Imunski sistem

**Imunski (imunološki) sistem** je odbrambeni sistem organizma koji ga štiti od napada stranih mikroorganizama (virusa, bakterija, gljivica i parazita), njihovih hemijskih supstanci (toksina), kao i sopstvenih izmenjenih (npr. tumorskih) i istrošenih ćelija. Imunski sistem se sastoji od mnoštva bioloških struktura i procesa unutar jednog organizma koje štite od bolesti. Da bi korektno funkcionisao, imunski sistem mora da detektuje širok spektar agensa, poznatih kao patogeni, od virusa do parazitskih crva, i da ih razlikuje od sopstvenog zdravog tkiva organizma.

Kod mnogih vrsta, imunski sistem se može podeliti u dve komponente: nespecifični, urođeni i specifični, stečeni imunitet. Nespecifični imunitet čini prvu liniju odbrane organizma, postoji pre kontakta sa uzročnicima bolesti i reaguje na isti način prema svakom štetnom agensu. Specifični imunitet se razvija u kontaktu sa uzročnicima bolesti, ne postoji pre prvog kontakta i potrebni su dani, nedelje, meseci da bi se razvio. Ova dva dela imuniteta ne deluju razdvojeno jean od drugog, već se međusobno dopunjavaju. Nespecifični imunitet određuje vrstu specifičnog imunološkog odgovora, dok specifični imnitet dalje usmerava i pojačava nespecifični. 
  
Patogeni mogu da brzo evoluiraju i da se adaptiraju, i stoga da izbegnu detekciju i neutralizaciju imunskim sistemom; međutim, višestruki odbrambeni mehanizmi su takođe evoluirali da prepoznaju patogene. Čak i jednostavni jednoćelijski organizmi kao što su bakterije poseduju rudimentarni imunski sistem, u obliku enzima koji ih zaštićuju od bakteriofagnih infekcija. Drugi bazični imunski mehanizmi su evoluirali kod drevnih eukariota i zadržali su se kod njihovih modernih potomaka, kao što su biljke i insekti. Ti mehanizmi obuhvataju fagocitozu, antimikrobne peptide zvane defensini, i komplementni sistem. Čeljustousti kičmenjaci, uključujući ljude, imaju još sofisticiranije odbrambene mehanizme, uključujući sposobnost da se adaptiraju tokom vremena tako da efektivnije prepoznaju specifične patogene. Adaptivna (ili stečena) imunost kreira imunsku memoriju nakon inicijalnog responsa na specifični patogen, dovodeći do pojačanog responsa pri kasnijim susretima sa istim patogenom. Ovaj proces stečene imunosti je osnova vakcinacije.

Bolesti imunskog sistema mogu da rezultiraju u autoimunskim bolestima, inflamatornim oboljenjima i kancerima. Do imunodeficijencije dolazi kad je imunski sistem manje aktivan nego što je normalno. To dovodi do ponavljajućih i po život opasnih infekcija. Kod ljudi, imunodeficijencija može da bude bilo rezultat genetičke bolesti kao što je teška kombinovana imunodeficijencija, stečenog oboljenja poput HIV/AIDS, ili upotrebe imunosupresivnih lekova. U kontrastu s tim, autoimunost dovodi do formiranja hiperaktivnog imunskog sistema koji napada normalna tkiva kao da su strani organizmi. Česte autoimune bolesti obuhvataju Hašimotov tiroiditis, reumatoidni artritis, diabetes melitus tip 1, i sistemski lupus eritematosus. Imunologija obuhvata izučavanje svih aspekata imunskog sistema.

## Istorija imunologije

Imunologija je nauka koja izučava strukturu i funkciju imunskog sistema. Ona vodi poreklo od medicine i ranih izučavanja uzroka imunosti na bolest. Najranija poznata referenca na imunost datira iz vremena Atinske kuge 430 p.n.e. Tukidid je uočio da su ljudi koji su se oporavili nakon ranijeg naleta bolesti mogli da neguju bolesne bez bojazni da će oboleti drugi put. U 18. veku, Pjer Luj de Moperti je izvršio eksperimente sa otrovom škorpije i primetio da su pojedini psi i miševi imuni na taj venum. Ova i druga opažanja stečene imunosti je kasnije iskoristio Luj Paster za razvoj vakcinacije i mikrobne teorije bolesti. Mikroorganizmi su potvrđeni kao uzrok infektivnih bolesti, tek nakon dokaza Roberta Koša 1891. godine, za šta je on nagrađen Nobelovom nagradom 1905. godine. Virusi su potvrđeni kao ljudski patogeni 1901. godine, sa  Ridovim otkrićem virusa žute groznice.

