Sirolimus

náhľad|Štruktúra sirolimu, rapamycínu**Sirolimus** (tiež **rapamycín**) je imunosupresívum a antimykotikum, ktoré bolo objavené v roku 1972 vo vzorkách pôdy odobraných roku 1964 kanadským mikrobiológom maďarského pôvodu Georgesom Nógradym (*1919 - † 2013) na Veľkonočnom ostrove v Tichom oceáne v rámci medzinárodnej expedície METEI, *Mediacal expedition to Easter Island*, ktorá vyrazila z Halifaxu z Kanady, ktorej cieľom bolo nájdenie nového antibiotika vo vzorkách pôdy. Zo vzorky pôdy mikrobiológovia (ako bol Suren Neth Segal) firmy Ayerst Pharmaceuticals v Montreale kultivovali baktériu *Streptomyces hygroscopicus*, ktorá produkovala zlúčeninu, u ktorej boli objavené najskôr antimykotické účinky, a ktorá bola pomenovaná podľa domorodého názvu Veľkonočného ostrova Rapa Nui, rapamycín. Neskôr sa zistilo, že rapamycín má silné imunosupresívne účinky a upustilo sa od jeho používania ako antimykotika a začal sa používať ako imunosupresívum. Vtedy sa rapamycín premenoval na sirolimus. 

V roku 1999 bol sirolimus schválený americkou FDA ako imunosupresívum na tlmenie imunitného systému po transplantácii, aby nedošlo k rejekcii transplantovaného orgánu. 
náhľad|Väzbové fragmenty sirolimu: zelený fragment viažuci sa na FKBP-12, ružový fragment viažuci sa na mTOR
Sirolimus je inhibítor cicavčieho cieľa rapamycínu (mTOR, *mammalian target of rapamycin*), signalizačného proteínu v signalizačnej kaskáde mTOR. Sirolimus je makrolid, ktorý má iný mechanizmus účinku ako jeho analógy takrolimus alebo cyklosporín. Sirolimus (podobne ako takrolimus) sa viaže na FK viažuci proteín 12 (FKBP-12, FK binding protein 12), čím vznikne farmakologicky aktívny komplex. Ak je na FK viažuci proteín 12 naviazaný sirolimus, tento komplex inhibuje cicavčí cieľ rapamycínu (mTOR). Ak je na FK viažuci proteín 12 naviazaný takrolimus, tento komplex inhibuje kalcineurín.

Na Slovensku sa sirolimus predáva pod komerčným názvom Rapamune vo forme perorálnych tabliet s obsahom 1 mg liečiva.

[náhľad|Plaketa pripomínajúca objavenie [Rapamycín|rapamycínu (sirolimu) na Veľkonočnom ostrove písaný portugalsky: "V januári 1965 boli z tohto miesta odobraté vzorky pôdy, ktoré umožnili extrakciu rapamycínu, látky, ktorá začala novú éru pre pacientov po transplantácii orgánov. Pocta brazílskym výskumníkom, november 2000 - Wyeth Brazil."]]

## Farmakokinetika sirolimu
Sirolimus je možné podávať perorálne v tabletách alebo roztoku. Čo najskôr po transplantácii orgánu sa má podať jednorázovo 6&nbsp;mg sirolimu a následne sa má podávať 2 mg sirolimu denne tak, aby boli dosiahnuté koncentrácie sirolimu v plnej krvi v intervale 4 až 12&nbsp;ng/ml plnej krvi, pričom stanovenie koncentrácie sa má realizovať chromatograficky. Spolu so sirolimom sa má užívať aj cyklosporín a kortikosteroidy. Sirolimus sa podáva 4 hodiny po podaní cyklosporínu. Rozsah koncentrácií cyklosporínu v plnej krvi sa má počas prvých 2 až 3 mesiacov pohybovať v rozmedzí 150 až 400 ng/ml, čo sa stanovuje monoklonálnymi protilátkami alebo ekvivalentným vyšetrením.

