Nesteroidné antiflogistikum

náhľad|Liečivé prípravky s obsahom liečiva ibuprofén
**Nesteroidné antiflogistikum** alebo **nesteroidné protizápalové liečivo** (skratka **NSA**, **NSAID**, z anglického *nonsteroidal antiinflammatory drugs*) je liečivo s analgetickými, antipyretickými a protizápalovými účinkami – znižuje bolesť, horúčku a zápal. Prívlastok „nesteroidný“ sa používa pre odlíšenie od glukokortikoidov, ktoré tiež blokujú syntézu eikozanoidov. Nesteroidné antiflogistiká sú výnimočné tým, že nemajú narkotické účinky ako opioidné analgetiká. Niekedy sú opisované ako nesteroidné protizápalové analgetiká. Najznámejší príslušníci tejto skupiny sú acylpyrín a ibuprofén. Paracetamol (acetaminofén) má zanedbateľné protizápalové účinky, a preto sa zaraďuje do skupiny analgetiká-antipyretiká.

V roku 1828 bol Johannom Buchnerom z vŕbovej kôry izolovaný salicín, β-glukozid, ktorý sa v organizme štiepi na glukózu a salicylalkohol. Salicylalkohol sa v organizme oxiduje cez salicylaaldehyd až na kyselinu salicylovú. Rafael Piriaov v roku 1838 pripravil kyselinu salicylovú zo salicínu laboratórne a určil jej chemickú štruktúru. Hermann Kolbe v roku 1859 objavil Kolbeho reakciu založenú na zahrievaní fenoxidu sodného s oxidom uhličitým pod obrovským tlakom 100&nbsp;atmosfér, čím umožnil výrobu čistej a lacnej kyseliny salicylovej. 

Nesteroidné protizápalové liečivá na rozdiel od opioidov nemajú sedatívne účinky, ani nespôsobujú depresiu dychu a sú veľmi málo návykové. NSA však nie sú bez vlastných problémov. Určité NSA ako ibuprofén a acylpyrín získali povesť pomerne bezpečných liečiv a sú dostupné bez predpisu.

## Mechanizmus účinku
Nesteroidné protizápalové liečivá sú neselektívne inhibítory enzýmu cyklooxygenáza, čiže inhibujú oba izoenzýmy, cyklooxygenázu typu 1 (COX-1) aj cyklooxygenázu typu 2 (COX-2). Cyklooxygenáza katalyzuje syntézu prostagladínov a tromboxánov z kyseliny arachidónovej, ktorá sa uvoľňuje po hormonálnom stimule hydrolýzou membránových fosfolipidov katalyzovanou enzýmom fosfolipáza A2 (PLA2). Prostagladíny sú signálne molekuly v zápalovom procese. Tento mechanizmus bol objasnený Johnom Robertom Vaneom, ktorý za túto prácu získal Nobelovu cenu v roku 1982.

## Kategorizácia
NSA sa klasifikujú na základe ich chemickej štruktúry. NSA v rámci rovnakej skupiny zvyknú mať podobné vlastnosti a tolerovanosť. Nie je veľký rozdiel v klinickej účinnosti medzi jednotlivými NSA ak sa používajú v ekvivalentných dávkach. Rozdiel medzi jednotlivými liečivami zvykne byť skôr vo vzťahu k dávkovaniu (súvisí s eliminačným polčasom liečiva), spôsobu podania a tolerovanosť. 

Paracetamol (acetaminofén) je kvôli inhibičným účinkom na cyklooxygenázu typu 3 radený k analgetikám-antipyretikám. Paracetamol však nemá výrazné protizápalové účinky a nie je nesteroidné protizápalová liečivo. Paracetamol nemá protizápalové účinky, pretože cyklooxygenázu inhibuje najmä v centrálnom nervovom systéme, pretože inhibuje izoenzým cyklooxygenázu typu 3 (COX-3).

### Deriváty kyseliny octovej a príbuzné látky
* Diklofenak
* Aceklofenak
 
### Oxikamy
* Piroxikam
* Meloxikam

### 2-Arylpropiónové kyseliny (profény)
* Ibuprofén
* Naproxén
* Ketoprofén
* Flurbiprofén
* Kyselina tiaprofénová
* Oxaprozín
* Dexketoprofén

### ''N''-Arylanantranylové kyselina (fenámové kyseliny)
* Kyselina mefenamová (nemá registrované lieky)
* Kyselina tolfenamová

### Koxiby
* Celekoxib

* Valdekoxib
* Parekoxib
* Etorikoxib
*Poznámka: V závislosti od zdroja môžete naraziť v slovenskom texte aj na anglické označenie coxiby a s tým aj zakončenie ako celecoxib, rofecoxib, atď.*

### Kyselina salicylová a jej deriváty
* Kyselina acetylsalicylová
* Aloxiprin
* Salicylát sodný

### Pyrazolóny
* Fenazón
* Metamizol sodný

### Anilidy
* Paracetamol

### Iné
* Nimesulid

## Použitie

Nesteroidné antiflogistiká sú zvyčajne indikované u akútnych a chronických stavov s prítomnou bolesťou alebo zápalom. Prebieha výskum ich potenciálu pre prevenciu kolorektálnej rakoviny a liečby iných ochorení ako rakovina a kardiovaskulárne choroby.

