Kofein

**Kofein** (odnosno **trimetilksantin** (C8H10N4O2), **tein**, **matein**, **guaranin** i **metiloteobromin**) je prirodni alkaloid, koji se dobija iz zrna kafe, iz listova čaja i iz kakaovih zrna. Dodaje se veštačkim pićima (npr.Koka-kola)

Kofein je jedan od prirodnih psihostimulansa, supstanci koje utiču na centralni nervni sistem. Nekoliko šoljica kafe ili (pravog) čaja na dan ima pobuđujući učinak na naš organizam, prouzrokuje jasniji i brži tok misli, smanjuje pospanost i povećava budnost. U svom čistom obliku javlja se kao bijeli, kristalni prah, bez mirisa i gorkog ukusa. Može se naći u različitim količinama u plodovima, lišću i plodovima nekih biljaka, u kojima djeluje kao prirodni pesticid koji paralizira i ubija određene insekte koji se hrane tim biljkama.

Kofein se smatra za najčešće korištenu farmakološki aktivnu supstancu u svijetu.

## Historija

Na nagovor Goethea, hemičar i apotekar Friedlieb Ferdinand Runge proučavao je zrna kafe sa ciljem da u njima nađe djelotvornu supstancu. To mu je uspjelo 1820. godine, kada je iz zrna kafe izolirao čisti kofein. Time se on može posmatrati i kao pronalazač kofeina. Nezavisno od njega, francuskim apotekarima Pierre Joseph Pelletieru, Joseph Bienaimé Caventou i Pierre-Jean Robiquetu je također uspjelo izolirati kofein 1821. godine. Već 1832. godine Christoph Heinrich Pfaff i Justus von Liebig su uspjeli odrediti sumarnu formulu kofeina C8H10N4O2 pomoću podataka o njegovom sagorijevanju. Hemijsku strukturu kofeina odredio je Ludwig Medicus 1875. godine kao 1,3,7-trimetilksantin. Prvobitno pretpostavljenu strukturu potvrdio je Hermann Emil Fischer 1895. godine putem prve sinteze kofeina. Međutim, način njegovog djelovanja je uspješno razotkriven tek u 20. vijeku.

U zelenom i crnom čaju sadržana supstanca, koja se često označava kao *tein*, također je kofein. Ova, ranije uobičajena, razlika između kofeina iz kafe i teina iz čaja se zasnivala na spajanju alkaloida: kofein iz kafe je spojen sa kompleksom hlorogenske kiseline i kalija, koji nakon prženja kafe i kontakta sa želučanom kiselinom odmah otpušta kofein te tako brže djeluje. Za razliku od njega, kofein iz čaja je vezan na polifenol, kod kojeg se alkaloid otpušta tek u crijevima. Stoga njegovo djelovanje je kasnije nego kod kafe, ali traje duže.

## Rasprostranjenost

Kofein je glavni aktivnih sastojak kafe. Osim u sjemenu kafinog drveta, on se nalazi još u preko 60 drugih biljnih vrsta, kao što su naprimjer čaj, guarana, kola i druge. Hemijski, kofein je usko povezan sa sličnim spojevima kao što su teofilin i teobromin, a koji se također mogu naći zajedno sa kofeinom u brojnim biljnim vrstama. Nepržena zrna kafe, u zavisnosti od sorte, mogu sadržavati od 0,9 - 2,6% kofeina, a nakon prženja preostaje od 1,3 do 2% kofeina. Među sortama, takozvana *kafearabika* sadrži manje alkaloida od tipa robusta-kafe. Fermentirani i osušeni listovi čaja, takozvani *crni čaj* sadrži, kao nefermentirani *zeleni čaj*, sadrže oko 3–3,5 % kofeina.

U biljkama (naročito u nezaštićenim klicama i embrionima) on djeluje kao insekticid, koji određene insekte ubija ili omamljuje.

## Dobijanje
Kofein se može dobiti ekstrakcijom iz listova čaja ili zrna kafe, naprimjer pomoću Soxhletovog ekstraktora. Mnogo kofeina se dobija industrijski pri preradi kafe, naročito pri dekofeiniranju (uklanjanju kofeina iz proizvoda od kafe), pri čemu je sredstvo za ekstrakciju dihlormetan, etil ester sirćetne kiseline ili superkritični ugljik dioksid. Osim ovog postupka, kofein se industrijski uglavnom dobija putem Traubeove sinteze.

