Rak debelog crijeva

**Rak debelog creva** ili **kolorektalni karcinom** jedna je od najčešćih zloćudnih bolesti kod oba pola. Većina bolesnika je oko 60 godina stara ili starija. Uzrok nastanka nije tačno poznat, ali je epidemiološkim istraživanjima uočena viša pojavnost kod visoko razvijenih naroda u čijoj je prehrani visok udeo životinjske masti, a malo biljnih vlakana...

Povećani rizik razvoja raka debelog creva imaju bolesnici s ulceroznim kolitisom (rizik se povećava s trajanjem bolesti) i obiteljskom polipozom. Oko četvrtina bolesnika s kolorektalnim karcinomom ima u obiteljskoj anamnezi barem jednog člana s istom bolesti.

Otkrivanjem raka debelog creva u ranoj fazi, mogu se spasiti životi. Tada je lečenje vrlo uspešno, jer se rak razvija sporo. Time se smanjuje potreba za operativnim zahvatima. Osobe starije od 50 godina trebale bi otići na testiranje svake godne, a najmanje svake treće godine. Gvajakovim testom testira se nevidljiva krv u stolici. Ako se utvrdi, to je prvi znak raka, polipa ili drugih bolesti debelog creva. Digitorektalnim pregledom otkriva se rak u predelu završnog creva i rak prostate. Kolonoskopskim pregledom može se pregledati celo debelo crevo, kao i rendgetskim pregledom. Rak se može uspešno lečiti hemoterapijom ili radijacijom.

Zaštita protiv raka debelog creva je umerena telesna aktivnost, povrće i voće s puno vlakana (kupus, kelj, cvjetača, limun, grejp, naranča, mekinje itd). Treba izbjegavati masnu, jako prženu, dimljenu i suhomesnatu hranu. Redovito pražnjenje stolice pomaže u prevenciji.

U Hrvatskoj je 2002. godine obolelo 2663 osoba, a godinu dana kasnije umrlo je 1622 pacijenta od raka debelog creva.

Tumori debeloga creva mogu biti maligni i benigni i jedan su od najvećih zdravstvenih problema u svetu. Češći su u visokorazvijenim zemljama. Bolest je posebno česta u SAD-u, Australiji i visokorazvijenim zemljama Europe.

## Epidemiologija
Karcinom debelog creva je danas 4. zloćudna bolest po učestalosti u svetu s pozitivnom tendencijom daljneg rasta. Osobito visoka incidencija nalazi se u zapadnoj Europi, SAD-u i u Australiji. U poslednih petnaestak godina primetan je pad incidencije u SAD-u, što se dovodi u vezu s promenom u načinu prehrane ali i s merama ranog otkrivanja tumora te preventivnim odstranjivanjima adenoma, koji je preteča karcinoma debelog creva. U **Hrvatskoj** je rak debelog creva na **drugom mestu** među zloćudnim bolestima kod muškaraca (iza raka pluća), a kod žena iza raka dojke. Kad gledamo poredak u tumorima probavnog sistema tu je na prvom mestu ispred raka želuca. Prema poslednim podacima registra za rak RH u 1998. god. u Hrvatskoj je od raka kolorektuma obolilo 2.238 osoba, 1.227 muškaraca i 1.011 žena, što znači da je **14%** svih novootkrivenih zloćudnih tumora u muškaraca, i **13%** u žena. Incidencija u muškaraca bila je 53/100.000, a u žena 41/100.000.

## Etiopatogeneza
Danas postoje dobro određeni rizični faktori nastanka bolesti, ali ipak se u više od 75% bolesnika javlja bez poznatog uzroka. Većina karcinoma nastaje iz adenoma i danas se adenom debelog creva smatra prekancerozom. Kod adenoma većeg od 1&nbsp;cm kroz deset godina razvit će se u 15% slučajeva karcinom. Za nekih 5% karcinoma odgovorni su nasledni sindromi, kao npr. obiteljska *adenomatozna polipoza (FAP)* i nasljedni *nepolipozni kolorektalni karcinom (HNPCC)*, a manje značajni su Gardnerov i Turcotov sindrom.

Utvrđeni su i neki geni koji se dovode u vezu s naslednim oblicima karcinoma, kao što su APC za FAP, Gardnerov i Turcotov sindrom, te MSH2, MSH6, MLH1, PMS1 za HNPCC. Kod obiteljske polipoze ukoliko se ne leči doči će do karcinoma već oko četrdesete godine života. Onkogeni i mutacije u tumorsupresorskim genima igraju značajnu ulogu u nastanku tumora. Mutacije na K-ras onkogenu nalaze se češće nego u ostalim onkogenima. Kod bolesnika s adenomima većim od 1&nbsp;cm nalaze se u otprilike 50% slučajeva, a u sličnom postotku nalaze se i u karcinomu kolorektuma. Osnovni činioci odgovorni za razvoj karcinoma su predispozicija za mutageni učinak, fekalni mutageni, veća količina mesa osobito crvenog u prehrani, žučne kiseline i povišeni pH stolice. *Predodređujući faktori* su doba iznad 50 godina života, ulcerozni kolitis i Crohnova bolest. Kod osoba operisanih zbog kolorektalnog karcinoma postoje tri puta veći rizik od nastanka metakronog karcinoma, a rizik nastanka karcinoma u osoba s polipima debeloga creva je tri do pet puta veći.

