H2 blokator

**Antagonisti histaminskih H<sub>2</sub> receptora** (**H<sub>2</sub>-blokatori** ili **H<sub>2</sub>-antagonisti**) su grupa lekova koji se koriste za redukciju sekrecije želudačne kiseline. Ovi lekovi nalaze primenu u terapiji dispepsije, peptičke ulkusne bolesti i gastroezofagusne refluksne bolesti. H2-blokatori bili su prva grupa lekova koja je efikasno suprimirala oslobađanje kiseline u želucu i time pokazivala značajno veću efikasnost od antacida, koji je samo neutrališu.

## Mehanizam dejstva
H2-blokatori se kompetitivno vezuju za veći broj histaminskih H<sub>2</sub> receptora, ali je njihov efekat prevashodno posledica vezivanja za receptore na površini parijetalnih ćelija želuca. Sekretornu aktivnost ovih ćelija stimulišu histamin, acetilholin i gastrin, i to delujući sinergistički. H2-blokatori antagonizuju aktivnost sva tri sekretogoga, verovatno usled činjenice da su stimulatorni efekti acetilholina i gastrina samo delimično posredovani direktnim vezivanjem za muskarinske M<sub>3</sub>, odnosno CCK<sub>B</sub> receptore na površini parijetalnih ćelija, odnosno da njihovo stimulisanje oslobađanja histamina iz enterohromafilnih ćelija ima značajan efekat na ukupnu sekreciju hlorovodonične kiseline. H2-blokatori suštinski antagonizuju stimulatorne efekte histamina oslobođenog iz ECL ćelija (mastocitima-sličnih ćelija) na sekretornu aktivnost parijetalnih ćelija želuca.

Iako se konvencionalno označavaju kao H2-blokatori ili antagonisti, ovi lekovi zapravo deluju kao inverzni agonisti H2-receptora.

H2-blokatori suprimiraju bazalnu i hranom-indukovanu sekreciju želudačne kiseline i dokazano ubrzavaju zarastanje duodenalnih i želudačnih ulkusa. Sekrecija pepsina je, usled smanjene zapremine želudačnog soka, takođe redukovana.

## Istorijat
Razvoj cimetidina, prvog H2-blokatora, predstavlja jedan od najranijih primera racionalnog pristupa dizajniranju lekova. Projekat razvoja cimetidina započet je farmaceutskoj kompaniji *SmithKline & French* (SKF, današnji GSK) 1964. godine. U svetlu činjenice da rani antihistaminici nisu pokazivali nikakav efekat na sekretornu aktivnost parijetalnih ćelija, većinom se verovalo da ove ćelije ili nemaju histaminske receptore ili njihovo blokiranje nema značajnijih antisekretornih efekata te su napori bili usmereni ka pronalaženju načina za antagonizovanje efekata gastrina. Nasuprot ovom stavu, naučnici SKF-a su postulirali da izostanak aktivnosti ranih antihistaminika na eksperimentalno dokazane prosekretorne efekte histamina jeste posledica postojanja dva tipa histaminskih receptora, pri čemu su postojeći antihistaminici već bili selektivni za tip koji nije prisutan na parijetalnim ćelijama ali koji učestvuje u inflamatornom odgovoru. U odsustvu sigurnosti da takav receptor uopšte postoji, tim SKF-a posvetio se istraživanju vezivanja samog histamina za svoje receptore, u nastojanju da sintetišući histaminske analoge dobije jasniji model hipotetičkog H2 receptora i potencijalno njegovog antagoniste. Razumevanju karakteristika ovog eventualno novog ciljnog mesta doprinela je sinteza i proučavanje konformacija 4-metilhistamina. Za ovu molekulu se pretpostavilo da predstavlja visoko selektivnog agonistu H2 receptora jer je pokazano da intenzivno stimuliše sekreciju kiseline ali da u značajnijoj meri ne izaziva druge efekte histamina. Značajniji napredak postignut je, međutim, tek prepoznavanjem biološke aktivnosti ranije sintetisanog *N*α-gvanilhistamina koji je delovao kao parcijalni agonista (što znači da inherentno poseduje i određene karakteristike antagoniste). *N*α-gvanilhistamin poslužio je kao polazna tačka u naporu ka dizajnu antagoniste, što će rezultovati sintezom burimamida, 100 puta potentnijeg antagoniste H2 receptora od *N*α-gvanilhistamina. Otkriće burimamida poslužilo je kao konačna potvrda postojanja H2 receptora. Burimamid, međutim, nije bio dovoljno farmakološki potentan da bi se primenjivao peroralno. Dalji razvoj doveo je do metiamida, koji je obilovao neželjenim efektima, da bi SKF konačno sintetisao cimetidin, kao prvi klinički efikasan H2-blokator. Dvanaest godina od početka projekta, cimetidin je 1976. postao dostupan na tržištu Velike Britanije.

