Hepatitt C-virus

**Hepatitt C-virus** (HCV) er årsak til ein viral leverinfeksjon kalla hepatitt C. 

## Klassifisering
HCV er eit RNA-virus med ein storleik på 55–65 nm. Det har kappe (som stammar frå vertcella) og eit ikosaederforma skjelett der glykoprotein E1 og E2 er festa til eit dobbelt lipidlag i kappa. Inne i kappa finst nukleokapsidet som er samansett av mange kopiar av core-proteinet og rommar den positivt ladde RNA-strengen i genomet.

HCV er det einaste sjukdomsframkallande viruset i slekta *[[Hepacivirus]]* i familien *[[Flaviviridae]]* (i same familien er dessutan virus som framkallar denguefeber, gul feber og skogflåttencefalitt (TBE).

Dei fleste RNA-virus brukar gjeva akutte infeksjonar, men hepatitt C er som oftast ein kronisk og livslang sjukdom. Mennesket er den einaste naturlege verten for HCV. 
Tidlegare har det ikkje vore mogeleg å granska HCV elektronmikroskopisk eller isolera det i cellekultur.

Dette har vore eit stort hinder for all forsking. På seinare tid har molekylærbiologisk teknikk i kombinasjon med kompliserte reiningsmetodar har ført til viktige framsteg på dette området.

## Genom
Hjå HCV er genomet ein positivt lada RNA-streng . I kvar ende sit ein utranslert region (*5´UTR* og *3´UTR*), den eine på 341 og den andre på 225 nukleotid. Mellom desse utranslerte regionane ligg ei open leseramme på mellom 9024 to 9111 nukleotid (ulikt for ulike genotypar). Frå denne opne leseramma kan eitt polyprotein på drygt 3000 aminosyrer avlesast. Sidan kløyver og skapar cellulære og virale proteasar om desse til strukturelle og ikkje strukturelle, regulerande protein.
Dei ulike lutene utav genomet kodar for til saman minst 11 ulike preprotein: for 3 ulike strukturelle *(structural)* preprotein (C/*core*, E1/*envelope* og E2), for p7 som har ein noko uviss funksjon og for ytterlegare 6 ikkje strukturelle *(non structural/NS)* pre*protein* (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A og NS5B). Nokre utav desse er måltavle ved antiviral behandling av hepatitt C. 

Som resultat utav ei endring i den luten av leseramma som kodar for core-regionen finst dessutan eit «F *(frame shift)*-protein».

**5´UTR** er det mest konserverte området på genomet og kodar ikkje for protein. Utan nokon translert startfaktor kan det bindast direkte til ei viss ribosomal subeining og såleis spela ei avgjerande rolle når translasjonen skal startast.

**3´UTR** kodar heller ikkje for protein. Det interagerer med tilgrensande område på NS5B og er viktig ved [replikasjon] av viralt [RNA.

**F-proteinet** har ein uklar funksjon, men det ser ut til å kunna framkalla eit serologisk immunsvar ved kronisk hepatitt C. Kan henda er det involvert ved persisterande infeksjonar.

### Strukturelle protein
**C (''core***) er viktig for oppbygging av viruskapsidet.

*'E1** og **E2** er glykoprotein. Dei er viktige ved oppbygging av viruskappa. Ved infeksjon er fyrst og fremst E2 naudsynt av di det verkar som reseptorbindande protein når virus skal få feste og trengja inn i vertcellene. 

=== Ikkje-strukturelle protein ===
**P7** er eit lite polyprotein.  Det er eit viroporin som kan endra membranpermeabiliteten og verka som kanal for [[kalsium]][[ion]]. P7 kan truleg vera viktig ved intercellulær overføring av [[virus]] i [[lever]]vev.

**NS2** er eit uglykosylert transmembranprotein og dannar saman med tilgrensande region på NS3 ei [[metallprotease]] som kløyver seg sjølv (autoprotease) og har stutt levetid.

**NS3** er eit protein med fleire funksjonar, mellom anna som [[serinprotease]] og [[helikase]] (som hjelper til med å opna tvinningane i dobbeltspiralane ved replikasjon). NS3 er saman med ein kofaktor frå 

**NS4A** dessutan ei særs viktig protease som katalyserer kløyving av bindingane ved NS3/NS4A, NS4A/NS4B, NS4B/NS5A og NS5A/NS5B og ofte er måltale for antivirale lækjemiddel.

