Kalmodulin

**Kalmodulin** (**CaM**) ("protein dimodulasi kalsium") ialah protein utusan pengikat kalsium perantaraan pelbagai fungsi yang dinyatakan dalam semua sel eukariot. Ia merupakan sasaran intrasel pengutus kedua Ca<sup>2+</sup>, dan pengikatan Ca2+ diperlukan dalam pengaktifan kalmodulin. Setelah terikat kepada Ca2+, kalmodulin bertindak sebagai sebahagian daripada laluan transduksi isyarat kalsium dengan mengubah suai interaksinya dengan pelbagai protein sasaran seperti kinase atau fosfatase.

## Struktur
Kalmodulin ialah protein kecil yang sangat terpelihara dengan 148 asid amino panjang (16.7 kDa). Protein mempunyai dua domain globul yang agak simetri (domain N dan C), masing-masing mengandungi sepasang motif tangan EF yang dipisahkan oleh kawasan penghubung yang fleksibel, dengan jumlah empat tapak pengikatan Ca2+, yakni dua dalam setiap domain globul. Dalam keadaan bebas Ca2+, heliks yang membentuk empat tangan EF runtuh dalam orientasi padat, dan penghubung pusat tidak teratur; dalam keadaan Ca2+ tepu, heliks tangan EF menerapkan orientasi terbuka kira-kira berserenjang antara satu sama lain, dan penghubung pusat membentuk heliks alfa lanjutan dalam struktur kristal, tetapi sebahagian besarnya masih tidak teratur dalam larutan. Domain C mempunyai pertalian pengikatan yang lebih tinggi terhadap Ca2+ daripada domain N.

Kalmodulin secara strukturnya agak serupa dengan troponin C, satu lagi protein pengikat Ca2+ yang mengandungi empat motif tangan EF. Walau bagaimanapun, troponin C mengandungi heliks alfa tambahan di terminal N-nya, dan secara konstitutif terikat terhadap sasarannya, troponin I. Oleh itu, ia tidak mempamerkan kepelbagaian pengecaman sasaran yang sama seperti kalmodulin.

### Kepentingan fleksibiliti kalmodulin
Keupayaan Kalmodulin untuk mengenali pelbagai jenis protein sasaran sebahagian besarnya disebabkan oleh fleksibiliti strukturnya. Sebagai tambahan kepada fleksibiliti domain penghubung pusat, domain N dan C menjalani kitaran konformasi tertutup terbuka dalam keadaan terikat Ca2+. Kalmodulin juga mempamerkan kebolehubahan struktur yang hebat, dan mengalami turun naik konformasi yang besar apabila terikat kepada sasaran. Selain itu, sifat pengikatan yang kebanyakannya hidrofobik antara kalmodulin dan kebanyakan sasarannya membolehkan pengiktirafan julat jujukan protein sasaran yang luas. Bersama-sama, ciri-ciri ini membolehkan kalmodulin mengenali kira-kira 300 protein sasaran yang mempamerkan pelbagai motif jujukan pengikat CaM.

## Mekanisme

Pengikatan Ca2+ oleh tangan EF menyebabkan pembukaan domain N dan C yang mendedahkan permukaan pengikat sasaran hidrofobik. Permukaan ini berinteraksi dengan segmen tak berkutub pelengkap pada protein sasaran, biasanya terdiri daripada kumpulan asid amino hidrofobik besar yang dipisahkan oleh 10–16 asid amino berkutub dan/atau bes. Domain pusat kalmodulin yang fleksibel membolehkan protein membungkus sasarannya, walaupun mod pengikatan alternatif diketahui. Sasaran "kanonik" kalmodulin seperti kinase rantai ringan miosin dan CaMKII hanya mengikat kepada protein terikat Ca2+, manakala beberapa protein seperti saluran NaV dan protein motif IQ juga mengikat kalmodulin jika tiada Ca2+. Pengikatan kalmodulin mendorong penyusunan semula konformasi dalam protein sasaran melalui "kesesuaian cetusan bersama", yang membawa kepada perubahan dalam fungsi protein sasaran.

