Pantotenate kinase-assosiert nevrodegenerativ sykdom

**Pantotenat kinase-assosiert nevrodegenerasjon (PKAN)**, tidligere kalt Hallervorden-Spatz syndrom, er den hyppigste formen for jernavleiringssykdommer i hjernen (Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation, NBIA). Tilstanden er sjelden og skyldes en genetisk mutasjon som arves autosomalt recessivt. Utbredelsen i Norge er ukjent, men internasjonalt rammer den ca. 1-3 av 1 000 000.

Sykdommen kjennetegnes ved nevrodegenerasjon med progredierende nevrologiske og eventuelt nevropsykiatriske symptomer. Diagnosen er klinisk og kan støttes av MR-diagnostikk og genanalyse.

## Historikk
Hallervorden og Spatz var tilknyttet Nazi-Tyskland og man har derfor gått bort fra sykdommens tidligere navn.

## Genetikk og molekylærbiologi
PKAN skyldes en mutasjon i PANK2-genet (20p13). Arvegangen er autosomal recessiv, men nyoppståtte mutasjoner forekommer. Det dreier seg ofte om en missense-mutasjon i PANK2-genet, eventuelt delesjoner, duplikasjoner eller splice-site mutasjoner. PANK2 er uttrykt i retina og basalganglienes celler.

Pentatonate kinase er proteinet som er affiseres av mutasjonen. Det er det første enzymet involvert i metaboliseringen av vitamin B5 til koenzym-A. Koenzym-A har en viktig funksjon i mitokondriene og er ledd i β-oksidasjon og sitronsyresyklus, samt i cytosol hvor det bidrar i lipidsyntesen, protein-modifisering, membrantrafikk, og mer.

En PANK2 mutasjon fører altså til at CoA-metabolisme blir påvirket med forstyrrelser i lipidmetabolisme og mitokondriefunksjonen, samt en økning i oksidativt stress.

Cysteinmetabolismen påvirkes også med opphopning av cystein og jern i hjernekjernene, hovedsakelig i globus pallidus, eventuelt i substantia nigra og omliggende strukturer.

## Symptomer og sykdomsforløp
Den klassiske formen har tidlig debut, pasientene er oftest barn rundt 3-6 års alder, mens pasienter med den atypisk formen merker som regel symptomer som tenåringer eller unge voksne.

Symptombildet varierer, men pasientene kan presentere:
* Dystoni
* Spastisitet
* Ufrivillige bevegelser
* Dysartri
* Dysfagi
* Okkulomotoriske symptomer
* Parkinsonisme (rigiditet, tremor, hypokinesi)
* Kognitive symptomer: demens, og så videre
* Nevropsykiatriske symptomer, for eksempel psykose
* Symptomer på retinitis pigmentosa som nattblindhet og redusert synsfelt.
Den klassiske formen starter typisk med gangforstyrrelser, oromandibulær dystoni og ufrivillige bevegelser, samt dysartri. Den atypisk formen kan debutere med språkforstyrrelser og psykiatriske symptomer, eventuelt parkinsonisme.

PKAN er en progressiv sykdom med nevrodegenerasjon og pasientene får ofte behov for rullestol etterhvert, og dør ofte tidlig av sekundære årsaker som infeksjoner og aspirasjonspneumoni på grunn av svekket immunforsvar og nedsatt svelgeevne, og så videre.

## Diagnostikk og funn

På T2-vektede MR-bilder kan man ofte se «eye of the tiger sign». Dette ses som høy intensitet sentralt på grunn av nekrose og ødem og lav intensitet i periferiet på grunn av jernavleiring i globus pallidus, men dette er ikke patognomonisk for sykdommen. MR-funnene kan ses før symptomene inntreffer.

Ved oftalmologisk undersøkelse kan det påvises retinitis pigmentosa hos noen pasienter.

Post-mortem patohistologi viser forandringer i globus pallidus, putamen og capsula interna med sferoide akkumulasjoner og jernavleiring i globus pallidus. Man finner også jernfylte makrofager og astrocytter.

## Behandling og oppfølging
Det finnes ingen kurativ behandling per 2015, men pasientene får symptomatisk behandling med Baclofen (antispasmemiddel) per oralt eller som pumpe, eventuelt Artane, Diazepam eller Botox-injeksjon i affiserte muskler. Kirurgi med dyp hjernestimulering kan vurderes.

Deferipron (jernbindende) er på klinisk utprøvelse i en dobbel blind randomisert kontrollert studie.
I tillegg får pasientene behandling hos fysioterapeut, ergoterapeut, logoped, og generell oppfølging.

## Referanser