Syntáza mastných kyselín

**Syntáza mastných kyselín** alebo **syntáza karboxylových kyselín** (označovaná ako **FAS****' z anglického ''fatty acid synthase'') je [[multienzýmový komplex]], ktorý sa účastní [[Syntéza mastných kyselín|syntézy mastných kyselín]].**** Nejde o jeden [[enzým]], ale o enzýmový komplex zložený z dvoch identických multifunkčných [[Polypeptid|polypeptidových]] podjednotiek, každej z hmotnosťou 272 [[Dalton (jednotka)|kDa]], pričom [[Substrát (biochémia)|substrát]] reakcií sa postupne presúva z jednej funkčnej [[Doména (biochémia)|domény]] k druhej v rámci celého komplexu.

Hlavnou funkciou FAS je syntéza [[Mastná kyselina|mastných kyselín]], primárne [[Kyselina palmitová|kyseliny palmitovej]] (C16:0, [[Nasýtená mastná kyselina|nasýtenej mastnej kyseliny]] s dlhým reťazcom) z [[Acetylkoenzým A|acetylkoenzýmu A]] a [[Malonylkoenzým A|malonylkoenzýmu A]] v prítomnosti [[Nikotínamidadeníndinukleotidfosfát|NADPH]]. Syntéza mastných kyselín prebieha pomocou série [[Dekarboxylácia|dekarboxylačných]] [[Claisenova kondenzácia|Claisenových kondenzácií]]. Po každom kole predĺženie reťazca sa [[Alfa a beta uhlík|beta]] [[Ketón|ketoskupina]] redukuje na nasýtený uhlíkový reťazec pomocou reakcií katalyzovaných postupne [[3-oxoacylreduktáza|ketoreduktázou]] (KR), [[Dehydratáza|dehydratázou]] (DH) a [[Enoylreduktáza|enoylreduktázou]] (ER). Predlžujúci sa reťazec mastnej kyseliny sa medzi týmito aktívnymi miestami presúva tak, že je kovalentne naviazaný na [[Fosfopanteteín|fosfopanteteínovú]] [[Prostetická skupina|prostetickú skupinu]] [[Proteín prenášajúci acyl|proteínu ACP]] (z anglického **a**cyl-**c**arrier-**p**rotein, teda proteín prenášajúci acyl), a po tom, čo reťazec dosiahne dĺžku 16 atómov uhlíka (teda vznikne kyselina palmitová) sa uvoľní pôsobením [[Tioesteráza|tioesterázy]] (TE).

U ľudí je tento enzým kódovaný [[Gén|génom]] ''FASN''.

== Triedy ==
Existujú dve hlavné triedy FAS:

* **Typ I** – Tieto systémy využívajú jeden veľký multifunkčný polypeptid a sú prítomné u [[Živočích|živočíchov]] i [[Huby|húb]] (aj keď ich štruktúrne usporiadanie sa medzi živočíchmi a hubami líši). FAS typu I sa takisto nachádzajú u CMN baktérií (rody ''[[Corynebacterium]]'', ''[[Mycobacterium]]'' a ''[[Nocardia]]''). U týchto baktérií vytvára FAS I kyselinu palmitovú a potom pomocou systému FAS II produkuje rôzne ďalšie lipidy.
* **Typ II*' – Tento typ FAS sa nachádza u [[Archeóny|archeónov]], [[Baktérie|baktérií]] a rastlinných [[Plastid|plastidov]] a je charakterizovaný tým, že využíva oddelené monofunkčné enzýmy na syntézu mastných kyselín. Inhibítory týchto enzýmov (FAS II) sú skúmané ako potenciálne [[Antibiotikum|antibiotiká]].

Mechanizmy, ktoré využívajú FAS I a FAS II na predlžovanie reťazca a redukciu, sú rovnaké, vzhľadom na to, že domény enzýmov FAS II sú vo veľkej miere [[Homológia (biochémia)|homológmi]] príslušných domén v multienzýmových FAS I. Rozdiel v ich organizácií – teda integrácia do jedného reťazca vo FAS I a oddelené enzýmy vo FAS II – má však za následok mnohé biochemické rozdiely.

Evolučná história FAS je spojená s históriou [[Polyketidsyntáza|polyketidsyntáz]] (PKS). PKS využívajú podobný mechanizmus a homológne domény na tvorbu sekundárnych lipidových metabolitov. PKS takisto existujú v dvoch triedach, podobne ako FAS. Predpokladá sa, že FAS I u živočíchov vznikol modifikáciou PKS I prítomnej u húb, zatiaľ čo FAS I u húb a CMN baktérií vznikol oddelene prostredníctvom spojenia génov FAS II do jedného.

== Štruktúra ==


Cicavčia FAS je [[Dimér (chémia)|homodimér]], ktorý je zložený z dvoch identických podjednotiek. Každá podjednotka sa skladá z troch častí:

* [[N-koniec]] obsahuje tri katalytické domény:
** [[3-oxoacylsyntáza|ketoacylsyntáza]] (KS)
** [[malonyl/acetyltransferáza]] (MAT)
** [[dehydatáza]] (DH)
* centrálna časť sa skladá zo 600 reziduí a umožňuje tvorbu dimérov z dvoch monomérnych jednotiek
* [[C-koniec]] obsahuje štyri domény:
** [[enoylreduktáza]] (ER)
** [[3-oxoacylreduktáza|ketoacylreduktáza]] (KR)
** [[Proteín prenášajúci acyl|ACP]]
** [[tioesteráza]] (TE)

