Neuropeptida

**Neuropeptida** ialah pengutus kimia yang terdiri daripada rantaian kecil asid amino yang disintesis dan dikeluarkan oleh neuron. Neuropeptida biasanya mengikat reseptor gandingan protein G (GPCR) untuk memodulasi aktiviti saraf dan tisu lain seperti usus, otot dan jantung.

Terdapat lebih 100 neuropeptida yang diketahui, mewakili kelas molekul isyarat terbesar dan paling pelbagai dalam sistem saraf. Neuropeptida disintesis daripada protein pelopr besar yang dibelah dan diproses selepas translasi, kemudian dibungkus menjadi vesikel teras yang padat. Neuropeptida sering dikeluarkan bersama dengan neuropeptida dan neurotransmiter lain dalam satu neuron, menghasilkan pelbagai kesan. Setelah dilepaskan, neuropeptida boleh meresap secara meluas untuk menjejaskan julat sasaran yang luas.

## Sintesis
Neuropeptida disintesis daripada protein pelopor besar dan tidak aktif yang dipanggil *prepropeptida*. Prepropeptida mengandungi urutan keluarga peptida yang berbeza, dan selalunya mengandungi salinan berulang peptida sama, bergantung kepada organisma. Sebagai tambahan kepada jujukan peptida pelopor, prepropeptida juga mengandungi peptida isyarat, peptida perantara dan tapak belahan. Urutan peptida isyarat membimbing protein ke laluan rembesan, bermula di retikulum endoplasma. Urutan peptida isyarat dikeluarkan dalam retikulum endoplasma, menghasilkan propeptida. Propeptida bergerak ke jasad Golgi, di mana ia dibelah secara proteolitik dan diproses menjadi pelbagai peptida. Peptida dibungkus ke dalam vesikel teras padat, di mana pembelahan dan pemprosesan selanjutnya, seperti pengamidaan terminal-C, boleh berlaku. Vesikel teras padat diangkut ke seluruh neuron dan boleh melepaskan peptida pada celah sinaps, badan sel, dan sepanjang akson.

## Mekanisma
Neuropeptida dikeluarkan oleh vesikel teras padat selepas penyahkutuban sel. Berbanding dengan isyarat neurotransmiter klasik, isyarat neuropeptida adalah lebih sensitif. Perkaitan reseptor neuropeptida berada dalam julat nanomol ke mikromol, manakala pertalian neurotransmiter berada dalam julat mikromol ke milimol. Selain itu, vesikel teras padat mengandungi sejumlah kecil neuropeptida (3 - 10mM) berbanding vesikel sinaps yang mengandungi neurotransmiter (cth: 100 mM untuk asetilkolina). Bukti menunjukkan bahawa neuropeptida dilepaskan selepas tembakan atau letupan frekuensi tinggi, membezakan vesikel teras padat daripada pelepasan vesikel sinaps. Neuropeptida menggunakan penghantaran padu, dan tidak diambil semula dengan cepat, membenarkan resapan merentasi kawasan luas (nm hingga mm) untuk mencapai sasaran. Hampir semua neuropeptida mengikat kepada GPCR, mendorong lata utusan kedua untuk memodulasi aktiviti saraf pada skala masa yang panjang.

Ekspresi neuropeptida dalam sistem saraf adalah pelbagai. Neuropeptida sering dikeluarkan bersama dengan neuropeptida dan neurotransmiter lain, menghasilkan kepelbagaian kesan bergantung pada gabungan pelepasan. Sebagai contoh, peptida usus vasoaktif biasanya dikeluarkan bersama dengan asetilkolina. Pelepasan neuropeptida juga boleh terkhusus. Dalam larva *Drosophila*, sebagai contoh, hormon eklosi dijelaskan hanya dalam dua neuron.

