Helicobacter pylori

thumb|Helicobacter pylori

**Helicobacter pylori** (Hp) je druh baktérie z rodu helikobakter (*Helicobacter*). 

Infikuje organizmus človeka. Popri zubnom kaze patrí medzi najčastejšie infekcie vôbec. Je nesporulujúca, gramm-negatívna palička s charakteristickou spiriliformnou periodickosťou bunkovej steny. Je 2,5 – 5 μm dlhá a 0,5 – 1,0 μm široká. Na jej jednom konci sa nachádza 3 - 6 (30 μm) bičíkov, pomocou ktorých sa pohybuje.

Infekcia Hp patrí vo svete medzi časté, aj keď jej šírenie - cesty prenosu, nie sú celkom objasnené. Jej distribúcia závisí viac od socio - ekonomických ako od geografických faktorov. Vo vyspelých krajinách sa jej prevalencia udáva na 15-40 %, kým v krajinách rozvojových na 70-99 %. V Česku je to okolo 40 %. (údaj z r. 2003). Podľa údajov PSPHP (Pracovná skupina pre Hp), z r. 2003, je prevalencia infekcie Hp na Slovensku u dospelých 40-52 % a narastá od západu na východ krajiny. U detí je na východnom Slovensku prevalencia infekcie Hp do 30 %, údaje zo stredu a západu Slovenska nie sú k dispozícii. Vývoj prevalencie podľa údajov PSPHP v ostatných rokoch klesol pod 30 %. 

## Patogenéza
thumb|vpravo|Histologický obraz gastritídy pri infekcii H.pylori

Každá infekcia Hp spôsobuje histologicky zistiteľnú chronickú gastritídu rôzneho stupňa aktivity, s alebo bez klinického korelátu. Infekcia Hp je spojená s ďalšími ochoreniami. Je to však len jednosmerný vzťah – väčšina infikovaných Hp infekciou v priebehu života žiadnu z týchto chorôb nedostane.  Táto skutočnosť vedie v poslednej dobe k opatrnosti v posudzovaní miesta Hp v organizme a nutnosti jeho paušálnej liečby za každú cenu. Regionálne indikácie pre eradikáciu Hp sú pomerne rozdielne. Kým v Japonsku sa odporúča eradikovať takmer všetky skupiny pacientov, na Novom Zélande je eradikácia určená len pre vredovú chorobu a MALT lymfóm žalúdka (Mucosa associated lymphoid tissue).
 
Infekcia HP spôsobuje: 
:v 100 % gastritídu, tá v 30-40 % dyspeptické ťažkosti a v 10-15 % duodenálny alebo žalúdkový vred, cca 1-2 % adenokarcinóm žalúdka
:príčinná súvislosť infekcie Hp so žalúdkovým vredom je 50-75 % a s duodenálnym vredom 95 %
:odhad - polovica ľudskej populácie je infikovaná Hp, je to druhá najčastejšia infekcia po Streptococcus mutans (zubný kaz).

Baktéria Hp má viacero vlastností, prostredníctvom ktorých sa v svojom prostredí presadzuje a z poznania ktorých vznikajú predpokladané väzby na extragastrické ochorenia. Najznámejšia je *ureáza*, ktorá dovoľuje jej prežívanie v kyslom prostredí žalúdka. Hp disponuje celou škálou *oxygenáz, kataláz, hydrogenáz* a ďalších enzýmov, ktoré sa zúčastňujú na oxidačno - redukčných cykloch. V Západnej Európe je 50-70 % kmeňov Hp nositeľom cag PAI (cag patogenicity island), ktorého časťou je gén CagA a ten pri sekrécii IV. typu kódovaním. vytvára vysoko účinný antigén CagA, ktorý sa dostáva do epiteliálnej bunky žalúdka, narušuje jej cytoskeletón a blokuje niektoré jej funkcie. Práve kmene s expresiou antigénu CagA sú v centre záujmu v súvislosti s extragastrickými prejavmi Hp. Pri infekcii Hp vzniká mnoho ďalších bakteriálnych a od hostiteľa závislých cytotoxických substancií včítane *amoniaku*, *trombocyty aktivujúceho faktora* (PAF), *cytotoxínov* a *lipopolysacharidov* (LPS), práve tak aj *cytokinínov* ako sú *interleukíny* (IL)- 1-12, *tumor nekrózis faktor alfa* (TNF(alfa), *interferón gama* (INF gama) a *reaktívne kyslíkové radikály* (ROS). K ním zaradíme aj vyššie uvedený *neutrofily -aktivujúci proteín* (NAP).  Pri chronickej infekcii Hp, popri účinkoch na tráviaci trakt, ktoré sú známe a očakávané, môže dochádzať  pravdepodobne cez produkciu Hp mediátorov k zmenám v celom organizme. 

