Monoamina oksidase

**Monoamina oxidase** (**MAO**) () merupakan sebuah keluarga enzim yang memangkinkan pengoksidaan monoamina, menggunakan oksigen untuk memotong kumpulan aminanya. Mereka didapati terikat pada membran luar mitokondrion dalam kebanyakan jenis sel badan. Enzim pertama sebegini ditemui pada tahun 1928 oleh Mary Bernheim pada hati dan dinamakan sebagai tiramina oksidase. MAO tergolong dalam keluarga protein oksidoreduktase amina berflavin.

Kehadiran MAO adalah penting untuk pemecahan monoamina yang ditelan dalam makanan, dan juga berfungsi untuk menyahaktifkan neurotransmiter monoamina. Disebabkan fungsi kedua yang baru sahaja disebutkan, kumpulan enzim ini terlibat dalam beberapa penyakit psikiatri dan neurologi dengan sebahagiannya boleh dirawat dengan perencat monoamina oksidase (MAOI) yang menyekat tindakan MAO.

## Subjenis dan taburannya di tisu
Di badan manusia terdapat dua jenis MAO: MAO-A dan MAO-B.

* Kedua-duanya dapat ditemui dalam sel-sel neuron and astroglia.
* Di luar sistem saraf pusat:
** MAO-A juga didapati dalam hati, endotelium vaskular pulmonari, saluran gastrousus, dan plasenta.
** MAO-B kebanyakannya ditemui pada platelet darah.

MAO-A berada pada kira-kira 80% aras dewasa semasa lahir, meningkat sedikit selepas 4 tahun pertama kehidupan, manakala MAO-B hampir tidak dapat dikesan dalam otak bayi. Pengedaran serantau bagi monoamina oksidase dicirikan oleh aras yang sangat tinggi bagi kedua-dua MAO dalam hipotalamus dan unkus hipokampus, serta MAO-B yang berjumlah besar diiringi MAO-A yang sangat sedikit ditemui dalam striatum dan globus palidus. Korteks mempunyai tahap MAO-A yang agak tinggi, kecuali kawasan korteks singulat yang mengandungi keseimbangan kedua-dua enzim tersebut. Otak terautopsi menunjukkan jangkaan peningkatan kepekatan MAO-A di kawasan yang padat dengan penghantaran neuroserotonergik, namun MAO-B hanya berkorelasi dengan norepinefrina.

Kajian lain yang melibatkan aktiviti MAO (bukan jumlah protein) diperiksa dalam otak tikus, mendedahkan aktiviti MAO-B tertinggi dalam eminens median di hipotalamus. Nukleus rafe dorsal dan kawasan preoptik medial mempunyai aktiviti MAO-B yang agak tinggi, tetapi jauh lebih rendah berbanding aktiviti MAO-B dalam eminens median. Di antara kesemua kelenjar endokrin serebrum, kelenjar pineal mempunyai aktiviti MAO-B yang tinggi (nilai mediannya lebih rendah berbanding nilai median untuk eminens median, dan lebih tinggi daripada nilai di kawasan preoptik medial). Pituitari mempunyai tahap aktiviti MAO-B yang paling rendah jika dibandingkan dengan kawasan otak yang dikaji.

## Fungsi

Monoamina oksidasea memangkinkan deaminasi oksidaan monoamina. Dalam bahagian pertama tindak balas, substrat kofaktor FAD oksidase menghasilkan padanan imina yang menukarkan kofaktor kepada bentuk terturun FADH2. Imina kemudiannya dihidrolisiskan secara bukan enzim kepada padanan keton (atau aldehid) dan ammonia. Oksigen digunakan untuk memulihkan kofaktor FADH2 yang diturunkan kembali kepada bentuk FAD aktif. Monoamina oksidase mengandungi FAD iaitu kofaktor terikat secara kovalen, maka dikelaskan sebagai flavoprotein. Monoamina oksidase A dan B berkongsi kira-kira 70% daripada strukturnya dan kedua-duanya mempunyai tapak pengikat substrat yang kebanyakannya hidrofobik. Dua sisa tirosina (398 dan 435 dalam MAO-B, 407 dan 444 dalam MAO-A) dalam poket pengikat yang biasanya terlibat dalam aktiviti perencat telah dihipotesiskan sebagai berkaitan dengan pelarasan substrat, dan mutasi residu ini berkaitan dengan kesihatan mental. Empat model utama telah dicadangkan untuk mekanisme pemindahan elektron (pemindahan elektron tunggal, pemindahan atom hidrogen, model nukleofilik, dan pemindahan hidrida) walaupun tiada bukti yang mencukupi untuk menyokong mana-mana model tersebut.

