Cytokín

[náhľad|Uvoľňovanie cytokínov po infekcii [SARS-CoV-2|SARS-Cov-2 vedúcej k ARDS súvisiacej s COVID-19]]
**Cytokín** (zo  + κίνησις *kinēsis* – „pohyb“) je hydrofilná signálna molekula podobná hormónom peptidového alebo proteínového charakteru (s molárnou hmotnosťou ~5–20 kDa), ktoré sú vylučované bunkami imunitného systému. Sú produkované širokým spektrom buniek vrátane imunitných buniek ako sú makrofágy, B a T lymfocyty, žírne bunky, endotelové bunky, fibroblasty a rôzne stromálne bunky. Rovnaký cytokín môže byť produkovaný viac ako jedným typom buniek. Cytokíny sa líšia od hormónov tým, že nie sú vylučované špecializovanými endokrinnými žľazami, ale mnohými rôznymi typmi buniek. Cytokíny majú receptory na oveľa širšom spektre buniek ako hormóny, tým ovplyvňujú širšiu škálu buniek ako hormóny. Cytokíny pôsobia pomocou receptorov a majú význam v imunitnom systéme. Dokážu modulovať rovnováhu medzi humorálnymi a bunkovými imunitnými reakciami a regulujú vyzrievanie, rast a citlivosť jednotlivých bunkových populácií. Niektoré cytokíny môžu inhibovať pôsobenie iných cytokínov komplexným spôsobom. Sú dôležité pre zdravie, konkrétne v reakcii hostiteľa na infekciu, majú úlohu v imunitnej odpovedi, pri zápale, traume, sepse, rakovine a reprodukcii.

Majú mnohé biologické účinky, ktoré sa prejavujú v troch oblastiach:

* riadia vývoj a homeostázu imunitného systému,
* majú hematopoetický účinok - kontrolujú systém tvorby krviniek,
* podieľajú sa na nešpecifickej imunitnej odpovedi (vrodenej imunite), pretože ovplyvňujú zápal v organizme, zrážanie krvi a krvný tlak.

Cytokíny majú vplyv na rast, diferenciáciu a prežívanie buniek, zúčastňujú sa procesu apoptózy. Medzi cytokíny patria:

# interleukíny (IL) - slúžia na vzájomnú komunikáciu leukocytov - vzájomná stimulácia proliferácie a aktivity,
# interferóny (IFN) - využívajú sa aj terapeuticky u vírusových ochorení,
# lymfokíny,
# monokíny,
# chemokíny,
# kolónie stimulujúce faktory (CSF).

## Objavenie cytokínov
Interferón α (interferón 1. typu) bol identifikovaný v roku 1957 ako proteín, ktorý zasahoval do replikácie víru. Aktivita interferónu γ (jediný člen triedy interferónov 2.typu) bola popísaná v roku 1965, bol to prvý identifikovaný mediátor odvodený od lymfocytov. Faktor inhibície makrofágovej migrácie (MIF) bol identifikovaný v roku 1966 Johnom Davidom a Barrym Bloomom.  V roku 1969 Dudley Dumonde navrhol termín lymfokín, aby popísal proteín sekretovaný z lymfocytov a neskôr proteíny odvodené z makrofágov a monocytov boli nazývané monokíny. V roku 1974 Stanley Cohen publikoval článok, ktorý popisuje produkciu MIF v alantoidných membránach a bunkách obličiek infikovaných vírusom. Tento článok ukázal, že produkcia MIF nie je obmedzená len na imunitné bunky. To viedlo k termínu cytokín.

## Odlišnosti od hormónov
Klasické hormóny cirkulujú v nanomolárnych koncentráciách, ktoré sa obvykle líšia o menej ako jeden rád. Oproti tomu, niektoré cytokíny (IL-6) cirkulujú v pikomolárnych koncentráciách, ktoré sa môžu v priebehu traumy alebo infekcie zvýšiť až 1000-krát. Rozsiahle rozloženie bunečných zdrojov cytokínov môže byť tiež znakom, ktorým sa odlišujú od hormónov. Prakticky všetky jaderné bunky, ale hlavne endo a epiteliálne bunky a rezidentné makrofágy sú silnými producentmi IL-1, IL-6 a TNF-α. Oproti tomu, klasické hormóny, ako napríklad inzulín, sú vylučované zo žliaz (napr. pankreas). Súčasná terminológia sa týka cytokínov ako imunomodulačných činidiel. Dôležitým faktorom pri rozlišovaní cytokínov a hormónov je to, že niektoré imunomodulačné účinky cytokínov sú skôr systémové než lokálne.

