RNA aşısı

**RNA aşısı** veya **mRNA (haberci RNA) aşısı**, sentetik RNA moleküllerini insan hücrelerine transfer eden yeni bir aşı türüdür. Burada genetik malzemenin nakli (transfeksiyon) söz konusudur. RNA, hücrenin içine girdikten sonra mRNA olarak çalışır ve hücreyi yeniden programlayarak, hücrenin normalde patojen (örneğin virüs) veya kanser hücreleri tarafından üretilen yabancı proteini üretmesini sağlar. Ardından bu protein molekülleri vücudun uyumlayıcı bağışıklık tepkisini harekete geçirir, böylece vücut, proteinin içindeki patojenleri ya da kanser hücrelerini yok etmeyi öğrenir. Kırılgan mRNA iplikçiklerini korumak ve bunların insan hücreleri tarafından emilmesini kolaylaştırmak için mRNA molekülleri bir ilaç taşıyıcı sistemiyle (genellikle pegile lipid nanopartiküller ile) kaplanır.

RNA aşılarının geleneksel protein aşılarına göre avantajlarından bazıları, üretimin hızlı ve üretim maliyetinin düşük olması ve bu aşıların hücresel bağışıklığın yanı sıra humoral bağışıklık oluşturmasıdır. Buna karşılık, RNA aşılarının etki mekanizması ve bunlara ait ilaç taşıyıcı araçlar henüz yeni olduğundan, aşının orta ve uzun vadeli yan etkileri hakkında yeterince bilgi yoktur; olası yan etkiler arasında otoimmünite sorunları ve (özellikle lipit nanoparçacıklara karşı) reaksiyon sorunları gelişebileceği belirtilmiştir. Ayrıca mRNA molekülleri çok hassas olduğundan dağıtım ve depolamada soğuk zincirin korunması gerekir. Soğuk zincirin bozulması halinde molekül, aşı uygulanmadan önce ayrışacak ve doz azalacak, böylece istenen etkinlik sağlanamayacaktır.

mRNA aşısının veya bu teknolojiye dayanan bir tıbbi ürünün insanlarda kullanımına ilk olarak Aralık 2020'de izin verildi; 2020 yılından önce mRNA tıbbi ürünlerin insanlarda kullanımı sadece teorik veya deneysel bir "aday" olarak görülüyordu. Aralık 2020 itibarıyla iki yeni mRNA aşısının Kovid-19 aşısı olarak kullanılmasına acil durum kullanım izni verilmesi bekleniyor: insanlar üzerindeki son denemelerinin üzerinden geçmesi gereken en az sekiz haftalık süreyi tamamlayan bu aşılar, Moderna'nın mRNA-1273 adlı aşısı ile Biontech / Pfizer ortaklığının BNT162b2 adlı aşısı.

Dünya çapındaki aşı ve ilaç düzenleme kurulları, koronavirüs salgınına karşı acilen harekete geçme gereği (ve mRNA aşılarının daha çabuk üretilebilme avantajı) karşısında, mRNA kovid-19 aşılarında kullanılan yeni mekanizmanın olası yan etkilerine dair orta ve uzun vadeli veri bulunmamasına rağmen aşıları onayladı.

2 Aralık 2020'de İngiltere İlaç ve Sağlık Ürünleri Düzenleme Kurumu, BioNTech / Pfizer'in kovid-19 aşısının denemeden sonraki sekiz haftalık süresini tamamlamasından yedi gün sonra aşının "yaygın kullanımına" "acil durum kullanım izni" vererek, bir mRNA aşısına onay veren ilk ruhsatlandırma kurumu oldu. Kurum, aşının "faydalarının her türlü riske ağır bastığını" açıkladı.