**NS4B** er eit integrerande [[membranprotein]] som mellom anna kan tena som membrananker ved virusreplikasjon.

**NS5A** er eit [[metallprotein]] som truleg er viktig ved virusreplikasjon ved gripa inn i
dei cellulære [[infeksjon]]smekanismane. Binding til ein antiviral [[interferon]]effektor kan medverka til utvikling av resistens mot interferon.  

**NS5B** dannar ein RNA-avhengig [[RNA-polymerase]] som [[katalysator|katalyserer]] syntesen av genomstrengen og difor er særs viktig ved replikasjonen av eit RNA-virus som HCV. 

== Genotypar ==
Genetiske skilnader gjer at hepatitt C-virus kan skiftast i minst 6 ulike genotypar (kjenneteikna med [[arabiske tal]]: 1,2,3 osv). Ulike område på virusgenomet syner ulike variasjonsgradar. På det fullstendige genomet ligg skilnaden mellom dei ulike genotypane i gjennomsnitt på mellom 30 og 35 % .  
Kvar genotype har fleire undertypar eller subgenotypar (kjenneteikna med små bokstaver ''([[minuskel]])'': a,b,c osv). I gjennomsnitt er det 20 – 25 % skilnad mellom nukleotidsekvensane hjå dei ulike subgenotypane. 
Nokre genotypar syner enda større skilnad mellom ulike subgenotypar, men det ser no ut til å råda semje om at ytterligare genotypar ikkje skal innførast. I staden skal såvorne typar oppfattast som variantar av genotypar som er kjende frå tidlegare.


**Døme på jamførande analyse av HCV-subgenotypar**

(frå eit nukleotid segment på 222 sekvensar (posisjon 7975 til 8196) i NS5-regionen)


Som andre [[RNA]]-virus saknar HCV eit korrekturlesarsystem ''(proof reading system)'' og [[mutasjon|muterar]] difor lett. Innanfor kvar subgenotype kan ein finna fleire nukleotidvariasjonar som kan sirkulera i eitt og same individ, så kalla kvasispesies. I viss mon, men truleg ikkje alltid, er dette eit [[Darwinisme|«darwinistisk»]] resultat av at virus med hjelp av nye [[mutasjon]]ar ''(escape mutants)'' freistar å unngå  eit pågåande [[immunforsvar]].
== Epidemiologiologisk utvikling ==
==== Allment ====
Frå ulike hepatitt C-utbrot med kjende infiseringstidspunkt har det vori mogeleg å rekna fram [[mutasjonsrate]]n og ei såkalla «molekylær klokke» for utviklinga av hepatitt C-virus. 
Dei ulike genotypane og subgenotypane har ulik geografisk distribusjon. Ved å jamføra mutasjonsraten med oppstilte fylogenetiske stamtre og kjend geografisk utbreiing av ulike geno- og subgenotypar har ein med statistiske metodar komi fram til teoriar om historisk opphav og [[epidemiologi]] når det gjeld HCV. Sekvensskilnaden mellom dei ulike HCV-genotypane kunne tyda på at dei oppstod for mellom 500 og 2000 år sidan.  Etter nokre hundre år med [[endemi]]sk infeksjon i visse geografiske område har dei ulike genotypane vorti spalta i subgenotypar, og truleg har nokre utav desse fyrst på seinare tid vorti spreidde til andre regionar. I endemiske område finn ein difor store skilnader mellom dei ulike HCV-linene. Slike virusstammar vert helst isolerte frå menneske som bur i såvorne område eller har emigrert derifrå. 

Det rett så avgrensa talet på subgenotypar i [[Europa]] og [[Nord-Amerika]] kan tyda på at virus 
har spreidd seg hit i heller sein tid, truleg frå område der HCV lenge har vori endemisk og 
hatt tid til å danna talrike subgenotypar. Teoretisk kan det sjå ut som om dei globale genotypane 1, 2 og 
3 oppstod for om lag 100 år sidan. Fyrst på 1900-talet, framfor alt etter 1940, vart dei spreidde over heile verda på nye og effektive smittevegar. Resultatet av slike ekstrapoleringar står i viss kontrast til den store utbreiinga som mange utav desse geno- og subgenotypane har fått, så utviklinga har truleg teki lengre tid enn det dei teoretiske utrekningane skulle tyda på.
==== Ulike genotypar ====
**Genotype 1**

