Žuta groznica

**Žuta groznica** je akutna bolest koju prouzrokuje virus žute groznice (YFV, iz roda *[[Flavivirus]]*). U većini slučajeva, simptomi su vrućica, drhtanje, gubitak aptetita, mučnina, bolest mišića, osobito leđnih, te glavobolje. Simptomi se uglavnom poboljšaju nakon pet dana. Kod nekih pacijenata, dan nakon što im je bolje, vrućica se vrati, pojavi se bol u želucu te započinje opasno oštećenje jetre koja se manifestira žuticom. Ako se to dogodi, povećava se i rizik krvarenja i zatajenja bubrega.

Bolest izaziva virus žute groznice koga prenose komarci, uglavnom vrste *[[Aedes aegypti]]*. Izaziva bolest jedino među ljudima, primatima i nekim vrstama komaraca. Ovi komarci ne mogu da se hrane i razvijaju na temperaturi nižoj od 23&nbsp;°C i zbog toga je žuta groznica bolest tropskih predela. Međutim, u uslovima avionskog saobraćaja njihovo prenošenje je preko leta moguće i krajeve sa umerenom klimom, te su tako povremeno zabilježeni i slučajevi u Evropi. Virus je RNA virus roda *[[Flavivirus]]*. Ova bolest se katkad teško razlikuje od drugih bolesti, osobito u ranijoj fazi. Da bi se potvrdilo, potrebno je testiranje krvi polimeraznom lančanom reakcijom.

Sigurno i učinkovito cijepljenje protiv žute groznice postoji i u nekim državama je obvezno za strane državljane. Drugi napori da se spriječi ova bolest uključuje smanjivanje populacija komaraca koji ju šire. U područjima u kojima je žuta groznica česta a vakcinacija rijetka, rane dijagnoze slučajeva i imunizacija stanovništva su važni kako bi se spriječila epidemija. Kod inficiranih pacijenata liječenje je sintomatsko, pošto ne postoje specifične terapijske mjere protiv virusa. U osoba sa ozbiljnom zarazom, smrt je javlja u gotovo polovici pacijenata koji ne prime terapiju.

Žuta groznica uzrokuje 200.000 infekcija i oko 30.000 smrti svake godine, a gotovo 90% svih slučajeva se zabilježi u Africi. Gotovo milijardu ljudi živi u područjima gdje je ta bolest česta. Česta je u tropskim područjima Južne Amerike i Afrike, ali ne i u Aziji. Od 1980-ih, broj slučajeva žute groznice se povećava. Smatra se da je to stoga jer je manje ljudi imuno, više ih živi u gradovima, češće se sele, a osjeti se i uticaj klimatskih promjena. Bolest potječe iz Afrike, gdje se proširila po Južnoj Americi u 17. vijeku zbog razmjene robova. Od 17. vijeka, bilo je nekoliko epidemija ove bolesti po Americi, Africi i Evropi. U 18. i 19. vijeku, žuta groznica je bila najopasnija zarazna bolest. Godine 1927., virus žute groznice je postao prvi virus koji je uspješno izolovan.

## Znakovi i simptomi
Žuta groznica započinje nakon razdoblja inkubacije od tri do šest dana. Većina slučajeva isprva izazivaju samo blagu infekciju sa vrućicom, glavoboljom, drhtanjem, bolovima u leđima, umorom, mučninom, gubitkom apetita i katkad povraćanjem. U tim slučajevima, infkecija traje samo tri do četiri dana.

U oko 15% slučajeva, zaraženi ulaze u drugu, toksičnu fazu bolesti sa dugotrajnom vrućicom, koju slijedi žutica zbog oštećenja jetre, te bolovi u stomaku. U nekim slučajevima, dolazi do krvarenja iz desni, očiju, a iz probavnog trakta se pojavljuje krvavo povraćanje, zbog čega je španjolski naziv za žutu groznicu *vomito negro* ("crno povraćanje"). Toksična faza je smrtonosna u otprilike 20% slučajeva, te je stoga sveukupna stopa smrtnosti te bolesti oko 3%. U najtežim epidemijama, mortalitet katkad prelazi i 50%.

