Chloramfenikol

náhľad|chloramfenikol**Chloramfenikol** je biogénna nitrozlúčenina, širokospektrálne antibiotikum zo skupiny amfenikolov, ktoré bolo izolované Paulom Ehrlichom z baktérie *[[Streptomyces venezuelae]]* v roku 1947. Syntézu chloramfenikolu zvládol v roku 1949 Coutroulis a dodnes sa jedná o jediné kompletne synteticky vyrábané antibiotikum, ktoré tak cenovo konkuruje nákladnej biosyntéze iných antibiotík v mikroorganizmoch. Chloramfenikol je biela kryštalická látka horkej chuti, nemá zápach. Je málo rozpustný vo vode. Chloramfenikol nachádza uplatnenie ako oftalmologikum vo forme masti na terapiu infekcií očí, pričom je často kombinovaný s glukokortikoidmi.

## Klinické použitie chloramfenikolu
Brušný týfus, paratýfus, salmonelózy so septickým priebehom, meningitídy, epiglotitídy, pertussis a parapertussis, závažné gynekologické, pľúcne, brušné infekcie s výskytom aeróbnej a anaeróbnej flóry, u infekcií, ktorých infekčný pôvodca je citlivý len na chloramfenikol, v oftalmológii na lokálne použitie s dexametazónom alebo iným glukokortikoidom.

## Farmakokinetika chloramfenikolu
Chloramfenikol je možné podávať enterálne (perorálne) alebo parenterálne (intravenózne, intramuskulárne a podkožne). Chloramfenikol sa po perorálnom podaní rýchlo a prakticky úplne vstrebáva. Chloramfenikol dobre preniká do všetkých tkanív, prestupuje hematoencefalickou membránou do centrálnej nervovej sústavy. Metabolizuje sa glukuronidáciou, väzbou kyseliny glukurónovej na primárnu hydroxylovú skupinu v polohe 3 za vzniku 3-*O*-glukuronidu, ktorý sa vylučuje močom.

## Farmakodynamika chloramfenikolu
Chloramfenikol účinkuje bakteriostaticky v štádiu množenia mikroorganizmov, zasahuje do syntézy bielkovín. Chloramfenikol sa viaže na 50S podjednotku prokaryotického ribozómu na miesto, kam sa viaže enzým peptidyltransferáza, čím je inhibovaná transpeptidačná reakcia: čiže prenos aminokyseliny z transférovej RNA na rastúci peptidový reťazec.

## Antibiotiké spektrum
Chloramfenikol je účinný proti širokému spektru mikroorganizmov: je účinný proti: 

* aeróbnym grampozitívnym baktériám (styfylokoky, streptokoky, pneumokoky, entrokoky), 
* aeróbnym gramnegatívnym baktériám (meningokoky, gonokoky, hemofily, brucely, črevné tyčky vrátane *Salmonella typhi*, niektoré nefermentujúce tyčky), 
* grampozitívnym aj gramnegatívnym anaeróbom (*Bacteroides* *fragilis,* chlamýdiám, rickettsiám, mykoplazmatám).

## Rezistencia na chloramfenikol
Rezistencia sa chloramfenikol sa šíri plazmidmi, ktoré obsahujú gén pre chloramfenikolacetyltranferázu, čo je enzým, ktorý acetyluje hydroxylové skupiny chloramfenikolu za tvorby neaktívnych esterov.

## Koterapia chloramfenikolom s inými liečivami

### Vplyv chloramfenikolu na iné liečivá
Antagonistický účinok má chloramfenikol na iné baktericídne antibiotiká, ako sú penicilíny, cefalosporíny, makrolidy), preto ich nemožno podávať súčasne. Chloramfenikol inhibuje mikrozomálne enzýmy pečene, preto chloramfenikol spomaľuje degradáciu liečiv ako je fenytoín a nepriame antikoagulanciá, akým je warfarín, čím predlžuje účinok týchto liečiv. Chloramfenikol zvyšuje plazmatické koncentrácie takrolímu. Choramfenikol znižuje účinnosť cyklofosfamidu a zvyšuje účinnosť metotrexátu. 

Chloramfenikol vyvoláva intoleranciu na etanol, preto počas terapie chloramfenikolom nie je možné požívať alkoholické nápoje, pretože sa rozvinie silný abstinenčný príznak. Chloramfenikol znižuje účinnosť liečiv na báze kovov (železo) a vitamínov, ako je B12 (kobalamín) a B9 (folát) na krvotvorbu.