thumb|230px|vpravo|Komponenty Helicobacter pylori s biologickou aktivitou: niektoré z nich majú priamy účinok na vnútrobunkový metabolický proces hostiteľa. 

(Legenda: Flagella-bičíky- podiel na mobilite baktérie a na chemotaxii aby kolonizovala pod sliznicu; Ureáza – neutralizuje kyselinu žalúdka a prostredníctvom amoniaku poškodzuje sliznicu žalúdka; Lipopolysacharidy- adherujú k bunke hostiteľa a spôsobujú zápal; Exotoxíny- VacA- poškodzuje sliznicu; Typ IV sekrécie;  Secretory enzymes- sekretorické enzýmy-mucináza, proteáza, lipáza- spôsobujú poškodenie sliznice; Outer proteins- vonkajšie proteíny- adherujú ku povrchu baktérie; Efektory (CagA atď.) - remodelujú aktín, indukujú IL-8 a rast bunky hostiteľa, inhibujú apoptózu).

### Potenciálna rola Hp infekcie v patogenéze extradigestívnych chorôb
Je založená na predpokladoch, že:
# lokálna Hp infekcia môže spôsobiť systémové efekty; 
# chronická Hp infekcia žalúdkovej sliznice indukuje imunitnú odpoveď, ktorá zapríčiní ochorenia vzdialené od primárnej lokality;
# úspešná eradikácia Hp infekcie čiastočne alebo úplne zlepší extradigestívne ochorenia;

Extragastrické ochorenie sú nehomogénnou skupinou chorôb, na ktorých sa má podieľať infekcia s Hp. Spolu účasť Hp sa preukazuje ťažko najmä preto, že sa jedná obvykle o multifaktoriálne choroby. Prinajmenšom dve z nich, familiárna trombocytopénia a sideropenická mikrocytová anémia, boli priradené k 1. skupine chorôb s definitívnym dôkazom etiológie Hp, ktoré sa odporúčajú v každom prípade od Hp eradikovať na základe Maastrichtskému konsenzu III. z roku 2005 K novšie skúmaným ochoreniam, ktorých priebeh by eradikácia Hp mohla zmeniť patria astma bronchiálna, alergia a obezita. Skupina extragastrických chorôb zahŕňa tiež kardiovaskulárne, kožné, auto imúnne, hepatálne, hematologické choroby, diabetes mellitus, pediatrické ochorenia (syndróm náhlej smrti novorodenca, retardácia restu), extragastrický MALT-type lymfóm a pankreatický i kolorektálny karcinóm.

#### Alergické ochorenia a bronchiálna astma
V ostatných rokoch zaznamenávame dramatický nárast alergických ochorení a astmy, kým prevalencia infekčných chorôb spájaných s Hp klesá. Tento nárast alergie je vo vyvinutých krajinách nepriamo úmerný prevalencii infekcie Hp a to zvlášť u kmeňov s expresiou CagA.(Cytotoxin-associated antigen).  To podporuje domnienku, že infikovaním baktériou Hp s CagA +,  sa redukuje risk alergických ochorení.  Vysvetlenie tohto stavu je predmetom štúdií, keďže zatiaľ nepoznáme mechanizmus, či zákonitosti, ktoré k nemu vedú. V poslednej dobe sa objavili  možné mechanizmy v inverznom vzťahu infekcie Hp a alergie. Alergické reakcie sú riadené cez T-bunkovú populáciu, ktorá produkuje T-helper typ 2 (Th2) cytokiníny a inhibuje Th1 odpovede. Hp infekcia aktivuje Th1 imunitnú odpoveď sliznice a Hp neutrofily - aktivujúci proteín (NAP), ktorému sa v tomto procese prisudzuje dôležitá úloha. Inhibícia Th2 odpovede preventívnou akumuláciou eozinofilov a vzostupom sérového IgE, bola demonštrovaná na myšacom modeli alergickej astmy. Vo svetle týchto zistení je NAP považovaný za kandidáta vakcinácie ako preventívnej stratégie liečby alergických chorôb a práve NAP môže byť kritickou molekulou Hp, ktorá zlepšuje priebeh alergií. Na záver možno dodať, že vývoj mikrobiálnych vakcín s obsahom NAP a ich používanie by mohlo mať dvojaký efekt: 
* prevencia proti infekcii Hp
* prevencia vzniku alergických chorôb a astmy 
 