Oni koji prežive bolest stječu doživotni Imunitet, te normalno nema trajnih oštećenja organa.

## Uzrok

Žutu groznicu uzrokuje virus žute groznice, RNA virus promjera od 40 do 50 nm, tip vrste koje pripada skupini *[[Flaviviridae]]*. To je bila prva bolest za koju je dokazano da se prenosi komarcima i filtriranim ljudskim serumom, a to je dokazao Walter Reed oko 1900. RNA virusa dug je oko 11.000 nukleotida i ima jedan otvoreni okvir čitanja koji kodira poliprotein. Domaćinova proteaza reže ovaj poliprotein u tri strukturalna (C, prM, E) i sedam nestrukturalnih proteina (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5); a brojevi odgovaraju rasporedu gena u genomu koji kodiraju ove proteine. Minimalna 3’UTR regija virusa žute groznice (YFV) potrebna je za zaustavljanje 5'-3' egzonukleaze domaćina XRN1. UTR sadrži PKS3 pseudočvornu strukturu koja služi kao molekularni signal da zaustavi egzonukleazu te je jedina resursa koju virus koristi od domaćina za proizvodnju podgenomskog flavivirusa RNA (sfRNA). SfRNA-i su rezultat nedovršene degradacije virusnog genoma egzonukleazom te su bitni za virusovu patogenezu. Žuta groznica spada u grupu hemoragijskih groznica.

Virusi inficiraju, između ostalog, monocite, makrofage i dendritske ćelije. Pričvrste se za površinu ćelije uz pomoć određenog receptora te se penju pomoću vezikula. Unutar endosoma, smanjeni pH stvara fuziju endosomske membrane sa virusnom ovojnicom. Kapsid ulazi u citosol, razgrađuje se, te ispušta genom. Povezivanje receptora, kao i fuzija membrane, se kataliziraju proteinom E, koji mijenja svoju konformaciju pri niskom pH-u, što pak stvara preoblikovanja iz 90 homodimera u 60 homotrimer.

Nakon ulaska u ćeliju domaćina, virusni genom se replicira u endoplazmatskom retikulumu (ER) i u paketima vezikula. Isprva, nezreli oblik virusne čestice se producira unutar ER-a, čiji M-protein još nije sazreo u zreli oblik, te je stoga naznačen kao prM (prekursor M) i tvori sklop sa proteinom E. Nezrele čestice se procesuišu u Golgijevom aparatu uz pomoć proteina domaćina furina, koji sazrije prM u M. Ovaj proces ispušta E iz sklopa koji sada može uzeti njegovo mesto kao zreli, infektivni virus.

### Prijenos

Virus žute groznice se uglavnom širi ugrizom komarca *[[Aedes aegypti]]*, ali i druge vrste kao što su tigrasti komarci (*[[Aedes albopictus]]*) mogu također poslužiti kao vektor ovom virusu. Poput drugih arbovirusa koji se šire uz pomoć komaraca, virus žute groznice ubire ženka komarca kada upija krv zaraženog čovjeka ili primata. Virusi stižu do stomaka komarca, te ako mu je koncentracija visoka, virioni inficiraju epitelno tkivo te se tamo repliciraju. Potom stižu do cirkulatornog sustava komarca i od tuda idu do pljuvačne žlezde. Kada komarac sljedeći put siše krv, ubaci slinu u ranu, a virus se od mjesta uboda širi kroz krv ugrizene osobe. Uočen je i prijenos virusa ženka komarca na njena jaja, a potom i na larve. Ova infekcija vektora bez prethodnog obroka krvlju igra značajnu ulogu u izbijanju iznenadnih epidemija bolesti.

Odigravaju se tri epidemiološki različita infektivna ciklusa, u kojima se virus prenosi sa komarca na čovjeka i na druge primate. "Urbani ciklus" uključuje jedino komarca *A. aegypti*. Dobro je adaptiran na urbana područja te se može prenositi i drugim bolestima, kao što su denga groznica i chikungunya. Urbani ciklus je odgovoran za većinu epidemija žute groznice u Africi. Izuzev epidemije 1999. u Boliviji, ovaj urbani ciklus više ne postoji u Južnoj Americi.

