Atypický hemolyticko-uremický syndróm

**Atypický hemolyticko-uremický syndróm** (aHUS) je zriedkavé závažné systémové a život ohrozujúce ochorenie s nepriaznivými výsledkami. aHUS postihuje deti aj dospelých a je asociovaný s trombotickou mikroangiopatiou (TMA). TMA je tvorba krvných zrazenín v malých cievach po celom tele, ktorá môže spôsobiť systémové multiorgánové komplikácie.  aHUS je spôsobený hlavne chronickou, nekontrolovanou aktiváciou komplementového systému, jednej vetvy imunitného systému v tele, ktorý bojuje proti infekciám a slúži ako vnútorný mechanizmus na odstraňovanie mŕtvych buniek. Za bežných okolností je komplementový systém do veľkej miery samoregulovaný určitými proteínmi, ktoré kontrolujú jeho ničivé účinky, no pri výskyte aHUS je táto regulácia narušená – hlavne v dôsledku mutácií v regulačných proteínoch komplementu. Poruchy týchto kontrolných mechanizmov môžu viesť k nadmernej aktivácii komplementového systému, ktorá následne spôsobí poškodenie vlastných tkanív v tele. Rýchla diagnostika ochorenia a včasné začatie vhodnej liečby zlepšujú výsledky a perspektívne znižujú riziká spojené s TMA a následnými život ohrozujúcimi komplikáciami, akými sú napríklad zlyhanie obličiek, mozgová mŕtvica alebo infarkt.

## Názvoslovie
aHUS je forma HUS (hemolyticko-uremického syndrómu), ktorý u detí predstavuje len 5 – 10 % prípadov, zatiaľ čo u väčšiny dospelých pacientov s HUS je prítomný aHUS. Väčšina prípadov HUS u detských pacientov je spôsobená infekciou baktériami ''Escherichia coli'' vylučujúcimi Shiga toxín. Táto forma sa označuje ako STEC-HUS (niekedy aj ako D+ HUS). V niektorých publikáciách sa aHUS označuje ako D- HUS – hemolyticko-uremický syndróm bez výskytu hnačky  „diarrhea-negative“  Takéto označenie však možno považovať za zavádzajúce, pretože až 30 % pacientov s aHUS trpí hnačkami. Vyskytli sa už návrhy, aby sa termín D- HUS prestal používať.

## Epidemiológia
aHUS môže byť sporadický alebo dedičný a nelíši sa v závislosti od rasy, pohlavia alebo miesta výskytu. Ako je zvyčajné u zriedkavo sa vyskytujúcich ochorení, údaje o výskyte nových prípadov aHUS sú obmedzené. Európsky register obsahuje 167 pediatrických pacientov, čo predstavuje 3,3 prípadu na milión detí, pričom výskyt u dospelých je ešte nižší. Nedávna štúdia na 214 pacientoch s aHUS uvádza podobný výskyt v detstve (41,6 %) a v dospelosti (58,4 %). Webový portál Orphanet (venovaný zriedkavým ochoreniam a liekom sirotám-lieky na liečbu zriedkavých ochorení) uvádza prevalenciu vo výške 1 – 9 prípadov na milión ľudí.

## Patogenéza
aHUS je spôsobený chronickou, nekontrolovanou aktiváciou komplementu, ktorá vedie k poškodeniu endotelu a cieľových orgánov. U zdravých jedincov je komplementový systém zodpovedný za napádanie a ničenie patogénov, napríklad baktérií, vírusov alebo poškodených telesných buniek, a odstraňovanie bunkových zvyškov. Pozostáva z 3 rôznych dráh: klasickej, lektínovej a alternatívnej. Zatiaľ čo prvé dve dráhy sa aktivujú v dôsledku väzby na imunitný komplex alebo mikroorganizmus, alternatívna dráha je aktívna neustále a spôsobuje priebežnú indukciu membránového komplexu MAC (membrane attack complex), ktorý rozkladá bunky. Preto je pre telo dôležité komplementový systém prísne regulovať, aby sa mu zabránilo v poškodzovaní zdravých tkanív a orgánov. Genetické mutácie regulačných proteínov komplementu (napr. CFH, CFB, CFI, MCP, CFHR 1/3 a trombomodulínu) narúšajú krehkú rovnováhu komplementovej dráhy v aHUS. Pretrvávajúca, nekontrolovaná aktivita komplementu spôsobuje poškodzovanie endotelových buniek (bunkovej výstelky krvných ciev). Následná permanentná aktivácia krvných doštičiek a bielych krviniek spôsobuje TMA a teda ischémiu a zápal ciev prechádzajúce do nevratného poškodenia tkanív, multiorgánového zlyhania a často aj smrti. Väčšina mutácií má penetranciu približne 50 % a dôležitú rolu v patogenéze zjavne hrá aj prostredie.

