Eikosanoid

**Eikosanoid** ialah molekul isyarat terbina melalui pengoksidaan enzimatik atau bukan enzim bagi asid arakidonik atau asid lemak tak tepu lain (PUFA) yang, serupa dengan asid arakidonik, panjangnya sekitar 20 unit karbon. Eikosanoid ialah subkategori oksilipin, iaitu asid lemak teroksida daripada unit karbon pelbagai panjangnya, dan dibezakan daripada oksilipin lain dengan kepentingannya yang sangat besar sebagai molekul isyarat sel. Eikosanoid berfungsi dalam pelbagai sistem fisiologi dan proses patologi seperti: membenarkan atau menghalang keradangan, alahan, demam dan tindak balas imun yang lain; mengawal selia kehamilan dan bersalin normal; menyumbang kepada persepsi kesakitan; mengawal pertumbuhan sel; mengawal tekanan darah; dan memodulasi aliran darah serantau ke tisu. Dalam melaksanakan peranan ini, eikosanoid paling kerap bertindak sebagai agen isyarat autokrin untuk memberi kesan kepada sel asalnya atau sebagai agen isyarat parakrin untuk memberi kesan kepada sel dalam jarak yang hampir dengan sel asalnya. Eikosanoid juga boleh bertindak sebagai agen endokrin untuk mengawal fungsi sel yang jauh.

Terdapat berbilang subfamili eikosanoid, termasuk prostaglandin, tromboksana, leukotriena, lipoksin, resolvin dan eoksin yang paling ketara. Bagi setiap subfamili, terdapat potensi untuk mempunyai sekurang-kurangnya 4 siri metabolit yang berasingan, dua siri yang diperoleh daripada PUFA ω-6 (asid arakidonik dan dihomo-gamma-linolenik), satu siri terhasil daripada PUFA ω-3 (asid eikosapentaenoik), dan satu siri yang diperolehi daripada PUFA ω-9 (asid mid). Perbezaan subfamili ini penting. Mamalia, termasuk manusia, tidak dapat menukar PUFA ω-6 kepada ω-3. Akibatnya, paras tisu PUFA ω-6 dan ω-3 dan metabolit eikosanoidnya yang sepadan berpaut terus kepada jumlah PUFA diet ω-6 berbanding ω-3 PUFA yang digunakan. Memandangkan siri metabolit PUFA ω-6 dan ω-3 tertentu mempunyai aktiviti fisiologi dan patologi yang hampir bertentangan secara diametrik, sering dicadangkan bahawa akibat buruk yang berkaitan dengan pengambilan diet kaya PUFA ω-6 mencerminkan pengeluaran dan aktiviti eikosanoid terbitan PUFA ω-6 yang berlebihan, manakala kesan berfaedah yang dikaitkan dengan penggunaan diet kaya PUFA ω-3 mencerminkan pengeluaran dan aktiviti berlebihan eikosanoid ω-3 PUFA. Dalam pandangan ini, kesan berlawanan daripada eikosanoid terbitan PUFA ω-6 dan ω-3 pada sel sasaran utama mendasari kesan buruk dan berfaedah diet kaya ω-6 dan ω-3 PUFA terhadap keradangan dan tindak balas alahan, aterosklerosis, hipertensi, pertumbuhan kanser, dan pelbagai proses lain.

## Tatanama

### Sumber asid lemak
"Eikosanoid" (*eikosa-*, bahasa Yunani bagi "dua puluh") ialah istilah kolektif untuk asid lemak politak tepu rantai lurus (PUFA) daripada 20 unit karbon panjang yang mengalami metabolisme atau ditukar kepada yang produk beroksigen. Bahan pelopor PUFA kepada eikosanoid termasuk:

* Asid arakidonik (**AA**), asid 5*Z*,8*Z*,11*Z*,14*Z-*eikosatetraenoik, ialah asid lemak ω-6, dengan empat ikatan berganda dalam konfigurasi *cis*, setiap satu terletak di antara karbon 5-6, 8-9, 11-12 dan 14-15.
* Asid adrenik (**AdA**), asid 7,10,13,16-dokosatetraenoik, ialah asid lemak ω-6 dengan empat ikatan berganda *cis*, masing-masing terletak di antara karbon 7-8, 10-11, 13-14 dan 17-18.
* Asid eikosapentaenoik (**EPA**), iaitu asid 5*Z*,8*Z*,11*Z*,14*Z*,17*Z*-eikosapentaenoik ialah asid lemak ω-3 dengan lima ikatan berganda *cis*, setiap satu terletak di antara karbon 5-6, 8-9, 11-12, 14-15 dan 17-18.
* Asid dihomo-gamma-linolenik (**DGLA**), asid 8*Z*,11*Z*,14*Z*-eikosatrienoik ialah asid lemak ω-6 dengan tiga ikatan berganda *cis*, setiap satu terletak di antara karbon 8-9, 11-12 dan 14-15.
* Asid mid, asid 5*Z*,8*Z*,11*Z*-eikosatrienoik, ialah asid lemak ω-9 yang mengandungi tiga ikatan berganda *cis*, setiap satu terletak di antara karbon 5-6, 8-9 dan 11-12.

