Reseptor estrogen

**Reseptor estrogen** (**ER**) ialah sekumpulan protein yang terdapat di dalam sel. Mereka adalah reseptor yang diaktifkan oleh hormon estrogen (17β-estradiol). Dua kelas ER wujud: reseptor estrogen nukleus (ERα dan ERβ) yang merupakan ahli keluarga reseptor nukleus reseptor intraselul, dan reseptor estrogen membran (mER) (GPER (GPR30), ER-X dan G<sub>q</sub>-mER), yang kebanyakannya adalah reseptor bergandingan protein G. Rencana ini merujuk kepada jenis nukleus (ER).

Sebaik diaktifkan oleh estrogen, ER dapat bertranslokasi ke dalam nukleus dan mengikat DNA untuk mengawal aktiviti gen yang berbeza (yakni, selaku faktor transkripsi pengikat DNA). Walau bagaimanapun, ia juga mempunyai fungsi tambahan yang selain pengikatan DNA.

Sebagai reseptor hormon steroid seks (reseptor hormon steroid), ER, reseptor androgen (AR), dan reseptor progesteron (PR) adalah penting dalam kematangan seksual dan kehamilan.

## Proteomik
Terdapat dua bentuk reseptor estrogen yang berbeza, biasanya dirujuk sebagai **[[Reseptor estrogen alfa|α]]** dan **[[Reseptor estrogen beta|β]]** yang dikodkan oleh gen yang berasingan (ESR1 dan ESR2, masing-masing). Reseptor estrogen yang diaktifkan oleh hormon membentuk dimer, dan, oleh kerana kedua-dua bentuk diekspresikan bersama dalam banyak jenis sel, reseptor boleh membentuk homodimer ERα (αα) atau ERβ (ββ) atau heterodimer ERαβ (αβ). Reseptor estrogen alfa dan beta menunjukkan homologi jujukan keseluruhan yang ketara, dan kedua-duanya terdiri daripada lima domain yang ditetapkan A/B hingga F (disenaraikan dari terminal N- hingga C; nombor jujukan asid amino merujuk kepada ER manusia).

Domain terminal N A/B mampu mentransaktivasi transkripsi gen tanpa adanya ligan terikat (cth., hormon estrogen). Walaupun kawasan ini dapat mengaktifkan transkripsi gen tanpa ligan, pengaktifan ini lemah dan lebih berpilih berbanding dengan pengaktifan yang disediakan oleh domain E. Domain C, juga dikenali sebagai domain pengikat DNA, mengikat unsur tindak balas estrogen dalam DNA. Domain D ialah kawasan yang menghubungkan domain C dan E. Domain E mengandungi rongga pengikat ligan serta tapak pengikatan untuk protein kopengaktif dan korepresor. Domain E dengan kehadiran ligan terikat mampu mengaktifkan transkripsi gen. Fungsi domain terminal C F tidak jelas sepenuhnya, dan panjangnya berubah-ubah.

Disebabkan penyambungan RNA alternatif, beberapa isoform ER diketahui wujud. Sekurang-kurangnya tiga isoform ERα dan lima ERβ telah dikenal pasti. Subjenis reseptor isoform ERβ boleh mentransaktivasi transkripsi hanya apabila heterodimer dengan reseptor ERß1 berfungsi sebanyak 59 kDa terbentuk. Reseptor ERß3 dikesan pada tahap tinggi dalam testis. Dua isoform ERα yang lain ialah 36 dan 46kDa.

Hanya pada ikan, tetapi tidak pada manusia, reseptor ERγ telah ditemui.

## Genetik
Pada manusia, kedua-dua bentuk reseptor estrogen dikodkan oleh gen yang berbeza, ESR1 dan ESR2 pada kromosom 6 dan 14 (6q25.1 dan 14q23.2), masing-masing.

