Citostatici

**Citostatici, antitumorski lekovi, antineoplastici, citotoksični lekovi**, su hemijske supstance-lekovi koji se koriste u hemoterapiji i hemoprevenciji rasta i razvoja zloćudnih ćelija i tkiva (tumorskih ćelija i tkiva). Ove supstance po svom poreklu mogu biti prirodne, sintetičke ili polusintetičke

## Istorijat
Korišćenje raznih lekova na bazi mineralnih i biljnih sastojaka datira još iz praistorije. Pol Erlih (1854.-1915.) je opisao prvi alkilirajuću supstancu 1898. i prema nekim istoričarima medicine, on se smatra ocem hemoterapije , nakon otkriće Salversana, i njegove primene u lečenju sifilisa 1910. Tada počinju i prva razmišlja o mogućem reazvoju i drugih lekova, koji bi mogli biti primenjeni za lečenje sistematskim zaraznim bolesti i tumora.

Međutim prva medicinska upotrebe hemijskih supstanci (lekova) za lečenje raka, počinje u ranom 20. veku. Prvi „mogući“ lek za lečenje tumora, koji je otkriven 1919. bio je sumporni iperit, (koji prvobitno nije bio namenjen za tu svrhu). Iperit je korišćen kao sredstvo u hemijskom ratovanju u Prvom svetskom ratu. Tokom vojnih operacija u Prvom svetskom ratu, kod grupe ljudi, koji su slučajno bili izloženi iperitu, kasnije je utvrđen veoma nizak broj leukocita (belih krvna zrnca)  [2]. Ova pojava vrlo brzo nalazi primenu medicini, uz obrazloženje da supstanca koja remeti brz rast belih krvnih zrnaca, može imati sličan uticaj i na ćelije raka.

U 1940. nekoliko pacijenata sa uznapredovalim limfomom (tumorom pojedinih belih krvnih zrnaca-leukocita) su dobili lek intravenski a na udisanjem azotnog iperita. Njihovo poboljšanje, zdravstvenog stanja, iako privremeno (trajalo je samo nekoliko nedelja), bilo je značajno za dalju primenu ove vrste terapije. Ovo iskustvo je dovelo do novih istraživanja u cilju otkrivanja i druge supstanci koje mogu imati slične učinke protiv ćelija tumora.**

Farmaceutska kuća [[Eli Lili i kompanija|Eli Lili]] u svom proizvodu, [[alkaloid]]u izolovanom iz cveta sa [[Madagaskar]]a, (), (prvobitno otkrivenom i primenjivanom u lečenju šećerne bolesti), otkriva da on blokira razmnožavanje ćelija tumora. Antitumourski efekat ovog alkaloida (npr. vinkristina) kasnije je pokazao svoju sposobnost inhibiranjem mikrotubularne polimerizaciji, i zbog toga i podele ćelija.

Tokom [[1956]]., lečenje diseminovanih tumora počinje primenom [[litij]]uma u terapiji.,. Ova otkrića najavljuju moderno doba hemoterapije. Primenom kombinovane hemoterapije, citostaticima sa različite mehanizmom delovanja i toksičnosti dovelo je do uspeha u lečenju leukemije i Hodgkinove bolesti u periodu od [[1960]]. do [[1970]]., a nešto kasnije i u lečenju tumora testisa, raka dojke i drugih čvrstih tumora., U ovom periodu primena citostatika uglavnom je bila fokusirana na lečenje limfoma i leukemije. U to vreme oko polovina sredstva nacionalnih udruženja za maligne bolesti trošena su u istraživanje novih citostatika.

