Doksisiklina

**Doksisiklina** ialah antibiotik spektrum luas daripada kelas tetrasiklina yang digunakan dalam rawatan jangkitan disebabkan oleh bakteria dan parasit tertentu. Ia digunakan untuk merawat radang paru-paru bakteria, jerawat, klamidia, penyakit Lyme, kolera, tifus dan sifilis. Ia juga digunakan untuk mencegah malaria dalam kombinasi dengan kuinina. Doksisiklina boleh diambil melalui mulut atau suntikan ke dalam vena.

Kesan sampingan yang biasa termasuk cirit-birit, loya, muntah, sakit perut dan peningkatan risiko selaran matahari. Penggunaan semasa mengandung tidak digalakkan. Seperti agen lain dalam kelas tetrasiklin, ia sama ada melambatkan atau membunuh bakteria dengan menghalang pengeluaran protein. Ia membunuh malaria dengan menyasarkan organel plastid iaitu apikoplas.

Doksisiklina telah dipatenkan pada 1957 dan mula digunakan secara komersial pada 1967. Ia berada dalam Senarai Ubat Penting Pertubuhan Kesihatan Sedunia. Doksisiklina boleh didapati sebagai ubat generik. Pada tahun 2020, ia adalah ubat ke-79 yang paling kerap dipreskripsi di Amerika Syarikat, dengan lebih daripada 9juta preskripsi.

## Penggunaan perubatan

Sebagai tambahan kepada petunjuk umum bagi semua ahli kumpulan antibiotik tetrasiklina, doksisiklina kerap digunakan untuk merawat penyakit Lyme, prostatitis kronik, sinusitis, penyakit radang pelvis, jerawat, rosasea, dan jangkitan riketsia.

Di Kanada, pada tahun 2004, doksisiklina dianggap sebagai rawatan baris pertama bagi klamidia dan uretritis bukan gonokokus, dan dengan sefiksima untuk gonorea tanpa komplikasi.

### Antibakteria
*[[Moraxella catarrhalis]]*, *[[Brucella melitensis]]*, *[[Chlamydia pneumoniae]]*, dan *[[Mycoplasma pneumoniae]]* secara amnya terdedah kepada doksisiklina, manakala sesetengah *[[Haemophilus]]* spp., *[[Mycoplasma hominis]]* dan *[[Pseudomonas aeruginosa]]* telah membina rintangan kepada pelbagai peringkat.

Ia digunakan dalam rawatan dan profilaksis antraks dan leptospirosis. Ia juga berkesan terhadap *[[Yersinia pestis]]* (agen berjangkit wabak bubonik), dan ditetapkan bagi rawatan penyakit Lyme, erlikiosis, dan demam bintik Pergunungan Rocky.

Doksisiklina diberi bagi rawatan:

* Demam bintik Pergunungan Rocky, demam kepialu dan kumpulan typhus, demam Q, cacar riketsia dan demam kutu yang disebabkan oleh *Rickettsia*
* Jangkitan saluran pernafasan yang disebabkan oleh *Mycoplasma pneumoniae*
* Limfogranuloma venereum, trakoma, konjunktivitis inklusi, dan jangkitan uretra, endoserviks atau rektum tanpa komplikasi pada orang dewasa yang disebabkan oleh *[[Chlamydia trachomatis]]*
* Psitakosis
* Uretritis bukan nongonokokus disebabkan oleh *Ureaplasma urealyticum*
* Demam berulang akibat *Borrelia recurrentis*
* Kankroid disebabkan oleh *Haemophilus ducreyi*
* Wabak akibat *[[Yersinia pestis]]*
* Tularemia
* Taun
* Jangkitan *Campylobacter fetus*
* Bruselosis disebabkan oleh spesies *Brucella* (bersama dengan streptomisin)
* Bartonelosis
* Granuloma inguinale (spesies *Klebsiella*)
* Penyakit Lyme

Apabila ujian bakteriologi menunjukkan kerentanan yang sesuai kepada ubat, doksisiklina boleh digunakan untuk merawat jangkitan yang disebabkan oleh bakteria negatif Gram:

* Jangkitan *[[Escherichia coli]]*
* Jangkitan *[[Enterobacter aerogenes]]* (dahulunya *Aerobacter aerogenes*).
* Jangkitan spesies *[[Shigella]]*
* Jangkitan spesies *[[Acinetobacter]]* (dahulunya spesies *Mima* dan spesies *Herellea*).
* Jangkitan saluran pernafasan yang disebabkan oleh *[[Haemophilus influenzae]]*
* Jangkitan saluran pernafasan dan saluran kencing yang disebabkan oleh spesies *[[Klebsiella]]*

