Metformin

**Metformin**, yang dijual di bawah jenama **Glucophage**, antara lain, ialah ubat barisan pertama utama untuk rawatan diabetes jenis 2, terutamanya pada orang yang mempunyai berat badan berlebihan. Ia juga digunakan dalam rawatan sindrom ovari polisistik. Ia kadangkala digunakan sebagai tambahan di luar label untuk mengurangkan risiko sindrom metabolisme pada orang yang mengambil antipsikotik. Metformin tidak dikaitkan dengan penambahan berat badan, dan diambil melalui mulut.

Metformin biasanya diterima dengan baik. Kesan buruk yang biasa termasuk cirit-birit, loya dan sakit perut. Ia mempunyai risiko kecil menyebabkan gula darah rendah. Paras asid laktik darah tinggi ialah satu kebimbangan jika ubat digunakan dalam dos yang terlalu besar atau diberi pada orang yang mengalami masalah buah pinggang yang teruk.

Metformin adalah agen antihiperglisemik biguanida. Ia berfungsi dengan mengurangkan pengeluaran glukosa dalam hati, meningkatkan kepekaan insulin pada tisu badan, dan meningkatkan rembesan GDF15, yang mengurangkan selera makan dan pengambilan kalori.

Metformin pertama kali diterangkan dalam kesusasteraan saintifik pada 1922 oleh Emil Werner dan James Bell. Pakar perubatan Perancis Jean Sterne memulakan kajian pada manusia pada tahun 1950-an. Ia diperkenalkan sebagai ubat di Perancis pada 1957, dan Amerika Syarikat pada 1995. Metformin berada dalam Senarai Ubat Penting Pertubuhan Kesihatan Sedunia, dan merupakan ubat paling banyak digunakan bagi diabetes yang diambil melalui mulut. Ia boleh didapati sebagai ubat generik. Pada tahun 2020, ia adalah ubat ketiga yang paling biasa dipreskripsi di Amerika Syarikat, dengan lebih daripada 92juta preskripsi.

## Kegunaan perubatan
Metformin digunakan untuk menurunkan glukosa darah pada mereka yang mempunyai diabetes jenis2. Ia juga digunakan sebagai agen barisan kedua untuk ketidaksuburan kepada mereka yang mempunyai sindrom ovari polikistik.

### Diabetes jenis 2
Persatuan Diabetes Amerika dan Kolej Doktor Perubatan Amerika mengesyorkan metformin sebagai ejen barisan pertama untuk merawat diabetes jenis2. Ia berkesan seperti repaglinida, dan lebih berkesan daripada semua ubat diabetes jenis 2 oral lain.

#### Keberkesanan
Garis panduan rawatan untuk persatuan profesional utama, termasuk Persatuan Kajian Diabetes Eropah, Persatuan Kardiologi Eropah dan Persatuan Diabetes Amerika menerangkan bukti untuk manfaat metformin kepada kardiovaskular adalah samar-samar. Kajian sistematik Cochrane 2020 tidak menemui bukti yang mencukupi tentang pengurangan kematian kardiovaskular, infarksi miokardium tidak maut atau strok tidak maut apabila membandingkan monoterapi metformin dengan ubat penurun glukosa lain, campur tangan perubahan tingkah laku, plasebo atau tanpa campur tangan.

Penggunaan metformin mengurangkan berat badan pada orang yang mempunyai diabetes jenis 2, berbeza dengan sulfonilurea, ia dikaitkan dengan penambahan berat badan. Beberapa bukti menunjukkan bahawa metformin dikaitkan dengan penurunan berat badan dalam obesiti tanpa kehadiran diabetes. Metformin mempunyai risiko hipoglisemia yang lebih rendah daripada sulfonilurea, walaupun hipoglikemia jarang berlaku semasa senaman  intensif, defisit kalori, atau apabila digunakan dengan agen lain untuk menurunkan glukosa darah. Metformin mengurangkan tahap lipoprotein dan trigliserida ketumpatan rendah secara sederhana.

