Penyakit Alzheimer

**Penyakit Alzheimer**, juga dikenali sebagai Alzheimer (atau sebutannya *alz-zhai-me*), ialah penyakit neurodegeneratif yang biasanya bermula secara perlahan-lahan dan memburuk secara berperingkat dari masa ke masa. Ini adalah penyebab 60-70% kes demensia. Gejala awal yang paling biasa adalah kesukaran untuk mengingati kejadian baru-baru ini. Ketika penyakit ini berkembang, gejala dapat meliputi masalah dengan bahasa, disorientasi (termasuk mudah hilang), perubahan mood, kehilangan motivasi, pengabaian diri sendiri, dan masalah tingkah laku. Apabila keadaan seseorang merosot, mereka sering mengelak diri dari keluarga dan masyarakat. Secara beransur-ansur, fungsi tubuh hilang, akhirnya menyebabkan kematian. Walaupun kelajuan perkembangannya boleh berbeza-beza, jangka hayat biasa setelah diagnosis adalah tiga hingga sembilan tahun.

Punca penyakit Alzheimer kurang difahami. Terdapat banyak faktor persekitaran dan genetik yang menyumbang kepada perkembangannya. Faktor risiko genetik yang paling kuat ialah dari alel APOE. Faktor risiko lain termasuk sejarah kecederaan kepala, kemurungan klinikal, dan tekanan darah tinggi. Proses penyakit ini banyak dikaitkan dengan plak, kekusut neurofibrilari dan kehilangan sambungan neuron di otak manusia. Diagnosis yang mungkin berdasarkan sejarah penyakit dan ujian kognitif dengan pengimejan perubatan dan ujian darah untuk memastikan kemungkinan penyebab lain. Gejala awal sering disalah anggap sebagai penuaan normal. Pemeriksaan tisu otak diperlukan untuk diagnosis yang pasti tetapi ini hanya boleh dilakukan selepas kematian. Nutrisi yang baik, aktiviti fizikal dan penglibatan dalam kemasyarakatan (sosial) diketahui bermanfaat secara umum dalam penuaan, dan ini dapat membantu mengurangkan risiko penurunan kognitif dan ujian klinikal Alzheimer pada 2019 sedang dijalankan untuk melihat kemungkinan ini. Tidak ada ubat atau makanan tambahan yang terbukti dapat mengurangkan risiko.

Tidak ada rawatan yang menghentikan atau membalikkan perkembangannya, walaupun ada yang sementara dapat memperbaiki simptom. Individu yang terjejas semakin bergantung pada orang lain untuk meminta bantuan, sering kali membebankan pengasuh. Tekanan tersebut boleh merangkumi elemen sosial, psikologi, fizikal, dan ekonomi. Program senaman mungkin bermanfaat sehubungan dengan aktiviti kehidupan seharian dan berpotensi meningkatkan hasil. Masalah tingkah laku atau psikosis akibat demensia sering dirawat dengan antipsikotik, tetapi ini biasanya tidak disarankan, kerana terdapat sedikit manfaat dan peningkatan risiko kematian awal.

Sejak tahun 2015, terdapat kira-kira 29.8 juta orang di seluruh dunia menghidap Alzheimer dengan kira-kira 50 juta dari semua bentuk demensia pada tahun 2020. Selalunya ia bermula pada orang yang berusia lebih dari 65 tahun, walaupun sehingga 10 peratus kes adalah kes adalah peringkat awal Alzheimer mempengaruhi mereka yang berumur 30-an hingga 60-an. Ia mempengaruhi kira-kira 6% orang yang berumur 65 tahun ke atas. Pada tahun 2015, semua jenis demensia mengakibatkan kira-kira 1.9 juta kematian. Penyakit ini dinamakan sempena nama ahli psikiatri dan patologi Jerman Alois Alzheimer, yang pertama kali menggambarkan penyakit ini pada tahun 1906. Di negara maju, Alzheimer adalah salah satu penyakit yang paling mahal dari segi kewangan.

## Tanda dan gejala

Penyakit ini dibahagikan kepada empat peringkat, dengan corak progresif gangguan kognitif dan fungsi.

### Pra-demensia
Gejala pertama sering disalah anggap sebagai penuaan atau tekanan. Ujian neuropsikologi terperinci dapat mendedahkan kesukaran kognitif ringan sehingga lapan tahun sebelum seseorang memenuhi kriteria klinikal untuk diagnosis Alzheimer. Gejala awal ini boleh mempengaruhi aktiviti kehidupan seharian yang paling kompleks. Defisit yang paling ketara adalah kehilangan ingatan jangka pendek yang muncul iaitu kesukaran untuk mengingat fakta yang baru dipelajari dan ketidakupayaan untuk memperoleh maklumat baru.

Masalah sinis dengan fungsi eksekutif perhatian, perancangan, fleksibiliti, dan pemikiran abstrak, atau gangguan dalam memori semantik (ingatan makna, dan hubungan konsep) juga boleh menjadi gejala pada peringkat awal Alzheimer. Apati dapat dilihat pada peringkat ini, dan tetap menjadi gejala neuropsikiatrik yang paling berterusan dalam penyakit ini. Gejala kemurungan, kerengsaan dan kesedaran yang kurang mengenai kesukaran ingatan yang sinis juga biasa berlaku. Tahap praklinikal penyakit ini juga disebut gangguan kognitif ringan (MCI). Ini sering didapati sebagai tahap peralihan antara penuaan normal dan demensia. MCI dapat muncul dengan berbagai gejala, dan ketika kehilangan ingatan adalah gejala yang dominan, ia disebut "amnestik MCI" dan sering dilihat sebagai tahap prodromal penyakit Alzheimer.

### Awal
Individu dengan Alzheimer mengalami kemerosotan dalam pembelajaran dan ingatan. Dalam peratusan yang kecil, kesukaran dengan bahasa, fungsi eksekutif, persepsi (agnosia), atau pelaksanaan pergerakan (apraksia) lebih menonjol daripada masalah ingatan. Penyakit Alzheimer tidak mempengaruhi semua kapasiti memori secara sama. Kenangan lama mengenai kehidupan seseorang (ingatan episodik), fakta yang dipelajari (ingatan semantik), dan ingatan tersirat (memori tubuh mengenai cara melakukan sesuatu, seperti menggunakan garpu untuk makan atau cara minum menggunakan gelas) terjejas ke tahap yang lebih rendah daripada fakta baru atau kenangan.

