Genetička distanca

**Genetička distanca** ili **genetičko rastojanje** ili **genetička udaljenost** je jedno od najatraktivnijih područja suvremene populacijske genetike u proučavanju biološke raznolikosti biljnih, životinjskih iljudskih populacija. Prvi zamah, ovakva istraživanja su imala na bazi klasičnih genetičkih markera, a pravu ekspanziju su ostvarila uvođenjem molekulskogenetičkih biljega u takva istraživanja.

## Polazišta
Znanstvene analize stupnja biološke heterogenosti ljudskih populacija oduvijek su bile pod izvjesnim uticajem površnih i "podrazumijevajućih" procjena pa i predrasuda. Tako su, na osnovu promatranja samo jednog superficijelnog svojstva, još od antičkih vremena, donošeni krupni zaključci o individualnoj, populacijskoj i "rasnoj" diferencijaciji velikih ljudskih skupina. Neutemeljenost takvih generalizacija zorno ilustruje bezbroj dosadašnjih nalaza, među kojima je i to da se dvije izolovane, ali blisko susjedne bh. lokalne populacije, po pojedinim nasljednim svojstvima (krvnim grupama ABO sistema, sekreciji AB(O)H antigena i dvadesetak ostalih, npr.), međusobno značajnije razlikuju nego svaka od njih u komparaciji sa izvjesnim dijelovima skandinavskog, američkog ili afričkog stanovništva. Zato noviji metodi procjene stupnja genetičkih sličnosti i razlika među ljudskim populacijama pokušavaju da u odgovarajuću analitiku uključe što više nesumljivo nasljednih svojstava. Oba nivoa proučavanja biodiverziteta su i poželjni i potrebni, ali u svakoj prilici je neophodna svijest o tome da li je riječ o prostoj heterogenosti genskih frekvencija ili kompleksnijoj međupopulacijskoj i "rasnoj" biološkoj osobenosti.

## Procjena distance prema pojedinačnim markerima

### Wahlundova varijansa
Svako istraživanje genetičke raznolikosti u posmatranom skupu populacija – ili na drugi način definiranih (pod)uzoraka – primarno je usmjereno na procjenu ukupne unutargrupne i međugrupne varijacije posmatranih parametara. Uobičajeno je da se, u tom pravcu, proučavaju koeficijent varijabilnosti i varijansa alelogenskih frekvencija, prilagođena za populacije u genetičkoj ravnoteži. Wahlund (1928) je, naime, davno primijetio da se, nakon zbrajanja odgovarajućih podataka o nezavisnim (sub)populacijama ili njihovim spajanjem, u novonastalom skupu pojavljuje sveukupni manjak heterozigotnosti, a višak homozigota. Prema Wahlundu, to smanjenje je jednako dvostrukoj varijansi alelogenskih frekvencija individualnih populacija i direktna je mjera njihove ukupne genetičke heterogenosti. Ta mjera se, međutim, ne može raščlaniti na pojedinačne – (sub)populacijske – relativne doprinose uočenoj genetičkoj divergenciji sastavnica proučavanog skupa. Iako je to dugo zanemarivano, Wahlundova varijansa alelogenskih frekvencija još uvijek se uvažava kao jedna od najneposrednijih mjera genetičke heterogenosti neke proučavane skupine izolovanih dijelova šire populacije (sa nezavisnim genetičkim driftom). Taj pokazatelj (σ2) se procjenjuje prema slijedećem obrascu:
***σ**2 = **Σ** ***<math>p</math>***i2 **:** ***<math>k</math>***) - **<math>p</math>’**2
gdje je
***<math>p</math>’** = prosječna vrijednost učestalosti alela *<math>p</math>*;
***Σ** ***<math>p</math>***i2 **:** ***<math>k</math>*** = prosjčna suma kvadrata relativne frekvencije alela *<math>p</math>* u proučavanom skupu (*<math>k</math>*)
populacija.
Pošto Wahlundova varijansa u većini odgovarajućih analiza (posebno u proučavanju skupina genetički bliskih populacija) ima relativno male iznose, predložena je njena standardizacija:
****<math>W</math>*** = ***σ<sup>2</sup>*** **:** ***<math>pq</math>***;
***<math>p</math>*** = prosječna relativna učestalost alela *<math>p</math>*,
***<math>q</math>*** = prosječna relativna učestalost alela *<math>q</math>*.

Pretpostavimo populaciju P, sa relativnim frekvencijama alela *A* i *a* datih kao p i q, odnosno:
p + q = 1). Ako se ova populacija podijeli u dvije jednako velike subpopulacije P_1 i P_2 i svi *A* aleleli ostanu u subpopulaciji P_1, a svi *a* aleleli u subpopulacijiP_2 (gdje se može pojaviti genetički drift) tada nema heterozigota, iako su subpopulacije u Hardy-Weinbergovoj ravnoteži.

U generalizaciji gornjeg primjera, bilo bi p_1 i p_2 reprezenata alela *A* u P_1 i P_2, odnosno q_1 i q_2 predstavljaju *a*.
Ako je frekvenciji alela u svakoj populaciji drugačija, tj. p_1 \ne p_2 i retpostavimo li da je svaka subpopulacija u internom Hardy–Weinbergovom ekvilibriju, tada su genotipske frekvencije: *AA*, *Aa* i *aa*: *p*2, 2*pq*, a *q*2 respektivno u svakoj populaciji.
Tada su heterozigoti (H) u sveukupnoj populaciji prosjek obje subpopulacije:
:
kojih je uvijek manje od 2p(1-p) ( = 2pq), izuzev kada je p_1=p_2.