Subgenotypane 1a og 1b (HCV 1a og 1b) er dei vanlegaste typane i [[Europa]], [[Nord-Amerika]] og [[Japan]] og står globalt for 60 % av alle [[Hepatitt C|HCV-infeksjonar]]. I [[Europa]] og  [[Nord-Amerika]] finn ein HCV 1a fyrst og fremst hjå unge individ med missbruk. HCV 1b er vanlegare hjå eldre personar med [[blodgjeving|blodtransfusjon]] i anamnesen. Det ser ut som om overføring av genotype 1, framfor alt subgenotypen HCV 1b tok fart på 1940- eller 1950-talet, truleg i samband med smitteførande blodtransfusjonar og [http://de.wikipedia.org/wiki/Blutprodukt blodprodukt], hemodialyse og usteril medisinsk injeksjonsbehandling. I [[Japan]] står til dømes typen HCV 1b for over 70 % av tilfella. Mange utav desse stammane ser ut til å ha komi frå [[USA]], kan henda ved import av blod og blodprodukt.  

Effektive serologiske screening-/sældingtestar for HCV-smitte har gjort intravenøs misbruk til den viktigaste smittevegen. Både i  [[Europa]], [[Nord-Amerika]] og [[Australia]] finn vi no høgast seroprevalens hjå misbrukarar. «Misbrukarhepatitt» har sidan vorti spreidd frå industri- till utviklingsland. I 1970-åra byrja HCV 1a til dømes å auka kraftig i [[Vietnam]]. I sør, der intravenøs misbruk vart vanleg på 1960-talet i samband med at [[Vietnamkrigen]] byrja, finst det i dag mange fleire HCV-berarar enn i nord der slik misbruk fyrst vart vanleg etter at krigen tok slutt. I [[Sentral-Afrika]] har epidemiologien hatt ei  anna utvikling. Her er genotype 1 (saman med genotype 4) dominerande. Desse genotypane er i sin tur spalta i mange ulike subgenotypar og er i dette området truleg «gamle» infeksjonar som har vori endemiske i lang tid.

**Genotype 2**

HCV 2 er òg ein global genotype, men han er ikkje like vanleg som HCV 1. Subgenotypane HCV 2a og 2b er framfor alt ikkje uvanlege i [[Europa]], [[Nord-Amerika]] og [[Japan]]. For HCV 2 gjeld det same som for HCV 1; smitteoverføringa ser ut til å ha teki fart på 1940- og 1950-talet med blod, blodprodukt og usterilt, medisinsk fleirbruksutstyr. HCV 2 dominerer i [[Vest-Afrika]], men her tyder oppspalting i mange ulike subgenotypar på ei anna epidemiologisk utvikling. Truleg er HCV 2 ein «gamal», endemisk genotype i vestafrikanske land.


**Genotype 3**

Subgenotypen HCV 3a gav i 1960- og 1970-åra ein epidemi der fyrst og fremst yngre, intravenøse misbrukarar vart smitta. HCV 3a vart då prevalent i land der misbruk er heller vanleg og har mellom anna både i [[Europa]], [[Nord-Amerika|Nord-]] og [[Sør-Amerika]] vorti den viktigaste årsaka til «misbrukarhepatitt». Denne subgenotypen er òg dominerande i den norske misbrukarpopulasjonen.
Derimot ser ein ikkje HCV 3a så ofte i [[Japan]] og [[Afrika|afrikanske land]] der intravenøs misbruk ikkje er eit like stort problem. Av di ulike subgenotypar av HCV 3 er særs vanlege i [[Aust-Asia]], er det viss mistanke om at HCV 3a er spreidd derifrå, kan henda frå land på det [[India|nordindiske]] subkontinentet.


**Genotype 4**

Globalt er HCV 4 årsak til om lag 20 % av all kronisk [[hepatitt C]]. I [[Sentral-Afrika]] er ulike subgenotypar utav HCV 4 (saman med HCV 1) dominerande. I dette området er både HCV 1 og HCV 4 skifta i mange ulike subgenotypar  og er her truleg «gamle», endemiske genotypar.
I [[Midtausten]] er HCV 4 årsak til meir enn 80 % av alle heptittilfelle. Med over 15 % av blodgjevarane positive for anti-HCV har [[Egypt]] dei høgaste [[prevalens]]tala i heile verda.  Enda om HCV 4 er årsak til bortimot 90 %, syner denne subgenotypen ikkje så mange sekvensvariasjonar i Egypt som til dømes i [[Sentral-Afrika]]. Det epidemiologiske mønsteret ser såleis ut til å vera annleis. Truleg har HCV-smitte vorti spreidd i heller sein tid frå same eller virologisk nærskylde smittekjelder. Epidemiologisk og [[molekylærbiologi]]sk analyse talar for at HCV 4a-epidemien i Egypt byrja med at kontaminert medisinsk utstyr vart nytta ved parenteral behandling av schistosomiasis føre midten av [[1960-talet]] då medisinsk eingongsutstyr vart vanlegare. På grunn av smittsame blodtransfusjonar og visse ritar har [[epidemi]]en seinare gått vidare for «eigen maskin».

