Idebenon

**Idebenon** er ein syntetisk analog til koenzym Q10 (ubikinon), ein livsviktig del av den mitokondrielle elektrontransportkjeda. Stoffet vart utvikla for å koma forbi nokre av dei farmakokinetiske avgrensingane til opphavsstoffet. Idebenon har vorte granska ved ei rekkje nevrologiske tilstandar og har fått bruksområde både innan medisin og kosmetikk. I Den europeiske unionen er det godkjent til handsaming av Lebers hereditære optikusnevropati under handelsnamnet Raxone.

## Kjemi og farmakologi

### Kjemisk struktur
Idebenon, kjemisk kalla 2,3-dimetoksy-5-metyl-6-(10-hydroksydecyl)-1,4-benzokinon, høyrer til benzokinon-klassen. Strukturen er nært knytt til koenzym Q10, men har ei stuttare og meir hydrofil hydrokarbonhale. Denne strukturelle endringa gjev særskilde farmakokinetiske eigenskapar, mellom anna betre vassløyse og betre evne til å kryssa blod–hjerne-barrieren samanlikna med opphavsstoffet.

### Verknadsmekanisme
Idebenon er eit kortkjeda benzokinon som verkar fyrst og fremst som elektronberar i den mitokondrielle respirasjonskjeda. Stoffet er ein antioksidant som kan overføra elektron direkte til kompleks III i elektrontransportkjeda, og slik koma forbi kompleks I og gjenoppretta cellulær energiproduksjon (ATP) under eksperimentelle vilkår med kompleks I-mangel.

**Omgåing av kompleks I-mangel:** I mitokondrium med kompleks I-mangel kan idebenon koma forbi dette defekte enzymkomplekset ved å taka imot elektron frå andre kjelder enn NADH og overføra dei direkte til kompleks III. Denne elektrontransporten gjer at ATP-produksjonen kan halda fram jamvel når normal elektronstraum gjennom kompleks I er svekt. Dette er særleg relevant ved Lebers hereditære optikusnevropati, der kompleks I-dysfunksjon spelar ei sentral sjukdomsrolle. Alle dei tre primære mtDNA-mutasjonane som valdar LHON, råkar kompleks I.

**Reaktivering av retinale ganglieceller:** I samsvar med denne biokjemiske verkemåten kan idebenon reaktivera levedyktige, men passive retinale ganglieceller (RGC-ar) hjå LHON-pasientar. Avhengig av tid sidan symptomdebut og kor stor del av RGC-ane som alt er råka, kan idebenon fremja attvinning av synet hjå pasientar som opplever synstap.

**Antioksidant vern:** Som ein kraftig antioksidant fangar idebenon reaktive oksygenradikal og hemjar lipidperoksidasjon i cellemembranar. Denne verneeffekten mot oksidativ skade er viktig både for nevrologisk bruk og kosmetisk bruk.

Andre føreslegne mekanismar omfattar påverknad av genuttrykk knytte til mitokondriell biogenese og moglege effektar på nevrotransmittorsystem, men desse er dårlegare kartlagde enn hovudfunksjonane som elektronberar og antioksidant.

### Farmakokinetikk
**Absorpsjon:** Idebenon vert absorbert raskt etter peroral gjeving. Ved gjenteken dosering vert maksimal plasmakonsentrasjon nådd i gjennomsnitt innan ein time. Mat aukar biotilgjengelegheita av idebenon om lag 57 gonger. Stoffet bør difor alltid takast saman med mat.

**Fordeling:** Idebenon passerer blod–hjerne-barrieren og fordelast i hjernevev i vesentlege konsentrasjonar. Etter peroral gjeving er farmakologisk relevant konsentrasjon av idebenon påvisbar i framre kammer i auga. Den stuttare hydrokarbonhalen reduserer lipofilisiteten, men gjer paradoksalt nok opptaket og fordelinga i vev betre, samstundes som stoffet held tilstrekkeleg feittløyse til å samverka med mitokondriemembranar.

