Hepatitt B

**Hepatitt B** er ein infeksjonssjukdom som vert framkalla av hepatitt B-virus (HBV). HBV gjev leverinfeksjon med gul hud og gule bindehinner i auga (gulsott) som typiske symptom. Av di infeksjonen framfor alt smittar gjennom serum- og blodkontakt, er sjukdomen òg omtala som «serumhepatitt» eller «inokulasjonshepatitt».

## Historikk
Då det på 1920-talet vart mogeleg å behandla diabetes med insulininjeksjonar, kunne gulsott observerast hjå påfallande mange sukkersjukepasientar. Dette, saman med andre observasjonar som t.d. eit «vaksinasjonsuhell» i større skala under andre verdskrigen der 62&nbsp;% av dei amerikanske soldatane som vart vaksinerte mot gulfeber fekk hepatitt, gjorde at det omsider stod klart at det fanst minst 2 ulike former for viral hepatitt: I tillegg til ei epidemisk form med stutt inkubasjonstid og smitte fyrst og fremst gjennom inntak av vatn og livsmiddel (peroralt), laut det dessutan finnast ei hepatittform med lengre inkubasjonstid og smitte framfor alt gjennom blodkontakt (parenteralt). Den fyrste av desse to hepatittformene vart kalla hepatitt A. Den andre forma (serumhepatitt) vart omnemnd som hepatitt B. Med hjelp av mykje omstridde inokulasjonsprov på menneske kunne både klinikk, inkubasjonstider, smittevegar og immunitet til slutt klarleggjast.
Dei fyrste serologiske hepatittestane kom under andre helvta av 1960-åra. Den fyrste serummarkøren vart påvist hjå ein aborigin frå Australia og vart difor kalla ''«Au-antigen»'' (Australia-antigen). Etter mykje fundering kom ein fram til at Au-antigenet er ein markør for hepatitt B.

## Virus

HBV høyrer heime i familien *«[[Hepadnaviridae]]»*. Viruspartikkelen (virion) er kjend som *Dane-partikkelen*. På utsida har denne partikkelen ei kappe som inneheld ei kjerne (*core*) av protein (*nucleocapsid*). I nucleocapsidet finst virus-DNA (genomet) og polymerase. 
Viruskappa har store mengder yteprotein (*HBsAg*) som både i sfærisk og i filamentøs form vert utskilt i serum.
Dane-partikkelen er infeksiøs. Yteproteina frå viruskappa finst alltid i infeksiøst serum. Dei inneheld korkje nucleocapsid, polymerase eller virusgenom og er difor ikkje infeksiøse i seg sjølve. 
Genomet er sirkulært og har om lag 3200 basepar med DNA (deoksyribonukleinsyre) i ein dobbelstreng der den positive strengen er ufullstendig.

Mennesket er ein naturleg vert for HBV, men virus kan i eksperiment overførast til apar. Liknande hepadnavirus kan på naturleg måte infisera både apar og andre dyr, til dømes jordikorn og ender. 
Enda om hepadnaviridae er DNA-virus, går replikasjonen føre seg med hjelp av omvend transkriptase over revers transkripsjon av eit mellomstadium-RNA – såkalla pregenomt RNA. Omvend transkriptase kan ikkje rettast til moglege avlesingsfeil ved syntese av RNA til DNA og kan såleis vera ei medverkande årsak til mutasjonar.

Genomet er organisert i 4 overlappande leserammer - preC/C, X, P og preS/S. På grunn av overlapping kan mutasjonar i eitt område påverka kodinga av meir enn eitt protein. 
C-genet kodar for kjerne(core)proteinet (HBcAg), P-genet kodar for DNA-polymerase og S-genet kodar for yte(surface)proteinet (HBsAg). Korleis X-genet fungerer er i dag uklart, men det kan sjå ut som om det kunne spela ei viss rolle ved malignitetsutvikling.
 HBV har minst 9 serotypar  og 8 genotypar (A – H). Alle serotypane har ein sams major determinant: a. Andre determinantar er d/y, w/r og q. Dei ulike genotypane kan i sin tur kløyvast i opp til 6 subgenotypar. Enda om fleire serotypar kan kodast av meir enn ein genotype, er det eit klart samband mellom sero- og genotypar.