**Genotype 5**

HCV 5 finst mest berre i [[Sør-Afrika]].

**Genotype 6*'

Denne genotypen finst så godt som berre i [[Søraust-Asia]], mellom anna i [[Hongkong]] og [[Vietnam]] der han (saman med HCV 3) er dominerande. HCV 6 har stor sekvensspreiing, viker av frå andre genotypar og er (saman med HCV 3) truleg eit «gamalt», «søraustasiatisk» [[virus]]. Talet på infiserte personar ser ut til å ha vori heller konstant fram til omkring 1900, då det tok til å auke dramatisk. Ulike [[virus]]stammar som ikkje ser ut til å ha samband med kvarandre vart då dominerande i ulike område der dei årsaka mange lokale [[epidemi]]ar. 

Utpå 1980-talet vart tilvekstkurva for HCV 3 flatare. Tidsmessig ser dette ut til å ha samband med betre [[hepatitt C-diagnostikk]], fyrst og fremst i samband med blodoverføring.

== Replikasjon ==
På naturleg veg infiserer HCV berre menneske; i eksperiment dessutan [[sjimpansar]]. Målorganet ved infeksjon og replikasjon er fyrst og fremst hepatocyttar  i [[Lever|levra]]. Dinest kan HCV replikerast i dendritiske celler og i lymfatiske B-celler, noko som kan henda er viktig for dei immunologiske komplikasjonane ein kan sjå i samband med kronisk hepatitt C.

Ved [[infeksjon]] vert [[virus]] fyrst festa til målcella. Dette er ein interaksjon mellom [[virus]] og fleire typar utav cellulære ytemolekyl som er avgjerande for [http://en.wikipedia.org/wiki/Tropism vevstropismen ] og dermed for utvalet av dei celletypane som kan infiserast. Ei spesiesvariabel, [[ekstracellulærrom|ekstracellulær]] slynge (sams for menneske og sjimpansar) utav det humane celleproteinet CD81  fungerer som ko-reseptor når HCV-glykoproteinet E2 vert festa til eit dobbelt lipidlag i målcella. Som resultat utav ein fusjonsprosess  mellom virale protein og cellulært membran kjem nukleokapsidet inn i cytoplasmaet  i vertcella, truleg ved innposing (endocytose).  Her vert den positivt ladde RNA-strengen i genomet sleppt ut frå [[virus]]kapsidet og inn i cytosolen (det flytande celleinnhaldet)  der translasjon og replikasjon går for seg. 
Ved replikasjonen tener den positive RNA-strengen fyrst som modell for framstilling av ein tilsvarande negativ streng. Denne er i sin tur mellombels naudsynt som mønster for transkripsjon  av 5–10 gonger så mange positve [[RNA]]-strengar. Dei positive strengane vert sidan nytta som [[mRNA|bodberar-RNA (*mRNA'')]] ved translasjon og syntese av eit mellombels naudsynt polyprotein på drygt 3000 aminosyrer. Virale og cellulære proteaser kløyver sidan dette til ulike protein for replikasjon og oppbygging av nye, ferdige viruspartiklar som skal sleppast fri.

## Stabilitet

Både etiske innvendingar, skort på sjimpansar til dyremodellar og uløyste problem med isolering i cellekultur har tidlegare mellom anna gjort det vanskeleg å skaffa seg nokon god oppfattning om kor lenge HCV kan vera smittefarleg. Enda om laboratorieresultat ikkje bør overtolkast, kan moderne isolerings- og visualiseringsteknikk no i alle fall gjeva visse haldepunkt når nosokomial HCV-smitte kan førebyggjast.
HCV ser ut til å klara seg bra i normal omgjevnadstemperatur. I væske, og kan henda i plasma, ser HCV ut til å vera smittsamt i 5 månader ved 4˚C. I kulturmedium er virus truleg smittsamt i så mykje som 16 dagar ved 37˚C, men berre i 4 min. ved 65˚C. HCV er kjensleg for ultrafiolett stråling i 2 minut. Alkoholar som etanol, 1-  og 2-propanol  og antiseptiske middel som glutaraldehyd  og formaldehyd  ser òg ut til å ha effekt.

## Kjelder