Migrene

**Migrene** er en nevrologisk kronisk anfallssykdom der ensidig, pulserende hodepine kun er én av flere symptomer. Anfallene varer i cirka  timer (hos barn  timer) ubehandlet. Lidelsen klassifiseres, i henhold til Headache Classification Committee of the International Headache Societys internasjonale standard ICHD-3, i gruppen av primære hodepiner. Migrene er en kompleks lidelse, som i noen tilfeller kan være invalidiserende.

Uttrykket *migrene* kommer via fr. *migraine* og er avledet fra de to gr. ordene *hemi* (halv) og *kranion* (skalle) i betydningen hemikrani, som betyr *ensidig hodesmerte*. Migrene er imidlertid ikke alltid ensidig, selv om det er mest vanlig.

Det finnes kun to hovedformer av migrene. Alle andre former er undertyper av disse, med ett unntak – kronisk migrene, som er en paraplydiagnose som dekker begge formene, samt kronisk tensjonshodepine og medikamentoverforbrukshodepine. De to formene av migrene er som følger:
* Migrene uten aura
* Migrene med aura

Migrene debuterer vanligvis i ungdomsalderen og lidelsen er mest vanlig blant kvinner, men lidelsen lar seg ikke dokumentere gjennom medisinske tester. Diagnosen må derfor stilles med bakgrunn i symptomer og erfaring.. Sykdommen kan endre karakter under graviditet og overgangsalderen, men ofte reduseres plagene med med økende alder og forsvinner kanskje helt. I senere år er det også oppdaget at migrene kan ha sammenheng med irritabel tarm (IBS).

## Betydning
Migrene er en relativt vanlig primær hodelidelse med moderate til kraftige hodepineanfall, som ofte ledsages av lysskyhet, kvalme og oppkast. Sykdommen rammer begge kjønn og kan være totalt invalidiserende. Også barn kan få migrene, men symptomene er nødvendigvis ikke like de voksnes. En rekke epidemiologiske studier har dokumentert den høye prevalensen og den sosio-økonomiske og personlige betydningen denne lidelsen har. Migrene ble av Global Burden of Disease i 2010 (GBD2010) rangert som den tredje største lidelsen i verden, og i 2015 ble lidelsen rangert som den tredje største lidelsen i verden for både kvinner og menn i aldersgruppen under 50 år. På sitt verste kan sykdommen være totalt invalidiserende, selv om det er mer vanlig at den er invalidiserende i perioder.

Migrene debuterer typisk i puberteten og fram mot 40-årsalderen. Ifølge Linde, Stovner, Zwart & Hagen (2011) så har migrene i Norge en prevalens på 15 % blant kvinner og 7 % blant menn. Det betyr, at flere enn  nordmenn (eller cirka 10 % av befolkningen) lider av migrene. Noen mener også at antallet er høyere. Nesten 20 % opplever imidlertid ett eller flere migreneanfall i løpet av livet. Kronisk migrene har en prevalens på cirka  i befolkningen.

Migrene er hodepine med kraftige og bankende smerter, som typisk er begrenset til den ene delen av hodet. Lidelsen er en forbigående ubalanse i nervesystemet, som  blant annet gir dunkende smerter (som varierer fra anfall til anfall), nedsatt evne til effektiv tenkning, kvalme, lys-, lyd- og luktømfintlighet og talevansker. Migrene forverres av fysisk aktivitet.

## Årsaker
Hypothalamus, som fungerer som en slags regulator for all hormonell aktivitet i kroppen, er trolig mye mer sentral for migrene enn tidligere antatt. Man kan faktisk se at hypothalamus «lyser opp», flere timer før et nytt anfall, hevder professor i nevrologi ved David Geffen School of Medicine ved UCLA, Andrew C. Charles, MD.

