Interleukin 17

**Interleukin 17** (IL-17, ili IL-17A) je osnivački član grupe citokina poznatih kao IL-17 familija. IL-17A, je originalno (1993. godine) identifikovan kao transkript iz glodarskih T-ćelijskih hibridoma. On je poznat kao CTLA8 kod glodara. IL-17 je visoko homologan sa IL-17 kodiranim sa otvoreno čitajućim okvirom T limfotropnog rhadinovirusa *Herpesvirus saimiri*. IL-17 dejstvuje putem vezivanja za tip I receptor na ćelijskoj površini sa imenom IL-17R. Postoje tri varijante IL17RA, IL17RB, i IL17RC.

## Članovi IL-17 familije
Pored IL-17A, članovi IL-17 familije su IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E (koji se još zove IL-25), i IL-17F. Svi članovi IL-17 familije imaju sličnu proteinsku strukturu, sa četiri visoko prezervisana cisteinska ostatka koji su kritični za njihov 3-dimenzionalni oblik, mada oni nemaju slične sekvence sa bilo kojim drugim citokinom. Filogenetička analiza je ustanovila da među članovima IL-17 familije, IL-17F izoforme 1 i 2 (ML-1) imaju najviši stepen homologije sa IL-17A (deleći 55 i 40% aminokiselinskog identiteta sa IL-17A respektivno), njih slede IL-17B (29%), IL-17D (25%), IL-17C (23%), i IL-17E (17%). Ovi citokini su visoko konzervirani kod sisara, sa čak 62–88% aminokiselina konzerviranih između ljudskog i mišjeg homologa.

## Funkcije IL-17 familije
Brojne imuno regulatorne funkcije su objavljene za citokine IL-17 familije, što je posledica njihove sposobnosti da indukuju mnoge imune signalne molekule. Najznačajnijih IL-17 uloga je njegovo učešće u podsticanju i posredovanju proinflamatorni odgovora. IL-17 je često povezan sa alergijskim reakcijama. IL-17 izaziva proizvodnju mnogih drugih citokina (kao što su IL-6, G-CSF, GM-CSF, IL-1β, TGF-β, TNF-α), hemokina (uključujući IL-8, GRO-α, i MCP-1), i prostaglandina (npr. PGE<sub>2</sub>) iz mnogih ćelijskih tipova (fibroblasta, endotelijalnih ćelije, epitelijalnih ćelija, keratinocita, i makrofaga). Oslobađanje citokina izaziva mnoge funkcije, kao što je remodelovanje vazdušnih kanala, koji je karakteristika IL-17 odziva. Povećana ekspresija hemokina privlači druge ćelije uključujući neutrofile, ali ne eosinofile. IL-17 funkcija je isto esencijalna za podskup CD4+ T-ćelija zvanih T pomoćne 17 (Th17) ćelije. Kao rezultat ovikvog profile, IL-17 familija je bila vezana za mnoge imune/autoimune bolesti uključujući reumatoidni artritis, astma, lupus, alograft odbacivanje i antitumorski imunitet.

## Genetska ekspresija IL-17 familije
Gen za ljudski IL-17 sadrži 1874 baznih parova, i bio je kloniran iz CD4+ T ćelija. Svaki član IL-17 familije ima poseban obrazac ćelijske ekspresije. Izražavanje IL-17A i IL-17F gena izgleda da je ograničeno na malu grupu aktiviranih T ćelija, i povećano je u toku inflamacije. IL-17B je izražen u perifernim tkivima i imunim tkivima. IL-17C je takođe visoko izražen pod inflamatornim uslovima, dok je u normalnim okolnostima minimalno prisutan. IL-17D je visoko izražen u nervnom sistemu i skeletalnim mišićima, i IL-17E se nalazi u niskim nivoima u različitim perifernim tkivima.

