Konjenital Hiperinsülinizm

**Konjenital hiperinsülinizm** (**HI** veya **KHI**), yenidoğanlarda aşırı insülin üretimi nedeniyle şiddetli hipoglisemiye (kan şekeri düşüklüğü) neden olan nadir bir hastalıktır. HI'nin çeşitli nedenleri vardır ve bunlardan bazılarının genetik mutasyonlar sonucu ortaya çıktığı bilinmektedir. HI bazen tek başına (izole) ortaya çıkar ve nadiren diğer tıbbi durumlarla (sendrom) ilişkilidir.

Konjenital hiperinsülinizm geçici (kısa süreli) veya kalıcı (uzun süreli), hafif veya şiddetli olabilir. Pankreasın tamamındaki (diffüz HI) veya sadece bir kısmındaki (fokal HI) bir kusurun sonucu olarak ortaya çıkabilir. Hiperinsülinizm şekli, nedeni veya türü ne olursa olsun başlangıcından itibaren iyi yönetilmesi gereken önemli ve acil bir sağlık durumudur. Yenidoğan döneminde HI kadar tehlikeli başka bir hipoglisemik durum yoktur. HI'den kaynaklanan hipoglisemi tedavi edilmediği takdirde gelişimsel bozukluklara, nöbetlere, kalıcı beyin hasarına, komaya ve hatta ölüme neden olabilir.

Fokal HI'li hastaların ameliyatla iyileşme şansı vardır. Diffüz HI'li hastalarda hipoglisemiyi tedavi etmek amacıyla onaylanan tek ilaç diazoksittir. Diazoksite yanıt vermeyen hastalarda genellikle gastrostomi tüpü yoluyla sürekli karbonhidrat verilir ve oktreotid gibi ilaçlar endikasyon dışı kullanılır. Daha ağır vakalarda pankreasın büyük kısmının çıkarılması için ameliyat gerekebilir. Mevcut tedavilere rağmen hipoglisemi yaşamaya devam edenler ve mevcut tedavilerin olumsuz etkilerini yaşayanlar için yeni ve daha etkili tedavi yöntemleri geliştirilmeye çalışılmaktadır.

Kalıcı HI insidansının (görülme sıklığı) bölgeye veya ülkeye bağlı olarak 2.500'de 1 ile 50.000'de 1 doğumda ortaya çıktığı görülmüştür. Geçici HI formlarının görülme sıklığının 1.200'de 1 ile 2.000'de 1 arasında olduğu tahmin edilmektedir.

## Belirtiler
Hiperinsülinizm doğuştan gelen bir durum olduğu için bir bebek genellikle yaşamın ilk birkaç günü içinde belirti göstermeye başlar; ancak belirtiler nadiren de olsa ilerleyen dönemlerde ortaya çıkabilir. HI belirtilerini ayırt etmek genellikle zordur çünkü bunlar sıklıkla bebeklerin tipik davranışlarıyla karıştırılır. HI'li bebeklerin yaklaşık %60'ında yaşamın ilk ayında hipoglisemi gelişir. Ek olarak %30'luk bir kesime ilk yılın sonlarında, bir kısmına da yaşamın ilerleyen dönemlerinde teşhis konulacaktır.

HI çeşitli şekillerde belirti verebilir, hipogliseminin en yaygın belirtileri şunlardır:

* Huzursuzluk
* Uyuşukluk (aşırı uykulu olma)
* Titreme
* Taşikardi veya bradikardi
* Solunum problemleri / apne
* Hipotermi
* Beslenme problemleri (beslenmek için uyanmamak, etkili bir şekilde emmemek, huzursuz görünmek ve özellikle iyi bir beslenmeden sonra çok sık beslenmeyi istemek)
* Yüksek sesli ağlama
* Hipotoni (Gevşeklik/kas güçsüzlüğü)
* Solukluk / solgunluk / siyanoz (mavimsi cilt)
* Terleme

Daha büyük çocuklarda ve yetişkinlerde baş ağrısı, kafa karışıklığı ve baş dönmesi de görülebilir.

Ebeveynler genellikle ilk belirti olarak bebeklerinin iyi beslenmediklerini, uykulu ve huzursuz olduklarını dile getirirler.

