Parkinson hastalığı

**Parkinson hastalığı** (**PH**) veya kısaca **Parkinson**, başlıca merkezî sinir sisteminin etkilendiği, uzun süreli bir nörodejeneratif hastalıktır ve hem motor hem de motor olmayan sistemleri etkiler. Semptomlar genellikle yavaş yavaş ortaya çıkar ve hastalık ilerledikçe motor olmayan semptomlar daha yaygın hale gelir.

Başlıca semptomlar arasında tremorlar, hareket yavaşlığı, rijidite ve denge bozukluğu bulunur ve bu semptomlar topluca parkinsonizm olarak adlandırılır. İleri evrelerde, Parkinson hastalığı demansı, düşmeler ve nöropsikiyatrik bozukluklar gibi uyku bozuklukları, psikoz, duygudurum dalgalanmaları veya davranış değişiklikleri gelişebilir.

Parkinson hastalığı vakalarının çoğu belirli bir nedene bağlı olmadan ortaya çıkmakla birlikte, birkaç katkıda bulunan etmen belirlenmiştir. Bu hastalık, beynin *[[locus coeruleus]]* ve *[[substantia nigra]]* adı verilen bölgelerindeki sinir hücrelerinin ölmesiyle karakterize edilir.
*Substantia nigra*, bazal ganglion olarak adlandırılan beyin bölgelerine dopamin sağlayan ve istemli hareketlerin kontrolünde önemli rol oynayan bir orta beyin bölgesidir. Bu hücre ölümünün nedeni tam olarak anlaşılamamıştır; ancak, Lewy cisimcikleri adı verilen yapılar içinde alfa-sinüklein adı verilen bir proteinin birikimini içermektedir. Diğer olası nedenler arasında genetik faktörler, çevresel etkenler, ilaç kullanımı, yaşam tarzı ve önceki sağlık durumu bulunur.

Tanı, genellikle nörolojik muayene sırasında saptanan motorla ilgili belirti ve bulgulara dayanmakla birlikte, nöromelanin MRG gibi tıbbi görüntüleme yöntemleri tanıyı destekleyebilir. Parkinson hastalığının başlangıcı, genellikle %1'inin etkilendiği 60 yaş üzeri kişilerde görülür. 50 yaşından genç bireylerde ise bu durum erken başlangıçlı PH olarak adlandırılır.

Parkinson hastalığının bilinen bir tedavisi bulunmamaktadır ve mevcut tedavi stratejileri belirtilerin hafifletilmesine yöneliktir. İlk basamak tedavi genellikle L-DOPA, MAO-B inhibitörü veya dopamin agonisti ile başlar. Hastalık ilerledikçe bu ilaçlar etkinliğini yitirir ve istemsiz kas hareketleri şeklinde yan etkiler ortaya çıkar. Diyet ve belirli rehabilitasyon yöntemleri belirtileri iyileştirmede belirli düzeyde etkili olabilir. Şiddetli motor belirtileri ilaç tedavisine yanıt vermediği durumlarda, derin beyin stimülasyonu kullanılabilir. Hareketle ilişkili olmayan belirtilerin, örneğin uyku bozuklukları ve duygudurum dengesizliği, tedavisi için sınırlı kanıt bulunmaktadır. Ortalama yaşam süresi normale yakın düzeydedir.

## Sınıflandırma
Parkinsonizm, aşağıdaki türlere ayrılabilir:

* Parkinson hastalığı: yavaş hareket etme, titreme, kas sertliği ve denge problemleri gibi belirtilerle tanınan ve belirtilerin zamanala kötüleştiği bir sinir sistemi hastalığıdır. Parkinson hastalığı, parkinsonizmin en yaygın biçimidir ve idiyopatik parkinsonizm olarak da adlandırılır, yani tanımlanabilir bir nedeni yoktur.
* Atipik parkinsonizm: sadece substantia nigra bölgesini etkilemekle kalmayıp, daha karmaşık nörolojik sorunlara da yol açan bir dejenerasyon türüdür. Bu sorunlar arasında, belirli hareketleri yapamama (apraksi) veya göz hareketlerinde kontrol kaybı (progresif supranükleer felç) gibi durumlar bulunur.
* İkincil parkinsonizm: ilaçlar, enfeksiyonlar veya merkezi sinir sistemindeki hasarlar gibi dış etkenler tarafından tetiklenen bir durumdur.
* Fonksiyonel parkinsonizm: sinir hücrelerinin dejenerasyonu veya dopamin sisteminin işlev bozukluğu dışında ortaya çıkan bir motor bozukluğudur.

2024 yılı itibarıyla Parkinson hastalığının sınıflandırılması belirtilere dayanmakta olup, araştırmalar bu sınıflandırmayı biyolojik temellere oturtmayı hedeflemektedir.

Parkinson hastalığı, farklı şekillerde de sınıflandırılabilir. Parkinson-plus sendromu, Parkinson hastalığını ve diğer bazı hastalık durumlarını içerir. Bu sendrom, Lewy cismi demansı grubunda yer almakta ve sinükleinopati olarak sınıflandırılmaktadır. Sinükleinopatiler, Lewy cisimcikli demans, çoklu sistem atrofisi ve diğer nadir hastalık durumlarını da içermektedir. Nadir görülen bazı genetik Parkinson hastalığı türleri alfa-sinüklein birikimi göstermemektedir.

## Belirti ve bulgular

Parkinson hastalığının en tanınabilir belirtileri, hareketle ilgili (motor) belirtilerdir ve titreme, bradikinezi, rijidite ve sürünen/öne eğilmiş yürüyüş gibi içerir. Otonomik işlev bozukluğu (disotonomi), nöropsikiyatrik sorunlar (ruh hâli, biliş, davranış veya düşünce değişiklikleri), duyu (özellikle koku duyusu değişiklikleri) ve uyku zorlukları da dahil olmak üzere motor olmayan belirtiler de bulunabilir. Hastalar, motor belirtilerin başlamasından önce kabızlık, anosmi ve REM Davranış Bozukluğu dahil motor olmayan belirtilere sahip olabilirler. Genellikle bunun gibi belirtiler, demans, psikoz, ortostatizm ve daha ciddi düşmeler daha sonra meydana gelir. Disfaji (yutma güçlüğü), Parkinson hastalığının seyrinin herhangi bir döneminde başlayabilir ve hastaların %80'inden fazlasını etkiler.

Motor dışı belirtiler, motor belirtilerin başlangıcından 20 yıl önce görülebilir. Bunlar arasında kabızlık, anozmi, duygudurum bozuklukları ve REM uykusu davranış bozukluğu gibi belirtiler yer alır. Genellikle, denge problemleri ve yürüme bozuklukları gibi hareketle ilgili belirtiler, hastalığın ilerleyen dönemlerinde ortaya çıkar.

### Motor

Parkinson hastalığında dört ana motor belirti öne çıkar: titreme (tremor), yavaş hareket etme (bradikinezi), kas sertliği (rijidite) ve denge problemleri (postüral instabilite). Bu belirtiler birlikte parkinsonizm olarak adlandırılır. Bununla birlikte, diğer motorla ilişkili belirtiler de yaygın olarak görülmektedir.

Titreme (tremor), Parkinson hastalığının en yaygın başlangıç belirtisidir ve hem istirahat halinde hem de istemli hareket sırasında ortaya çıkabilir, 4-6 hertz frekansında olabilir. Parkinson hastalığında tremor genellikle ellerde görülür, ancak bacaklar, kollar, dil veya dudaklar gibi vücudun diğer bölgelerini de etkileyebilir. Bu, genellikle başparmak ve işaret parmağının bir araya gelerek dairesel bir hareket yapma eğiliminde olduğu *pill-roller* hareketi olarak tanımlanır. En belirgin işaret olmasına rağmen, tremor, vakaların sadece %70-90'ında bulunur.

Yavaş hareket (bradikinezi), genellikle Parkinson hastalığının en önemli özelliği olarak kabul edilir ve atipik parkinsonizmde de bulunur. Bradikinezi, motor planlama, başlama ve yürütmede zorlukları ifade eder ve bu durum, genel olarak yavaşlamış hareketlerle ve azalmış genlikte sonuçlanarak ardışık ve eşzamanlı görevleri etkiler. Bu nedenle, giyinme, yeme ve banyo yapma gibi günlük aktiviteleri engeller. Bradikinezi ile ilişkili yüz kasları, "maskelenmiş yüz" veya hipomimi olarak bilinen karakteristik azaltılmış yüz ifadesine yol açar.

Rijidite, katılık veya "sertlik" olarak da bilinir ve bir uzvun pasif mobilizasyonu sırasında artan dirençle karakterize edilir, vakaların %89'una kadar etkileyebilir. Genellikle tremor ve bradikinezi başlangıcından sonra vücudun bir veya her iki tarafında görülür ve hastalık ilerledikçe kas veya eklem ağrısına neden olabilir. 2024 yılı itibarıyla, rijiditenin özgün bir biyomekanik süreçten mi kaynaklandığı yoksa Parkinson hastalığının başka bir ana belirtisinin bir yansıması mı olduğu belirsizdir.

Denge bozukluğu, hastalığın ilerleyen evrelerinde tipiktir ve denge kaybı ve düşmelere yol açar, bu da ikincil olarak kemik kırığına, dolayısıyla azalmış hareketliliğe ve yaşam kalitesinin düşmesine neden olur. Denge bozukluğu, başlangıç evrelerinde bulunmaz ve genellikle ilk tanıdan 10-15 yıl sonra ortaya çıkar. Hastalığın başlangıcından sonraki ilk üç yıl içinde denge bozukluğu, atipik parkinsonizmi gösterebilir. Bazı kaynaklar hala ana belirtileri tremor, bradikinezi ve rijidite olarak klasik üçlü şeklinde tanımlarken, denge bozukluğu, mekanizması tam olarak anlaşılamamış olmasına rağmen, dördüncü tanımlayıcı belirti olarak geniş çapta kabul edilmekte ve böylece bir belirti dörtlüsü oluşturmaktadır. Bradikinezi (yavaş hareket etme) ve rijidite (kas sertliği) ile birlikte, Parkinson hastalığı olan kişilerde kısa adımlarla yürüme ve öne eğik duruş görülebilir. Bu yürüyüş tarzı "Parkinson yürüyüşü" olarak bilinir.

Diğer yaygın motor bulgular arasında peltek ve kısık bir ses ile el yazısının giderek küçülmesi yer alır. Bu belirti, diğer tipik belirtilerden önce ortaya çıkabilir, ancak bu durumun kesin nörobiyolojik mekanizması ve diğer belirtilerle olası bağlantıları halen belirsizdir.

