Juvenilni idiopatski artritis

**Juvenilni idiopatski artritis (JIA)** nije samostalna bolest već heterogena grupa inflamatornih oboljenja u kojoj se može razlikovati sedam različitih oblika oboljevanja, sa različitom distribucijom među polovima, genetskom predispozicijom, kliničkim manifestacijama, tokom i prognozom bolesti. JIA se može javiti u svim uzrastima, počev od prve godine života, i kod oba pola.

Različiti oblici bolesti imaju svoje karakteristične simptome, po čemu se mogu razlikovati, ali i različitu prognozu i terapijski pristup. Ono što je zajedničko za sve JIA je pojava hronične ili akutne upale zglobova ranije ili kasnije u životu, a od oblika bolesti, i pravovremeno postavljene dijagnoze i primenjene terapije, zavisi hoće li ova upala zglobova imati hronični progresivni karakter sa teškim posledicama po kasniju funkcionalnu sposobnost dece.

Kako se u osnovi JIA nalaze autoimunski poremećaji i teške destruktivne promene na zglobovima koje nastaju kao posledica ovog poremećaja, terapija JIA zahteva veliki trud i ogromna finansijska ulaganja, ukoliko se bolest ne prepozna i ne započne njeno lečenje na vreme. To takođe može imati značajan uticaj i na budućnost obolelog deteta, zbog narušenog psiho-socijalnog razvoja i lošeg kvalitet života.

## Nazivi
Imajući u vidu da je JIA heterogene grupe inflamatornih oboljenja savremena ILAR klasifikacija *Internacionalne lige udruženja za reumatologiju* (), preporučila je upotrebi naziva *juvenilni idiopatski artritis* umesto naziva *juvenilni hronični artritis*, i predložila klasifikaciju koja definiše sedam različitih podtipova bolesti.

Naime naziv *juvenilni hronični artritis*, zasnovan je na ranijim stavovovima da se radi o jednoj bolesti koju karakteriše pojava hroničnog artritisa u uzrastu pre šesnaeste godine života. Za razliku od ovog stava, naziv juvenilni idiopatski artritis stavlja akcenat na idiopatski karakter (različitih imunopatogenetskih mehanizama) ovih hroničnih oboljenja u dece koja kao zajedničku karakteristiku imaju pojavu artritisa u toku trajanja bolesti.

## Kriterijumi i klasifikacija
U medicini danas, postoje tri interesne grupe koje su razvili različite kriterijume za klasifikaciju dece koja boluju od artritisa:
* Američki koledž za reumatologiju (), 
* Evropska liga protiv reumatizma (),
* Internacionalna liga udruženja za reumatologiju ().
### ACR klasifikacija
Kriterijumi ACR definišu bolest kao juvenilni reumatoidni artritis (JRA) od starosne granice ( 6 nedelja). Ova organizacija prepoznaje sledeće tri podvrsta:
* Poliartikularni oblik
* Poliartikulatni oblik
* Sistemski oblik
Ostala oblike dečijeg artritis, kao što su maloletnički ankilozirajući spondilitis i psorijazni artritis, oni svrstavaju pod spondiloartropatije.

### ILAR klasifikacija
ILAR klasifikacija definiše sedam različitih podtipova bolesti u zavisnosti od broja zahvaćenih zglobova u toku prvih šest meseci bolesti i prisutnih vanzglobnih manifestacija. Ovom podelom u sedam različitih podtipova (kao zasebnih entiteta) omogućena je:
* Homogenizacija fenotipskih karakteristika 
* Istraživanje imuno-genetskih specifičnosti svakog od podtipova bolesti. 
* Razvoj specifičnih dijagnostičkih i terapijskih algoritmova čime je značajno unapređen kvalitet lečenja i prognoza bolesti kod pojedinih bolesnika.

