Plasmodium malariae

***Plasmodium malariae*** er en parasittisk protoso som forårsaker malaria hos mennesker. Det er en av flere arter av *Plasmodium-* parasitter som infiserer andre organismer og er patogene, dessuten *[[Plasmodium falciparum]]* og *Plasmodium vivax*, som samlet er ansvarlig for de fleste malaria infeksjoner. Denne er funnet i store deler av verden og forårsaker såkalt «godartet malaria», som er mindre farlig enn sykdom som produseres av *P. falciparum* eller *P. vivax*. Symptomene inkluderer feber som gjentales med omtrent tre dagers mellomrom - en kvartær feber eller *quartan malaria* - lenger enn to dagers (tertiære) mellomrom til den andre malariaparasitten.

## Historie
Malaria har vært kjent siden den greske og romerske sivilisasjonen for over  år siden, med forskjellige mønstre av feber beskrevet av de tidlige grekerne. I 1880 oppdaget Alphonse Laveran at malaria er forårsaket av en parasitt. Detaljerte arbeid av Golgi i 1886 viste at det var en sammenheng mellom parasittens 72-timers livssyklus og kulde- og febermønstre hos pasienten hos noen pasienter. En lignende observasjonen ble gjort for parasitter med 48-timers sykluser. Golgi konkluderte med at det må være mer enn en art av malaria parasitter som gir disse forskjellige mønstrene av infeksjon. 

## Epidemiologi

Hvert år får ca. 500 millioner mennesker malaria. Av disse vil ca. to millioner dø av sykdommen. Malaria  forårsaket av fem*Plasmodium* arter: *[[Plasmodium falciparum]]*, *Plasmodium vivax,* *Plasmodium ovale curtisi*, *Plasmodium ovale wallikeri*, *Plasmodium malariae* og *Plasmodium knowlesi*.  Til enhevr tid anslås at 300 millioner mennesker har minst en av disse *Plasmodium*-arterene. Derfor er det et stort behov for effektive behandlinger for å redusere dødeligheten og morbiditet. [1]

*P. malariae* er den minst undersøkte av de seks arter som smitter mennesker, delvis på grunn av sin lave forekomst og mildere kliniske symptomer sammenlignet med de andre artene. Den er utbredt over hele Afrika sør for Sahara, mye av Sørøst-Asia, Indonesia, på mange av øyene i det vestlige Stillehavet og i områder av Amazonas-bassenget i Sør-Amerika. I endemiske regioner varierer forekomsten fra mindre enn 4% til mer enn 20%,  men det finnes bevis for at *P. malariae* infeksjoner er svært underrapportert.

## Rolle i sykdom
*P. malariae* kan infisere flere arter mygg og kan forårsake malaria hos mennesker. *P. malariae* kan opprettholdes med svært lave infeksjonsrater blant en spredt og mobil befolkning fordi i motsetning til de andre *Plasmodium* parasittene, kan den forbli i en vert i en lengre periode og fortsatt være smittsom for mygg.

### Vektor
Vektoren for parasitten som gir smitten til mennesker  er den kvinnelige *[[Malariamygg|Anopheles]]* myggen, men mange forskjellige arter har vist seg å overføre parasitten i eksperiment. Collins og Jeffrey rapporterer over tretti forskjellige arter, som varierer etter geografisk region.

### Inkubasjonstid
Informasjon om perioden mellom infeksjon av parasitten og mulig påvisning av parasitten i kroppen for **'P. malariae-**'malariaviser stor variasjon, ofte er tidsrommet avhengig av stammen av P. malarae.  Vanligvis ligger forsinkelsen fra 16 til 59 dager.

### Infeksjon i mennesket
*Plasmodium malariae* forårsaker en kronisk infeksjon som i noen tilfeller kan vare livet ut. *P. malariae*-parasiten har flere forskjeller mellom den og de andre *Plasmodium*-parasittene, en av dem er at maksimale parasittantaller vanligvis er lave sammenlignet med de hos pasienter infisert med *P. falciparum* eller *P. vivax.*  Årsaken til dette kan muligens forklares av det lavere antall merozoitter produsert per erytrosyttiske syklus, den lengre 72-timers utviklingssyklusen (i forhold til 48-timers syklus av *P. vivax* og *P. falciparum*), preferansen for utvikling i eldre erytrosyter og den resulterende tidligere utviklingen av immunitet av den menneskelige verten.En annen definerende egenskap av *P. malariae* er at feber manifestasjoner av parasitten er mer moderat i forhold til de av *P. falciparum* og *P. vivax* og feber viser kvartsperioditet.  Sammen med feberangrep og mer generelle kliniske symptomer som kulde og kvalme, har **tilstedeværelse av ødem og nefrotisk syndrom** blitt dokumentert med noen *P. malariae* infeksjoner.  Det har blitt foreslått at immunkompleks kan forårsake strukturell glomerulær skade og at nyresykdom kan også oppstå. Selv om *P. malariae* alene har en lav morbiditet, bidrar det til den totale morbiditeten forårsaket av alle *Plasmodium*-arter, som manifesteres i forekomst av anemi, lav fødselsrate og redusert motstand mot andre infeksjoner. 