Masalah bahasa terutamanya dicirikan oleh perbendaharaan kata yang menyusut dan penurunan kefasihan kata, yang menyebabkan kemerosotan bahasa lisan dan tulisan secara umum.  Pada peringkat ini, individu yang menghidap Alzheimer biasanya mampu menuturkan idea asas yang terhad. Semasa melakukan tugas motor halus seperti menulis, menggambar, atau berpakaian, kesukaran koordinasi pergerakan dan perancangan tertentu (apraksia) mungkin ada, tetapi biasanya tidak disedari. Semasa penyakit ini berkembang, individu dengan Alzheimer sering dapat secara terus melakukan banyak tugas secara mandiri, tetapi mungkin memerlukan bantuan atau pengawasan dengan banyak aktiviti tuntutan kognitif.

### Sederhana
Kemerosotan progresif akhirnya menghalang kemandirian, dengan subjek tidak dapat melakukan aktiviti kehidupan seharian yang paling biasa. Kesukaran bercakap menjadi jelas kerana ketidakmampuan mengingat kosa kata, yang menyebabkan penggantian kata (paraphasias) sering salah. Kemahiran membaca dan menulis juga semakin hilang. Urutan motor yang kompleks menjadi kurang terkoordinasi seiring berjalannya waktu dan Alzheimer semakin meningkat, sehingga risiko jatuh meningkat.  Selama fasa ini, masalah ingatan bertambah buruk, dan individu tersebut mungkin gagal mengenali saudara terdekat. Ingatan jangka panjang, yang sebelumnya utuh, menjadi lemah.

Perubahan tingkah laku dan neuropsikiatrik menjadi lebih lazim. Manifestasi umum adalah merayau, kerengsaan dan pengaruh yang lemah, menyebabkan individu kerap menangis, ledakan sifat agresif yang tidak dapat dijangka, atau penolakan terhadap penjagaan. Sindrom matahari terbenam juga boleh muncul. Kira-kira 30% orang dengan Alzheimer mengalami salah pengenalpastian ilusi dan gejala khayalan lain. Subjek juga kehilangan pengetahuan mengenai proses dan batasan penyakit mereka (anosognosia). Inkontinens urin juga boleh berkembang. Gejala-gejala ini menimbulkan tekanan kepada saudara-mara dan penjaga, yang dapat dikurangkan dengan memindahkan individu tersebut dari rumah ke kemudahan penjagaan jangka panjang yang lain.

### Lanjutan
Pada peringkat akhir, pesakit bergantung sepenuhnya kepada penjaga. Bahasa dikurangkan menjadi frasa sederhana atau bahkan satu kata, akhirnya menyebabkan hilangnya pertuturan. Walaupun kehilangan kemampuan bahasa lisan, individu sering dapat memahami dan mengembalikan isyarat emosi. Walaupun keagresifan masih ada, sikap tidak peduli dan keletihan yang melampau adalah gejala yang lebih biasa. Individu yang menghidap penyakit Alzheimer pada akhirnya tidak akan dapat melakukan tugas paling sederhana secara bebas; jisim otot dan mobiliti merosot sehingga mereka terbaring di tempat tidur dan tidak dapat makan sendiri. Penyebab kematian biasanya adalah faktor luaran, seperti jangkitan bisul atau radang paru-paru, bukan penyakit itu sendiri.

## Punca
Punca bagi kebanyakan kes Alzheimer masih belum diketahui kecuali 1% hingga 5% kes iaitu perbezaan genetik telah dikenal pasti. Beberapa hipotesis yang bersaing ada yang cuba menjelaskan penyebab penyakit ini.

### Genetik
Pewarisan genetik penyakit Alzheimer (dan komponen ingatannya), berdasarkan ulasan kajian kembar dan keluarga, berkisar antara 49% hingga 79%. Kira-kira 0.1% kes adalah bentuk warisan dominan autosomal (bukan berkaitan seks), yang mempunyai permulaan sebelum usia 65 tahun. Bentuk penyakit ini dikenali sebagai penyakit awal Alzheimer familial. Sebilangan besar Alzheimer familial dominan autosomal boleh dikaitkan dengan mutasi pada salah satu daripada tiga gen: gen yang mengekodkan protein prekursor amiloid (APP) dan presenilin 1 dan 2. Sebilangan besar mutasi pada gen APP dan presenilin meningkatkan pengeluaran protein kecil yang disebut Aβ42, yang merupakan komponen utama plak senil. Sebilangan mutasi hanya mengubah nisbah antara Aβ42 dan bentuk utama yang lain - terutamanya Aβ40 - tanpa meningkatkan tahap Aβ42. Dua gen lain yang berkaitan dengan penyakit Alzheimer dominan autosomal adalah ABCA7 dan SORL1.

Sebilangan besar kes penyakit Alzheimer tidak menunjukkan pewarisan autosomal-dominan dan disebut Alzheimer sporadik, iaitu perbezaan persekitaran dan genetik boleh bertindak sebagai faktor risiko. Faktor risiko genetik yang paling terkenal adalah pewarisan alel ε4 apolipoprotein E (APOE). Antara 40 dan 80% orang dengan Alzheimer mempunyai sekurang-kurangnya satu alel APOEε4. Alel APOEε4 meningkatkan risiko penyakit sebanyak tiga kali pada heterozigot dan sebanyak 15 kali pada homozigot. Seperti kebanyakan penyakit manusia, kesan persekitaran dan pengubah genetik mengakibatkan penembusan yang tidak lengkap. Sebagai contoh, populasi Nigeria tertentu tidak menunjukkan hubungan antara dos APOEε4 dan kejadian atau usia permulaan penyakit Alzheimer yang dilihat pada populasi manusia lain. Percubaan awal untuk menyaring hingga 400 gen calon untuk dikaitkan dengan Alzheimer sporadik akhir (LOAD) menghasilkan hasil yang rendah.  Kajian perkaitan seluruh genom (GWAS) baru-baru ini telah menemui 19 kawasan dalam gen yang nampaknya mempengaruhi risiko. Gen ini merangkumi: CASS4, CELF1, FERMT2, HLA-DRB5, INPP5D, MEF2C, NME8, PTK2B, SORL1, ZCWPW1, SLC24A4,  CLU, PICALM, CR1, BIN1, MS4A, ABCA7, EPHA1, dan CD2AP.