### Duyusal
Duyu sistemindeki dönüşüm, duyularda değişikliklere yol açabilir; bu değişiklikler arasında koku duyusunun bozulması, görme bozuklukları, ağrı ve parestezi bulunur. Görsel-uzamsal işlev sorunları ortaya çıkabilir ve bu durum yüz tanıma ve çizilmiş çizgilerin yönelimini algılamada zorluklara yol açabilir.

Periferik nöropati, Parkinson hastalarının %55'ine kadar var olan bir durumdur. Çoğu parestezi ve ağrının kaynağı olmasına rağmen, denge bozukluğu ve motor bozukluklardaki rolü tam olarak anlaşılmamıştır.

### Otonomik
Otonom sinir sistemindeki değişiklikler, disotonomi olarak adlandırılır ve gastrointestinal hastalıklar, ortostatik hipotansiyon, aşırı terleme veya idrar kaçırma gibi çeşitli belirtilerle ilişkilidir.

Gastrointestinal hastalıklar arasında kabızlık, mide boşalmasının bozulması, aşırı tükürük üretimi ve yutma güçlüğü (yaygınlık %82'ye kadar) yer alır. Disfaji kaynaklı komplikasyonlar arasında dehidrasyon, malnütrisyon, kilo kaybı ve aspirasyon pnömonisi bulunur. Tüm gastrointestinal özellikler, rahatsızlığa neden olacak kadar şiddetli olabilir, sağlığı tehlikeye atabilir ve hastalık yönetimini zorlaştırabilir. Bu belirtiler birbirleriyle ilişkili olmasına rağmen, kesin mekanizması bilinmemektedir.

Ortostatik hipotansiyon, dik duruma geçtikten sonraki ilk üç dakika içinde kan basıncının en az 20 mmHg sistolik veya 10 mmHg diyastolik düşüşü olarak tanımlanır ve vakaların %30-50'sinde görülür. Düşük kan basıncı, özellikle beyin olmak üzere kalbin üzerinde yer alan organların perfüzyonunu bozabilir ve bu da baş dönmesine yol açabilir. Bu durum nihayetinde bayılmaya neden olabilir ve daha yüksek sağlık sorunları ve ölüm riski ile ilişkilidir.

Diğer otonomla ilgili belirtiler arasında aşırı terleme, idrar kaçırma ve cinsel işlev bozukluğu bulunur.

### Nöropsikiyatrik
Nöropsikiyatrik belirtiler Parkinson hastalarında yaygındır ve hafif rahatsızlıklardan ciddi bozukluklara kadar değişen bir yelpazede yer alır. Bu belirtiler bilişsel, duygudurum, davranış veya düşünce anormalliklerini içerir ve günlük aktiviteleri bozabilir, yaşam kalitesini düşürebilir ve huzurevine yatış riskini artırabilir. Depresyon ve anksiyete gibi bazı nöropsikiyatrik belirtiler, karakteristik motor belirtilerden birkaç yıl önce ortaya çıkarak Parkinson hastalığının habercisi olabilirken, çoğu belirti hastalık ilerledikçe kötüleşir. Araştırmalar, daha şiddetli motor belirtileri olan hastaların herhangi bir nöropsikiyatrik belirti açısından daha yüksek risk taşıdığını göstermektedir. Tersine, nöropsikiyatrik belirtiler Parkinson hastalığını kötüleştirebilir.

Depresyon en yaygın nöropsikiyatrik belirti olup, tüm hastaların neredeyse yarısında görülür. Bu durum düşük ruh hali ve zevk alamama ile karakterize edilir ve kadınlarda daha yaygındır. Depresyonun teşhisi zordur, çünkü psikomotor gerilik, hafıza sorunları veya iştah değişiklikleri gibi depresyon belirtileri, Parkinson hastalığının neden olduğu psikiyatrik belirtilerle benzerlik gösterebilir. Depresyon, Parkinson hastalarında daha yaygın olan intihar düşüncesine yol açabilir. Ancak, intihar girişimleri genel popülasyona göre daha düşüktür.

Apati, duygusal ilgisizlikle karakterize edilir ve vakaların yaklaşık %46'sında görülür. Teşhis zordur, çünkü apati belirtilerinin depresyon belirtilerinden ayırt edilmesi zor olabilir.

Anksiyete bozuklukları vakaların yaklaşık %43'ünde gelişir. En sık görülenler panik bozukluk, yaygın anksiyete bozukluğu ve sosyal anksiyete bozukluğudur. Anksiyetenin, Parkinson hastalığı belirtilerinin kötüleşmesine neden olduğu bilinmektedir.

Parkinson hastalığı psikozu (PHP) vakaların yaklaşık %20'sinde görülür ve halüsinasyonlar, illüzyonlar ve hezeyanları içerir. Motor belirtileri tedavi etmek için kullanılan dopaminerjik ilaçlar, daha yüksek morbidite, mortalite, sağlıkla ilgili davranışlarda azalma ve daha uzun huzurevi kalış süreleri ile ilişkilidir. Ayrıca depresyon ile ilişkilidir ve ileri evrelerde demans başlangıcını işaret edebilir. Diğer psikotik formların aksine, PHP tipik olarak açık bir sinir dizgesi (sensoryum) ile ortaya çıkar. Diğer psikiyatrik belirtilerle örtüşebilir ve tanıyı zorlaştırabilir.

Dürtü kontrol bozuklukları tüm hastaların yaklaşık %19'unda görülebilir ve Parkinson hastalığı bağlamında kompulsif davranış ve dopamin disregülasyon sendromu ile birlikte daha geniş bir dürtüsel ve kompulsif davranışlar bu spektrumda yer alır. Dürtüsellik ve dürtüsel istekleri kontrol etmede zorluk ile karakterize edilir ve dopamin agonistlerinin kullanımı ile pozitif korelasyon gösterir.

### Bilişsel
Bilişsel bozukluklar Parkinson hastalığının erken evrelerinde veya tanı öncesinde ortaya çıkabilir ve hastalığın süresiyle birlikte yaygınlık ve şiddetleri artar. Hafif bilişsel bozukluktan şiddetli Parkinson hastalığı demansına kadar uzanan bu bozukluklar, yürütücü işlev bozukluğu (*executive dysfunction*), yavaşlamış bilişsel işlem hızı ve zamanın algılanması ve tahmin edilmesinde bozulmalar içerir.

### Uyku
Uyku bozuklukları Parkinson hastalığında yaygın olup, tüm hastaların yaklaşık üçte ikisini etkiler. Bu bozukluklar arasında uykusuzluk, gündüz aşırı uyku hali (EDS), huzursuz bacak sendromu (RLS), REM uykusu davranış bozukluğu (RBD) ve uyku ile ilişkili solunum bozuklukları (SDB) bulunur ve ilaçlar tarafından kötüleştirilebilir. RBD, ilk motor belirtilerinden yıllar önce başlayabilir. Belirtilerin bireysel oluşumu değişkenlik gösterir, ancak Parkinson hastalığına sahip bireylerin çoğu, hastalığın ilerleyen bir noktasında değişmiş bir sirkadiyen ritim sergiler.

### Diğer
Parkinson hastalığı, melanom, seboreik dermatit, büllöz pemfigoid ve rozasea gibi çeşitli cilt hastalıkları ile ilişkilidir. Seboreik dermatit, disotonomiyi (otonom sinir sisteminin düzensiz çalışması ile belirgin kalıtsal hastalık) gösteren bir premotor özellik olarak tanınır ve Parkinson hastalığının sadece sinir dokusundaki değişikliklerle değil, aynı zamanda sinir sistemi dışındaki doku anormallikleriyle de tespit edilebileceğini gösterir.

## Nedenler ve risk faktörleri

2025 yılı itibarıyla, Parkinson hastalığının altında yatan neden bilinmemektedir, ancak başlıca genetik ve çevresel faktörlerin etkileşimi tarafından etkilendiği düşünülmektedir. Bununla birlikte, en önemli risk faktörü yaş olup, 65 yaşın üzerindekilerde yaygınlığı %1 ve 85 yaşın üzerindekilerde yaklaşık %4,3'tür. Genetik bileşenler arasında SNCA, LRRK2 ve PARK2 gibi genler bulunurken, çevresel riskler arasında pestisit veya ağır metal maruziyeti yer alır. Maruziyet zamanlaması, belirli evrelerin ilerlemesini veya şiddetini etkileyebilir. Ancak, kafein ve nikotin nörokoruyucu özellikler sergileyerek Parkinson hastalığı riskini azaltır. Vakaların yaklaşık %85'i, ailede daha önce görülmemiş ve kalıtsal olmayan durumlardır.

### Genetik
Parkinson hastalığı dar anlamda genetik bir hastalık olarak değerlendirilebilir; kalıtılabilirlik oranının farklı etnik gruplar arasında %22 ile %40 arasında olduğu tahmin edilmektedir. Teşhis edilen bireylerin yaklaşık %15'inde bir aile öyküsü bulunmaktadır ve bu vakaların %5-10'u nedensel risk geni mutasyonlarına bağlanabilir, ancak bu mutasyonlardan birine sahip olmak hastalığın gelişeceği anlamına gelmez.

2024 yılı itibarıyla, 78 genomik lokusta yaklaşık 90 genetik risk varyantı tanımlanmıştır. Önemli risk genleri arasında otozomal dominant kalıtım için *SNCA*, *LRRK2* ve *VPS35*; otozomal resesif kalıtım için ise *PRKN*, *PINK1* ve *DJ1* bulunur. Ayrıca, Gaucher hastalığı ile ilişkili olan *GBA1* genindeki mutasyonlar, Parkinson hastalığı vakalarının %5-10'unda bulunur.

Alfa-sinüklein (aSyn), *SNCA* geni tarafından kodlanan bir protein olup, Lewy cismi agregasyonundan başlıca sorumlu olduğu düşünülmektedir. ASyn, önemli bir DNA hasarı onarım sinyal kinazı olan ATM serin/treonin kinazını aktive eder ve homolog olmayan uç birleştirme DNA onarımı yolunu düzenler.

### Çevresel

Çevresel risk faktörlerini ve nedensellik ilişkisini belirlemek, hastalığın genellikle onlarca yıl süren *sessiz* (prodromal) dönemi nedeniyle zordur. En dikkat çekici çevresel faktörler arasında, pestisitlere ve ağır metallere maruz kalma yer alır.

Özellikle, parakuat, rotenon, benomil ve mankozeb gibi pestisitlere maruz kalmak, vakaların beşte birine neden olur, bu da Parkinson hastalığının başlangıcı ile ilişkiyi ima eder. Risk, örneğin, glifosat ve MPTP ile eş zamanlı maruziyetle artar.

Zararlı ağır metaller arasında başlıca mangan, demir, kurşun, cıva, alüminyum ve kadmiyum bulunur. Öte yandan, bir metal olan magnezyum nörokoruyucu özellikler sergiler.

