Acinetobacter baumannii

***Acinetobacter baumannii*** (อะ-ซิ-เน-โต-แบ็ก-เตอ-บาว-มาน-นิ-ไอ) เป็นแบคทีเรียต้องการอากาศ (Aerobic) ติดสีแกรมลบ (Gram-negative) รูปร่างกลมรี (Coccobacillus) พบได้ตามดินและแหล่งน้ำตามธรรมชาติ มักประจำถิ่นอยู่ในสถานพยาบาลเป็นเชื้อฉวยโอกาส (Opportunistic pathogen) เป็นสปีชีส์ที่ก่อโรคติดเชื้อในโรงพยาบาล (Nosocomial infection) ในบรรดา *Acinetobacter* spp. ทั้งหมด กลุ่มเสี่ยงต่อการติดเชื้อเป็นผู้ที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่อง (Immunocompromised host), ผู้ป่วยหนักติดเตียง (Critically ill patient), และผู้ป่วยที่พักรักษาตัวอยู่ในโรงพยาบาลเป็นเวลานาน (long-term hospitalized patient) จุดเด่นของ *A. baumannii* คือ ไม่มีปัจจัยก่อความรุนแรงของโรค (Virulence factor) ที่เด่นชัดแต่มีอัตราการดื้อยาต้านจุลชีพที่สูงและหลากหลายชนิด จึงถูกจัดเป็นหนึ่งในหกแบคทีเรียที่มีความสามารถในการดื้อยาต้านจุลชีพเกือบทุกชนิดใน ค.ศ. 2008 (พ.ศ. 2551) คือ ESKAPE ได้แก่ *Enterococcus faecium*, *Staphylococcus aureus*, *Klebsiella pneumoniae*, *Acinetobacter baumannii*, *Pseudomonas aeruginosa*,และ *Enterobacter* spp*.* ยิ่งไปกว่านั้น ยังถูกจัดอยู่ในรายชื่อแบคทีเรียดื้อยาที่ควรให้ความสำคัญกับการวิจัยและพัฒนายาในระดับสูงสุดจากสามระดับหรือระดับวิกฤตใน ค.ศ. 2017 (พ.ศ. 2560) เนื่องจากการดื้อยาปฏิชีวนะในกลุ่ม Carbapenem นอกจากนี้ยังมีขนานนามว่า Iraqbacter เนื่องจากการระบาดของสายพันธุ์ดื้อยาหลายขนานในหน่วยพยาบาลฐานทัพช่วงสงครามอีรักโดยเฉพาะทหารผ่านศึกและทหารที่ประจำการที่อีรักและอัฟกานิสถาน

## นิรุกติศาสตร์และอนุกรมวิธานวิทยา
"*Acinetobacter*" ถูกบัญญัติขึ้นเพื่อแยกออกจาก *Achromobacter* spp. ใน ค.ศ. 1954 "Acineto-" สันนิษฐานว่ามาจากภาษาฝรั่งเศสคำว่า "Acinetique" โดยมีรากศัพท์ภาษากรีกมาจากคำว่า "ακίνητο" แปลว่า ไม่เคลื่อนที่ (Akinetic) ส่วน "-bacter" มาจากคำว่า "Bacterium" ที่ใช้เรียกแบคทีเรียโดยรวม โดยมีรากศัพท์มาจากภาษากรีกคำว่า "βακτήριον" ซึ่งแปลว่า สิ่งขนาดเล็กหรือแท่งสั้น ๆ ในขณะที่ "*baumannii*" ถูกบัญญัติขึ้นมาจากนามสกุลของ Paul และ Linda Baumann เพื่อเป็นเกียรติสามีภรรยานักชีววิทยาทั้งสอง *A. baumannii* ถูกจัดอยู่ใน Superkingdom Prokaryota; Kingdom Bacteria; Subkingdom Negibacteria; Phylum Proteobacteria; Class Gammaproteobacteria; Order Pseudomonadales; Family Moraxellaceae: Genus *Acinetobacter* และเนื่องจากความยุ่งยากในการจำแนกเพราะความคล้ายในระดับสปีชีส์จากการทดสอบทางชีวเคมีหลายชนิด *Acinetobacter* spp. genospecies 1-3 และ 13BJ ซึ่งถูกจำแนกด้วย DNA-DNA hybridization จึงจัดรวมเป็นกลุ่มสปีชีส์เรียกว่า *A. calcoaceticus-baumannii* complex ซึ่งประกอบด้วยสมาชิกที่มีชื่อสปีชีส์แล้ว 6 สปีชีส์ ได้แก่ *A. calcoaceticus, A. baumannii, A. pittii, A. nosocomialis, A. seifertii,* และ *A.* *dijkshoorniae* 

## ความรุนแรงในการก่อโรคของแบคทีเรีย (Bacterial virulence)

### การเคลื่อนที่และการเกาะติด (Motility and Adherence)
*A. baumannii* จัดเป็นแบคทีเรียที่เคลื่อนที่ไม่ได้ (Non-motile) เพราะตรวจไม่พบยีนสำหรับแฟลกเจลลา (Flagella) แต่สามารถเคลื่อนที่แบบกระตุก (Twitching motility) โดยใช้การยืดหดของพิไลชนิดที่ 4 (Type IV pili assembly system) และการสังเคราะห์พอลิแซ็กคาไรด์ออกนอกเซลล์ด้านหลังของแบคทีเรียซึ่งผลักดันแบคทีเรียให้เคลื่อนที่ไปข้างหน้าได้. ยิ่งไปกว่านั้น *A. baumannii* ยังใช้พิไลชนิดที่ 4 สำหรับทรานฟอร์มเมชันตามธรรมชาติ (Natural tranformation) และการเกาะติดพื้นผิววัตถุ (Abiotic surface). พิไลชนิดที่ 4 นี้ในแบคทีเรียอย่าง *Pseudomonas aeruginosa* ถูกควบคุมการทำงานโดย Two-component sensor-regulator และ Complex chemosensory system  และยังสามารถใช้ยึดเกาะกับเซลล์โฮสต์เพื่อการเพิ่มจำนวน (Colonization) ได้. 

### การก่อไบโอฟิล์ม (Biofilm forming)
ไบโอฟิล์มเป็นสังคมของเซลล์ร่วมกับพอลิเมอร์ต่าง ๆ เช่น คาร์โบไฮเดรต, กรดนิวคลีอิก, โปรตีน ฯลฯ ซึ่งเกี่ยวข้องกับการยึดเกาะพื้นผิววัตถุ (Abiotic surface) และเซลล์ของสิ่งมีชีวิต (Biotic surface) ช่วยให้ *A*. *baumannii* ทนทานต่อสภาพแวดล้อมที่ยากต่อการดำรงชีวิต เช่น บนพื้นผิววัตถุที่แห้ง สารอาหารน้อย อย่างสายสวนปัสสาวะหรือเครื่องมือทางการแพทย์อื่น ๆ ที่ปนเปื้อน และ/หรือช่วยป้องกันยาปฏิชีวนะเข้าถึงตัวแบคทีเรีย ก่อให้เกิดการดื้อยา. บางสายพันธุ์ของ *A. baumannii* สามารถสร้างไบโอฟิล์มได้. ยีนที่เกี่ยวข้องได้แก่ *cruE* ซึ่งอยู่ในโอเปอรอน CruA/BABCDE chaperone-usher complex ทำหน้าที่ประกอบโครงสร้างของพิไลและเป็นขั้นตอนแรกในการสร้างไบโอฟิล์มเพื่อยึดเกาะพื้นผิววัตถุ. โอเปอรอนนี้ถูกควบคุมการทำงานโดย Two-component regulatory system ที่ชื่อว่า *bfmS/bfmR*  ในขณะที่การยึดเกาะบนผิวเซลล์ของสิ่งมีชีวิต *A. baumannii* ใช้พิไลอื่นที่เป็นอิสระจากโอเปอรอน CruA/BABCDE.  นอกจากนี้ Biofilm-associated protein ของ *Staphylococcus* sp. เกี่ยวข้องกับการพัฒนาไบโอฟิล์มให้สมบูรณ์ก็พบ Ortholog ใน *A. baumannii* เช่นกัน. 