## Penemuan
Neuropeptida pertama, Bahan P, ditemui oleh Ulf von Euler dan John Gaddum pada tahun 1931. Pada awal 1900-an, utusan kimia telah diekstrak secara kasar daripada keseluruhan otak dan tisu haiwan dan dikaji kesan fisiologinya. Dalam usaha untuk mengasingkan dan mengkaji asetilkolina, von Euler dan Gaddum membuat ekstrak serbuk mentah dari seluruh otak dan usus kuda dan mendapati bahawa ia menyebabkan pengecutan otot dan tekanan darah menurun. Kesannya tidak dimansuhkan oleh atropin, dan oleh itu, tidak boleh dikaitkan dengan asetilkolin semata-mata. Bahan P pertama kali diasingkan dan dijujukkan pada 1971 oleh Michael Chang dan Susan Leeman, mendedahkan susunan 11 asid amino rantainya. Kaedah yang sama digunakan untuk mengenal pasti neuropeptida lain pada awal 1950-an, seperti vasopresin dan oksitosin.

Dalam serangga, proktolin ialah neuropeptida pertama yang diasingkan dan dijujukkan. Pada tahun 1975, Alvin Starratt dan Brian Brown mengekstrak pentapeptida daripada otot lipas dan mendapati penggunaannya meningkatkan pengecutan otot. Walaupun Starratt dan Brown pada mulanya menganggap proktolin sebagai neurotransmiter rangsangan, ia kemudiannya disahkan sebagai peptida neuromodulator.

## Sasaran reseptor
Kebanyakan neuropeptida bertindak pada reseptor bergandingan protein G (GPCR). Neuropeptida-GPCR dibahagikan kepada dua keluarga: kelas seperti rodopsin dan kelas sekretin. Kebanyakan peptida mengaktifkan GPCR tunggal, manakala beberapa mengaktifkan berbilang GPCR (cth AstA, AstC, DTK). Hubungan pengikatan peptida-GPCR sangat dipelihara merentas alam haiwan. Selain daripada hubungan struktur dipelihara, beberapa fungsi peptida-GPCR juga dipelihara di seluruh alam haiwan. Sebagai contoh, isyarat neuropeptida F/neuropeptida Y dipelihara secara struktur dan berfungsi antara serangga dan mamalia.

Walaupun peptida kebanyakannya mensasarkan reseptor metabotropik, terdapat beberapa bukti bahawa neuropeptida mengikat kepada sasaran reseptor lain. Saluran ion berpagar peptida (saluran natrium berpagar FMRF-amida) telah ditemui dalam siput dan hidra.  Contoh lain sasaran bukan GPCR termasuk: peptida seperti insulin dan reseptor kinase tirosina dalam *Drosophila* dan peptida natriuretik atrium, dan hormon eklosi dengan reseptor guanilil siklase terikat membran dalam mamalia dan serangga.

## Tindakan
Neuropeptida adalah utusan kimia yang sangat kuno dan sangat pelbagai. Malah, plakozoa seperti *[[Trichoplax]]*, haiwan yang sangat ringkas yang belum mempunyai neuron, menggunakan peptida untuk komunikasi sel-ke-sel dengan cara yang serupa dengan neuropeptida haiwan yang lebih kompleks.

Oleh kerana sifat modulasi dan penyebarannya, neuropeptida boleh bertindak pada pelbagai masa dan skala ruang. Berikut adalah beberapa contoh tindakan neuropeptida:

### Pelepasan bersama
Neuropeptida sering dikeluarkan bersama dengan neurotransmitter dan neuropeptida lain untuk memodulasi aktiviti sinaptik. Vesikel sinaps dan vesikel teras padat boleh mempunyai sifat pengaktifan pembezaan untuk pembebasan, menghasilkan gabungan pelepasan yang bergantung kepada konteks. Sebagai contoh, neuron motor serangga adalah glutamatergik dan sesetengahnya mengandungi vesikel teras padat dengan proktolin. Dalam pengaktifan frekuensi rendah, hanya glutamat dibebaskan, menghasilkan pengujaan otot yang cepat dan pantas. Walau bagaimanapun, dalam pengaktifan frekuensi tinggi, vesikel teras padat melepaskan proktolin, mendorong penguncupan yang berpanjangan. Oleh itu, pelepasan neuropeptida boleh diperhalusi untuk memodulasi aktiviti sinaptik dalam konteks tertentu.