## Klinické prejavy
aHUS sa často prejavuje nešpecifickými príznakmi, napríklad malátnosťou a únavou. U viac ako polovice pacientov sa vyskytne poškodenie obličiek vrátane terminálneho zlyhania obličiek (ESRD). Spoločnými príznakmi sú zvýšený kreatinín, oligúria, opuch hypertenzia znížený odhad glomerulárnej filtrácie (eGFR) alebo proteinúria.
Ostatné systémy okrem obličiek môžu vykazovať príznaky vrátane prodromálneho štádia: 
* U tretiny pacientov sa vyskytli trombotické nálezy mimo obličiek
* Nervový systém: približne každý druhý pacient vykazoval príznaky a symptómy súvisiace s mozgom a nervovou sústavou: zmätenosť, mŕtvicu, záchvaty kómu, alebo encefalopatiu
* Kardiovaskulárny systém: kardiomyopatia sa vyskytuje až u 43 % pacientov s výskytom aHUS; hlásený bol tiež výskyt infarktu myokardu (srdcový infarkt) hypertenzie (vysoký krvný tlak) alebo mnohopočetnej vaskulopatie
* Gastrointestinálny trakt: 37 % pacientov vykazovalo žalúdočno-črevné príznaky a symptómy: kolitída, bolesť brucha, pankreatitída, zvracanie, gastroenteritída, nekróza pečene alebo hnačka
* Problémy so zrakom: okulárna oklúzia (infarkt oka)
* Koža: kožné lézie, vredy, petechiálne krvácanie
* Pľúcne komplikácie
Niektoré stavy u pacientov s aHUS zvyšujú riziko prejavov TMA. Pacienti s aHUS vykazujú prejavy TMA napríklad pri:
* Hnačkách/gastroenteritíde 
* Infekciách horných dýchacích ciest 
* TMA súvisiacej s tehotenstvom 
* Malígnej hypertenzii 
* TMA súvisiacej s transplantáciou 
* Glomerulopatii 
* Systémových ochoreniach, napr. systémový lupus erythematodes (SLE) a sklerodermia 
* Malígnych stavoch

## Prognóza
Pacienti s aHUS majú nepriaznivú dlhodobú prognózu. Až u 79 % pacientov s aHUS sa vyskytne trvalé poškodenie obličiek alebo zomrú do 3 rokov napriek podpornej liečbe. 
Transplantácie obličiek u pacientov s aHUS, ktorí trpia ESRD, sa zvažuje len zriedkavo kvôli vysokému výskytu recidívy ochorenia a zlyhania štepu až u 90 % pacientov s novou TMA. Preto väčšina pacientov s aHUS, ktorí majú ESRD, podstupuje chronickú dialýzu, ktorá je spojená s nepriaznivou prognózou. U pacientov s aHUS boli pokusy o kombinovanú transplantáciu obličky a pečene, aj keď takýto komplexný zákrok má vysokú mieru úmrtnosti (polovica prípadov).

