Cervikalna intraepitelna neoplazija

**Cervikalna intraepitelna neoplazija (CIN), cervikalna displazija, cervikalna intersticijalna neoplazija** je preinvazivna promena na grliću materice za koju se danas zna da, iako se ne leči, u većini slučajeva se spontano povlači. Međutim ova promene se tokom određenog vremena u ovoj promeni se može razviti u invazivni karcinom ili rak grlića materice.

## Anatomija
Vrat materice () je njen donji, cilindrični deo koji se nastavlja na trup materice (). Spoljna strana cerviksa (), koja štrči u lumen vagine, kao i sama materica obložena je višeslojnim pločastim epitelom, dok je unutrašnja strana cerviksa () obložena jednoslojnim cilindričnim epitelom.

Mesto, u kojem višeslojni pločasti epitel egzocerviksa prelazi u jednoslojni cilindrični epitel endocerviksa, nosi naziva skvamokolumnarna granica (SKG). U zavisnosti od trenutnog hormonskog statusa i životne dobi, položaj skvamokolumnarne granice se menja. U hormonski neaktivnim periodima (detinjstvo i postmenopauza) SKG nalazi se dublje u cervikalnom kanalu, dok je u hormonski aktivnim periodima (novorođenački period života, pubertet, generativni period života, trudnoća i kod žena koje uzimaju oralne hormonske kontraceptive) SKG pomerena niže, van cervikalnog kanala. Kada je skvamokolumnarna granica pomerena niže, jednoslojni cilindrični epitel koji je osetljiviji, na uticaj niskog pH u vagini zamenjuje se otpornijim, metaplastične pločastim epitelom. Zato se na egzocerviksu mogu uočiti dve skvamokolumnarne granice i zona preobražaja:
* Prva koja je originalna ili primarna SKG u kojoj jednoslojni cilindrični epitel prelazi u originalni višeslojni pločasti epitel pre procesa metaplazije, 
* Druga ili sekundarna SKG koja je aktivna, i u kojoj jednoslojni cilindrični epitel prelazi u metaplazijom promenjeni pločasti epitel.
* Zona preobražaja je područje između primarne i sekundarne skvamokolumnarna granice (ili transformatciona zona)). 
Kako je nezreli metaplastične pločasti epitel osetljiv na delovanje raznih onkogenih faktora cervikalna intraepitelna neoplazija (CIN) u najvećem broju slučajeva počinje kao žarište u zoni preobražaja.

## Etiologija
Cervikalna intraepitelna neoplazija je primarna bolest polno aktivnih žena, a zboga faktora rizika, smatra se i polno prenosivom bolešću, za čiji razvoj najznačajniju ulogu ima humani papiloma virus (HPV).
### Faktori rizika

Kao mogući faktori rizika povezani sa razvojem cervikalne intraepitelne neoplazije navode se:
* Rani početak polne aktivnosti, 
* Češće menjanje polnih partnera, 
* Infekcija humanim papiloma virusom (HPV) visokog rizika, 
* Polno prenosive bolesti (npr herpes, hlamidije), 
* Brojne trudnoće i veći broj porođaja, 
* Upotreba oralnih kontraceptiva, 
* Pušenje cigareta.
Iako se većina polno aktivnih žena barem jednom tokom života zarazi HPV-om, ta infekcija obično nije trajna i u većine žena dolazi do spontanog nestajanja virusa bez razvoja bolesti. Međutim u manje od 10% žena koje se zaraze HPV-om, razviće se trajna infekcija koja može progredirati u teže oblike cervikalne intraepitelne neoplazije.
Do sada je otkriveno više od 200 podtipova HPV koji se u više od 95% slučajeva manifestuje kao preinvazivnih i invazivnih karcinoma cerviksa  Humani papiloma virus grupiše se u HPV visokog i niskog rizika, u zavisnosti od njihovog onkogena potencijala. 
;HPV visokog onkogenog rizika 
U ovu grupu HPV spadaju: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, i 68. Oni mogu uzrokovati intraepitelne promene visokog stepena ili karcinom cerviksa. HPV tip 16 i 18 su najčešće izolovani HPV tipovi, koji uzrokuju više od 71% invazivnih karcinoma. Međutim HPV tip 16 nije specifičan jer se može naći i u žena sa CIN I i te kod žena sa urednim Papanikolu testom.

;HPV niskog onkogenog rizika 
U ovu grupu HPV spadaju: 6, 11, 41, 42, 43 i 44. Oni su najčešće povezani sa benignim promenama kao što su kondilomi koji retko maligno alterira..

### Makroskopske promene u cervikalnoj intraepitelnoj neoplaziji
Makroskopski, promene u cervikalnoj intraepitelnoj neoplaziji (CIN) su nespecifične i mogu se manifestovati kao leukoplakija, erozija cerviksa, cervicitis ili nema nikakvih primetnih promena. Histološki se unutar epitela nalaze atipične ćelije sa hiperhromazijom jezgara i mitoze u površinskim slojevima epitela, ali bez znakova invazije u stromu.

Brojnim istraživanjima potvrđeno da je cervikalna intraepitelna neoplazije prekanceroza i da u određenom procentu žena on prelazi u invazivni karcinom. Glavna razlika između karcinoma in situ i invazivnog karcinoma je ta što je kod karcinoma in situ tanka bazalna membrana, koja deli epitel od subepitelnog vezivnog tkiva u kojem se nalaze krvni i limfni sudove, još uvek intaktna, dok kod invazivnog karcinoma dolazi do prodora malignih ćelija kroz bazalnu membranu.

