Agomelatín

náhľad|agomelatín
**Agomelatín** je agonista melatonínových receptorov (MT1 a MT2) a antagonista serotonínových receptorov (5-HT2C), ktorý sa využíva ako antidepresívum. Je jediným zástupcom skupiny melatonínergných agonistov a selektívnych serotonínových antagonistov (MASSA, ang. *melatonin agonists and selective serotonin antagonists*). Vyvíjala ho francúzska farmaceutická firma Servier, ktorá fúzovala so Sanofi. Pôvodným výskumným plánom bol vývoj liečiva na nespavosť. Bol schválený v roku 2009 v Európskej únii pod názvom Valdoxan na terapiu depresie. V Spojených štátoch amerických získala práva na agomelatín firma Novartis, ktorej žiadosti o schválenie americkou FDA boli zamietnuté, preto agomelatín nie je v USA dostupný. Hoci je agomelatín agonista melatonínových receptorov, pričom bolo ukázané vo viacerých publikáciách, že agomelatín by sa dal použiť na liečbu spánkových porúch, pretože ovplyvňuje cirkadiánne rytmy, nebol doteraz v tejto indikácii schválený. 

V porovnaní s melatonínom má agomelatín pyrolové benzokondenzované jadro nahradené benzénovým jadrom, z čoho vyplýva, že prítomnosť indolového bicykla nie je nutná pre väzbu liečiva na receptor, čiže táto ťasť molekuy nie je farmakofórom. Pre afinitu zlúčeniny k melatonínovým receptorom je nutná prítomnosť arylalkyléterovej funkčnej skupiny. Ukázalo sa, že zvýšenie účinku je možné dosiahnuť halogenáciou pyrolového jadra indolu v polohe 2 a predĺžením alkylového reťazca acetylovej skupiny, teda acyláciou kyselinou propánovou alebo kyselinou butánovou (kyselinou maslovou).

## Farmakokinetika agometatínu

### Absorpcia a biologická dostupnosť
Agomelatín sa podáva perorálne, rýchlo a z viac ako 80 % sa absorbuje z gastrointestinálneho traktu, pričom potrava neovpolyvňuje je absorpciu. problémom je nizka biologická dostupnisť, ktorá dosahuje len menej ako 5&nbsp;% perorálne podanej dávky. Biologická dostupnosť agomelatínu je individuálne variabilná, pričom u žien býva vyššia ako u mužov. Biologická dostupnosť agomelatínu sa  zvyšuje pri súčasnom podávaní perorálnej antikoncepcie, pretože estrogény sú stredne silné inhibítory CYP1A2, čo je hlavný metabolizačný enzým agomelatínu. Hladiny agomelatínu v krvi počas užívania antikoncepcie môžu byť niekoľkonásobne vyššie. Biologická dostupnoisť u fajčiarov je nižšia ako u nefajčiarov, pretože fajčenie indukuje CYP1A2, čo je hlavný metabolizačný enzým agomelatínu. 

Maximálne plazmatické koncentrácvie agomelatínu sú dosiahnuté za 60 až 120 minút po perorálnom podaní.

### Distribúcia
Distrubučný objem dosahuje 35 litrov v ustálenom stave. Väzby na plazmatické biolkoviny je až 95 %, pričom táto hodnota sa nemení s vekom pacienta, ani pri poruche funkcie obličiek. Voľná frakcia agomelatínu je dvojnásobná u pacientov s poruchou pečene.

### Metabolizmus
Agomelatín sa metaboliuzuje až z 90 % izoenzýmom CYP1A2, pričom hlavnými metabolitmi sú hydroxylovaný derivát a demetylovaný derivát. Oba nie sú farmakologicky aktívne a konjugujú sa s kyselinami a vylučujú sa voi forme konjugátov močom. 

Inhibítory CYP1A2, akými sú fluvoxamín, estrogény, antikoncepcia, propranolol a enoxacín, zvyšujú biologickú dostupnosť agomelatínu.

Na metabolizme agomelatínu sa podieľajú aj izoenzýmy CYP2C9 a CYP2C19.

### Eliminácia
Stredný plazmatický polčas agomelatínu je medzi jednou až dvoma hodinami, vylučovanie je rýchle, klírens dosahuje až 1100&nbsp;ml/min. Exkrécia agomelatínu je hlavne močom (80 %) a vo forme metabolitov, pričom podiel nezmenej látky je zanedbateľné.

## Referencie

Kategória:Antidepresíva
Kategória:Hypnotiká
Kategória:Sedatíva
Kategória:Liečivá