Alopurinol

**Alopurinol** ialah ubat yang digunakan untuk menurunkan paras asid urik darah tinggi. Ia digunakan khusus untuk mencegah gout, mencegah jenis batu karang tertentu dan peningkatan tinggi tahap asid urik yang terhasil selepas kemoterapi. Ia diambil melalui mulut atau disuntik ke dalam vena.

Kesan sampingan biasa apabila digunakan melalui mulut termasuk kegatalan dan ruam. Kesan sampingan biasa apabila digunakan melalui suntikan termasuk muntah dan masalah buah pinggang. Walaupun tidak disyorkan pada masa dahulu, pemberian alopurinol awal-awal semasa serangan gout nampaknya selamat. Bagi mereka yang sudah mengambil ubat, ia perlu diteruskan walaupun dalam serangan gout akut. Walaupun penggunaan semasa mengandung nampaknya tidak mendatangkan bahaya, penggunaan sebegini belum dikaji dengan baik. Alopurinol adalah dalam keluarga ubat perencat xantina oxidase.

Alopurinol telah diluluskan untuk kegunaan perubatan di Amerika Syarikat pada tahun 1966. Ia berada dalam Senarai Ubat Penting Pertubuhan Kesihatan Sedunia. Alopurinol boleh didapati sebagai ubat generik. Pada tahun 2020, ia merupakan ubat ke-42 yang paling kerap dipreskripsi di Amerika Syarikat, dengan lebih daripada 15juta preskripsi.

## Kegunaan perubatan

### Gout
Alopurinol digunakan untuk mengurangkan pembentukan ion urat (*urate*) dalam keadaan apabila pemendapan urat telah berlaku atau boleh diramal. Ia digunakan dalam penyakit dan keadaan khusus seperti artritis gout, tofus kulit, batu karang, gout idiopatik; litiasis asid urik; nefropati asid urik akut; penyakit neoplastik dan penyakit mieloproliferatif dengan kadar pusing ganti sel yang tinggi, ketika paras urat tinggi berlaku sama ada secara spontan, atau selepas terapi sitotoksik; gangguan enzim tertentu yang membawa kepada pengeluaran berlebihan urat, contohnya: hipoxantaina-guanina fosforibosiltransferase, sindrom Lesch–Nyhan; glukosa 6-fosfatase termasuk penyakit penyimpanan glikogen; fosforibosil pirofosfat sintetase, fosforibosil pirofosfat amidotransferase; adenina fosforibosiltransferase.

Ia juga digunakan untuk merawat batu karang yang disebabkan oleh aktiviti kekurangan adenina fosforibosiltransferase.

### Sindrom lisis tumor
Alopurinol juga biasa digunakan untuk merawat sindrom lisis tumor dalam rawatan kemoterapi kerana rejimen ini boleh menghasilkan hiperurikemia akut yang teruk dengan cepat; bagaimanapun, ia secara beransur-ansur telah digantikan oleh terapi urat oksidase. Formulasi intravena digunakan dalam petunjuk ini apabila orang tidak boleh mengambil ubat melalui mulut.

### Penyakit usus radang
Koterapi alopurinol digunakan untuk meningkatkan hasil bagi mereka yang menghidap penyakit usus radang (IBD) dan penyakit Crohn oleh sebab tiada tindak balas terhadap monoterapi tiopurina. Koterapi juga telah terbukti dapat meningkatkan kesan sampingan hepatoksisiti dalam rawatan IBD. Koterapi selalu memerlukan pengurangan dos tiopurina, biasanya kepada satu pertiga daripada dos standard bergantung kepada status genetik pesakit bagi tiopurinea metiltransferase.

### Gangguan psikiatri
Alopurinol telah diuji sebagai strategi penambahan untuk rawatan mania dalam gangguan bipolar. Bukti metaanalitik menunjukkan bahawa alopurinol tambahan adalah lebih baik daripada plasebo bagi mania akut (kedua-duanya dengan dan tanpa ciri bercampur). Keberkesanannya tidak dipengaruhi oleh dos, tempoh susulan atau rawatan standard serentak.

