Rak grlića materice

**Rak grlića materice, karcinom grlića materice, cervikalni karcinom** je ekspanzivni (zloćudni) tumorski proces ćelija grlića lociran u donjem delu materice, koji ako se pravovremeno ne dijagnostikuje i leči može biti smrtonosan. Najčešći oblik ovog tumora je karcinom.

Sa preko 1300 novoobolelih i približno 500 umrlih žena godišnje, rak grlića materice je drugi vodeći uzrok obolevanja i četvrti juzrok umiranja od raka među ženskom populacijom Srbije.

Bolest je prouzrokovana određenim tipovima genitalnog humanog papilomavirusa (HPV), koji se uglavnom prenosi seksualnim kontaktom. HPV je dosta rasprostranjen i lako se širi. Dok većina zaraženih žena HPV-om ozdravi u periodu od 6 do 24 meseci, a najčešće nije znala za infekciju, kod drugih žena (zbog imunodeficijencije njihovog imunskog sistem) povećan je rizik da HPV dovede do pojave raka grlića materice.

## Anatomija
Vrat materice () je njen donji, cilindrični deo koji se nastavlja na trup materice (). Spoljna strana cerviksa (), koja štrči u lumen vagine, kao i sama materica obložena je višeslojnim pločastim epitelom, dok je unutrašnja strana cerviksa () obložena jednoslojnim cilindričnim epitelom.

Mesto, u kojem višeslojni pločasti epitel egzocerviksa prelazi u jednoslojni cilindrični epitel endocerviksa, nosi naziva skvamokolumnarna granica (SKG). U zavisnosti od trenutnog hormonskog statusa i životne dobi, položaj skvamokolumnarne granice se menja. U hormonski neaktivnim periodima (detinjstvo i postmenopauza) SKG nalazi se dublje u cervikalnom kanalu, dok je u hormonski aktivnim periodima (novorođenački period života, pubertet, generativni period života, trudnoća i kod žena koje uzimaju oralne hormonske kontraceptive) SKG pomerena niže, van cervikalnog kanala. Kada je skvamokolumnarna granica pomerena niže, jednoslojni cilindrični epitel koji je osetljiviji, na uticaj niskog pH u vagini zamenjuje se otpornijim, metaplastične pločastim epitelom. Zato se na egzocerviksu mogu uočiti dve skvamokolumnarne granice i zona preobražaja:
* Prva koja je originalna ili primarna SKG u kojoj jednoslojni cilindrični epitel prelazi u originalni višeslojni pločasti epitel pre procesa metaplazije, 
* Druga ili sekundarna SKG koja je aktivna, i u kojoj jednoslojni cilindrični epitel prelazi u metaplazijom promenjeni pločasti epitel.
* Zona preobražaja je područje između primarne i sekundarne skvamokolumnarna granice (ili transformatciona zona)). 
Kako je nezreli metaplastične pločasti epitel osetljiv na delovanje raznih onkogenih faktora cervikalna intraepitelna neoplazija (CIN) u najvećem broju slučajeva počinje kao žarište u zoni preobražaja.

## Epidemiologija

;Globalna distribucija
Rak grlića materice treći je po učestalosti maligni tumor u svetu i sa više od pola miliona novih slučajeva godišnje, čini 8,8 % svih slučajeva raka u žena. Većina slučajeva (oko 80%) otkriva se u manje razvijenim regionima sveta, gde je prosečna standardizovana stopa incidencije 17.7 na 100,000 žena, što je skoro dvostruko više nego u razvijenijim regionima gde ona iznosi 9.1 na 100 000 žena.

U skladu sa brojem obolelih žena najveći broj smrtnih slučajeva od raka grlića materice dešava se u manje razvijenim regionima, u kojima je prema uzrasnim-standardizovanim stope smrtnosti 2.8 puta viša (9.7 na 100,000) nego u razvijenim delovima sveta (2.7 na 100,000).
;Srbija
Srbija je 2002. godine imala najveću incidenciju raka grlića materice (27,3 na 100.000) u Evropi, u kojoj je incidenca 10,6 na 100.000 žena. Prema poslednjim podacima *Globocan-a*, Srbija je u prvim decenijama 21. veka na petom mestu po incidenciji sa 24,1 slučaja na 100.000 žena), odmah iza Rumunije, Makedonije, Bugarske i Litvanije.

