Metronidazola

**Metronidazola**, yang dijual di bawah jenama **Flagyl**, antara lain, adalah ubat antibiotik dan antiprotozoa. Ia digunakan sama ada secara bersendirian atau dengan antibiotik lain untuk merawat penyakit radang pelvis, endokarditis, dan vaginosis bakteria. Ia berkesan untuk drakunkuliasis, giardiasis, trikomoniasis dan amebiasis. Ia adalah pilihan untuk episod pertama kolitis ''Clostridium difficile'' ringan hingga sederhana jika vankomisin atau fidaksomisin tidak tersedia. Metronidazola boleh diberi melalui mulut, sebagai krim atau gel, dan dengan infusi intravena perlahan-lahan (suntikan ke dalam urat).

Kesan sampingan yang biasa termasuk loya, rasa logam, hilang selera makan dan sakit kepala. Kadangkala, sawan atau alahan terhadap ubat mungkin berlaku. Sesetengah menyatakan bahawa metronidazola tidak boleh digunakan pada awal kehamilan, manakala yang lain menyatakan bahawa dos untuk trikomoniasis adalah selamat. Metronidazola biasanya dianggap serasi dengan penyusuan susu ibu.

Metronidazola mula digunakan secara komersial pada tahun 1960 di Perancis. Ia berada dalam Senarai Ubat Penting Pertubuhan Kesihatan Sedunia. Ia boleh didapati di kebanyakan kawasan di dunia. Pada 2020, ia adalah ubat ke-222 yang paling kerap dipreskripsi di Amerika Syarikat, dengan lebih daripada 2juta preskripsi.

## Kegunaan perubatan

Metronidazola mempunyai aktiviti terhadap beberapa protozoa dan kebanyakan bakteria anaerobik (kedua-dua kelas negatif Gram dan positif Gram), tetapi bukan bakteria aerobik.

Metronidazola digunakan terutamanya untuk merawat: vaginosis bakteria, penyakit radang pelvis (bersama-sama dengan ubat antibakteria lain seperti seftriakson), kolitis pseudomembran, pneumonia aspirasi, rosasea (topikal), luka kulat (topikal), jangkitan intraperut, abses paru-paru, penyakit periodontium, amoebiasis, jangkitan mulut, giardiasis, trikomoniasis dan jangkitan yang disebabkan oleh organisma anaerobik yang mudah terdedah seperti spesies *[[Bacteroides]], [[Fusobacterium]], [[Clostridium]], [[Peptostreptococcus]]* dan *[[Prevotella]]*. Ia juga sering digunakan untuk membasmi *[[Helicobacter pylori]]* bersama dengan ubat lain, dan untuk mencegah jangkitan pada orang yang pulih daripada pembedahan.

Metronidazola adalah pahit, dan oleh itu, suspensi cecair mengandungi metronidazola benzoat. Ini mungkin memerlukan hidrolisis dalam saluran gastrousus, dan beberapa sumber membuat spekulasi bahawa ia mungkin tidak sesuai untuk orang yang mengalami cirit-birit atau yang memiliki tiub makan dalam duodenum atau jejunum.

### Vaginosis bakteria
Ubat pilihan untuk rawatan vaginosis bakteria termasuk metronidazola dan klindamisin.

### Trikomoniasis
Ubat 5-nitroimidazola (metronidazola dan tinidazola) ialah ubat rawatan utama untuk jangkitan *[[Trichomonas vaginalis]]*. Rawatan kedua-dua pesakit yang dijangkiti dan pasangan seksual pesakit adalah disyorkan walaupun tanpa gejala. Terapi selain daripada ubat 5-nitroimidazola juga merupakan pilihan, tetapi kadar penyembuhan jauh lebih rendah.

### Giardiasis
Metronidazola oral ialah pilihan rawatan untuk giardiasis, bagaimanapun, peningkatan insiden rintangan nitroimidazola membawa kepada peningkatan penggunaan ubat kelas kompaun lain.

### ''Dracunculus''
Dalam kes *[[Dracunculus medinensis]]* (cacing Guinea), metronidazola hanya memudahkan pengekstrakan cacing daripada membunuh cacing.

### Kolitis ''C. difficle''
Terapi antibiotik awal kolitis *[[Jangkitan Clostridioides difficile|Clostridioides difficile]]* yang kurang teruk (kolitis pseudomembran) terdiri daripada metronidazola, vankomisin atau fidaksomisin melalui mulut. Pada 2017, IDSA biasanya mengesyorkan vankomisin dan fidaksomisin berbanding metronidazola. Vankomisin melalui mulut telah terbukti lebih berkesan dalam merawat orang yang mengalami kolitis *C. difficile* yang teruk.

### ''E. histolytica''
Amebiasis *Entamoeba histolytica* invasif dirawat dengan metronidazola bagi tujuan pembasmian, dan digabungkan dengan diloksanida untuk mengelakkannya berulang. Walaupun ia biasanya merupakan rawatan standard, ia dikaitkan dengan beberapa kesan sampingan.

