Perencat pam proton

**Perencat pam proton** (*proton-pump inhibitor*; **PPI**) ialah kelas ubat yang menyebabkan pengurangan pengeluaran asid perut secara mendalam dan berpanjangan. Ia berbuat demikian dengan menghalang pam proton H<sup>+</sup>/K<sup>+</sup> ATPase perut secara kekal.

Ia merupakan perencat rembesan asid yang paling kuat. Perencat pam proton sebahagian besarnya telah menggantikan antagonis reseptor H<sub>2</sub>, sekumpulan ubat dengan kesan yang sama tetapi cara tindakan yang berbeza, dan antasid.

PPI adalah antara ubat yang paling banyak dijual di dunia. Kelas ubat perencat pam proton berada dalam Senarai Ubat Penting Pertubuhan Kesihatan Sedunia. Omeprazola ialah contoh tersenarai khusus.

## Kegunaan perubatan
Ubat-ubatan ini digunakan dalam rawatan banyak keadaan, seperti:

* Dispepsia
* Penyakit ulser peptik termasuk selepas rawatan endoskopi untuk pendarahan
* Sebagai sebahagian daripada terapi pembasmian *[[Helicobacter pylori]]*
* Penyakit refluks gastroesofagus (GERD atau GORD) termasuk penyakit refluks negatif endoskopi bergejala dan refluks laringofarinks berkaitan yang menyebabkan laringitis dan batuk kronik
* Esofagus Barrett
* Esofagitis eosinofil
* Tekanan gastritis dan pencegahan ulser dalam penjagaan kritikal
* Gastrinoma dan keadaan lain yang menyebabkan hipersekresi asid, termasuk sindrom Zollinger-Ellison (selalunya 2–3x dos biasa diperlukan) 

Organisasi profesional pakar mengesyorkan agar orang ramai mengambil dos PPI berkesan terendah untuk mencapai hasil terapeutik yang diingini apabila digunakan untuk merawat penyakit refluks gastroesofagus jangka panjang. Di Amerika Syarikat, Pentadbiran Makanan dan Dadah (FDA) telah menasihatkan bahawa PPI tanpa kaunter, seperti Prilosec OTC, harus digunakan tidak lebih daripada tiga kursus rawatan 14 hari dalam tempoh satu tahun.

Walaupun penggunaannya meluas, kualiti bukti yang menyokong penggunaannya dalam beberapa keadaan ini adalah berubah-ubah. Keberkesanan PPI tidak ditunjukkan untuk setiap kes. Sebagai contoh, walaupun ia mengurangkan kejadian adenokarsinoma esofagus dalam esofagus Barrett, ia tidak mengubah tempoh yang terjejas. Di samping itu, penyelidikan di UK telah mencadangkan bahawa PPI tidak berkesan untuk merawat gejala tekak yang berterusan.

### Petunjuk menghentikan PPI
PPI selalunya digunakan lebih lama daripada yang diperlukan. Dalam kira-kira separuh daripada orang yang dimasukkan ke hospital atau dilihat di klinik penjagaan primer, tiada sebab yang didokumenkan bagi penggunaan jangka panjang PPI mereka. Sesetengah penyelidik percaya bahawa memandangkan sedikit bukti keberkesanan jangka panjang, kos ubat dan potensi bahaya bermakna doktor harus mempertimbangkan untuk menghentikan PPI kepada ramai orang.

Selepas empat minggu, jika gejala telah diselesaikan, PPI mungkin dihentikan pada mereka yang menggunakannya untuk pedih ulu hati, penyakit refluks gastroesophageal atau keradangan esofagus jika dua yang terakhir ini tidak teruk. Pemberhentian tidak disyorkan kepada mereka yang menghidap esofagus Barrett atau ulser perut berdarah. Penghentian boleh dilakukan dengan mengurangkan terlebih dahulu jumlah ubat yang diambil atau meminta orang itu mengambil ubat itu hanya apabila gejala hadir.

## Kesan buruk
Kesan buruk yang biasa termasuk sakit kepala, loya, cirit-birit, sakit perut, keletihan dan kepeningan. Kesan buruk yang jarang berlaku termasuk ruam, gatal, kembung perut, sembelit, keresahan dan kemurungan. Juga jarang, penggunaan PPI mungkin dikaitkan dengan kejadian miopati, termasuk reaksi rabdomiolisis yang serius.