Imunologija je doživela veliki napredak krajem 19. veka, putem brzih razvoja, u studijama humoralnog i ćelijskog imuniteta. Posebno je važan rad Paula Erliha, koji je predložio teoriju bočnih lanaca da bi objasnio specifičnost reakcije antigena i antitela; njegovi doprinosi razumevanju humoralne imunosti su priznati dodelom Nobelove nagrade 1908. godine, koja je zajednički dodeljena i osnivaču ćelijske imunologije, Ilji Iljiču Mečnikovu.

## Podela
Kao što je gore navedeno imunski sistem je podeljen na:
* nespecifični, urođeni
* specifični, stečeni.

Na osnovu prirode imunske reakcije (odgovora) može se podeliti i na:
* humoralni, čine ga antitela koja sekretuju B limfociti i cirkulišući efektorski proteini.
* celularni, čine ga T limfociti, fagociti i NK ćelije

## Nespecifični imunitet
Nespecifični imunitet čini prvu liniju odbrane organizma, postoji pre kontakta sa uzročnicima bolesti i reaguje na isti način prema svakom štetnom agensu. Nespecifičnu zaštitu organizma čine:
* anatomske i fizološke barijere
* efektorske ćelije nespecifičnog imuniteta
* cirkulišući efektorski proteini
* citokini
* zapaljenjska reakcija
* Intraepitelni B i T limfociti. Ovi limfociti su deo nespecifičnog imuniteta.

### Anatomske i fiziološke barijere opšteg (nespecifičnog) imuniteta
#### Koža
* Mali broj mikroorganizama može da prođe kroz kožu, jer se površinski sloj kože sastoji od gustog sloja ćelija keratinocita. Ove ćelije proizvode keratin, i od ovog proteina su sagrađene dlake na površini kože i nokti. Ove strukture mikroorganizmi ne mogu da degradiraju enzimima.
* Stalna izmena površinskog sloja kože, zajedno za mrtvim epitelnim ćelijama, sprečava naseljavanje mikroorganizama na koži.
* Koža je stalno izložena spoljnim faktorima, što dovodi do njene suvoće, a samim tim stvara nepovoljne uslove za mikroorganizme
* Koža ima optimalnu pH vrednost od 5-6 što je malčice kisela sredina za stvaranje kolonija mikroorganizama
* Često pranje (tuširanje, kupanje) sprečava uspostavljanje kolonije mikoorganizama.
* Sekret lojnih žlezda kože zadržava patogene mikroorganizme na površini kože, dok su znojne žlezde odovorne za nižu pH vrednost površine kože.