### Kelahiran pramatang
Metronidazola juga telah digunakan pada wanita untuk mencegah kelahiran pramatang yang dikaitkan dengan vaginosis bakteria, antara faktor risiko lain termasuk kehadiran fibronektin janin serviks-faraj (fFN). Metronidazola tidak berkesan dalam mencegah penghantaran pramatang dalam wanita hamil berisiko tinggi (dipilih mengikut sejarah dan ujian fFN positif), dan sebaliknya, insiden kelahiran pramatang didapati lebih tinggi pada wanita yang dirawat dengan metronidazola.

### Pemeka radio hipoksia
Sebagai tambahan kepada sifat antibiotiknya, percubaan juga dibuat untuk menggunakan kesan pemekaan sinaran mungkin metronidazola dalam konteks terapi sinaran terhadap tumor hipoksia. Walau bagaimanapun, kesan sampingan neurotoksin yang berlaku dalam dos yang diperlukan telah menghalang penggunaan meluas metronidazola sebagai agen tambahan dalam terapi sinaran. Walau bagaimanapun, nitroimidazola terbitan metronidazola seperti nimorazola dengan pertalian elektron dikurangkan menunjukkan kesan sampingan neuron yang kurang serius, dan telah digunakan dalam bidang radioonologi bagi tumor kepala dan leher di beberapa negara.

### Dermatitis perioral
*Canadian Family Physician* telah mengesyorkan metronidazola topikal sebagai rawatan baris ketiga dermatitis perioral, sama ada bersama atau tanpa tetrasiklina oral atau eritromisin oral sebagai rawatan baris pertama dan kedua.

## Kesan buruk
Reaksi buruk ubat yang biasa (≥1% mereka yang diberi ubat) yang dikaitkan dengan terapi metronidazola sistemik termasuk loya, cirit-birit, penurunan berat badan, sakit perut, muntah, sakit kepala, pening dan rasa logam di dalam mulut. Pentadbiran intravena biasanya dikaitkan dengan tromboflebitis. Kesan buruk yang jarang berlaku termasuk tindak balas hipersensitiviti (ruam, gatal, pembilasan, demam), sakit kepala, pening, muntah, glositis, stomatitis, air kencing gelap dan parestesia. Dos tinggi dan rawatan sistemik jangka panjang dengan metronidazola dikaitkan dengan perkembangan leukopenia, neutropenia, peningkatan risiko neuropati periferi dan ketoksikan sistem saraf pusat. Reaksi buruk ubat yang biasa dikaitkan dengan terapi metronidazola topikal termasuk kemerahan tempatan, kekeringan dan kerengsaan kulit; dan air mata (jika digunakan berhampiran mata). Metronidazola telah dikaitkan dengan kanser dalam kajian haiwan. Dalam kes yang jarang berlaku, ia juga boleh menyebabkan kehilangan pendengaran sementara yang pulih selepas pemberhentian rawatan.

Beberapa bukti daripada kajian terhadap tikus menunjukkan kemungkinan ia boleh menyumbang kepada sindrom serotonin, walaupun tiada laporan kes yang mendokumentasikan masalah ini telah diterbitkan setakat ini.

### Mutagenesis dan karsinogenesis
Pada tahun 2016 metronidazola telah disenaraikan oleh Program Toksikologi Kebangsaan (NTP) AS sebagai munasabah dijangkakan sebagai karsinogen manusia. Walaupun beberapa kaedah ujian telah dipersoalkan, pendedahan oral telah terbukti menyebabkan kanser pada haiwan eksperimen dan juga telah menunjukkan beberapa kesan mutagen dalam kultur bakteria. Hubungan antara pendedahan kepada metronidazola dan kanser manusia adalah tidak jelas. Satu kajian mendapati lebihan kanser paru-paru dalam kalangan wanita (walaupun selepas pertimbangan amalan merokok), manakala kajian lain mendapati sama ada tiada peningkatan risiko, atau risiko yang tidak signifikan secara statistik. Metronidazola disenaraikan sebagai karsinogen mungkin menurut Agensi Penyelidikan Kanser Antarabangsa (IARC) WHO. Satu kajian pada mereka yang menghidap penyakit Crohn juga mendapati keabnormalan kromosom dalam limfosit yang beredar pada orang yang dirawat dengan metronidazola.

### Sindrom Stevens-Johnson
Metronidazola sahaja jarang menyebabkan sindrom Stevens-Johnson, tetapi dilaporkan berlaku pada kadar yang tinggi apabila digabungkan dengan mebendazola.