Nöbet (kasılma/havale) gibi daha ciddi belirtiler uzun süreli veya aşırı düşük kan şekeri seviyesiyle ortaya çıkabilir. Kan şekeri seviyesi düzeltilmezse bilinç kaybı ve beyin hasarı ortaya çıkabilir.

Herhangi bir hipoglisemi belirtisi varsa kan şekeri ölçümü gerekmektedir.

## Sebepler
Hiperinsülinizm veya konjenital hiperinsülinizm genetik veya edinilmiş olabilir. Edinilmiş HI, intrauterin gelişme geriliği, perinatal asfiksi veya annede gestasyonel diyabet gibi gebelik ve doğumla ilgili faktörler sonucu olabilir. Bunlara perinatal stres kaynaklı HI adı verilir. Tipik olarak yaşamın ilk 24 saatinde ortaya çıkarlar ancak sıklıkla iki haftaya kadar düzelmiş olurlar.

Hiperinsülinizm, perinatal stres kaynaklı hipogliseminin haricinde genetik bir nedenden de kaynaklanabilir. Dolayısıyla, edinilmiş HI olasılığının düşük olduğu çocuklarda genetik test yapılması gerekmektedir. Bu durum genellikle diazoksite yanıt vermeyenler için geçerlidir. Diazoksite yanıt veren ancak düşük kan şekeri düzeylerinin yaşamın ilk 4 ayından sonra da devam ettiği çocuklarda da genetik bir neden olması mümkündür.

HI'nın izole (tek başına) veya sendrom adı verilen daha geniş bir durumun parçası olarak ortaya çıkabilen birçok farklı genetik formu vardır.

### İzole Formlar
HI'li bireylerin çoğunda izole hiperinsülinizm görülür. En yaygın genetik neden, potasyum kanalının oluşturulması talimatını veren genin (ABCC8 ve KCNJ11) bir veya her iki kopyasındaki değişikliktir. Bu kanal, kandaki şeker seviyelerine yanıt olarak pankreastaki β (Beta) hücrelerinde insülin üretimini düzenler. Kanaldaki bir değişiklik veya kusur, kontrolsüz ve aşırı insülin üretimine yol açar. ABCC8/KCNJ11 genlerindeki bu değişiklikler baskın veya çekinik olabilir. Baskın formda, bir ebeveynden alınan (veya kendiliğinden ortaya çıkan) tek bir (monoalelik) değişiklik diffüz HI'ye neden olur. Diffüz HI'de pankreasın tamamı etkilenir. Baskın HI hafif olup diazoksite yanıt verebilir veya şiddetli olup diazoksite yanıt vermeyebilir. Baskın kalıtımın haricinde, ABCC8 ve KCNJ11 genlerindeki bazı değişiklikler çekinik olarak da aktarılabilir. Bu ailelerde her ebeveyn hatalı genin bir kopyasını taşır ancak kendileri etkilenmez. Bir çocuk her bir ebeveynden bir tane olmak üzere hatalı ABCC8/KCNJ11 geninin iki kopyasını da alırsa HI ortaya çıkacaktır. Bu genlerdeki çekinik kalıtım, tipik olarak diazoksite yanıt vermeyen diffüz HI'ye neden olur. Bazı durumlarda, pankreasta anneden gelen normal gen kopyasının kaybıyla birlikte hatalı genin babadan gelen kopyası çocuğa geçer. Bu durum pankreasın yalnızca bir kısmının (fokal lezyon) aşırı insülin ürettiği fokal HI'ye yol açar.

