ยาแก้ซึมเศร้า

[thumb|right | แผงยาโปรแซ็ก ([ฟลูอ๊อกซิติน) ซึ่งเป็นยาแก้ซึมเศร้ากลุ่ม selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) ]]
thumb|right | โครงสร้างทางเคมีของ venlafaxine ซึ่งเป็นยาแก้ซึมเศร้ากลุ่ม Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI)

**ยาแก้ซึมเศร้า**
()
เป็นยาเพื่อรักษาโรคซึมเศร้าและโรคอื่น ๆ รวมทั้ง dysthymia, โรควิตกกังวล, โรคย้ำคิดย้ำทำ, ความผิดปกติในการรับประทาน (eating disorder), ความเจ็บปวดเรื้อรัง, ความเจ็บปวดเหตุประสาท (neuropathic pain), และในบางกรณี อาการปวดระดู การกรน โรคไมเกรน โรคสมาธิสั้น การติด การติดสารเสพติด และความผิดปกติในการนอน
โดยสามารถใช้เดี่ยว ๆ หรือรวมกับยาชนิดอื่น ๆ ตามที่แพทย์สั่ง

กลุ่มยาแก้ซึมเศร้าที่สำคัญที่สุดรวมทั้ง selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), tricyclic antidepressants (TCAs), monoamine oxidase inhibitors (MAOIs), reversible monoamine oxidase A inhibitors (rMAO-A inhibitors), tetracyclic antidepressants (TeCAs), และ noradrenergic and specific serotonergic antidepressant (NaSSAs)
โดยมียาสมุนไพรจากพืช *Hypericum perforatum* (St John's wort) ที่ใช้รักษาโรคซึมเศร้าเหมือนกัน

## การใช้ทางการแพทย์
สำหรับความซึมเศร้า ผู้พยาบาลบ่อยครั้งใช้แบบวัด Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) เพื่อวัดความหนักเบาของโรคซึมเศร้า
คะแนนสูงสุดของแบบวัดที่มี 17 คำถามก็คือ 52 และคะแนนยิ่งสูงเท่าไร โรคก็รุนแรงมากขึ้นเท่านั้น
ในประเทศไทย กรมสุขภาพจิตกำหนดให้สถานพยาบาลขั้นปฐมภูมิใช้แบบวัดทั้งแบบ 2 คำถาม และ 9 คำถาม โดยคะแนนที่สูงกว่า 7 ในแบบวัด 9 คำถามแสดงว่าต้องมีการตรวจสอบอย่างอื่น ๆ ต่อไป

### โรคซึมเศร้า
#### แนวทางการรักษา (สหราชอาณาจักร)
แนวทางขององค์การสาธารณสุขของสหราชอาณาจักร (NICE) ปี 2552 ชี้ว่า ยาแก้ซึมเศร้าไม่ควรใช้รักษาเป็นปกติในขั้นเบื้องต้นสำหรับโรคขั้นเบา เพราะว่า อัตราส่วนความเสี่ยง-ประโยชน์ไม่ดี
และแนะให้พิจารณาใช้ยาในกรณีต่าง ๆ ดังต่อไปนี้
* บุคคลที่มีประวัติโรคซึมเศร้าขั้นปานกลางหรือหนัก
* บุคคลที่มีโรคเบาแต่มีเป็นระยะเวลานาน
* เป็นการรักษาลำดับที่สองสำหรับโรคขั้นเบาแต่คงยืนแม้รักษาด้วยวิธีอื่น ๆ แล้ว
* เป็นการรักษาลำดับแรกสำหรับโรคขั้นปานกลางและหนัก

แนวทางยังกล่าวเพิ่มว่า ยาควรใช้ร่วมกับการแทรกแซงทางจิต-สังคมในกรณีโดยมาก และควรใช้ยาต่ออย่างน้อย 6 เดือนหลังโรคบรรเทาเพื่อป้องกันการเกิดซ้ำ และว่า คนไข้ทนยอมรับยากลุ่ม SSRIs ได้ดีกว่ากลุ่มอื่น ๆ

ส่วนแนวทางรักษาของสมาคมจิตเวชอเมริกัน (APA) แนะนำว่า การรักษาลำดับต้นควรจะปรับให้เหมาะสมกับปัจจัยต่าง ๆ รวมทั้งความรุนแรงของอาการ โรคที่มีร่วมกัน ประสบการณ์การรักษาในอดีต และความชอบใจของคนไข้
ทางเลือกการรักษารวมทั้งการใช้ยา จิตบำบัด การรักษาทางจิตเวชด้วยไฟฟ้า (ECT) การกระตุ้นด้วยสนามแม่เหล็กผ่านกะโหลก (TMS) หรือการรักษาด้วยแสง
และแนะนำให้ใช้ยาเป็นทางเลือกลำดับต้นสำหรับโรคขั้นเบา ปานกลาง และหนัก แต่ควรให้กับคนไข้หนักทุกคนยกเว้นถ้าจะรักษาด้วย ECT

#### แนวทางการรักษาสำหรับแพทย์ทั่วไป (ประเทศไทย)

ในปี 2553 กรมสุขภาพจิต กระทรวงสาธารณสุข ได้จัดพิมพ์ *[[#CPG-MDD-GP-2010|แนวทางการจัดการโรคซึมเศร้าสำหรับแพทย์เวชปฏิบัติทั่วไปในสถานบริการระดับปฐมภูมิและทุติยภูมิ]]* (CPG-MDD-GP) ซึ่งมีข้อแนะนำที่สรุปเกี่ยวกับยาแก้ซึมเศร้าดังจะกล่าวต่อไป
ให้สังเกตว่า อักษรโรมันหน้ารายการเป็นตัวบ่งความหนักแน่นของหลักฐานตามลำดับ โดย A มีหลักฐานหนักแน่นที่สุด และ D น้อยที่สุด
* ** (A)** ยาแก้ซึมเศร้าที่ควรพิจารณาเพื่อรักษาเป็นลำดับแรกคือยากลุ่ม selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) 
* ** (B)** ควรเริ่มด้วยยา SSRI ในขนาดต่ำ โดยเริ่มต้นแนะนำฟลูอ๊อกซิตินขนาด 20 มก./วัน หรือ sertraline 50 มก./วัน หรือ paroxetine 10 มก./วัน
* ** (A)** ควรให้ยาแก่ผู้ป่วยหนักปานกลางจนถึงรุนแรง และหลังจากทุเลาในแต่ละคราวซึมเศร้า (episode) แล้วควรให้ยาต่อเนื่องอย่างน้อย 6-9 เดือน
* ** (D)** ลำดับการยุติรักษาด้วยยา คือ ถ้าคะแนนจากการประเมินด้วยแบบ 9 คำถาม (9Q) น้อยกว่า 7 เป็นระยะเวลา 6 เดือนติดต่อกัน จะถือว่าทุเลาอย่างสมบูรณ์ ให้ค่อย ๆ ลดยาประมาณ 25-50% ลงทุก ๆ 2 สัปดาห์ ขณะลดยาควรประเมินด้วยแบบ 9Q ทุกครั้ง
* ** (B)** ผู้ป่วยที่ทานยาแก้ซึมเศร้าร่วมกันมากกว่าหนึ่งชนิดจะมีผลข้างเคียงจากยามากกว่ายาเพียงชนิดเดียว และอาจเกิดภาวะพิษยา
* ** (B)** ยาแก้ซึมเศร้าชนิดต่าง ๆ สามารถใช้ร่วมกัน ในกรณีที่เป็นโรคแบบดื้อรักษา (treatment-resistant major depressive disorder ตัวย่อ trMDD) แต่ควรเฝ้าระวังผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์จากยา

#### งานปริทัศน์เป็นระบบ
มีผลขัดแย้งกันจากงานที่วิเคราะห์ประสิทธิผลของยาแก้ซึมเศร้าเปรียบเทียบกับยาหลอกในบุคคลที่มีโรคขั้นอ่อนถึงปานกลาง
แต่มีหลักฐานที่ชัดเจนกว่าสำหรับโรคขั้นหนัก หรือว่า dysthymia ที่เรื้อรัง

งานวิจัยปี 2545 ค้านว่ายามีผลบรรเทาความซึมเศร้า โดยอ้างว่า หลักฐานแสดงว่ามีฤทธิ์เหมือนยาหลอก
นี่เป็นงานวิเคราะห์อภิมานที่รวมข้อมูลจากทั้งงานศึกษาที่ตีพิมพ์ และข้อมูลที่ไม่ได้ตีพิมพ์แต่ได้จากองค์การอาหารและยาสหรัฐ (FDA) เป็นข้อมูลที่ได้ผ่านกฎหมายบังคับให้เปิดเผยข้อมูลควบคุมโดยรัฐบาล (Freedom of Information Act)
ซึ่งสรุปว่า โดยทั่วไปแล้ว ยาแก้ซึมเศร้าทำงานได้ดีกว่ายาหลอก 18% ซึ่งแม้จะมีนัยสำคัญทางสถิติ แต่ก็ไม่มีนัยสำคัญทางคลินิก
และในปี 2551 นักวิจัยคนเดียวกันก็สรุปอีกว่า ผลทั่วไปของยาแก้ซึมเศร้ารุ่นใหม่ก็ยังอยู่ต่ำกว่าเกณฑ์ว่ามีนัยสำคัญทางคลินิก

งานศึกษาปี 2553 ที่พุ่งความสนใจไปที่ paroxetine และ imipramine พบว่า ยาแก้ซึมเศร้าดีกว่ายาหลอกเพียงแค่เล็กน้อยในกรณีของโรคขั้นอ่อนจนถึงปานกลาง แต่ว่ามีผลสำคัญ (substantial) ในโรคขั้นหนัก

ในปี 2557 FDA สหรัฐพิมพ์งานปฏิทัศน์เป็นระบบของการทดลองใช้ยาแก้ซึมเศร้าเพื่อดำรงสภาพ (maintenance) ที่ส่งให้กับองค์การในช่วงปี 2528-2555
ซึ่งผู้เขียนสรุปว่า การรักษาเพื่อดำรงสภาพลดความเสี่ยงการเกิดโรคอีก 52% เทียบกับยาหลอก และผลต่างที่ว่านี้เป็นเพราะการเกิดโรคซ้ำ ๆ ในกลุ่มยาหลอก ไม่ใช่ผลจากการหยุดยา

ส่วนงานทบทวนวรรณกรรมปี 2552 ที่องค์การสาธารณสุขของสหราชอาณาจักร (NICE) มอบหมายให้ทำสรุปว่า มีหลักฐานที่เข้มแข็งว่า SSRIs มีประสิทธิผลลดอาการซึมเศร้ามากกว่ายาหลอก 50% ในโรคขั้นปานกลางและหนัก และมีหลักฐานบ้างถึงผลคล้าย ๆ กันในโรคขั้นอ่อน
แนวทางการรักษาที่พัฒนาร่วมกับงานทบทวนแสดงว่า ยาควรพิจารณาใช้ในคนไข้ที่มีโรคขั้นกลางจนถึงหนัก และที่มีโรคขั้นอ่อนแต่ว่าคงยืนหรือว่าดื้อการรักษาแบบอื่น ๆ

