Intolerancija na laktozu

**Intolerancija na laktozu** se definira kao stanje gastrointestinalnog poremećaja koji nastaje nakon uzimanja hrane koja sadrži šećer zvani laktoza, a uzrokovano je neuspjehom crijevnih stanica duodenuma da proizvode enzim laktazu, odgovornu za razgrađivanje laktoze na glukozu i galaktozu i koje se u tom obliku mogu apsorbirati.

## Uvod

Intolerancija na laktozu nije, kako se ponekad diskurzivno tvrdi, alergija jer ona nije imunološki odgovor, već osjetljivost na mliječne proizvode uzrokovana nedostatkom enzima laktaze. Alergije na mlijeko je zasebno stanje, sa različitim simptomima koji se javljaju kada prisutnost mliječnih proteina pokrene imunološku reakciju.

Diljem svijeta oko 65% odraslih osoba pati od lošeg upijanja laktoze. Ostali sisavci obično gube sposobnost probave laktoze nakon odvikavanja. Netolerancija na laktozu je stanje predaka od svih ljudi prije nedavne evolucije laktaze u nekim kulturama, koja proširuje toleranciju na laktozu u odraslu ljudsku dob. Postojanost laktaze razvila je se neovisno u nekoliko populacija, vjerojatno kao prilagodba pripitomljavanju mliječnih životinja prije otprilike 10.000 godina. Today the prevalence of lactose tolerance varies widely between regions and ethnic groups. The ability to digest lactose is most common in people of European descent, and to a lesser extent in some parts of the Middle East and Africa.

Alergije na mlijeko se prema statistikama pojavljuje u oko 2% populacije, dok intoleracija na laktosu pogađa između 64% i 70% stanovništva u Aziji, Srednjem Istoku, Sjevernoj Africi i Supsaharskoj Africi, 47% u Istočnoj Europi, 38% u Latinskoj Americi, 42% u Sjevernoj Americi, 28% u Sjevernoj i Zapadnoj Europi.

Fenomen se navodi pod raznim nazivima: *Nepodnošenje laktoze*, *Netolerancija laktoze*, *Nedostatak laktaze*, *Hipolaktazija*, *Alaktazija*.

## Znakovi i simptomi
Glavna manifestacija intolerancije laktoze je nuspojava na proizvode koji sadrže laktozu (prvenstveno mlijeko), uključujući abdominalnu nadutost i grčeve, dijareju, mučninu, podrigivanje i povraćanje (posebno kod adolescenata). Pojavljuju se pola do dva sata nakon konzumiranja. Ozbiljnost ovih znakova i simptoma se obično povećava sa količinom konzumirane laktoze; većina ljudi koji ne podnose laktozu mogu tolerisati određeni nivo laktoze u svojoj ishrani bez štetnih efekata.

## Hipolaktazija
**Hipolaktazija** označava nisku aktivnost enzima laktaze u sluznici tankog creva. 
  
Termin **alaktazija** označava potpun nedostatak laktazne aktivnosti. Granica između niske laktazne aktivnosti u osoba sa hipolaktazijom i umerene laktazne aktivnosti u laktaza-perzistentnih jedinki je neodređena. Mada između ove dve kategorije ljudi postoje prelazi, moguće je sasvim relevantno indentifikovati parametre hipolaktazije.

Termini **laktoza malapsorpcija** i **laktoza maldigestija** označavaju slab kapacitet hidrolize laktoze i gotovo uvek označavaju hipolaktaziju, pa se često i zamenjuju.

**Intolerancija laktoze** predstavlja klinički termin koji podrazumeva tegobe koje se javljaju po unošenju mlečnog šećera, kao što su prolivi, nadutost i grčevi.

**Sekundarna intolerancija (malapsorpcija) laktoze**, odnosno sekundarni deficit laktaze je prolazni poremećaj, koji nastaje usled oštećenja crevne sluznice i redukcije njene funkcionalne površine.

**Adultna hipolaktazija** ili **adultna intolerancija laktoze** označava genetski determinisano smanjenje nivoa laktaze na desetinj normalne vrednosti.

## Patofiziološki mehanizam intolerancije laktoze

Metabolizam laktoze u tankom crevu ne zavisi samo od aktivnosti laktaze tankog creva, količine unete laktoze, brzine pražnjenja želuca i crevne peristaltike, već i od sposobnosti crevne mikroflore da fermentuje laktozu, kao i odgovora kolona na osmotsko opterećenje koje pri tom nastaje. Nehidrolizovana laktoza ostaje neapsorbovana u tankom crevu i na nivou kolona uzrokuje osmotski proliv.

Povećan volumen sadržaja u tankom crevu stimuliše njegovu peristaltiku i na taj način ubrzava tranzit crevnog sadržaja. Ovako nehidrolizovana laktoza dospeva u kolon gde biva fermentovana od strane bakterijske mikroflore.

