Zloćudni rak grkljana

**Zloćudni rak grkljana, maligni tumor larinksa** najzastupljeniji je maligni proces glave i vrata, koji u opštoj patologiji tumora učestvuje sa 1—3 %. Od raka grkljana, koji se najčešće pojavljuje posle pedesete godine života, oboleva 8—10 puta više muškaraca nego žena.

Prema svojoj lokalizaciji maligni tumori grkljana mogu da zahvate predeo iznad glasnih žica *(supraglotisni tumori)*, u predelu glasnih žica *(glotisni)* i ispod glasnih žica (subglotisni tumori).

Dosadašnja istraživanja govore da zloćudni rak grkljana nastaje kao rezultat interakcije genetskog faktora i faktora spoljašnje sredine. Pušenje cigareta, konzumiranje žestokih alkoholnih pića, izloženost aerozagađenju, humani papiloma virusi (HPV), naročito tipovi 16, 18 i 33, deficitarna ishrana voćem i povrćem, gastroezofagusni refluks, profesionalna izloženost raznim agensima, kao i genetska predispozicija, samo su neki od najznačajnijih činioci koji mogu da utiču na razvoj maligne bolesti grkljana.

Najznačajniji klinički znaci i simptom glotisnih karcinoma su stalna promuklost, promenljivog inteziteta, sve do afonije (gubitak glasa), smetnje disanja, krvav ispljuvak, kašalj itd.

Tarapija zloćudnih tumora grkljana veoma je kompleksno zbog brojnih funkcija ovog dela disajnih puteva. Lečenje pre svega ima za cilj odstranjivanje i uklanjanje tumora sa maksimalno mogućim očuvanjem funkcija grkljana i sprečavanja ponovnog javljanja tumora. Kod karcinoma grkljana in situ lečenje se može sprovesti endoskopskim uklanjanjanjem promena, sa prognozom koja je najčešće veoma dobra.

## Epidemiologija
;Morbiditet/mortalitet
* Zloćudni rak grkljana drugi je po redu među najčešćim oblicina raka glave i vrata.
* Stopa incidence zloćudnog raka grkljana varira širom sveta npr. u Velikoj Britanije  u 2011. godine registrovano je 2.400 osoba sa dijagnozirano raka grkljana sa incidencom 2,9 na 100.000 stanovnika.
;Polne razlike
* Zloćudni rak grkljana se više nego četiri puta češće javlja kod muškaraca nego kod žena. 
* Stopa incidencije karcinoma grla kod muškaraca neprestano je rasla sve do ranih devedesetih godina 20. veka i od tada se stalno smanjuje. Trenutne stope incidence kod muškaraca su niže nego sredinom 1970-ih. 
* Stopa incidencije raka larinksa kod žena rasla je do kasnih osamdesetih i od tada stalno opada. Trenutne stope incidence kod žena su slične onima sredinom sedamdesetih godina 20. veka.
;Životna dob
* Zloćudni rak grkljana se retko dijagnostikije kod osoba mlađih od 40 godina. 
* Skoro tri četvrtine slučajeva prisutno je kod osoba starijih od 60 godina.

## Etiologija
Dosadašnja istraživanja zloćudnih tumora grkljana ukala su nastaju, kao i mnoge druge maligne bolesti, interakcijeom brojnih etioloških faktora, pre svega unutrašnjih ili genetskih i faktora spoljašnje sredine.

## Anatomija grkljana
Grkljan je anatomska struktura koja se nalazi u centralnom delu prednjeg starne vrata, iznad dušnika, ispod podjezične kosti, ispred ždrela, a između levog i desnog režnja štitaste žlezde, na granici između disajnog i digestivnog puta. U odnosu na kičmeni stub, grkljan se prostire između trećeg i šestog vratnog pršljena.

Ukupna visina grkljana je oko 8&nbsp;cm. Mereno od gornje ivice epiglotisa do gornje ivice glasnica grkljan je visok 5&nbsp;cm a od gornje ivice glasnica do donje ivice krikoida 3&nbsp;cm.

Grkljan je sastavljen od: grkljanske hrskavica, međusobnih spojeveva grkljanih hrskavica i spojeva sa susednim organima, mišića grkljana, fibroelastične opne, sluzokože, krvnih sudova i nerava grkljana.