### พอลิแซ็กคาไรด์บนผิวเซลล์ (Surface polysaccharide)
* **แคปซูล (capsule) ** ถูกทดสอบว่าช่วยให้ *A. baumannii* เจริญเติบโตได้ดีขึ้นในซีรัม (Serum) ของมนุษย์ ช่วยให้ดื้อต่อโปรตีนคอมพลีเมนต์ (Complement) ในเลือด. ยีนที่เกี่ยวข้องได้แก่ ยีน *ptk* (Protein, tyrosine kinase) ทำหน้าที่ต่อหน่วยย่อยของแคปซูล (Capsule polymerization) และยีน *epsA* (Polysaccharide export outer membrane protein) ทำหน้าที่ประกอบและส่งแคปซูลสู่ผิวเซลล์.
* **Poly-ẞ- (1-6) -''N''-acetyl glucosamine (PNAG) ** ช่วยในการเกาะติดกับพื้นผิววัตถุ, ป้องกันการเข้าถึงตัวของแบคทีเรียจาก Innate immunity, และคงความสมบูรณ์ของไบโอฟิล์ม. ยีนที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์ PNAG คือ *pgaABCD.*
* **Lipopolysaccharide (LPS) ** ฝังอยู่ชั้นบนของ Lipid bi-layer ของเยื่อหุ้มเซลล์ชั้นนอกของแบคทีเรียแกรมลบทั่วไป. LPS ประกอบด้วย 3 ส่วนประกอบกัน ได้แก่ Lipid A, Core, และ O-antigen โดยเรียงตามลำดับจากเยื่อหุ้มเซลล์ชั้นนอกออกไปนอกเซลล์. LPS มี 2 ชนิดซึ่ง *A. baumannii* สามารถผลิตได้ทั้ง 2 ชนิด ได้แก่ Rough (R-) type ที่มีส่วนประกอบหลักครบทั้ง 3 ส่วนและ Smooth (S-) type ที่ขาดเฉพาะ O-antigen หรือตั้งแต่บางส่วนของ Core เป็นต้นไป.  Lipid A ของ *A. baumannii* สามารถออกฤทธิ์เป็น Endotoxin เหมือนแบคทีเรียแกรมลบอื่น ๆ ได้โดยกระตุ้นวิถีการส่งสัญญาณการอักเสบ (Inflammatory signaling pathway) ให้กำจัดเชื้อและควบคุมการอักเสบที่มากเกินไปผ่านการจับกับเซลล์ภูมิคุ้มกันของมนุษย์ที่มี Toll-like receptor 4-Myeloid differentiation factor 2 complex (TLR 4-MD2 complex) และ CD14 บนผิวเซลล์.

### โปรตีนบนเยื่อหุ้มเซลล์ชั้นนอก (Outer membrane protein)
**OmpA** ** (Outer membrane protein A) ** เป็นโปรตีนบนเยื่อหุ้มเซลล์ชั้นนอกหลักของ *Acinetobacter* spp. ซึ่งมาจากยีน *ompA.* ที่สามารถควบคุมโปรตีนคอมพลีเมนต์ซึ่งยับยั้งกระบวนการจับกินของเซลล์ Phagocyte ของมนุษย์ทำให้ดื้อต่อซีรัม (Serum resistance). OmpA สามารถถูกหลั่งออกนอกเซลล์ได้และสามารถถูกพบในไมโตคอนเดรียซึ่งกระตุ้นวิถีการตายของเซลล์แบบ Apoptosis ทำให้เกิดการตายของเซลล์เยื่อบุ (Epithelial cell) ของมนุษย์ ส่งผลให้เกิดการบุกรุกเข้าสู่เซลล์ (Invasion). นอกจากนี้ OmpA ยังมีส่วนเกี่ยวข้องในการเกาะติดและการสร้างไบโอฟิล์ม.

### เวซิเคิลจากเยื่อหุ้มเซลล์ชั้นนอก (Outer membrane vesicles: OMV)
OMV คือเวซิเคิลขนาดเส้นผ่านศูนย์กลาง 20-200 nm ที่ประกอบด้วย LPS, OMP, Lipid, DNA, RNA, หรือโปรตีนอื่น ๆ.  *A. baumannii* สามารถหลั่ง OMV ขนส่งส่วนประกอบดังกล่าวเข้าสู่เซลล์เจ้าบ้านโดยตรง  อีกทั้งเป็นหนทางหนึ่งในการส่งผ่านยีนดื้อยาระหว่างสายพันธุ์.

### เอนไซม์ Phospholipase (Phospholipase enzyme)
* Phospholipase D จากยีน *pld* มีความเกี่ยวข้องกับการบุกรุกเซลล์เยื่อบุและพยาธิกำเนิดเมื่อทดลองในหนู.
* Phospholipase C จากยีน *plc1* มีความเป็นพิษโดยสามารถสลายเซลล์เยื่อบุของมนุษย์.

### การดูดซึมธาตุเหล็ก (Iron uptake)
*A. baumannii* สามารถหลั่ง Siderophore ซึ่งเป็นสารคอยจับธาตุเหล็ก (Iron chelator) ที่มีมวลโมเลกุลน้อยแต่ความสามารถในการจับสูง (High affinity) สามารถแย่งชิงธาตุเหล็กจากโปรตีนจับเหล็กของมนุษย์อย่าง Transferrin ในเลือด หรือ Lactoferrin ในสารคัดหลั่งได้.  Siderophore แรกที่ถูกพบใน *A. baumannii* เป็นสารประกอบ Catechol-hydroxamate ชื่อ Acinetobactin แต่พบในบางสายพันธุ์เท่านั้น*.*  ยีนที่เกี่ยวข้องได้แก่ *bauA* และ *basD* ซึ่งเกี่ยวข้องกับการขนส่งและกระบวนการชีวสังเคราะห์ของ Acinetobactin ตามลำดับ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในสภาวะที่ธาตุเหล็กมีจำกัด.   นอกจากนี้ยังพบการดูดซึมธาตุเหล็กที่ไม่ได้ใช้ Siderophore โดยเป็นการเคลื่อนย้าย Heme/Hemoglobin จาก Periplasm สู่ Cytosol ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับ ABC transporter. 

การขนย้าย siderophore ที่จับไอออนธาตุเหล็ก (Fe3+) (Ferric-siderophore complex) ถูกควบคุมโดย Iron-regulated outer membrane protein system (IROMP)  ซึ่งประกอบด้วยโปรตีนที่จำเพาะคือ ตัวรับบนเยื่อหุ้มเซลล์ชั้นนอก, โปรตีนใน Periplasmic space, และโปรตีนที่เกียวข้องกับเยื่อหุ้มเซลล์ชั้นใน  และยังเกี่ยวข้องกับการถ่ายโอนโปรตอนระหว่างภายในและภายนอกเซลล์ (proton gradient) บนเยื่อหุ้มเซลล์ชั้นในและอาศัย TonB protein complex ใน periplasmic space ของ TonBExbBD transducing system ก่อนถูกเอนไซม์ Ferric reductase ปลดปล่อย Fe3+ ออกมาภายในเซลล์.  นอกจากนี้ ยังพบกลุ่มยีนที่เกี่ยวกับการสังเคราะห์/ขนส่ง Siderophore 2 กลุ่ม จำพวก Hydroxamate โดยสันนิษฐานว่าเป็นเอนไซม์ที่มีคุณสมบัติ Hydroxylase/Acetyltransferase ซึ่งพบเฉพาะกลุ่มยีนใดกลุ่มยีนหนึ่งในแต่ละสายพันธุ์. 

Feo system เป็นอีกกลไกหนึ่งที่ดูดซึมธาตุเหล็กโดยตรง ประกอบด้วยโปรตีน FeoA ใน Cytosol, FeoB ซึ่งเป็น Fe (II) permease บนเยื่อหุ้มเซลล์ชั้นใน, และ FeoC ซึ่งสันนิษฐานว่าเป็น transcriptional repressor และอาจเกี่ยวข้องกับกระบวนการชีวสังเคราะห์ของ Siderophore ที่ขึ้นอยู่กับโปรตีน Fur ซึ่งเป็น Global iron-binding repressor ทำหน้าที่ควบคุมการดูดซึมไอออนธาตุเหล็ก  (Fe3+) เนื่องจากพบ Fur box สำหรับให้โปรตีน Fur จับบน Intergenic region ของกลุ่มยีนเหล่านี้. 