Klasický model organizácie FAS je z veľkej časti založený na pozorovaniach, v ktorých je bifunkčný reagent [[1,3-dibrómpropanón]] (DBP) schopný prepojiť [[Cysteín|cysteínové]] zvyšky v aktívnych miestach KS v jednom monoméri FAS s [[Fosfopanteteín|fosfopanteteínovou]] prostetickou skupinou ACP domény druhého monoméru. Komplementačná analýza dimérov FAS s rôznymi mutáciami na jednotlivých monoméroch ukázala, že KS a MAT domény sú schopné využiť ACP domény oboch monomérov. Prepojenie domén pomocou DBP takisto ukázalo, že Cys161 v aktívnom mieste KS sa môže spojiť s ACP 4'-fosfopanteteínovým [[Tiol|tiolom]] oboch monomérov. Okrem toho bolo v roku 2003 ukázané, že heterodimérna FAS obsahujúca len jeden funkčný monomér je takisto schopná syntetizovať palmitát.

Tieto pozorovania sa zdali byť nekompatibilné s klasickým modelom usporiadania FAS, kde by N-koniec a C-koniec smerovali k stredu bielkoviny. Namiesto toho bol navrhnutý nový model, podľa ktorého sa KS a MAT domény oboch monomérov nachádzajú bližšie k stredu diméru FAS, takže „dočiahnu“ na ACP oboch podjednotiek.

Aktuálne je dostupná štruktúra z [[Röntgenová kryštalografia|röntgenovej kryštalografie]] s nízkym rozlíšením pre FAS z prasaťa (homodimér) a kvasiniek (heterododekamér) a i z [[Kryoelektrónová mikroskopia|kryoelektrónovej mikroskopie]] (kryo-EM) pre kvasinkovú FAS s rozlíšením ~6 Å.

=== Mechanizmus prenosu substrátu ===
Štruktúry kvasinkovej a cicavčej FAS ukazujú dve rôzne organizácie vysoko [[Konzervovaná sekvencia|konzervovaných]] katalytických domén/enzýmov v rámci tohto multienzýmového komplexu. Kvasinková FAS má veľmi účinnú pevnú štruktúru podobnú sudu so šiestimi reakčnými miestami, ktoré syntetizujú mastné kyseliny nezávisle na sebe. Oproti tomu cicavčia FAS má otvorenú flexibilnú štruktúru, ktorá má len dve reakčné „oblasti“. V oboch prípadoch, u kvasiniek i cicavcov, je však za prenos medziproduktov zodpovedná konzervovaná doména ACP, ktorá je mobilná a presúva substráty medzi rôznymi katalytickými miestami. Prvý priamy pohľad na štruktúru tohto mechanizmu bol získaný pomocou kryo-EM analýzy, pričom ACP bol pozorovaný viazaný na rôzne katalytické domény v sudu podobnej kvasinkovej FAS. Podľa tejto štruktúry z kryo-EM je naviazanie ACP na rôzne miesta asymetrické a [[Stochastika|stochastické]], čo takisto naznačujú [[Počítačová simulácia|počítačové simulácie]].

== Regulácia ==
[[Látková premena|Metabolizmus]] a [[homeostáza]] FAS je regulovaná transkripčne pomocou stimulačných faktorov umiestnených pred génom samotným (Upstream Stimulatory Factors, USF; konkrétne [[USF1]] a [[USF2]]) a proteínom [[SREBP-1c]] v nadväznosti na príjem potravy alebo [[inzulín]] u živých živočíchov.

[[Pečeňový X receptor|Pečeňové X receptory]] (LXR) síce modulujú expresiu SREBP-1c pri príjme potravy, ale regulácia FAS pomocou SREBP-1c závisí na USF.

Acylfloroglucinoly (odvodené od [[Floroglucinol|floroglucinolu]]) izolované z paprade *Dryopteris crassirhizoma* vykazujú inhibíciu FAS.

== Klinický význam ==
Gén *FASN'' bol skúmaný ako potenciálny onkogén. FAS je upregulovaná pri rakovine prsníka a žalúdka a je to i indikátorom zlej prognózy, takže by mohla byť zaujímavým cieľom pre chemoterapeutiká. FAS inhibítory sú preto aktívnou oblasťou výskumu objavovania liekov.

FAS sa takisto potenciálne účastní tvorby endogénnych ligandov pre nukleárny receptor PPARalpha, ktorý je cieľom fibrátových liekov na hyperlipidémiu, a je skúmaná ako potenciálny cieľ pre liečbu metabolickému syndrómu. Orlistat, inhibítor gastrointestinálnej lipázy, inhibuje aj FAS a má potenciál ako liek proti rakovine.

U niektorých rakovinových bunkových línií sa našla FAS „zrastená“ s estrogénovým receptorom alfa (ER-alfa), pričom N-koniec FAS sa spojil s C-koncom ER-alfa.

Takisto bol opísaný súvis s leiomyómom maternice.

## PDB galéria

Súbor:PDB 1xkt EBI.jpg|PDB . Tioesterázová (TE) doména ľudskej FAS
Súbor:PDB 2jfd EBI.png|PDB . Štruktúra MAT domény ľudksej FAS
Súbor:PDB 2jfk EBI.png|PDB . Štruktúra MAT domény ľudksej FAS v komplexe s malonyl-CoA


## Referencie


## Ďalšia literatúra

*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*

## Pozri aj
* Výskum a vývoj inhibítorov gastrointestinálnej lipázy
* Syntéza mastných kyselín
* Metabolizmus mastných kyselín
* Rozklad mastných kyselín
* Enyol-ACP reduktáza
* Zoznam porúch metabolizmu mastných kyselín

## Zdroj

Kategória:Transferázy
Kategória:Metabolické dráhy
Kategória:Mastné kyseliny