Sofosbuvir

náhľad|Štruktúra sofosbuviru
**Sofosbuvir** (pomenovaný na počesť chemika Michael J. Sofia) je antivirotikum účinné proti vírusu hepatitídy typu C (HCV). Sofosbuvir je liečivo prvej voľby u infekcie HCV, pričom bolo dosiahnuté úplné vyliečenie z hepatitídy typu C až u 95 % pacientov už v priebehu 12 týždňov, i.e. 3 mesiacov. Za dôkaz vyliečenia sa považuje prísne kritérium, ktorým je neprítomnosť vírusu v krvi 12 týždňov po skončení antivirotickej liečby. Sofosbuvir je prielomové liečivo, pretože je výrazne lepšie ako predošlá terapia interferónom (injekčne podávaného) v kombinácii s ribavirínom, pomocou ktorej došlo k vyliečeniu len 70 % pacientov infikovaných HCV a terapia trvala 6 až 12 mesiacov, ktorú sprevádzali nežiadúce účinky ako anémia, vyrážky, zvracanie, pocit na zvracanie, hnačky, depresie a únava.
náhľad|Metabolizmus sofosbuviru v pečeňových bunkách
Sofosbuvir je inhibítor RNA-dependentnej RNA-polymerázy (RdRp). V štruktúre proliečiva sofosbuviru sa nachádza uracilová báza, 2-fluorovaná a 2-metylovaná 2-deoxyribóza, chránený fosfát využívajúci technológiu ProTide (**pro**nucleo**tide**). Intracelulárne (v hepatocytoch) dôjde ku enzymaticky katalyzovanej hydrolýze esterovej funkcie (katalyzovanú ľudským katepsínom A (CatA) alebo karboxylesterázou 1 (CES1)), následne karboxylová funkcia atakuje atóm fosforu za nukleofilnej substitúcie fenolu, čím vznikne cyklický intermediát, ktorý sa po nekatalyzovanej hydrolýze otvorí na necyklický produkt, ktorý ďalej vplyvom fosforamidáz (proteínom 1 viažucim nukleotidy s histidínovou triádou (*Histidine Triad Nucleotide-binding Protein 1*, HINT1)) odštiepi alanín za tvorby finálneho nechráneného nukleotidu.

Tento monofosfát následne podľahne intracelulárnej fosforylácii pôsobením kináz (fosforylácia prostredníctvom dráhy pyrimidínovej nukleotidovej biosyntézy): cez nukleotiddifosfát až na nukleotidtrifosfát (trifosfát uridínového analógu (GS-461203)), ktorý je pomocou RdRp inkorporovaný do virálnej RNA a následne blokuje ďalšie reťazenie dcérskej nukleovej kyseliny. Účinok sa dostaví u všetkých šiestich genotypov HCV. V biochemickej analýze inhiboval GS-461203 aktivitu rekombinantnej polymerázy NS5B u HCV genotypu 1b, 2a, 3a a 4a s hodnotami 50 % inhibičnej koncetrácie (IC50) v rozsahu od 0,7 do 2,6 μM. GS-461203 (aktívny metabolit sofosbuviru) nie je inhibítorom polymeráz ľudskej DNA a RNA ani inhibítorom polymerázy mitochondriálnej RNA.

## Vývoj sofosbuviru
Sofosbuvir bol objavený americkou firmou *Pharmasset*, ktorá sídlila v New Jersey. Založil ju v roku 1998 profesor Dennis Liotto, narodený v roku 1949, a Raymond Schinazi, narodený v roku 1950. Obaja títo medicinálni chemici sa zaoberali vývojom nukleozidových analógov na terapiu HIV a HVB. Liotto a Schinazi sa preslávili prípravou úspešného liečiva proti HIV: emtricitabínu, ktorý bol v roku 2003 zavedený ako terapeutikum firmou Gilead.