Dei ulike serotypane og genotypane har ulike geografiske og sosiale spreiingsmønster. Sero- og genotyping kan difor gjeva interessante haldepunkt for både smittevegar og historiske kontaktar mellom ulike folkeslag. Genotype A finst i 2 store grupper - ei gruppe har høg prevalens i Europa og Nord-Amerika og ei anna gruppe finst fyrst og fremst i Asia og i Afrika sør for Sahara. Typane B og C finst mest austasiatiske land, medan D er den mest spreidde genotypen i midhavsområdet. E er ein afrikansk type. Type F er fyrst og fremst påvist hjå sentral- og søramerikanske indianarar og i Polynesia (kunne tala for historisk kontakt). Påviste F-typar i Europa er truleg importerte. Alle kjende G-stammar er amerikanske eller europeiske. Genotype H er berre påvist i Sentral-Amerika.

HBV er eit relativt stabilt virus. Det er framleis infeksiøst etter lagring ved 30&nbsp;°C – 32&nbsp;°C i minst 6 månader og nedfrose ved -15&nbsp;°C i 15 år. I blod kan virus motstå turke i over 1 veke. Derimot er det kjensleg for desinfeksjonsmiddel som 500 ppm natriumhypoklorit og 2%-ig glutaraldehyd. autoklavering ved 121&nbsp;°C i 20 minutt eller turr varme ved 160&nbsp;°C i 1 time inaktiverer viruset. Til no har det ikkje vore mogeleg å dyrka HBV i cellekultur.

## Akutt sjukdom
Inkubasjonstida er 1–6 månader, oftast 2–3 månader.
Akutt hepatitt B kan framfor alt hjå barn vera subklinisk, men vaksne personar kan òg ha eit skiftande sjukdomsbilete: Ved infeksjon i vaksen alder får berre 30–50 % ikterus. Det er ikkje uvanleg med subkliniske hepatitt B-infeksjonar.

Under den førikteriske (preikteriske) fasen kan vi sjå symptom som hovudverk, kvalme, leddverk, verk i epigastriet, dårleg mathug og oppkast. Prodromalsymptoma ved hepatitt B er ofte meir langdregne enn ved hepatitt A. Utslett som kan likna dei ved skarlaksfeber eller meslingar er vanlegare. 
I det ikteriske stadiet får pasienten fyrst gule senehinner i auga (sclerae) og sidan gul hud (gulsott). Pasienten lid òg ofte av kløe, urinen vert mørk og avføringa ljos. Ofte kan ein kjenna ei hoven og verkande lever. Høge verde for bilirubin, transaminasar (ASAT, ALAT) og i måteleg grad for alkalisk fosfatase er blodkjemiske teikn på leverskade.

I det akutte stadiet kan det på klinisk grunnlag vera vanskeleg å skilja hepatitt B frå andre former for viral hepatitt. Med viss risk for fulminant hepatitt med massiv levernekrose kan den sistnemnde infeksjonen vera alvorlegare. Fulminant hepatitt er sjeldsynt (om lag 1%) og har som oftast fatal utgang, framfor alt for personar eldre enn 60 år. Born har som oftast litt betre prognose. Personar som overlever fulminant hepatitt B brukar å tilfriskna fullstendig og får sjeldan teikn til varig leverskade eller kronisk infeksjon.
Over 90% av dei som vert smitta i vaksen alder får normale leverenzym etter om lag 3 månader.

## Diagnostikk
I tillegg til kliniske symptom og anamnese kan ein mistanke om hepatitt styrkjast med biokjemiske leverfunksjonsprøver som ASAT, ALAT og alkalisk fosfatase. Påvising av ulike serummarkørar (ulike antigen og antikroppar) kan så gjeva etiologisk diagnose.    
Dette kan gjerast med kjenslege radioimmunologiske (RIA – *enzyme radioimmunological assay*) eller  immunenzymatiske metodar (ELISA – *enzyme immunosorbent assay*). 
I særskilte tilfelle kan det òg vera grunn til å påvisa sjølve virus. Med molekylærbiologiske metodar er det mogeleg på påvisa HBV-DNA (HBV-nukleinsyre), både kvalitativt og kvantitativt.

**Serummarkørar**
HBV har eit kjerneantigen:  **HBcAg** (hepatitis B core antigen). Kjerneantigenet kan ikkje påvisast i serum og er difor ingen serummarkør. Dei serummarkørane som brukar påvisast med kommersielle testar er:

1.	**HBsAg**: Eit yteantigen  (*hepatitis B surface antigen*). 
Dette yteantigenet kan påvisast i serum 2 – 6 veker føre pasienten får symptom. Konsentrasjonen når toppen samstundes med den kliniske sjukdomen og minskar etter 3 – 6 veker.

