Inositol trisfosfat

**Inositol trisfosfat** atau **inositol 1,4,5-trisfosfat**, disingkat **InsP<sub>3</sub>** atau **Ins3P** atau **IP<sub>3</sub>**, ialah molekul isyarat inositol fosfat. Ia dibuat melalui hidrolisis fosfatidilinositol 4,5-bisfosfat (PIP2), fosfolipid yang terletak di dalam membran plasma, oleh fosfolipase C (PLC). Bersama-sama diasilgliserol (DAG), IP3 ialah molekul pengutus kedua yang digunakan dalam transduksi isyarat dalam sel biologi. Semasa DAG kekal di dalam membran, IP3 boleh larut dan meresap melalui sel, di mana ia mengikat reseptornya, iaitu saluran kalsium yang terletak dalam retikulum endoplasma. Apabila IP3 mengikat reseptornya, kalsium dilepaskan ke dalam sitosol, dengan itu mengaktifkan pelbagai isyarat intrasel kawalan kalsium.

## Sifat

### Formula kimia dan berat molekul
IP3 ialah molekul organik dengan jisim molekul 420.10 g/mol. Formula empiriknya ialah C6H15O15P3. Ia terdiri daripada cincin inositol dengan tiga kumpulan fosfat terikat pada kedudukan 1, 4, dan 5 karbon, dan tiga kumpulan hidroksil terikat pada kedudukan 2, 3, dan 6.

### Sifat kimia
Kumpulan fosfat boleh wujud dalam tiga bentuk berbeza, bergantung pada pH larutan. Atom fosforus boleh mengikat tiga atom oksigen dengan ikatan tunggal dan atom oksigen keempat menggunakan ikatan berganda/datif. pH larutan, dan seterusnya bentuk kumpulan fosfat, menentukan keupayaannya untuk mengikat molekul lain. Pengikatan kumpulan fosfat pada cincin inositol dicapai dengan pengikatan fosfor-ester (lihat asid dan fosfat fosforik). Ikatan ini melibatkan penggabungan kumpulan hidroksil daripada cincin inositol dan kumpulan fosfat bebas melalui tindak balas penyahhidratan. Memandangkan purata pH fisiologi adalah lebih kurang 7.4, bentuk utama kumpulan fosfat yang terikat pada cincin inositol ialah PO42−. Ini memberikan IP3 bercas negatif bersih, dan ini penting dalam membenarkan ia berlabuh ke reseptornya melalui pengikatan kumpulan fosfat kepada residu bercas positif pada reseptor. IP3 mempunyai tiga penderma ikatan hidrogen dalam bentuk tiga kumpulan hidroksilnya. Kumpulan hidroksil pada atom karbon ke-6 dalam cincin inositol juga terlibat dalam pelabuhan IP3.

### Pengikatan terhadap reseptor

Pelabuhan IP3 ke reseptornya, reseptor inositol trisfosfat (InsP3R), pertama kali dikaji menggunakan mutagenesis pemadaman pada awal 1990-an. Kajian tertumpu pada bahagian terminal N reseptor IP3. Pada tahun 1997, penyelidik menyetempatkan kawasan reseptor IP3 yang terlibat dengan pengikatan IP3 antara residu asid amino 226 dan 578 pada 1997. Memandangkan IP3 ialah molekul bercas negatif, asid amino bercas positif seperti arginina dan lisina dipercayai terlibat. Dua residu arginina pada kedudukan 265 dan 511 dan satu residu lisina pada kedudukan 508 didapati menjadi kunci dalam pelabuhan IP3. Dengan bentuk IP3 yang diubah suai, didapati bahawa ketiga-tiga kumpulan fosfat berinteraksi dengan reseptor, tetapi tidak secara setara. Fosfat pada kedudukan ke-4 dan ke-5 berinteraksi lebih meluas daripada fosfat di kedudukan pertama dan kumpulan hidroksil di kedudukan ke-6 cincin inositol.

## Penemuan
Penemuan bahawa hormon boleh mempengaruhi metabolisme fosfoinositida telah dibuat oleh Mabel R. Hokin dan suaminya Lowell E. Hokin pada tahun 1953, apabila mereka mendapati bahawa radioaktif32P fosfat telah dimasukkan ke dalam fosfatidillinositol hirisan pankreas apabila dirangsang dengan asetilkolina. Sehingga itu, fosfolipid dipercayai merupakan struktur lengai yang hanya digunakan oleh sel sebagai bahan pembinaan membran plasma.

Sepanjang 20 tahun akan datang, sedikit yang ditemui tentang kepentingan metabolisme PIP2 dalam pengisyaratan sel sehingga pertengahan 1970-an apabila Robert H. Michell membuat hipotesis hubungan antara katabolisme PIP2 dan peningkatan kalsium intrasel (Ca2+). Beliau membuat hipotesis bahawa hidrolisis PIP2 yang diaktifkan reseptor menghasilkan molekul yang menyebabkan peningkatan dalam mobilisasi kalsium intrasel. Idea ini telah dikaji secara meluas oleh Michell dan rakan-rakannya, dan pada 1981, didapati bahawa PIP2 dihidrolisiskan kepada DAG dan IP3 oleh fosfodiesterase yang tidak diketahui ketika itu. Pada tahun 1984, didapati bahawa IP3 bertindak sebagai pengutus kedua yang mampu bergerak melalui sitoplasma ke retikulum endoplasma (ER), di mana ia merangsang pembebasan kalsium ke dalam sitoplasma.