Hiperinsülinizm şiddetli ve ilaçlara yanıt vermiyorsa ilk olarak ABCC8 ve KCNJ11 genlerinin test edilmesi önerilir. Bu tespit, hastalığın seyrinde erken dönemde fokal HI olasılığının belirlenmesine yardımcı olur. Genetik testin ve bulgunun ardından, 18-Floro-Dopa kullanılan özel pozitron emisyon tomografisi (PET) fokal anormalliğin (lezyon) tespit edilip cerrahi olarak çıkarılması amacıyla kullanılabilir. Genetik testler aynı zamanda hatalı ABCC8/KCNJ11 genlerinin her iki kopyasının da kalıtımsal olup olmadığını belirlemek için faydalıdır; bunlar diazoksite yanıt vermeyebilecek diffüz HI tanısını gösterir. Bu tür vakalarda, oktreotid gibi alternatif ilaçlarla tedavi ve pankreasın büyük bir kısmının cerrahi olarak çıkarılması gerekebilir. Bu nedenle erken dönemde yapılan genetik test, şiddetli HI'ye sahip çocukların tıbbi ve cerrahi tedavisine rehberlik etmek açısından çok önemlidir. Genetik testten elde edilen sonuçlar tercihen HI konusunda deneyimli ve uzmanlaşmış moleküler genetik laboratuvarları tarafından analiz edilmelidir.

HI'nin diğer bir yaygın genetik nedeni, glutamat dehidrogenaz enzimiyle ilişkili gendeki (GDH) değişikliklerden kaynaklanmaktadır. HI'nin bu formu aynı zamanda GDH-CHI veya GLUD1-CHI olarak da bilinmektedir. Bu gen değişiklikleri baskın kalıtımlıdır ancak kendiliğinden de ortaya çıkabilirler. HI'nin bu formunda kandaki amonyak seviyeleri hafif derecede yükselir. GDH-CHI'li çocuklar ve yetişkinler sıklıkla diazoksite yanıt verir. Beslenmedeki fazla protein hipoglisemiye neden olabilir ve bu nedenle diyette iyi bir karbonhidrat/protein oranı tavsiye edilir. İzole HI'nın birçok başka genetik nedeni vardır. Örnekler arasında hidroksiasil-CoA dehidrogenaz geni (SCHAD-CHI) ve glukokinaz enzimlerini yapan genlerdeki (GCK-CHI) değişiklikler yer almaktadır. Yakın zamanda, glukokinaza benzer başka bir enzim olan heksokinaz 1'deki (HK1) değişikliklerin hem hafif hem de şiddetli hastalık türlerine neden olduğu tespit edilmiştir.

### Sendromik Formlar
Sendromik HI izole HI'den daha az görülür. Hasta kayıtlarından elde edilen verilere göre bildirilen vakalar arasında görülme sıklığı %1'den azdır. Sendromik HI'de genetik kusurlar bulunmaktadır. Aşırı büyüme sendromu olan Beckwith-Wiedemann sendromu (BWS) sendromik HI'nin iyi bilinen bir şeklidir. HI'nin yaygın olarak görüldüğü sendromlar arasında Kabuki sendromu ve Turner sendromu da bulunmaktadır. Sendromik HI'li bireylerin çoğu diazoksit tedavisine yanıt verir ve HI zamanla düzelebilir. Bununla birlikte, BWS kaynaklı HI şiddetli olabilir ve olağan tedaviye yanıt vermeyebilir.

## Teşhis

Hiperinsülinizm, pankreastaki beta hücrelerinden düzensiz insülin salınımı sonucu ortaya çıkmaktadır. İnsülin hipoglisemi anında baskılanmaktan ziyade kanda bulunmaktadır. İnsülin seviyelerindeki dalgalanma nedeniyle bunu ölçmek zor olabilir. HI tanısı konulurken, hipoglisemi sırasında insülin seviyesinin artması ve/veya plazma insülinin yetersiz baskılanması durumları göz önüne alınır. Artmış insülin seviyesi artan şeker (glukoz) gereksinimi ile gösterilebilir (örneğin; yenidoğanda normalde 4–6&nbsp;mg/kg/dakika olması gerekirken > 8&nbsp;mg/kg/dakika olması) Bir diğer aşırı insülin seviyesi belirtisi, hipoglisemi sırasında baskılanmış serbest yağ asitleri ve ketonlardır (beta-hidroksibutirat). Hipoglisemi anında uygulanan glukagondan sonra kan şekerinin aşırı yükselmesiyle de klinik tanı desteklenebilir. Glukagon pankreastan salgılanan, insülin etkisine engel olan ve karaciğer glikojen depolarından glukoz salınımını uyaran başka bir hormondur. Kendiliğinden gelişen veya kontrollü bir açlık sonrası ortaya çıkan hipoglisemi sırasında; insülin, c-peptid (insülin ile birlikte salgılanır), serbest yağ asitleri ve keton seviyeleri glukagon uyarı testiyle ölçülebilir. Yenidoğanlarda doğumdan sonraki ilk 72 saatte hiperinsülinizme bağlı geçici hipoglisemi görülebilir. Bu nedenle klinik tanı en iyi 72 saatten sonra konur. Kandaki amonyak ve asilkarnitin taramaları ile idrarda metabolik taramalarının yanı sıra, protein ve amino asitlere (lösin) yönelik provokatif yanıtların değerlendirilmesi HI alt tipinin tanımlanmasında yardımcı olabilir.