Alel dalam gen TREM2 telah dikaitkan dengan risiko 3 hingga 5 kali lebih tinggi terkena penyakit Alzheimer. Mekanisme tindakan yang disarankan adalah bahawa dalam beberapa varian sel darah putih TREM2 di otak tidak lagi dapat mengawal jumlah beta amiloid yang ada. Banyak SNP dikaitkan dengan Alzheimer dengan kajian 2018 yang menambah 30 SNP dengan membezakan Alzheimer menjadi 6 kategori, termasuk memori, bahasa, visuospatial, dan fungsi eksekutif.

### Hipotesis kolinergik
Hipotesis tertua, yang berdasarkan terapi ubat yang ada sekarang, adalah *hipotesis kolinergik*, yang mencadangkan Alzheimer disebabkan oleh penurunan sintesis neurotransmiter asetilkolin. Hipotesis kolinergik tidak mengekalkan sokongan yang meluas, terutamanya kerana ubat-ubatan yang bertujuan untuk mengatasi kekurangan asetilkolin tidak begitu berkesan.

### Hipotesis amiloid
Pada tahun 1991, hipotesis amiloid berpendapat bahawa deposit ekstraselular beta amiloid (Aβ) adalah penyebab utama penyakit ini. Sokongan untuk postulat ini berasal dari lokasi gen untuk protein prekursor amiloid (APP) pada kromosom 21, bersama dengan fakta bahawa orang dengan trisomi 21 (Sindrom Down) yang mempunyai salinan gen tambahan hampir secara universal menunjukkan sekurang-kurangnya gejala Alzheimer paling awal pada usia 40 tahun. Juga, isoform spesifik apolipoprotein, APOE4, adalah faktor risiko genetik utama untuk Alzheimer. Walaupun apolipoprotein meningkatkan pemecahan beta amiloid, beberapa protein tidak begitu berkesan dalam tugas ini (seperti APOE4), yang menyebabkan penumpukan amiloid berlebihan di otak. Bukti lebih lanjut datang dari penemuan bahawa tikus transgenik yang mengekspresikan bentuk mutan gen APP manusia mengembangkan plak amiloid fibrillar dan patologi otak seperti Alzheimer dengan defisit pembelajaran spatial.

Vaksin eksperimen didapati membersihkan plak amiloid pada percubaan awal manusia, tetapi tidak memberi kesan yang signifikan pada demensia. Para penyelidik telah mengesyaki oligomer Aβ bukan plak (agregat banyak monomer) sebagai bentuk patogen utama Aβ. Oligomer bertoksik ini, juga disebut sebagai ligan boleh larut terbitan amiloid (ADDL), mengikat reseptor permukaan pada neuron dan mengubah struktur sinaps, sehingga mengganggu komunikasi neuron. Salah satu reseptor untuk oligomer Aβ mungkin protein prion, protein yang sama yang dikaitkan dengan penyakit lembu gila dan keadaan manusia yang berkaitan, penyakit Creutzfeldt-Jakob, sehingga berpotensi menghubungkan mekanisme yang mendasari gangguan neurodegeneratif ini dengan penyakit Alzheimer.

Pada tahun 2009, hipotesis ini dikemaskini, menunjukkan bahawa saudara terdekat protein beta-amiloid, dan tidak semestinya beta-amiloid itu sendiri, mungkin merupakan penyebab utama penyakit ini. Hipotesis berpendapat bahawa mekanisme yang berkaitan dengan amiloid yang memangkas sambungan neuronal di otak pada fasa pertumbuhan awal kehidupan yang cepat mungkin dipicu oleh proses yang berkaitan dengan penuaan di kemudian hari sehingga menyebabkan neuron layu penyakit Alzheimer. N-APP, serpihan APP dari terminus-N peptida, bersebelahan dengan beta-amiloid dan dibelah dari APP oleh salah satu enzim yang sama. N-APP mencetuskan laluan penghancuran diri dengan mengikat reseptor neuron yang disebut kematian reseptor 6 (DR6, juga dikenali sebagai TNFRSF21). DR6 sangat diekspresikan di kawasan otak manusia yang paling banyak terkena penyakit Alzheimer, jadi kemungkinan jalan N-APP/DR6 mungkin dirampas di otak penuaan sehingga menyebabkan kerosakan. Dalam model ini, beta-amiloid memainkan peranan pelengkap, dengan menekan fungsi sinaptik.

### Mutasi Osaka
Keturunan Jepun yang menghidap penyakit Alzheimer didapati dikaitkan dengan mutasi penghapusan kodon 693 APP. Mutasi ini dan perkaitannya dengan penyakit Alzheimer pertama kali dilaporkan pada tahun 2008. Mutasi ini dikenali sebagai mutasi Osaka. Hanya homozigot dengan mutasi ini yang menghidap penyakit Alzheimer. Mutasi ini mempercepat oligomerisasi Aβ tetapi protein tidak membentuk fibril amiloid yang menunjukkan bahawa ia adalah oligomerisasi Aβ daripada fibril yang mungkin menjadi penyebab penyakit ini. Tikus yang menyatakan mutasi ini mempunyai semua patologi biasa penyakit Alzheimer.

### Hipotesis Tau

Hipotesis tau menunjukkan bahawa keabnormalan protein tau memulakan penyakit ini. Dalam model ini, tau hiperfosforilasi mula berpasangan dengan bebenang tau yang lain. Akhirnya, mereka membentuk neurofibrilari kusut di dalam badan sel saraf. Apabila ini berlaku, mikrotubul hancur, menghancurkan struktur sitoskeleton sel yang runtuh sistem pengangkutan neuron. Ini boleh mengakibatkan kerosakan pertama dalam komunikasi biokimia antara neuron dan kemudian kematian sel.

