Melatonin

**Melatonin** ialah sebatian semula jadi, khususnya indolaamina yang dihasilkan oleh dan ditemui dalam organisma yang berbeza termasuk bakteria dan eukariot. Ia ditemui oleh Aaron B. Lerner dan rakan sekerja pada tahun 1958 sebagai bahan kelenjar pineal daripada lembu yang boleh menyebabkan pencerahan kulit pada katak biasa. Ia kemudiannya ditemui sebagai hormon yang dikeluarkan dalam otak pada waktu malam yang mengawal kitaran tidur-bangun dalam vertebrata.

Dalam vertebrata, melatonin terlibat dalam menyegerakkan irama sirkadian, termasuk masa tidur-bangun dan peraturan tekanan darah, dan mengawal irama bermusim termasuk pembiakan, penggemukan, moulting dan hibernasi. Banyak kesannya dilakukan melalui pengaktifan reseptor melatonin, manakala yang lain disebabkan oleh peranannya sebagai antioksidan. Fungsi utamanya adalah untuk mempertahankan tekanan oksidatif dalam tumbuhan dan bakteria. Mitokondrion ialah organel sel utama yang menghasilkan melatonin antioksidan, yang menunjukkan bahawa melatonin ialah "molekul purba" yang menyediakan perlindungan sel terawal daripada tindakan perosakan oksigen.

Selain peranannya sebagai hormon semulajadi dan antioksidan, melatonin digunakan sebagai makanan tambahan dan ubat dalam rawatan gangguan tidur seperti insomnia dan gangguan tidur irama sirkadian.

## Aktiviti biologi
Bagi manusia, melatonin ialah agonis penuh reseptor melatonin 1 (pertalian pengikatan pikomol) dan reseptor melatonin 2 (pertalian pengikatan nanomol), kedua-duanya tergolong dalam kelas reseptor berganding protein G (GPCR). Kedua-dua reseptor ialah GPCR bergandingan G<sub>i/o</sub>, walaupun reseptor melatonin 1 juga bergandingan G<sub>q</sub>. Melatonin juga bertindak sebagai penghapus radikal bebas berkapasiti tinggi dalam mitokondrion yang juga menggalakkan ekspresi enzim antioksidan seperti superoksida dismutase, glutation peroksidase, glutation reduktase dan katalase melalui transduksi isyarat melalui reseptor melatonin.

## Fungsi biologi

### Irama sirkadian
Dalam haiwan, melatonin memainkan peranan penting dalam pengawalan kitaran tidur-bangun. Tahap melatonin bayi manusia menjadi teratur pada kira-kira bulan ketiga selepas kelahiran, dengan paras tertinggi diukur antara tengah malam dan 8:00 pagi. Pengeluaran melatonin manusia berkurangan apabila seseorang meningkat usia. Selain itu, apabila kanak-kanak menjadi remaja, jadual malam pelepasan melatonin menjadi lebih lewat, yang membawa kepada waktu tidur dan bangun yang lebih kemudian.

### Antioksidan
Melatonin pertama kali dilaporkan sebagai antioksidan yang kuat dan pengambil radikal bebas pada 1993. Secara in vitro, melatonin bertindak sebagai penghapus langsung radikal oksigen termasuk OH•, O2−•, dan spesies nitrogen reaktif NO•. Dalam tumbuhan, melatonin berfungsi dengan antioksidan lain untuk meningkatkan keberkesanan keseluruhan setiap antioksidan. Melatonin telah terbukti dua kali lebih aktif daripada vitamin E, dipercayai sebagai antioksidan lipofilik yang paling berkesan. Melalui transduksi isyarat melalui reseptor melatonin, melatonin menggalakkan ekspresi enzim antioksidan seperti superoksida dismutase, glutation peroksidase, glutation reduktase dan katalase.

Melatonin berlaku pada kepekatan tinggi dalam cecair mitokondrion yang jauh melebihi kepekatan plasma melatonin. Disebabkan kapasitinya untuk penghapusan radikal bebas, kesan tidak langsung pada ekspresi enzim antioksidan, dan kepekatannya yang ketara dalam mitokondrion, beberapa pengarang telah menunjukkan bahawa melatonin mempunyai fungsi fisiologi yang penting sebagai antioksidan mitokondria.