งานปริทัศน์เป็นระบบแบบคอเครนในปี 2555 ที่ตรวจการทดลองทางคลินิกของยาแก้ซึมเศร้ากลุ่ม tricyclic คือ amitriptyline
สรุปว่า แม้ว่าจะมีหลักฐานพอสมควรว่ามีความเอนเอียงในการตีพิมพ์ (คืองานที่แสดงผลบวกมักจะตีพิมพ์มากกว่า) แต่ก็ยังมีหลักฐานที่เข้มแข็งว่าประสิทธิผลของ amitriptyline ดีกว่ายาหลอก

งานปริทัศน์เป็นระบบปี 2558 ที่ตรวจดูการรักษาแบบเพิ่มสำหรับโรคที่ดื้อการรักษาสรุปว่า ยา quetiapine และ aripiprazole มีหลักฐานที่เข้มแข็งที่สุดว่ามีประสิทธิผล แต่ว่าก็สัมพันธ์กับผลข้างเคียงที่เพิ่มขึ้นด้วย

งานทบทวนวรรณกรรมแบบคอเครนปี 2551 ของยาสมุนไพรจากพืชสปีชีส์ *Hypericum perforatum* (St John's wort) และงานวิเคราะห์อภิมานปี 2558 ที่ทำโดยผู้เขียนเดียวกันบางส่วน ทั้งสองสรุปว่ายามีประสิทธิผลที่ดีกว่ายาหลอกเพื่อรักษาโรคซึมเศร้า
และมีประสิทธิผลเท่ากับยาแก้ซึมเศร้ามาตรฐานทั่วไป
โดยมีผลข้างเคียงน้อยกว่ายาอื่น ๆ 
แต่ก็ยังสรุปด้วยว่า ยากที่จะแสดงคุณค่าของสมุนไพรเพื่อรักษาโรคเนื่องจากข้อจำกัดทางหลักฐาน รวมทั้งความแตกต่างทางประสิทธิผลในงานทดลองที่ทำในประเทศที่พูดภาษาเยอรมันซึ่งมากกว่าเทียบกับที่ทำในประเทศอื่น ๆ 
ส่วน Reversible monoamine oxidase A inhibitor (rMAO-A inhibitors) ก็มีหลักฐานแสดงว่ามีประสิทธิผลในการรักษาโดยคนไข้อดทนรับได้ดีกว่ายาแก้ซึมเศร้าอื่น ๆ
ถึงอย่างไรก็ดี มีหลักฐานแสดงประสิทธิผลของยากลุ่ม SSRIs, tricyclic และ tetracyclic เพื่อรักษาโรคซึมเศร้ามากกว่ามากเมื่อเทียบกับยาอื่น ๆ รวมทั้ง St John's wort, rMAO-A inhibitors, serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor, serotonin antagonist and reuptake inhibitors, noradrenaline reuptake inhibitors, และ noradrenergic and specific serotonergic antidepressant

แต่ก็มีงานปี 2545 ในวารสาร *[[JAMA]]* ที่แสดงว่า แม้ว่าผลต่างของยาหลอกในการทดลองทางคลินิกของโรคซึมเศร้าจะเพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ แต่ว่าผลต่างของยาที่ใช้ทดลองกลับค่อนข้างจะสม่ำเสมอ
ผู้เขียนเสนอว่า คำอธิบายที่เป็นไปได้ว่าทำไมผลต่างของยาหลอกจึงเพิ่มขึ้นในการทดลองก็คือ การรวมผู้ร่วมการทดลองจำนวนมากที่มีโรคแบบสั้น ๆ ขั้นอ่อน หรือการหายเองเพราะตราบาปทางสังคมเหตุใช้ยาแก้ซึมเศร้าได้ลดลง
ผลยาหลอกในการทดลองทางคลินิกของการรักษาทางเลือก (CAM) ต่ำกว่าที่พบในการทดลองยาแก้ซึมเศร้าแผนปัจจุบันอย่างสำคัญ

งานทบทวนวรรณกรรมปี 2547 สรุปว่า งานศึกษาที่ไม่สนับสนุนข้ออ้างว่ายาแก้ซึมเศร้ามีประสิทธิผล จะมีโอกาสน้อยกว่ามากที่จะตีพิมพ์เทียบกับที่สนับสนุน
ซึ่งก็พบคล้าย ๆ กันในงานทบทวนการทดลองยาแก้ซึมเศร้าในเด็ก
งานวิเคราะห์อภิมานปี 2558 ที่ตรวจดูงานศึกษายาแก้ซึมเศร้าพบว่า 79% "ได้การสนับสนุนจากอุตสาหกรรม หรือผู้เขียนเป็นลูกจ้างของอุตสาหกรรม และ/หรือมีความขัดแย้งทางผลประโยชน์"

งานวิเคราะห์อภิมานปี 2556 พบว่า ฟลูอ๊อกซิติน และ venlafaxine มีประสิทธิผลต่อโรคซึมเศร้าในคนทุกวัย
และไม่พบหลักฐานว่า ความรุนแรงของโรคสัมพันธ์กับระดับประโยชน์ที่ได้จากยานอกเหนือจากปรากฏการณ์ยาหลอก

งานวิเคราะห์อภิมานปี 2551 ที่ตรวจการทดลองแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุม (RCT) สรุปว่า อาการที่ดีขึ้นเนื่องจากยากลุ่ม SSRIs เกิดขึ้นมากที่สุดโดยสิ้นอาทิตย์แรกของการใช้ยา แต่ว่ามีอาการบางอย่างที่ดีขึ้นต่อ ๆ ไปจนถึงอาทิตย์ที่ 6

#### การทดลอง STAR*D
สถาบันสุขภาพจิตแห่งชาติสหรัฐ (National Institute of Mental Health) ได้ทำงานที่ใหญ่สุดและมีค่าใช้จ่ายสูงสุดในเรื่องประสิทธิผลของยาต่อโรคซึมเศร้าโดยปี 2555
เป็นงานที่เรียกว่า "ทางเลือกการรักษาตามลำดับเพื่อบรรเทาโรคซึมเศร้า (The Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression)" (STAR*D) โดยผลที่ได้
จะแสดงย่อ ๆ ในที่นี้

คนไข้มาจากทั้งผู้ที่ไปหาหมอทั่วไปและหมอจิตเวช
ไม่มีการโฆษณาหาคนไข้เพื่อที่จะให้ผลที่ได้สามารถขยายใช้ได้โดยทั่วไป
ผู้ร่วมการทดลองต้องได้คะแนนอย่างน้อย 14 คะแนนจากแบบวัดความซึมเศร้า Hamilton Depression Scale แบบ 17 คำถาม (HAM-D17) เพื่อจะเข้าร่วม
โดยทั่วไปแล้ว คะแนนระหว่าง 7-17 หมายถึงโรคขั้นอ่อน 18-24 เป็นโรคขั้นกลาง และ ≥ 24 เป็นโรคขั้นรุนแรง
และคะแนนเฉลี่ยของผู้ร่วมการทดลองอยู่ที่ 22

จุดสิ้นสุดหลักของการทดลองที่ได้กำหนดล่วงหน้าก็คือการทุเลาโรคตามกำหนดคะแนนจากแบบวัด โดยคนไข้ที่วัดไม่ครบจะกำหนดว่าไม่ตอบสนอง (non-responder)
แต่หลังการทดลอง ผู้ตรวจสอบได้แสดงผลตามจุดทุเลาทุติยภูมิตามแบบวัด QIDS-SR16 Score เป็นหลัก ซึ่งมักจะมีค่าสูงกว่าแบบวัดแรก
* หลังจากการรักษาคอร์สแรก 27.5% ของผู้ร่วมการทดลอง 2,876 คนถึงจุดบรรเทาคือมีคะแนน HAM-D เท่ากับ 7 หรือน้อยกว่านั้น และ 33% ถึงจุดบรรเทาตามแบบวัด QIDS-SR ผู้ที่ตอบสนองตามคะแนนของ QIDS-SR16 อยู่ที่ 47% โดยมีผู้ร่วมการทดลอง 26% เลิกการรักษากลางคัน
* หลังจากการรักษาคอร์สที่สอง 21-30% ของผู้ร่วมการทดลอง 1,439 ที่เหลือถึงจุดบรรเทา และถ้าเปลี่ยนยา คนไข้ประมาณ 25% ก็จะถึงจุดบรรเทา
* หลังจากการรักษาคอร์สที่สาม 17.8% ของผู้ร่วมการทดลอง 310 คนที่เหลือถึงจุดบรรเทา
* หลังจากการรักษาคอร์สที่สี่สุดท้าย 10.1% ของผู้ร่วมการทดลองที่เหลือ 109 ถึงความทุเลา
* ภายใน 12 เดือน ผู้ที่ถึงจุดบรรเทาในค้อร์สแรก 33% เกิดโรคอีก และผู้ที่ถึงในรอบหลัง ๆ 42%-50% เกิดโรคอีก บุคคลที่ได้ผลจากยาแต่ไม่ถึงเกณฑ์บรรเทาเกิดโรคอีก 59-83% สูงกว่าคนที่ถึง
* ไม่มีความแตกต่างที่มีนัยสำคัญทางสถิติหรือทางคลินิกเกี่ยวกับอัตราบรรเทา อัตราการตอบสนอง หรือระยะเวลาในการบรรเทาหรือการตอบสนอง ในบรรดายาที่เปรียบเทียบในงานนี้ ซึ่งรวมทั้ง bupropion (sustained release), bupropion, citalopram, lithium, mirtazapine, nortriptyline, sertraline, triiodothyronine, tranylcypromine, และ venlafaxine (extended release)

#### ข้อจำกัดและกลยุทธ์
บุคคลที่ใช้ยารักษาประมาณ 30-50% ไม่ตอบสนองต่อยา
ในงานศึกษาทางคลินิก คนไข้ประมาณ 1/3 มีโรคทุเลา 1/3 ตอบสนองต่อยา และที่เหลือไม่ตอบสนอง
ผู้ที่ไม่ถึงเกณฑ์ทุเลาก็คือ ยังมีอาการที่กำหนดไม่ชัดเจนหลงเหลืออยู่
ซึ่งปกติรวมทั้งอารมณ์ซึมเศร้า ความวิตกกังวล ความผิดปกติในการนอนหลับ ความอ่อนเปลี้ย และความสนใจและความสุขที่ลดน้อยลง

แม้จะยังไม่ชัดเจนว่าอะไรเป็นตัวพยากรณ์ว่าคนไข้จะทุเลาแค่บางส่วน
แต่ก็ชัดเจนว่า อาการที่หลงเหลือเป็นตัวพยากรณ์ทรงพลังว่าโรคจะกลับเกิดอีก โดยมีอัตรา 3-6 เท่ามากกว่าผู้ที่ทุเลาลงอย่างสมบูรณ์
นอกจากนั้นแล้ว ยาแก้ซึมเศร้ามักจะสูญประสิทธิผลหลังจากรักษามาเป็นระยะเวลาหนึ่ง
แต่ตามข้อมูลของศูนย์ควบคุมและป้องกันโรคสหรัฐ (CDC) คนอเมริกันที่กำลังทานยาแก้ซึมเศร้าน้อยกว่า 1/3 ได้เข้าพบหมอพยาบาลภายในปีที่ผ่านมา

