Retosiban

**Retosiban** juga dikenali sebagai **GSK-221,149-A** ialah ubat oral yang bertindak sebagai antagonis reseptor oksitosin. Ia sedang dibangunkan oleh syarikat GlaxoSmithKline bagi rawatan kelahiran pramatang. Retosiban mempunyai afiniti tinggi terhadap reseptor oksitosin (Ki = 0.65 nM) dan mempunyai selektiviti lebih daripada 1400 kali ganda berbanding reseptor vasopresin yang berkaitan.

## Mekanisme
Retosiban ialah antagonis reseptor oksitosin berdaya saing yang menyekat penguncupan pengantara oksitosin otot licin rahim dalam rahim wanita yang berlaku semasa permulaan kelahiran pramatang. Mekanisma ini telah digunakan oleh Retosiban untuk mencegah kelahiran pramatang dan kelahiran pramatang.

## Farmakologi
Retosiban telah terbukti sebagai tokolitik yang berkesan. Dengan rawatan intravena dan oral ia boleh menghasilkan pengurangan bergantung dos dalam pengecutan rahim yang disebabkan oleh oksitosin pada tikus betina yang tidak hamil. Dalam tikus sedang bunting, ia secara signifikan mengurangkan pengecutan rahim spontan dalam cara yang bergantung kepada dos melalui pemberian intravena. Pada manusia pula, retosiban memanjangkan tempoh kehamilan dan mengurangkan kelahiran pramatang. Rawatan retosiban secara intravena pada wanita dengan kelahiran pramatang spontan dikaitkan dengan peningkatan lebih daripada 1 minggu dalam masa untuk bersalin berbanding dengan plasebo, pengurangan ketara dalam penghantaran pramatang, peningkatan yang tidak ketara dalam ketenangan rahim, dan profil keselamatan yang menggalakkan. Keputusan menunjukkan bukti-konsep dalam rawatan buruh pramatang spontan yang terancam

## Farmakokinetik
Ketersediaan bio oral retosiban adalah sebanyak 100% pada tikus dengan separuh hayat 1.4 jam. Berdasarkan penyelidikan haiwan, ia mempunyai kelegaan intrinsik rendah hingga sederhana dalam mikrosom daripada tiga spesies pra-klinikal (tikus, anjing, monyet cynomolgus) dan kelegaan intrinsik yang rendah dalam mikrosom manusia. Ia mempunyai profil cytochrome P450 (Cyp450) yang baik tanpa perencatan yang ketara, dengan IC50 > 100μM, pengikatan protein rendah ( 0.22&nbsp;mg/ml), dengan nilai logd pada nilai 2.2.

Retosiban terdiri daripada cincin 2,5 diketopiperazina pusat dengan kumpulan *R*-indanil pada kedudukan 3 dan *R* (*S*-sekbutil) pada kedudukan 6, kedua-dua *cis* antara satu sama lain, dan dengan cincin *R*-2-metil oksazola pada kedudukan 7 dalam amida asiklik yang melekat pada kedudukan N1. Retosiban ialah isomer (3*R*, 6*R*, 7*R*) dan merupakan antagonis reseptor oksitosin sub-nanomolar (Ki = 0.65 nM), manakala isomer (3*R*, 6*R*, 7*S* ) di mana stereokimia dalam rantai sisi amida pada C-7 adalah terbalik, adalah 10 kali ganda kurang kuat. Biasanya dalam siri 2,5 antagonis oksitosin diketopiperazina ini, isomer (3*S*, 6*S*, 7*S*) adalah >500 kurang aktif daripada isomer (3*R*, 6*R*, 7*R*). Sebagai tambahan kepada teras penting 2,5-diketopiperazina, retosiban juga mengandungi beberapa ciri struktur yang meningkatkan keberkesanan dan keselamatannya. Kumpulan indanil pada kedudukan 3 adalah pilihan terbaik dari segi potensi antagonis reseptor oksitosin, penggantiannya oleh kumpulan fenetil dan benzil membawa kepada kelemahan aktiviti yang progresif. Pada C-3, alkil bercabang 4-karbon ditunjukkan lebih disukai dengan *R* (*S*-sekbutil) adalah yang terbaik; kumpulan alkil yang lebih kecil mengakibatkan aktiviti antagonis berkurangan. Cincin 2-metiloksazola pada kedudukan 7 memberikan keterlarutan akueus yang baik, pengikatan protein yang rendah dan interaksi Cyp450 yang minimum. Hubungan struktur-aktiviti (SAR) ini disokong oleh struktur kristal reseptor oksitosin manusia dalam kompleks dengan retosiban, di mana substituen indanil lipofilik menembusi ke dalam celah yang dalam, terutamanya hidrofobik di bahagian bawah poket pengikat, manakala bahagian amida oksazola-morfolina paling hampir dengan permukaan ekstraselular. Cincin oksazola ialah substituen yang paling terdedah kepada pelarut, dan cincin morfolina tidak mempunyai interaksi langsung dengan reseptor. Teras 2,5-diketopiperazina secara khusus berinteraksi dengan reseptor melalui antara muka interaksi polar.

## Sintesis
Retosiban ialah dipeptida kitaran atau 2,5-diketopiperazina dan ini terbentuk dengan mengitar dipeptida linear yang sepadan. Dalam sintesis retosiban **8** skala makmal yang pendek dan sangat stereoselektif, peptida linear **5** dibentuk oleh tindak balas Ugi empat komponen bagi R-indanilglisina **1** yang dilindungi karboksibenzil (Cbz), D-aloisoleusina metil ester hidroklorida **2**, 2-metiloksazola. 4-karboksaldehid **3** dan 2-benziloksifenilisonitril **4**. Penghidrogenan untuk mengeluarkan kumpulan pelindung Cbz dan benzil, membolehkan kitaran peptida linear **5** berlaku untuk memberikan dipeptida kitaran fenolik **6**. Hidrolisis amida fenolik, melalui tindak balas dengan karbonil diimidazola (CDI), diikuti penambahan asid hidroklorik berair memberikan asid **7** yang ditukar kepada amida retosiban **8** dengan mengaktifkan asid dengan reagen gandingan peptida PyBOP (benzotriazol-1-iloksitripirolidinofosfonium heksazona).) diikuti dengan penambahan morfolina. Walaupun peptida linear **5** dan dipeptida kitaran **6** ialah campuran diastereoisomer (7*RS*) di amida eksosiklik, hidrolisis asid hidroklorik bagi amida fenolik yang diaktifkan menyebabkan pengepieran pada kedudukan eksosiklik dan menghasilkan asid **7** dengan yang diperlukan (7*R*)-stereokimia sebagai produk utama.

## Rujukan