### Onkološko-anatomska podela grkljana
Onkološki gledano grkljan je podeljen na tri regiona: supraglotis, glotis i subglotis. 
;Supraglotis
Supraglotis čine suprahioidni epiglotis, infrahioidni epiglotis, ariepiglotisni nabori (larinksna strana), arirtenoidi i ventrikularni nabori. Supragloticki prostor se pruža od aditusa grkljana (gornja ivica epiglotisa i ariepiglotisnih nabora) do ventrikularnih nabora. Između ventrikulnih nabora i glasnih žica je ventrikulum Morgagni.
;Glotis
Glotis čine glasnice, prednja komisura (pripoj prednjih krajeva glasnica na angulus tiroidne hrskavice) i zadnja komisura (pripoj zadnjeg dela glasnica na aritenoidne hrskavice). Glotički prostor nalazi se izmeđuglasnica. Srednji, glotički deo grkljana je najuži, te zbog toga šupljina grkljana u vertikalnom preseku ima oblik peščanog sata.
;Subglotis
Subglotički prostor se nalazi ispod glasnica sve do donje ivice krikoidne hrskavice.

## Patohistologija

Među zloćudnim oblicima raka grkljana češći su oni koji su epitelnog, nego mezenhimnog porekla. Više od 90% svih zloćudnih tumora su planocelularni karcinomi, mada se javljaju i neke ređe forme karcinoma: verukozne, karcinosarkom, bazaloidni skvamozni, i
limfoepitelijalni tumori.

Druge vrste zloćudnog raka grkljana su: 
* *Tumori vezivnog tkiva*, koji su zastupljeni sa oko jedan posto (hondrosarkom, fibrosarkom, lejomiosarkom, rabdomiosarkom, angiosarkom i dr.)
* S*ekretorni tumori* (neuroendokrini i tumori malih pljuvačnih žlezda)
* *Limfoproliferativni tumori*, melanomi i metastatski tumori. 
U zavisnosti od stepena ćelijske diferencijacije planocelularni karcinomi se klasifikuju na dobro (G1), umereno (G2), slabo (G3) diferencirane i nediferencirane (G4).

Stepen ćelijske diferencijacije ovih tumorsa ima značaj u kliničkom toku maligne bolesti i u planiranju terapije. Naime karcinomi sa nižim stepenom ćelijske diferencijacije imaju veći maligni potencijal od karcinoma s višim stepenom diferencijacije.

## Patogeneza zloćudnog raka grkljana

Zloćudni rak grkljana javljaju se u tri morfološka oblika: vegetantni, infiltrativni i ulcerozni. Vegetantni oblici raka grkljana koji raste na sluzokoži infiltracijom se šire u podsluzokožu, a kako ćelijsku proliferaciju ne prati i odgovarajuća vaskularizacija novostvorenim krvnim sudovima, javlja se nekroze ćelija i pojava ulceracija. Ovaj oblik raka zahvata sva tri nivoa grkljana.

Invazivni karcinom grkljana može se razviti iz epitelne displazije, posebno iz karcinoma in situ. Više od 90% karcinoma grkljana je planocelularni karcinom različitog stepena diferenciranosti. Karcinom grkljana ne samo da se infiltruje u lokalnu mukozu, već se on putem limfnih sudova širi u regionalne limfne čvorove vrata.

;Karcinom supraglotisa
Karcinom supraglotisa primarni je tumor u oko 35-40% svih karcinoma grkljana. Njegova najčešća lokalizacija je centralni deo infrahioidnog epiglotis. Takođe karcinom supraglotisa zahvata preepiglotisni prostor kod polovine obolelih, i širi se paraglotisnim prostorom i zahvata tiroidnu hrskavicu. Kod oko 5% bolesnika ovaj karcinom zahvata glasnice, a može se proširiti na valekulu i bazu jezika, ređe na aritenoidnu hrskavicu. Učestalost regionalnih metastaza karcinoma supraglotisa iznosi 25-50%, a kod 20% bolesnika metastaze su obostrane. 
;Karcinom glotisa
Karcinom glotisa nastaje na jednoj ili obe glasnice, može se širiti napred ka prednjoj komisuri (Reinkeov prostor) i pozadi sa zahvatanjem aritenoidne hrskavice i sluzokože piriformnog sinusa. Paraglotisni prostor je zahvaćen širenjem tumora kroz konus elastikus i kvadrangularnu membranu. Kod polovine transglotisnih tumora infiltrisan je istostrani režanj tiroideje. Regionalne mestastaze se pojavljuju u oko 10% tumora.