มีกลยุทธ์จำนวนหนึ่งที่ใช้รักษาเพื่อข้ามข้อจำกัดและความต่าง ๆ กันเหล่านี้
รวมทั้งการเปลี่ยนยา การเพิ่มยา และการให้ยารวม

#### การเปลี่ยนยาแบบลองผิดลองถูก
แนวทางการปฏิบัติปี 2543 ของสมาคมจิตเวชอเมริกัน (APA) แนะนำว่า ถ้าไม่ตอบสนองภายใน 6-8 อาทิตย์หลังจากรักษาด้วยยา ให้เปลี่ยนใช้ยาในกลุ่มเดียวกัน แล้วจึงไปเปลี่ยนใช้ยากลุ่มอื่นในภายหลัง
งานวิเคราะห์อภิมานปี 2549 พบความแตกต่างกันมากมายในงานศึกษาก่อน ๆ 
คือ คนไข้ที่ไม่ตอบสนองต่อยาแก้ซึมเศร้ากลุ่ม SSRI 12-86% จะตอบสนองต่อยาอีกอย่างหนึ่ง
แต่ว่า ยิ่งได้ลองยาแก้ซึมเศร้ามามากแล้วเท่าไร โอกาสก็น้อยลงเท่านั้นที่จะได้ประโยชน์กับยาที่ลองใหม่
แต่ว่า งานวิเคราะห์อภิมานปี 2553 ไม่พบความแตกต่างระหว่างการเปลี่ยนยาและการใช้ยาเดิมต่อไป คือ แม้ว่า 34% ของคนไข้ที่ดื้อการรักษาจะตอบสนองเมื่อเปลี่ยนไปใช้ยาใหม่ แต่ว่า 40% ก็จะตอบสนองแม้ไม่ได้เปลี่ยนยา

#### การเพิ่มหรือการใช้ยารวม
ถ้ามีการตอบสนองบ้าง แนวทางของ APA เสนอให้เพิ่มยากลุ่มอื่น (augmentation)
รวมทั้ง Lithium, thyroid augmentation, dopamine agonist, sex steroid, Norepinephrine reuptake inhibitor, glucocorticoid-specific agent หรือยาแก้ชักรุ่นใหม่ ๆ

ส่วนกลยุทธ์รวมยา (combination) หมายถึงการเพิ่มยาแก้ซึมเศร้าอีกอย่างหนึ่ง โดยปกติเป็นอีกกลุ่มหนึ่งเพื่อจะได้มีผลในด้านอื่น ๆ 
แม้ว่าวิธีนี้อาจจะใช้รักษา แต่ก็มีหลักฐานน้อยมากเกี่ยวกับประสิทธิผลสัมพัทธ์และอาการที่ไม่พึงประสงค์จากยาเนื่องจากการใช้วิธีนี้

การทดลองที่ทำเมื่อไม่นานนี้รวมการใช้ยากระตุ้น (psychostimulant) เป็นยาเพิ่ม
งานศึกษาหลายงานพบประสิทธิผลเมื่อให้ modafinil เป็นยารวมสำหรับโรคที่ดื้อการรักษา
เพื่อช่วยบรรเทาความอ่อนเปลี้ยที่เกิดจากยา SSRI

#### การใช้ระยะยาว
ผลรักษาของยาแก้ซึมเศร้าปกติจะไม่ดำเนินต่อหลังจากการใช้ยาสักระยะหนึ่ง ทำให้อัตราโรคกลับอยู่ในระดับสูง
งานวิเคราะห์อภิมานปี 2546 ในงานทดลองยาแก้ซึมเศร้าที่ควบคุมด้วยยาหลอก โดยมากจำกัดในงานที่มีระยะ 1 ปี พบว่า คนไข้ 18% ที่ตอบสนองต่อยาแก้ซึมเศร้าเกิดโรคอีกแม้ยังทานยาอยู่ เทียบกับ 41% ที่เกิดโรคอีกเมื่อเปลี่ยนจากยาแก้ซึมเศร้ามาเป็นยาหลอก

ประโยชน์การรักษาแบบค่อย ๆ ลดจะเกิดขึ้นในคนกลุ่มน้อยในช่วงรักษา
มีงานศึกษาที่เสนอกลยุทธ์ใช้ยารักษาในระยะรุนแรง (acute) ตามด้วยจิตบำบัดในช่วงที่ดีขึ้น (residual)

#### ประสิทธิผลและการทนรับได้โดยเปรียบเทียบ

**หมายเหตุ:**

*สำหรับผลไม่พึงประสงค์/พิษเมื่อใช้เกินขนาด*
* 4 มีผล/พิษรุนแรงมาก
* 3 มีผล/พิษแรง
* 2 มีผล/พิษปานกลาง
* 1 มีผล/พิษอ่อน
* v มีผล/พิษน้อยมาก/ไม่สำคัญ
*สำหรับการทนรับได้ (tolerability)*
* 4 ทนรับได้ดีสุด ยาพวกนี้พิสูจน์ว่ามีผลดีกว่า SSRI
* 3 ทนรับได้ดีมาก มีผลข้างเคียงอ่อนและชั่วคราว เป็นยาเช่น SSRIs
* 2 ทนรับได้ปานกลาง เป็นยากลุ่ม TCA ที่ทนรับได้ดีกว่า
* 1 ทนรับได้ไม่ดี เป็นยากลุ่ม TCAs และ MAOIs โดยมาก
*สำหรับประสิทธิผล*
* 3 ยามีประสิทธิผลที่ดีกว่า ตามอย่างน้อยงานปริทัศน์ 1 งาน
* 2 ยามีประสิทธิผลปกติ แหล่งข้อมูลปฐมภูมิบางแหล่งอาจจะแสดงผลที่ดีกว่าเทียบกับยาที่ดีกว่า (เช่น มีงานทดลองทางคลินิกที่แสดงประสิทธิผลที่ดีกว่าของ agomelatine เทียบกับ venlafaxine) แต่ไม่มีข้อมูลพอที่จะมั่นใจ
* 1 ยามีประสิทธิผลไม่ดีเทียบกับยาที่มีประสิทธิผลปกติ ตามอย่างน้อยงานปริทัศน์หนึ่งงาน
**ตัวย่อ/คำที่ใช้ในตาราง:**
* **ผลกระตุ้น** - อาการที่ไม่พึงประสงค์จากยาเช่น ความกระวนกระวาย ความวิตกกังวล การนอนไม่หลับ และการสั่น
* **AMH** - Australian Medicines Handbook
* **ผลระงับ** - ผลระงับประสาท เช่น ความง่วงซึม 
* **IR** - ยาแบบออกฤทธิ์ทันที
* **ND** - ไม่มีข้อมูล
* **SD** - ความผิดปกติทางเพศ
* **XR** - ยาแบบออกฤทธิ์ระยะยาว

### โรควิตกกังวล

#### โรควิตกกังวลทั่วไป
องค์การสาธารณสุขของสหราชอาณาจักร NICE แนะนำให้ใช้ยาแก้ซึมเศร้ารักษาโรควิตกกังวลทั่วไป (generalized anxiety disorder ตัวย่อ GAD) ที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาแบบอนุรักษ์เช่นการให้การศึกษาและช่วยตนเอง
GAD เป็นโรคสามัญที่อาการสำคัญก็คือ ความวิตกกังวลเกินไปเกี่ยวกับเหตุการณ์และปัญหาหลายอย่าง และความลำบากในการควบคุมความคิดที่ทำให้เป็นห่วงที่คงยืนอย่างน้อยเป็นระยะ 6 เดือน

ยาแก้ซึมเศร้าลดความวิตกกังวลใน GAD ได้ในระดับพอประมาณจนถึงปานกลาง
และมีผลดีกว่ายาหลอก
ประสิทธิผลของยาแก้ซึมเศร้าต่าง ๆ ล้วนคล้ายคลึงกัน

### โรคย้ำคิดย้ำทำ (OCD)

SSRIs ใช้เป็นการรักษาลำดับสองสำหรับโรคย้ำคิดย้ำทำ (OCD) ในผู้ใหญ่ที่มีความพิการขั้นอ่อน 
และลำดับหนึ่งสำหรับผู้มีความพิการปานกลางจนถึงรุนแรง
ในเด็ก SSRIs พิจารณาว่าเป็นการรักษาลำดับสองสำหรับเด็กพิการปานกลางจนถึงรุนแรง โดยต้องดูแลอย่างใกล้ชิดเพื่อเช็คผลที่ไม่พึงประสงค์ทางจิตเวช
SSRIs มีประสิทธิผลในการรักษา OCD คือ คนไข้มีโอกาสสองเท่าที่จะตอบสนองเทียบกับยาหลอก
ประสิทธิผลปรากฏทั้งในงานทดลองระยะสั้นเป็นเวลา 6-24 สัปดาห์และงานทดลองแบบ discontinuation เป็นระยะ 28-52 สัปดาห์

### ความผิดปกติในการรับประทาน
NICE แนะนำให้ใช้ยาแก้ซึมเศร้าเป็นการรักษาทางเลือกหรือการรักษาเพิ่มในขั้นแรก ที่ใช้โปรแกรมช่วยตัวเองในการรักษาโรคหิวไม่หายแบบทานแล้วอาเจียน (bulimia nervosa)
ยากลุ่ม SSRIs โดยเฉพาะฟลูอ๊อกซิตินเป็นยาที่นิยมมากกว่ายาแก้ซึมเศร้าแบบอื่น ๆ เนื่องจากการยอมรับได้ การอดทนได้ และการลดระดับอาการที่ดีกว่าในการทดลองระยะสั้น 
แม้ว่าประสิทธิผลระยะยาวยังไม่ชัดเจน
Bupropion ไม่แนะนำให้ใช้รักษาความผิดปกติในการรับประทาน เนื่องจากเสี่ยงต่อการชัก

NICE แนะนำแบบเดียวกันสำหรับ binge eating disorder (โรคหิวไม่หายแบบไม่อาเจียน)
โดย SSRIs ลดพฤติกรรมทานมากเกินไปในระยะสั้น แต่ไม่สัมพันธ์กับการลดน้ำหนักอย่างสำคัญ

งานทดลองทางคลินิกโดยมากแสดงผลลบในการใช้ SSRIs เพื่อรักษาโรคเบื่ออาหารเหตุจิตใจ (anorexia nervosa)
NICE
แนะนำไม่ให้ใช้ SSRIs สำหรับโรคนี้
ส่วนแนวทางจากสมาคมจิตเวชอเมริกัน (APA) ให้ข้อสังเกตว่า SSRIs ไม่มีผลเพิ่มน้ำหนัก แต่อาจใช้รักษาโรคซึมเศร้า โรควิตกกังวล และโรคย้ำคิดย้ำทำที่เป็นไปด้วยกัน