## Kekhususan substrat
Keluarga enzim ini merupakan enzim yang terkenal dalam farmakologi, kerana ia adalah sasaran untuk tindakan beberapa ubat perencat monoamina oksidase. MAO-A adalah amat penting dalam katabolisme monoamina yang termakan. Kedua-dua MAO juga penting untuk penyahaktifan neurotransmiter monoamina yang memaparkan kekhususan berbeza.

* Serotonin, melatonin, norepinefrina dan epinefrina secara utamanya diurai oleh MAO-A.
* Fenetilamina dan benzilamina secara utamanya diurai oleh MAO-B.
* Kedua-dua bentuk memetabolismekan dopamina, tiramina dan triptamina; tetapi beberapa bukti menunjukkan MAO-B mungkin tidak bertanggungjawab untuk sejumlah besar penguraian dopamina.

Reaksi khusus yang dimangkinkan oleh MAO termasuk:

* Adrenalina atau noradrenalina kepada asid 3,4-dihidroksimandelik
* Metanefrina atau normetanefrina kepada asid vanililmandelik (VMA)
* Dopamina kepada asid dihidroksifenilasetik
* 3-Metoksitiramina kepada asid homovanilik

## Kepentingan klinikal
Kerana peranan penting yang dimainkan oleh MAO dalam penyahaktifan neurotransmiter, disfungsi MAO (aktiviti MAO terlalu banyak atau terlalu sedikit) dianggap bertanggungjawab untuk beberapa gangguan psikiatri dan neurologi. Contohnya, paras MAO yang luar biasa tinggi atau rendah dalam badan telah dikaitkan dengan skizofrenia, kemurungan, gangguan defisit perhatian, penyalahgunaan bahan, migrain, dan kematangan seksual yang tidak teratur. Perencat monoamina oksidase adalah salah satu kelas utama ubat yang ditetapkan untuk rawatan kemurungan, walaupun ia selalunya merupakan rawatan terakhir kerana risiko interaksi ubat dengan diet atau ubat lain. Tahap katekolamina yang berlebihan (epinefrina, norepinefrina, dan dopamina) boleh menyebabkan krisis hipertensi, dan tahap serotonin yang berlebihan boleh menyebabkan sindrom serotonin.

Pada hakikatnya, perencat MAO-A bertindak sebagai agen antidepresan dan anti-kecemasan, manakala perencat MAO-B digunakan secara bersendirian atau digabungkan untuk merawat penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson. Sesetengah penyelidikan mencadangkan bahawa fenotip tertentu kemurungan, seperti mereka yang mengalami kebimbangan, serta gejala "atipikal" yang melibatkan terencat psikomotor, penambahan berat badan dan kepekaan interpersonal, bertindak balas dengan lebih baik kepada perencat MAO berbanding kelas anti-kemurungan yang lain. Walau bagaimanapun, penemuan yang berkaitan dengan perkara ini tidak konsisten. MAOI mungkin berkesan terhadap kemurungan rintang rawatan, terutamanya apabila ia tidak bertindak balas terhadap antidepresan trisiklik.

### Interaksi parasit
Penyakit tidur - disebabkan oleh tripanosom - mendapat namanya daripada gangguan tidur yang disebabkan oleh mamalia. Gangguan tidur itu disebabkan, sekurang-kurangnya sebahagiannya, oleh kecenderungan tripanosom mengganggu aktiviti MAO dalam sistem oreksin. 

### Model haiwan
Aktiviti MAO terdapat perbezaan yang ketara dalam spesies yang berbeza. Dopamina terutamanya dinyahamina oleh MAO-A dalam tikus, tetapi oleh MAO-B dalam monyet vervet dan manusia.