### Hipotesis lain
Hipotesis keradangan adalah bahawa Alzheimer disebabkan oleh keradangan progresif yang berterusan di otak yang memuncak pada neurodegenerasi. Kemungkinan peranan jangkitan periodontal kronik dan mikrobiota usus telah dicadangkan.

Hipotesis neurovaskular telah dicadangkan yang menyatakan bahawa fungsi penghadang darah-otak yang lemah mungkin terlibat. Jangkitan Spirochete juga dikaitkan dengan demensia.

Homeostasis selular biometal seperti tembaga ionik, besi, dan zink adalah terganggu dalam individu dengan penyakit Alzheimer, walaupun masih belum jelas sama ada ia dihasilkan oleh atau menyebabkan perubahan protein. Ion-ion ini mempengaruhi dan dipengaruhi oleh tau, APP, dan APOE, dan disregulasi ion-ion ini boleh menyebabkan tekanan oksidatif yang boleh menyumbang kepada patologi. Kualiti beberapa kajian ini telah dikritik, dan perkaitannya masih kontroversial. Majoriti penyelidik tidak menyokong hubungan kausal dengan aluminium.

Merokok adalah faktor risiko Alzheimer yang signifikan. Penanda sistemik sistem imun bawaan adalah faktor risiko untuk Alzheimer yang lewat.

Terdapat bukti sementara bahawa pendedahan kepada pencemaran udara mungkin menjadi faktor penyumbang kepada perkembangan penyakit Alzheimer.

Satu hipotesis menunjukkan bahawa disfungsi oligodendrosit dan mielin yang berkaitan semasa penuaan menyumbang kepada kerosakan akson, yang kemudian menyebabkan pengeluaran amiloid dan tau-fosforilasi tau sebagai kesan sampingan.

Retrogenesis adalah hipotesis perubatan mengenai perkembangan dan kemajuan penyakit Alzheimer yang dikemukakan oleh Barry Reisberg pada tahun 1980-an. Hipotesisnya adalah bahawa sama seperti janin melalui proses perkembangan saraf yang bermula dengan neurulasi dan berakhir dengan mielinasi, otak manusia dengan Alzheimer mengalami proses neurodegenerasi terbalik bermula dengan demielinasi dan kematian akson (jirim putih) dan berakhir dengan kematian daripada jirim kelabu. Begitu juga hipotesisnya, bahawa ketika bayi melalui tahap perkembangan kognitif, individu yang mengalami Alzheimer mengalami proses penurunan kognitif progresif. Reisberg mengembangkan alat penilaian pengasuhan yang dikenali sebagai "FAST" (Functional Assessment Staging Tool) yang menurutnya membolehkan mereka yang merawat individu dengan Alzheimer dengan mengenal pasti tahap perkembangan penyakit dan yang memberikan nasihat mengenai jenis perawatan yang diperlukan pada setiap tahap.

Hubungan dengan penyakit seliak tidak jelas, dengan kajian pada tahun 2019 mendapati tidak ada peningkatan demensia secara keseluruhan pada mereka yang menderita seliak, sementara tinjauan tahun 2018 mendapati hubungan dengan beberapa jenis demensia termasuk Alzheimer.

## Patofisiologi

### Neuropatologi
Penyakit Alzheimer dicirikan oleh kehilangan neuron dan sinapsis di korteks serebrum dan kawasan subkortikal tertentu. Kehilangan ini mengakibatkan atrofi kasar pada kawasan yang terjejas, termasuk degenerasi pada lobus temporal dan lobus parietal, dan bahagian korteks frontal dan girus singulat. Degenerasi juga terdapat dalam inti batang otak seperti lokus coeruleus. Kajian menggunakan MRI dan PET telah mendokumentasikan pengurangan ukuran kawasan otak tertentu pada individu dengan Alzheimer ketika mereka berkembang dari gangguan kognitif ringan hingga penyakit Alzheimer, dan dibandingkan dengan gambar serupa dari orang dewasa yang lebih tua yang sihat.

Kedua-dua plak amiloid dan kekusutan neurofibrilari dapat dilihat dengan jelas oleh mikroskopi pada otak yang mengalami Alzheimer. Plak padat, kebanyakannya tidak larut peptida beta-amiloid dan bahan selular di luar dan di sekitar neuron. Kekusutan (kekusustan neurofibrilari) adalah agregat dari protein yang berkaitan dengan mikrotubul yang telah menjadi hiperfosforilasi dan terkumpul di dalam sel itu sendiri. Walaupun banyak individu yang lebih tua mengembangkan beberapa plak dan kekusutan akibat penuaan, otak individu dengan Alzheimer mempunyai lebih banyak dari mereka di kawasan otak tertentu seperti lobus temporal. Jasad Lewy tidak jarang berlaku di otak individu yang menghidap Alzheimer.

### Biokimia

Penyakit Alzheimer telah dikenal pasti sebagai penyakit salah gulung protein (proteopati), yang disebabkan oleh pengumpulan plak protein beta amiloid dan protein tau yang dilipat secara tidak normal di otak. Plak terdiri daripada peptida kecil, panjang 39–43 asid amino, disebut amiloid beta (Aβ). Aβ adalah serpihan dari protein prekursor amiloid yang lebih besar (APP). APP adalah protein transmembran yang menembusi membran neuron. APP sangat penting untuk pertumbuhan, kelangsungan hidup, dan pembaikan selepas kecederaan. Dalam penyakit Alzheimer, gamma secretase dan beta secretase bertindak bersama dalam proses proteolitik yang menyebabkan APP terbahagi kepada serpihan yang lebih kecil. Salah satu daripada serpihan ini menimbulkan fibril amiloid beta, yang kemudian membentuk gumpalan yang mendapan luar neuron dalam formasi padat yang dikenali sebagai plak senil.

Penyakit Alzheimer juga dianggap sebagai tauopati kerana pengumpulan protein tau yang tidak normal. Setiap neuron mempunyai sitoskeleton, struktur sokongan dalaman yang sebahagiannya terdiri daripada struktur yang disebut mikrotubul. Mikrotubul ini bertindak seperti laluan, membimbing nutrien dan molekul dari sel badan ke hujung akson dan belakang. Protein yang disebut tau menstabilkan mikrotubulus ketika difosforilasi, dan oleh itu disebut protein yang berkaitan dengan mikrotubul. Dalam penyakit Alzheimer, tau mengalami perubahan kimia, menjadi hiperfosforilasi; ia kemudian mula berpasangan dengan benang lain, mewujudkan kekusutan neurofibrilari dan menguraikan sistem pengangkutan neuron. Patogenik  tau juga boleh menyebabkan kematian neuron melalui disregulasi unsur transposisi.