### ความเจ็บปวด
#### ไฟโบรไมอัลเจีย

งานวิเคราะห์อภิมานปี 2555 สรุปว่า ยาแก้ซึมเศร้าสามารถปรับปรุงเรื่องความเจ็บปวด คุณภาพชีวิตเกี่ยวกับสุขภาพ ความซึมเศร้า และปัญหาการนอนหลับในโรคไฟโบรไมอัลเจียได้
ยากลุ่ม Tricyclic ดูจะมีประสิทธิผลดีสูงสุด โดยมีผลพอสมควรต่อความเจ็บปวดและการนอนหลับ และมีผลน้อยต่อความอ่อนเปลี้ยและคุณภาพชีวิตเกี่ยวกับสุขภาพ
อัตราของบุคคลที่ความเจ็บปวดลดลง 30% เนื่องจากรับยา tricyclics อยู่ที่ 48% เทียบกับ 28% สำหรับยาหลอก
สำหรับคนที่ได้ SSRIs อัตราอยู่ที่ 36% เทียบกับ 20% ที่ได้ยาหลอก และสำหรับ SNRIs อยู่ที่ 42% เทียบกับ 32% ที่ได้ยาหลอก
แต่ว่า การเลิกยาเพราะผลข้างเคียงเป็นเรื่องสามัญ
องค์กร European League Against Rheumatism (EULAR) แนะนำยาแก้ซึมเศร้ารวมทั้ง amitriptyline, ฟลูอ๊อกซิติน, duloxetine, milnacipran, moclobemide, และ pirlindole เพื่อบำบัดไฟโบรไมอัลเจีย โดยอาศัย "หลักฐานที่จำกัด"

#### ความเจ็บปวดเหตุประสาท
งานวิเคราะห์อภิมานแบบคอเครนปี 2557 พบว่า ยาแก้ซึมเศร้า duloxetine มีประสิทธิผลในการบำบัดความเจ็บปวดที่เกิดจากโรคเส้นประสาทเหตุเบาหวาน (diabetic neuropathy)
นักวิจัยกลุ่มเดียวกันทบทวนข้อมูลของยา amitryptyline เพื่อรักษาโรคเดียวกันแต่พบข้อมูลงานศึกษาทางคลินิกแบบสุ่มที่สำเร็จประโยชน์น้อยมาก แต่สรุปว่า ประวัติอันยาวนานในการใช้รักษาไฟโบรไมอัลเจียและความเจ็บปวดเหตุประสาทได้อย่างสำเร็จ เป็นเหตุผลเพียงพอที่จะใช้รักษาต่อไป

## อาการที่ไม่พึงประสงค์จากยา
การทนอาการที่ไม่พึงประสงค์จากยาไม่ได้เป็นเหตุผลสามัญที่สุดในการเลิกยาแก้ซึมเศร้า

### โดยทั่วไป

ยาที่ควบคุมเซโรโทนินเกือบทุกอย่างมีโอกาสให้เกิดเซโรโทนินเป็นพิษ หรือที่รู้จักกันว่า *serotonin syndrome* การมีเซโรโทนินมากเกินทำให้เกิดอาการหลัก ๆ คือ อาการฟุ้งพล่าน (mania) การอยู่ไม่เป็นสุข กายใจไม่สงบ อารมณ์เปลี่ยนแปลงง่าย การนอนไม่หลับ และความสับสน
แม้ว่าจะเป็นอาการที่หนัก แต่ก็ไม่ค่อยสามัญ และมักจะพบเมื่อใช้ในขนาดสูงหรือว่าเมื่อใช้ร่วมกับยาอื่น ๆ และถ้ารักษาอย่างถูกต้องภายใน 24 ชม. ก็มีโอกาสน้อยที่จะถึงชีวิต

ส่วนยากลุ่ม MAOIs มักจะมีปฏิสัมพันธ์ที่เด่นชัด (และบ่อยครั้งถึงชีวิต) กับยามากมายทั้งที่หมอสั่งและที่ซื้อเอง
ถ้าทานกับอาหารที่มี tyramine สูงมาก (เช่น ชีสที่ต้องหมักบ่ม เนื้อผ่านกรรมวิธีไม่ให้เสีย ยีสต์สกัด) ก็อาจเป็นเหตุของความดันโลหิตสูงวิกฤตที่อาจทำให้ถึงตาย
และในขนาดที่ต่ำกว่า อาจจะปวดหัวเพราะความดันโลหิตสูงขึ้น

เพื่อที่จะแก้ปัญหาเหล่านี้ จึงมีการพัฒนา MAOI แบบอื่น คือ reversible inhibitor of monoamine oxidase A (RIMA)
ซึ่งมีข้อดีหลักคือไม่บังคับให้ต้องทานอาหารพิเศษ และก็ยังมีประสิทธิภาพที่อ้างว่า เท่ากับยากลุ่ม SSRI และ tricyclics เพื่อรักษาโรคซึมเศร้า

### หญิงมีครรภ์
การใช้ SSRI ระหว่างมีครรภ์สัมพันธ์กับความเสี่ยงต่าง ๆ โดยมีหลักฐานแบบแสดงยาเป็นเหตุที่มีน้ำหนักต่าง ๆ กัน เนื่องจากความซึมเศร้าสัมพันธ์อย่างเป็นอิสระกับผลลบที่เกิดจากการตั้งครรภ์ การกำหนดยาแก้ซึมเศร้าที่สัมพันธ์โดยเป็นเหตุกับผลที่ไม่พึงประสงค์โดยเฉพาะ ๆ เป็นเรื่องยากในบางกรณี
แต่ในกรณีอื่น การแสดงผลลบว่ามียาเป็นเหตุค่อนข้างจะชัดเจน

การใช้ SSRI เมื่อมีครรภ์สัมพันธ์กับความเสี่ยงการแท้งบุตรแบบเกิดเอง (spontaneous) ที่เพิ่มขึ้นเป็น 1.7 เท่า 
และสัมพันธ์กับการคลอดบุตรก่อนกำหนดหรือมีน้ำหนักน้อย

งานปริทัศน์เป็นระบบปี 2555 ที่ตรวจความผิดปกติแต่กำเนิดที่สำคัญของทารกที่มารดาใช้ยาแก้ซึมเศร้าระหว่างตั้งครรภ์ พบความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นเล็กน้อย (3%-24%) ของสภาพวิรูปสำคัญ (major malformation) แต่ความเสี่ยงความผิดปกติหลอดเลือดหัวใจแต่กำเนิดไม่ต่างจากมารดาที่ไม่ได้ใช้
งานศึกษามารดามีครรภ์ที่ใช้ฟลูอ๊อกซิตินงานหนึ่ง พบความเสี่ยงของสภาพวิรูปสำคัญเพิ่มขึ้น 12% ที่เกือบถึงขีดนัยสำคัญทางสถิติ
งานอื่น ๆ พบความเสี่ยงความผิดปกติหลอดเลือดหัวใจแต่กำเนิดเพิ่มขึ้นในบรรดามารดาที่ซึมเศร้าแต่ไม่ได้รักษาโดย SSRI ซึ่งแสดงว่างานต่าง ๆ อาจมีความเอนเอียงในการสุ่มตัวอย่าง คือ มารดาที่กังวลอาจจะให้ตรวจดูทารกของตนเองมากกว่า
ส่วนอีกงานหนึ่งไม่พบความเสี่ยงความผิดปกติหลอดเลือดหัวใจแต่กำเนิดที่เพิ่มขึ้น 
แต่พบความเสี่ยงสภาพวิรูปสำคัญที่เพิ่มขึ้น 27% ในมารดามีครรภ์ที่ใช้ SSRI

องค์การอาหารและยาสหรัฐแนะนำว่า ทารกมีความเสี่ยงต่อความพิการแต่กำเนิดเนื่องจากมารดาใช้ paroxetine ในช่วงมีครรภ์
และหญิงมีครรภ์ควรหลีกเลี่ยง MAOI

งานปริทัศน์เป็นระบบปี 2556 พบว่า การใช้ยาแก้ซึมเศร้าระหว่างมีครรภ์สัมพันธ์กับผลบางอย่างที่มีนัยสำคัญทางสถิติ เช่น ระยะมีครรภ์และการเกิดก่อนกำหนด แต่ไม่มีผลอย่างอื่น ๆ 
แต่ก็เตือนว่า เพราะว่าความแตกต่างระหว่างกลุ่มที่ได้ยากับที่ไม่ได้ยาน้อยมาก จึงเป็นข้อน่าส่งสัยว่าข้อมูลมีนัยสำคัญทางคลินิกหรือไม่

ทารกเกิดใหม่อายุน้อยกว่า 28 วันอาจประสบอาการหยุดยาเหตุหยุดยากะทันหันเพราะคลอด
มีหลักฐานว่ายาแก้ซึมเศร้าปรากฏในนมมารดา แต่ว่าผลต่อทารกยังไม่ชัดเจน

นอกจากนั้นแล้ว SSRI ยังยับยั้งการสังเคราะห์ไนตริกออกไซด์ ซึ่งมีบทบาทสำคัญต่อการควบคุมความตึงตัวของเส้นเลือด
งานศึกษาหลายงานชี้ความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ เกี่ยวกับการคลอดบุตรก่อนกำหนดที่สัมพันธ์กับการใช้ SSRI ซึ่งอาจเกิดจากความเสี่ยงของโรคพิษแห่งครรภ์ระยะก่อนชัก

### อาการฟุ้งพล่านจากยา
ปัญหาอีกอย่างหนึ่งของการใช้ยาแก้ซึมเศร้าคือโอกาสที่จะมีอาการฟุ้งพล่าน (mania) ในคนไข้โรคอารมณ์สองขั้ว
ผู้อาจมีอาการคล้ายคนไข้โรคซึมเศร้าแบบขั้วเดียว (unipolar) มาก 
และดังนั้น อาจจะได้วินิจฉัยที่ผิดว่าเป็นโรคแบบขั้วเดียวแล้วให้ยาแก้ซึมเศร้า
งานศึกษาต่าง ๆ แสดงว่า อาการฟุ้งพล่านที่เกิดจายาแก้ซึมเศร้าสามารถเกิดขึ้นในคนไข้โรคอารมณ์สองขั้วได้ถึง 20-40%
สำหรับโรคนี้ ยาแก้ซึมเศร้า ซึ่งบ่อยที่สุดเป็นยากลุ่ม SSRI สามารถจุดชนวนหรือทำอาการฟุ้งพล่านหรืออาการเกือบฟุ้งพล่าน (hypomania) ให้แย่ลง