## Interaksi ubat

### Alkohol
Pengambilan alkohol semasa mengambil metronidazola telah disyaki dalam laporan kes menyebabkan tindak balas seperti disulfiram, dengan kesan mungkin termasuk loya, muntah, kulit memerah, takikardia dan sesak nafas. Orang ramai sering dinasihatkan untuk tidak minum alkohol semasa terapi metronidazola sistemik dan sekurang-kurangnya 48 jam selepas selesai rawatan. Walau bagaimanapun, beberapa kajian mempersoalkan mekanisme interaksi alkohol dan metronidazola, dan kemungkinan tindak balas serotonin toksik pusat bagi intoleransi alkohol telah dicadangkan. Metronidazola juga secara amnya dianggap menghalang metabolisme hati propilena glikol (terdapat dalam sesetengah makanan, ubat-ubatan, dan dalam kebanyakan e-cecair rokok elektronik), dan oleh itu, propilena glikol berpotensi mempunyai kesan interaksi yang serupa dengan.

### Interaksi lain
Metronidazola ialah perencat CYP2C9 sederhana. CYP2C9 ialah enzim daripada keluarga sitokrom P450. Oleh itu, metronidazola boleh berinteraksi dengan ubat-ubatan yang dimetabolismekan oleh enzim ini. Contoh ubat tersebut ialah lomitapida, warfarin, dsb.

## Farmakologi

### Mekanisme tindakan
Metronidazola adalah daripada kelas nitroimidazola. Ia menghalang sintesis asid nukleik dengan membentuk radikal nitroso, yang mengganggu DNA sel mikrob. Fungsi ini hanya berlaku apabila metronidazola dikurangkan sebahagiannya, dan kerana pengurangan ini biasanya berlaku hanya dalam bakteria anaerobik dan protozoan, ia mempunyai kesan yang agak kecil ke atas sel manusia atau bakteria aerobik.

### Farmakokinetik

Metronidazola oral adalah kira-kira 80% tersedia secara biologi melalui usus, dan kepekatan plasma darah puncak berlaku selepas satu hingga dua jam. Makanan boleh melambatkan penyerapan tetapi tidak mengurangkannya. Daripada bahan beredar, kira-kira 20% terikat kepada protein plasma. Ia meresap dengan baik ke dalam tisu, cecair serebrospinal, cecair amnion dan susu ibu, serta ke dalam rongga bisul.

Kira-kira 60% daripada metronidazola dimetabolismekan melalui pengoksidaan kepada metabolit utama hidroksimetronidazola dan terbitan asid karboksilik, dan melalui glukuronidasi. Metabolit menunjukkan aktiviti antibiotik dan antiprotozoa secara *[[in vitro]]*. Metronidazola dan metabolitnya terutamanya dikumuhkan melalui buah pinggang (77%) dan sedikit sebanyak melalui najis (14%).   Separuh hayat biologi metronidazola pada orang dewasa yang sihat adalah lapan jam, pada bayi dalam dua bulan pertama kehidupan mereka kira-kira 23 jam, dan pada bayi pramatang sehingga 100 jam.

Aktiviti biologi hydroxymetronidazola adalah 30% hingga 65%, dan separuh hayat penyingkiran lebih lama daripada sebatian induk. Separuh hayat serum hidroksimetronidazola selepas supositori ialah 10 jam, 19 jam selepas pemasukan intravena, dan 11 jam bagi berian tablet.

## Sejarah
Dadah ini pada mulanya dibangunkan oleh Rhône-Poulenc pada 1950-an, dan dilesenkan kepada GD Searle. Searle telah diperoleh oleh Pfizer pada tahun 2003. Paten asal tamat tempoh pada tahun 1982, tetapi perumusan semula malar hijau berlaku selepas itu.

## Sintesis
2-Metilimidazola (**1**) boleh disediakan melalui sintesis imidazola Debus-Radziszewski, atau daripada etilenadiamina dan asid asetik, diikuti dengan rawatan dengan kapur, kemudian nikel Raney. 2-Metilimidazola dinitratkan untuk menghasilkan 2-metil-4(5)-nitroimidazola (**2**), yang kemudiannya dialkilasi dengan etilena oksida atau 2-kloroetanol untuk memberikan metronidazola (**3**):

: 

## Penggunaan veterinar
Metronidazola digunakan untuk merawat jangkitan *[[Giardia]]* pada anjing, kucing dan haiwan pendamping yang lain, tetapi ia tidak boleh membersihkan jangkitan dengan organisma ini, dan ubat fenbendazola pula digunakan bagi tujuan ini pada anjing dan kucing. Ia juga digunakan untuk pengurusan penyakit usus radang kronik pada kucing dan anjing. Satu lagi kegunaan biasa ialah rawatan jangkitan klostridia sistemik dan/atau gastrousus pada kuda. Metronidazola digunakan dalam hobi akuarium untuk merawat ikan hiasan dan sebagai rawatan spektrum luas untuk jangkitan bakteria dan protozoa dalam reptilia dan amfibia. Secara amnya, komuniti veterinar boleh menggunakan metronidazola untuk sebarang jangkitan anaerobik yang berpotensi terdedah. Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA) mencadangkan ia hanya digunakan apabila perlu kerana ia telah terbukti karsinogenik pada tikus dan mencit, serta untuk mencegah rintangan antimikrob.

## Rujukan

## Pautan luar

* 
*