Årsaken er ikke fullstendig klarlagt, men man regner med at *[[sphenopalatinum ganglion]]* (SPG) er en sentral i forhold til smerten. Tidligere trodde man at migrene skyldtes sammentrekninger og utvidelser av pulsårer i og rundt hjernen, men i dag er man mer tvilende til om dette er korrekt. Nå tyder det på at migrene er en sykdom i selve hjernen. Migrene kan derfor skyldes en kombinasjon av disse to faktorene. Smertene kommer i den fasen der blodårene utvider seg (vasodilatasjon). Man vet at en bølge (kortikal spredende depresjon (CSD)) av nedsatt elektrisk aktivitet, som starter bakerst i hjernen og brer seg fremover hjernebarken og gir nedsatt sirkulasjon i hjernen, som senere leder til overdreven sirkulasjon, kan være årsaken til hodepinen.

Migrene er trolig arvelig, men det finnes flere faktorer som kan utløse sykdommen. Man vet for eksempel at barn som utvikler lidelsen sykliske brekninger ofte også utvikler migrene som voksne. Hos kvinner er trolig også hormonelle faktorer en del av årsaksforholdet. Når man først har migrene kan andre migreneutløsere (gjerne kalt *triggere*) være histaminer, som finnes i en rekke matvarer. I så måte kan ost, appelsiner, sjokolade, skalldyr, tomater, rødvin og øl med mer være utløsende for et anfall, og likeledes alkohol, søvnmangel, stress, hvile etter stress, sult, sterke sanseinntrykk og menstruasjonssyklusen. 

I Norge har antallet migrenepasienter økt dramatisk i senere år. Migrene i aldersgruppen 15–19 år hadde en økning på hele 66 prosent fra 2006 til 2016, mens den i aldersgruppene  og  hadde en økning på henholdsvis 29 prosent og 16 prosent. Mye kan skyldes økt bevissthet omkring hodepine, men noe skyldes også åpenbart et større press i samfunnet for å lykkes. Nevrolog og forsker Monica Drottning-Rønne sier til NRK, at hun tror økningen er reell. Fagdirektør i Legemiddelverket, Steinar Madsen, sier, at studier fra flere land viser økt forekomst av migrene.

## Symptomer

Migrene opptrer i tre (migrene uten aura) eller fire (migrene med aura) faser. Hodepinefasen oppstår mellom den prodrome- og post-drome fasen (mellom den aurafasen og den post-drome fasen for migrene med aura).

### Prodrom fase
Prodrome symptomer er tidlige symptomer (forfasen) på at et migreneanfall er nært forestående. Symptomene oppstår gjerne alt fra noen timer til  dager før selve anfallet utløses.
* forstoppelse
* humørsvingninger, som depresjon og eufori
* matbegjær
* stiv nakke
* økt tørste og/eller vannlating
* ofte gjesping

### Aurafase
Aurafasen består av ulike sanseinntrykk som typisk opptrer i omkring  minutter (hos  også lengre) før hodepinen inntrer. En litt mer sjelden variant av migrene kan ha bare aura uten hodepine.
* ulike synsforstyrrelser (lysfenomener, flekker tunnelsyn og andre forstyrrelser i synsfeltet)
* ulike luktinntrykk (lukten av ting som ikke eksistererer)
* ulike sensoriske forstyrrelser (prikking, nummenhet, svimmelhet, frykt med mer)
* ulike dysfasiske forstyrrelser (vansker med å snakke)

### Hodepinefase
Se *[[#Kriterier for migrene uten aura|kriterier for migrene uten aura]]*.

### Postdrom fase
Post-drome symptomer er symptomer som opptrer etter at hodepinefasen er over. De varer som regel kortere enn 24 timer.
* forvirring
* humørsyke (svingninger i humøret)
* svimmelhet
* svakhetsfølelse (utmattelse)
* lys- og/eller lydømfintlig

### Migrene med aura
Migrene med aura (også kalt *klassisk migrene*) innebærer et forstadium (som varer i cirka 10–20 minutter) til anfallet med symptomer fra forskjellige deler av nervesystemet. Disse symptomene kalles aura. Vanligst er synsopplevelser som kan minne om lyn eller sølvtråder i synsfeltet, eller at deler av synsfeltet blir uklart og forsvinner innen hodepinen setter inn. Men prikking (parestesier), stikking eller lammelser i armer, bein eller ansikt kan også forekomme. Enkelte får talevansker.