### การฆ่าตัวตาย

งานศึกษาต่าง ๆ แสดงสหสัมพันธ์ระหว่างการใช้ยาแก้ซึมเศร้ากับพฤติกรรมหรือความคิดฆ่าตัวตายมากขึ้นในบุคคลที่อายุต่ำกว่า 25 ปี
ซึ่งเป็นปัญหาเพียงพอที่องค์การอาหารและยาสหรัฐ (FDA) ได้บังคับให้ติดป้ายยาเกี่ยวกับความเสี่ยงความคิดพฤติกรรมฆ่าตัวตายที่เพิ่มขึ้นในช่วงรักษาด้วยยา
ตามข้อมูลของ FDA ความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นอยู่ในช่วง 1-2 เดือนแรกของการรักษา
ส่วนองค์การสาธารณสุขของสหราชอาณาจักร (NICE) แจ้งว่า ความเสี่ยงเพิ่มขึ้นอยู่ใน "ช่วงต้น ๆ ของการรักษา"
งานวิเคราะห์อภิมานแสดงว่า ความสัมพันธ์ที่มีขึ้นอยู่กับอายุ
เมื่อเทียบกับยาหลอก การใช้ยาแก้ซึมเศร้าสัมพันธ์กับความคิดพฤติกรรมฆ่าตัวตายที่เพิ่มขึ้นในบุคคลที่อายุต่ำกว่า 25 ปี (odds ratio = 1.62)
ซึ่งอยู่ในระดับที่ใกล้กับที่พบในเด็กและวัยรุ่น
แต่ว่าไม่มีผล หรือว่ามีผลป้องกันเล็กน้อยสำหรับบุคคลอายุ 25-64 ปี (OR=0.79)
และมีผลป้องกันต่อบุคคลอายุมากกว่า 65 ปี (OR=0.37)

### ปัญหาทางเพศ
ผลข้างเคียงทางเพศก็สามัญด้วยสำหรับการใช้ยากลุ่ม SSRI เช่นการเสียความต้องการทางเพศ การไม่สามารถถึงจุดสุดยอด และอวัยวะเพศไม่ตอบสนอง (erectile dysfunction)
แม้ว่าจะผันกลับได้ ผลข้างเคียงทางเพศเช่นนี้ในน้อยกรณี สามารถมีเป็นเดือน ๆ หรือปี ๆ หลังจากที่หยุดยาแล้ว

ในงานศึกษาผู้ป่วยนอก 1,022 คน ความผิดปกติทั่วไปทางเพศจากยาแก้ซึมเศร้าทั้งหมดมีค่าเฉลี่ยที่ 59.1% (604 คน)
โดย SSRIs มีค่าระหว่าง 57-73%, mirtazapine 24%, nefazodone 8%, amineptine 7%, และ moclobemide 4% ส่วนยา Moclobemide ซึ่งเป็นยากลุ่ม selective reversible MAO-A inhibitor ไม่มีผลข้างเคียงทางเพศ
และอาจมีผลทางเพศทั่วไปที่ดี

กลไกทางชีวภาพเคมีที่เสนอเป็นเหตุมีหลายอย่างรวมทั้งการเพิ่มเซโรโทนิน โดยเฉพาะที่มีผลต่อตัวรับ 5-HT2 และ 5-HT3,
การลดโดพามีน,
การลดนอร์เอพิเนฟริน,
การสะกดตัวรับแบบ cholinergic และ α1 adrenergic,
การยับยั้งเอนไซม์ nitric oxide synthase ที่มีบทบาทในการสังเคราะห์ไนตริกออกไซด์,
และระดับโพรแลกตินที่เพิ่มขึ้น
มีรายงานว่า Mirtazapine มีผลข้างเคียงทางเพศน้อยกว่า น่าจะเป็นเพราะว่ามันเป็นตัวต้าน (antagonist) ของตัวรับ 5-HT2 และ 5-HT3 และในบางกรณี อาจจะแก้ความผิดปกติทางเพศที่เกิดจากยากลุ่ม SSRIs ผ่านกลไกเดียวกัน

Bupropion ซึ่งเป็นยา Norepinephrine-dopamine reuptake inhibitor ฤทธิ์อ่อนและตัวต้านแบบ nicotinic antagonist อาจช่วยบำบัดความต้องการทางเพศที่ลดลงเนื่องจากการรักษาด้วย SSRI

### น้ำหนักเปลี่ยน
ความเปลี่ยนแปลงความอยากอาหารและน้ำหนักตัวเป็นเรื่องสามัญในการใช้ยาแก้ซึมเศร้า แต่ขึ้นอยู่กับยาและระบบสารสื่อประสาทที่มีผล
ยกตัวอย่างเช่น ยา Mirtazapine และ paroxetine มีผลให้น้ำหนักเพิ่มและ/หรือความอยากอาหารเพิ่ม
ในขณะที่อย่างอื่น (เช่น bupropion และ venlafaxine) มีผลตรงกันข้าม

ฤทธิ์ต้านฮิสทามีนของยาแก้ซึมเศร้ากลุ่ม tricyclic และ tetracyclic มีหลักฐานว่ามีส่วนต่อการเพิ่มความอยากอาหารและน้ำหนักซึ่งเป็นผลข้างเคียงที่สามัญของยากลุ่มนี้ 

### อาการหยุดยา

อาการหยุดยาแก้ซึมเศร้า (Antidepressant discontinuation symptoms) รายงานเป็นครั้งแรกในยา imipramine ซึ่งเป็นยากลุ่ม tricyclic ชนิดแรกในปลายคริสต์ทศวรรษ 1950 และยาแก้ซึมเศร้าแต่ละชนิดใหม่ ๆ ที่ออกมาก็มีผลคล้าย ๆ กัน รวมทั้ง monoamine oxidase inhibitors (MAOIs), SSRIs, และ SNRIs
โดยปี 2544 มียาแก้ซึมเศร้าอย่างน้อย 21 ชนิด ซึ่งรวมยาทุกกลุ่ม (classes) ที่เป็นเหตุอาการหยุดยา
แต่ว่าปัญหาไม่มีการศึกษาที่ดี เพราะวรรณกรรมโดยมากอยู่ในรูปแบบรายงานผู้ป่วยหรือการศึกษาทางคลินิกขนาดเล็ก ดังนั้น ความชุกของอาการยากที่จะกำหนดและมักสร้างความขัดแย้ง
ผู้ที่มีอาการจะเป็นพวกที่ใช้ยามาอย่างน้อย 4 สัปดาห์และพึ่งหยุดยา ไม่ว่าจะแบบทันทีทันใดหรือแบบลดลงอย่างรวดเร็ว
อาการสามัญรวมทั้งอาการเหมือนเป็นหวัด (คลื่นไส้ อาเจียน ท้องร่วง ปวดหัว เหงื่อออก) ปัญหาการนอน (นอนไม่หลับ ฝันร้าย ง่วงนอนตลอด) ความผิดปกติทางประสาทสัมผัสหรือการเคลื่อนไหว (เช่น เสียดุล สั่น รู้สึกหมุน เวียนศีรษะ เหมือนถูกไฟช็อต) ความผิดปกติทางอารมณ์ (เช่น ละเหี่ย วิตกกังวล อยู่ไม่เป็นสุข) และความผิดปกติทางการรู้คิด (เช่น สับสนหรือตื่นตัวมาก)
มีรายงานกว่า 50 อาการแล้ว

กรณีโดยมากมีระยะ 1-4 สัปดาห์ ค่อนข้างอ่อน และหายเอง มีกรณีน้อยที่รุนแรงหรือเป็นนาน
paroxetine และ venlafaxine ดูเหมือนยากเป็นพิเศษที่จะเลิก และมีรายงานว่าอาการหยุดยายาวนานถึง 18 เดือน สำหรับ paroxetine

พร้อมกับการระเบิดขึ้นของทั้งการใช้และความสนใจในยา SSRI ในช่วงปลายคริสต์ทศวรรษ 1980 และต้น 1990 โดยเฉพาะในยายี่ห้อโปรแซ็ก (ฟลูอ๊อกซิติน) ความสนใจในเรื่องอาการหยุดยาก็เพิ่มขึ้นด้วย
ในปลายคริสต์ทศวรรษ 1990 ผู้ตรวจสอบบางท่านคิดว่า อาการที่เกิดขึ้นเมื่อหยุดยาอาจหมายถึงว่ายาทำให้ติด และบางคนก็เริ่มใช้คำว่า อาการขาดยา (withdrawal syndrome) เพื่อเรียกอาการเหล่านั้น
แต่การติดสารเสพติดเป็นอาการทางสรีรภาพและการขาดยาก็จะทำให้เกิดความทุกข์
ทฤษฎีเช่นนี้ต่อมาจึงถูกทิ้งไป เพราะว่า การติดสารเสพติดจะก่อให้เกิดพฤติกรรมหายา แต่ว่า ผู้ที่ทานยาแก้ซึมเศร้าไม่มีพฤติกรรมเยี่ยงนี้
ดังนั้น คำว่า อาการขาดยา (withdrawal syndrome) ปัจจุบันไม่ใช้แล้วสำหรับยาแก้ซึมเศร้า เพื่อป้องกันความสับสนกับปัญหาที่เกิดจากการติด

มีรายงานเค้สที่แสดงว่ามีการใช้ยาอย่างผิด ๆ แต่นี้น้อยมากและมักจะจำกัดต่อยาที่มีผลกระตุ้นและกับบุคคลที่มีปัญหาเรื่องสารเสพติดอยู่แล้ว
งานปี 2555 ที่ตรวจการหยุดยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน กับยา SSRI อ้างว่า เพราะว่า อาการคล้าย ๆ กัน จึงไม่มีเหตุผลที่จะกล่าวว่า เบ็นโซไดอาเซพีนทำให้ติดและยา SSRI ไม่ทำ
ส่วนผู้คัดค้านให้ข้อสังเกตว่า ไม่มีหลักฐานวาคนที่หยุดยา SSRI มีพฤติกรรมหายา แต่ว่าผู้ที่หยุดยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน มี และยาคนละกลุ่ม (class) ควรจะพิจารณาต่างกัน

## เภสัชวิทยา

ทฤษฎีทางวิทยาศาสตร์ที่เก่าแก่ที่สุดและน่าจะเป็นที่ยอมรับกันมากที่สุดเกี่ยวกับฤทธิ์ของยาแก้ซึมเศร้าก็คือ สมมติฐานโมโนอะมีน (monoamine hypothesis) ซึ่งมีประวัติเริ่มตั้งแต่คริสต์ทศวรรษ 1950 และกล่าวว่า ความซึมเศร้าเกิดจากความขาดดุล (บ่อยครั้งที่สุดเกิดจากการขาด) ของสารสื่อประสาทแบบโมโนอะมีน ซึ่งก็คือ เซโรโทนิน นอร์เอพิเนฟริน และโดพามีน 
เป็นทฤษฎีที่เสนออาศัยสังเกตการณ์ว่า ยาต้านวัณโรคประเภท hydrazine มีผลแก้ซึมเศร้า ซึ่งภายหลังพบว่ามีฤทธิ์ยับยั้ง monoamine oxidase ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่เร่งปฏิกิริยาการสลายตัวของสารสื่อประสาทโมโนอะมีน 
ยาแก้ซึมเศร้าที่วางตลาดในปัจจุบันทั้งหมดมีรากฐานในสมมติฐานโมโนอะมีน โดยยกเว้น agomelatine ซึ่งมีผลต่อวิถีประสาททั้งแบบเมลาโทนินและเซโรโทนิน 
สมมติฐานโมโนอะมีนแม้จะยอมรับกันอย่างกว้างขวางแต่ก็มีข้อจำกัด อย่างแรกก็คือ ยาแก้ซึมเศร้าที่มีผลต่อระบบโมโนอะมีนทั้งหมดออกฤทธิ์ช้าอย่างน้อยก็เป็นอาทิตย์
และอย่างที่สองคือ มีคนไข้เป็นจำนวนมาก (>40%) ที่ไม่ตอบสนองในระดับที่ควรต่อยาแก้ซึมเศร้าที่ออกฤทธิ์ต่อระบบโมโนอะมีน
จึงมีสมมติฐานอื่น ๆ ที่เสนอ รวมทั้งสมมติฐานระบบกลูตาเมต สมมติฐานกำเนิดประสาท สมมติฐานอีพีเจเนติกส์ สมมติฐานคอร์ติซอลหลั่งเกิน สมมติฐานการอักเสบ

