Myokardfibrose

**Myokardfibrose** er en medisinsk tilstand som oppstår når hjertet produserer arrvev (fibrose). Dette skjer gjerne som respons på en skade eller infeksjon, og i utgangspunktet reparerer den hjertevevet, men over tid kan det påvirke hjertets funksjon. Myokarfibrose er tett forbundet med mange ulike hjertesykdommer, hvorav mange kan ha dødelig utfall.

Friskt hjertevev består blant annet av større hjertemuskelceller omgitt av mindre fibroblaster. Under belastning, skade, eller infeksjon vil fibroblastene differensieres til myofibroblaster, som produserer mer av blant annet kollagen, og danner celleforbindelser med hverandre og de omliggende hjertemuskelcellene. Dette fører totalt sett til lokale strukturelle, elektrofysiologiske og mekaniske endringer i vevet. Disse endringene kan på sikt føre til pateologiske tilstander som arytmi, hjertesvikt og hjerteiskemi.

## Klassifisering

Fibrose klassifiseres ofte som enten *interstitiell fibrose* (eller *diffus fibrose*) eller *erstatningsfibrose* (eller *arrfibrose*). Interstitiell fibrose oppstår ved høyere kollageninnhold i den ekstracellulære matriksen uten at man observerer kardiomyocyttdød. Erstatningsfibrose oppstår mye mer lokalt, som følge av kardiomyocyttdød. En rekke andre varianter er også beskrevet. Fibrose bedømmes kvalitativt; den betegnes som *unormalt høyt kollageninnhold*, men det er ingen konsensus om hva som er *normalt*. Ulike typer fibrose beskrives også omtrentlig og kvalitativt.

Man skiller mellom *arteriell* og *ventrikulær fibrose*, ut fra om fibrosen oppstår på atriene eller ventriklene. Arteriell og ventrikulær fibrose er nært knyttet til henholdsvis atrieflimmer og ventrikkelflimmer.

### Interstitiell fibrose
Interstitiell fibrose oppstår når det blir produsert mer av matriksen rundt cellene den omgir. Dette er en prosess som oppstår som en respons på gitte kjente triggerfaktorer, slik som strekk. Interstitiell fibrose oppstår som regel jevnt spredt, innbygget i vanlig hjertevev, men kan også forekomme perivaskulært (spesifikt rundt blodårer). Den er progressiv av natur, og kjennetegnes av stadig økende kollagensyntese dannet av myofibroblaster ved ulike typer stimuli. Interstitiell fibrose blir ofte observert i pasienter med hypertensjon, diabetes, idiopatisk dilatert kardiomyopati, venstre ventrikkel-hypertrofi, endret volum som følge av kronisk feilregulering av aortaklaffen eller stenose, samt er vanlig generelt ved økende alder. Interstitiell fibrose er ofte et forstadie til erstatningsfibrose.

### Erstatningsfibrose
Interstitiell fibrose oppstår ved at matriksen erstatter døde celler, altså ved kardiomyocyttdød. Tilstanden oppstår gjerne lokalt, men kan også forekomme mer spredt. Lokal erstatningsfibrose er vanlig etter iskemisk kardiomyopati, hjertemuskelbetennelse, hypertrofisk kardiomyopati og sarkoidose. Spredt, eller diffus, erstatningsfibrose forekommer ofte i forbindelse med kronisk nyresykdom, toksisk myopati, samt ulike betennelsessykdommer.

### Infiltrerende interstitiell fibrose
Infiltrerende interstitiell fibrose oppstår når avleiringer av amyloid, et protein med en karakteristisk fiberstruktur, eller av glykosfingolipider (ved Fabrys sykdom), blandes inn i hjertevevet. Pateologisk deler denne type fibrose mange kjennetegn med vanlig interstitiell fibrose, men tilstanden oppstår uavhengig av kardial belastning. Infiltrerende interstitiell fibrose etterfølges også ofte av erstatningsfibrose.

### Perivaskulær fibrose

Perivaskulœr fibrose oppstår ved at ny matriks oppstår rundt blodårer i hjertemuskelen. Dette kan oppstå ved trykkbelastning (f.eks. ved hypertensjon, altså høyt blodtrykk). Perivaskulœr fibrose har mange likhetstrekk med interstitiell fibrose, og disse klassifiseres også i mange tilfeller sammen.

## Klinisk påvisning
Fibrose kan måles og kvantifiseres på ulike måter, både ved invasive og ikke-invasive målinger. Én mulig måte er å utføre hjertebiopsi, der det blir tatt ut en vevsprøve og deretter en histologisk analyse. Dette regnes som den beste måten å beskrive fibrose på, men ettersom det krever at man fysisk tar ut hjertevev kan det ikke brukes for hele hjertet samlet sett og innebærer en risiko for pasienten.

