Medicinska genetika

**Medicinska genetika** je istovremeno specijalnost medicine i posebno područje genetike, a bavi se dijagnostifikovanjem i upravljanjem nasljednim poremećajima. Medicinska genetika se razlikuje od genetika čovjeka po tome što je ljudska genetika područje znanstvenog istraživanja koje se može ili ne mora odnositi na medicinu, dok se medicinska genetika odnosi na primjenu genetike u liječenju. Na primjer, istraživanja o uzrocima i nasljeđivanju genetskih poremećaja razmatralo bi se i u ljudskoj genetici i u medicinskoj genetici, dok bi se dijagnoza, upravljanje i savjetovanje ljudi s genetskim poremećajima smatralo dijelom medicinske genetike.

Suprotno tome, proučavanje tipično nemedicinskih fenotipova poput genetike boje očiju smatralo bi se dijelom ljudske genetike, ali ne nužno relevantnim za medicinsku genetiku (osim u situacijama kao što je albinizam). Genetska medicina noviji je pojam za medicinsku genetiku i uključuje područja kao što su genska terapija, personalizirana medicina i nova medicinska specijalnost koja se brzo razvija, prediktivna medicina

## Pregled

Medicinska genetika obuhvaća mnoga različita područja, uključujući kliničku praksu liječnika, genetskih savjetnika i nutricionista, kliničko-dijagnostičke laboratorijske aktivnosti i istraživanje uzroka i nasljeđivanja genetskih poremećaja. Poremećaji, bolesti i procedure kojima se bavi medicinska genetika su (između ostalog):
* urođene mane (malformacija)
* morfološke promjene, 
* mentalna retardacija
* autizam
* mitohondrijski poremećaji 
* skeletna displazija
* poremećaj vezivnog tkiva
* genetika raka
* teratogen
* prenatalna dijagnostika
Medicinska genetika sve više postaje važna i u tretmanu mnogih uobičajenih bolesti. U sve većem obimu se preklapa sa drugim medicinskim specijalnostima, kao u novijim slučajevima napretka genetike u otkrivaju etiologije neuroloških, endokrinih, kardiovaskularnih, plućnih, oftalmoloških, bubregžih, psihijatrijskik i dermatoloških stanja. Naučna zajednica medicinskih genetičara se pojačano bavi pojedincima koji su se podvrgli elektivnom (neindikovanom) genetskom i genomskom testiranju.

### Subspecijalnosti
Na neki su način mnoga pojedinačna područja medicinske genetike hibridi između kliničke njege i istraživanja. To je djelomično posljedica nedavnog napretka u znanosti i tehnologiji (vidi Projekt humanog genoma) koji je omogućio dosad neviđeno razumijevanje genetskih poremećaja.

#### Klinička genetika
Klinička genetika je praksa kliničke medicine sa posebnim osvrtom na nasljedne poremećaje. Preporuke za uvođenja kliničke genetike su bile iz mnoštva razloga, uključujući i urođene mane, zaostajanje u razvoju, autizam, epilepsiju, niski rast (ahondroplazija), i mnoga druge pojave. Primjeri genetskih uvjetovanih sindroma koji su česti u kliničkoj genetici uključuju hromozomske abnormalnosti, kao što su Downov sindromom, DiGeorgeov sindrom (sindrom delecije 22q11.2), sindrom fragilnog X, Marfanov sindrom, neurofibromatoza, Turnerov sindrom i Williamsov sindrom.

#### Metabolička / biohemijska genetika
Metabolička (ili biohemijska) genetika uključuje dijagnozu i upravljanje urođenim greškama metabolizma zbog nedostatka određenih enzima što dovodi do poremećaja u biohemijskim putevima u netabolizmu ugljikohidrata, aminokiselina i lipida. Primjeri takvih poremećaja su:
* galaktozemija, 
* bolest skladištenja glikogena,
* poremećaji llizozomskog skladištenja, 
* metabolička acidoza,
* peroksisomski poremećaji
* fenilketonurija, i
* poremećaji ciklusa ureje.