Sesetengah bakteria positif Gram telah membina ketahanan terhadap doksisiklina. Sehingga 44% daripada *Streptococcus pyogenes* dan sehingga 74% daripada spesimen *S. faecalis* telah membina ketahanan terhadap kumpulan antibiotik tetrasiklina. Sehingga 57% daripada strain *[[Kutibacterium acnes|P. acnes]]* memiliki daya tahan terhadap doksisiklina.  Apabila ujian bakteriologi menunjukkan kerentanan yang sesuai kepada ubat, doksisiklina boleh digunakan untuk merawat jangkitan yang disebabkan oleh bakteria Gram-positif:

* Jangkitan saluran pernafasan atas yang disebabkan oleh *[[Streptococcus pneumoniae]]* (dahulunya *Diplococcus pneumoniae*)
* Jangkitan kulit dan tisu lembut yang disebabkan oleh *Staphylococcus aureus*, termasuk jangkitan ''Staphylococcus aureus'' tahan metisilin
* Antraks disebabkan oleh *Bacillus anthracis*

Apabila penisilin dikontraindikasikan, doksisiklina boleh digunakan untuk merawat:

* Sifilis disebabkan oleh *Treponema pallidum*
* Puru disebabkan oleh *Treponema pertenue*
* Listeriosis disebabkan oleh *Listeria monocytogenes*
* Jangkitan Vincent disebabkan oleh *Fusobacterium fusiforme*
* Aktinomikosis disebabkan oleh *Actinomyces israelii*
* Jangkitan yang disebabkan oleh spesies *Clostridium*

Doksisiklina juga boleh digunakan sebagai terapi tambahan untuk jerawat yang teruk.

Rawatan baris pertama untuk bruselosis ialah gabungan doksisiklina dan streptomisin, dan barisan kedua ialah gabungan doksisiklina dan rifampisin (rifampin).

### Antimalaria
Doksisiklina aktif terhadap peringkat eritrosit *[[Plasmodium falciparum]]*, tetapi tidak terhadap gametosit *P. falciparum*. Ia digunakan untuk mencegah malaria. Ia tidak disyorkan secara bersendirian bagi rawatan awal malaria walaupun parasit adalah sensitif doksisiklina, kerana kesan antimalaria doksisiklina lewat muncul.

Garis panduan WHO menyatakan bahawa gabungan doksisiklina dengan sama ada artesunat atau kuinina boleh digunakan untuk rawatan malaria tanpa komplikasi akibat *P. falciparum* atau selepas rawatan intravena malaria teruk.

### Anticacing
Doksisiklina membunuh bakteria *[[Wolbachia]]* simbiotik dalam saluran pembiakan nematod filaria parasit, menjadikan nematod steril, dan dengan itu mengurangkan penghantaran penyakit seperti onkoserkiasis dan elefantiasis (untut). Percubaan lapangan pada 2005 menunjukkan pengambilan doksisiklina selama lapan minggu hampir menghapuskan pembebasan mikrofilaria.

### Spektrum kerentanan
Doksisiklina telah digunakan dengan jaya untuk merawat jangkitan seks, pernafasan dan mata. Genus patogenik perwakilan termasuk *Chlamydia, Streptococcus, Ureaplasma, Mycoplasma*, dan lain-lain. Berikut mewakili data kerentanan MIC untuk beberapa mikroorganisma penting dari segi perubatan.

* *Chlamydia psittaci*: 0.03 *μ*g/mL
* *Mycoplasma pneumoniae*: 0.016–2 *μ*g/mL
* *Streptococcus pneumoniae*: 0.06–32 *μ*g/mL

### Skleroterapi
Doksisiklina juga digunakan bagi skleroterapi dalam kecacatan vaskular aliran perlahan, iaitu kecacatan vena dan limfa, serta limfosel selepas pembedahan.

### Lain-lain
Doksisiklin dos subantimikrob digunakan secara meluas sebagai rawatan tambahan kepada penskalaan dan pengerasan akar untuk periodontitis. Perbezaan ketara telah diperhatikan bagi semua parameter klinikal periodontitis disiasat yang memihak kepada penskalaan dan perancangan akar + kumpulan SDD, di mana rejimen dos SDD ialah 20 mg dua kali sehari selama tiga bulan dalam metaanalisis yang diterbitkan pada 2011.