Pada individu yang mempunyai pradiabetes, tinjauan sistematik 2019 membandingkan kesan metformin dengan campur tangan lain dalam pengurangan risiko perkembangan diabetes jenis 2 menemui bukti berkualiti sederhana bahawa metformin mengurangkan risiko mengembangkan jenis2 diabetes jika dibandingkan dengan diet dan senaman atau plasebo. Walau bagaimanapun, apabila membandingkan metformin dengan diet atau senaman intensif, bukti berkualiti sederhana didapati bahawa metformin tidak mengurangkan risiko mengembangkan diabetes jenis2 dan bukti kualiti yang sangat rendah didapati bahawa menambah metformin kepada diet atau senaman intensif tidak menunjukkan sebarang kelebihan atau kekurangan dalam mengurangkan risiko jenis2 diabetes jika dibandingkan dengan senaman intensif dan diet sahaja. Kajian yang sama juga mendapati satu percubaan yang sesuai membandingkan kesan metformin dan sulfonilurea dalam mengurangkan risiko diabetes jenis2 dalam individu pradiabetes, namun percubaan ini tidak melaporkan sebarang hasil yang berkaitan dengan pesakit.

### Sindrom ovari polikistik
Bagi mereka yang mempunyai sindrom ovari polisistik (PCOS), bukti tentatif menunjukkan bahawa penggunaan metformin meningkatkan kadar kelahiran hidup. Ini termasuk pada mereka yang belum dapat hamil dengan klomifena. Metformin nampaknya tidak mengubah risiko keguguran. Beberapa faedah lain juga telah ditemui semasa mengandung dan pada wanita yang tidak hamil dengan PCOS. Dalam ulasan Cochrane (2020) yang dikemas kini tentang metformin berbanding plasebo/tiada rawatan sebelum atau semasa IVF/ICSI pada wanita dengan PCOS, tiada bukti konklusif tentang peningkatan kadar kelahiran hidup ditemui. Dalam protokol agonis GnRH yang panjang, terdapat ketidakpastian dalam bukti kadar kelahiran hidup yang lebih baik tetapi mungkin terdapat peningkatan dalam kadar kehamilan klinikal. Ringkasnya, protokol antagonis GnRH metformin boleh mengurangkan kadar kelahiran hidup dengan ketidakpastian kesannya terhadap kadar kehamilan klinikal. Metformin boleh mengakibatkan pengurangan hiperstimulasi ovari, tetapi boleh datang dengan kekerapan kesan sampingan yang lebih besar. Terdapat ketidakpastian tentang kesan metformin terhadap keguguran. Bukti tidak menyokong penggunaan umum semasa kehamilan untuk meningkatkan hasil ibu dan bayi dalam wanita gemuk.

Institut Kesihatan dan Kecemerlangan Klinikal Kebangsaan United Kingdom mengesyorkan pada tahun 2004 bahawa wanita dengan PCOS dan indeks jisim badan lebih 25 diberi metformin bagi anovulasi dan ketidaksuburan apabila terapi lain gagal membuahkan hasil. Garis panduan amalan klinikal UK dan antarabangsa tidak mengesyorkan metformin sebagai rawatan tahap pertama atau tidak mengesyorkannya sama sekali kecuali untuk wanita yang mengalami intoleransi glukosa. Garis panduan mencadangkan klomifena sebagai pilihan ubat pertama dan menekankan pengubahsuaian gaya hidup secara bebas daripada rawatan perubatan. Rawatan metformin mengurangkan risiko diabetes jenis2 dalam wanita dengan PCOS yang menunjukkan toleransi glukosa terjejas pada peringkat awal.

