Refsums sykdom

**Refsums sykdom** (Adult Refsum Disease, ARD, OMIM #266500) er en svært sjelden arvelig, metabolsk sykdom kjennetegnet ved svikt i nedbrytningen av fytansyre, som hopes opp og avleires i kroppen. Sykdommen starter typisk med en degenerasjon av netthinnene i øyet (*[[retinitis pigmentosa]]*) og gir ofte tap av luktesans og hørselstap. Ved toksisk høye konsentrasjoner av fytansyre utvikler pasientene også perifer nevropati (polynevropati), og evt. også affeksjon av hjertet (i form av hjertesvikt og/eller hjerterytmeforstyrrelser) og hud (i form av tørr, skjellende hud).

Refsums sykdom nedarves som en autosomalt recessiv (AR) sykdom. Mutasjoner i minst to gener, *PHYH* og *PEX7*, kan gi svikten i fytansyrenedbrytning som fører til Refsums sykdom.

Et eldre navn på Refsums sykdom er *heredopathia atactica polynevritiformis.* Adult Refsum Disease har ingen direkte sammenheng med tilstanden Infantile Refsum Disease (sistnevnte er en del av Zellweger Syndrome-spekteret, som er en form for Peroxisome Biogenesis Disorder).

## Biokjemi og genetikk
Refsums sykdom kjennetegnes ved sviktende nedbrytning av, og dermed akkumulering i kroppen av, den forgrenede fettsyren fytansyre (16 karbonatomer). Fytansyre avleires i ulike vev og inkorporeres i cellemembraner, der den trolig skader membranfunksjon og muligens fører til sykdom.

Fytansyre produseres ikke fra bunnen av i kroppen, men inntas via kosten, enten som ren fytansyre, eller som forstadiet fytol. Fytol stammer fra klorofyll, og finnes særlig i grønne grønnsaker. Imidlertid er det mest av fytol i grønnsaker bundet til klorofyll og tas ikke opp fra tarm. Kun fritt fytol tas opp og kan omdannes til fytansyre.

Fordi fytansyre er en forgrenet fettsyre (med en metyl-gruppe i 3-posisjon) kan den ikke omdannes via beta-oksidasjon, som de fleste andre fettsyrer. Det første trinnet må skje ved hjelp av såkalt alfa-oksidering. Denne prosessen foregår i en subcellulær organelle kalt peroxisomet. For å brytes ned må fytansyre først bindes til coenzym A (CoA), og transporteres inn i peroxisomet. Inne i peroxisomet omdannes fytansyre til pristansyre, ved hjelp av enzymet phytanoyl-CoA-hydroxylase (phyh) som spalter av det første carbon-atomet. Pristansyre kan deretter brytes ned på vanlige måte gjennom beta-oksidasjon.

Sykdomsgivende mutasjoner i *PHYH*-genet (tidligere kalt *PAHX*) ved locus 10p13 på kromosom 10 gir et phyh-enzym med nedsatt eller ingen enzym-aktivitet, slik at fytansyre ikke kan brytes ned. 

Det har vist seg at ikke alle pasienter med Refsums sykdom har mutasjoner i *PHYH*-genet. Noen pasienter har i stedet en mutasjon i *PEX7*-genet, som gir en defekt i peroxin7, en såkalt PST2-transporter. Peroxin7 er involvert i å transportere phyh-proteinet inn i peroxisomet hvor det skal virke. Mangel på fungerende peroxin7 gir derfor indirekte mangel på phyh og dermed svikt i fytansyre-nedbrytningen.

Både for *PHYH-* og *PEX7-*mutasjoner gjelder at de nedarves autosomalt recessivt. Det er derfor nødvendig å arve en sykdomsgivende kopi av genet fra både mor og far. Bærere som bare har en syk kopi (allel) får så vidt man vet ikke symptomer.

## Klinisk beskrivelse
Refsums sykdom gir et bredt spektrum av manifestasjoner, og kan variere fra pasient til pasient. Den hyppigste manifestasjonen er netthinnedegenerasjon (*[[retinitis pigmentosa]]*), som typisk starter i barndom eller ung voksen alder. Tap av luktesans og hørselstap er også vanlig. Selv om Refsums sykdom typisk er kjent for å gi polynevropati, er polynevropatien en manifestasjon som typisk utvikles senere i forløpet, og typisk når fytansyre har akkumulert til høye nivåer. De kliniske symptomene ved Refsums sykdom utvikler seg gradvis, i etapper, og kan bli særlig uttalt ved brå stigning i fytansyremengden i kroppen. Dette kan typisk trigges av enten kostholdsendringer, eller ved brå vekttap (som fører til frigjøring av fytansyre fra fettvev som brytes ned).