## Osobine
Kofein je trivijalno ime hemijskog spoja, koji je poznat zbog svog sadržaja u kafi, ali to ime ne daje nikakve detaljne informacije o hemijskim osobinama tog spoja. Po sistematiziranoj nomenklaturi Međunarodne unije čiste i primjenjene hemije (IUPAC) puni naziv kofeina glasi: 1,3,7-trimetil-2,6-purindion, odnosno kraće *1,3,7-trimetilksantin*, po hemijskoj izvedenici kofeina iz ksantina. Kofein spada u grupu prirodnih purina (purin alkaloida), gotovo identično kao i slične supstance poput dimetilksantina teofilina i teobromina.

Struktura kofeina se sastoji iz dvostrukog prstena, na kojima se sa vanjske strane nalazi više supstituenata. Ovaj dvostruki prsten u jezgru odgovara osnovnoj strukturi purina. On se sastoji iz dva prstena, jednog šestočlanog i jednog petočlanog, od kojih svaki ima po dva atoma dušika. Na *vanjskim* stranama prstena na atomima ugljika C-2 i C-6 spojeni su dvostrukim vezama po jedan atom kisika. Kod kofeina na atomima dušika N-1, N-3 i N-7 nalaze se spojene po jedna metil-grupa (-CH3). Pored njega, postoji i izokofein, u kojem je, za razliku od kofeina, metil-grupe nisu vezane na atom dušika N-7, nego na N-9. Kod teofilina nedostaju od tri metil-grupe ona na atomu N-7, dok kod teobromina nedostaju na atomu N-1.

Čisti kofein, pod normalnim uslovima, je bijeli kristalni prah, bez mirisa, gorkog ukusa. Postoje dvije enantiotropne polimorfne kristalne forme kofeina. Na sobnoj temperaturi stabilna je β-forma (forma na niskim temperaturama), dok na temperaturi od 141&nbsp;°C prelazi u α-formu (forma na visokim temperaturama). Ova forma se topi na temperaturi od 236&nbsp;°C. Povratna transformacija iz α- u β-formu je kinetički onemogućena, tako da se α-forma može sedmicama nalaziti na sobnoj temperaturi u metastabilnom stanju. Kofein kao spoj vrlo lahko sublimira (od 178&nbsp;°C). Rastvorljivost dosta zavisi od temperature:


Kofein pri kristalizaciji iz vode gradi kristalni hidrat u obliku dugih iglica. Stehiometrijski hidrat u kristalnoj rešetki sadrži 0,8 mola vode po jednom molu kofeina. Derivati ksantina kao što su kofein se označavaju slabim bazama, jer mogu primiti protone preko svojih atoma dušika. I pored toga, rastvori derivata ksantina nisu alkalni, ali se oni ubrajaju u alkaloide. Kao alkaloidi se općenito označavaju svi fiziološki aktivni, niži spojevi koji sadrže dušik, naročito oni koji se javljaju u prirodi.

Osim kofeinske baze, farmaceutski se koristi i kofein citrat, smjesa kofeina i limunske kiseline (AKS, po IUPAC nomenklaturi: 1,3,7-trimetil-3,7-dihidro-2*H*-purin-2,6-dion + 2-hidroksipropan-1,2,3-trikarbonska kiselina) koja ima sumarnu formulu C14H18N4O9, molarne mase  386,31 grama po molu, a u CAS-bazi je označena brojem 69-22-7. To je bijeli kristalni prah, rastvorljiv u vreloj vodi u odnosu 1:4 (disocijacija), a u 96%-tnom etanolu u omjeru 1:25. 