### ควอรัมเซนซิง (Quorum sensing)
ควอรัมเซนซิงเป็นความสามารถของแบคทีเรียในการสื่อสารและการปรับตัวระหว่างเซลล์โดยการใช้สัญญาณสารเคมีที่เรียกว่า Autoinducer อาทิ Acyl homoserine lactone (AHL) ซึ่งขึ้นอยู่กับความชุกชุม (Cell density) และระยะการเพิ่มจำนวนของเซลล์ (Growth phase). ควอรัมเซนซิงถูกควบคุมด้วย AHL และ Non-AHL -mediated system ซึ่ง AHL-mediated system ถูกเชื่อมโยงกับกับปัจจัยก่อให้เกิดความรุนแรงในการก่อโรค (Virulence factor), การเคลื่อนที่, การสร้างปมรากในพืช (Nodulation), การผลิตสารปฏิชีวนะ, การผลิต Bioemulsan, การเกิด Bioluminescense, และการก่อไบโอฟิล์ม. 

AHL-mediated system ใน *Acinetobacter* *baumannii* ประกอบด้วยโปรตีน AbaR และโปรตีน AbaI (LuxI family) ซึ่งเป็นเอนไซม์สังเคราะห์ Autoinducer. เมื่อ C12-AHL ซึ่งเป็น autoinducer ส่วนใหญ่ของ *A. baumannii* ที่ส่งออกนอกเซลล์มีปริมาณมากเพียงพอตามความชุกชุมของเซลล์, โปรตีน AbaR (LuxR family) จะทำหน้าที่เป็นตัวรับ autoinducer ที่เข้ามาในเซลล์ จับกันเป็น Complex แล้วสามารถจับกับ DNA ที่สันนิษฐานว่าเป็น *lux*-box ซึ่งอยู่ด้านต้นสายของยีน *abaI* เพื่อควบคุมการแสดงออกของยีนเป้าหมายต่อไปซึ่งเกี่ยวข้องกับความสมบูรณ์ของไบโอฟิล์มและเกี่ยวโยงไปถึงการดื้อยาต้านจุลชีพ. การแทรกแซงควอรัมเซนซิงหรือที่เรียกว่า ควอรัมเควนชิง (Quorum quenching)  จึงอาจเป็นเป้าหมายการรักษาเพื่อขัดขวางพยาธิกำเนิดเมื่อเกิดการติดเชื้อ.

### อื่น ๆ ที่อาจเกี่ยวข้อง

#### พยาธิกำเนิดที่ถูกเหนี่ยวนำโดยเอทานอล (Ethanol-induced pathogenesis)
เอทานอลที่ความเข้มข้น 1.1% สามารถเพิ่มการแสดงออกของยีน Phospholipase C, ยีนที่เกี่ยวข้องกับ Siderophore สำหรับดูดซึมธาตุเหล็ก,และยีนจำพวก Heat-shock protein ซึ่งมักตอบสนองต่อสภาวะที่ยากต่อการดำรงชีวิตเพื่อการอยู่รอดได้. นอกจากนี้ เอทานอลความเข้มข้นจนถึง ~3% ยังเพิ่มการเจริญของ *A. baumannii* แม้กระทั่งในน้ำเกลือ (NaCl) ที่ความเข้มข้น 5% เมื่อใช้เอทานอลที่ความเข้มข้น 0.1%.

#### โปรตีนจับยาในกลุ่มเพนนิซิลลิน (Penicillin binding proteins: PBP)
**PBP7/8** จากยีน *pbpG* ซึ่งมีคุณสมบัติ Hydrolase/endopeptidase (PBP8 เกิดจากกระบวนการสลาย PBP7 ที่ต้องอาศัย OmpT)  จัดเป็น PBP กลุ่มที่มีมวลโมเลกุลน้อย (Low-molecular mass PBP) มีหน้าที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการสังเคราะห์ Peptidoglycan ของผนังเซลล์ในส่วนของการแยกกันของเซลล์ (Cell separation) และการจัดเรียงใหม่ของ Peptidoglycan (Remodeling). PBP7/8 อาจมีส่วนช่วยให้ *A. baumannii* ดื้อต่อซีรัมของมนุษย์และการอยู่รอดของแบคทีเรียเมื่อทดลองในหนู.

#### เอเลียนไอส์แลนด์ (Alien island)
จากการวิเคราะห์จีโนมของ *A. baumannii* สายพันธุ์ ATCC17978 เปรียบเทียบกับ *A. baylyi*  สายพันธุ์ CR543861  พบว่า *A. baumanni* มีเอเลียนไอส์แลนด์หรือชิ้นส่วนสาย DNA ที่สันนิษฐานว่ารับมาจากการส่งผ่านยีนข้ามแบคทีเรีย (Horizontal gene transfer; HGT) ถึง 28 แห่งบนจีโนม. บางแห่งสามารถทำนายหน้าที่ได้จากการเปรียบเทียบความคล้ายของสาย DNA กับฐานข้อมูล เช่น ยีนที่เกี่ยวข้องกับการดื้อต่อโลหะหนัก, เมตาบอลิซึมและการดูดซึมธาตุเหล็ก, การสร้างฟิมบรี (Fimbriae เป็นพหูพจน์ของ Fimbria), กระบวนการที่เกี่ยวกับ autoinducer, และการสร้างผนังเซลล์และเยื่อหุ้มเซลล์ (Cell envelope). เอเลียนไอส์แลนด์ 4 แห่งในอย่างน้อย 6 แห่งยังไม่ทราบหน้าที่แต่ได้รับการยืนยันว่าเกี่ยวข้องกับความรุนแรงในการก่อโรคของแบคทีเรียเมื่อทดลองใน *Caenorhabditis elegans* และ *Dictyostelium discoideum.*