## Kontraindikasi

### Kehamilan dan penyusuan
Doksisiklina dikategorikan oleh FDA sebagai ubat kelas D semasa kehamilan. Doksisiklina mampy meresap ke dalam susu ibu. Antibiotik tetrasiklina lain berkontraindikasi semasa kehamilan dan sehingga umur lapan tahun kerana berpotensi mengganggu perkembangan tulang dan gigi. Ia termasuk amaran kelas tentang pengaratan gigi dan penurunan perkembangan enamel gigi pada kanak-kanak yang terdedah kepada tetrasiklina dalam rahim, semasa penyusuan atau semasa zaman kanak-kanak. Walau bagaimanapun, FDA telah mengakui bahawa risiko sebenar pengaratan mengotorkan gigi pada gigi primer tidak dapat ditentukan secara khusus buat doksisiklina. Bukti terbaik yang ada menunjukkan bahawa doksisiklina mempunyai sedikit atau tiada kesan ke atas hipoplasia enamel gigi atau pada pewarnaan gigi dan CDC mengesyorkan penggunaan doksisiklina bagi rawatan demam Q dan juga untuk penyakit riketsia bawaan kutu pada kanak-kanak kecil dan yang lain menyokong untuk penggunaannya dalam malaria.

### Lain-lain
Kontraindikasi lain ialah penyakit hati yang teruk dan penggunaan serentak isotretinoin atau retinoid lain kerana kedua-dua tetrasiklina dan retinoid boleh menyebabkan hipertensi intrakranium (peningkatan tekanan di sekeliling otak) dalam kes yang jarang berlaku.

#### Kesan buruk
Kesan buruk adalah serupa dengan ahli kumpulan antibiotik tetrasiklina yang lain. Doksisiklina boleh menyebabkan gangguan gastrousus. Doksisiklin oral boleh menyebabkan esofagitis pil, terutamanya apabila ia ditelan tanpa cecair yang mencukupi, atau oleh orang yang mengalami kesukaran menelan atau pergerakan terjejas. Doksisiklina kurang berkemungkinan daripada ubat antibiotik lain menyebabkan kolitis *[[Jangkitan Clostridium difficile|Clostridium difficile]].*

Ruam eritema di bahagian badan yang terdedah kepada matahari telah dilaporkan berlaku dalam 7.3–21.2% orang yang mengambil doksisiklina bagi profilaksis malaria. Satu kajian mengkaji toleransi pelbagai rejimen profilaksis malaria, dan mendapati doksisiklina tidak menyebabkan peratusan yang lebih tinggi daripada semua kejadian kulit (fotosensitiviti tidak dinyatakan) jika dibandingkan dengan antimalaria lain. Ruam hilang apabila pengambilan ubat dihentikan.

Tidak seperti beberapa ahli kumpulan tetrasiklin yang lain, ia boleh digunakan pada mereka yang mengalami masalah buah pinggang.

Penggunaan doksisiklina telah dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit usus radang. Dalam satu kajian retrospektif yang besar, pesakit yang diberi doksisiklina untuk jerawat mereka mempunyai risiko 2.25 kali ganda lebih besar untuk mendapat penyakit Crohn.

## Interaksi
Gabungan doksisiklina dengan tenusu, antasid, suplemen kalsium, produk besi, julap yang mengandungi magnesium, atau sekuestran asid hempedu sememangnya tidak berbahaya, tetapi mana-mana makanan dan suplemen ini boleh mengurangkan keberkesanan doksisiklina.

Sebelum ini, doksisiklina dipercayai menjejaskan keberkesanan pelbagai jenis kontraseptif hormon akibat induksi CYP450. Penyelidikan telah menunjukkan tiada kehilangan keberkesanan yang ketara dalam kontraseptif oral semasa menggunakan kebanyakan antibiotik tetracycline (termasuk doksisiklina), walaupun ramai pakar perubatan masih mengesyorkan penggunaan kontraseptif halangan untuk orang yang mengambil ubat untuk mencegah kehamilan yang tidak diingini.

## Farmakologi
Doksisiklina, seperti antibiotik tetracycline lain, ialah suatu bakteriostatik. Ia berfungsi dengan menghalang bakteria daripada membiak melalui perencatan sintesis protein.