#### Hp a obezita
Podobne ako alergické ochorenia a astma sa vo vyvinutých krajinách lavínovite šíri aj obezita. Medzi zvažované príčiny patrí popri zmene v stravovacích návykoch aj infekcia Hp. Infekcia s Hp vedie ku chronickej aktívnej gastritíde u každého infikovaného a tým k zvýšeniu produkcie gastrických hormónov, ktoré okrem iného regulujú aj chuť a príjem jedla. Hp infekcia spôsobuje pokles cirkulujúceho ghrelínu cez redukciu ghrelín produkujúcich buniek žalúdka (G-bunky) a k zvýšeniu gastrického leptínu. Po eradikácii Hp zvýšená chuť do jedla, (ktorá bola podkladom k úvahe o súvise obezity a infekcie Hp), sa spája s normalizáciou počtu G-buniek v sliznici žalúdka a tým aj upravenou hladinou ghrelínu. Nádeje na preukázanie obezity ako príčiny infekcie Hp a hlavne zvýšeného príjmu potravy po eradikácii Hp sa zatiaľ nenaplnili.

## Helicobacter pylori a imunitný systém
Výsledný stav organizmu človeka vzniká ako súhrn vlastnosti Hp a individuálneho imunogenetického pozadia jedinca. Baktéria Hp patrí medzi najčastejšie infekcie u ľudí vôbec, vyznačuje sa etnickým tropizmom. Je známa jej koexistencia s človekom po milióny rokov. Má fylogenetickú i ontogenetickú mutačnú schopnosť – prežiť v prostredí s nízkym pH, pre ostatné baktérie vražednom. Vyvoláva v žalúdku chronickú infekciu a chronický zápal sliznice. Až 70-80 % infikovaných nemá ťažkosti, spontánna eliminácia je vzácna. Infekcia prirodzene vyvoláva systémovú a lokálnu imunitnú odpoveď.

## Klinický obraz infekcie Hp
Klinický obraz infekcie Hp je najčastejšie nemý. Príznaky sú veľmi zriedkavé a plne závislé od základnej choroby, pri ktorej sa infekcia vyskytuje. Rovnako to je aj u príznakov komplikácií infekcie Hp. 

## Diagnostika H. pylori
V diagnostike si ubránili svoje postavenie ako metódy voľby dychový test s ureou značenou C13 a test antigénu Hp v stolici. Pre niektoré situácie je rezervovaný sérový test na protilátku IgG Hp, a to najmä v oblastiach s vysokou premorenosťou infekcie Hp. V uplynulom období pribudli nové neinvazívne testy antigénu Hp v moči. Svojou vysokou senzitivitou a špecificitou 90 resp. 82 %, sú vhodné na diagnostiku do prvej línie starostlivosti.

