Langerhans hücreli histiyositoz

**Langerhans hücreli histiyositoz** (LCH), otoimmün bir kanser türü olmakla beraber, kemik iliğinden kaynaklanan ve deriden lenf düğümlerine göç edebilen anormal hücreler olan Langerhans hücrelerinin anormal klonal proliferasyonudur.

Semptomlar izole kemik lezyonlarından multisistem hastalığına kadar çeşitlilik gösterir. LCH, histiyositlerin anormal proliferasyonu (aktive dendritik hücreler ve makrofajlar için arkaik bir terim) ile karakterize edilen, histiyositoz adı verilen bir grup sendromun parçasıdır. Bu hastalıklar, lösemiler ve lenfomalar gibi beyaz kan hücrelerinin anormal çoğalmasının diğer biçimleriyle ilişkilidir.

Hastalık, 1985'te yeniden adlandırılana kadar Hand-Schüller-Christian hastalığı, Abt-Letterer-Siwe hastalığı, Hashimoto-Pritzker hastalığı (doğumda görülen çok nadir bir kendi kendini sınırlayan varyant) ve histiyositoz X dahil olmak üzere Histiyosit Derneği tarafından çeşitli isimlerlerle adlandırıldı.

## Sınıflandırma
Hastalık spektrumu, bazen dendritik hücre histiositozu olarak adlandırılan Langerhans hücreleri olarak adlandırılan epidermal dendritik hücrelere benzeyen hücrelerin klonal birikimi ve proliferasyonundan kaynaklanır. Bu hücreler lenfositler, eozinofiller ve normal histiyositler ile birlikte hemen hemen her organda bulunabilen tipik LCH lezyonlarını oluştururlar. Köpeklerin histiositik hastalıklarında da benzer bir dizi hastalık tanımlanmıştır.

LCH klinik olarak üç gruba ayrılır: unifokal, multifokal ve tek sistemli, multifokal çok sistemli;

### Unifokal LCH
Eozinofilik granülom olarak da adlandırılan tek odaklı LCH (şimdi yanlış bir isim olduğu bilinen daha eski bir terim), bir organda Langerhans

hücrelerinin genişleyen proliferasyonu ile karakterize edilen ve burada lezyon adı verilen hasara neden olan bir hastalıktır. Tipik olarak iskelet dışı tutulumu yoktur, ancak nadiren deride, akciğerlerde veya midede bir lezyon bulunabilir. Bir organda çok sayıda lezyona kadar bir organda tek bir lezyon olarak görünebilir. Bir organ boyunca birden fazla lezyon dağıldığında, çok odaklı tek sistemli bir çeşitlilik olarak adlandırılabilir. Akciğerlerde bulunduğunda, en sık yetişkin sigara içicilerinde görülen özel bir hastalık kategorisi olan Pulmoner Langerhans hücreli histiyositozdan ayırt edilmelidir. Deride bulunduğunda kutanöz tek sistem Langerhans hücre LCH olarak adlandırılır. Bu versiyon bazı nadir durumlarda tedavisiz iyileşebilir. Bu birincil kemik tutulumu, eozinofilik granülomun diğer Langerhans Hücreli Histiyositoz formlarından (Letterer-Siwe veya Hand-Schüller-Christian varyantı) ayırt edilmesine yardımcı olur.

### Multifokal tek sistemli LCH
Çoğunlukla çocuklarda görülen multifokal tek sistemli LCH, genellikle kafa derisi ve kulak kanallarında ateş, kemik lezyonları ve yaygın döküntüler ile karakterizedir. Vakaların %50'si hipofiz sapını içerir ve sıklıkla şekersiz diyabete yol açar. Şekersiz diyabet, ekzoftalmi ve litik kemik lezyonları üçlüsü, Hand-Schüller-Christian üçlüsü olarak bilinir. Pik başlangıç 2-10 yaş arasındadır.

### Multifokal çok sistemli LCH
Letterer-Siwe hastalığı olarak da adlandırılan multifokal multisistem LCH, Langerhans hücrelerinin birçok dokuda çoğaldığı, sıklıkla hızla ilerleyen bir hastalıktır. Çoğunlukla 2 yaşın altındaki çocuklarda görülür ve prognoz kötüdür: agresif kemoterapi ile bile beş yıllık sağkalım sadece %50'dir.

### Pulmoner Langerhans hücreli histiyositoz(PLCH),,
PLCH, neredeyse sadece sigara içenlerde meydana geldiği için benzersiz bir LCH şeklidir. Artık sigaraya bağlı interstisyel akciğer hastalığının bir şekli olarak kabul edilmektedir. PLCH, monoklonal CD1a-pozitif Langerhans (olgunlaşmamış histiyositler) bolluğu bronşiyolleri ve alveolar interstisyumu çoğalttığında ve bu histiyosit seli eozinofiller ve nötrofiller gibi granülositleri ve lenfositler gibi agranülositleri daha fazla bronşiyolleri ve interstisyel alveolara zarar verebilecek şekilde yok ettiğinde gelişir. akciğerler. PLCH'deki bronşiolar yıkımın ilk olarak, sitotoksik T-hücre yanıtlarını indükleyen Langerhans hücrelerinin özel durumuna atfedildiği varsayılmaktadır ve bu, CD4+ olan erken PLCH lezyonlarında bol miktarda T-hücresi gösteren araştırmalarla da desteklenmektedir. erken aktivasyon belirteçleri sunar. Etkilenen bazı kişiler sigarayı bıraktıktan sonra tamamen iyileşir, ancak diğerleri pulmoner fibroz ve pulmoner hipertansiyon gibi uzun vadeli komplikasyonlar geliştirir.