På grunn av en likhet i utseendet, blir *P. knowlesi*-infeksjoner ofte feilaktig diagnostisert som *P. malariae*-infeksjonene. Molekylær analyse er ofte nødvendig for en nøyaktig diagnose. 

### Diagnostikk
Den foretrukne metoden for diagnose av *P. malariae* er gjennom undersøkelsen av perifer blodutstryk farget med Giemsa farve.  PCR-teknikker brukes også ofte til å bekrefte diagnoser og å påvise blandede *Plasmodium*-infeksjoner.  Selv med disse teknikkene kan det imidlertid likevel være umulig å skille visse infeksjoner, som  tilfellet i områder i Sør-Amerika hvor mennesker og aper sameksisterer og *P. malariae* og *P. brasilianum* ikke er lett å skille. 

## Biologi

### Livssyklus

*P. malariae* er den eneste menneskelige malaria parasitt som forårsaker feber som gjentas med omtrent tre dagers mellomrom (og derfor føles hver fjerde dag, en kvartær feber), lenger enn de to dagers (*tertiær*) som er opplevd remisjon til de andre malaria parasittene. 

### Infeksjon i mennesker

#### Leverstadium og blodstadium
I leverstadiet produseres mange tusen merozoitter i hver schizont. Når merozoittene frigjøres, invaderer de røde boldlegemer og starter erytrocyttsyklusen, hvor parasitten fordøyer hemoglobin for å få aminosyrer for proteinsyntese.

Lengden på utviklingen i røde blodlegemer er omtrent 72 timer for *P. malariae*.

I skizontfasen, etter skizogon splittelse, er det omtrent 6-8 parasittceller i erytrocyttene.

Etter erytrocyttsyklusen, som varer i gjennomsnitt 72 timer, frigjøres seks til fjorten merozoitter for å reinvade andre erytrocytter. Endelig utvikler noen av merozoittene seg til enten mikro- eller makrogametocytter. De to typene gametocytter blir tatt inn i myggen med blod og syklusen gjentas. Det finnes ingen dyreverter for *P. malariae.*

#### Myggstadier
I likhet med de andre *Plasmodium-*parasittene i mennesket, har *Plasmodium malariae* forskjellige utviklingssykluser i *Anopheles-*myggen og i den mennesket. Mygg fungerer som hovedvert og mennesket er mellomvert.  Når *Anopheles* mygg tar inn et blodmåltid fra en infisert person, følger gametocytter fra den infiserte personens blod med . En prosess som kalles exflagellering av mikrogametocytten skjer og opp til åtte mobile Mikrogameter dannes. 

#### Seksuelt stadium
Etter befruktning av en makrogamet dannes en mobil ookinete, som trenger inn i det peritropiske membranet rundt blodmåltidet og flytter seg til den ytre veggen i midttarmen til myggen. En oocyste utvikler seg deretter under basalmembranen og etter en periode på to til tre uker produseres en variabel mengde sporozoitter i hver oocyste. Antallet sporosoitter som produseres varierer med temperaturen og kan variere fra mange hundre til noen tusen.Så sprekker oocystene og sporozoitter frigjøres i myggens hemocoel. Sporosoittene blir deretter transportert med sirkulasjonen av hemolymfen til spyttekjertlene, hvor de blir konsentrert i acinalcellene. Et lite antall sporozoitter blir innført i spyttkanalen og injisert i huden til mikropredatorens bytte. Så følger syklusen i den menneskelige leveren.

### Morfologi
Ringformer som dannes ved invasjon av merozoitter frigitt fra skizonter i leverfasen er de første stadiene som ses i blodet. Ringeformene vokser sakte, men snart fyller en fjerdedel til en tredjedel av den parasitterte cellen. Pigmentering øker raskt, og den halvvokste parasitten kan ha fra 30 til 50 helt svart granula. Parasiten endrer form etter hvert som den vokser og strekker seg over vertcellen for å danne båndformen.

## Laboratoriehensyn
*P. vivax* og *P. ovale* oppbevart i EDTA i over 30 minutter før blodet strykes ut vil se ut veldig likt som *P. malariae.* Da bør laboratoriet gjøre utstryk  umiddelbart efter blodprøven tas.

Mikroskopisk sett blir de parasittiserte røde blodlegemer (erytrosytter) aldri større enn normale og kan til og med se mindre ut. Cytoplasma er ikke falmet og ingen prikker er synlige på cellens overflate. Matvakuolen er liten og parasitten er kompakt. Celler er sjelden vert for mer enn én parasitt. Båndformer, hvor parasitten danner et tykt bånd tvers over den infiserte cellen, er karakteristiske for denne arten (og noen vil si det er diagnostisk). Store korn av malaria pigment ses ofte hos disse parasittene: mer enn for andre *Plasmodium*-arter, 8 merozoitter.

