını önerdi. Bizmutun antibakteriyel özellikleri çok sonralarına kadar bilinmiyordu.

;1875
:G. Bottcher ve M. Letulle ülserlerin kaynağının bakteriler olduğunu ileri sürdüler.

;1880
:J. Cohnheim ülserlerin nedeninin kimyasal faktörler olduğunu savundu.

;1881
:Klebs mide bezlerinin lümeninde bakteri benzeri organizmaların varlığını belirtti.

;1889
:Walery Jaworski insanlarda sediment yıkamalarında spiral organizmaları açıkladı. O, bu organizmalar mide hastalığı ile ilgili olabileceğini önerdi.

;1892
:Giulio Bizzozero köpeklerin midesinde spiral organizmalar gözlemledi.

;1896
:Saloon kedilerin ve farelerin midesinde spiroketler buldu..

## 1900–1950
;1905
:F. Reigel ülserlerin nedeninin aşırı mide asiti olduğunu ileri sürdü.

;1906
:Krienitz mide kanserli hastaların midesinde bakteri buldu.
:Turck köpekleri *Bacillus coli* (E.coli) ile enfekte ederek ülser geliştirdi.

;1907
:Berkley Moynihan asitin ülser nedeni olduğunu savundu.

;1910
:Schwartz peptik ülserde aşırı asit teorisi yayınladı. Meşhur sözü "asit yoksa ülser yok" ."
:Gibelli köpeklere bakteri vererek yapay ülser oluşturan Turck'un çalışmasının doğru olmadığını iddia etti.

;1913
:Rosenow streptokokların ülser yaptığını ileri sürdü.

;1915
:Antiasidler ilk kez peptik ülser tedavisinde önerildi.
:Peptik ülser ile ilgili bakterinin ağızda bulunduğu varsayıldı.

;1919
:Kasai ve Kobayashi spiroketleri kedilerde izole ettiler ve tavşanlara aktararak ülser gelişimi gözlemlediler.

;1921
:Luger spiroketleri mide sıvısında keşfetti ve varlıklarını mide kanseri ile ilişkilendirdi.

;1924
:Luck ve Seth insan midesinde üreaz enzimini keşfettiler ve doğal olarak oluştuğunu söylediler. Şimdi biliniyor ki *H. pylori* bakterisinin virülans faktörü olan üreaz enzimi üreyi amonyaka çevirmekte kullanılıyor

;1925
:Hoffman ülserli bir hastadan küçük bir örneği bir kobaya enjekte ederek ülser oluşturdu ve peptik ülsere neden olduğuna inandığı bir bakteri izole etti.

;1936
:Rus *Büyük Tıp Ansiklopedisi* kitabının ilk baskısında enfeksiyonların peptik ülserin sebeplerinden biri olduğu belirtildi.

;1939
:A. Stone Freedberg Beth Israel Hospital'da insan midesinde bakteri aramak için bir çalışma başlattı . *H. pylori* bakterisini keşfetti. Diğer bilimadamları tarafından sonuçların tekrarlanamayacağı söylense de olumsuz sonuçlar yayınlanmadı.
:James Doenges otopsilerde spiroketleri tanımladı.

;1940
:Freedberg ve Baron otopsilerde spiroketleri gözlemledi. Freedberg patronunun başka bir konuda çalışmasını önermesi üzerine çalışmasını bıraktı. 2005 yılında Marshall, eğer Freedberg çalışmalarına devam etseydi 1951 yılında Nobel Ödülü kazanabileceğini söyledi.

;1948
:Fitzgerald ve Murphy peptik ülserin mide mukozasını haraplayan asit tarafından geliştiğini ileri sürdüler ve tedavide ürenin etkinliğini gösterdiler.

## 1950–1970
;1951
:J. Allende gastrik ülserlerin penisilin ile tedavisini tanımlayan bir kitap yayınladı.

;1953
:Dintzis ve Hastings farelerde üreaz üretimini antibiyotiklerle durdurmayı başardılar, üreaz ve bakteriyel enfeksiyon arasında bir ilişki olduğunu ileri sürdüler.

