Malignt nevroleptikasyndrom

**Malignt neuroleptikasyndrom**  er en livstruende nevrologisk lidelse som oftest er forårsaket av en negativ reaksjon på nevroleptika eller antipsykotika. Tilstanden arter seg vanligvis med muskelstivhet, feber, autonom ustabilitet og kognitive forandringer som delirium, og er assosiert med forhøyet kreatinfosfokinase. Forekomsten av sykdommen har gått ned siden den ble oppdaget (grunnet proaktive forskrivningsvaner), men den er fortsatt farlig for pasienter som behandles med antipsykotika. Fordi syndromet er så uforutsigbart, er det ikke én bestemt handlingsmåte for å behandle det, men generelt gjelder at seponering av antipsykotika og oppstart av medisinsk behandling er viktig.

## Symptomer og tegn
De første symptomene som utvikler seg er vanligvis muskelkramper, feber, symptomer på ustabilitet i det autonome nervesystemet som ustabilt blodtrykk, og endringer i kognisjon inkludert agitasjon, delirium og koma. Andre symptomer kan være muskelskjelvinger. Når symptomer viser seg utvikler de seg raskt og kan nå maksimal intensitet i løpet av så kort tid som tre dager. Disse symptomene kan vare i alt fra åtte timer til førti dager. Muskelsymptomer er mest sannsynlig forårsaket av blokaden av D2 som forårsaker problemer i basalganglienes motoriske sløyfe lik dem som forekommer ved Parkinsons sykdom.

Økte hvite blodlegemer og kreatinfosfokinase i plasma vil bli rapportert som følge av økt muskelaktivitet og rabdomyolyse (ødeleggelse av muskelvev). Pasienten kan gjennomgå en hypertensiv krise og metabolsk acidose. En ikke-generalisert bremsing av EEG er rapportert i rundt 50 % av tilfellene.

Feberen er antatt å være forårsaket av dopaminreseptor-blokade i hypothalamus. De perifere problemene (hvite blodceller og kreatinfosfokinase-konsentrasjon) er forårsaket av antipsykotiske legemidler. De forårsaker økt kalsiumutskillelse fra sarkoplasmatisk retikulum av muskelceller som kan føre til stivhet og eventuelt cellesammenbrudd. Ingen større studier har rapportert en forklaring på unormal EEG, men det er sannsynlig at den også skyldes dopaminblokkering som fører til endringer i nervebanene.

Dessverre blir symptomene ofte feiltolket av leger som symptomer på psykisk sykdom, og de utsetter derfor behandlingen. Malignt nevroleptikasyndrom er mindre sannsynlig hvis en person tidligere har vært stabil over en periode på antipsykotika, spesielt i situasjoner der dosen ikke har blitt endret, og det ikke er noen problemer med manglende etterlevelse eller forbruk av psykoaktive stoffer som er kjent for å forverre psykose.

### Oversikt over symptomer
* Økt kroppstemperatur > 38&nbsp;°C
* Forvirret eller endret bevissthet
* Diaforese ("svettesjokk")
* Stive muskler
* Autonom ubalanse

#### Huskeregel
En mnemonisk huskeregel brukes for å huske kjennetegnene ved malignt nevroleptikasyndrom; FEVER.
***F**  – Feber
***E**  – Encefalopati
***V**  – Vitale tegn er ustabile
***E**  – Enzymer er forhøyet (forhøyet CPK)
***R**  – Rigide muskler

### Differensialdiagnoser
Å differensiere malignt nevroleptikasyndrom fra andre nevrologiske lidelser kan være svært vanskelig. Det krever skjønn å skille symptomer på malignt nevroleptikasyndrom fra andre sykdommer. Noen av de sykdommene som oftest forveksles med malignt nevroleptikasyndrom, er: encefalitt, toksisk encefalopati, status epilepticus, heteslag og malign hypertermi. På grunn av den komparative sjeldenhet av malignt nevroleptikasyndrom blir det ofte oversett, og umiddelbar behandling for syndromet blir forsinket. Stoffer som kokain og amfetamin kan også gi lignende symptomer.

Differensialdiagnose ligner de for hypertermi. Det inkluderer serotonergt syndrom.

