Epigenetik

**Epigenetik**, biyolojide, DNA dizisindeki değişikliklerden kaynaklanmayan ama aynı zamanda kalıtımsal olan gen ifadesi değişikliklerini inceleyen bilim dalıdır. Diğer bir deyişle, ırsi (kalıtımsal) olup genetik olmayan fenotipik varyasyonları incelemektedir. Bu değişiklikler hücreyi ya da organizmayı doğrudan etkilemektedir, ancak DNA dizisinde hiçbir değişiklik gerçekleşmemektedir.

## Etimoloji ve anlamları
Eski Yunanca; επί- (epi-) öneki; "üstü(nde)", "üzeri(nde)", "ötesi(nde)", "öncesi(nde)" anlamlarını taşır. Γένεσις (Genesis) ise; "doğuş", "köken", "yaratılış" veya "oluşum" demektir.  Aristoteles, epigenesis "oluşum öncesi" sözcüğünü; biyolojide, o zaman en kabul gören teori olan preformasyona "önceden oluşum"a karşıt bir teori olarak kullanmıştır. Aristoteles'in epigenez teorisine göre, canlının şekli ve yapısı döllenme sırasında mevcut değildir. Bu yapı, doğuma kadar, başkalaşımlar yoluyla yavaş yavaş gelişmektedir.

Epigenetik sözcüğü (επιγενετικός - epigenetikόs) işte ilk defa Aristoteles tarafından, epigenez'e (epigenesis'e) ait, ona dair anlamında bir sıfat olarak kullanılmıştır. Hayvanların "epigenetik oluşumlarından" ya da "epigenetik gelişimlerinden" bahsederken, onların - o günkü kanıya ters olarak - rahimde ya da yumurtada yavaş yavaş, aşama aşama gelişimlerini kastetmektedir. Böylelikle epigenetik, ilk anlamıyla, embriyolojik bir süreci anlatan bir sıfat olarak 1940'lara kadar kullanılmıştır.

Epigenetik sözcüğü 1942'de, ilk kez bir bilim dalı anlamıyla, Conrad Waddington tarafından kullanılmıştır. Onu bir isim olarak Epigenetic Genetics (Epigenez Genetiği) sözcüklerinden, "Epigenetics" (Epigenetik) kelimesini türetmiştir. Waddington'a göre epigenetik; gelişim esnasında genotipin fenotipi nasıl oluşturduğunu inceleyen bilim dalıdır.

Waddington'un daha çok, embriyolojik bir anlam ile oluşturduğu "epigenetik" terimi, moleküler tekniklerin gelişmesiyle, daha moleküler seviyeye indirilmiş ve de kalıtımsal anlam eklenmiştir. Bu anlamda, bugün en çok kullanılan ve de kabul gören tanımı şöyledir: Epigenetik; DNA dizisindeki değişikliklerle açıklanamayan, mitoz veya mayoz yoluyla kalıtılan gen ekspresyonu (ifadesi) değişikliklerini inceleyen bilim dalıdır.

Gerçekte, gen ifadeleri, fenotipi belirlediğinden, Waddington'un tanımı da yanlış kabul edilmemektedir. Ancak ırsilik faktörü bulundurmadığından eksik görülmektedir.

Böylelikle; "Epigenetik" teriminin Türkçede beş anlamı vardır diyebiliriz. Bunlar;

# Epigenez teorisine dair anlamında sıfat, (Aristoteles)
# Irsi kavram içermeyen Epigenetik bilimi (Waddington)
# Bu bilime dair anlamında sıfat
# Irsi kavram içeren Epigenetik bilimi (çağdaş)
# Bu bilime dair anlamında sıfat
Her ne kadar, geçmişten bugüne bu beş anlama sahip olmuş olsa da, son ikisi, çağdaş bilim tarafından kabul edilen ve bundan sonra bu makalede yer verilecek olan anlamlardır.

