Lamotrijin

**Lamotrijin (Lamotrigine)** ya da bilinen ticari ismiyle **Lamictal** veya ** Pinral**, epilepsi, tedavisinde ve bipolar bozuklukta depresif atakların tekrarını geciktirmek veya önlemek için kullanılan antikonvülsan bir ilaçtır. Epilepsi kavramına fokal nöbetler, tonik-klonik nöbetler ve Lennox-Gastaut sendromundaki nöbetler dahildir. Bipolar bozuklukta, lamotrijinin akut depresyon safhasını güvenilir bir şekilde tedavi ettiği gösterilememiştir. Ancak günümüzde semptomatik olmayan bipolar bozukluğu olan hastalar için gelebilecek depresyon atakları riskini azaltmada etkili görünmektedir.

Yaygın yan etkileri arasında mide bulantısı, uyku hali, baş ağrısı, kusma, koordinasyon sorunu ve döküntü vardır. Ciddi yan etkileri ise kırmızı kan hücrelerinde azalma, intihar riskinde artış, Stevens-Johnson sendromu ve alerjik reaksiyonlarıdır. Hamilelik veya emzirme döneminde kullanılmasının zarar verebileceğine dair endişeler mevcuttur.  Lamotrijin feniltriazin grubu bir molekül olması nedeniyle diğer antikonvülzanlardan kimyasal olarak farklıdır. Etki mekanizması net değildir, ancak nöronlarda voltaja duyarlı sodyum kanalları yoluyla uyarıcı nörotransmitterlerin salınımını engellediği gösterilmiştir.

Lamotrijin ilk olarak 1991'de Birleşik Krallık'ta ticari olarak pazarlanmıştır. 1994'te Amerika Birleşik Devletleri'nde kullanım için onaylanmıştır. Molekül DSÖ'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. 2018'de, 11 milyondan fazla reçete sayısıyla Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 68. ilaç olmuştur.

## Tıbbi kullanımlar

### Epilepsi
Lamotrijin, birincil jeneralize tonik-klonik nöbetler için birinci basamak ilaç olarak kabul edilnektedir (bu kavram fokal başlangıçlı tonik-klonik nöbetler gibi basit parsiyel, kompleks parsiyel ve sekonder jeneralize nöbetleri içerir). Ayrıca absans nöbet, miyoklonik nöbet ve atonik nöbetler gibi kısmi nöbetler için alternatif veya yardımcı ilaç olarak kullanılır. 2020 tarihli bir incelemede ilaca dirençli jeneralize tonik-klonik nöbetler için ek tedavi olarak Lamotrijin kullanımı istenilen sonuçlara varamamıştır. Kanıt düzeyi zayıf çalışmalar  jeneralize tonik-klonik nöbetleri %50 oranında azalttığını öne sürse de gerçek yaşam bulgularının bundan farklı olabileceği düşünülmektedir. İlaca dirençli fokal epilepsi için ek tedavi olarak lamotrijinin kullanımını inceleyen bir başka 2020 Cochrane incelemesi, lamotrijinin nöbet sıklığını azaltmada etkili olduğunu ve iyi tolere edildiğini bulmuştur.

#### Lennox-Gastaut sendromu
Lamotrijin, Lennox-Gastaut sendromu (LGS) olarak bilinen epilepsi formu için FDA onaylı az sayıda tedaviden biridir. LGS nöbetlerinin sıklığını ve şiddetini azalttığı bilinen iki ilaçtan biridir. Valproat ile kombinasyon yaygın olarak kullanılabilir ancak bu durum lamotrijinin neden olduğu döküntü riskini artırır. Bu ilaçların etkileşimi nedeniyle dozun azaltılmasını gerektirir.

### Bipolar bozukluk
Lamotrijin, bipolar bozuklukların idame tedavisi için ABD'de onaylanmıştır. Antikonvülzanl ilaçlardan karbamazepin ve valproat ağırlıklı olarak antimanik etki gösterse de lamotrijin sadece bipolar bozukluğun tekrarlayan depresif atak riskini önlemede veya azaltmada etkinlik göstermiştir. İlaç, bipolar bozukluğun hızlı döngüsünde, akut mani veya akut depresyon tedavisinde etkisiz görünmektedir.