## Tarihçe
mRNA'nın yeni bir tedavi edici ilaç sınıfı olarak kullanılabileceği ilk kez 1989 yılında, araştırmacılar R. W. Malone, P. L. Felgner ve I. M. Verma'nın öncülüğünde ABD merkezli biyoteknoloji şirketi Vical Incorporated tarafından gösterildi. Burada yapılan çalışma, bir lipozomal nanopartikülü ilaç taşıma aracı olarak kullanmak suretiyle çeşitli ökaryotik hücrelerde mRNA transfeksiyonu sağlanabildiğini ortaya koyuyordu. 1990'da Wisconsin Üniversitesi'nden (ABD)  J.A. Wolff ve arkadaşları, farelerin kaslarına "çıplak" (veya korunmasız) mRNA enjekte etmeyi başardıklarını açıkladı. Bunlar, mRNA'nın canlı hücre dokusunda protein üretimini sağlayacak genetik bilgiyi aktarabildiğini gösteren ilk çalışmalar oldu.

RNA'nın in vivo antikor yanıtlarının oluşturulması için bir aşılama aracı olarak kullanımı ilk olarak 1994'te, İsveçli biliminsanları  ve Liljeström  tarafından Karolinska Institutet'te gösterildi. 1999'da ABD Ulusal Sağlık Enstitüsü'nden Nicholas Restifo ve Wolfgang Leitner  bu çalışma hakkında *"Kendi kendini kopyalayan RNA'nın tek bir kas içi enjeksiyonunun antijene özgü antikor ve CD8 + T hücre yanıtlarını ortaya* çıkardığını*"* bildirdi. İlaç şirketleri bu teknolojiyi kullanarak, kendi kendini çoğaltan mRNA'ya dayalı RNA ilaçlarına yatırım yapmaya başladı.

Macar biyokimyager Katalin Kariko, 1990'lardan itibaren mRNA'nın insan hücrelerine aktarımı önündeki en önemli teknik engelleri çözmek üstüne çalıştı. Kariko ile Drew Weissman'ın 2005'te yayınladığı çalışma, modifiye nükleosit kullanma yöntemi ile, vücudun savunma sistemi devreden çıkarılmaksızın mRNA'nın insan hücrelerinin içine sokulabildiğini gösterdi.

2005 yılında Karikó ve Weissman'ın bu "çığır açıcı" çalışmasını okuyan Harvard Üniversitesi'nden kök hücre biyoloğu Derrick Rossi, 2010 yılında, mRNA'nın aşı geliştirmedeki potansiyelini gören Robert Langer ile birlikte mRNA odaklı biyoteknoloji şirketi Moderna'yı kurdu. MRNA ile çalışmaya odaklanan diğer biyoteknoloji şirketlerinden biri de BioNTech'ti. Almanya'da kurulan bu şirket Kariko ve Weissman'ın çalışmaları için lisans aldı, her iki araştırmacı 2013 yılında Biontech yönetim kuruluna girdiler.

2020 yılına kadar, mRNA'ya dayalı biyoteknoloji çalışmalarında, kalp-damar hastalıkları, metabolik hastalıklar ve böbrek hastalıkları, kanserde hedef seçimi ve ender görülen hastalıklar gibi alanlarda mRNA ilaçlarının kullanımı konusunda başarılı sonuçlar elde edilemedi; çünkü kötü yan etkileri tetiklemeden hücreye mRNA enjeksiyonu çok zordur. Büyük ilaç şirketlerinin birçoğu bu teknolojiyi kullanmaktan vazgeçerken kimi biyoteknoloji firmaları da daha az etken kullanan, dolayısıyla daha az yan etkiyle karşılacak daha düşük marjlı (yani daha az kârlı) aşı alanına kaydı; Rossi bu stratejik yeni odaklanmanın ardından Moderna'dan ayrıldı.

Aralık 2020'ye kadar hiçbir mRNA ilacı insanlarda kullanılmak üzere henüz ruhsatlandırılmamıştı, ancak hem Moderna hem de Pfizer / BioNTech, mRNA temelli kovid-19 aşıları için acil kullanım izni almaya çok yakındı.

2 Aralık 2020'de İngiltere İlaç ve Sağlık Ürünleri Düzenleme Kurumu, BioNTech / Pfizer'ın BNT162b2 COVID-19 aşısının "yaygın kullanımı" için "acil durum izni" verdi. Kurum Başkanı June Raine, "ruhsatlandırma sürecinde hiçbir ayrıntının es geçilmediğini," aşının "faydalarının her türlü riskten ağır bastığını" açıkladı.