Elaborirani obrasci, naravno, predstavljaju jednu od mogućih aproksimacija kinetike genetičke različitosti proučavanih populacija pod uticajem genetičkog drifta. U ranijim fazama diversifikacije populacija sa nezavisnim driftom, Wahlundova varijansa je proporcionalna vremenu (mjerenom diskretnim generacijama) – podijeljena brojem pripadajućih gena u njihovoj genetičkoj strukturi.

Pritom se očekuje da je u genetički uravnoteženim populacijama ova varijansa veća u potomstvu nego u generaciji koja mu prethodi. Ova pojava može imati nekoliko izvornih i najčešćih uzroka. Od onih koji se mogu (i matematički) precizno definirati, treba pomenuti direktnu međuzavisnost dvaju posmatranih pokoljenja, odnosno multiplikaciju genetičkog materijala (i razlika) u proizvodnji gameta za potonju generaciju, posebno imajući u vidu diferenciranu prosječnu fertilnost pojedinih tipova braka. Takve efekte imaju i genetički drift i imigracije. U ovakvim analizama, kao što je poznato, odgovarajuće odlike roditeljske generacije, u principu, predstavljaju bliže i pouzdanije pokazatelje stvarne genetičke strukture proučavane populacije.

### <math>F</math>'''''F'''''-relacije i fiksacijski indeksi
Analiza *<math>F</math>*–relacija je, prema dosadašnjim iskustvima, jedan od najpouzdanijih metoda u proučavanju unutargrupne i međugrupne – parcijalne (subpopulacijske) i sveukupne (totalne populacijske) genetičke heterogenosti ljudskih populacija. Pritom je potrebno imati u vidu da njeni rezultati nisu istoznačni sa ishodima standardne *<math>F</math>*–statistike (*variance–ratio test*), koja obuhvata analizu varijanse u kojoj je totalna varijacija rezultanta koakcije nekoliko njenih – statistički nezavisnih – mogućih uzroka.

Pošto, kao što je već istaknuto, u fuzioniranim populacijama opada heterozigotnost, podjednako se smanjuju i veličine oba pokazatelja varijanse (*<math>F</math>* i ***σ***2):

***<math>p</math>’<math>q</math>’<math>F</math>*** = ***σ***2, gdje su ***<math>p</math>’*** i ***<math>q</math>’*** prosječne vrijednosti učestalosti alela *<math>p</math>* i *<math>q</math>*.

Na osnovu toga, standardizacija Wahlundovog principa se može izraziti i u obliku F varianse alelnih frekvencija. Ako se uspostave takve relacije između

***σ**2 i Wrightovog *<math>F</math>*ST, rezultira:
**<math>F</math>*ST = **σ**2:

gdje su

****<math>pq</math>***;
****<math>p</math>*** i
****<math>q</math>*** = prosjčne veličine.

Ovaj postupak je prikladan za estimaciju *<math>F</math>* iz alelnih frekvencija, a njegov finalni izraz se poistovjećuje sa standardiziranom Wahlundovom varijansom alelogenskih frekvencija i pogodan je za procjenu *<math>F</math>*ST iz podataka o relativnoj frekvenciji respektivnih alela. Taj odnos, između ostalog, omogućava i nekoliko nivoa hijerarhijske statistike, koja polazi od činjenice da svaka razdijeljena opća populacija ima tri nivoa kompleksnosti: individualni (*<math>I</math>*), subpopulacijski (*<math>S</math>*) i sveukupni (u totalnoj populaciji (*<math>T</math>*). Prema tome, i očekivane razine heterozigotnosti (u uvjetima panmiktičnog ekvilibrija) su:
*individualna (***<math>H</math>***I),
*subpopulacijska (***<math>H</math>***S),
*ukupna populacijska (***<math>H</math>***T).

**Hijerarhijska analiza genetičke heterogenosti** uključuje različite nivoe, mjere i pokazatelje strukture populacije, a osobito fiksacijske indekse.
#### Izvorni (Wrightovi) fiksacijski indeksi
Izvorni (Wrightovi) fiksacijski indeksisu:
*koeficijent inbridinga (***<math>F</math>''''<sub>IS</sub>),
*indeks redukcije heterozigotnosti (''''<math>F</math>***ST),
*ukupni koeficijent inbridinga (***<math>F</math>***IT).

#### Koeficijent inbridinga (<math>F</math><sub>IS</sub>
Koeficijent inbridinga (FIS) je mjera redukcije heterozigotnosti inidividua uzrokovane neslučajnim parenjem unutar subpopulacija. Definiran je formulom:

****<math>F</math>***IS = (***<math>H</math>***S – ***<math>H</math>***I) : ***<math>H</math>***S.

Negativna ***<math>F</math>***ST vrijednost indicira povećanje heterozigotnosti (usljed autbridinga), a pozitivna upućuje na deficit heterozigotnosti (i inbriding) u odnosu na očekivanja (prema Hardy–Weinbergovom modelu genetičke ravnoteže).
#### Fiksacijski indeks '''''<math>F</math>'''''<sub>ST</sub>
Fiksacijski indeks ***<math>F</math>***ST je pokazatelj redukcije heterozigotnosti subpopulacija usljed djelovanja genetičkog drifta, a definiran je formulom:

***<math>F</math>***ST = (***<math>H</math>***T – ***<math>H</math>***S) : ***<math>H</math>***T.

Ova mjera je prikladna za široku upotrebu u analizi genetičke različitosti među populacijama. ***<math>F</math>***ST uvijek ima pozitivnu vrijednost – sa rasponom variranja od **<math>f0</math>** do **<math>1</math>**. Minimalna vrijednost (**<math>0</math>**) je karakteristična za panmiktičnu – nerazdijeljenu populaciju unutar koje nema genetičke divergencije. Maksimalni iznos ***<math>F</math>***ST se javlja pri ekstremnoj razdijeljenosti i potpunoj izolaciji (sub)populacija, pri čemu su njegove moguće vrijednosti uvijek manje od **<math>1</math>**. Kvantifikacija stupnja genetičke heterogenosti zasniva se na konvencionalnom rangiranju vrijednosti ***F***ST:
*– 0,00 do 0,05 – mala,
*– > 0,05 do 0,15 – umjerena,
*– > 0,15 do 0,25 – velika,
*– > 0,25 – veoma velika
genetička diferencijacija.