Sesetengah kawasan sistem saraf dikhususkan untuk melepaskan set peptida yang tersendiri. Contohnya, hipotalamus dan kelenjar pituitari mengeluarkan peptida (cth. TRH, GnRH, CRH, SST) yang bertindak sebagai hormon. Dalam satu subpoplasi nukleus arkuat hipotalamus, tiga peptida anorektik diekspresikan bersama: hormon penstimulasi α-melanosit (α-MSH), peptida seperti galanin, dan transkrip terkawal kokain dan amfetamina (CART), dan dalam subpopulasi lain dua peptida oreksigenik diekspresikan bersama: neuropeptida Y dan peptida berkaitan agouti (AGRP). Peptida ini semuanya dikeluarkan dalam kombinasi yang berbeza untuk memberi isyarat kelaparan dan isyarat kenyang.

Berikut ialah senarai peptida neuroaktif yang dikeluarkan bersama dengan neurotransmitter lain. Nama transmiter ditunjukkan dalam huruf tebal.

**[[Norepinefrina]]** (noradrenalin). Dalam neuron kumpulan sel A2 dalam nukleus saluran solitari), norepinefrina wujud bersama:

* Galanin
* Enkefalin
* Neuropeptida Y

**[[Asid Gamma-Aminobutirik|GABA]]**

* Somatostatin (dalam hipokampus)
* Kolesistokinin
* Neuropeptida Y (dalam nukleus arkuat)

**[[Asetilkolina]]**

* VIP
* Bahan P

**[[Dopamina]]**

* Kolesistokinin
* Neurotensin
* Peptida 1 seperti glukagon (dalam nukleus akumbens)

**[[Epinefrina]]** (adrenalin)

* Neuropeptida Y
* Neurotensin

**[[Serotonin]]** (5-HT)

* Bahan P
* TRH
* Enkefalin

Sesetengah neuron menghasilkan beberapa peptida yang berbeza. Sebagai contoh, vasopresin wujud bersama dengan dinorfin dan galanin dalam neuron magnoselular nukleus supraoptik dan nukleus paraventrikular, dan dengan CRF (dalam neuron parvoselular nukleus paraventrikular).

Oksitosin dalam nukleus supraoptik wujud bersama enkefalin, dinorfin, transkrip terkawal kokain dan amphetamine (CART) dan kolesistokinin.

## Evolusi isyarat neuropeptida
Peptida ialah sistem isyarat purba yang terdapat pada hampir semua haiwan di Bumi (kecuali span). Penjujukan genom mendedahkan bukti gen neuropeptida dalam Cnidaria, Ctenophora, dan Placozoa, beberapa haiwan hidup tertua dengan sistem saraf atau tisu seperti saraf. Kajian terbaru juga menunjukkan bukti genomik jentera pemprosesan neuropeptida dalam metazoa dan koanoflagelat, menunjukkan bahawa isyarat neuropeptida mungkin mendahului perkembangan tisu saraf. Selain itu, isyarat saraf Ctenophora dan Placozoa adalah peptidergik sepenuhnya dan tidak mempunyai neurotransmiter amina utama seperti asetilkolina, dopamina dan serotonin. Ini juga menunjukkan bahawa isyarat neuropeptida berkembang sebelum neurotransmiter amina.

## Contoh
Isyarat peptida memainkan peranan dalam pemprosesan maklumat yang berbeza daripada neurotransmiter konvensional, dan kebanyakannya nampaknya dikaitkan terutamanya dengan tingkah laku tertentu. Sebagai contoh, oksitosin dan vasopresin mempunyai kesan yang ketara dan khusus terhadap tingkah laku sosial, termasuk tingkah laku keibuan dan hubungan pasangan. CCAP mempunyai beberapa fungsi termasuk mengawal kadar denyutan jantung, alatostatin dan proktolin mengawal pengambilan dan pertumbuhan makanan, bursikon mengawal penyamakan kutikula dan korazonin mempunyai peranan dalam pigmentasi dan penyalinan kutikula.

## Rujukan