I klinisk sammenheng foretrekker man derfor ofte ikke-innovasive målinger. En slik måte å påvise fibrose på er via blodprøver. Ved hjelp av ulike biomarkører kan man påvise fibrose i hjertevevet. Noen av disse er imidlertid også forbundet med fibrose i andre organer. Fibrose kan også påvises ved hjelp av magnetresonanstomografi (MR), computertomografi (CT) og ekkokardiografi. Alle disse metodene gir også en god indikasjon på *romlig* variasjon av fibrose, altså hvor på hjertemusklene det er utviklet fibrose. MR-målinger kan utføres ved målinger av relaksjon, ofte også ved hjelp av kontrastmidler.

### Hjertebiopsi
Den mest nøyaktige måten å måle fibrose på er via hjertebiopsi. Dette gjennomføres ved at klinisk persjonell tar en tar ut en vevsprøve ved operasjon. Vevsprøven blir farget, og en histologisk analyse utført. Her kan kollagenet farges og deretter kvantifiseres, og man kan kvalitativt skille mellom diffus fibrose og erstatningsfibrose.

Dette regnes som den mest nøyaktige måten for å verifisere hvorvidt en pasient har fibrose. Slike prosedyrer gjennomføres helst i spesialsentre, av spesialister. Organisasjonene American Heart Association og European Society of Cardiology har utviklet en rekke rettningslinjer for kliniske scenarioer der de anbefaler (I), ser positive og negative sider (II) eller ikke anbefaler (III) hjertebiopsi i ulike kliniske scenarioer. I etterkant av en slik operasjon har pasienten økt risiko for perforasjon, arytmi, pneumotoraks, samt skader på sirkulasjons- og nervesystemet. Imidlertid regnes den totale risikoen som lav; i én studie med 4000 pasienter opplevde under 1 % komplikasjoner, og disse kunne også knyttes til pasientenes kliniske tilstand.

### Ekkokardiografi
Ekkokardiografi er en enkel prosedyre å gjennomføre. Ved ekkokardiografi får man todimensjonale bilder av hjertet, og disse kan brukes for å se på om hjertet fungerer som det skal (systolisk og diastolisk funksjon). Metoden er imidlertid ikke sensitiv nok til å fange opp unormaliteter i hjertevevsstrukturen. Den kan likevel brukes til å vurdere hvorvidt det finnes fibrose indirekte ved å se på om hjertet fungerer dårligere enn forventet. Blant annet har forskere vist at reduksjon i longitudial og rundtgående tøyning samt endring i rotasjonsbevegelse ofte forekommer ved fibrose. I en rekke studier har det blitt påpekt sammenhenger mellom spesifikke sykdommer, der myokardfibrose er en del av det totale pateologiske bildet, og slike endringer. Det finnes imidlertid ingen standard referanseverdier for å klassifisere tøyningen og bevegelsen som normal eller unormal, hvilket gjør det vanskelig å bruke slike målinger kvantiativt som en del av en klinisk prosedyre.

Bruk av ekkokardiografi for å vurdere hjertets funksjon har blitt utført siden 1960-tallet.

### MRI med kontrastmidler

Bruk av MRI kombinert med kontrastmidler har gjort det svært mye lettere å se på endringer i hjertevevet. Som ekkokardiografi kan MRI gi gode bilder for å vurdere hjertets funksjon, men det kan også gi mer direkte målinger av endringer i hjertevevsstrukturen. Spesielt er metoden godt egnet for å markere områder med erstatningsfibrose.

Prosedyren gjennomføres ved å gi kontrastmiddelet gadolinium intranervøst. Deretter tas MRI-bilder 10–20 minutter senere. Kontrastmiddelet virker slik at skadet hjertevev får en kortere T<sub>1</sub>-relaksjonstid i forhold til friskt (normalt) hjertevev. Dette gjør at på bildene gir dette et klart hvitt signal til området som er skadet. Dette kalles for *Late Gadolinium Enhancement* (LGE), eller *sen-kontrastopptak* på norsk. LGE måles *relativt*, og ikke absolutt. Man bruker hjertevevet som gir lite signal som en referanse og ser på forskjellen. LGE er derfor ikke egnet til å fange opp diffus fibrose; om resten hjertet er rammet av diffus fibrose vil det relativt gi det samme resultatet som om resten av hjertet er friskt.

I 2010 brukte en gruppe forskere fra University of Utah et klassifiseringssystem basert på LGE i sitt studie på venstre atrium. De klassifiserte pasienter i grupper etter hvor mange prosent av vevet som ble registrert med LGE som markør: Utah I (mindre enn 5%), Utah II (5%–20%), Utah III (20%–35%) og Utah IV (mer enn 35%) Klassifiseringssystemet har senere blitt brukt utbredt videre både i forskning og for klinisk vurdering.

