Sistemska skleroza

**Sistemska skleroza (SSc), ()**, od () - što znači tvrdoća, i () - što znači koža, ili doslovno prevedeno tvrda koža, je hronična sistemska autoimunska bolest, koju karakteriše oštećenje malih krvnih sudova kože i unutrašnjih organa i povećano stvaranje vlakana vanćelijskog veziva i njihovo taloženje u zidovima krvnih sudova, kože i unutrašnjih organa. Taloženje vlakana vanćelijskog veziva manifestuje se kliničkom slikom bolesti - tvrdom, zadebljalom kožom (sklerodermija) i promena na visceralnim organima. Težina bolesti zavisi od stepena oštećenja važnih unutrašnjih organa, pre svega bubrega, pluća, srca i digestivnog sistema.Sistemska skleroza se najčešće javlja kod osoba između 30 i 50 godina života i tri do četri puta je češća kod žena. Prevalenca bolesti je 10-20 slučajeva na 100.000 osoba, a Incidenca je 1-2 slučaja na 100.000 osoba godišnje.

## Epidemiologija
Epidemiološka istraživanja učestalosti javljanja sistemske skleroze (SSc) u južnoj Evropi, na osnovu studije sprovedene u regionu Lugo (Lugo) u severozapadnoj Španiji od januara 1988 do decembra 2006, kod 78 Lugonjaca obolelih u tom periodu (prema kriterijumima koje su predložili Leroj (LeRoy) i Medsgar (Medsger) 1980 sa Američkog koledža za reumatologiju) dobijeni su sledeći rezultati;
;Morbiditet
* Prosečna starost bolesnika sa sistemskom sklerozom u vreme dijagnostikovanja bolesti bila je 59,8 godina
* Sistemska skleroza se javila u (29,5%) a ograničena u 55 (70,5%) bolesnika.
* Godišnja stopa incidence bila je 2,3 slučaja na 100.000 stanovnika, i bila značajno veća u osoba starosti 45 godina ili starijih.
* Učestalost razboljevanja između polova je bila; žene (3,5) : muškarci (1)
* Prevalenca sistemske skleroze je bila 1,2 na 100.000 stanovnika i to kod žena: 1,8 i 0,7 kod muškaraca i pokazivala je tendenciju postepenog uvećanja ukupne stope učestalost pre svega kod žena između 1993 i 2002. 
* Kardiopulmonalne komplikacije su bile vodeći uzrok smrti kod sistemske skleroze u 13 od 20 slučajeva, uz značajno smanjenje verovatnoće preživljavanja u poređenju sa opštom populacijijom (na nivou značajnosti p
**Mogući etiološki činioci iz životne sredine povezani sa pojavom sistemske skleroze**



## Patofiziologija
Sistemska skleroza je kao i mnoge druge autoimunske bolesti poremećaj, u kome sopstveni imunski sistem, iz nepoznatih razloga, napada vlastito telo. Ona je najkraće rečeno skup simptoma bolesti, koje karakteriše abnormalni rast vezivnog tkiva u potpornom aparatu kože i unutrašnjim (visceralnim) organima.

U nekim oblicima dominira skleroderma, težak oblik zadebljanja kože. Dok su kod drugih oblika, promene mnogo dublje, sa teškim oštećenjima krvnih sudova unutarašnjih organa, srca, pluća i bubrega.

Glavni patofiziološki mehanizami u toku razvoja sistemske skleroze su inicijalno izazvani poremećenom ravnotežom metabolizma vezivnog tkiva koji za posledicu ima pojavu fibroze koju prati; 
* *Suženje lumena malih [[Krvni sudovi|krvnih sudova]] ili potpuno začepljenje i razaranje njihovog zida.* Funkcionalne promene endotela malih krvnih sudova nastaju zbog reperfuzionog oštećenja (suženja lumena) koje nastaje kao posledica intenzivnog vazospazma, kao i pod uticajem nagomilanih reaktivnih vrsta kiseonika.
* *Oštećenje endotela, a zatim i drugih struktura malih krvnih sudova*; 
* *Aktivacija [[Ćelija (biologija)|ćelija]] [[Imunski sistem|imunskog sistema]].* Nesporno je dokazano da ćelije imunskog sistema i ćelijski medijatori interreaguju sa endotelom, fibroblastima i ekstraćelijskim matriksom i stimulišu nastanak fibroze. 
* *Pojačano stvaranje vanćelijskih [[Vezivno tkivo|vezivnih vlakana]].* Fibroblasti oboleli od sistemske skleroze pojačano stvaraju kolagen tip I i III, u manjoj meri i tipove IV i VI, fibronektin i proteoglikana.