;1954
:Palmer insan midesinde bakteri olmadığı ile ilgili bir çalışma yayınladı. Daha önceki keşiflerin kontaminasyon sonucu olduğunu sonucuna vardı. Ne yazık ki, gümüş boyama yöntemi kullanmadı. Daha sonra bu yöntem Warren ve Marshall tarafından H. pylori gösterilmesinde kullanılacaktır.

;1955
:Tarnopolskaya penisilinin bazı peptik ülserleri tedavi ettiğini gözlemledi.
:Moutier ve Cornet gastritleri antibiyotik ile tedavi etmeyi önerdi.
:Kornberg ve Davies antibiyotiklerin kedilerde üreazı azalttığını gözlemledi.

;1957
:Charles Lieber ve Andre Lefèvre antibiyotiklerin midedeki ürenin amonyaka dönüşümünü azalttığını keşfettiler.

;1958
:Gordon penisilinin bazı peptik ülserleri tedavi ettiğini gözlemledi.
:John Lykoudis kendi gastroenteritini antibiyotiklerle başarılı bir şekilde tedavi etti.
:Lieber ve Lefèvre çalışmalarının sonuçlarını  Washington'daki Dünya Gastroenteroloji Kongresinde sundular. Ancak insan midesinde bakterilerin yaşayamayacağına olan yaygın inanç nedeniyle fazla kabul görmediler.

;1959
:Lieber ve Lefèvre antibiyotiklerin insan midesinde amonyak-üre dönüşümünü önlediğini gösteren bir izleme çalışması yayınladılar.
:Conway *et al.*  bakteriyel ülser teorisine karşı bir argüman olarak, farelerde bakterilerin ürettiği üreaz kapsamının sorgulanmasını istediler..

;1960
:Vital ve Orrego *[[Campylobacter]]*-benzeri organizmaları kedilerin ve köpeklerin midesinde gözlemlediler.
:Lykoudis, Peptik ülser tedavisinde antibiyotik kullanımı için bir Yunan patenti ile ödüllendirildi.(#22,453).

;1962
:Susser ve Stein İngiltere'de peptik ülserin kohort fenomenini tanımlayan bir çalışma yayınladılar. Bu çalışma peptik ülsere neden olan stresin kanıtı olarak gösterildi.

;1964
:Lykoudis Yunanistan'da Mediko-Cerrahi Derneği'nin bir toplantısında ülser için yaptığı antibiyotik tedavisi sundu. Tıbbi kuruluş tarafından büyük ölçüde dışlandı.

;1966
:Lykoudis'in çalışması Journal of the American Medical Association tarafından reddedildi.

;1967
:Susumu Ito  *Campylobacter*-benzeri organizmaların  gastrik epitele yapıştığını tanımladı.

;1968
:Lykoudis peptik ülser hastalarını antibiyotiklerle tedavi ettiği için 4,000 drahma para cezasına çarptırıldı.

## 1970–21. Yüzyıl
;1971
:Howard Steer ülserli bir hastanın biyopsisinde *H. pylori* gözlemledi.

;1972
:Furazolidone (antibiyotik) kullanımı ile başarılı bir şekilde tedavi edilmiş peptik ülserle ilgili bir rapor Çin'de yayınlandı.

;1974
:Morozov *H. pylori* 'yi gözlemledi; keşfini peptik ülserle bağlantılandıramadı.
:Peptik ülserle ilgili iyi sayılan bir çalışma yayınlandı ancak bakteriden bahsetmiyordu.

;1975
:Steer ve Colin-Jones *H. pylori* ve peptik ülserle ilişkisiyle ilgili bir çalışma yayınladılar. Ancak bunun *[[Pseudomonas]]* olduğuna, kontaminasyon olduğuna ve ülserle ilgili olmadığına karar verdiler.

;1978
:American Gastroenterology Association'ın Las Vegasdaki bir toplantısında, asit kontrolü için kullanılan H2-reseptör antagonisti tedavisinin peptik ülserde etkisiz olduğuyla ilgili birçok belge sunuldu.

