Návrh liečiv

**Návrh liečiv** (), často označovaný ako **racionálny návrh liečiv**, je proces hľadania nových liečiv pomocou znalosti biologického cieľa. Liečivo je často malá organická molekula, ktorá sa používa na ochranu alebo obranu zdravia, či na zmiernenie chorobných príznakov. Presnejším termínom je návrh ligandu (tz. molekuly, ktorá sa bude pevne viazať na svoj cieľ). Konštrukčné techniky na predpovedanie väzobnej afinity sú primerane úspešné avšak existuje mnoho iných vlastností, ktoré sa musia najskôr optimalizovať, aby sa ligand mohol stať efektívnym a hlavne bezpečným liekom.

V najzákladnejšom slova zmysle zahŕňa návrh liečiva návrh molekúl, ktoré majú komplementárny tvar a náboj ako biomolekulárny cieľ, s ktorým interagujú. Pri navrhovaní liečiv sa často, ale nie vždy, spolieha na techniky molekulového modelovania. Takýto typ modelovania sa často označuje aj počítačový návrh liečiv.

## Rozvoj návrhu liečiv
Myšlienka, že účinok liečiva v ľudskom tele je sprostredkovaný špecifickými interakciami molekúl liečiva s biologickými makromolekulami (vo väčšine prípadov proteíny alebo nukleové kyseliny), viedla vedcov k záveru, že na biologickú aktivitu liečiva sú potrebné jednotlivé chemikálie. To sa stalo začiatkom modernej farmakológie, pretože štandardné lieky sa namiesto surových extraktov z liečivých rastlín stali čistými chemikáliami. Prvou chemicky izolovanou látkou bol morfín, ktorý izoloval v rokoch 18031805 Friedrich Sertürner z makovíc. Ďalej nasledovali látky ako je kyselina salicylová, kokaín či fenacetín.

Historicky sa látky, či už surové extrakty alebo čisté chemikálie, testovali na biologickú aktivitu bez znalosti biologického cieľa. Až po identifikácii účinnej látky sa začalo zameriavať aj na identifikáciu cieľa. Tento prístup je známy ako klasická farmakológia.

## Cieľ liekov
Biomolekulárny cieľ (najčastejšie proteín alebo nukleová kyselina) je kľúčová molekula zapojená do konkrétnej metabolickej alebo signálnej dráhy, ktorá je spojená so špecifickým chorobným stavom, patológiou, infekčnosťou alebo prežitím mikrobiálneho patogénu. Potenciálne ciele liekov nemusia nevyhnutne spôsobovať ochorenie, ale podľa definície musia byť chorobu modifikujúce. V niektorých prípadoch budú malé molekuly navrhnuté tak, aby posilnili alebo inhibovali cieľovú funkciu v špecifickej chorobe modifikujúcej dráhe. Malé molekuly (napríklad receptoroví agonisti, antagonisti, inverzní agonisti alebo modulátory; aktivátory alebo inhibítory enzýmov; alebo otvárače alebo blokátory iónových kanálov) budú navrhnuté tak, aby boli komplementárne k väzbovému miestu cieľa. Malé molekuly (lieky) môžu byť navrhnuté tak, aby neovplyvňovali žiadne iné dôležité „mimo cieľové“ molekuly (často označované ako anticieľové), keďže liekové interakcie s mimocieľovými molekulami môžu viesť k nežiaducim vedľajším účinkom. Vzhľadom na podobnosti vo väzbových miestach majú blízko príbuzné ciele identifikované prostredníctvom sekvenčnej homológie najväčšiu šancu na krížovú reaktivitu, a teda najvyšší potenciál vedľajších účinkov.

Lieky sú najčastejšie organické malé molekuly vyrábané chemickou syntézou, ale lieky na báze biopolymérov (známe aj ako biofarmaceutiká) vyrábané biologickými procesmi sú čoraz bežnejšie. Okrem toho technológie na umlčanie génov založené na mRNA môžu mať terapeutické využitie. Napríklad nanomedicína založená na mRNA môže zefektívniť a urýchliť proces vývoja lieku, čo umožní prechodnú a lokalizovanú expresiu imunostimulačných molekúl. In vitro transkribovaná (IVT) mRNA umožňuje dodanie do rôznych dostupných typov buniek krvou alebo alternatívnymi cestami. Použitie IVT mRNA slúži na prenos špecifickej genetickej informácie do ľudských buniek s primárnym cieľom prevencie alebo zmeny konkrétnej choroby.