## การดื้อยาต้านจุลชีพ (Antimicrobial resistance)

### การดื้อยาในกลุ่ม β-lactam

#### การดื้อยาในกลุ่ม β-lactam จากเอนไซม์ β-lactamase
* Cephalosporinase (AmpC) จากยีน *bla*ampC ที่อยู่บนโครโมโซม
AmpC ถูกจำแนกด้วยลำดับนิวคลีโอไทด์และกรดอะมิโนให้เป็น Class C ของเอนไซม์ β-lactamase สามารถสลายยาในกลุ่ม Penicillin, Cephalosporin ที่มีฤทธิ์ขยาย (Extended-spectrum cephalosporin) ยกเว้น Cefepime, และ β-lactam ที่ผสมกับสารยับยั้ง β-lactamase (β-lactam-β-lactamase inhibitor combination). AmpC ของ *Acinetobacter* spp. (*Acinetobacter-*derived cephalosporinase; ADC) มีความหลากหลายไม่ต่ำกว่า 56 แบบจากความคล้ายกันของลำดับนิวคลีโอไทด์และความชอบสารตั้งต้นที่แตกต่างกันซึ่งใน *A. baumannii* มี ADC ที่แตกต่างกันไม่น้อยกว่า 25 แบบ. นอกจากนี้ อินเซอร์ชันซีเควน (Insertion sequence; IS) IS*Aba1* ซึ่งมีโปรโมเตอร์ (Promoter) อยู่ภายใน สามารถเพิ่มการแสดงออกของยีน *bla*ampC ทำให้ดื้อต่อยาในกลุ่ม Cephalosporin ที่มีฤทธิ์ขยายเนื่องจาก IS*Aba1* อยู่ทางด้านต้นสายของ *bla*ampC แต่ไม่ได้เปลี่ยนแปลงการดื้อต่อยาในกลุ่มเพนนิซิลลินให้เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ 
* Oxacillinase (OXA) จากยีน *bla*OXA
OXA ถูกจำแนกด้วยลำดับนิวคลีโอไทด์และกรดอะมิโนให้เป็น class D ของเอนไซม์ β-lactamase สามารถสลายยา Cloxacillin, Oxacillin, ยาบางตัวในกลุ่ม Oxyimino-β-lactam แต่ไม่ใช่ยาในกลุ่ม Carbapenem และอาจถูกยับยั้งด้วย Clavulanic acid แต่ OXA ของ *Acinetobacter* spp. สามารถสลายยาในกลุ่ม Carbapenem อย่าง Imipenem และ Meropenem ได้แต่ไม่ใช่ยาในกลุ่ม Cephalosporin ที่มีฤทธิ์ขยายและ Aztronam จึงมีชื่อเรียกว่า CHDL (Carbapenem-hydrolyzing class D β-lactamase) และมีกลุ่มเป็นของตนเองเมื่อจำแนกตามการทำงานของเอนไซม์เรียกว่า 2df. เอนไซม์ CHDL นี้โดยรวมมีการดำเนินไปของปฏิกิริยาที่ต่ำโดยเฉพาะในกรณีของ HGT แต่การมีอินเซอร์ชันซีเควนสามารถเพิ่มการแสดงออกของยีน *bla*OXA ได้. OXA ของ *A. baumannii* แบ่งออกเป็น 5 กลุ่มย่อยโดยใช้ Phylogenetics ได้แก่ OXA ในกลุ่มที่มีลำดับกรดอะมิโนคล้ายกับ OXA-51/69 ซึ่งมีอยู่แล้วตามธรรมชาติบนโครโมโซมแต่สามารถพบบนพลาสมิด (Plasmid) ได้, 3 กลุ่มที่สามารถพบได้ทั้งบนโครโมโซมและพลาสมิดคือ กลุ่มที่มีลำดับกรดอะมิโนคล้าย OXA-23, OXA-24/40, และ OXA-58 ซึ่ง OXA-58 พบได้เฉพาะใน *Acinetobacter* spp. เท่านั้น, และสุดท้ายคือกลุ่มที่มีลำดับกรดอะมิโนคล้าย OXA-143 ซึ่งพบบนพลาสมิดเท่านั้น. หมายเหตุไว้ว่าตัวเลขที่ตามหลัง OXA หรือเอนไซม์ β-lactamase อื่น ๆ หมายถึงอันดับการค้นพบรูปแบบของลำดับกรดอะมิโนเอนไซม์นั้น ๆ.
* Metallo-β-lactamase (MBL) จากยีน *bla*IMP, *bla*VIM, *bla*SIM, และ *bla*NDM
MBL ถูกจำแนกด้วยลำดับนิวคลีโอไทด์และกรดอะมิโนให้เป็น class B ของเอนไซม์ β-lactamase ซึ่งสามารถสลายกับสารตั้งต้นได้หลากหลาย (Broad substrate specificity) แต่ต้องอาศัยธาตุสังกะสีในการทำปฏิกิริยาจึงสามารถถูกยับยั้งได้โดย EDTA แต่ไม่ได้ถูกยับยั้งด้วย Clavulanic acid, Tazobactam, และ Sulbactam ซึ่งเป็นตัวยับยั้งของยาในกลุ่ม Carbapenem หรือ β-lactam. MBL สามารถสลายยาในกล่ม β-lactam ได้ทุกตัวยกเว้น Aztreonam และมีฤทธิ์ในการสลายยาในกลุ่ม Carbapenem ได้ดีกว่า class D ของเอนไซม์ β-lactamase ถึง 100-1,000 เท่า. MBL ที่ถูกพบแล้วใน *A. baumannii* ได้แก่ IMP, VIM, SIM, และ NDM ซึ่งยีน *bla*IMP, *bla*VIM, และ *bla*SIM เป็นยีนที่มักถูกพบบนอินทีกรอน Class 1 (Class 1 Integron) ซึ่งมียีนที่เกี่ยวข้องกับการดื้อยาในกลุ่ม Aminoglycoside อยู่ด้วย. 
# *IMP (<u>Im</u>i<u>p</u>enemase) * เป็นชื่อเอนไซม์ที่มาจากความสามารถในการสลายยา Imipenem ซึ่งถูกพบครั้งแรกใน *P. aeruginosa* จากประเทศญี่ปุ่น. IMP สามารถสลายสารตั้งต้นได้หลากหลายโดยเฉพาะยาในกลุ่ม Cephalosporin และ Carbapenem. IMP ที่ถูกค้นพบแล้วใน *A. baumannii* ได้แก่ IMP-1, -2, -4, -5, -6, -8, -11, และ -19. 
# *VIM (<u>V</u>eronese <u>Im</u>ipenemase) * เป็นชื่อเอนไซม์ที่มาจากความสามารถในการสลายยา Imipenem (Imipenemase) ซึ่งถูกพบครั้งแรกใน *P. aeruginosa* ที่แยกเชื้อได้จากเมืองเวโรนา (Verona) ประเทศอิตาลี. VIM มีคุณสมบัติคล้าย IMP แต่สามารถสลายยาในกลุ่ม Carbapenem ได้ดีเป็นพิเศษและมีความเหมือนของลำดับกรดอะมิโนน้อยกว่า 40% เมื่อเทียบกับ IMP. VIM ที่ถูกค้นพบแล้วใน *A. baumannii* ได้แก่ IMP-1, -2, -3, -4, และ -11. 
# *SIM-1 (<u>S</u>eoul <u>Im</u>ipenemase) * เป็นชื่อเอนไซม์ที่มาจากความสามารถในการสลายยา Imipenem (Imipenemase) ซึ่งถูกพบครั้งแรกใน *A. baumannii* ที่แยกเชื้อได้จากเมืองโซล (Seoul) ประเทศเกาหลี. SIM มีคุณสมบัติคล้าย IMP และ VIM จึงสามารถสลายยาในกลุ่ม Penicillin, Cephalosporin, และ Cephalosporin ที่มีฤทธิ์ขยาย, รวมถึง Carbapenem. SIM-1 มีความเหมือนของลำดับกรดอะมิโนอยู่ในช่วง 64-69% เมื่อเทียบกับ IMP. 
# *NDM-1 และ NDM-2 (<u>N</u>ew <u>D</u>elhi <u>m</u>etallo-β-lactamase) * เป็นชื่อที่มาจากเอนไซม์ Metallo-β-lactamase ที่ค้นพบครั้งแรกใน *K. pneumoniae* และ *E. coli* จากนักท่องเที่ยวชาวสวีเดนที่กลับจากเมืองนิวเดลี (New Delhi) ประเทศอินเดีย. NDM ทำให้ *A. baumannii* ดื้อต่อยาในกลุ่ม Penicillin ทั้งหมดยกเว้น Aztreonam. ยีน *bla*NDM-1 สามารถพบได้บนโครโมโซมและพลาสมิดส่วน ยีน *bla*NDM-2 ซึ่งลำดับต่างกันเพียงกรดอะมิโนเดียว ยังไม่ทราบแน่ชัดเกี่ยวกับตำแหน่งบนจีโนมแต่คาดว่าเป็นบนโครโมโซม. 
* β-lactamase อื่น ๆ ที่มีความสำคัญ
# *เอนไซม์ Serine β-lactamase ที่มีฤทธิ์แคบ (Narrow-spectrum Serine β-lactamase) * ที่สามารถพบได้ใน *A. baumannii* ได้แก่ เอนไซม์ที่จัดอยู่ใน Class A ของเอนไซม์ β-lactamase ที่มักโดนคุณสมบัติของ AmpC หรือ OXA-51 บดบังเนื่องจากพบบ่อยมากกว่า อาทิ TEM-1, SCO-1, CARB-2, -4, และ -8 และเอนไซม์ที่จัดอยู่ใน Class D ของเอนไซม์ β-lactamase เช่น OXA-20, -21, และ -37.
# *เอนไซม์ β-lactamase ที่มีฤทธิ์ขยาย (Extended-spectrum β-lactamase: ESBL) * สามารถสลายยาในกลุ่ม Cephalosporin รุ่นที่ 4 (Fourth generation cephalosporin) แต่ไม่ใช่ Ceftazidime และ Cefotaxime. ESBL ที่สามารถพบได้ใน *A. baumannii* ได้แก่ เอนไซม์ที่จัดอยู่ใน Class A ของเอนไซม์ β-lactamase อาทิ PER-1, -2, -7, VEB-1, TEM-92, -116, -150, GES-11, -12, -14, CARB-10, SHV-2, -5, -12, CTX-M ที่สามารถส่งผ่านทางพลาสมิด ได้แก่ CTX-M-2, 15, และ 43 (CTX-M-2 และ -5 สามารถส่งผ่านทางทรานสโพซอน), และ KPC ต่าง ๆ และเอนไซม์ที่จัดอยู่ใน Class D ของเอนไซม์ β-lactamase เช่น OXA-2, และ -10.