### Diğer
Travmatik beyin hasarı da güçlü bir risk faktörü olarak belirtilmektedir. Ek olarak, altta yatan neden bilinmemekle birlikte, melanomun Parkinson hastalığı ile ilişkili olduğu belgelenmiştir. Kanda düşük ürat seviyeleri artmış riskle ilişkilidir ve *[[Helicobacter pylori]]* enfeksiyonu, L-DOPA dahil bazı ilaçların emilimini engelleyebilir.

## Patofizyoloji

Parkinson hastalığının ana patolojik özelliği, bazal gangliyonlar içindeki dopamin salgılayan nöronların ölümü, özellikle substantia nigranın pars compactası ve kısmen striatumun putameninde meydana gelmesidir. Bu durum, motor kontrolde merkezi bir rol oynayan dopaminerjik sistemin nigrostriyatal yolağını bozarak motor fonksiyonların bozulmasına yol açar.

### Nöroanatomi
Bazal gangliyonları diğer beyin bölgelerine bağlayan üç ana yolak bulunmaktadır: direkt, indirekt ve hiperdirekt yolaklar. Bu yolakların tümü, kortiko-bazal gangliyon-talamokortikal döngünün bir parçasıdır.

### Mekanizmalar
Alfa-sinüklein (aSyn), sinaptik vezikül taşınması, hücresel taşınma ve nörotransmitter salınımı süreçlerinde rol oynayan bir proteindir. Parkinson hastalığında, bu protein gereğinden fazla üretilebilir, yanlış katlanabilir ve sonrasında topaklanma oluşturarak akson ucu, mitokondri ve hücre çekirdeği gibi nöron içi yapılarda birikebilir. Bu topaklanma, nöronal nekroz ve nörotransmitter fonksiyon bozukluğuna neden olan Lewy cisimciklerini oluşturur.

Nörodejenerasyon ile ilişkili bir kısır döngü, oksidatif stres, mitokondri ve nöroimmün fonksiyon, özellikle inflamasyonu içerir. Dopaminin normal metabolizması bozulduğunda, yüksek seviyelerde reaktif oksijen türleri (ROS) oluşur ve bu da sitotoksik olup lipidler, proteinler, DNA ve özellikle mitokondrilerde hücresel hasara yol açar. Mitokondriyal hasar, hasar ilişkili moleküler modeller (DAMPs) aracılığıyla nöroenflamatuar tepkileri tetikler, bu da nöromelanin birikimine yol açar ve böylece mikrogliayı aktive ederek daha fazla nöroinflamasyonu teşvik eder.

Hastalığın ilerlemesinde önemli bir diğer mekanizma olarak ferroptosis öne çıkarılmaktadır. Bu, yüksek seviyelerde lipid hidroperoksit aracılığıyla hücre ölümünü karakterize eder.

### Beyin hücresi ölümü
Beyin hücresi ölümüne neden olan mekanizmalardan biri, hasarlı hücrelerde ubikuitin ile bağlanan alfa-sinüklein proteininin anormal birikiminden kaynaklanır. Bu çözünmez protein, nöronlar içinde inklüzyon cisimciği oluşturan Lewy cisimcikleri olarak bilinir. Bu cisimcikler ilk olarak olfaktör bulbus, omurilik soğanı ve pontin tegmentumda ortaya çıkar; bu aşamadaki bireyler belirti vermeyen olabilir veya koku kaybı, uyku, otonom fonksiyon bozukluğu gibi erken motor-olmayan belirtilere sahip olabilirler. Hastalık ilerledikçe, Lewy cisimcikleri substantia nigra, mezensefalon ve bazal ön beyin bölgelerinde ve nihayetinde neokortekste gelişir. Bu beyin bölgeleri, Parkinson hastalığında nöronal dejenerasyonun ana yerleridir, ancak Lewy cisimcikleri, hücre ölümünden koruyucu olabilir (anormal proteinin izole edilmesi veya duvarla çevrilmesi ile). Lewy cisimciklerine ve Lewy nöritine agregat olmamış diğer alfa-sinüklein formları (örneğin oligomerler), aslında proteinin toksik formları olabilir. Demansı olan kişilerde, kortikal alanlarda genel bir Lewy cisimciği varlığı yaygındır. Alzheimer hastalığının karakteristik özellikleri olan nörofibriler yumaklar ve senil plaklar (Alzheimer hastalarının sinir dokusunda meydana gelen amiloid protein karışımı birikinti), kişi demans sahibi değilse yaygın değildir.

Diğer mekanizmalar arasında proteazomal ve lizozomal sistemlerin disfonksiyonu ve azalmış mitokondriyal aktivite yer alır. Substantia nigrada protein inklüzyonları ile birlikte demir birikimi tipik olarak gözlemlenir. Bu durumun oksidatif stres, protein topaklanması ve nöronal ölüm ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir, ancak mekanizmalar belirsizdir.

### Nöroimmün etkileşim

Nöroimmün etkileşim, Parkinson hastalığının patogenezinde önemli bir rol oynamaktadır. Parkinson hastalığı ve otoimmün hastalıklar genetik varyasyonlar ve moleküler yolakları paylaşır. Bazı otoimmün hastalıklar, Parkinson hastalığı geliştirme riskini %33'e kadar artırabilir. Monositlerin ve CD4+ T hücreleri protein ekspresyon profilleri ile bağlantılı otoimmün hastalıklar, Parkinson hastalığı ile ilişkilidir. Herpes virüs enfeksiyonları, viral proteinlerin moleküler taklit yoluyla alfa-sinükleine karşı otoimmün reaksiyonları tetikleyebilir. Alfa-sinüklein ve onun agregat formu olan Lewy cisimcikleri, mikrogliaya bağlanabilir. Mikroglia, alfa-sinükleinin MHC reseptörlerine bağlanması ile proliferasyon ve aşırı aktivasyon gösterebilir, bu da IL-1β, IFNγ ve TNFα gibi proinflamatuar sitokinlerin salınımına neden olur.

Aktif mikroglia, astrositlerin aktivasyonunu etkileyerek nöroprotektif fenotiplerini nörotoksik bir fenotipe dönüştürür. Sağlıklı beyinlerde astrositler, nöronal bağlantıları korur. Parkinson hastalığında ise astrositler, striatumdaki dopaminerjik bağlantıları koruyamazlar. Mikroglia, antijenleri MHC-I ve MHC-II aracılığıyla T hücrelerine sunar. Bu süreçle aktive olan CD4+ T hücreleri, kan-beyin bariyerini (BBB) geçebilir ve interferon-γ (IFNγ), TNFα ve IL-1β gibi daha fazla proinflamatuar sitokin salabilirler. Mast hücre degranülasyonu ve müteakip proinflamatuar sitokin salınımı, PD'de BBB yıkımında rol oynar. Parkinson hastalığında rol oynayan bir diğer bağışıklık hücresi periferik monositlerdir ve bu hücreler PD'li bireylerin substantia nigrasında bulunmuştur. Bu monositler, daha fazla dopaminerjik bağlantı yıkımına yol açabilir. Ek olarak, Parkinson hastalığı olan kişilerden izole edilen monositler, LRRK2 adı verilen ve PD ile ilişkili olan proteini, PD olmayan bireylere kıyasla daha yüksek seviyelerde eksprese ederler. Ayrıca, IL-6 gibi yüksek seviyelerdeki proinflamatuar sitokinler, karaciğer tarafından C-reaktif protein üretimine yol açabilir, bu da Parkinson hastalığı olan kişilerde yaygın olarak bulunan ve periferik inflamasyonun artmasına neden olan bir proteindir.

Periferik inflamasyon, Parkinson hastalığı ile yakından ilişkili olan bağırsak-beyin eksenini etkileyebilir. Parkinson hastalığı olan bireylerde motor sorunlar ortaya çıkmadan yıllar önce bağırsak florası ve kolon problemlerinde değişiklikler gözlemlenir. Alfa-sinüklein bağırsakta üretilir ve vagus siniri aracılığıyla beyin sapına ve ardından substantia nigraya taşınabilir.

## Tanı

Hekimin ilk değerlendirmesi genellikle tıbbi öykü ve nörolojik muayeneye dayanır. Motor semptomları (bradikinezi, istirahat tremorları vb.) klinik tanı kriterleri kullanarak değerlendirirler. Otopside orta beyinde Lewy cisimciklerinin bulunması, genellikle kişinin Parkinson hastalığı olduğunu kesin olarak kanıtlar. Hastalığın klinik seyri zamanla Parkinson hastalığından sapabilir, bu nedenle tanının doğruluğunu doğrulamak için belirti ve bulguların periyodik olarak gözden geçirilmesi gerekmektedir.

Parkinsonizm veya benzer klinik tablo sergileyen hastalıklar için birden fazla neden olabilir. İnme, belirli ilaçlar ve toksinler "ikincil parkinsonizme" neden olabilir ve bu durumlar hastayı değerlendirme sırasında dikkate alınmalıdır. Progresif supranükleer felç ve multipl sistem atrofisi gibi *Parkinson-plus* belirtileri değerlendirilip uygun şekilde dışlanmalıdır, çünkü bu hastalıkların tedavi ve hastalık ilerleme süreçleri farklılık gösterir (*Parkinson-plus* sendromlarında anti-Parkinson ilaçları genellikle belirtileri kontrol etmede daha az etkilidir). Hızlı ilerleme, erken dönemde bilişsel bozukluklar veya duruş dengesizliği, minimal titreme veya başlangıçta simetri (İng. *symmetry at onset*), Parkinson hastalığından ziyade Parkinson-plus hastalığını işaret edebilir.

Tıbbi organizasyonlar, özellikle hastalığın erken evrelerinde tanı sürecini kolaylaştırmak ve standardize etmek amacıyla tanı kriterleri geliştirmiştir. En yaygın bilinen kriterler, İngiltere'deki *Queen Square Brain Bank for Neurological Disorders* ve ABD'deki *National Institute of Neurological Disorders and Stroke* tarafından oluşturulmuştur. Queen Square Brain Bank kriterleri, hareket yavaşlığının (bradikinezi) yanı sıra katılık, istirahat titremesi veya duruş dengesizliği gerektirir. Bu belirtilerin diğer olası nedenleri dışlanmalıdır. Son olarak, başlangıçta veya ilerleyen süreçte aşağıdaki destekleyici belirtilerden üçünün veya daha fazlasının görülmesi gereklidir: tek taraflı başlangıç, dinlenme sırasında titreme, zaman içinde ilerleme, motor belirtilerin asimetrisi, en az beş yıl boyunca levodopaya yanıt verme, en az on yıl süren klinik seyir ve aşırı levodopa alımına bağlı olarak gelişen istemsiz hareketlerin (diskinezi) ortaya çıkması. Terleme işlevinin elektrokimyasal cilt iletkenliği yoluyla değerlendirilmesi, disotonominin teşhisinde yardımcı olabilir.