## Terapier
Manglende oppdagelse av noen *P. malariae* infeksjoner har ført til endringer for artspesifikke primers og bidratt til utvikling av realtid PCR-analyser.  Utviklingen av en slik analyse har inkludert bruk av generiske primers som tar sikte på en svært konservert region av 18S rRNA-gene hos fire  *Plasmodium*-arter i mennesket. Denne analysen ble funnet å være svært spesifikk og følsom. Selv om serologiske tester ikke er spesifikke nok for diagnostiske formål, kan de brukes som epidemiologiske verktøy. Immunfluoriserende antistoff (IFA) kan brukes til å måle tilstedeværelsen av antistoffer mot *P. malariae.* Det har oppstått et mønster der en infeksjon av kort varighet forårsaker en raskt svekket immunrespons, men ved reinfeksjon eller oppblomstring, øker IFA-nivået betydelig og forblir til stede i mange måneder eller år. 

Behovet for å identifisere P. malariae-infeksjon på følger av at den kan ha resistens mot vanlige medisiner. I en studie av Müller-Stöver et al., fant forskerne tre pasienter som var infisert med parasitten etter å ha tatt malariamedisin. Gitt den langsommere før-erytrocytiske utviklingen og lengre inkubasjonsperiode sammenlignet med andre malariaparasitter, antok forskerne at anti-malariamidlene kanskje ikke er effektive nok mot de før-erytrocytiske stadiene av *P. malariae.* De mente at utvikling videre av P. malariae kan skje når plasmakonsentrasjonene av malariamidlene gradvis synker. Ifølge Dr. William E. Collins fra Center of Disease Control (CDC), er klorokin mest brukt til behandling, og det er ikke funnet bevis for resistens mot dette stoffet. I så fall er det mulig at resultatene fra Müller-Stöver et al. var sjeldne funn.

## Folkehelse, forebygning og vaksiner
Matvakuolen er det spesialiserte rommet som bryter ned hemoglobin under parasittens aseksuelle erytrosyttstadium. Det er antydet at effektive medisinske behandlinger kan utvikles mot proteolytiske enzymer i matvakulen.  I en artikkel publisert i 1997, fokuserte Westling et al. sin oppmerksomhet på aspartic endopeptidase-klassen av enzymer, som bare kalles plasmepsiner. De søkte å karakterisere spesifisiteten for enzymene klonet fra *P. vivax* og *P. malariae.* Ved hjelp av substratspesifisitetsstudier og inhibitoranalyse ble det funnet at plasmepsinene for *P. malariae* og *P. vivax* viste mindre spesifisitet enn for *P. falciparum.* Dessverre betyr dette at utviklingen av en selektiv inhibitor for *P. malariae* kan vise seg mer utfordrende enn utviklingen av en for *P. falciparum.*  I en annet forsøk av Bruce et al. [1] presenterte de bevis for at det kan være en regelmessig genetisk utveksling i *P. malariae*-populasjoner. Seks polymorfe genetiske markører fra **'P. malariae**' ble isolert og analysert i 70 prøver av naturlig pådratte **'P. malariae**'-infeksjoner fra ulike deler av verden. Dataene viste  høyt nivå av multi-genotypisk overføring hos mennesker.

Begge disse eksperimentene illustrerer at utvikling av vaksiner vil vise seg å være utfordrende, om ikke umulig. Dr. William Collins tviler på at noen leter etter mulige vaksiner for *P. malariae* da han ble spurt  og kompleksiteten til parasitten kan være forklaring. Han sa at svært få studier er utført med denne parasitten, kanskje som et resultat av dens oppfattede lave morbiditet og forekomst. Collins nevner betydlige hindringer for studier med sjimpanser og aper. Siden det antas at *Plasmodium brasilianium*-parasitten som smitter søramerikanske aper er en tilpasset form av *P*. malariae.*,* kan mer forskning med *P. brasilianium* bidra verdifull innsikt om *P. malariae.*

En studie viser at kvartære malariaparasitter lett blir utvekslet mellom mennesker og aper i Latin-Amerika. Dermed kan kvartær malaria anses å være en zoonose 

Arbeidet med plasmepsin knyttet til *P. malariae,* plasmepsin 4, fortsetter hos professor Ben Dunn og hans forskningsgruppe fra University of Florida og kan gi håp for langsiktig malariakontroll.

## Genom
I 2017 ble det fulde genomet publisert. Sekvensene kan nås på geneDB.org og plasmoDB.org.

## Se også

* Liste over parasitter (menneskelige) 
* Malaria
* Plasmodium falciparum
* Plasmodium vivax
* Plasmodium ovale

## Referanser