#### การดื้อยาในกลุ่ม β-lactam ที่ไม่ได้เกิดจากเอนไซม์ β-lactamase
* ความสามารถในการซึมผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ (Membrane permeability)
# *การดื้อยาในกลุ่ม β-lactamจากการขาดโปรตีน CarO (<u>Car</u>bapenem-associated <u>O</u>uter membrane protein) * การแทรกยีน *carO* โดยอินเซอร์ชันซีเควนทำให้ยีนไม่สามารถทำงานได้ ส่งผลให้ *A. baumannii* ดื้อยาในกลุ่ม Carbapenem แม้ CarO เป็นโปรตีนช่องทางการขนส่งสารแบบไม่จำเพาะ. นอกจากนี้การลดการแสดงออกของโปรตีน CarO และ OprD-like porin ยังเกี่ยวข้องกับการลดลงของความรุนแรงในการก่อโรคของ *A. baumannii* สายพันธุ์ดื้อยาทุกขนาน (Pandrug-resistant *A. baumannii*) ซึ่งสันนิษฐานว่าเป็นสิ่งที่ต้องแลกเปลี่ยน (Fitness cost) เพื่อให้ได้คุณบัติการดื้อยา.
# *การดื้อยาในกลุ่ม β-lactamจากการขาดหรือการลดการแสดงออกของโปรตีน OMP บางชนิด* (22-23kDa, 33-36kDa, 37kDa, 43kDa, 44kDa, 47kDa, และ Heat-modifiable HMP-AB) การขาดโปรตีน OMP เหล่านี้ทำให้ *A. baumannii* สามารถดื้อต่อยาในกลุ่ม Carbapenem ได้เช่นกันโดยร่วมกับการเพิ่มการแสดงออกของเอนไซม์ β-lactamase ใน Class C หรือร่วมกับการรับยีนผลิตเอนไซม์ β-lactamase อย่าง OXA-23.
# *การดื้อยาในกลุ่ม β-lactamจาก Efflux pump* Resistance-nodulation-cell division (RND) efflux pump เฉพาะ AdeABC และ AdeIJK ทำให้ *A. baumannii* ดื้อต่อยาในกลุ่ม β-lactam แต่ไม่ทำให้ไวต่อยา Imipenem มากขึ้นเมื่อทดลองทำให้ยีน *adeABC* และ *adeIJK* ทำงานไม่ได้. นอกจากนี้เมื่อทดลองทำให้ยีน *adeB* ทำงานไม่ได้ทำให้ไวต่อยา Meropenem มากขึ้นแต่ไม่มีผลกับยา Imipenem เหมือนเดิม
* โปรตีนจับยาในกลุ่ม Penicillin (Penicillin-binding protein: PBP)
*A. baumannii* สามารถดื้อยาในกลุ่ม Carbapenem จากการเพิ่มการแสดงออกของยีนผลิต PBP ชนิดที่มีความจำเพาะกับยาต่ำหรือจากการลดการแสดงออกของยีนผลิต PBP ร่วมกับการสร้างเอนไซม์ β-lactamase หลายชนิดหรือร่วมกับการขาดโปรตีน OMP ที่มีขนาด 22.5 kDa. แต่ทั้งนี้ทั้งนั้นกลไกการดื้อที่เกี่ยวข้องกับ PBP นี้จำเป็นต้องอาศัยการเพิ่มการแสดงออกของ Efflux pump หรือการลดการแสดงออกของโปรตีน OMP แม้ว่ากลไกยังทราบแน่ชัด.

### การดื้อยาในกลุ่ม Aminoglycoside
* การดื้อยาในกลุ่ม Aminoglycoside ที่เกิดจาก Efflux pump (อยู่ในหัวข้อ การดื้อยาจาก Efflux pump)
* การดื้อยาในกลุ่ม Aminoglycoside ที่เกิดจากเอนไซม์ดัดแปลงโครงสร้างของยา (Aminoglycoside-modifying enzyme: AME)
เอนไซม์ Acetyltransferase และ Phosphotransferase สามารถดัดแปลงหมู่ Hydroxyl และ Amino ในโครงสร้างของยาในกลุ่ม Aminoglycoside ส่งผลให้ลดการจับและกับเป้าหมายของยาคือ 30s rRNA ซึ่งประกอบด้วย 16s และ 22s rRNA. เอนไซม์เหล่านี้สามารถปรากฏเป็นยีนที่อยู่บนโครโมโซมหรือพลาสมิดมากกว่า 1 ยีนเรียงกันหลายรูปแบบและเกี่ยวข้องกับอินทีกรอน Class I  และรีซิสแตนซ์ไอส์แลนด์ซึ่งเน้นย้ำถึง HGT. AME สามารถถูกพบได้ใน *A. baumannii* เป็นยีน 2-5 ยีนเรียงตัวกันแตกต่างกันได้มากกว่า 15 รูปแบบและมักเกี่ยวข้องกับอินทีกรอน Class I เช่นกัน. นอกจากนี้ การเติมหมู่ Methyl ให้กับ 16s rRNA ซึ่งเป็นเป้าหมายของยา โดยเอนไซม์ Methyltransferase (16s rRNA methylation) จากยีน *armA* ทำให้ *A. baumannii* ดื้อต่อยาในกลุ่ม Aminoglycoside อย่าง Gentamicin, Tobramycin, และ Amikacin ในระดับสูงซึ่งมักพบร่วมกับยีน *bla*OXA23 อีกด้วย.

### การดื้อยาในกลุ่ม Quinolone
* การดื้อยาในกลุ่ม Quinolone ที่เกิดจาก Efflux pump (อยู่ในหัวข้อ การดื้อยาจาก Efflux pump)
* การดื้อยาในกลุ่ม Quinolone ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ระดับนิวคลีโอไทด์ (Point mutation)
การกลายพันธุ์ระดับกรดนิวคลีโอไทด์แล้วเปลี่ยนลำดับกรดอะมิโน (amino acid substitution) บริเวณ QRDR (Quinolone-resistance determining region) ของยีน *gyrA* (DNA gyrase) และ *parC* (DNA topoisomerase IV) ทำให้ *A. baumannii* ดื้อต่อยาในกลุ่ม Fluoroquinolone. การเปลี่ยนแปลงลำดับกรดอะมิโนที่พบบ่อยได้แก่ S83L (กรดอะมิโน Serine ถูกเปลี่ยนเป็น Leucine ในลำดับกรดอะมิโนตำแหน่งที่ 83) ของยีน *gyrA* และ S80L ของยีน *parC* ซึ่งเมื่อพบการกลายพันธุ์ที่ยีน *parC* มักจะพบการกลายพันธุ์ที่ยีน *gyrA* ควบคู่กัน จึงเป็นนัยว่ายีน *gyrA* ถูกทำให้กลายพันธุ์ได้ดีกว่ายีน *parC* เพื่อการดื้อยาในกลุ่ม Fluoroquinolone ใน *A. baumannii*.

### การดื้อยาในกลุ่ม Polymyxin
* การดื้อยาในกลุ่ม Polymyxin ที่เกิดจากการดัดแปลง Lipid A ซึ่งเป็นเป้าหมายของยา
*# *การเติมหมู่ Phosphoethanolamine ที่หมู่ Phosphase ของ Lipid A* โดยเอนไซม์ Phosphoethanolaminetransferase จากยีน *pmrC.* ยีน *pmrC* ถูกควบคุมการแสดงออกโดย *pmrAB* ซึ่งเป็น Two component sensor-regulator system แต่เมื่อเกิดการกลายพันธุ์ที่ *pmrAB* ซึงมักเกิดที่ *pmrB* (PmrB Sensor) ทำเกิด Autoregulation และทำให้ PmrA regulator พร้อมที่จะเป็น transcriptional factor โดยปราศจากสิ่งเร้า (Stimuli) สำหรับยีน *pmrC* จึงเป็นสาเหตุทำให้เพิ่มการแสดงออกของยีน *pmrC* ส่งผลให้ดื้อยาในกลุ่ม Polymyxin ใน *A. baumannii*
*# *การเติมหมู่ Galactosamine ที่หมู่ Phosphase ของ Lipid A* สามารถเกิดขึ้นได้เช่นกัน ยีนที่เกี่ยวข้องได้แก่ *naxD* ซึ่งอยู่ในกระบวนการสังเคราะห์ Galactosamine และถูกควบคุมผ่านยีน *pmrAB* เช่นเดียวกับยีน *pmrC*
*# *การเติมหมู่ Acyl ของ Lipid A* โดยเอนไซม์ Acyltransferase จากยีน *lpxM* สามารถทำให้เยื่อหุ้มเซลล์ทนต่อการแทรกตัวของยาในกลุ่ม Polymyxin เป็นเหตุให้ *A. baumannii* ดื้อยา.
* การดื้อยาในกลุ่ม Polymyxin ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ในกลุ่มยีนในกระบวนการชีวสังเคราะห์ของ Lipid A
การกลายพันธุ์ในระดับกรดนิวคลีโอไทด์, การขาดหายบางส่วนหรือทั้งหมด, หรือการแทรกยีนโดยอินเซอร์ชั่นซีเควน IS*Aba11* ของยีน *lpxA*, *lpxC*, หรือ *lpxD* ซึ่งเป็นกลุ่มยีนในกระบวนการชีวสังเคราะห์ของ Lipid A ทำให้ *A. baumannii* ดื้อยาเนื่องจากไม่มี Lipid A ซึ่งเป็นเป้าหมายของยาในกลุ่ม Polymyxin บนเยื่อหุ้มเซลล์ชั้นนอก