## กลุ่มยา

### Selective serotonin reuptake inhibitors

ยากลุ่ม Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) เชื่อว่าเพิ่มระดับสารสื่อประสาทเซโรโทนินนอกเซลล์โดยจำกัดการนำไปใช้ใหม่ (reuptake) ของเซลล์ประสาทก่อนไซแนปส์ (presynaptic) เป็นการเพิ่มระดับเซโรโทนินในช่องไซแนปส์ซึ่งสามารถเข้ายึดกับตัวรับของเซลล์หลังไซแนปส์ (postsynaptic)
โดยมีฤทธิ์ยับยั้งโปรตีนขนส่งโมโนอะมีนอื่น ๆ ในระดับต่าง ๆ ฉะนั้น SSRIs ที่บริสุทธิ์จะมีสัมพรรคภาพ (affinity) ที่อ่อนต่อโปรตีนขนส่งนอร์เอพิเนฟรินและโดพามีน

SSRIs เป็นยาแก้ซึมเศร้าที่แพทย์สั่งมากที่สุดในหลาย ๆ ปรเทศ
แต่ว่า ประสิทธิผลของยาแก้ซึมเศร้าต่อโรคขั้นอ่อนถึงปานกลางยังไม่ชัดเจน

### Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors
Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) เป็นยาที่มีฤทธิ์ยับยั้งการนำไปใช้ใหม่ (reuptake) ของทั้งสารสื่อประสาทเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟริน 
เป็นสารสื่อประสาทที่มีบทบาทสำคัญต่อพื้นอารมณ์
เป็นยาที่เทียบได้กับยากลุ่ม SSRI ที่นิยมกว่า ซึ่งออกฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนินเท่านั้น

โปรตีน serotonin transporter (SERT) และ norepinephrine transporter (NET) เป็นโปรตีนเยื่อหุ้มเซลล์ (membrane protein) ที่นำเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟรินไปใช้ใหม่
และการยับยั้งการนำโมโนอะมีนทั้งสองแบบไปใช้ใหม่อย่างสมดุลอาจทำให้ยามีประโยชน์เหนือกว่ายาแก้ซึมเศร้าอื่น ๆ เพราะสามารถบำบัดอาการต่าง ๆ ได้มากกว่า

SNRIs บางครั้งก็ใช้รักษาโรควิตกกังวล โรคย้ำคิดย้ำทำ (OCD) โรคสมาธิสั้น (ADHD) ความเจ็บปวดเหตุประสาทเรื้อรัง (chronic neuropathic pain) อาการไฟโบรไมอัลเจีย (FMS) และอาการวัยหมดระดูด้วย

### Serotonin modulators and stimulators
Serotonin modulator and stimulators (SMSs) หรือบางครั้งเรียกสั้น ๆ ว่า **serotonin modulators** เป็นยาที่มีฤทธิ์หลายอย่างต่อระบบสารสื่อประสาทเซโรโทนินโดยเฉพาะ
คือ SMSs จะทั้งควบคุมตัวรับเซโรโทนินของเซลล์อย่างน้อยประเภทหนึ่ง และยับยั้งการนำเซโรโทนินไปใช้ใหม่ด้วย
ชื่อของยาบัญญัติเพื่อแสดงกลไกการทำงานของยาแก้ซึมเศร้าที่ออกฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนิน คือ vortioxetine ซึ่งมีฤทธิ์เป็น serotonin reuptake inhibitor (SRI) โดยเป็นตัวทำการแบบบางส่วน (partial agonist) ของตัวรับ 5-HT1A และเป็นตัวต้าน (antagonist) ของตัวรับ 5-HT3 และ 5-HT7

แต่ว่าโดยเทคนิคแล้ว ชื่อก็สามารถใช้กับยา vilazodone ได้เช่นกัน ซึ่งมีฤทธิ์เป็น SRI และเป็นตัวทำการเป็นบางส่วนของตัวรับ 5-HT1A
แต่ vilazodone ก็มีอีกชื่อหนึ่งที่ใช้กับยาได้โดยเฉพาะ คือ **serotonin partial agonist/reuptake inhibitor** (**SPARI**)

### Serotonin antagonists and reuptake inhibitors
Serotonin antagonist and reuptake inhibitors (SARIs) แม้จะใช้เป็นยาแก้ซึมเศร้าโดยหลัก แต่ก็ใช้เป็นยาคลายกังวล (anxiolytic) และยานอนหลับ (hypnotic) ด้วย
โดยมีฤทธิ์ต้านตัวรับเซโรโทนิน เช่น ตัวรับ 5-HT2A และมีฤทธิ์ยับยั้งการนำเซโรโทนิน นอร์เอพิเนฟริน และ/หรือโดพามีน ไปใช้ใหม่
นอกจากนั้นแล้ว ยาโดยมากยังมีฤทธิ์ต้านตัวรับแบบ alpha-1 adrenergic
ยา SARIs ที่วางตลาดโดยมากขณะนี้เป็นยากลุ่ม phenylpiperazine

### Norepinephrine reuptake inhibitors
Norepinephrine reuptake inhibitors (NRIs หรือ NERIs) เป็นยามีฤทธิ์ยับยั้งการนำสารสื่อประสาทนอร์เอพิเนฟริน (noradrenaline) ไปใช้ใหม่ โดยหยุดการทำงานของโปรตีนขนส่ง norepinephrine transporter (NET) ซึ่งมีผลเพิ่มระดับนอร์เอพิเนฟรินนอกเซลล์ประสาท
NRIs ใช้อย่างสามัญเพื่อรักษาโรคสมาธิสั้น (ADHD) กับภาวะง่วงเกิน (narcolepsy) เนื่องจากมีฤทธิ์กระตุ้น (psychostimulant) และรักษาโรคอ้วนเนื่องจากฤทธิ์ระงับความอยากอาหาร
และก็บ่อยครั้งใช้เป็นยาแก้ซึมเศร้าสำหรับโรคซึมเศร้า (MDD) โรควิตกกังวล และโรคตื่นตระหนก
นอกจากนั้นแล้ว ยาเสพติดหลายอย่าง เช่น โคเคนและ methylphenidate ก็มีฤทธิ์เป็น NRI ด้วย แม้ควรจะสังเกตว่า สาร NRI ที่ไม่มีฤทธิ์ยับยั้งการนำโดพามีนไปใช้ใหม่ไม่ได้ทำให้เกิดความสุขอย่างสำคัญ และดังนั้น จึงพิจารณาว่ามีโอกาสใช้เป็นสารเสพติดน้อย
แต่ว่า เมื่อยามีฤทธิ์ต่อสารสื่อประสาทคือนอร์เอพิเนฟรินและโดพามีนพร้อม ๆ กัน เช่น ยา norepinephrine-dopamine reuptake inhibitor (NDRI) ก็จะทำให้เกิดความสุขพอให้ใช้เป็นสารเสพติด

### Tricyclic antidepressants
ยาแก้ซึมเศร้ากลุ่ม tricyclic (TCA) โดยมากมีฤทธิ์เป็น serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) โดยหยุดโปรตีนขนส่ง serotonin transporter (SERT) และ norepinephrine transporter (NET) ซึ่งเพิ่มระดับสารสื่อประสาทเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟรินในช่องไซแนปส์ และเพิ่มการสื่อประสาทที่ใช้สารนั้น ๆ
ที่น่าสังเกตก็คือ ยกเว้นยา amineptine ยากลุ่ม TCA มีสัมพรรคภาพ (affinity) ที่ต่ำมากกับโดพามีนทรานสปอตเตอร์ (DAT) และดังนั้นจึงไม่มีฤทธิ์เป็น dopamine reuptake inhibitor (DRI)
ทั้งเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟรินมีหลักฐานว่ามีผลต่อโรคซึมเศร้าและโรควิตกกังวล และมีหลักฐานด้วยว่า การช่วยการทำงานของการสื่อประสาททั้งสองระบบมีประโยชน์ต่อความผิดปกติทางจิตเหล่านี้

แม้ว่า แพทย์บางครั้งจะสั่งยา TCA เพื่อโรคซึมเศร้า แต่ปัจจุบันโดยมากแพทย์จะสั่งยาแก้ซึมเศร้าที่ใหม่กว่า เช่น ยากลุ่ม selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI), และ norepinephrine reuptake inhibitor (NRI)
โดย TCA และ SSRI มีผลข้างเคียงในระดับเดียวกัน ตามข้อมูลของงานวิเคราะห์อภิมานปี 2541

### Tetracyclic antidepressants
Tetracyclic antidepressants (TeCAs) เป็นยาแก้ซึมเศร้ากลุ่มหนึ่งที่พัฒนาขึ้นในคริสต์ทศวรรษ 1970 โดยมีชื่อตามโครงสร้างทางเคมี ซึ่งเป็นโมเลกุลรูปวงแหวน 4 วง และมีโครงสร้างสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับยากลุ่ม tricyclic (TCAs) ซึ่งเป็นโมเลกุลรูปวงแหวน 3 วง

### Monoamine oxidase inhibitors
Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) เป็นสารเคมีที่ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ตระกูล monoamine oxidase
เป็นยาที่มีประวัติยาวนานในการใช้รักษาโรคซึมเศร้า
โดยมีประสิทธิผลอย่างพิเศษสำหรับโรคแบบ atypical
และสามารถใช้รักษาโรคพาร์คินสันและโรคอื่น ๆ ได้อีกด้วย

แต่ว่าเพราะยาสามารถมีปฏิสัมพันธ์กับอาหารและยาอื่น ๆ ที่อาจทำให้เสียชีวิต จึงมักจะใช้เป็นลำดับสุดท้ายในการรักษา เมื่อยากลุ่มอื่น ๆ (เช่น SSRI และ TCA) ไม่สามารถรักษาได้