2.	**HBeAg**: Eit antigen som er knytt til HBcAg. Det oppstår ved kløyving av pre-corproteinet (dette vert koda av eit område av genomet som ligg «oppstraums» for det som kodar for gen C).
På grunn av eit sterkt samband mellom førekomsten av HBeAg, HBV-DNA og DNA-polymerase er HBeAg ein serummarkør for virusreplikasjon og smitterisk. Om HBeAg framleis er positivt 8 – 10 veker etter att dei kliniske symptoma har lagt seg, er det truleg at pasienten vert virusberar og får ein kronisk hepatitt.

Testar for HBsAg og HBeAg er positive i akutt sjukdomsstadium og vert negative når infeksjonen lækjer. I staden vert testar for tilsvarande antikroppar positive:

3.	**Anti-HBs**: Antikroppar mot yteantigenet HBsAg. 
Denne markøren vert positiv under eller stutt tid etter den akutte sjukdomsfasen. Anti-HBs kan nøytralisera HBV og verna mot HBV-infeksjon. 
Som prov på immunitet etter gjennomgått infeksjon kan anti-HBs sidan i 80% påvisast i låg titer resten av livet. 
Påviseleg anti-HBs som einaste positive serummarkør tyder på antikroppsdaning etter vaksinasjon mot HBV.
Ved kronisk hepatitt B er testar for anti-HBs negative.

4.	**Anti-HBe**: Antikroppar mot smitteriskmarkøren HBeAg. 
Finst i serum når HBeAg minkar. Førekomst av anti-HBe er såleis teikn på at sjukdomen har kulminert og at titeren for infeksjonsmarkørane kjem til å minka om nokre veker til månader.

5.	**Anti-HBc** (total): Antikroppar mot kjerneantigenet HBcAg.
Anti-HBc er det fyrste teiknet på immunforsvar og kan påvisast samtidig med HBsAg og HBeAg når den sjuke tek til å få symptom og høge transaminaseverde. 
Anti-HBc kan påvisast etter at testar for HBsAg og HBeAg har vorte negative og innan ein målbar produksjon av anti-HBs og anti-HBe har kome i gang. I dette «gapet», eller «vindaugsfasen» som denne fasen tidlegare vart kalla, kan anti-HBc (total) vera den einaste påviselege serummarkøren.

6.     **Anti-HBc IgM**: IgM-antikroppar mot HBcAg. Inngår i anti-HBc total. Titeren for anti-HBc IgM minkar når infeksjonen lækjer og brukar ikkje kunna påvisast etter nokre veker til månader. Påviseleg anti-HBc IgM tyder på akutt eller nyleg gjennomgått HBV-infeksjon.

7.	**Anti-HBc IgG**: IgG-antikroppar mot kjerneantigenet HBcAg. Inngår i anti-HBc total. 
Desse antikroppane kan både ved lækt og ved kronisk infeksjon påvisast livet ut. I mange tilfelle er dei det einast serologiske teiknet på tidlegare kontakt med HBV.

## Kronisk hepatitt B
Ved kronisk hepatitt B persisterar HBsAg definisjonsmessig > 6 mån. Risken for kronisk infeksjon er aldersrelatert. Ved smitte i vaksen alder er risken 8 – 1010 HBV-DNA-kopiar/ml. Berre i unnataksfall smittar HBsAg-positive mødrer perinatalt om HBeAg er negativt  og konsentrasjonen for HBV-DNA ligg under 104 kopiar/ml (HBV-DNA bør no målast i IU/mL. I ein standard frå Verdas helseorganisasjon er det om lag 5  - 6 kopiar/IU ). Viruskonsentrasjonen i serum kan auka under svangerskapet.

## Immunitet
Etter gjennomgått og lækt hepatitt B gjev anti-HBs immunitet mot ny infeksjon. Hjå immunfriske individ held denne immuniteten i seg på grunn av det immunologiske minnet, til og med om anti-HBs med tida skulle minka og koma under deteksjonsgrensa. Ved sjukdomar som krev immunsuppressiv behandling eller i seg gjev nedsett immunitet kan likevel ein tidlegare HBV-infeksjon unnataksvis bloma opp på nytt. 

## Epidemiologi
I det som kallast I-land vart HBV tidlegare ofte overført ved blodtransfusjon. Systematisk undersøking av HBV-markørar (HBsAg og anti-HBc) hjå alle blodgjevarar har langt på veg eliminert posttransfusjonshepatitt B i land med eit vel utbygd helsesystem. Her er hepatitt B no fyrst og fremst ein venerisk infeksjon og eit problem i visse riskgrupper, framfor alt hjå sprøytemisbrukarar.  
Hepatitt B har vore eit stort nosokomialt problem og, til og med i nordiske land der prevalensen for HBsAg-berarskap ligg under 1%. På grunn av vaksinasjonskampanjar retta mot riskpopulasjonar og innføring av hepatitt B-vaksine i barnevaksineringa i mange land ser dette problemet ut til å minka.