### Mekanisme penyakit
Secara tepat berkenaan gangguan pengeluaran dan pengumpulan peptida beta-amiloid yang menimbulkan patologi penyakit Alzheimer masih tidak diketahui. Hipotesis amiloid secara tradisional menunjukkan pengumpulan peptida beta-amiloid sebagai lokasi pusat yang mencetuskan degenerasi neuron. Pengumpulan fibril amiloid agregat, yang dipercayai sebagai bentuk toksik protein yang bertanggungjawab mengganggu homeostasis ion kalsium sel, menyebabkan kematian sel yang diprogramkan (apoptosis). Juga diketahui bahawa Aβ secara selektif terbentuk di mitokondria dalam sel-sel otak yang terjejas dengan Alzheimer, dan juga merencatkan fungsi enzim tertentu dan penggunaan glukosa oleh neuron.

Pelbagai proses keradangan dan sitokin juga mungkin berperanan dalam patologi penyakit Alzheimer. Keradangan adalah penanda umum kerosakan tisu pada sebarang penyakit, dan mungkin penyebab sekunder disebabkan oleh kerosakan tisu dalam individu yang terjejas penyakit Alzheimer atau penanda tindak balas imunologi. Terdapat bukti yang semakin meningkat mengenai interaksi yang kuat antara neuron dan mekanisme imunologi di otak. Obesiti dan keradangan sistemik boleh mengganggu proses imunologi yang mendorong perkembangan penyakit.

Perubahan dalam pembahagian faktor neurotropik yang berbeza dan ekspresi reseptornya seperti faktor neurotropik terbitan otak (BDNF) telah dijelaskan dalam penyakit Alzheimer.

## Diagnosis

Penyakit Alzheimer biasanya didiagnosis berdasarkan sejarah perubatan seseorang, sejarah dari saudara-mara, dan pemerhatian tingkah laku. Kehadiran ciri-ciri neurologi dan neuropsikologi dan ketiadaan keadaan alternatif sangat menyokong. Pengimejan perubatan lanjutan melalui pengiraan tomografi (CT) atau pengimejan resonans magnet (MRI), dan dengan tomografi pengiraan pancaran foton tunggal (SPECT) atau tomografi pancaran positron (PET) dapat digunakan untuk membantu mengecualikan patologi otak atau subjenis demensia lain. Lebih-lebih lagi, ia dapat meramalkan penukaran dari tahap prodromal (gangguan kognitif ringan) kepada penyakit Alzheimer.

Penilaian fungsi intelektual termasuk ujian ingatan yang dapat mencirikan keadaan penyakit. Organisasi perubatan telah membuat kriteria diagnostik untuk memudahkan dan menyeragamkan proses diagnostik untuk pakar perubatan terlatih. Diagnosis dapat disahkan dengan ketepatan post-mortem yang sangat tinggi apabila bahan otak tersedia dan dapat diperiksa secara histologi.

### Kriteria
Institut Nasional Gangguan Neurologi dan Komunikatif dan Strok (NINCDS) dan Persatuan Penyakit Alzheimer dan Gangguan Berkaitan (ADRDA, kini dikenali sebagai Persatuan Alzheimer) menubuhkan Kriteria Alzheimer NINCDS-ADRDA yang paling biasa digunakan pada tahun 1984, secara meluas dikemas kini pada tahun 2007. Kriteria ini memerlukan kehadiran gangguan kognitif, dan suspek sindrom demensia, disahkan oleh ujian neuropsikologi untuk diagnosis klinikal yang ia mungkin atau kemungkinan penyakit Alzheimer. Pengesahan histopatologi termasuk pemeriksaan mikroskopik tisu otak diperlukan untuk diagnosis pasti. Kebolehpercayaan dan kesahan statistik yang baik telah ditunjukkan antara kriteria diagnostik dan pengesahan histopatologi yang sah Lapan domain intelektual paling sering terganggu dalam penyakit Alzheimer - memori, bahasa, kemahiran persepsi, perhatian, kemahiran motor, orientasi, penyelesaian masalah dan kemampuan fungsional eksekutif. Domain ini setara dengan Kriteria Alzheimer NINCDS-ADRDA seperti yang disenaraikan dalam *[[Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental]]* (DSM-IV-TR) yang diterbitkan oleh Persatuan Psikiatri Amerika.

### Teknik

Ujian neuropsikologi seperti pemeriksaan keadaan mental-mini (MMSE) digunakan secara meluas untuk menilai gangguan kognitif yang diperlukan untuk diagnosis. Susunan ujian yang lebih komprehensif diperlukan untuk kebolehpercayaan hasil yang tinggi, terutama pada peringkat awal penyakit. Pemeriksaan neurologi pada penyakit Alzheimer awal biasanya akan memberikan hasil yang normal, kecuali gangguan kognitif yang jelas, yang mungkin tidak berbeza dengan yang disebabkan oleh proses penyakit lain, termasuk penyebab demensia yang lain.

Pemeriksaan neurologi lebih lanjut sangat penting dalam diagnosis pembezaan penyakit Alzheimer dan penyakit lain. Temu ramah dengan ahli keluarga juga digunakan dalam penilaian penyakit. Pengasuh dapat memberikan maklumat penting mengenai kemampuan hidup seharian, serta penurunan, dari masa ke masa, fungsi mental seseorang. Pandangan pengasuh sangat penting, kerana seseorang dengan penyakit Alzheimer biasanya tidak menyedari kemerosotannya sendiri. Sering kali, keluarga juga mengalami kesukaran dalam mengesan gejala demensia awal dan mungkin tidak menyampaikan maklumat yang tepat kepada pakar perubatan.