Lamotrijin, mani veya depresyon gibi akut duygudurum epizodlarının tedavisinde net bir etkinlik göstermemiştir. Akut mani tedavisinde etkinlik göstermemiştir ve bu nedenle ilacın akut bipolar depresyon tedavisinde etkinliği konusunda tartışmalar vardır. 2008 yılında Nassir ve arkadaşları tarafından yazılmış bir makalede 2002 APA kılavuzunda yer verilmeyen ve yayımlanmamış çalışmalardan elde edilen veriler gözden geçirilmiş ve lamotrijinin "akut bipolar depresyon tedavisinde sınırlı bir etkinliğe" sahip olduğu sonucuna varılmıştır. Calabrese ve arkadaşlarının 2008 tarihli bir makaleside aynı verileri değerlendirilmiş ve beş plasebo kontrollü çalışmada lamotrijinin bipolar depresyon tedavisinde plasebodan önemli ölçüde farklı olmadığını göstermiştir. Bununla birlikte, 2008 yılında yapılan bu çalışmaların bir meta-analizinde Geddes, Calabrese ve Goodwin, lamotrijinin bipolar depresyonlu bireylerde etkili olduğunu göstermişlerdir.

Lamotrijin hakkında 2013 yılında yapılan bir inceleme, depresyon ağırlıklı bipolar takibinde önerildiği ve akut bipolar depresyon ve tek başına depresyon tedavisinde rolüne ilişkin daha fazla araştırmaya ihtiyaç olduğu sonucuna varmıştır. Diğer psikiyatrik bozukluklarda kullanımını önerecek hiçbir bilgiye rastlanmamıştır.

### Şizofreni
Monoterapi olarak lamotrijin, şizofreniye karşı önemli ölçüde etkili değildir. Yine de çeşitli yayınlar ve ders kitapları, kısmi veya yanıt vermeyen şizofreni hastalarına karşı güçlendirme tedavisi olarak lamotrijinin klozapin tedavisine eklenebileceğini önermektedir. Hastalarda pozitif, negatif ve afektif semptomlarda istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler olmuştur. Lamotrijin, klozapin dışındaki olanzapin, risperidon, haloperidol, zuklopentiksol vb. gibi antipsikotiklere karşı değerlendirildiğinde istatistiksel olarak anlamlı bir etkiye sahip değildir.

### Diğer kullanımlar
Endikasyon dışı kullanımları periferik nöropati, trigeminal nevralji, küme baş ağrıları, migrenler, görsel kar ve nöropatik ağrının azaltılmasını kapsamaktadır. 2013'te yapılan sistematik bir gözden geçirme nöropatik ağrıda lamotrijinin ek bir fayda sağlamadığını belirtmiştir. Endikasyon dışı psikiyatrik kullanımlar ise tedaviye dirençli obsesif-kompulsif bozukluk, duyarsızlaşma bozukluğu, halüsinojen kalıcı algı bozukluğu, şizoaffektif bozukluk, ve borderline kişilik bozukluğunun tedavisini içerir. Travma sonrası stres bozukluğunda yararlı olduğu gösterilmemiştir.

## Yan etkiler
Lamotrijin kullanım bilgileri, Stevens-Johnson sendromu (SJS), DRESS sendromu ve toksik epidermal nekroliz (TEN) dahil olmak üzere yaşamı tehdit eden cilt reaksiyonları hakkında uyarılar içermektedir. Tüm vakaların tedavinin ilk iki ila sekiz haftasında ortaya çıktığı belirtilmektedir. Beklenmedik deri döküntüleri ilacın olası ciddi ve hatta ölümcül yan etkisinin bir göstergesi olduğundan, hastalar bu durumlarda tıbbi yardım almalıdır. Lamotrijin alırken ortaya çıkan tüm döküntüler SJS veya TEN'e ilerlemez. Hastaların %5 ila %10'u döküntü geliştirir, ancak bin hastadan yalnızca birinde ciddi döküntü gelişir. Döküntü ve diğer cilt reaksiyonları çocuklarda daha yaygındır, bu nedenle bu ilaç genellikle yetişkinler tarafından kullanılabilir. Döküntü gelişmesinden sonra lamotrijin tedavisi durdurulan hastalar için, lamotrijin ile yeniden tedavi değerlendirilebilir. Ancak çok ciddi vakalar için bu durum geçerli değildir. Valproat tipi bir antikonvülzan ilacı kullanmakta olan veya yakın zamanda bırakan hastalarda bu döküntülerin insidansı artmaktadır. Çünkü bu ilaçlar her ikisinin de atılımını azaltacak ve vücutta etkili lamotrijinin dozunu artıracak şekilde etkileşime girerler.

Döküntü, ateş ve yorgunluk gibi yan etkiler, başlangıç aşamasındaki SJS, TEN, DRESS sendromu veya aseptik menenjiti gösterebileceğinden çok ciddidir. Diğer yan etkiler arasında denge veya koordinasyon kaybı, çift görme, şaşılık, pupil küçülmesi, bulanık görme, baş dönmesi ve koordinasyon eksikliği, uyuşukluk, uykusuzluk, kaygı, canlı rüyalar veya kabuslar, ağız kuruluğu, ağız ülserleri, hafıza sorunları, ruh hali değişiklikleri yer alır. Kaşıntı, burun akıntısı, öksürük, mide bulantısı, hazımsızlık, karın ağrısı, kilo kaybı, kaçırılan veya ağrılı adet dönemleri ve vajinit diğer yan etkilerindendir. Yan etki profili, farklı hasta popülasyonları için değişir. Tedavideki genel yan etkiler erkekler, kadınlar, geriatrik, pediatrik ve ırksal gruplar açısından benzerdir.