Tikus yang tidak dapat menghasilkan sama ada MAO-A atau MAO-B memaparkan ciri-ciri seperti penyakit autisme. Tikus-tikus tersingkir gen ini memaparkan tindak balas yang meningkat terhadap tekanan.

#### Artropoda

##### Serangga
Otak serangga mengekspresikan MAO, dan beberapa racun serangga berfungsi dengan menghalangnya. Kesan MAOI amat penting untuk klorodimeform  (walaupun satu keputusan kajian menunjukkan sedikit atau tiada kesan pada *Periplaneta americana*);  dan dieldrin mungkin atau mungkin tidak berfungsi sebagai MAOI pada *Locusta migratoria*.

##### Acari
Aktiviti MAO telah dikesan dalam *Rhipicephalus microplus* dan klordimeform merupakan MAOI pada *R. m*.

## Genetik
Pengekodan gen MAO-A dan MAO-B terletak bersebelahan pada lengan pendek kromosom X, dan mempunyai kira-kira 70% persamaan urutan. Mutasi yang jarang berlaku pada gen tersebut dikaitkan dengan sindrom Brunner.

Satu kajian berdasarkan kohort Dunedin menyimpulkan bahawa kanak-kanak teraniaya yang mempunyai polimorfisme beraktiviti rendah di kawasan promoter gen MAO-A lebih berkemungkinan mengalami gangguan kelakuan antisosial berbanding kanak-kanak yang teraniaya dengan varian aktiviti tinggi. Daripada sejumlah 442 orang budak lelaki dalam kajian (teraniaya atau tidak), 37% mempunyai varian aktiviti yang rendah. Daripada 13 kanak-kanak lelaki teraniaya yang mempunyai aktiviti MAO-A yang rendah, 11 daripadanya telah dinilai mempunyai gangguan tingkah laku remaja dan 4 disabitkan atas kesalahan ganas. Mekanisme yang dicadangkan untuk kesan ini adalah penurunan keupayaan mereka yang mempunyai aktiviti MAO-A yang rendah untuk merendahkan norepinephrine dengan cepat, iaitu neurotransmiter sinaptik yang terlibat dalam pengawalaturan rangsangan simpatetik dan kemarahan. Hal ini dihujahkan untuk memberikan sokongan langsung untuk idea bahawa kerentanan genetik kepada penyakit tidak ditentukan semasa lahir, tetapi berubah apabila terdapat pendedahan kepada pengaruh persekitaran. Walau bagaimanapun, kebanyakan individu yang mengalami gangguan tingkah laku atau terkena sabitan kesalahan tidak mempunyai aktiviti MAO-A yang rendah; penganiayaan didapati telah menyebabkan kecenderungan yang lebih kuat untuk tingkah laku antisosial daripada perbezaan aktiviti MAO-A.

Dakwaan bahawa interaksi antara aktiviti MAO-A yang rendah dan penganiayaan akan menyebabkan tingkah laku anti-sosial telah dikritik kerana kecenderungan terhadap tingkah laku anti-sosial juga boleh disebabkan oleh gen *lain* yang diwarisi daripada ibu bapa yang ganas.

Hubungan yang mungkin terjalin antara kecenderungan terhadap sifat mencari sesuatu baharu dan genotip gen MAO-A telah ditemui.

Varian (atau genotip) tertentu, yang digelar "gen pahlawan" dalam akhbar popular, telah diwakili secara berlebihan di kalangan penduduk Māori. Kajian terdahulu yang disokong menemui perkadaran varian yang berbeza di kalangan kumpulan etnik yang berbeza. Hal ini berlaku pada banyak varian genetik, dengan 33% Orang Putih/Bukan Hispanik, 61% Penduduk Asia/Pasifik mempunyai varian promoter MAO-A beraktiviti rendah.

## Penuaan
Tidak seperti banyak enzim lain, aktiviti MAO-B meningkat semasa penuaan dalam otak manusia dan mamalia lain. Peningkatan aktiviti MAO-B juga didapati dalam kelenjar pineal tikus yang semakin tua. Hal ini boleh menyumbang kepada penurunan paras monoamina dalam otak dan kelenjar pineal yang menua.

## Rujukan