BRCA

**BRCA,** meme ve yumurtalık kanseri yatkınlık genleri olarak bilinen ve 1990'lı yıllarda  tarafından keşfedilen *BRCA1* ve *BRCA2* genleri meme ve yumurtalık kanseri ile ilgili DNA hasarının onarımında görevli tümör baskılayıcı genlerdir.

*BRCA1*, endokrin dokularda eksprese edilir ve hücre gelişiminin erken evresinde nöroepitelyal hücreler gibi hücrelerde tespit edilir. *BRCA2*, meme ve timusta daha yüksek oranlarda ve akciğer, yumurtalık ve dalakta daha düşük oranlarda gözlenir. Normal bir genetik yapının parçası olarak, bu genler tüm insanlara özgüdür, ancak bazı bireylerde mutasyona uğrayarak meme ve yumurtalık kanseri gelişme riskini artırır. Bu genlerde tanımlanmış yüzlerce mutasyon olmaktadır. Bu mutasyonlar sonucunda oluşan değişiklikler DNA onarımını bozmakta ve DNA sentezinde düzensizliklere neden olmaktadır. *BRCA* mutasyonuna sahip olan ailelerin üyeleri, erken başlangıçlı meme kanseri ve her yaşta ortaya çıkan yumurtalık kanseri riskinde artışa sahip olmaktadır. *BRCA1* ve *BRCA2* mutasyonu olan hastaların gözetimi, yıllık mamografi ve meme manyetik rezonans (MR)'ı görüntüleme, transvajinal ultrasonografi ve serum CA-125 seviyeleri ile her 6-12 ayda bir yapılmaktadır.

## Fonksiyonları

### Tümör baskılayıcı gen rolü
Tümör baskılayıcı genler, tüm hücrelerde bulunur. Ya hücrenin gen kaybına ya da mutasyona uğraması nedeniyle kapatıldıklarında, hücreler kontrolsüz bir şekilde büyümeye ve bölünmeye başlayabilir, bu nedenle hücreleri kanser hücrelerine dönüştürebilir.

*BRCA*1 ve *BRCA2* genlerinin mutasyonları, meme ve yumurtalık kanserlerine neden olan tümör baskılayıcı genlerdir. "Çoğu insan bu genlerin iki aktif kopyasına sahiptir. İki kopyadan biri kalıtsal bir mutasyona uğradığında etkisiz hale gelir, kişinin hücrelerinde yalnızca bir kopya kalır. Kalan bu kopya da etkisiz hale gelirse, meme, yumurtalık veya diğer kanser türlerine yol açan kontrolsüz hücre büyümesi ortaya çıkar".

*BRCA* proteinleri birçok hücresel fonksiyonda bulunur. *BRCA1* ve *BRCA2* genleri DNA’da hasar olduğunda yanıt olarak DNA onarımında görevlidir. Ayrıca, *BRCA*’ların DNA onarımı, hücre döngüsü ve apoptoz ile ilgili genleri düzenlediği bulunmuştur. Bu düzenlemelerde *BRCA*’larla etkileşime giren birçok protein görevlidir. *BRCA* genlerindeki germ hattı mutasyonu, bireyleri ailesel meme ve yumurtalık kanserine yatkın hale getirir. "Meme kanseri olan hastaların yaklaşık %5'i bir germ hattı *BRCA* mutasyonu taşır".

### DNA onarım mekanizmasındaki rolü
*BRCA1* ve *BRCA2* genleri, DNA onarım mekanizmasında yer alan proteinleri kodladıkları için, tümör baskılayıcı genler olarak işlev gören DNA onarım genleridir. *BRCA* genleri, bazı DNA hasarlarının çift zincirli kırılmalarının (DSB) tanınmasını ve düzeltilmesini sağlayan çoklu protein komplekslerinin sentezinde görevlidir. DSB'ler ciddi ve zararlı hasarlar olarak kabul edilir ve onarılmazsa aşırı ve yıkıcı mutasyonlar oluşturabilir. Hücreler, DNA hasarıyla başa çıkmak için iki ana onarım yolu geliştirmiştir. Bunlar, homolog rekombinasyon (HR) ve homolog olmayan uç birleştirme (NHEJ) onarım yoludur.