## Prenos cytokínového signálu: JAK-STAT signalizačná kaskáda
Cytokíny sú hydrofilné signálne molekuly, ktoré sa viažu na receptory na povrchu buniek. Signalizačná kaskáda, ktorá sa spustí po naviazaní cytokínu na cytokínový receptor sa nazýva JAK-STAT, ktorú objavil James Darnell. Cytokínový receptor tvorí komplex s rodinou Janusových kináz (JAK), čo sú nereceptorové tyrozínkinázy. Janus je rímsky boh, ochranca dverí, brán a prechodov.

# naviazanie cytokínu na receptor vyvolá dimerizáciu receptora (výnimočne tiež trimerizáciu alebo tetramerizáciu), čím sa zmení konformácia, čo aktivuje Janusove kinázy,
# Janusove kinázy asociované s receptormi sa navzájom recipročne fosforylujú, následne nafosforylujú aj príslušné receptory,
# na aktivovaný (fosforylovaný) dimér receptora sa viaže STAT (*signal transducers and activators of transcription,* prenášač signálu a aktivátor transkripcie): konkrétne sa viaže na fosforylované tyrozínové zvyšky receptora prostredníctvom svojich SH2 domén,
# Po naviazaní STAT je STAT fosforylovaný Janusovou kinázou na konzervovanom tyrozínovom zvyšku,
# fosforylovaný STAT sa odpojí od receptora,
# fosforylovaný STAT dimerizuje tak, že sa fosforylovaný zvyšok tyrozínu jednej molekuly STAT naviaže na SH2 doménu druhej podjednotky,
# dimerizovaný STAT sa translokuje do jadra bunky, kde funguje ako transkripčný faktor, viaže sa na špecifické úseky DNA, indukuje transkripciu asociovaných génov,
# signál nesený fosforylovaným a dimerizovaným STAT je ukončený fosfatázami, STAT je aktívny len niekoľko minút.

### STAT
Cicavce majú sedem geneticky rôznych STAT, každý z nich je špecifický pre rôznu sekvenciu DNA. STAT je prenášač signálu a aktivátor transkripcie. Každý zo STAT má približne 800 aminokyselinových zvyškov. Ide o jediné transkripčné faktory, ktoré sú regulované fosforyláciou tyrozíánových zvyškov a jediné, ktoré majú SH2 domény, ktoré sa viažu na fosforylované tyrozíny.

### Janusova kináza
Janusova kináza je zodpovedná za fosforyláciu tyrozínových zvyškov cytokínového receptoru a za fosforyláciu tyrozínových zvyškov STAT. janusova kináza je aktivovaná dimerizáciou alebo oligomerizáciou cytokínových receptorov.

Na rozdiel od receptorových tyrozínkináz, nie je cytokínový receptor schopný po dimerizácii fosforylovať sám seba.

## Anafylaktický šok
Anafylaktický šok (tiež analyfaxia, cytokíánová búrka) je porucha krvného obehu vedúca na mnohopočetné zlyhanie orgánov, ktorá je vyvolaná masívnym vyplavením prozápalových cytokínov z makrofágov do krvi (IL-1, IL-6, TNF-α). Ide o prehnanú reakciu imunitného systému na prítomnosť imunogénov.

## Referencie

## Pozri aj

* interleukín 4, protizápalový cytokín
* interleukín 8
* interleukín 18
* interleukín 23
* interleukín 38

## Externé odkazy

* GENERAL MECHANISMS OF CYTOKINE RECEPTOR SIGNALING


Kategória:Bielkoviny
Kategória:Imunitný systém