Tegn som er til stede ved malignt nevroleptikasyndrom og ikke i serotonergt syndrom, er: 
* Bradykinesi
* Muskelstivhet
* Laboratorieverdier (hvite blodlegemer og kreatinfosfokinase)

## Årsaker
Malignt nevroleptikasyndrom er vanligvis forårsaket av nevroleptikabruk, og et bredt spekter av medikamenter kan resultere i malignt nevroleptikasyndrom. Det har vært rapportert at personer som bruker haloperidol og klorpromazin er mest utsatt. Malignt nevroleptikasyndrom kan også forekomme hos mennesker (for eksempel med Parkinsons sykdom) som tar en gruppe medikamenter som kalles dopaminerge (f.eks. levodopa) når dosen på disse blir brått redusert. Dessuten kan andre legemidler som ikke brukes som nevroleptika, men som har anti-dopaminerge aktivitet indusere malignt nevroleptikasyndrom (f.eks. metoklopramider). Selv legemidler som ikke har kjent anti-dopaminerg aktivitet (f.eks, amoksapiner og litium har blitt assosiert med malignt nevroleptikasyndrom. Også behandling med desipramin, dothiepin, litium, fenelzin, tetrabenazin og reserpin har vært kjent for å resultere i malignt nevroleptikasyndrom. På molekylært nivå er malignt nevroleptikasyndrom forårsaket av en markert og plutselig reduksjon i dopaminaktivitet som er indusert enten ved seponering av dopaminerge midler, eller ved å blokkere dopaminreseptorer.

### Risikofaktorer
En av de klareste risikofaktorene i utviklingen av malignt nevroleptikasyndrom er valget av medikamentell behandling for å behandle en tilstand. Bruk av høydose nevroleptika, rask økning i dosering av nevroleptika og bruk av langtidsvirkende former for nevroleptika er alle kjent for å øke risikoen for å utvikle malignt nevroleptikasyndrom.

Det har vært påstått at det er en genetisk risikofaktor for malignt nevroleptikasyndrom siden to eneggede tvillinger fikk malignt nevroleptikasyndrom i ett tilfelle, og en mor og to av hennes døtre fikk malignt nevroleptikasyndrom i en annen sak.

Demografisk synes det som om menn, spesielt de under førti, har størst risiko for å utvikle malignt nevroleptikasyndrom, selv om det er uklart om den økte forekomsten er et resultat av større nevroleptikabruk hos menn under førti. Det har også blitt antatt at postpartum kvinner kan ha større risiko for malignt nevroleptikasyndrom.

En viktig risikofaktor for denne tilstanden er Lewylegeme-demens. Disse pasientene er ekstremt følsomme for nevroleptika. Som et resultat bør nevroleptika brukes med forsiktighet i alle tilfeller av demens.

## Patofysiologi
Mekanismen er antatt å avhenge av redusert nivå av dopamin grunnet:
* Dopaminreseptorblokade
* Genetisk nedsatt funksjon av dopaminreseptor D 2

Men svikt i D 2 dopaminreseptor antagonisme eller dopaminreseptor-dysfunksjon forklarer ikke fullt ut symptomene og tegnene på malignt nevroleptikasyndrom, eller forekomst av malignt nevroleptikasyndrom med atypiske antipsykotiske legemidler med lavere D 2 dopaminaktivitet. Dette har ført til hypotesen om sympatoadrenal hyperaktivitet (resultater av å fjerne tonisk hemming fra det sympatiske nervesystemet) som en etiologisk mekanisme for malignt nevroleptikasyndrom. Frigjøring av kalsium økes fra sarkoplasmatisk retikulum med antipsykotikabruk. Dette kan føre til økt muskelkontraktilitet, noe som kan spille en rolle i nedbrytningen av muskel, muskelstivhet, og hypertermi. Noen antipsykotika, for eksempel typiske nevroleptika, er kjent for å blokkere dopamin-reseptorer. Studier har vist at når medikamenter som tilfører dopamin seponeres oppstår symptomer som ligner malignt nevroleptikasyndrom.

Det er også antatt å være betydelig patofysiologisk overlapping mellom ondartet katatoni og malignt nevroleptikasyndrom. Den førstnevnte blir idiopatisk, og sistnevnte er den legemiddelinduserte formen av det samme syndromet.

## Behandling
Malignt nevroleptikasyndrom er en nødssituasjon og kan føre til døden hvis den ikke behandles. Det første trinnet er å stoppe tilførsel av nevroleptika og å behandle hypertermi aggressivt, for eksempel med kjølende tepper eller kjøleelementer i armene og lysken. Mange tilfeller krever intensivbehandling og assistert sirkulasjon og respirasjon. Svært forhøyet kreatinfosfokinase kan skade nyrene, og derfor kan aggressiv hydrering være nødvendig. Det er svært viktig å få opp væskevolumet i kroppen.