Pritom iznos ***<math>F</math>***ST od 0,20 (npr.) pokazuje da 20% registrirane ukupne varijacije alelogenskih frekvencija potiče iz međusubpopulacijskih razlika, a 80% je unutar varijanse prosječne subpopulacije.

Kada sve subpopulacije imaju iste genske frekvencije, nema međusubpopulacijske varianse pa Wahlundov efekat izostaje; tada je ***<math>F</math>***ST = **<math>0</math>**.

#### Ukupni koeficijent inbridinga
Ukupni koeficijent inbridinga (***<math>F</math>***ST) je mjera redukcije heterozigotnosti individua u odnosu na totalnu populaciju:
***<math>F</math>***ST = (***<math>H</math>***T – ***<math>H</math>***I) : ***<math>H</math>***T.

Kao i subpopulacijski koeficijent inbridinga (***<math>F</math>***IS), tako i njegov ukupni koeficijent (***<math>F</math>***IT) može imati negativne vrijednosti.

#### Koeficijent genske diferencijacije ('''''<math>G</math>'''''<sub>ST</sub>)
Koeficijent genske diferencijacije (***<math>G</math>***ST) je Neiova modifikacija Wrightovog pokazatelja ***<math>F</math>***ST – u slučajevima kada se radi o više alela istog genskog lokusa, uzimajući u obzir i veličinu populacije. Izračunava se primjenom formule:
****<math>G</math>***ST = ***<math>D</math>***ST : ***<math>H</math>***T;
****<math>H</math>***T = prosječna genska raznolikost u totalnoj populaciji, dok je
****<math>D</math>***ST – zvana **interpopulacijska genska raznolikost** – izražena obrascem:
****<math>D</math>***ST = (***Σ***k***Σ***l : ***<math>s</math>***2
***<math>D</math>***kl = genski diverzitet između *<math>k</math>*–te i *<math>l</math>*–te populacije,
***<math>s</math>*** = broj subpopulacija.

#### Redefinirani (Neiovi) fiksacijski indeksi
Redefinirani (Neiovi) fiksacijski indeksi su formulirani na osnovu činjenice da u stvarnim prirodnim populacijama frekvencija genotipova u njihovim pojedinim dijelovima (subpopulacijama) nije redovno suglasna Hardy–Weinbergovoj ravnoteži. Sljedstveno tome, ni ***<math>F</math>*** u svakoj subpopulaciji ne mora biti jednak **<math>0</math>**. Kao što je već elaborirano, Wright je izvorno predložio da se devijacija genotipskih frekvencija u podrazdjeljenim populacijama određuje u okvirima fiksacijskih indeksa ***<math>F</math>***IS, ***<math>F</math>***IT i ***<math>F</math>***ST. Prema njegovoj definiciji, parametri ***<math>F</math>***IS i ***<math>F</math>***IT su korelacije između dva spojena gameta iz gametskog fonda subpopulacije i sveukupne populacije, dok je ***<math>F</math>***ST korelacija između dva slučajno odabrana gameta iz svake subpopulacije, a mjera je stupnja genetičke diferencijacije subpopulacija. Može se konstatovati da su pokazatelji ***<math>F</math>***'IS, ***<math>F</math>***ST i ***<math>F</math>***IT međusobno povezani relacijama po obrascu:

***<math>1</math>** – ***<math>F</math>***IT = (**<math>1</math>** ***<math>F</math>***IS) (**<math>1</math>** – ***<math>F</math>***IT),
odnosno
*(**<math>1</math>** – ***<math>F</math>***IS) (**<math>1</math>** – ***<math>F</math>***ST) = (**<math>1</math>** – ***<math>F</math>***IT).

Ovakav model *<math>F</math>* statistike, sa izvjesnim modifikacijama, posebno respektira univerzalnu činjenicu da je ona primjenjiva na svaku populaciju u kojoj se posmatraju bialelni genski lokusi.

Polazište ove formulacije je u pretpostavci da posmatrane populacije ili subpopulacije imaju istovjetno porijeklo, tj. zajedničku predačku populaciju, i da su sve (sub)populacije srodne, bez obzira na međusobne migracije. Populacije se, dakle, posmatraju kao slučajan uzorak iz skupa beskrajno mnogo jednakih, tj. srodnih populacija. Ova idealizirana struktura populacije je približno primjenjiva na skup vještački formiranih populacija u laboratorijskim ili terenskim eksperimentima. Međutim, pokazalo se da takav model nije primjenjiv za proučavanje genetičke strukture prirodnih populacija. Većina njih, naime, ima neke historijsko–filogenetske veze, od kojih zavisi struktura aktuelnog genskog fonda istraživane populacije. Zato one nisu slučajan uzorak iz skupa beskonačno mnogo jednakih – srodnih skupina. Pritom treba imati na umu i imanentno široku međupopulacijsku varijaciju njihove veličine i da eventualna migracijska stopa nije ista za sve parove poređenih populacija. Suglasno tim činjenicama, koncept korelacije spojenih gameta se teško aplicira na realne prirodne populacije.