Drugi je "ciklus prašume" gdje *[[Aedes africanus]]* (u Africi) ili komarci roda *[[Haemagogus]]* i *[[Sabethes]]* (u Južnoj Americi) služe kao vektori. U prašumama, komarci inficiraju primate; bolest je većinom bez simptoma kod afričkih primata. U Južnoj Americi, tako se još jedino zaraze ljudi, što objašnjava i nisku pojavu te bolesti na tom kontinentu. Ljudi koji se zaraze u prašumi potom šire virus u naseljena područja.

U Africi postoji i treći, "ciklus savane", a odigrava se između prašume i urbanog ciklusa. Uključeni su različiti komarci roda *[[Aedes]]*. U nedavnoj historiji je to postao glavni način širenja žute groznice po Africi.

## Patogeneza
Nakon prijenosa sa komarca, virus se replicira u limfnim čvorovima te inficiraju poglavito dendritske ćelije. Od tuda, stižu u jetru i inficiraju hepatocite (vjerojatno indirektno preko Kupfferovih ćelija), što pak vodi do eozinofilijske degradacije tih ćelija i ispuštanja citokina. Strukture poznate kao Councilmanova tijela pojavljuju se u citoplazmi hepatocita što ukazuje na njihovu nekrozu.

Smrtnost se može javiti uslijed poplave citokina, šoka i višestrukog zatajenja organa.

## Dijagnoza
Dijagnoza žute groznice je klinička, koja se često oslanja na prebivalište zaražene osobe tijekom vremena inkubacije. Blagi slučajevi bolesti mogu se potvrditi jedino virološki. Pošto takvi blagi slučajevi mogu doprinjeti mjesnim epidemijama, svaki potencijalni slučaj žute groznice se ozbiljno mora liječiti.

Ako se sumnja na žutu groznicu, virus se ne može potvrditi sve do 10 dana nakon bolesti. Izravno se potvrđuje obrnutom polimeraznom lančanom reakcijom gdje je genom virusa uvećan. Još jedan izravan pristup je izolacija virusa i njegovo uzgajanje u kulutui ćelija uz pomoć krvne plazme; za ovo treba i do četiri tjedna.

Elisa test tijekom akutne faze bolesti, koji koristi određeni IgM nasuprot žute groznice ili povećanje u specifičnom IgG-titru (u usporedbi sa ranijim uzorkom) može potvrditi žutu groznicu. Zajedno s kliničkim simptomima, detektiranje IgM-a ili četverostruko povećanje IgG-titra smatra se dovoljnima da ukaže na žutu groznicu. Ovi testovi mogu međudjelovati i s drugim flavivirusima.

Biopsija jetre može potvrditi upalu i nekrozu hepatocita i detektirati virusne antigene. Zbog tendencije krvarenja pacijenata žute groznice, biopsija je jedino preporučljiva *post mortem* da potvrdi uzrok smrti.

U diferencijalnoj dijagnozi, infekcije žute groznice moraju se razlikovati od drugih groznica kao što su malarija, ebola, Lassa virus, Marburg virus i drugi.

## Prevencija
Prevencija žute groznice uključuje vakcinaciju i izbjegavanje ugriza komaraca u područjima u kojima se javlja ta bolest. Institucijske mjere sprječavanja ove bolesti uključuju programe za vakcinaciju i poboljšanje uslova za kontrolu razmnožavanja komaraca. Mreže protiv komaraca smanjuju slučajeve i malarije i žute groznice.

### Vakcinacija

Vakcinacija ili cijepljenje se preporuča za sve osobe koje putuju u područja zahvaćena žutom groznicom, jer stranci često obole puno teže od domorodaca ako se zaraze. Zaštita započinje 10. dana nakon vakcinacije u 95% osoba, te traje najmanje 10 godina. Oko 81% osoba je i dalje imuno i nakon 30 godina. Živi vakcinacijski kalem 17D je 1937. razvio Max Theiler. Svetska zdravstvena organizacija (WHO) preporuča rutinska cijepljenja za osobe koje žive u tim regijama između devetog i dvanaestog meseca nakon rođenja. Jedna od četiri osobe dobiju groznicu, bolove i crvenilo na mjestu injekcije.