นอกจากนี้ *A. baumannii* ที่ดื้อยาในกลุ่ม Polymyxin สามารถสูญเสียความสามารถ (Biological fitness) อย่างการเจริญเติบโตและลดความรุนแรงในการก่อโรคของแบคทีเรียลงได้ แต่การกลายพันธุ์ที่ช่วยบรรเทา Fitness cost (compensatory mutation) เพื่อช่วยให้ *A. baumannii* ที่ดื้อยายังคงมีความรุนแรงในการก่อโรคอยู่นั้นเกิดขึ้นอยู่เสมอ.

### การดื้อยาจาก Efflux pump
Efflux pump เป็นโปรตีนขนส่งสารจากภายในเซลล์ออกสู่ภายนอกเซลล์ซึ่งมักเกี่ยวข้องกับการขับยาต้านจุลชีพ ทำให้เกิดการดื้อยา. Efflux pump ในแบคทีเรียถูกแบ่งเป็น 5 family ตามความคล้ายของลำดับกรดอะมิโนได้แก่ 1. Adenosine triphosphate (ATP) -binding cassette (ABC) superfamily, 2. Multidug and toxic compound exclusion (MATE) family, 3. Small multidrug resistance (SMR) family, 4. Major facilitator superfamily (MFS), และ 5. Resistance-Nodulation-Cell Division (RND) family.
* RND family efflux pump เป็น Efflux pump ที่มีบทบาทมากที่สุดในการดื้อยาหลายขนานในแบคทีเรียแกรมลบและ *A. baumannii*. RND efflux pump ประกอบด้วยสามส่วน (เช่น AdeABC) คือ ส่วนที่เป็นโปรตีนขนส่ง (Transporter protein) ที่ฝังอยู่ในเยื่อหุ้มเซลล์ชั้นใน (AdeC), ช่อง OMP ที่อยู่บนเยื่อหุ้มเซลล์ชั้นนอก (AdeB), และโปรตีน (membrane fusion protein) ส่วนที่เชื่อมทั้งโปรตีนขนส่งและ OMP เข้าด้วยกันซึ่งอยู่บริเวณ Periplasmic space (AdeA). RND efflux pump ที่พบได้ใน *A. baumannii* มี 3 ชนิดได้แก่ AdeABC, AdeIJK, และ AdeFGH.  
*# AdeABC สามารถทำให้ดื้อต่อ Ethidium Bromide และดื้อต่อยา Meropenem, Erythromycin, Tetracycline, Tigecycline, Chloramphenicol, Trimethoprim, ยาในกลุ่ม Aminoglycoside (Kanamicin, Gentamicin, Tobramycin, Netilmicin, และ Amikacin), และยาในกลุ่ม Quinolone (Sparfloxacin, Ofloxacin, Perfloxacin, และ Norfloxacin). *A. baumannii* สายพันธุ์ทางคลิกนิกส่วนใหญ่ถูกตรวจพบ AdeABC (การตรวจยีน *adeB*) และมักอยู่ร่วมกับอินทีกรอน Class I โดยเฉพาะในสายพันธุ์ที่ดื้อยาซึ่งสนับสนุนข้อสันนิษฐานที่ว่า AdeABC อาจมาจาก HGT เนื่องจากพบ AdeSRABC ใน *A. nosocomialis* เช่นกัน. 
*# AdeIJK มีความเป็นพิษเมื่อถูกทำให้เพิ่มการแสดงออกมากเกินไปและถูกทดสอบว่าเกี่ยวข้องกับการดื้อยาในระดับต่ำจากภายใน (Intrinsic low-level resistance) ต่อยา Chloramphenicol, Erythromycin, Clindamycin, Tigecycline, ยาในกลุ่ม Tetracycline, และยาในกลุ่ม Fluoroquinolone คล้ายกับ AdeABC เนื่องจากความชอบสารตั้งต้นคล้ายกันแต่ไม่ใช่ยา Azithromycin และ Ethidium Bromide. นอกจากนี้ AdeIJK ค่อนข้างจำเพาะและพบได้ทุกสายพันธุ์ของ *A. baumannii* แต่อาจเป็น Efflux pump เดียวกับ AdeXYZ ของ *A. pittii* และ *A. nosocomialis* ซึ่งอยู่ใน *A. calcoaceticus-A. baumannii* complex เดียวกันเนื่องจากความเหมือนของลำดับนิวคลีโอไทด์และความคล้ายของลำดับกรดอะมิโนมีมากถึง 93 และ 99% ตามลำดับ. ยาในกลุ่ม Aminoglycoside ยังไม่ได้รับการทดสอบเนื่องจากใช้ในตัวบ่งชี้ของแบคทีเรียที่ถูกดัดแปลงพันธุกรรมเพื่อทดลองการดื้อยาดังกล่าว. 
*# AdeFGH  ถูกทดสอบว่าเกี่ยวข้องกับการดื้อยาในระดับสูงต่อยา Chloramphenicol, Clindamycin, Trimethoprim, และยาในกลุ่ม Fluoroquinolone. นอกจากนี้ AdeFGH ทำให้เพิ่มการดื้อต่อยา Tetracycline-Tigecycline และยาในกลุ่ม Sulfonamide ยกเว้น Erythromycin, rifampin, และยาในกลุ่ม β-lactam. ยิ่งไปกว่านั้นการกลายพันธุ์ในยีน *adeL* ยังเกี่ยวข้องกับเพิ่มการแสดงออกของ AdeFGH เนื่องจากยีน *adeL* ซึ่งจะถูกแปลรหัสเป็นโปรตีน LysR-type transcriptional regulator ถูกพบอยู่ด้านต้นสายของยีน *adeFGH* ในทิศทางกลับ.ยาในกลุ่ม Aminoglycoside ยังไม่ได้รับการทดสอบเนื่องจากใช้ในตัวบ่งชี้ของแบคทีเรียที่ถูกดัดแปลงพันธุกรรมเพื่อทดลองการดื้อยาดังกล่าว. 

* MFS efflux pump
*# CraA จากยีน *craA* เป็น efflux pump ที่มีความจำเพาะสูงต่อยาในกลุ่ม Chloramphenicol และสามารถพบได้ทุกสายพันธุ์ของ *A. baumannii* จึงมีความเป็นไปได้สูงที่ที่ CraA เป็นกลไกที่ทำให้ดื้อต่อยาในกลุ่ม Chloramphenicol จากภายใน.
*# AmvA จากยีน *amvA* เป็น efflux pump ที่เกี่ยวข้องกับนำออกของสารสี (Dye), สารฆ่าเชื้อ (Disinfectant), สารซักฟอก (Detergent) และยา erythromycin ซึ่งทำให้ลด MIC ลง 4 เท่า.
*# Tet เป็น efflux pump ที่มาจากยีน *tet* ซึ่งรับมาจากภายนอก (HGT) โดยพลาสมิด, ทรานสโพซอน, หรือรีซิสแตนซ์ไอส์แลนด์. TetA และ TetB เป็น Tet efflux pump ที่พบได้มากที่สุดใน *A. baumannii.* TetA ทำให้ดื้อต่อยา Tetracycline แต่ TetB สามารถทำให้ดื้อได้ทั้ง Tetracycline และ Minocycline. ยีน *tetA* และ *tetR* (Transcriptional regulator) อยู่บนทรานสโพซอนในกลุ่มที่คล้ายกับ Tn*1721* (Tn*1721*-like transposon) หรือรีซิสแตนซ์ไอส์แลนด์ที่มีขนาดใหญ่กว่า ในขณะที่ *tetB* อยู่บนพลาสมิดขนาดเล็ก (5k-9kDa) แต่พบได้บ่อยกว่าใน *A. baumannii* สายพันธุ์ที่ดื้อยาหลายขนาน. นอกจากนี้ยงมีรายงานเกี่ยวกับ TetM จากยีน *tetM* ซึ่งเกี่ยวกับการขัดขวางการจับกันระหว่างไรโบโซมและยา Tetracycline.