Všeobecne sú nesteroidné antiflogistiká indikované na symptomatickú liečbu nasledovných stavov:
* Reumatoidná artritída
* Osteoartritída
* Zápalové artropatie (napr. ankylozujúca spondylitída, psoriatická artritída, Reiterova choroba)
* Akútna dna
* Dysmenorrhoea
* Bolesti pri metastázujúcej rakovine kostí
* Bolesť hlavy a migréna
* Pooperačné bolesti
* Mierna až stredná bolesť v dôsledku zápalu alebo poranenia
* Pyrexia
* Obličková kolika

Kyselina acetylsalicylová ako jediné NSA schopné ireverzibilne (nevratne) inhibovať cox-1, je indikovaná na inhibíciu agregácie krvných doštičiek, čo je užitočná indikácia pri liečbe arteriálnej trombózy a prevencii kardiovaskulárnych príhod.

## Farmakokinetika

Väčšina nesteroidných antiflogistík sú slabé kyseliny s pKa 3 – 5. Dobre sa absorbujú žalúdkovou a črevnou sliznicou. Silne sa viažu na plazmatické bielkoviny (zvyčajne nad 95&nbsp;%), najčastejšie na albumín, takže ich distribučný objem je väčšinou približne rovný objemu krvi. Väčšina je metabolizovaná v pečeni oxidáciou a konjugáciou na neaktívne metabolity, ktoré sú zvyčajne vylučované močom, aj keď niektoré sú čiastočne vylučované žlčou. Metabolizmus NSA však môže byť abnormálny a v tom prípade sa môžu akumulovať už pri normálnych dávkach.

Ibuprofén a diklofenak majú krátke polčasy (2 – 3 hodiny). Niektoré NSA (najmä oxikamy) majú veľmi dlhé polčasy (bežne 20 – 60 hodín).

## Vedľajšie účinky

Rozšírené užívanie NSA spôsobilo, že nežiaduce účinky týchto relatívne bezpečných liekov začali stále viac prevládať. Dva hlavné nežiaduce účinky NSA sú v  gastrointestinálnom trakte a na obličkách.

Tieto účinky sú závislé od dávky a v mnohých prípadoch dosť vážne aby vyvolali riziko perforácie vredu, krvácania v hornej časti gastrointestinálneho traktu, aj smrti, čo obmedzuje využívanie NSA v terapii. U 10 – 20% pacientov užívajúcich NSA sa vyskytne porucha trávenia a vedľajšie účinky spojené s užívaním NSA vedú ročne v USA k 103 000 hospitalizáciám a 16 500 úmrtiam. Predstavujú tiež 43% s liekmi spojených návštev pohotovosti.

### Kardiovaskulárne riziko

Nedávna metaanalýza štúdií porovnávajúcich nesteroidné protizápalové liečivá zistila až 80% nárast rizika srdcového infarktu s novými Cox-2 inhibítormi ako aj so zvýšenými dávkami starších protizápalových látok v porovnaní s placebom s dôležitou výnimkou naproxénom, ktorý nebol spojený so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom.

### Nežiaduce účinky spojené s tráviacou sústavou
Hlavné nežiaduce účinky spojené s užívaním NSA sú spojené s priamym a nepriamym dráždivým účinkom na gastrointestinálnom trakte (GIT). NSA zasahujú GIT dvoma spôsobmi – kyslé molekuly priamo iritujú žalúdočnú sliznicu a inhibícia cox-1 znižuje hladiny ochranných prostagladínov.

Bežné nežiaduce účinky na GIT sú:

* Nevoľnosť
* Porucha trávenia
* Vznik alebo krvácanie vredu
* Hnačka

Riziko vzniku vredu rastie s dĺžkou liečby a s veľkosťou dávok. V snahe zredukovať nežiaduce účinky na GIT, je múdre používať najnižšiu účinnú dávku po čo možno najkratšiu dobu, štúdie však ukazujú, že takýto spôsob užívania nie je bežný.

