Talidomid

**Talidomid** (obchodný názov **Contergan, Distaval, Softenon**) je chemická látka a liečivo, ktoré má ukľudňujúci účinok, je sedatívum a hypnotikum. U tehotných žien sa používal proti raňajším nevoľnostiam. Jeho ATC kód je L04AX02. 

Talidomid bol prvýkrát syntetizovaný v roku 1954 v Chemie Grünenthal v Nemecku. Firma Grünenthal sa zaoberala a dodnes zaoberá liečbou bolesti. Vývoj talidomidu začal ako výskum reakcií kyseliny glutámovej, z ktorej bol pripravená látka s vtedajším názvom "*phthalimidoglutarimide*", z ktorého bol vytvorený názov talidomid.

Podrobné klinické štúdie vykonané v 50. rokoch 20. storočia nepreukázali žiadne závažné vedľajšie účinky. Talidomid bol zavedený do praxe v roku 1957 pod komerčným názvom Contergan. Liečivo sa po schválení stalo voľne predajné v lekárňach. V roku 1959 sa začali objavovať správy o polyneuritíde (poškodení nervov) spôsobenej talidomidom, čo sa prejavovalo ako pichanie a necitlivosť v rukách a nohách. V roku 1961 firma Grünenthal požiadala o zaradenie liečiva k liečivám dostupných len na lekársky prepis. V roku 1961 sa začali objavovať správy, že Contergan by mohol byť príčinou zvýšeného počtu detí narodených s telesnými vadami. Po potvrdení príčiny poškodenia detí bolo liečivo okamžite stiahnuté z trhu, zanechalo však celosvetovo viac ako 17000 ťažko telesne postihnutých detí. Talidomid spôsobuje počas embryonálneho vývoja chybný vývoj končatín, novorodenci sa rodili so znetvorenými pažami a nohami, prípadne úplne bez nich.

Keďže v 50. a 60. rokoch 20. storočia počas studenej vojny prebiehali testy jadrových zbraní, ako príčina malformácií plodov bola u lekárov považovaná záťaž ionizujúcim žiarením. Proti argument, že táto záťaž je rovnaká aj vo východnej Európe a teda, že aj tam by sa malo rodiť rovnaké percento postihnutých detí, bol odmietaný s tým, že komunistické krajiny taja a skresľujú dáta. Talidomid ako príčinu malformácii potvrdili až lekári Widukind Lenz a William McBride.

## Conterganová aféra

Od 50. rokov 20. storočia do začiatku 60. rokov 20. storočia bol v 48 štátoch používaný ako upokojujúca (sedatívum) a uspávajúca látka (hypnotikum) a pre tehotné ženy proti zvracaniu a rannej nevoľnosti (antiemetikum). Bol však zakázaný, pretože sa ukázalo, že ide o silný 17000 postihnutých detí bez nôh, rúk, uší a s rôznymi malformáciami. Liek spôsoboval predovšetkým tzv. fokoméliu, pri ktorej sa nevyvinie stredná časť paže a tak prsty vyrastajú v podstate priamo z ramena. Liek sa v Československu ani v USA nepredával. Najznámejšou obeťou Conterganu je známy spevák Thomas Quasthoff. Po zistení, že príčinou malformácií je Contergan, sa začal jeden z najdlhších súdnych sporov v Európe vôbec. Obžalobný spis mal 1000 strán. V roku 1970 sa skončil súdnym zmierom. Firma Grünethal sa zaviazala zaplatiť poškodeným odškodné vo výške 100 miliónov mariek (51 miliónov EUR). Švédska vláda v roku 2004 priznala stovke švédskych občanov, poškodených týmto liekom, odškodné vo výške 500 000 švédskych korún.

### Ponaučenia
V 50. rokoch 20. storočia sa u liečiv neskúmal vplyv na plod, neskúmala sa teratogenita. V súčasnosti je nutné pred schválením liečiva poskytnúť presvedčivé dôkazy o tom, že liečivo nemá teratogénne účinky. V prípade talidomidu bolo spätne zistené, že nemá teratogénny účinok u väčšiny gravídnych laboratórnych zvierat, teratogenita bola zistená až u gravídnych samíc šimpanzov. Z toho vyplýva, že ak liečivo nepreukazuje teratogenitu u  jedného druhu, môže byť teratogénny pre iný živočíšny druh (človeka).

## Teratogénne účinky talidomidu
Riziko vnútromaternicovej smrti plodu alebo závažných vrodených defektov dieťaťa je extrémne vysoké. Talidomid sa nesmie užívať v žiadnej fáze gravidity. Je to silný ľudský teratogén. Vyvoláva časté (približne 30 %) vážne a život ohrozujúce vrodené defekty, ako napríklad: ektromélia (amélia, fokomélia, hemimélia) horných a/alebo dolných končatín, mikrócia s abnormalitou vonkajšieho zvukovodu (nepriechodný alebo chýbajúci), lézie stredného a vnútorného ucha (menej časté), očné lézie (anoftalmia, mikroftalmia), vrodená srdcová choroba, anomálie obličiek. Boli opísané aj iné menej časté abnormality.