SKF-ove SAR studije dovele su do razvitka pouzdanog modela novootkrivenog H2 receptora, što je poslužilo za dalji razvoj novih H2-blokatora. *Glaxo* je koristeći QSAR studije dizajnirao ranitidin i plasirao ga na tržište 1981. Do 1988. godine, ranitidin je postao najprodavaniji lek na svetu. U periodu od 1985. do 1987. pojavila su se još dva H2-blokatora: famotidin i nizatidin.

## Terapijska primena i predstavnici
H2-blokatori koriste se u farmakoterapiji sledećih poremećaja:
* dispepsija
* peptička ulkusna bolest
* gastroezofagusna refluksna bolest (GERB)

Svi H2-blokatori pokazuju komparabilnu efikasnost u lečenju lakih do umereno teških oblika GERB. Stepen izlečenja koje se može dokazati endoskopijom kreće se oko 50% Teški oblici GERB sa prisutnim erozivnim ezofagitisom zahtevaju produženu terapiju u trajanju od najmanje 8 nedelja. U teškim oblicima GERB, inhibitori protonske pumpe su troškovno efektivnija terapijska opcija.

U sklopu eradikacione terapije kod peptičke ulkusne bolesti za pozitivnim nalazom na *[[Helicobacter pylori]]*, H2-blokatori najčešće nisu komponenta prve linije terapije. Inhibitori protonske pumpe (IPP) omogućavaju brže zaceljenje ulkusa, ali se po završenoj eradikacionoj terapiji mogu koristi i H2-blokatori u terapiji održavanja kod pacijenata sa rizikom od komplikacija. Moguće je da je do 20% pacijenata sa peptičkim ulkusom refraktarno na terapiju ovim lekovima. Kod ulkusa povezanih sa upotrebom NSAIL gde je moguće prekinuti primenu NSAIL, H2-blokatori mogu se koristiti radi zaceljenja ulkusa. IPP imaju prednost u profilaktičkoj terapiji kod pacijenata na hroničnoj terapiji neselektivnim NSAIL.

Po završenoj terapiji mogu se javiti recidivi.

H2-blokatori koji se danas nalaze u upotrebi obuhvataju:
* cimetidin, koji se sve ređe upotrebljava zbog svog bezbednosnog profila i interakcija sa drugim lekovima
* ranitidin
* famotidin, koji je najpotentniji danas dostupan lek iz ove grupe
* nizatidin, koga odlikuje brz nastup dejstva

Svi navedeni lekovi se dobro resorbuju iz gastrointestinalnog trakta i najčešće primenjuju peroralno. Cimetidin deluje kao inhibitor više citohrom P450 enzima usled čega može povećati serumske koncentracije i produžiti poluvreme eliminacije nekoliko drugih lekova. Drugi H2-blokatori nemaju izraženu ovu osobinu.

## Neželjeni efekti
H2-blokatori se dobro podnose. Neželjeni efekti koji se mogu javiti obuhvataju: dijareju, glavobolju, pojavu osipa, vrtoglavicu, umor, izmenjene vrednosti transaminaza, retko oštećenje jetre. Retko se mogu javiti akutni pankreatitis, bradikardija, AV blok, konfuzija, depresija, halucinacije (uglavnom kod starijih), reakcije preosetljivosti, krvne idiosinkrazije, reakcije na koži.

Zbog blagog antiandrogenog dejstva, primena cimetidina ponekad može dovesti do pojave reverzibilne ginekomastije i impotencije.

## Reference