Prvi znaci patoloških promena koje se javljaju kao preteča razvoja sistemske skleroze, su promene na malim krvnim sudovima izazvane nakupljanjem mononuklearnih ćelija, pretežno T limfocita, oko krvnih sudova kože i na granici između kože i potkožnog masnog tkiva. Nedovoljno poznat i izučen, uzročnik pokreće mehanizam oštećenja endotela koji se sigurno javlja pre pojave zapaljenja  i dovodi do oštećenja endotelnih ćelija krvnih sudova i aktivira odbrambeni sistem organizma, koji pokrenut ovim promenama podstiče i pojačava dalje oštećenje endotelnih ćelija uvećanim stvaranjem interleukina 2 (IL-2) i drugih citokina koji aktiviraju ćelije T. Neke od tako aktiviranih ćelije T imaju sposobnost da „ubiju“ sopstvene endotelne ćelije, što rezultuje značajnim smanjenjenjem i/ili uništenjem većine kapilara kože.

Pored aktiviranja ćelijskog imunskog odgovora, u sistemskoj sklerozi postoji i pojačana aktivnost humoralnog imunskog sistema.... „*Kod oko 95% bolesnika sa sistemskom sklerozom otkrivaju se [[Antitelo|antinukleusna antitela]] (ANA) na HEp-2 [[ćelija]]ma kao supstratu. Neka od specifičnih [[Antitelo|antinukleusna antitela]] pretežno se nalaze u pojedinim kliničkim oblicima bolesti. U lakšem obliku sistemske skleroze, (ograničenoj sistemskoj sklerozi), često se javljaju anticentromerna antitela (ACA) i [[antitela]] na Th nukleolusni antigen, dok se u težem obliku sistemske skleroze, (difuznoj sistemskoj sklerozi), češće nalaze [[antitela]] na topoizomerazu I (ATA), -[[RNA]] polimerazu III (ARA) i U3 ribonukleoprotein (U3RNP)...*“

## Podela
::::::::::::**Barnett-ova podela sistemske skleroze**

## Klinički oblici i klinička slika
Sistemska skleroza (SSc) se u kliničkoj praksi sreće u dva glavna oblika;
* *Ograničena (limitirana) sistemska skleroza (lSSc)* 
* *Difuzna sistemska skleroza (dSSc)*.
Ovi oblici se podjednako često javljaju, ali se međusobno značajno razlikuju po težini kliničke slike i prognozi bolesti. Razvrstavanje bolesnika sa pojedinim oblikom bolesti vrši se na osnovu rasprostranjenosti sklerodermnih promena.

**Klinički oblici sistemske skleroze**


Klinička slika ograničene (limitirane) sistemske skleroze obično počinje Rejnoovim fenomenom koji traje godinama pre pojave drugih simptoma i znakova. Zatim se javlja difuzni otok prstiju šaka, a nakon nekoliko meseci ili godina sklerodaktilija.

Klinička slika difuzne sistemske skleroze, (teži oblik bolesti), obično počinje istovremenom pojavom (u razmaku od nekoliko nedelja ili meseci) Rejnoovog fenomena, difuznog otoka šaka i bolova u zglobovima. Sklerodermija započinje na prstima šaka, ali se brzo pogoršava i širi, i za nekoliko meseci do nekoliko godina zahvata i proksimalne delove udova i trup.