Ujian tambahan memberikan maklumat tambahan mengenai beberapa ciri penyakit atau digunakan untuk mengesampingkan diagnosis lain. Ujian darah dapat mengenal pasti penyebab demensia lain daripada penyakit Alzheimer- penyebab yang, dalam kes yang jarang berlaku, dapat dipulihkan. Adalah biasa untuk melakukan ujian fungsi tiroid, menilai B12, mengesampingkan sifilis, mengesampingkan masalah metabolik (termasuk ujian untuk fungsi buah pinggang, tahap elektrolit dan untuk diabetes), menilai tahap logam berat (misalnya, plumbum, merkuri) dan anemia. (juga perlu untuk mengesampingkan delirium).

Ujian psikologi untuk kemurungan digunakan, kerana kemurungan boleh bersamaan dengan penyakit Alzheimer (lihat Kemurungan penyakit Alzheimer), tanda awal gangguan kognitif, atau bahkan penyebabnya.

Oleh kerana ketepatan rendah, imbasan C-PIB-PET tidak digalakkan digunakan sebagai alat diagnostik awal atau untuk meramalkan perkembangan penyakit Alzheimer ketika individu menunjukkan tanda-tanda gangguan kognitif ringan (MCI).  Penggunaan imbasan PET ¹⁸F-FDG, sebagai satu ujian, untuk mengenal pasti individu yang mungkin menghidap penyakit Alzheimer juga tidak disokong oleh bukti.

## Pencegahan

Tidak ada bukti pasti untuk menyokong bahawa tindakan tertentu berkesan dalam mencegah penyakit Alzheimer. Kajian global mengenai langkah-langkah untuk mencegah atau menunda permulaan penyakit Alzheimer sering membuahkan hasil yang tidak konsisten. Kajian epidemiologi telah mencadangkan hubungan antara faktor tertentu yang dapat diubah, seperti diet, risiko kardiovaskular, produk farmaseutikal, atau aktiviti intelektual antara lain, dan kemungkinan penduduk mengembangkan penyakit Alzheimer. Hanya penyelidikan lebih lanjut, termasuk ujian klinikal, yang akan mendedahkan sama ada faktor-faktor ini dapat membantu mencegah penyakit Alzheimer.

### Ubatan
Faktor risiko kardiovaskular, seperti hiperkolesterolaemia, hipertensi, diabetes, dan merokok, dikaitkan dengan risiko permulaan dan peningkatan penyakit Alzheimer yang lebih tinggi. Ubat tekanan darah boleh mengurangkan risiko. Statin, yang menurunkan kolesterol, namun tidak berkesan dalam mencegah atau memperbaiki perjalanan penyakit ini.
Penggunaan jangka panjang ubat-ubatan anti-radang bukan steroid (NSAID) dianggap pada tahun 2007 dikaitkan dengan kemungkinan penurunan penyakit Alzheimer.  Bukti juga menunjukkan anggapan bahawa NSAID dapat mengurangkan keradangan yang berkaitan dengan plak amiloid, tetapi percubaan ditangguhkan kerana kejadian buruk yang tinggi. Tidak ada percubaan pencegahan yang selesai. Mereka nampaknya tidak berguna sebagai rawatan, tetapi pada tahun 2011 dianggap sebagai calon pencegahan prasimptomatik. Terapi penggantian hormon pada menopaus, walaupun pernah digunakan sebelumnya, boleh meningkatkan risiko demensia.

### Gaya hidup
Individu yang terlibat dalam aktiviti intelektual seperti membaca, bermain permainan papan, menyelesaikan teka-teki silang kata, bermain alat muzik, atau interaksi sosial biasa menunjukkan penurunan risiko penyakit Alzheimer. Ini sesuai dengan teori rizab kognitif, yang menyatakan bahawa beberapa pengalaman hidup mengakibatkan fungsi saraf yang lebih cekap memberikan individu rizab kognitif yang menunda permulaan manifestasi demensia. Pendidikan menunda permulaan sindrom penyakit Alzheimer tanpa mengubah jangka masa penyakit ini. Mempelajari bahasa kedua walaupun di kemudian hari nampaknya menunda permulaan penyakit Alzheimer. Aktiviti fizikal juga dikaitkan dengan penurunan risiko penyakit Alzheimer.  Latihan fizikal dikaitkan dengan penurunan kadar demensia. Latihan fizikal juga berkesan untuk mengurangkan keparahan gejala pada mereka yang menderita penyakit Alzheimer.

### Diet
Individu yang mengekalkan diet Jepun, atau Mediterranean yang sihat mempunyai risiko penurunan penyakit Alzheimer.  Diet Mediterranean boleh meningkatkan hasil bagi mereka yang menghidap penyakit ini. Mereka yang makan diet tinggi lemak tepu dan karbohidrat ringkas (mono- dan disakarida) mempunyai risiko yang lebih tinggi. Manfaat diet Mediterranean untuk kesan kardiovaskular telah dicadangkan sebagai mekanisme tindakan.
Kesimpulan mengenai komponen makanan kadang-kadang sukar dipastikan kerana hasilnya berbeza antara kajian berdasarkan populasi dan percubaan terkawal secara rawak. Terdapat bukti terhad bahawa penggunaan alkohol ringan hingga sederhana, terutamanya wain merah, dikaitkan dengan risiko penyakit Alzheimer yang lebih rendah. Terdapat bukti sementara bahawa kafein boleh melindungi daripada penyakit ini. Sejumlah makanan yang kaya akan flavonoid seperti koko, wain merah, dan teh boleh mengurangkan risiko penyakit Alzheimer.
Ulasan mengenai penggunaan vitamin dan mineral tidak menemui bukti yang konsisten untuk mengesyorkannya. Ini termasuk vitamin A, C, bentuk alpha-tokoferol vitamin E, selenium, zink, dan asid folik dengan atau tanpa vitamin B12. Bukti dari satu percubaan terkawal secara rawak menunjukkan bahawa bentuk alpha-tokoferol vitamin E dapat memperlambat penurunan kognitif, bukti ini dinilai sebagai "sederhana" dari segi kualiti. Percubaan yang memeriksa asid folik (B9) dan vitamin B lain gagal menunjukkan hubungan yang signifikan dengan penurunan kognitif. Makanan tambahan asid lemak omega-3 dari tumbuhan dan ikan, dan diet asid dokosaheksaenoik (DHA), nampaknya tidak memberi manfaat kepada individu dengan penyakit Alzheimer ringan hingga sederhana.
Curcumin  tidak menunjukkan manfaat pada individu walaupun terdapat bukti tentatif pada haiwan. Terdapat bukti yang tidak konsisten dan tidak meyakinkan bahawa ginkgo mempunyai kesan positif terhadap gangguan kognitif dan demensia.  tidak ada bukti konkrit bahawa kanabinoid berkesan dalam memperbaiki gejala penyakit Alzheimer atau demensia; namun, beberapa penyelidikan mengenai endokanabinoid kelihatan menjanjikan.

