Genetik bağlantı

**Genetik bağlantı**, belli genetik konumların (lokusların) veya gen alellerin beraberce kalıt olmaları durumdur. Aynı kromozom üzerindeki genetik lokuslar birbirine fiziksel olarak bağlıdırlar, bu yüzden mayoz bölünmede alellerin ayrışması sırasında, bunlar beraber kalma eğiliminde oldukları için *bağlantılı* oldukları söylenir. Farklı kromozomlardaki gen alelleri bağlantılı değillerdir, mayoz sırasında kromozomların bağımsız tertiplenmelerinden dolayı.

Kromozomlar ayrışırken DNA'da krosover olduğu için, aynı kromozomdaki aleller ayrışıp farklı yavru hücrelere gidebilirler. Aleller kromozom üzerinde birbirlerinden uzakta olunca bunun olma olasılığı daha yüksektir, çünkü ikisi arasında krosover olması daha muhtemeldir.

İki gen arasındaki göreceli uzaklık, birbirine bağlantılı iki genetik özelliğe sahip bir organizmanın dölüne (yavrularına) bakarak ve bu iki özelliğin beraber görülmediği döllerin yüzdesini bularak hesaplanabilir. İki özelliği beraber taşımayan dölün yüzdesi ne kadar yüksekse, bu iki özelliği belirleyen özellikler de kromozom üzerinde birbirlerinden o derece uzakta yer alırlar.

Genetik bağlantı Britanyalı genetikçi William Bateson ve Reginald Punnett tarafından, Mendel'in kanunları yeniden keşfedilmeden az sonra bulunmuştur.

## Bağlantı haritalaması
bağlantılı genler arasında krosover oranının farklı olduğunun Thomas Hunt Morgan tarafından gözlemi, krosover sıklığının kromozom üzerindeki genleri arasındaki uzaklığı belirttiği fikrini meydana getirdi. Morgan'ın öğrencisi Alfred Sturtevant ilk genetik haritayı (bağlantı haritası da denir) geliştirmiştir.

Sturtevant iki bağlantılı gen arasındaki mesafe ne kadar çoksa, bu iki gen arasındaki bölgede bir krosover olma olasılığının da o derece yüksek olacağını öne sürdü. Rekombinasyon olaylarını hesaplayarak genler arasındaki uzaklığı ölçmek mümkündür. Yüz mayoz bölünmesinden bir tanesinde bir rekombiansyon olan bu uzaklığa bir **genetik harita birimi** ya da bir santimorgan olarak adı verildi. Yani %1'lik bir rekombinasyon sıklığı bir santimorgan'a karşılık gelmektedir. Bir bağlantı haritası oluşturmak için aynı kromozomda bulunan bir grup özelliğin uzaklıkları bulunur. Bunu yaparken bu özellikler arasında büyük aralıklar olmamasına dikkat edilir ki, birden çok rekombinasyon olayından kaynaklanacak hatalar oluşmasın.

Bağlantı haritalaması genetik hastalıklara neden olan genlerin yerinin bulunmasında çok önemlidir. İdeal bir popülasyonda, genetik özellik ve belirteçler, her bir alellin sıklığında beklenir şekilde her tür kombinasyon göstermesi beklenir. Örneğin, *A* ve *a* alelleri %90 ve %10 sıklığında, *B* ve *b* alelleri de %70 ve %30 sıklığında olsun. Bu durumda *AB* kombinasyonuna sahip bireylerin sıklığı %63, yani A ve B alellerinin sıklıklarının çarpımı olur. Ama, bir kişide, belli bir hastalığa neden olan, *B* geninde bir mutasyon oluştuğunu varsayalım; ayrıca, bu kişinin, B geniyle bağlantılı bir *A* genininin belli bir çeşidini (varyantını) taşıdığını varsayalım. Bu A ve B genleri arasında yeterince rekombinasyon olacak kadar çok zaman (nesil sayısı) geçmemişse (iki gen birbirine çok yakın olduğu için), B genindeki mutasyon ile, A geninin varyantı çok sık olarak beraber görülürler. Bağlantı dengesizliği bu durumda, belli bir altpopülsayonda potansiyel genetik belirteçler aranır ve bunlardan hangisinin söz konusu muasyona yakın olduğu belirlenebilir. Böylece mutasyonun konumu haritalanır ve hangi geni etkilediği anlaşılabilir. Gen kimliği belirlendikten sonra hastalığı tedavi edecek şekilde geni hedefleyen müdahaleler geliştirilebilir.