PD tanıları otopsi ile kontrol edildiğinde, hareket bozuklukları uzmanlarının ilk değerlendirmede ortalama %79.6 ve takip muayenelerinde tanıları yeniden gözden geçirdikten sonra %83.9 doğruluk oranına sahip olduğu bulunmuştur. Uzman olmayanlar tarafından yapılan klinik tanılar otopsi ile kontrol edildiğinde, ortalama doğruluk oranı %73.8'dir. Genel olarak, PD tanılarının %80.6'sı doğrudur ve Brain Bank kriterleri kullanılarak yapılan tanıların %82.7'si doğrudur.

### Görüntüleme
Parkinson hastalığı olan kişilerin bilgisayarlı tomografi (BT) taramaları genellikle normal görünür. Manyetik rezonans görüntüleme (MRG), özellikle demir duyarlı T2* ve en az 3T manyetik alan gücündeki duyarlılık ağırlıklı görüntüleme (İng. *susceptibility weighted imaging*) dizileri ile hastalığın tanısında zamanla daha doğru hale gelmiştir. Bu diziler, dorsolateral (İng. * 	sırt ve beli kapsayan*) substantia nigrada karakteristik 'yutma kuyruğu' görüntüleme modelinin yokluğunu gösterebilir. Bir meta-analizde, bu modelin yokluğunun hastalık için yüksek duyarlılık ve özgüllük gösterdiği bulunmuştur. Bir meta-analiz, nöromelanin-MRG'nin Parkinson hastalığı olan bireyleri sağlıklı bireylerden ayırt edebileceğini bulmuştur. Difüzyon MRG, PD ile Parkinson-plus belirtilerini ve PD motor alt tiplerini ayırt etme potansiyeli göstermiştir, ancak tanısal değeri hala araştırılmaktadır. BT ve MRG, parkinsonizmin ikincil nedenleri olabilecek diğer hastalıkları, en yaygın olarak ensefalit ve kronik iskemik hasarlar ile daha az sıklıkla bazal ganglion tümörleri ve hidrosefali gibi durumları ekarte etmek için kullanılır.

Bazal ganglionlardaki dopamin taşıyıcılarının metabolik aktivitesi, pozitron emisyon tomografisi (PET) ve tek-foton emisyon bilgisayarlı tomografi (SPECT) taramaları ile doğrudan ölçülebilir. Bu yöntem, Parkinson hastalığının klinik tanıları ile yüksek uyum göstermiştir. Bazal ganglionlarda dopamin ile ilişkili aktivitenin azalması, ilaç kaynaklı parkinsonizmi dışlamaya yardımcı olabilir. Ancak, bu bulgu özgü değildir ve hem Parkinson hastalığı hem de Parkinson-plus bozukluklarında görülebilir. Amerika Birleşik Devletleri'nde, DaTSCAN'ler yalnızca kalıtsal titreme ile Parkinson hastalığı veya parkinson belirtilerini ayırt etmek için FDA tarafından onaylanmıştır.

İyot-123-meta-iyodobenzilguanidin (MIBG) kalp sintigrafisi (vücut radyasyon kaynağının iki boyutlu resminin elde edildiği bir tanı yöntemi), kalp kaslarındaki sinir kaybını tespit etmeye yardımcı olabilir ve bu, Parkinson hastalığı teşhisini destekleyebilir.

### Ayırıcı tanı
İkincil parkinsonizm – Parkinsonizmin birçok nedeni dikkatli bir hasta öyküsü, fizik muayene ve uygun görüntüleme teknikleri ile ayırt edilebilir. Diğer Parkinson-plus sendromları, benzer hareket belirtilerine sahip olabilir, ancak çeşitli ilişkili belirtiler gösterirler. Bazıları sinükleinopatiler sınıfındadır. Lewy cisimcikli demans motor belirtilerle birlikte erken bilişsel işlev bozukluğu ve motor belirtilerden önce gelen halüsinasyonlar içerir. Alternatif olarak, multi sistem atrofisi (MSA) genellikle erken başlayan otonom işlev bozukluğu (örneğin ortostatik hipotansiyon) ile seyreder ve otonom baskınlık, serebellar belirti baskınlığı veya Parkinsonizm baskınlığı gösterebilir.

Diğer Parkinson-plus sendromları ise alfa-sinükleinden ziyade tau proteinini içerir. Bu sendromlar arasında progresif supranükleer felç (PSP) ve kortikobazal sendrom (CBS) yer alır. PSP, çoğunlukla kas sertliği, erken düşmeler, yutma ve konuşma güçlükleri ve dikey bakış kısıtlılığı ile karakterizedir; ayrıca frontotemporal demans belirtileriyle de ilişkili olabilir. CBS (Kortikobazal Sendrom) ise asimetrik parkinsonizm, distoni, yabancı uzuv hissi ve miyoklonik sıçramalarla karakterizedir.

Vasküler parkinsonizm, Parkinson hastalığı belirtilerinin, vasküler olayların (örneğin, serebral inme) bulgularıyla birlikte görülmesi fenomenidir. Hem vasküler parkinsonizm hem de idiyopatik Parkinson hastalığında dopaminerjik yolakların hasar görmesi benzer nedenlerle ortaya çıkar ve bu nedenle benzer belirtilerle kendini gösterir. Ayırıcı tanı, dikkatli bir fizik muayene, hasta öyküsünün değerlendirilmesi ve görüntüleme yöntemleri ile yapılabilir.

Parkinson-plus sendromu – kortikobazal sendrom, multi sistem atrofi, progresif supranükleer felç ve Lewy cisimcikli demans dahil olmak üzere birçok hastalık Parkinson-plus grubunun bir parçası olarak kabul edilebilir. Ayırıcı tanı, dikkatli bir öykü ve fiziki muayene (özellikle belirli belirtilerin sıralı başlangıcına odaklanarak), hastalığın ilerleyişi ve tedaviye yanıt ile daraltılabilir. Bazı anahtar semptomlar şunlardır:

* Kortikobazal sendrom – levodopa direnci, miyoklonus, distoni, kortikosensör kaybı, apraksi ve ifade afazisi
* Lewy cisimcikli demans – levodopa direnci, motor belirtilerden önce bilişsel baskınlık ve dalgalanan bilişsel belirtiler (bu hastalıkta görsel halüsinasyonlar yaygındır)
* Kalıtsal titreme (İng. *essential tremor*) – Bu başlangıçta parkinsonizme benzeyebilir, ancak belirleyici farklılıkları vardır. Kalıtsal titremede, titreme hareketle kötüleşir (Parkinson hastalığında düzelir), diğer belirtilerin eksikliği yaygındır ve normal DatSCAN görülür.
* Multi sistem atrofi – levodopa direnci, hızla ilerleyen, otonom yetmezlik, stridor, mevcut Babinski refleksi, serebellar ataksi ve spesifik MRG bulguları
* Progresif supranükleer felç – levodopa direnci, vertikal bakış kısıtlılığı, spesifik MRG bulguları ve erken ve farklı duruş zorlukları

PD'ye benzer belirtiler gösterebilen diğer durumlar şunlardır:

* Artrit
* Creutzfeldt-Jakob hastalığı
* Depresyon
* Distoni
* Frajil X ilişkili tremor/ataksi sendromu
* Kromozom 17 ile ilişkili frontotemporal demans ve parkinsonizm
* Huntington hastalığı
* İdiyopatik bazal ganglion kalsifikasyonu
* Beyin demir birikimi ile nörodejenerasyon
* Normal basınçlı hidrosefali
*  Obsesyonel yavaşlık
* Psikojenik parkinsonizm
* Wilson hastalığı

## Önleme
Orta yaşta yapılan egzersiz, ileri yaşlarda Parkinson hastalığı riskini azaltabilir. Fiziksel aktivitenin (egzersiz) Parkinson hastalığını önlemedeki etkisini inceleyen çalışmaların bir derlemesi, orta ila şiddetli fiziksel aktivite gerçekleştiren bireylerde %34 oranında risk azalması olduğunu göstermiştir. Parkinson hastalığı olan bireylerde egzersizin potansiyel faydaları araştırılmaktadır.

Kafein, kahve gibi kafeinli içeceklerin daha fazla tüketilmesiyle riskin daha fazla azalmasıyla koruyucu etki göstermektedir.

Antioksidanlar, örneğin C ve E vitaminleri, hastalığa karşı koruyucu olarak önerilmiştir, ancak çalışmaların sonuçları çelişkilidir ve olumlu bir etki gösterilememiştir. Yağ ve yağ asitleri ile ilgili sonuçlar da çelişkilidir. Nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAID) ve Kalsiyum kanal blokörü kullanımı koruyucu olabilir. 2010 yılında yapılan bir meta-analiz, aspirin dışında NSAID'lerin, Parkinson hastalığı gelişme insidansında (belirli bir hastalığa ait yeni vakaların ortaya çıkış sıklığı) en az %15'lik bir azalma (uzun süreli ve düzenli kullanıcılar arasında daha yüksek) ile ilişkilendirildiğini bulmuştur. 2019 itibarıyla yapılan meta-analizler bu bağlantıyı doğrulayamamıştır. Birçok çalışma, ibuprofen kullanımı ile Parkinson hastalığı gelişme riskinin azaldığını göstermiştir.

## Yönetim

Devam eden araştırma çalışmalarına rağmen, Parkinson hastalığının bilinen bir tedavisi yoktur. Hastalar genellikle yaşam tarzı değişiklikleri ve fizik tedaviyi içeren bütüncül bir yaklaşımla yönetilir. Belirli ilaçlar, belirtisel rahatlama sağlamak ve hastanın yaşam kalitesini iyileştirmek amacıyla kullanılabilir. Parkinson hastalığında kullanılan ilaçlar, endojen dopamin seviyelerini artırarak veya doğrudan dopaminin hastanın beynindeki etkisini taklit ederek çalışır. Levodopa (L-dopa), motor belirtiler için en etkili olanıdır ve genellikle bir aromatik L-amino asit dekarboksilaz inhibitörü (örneğin karbidopa veya benserazit) ile kombine edilir. Diğer tedavi etkenleri arasında COMT inhibitörler, dopamin agonistiler ve MAO-B inhibitörleri bulunmaktadır. Hastanın hastalığın başlangıç yaşı ve hastalığın evresi, yukarıda belirtilen ilaç gruplarından hangisinin en etkili olduğunu belirlemede önemli bir rol oynar.