Diagnostika sa delí na:

### Invazívnu
* Mikroskopia
* Ureázový test
* Kultivácia
* Histológia

### Neinvazívnu
* Dychový test
* Vyšetrenie stolice
* Vyšetrenie séra
* Vyšetrenie moča

#### Ureázový dychový test s 13C (UBT – urea breath test)
* založený na princípe metabolizmu urey mikroorganizmami
* pacient vypije v nápoji ureu označenú izotopom 13C  
* po určitom čase sa stanoví koncentrácia izotopu vo vydýchnutom vzduchu
* koncentrácia je vysoká, len ak je v žalúdku prítomná ureáza produkovaná H.pylori, ktorá rozloží ureu 
* falošne negatívne výsledky: kmene HP produkujúce málo ureázy, užívanie ATB, bizmutu, PPI a H2RA

#### Detekcia antigénu Hp v stolici
* rýchly test, založený na báze imunochromatografie monoklonálnych protilátok v stolici
* Špecificita 98 %, senzitivita 94 %
* Výsledok je pozitívny už v iniciálnych štádiách infekcie Hp
* Vhodný na prvotnú diagnostiku, monitorovanie úspešnosti eradikácie a diagnostiku reinfekcie
* Nevýhoda - ako pri všetkých neinvazívnych testoch – nevidíme do žalúdka

#### Hp sérológia
* Sérologický test má vysokú (>90 %) špecificitu, ale malú senzitivitu
* Je založený na kvantifikácii protilátok proti Hp v triede imunoglobulínu G pomocou imunoabsorpčného vyšetrenia
* Je užitočný pri novoinfikovaných pacientoch, ale nie je dobrým testom na sledovanie pacientov po eradikačnej liečbe, pretože výsledok neznamená prítomnosť infekcie Hp.
* Titer protilátok môže ostať zvýšený aj dlhý čas po eradikácii
* Počet falošne pozitívnych výsledkov vekom stúpa
* Stanovenie protilátok IgAHp nie je pre klinickú prax vhodné a navrhujeme zdravotným poisťovniam pozastaviť úhradu tohto testu

#### Sérológia Hp u detí
* Sérologické vyšetrenie anti-Helicobacter pylori IgG
* Vysoká špecificita a nižšia senzitivita má lepšiu koreláciu s aktívnou infekciou u dospelých ako u detí 
* U detí je senzitivita 69 %, špecificita 78 %, ale pozitívna prediktívna hodnota 31 %
* Hladiny protilátok pretrvávajú po liečbe dlhú dobu (6-12 mesiacov)
* Test je najužitočnejší, keď je výsledok negatívny a vylučuje prítomnosť Hp
* Pre svoju nízku pozitívnu prediktívnu hodnotu nie je odporúčaný pre deti

Efekt eradikačnej liečby je treba vždy overiť (a to najskôr za 28 dní po ukončení liečby). K overeniu úspešnosti eradikácie Hp je najvhodnejší dychový test s 13C-ureou, test na antigény v stolici alebo v moči. Je možné použiť tiež rýchly ureázový test alebo mikroskopické vyšetrenie Hp z endoskopicky získanej bioptickej vzorky, ak je gastroskopia medicínsky indikovaná. Je potrebné odoberať najmenej dve vzorky (zo zóny s najvyšším výskytom Hp). 

## Liečba
Cieľom Hp eradikácie je redukcia recidív vredov a ich komplikácií, a možno rakoviny žalúdka. Týka sa to aj pacientov s potrebou dlhodobej liečby NSAID, ktorí by mali byť testovaní na Hp. Testovanie sa týka aj 1. stupňových príbuzných s vredom žalúdka, s MALT lymfómom žalúdka a pacientov po operácii žalúdka pre včasný karcinóm. Cieľom odporúčaní je zjednotiť manažment infekcie H. pylori na Slovensku. Stále platí zásada: „Liečme všetkých pacientov, ktorých testujeme ako pozitívnych, netestujme pacientov, ktorých sa nechystáme liečiť“. 
  
**European Helicobacter Pylori Study Group** odporúčala na stretnutí reprezentantov národných spoločností, špecialistov, praktických lekárov a významných expertov v Maastrichte v  r. 2000 a 2005 nasledujúcu 7 dňovú liečbu: 

**I. línia liečby:** trojkombinačná liečba 

:PPI (Omeprazol  2 x   20mg, alebo Lanzoprazol 2x30mg)    
:Klaritromycín   2 x   500mg alebo Azitromycín 1x500mg - 3dni 
:Amoxicilín      2 x  1000mg (v prípade alergie na amoxicilín,  Metronidazol 2x500mg)

**I. a II. línia liečby:** štvorkombinačná liečba

:PPI      
:Bizmut subsalicylát    4x 120mg
:Metronidazol           3 x 500mg 
:Tetracyklín            4 x 500mg, resp. Doxycyklín 2x100mg      
       	 
I. a II. línia liečby sú rovnocenné možnosti. V odôvodnených prípadoch je možné eradikačnú liečbu predlžiť na 10 resp. 14 dní.