**Metabolisme:** Metabolisering skjer ved oksidativ forkorting av sidekjeda og ved reduksjon av kinonringen og konjugering til glukuronidar og sulfatar. Idebenon syner ein høg førstepassasje-metabolisme som resulterer i konjugatar av idebenon (glukuronidar og sulfatar). Stoffet vert metabolisert i lever.

**Eliminering:** Den viktigaste elimineringsvegen er metabolisme, der hovuddelen av dosen vert utskild som metabolittar via nyrene. Metabolittane er farga og kan difor valda kromaturi, det vil seia ein raudbrun misfarging av urinen.

**Samanlikning med koenzym Q10:** Idebenon har oral biotilgjengelegheit på om lag 14 prosent når det vert teke saman med feittinntak, noko som er ein klår betring samanlikna med koenzym Q10, som har biotilgjengelegheit kring 2 til 3 prosent. Gjennomtrenging i sentralnervesystemet er betre for idebenon enn for koenzym Q10, noko som er viktig for nevrologisk bruk.

### Pro-oksidativt potensial
Ein viktig skilnad mellom idebenon og koenzym Q10 er åtferda ved hypoksi. Medan koenzym Q10 har minimal pro-oksidativ aktivitet, kan idebenon paradoksalt skapa reaktive oksygenradikal når oksygentilgangen er låg. Dette kan skje fordi redusert idebenon, som ikkje kan overføra elektron via normal respirasjonskjede, kan overføra elektron til alternative akseptorar og dermed skapa frie radikal. Dette kan teoretisk avgrensa nytten ved iskemiske tilstandar, men klinisk tyding er ikkje fullstendig avklåra.

## Medisinsk bruk

### Lebers hereditære optikusnevropati
Lebers hereditære optikusnevropati (LHON) er ein maternelt arva mitokondriesjukdom som kjem av punktmutasjonar i mitokondrie-DNA som kodar for kompleks I-undereiningar. Tilstanden syner seg oftast hjå unge vaksne med akutt eller subakutt dobbeltsidig synstap grunna degenerasjon av retinale ganglieceller.

Idebenon er godkjent i EU til handsaming av synshemjing hjå ungdom og vaksne med LHON. Stoffet vert marknadsført som Raxone av Chiesi Farmaceutici (tidlegare Santhera Pharmaceuticals). Det er einaste godkjende farmakologiske handsaminga for tilstanden. Idebenon er ikkje godkjent av FDA i USA.

**Klinisk dokumentasjon:** Det viktigaste kunnskapsgrunnlaget kjem frå RHODOS-studien, ein randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie. Studien synte at idebenon kunne hindra vidare synstap og i nokre tilfelle betra synsskarpleiken, særleg hjå pasientar med ulik synsskarpleik mellom augo og hjå dei som ikkje hadde nådd kronisk fase. Pasientar med nyleg synstap hadde størst nytte, noko som støttar tidleg oppstart etter diagnose.

### Friedreichs ataksi
Friedreichs ataksi er ein autosomal recessiv nevrodegenerativ sjukdom grunna mutasjon i frataxin-genet. Dette fører til mitokondriell jernakkumulering, oksidativt stress og gradvis nevrologisk og kardial svikt. Fleire studiar, mellom anna IONIA og MICONOS, har granska idebenon. Resultata er blanda, og godkjenning er ikkje oppnådd konsekvent.

### Andre mitokondriesjukdomar
Idebenon er granska ved fleire andre tilstandar med mitokondriell dysfunksjon, til dømes mitokondriemyopatiar og Duchenne muskeldystrofi. Resultata har vore varierande, og godkjenning er ikkje oppnådd.

### Alzheimers sjukdom og demens
Idebenon vart opphavleg utvikla i Japan på 1980-talet med tanke på demens og kognitiv svikt. Nokre studiar synte små effektar på kognitive testar, men seinare større studiar klarte ikkje stadfesta effekt. Dette førte til at forskinga retta seg meir mot sjeldsynte mitokondriesjukdomar.

