Hinokitiol

**Hinokitiol** (**β-thujaplicin**) adalah monoterpenoid semula jadi yang boleh ditemui dalam batang kayu pokok dari keluarga Cupressaceae. Ia adalah terbitan dari tropolon dan salah satu daripada thujaplicins. Hinokitiol digunakan secara meluas dalam produk rawatan dan penjagaan mulut disebabkan oleh ciri tindakan antiviral spektrum luasnya, antimikrobial dan anti radang. Hinokitiol terdiri daripada Zink dan Zat Besi Ionofor, yang mana bahan-bahan ini diluluskan sebagai bahan tambahan makanan.

Nama Hinokitiol berasal daripada fakta bahawa pada mulanya ia diasingkan daripada batang pokok hinoki Taiwan pada tahun 1936. Ia sebenarnya hampir tiada dalam batang pokok hinoki Jepun sementara kandungan kepekatannya adalah tinggi (sekitar 0.04% daripada jisim batang pokok tua) dalam *[[Juniperus_cedrus|Juniperus cedrus]]*, kayu Cedar Hiba (*[[:en:Thujopsis_dolabrata|Thujopsis dolabrata]]*) dan Cedar Merah Barat (*[[:en:Thuja_plicata|Thuja plicata]]*). Ianya sedia diekstrak daripada kayu cedar menggunakan pelarut dan gelombang pemisah ultrasonik.

Struktur Hinokitiol mempunyai kaitan dengan tropolon, iaitu ianya kekurangan pengganti isopropil. Tropolon lebih dikenali sebagai ejen pengelatan.

## Aktiviti Hinokitiol

### Aktiviti Antimikrobial
Hinokitiol mempunyai aktiviti biologi yang meluas rangkaiannya, banyak yang telah diterokai dan dicirikan dalam penerbitan. Pertama sekali, dan yang paling dikenali, adalah kemampuan aktiviti antimikrobialnya untuk melawan berbagai jenis bakteria dan kulat, walaupun jika ia tahan terhadap antibiotik.  Secara khususnya, hinokitiol dilihat telah menunjukkan keberkesanannya melawan jangkitan kuman *Streptococcus pneumoniae, Streptococcus mutans* dan *Staphylococcus Aureus,* patogen biasa pada manusia.  Sebagai tambahan, hinokitiol telah menunjukkan bahawa ia mempunyai kesan perencatan ke atas *[[:en:Chlamydia_trachomatis|Chlamydia trachomatis]]* dan mungkin memberi manfaat secara klinikal untuk digunakan sebagai ubat topikal.

### Aktiviti Antiviral
Kajian terbaru juga menunjukkan bahawa Hinokitiol mempunyai tindakan antiviral apabila digunakan bersama-sama sebatian zink dalam melawan beberapa jenis virus yang menjangkiti manusia termasuk virus Rhino, virus Coxsackie dan Mengovirus. Menyembuhkan jangkitan virus berpotensi untuk menambahkan hasil ekonomi dan pastinya sangat penting kepada institusi global seperti Pertubuhan Kesihatan Sedunia (WHO). Dengan merosakkan pemprosesan poliprotein pada virus, Hinokitiol menghalang replikasi virus – walaubagaimanapun, kebolehan ini bergantung kepada ketersediaan ion keluli dengan dua valensi, kerana Hinokitiol adalah pengelatannya sendiri. Kehadiran zink dalam kombinasinya bersama Hinokitiol menyokong kebolehan-kebolehan ini dan dibincangkan di bawah.

### Aktiviti lain
Sebagai tambahan kepada aktiviti antimikrobial berspektrum luas, hinokitiol juga mempunyai aktiviti anti keradangan dan anti ketumbuhan, dicirikan dalam beberapa kajian sel *in vitro* dan dalam kajian haiwan *in vivo*. Hinokitiol mencegah tanda dan laluan keradangan utama, seperti TNF-a dan NF-kB, dan potensinya untuk merawat keradangan kronik atau keadaan autoimun sedang diterokai. Hinokitiol telah didapati mengerahkan sitotoksik pada beberapa sel kanser yang menonjol dengan cara menggalakkan proses autophagy.

## Penyelidikan Koronavirus
Potensi kesan antiviral hinokitiol terhasil daripada tindakannya sebagai zink ionofor. Hinokitiol membolehkan ion zink masuk ke dalam sel, dan ia mencegah penggandaan virus RNA, dan sekaligus penggandaan virus itu sendiri. Beberapa jenis RNA virus yang diketahui termasuklah virus influenza manusia, SARS. Ion-ion zink mampu mencegah penggandaan viral dalam sel-sel dengan ketara, dan membuktikan bahawa keadaan tersebut bergantung kepada kemasukan zink. Kajian ini telah dijalankan dengan menggunakan zink ionofor pirition, yang berfungsi hampir sama dengan hinokitiol.