### Opšte promene
#### Manifestacije promena

Promene u sistemskoj sklerozi nastaju postupno;
* Prvo pojavom Rejnoovog fenomena, koji može biti ispoljen godinama (ponekad decenijama) pre pojave promena na koži kod ograničenog (limitiranog) oblika ili ispoljen u toku jedne godine od pojave kožnih promena kod difuzne kožne sistemske skleroze.
* Zatim postupnim zadebljanjem kože. Sklerodermne promene, kod ograničenog (limitiranog) oblika, uglavnom su ograničene na šake i podlaktice (do laktova), lice i vrat (do ključnih kostiju), stopala i potkolenice (do kolena). Dok kod difuzne, kožne sistemske skleroze, sklerodermne promene zahvataju kožu udova i trupa. Kod nekih bolesnika može se javiti mišićna slabost (u oko 10% bolesnika) i disfagija (poremećaj gutanja) i bez manifestnih promena na koži. 
* Daljim napredovanjem bolesti, promene kože postaju najizraženiji klinički znak. Otok kože prelazi u kruta otvrdnuća, najizraženija na prstima, licu i dorzumu šaka i stopala.
* Vremenom se promene šire na sve delove udova, trup, perioralno područje, a koža postaje sjajna i glatka. Mogu se javiti i melanotične hiperpigmentacije, vitiligo i teleangiektazija, potkožne kalcifikacije, nodularne lezije koje mogu egzulcerirati, naročito na vrhovima prstiju, često i sa sekundarnom infekcijom.
* Opšta slabost i malaksalost javlja se u oko 80%, a bolovi u zglobovima u oko 15% bolesnika.

#### Sistemske promene
Su različite u zavisnosti od lokalizacije i obima zahvaćenosti pojedinih područja i mogu sa ispoljiti kao; 

;Oštećenje gastrointestinalnog trakta
Ovo je najčešća visceralna manifestacija SSc. Oštećenje-erozijom jednjaka prisutna je u 75-90% bolesnika, želuca u najmanje 50%, tankog creva u 20-50% i debelog creva u 50-70% bolesnika sa sistemskom sklerozom. U početnom stadijumu dominira poremećaj autonomne (holinergičke) inervacije bez značajnih morfoloških promena, dok u kasnijem stadijumu dolazi do atrofije glatkih mišićnih ćelija i fibroze zida šupljih organa. Ove promene dovode do poremećaja u peristaltici, ekskretornoj i apsorpcionoj funkciji organa za varenje sa pratećom simptomatologijom u vidu disfagije, gorušice (gastro-ezofagealnog refluksa), hematemeze, melene, rastezanja u trbuhu i perforacije creva.
;Oštećenje pluća
Najčešće nastaje u kasnijoj fazi bolesti, i ispoljava se u vidu dispneje (nedostatka vazduha), prvo u miru a kasnije u toku napora, praćena suvim kašaljem kao i restriktivnim i opstruktivnim tegobama. Oštećenje pluća je najčešći uzrok prevremene smrti bolesnika sa sistemskom sklerozom. Postoje dve osnovne kliničke manifestacije oštećenja pluća: **intersticijska fibroza** i **plućna hipertenzija**.
;Bubrežne promene
Nastaju veoma brzo, sve do insuficijencije, uremije i hipertenzije. Kod bolesnika sa difuznom sistemskom sklerozom i antitelima na RNA-polimerazu III prisutan je najveći rizik da obole od oštećenja bubrega. Poseban faktor rizika je prethodna terapija kortikosteroidima (u dozi većoj od 15&nbsp;mg prednizolona dnevno). Klasična klinička oštećenja bubrega u sistemskoj sklerozi je “sklerodermna bubrežna kriza”, koja se manifestuje naglim porastom krvnog pritiska, glavoboljom, vidnim poremećajima, srčanom insuficijencijom, perikardnim izlivom, hemolitičkom anemijom i trombocitopenijom. Bubrežne promene u “sklerodermnoj bubrežnoj krizi” ne moraju uvek biti praćena porastom krvnog pritiska, tako da se razlikuju dva tipa “sklerodermne bubrežne krize”: **hipertenzivna** i **normotenzivna**.
;Srčane smetnje
Uljučuju perikarditis i miokardijalnu fibrozu, kongestivnu srčanu dekompenzaciju. Promene na srcu su veoma česte u sistemskoj sklerozi bitno utiču na prognozu bolesti. Kardiološke manifestacije mogu se okvirno podeliti na; primarne i sekundarne. U primarne promene se ubrajaju: 1. autonomna neuropatija (manifestuje se sinusnom tahikardijom), 2. fibroza miokarda u vidu “krpica”, 3. suženje malih intramiokardnih grana koronarnih arterija, 4. fibroza perikarda sa ili bez perikardnog izliva.

