Regulačné T bunky typu 1 (Tr1 bunky)

**Regulačné T bunky typu 1** (**Tr 1 bunky**) je trieda regulačných T buniek účastniacich sa periférnej imunity ako podtrieda CD4+ T buniek. Tr1 bunky regulujú toleranciu voči antigénom všetkého pôvodu. Môžu byť špecifické proti "vlastným" alebo "cudzím" antigénom, teda "self" alebo "non-self" špecifické. Ich kľúčová úloha spočíva v indukovaní a udržovaní periférnej tolerancii  a potláčajú tkanivové zápaly v autoimunite a v "graft versus príjemca ochoreniach" (GvHD). 

## Charakterizácia a povrchové molekuly
Charakteristické povrchové markery pre Tr1 bunky u ľudí a myší sú CD4+ , CD49b+ , LAG-3+ a CD226+ z ktorých LAG-3+ a CD49b+ sú nevyhnutné.  LAG-3 je membránový proteín u Tr1 buniek s negatívnym regulačným efektom na TCR-mediovaný prenos signálu u ľudí a myší. Keď sa LAG-3 stane solubilná molekula, aktivuje dendritické bunky (DCs) a zvyšuje ich antigén špecifickú T bunkovú odpoveď, čo je nutné pre Tr1 antigénnu špecifitu.  CD49b patrí do proteínovej rodiny integrínov a je receptorom pre mnohé proteíny extracelulárnej matrix a aj pre proteíny ne-matrixového pôvodu. CD49b poskytuje len malý príspevok k diferencovaniu a funkcii Tr1 buniek.

Typicky produkuju veľké množstvo IL-10, IFNy, IL-5 a tiež TGF-β ale nie IL-4 a ani IL-2.  Produkcia IL-10 je tiež omnoho viac rapídna ako jeho produkcia inými T bunkovými typmi. 

Tr1 bunky neexprimujú FOXP3 konštitutívne  ale iba prechodne po ich aktivácií a v menšom množstve ako  CD25+ FOXP3+ regulačné bunky.  FOXP3 nieje nutný pre Tr1 indukciu a ani ich funkciu.  Tiež produkujú "repressor GATA-3" (ROG) , ktorý  CD25+ FOXP3+ regulačné bunky neprodukujú.  ROG znižuje expresiu GATA-3, čo je charakteristický transkripčný faktor Th2 buniek.

Tr1 bunky exprimujú vysoké hladiny seba-regulačných faktorov ako "receptor pre glukokortikoidovo-indukovaný nádor nekrotizujúci faktor" (GITR) , OX40 (CD134) a receptor pre tumor nekrotizujúci faktor (TNFRSF9).  Kľudové Tr1 bunky exprimujú Th1 asociované chemokinové receptory CXCR3 a CCR5 and tiež Th2 asociované CCR3, CCR4 a CCR8 chemokinové receptory. Po aktivácií Tr1 bunky migrujú preferenčne na podnet molekuly I-309, ligand pre CCR8 chemokinový receptor.

## Mechanizmy Tr1 mediovanej supresie
Supresívny a toleranciu indukujúci efekt Tr1 buniek je mediovaný skrze na skrz cytokínmi. K dispozícií majú tiež supresívne mechanizmy "priamy kontakt bunka bunky", moduláciu dendritických buniek, metabolicku disrupciu a cytolýzu. In vivo Tr1 bunky musia byť aktivované aby mohli vykonávať svoju regulačnú funkciu.

### Mechanizmy supresie
* **Cytokínmi mediovaná**
Tr1 bunky sekretujú veľké množstvá supresívnych cytokínov ako IL-10 a TGF-β. IL-10 priamo inhibuje T bunky blokovaním ich vlastnej produkcie IL-2, IFNy a GM-CSF a majú tolerogénny účinok na B bunky a podporujú aj diferenciáciu iných druhov regulačných T buniek. IL-10 nepriamo znižuje expresiu MHC II molekúl a kostimulačných molekúl na antigén prezentujúcich bunkách (APC) a zvyšujú u nich produkciu tolerogénnych molekúl ako ILT-3, ILT-4 a HLA-G.
* **"Priamy kontakt bunka bunka"**
Tr1 bunky disponujú inhibičným receptorom CTLA-4 skrze ktorý vykonávajú supresívnu funkciu.
* **Metabolická disrupcia**
Tr1 bunky môžu exprimovať ektoenzými CD39 a CD73, ktoré generujú adenosín, ktorý sa in vitro chová ako supresor na T bunkovú proliferáciu a na ich cytokínovú produkciu.
* **Cytolitická aktivita**
Tr1 bunky môžu exprimovať Granzým A a aj granzým B. Bolo ukázané, že Tr1 bunky, in vitro and also ex vivo, špecificky lyzujú bunky myeloidového pôvodu ale nie APC iného pôvodu a ani T a B lymfocyty. Cytolýza nepriamo potláča imunitnú reakciu redukovaním počtu APC myeloidového pôvodu.

## Diferenciácia
Regulačné T bunky typu 1 sú indukovateľné a vyvstávajú z prekurzorov, naivných T buniek. Môžu byť diferencované in vitro, ex vivo a aj in vivo. Spôsoby Tr1 indukcie in vivo, ex vivo and in vitro sa líšia a zahŕňajú veľa rôznych prístupov ale molekulárny mechanismus, sa do dnešného dňa, zdá byť konzervovaný.

IL-27 spolu s TGF-β indukujú IL-10 produkujúce regulačné T bunky s vlastnostami Tr1 buniek. IL-27 sam dokáže indukovať Tr1 bunky ale v neprítomnosti TGF-β tieto bunky následne produkujú veľké množstva jak IFN-y tak IL-10. Funkcia IL-6 a IL-21 spočíva v ich regulácií transkripčných faktorov nevyhnutných pre IL-10 produkciu, ktorá, sa verí, že naštartuje diferenciáciu.

Navrhované transkripčné biomarkery pre **regulačné bunky typu 1** sú:
* musculoaponeurotic fibrosarcoma(c-Maf)
* the aryl hydrocarbon receptor (AhR)
* interferon regulatory factor 4 (IRF4)
* the repressor of GATA-3 (ROG)
* early growth response protein 2 (Egr-2)
Expresia týchto transkripčných faktorov je riadená IL-6 a je IL-21 a IL-2 závislá.

## Klinická manifestácia a aplikácia
Tr1 bunky majú obrovský potenciál na klinické využitie v zmysle prevencie, blokovaní a dokonca aj liečení mnohých, T bunkami mediovaných, chorôb ako napríklad GvHD, allograft rejekcia, autoimunita a chronické zápalové ochorenia. Prvé úspešné testy boli vykonané na myších modeloch a aj ľuďoch.

Transplantačný výskum ukázal, že pri transplantácií kostnej dreni, prítomnosť darcovských buniek produkujúcich IL-10 ako odpoveď na hostiteľské antigény korelujú s absenciou GvHD, zatiaľ čo znížený počet výrazne associoval so závažnou GvHD. Znížená hladina IL-10 CD4+ produkujúcich buniek bola tiež pozorovaná v zapálenom synoviu a periférnej krvy pacientov s reumatoidnou artritidou.

Fáza I/II klinických testou, zaoberajúcich sa liečbou Cronovej choroby pomocou Tr1 buniek, bola úspešná a zdá sa byť bezpečná bez vzniku všeobecnej imunosupresie.

## Referencie

Kategória:Cytológia
Kategória:Imunitný systém