## Tedavi

Hiperinsülinizmde tedavinin amacı hipogliseminin neden olduğu beyin hasarını önlemektir. Dolayısıyla tedavinin amacı kan şekeri düzeyini normal aralıkta [>70&nbsp;mg/dL (3,9&nbsp;mmol/L)] tutmaktır. İlk amaç, düşük kan şekerinin normal aralığa döndürülmesi; ikinci amaç ise konjenital hiperinsülinizme özgü tekrarlayan hipoglisemi ataklarının önlenmesidir. Bunun en iyi yolu başlangıçta intravenöz (damar içi) dekstroz vermektir. Genotip ve fenotipin belirlenmesi de dahil olmak üzere, HI tanısı konduktan sonra mümkün olduğunca spesifik tedaviye başlanmalıdır. Aşağıdaki önlemlerden bazıları sıklıkla denenmektedir.

* Beslenme: dekstroz ve mama da dahil, enteral yoldan sürekli karbonhidrat yüklemesi (nazogastrik entübasyon veya gastrostomi)
* İnsülin salınımı baskılayan ilaçlar: diazoksit, oktreotid ve lanreotid gibi somatostatin analogları
* İnsülinin etkilerini tersine çeviren ilaçlar: glukagon
* Pankreasın bir kısmı veya tamamının çıkarılması için cerrahi operasyon

KATP kanalının sülfonilüre 1 (SUR1) bileşenine bağlanarak insülin salınımını engelleyen ve bir KATP kanal açıcı olan diazoksit, HI tedavisi için onay alan tek ilaçtır ve tedavinin ilk basamağıdır. Diazoksitin neden olduğu ödemden (sıvı tutulumu) kaynaklanan komplikasyonları önlemek için diüretik tedavisi tipik olarak diazoksit ile eş zamanlı olarak başlatılır. Doz seçimi ve doz artırımı, yanıt ve yan etkiler dikkate alınarak değerlendirilmelidir. Yarı ömrünün uzun olması nedeniyle tam etkinin elde edilmesi 5 güne kadar sürebilir. Önemli tanısal ve terapötik (tedavi edici) sonuçlara ulaşmak için bir sonraki önemli adım diazoksit duyarlılığının değerlendirilmesidir. Diazoksit duyarlılığı, HI'nin temel özelliği olan hipoketotik hipogliseminin tedaviyle düzeltildiğinin gösterilmesiyle değerlendirilir. Bunu en doğru şekilde değerlendirebilmek için, çocuğun plazma kan şekeri ≥ 70&nbsp;mg/dL (3,9&nbsp;mmol/L) ile 12-18 saat boyunca aç kalabilmesi veya plazma kan şekeri 50–60&nbsp;mg/dL'nin (2,8-3,3&nbsp;mmol/L) altına düşmeden önce plazma betahidroksibutiratın > 1,8&nbsp;mmol/L'ye yükselmesi gerekmektedir. Diazoksite yanıt eksikliği, HI'nin KATP kanallarını kodlayan genlerdeki fonksiyon kaybı mutasyonlarından kaynaklanma olasılığını akla getirmektedir; bu durum diazoksit-yanıtsız vakaların %90'ına kadarını oluşturmaktadır. Bu vakalarda, ABCC8 ve KCNJ11 genlerinin hızlı genetik testi, fokal HI olasılığını belirlemek için kritik öneme sahiptir.