## Bağlantı haritası
Bağlantı haritası, bir türün veya deneysel bir popülasyonun genetik haritasıdır; harita bu popülasyonun bilinen genleri veya genetik belirteçlerinin (*marker* 'lerin) birbirlerine göre olan konumlarını, her kromozom üzerindeki fiziksel uzaklıklarını değil, rekombinasyon sıklığına bağlı olarak gösterir.

Genetik harita, homolog kromozomların krosover sırasında genetik belirteçler arasındaki rekombinasyon frekansına dayandırılmıştır. İki belirteç arasındaki rekombiansyon (ayrışma) oranı ne kadar çoksa, bu ikisinin birbirinden o kadar uzakta olduğu varsayılır. Aksine, belriteçler arasındaki rekombinasyon olaylarının sıklığı ne kadar düşükse aralarındaki fiziksel uzaklık da o derece azdır. Tarihsel olarak, ilk kullanılan belirteçler DNA tarafından kodlanan, gözlemlenebilir fenotiplerdi (enzim üretimi, göz rengi gibi). Daha sonraları, protein kodlamayan DNA dizileri, örneğin mikrosatelit dizileri veya restriksiyon parça uzunluğu polimorfizmlerine (RFLP'lere) yol açan DNA dizileri de kullanılır oldu.

Genet'k haritalar bilimcilerin başka genetik belirteçleri bulmalarına yarar. Örneğin, bilinen genetik belirteçlerden yararlanarak, belli bir hastalığa neden olan bir geni bulmakta kullanılırlar.

Genetik harita fiziksel bir harita veya bir gen haritası **değildir**.

## LOD skor yöntemiyle rekombinasyon frekansının tahmini
**LOD skor** (İngilizce ***l***ogarithm*** o***f ***o***dds, göreceli risk oranları (10 tabanlı) logaritması, matematikçilerce logit olarak da adlandırılır) insan, hayvan ve bitki popülasyonlarında bağlantı analizi yapmak için kullanılan bir istatistik testtir. Bu test Newton E. Morton tarafından geliştirilmiştir Bilgisayarlı LOD skor analizi, Mendeliyen özellikler (veya bir özellikle bir belirteç veya iki belirteç) arasında bağlantının belirlenmesi için karmaşık soyağaçlarının (pedigrelerinin) analizini kolaylaştırır.

Bu yöntem kısaca şöyle çalışır:
# Bir soyağacı oluşturulur
# Rekombinasyon sıklığı çeşitli noktalar için hesaplanır 
# Her nokta için bir LOK skoru hesaplanır 
# En yüksek LOD skoruna sahip nokta bağlantı olasılığının en yüksek olduğu yer sayılır

LOD skoru şöyle hesaplanır:

 
\begin{align}
LOD = Z & = \log{10} \frac{
\mbox{Belli bir bağlantı değeri ile doğum olasılığı}
}{
\mbox{Bağlantı olmadan doğum olasılığı}
} \\
 & = \log{10} \frac{(1-\theta)^{NR} \times \theta^R}{ 0.5^{(NR + R)} }
\end{align}


NR rekombinasyon yapmamış (non-rekombianant) döllerin (çocukların) sayısıdır, R ise rekombinasyon yapmış olanların. θ, rekombinasyon sıklığıdır. Paydada 0.5 vardır çünkü, tamamen bağlantısız alellerin (yani farklı kromozomlarda bulunan alellerin) rekombinasyon oranı %50'dir, bağımsız tertiplenmelerinden (bir araya gelmelerinden) dolayı.

Uygulamada, LOD skorları tablolardan bakılır. Bu tablolar çeşitli standart aile ağaçları ve çeşitli rekombinasyon sıklıkları için LOD skorlarını listelerler.

Konvansiyon gereği, 3,0'dan büyük bir LOD skoru, bağlantı olduğuna dair kanıt sayılır. (3,0'lık bir skor, eğer iki lokus bağlantılı değillerse bu aile ağacının gözlemlenmesi olasılığının 1:1000 olduğu anlamına gelir.) Öte yandan, -2,0'dan küçük bir skor, bağlantı olmadığına dair kanıt olarak kabul edilir. Tek bir soyağacından 3 LOD skor elde etmenin olasılığı çok düşük olsa da, bu testin matematiksel özellikleri gereği, LOD skorlarını toplayarak birden çok soyağacından elde edilmiş verileri birleştirmek mümkündür.

## Rekombiansyon sıklığı
Rekombinasyon sıklığı (θ), mayoz sırasında iki lokus (veya gen) arasında krosover olma sıklığıdır. Rekombinasyon frekansı genetik bağlantının bir ölçüsüdür ve genetik bağlantı haritasının oluşturulmasında kullanılır. Bir santimorgan (cM) %1'lik bir rekombinasyon sıklığına karşılık gelen bir birimdir.

