Tetrahydrobiopterín

**Tetrahydrobiopterín** (**BH<sub>4</sub>**, **THB**) alebo **sapropterín** je kofaktor troch hydroxyláz aromatických aminokyselín, ktoré vystupujú pri rozklade aminokyseliny fenylalanínu a pri biosyntéze neurotransmiterov serotonínu (5-hydroxytryptamín, 5-HT), melatonínu, dopamínu, noradrenalínu a adrenalínu. Takisto je kofaktorom produkcie oxidu dusnatého (NO) syntázami oxidu dusnatého. Chemicky je to redukovaný pteridínový derivát.

## Lekárske použitie
Tetrahydrobiopterín je dostupný ako tableta na perorálne podávanie vo forme *dihydrochloridu sapropterínu* (BH4·2HCL). BH4 bol schválený na použitie v Spojených štátoch vo forme tabliet v decembri 2007 a vo forme prášku v decembri 2013. Na používanie v Európskej únii bol schválený v decembri 2008, v Kanade v apríli 2010 a Japonsku v júli 2008. Predáva sa pod obchodnými názvami **Kuvan** a **Biopten**. Typické náklady na liečbu pacienta s Kuvanom sú US$100,000 ročne. BioMarin vlastní patent na Kuvan minimálne do roku 2024, ale Endo International mala právo vyrábať generickú verziu do roku 2020.

Sapropterín je indikovaný pri deficite tetrahydrobiopterínu spôsobenom deficitom GTP cyklohydrolázy I (GTPCH) alebo deficitom 6-pyruvoyltetrahydropterínsyntázy (PTPS). FDA takisto schválila BH4*2HCL na použitie pri fenylketonúrii (PKU) spolu s diétnymi opatreniami. Väčšina ľudí s PKU má však malý alebo nemá žiadny úžitok z BH4*2HCL.

### Nepriaznivé účinky
Medzi najčastejšie nežiaduce účinky, pozorované u viac ako 10 % ľudí, patrí bolesť hlavy a nádcha alebo upchatý nos. Hnačka a zvracanie sú tiež pomerne časté, pozorované u najmenej 1 % ľudí.

### Interakcie
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Kvôli svojmu mechanizmu môže tetrahydrobiopterín interagovať s inhibítormi dihydrofolátreduktázy, ako sú metotrexát a trimetoprim, a liekmi zvyšujúcimi NO, ako sú nitroglycerín, molsidomín, minoxidil a inhibítory PDE5. Kombinácia tetrahydrobiopterínu s levodopou môže viesť k zvýšenej excitabilite.

## Funkcia
Tetrahydrobiopterín má v ľudskej biochémii viacero úloh. Hlavnou z nich je premena aminokyselín, ako sú fenylalanín, tyrozín a tryptofán, na prekurzory dopamínu a serotonínu, hlavných monoamínových neurotransmiterov. Funguje ako kofaktor, ktorý je potrebný pre aktivitu enzýmov, najmä hydroxyláz.

### Kofaktor pre tryptofánhydroxylázy

Tetrahydrobiopterín je kofaktorom tryptofánhydroxylázy (TPH), ktorá katalyzuje premenu <small>L</small>-tryptofánu (TRP) na 5-hydroxytryptofán (5-HTP).

### Kofaktor pre fenylalanínhydroxylázu
Fenylalanínhydroxyláza (PAH) katalyzuje premenu <small>L</small>-fenylalanínu (PHE) na L-tyrozín (TYR). Preto nedostatok tetrahydrobiopterínu môže spôsobiť toxické nahromadenie L-fenylalanínu, čo sa prejavuje ako závažné neurologické problémy pozorované pri fenylketonúrii.

### Kofaktor pre tyrozínhydroxylázu
Tyrozínhydroxyláza (TH) katalyzuje premenu <small>L</small>-tyrozínu na <small>L</small>-DOPA, ktorý je prekurzorom dopamínu. Dopamín je životne dôležitý neurotransmiter a je prekurzorom norepinefrínu a epinefrínu . Nedostatok BH4 teda môže viesť k systémovým nedostatkom dopamínu, norepinefrínu a epinefrínu. Jedným z primárnych stavov, ktoré môžu vyplynúť z nedostatku BH4 súvisiaceho s GTPCH, je dopamín-responzívna dystónia. V súčasnosti sa tento stav zvyčajne lieči kombináciou liekov karbidopou/levodopou, ktorá priamo obnovuje hladiny dopamínu v mozgu.

### Kofaktor pre syntázu oxidu dusnatého
Syntáza oxidu dusnatého (NOS) katalyzuje premenu guanidínového dusíka <small>L</small>-arginínu (L-Arg) na oxid dusnatý (NO). Okrem iného sa oxid dusnatý podieľa na vazodilatácii, čo zlepšuje systematický prietok krvi. Úloha BH4 v tomto enzymatickom procese je tak kritická, že niektoré výskumy poukazujú na nedostatok BH4 – a tým aj oxidu dusnatého – ako hlavnú príčinu neurovaskulárnej dysfunkcie, ktorá je charakteristickým znakom chorôb súvisiacich s krvným obehom, ako je diabetes.

### Kofaktor pre éterlipidoxidázu
Éterlipidoxidáza (alkylglycerolmonooxygenáza, AGMO) katalyzuje premenu 1-alkyl-sn-glycerolu na 1-hydroxyalkyl-sn-glycerol.