* MATE family efflux pump: AbeM จากยีน *abeM* เป็น efflux pump ที่พบได้ในทุกสายพันธุ์ของ *A. baumannii* ที่ขนส่งนำออกยา Chloramphenicol, Trimethoprim, ยาในกลุ่ม Aminoglycoside, ยาในกลุ่ม Fluoroquinolone, สารสี (Dye), และ Ethidium Bromide แต่ยังไม่แน่ชัดเกี่ยวกับการดื้อยาเนื่องจากยังไม่พบความสัมพันธ์กับยาเมื่อทำให้ AbeM แสดงออกมากกว่าปกติ.

* SMR family efflux pump: AbeS จากยีน *abeS* เป็น efflux pump ที่พบได้ในทุกสายพันธุ์ของ *A. baumannii* ทำให้ดื้อต่อยาหลายชนิดในระดับต่ำ (low-level resistance) เช่น Chlramphenicol, Erythromycin, Novobiocin, และยาในกลุ่ม Fluoroquinolone. นอกจากนี้ยังทำให้ดื้อต่อสารสี (Dye) และสารซักฟอก (Detergent) หลายชนิด.

## ความยืดหยุ่นในการปรับแต่งจีโนม (Genome plasticity)
*A. baumannii* สามารถปรับแต่งจีโนมเพื่อการอยู่รอดโดยรับ, สะสม, และแพร่กระจายยีนซึ่งมักเกี่ยวกับการทนต่อความแห้ง (desiccation), สารฆ่าเชื้อ (Disinfectant), หรือโดยเฉพาะอย่างยิ่งยาต้านจุลชีพ (Antimicrobial). ชิ้นส่วน DNA ที่เรียกว่า (Mobile) genetic element ได้แก่ อินเซอร์ชันซีเควน, ทรานสโพซอน, อินทีกรอน, พลาสมิด, และรีซิสแตนซ์ไอส์แลนด์ สามารถเป็นพาหะที่ใช้ปรับแต่งและแพร่กระจายยีนเหล่านั้น ทำให้จีโนมมีความยืดหยุ่นหรือเปลี่ยนแปลงตลอดเวลา.

### อินเซอร์ชันซีเควน (Insertion sequence: IS)
IS เป็น Mobile genetic element ที่เล็กที่สุด (ampC* และ *blaOXA-51-like* ซึ่งทำให้ดื้อต่อยา Ceftazidime และยาในกลุ่ม Carbapenem ตามลำดับ. IS สามารถแทรกยีนทำสูญเสียหน้าที่ส่งผลให้ดื้อยาได้ เช่น ในกรณีของ IS*Aba11,* การแทรกยีน *lpxA* หรือ *lpxC* ทำให้ *A. baumannii* ไม่สามารถสังเคราะห์ LPS ได้ส่งผลให้ไม่มีเป้าหมายของยาในกลุ่ม Polymyxin ก่อให้เกิดการดื้อยา. ยิ่งไปกว่านั้น, เมื่อ IS ที่ประกอบเป็นทรานสโพซอน (Composite transposon) สามารถเคลื่อนย้ายชุดของยีน (Gene cassette)  ทั้งภายในโครโมโซม ระหว่างโครโมโซมกับพลาสมิด หรือแลกเปลี่ยนระหว่างสกุลของแบคทีเรียก็สามารถทำได้ซึ่งส่วนมากเป็นยีนดื้อยาต้านจุลชีพ เช่น ยีน ESBL *bla*<sub>PER-1</sub> ที่ถูกขนาบข้างด้วย ISPa12 และ ISPa13 ประกอบกันเป็น Tn1213. แม้เพียง IS อย่างเดียวก็สามารถเคลื่อนย้ายยีนด้วยกลไก One-end transposition แม้จะพบได้ยากแต่เกิดขึ้นกับยีน CARB-10 โดย IS*Aba9*. นอกจากนี้ IS ในกลุ่ม IS*91* (รวมถึง IS*CR1* และ IS*CR2*) สามารถย้ายตำแหน่งได้จากกลไก Rolling-cycle replication และย้ายตำแหน่งของยีนข้างเคียง (*bla*<sub>PER-7</sub> สำหรับ IS*CR1*; *bla*<sub>VEB-1</sub> สำหรับ IS*CR2*) เนื่องจาก Homologous recombination ระหว่าง IS. 

IS ใน *A. baumannii* มักเกี่ยวข้องกับยีนดื้อยาต้านจุลชีพหลากหลายชนิด อาทิ 
* ยีน *bla*<sub>OXA-23</sub> ซึ่งถูกพบอยู่บน IS*Aba1* (2 ตำแหน่งภายใน Tn*2006* และ Tn*2009*; 1 ตำแหน่งภายใน Tn*2008*) และ IS*Aba4* (1 ตำแหน่งภายใน Tn*2007*). *bla*<sub>OXA-23</sub> ซึ่งพบอยู่บนพลาสมิดหรือโครโมโซมของ *A. baumannii* นี้ถูกสันนิษฐานว่ามาจากโครโมโซมของ *Acinetobacter radioresistens* ที่สามารถพบได้ในสิ่งแวดล้อมตามธรรมชาติ เนื่องจากพบอนุพันธุ์ (Variant) ของ *bla*<sub>OXA-23</sub> ใน *A. radioresistens* หลายสายพันธุ์. 
* ยีน *bla*<sub>OXA-58</sub> ที่ถูกขนาบข้างด้วย IS ที่ต่างกันซึ่งต้นสายเป็น IS ที่เพิ่ม Promoter ให้กับยีนแต่หน้าที่สำหรับการเคลื่อนย้ายยีนยังไม่ทราบแน่ชัดแต่คาดว่าน่าจะส่งผ่านยีนทางพลาสมิดมากว่า เนื่องจาก ยีน *bla*<sub>OXA-58</sub> มักปรากฏอยู่บนพลาสมิด ส่วนปลายสาย *bla*<sub>OXA-58</sub> สามารถพบ IS*Aba3* ได้ถี่ที่สุดแต่ IS*Aba825*, IS*Aba1*, IS*Aba2*,  IS*18*, และ IS26 ก็สามารถพบได้. นอกจากนี้ยีน *bla*<sub>OXA-58</sub> ที่มี IS*Aba3* ทั้งต้นสายและปลายสายก็สามารถพบได้เช่นกัน.
* ยีน *bla*<sub>CTX-M-15</sub> ที่ขนาบข้างด้วย IS*Ecp1* และ IS*26* ที่ไม่สมบูรณ์บนโครโมโซมแสดงถึงการส่งผ่านของยีนภายในวงศ์ Enterobacteriaceae.
* ยีน MBL *bla*<sub>NDM-1</sub> และ *bla*<sub>NDM-2</sub> ซึ่งพบ IS*Aba125* อยู่ต้นสายของ *bla*<sub>NDM-1</sub> หรือขนาบข้างทั้ง  *bla*<sub>NDM-1</sub> และ *bla*<sub>NDM-2</sub>. *Acinetobacter* spp. อาจเป็นต้นกำเนิดของ *bla*<sub>NDM</sub> ที่พบในวงศ์ Enterobacteriaceae เนื่องจากมักพบ IS ที่ไม่สมบูรณ์รวมอยู่ด้วย. นอกจากนี้ IS*Aba125* ยังขนาบข้างยีน *aphA6* ใน Tn*aphA6* ทำให้ดื้อต่อยาในกลุ่ม Aminoglycoside. S*Aba125* สามารถพบได้ทั้งบนพลาสมิดและโครโมโซม. 