## Pengagihan
Kedua-dua ER dinyatakan secara meluas dalam jenis tisu yang berbeza, namun terdapat beberapa perbezaan ketara dalam corak ekspresinya:

* *ERα* terdapat dalam endometrium, sel kanser payudara, sel stroma ovari, dan hipotalamus. Pada lelaki, protein *ERα* terdapat dalam epitelium saluran eferen.
* Ekspresi protein *ERβ* telah didokumenkan dalam sel granulosa ovari, buah pinggang, otak, tulang, jantung, paru-paru, mukosa usus, prostat, dan sel endotelium.

ERs dianggap sebagai reseptor sitoplasma dalam keadaan tidak terikatnya, tetapi penyelidikan visualisasi telah menunjukkan bahawa hanya sebahagian kecil daripada ER berada dalam sitoplasma, dengan kebanyakan ER secara berada dalam nukleus. Transkrip utama "ERα" menimbulkan beberapa varian alternatif yang disambung dengan fungsi yang tidak diketahui.

## Ligan

### Agonis

* Estrogen endogen (cth., estradiol, estron, estriol, estetrol)
* Estrogen semula jadi (cth., estrogen terkonjugasi)
* Estrogen sintetik (cth., etinilestradiol, dietilstilbestrol)

### Campuran (mod tindakan agonis dan antagonis)

* Fitoestrogen (cth., koumestrol, daidzein, genistein, miroestrol)
* Pemodulat reseptor estrogen terpilih (cth, tamoksifen, klomifena, raloksifena)

### Antagonis

* Antiestrogen (cth, fulvestran, ICI-164384, etamoksitrifetol)

## Pemilihan ikatan dan kefungsian
Domain heliks 12 ER memainkan peranan penting dalam menentukan interaksi dengan kopengaktif dan korepresor dan, oleh itu, kesan agonis atau antagonis masing-masing ligan.

Ligan yang berbeza mungkin berbeza dalam pengikatan mereka terhadap isoform alfa dan beta reseptor estrogen:

* estradiol mengikat sama baik kepada kedua-dua reseptor
* estron dan raloksifena mengikat secara utamanya kepada reseptor alfa
* estriol dan genistein kepada reseptor beta

Subjenis pemodulat reseptor estrogen berpilih mengikat cenderung sama ada kepada subjenis α atau β reseptor. Di samping itu, kombinasi reseptor estrogen yang berbeza mungkin bertindak balas secara berbeza kepada pelbagai ligan, yang boleh diterjemahkan kepada kesan agonistik dan antagonis selektif tisu. Nisbah kepekatan subjenis α kepada β telah dicadangkan untuk memainkan peranan dalam penyakit tertentu.

Konsep pemodulat reseptor estrogen terpilih adalah berdasarkan keupayaan untuk menggalakkan interaksi ER dengan protein yang berbeza seperti kopengaktif atau korepresor transkripsi. Tambahan pula, nisbah kopengaktif kepada korepresor adalah berbeza-beza mengikut tisu. Akibatnya, ligan yang sama mungkin merupakan agonis dalam sesetengah tisu (di mana kopengaktif mendominasi) tetapi menjadi antagonis dalam tisu lain di mana korepresor mendominasi. Tamoksifen sebagai contoh ialah antagonis dalam payudara dan, oleh itu, digunakan sebagai rawatan kanser payudara tetapi menjadi agonis ER dalam tulang (dengan itu menghalang osteoporosis) dan agonis separa dalam endometrium (meningkatkan risiko kanser rahim).

## Transduksi isyarat
Oleh kerana estrogen ialah hormon steroid, ia boleh melalui membran fosfolipid sel, dan oleh itu, reseptor tidak perlu mengikuat membran untuk mengikat dengan estrogen.

### Genomik
Dengan ketiadaan hormon, reseptor estrogen sebahagian besarnya terletak di sitosol. Pengikatan hormon kepada reseptor mencetuskan beberapa peristiwa, bermula dengan penghijrahan reseptor daripada sitosol ke dalam nukleus, pendimeran reseptor, dan pengikatan seterusnya dimer reseptor kepada urutan spesifik DNA yang dikenali sebagai unsur tindak balas hormon. Kompleks DNA/reseptor kemudiannya merekrut protein lain yang bertanggungjawab dalamtranskripsi hiliran DNA menjadi mRNA, dan akhirnya protein yang mengakibatkan perubahan dalam fungsi sel. Reseptor estrogen juga berlaku dalam nukleus sel, dan kedua-dua subjenis reseptor estrogen mempunyai domain pengikat DNA dan boleh berfungsi sebagai faktor transkripsi untuk mengawal pengeluaran protein.