#### Citogenetika
Citogenetika u medicinskoj genetici predstavlja proučavanje hromozoma i hromozomskih abnormalnosti. Dok se citogenetika istorijski oslanjala na mikroskopsku za analizu hromozoma, nove molekularne tehnologije kao što su komparativne genomska hibridizacija sada postaju u širokoj upotrebi. Primjeri hromozomskih abnormalnosti uključuju aneuploidiju, hromozomske abnormalnosti, uključujući strukturne i numeričke i genomske poremećaje, kao što su 
* Delecija. 
* Duplikacija
* Inverzija
* Translokacija
* Insercija
* Transpozicija

#### Molekularna genetika
Molekularna genetika uključuje otkrivanje i laboratorijska ispitivanja mutacija DNK koje su u osnovi mnogih poremećaja jednog gena. Primjeri ovih poremećaja uključuju bolesti i stanja kao što su:
* Ahondroplazija, 
* Cistična fibroza, 
* Duchenne mišićna distrofija, 
* Nasljedni rak dojke (BRCA1 / 2), 
* Huntingtonova bolest, 
* Marfan sindrom,
* Noonan sindrom i 
* Rettov sindrom.

Molekularni testovi se koriste u dijagnostici sindroma koji uključuju i epigenetske abnormalnosti, kao što su Angelmanov sindrom, Beckwith-Wiedemannov sindrom, Prader-Willijev sindrom i uniparentalna disomija.

#### Mitohondrijska genetika
Mitohondrijska genetika tiče se dijagnoze i upravljanja mitohondrijskim poremećajima, koji imaju molekularnu osnovu, ali često rezultuju biohemijskim abnormalnostima zbog nedovoljne proizvodnje energije.

## Genetička konsultacija

**Genetička konsultacija** je postupak pružanja informacija o genetskim stanjima, dijagnostičkim ispitivanjima i rizicima kod ostalih članova porodice, u okviru nedirektivnog savjetovanja. Genetički savjetnici su članovi medicinskog genetičkog tima koji nisu liječnici i koji su se specijalizirali za procjenu porodičnog rizika i savjetovanje pacijenata u vezi s genetskim poremećajima. Precizna uloga genetskog savjetnika donekle varira ovisno o poremećaju. Kada rade zajedno s genetičarima, genetski savjetnici obično se specijaliziraju za dječju genetiku koja se usredotočuje na razvojne abnormalnosti prisutne u novorođenčadi, novorođenčadi ili djece.

Glavni cilj pedijatrijskog savjetovanja je da se roditeljima pruži objašnjenje genetske osnove razvojnih problema djeteta, na suosjećajan i artikuliran način koji omogućava roditeljima da lako razumiju informacije. Isto tako, genetski savjetnici obično uzimaju porodični rodovnik, koji sažima povijest bolesti pacijentove porodice. To onda pomaže kliničkom genetičaru u procesu diferencijalne dijagnoze i pomaže utvrditi koje dalje korake treba poduzeti kako bi se pacijentu pomoglo.

## Historija
Iako genetika vuče korijene još iz u 19. stoljeća, počev od istraživanja Gregora Mendela i drugih pionira nauke, *ljudska genetika* se pojavljuje nešto kasnije. Iako sporo, počela je da se razvija, u prvoj polovini 20. stoljeća. Mendelovo (jednofaktorsko) nasljeđivanje je izučavano u nizu važnih poremećaja kao što su albinizam, brahidaktilija (kratki prsti na rukama i nogama), i hemofilija. Matematički pristupi su također osmišljeni i primijenjeni na ljudskoj genetici. Tako je nastala populaciona genetika.