Posle karcinoma dojke, rak grlića materice je u Srbiji na drugom mestu svih novootkrivenih slučajeva kancera u žena. U Vojvodini on je zastupljen u 7,2% a u centralnoj Srbiji u 8,7% svih novootkrivenih slučajeva kancera u žena.

;Mortalitet
Brojni istraživanjima utvrđeno je da su limfni čvorovii jedini značajan nezavistan faktor opšteg preživljavanja.
* Ukupno 5-godišnje preživljavanje kod pacijentkinja sa negativnim limfnim čvorovima posle radikalne histerektomije i pelvične limfadenektomije je 90% .
* Pacijentkinje sa pozitivnim limfnim čvorovima male karlice imaju 5-godišnje preživljavanje 59,5 %, kao i povećan rizik za recidiv u maloj karlici i / ili udaljeni recidiv.
### Rizične grupe žena
Žene koje imaju povišen rizik za nastanak raka grlića materice su:
;Žene koje su seksualne aktivnosti započele u ranoj mladosti (pre 16. godine)
;Žene sa brojnim seksualnim partnerima infekcijuj 
S obzirom da je HPV virus toliko rasprostranjen veoma je teško sprečiti HPV infekciju, sa brojnim seksualnim partnerima jer su gotovo sve odrasle osobe imale HPV infekciju nekada u svom životu, osim ukoliko nikada nisu imale seksualne odnose ili su imale seksualne odnose samo sa jednom osobom koja takođe nije imala druge partnere u svom životu.
;Žene koje stupaju u odnose sa muškarcem koji ima HPV infekciju
Kod većine žena koje su zaražene HPV virusom od seksualnih partnera, imuni sistem će u toku 6-24 meseca stvoriti antitela i savladati virusnu infekciju. Međutim mali broj žena ipak ne uspe da pobedi infekciju i ove žene imaju povećan rizik da kasnije u toku života obole od raka na grliću materice.

Upotreba kondoma veoma je efikasna zaštita od drugih polnih infekcija, ali nije toliko sigurna zaštita od HPV virusa. Objašnjenje za to je da se HPV može naći i na koži genitalija koja nije pokrivena kondomom, pa se tako virus može preneti svakim dodirom kože sa kožom.
;Žene koje u anamnezi imaju seksualno prenosivih bolesti ili genitalne bradavice
;Pušači ili bivši pušači. 
Veliki broj studija je ispitivao uticaj pušenja na nastanak abnormalnosti u ćelijama grlića materice i njihovo pogoršavanje do raka. Pokazano je da pušači imaju nešto više od dva puta veći rizik za nastanak raka grlića materice u poređenju sa ženama koje nikada nisu pušile.
;Osobe kod kojih postoji odsustvo normalnog imunog odgovora
Rak grlića materice neće se razviti ukoliko nema dugotrajne HPV infekcije, jer se imuni sistem većine osoba, izbori protiv HPV infekcije u roku od 24 meseca. Bilo šta što slabi imuni sistem, kao što je hemioterapija ili HIV infekcija, transplantacija žene koje su imale transplantaciju organa ili koje su iz različitih razloga primale imunosupresive, može odložiti ili sprečiti eliminaciju HPV i povećati rizik za nastanak raka grlića materice.
;Dugotrajno uzimanje oralnih kontraceptiva
;Žene koje su ranije lečene zbog CIN 2 i CIN 3
;Žene koje ne odlaze redovno na kontrolne ginekološke i druge preglede
;Žene kojima prethodno nije redovno rađen Papanikolau test (PAP test)

## Etiopatogenaza
### Cervikalna intraepitelna neoplazija ('''CIN''')

Rak grlića materice u svom razvojnom procesu prolazi kroz niz promena cervikalnog epitela koje nose naziv cervikalne intraepitelne neoplazije (**CIN**). U prošlosti za ove promene korišćen je naziv displazija/karcinom in situ. Posle uvođenja Betezda *(Bethesda)* citološke klasifikacije, CIN promene se svrstavaju u jednu od grupa skvamoznih intraepitelnih lezija (**SIL**).