## Regulacija IL-17 ekspresije

Značajan progres je napravljen u razumevanju IL-17 regulacije. Jedan od prvih koraka je bilo otkriće da je IL-17 produkcija zavisna od IL-23. Nakon toga je demonstrirano da su STAT3 i NF-κB signalni putevi neophodni za IL-23-posredovanu IL-17 produkciju. Saglasno sa ovim nalazima, ustanovljeno je da još jedan molekul, SOCS3, igra važnu ulogu u IL-17 produkciji. U odsustvu SOCS3, IL-23-inducirana STAT3 fosforilacija je povećana, i fosforisani STAT3 se vezuje za promotor regione oba IL-17A i IL-17F povećavajući njihovu gensku aktivnost. U kontrastu s tim, neki naučnici tvrde da je IL-17 indukcija nezavisna od IL-23. Nekoliko grupa su identifikovale načine da indukuju IL-17 produkciju *in vitro* i *in vivo* pomoću citokina TGF-β i IL-6, bez potrebe za IL-23. Mada IL-23 nije neophodan za IL-17 izražavanje u ovoj situaciji, IL-23 može da igra ulogu u promovisanju opstanka i/ili proliferacije T-ćelija koje proizvode IL-17. Nedavno je ustanovljeno da timus specifični nuklearni receptor, ROR-γ, usmerava diferencijaciju Th17 ćelija.

## Proteinska struktura IL-17 familije
IL-17(A) je protein sa 155-aminokiselina. On je disulfidno-vezan, homodimerni, sekretivni glikoprotein sa molekulskom masom od 35 kDa. Svaka jedinica homodimera ima masu od aproksimalno 15-20 kDa. IL-17 struktura se sastoji od signalnog peptida sa 23 aminokiseline (ak), čemu sledi 123-ak region karakterističan za IL-17 familiju. Jedno N-vezano mesto glikozilacije na proteinu je prvo identifikovano nakon prečišćavanja proteina. Poređenje različitih članova IL-17 familije je ukazalo na četiri konzervirana cisteina koji formiraju dva disulfidna mosta. IL-17 je jedinstven po tome što nema sličnosti sa drugim interleukinims. Štaviše, IL-17 nije sličan nijednom drugom poznatom proteinu ili strukturnom domenu.

IL-17F kristalna struktura, koja je 50% homologna sa IL-17A, poseduje strukturnu sličnost sa 'cisteinski-čvor' familijom proteina u koju spadaju neutrotrofini. Cisteinski čvor presavijanje je karakterisano sa dva seta uparenih β-struka stabilizovanih sa tri disulfidne interakcije. Međutim, u kontrastu sa drugim cisteinski-čvor proteinima IL-17F nema treći disulfidni most. Umesto toga serin zamenjuje cistein. Ova jedinstvena osobina je konzervirana kod drugih članova IL-17 familije. IL-17F se takođe dimerizuje na način sličan nervnom faktoru rasta (NGF) i drugim neutrotrofinima.

## Distribucija i signaliziranje IL-17 receptorske familije

IL-17 receptorska familija se sastoji od pet, široko distribuiranih receptora koji su specifični za individualne ligande. U ovoj familiji receptora, IL-17R je najbolje opisan. IL-17R vezuje oba IL-17A i IL-17F, i on je izražen u više tkiva: vaskularne endotelijske ćelije, periferne T ćelije, B ćelijske loze, fibroblast, pluća, mijelo-monocitne ćelije, i stromalne ćelije koštane srži.

IL-17RB, vezuje IL-17B i IL-17E. On je izražen u bubrezima, pankreasu, jetri, mozgu, i crevima. IL-17RC je izražen u prostati, hrskavici, bubrezima, jetri, srcu i mišićima. NJegov gen podleže alternativnom splajsovanju i proizvodi rastvorni receptor, u dodatku obliku receptora vezanom za ćelijsku membranu. U sličnom maniru, IL-17RD gen može podleći alternativnom splajsovanju da proizvede rastvorni receptor. Ova osobina možda omogućava ovim receptorima da inhibiraju stimulatorne efekte njihovih još-nedefinisanih liganda. Najmanje opisan od ovih receptora je IL-17RE, za koji se zna da je izražen u pankreasu, mozgu, i prostati.

Transdukcija signala ovim receptorima je raznovrsna koliko i njihova distribucija. Transkripcioni faktori kao što su TRAF6, JNK, Erk1/2, p38, AP-1 i NF-κB su bili implicirani u IL-17 posredovanu signalizaciju u stimulaciono-zavisnom, tkivno-specifičnom maniru. Drugi signalni mehanizmi su bili predloženi, ali je više rada potrebno da bi potpunije istražili signalni putevi koje ovi receptori koriste.

## Reference

## Vanjske veze
*