Metabolit melatonin yang dihasilkan melalui tindak balas melatonin dengan spesies oksigen reaktif atau spesies nitrogen reaktif juga bertindak balas dengan dan mengurangkan radikal bebas. Metabolit melatonin yang dihasilkan daripada tindak balas redoks termasuk kitaran 3-hydroksimelatonin, N1-asetil-N2-formil-5-metoksikinuramina (AFMK), dan N1-asetil-5-metoksikinuramina (AMK).

### Sistem imun
Walaupun diketahui bahawa melatonin berinteraksi dengan sistem imun, butiran tindakan tersebut adalah tidak jelas. Kesan antiradang nampaknya paling relevan. Terdapat beberapa ujian yang direka untuk menilai keberkesanan melatonin dalam rawatan penyakit. Kebanyakan data sedia ada adalah berdasarkan percubaan kecil yang tidak lengkap. Sebarang kesan imunologi positif dianggap sebagai hasil daripada melatonin yang bertindak pada reseptor afiniti tinggi (MT1 dan MT2) yang dinyatakan dalam sel imunokompeten. Dalam kajian praklinikal, melatonin boleh meningkatkan pengeluaran sitokin dan merangsang pengembangan sel T, dan dengan melakukan ini, mengatasi kekurangan imun terperoleh.

### Pengawalaturan berat badan
Mekanisme yang mungkin di mana melatonin boleh mengawal pertambahan berat badan adalah melalui kesan perencatannya pada leptin. Leptin bertindak sebagai penunjuk jangka panjang status tenaga dalam tubuh manusia. Dengan menyekat tindakan leptin di luar waktu berjaga, melatonin boleh membantu memulihkan sensitiviti leptin pada waktu siang dengan mengurangkan rintangan leptin.

## Biokimia

### Biosintesis

Pada haiwan, biosintesis melatonin berlaku melalui penghidroksilan, penyahkarboksilan, pengasetilan dan pemetilan, bermula dengan <small>L-</small>triptofan. L-Triptofan dihasilkan dalam laluan shikimat daripada korismat atau diperoleh daripada katabolisme protein. L-Triptofan mula-mulanya dihidroksilasi di cincin indola oleh triptofan hidroksilase untuk menghasilkan 5-hidroksitriptofan. Perantaraan ini (5-HTP) didekarboksilasi oleh piridoksal fosfat dan 5-hydroxytryptophan decarboxylase untuk menghasilkan serotonin.

Serotonin itu sendiri ialah satu neurotransmiter penting, tetapi ia juga ditukar kepada ''N''-asetilserotonin oleh serotonin ''N''-asetiltransferase dengan asetil-KoA. Hidroksiindola ''O''-metiltransferase dan ''S-''adenosil metionina menukarkan *N*-asetilserotonin kepada melatonin melalui pemetilan kumpulan hidroksil.

Dalam bakteria, protista, kulat, dan tumbuhan, melatonin disintesis secara tidak langsung dengan triptofan sebagai produk perantaraan laluan shikimat. Dalam sel ini, sintesis bermula dengan <small>D</small>-eritrosa 4-fosfat dan fosfoenolpiruvat, dan dalam sel fotosintesis dengan karbon dioksida. Tindak balas sintesis selanjutnya adalah serupa, tetapi dengan sedikit variasi bagi dua enzim terakhir.

Hipotesis diusulkan bahawa melatonin dibuat dalam mitokondria dan kloroplas.

### Mekanisme

Untuk menghidroksilasi L-triptofan, kofaktor tetrahidrobiopterin (THB) mesti terlebih dahulu bertindak balas dengan oksigen dan zat besi tapak aktif triptofan hidroksilase. Mekanisme ini tidak difahami dengan baik, tetapi dua mekanisme telah dicadangkan:

1. Pemindahan perlahan satu elektron dari THB ke O2 boleh menghasilkan superoksida yang boleh bergabung semula dengan radikal THB untuk memberikan 4a-peroksipterin. 4a-peroksipterin kemudiannya boleh bertindak balas dengan besi tapak aktif (II) untuk membentuk perantaraan besi-peroksipterin atau secara langsung memindahkan atom oksigen ke besi.