**Liečebné kombinácie schválené PSHSP pre liečbu na Slovensku:**

**I. línia liečby:** trojkombinačná liečba 

:1. možnosť  - 7 dní
* PPI (Omeprazol  2 x 20mg, alebo Lanzoprazol 2x30mg    
* Klaritromycín   2 x  500mg, resp. 3dni Azitromycín 1x 500mg
* Amoxicilín      2 x 1000mg 

:2. možnosť - 7 dní
* PPI (Omeprazol  2 x   20mg, alebo Lanzoprazol 2x30mg)    
* Metronidazol    3 x 500mg
* Amoxicilín      2 x 1000mg

:3. možnosť - 7 dní
* PPI (Omeprazol  2 x  20mg, alebo Lanzoprazol 2x30mg)    
* Metronidazol    3 x  500mg 
* Klaritromycín   2 x  500mg, resp. 3dni Azitromycín 1x 500mg

**I. a II. línia liečby:** štvorkombinačná liečba

:Predlženie zo 7-10 dní, na 10-14 dní 
* PPI (Omeprazol, Lanzoprazol)     
* Bizmut subsalicylát    	4x 120mg
* Metronidazol            3 x 500mg 
* Doxycyklín            	1x 100mg - (vzhľadom na nedostupnosť Tetracyklínu na Slovensku)

Najčastejšou príčinou zlyhania eradikačnej liečby je nedostatočná „compliance“ pacienta. Gastrointestinálne vedľajšie príznaky ako hnačka, kŕče, nafukovanie, patria medzi časté vedľajšie účinky eradikácie Hp troj- aj štvorkombináciou liekov. Druhou najčastejšou príčinou je rezistencia baktérie na antibiotiká. Po prvom zlyhaní je vhodné, a pri zlyhaní druhého eradikačného pokusu je nutné, odobrať bioptické vzorky žalúdkovej sliznice za účelom stanovenia citlivosti na antibiotiká. Ďalšia liečba sa riadi výsledkami citlivosti a aktuálnou hladinou rezistencie v regióne.

Indikácie eradikácie Hp sme rozdelili do troch skupín:
# liečba je v každom prípade indikovaná (sila dôkazov je vysoká - I,a - doložených 10 metaanalýz a za hlasovalo viac ako 80 % expertov)
# liečba podmienená, je odporúčané postupovať individuálne (sila dôkazov je nižšia - II,b a menej)
# liečba nie je odporúčaná (sila dôkazov je nízka, alebo sa jedná o kazuistiky, či len názor jednotlivých expertov - III - V,c a menej)
 
### Indikácie pre eradikačnú liečbu
:1. skupina: 

#### [[Duodenálny]], [[gastrický]] [[peptický]] [[vred]]
Eradikácia Hp je indikovaná vo všetkých štádiách ochorenia (aktívne, neaktívne, s komplikáciami či bez nich, stavy po operácii pre vredovú chorobu).

Rakovina žalúdka

eradikovať aj stavy po resekcii žalúdka pre Ca. Je vhodné testovať a liečiť pokrvných príbuzných 1. generácie. Hp je podľa WHO definovaný karcinogén 1. triedy

MALT lymfóm žalúdka

eradikácia je liečbou voľby, aj stavy po resekcii, chemoterapii. Je potrebné testovať a liečiť aj pokrvných príbuzných 1. generácie

Atrofická gastritída s histologickými abnormalitami

Eradikácia obvykle zvráti histologické abnormity typu intestinálnej metaplázie a dysplázie.