Etter aura-fasen kommer den pulserende hodepinen, som regel ganske raskt etter aura-fasen, men det kan også ta opp til én times tid. Kvalme og oppkast er vanlig, og ubehandlet kan det fortsette slik i mange timer. Selve hodepinen er gjerne helt eller for det meste ensidig. I noen tilfeller blir ikke de innledende symptomene etterfulgt av hodepine. Slike tilfeller karakteriseres som migreneekvivalenter, som i noen sjeldne tilfeller kan føre til varige forandringer i hjernen.

### Migrene uten aura
Migrene uten aura (også kalt *vanlig migrene*) kan vare i flere dager, og hodepinen er mer tilbøyelig til å finnes på begge sider av hodet. Hos barn kan symptomer som svimmelhet og forvirring gjøre seg gjeldende. Migrene uten aura har ikke et tydelig forstadium, selv om det er vanlig at man føler seg trett og irritabel.

### Hyppighet, varighet og smerter
Hyppighet, varighet og smerter varierer med individet. Noen har anfall flere ganger i uken, andre kanskje én gang eller to i løpet av året. Hvert migreneanfall varer typisk i 4–72 timer. Anfall som varer ut over 72 timer og ikke lar seg behandle med tradisjonelle kuperende legemidler kalles (1.4.1) *status migrenosus*. Årsaken er i mange tilfeller overforbruk av analgetika eller medikamentoverforbrukshodepine. I slike tilfeller bør pasienten oppsøke lege/legevakt.

Flertallet av pasientene orker å stå i jobb og gå på skole, men for noen kan anfallene være helt eller delvis invalidiserende. Personer med kronisk migrene opplever oftere at sykdommen blir totalt invalidiserende, spesielt om man også lider av medikamentoverforbrukshodepine (noe svært mange gjør) eller har blitt behandlingsrefraktær.

## Diagnostisering
Sentrale spørsmål ved diagnostikk av migrene og andre typer hodepiner.

;Tre korte spørsmål om migrene – PIN
;P – photophobia: Er du lyssky når du har hodepine?
;I – indisposed: Har hodepinen ført til at du har vært borte fra jobb eller fungert dårlig minst én dag siste tre måneder?
;N – nausea: Blir du kvalm når du har hodepine?

;Åtte viktige spørsmål til en hodepinepasient
# Har du én eller flere typer hodepine? Beskriv dem hver for seg.
# Hvor lenge varer hodepinen? (Sekunder, minutter, timer, dager.)
# Hvor ofte har du hodepine?
# Hvor kraftig er smerteintensiteten?
# Hva gjør du under anfall?
# Hvor i hodet har du vondt?
# Har du ledsagende symptomer?
# Tar du medisiner?

Migrene-lignende hodepine som følger sekundært til andre lidelser skal kodes som sekundær hodepine tilknyttet den lidelsen. Som sådan kan altså migrene være både en primær og en sekundær lidelse. Under følger tre regler for migrene-lignende hodepine, som er situasjonsbetinget.

# Når en ny hodepine med karakteristikk av migrene opptrer for første gang i et nært tidsrelatert forhold til andre lidelser kjent for å kunne utløse hodepine, eller som tilfredsstiller andre kriterier for årsakssammenhenger med den lidelsen, så skal den nye hodepinen kodes som en sekundær hodepine til den lidelsen som forårsaker den.
# Når eksisterende migrene går over til å bli kronisk i nære relasjoner til en slik forårsakende lidelse, så skal både den opprinnelig migrenediagnosen og den nye migrenediagnosen angis.  er et spesielt viktig eksempel for dette: både migrenediagnosen (episodisk eller kronisk) og  skal angis når medikamentoverforbruk er tilstede.
# Når eksisterende migrene blir betydelig forverret (noe som vanligvis betyr en dobling eller mer i frekvens og/eller smerter) i nær tilknytning til en sånn forårsakende lidelse, så skal både den opprinnelige migrenediagnosen og diagnosen for den sekundære hodelidelsen oppgis, forutsatt at det er gode beviser for at lidelsen kan forårsake hodepinen.