## Pengurusan
Tidak ada penawar untuk penyakit Alzheimer; rawatan yang ada menawarkan faedah simptomatik yang agak kecil tetapi tetap bersifat paliatif. Rawatan semasa boleh dibahagikan kepada farmaseutikal, psikososial dan penjagaan.

### Ubatan
Lima ubat kini digunakan untuk merawat masalah kognitif penyakit Alzheimer: empat adalah perencat asetilkolinesterase (tacrine, rivastigmina, galantamina dan donepezil) dan yang lain (memantina) adalah antagonis reseptor NMDA. Manfaat penggunaannya adalah kecil. Tidak ada ubat yang jelas ditunjukkan untuk menunda atau menghentikan perkembangan penyakit ini.

Pengurangan aktiviti neuron kolinergik adalah ciri terkenal penyakit Alzheimer. Perencat asetilkolinesterase digunakan untuk mengurangkan kadar asetilkolin (ACh) yang dipecah, sehingga meningkatkan kepekatan ACh di otak dan memerangi kehilangan ACh yang disebabkan oleh kematian neuron kolinergik. Terdapat bukti keberkesanan ubat-ubatan ini pada penyakit Alzheimer ringan hingga sederhana, dan beberapa bukti penggunaannya pada tahap lanjut. Penggunaan ubat-ubatan ini dalam kemerosotan kognitif ringan tidak menunjukkan kesan dalam kelewatan permulaan penyakit Alzheimer. Kesan sampingan yang paling biasa adalah mual dan muntah, kedua-duanya berkaitan dengan kolinergik berlebihan. Kesan sampingan ini timbul pada sekitar 10-20% pengguna, tahap keparahan ringan hingga sederhana, dan dapat diatasi dengan perlahan-lahan menyesuaikan dos ubat. Kesan sekunder yang kurang biasa termasuk kekejangan otot, penurunan degupan jantung (bradikardia), penurunan selera makan dan berat badan, dan peningkatan pengeluaran asid gastrik.

Glutamat adalah neurotransmiter sistem saraf, walaupun jumlah yang berlebihan di otak dapat menyebabkan kematian sel melalui proses yang disebut eksitotoksisiti yang terdiri daripada stimulasi yang berlebihan terhadap reseptor glutamat. Eksitotoksisiti berlaku bukan sahaja pada penyakit Alzheimer, tetapi juga pada penyakit neurologi lain seperti penyakit Parkinson dan sklerosis berbilang. Memantina adalah antagonis reseptor NMDA yang tidak kompetitif yang pertama kali digunakan sebagai agen anti-influenza. Ia bertindak pada sistem glutamatergik dengan menyekat reseptor NMDA dan menghalang stimulasi yang berlebihan oleh glutamat. Memantina telah terbukti mempunyai manfaat kecil dalam rawatan penyakit Alzheimer sederhana hingga teruk. Kejadian buruk yang dilaporkan dengan memantina jarang dan ringan, termasuk halusinasi, kekeliruan, pening, sakit kepala dan keletihan. Gabungan memantina dan donepezil telah terbukti "mempunyai keberkesanan yang signifikan secara statistik tetapi secara klinikal marginal".

Antipsikotik tak tipikal sangat berguna dalam mengurangkan keagresifandan psikosis pada individu dengan penyakit Alzheimer, tetapi jika berlebihan ia diimbangi oleh kesan buruk yang serius, seperti strok, kesukaran pergerakan atau penurunan kognitif. Apabila digunakan dalam jangka masa panjang, ia terbukti berkait dengan peningkatan kematian.  Menghentikan penggunaan antipsikotik dalam kumpulan individu ini kelihatan lebih selamat.

Huperzina A mungkin menjanjikan keberkesanan, memerlukan bukti lebih lanjut sebelum penggunaannya dapat disarankan.

### Intervensi psikososial
Intervensi psikososial digunakan sebagai tambahan kepada rawatan farmasi dan dapat diklasifikasikan dalam pendekatan berorientasikan tingkah laku, emosi, kognisi atau rangsangan. Penyelidikan mengenai keberkesanan tidak tersedia dan jarang spesifik untuk penyakit Alzheimer, dengan fokus pada demensia pada umumnya.

Intervensi tingkah laku cuba mengenal pasti dan mengurangkan anteseden dan akibat dari tingkah laku masalah. Pendekatan ini tidak menunjukkan kejayaan dalam meningkatkan fungsi keseluruhan, tetapi dapat membantu mengurangkan beberapa tingkah laku masalah tertentu, seperti inkontinens. Terdapat kekurangan data berkualiti tinggi mengenai keberkesanan teknik ini dalam masalah tingkah laku lain seperti merayau. Terapi muzik berkesan untuk mengurangkan gejala tingkah laku dan psikologi.

Intervensi berorientasikan emosi merangkumi terapi ingatan, terapi pengesahan, psikoterapi sokongan, terapi integrasi deria, juga disebut snoezelen, dan terapi kehadiran simulasi. Kajian Cochrane tidak menemui bukti bahawa ini berkesan. Psikoterapi sokongan telah mendapat sedikit atau tidak ada kajian ilmiah formal, tetapi beberapa doktor menganggapnya berguna dalam membantu orang yang mengalami masalah ringan untuk menyesuaikan diri dengan penyakit mereka. Terapi ingatan (RT) melibatkan perbincangan pengalaman masa lalu secara individu atau berkumpulan, berkali-kali dengan bantuan gambar, barang-barang rumah tangga, muzik dan rakaman suara, atau barang-barang lain yang biasa dari masa lalu. Tinjauan 2018 mengenai keberkesanan RT mendapati bahawa kesannya tidak konsisten, saiznya kecil dan mempunyai kepentingan klinikal yang diragukan, dan berbeza mengikut tetapan. Terapi kehadiran simulasi (SPT) berdasarkan teori lampiran dan melibatkan bermain rakaman dengan suara saudara terdekat dengan individu yang menghidap penyakit Alzheimer. Terdapat sebahagian bukti yang menunjukkan bahawa SPT dapat mengurangkan tingkah laku yang mencabar. Akhirnya, terapi pengesahan didasarkan pada penerimaan realiti dan kebenaran peribadi pengalaman orang lain, sementara integrasi deria berdasarkan latihan yang bertujuan untuk merangsang deria. Tidak ada bukti yang menyokong kegunaan terapi ini.

