เอ็น-ไนโตรโซไดเมทิลามีน

**เอ็น-ไนโตรโซไดเมทิลามีน** (**''N''-Nitrosodimethylamine**; **NDMA**) หรือที่เรียกว่า **ไดเมทิลไนโตรซามีน** (**dimethylnitrosamine**; **DMN**) เป็นสารประกอบอินทรีย์ที่มีสูตรทั่วไป (CH3)2NNO เป็นหนึ่งในสารพื้นฐานที่สุดในกลุ่มขนาดใหญ่ของสารประกอบ เอ็น-ไนโตรซามีน ลักษณะเป็นน้ำมันสีเหลืองซึ่งระเหยง่าย เอ็นดีเอ็มเอได้รับความสนใจอย่างกว้างขวางจากการเป็นพิษต่อตับสูงและเป็นสารก่อมะเร็งในสัตว์ทดลอง

## อุบัติการณ์
### น้ำดื่ม
สิ่งที่มากกว่าข้อกังวลทั่วไปคือ เอ็นดีเอ็มเอถูกผลิตขึ้นได้โดยการบำบัดน้ำด้วยกระบวนการเติมคลอรีนหรือด้วยสารฆ่าเชื้อคลอรามีน คำถามคือปริมาณที่เกิดขึ้น ในรัฐแคลิฟอร์เนีย ประเทศสหรัฐ ระดับที่อนุญาตคือ 10 นาโนกรัม/ลิตร ส่วนรัฐออนแทรีโอ ประเทศแคนาดา กำหนดมาตรฐานไว้ที่ 9 นาโนกรัม/ลิตร ปัญหาอาจเกิดมากขึ้นสำหรับน้ำรีไซเคิลที่มีสารไดเมทิลามีน นอกจากนี้เอ็นดีเอ็มเอสามารถก่อตัวหรือถูกกรองระหว่างการบำบัดน้ำโดยใช้เรซินแลกเปลี่ยนประจุลบ

การปนเปื้อนเอ็นดีเอ็มเอในน้ำดื่มเป็นเรื่องที่น่ากังวลเป็นพิเศษ จากความเข้มข้นเพียงเล็กน้อยแต่เป็นอันตราย ความยากลำบากในการตรวจจับที่ระดับความเข้มข้นนี้ และความยากลำบากในการกำจัดออกจากน้ำดื่ม ซึ่งไม่สามารถกำจัดออกโดยใช้ถ่านกัมมันต์และปนเปื้อนในดินได้ง่าย

ระดับความเข้มของรังสีเหนือม่วงที่ค่อนข้างสูงในช่วงความยาวคลื่น 200 ถึง 260 นาโนเมตรสามารถทำลายพันธะ N–N ดังนั้นจึงอาจนำมาใช้เพื่อลดระดับของเอ็นดีเอ็มเอได้ นอกจากนี้การกรองระบบรีเวิร์สออสโมซิสสามารถกำจัดเอ็นดีเอ็มเอได้ประมาณร้อยละ 50

### เนื้อสัตว์แปรรูปประเภทเนื้อหมัก
พบเอ็นดีเอ็มเอในระดับต่ำในอาหารบริโภคของมนุษย์จำนวนมาก รวมทั้งเนื้อสัตว์ที่หมักเกลือ (cured meat) ปลา และเบียร์ เช่นเดียวกับการใช้ผลิตภัณฑ์ยาสูบและการสูดดมควันบุหรี่

### เชื้อเพลิงจรวด
ไดเมทิลไฮดราซีนที่ไม่สมมาตร (UDMH) ซึ่งเป็นเชื้อเพลิงจรวด เป็นสารตั้งต้นที่มีประสิทธิภาพสูงสำหรับเอ็นดีเอ็มเอ