Penggunaan jangka panjang PPI memerlukan penilaian keseimbangan manfaat dan risiko terapi. Setakat Mac 2017, pelbagai hasil buruk telah dikaitkan dengan penggunaan PPI jangka panjang dalam beberapa laporan utama, tetapi ulasan menilai kualiti keseluruhan bukti dalam kajian ini sebagai "rendah" atau "sangat rendah". Mereka menerangkan bukti yang tidak mencukupi untuk mewujudkan hubungan sebab-akibat antara terapi PPI dengan banyak persatuan yang dicadangkan disebabkan oleh reka bentuk kajian dan anggaran kecil saiz kesan. Setakat Mac 2017, manfaat mengatasi risiko apabila PPI digunakan dengan sewajarnya, tetapi apabila digunakan secara tidak wajar, risiko yang bersifat sederhana menjadi ketara. Mereka mengesyorkan bahawa PPI harus digunakan pada dos berkesan terendah terhadap orang yang mempunyai petunjuk yang terbukti, tetapi tidak menggalakkan peningkatan dos dan terapi kronik yang berterusan pada orang yang tidak bertindak balas terhadap terapi empirik awal.

### Pemakanan
Asid gastrik adalah penting untuk pemecahan makanan dan pembebasan mikronutrien, dan beberapa kajian telah menunjukkan kemungkinan gangguan penyerapan zat besi, kalsium, magnesium dan vitamin B<sub>12</sub>. Berkenaan dengan zat besi dan vitamin B12, data adalah lemah dan beberapa faktor yang mengelirukan telah dikenal pasti.

Tahap magnesium yang rendah boleh didapati pada orang yang menjalani terapi PPI, dan ini boleh diterbalikkan apabila mereka menggantikan PPI dengan antagonis reseptor H<sub>2</sub>.

### Patah tulang
Dos tinggi atau penggunaan jangka panjang PPI membawa peningkatan risiko patah tulang yang tidak ditemui dengan penggunaan dos jangka pendek dan rendah; FDA memasukkan amaran mengenai ini pada label ubat PPI pada tahun 2010.

Pada bayi, terapi penindasan asid kerap ditetapkan untuk merawat refluks gastroesofagus bergejala pada bayi yang sihat (iaitu: tanpa penyakit refluks gastroesofagus). Kajian 2019 menunjukkan bahawa penggunaan PPI sahaja dan bersama-sama dengan antagonis reseptor histamin H2 dikaitkan dengan peningkatan bahaya patah tulang yang diperkuatkan oleh penggunaan berhari-hari dan permulaan terapi lebih awal. Puncanya adalah tidak jelas, tetapi peningkatan penguraian tulang oleh osteoklas telah dicadangkan.

### Gastrousus
Beberapa kajian telah menunjukkan korelasi antara penggunaan PPI dan jangkitan ''Clostridioides difficile''. Walaupun data adalah bercanggah dan kontroversi, FDA mempunyai kebimbangan yang mencukupi untuk memasukkan amaran tentang kesan buruk ini pada label ubat PPI. Kebimbangan juga telah dibangkitkan tentang peritonitis bakteria spontan (SBP) pada orang tua yang mengambil PPI dan pada orang yang mengalami sindrom usus merengsa yang mengambil PPI; kedua-dua jenis jangkitan timbul dalam populasi ini disebabkan oleh keadaan pesakit sedia ada, dan tidak jelas sama ada ini adalah kesan kelas PPI. PPI boleh menyebabkan seseorang individu mengalami pertumbuhan berlebihan bakteria usus kecil, dan juga kulat.

Dalam pesakit sirosis, jumlah askit yang besar dan kemotilan esofagus yang berkurangan oleh sirosis boleh mencetuskan GERD. Kerengsaan berasid, sebagai balasan, boleh menyebabkan pecahnya variks. Oleh itu, PPI selalunya ditetapkan secara rutin bagi pesakit sirosis untuk merawat GERD dan mencegah pendarahan variks. Walau bagaimanapun, baru-baru ini, telah ditunjukkan bahawa penggunaan jangka panjang PPI pada pesakit dengan sirosis meningkatkan risiko SBP, dan dikaitkan dengan perkembangan dekompensasi klinikal dan kematian berkaitan hati semasa susulan jangka panjang.