### De to hovedtypene
Det eksisterer kun to hovedtyper av migrene; (1.1) migrene uten aura og (1.2) migrene med aura. Det finnes imidlertid flere undertyper og en rekke varianter og kombinasjoner. Når en pasient fyller kriteriene for mer enn én type, undertype eller variant, så skal denne diagnostiserer og kodes individuelt for hver av dem. Det betyr for eksempel, at dersom pasienten lider av migrene med aura, men av og til også har anfall av migrene uten aura, så skal vedkommende pasient diagnostiseres som 1.2 migrene med aura og 1.1 migrene uten aura. Siden diagnosekriteriet for 1.3 kronisk migrene inkluderer alle typer, undertyper og varianter av migrene, så er imidlertid slik ekstra koding unødvendig for denne diagnosen.

### Kronisk migrene
For å få diagnosen (1.3) kronisk migrene må pasienten ha hodepine i minimum 15 dager hver måned over en periode på mer enn 3 måneder, og over minst 8 dager i måneden må hodepinen oppfylle kriteriene for typisk migrenehodepine. Kriteriene for kronisk migrene følger ICHD-3.

* **Kronisk migrene**
** (A) Hodepine (migrene-lignende eller tensjon-ligende1) i ≥15 dager/måned over >3 måneder, som oppfyller kriteriene under B og C.
** (B) Opptrer hos en pasient som har minst fem anfall som oppfyller kriteriene B–D for (1.1) migrene uten aura og/eller kriteriene B–C for (1.2) migrene med aura.
** (C) I ≥8 dager/måned over >3 måneder, som oppfyller minst én av følgende2.
*** (1) kriterium C og D for (1.1) migrene uten aura.
*** (2) kriterium B og C for (1.2) migrene med aura.
*** (3) antatt av pasienten å være et migreneutbrudd og lettet med triptan eller et ergotderivat.
** (D) Ikke bedre beskrevet av en annen ICHD-3 diagnose3, 4, 5.

#### Noter til kronisk migrene
Notene følger ICHD-3.
# Årsaken til at kronisk migrene skilles ut fra de ulike typene av episodisk migrene, er at det er umulig å skille mellom de ulike episodene av hodepine hos pasienter med så stor hyppighet av kontinuerlig hodepine. Karakteristikken av hodepinen kan ikke bare skifte fra dag til dag, men til og med for samme dag. Det er vanskelig å holde slike pasienter frie for medikamenter, slik at man kan følge det naturlig forløpet til hodepinen. I denne situasjonen, blir anfall både med uten aura regnet med, og det blir også både migrene-lignende og tensjon-ligende anfall.
# Karakterisering av frekvenshyppighet krever normalt at det føres hodepinedagbok, der smerte og assosierte symptomer registres dag–for–dag i minst én måned.
# Fordi tensjon-lignende hodepine ligger i diagnosekriteriene for (1.3) kronisk migrene, så ekskluderes denne diagnosen for (2) tensjonshodepiner og alle typer og varianter under denne diagnosen.
# (4.10) Nyoppstått daglig vedvarende hodepine (NDPH) kan ha symptomer som ligner (1.3) kronisk migrene. Sistnevnte utvikler seg over tid fra (1.1) migrene uten aura og/eller (1.2) migrene med aura; derfor, når kriteriene A–C er oppfylt av en hodepine som, entydig, skjer daglig og uten remisjon fra ® ====
Botox® er et registrert varemerke, som assosierer med nevrotoksinet botulismetoksin type A – ofte forkortet som BoNT-A og/eller BtA. Toksinet brukes i medisinsk sammenheng blant annet til å forebygge visse typer hodepine, som migrene. Botox blokkerer frigjøringen av nevrotransmittere forbundet med smertegenese. Virkningsmekanismen for symptomlindring ved kronisk migrene er ikke fullt ut kjent. 

##### PREEMPT-regimet
PREEMPT-regimet (PREEMPT = Phase 3 Research Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy) er tradisjonell behandling med Botox mot migrene. Pasienter som lider av migrene og ikke har god effekt av tradisjonelle forebyggende medikamenter kan forsøksvis behandles med nervegiften Botox. Norge følger i så måte de europeiske retningslinjene for slik behandling, som publisert på NevroNEL i 2014. For å komme i betraktning for behandling med Botox på blå resept (innvilges som individuell stønad etter en blåreseptforskriften § 3, etter vurdering av Helfo) må pasienten ha diagnosen kronisk migrene og blant annet ha forsøkt minst tre forebyggende medikamenter (se over) uten tilfredsstillende resultat ( pasienter med MOH må dessuten ha gjennomført medikamentavvenning for å oppfylle refusjonsvilkårene). Likeledes må hodepinefrekvensen etter den innledende fasen med Botox reduseres med minimum 30 % for fortsatt behandling på blå resept.