Lamotrijin, beyaz kan hücresi sayısında azalma (lökopeni ) ile ilişkilendirilmiştir. Lamotrijin, sağlıklı deneklerde TQT çalışmalarında QT/QTc'yi uzatmaz.

Antipsikotik alan kişilerde, lamotrijin ile ilişkili nöroleptik malign sendrom vakaları bildirilmiştir.

2018'de FDA, hemofagositik lenfohistiyositoz riski için yeni bir uyarı yayınlamıştır. Bu reaksiyon, tedaviye başladıktan günler ila haftalar sonra ortaya çıkabilir.

### Kadınlar
Kadınlarda yan etki görülme olasılığı erkeklerden daha fazladır. Bu, diğer antikonvülzanların çoğunun tersidir.

Bazı kanıtlar, östrojen içeren hormonal kontraseptif kullanan kadınlarda lamotrijinle olan etkileşimleri göstermektedir. Bu tür kontraseptiflerin bir bileşeni olan etinilestradiolün, lamotrijin serum düzeylerini düşürdüğü gösterilmiştir. Östrojen içeren bir oral kontraseptife başlayan kadınların, etkinlik düzeyini korumak için lamotrijin dozunu artırması gerekebilir. Aynı şekilde, kadınlar doğum kontrol haplarının kesilmesi üzerine lamotrijin yan etkilerinde bir artış yaşayabilir. Bu, lamotrijin serum seviyelerinin iki kat arttığının gösterildiği "hapsız" haftayı içerebilir.

### Hamilelik ve emzirme
Birçok çalışmada *lamotrijin* maruziyeti ve gebelik arası ilişki bulunulmadığından bahsederken  bazı çalışmalar  yarık damak gibi minör malformasyonların ilintili olabileceğini söylemektedir. İnceleme çalışmaları*, in utero* lamotrijine maruz kalan bebeklerde genel konjenital malformasyon oranlarının, genel popülasyondaki malformasyon oranına benzer şekilde nispeten düşük (%1-4) olduğunu göstermektedir. Lamotrijinin zayıf bir insan *dihidrofolat redüktaz (DHFR) inhibitörü* olduğu, ancak metotreksat gibi diğer güçlü insan DHFR inhibitörlerinin teratojenik olduğu bilinmektedir.

Lamotrijin anne sütünde gözlenebilir, bu nedenle tedavi sırasında emzirme önerilmez. Bununla birlikte son çalışmalar lamotrijinin emzirme döneminde kullanımının güvenli olduğunu göstermektedir. Sık güncellenen literatürlere göre lamotrijin L3 seviyesinde yani orta derecede güvenli olarak değerlendirmektedir.

### Diğer etki türleri
Lamotrijin, gözün irisi veya melaninden zengin cilt dokuları gibi melanin içeren dokulara bağlanır. Bunun uzun dönemli sonuçları bilinmemektedir.

GlaxoSmithKline , DEHB tedavisi için lamotrijin'i araştırmış ve sonuç alamamıştır. Bilişsel işlev üzerinde hiçbir etki gözlenmemiş ancak temel DEHB semptomlarındaki tek istatistiksel gelişme, işitsel işlem hızını ve hesaplama yeteneğini ölçen Paced İşitsel Seri Toplama Testindeki ufak gelişmelerdir. Başka bir çalışmada lamotrijin erişkin DEHB ile komorbid bipolar ve tekrarlayan depresyon için güvenli ve etkili bir tedavi seçeneği olabileceği bildirilmiştir.

Lamotrijinin uykuyu etkilediği bilinmektedir. Az sayıda hastada (10-15) yapılan çalışmalarda lamotrijinin REM uykusu süresini artırdığı, faz kaymalarının sayısını azalttığı ve yavaş dalga uykusunun süresini azalttığı gösterilmiştir.  Ayrıca  vijilans üzerine herhangi bir etkisinin olmadığı görülmüştür. Gündüz somnolans ve bilişsel işlev üzerine de etkisi yoktur. Bununla birlikte, 109 hastanın tıbbi kayıtlarının retrospektif bir çalışması, hastaların %6.7'sinin, tedavinin kesilmesi gereken insomnia ile sonuçlanan bir "uyarıcı etki" yaşadığını buldu.

Lamotrijin, ilacın kullanımından hemen sonra meydana gelme eğiliminde olan, miyoklonik nöbeti indükleyebilir. Miyoklonik epilepsi tedavisinde kullanıldığında doz ayarlamaları gerekebilir. Olabilecek miyokloni status epileptikusa da neden olabilir.

