Osteoklast

**Osteoklasti**  *([[grčki jezik|grč.]]  *'ὀστέον** – ''osteon'' = kost  + **κλαστός*' – *klastos* = slomljen)*  su krupne, pokretljive, multinukleusne ćelije koje sadrže od 2 do 50 jedara, veličine oko 150&nbsp;µm. Pored većeg broja jedara, osteoklasti sadrže i veliki broj mitohondrija i dobro razvijen Goldžijev aparat.

## Poreklo i uloga
Od njihovog otkrića 1873. godine došlo je do značajnih rasprava o njihovom poreklu. Dominirale su tri teorije: od 1949. do 1970. godine, po kojima je poreklo osteokasta vezivano za vezivna tkiva, u kojem su navodno osteoklasti i osteoblasti iste loze, a osteoblasti osigurač zajedničkog formiranja osteoklasta. Nakon mnogo godina danas je jasno da se ove ćelije razvijaju fuzijom makrofaga.

Početkom 1980-tih monocitni fagocitni sistem je prepoznat kao prekurzor osteoklasta. Formiranje osteoklasta zahteva prisustvo RANKL (receptorni aktivator jedarnog faktora κβ liganda) i makrofaga stimulacije stvaranja ćelijskih kolonija. Ovi membranski proteini vezani su proizvodom susednih ćelija strome i osteoblasta, tako da se ostvaruje neposredan kontakt između ovih ćelija i prekursora osteoklasta.

Osteoklasti su ćelije koje nastaju spajanjem mononukleusnih progenitoraiz prododice  monocitno-makrofagne ćelija. Njihova osnovna funkcija je resorpcija kosti, pa tako zajedno sa osteoblastima imaju centralnu ulogu u stvaranju skeleta i regulisanju ukupne mase kosti.

Kada su aktivni, osteoklasti su spojeni za koštanu površinu pomoću integrinskih molekula, koja ima kružni oblik sa jasno izzdvojenim centralnim delom (u kome se odvija resorpcija) od ostalog dela površine ćelije. Citoplazma u zoni kontakta sadrži brojne mikrofilamente (aktinske filamente) koji stvaraju gustu vlaknastu strukturu u vidu prstena. Deo plazma membrane okružen je aktinskim prstenom koji se uvećava ugrađivanjem membranskih vezikula, i naboranog je izgleda.

Ugradnjom vezikula u membranu nastaju protonske pumpe (vezikularna ATP-aza) koja izlučuje brojne hidrolitički enzime npr. katepsin K (cistein-proteaza koja prevalentno razgrađuje kolagena vlakna u pH kiseloj sredini). Na taj način osteoklasti razgrađuju kost i stvaraju udubljenje, resorpcionu lakunu ili Haušipovu (Howship) lakunu.

## Uloga osteoklasta u resorpcija koštanog tkiva
Resorpcija koštanog tkiva je višefazni proces koji započinje proliferacijom nezrelih prekursora osteoklasta, njihovom diferencijacijom u osteoklaste i konačno se završava razgradnjom neorganskog i organskog dela koštanog tkiva. Razvoj osteoklasta na samom početku prati razvoj moncitno-makrofagne loze, za čiju proliferaciju ideterminaciju je neophodna aktivacija gena PU.1. Nedostatak ovog gena je letalan za miševe, kojima nedostaju prekursori i makrofaga i osteoklasta.

Za razvoj osteoklasta neophodno je prisustvo mezenhimskih stromalnih ćelija (stroma kostne srži) ili osteoblasta, odnosno njihovih prekursora. Ove ćelije eksprimiraju dva različita molekula čije prisustvo je neophodno za nastanak osteoklasta, faktor stimulacije makrofagnih kolonija (M-CSF) i ligand (RANKL) za receptor aktivacije nukleusnog faktora kapa B (NF-κB) (RANK). M-CSF je sekrecioni produkat (solubilni citokin) koji je neophodan za sazrevanje makrofaga, i koji vezujući se za receptor c-Fms na prekursorima osteoklasta obezbeđuje sinale za njihovo preživljavanje i proliferaciju. Pored ovog solubilnog faktora, za nastanak osteoklasta neophodan je kontak između osteoklastnih prekursora i ćelija strome ili osteoblasta, na čijoj površini se nalazi RANK ligand.

Vezivananje ovog liganda za RANK (receptor) na površini osteoklastnih prekurzora, dolazi do aktivacije NF-κB, transkripcionog faktora koji dovodi do ekspresije odgovarajućih gena neophodnih za diferencijaciju osteoklasta. Generisani miševi kojima nedostaje RANKL nemaju funkcionalne osteoklaste i razvijaju težak stepen osteopetroze.

Pored ćelija strome i osteoblastnih prekursora, aktivisani T limfociti takođe eksprimiraju RANKL, tako da je na taj način otkrivena molekularna veza između aktivnosti imunskog sistema i razgradnje koštanog tkiva. Na taj način, aktivacijom osteoklastogeneze nastaje prateća destrukcija zglobova u reumatoidnom artritisu. Preko povećanja ekspresije RANK liganda deluje i veći broj osteoklastogenih agenasa, kao što su na primer parathormon (PTH) i 1,25-dihidroksivitamin D3.

