Cistinurija

**Cistinurija** () je autozomno recesivni genetički poremećaj metabolizma  koji se karakteriše poremećajem transporta cistina i dibazičnih aminokiselina (arginina, lizina, ornitina) na  membrani tubula bubrega i membrani intestinuma (creva) što dovodi do njihovog nekontrolisanog gubitka mokraćom i stolicom.

Normalno se mokraćom izlučuje 100 mg cistina dnevno. Bolesnici sa različitim podtipovima heterozigotne cistinurija izlučuju do 300 mg cistina na dan, dok oni se homozigotnom cistinurijom, koja „napada“ jednu od 1000 osoba, izlučuju i preko 600 mg cistina mokraćom dnevno.

Mokraćom se u cistinuriji izlučuje cistin u velikim količinama, pa je mokraća prezasićena cistinom čija je rastvorljivost mala, naročito u kiseloj mokraći, i zato se on može taložiti u mokraćnom sistemu i stvarati cistinske kamenove (kalkuluse).

## Istorijat
Cistinuriju je 1810, prvi opisao Volaston kao različite vrste mokraćnih kamenova u mokraćnoj bešici i skovao termin cistični oksid . Berzelius u preparatima otkriva da se kamen ne sastoji iz oksida, i on je tu supstancu nazvao cistin, jer je materijal poticao iz bešike . Godine 1908, ser Arčibald Gerod identifikovao je cistinuriju kao jedan od originalnih *"urođenih poremećaja metabolizma"* . Hej i saradnici  i Denta i Rouz  su utvrdili nenormalno izlučivanje dibazičnih amino kiselina lizina, arginina, i ornitina, kod osoba sa cistinurijom. Godine 1955, Haris i saradnici navode da je kompleksan autozomno recesivni-obrazac nasleđivanja odgovoran za pojavu cistinurije . Godine 1961, Miln i saradnici dokazali su smanjenu apsorbciju u crevima dibazičnih amino kiselina kod osoba sa cistinurijom.

Godine 1954, dok je proučavao osetljivost kože na penicilin i njegove derivate, Tabačnik je primetio da je jedan od degradacionih proizvoda penicilina, penicilamin, reagovao sa cistinom i formirao mešoviti disulfid, penicilamin cisteina . Godine 1963, Kravel i drugi istraživači prvi koriste penicilamin za lečenje pacijenata sa cistinurijom.

U poslednjih nekoliko godina, razumevanje genetičkih i molekularnih komponenti cistinurije je značajno uznapredovao. U 1993, Li sa saradnicima kloniranli su ljudski cDNA (rBAT ) na hromozomu 2, šifrovan za transport proteina za amino kiseline cistin i dibazičnu amino kiselinu . Godine 1997, Biskegli i drugi istraživači identifikovanli su tip 3 cistinurije na lancu 19k13.1.

## Epidemiologija
Cistinurija je relativno retko hereditarno oboljenje sa autozomno recesivnim oblikom nasleđa i učestalošću od 1:7000 novorođene dece. Tipični životna dob za pojavu cistinurije je druga ili treća deceniji života. Kod oko dvadeset pet odsto pacijenata (sa simptomima bolesti) prva pojava kalkulusa manifestuje se u prvoj deceniji života, a oko 30% -40% njih prve simptome su doživeli kao tinejdžeri. Oko 20% do 40% osoba sa cistinurijom ispoljava i mešovite oblike poremećaja: hiperkalciurija (19%), hipocitraturija (44%), a hiperurikozurija (22%).

Homozigotna cistinurija karakteriše se doživotnim simptomima bolesti, povratnom pojavom kalkulusa u mokraćnom sistemu čiju pojavu je teško kontrolisati konzervativnim medicinskim procedurama. U principu, više od 50% asimptomatskih homozigotnih cistinurija praćeno je razvojem kamenova u bubregu. Kod sedamdeset pet odsto pacijenata iz ove grupe prisutna je i obostrana pojava kamenova.

Stopa recidiva posle hirurških intervencija prisutna je u 45 posto nakon 3 meseca bez lečenja od strane lekara. Stopa recidiva uz medicinski tretman je manja i iznosi oko 25 posto nakon 3 godine posle operacije, ali je i dalje inferiorana u odnosu na stopu ponovnog javljanja kod drugih vrsta kalkulusa.

Simptomatologija bolesti je slična onoj kod drugih vrsta bubrežnih kalkuloza i obuhvata bubrežne kolike, hronične infekcije mokraćnog sistema kod mladih osoba sa kamenom u bubregu u porodičnoj istoriji bolesti.

Komplikacije cistinuria su hipertenzija, bubrežne insuficijencije, povratne infekcije kamena u mokraćnom sistemu i bubregu, pa čak i u završnoj fazi bubrežne bolesti.

## Etiologija
Cistinurija je relativno retko hereditarno oboljenje sa autozomno recesivnim oblikom nasleđa i učestalošću od 1:7000 novorođene dece. Hereditarni poremećaj transepitelnog transporta cistina i dibazičnih aminokiselina (arginina, lizina, ornitina) na *"brusch border"* membrani tubula bubrega i membrani intestinuma (creva) i dovodi do njihovog nekontrolisanog gubitka mokraćom i stolicom.

Transepitelni transport aminokiselina je složeni, dvostepeni, proces. U prvom stepenu transporta čestice se preko *"brusch border"* membrane unose u epitelnu ćeliju a u drugom stepenu se preko bazolateralne membra ne sekretuje iz ćelije u peritubularni prostor.