Medicinska genetika se razvila relativno kasno, formirajući se tek nakon završetka Drugog svjetskog rata (1945.), kada je eugenički pokret propao – nacistička zloupotreba eugenike odzvonila je ovoj oblasti posmrtno zvono. Bez eugeničke prakse, preostao je naučni pristup koji se potom primjenjivao na humanu i medicinsku genetiku. Medicinska genetika je zabilježila brz uspon u drugoj polovici 20. stoljeća i on se nastavlja u 21. stoljeću. Bez eugeničke prakse, preostao je naučni pristup koji se potom primjenjivao na humanu i medicinsku genetiku. Medicinska genetika je zabilježila brz uspon u drugoj polovici 20. stoljeća i on se nastavlja u 21. stoljeću.

## Praksa
U kliničkom okruženju u kojem se ocjenjuje stanje bolesnika i određuje obim posmatranja, te dijagnostičke i terapijske intervencije, po potrebi se uključuje i medicinskogenetski aspekt. Tipični susreti između pacijenta i genetskih praktičara mogu uključivati:
* Upućivanje u genetsku ambulantu (pedijatrijsku, odraslih, ili kombiniranu) ili na bolničke konsultacije, najčešće za dijagnostičku evaluaciju.
* Specijalisti kliničke genetike se fokusiraju na upravljanje urođenim greškama metabolizma, skeletnim displazijama ili bolesti llizozomskog skladištenja.
* Referentni stručnjak za konsultaciju/savjetovanje iz prenatalne kliničke genetike razgovara o rizicima u trudnoći (majke poodmakle dobi, o izlaganju teratogenima, porodičnoj istoriji nasljednih bolesti). Zatim se prikupljaju rezultati ispitivanja (abnormalni serum majke, abnormalni ultrazvuk), i/ili koriste opcije za prenatalnu dijagnostiku (obično dijagnostička amniocenteza ili uzorkovanje horionskih resica).
* Multidisciplinarni tim specijalista uključuje kliničkog genetičara ili genetskog savjetnika (genetika raka, kardiovaskularna genetika, kraniofacijalne pomjene ili rascjepa usne/nepca, gubitak sluha, mišićna distrofija / neurodegenerativni klinički poremećaji).

### Dijagnostička procjena

Pacijenti prolaze dijagnostičku procjenu prilagođenu njihovim specifičnim znakovima i simptomima. Genetičar će uspostaviti diferencijalnu dijagnozu i preporučiti odgovarajuće testiranje. Ovi testovi mogu procijeniti Hromozomske poremećaje, urođene greške metabolizma ili poremećaje jednog gena.

#### Hromozomske analize

Hromozomske studije se koriste u općoj kliničkoj genetici, kako bi se utvrdilo uzrok zaostajanja u razvoju / mentalnom retardacijom, pojave urođenih mana, dismorfoloških karakteristika i / ili autizma. Analiza hromozoma se obavlja i u prenatalnom periodu, kako bi se utvrdilo da li je fetus ima aneuploidiju ili neku drugu hromozomsku promjenu. Konačno, hromozomske abnormalnosti su često otkriven u uzorcima karcinoma. Za citogenetske analize u izradi kariograma, razvijen je veliki broj različitih metoda:
* Analiza kromosoma pomoću kariotipa uključuje posebne mrlje koje stvaraju svijetle i tamne trake, što omogućuje identifikaciju svakog kromosoma pod mikroskopom.
* Fluorescentna hibridizacija in situ (FISH) uključuje fluorescentno označavanje sondama koje se vežu za specifične DNK sekvence. Koriste se za identifikaciju aneuploidije, genomske delecija ili duplikacija, karakteriziranje kromosomskih translokacija i određivanje porijekla prstenastih kromosoma.
* Slikanje hromozoma je tehnika koja koristi fluorescentne sonde specifične za svaki hromozom da se svaki od njih diferencijalno obilježi. Ova tehnika se češće koristi u citogenetici raka, gdje može doći do složenih hromozomskih preslagivanja.
* Array-komparativna genomska hibridizacija je nova molekularna tehnika koja uključuje hibridizaciju pojedinih DNK uzoraka na stakleni slajd ili čip za mikronizove koji sadrži molekulske sonde (u rasponu od velikih ~ 200kb bakterijski veštački hromozom do malih oligonukleotida) koje predstavljaju jedinstvene regije genoma. Ova metoda je posebno osjetljiva za detekciju genomskih povećanja i ili smanjenja, ali ne otkriva uravnotežene translokacije ili razlikovanje lokaciji dupliranog genetskog materijala (na primjer, tandem umnožavanje u odnosu na inserciono dupliranje).