Hvis det oppdages tidlig nok er ikke malignt nevroleptikasyndrom dødelig, men likevel fører opp til 10 % av tilfellene til pasientens død.

## Prognose
Prognosen er best når syndromet identifiseres tidlig og behandles aggressivt. I disse tilfellene er malignt nevroleptikasyndrom vanligvis ikke dødelig. I tidligere studier har dødelighetsratene fra malignt nevroleptikasyndrom variert fra 20 % til 38 %, men i de to siste tiårene har dødelighet har falt til under 10 % på grunn av tidlig oppdagelse og forbedret behandling. Re-introduksjon til stoffet som opprinnelig forårsaket malignt nevroleptikasyndrom å utvikle seg kan også utløse et tilbakefall, men i de fleste tilfeller gjør det ikke det.

Svekket hukommelse er et gjennomgående trekk under tilfriskning etter malignt nevroleptikasyndrom, og vanligvis forbigående, men i noen tilfeller kan det bli varig.

## Epidemiologi
Oppsamlede data antyder at forekomsten av malignt nevroleptikasyndrom er mellom 0,2 % og 3,23 %. Men legens bevissthet kombinert med økt bruk av atypiske antipsykotika har sannsynligvis redusert forekomst av malignt nevroleptikasyndrom. I tillegg er unge menn spesielt utsatt og mann/kvinneandelen har vært rapportert å være så høy som 2:1.

## Historikk
Malignt nevroleptikasyndrom var kjent så tidlig som i 1956, kort tid etter introduksjonen av de første fenotiazinene. Malignt nevroleptikasyndrom ble først beskrevet i 1960 av franske leger som hadde jobbet med en studie som involverte haloperidol. De karakteriserte tilstanden som forbundet med bivirkninger av haloperidol *"syndrome malin des neuroleptiques"*, som ble oversatt til malignt nevroleptikasyndrom.

## Forskning
Patofysiologien ved malignt nevroleptikasyndrom er fortsatt uklar. De to mest utbredte teoriene er:
* Redusert dopaminaktivitet på grunn av reseptorblokade
* Sympatoadrenal hyperaktivitet og autonom dysfunksjon

Tidligere kliniske studier og forskning så ut til å underbygge D 2 reseptorblokade-teorien der antipsykotiske legemidler ble antatt å redusere dopaminaktivitet ved å blokkere D 2-reseptorer. Men nyere studier tyder på at en genetisk komponent er involvert. Til støtte for sympatoadrenal hyperaktivitet som foreslås, har det vært en teori om at en mangel på kalsiumregulerende proteiner i de sympatiske nevronene kan føre til utbruddet av malignt nevroleptikasyndrom. Denne modellen for malignt nevroleptikasyndrom styrker den mistenkte forbindelsen med malign hypertermi hvor malignt nevroleptikasyndrom kan betraktes som en nevrogen form av denne tilstanden, som selv er knyttet til defekte kalsium-relaterte proteiner.

Innføringen av atypiske antipsykotiske legemidler, som ikke virker på D 2 dopamin-reseptorer, ble antatt å ha redusert forekomsten av malignt nevroleptikasyndrom. Men nyere studier tyder på at nedgangen i dødelighet kan være et resultat av økt legebevissthet og tidligere oppstart av behandling i stedet for medisinenes egen virkning. Malignt nevroleptikasyndrom indusert av atypiske legemidler ligner også "klassisk" malignt nevroleptikasyndrom (indusert av typiske antipsykotiske medisiner). Det er derfor grunn til å stille spørsmål ved den samlede effekten av disse legemidlene.

## Referanser


## Eksterne lenker
* Malignt nevroleptikasyndrom hos Norsk Helseinformatikk AS 
* Malignt nevroleptikasyndrom i Store norske leksikon
* Malignt nevroleptikasyndrom i oppslagsverket BMJ Best Practice
* NMSIS – Neuroleptic Malignant Syndrome Information Service
* Canadian Movement Disorder Group  -cmdg.org.
* NMS -counsellingresource.com.
* NINDS Neuroleptic Malignant Syndrome Information Page  – NIH.
* NMS  -currentpsychiatry.com
* Instructional Video for Detection of NMS -Medical Instruksjonsvideoer MediaMedical Instructional Media.