Fokal HI için cerrahi tedavi tercih edilmektedir, ancak ameliyattan önce lezyonun yerinin belirlenmesi önemlidir. Bu lezyonlar ultrason (US), bilgisayarlı tomografi (BT) ve manyetik rezonans görüntüleme (MRI) gibi geleneksel görüntüleme teknikleri kullanılarak görülemez. Bununla birlikte, özel bir görüntüleme yöntemi olan 18-F-L 3,4-dihidroksi-fenilalanin pozitron emisyon tomografisi (18-F-DOPA-PET), fokal bir lezyonun yerini %100'e yakın doğrulukla belirlemek için kullanılabilmektedir. Cerrahi başarı, pankreas histolojisinin dondurulmuş biyopsi ve cerrahi uzmanlık kullanılarak ameliyat sırasında değerlendirilmesine bağlıdır. Fokal HI için bildirilen iyileşme oranı %97'dir.

Fokal olmayan ve diazoksite yanıt vermeyen vakalarda tedavi seçenekleri sınırlıdır. Somatostatin analoğu oktreotidin endikasyon dışı kullanımı, HI tedavisinde uzun süredir devam eden ikinci basamak yöntem olmuştur. Ancak etkinliği taşiflaksi (ilaç toleransı) gelişimi nedeniyle sınırlıdır. Diazoksitin mevcut olmadığı ülkelerde oktreotidin tedavinin ilk seçeneği olabileceğini unutmamak önemlidir. Ölümcül nekrotizan enterokolit (bağırsak inflamasyonu) ile ilişkisi nedeniyle çok küçük bebeklerde oktreotid kullanımı fayda/zarar açısından çok dikkatle değerlendirilmelidir. Oktreotid tipik olarak her 6 saatte bir subkütan enjeksiyon (deri altı) olarak uygulanır; aynı zamanda subkütan bir pompa aracılığıyla sürekli olarak da uygulanabilir. Uzun etkili somatostatin analogları oktreotid LAR (kas içine uygulanır) ve lanreotid (derin subkütan enjeksiyon olarak uygulanır) daha büyük çocuklar için uygun seçeneklerdir. Diazoksite yanıt vermeyen ve somatostatin analoglarına da uygun olmayan veya yanıt vermeyen vakalar için alternatif bir tedavi yaklaşımı, bir gastrostomi tüpü yoluyla sürekli dekstroz verilmesidir. Tipik olarak %20 dekstroz kullanılır ve bu yolla uygulanan maksimum glukoz infüzyon hızı tolerans nedeniyle 10&nbsp;mg/kg/dakikadır. Sürekli intragastrik dekstroz oktreotid ile kombinasyon halinde de kullanılabilir; bu yaklaşım oktreotidin daha az sıklıkta kullanılmasına ve taşiflaksinin önlenmesine olanak tanıyan bir yaklaşımdır. Bazı merkezlerin tercih ettiği diğer bir seçenek ise karbonhidrat katkılı mamaların aralıklı veya sürekli olarak gastrostomi tüpü yoluyla verilmesidir. İlaç veya diğer tedaviler başarısız olduğunda totale yakın pankreatektomi gerekmektedir.

Kan şekeri kontrolü, tedavinin sebep olduğu yan etkiler ile büyüme-gelişmenin sürekli izlenmesi tedavi planının bir parçasıdır. ≥%50 pankreatektomi geçiren çocuklar diyabet ve pankreas yetmezliği açısından izlenir.

HI için çok sayıda yeni tedavi geliştirme aşamasındadır ve bu tedaviler HI'li çocuklar için kişiselleştirilmiş bir yaklaşımı mümkün kılarak uzun vadeli sonuçları iyileştirmeyi vadetmektedir. Şu anda klinik denemelerde olan tedaviler şunlardır: GLP-1 reseptörünün peptit antagonisti, kısa etkili çözünebilir glukagon analoğu, uzun etkili glukagon analoğu, seçici bir peptit-olmayan somatostatin reseptör 5 agonisti ve insülin reseptörünün allosterik inhibitörü (engelleyicisi).

## Prognoz
Prognoz (hastalığın seyri) gecikmiş tanının sonuçları, tedavinin yan etkileri ve etkinliği de dahil olmak üzere hastalık sürecinin kendisinden etkilenmektedir.