Heterogenost tumorskih [[ćelija]], identifikovana je kao glavna prepreka za uspešnost i efikasnost [[hemoterapija|hemoterapije]], a kombinacija [[lijek|lekova]] je delimično savladala ovu prepreku. Kombinovani tretman primenom operativnog zahvata, citostatika i radioterapije pokazalo se korisno u adjuvantnom lečenju bolesnica sa rakom dojke. Upotreba mešovitog lečenja i upotrebe multidisciplinarnog pristupa, lekara različitih specijalnosti, rezultovao je velikim napretkom u [[onkologija|onkologiji]], uključujući i prihvatanje medicinske onkologije, kao priznate subspecijalnosti od Američkog Odbora za internu medicinu [[1973]].

== Mehanizam dejstva ==
Ćelije raka rastu nekontrolisano i ponekad se mogu odvojiti od primarnog mesta rasta i tada se šire i u druge delove tela (metastaziraju). Lekovi protiv raka „ometaju“ sposobnost [[ćelija]] raka da se dele, rastu i šire se po organizmu. Sam mehanizam „ometanja“ u mnogome zavisi od načina primene citostatika. Nekad se to dejstvo postiže lokalnom primenom citostatika (npr. na koži i sluzokoži), ali se najčešće u [[hemoterapija|hemoterapiji]] koristi dejstvo citostatika na čitavo [[telo]] (sistemsko dejstvo) citostatika. 

 
Mehanizam dejstva citostatika najčešće se ogleda u;
* remećenju sinteze i funkcije makromolekula ([[DNK|Dezoksiribonukleinske kiseline (DNA)]] , [[Ribonukleinska kiselina|Ribonukleinske kiseline (RNK)]] i [[belančevine|belančevina]]) ili 
* remećenju funkcija [[ćelija|ćelijskih organela]] (uglavnom [[mitoza|mitotskog aparata]]), koji omogućava deobu ćelija ([[mitoza|mitozu]]).

Kao posledica ovih dejstava dolazi do izumiranja zloćudnih ćelija (ćelija tumora). Naravno rak nije samo nenormalna deoba ćelija, pa se i zaustavljanje njihove deobe, ne može prihvatiti kao jedini mehanizam dejstava citostatika, (mada je on primaran). Mnogo je složenih mehanizama koji su uključeni u ovaj proces (koji je velika nepoznanica). Zato se danas u svetu ulažu ogromni napori i sredstva u izučavanje ovih mehanizama.

== Vrste citostatika  ==
=== Alkilirajuća sredstva ===
 
Alkilirajući lekovi u [[Hemijska struktura|hemijskoj strukturi]] imaju jednu ili dve alkilne grupe koje reaguju sa biološki važnim delovima [[ćelija|ćelije]]. Sredstva sa dve alkilne grupe mnogo su aktivniji od onih sa jednom. Glavni učinak ovih lekova je u onemogućavanju transkripcija i replikacija [[DNK|DNA]], ometanje [[metabolizam|metabolizma]] [[belančevine|belančevina]] i aktivnosti [[enzim]]a, što njihovo dejstvo poistovećuje sa dejstvom [[jonizujuće zračenje|jonizujućeg zračenja]].
Sva alkilirajuća sredstva suprimiraju funkciju [[koštana srž|koštane srži]] i uzrokuju gastrointestinalne poremećaje ([[mučnina|mučninu]] i [[povraćanje]]). Dužom upotrebom, (posebno kod muškaraca), dovode do [[sterilitet]]a i povećananog rizik od akutne nelimfocitne [[leukemija|leukemije]] i drugih maligniteta. U grupu bifunkcionalnih alkilirajućih sredstava spadaju;

***Azotni iperit*** (''ciklofosfamid, ifosfamid, mekloretamin, melfalan, klorambucil''). ''Ciklofosfamid'' je verovatno najčešće korišćeni alkilirajuće sredstvo. Neaktivan je dok se ne metaboliše u jetri delovanjem P 450 oksidaza. Deluje snažno na [[limfocit]]e i može se koristiti i kao imunosupresivini lek.