Po uplynutí začiatočnej terapie (po 2 až 3 mesiacoch od transplantácie) sa začína udržiavacia terapia, na začiatku ktorej sa v priebehu 4 až 8 týždňov postupne vysadzuje cyklosporín postupným znižovaním dávky. V priebehu vysadzovania cyklosporínu sa navyšuje dávka sirolimu tak, aby boli dosiahnuté koncentrácvie sirolimu v plnej krvi v intervale 12 až 20 ng/ml plnej krvi. Dôvodom je, že cyklosporín inhibuje metabolizmus sirolimu. Po ukončení podávania cyklosporínu je teda dávka sirolimu 4-násobná. V priebehu udržiavacej terapie pokračuje podávanie glukokortikoidov.

Sirolimus je substrátom pre CYP3A4 a je metabolizovaný:

* *O*-demetyláciou,
* hydroxyláciou,

V krvi je možné nájsť sedem metabolitov.

Po jednorázovej dávke rádioaktívne značeného [14C]-sirolimu sa väčšina (91,1 %) rádioaktivity zachytila v stolici a len malá časť (2,2 %) v moči, čiže väčšina sirolimu a jeho metabolitov sa vylučuje stolicou.

## Nežiaduce účinky
Tak ako aj u iných imnunosupresív, aj sirolimus zvyšuje pravdepodobnosť rozvoja infekčných ochorení a tvorbu malígnych nádorov. A to najmä nádorov kože (malígnych melanómov). Pacient sa má chránioť pred UV žiarením nosením dlhných rukávov a nohavíc, neopaľovať sa, nevyužívať soláciá, používať opaľovacie krémy s čo najvyšším ochranným faktorom. 

Rozvoj infekcií potačením imunity imunosupresívom môže mať rôzny podklad: 

* bakteriálne infekcie
* mykotické infekcie (kvasinková infekcia druhom *Pneumocystis carinii* vyvolávajúcej zápal pľúc: 12 mesiacov po transplantácii sa má podávať antibiotikum ako profylaxia proti infekcii  *Pneumocystis carinii*).
* vírusové infekcie (nefropatia vyvolaná BK vírusom, progresívna multifokálna lkeukoencefalopatia vyvolaná JC vírusom, tri mesiace po transplantácii sa podáva profylaxia proti cytomegalovírusu, CMV)
* protozoálne infekcie 

U viac ako 10 % pacientov sa vyskytli tieto veľmi časté nežiaduce účinky:

* trombocytopénia (málo krvných doštičiek),
* anémia (málo červených krviniek),
* horúčka, 
* hypertenzia (vysoký krvný tlak), 
* hypokalémia (nízka koncentrácia draslíka v krvi),
* hypofosfatémia (nízka koncentrácia fosfátov v krvi), 
* infekcia močového traktu, 
* hypercholesterolémia (vysoká koncentrácvia cholesterolu v krvi), 
* hyperglykémia (vysoká koncentrácia glukózy v krvi), 
* hypertriglyceridémia (vysoká koncentrácia triacylglycerolov v krvi), 
* abdominálna bolesť, 
* lymfokéla (výlev lymfatickej tekutiny mimo lymfatické cievy a uzliny), 
* periférny edém (opuch nôh, rúk), 
* artralgia (bolesť kĺbov), 
* akné,
* hnačka, 
* bolesť, 
* zápcha, 
* nauzea, 
* bolesť hlavy, 
* zvýšená hladina kreatinínu v krvi,
* zvýšená hodnota laktátdehydrogenázy (LDH) v krvi,
* Zvýšené pečeňové testy (vysoká aktivita ALT a AST)
* pneumónia (zápal pľúc),
* mykotická infekcia,
* vírusová infekcia,
* infekcia vírusom *Herpes simplex*,
* Infekcia močového traktu,
* bakteriálna infekcia,
* tachykardia,
* proteínúria,
* poruchy menštruácie, amenorea, menoragia

## Referencie


## Pozri aj

* Cicavčí cieľ rapamycínu (mTOR)
* imunosupresívum
* rapamycín
* transplantácia
* takrolimus
* cyklosporín A

Kategória:Liečivá
Kategória:Imunosupresíva