*BRCA1* ve *BRCA2* proteinleri, *[[RAD51]]* proteini ile birlikte DNA kırıklarının onarımında rol alırlar. *RAD51*, çift sarmallı DNA kırılmalarının onarımında ve homolog rekombinasyonda görev alan *BRCA2* ile etkileşime giren anahtar bir rekombinaz enzimidir. Homolog rekombinasyon (HR), *[[RAD51]]* proteini tarafından, memeli hücrelerinde DNA çift sarmal kırıklarının onarımı için önemli bir yoldur.

*BRCA1* ve *BRCA2*, ailesel meme ve yumurtalık kanserlerinde sıklıkla mutasyona uğrar. DNA onarım genlerindeki mutasyonlar, DNA onarımını bozar ve DNA sentezinde düzensizliklere neden olur. Bu mutasyonlar nokta mutasyonları veya delesyon/insersiyon mutasyonlarıdır. Bu mutasyonlar, hücre döngüsünün durmasına ve apoptoza yol açabilen *[[p53]]*'e bağlı DNA yıkımının aktif olmasına neden olur.

### Hücre döngüsündeki rolü
*BRCA1* ve *BRCA2* genleri hücre döngüsünde düzenleyici bir görevi vardır. , hücrenin hayatta kalmasında gereklidir. DNA hasarı sırasında *BRCA1*, G1/S, intra-S ve G2/ fazlarında meydana gelen DNA hasarı kontrol noktalarını aktive eder ve böylelikle, hücrenin hayatta kalmasını sağlar. Aktifleşen kontrol noktaları, DNA hasarı tamamen onarılana kadar hücre döngüsünü durdurur. *BRCA2*'nin hücre döngüsü kontrol noktalarını kontrol etme işlevi, *BRCA1*'e kıyasla daha az araştırılmıştır. *BRCA2*, DNA hasarı sırasında hücre döngüsü geçişlerini durdurmakta başarısızdır. *BRCA* proteini, hücre döngüsünün durmasına ve bu sayede de kanserin engellenmesine neden olur. DNA onarım mekanizmasında da görev alır.

### Transkripsiyonel düzenlemedeki rolü
*BRCA1* ve *BRCA2* genleri, transkripsiyonel düzenlemede rol oynarlar. *BRCA* genlerinin kaybına bağlı olarak hedef genlerin değişimi ile *BRCA* genlerinin fonksiyonu açıklanabilir. Diğer yandan, *BRCA* proteinlerinin transkripsiyonel düzenlemedeki tam işlevi henüz anlaşılamamıştır. *BRCA1*'in transkripsiyon baskılayıcı görevi olduğu bulunmuştur. *BRCA1’*in aşırı ekspresyonunun, hücre döngüsü düzenleyici gen **' [[promotör]]ünden ve sentetik bir östrojen reseptörüne yanıt veren promotörden transkripsiyonu inhibe ettiği bulunmuştur. ''BRCA1'', transkripsiyon üzerindeki etkisini bir [[Kofaktör (biyokimya)|kofaktör]] veya adaptör olarak göstermektedir çünkü hem DNA bağlayıcı [[Transkripsiyon faktörü|transkripsiyon faktörleri]] hem de [[RNA polimeraz|RNA Pol II]] holoenzimi ile etkileşime girebilmektedir. Burada ''p53'' aracılık eder. “Transkripsiyonel düzenleme ayrıca ''BRCA2''<nowiki/>'nin bir fonksiyonudur çünkü ekzon üç tarafından kodlanan diziler,  ile DNA bağlama alanına kaynaştıklarında, bir in transkripsiyonunu aktive edebilir.” ''BRCA2''<nowiki/>'nin transkripsiyonel düzenlemedeki rolünü destekleyen diğer sonuçlardan biri ise [[Histon asetiltransferaz|histon asetil transferaz]] (HAT) aktivitesi ile ilişkilendirilebilmesidir. Yine de henüz, bu ilişkilendirilmelerin kesinliği bulunmamaktadır, çünkü farklı sonuçlar bulunmuştur. Bir çalışma ''BRCA2''<nowiki/>'nin HAT aktivitesine sahip olduğu sonucunu ileri sürerken, başka bir çalışma HAT aktivitesine sahip olan P300/CBP ile ilişkili faktör () ile bir etkileşim sayesinde HAT aktivitesi ile ilişkili olduğunu ileri sürmüştür.