U vrlo retkim slučajevima (1:200.000 do 300.000), vakcinacija može uzrokovati nuspojave, koje su smrtnosone u 60% slučajeva. To je vjerojatno zbog genetske morfologije imunološkog sustava. Još jedna nuspojava je infekcija nervnog sustava, koja se isto događa u jednom na 200.000 do 300.000 slučajeva, koje može uzrokovati meningoencefalitis te je smrtonosna u manje od 5% slučajeva.

Godine 2009. odigralo se do tada najveće cijepljenje protiv žute groznice u zapadnoj Africi, poglavito u državama Benin, Liberija i Sierra Leone. Završeno je 2015., a u njemu je 12 miliona osoba izravno cijepljeno protiv te bolesti. Prema WHO-u, masovna vakcinacija ne može eliminisati žutu groznicu jer je velik broj inficiranih komaraca u urbanim područjima tih zemalja, ali će značajno smanjiti broj inficiranih osoba. WHO je objavila da planira vakcinacije i u drugim afričkim državama, te da bi se 160 miliona ljudi na tom kontinentu moglo naći u opasnosti ako ta organizacija ne dobije dodatno financiranje za masovno cijepljenje.

Godine 2013., WHO je izjavila da je "jedna doza cijepiva dovoljna da stovri doživotni imunitet protiv žute groznice."

Neke države u Aziji su u opasnosti od pojave žute groznice, pošto se i tamo javljaju komarci koji prenose tu bolest, iako se do sada nije pojavila značajnija epidemija na tom kontinentu. Kako bi se smanjila opasnost od tog virusa, neke države zahtijevaju prethodno cijepljenje stranih posjetitelja ako su prošli kroz pojas područja žute groznice. Vakcinacija se mora potvrditi uvjerenjem koje vrijedi 10 dana nakon cijepljenja te traje 10 godina. WHO je objavila popis država koje zahtijevaju cijepljenje protiv žute groznice. Pojedini slučajevi koji to nisu u stanju zahtijevaju uvjerenje WHO-a da je ta osoba izuzeta od cijepljenja. Iako 32 od 44 države u kojima se endemski javlja žuta groznica imaju programe vakcinacije, u mnogima je manje od 50% njihovog stanovništva cijepljeno.

### Kontrola vektora

Kontrola prenositelja virusa žute groznice, komarca *Aedes aegypti*, je od ključne važnosti, osobito stoga jer taj isti komarac može širiti i denga groznicu i bolest chikungunya. *A. aegypti* se razmnožava u vodi, primjerice u instalacijama na područjima gdje su rezervoari pitke vode, ili u mjesnom otpadu; osobito u gumama, konzervama i plastičnim bocama u kojima se nalaze lokve vode. Ovi uslovi su česti u urbanim područjima zemalja u razvoju.

Dvije su glavne strategije za smanjenje populacije komaraca. Jedna je uništenje larva. Mjere su poduzimaju da se smanji akumulacija vode u kojima se razvijaju larve. I larvicidi se koriste, kao i ribe koje jedu larve, kao i kopepodi roda *[[Mesocyclops]]* koji su se koristili u Vijetnamu za suzbijanje denga groznice. To je istrijebilo komarce-vektore u nekoliko područja. Slični postpuci su korisni i za suzbijanje žute groznice. Piriproksifen se preporuča kao kemijski larvicid, osobito stoga jer je siguran za ljude i učinkovit u malenim dozama.

Druga je strategija da se smanji populacija odraslih komaraca. Koriste se stoga klopke za komarce i pesticidi. Zavjese i boce s vodom se mogu nasprejati insekticidima, ali korištenje istih po kući ne preporuča WHO zbog opasnosti za zdravlje ljudi i životinja. Mreža za komarce je učinkovita jer spriječava ulazak komaraca u kuću.