Nei (1977.) je redefinirao fiksacijske indekse bez primjene koncepta korelacije spojenih gameta i pokazao je da je u tom obliku prethodna formula primjenjiva u svakoj situaciji – bez obzira na filogenetske veze, migracijske modele, broj alela i prisustvo ili odsustvo selekcije. Dokazao je da svi fiksacijski indeksi mogu biti definisani na temelju uočene i očekivane heterozigotnosti posmatranih populacija. Po ovoj hipotezi, fiksacijski indeksi ***<math>F</math>***IS, ***<math>F</math>***IT i ***<math>F</math>***ST su preformulirani u relacijama tri heterozigotnosti, i to:
*stvarne unutarpopulacijske (***<math>h</math>***O),
*očekivane unutarpopulacijske (***<math>h</math>***S),
*očekivane sveukupne (***<math>h</math>***T).
U ovom smislu, heterozigotnost se obično označava i kao genski diverzitet.
Uočena unutarpopulacijska heterozigotnost definirana je obrascem:
xkij (i ≠ j) = frekvencija *A* i *A*j u *<math>k</math>* populaciji.

Očekivanu unutarpopulacijsku heterozigotnost procjenjuje formula:
Očekivana ukupna heterozigotnost iznosi:
Budući da podaci o wk obično nisu dostupni, pretpostavlja se je

***<math>wk</math>*** = **<math>1</math>** : ***<math>s</math>***;
s = broj (sub)populacija.

Respektirajući ove izraze, uz upotrebu *<math>O</math>*ST, *<math>h</math>*STS i *<math>h</math>*T, fiksacijski indeksi mogu biti definisani na slijedeći način:
****<math>F</math>***IS = (***h***S – ***h***O) / ***<math>h</math>***S,
****<math>F</math>***IT = (***h***T – ***h***O) / ***<math>h</math>***T,
****<math>F</math>***ST = (***h***T – ***h***S) / ***<math>h</math>***T.

Bitno je napomenuti da ***<math>F</math>***IS i ***<math>F</math>***IT mogu imati negativnu vrijednost – kada je ***<math>h</math>***O iz nekog razloga visok. ***<math>F</math>***ST nikada ne može biti negativan, s obzirom da je ***<math>h</math>***T uvijek veći ili jednak ***<math>h</math>***S. Wrightova formulacija fiksacijskih indeksa je razvijena za slučaj dva alela, zbog čega je ***<math>F</math>***ST proširen i za analizu genetičke heterogenosti multiplih alela. Obično je označen kao GST, a izvorno nazvan koeficijentom genske diferencijacije. Značajno je primijetiti da su prethodno definirani fiksacijski indeksi univerzalno primjenljivi, bez obzira na prisustvo ili odsustvo selekcije (budući da su definisani u relacijama postojećih alela i genotipskih frekvencija). U slučajevima bialelnih lokusa, ***<math>G</math>***ST postaje identičan sa ***<math>F</math>***ST u formuli i ima vrijednost između **<math>0</math>** i **<math>1</math>**. U svakom slučaju, kada je veliki broj alela po lokusu i ***<math>h</math>***S visok, ***<math>G</math>***ST može biti znatno niži od **<math>1</math>**, čak i ako postoje aleli koji nisu zajednički za različite subpopulacije.

Kvantitet ***<math>dST</math>*** (= ***<math>h</math>***T – ***<math>h</math>***S) može biti izražen i kao:
***<math>d</math>***ST =(ΣkΣl***<math>d</math>***kl) : ***<math>s</math>***;
****<math>d</math>***kl= Σi(***<math>x</math>***ki – ***<math>x</math>***li)2/2;
****<math>x</math>***ki = frekvencija *<math>i</math>*–tog alela u *<math>k</math>*–toj populaciji;
****<math>x</math>***li = frekvencija *i*–tog alela u *l*-toj populaciji.

Očito je ***<math>d</math>***kk = **<math>0</math>**, pa tako imamo da je:
***<math>d</math>''''<sub>ST</sub> = (***s*** – '''<math>1</math>''')<math>d</math>’<sub>ST</sub>/***s***,

gdje je:

U ovo sumiranje su uključeni svi iznosi ***d***<sub>kl</sub>, osim ***d***<sub>kk</sub>''''s'''. Zato se prosječna međupopulacijska diferencijacija [[alel]]nih frekvencija može mjeriti preko d'<sub>ST</sub> – prije nego putem ***d***<sub>ST</sub>. Pa zato možemo primijeniti

***F***’<sub>ST</sub> = ***d***’<sub>ST</sub>: ***h***’<sub>T</sub> = (***h***’<sub>T</sub> – ***h***<sub>S</sub>) / ***fh***’<sub>T</sub>;
***h*** '<sub>T</sub> = ***h***<sub>S</sub> + ***d*** '<sub>ST</sub>.

Ovo je dodatna mjera širine [[genetika|genetičke]] diferencijacije subpopulacija i ima prednost nad ***F***<sub>ST</sub>–om, jer je nezavisna od ***s***. Pošto ***h*** '<sub>T</sub> više nije pokazatelj [[heterozigot]]nosti totalne populacije, <math>F</math><sub>IT</sub> je redefinisan kao:

****F***’<sub>IT</sub> = (***h***’<sub>T</sub> – ***h***<sub>O</sub>) / ***h***’<sub>T</sub>,

u cilju održavanja relacija iz obrasca: ***1***– ***F***<sub>IT</sub> = ('''<math>1</math>''' – ***F***<sub>IS</sub>)('''<math>1</math>''' – ***F***<sub>ST</sub>), dok ***F***<sub>ST</sub> ostaje isti. U suštini, razlika između ***F***<sub>ST</sub> i <math>F</math>'<sub>ST</sub> ili ***F***<sub>IT</sub> i ***F***<sub>IT</sub> je vrlo mala ako je ***s*** ≥ ***5***.