MAOIs มีประสิทธิผลในการรักษาโรคตื่นตระหนกที่เป็นไปกับโรคกลัวที่ชุมชน,
โรคกลัวสังคม (social phobia),
โรคซึมเศร้าแบบ atypical,
โรควิตกกังวลผสมกับโรคซึมเศร้า, โรคหิวไม่หายแบบทานแล้วอาเจียน (bulimia),
ความผิดปกติที่เกิดหลังความเครียดที่สะเทือนใจ (PTSD),
และความผิดปกติทางบุคลิกภาพแบบก้ำกึ่ง (BPD)
MAOIs ดูเหมือนจะมีประสิทธิผลเป็นพิเศษกับโรคอารมณ์สองขั้วตามงานวิเคราะห์ย้อนหลังปี 2552 งานหนึ่ง
มีรายงานว่า MAOI มีประสิทธิผลต่อโรคย้ำคิดย้ำทำ (OCD) โรคถอนผม (trichotillomania) โรคคิดว่าตนเองมีรูปร่างหรืออวัยวะผิดปกติ (dysmorphophobia) และความผิดปกติทางบุคลิกภาพแบบหลีกเลี่ยง (avoidant personality disorder) แม้ว่าจะมาจากรายงานคนไข้ที่ไม่มีกลุ่มควบคุม

MAOI สามารถใช้รักษาโรคพาร์คินสันเพราะออกฤทธิ์ต่อ MAO-B โดยเฉพาะ (และดังนั้น มีผลต่อเซลล์ประสาทที่สื่อประสาทโดยโดพามีน) และสามารถใช้เป็นการรักษาทางเลือกเพื่อป้องกันไมเกรน
ฤทธิ์ยับยั้งทั้ง MAO-A และ MAO-B สามารถใช้เพื่อรักษาโรคซึมเศร้าและโรควิตกกังวล

## การเสริมยา (Adjuncts)
การใช้ยาเสริมมีจุดประสงค์เพื่อเพิ่มฤทธิ์ของยาแก้ซึมเศร้า
โดยมีผลต่อตัวแปรใกล้ ๆ ยาแก้ซึมเศร้า บ่อยครั้งโดยมีกลไกออกฤทธิ์ที่ต่างกันโดยสิ้นเชิง ซึ่งสามารถลองได้ถ้าวิธีการรักษาโรคก่อน ๆ ไม่สำเร็จ

มีเทคนิคต่าง ๆ ที่ใช้รวมทั้ง 
* ทานยาแก้ซึมเศร้า 2 ชุดหรือมากกว่านั้น
** เป็นยากลุ่มเดียวกัน ดังนั้นจึงมีผลต่อบริเวณเดียวกันในสมองในระดับที่สูงกว่า
** เป็นยาคนละกลุ่ม ดังนั้นจึงมีผลต่อบริเวณสมองหลายเขตที่ยากลุ่มเดียวไม่สามารถมีผล
* ยารักษาโรคจิต (antipsychotic) รวมกับยาแก้ซึมเศร้า โดยเฉพาะยารักษาโรคจิตแบบ atypical เช่น aripiprazole, quetiapine, olanzapine, และ ริสเปอริโดน

### การเสริมแบบไม่สามัญ
มีการใช้ Lithium เสริมยาแก้ซึมเศร้าในบุคคลที่ไม่ตอบสนองต่อยาแก้ซึมเศร้าอย่างเดียว
นอกจากนั้นแล้ว lithium ยังสามารถลดความเสี่ยงฆ่าตัวตายอย่างยิ่งในโรคซึมเศร้าแบบเป็นซ้ำ ๆ
มีหลักฐานให้ใช้ฮอร์โมนต่อมไทรอยด์ คือ ไตรไอโอโดไทโรนีน เป็นยาเพิ่มสำหรับคนไข้ที่ต่อมไทรอยด์ปกติ
นักวิชาการด้านจิตเภสัชวิทยาผู้มีชื่อเสียงคนหนึ่งอ้างว่า การใช้ยากระตุ้นทางจิต (psychostimulant) โดยเฉพาะ Dextroamphetamine (ซึ่งเป็นส่วนประกอบของยาบ้า) เป็น "กลยุทธ์การเพิ่มยาแบบคลาสสิกสำหรับโรคซึมเศร้าที่ดื้อการรักษา"
แต่ว่า การใช้ยากระตุ้นสำหรับโรคซึมเศร้าที่ดื้อการรักษาก็เป็นเรื่องขัดแย้งยังไม่ยุติ
งานทบทวนวรรณกรรมปี 2550 พบว่า ยากระตุ้นทางจิตอาจมีประสิทธิผลต่อโรคซึมเศร้าที่ดื้อการรักษาถ้าใช้กับยาแก้ซึมเศร้า แต่การสรุปที่ชัดเจนทำไม่ได้เนื่องจากไม่มีหลักฐานเพียงพอเพื่อใช้พิจารณา และผลที่ได้ในหลักฐานต่าง ๆ ก็ขัดแย้งกัน

## ประวัติ
[thumb |[ไม้ล้มลุก *Hypericum perforatum* (St John's wort) ที่มีประสิทธิภาพแก้ซึมเศร้า ]]
ก่อนคริสต์ทศวรรษ 1950 มีการใช้สารแบบโอปิออยด์และแอมเฟตามีนเพื่อแก้ซึมเศร้าอย่างสามัญ
ต่อมาจึงจำกัดใช้เนื่องจากการติดและผลข้างเคียงอื่น ๆ
มีการใช้ยาที่สกัดมาจากไม้ล้มลุก *Hypericum perforatum* (St John's wort) เป็น "ยาบำรุงประสาท (nerve tonic)" เพื่อบรรเทาความซึมเศร้า

### Isoniazid, iproniazid, และ imipramine
ในปี พ.ศ. 2494 นายแพทย์ชาวอเมริกัน 2 คน (Irving Selikoff และ Edward Robitzek) เมื่อทำงานอยู่ที่โรงพยาบาลวัณโรคในเกาะสแตเทนได้เริ่มงานทดลองทางคลินิกกับยาต้านวัณโรคที่พัฒนาโดยบริษัท Hoffman-LaRoche คือ isoniazid และ iproniazid 
คนไข้ที่มีการพยากรณ์โรคที่ไม่ดีเท่านั้นที่ได้การรักษาในเบื้องต้น
แต่ว่า อาการของโรคดีขึ้นอย่างสำคัญ
แพทย์ทั้งสองให้ข้อสังเกตว่า "มีการกระตุ้นทั่วไปแบบละเอียดแยบยล ... คนไข้กลับมีความกระฉับกระเฉง และนี่บางครั้งกลายเป็นเรื่องสร้างปัญหาทางระเบียบวินัย"
และความหวังว่าวัณโรคจะรักษาได้ก็เป็นเรื่องที่สื่อมวลชนพูดถึงอย่างตื่นเต้น

อีกปีต่อมา เมื่อรู้ถึงผลกระตุ้นของ isoniazid จิตแพทย์ชาวอเมริกันคนหนึ่ง (Max Lurie) จึงลองยานี้กับคนไข้ของเขา
ในปีต่อมา เขากับเพื่อนอีกคนหนึ่งรายงานว่า isoniazid ทำอาการโรคซึมเศร้าให้ดีขึ้นในคนไข้ 2 ใน 3 และบัญญัติการออกฤทธิ์เช่นนี้ว่า "แก้ซึมเศร้า" (antidepressant)
หัวหน้าจิตแพทย์ที่โรงพยาบาลฝรั่งเศสคนหนึ่ง (Jean Delay) ก็ได้ผลเช่นเดียวกันกับคนไข้ของเขา
และได้รายงานผลบวกที่พบแม้ก่อนแพทย์อเมริกันทั้งสอง
กลไกของฤทธิ์แก้ซึมเศร้าของ isoniazid ก็ยังไม่ชัดเจนตราบเท่าทุกวันนี้
โดยมีสันนิษฐานว่า มาจากการยับยั้งเอนไซม์ diamine oxidase และการยับยั้งแบบอ่อน ๆ ต่อเอนไซม์ monoamine oxidase A

แพทย์ทั้งสองที่เกาะสแตเทนได้ทดลองยาแก้วัณโรคอีกอย่างคือ iproniazid ซึ่งมีผลกระตุ้นทางจิตที่แรงกว่า แต่ว่ายาก็มีพิษมากกว่า
ต่อมา จึงมีแพทย์ที่แสดงผลของการประยุกต์ใช้ iproniazid ทางจิตเวช แล้วแสดงว่ามีฤทธิ์เป็น monoamine oxidase inhibitor (MAOI) ที่มีกำลัง
แต่ว่า ยาก็ยังไม่ค่อยมีชื่อเสียงจนกระทั่งนายแพทย์รัฐนิวยอร์กทรงอิทธิพลท่านหนึ่ง สร้างความนิยมทั้งในวรรณกรรมทางแพทย์และทางสื่อว่าเป็นยาเพิ่มกำลังทางจิต (psychic energizer)
บริษัทจึงได้พยายามทำการตลาดอย่างจริงจังกับยานี้
ซึ่งยอดขายก็เพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ จนกระทั่งถูกเรียกกลับในปี 2504 เพราะความเป็นพิษต่อตับที่อาจถึงตาย

ในปี 2500 จิตแพทย์ชาวสวิสคนหนึ่ง (Roland Kuhn) ได้พบว่า สารประกอบ tricyclic ที่มีโครงสร้างเป็นวงแหวน 3 วง มีฤทธิ์แก้ซึมเศร้า
ในขณะนั้น สารอนุพันธ์ของสารต้านฮิสทามีน เป็นยาที่ใช้เพื่อบำบัดอาการช็อคที่เกิดจากการผ่าตัดและภายหลังเป็นยารักษาโรคจิต (neuroleptics)
แม้ว่าในปี 2498 จะมีหลักฐานว่า reserpine มีประสิทธิผลมากกว่ายาหลอกในการบรรเทาความซึมเศร้าแบบวิตกกังวล ยารักษาโรคจิตทั้งหมดรวมทั้ง reserpine ก็กำลังโปรโหมตเพื่อใช้เป็นยาระงับประสาท (sedatives) และยารักษาโรคจิต (antipsychotics) ไม่ใช่เพื่อเป็นยาแก้ซึมเศร้า

เมื่อพยายามเพิ่มประสิทธิผลของยาโรคจิต chlorpromazine จิตแพทย์ชาวสวิสร่วมกับบริษัท Geigy (ปัจจุบัน Norvatis) ค้นพบสารประกอบกลุ่ม tricyclic ที่เรียกว่า "G 22355" ซึ่งต่อมาเปลี่ยนชื่อเป็น imipramine
เป็นสารที่มีผลดีต่อคนไข้โรคซึมเศร้าที่มีอาการความเชื่องช้าทางจิตและการเคลื่อนไหว
นายแพทย์ได้เรียกสารประกอบนี้ว่า "thymoleptic" ซึ่งแปลว่า "จับอารมณ์" เทียบกับคำว่า "neuroleptic" ซึ่งแปลว่า "จับประสาท"
ในที่สุดบริษัท Häfliger and SchinderA ก็ได้จดสิทธิบัตรแล้วเริ่มผลิตในสหรัฐอเมริกาในปี 2494