ILAR klasifikacija JIA uključuje sledeće podtipove:
* Sistemsko-početak JIA
* Uporni ili produženi oligoartritis
* Poliartritis sa reumatoidnim faktorom (RF), 
* Poliartritis sa negativnim reumatoidnim faktorom (RF)
* Psorijazni JIA 
* Entezitis izazvan artritisom
* Neizdiferencirani podtip - bolest ne ispunjava kriterijume za bilo koju od navedenih podgrupe, ili ispunjava više od jednog kriterijum (koji se mogu svrstati u više podgrupa).

### EULAR klasifikacija
EULAR je predložio pojam juvenilni hronični artritis (JHA) za heterogenu grupu poremećaja koji se ispoljavaju kao juvenilni artritis. Dijagnoza zahteva da artritis počinje pre 16 godine starosti i da traje najmanje 3 meseca. EULAR kriterijumi za JHA navode sledeće podvrsta, na osnovu karakteristika na početku bolesti:
* Poliartikularni oblik (sa 1-4 zahvaćena zgloba)
* Poliartikularrni (sa zahvaćenih ≥5 zglobova)
* Prisustvo RF (2 pozitivna testa u najmanje 3 meseca)
* Sistemski oblik sa pratećim karakteristikama 
* Pozitivan na reumatoidni faktor
* Juvenilni ankilozirajući spondilitis
* Juvenilni psorijazni artritis
#### Uporedni prikaz razlika u kriterijumima za klasifikaciju juvenilnog idiopatskog artritisa

## Epidemiologija
;Međunarodna statistika
Širom sveta, JIA češće se javlja kod određene populacije (npr, autohtoni narodi) u različitim oblastima svata kao što su npr. Britanska Kolumbija i Norveške. 
* Studija sprovedena u Švedskoj navode prevalencija JIA sličnu onoj u Minesoti, oko 85 slučajeva na 100.000 stanovnika, sa incidencom od 11 slučajeva na 100.000 stanovnika. 
* Studija iz Nemačke navode stopu prevalencija od 20 slučajeva na 100.000 stanovnika, sa stopom incidence od 3,5 slučajeva na 100.000 stanovnika.
* Procene iz Norveške navode stopu prevalencije od 148 slučajeva na 100.000 stanovnika sa stopom incidence od 22 slučajeva na 100.000 stanovnika. 
* Incidenca JIA u Japanu je jako niska.
* U SAD se procenjuje da oko 300.000 dece ima neku vrstu artritisa. Procene učestalosti JIA je u rasponu od 4-14 slučajeva na 100.000 dece godišnje; sa prevalencijom koja je u rasponu od 1,6 do 86,1 slučajeva na 100.000. Širok raspon prevalencije pripisuje se; različitim definicije i kriterijuma za dečiji artritis; razlikama u stanovništvu (uključujući i razlike u izlaganju različitim uticajima životne sredine i imunogenetičkoj osetljivosti) i drugim poteškoćama zbog nedostatak baze podataka.

;Učestalost pojedinih oblika JIA 
* Oligoartikularni oblik - 30%
* Poliartikularni oblik RF negativan - 20%
* Poliartikularni oblik RF pozitivan - 5%
* Sistemski-početni - 5%
* Psorijazni - 5%
* Entezitis - 25%
* Ndiferencirani oblik - 10%

;Smrtnost
Teško je reći da je JIA povezan sa smrtnim ishodom, koja je dosta redtka. Procenjuje da je ona manja od 1% u Evropi i manje od 0,5% u Severnoj Americi. Većina smrtnih slučajeva uzrokovna JIA, u Evropi je posldica amiloidoze, a u Sjedinjenim Američkim Državama infekcije.

;Polne razlike
Devojčice sa oligoartikularnim početkom bolesti su brojniji od dečaka. Taj odnos je 3 : 1. Kod dece sa uveitisom, odnos između devojčica i dečaka je 5-6,6 : 1, a kod dece sa poliartikularnim početkom bolesti, odnos između devojčica i dečaka je 2,8 : 1.

Upadljivih razlika, kod sistemskih promena nema jer su one podjednake učestalosti kod dečaka i devojčica. Dečaci sa entezitisom koji je povezanim sa artritisom su brojniji u odnosu na devojčice.