Dalam kultur sel, hinokition mencegah penggandaan rhinovirus manusia, virus coxsackie, dan mengovirus. Hinokitiol mengganggu pemprosesan poliprotein virus, sekaligus menghalang penggandaan picornavirus. Hinokitiol menghalang penggandaan virus-virus picorna dengan merencatkan proses poliprotein virus tersebut dan aktiviti antiviral hinokitiol adalah bergantung kepada ketersediaan ion-ion zink.

## Zat besi ionofor
Hinokitiol didapati boleh memulihkan penghasilan hemoglobin pada tikus. Hinokitiol bertindak sebagai zat besi ionofor untuk menyalurkan zat besi ke dalam sel, sekaligus meningkatkan paras zat besi intraselular. Lebih kurang 70% daripada zat besi dalam badan seorang manusia berada di dalam sel darah merah dan secara spesifiknya, protein hemoglobin. Zat Besi adalah amat penting kepada hampir semua organism hidupan, dan merupakan elemen kritikal kepada beberapa fungsi anatomi seperti sistem pengangkutan oksigen, proses sintesis asid deoxiribonuklik (DNA), dan pengangkutan elektron. Kekurangan zat besi boleh mengakibatkan gangguan darah seperti Anemia yang mana ianya dengan ketara boleh memudaratkan prestasi secara fizikal dan mental.

## Sinergi zink
Hinokitiol adalah zink ionofor dan keadaan ini dipercayai mampu untuk merencatkan penggandaan virus. Ringkasnya, sebagai zink ionofor, Hinokitiol membantu dalam pengangkutan molekul-molekul ke dalam sel-sel badan melalui membran plasma atau membran intraselular, seterusnya meningkatkan kepekatan intraselular pada molekul-molekul tertentu (contohnya zink). Oleh sebab itu, dengan mengambil kesempatan terhadap ciri-ciri antiviral pada Zink, beserta dengan kombinasi penggunaannya bersama Hinokitiol, penyerapan Zink dapat dipercepatkan.

## Penyelidikan Kanser
Dalam pengkulturan sel dan kajian haiwan, Hinokitiol telah dilihat dapat mencegah metastasis dan mempunyai kesan anti proliferatif kepada sel-sel kanser.

## Kekurangan Zink
Kekurangan zink telah didapati berlaku dalam beberapa sel kanser dan mengembalikan tahap optimum intraselular zink boleh mendorong kepada perencatan pertumbuhan sel tumor. Hinokitiol adalah Zink Ionofor yang didokumenkan, walaubagaimanapun lebih banyak penyelidikan perlu dilakukan buat masa ini untuk mendapatkan tahap kepekatan yang berkesan dalam kaedah penggunaan Hinokitiol dan Zink.

Antara tajuk-tajuk kajian yang telah dibuat adalah:

* "Kesan-kesan pemakanan zink ke atas pertumbuhan melanoma dan pengkajian metastasis..." 
* "Kekurangan zink pemakanan mendorong kepada perkembangan kanser esofagus melalui tanda-tanda keradangan yang berbeza..." 
* "Perkaitan antara tahap serum zink dan kanser paru-paru: satu analisis meta terhadap kajian pemerhatian..." 
* "Kemajuan penyelidikan terhadap hubungan antara kekurangan zink, mikroRNA yang berkaitan, dan karsinoma esofagus..." 

## Produk Yang Mengandungi Hinokitiol

Hinokitiol digunakan secara meluas dalam produk-produk pengguna am termasuklah: kosmetik, ubat gigi, semburan oral, pelindung matahari dan produk pertumbuhan rambut. Salah satu jenama terkemuka yang menghasilkan produk untuk pengguna am berasaskan Hinokitiol adalah Hinoki Clinical. Hinoki Clinical (ditubuhkan pada tahun 1956) telah ditubuhkan tidak lama selepas ‘pengekstrakan Hinokitiol secara industri’ yang pertama bermula pada tahun 1955. Hinoki, pada masa kini mempunyai lebih daripada 18 rangkaian produk yang berbeza dengan Hinokitiol sebagai bahan utama. Jenama lain iaitu 'Relief Life', mendedahkan hasil jualannya yang mencecah satu juta jualan melalui ubat gigi ‘Siri Penjagaan Gigi’ yang mengandungi Hinokitiol. Pengeluar produk berasaskan Hinokitiol yang lain pula adalah Otsuka Pharmaceuticals, Kobayashi Pharmaceuticals, Taisho Pharmaceuticals, dan SS Pharmaceuticals. Selain Asia, syarikat seperti Swanson Vitamins® telah mula memanfaatkan penggunakan Hinokitiol dalam produk pengguna am di pasaran seperti di Amerika Syarikat dan Australia sebagai serum antioksidan dan dalam usaha-usaha yang lain. Pada tahun 2006, Hinokitiol telah dikategorikan dibawah Senarai Bahan-Bahan Domestik sebagai bahan tidak tetap, tidak bioakumulatif, dan bahan bukan toksik kepada organisma akuatik. Sebuah kumpulan aktivis persekitaran di Amerika Syarikat, Environmental Working Group (EWG), telah mendedikasikan sebuah laman maya mengenai kandungan Hinokitiol yang menyatakan bahawa Hinokitiol adalah 'sangat kurang berbahaya' dalam bidang seperti "Alergi dan Imunotoksik", "Kanser" & "Ketoksikan Perkembangan & Pembiakan" memberikan markah 1-2 kepada Hinokitiol.

