Vaskulogeneza

**Vaskulogeneza** je fiziološki proces i neovaskularizacija embriona koja se javlja tokom embrionalnog razvoja i odnosi se na formiranje primitivnih (prvobitnih) krvnih sudova unutar ploda i uključuje *»in situ«* diferencijaciju iz mezoderma izvedenih angioblasta, koja se gomilaju i formiraju nove krvne sudove.

Iako je često predmet rasprave, vaskulogeneza je termin koji se spontano koristi da označi formiranje krvnih sudova, a *[[intusuuscepcija]]* je termin koji se koristi za nastajanje krvnih sudova odvajanjem od postojećih.

## Savremena terminologija u neovaskularizaciji
Slični procesi neovaskularizacije su vaskulogeneza ***[[angiogeneza]]*** i ***[[arteriogeneza]]*** koje ne treba međusobno poistovećivati. Ova tri u suštini različita procesa mogu doprineti rastu novih krvnih sudova. 
### Vaskulogeneza
Vaskulogeneza, je primarni proces odgovoran za rast novih krvnih sudova tokom embrionalnog razvoja  i ima još uvek nedefinisanu ulogu u zrelem odraslim tkivima. Odlikuje se diferencijacijom pluripotentnih endotelnih ćelija prekursora (hemangioblasta ili sličnih ćelija) u endotelne ćelije koje utiču na formiranje primitivnih krvinih sudova. Naknadnim angažovanjem drugih tipova vaskularnih ćelija završava se proces formiranja krvnog suda.

### Arteriogeneza
Arteriogeneza se odnosi na pojavu novih arterija koje poseduju u potpunosti razvijenu tuniku mediju. Proces može da podrazumeva sazrevanje postojećih kolaterala ili se može odraziti na formiranje novih zrelih krvnih sudova. Primeri uključuju arteriogenezom formirane, angiografski vidljive kolaterala kod pacijenata sa naprednim opstruktivnim koronarnim ili perifernim bolestima krvnih sudova. U ovaj proces uključeni su svi vaskularni tipovi ćelija, uključujući i glatke mišićne ćelije i pericite.

### Angiogeneza
Angiogeneze je proces odgovoran za formiranje novih krvnih sudova u kojima nedostaje razvijena medija. Primeri angiogeneze su kapilarna proliferacija u zarastanju rana ili duž granice srčanog mišića (miokarda).

Niže navedena tabela daje pregled bioloških efekata ova 3 procesa;

**Tri vrste neovaskularizacije ''(opisane u tekstu)*** </center>
<center>

</center>

== Fiziologija i patofiziologija vaskulogeneze ==

Vaskulogeneza i [[angiogeneza]] nisu ekskluzivni procesi u emrionalnom razvoju, već predstavljaju i komplementarne mehanizme za neovaskularizaciju i posle porođaja, a specifični angiogenetski faktori, sistemom signalizacije upravljaju svakim korakom u formiranju krvnih sudova u oba ova procesa. Osnovni mehanizmi koji regulišu funkciju endotelnih ćelija, ćelija periendotelijuma, su matrični molekuli i krvni sastojci koji komuniciraju jedni sa drugima.

U [[Ontogenetsko razviće|ontogenezi]] [[kičmenjak]]a, koja obuhvata procese probražaja oplođenog jajeta ili nekog drugog začetka, koji potiče od roditeljskog organizma, u novu odraslu jedinku, krvni sudovi nastaju kroz diferencijaciju mezodermalnih hemangioblasta u [[Endotel|endotelne ćelije]] (ECs), koje se okupljaju u tzv krvna ostrvca ekstraembrionalne žumančane kese i u primitivnoj aorti odgovarajućeg embriona. Endotelne ćelije prvo formiraju primitivnu vaskularnu mrežu u procesu definisanom kao vaskulogeneza. U daljem toku primitivna vaskularna mreža ne samo da nastavlja da naknadno raste već se i preformira (remodeluje). Preformiranje krvnih sudova u novoformiranoj vaskularnoj mreži poznat je kao [[angiogeneza]]. U stvari, može se reći da je većina organa u ontogenezi, prvo vaskularizovana inicijalnom vaskulogenezom, na koju se nadovezuje [[angiogeneza]] ili proces „klijanja“ novih krvnih sudova.