## Liječenje
Kao i kod drugih infekcija flavivirusom, nema poznatog lijeka za žutu groznicu. Preporuča se hospitalizacija i intenzivna njega zbog brzog napredovanja bolesti u pojedinim slučajevima. Koriste se različite metode za liječenje bolesti, iako nisu osobito uspješne; pasivna imunizacija nakon pojave simptoma je vjerojatno bez učinka. Ribavirin i drugi antivirusni lekovi, kao i liječenje sa interferonima, nemaju pozitivan učinak na pacijenta.
Simptomatičko liječenje uključuje hidrataciju i pomoć protiv bolova uz pomoć lijekova kao što su paracetamol (acetaminofen u SAD-u). Aspirin nije preporučljiv zbog efekta koji zaustavlja grušanje, što može biti katastrofalno u slučajevima unutarnjeg krvarenja koje za sobom vuče žuta groznica.

U modernom dobu, malo se toga promijenilo u liječenju pacijenata. Koriste se protumjere za šok, neravnotežu elektrolita, zatajenje bubrega i drugih komplikacija ove infekcije, koje pomažu u smanjivanju smrtnosti.

## Epidemiologija

Žuta groznica je učestala u tropskim i suptropskim regijama Južne Amerike i Afrike. Iako se glavni vektor (*Aedes aegypti*) javlja i u Aziji, Pacifiku i Australiji, žuta groznica se ne javlja u tim dijelovima Zemlje.

Predložena su razna objašenjenja za ovo, od toga su komarci na istoku manje sposobni širiti virus preko toga da bolest nikada nije uvedena u te regije jer nije bilo razmjene robova iz Afrike, ali nijedno nije zadovoljavajuće. Prekoatlantska razmjena robova iz Afrike je vjerojatno donijela ovaj virus u Zapadnu hemisferu.
U svijetu oko 600 miliona osoba živi u endemskim područjima. WHO navodi da se 200.000 slučajeva žute groznice javlja svake godine, od kojih umire oko 30.000 osoba; broj prijavljenih slučajeva je puno manji od ove procjene. 90% infekcija događa se u Africi.

Filogenetska analiza je identifikovala sedam genotipa virusa žute groznice, te se pretpostavlja da su drugačije adaptirani za ljude i za vektor *A. aegypti*. Pet genotipa (Angola, Središnja/Istočna Afrika, Istočna Afrika, Zapadna Afrika I i II) se javlja jedino u Africi. Zapadnoafrički genotip I nalazi se u Nigeriji i okolnim područjima. Ovaj tip je osobito virulentan i zarazan, te je često odgovoran za masovne epidemije ove bolesti. Tri genotipa u Istočnoj i Središnjoj Africi javljaju se u regijama gdje su epidemije rijetke. Dvije nedavne epidemije u Keniji (1992–1993) i Sudanu (2003 i 2005) su uključivale genotip Istočne Afrike, koji je ostao nepoznat do izbijanja istih.

U Južnoj Americi, identifikovana su dva genotipa (Južnoamerički genotip I i II). Na temelju filogenetske analize, smatra se da potječu iz Zapadne Afrike te su prvi put uvedeni u Brazilu. Smatra se da je datum kada su uvedeni u Južnu Ameriku 1822. (95% intervala sigurnosti od 1701. do 1911). Historijski zapisi pokazuju da su se epidemije žute groznice odigrale u Recifeju, Brazilu, između 1685. i 1690. Bolest je naizgled nestala te se sljedeća epidemija odigrala tek 1849. Vjerojatno su uvedeni kada su robovi iz Afrike prebačeni u Južnu Ameriku. Genotip I je podijeljen u pet kategorija, od A do E.

Osobe koje dođu u kontakt s tim regijama povremeno znaju prenijeti ovaj virus i na druge države. U SAD-u je tako zabilježen slučaj uvezene žute groznice 1924. i 1996., kada se jedan muškarac vratio iz Brazila, gdje je posjetio prašumu. Od 1956. do 1983., zabilježeno je 2.255 slučajeva zaraze žutom groznicom u Južnoj Americi, iako se smatra da je stvaran broj neprijavljenih ukupnih slučajeva možda i do 10–20 puta veći.