### ยาแก้ซึมเศร้ารุ่นสอง
ยาแก้ซึมเศร้าได้กลายเป็นยาที่หมอต้องสั่งในช่วงคริสต์ทศวรรษ 1950
มีการประเมินว่า มีคนไม่เกิน 50-100 คนในล้านคนที่มีโรคซึมเศร้าที่ยาใหม่นี้สามารถรักษา ดังนั้นบริษัทจึงไม่ค่อยอยากจะวางตลาดขายยาสำหรับกลุ่มคนจำนวนน้อยนี้
ยอดขายตลอดช่วงคริสต์ทศวรรษ 1960 ไม่ดีเทียบกับยาสงบประสาท (tranquilizer)
ซึ่งวางตลาดเพื่อให้ใช้ต่างกัน
Imipramine จึงดำรงใช้อย่างสามัญและมียารุ่นต่อ ๆ มาที่พัฒนาขึ้นมาสืบต่อ
ต่อมาการใช้ยากลุ่ม monoamine oxidase inhibitors (MAOI) จึงเพิ่มขึ้นหลังจากที่พัฒนายาแบบ reversible ซึ่งยับยั้งเอนไซม์แบบ MAO-A เท่านั้น และทำให้ยาปลอดภัยขึ้น

โดยคริสต์ทศวรรษ 1960 เชื่อกันว่า ยากลุ่ม tricyclic ทำงานโดยยับยั้งการนำนอร์เอพิเนฟรินไปใช้ใหม่ (reuptake)
แต่ว่า ต่อมา การนำนอร์เอพิเนฟรินไปใช้ใหม่ปรากฏว่าสัมพันธ์กับผลแบบกระตุ้น
ต่อมาในปี 2512 จึงมีแพทย์ 2 กลุ่ม (Carlsson and Lindqvist, Lapin and Oxenkrug) ที่เสนอว่า ยามีผลต่อระบบเซโรโทนิน

นักวิจัยเริ่มใช้วิธีการค้นพบยาแบบ rational drug design (ที่ใช้ความเข้าใจเกี่ยวกับโมเลกุลเป้าหมายในการเลือกยาที่จะทดลอง) เพื่อสกัดเอาสารอนุพันธ์ของสารต้านฮิสทามีนที่จะออกฤทธิ์เฉพาะต่อระบบประสาทที่เกี่ยวข้อง
สารประกอบแรกที่ได้สิทธิบัตรโดยวิธีนี้ก็คือ zimelidine ในปี 2514 และยาที่วางตลาดเพื่อรักษาแรกก็คือ indalpine
และในปี 2531 องค์การอาหารและยาสหรัฐได้อนุมัติยากลุ่ม SSRI ชนิดแรกคือ ฟลูอ๊อกซิติน ซึ่งเป็นยา SSRI ที่มียอดขายเกินพันล้านดอลลาร์สหรัฐต่อปีชนิดแรก
กลุ่มนักวิจัยรวมทั้ง ดร. เดวิด ที วอง (ผู้ได้รับรางวัลสมเด็จเจ้าฟ้ามหิดลในปี 2554) ได้พัฒนาฟลูอ๊อกซิตินขึ้นที่บริษัท Eli Lilly and Company ในช่วงคริสต์ทศวรรษ 1970
SSRI จึงกลายมาเป็น "ยาแก้ซึมเศร้ารุ่นใหม่" ร่วมกับยาใหม่กลุ่มอื่น ๆ เช่น SNRI และ NRI ที่มีสัมพรรคภาพ (affinity) กับระบบเป้าหมายต่าง ๆ กัน

ส่วนยาสมุนไพรจากพืชล้มลุก *Hypericum perforatum* (St John's wort) กลายเป็นยาที่ไม่ค่อยได้ใช้ในช่วงคริสต์ศตวรรษที่ 19 และ 20 ยกเว้นในประเทศเยอรมนีที่ในที่สุดก็มีสารสกัดที่ได้รับอนุมัติและวางขาย
มีงานทดลองประสิทธิผลขนาดเล็กในช่วงคริสต์ทศวรรษ 1970 และ 1980 แล้วในที่สุดก็ได้ความสนใจมากขึ้นหลังจากงานวิเคราะห์อภิมานปี 1996 งานหนึ่งที่ตรวจดูงานทดลองทางคลินิกแบบสุ่มที่ผ่าน ๆ มา
แต่ก็ยังเป็นยาที่วางขายโดยไม่ต้องอาศัยใบสั่งแพทย์ในประเทศต่าง ๆ โดยมาก
และก็ยังมีงานวิจัยที่ดำเนินต่อไปเพื่อตรวจสอบประสิทธิผลของส่วนประกอบที่ออกฤทธิ์ของสมุนไพรคือ hyperforin และเพื่อเข้าใจกลไกการทำงานของมัน

## สังคมและวัฒนธรรม
### การสั่งยา
ในประเทศสหรัฐอเมริกา ยาแก้ซึมเศร้าเป็นยาที่หมอสั่งมากที่สุดในปี 2556
มีคนไข้ระยะยาว (เกิน 24 เดือน) ประมาณ 16 ล้านคน โดยที่ 70% เป็นหญิง

ส่วนในสหราชอาณาจักร ตัวเลขที่รายงานในปี 2553 แสดงว่า ระบบสาธารณสุข (National Health Service) เพิ่มการสั่งยาแก้ซึมเศร้าเป็นทวีคูณในช่วงทศวรรษเดียว
งานวิเคราะห์ที่พิมพ์ในปี 2557 แสดงว่า ในช่วง 14 ปีระหว่างปี 2541-2555 ใบสั่งยาเพิ่มจาก 15 ล้านชุดไปเป็น 40 ล้านชุด
และประมาณ 50% ของจำนวนยาที่เพิ่มขึ้นเกิดภายใน 4 ปีหลังจากวิกฤตการณ์การเงิน พ.ศ. 2550–2551 ซึ่งเป็นช่วงเวลาที่อัตราสั่งยาแก้ซึมเศร้าเพิ่มจาก 6.7% ไปเป็น 8.5%
แหล่งข้อมูลเหล่านี้เสนอว่า นอกจากภาวะเศรษฐกิจถดถอยแล้ว ปัจจัยอื่น ๆ ที่อาจมีอิทธิพลต่ออัตราการสั่งยารวมทั้งการวินิจฉัยที่ดีขึ้น การลดตราบาปทางสังคมเกี่ยวกับโรคจิต แนวโน้มการสั่งยาทั่วไป ลักษณะต่าง ๆ ของแพทย์เวชปฏิบัติทั่วไป เขตภูมิภาค และสถานะด้านที่อยู่อาศัย
ปัจจัยอีกอย่างก็คือ ยาเหล่านี้เดี๋ยวนี้ใช้รักษาแก้โรคอื่น ๆ รวมทั้ง โรควิตกกังวลทางสังคม (social anxiety) และความผิดปกติที่เกิดหลังความเครียดที่สะเทือนใจ (PTSD)

[thumb | โครงสร้างของยากลุ่ม [SSRI คือ sertraline ]]
### ยาที่สั่งมากที่สุด
**[[ประเทศสหรัฐอเมริกา]]** - ยาแก้ซึมเศร้าที่สั่งมากที่สุดในตลาดปลีกสหรัฐปี 2553 คือ

**ประเทศเนเธอร์แลนด์** - paroxetine (SSRI) โดยขายเป็นยาสามัญ เป็นยาแก้ซึมเศร้าที่สั่งมากที่สุดตามด้วย amitriptyline (TCA), citalopram (SSRI) และ venlafaxine (SNRI)

### มุมมองทางสังคมศาสตร์
นักวิชาการบางท่านเน้นความจำเป็นในการตรวจดูการใช้ยาแก้ซึมเศร้าและวิธีการรักษาโรคอื่น ๆ แบบข้ามวัฒนธรรมต่าง ๆ เพราะวัฒนธรรมต่าง ๆ มองการปรากฏ อาการ ความหมาย และความสัมพันธ์ต่าง ๆ ของโรคซึมเศร้าและของโรคอื่น ๆ แตกต่างกัน
และความแตกต่างทางวัฒนธรรมเช่นนี้ มีผลต่อประสิทธิผลที่เห็นและต่อการใช้ยาแก้ซึมเศร้าและกลยุทธ์อื่น ๆ เพื่อรักษาโรคในวัฒนธรรมต่าง ๆ
ในประเทศอินเดีย ยาแก้ซึมเศร้ามองว่าเป็นตัวช่วยสู้การไม่มีส่วนในสังคม โดยให้สัญญากับคนไข้ว่าจะสามารถกลับคืนสู่สังคมด้วยการใช้ยา ซึ่งเป็นมุมมองที่ประเทศตะวันตกไม่มี

### ผลทางสิ่งแวดล้อม
ฟลูอ๊อกซิตินที่ใช้ทานประมาณ 10% ขับออกจากร่างกายโดยไม่เปลี่ยนแปลง หรือโดยเป็น glucuronide (เป็นสารที่ยึดกับกรด glucuronic ผ่านพันธะ glycosidic)
และเพราะว่า ยาแก้ซึมเศร้าทำงานโดยยับยั้งการนำสารสื่อประสาทเซโรโทนิน โดพามีน และนอร์เอพิเนฟริน ไปใช้ใหม่
ยาเหล่านี้จึงสามารถกวนระดับสารสื่อประสาทตามธรรมชาติในสิ่งมีชีวิตอื่น ๆ ที่ได้รับยาโดยอ้อม

มีการตรวจจับยาแก้ซึมเศร้าฟลูอ๊อกซิตินและ sertraline ในสิ่งมีชีวิตที่อยู่ในน้ำซึ่งมากไปด้วยน้ำเสีย
การพบยาแก้ซึมเศร้าในน้ำผิวดินและในสิ่งมีชีวิตในน้ำทำให้เป็นห่วงเพราะมีหลักฐานที่แสดงว่า เกิดผลเป็นพิษต่อระบบนิเวศดังที่พบในสิ่งมีชีวิตที่ได้รับฟลูอ๊อกซิติน
เช่นมีหลักฐานว่า ปลาพืดหินปะการังควบคุมพฤติกรรมก้าวร้าวผ่านระบบประสาทแบบเซโรโทนิน
การได้รับฟลูอ๊อกซิตินเพิ่มการทำงานของระบบประสาทแบบเซโรโทนินของปลา ทำให้ลดพฤติกรรมก้าวร้าว

การเพิ่มระดับเซโรโทนินที่ไม่เป็นธรรมชาติในสัตว์พวกกุ้งกั้งปูสามารถกลับสถานะสังคมของสัตว์แบบชั่วคราว โดยเปลี่ยนสัตว์ที่ด้อยกว่าให้กลายเป็นสัตว์เด่นที่ก้าวร้าวและหวงเขต
การได้รับฟลูอ๊อกซิตินในช่วงเวลาเกิดในระดับความเข้มข้นที่ถึงขีดทำให้การประมวลความจำของหมึกกระดองอายุ 1 เดือนเปลี่ยนไป
ซึ่งอาจเป็นความพิการที่ไม่เป็นประโยชน์ต่อสัตว์และลดระดับการรอดชีวิต

## ดูเพิ่ม

## เชิงอรรถและอ้างอิง

## ข้อมูลอื่น
* 
* 


หมวดหมู่:ความซึมเศร้า (จิตวิทยา)