#### Sluzokoža
* Sluzokože očiju, respiratornog sistema, sistema za varenje, kao i urino-genitalnog sistema mogu u velikoj meri da se odbrane od mikroorganizama. Epitelne ćelije sluzokože luče supstance koje su toksične za bakterije, kao na primer suze, lizozim, defenzini. Jedna od antibakterijskih supstanci, lizozim, poznatiji kao prirodni antibiotik tela, (enzim takođe poznat pod nazivom muramidaza) ima moć da uništi bakterijski zid. Lizozim se izlučuje putem slina, suza i znojnih žlezda, deluje napadajući peptidoglikan, kompnentu ćelijskog zida, hidrolizom alfa (1 → 4) veze N-acetilmuramične kiseline i N-acetilglukozamina. Defanizni su supstance šrokog antibiološkog spektra. Ćelije crevne sluzokože luče pored defanzina i kriptocidine, koji takođe imaju antibakterijsko dejstvo. Dodatnu zaštitu pružaju i ćelije specifičnog imuniteta B limfociti koji proizvode i oslobađaju sekretorne imunoglobuline A.
* Pljuvačka i želudačna kiselina sprečavaju prodor bakterija preko gastrointestinalnog trakta.
Intraepitelni B i T limfociti (sadrže γ i δ lance u T ćelijskom receptoru). Ovakvi T limfociti prpoznaju ugljeno-hidratne i lipidne molekule na površnini različitih bakterija, dok B limfociti antitela.
* Sluzokoža respiratornog sistema takođe učestvuje u odbrani od mikroorganizama
Čovek dnevno udahne do 8 mikroorganizama u minuti, odnosno 10.000 mikroorganizama na dan. Kanali respiratornog sistema, usled stalnog udisanja i izdisanja, su veoma turbulentni, i to dovodi do toga da se mikroorganizmi zalepe za membrane sluzokože respiratornog sistema. Cilije, odnosno sitne male dlačice (treplje), deluju kao metle i pomažu da se ovi mikroorganizmi sakupe na jedno mesto i izbace van organizma. Jedan od najvećih problema koje organizam pušača ima, je taj što cilije, vremenom i dugoročnim pušenjem, budu prekivrene slojem nikotina, što ih sprečava da budu mobilne i da rade kao metle, te mikroorganizmi koji uđu u respiratorni sistem, ne mogu biti izbačeni van.
* U urinarnom sistemu pored pomenutih načina zaštite, se i preko mokrenja eleminiše deo bakterija u donjim mokraćnim putevima.
* Sve ove sluzokože naseljavaju različit bakterije koje čine bakterijsku floru. One svojom gustinom sprečavaju nasenjavanje patogenih baktrija, eliminišu toksine patogenih bakterija i stalno stimulišu odbrambeni sistem

### Efektorske ćelije nespecifičnog imunskog sistema
Sve ćelije koje su odgovorne za imunitet se nazivaju leukociti, odnosno bela krvna zrnca (grčki *leukos* bele i *citos* ćelija). Svi leukociti vode poreklo od koštane srži kičmenjaka i jetre fetusa, i iz ova dva izvora migriraju u različite delove organizma, gde se razvijaju i diferenciraju, što znači da postaju specifične ćelije. Na primer, neke ćelije zauvek migriraju u tkiva, i obaveštavaju organizam kada dođe na primer do posekotine, inflamacije ili infekcije. Svi leukociti u datom organizmu rade tako što sarađuju jedni sa drugima u cilju odbrane organizma. Od leukocita u nespecifičnom imunskom sistemu učestvuju:
* Ćelije ubice su bitne u slučaju da dođe do infekcije ćelije virusom, ili njene maligne alteracije.
* Mononuklearne ćelije, su monociti i makrofagi. Monociti (poseduju jedno jedro, otud naziv *mono*) su mononuklearne fagocitotične ćelije, koje nastaju u koštanoj srži, ulaze u cirkulatorni sistem, gde cirkulišu oko 8 do 10 sati, migriraju u tkiva, i pretvaraju se u zrele makrofage. Makrofagi poseduju receptore za antitela koja se vezuju za površinu stranih čestica i procesom koji se naziva opsonizacija poboljšavaju efikasnost procesa fagocitoze.
* Granulociti su ćelije nepravilnog oblika, koje se razlikuju od ćelije do ćelije, i usled toga se još nazivaju i polimorfnim nuklearnim leukocitima. Ova vrsta ćelija se deli na:
** Neutrofilne granulocite (neutrofile), koji deluju putem fagocitoze, i imaju receptore za određena antitela. Kada dođe do oštećenja tkiva ili organizma, neutrofili migriraju na mesto oštećenja, gde zajedno sa makrofazima zauzimaju ulogu fagocitnih ćelija.
** Eozinofilne granulocite (eozinofile), koji deluju tako što otpuštaju histamin, glavni bazni protein i razne hidrolitičke enzime. Imaju visok stepen afiniteta za imunoglobuline (antitela) i vrlo često su prekriveni IgE antitelima. Eozinofili igraju važnu ulogu u borbi organizma protiv parazita, naročito helminta, a jedan su od ključnih faktora u razvoju alergijskih reakcija (naročito astme).
** Bazofilne granulocite (bazofile), koji deluju tako što otpuštaju histamin, proteoglikane i različite citokine na odgovarajuće stimulanse. Pokazano je da su bazofili važan izvor jednog citokina, interleukina 4, bitnog za razvoj alergija i proizvodnju IgE antitela.