## Historija

Evolucijsko porijeklo žute groznice leži u Africi, sa prijenosom bolesti sa primata na ljude.
Virus je vjerojatno potekao iz Istočne ili Središnje Afrike te se proširio po Zapadnoj Africi. Bio je endemičan na tom kontinentu, te su domoroci stekli imunitet protiv njega. Kada su izbijale epidemije ove bolesti po afričkim selima u kojim su prebivali kolonizatori, većina Europljana je umrla, dok su domoroci patili od gripe, ali su većinom preživjeli. Ovaj fenomen, u kojem stanovništvo steče imunitet na žutu groznicu zbog izloženosti tijekom djetinjstva, se zove adaptivni imunski sistem. Ovaj virus, kao i njegov prijenosnik *A. aegypti,* su vjerojatno uvezeni u Amerike trgovnjem robljem iz Afrike.

Prvo značajno izbijanje žute groznice Novog svijeta se vjerojatno dogodilo 1647. na ostrvu Barbados. Izbijanje su zapisali španski kolonizatori 1648. na Yucatánu, gdje su domorodci Maye bolest prozvali *xekik* ("krvno povraćanje"). Godine 1685. Brazil je pretrpio prvu epidemiju u Recifeju. Prvo kolokvijalno spominjanje bolesti "žuta groznica" zabilježena je 1744. Historičar J. R. McNeill smatra da su poremećaji ekologije i okoliša uzrokovane plantažama šećera stvorili uslove da se komarci rašire i virus počne napadati ljude. Deforestacija je isto tako smanjila ptice i druge životinje koje jedu komarce i njihove larve.

Iako je žuta groznica najčešća u tropskim područjima, ni sjever SAD-a nije izuzet od slučajeva izbijanja te bolesti. Prvo se dogodilo u New Yorku 1668., a jedna ozbiljna epidemija pogodila je Philadelphiju 1793. Engleski kolonizatori u Philadelphiji i francuski u dolini rijeke Mississippi su zabilježili velike epidemije 1669., pa i one kasnije zabilježene u 18. i 19. vijeku.

Grad na jugu SAD-a, New Orleans, pogodilo je nekoliko većih izbijanja u 19. vijeku, poglavito 1833. i 1853. Najmanje 25 većih izbijanja ove bolesti je zabilježeno u Amerikama u 18. i 19. vijeku, a najteže su bili pogođeni Cartagena, Čile 1741., Kuba 1762. i 1900., Santo Domingo 1803., te Memphis 1878. Nekoliko većih izbijanja zabilježeno je i u Evropi. Gibraltar je pogođen žutom groznicom 1804., 1814. i ponovno 1828. Barcelona je pretrpjela gubitak nekoliko hiljada građana tijekom izbijanja žute groznice 1821. Urbane epidemije su se odigrale i u SAD-u sve do 1905., a zadnja je pogodila New Orleans.

U kolonijalna vremena i tijekom Napoleonskih ratova, Zapadnoindijska ostrva na Karibima su se smatrala osobito opasnima za vojnike koji su ondje poslani. Stopa mortaliteta u britanskim garnizonima na Jamajci je bila sedam puta veća od onih u Kanadi, većinom od žute groznice, ali i drugih tropskih bolesti poput malarije. I engleske i francuske snage su desetkovane od "žute opasnosti". Pošto su htjeli preuzeti kontrolu nad unosnom trgovinom šećera u Saint-Domingueu, i obnoviti francuski imperij Novog svijeta, Napoleonove snage su poslale armiju da tamo suzbije pobunu robova. J. R. McNeill smatra da je žuta groznica odgovorna za oko 35.000 do 45.000 žrtava ove armije tijekom tog sukoba. Samo 1/3 francuskih vojnika je preživjela te se vratila u Francusku. Napoleon je odustao od tog ostrva, a 1804. Haiti je proglasio svoju nezavisnost kao druga republika na Zapadnoj hemisferi.