*Braak evrelemesi*, Parkinson hastalığı olan hastalardaki patolojinin derecesini erken, orta ve geç dönem hastalıkla korelasyon gösteren altı evreye ayırır. İlk evredeki tedavi, belirti kontrolü ve ilaç yan etkileri arasında optimal bir ödünleşim (İng. *trade-off*) sağlamayı amaçlar. Örneğin, bu evrede levodopa verilmesi, belirgin komplikasyon riski nedeniyle MAO-B inhibitörleri ve dopamin agonisti gibi diğer etkenler lehine ertelenebilir. Ancak, levodopa ile ilişkili diskineziler, levodopa tedavisinin süresinden çok hastalığın süresi ve şiddeti ile daha güçlü bir şekilde korelasyon gösterir. Tedaviye başlamadan önce risklerin ve faydaların dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi, hasta sonuçlarını optimize etmek için önemlidir. Parkinson hastalığının orta evrelerinde, birincil amaç hasta belirtilerini azaltmaktır. İlaç aşırı kullanımı veya ani ilaç kesilmesi durumları derhal yönetilmelidir. İlaçlar etkisiz kalırsa, cerrahi müdahaleler (örneğin derin beyin stimülasyonu veya odaklanmış ultrason), cilt altına gün boyu apomorfin infüzyonu ve enteral dopa pompaları faydalı olabilir. Geç evre Parkinson hastalığı, özellikle depresyon, ortostatik hipotansiyon, mesane disfonksiyonu ve erektil disfonksiyon gibi psikiyatrik belirtiler için çeşitli tedaviler gerektirir. Hastalığın son evrelerinde, yaşam kalitesini artırmak için palyatif bakım sağlanır.

2020 yılında yapılan bir Cochrane derlemesi, bilişsel eğitimin Parkinson hastalığı, demans veya hafif bilişsel bozukluğu olan bireylerde faydalı olduğuna dair kesin bir kanıt bulunmadığını belirtmiştir. Bu bulgular, düşük güvenilirlikteki yedi çalışmanın verilerine dayanmaktadır.

PD ile ilişkili anksiyete için standart bir tedavi mevcut değildir.

### İlaçlar

#### Levodopa
Levodopa, Parkinson hastalığının tedavisinde genellikle ilk tercih edilen ilaçtır ve 1980'lerden bu yana en yaygın kullanılan PD tedavisidir. Parkinson hastalığının motor belirtileri, beynin bazal gangliyonlarında azalmış dopamin üretiminden kaynaklanır. Dopamin, kan-beyin bariyerini geçemediği için doğrudan ilaç olarak alınamaz. Ancak dopaminin bir öncülü olan levodopa, beyne geçerek burada dopamine dönüştürülür. Levodopa uygulaması, Parkinson hastalığının motor belirtilerini geçici olarak hafifletir.

Levodopanın sadece %5-10'u kan-beyin bariyerini geçer. Kalan kısmının büyük bölümü vücutta başka yerlerde dopamine metabolize edilerek mide bulantısı, kusma ve ortostatik hipotansiyon gibi çeşitli yan etkilere neden olur. Karbidopa ve benserazit, kan-beyin bariyerini geçemeyen ve beyinden dışarıda levodopanın dopamine dönüşümünü engelleyen dopa dekarboksilaz inhibitörleridir. Bu ilaçlar, levodopanın beyine geçişini artırarak yan etkileri azaltır ve levodopanın beyine geçişini iyileştirir. Bu ilaçlardan biri genellikle levodopa ile birlikte alınır ve aynı hap içinde levodopa ile kombine olarak bulunur.

Uzun süreli levodopa kullanımı, istemsiz hareketler (diskineziler) ve ilacın etkisinde dalgalanmalar gibi komplikasyonların gelişmesi ile ilişkilidir. Bu dalgalanmalar meydana geldiğinde, kişi ilaca iyi yanıt verdiği ve PD semptomlarının azaldığı ("açık durum") ve ilaca kötü yanıt verdiği ve PD semptomlarının arttığı ("kapalı durum") evreler arasında geçiş yapabilir. Daha düşük dozlarda levodopa kullanımı, bu levodopa kaynaklı komplikasyonların riskini ve şiddetini azaltabilir. Önceki bir strateji olan "ilaç tatilleri", levodopa ile ilişkili diskinezi ve dalgalanmaları azaltmak için bir süre levodopa ilacının kesilmesiydi, ancak bu tehlikeli yan etkilere, örneğin nöroleptik malign sendrom gibi, yol açabilir ve önerilmemektedir. Çoğu Parkinson hastası sonunda levodopaya ihtiyaç duyar ve daha sonra levodopa kaynaklı dalgalanmalar ve diskineziler geliştirir. Levodopanın yan etkileri, özellikle diskineziler, hastalardan ve bazen sağlık profesyonellerinden bazılarını tedaviyi geciktirmeye yönlendirebilir, bu da optimal sonuçlar için potansiyeli azaltır.

Levodopa, ağızdan, solukla ve infüzyon formunda mevcuttur; soluklama formundaki levodopa, ağızdan levodopa tedavisinin "kapalı" dönemlerin süresinin arttığı bir noktaya ulaştığında kullanılabilir.

##### Duodopa
Tedavilerde yeni bir yaklaşım olarak kabul edilen Duodopa (Levodopa/karbidopa intestinal jel formu), Parkinson hastalığının tedavisinde altın standart olarak kabul edilen levodopa'nın ince bağırsaktan sürekli infüzyon şeklinde uygulanmasını sağlar. Bu yöntem, ilacın kan düzeyindeki dalgalanmaları en aza indirerek motor dalgalanmaları ve istemsiz hareketleri azaltmada etkilidir. Duodopa, perkütan endoskopik gastrojejunostomi (PEG-J) yöntemiyle ince bağırsağa yerleştirilen bir tüp aracılığıyla uygulanır ve hastanın günlük levodopa ihtiyacı bireyselleştirilebilir.

#### COMT inhibitörleri

Parkinson hastalığının seyri boyunca, etkilenen kişiler, levodopa dozundan sonra ancak bir sonraki dozdan hemen önce belirtilerin tekrarladığı bir "etki azalması" fenomeni yaşayabilir. Katekol-O-metiltransferaz (COMT), levodopayı kan-beyin bariyerini geçmeden önce parçalayan bir proteindir ve COMT inhibitörleri, daha fazla levodopanın geçişine izin verir. COMT inhibitörleri genellikle hastalığın ileri belirtilerinin yönetiminde kullanılır, ancak motor belirtileriyle birlikte etki azalması fenomeni yaşayan kişilerde levodopa/karbidopa ile birlikte kullanılabilir.

Üç COMT inhibitörü, PD ve doz-sonu motor dalgalanmaları yaşayan yetişkinlerin tedavisinde kullanılır: opicapon, entakapon ve tolkapon. Tolkapon uzun süredir mevcuttur ancak karaciğer hasarı komplikasyonları nedeniyle kullanımının sınırlı olması ve karaciğer fonksiyonlarının izlenmesini gerektirmesi nedeniyle faydası sınırlıdır. Entakapon ve opikapon karaciğer fonksiyonlarında belirgin bir değişikliğe neden olmaz. Entakaponun lisanslı preparatları sadece entakapon veya karbidopa ve levodopa ile kombinasyon halinde bulunur. Opikapon, günde bir kez alınan bir COMT inhibitörüdür.

#### Dopamin agonistleri
Beyindeki dopamin reseptörlerine bağlanan dopamin agonistleri, levodopa ile benzer etkilere sahiptir. Bu ilaçlar başlangıçta, levodopa kullanımına bağlı komplikasyonlar yaşayan (on-off dalgalanmaları ve diskineziler) bireyler için levodopaya tamamlayıcı bir tedavi olarak kullanıldı; esas olarak motor belirtilerin ilk tedavisi olarak levodopa tedavisinin başlatılmasını geciktirme amacıyla tek başına kullanılır, böylece levodopa komplikasyonlarının başlaması geciktirilir. Dopamin agonistleri arasında bromokriptin, pergolid, pramipeksol, ropinirol, piribedil, kabergolin, apomorfin ve lisurid bulunur.

Dopamin agonistleri, PD motor belirtilerini kontrol etmede levodopadan daha az etkili olmasına rağmen, tedavinin ilk yıllarında bu belirtileri yönetmek için yeterince etkilidir. Dopamin agonistlerine bağlı diskineziler, PD'si olan genç insanlarda nadirdir, ancak diğer komplikasyonlarla birlikte, başlangıçta daha ileri yaşlarda daha yaygın hale gelir. Bu nedenle, dopamin agonistleri genç yaşta başlayan PD için tercih edilen ilk tedavi olup, levodopa ise ileri yaşta başlayan PD için tercih edilmektedir.

Dopamin agonistleri, uyuşukluk, halüsinasyonlar, uykusuzluk, bulantı ve kabızlık gibi yan etkilere neden olabilir. Yan etkiler, minimal klinik etkili dozlarla ortaya çıkarak doktorun farklı bir ilaç arayışına girmesine neden olur. Agonistler, diğer antiparkinson ilaçlarına göre dürtü kontrol bozuklukları (artmış cinsel aktivite, yeme, kumar oynama ve alışveriş gibi) ile daha güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.

Dopamin agonisti olan apomorfin, ileri evre Parkinson hastalığında "off" dönemleri ve diskineziyi azaltmak için kullanılabilir. Apomorfin sadece aralıklı enjeksiyonlar veya sürekli cilt-altı infüzyonlar yoluyla uygulanır. Kafa karışıklığı ve halüsinasyonlar gibi ikincil etkiler yaygındır, bu nedenle apomorfin tedavisi alan bireyler yakından izlenmelidir. Cilt yaması ile uygulanan iki dopamin agonisti (lisurid ve rotigotin), başlangıç evresindeki bireyler için faydalıdır ve muhtemelen ileri evrede olanlarda "off" durumlarını kontrol etmek için kullanılabilir. Ergot türevi dopamin agonistleri (bromokriptin, kabergolin, dihidroergokriptin, lisurid ve pergolid) ile kardiyak fibrozis riskinin artması nedeniyle, sadece levodopaya ek tedavi olarak düşünülmelidir.

#### MAO-B inhibitörleri
MAO-B inhibitörleri (safinamid, selegilin ve rasajilin), dopamini parçalayan bir enzim olan monoamin oksidaz B'nin aktivitesini inhibe ederek bazal gangliyada dopamin düzeylerini artırmaktadır. Monoterapi olarak uygulandıklarında motor belirtileri hafiflettikleri saptanmış olup, levodopa ile kombine edildiklerinde ise off dönemlerinde geçen süreyi azaltmaktadırlar. Selegilinin, levodopa tedavisine başlama gereksinimini geciktirdiği ve bu nedenle nöroprotektif olabileceği ve hastalığın ilerlemesini yavaşlatabileceği gösterilmiştir. Başlangıçta yapılan bir çalışmada, selegilin ve levodopa kombinasyonunun ölüm riskini artırdığı bildirilmiş, ancak bu sonuç daha sonra çürütülmüştür.