Doksisiklina sangat lipofilik, jadi ia boleh memasuki sel dengan mudah, bermakna ubat itu mudah diserap selepas pemberian mulut, dan mempunyai jumlah pengedaran yang besar. Ia juga boleh diserap semula dalam tubul buah pinggang dan saluran gastrousus oleh kerana sifat lipofilik yang tinggi, memberikan separuh hayat penyingkiran yang panjang, dan ia juga dihalang daripada terkumpul di dalam buah pinggang pesakit yang mengalami kegagalan buah pinggang akibat perkumuhan pampasan dalam najis. Kompleks ion logam-doksisiklina tidak stabil pada pH asid, dan oleh itu, lebih banyak doksisiklin memasuki duodenum untuk diserap daripada sebatian tetrasiklin terdahulu. Di samping itu, makanan mempunyai kesan lebih rendah ke atas penyerapan berbanding dengan penyerapan ubat-ubatan terdahulu dengan kepekatan serum doksisiklina dikurangkan sebanyak kira-kira 20% melalui hidangan ujian berbanding dengan 50% bagi tetracycline.

### Mekanisme tindakan
Doksisiklina ialah antibiotik bakteriostatik spektrum luas. Ia menghalang sintesis protein bakteria dengan mengikat subunit ribosom 30S hanya terdapat dalam bakteria. Ini menghalang pengikatan RNA pemindahan kepada RNA pengutus pada subunit ribosom, bermakna asid amino tidak boleh ditambah kepada rantai polipeptida dan protein baharu tidak boleh dibuat. Ini menghentikan pertumbuhan bakteria memberi masa sistem imun untuk membunuh dan membuang bakteria.

### Farmakokinetik
Bahan tersebut hampir diserap sepenuhnya dari bahagian atas usus kecil. Ia mencapai kepekatan tertinggi dalam plasma darah selepas satu hingga dua jam, dan mempunyai kadar pengikatan protein plasma yang tinggi: kira-kira 80-90%. Doksisiklina meresap ke dalam hampir semua tisu dan cecair badan. Kepekatan yang sangat tinggi terdapat dalam pundi hempedu, hati, buah pinggang, paru-paru, susu ibu, tulang dan alat kelamin; yang rendah dalam air liur, aqueous humor, cecair serebrospinal (CSF), dan terutamanya dalam meninges yang meradang. Sebagai perbandingan, minosiklina menembusi dengan lebih baik ke dalam CSF dan meninges.

Metabolisme doksisiklina adalah amat rendah. Ia secara aktif dikumuhkan ke dalam usus (sebahagiannya melalui pundi hempedu, sebahagiannya terus dari saluran darah), di mana sebahagian daripadanya dinyahaktifkan dengan membentuk kelat. Kira-kira 40% daripadanya disingkirkan melalui buah pinggang – lebih sedikit dalam kalangan orang yang menghidap penyakit buah pinggang peringkat akhir. Separuh hayat biologi ialah 18 hingga 22 jam (16±6 jam menurut sumber lain) bagi orang yang sihat, dan lebih lama sedikit bagi mereka yang menghidap penyakit buah pinggang peringkat akhir, dan lebih lama lagi bagi mereka dengan penyakit hati.

## Kimia
Tetrasiklina luput atau tetrasiklina yang dibiarkan pada pH kurang daripada 2 dilaporkan sebagai nefrotoksik disebabkan oleh pembentukan produk terurai, anhidro-4-epitetracycline, menyebabkan sindrom Fanconi. Dalam kes doksisiklina, ketiadaan kumpulan hidroksil dalam C-6 menghalang pembentukan sebatian nefrotoksik. Walau bagaimanapun, tetrasiklina dan doksisiklina sendiri perlu diambil dengan berhati-hati pada pesakit yang mengalami kecederaan buah pinggang kerana ia boleh memburukkan azotemia akibat kesan katabolik.

### Sifat kimia
Doksisiklina, doksisiklina monohidrat dan doksisiklina hiklat ialah serbuk kristal berwarna kuning dengan rasa pahit. Sebatian terakhir sedikit berbau seperti etanol, larutan akueus 1% mempunyai pH 2–3, dan putaran spesifik ialah [\alpha]_D^{25} −110° cm3/dm·g dalam 0.01 N asid hidroklorik metanol.