### Nootropisk bruk
Trass i manglande dokumentasjon ved Alzheimers sjukdom vert idebenon framleis nytta av somme som ønskjer kognitiv betring. Teorien byggjer på at hjernen brukar mykje oksygen og er sårbar for mitokondriesvikt. Dokumentasjonen hjå friske individ er svært avgrensa. Det finst ikkje store randomiserte studiar som syner kognitiv vinning hjå friske vaksne.

## Dosering og gjeving

### Indikasjon
Handsaming av synshemjing hjå ungdom og vaksne pasientar med Lebers hereditære optikusnevropati (LHON).

### Dosering
Handsaming bør setjast i gang og overvakast av ein lege som har røynsle med LHON.

**Vaksne (medrekna eldre) og ungdom over 12 år:** Tilrådd dose er 2 tablettar 3 gonger dagleg (900 mg dagleg). Data for samanhengande handsaming kortare enn 24 månader er tilgjengelege.

**Nedsett lever- eller nyrefunksjon:** Ingen spesifikke doseringsråd. Det bør visast varsemd ved føreskrivning til pasientar med nedsett lever- eller nyrefunksjon.

**Born under 12 år:** Tryggleik og verknad er ikkje fastlagd. Ingen doseringsråd kan gjevast.

### Gjeving
Tablettane bør takast til same tid kvar dag. Tablettane bør takast saman med mat, då dette aukar biotilgjengelegheita. Tablettane skal svelgjast heile med eit glas vatn. Dei skal ikkje tyggjast, knusast eller delast.

## Kontraindikasjonar
Overfølsemd for idebenon eller nokre av hjelpeemna.

## Åtvaringar og varsemd
**Overvaking:** Regelmessig kontroll etter lokal praksis.

**Lever- og nyreproblem:** Det bør visast varsemd ved føreskrivning til pasientar med nedsett lever- eller nyrefunksjon.

**Kromaturi:** Metabolittane av idebenon er farga og kan difor valda kromaturi, det vil seia ein raudbrun misfarging av urinen. Denne effekten er uskadeleg og bør ikkje forvekslast med patologiske tilstandar.

**Hjelpeemne:** Raxone inneheld laktose og bør ikkje nyttast ved galaktoseintoleranse. Produktet inneheld òg paraoransje FCF (E 110), som kan gje allergiske reaksjonar.

## Samspel med andre legemiddel
Idebenon er ein svak CYP3A4-hemjar. Det bør visast varsemd ved samstundes bruk med CYP3A4-substrat med smal terapeutisk indeks.

Idebenon kan hemja P-glykoprotein (P-gp) med mogleg auka eksponering for til dømes dabigatran, digoksin eller aliskiren. P-gp-substrat må gjevast med varsemd.

## Svangerskap, amming og fertilitet
**Svangerskap:** Røynsle med bruk hjå svangre manglar. Stoffet bør berre nyttast dersom føremonene veg opp for risikoen.

**Amming:** Opplysningar manglar. Ein bør vega hovud mellom å amma og å nytta legemiddelet.

**Fertilitet:** Ingen menneskedata.

## Biverknader
 

## Overdosering
Symptomatisk handsaming. Ingen antidot er kjend.

## Kosmetisk bruk
Idebenon vert nytta i hudprodukt grunna antioksidanteigenskapar. Oksidativt stress frå UV-stråling og miljøskade bidreg til hudaldring. Idebenon kan teoretisk verna hudceller mot slik skade. Nokre studiar tyder på sterk antioksidant effekt samanlikna med vitamin C, vitamin E, koenzym Q10 og alfa-liponsyre, men klinisk tyding er uviss. Produkt inneheld vanlegvis 0,5 til 1 prosent idebenon.

## Tilgjenge og regulering
I EU er idebenon reseptpliktig som Raxone, godkjent for handsaming av LHON. I USA er stoffet ikkje godkjent av FDA. I nokre land er det tilgjengeleg som kosttilskot med varierande kvalitetskontroll. Kosmetiske produkt er fritt tilgjengelege.

## Forsking framover
Pågåande forsking granskar idebenon i kombinasjon med andre mitokondriestoff, saman med genterapi ved mitokondriesjukdomar og ved andre nevrodegenerative tilstandar som Parkinsons sjukdom og Alzheimers sjukdom.

## Kjelder