Artemisinín

náhľad|Artemisinín
**Artemisinín** je antiprotozoikum, antimalarikum izolované z rastliny *Artemisia annua* čínskou farmakologičkou Tchu Jou-jou v sedemdesiatych rokoch 20. storočia, ktorá za svoj objav získala v roku 2015 Nobelovu cenu za fyziológiu alebo medicínu. Artemisinín rýchlo a účinne pôsobí proti krvným schizontom, čiže sa zaraďuje ku krvným schizontocídam. Pôsobí aj na kmene *P. falciparum* a *P. vivax*, ktoré sú rezistentné na chlorochín.

## Biosyntéza artemisinínu
Biosyntéza artemisinínu začína u farnezyldisfostátu, ktorý je terpénsyntázou cyklizovaný na amorfa-4,11-dién. Jedna jeho metylová skupina je hydroxylovaná za vzniku príslušného primárneho alkoholu cyrochrómom P450. Následne prebehne oxidácia na aldehyd akroleínového typu, ktorý je zredukovaný reduktázou dvojitých väzieb na jednoduchý aldehyd. Ten je oxidovaný na karboxylovú kyselinu, ktorá je následne konvertovaná na vo viacerých krokoch na artemisinín.
náhľad|Tchu Jou-jou
## Objav artemisinínu
Tchu Jou-jou a jej tím sa v rámci veľkého národného čínskeho projektu pustili do úsilia o vývoj nových terapií malárie. Preto sa obrátila na tradičnú čínsku medicínu a hľadala recepty, ktoré sa tisíce rokov používali na liečbu horúčky. Tuovej skupina zistila, že rastlina *Artemisia annua*, palina ročná, sa odlišuje od ostatných tým, že sa objavuje v niekoľkých stovkách receptov.

Pôvodne testovali extrakt z tejto rastliny a zistili podstatnú inhibíciu parazitov malárie hlodavcov. Avšak aktivita bola nekonzistentná a vykazovala rôzne výsledky 12-40% inhibície v nasledujúcich experimentoch (Tu a kol., 1981; 1982). Tu sa teda opäť obrátila k starovekej literatúre a študoval recepty od Ge Honga z roku 340 nl. Našla tam popis s podrobným popisom prístupu k získaniu „šťavy“ z listov *A. annua* pomocou studenej vody namiesto tradičného spôsobu varenia. To ju inšpirovalo k použitiu alternatívneho postupu extrakcie za studena éterom namiesto predtým používanej extrakcie etanolom. Použitím tohto procesu extrakcie pri nízkej teplote Tu dosiahla konzistentné výsledky, extrakt zabil 100 % parazitov malárie u infikovaných myší a opíc (Tu a kol., 1985). Bol to skutočný prielom v objave artemisinínu a zlom v hľadaní nového lieku na boj proti malárii (Tu, 1985, 1987; Xiao a Tu, 1984; Sun a kol., 1991; Tu, 2004; Klayman, 1985).

Povzbudená týmito experimentálnymi zisteniami, Tu vykonala klinické testy a zistila, že rastlinný extrakt rýchlo znižuje horúčku a znižuje počet parazitov v krvi pacientov infikovaných maláriou. Tieto klinické výsledky povzbudili a inšpirovali Tuovej skupinu, aby pokračovala vo svojej práci na izolácii aktívnej zložky v extrakte, následne nazývanej artemisinín, a neskôr prispela k úsiliu o stanovenie jeho chemickej štruktúry (Tu, 2004; 2011). Artemisinín predstavuje novú triedu antimalarických látok, ktoré ničia parazita malárie v skorej fáze, keď infikuje červené krvinky (Antoine, 2014).

Hoci mechanizmus účinku nie je úplne známy, dôkazy naznačujú, že je zapojený proteín Kelch 13. Mutácie v proteíne Kelch 13 sú spojené s oneskoreným odstraňovaním parazitov a predpokladá sa, že sú zodpovedné za vznik rezistencie na artemisinín v niektorých častiach sveta (Ariey, 2014). Na potlačenie rezistencie na artemisinín v južnej Ázii, ale nie v Afrike, WHO odporučila kombinovanú terapiu artemisinínom a inými antimalarikami (kombinovaná terapia založená na artemisiníne; ACT).

ACT v kombinácii s vektorovou kontrolou vo forme moskytiér ošetrených insekticídmi a zvyškovým postrekom insekticídov v interiéri dramaticky znížili úmrtnosť malárie o 47 % medzi rokmi 2000 a 2013 na celom svete a o 54 % v Afrike (Bhatt et al., 2015). Počet nakazených maláriou zároveň klesol o 26 %, zo 173 miliónov na 128 miliónov prípadov. U detí vo veku 2 až 10 rokov sa priemerná prevalencia infekcie malárie znížila z 26 % na 14 % (WHO, 2014). Dnes ACT výrazne znížila výskyt malárie a zachránila milióny životov na celom svete.