2. O 2 boleh bertindak balas dengan besi tapak aktif (II) terlebih dahulu, menghasilkan ferum(III) superoksida yang kemudiannya boleh bertindak balas dengan THB untuk membentuk perantaraan besi-peroksipterin.

Besi (IV) oksida daripada perantaraan besi-peroksipterin diserang secara selektif oleh ikatan ganda dua untuk memberikan karbokation pada kedudukan C5 cincin indola. Anjakan 1.2 hidrogen dan kemudian kehilangan salah satu daripada dua atom hidrogen pada C5 mewujudkan semula keadaan aromatik untuk membentuk 5-hidroksi-L-triptofan.

Dekarboksilase dengan kofaktor piridoksal fosfat (PLP) mengeluarkan CO2 daripada 5-hidroksi-L-triptofan untuk menghasilkan 5-hidroksitriptamina. PLP membentuk imina dengan terbitan asid amino. Amina pada piridina terprotonasi dan bertindak sebagai sinki elektron, membolehkan pemecahan ikatan CC dan membebaskan CO2. Protonasi amina daripada triptofan mengembalikan aromatik cincin piridin dan kemudian imina dihidrolisiskan untuk menghasilkan 5-hidroksitriptamina dan PLP.

Telah dicadangkan bahawa bahagian histidina, His122, daripada serotonin N-asetil transferase ialah sisa pemangkin yang menyahprotonasi amina utama 5-hidroksitriptamina yang membolehkan pasangan tunggal pada amina menyerang asetil-KoA, membentuk perantaraan tetrahedral. Tiol daripada koenzim A berfungsi sebagai kumpulan keluar yang baik apabila diserang oleh bes umum untuk memberikan N-asetilserotonin.

N-Asetillserotonin dimetilasi pada kedudukan hidroksil oleh S-adenosil metionina (SAM) untuk menghasilkan S-adenosil homosisteina (SAH) dan melatonin.

### Pengawalaturan
Dalam vertebrata, rembesan melatonin dikawal oleh pengaktifan reseptor adrenergik beta 1 oleh norepinefrina. Norepinefrina meningkatkan kepekatan cAMP intraselular melalui reseptor beta-adrenergik dan mengaktifkan protein kinase A (PKA) yang bergantung kepada cAMP. PKA memfosforilasi enzim kedua terakhir, arilalkilamina N-asetiltransferase (AANAT). Apabila terdedah kepada cahaya (siang), rangsangan noradrenergik berhenti dan protein segera dimusnahkan oleh proteolisis proteasom. Pengeluaran melatonin sekali lagi dimulakan pada waktu petang pada titik yang dipanggil permulaan melatonin cahaya malap.

Cahaya biru, terutamanya sekitar , menyekat biosintesis melatonin, berkadar dengan keamatan cahaya dan panjang pendedahan. Sehingga kebelakangan ini, manusia dalam iklim sederhana terdedah kepada beberapa jam cahaya siang (biru) pada musim sejuk; api mereka kebanyakannya memberikan cahaya kuning. Mentol lampu pijar yang digunakan secara meluas pada abad ke-20 menghasilkan cahaya biru yang agak sedikit. Cahaya yang mengandungi hanya panjang gelombang lebih daripada 530&nbsp;nm tidak menyekat melatonin dalam keadaan cahaya terang. Pemakaian cermin mata yang menghalang cahaya biru pada jam sebelum tidur boleh mengurangkan kehilangan melatonin. Penggunaan kaca mata penyekat cahaya biru pada jam terakhir sebelum tidur juga telah dinasihatkan untuk orang yang perlu menyesuaikan diri dengan waktu tidur yang lebih awal kerana melatonin menggalakkan rasa mengantuk.

### Metabolisme
Melatonin mempunyai separuh hayat penyingkiran 20 hingga 50minit. Pada manusia, melatonin terutamanya dimetabolismekan kepada 6-hidroksimelatonin yang digabungkan dengan sulfat untuk dikumuhkan sebagai bahan buangan dalam air kencing.

### Pengukuran
Dalam penyelidikan serta tujuan klinikal, kepekatan melatonin pada manusia boleh diukur sama ada daripada air liur atau plasma darah.