== Mutasyonları ==

Genlerin işlerini düzgün yapmalarını engelleyen [[mutasyon]]lar meydana gelebilir. ''BRCA'' genlerinde meydana gelen mutasyonlar, hücrelerin hızla bölünmesine ve değişmesine neden olarak meme, yumurtalık, prostat ve kolon kanseri gelişimine yol açabilir. Tüm kadınların ''BRCA1'' ve ''BRCA2'' genleri vardır, ancak yalnızca bazı kadınların bu genlerde mutasyonları vardır. "Amerika Birleşik Devletleri'ndeki her 500 kadından yaklaşık 1'inin ''BRCA1'' veya ''BRCA2'' geninde bir mutasyon vardır. Annenizde veya babanızda ''BRCA1'' veya ''BRCA2'' gen mutasyonu varsa, aynı gen mutasyonuna sahip olma şansınız %50'dir."

''BRCA'' mutasyonları, [[Otozomlar|otozomal]] dominant bir germ hattı mutasyonu olarak kalıtılabilir veya tümörde [[Somatik hücre|somatik]] mutasyonlar olarak bulunabilir. [[Germ hattı]] kalıtsal mutasyonlar, germ hattında vahşi tipe sahip hastalara kıyasla daha yüksek oranda bağımsız kanser teşhisi ile birlikte ilk kanser teşhisinde daha genç bir yaşla ilişkilendirilmiştir. ''BRCA1'' ve ''BRCA2''<nowiki/>'de germ hattı mutasyonlarının 10’dan fazla varyantı tanımlanmıştır. ''BRCA'' genleri, Knudson'ın iki vuruş hipotezini izler."Bir somatik mutasyon olan "ikinci vuruş" un,  olarak bilinen bir hipotez olan ''BRCA'' ile ilişkili kanserin gelişimi için tehlikeli tip ''BRCA'' allelinin de gerekli olduğu düşünülmektedir".

''BRCA1'' ve ''BRCA2'<nowiki/>''deki kodlanmış proteinleri kısaltan mutasyonlar, çoğunlukla [[patojen]]iktir. Patojenik [[Varyant (biyoloji)|varyant]]ların çoğu, fonksiyon kaybına neden olan protein kesen varyantlardır.  ile tanımlanan çoğu mutasyon, olasılıklar değerlendirilerek ya iyi huylu ya da bilinmeyen öneme sahip olarak sınıflandırılır ve polimorfik varyantları temsil eder. [[Epidemiyoloji]]k çalışmalar ile ''BRCA1'' ve ''BRCA2**nin farklı bölgelerini etkileyen kesik mutasyonların tercihen meme ve yumurtalık kanseri riskleri taşıyabilir. "*BRCA1,* üç meme kanseri kümesi bölgesi (BCCR'ler) ve tek bir yumurtalık kanseri kümesi bölgesi (OCCR) içerir." *BRCA*, evrimsel olarak korunan ekzon 11'in çoğunu kapsamaktadır. Bu tür küme bölgelerinin varlığı, farklı *BRCA* gen mutasyonlarının dokuya özgü karsinojenez ile ilgili fonksiyonları etkileyebilme olasılığını artırmaktadır. Önerilen küme bölgeleri içindeki kesik mutasyonlar, yalnızca proteinin aşağı akış bölgelerini silmekle kalmayacak, aynı zamanda mRNA bozunması yoluyla protein ekspresyonunu da baskılayacaktır. Bu nedenle, bu tür mutasyonlar- özellikle *BRCA1* veya *BRCA2* kodlama dizisinin ilk birkaç yüz nükleotidine girenler- işlevsel olarak "boş" aleller oluşturduğu görünmektedir.

*BRCA* gen mutasyonuna uğramış genlerde artan kanser riski, öncelikle DNA hasar onarımındaki (DDR) rolleriyle ilişkili olduğu kabul edilmiştir. Bir hücrenin, replikasyon sırasında veya eksojen olarak edinilen DNA hasarını onardığı toplu mekanizmalara DDR yolu denir. DNA hasarının üç ana sonucu vardır: Hasarlı DNA'yı onarmak için gerekli yolları başlatmak, hücrelerin kendilerini onarması için hücre döngüsünün durmasına neden olacak faktörleri aktive etmek, onarılamaz hasara sahip hücreleri apoptoz yollarına yönlendirmektir.