Tuovej objavy týkajúce sa artemisinínu predstavujú novú triedu antimalarických činidiel, ktoré rýchlo zabíjajú parazity malárie v ranom štádiu ich vývoja, čo vysvetľuje jeho bezprecedentnú účinnosť pri liečbe ťažkej malárie.

## Kombinácie artemisinínu s inými liečivami
Používanie samotného artemisinínu nie je vhodné, pretože obvykle dochádza ku recidívam malárie a vzniku rezistencie. Svetová zdravotnícka organizácia doporučuje, aby sa artemisinín používal iba na takých miestach, kde sa vyskytuje malária rezistentná na ostatné antimalariká, pričom ďalej odporúča, aby sa artemisinín nikdy neužíval ako monoterapia, vždy ako kombinovaná terapia (kombinovaná terapia založená na artemisiníne; ACT, *artemisinin-based combination therapy*). Bežne sa artemisinín kombinuje s meflochínom.
náhľad|Artemisinín a jeho polosyntetické deriváty

## Liečivá príbuzné artemisinínu

### Dihydroartemisinín
Redukciou laktónovej skupiny artemisinínu na poloacetálovú skupinu bol získaný dihydroartemisinín, ktorý samotný je účinný proti malárii a používa sa vo fixnej kombinácii s piperachínom na liečbu akútnych záchvatov malárie alebo na pohotovotnú liečbu. Alkyláciou a acyláciou hydroxylovej skupiny poloacetálu dihydroartemisinínu boli pripravené proliečivá, ktoré sa metabolizujú na dihydroartemisinín, ktorý je viacnásobne účinnejší proti malárii ako materské proliečivá. Nevýhodou acetálových derivátov dihydroartemisinínu (arteméter, arteéter je ich nízka biologická dostupnosť daná ich chemickou a metabolickou nestabilitou.
náhľad|135x135bod|arteméter

### Arteméter
Metyláciou hydroxylovej skupiny poloacetálu dihydroartemisinínu bolo pripravené proliečivo arteméter acetálového typu, ktorý sa metabolizuje cytichrómom CYP3A4 na aktívnejší metabolit dihydroartemisinín, ktorý je minimálne dvakrát účinnejší ako arteméter. Tiež je metabolizovaný CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 a CYP2C19. Arteméter sa podáva perorálne a dosahuje maximálne plazmatické koncentrácie po dvoch hodinách od podania. Arteméter sa kombinuje s lumefantrínom. Kombinácia arteméteru s lumefantrínom  (Riamet) obsahuje fixný pomer 1:6 arteméteru a lumefantrínu. Je účinný proti chlorochín rezistentným kmeňom *Plasmodium falciparum*.
náhľad|155x155bod|arteéter

### Arteéter
Etyláciou hydroxylovej skupiny poloacetálu dihydroartemisinínu bolo pripravené proliečivo arteéter (tiež nazývaný artemotil) acetálového typu, ktorý sa metabolizuje na dihydroartemisinín.
náhľad|182x182bod|artesunát

### Artesunát
Esterifikáciou hydroxylovej skupiny poloacetálu dihydroartemisinínu kyselinou jantárovou bolo pripravené proliečivo artesunát, ktorý je vo vode dobre rozpustným proliečivom dihydroartemisinínu, ktoré je vhodné na parenterálne podanie (vo forme vodného roztoku ako injekcia, infúzia). Využíva sa vo forme sodnej soli (natrium-artesunát). V organizme pôsobením esteráz dôjde ku hydrolýze esterovej funkcie za uvoľnenia dihdroartemisinínu a suckinátu. Artesunát sa často kombinuje s meflochínom, doxycyklínom alebo klindamycínom.

## Farmakodynamicka a farmakokinetika artemisinínu a jeho derivátov
Artemisinín a jeho deriváty majú spoločnú tetracyklickú štruktúru, ktorá obsahuje endoperoxidovú skupinu, ktorá je nepostrádateľná pre antimalarický účinok týchto liečiv. Mechanizmus účinku nie je presne známy. Predpokladá sa, že tieto zlúčeniny vytvárajú po aktivácii železom z hému hemoglobínu reaktívne formy kyslíka (voľné radikály), ktoré zabíjajú parazita. Iný mechanizmus predpokladá tvorbu komplexov artemisinínu a jeho derivátov s hémom a proteínom, čoho dôsledkom je zablokovanie detoxifikácie hému na netoxický hemozoín, čoho dôsledkom je tvorba toxických komplexov, ktoré zabíjajú parazita.

## Referencie

## Pozri aj
* antimalarikum
* antiprotozoikum

Kategória:Antimalariká
Kategória:Organické peroxidy
Kategória:Kyslíkaté heterocyklické zlúčeniny
Kategória:Tradičná čínska medicína