Tromboza

**Tromboza** je zaživotno formiranje krvnog ugruška (tromba) unutar krvnih sudova cirkulacionog sistem, koja za posledicu ima opstrukciju (delimičnu ili potpunu) i poremećaj protoka krvi kroz napadnuti krvni sud. Postoje dva oblika tromboze, venska i arterijska tromboza. Nemački lekar Rudolf Virhov prvi je postavio postulat, da su potrebna tri predisponirajući uslova za formiranje tromba. Ta tri faktora su; oštećenja zida krvnog suda, narušen protok krvi i zgrušavanje krvi. Znaci i simptomi ovog sindroma zavise od vrste, veličine i lokacije tromba, u tkivima i organima.

Zgrušavanje krvi (prelaženje iz čvrstog u tečno stanje) jedna je od fizioloških odlika organizma, kojom se on štiti od patoloških procesa kao što je to slučaj kod krvarenja. Krv se normalno zgrušava (koagulacija) samo izvan krvnih sudova, kada dođe do povređivanja njegovog zida, jer organizam na taj način sprečava gubitak krvi, zaustavljanjem krvarenje. Ceo proces počinje tako što, povrda zida krvnog suda, aktivira brojne faktore (kojih ima 10) koagulaciji u krvnoj plazmi i tkivima. Pod uticajem tih faktora stvara se enzim tromboplastin. On aktivira protrombin, a potom trombin koji pretvara tečni fibrinogen, iz krvne palazme, u polučvrste konce fibrina, koji čine finu mrežicu (poput potke), oko koje se stvara ugrušak, taloženjem ostalih elemanta iz krvi (kalcijuma, krvnih pločica, itd). Tako nastaje čvrsta elastična masa koagulisane krvi (koagulum) koja sanira oštećenje na povređenom krvnom sudi i sprečava dalje krvarenje.

Ukoliko se opisani proces odigra u nepovređenim krvnim sudovima; zbog poremećaja metabolizma krvi, narušenog protoka krvi ili oštećenja endotela krvnog suda, koagulacije krvi može započeti i zaživotno.

## Epidemiologija
;Morbiditet
Na globalnom nivo, godišnje se tromboza dubokih vena u Evropi i SAD javlja kod oko 50-160 ljudi na   100.000 stanovnika, sa smrtnošću u oko 0,06% populacije.

U SAD godišnje se registruje oko 275.000 novih slučajeva tromboza dubokih vena, sa incidencom prvog javljanja od 50,4 na 100.000 stanovnika.

;Polne razlike
Venska oboljenja se češće javljaju kod žena nego muškaraca i taj odnos se kreće od 6: 1 do 3: 2. U Srbiji  taj odnos iznosi 5 : 2.

Tromboza (dubokih vena) u trudnoći je 6-10 puta češća kod trudnica u odnosu na ostali deo ženske populacije, a njena najteža komplikacija - plućna embolija vodeći je uzrok smrtnosti porodilja. TDV kod porodilja se javlja kod 0,1% do 0,7% svih trudnica, i to ne samo u trećem trimestru, nego tokom cele trudnoće.

## Etiologija
;Hemostaza i njen značaj
Hamostaza je normalan fiziološki proces koji sprečava značajan gubitak krvi posle vaskularne povrede. Proces hemostaze zavisi od složenog niza činilaca,koji uključuju; trombocite, druge ćelije krvi i aktiviranje određenih krvnih proteina, poznatih kao faktori koagulacije. Kada dođe do povrede krvnih sudova, fiziološka hemostaza se aktivira i proces koagulacije javlja kao fiziološki proces. Iako haemostasis služi održavanju integriteta cirkulatornog sistema; njen proces može postane neuravnotežen, što dovodi do značajnog morbiditeta i mortaliteta izazvanog trombozom ili tromboembolijom. Dobro poznavnje procesa hemostaze je važno kako bi se razumeli glavni etiopatogenetski mehanizmi bolesti povezanih sa trombozom, npr venske tromboembolije (VTE), arteriotromboza (tromboza izazvana rupturom ateromatoznog plaka) i tromboza srčanih krvnih sudova.