## Belirti ve semptomlar

LCH, ateş, uyuşukluk ve kilo kaybını içeren spesifik olmayan bir inflamatuar yanıtı tetikler. Organ tutulumu da daha spesifik semptomlara neden olabilir.

* Kemik: Hem unifokal hem de multifokal hastalıkta en sık görülen semptom ağrılı kemik şişmesidir. Kafatası en sık etkilenir, bunu üst ekstremitelerin uzun kemikleri ve yassı kemikler izler. Ellerde ve ayaklarda sızma olağandışıdır. Osteolitik lezyonlar patolojik kırıklara neden olabilir.
* Deri: Sıklıkla görülen, pullu eritematöz lezyonlardan intertriginöz alanlarda belirgin kırmızı papüllere kadar değişen bir döküntüdür. LCH hastalarının %80 kadarında kafa derisinde geniş döküntüler vardır.
* Kemik iliği: Ek enfeksiyonlu pansitopeni genellikle kötü bir prognoza işaret eder. Anemi bir dizi faktöre bağlı olabilir ve mutlaka kemik iliği infiltrasyonu anlamına gelmez.
* Lenf nodu: Histiyositoz olgularının %20'sinde karaciğer, %30'unda dalak ve %50'sinde lenf nodlarında büyüme.
* Endokrin bezleri: Yaygın olarak tutulan hipotalamik hipofiz ekseni. Diabetes insipidus en yaygın olanıdır. Ön hipofiz hormon eksikliği genellikle kalıcıdır.
* Akciğerler: Bazı hastalar asemptomatiktir, radyografilerde akciğer nodülleri nedeniyle tesadüfen teşhis edilir; diğerleri kronik öksürük ve nefes darlığı çekiyor.
* Daha az sıklıkla gastrointestinal sistem, merkezi sinir sistemi ve ağız boşluğu.

## Patofizyoloji
Langerhans hücreli histiyositozun (LCH) patogenezi bir tartışma konusudur. LCH'nin reaktif (kanserli olmayan) veya neoplastik (kanserli) bir süreç olup olmadığını belirlemek için devam eden araştırmalar vardır. LCH'nin reaktif doğasını destekleyen argümanlar arasında spontan remisyonların ortaya çıkması, lezyonlu dokuda dendritik hücreler ve seyirci hücreler (sitokin fırtınası olarak bilinen bir fenomen) tarafından çok sayıda sitokin salgılanması, olumlu prognoz ve olmayan hastalarda nispeten iyi sağkalım oranı yer alır, organ disfonksiyonu veya riskli organ tutulumu.

Öte yandan, patolojik hücrelerin monoklonal popülasyonu tarafından organların infiltrasyonu ve kemoterapötik rejimler kullanılarak yayılmış hastalık alt kümesinin başarılı tedavisi, tümü neoplastik bir süreçle tutarlıdır. Ek olarak, monoklonal proliferasyon olarak LCH'nin X kromozomuna bağlı DNA probları kullanılarak gösterilmesi, bu hastalığın neoplastik kökeni için ek destek sağlamıştır. Klonalite kanserin önemli bir özelliği olsa da varlığı proliferatif bir sürecin neoplastik olduğunu kanıtlamaz. LCH'nin bir malignite olduğunu ikna edici bir şekilde göstermek için tekrarlayan sitogenetik veya genomik anormallikler de gerekli olacaktır.

Raf ailesindeki bir proto-onkogenin aktive edici somatik mutasyonu olan BRAF geni, 61 LCH biyopsi örneğinin 35'inde (%57) saptandı ve mutasyonlar 10 yaşından küçük hastalarda (%76) yaşlı hastalara göre daha yaygındı 10 yaş ve üzeri hastalarda ise %44. Bu çalışma, LCH örneklerinde ilk tekrarlayan mutasyonu belgelemiştir. İki bağımsız çalışma bu bulguyu doğruladı. Bu aktive edici mutasyonun varlığı, LCH'yi miyeloproliferatif bozukluk olarak nitelendirme fikrini destekleyebilir.

## Tanı

Tanı, doku biyopsisi ile histolojik olarak doğrulanır. Biyopsi lamının hematoksilen-eozin boyaması, Langerhans Hücresinin özelliklerini gösterecektir; farklı hücre marjı, pembe granüler sitoplazma. Elektron mikroskobunda Birbeck granüllerinin varlığı ve immüno-sitokimyasal özellikler e. G. CD1 pozitifliği daha spesifiktir. Başlangıçta rutin kan testleri örn. hastalığın yaygınlığını belirlemek ve diğer nedenleri dışlamak için tam kan sayımı, karaciğer fonksiyon testi, U&E'ler, kemik profili yapılır.