Yaygın yan etkiler arasında bulantı, baş dönmesi, uyku yitimi, uykululuk ve (selegilin ve rasajilin) ortostatik hipotansiyon yer almaktadır. MAO-B inhibitörlerinin serotonini artırdığı ve serotonin sendromu olarak bilinen potansiyel olarak tehlikeli bir duruma yol açabileceği bilinmektedir.

#### Diğer ilaçlar
Amantadin gibi diğer ilaçlar motor belirtilerin tedavisinde faydalı olabilir, ancak kullanımı için yeterli kanıt bulunmamaktadır. Antikolinerjikler diskinezi veya motor dalgalanmalar için önerilmemekle birlikte, hipersalivasyon tedavisinde topikal olarak düşünülebilir. Motor fonksiyonla ilişkili belirtilerin ötesinde çeşitli belirtiler farmakolojik olarak yönetilebilir. Örneğin, kuetiapin veya klozapin psikoz yönetiminde, kolinesteraz inhibitörleri veya memantin demans tedavisinde ve modafinil aşırı gündüz uykululuğu tedavisinde kullanılmaktadır. 2016 yılında, pimavanserin Parkinson hastalığına bağlı psikozun yönetimi için onaylanmıştır. Doxepin ve rasagilin, Parkinson hastalığında fiziksel yorgunluğu azaltma potansiyeline sahiptir.

### Cerrahi

Motor belirtilerin cerrahi ile tedavisi, levodopanın keşfine kadar yaygın bir uygulama idi, ancak bu keşif, cerrahi prosedürlerin sıklığını azaltmıştır. Yapılan çalışmalar, cerrahi tekniklerde önemli ilerlemelere vesile olmuş ve bu nedenle cerrahi, ilaç tedavisinin artık yeterli olmadığı ileri evre Parkinson hastalarında uygulanabilir hale gelmiştir. Parkinson hastalığı için cerrahi müdahaleler, lezyonel ve derin beyin stimülasyonu (DBS) olmak üzere iki ana kategoriye ayrılmaktadır. DBS veya lezyonlar için hedeflenen bölgeler arasında talamus, globus pallidus ve subtalamik çekirdek yer almaktadır. DBS, nörostimülatör adı verilen ve beynin belirli bölgelerine elektriksel impulslar gönderen bir tıbbi cihazın implantasyonunu içerir. DBS, motor dalgalanmalar ve ilaçlarla yeterince kontrol edilemeyen titreme olan veya ciddi nöropsikiyatrik sorunlar yaşamayan Parkinson hastaları için önerilmektedir. Diğer daha az yaygın cerrahi tedaviler, belirli subkortikal bölgelerin aşırı aktivitesini baskılamak için lezyonların kasıtlı olarak oluşturulmasını içermektedir. Örneğin, pallidotomi, diskineziyi kontrol etmek amacıyla globus pallidusun cerrahi olarak yok edilmesini içerir.

Parkinson hastalığında dört beyin bölgesi nöral stimülatörler ile tedavi edilmiştir. Bu bölgeler, globus pallidus interna, talamus, subtalamik çekirdek ve pedinkulopontin çekirdektir. Globus pallidus internanın DBS'si motor fonksiyonları iyileştirirken, talamik DBS titremeyi iyileştirir, ancak bradikinezi veya rijidite üzerinde çok az etkisi vardır. Depresyon veya nörokognitif bozulma öyküsü mevcutsa, subtalamik çekirdek DBS'sinden genellikle kaçınılır. Subtalamik çekirdek DBS'si, ilaç kullanımında azalma ile ilişkilidir. Pedinkulopontin çekirdek DBS'si halen deneysel aşamadadır. Genel olarak, DBS motor skor değerlendirmelerinde %30-60 iyileşme ile ilişkilidir.

### Rehabilitasyon

Egzersiz programları Parkinson hastalığı olan bireylerde önerilmekte olup, son sistematik derlemeler (2023) bu programların etkinliğini doğrulamıştır. Bazı kanıtlar, konuşma veya hareketlilik sorunlarının rehabilitasyon ile iyileşebileceğini göstermektedir, ancak mevcut çalışmalar sınırlı sayıda ve düşük kalitededir. Düzenli fiziksel egzersiz, fizyoterapi ile birlikte veya tek başına, hareketlilik, esneklik, güç, yürüme hızı ve yaşam kalitesini korumak ve iyileştirmek için faydalı olabilir. Bir egzersiz programı fizyoterapist gözetiminde uygulandığında, evde kendi kendine yapılan egzersiz programına kıyasla motor belirtiler, zihinsel ve duygusal fonksiyonlar, günlük yaşam aktiviteleri ve yaşam kalitesinde daha fazla iyileşme gözlemlenmektedir. Klinik egzersizler, Parkinson hastalarının genel sağlığını hedefleyen etkili bir müdahale olabilir. Motor fonksiyonlarda ve depresyon belirtilerinde iyileşme görülebilir.

Esneklik ve hareket aralığını iyileştirmek amacıyla, rijidite yaşayan bireylerde, hafif sallanma gibi genel gevşeme tekniklerinin aşırı kas gerilimini azalttığı bulunmuştur. Gevşemeyi teşvik etmek için diğer etkili teknikler arasında ekstremitelerin ve gövdenin yavaş döndürme hareketleri, ritmik başlatma, diyafragmatik solunum ve meditasyon teknikleri yer alır. Yürüme ve hastalıkla ilişkili zorluklar, örneğin hipokinezi, sürünme ve azalmış kol salınımı ile ilgili olarak, fizyoterapistler fonksiyonel hareketlilik ve güvenliği artırmak için çeşitli stratejilere sahiptir. Rehabilitasyon programları sırasında yürüme ile ilgili odaklanılan alanlar, yürüme hızını, destek tabanını, adım uzunluğunu ve gövde-kol salınımı hareketlerini iyileştirmektir. Stratejiler arasında yardımcı ekipman kullanımı (çubukla yürüme yürüme), sözel ipuçları (manuel, görsel ve işitsel), egzersizler (marş ve PNF desenleri) ve çevresel değişiklikler (yüzeyler, girdiler, açık vs. kapalı alanlar) yer almaktadır. Güçlendirme egzersizleri, birincil kas güçsüzlüğü ve hafif ila orta şiddette Parkinson hastalığı ile ilişkili hareketsizlikten kaynaklanan güçsüzlüğü olan kişilerde güç ve motor fonksiyonunda iyileşmeler göstermiştir, ancak raporlar güç ve ilaçların alındığı zaman arasında bir etkileşim olduğunu göstermektedir. Bu nedenle, Parkinson hastalığı olan kişilerin egzersizlerini ilaç aldıktan 45 dakika ila bir saat sonra yapmaları önerilmektedir. Derin diyafragmatik solunum egzersizleri, ileri evre Parkinson hastalığında öne eğilmiş duruş ve solunum disfonksiyonları nedeniyle azalmış göğüs duvarı hareketliliği ve vital kapasiteyi iyileştirmede faydalıdır. Egzersiz, kabızlığı iyileştirebilir. Egzersizin Parkinson hastalığında fiziksel yorgunluğu azaltıp azaltmadığı belirsizliğini korumaktadır.

Güç arttırıcı antrenmanların, el hamuru ile egzersiz yaptıktan sonra Parkinson hastalığı olan bireylerde el becerisini artırdığı gösterilmiştir. Hem el becerisinde hem de güçteki iyileşmeler, Parkinson hastalığı olan kişilerde, nesneleri kavramayı gerektiren günlük aktivitelerde artan bağımsızlığı teşvik ederek olumlu bir etki yaratabilir.

Lee Silverman ses terapisi (LSVT), Parkinson hastalığına bağlı konuşma bozuklukları için en yaygın uygulanan tedavilerden biridir. Konuşma terapisi ve özellikle LSVT, konuşmayı iyileştirebilir. Ergoterapi (OT), Parkinson hastalığı olan bireylerin günlük yaşam aktivitelerine katılımını sağlayarak sağlık ve yaşam kalitesini artırmayı amaçlar. OT'nin etkinliği üzerine yapılan az sayıda çalışma bulunmaktadır ve bu çalışmaların kalitesi düşüktür, ancak bazı belirtiler OT'nin motor becerileri ve tedavi süresince yaşam kalitesini iyileştirebileceğini göstermektedir.

### Palyatif bakım
Palyatif bakımın temel amacı, hastalıkların belirti ve stresinden kurtulma sağlayarak hem hastanın hem de ailesinin yaşam kalitesini artırmaktır. Parkinson hastalığı tedavi edilemez olduğundan, tedavi yaklaşımları hastalığın ilerlemesini yavaşlatmaya ve yaşam kalitesini artırmaya odaklanır ve bu nedenle palyatiftir.

Palyatif bakım, Parkinson hastalığının seyrinde daha erken aşamalarda başlatılmalıdır. Palyatif bakım uzmanları, fiziksel belirtiler, işlev kaybı ve iş kaybı gibi duygusal faktörler, depresyon, korku ve varoluşsal endişelerle başa çıkmada önemli bir rol oynar.

Palyatif bakım, hastaya ve ailesine duygusal destek sağlamakla birlikte, bakım hedeflerini de ele alır. Parkinson hastalığı olan bireyler, hastalık ilerledikçe beslenme tüpü, noninvaziv ventilatör veya trakeostomi gibi tıbbi müdahalelerle ilgili isteklerini, kardiyopulmoner resüsitasyon isteği veya isteksizliğini ve ne zaman darülaceze (tedavisi olanaksız hastalar hastanesi) bakımına başvuracaklarını belirlemek zorunda kalabilirler. Palyatif bakım ekibi üyeleri, bu karmaşık ve duygusal konularda PD hastalarına rehberlik ederek, onların değerlerine dayalı kararlar almalarına yardımcı olabilir.

Parkinson hastalığı, sindirim sürecini kontrol eden kaslar ve sinirlerde etkili olup kabızlık ve gastroparezi (mide içeriğinin gecikmiş boşalması) gibi durumlara yol açabilir. Periyodik beslenme değerlendirmelerine dayalı olarak dengeli bir diyet önerilmektedir ve bu diyet, kilo kaybını veya alımını önlemek ve gastrointestinal disfonksiyonun sonuçlarını en aza indirmek amacıyla tasarlanmalıdır. Hastalık ilerledikçe, yutma güçlükleri (disfaji) ortaya çıkabilir. Sıvı alımı için kıvam arttırıcılar kullanmak ve yemek yerken dik oturmak faydalı olabilir; bu önlemler aspirasyon riskini azaltır. Gastrostomi, besinlerin doğrudan mideye verilmesini sağlamak için kullanılabilir.