Karcinom glotisa pretežno je zastupljen kod bolesnika u SAD (60-65%), Kanadi, Engleskoj i Švedskoj, dok je karcinom supraglotisa pretežno zastupljen u području nekadašnje Jugoslavije, Francuske, Italije, Španije, Holandije i Finske dovodeći to u vezu s konzumiranjem alkohola. U Japanu jednaka je zastupljenost glotisnih u odnosu na supraglotisne karcinome. 
;Karcinom subglotisa
Subglotisni karcinom se javlja kao tumor koji primarno raste u subglotisnom prostoru ili na donjem rubu glasnice sa širenjem u subglotisni prostor. Po pravilu su unilateralni i ulcerozni. Regionalne metastaze se pojavljuju u oko 30% tumora [33]. Karcinom subglotisa u SAD se javlja retko, tj. U 1-5% slučajeva.

## Klinička slika
Znaci i simptomi zloćudnog raka grkljana zavise u od njihove, lokalizacije, a najčešće su:
* Disfonija i afonija — otežano stvaranje, ili onemogućeno stvaranje glasova.
* Dispneja — otežano disanje 
* Disfagija — otežano gutanje, sa čestom pojavom da se osoba zagrcne.
* Pojava sukrvičavog ispljuvka
* Opšta slabost umor i malaksalost
* Gubitak apetita i telesne težine 
* Prisustvo „mase“ koja se opipava u predelu vrata 
* Otalgija — bolovi u uvu 
;Supraglotisni karcinomi
Pvj tip raka se lokalno brzo šire i rano metastazira. Najznačajniji simptom je promuklost (iako nije najraniji simptom). Pored toga javljaju se i smetnje u disanju, otežano gutanje, bol u grlu i vratu, Osećaj prisustava stranog tela, kašalj, krvav ispljuvak, zadah iz usta i uvećane limfne žlezde na vratu. Ovaj oblik se u početku odlikuju neznatnom simptomatologijom, u kojoj na početku postoji bol koji se pojačava pri gutanju.
;Glotisni karcinomi
Najkarakterističniji simptom glotisnih karcinoma je stalna promuklost promenljivog inteziteta koja se razvija sve do afonije (gubitak glasova). Promuklost je rani simptom karcinoma glotisa. Smetnje disanja, krvav ispljuvak, kašalj su simptomi odmakle faze bolesti.
;Supraglotisni karcinomi
Subglotisni karcinomi imaju promenjljive simptome, koji su tek sa rastom tumora, otežano disanje (dispneja) kao prvi, a u suštini odmakli simptom. Smetnje disanja se razvijaju postupno sa širenjem tumora zbog nastajanja suženja (stenoze). U početku se javljaju pri naporu, a potom se ispoljavaju kao inspiracijski stridor (šištanje) praćeno cijanozom (plavetnilom sluzokože usana). Vremenom se bolesnik adaptira na ovo stanje i relativno dobro diše kroz malu pukotinu pored tumorske mase.

## Dijagnoza
Dijagnostika zloćudnog rak grkljana zasniva se na anamnezi, kliničkom (otorinolaringološkom) pregledu, endoskopskim pregledima, radiografskim, ultrazvučnim i patohistološkim nalazima, laboratorijskim pregledima krvi, mokraće i nalaza interniste. 
;Anamneza
Anamneze, pored promuklosti, koja je tipična za glotisne i uznapredovale forme supraglotisnih i subglotisnih karcinoma, može ukazati i na teškoće pri gutanju, kašalj, hemoptiziju i paresteziju u grlu.

;Klinički pregled otolaringologa
Bolesnik sa početnim formama karcinoma larinksa odaju utisak lakih bolesnika. Dok se kod uznapredovalih formi karcinoma grkljana, koji su se infiltrovali u pregrkljanske mišiće i kožu, inspekcijom zapaža zadebljanje prednje strane vrata ili infiltrativno-ulcerozna promena na koži, a ponekad i uvećani limfni čvor na vratu.

Kod bolesnika sa karcinomima larinksa palpacijom grkljana, baze jezika i vrat, može se otkriti eventualno širenje raka u preepiglotisni i postkrikoidni prostor, submukozna infiltracija baze jezika i postojanje palpabilnih metastaza na vratu.

;Indirektni laringoskopski pregled

Indirektnom laringoskopija mogu se utvrditi lokalna mukozna proširenost raka grla. Pored endolarinksa, ovom metodom pregledaju se i baza jezika, valekule i hipofarinksa. Smanjena pokretljivost ili nepokretnost glasnica, epiglotis ili ventrikularnih nabora je posledica submukozni infiltracije raka. Međutim pojedine zone grkljana često su teško pristupačne ovoj vrsti pregleda kao što su: prednja komisura, Morganjijev ventrikulus, dno piriformnog sinusa i subglotisna region.