Najčešća neželjena dejstva ove grupe alkilirajućih lekova je [[mučnina]] i [[povraćanje]], mijelosupresija i [[hemoragični cistitis]]

***Etilenimini i metilmelamini*** (''tiotepa'').

***Alkilsulfonati*** (''busulfan''). ''Busulfan'' pokazuje selektivno dejstvo na koštanu srž, smanjuje stvaranje granulocita i trombocita u manjim dozama, a eritrocita u većim dozama. Slabo deluje na limfoidni tkiva i gastrointestinalni trakt. Upotrebljavava se u lečenju hronične granulocitne leukemije.

***Derivati nitrozoureje*** (''karmustin, lomustin, semustin, streptozocin''). Lekovi iz ove grupe, koji, zbog svoje liposolubilnosti (rastvorljivosti u [[lipidi|mastima]]), mogu prolaziti krvno-moždanu barijeru i zato se koriste u terapiji tumora [[mozak|mozga]] i moždanih ovojnica. Međutim, većina derivata nitrozureje ima izrazito kumulativno mijelosupresivno dejstvo koje nastaje 3-6 [[nedjelja|nedelja]] nakon početka lečenja.

***Triazeni*** (''dakarbazin''). ''Dakarbazin'', lek prekursor, aktivira se u jetri, pri čemu nastaje jedinjenje sa alkilirajućim svojstvima. Neželjena dejstva uključuju mijelotoksičnost i izrazitu [[mučnina|mučninu]] i [[povraćanje]].

***Lekovi sa mehanizmom delovanja sličnim alkilirajućim agensima*** (kompleksi platine - ''cisplatin'', ''karboplatin'' te ''prokarbazin''). ''Cisplatin'' je hidrosolubilni (u vodi rastvorljiv) kompleks koji sadrži u centru [[atom]] [[platina|platine]] okružen sa dva atoma [[hlor]]a i dve amonijum grupe. Dejstvo mu je slično delovanju alkilirajućih agenasa.

Ovi lekovi mogu ozbiljno da ošteti funkciju [[bubreg]]a ako se ne obezbedi odgovarajuća nadoknada tečnosti i izmokravanje (diureza). Malo je mijelotoksičan, često uzrokuje tešku [[mučnina|mučninu]] i [[povraćanje]], zujanje u ušima i [[gubitak sluha]], kao i perifernu neuropatija, hiperurikemiju i anafilaktičke reakcije.

''Karboplatin'' je derivat cisplatina, manje je nefrotoksičan, neurotoksičan i ototoksičan i prate ga manja učestalost mučnine i povraćanja, ali je više mijelotoksičan.

=== Antimetaboliti ===
Antimetaboliti su sintetski [[lijek|lekovi]] koji zbog svoje hemijske sličnosti sa fiziološkim materijama blokiraju stvaranje [[DNK|DNA]] i na taj način sprečavaju rast tumorskih ćelija i uzrokuju njihovo nepovratno oštećenje. Tumorske ćelije su osetljivije na delovanje ovih lekova zbog dokazanih metaboličkih razlika između normalnih i zloćudnih [[ćelija]]. Antimetaboliti su sledeći lekovi;

***Analozi [[vitamin B9|folne kiseline]]*** (''[[metotreksat]]'')

***Analozi [[pirimidin]]a*** (''5-[[fluorouracil]], 5-[[fluorodeoksiuridin]], [[citarabin]]'')

***Analozi [[purin]]a*** (''[[merkaptopurin]], [[tiogvanin]], [[pentostatin]], [[kladribin]]'')

Svi ovi lekovi deluju specifično u S fazi ćelijskog ciklusa. Primenjuju se u lečenju [[leukemija|akutne limfoblastične, mijeloidne i limfatične leukemije]], kod [[Hodgkinov limfom|Hodgkinovog limfoma]], [[karcinom dojke|karcinoma dojke]], [[testis]]a ili [[pluća|bronha]].