Epidemija žute groznice 1793. u Philadelphiji, koja je tada bila glavni grad Sjedinjenih Država, dovela je do smrti hiljada osoba, preko 9% stanovništva. Proglašeno je izvanredno stanje, te je vlada morala evakuirati grad, uključujući i predsjednika Georgea Washingtona. Druge epidemije su pogodile Baltimore, New Orleans i New York u 18. i 19. vijeku. Uzrokovali su oko 100.000–150.000 smrti.

1853., Cloutierville, Louisiana je pretrpjela epidemiju žute groznice tijekom ljeta, te je pomrlo 68 od ukupno 91 njenih mještana. Mjesni doktor je zaključio da su prijenosnici (komarci) stigli pošiljkom iz New Orleansa. Brod koji je prevozio bolesne osobe stigao je u Hampton Roads na jugoistoku Virginije juna 1855. Bolest se brzo proširila po zajednici, te ubila i do 3.000 osoba, uglavnom mještana gradova Norfolk i Portsmouth. Godine 1873., Shreveport, Louisiana je izgubila gotovo 1/4 svojeg stanovništva od žute groznice. Godine 1878. oko 20.000 osoba je pomrlo od rasprostranjene epidemije u dolini rijeke Mississippi. Te godine, Memphis je imao neobično visoku količinu kiše koja je dovela do porasta broja komaraca. Rezultat je bila epidemija žute groznice masovnih razmjera. Brodska kompanija *John D. Porter* je zabilježio ogroman priljev osoba koje su bježale iz Memphisa prema sjeveru u nadi da pobjegnu od bolesti, ali putnicima nije bilo dozvoljeno sići zbog straha da ne prošire žutu groznicu na svoja odredišta. Brod je putovao po rijeci dva mjeseca prije nego je napokon dobio dozvolu da se putnici iskrcaju. Posljednja velika epidemija u SAD-u bila je 1905. u New Orleansu.

Ezekiel Stone Wiggins, poznat i kao "prorok Ottawe", je navodio pseudonaučne teorije i tvrdio da je uzrok pojave žute groznice u Jacksonvilleu, Florida 1888. bio astronomske prirode:
"Planeti su bili u istoj ravnini kao i Sunce i Zemlja te je to uzrokovalo, izuzev ciklona, zemljotresa, itd., i gušću atmosferu koja je zadržavala više ugljika i stvorila mikrobe. Mars ima neobično gustu atmosferu, ali njeni stanovnici su vjerojatno zaštićeni od groznice od njihovih novootkrivenih kanala, koje su možda napravljene da apsorbišu ugljik i spriječe tu bolest."

Carlos Finlay, kubanski doktor i znanstvenik, je prvi 1881. predložio da se žuta groznica možda prenosi putem komaraca a ne ljudskim dodirom. Pošto su gubici od žute groznice u špansko-američkom ratu 1890-ih bili krajnje visoki, vojni doktori su započeli sa istraživanjima koje je vodio Walter Reed, a tim je sastavljen od raznih doktora (James Carroll, Aristides Agramonte, Jesse William Lazear). Uspješno su potvrdili Finlayevu "hipotezu komarca". Žuta groznica je bila prvi virus za koji se dokazalo da se prenosi putem komaraca. Doktor William Gorgas je primijenio ova saznanja i iskorijenio žutu groznicu iz Havane. Takođe je vodio kampanju protiv žute groznice tijekom izgradnje panamskog kanala, nakon što su prethodni napori sa francuske strane propali (dijelom i zbog smrtnosti zbog pojave žute groznice i malarije koji se desetkovali radnike).

Iako je dr. Reed dobio velike zasluge u Sjedinjenim Državama jer je "pobijedio" žutu groznicu, on je pune zasluge dao dr. Finlayu zbog otkrića prijenosnika, i kako se može kontrolisati. Dr. Reed je često citirao Finlayeve papire u sopstvenim člancima, te mu dao zasluge za otkriće. Prihvaćanje Finlayevog rada je bio jedan od najvažnijih faktora u uspješnom radu komisije Waltera Reeda 1900. Primjenom ovih spoznaja, vlada Sjedinjenih Država je izbrisala žutu groznicu iz Kube, a kasnije i iz Paname. Historičar François Delaporte ipak smatra da su i sami Finlay i Reed postali uspješni gradeći svoj rad na temelju manje poznatih naučnika, bez da su im uvijek dali zasluge. Dr. Reed je isto tako prvi upotrijebio pojam "medicinski pristanak" tijekom svojih istraživanja na Kubi, kako bi osigurao da sudionici znaju da ulaze u rizik prije početka testiranja.