Reseptor juga berinteraksi dengan protein pengaktif 1 dan Sp-1 untuk mempromosikan transkripsi, melalui beberapa kopengaktif seperti PELP-1.

Pengasetilan langsung reseptor alfa di residu lisina di kawasan engsel oleh p300 mengawal transaktivasi dan sensitiviti hormon.

### Bukan genomik
Sesetengah reseptor estrogen dikaitkan dengan membran permukaan sel, dan boleh diaktifkan dengan cepat dengan pendedahan sel kepada estrogen.

Di samping itu, sesetengah ER boleh dikaitkan dengan membran sel dengan melekat pada kaveolin-1 dan membentuk kompleks dengan protein G, striatin, kinase tirosina reseptor (cth, EGFR dan IGF-1), dan kinase tirosina bukan reseptor (cth, Src). Melalui striatin, sebahagian daripada ER terikat membran ini boleh menyebabkan peningkatan tahap Ca<sup>2+</sup> dan nitrik oksida (NO). Melalui kinase tirosina reseptor, isyarat dihantar ke nukleus melalui laluan kinase protein diaktifkan mitogen (MAPK/ERK) dan laluan fosfoinositida 3-kinase (Pl3K/AKT). Kinase sintase glikogen 3 (GSK)-3β menghalang transkripsi oleh ER nuklear dengan menghalang pemfosforilan serina 118 nukleus ERα. Pemfosforilan GSK-3β menghilangkan kesan perencatannya, dan ini boleh dicapai dengan laluan PI3K/AKT dan laluan MAPK/ERK, melalui rsk.

17β-Estradiol telah ditunjukkan untuk mengaktifkan reseptor bergandingan protein G, GPR30. Walau bagaimanapun, penyetempatan subselular dan peranan reseptor ini masih menjadi bahan perdebatan.

## Perbezaan dan kerosakan

### Barah
Reseptor estrogen diekspresikan secara berlebihan dalam sekitar 70% kes barah payudara, dirujuk sebagai "positif ER", dan boleh ditunjukkan dalam tisu tersebut menggunakan imunohistokimia. Dua hipotesis telah dicadangkan untuk menjelaskan mengapa ini menyebabkan tumorigenesis, dan bukti yang ada menunjukkan bahawa kedua-dua mekanisme menyumbang:

* Pertama, pengikatan estrogen kepada ER merangsang percambahan sel mamari, dengan peningkatan yang terhasil dalam pembahagian sel dan replikasi DNA, yang membawa kepada mutasi.
* Kedua, metabolisme estrogen menghasilkan sisa genotoksik.

Hasil daripada kedua-dua proses adalah gangguan kitaran sel, apoptosis dan pembaikian DNA lalu meningkatkan peluang pembentukan tumor. ERα pastinya dikaitkan dengan tumor yang lebih berbeza, manakala bukti bahawa ERβ terlibat adalah dalam perdebatan. Versi gen *ESR1* yang berbeza telah dikenal pasti (dengan polimorfisme nukleotida tunggal) dan dikaitkan dengan risiko yang berbeza untuk mendapat kanser payudara.

Estrogen dan ER juga telah terlibat dalam barah payudara, ovari, kolon, prostat dan endometrium. Barah kolon lanjutan dikaitkan dengan kehilangan ERβ, ER utama dalam tisu kolon, dan kanser kolon dirawat dengan agonis khusus ERβ.

