Angiogeneza

**Angiogeneza** je fiziološki proces i prirodni odgovor tela na ishemiju, koji se karakteriše rastom novih krvnih sudova iz već postojećih. Angiogeneza je integralni deo kako u normalnim razvojnim procesaima u organizmu, tako i u brojnim patološkim stanjima kao što su tumorski rast i metastaziranje, inflamatorne i vaskularne bolesti, povrede, rane.

Proces angiogeneze može se odvijati na dva načina; neovaskularizacijom i/ili mobilizacijom prekursora ili progenitora endotelnih vaskularnih ćelija () iz kostne srži.

Angiogenezu treba razlikovati od vaskulogeneze u kojoj se iz prekursora hemangioblasta formiraju novi krvni sudovi. Vaskulogeneza označava spontano formiranje krvnih sudova tokom embrionalnom razvoj, za razliku od termina angiogeneza kojim se označava;... *proces formiranje novih krvnih sudova u odraslih osoba umnožavanjem (račvanjem) iz već postojećih (prethodnom [[vaskulogeneza|vaskulogenezom]] formiranih [[Krvni sudovi|krvnih sudova]])*. Zato se termin *[[vaskulogeneza]]* koristi za formiranje krvnih sudova, a termin *[[intusuuscepcija]]* za nastajanje krvnih sudova odvajanjem od postojećih.

Iako je angiogeneza normalni vitalni (fiziološki) proces rasta i razvoja organizma i procesa zarastanje rana i granulacije tkiva, ona može biti i patološki proces koji je izražen u fazi intenzivnog rasta tumora kao jedan od bitnih faktora maligniteta (metastaziranja). Angiogenezu kao uzročnika ekspanzije tumora prvi su opisali Grinblat i Šubik *(Greenblatt i Shubik)* u 1968.
Više godina unazad kroz brojna medicinska istraživanja angiogeneze, naučnici pokušvaju da ovaj fiziološki proces iskoriste u lečenju tumora i drugih urođenih i stečenih vaskularnih bolesti. Ferar *(Ferrar)* i sar. iz *(Genetecha)* u svojim istraživanjima su dokazali da inhibicija angiogeneze može dovesti do zaustavljanja razvoja i odumiranja tumora inhibicijom njihovog daljeg rasta.

## Savremena terminologija

Vaskulogeneza, angiogeneza, arteriogeneza se koriste za opisivanje procesa formiranje krvnih sudova.
* **[[Vaskulogeneza]]**, je embrionalna neovaskularizacija i odnosi se na formiranje primitivnih (prvobitnih) krvnih sudova unutar ploda i njegove okolne membrane i uključuje *in situ* diferencijaciju iz mezoderma izvedenih angioblasta, koji se gomilaju i formaju nove krvne sudove. 
* **Angiogeneza** podrazumeva formiranje novih krvnih sudova preko klijanja ili odvajanja od već postojećih krvnih sudova i javlja se kako pre tako i postnatalno. Vaskularizacija mozga nastaje prvenstveno kroz angiogenezu. 
* **Arteriogeneza**, označava proces širenja kolaterala iz već postojećih arteriola, od kojih se formiraju veće arterije. Ona se definiše i kao proces formiranja krvnog suda iz vaskularnog zida koji se sastoji od intime, medije i adventitcije.
* **[[Anastomoza (medicina)|Anastomoza]]**, je prirodno ili veštački stvorena kolateralna veza između krvnih sudova, koja omogućava preusmeravanje tok krvi kod postojanja barijere u nekom krvnom sistemu. Arterijske anastomoze, poput onih u mozgu, rukama, ili u stomaku omogućavajući adekvatan protok krvi u nekim od začepljenih krvnih sudova. Veštačko anastomoze je hiruška metoda, koja ima za cilj poboljšanje snabdevanje krvlju tkiva u nekim vaskularnim bolestima.
Arteriogenesis je proces koji koristi mobilne interakciju između mnogih tipova ćelija, uključujući endotelne ćelije, ćelije i podršku glatke mišićne ćelije.
Specifični angiogenetski faktori sistemom signalizacije upravljaju svakim korakom u formiranju krvnih sudova. Vaskulogeneza i angiogeneza nisu ekskluzivni procesi već predstavljaju komplementarne mehanizme za neovaskularizaciju i posle porođaja.