Ved tradisjonell behandling med Botox mot migrene administreres nervegiften med 155–195 internasjonale enheter (E) til 31–39 ulike innstikk-steder (hvert stikkpunkt inneholder fem enheter) i sju muskler på hver side i hode- og nakkeregionen på pasienten, etter en internasjonal standard kalt *PREEMPT-regimet* eller *PREEMPT-protokoll* (egentlig 31 punkter). Alternativt kan man sette ekstra doser på spesielt ømme punkter eller la være å sette på noen punkter. Prosedyren er vanligvis moderat smertefull, men kan medføre små punktblødninger på innstikkstedene. Effekten på hodepinen og bivirkning i form av lammelser i pannemuskelen kommer gjerne i løpet av en uke. I denne perioden er det vanlig å få noe økt hodepine. Hvor godt behandlingen virker er avhengig av flere ting, blant annet hvor responsiv pasienten er og hvor nøye toksinet blir administrert. Også placeboeffekten kan spille en betydelig rolle, spesielt med hensyn til hvor raskt virkningen setter inn. Unøyaktighet og/eller enkelte enkelte innstikkssteder kan gi uønsket resultat og i noen tilfeller (eller i en periode) virke mot sin hensikt, altså gi økt hodepinefrekvens. For det siste kan dessuten noceboeffekten ha en ikke ubetydelig betydning. Dersom behandlingen gir ønsket effekt gjentas den, normalt hver 12. uke. Noen kan imidlertid trenge det litt oftere.

Det er sjelden at pasienter blir anfallsfrie med profylaktisk behandling, og det er viktig at pasienten er klar over dette. Mange opplever dessuten ulike bivirkninger, men disse kan ofte være forbigående. Vanligvis vil man være fornøyd dersom man kan se en halvering av anfallshyppighet over en tremånedersperiode uten alt for sjenerende bivirkninger. De fleste får lammelser i pannemusklene, med dertil utretting av rynker i pannen. Noen kan også få hengende øyelokk og smerter i nakkemusklene. Generell svakhet og problemer med å holde opp hodet kan også skje hos noen. Dette kan rettes på ved neste behandling, gjennom å endre litt på antallet innstikk-steder.

:**E** = enhet

##### SphenoBlock med onabotulinumtoxin A og MultiGuide
Ved St. Olavs hospital i Trondheim pågår det nå to randomiserte placebo-kontrollerte forsøk med en mer avansert måte å administrere botulismetoksin på. Da settes nervegiften onabotulinumtoxin A som blokade av gangliet sphenopalatinum (SPG). Ett av forsøkene retter seg mot pasienter med kronisk migrene (MIBlock), mens det andre (Basic) retter seg mot pasienter med kronisk klasehodepine.

Spesialister ved St. Olavs hospital har sammen med eksperter fra Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet (NTNU) utviklet et nytt pistollignende kirurgisk instrument kalt MultiGuide, som nyttegjør seg av avansert billeddiagnostikk (CT) for maksimal nøyaktighet, og kan i så måte brukes til en rekke ulike formål, som for eksempel å administrere botulismetoksin type A direkte rundt SPG. Inngrepet, som tar relativt kort tid og kan utføres poliklinisk, blir gjennomført av en hjernekirurg med assistanse av en spesialsykepleier.

Innledende tester med MIBlock ga svært lovende resultater og viste at 8 av 10 pasienter med diagnosen kronisk migrene hadde en signifikant bedring.

#### CGRP-hemmere
Et nytt produkt er såkalte CGRP-hemmere (hemmere av kalsitonin gen-relateret protein), som forventes å komme på markedet i Norge i løpet av høsten 2018. CGRP (av eng. *calcitonin gene-related peptide*) er et nevropeptid, som når det frigis antas å forårsake at blodkar i hjernen utvider seg og utløser hodepine. For å motvirke at dette skjer er det utviklet såkalte CGRP-hemmere. I motsetning til andre profylakser skal CGRP-hemmere kun ha mindre bivirkninger.