;Starosne razlike 
Iako se JIA definiše kao artritis, koji nastaje oko 16 godina starosti, njegov početak je najčešće u maleđem uzrastu. Najveća frekvencija javljanja je kod dece uzrasta od 1 do 3 godina. Ovo starosna granica je uočljivija kod devojčica sa oligoartikularnim JIA i psoriatičkim artritisom.

Poliartkularni RF-negativni JIA ima dvofazni vrhunac početka; 
* Prvi je u mladosti (1-4 godina), slično kao i kod oligoartikularnog oblika JIA, 
* Drugi pik je u dobi od 6-12 godina. 
Uobičajena starost bolesnika sa entezitisom koji je povezan sa artritisom je 10-12 godina.

## Etiopatogeneza
Juvenilni idiopatski artritis (JIA) je najčešća hronična reumatična bolest kod dece i jedna od najčešćih hroničnih bolesti u detinjstvu. Nepoznate je etiologije, a genetska komponenta je kompleksna, što stvara jasne razlike u težini kliničke slike između različitih podvrsta. 
### Genska heterogenost
Prema podacima iz dosadašnjih studija, kod JIA nije potvrđena njena jasna genetska uslovljenost i povezanost. Istraživanja nekih autora, na genima histokompatibilnosti dokazala su značaj povezanosti pojedinih HLA lokusa sa pojavom ili zaštitom od pojave JIA, i utvrdila više vrsta genetskih utivcaja: 
* Prva vrsta genetskih uticaja je značajniji učinak HLA-DR od HLA-DQ lokusa na patogenezu bolesti, kao i povezanost sa uzrastom u kom se pojavljuje bolest ali i protektivni efekat prisustva nekih lokusa poput DRB1*1501 i DQA1*0602:DQB1*0102. 
* Druga vrsta genetskih uticaja je prisustvo polimorfizama nukleotida gena (). Tako je utvrđeno postojanje specifično različitih udruženosti različitih polimorfizama kod bolesnika sa oligoartikularnim i poliartikularnim podtipovima JIA. 
* Treća vrsta genetskog uticajaje je prisustvo ekspresije specifičnih gena u pojedinim podtipovima JIA. Dokazano je prisustvo različite ekspresije HLA gena između bolesnika kod kojih je oligoartikularni JIA počeo pre i posle 6-te godine života.

Posebno treba napomenuti da je juvenilni idiopatski artritis karakterističan za raniji uzrast, i nezavistan je od budućeg kliničkog podtipa boelsti, koja ima povećanu gensku ekspresiju na funkciju B limfocita, u mlađem uzrastu, dok u starijim uzrastima dominati uticaj imaju geni koji utiču na funkciju mijeloidnih ćelija.

### Imunopatogenetska heterogenost
Brojna imunska istraživanja dokazala su jasnu razliku u imunopatogenetskim mehanizmima nastanka sistemskog JIA i oligo ili poliartikularnih oblika bolesti.

U nastanku oligo poliartikularnih oblika JIA dominantni značaj imaju različiti vidovi poremećaja stečenog imunskog odgovora
(autoimunski vrh inflamacije) dok kod sistemskog JIA aktivira poremećaj primarnog imunskog odgovora (domunantni autoinflamatorni poremećaj).

Oligo i poliartikularne oblik JIA, slično reumatoidnom artrititu, kod odraslih, nastaju kao poslenjdica naruđene regulacije imunskog odgovora, posle primarnog delovanja agensa iz spoljašnje sredine, u kojoj dolazi do predominacije odgovora pomoćnih ćelija tipa Th1 i povećane produkcije interleukina IL-17 u pomoćnim (Th17) ćelijama.
Tako je dokazano da u sinoviociti kod ovih oblika bolesti imaju smanjeno prisustvo CD4+CD25+Foxp3+Treg ćelija. Pored ovoga značajnu ulogu u progresiji destrukcije zglobova igra i produkcija MMP3, agrekana i fibrilina, koji se ponašaju kao autoantigeni.