### Vplyv liečiv na terapiu chloramfenikolom
Nie je možné podávať liečivá tlmiace kostnú dreň počas terpaie chloramfenikolom, ktorý tiež tlmí kostnú dreň: ide o liečivá ako aminofenazón, karbimazol. Induktory pečeňových enzýmov (fenobarbital, rifampicín) zvyšujú rýchlosť odbúravania chloramfenikolu, čoho dôsledkom je jeho slabší účinok. Paracetamol zpomaľuje detoxifikáciu chloramfenikolu a predlžuje jeho biologický polčas.

## Nežiaduce účinky chloramfenikolu
Chloramfenikol má vážne nežiaduce účinky: poškodzuje kostnú dreň, čím tlmí krvotvorbu až s možným rizikom vzniku aplastickej anémie, vyvoláva nechutenstvo, zvracanie, alergie, u detí tzv. sivý syndróm. U ľudí, je obyčajne rezervovaný na liečbu vážnych a život ohrozujúcich infekcií vyvolaných *Haemophilus influenzae*, infekcií centrálnej nervovej sústavy, u chlamýdiových infekcií, mykoplazmatových infekcií.

### Poruchy gastrointestinálneho traktu
Ako dôsledok potlačenia mikroflóry alebo črevnej superinfekcie vzniká hnačka, nauzea a zvracanie.

### Prechodný útlm kostnej drene
Prechodný útlm kostnej drene sa môže vyskytnúť u mnohých pacientov pri užívaní vysokých dávok chloramfenikolu, nie je fatálny.

### Aplastická anémia
Aplastická anémia je život ohrozujúci nežiaduci účinok chloramfenikolu, kvôli ktorému je jeho používanie veľmi obmedzené. Pôvod aplastickej anémie po terpaii chloramfenikolom nebol doteraz vysvetlený. Objavuje sa dva až štyri mesiace, resp. neskôr, po vysadení chloramfenikolu, pričom až v polovici prípadov je nevratná a smrteľná. Aplatická anémia sa vyskytuje s frekvenciou 1:25000 až 1:40000, resp. 1:30000.

Výskyt aplastickej anémie nezávisí od:

* podávanej dávky chloramfenikolu,
* dĺžky trvania terapie chloramfenikolom,
* spôsobu podania chloramfenikolu (vyskytuje sa aj po lokálnej aplikácii do oka).

Aplastická anémia je cytotoxická reakcia vznikajúca na imunologickom podklade, 

### Šedý syndróm
Šedý syndróm, tiež Gray syndróm, sa vyskytuje u novorodencov, najmä skoro narodených, ktorý získal názov podľa farby pokožky novorodenca. Biochemicky ide o methemoglobinémiu (zoxidovaný hemoglobín v krvi), nízky krvný tlak, znížený prietok krvi orgánmi, kolaps, šok. Šedý syndróm je dôsledok zníženej až žiadnej eliminácie chloramfenikolu prostredníctvo glukuronidácie a preto sa chloramfenikol hromadí v organizme. 

### Jarischova Herxheimerova reakcia
V dôsledku intenzívnej terapie sa môže vyskytnúť Jarischova Herxheimerova reakcia, čo je dôsledok rozpadu parazitov v organizme s následným uvoľnením pyrogénov a ďalších imunitu stimulujúcich látok (endotoxínov). Ide o endotoxický šok. Vyskytuje sa pri liečbe týfusu.

## Laboratórny význam chloramfenikolu
V praxi sa používa pri stanovení kvasiniek a vláknitých húb. V GKCh (glukóza + kvasničný autolyzát + chloramfenikol) kultivačnom médiu inhibuje rast baktérií.

## Medicinálna chémia chloramfenikolu
Zistilo sa, že všetky chemické deriváty chloramfenikolu sú menej alebo len podobne účinné ako chloramfenikol, chemické transformácie chloramfenikolu neviedli na účinnejšie látky, resp. látky so širším antibiotickým spektrom, čo u biogénnych antibiotík nebýva typické. Napriek tomu boli pripravené zlúčeniny s inou štruktúrou, ktoré našli svoje špecifické uplatnenie, ako azidamfenikol, tiamfenokol a proliečivá chloramfenikolu: estery vytvorené acyláciou priumárnej hydroxylovej skupiny v polohe 3.
náhľad|tiamfenikol

### Substitúcia na aromatickom cykle
Nitroskupina nie je pre účinok chloramfenikolu dôležitá, zodpovedá však za nežiaduce a toxické účinky chloramfenikolu. Náhrada nitroskupiny za iné funkčné skupiny:

* metylsulfidová skupina -SCH3 v parapolohe vedie na zlúčeninu s podobnou účinnosťou ako má chloramfenikol,
* metylsulfónová skupina -SO2CH3 v parapolohe vedie na liečivo tiamfenikol s podobnou účinnosťou ako má chloramfenikol,
* trifluóacetamidová skupina -NHCOCF3 v ortopolohe vedie na derivát, ktorý je 1,7-krát účinnejší proti *Eschericha coli* ako chloramfenikol.