Yan etkiler diazoksit ve somatostatin analogları ile tedavi edilen çocuklarda yaygındır ve hastaların %50'ye kadarını farklı şiddetlerde etkiler. Fokal HI'ye sahip çocuklarda %97'lik iyileşme oranıyla cerrahi sonuçlar mükemmeldir. Bununla birlikte, hastalığın yaygın formunu taşıyan ve totale yakın pankreatektomi geçiren çocukların %50'ye varan kısmında, ameliyat sonrası ek tedavi gerektiren hipoglisemi devam etmektedir. Zamanla bu çocuklarda insülin bağımlı diyabet ve pankreas yetmezliği gelişmektedir. Totale yakın pankreatektomi geçirmiş çocukların %91'inin 14 yaşına kadar insüline ihtiyacı olmaktadır.

Hiperinsülinizmli çocuklarda nörogelişimsel ve nörodavranışsal sorunların görülme sıklığı farklı hasta türleri ve ülkeler arasında %40-50'ye kadar çıkabilmektedir. Bu nedenle, büyümüş veya hastalığı cerrahi olarak tedavi edilmiş çocuklarda bile çocukluk çağı boyunca nörogelişimsel değerlendirmeler yapılmalıdır.

## Epidemiyoloji
HI insidansı (görülme sıklığı) değişkendir. Akraba evliliklerinin yaygın olduğu toplumlarda bu oran 2.500'de 1, diğer toplumlarda ise 50.000'de 1 arasında değişmektedir. Bu rakamlar hastanelere kabul edilen az sayıdaki HI hastası çocuğa dayandırıldığından hatalı olabilir. Kalıcı HI formlarının görülme sıklığının Birleşik Krallık'ta 28.389'da 1 olduğu, Finlandiya'da ise 13.500'de 1 olduğu rapor edilmiştir. Geçici HI formlarının görülme sıklığı 7.400'de 1 olarak rapor edilmiştir. Bununla birlikte, perinatal strese bağlı hiperinsülinizm nispeten yaygındır ve bu nedenle rakamın daha yüksek olacağı tahmin edilmektedir. HI'nın gerçek görülme sıklığı HI için yenidoğan tarama testleri geliştirilinceye kadar bilinmeyecektir.

Hiperinsülinizmin seyri hastalığın şiddetine ve geçici olup olmamasına göre değişmektedir. Şiddetli HI'li çocuklar genellikle ilaç ve diğer tedavilere yanıt vermez ve pankreatektomi gerekebilir. Her ne kadar genetik HI formlarına sahip olan hastalarda ameliyat olasılığı daha yüksek olsa da, zamanla hastalığın şiddetinde azalma olması bazı hekimleri oktreotid gibi ilaçlar ve karbonhidrattan zengin diyetlerin kombinasyonuyla normal kan şekeri seviyelerini korumaya teşvik etmektedir. Benzer şekilde, potasyum kanalını oluşturan genlerde (ABCC8/KCNJ11) değişiklik olan bazı çocuklarda hastalığın şiddetinde azalma görülmüştür.

ABCC8/KCNJ11 genlerinin tek kopyasındaki değişiklikler baskın, yani etkilenen bir ebeveynden çocuğa aktarımla olabilir. Bu çocuklarda değişken de olsa remisyon (iyileşme) gerçekleşebilir. Bu gruptaki bazı çocuk ve yetişkinlerde ileriki yaşlarda hiperglisemi (yüksek kan şekeri) ve diyabet gelişebilmektedir. Benzer şekilde HNF1A ve HNF4A genlerinde değişiklik olanlarda da kan şekerinin düşükten yükseğe doğru değişimi görülebilmektedir.

HI'nın seyri, hipoglisemi probleminin ötesine geçmektedir. Yaşamın ilk yıllarında hipogliseminin önemli bir sonucu beyin hasarıdır. Özellikle şiddetli HI'si olan hastalarda, %50'ye varan oranlarda gelişim geriliği rapor edilmiştir. Beslenme sorunları da ebeveynler tarafından sıklıkla dile getirilmektedir. Şiddetli HI'si olan çocuklarda beslenme sorunlarının daha sık olduğu görülmektedir ve bu durum uzun süre devam edebilir.

