Rabdomioliza

**Rabdomioliza** (latinski **Rhabdomyolysis**) je naglo nastalo oštećenje (*lysis*) skeletnih mišića (*rhabdomyo*) zbog oštećenja mišićnog tkiva. 
Oštećenje mišića može biti izazvano fizičkim (npr. kraš povrede), hemijskim ili biološkim faktorima.

Razaranje mišića dovodi do oslobađanja proizvoda nastalih u oštećenim mišićnim ćelijama u krvotok. Neki od proizvoda, kao što je mioglobin (protein) su štetni za bubrege i mogu dovesti do akutne bubrežne insuficijencije.

## Istorijat
Prvi podaci o rabdomiolizi potiču iz davnih vremena. U Starom zavetu opisana je pojava ovog poremećaja posle velike potrošnje mesa prepelica u toku egzodusa Jevreja iz Egipta (brojevi, 11:31-33 Biblija). Pojava miolize kod osoba koje jedu meso prepelice dobro je poznata u mediteranskom regionu, a javljla se kao posledica intoksikacije mesa prepelica otrovnom travom, sa jako toksičnim alkaloidom koniinom, kojom se hrane prepelice tokom prolećne seobe. Ovo su dokazale studije sprovedene tokom 1991.. I u Starom zavetu se takođe opisuje pojeva ove bolesti u proleće.

U 20. veku prvi slučajevi kraš sindroma nakon kojeg se javljala i akutna bubrežna insuficijencija opisani su nakon zemljotresa u Mesini (Sicilija) 1908. i Nemačkoj u vojnoj medicinskoj literaturi, tokom Prvog svetskog rata, kod vojnika zatrpanih u rovovima nakon granatiranja.

Rabdomiolizu i akutnu bubrežnu insuficijenciju opisuju u Engleskoj Erik Bajvoters i D. Bel, kod žrtava bombardovanja u Londonu 1940. i 1941, sa znacima kraš sindroma. Nešto kasnije Bajvoters nakon sprovedenog istraživanja opisuje ulogu mioglobina u razvoju renalne disfunkcije 

Početkom 1970. u brojnim studijama navodi se pojava rabdomiolize kao potencijalnog uzroka akutne insuficijencije bubrega i kod oštećenja organizma koja nisu izazvana povredom (netraumatskim poremećajima izazvana rabdomioliza).

## Epidemiologija
Rabdomioliza je relativno retka bolest u svakodnevnom životu, a njenu učestalost u opštoj populaciji sa sigurnošću je teško utvrditi. Ipak, u svetu postoje sledeće procene:
* U SAD, u jednoj studiji je procenjeno da se godišnje javi oko 2 bolesnika sa rabdomiolizom na 10.000 osoba, a druga studija je otkrila 26.000 slučajeva godišnje.
* Do 85% bolesnika sa izraženim traumatskim oštećenjima doživeće određeni stepen rabdomiolize. Bolesnici sa teškim povredama kod kojih je došlo do razvoja rabdomiolize i bubrežne insuficijencije kao njene komplikacije imaju smrtnost od oko 20%.
* Rabdomioliza je značajan uzrok akutne bubrežne insuficijencije. U jednoj studiji, koja je obuhvatila period od dve godine i 157 bolesnika, akutna bubrežna insuficijencija se razvila u 16,5% bolesnika sa rabdomiolizom.
* Kraš povreda je uobičajena pojava u velikim katastrofama, a pogotovo u zemljotresima. U oko 50% osoba sa kraš povredom kao komplikacija povrede javlja se rabdomioliza.
* Postoje i mnogi, netraumatski, uzroci koji izazivaju uništenje miocita i pojavu rabdomiolize; trovanja alkoholom i surogatima alkohola, droga, ugljen monoksid, izduvni gasovi samo su neki od uzročnika 
* Postoji i veliki broj retkih patoloških stanja i oboljenja, kao i lekova i hemijskih jedinjenja koja prouzrokuju pojavu rabdomiolize.

Uzroci rabdomiolize mogu biti razvrstani kao traumatski (*fizički*) ili kao ne-traumatski (*ne-fizički*). Fizičkim uzrocima izazvana rabdomioliza je u nekim situacijama ograničena na određeni deo tela (najčešće se radi o muskulaturi udova), dok rabdomiolize zbog drugih razloga teži da istovremeno utiče na sve mišiće u telu.