Sistemski JIA nastaje kao posledica nekontrolisane inflamatorne reakcije primarnog imunskog odgovora sa dokazanom ulogom genetskih polimorfizama uz pomoć gena koji kodiraju elemente inflamazoma, slično recidivnim febrilnim sindromima po tipu FMF ili TRAPS. Glavnu prozapaljensku ulogu ima konstantno visoka produkcija interleukina IL-1 i IL-6 kao genetski determinisana autoinflamatorna bolest.
Ovaj oblik JIA treba smatrati pre sindromom nego jedinstvenom bolešću.

Hronično zapaljenje sinovija karakteriše infiltracija B-limfocita infiltracije i njihova ekspanzije. Invazija makrofaga i T-ćelije povezana je sa oslobađanjem citokina, koje izazivaju proliferaciju sinoviocita. U nekim studijama pronađeno je da sinovija sadrži ribonukleinsku kiselinu (mRNK) faktor rasta vaskularnog endotela i angiopoetin 1, u njihovim receptorima, što ukazuje da je indukovana angiogeneze od strane produkata limfocitne infiltracija, koja je uključeni u tok bolesti.
## Klinička slika
Klinička slika pojedinih formi JIA karakteriše se sledećim znacima i simpptomima:

### Oligoartikularni oblici
;1. Oligoartikularni JIA 
Ovaj oblik JIA javlja se kod skoro 50% obolelih i manifestuje se kao jasno definisana bolest koja se najčešće javlja do 6-te godine života (značajno češćekod devojčica), sa prisutnim asimetričnim artritisom, često pozitivnim ANA antitelima i specifičnim HLA haplotipom. Zbog ovih osobina ovaj artritis se često naziva i *oligoartritisom malih devojčica*.

;2. Prošireni oligoartikularni JIA
Ovaj oblik JIA definiše se kao posebna podtip bolesti sobzirom da posle šest meseci trajanja bolesti nastaju promene na više od od 4 zgloba. Po svom toku i broju zahvaćenih zglobova ovoj oblik JIA klinički se manifestuje kao poliartikularna bolest.

## Poliartikularni oblici
Kliničku sliku poliartikularnog JIA, karakteriše tok bolesti koji se manifestuje u prvih šest meseci bolesti zahvaćenošću 5 i više zglobova. U okviru ovog tipa kliničke prezentacije jasno se izdvajaju dve podgrupe bolesti: 
;3. Poliartikularni RF negativni je oblik
Ovaj oblik zastupljenje kod 20% bolesnika. 
;4. Poliartikularni RF pozitivni oblik
Ovaj oblik zastupljen je kod manje od 5% bolesnika. Klinička slika kod ovog oblika u potpunosti odgovara reumatoidnom artritisu odraslih, sa ranim početkom, i ima izrazito lošu prognozu.

Oba oblika bolesti najčešće se javljaju kod devojčica u adolescenciji, i imaju najlošiju prognozu.
## Ostali oblici
;5. Artrits sa entezitosom (ERA) 
Ovaj oblik JIA najčešće se viđa kod dečaka starijih od 6 godina, kod kojih bolest najčešće počinje oligoartritisom i entezitisom. U kliničkoj slici zbog prisutne visoke udruženosti sa HLA B 27 pozitivnošću, česta je pojava uveitisa i inflamatorne bolesti creva. Nešto kasnije bolest poprima oblik spondiloartropatija odraslih.

;6. Psorijazni artritis 
Klinički gledano, ovaj oblik JIA može se ispoljiti kao rani oblik oligoartikularne forme (često ANA pozitivan), sa kasnijim razvojem poliartritisa, ili kao artritis sa entezitisima kada je sličan spondiloartropatijskoj formi psorijaznog artritisa odraslih.

Važan dijagnostički kriterijum je pozitivna porodična anamneza i prisustvo daktilitisa ili specifičnih promena na noktima Sreće se kod 5-10% obolelih.