::(CH3)2NNH2 + 2O → (CH3)2NNO + H2O

น้ำบาดาลใกล้จุดปล่อยจรวดมักพบมีปริมาณเอ็นดีเอ็มเอในระดับสูง

## การควบคุม

### สหรัฐ
สำนักงานปกป้องสิ่งแวดล้อมสหรัฐ (EPA) ระบุว่าความเข้มข้นสูงสุดที่ยอมรับได้ของเอ็นดีเอ็มเอในน้ำดื่มคือ 7นาโนกรัม/ลิตร ณ เดือนกรกฎาคม พ.ศ. 2563 อีพีเอไม่ได้กำหนดระดับสารปนเปื้อนสูงสุดตามกฎระเบียบ (MCL) สำหรับน้ำดื่ม 

เอ็นดีเอ็มเอในปริมาณสูง "มีพิษต่อตับซึ่งมีศักยภาพที่อาจทำให้เกิดพังผืดของตับ" ในหนูทดลอง มีการรายงานผลที่ชัดเจนในการเหนี่ยวนำเนื้องอกของตับในหนูทดลองหลังจากได้รับเอ็นดีเอ็มเอในปริมาณต่ำเป็นเวลานาน ผลกระทบที่เป็นพิษต่อมนุษย์นั้นอนุมานได้จากการทดลองกับสัตว์ แต่ยังไม่มีผลการทดลองที่เป็นที่ยอมรับ

เอ็นดีเอ็มเอถูกจัดประเภทเป็นสารอันตรายอย่างยิ่งในสหรัฐ ตามที่กำหนดไว้ในมาตรา 302 ของ (42 U.S.C. 11002) และอยู่ภายใต้ข้อกำหนดการรายงานที่เข้มงวดโดยโรงงานที่ผลิต จัดเก็บ หรือใช้ในปริมาณมาก

### สหภาพยุโรป
ในเดือนกรกฎาคม พ.ศ. 2563 คณะกรรมการผลิตภัณฑ์ยาเพื่อการใช้งานของมนุษย์ (CHMP) ขององค์การยาแห่งสหภาพยุโรป (EMA) ได้ออกความเห็นที่ต้องการกำหนดให้บริษัทต่าง ๆ ดำเนินมาตรการเพื่อจำกัดการมีอยู่ของสารกลุ่มไนโตรซามีนในยาของมนุษย์ให้มากที่สุดและเพื่อรับรองระดับของสิ่งเจือปนเหล่านี้จะไม่เกินขีดจำกัดที่กำหนดไว้ ไนโตรซามีนจัดอยู่ในประเภทที่น่าจะเป็นสารก่อมะเร็งในมนุษย์ ขีดจำกัดของไนโตรซามีนในยาถูกกำหนดโดยใช้มาตรฐานที่ตกลงกันในระดับสากล (ICH M7(R1)) โดยพิจารณาจากการสัมผัสตลอดชีวิต โดยทั่วไปผู้คนไม่ควรมีความเสี่ยงตลอดชีวิตของโรคมะเร็งที่เกิน 1 ใน 100,000 จากไนโตรซามีนในยาที่ใช้ 

หน่วยงานกำกับดูแลของสหภาพยุโรปเริ่มตระหนักถึงไนโตรซามีนในยาในช่วงกลางปี ​​พ.ศ. 2561 และดำเนินการด้านกฎระเบียบ รวมถึงการเรียกคืนยาและการหยุดการใช้สารออกฤทธิ์จากผู้ผลิตบางราย ต่อมาการตรวจสอบของคณะกรรมการซีเอชเอ็มพี ของยารักษาความดันโลหิตสูงกลุ่มมีชื่อสามัญลงท้ายว่า "-ซาร์แทน" (-sartan) ในปี พ.ศ. 2562 นำไปสู่ข้อกำหนดใหม่สำหรับการผลิตยากลุ่มซาร์แทน ในขณะที่การทบทวนยาแรนิทิดีนในปี พ.ศ. 2563 แนะนำให้ระงับการใช้ยาแรนิทิดีนทั่วทั้งสหภาพยุโรป

