Registracija lekova

**Razvoj** i **registracija** leka su procesi potrebni da bi se nova lekovita supstanca, kombinacija lekovitih supstanci ili stara lekovita supstanca sa izmenjenom indikacijom ili kao nov farmaceutski oblik plasirala na tržište. U toku 2-12 godina istraživanja potrebno je uložiti oko 1,8 milijardi dolara, pri čemu tek 1 od 10&nbsp;000 supstanci uspešno prođe sva testiranja, a od toga svaka treća povrati uloženi novac.

Greške do kojih je dolazilo u prošlosti, naročito primena talidomida, uticali su da proces registracije bude vrlo rigorozan. Da bi se olakšalo plasiranje leka proverenog od strane neke od relevantnih svetskih ustanova, u toku je proces harmonizacije propisa koji vode SAD, Evropska unija i Japan.

## Novi lekovi

### Otkriće nove supstance

Najdužu, najkomplikovaniju i najrigorozniju proceduru prolaze nove supstance koje pretenduju da postanu lekovi. Do nove lekovite supstance dolazi se na nekoliko načina:
* sinteza potpuno nove supstance – često se čistom slučajnošću ustanovi da neko hemijsko jedinjenje ima lekovito dejstvo (sulfonamidi, barbiturati…)
* modifikacijom poznatih hemijskih jedinjenja (tiazidni diuretici)
* modifikovanjem biološki aktivnih jedinjenja iz čoveka, biljaka, životinja i gljiva (kortikosteroidi, polusintetski penicilini)
* planskim istraživanjem biohemijskih procesa i molekula koji na njih mogu uticati.

Poslednji način je danas najzastupljeniji, a ovim prilazom je Džejms Blek otkrio adrenergičke beta blokatore i histaminske H2 blokatore (cimetidin), za šta je dobio Nobelovu nagradu za medicinu 1988. godine.

Nakon sinteze, nova supsanca ulazi u pretklinička ispitivanja. Farmaceutska kuća koja kreće u istraživanja leka popunjava patentnu prijavu, zahvaljujući čemu ima ekskluzivna prava na proizvodnju i prodaju lekova sa patentiranom lekovitom supstancom u narednih 20 godina. Kako istraživanja traju oko 10 godina, to proizvođač ima još toliko vremena da povrati uložena sredstva.

### Pretklinička ispitivanja

**Pretklinička ispitivanja** se obavljaju *[[in vivo]]* (na životinjama) *[[in vitro]]*. Za *in vitro* pretklinička ispitivanja se koriste:
* prečišćeni enzimi
* subcelularne frakcije (intaktne ćelijske organele)
* izolovane ćelije u suspenziji ili kulturi
* režnjevi organa
* izolovani prokrvljeni organi

Tokom pretkliničkih ispitivanja izvode se farmakoinamske, farmakokinetičke i toksikološke studije. Da bi se izvršila sva predviđena ispitivanja potrebno je oko 5 godina.

Cilj farmakokinetičkih ispitivanja je spoznavanje ADME profila lekova, pre svega metabolizam i stepen vezivanja za proteine plazme. U tu svrhu se vrše paralelno ispitivanja na nekoliko životinjskih vrsta i kulturi humanih hepatocita, kako bi se ustanovilo kod koje životinjske vrste je metabolizam ispitivane supstance najbliži onom kod ljudi. Većina daljih ispitivanja metabolizma se onda izvodi *in vivo* na odabranoj vsti.

Farmakodinamska ispitivanja za cilj imaju potvrdu efikasnosti, a toksikološka bezbednosti leka. Toksikološka ispitivanja su najdugotrajnija, jer se pored određivanja akutne toksičnosti (smrtonosna doza leka) određuju i subakutna (6 meseci) i hronična (1-2 godine) toksičnost, teratogenost, uticaj na reproduktivnu sposobnost, kao i karcinogeni (2 godine) i mutageni potencijal supstance, za koje mogu biti potrebne godine da se ispolje. Ova ispitivanja zahtevaju žrtvovanje velikog broja životinja, i teži se da se bar neka izvode na *in vitro* modelima. Tako se danas mutageni potencijal određuje na bakterijama ili ćelijama sisara u kulturi.