### Cirkulišući efektorski proteini
Cirkulišući efektorski proteini su humoralni faktori imuniteta prisutni u krvi i ekstracelularnoj tečnosti. U ovu grupu spadaju:
* sistem komplemenata
* proteini akutne faze zapaljenja
* lizozim
* properdin
* bazni proteini: spermin, spermidin, protamin, histon itd.

Oni igraju važnu ulogu u procesima:
* opsonizacije, koja olakšava fagocitovanje bakterija
* hemotakse, usmeravanje kretanja ćelija odbrambenog sistema prema mestu infekcije
* liziranja bakterija, formiranjem terminalnog litičkog kompleksa od strane komplemenata dolazi do uništavanja bakterija.

### Citokini
Su različite hemijske supstance koje proizvode različite ćelije organizma. Osnovna uloga im je u međućelijskoj komunikaciji.

U nespecifičnom imunološkom odgovoru uključeni su sledeći citokini:
* interferpn α i interferon β, značajni su u borbi protiv virusa
* interleukin 1, faktor nekroze tumora, hemokini, značajni su medijatori zapaljenja
* interleukin 15, interleukin 12, aktiviraju NK ćelije
* interferon γ aktivira makrofage
* interleukin 10, transformišući faktor rasta ß su značajni za ograničavanje imunološkog odgovora
* interleukin 6 stimuliše proliferaciju neutrofilnih granulocita, kao i stvaranje proteina akutne faze zapaljenja u jetri itd.

### Zapaljenska reakcija
Zapaljenje je nespecifčna odbrambena reakcija na oštećenje tkiva fizičkim, hemijskim, biološkim agensima, sa zadatkom da se otkloni uzročnik zapanjenja i regeneriše (ili reparira) oštećeno tkivo.

## Specifični imunitet
Specifični imunitet se razvija u kontaktu sa uzročnicima bolesti, ne postoji pre prvog kontakta i potrebni su dani, nedelje, meseci da bi se razvio.

### Efektorske ćelije specifičnog imuniteta
Limfociti (latinski *limfa* voda, *cita* ćelija) predstavljaju veliku grupu ćelija u specifičnom imunitetu. Limfociti se dalje dele na:
* T ćelije, tj. T limfocite (vode poreklo iz timusa)
* B ćelije, tj. B limfocite (vode poreklo iz koštane srži)

### Cirkulišući efektorski proteini
Sistem komplemenata koji je ovde već pomenut kod nespecifičnog imuniteta pripada takođe i specifičnom imunutetu.

## Organi i tkiva imunskog sistema
Na osnovu funkcija organi i tkiva se dele na primarne i sekundarne organe i tkiva limfnog sistema.

**Primarni organi** i **tkiva** su mesta gde se limfoidne ćelije proizvode i diferenciraju. Tako je timus primarni limfoidni organ, dok je koštana srž primarno limfoidno tkivo.

**Sekundarni organi** i **tkiva** su ona mesta ka kojima limfoidne ćelije migriraju, dolaze u kontakt sa antigenima i postaju specifične limfoidne ćelije. Tako su, na primer, slezina i limfni čvorovi sekundarni limfoidni organi, dok su sekundarna limfoidna tkiva ona asocirana sa sluznicama (eng. *Mucosa Associated Lymphoid Tissue - [[MALT]]*.