## Sebagai ubat dan suplemen
Melatonin digunakan sebagai ubat preskripsi dan makanan tambahan di kaunter dalam rawatan gangguan tidur seperti insomnia dan gangguan tidur irama sirkadian seperti gangguan fasa tidur tertangguh, gangguan lesu jet dan gangguan kerja syif. Selain melatonin, agonis reseptor melatonin sintetik tertentu seperti ramelteon, tasimelteon, dan agomelatina juga digunakan dalam perubatan.

Kajian oleh Journal of the American Medical Association yang diterbitkan pada April 2023 mendapati hanya 12% daripada 30 persediaan yang dianalisis mengandungi kuantiti melatonin yang berada dalam ±10% daripada dos yang diisytiharkan. Sesetengah suplemen mengandungi sehingga 347% daripada kuantiti yang diisytiharkan. Melatonin ialah bahan farmaseutikal aktif di Eropah, manakala AS pada tahun 2022 menganggap bahan untuk dimasukkan dalam pengkompaunan farmasi. Kajian terdahulu dari 2022 juga menyimpulkan bahawa pengambilan produk melatonin yang tidak terkawal "seperti yang diarahkan" boleh mendedahkan kanak-kanak kepada kuantiti melatonin antara 40 dan 130 kali lebih tinggi daripada yang ditunjukkan.

## Sejarah
Melatonin pertama kali ditemui berkaitan dengan mekanisme di mana beberapa amfibia dan reptilia mengubah warna kulit mereka. Seawal 1917, Carey Pratt McCord dan Floyd P. Allen mendapati bahawa pemberian ekstrak kelenjar pineal lembu mencerahkan kulit berudu dengan menghidap melanofor epidermis yang gelap.

Pada tahun 1958, profesor dermatologi Aaron B. Lerner dan rakan sekerja di Universiti Yale, dengan harapan bahawa bahan daripada pineal mungkin berguna dalam merawat penyakit kulit, mengasingkan hormon daripada ekstrak kelenjar pineal lembu dan menamakannya melatonin. Pada pertengahan 70-an, Lynch *et al.* menunjukkan bahawa pengeluaran melatonin mempamerkan irama sirkadian dalam kelenjar pineal manusia.

Paten utiliti pertama untuk melatonin sebagai bantuan tidur dos rendah (Melzone™) diberikan kepada Interneuron Inc. pada 1996.

## Kejadian

### Haiwan
Dalam vertebrata, melatonin dihasilkan dalam kegelapan, oleh itu biasanya pada waktu malam, oleh kelenjar pineal, suatu kelenjar endokrin kecil yang terletak di tengah otak tetapi di luar sempadan darah-otak. Maklumat terang/gelap sampai ke nukleus suprakiasma daripada sel ganglion fotosensitif retina mata dan bukannya isyarat melatonin (seperti yang pernah diusulkan). Dikenali sebagai "hormon kegelapan", permulaan melatonin pada waktu senja menggalakkan aktiviti pada haiwan malam (aktif malam) dan tidur dalam haiwan diurnal termasuk manusia.

Banyak haiwan menggunakan variasi dalam tempoh pengeluaran melatonin setiap hari sebagai jam bermusim. Dalam haiwan termasuk manusia, profil sintesis dan rembesan melatonin dipengaruhi oleh tempoh malam yang berubah-ubah pada musim panas berbanding musim sejuk. Oleh itu, perubahan dalam tempoh rembesan berfungsi sebagai isyarat biologi untuk organisasi fungsi bermusim bergantung kepada panjang hari (fotokala) seperti pembiakan, tingkah laku, pertumbuhan bulu, dan pewarnaan penyamaran dalam haiwan bermusim. Bagi pembiak bermusim yang tidak mempunyai tempoh kehamilan yang lama dan yang mengawan pada waktu siang yang lebih panjang, isyarat melatonin mengawal variasi bermusim dalam fisiologi seksual mereka, dan kesan fisiologi yang serupa boleh disebabkan oleh melatonin eksogen dalam haiwan termasuk burung minah dan hamster. Melatonin boleh menahan libido dengan menghalang rembesan hormon peluteinan dan hormon perangsang folikel daripada kelenjar pituitari anterior, terutamanya pada mamalia yang mempunyai musim pembiakan apabila waktu siang adalah panjang. Pembiakan pembiakan hari panjang dihalang oleh melatonin, dan pembiakan pembiakan hari pendek pula dirangsang oleh melatonin.