==== Prosječni genski diverzitet ====
Prosječni genski diverzitet ili prosječna heterozigotnost se procjenjuje u slučajevima kada se stupanj genetičkih varijacija analizira na bazi [[alel]]nih frekvencija sa više [[gen|lokusa]]. [[Genski diverzitet]] po jednom lokusu je definiran kao:
****h*** = '''<math>1</math>''' - ***Σ***<sup>q</sup><sub>''i''=1</sub> ***x***<sup>2</sup><sub>i</sub>,
gdje je
****x***<sub>i</sub> = frekvencija ''<math>i</math>''-tog alela u populaciji,
****q*** = broj [[alel]]a posmatranog lokusa.

Rezultat primjene obrasca ***Σ***<sub>i</sub>***x***<sub>''i''</sub> se često označava i kao genski identitet ili genski similaritet. Prosječni [[genski diverzitet]] populacije, logično, jednak je srednjoj vrijednosti genskog diverziteta svih promatranih lokusa ('''l'''):
*'''<math>h</math>'''' = Σ<sub>i</sub>***h*** : ***l***

Izraz '''[[genska raznolikost]]''' se odnosi na očekivanu [[heterozigot]]nost prema Hardy–Weinberg modelu [[genetička ravnoteža populacije|genetičkog ekvilibrija]], bez obzira na stvarnu [[genotip]]sku frekvenciju u populaciji.

==== Prekid izolacije ====
'''Prekid izolacije''' (''isolate breaking'') se odnosi na pojavu da kada subpopulacije (bivše [[izolacija|izoliranê]] populacije) ostvaruju sekundarni kontakt ili se stapaju, usljed čega se reduciraju frekvencije [[homozigot]]nih genotipova. Ovaj fenomen je suprotan [[Wahlundov efekat|Wahlundovom principu]].

== Kompleksna analiza genetičke distance ==
U drugoj polovini prošlog vijeka formulirano je nekoliko modela i obrazaca za procjenu složene genetičke distance, koji počivaju na proučavanju [[gen]]skih frekvencija sa jednog ili više [[gen|lokusa]]. Empirijsku provjeru su najuspješnije ovjerila dva modela, koji se diferenciraju u respektiranju isključivo jednog ili pak dva ključna faktora međupopulacijske diversifikacije:
*(1) [[genetički drift]],
*(2) genetički drift – [[mutacija|mutacije]].

Prvi model je predložio, a kasnije sa svojim saradnicima i neznatno modificiao, Cavalli–Sforza, po čemu se često označava i kao Cavalli–Sforzina mjera vezanosti (srodnosti), odnosno Cavalli–Sforzina genetička distanca (Cavalli–Sforza, Edwards 1968). Druga varijanta procjene genetičke heterogenosti [[populacija]] označava se kao Neiova genetička distanca (Nei 1972).

Po svemu sudeći, u dosadašnjim istraživanjima širu primjenu i veću popularnost je stekla prvopomenuta mjera. Prema toj procjeni, genetička distanca (''<math>d</math>'') se može definirati izrazom koji je određen geometrijskom proporcijom sa linijom koja određuje ugao ***θ***:

* ***d*** ∞ <math>\sqrt{1 - cos 0 } \dots\!</math>, gdje je
'''0''' = '''θ'''

Iako je izvorno prilagođena za angularnu transformaciju [[alelogen]]skih frekvencija, ovaj metod procjene genetičke distance neznatno je modificirana u dosadašnjim istraživanjima.

Ova procjena počiva na činjenici da, suglasno angularnoj transformaciji, genetička sličnost (similaritet: ***cos θ***) dviju poređenih populacija ('''A''' – '''B''') iznosi:

* ***cosθ*** = '''Σ'''<sub>i<sub><math>\sqrt{piA piB} \dots\!</math>

gdje su:

****piA***, ***ppiB*** = relativne frekvencije posmatranog [[alel]]a u [[populacija]]ma '''A''' i '''B'''.

Respektirajući takav pristup, populacije mogu (po pojedinim lokusima) biti i grafički predstavljene, kako je to prikazano na priloženoj slici. Prikazane su odgovarajuće relacije s obzirom na jedan trialelni lokus, a koordinate su kvadratni korijeni relativnih [[alel]]ogenskih učestalosti. Polazeći od činjenice da suma frekvencija alela svakog lokusa iznosi <math>1</math> (= <math>1</math>), svaka populacija može biti predstavljena tačkom na površini oktanta neke sfere, pri čemu dvoalelnom lokusu odgovara četvrtina kruga.