## Farmakologija
Značajnija djelovanja kofeina su:
* Uzbuđenje centralnog nervnog sistema
* Povećanje sile kontrakcija srca
* Povišenje frekvencije srca (ubrzanje pulsa)
* Proširenje bronhija (bronhodilatacija)
* Slab diuretički učinak, spriječavanjem ponovne resorpcije vode iz primarnog urina
* Djelovanje na krvne sudove: na sudove u mozgu sužava, dok ih na periferiji krvotoka širi.
* Zabilježene su pojave neznatnog povišenja krvnog pritiska
* Podstiće peristaltiku crijeva.
* Smanjuje kontrakcije mišića u zidovima jajovoda kod žena, onemogućavajući prolaz oplođene jajne ćelije do maternice, uz moguće posljedice na kašnjenje oplodnje
* Poticanje glikogenolize i lipolize.

Iako kofein ima relativno širok spektar djelovanja, u malehnim dozama je, u prvom redu, stimulans. Pod tim se, općenito, podrazumijeva supstanca koja ima podražajno djelovanje na psihu čovjeka, čime se njegova koncentracija, volja i energija povećava a smanjuje osjećaj umora. Potrebno je razlikovati *pobuđujući* od *uzbuđujućeg* djelovanja kofeina, pri čemu uzbuđujući zahtijeva veće doze. Kod manjih doza gotovo isključivo dolazi do centralnog pobuđujućeg djelovanja, on prvenstveno utiče na osnovne psihičke funkcije poput raspoloženja, budnosti i motivacije. Povećanjem doze kofeina dolazi i do podražaja centra za disanje i krvotoka.

Dok više koncentracije kofeina mogu uticati i na motoričke centre u mozgu, u niskim koncentracijama kofein djeluje isključivo na senzorske dijelove moždane kore. Budnost, pažnja i mogućnost veće koncentracije se zbog toga značajno povećava. Raste i kapacitet pamćenja i fiksiranja procesa učenja (mnestičke funkcije).

Smanjenjem simptoma umora smanjuje se i potreba za snom. Povišenje krvnog pritiska je malehno, a ono u potpunosti iščezava dugoročnim korištenjem kofeina, taj efekat se ponovno javlja tek kada se kofein ne koristi najmanje 24 sata. Blago povišenje krvnog pristika je uzrokovano stimuliranjem centralnog nervnog sistema (tačnije vazomotoričkog centra), ali istovremeno djelujući i na njegovo snižavanje putem snižavanja periferalnog otpora. Raspoloženje se može povećati do blage euforije. Svoj širok spektar djelovanja kofein može *zahvaliti* mnogim komponentama, koji utiču na određene ćelijske procese na molekularnom nivou. Kofein može proći kroz moždano-krvnu barijeru gotovo bez prepreka, te svoje djelovanje ispoljava gotovo isključivo na centralni nervni sistem. Prema jednoj novoj studiji, kofein ne podiže samo mogućnost koncentracije, poboljšava pažnju i brzinu procesa mišljenja, nego i dugoročno pamćenje.

Kofein u sredstvima za uživanje, kao naprimjer crni čaj ili koka-kola, može biti problematičan naročito za djecu: tako naprimjer tri čaše koka-kole (u zavisnosti od izvora, 65–250&nbsp;mg odnosno 50–350&nbsp;mg u 990&nbsp;ml) mogu sadržavati kofeina kao dvije šolje kafe (u zavisnosti od izvora, 100–240&nbsp;mg ili 160–240&nbsp;mg kofeina u 250 ml filtrirane kafe). Dijete teško oko 30&nbsp;kg tako može u sebe unijeti koncentraciju od 5–12&nbsp;mg kofeina po kilogramu tjelesne težine, što se dovoljna doza da prouzrokuje nervozu i poremećaj spavanja.

Kofein se nalazi i na doping listi Međunarodnog olimpijskog odbora, mada je njegova najviša dopuštena doza toliko visoka, da sportisti mogu bez naročitog uzdržavanja piti kafu ili čaj za doručak. Međutim 25. jula 2000. godine španski biciklist Óscar Sevilla je bio *pozitivno* testiran na kofein, pa mu je njegova biciklistička organizacija zabranila učešće na svjetskom cestovnom prvenstvu. Svjetska antidoping agencija je uklonila stimulans kofein sa spiska zabranjenih supstanci, počev od 1. januara 2004. godine.

Oralna smrtonosna doza (LD50) izmjerena kod pacova iznos 381&nbsp;mg po kilogramu tjelesne mase. Kod čovjeka, smrtonosna doza kofeina se procjenjuje na oko 10 grama kofeina (procjene se kreću od 5 pa sve do 30 g), što odgovara otprilike 100 šolja kafe.