V roku 2005 prišiel do firmy Pharmasset chemik Michael J. Sofia, ktorý prišiel s myšlienkou otestovať zlúčeniny tejto firmy aj proti vírusu hepatitídy typu C, nielen proti HIV a vírusu hepatitídy typu B. Zistil, že nukleozid PSI-6206 vykazuje aktivitu proti HCV. Keďže Sofiovi bolo jasné, že nukleozidy nie sú schopné prestupovať z krvi do vnútra hepatocytov, kde sa nachádza vírus HCV, navrhol stratégiu proliečiv: Sofia tiež vedel, že rýchlosť určujúcim krokom v syntéze trifosfátov je prvá fosforylácia - syntéza nukleotidu z nukleozidu: preto Sofia hľadal proliečivo, ktorého štruktúra by bola odvodená od nukleotidu (monofosfátu) látky PSI-6206. Sofia sa inšpiroval ProTide technológiou vyvinutou profesorom Christopherom McGuiganom (19582016): fosfát má tri hydroxylové skupiny, ktoré sú za fyziologických podmienok čiastočne hydrolyzované, čím získajú záporný náboj, čo vylučuje difúziu cez bunkové membrány kvôli elektrogénnym požiadavkám takéhoto transportu. Z toho dôvodu je nutné hydroxylové skupiny fosfátu chrániť. Prvá hydroxylová skupina sa chráni 5’-hydroxylom ribózy nukleozidu, druhá hydroxylová skupina sa chráni fenolom, ako kyslejšou hydroxyskupinou v porovnaní s alifatickou hydroxyskupinou ribózy (to má význam v kaskáde self-immolácie pri nukleofilnej substitúcii, keď od fosforu odstupuje najkyslejší substituent (fenol)). Tretia hydroxylová skupina sa transformuje na fosforamid, ktorý je intracelulárne štiepiteľný len enzymaticky. Fosforamid sa pripraví z biogénnej aminokyseliny, najčastejšie alanínu. Alanín sám však obsahuje karboxylovú skupinu, ktorú je potrebné ďalej chrániť: najčastejšie vo forme esteru izopropylalkoholu. Izopropylalkohol je neškodný, metabolizuje sa oxidáciou na acetón, ktorý je tiež biogénny, vzniká za hladovania a vylučuje sa dychom. Takto pripravené proliečivo (sofosbuvir) už preniká z krvi *[[Vrátnica|venae portae]]* do hepatocytov.

V roku 2010 bola začatá prvá klinická štúdia sofosbuviru s prekvapivo dobrými výsledkami. Následne sa zistilo, že sofosbuvir je účinný voči všetkým šiestim genotypom HCV.

V roku 2011 firmu Pharmasset kúpila firma Gilead.

V roku 2013 bol sofosbuvir v kombinácii s ribavirínom schválený americkou FDA v zrýchlenom konaní pod názvom Sovaldi na liečbu chronickej vírusovej hepatitídy typu C. FDA označila sofosbuvir za prielomovú terapiu (*breakthrough therapy*), čo je označenie pre liečivá, ktoré predstavujú významné vylepšenie liečby nejakého ochorenia. V USA došlo po schválení ku veľmi rýchlemu nasadeniu sofosbuviru: v priebehu 30 týždňov od schválenia sa začal sofosbuvir podávať až 60 000 pacientov, čo predstavovalo až 5 % infikovaných ľudí.

Ukázalo sa, že terapia perorálnym sofosbuvirom nemusí byť doprevádzaná koterapiou interferónom, ktorého vedľajšie účinky (podobné ako pri infekcii chrípkou: bolesť kĺbov, svalov, zvracanie) a spôsob aplikácie (injekčne subkutánna) boli nevýhodné.

Bolo zistené, že terapia sofosbuvirom bude trvať len 12 týždňov (oproti mnohomesačnej terapii interferónom a ribavirínom).

V roku 2014 bola zavedená dvojkombinácia liečiv sofosbuviru s ledipasvirom, ktorý bol tiež vyvinutý firmou Gilead. Dvojkombinácia dostala názov Harvoni. Dvoj- a trojkombinácie sú u antivirotík bežnou praxou z dôvodu obáv z vývoja rezistencie proti jedinému liečivu. Štatisticky je veľmi nepravdepodobné, že by evolúcia vírusu viedla na rezistenciu ku obom/trom liečivám zároveň.

V roku 2016 bola zavedená podobná dvojkombinácia: sofosbuvir s velpatasvirom pod názvom Epclusa.

Sofosbuvir bol schválený aj v dvojkombinácii s simeprevirom pod komerčným názvom Olysio, pod komerčným názvom Daklinza ako dvojkombinácia s daclatasvirom, a v trojkombinácii sofosbuviru s velpatasvirom a voxilaprevirom pod komerčným názvom Vosevi.

## Cena
Cena jednej tablety sofosbuviru bola firmou Gilead stanovená na 1000 USD/tbl.

## Referencie

## Iné projekty

Kategória:Organofluoridy
Kategória:Estery karboxylových kyselín
Kategória:Nukleotidy
Kategória:Antivirotiká
Kategória:Hepatológia
Kategória:J05 - Antivirotiká na systémové použitie