Koronarna rezerva je kod bolesnika sa SSc značajno redukovana. Srčana insuficijencija je najčešće posledica sistolnog opterećenja desne komore (zbog plućne hipertenzije) ili leve komore (zbog arterijske hipertenzije u sklopu oštećenja bubrega).
;Žutica
Kao simptom žutica može biti praćena, svrabom, hepatomegalijom (uvećanje jetre), neuropatijom i neurološkim poremećajima i anemijom.
;Mišićne promene
Ove smetnje sreću se u oko 70% bolesnika, u obliku blago progresivne miopatije, u obliku zapaljenja koju nije moguće razlikovati od dermatomiozitisa i mišićne slabosti povezane sa generalizovanim neuropatskim poremećajem.

#### Promena na zglobovima tetivama i mišićima
;Promene na zglobovima
Ove promene mogu se javiti kao inicijalna manifestacija bolesti u 12 do 65% bolesnika, a nešto kasnije kod gotovo svih bolesnika. Bolest najčešće zahvata prste, ručne zglobove i gležnjeve. Zglobne promene se mogu javiti kao;
* *Akutni oblik*, se brzo se razvija, kratkog je trajanja i najčešće bez znakova hroničnog toka.
* *Postepeni (intermitentni) oblik*; karakteriše oligozglobnim i polizglobnim promenama. Kod ovog oblika zglobne promene su slične reumatoidnom artritisu. (otok, jutarnja ukočenost, bol, crvenilo i toplota). Otok je manje izražen.

;Promenama na tetivama
Tetiva koje su zahvaćene promenama kao i tetivne ovojnice i burze karakterišu se pojavom krepitacija (pucketanja) izazvanog taloženjem fibrina na njihovim površinama. Moguće su i kompresije živaca, npr. medijanusa u karpalnom kanalu šake, a razvijaju se i fleksijske kontrakture prstiju šaka, ručnih zglobova i laktova.

Promene se nalaze u do 70% bolesnika: blago progresivna miopatija, upalna bolest koju nije moguće razlučiti od dermatomiozitisa i mišićna slabost povezana s generaliziranim neuropatskim procesom.

;Mišićna slabost
Slabost je uglavnom lokalizovana u mišićima ramenog i karličnog pojasa, u do 70% bolesnika i može biti posledica miozitisa u okviru sistemske skleroza, malih infarkta mišića izazvanih perifernom vaskulopatijom, fibrozom samog mišića (fibrozirajuća miopatija), kao i sindroma preklapanja sistemske skleroze sa dermato/polimiozitisom.Miozitis u okviru sistemske skleroze se karakteriše povišenom koncentracijom kreatin kinaze (CK) u serumu. Međutim ukoliko je vrednost CK tri ili više puta veća u odnosu na referentnu, uz pozitivna anti-PM/Scl antitela, treba postaviti dijagnozu sindroma preklapanja sistemske skleroze sa dermato-ili polimiozitisom.

## Dijagnoza
Pravilna dijagnoza i prognoza toka i ishoda sistemske skleroze, zavisi od stepena oštećenja funkcija važnih unutrašnjih organa (pluća, srca, bubrega, organa za varenje). Da li će i u kojoj meri biti zahvaćeni određeni organi nije moguće predvideti tokom bolesti.