;Laboratoriske analize  
Kod svih bolesnika sa rakom grkljana obavezno se rade laboratorijske analize krvi i mokraće. Ovo je važno, jer pojedini hematološki i metabolički poremećaji zahtevaju odlaganje operacije ili su kontraindikacija za hiruršku intervenciju u opštoj anesteziji.

;Imidžing (slikovni) prgledi
Radiografijom pluća i ultrazvučnim pregledom trbuha utvrđuje se eventualna proširenost osnovne bolesti - tj. postojanje udaljenih metastaza. Osim toga, radiografija se koristi i u proceni stanja srca i pluća, u proceni opšte sposobnosti bolesnika za operaciju u opštoj anesteziji.

Kompjuterizovana tomografija (CT) ne daje dovoljno podataka o sasvim malim lezijama, kao i o površinskoj proširenosti velikih tumorskih promena,mada je veoma korisna u proceni proširenosti tumora u subglotis i krikoaritenoidnu regiju. Trodimenzionalna CT dijagnostika pruža mnogo veće mogućnosti.

Nuklearna magnetna rezonanca (NMR) može ukazati na rane promene na hrskavice i prednjoj komisuri grkljana, a koronarni preseci na submukozni i transglotisno širenje raka.

Pozitron emisiona tomografija (PET) možeda vizualizuje i kvantifikuje metaboličke aktivnosti malignog tkiva za razliku od CT i NMR koje diferenciraju strukturne promene malignog tkiva u odnosu na zdravo. 

;Internistički pregled 
U proceni bolesnika i njegove opšte sposobnosti za operaciju u opštoj anesteziji, obavezan je internistički pregled. Ako se planira rekonstrukcijska operacija grkljana, u pojedinačnim slučajevima, neophodna su i dopunska ispitivanja respiracijski funkcija od strane pneumoftiziologa.

;Endoskopska ispitivanja grkljana
Endoskopska ispitivanja obuhvataju fleksibilnu nazofarigolaringoskopiju, endovideostroboskopiju, laringomikroskopiju i ezofagoskopiju.
* *Fleksibilni laringoskopija ili fiberoptička nazofaringolaringoskopija* — pruža detaljan uvid u pokretljivost grkljana i njegovih strukture. Prednost pregleda je što se dobro podnosi i može da se radi ambulantno u lokalnoj anesteziji, u ambulatne uslovima.
* *Endovideostroboskopija* — ima značaj u otkrivanju početnog karcinoma u odnosu na premaligne lezije. Ona može da ukaže na širenje tumora van rajnkeovog prostora, ali ne i na stepen invazije u dublje strukture. *Izostanak vibracije jednog dela glasnice nastaje ako je malignom promenom zahvaćeno manje od 1/3 glasnice. Ako su malignom lezijom zahvaćene prednje 2/3 glasnice mukozni talas potpuno izostaje na zahvaćenoj glasnici, ali je smanjen i na nezahvaćenoj glasnici uz skraćenu amplitudu.*
* *Laringomikroskopija (LMS)* — pregled je larinksa pod operativnim mikroskopom, koji se izvodi u opštoj endotrahealnoj anesteziji. Ona je najpouzdanija metoda za utvrđivanje lokalne proširenosti raka grkljan, jer je kod infiltrativnih tumora sa edemima, granica manje jasna i nije je uvek lako odrediti. Ona pruža i informacije o horizontalnoj i delom o vertikalnoj proširenosti raka grkljana i jedna je od najsigurnijih metoda za uzimanje isečka tumora za patohistološki pregled.

;Histološki pregled biopsijskog materijala 
Definitivna dijagnoza raka grkljana postavlja se histološkim pregledom biopsijskog materijala. Histološki pregled utvrđuje histološki tip karcinoma, njegovu histološku malignost - stepen ćelijske diferenciranosti i imuni ćelijski odgovor.

Biopsiju je najbolje uzeti u laringomikroskopiji. Kasko se probnom ekscizijom može „uznemiriti“ tumorsko tkivo, stvaraju novi krvni
sudovi i ubrzava rast tumora, dijagnostičar treba nastojati da prva biopsija da tačan odgovor. Biopsiju iz navedenih razloga treba uzimati u ustanovi gde se sprovodi lečenje bolesnika, jer se pri uzimanju biopsije lekar upoznaje sa lokalizacijom i proširenošću lezije, što može da bude izmenjeno nakon uzimanja biopsije.

## Izvori

## Vanjske veze

* SEER Stat Fact Sheets: Larynx Cancer
* Laryngeal cancer (rak grkljana) — Cancer Research UK