Proces koagulacije koji dovodi do hemostaze obuhvata složen skup reakcija koje uključuju oko 30 različitih proteina. Ove reakcije konvertuje fibrinogen u fibrin, koji, zajedno sa trombocitima, formira stabilna tromb. Za sada je predloženo nekoliko modela kaskadne koagulacije, koji uključujući spoljašnje i unutrašnje procese na ćelijskom modelu. Oslanjajući se na ove mode, u toku istraživanja razjašnjena je uloga i ostalih činilaca u procesu zgrušavanja, uključujući i mikročestice protein P-selektina. Nasledni ili stečeni poremećaj u složenom koagulacionom sistem dovodi do povećanog rizika od tromboze i trobofilije. Otprilike jedan u tri bolesnika sa venskom trombozom (VTE) ima i naslednu trombofiliju.

;Patološka koagulacija
Patološka koagulacija ili tromboza, nastaje u uslovima neravnoteže u sistema koagulacije krvi,i može potencijalno ometati protok krvi, što dovodi do više ozbiljnih zdravstvenih poremećaja. Patolog Rudolf Virhov prvi je opisao najvažnije uslove za nastanka tromboze i povezao ih sa nekim od faktora rizika, jer tako stvoren tromb potencijalno može da ometa protok krvi, i dovesti do niza ozbiljnih zdravstvenih problema koji uključuju, srčanih napada i srčani i moždani udara kod bolesnika sa pretkomorskom ili komorskom fibrilacijom.

**Virhoov trijas faktora za proučavanje tromboze**



### Vrste tromboze
Opisano je nekoliko vrsta tromboze koje u zavisnosti od njihovog nastanka mogu biti akutne ili hronične, od lokalizacije tromba u cirkulaciji arterijske ili venske i autoimune.

#### Arterijska tromboza

Kao što joj sam naziv kaže izazvana je trombom lokalizovanim u arterijskim krvnim sudovima. Po načinu nastanka može biti akutna (nagla) i hronična (dugotrajna).

Pokrenuti tromb (koagulum), nastao u bilo kom delu cirkulatornog sistema koji se kreće kroz krvni sud i biva zaustavljeno obično na račvama arterija, gde dovodi do stenoze ili opstrukcije.

Najčešće, u oko 85% slučajeva tromboza je kardijalnog porekla (kardiogeni izvor tromba) a u 10% ekstrakardijalnog: 
;Kardiogeni izvori tromba
* apsolutne ili druge aritmije sa stvaranjem koaguluma u ​​levoj pretkomori koji pasivno prelaze u levu komoru, 
* postinfarktne aneurizme leve komore, 
* patološke vegetacije na valvulama (srčanim zalistcima), miksomi, 
* endokarditis i parazitarna oboljenja. 
;Ekstrakardijalni izvori tromba
* aneurizme aorte i drugih arterija gde zbog turbulentnog toka nastaju koagulumi koji se pokreću put distalno, 
* ulcerozni aterosklerotski plakovi
* jatrogene embolije (otkinuti delovi katetera, stentova ili drugih materijala tokom dijagnostičkih i terapijskih invazivnih postupaka).

Trombozu u arterijama u najvećem broju slučajeva izaziva:
* *Akutizacija hroničnog aterosklerotskog procesa na endotelu  arterije* — egzulceracija, intraplakalna hemoragija, parcijalno odlubljivanje intime, tromboza aneurizme itd.
* *Ostali vaskularnii procesi* — arteritis, cistična medijalna nekroza, fibromuskularne displazija.
* *Hematološke bolesti* — mijeloproliferativne bolesti, krioglobulinemije, trombocitopatije, koagulopatije. 
* *Posebna stanja ili bolesti* — kopals, hiopovolemija, septikemija itd).

Kod akutnih tromboza postoje opsežne patološke promene endotela što ova stanja čini bitno različitim od embolija gde postoji manje ili više očuvan kontinuitet endotela. Naime, kod tromboze pre akutnog procesa postojale su promene u zidu i kolateralna mreža.

Akutna tromboza arterije lokalno se komplikuje edemom zida krvnog suda sa migracijom i nagomilavanjem leukocita što dalje oštećuje endotel (unutrašnji zid krvnog suda). Ove promene dovode do zasoja krvi, promene u koagulaciji i formiranje sekundarnog tromba. Tako stvoren sekundarni tromb širi se u distalnom ili proksimalnom pravcu. Na taj način nastaju poremećaji u bočnih granama i kolateralnoj cirkulaciji što može produbiti stepen ishemije i nastanak anaerobnog metabolizma (nakupljanje laktata i drugih anaerobnih kiselih metabolita) i posledično dovodi do poremećaja rada ćelijske membrane i oštećenja natrijumske i kalijumske pumpe i intracelularne smrti.

