Atypisk hemolytisk-uremisk syndrom

**Atypisk hemolytisk-uremisk syndrom** (atypisk HUS) er en sjelden, alvorlig, systemisk og livstruende sykdom med dårlig prognose. Atypisk HUS rammer både barn og voksne og er assosiert med trombotisk mikroangiopati (TMA). TMA er dannelse av blodpropper i små blodårer i hele kroppen, noe som kan føre til systemiske organkomplikasjoner. Atypisk HUS er hovedsakelig forårsaket av kronisk, ukontrollert aktivering av komplementsystemet, en del av kroppens immunsystem som bekjemper infeksjoner og fungerer som endogent rydde maskineri for døde celler. Normalt er komplementsystemet selvregulerende ved hjelp av visse proteiner som hemmer systemets destruktive virkning, men ved atypisk HUS er denne reguleringen svekket – hovedsakelig på grunn av mutasjoner i komplementsystemets regulatoriske proteiner. Forstyrrelser i disse kontrollmekanismene kan føre til overaktivering av komplementsystemet, som deretter fører til skade på kroppens eget vev. Hurtig diagnose og tidlig oppstart av riktig behandling forbedrer utfallet og reduserer muligens risikoen som er forbundet med TMA og påfølgende livstruende komplikasjoner som nyresvikt, hjerneslag eller hjerteinfarkt.

## Nomenklatur
Atypisk HUS er en form for HUS (hemolytisk-uremisk syndrom) som hos barn bare representerer 5–10 % av tilfellene, mens de fleste voksne HUS pasienter får atypisk HUS. Flertallet av HUS-tilfeller blant barn er forårsaket av infeksjon med Shiga toksin-produserende Escherichia coli-bakterier, og denne formen kalles STEC-HUS (noen ganger også D+ HUS). I noen publikasjoner er atypisk HUS kalt diaré-negativ hemolytisk-uremisk syndrom (D-HUS). Denne nomenklaturen kan imidlertid anses som misvisende, ettersom opp til 30 % av pasienter med atypisk HUS har diaré. Det har vært antydet at begrepet D- HUS bør tas ut av bruk.

## Epidemiologi
Atypisk HUS kan være sporadisk eller familiær, og ser ikke ut til å variere med rase, kjønn eller geografisk område. Som forventet med sjeldne sykdommer er data om forekomsten av atypisk HUS begrenset. Et europeisk register som omfatter 167 pediatriske pasienter dokumenterte 3,3 tilfeller per million barn, med lavere rate hos voksne. En fersk studie av 214 pasienter med atypisk HUS indikerer lignende forekomst blant barn (41,6 %) og voksne (58,4 %). Nettstedet Orphanet (en portal for sjeldne sykdommer og legemidler til disse) melder om en prevalens på 1–9 per million mennesker.

## Patogenese
Atypisk HUS induseres av kronisk, ukontrollert komplementaktivering som fører til skade på endotel og målorganer. Hos friske individer er komplementsystemet ansvarlig for å angripe og ødelegge patogener som bakterier, virus eller endrede kroppsceller samt fjerne avfall fra cellene. Det består av 3 ulike signalveier: klassisk, lektin- og alternativ signalvei. Mens de to første signalveiene oppstår som et resultat av hhv. immunkompleks- eller mikroorganismebinding, er den alternative signalveien konstant aktiv og bevirker derved en vedvarende indusering av membranangrepskompleks (MAC) med cellelyse. Derfor er det nødvendig for kroppen å regulere komplementsystemet riktig for å hindre det i å skade friskt vev og friske organer. Genetiske mutasjoner av komplementsystemets regulatoriske proteiner (for eksempel CFH, CFB, CFI, MCP, CFHR 1/3 og trombomodulin) forstyrrer den hårfine balansen mellom komplementsignalveier ved atypisk HUS. Kontinuerlig, ukontrollert komplementsystemaktivitet fører til skade på endotelceller (celler som omslutter blodkar). Den påfølgende vedvarende aktiveringen av blodplater og hvite blodlegemer fører til TMA og følgelig iskemi, betennelse i blodårene som utvikler seg til irreversibel vevsskade, multiorgansvikt og ofte død. De fleste mutasjoner har en penetrans på ca. 50 %, og miljøfaktorer synes også å spille en viktig rolle i patogenesen.