## Farmakokinetika
Metabolizam kofeina zavisi od biološke vrste koja ga koristi. Kod čovjeka, oko 80% unijetog kofeina se pomoću enzima citohrom P450 1A2 demetilizira u paraksantin a oko 16% kofeina se u jetri pretvara u teobromin i teofilin. Putem daljnjeg djelimičnog demetiliranja i oksidiranja nastaju derivati urata i uracila. Iz mokraće se može izdvojiti deset metabolita kofeina, ali tek manje od 3% prvobitno unijete količine kofeina. Osnovni proizvod izlučivanja u mokraći su di- i mono-metilksantini kao i mono-, di- i trimetil mokraćna kiselina. Farmakokinetika kofeina zavisi od mnogih unutrašnjih i vanjskih faktora. Resorpcija kofeina preko probavnih organa do krvotoka se dešava vrlo brzo i gotovo u potpunosti, za oko 45 minuta nakon uzimanja kofeina gotovo cjelokupna količina unijetog kofeina se apsorbira, te je njegova biološka dostupnost 90% - 100%.

Pića koja sadrže ugljičnu kiselinu mogu potpomoći da se kofein još brže apsorbira. Najveću koncentraciju u plazmi kofein dostiže 15 do 20 minuta nakon unosa. Unos 5–8&nbsp;mg kofeina po jednom kg tjelesne mase rezultira koncentracijom kofeina u plazmi od 8 do 10&nbsp;mg/l. Vrijeme polueliminacije kofeina u plazmi iznosi između 2,5 i 4,5 sata (neki izvori navode 3-5h) kod zdravih osoba. Međutim, vrijeme polueliminacije značajno raste na oko 80 sati (36 do 144h) kod novorođenčadi, te daleko iznad 100h kod nedonoščadi. Kod osoba koje konzumiraju duhan smanjuje se vrijeme polueliminacije kofeina za 30% do 50%, dok se kod žena koje uzimaju oralna sredstva protiv začeća to vrijeme udvostručuje. Kod žena u trećem trimestru trudnoće, vrijeme polueliminacije raste na oko 15 sati. Koliko je danas poznato, pijenjem soka od grejpfruta prije unosa kofeina, vrijeme polueliminacije kofeina se produžava, jer gorka supstanca u grepfrutu inhibira metabolizam kofeina u jetri.

## Religija
Neki pripadnici Adventističke crkve sedmog dana, *Crkve Boga* i kršćanskog pravca *Kršćanski naučnici* ne konzumiraju kofein. Neki od pripadnika ovih religija vjeruju da vjernici ne bi trebali konzumirati nemedicinske i psihoaktivne supstance i vjeruju da oni ne bi trebali koristiti bilo koju supstancu koja izaziva ovisnost. Pripadnici Mormonske crkve u vezi napitaka koji sadrže kofein smatraju sljedeće: *U vezi sa koka-kolom i sličnim pićima, crkva nikad nije zvanično uzela stav po ovom pitanju, ali vođe crkve su preporučili da svako piće koje izaziva štetne supstance koje izazivaju ovisnost treba izbjegavati. Bilo koje piće koje sadrži štetne sastojke koji štete čovjeku treba također izbjegavati*.

Gaudiya Vaishnavas općenito se suzdržava od kofeina, pošto on navodno zamućuje um i previše stimulira čula. Da bi neka osoba bila promovirana u gurua, mora izbjegavati konzumiranje kofeina, alkoholnih pića, nikotina i drugih droga najmanje jednu godinu.

Osobe koje se uzdržavaju od konzumiranja kofeina, bilo iz religijskih ili drugih razloga, mogu umjesto njega koristiti i supstitute kofeina koji u neki kulturama imaju sličnu ili istu ulogu kao i kafa. Kofeinizirana pića se danas široko koriste u islamskom svijetu. U 16. vijeku, neki islamski zvaničnici su neuspješno pokušali zabraniti ta pića proglašavajući ih haram, pićima koje omamljuju (po šerijatskim zakonima).

## Reference

## Literatura
* 

## Vanjske veze