### Singkatan
Eikosanoid tertentu dilambangkan dengan singkatan empat aksara, terdiri daripada:

* singkatan dua hurufnya (**LT**, **EX** atau **PG**, seperti yang diterangkan di atas),
* satu huruf jujukan ABC,
* Nombor subskrip atau skrip biasa berikutan nama lazim eikosanoid yang ditetapkan menunjukkan bilangan ikatan ganda dua. Contohnya ialah:
** Prostanoid terbitan EPA mempunyai tiga ikatan gand dua (cth PGG3 atau PGG3) manakala leukotriena yang berasal daripada EPA mempunyai lima ikatan berganda (cth LTB5 atau LTB5).
** Prostanoid terbitan AA mempunyai dua ikatan ganda dua (cth PGG2 atau PGG2) manakala leukotriena terbitan AA mempunyai empat ikatan ganda dua (cth LTB4 atau LTB4).
* Hidroperoksi-, hidroksi- dan oksoeikosanoid mempunyai kumpulan hidroperoksi (-OOH), hidroksi (-OH) atau atom oksigen (=O) kepada karbon PUFA melalui ikatan tunggal (-) atau ganda dua (=). Nama lazim mereka menunjukkan kumpulan sebagai: Hp atau HP bagi sisa hidroperoksi (cth asid 5-hidroperooksieikosatraenoik atau 5- *Hp*ETE atau 5-*HP*ETE); H untuk sisa hidroksi (cth asid 5-hidroksieikosatetraenoik atau 5-*H*ETE); dan okso- bagi sisa okso (cth asid 5-oksoeikosatetraenioik atau 5-*okso*-ETE atau 5-*okso*ETE). Bilangan ikatan ganda ditunjukkan dengan nama penuh dan lazim: metabolit hidroksi terbitan AA mempunyai empat (iaitu *tetra* atau T) ikatan ganda dua (cth asid 5-hidroksieikosa*tetra*enoik atau 5-HE*T*E; metabolit hidroksi terbitan EPA mempunyai lima (*penta* atau P) ikatan ganda dua (cth asid 5-hidroksieikosa*penta*enoik atau 5-HE*P*E); dan metabolit hidroksi terbitan DGLA mempunyai tiga (*tri* atau Tr) ikatan berganda (cth asid 5-hidroksieikosa*tri*enoik atau 5-HE*Tr*E).

### Eikosanoid klasik
Penggunaan semasa mengehadkan istilah eikosanoid kepada:

* Siri eikosanoid ω-6 yang diperoleh daripada asid arakidonik:
** Asid hidroksieikosatetraenoik (**HETE**) termasuk metabolit asid arakidonik berikut:
*** 5-HETE, 12-HETE, asid 15-hidroksieikosatetraenoik (15-HETE), asid 20-hidroksieikosatetraenoik (20-HETE) dan 19-HETE
** Leukotriena (**LT**) termasuk metabolit asid arakidonik berikut:
*** LTA4, LTB4, LTC4, LTD4 dan LTE4
** Eoksin (**EX**) termasuk metabolit asid arakidnoik berikut:
*** EXA4, EXC4, EXD4 dan EXE4
** Prostanoid yang terdiri daripada beberapa jenis:
*** Prostaglandin (**PG**) termasuk metabolit asid arakidonik berikut:
**** PGG2, PGH2, PGE2, PGD2, PGF2alpha, PGA2, PGB2 (lihat prostanoid)
*** Prostasiklin termasuk:
**** PGI2
*** Tromboksana (**TX**) termasuk metabolit asid arakidonik berikut:
**** TXA2 dan TXB2
*** Prostaglandin siklopentenona termasuk metabolit asid arakidonik berikut:
**** PGA1, PGA2 (lihat prostanoid, PGJ2, Δ12-PGJ2, dan 15-deoksi-Δ12,14-PGJ2.)
* Siri eikosanoid ω-6 asal asid dihomo-gamma-linolenik. Metabolit ini adalah analog bagi eikosanoid terbitan asid arakidonik, tetapi tidak mempunyai ikatan ganda dua antara karbon 5 dan 6, dan oleh itu mempunyai satu kurang ikatan ganda dua daripada analog terbitan asid arakidoniknya. Ini termasuk:
** PGA1, PGE1 dan TXA1.
* Siri eikosanoid ω-3:
** Resolvins siri E (**RvE**) (Resolvins siri D (RvD ialah metabolit asid lemak 22 karbon ω-3, asid dokosaheksaenoik). RvE termasuk metabolit asid eikosapentaenoik berikut:
*** RvE1, 18S-RvE1, RvE2 dan RvE3.
** Eikosanoid terbitan asid eikosapentaenoik siri ω-3 yang lain ialah analog bagi metabolit terbitan asid lemak ω-6 tetapi mengandungi ikatan ganda dua antara karbon 17 dan 18 dan oleh itu mempunyai satu lagi ikatan ganda dua daripada analog terbitan asid arakidoniknya. Ia termasuk (HEPE ialah asid hidroksieikosapentaenoik):
*** 5-HEPE, 12-HEPE, 15-HEPE, dan 20-HETE; LTA5, LTB5, LTC5, LTD5 dan LTE5; PGE3, PGD3, PGF3α, dan Δ(17)-6-keto PGF1α; PGI3; dan TXA3 dan TXB3.
* Siri eikosanoid ω-9
** Hidroksi diperoleh dalam bentuk asid mid, dimetabolismekan kepada 3 analog yang mengandungi ikatan berganda 5-HETE iaitu, 5-HETrE.