Kada se međusobno porede samo dvije populacije, varijansa između njihovih uglovnih vrijednosti (***σθ2***) jednaka je
****θ***<sub>A</sub> i ***θ***<sub>B</sub> = odgovarajući uglovi između svake posmatrane i neke arbitrarno definirane populacije,
****θ*** = ugao između dvije poređene populacije.

jednom troalelnom lokusu

Pošto je:

slijedi:

Dakle, veličina ''<math>f</math>'' između dvije populacije jednaka je četverostrukom kvadratu genetičke distance (''<math>d</math>''):

Ova mjera vrijedi za bialelne lokuse, dok se za multialelne [[gen]]e izražava prosjek ''<math>f</math>'' veličina za ukupni broj (''<math>k</math>'') [[alel]]a:
Integriranje, odnosno sumiranje složene genetičke distance po sveukupnom kompleksu proučavanih genskih lokusa moguće je prema srodnom obrascu:

Ukupni niz ovih mjera genetičke distance u većim skupovima populacija (u mogućim relacijama “svako sa svakim”) može se iskoristiti i za grube procjene stupnja genetičke osobenosti svake populacije – u odnosu na očekivano stanje u hipotetičnoj ''prosječnoj populaciji''. Najjednostavniji takvi pokazatelji su: 
*(1) raspon variranja (***f***<sub>θmin</sub> – ***f***<sub>θmax</sub>),
*(2) prosječna genetička distanca (***f’***<sub>θ</sub>),
*(3) indeks genetičke specifičnosti (***f***<sub>θs</sub>);

ili

u dva donja izraza, djelitelj je ustvari faktor standardizacije (koja je preporučljiva zbog pretežito malih veličina djeljenika) – osobito u skupinama blisko srodnih [[populacija]]. Pritom predznak (<math>+</math> ili<math>-</math>) ovog pokazatelja indicira smjer, a njegov iznos procjenjuje intenzitet odstupanja [[genetička struktura populacije|genetičkog sastava]] svake konkretne populacije u odnosu na hipotetičnu prosječnu genetičku strukturu proučavanog skupa (''<math>k</math>''). Određivanje standardne greške procjene<math>f</math><sub>θ</sub> počiva na obradi ''<math>f</math>'' vrijednosti posmatranih lokusa.

Pojednostavljene procjene odnosa između veličine ''<math>f</math>'' i brzine (mikro)evolucije pokazale su da je za izvjesne aplikacije pouzdanije respektirati ovaj pokazatelj nego veličinu ''<math>d</math>''. Temporalna diversifikacija [[populacija]] se odvija u određenom periodu (''<math>T</math>''), pri djelovanju tekućeg drifta čiju efikasnost primarno određuje efektivna veličina populacije (''<math>N</math>''), a koja ima očekivanu ''<math>f</math>'' vrijednost:<br>
koja je za mali ''<math>T</math>'' jednostavna:

Drugim riječima, to je kvadrat genetičke distance, koji je proporcionalan sa vremenom za divergenciju po jednostavnom modelu drifta. Primjena kvadrata genetičke distance ili pokazatelja ''f'' u [[evolucija|evolucijskim]] analizama počiva na pretpostavci da je [[genetički drift]] glavni faktor diferencijacije. Međutim, ako je trajanje diferencijacije duže, to nije samo ''<math>f</math>'', već:
****log(1 – f)***, <br>što je proporcionalno evolucijskom vremenu (preciznije: ***T : 2N***).

Kada se pretpostavlja da su lokalne selekcijske specifičnosti odgovorne za diferencijaciju, genetička distanca može biti analizirana sama po sebi. U tom slučaju, [[gen]]ske frekvencije divergiraju (u dvije ili više nezavisno evoluirajućih [[populacija]]) saglasno veličini koeficijenta [[selekcija|selekcije]] (''<math>s</math>''), a prema jednostavnom obrascu:
koji uvažava početne i krajnje genske frekvencije:

***m***<sub>0</sub> – proučavana genska frekvencija u vrijeme diversifikacije,
***p*** – populacija koja je bila izložena selekciji intenziteta ***'s***, u toku vremena ***T***.

'''Neiova genetička distanca''' je formulirana za beskonačni (neograničeni) izoalelni model mutacija, u kojem postoji stopa neutralnih mutacija, a svaki mutant je potpuno novi alel. Pritom se podrazumijeva da je:
*– stopa neutralnih mutacija svih alela identična efektima genetičkog drifta, a 
*– efektivna veličina svih populacija konstantna.

Ova distanca je definirana formulom:

gdje je:<br>
***m*** = suma svih lokusa,<br>
***i*** = suma svih alela na m–tom lokusu,,<br>
***p***<sub>1&nbsp;mi</sub> = frekvencija ''<math>i</math>''–tog alela ''<math>m</math>''–tom lokusu populacije '''<math>1</math>'''.

U kompleksnoj analizi genetičke distance (naročito one koja počiva na posmatranju uzoraka male veličine), koristi se i koancestralni koeficijent (Reynolds, Weir, Cockerham, 1983). Ovaj model distance se bazira na hipotezi da su efekti [[genetički drift|genetičkog drifta]] isključivi izvor diversifikacije, a opservirana procjena je izvorno označena kao indikator g[[genetika|enetičke]] sličnosti. Međutim, u kasnijim analizama i raspravama, kompetentni autoriteti su dokazali da se i ovdje radi o angularnoj transformaciji direktnog pokazatelja genetičke heterogenosti, pa se danas ova procjena uvažava kao jedna od varijanti pojma genetičke distance. Proračun koancestralnog koeficijenta, naime, (kao i angularna distanca) počiva na ''<math>F</math>''<sub>ST</sub>–u (To je proporcija ukupne genetičke varianse sadržane u subpopulacijama u odnosu na totalnu genetičku varijaciju. Njene vrijednosti se kreću u rasponu od 0 do 1. Veće vrijednost ''<math>F</math>''<sub>ST</sub> implicira veći stepen diferencijacije među pripadajućim populacijama) i predstavlja pravu mjeru genetičke udaljenosti. Polazeći od te činjenice, ovaj model je poznat i kao ''<math>F</math>''<sub>ST</sub> distanca:

***m*** = suma lokusa,<br>
***i*** = suma alela,<br>
***p***<sub>1&nbsp;mi</sub> = frekvencija ''<math>i</math>''–tog alela na ''<math>m</math>''–tom lokusu populacije '''<math>1</math>''',<br>
***p***<sub>2&nbsp;mi</sub> = frekvencija ''<math>i</math>''–tog alela na m–tom lokusu upopulacije '''2'''.