;1979
:Ramsey bizmut tedavisinin peptik ülseri eradike edeceğini savundu.
:J. Robin Warren *H. pylori*  bakterisini ilk kez mide biyopsisinde gözlemledi.
:Fung, Papadimitriou ve Matz *H. pylori* 'yi gözlemledi.

;1981
:Yao Shi bakteriyi midede gözlemledi ancak burada kolonize olmadığına, sadece geçiş yolu olduğuna inanıyordu.
:***Temmuz***: Barry Marshall Royal Perth Hospital'ın gastroenteroloji bölümüne katıldı ve Robin Warren ile tanıştı.
:***Ekim***: Marshall ve Warren ilk peptik ülser hastalarını antibiyotik kullanarak başarı ile tedavi ettiler.

;1982
:Satoha *ve ark.* sıçanların ülserinde enfeksiyon etkeni ile ilgili kanıtlar buldular.
:Marshall ve Warren *H. pylori* ve PÜ aralarındaki ilgiyi ortaya koymak için ilk çalışmalarına başladılar.
:*H. pylori* bakterisinin ilk kültürü yapıldı. Tesadüfen bulundu.
:***Ekim***: Marshall elektron mikroskopunda incelediği bakterinin campylobacteria olmadığını keşfetti.
:***Ekim 2***: Marshall kendisinin ve Warren'in sonuçlarını yerel bir doktorlar toplantısında sundu. Burada bazı eleştiriler aldılar.

;1983
:***Ocak***: Sırasıyla, Warren ve Marshall tarafından hazırlanan ve çalışmalarının sonuçlarını açıklayan iki yayın * The Lancet* dergisine gönderildi.
:***Şubat***: Gastroenterological Society of Australia yıllık konferansında Marshall'ın yayınını reddetti. Aynı yayın Brüksel'deki bir*Campylobacter* çalıştayında kabul edildi.
:***Nisan***: Marshall ve Ian Hislop cimetidine ve bizmut tedavisini kıyaslayan bir çalışmaya başladılar. Çalışma sonuçsuz kaldı.
:***Haziran***: Warren ve Marshall'ın çalışması *The Lancet* dergisinde yayınlandı.
:***Eylül***: *H. pylori* Avustralya dışında hastalarda gözlendi.
:*The Lancet* dergisinde yayınlanan çalışmadan sonra dünya çapında çeşitli gruplar *H. pylori* izole etmeye başladılar.

;1984
: Warren ve Marshall'ın çalışması Gastroenterological Society of Australia tarafından sunum için kabul edildi.
:Marshall ve Goodwin domuzları *H. pylori* ile enfekte ederek peptik ülser oluşumunu göstermeye çalıştılar. Deney başarısızlıkla sonuçlandı.
:Marshall ve Warren'in çalışması *The Lancet* tarafından Mayıs'ta kabul edildi ve Haziran'da yayınlandı. Birçok editör çalışmayı beğenmedi..
:McNulty ve Watson, Marshall ve Warren'ın çalışma sonuçlarını tekrarlamayı başardılar.
:***12 Haziran***:Marshall kasıtlı olarak ' H. pylori* ile kendini enfekte eder ve hastalanır. Antibiyotik kullanır ve  şikayetlerini dindirir.
:Avusturya [[National Health and Medical Research Council]] Marshall'ın *H. pylori* ile ilgili araştırmasını tam fonla destekler.
:Çin'de peptik ülser tedavisinde bir antibakteriyel ajanın etkinliği ile ilgili bir çalışma yayınlanır.
:***31 Temmuz***: *The New York Times* publishes an article by its medical correspondent Dr. Lawrence K. Altman on the possible link between *H. pylori* and PUD. He states in 2002, "I’ve never seen the medical community more defensive or more critical of a story" since he joined the newspaper in 1969.

;1985
:Marshall kendine bulaştırdığı enfeksiyonla ilgili sonuçları yayınlar.