=== Vaskulogeneza u embrionalnom razvoju ===
Embrionalni razvoj i procesi danjeg rasta i razvoja pojedinih organa u odraslih jedinki uslovljeni su formiranjem funkcionalnog vaskularnog sistema ili mreže krvnih sudova, koji je neophodan ne samo za pravilan razvoj embriona kičmenjaka, već i za rast, regeneraciju i opstanak odrasle jedinke. U tom procesu migracija prekursora endotelnih ćelija jedan je od ključni mehanizmi u procesu embrionalnog vaskularnog razvoja. Migracije prekusrsora endotelnih ćelija regulisana je raznim mehanizmima i signalima koji iniciraju, ili zaustavljaju migraciju endotelnih prekursora tokom formiranja primitiven vaskularne mreže.

Do skora smatralo se da je vaskulogeneza odgovorna za formiranje primitivne vaskularne mreže, i da je taj proces ograničen samo na početak embriogeneze, i da se zato ne odvija kod odraslih jedinki, a da je [[angiogeneza]] proces rasta novih kapilara iz već postojećih krvnih sudova u embrionalnom razvoju i postnatalnom životu. Međutim, nedavna otkrića pokazuju da su oba procesa uočena kako tokom embrionalnog razvoja tako i procesima neovaskularizacije kod odraslih jedinki. Time je dokazano da su endotelne ćelije odgovorne za formiranje primitivnih vaskularnih struktura kako iz angioblasta embriona tako i iz endotelnih matičnih ćelija, mezoangioblasta i multipotentnih odraslih matičnih ćelija koštane srži u odraslih.

Osnovni koraci u razvoju embriona tokom vaskulogeneze je stvaranje angioblasta iz mezoderma, preobražaj angioblasta u vaskularne strukture, formiranje vaskularnog lumena, i organizovanje kontinuiranog vaskularne mreže (mreže krvnih sudova). Vaskulogeneza kao proces formiranja primitivnih krvnih sudova javlja se na dve različite likacije tokom embrionalnog razvoja u: *ekstraembrionalnom tkivu* i *intraembrionalnom tkivu*.

Za razliku od ranijih istraživanja, na osnovu kojih se pretpostavljalo da prvi krvni sudovi nastaju od žumanačanih ćelija (ektraembrionalnog tkiva), histološke analize u novijim istraživanjima pokazale su da se izolovana žarišta endotelnih ćelija mogu videti i u drugim delovima embriona. Ovo otkrića zapravo sugeriše da [[krvni sudovi]] ne nastaju direktno iz intraembrionalnih izvora nego posredno preko kolonizacije ćelija. Prva krvna ostrvca od kojih nastaju [[krvni sudovi]] u procesu vaskulogeneze nastaju u [[mezoderm]]u iz okoline zida žumančane kese, a zatim u trećoj nedelji i od bočne ploče mezoderma. Krvna ostrvca se razvijaju kao rezultat dejstva faktor rasta *FGF-2* ćelija koje formiraju mezodermalni [[hemangioblast]]. Hemangioblast iz centralnog dela krvnog ostrvca formira krvne ćelije, dok se na periferninim delovima nalaza angioblasti.

Vaskularne prekursorske ćelije iz kojih se obrazuje osnovni vaskularni pleksus u početku su razbacane širom mezoderma, da bi se potom okupile na mestima gde su nastale, ili nakon migracije, na mestima krvnih sudova u razvoju. Stoga, je sposobnost endotelnih ćelija, ili njihovih prekursora da zajednički migriraju kritična faza za pravilno formiranje primarnih krvnih sudova u embrinu.

Kada se u vaskulogenezi stvore začeci (klice) prvih krvnih sudova, nastaje dalji razvoj vaskularne mreže i kontinuirano snabdevanje krvlju, putem novog procesa, kontinuirane angiogeneze.