## Kontraindikasi
Metformin mempunyai kontraindikasi pada orang dengan:

* Kerosakan buah pinggang yang teruk (anggaran kadar penapisan glomerular (eGFR) di bawah 30&nbsp;mL/min/1.73&nbsp;m2)
* Hipersensitiviti yang diketahui kepada metformin
* Asidosis metabolik akut atau kronik, termasuk ketoasidosis diabetik (daripada diabetes yang tidak terkawal), dengan atau tanpa koma

## Kesan sampingan buruk
Kesan buruk metformin yang paling biasa ialah kerengsaan gastrousus, termasuk cirit-birit, kekejangan, loya, muntah, dan perut kembung; metformin lebih kerap dikaitkan dengan kesan buruk gastrousus berbanding kebanyakan ubat antidiabetik lain. Potensi kesan buruk metformin yang paling serius ialah asidosis laktik; komplikasi ini jarang berlaku, dan nampaknya berkaitan dengan fungsi hati atau buah pinggang terjejas. Metformin tidak diluluskan untuk digunakan bagi mereka yang mempunyai penyakit buah pinggang yang teruk, tetapi masih boleh digunakan pada dos yang lebih rendah bagi mereka yang mengalami masalah buah pinggang.

## Farmakologi

### Mekanisme tindakan
Mekanisme molekul metformin masih tidak difahami sepenuhnya. Pelbagai mekanisme tindakan yang berpotensi telah dicadangkan: perencatan rantai respirasi mitokondria (kompleks I), pengaktifan kinase protein diaktifkan AMP (AMPK), perencatan peningkatan adenosin monofosfat (cAMP) berpuncakan glukagon melalui pengurangan pengaktifan protein kinase A (PKA), perencatan melalui komplex IV terhadap varian GPD2 gliserol-3-fosfat dehidrogenase mitokondria (dengan itu, mengurangkan glukoneogenesis hepatik yang berasal dari gliserol), dan kesan pada mikrobiota usus.

### Farmakokinetik
Metformin mempunyai keterbiosediaan oral 50–60% dalam keadaan puasa, dan diserap secara perlahan. Kepekatan plasma puncak (Cmaks) dicapai dalam masa 1-3 jam selepas mengambil metformin pelepasan segera dan 4-8 jam dengan formulasi pelepasan lanjutan. Pengikatan protein plasma metformin boleh diabaikan, seperti yang dicerminkan oleh jumlah pengedaran yang sangat tinggi (300-1000&nbsp;L selepas satu dos). Keadaan mantap biasanya dicapai dalam 1-2 hari.

## Kimia
Metformin hidroklorida (1,1-dimetilbiguanida hidroklorida) bebas larut dalam air, larut sedikit dalam etanol, tetapi hampir tidak larut dalam aseton, eter, atau kloroform. pKa metformin ialah 12.4. Sintesis biasa metformin, pada asalnya diterangkan pada tahun 1922, melibatkan tindak balas dimetilamina hidroklorida dan 2-sianoguanidina dengan haba.

Menurut prosedur yang diterangkan dalam paten Aron (1975), dan *Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia*, jumlah sama mol dimetilamina dan 2-sianoguanidina dilarutkan dalam toluena dengan penyejukan untuk membuat larutan pekat, dan jumlah sama mol hidrogen klorida ditambah perlahan-lahan.

## Penyelidikan
Metformin telah dikaji bagi kesan terhadap beberapa keadaan lain, termasuk:

* Penyakit hati berlemak bukan alkohol
* Akil baligh pramatang
* Kanser
* Penyakit kardiovaskular penghidap diabetes
* Penuaan

Walaupun metformin boleh mengurangkan berat badan pada orang yang mengalami sindrom X rapuh, sama ada ia meningkatkan gejala neurologi atau psikiatri adalah tidak pasti. Metformin telah dikaji secara *in vivo* (*[[Caenorhabditis elegans|C. elegans]]* and belalang) bagi kesan ke atas penuaan. Kajian 2017 mendapati bahawa penghidap diabetes yang mengambil metformin mempunyai kematian semua sebab yang lebih rendah. Ia juga telah mengurangkan kanser dan penyakit kardiovaskular berbanding dengan terapi lain.

Terdapat juga beberapa kajian mencadangkan bahawa walaupun metformin menghalang diabetes, ia tidak mengurangkan risiko kanser dan penyakit kardiovaskular dan dengan itu tidak memanjangkan jangka hayat bagi individu bukan diabetes. Tambahan pula, beberapa kajian mencadangkan bahawa penggunaan metformin jangka panjang jangka panjang oleh individu yang sihat boleh menyebabkan kekurangan vitamin B12.

## Rujukan

## Pautan luar
*