## Fiziologija angiogeneze
Razvoj i održavanje adekvatnog vaskularnog snabdevanja je od presudnog značaja za održivost funkcija normalnog i neoplastičnih tkiva. Zato angiogeneza, (ili razvoj novih krvnih sudova u postojećoj kapilarnoj mreži), igra važnu ulogu u brojnim fiziološke i patoloških procesa, uključujući; reprodukciju, zarastanje rana, zapaljenske bolesti, rast tumora... Angiogeneza obuhvata sekvencijalne faze, koje se aktiviraju kao odgovor na angiogenetske faktore rasta koje pokreće zapaljenje, mezenhimalne ili tumorske ćelije i deluju kao liganda za receptore tirozin kinaza endotelnih ćelija, i pokreću mehanizme za kontrolu lokalnog protoka krvi u tkivima koji se mogu podeliti u dve različite regulacione faze;

### Akutna kontrola protoka krvi
*Prva faza ili akutna kontrola*, označava brze promene u kontroli lokalnog protoka krvi, koje se događaju unutar nekoliko sekundi ili minuta, i predstavljaju brzi način za održavanje odgovarajućih lokalnih uslova u tkivima. Akutni mehanizmi, čije je dejstvo najčešće kraćeg trajanja, nakon potpuno obavljenog rada ne uspevaju da podese protok krvi na više od 3/4 potreba tkiva, što zahteva pokretanje mehanizama dugoročne kontrole.

### Dugoročna kontrola protoka krvi
Druga faza ili dugoročna kontrola, označava spore promene u protoku krvi, tokom nekoliko dana nedelja pa i meseci. U načelu dugoročne promene su rezultat povećanja ili smanjenja veličine i broja krvnih sudova koje snabdevaju određeno tkivo, u čemu posebno mesto i značaj ima angiogeneza. Iz ovoga možemo zaključiti da su promene prožetosti tkiva krvnim sudovim glavni mehanizam dugoročne regulacije protoka krvi. Naime svaki pad arterijskog pritiska na duže vreme, ili uvećane metaboličke potrebe tokom dužeg vremena, dovode do pojave većeg prožimanja tkiva krvnim sudovima, i obratno.

Neprekidne promene u prožimanju tkiva krvnim sudovima javlja se u fazi rasta organizma ali i u novonastalom tkivu npr. ožiljnom, karcinoznom itd. Konačna reakcija na umnožavanje krvnih sudova je mnogo izraženija u mladim tkivima nego u starim, pa će tako prožetost krvnim sudovima u tkivu novorođenčeta biti tačno onolika da pokrije sve potrebe tkiva dok će prožetost u starim tkivima često mnogo zaostajati za njihovim potrebama.

#### Uloga kiseonika u angiogenezi
Potreba tkiva za kiseonikom je najverovatnije jedan od faktora koji povećava ili smanjuje prožimanje krvnim sudovima u mnogim tkivima (ili u većini njih). Gajton u svojoj *Medicinskoj fiziologiji*, to ovako objašnjava;

:...„*Razlog je za ovu pretpostavku je opažanje da je u životinjama koje žive na velikim visinama, gde je pritisak kiseonika nizak prožetost krvnim sudovima povećana“*.

Ovaj dramatični učinak je ustanovljen i kod nedonoščadi koja su lečena pod kiseoničkim šatorom. Kada se nakon lečenja dete izvadi iz kiseoničke atmosfere (koja vlada u kiseoničkom šatoru-inkubatoru) nastaje eksplozivno umnožavanje krvnih sudova kao reakcija na naglo smanjenje koncentracije kiseonika u novom okruženju, zemljinoj atmosferi) u kojoj krvni sudovi toliko rastu da urastaju u staklasto telo oka izazivajući slepoću (ovaj poremećaj se naziva retrolentalna fibroplazija).

#### Faktori angiogeneze i rast novih krvnih sudova
Poslednjih nekoliko godina iz tkiva koja imaju posebne metaboličke potrebe kao što su tkivo karcinoma i tkivo retine oka izolovana su supstance koje su nazvane *faktori angiogeneze* ili VEGF - faktori rasta endotela krvnih sudova . Ovi faktori uzrokuje rast novih krvnih sudova, koji angiogenezu čini veoma složenim procesom, koji uključuje intenzivnu interakciju između ćelija, rastvorljivih faktora, i ekstracelularnog matriksa (ECM).

Proteoliza je označena kao jedan od prvi i najvećih održivih faktora uključenih u proces stvaranja novih krvnih sudova. Brojne proteaze, uključujući metaloproteaze matriksa (MMPS), dizintegrin  i metaloproteaze domena (ADAM) i metaloproteaza sa trobospondinom (ADAMTS), cisteinom i serin proteazom uključeni su u angiogenezu.

Nadalje, jedno od glavnih stanja koje u tkivu pokreće stvaranje faktora angiogeneze je i relativan nedostatak kiseonika u odnosu na metaboličke potrebe tkiva (hipoksija).