U cilju lakše diganostike uvedeni su kriterijumi za dijagnozu sistemske skleroze koji se zasnovaju prvenstveno na tipu i rasprostranjenosti kožnih promena *(vidi tabelu)**„Da bi se postavila dijagnoza istemske skleroze neophodno je da bude ispunjen glavni („major“) kriterijum ili da su istovremeno prisutna najmanje dva sporedna („minor“) kriterijuma“.*

U praksi je poznato je da se difuzna sistemska skleroza, u odnosu na njen ograničeni oblik, karakteriše mnogo bržim razvojem bolesti i težim oštećenjima na unutrašnjim organima.. *„Uočena je udruženost antitela na topoizomerazu-I sa razvojem intersticijske fibroze pluća, antitela na RNA polimerazu-III sa oštećenjem bubrega i anti-RNP antitela sa plućnom hipertenzijom. Nalaz anti-Ro antitela u SSc prognostički je pokazatelj brzog napredovanja bolesti, sa brzim razvojem oštećenja važnih unutrašnih organa“*.

Zato je rana dijagnoza i praćenje stepena oštećenja tih organa, neophodna za pravovremeno uvođenje pojedinih simptomatskih i imunosupresivnih lekova.

## Diferencijalna dijagnoza
Diferencijalna dijagnoza sistesmke skleroze ovuhvata veliki broj bolesti i stanja povezanih sa Rejnoovim fenomenom ili fibrozom.

**Diferencijalna dijagnoza sistemske skleroze**



## Terapija
Terapiji sistemske skleroze određen je brojnim poznavanjem patofioziologije bolesti i najčešće joj se u medicinskoj praksi pristupa na jedan od sledeća dva načina; 
* smanjivanjem aktivnosti bolesti.
* lečenjem simptoma poremećaja funkcija određenih organa i organskih sistema
### Smanjivanje aktivnosti bolesti
Smanjivanje aktivnosti bolesti se zasniva na primeni sevremenih farmakoloških „intervencija“ koje ispoljavaju svoje dejstvo na jedan od sledećih patogenetskih mehanizama;
* *Smanjenje promena u krvnim sudovima.* 
* *Supresija imunoloških poremećaja i zapaljenja.* 
* *Smanjenje fibroblasne aktivnosti.* 

**Mogući terapijski pristup sistemskoj sklerozi** 



### Lečenje simptoma poremećaja i funkcija
Lečenjem simptoma poremećaja funkcija određenih organa i organskih sistema, sprovodi se u cilju održavanja i poboljšanja njihove funkcije, kao i prevencije vitalnih komplikacija.
#### Opšte mere
U oko 98 proceanata bolesnika prisutan je Rejnoovovim fenomenom. Zato se bolesnicioma obavezno savetuje; utopljavanje, upotreba sedativa i obavezno prestanak pušenja, upotrebe alkohola i kafe.

Kod sistemske (difuzne) skleroze obavezna je primena krema koje ublažavaju naprijatan osećaj zategnutosti kože.

Stalna primene fizikalne terapije je jedan od osnovnih načina lečenja kod sistemskog oblika skleroze i treba je sprovoditi stalno kako bi se sprečila pojava kontraktura.

#### Hiperbarična oksigenoterapija

Polazeći od saznanja o terapijskoj efikasnosti hiperbarične oksigenacije u lečenju mnogih bolesti u čijoj osnovi leži nedostatak kiseonika u tkivima (hipoksija), brojna istraživanja su pokazala višestruke mogućnosti primene ove vrste terapije u lečenju sistemskih bolesti. Od svih sistemskih bolesti vezivnog tkiva primena hiperbarične oksigenoterapije, kao savremene metode lečenja, ima najveće učinke kod bolesnika sa sistemskom sklerozom u svim fazama bolesti,u kojoj nastaje višestepena hipoksija; cirkulatorna, tkivna, ćelijska itd.