U skladu sa histološkim izmenama u epitelu i debljine zahvaćenog epitela, cervikalna intraepitelna neoplazija razvrstana je u gradusa 1, 2 i 3 (CIN 1, CIN 2 i CIN3 ).
 
**Uporedni sistem klasifikacije premalignih promena grlića materice** 


U malobrojnim populacionim epidemiološkim studijama o cervikalnim intraepitelnim neoplazijama (CIN 1—3), navodi se da su, za sve stepene displazije, standardizovane stope incidencije 195 na 100.000 žena a 38 na 100.000 za žene sa najtežim oblikom, CIN 3 (karcinomom in situ).

### Histopatološka klasifikacija malignih tumora grlića materice
Svetska zdravstvena organizacija definisala je tri kategorije epitelijalnih tumora grlića materice: skvamozne, glandularne (adenokarcinom) i
ostake epitelijalne tumore uključujući neuroendokrine tumore i nediferentovan karcinom. 

**Histopatološka klasifikacija [[Svetska zdravstvena organizacija|SZO]] 2004 koja se primenjuje za određivanje histološkog tipa malignih tumora grlića materice.** 



### Etiologija
Infekcija humanim papilloma virusom (HPV) smatra se dominantnim faktorom rizika i neophodnim uslovom za nastanak i razvoj raka grlića materice. Delovi ovog virusa (iz familije papovavirida), otkriven je u 99,7% slučajeva raka grlića materice.

Do danas, identifikovano je više od 120 tipova humanih papiloma virusa, od kojih se oko 40 tipova prenosi seksualnim putem i dovode do infekcije polnih organa i anogenitalne regije muškaraca i žena.

Do sada je istraženo da infekcija različitim tipovima HPV ne nosi isti rizik za nastanak maligne transformacije. Zbog toga su anogenitalni tipovi HPV na osnovu svoje specifične udruženosti sa pojedinim tipovima lezija podeljeni u dve grupe „onkogenog rizika”:
;Grupa virusa niskog onkogenog rizika
U ovu grupu spadaju HPV tipovi 6, 11, 42, 43, 44. Oni su najčešće povezani sa benignim promenama kao što su kondilomi koji retko maligno alteriraju.
;Grupa virusa visokog onkogenog rizika
U ovu grpu spadaju HPV tipovi 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59. Najčešće prisutni tipovi visokog rizika HPV16 i/ili HPV18 prisutni su u 52% citološki detektovanih CIN II lezija, 61% CIN III i 71—76% invazivnih karcinoma. Kako HPV tip 16 nije specifičanon se može naći u žena sa CIN I i u žena sa urednim Papanikolau testom.

Period inkubacije virusa kreće seod nekoliko nedelja do više meseci. Ulazeći u sluzokožu ili kožu kroz mikroabrazije nastale tokom polnog odnosa, virus najverovatnije prvo inficira ili bazalne ćelije ili primitivne ćelije nezrelog pločasto-slojevitog epitela, koje liče na bazalne ćelije.

Kod većine žena inficiranih humanim papiloma virusom, imuni sistem će u toku 6-24 meseca stvoriti antitela i savladati virusnu infekciju. Do spontanog nestanka infekcije dolazi u oko 85-90% slučajeva, što potvrđuje i niska prevalenca latentne infekcije HPV u žena starijih od 30 godina (prevalenca tipova visokog rizika u žena 30‒65 godina kreće se od 1,7% u Španiji do 12,5% u Belgiji).