Penyelidikan lanjut memberikan maklumat berharga mengenai laluan IP3, seperti penemuan pada 1986 bahawa salah satu daripada banyak peranan kalsium yang dikeluarkan oleh IP3 adalah untuk bekerja dengan DAG untuk mengaktifkan protein kinase C (PKC). Penemuan dibuat pada 1989 bahawa fosfolipase C (PLC) ialah fosfodiesterase yang bertanggungjawab untuk menghidrolisis PIP2 kepada DAG dan IP3. Hari ini, laluan isyarat IP3 dipetakan dengan baik, dan diketahui penting dalam mengawal selia pelbagai laluan isyarat sel yang bergantung kepada kalsium.

## Laluan pengisyaratan

Peningkatan kepekatan Ca2+ intrasel selalunya disebabkan oleh pengaktifan IP3. Apabila ligan mengikat kepada reseptor bergandingan protein G (GPCR) yang digabungkan dengan protein G heterotrimer Gq, subunit α Gq boleh mengikat dan mendorong aktiviti dalam isozim PLC, PLC-β, yang mengakibatkan pembelahan PIP2 ke IP3 dan DAG.

Jika tirosina kinase reseptor (RTK) terlibat dalam mengaktifkan laluan, isozim PLC-γ mempunyai sisa tirosina yang boleh menjadi terfosforilasi apabila RTK diaktifkan, dan ini akan mengaktifkan PLC-γ dan membolehkannya membelah PIP2 ke dalam DAG dan IP3. Ini berlaku dalam sel yang mampu bertindak balas kepada faktor pertumbuhan seperti insulin kerana faktor pertumbuhan ialah ligan yang bertanggungjawab untuk mengaktifkan RTK.

IP3 ialah molekul boleh larut, dan mampu meresap melalui sitoplasma ke ER, atau retikulum sarkoplasma (SR) dalam kes sel otot setelah ia dihasilkan oleh tindakan PLC. Sebaik sahaja di ER, IP3 dapat mengikat kepada reseptor Ins(1,4,5)P3, Ins(1,4,5)P3R, yang merupakan saluran Ca2+ berpagaran ligan yang terdapat di permukaan ER. Pengikatan IP3 (ligan dalam kes ini) kepada Ins(1,4,5)P3R mencetuskan pembukaan saluran Ca2+, dan dengan itu membebaskan Ca2+ ke dalam sitoplasma. Dalam sel otot jantung, peningkatan dalam Ca2+ ini mengaktifkan saluran kendalian reseptor rianodina di SR, mengakibatkan peningkatan selanjutnya dalam Ca2+ melalui proses yang dikenali sebagai pelepasan kalsium cetusan kalsium. IP3 juga boleh mengaktifkan saluran Ca2+ pada membran sel secara tidak langsung dengan meningkatkan kepekatan Ca2+ intraselular.

## Fungsi

### Manusia
Fungsi utama IP3 adalah untuk menggerakkan Ca2+ daripada organel penyimpanan dan mengawal atur percambahan sel dan tindak balas sel lain yang memerlukan kalsium bebas. Dalam sel otot licin sebagai contoh, peningkatan kepekatan sitoplasma Ca2+ mengakibatkan penguncupan sel otot.

Dalam sistem saraf, IP3 berfungsi sebagai utusan kedua, dengan serebelum mengandungi kepekatan reseptor IP3 tertinggi. Ada bukti bahawa reseptor IP3 memainkan peranan penting dalam induksi keplastikan dalam sel Purkinje serebelum.

## Penyelidikan

### Penyakit Huntington
Penyakit Huntington berlaku apabila protein sitosol Huntingtin (Htt) mempunyai tambahan 35 sisa glutamina yang ditambahkan ke kawasan terminal aminonya. Bentuk Htt yang diubah suai ini dipanggil Httexp. Httexp menjadikan reseptor Jenis 1 IP3 lebih sensitif kepada IP3, yang membawa kepada pembebasan terlalu banyak Ca2+ daripada ER. Pembebasan Ca2+ daripada ER menyebabkan peningkatan dalam kepekatan sitosolik dan mitokondria Ca2+. Peningkatan Ca2+ ini dianggap sebagai punca kemerosotan MSN GABA-ergic.

### Penyakit Alzheimer
Penyakit Alzheimer melibatkan kemerosotan progresif otak, memberi kesan teruk kepada perihal mental. Sejak hipotesis Ca2+ bagi Alzheimer dicadangkan pada tahun 1994, beberapa kajian telah menunjukkan bahawa gangguan dalam isyarat Ca2+ ialah punca utama penyakit Alzheimer. Penyakit Alzheimer keluarga telah dikaitkan kuat dengan mutasi dalam gen presenilin 1 (PS1), presenilin 2 (PS2), dan protein pelopor amiloid (APP). Semua bentuk mutasi gen ini yang diperhatikan sehingga kini didapati menyebabkan isyarat Ca2+ yang tidak normal dalam ER. Mutasi dalam PS1 telah ditunjukkan untuk meningkatkan pelepasan Ca2+ berbantu IP3 dari ER dalam beberapa model haiwan. Penyekat saluran kalsium telah digunakan untuk merawat penyakit Alzheimer dengan sedikit kejayaan, dan penggunaan litium untuk mengurangkan perolehan IP3 juga telah dicadangkan sebagai kaedah rawatan yang mungkin.

## Rujukan

## Pautan luar

*