Mikrocytová sideropenická anémia nejasnej etiológie po dif. dg vyšetrení s negatívnym výsledkom a vyčerpaní všetkých diagnostických možností
 
Eradikácia je indikovaná. Možné mechanizmy vzniku sideropenickej anémie pri infekcii Helicobacter pylori: Znížená resorpcia železa pri vývoji atrofickej gastritídy, zníženie sekrécie HCl. znížená prítomnosť kyseliny askorbovej v žalúdkovej šťave, zníženie resorpcie železa, zvýšenie hladiny laktoferínu v sliznici žalúdka (väzba železa), zvýšená utilizácia železa baktériou (rastový faktor pre Helicobacter pylori)
     
Idiopatická trombocytopenická purpura
 
Autoimunitné ochorenie s tvorbou autoprotilátok proti povrchovým glykoproteínom (GP IIb – IIIa, GP Ib - IX, GP Ia – IIa) trombocytov, ktoré vedie k deštrukcii a zníženiu počtu trombocytov. Pri HP pozitivite eradikácia má byť liečbou prvej voľby

U 50% pacientov dochádza ku kompletnej alebo parciálnej remisii a signifikantnému zvýšeniu počtu trombocytov po úspešnej eradikácii HP. Eradikácia môže byť efektívna aj u refraktérnej AITP po splenektómii. U detí je prevalencia AITP a súčasná infekcia HP menej častá ako u dospelých, eradikačná liečba je indikovaná.

:2. skupina:
 
Pacienti pred dlhodobou liečbou NSAID 
 
je potrebné  testovať na infekciu Hp a pozitívnych preliečiť, čim znížime riziko výskytu ulcerácií v hornom GITe. Hp a nesteroidné antiflogistiká a acylpyrín sú navzájom nezávislými rizikovými faktormi pre vznik peptického vredu. Eradikáciou sa eliminuje jeden z nich. 

Želanie pacienta 

Maastrichtský konsenzus 2 z roku 2000 odporúča eradikáciu Hp u funkčnej dyspepsie ako vhodnú s odôvodnením, že časť chorých (zhruba 10 %) môže z eradikácie profitovať. Údaje v literatúre sú rozporuplné. Ak sa v inej kapitole odporúča eradikácia aj v prípade, že si ju pacient želá, sú to práve pacienti s funkčnou dyspepsiou, ktorí si ju želajú najčastejšie.   

Refluxová choroba pažeráka

Eradikácia Hp je indikovaná u pacientov, ktorí budú dlhodobo liečení s PPI. Paušálnu eradikačnú liečbu pacientov s refluxovou chorobou bez vredu neodporúčame.

Funkčná dyspepsia 

Eradikácia Hp nie je indikovaná. Eradikáciu možno realizovať s prihliadnutím na želanie pacienta.

Cirhóza pečene

Eradikácia Hp je indikovaná len po individuálnom posúdení pacienta. 

:3. skupina:

Diabetes mellitus 1. typu 

Eradikácia Hp nie je indikovaná. 

Kožné ochorenia

Eradikácia Hp nie je indikovaná. Kožné ochorenia (rosacea, urticaria, alopecia areata) - patria k častým indikáciám na liečbu Hp, napriek chýbajúcim klinickým štúdiám o jej oprávnenosti. Liečba sa tu opiera o jednotlivé kazuistiky a liečbu kožných príznakov (orofaciálny exantém), nie liečbu ochorení. Pozornosť je zameraná na hlavne na infekčný typ urtiky, u ktorého by eradikácia Hp možno mohla priniesť zlepšenie (Malfertheiner, Štokholm, 2010) ale jednoznačné odporúčanie zatiaľ chýba.

Ostatné extraintestinálne ochorenia

 Eradikácia Hp u extraintestinálnych chorôb nie je indikovaná.

## Prognóza
Prognóza pacientov s infekciou Hp je dobrá. Liečba je potrebná asi u 1 % infikovaných. V prvom slede sa vylieči až 80 % pacientov. Sekvenčnou liečbou sa dosahujú výsledky aj na 90 %. Asi u 10 % pacientov pretrváva pozitivita aj po opakovanej liečbe. Títo vyžadujú kontrolný režim pod vedením gastroenterológa.

## Referencie

## Iné projekty

Kategória:Helicobacter
Kategória:Gastroenterológia