## Klinisk presentasjon
Atypisk HUS gir ofte uspesifikke symptomer som ubehag og tretthet. Mer enn halvparten av pasientene opplever nyreskade, inkludert terminal nyresykdom (ESRD). Vanlige tegn og symptomer er forhøyet kreatininnivå, oliguri,ødem hypertensjon senket estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) eller proteinuri.
Andre systemer, unntatt nyrer, kan gi symptomer som inkluderer prodromale sykdommer: 
* En tredjedel av pasientene opplever trombotiske hendelser utenfor nyrene
* ca. én av to pasienter har tegn og symptomer relatert til hjerne og nervesystem: forvirring, hjerneslag,slag, eller encefalopati
* kardiomyopati forekommer hos opptil 43 % av pasienter med atypisk HUS; hjerteinfarkt hypertensjon (høyt blodrtrykk), or diffus vaskulopati  er også rapportert.
* Fordøyelsessystemet: 37 % av pasientene opplever gastrointestinale tegn og symptomer: kolitt, magesmerter, pankreatitt, oppkast, gastroenteritt, levernekrose eller diaré
* Synskomplikasjoner: øyeokklusjon (øyeslag) 
* hudforandring, sår, petekialt utslett
* Lungekomplikasjoner
Noen forhold gjør at pasienter med atypisk HUS har høy risiko for TMA-manifestasjoner. Pasienter med atypisk HUS opplever TMA under forhold som for eksempel: 
* Diaré/gastroenteritt 
* Infeksjoner i øvre luftveier
* Graviditetsassosiert TMA 
* Ondartet hypertensjon 
* Transplantatassosiert TMA 
* Glomerulopati
* Systemiske sykdommer, f.eks systemisk lupus erythematosus (SLE) og sklerodermi
* Malignitet

## Prognose
Pasienter med atypisk HUS har en dårlig langsiktig prognose. Opptil 79 % av pasienter med atypisk HUS dør eller får permanent nyreskade innen 3 år til tross for støttebehandling. 
Nyretransplantasjon for atypisk HUS-pasienter med ESRD vurderes sjelden på grunn av en høy forekomst av tilbakefall av sykdommen og graftsvikt hos opptil 90 % av pasienter ved ny TMA.  Følgelig vil de fleste pasienter med atypisk HUS med ESRD gjennomgå kronisk dialyse, som er assosiert med dårlig prognose. Kombinert lever-/nyretransplantasjon har vært forsøkt hos pasienter med atypisk HUS, selv om denne komplekse prosedyren har en høy dødelighet (ett av to tilfeller).

