Aciduria malonike dhe metilmalonike e kombinuar

**Aciduria e kombinuar malonike dhe metilmalonike** (Anglisht**:** *combined malonic and methylmalonic aciduria*, **CMAMMA**) e quajtur edhe **acidemia e kombinuar malonike dhe metilmalonike** është një sëmundje metabolike e trashëguar, e karakterizuar nga nivele të larta të acidit malonik dhe acidit metilmalonik. Megjithatë, nivelet e acidit metilmalonik tejkalojnë ato të acidit malonik. Për shkak të diagnostikimit të rrallë, më së shpeshti nuk zbulohet tek pacientet. 

## Simptomat dhe shenjat 
Fenotipet klinike të CMAMMA janë shumë heterogjene dhe variojnë nga simptoma asimptomatike, të lehta deri në simptoma të rënda. Patofiziologjia themelore nuk është kuptuar ende. Simptomat e mëposhtme janë raportuar në literaturë:

* acidoza metabolike
* koma Ajo vepron si malonil-CoA sintetazë, duke qenë përgjegjëse për konvertimin e acidit malonik në malonil-CoA dhe si metilmalonil-CoA sintetazë për konvertimin e acidit metilmalonik në metilmalonil-CoA.
qendër|parapamje|900x900px|Përmbledhje skematike e patofiziologjisë së CMAMMA

### Defekt në sintezën mitokondriale të acideve yndyrore 
ACSF3, në funksionin e saj si malonil-CoA sintetazë, katalizon konvertimin e acidit malonik në malonil-CoA, i cili është hapi i parë i rrugës së sintezës mitokondriale të acideve yndyrore (mtFASII). Ndërsa acidi malonik frenon në mënyrë konkurruese kompleksin II dhe ka një efekt citotoksik, mungesa e substratit malonil-CoA nga ana tjetër çon në një malonilim të reduktuar të proteinave mitokondriale, duke ndikuar në aktivitetin e enzimave metabolike dhe duke ndryshuar metabolizmin qelizor. Mungesat e ndërmjetësve mund të vazhdojnë deri te produkti kryesor i mtFASII, oktanoil-ACP, i cili kërkohet si një substrat fillestar për biosintezën e acidit lipoik, për montimin e komplekseve të fosforilimit oksidativ dhe si një substrat endogjen për β-oksidimin. Si pasojë, lipolimi i reduktuar i kompleksit të dehidrogjenazës së piruvatit dhe kompleksit të dehidrogjenazës së α-ketoglutaratit çon në një fluks glikolitik të reduktuar, të matur në glikolizë dhe kapacitetin glikolitik.  Përveç kësaj, acidi propionik absorbohet gjithashtu përmes dietës, pasi është i pranishëm natyrshëm në disa ushqime ose shtohet si konservues nga industria ushqimore, veçanërisht në produktet e pjekura dhe produktet e bulmetit. 

Për më tepër, acidi metilmalonik formohet gjatë katabolizmit të timinës.

Në kushte in vitro, është vërtetuar një lidhje midis acidit metilmalonik të lirë dhe acidit malonik me neurotoksicitetin. Megjithatë, nivelet e acidit metilmalonik tejkalojnë ato të acidit malonik (raporti acid metilmalonik/acid malonik >5).

Ekzaminimi i zgjeruar i bartësve të mutacioneve (ECS) gjatë trajtimit të fertilitetit mund të identifikojë gjithashtu bartësit e mutacioneve në gjenin *ACSF3*.

## Trajtimet 
### Dietike 
Një qasje për të reduktuar sasinë e grumbulluar të acidit malonik dhe acidit metilmalonik është dieta. Sipas njohurive shkencore në vitin 1998, rekomandohet një dietë e pasur me karbohidrate dhe e varfër në proteina. Kjo çon në masa trajtimi si administrimi i antibiotikëve dhe laksativëve.

### Vitamina B12 
Meqenëse disa acidemi metilmalonike reagojnë ndaj vitaminës B12, janë bërë përpjekje për trajtimin e CMAMMA me vitaminë B12, gjithashtu në formën e injeksioneve të hidroksokobalaminës, të cilat, megjithatë, nuk dhanë asnjë efekt klinik ose biokimik. Në këtë kontekst, vlen të përmendet kandidati, *mRNA-3705*, për terapi të acidemisë metilmalonike *mut* nga kompania bioteknologjike Moderna, e cila aktualisht ndodhet në fazën ½.

## Kërkimi shkencor 
Në vitin 1984, CMAMMA si pasojë e mungesës së malonil-CoA dekarboksilazës u përshkrua për herë të parë në një studim shkencor.

## Referime