På verdsbasis er vertikal smitte den viktigaste årsaka til kronisk hepatitt B og levermalignitet. I nokre område har så mykje som 90% av dei vaksne markørar som talar for gjennomgått eller kronisk HBV-infeksjon og 10 – 15% av innbyggjarane er kroniske virusberarar.
Globalt har truleg så mykje som 1,8 milliardar menneske eller bortimot 30% av innbyggjarane gjennomgått ein HBV-infeksjon. Om lag 350 millionar er kroniske HBV-berarar. Av desse har 25% kronisk leversjukdom og cirrhose som kan utvikla seg til leverkreft. Kronisk hepatitt B er truleg årsak til 75% av all levermalignitet. Om lag 600 000 menneske døyr kvart år på grunn av akutt eller kronisk hepatitt B - 50% av dei i levermalignitet. Verst er tilhøva i Søraust-Asia og i Afrika sør for Sahara.

Som årsak til kronisk hepatitt B finn vi ulike genotypar i vestleg og austlege land. Difor kan ulik eksposisjon, smittealder og ulike levevilkår gjera det vanskeleg å verifisera mogelege skilnader mellom ulike genotypar og førekomst av cirrhose og malignitet. 
Visse rapportar kan tyda på eit visst kausalt samband mellom geno-/serotype og sjukdomsutvikling, til dømes kan det sjå ut som om genotype C er meir aggressiv enn genotypane A og D. Meir forsking kan i framtida gjeva betre kunnskap. 
 
## Førebygging
**A. Passiv immunitet.**
Vanleg, kommersielt immunglobulin har for låge konsentrasjonar av protektive antikroppar mot HBV (anti-HBs) til å ha effekt. Immunglobulin med effektive konsentrasjonar (HBIG) kom på marknaden i 70-åra. Ein injeksjon HBIG vernar omgåande mot klinisk hepatitt B, men vernet held seg i berre nokre månader. Tidlegare redsle for at HBIG kunne innhalda HIV har synt seg vera grunnlaus.

**B. Aktiv immunitet.**
Den fyrste vaksinen mot hepatitt B kom på 80-talet kom og var gjort av konsentrert, inaktivert HBsAg i plasma frå kroniske HBsAg-berarar. No nyttast i staden rekombinant framtekne vaksinar tilverka på celler frå gjærsopp.

### Preeksposisjonsprofylakse
Med 3 injeksjonar i deltoidmuskelen etter eit skjema på 0, 1 og > 5 månader får 90 - 95% av vaksinerte, immunkompente personar ein protektiv antikroppskonsentrasjon (≥10 IU/L).

Av vaksne, elles immunfriske personar oppnår 5 – 10% for låg antikroppskonsentrasjon etter tre vaksinedosar og er såkalla «non responders». Dårleg immunsvar kan ha samband med høg alder, overvekt og røyking.

Immunkompromitterte får lågare antikroppskonsentrasjonar enn immunkompetente. Vaksine mot hepatitt B skal derfor gjevast innan dialyse eller immunsupprimerande behandling skal startast.

Ved risk for perinatal infeksjon:  Ein injeksjon HBIG rett etter fødselen saman med vaksinasjon ved 0, 1 og 2 månader og kan henda ein boosterdose ved 1 års alder minskar risken for at barnet skal verta HBsAg-berar frå om lag 90% til under 5%. I fleire land med stor risk for HBV-smitte i ung alder har slik profylakse saman med hepatitt B-vaksine i barnevaksinasjonsprogrammet minska prevalensen for kronisk HBV-infeksjon i 
barnealderen.

**Kontroll og oppfylging.**
Til 95% får barn, ungdomar og vaksne personar ein tilrekkeleg antikroppskonsentrasjon etter rett utført vaksinering. Visse riskgrupper kan turva boosterinjeksjonar etter kontroll av anti-HBs med blodprøve teken 1 - 3 månader etter siste vaksinasjonsdosen:

A.	Nyfødde barn till HBsAg-positive mødrer
B.	Visse riskgrupper (t.d. misbrukarar, menn som har sex med menn, familiemedlemer till kroniske smitteberarar, prostituerte) 
C.	Visse yrkesgrupper (t.d. helsearbeidarar)
D.	Personar med immundefektar og nyresvikt
E.	Personar med andre sjukdomar som gjer at dei ikkje bør få hepatitt B

På grunn av det immunologiske minnet har personar med normalt immunforsvar og anti-HBs på ≥ 100 IU/L eit livslangt vern. Endå om antikroppskonsentrasjonen kjem til å minka med åra, er korkje fleire kontrollar eller boosterdosar naudsynte.