Tokom embrionalnog razvoja, položaj ćelija i migracija ćelija su od izuzetno velikog značaja i pod stalnom su kontrolom određenih receptora za signalizaciju. Kako ne postoji oštra granica između vaskulogeneze i angiogeneze u odnosu na migraciju endotelnih ćelija, znanje stečeno u izučavanju procesa angiogeneze može pomoći da se objasni još nedovoljno izučen vaskulogeni proces kod kičmenjaka.

=== Postembrionalna vaskulogeneza ===

Nedavna istraživanja su pokazala da se vaskulogeneza takođe može pojaviti i u odraslom organizmu. Potreba [[tkivo (biologija)|tkiva]] za [[kiseonik]]om je najverovatnije jedan od faktora koji povećava ili smanjuje prožimanje krvnim sudovima u mnogim tkivima (ili u većini njih). Gajton u svojoj *Medicinskoj fiziologiji*, to ovako objašnjava;




Ovaj dramatični učinak je ustanovljen i kod [[nedonošče|nedonoščadi]] koja su lečena pod [[kiseonički šator|kiseoničkim šatorom]]. Kada se nakon lečenja [[dete]] izvadi iz kiseoničke atmosfere (koja vlada u [[kiseonički šator|kiseoničkom šatoru]]-[[Inkubator (medicina)|inkubatoru]]) nastaje ekspanzivno umnožavanje krvnih sudova kao reakcija na naglo smanjenje koncentracije kiseonika u novom okruženju, [[Zemljina atmosfera|zemljinoj atmosferi]]) u kojoj [[krvni sud]]ovi toliko rastu da urastaju u [[staklasto telo]] oka izazivajući [[slepilo]] (ovaj poremećaj se naziva [[retrolentalna fibroplazija]]).

*Semenza G. L.* je u in vitro i in vivo modelima ishemije pokazao da je jedan od prvih gena, koregulatora hipoksije, gen kodiran kao HIF-1 ([https://en.wikipedia.org/wiki/Hypoxia-inducible_factors|hipoksijom indukovan faktor]). [[HIF-1 protein]] se sastoji od dve različite [[Peptidi|peptida]]. Ekspresija gena za HIF-1α ([https://en.wikipedia.org/wiki/HIF1A|hipoksijom indukovan faktor 1-alpha]) je izuzetno osetljiva na pojavu hipoksičnih uslova, što ga čini jednim od najstarijih efektora odgovora na ishemiju.

HIF-1β ([https://en.wikipedia.org/wiki/Aryl_hydrocarbon_receptor_nuclear_translocator|aril ugljovodonični nuklearni translokator receptor]), druga je komponenta HIF-1 proteina, koja ima visok afinitet za belenčevine koji se vezuje za HIF-1α u citosolu i prenosi HIF-1α u jedra, gde HIF-1α može da ostvaruje svoja sveukupni delujući učinak. Izražavanje HIF-1β pokazala su da on nije konstitutivan, tj nije osetljiv na hipoksiju, u nekoliko tipova iz kulture tkiva ili solidnih organa.

Nakon što se aktivira niskim nivoom parcijalnog pritiska kiseonika ćelijski, HIF-1 se vezuje za određeni nivo hipoksije - brzim elementima u regulatornim regionima na nekoliko na hipoksiju osetljivih gena, što dovodi do njihove transkripcije i aktivacije. Postoji hipoteza da je jedana od najvažnijih mehanizama HIF-1 da reguliše gen koji kodira faktor vaskulogeneze [[VEGF]], tako da je na taj način, na kraju procesa, on odgovoran za pokretanje kaskadnih promena u vaskulogenezi.
<center>
*'Članovi humane grupe hipoksijom indukovanih faktor (HIF) *'

</center>
Za proces vaskulogeneze posebnu ulogi ima signalni protein poznat pod nazivom vaskularni endotelni Faktor Rasta (VEGF), koji je proizvod ćelija koje stimulišu angiogenezu i vaskulogenezu. VEGF je potfamilija faktora rasta, tj specifična Familije faktora rasta izvedenih iz trombocita. Oni su važni signalni proteini koji učestvuju u vaskulogenezi (formiranju embrionskog krvnog sistema) i angiogenezi (rastu krvnih sudova iz postojeće mreže). NJega proizvode ćelije koje stimulišu vaskulogenezu i angiogenezu. On je deo sistema koji u stanjima hipoksije ili hipoksemije kada je cirkulacija krvi neadekvatna, obnavlja snabdevanje kiseonikom tkiva.