#### Venska tromboza

Venska tromboze izazvana je ugruškom (trombom) u površinskim ili dubokim venama. Venska oboljenja spadaju u grupu najmasovnijih oboljenja savremenog čoveka. Javljaju se u svim klimatskim uslovima, u svim rasama i svim životnim dobima, a češća su kod žena.

Mogu imati akutni (tromboza dubokih vena - TDV, površinski tromboflebitis - STF, plućne
embolije - PTE) ili hronični tok - hronična venska insuficijencija - HVI (posttrombotski sindrom, dermatofleboskleroza, venski ulkusi).

Tromboza uopšte, a posebno venska, je multifaktorijalna bolest u čijem nastanku učestvuju najmanje dva faktora Virhovljeve trijade.Njena etiopatogeneza bazira na sklonosti stvaranja tromboze i progresivnoj disfunkciji venskog sistema uzrokovanoj valvularnom nekompetentnošću i/ili venskom opstrukcijom, što dovodi do retrogradnog toka krvi i venskog refluksa sa progresivnim oštećenjem mikrocirkulacije.

Faktori rizika venskih oboljenja su brojni iuklapaju se Virhoov trijas: primarna oboljenja spoljašnjeg zida i venskih valvula (tzv. mezodermska astenija), zastojna stanja (statičko opterećenje) i promene u sastavu krvi.

#### Antifosfolipidni sindrom

Ovaj sindroma je specifični autoimunski poremećaj koji se klinički karakteriše rekurentnom (povaljajućom) trombozom (venskih i/ili arterijskih) krvnih sudova i/ili rekurentnim spontanim pobačajima, prevremenim porođajima i trombocitopenijom (smanjenim brojem krvnih pločica), sa laboratorijski dokazanim, perzistentno povišenim antifosfolipidnim antitelima.

## Patofiziologija

Tromb nastaje kao rezultat intravskularne koagulacije, koja je povezana sa trombocitima i koagulacijom plazme. Intravaskularna, zaživotna koagulacija krvi u principu se odvija jednako kao zgrušavanje krvi van organizma .

Za razliku od fiziološke koagulacije tromboza očigledno predstavlja zgrušavanje na pogrešnom mestu, odnosno u neprekinutoj krvnoj struju pri oštećenju zida krvnog suda, na kome se stvara trombocitni čep, na koji se nadovezuje koagulacioni čep .

Zato u trombogenezi razlikujemo tromb iz trombocita i koagulacioni tromb.

Za početak formiranja tromba od presudnog je značaja neposredni kontakt krvne plazme i trombocita sa subendotelnim kolagenom. Ako na jednom delu vaskularne mreže (arterije, vene, srce), uvek zbog nekog uzroka, dođe do oštećenja endotela oslobađa se tkivna trombokinaza. Ona u sadejstvu sa jonima kalcijuma dovodi do stvaranja trombina. Trombin izaziva viskoznu metamorfozu trombocita, koji se kreću u ivičnoj struji, pri čemu oni aglutiniraju i lepe se na mestu oštećenja endotela. Tromboiciti pokrivaju defekt za nekoliko sekundi. U početku trombociti se skupljaju formirajući pruge, na čijim ivicama dolazi do novog taloženja ovih elemenata i time rast početnih lamela u razgranate formacije slične koralima. Na ovo se talože leukociti i tako se proširuje stvaranje tromba 

Tempo izgradnje tromba zavisi od brzine strujanja krvi. Zbog toga se porast tromba u arterijama i u srcu sporije odvija nego u venama, jer se delovi trombocitnih lamela otkidaju .

Raspadanjem trombocita opet se oslobađa trombokinaza koja ponovo koja ponovo izaziva stvaranje trombina. Ovaj trombin menja fibrinogen plazme u fibrin, koji sada gradi gustu vlaknastu mrežu između lamela trombocitne koralene tvorevine i ovaj fibrin štrči na ivicama lamela u vidu češlja. Ova tvorevina odgovara klasičnom *belom trombu*, koji je suv sivkasto-beličast i na površini rapavo-prugastog izgleda. Posle formiranja mrežnog fibrina trombociti gube sposobnost adhezije i nagomilavanja. Zbog toga ne dolazi do daljeg povećanja veličine parijetalnih tromba.