Terdapat bukti bahawa penggunaan PPI mengubah komposisi populasi bakteria yang menghuni usus – mikrobiota usus. Walaupun mekanisme PPI menyebabkan perubahan ini masih belum ditentukan, ia mungkin mempunyai peranan dalam peningkatan risiko jangkitan bakteria dengan penggunaan PPI. Jangkitan ini boleh termasuk *[[Helicobacter pylori]]* kerana spesies ini tidak memihak kepada persekitaran asid yang membawa kepada peningkatan risiko ulser dan risiko kanser gastrik dalam pesakit yang terdedah secara genetik.

Penggunaan PPI dalam kalangan orang yang telah menerima percubaan pembasmian *H. pylori* juga mungkin dikaitkan dengan peningkatan risiko kanser gastrik. Kesahihan dan keteguhan penemuan ini, dengan kekurangan kausaliti, telah menyebabkan perkaitan ini dipersoalkan. Adalah disyorkan bahawa PPI jangka panjang harus digunakan dengan bijak selepas mempertimbangkan profil risiko-manfaat individu, terutamanya dalam kalangan mereka yang mempunyai sejarah jangkitan *H. pylori*, dan kajian prospektif yang lebih lanjut dan direka bentuk dengan baik adalah diperlukan.

Penggunaan jangka panjang PPI dikaitkan dengan perkembangan polip benigna daripada kelenjar fundus (yang berbeza daripada poliposis kelenjar fundus); polip ini tidak menyebabkan kanser, dan sembuh apabila PPI dihentikan. Terdapat kebimbangan bahawa penggunaan PPI boleh menutupi kanser gastrik atau masalah gastrik serius yang lain.

Penggunaan PPI juga telah dikaitkan dengan perkembangan kolitis mikroskopik.

### Kardiovaskular
Persatuan penggunaan PPI dan kejadian kardiovaskular juga telah dikaji secara meluas, tetapi kesimpulan yang jelas belum dibuat kerana risiko relatif ini dikelirukan oleh faktor lain. PPI biasanya digunakan pada orang yang mempunyai penyakit kardiovaskular untuk perlindungan gastrik apabila aspirin diberikan bagi tindakan antiplateletnya. Interaksi antara PPI dan metabolisme perencat platelet klopidogrel diketahui, dan ubat ini juga sering digunakan pada orang yang mempunyai penyakit jantung. Terdapat kaitan dengan peningkatan risiko strok, tetapi ini nampaknya lebih berkemungkinan berlaku pada orang yang sudah mempunyai risiko tinggi.

Satu mekanisme yang dicadangkan bagi kesan kardiovaskular PPI mengikat dan menghalang dimetilargininase, enzim yang menguraikan dimethylarginine (ADMA) asimetri, menghasilkan tahap ADMA yang lebih tinggi, dan pengurangan niktrik oksida yang tersedia.

### Barah
Kajian payung 2022 dan metaanalisis kajian pemerhatian menunjukkan bahawa perencat pam proton meningkatkan risiko empat jenis kanser dengan ketara.

### Lain-lain
Perkaitan telah ditunjukkan antara penggunaan PPI dan peningkatan risiko radang paru-paru, terutamanya dalam 30 hari selepas memulakan terapi, di mana ia didapati 50% lebih tinggi dalam penggunaan komuniti. Perkaitan lain yang sangat lemah dalam penggunaan PPI telah ditemui, seperti penyakit buah pinggang kronik, demensia dan karsinoma sel hati.

Sehingga 2016, keputusan sebegini diperoleh daripada kajian pemerhatian, dan masih tidak pasti sama ada perkaitan tersebut adalah bersifat sebab-akibat.