;1987
:Morris de Marshall gibi kendini *H. pylori* ile enfekte eder. Hastalanır ancak antibiyotik kullanmasına rağmen tamamen iyileşemez. Enfeksiyon onda üç yıl devam eder.
:Dublin'deki kapsamlı bir araştırma göstermiştir ki *H. pilori* nin ortadan kaldırılması ülser nüksünü büyük ölçüde azaltır.

;1990
:Rauws ve Tytgat üçlü tedavi rejimi ([[bizmut]] ve iki antibiyotik) yöntemiyle *H. pylori* eradikasyonu sayesinde duodenal ülseri tamamen tedavi ettiler. Üçlü tedavi yöntemi, [[proton pompa inhibitörü]] ve iki antibiyotikle modernize edilerek daha sonra eradikasyon için ilk seçenek tedavi oldu.
:Dünya Gastroenteroloji Kongresi * H. pilori* eradikasyonunu duodenum ülseri tedavisi için önerdi.
:*H. pylori* bakterisinin [[metronidazol]] antibiyotiğine karşı ilk direnç raporu.* H. pilori* direncidaha sonra eradikasyon için birçok farklı antibiyotik ve proton pompa inhibitörü rejimlerin gelişmesine yol açtı.

;1992
:Fukuda *ve ark.*, *H. pylori* enfeksiyonunun [[rhesus maymunu]]nda gastrite yol açtığını kanıtladılar.
:Covacci *ve ark.*, [[sitotoksin]]-ilişkili yüzey proteinini kodlayan *CagA* genini *H. pylori* de izole ettiler. Bu moleküler biyoloji yöntemleriyle *H. pylori* [[virülans]]ına yönelik ilk çalışmaydı.


;1994
:Fujioka *ve ark.*, Fukuda *ve ark.* nın sonuçlarına benzer sonuçlar elde ettiler.
:Antiasit ilaçların patentleri sona erdi. removing financial incentive to resist antibiotics as treatment of PUD.
:Ulusal Sağlık Enstitüsü (ABD) tarafından düzenlenen bir konferansta * H. pylori* nin peptik ülsere neden olduğu genel kabul gördü.
:[[Dünya Sağlık Örgütü]] Uluslararası Kanser Araştırma Ajansı *H. pylori* nin bir Grup 1 [[karsinojen]] olduğunu deklare etti.
:Parsonnet *ve ark.*, *H. pylori* ve GİS [[lenfoma]]sı arasındaki ilişkiyi tanımladılar. Bu hastalığın ([[MALT lenfoma]])*Helicobacter* eradikasyonu ile tedavi edilebileceğini de gösterdiler.

;1997
:Tomb *ve ark.*  *H. pylori* genomundaki 1,667,867 [[baz çifti]]ni tamamen ortaya çıkardılar. Bu sayede *H. pylori* nin  [[virülans faktörleri]] ve enfektivitesinin anlaşılmasına yardımcı olundu.

;2001
:Chan *ve ark.* bir randomize kontrollü çalışmada * H. pylori* eradikasyonu ile [[Aspirin]] ve [[non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar]]ın neden olduğu ülser kanamasının önlenebildiğini gösterdiler.

;2002
:Avrupa Helikobakter Pylori Çalışma Grubu* Maastricht 2-2000 Uzlaşı Raporu yayımladı. Bu raporla atipik semptomları olmayan genç hastalarda *H. pilori* için bir "test-ve-tedavi" stratejisi önerdiler. Bu strateji, *H. pylori* değerlendirilmesi için invaziv olmayan testlerin kullanılmasını savunur ve endoskopi ile belgelenen ülser yokluğunda basit tedaviyi önermiştir.

;2005
:Warren ve Marshall  *H. pylori* ve peptik ülser hastalığı ile ilgili çalışmalarından dolayı Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü kazandılar.

## Kaynakça

## Dış bağlantılar
* Barry J. Marshall (2001). "One hundred years of discovery and rediscovery of ''Helicobacter pylori'' and its association with peptic ulcer disease". Chapter 3 of Helicobacter pylori:'' Physiology and Genetics'' ed. by Harry L. T. Mobley, George L. Mendz, and Stuart L. Hazell. ASM Press. ISBN 1-55581-213-9.