## Yanıtlamaya çalıştığı sorular
# Fenotipi belirleyen nedir?
# Çok hücreli bir organizmada; örneğin bir karaciğer hücresi ile bir kas hücresi, tamamen aynı genotipi paylaşırlarken, nasıl olur da, apayrı – yine de stabil – gen ifade profillerine ve de farklı ve bağımsız hücre fonksiyonlarına sahip olabilmektedirler?
# Fibroblastlar veya lenfositler gibi farklılaşmamış hücreler, nasıl hücre bölünmesi yoluyla fenotiplerini stabil bir şekilde korumaktadırlar?
# Nasıl, bir farklılaşmamış kök hücre, bazen bölündüğünde iki yeni kök hücre verirken, bazen de bir kök hücre ve de bir farklılaşmış hücre verebilmektedir?
# Memelilerin, bizim de dahil olduğumuz Placentalia infra sınıfına ait dişi bireylerinin her hücresinde; ayni nükleoplazma içinde bulunan ve de neredeyse özdeş DNA dizinlerine sahip iki X kromozomundan biri inaktive edilmektedir. İki X kromozomundan hangisinin inaktive edileceği nasıl belirlenmektedir ve de inaktivasyon hangi yolla/yollarla gerçekleşmektedir?
# Tamamen aynı genotipe sahip tek yumurta ikizlerinin, nasıl olur da hastalıklara genetik yatkınlıkları farklı olur?
# Çevremiz ve de yaşam tarzımız bizi (gen ifademizi dolayısıyla bizi) ne kadar, nasıl etkiler?
# Bu etkiler bizden sonraki kuşaklara da aktarılır mı?

## Epigenetik mekanizmalar

Epigenetik mekanizmalar ikiye ayrılır:
# Doğrudan gen ifadesini kontrol eden veya etkileyen mekanizmalar
# Dolaylı yoldan gen ifadesini kontrol eden veya etkileyen mekanizmalar

### Dolaylı yoldan etkiyen mekanizmalar
Dolaylı yoldan gen ifadesine etkiyen mekanizmalar post-transkripsyonel (transkripsiyon sonrası, yani ana DNA molekülünden RNA molekülü elde edildikten sonra) mekanizmaları özellikle de nonkoding RNA'nın (RNAi vb.) kodlayıcı RNA (mRNA) üzerine etkiyerek protein sentezini engellemesini içerir.

### Doğrudan etkiyen mekanizmalar
Bu mekanizmalar da ikiye ayrılır:
# DNA düzeyindeki modifikasyonlar
# Kromatin düzeyindeki modifikasyonlar

* Bu modifikasyonlar hem kovalent hem de nonkovalent olabilirler. 
* Genlerin sessizleşmesine neden olurlar. Bu da geni inaktive edici bir mütasyon veya delesyon gibi genetik  bir mekanizmayla eşdeğerdir.

#### DNA düzeyindeki modifikasyonlar
DNA düzeyindeki modifikasyonları üçe ayırabiliriz:
# DNA metilasyonu (Kovalent DNA modifikasyonları)
# Nonkovalent DNA modifikasyonlar
# Transkripsiyon faktörleri tarafından feed-forward otoregülasyon (Kovalent ve nonkovalent)


Bu modifikasyonların arasından DNA metilasyonu en bilinen ve en işlevsel olanıdır.


#### Kromatin düzeyindeki modifikasyonlar

Kromatin düzeyindeki modifikasyonları da kovalent ve nonkovalent olmak üzere ikiye ayırabiliriz:
# Kovalent modifikasyonlar histon modifikasyonlarıdır. Bunlar: 
#* Asetilasyon, 
#* Metilasyon, 
#* Fosforilasyon, 
#* Übikitinasyon ve de
#* Sümoylasyondur.
# Nonkovalent modifikasyonları ise şunlardır:
#* Histon takasları
#* Histon katımları
#* Kromatin tadilatı
#* Nonkoding RNA ile etkileşim
#* Diğer ajanlarla etkileşim (virüsler, farklı protein grupları)
#* Uzun-mesafe kromozom etkileşimleri (hem kromozom-içi hem kromozomlar-arası)

## Epigenetik olgular
Çok çeşitli ve birbirleriyle alakasız görünen onlarca biyolojik olgu (hadise), aslında epigenetik mekanizmalarca meydana gelmektedir. Epigenetik temelli bu olguları ortaya çıkarmak aslında hiç kolay değildir, çünkü hem birçok biyolojik olgunun moleküler temeli bilinmemektedir, hem de halen keşfedilmemiş muhtelif epigenetik mekanizma mevcuttur.