## Sejarah
Selepas penisilin merevolusikan rawatan jangkitan bakteria dalam Perang Dunia Kedua, banyak syarikat kimia bergerak ke dalam bidang penemuan antibiotik dengan. American Cyanamid adalah salah satu daripada ini, dan pada penghujung 1940-an, ahli kimia telah menemui klortetrasiklina, ahli pertama antibiotik kelas tetrasiklina. Tidak lama selepas itu, saintis di Pfizer menemui oksitetrasiklina dan dibawa ke pasaran. Kedua-dua sebatian, seperti penisilin, ialah produk semula jadi, dan lazimnya dipercayai bahawa alam semula jadi telah menyempurnakannya, dan perubahan kimia selanjutnya hanya merendahkan keberkesanannya. Para saintis di Pfizer yang diketuai oleh Lloyd Conover mengubah suai sebatian ini, yang membawa kepada penciptaan tetrasiklina itu sendiri, antibiotik separa sintetik yang pertama. Kumpulan Charlie Stephens di Pfizer bekerja baagi analog selanjutnya, dan mencipta satu dengan kestabilan dan keberkesanan farmakologi yang sangat baik: doksisiklina. Ia telah dibangunkan secara klinikal pada awal 1960-an dan diluluskan oleh FDA pada tahun 1967.

Memandangkan patennya hampir luput pada awal 1970-an, paten itu menjadi subjek tuntutan mahkamah antara Pfizer dan International Rectifier yang berlanjutan sehingga 1983; pada masa itu, ia merupakan kes paten litigasi terbesar dalam sejarah AS. Daripada pembayaran tunai akibat pelanggaran, Pfizer mengambil alih anak syarikat International Rectifier, Rachelle Laboratories, yang berkecimpung dalam perniagaan veterinar dan makanan tambahan.

Pada Januari 2013, FDA melaporkan kekurangan beberapa, tetapi bukan semua, bentuk doksisiklina "disebabkan oleh peningkatan permintaan dan isu pembuatan". Syarikat yang terlibat termasuk pengeluar generik utama yang tidak dinamakan yang menghentikan pengeluaran pada Februari 2013, Teva (yang menghentikan pengeluaran pada Mei 2013), Mylan, Actavis dan Hikma Pharmaceuticals. Kekurangan itu berlaku pada masa yang malang kerana terdapat juga kekurangan antibiotik alternatif, tetrasiklina, pada masa yang sama. Harga pasaran doksisiklina meningkat secara mendadak di Amerika Syarikat pada tahun 2013 dan awal 2014 (daripada $20 kepada lebih $1800 untuk sebotol 500 tablet), sebelum menurun semula.

## Masyarakat dan budaya
Doksisiklina boleh didapati di seluruh dunia di bawah banyak jenama. Doksisiklina boleh didapati sebagai ubat generik.

## Penyelidikan
Bidang penyelidikan termasuk:

* Pereputan makula
* Artritis reumatoid berbanding minosiklina (kedua-duanya telah menunjukkan keberkesanan yang sederhana untuk penyakit ini)

### Reagen penyelidikan
Doksisiklina dan ahli antibiotik kelas tetrasiklina yang lain sering digunakan sebagai reagen penyelidikan dalam eksperimen penyelidikan bioperubatan *in vitro* dan *in vivo* yang melibatkan bakteria serta dalam eksperimen dalam sel, dan organisma eukariotik dengan sistem ekspresi protein yang boleh diinduksi menggunakan pengaktifan transkrip terkawal tetrasiklina. Mekanisme tindakan kesan antibakteria tetrasiklina bergantung pada mengganggu terjemahan protein dalam bakteria, dengan itu merosakkan keupayaan mikrob untuk berkembang dan membaiki; namun, terjemahan protein juga terganggu dalam mitokondrion eukariot yang menjejaskan metabolisme dan membawa kepada kesan yang boleh mengelirukan keputusan eksperimen. Doksisiklina juga digunakan dalam pengaktifan transkrip "tet-on" (ekspresi gen diaktifkan doksisiklina) dan "tet-off" (ekspresi gen dinyahaktifkan oleh doksisiklina) untuk mengawal selia ekspresi transgen dalam organisma dan kultur sel. Doksisiklina lebih stabil daripada tetrasiklina bagi tujuan ini. Dalam dos subantimikrob, doksisiklina ialah perencat metaloprotease matriks, dan telah digunakan dalam pelbagai sistem eksperimen bagi tujuan ini, seperti hakisan kornea berulang berlarutan.

### COVID-19
Selepas percubaan berskala besar menunjukkan tiada faedah menggunakan doksisiklina dalam merawat COVID‑19, Institut Kebangsaan UK untuk Kecemerlangan Kesihatan dan Penjagaan (NICE) mengemas kini panduannya agar tidak mengesyorkan ubat untuk rawatan COVID‑19.

## Rujukan

## Pautan luar
*