=== Protivtumorski antibiotici ===


Ovi lekovi su inhibitori ćelijskog rasta. U ovu grupu pripadaju;

***[[Antraciklini]]*** (''[[doksorubicin]], [[daunorubicin]]'').

***[[Aktinomicin]]***

***[[Bleomicin]]***,

***[[Mitomicin]]***,

***[[Plikamicin]]***.

=== Sredstva biljnog porekla ===

**Biljni alkaloidi;**

U sredstva [[biljka|biljnog]] porekla za lečenje zloćudnih tumora spadaju [[biljni alkaloidi]] (''vinblastin, vinkristin, vinorelbin, vindezin, paklitaksel''). Ovi se lekovi vežu za [[mitoza|deobno vreteno]] i zaustavljaju deobu ćelija u metafazi, [[mitozamitoze]] i prouzrokuju njenu [[smrt]]. Zato se se u [[književnost|literaturi]] ovi lekovi još nazivaju i metafazni otrovi ili otrovi deobenog vretena. Oni takođe inhibišu sve ostale funkcije ćelije vezane za mikrotubule, kao što je [[fagocitoza]] [[leukociti|leukocita]], hemotaksa i sprovođenje nervnih impulsa.

**Vinka alkaloidi**

Najvažniji vinka alkaloidi su ''vinkristin'', ''vinblastin'' i ''vindezin''. Noviji vinka alkaloid je ''vinorelbin''. Njihovo delovanje je moguće isključivo u toku [[mitoza|mitoze]] tumorske ćelije. Oni takođe inhibišu sve ostale funkcije ćelije vezane za mikrotubule, kao što je fagocitoza leukocita, hemotaksa i sprovođenje nervnih impulsa.

Vinka alkaloidi su relativno netoksični. ''Vinkristin'' je blago mijelotoksičan, ali često uzrokuje parestezije i slabost mišića. ''Vinblastin'' je manje neurotoksičan, ali uzrokuje leukopeniju, dok je vindezin srednje mijelotoksičan i neurotoksičan.

***Taksani***

Taksani ''paklitaksel'' i ''docetaksel'' deluju na mikrotubule, tako što ih stabilizuju u polimerozovanom stanju. Oba leka su korisna u lečenju karcinoma dojke. Paklitaksel je u kombinaciji sa karboplatinom terapija izbora za karcinom dojke. Paklitaksel se ekstrahuje iz kore pacifičke (lat. Taxus brevifolia) i evropske tise (lat. Taxus baccata)

**Podofilotoksini;**

Podofilotoksini su polusintetski lekovi izolovani iz iz korena biljke mandragore (). U ovu grupu lekova pripadaju etopozid i tenipozid. Oni oštećuju [[DNK|DNA]] izazivajući njeno uzdužno cepanje.

=== Ostali lekovi ===
Drugi lekovi koji se koriste u lečenju malignih tumora (ali ne i samo tumora);

==== Hormonski lekovi ====
Tumori nastali iz hormonski osetnjivih tkiva mogu biti zavisni od uticaja hormona. Lekovima koji inhibiraju sintezu odgovarajućeg hormona mogu uticati i na inhibitorno na pojedina tkiva koja zavise od tih hormona, što se koristi u lečenju tumora poreklom iz tih tkiva.

***Glikokortikoidi***

Oni dejstvuju na proliferaciju limfocita i koriste se u lečenju leukemije i [[limfom]]a, ali se koriste i kao „terapija podrške“ u stanjima sa povišenim intrakranijalni pritiskom.

***Estrogeni***

Estrogeni (''fosfestrol''), blokiraju učinak androgena u androgen-zavisnim tumorima prostate, mada se malo koriste. Estrogeni se mogu koristiti da „privuku“ ćelije karcinoma dojke koje miruju u proliferišući pul kako bi bile dostupne delovanju citotoksičnih lekova.

***Progestageni***

Progestagena, (''megestrol i medroksiprogesteron''), primenjuju se u terapiji tumora endometrijuma i bubrega.