## Racemizácia
thumb|right|Dva enantioméry talidomidu:<br />Vľavo: (''S'')-talidomid, teratogénny účinok<br />Vpravo: (''R'')-talidomid, sedatívny účinokTalidomid sa vyskytuje v podobe dvoch enantiomérov. (*R*)-enantiomér ((*R*)-talidomid) nemá teratogénne vlastnosti, po jeho podaní nedochádza k poškodeniu plodu, má sedatívny účinok. (*S*)-enantiomér ((*S*)-talidomid) má teratogénne vlastnosti.

### Chiral switch
Chiral switch je náhrada racemátu jedným z enantiomérov. U talidomidu však nie je možný kvôli racemizácii. Čistý enantiomér prejde na racemickú zmes, ktorá obsahuje teratogénny (*S*)-enantiomér.

## Konšpiračné teórie ohľadom talidomidu
Po vypuknutí conterganovej aféry sa objavila konšpiračná teória, že talidomid bol vyvinutý nacistami ako genetická zbraň. Konšpirácia dávala do súvislosti malformácie plodov po talidomide a telesne postihnuté deti narodené v koncentračnom tábore Bergen-Belsen. Dochované protokoly chemikov firmy Grünenthal však svedčia o syntéze až v roku 1954.

Talidomid bol pravdepodobne syntetizovaný už v roku 1952 vo Švajčiarsku vo firme Ciba, ktorá sa však od tohto tvrdenia dištancovala kvôli marketingovým účelom.

## Súčasnosť
Ako bolo uvedené, talidomid má antiemetické, sedatívne a hypnogénne účinky. Okrem toho bolo zistené, že:

* má antipyretické (proti horúčke) účinky,
* má antiflogistické účinky (protizápalové) účinky,
* inhibuje angiogenézu (tvorbu nových krvných kapilár),
* imunomodulačný účinok,
* inhibuje tumor nekroptizujúci faktor α.

### Talidomid ako liečivo proti lepre
Antipyretické a protizápalové účinky talidomidu sa hneď niekoľko rokov po jeho stiahnutí z trhu začali využívať na liečbu komplikácie malomocenstva, ktorá sa nazýva *erythema nodosum leprosum*. Prejavuje sa ako zápal kože u malomocných. V 70. rokoch sa talidomid dokonca stal liekom prvej voľby u *erythema nodosum leprosum.* V roku 1981 bola WHO odporúčaná zmes liečiv (kombinovaná terapia viacerými liečivami) proti *erythema nodosum leprosum*, ktorá už neobsahovala talidomid, pretože v rozvojových krajinách je náročné kontrolovať užívanie liečiv a dôsledkom toho bolo, že sa znova začali rodiť telesne postihnuté deti.
náhľad|191x191bod|lenalidomid

### Talidomid ako liečivo proti rakovine
Keďže talidomid inhibuje novotvorbu ciev (inhibuje angiogenézu), má imunomodulačné účinky a brzdí rast nádorov, bol talidomid skúšaný ako protirakovinové liečivo. Mechanizmus jeho protirakovinového účinku však nie je úplne známy. Ďalší vývoj viedol na lenalidolmid, ktorý má oproti talidomidu zvýšenéí antiangiogénne a protinádorové účinky a znížené nežiaduce účinky. Lenalidomid bol schválený americkou FDA v roku 2006 a európskou EMA v roku 2007 pod komerčným názvom Revlimid na liečbu mnohopočetného myelómu, myelodysplastického syndrómu a lymfómu z plášťových buniek. Lenalidomid je však účinný aj proti iným nádorom, u ktorých však nieje špecificky schválený. Užíva sa ako racemát.
náhľad|189x189bod|pomalidomid
V roku 2013 bol na rovnaké indikácie ako lenalidomid schválený pomalidomid, ktorý sa využíva tam, kde zlyhala liečba lenalidomidom, reps. neoplastikom bortezomibom. Pomalidomid sa predáva pod komerčnými názvami Pomalyst a Imnovid. Užíva sa ako racemát.

### Liečivo proti psoriáze a psoriatrickej artritíde
náhľad|188x188bod|apremilast
Apremilast inhibuje tumor nekroptizujúci faktor α. Apremilast je liečivo, ktoré bolo schválené v roku 2014 proti psoriáze a psoriatrickej artritíde. Je štruktúrne príbuzné talidomidu, lenalidomidu a pomalidomidu, pričťom si zachováva ftalimidovú štruktúru, nemá už však glutarimidovú časť. Predáva sa pod komerčným názvom Otezla. Užíva sa ako (*S*)-enantiomér, keďže chirálne centrum neracemizuje, keďže sa nejedná o α-polohu ako u predchádzajúcich zlúčenín.

## Referencie

Kategória:Imunosupresíva
Kategória:Ftalimidy
Kategória:Hypnotiká
Kategória:Teratogény
Kategória:Sedatíva
Kategória:Wikipédia:Chýbajúce referencie