Zararlı germ hattı mutasyonunun tanımlanması hem hasta hem de aile üyeleri için değerli ve uygulanabilir olmaktadır.  *inhibitörleri*, platin tuzları ve kemoprevansiyon gibi tedavi stratejileri *BRCA*'ya göre uyarlanabilmekte ve sağlıklı taşıyıcılar için risk azaltıcı operasyonların yanı sıra özel takip önerilmektedir.

### ''BRCA1'' ve ''BRCA2'' mutasyonlarını taşıyan hastaların gözetimi
*BRCA1* ve *BRCA2* gen mutasyonlarını taşıyanların, 25 yaşından sonra veya aile bireylerinde kanserin en erken saptandığı yaştan 10 yıl önce yıllık mamografi ve meme MRG yaptırmaları gereklidir. Mamografi ve meme MRG altı ayda bir dönüşümlü olarak yapılmalıdır. Transvajinal ultrasonografi (USG) yapılarak serum CA-125 seviyeleri ölçülebilir. 30 yaşında başlayan yumurtalık kanseri taraması, 6-12 ay veya ailede yumurtalık kanserinin en erken teşhis edildiği yaştan 5-10 yıl önce yapılmalıdır.

Risk azaltıcı salpingo-ooforektomi ve mastektomi ancak genetik danışmanlık tarafından önerilebilen koruyucu cerrahi girişimlerdir. Bu cerrahi işlemler mastektomide ve salpingo-ooferektomide yüksek oranlarda kanser oluşumu için koruma sağlamaktadır. Salpingo-ooferektomi ile meme kanseri riski de azaltılır.

## Klinik önemi
Meme ve yumurtalık kanseri kadınlarda kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedenleridir. Çoğu meme veya yumurtalık kanseri vakası genetik değişiklikler olmadan sporadik olarak ortaya çıkar. %5-10'u ise BRCA1 ve BRCA2 gibi tümör baskılayıcı genlerin mutasyonlarından kaynaklıdır. Ayrıca erkeklerde BRCA2 mutasyonu sebebiyle meme ve prostat kanseri riski taşımaktadır. Bu da bir germ hattı mutasyonunun otozomal dominant bir şekilde kalıtıldığını, yaşam boyu kanser riskini önemli ölçüde artırdığını düşündürmektedir. *BRCA* 1/2'deki mutasyon taşıyıcılarının, meme kanseri geliştirme riskinin ömür boyu %65-80'e, yumurtalık kanseri gelişimi riskinin ise %20-45'e kadar olduğu tahmin edilmektedir. Genel popülasyonda *BRCA* zararlı mutasyonlarının prevalansının 1:300-500 olduğu tahmin edilmektedir.

Mutant *BRCA1* ve *BRCA2* genleri tarafından hasarlı DSB onarımının patofizyolojisi, kadınlarda meme ve yumurtalık kanserleri ve erkeklerde meme ve prostat kanserlerinin yanı sıra diğer, daha nadir kanser türleri (pankreas karsinomu) oluşumuna da neden olabilmektedirler. Bu genlerin yumurtalık rezervinde bir azalma ile ilişkili olması da mümkündür. Spesifik yumurtalık stimülasyon protokolleri kullanılarak oosit / embriyo dondurma ile doğurganlığın korunması tartışılabilir. Her taşıyıcı, teşhis sırasında, doğurganlıkla ilgili hususları da içermesi gereken kapsamlı bir genetik danışma sürecinden geçmelidir. *BRCA* mutasyonlarının doğurganlık, yumurtalık fonksiyonu ve *BRCA1* ile *BRCA2* arasındaki olası farklılıklar üzerindeki rolünün aydınlatılması için daha ileri çalışmalar önerilmektedir.

* inhibitörleri* gibi *BRCA1* ve *BRCA2* mutasyona uğramış tümörleri hedefleyen tedaviler, klinik deneylerden çıkıp uygulamaya geçmesi ile yapılan testlere ihtiyaç artacaktır. Terapötik çıkarımlar ile, ailede kansere yatkınlıktan bağımsız olarak, yeni teşhis edilmiş meme kanseri vakalarında bu tür genetik testlerin yapılması gerecekecektir. Diğer bir yöntem olarak, yeni nesil dizileme yöntemi için maliyetler düştükçe, *BRCA1* ve *BRCA2* genlerinin taranması için*,* daha fazla sayıda bireyin genomik varyasyonlarının sistematik olarak taranması mümkün olacaktır.