## Mehanizam nastanka
Povrede mišića, kao i njihovo oštećenje raznim mehanizmima (nevedenim u etiologiji rabdomiolize), rezultuju lančanim mehanizmom koji dovodi do izlaska jona kalcijuma u međućelijski prostor. Višak kalcijuma prouzrokuje patološku interreakciju aktina i miozina koja se završava uništenjem i nekrozom mišićnih i vlakana

Iz oštećenih mišića izlaze velike količine kalijuma, fosfata, mioglobina, kreatin kinaze (CK) i urata u cirkulaciju. U normalnim okolnostima fiziološka, koncentracija mioglobin u plazmi je veoma niska (od 0.000 do 0,003&nbsp;mg/dl). Ako je više od 100 grama skeletnih mišića oštećeno, dolazi do zasićenja seruma haptoglobinom. Mioglobin postaje „slobodan“, što pokreće proces njegovog filtriranja u bubrezima. Zbog prevelike koncentracije mioglobina u bubrežnom glomerularnom Filtratu, javlja se začepljenje bubrežnih kanalića, što ima za posledicu oštećenje bubrega.

## Klinička slika

Brza dijagnostika rabdomiolize je od suštinskog značaja za sprečavanje ozbiljnih komplikacija, ove bolesti, ali njena dijagnoza je komplikovana zbog promenljive prirode poremećaja i nespecifične kliničkih simptoma (koji se često ispoljavaju u različitim oblicima). Klasičnu simptomatologiju rabdomiolize karakteriše;
:* *Bol u mišićima* 
:* *Opšta slabost* 
:* *Tamno braon mokraća*  
Klinička slika rabdomioliza se može ispoljiti u rasponu od asimptomatske mioglobinemije do ugrožavanja života otkazom funkcije bubrega.

Kliničke manifestacije rabdomiolize načelno se dele na;

;Mišićno-skeletne (lokalne) manifestacije
Bol u mišićima, slabost, malaksalost i kontraktura, može da obuhvati određene grupe mišića ili je generalizovana. Najčešće zahvaćene mišićne grupe su mišićne grupe udova i donjeg dela leđa. Mišići i tetive mogu biti natečeni, što se na koži može manifestovati modricama, otokom i nekrozom. Ove promene se vide u oko 10% bolesnika. Neki bolesnici pate od jakih bolova, koji mogu da se budu slični dubokoj venskoj trombozi a bol u leđima može imitirati bubrežne kolike. Slično tome, promene u muskulaturi grudnog koša mogu biti praćene bolom sličnom „anginoznom“ bolu. 
 
;Opšte (sistemske) manifestacije
Opšte manifestacija rabdomiolize uključuju slabost, groznicu, ubrzan rad srca (tahikardiju), mučninu, povraćanje, zbunjenost, nervozu ili delirijum, anuriju... i povezane su sa poremećajima u metabolizmu elektrolita (npr. slabost mišića i pojava bola izazvana je hipokalijemijom).

Preko 50% bolesnika se ne žali na bolove u mišićima ili opštu slabost. Kod takvih a i drugih bolesnika, inicijalni klinički znak rabdomiolize može biti promena izgleda (boje) mokraće, koja varira od roze (boja čaja), do boje koka kole, i tamno crne.

## Dijagnostika
Anamneza i objektivni pregled mogu da daju nagoveštaj rabdomiolize, ali potvrdu dijagnoze daju laboratorijska ispitivanja.

Merenje nivoa serumskih enzima mišića je bitan parametar u proceni poremećja koji su kod bolesnika praćeni slabošću ili bolovima u mišićima, ali i za kontrolu rezulata lečenja određenih oboljenja mišića. Kreatin kinaza (CK), laktat dehidrogenaza (LD), alanin aminotransferaza (ALT), aspartat aminotransferaza (AST) i aldolaze su serumski enzimi koji se mere u kliničkoj praksi kod rabdomiolize i kraš sindroma, ali i kod mnogih drugih bolesti.

Laboratorijsko obeležje rabdomiolize je visina mišićnih enzima u serumu. Među, lekarima ne postoji jedinstveni stav koji bi parametar bio najbolji za dijagnozu rabdomiolize - *[[kreatin kinaza]]* (CK-enzim koji se pri odumiranju određenih mišićnih ćelija pojavljuje u krvotoku) ili *[[mioglobin]]*. U odnosu na početak bolesti mioglobin prvi povećava nivo, u roku od oko 6 časova, ali ga i brzo smanjuje. Nivo kreatinin kinaze sporije raste, ali je i stalno povišen od nekoliko dana do nekoliko nedelja. Pozitivan nalaz krvarenja u mokraći, uz odsustvo crvenih krvnih zrnaca u sedimentu ukazuje na mioglobinuriju.

CK (kreatinkinaza) nivoi su najosetljiviji indikatori povrede mišićnih ćelija u rabdomiolizi. Normalna vrednosti CK enzima su 45-260 U/l. (CK) u rabdomiolizi raste u roku od 12 sati od početka povrede mišića, a svoj vrh dostiže u 1-3 danu, a opada 3-5 dana nakon povrede mišića. Vrhunac nivoa CK može da bude pokazatelj stepen razvoja insuficijencije bubrega.
Kreatin kinaza - (CK) je enzim koji se najviše koristi u dijagnostici i praćenju bolesti mišića. Skeletni mišići imaju najveću koncentraciju (CK) u odnosu na bilo koja druga tkiva u organizmu. Ona je prisutna u najvišem koncentracije u serumu kao odgovor na mišićna oštećenja, i najosetljivije je pokazatelj povrede mišića.
CK se nalazi na unutrašnjoj strani membrane mitohondrija, u miofibrilima, i citoplazmi mišića.