LGE ble opprinnelig utviklet med hensyn på å identifisere områder i hjertet rammet av hjerteinfarkt. Sammenligning med histologiske analyser viser at den klarer å fange opp de skadede områdene med høy nøyaktighet. Methoden klarer også å fange opp ikke-iskemiske områder, ved utvikling av fibrose i tidligere stadier i ulike ikke-iskemiske pateologiske tilstander. Dette gjør at metoden også kan brukes i forhold til risikovurderinger. Forekomst av LGE har blant annet blitt brukt for diagnostisering og risikovurdering ved koronar hjertesykdom, hypertropisk kardiomyopati, dilatert kardiomyopati, myokarditt, Fabrys sykdom og amyloidose.

Bruk av LGE har vært utbredt siden 2000-tallet, og brukes både i forskningssammenheng og i kliniske vurderinger. LGE gir stor presisjon i forhold til romlig oppløsning. LGE regnes som mest nyttig kombinert med andre CMR-målinger, som for eksempel faktisk relaksjonstid. Om hele hjertet er rammet regnes andre teknikker mer effektive.

## Hjertesykdommer og fibrose
Fibrose er gjerne en del av det totale pateologiske bildet for en rekke hjertesykdommer. I flere tilfeller er det uklart hva sammenhengen mellom de er; i hvor stor grad fibrose oppstår på grunn av hjertesykdommen, og i hvor stor grad sykdommen blir forverret på grunn av forekomsten av fibrose. I andre tilfeller er årsakssammenhengene mer direkte og lette å forklare. I mange tilfeller brukes påvisning av fibrose som en av flere parametere for å bestemme en viss diagnose.

### Hypertrofisk kardiomyopati
Hypertrofisk kardiomyopati kjennetegnes ved at ventrikkelveggen er tykkere enn normalt, uten forekomst av klaffefeil eller hypertensjon. Hypertropisk kardiomyopati oppstår som en følge av hypertrofi av hjertemuskelcellene i kombinasjon med forekomst av fibrose.

Fibrose har blitt påvist som hovedmarkør for plutselig hjertedød blant pasienter med hypertrofisk kardiomyopati, viktigere enn en rekke andre kjente faktorer.

### Plutselig hjertedød
Plutselig hjertedød betegner et dødsfall som følge av hjertefeil i løpet av kort tid, som regel regnet fra under én time eller kortere fra de første symptomene oppstår, i personer uten kjente tidligere underliggende diagnoser.

Ved MRI kombinert med kontrastmidler er det påvist at tilstedeværelse av LGE, som indikerer fibrose, har blitt påvist som en signifikant risikofaktor i en rekke ulike studier. 

### Dilatert kardiomyopati
Dilatert kardiomyopati kjennetegnes av dilatasjon (utvidelse) av venstre ventrikkel, eller begge, og systolisk dysfunksjon. En rekke andre sykdommer kan føre til dilatert kardiomyopati. I likhet med fibrose er dilatert myopati dermed ofte en del av det totale sykdomsbildet fremfor en egen sykdom.

### Arytmi
Arytmi, i form av ventrikkelflimmer og atrieflimmer, forekommer ofte i hjerter med fibrose. Dette kan forklares med at fibrose gjør hjertevevet heterogent. Når det elektriske signalet propagerer igjennom vevet i ulik hastighet, øker det sannsynligheten for at deler av hjertevevet blir eksitert på nytt raskere enn normalt. Dette fører igjen til ujevn sammentrekning av vevet.

To viktige faktorer for arrytmi er forekomst av *triggere* og *substrat*, ujevnheter, i myokardiet. Triggere er elektriske signaler som oppstår spontant fremfor å komme fra sinusknuten. I kombinasjon med substrat i myokardiet med ulik ledningshastighet kan dette føre til *reentry*; et sprial-lignende mønster som går i ring uten å stoppe opp. Fibrose er én av flere mulige substrater, i og med at fibrotisk vev har lavere ledningshastighet enn friskt vev. Lignende effekter kan oppstå ved dulatasjon eller funksjonelle endringer på cellenivå.

### Arytmogen kardiomyopati
Arytmogen kardiomyopati er en genetisk tilstand, og rammer primært den høyre ventrikkelen. Genmutasjoner i desmosomene fører til kardiomyocyttdød, og dermed til fibrose. Dette fører videre til dilatasjon med påfølgende forhøyet risiko for hjertesvikt, ventrikkelflimmer og plutselig hjertedød.

## Referanser