## เคมี
จากการศึกษาด้วยผลึกวิทยารังสีเอกซ์โมเลกุลแกน C2N2O ของเอ็นดีเอ็มเอเป็นแบบระนาบ ไนโตรเจนอะตอมกลางจับกับกลุ่มเมทิลสองกลุ่มและกลุ่ม NO โดยมีมุมพันธะ 120° ความยาวพันธะ N-N และ N-O คือ 1.32 และ 1.26 อังสตรอมตามลำดับ

เอ็นดีเอ็มเอก่อรูปจากสารประกอบที่มีไดเมทิลามีนหลายชนิด เช่น การไฮโดรไลซิสของไดเมทิลฟอร์มาไมด์ ไดเมทิลลามีนไวต่อการเกิดออกซิเดชันต่อไดเมทิลไฮดราซีนที่ไม่สมมาตร ซึ่งจะออกซิไดซ์ในอากาศเป็นเอ็นดีเอ็มเอ

ในห้องปฏิบัติการเอ็นดีเอ็มเอสามารถสังเคราะห์ได้โดยปฏิกิริยาของกรดไนตรัสกับไดเมทิลามีน

::HONO + (CH3)2NH → (CH3)2NNO + H2O

กลไกการก่อมะเร็งเกี่ยวข้องกับขั้นตอนการกระตุ้นการเผาผลาญซึ่งส่งผลให้เกิดเมทิลไดอะโซเนียมซึ่งเป็นสารนำอัลคาลอยด์
thumb|center|424px|การกระตุ้นการเผาผลาญของเอ็นดีเอ็มเอมีความเกี่ยวข้องกับสาเหตุของมะเร็ง

## การใช้เป็นยาพิษ

มีหลายเหตุการณ์ที่เอ็นดีเอ็มเอถูกใช้โดยเจตนาเพื่อวางยาพิษบุคคลอื่นซึ่งได้รับความสนใจจากสื่อมวลชน ในปี พ.ศ. 2521 ครูในเมืองอุล์ม ประเทศเยอรมนีตะวันตก ถูกตัดสินจำคุกตลอดชีวิตในข้อหาพยายามฆ่าภรรยาของเขาโดยวางยาพิษโดยใส่เอ็นดีเอ็มเอลงในแยมและป้อนให้เธอ ทั้งภรรยาและครูเสียชีวิตในเวลาต่อมาด้วยภาวะตับวาย

ในปี พ.ศ. 2521 สตีเวน รอย ฮาร์เปอร์ได้ฉีดเอ็นดีเอ็มเอลงในขวดน้ำมะนาวที่บ้านของครอบครัวจอห์นสันในเมืองโอมาฮา รัฐเนแบรสกา เหตุการณ์ดังกล่าวส่งผลให้ดูแอน จอห์นสัน อายุ 30 ปีและแชด เชลตัน อายุ 11 เดือนเสียชีวิต ฮาร์เปอร์ถูกตัดสินประหารชีวิตจากอาชญากรรมของเขา แต่เขาได้ฆ่าตัวตายในคุกก่อนที่จะถูกประหาร

ในในปี พ.ศ. 2556 หวง หยาง () นักศึกษาแพทย์ระดับบัณฑิตศึกษาที่มหาวิทยาลัยฟู่ตั้นในนครเซี่ยงไฮ้ ประเทศจีน ตกเป็นเหยื่อของการวางยาพิษ ซึ่งหวงถูกวางยาโดยหลิน เซินฮ่าว () เพื่อนร่วมห้องของเขา ซึ่งได้ใส่เอ็นดีเอ็มเอลงในเครื่องทำน้ำเย็นในห้องพักของพวกเขา หลินอ้างว่าเขาแค่ต้องการทำเป็นเรื่องตลกของวันเมษาหน้าโง่เท่านั้น เขาได้รับโทษประหารชีวิตและถูกประหารในปี พ.ศ. 2558