Existujú určité rozdiely v tendencii jednotlivých liečiv vyvolávať gastrointestinálne nežiaduce účinky. Indometacín, ketoprofén a piroxikam majú pravdepodobne najbežnejšie žalúdočné vedľajšie účinky, kým ibuprofén (v nižších dávkach) a diklofenak majú ich majú zriedkavejšie.

Niektoré nesteroidné antiflogistiká ako kyselina acetylsalicylová boli predávané v enterosolventných formách, o ktorých bolo vyhlasované, že znižujú riziko gastrointestinálnych nežiaducich účinkov. Podobne existuje predstava, že rektálne podávané liekové formy majú nižšie GIT nežiaduce účinky. Vzhľadom na mechanizmus vzniku týchto prejavov a tiež vzhľadom na klinickú prax sa však nebolo potvrdené zníženie rizika vzniku vredov.

Bežne sa dajú potlačiť vedľajšie účinky na GIT potlačením tvorby kyseliny súčasným užívaním inhibítorov protónovej pumpy ako omeprazol, alebo analógu prostagladínu, misoprostolu. Misoprostol sám je spájaný s vysokým výskytom gastrointestinálnych nežiaducich účinkov (hnačka). Takéto riešenie môže byť účinné, ale v praxi sa prejaví najmä pri udržiavacej terapii značným zvýšením nákladov na liečbu.

### Nežiaduce účinky spojené s obličkami

Nesteroidné antiflogistiká majú pomerne časté vedľajšie účinky spojené s obličkami. Príčina týchto je pravdepodobne v dôsledku zmien v hemodynamike (prekrvení) spôsobených normálne prostagladínmi, ktoré sú ovplyvnené účinkom NSA. V porovnaní s ostatnými úžitkovými a domácimi zvieratami sú v tomto ohľade výnimočne citlivé kone.

Bežné nežiaduce účinky NSA súvisiace s činnosťou obličiek zahŕňajú:
* Zadržiavanie solí a tekutín
* Hypertenzia (zvýšený krvný tlak)
NSA, najmä v kombinácii s inými nefrotoxickými liečivami môžu spôsobiť poškodenie obličiek. Renálne zlyhanie hrozí najmä ak pacient súčasne berie ACE inhibítor a diuretikum – takzvaný "tripple whammy effect" (účinok trojitej rany).

V zriedkavých prípadoch môžu nesteroidné antiflogistiká spôsobiť aj vážnejšie obličkové stavy:
* Intersticiálna nefritída
* Nefritický syndróm
* Akútne renálne zlyhanie
* Akútna tubulárna nekróza

### Fotosenzitivita

Fotosenzitivita (precitlivelosť na svetlo) je bežne prehliadaný vedľajší účinok nesteroidných antiflogistík. Je ironické, že tieto protizápalové látky môžu samy spôsobiť zápal v kombinácii so slnečným svetlom. Najväčší sklon k tomuto nežiaducemu účinku majú 2-arylpropiónové kyseliny, ale upozorniť treba aj na ďalšie, ako piroxikam, diklofenak a benzydamín.

Najrizikovejší pre fotosenzitivitu bol benoxaprofén, ten bol ale stiahnutý pre hepatotoxicitu. Príčinou tendencie k fotosenzibilizácii u 2-arylpropiónových kyselín je ľahká dekarboxylácia karboxylovej skupiny. Absorpčná charakteristika jednotlivých chromoforových 2-aryl substituentov ovplyvňuje dekarboxylačný mechanizmus. Aj keď má ibuprofén slabú absorpciu, ukazuje sa ako slabý fotosenzibilizujúci činiteľ.

### Počas tehotenstva

Nesteroidné antiflogistiká nie sú odporúčané počas tehotenstva, najmä počas prvého trimestra. Aj keď NSA nie sú priame teratogény, môžu spôsobiť predčasné uzavretie fetálneho ductus arteriosus, alebo vyvolať obličkové nežiaduce účinky u plodu. Navyše sú spájané s predčasnými pôrodmi. Kyselina acetylsalicylová je však spolu s heparínom používaná pri tehotných ženách s protilátkami na fosfolipidy.

Naopak paracetamol (acetaminofen) je pokladaný ako bezpečný a dobre tolerovaný počas tehotenstva. Dávky by však mali byť brané podľa predpisu, kvôli riziku hepatotoxicity pri predávkovaní.

### Iné nežiaduce účinky
Bežné nežiaduce účinky, ktoré neboli spomenuté vyššie zahŕňajú zvýšené pečeňové enzýmy, bolesti hlavy, závrat.