## História
Prvým objaveným enzýmom, ktorý využíva tetrahydrobiopterín, bola fenylalanínhydroxyláza (PAH) v roku 1958.

## Biosyntéza a obnova
[náhľad|592x592bod|Biosyntetická dráha premeny [Guanozíntrifosfát|GTP na tetrahydrobiopterín.]]

Tetrahydrobiopterín sa biosyntetizuje z guanozíntrifosfátu (GTP) tromi chemickými reakciami sprostredkovanými enzýmami GTP cyklohydrolázou I (GTPCH), 6-pyruvoyltetrahydropterínsyntázou (PTPS) a sepiapterínreduktázou (SR).

BH4 môže byť oxidovaný jedno- alebo dvojelektrónovými reakciami za vzniku buď BH4 alebo BH3 radikálu, alebo za vzniku BH2. Výskum ukazuje, že kyselina askorbová (tiež známa ako askorbát alebo vitamín C) môže redukovať radikál BH3 na BH4, čím bráni radikálu BH3 reagovať s inými voľnými radikálmi (konkrétne so superoxidovým a peroxydusitanovým). Bez tohto recyklačného procesu dochádza k odpojeniu enzýmu endoteliálnej syntázy oxidu dusnatého (eNOS) a k zníženej biologickej dostupnosti vazodilatačného oxidu dusnatého, čo vedie k forme endoteliálnej dysfunkcie. Kyselina askorbová sa počas tohto procesu oxiduje na kyselinu dehydroaskorbovú, ktorá sa môže recyklovať späť na kyselinu askorbovú.

Zdá sa, že kyselina listová a jej metabolity sú obzvlášť dôležité pri recyklácii BH4 a jeho spojení s NOS.

## Výskum
Okrem štúdií PKU bol tetrahydrobiopterín skúmaný v klinických skúškach študujúcich iné prístupy k riešeniu stavov vyplývajúcich z nedostatku tetrahydrobiopterínu. Medzi tieto stavy patria autizmus, ADHD, hypertenzia, endoteliálna dysfunkcia a chronické ochorenie obličiek. Experimentálne štúdie naznačujú, že tetrahydrobiopterín reguluje nedostatočnú produkciu oxidu dusnatého pri kardiovaskulárnych chorobných stavoch a prispieva k reakcii na zápal a poranenie, napríklad pri bolestiach spôsobených poranením nervov. Štúdia financovaná spoločnosťou BioMarin z roku 2015 na pacientoch s PKU zistila, že tí, ktorí reagovali na tetrahydrobiopterín, taktiež vykazovali zníženie symptómov ADHD.

### Autizmus
V roku 1997 bola publikovaná malá pilotná štúdia o účinnosti tetrahydrobiopterínu (BH4) na zmiernenie symptómov autizmu, v ktorej sa dospelo k záveru, že „môže byť užitočný pre podskupinu detí s autizmom“ a že sú potrebné dvojito zaslepené štúdie a takisto skúšky, ktoré merajú výsledky počas dlhšieho časového obdobia. V roku 2010 Frye a spol. publikovali dokument, ktorý dospel k záveru, že BH4 je bezpečný, a tiež poznamenal, že „niekoľko klinických štúdií naznačilo, že liečba pomocou BH4 zlepšuje symptomatológiu ASD u niektorých jedincov.“

### Srdcovocievne ochorenia
Keďže produkcia oxidu dusnatého je dôležitá pri regulácii krvného tlaku a prietoku krvi, čím hrá významnú úlohu pri kardiovaskulárnych ochoreniach, tetrahydrobiopterín je potenciálnym terapeutickým cieľom. V endoteliálnej bunkovej výstelke krvných ciev je endoteliálna syntáza oxidu dusnatého závislá na dostupnosti tetrahydrobiopterínu. Zvýšenie tetrahydrobiopterínu v endotelových bunkách zvýšením hladín biosyntetického enzýmu GTPCH alebo doplnením tetrahydrobiopterínu môže zachovať funkciu endotelovej syntázy oxidu dusnatého v experimentálnych modeloch chorobných stavov, ako sú diabetes, ateroskleróza a hypoxická pľúcna hypertenzia. Liečba ľudí s existujúcim ochorením koronárnych artérií perorálne podávaným tetrahydrobiopterínom je však obmedzená oxidáciou tetrahydrobiopterínu na jeho neaktívnu formu, dihydrobiopterín, s malým prínosom pre vaskulárnu funkciu.

### Neuroprotekcia pri prenatálnej hypoxii
V hypoxickom mozgu dochádza k vyčerpaniu tetrahydrobiopterínu a vedie k produkcii toxínov. Predklinické štúdie na myšiach ukazujú, že liečba perorálnou terapiou tetrahydrobiopterínom zmierňuje toxické účinky hypoxie na vyvíjajúci sa mozog, špecificky zlepšuje vývoj bielej hmoty u hypoxických zvierat.

### Programovaná bunková smrť
Zistilo sa, že GTPCH (GCH1) a tetrahydrobiopterín majú sekundárnu úlohu pri ochrane pred bunkovou smrťou spôsobenou feroptózou v bunkových modeloch, kde obmedzujú tvorbu toxických lipidových peroxidov. Tetrahydrobiopterín pôsobí ako silný, difundovateľný antioxidant, ktorý odoláva oxidačnému stresu a umožňuje prežitie rakovinových buniek prostredníctvom podpory angiogenézy.

## Referencie

## Literatúra

* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Zdroj

Kategória:Kofaktory
Kategória:Laktámy
Kategória:Pteridíny