## Diagnose
Atypisk HUS manifesteres med de kliniske kjennetegnene på TMA (trombocytopeni, mikroangiopatisk hemolyse og symptomer på organdysfunksjon). Imidlertid er atypisk HUS ikke den eneste sykdommen som forårsaker systemisk TMA, noe som gjør differensialdiagnose avgjørende. Den andre viktige TMA er trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) og Shiga-toksin-produserende Escherichia coli hemolytisk-uremisk syndrom (STEC-HUS).
Etter bekreftelse på TMA på grunnlag av laboratorieverdier for trombocytopeni, mikroangiopatisk hemolyse og symptomer på organdysfunksjon, er det avgjørende å diagnostisere den underliggende årsaken til sykdommen. En ADAMTS13-aktivitetstest kan bekrefte TTP eller atypisk HUS, mens en Shiga-toksintest kan påvise STEC-HUS:
* ADAMTS13-aktivitet på 5 % eller mindre gir bekreftelse på en TTP-diagnose
* Shiga-toksin-positiv test i avføringsprøver og evidens for STEC-infeksjon i serologiske prøver bekrefter STEC-HUS-diagnose
* ADAMTS13-aktivitet på 5 % og mer samt fravær av Shiga-toksiner i avføringsprøver øker sannsynligheten for en positiv atypisk HUS-diagnose
I fravær av ADAMTS13-resultater kan serumkreatinin (SCR) og trombocytter brukes til å forutsi ADAMTS13-aktivitet hos pasienter med TMA. Et serumkreatininnivå >150-200 µmol/l (>1,7–2,3&nbsp;mg/dl) hos voksne eller blodplateantall på >30 000/mm3 eliminerer på det nærmeste en diagnose med alvorlig ADAMTS13-svikt og følgelig også TTP.
Selv om atypisk HUS i hovedsak er en genetisk sykdom, trenger 30–50 % av pasientene ikke ha en identifiserbar genetisk mutasjon. Genetisk testing er derfor et upålitelig alternativ for diagnostisering av sykdommen. Ikke alle kjente genetiske mutasjoner har prognostiske implikasjoner. Det sistnevnte, sammen med begrensede muligheter for genetisk testing på grunn av høye kostnader og langvarig analyse av resultatene, gjør det uegnet for innledende vurdering og kontroll av atypisk HUS.

## Behandling
### Plasmautskiftning/-infusjon (PE/PI)
Selv om plasmautskiftning/-infusjon ofte anvendes, er det ingen kontrollerte studier som viser sikkerhet eller effekt ved atypisk HUS. Noen pasienter opplevde bedring i hematologisk utfall. Imidlertid vedvarte feilregulering i komplementsystemet og TMA til tross for innledning av plasmautskiftning/-infusjon hos andre pasienter. Dette kan skyldes at plasmautskiftning/-infusjon ikke er tilstrekkelig til å fjerne mutante komplementfaktorer eller erstatte mangelfulle faktorer, noe som tyder på at plasmautskiftning/-infusjon gir begrenset klinisk respons. 
American Society for Apheresis har gitt en anbefaling i klasse 2C / «svak» for behandling av atypisk HUS med plasmautskiftning/-infusjon, på grunn av lav eller svært lav kvalitet på dokumentasjon som gir støtte for bruken.

### Kronisk dialyse
Pasienter med atypisk HUS som har ESRD henvises generelt til dialyse, noe som innebærer en 5-års overlevelsesrate på rundt 50 %. Siden systemisk og ukontrollert komplementaktivering fortsetter hos pasienter med atypisk HUS i dialyse, har de mer uttalt komplementaktivitet sammenlignet med pasienter uten atypisk HUS.  Dialysepasienter med atypisk HUS er fortsatt utsatt for TMA i andre organer.

### Transplantasjon
Til tross for en historikk med bruk på pasienter med atypisk HUS, avhjelper nyretransplantasjon ikke den ukontrollerte komplementaktiveringen som fører til progressiv, systemisk TMA. Avhengig av den genetiske mutasjonen opplever opptil 90 % av pasienter med atypisk HUS sykdommen på nytt etter nyretransplantasjon. Etter nyretransplantasjon forårsaker den vedvarende, ukontrollerte komplementaktiveringen assosiert med atypisk HUS til grafttap som hos de fleste pasienter ikke kan reddes av plasmautskiftning/-infusjon. Kombinert lever-/nyretransplantasjon er kun aktuelt for svært få pasienter, på grunn av den begrensede tilførselen av faste organer. I tillegg fortsetter betennelse og TMA i andre organer, og det foreligger en betydelig risiko for død, som mange leger og pasienter kan vurdere som overdrevet.

### Eculizumab
Eculizumab er et humanisert, monoklonalt antistoff som binder komplementkomponent C5, som er ansvarlig for aktivering av membranangrepskompleks (MAC)  og dermed hemmer ukontrollert terminal komplementaktivitet. I dag er Eculizumab den eneste komplementhemmeren som godkjent for behandling av atypisk HUS hos voksne og barn i EU.

## Referanser