### Penyakit kardiovaskular
Terdapat korelasi antara tahap asid urik dan penyakit kardiovaskular dan kadar kematian, dan oleh itu, alopurinol telah diterokai sebagai rawatan yang berpotensi untuk mengurangkan risiko penyakit jantung. Walau bagaimanapun, data adalah tidak konsisten dan bercanggah, dan penggunaan alopurinol untuk digunakan dalam penyakit kardiovaskular bersifat kontroversi. Secara bebas daripada kesannya pada asid urik, ia juga mungkin mempunyai kesan pada tekanan oksidatif dan keradangan.

## Kesan sampingan
Oleh kerana alopurinol bukan urikosurik, ia boleh digunakan pada orang yang mempunyai fungsi buah pinggang yang lemah. Walau bagaimanapun, bagi orang yang mempunyai fungsi buah pinggang terjejas, alopurinol mempunyai dua kelemahan. Pertama, dosnya adalah kompleks. Kedua, sesetengah orang hipersensitif kepada alopurinol; oleh itu, penggunaannya memerlukan pemantauan yang teliti.

Alopurinol mempunyai kesan buruk langka tetapi boleh membawa maut yang melibatkan kulit. Kesan buruk yang paling serius ialah sindrom hipersensitiviti yang terdiri daripada demam, ruam kulit, eosinofilia, hepatitis, dan fungsi buah pinggang yang lebih teruk, secara kolektif dirujuk sebagai sindrom DRESS. Alopurinol adalah salah satu ubat yang biasanya diketahui menyebabkan sindrom Stevens-Johnson dan nekrolisis epidermis toksik, dua keadaan dermatologi yang mengancam nyawa. Ancaman yang lebih biasa ialah ruam yang kurang serius yang membawa kepada penghentian penggunaan ubat ini.

Lebih jarang lagi, alopurinol juga boleh mengakibatkan kemurungan unsur sumsum tulang, yang membawa kepada sitopenia serta anemia aplastik. Selain itu, alopurinol juga boleh menyebabkan neuritis periferi pada sesetengah pesakit, walaupun ini adalah kesan sampingan yang jarang berlaku. Satu lagi kesan sampingan alopurinol ialah nefritis interstitial.

## Interaksi dadah
Interaksi dadah adalah meluas, dan adalah seperti berikut:

* Azatioprin dan 6-merkaptopurina: Azatioprin dimetabolismekan kepada 6-merkaptopurina yang seterusnya dinyahaktifkan oleh tindakan xantina oksidase - sasaran alopurinol. Pemberian alopurinol dengan mana-mana ubat ini pada dos biasa akan membawa kepada dos berlebihan mana-mana ubat; hanya satu perempat daripada dos biasa 6-merkaptopurina atau azatioprin harus diberikan;
* Didanosina: Nilai Cmax dan AUC didanosina plasma adalah lebih kurang dua kali ganda dengan rawatan alopurinol serentak; ia tidak boleh ditadbir bersama dengan alopurinol, dan jika perlu, dosnya harus dikurangkan dan dipantau dengan teliti.

Alopurinol juga boleh meningkatkan aktiviti atau separuh hayat ubat berikut, mengikut keseriusan dan kepastian interaksi:

* Siklosporin
* Antikoagulan koumarin seperti warfarin (jarang dilaporkan, tetapi serius apabila ia berlaku)
* Vidarabin
* Klorpropamida
* Fenitoin
* Teofilina
* Siklofosfamida, doksorubisin, bleomisin, prokarbazina, mekloretamina

Pemberian bersama ubat berikut boleh menyebabkan alopurinol kurang aktif atau mengurangkan separuh hayatnya:

* Salisilat dan ubat-ubatan yang meningkatkan rembesan asid urik
* Furosemida (lihat lebih lanjut mengenai diuretik di bawah)

Penggunaan bersama ubat berikut boleh menyebabkan hipersensitiviti atau ruam kulit:

* Ampisilin dan amoksisilin
* Diuretik, khususnya tiazida, terutamanya dalam kerosakan buah pinggang
* Perencat enzim penukar angiotensin (perencat ACE)

## Farmakologi
Salah tanggapan yang lazim ialah alopurinol dimetabolismekan oleh sasarannya, xantina oxidase, tetapi tindakan ini pada asasnya dijalankan oleh aldehid oksidase. Metabolit aktif alopurinol ialah oksipurinol yang juga merupakan perencat xantina oxidase. Alopurinol hampir sepenuhnya dimetabolismekan kepada oksipurinol dalam masa dua jam selepas pemberian oral, manakala oksipurinol secara perlahan-lahan dikumuhkan oleh buah pinggang selama 18-30 jam. Atas sebab ini, oksipurinol dipercayai bertanggungjawab bagi sebahagian besar kesan alopurinol.

### Mekanisme tindakan
Alopurinol ialah analog purina; ia merupakan isomer struktur hipoxantina (purina semula jadi badan) dan merupakan perencat enzim xantina oxidase. Xantina oxidase bertanggungjawab untuk pengoksidaan berturut-turut hipoksantin kepada xantina dan seterusnya asid urik, hasil metabolisme purina manusia. Selain menyekat pengeluaran asid urik, perencatan xantina oksidase menyebabkan peningkatan dalam hipoxantina dan xantina. Walaupun xantina tidak boleh ditukar kepada ribonukleotida purina, hipoxantina boleh dibentuk semula kepada ribonukleotida purina adenosina dan guanosina monofosfat. Peningkatan tahap ribonukleotida ini boleh menyebabkan perencatan maklum balas amidofosforibosiltransferase, enzim pertama dan pengehad kadar biosintesis purin. Alopurinol, oleh itu, mengurangkan pembentukan asid urik dan mungkin juga menghalang sintesis purina.

## Sejarah
Alopurinol pertama kali disintesis dan dilaporkan pada tahun 1956 oleh Roland K. Robins (1926-1992), dalam pencarian agen antineoplastik. Oleh kerana alopurinol menghalang penguraian (katabolisme) ubat tiopurina, merkaptopurina, dan ia kemudiannya diuji oleh Wayne Rundles, dengan kerjasama makmal Gertrude Elion di Wellcome Research Laboratories untuk melihat sama ada ia boleh memperbaiki rawatan leukemia limfoblastik akut dengan meningkatkan tindakan daripada merkaptopurina. Walau bagaimanapun, tiada peningkatan dalam tindak balas leukemia dicatatkan dengan terapi bersama merkaptopurina-alopurinol, menyebabkan kerja beralih kepada sebatian lain, dan pasukan kemudian mula menguji alopurinol sebagai terapeutik yang berpotensi terhadap gout. Alopurinol pertama kali dipasarkan sebagai rawatan gout pada tahun 1966.

## Masyarakat dan budaya

### Formulasi
Alopurinol dijual sebagai suntikan untuk kegunaan intravena dan sebagai tablet.

### Jenama
Alopurinol telah dipasarkan di Amerika Syarikat sejak 19 Ogos 1966, apabila ia pertama kali diluluskan oleh FDA di bawah nama dagangan Zyloprim. Alopurinol telah dipasarkan pada masa itu oleh Burroughs Wellcome. Alopurinol ialah ubat generik yang dijual di bawah pelbagai jenama, termasuk Allohexal, Allosig, Milurit, Alloril, Progout, Ürikoliz, Zyloprim, Zyloric, Zyrik, dan Aluron.

## Rujukan

## Pautan luar

* 
*  Medication handout sheet (Revised: 07/2019 0603–2115)
* Alopurinol pathway on PharmGKB