Ova aktivnost se među pojedinim bakterijama i četvorostruko razlikuje. Sastav mikroflore svake osobe je relativno stabilan, ali su prisutne značajne individualne razlike, zbog čega je učinak kompenzacije različit. Smatra se da među laktoza malabsorbensima osobe koje pokazuju bolju toleranciju laktoze imaju veću gustinu kolonizacije anaerobima značajnim za fermentaciju laktoze, kao što su Bacterioidi. Enzimska aktivnost mikroflore u velikom obimu zavisi od pH vrednosti u debelom crevu.

U debelom crevu se razlaganjem laktoze stvaraju isparljivi gasovi i kratkolančane masne kiseline koje snižavaju pH kolona. In vitro se dobijaju sledeće masne kiseline: sirćetna, butirna, propionska, sukcinilna, laktična i mravlja kiselina. Butirna kiselina ima značajnu ulogu u ishrani sluznice debelog creva, s obzirom da kolonociti podmiruju 70-80% svojih energetskih potreba preko masnih kiselina kratkog lanca tipa n-butirata, koje u lumenu kolona stvaraju anaerobne bakterije.

*Gasovi koji se stvaraju bakterijskom aktivnošću su ugljen dioksid (CO2), vodonik (H2) i metan (CH4) (26)*. 
Ovi procesi se odigravaju u kolonu, ali se ne može decidirano tvrditi da oni ne započinju i u završnom delu ileuma. Gas se iz intestinuma odstranjuje difuzijom iz creva u krvotok i sledstvenim odstranjivanjem preko pluća, flatulencijom i bakterijskim katabolizmom u kolonu.

Klinički simptomi u svim oblicima intolerancije su slični, mada postoje i izvesne razlike. Dijarealni poremećaj je dominantan znak nepodnošenja laktoze. Pored dijareje, javljaju se i bolovi u trbuhu, meteorizam, čujna peristaltika, flatulencija i povraćanje. Stolice su tečne ili kašaste, kisele, penušave, izlaze sa praskom. Perianalno se javlja ojed. Kod manje dece se uočava i hipoglikemija. Poremećaju glikoregulacije su naročito sklona odojčad i deca sa malnutricijom, usled nedovoljnih rezervi glikogena i ograničene glikoneogeneze. Nakon eliminacije laktoze iz ishrane deteta, dijareja prestaje, a rast i razvoj se normalizuje.

**Kongenitalni nedostatak laktaze** je retko autosomno recesivno oboljenje koje se najčešće javlja u finskoj populaciji. Od 1966. godine do 1998. opisana su 42 slučaja. Kliničku sliku ovog oboljenja najpreciznije je opisao Savalhati na seriji od 16 bolesnika. Tipičan simptom ovog oboljenja je vodenasta dijareja, koja se javlja ubrzo nakon prvog podoja. Gubitak nutrijenata je značajan, tako da novorođenče ne napreduje, razvija se dehidratacija, hipoglikemija i acidoza. Uprkos tome, odojčad mogu preživeti nekoliko meseci. U ovom oboljenju je aktivnost saharaze i maltaze normalna. Nakon uvođenja dijete bez laktoze dijareja prestaje, dete dobija ne telesnoj masi, rast i razvoj se normalizuju.

## Sekundarna hipolaktazija

Bolesti i stanja koja prouzrokuju nastanak sekundarne hipolaktazije

Deficit laktaze u prikazanim oboljenjima je prolazan i nastaje usled oštećenja sluznice tankog creva sa redukcijom njene funkcionalne površine i imaturnošću epitela. Laktaza ima fiziološki najnižu aktivnost među disaharidazama, pa je stoga najvulnerabilnija, kako u akutnim, tako i u hroničnim oboljenjima tankog creva. U svim navedenim oboljenjima infekcija zauzima vodeće mesto. Prolazna nepodnošljivost laktoze u prematurusa je posledica nezrelosti, može biti udružena sa malapsorpcijom drugih saharida i retko zahteva tretman.

### Infekcije
Javljaju se isključivo u odojčadi i dece u prvoj polovini druge godine. Takođe se javljaju i kod sekundarne imunodeficijencije prouzrokovane HIV infekcijom. Najčešće se viđa u rotavirusnoj infekciji. Obimna ispitivanja sprovedena u Sjedinjenim Državama ukazuju da je rota virus prouzrokovač infekcije u 34,5% slučajeva u 1537-oro dece sa akutnim dijarealnim poremećajem. Infekcija giardiom lambliom takođe može prouzrokovati sekundarnu intoleranciju laktoze.