**Dr ZinX**

Pada 2 April 2020, Advance Nanotek, sebuah syarikat pengeluar zink oksida dari Australia, telah mengemukakan permohonan paten bersama dengan AstiVita Limited, untuk komposisi antiviral yang menyenaraikan produk penjagaan mulut  yang mengandungi Hinokitiol sebagai komponen penting. Jenama yang kini mewakili ciptaan baru ini dinamakan sebagai Dr ZinX dan berkemungkinan besar akan melancarkan produk kombinasi Zink + Hinokitiol pada tahun 2020. Pada 18 Mei 2020, Dr ZinX telah mengeluarkan keputusan ujian mengenai “Ujian penggantungan kuantitif untuk penilaian aktiviti menyahaktifkan virus dalam bidang perubatan” memberikan pulangan '3.25 log' pengurangan (pengurangan sebanyak 99.9%) pada kepekatan rapi selama 5 minit melawan COVID-19 menggantikan Feline Coronavirus. Zink adalah pemakanan tambahan yang penting dan elemen asas dalam tubuh badan. Secara global, dijangkakan sebanyak 17.3% daripada populasi mengambil zink pemakanan yang tidak mencukupi.

## Harapan Masa Depan
Bermula pada tahun 2000-an, penyelidik mula mengiktiraf bahawa Hinokitiol mempunyai nilai dalam bidang farmaseutikal, terutamanya untuk mencegah bakteria *Chlamydia trachomatis*.

Ahli kimia Martin Burke dan rakan-rakannya di University of Illinois di Urbana–Champaign dan institusi-institusi lainnya telah menemui penggunaan perubatan yang signifikan pada Hinokitiol. Matlamat Burke adalah untuk mengatasi pengangkutan zat besi yang tidak sekata dalam haiwan. Ketidakcukupan beberapa jenis protein boleh mendorong kepada kekurangan zat besi dalam sel-sel badan (anemia) atau kesan berlawanannya, Hemochromatosis. Menggunakan kultur yis yang dikurangkan gen-nya sebagai pengganti, para pengkaji memeriksa sekumpulan kecil biomolekul untuk mencari tanda-tanda pengangkutan zat besi dan dengan itu, menghasilkan pertumbuhan sel. Hinokitiol muncul sebagai bahan yang memulihkan fungsi sel. Kajian selanjutnya oleh kumpulan tersebut membuktikan mekanisme yang mana Hinokitiol memulihkan atau mengurangkan zat besi pada sel. Mereka kemudiannya menukar subjek kajian mereka ke atas mamalia dan mendapati bahawa apabila tikus yang telah direkayasakan agar kekurangan “protein zat besi” diberi makan Hinokitiol, tikus tersebut mendapat semula kandungan zat besi dalam perutnya. Dalam kajian yang hampir serupa pada ikan zebra, molekul tersebut memulihkan penghasilan Hemoglobin. Sebuah ulasan ke atas hasil kerja Burke et al. nama panggilan Hinokitiol - “Molekul Iron Man”. Ini sangat sesuai/ironik kerana nama pertama Nozoe, orang yang menemui Hinokitiol boleh diterjemahkan ke Bahasa Inggeris sebagai “iron man”.

Penyelidikan signifikan juga telah dijalankan ke atas penggunaan Hinokitiol secara oral disebabkan pemintaan yang tinggi terhadap produk penjagaan mulut berasaskan Hinokitiol. Salah satu kajian yang menggabungkan 8 institusi berbeza di Jepun, bertajuk: "Aktiviti Antibakteria oleh Hinokitiol Melawan Bakteria Yang Tahan Antibiotik dan Terdedah Kepada Patogen Yang Mendominasi Di Dalam Rongga Mulut dan Saluran Pernafasan Atas” membuat kesimpulan bahawa "Hinokitiol menunjukkan terdapat aktiviti antibakteria yang melawan bakteria patogenik berspektrum luas dan mempunyai kadar sitotoksik yang rendah kepada sel epitelium manusia."