==== Postembrionalna vaskulogeneza u patološkim stanjima ====

Da bi preživeli periode [[Stres (medicina)|stresa]] i [[ishemija|ishemije]], ljudsko srce je razvilo mehanizme kojima se prilagođava promenama u svom okruženju. Jedan od tih mehanizama je sposobnost organizma da promoviše rast novih krvnih sudova u ishemijskoj oblasti, čime se ograničava regionalno oštećenja miokarda i na kraju obezbeđuje očuvanje njegovih funkcija. Pad parcijalnog pritiska kiseonika izazvan indukovanom ishemijom je moćan stimulator neovaskularizacije u nekoliko organskih sistema.

Otkrivene su, i identifikovane kružne [[endotel]]ne [[Ćelija (biologija)|ćelije]] (izvedene iz [[Matične ćelije|matičnih ćelija]]), koje mogu da pokrenu neovaskularizaciju, u toku razvoja [[tumor]]a ili proces revaskularizacije nakon [[Trauma (medicina)|traume]], (npr. posle [[ishemija|ishemije]] [[srce|srca]]).

Do sada su stečena samo osnovna znanja o ovim procesima, koja treba proširiti novim kako bi u potpunosti razumeli fiziološke i patološke karakteristike klijanja krvnih sudova ili vaskulogeneze. Nova saznanja o osnovnim principima koji pokreću angiogenezu i vaskulogeneze najverovatnije će dovesti do primene novih specifičnih terapija u lečenju mnogih poremećaja u oftalmologiji i drugim oblastima, kao što su arterioskleroza, rast tumora, ishemije miokarda i lečenje oštećenih tkiva.

Serumska koncentracija VEGF-a je visoka kod bronhijalne astme a niska kod šećerne bolesti. VEGF-ova normalna funkcija je kreiranje novih krvnih sudova tokom embrionskog razvoja, stvaranje novih krvnih sudova nakon povrede, mišićnog vežbanja i obrazovanje kolateralne cirkulacije (novih krvnih sudova) u cilu premoštavanja (zaobilaženje) suženih ili začepnjenih krvnih sudova.

Kad je nivo VEGF prekomerno izražen, ona može da doprinese pojavi bolesti (dijabetesna retinopatija, arterioskleroza, tumori). Čvrsti tumori ne mogu da rastu izvan ograničene veličine bez adekvatne prokrvljenosti. Tumori u kojima dominira VEGF imaju sposobnost intenzivnog rasta i formiranja metastaza. Prekomerna aktivnost VEGF može da izazove vaskularno oboljenje mrežnjače oka ali i drugih delova tela.

Lekovi, kao što je bevacizumab, mogu da inhibiraju VEGF i da kontrolišu ili usporavaju razvoj vaskulogeneze u tim bolestima.
VEGF je potfamilija faktora rasta , specifično Familije faktora rasta izvedenih iz trombocita . Oni su važni signalni proteini Koji Učestvuju u vaskulogenezi ( de novo formiranju embrionskog krvnog sistema ) i angiogenezi (Rastua krvnih sudova iz postojeće mreže).

== Povezano ==
* [[Neovaskularizacija]]
* [[Angiogeneza]]
* [[Embriologija]]

== Izvori ==


== Literatura ==


* Patan S. *Vasculogenesis and angiogenesis as mechanisms of vascular network formation, growth and remodeling* Journal of Neuro-Oncology Volume 50, Numbers 1-2 October, 2000 
* Gerald A. Grant and Damir Janigro *Vasculogenesis and Angiogenesis'' 	The Cell Cycle in the Central Nervous System (2006)