### Charakter aromatického cyklu
Zmena charakteru aromatického cyklu má len zanedbateľný vplyv na zmenu účinnosti látky, to znamená, že benzénové jadro je možné zameniť za iné aromatické cykly bez výraznejšej zmeny účinnosti, preto je benzénové jadro pre samotný účinok postrádateľný.

### Postranný reťazec chloramfenikolu
náhľad|azidamfenikol
Postranný reťazec chloramfenikolu predstavuje samotný farmakofór: pre antibakteriálny účinok tejto látky je nutné:

* stereochémia na dvoch chirálnych centrách postranného reťazca: Od chloramfenikolu existujú 4 stereoizoméry, ale iba jeden, a to (1R, 2R)-izomér (tiež nazývaná D-(-)threo forma), je účinný pri mikróbom,
* obidve hydroxylové skupiny (sekundárna hydroxylová skupina v benzylovej polohe = poloha 1; primárna hydroxylová skupina v polohe 3) sú pre účinok chloramfenikolu zásadné: oxidáciou sekundárnej hydroxylovej skupiny v benzylovej polohe na ketoskupinu sa stratí účinok. Antibakteriálny účinok mizne aj pri esterifikácii jednej alebo oboch hydroxylových skupín, čo je základ rezistencie na chloramfenikol. 
* amidický dusík s naviazným vodíkom sú úplne nepostrádateľné pre účinok chloramfenikolu: náhrada vodíka amidu za metyl vedie na neúčinný derivát.
* charakter acylu viažuci sa na dusík je dôležitý pre účinok chloramfenikolu, pričom najvhodnejší je pôvodný dichlóracetylový zvyšok. Izostérny dibrómacetylový derivát vykazuje 80&nbsp;% aktivity chloramfenikolu. Náhrada dichlórmetylovej skupiny v acyle za azidovú skupinu vedie na liečivo azidamfenickol, ktorý je viac rozpustný vo vode, preto sa používa na prípravu očných kvapiek, pričom je rovnako účinný ako chloramfenikol.

## Proliečivá chloramfenikolu
Esterifikáciou primárnej hydroxylovej skupiny v postrannom reťazci chloramfenikolu sa pripravujú proliečivá s vhodnejšími vlastnosťami ako má chloramfenikol. Ako bolo uvedené vyššie, esterifikácia hydroxylovej skupiny chloramfenikolu vedie na antibioticky neúčinný derivát. Tieto estery sú hydrolyzované na antibioticky účinný chloramfenikol a zodpovedajúcu endogénnu karboxylovú kyselinu.
náhľad|258x258bod|Ester chloramfenikolu s kyselinou palmitovou

### Ester chloramfenikolu s kyselinou palmitovou
Chloramfenikol má veľmi horkú chuť, čo sťažuje perorálne podávanie tohto liečiva. Z toho dôvodu bol pripravený ester chloramfenikolu s kyselinou palmitovou, ktorý nemá tento výrazný senzorický deficit. Pripravený ester je síce nerozpustný vo vode, pripravuje sa však suspenzia tohto esteru vo vode za tvorby tekutých liekových foriem hlavne na použitie v pediatrii.
náhľad|Ester chloramfenikolu s kyselinou jantárovou (sukcinátom). Látka sa používa vo forme sodnej soli, ktorá je ešte viac rozpustná vo vode ako rozbraneá voľná kyselina.

### Ester chloramfenikolu s kyselinou jantárovou
Chloramfenikol je slabo rozpustný vo vode, preto sa nehodí na prípravu homogénnych zmesí s vodou (roztokov). Z toho dôvodu sa primárna hydroxylová skupina chloramfeniloku esterifikuje dikarboxylovou kyselinou jantárovou, ktorej disociovaná karboxylová skupina zvýši rozpustnosť vo vode. Toto proliečivo sa používa na prípravu intravenóznych liekových foriem. V plazme sa neúčinné proliečivo zhydrolyzuje na antibiotiky účinný chloramfenikol a endogénnu kyselinu jantárovú. Používa sodná soľ, nie voľná kyselina.

## Referencie


## Pozri aj

* antibiotikum
* azidamfenikol

## Iné projekty

Kategória:Karcinogény IARC skupiny 2A
Kategória:Základné a špeciálne esenciálne liečivá podľa WHO
Kategória:Acetamidy
Kategória:Nitrobenzénové deriváty
Kategória:Antibiotiká
Kategória:Nitrozlúčeniny
Kategória:J01 - Antibakteriálne liečivá na systémové použitie