;7. Sistemski JIA 
Ovaj oblik JIA je realativno redak (od njega pati 10-20% bolesnika sa JIA), ali je zato najteži forma JIA, sa često neadekvatnim terapijskim odgovorom.

Bolest se ponaša kao sindrom i praćena je; temperaturom, tipičnim osipom, artritisom, limfadenopatiome, serozitisom i hepato-splenomegalijom. Po toku, ova forma blesti može biti monociklična, policiklična i perzistentna.

Kod ovog oblika mogu se, dosta jasno, razlikovati dve grupe bolesnika:
* Peva grupa, obično uzrasta do 5 godina, sa dominantnim recidivnima povišene telesne temperature i sistemskim manifestacijama uz odsustvo ili umereno prisustvo artritisa.
* Druga grupa, bolesnika starijih od pete godine života, kod koje posle prestanka sistemskih manifestacija dolazi do razvoja perzistentnog destruktivnog artritisa.

## Dijagnoza
JIA se u početku može manifestovati vrlo nespecifičnim simptomima, poput ponavaljanih temepratura ili pojave promena na koži i očima ili simptoma od strane drugih organa, a može biti i bez zglobnih manifestacija. Imajući ovo u vidu rano postavljanje dijagnoze osnovne bolesti, stvara uslove za rani početak adekvatna terapija što značajno utiče na kasniju prognozu bolesti. Sa druge strane, pojava otoka zgloba u dece, čak i bez predhodnog podatka o povredi, često se zanemaruje i smatra ortopedskim problemom što takođe odlaže pravovremeno započinjanje lečenja.

Dijagnoza JIA se zasniva na rezultatima dobijenim iz istorije bolesti i fizičkog pregleda. Kada fizikalni nalaz ne upućuje na definitivnu dijagnozu artritis, potrebna je dodatno procena dopunskim testovima.

;Laboratorijske analize 
Laboratorijks analize koje se mogu smatrati neophodnim kod JIA obuhvataju:
* Markere inflamacije: sedimentacija eritrocita i hematokrit 
* Kompletna krvna slika 
* Analize za procenu funkcije jetre
* Analize za procenu bubrežnih funkcija sa nivoom serumskog kreatinina
* Antinuklearna antitela (ANA) 
* Reumatoidni faktor (RF) 
* Analiza mokraće
* Dodatne analize (ukupne proteine, albumin, fibrinogen, feritin, D-dimer, angiotenzin-konvertujući enzim (ACE), antistreptolizin 0 (AS0)).
;Imidžing pretrage
* Kompjuterizovana tomografija
* Magnetna rezonantna tomografija
* Ultrasonografija i ehokardiografija
* Nuklearna magnetna rezonancija
;Ostale pretrage
Ostale pretrage i procedure obuhvataju sledeće:
* Koštana denziometrija
* Artrocenteza i sinovijalna biopsija
* Perikardiocenteza

## Diferencijalna dijagnoza
Izuzetno je važno da se kod JIA prethodno uključe sva druga oboljenja gde se artritis javlja kao deo kliničke slike. Artritis se sreće u mnogim zapaljenskim reumatskim bolestima i velikom broju nereumatskih stanja kod dece (hematološka, maligna, infektivna, ortopedska) i najčešće je zapaljensko reumatsko oboljenje dečjeg uzrasta.

Spisak ovih oboljenja i stanja je izuzetno veliki, a diferencijalno-dijagnostički ona dolaze u obzir u slučaju sistemskog, poliartikualrnog i oligoartikularnog odnosno monoartikularnog oblika JIA.