Iz patogeneze poremećaja, znamo da u osnovi sistemske skleroze postoji vaskulitis sa promenama na endotelu malih krvnih sudova, koji su zadebljani, suženog promera i samim tim smanjenog protoka krvi. Ove promene na krvnim sudovima imaju za posledicu smanjen priliv kiseonika i metaboličke poremećaje koji izazivaju oslobađanje mnogih medijatora zapaljenja, pre svega reaktivnih vrsta kiseonika (slobodnih radikala), što u krajnjem ishodu rezultuje destrukcijom tkiva. U takvim uslovima normalan dotok kiseonika vezanog za hemoglobin je znatno smanjen, što još više produbljuje hipoksiju u tkivima, koja je (prema brojnim istraživanjima) najodgovornija za nastanak fibroze, jer stimuliše fibroblaste i druge ćelije koje obrazuju kolagen.

Neophodni priliv kiseonika, u količinama koje će zadovoljiti sve metaboličke potrebe bolesnog tkiva, u ovakvim uslovima, moguć je ako se on obezbeđuje u količinama koje su znatno veće od fizioloških (i do 20 i više puta). Ovu vrstu uvećanja koncentracije kiseonika u bolesnim tkivima moguće je postići jedino primenom povećanog pritiska (hiperbarične oksigenacije), kada se u krvnoj plazmi uvećava njegovo rastvaranje.
Zato se lečenje sprovodi u za to specijalno konstruisanim uređajima, barokomorama u atmosferi 100% kiseonika na pritisku 1,3 do 2 bar-a, od 15 do 20 dana u jednodnevnim seansama u trajanju do 60 minuta.

Nakon 5-6 seansi u barokomori kod bolesnika sa sistemskom sklerozom javlja se smanjenje zategnutosti kože, posle 8-10 seansi smanjuje se otok i nastaje epitelizacija trofičnih promena na vrhovima prstiju šake i stopala, otpornih na raniju terapiju. Bolovi u zglobovima se smanjuju i povećava se njihova pokretljivost kod preko 70,5% bolesnika.

Zapaženi su i povoljni efekti HBOT na organe za varenje, pre svega na funkciju jednjaka, koje prati vrlo brzo izlečenje čira na želucu ako je on bio prisutan. U oko 13% bolesnika popravlja se ventilacija pluća, a kod 80% bolesnik i gasni sastav krvi i popravlja alveolarni gradijent. Takođe se značajno popravljava i glavni znak sklerodermije Rejnoov fenomen. Nakon HBOT povećava se i količina izlučenog ACTH-hormona što znatno smanjuje dnevne doze kortikosteroida. Ovim mehanizmom se može objasniti imunosupresivno delovanje HBOT kod autoimunskih bolesti, kao što je to i sistemska skleroza.

#### Farmakoterapija

## Prognoza
Smrtnost u bolesnika sa sistemskom sklerozom je veća nego u obolelih od drugih sistemskih i reumatičnih bolesti. Bolest se smrtnim ishodom može završiti u 13 od 20 bolesnika sa promena na visceralnim organima., Zato je pravovremena dijagnostika sistemske skleroze i njeno pravilno lečenje od velikog prognostičkog značaja za bolesnika.

Epidemiološke studije su pokazale da bolesnici sa sklerodermom imaju povećan rizik od pojave kancera. Međutim, potrebne su brojnije studije da bi potkrepile moguću povezanost kožih i sistemskih sklerodermija i raka dojke.
 
Danas je savremena medicina postigla napredak u lečenju oboljenja pojedinih organa u okviru sistemske skleroze i time smanjila nepoželjan ishod njihovih komplikacija. Dalja istraživanja treba da omoguće bolje razumevanje patofizioloških mehanizama ovog oboljenja što treba da pruži veću mogućnost razvoja i uvođenje novih oblika lečenja koje će direktno uticati na tok i ishod bolesti, u budućnosti...

## Napomene

## Izvori

## Literatura

## Vanjske veze
* UK Raynaud's & Scleroderma Association 
* DermnetNZ: Systemic sclerosis
* Juvenile Scleroderma Network 
* Juvenile Systemic Sclerosis
* Scleroderma Foundation
* Scleroderma Society of Ontario 
* International Scleroderma Network 
* The Scleroderma Research Foundation
* UK Scleroderma Society
* Scleroderma Information from Johns Hopkins University
* Scleroderma Australia
* Informacije iz Hiperbarične medicine