#### Osnovna metabolička ispitivanja
Biohemijska studije – u medicinskoj genetic – se izvode za kontrolu (ne)ravnoteže metabolita u tjelesnim tekućinama, najčešće u krvi (plazma / serum) ili urinu, ali i u likvoru (CSF). Specifični testovi funkcionalnosti enzima (u leukocitima, fibroblastima kože, jetri ili mišićima) sprovode se pod određenim okolnostima. U SAD-u, skrining novorođenčadi uključuje biohemijske testove za utvrđivanje stanja koja se mogu izliječiti, kao što su galaktozemija i fenilketonurija (PKU). Pacijenti za koje se sumnja da imaju metaboličke promjene mogu proći sljedeće testove:
* Kvantitativna analiza aminokiselina se obično izvodi pomoću ninhidrinske reakcije i tekućinske kromatografije, radi mjerenja količine aminokiselina u uzorku (urina, plazme/seruma ili likvora). Mjerenje aminokiselina u plazmi ili serumu koristi se u procjeni poremećaja metabolizma aminokiselina, kao što su poremećaj ciklusa ureje, bolest urin – javorov sirup, i fenilketonurija (PKU). Mjerenje aminokiselina u urinu može biti korisno i u dijagnostici cistinurije ili bubrežnog Fankonijevog sindroma, koji se ispoljava kao cistinoza.
* Analiza urinskih organskih kiselina se obavlja metodima kvantitativnih ili kvalitativnih procedura, ali u svakom slučaju je test koji se koristi za otkrivanje izlučivanja abnormalnih organskih kiselina. Ovi spojevi obično nastaju tokom metabolizma aminokiselina i masnih kiselina neparnog lanca, ali se akumuliraju u bolesnika s određenim metaboličkim uvjetima.
* Profil acilkarnitinske kombinacije otkriva jedinjenja kao što su organske kiseline i masne kiseline, koje su vezane za karnitin. Test se koristi za otkrivanje poremećaja metabolizma masnih kiselina i nedostatka acil-KoA-dehidrogenaze srednje dugih lanaca.
* Piruvat i laktat su nusproizvodi normalnog metabolizma, posebno u anaerobnom metabolizmu. Ovi spojevi se obično akumuliraju tokom vježbe ili ishemije, ali su povišeni kod bolesnika s poremećajima metabolizma piruvata ili mitohondrijskim poremećajima.
* Amonijak je krajnji proizvod metabolizma aminokiselina i u jetri se pretvara u ureu tokom niza enzimskih reakcija zvanih ciklus ureje. Povišene koncentracije amonijaka se stoga mogu otkriti kod pacijenata sa poremećajuma tog urea ciklusa, kao i druge promjene koji uključuju i zatajenje jetre.
* Testiranje enzima se sprovodi za širok spektar metaboličkih poremećaja za potvrdu sumnjive dijagnoze na osnovu screening testovi.