Aimovig (erenumab) var den første CGRP-hemmeren som ble godkjent av FDA (U.S. Food and Drug Administration). Den ble videre godkjent av EMA (European Medicines Agency) den 26. juli 2018, og medikamentet ble tilgjengelig på det norske markedet fra den 1. oktober 2018. Tre konkurrerende preparater vil også komme på markedet ganske raskt. Ajovy (fremanezumab) ble i så måte godkjent av FDA den 14. september 2018 og EMA den 1. april 2019, og Emgality (galcanezumab) ble godkjent av FDA den 27. september 2018. Det fjerde preparatet, eptinezumab (tidligere kalt ALD403), er forventet å komme på markedet i løpet av 2019.

Innledende amerikanske tester viser at Aimovig kan være svært effektiv som profylakse for episodikere, men testene var ikke like positive for kronikere. Fra sommeren 2018 har det imidlertid blitt meldt at den allikevel kan være effektiv for kronikere, men i minst dobbel dose (). En normal dose utgjør , og prisen lå rett i underkant av  da medikamentet ble introdusert i Norge. Noen apotek tilbyr dobbel dose () til samme pris, forutsatt at det er utstedt resept på dobbel dose. Nordmenn kan også hente ut preparatet på svenske apotek (på norsk resept), der prisen ligger rundt  norske kroner for en enkelt dose.

En blindstudie av  voksne pasienter, mellom 18 og 70 år og med diagnosen kronisk migrene, viser at fremanezumab (Ajovy) kan være effektivt som profylakse, selv om pasienten har medikamentoverforbrukshodepine og ikke har blitt detoksifisert før behandlingen tar til.

Det er foreløpig uklart om og når den først CGRP-hemmeren vil bli tilgjengelig på blå resept i Norge, men man regner med at det skjer i løpet av første halvår i 2019. Kriteriene for å få preparatet på blå resept er fortsatt ukjente, men det forventes at de vil ligne på kriteriene for å få Botox på blå resept.

### Annet forebyggende og smertestillende
Eksisterende studier på manuelle behandlingsmetoder, som manuellterapi, fysioterapi og massasje, er ikke gode nok til å konkludere om slike metoder kan erstatte medikamenter. Mange anbefaler også akupunktur, eteriske oljer og urter mot migrene, men anbefalingene er ikke alltid evidensbelagte. Eteriske oljer kan virke begge veier og bør utprøves med omhu. Oljene kan nemlig forurense inne-atmosfæren med skadelige stoffer. At eteriske oljer kan ha en positiv effekt på migrene er imidlertid bevist ved en rekke anledninger. I så måte har Castillo *et al.* (2018) gjort et vitenskapelig sammendrag, som viser egenskapene til og effekten av mange eteriske oljer.

Koffeinholdige drikker, som kaffe, te og cola kan både utløse migrene og motvirke migrene. Kaffe, te, cola, koffeintabletter eller lignende kan være til litt hjelp. Drikkervarer som inneholder både koffein og taurin, som Red Bull og noen andre energidrikker, er imidlertid kjente vasokonstriktorer som motvirker vasodilatasjon (altså utvidelse av blodårene, noe som gjerne er en betydelig årsak til smerten) og kan være til god hjelp mot både migrene og andre hodepiner. I så måte er det kjent at mange som lider av klasehodepine hurtig drikker en (typisk 250 ml) iskald energidrikk før de puster 100 % ren medisinsk oksygen.

## Se også
* International Headache Society (IHS)
* Nasjonal kompetansetjeneste for hodepine (NKH)
* Hodepine Norge, medlemsforbund for folk med migrene og andre former for hodepine
* Kalsitonin gen-relateret protein

## Referanser




## Eksterne lenker
* 
* Spør om migrene (Novartis Norge)
* IHS Classification ICHD-3 (International Headache Society)
* International Headache Society (IHS)
* "Alt" om migrene. Del 1. Kardiolog Wasim Zahid og nevrolog Evgeny Denikin, pub. 11. apr. 2019.