### Retinitis pigmentosa (RP)
Refsums sykdom gir en atypisk form for RP, dvs. en degenerasjon av netthinnen i øynene. Dette kjennetegnes av gradvis svekket syn, innskrenkede synsfelt (tunnellsyn), og svekket mørkesyn (nattblindhet, *[[nyctalopi]]*).

### Tap av luktesans (anosmi)
Pasienter med Refsums sykdom utvikler typisk tap av luktesans (*[[anosmi]]*), og dermed også nedsatt smakssans.

### Hørselstap
Refsums sykdom gir et gradvis økende sensorineuralt hørselstap. Pasientene kan trenge høreapparat.

### Skjelettforandringer
En stor andel av pasientene med Refsums sykdom har en karakteristisk forkortning av de små rørknoklene i hender og/eller føtter.

### Perifer nevropati (polynevropati)
Pasienter med Refsums sykdom vil, ettersom nivåene av fytansyre stiger, utvikle en skade på perifere nerver. Nevrofysiologisk foreligger en såkalt demyeliniserende sensorimotorisk polynevropati, dvs. forsinkede nerveledningshastigheter for både motoriske og sensoriske nervefibre.

### Ataksi
Pasientene utvikler gjerne ataksi, dvs. sviktende styring over armer og bein, koordinasjonsvansker og ustø gange. Det er fortsatt uklart om dette fenomenet kun skyldes polynevropatien, eller om det også er en spesifikk affeksjon av lillehjernen (cerebellum).

### Hjerteaffeksjon
Spesielt ved svært høye («toksiske») verdier av fytansyre kan pasientene utvikle en kardiomyopati (hjerteaffeksjon), som kan gi både hjertesvikt og hjerterytmeforstyrrelser (arrytmier). Denne manifestasjonen kan være dødelig.

### Ichthyose (tørr, skjellende hud)
Ved svært høye fytansyreverdier vil pasientene kunne få tørr, skjellende hud, som følge av avleiring av fytansyre i huden.

## Diagnostikk
Refsums sykdom er svært sjelden, og det er usikkert om det i dag (2021) finnes noen diagnostisert med Refsums sykdom i Norge. Hvorvidt udiagnostiserte tilfeller eksisterer er også uvisst. Kulturbestemte endringer i kosten kan tenkes å bidra til at inntaket av fytansyre- og fytolrik mat er lavere nå enn før.

Diagnostikk av Refsums sykdom kan starte med gjenkjenning av det kliniske syndromet, som altså har RP som kjernesymptom, men da ofte sammen med hørselstap, evt. forkortede fingre/tær, og evt. tilleggsmanifestasjonene med polynevropati, hjerteaffeksjon og eventuell hudaffeksjon.

Måling av fastende fytansyrenivå i serum er nødvendig for og bekrefter diagnosen Refsums sykdom. Nivået på det økte nivået kan variere meget. Fytansyre analyseres bl.a. ved Seksjon for medfødte metabolske sykdommer ved Avdeling for medisinsk biokjemi, Oslo Universitetssykehus (OUS). 

Antakelig er den mest presise diagnostiske testen å måle forholdet mellom fytansyre og pristansyre, men dette er ikke etablert i Norge. Ved enzymsvikt «nedstrøms for» pristansyre vil også fytansyrenivåene kunne øke, ved at det hoper seg opp «oppstrøms for» enzymsvikten. Men dette gir ikke det kliniske sykdomsbildet Refsums sykdom.

Genetiske undersøkelser. Både *PHYH*- og *PEX7*-genene inngår i OUS’ genpanel for bevegelsesforstyrrelser.

Spinalpunksjon. Ved Refsums sykdom ses typisk forhøyet mengde protein i cerebrospinalvæsken (CSF), med normalt celletall, såkalt «albuminocytologisk dissosiasjon».

Radiologiske undersøkelser. Det er usikkert om Refsums sykdom gir karakteristiske funn ved MR eller andre radiologiske undersøkelse av nervesystemet.

## Behandling
Refsums sykdom er bemerkelsesverdig fordi den, i motsetning til mange andre medfødte stoffskiftesykdommer («Inborn errors of metabolism») lar seg behandle gjennom diettbehandling. Dette ble vist av norske forskere allerede på 1960-tallet, og skyldes at fytansyre ikke produseres i kroppen, men må inntas via kosten. En diett fattig på (fritt) fytol og fytansyre vil over tid gi fallende mengder fytansyre i blodet, og i takt med dette bedring av en del av symptomene. Det kan se ut til at det særlig er polynevropatien, hjerteaffeksjonen og hudaffeksjonen som responderer bra på tiltak som senker fytansyrenivåene. Øye-, luktesans- og hørselsmanifestasjonene påvirkes mindre av diettomlegging.

