Ciklus ureje

**Ciklus ureje** je metabolički ciklus kojim sisavci i još neki organizmi smanjuju koncentraciju amonijaka u krvi i vanstaničnom prostoru. Amonijak se nakuplja u organizmu kao posljedica katabolizma aminokiselina. Pošto amonijak postaje toksičan u visokim koncentracijama, različiti su organizmi razvili druge načine ekskrecije amonijaka iz tijela. Ribe izbaciju amonijev ion bez promjene, dok ga ptice metabolički pretvaraju u mokraćnu kiselinu (urat).

Ciklus ureje je prvi otkriveni metabolički ciklus. Otkrili su ga Hans Adolf Krebs i Kurt Henseleit 1932. godine, ali detaljni opis pojedinih reakcija učinjen je kasnije od strane Sarah Ratner i Philipa Cohena.

## Reakcije

Ciklus ureje počinje u mitohondriju prvom reakcijom kondenzacije amonijevog iona NH4+ s ionom hidrogenkarbonata HCO3- i s jednom molekulom fosfata. Ovu reakciju katalizira enzim **karbamil fosfat sintetaza I** i kao konačni produkt formira se molekula karbamil fosfata. U reakciji se troše dvije molekule ATP.

Slijedi druga reakcija kondenzacije karbamil fosfata s molekulom ornitina koja daje citrulin kao produkt. Ovu reakciju katalizira enzim **ornitin transkarbamilaza**.

Citrulin potom izlazi iz mitohondrija u citosol i spaja se s jednom molekulom aspartata i formira arginin sukcinat. Ovu reakciju kondenzacije katalizira **Argininsukcinat sintetaza**.

Molekula arginin sukcinata se cijepa na arginin i fumarat od strane **argininsukcinat liaze** i fumarat biva usmjeren u Krebsov ciklus kao prekursor za formiranje oksalacetata, koji se prethodno potrošio za formiranje aspartata procesom transaminacije.

Posljednja reakcija je je cijepanje molekule arginina u ornitin i ureu od strane enzima **arginaze**. Urea potom izlazi iz stanice i izlučuje se u krvotok, koja je prenosi do bubrega gdje biva otopljena u urinu i eliminirana. Ornitin se pak vraća u mitohondrij i ulazi u slijedeći ciklus.

U tablici niže ukratko su prikazane sve reakcije:

Konačna stehiokemijska jednadžba ciklusa ureje je:

NH4+ + HCO3- + Aspartat + 3ATP + H2O → Urea + Fumarat + 2ADP + AMP + 2Pi + PPi

Za napomenuti je da se tijekom ciklusa ureje formiraju dvije molekule NADH, tako da je sam ciklus oslobađa nešto više energije nego što je troši.

Prva molekula NADH dobije se djelovanjem enzima glutamat dehidrogenaze, koja katalizira pretvorbu glutamata u amonijev ion i α-ketoglutarat, reducirajući pri tome NAD+ u NADH. Glutamat ima u biti ulogu netoksičnog prenositelja amonijevih skupina. Amonijev ion potom ulazi u prvu reakciju ciklusa ureje. 
Tijekom četvrte reakcije ciklusa ureje, fumarat izlazi iz mitohondrija u citosol i biva convertiran u malat od strane enzima fumaraze u sklopu Krebsovog ciklusa. Malat se potom konvertira u oksalacetat, generirajući jednu molekulu NADH. Oksalacetat se često koristi kao supstrat za transaminaciju pretvarajući ga tako u aspartat, što pridonosi održavanju dotoka dušikovih spojeva u ciklus ureje.
Oba reducirana NADH mogu dati dovoljno kemijske energije za proizvodnju 5 molekula ATP.

## Regulacija ciklusa ureje

N-acetilglutaminska kiselina (NAcGlu) je molekula od koje ovisi sinteza karbamil fosfata, prvog produkta ciklusa ureje. Ona molekula ima ulogu aktivatora enzima Karbamoil fosfat sintetaze 1 (CPS1), koji katalizira prvu reakciju ciklusa. Molekula N-acetulglutaminske kiseline je proizvod stimulacije enzima N-acetilglutamin sintetaze (NAGS). Eksperimentalno je utvrđeno da povećanje koncentracije aminokiselina arginina i glutamata ima ulogu aktivatora N-acetilglutamin sintetaze. Povećanje koncentracije slobodnih aminokiselina stoga ima ulogu aktivatora ciklusa ureje.

Ostali su enzimi ciklusa ureje kontrolirani od strane vlastitih supstrata.

## Zdravstveni problemi

Toksičnost NH4+ i mehanizam kojim štetno deluje na organizam nije temeljno objašnjen. Ono što se zna je da organizmu velike količine NH4+ molekula u krvnim sudovima šteti. Izrazito osetljiv na koncentraciju NH4+ u krvotoku je mozak. Bilo kakav poremećaj u ciklusu, dovodi do nagomilavanja molekula NH4+, i za posledicu ima mentalnu retardaciju i letargiju. Bolesti najšenjće povezane sa defektom ovog ciklusa su citrulinemija i hiperamonemija.

### Hiperamonemija

Kao što sama reč govori, hiperamonemija je metabolički defekt u kojem dolazi do akumulacije prevelike količine amonijeu krvi. Hiperamonemija je veoma ozbiljno stanje, i ukoliko nije pod kontrolom vodi do encefalopatije i smrti. Amonijak je jedinjenje koje sadrži azot. Produkt je katabolizma proteina. Pre izlučivanja iz organizma putem urina iz bubrega, amonija se prerađuje u ureu, po organizam manje toksično jedinjenje. Prerada amonije u ureu je 
glavni cilj ciklusa ureje.

Hiperamonemija može biti primarnog ili sekundarnog oblika:

* Primarna hiperamonemija je rezultat genetskog defekta koji za ishod ima ili smanjenu aktivnost jednog od enzima koji reguliše ciklus, ili potpuni nedostatakj ednog od enzima. Ovo rezultira u defektnom radu metabolizma ciklusa uree. 
* Sekundarna hiperamonemija je rezultat genetskog defekta nekog od molekula koji nije direktno uključen u rad ciklusa uree, ali koji može znantno indirektnim putem da utiče na verodostojnost rada ciklusa.

#### Konkretni primeri
* OMIM|311250 - Hiperamonemija kao posledica nedostatka enzima ornitin transkarbamilaze 
* OMIM|606762 - Hiperinsulinizam-hipoamonemija
* OMIM|238970 - Hiperornitinemija-hiperamonemija-homocitrunilerija 
* OMIM|237310 - Hiperamonemija kao posledica nedostatka enzima N-acetilglutamin sintetaze 
* OMIM|237300 - Hiperamonemija kao posledica nedostatka enzima Karbamil fosfat sintetaze 1

## Izvori

## Literatura
* 

## Vanjske veze

## Vanjske veze
*  Ciklus ureje
*  ''Osnove neurokemije'' - Poremećaji u metabolizmu aminokiselina