### ''BRCA1'' ve ''BRCA2'' için genetik testler
*BRCA1* ve *BRCA2* genleri çok sayıda mutasyona sahiptir. Bu mutasyonları ifade edecek şekilde bir genetik analiz testi yapmak çok maliyetlidir. Günümüzde, çoklu gen panellerinin kullanımı maliyeti daha az olduğu için seçilebilir. “*BRCA* genlerinin laboratuvar değerlendirmesi için standart yöntem, geniş genomik yeniden düzenlemelerin kapsamlı sıralamasını ve test edilmesini içerir. Hastanın belirli bir mutasyona sahip bir akrabası varsa, tek bölgeli hedefli mutasyon analizi de yapılabilir”. *BRCA1* ve *BRCA2* genlerindeki birçok mutasyon, yeni nesil çoklu gen dizileme panelleri ile analiz edilebilir. “Klinik olarak, bu çoklu gen analizlerinin kullanıldığı büyük araştırmalarda test edilen kadınların %4-7'sinde *BRCA1* ve *BRCA2* mutasyonları görülür”. Hastaya uygun test için yönlendirme yapılırken maliyet, laboratuvar, sonuç alma süresi ve güvenilirlik gibi faktörler göz önünde bulundurularak yönlendirilmelidir.

 ile DNA’nın tüm kodlanan ve kodlanmayan bölgeleri analiz edilebilir. Maliyetli, zaman alıcı bir yöntemdir. Bu nedenle, tüm genom dizilimi rutin kullanım için önerilmez ve yalnızca belirgin kişisel ve aile öyküsü olan ve standart yöntemlerde negatif sonuçları olan sınırlı sayıda vaka için uygundur. Ek olarak, bu yöntem ile incelenmek istenen bulgular dışındaki ilgisiz bulgular da tesadüfen tespit edilebilir. Geçmişte genomik dizi belirlemede en sık kullanılan yöntem shot-gun tekniği ile Sanger dizileme yöntemiydi. Bu yöntem, uzun DNA parçalarını dizilemek için kullanılır. Büyük genomik DNA fiziksel olarak rastgele küçük parçalara bölünür. Daha sonra yakalanan DNA parçaları ayrı ayrı dizilenir ve okunabilen tüm parçalar çeşitli biyoinformatik yazılımlar yardımıyla birleştirilir. Sanger dizileme yöntemi ile yeterince uzun olan DNA'lar tek seferde dizileme analizine izin vermez, önce daha küçük parçalara bölünür. Elde edilen her parça bir plazmide klonlanır. Klonlanan plazmidler daha sonra birer birer dizilenir. Bu diziler biyoinformatik analizlerle birleştirilerek uzun bir DNA fragmanının dizisi elde edilir. Pirodizileme yöntemi, Sanger dizileme yönteminin uzun DNA bölgelerini sıralamak için zaman alıcı ve zahmetli olması nedeniyle geliştirilmiştir. Pirodizileme yöntemi, yüksek işlem hacmi ve satın alınabilirlik sayesinde geleneksel Sanger dizilemenin yerini almıştır. Bu yöntem, karmaşık genomların yanı sıra bakteri ve virüs gibi basit genomların da bir gün içerisinde dizilenmesini sağlar. Basit ve gelişmiş dizileme yöntemleri kullanılarak geliştirilen yeni nesil DNA dizileme sistemleri ile çok hızlı ve yüksek doğrulukta dizileme yapmak mümkündür. "Yeni nesil DNA dizileme yöntemi sayesinde binlerce hatta milyonlarca gen dizisi tek seferde değerlendirilebilmektedir".

### Genetik danışmanlık
Günümüzde, genetik danışmanlık hizmeti, *BRCA1* ve *BRCA2* mutasyonlarını taşıma riski yüksek olan bireylere sunulmaktadır. Risk altındaki bireyler, genetik test, tarama, ilaçla önleme ve önlem amaçlı ameliyatlar gibi önleme yöntemleri hakkında tavsiye alır ve kararlar verirler. Danışana önce risk değerlendirmesi yapılarak zararlı bir mutasyon taşıma ve meme veya yumurtalık kanseri oluşturma riskini önceden tahmin ederek önlem alma şansını sunar.

## Ayrıca bakınız

* Meme kanseri
* Yumurtalık kanseri

## Kaynakça