Da diettbehandlingen mot Refsums sykdom trodde man at grønne grønnsaker burde unngås, fordi de inneholder mye fytol. Imidlertid er det meste av fytol i grønne grønnsaker bundet til klorofyll, og tas ikke opp i tarmen hos mennesket. Derimot vil bundet fytol spaltes til fritt fytol i tarmen til blant annet drøvtyggere. Derfor er det særlig fete meieriprodukter, og fett kjøtt fra drøvtyggere og fisk, som er hovedkilder til fritt fytol og som bør unngås ved Refsums sykdom.

Det er utarbeidet diettkalkulatorer for pasienter med Refsums sykdom, men disse er stort sett basert på utenlandske markeder. Det kan være stor variasjon i fytol- og fytansyreinnholdet i matvarer av samme art, men ulikt opphav. Tilpasning av diett for pasienter med Refsums sykdom krever grundig veiledning av kyndig klinisk ernæringsfysiolog.

Det er viktig å påpeke at Refsum-dietten ikke har noen verdi for pasienter som ikke har Refsums sykdom, dvs. personer med normale fytansyreverdier i utgangspunktet.

På nettsiden refsumdisease.org finnes anbefalinger om diettilpasning for pasienter med Refsums sykdom.

En annen metode for å senke kroppens innhold av fytansyre er plasmautskiftning (plasmaferese). Det er uavklart hvilken rolle plasmaferese bør spille i behandlingen av Refsums sykdom. En god del pasienter klarer ikke bringe fytansyre-nivåene ned i akseptable nivåer gjennom diett alene, og det er mulig disse kan ha nytte av å få plasmaferese i tillegg. Plasmaferese kan også tenkes brukt ved svært høye («toksiske») fytansyrenivåer, for å stabilisere situasjonen.

Ved langvarig faste eller ved brå vektnedgang (for eksempel i forbindelse med alvorlig sykdom, ved kirurgi eller andre akutte situasjoner) vil kroppens fettvev kunne brytes ned, og fytansyre frigjøres til blodbanen. Dette kan forårsake kriser med toksiske fytansyreverdier. Pasienter med Refsums sykdom bør derfor unngå slike situasjoner, og følges ekstra nøye om de oppstår.

## Prognose
De første pasientene som ble beskrevet med Refsums sykdom i Norge døde av sykdommen, på 1940-tallet. Den første pasienten som fikk prøve diettbehandling levde imidlertid til høy alder. Dersom diagnosen stilles tidlig, og diettomlegging og andre støttende tiltak settes inn, kan man håpe at sykdommen vil kunne bremses betraktelig så pasientene kan leve mer normale liv. Imidlertid finnes per i dag for lite kunnskap om det naturlige forløpet av Refsums sykdom, både i Norge og internasjonalt, til at man kan si noe sikkert om dette.

## Historikk
Pasienter med Refsums sykdom ble første gang beskrevet av den norske nevrologen Sigvald Bernhard Refsum.. Fem pasienter med det Refsum oppfattet som kardinalfunnene *retinitis pigmentosa*, kronisk polynevropati, ataksi og albuminocytologisk dissosiasjon in spinalvæsken, ble identifisert blant pasienter innlagt ved Rikshospitalet i Oslo. Refsum beskrev disse pasientene i en monografi fra 1946 der han brukte betegnelsen «Heredopathia atactica polyneuritiformis», men tilstanden ble senere mer kjent som Refsums sykdom. Refsum beskrev senere flere pasienter i Norge og i andre land. Norske forskere bidro på 1960-tallet med utvikling av en diett fattig på fytansyre, som demonstrerte effekt på polynevropati-symptomene ved Refsums sykdom.

Senere spilte den britiske nevrologen Brian F. Gibberd en viktig rolle i å beskrive de ulike organ-manifestasjonene ved Refsums sykdom hos den store kohorten av britiske pasienter fulgt ved The Refsum Clinic i London.

Den første internasjonale workshop om Refsums sykdom ble avholdt i Berlin i 2005. 

## Ressurser
* Pasientforeningen Global DARE Foundation («Defeat Adult Refsum disease Everywhere») samler pasienter med Refsums sykdom fra hele verden.  
* Nasjonalt kompetansesenter og register for arvelige og medfødte nevromuskulære sykdommer ved Universitetssykehuset i Nord-Norge. 
* The Refsum Clinic, London.  

## Referanser