#### Molekulske analize
* Sekvenciranje DNK se koristi za neposrednu analizu genomske sekvence određenog gena. U principu, analiziraju se samo onih dijelove gena koji su ispoljeni u proteinu (egzoni) i male količine bočnih prevedenih regija introna. Stoga, iako su ovi testovi vrlo specifični i osjetljivi, oni nrutinski ne identificiraju sve mutacije koje bi mogle izazvati bolest.
* Analiza metilacije DNK se koristi za dijagnozu određenih genetskih poremećaja koji su uzrokovani poremećajem epigenetskih mehanizama, kao što su genomsko utiskivanje i uniparentalna disomija.
* Southern blot je rana osnovna tehnika za otkrivanje fragmenata DNK, koji se, u gel elektroforezi, razdvajaju po veličini i otkrivaju pomoću radioaktivno označene sonde. Ovaj test se koristi rutinski za otkrivanje delecija ili duplikacija u promjenama kao što je Duchenne mišićna distrofija, ali je zamijenjen visoko-rezolucijskom tehnikom array komparativne genomske hibridizazije. Southern blott je još upotrebljiv u dijagnozi poremećaja koji su posljedica trinukleotidnih ponavljanja. 
* Kratko tandemsko ponavljanje (STR) je jedinstvrn genetski marker koji se primjenjuje za određivanje haplotipova, a upotrebljava se za određivanje kontaminacije materrinskih ćelija.

### Liječenje

Svaka tjelesna ćelija sadrži genetsku informaciju (DNK) u nadmolekulskoj strukturi zvanoj hromozom. Iako su, genetskih sindromi su obično rezultat promjene hromozoma ili gena, ne postoji trenutno dostupan tretman koji može ispraviti genetske promjene u svakoj ćeliji tijela. Dakle, trenutno ne postoji "lijek" za genetske poremećaje. Međutim, za mnoge genetskih sindrome postoje raspoloživi tretmani samo za upravljanje simptomima. U nekim slučajevima, posebno urođenim greškama metabolizma, uzroci bolesti su dobro poznati što je potencijal (npr. za dijabetes) za medicinsko upravljanja za prevenciju ili smanjenje dugoročnih komplikacija. U drugim slučajevima, koristite se infuzijske terapije za zamjenu nedostajućih enzima. Aktivna istraživanja nastoje iskoristiti potencijal genske terapije ili drugih novih postupaka za liječenje specifičnih genetskih poremećaja.

## Upravljanje metaboličkim poremećajima
U principu, metabolički poremećaji proizlaze iz nedostataka koji ometaju normalne metaboličke puteve enzima. Na primjer, u hipotetičkom primjeru:

     A ---> B ---> C ---> D         AAAA ---> BBBBBB ---> CCCCCCCCCC ---> (nema D)
        X      Y      Z                   X           Y       |      (nema/nedovoljan Z)
                                                            EEEEE
*Objašnjenje primjera:*
* Spoj "A" metabolizira se u "B" enzimom "X", spoj "B" metabolizira u "C" enzimom "Y", a spoj "C" metabolizira u "D" enzimom "Z". Ako nedostaje enzim "Z", izostaće spoj "D", dok će se nakupiti spojevi "A", "B" i "C". Patogeneza ovog određenog stanja može rezultirati nedostatkom spoja "D", ako je kritičan za neku staničnu funkciju, ili toksičnosti zbog viška "A", "B" i / ili "C" – ili toksičnošću uslijed viška "E" koji je obično prisutan samo u malim količinama i akumulira se samo kada je "C" višak.
* Liječenje metaboličkog poremećaja moglo bi se postići dodavanjem prehrane spoju "D" i restrikcijama u prehrani spojeva "A", "B" i / ili "C" ili liječenjem lijekovima koji pospješuju uklanjanje viška "A", "B", "C" ili "E". Sljedeći pristup koji se može primijeniti je nadomjesna enzimska terapija, u kojoj se pacijentu daje infuzija nedostajućeg enzima "Z" ili terapija kofaktorom kako bi se povećala učinkovitost bilo koje preostale "Z" aktivnosti.