Zriedkavé nežiaduce účinky sú zlyhanie srdca, hyperkaliémia, zmätenosť, bronchospazmus, či vyrážky. Ibuprofén môže zriedkavo vyvolať prejavy syndrómu dráždivého tračníka.

Väčšina nesteroidných antiflogistík prechádza málo do centrálneho nervového sysému (CNS). Enzým cyklooxygenáza je však vytváraný sústavne aj v niektorých častiach CNS a preto aj obmedzený prienik môže spôsobiť vedľajšie účinky ako ospalosť či závraty.

## Chiralita
Väčšina nesteroidných antiflogistík má chirálnu molekulu (dôležitou výnimkou je diklofenak). Väčšina z nich je však pripravovaná ako racemát. Zvyčajne je farmakologicky aktívny len jeden enantiomér. Pre určité liečivá (najmä profény) existuje *in vivo* enzým izomeráza, ktorá konvertuje neaktívnu formu na aktívnu. Tento fenomén je pravdepodobne zodpovedný za slabé korelácie účinnosti a plazmatickej koncentrácie získané pri starších štúdiách, keď nebol špecificky stanovený aktívny enantiomér.

Ibuprofén a ketoprofén sú teraz dostupné vo forme čistých aktívnych enantiomérov (dexibuprofén a dexketoprofén), ktoré sľubujú rýchlejší nástup účinku a zmiernenie vedľajších účinkov. Naproxén bol vždy predávaný ako čistý aktívny enantiomér.

## Koxiby: selektívne inhibítory cyklooxygenázy typu 2
### COX-2 inhibítory
Objav COX-2 v roku 1991 L. Simmonsom z Univerzity Brighama Younga (Provo, Utah, USA) vyvolal nádej vyvinutia selektívneho nesteroidného antiflogistika bez typických žalúdočných problémov. Bol predpoklad, že selektívna inhibícia COX-2 by vyvolala protizápalový účinok bez narušenia gastroprotektívneho (žalúdok chrániaceho) účinku prostagladínov.

COX-1 je enzým so stálou expresiou (kontinuálne produkovaný) s úlohou regulovať mnoho normálnych fyziologických procesov. Jeden z nich je stena žalúdka, kde majú prostagladíny ochrannú úlohu chrániť žalúdočnú sliznicu pred poškodením vlastnou žalúdočnou kyselinou. Keď neselektívne inhibítory COX-1 aj COX-2 znížia hladinu prostagladínov, stratia sa tieto ochranné účinky, čo môže spôsobiť vznik vredov žalúdka, dvanástnika a eventuálne vnútorné krvácanie. COX-2 je enzým, ktorého expresia je viazaná všeobecne na zápal a jeho inhibícia je príčinou žiadúcich účinkov nesteroidných antiflogistík.

Pomerne selektívne COX-2 inhibujúci oxikam meloxikam bol prvý krok vo vývoji skutočne selektívneho COX-2 inhibítora. Najnovšia skupina nesteroidných antiflogistík, koxiby môžu byť pokladané za skutočne selektívne inhibítory COX-2.

### Kontroverzita COX-2 inhibítorov
Napriek nádeji, že COX-2 selektivita zníži nežiaduce účinky na gastrointestinálnom trakte, nie je to jednoznačne potvrdené. U pôvodnej štúdie zverejnenej Searle (dnes súčasť Pfizer), ktorá ukazovala zníženie nežiaducich účinkov pre celecoxib, sa neskôr ukázalo, že vychádzala z predbežných dát a konečné výsledky neukazovali výrazné odlíšenie v nežiaducich účinkov v porovnaní s diklofenakom.

Rofekoxib (stiahnutý z trhu) prejavoval výrazne menej gastrointestinálnych vedľajších účinkov v porovnaní s naproxénom. Táto štúdia nazvaná VIGOR nastolila tému  kardiovaskulárnej bezpečnosti koxibov, keďže bolo pozorované štatisticky zanedbateľné zvýšenie výskytu srdcového infarktu u pacientov na rofekoxibe. Ďalšie dáta získané pri štúdii APPROVE ukázali relatívne riziko kardiovaskulárnych príhod oproti placebu 1,97 – tento výsledok spôsobil celosvetové stiahnutie rofekoxibu v októbri 2004.

## Selektívne inhibítory cyklooxygenázy typu 3
V roku 2002 Simmons objavil COX-3 a skúmal jeho vzťah k paracetamolu, údajne najpoužívanejšiemu analgetiku na svete. Autori vyhlásili, že inhibícia COX-3 by mohla byť centrálny mechanizmus, ktorým nesteroidné analgetiká znižujú bolesť a možno teplotu.

## Referencie

*

Kategória:Antiflogistiká