## Rujukan


## Pautan luar
1.    *Wang WK, Chen SY, Liu IJ, Chen YC, Chen HL, Yang CF, et al. (July 2004). [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3323313 "Detection of SARS-associated coronavirus in throat wash and saliva in early diagnosis"]. Emerging Infectious Diseases. *'10** (7): 1213–9.  [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3323313 PMC 3323313]. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15324540 PMID 15324540].''

2.    ''Xu H, Zhong L, Deng J, Peng J, Dan H, Zeng X, et al. (February 2020). [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7039956 "High expression of ACE2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial cells of oral mucosa"]. International Journal of Oral Science. **12** (1): 8. . [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7039956 PMC 7039956]. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32094336 PMID 32094336].''

3.    ''Dong LC, Pollock-Dove C, Wong PS (2009), "CHRONSET™: An OROS® Delivery System for Chronotherapy", Chronopharmaceutics, John Wiley & Sons, Inc., pp. 175–186, , [[:en:Special:BookSources/978-0-470-49839-2|ISBN 978-0-470-49839-2]]''

4.    [https://patents.google.com/patent/JP2019077617A/en JA 2019077617], "Antiviral agent and throat candy, gargle, and mouthwash using the same", issued 2017-10-20

5.    ''Arima Y, Hatanaka A, Tsukihara S, Fujimoto K, Fukuda K, Sakurai H (1997). "Acavenging activities of α-, β-, γ-thujaplicins against active oxygen species". Chemical & Pharmaceutical Bulletin. **45** (12): 1881–1886. .''

6.    ''Hiyoshi T, Domon H, Maekawa T, Yonezawa D, Kunitomo E, Tabeta K, Terao Y (April 2020). "Protective effect of Hinokitiol against periodontal bone loss in ligature-induced experimental periodontitis in mice". Archives of Oral Biology. **112**: 104679.  [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32062102 PMID 32062102].''

7.    ''Yamane M, Adachi Y, Yoshikawa Y, Sakurai H (December 2005). "A New Anti-diabetic Zn(II)–Hinokitiol (β-Thujaplicin) Complex with Zn(O 4 ) Coordination Mode". Chemistry Letters. **34** (12): 1694–1695. . .''

8.    ''Naito Y, Yoshikawa Y, Shintani M, Kamoshida S, Kajiwara N, Yasui H (2017). . Biological & Pharmaceutical Bulletin. **40** (3): 318–326. . [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28250273 PMID 28250273.]''

9.   ''[https://www.hinoki.co.jp/cosme/#kishohin "Hinokitiol Discovery"]. Hinoki. Retrieved 20 May 2020.''

10.  ''Baosaree J, Rakharn N, Kammee D, Pengpajon P, Sriaphai S, Sittijanda S, et al. (2018-02-01). "The Effect of Rice Husk Charcoal and Sintering Temperature on Porosity of Sintered Mixture of Clay and Zeolite". Indian Journal of Science and Technology. **11** (8): 1–12. . ''

11.  ''Murata I, Ito S, Toyonobu, Asao (2004). "Tesuo Nozoe (1902–1996". European Journal of Organic Chemistry. European Chemical Societies Publishing: 899–928.''

12.  ''Nozoe T (March 1936). "Über eie Farbstoffe im Holzteile des "Hinokl"-Baumes. I. Hinokitin Und Hinokitiol (Vorläufige Mitteilung)". Bulletin of the Chemical Society of Japan. **11** (3): 295–298. .''

13.  ''Fujimori K, Kaneko A, Kitamori Y, Aoki M, Makita M, Masuda N, Hokari K (November 1998). "Hinokitiol (β-Thujaplicin) from the Essential Oil of Hinoki [Chamaecyparis obtusa (Sieb. et Zucc.) Endl.]". Journal of Essential Oil Research. **10** (6): 711–712.  .''

14.  ''Nozoe T (June 1951). "Substitution products of tropolone and allied compounds". Nature. **167** (4261): 1055–7. Bibcode:[https://ui.adsabs.harvard.edu/abs/1951Natur.167.1055N 1951Natur.167.1055N]. . [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14843174 PMID 14843174].''

15.  ''Kaji M (17 January 2018). "Development of the Natural Products Chemistry by Tetsuo Nozoe in Taiwan". Igniting the Chemical Ring of Fire. World Scientific. pp. 357–368.  [[:en:Special:BookSources/978-1-78634-454-0|ISBN 978-1-78634-454-0]].''

16.  ''Lo TB (February 2015). "Professor Tetsuo Nozoe and Taiwan". Chemical Record. **15*' (1): 373–82. . [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25597491 PMID 25597491].*