### Celijačna bolest
Ili trajni oblik intolerancije glutena. U ovom oboljenju dolazi do oštećenja sluznice tankog creva imunološkom reakcijom IV tipa, na gluten iz pšenice, raži i ječma (38). U zavisnosti od stepena oštećenja koji se utvrđuje enterobiopsijom, odnosno stereomikroskopskim i patohistološkim pregledom isečka sluznice tankog creva, aktivnost laktaze varira od normalnih do niskih vrednosti. Aktivnost saharaze-izomaltaze može biti snižena. Poremećaj tolerancije laktoze se javlja u 5-10 % bolesnika sa celijačnom bolesti.

### Intolerancija proteina kravljeg mleka
Imunološka intolerancija proteina kravljeg mleka, glutena i soje je bazirana na I, III i IV tipu imunološke reakcije po Gellu i Coombsu. Enteropatija je obično parcijalna i neuniformna, blažeg ili srednjeg stepena, ali nekad i teška. U težim oblicima oštećenja sluznice tankog creva javlja se i intolerancija laktoze.

### Jatrogene lezije
Lekovi mogu delovati direktno toksično na enterocite ili inhibiraju dejstvo enzima. Najčešće se optužuju neomicin, kanamicin, polimicin, citostatici (metotreksat, aminopirin, 5-fluouracil itd.).

### Alkohol
Alkohol izaziva ultrastrukturna oštećenja sluznice tankog creva, mada je značajan i uticaj malnutricije, proteinske deficijencije, pankreatitisa i oštećenja jetre alkoholne geneze.

### Jonizujuće zračenje
Radijacija u dozama preko 2500 rada prouzrokuje atrofiju jejunalne mukoze i smanjuje regeneraciju epitelnih ćelija.

### Sindrom slepe vijuge
U ovom oboljenju dolazi do bakterijske proliferacije i redukcije disaharidazne aktivnosti usled nastale staze.

### Resekcija tankog creva
Redukcija laktazne aktivnosti se sreće samo u opsežnim resekcijama tankog creva, posebno jejunuma.

## Adultna hipolaktazija

Adultna hipolaktazija je pojava u kojoj aktivnost laktaze iznosi 10% vrednosti u donešenog novorođenčeta. Za ovu je pojavu smatrano da nema kliničke važnosti u odraslih, a da u dece izaziva dijarealni poremećaj. Prvi put Howuald 1920. godine zapaža da i u adultnih pacijenata poremećaj tolerancije mlečnog šećera izaziva dijareju. Salvatore Auricchio i Arne Dahlqvist su nezavisno jedno od drugog, 1963. godine dokazali adultnu hipolaktaziju kao poseban klinički entitet koji se javlja nakon dojenačkog perioda.

Snižavanje produkcije laktaznog enzima u adultnoj hipolaktaziji je genski determinisano. Adultna hipolaktazija se nasleđuje autosomno recesivno. Heterozigoti stoga pokazuju laktaznu aktivnost, ali ne u onoj meri kao homozigoti za laktaza perzistenciju što se može kvantitativno odrediti dijagnostičkim testovima. Različiti aleli određuju polimorfizam, odnosno fenotipski perzistenciju ili neperzistenciju laktazne aktivnosti. Postoji više hipoteza o nastanku ovoga poremećaja.

Adaptivna hipoteza pretpostavlja da se hipolaktazija javlja usled neupotrebe mleka u ishrani. Ona je danas odbačena jer je dokazano da se adultna hipolaktazija javlja i u dece koja nakon dojenačkog perioda konzumiraju veće količine mleka.

Kulturno historijska hipoteza bazira na tvrdnji koju je prvi postavio F. J. Simoons, a doradio George H. McCracken, da je mutacija prouzrokovala da izvestan broj ljudi ostaje laktoza solventno i nakon perioda odojčeta, što je ovu populaciju učinilo sposobnijom za preživljavanje, pogotovo u uslovima gde je mleko predstavljalo bitan izvor hranljivih materija.

Flatc i Jan-Henrich Rotthauwe smatraju, imajući u vidu nisku prevalenciju adultne hipolaktazije u Severnoj Evropi, te veliku učestalost rahitisa zbog malog broja sunčanih dana u istoj regiji, kao i činjenicu da je laktoza stimulator apsorpcije kalcijuma, da je genskom selekcijom došlo do pojave široko rasprostranjene laktaza perzistencije.

Cook i Al-Torki smatraju da osobe sa laktaza perzistencijom imaju veću mogućnost preživljavanja u epidemijama gastrointestinalnih infekcija (kolera), a obzirom na činjenicu da se monosaharidima koji nastaju razlaganjem laktoze povećava apsorpcija vodem, njom se na taj način prevenira nastanak dehidracije.

## Kod ostalih životinja
Većina sisavaca normalno prestaje proizvoditi laktazu i postaje netolerantna na laktozu nakon odvikavanja. Smanjena regulacija ekspresije laktaze kod miševa može se pripisati nakupljanju DNK metilacije u Lct genu i susjednom Mcm6 genu.

## Reference

## Literatura

* 
*