Doz aşımı durumunda, lamotrijin çoğu insanda kontrolsüz nöbetlere neden olabilir. 15 g'a kadar olan doz aşımlarında bildirilen sonuçlar arasında artan nöbetler, koma ve ölüm yer alır.

## Farmakoloji

### Etki mekanizması
Lamotrijin, antiepileptik ilaçlardan sodyum kanalı bloke eden ilaçlar sınıfının bir üyesidir. Bu molekül merkezi sinir sisteminde iki baskın uyarıcı nörotransmitter olan glutamat ve aspartat salınımını baskılayabilir. Genellikle sodyum kanalı bloke edici antiepileptik ilaçlar sınıfının bir üyesi olarak kabul edilir, ancak fenitoin gibi diğer sodyum kanalı antiepileptik ilaçlardan daha geniş bir etki spektrumuna sahip olduğundan ek etkileri olabilir. Ek olarak, lamotrijin, sodyum kanallarını inhibe ettiği bilinen diğer antikonvülzanlarla birkaç benzer yan etkiye sahiptir.

### Farmakodinamik etkiler
İlaçların merkezi sinir sistemi üzerindeki etkilerini değerlendirmek için tasarlanmış testlerde, sağlıklı gönüllülere 240&nbsp;mg lamotrijin kullanımının sonuçları, plasebodan farklı olmamış; ancak gerek 1000&nbsp;mg fenitoin, gerekse 10&nbsp;mg diazepam ince görsel motor koordinasyonu ve göz hareketlerini anlamlı ölçüde bozmuş, vücut sallanmasını artırmış ve sübjektif sedatif etkiler
yaratmıştır. Başka bir çalışmada, 600&nbsp;mg tek doz oral karbamazepin ince görsel motor koordinasyonu ve göz hareketlerini anlamlı ölçüde bozarken, vücut sallanmasını ve kalp atım hızını da artırmış, ancak 150&nbsp;mg ve 300&nbsp;mg dozlarındaki lamotrijinle elde edilen sonuçlar plasebodan farklı olmamıştır.

### Farmakokinetik etkiler
Lamotrijin önemli bir ilk geçiş metabolizması olmaksızın barsaktan hızla ve tamamen emilir. Doruk plazma konsantrasyonlarına ilacın oral yoldan alınmasından yaklaşık 2,5 saat sonra ulaşılır. Maksimum konsantrasyona ulaşma süresi yemekten sonra alındığında hafif gecikirse de, emilim derecesi besinlerden etkilenmez. Kararlı durum maksimum konsantrasyonu, kişiler arasında fazla değişkenlik gösterirse de aynı kişide konsantrasyon nadiren değişir. Maksimum konsantrasyona ulaşma süresi yemekten sonra alındığında hafif gecikirse de, emilim derecesi besinlerden etkilenmez.

Plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık % 55'tir. Plazma proteinlerinden ayrılmanın toksisiteyle sonuçlanma olasılığı hemen hiç yoktur.

Lamotrijinin klerensi esas olarak metaboliktir ve glukuronid ile konjüge olmuş materyalin ardından idrarla eliminasyonu şeklindedir. İlacın % 10'undan azı değişmemiş olarak idrarla atılır. İlaçla ilgili maddenin sadece % 2 kadarı feçesle atılır.

## Tarihçe

* 1991 — Lamotrijin ilk olarak Birleşik Krallık'ta antikonvülsan bir ilaç olarak kullanıldı
* Aralık 1994 - Lamotrijin ilk olarak Amerika Birleşik Devletleri'nde kullanım için (kısmi nöbetlerin tedavisi için) onaylandı.
* Ağustos 1998 - Pediatrik ve yetişkin hastalarda Lennox-Gastaut sendromunun yardımcı tedavisi olarak kullanım için yeni dozaj formu çıarıldı: çiğnenebilir dağılabilir tabletler.
* Aralık 1998 - yetişkin hastalarda tek bir enzim indükleyici antikonvülzan ilaçtan değişim yaparken kısmi nöbetlerin tedavisi için monoterapi amaçlı kullanım başladı.
* Ocak 2003 - iki yaşından küçük pediatrik hastalarda kısmi nöbetler için ek tedavi olarak kullanım için onaylandı.
* Haziran 2003 — Bipolar bozukluğunun idame tedavisi için onaylandı; lityumdan bu yana ilk kez bu tür ilaç onaylanmış oldu.
* Ocak 2004 - Anti-epileptik ilaç olan valproattan [valproik asit dahil olmak üzere] geçiş yapılırken yetişkin hastalarda kısmi nöbetlerin tedavisinde monoterapi olarak kullanım amaçlı onaylandı.

## Kaynakça