Cyklosporín A

náhľad|Cyklosporín A, cyklický undekapeptid s proteinogénnymi aj exotickými aminokyselinami
**Cyklosporín A** (tiež **cyklosporín**, **ciklosporín**, **ciclosporín**, **CsA**) je imunosupresívum, ktoré je inhibítorom kalcineurínu, ktoré sa používa na stlmenie imunity po transplantáciách, aby nedošlo ku odmietnutiu transplantovaného orgánu (transplantácia srdca, pľúc, pečene, obličiek, kostnej drene, pankreasu), tiež sa využíva vo forme očných kvapiek pri autoimunitných uveitídach, ako je sympatizujúca oftalmia, iných autoimunitných ochoreniach, akými sú reumatoidná artritída, psoriáza, psoriatroická artritída, lupusová nefritída, polymyozitída, niektoré formy nefrotického syndrómu, ťažké formy atopickej dermatitídy.

Cyklosporín A je cyklický undekapeptid zložený z proteinogénnych aj neproteinogénnych aminokyselín. Niektoré amidické dusíky peptidových väzieb sú metylované.

Cyklosporín A bol objavený ako sekundárny metabolit pôdnych vláknitých húb druhu *Tolypocladium inflatum*, pričom do humánnej medicíny bol zavedený v roku 1983 firmou Sandoz, ktorá je teraz súčasťou firmy Novartis.

## Farmakokinetika cyklosporínu A
Cyklosporín A je možné podávať perorálne vo forme kapsúl, prípadne vo forme mikroemulzie intravenózne alebo vo forme očných kvapiek. Pri transplantácii orgánu sa začína s terapiou deň pred opráciou a to podaním 10 až 15 mg/kg/deň, pričom dávky sa rozdeľujú na dve časti, pričom sa v tejto terapii pokračuje týždeň až dva týždne po operácii, pričom sa dávky postupne znižujú na 3 až 6 mg/kg/deň, resp. 3 až 10 mg/kg/deň. Cyklosporín A sa v transplantológii kombinuje spolu s inhibítormi cicavčieho cieľa rapamycínu, akým je sirolimus, pretože tieto dve imunosupresíva majú synergický efet na imunosupresiu, keďže inhibujú rôzne proteíny. Ďalej sa do terpaie pridávajú glukokortikoidy. Hladina cyklosporínu A sa monitoruje v plnej krvi pomocou imunochemických metód (monoklonálnych protilátok špecifických pre cyklosporín A) alebo tandemom kvapalinová chrpomatografia/hmotnostná spektroskopia (LC/MS).

Cyklosporín sa dobre vstrebáva z gastrointestinálneho traktu do krvi, pričom maximálne plazmatické koncentrácie liečiva sú dosiahnuté už v priebehu 1 až 2 hodín poi perorálnom podaní. Cyklosporín A sa koncentruje v červených krvinkách a v bielych krvinkách. 

Biologickú dostupnosť cyklosporínu A zvyšuje grapefruitopvá šťava.

Cyklosporín sa metabolizuje cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) podobne ako sirolimus, preto je nutné zvyšovať dávky sirolimu pri postupnom vysadzovaní cyklosporínu A po transplantácii. Látky ako amfotericín B, erytromycín alebo ketokonazol inhibujú CYP3A4, čím zvyšujú plazmatické koncentrácie cyklosporínu, čím zvyšujú jeho toxické a nežiaduce účinky. Cyklosporín A sa metabolizuje hydroxyláciou a dihydroxyláciou, prípadne *N*-demetyláciou, pričom celkovo sa našlo až 15 rôznych metabolitov cyklosporínu A, pričom všetky majú zachovanú peptidickú štruktúru a biologická aktivita niektorých metabolitov dosahuje len do 10 % biologickej aktivity cyklosporínu A.  

Eliminícia cyklosporínu prebieha žlčou. Vylučovanie cyklosporínu A a jeho metabolitov prebieha teda stolicou.

## Nežiaduce účinky cyklosporínu A
Rizikom užívania cyklosporínu A je jeho nefrotoxicita, vývoj arteriálnej hypertenzie, hyperlipidémie a hyperurikémie. Po i ntravenóznmom podaní cyklosporínu A môže nastať anafylaktickáý šok. Tak ako aj iné imunosupresíva, aj cyklosporín A zvyšuje riziko vzniku rakoviny, pričom riziko je malé 0,14 % a problémom je najmä pri dlhodobom užívaní u autoimuinitných chorôb. Problémopm užívania imunosupresív a preto aj cyklosporínu A je rozvoj infekčných ochorení, ktoré môžu byť závažné až smrteľné. 