## Poremećaji
U poremećaje imunskog sistema spadaju autoimune bolesti, alergijske reakcije, kao i stanja imunodeficijencije (smanjene aktivnosti odbrambenog sistema). Kod autoimunih bolesti je poremećeno svojstvu imunloške tolerancije prema sopstvenom tkivu, pa odbrambeni sistem reaguje protiv sopstvenog organizma. Kod alergijskih reakcija dolazi do preteranog aktiviranja imunskog sistema, kao i do aktiviranja pogrešnih mehanizama odbrane. Imunodeficijencije mogu biti uroćene i stečene (npr. SIDA)

### Imunodeficijencije

Imunodeficijencije se javljaju kad je jedna ili više komponenata imunskog sistema neaktivna. Sposobnost imunskog sistema da odgovori na patogene je umanjena kod mladih i starih osoba, pri čemu imunski responsi počinju da jenjavaju oko 50-te godine usled starostne imunosenescencije. U razvijenim zemljama su gojaznost, alkoholizam i upotreba droga široko zastupljeni uzroci loših imunskih funkcija. Međutim, neishranjenost je glavni uzrok imunodeficijencije u zemljama u razvoju. Ishrana u kojoj nedostaju proteini se vezuje za umanjenu ćelijski posredovanu imunost, aktivnost komplementa, fagocitne funkcije, koncentracije IgA antitela, i produkciju citokina. Dodatno, gubitak timusa u mladosti usled genetička mutacije ili hirurškog uklanjanja dovodi do ozbiljne imunodeficijencije i visoke podložnosti infekcijama.

Imunodeficijencije mogu da budu nasledne ili stečene. Hronična granulomatozna bolest, pri kojoj fagociti imaju umanjenu sposobnost uništvanja patogena, je primer nasledne, ili kongenitalne imunodeficijencije. AIDS i pojedini tipovi kancera uzrokuju stečenu imunodeficijenciju.

### Autoimunost

Prekomerno aktivni imunski responsi predstavljaju drugu krajnost imunske disfunkcije, a to je posebno slučaj kod autoimunskih poremećaja. Ovde, imunski sistem ne može da korektno pravi razlike između sopstvenog i tuđeg, te napada deo tela. Pod normalnim okolnostima, mnoge T ćelije i antitela reaguju sa „sopstvenim“ peptidima. Jedna od funkcija specijalizovanih ćelija (lociranih u timusu i koštanoj srži) je da prezentiraju mlade limfocite sa sopstvenim antigenima proizvedenim širom tela i da eliminišu one ćelije koje prepoznaju sopstvene antigene, čime se sprečava autoimunost.

### Hipersenzitivnost

Hipersenzitivnosti su imunski responsi koji oštećuju sopstvena telesna tkiva. Oni se dele u četiri klase (Tip I&nbsp;– IV) na bazi korišćenih mehanizama i vremena trajanja hipersenzitivne reakcije. Hipersenzitivnost tipa I je neposredna ili anafilaktička reakcija, koja se često asocira sa alergijom. Simptomi mogu da budu u opsegu od blage nelagodnosti to smrti. Hipersenzitivnost tipa I posreduje imunoglobulin E, koji aktivira degranulaciju mastocita i bazofila kad se veže za antigen.
Hipersenzitivnost tipa II se javlja kad se antitela vežu za antigene na samim ćelijama pacijenta, čime ih obeležavaju za razgradnju. Ona se takođe naziva od antitela zavisnom (ili citotoksičnom) hipersenzitivnošću, i posreduju je IgG i IgM antitela. Imunski kompleksi (agregacije antigena, proteina komplementa, i IgG i IgM antitela) deponovani u raznim tkivima podstiču reakcije hipersenzitivnosti tipa III. Hipersenzitivnost tipa IV (takođe poznata kao ćelijski posredovana ili *hipersenzitivnosti odloženog tipa*) se obično razvija nakon dva do tri dana. Reakcije tipa IV učestvuju u mnogim autoimunim i infektivnim bolestima, mada se mogu javiti i usled *[[Alergijski kontaktni dermatitis|kontaktnog dermatitisa]]* (npr. dodira sa otrovnim bršljanom). Te reakcije su posredovane T ćelijama, monocitima, i makrofazima.