On je uključen u proces proizvodnje energije u ćeliji i njeno skladištenje preko dva glavna efekta;

* kao katalizatora proizvodnje energije preko (ATP) putem transfera fosfata iz kreatin fosfat, koji je glavni rezervoar za skladištenje energije mišića za vreme odmora, u (ADP) (adenozin difosfat),
* kao prenosilac energije fosfata iz mesta proizvodnje u mitohondrijama u citoplazmu mišićnih ćelija, gde se koristi za vreme mišićnih kontrakcija.

Procena mioglobin u serumu i urinu je korisna, posebno u ranim fazama bolesti  Mioglobin se filtrira od strane bubrega i pojavljuje se u mokraći kada je koncentracija u plazmi veća od 1,5&nbsp;mg/dl  Mokraća ima tamno crveno-braon boju kada koncentracija prelazi 100&nbsp;mg/dl. Mioglobin ima kratak poluživot (2-3 sata) i naglo se smanjuje izlučivanjem od strane bubrega i procesom metabolizma bilirubina. Nivo mioglobin u serumu može se vratiti u normalu u roku od 6-8 sati. 
U dijagnostici se koriste i ostali mišićni markeri Na primer, ugljena anhidraza, aldolaza, troponini, kreatinini, urea kalium, kalcijum, fosfor itd.

Analize zgrušavanje krvi i toksikološki skrining koristi se za otkrivanje diseminovane intravaskularna koagulacija, kod rabdomiolize, ako se sumnje da su lekovi izazivači poremećaja 

Poremećaji funkcije jetre se mogu javiti kao posledica dejstva proteaza izlučenih iz povređenih mišića i prisutne su u oko 25% bolesnika sa rabdomiolizom.

Ostali činioci koji upozoravaju na rabdomiolizu su; 
* Otok i nekroza kože 
* Višestruke povrede (politraume) ili kraš povrede 
* Uvećan tonus mišića 
* Hiperkaliemija, hiperpfospfatemija ili hipokalcemija

## Diferencijalna dijagnoza
* Anemija srpastih ćelija
* Akutna bubrežna insuficijencija, 
* Opekotine 
* Ujed zmija otrovnica, ujed pauka (Crna udovica)
* Odeljak sindrom ekstremiteta(fasciotomija)
* Dijabetesna ketoacidoza
* Trovanje alkoholom
* Diseminovana intravaskularna koagulopatija 
* Trovanje lekovima (amfetamin, metamfetamin barbiturati, antidepresivi, fenciklidin, salicilati
* Toplotom izazvana iscrpljenost i toplotni udar
* Trovanje ugljen-monoksidom
* HIV infekcija i AIDS
* Zloupotreba narkotika (kokain, ekstazi i drugi halucinogeni)
* Poremećaji elektrolita, Hipernatremija, Hipokaliemija, Hipofosfatemija, Hiponatremija
* Koma
* Trovanje etilen glikolom
* Lekovima izazvana distonična reakcija
* Hipotireoza i miksedem, koma
* Trovanje biljkom, Kukuta
* Toksičnost, teofilinom
* Polimiozitis
* Trovanje, toluenom

## Lečenje
#### Nadoknada tečnosti

Lečenje rabdomiolize je prvenstveno usmereno ka očuvanju funkcije bubrega. Do 12 litara tečnosti može biti deponovano u nekrotičnom mišićnom tkivu što doprinosi hipovolemiji, kao jednom od uzroka akutne bubrežne insuficijencije, kod bolesnika sa rabdomiolizom, i zato je primarna mera u lečenju nadoknada tečnosti.

Intravenska (intravenska infuzija)-nadoknada tečnosti je prva mera u lečenju, koja mora biti primenjena što ranije. U bolesnika sa kraš povredom, nadoknada tečnosti treba da započne i pre oslobađanja zarobljenih udova ili drugih delova tela iz ruševina, ali nikako kasnije od šest časova posle dekompresije. Primenom tečnosti ne postiže se samo rehidracija (što je od izuzetne važnosti), već i zadovoljavajuće izmokravanje kako bi se izbegla oliogurija (smanjeno izmokravanje) i sprečila anurija (prestanak izmokravanja). 
Istraživanja u jednoj studiji  utvrdila su da očuvana diureza (izlučivanje mokraće) u prvih šest časova od prijema bolesnika na lečenje sprečava sve manifestacije akutne bubrežne insuficijencije.