HI'nın seyri tedaviye bağlı yan etkilerin başlangıcını ve ilerlemesini de içerir. Kısa vadede diazoksit hayati risk taşıyan pulmoner hipertansiyona neden olabilir ancak bu durum yalnızca az sayıda vakada meydana gelir. Daha yaygın olarak diazoksit kullananların birçoğunda hipertrikoz (vücutta aşırı kıllanma) ortaya çıkar veya uzun dönemde yüz özelliklerinde değişiklikler meydana gelir. Pankreasa cerrahi müdahale ile tedavi edilen fokal HI'li çocuklar genellikle iyileşir ve pankreasta herhangi bir sorun kalmaz. Buna karşılık, totale yakın pankreatektomi gibi daha kapsamlı bir ameliyat geçirenlerde geç çocukluk veya ergenlik döneminde neredeyse her zaman insülin bağımlı diyabet gelişir. Pankreas ameliyatından sonraki dönemde bu hastalarda prediyabet öncesi düşük ve yüksek kan şekeri kombinasyonu görülür. Bu bireylerin yaklaşık yarısında pankreas enzim takviyesine ihtiyaç duyulur.

## Tarihçe
Konjenital hiperinsülinizm (HI) bugüne kadar çeşitli isimlerle anılmıştır; 1970'lerde nesidioblastosis ve adacık hücre adenomatozisi, 1980'lerde beta hücre düzensizliği sendromu veya dismatürasyon sendromu ve 1990'larda bebeklik döneminin hiperinsülinemik hipoglisemi (PHHI) tercih edildi.

İnsülinin neden olduğu semptomatik hipoglisemi, ilk kez 1922'de, insülinle tedavi edilen ilk diyabet hastalarından birinin insülinin neden olduğu hipoglisemi nedeniyle "duvarlara tırmandığı" görüldüğünde fark edilmiştir. Konjenital hiperinsülinizmli çocukların ilk tanımı 1954 yılında Dr. Irvin McQuarrie tarafından Amerikan Pediatri Derneği başkanlık konuşması sırasında yapılmıştır. McQuarrie bu bozukluğu "bebeklik dönemindeki idiyopatik hipoglisemi" olarak adlandırmış ve hastalarının çoğunda pankreaslarının çoğunun alınması gerekmiştir. McQuarrie bazı hastalarının ailelerinde hipoglisemi görüldüğü için bozukluğun genetik olabileceğini öne sürmüş; ancak hastaların pankreasında insülin üreten tümör bulunmadığından, hatalı olarak sebebin insülin olmadığına inanmıştır. Ertesi yıl Toronto'daki Cochrane ve meslektaşları, idiyopatik hipoglisemi vakalarının hepsinde olmasa da bazılarında hipogliseminin, protein veya belirli amino asitler, özellikle de lösin tarafından tetiklenebileceğini bildirmiştir. "Lösine duyarlı" hipoglisemi, glukozun yanı sıra amino asitlerin de insülin salınımı uyarıcıları olabileceğinin ilk göstergesi olmuştur.

HI bazen pankreas dokusunun duktal yapılardan insülin hücrelerini göstermesi nedeniyle yanlışlıkla "nesidioblastosis" olarak anılır. Ancak bu terim, nesidioblastosisin erken bebeklik döneminde pankreasın yalnızca ortak bir özelliği olduğu ortaya çıktığında iptal edilmiştir. Artık HI'nin genetik mutasyonlara bağlı beta-hücresi insülin regülasyonuna bağlı bir bozukluk olduğu iyi bilinmektedir.

1964'te Drash ve meslektaşları, insülin salınımını baskılayan bir antihipertansif olan diazoksitin, HI'li bazı çocuklarda hipoglisemiyi kontrol altına aldığını bildirmiştir; günümüzde diazoksit hiperinsülinizm için FDA onaylı tek ilaçtır.

