Indol

**Indol** er en aromatisk heterosyklisk organisk forbindelse. Det har en bisyklisk struktur og består av en benzenring med seks medlemmer som er sammensmeltet med en nitrogenholdig pyrrolring med fem medlemmer. Deltakelsen av et enslig elektronpar av nitrogen i den aromatiske ringen medfører at indol ikke er en base, og det oppfører seg ikke som et usammensatt amin.

Indol er et faststoff ved romtemperatur. Det forekommer naturlig i menneskelig avføring og har en intens fekal odør. I svært lave konsentrasjoner har det imidlertid en blomsterduft, og det er et innholdsstoff i mange blomsters duft (slik som appelsinblomst) og parfymer. Det forekommer også i steinkulltjære.

Indolstrukturen kan gjenfinnes i mange organiske forbindelser slik som aminosyren tryptofan og i tryptofaninneholdende protein, i alkaloider og i pigmenter.

Indol gjennomgår elektrofil substitusjon, hovedsakelig ved posisjon 3. Substituerte indoler er strukturelle elementer i (og for visse forbindelser det syntetiske forstadiet for) de tryptofanderiverte tryptamin-alkaloidene slik som nevrotransmitterne serotonin, melatonin, de hallusinogene stoffene psilocybin, DMT, 5-MeO-DMT eller ergoliner som LSD. Andre indoliske forbindelser inkluderer plantehormonet auxin (indolyl-3-eddiksyre, IAA), den anti-inflammatoriske drogen indometacin og betablokkeren pindolol.

Navnet *indol* er avledet fra en kombinasjon av ordene *[[indigo fargestoff|*'ind**igo]]'' og ''[[oleum|**ol**eum]]'' fordi indol til å begynne med ble isolert gjennom behandling av indigofargestoff med oleum.

== Historie ==



Indolkjemi tok til å utvikle seg med studiet av fargestoffet [[indigo]]. Dette ble omdannet til [[isatin]] og deretter til [[oxindol]]. Så, i [[1866]] reduserte [[Adolf von Baeyer]] oxindol til indol ved hjelp av [[sink]]støv. I 1869 foreslo han formelen til indol (til venstre) som i dag er akseptert.

Visse indolderivater var viktige fargestoffer fram til slutten av det 19. århundre. På [[1930-tallet]] vokste interessen for indol da det ble kjent at indolkjernen er til stede i svært mange [[alkaloid]]er og dessuten i [[tryptofan]] og [[auxin]]er, og det er i dag stadig et aktivt forskningsfelt.

== Syntese av indoler ==
Indol er en viktig komponent i steinkulltjære, og fraksjonsdestillering ved 220-260&nbsp;°C er den viktigste kilden til stoffet. Indol og dets derivater kan også syntetiseres gjennom et spekter av metoder.


=== [[Leimgruber-Batcho indolsyntese]] ===


[[Leimgruber-Batcho indolsyntese]] er en effektiv metode for å syntetisere indol og substituerte indoler. Metoden som opprinnelig ble avslørt i en patent i [[1976]] gir høy avkastning og kan generere substituerte indoler. Denne metoden er særlig populær i den [[farmasøytisk industri|farmasøytiske industri]] der mange farmasøytiske [[legemiddel|legemidler]] består av spesifikt substituerte indoler.

=== [[Fischer indolsyntese]] ===


En av de eldste og mest pålitelige metoder for å syntetisere substituerte indoler er [[Fischer indolsyntese]] som ble utviklet i [[1883]] av [[Emil Fischer]]. Selv om syntesen av indol selv er problematisk med bruk av Fischer indolsyntese, blir den ofte brukt til å generere indolsubstitutter i 2- og/eller 3-posisjonene.

=== Andre indoldannende reaksjoner ===

* [[Bartoli indolsyntese]]
* [[Bischler-Möhlau indolsyntese]]
* [[Gassman indolsyntese]]
* [[Hemetsberger indolsyntese]]
* [[Larock indolsyntese]]
* [[Madelungsyntese]]
* [[Nenitzescu indolsyntese]]
* [[Reissert indolsyntese]]

== Kjemiske reaksjoner med indol ==

=== Nitrogenbasiskhet ===

Selv om indol N-1 nitrogenatomet har et [[enslig elektronpar|enslig par]] av [[elektron]]er, er ikke indol [[base|basisk]] som [[amin]]er og [[anilin]]er fordi det enslige paret er delokalisert og bidrar til det aromatiske systemet. Den protonerte formen har en [[syrekonstant|pK<sub>a</sub>]] på -3,6 slik at veldig sterke syrer som [[saltsyre]] er nødvendige for å [[protonering|protonere]] en håndgripelig mengde med indol. Sensitiviteten hos mange indoliske forbindelser (F. eks. [[tryptamin]]er) under sure betingelser skyldes denne protoneringen.
 