Pada waktu malam, melatonin mengawal leptin dengan menurunkan parasnya.

Setacea telah kehilangan semua gen bagi sintesis melatonin dan juga gen reseptornya. Ini dianggap berkaitan dengan pola tidur unihemisfera mereka (satu hemisfera otak pada satu masa). Trend yang sama telah ditemui dalam sirenia.

### Tumbuhan
Sehingga pengenalannya dalam tumbuhan pada tahun 1987, melatonin selama beberapa dekad dianggap sebagai neurohormon haiwan. Apabila melatonin dikenal pasti dalam ekstrak kopi pada tahun 1970-an, ia dipercayai sebagai hasil sampingan daripada proses pengekstrakan. Walau bagaimanapun, selepas itu, melatonin telah ditemui dalam semua tumbuhan yang telah disiasat. Ia hadir dalam semua bahagian tumbuhan yang berbeza, termasuk daun, batang, akar, buah, dan biji, dalam perkadaran yang berbeza-beza. Kepekatan melatonin berbeza bukan sahaja di kalangan spesies tumbuhan, tetapi juga antara varieti spesies yang sama bergantung pada keadaan pertumbuhan agronomik, berbeza daripada pikogram hingga mikrogram per gram. Kepekatan melatonin yang tinggi telah diukur dalam minuman popular seperti kopi, teh, wain, dan bir, dan tanaman termasuk jagung, beras, gandum, barli dan oat. Dalam sesetengah makanan dan minuman biasa, termasuk kopi dan walnut, kepekatan melatonin telah dianggarkan atau diukur cukup tinggi untuk meningkatkan paras darah melatonin melebihi nilai asas siang hari.

Walaupun peranan melatonin sebagai hormon tumbuhan belum jelas, penglibatannya dalam proses seperti pertumbuhan dan fotosintesis sudah diketahui dengan baik. Hanya bukti terhad tentang irama sirkadian endogen dalam tahap melatonin telah ditunjukkan dalam beberapa spesies tumbuhan, dan tiada reseptor terikat membran yang serupa dengan yang diketahui dalam haiwan telah diterangkan. Sebaliknya, melatonin memainkan peranan penting dalam tumbuhan sebagai pengawal atur pertumbuhan serta pelindung tekanan persekitaran. Ia disintesis dalam tumbuhan apabila ia terdedah kepada kedua-dua tekanan biologi, contohnya, jangkitan kulat, dan tekanan bukan biologi seperti suhu yang melampau, toksin, peningkatan kemasinan tanah, kemarau dll.

Tekanan oksidatif yang disebabkan oleh racun herba telah dikurangkan secara eksperimen *in vivo* dalam beras transgenik melatonin tinggi.  

### Kulat
Melatonin telah diperhatikan untuk mengurangkan toleransi tekanan dalam *[[Phytophthora infestans]]* dalam sistem tumbuhan-patogen. Syarikat farmaseutikal Denmark Novo Nordisk telah menggunakan yis diubah suai genetik (*[[Saccharomyces cerevisiae]]*) untuk menghasilkan melatonin.

### Bakteria
Melatonin dihasilkan oleh α-proteobakteria dan sianobakteria fotosintesis. Tiada laporan mengenai kejadiannya dalam arkea, menunjukkan bahawa melanin berasal dari bakteria, berkemungkinan besar menghalang sel pertama daripada kesan kerosakan bawaan oksigen dalam atmosfera Bumi primitif.

Novo Nordisk telah menggunakan *[[Escherichia coli]]* yang diubah suai secara genetik untuk menghasilkan melatonin.

### Produk makanan
Melatonin yang berlaku secara semula jadi telah dilaporkan dalam makanan termasuk ceri tat kepada kira-kira 0.17-13.46 ng/g, pisang, plum, anggur, beras, bijirin, herba, minyak zaitun, wain, dan bir. Pengambilan susu dan ceri masam boleh meningkatkan kualiti tidur. Apabila burung menelan makanan tumbuhan yang kaya dengan melatonin, seperti nasi, melatonin mengikat reseptor melatonin di otak mereka. Apabila manusia mengambil makanan yang kaya dengan melatonin seperti pisang, nanas, dan oren, paras darah melatonin meningkat dengan ketara.

## Rujukan

## Pautan luar

* 
*