U razdoblju 1920.–1923., Međunarodni zdravstveni odbor (IHB) je pokrenuo skupu, ali uspješnu kampanju iskorjenjivanja žute groznice u Meksiku. IHB je time stekao poštovanje meksičke federalne vlade, što je pak dovelo i do poboljšanja američko-meksičkih odnosa, koji u prošlosti nisu bili dobri. Ovo je bio važan korak naprijed u poboljšanju svjetskog zdravlja.

1927., naučnici su izolovali virus žute groznice u Zapadnoj Africi. Nakon ovoga, razvila su se dva cjepiva u 1930-ima. Vakcinu 17D je razvio južnoafrički mikrobiolog Max Theiler na Rockefeller Institutu u New Yorku. Ovu vakcinu je široko koristila američka vojska tokom Drugog svjetskog rata. Theiler je koristio kokošja jaja da uzgoji virus, za što je nagrađen Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu 1951. Francuski tim je razvio neurotropsku vakcinu (FNV), koju je dobio od tkiva mozga miša. No, pošto je ova vakcina bila povezana sa visokom stopom pojave encefalitisa, FNV nije više preporučen nakon 1961. godine. 17D se i dalje koristi i preko 400 miliona doza je distribuirano do 2015. Malo je istraživanja napravljeno da se razviju novi vakcini. Neki znanstvenici se brinu da bi ta stara tehnologija mogla postati prespora i neučinkovita da zaustavi neku novu epidemiju žute groznice. Nova cjepiva, na temelju vero ćelija, se trenutno istražuju te bi mogla zamijeniti 17D u budućnosti.

Korištenjem kontrola prijenosnika i strogih programa cijepljenja, urbani ciklus žute groznice je gotovo iskorijenjen u Južnoj Americi. Od 1943., dogodila se samo jedna epidemija u urbanom području, u gradiću Santa Cruz de la Sierra, Bolivija. Ipak, od 1980-ih, broj slučajeva žute groznice je u ponovnom rastu, a *A. aegypti* se vratio u gradska područja. Ovo je dijelom zbog ograničenja nabave insekticida, kao i preseljenja kukaca uslijed klimatskih promjena. Epidemija u Paragvaju 2008. je isprva smatrana da je urbane prirode, ali je to kasnije opovrgnuto.

U Africi, većina programa se oslanjala na vakcinaciju. Ipak, nisu bili uspješni jer nisu razbili krug prijenosa virusa preko majmuna. Mjere za vakcinaciju su zanemarene u nekim državama, zbog čega je opasnost od širenja ovog virusa u budućnosti izvjesna.

## Istraživanje
Na modelu hrčka oboljelog od žute groznice, rana primjena antivirusnog ribavirina pokazao se kao učinkovit tretman mnogih patoloških svojstva bolesti. Liječenje ribavirinom tijekom prvih pet dana nakon infekcije virusa je poboljšalo stope preživljavanja, smanjilo oštećenje tkiva jetre i slezene, spriječilo hepatostaničnu steatozu, te normalizirala razine alanin-aminotransferaze, markera oštećene jetre. Mehanizam djelovanja ribavirina u smanjivanju patologije jetre tijekom infekcije žute groznice je vjerojatno slična njegovoj aktivnosti pri liječenju srodnog virusa hepatitisa C. Pošto ribavirin nije uspio poboljšati preživljavanje u virulentnom modelu infekcije žute groznice, prethodno je odbačen kao potencijalna terapija.

U prošlosti, žuta groznica je i istraživana kao potencijalno biološko oružje.

## Reference

## Vanjske veze

* 
* 
* "Philip S. Hench Walter Reed Yellow Fever Collection." Claude Moore Health Sciences Library, University of Virginia
* "Yellow Fever and the Reed Commission."  Claude Moore Health Sciences Library, University of Virginia
*