### Primarna prevencija
Prehrana bogata vlaknima, smanjenje količine masti u hrani i dnevne količine *crvenog* mesa. Dokazan je i povoljan učinak fizičke aktivnosti, **NSAR**, aspirina, inhibicije stvaranja ciklooksigenaza, nadomesne hormonske terapije kod žena u postmenopauzi te izbjegavanje alkohola i pušenja.

### Sekundarna prevencija
Utvrđivanje populacije visokog rizika da bi se mogle provesti zaštitne mere za nastanak bolesti. U tu grupu se ubrajaju osobe s obiteljskom adenomatoznom polipozom, juvenilnom adenomatoznom polipozom, hamartoznom polipozom, obiteljskom anamnezom polipa ili karcinoma kolona te kroničnim kolitisom. Nadalje u tu grupu ulaze i osobe koje u osobnoj anamnezi imaju kolorektalne polipe, preboleli karcinom kolorektuma i zračenje zdelice. Sve navedene osobe treba redovno kontrolirati.
Potreba ranog otkrivanja karcinoma debeloga creva temelji se na činjenici da su rezultati lečenja bolji što se bolest ranije otkrije. Kod osoba starijih od 50 godina **pregled stolice** i **digitorektalni pregled** trebalo bi provoditi jednom godišnje, **sigmoidoskopiju** svakih pet godina, a **[[kolonoskopija|kolonoskopiju]]** svakih deset godina. Testiranje stolice jednom godišnje sprečava nastanak karcinoma u 18-33% osoba, sigmoidoskopija svakih 5 godina u 34-55%, a kolonoskopija svakih dest godina u 75% osoba.

## Klinička slika
Lokalizacija i veličina tumora dva su najvažnija činioca o kojima ovisi klinička slika bolesti. Osim *krvarenja* najčešći simptomi bolesti su *nelagoda* u trbuhu i promena u *načinu pražnjenja stolice*. Postoje razlike u kliničkoj slici tumora smeštenih u levoj i desnoj polovici kolona. Karcinom smešten u cekumu i ascedentom kolonu često je asimptomatičan. Ako su simptomi prisutni, najčešće je reč o *nekarakterističnom bolu, pojavi tamnije boje stolice* i konačno palpabilne tumorske mase. Sideropenična anemija nepoznatnog uzroka, posebno upućuje na dijagnozu karcinoma debeloga creva. Simptomi tumora leve polovice kolona najčešće su *svetla krv* pomešana sa stolicom, *smanjen promer* stolice, promena *načina pražnjenja* stolice, *grčeviti bolovi* i konačno zankovi *opstrukcije* lumena. Razvojem bolesti javljaju se druga metastatska žarišta kao npr. u jetri, limfnim čvorovima i plućima. Jako bitan i često prvi simptom je nagli gubitak telesne težine, zbog kojeg se pacijenti uglavnom i javljaju lekaru.

## Diferencijalna dijagnoza
Diferencijalno dijagnostički ponajpre treba razlučiti benigne tumore debelog creva, u prvome redu adenome. Konačno razgraničenje moguće je nakon patohistološke analize tumorskog tkiva. Od upalnih bolesti dijagnostički problem moče biti Crohnova bolest, ređe ulcerozni kolitis. Divertikulitisi, posebno descedentnoga kolona i sigme mogu se katkada očitovati sličnim simptomima kao i karcinomi.

## Dijagnostički postupak
Nakon detaljne anamneze u svih bolesnika sa simptomima bolesti debeloga creva ili postavljenom sumnjom na moguću neoplazmu postupkom probira potrebno je učiniti *fizikalni pregled*, *digitorektalni pregled*, *irigografiju s dvostrukim kontrastom* i *kolonoskopiju*. Prilikom kolonoskopije moguće je i odstraniti polipe i uzrti uzorke za ph. analizu. Kod bolesnika sa karcinomom rektuma transrektalna će ultrasonografija dati uvid u dubinu invazije tumora i pomoći u planiranju hirurškog lečenja. Mesta najčešćih metastaza su abdominalni limfni čvorovi, jetra, pluća. Određivanje kliničkog stadija bolesti standardni je postupak u onkoloških bolesnika. Prva podela kolorektalnog karcinoma na osnovi tih nalaza, aktualna i danas, potiče iz prošlog veka i pripisuje se američkom patologu Dukesu. Po toj lestvici tumori debelog creva dele se u tri grupe
* A - Tumor nije probio crevnu stijenku no nema metastaza
* B - Tumor je probio crevnu stijenku
* C - Postoje metastaze u regionalnim limfnim čvorovima