Levodopa ve proteinler, bağırsak ve kan-beyin bariyerinde aynı taşıma sistemi üzerinden taşındığı için birbirleriyle rekabet ederler. Bu nedenle, birlikte alındıklarında ilacın etkinliği azalır. Levodopa tedavisine başlandığında, aşırı protein tüketimi yerine iyi dengelenmiş bir Akdeniz diyeti önerilmektedir. Hastalığın ileri evrelerinde, benzer nedenlerle ek olarak düşük proteinli ürünlerin, örneğin ekmek veya makarna, tüketimi tavsiye edilir. Proteinlerle etkileşimi en aza indirmek için levodopa, yemeklerden 30 dakika önce alınmalıdır. Ayrıca, Parkinson hastalığı yönetiminde proteinler kahvaltı ve öğle yemeğinde kısıtlanırken, akşam protein alımına izin verilmektedir.

## Öntanı (Prognoz)

Parkinson hastalığı (PH) zamanla ilerleyici bir seyir izler. Birleştirilmiş Parkinson hastalığı derecelendirme ölçeği (UPDRS), klinik çalışmalarda en yaygın kullanılan şiddet derecelendirme yöntemidir. MDS-UPDRS olarak bilinen değiştirilmiş bir versiyonu da mevcuttur. 1967 yılında yayımlanan Hoehn ve Yahr ölçeği ve Modifiye Hoehn ve Yahr ölçeği olarak bilinen benzer bir ölçekleme yöntemi de kullanılmıştır. Hoehn ve Yahr ölçeği, hastalığın ilerleyişini beş temel aşamada tanımlar.

Motor belirtiler, hastalığın erken evrelerinde hızla ilerleyebilirken, ilerleyen evrelerde daha yavaş bir seyir izler. Tedavi edilmediğinde, bireylerin ortalama sekiz yıl sonra bağımsız yürüme yetilerini kaybetmeleri ve on yıl sonra yatağa bağımlı hale gelmeleri beklenir. İlaç tedavisi, motor belirtilerin prognozunu iyileştirmiştir. Levodopa kullanan hastalarda, belirtilerin bakıcılara yüksek bağımlılık gerektirecek aşamaya ilerleme süresi 15 yılı aşabilir.

Parkinson hastalığının iki farklı ilerleme alt tipi tanımlanmış ve çeşitli PH kafilelerinde doğrulanmıştır: İlk olarak, bilişsel, nöropsikiyatrik ve otonom belirtilerin daha hızlı ilerlemesi, daha yüksek yürüme bozukluğu, artmış mortalite ve substantia nigrada daha hızlı nörodejenerasyon ile karakterize edilen *hızlı ilerleyen* PH alt tipi. İkinci olarak, daha hafif hastalık seyri ve daha düşük mortalite ile karakterize edilen *yavaş ilerleyen* PH alt tipi.

Belirli bir bireyde hastalığın seyrini tahmin etmek güçtür. Daha ileri yaş, REM uykusu davranış bozukluğu (RBD) belirtilerinin erken başlangıcı, düşük eğitim düzeyi ve PH motor belirtilerinin daha az asimetrik olması, hastalığın daha hızlı ilerlemesiyle ilişkilidir. Tanı anında daha az motor bozukluğu olanlarda motor bozulma hızı daha yüksekken, belirti başlangıcında 70 yaşın üzerinde olanlarda bilişsel bozulma daha sık görülür.

2023 yılı itibarıyla, Parkinson hastalığının (PH) ilerlemesi ile hastalık engelliliği arasında belirgin bir korelasyon tespit edilememiştir; ancak, başlangıçta PD engelliliği genellikle motor belirtilere bağlıyken, ileri evrelerde motor dışı belirtilerle daha fazla ilişkilidir. Bu motor dışı belirtileri bir dereceye kadar iyileştirebilen veya hafifletebilen tedavi yöntemleri mevcuttur. Hastalık ilerledikçe, engellilik durumu, ilaçlarla kontrol edilemeyen motor belirtiler (disfaji, dizartri ve yürüme veya denge sorunları gibi) ve beş yıl levodopa kullanımından sonra hastaların %50'sinde görülen levodopa kaynaklı komplikasyonlarla daha fazla ilişkilidir. On yılın ardından, Parkinson hastalığı olan bireylerin çoğunda otonomik disfonksiyonlar, uyku bozuklukları, duygu durum değişiklikleri ve bilişsel gerileme ortaya çıkar; bu belirtiler, özellikle bilişsel gerileme, engellilik oranını büyük ölçüde artırır.

Parkinson hastalığı olan bireylerin beklenen yaşam süresi düşüktür. Standardartlaşmış ölüm oranı, sağlıklı bireylerin yaklaşık iki katıdır. Bilişsel gerileme ve demans, ileri yaşta başlangıç, hastalığın daha ileri bir aşamada olması ve yutma problemlerinin varlığı ölüm için risk faktörleridir. Rijiditeye kıyasla titreme ile karakterize edilen bir hastalık modeli, daha iyi bir sağkalım öngörüsü sunar. Aspirasyon pnömonisi, ölümün başlıca nedenidir ve Parkinson hastalığı olan bireylerde sağlıklı popülasyona göre iki kat daha yaygındır.

2016 yılında Parkinson hastalığı (PH), dünya genelinde yaklaşık 211.000 ölüme neden olmuştur, bu da 1990'dan bu yana %161'lik bir artışa işaret etmektedir. Bu dönemde genel ölüm oranı %19 artarak 100.000 kişi başına 1,81'e yükselmiştir.

Parkinson hastalığı olan bireylerin demans riski, genel popülasyona göre iki ila altı kat daha yüksektir. Parkinson hastalarının %78'ine kadar olan kısmında Parkinson hastalığı demansı görülmektedir. Demans, Parkinson hastalarında ve onların hastabakıcılarında yaşam kalitesinde azalma, artan ölüm oranı ve bakım evine ihtiyaç duyma olasılığının artması ile ilişkilidir.

## Epidemiyoloji
Parkinson hastalığı (PH), dünya genelinde yaklaşık altı milyon kişiyi etkileyen en yaygın ikinci nörodejeneratif bozukluktur. 2021 yılı itibarıyla, Parkinson hastalığı hem ölüm oranı hem de görülme sıklığı açısından dünya genelinde en hızlı büyüyen nörodejeneratif hastalık olmuştur. Bir popülasyondaki belirli bir zaman dilimindeki yaygınlık sanayileşmiş ülkelerde yaklaşık %0.3'tür. PH, yaşlılarda daha yaygındır ve 60 yaş üstündeki bireylerde %1'den, 80 yaş üstündekilerde %4'e kadar yükselmektedir. Ortalama başlangıç yaşı 60 civarındadır, ancak vakaların %5-10'u 20 ile 50 yaş arasında başlar ve bu durum genç başlangıçlı PH olarak sınıflandırılır. Erkeklerde, kadınlara kıyasla yaklaşık 3:2 oranında daha fazla görülür. PH, Afrikalı ve Asyalı kökenli bireylerde (Güney Asyalılar dahil) daha az yaygın olabilir, ancak bu bulgu tartışmalıdır. PH'nin yeni tanı konulan kişi sayısı yılda 100.000 kişi-yıl başına 8-18 arasındadır.

2030 yılında Çin'in dünya Parkinson hastalığı popülasyonunun neredeyse yarısına sahip olacağı öngörülmektedir. 2040 yılına kadar hasta sayısının yaklaşık 14 milyona ulaşması beklenmektedir; bu büyüme *Parkinson pandemisi* olarak adlandırılmaktadır.

Demans görülme sıklığı yaşla birlikte ve daha az derecede hastalığın süresi ile artmaktadır.

## Tarihçe

Erken kaynaklar arasında bir Mısır papirüsü, bir ayurvedik tıbbi risale, İncil ve Galen'in yazıları, Parkinson hastalığına benzer belirtileri tanımlamaktadır. Galen'in çalışmalarından sonra, Parkinson hastalığı ile açıkça ilişkili başka bir kaynak 17. yüzyıla kadar bulunmamaktadır. 17. ve 18. yüzyıllarda, Franciscus Sylvius, Hieronymus David Gaubius, John Hunter ve Auguste François Chomel, hastalığın çeşitli yönlerini kaleme almışlardır.

Parkinson hastalığının ilk sistematik tanımı James Parkinson'a atfedilmekle birlikte, hastalık tüm dört ana belirti (tremor, bradikinezi, rijidite ve duruş bozukluğu) ile birlikte 1690 yılında Ferenc Pápai Páriz tarafından yazılan bir Macar tıp metninde tarif edilmiştir. Ancak bu metin Macarca yayımlandığı için Batı tıbbi literatüründe göz ardı edilmiştir.

1817 yılında, James Parkinson, titremeli felçten muzdarip altı kişiyi rapor eden makalesini yayımladı. *An Essay on the Shaking Palsy* (Titremeli Felç Üzerine Bir Deneme) adlı eserinde, karakteristik dinlenme titremesi, anormal duruş ve yürüyüş, felç ve azalmış kas gücü ile hastalığın zamanla nasıl ilerlediği tanımlanmıştır. Hastalığın anlaşılmasına katkıda bulunan erken dönem nörologlar arasında Trousseau, Gowers, Kinnier Wilson, Erb ve 1868-1881 yılları arasında yaptığı çalışmalarla hastalığın anlaşılmasını artıran Jean-Martin Charcot bulunur. Charcot, rijidite, zayıflık ve bradikinezi arasındaki ayrımı yapmıştır. Ayrıca, hastalığın James Parkinson'u onurlandıracak şekilde yeniden adlandırılmasını savunmuştur.

1912 yılında Frederic Lewy, etkilenen beyinlerde mikroskobik partiküller tanımlamış ve bu partiküller daha sonra Lewy cisimcikleri olarak adlandırılmıştır. 1919'da Konstantin Tretiakoff, Parkinson hastalığında substantia nigranın ana etkilenen beyin yapısı olduğunu rapor etmiş, ancak bu bulgu, 1938'de Rolf Hassler tarafından yayımlanan ileri çalışmalarla doğrulanana kadar kabul görmemiştir. Beyindeki altta yatan biyokimyasal değişiklikler, büyük ölçüde nörotransmitter dopamin üzerinde Arvid Carlsson'ın ve Parkinson hastalığındaki rolü üzerine Oleh Hornykiewicz'in çalışmaları sayesinde 1950'lerde tanımlanmıştır. 1997 yılında Spillantini, Trojanowski, Goedert ve diğer araştırmacılar, *alpha-synuclein*'in Lewy cisimciklerinin ana bileşeni olduğunu keşfetmişlerdir.