Ukoliko se artritis javi kod deteta pre 16. rođendana i traje najmanje 6 nedelja tada može da se postavi dijagnoza JIA, ali je prethodno potrebno isključiti sva druga oboljenja kod kojih se artritisjavlja kao deo kliničke slike. Spisak ovih oboljenja i stanja je izuzetno veliki, i u diferencijalnoj dijagnozi dolaze u obzir: 
* infektivne bolesti i septična stanja, 
* maligne bolesti, pre svega leukoze i limfomi,
* sistemske bolesti vezivnog tkiva (sistemski eritemski lupus, dermatomiozitis, vaskulitisni sindromi najčešće Kavasakijevabolest i Henoch-Schönlein purpura), 
* serumska bolest,
* inflamacijske bolesti creva (Kronova bolest i ulcerozni kolitis), 
* reumatska groznica,
* hereditarne bolesti sa periodičnim febrilnim stanjem praćene multisistemskim manifestacijama, 
* reaktivni artritisi, 
* lajmski artritis, 
* juvenilni ankilozirajući spondilitis, 
* psorijazni artritis i dr. 
Monoartritis predstavlja najveći diferencijalno-dijagnostički problem u reumatologiji. Zato je u diferencijalnoj dijagnozi neophodno isključiti pre svega septični artritis, zatim artritis tuberkulozne etiologije.

Takođe dolaze u obzir traumatske povrede i hemartros, maligni tumori kostiju i zglobova, benigni tumori kostiju i mekih tkiva i različita ortopedska stanja.

Ovako široka lepeza različitih entiteta čini da se do dodijagnoze JIA zapravo dolazi praktično isključivanjem svih nabrojanih bolesti i stanja.

## Terapija
;Oligoartikularni i prošireni oligoartikularni JIA
Obe navedene grupe bolesnika imaju visok rizik od gubitka vida zbog razvoja hroničnog iridociklitisa. Otprilike 1/3 do 1/4 odgovoriće na odgovoriće pozitivno na lečenje NSAIL, a ukoliko nema odgovora na NSAIL posle 4-6 nedelja ili ukoliko bolesnik razvija perzistentni artritis neophodno je dati intraartikularnu injekciju (obično, triamcinolon-heksacetonida) čime se postiže zadovoljavajući efekat kod većine bolesnika. Pacijente koji razviju prošireni oligo ili ne odgovore na ovu terapiju treba lečiti po algoritmu za poliartikularni JIA. U slučaju pojave iridociclitisa u terapiji je neophodno uvesti adalimum b dok je primena etanercepta kontraindikovana.

;Poliartikularni JIA, RF negaitvan i RF pozitivan
Ove oblike JIA (zbog loše prognoze), treba lečiti što ranije i što agresivnije. Terapiju treba uspostaviti po ustaljenom principu za lečenja koji je sličan reumatoidnom artritisu uključujući i ranu primenu metotreksata ili anti-TNF lekova (kod bolesnika koji ne podnose ili neadekvatno reaguju na metotreksat).

;Artrits sa entezitosom 
Tokom oligoartikularne faza ovoj oblik JIA treba lečiti na sličan način kao oligoartikularnu formu JIA, NSAIL I MRS, ili ukoliko artritis dobija perzistentne znakove ili postoje znaci intenziviranja bolesti neophodno je uvesti sulfasalazin kao bazični lek. 
Sa primenom anti TNF lekova počinje se ukoliko se nakon 3-6 meseca bazičnom terapijom ne postigne efekat a posebno kod prisustva uveitisa.

;Psorijazni artritis
Terapijski algoritam koji se primenjuje kod psorijaznoe forme JIA odgovara primarnoj kliničkoj prezentaciji. Kao primarni lekovi mogu se koristite metotreksat i sulfasalazin a kod opsežnih kožnih promena sa izraženim poliartritisom, dobri rezultati postižu se primenom anti-TNF lekova.

;Sistemski JIA
Terapijski pristup kod sistemskog oblika značajno je različit. U prvom obliku ukoliko posle primene NSAIL i kortikosteroida ne dođe do smirivanja inflamacije zbog pretećeg razvoja MAS neophodno je odmah započeti primenu blokatora L-1 (anakinra) ili IL-6 (tocilizumab).

Ukoliko se razvija prisustvo hroničnog artritisa neophodno je u terapiju uvesti metotraksat i anti TNF ili anti IL-6 lekove.

## Izvori

## Vanjske veze
* Artritis - doživotni pratilac