Za ***D**''<sub>2</sub> vrijednost je očekivano da raste linearno sa kumulacijom efekata genetičkog drifta. Ovaj model genetičke distance zanemaruje važnost mutacija, a čini se da je posebno prikladan iz tri osnovna razloga:
*– podesan je za populacije male veličine (u kojma je veća vjerovatnoća djelovanja genetičkog drifta);
*– drift sa "nedostajućim koracima" (''missing steps'' – drift kreira diskontinuiranu distribuciju [[alel]]a, umjesto "blago zvonaste" linije koju bismo očekivali pod striktno ''stepwise'' (kontinuiranim) dejstvom ovog faktora;
*– reflektira vrijeme proteklo do divergencije posmatranih [[populacija]] (subpopulacija).

Moguća strategija i finalni rezultati analize genetičke heterogenosti u skupini od 15 [[BiH|bosanskohercegovačkih]] lokalnih [[populacija]] i u svjetskim razmjerima, ilustrirani su na priloženim tabelama. Analiza kompleksne genetičke distance počiva na angularnoj transformaciji alelogenskih frekvencija (Cavalli–Sforza, Bodmer 1999), a odgovarajući dendrogrami su konstruirani primjenom ''UPGMA'' metoda prosječne vezanosti. UPGMA = **U**nweighted **P**air–**G**roup **M**ethod using arithmetic **A**verages.

Matriks različitosti / sličnosti moguće je napraviti i na osnovu mjera kvantitativnih svojstava operativnih taksonomskih jedinica i na osnovu tog matriksa izvšiti (npr.) i ''UPGMA'' klasterizaciju i dendrogramski je prikazati.

Prosječna "[[taksonomija|taksonomska]]" distanca i prosječna distanca su najčešće korištene mjere različitosti u numeričkoj taksonomiji (Sneath, Sokal 1973).

== Pregled modela procjene genetičke distance ==
Analize genetičkake udaljenosti su osobito korisne i za rekonstrukciju [[historija|historije]] [[populacija]]. Njihovi rezultati, na primjer, ukazujiu na [[evolucija|evolucujsku]] prošlost ljudskih populacija i dokazuju činjenicu da su se [[Afrika|afričke]] i [[Evroazija|evroazijske]] međusobno udaljile prije oko 100.000 godina.

Genetička distanca se također koristi za razumijevanje porijekla [[biodiverzitet]]a, njegove aktuelne strukture i dinamike. Na primjer, genetičke udaljenosti između različitih [[rasa]] domaćih [[životinja]] se često istražuju, kako bi se utvrdilo koja rasa treba da bude zaštićena u cilju održavanja genetičke raznolikosti.

Iako je jednostavno definirati genetske udaljenosti kao mjere genetičke divergencije, postoji više predloženih i različitih njenih statističkih mjera koje su bile ili su i danas u primjeni. To se dogodilo zbog toga što različiti autori polaze od različitih evolucijskih modela. Najčešće se koriste Cavalli-Sforzina i Neiova genetička udaljenost. i Reynolds – Weir–Cockerhamova genetička distanca.

U svim formulama ovog odjeljka, <math>X</math> i <math>Y</math> predstavljaju dvije različite populacije sa po <math>L</math> proučavanih lokusa. Neka <math>X_{u}</math> predstavljaju<math>u</math><sup>ti</sup> [[alel]] na <math>l</math><sup>th</sup> lokusu.

=== Neiova standardna genetička distanca ===
U [[1972]]., [[Masatoshi Nei]] je objavio ono što je postalo poznato kao Neioa standardna genetička udaljenost. Analiza ove udaljenosti ima mogućnost da na osnovu pretpostavke da je godišnja ili generacijska stopa genetičke promjena (supstitucija [[aminokiselina]]), konstanta, a zatim Neiova standardna genetska udaljenosti (''D'') u ovu analizu uključuje i divergenciju vremena. Kao što naglašeno u prethodnom poglavlju, ova mjera pretpostavlja da su genetičke razlike posljedica [[mutacija]] i [[genetički drift|genetičkog drifta]].

:<math>\begin{align}
D=-\ln\frac{\sum \limits_l \sum \limits_{u} X_{u} Y_{u}}{\sqrt{(\sum \limits_{l} \sum \limits_{u} X_{u}^2)(\sum \limits_{l} \sum \limits_{u} Y_{u}^2)}}
\end{align}
</math>

Ova distanca se također može izraziti u [[aritmetika|aritmetičkom]] smislu i terminima genskog identiteta. Ako <math>j_X</math> je vjerovatnoća da dvije [[jedinka|jedinke]] u populaciji <math>X</math> imaju istovremeno isti [[alel]] na određenom lokusu i <math>j_Y</math> i to odgovara vjerovatnoći u populaciji <math>Y</math>. Ako, također stoji da je <math>j_{XY}</math> vjerovatnoća za jedinku populacije <math>X</math> da i član <math>Y</math> ima isti [[alel]]. Sada, uzmimo da <math>J_X</math>, <math>J_Y</math> i <math>J_{XY}</math> predstavlja aritmetičku sredinu <math>j_X</math>, <math>j_Y</math> i <math>j_{XY}</math> datih lokusa. Drugim riječima,