Smatra se da na *"brusch border"* membrani postoje dva separatna nosačka sistema (jedan visoko afinitetni za koji se „takmiče“ cistin i lizin, po dosadašnjim saznanjama on je izmenjen u cistinuriji i drugi niskoafinitetni transporter koji ne vezuje lizin uopšte). U nedostatku nosača za resorpciju neresorbovane aminokiseline opterećuju mokraću svojom povećanom koncentracijom, pri čemu samo neresorbovani cistin ima kliničku manifestaciju - recidivantnog bubrežnuog kamenja. NJegova koncentracija u mokraći u cistinuriji je daleko veća od optimalne rastvorljivosti (od 250&nbsp;mg cistina na litar mokraće), te dovodi do formiranja cistinskih kristala kao jezgra budućih cistinskih kamenaca .

## Genetika

Još pre više od 40 godina u odnosu na intestinalni a ne renalni poremećaj transporta, Rozenberg klasifikuje heterozigotne nosioce poremećaja u tri tipa:
* **Tip I:** odsutan intestinalni transport cistina,
* **Tip II:** normalni intestinalni transport za cistin ali odsutan zadibazične kiseline
* **Tip III:** normalan intestinalni aminokiselinski transport.
Svi homozigotni nosioci bolesti i heterozigoti tip **II** imaju koncentraciju cistina u mokraći daleko iznad njegove granice rastvorljivosti i stvaraju kamence.

Cistinski transportni gen, lociraan na kratkom kraku drugog hromozoma nazvan **SLA3A1**, (gen odgovoran za tip **I** cistinuriju) najčešće se opisuje kao mutiran, dok tip **II** i **III** imaju lokus izmenjenog gena na dugom kraku 19 hromozoma.

**Koncentracije cistina u homozigotnih i heterozigotnih nosioca bolesti**



## Patofiziologija

## Lečenje pacijenata sa cistinskim kamenovima
**Uklanjanje bola**

Uklanjanje bola izazvanog bubrežnim kolikama može se postići primenom sledećih preparata: Diklofenaka (Voltaren), Indometacina, Hidromorfin-hidrohlorida, + Atropin sulfat *(Dilaudid-Atropin)*, Metamizola, Pentazocina i Tramadola.

Lečenje treba zappočeti sa nesteroidnim i neopioidnim analgeticima i mdrugim alternativnim lekovima u slučaju da bol perzistira. Diklofenak ima uticaj na glomerularnu filtraciju kod pacijenata sa redukovanom renalnom funkcijom, ali ne i kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. Kada se očekuje sponatana pasaža kamena, primena 50 miligramskih supozitorija ili tableta diklofenaka, dva puta dnevno, tokom 30-10 dana može biti korisna u redukovanju ureteralnog edema i rizika od rekurentnog bola.

Pasaža kamena i evaluacija bubrežne funkcije treba da budu potvrđene odgovarajućim metodama. Spontano
eliminisani kamenovi trebaju biti analizirani. U slučaju da se uklanjanje ili smanjenje bola ne može postići medikamentima, vrši se drenaža stentiranjem, perkutanom nefrostomijom ili drugim metodama uklanjanja kamena.

**Sprečavanje stvranja kamenova**

Povećan unos tečnosti kaji treba da obezbedi volumen mokraće od 3000 ml u toku 24 sata. Da bi se postigne ovaj cilj pacijent treba konzumirati svakog časa najmanje 150 ml tečnosti.

Alkalizacija mokraće. Treba je sprovesti tako da pH mokraće bude iznad 7,5. Ovo se može postići unosom kalijum citrata u dozi od 30-10&nbsp;mmol u dve do tri odvojene doze.

U pacijenata sa 24 časovnom ekskrecijom cistina ispod 3-3,5&nbsp;mmol primena 3-5 g askorbinske kiseline može biti od koristi.

Kod visoke eksrecije cistina neophodno je primeniti tiopronin 250 do 2000&nbsp;mg/dnevno ili kaptopril (75 do 150) mg/dnevno.

**Lečenje lekovima**

Konzervativne mere, kao što su uvećan unos tečnosti i alkalizacija mokraće, u principu nisu dovoljne za kontrolu cistinskih kamenova. Od lekova se koristi ;
* D-penicilamin. On smanjuje količinu cistina u mokraći. Rastvorljivost cistina zavisi od pH-mokraće (raste sa povećanjem pH-mokraće). D-penicilamin je relativno toksičan lek (oštećuje jetru, bubrege i kostnu srž). Početna doza je 250&nbsp;mg dnevno, podeljena u 3 do 4 pojedinačne doze, koje se mogu povećati sve do 2 grama/dnevno (uz merenje cistina u mokraći). Uz penicilamin treba uzimati i piridoksin (vitamin B6), i to 25 do 50&nbsp;mg/dnevno. 
* Merkaptopropionilglicin se bolje podnosi od penicilamin. On se veže za cistin i sa njim stvara rastvorljivi kompleks. Time se može usporiti stvaranje novih kamenova. Doza se titrira zavisno od vrednosti cistina u dvadesetčetvoročasovnoj mokraći. Početna doza je 200 do 300&nbsp;mg dnevno, i to jedan sat pre ili 2 sata posle jela. Neželjena dejstva nisu retka: temperatura, mučnina, povraćanje, ospa, lupusni sindrom, smanjen osećaj i različiti hematološki (krvni) poremećaji .

## Reference

## Vanjske veze
* Međunarna fondacija za cistinuriju
* Mreža za podršku osobama sa cistinurijom 
* Dijagnostičko terapijski vodič za urolitijazu