### Nefrotoxicita
Cyklosporín A je nefrotoxický, preto je potrebné sledovať biochemické parametre funkcie obličiek, ako je hladiná sérového kreatinínu a močoviny. Spočiatku je nárast týchto laboratórnych parametzrov reverziobilný a reaguje na vysadenie cyklosporínu A, problémom je však dlhodobé užívanie, keď dôjde k nezvratným štruktúrnym zmenám v obličkách (napr. intersticiálna fibróza), pričom po transplantácii obličky je nutné diferencovať zmeny laboratórnych parametrov od zmien laboratórnych parametrov spôsobených odmietnutím transplantovanej obličky.

### Iatrogénna hypertenzia
Cyklosporín A môže spôsobiť vysoký krvný tlak. Zvyčajne je potrebné nasadiť liečivá na zníženie trvného tlaku, ktoré však nesmú ovplyvňovať farmakokinetiku cyklosporínu A, preto sa s výhopdou používa isradipín. Nie je vhodné znižovať krvný tlak draslík šetriacimi diuretikami, inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu, antagonistami receptora pre angiotenzín II, pretože to môže viezž na významný nárast koncentrácie drqaslíka v krvi (hyperkalémiu). Hyperkalémiu môžu vyvolať aj lieky s obsahom draselných solí alebo strava bohatá na draslík. Odporúča sa kontrolovať plazmatické koncentrácie draslíka.

### Hepatotoxicita
Cyklosporín A je hepatotoxický a boli hlásené úmrtia pacientov s komorbiditami (najmä infekcie pečene), prípadne pacientov užívajúcimi iné hepatotoxické liečivá, po transplantácii v dôsledku užívania cyklosporínu A, čoho dôsledkom bolo fatálne zlyhanie pečene. Je nutné strikné sledovanie pečeňových testov. V prípade kritických hodnôt je nutné zníženie dávky cyklosporínu A.

Z miernejších prejavov sa pri užívaní cyklosporínu A prejavili problémy ako cholestáza, žltačka, hepatitída. 

### Hypomagneziémia
Cyklosporín A zvyšuje vylučovanie horčíka z organizmu, preto je nutné pred začatím terpaie cyklosporínom a v priebehu terapie monitorovať hladinu horčíka v krvi, na jmä ak sú prítomné neurologické príznaky. Riešením je podávanie doplnkov stravy s horečnatými soľami alebo minerálnych vôd bohatých na horčík.

### Rakovina
Imunosupresíva, a preto aj cyklosporín A, zvyšujú riziko rakoviny, najmä lymfómov, rakoviny kože, nádorov solídnych orgánov. Zvýšené riziko rakoviny je spojené najmä s dĺžkou trvania terpaie imunosupresívami, nie konkrétnym imonosupresívom. Boli hlásené úmrtia na rakovinu v dôsledku užívania cyklsoposírnu A.

Na prevenciu rozvoja rakoviny kože (malígny melanóm) je nutné vyhýbať sa expozícii UV žiareniu, aj keď ide o terpaeutické použitie UV žiarenia, ako napr. UVB žiarenia alebo fotochemoterpaiu PUVA u pacientov so psoriázou alebo atopickou dermatitídou. Je nutné nosiť dlhé rukávy, dlhé nohavice, pokrýávku hlavy, natierať exponované časti kože opaľovacím krémom s čo najvyšším ocgranným faktorom, neopaľovať sa, nevyužívať soláriá, zdržiavať sa v interiéri.

### Infekcie
Imunosupresíva, a preto aj cyklosporín A, zvyšujú riziko infekcií baktériami, vírusmi, prvokmi, hubami, kvasinkami, parazitmi, prípadne zhoršenie už prebiehajúcich latentných infekcií. Pozotrovali sa vážne až smrteľné priebehy infekcií počas terapie cyklosporínom A. Problematické sú najmä poliemavírusy ako:

* BK vírus, ktorý vedie na BK vírusovú nefropatiu (BKVN), ktorú treba zväžiť v diferenciálnej diagnostike zhoršujúcej sa funkcie obličiek, pričom zhoršenie laboratórnych výsledkom obličových biochemických testov môže byť spôsobené aj reverzibilnými alebo nezvratným štruktúrnymi zmenami v obličkách (napr. intersticiálna fibróza),
* JC vírus, ktorý vedie na progresívnu multifokálnu leukoencefalopatiu (PML), ktorú treba zväžiť v diferenciálnej diagnostike neurologických symptómov počas terpaie cyklosporínom A. Neurologické symptómy sa prejavujú aj pri hypomagneziémii.

## Referencie

Kategória:Liečivá
Kategória:Imunosupresíva