Bu olguların başlıcaları şunlardır:
* X kromozomu inaktivasyonu,
* Genomik imprinting,
* Paramütasyon,
* Floral simetri,
* Farelerde agouti lokusunun aktarılması,
* Polycomb sessizleştirmesi,
* Konum-etki çeşitliliği,
* Drosophila'da Hox genlerinin modellenmesi,
* Hücre farklılaşması,
* Nöronal gelişim

## Epigenetik mekanizmaların kalıtımı
Hücreye kimliğini kazandıran, yani fenotipini ortaya çıkartan epigenetik mekanizmaların, mitoz sırasında bir sonraki hücre soyuna nasıl aktarıldığı, halen bir merak konusudur. Aynı şekilde, bu bilginin, organizmalarda, sonraki nesillere nasıl aktarıldığı da pek anlaşılamamıştır.

Ancak, bu epigenetik işaretlerin ya da bu epigenetik regülasyonun dölden döle aktarıldığına dair sayısız kanıt mevcuttur:
* Erişkin sirke sineklerinin (*Drosophila melanogaster* L.) oluşumundan sorumlu embriyonik hücreler, ortamlarından çıkarıldıklarında, bölünmeye devam ederler. Gelişmekte olan embriyoya geri konduklarında da, bacak veya kanat gibi, ilişkili oldukları yapıyı oluşturmaktadırlar. Hücreler sadece kendi kimliklerini hatırlamakla yetinmemekte, aynı zamanda bu bilgiyi hücre bölünmesinde diğer hücrelere de aktarmaktadırlar.
* Geniş çaplı bir araştırma, annenin davranışlarının, bebeğin DNA'sını etkileyebildiğini göstermektedir. Bu etkinin potansiyel mekanizması; anne sütü ile beslenen farelerin, glükokortikoid reseptör kodlayan geninin DNA metilasyonundaki değişimi ile açıklanmaktadır. Embriyonik farelerin, antiandrojenik bir bileşik olan vinklozin'e maruz kalmaları; spermatogenesisin azalmasına neden olmuştur. Ve de, bu fizyolojik etki, sonraki birçok nesilde de gözlenmiştir.

Bitkilerle yapılan bir çalışma aşağıdaki sonuçları ortaya koymuştur:
* Strese maruz kalan bitkiler, gen ifadelerini değiştirerek, değişen ortama adaptasyon sağlamışlardır. Bunun için gerekirse genomlarını destabilize bile etmişlerdir. Böylelikle yeni bir fenotip ortaya çıkarmışlardır.
* Yeni fenotipe sahip bitkiler, stres ortamından uzaklaştırılmalarına rağmen, dört nesil boyunca bu adaptasyonu korumuşlardır. Yani stresten ortaya çıkan adaptif fenotipik değişiklikler 4 sonraki nesile kadar aktarılmıştır.
* Strese maruz kalmanın hafızası mevcuttur ve de bu hafıza dölden döle aktarılabilmektedir.

Döllenmeden hemen sonra, erken embriyonun genomu büyük çapta ve muazzam bir demetilasyon sürecine girer. Bu ‘silinme’den kurtulan spesifik bölgeler dışında, implantasyon öncesi embriyonun genomu tamamen hipometiledir (az metillenmiş). Bu da embriyonun pluripotensisiyle mantıken bağdaşır. İmplantasyon sonrası, DNA yeniden metillenmeye başlar.

Mitoz sırasında da benzeri bir durum yaşanır ve genom demetile olur.

Genomun demetilasyona uğramasının ardından, nasıl tekrar aynı bölgelerin metilasyona uğradıkları, yani epigenetik bilginin nasıl korunup aktarıldığını açıklamaya çalışan muhtelif modeller mevcuttur.

Epigenetik mekanizmaların bilgisinin, genellikle, mitoz veya mayoz sırasında, ‘silinmeyen’ kromatin modifikasyonları ve de bazı siRNA’larla aktarıldığı düşünülmektedir.