Mayoz sırasında, kromozomlar gametler arasında rastgele ayrışırlar, öyle ki bir kromozomdaki alellerin gametlere dağılımı bir diğer kromozomdaki alellerin dağılımından bağımsızdır. Bu Mendel'in İkinci Yasası'dır ve "bağımsız tertiplenme yasası" olarak da adlandırılır. Bağımsız tertiplenme yasası farklı kromozomlarda bulunan genler için her zaman geçerlidir ama aynı kromozomda bulunan genler için her zaman doğru değildir.

Bağımsız tertiplenmeye bir örnek olarak, *AABB* ve *aabb* genotipli iki ebeveynin çaprazlandığını (çiftleştirildiğini) varsayalım. A ve a ve B ve b, A ve B genlerinin alelleri olsun. Bu homozigot ebeveylerin çaprazlanması, AaBb genotipli bir F1 nesli meydana getirir. F1'deki AaBb döllerinin *AB*, *Ab*, *aB* ve *ab* gametlerinden eşit oranda (%25) üretirler, çünkü mayoz sırasında A alelleri B alellerinden bağımsız olarak tertiplenir. 4 gametten ikisi, yani %50'si, bir evvelki nesilde mevcut değildi —*Ab* ve *aB*. Bunlar *rekombinant gamet* olarak adlandırılır. Rekombinant gametler diploit hücreyi meydana getiren gametlerden farklı olan gametlerdir. Bu örnekte rekombinasyon oranı %50'dir çünkü 4 gametten ikisi rekombinant gamettir.

İki gen farklı kromozomlarda yer alırsa veya aynı kromozomda birbirlerinden çok uzaktaysalar rekombinasyon sıklığı %50'dir. Bu, bağımsız tertiplenmenin bir sonucudur.

Eğer iki gen aynı kromozomda birbirlerine yakın iseler, bağımsız tertiplenmezler ve bunların bağlantılı oldukları söylenir. Bağlantılı genlerin rekombinasyon oranı %50'den azdır.

Bağlantıya örnek olarak, William Bateson ve Reginald Punnett'in klasik deneyine bakılabilir. Bu iki genetikçi, tatlı bezelyede kalıtımı araştırmaktaydılar ve iki gen üzerinde çalışmaktaydılar: bunlar çiçek rengini belirleyen bir gen (*P*, mor ve *p*, kırmızı alellerine sahip) ve polen şekillerini etkileyen başka bir gen (*L*, uzun ve *l*, yuvarlak alelli). *PPLL* ve *ppll* saf soylarını çaprazladıktan sonra meydana gelen *PpLl* soyunu kendisi ile çaprazladılar. Mendel genetiğine göre beklenen fenotiplerin sayılarının, PL:Pl:pL:pl için 9:3:3:1 oranında oluşması gerekirdi. Bateson ve Punett, şaşırtıcı bir şekilde PL ve pl sıklığının beklentilerinden daha yüksek, Pl ve pL sıklığının ise daha düşük olduğunu buldular (aşağıdaki tabloya bakınız).

Deney, *P* ve *L* alelleri ve *p* and *l* alelleri arasında **bağlantı** olduğunu gösterdi. *P* 'nin *L* ile ve *p* 'nin *l* ile birlikte bulunma sıklığı, *Pl* ve *pL* rekombinantınınkinden daha yüksekti. Rekombinasyon sıklığı bu verilere dayanarak hesaplanamasa da, %50'den daha düşük olmalıydı.

Eğer iki gen aynı kromozomda yer alırsa, bunların arasında krosover olma olasılığı iki gen arasındaki uzaklıkla bağlantılıdır. Dolayısıyla, rekombinasyon sıklığı **bağlantı haritası** veya **genetik harita** geliştirmekte kullanılmaktadır.

## Ayrıca bakınız
* Krosover (genetik)
* Genetic ilişki
* Genetik epidemiyoloji
* Bağlantı dengesizliği
* Nicel özellik lokusu

## Dış bağlantılar
* ''Genetik bağlantı dahil, genetik analiz için programlar''

## Kaynakça
* Griffiths, Anthony J. F.; Miller, Jeffrey H.; Suzuki, David T; Lewontin, Richard C.; Gelbart, William M. (Eds.) (1993) *An Introduction to Genetic Analysis* (5th ed.) Chap. 5. New York: W.H. Freeman and Company. ISBN 0-7167-2285-2.
* Poehlman, John M.; Sleper, David A. (1995) *Breeding Field Crops* (4th ed.) Chap. 3 Iowa: Iowa State Press. ISBN 0-8138-2427-3