=== Elektrofil substitusjon ===

Den mest reaktive posisjonen i indol for [[elektrofil aromatisk substitusjon]] er C-3 som er 10<sup>13</sup> ganger mer reaktiv enn [[benzen]]. For eksempel [[Vilsmeier-Haackreaksjon|Vilsmeier-Haack]]-[[formyleringsreaksjon|formylering]] av indol vil finne sted ved romtemperatur utelukkende ved C-3. Siden den pyrrolske ringen er den mest reaktive delen av indol, kan nukleofil substitusjon av den karbosykliske (benzen-) ringen bare skje etter at N-1, C-2 og C-3 er erstattet.



[[Gramin]], et nyttig syntetisk mellomprodukt, produseres via en [[Mannichreaksjon]] av indol med [[dimetylamin]] og [[formaldehyd]].



=== Nitrogen-H-surhet og organometalliske indol anionkomplekser ===

N-H-protonet har en pK<sub>a</sub> på 21 i [[dimetylsulfoksid|DMSO]] slik at svært [[sterk base|sterke baser]] som [[natriumhydrid]] eller [[butyllitium]] og vannfrie betingelser er nødvendige for fullstendig [[deprotonering]]. [[Salt]]er av det resulterende indolanionet kan reagere på to måter. Høy-[[ionebinding|ioniske]] salter slik som [[natrium]]- eller [[kalium]]-forbindelser er tilbøyelige til å reagere med [[elektrofil]]er ved nitrogen-1 mens de mer [[kovalent binding|kovalente]] magnesiumforbindelsene (''indol-[[Grignardreaksjon|Grignardreagenser]]'') og (spesielt) [[sink]]forbindelser har en tendens til å reagere ved karbon-3 (se figur under). Av samme grunn har [[polaritet|polare]] aprotiske [[løsemiddel|løsemidler]] slik som [[dimetylformamid|DMF]] og [[Dimetylsulfoksid|DMSO]] en tendens til å favorisere angrep på nitrogenet mens nonpolare løsemidler slik som [[toluen]] favoriserer angrep på C-3.



=== Karbonsurhet og C-2-litiasjon ===

Etter N-H-protonet er hydrogen ved C-2 det nest sureste protonet på indol. Reaksjon av N-beskyttede indoler med [[butyllitium]] eller [[litiumdiisopropylamid]] resulterer i litiasjon utelukkende ved C-2-posisjonen. Den kraftige nukleofilen kan så bli benyttet som det med andre elektrofiler.

Bergman og Venemalm utviklet en teknikk for litiasjon av 2-posisjonen av usubstituert indol.


=== Oksidasjon av indol ===
Fordi indol er så rikt på elektroner, blir det lett [[oksidasjon|oksidert]]. Enkle oksidanter slik som [[N-bromosuccinimid]] vil selektivt oksidere indol **1** til [[oxindol]] (**4** og **5*').



=== Sykloaddisjoner av indol ===

Bare C-2- og C-3-*pi-bindingene* i indol er i stand til [[sykloaddisjonsreaksjon]]er. Intermoleylære sykloaddisjoner er ikke gunstige mens derimot intramolekylære varianter ofte gir høyt utbytte. For eksempel har Padwa *et al.* utviklet denne [[Diels-Alderreaksjon]]en for å danne avanserte [[stryknin]]-mellomstadier. I dette tilfellet er 2-aminofuran [[dien]]en mens indol er [[dienofil]]en.



Indol gjennomgår også intramolekylære [2+3] og [2+2] sykloaddisjoner.


== Anvendelse ==
Naturlig [[sjasmin]][[eterisk olje|olje]] brukt i parfymeindustrien inneholder om lag 2,5&nbsp;% indol. Ettersom 1 [[kilogram|kg]] av den naturlige oljen krever prosessering av mange millioner sjasminblomster og koster rundt 70&nbsp;000 kroner, er det ikke overraskende av indol (blant annet) blir brukt i framstillingen av syntetisk sjasminolje (som koster omtrent 70 kr/kg).

== Se også ==


* [[Skatol]] (3-metylindol)

* [[Tryptamin]]
* [[2-Amino-alfa-karbolin]] (A-alfa-C, 2-amino-9*H*-pyrido[2,3-*b*]indol)

== Generelle referanser ==
(engelsk)
* *Indoles Part One*, W. J. Houlihan (ed.), Wiley Interscience, New York, 1972. 
* *Indoles*, Sundberg, R.J., Academic Press, San Diego, 1996. ISBN 0-12-676945-1
* *Heterocyclic Chemistry*, Joule, J.A. (Mills, K.), Blackwell Science, Oxford, 2000. ISBN 0-632-05453-0
* Joule, J., I *Science of Synthesis'', Thomas, E. J., Red.; Thieme: Stuttgart, (2000); Vol. 10, s. 361. ISBN 3-13-112241-2 (GTV); ISBN 0-86577-949-X (TNY).

## Referanser
(engelsk)