## Mekanisme tindakan

Perencat pam proton bertindak dengan menyekat sistem enzim hidrogen/kalium, adenosina trifosfatase (H<sup>+</sup>/K<sup>+</sup> ATPase, atau, lebih biasa, pam proton gastrik) sel parietal gastrik secara kekal. Pam proton ialah peringkat terminal dalam rembesan asid gastrik yang bertanggungjawab secara langsung untuk merembeskan ion H+ ke dalam lumen gastrik, menjadikannya sasaran ideal untuk menghalang rembesan asid. Oleh kerana H,K-ATPase ialah langkah terakhir rembesan asid, perencat enzim ini lebih berkesan berbanding antagonis reseptor dalam menyekat rembesan asid gastrik. Semua ubat ini menghalang H,K-ATPase gastrik melalui ikatan kovalen, menyebabkan tempoh kesannya lebih lama daripada yang dijangkakan daripada parasnya dalam darah.

Penyarasan langkah terminal dalam pengeluaran asid serta sifat perencatan yang tidak dapat dipulihkan menghasilkan kelas ubat yang jauh lebih berkesan daripada antagonis H<sub>2</sub> dan mengurangkan rembesan asid gastrik sehingga 99%.

PPI diberikan dalam bentuk tidak aktif yang bercas neutral (lipofilik) dan mudah melintasi membran sel ke dalam bahagian intrasel (seperti kanalikulus sel parietal) dengan persekitaran berasid. Dalam persekitaran asid, ubat yang tidak aktif diprotonasi dan disusun semula menjadi bentuk aktifnya. Seperti yang diterangkan di atas, bentuk aktif akan mengikat secara kovalen dan kekal terhadap pam proton gastrik lalu menyahaktifkannya.

Dalam pembasmian *H. pylori*, PPI membantu dalam meningkatkan pH perut, menyebabkan bakteria beralih daripada bentuk kokoid yang tahan asid dan antibiotik. PPI juga dilihat menunjukkan kesan tambahan lemah dalam proses pembasmian.

## Farmakokinetik
Kadar penyerapan omeprazola dikurangkan dengan pengambilan makanan bersama. Di samping itu, penyerapan lansoprazola dan esomeprazola berkurangan dan ditangguhkan oleh makanan. Walau bagaimanapun, telah dilaporkan bahawa kesan farmakokinetik ini tidak mempunyai kesan yang ketara ke atas keberkesanan.

Dalam manusia sihat, separuh hayat PPI adalah kira-kira 1 jam (9 jam untuk tenatoprazola), tetapi tempoh perencatan asid ialah 48 jam disebabkan oleh pengikatan tidak berbalik kepada H,K-ATPase. Semua PPI kecuali tenatoprazola dimetabolismekan dengan cepat dalam hati oleh enzim CYP (kebanyakannya oleh CYP2C19 dan 3A4). Pemisahan kompleks perencatan mungkin disebabkan oleh kesan glutation, antioksidan endogen yang membawa kepada pembebasan omeprazola sulfida dan pengaktifan semula enzim.

## Contoh
Perencat pam proton yang digunakan secara perubatan termasuk:

* Omeprazola (ubat belian kauter (OTC) dan Rx sahaja di AS)
* Lansoprazola (OTC dan Rx sahaja di AS)
* Dekslansoprazola
* Esomeprazola (OTC and Rx sahaja di AS dan Australia)
* Pantoprazola
* Rabeprazola
* Ilaprazola (belum diiktiraf FDA )

Tiada bukti jelas bahawa satu perencat pam proton berfungsi lebih baik daripada yang lain.

## Sejarah
PPI telah dibangunkan pada 1980-an, dengan omeprazola dilancarkan pada 1988. Kebanyakan ubat ini ialah terbitan benzimidazola, terkait dengan omeprazola, tetapi terbitan imidazopiridina seperti tenatoprazola juga telah dibangunkan. Perencat berpersaingan kalium seperti revaprazan secara berbalik menyekat tapak pengikat kalium pam proton, bertindak lebih cepat, tetapi tidak tersedia di kebanyakan negara.

## Masyarakat dan budaya

### Harga
Di British Columbia, Kanada kos PPI berbeza dengan ketara dari CA$0.13 hingga CA$2.38 setiap dos, manakala semua ejen dalam kelas kelihatan lebih kurang sama berkesan.

## Penyelidikan

### COVID 19
Menurut satu kajian, perencat pam proton boleh meningkatkan keterukan gejala COVID-19.

## Rujukan

## Pautan luar

*