Pengikatan kalsium oleh kalmodulin mempamerkan kerjasama yang besar, menjadikan kalmodulin contoh luar biasa bagi protein pengikat kooperatif monomer (rantai tunggal). Tambahan pula, pengikatan sasaran mengubah pertalian pengikatan kalmodulin ke arah ion Ca2+ yang membolehkan interaksi alosterik kompleks antara Ca2+ dengan interaksi pengikatan sasaran. Pengaruh pengikatan sasaran terhadap pertalian Ca2+ ini dipercayai membenarkan pengaktifan Ca2+ terhadap protein yang terikat secara konstitutif kepada kalmodulin seperti saluran kalium diaktifkan Ca2+ konduktans kecil.

Walaupun kalmodulin pada dasarnya beroperasi sebagai protein pengikat Ca2+, ia juga menyelaraskan ion logam lain. Sebagai contoh, dengan kehadiran kepekatan intrasel biasa Mg2+ (0.5–1.0 mM) dan kepekatan rehat Ca2+ (100 nM), tapak pengikatan Ca2+ kalmodulin sekurang-kurangnya sebahagiannya tepu oleh Mg2+. Mg2+ ini disesarkan oleh kepekatan Ca2+ yang lebih tinggi yang dihasilkan oleh peristiwa isyarat. Begitu juga, Ca2+ sendiri boleh disesarkan oleh ion logam lain seperti lantanida trivalen yang bersekutu dengan poket pengikat kalmodulin secara lebih kuat daripada Ca2+. Walaupun ion tersebut memesongkan struktur kalmodulin, dan secara amnya tidak relevan dari segi fisiologi kerana kekurangannya *in vivo*, namun ion tersebut telah menerima penggunaan saintifik yang meluas sebagai pelapor struktur dan fungsi kalmodulin.

## Peranan dalam haiwan
Kalmodulin mengantara banyak proses penting seperti keradangan, metabolisme, apoptosis, pengecutan otot licin, pergerakan intrasel, ingatan jangka pendek dan jangka panjang, dan tindak balas imun. Kalsium mengambil bahagian dalam sistem isyarat intrasel dengan bertindak sebagai pengutus kedua boleh resap kepada rangsangan awal. Ia melakukan tugas ini dengan mengikat pelbagai sasaran dalam sel termasuk sejumlah besar enzim, saluran ion, akuaporin dan protein lain. Kalmodulin dinyatakan dalam banyak jenis sel dan boleh mempunyai lokasi subselular yang berbeza, termasuk sitoplasma, dalam organel, atau dikaitkan dengan plasma atau membran organel, tetapi ia sentiasa ditemui secara intrasel. Kebanyakan protein yang diikat kalmodulin tidak dapat mengikat kalsium secara sendiri, dan menggunakan kalmodulin sebagai pengesan kalsium dan pentransduksi isyarat. Kalmodulin juga boleh menggunakan simpanan kalsium dalam retikulum endoplasma dan retikulum sarkoplasma. Kalmodulin boleh menjalani pengubahsuaian pascatranslasi seperti pemfosforilan, pengasetilan, pemetilan dan pembelahan proteolisis, dengan setiap satunya berpotensi untuk memodulasi tindakannya.

### Contoh khusus

#### Pengecutan otot licin

Kalmodulin memainkan peranan penting dalam penggandingan pengujaan pengecutan (EC) dan permulaan kitaran jambatan silang dalam otot licin yang akhirnya menyebabkan pengecutan otot licin. Untuk mengaktifkan pengecutan otot licin, kepala rantai ringan miosin mesti difosforilkan. Fosforilasi ini dilakukan oleh kinase rantai ringan miosin (MLC). Kinase MLC ini diaktifkan oleh kalmodulin apabila ia terikat oleh kalsium, dengan itu menjadikan pengecutan otot licin bergantung kepada kehadiran kalsium melalui pengikatan kalmodulin dan pengaktifan kinase MLC.

Cara lain di mana kalmodulin mempengaruhi pengecutan otot adalah dengan mengawal pergerakan Ca2+ merentasi kedua-dua sel dan membran retikulum sarkoplasma. Saluran Ca<sup>2+</sup> seperti reseptor rianodina dalam retikulum sarkoplasma boleh dihalang oleh kalmodulin yang terikat kepada kalsium, sekali gus menjejaskan tahap keseluruhan kalsium dalam sel. Pam kalsium mengeluarkan kalsium daripada sitoplasma atau menyimpannya dalam retikulum endoplasma, dan kawalan ini membantu mengawal banyak proses hiliran.

Ini adalah fungsi kalmodulin yang sangat penting kerana ia secara tidak langsung memainkan peranan dalam setiap proses fisiologi yang dipengaruhi oleh pengecutan otot licin seperti penghadaman dan pengecutan arteri (yang membantu mengedarkan darah dan mengawal tekanan darah).