S druge strane, sekcrecija jednog drugog proteina, osteoprotegerina (OPG) ima inhibitorno dejstvo na aktivaciju osteoklasta. Naime, OPG je solubilni receptor mamac, proteinski molekul koji se vezuje za RANKL, te tako sprečava njegovo vezivanje za RANK i aktivaciju osteoklasta. Kod transgenih miševa sa povećanom ekspresijom Opg gena, te povećanom koncentracijom cirkulišućeg OPG javlja se težak stepen ostoeopetroze zbog sprečavanja terminalne diferencijacije osteoklasta. Opg gen normalno eksprimiraju veći broj različitih tkiva i njegovo fiziološko dejstvo je u sprečavanju osteoklastogeneze. Na taj način, ravnoteža ekspresije RANKL i OPG određivaće veću ili slabiju aktivaciju osteoklastogeneze.

Neki citokini, takođe imaju pozitivan efekat na osteoklastogenezu, kao što su interleukin-1 (IL-1) i faktor tumorske nekroze (TNF) koji svoj efekat ispoljavaju putem povećanja ekspresije M-CSF u ćelijama strome kostne srži. Ovaj njihov efekat inhibira estrogen. 
Razgradnja kosti započinje pripajanjem osteoklasta za ogoljen koštani mineralizovani matriks. Priljubljivanjem za koštanu površinu stvara se izolovan vanćelijki deo između dela ćelije okružene pripojem i same koštane površine. Kontaktna zona citoplazme, kao što je već 
pomenuto, sadrži snopove aktinskih filamenata u kojoj nema organela, pa se naziva svetla zona.

Mesta pripoja sadrže tačkaste protruzije plazma membrane (bogate aktinskim filamentima) i nazivaju se podozomi. 
Ovakve strukture nalaze se i kod nekih drugih ćelija u toku pripoja za podlogu, kao što su makrofagi. Pored aktina, podozomi sadrže i druge citoskeletne proteine kao što su vinkulin, talin i α-aktinin, koji povezuju integrine (transmembranske proteine) sa aktinskim filamentima. Sa spoljašnje strane, integrinski molekuli se čvrsto pripajaju za matriks, ostavljajući prostor između membrane i matriksa od samo 10&nbsp;nm. Nije sasvim jasno da li čvrsto slepljivanje osteoklasta za matriks ima ulogu u potpunom odvajanju resorptivne mikrosredine od okolnog vanćelijskog prostora da bi se omogućila koncentrisanje molekula u ovom delu ili jednostavno pripoj aktivira osteoklaste da započnu proces resorpcije.

Pripajanjem osteoklasta za matriks i obrazovanjem pripojne prstenaste formacije, deo membrane okružen prstenom počinje da se uvećava i stvara brojne prstolike izvrate, naboranu membranu, koja predstavlja jednu od specifičnih fenotipskih karakteristika aktivnog osteoklasta. 
Resorpcija matriksa započinje najpre demineralizacijom, a kasnije i razgradnjom organskog dela matriksa.

## Osteoklasti u procesu demineralizacije kosti
Demineralizacija se odvija zahvaljujući acidifikaciji ograničene vanćelijske mikrosredine ograničene podozomalnim pripojem, naboranom membranom i koštanom površinom. Acidifikaciju omogućava prisustvo protonskih pumpi na naboranoj membrani (vakuolarne H - adenosin trifosfataze (H-ATPaze)).

Vodonikove jone (protone) obezbeđuje citoplazmatski enzim karboanhidraza II, koji od CO2 i vode, stvara bikarbonatne jone i vodonikove jone. H-ATPaza pumpa protone (H) u spoljašnju sredinu, dok istovremeno da bi se intracelularni pHosteoklasta održao u fiziološkim granicama, sa suprotne strane na plazma membrani vrši se energetski zavisna razmena jona hlora (koji ulazi u ćeliju) za bikarbonatni jon (koji izlazi iz ćelije). Konačno, elektroneutralnost prezervira prisustvo membranskog jonskog kanala za hlor na naboranoj membrani, koji oslobađa jone hlora u vanćelijski prostor. Značajne energetske zahteve ovih procesa obezbeđuju brojne mitohondrije u osteoklastima.

Konačni rezultat ovih jonskih transportnih događaja je sekrecija HCl u resorptivnu mikrosredinu, što snižava pH na približno 4,5. 
Kiselost sredine dovodi do rastvaranja koštanih minerala, a tek kasnije demineralizovan organski deo kosti biva razgrađen oslobađanjem lizozomskih proteaza, pre svega katepsina K koji razgrađuje kolagen. Pored katepsina K, oslobađaju se i katepsin B i L, kao i matriksne metaloproteinaze, čija uloga nije u potpunosti rasvetljena. Nastale degradacione produkte osteoklasti unose putem endocitoze, zatim ih transportuju na suprotnu stranu i oslobađaju van ćelije (proces poznat pod imenom transcitoza).

Po prestanku resorpcije, osteoklast se odvaja od kosti i kreće ka nekom drugom mestu gde započinje novi ciklus degradacije ili umire apoptozom (programiranom ćelijskom smrču).
 
Mada je način na koji se zaustavlja proces resorpcije kostiju nije u potpunosti izučen, pretpostavlja se da prisustvo visoke koncentracije jona kalcijuma u okolini resorptivne površine osteoklasta deluje na specifične receptore i time prekida proces resorpcije dovodeći do odvajanja osteoklasta od površine.

Sa druge strane, estrogen i bifosfonati koji imaju inhibitorno dejstvo na razgradnju koštanog matriksa, deluju delimično i putem indukcije apoptoze osteoklasta.

Osteoklasti poseduju i receptore za kalcitonin, hormon koga luče parafolikularne ćelije štitne žlezde i koji dovodi do deaktivacije osteoklasta.

## Reference

## Vanjske veze
* MedicineNet 
* 
* The Life of Osteoclast
* Animation by ''Random42 Scientific Communication'' on the role of osteoclasts in bone remodeling