Ako se u nastalu fibrinsku mrežu gomilaju eritrociti, tromb dobija traksti izgled, pri čemu su lamele ispupčene u vidu češlja sivo beličaste boje, dok polja između lamela imaju crvenkastu boju usled prisustva eritrocita. Tada govorimo o *mešovitom trombu*.

Kako na početku intravaskularnog zgrušavanja krvi usled oštećenja endotela dolazi do izdvajanja i nagomiolavanja trombocita, ovo se označava kao *konglutinacioni tromb*. On se čvrsto drži za zid krvnog suda poprečno je izbrazdan, bez sjaja, krt, pokazuje sivo-beličastu ili sivkasto-crvenu boju.

## Klinička slika
Klinička slika tromboze ispoljava se ođređenim simptomima i znacima u zavisno od vrste, veličine i lokalizacije procesa. Takođe klinička slika se razlikuje u zavisnosti da li se radi o arterijskoj ili venskoj trombozi.
### Arterijska tromboza
Arterijske tromboze uzrokuju smanjen ili potpuni prestanak protoka krvi u tkivo ili organ koji ta arterija vaskularizuje. 
* Tromboza koronarnih arterija ispoljava se simptomima i znacima pektoralne angine ili infarkta miokarda. 
* Tromboza cerebralnih arterija manifestuje se raznim oblicima pareze i paralize. 
* Tromboza centralne retinalne arterije dovodi do gubitka vida. 
* Tromboza bubrežnih arterija ispoljava se bolom u slabinskom predelu, hematurijom, proteinurijom i hipertenzijom. 
* Tromboza mezenterijalnih arterija ispoljava se bolovima u stomaku, mukom, gađenjem, povraćanjem, prolivom, gubitkom apetita i pojavom krvi u stolici. 
* Tromboza račve aorte i aiterija udova ispoljava se okluzivnim pojavama u vidu naglog nastanka jakog bola, Parestezija, anestezijom i paralizom ekstremiteta. Koža postaje hladna, bleda, mestimično cijanotična sa gubitkompulsa. Ako se ne sprovede odgovarajuće lečenje, nastaje gangrena.
### Venska tromboza
Venske tromboze uzrokuju poremećaj oticanja krvi iz određenog područja. 
* Tromboza površnih vena ispoljavaju se bolom, cijanozom i edemom zahvaćenog regiona. Ako ne nastupi tromboliza, već se tromb organizuje, nastaje posttrombozni sindrom koji se najčešće javlja na donjim udovima. Ispoljava se trajnim održavanjem otoka i cijanozom. Zastoj oticanja krvi dovodi do trofičnih promena koje se ispoljavaju hiperpigmentacijom, fibrozom i pojavom grizlica na ekstremitetima.
* Tromboza hepatičnih vena ispoljava se bolom u desnom hipohondrijum, uvećanjem jetre i pojavom ascitesa. Žutica i splenomegalija nastaju kod trećine pacijenata. Tromboza portne vene praćena je pojavom ascitesa, hematemeza i melenom, zbog krvarenja iz proširenih vena jednjaka ili želuca i uvećanjem slezine. 
* Tromboza pluća javljaju se kao posledica venskih tromboza, i često ugrožavaju život pacijenata. 
* Tromboembolije moždanili arterija ispoljava se parezom ili paralizom, u zavisnoti od lokalizacije tromba u centralnom nervnom sistemu.

## Dijagnoza
Dijagnoza arterijskih i venskih tromboza postavlja se na osnovu simptoma i znakova zavisno od vrste tromboze i njene lokalizacije. Pored kliničkih znakova, tromboza se može dijagnostikovati ultrazvučnim, scintigrafskim, angiografskim i laboratorijskim metodama.
;Laboratoriski testovi
Laboratorijska dijagnostika zasniva se na specifičnim imunskim i funkcionalnim testovima kojima se određuju najčešći činioci trombofilije i brojni molekulski obeleživači. Oni predstavljaju delove molekula ili komplekse molekula, koji nastaju kao proizvod aktiviranja trombocita, koagulacije i fibrinolize.

## Terapija
Terapija je usmeren u više pravaca; rekanalizacija krvnog suda, lečenje komplikacija, sprečavanje ponovnog javljanja tromba. Međutim bez obzira na vrstu i težinu komplikacija, kamen temeljac u lečenju tromboze je tromboliza ili uklanjanje krvnog ugruška i sprečavanje njegovog ponavnog javljanja.