## Epigenetik etkileşimler
Bilinen bütün epigenetik mekanizmalar, kendi aralarında mükemmel bir şekilde etkileşim içindedirler.

Hemen hemen bütün mekanizmalar birbirlerini iki-yönlü olarak etkilemektedirler ve de kontrol etmektedir.

Ana mekanizmalar kromatin seviyesinde gerçekleşen mekanizmalardır. (Çok kısa süre öncesine kadar ana mekanizmanın DNA metilasyonu olduğu düşünülüyordu.)

## Epigenetik çalışmalar

Epigenetik bilimi bugün; ontoloji, embriyoloji, sağlık bilimi, metabolizma, kompleks hastalıklar, biyopsikoloji, antropoloji, osteoarkeoloji vb. ile ilgilenen bilim insanları tarafından, bu konularla iç içe çalışılmaktadır.

En büyük çalışmalar;
* Agouti fareleriyle, 
* İnsanda tek yumurta ikizleriyle,
* Sirke sineğiyle (*Drosophila melanogaster* L.),
* İnsanda lösemi hastalarıyla deneysel olarak,
* Nöronal gelişim incelemeleriyle,
* Embriyolojik gelişimlerle ve 
* Bitkilerle yapılmaktadır.

Löseminin bir türü olarak bilinen ve ölümcül bir ilik kanseri olan MDS (MiyeloDisplastik Sendrom) hastalarıyla 2006 ve 2007’de yapılan deneysel epigenetik tedavi çalışmalarında hastaların %50’si tamamen iyileşmiş, hiçbir yan etki görülmemiştir. 2008 yılının başlarında FDA tarafından kabul edilen desitabin adlı epigenetik etkili kimyasal, Amerika'da ve Avrupa'da "dacogen" ticari ismiyle piyasaya sürülmüştür. Türkiye'de ise halen Sağlık Bakanlığı'nın iznini beklemektedir.

## Dipnotlar

## Kaynakça
# Mechanisms of epigenetic inheritance, April 2007, C. Martin and Y. Zhang, Review, Cell Biology
# Epigenetics, A Historical Review, June 2006, Robin Holliday, Review, Landes Bioscience
# Epigenetic Epidemiology of the Developmental Origins Hypothesis, April 2007, R.A. Waterland and K.B. Michels, Annual Review of Nutrition
# Passing the message on: inheritance of epigenetic traits, April 2007, D.M. Bond and E.J. Finnegan, TRENDS in Plant Science
# Epigenetic tête – à – tête: the bilateral relationship between chromatin modifications and DNA methylation, August 2006, A.C. D'Alessio and M. Szyf, Minireview, Biochem. Cell Biology
# Epigenetics in Development, February 2007, Julie C. Kiefer, Developmental Dynamics
# Epigenetic variation and inheritance in mammals, September 2006, V.K. Rakyan and S. Beck, Review, Current Opinion in Genetics & Development
# Epigenetic mechanisms in the context of complex diseases, March 2007, J. Van Vliet, N.A. Oates and E. Whitelaw, Review, Cellular and Molecular Life Sciences
# Epigenetic transitions in plants not associated with changes in DNA or histone modifications, March 2007, T. Nishimura and J. Paszkowski, Review, Biochimica et Biophysica Acta
# Epigenetic inheritance in plants, May 2007, I.R. Henderson and S.E. Jacobsen, Review, Nature Vol 447
# Silence of the nucleosomes, November 2007, Lin, J. C. et al., Nature Reviews Cancer
# Immortal Strands? Give Me a Break, June 2007, Peter M. Lansdorp, Cell
# Polycomb/Trithorax response elements and epigenetic memory of cell identity, 2007, L. Ringrose and R. Paro, Review, Development
# Unfinished Symphony, May 2006, Jane Qiu, Nature Vol 441
# The Epigenome Network of Excellence, 2005, A. Akhtar, G. Cavalli, PLoS Biology

## Dış bağlantılar
* NovaScience, Epigenetics  
* LandesBioscience, Epigenetics Society  
* What is epigenetics?  
* Nobel Prize for Epigenetics  
* Epigenetics General Information  
* Epigenetics, beyond genes