ในปี พ.ศ. 2561 เอ็นดีเอ็มเอถูกนำมาใช้ในการพยายามวางยาพิษที่มหาวิทยาลัยควีนในเมืองคิงส์ตัน รัฐออนแทรีโอ ประเทศแคนาดา

## การปนเปื้อนของยา

ในปี พ.ศ. 2561 และอีกครั้งในปี 2562 มีการเรียกเก็บยาวาลซาร์แทนของหลายบริษัทเนื่องจากการปนเปื้อนด้วยเอ็นดีเอ็มเอ ในปี พ.ศ. 2562 มีการเรียกเก็บยาแรนิทิดีนทั่วโลกเนื่องจากการปนเปื้อนเอ็นดีเอ็มเอ ในเดือนธันวาคม พ.ศ. 2562 องค์การอาหารและยาสหรัฐ (FDA) ได้เริ่มทดสอบตัวอย่างยารักษาโรคเบาหวาน เมตฟอร์มินสำหรับการปนเปื้อนเอ็นดีเอ็มเอ การประกาศของเอฟดีเอเกิดขึ้นหลังจากการเรียกคืนเมตฟอร์มินสามรุ่นในประเทศสิงคโปร์ และคำขอขององค์การยาแห่งสหภาพยุโรปให้ผู้ผลิตยาทำการทดสอบหาเอ็นดีเอ็มเอ

ในเดือนกันยายน พ.ศ. 2562 มีการพบเอ็นดีเอ็มเอในผลิตภัณฑ์ยาแรนิทิดีนจากผู้ผลิตหลายราย ส่งผลให้มีการเรียกเก็บคืน ในเดือนเมษายน พ.ศ. 2563 แรนิทิดีนถูกถอนออกจากตลาดในสหรัฐ ถูกระงับการจำหน่ายในสหภาพยุโรปและออสเตรเลียเนื่องจากความกังวลเกี่ยวกับเอ็นดีเอ็มเอ

ในเดือนสิงหาคม พ.ศ. 2564 มีการเรียกคืนยาประเภท 2 ตามรัฐบัญญัติสารควบคุม (Controlled Substances Act) สำหรับเมตฟอร์มินไฮโดรคลอไรด์ 500 มิลลิกรัม/5 มิลลิลิตร (สารละลายสำหรับรับประทาน) ของบริษัท Rosemont Pharmaceuticals ซึ่งวางจำหน่ายครั้งแรกในเดือนธันวาคม พ.ศ. 2563 เนื่องจากมีการระบุระดับของเอ็นดีเอ็มเอที่สูงกว่าที่ยอมรับได้

## ผลกระทบต่อระบบทางชีวภาพ
มีการศึกษาพบว่าเอ็นดีเอ็มเอรบกวนกระบวนการสังเคราะห์อาร์จินีน การดูแลรักษาจีโนมในไมโตคอนเดรีย และการซ่อมแซมความเสียหายของดีเอ็นเอในยีสต์

## อ้างอิง

## แหล่งข้อมูลอื่น
* Nitrosodimethylamine (NDMA). SF Public Utilities Commission.
* Pocket Guide to Chemical Hazards. ศูนย์ควบคุมโรคติดต่อสหรัฐ, สถาบันความปลอดภัยและอนามัยในการทำงานแห่งชาติสหรัฐ.
* Method Development for the Determination of N-Nitrosodimethylamine (NDMA) in Drinking Water. สำนักงานปกป้องสิ่งแวดล้อมสหรัฐ.
* SFPUC NDMA White Paper. Santa Clara Valley Water District.
* Public Health Statement for n-Nitrosodimethylamine. Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR).
* Toxicological Profile for n-Nitrosodimethylamine CAS# 62-75-9. Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR).

หมวดหมู่:ไนโตรซามีน
หมวดหมู่:สารก่อมะเร็งกลุ่ม 2เอ โดย IARC
หมวดหมู่:สารพิษต่อตับ