Kada se faktor angiogeneze pojavi u tkivu, mali ćelijski pupoljci se odvajaju od zidova venula i malih vena i migriraju prema faktoru angiogeneze. Zatim se umnožavaju i stvaraju zavojite cevaste tvorevine koje se konačno spajaju sa krvnim sistemom i na taj način nastaju novi krvni sudovi.

Ako se veštački proizvede i primeni dovoljna količina angogenetskog faktora, on može postati važno terapijsko sredstvo u lečenju ishemije tkiva, kao što su npr. ishemijska područja u srcu nakon srčanog udara.

### Kolateralna cirkulacija i njen značaj
Jedan od oblika dugoročne regulacije protoka krvi je razvoj kolateralne cirkulacije nakon prekida dotoka krvi nekom tkivu. Dugoročno povećanje protoka krvi kroz kolaterale je posledica značajnog anatomskog povećanja kolateralnih krvnih sudova, čiji ukupni zbir poprečnih preseka može biti često veća od presaka začepljene arterije.

Kolateralna cirkulacija je mreža tankih krvnih sudova koja u normalnim uslovima nije otvorena. Kada se arterije suze do tačke kada je protok krvi kroz određno tkivo limitirano (koronarna bolest srca, okluzija arterija nogu itd.), kolateralna cirkulacija može da se uveća i postane aktivna. To omogućava protok krvi oko blokirane (sužene) arterije do obližnje arterije ili do iste arterije ispod mesta suženja, štiteći tkivo od oštećenja. Osobe koje su fizički aktivne imaju često dobro razvijenu kolateralnu cirkulaciju, što smanjuje učestalost infarkta srca ili npr. kod začepljenja butne arterije noge, mali krvni sudovi koji mimoilaza okluziju (butne arterije), mogu se jako proširiti i skoro potpuno (kod mlađih ljudi) razviti odgovarajuće snadevanje krvlju, što se odvija kroz više faza;
* Odmah nakon začepljenja zbog nedovoljne razvijensoti kolaterala, protok krvi pada na svega **3/8** normalnog protoka. 
* Nakon nekoliko minuta protok krvi se vraća na **1/2** normalne vrednosti. 
* U daljem periodu od jednog ili više dana protok krvi će se vratiti na normalu, što je praćeno i sve većim uvećanjem promera kolateralnih krvnih sudova.

Akutno aktiviranje (otvaranje) kolateralnih krvnih sudova mogu pored vaskularnih (okluzivnih) izazvati i metabolički faktori i snižavanje arterijskog krvnog pritiska zbog smanjenog priliva krvi i hranljivih materija u ugroženom tkivu.

### Značaj prožetosti tkiva krvnim sudovima
U većini tkiva ugrađen je mehanizam koji održava prožetost tkiva krvnim sudovima, na tačno onom nivou koja je potrebna da se zadovoljivi metabolička potreba tkiva. Zato kao opšte pravilo u fiziologiji vlada da je prožetost krvnim sudovima većine tkiva u organizmu direktno srazmerna lokalnom metabolizmu. Kada god se ova konstanta proporcionalno promeni dugoročno će lokalni regulacioni mehanizmi tokom kraćeg ili dužeg vremena pokušati da automatski podesi nivo prožetosti krvnim sudovima. Kod mladih osoba ova podešavanja su veoma tačna, dok su kod starijih ljudi ona samo delimična.

## Oblici angiogeneze
Angiogeneza je kritična za vreme normalnog fiziološkog razvoja, ali se takođe javlja i kod odraslih osoba (u raznim oblicima) u toku zapaljenja, zarastanje rana, ishemije, ali i u patološkim stanjima, kao što su reumatoidni artritis, hemangiomi i tumori rasta.

## Angiogeneza u tumorima
Nekontrolisani rast endotelnih ćelija odlika je patološke angiogeneze i ona leži u osnovi pojedinih bolesti. Za tumorski rast preko 1–2&nbsp;mm ishrana difuzijom nije dovoljna i neophodno je stvaranje novih krvnih sudova. Angiogeneza omogućava brzi rast, dramatično povećava metastatski potencijala tumora, otvaranjem puteva za prodor tumorskih ćelija u cirkulaciju i najavljuje pojavu simptoma bolesti.

Početak procesa angiogeneze u tumoru povezan je sa promenama u lokalnom balansu između proangiogenih i antiangiogenih regulatora. Najznačajniji stimulatori angiogeneze su, smatra se, iz grupe faktora rasta fibroblasta *(FGF)* i faktora rasta vaskularnog endotela *(VEGF)*, ali se spisak otkrivenih proangiogenih i antiangiogenih molekula neprekidno uvećava.