Terapi endokrin untuk kanser payudara melibatkan pemodulat reseptor estrogen berpilih (SERM), seperti tamoksifen yang berkelakuan sebagai antagonis ER dalam tisu payudara, atau perencat aromatase, seperti anastrozola. Status ER digunakan untuk menentukan sensitiviti lesi kanser payudara kepada tamoksifen dan perencat aromatase. Satu lagi SERM, raloksifena, telah digunakan sebagai kemoterapi pencegahan bagi wanita yang dinilai mempunyai risiko tinggi mendapat kanser payudara. Satu lagi antiestrogen kemoterapi, ICI 182,780 (Faslodex), yang bertindak sebagai antagonis lengkap, juga menggalakkan penguaraian reseptor estrogen.

Walau bagaimanapun, rintangan *[[Mutasi|de novo]]* terhadap terapi endokrin menjejaskan keberkesanan penggunaan perencat berpersaingan seperti tamoksifen. Kekurangan hormon melalui penggunaan perencat aromatase juga menjadi sia-sia. Penjujukan genom selari secara besar-besaran telah mendedahkan kehadiran biasa mutasi titik pada *[[ESR1]]* yang merupakan pemacu untuk rintangan, dan menggalakkan konformasi agonis ERα tanpa ligan terikat. Aktiviti bebas estrogen konstitutif sedemikian didorong oleh mutasi tertentu seperti mutasi D538G atau Y537S/C/N dalam domain pengikat ligan *ESR1*, dan menggalakkan percambahan sel dan perkembangan tumor tanpa rangsangan hormon.

### Menopaus
Kesan metabolik estrogen dalam wanita menopaus telah dikaitkan dengan polimorfisme genetik ER-β.

### Penuaan
Kajian ke atas tikus betina telah menunjukkan bahawa reseptor alfa menurun dalam hipotalamus praoptik apabila mereka semakin tua. Tikus betina yang diberi diet kalori terhad semasa sebahagian besar hidup mereka mengekalkan tahap ERα yang lebih tinggi dalam hipotalamus praoptik berbanding tikus tanpa sekatan kalori.

### Obesiti
Demonstrasi dramatik tentang kepentingan estrogen dalam pengawalan pemendapan lemak datang daripada tikus transgenik yang direka bentuk secara genetik agar ketiadaan gen aromatase yang berfungsi. Tikus ini mempunyai tahap estrogen yang sangat rendah dan obes. Obesiti juga diperhatikan pada tikus betina kekurangan estrogen yang tidak mempunyai reseptor hormon perangsang folikel. Kesan estrogen rendah pada peningkatan obesiti telah dikaitkan dengan reseptor alfa.

### SERM untuk tujuan rawatan lain
SERM juga sedang dikaji dalam rawatan fibroid rahim dan endometriosis.

### Sindrom ketidakpekaan estrogen
Sindrom ketidakpekaan estrogen (EIS) ialah keadaan interseks yang jarang berlaku dengan hanya lima kes yang dilaporkan, di mana reseptor estrogen tidak berfungsi. Fenotip menghasilkan maskulinisasi yang meluas. Tidak seperti sindrom ketidakpekaan androgen (AIS), EIS tidak menyebabkan pembalikan jantina fenotip. Ia sangat jarang berlaku dan merupakan analog kepada AIS, dan bentuk hiperplasia adrenal. Sebab mengapa AIS adalah perkara biasa dan EIS sangat jarang berlaku ialah XX AIS tidak mengakibatkan ketidaksuburan, dan oleh itu boleh diwarisi melalui ibu, manakala EIS sentiasa mengakibatkan ketidaksuburan tanpa mengira kariotip. Suap balas negatif antara sistem endokrin juga berlaku dalam EIS, di mana gonad menghasilkan tahap estrogen yang ketara lebih tinggi untuk individu dengan EIS (119–272 pg/mL XY dan 750-3,500 pg/mL XX, lihat tahap purata), tetapi tanpa kesan feminisasi.

## Penemuan
Reseptor estrogen pertama kali dikenal pasti oleh Elwood V. Jensen di Universiti Chicago pada tahun 1958, yang mana Jensen telah dianugerahkan Anugerah Lasker. Gen reseptor estrogen kedua (ERβ) telah dikenal pasti pada tahun 1996 oleh Kuiper et al. dalam prostat tikus dan ovari menggunakan primer ER alpha merosot.

## Rujukan