Kod malog broja žena infekcija perzistira (10‒15%) i to se uglavnom dešava kada je ona izazvana tipovima HPV visokog rizika. U 8% žena sa pozitivnim nalazom HPV visokog rizika tokom četiri godine praćenja pojavi CIN, dok se kod onih kod kojih nema infekcije HPV tipovima visokog rizika CIN javlja samo u 0,05% slučajeva.

Rizik za progresiju HPV 16/18 infekcije do histološki jasnog CIN 1, tokom godine dana je 9,3%. Rizik za progresiju tokom istog perioda u CIN2 je 5,8%, a u CIN3 3,5%.

## Stadijumi u razvoju raka grlića materice
Stadijuma u razvoju malignih tumora i njihovo određivanje pomaže u planiranju terapijskih postupaka, omogućava poređenje rezultata lečenja i ukazuje na moguću prognozu.

Stadijum bolesti može se odrediti klinički, hirurški i patološki. Prema preporukama Internacionalnog udruženja ginekologa i opstetričara (FIGO)
određivanje stadijuma karcinoma grlića materice, zasniva se na kliničkoj evaluaciji bolesti, pre otpočinjanja lečenja. „Stadijum bolesti koji se odredi na osnovu kliničkog pregleda kasnije ne podleže promenama, niti zbog dodatnih dijagnostičkih procedura, niti kao posledica lečenja ili progresije bolesti.”
U cilju postavljanja dijagnoze karcinoma grlića i određivanja stadijuma koriste se: kliničke, citološke, histopatološke, radiološke, laboratorijske i druge dijagnostičke metode. 


Datoteka:Diagram showing stage 1A cervical cancer CRUK 200.svg|Stadijum1A 
Datoteka:Diagram showing stage 1B cervical cancer CRUK 203.svg|Stadijum 1B 
Datoteka:Diagram showing stage 2A cervical cancer CRUK 212.svg|Stadijum 2A 
Datoteka:Diagram showing stage 2B cervical cancer CRUK 216.svg|Stadijum 2B 
Datoteka:Diagram showing stage 3B cervical cancer CRUK 226.svg|Stadijum 3B 
Datoteka:Diagram showing stage 4A cervical cancer CRUK 236.svg|Stadijum 4A 
Datoteka:Diagram showing stage 4B cervical cancer CRUK 239.svg|Stadijum 4B 


### FIGO sistem stadiranja karcinoma grlića materice, 2009
Sa nalazima svih potrebnih pregleda, rak grlića materice se svrstava u jedan od stadijuma bolesti određenih FIGO klasifikacijom, na sledeći način:
;**STADIJUM I** 
Karcinom je striktno ograničen na grlić (širenje na korpus ne treba da bude uzeto u obzir)

:**Stadijum IA ** — Invazivni karcinom koji se može dijagnostikovati samo mikroskopski, sa najdubljom invazijom ≤ 5 mm i najvećim širenjem ≤ 7 mm.

:**Stadijum IA1 ** — Izmerena stromalna invazija od ≤ 3,0 mm u dubinu i širenje ≤ 7,0 mm.
:**Stadijum IA2 ** — Izmerena stromalna invazija od > 3,0 mm, a ≤ 5,0 mm, sa širenjem ne većim od > 7,0 mm.

:**Stadijum IB ** — Klinički vidljive lezije ograničene na grlić materice ili preklinički kancer veći od stadijuma IA

:**Stadijum IB1 ** — Klinički vidljiva lezija ≤ 4,0 cm u najvećoj dimenziji

:**Stadijum IB2 ** — Klinički vidljiva lezija > 4,0 cm u najvećoj dimenziji

;**STADIJUM II** 
Karcinom grlića koji vrši invaziju izvan uterusa, ali ne na pelvični zid, niti na donju trećinu vagine.

:**Stadijum IIA ** — Bez invazije u parametrijume

:**Stadijum IIA1 ** — Klinički vidljiva lezija ≤ 4,0 cm u najvećoj dimenziji

:**Stadijum IIA2** — Klinički vidljiva lezija > 4 cm u najvećoj dimenziji

:**Stadijum IIB** — Sa jasnom invazijom parametrija

;**STADIJUM III** 
Tumor se širi do pelvičnog zida i/ili zahvata donju trećinu vagine i/ili dovodi do hidronefroze ili nefunkcionalnog bubrega.