### Objavenie liekov

#### Fenotypový objav liekov
Fenotypový objav liekov je tradičná metóda objavovania liekov, známa aj ako popredná farmakológia alebo klasická farmakológia. Využíva proces fenotypového skríningu na zbierkach syntetických malých molekúl, prírodných produktov alebo extraktov v rámci chemických knižníc na určenie látok vykazujúcich priaznivé terapeutické účinky. Táto metóda má najprv odhaliť in vivo alebo in vitro funkčnú aktivitu liečiv (ako sú extrahované liečivá alebo prírodné produkty) a potom vykonať identifikáciu cieľa. Fenotypový objav využíva praktický a na cieli nezávislý prístup na generovanie počiatočných potenciálov s cieľom objaviť farmakologicky aktívne zlúčeniny a terapeutiká, ktoré fungujú prostredníctvom nových liekových mechanizmov. Táto metóda umožňuje skúmanie fenotypov chorôb s cieľom nájsť potenciálnu liečbu stavov s neznámym, komplexným alebo multifaktoriálnym pôvodom, kde pochopenie molekulárnych cieľov nestačí na účinný zásah.

##### Racionálny objav liekov
Racionálny dizajn lieku (tiež nazývaný reverzná farmakológia) začína hypotézou, že modulácia špecifického biologického cieľa môže mať terapeutickú hodnotu. Aby bola biomolekula vybraná ako cieľ liečiva, sú potrebné dve podstatné informácie. Prvým je dôkaz, že modulácia cieľa bude modifikovať chorobu. Tieto poznatky môžu pochádzať napríklad zo štúdií prepojenia chorôb, ktoré ukazujú súvislosť medzi mutáciami v biologickom cieli a určitými chorobnými stavmi. Druhým je, že cieľ je schopný viazať sa na malú molekulu a že jeho aktivita môže byť modulovaná malou molekulou. Akonáhle sa identifikuje vhodný cieľ, cieľ sa normálne klonuje a produkuje a čistí. Purifikovaný proteín sa potom použije na vytvorenie skríningového testu. Okrem toho možno určiť trojrozmernú štruktúru cieľa.

Hľadanie malých molekúl, ktoré sa viažu na cieľ, sa začína skríningom knižníc potenciálnych liečivých zlúčenín. To sa môže uskutočniť pomocou skríningového testu („mokrý screening“). Okrem toho, ak je k dispozícii štruktúra cieľa, môže sa vykonať virtuálny obraz kandidátskych liekov. V ideálnom prípade by kandidátske zlúčeniny liečiva mali byť „podobné liečivu“, to znamená, že by mali mať vlastnosti, o ktorých sa predpokladá, že vedú k orálnej biologickej dostupnosti, primeranej chemickej a metabolickej stabilite a minimálnym toxickým účinkom. Na odhadovanie podobnosti s liekmi je k dispozícii niekoľko metód, ako je Lipinského pravidlo piatich a celý rad metód hodnotenia, ako je lipofilná účinnosť. Vo vedeckej literatúre bolo navrhnutých aj niekoľko metód na predpovedanie metabolizmu liečiv.

Kvôli veľkému množstvu vlastností liečiva, ktoré musia byť súčasne optimalizované počas procesu navrhovania, sa niekedy používajú viacúčelové optimalizačné techniky. Napokon, kvôli obmedzeniam súčasných metód predpovedania aktivity, návrh liekov stále veľmi závisí od náhody a obmedzenej racionality.

## Úloha umelej inteligencie v návrhu liečiv
V roku 2020 bol spoločnosťou DeepMind vyvinutý program AlphaFold, ktorý umožňuje predikciu trojrozmerných štruktúr bielkovín len na základe aminokyselinovej sekvencie. Tento nástroj významne zrýchlil štruktúrovo orientovaný návrh liečiv (SBDD, z angl. *structure-based drug design*), čím nahradil finančne a časovo náročné experimentálne metódy, ako je napríklad kryo-elektronová mikroskopia či röntgenová kryštalografia.

### Aplikácie v de novo dizajne a klinickom vývoji
AlphaFold 3, vydaný v roku 2024, rozšíril predikcie na komplexy proteínov s DNA, RNA, ligandmi a iónmi, pričom dosahuje vysokú presnosť oproti iným tradičným metódam. To umožňuje modelovať väzbové miesta pre lieky a znižuje náklady na ich vývoj. AlphaFold 4 z roku 2025 je rýchlejší (rýchlosť v minútach namiesto hodín) a lepšie generalizuje na multimérne komplexy.

V oblasti ''de novo'' návrhu liečiv AlphaFold generuje nové molekuly na základe latentných embeddingov proteínov (), čo umožňuje dizajn selektívnych inhibítorov, napríklad CDK20. Medzi úspechy patria predikcie inhibítorov NSP6 vírusu SARS-CoV-2 a receptor-binding proteínov bakteriofágov pre antibiotickú terapiu. 

### Dopad a obmedzenia
Od spustenia ovplyvnil AlphaFold vyše 35 000 vedeckých publikácií, skrátil identifikáciu štruktúr z rokov na minúty a znížil náklady na vývoj. V roku 2025 je integrovaný do celého procesu od identifikácie cieľov po klinické skúšky.

Medzi obmedzenia patrí nižšia presnosť pri dynamických interakciách a závislosť na tréningových dátach. Predikcie sa preto dopĺňajú experimentálnou validáciou.

## Referencie

Kategória:Farmácia
Kategória:Farmakológia
Kategória:Medicínska chémia
Kategória:Liečivá