### Ishrana
Dijetalna ograničenja i suplementacije su ključne mjere koje se poduzimaju u nekoliko poznatih poremećaja metabolizma, uključujući galaktozemiju, fenilketonuriju (*PKU*), bolest urina javorov sirup, acidurija organskih kiselina i poremećaj ciklusa ureje. Takve restriktivne dijete, za pacijenta, mogu biti veoma teško i nihovim porodicama, a zahtijevaju i blisku suradnju sa nutricionistom koji ima poseban značaj u kontroli metaboličkih poremećaja. Sastav ishrane će se promijeniti ovisno o potrebama, a posebna pažnja je potrebna za vrijeme trudnoće, ako je žena pogođena jednim od ovih poremećaja.

### Lijekovi
Medicinski pristupi uključuju pojačavanje rezidualne aktivnosti enzima (u slučajevima kada je enzim stvoren, ali ne funkcioniše pravilno), inhibiciju drugih enzima u biohemijskom putu kako bi se spriječilo nakupljanje toksičnog jedinjenja ili preusmjeravanje otrovnog spoja u drugi oblik koji može biti izlučen. Primjeri uključuju:
* upotrebu visokih doza piridoksina (vitamin B6) kod nekih pacijenata sa homocistinurijom s ciljem povećanja aktivnosti preostalog enzima cistacioninske sitaze, 
* primjenu biotina radi vraćanja aktivnosti pojedinih enzima pogođenih nedostatkom biotinidaze, 
* tretman NTBC-om u tirozinemmijom kako bi se inhibirala proizvodnja sukcinilacetona, koji uzrokuje trovanje jetre
* upotreba natrijevog benzoata da se smanji nivo amonijaka u poremećaju ciklusa ureje.

### Enzimska terapija
Određene bolesti llizozomskog skladištenja liječe se infuzijama rekombinantnog enzima (proizvedenog u laboratoriju), koji mogu smanjiti nakupljanje spojeva u raznim tkivima; primjeri:
* Gaucherova bolest,
* Fabryjeva bolest, 
* Mukopolisaharidoze i 
* Bolest skladištenja glikogena tip II. Takvi su tretmani ograničeni sposobnošću enzima da dosegne zahvaćena područja (krvno-moždana barijera, na primjer, sprječava enzim da dospije u mozak), a ponekad mogu biti povezani s alergijskim reakcijama. Dugoročna klinička učinkovitost terapija nadomjesnim enzimima uvelike se razlikuje među različitim poremećajima.

### Ostali primjeri
* Blokatori angiotenzinskog receptora kod Marfanovog i Loeys-Dietzovog sindroma
* Transplantacija koštane srži
* Genska terapija

## Etičke, pravne i socijalne implikacije
Genetske informacije pružaju jedinstvenu vrstu znanja o pojedincu i njegovoj obitelji, i bitno se razlikuju od tipično laboratorijskog testa koji pruža običan presjek zdravstvenog stanja pojedinca. Ovakav specifični status genetskih informacija ima niz implikacija sa etičkog i pravnog stanovišta.

* Naučnici su 2015. pozvali na svjetsku zabranu kliničke upotrebe metoda, posebno upotrebe CRISPR-a i cinkovog prsta, za menjanje ljudskog genoma na nasljediv način. 
* 2015. i 2016. kineski istraživači su izvijestili o rezultatima osnovnih istraživanja za uređivanje DNK neživih ljudskih embrija pomoću CRISPR-a. 
* 2016., britanski su naučnici su dobili dozvolu od strane regulatora za genetsku modifikaciju ljudskih embrija korištenjem CRISPR-a i srodnih tehnika pod uslovom da su embriji uništeni u roku od sedam dana. U junu 2016. javljeno je da nizozemska vlada planira slijediti primjere sa sličnim propisima koji će odrediti 14-dnevno ograničenje.

## Povezano
* Genetika čovjeka
* Genetička identifikacija
* Genetička analiza

## Reference

## Vanjske veze

* Genetics home reference
* information center
* Phenomizer