## Aşının işleyiş mekanizması

### Teori
mRNA aşıları geleneksel aşılardan çok farklı bir işleyişe sahip. Geleneksel aşılar, kişiye antijen (protein veya peptid) veya zayıflatılmış bir virüs yahut rekombinant antijen kodlayan bir viral vektör vererek vücudun antikor üretmesini sağlıyor. Bu aşıların içeriği insan vücudunun dışında hazırlanıp üretiliyor, bu da zaman alıyor. Bu tür aşılar insana enjekte edilip kan dolaşımına karışıyor ama insan hücresinin içine girmiyorlar.

mRNA aşılarıysa, virüse ait RNA dizisinin (RNA sekansı) sentetik olarak oluşturulmuş bir parçasını doğrudan insan hücresinin içine yerleştiriyor (transfeksiyon), bu parça insan hücresini yeniden programlayarak kendi viral antijenlerini üretmelerini sağlıyor. Bunun üzerine uyumlayıcı bağışlık sistemi harekete geçiyor, yeni antikorlar üretiyor ve bu antikorlar gidip antijene bağlanarak,MHC molekülleri üzerinde bulunan belirli peptidleri tanıyan T-hücrelerini aktive ediyor.

Ayrıca mRNA, çoğaltılan, beslenen, üretilen bir ürün değil. Biyokimyasal sentez yoluyla, geleneksel aşılardan çok daha çabuk tasarlanıp üretilebiliyor.

mRNA aşıları hücre içindeki DNA'yı etkilemiyor: Yapay mRNA parçası, virüs RNA'sının virüs antijenini oluşturma talimatlarını taşıyan kısmının bir kopyasıdır. Aşının hücre DNA'sını etkileyeceği yanılgısı mRNA aşılarına karşı bir komplo teorisi halini aldıysa da, bu iddia çürütüldü.

### Etkililik
Aralık 2020 itibarıyla, mRNA aşılarının etkililiği hakkında, özellikle de bunların T hücre yanıtlarına, aşı ile üretilen antikorların varlık süresine ve bu aşıların bulaşmayı engelleyici bir bağışıklık oluşturup oluşturmayacağına dair bilimsel bir değerlendirme henüz bulunmuyor.

Kudüs'teki Hadassa Hastanesi'nde mRNA deneylerini denetleyen Profesör Yossi Karko, mRNA aşıları ile ilgili bugüne kadar sağlanan verilerin sınırlı olduğu ve etkililiğin kısa bir dönemi kapsadığı uyarısında bulundu. *British Medical Journal'ın* editörü Peter Doshi de veri eksikliğine dikkat çekerek şöyle dedi: "Deneylerde yanlış bir sonlanım noktasının incelendiğine ve bu hatanın derhal düzeltilmesi gerektiğine daha önce işaret etmiştim. Virüsün ağır hastalığa yol açmasını ve yüksek riskli kişilere bulaşmasını engellemek gibi daha önemli sonlanım noktaları üstüne çalışmak gerek."

Bilim insanları, başka patojenler (yani koronavirüs dışındaki hastalık yapıcılar) ile ilgili mRNA ilaç denemeleri fazla umut vadedici sonuçlar vermediği halde neden Moderna ve BioNTect / Pfizer'ın yeni mRNA kovid-19 aşılarının yüzde 90-95 gibi yüksek potansiyel etkililik sonuçları verdiğine tam bir açıklama getirebilmiş değil. Virolog Margaret Liu'ya göre bu durum aşıların "mRNA'ya karşı spesifik olmayan bir enflamatuvar tepkiyi tetikleyerek bağışıklık tepkisini yükseltmesiyle ilgili olabilir, zira modifiye nükleosid tekniği enflamasyonu azaltıyor ama onu tamamen yok etmiş değil;" ve eğer durum böyleyse bu, "mRNA SARS-CoV-2 aşısı olan insanlardan bazılarında görülen, ağrı ve ateş gibi yoğun reaksiyonları da açıklar" (bu hastalardaki ateşin, ilaç taşıma aracı olarak kullanılan lipid moleküllerine verilen tepkiden kaynaklandığı düşünülüyor.)

## Kaynakça