## Angiogeneza u lečenju
Angiogeneze je od posebnog biološkog i medicinskog značaja. Savremena medicina primenjuje dva oblika angiogeneze u terapijske svrhe:
* *Antiangiogenetsku terapiju*
* *Proangiogenetsku terapiju*

Kompaktnost tumora zavisi pored ostalog i od rasta kapilara (angiogeneze ili tumorom indukovane angiogeneze, neogeneze), koji tumor snabdevaju kiseonikom i hranljivim materijama. Za rast solidnog tumor od 1 do 2&nbsp;mm³ neophodno je i (prateće) formiranje krvnih sudova. Ograničavanjem mogućnosti da se u tumoru formiraju novi krvni sudovi odnosno da se tumorskom tkivu ograniči neoplastična angiogeneza, može se zaustaviti i ograničiti njegov rast.

Zato su načinjeni brojni pokušaji u primeni protivangiogenetske terapije (antiangiogeneze), koja je imala za cilj da smanjujući dotok krvi a time i cirkulaciju u tumoroznom tkivu blokira njegov dalji razvoj. Prva antiterapija tumora sa VEGF *(Bevacizumabom)* - koji neutrališe monoklonska antitela primenjena je 2004. na osnovu odobrenja FDA u SAD, kod metastataza raka debelog creva . U međuvremenu, aktivni sastojak (*[[Bevacizumab]]*) je primenjivan u lečenju raka dojke , pluća  i raka bubrega .

Primena principa antiangiogeneze u lečenju malignih tumora je od suštinskog značaja za dalja istraživanje Juda Folkman, koji je intenzivno radio od 1970. na proučavanju angiogeneze i antiangiogeneze. Do sada su klinička iskustva u primeni sorafeniba i drugih anti-VEGF lekova, pokazala ograničeo dejstvo, (jer se očekivani odgovor tumora javljao u oko > 30% smanjenjem tumora) na antitumorsku aktivnost ovih agenasa. Bevacizumaba je dao obećavajuće rezultate kada se koristi zajedno sa hemoterapijom u nekoliko vrsta tumora, isto tako i mali molekuli TK inhibitori, uključujući sorafenib i sunitinib, imaju produženi PFS efekat u pacijenata sa RCC-a.
Tokom narednih nekoliko godina, izazov će biti da se definišu najbolji pokazatelji i prediktori odgovora na ove nove terapije. Nastavak istraživanja je takođe potreban da se razvije efikasnija borbe protiv VEGF lekova i odredi optimalni režim terapije, i poboljša profil bezbednost.

Angiogeneza ili proangiogeneza, predstavlja odličan terapijski cilj u lečenju kardiovaskularnih bolesti. Ona je moćan, fiziološki proces, koji je u osnovi prirodan način na koji naše telo reaguju na smanjeno snabdevanje krvlju vitalnih organa, odnosno proces umnožavanja novih kolateralnih krvnih sudova koji treba da prevaziđu ishemijom izazvane poremećaje. Veliki broj pretkliničkih studija sprovedeno je sa proteinima, genima i ćelijama u cilju terapije na animalnim modelima sa srčanom ishemijom, kao i na modelima sa oboljenjem perifernih arterija . Reproduktivni i kredibilni uspesi u ovim ranim istraživanja na životinjama pokrenuli su veliki entuzijazam i očekivanja da bi se ovaj novi terapijski pristup mogao primeniti na brojnim klinikama u korist milione pacijenata koji u zapadnom svetu pate od kardiovaskularnih bolesti.

Decenije kliničkog ispitivanjanja gena i proteina zasnovano na terapijskim osnovama dizajniranim da stimulišu angiogenezu u uslovima nedovoljne perfuzije tkiva i organa, je međutim, doživeo brojna razočarenja i neuspehe. Iako su sva pretklinička uveravanja, nagoveštavala i obećavala da bi terapija angiogenezom sa životinja mogla biti primenjena na ljudima, i bila u jednom ili drugom modu, ugrađen u ranu fazu kliničkih ispitivanja, regularne agencije (npr. FDA u SAD) smatraju da mora da se sprovede jš čitav niz predkliničkih istraživanja pre nego što se ova metoda uvede u svakodnevnu praksu .
### Neovaskularizacija
Tri različita procesa mogu doprineti rastu novih krvnih sudova: vaskulogeneza , arteriogeneza i angiogeneza.