* ยีน *tetA* และ *tetR* ซึ่งเป็น Efflux pump ขอยาในกลุ่ม Tetracycline และ transcriptional regulator ตามลำดับ มักถูกพบภายในกลุ่มที่คล้ายกับ Tn*1721* ซึ่งมักพบหลายตำแหน่งบนโครโมโซม.
* ยีน *bla*OXA-24/40 ที่ถูกขนาบข้างด้วย Inverted repeat ซึ่งแม้จะไม่ใช่ IS แต่ก็เป็นเป้าหมายให้เกิดการ recombination โดย XerD/XerC recombinase อย่างเจาะจง ถือว่าเป็นกลไกค่อนข้างใหม่ในการส่งผ่านยีน.

=== อินทีกรอน (Integron) ===
อินทีกรอนโครงสร้างลำดับนิวคลีโอไทด์ที่สามารถสะสมและแลกเปลี่ยนยีนโดยใช้ Recombination อย่างเจาะจงแล้วสามารถทำให้ยีนแสดงออกได้โดยตรง. อินทีกรอนประกอบด้วยสามส่วนหลัก ได้แก่ *intI* เป็นบริเวณถอดรหัสเป็นเอนไซม์ Integrase สำหรับแทรก *attC*-gene cassette, P<sub>c</sub>-P<sub>int</sub> ซึ่ง Promoter P<sub>int</sub> มีไว้สำหรับ *intI* ส่วน Promoter P<sub>c</sub> มีไว้สำหรับ gene cassette และ *attI* ซึ่งเป็นบริเวณที่เกิดการ Recombination กับ *attC* และสะสมยีนต่อกันเป็น gene cassette. *attC* ที่ติดกับ gene cassette สามารถกลาย Circular DNA ที่เป็นอิสระจากอินทีกรอน สามารถเข้าแทรกหรือออกจากบริเวณที่เกิด recombination. อินทีกรอนจึงไม่ได้เป็น mobile genetic element โดยตรง. อินทีรอนแบ่งออกได้เป็นสองประเภทหลักตามร้อยละความเหมือนของเอนไซม์  

อินทีกรอน ประเภทที่ 1 (Class 1 integron) ที่พบใน *A. baumannii* ส่วนใหญ่ปรากฏยีนดื้อยาในกลุ่ม Aminoglycoside, Sulfonamide, และ Antiseptic. นอกจากนี้ยังสามารถพบยีนพวก MBL ได้แก่ *bla*<sub>IMP</sub>, *bla*<sub>VIM</sub>, และ *bla*<sub>SIM</sub> และ Ambler class A β-lactamases บางชนิด เช่น CARB, GES, PER, VEB, และ Narrow spectrum OXA. 

=== พลาสมิด (Plasmid) ===
Conjugative plasmid เป็น Mobile genetic element ที่สามารถส่งต่อระหว่างสปีชีส์หรือระหว่างสายพันธุ์. แม้ว่า *bla*<sub>OXA-23</sub> และ *bla*<sub>OXA-58</sub> ใน *A. baumannii* จะส่งต่อทางพลาสมิดแต่ Replicon type ของพลาสมิดแตกต่างจากพลาสมิดในวงศ์ Enterbacteriaceae ซึ่งสอดคล้องกับที่ว่าแทบไม่พบยีนดื้อยาพวก ESBL หรือ KPC ปรากฏใน *A. baumannii* อีกทั้งยังมีกลุ่ม (2df) ของเอนไซม์ดื้อยาในกลุ่ม Carbapenem (Plasmid-borne carbapenem-hydrolyzing class D β-lactamase) เป็นของตนเองอีกด้วย.

=== รีซิสแตนซ์ไอส์แลนด์ (Resistance Island) ===
รีซิสแตนซ์ไอส์แลนด์เป็นบริเวณหนึ่งของ DNA ซึ่งสะสมกลุ่มของยีนดื้อสารต่าง ๆ เช่น ยาปฏิชีวนะจากเหตุการณ์ HGT และมักจะสะสมที่เดิมซ้ำ ๆ บนโครโมโซมและเกี่ยวข้องกับอินเซอร์ชันซีเควน, ทรานสโพซอน, และอินทีกรอน. *A. baumannii* มีรีซิสแตนซ์ไอส์แลนด์มากกว่า 22 รูปแบบและเกือบทั้งหมดเกิดจากการแทรกภายในยีน *comM*. AbaR1 เป็นรีซิสแตนซ์ไอส์แลนด์แรกที่ถูกค้นพบใน *A. baumannii* (สายพันธุ์ดื้อยาหลายขนาน AYE) ที่มีความยาวถึง 86 กิโลเบสแทรกภายในยีน *comM* ซึ่งประกอบด้วยยีนดื้อต่อยาปฏิชีวนะ 45 ชนิดและยีนดื้อโลหะหนักและทั้งหมดถูกขนาบข้างด้วย directed repeat ของยีนทรานสโพซอนโดยสันนิษฐานซึ่งสื่อถึงเหตุการณ์ HGT. AbaR ถูกแยกเป็น 2 กลุ่มตามสายวิวัฒนาการของเชื้อ (lineage) ได้แก่ European clone I และ II. AbaR ของ European clone I อย่าง AbaR1 มียีนทรานสโพซอนโดยสันนิษฐานได้แก่ ยีน Arsenate resistance operon (*arsH-BRC*), Sulfate permease (*sup*) และ universal stress protein (*uspA*) และภายในยีน *uspA* ยังถูกแทรกด้วย Tn6018, Multiple antimicrobial resistance region (MARR), และ Tn6018 อีกซ้ำหนึ่งตามลำดับ ซึ่งยีน *uspA* ที่ถูกแทรกนี้เรียกรวมกันว่า Tn1069 และอาจเพิ่มอินทีกรอนประเภทที่ 1 และชุดยีนอีก 29 กิโลเบสอย่าง AbaR3 ได้ในขณะที่ European clone II ประกอบด้วย Tn6021 ตามด้วยอินทีกรอนประเภทที่ 1, Tn6021 อีกซ้ำหนึ่ง, และ Tn5395-like. Tn6021 มีความเกี่ยวข้องกับ Tn6018 เพราะมียีน *uspA* แต่ไม่ได้ถูกแทรกและไม่มี Tn6018 และ MARR. นอกจากนี้ยังมีข้อคิดเห็นเกี่ยวกับ AbaR ของ European clone I อาจมาจากระบบการใช้ยาช่วง ค.ศ. 1970-1989 แล้วจึงเพิ่มอินทีกรอนประเภทที่ 1 สำหรับการอยู่รอดของ *A. baumannii* จากระบบการใช้ยาในปัจจุบัน.

== หนทางการรักษาในอนาคต ==
# เนื่องจากกระบวนการผลิตยาใหม่ใช้เวลานานเป็นทศวรรษ การดัดแปลงโครงสร้างของยาต้านจุลชีพเพื่อแข่งขันกับการดื้อยาของแบคทีเรียจึงเป็นหนทางที่ง่ายกว่า เช่น UB-8902 (อนุพันธ์ของ Ciprofloxacin) ที่สามารถมีปฏิกิริยาที่ต่อ *A. baumannii* สายพันธุ์ดื้อยาหลายขนาน (MDR) แม้ว่ายีน *gyrA* กลายพันธุ์ทำให้ดื้อยาในกลุ่ม Fluoroquinolone
# การพัฒนาสารยับยั้งกลไกการดื้อยาเพื่อยืดอายุการใช้ยาต้านจุลชีพเดิมและอาจใช้ร่วมกับยาหลายชนิดในกลุ่มเดียวกัน เช่น BAL30072 ซึ่งจัดอยู่ในกลุ่ม Sulbactam ซึ่งมีปฏิกิริยาดีกว่า Meropenam และดียิ่งขึ้นเมื่อผสมกันต่อ *A. baumannii'' สายพันธุ์ดื้อยาหลายขนาน
# การใช้ Antimicrobial peptide (AMP) แม้ว่าจะไม่เสถียรเนื่องจาก Protease ในเลือด (Blood) และน้ำเหลือง (Serum)  

## อ้างอิง

หมวดหมู่:Moraxellaceae
หมวดหมู่:โรคติดเชื้อแบคทีเรีย
หมวดหมู่:แบคทีเรียแกรมลบ
หมวดหมู่:แบคทีเรียก่อโรค