## Drugi mehanizmi i evolucija

Vrlo je verojatno da je višekomponentni, adaptivni imunski sistem nastao sa prvim kičmenjacima, pošto beskičmenjaci ne formiraju limfocite ili respons koji je baziran na antitelima. Mnoge vrste, međutim, koriste mehanizme koji izgleda da su prekursori tih aspekata kičmenjačke imunosti. Imunski sistemi se javljaju čak i kod strukturno najjednostavnijih životnih formi, pri čemu bakterije koriste jedinstveni odbrambeni mehanizam, zvani restrikcioni modifikacioni sistem da bi se zaštitile od viralnih patogena, bakteriofaga. Prokariote takođe poseduju stečenu imunost, u obliku sistema koji koristi CRISPR sekvence da bi zadržali fragmenti fagnih genoma sa kojima su došle u kontakt u prošlosti, što im omogućava da blokiraju virusnu replikaciju putem formiranja RNK interferencije. Ofanzivni elementi imunskog sistema su takođe prisutni kod jednoćelijskih eukariota, mada je dostupan relativno mali broj studija o njihovim odrambenim ulogama.

Receptori prepoznavanja obrazaca su proteini koje koriste skoro svi organizmi za identifikaciju molekula asociranih sa patogenima. Antimikrobni peptidi zvani defensini su evoluciono konzervirana komponenta urođenog imunskog responsa, koja je prisutna kod svih životinja i biljki, i predstavljaju glavni oblik sistemske imunosti beskičmenjaka. Sistem komplementa i fagocitne ćelije se takođe koriste kod većine formi beskičmenjačkog života. Ribonukleazni i  RNK interferentni putevi su konzervirani kod svih eukariota, i smatra se da imaju ulogu u imunskom responsu na viruse.

Za razliku od životinja, biljkama nedostaju fagocitne ćelije, mada mnogi biljni imunski responsi obuhvataju sistemske hemijske signale koji se šalju kroz biljku. Individualne biljne ćelije odgovoraraju na molekule asocirane sa patogenima poznate kao molekulski obrasci asocirani sa patogenom ili PAMP (). Kad deo biljke postane inficiran, biljka proizvodi lokalizovani hipersenzitivni respons, pri čemu ćelije na mestu infekcije podležu brzoj apoptozi da bi sprečile širenje bolesti do drugih delova biljke. Sistemska stečena otpornost (SAR - ) je tip odbrambenog responsa koji biljke koriste da bi učinile celokupnu biljku otpornom na specifični infekcioni agens. Mehanizmi RNK utišavanja su posebno važni pri sistemskom responsu, pošto oni mogu da blokiraju replikaciju virusa.

## Povezano

## Reference

## Literatura

* Charles A. Janeway: *Immunologie*. Spektrum Akademischer Verlag; 5. Auflage (2002) .
* Kenneth M. Murphy, Paul Travers et Mark Walport, *Janeway's immunobiology*, 7e édition, Garland Science, 2008 .
* Richard A. Goldsby, Thomas J. Kindt, Barbara A. Osborne et Richard A. Goldsby, *Immunology*, 5e édition, W.H. Freeman, 2003 .
* Gerd-Rüdiger Burmester: *Taschenatlas der Immunologie. Grundlagen, Labor, Klinik*. Thieme, Stuttgart; 2. Auflage (2006) 
* Abul K. Abbas: *Cellular and Molecular Immunology* (engl.). W.B. Saunders Company; 5th Update (2005) 
* Peter F. Zipfel, Peter Kraiczy, Jens Hellwage: Wie Mikroorganismen der Immunabwehr entgehen – Das tägliche Versteckspiel. Biologie in unserer Zeit 32(6), S. 371–379 (2002), 
* David Male, *Immunologie. Aide-mémoire illustré*, traduction de la 4e édition anglaise par Paul Fonteneau, éditions De Boeck, 2005 .

## Vanjske veze

* Immune System  – from the University of Hartford (high school/undergraduate level)
* Microbiology and Immunology On-Line Textbook – from the University of South Carolina School of Medicine (undergraduate level)
* Immunobiology; Fifth Edition&nbsp;– Online version of the textbook by Charles Janeway (Advanced undergraduate/graduate level)
* Stanley Falkow's talk: "Host-Pathogen Interaction and Human Disease" 
* Das Immunsystem  – graphische Darstellung, PDF (1,44 MB)
* Deutsche Gesellschaft für Immunologie (DGfI)
* Artikel über Ursachen von Autoimmunerkrankungen/Hygienehypothese