Centralna tolerancija

**Centralna  tolerancija**  ili **centralna snošljivost** je  mehanizam u kojem su novoformirane T– i B-ćelije nereaktivne prema samima sebi. Koncept centralne tolerancije predložio je  Joshua Lederberg, 1959. godine, kao dio svoje opće teorije imunosti i tolerancije, koja se  često se pogrešno pripisuje MacFarlaneu Burnetu.  Lederberg je pretpostavio da starost limfocita određuje da li će prispjeli  antigen  izazvati toleranciju i da nezreli limfociti imaju osjetljiviju  toleranciju. Lederbergova  teorija, po kojoj  se  autotolerancija "nauči" tokom razvoja limfocita,  bio je glavni konceptualni doprinos imunologiji, što je eksperimentalno potkrijepljeno u kasnim 1980-im, kada je postao dostupan alat za analizu razvoja limfocita. Centralna tolerancija se razlikuje od periferne tolerancije po tome što su tokom razvoja imunske ćelije još uvijek prisutne u primarnim limfnim organima (timusu i koštanoj srži), prije  odlaska  u periferiju. Takva periferna tolerancije nastaje nakon što ćelije odu do periferije pomoću  regulacijskih T-ćelija. Takve regulacijske T-ćelije mogu se istovremeno smatrati centralnom tolerancijom *i* perifernim mehanizmom tolerancije, jer se mogu samogenerisati od sebe (ili stranih)  reaktivnih  T-ćelija u timusu (u diferencijacijI T-limfocita), ali također mogu obavljati  imunske finkcije i  na periferiji na drugim sopstvenim  (ili stranim) reaktivnim T-ćelijama.

## Pokretanje centralne tolerancije
U početku, svi prekurskori  T– i B ćelija imaju identičan genom, ali onda  nastaju različiti receptori,  kombinacijom 3 mehanizama. Prvi mehanizam je kombinacija alfa- i beta-lanaca za receptor T-ćelije (TCR) ili za receptor B-ćelije (BCR), teškog i lakog lanca, od kojih je  svaki kodiran sa  dvije  različite genske kopije; neiskorištena kopija biva inaktivirana. Geni T-ćelija i ćelija receptora B sadrže više segmenata  (V, D i J)  za koje je potrebno da se fizički preurede putem somatskog genetikog rearanžmana, koji se  zove V (D) J-rekombinacija – da se napravi funkcionalni gen. Na mjestu rekombinacije segmenata,  umeću se dodatne baze, što rezultira dodatnom različitosti – zvanom  spojna raznolikost – koja dovodi do regija određivanja komplementarnosti (CDR). Ove slučajne kombinacije i insercije  baza omogućavaju  stvaranje receptora T-limfocita i antitijela protiv antigena na koje  domaćin nikada nije naišao tokom evolucijske historije, pa su na taj način snažna odbrana protiv ubrzano razvijajućih patogena. Nasuprot tome, slučajna priroda spojne različitosti stvara, slučajno, populacije  T- i B-ćelija koje su samoreagujuće (tj. prepoznaju antigen koji je sastavna komponenta domaćina).

Kod  sisara, centralna tolerancija se zasniva u timusu (T-limfociti) i koštanoj srži (B-ćelije). To su dva glavna limfna organa, gdje  sazrijevaju T- i B-ćelije. Tokom faze sazrijevanje i T- i B-ćelija, one su osjetljive na sopstvene antigene. Za razliku od zrelih perifernih limfocita, koji nastaju uskoro nakon susreta sa svojim specifičnim antigenima, nezreli limfociti odgovaraju na stimulacije antigenom koji prolazi kroz prepletene ćelijske procese. Odgovor na antigen u ovoj fazi ovisi o svojstvima antigena, vrstama ćelija i fazi razvoja, a može dovesti da ćelije postanu neodgovarajući (anergici), prolazeći  kroz režirano samoubistvo (negativna selekcija), mijenjajući svoj receptor antigena (editorni receptor) ili unosom regulacijske loze.

Kako ova tolerancija tokom sazrijevanja zavisi od susreta sa autoantigenom, centralnu toleranciju limfociti mogu razviti samo prema onim antigenima koji su prisutni u primarnim limfnim organima. U slučaju B-ćelija, ovo je ograničena na sveprisutne specifične antigene i dodatne antigene koštane srži koje unosi u  cirkulaciju (bilo kao sirove antigene ili u cirkulaciji predstavljaju  dendritske ćelije). Timus ima dodatni izvor antigena putem  aktivnosti  faktora transkripcije, Aire i Fezf2, koji omogućavaju ekspresiju antigena – specifičnih za  određeni organ, kao što je insulin u timusu.

## Mehanizmi centralne tolerancije
### Tolerancija B-ćelija
Prepoznavanje antigena preko  nezrelih B-ćelija u koštanoj srži je ključno za razvoj imunotolerancije prema sebi. Ovaj proces proizvodi populacija B-ćelija koje ne prepoznaju autoantigene, ali mogu prepoznati antigene koji su izvedeni iz patogena (nesopstvenih antigena)