***Analozi oslobađajaćeg hormona za gonadotropin***

Analozi oslobađajaćeg hormona za gonadotropin,(''goserelin''), u određenim uslovima, inhibira oslobađanje gonadotropina. Ovaj lek se koristi u terapiji karcinoma dojke žena pre menopauze i karcinoma prostate.

***Antagonisti hormona***

Antagonisti hormona mogu biti efikasni protiv mnogih hormon-zavisnih tumora.

''Anti-estrogen'' (''tamoksifen'') efikasan u određenom broju hormon-zavisnih tumora dojke i može biti koristan iu prevenciji ove bolesti. U tkivu dojke, tamoksifen sprečava delovanje estrogena na specifične receptore i inhibira transkripciju estrogen-zavisnih gena. Tamoksifen takođe pokazuje kardioprotektivno delovanje, delom zbog toga što štiti lipoproteine male gustine od oksidativnog strtesa.

''Antiandrogeni, (''flutamid, bikalutamid i cisproteron''),'' koriste se u lečenju karcinoma prostate. 
Povećana sekrecija testosterona koja se viđa kod pacijenata sa karciomom prostate, može se sprečiti antiandrogeni kao što je ciproteron.

***Inhibitori enzima*** 


== Načini primene ==
Lekovi (citostatici) koji se koriste u hemoterapiji mogu se primeniti; 
* ***Intramskularno*** (aplikacijom u [[mišići|mišić]]).
* ***Intrapleuralno*** (aplikacijom u šupljinu [[Plućna maramica|plućne maramice]]) 
* ***Lokalno*** (nanaošenjem na tumorski proces)
* ***Intravenski*''' (aplikacijom u venu), što predstavlja i najčešći način primene citostatika.

## Faze lečenja

Trenutni režimi hemoterapije primenjuju lekove u ciklusima, čija je učestalost i trajanje terapije ograničena toksičnim posledicama (neželjenim dejstvima) hemoterapeutskog leka po pacijenta .

Primena hemoterapije podrazumeva čitav niz mera, postuka i intervencija medicinskog i nemedicinskog osoblja (članova porodice itd.) koje se moraju sprovesti po tačno utvrđenom redosledu;
* Edukacija i zdrasveno vaspitni rad se bolesnikom i osobama koje brinu o bolesniku.
* Priprema bolesnika i porodice za primenu citostatika, koja obuhvata i neposrednu psihičku i fizičku pripremu bolesnika i porodice.
* Upoznavanje medicinskog osoblja sa vrstom, osobinama, toksičnim dejstvima i načinom primene citostatika.
* Priprema prostor i ostalog potrebanog materijal za neposrednu primenu leka. 
* Neposredna primena citostatika i praćenje bolesnika tokom hemoterapije. 
* Zbrinjavanje bolesnika, nakon eventualnih neželjenih posledica u toku hemoterapije.
* Pravilno uklanjanje preostalih citostatika i drugog materijala (medicinskog otpada) posle hemiterapije.

## Neželjena dejstva

## Otpornost na citostatike
Osim neželjenih dejstava hemoterapije, razvoj rezistencije na citostatike je takođe ograničavajući faktor za primenu ovih lekova. Otpornost najčešće nastaje zbog genske strukture tumorske ćelije i nastanka različitih mehanizama rezistencije. Da bi se savladala i sprečila pojava rezistencije tumora na citostatike, u onkologiji se široko primenjuju brojni protokoli u kojima se primenjuju neki od sledećih principa;
* primena kombinacija, većeg broja antitumorskih lekova koji su pojedinačno dokazali dejstvo protiv određenog tipa tumora, 
* primena citostatika koji imaju različi mehanizam delovanja,
* primena ciotostatici koji imaju različit spektar toksičnosti,
* primena najkraćih ciklusa lečenja (što omogućava oporavak zdravim tkivima organizma)

## Povezano
* Hemoterapija
* Neželjena dejstva hemoterapije

## Literatura