## Dijagnoza
Osnovni kriterijum za dijagnozu intraepitelne neoplazije su:
* Nejednakost u obliku i veličini ćelija i jedara,
* Poremećaj sazrevanja,
* Poremećaj odnosa citoplazma - jedro
* Prisutnost mitoza.
S obzirom na debljinu zahvatanja višeslojnog pločastog epitela neoplastičkim procesom, razlikuju se tri stepena cervikalne intraepitelne neoplazije (CIN).

;CIN I 
Promene kod ovog tipa su najblaži oblik cervikalne intraepitelne neoplazije. Mereći od bazalne membrane, promene na ćelijama ne zahvataju više od 1/3 debljine epitela. U bazalnome sloju nalazi se mali broj mitoza, a atipične ćelije sa atipičnim jedrima su retke.

;CIN II 
Ovaj oblik neoplazije je srednje teški poremećaj u kome su promene na ćelijama nešto izraženije i prisutne su u donje 2/3 epitela sluzokože mereći od bazalne membrane. Takođe postoji poremećaj u rasporedu i sazrevanju ćelija, uz vidljivu prisutnost nezrelih ćelija sa povećanim sadržajem hromatina. Sloj bazalnih ćelija je proširen i sadržava veći broj mitoza i veći broj ćelija atipičnog izgleda.

;CIN III 
Ovo je najteži oblik displazije i karcinom in situ. U ovo stadijumu displastične ćelije nalaze se u više od 2/3 debljine epitela ili je zahvaćena cela debljina epitela. Prisutne su mnogobrojne mitoze i brojne ćelije sa izrazitim promenama na jedrima. Znaci sazrevanja i diferencijacije epitela nalaze se samo u gornjoj trećini epitela.

**Uporedni sistem klasifikacije premalignih promena grlića materice** 


Dijagnoza se postavlja na osnovu:
* Histopatološkog pregleda uzorka uzetog biopsijom
* Endocervikalne kiretaže
* Konizacije

## Terapija

U terapiji cervikalne intraepitelne neoplazija (CIN) uglavnom se koriste hirurške metode, u obliku lokalno destruktivnih ili ekscizijskih metoda, koje se primenjuju u ambulantnim ili bolničkim uslovima. Primarni cilj lečenja je da se u potpunosti odstrane i unište ćelije atipičnog epitela.
### Hirurška terapija

;Lokalne destruktivne (ablativne) metode
Od lokalno destruktivnih metoda najčešće se koriste: krioterapija, laserska vaporizacija, radikalna dijatermija i hladna koagulacija. Iako se lokalno destruktivne metode bolje podnose i imaju manje komplikacija, njihov glavni nedostatak u odnosu na ekscizijske metode je nemogućnost uzimanja uzorka tkiva za patohistološku analizu.

Lokalno destruktivne metode mogu se koristiti ako je kolposkopija zadovoljavajuća, tj. ako se u potpunosti prikaže zona transformacije, ako ne postoji sumnja na mikroinvazivnu ili invazivnu bolest, kao i ako ne postoji sumnja na žljezdanu bolest.

;Ekscizione metode
Ekscizione metode su obavezne ukoliko se kolposkopski ne može u celosti prikazati zona transformacije ili ukoliko postoji sumnja na invazivnu i žlezdanu bolest. Od ekscizijskih metoda danas se najčešće koriste laserska konizacija i LLETZ ().

Indikacije za ekscizione metode su:
* Ako lezija zahvata endocervikalne kanal
* Ukoliko postoje velike, kompleksne lezije
* Kod nezadovoljavajućeg nalaza (skvamokolumnarna granica nije dostupna pregledu)
* Ako ne postoji korelacija između citologije i kolposkopije
* U slučaju rekurentne bolesti

Laserska konizacija se najčešće izvodi u lokalnoj anesteziji uz pomoć laserskih zraka koji istovremeno režu i koagulišu tako da je nakon intervencije krvarenje minimalno. Glavni nedostatak ove metode je moguće termičko oštećenje tkiva zbog čega bi bila nemoguća analiza ivica promene.

Danas se sve češće u kliničkoj praksi koristi najpoštedniji (najmanje invazivni) dijagnostičko-terapijski zahvat LLETZ koji se izvodi u lokalnoj anesteziji. Ova metoda koristi elektrodijatermijsku petlju koja istovremeno reže i koaguliše tkivo, i zato daje odličnu hemostazu. Za razliku od laserske konizacije, termička oštećenja su minimalna i ne utiču značajno na patohistološku analizu ivica promene.

;Postintervenciono praćenje bolesnice
Nezavisno od rizika za rezidualnu ili rekurentnu intraepitelnu bolest, sve žene koje su lečene zbog CIN-a imaju pet puta veći rizik za nastatank invazivnog karcinoma nego opšta populacija i to nezavisno od metode kojom je rađena intervencija. Zbog toga je obavezno praćenje svih žena, najmanje 10 godine posle tretmana. U prve dve godine on se sprovodi svakih šest meseci a nakon toga jednom godišnje. U slučaju atipije nalaza obavezna je patohistološka dijagnostika

## Povezano
* Rak grlića materice
* Papanikolau test
* Kolposkopija
* Konizacija

## Izvori

## Vanjske veze