:<math>\begin{align}
J_X=\sum \limits_{l} \sum \limits_{u} \frac}
\end{align}</math>

=== Cavalli-Sforzina ''chord'' distanca ===
Ovu mjeru su definirali [[Luigi Luca Cavalli-Sforza]] i [[A. W. F. Edwards]] [[1967]]., a proističe samo iz genetičkog drifta. Glavni napredak ove mjere je da su populacije predstavljene u hipersferi skale čija je jedinica supstitucija po [[gen]]u:
:<math>\begin{align}
D_{CH} = \frac{2}{\pi} \sqrt{2(1-\sum \limits_{l}\sum \limits_u \sqrt{X_{u}Y_{u})}}
\end{align}</math>

Neki autori ispuštaju faktor <math>\frac{2}{\pi}</math> da pojednostave formulu po cijenu gubitka zanemaruju mjere po jedinici izmjene [[gen]]a.

=== Reynolds - Weir - Cockerhamanova genetička distanca ===
Godine [[1983]]., ovu mjera je objavio trojacobjavio John Reynolds, B. S Weir i C. Clark Cockerham.
Ona pretpostavlja da genetičku diferencijaciju također uzrokuje samo [[genetički drift]],bez [[mutacija]]. Procjenjujuju koeficijent koancestralnosti (zajedničkog porijekla) <math>\Theta</math>:

:<math>\begin{align}
\Theta_w=\sqrt{\frac{\sum \limits_{l} \sum \limits_{u} (X_u-Y_u)^2}{2\sum \limits_{l} (1-\sum \limits_{u}X_uY_u)}}
\end{align}
</math>

=== Ostale mjere genetičke distance ===
Predlagane su i mnoge druge procjene genetičke distance sa različitim uspjehom.

==== Neiova D<sub>A</sub> distanca 1983 ====
Ova udaljenost pretpostavlja da genetičke razlike nastaju zbog [[mutacija]] i [[genetički drift|genetičkog drifta]], ali ta mjera udaljenosti daje mogućnost pouzdanije rekonstrukcije [[filogeneza|filogenetskih]] stabala [[populacija]] u odnosu na ostale udaljenosti, posebno za [[mikrosatelit]]ske [[DNK]] podatake.


:<math>\begin{align}
D_{A}=1-\sum \limits_{l} \sum \limits_{u} \sqrt{X_uY_u}/{L}
\end{align}
</math>

==== Euklidovska distanca ====
:<math>\begin{align}
D_{EU}=\sqrt{\sum \limits_{u}(X_u-Y_u)^2}
\end{align}
</math>

==== Goldsteinova distanca 1995 ====
Ova mjera je posebno razvijena za [[mikrosatelit]]ske markere i zasniva se na modelu stepenastih [[mutacija]] (''SMM'').<math> \mu_X </math> and <math> \mu_Y </math> su prosjeci alelnih frekvencija u populacijama **X** i **Y*'.

:<math>\begin{align}
(\delta\mu)^2=\sum \limits_{l}(\mu_X-\mu_Y)^2/{L}
\end{align}
</math>

==== Neiova minimalna genetička distanca 1973 ====
I ova mjera počiva na pretpostavci da su [[mutacija|mutacije]] i [[genetički drift]] glavni faktori genetičke diferencijacije [[populacija]]:

:<math>\begin{align}
D_{m}=\frac{(J_X+J_Y)}{2}-J_{XY}
\end{align}
</math>

==== Rogerova distanca 1972 ====
:<math>\begin{align}
D_{R}=\frac{1}{L}\sqrt\frac{\sum \limits_{u} (X_u-Y_u)^2}{2}
\end{align}
</math> 

==== Fiksacijski indeks ====
Najčešće korištena mjera genetičke udaljenosti je [[fiksacijski indeks]] koji varira između 0 i 1. Vrijednost 0 ukazuje da su dvije populacije genetički identične, dok j vrijednost od 1 ukazuje na to da su dvije populacije različite vrste. Mutacije se ne pretpostavljaju.

== Softver ==
*[http://evolution.genetics.washington.edu/phylip/doc/gendist.html GENDIST]
**Nei's standard genetic distance 1972
**Cavalli-Sforza and Edwards 1967
**Reynolds, Weir, and Cockerham's 1983
**Nei's standard genetic distance (original and unbiased)
**Nei's minimum genetic distance (original and unbiased)
**Wright's (1978) modification of Roger's (1972) distance
**Reynolds, Weir, and Cockerham's 1983
*[http://tomato.biol.trinity.edu/programs/index.php/POPGENE POPGENE] 
*[http://www.med.kagawa-u.ac.jp/~genomelb/takezaki/poptree2/index.html POPTREE2 Takezaki, Nei, and Tamura (2010, 2014)]
**Commonly used genetic distances and gene diversity analysis
*[http://www.personal.psu.edu/nxm2/dispan2.htm DISPAN] 
**Nei's standard genetic distance 1972 
**Nei's D<sub>A</sub> distance between populations 1983

== Povezano ==
* [[Genetička ravnoteža populacije]]
* [[Genetička struktura populacije]]
* [[Wahlundov efekat]]
* [[Genski fond]]

== Reference ==


== Vanjske veze ==
* [http://helix.biology.mcmaster.ca/brent/node7.html *The Estimation of Genetic Distance and Population Substructure from Microsatellite allele frequency data.'', Brent W. Murray (May 1996), McMaster University web stranica o genetičkoj distanci] 
*Computing distance by stepwise genetic distance model, web pages of Bruce Walsh at the Department of Ecology and Evolutionary Biology at the University of Arizona