:**Stadijum IIIA ** — Tumor zahvata donju trećinu vagine, bez širenja na pelvični zid

:**Stadijum IIIB ** — Širenje do pelvičnog zida i/ili hidronefroza ili nefunkcionalni bubreg

;**STADIJUM IV** 
Karcinom se proširio izvan male karlice i zahvatio je (dokazano biopsijom) mukozu bešike ili rektuma. Bulozni edem, sam po sebi, ne dozvoljava da se slučaj označi stadijumom IV

:**Stadijum IVA ** — Širenje tumora na okolne organe

:**Stadijum IVB ** — Širenje na udaljene organe

## Klinička slika
Rak grlića materice razvija se veoma sporo i u većini slučajeva potrebno je 8 do 10 godina da iz faze premaligne promene bolest pređe u invazivni karcinom. Tokom tog vremena, ni premaligne promene ni početni karcinom ne daju nikakve simptome.

Kada se rak grlića materice proširi, obično daje sledeće simptome:
;Krvarenje posle polnog odnosa
Vaginalno krvavljenje je najčešći simptom koji se javlja kod žena sa uznapredovalim invazivnim karcinomom grlića. Najčešće je to postkoitalno
krvavljenje, ali se može pojaviti i kao iregularno intermenstrualno ili postmenopauzno krvavljenje. Krvavljenja, koja nastaju iz tumorskih krvnih sudova mogu nekada biti tako jaka i iznenadna da su neophodne transfuzije kako bi se poboljšalo opšte stanje bolesnice. Ovakva krvavljenja nastaju posle povrede novostvorenih tumorskih krvnih sudova, tokom odnosa, prilikom pregleda, uzimanja uzorka tkiva za histopatološki pregled ili spontanim odvajanjem nekrotičnih tumorskih masa.

Ukoliko je prisutno dugotrajno krvarenje slabijeg intenziteta, bolesnica se može žaliti na slabost, malaksalost, pospanost ili druge simptome koji su posledica posthemoragijske anemije.

;Uporan sukrvičav vaginalni sekret
Ovaj sekret je izrazito pojačan i neprijatnog je mirisa.

;Bol u maloj karlici, epigastrijumu, leđima
Bol u maloj karlici ili hipogastrijumu obično je posledica nekroze tumora ili udružene pelvične inflamatorne bolesti. Neke bolesnice mogu se žaliti na bol u lumbosakralnoj (leđnoj) ili glutealnoj (sedalnoj) regiji zbog zahvaćenosti ilijačnih ili paraaortnih limfnih čvorova sa širenjem raka na lumbosakralne korene spinalnih nerava ili pojave bubrežne hidronefroze.

Ponekad epigastrični bol ili bol u leđima mogu biti posledica metastaza raka u paraaortne limfne čvorove.

;Mokraćni ili rektalni simptomi
Hematurija i rektalno krvarenje mogu se pojaviti u kasnijim stadijumima bolesti, kao posledica invazije tumora u bešiku ili rektum. 
;Ostali simptomi
Ako je bolest uznapredovala, prisutne su i ostale odlike maligne bolesti:
* gubitak telesne težine i apetita
* opšta slabost i malaksalost,
* opstipacija.
* otežano ili učestalo mokrenje,
* otok u jednoj ili obe noge,
* prelom kostiju.

## Dijagnoza

Pap test normal.jpg|Normalne skvamozne ćelije u brisu
Pap test abnormal.JPG|Atipične ćelije u brisu *(u centru)*
Squamous cell carcinoma in the cervix, pap stain.jpg|Skvamozne epitelne ćelije *(u centru)*


## Terapija
Osnovne metode koje se primenjuju u lečenju raka grlića materice su hirurgija, radioterapija i hemioterapija. Moguće su različite kombinacije ovih metoda, kao i različiti vremenski raspored njihove primene.