#### Primena elektrolita
U početku, normalni slani rastvori (0,9% fiziološki rastvor NaCl) daju se u količini od 1,5 litara na čas. Primenom ovih rastvora održava se izmokravanje na 300 ml/h sve dok koncentracija mioglobina ne opadne na ili ispod 1.000 IJ/l. Nakon sprečavanja oligurije, počinje se sa primenom 0,45% fiziološkog rastvora sa dodatkom jedne ili dva ampule natrijum bikarbonata (40 mEc) i 10 gr/l manitola. Lekovi za izmokravanje, (grupa diuretika) se ne koriste zato što ne poboljšavaju količinu izmokravanja.

Ciljevi terapije su da se:
* mokraća učini alkalnom (pH > 6,5) i na taj način smanji toksičnost mioglobina u bubrežnim kanalima 
* poboljša ispiranje bubrega i poveća izmokravanje mioglobina mokraćovodom.
* otklone ostali simptomi i nastali poremećaji, primenom simptomatske terapije u zavisnosti od činilaca koji su izazvali rabdomiolizu.

Stariji pacijenti sa rabdomiolizom se obavezno leče na odeljenju intenzivne nege, gde postoji mogućnost praćenja vitalnih parametara, i tačno merenje unosa i eliminacije tečnosti iz organizma u toku jednoh časa, kako bi pravovremeno bilo otkriveno preopterećenje organizma unosom tečnosti. Takođe hemodinamski invazivni monitoring vitalnih parametara, je potreban za podešavanje lečenja kod pacijenata sa kardiovaskularnim poremećajima kao i kod bolesnika sa već ranije otkrivenom ili hroničnom bubrežnom disfunkcijom.

#### Hemodijaliza

Hemodijaliza može biti terapija izbora kod rabdomiolize. Uprkos intenzivnom tretmanu kod bolesnika sa rabdomiolizom često se razvija akutni oligurija i tubularna nekroze. U ovoj situaciji, hemodijaliza treba da se započne i sprovodi agresivno, najčešće svakodnevno. Ako se dijaliza sprovodi dovoljno dugo, mnogim bolesnicima se delimično ili u potpunosti mogu oporaviti bubrežne funkcije. Šanse za oporavak uz dijalizu su mnogo veće kao i prevazilaženje postojeće bubrežne insuficijencije.

Početna hipokalcemija ne bi trebalo da bude ispravljena ako je pacijent bez simptoma. Važno je da se izbegne dodatna otežavajuća hiperkalcemija, koja se najčešće razvija tokom faze oporavka rabdomiolize, kada se kalcijum deponovan u povređenim mišićima vraća nazad u ekstracelularni prostor.

Međutim, neke mere ne bi trebalo da budu primenjene ako je početna oligurija prevaziđena primenom hidratacije sa normalnim fiziološkim rastvorom. Upotreba manitola ostaje sporna, jer je uglavnom dokazana na eksperimentalnim životinjama i u retrospektivnim kliničkim studijama.
U jednoj studiji, prikazano je da manitol nije obezbedio dodatnu zaštitu u poređenju sa samostalnom primenom normalnog fiziološkog rastvora. Takođe, postoje neke dileme u vezi sa upotrebom natrijum-bikarbonata, jer on može pogoršati hipokalcemiju zbog taloženja kalcijuma i kalcijum fosfata u različitim tkivima.

## Komplikacije
Komplikacije rabdomiolize mogu biti razvrstane u *rane* i *kasne*.

* **Rane komplikacije** obuhvataju hiperkaliemiju, hipokalcemiju, uvećane vrednosti enzima jetre, srčanu aritmiju i srčani udar. Kod hiperkalijemije dolazi do sekundarnog masovnog kvararenja u mišićima, i pojave srčane aritmije, a ponekad i srčanog udara. Poremećaji u radu jetre javljaju se kod 25% bolesnika sa rabdomiolizom, jer proteaza ispuštena iz povređenih mišića uzrokuje oštećenja jetre. 
* **Kasne komplikacije**: akutna bubrežna insuficijencija i difuzna intravaskularna koagulacija, razvijaju se 12-72 časova nakon akutne povrede. Akutna bubrežna insuficijencija se može javiti usled mioglobinurije u ~ 20-40% pacijenata. Dijaliza je neophodna u ~ 50% onih sa bubrežnom insuficijencijom. Mioglobin može imati i direktnu citotoksičnost u bubrezima, zbog potpune opstrukcije bubrežnih kanala mioglobinskim „čepovima“ i smanjenog protoka krvi kroz bubreg koji prati snižena glomerularne filtracija, kao rezultat hipovolemije.

## Povezano
* Akutna bubrežna insuficijencija
* Kraš sindrom
* Blast povrede
* Toksičnost
* Pijanstvo
* Droga

## Izvori