İleri vakalarda kist oluşumu ile akciğerlerin mikronodüler ve retiküler değişiklikleri ile akciğer grafilerinde görüntüleme belirgin olabilir. MRI ve Yüksek çözünürlüklü BT, ince duvarlı kistleri olan küçük, kaviteli nodüller gösterebilir. Beynin MRI taraması, tümörlü/granülomatöz lezyonlar, tümörlü olmayan/granülomatöz lezyonlar ve atrofi gibi üç grup lezyon gösterebilir. Tümör lezyonları genellikle hipotalamik-hipofiz ekseninde kalsifikasyonlu veya kalsifikasyonsuz yer kaplayan lezyonlarla birlikte bulunur. Tümör olmayan lezyonlarda, gri cevherden beyaz cevhere uzanan hipointens veya hiperintens T1 sinyali ile simetrik bir hiperintens T2 sinyali vardır. Bazal ganglionlarda MRG, globus pallidusta hiperintens T1 sinyali gösterir.

Endokrin fonksiyonunun değerlendirilmesi ve kemik iliği biyopsisi de endike olduğunda yapılır.

* S-100 proteini sitoplazmik bir modelde eksprese edilir ve belirtildiğinde kemik iliği biyopsisi de yapılır.
* PNA hücre yüzeyinde ve perinükleer olarak ifade edilir.
* Majör doku uyumluluğu (MHC) sınıf II ile ifade edilir. (çünkü histiyositler makrofajlardır)
* CD1a
* Langerin (CD207), Birbeck granüllerinin oluşumunu indükleyen ve yapısal olarak bunlarla ilişkili bir Langerhans Hücresi kısıtlı proteini, oldukça spesifik bir belirteçtir.

## Tedavi
Langerhans hücreli histiyositozlu 18 yaşına kadar olan hastaların yönetimi için kılavuzlar önerilmiştir. Tedavi, hastalığın yaygınlığına göre yönlendirilir. Soliter kemik lezyonu, eksizyon veya sınırlı radyasyon, çocuklar için 5-10 Gy, yetişkinler için 24-30 Gy dozu ile uygun olabilir. Ancak sistemik hastalıklar sıklıkla kemoterapi gerektirir. Sistemik steroid kullanımı yaygın, tek başına veya kemoterapiye ektir. Deri lezyonlarına lokal steroid krem sürülür. Endokrin eksikliği genellikle ömür boyu takviye gerektirir; burun damlası olarak uygulanabilen şekersiz diyabet için desmopressin. Alkilleyici ajanlar, antimetabolitler, vinka alkaloidleri gibi kemoterapötik ajanlar, tek başlarına veya kombinasyon halinde, yaygın hastalıkta tam remisyona yol açabilir. İlaç olarak Prednizon kullanılmaktadır.

## Prognoz
Unifokal hastalık için mükemmel. Multifokal hastalıkta, %60'ı kronik bir seyir gösterir, %30'u remisyona ulaşır ve ölüm oranı %10'a kadar çıkar.

## Rastlanma sıklığı
LCH genellikle 1 ila 15 yaş arasındaki çocukları etkiler ve en yüksek insidans 5 ila 10 yaş arasındadır. 10 yaşın altındaki çocuklar arasında yıllık insidansın 200.000'de 1 olduğu düşünülmektedir; ve yetişkinlerde daha da nadirdir, yaklaşık 560.000'de 1'dir. Yaşlılarda bildirilmiştir, ancak kaybolacak kadar nadirdir. Kafkasyalılarda en yaygın olanıdır ve erkekleri kadınlardan iki kat daha sık etkiler. Diğer popülasyonlarda da erkeklerde prevalans kadınlardan biraz daha fazladır.

LCH genellikle sporadik ve kalıtsal olmayan bir durumdur, ancak sınırlı sayıda vakada ailesel kümelenme kaydedilmiştir. Hashimoto-Pritzker hastalığı, Hand-Schüller-Christian hastalığının doğuştan kendi kendini iyileştiren bir çeşididir.

## Popüler kültürde LCH
House'un 3. sezonunun "Mutlu Küçük Noeller" başlıklı 10. bölümünde, birincil hasta, çeşitli semptomları olan ve sonunda Langerhans hücreli histiyositoz teşhisi konan cüce(Kıkırdak saç hipoplazisi) olan bir kızdır. Ayrıca  "The Good Doctor"ın 1. sezonunun 5. bölümünde, Dr. Murphy, daha önce osteosarkom teşhisi konmuş bir erkek çocukta Langerhans hücreli histiyositoz tanısı koymaya çalışır.

## İsimlendirme
Langerhans hücreli histiyositoz, yetkili ders kitaplarında bile bazen "Langerhan" veya "Langerhan's" hücreli histiyositoz olarak yanlış yazılmıştır. Ancak isim, onu keşfeden Paul Langerhans'a dayanmaktadır.

## Kaynakça ve Referanslar