Postoji i novija klasifikacija **TNM** (tumor, nod, metastaza) klasifikacija
* T1 - T4 označava dubinu invazije
* N0- negativne limfne čvorove
* N1- metastaze u 1-3 limfna čvora  
* N2- više od 3 pozitivna lim. čvora
* M0- nema udaljenih metastaza
* M1- prisutne udaljene metastaze

## Lečenje
Lečenje je najčešće multidisciplinarno, što znači da se u većini slučajeva primenjuju dva ili tri oblika lečenja. Hirurško lečenje može biti radikalno ili palijativno odnosno parcijalno. Radikalno lečenje jedina je mogućnost za izlečenje. Odgovarajuća adjuvantna hemoterapija i zračenje uveliko mogu povećati izglede za preživljenjem. Potrebno je u potpunosti ukloniti tumor, regionalne drenažne puteve i limfne žlijezde. Uspeh ovog lečenja zavisi od stadijuma bolesti, tako da
* Dukes A - ima 90% izlečenje
* Dukes B - 60-80%  izlečenje
* Dukes C - 35-50%  izlečenje

Tip radikalne hirurške resekcije kolona ovisi o njegovom smeštaju pa imamo desnu hemikolektomiju, resekciju poprečnog kolona, levu hemikolektomiju i proširenu resekciju sigmoidnog kolona. Resekcijski rub mora biti barem 5&nbsp;cm proximalno i distalno od tumora. Odgovarajuća limfadenektomija važna je zbog smanjivanja rizika ostatne bolesti. Prisutnost do 4 metastaze u jetri nije razlog za odustajanje od radikalne operscije, dok već više od 4 jest. S obzirom na smeštaj karcinom rektuma ima svoje specifičnosti.
* smeštaj u maloj zdelici ne dopušta radikalno kirurško lečenje abdomenskim putem
* anatomska građa zdelice otežava sigurnu eksciziju reg. limfnih puteva 
* smeštaj karcinoma u dist. delu rektuma zahteva odstranjivanje anusa i sfinkter. meh. uz stvaranje kolostome

Kod tumora smeštenih u srednjem i donjem delu rektuma resekcijski rub može biti aboralno od tumora udaljen i nešto manje od 2&nbsp;cm. Većina pozitivnih limfnih čvorova nalazi se u mezorektumu, ali kod oko 20% bolesnika tu mogu biti smeštena i žarišta tumora, pa se preporučuje totalna mezorektalna ekscizija i detaljan pregled ekscidiranih rubova mezorektuma koji bi trebali biti negativni. Hemoterapija je vrlo obečavajuća u lečenju karcinoma kolona posebice otkad je uveden u primenu 5-fluorouracil (5-FU). Osim njega koriste se još i kapecitabin, irinotekan, oksaliplatin i raltitreksed. U pravilu se primenjuje kod bolesnika koji spadaju u Dukes-B i Dukes-C, da bi se delovalo na zaostala metastatska žarišta. Adjuvantna hemoterapija u bolesnika s Dukes-C karcinomom smanji će pojavu metastaza u **20-30%** lečenih.

Radioterapija predstavlja značajan oblik lečenja kod bolesnika s karcinomom rektuma. Posebno je korisna adjuvantna primena zračenja s hemoterapijom. Ostali oblici zračenja imaju palijativni značaj. Adjuvantna hemoradioterapija primenjuje se kod radikalno operiranih bolesnika stadija Dukes-B i C, jer je kod njih rizik recidiva čak 50%. Nekoliko randomiziranih studija koje su u toku trebalo bi daju odgovor da li zračenje treba primeniti postoperativno (što je sada najčešće) ili prioperativno.

## Prognoza
Zavisi prvenstveno od dubine infiltracije zida debelog creva i patohistološkom nalazu regionalnih limfnih čvorova. Udaljene metastaze u trenutku postavljanja dijagnoze ili njihova pojava nakon radikalne operacije loš su prognostički znak. Kod bolesnika sa stadijem
* Dukes A - 80-90% petogodišnje preživljenje nakon radikalne operacije
* Dukes B - 60-80% petogodišnje preživljenje nakon adjuvantne hemoradioterapije
* Dukes C - 35-50% petogodišnje preživljenje

## Reference

## Literatura
* Hrvatski zavod za javno zdravstvo. Incidencija raka u Hrvatskoj.Bilten 1998;23:2.
* Roth A.Tumori probavnog sustava. U: M.Turić i sur.Klinička onkologija.Nakladni zavod Globus, Zagreb 1996;311:95
* Vrhovac B. i sur.Interna medicina, 3. promijenjeno i dopunjeno izdanje-Zagreb: Naklada Ljevak, 2003
* Budenholzer B, Welch H. Cost-effectivness of colorectal cancer screening.JAMA 2001;285:407
* Jukić S, Damjanov I,Nola M. Patologija, 3. promijenjeno izdanje. Medicinska naklada,Zagreb 2010.

## Vanjske veze

* Europacolon 
*