På lengre sikt er vernet uvisst for personar med anti-HBs mellom 10 og 100 IU/L. 
For langtidsvern er ny vaksinasjon etter 1 – 2 år er tilrådeleg.

Vernet for «non responders» (anti-HBs på 100 IU/L er ikkje posteksponeringsprofylakse naudsynt.

Om meir enn 48 timar har gått sidan smittetilfellet, har HBIG ingen verknad. Berre vaksinasjon kan hjelpa, til og med om det har gått veker.

**Deteksjonsproblem og vaksinegjennombrot.**
Dei fleste utav dagens rekombinante vaksinar og dei fleste testane for HBsAg er fyrst og fremst retta mot den determinanten som er sams for alle serosubgrupper, nemleg subdeterminant a. Framfor alt i land med utbreidd HBV-vaksinasjon har ein kunna observera mutasjonar i genet for denne determinanten. Slike mutasjonar kan gjera at somme utav dei kommersielle testane for HBsAg kan gjeva falskt negative resultat.
Det ser til og med ut som om både mutasjonar av denne typen og andre mutasjonar kan gjera at rekombinant framtekne vaksinar mot HBV og HBIG kan vera ineffektive og gjeva det som kallast *«escape mutations»* med gjennombrotsinfeksjon hjå personar som er vaksinerte mot HBV og/eller har fått HBIG. Dersom krossimmunitet mellom mutasjonstypar og villvirus saknast, syner matematiske modellar ein viss risk for at slike mutantar etter drygt 50 år kan verta dominerande.
Ved falskt negativt resultat av testar for HBsAg kan vi få det som kallast ein «silent» eller stum infeksjon. I land meg høg prevalens for HBsAg kan dette vera årsak till transfusjonsproblem 46).

## Behandling av kronisk hepatitt B
Målet med antiviral behandling er å minska virusreplikasjonen. Om pasienten kan koma over i ikkje-replikativ fase kan utvikling til levercirrhose og malignitet hindrast eller i alle fall bremsast. 
Dei fleste pasientane med normal leverstatus har som oftast låge virusmengder og god prognose utan behandling. Dei bør fylgjast med regelbundne kontrollar så pasientar med intermittent infeksjon eller kompensert cirrhose kan oppdagast. Mistanke om cirrhose kan vera indikasjon for leverbiopsi.

I grunnen er det berre pasientar med aktiv infeksjon som bør få behandling. Ved kronisk, aktiv hepatitt B og negativt HBeAg bør HBV-DNA difor vera > 2 000 IU/mL. Ved positivt HBeAg bør HBV-DNA ligga > 20 000 IU/mL. Framfor alt er risk for utvikling av malignitet behandlingsindikasjon (vertikalt smitta menn over 35 – 40 år og vertikalt smitta kvinner over 45 – 50 år)

For terapisvaret er låge HBV-DNA-mengder i serum  (7 IU/mL) og høge transaminaseverde (tyder på aktivt immunsvar) gode prognostiske teikn.
Pasientar med genotype C, store virusmengder og teikn på kontinuerleg eller intermittent leverinflammasjon ser ut til å ha dårlegare prognose.

For tida nyttast pegylert interferon alfa, oftast i kombinasjon med nukleosidanalogar (t.d. lamivudin, entecavir, telbivudin) og/eller nukleotidanalogar (emtricitabin, adenofovir, tenofovir). Avhengig av genotype, virusmengde, HBeAg pasientstatus kan behandlingstida vera frå 48 veker til eit par år eller lengre. Behandling og behandlingseffekt lyt kontrollerast med hjelp av kvantitative målingar av HBV-DNA.

Ved behandling med lamivudin kan lamivudinresistenta mutasjonar dukka opp. Rapportar om funn av villtypevirus med liknande mutasjonar gjer at lamivudinresistens truleg ikkje alltid kan tilskrivast lamivudinbehandling.

## Litteratur
Weiland O (2007 «Hepatiter» - i:  Infektionsmedicin. Epidemiologi, klinik, terapi, 4. utg. (red. Iwarson S og Norrby R), s. 235-238, 241-247 - Säve Förlag, Sävedalen. ISBN 9197268984

Brooks GF, Butel JS, Morse SA (red., 2004) Jawetz, Melnick & Adelberg΄s Medical Microbiology, 23. utg., s. 466-475, 481-482, Lange Medical Books/McGraw-Hill, Connecticut. ISBN 0-07-141207-7

## Kjelder