### Rekanalizacija krvnog suda
;Rastvaranje tromba

Za rekanalizaciju krvnog suda rastvaranjem tromba koriste se antikoagulanti i trombolitički lekovi koji imaju za cilj da u što kraćem vremenu rastvore ugrušak (tromb), uspostave stabilan protok krvi u začepljenom krvnom sudu i spreče njegovo ponovno javljanje. Međutim, rezultati lečenja trombolitičkom terapijom, u poređenju sa heparin antikoagulantnom terapijom zavisi od vrste „napadnutog” organa, i proteklog vremena od pojave tromboze do njihove primene.

Primena trombolitičke terapije najbolje rezultate daje u sledeće četiri osnovne kategorije tromboze; duboka venska tromboza, plućna embolija, akutne okluzije perifernih arterija, akutni infarkt miokarda. Odluku za primenu ove terapije treba donati tek nakon pojedinačne procene bolesnika, jer postoji stalna opasnost od krvarenja (posebno opasnih kod intrakranijalnih krvarenja).

Međutim primena antikoagulantne terapije kao i trombolitičke zahteva rutinsko praćenja internacionalnog normalizovanog odnos () kao merila spoljašnjeg puta koagulacije (INR).

;Hirurško uklanjanje tromba (trombektomija)
Hirurška trombektomija postiže se posebnom tehnikom primene Fogartijev balon katetera, kojim se tromb kompletno uklanja iz avalvularnog, uglavnom femoroilijakalnog segmenta uz naknadnu primenu antikoagulantne terapije. Intervencija se izvodi u opštoj endotrahealnoj, spinalnoj, epiduralnoj ili lokalnoj anesteziji, u uslovima opšte heparinizacije i antibiotske profilakse.

Po završenoj trombektomiji preporučuje se formiranje privremene (4 do 6 nedelja) arteriovenske fistule koja povećava protok kroz trombektomisani segment i na taj način sprečava neposrednu retrombozu, dovodi do bržeg oporavka i jačanja endotela.

Primena hirurške trombektomije kod pravilno izabranih bolesnika (npr ilijakofemoralna tromboza stara 24 do 48 sati) dovodi do kvaltetnije trombolize i rekanalizacije krvnog suda, i ti rezultati su znatno bolji u odnosu na druge metode lečenja.

### Lečenje komplikacija
* Lečenje komplikacija kod venske trombioze udova, kao što su otok i bol u nozi, sprovodi se nošenjem elastičnih čarapa za vene i nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL). 
* Infarkt miokarda leči se primenom centralnoih analgetika, nitroglicerina i merama reanimacije u kritičnim stanjima. 
* Plućne tromboembolije leči se primenom kiseonika preko maske i drugim merama reanimacije, antibioticima i drugom simptomatskom terapijom.

### Sprečavanje ponovnog javljanja tromba
Za sprečavanje stvaranja tromba koriste se antikoagulansi (heparini i antagonisti vitamini K),  inhibitori agregacije trombocita i fibrinolitici (urokinaza, streptokinaza i alteplaza).

Kako anticoagulanti nemaju uticati na već formirane tromba, uklanjanje tromba iz krvnog suda može se postići jedino fibrinolizom (u kojoj se hidrolizuje fibrin), po svojim mahanizmima dejstva, procesom suprotnim od koagulacije. Zato je proces fibrinolize jednako važan za organizam kao i proces koagulacije. Fibrinolizu i trombolizu pokreću plazminogeni aktivatori (tzv endogena trombolitička sredstva) kao što urokinaza i tkivni plazminogeni aktivator. Oni konvertuju plazminogen u plazmin, endopeptidazu koja rastvara fibrin. Kod ove terapije moguće su komplikacije u vidu krvarenje u drugim organima (npr cerebrovaskularna i gastrointestinalna).

Niže doze antikoagulansa heparina koriste se u; prevenciji venske tromboembolije, kod bolsnika sa visokim rizikom od tromboze, kod bolesnika sa kongestivnom insuficijencijom srca, kao i kod bolesnika nakon srčanog udara i kod kardiomiopatije.

**Temeljni principi trombolitičke i antikoagulantne terapije** 

## Napomene

## Izvori

## Vanjske veze

* Msd-priručnici, Duboka venska tromboza
* A Venous & Arterial Thrombosis Resource For Physicians 
* Antifosfolipidni sindrom (APS)