Koja že se vrsti lečenja primeniti u konkretnom slučaju odlučuje se na osnovu stadijuma bolesti, histoloških osobina tumora, godina starosti bolesnice i njenog opšteg zdravstvenog stanja.

Konačnu odluku o vrsti terapije donosi konzilijum (multidisciplinarni tim) lekara u koji treba da budu uključeni: ginekolog-onkolog, patolog, radioterapeut, medikalni onkolog i radiodijagnostičar.
### Radioterapija

Radioterapija raka grlića materice je primarna radikalna zračna terapija koja se izvodi primenom spoljašnjeg zračenja (koje može biti transkutano i brahiterapije). Dosadašnja saznanja o usavršenim tehnikama zračenja, posebno onih zasnovanih na češćoj primeni brahiterapije, govore o poboljšanju u lokalnoj kontroli rasta tumora odnosno smanjenju stope recidiva i produženom preživljavanju bolesnica.

### Hemioterapija
 
Hemioterapija (hemoterapija) raka grlića materice je metoda lečenja koja se zasniva na upotrebi sistemskih lekova koji se prenose putem krvotoka kroz celo telo, sa ciljem da se ubiju maligne ćelije. Iako se karcinom grlića materice tradicionalno smatrao hemiorezistentnom bolešću, nova saznanja ukazuju da on ispoljava i hemiosenzitivnosti. U tom smislu primene hemioterapije u uznapredovalim ili rekurentnim oblicima karcinoma grlića matetice još uvek se ispituje u sve većem broju kliničkih studija.

### Hirurška terapija

## Prevencija
Rak grlića materice je bolest koja se može sprečiti, i nema opravdanja za to što svakoga dana u svetu veliki broj žena umre od raka grlića materice. Sobzirom da su principi prevencije, postupci ranog dijagnostikovanja i način lečenja raka grlića materice dobro poznati, velika smrtnost je pre svega posledica, nedovoljno jasna sistematizacija ovih principa, nedodovoljno uspostavljene kontrole kvaliteta svih postupaka neophodnih u dijagnostici i lečenju, zbog čega postoje jasne razlike u kvalitetu pomoći koju pružaju pojedini timovi i pojedini centri. U tom smislu da bi bila obezbeđena dobra kontrola bolesti, svi delovi sistema uključenih u taj proces moraju funkcionisati istovremeno i paralelno.
## Povezano
* Cervikalna intraepitelna neoplazija

## Izvori

## Literatura
* Harald zur Hausen: *Infections causing human cancer.* Wiley-VCH, Weinheim. 
* Manfred Kaufmann, Serban-Dan Costa, Anton Scharl (Hrsg.): *Die Gynäkologie.* 2., vollständig überarbeitete und aktualisierte Auflage. Springer, Berlin u. a. 
* Willibald Pschyrembel, Günter Strauss, Eckhard Petri (Hrsg.): *Praktische Gynäkologie.* 5., neubearbeitete Auflage. Walther de Gruyter, Berlin u. a. 
* Dirk Schadendorf, Wolfgang Queißer (Hrsg.): *Krebsfrüherkennung. Allgemeine und spezielle Aspekte der sekundären Prävention maligner Tumoren.* Steinkopff, Darmstadt. 
* Heinrich Schmidt-Matthiesen, Gunther Bastert, Diethelm Wallwiener (Hrsg.): *Gynäkologische Onkologie. Diagnostik, Therapie und Nachsorge – auf der Basis der AGO-Leitlinien.* 7., neu bearbeitete und erweiterte Auflage. Schattauer, Stuttgart u. a. 
* Karl Heinrich Wulf, Heinrich Schmidt-Matthiesen, Hans Georg Bender (Hrsg.): *Klinik der Frauenheilkunde und Geburtshilfe.* Band 11: *Spezielle gynäkologische Onkologie.* Teilband 1. 4. Auflage. Urban und Fischer, München. 

## Vanjske veze
* Rana dijagnostika kancera i melanom