## Diagnostika
aHUS sa prejavuje klinickými príznakmi TMA (trombocytopénia, mikroangiopatická hemolýza a symptómy orgánovej dysfunkcie). aHUS však nie je jedinou chorobou, ktorá spôsobuje systémovú TMA, preto je nevyhnutná diferenciálna diagnostika. Ďalšie najčastejšie TMA zahŕňajú trombotickú trombocytopenickú purpuru (TTP) a hemolyticko-uremický syndróm s *Escherichia coli* produkujúcou Shiga toxín (STEC-HUS).
Po potvrdení TMA pomocou laboratórnych hodnôt trombocytopénie, mikroangiopatickej hemolýzy a zmeraní príznakov orgánovej dysfunkcie je rozhodujúca diagnostika základnej príčiny ochorenia. Test aktivity ADAMTS13 môže potvrdiť TTP alebo aHUS, zatiaľ čo testom na Shiga-toxín sa dá detegovať STEC-HUS:
* Aktivita ADAMTS13 nižšia alebo rovná ako 5 % potvrdzuje diagnózu TTP
* Pozitívny test vzoriek stolice na Shiga-toxín a dôkaz infekcie STEC v sérologických vzorkách potvrdzuje diagnózu STEC-HUS
* Aktivita ADAMTS13 vyššia ako 5 % a neprítomnosť Shiga toxínov vo vzorkách stolice zvyšujú pravdepodobnosť pozitívnej diagnózy aHUS
V prípade nedostupnosti výsledkov pre ADAMTS13 možno použiť hladiny kreatinínu v sére (SCr) a krvných doštičiek na predpovedanie aktivity ADAMTS13 u pacientov s TMA. Hladina kreatinínu v sére >150 - 200 μmol/l (>1,7 - 2,3 mg/dl) u dospelých alebo počet krvných doštičiek >30 000/mm3 takmer úplne vylučuje diagnózu závažnej nedostatočnosti ADAMTS13 a teda TTP.
Aj keď je aHUS hlavne genetické ochorenie, 30 - 50 % pacientov nemá identifikovateľnú genetickú mutáciu. Genetické testovanie sa teda na diagnostiku tohto ochorenia použiť nedá. Nie každá genetická mutácia má prognostickú hodnotu. Spolu s obmedzenou dostupnosťou genetického testovania kvôli vysokým nákladom a časovou náročnosťou analýzy výsledkov to znamená, že takéto testy nie sú vhodné na prvotné zhodnotenie a starostlivosť o pacientov s aHUS.

## Liečba
### Výmena/infúzia plazmy (PE/PI)
Aj keď sa PE/PI bežne používa, neexistujú žiadne kontrolované štúdie ich bezpečnosti alebo účinnosti pri aHUS. U niektorých pacientov nastalo zlepšenie hematologických výsledkov, no u iných pacientov pretrváva napriek prvotnej PE/PI dysregulácia komplementu a TMA. To môže byť spôsobené tým, že PE/PI nepostačuje na odstránenie mutantných komplementových faktorov alebo na náhradu nedostatočných faktorov, PE/PI teda vedie len k obmedzenej klinickej reakcii.
Americká spoločnosť pre aferézu dáva k liečbe aHUS pomocou PE/PI neisté odporúčanie na úrovni 2C kvôli „nízkej“ alebo „veľmi nízkej“ kvalite dôkazov v prospech ich používania.

### Chronická dialýza
Pacienti s aHUS trpiaci ESRD sú väčšinou odkázaní na dialýzu, ktorá má mieru 5-ročného prežívania približne 50 %. Keďže systémová a nekontrolovaná aktivácia komplementu u pacientov s aHUS liečených dialýzou pretrváva, vyskytuje sa u nich výraznejšia aktivita komplementu v porovnaní s pacientmi bez aHUS. U pacientov s aHUS liečených pomocou dialýzy je stále riziko výskytu TMA v iných orgánoch. 

### Transplantácia
Napriek historickému používaniu u pacientov s aHUS neriešia transplantácie obličiek nekontrolovanú aktiváciu komplementu, ktorá spôsobuje progresívnu systémovú TMA. V závislosti od konkrétnej genetickej mutácie sa až u 90 % pacientov aHUS opätovne vyskytne po transplantácii obličky. Po transplantácii obličky spôsobuje pretrvávajúca, nekontrolovaná aktivácia komplementu spojená s aHUS stratu štepu, ktorú u väčšiny pacientov nemožno vyriešiť pomocou PE/PI. Kombinovaná transplantácia pečene a obličky je kvôli obmedzenej dostupnosti použiteľných orgánov k dispozícii len veľmi nízkemu počtu pacientov. Okrem toho zápal a TMA pretrvávajú v iných orgánoch a existuje výrazné riziko smrti, ktoré mnohí lekári a pacienti považujú za nadmerné. 

### Ekulizumab
Ekulizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka, ktorá sa viaže na komponent C5 komplementu zodpovedný za aktiváciu membránového komplexu MAC (membrane attack complex), čím sa inhibuje nekontrolovaná aktivita terminálneho komplementu. V Európskej únii je v súčasnosti Ekulizumab jediný inhibítor komplementu schválený na použitie pri liečbe aHUS u dospelých a detí. 

## Referencie

Kategória:Choroby krvi a krvotvorných orgánov