Levodopanın klinik kullanıma girmesinden önce, Parkinson hastalığının tedavisinde antikolinerjikler ve cerrahi (bazal gangliyon yapılarının veya kortikospinal yolun lezyonlanması) yöntemleri kullanılmaktaydı ve levodopanın tanıtılmasıyla bu yöntemlerin kullanımı büyük ölçüde azalmıştır. Levodopa ilk kez 1911'de Casimir Funk tarafından sentezlenmiş, ancak 20. yüzyılın ortalarına kadar dikkat çekmemiştir. 1967'de klinik kullanıma girmiş ve Parkinson hastalığının tedavisinde devrim niteliğinde değişikliklere yol açmıştır. 1980'lerin sonlarına doğru, Alim Louis Benabid ve Fransa, Grenoble'deki meslektaşları tarafından tanıtılan derin beyin stimülasyonu, Parkinson hastalığı için potansiyel bir tedavi olarak ortaya çıkmıştır.

William Richard Gowers tarafından yapılan ileri evre Parkinson hastalığı illüstrasyonu, 1886 yılında *A Manual of Diseases of the Nervous System* adlı eserde yayımlanmış olup, 1879'da Albert Londe'ye atfedilen fotoğraflara dayanmaktadır. 2020 yılında, hastalığın şiddet seviyelerindeki çeşitliliği temsil etmek amacıyla yeni bir görsel oluşturulmuştur.

## Toplum ve kültür
### Sosyal etki
Bazı Parkinson hastaları için maskeli yüz ifadeleri ve duygusal ifadeleri yönetmedeki zorluklar veya diğer insanların yüz ifadelerini tanımadaki güçlükler, sosyal iyilik hallerini olumsuz etkileyebilir. Hastalık ilerledikçe, titreme, diğer motor belirtiler, iletişim zorlukları veya hareketlilik sorunları sosyal katılımı engelleyebilir ve bu durum, Parkinson hastalarının kendilerini izole hissetmelerine neden olabilir. Bazı ülkelerde, Parkinson hastalığı belirtileri olan titreme, halüsinasyon, konuşma bozukluğu ve denge kaybı gibi belirtilerle ilgili kamu algısı ve farkındalığı eksiktir ve bu durum damgalamaya yol açabilir.

### Maliyet
Parkinson hastalığının topluma olan maliyeti oldukça yüksektir; 2007 yılında, doğrudan maliyetlerin en büyük kısmı hastane bakımı ve bakım evlerinden kaynaklanırken, ilaçlardan kaynaklanan maliyetler nispeten daha düşüktü. Dolaylı maliyetler, azalan üretkenlik ve bakıcılar üzerindeki yük nedeniyle yüksektir. Ekonomik maliyetlerin yanı sıra, Parkinson hastalığı hastaların ve bakıcılarının yaşam kalitesini de olumsuz etkilemektedir.

2017 verilerine dayanan bir çalışma, ABD'de Parkinson hastalığının ekonomik yükünü toplamda 51,9 milyar dolar olarak tahmin etmiştir; bu tutar, 25,4 milyar dolarlık doğrudan tıbbi maliyetler ve 26,5 milyar dolarlık dolaylı ve tıbbi olmayan maliyetleri içermektedir. 2037 yılına kadar bu toplam ekonomik yükün 79 milyar doları aşması öngörülmektedir. Bu bulgular, Parkinson hastalığı görülme sıklığını azaltacak, hastalığın ilerlemesini geciktirecek ve belirti yükünü hafifletecek müdahalelere olan ihtiyacı vurgulamaktadır.

### Savunuculuk

James Parkinson'un doğum günü olan 11 Nisan, Dünya Parkinson Günü olarak belirlenmiştir. Kırmızı bir lale, 2005 yılında uluslararası organizasyonlar tarafından hastalığın sembolü olarak seçilmiştir; bu lale, 1981 yılında Hollandalı bir bahçıvan tarafından tescil edilen 'James Parkinson' lale kültivarını temsil etmektedir.

Savunuculuk kuruluşları arasında, 1982'den bu yana bakım, araştırma ve destek hizmetleri için 180 milyon dolardan fazla kaynak sağlayan National Parkinson Foundation (Ulusal Parkinson Vakfı), 1957 yılında William Black tarafından kurulan ve araştırma için 115 milyon dolardan fazla, eğitim ve savunuculuk programları için ise yaklaşık 50 milyon dolar dağıtan Parkinson's Disease Foundation (Parkinson Hastalığı Vakfı), 1961 yılında kurulan American Parkinson Disease Association (Amerikan Parkinson Hastalığı Derneği); ve 1992 yılında kurulan European Parkinson's Disease Association (Avrupa Parkinson Hastalığı Derneği) bulunmaktadır.

### Önemli vakalar

21. yüzyılda, tanınmış kişilerde Parkinson hastalığı teşhisinin artması, halkın bu hastalığı anlama düzeyini artırmıştır.

Aktör Michael J. Fox'a 29 yaşında Parkinson hastalığı teşhisi konmuştur, ve bu teşhisini hastalık farkındalığını artırmak için kullanmıştır. Hastalığın etkilerini göstermek için Fox, televizyon rollerinde ve Amerika Birleşik Devletleri Kongresi önünde ilaç kullanmadan görünmüştür. 2000 yılında kurduğu The Michael J. Fox Foundation, Parkinson hastalığı araştırmaları için 2 milyar dolardan fazla fon sağlamıştır. Boksör Muhammad Ali, 38 yaşında Parkinson hastalığı belirtileri göstermeye başlamış ancak 42 yaşında teşhis konulmuş ve "dünyanın en ünlü Parkinson hastası" olarak anılmıştır. Ali'nin Parkinson hastalığı mı yoksa boksla ilişkili parkinsonizm mi yaşadığı kesin olarak belirlenememiştir. Bisikletçi ve Olimpiyat madalyası sahibi Davis Phinney, 40 yaşında Parkinson hastalığı teşhisi konulmuş ve 2004 yılında Parkinson hastalığı araştırmalarını desteklemek için Davis Phinney Foundation'ı kurmuştur. Çin'in eski lideri Deng Xiaoping, ileri evre Parkinson hastalığına sahipti.

Amerikalı aktör ve komedyen Robin Williams, 2014 yılında intihar ettiğinde Parkinson hastalığı teşhisi konmuştu, ancak otopsisi, Lewy cisimcikli demans olduğunu ortaya çıkarmış ve doğru teşhis konulmasının zorluklarını vurgulamıştır.

2024 Amerika Birleşik Devletleri Başkanlık kampanyası sırasında, resmi ziyaretçi kayıtlarına göre bir nörolog ve Parkinson hastalığı uzmanının sekiz ayda sekiz kez Beyaz Saray'ı ziyaret ettiği ve bu ziyaretlerden en az birinde Joe Biden'ın doktoruyla görüştüğü ortaya çıktı. Ancak Beyaz Saray, Başkanın Parkinson hastalığı tedavisi veya ilacı almadığını belirtti. Daha sonra, Parkinson hastalığı uzmanının aynı zamanda Biden'ın yeniden seçim kampanyasına bağışçı olduğu bildirildi.

## Klinik araştırmalar

, Parkinson hastalığı için onaylanmış hastalık modifiye edici ilaçlar bulunmamaktadır; bu nedenle, bu ilaçların geliştirilmesi Parkinson araştırmalarının ana odak noktasıdır. Araştırmalar, hastalığın yeni hayvan hastalık modelleri arayışı ve gen tedavisi, kök hücre nakilleri ve nörokoruyucu ajanların potansiyel faydalarını inceleme yönünde devam etmektedir. Erken tanıya yardımcı olmak amacıyla, hastalığın prodrom biyoişaretçilerini belirlemek için araştırma kriterleri oluşturulmuştur.

### Gen tedavisi

Gen tedavisi genellikle genetik materyali beynin bir bölgesine taşımak için enfeksiyona yol açmayan bir virüs kullanmayı içerir. Yaklaşımlar, hasarı önlemek için büyüme faktörlerinin (bir GDNF ligandları ailesi büyüme faktörü olan Neurturin) ve glutamik asit dekarboksilaz (GABA üreten enzim olan GAD), tirozin hidroksilaz (L-DOPA üreten enzim) ve katekol-O-metil transferaz (L-DOPA'yı dopamin'e dönüştüren enzim olan COMT) gibi enzimlerin ekspresyonunu içermektedir. Güvenlik endişeleri bildirilmemiştir, ancak bu yaklaşımlar genellikle faz iki klinik deneylerde başarısız olmuştur. GAD'in uygulanması, 2011 yılında faz iki denemelerinde umut vadetmiş, motor fonksiyonu iyileştirmede etkili olmasına rağmen DBS'ye göre daha az etkili olmuştur. Aynı istatistiksel kafilede yapılan takip çalışmaları kalıcı iyileşme önermektedir.

### Nörokoruyucu tedaviler
İnsan bağışıklık sistemini *alfa-sinüklein*i yok etmeye hazırlayan bir aşı olan PD01A, klinik denemelere girmiş ve 2020 yılında faz bir raporu güvenlik ve tolere edilebilirlik önermiştir. 2018 yılında, PRX002/RG7935 adlı bir antikor, faz I denemelerinde ön aşama güvenlik kanıtları göstermiş ve faz II denemelerine devam edilmesini desteklemiştir.

### Hücre bazlı tedaviler

Diğer nörodejeneratif bozukluklardan farklı olarak, Parkinson hastalığının birçok belirtisi mezensefalik dopaminerjik (DA) nöronların kaybına bağlanabilir. Bu nedenle, DA nöronlarının diriltimi umut verici bir tedavi yaklaşımıdır. İlk araştırmaların çoğu cenin beyin dokusundan DA nöron öncül hücreleri üretmeyi hedeflemiş olsa da, çok yönlü farklılaşan kök hücreler — özellikle indüklenmiş pluripotent kök hücreler (iPSCs) — giderek daha popüler bir doku kaynağı haline gelmiştir.

Hem cenin hem de iPSC kaynaklı DA nöronları klinik denemelerde hastalara nakledilmiştir. Bazı hastalar iyileşme görse de, sonuçlar oldukça değişkendir. Nakledilen dokuların aşırı dopamin salınımından kaynaklanan diskinezi gibi yan etkiler de gözlemlenmiştir.

### Ecza
Adenozin reseptörlerinin (özellikle A<sub>2A</sub>) antagonistleri, Parkinson hastalığı tedavisinde araştırılmaktadır. Bu ilaçlardan istradefylline, en başarılı ilaç olarak öne çıkmış ve 2019 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylanmıştır. Levodopa/karbidopa rejimine ek tedavi olarak onaylanmıştır. Ayrıca, LRRK2 kinaz inhibitörleri de araştırma alanında ilgi çekmektedir.

### Fizyopatoloji
Nörodejenerasyonun beyin sapı ve olfaktör bulbustan kaynaklandığı öne sürülmektedir.

## Kaynakça

## Dış bağlantılar

* Parkinson's Foundation