### Klinička ispitivanja
**Klinička ispitivanja lekova** se sprovode na ljudima i služe za potvrdu i proveru podataka dobijenih u pretkliničkim ispitivanjima. Ovo je najduža faza u razvoju leka i može trajati i do 10 godina. Sprovodi se u 3 faze:
* **I faza** obuhvata ispitivanja na zdravim dobrovoljcima (10-50) i traje od par dana do par sedmica. U toku ovih ispitivanja se sefinišu maksimalna bezbedna doza, profil neželjenih dejstava, kao i farmakokinetika i farmakodinamika kod ljudi. 
* **II faza** se sprovodi na 20 do nekoliko stotina novootkrivenih (nelečenih) bolesnika, sa relativno čistom dijagnozom. U pilot studiji (**IIa faza**), koja se izvodi na specijalizovanim klinikama, cilj je definisati opseg doza. U **IIb fazi** ispituje se odnos doza/odgovor, bezbednost, farmakokinetika i farmakodinamika (koja se može razlikovati u odnosu na zdravu populaciju). U ovoj fazi se prvi put ispituje efikasnost leka. II faza može obuhvatati i do 20 odvojenih kliničkih ispitivanja, a posle bilo kog može doći do obustave daljih ispitivanja.
* **III faza** predstavlja krunu kliničkih ispitivanja. Uključuje veliki broj pacijenata (uključujući i specifične populacije), sa različitim oblicima bolesti, drugim pratećim bolestima i po pravilu se koristi dvostruko slepa proba. Kontrolnoj grupi se daje placebo ili (kada to nije moguće) neki drugi, već registrovani, lek. U specifične populacije spadaju pacijenti sa insuficijencijom bubrega i jetre, stari, žene u laktaciji i sl. U III fazi se ispituju i interakcije leka (sa hranom, drugim lekovima, alkoholom…) i uticaj lekova na psihičke, fiziološke i psihomotorne procese. Na kraju, u toku ove faze se utvrđuje i moguće stvaranje zavinosti od leka. Istraživanja u III fazi se najčešće sprovode simultano širom sveta.

Ako lek uspešno prođe sva klinička ispitivanja, proizvođač može dobiti dozvolu za stavljanje leka u promet.

### Postmarketinška faza
U toku **postmarketinške (postregistracione, IV) faze**, prati se lek na tržištu, njegova efikasnost i bezbednost. Uticaj genetskih razlika na farmakodinamski, farmakokinetički i toksikološki profil leka najčešće se otkrije tek u ovoj fazi, zahvaljujući velikom broju podataka. Za razliku od kliničkih ispitivanja koja predstavljaju *prospektivne studije* (tj. studije koje su unapred planirane i kontrolisane), podaci dobijeni u IV fazi se obrađuju *retrospektivnim studijama* (statističkom analizom postojećih podataka onakvih kakvi jesu).

Regulatorna tela mogu zahtevati izradu retrospektivne studije, a mogu je sprovesti i proizvođači samoinicijativno, ako žele da prošire ciljanu populaciju, promene farmaceutski oblik ili režim doziranja, prošire indikacije, ili jednostavno da uporede kvalitet svog proizvoda sa konkurentskim.

## Generici

**Generici (generički lekovi)** su lekovi identični po sastavu, dozi i farmaceutskom obliku nekom već registrovanom leku. Registarcija generika obavlja se po skraćenom postupku. Najčešće je dovoljno dokazati jednaku efikasnost sa registrovanim (originalnim) lekom, što se u praksi svodi na ispitivanje bioekvivalencije. Dozvoljeno odstupanje bioraspoloživosti originalnog i generičkog leka je ±20%

## Promena indikacije ili oblika
Prilikom promene indikacije ili farmaceutskog oblika registracija se sprovodi po skraćenoj proceduri. Ispitivanja bezbednosti se ne zahtevaju (osim u slučaju povećanja doze), ali je neophodno dokazati efikasnost za novu indikaciju ili u novom obliku.

## OTC lekovi

**OTC preparati** ( – preko pulta) su lekovi za čije izdavanje nije potreban lekarski recept. Da bi lek dobio OTC status, proizvođač mora da dokaže da lek ima veliku terapijsku širinu, da pacijent može lako i sigurno sam postaviti dijagnozu za čije je lečenje preparat indikovan, i mora posebno prilagoditi uputstvo za upotrebu, tako da ga i laik može potpuno razumeti.

U svetu postoji sve veća težnja ka samolečenju tako da se proizvođači mogu nakon sprovođenja postmarketinških studija (nakon što pacijenti postanu upoznati sa novim lekom, njegovim doziranjem, kontraindikacijama i neželjenim dejstvima) odlučiti da traže preregistraciju leka u OTC.

## Lekovi – siročići
Lekovi za retke indikacije ( – „lekovi siročići“) namenjeni su lečenju bolesti koje se javljaju u jednom slučaju u 200&nbsp;000 ili ređe. Ovi lekovi su potrebni zdravstvenom sistemu, ali se zbog malog tržišta proizvođačima ne isplati da ih registruju. Iz tog razloga, često države preuzimaju na sebe registraciju preparata, ili odobravaju uvoz bez registracije, ukoliko postoje podaci o pretkliničkim i kliničkim ispitivanjima u nekoj od zemalja sa bliskom pravnom regulativom. Uvoz lekova predlažu zdravstvene ustanove ili (češće) udruženja obolelih od date bolesti, a odobravaju ministarstvo zdravlja ili agencija nadležna za izdavanje prava na promet.

## Povezano
* Lek
* Međunarodni nezaštićeni naziv
* Rezervni antibiotici
* Farmakodinamika
* Farmakokinetika
* Toksikologija
* (L)ADME(R) sistem
* Dobre prakse u farmaciji
* Lista orfanskih lekova

## Reference

## Vanjske veze
* Uputstvo Evropske agencije za lekove i medicinska sredstva
* Objašnjenje Savezne uprave za hranu i lekove SAD (FDA) 
* Objašnjenje kompanije Merk 
* Smernice Dobre kliničke prakse
* Međunarodni komitet za harmonizaciju propisa u oblasti registracije lekova
* Amesov test mutagenosti