#### Peranan dalam metabolisme
Kalmodulin memainkan peranan penting dalam pengaktifan fosforilase kinase, yang akhirnya menyebabkan glukosa terbelah daripada glikogen oleh fosforilase glikogen.

Kalmodulin juga memainkan peranan penting dalam metabolisme lipid dengan menjejaskan kalsitonin. Calcitonin ialah hormon polipeptida yang merendahkan paras Ca2+ darah, dan mengaktifkan lata protein G yang membawa kepada penjanaan cAMP. Tindakan calcitonin boleh disekat dengan menghalang tindakan kalmodulin, menunjukkan bahawa kalmodulin memainkan peranan penting dalam pengaktifan calcitonin.

#### Ingatan jangka pendek dan panjang
Protein kinase II bergantungan Ca<sup>2+</sup>/kalmodulin (CaMKII) memainkan peranan penting dalam sejenis keplastikan sinaptik yang dikenali sebagai pengupayaan jangka panjang (LTP) yang memerlukan kehadiran kalsium/kalmodulin. CaMKII menyumbang kepada fosforilasi reseptor AMPA yang meningkatkan sensitiviti reseptor AMPA. Tambahan pula, penyelidikan menunjukkan bahawa perencatan CaMKII mengganggu LTP.

## Peranan dalam tumbuhan

Walaupun yis hanya mempunyai satu gen CaM, tumbuhan dan vertebrata mengandungi bentuk gen CaM yang dipelihara dalam evolusi. Perbezaan antara tumbuhan dan haiwan dalam isyarat Ca2+ ialah tumbuhan mengandungi keluarga lanjutan CaM sebagai tambahan kepada bentuk yang dipelihara secara evolusi. Kalmodulin memainkan peranan penting dalam pembangunan tumbuhan dan penyesuaian kepada rangsangan persekitaran.

Kalsium memainkan peranan penting dalam integriti struktur dinding sel dan sistem membran sel. Walau bagaimanapun, tahap kalsium yang tinggi boleh menjadi toksik kepada metabolisme tenaga sel tumbuhan, dan oleh itu, kepekatan Ca2+ dalam sitosol dikekalkan pada tahap submikromol dengan mengeluarkan Ca2+ sitosol ke sama ada apoplas atau lumen organel intrasel. Denyutan Ca2+ tercipta akibat peningkatan kemasukan dan efluks bertindak sebagai isyarat sel sebagai tindak balas kepada rangsangan luar seperti hormon, cahaya, graviti, faktor tekanan abiotik dan juga interaksi dengan patogen.

### CML (protein berkaitan CaM)
Tumbuhan mengandungi protein berkaitan CaM (CML) selain daripada protein CaM biasa. CML mempunyai kira-kira 15% persamaan asid amino dengan CaM biasa. *[[Arabidopsis thaliana]]* mengandungi kira-kira 50 gen CML yang berbeza, membawa kepada persoalan tentang tujuan apa rangkaian pelbagai protein ini berfungsi dalam fungsi sel. Semua spesies tumbuhan mempamerkan kepelbagaian ini dalam gen CML. CaM dan CML berbeza berbeza dalam pertalian mereka dalam mengikat dan mengaktifkan enzim terkawal CaM *in vivo*. CaM atau CML juga didapati terletak dalam petak organel yang berbeza.

## Ahli keluarga

* Kalmodulin 1 (CALM1)
* Kalmodulin 2 (CALM2)
* Kalmodulin 3 (CALM3)
* Pseudogen 1 kalmodulin 1 (CALM1P1)
* Seperti kalmodulin 3 (CALML3)
* Seperti kalmodulin 4 (CALML4)
* Seperti kalmodulin 5 (CALML5)
* Seperti kalmodulin 6 (CALML6)

## Protein pengikat kalsium lain
Kalmodulin tergolong dalam salah satu daripada dua kumpulan utama protein pengikat kalsium, dipanggil protein tangan EF. Kumpulan lagi satu ialah aneksin yang mengikat kalsium dan fosfolipid seperti lipokortin. Banyak protein lain mengikat kalsium, walaupun kalsium yang mengikat mungkin tidak dianggap sebagai fungsi utamanya dalam sel.

## Rujukan

## Pautan luar

* 
* 
* 
*