Tujuan rawatan berorientasikan kognisi, yang merangkumi orientasi realiti dan latihan semula kognitif, adalah pengurangan defisit kognitif. Orientasi realiti terdiri daripada penyampaian maklumat mengenai masa, tempat atau individu untuk memudahkan pemahaman seseorang tentang persekitarannya dan tempatnya di dalamnya. Sebaliknya, latihan semula kognitif cuba meningkatkan keupayaan yang terganggu dengan menggunakan kemampuan mental. Kedua-duanya telah menunjukkan beberapa keberkesanan meningkatkan keupayaan kognitif, walaupun dalam beberapa kajian kesan ini adalah kesan sementara dan negatif, seperti kekecewaan, juga telah dilaporkan.

Rawatan berorientasikan rangsangan merangkumi terapi seni, muzik dan haiwan kesayangan, senaman, dan aktiviti rekreasi lain. Rangsangan mempunyai dukungan sederhana untuk meningkatkan tingkah laku, mood, dan, pada tahap yang lebih rendah, fungsi. Walau bagaimanapun, sama pentingnya dengan kesan ini, sokongan utama untuk penggunaan terapi rangsangan adalah perubahan dalam rutin seseorang.

### Pengasuhan
Oleh kerana Alzheimer tidak dapat disembuhkan dan secara beransur-ansur membuat individu tidak mampu mengurus keperluan mereka sendiri, penjagaan pada dasarnya adalah rawatan dan harus dikendalikan dengan hati-hati selama penyakit ini.

Pada peringkat awal dan sederhana, pengubahsuaian terhadap persekitaran tempat tinggal dan gaya hidup dapat meningkatkan keselamatan pesakit dan mengurangkan beban penjaga. Contoh pengubahsuaian tersebut adalah kepatuhan kepada rutin yang dipermudahkan, penempatan kunci keselamatan, pelabelan barang keperluan rumah tangga untuk memberi petunjuk kepada individu yang menghidap penyakit ini atau penggunaan objek kehidupan harian yang diubah. Sekiranya makan menjadi bermasalah, makanan perlu disediakan dalam kepingan yang lebih kecil atau bahkan ditulenkan. Apabila kesukaran menelan timbul, penggunaan tabung makan mungkin diperlukan. Dalam kes seperti itu, keberkesanan perubatan dan etika penyusuan berterusan adalah pertimbangan penting bagi pengasuh dan ahli keluarga. Penggunaan pengekangan fizikal jarang ditunjukkan pada mana-mana peringkat penyakit ini, walaupun ada situasi apabila ia diperlukan untuk mencegah bahaya kepada individu yang menghidap penyakit Alzheimer atau penjaga mereka.

Ketika penyakit itu berkembang, masalah perubatan yang berlainan boleh muncul, seperti penyakit mulut dan gigi, ulser tekanan, kekurangan zat makanan, masalah kebersihan, atau pernafasan, kulit, atau jangkitan mata. Pengurusan yang teliti dapat menghalangnya, sementara rawatan profesional diperlukan ketika ia muncul.. Pada peringkat akhir penyakit ini, rawatan berpusat pada melegakan ketidakselesaan hingga kematian, sering dengan bantuan rumah sakit.

## Prognosis

Tahap awal penyakit Alzheimer sukar didiagnosis. Diagnosis pasti biasanya dibuat apabila gangguan kognitif mengganggu aktiviti kehidupan seharian, walaupun individu itu mungkin masih hidup secara bebas. Gejala akan berkembang dari masalah kognitif ringan, seperti kehilangan ingatan melalui peningkatan tahap gangguan kognitif dan bukan kognitif, menghilangkan kemungkinan hidup bebas, terutama pada peringkat akhir penyakit.

Jangka hayat individu dengan penyakit Alzheimer dikurangkan. Selepas diagnosis, biasanya antara tiga hingga sepuluh tahun.

Kurang daripada 3% orang hidup lebih dari empat belas tahun. Ciri-ciri penyakit yang dikaitkan dengan penurunan kelangsungan hidup adalah peningkatan keparahan gangguan kognitif, penurunan tahap fungsional, sejarah penurunan, dan gangguan dalam pemeriksaan neurologi. Penyakit kebetulan lain seperti masalah jantung, diabetes atau sejarah penyalahgunaan alkohol juga berkaitan dengan kelangsungan hidup yang semakin pendek. Walaupun usia yang lebih awal di awal semakin tinggi jumlah tahun hidup, jangka hayat dikurangkan terutamanya jika dibandingkan dengan populasi yang sihat di kalangan mereka yang lebih muda. Lelaki mempunyai prognosis kelangsungan hidup yang kurang baik daripada wanita.

Pneumonia dan dehidrasi adalah penyebab kematian yang paling kerap disebabkan oleh penyakit Alzheimer, sementara barah adalah penyebab kematian yang lebih jarang daripada populasi umum.

## Pengidap Alzheimer yang terkemuka
* Enid Blyton
* Charles Bronson
* Sir Winston Churchill
* Perry Como
* Alfred Deakin
* James Doohan
* Ralph Waldo Emerson
* Barry Goldwater
* Rita Hayworth
* Charlton Heston
* Beatrice Lillie
* Ratu Juliana, Belanda (1948 - 1980)
* Burgess Meredith
* Iris Murdoch
* Maurice Ravel
* Ronald Reagan
* Sugar Ray Robinson
* Margaret Rutherford
* Cyrus Vance
* E.B. White
* Harold Wilson

## Rujukan