**Vasculogeneza**, je primarni proces odgovoran za rast novih krvnih sudova tokom embrionalnog razvoja  i ima još uvek nedefinisanu ulogu u zrelem odraslim tkivima. Odlikuje se diferencijacijom pluripotentnih endotelnih ćelija prekursora (hemangioblasta ili sličnih ćelija) u endotelne ćelije koje utiču na formuirawe primitivnih krvinih sudova. Naknadnim angažovanjem drugih tipova vaskularnih ćelija završava se proces formiranja krvnog suda.

**Arteriogeneza** se odnosi na pojavu novih arterija koje poseduju u potpunosti razvijenu tuniku mediju. Proces može da podrazumeva sazrevanje postojećih kolaterala ili se može odraziti na formiranje novih zrelih krvnih sudova. Primeri uključuju arteriogenezom formirane, angiografski vidljive kolaterala kod pacijenata sa naprednim opstruktivnim koronarnim ili perifernim bolestima krvnih sudova. U ovaj proces uključeni su svi vaskularni tipovi ćelija, uključujući i glatke mišićne ćelije i pericite.

**Angiogeneze** je proces odgovoran za formiranje novih krvnih sudova u kojima nedostaje razvijena medija. Primeri angiogeneze su kapilarna proliferacija u zarastanju rana ili duž granice miokarda.

Niže navedena tabela daje pregled bioloških efekata ova 3 procesa;

::::::::**Tri vrste neovaskularizacije ''(opisane u tekstu)**'' 

Istovremena pojava angiogeneze i arteriogeneze nedvosmisleno je dokazana na različitim životinjskim modelima, kao i kod pacijenata sa koronarnom bolešću.

Pojava vaskulogeneze u zrelim organizmima ostaje nerešeno pitanje. Prema dosadašnjim istraživanjima smatra se da je malo verovatno da ovaj proces značajnije doprinosi da se novi krvni sudovi razvijaju ako se taj proces javlja spontano, kao odgovor na ishemiju ili zapaljenja ili kao odgovor na stimulišuće faktore. Tkiva ishemije po sebi ne može biti ključni podsticaj pokretanja angiogenetskog odgovor. Nekoliko pacijenata pokazalo je tu mogućnost u toku hronične ishemije miokarda, ali ne i većina pacijenata sa difuznim mnogostrukim bolestima krvnih sudova kod kojih se ne razvija ishemija na nivou tkiva u odsustvu provokacije. Upala i stres može biti mnogo izraženiji nadražaj,. i zato se jako mali broj angiogeneze odvija u odsustvo upale. Suzbijanje inflamatornih odgovora, zbog genetskih abnormalnosti, patofiziološkim procesima, ili lekova, može negativno uticati na sposobnost tkiva da se u njima izazove rast novih krvnih sudova.

Postavlja se još jedno značajno pitanje je da li će neishemični miokard odgovoriti na stimulaciju faktorima rasta? Značajan broj podataka iz literature ukazuje da neishemična tkiva u velikoj meri reaguju na angiogenične stimulanse. To može da dovede ne tako često do nedostatka endogenog faktora rasta, ili da se promeni u ekstracelularnom matriksu, prisustvo inhibitora endogena, kao što su angiopoetin 2, i odsustvo ekspresije receptora faktora rasta i drugih signalizirajućih molekula koji su uključeni u angiogenetsku signalizaciju.

## Povezano
* Vaskulogeneza
* Hiperbarična medicina

## Napomene

## Izvori

## Vanjske veze

*  Attacking Tumor Vasculature, A cure for Cancer. PMAP The Proteolysis Map-animation
*  Angiogenesis for Heart Disease from Angioplasty.Org
*  What You Need to Get Started Researching Your Options  from CancerGuide 
*  Angiogenesis - The Virtual Library of Biochemistry and Cell Biology
*  Visualizing Angiogenesis with GFP
*  NCI Understanding Cancer series on Angiogenesis 
*  TherapeuticAngiogenesis.com 
*  Angiogenesis Foundation
*  http://www.hbo.ru/
*  http://www.baromedical.ca/index.html ,
*  http://www.perrybaromedical.com/?gclid=CNvkk8i9s5kCFUM-3godjXg86w,
*  http://www.update-software.com/search/search.asp?zoom_query=hyperbaric&x=0&y=0 ,
*  http://www.zavodmt.ru/,
*  http://www.hyperbariclink.com  
*  http://www.hyperbaric-oxygen-info.com
* 
*  Iris Pharma : animal models of Ocular Angiogenesis / Neovascularization 
*  Angiogenesis Signaling Pathway
*  Image analysis of angiogenesis with digital pathology 
*  William Li: Can we eat to starve cancer?
*  Tumors Beware, Part 2