Nezrela B ćelija ispoljava samo molekule površinskog IgM, prolazeći kroz proces zvani  **negativna selekcija**,  prepoznavanjem automolekula koje su prisutne u koštanoj srži. Ovaj antigen inducirana gubitak repertora B ćelija, što je poznato kao klonska delecija. B-ćelije mogu naići na dvije vrste antigena:  multivalentne površinske ćelijske antigena ili niskuvalentne topive antigene:
*Kada nezrele B-ćelije ispoljavaju površinski IgM koji prepoznaje sveprisutne  antigene površine sopstvenih ćelija  (tj. multivalentne), kao što su one u MHC) bivaju eliminirani  u procesu poznatom kao klonska delecija. Za ove B-ćelije se veruje da doživljavaju   programiranu smrt ćelije ili apoptozu. Međutim, prije apoptoze,  postoji interval u kojem samoreaktivne B-ćelije mogu biti spašene daljim genskim preuređenjem (editiranje receptora) koji mogu zamijeniti samoreagujuće receptore novim receptorima, što nije autoreaktivnno.
* Nezrele B-ćelije koje vežu topive autoantigene (tj. niskovalentne) ne umiru, ali je  njihova sposobnost ispoljavanja  IgM na njihovim površinama izgubljena (kao rezultat podregulacije u sintezi receptora, zbog razvoja tolerancije receptora u stalnoj ispoljenosti.  Sličan proces  vidi se u toleranciji lijekova i autoantigena. Stoga, oni migriraju na periferiju i samoispoljavaju  IgD (postaknutom  podjelom dodatnih B-ćelija) i nisu u stanju da odgovore na antigen. Za ove B-ćelije kaže se da su anergične. Samo B ćelije koje ne nailaze na antigen dok su u koštanoj srži mogu se aktivirati nakon što su ušle u periferiju. Ove ćelije nose receptore  i IgM i IgD i čine repertoar B-limfocita koji prepoznaju strani antigeni.

Čak i ako zrele B ćelija samoreagiraju i prežive netaknute, one će vrlo rijetko biti uskoro aktivirane. To je zbog toga što B-ćelije trebaju zajednički stimulativni signala iz T-ćelija, kao i prisustvo svojih prepoznatljivih antigena da se šire i proizvode  antitijela (periferna tolerancija). Ako zrele B-ćelija periferno susretnu multivalentni antigen (npr. ćelijsku površinu)  one bvivaju eliminirane putem apoptoze. Kada zrele B-ćelije prepoznaju topive antigena na periferiji u odsustvu T-ćelija pomoćnica, one gube receptore površinskog IgM i postaju  anergične.

### Tolerancija T-ćelija
T-ćelije koje su  odabrane za mnogo rigoroznije preživljavanje nego B-ćelije. Oni prolaze kroz obje, i  **pozitivnu'' i ''negativnu selekciju** za proizvodnju T-ćelija koje prepoznaju  molekule sopstvenog glavnog kompleksa histokompatibilnosti (MHC), ali ne prepoznaju i sopstvene peptide. Tolerancija T-ćelija je inducirana u timusu.

**Pozitivna selekcija** javlja se u korteksu timusa. Ovaj proces je prvenstveno posreduju  timusne  epitelne ćelije, koje su na  površini bogate molekulama MHC. Ako su sazrijevajuće T-ćelije u mogućnosti da se vežu za površinu molekula glavnog kompleksa histokompatibilnosti u timusu, one su spašene od programirane smrti; one ćelije koji ne prepoznaju MHC na epitelnim ćelijama timisa će umrijeti. Tako, pozitivna selekcija osigurava da T-ćelije prepoznaju samo antigene u saradnji sa MHC. To je važno zbog toga što je jedna od primarnih funkcija T-ćelija identifikacija  i odgovor na patogene ćelije domaćina, za razliku od vanćelijskih patogena. Proces pozitivne selekcije određuje i da li  T-ćelija na kraju postaje CD4 + ćelija ili CD8 + ćelija: prije pozitivne selekcija, svi timociti su dvostruko pozitivni (CD4 + CD8 +), odnosno nose i koreceptore. Tokom pozitivne selekcije pretvore se u bilo  u CD4 + CD8- ili CD8 + CD4-  T-ćelije, u zavisnosti od toga da li prepoznaju MHC II ili MHC I.

**Negativna selekcija** T-ćelija odvija se  u procesu koji je analogan indukciji autotolerancije u B-ćelijama, što se događa  u korteksu, na kortiko-medularnom spoju, a medula  (pretežno posredovano medularnim epitelnnim ćelijama timusa  (mTECs) i dendritskim ćelijama).  Ispoljavanje mTEC-ovog "sebe" u antigenima  razvijajućih  T-ćelija i signala tih  "samoreagujućih" T-ćelija da uginu putem programirane ćelijske smrti (apoptoze) na taj način  briše  iz ćelijskog repertoara T-ćelija. Ovaj proces veoma zavisi od ektopskog ispoljavanja tkivno specifičnog antigena (TSA) koji je pod kontrolom regulatora transkripcije, kao što su Aire i Fezf2.
Ova klonska delecija  T-ćelija u timusu ne može otkloniti svaku potencijalno samoreagujuću T-ćeliju. T-ćelije koje prepoznaju proteine samo će se naći na drugim lokacijama u tijelu ili samo u određeno doba razvoja (npr. nakon puberteta),  pa moraju  biti inaktivirane u periferiji. Osim toga, mnoge samoreaktivne T-ćelije možda neće imati dovoljno afiniteta (snage vezanja) za svoje antigene koji su  za deleciju  u timusu.

**[[Regulacijsjke T ćelije]]**  su druga grupa T-ćelija koje sazrijevaju u timusu, a također učestvuju u imunskoj regulaciji.

## Nasljedne bolesti izazvane greškama   centralne tolerancije
Genetički  defekti u sistemu  centralne tolerancije  mogu izazvati autoimmunost.
* Autoimunski poliendokrinopatijski sindrom tip 1 posljedica je mutacije ljudskog gena AIRE. To dovodi do nedostatka ekspresije perifernih antigena u timusu, a samim tim i nedostatka negativne selekcije prema ključnim perifernih proteinima, kao što je insulin.

## Povezano
* Autoimunost
* Imunologija
* Periferna tolerancija

## Reference

## Vanjske veze