1996 yılında, glukoza duyarlı insülin salınımında anahtar rol oynayan K-ATP kanalını kodlayan genlerde (ABCC8, KCNJ11) HI'ye neden olan mutasyonlar keşfedilmiştir. Kısa süre sonra glukokinaz (GCK) ve glutamat dehidrojenaz (GLUD1) mutasyonlarının da HI'ye neden olduğu belirlenmiştir. Günümüzde HI genlerinin sayısı 30'un üzerindedir. En yaygın HI genleri için hızlı genetik testler standart tanının bir parçası haline gelmiştir ve cerrahi müdahaleyle iyileştirilebilen, fokal HI'ye sahip olması muhtemel bebeklerin belirlenmesinde yardımcı olabilmektedir. 2003 yılında radyoaktif 18-floro-DOPA PET taramalarının cerrahlara fokal HI tümörlerini tespit etme ve çıkarma konusunda yardımcı olabileceği gösterilmiştir.

## Toplum ve kültür

### Hasta hakları kuruluşları
Konjenital hiperinsülinizmli bireylerin yaşamlarını iyileştirmeye adanmış hasta hakları kuruluşları, hastalığa sahip bireyleri ve ailelerini desteklemede, HI araştırmalarına katılmada, bu araştırmalara finansman sağlamada ve bu sağlık durumuyla ilgili farkındalığı artırmada önemli bir rol oynamaktadır. Örneğin Congenital Hyperinsulinism International (CHI), konjenital hiperinsülinizmli bireylerin yaşamlarını iyileştirmeye adanmış küresel odaklı bir hasta hakları kuruluşudur. CHI, Chan Zuckerberg Girişimi'nin hastalar tarafından yönetilen ve işbirliğine dayalı araştırma ağları kuran Rare as One Ağı'nın bir üyesidir.

Ülkelere özgü HI hasta hakları kuruluşları şunlardır:

* Avusturya: Lobby4kids
* Arjantin: Hiperinsulinismo Congénito (HICA)
* Brezilya: Associação Hiperinsulinismo Congênito
* Fransa: Association des Hyperinsulinismes
* Almanya: Kongenitaler Hyperinsulinismus eV
* İtalya: Vivere con C.H.I
* İspanya: Hiperinsulinismo Congenito
* Türkiye: Konjenital Hiperinsülinizmli Hasta Aileleri Derneği
* Birleşik Krallık: The Children's Hyperinsulinism Charity

### Hasta anketleri
Konjenital hiperinsülinizmli bireyler ve/veya yakınları, HI deneyimleri hakkında anketler doldurdurdukları ve HI Global Registry adı verilen projeye katkıda bulunarak HI ile ilgili araştırmalara yardımcı olabilirler.

### Centers of Excellence (Mükemmellik Merkezleri)
Konjenital hiperinsülinizmli (HI) hastalara en yüksek kalitede tedavi sağlayan merkezler 2021 yılından bu yana Congenital Hyperinsulinism International (CHI) tarafından Centers of Excellence (COE) olarak belirlenmektedir. COE olmak aynı zamanda araştırma ve işbirliğine olan bağlılığı da içerir.

CHI Mükemmellik Merkezleri (COE) şunlardır:

* Konjenital Hiperinsülinizm Merkezi, Children's Hospital of Philadelphia, PA, Amerika Birleşik Devletleri
* Hiperinsülinizm Merkezi, Cook Children's Medical Center, Fort Worth, TX, Amerika Birleşik Devletleri
* Konjenital Hiperinsülinizm Servisi, Great Ormond Street Hospita, Londra, Birleşik Krallık
* Charite-Universitatsmedizin Berlin ve University Children's Hospital Dusseldorf ortaklığı, Almanya
* Collaborative Alliance on Congenital Hyperinsulinism (COACH), Magdeburg, Almanya
* Northern Congenital Hyperinsulinism Service (NORCHI), Manchester & Liverpool, Birleşik Krallık

## Kaynakça


## Diğer Yayınlar

* 
* Hertz, David E, ed. (2005) 

## Dış Bağlantılar

* Hiperinsülinizm Genleri . CHI'nin genetik mekanizmaları hakkında bilgi.
* Congenital Hyperinsulinism International . Bilgi ve kaynak sağlayan kâr amacı gütmeyen kuruluş.

### ss