Asid hidroksieikosatetraenoik, leukotriena, eoksin dan prostanoid kadangkala dipanggil sebagai "eikosanoid klasik".

## Biosintesis
Eikosanoid biasanya tidak disimpan dalam sel, tetapi disintesis mengikut keperluan. Ia berasal daripada asid lemak yang membentuk membran sel dan membran nukleus. Asid lemak ini mesti dibebaskan dari tapak membrannya dan kemudian dimetabolismekan pada mulanya kepada produk yang paling kerap dimetabolismekan lagi melalui pelbagai laluan untuk menjadikan rangkaian besar eikosanoid bioaktif.

### Mobilisasi asid lemak
Biosintesis eikosanoid bermula apabila sel diaktifkan oleh trauma mekanikal, iskemia, gangguan fizikal lain, serangan patogen atau rangsangan yang dibuat oleh sel, tisu atau patogen berdekatan seperti faktor kemotaktik, sitokin, faktor pertumbuhan dan eikosanoid tertentu. Sel-sel yang diaktifkan kemudian menggerakkan enzim yang dipanggil fosfolipase A<sub>2</sub> (PLA2) yang mampu membebaskan asid lemak ω-6 dan ω-3 daripada simpanan membran. Asid lemak ini terikat dalam hubungan ester kepada kedudukan SN2 fosfolipid membran; PLA2 bertindak sebagai esterase untuk membebaskan asid lemak. Terdapat beberapa kelas PLA2 dengan PLA2 sitosol jenis IV (cPLA2) nampaknya bertanggungjawab untuk membebaskan asid lemak dalam banyak keadaan pengaktifan sel. cPLA2 bertindak secara khusus pada fosfolipid yang mengandungi AA, EPA atau GPLA pada kedudukan SN2 mereka. cPLA2 juga boleh membebaskan lisofosfolipid yang menjadi faktor pengaktifan platelet.

### Peroksidasi dan spesies oksigen reaktif
Seterusnya, asid lemak bebas dioksigenkan di sepanjang mana-mana beberapa laluan. Laluan eikosanoid (melalui lipoksigenase atau COX) menambah oksigen molekul (O2). Walaupun asid lemak adalah simetri, eikosanoid yang terhasil adalah kiral; pengoksidaan diteruskan dengan stereoselektiviti yang tinggi (pengoksidaan enzimatik dianggap stereospesifik praktikal).

Empat keluarga enzim memulakan atau menyumbang kepada permulaan pemangkinan asid lemak kepada eikosanoid:

* Siklooksigenase (COX): COX-1 dan COX-2 memulakan metabolisme asid arakidonik kepada prostanoid yang mengandungi dua ikatan berganda, iaitu prostaglandin (cth PGE2), prostasiklin (cth PGI2), dan tromboksana (cth TXA2). Kedua-dua enzim COX juga memulakan metabolisme: **a)** asid eikosapentaenoik yang mempunyai 5 ikatan berganda berbanding dengan 4 ikatan berganda pada asid arakidonik, kepada produk prostanoid, prostasiklin, dan tromboksana yang mempunyai tiga ikatan berganda, contohnya PGE3, PGI3, dan TXA3 dan **b)** Asid dihomo-γ-linolenik, yang mempunyai tiga ikatan ganda dua kepada produk prostanoid, prostasiklin dan tromboksana yang hanya mempunyai satu ikatan ganda dua, cth PGE1, PGI1 dan TXA1.
* Lipoksigenase (LOX): 5-Lipoksigenase (5-LOX atau ALOX5) memulakan metabolisme asid arakidonik kepada asid 5-hidroperoksieikosatetraenoik (5-HpETE) yang kemudiannya boleh dikurangkan dengan cepat kepada asid 5-hidroksieikosatetraenoik (5-HETE) atau dimetabolismekan selanjutnya kepada leukotriena (cth LTB4 dan LTC4); 5-HETE boleh dioksidakan kepada asid 5-oksoeikosatetraenoik (5-okso-ETE). Dalam cara yang sama, 15-lipoksigenase (15-lipoksigenase 1, 15-LOX, 15-LOX1, atau ALOX15) memulakan metabolisme asid arakidonik kepada 15-HpETE, 15-HETE, eoksin, asid 8,15-dihidroksieikosatetraenoik,15-DiHETE), dan 15-okso-ETE dan 12-lipoksigenase (12-LOX atau ALOX12) memulakan metabolisme asid arakidonik kepada 12-HpETE, 12-HETE, hepoksilin dan 12-okso-ETE. Enzim ini juga memulakan metabolisme; **a**) asid eikosapentaenoik kepada analog metabolit asid arakidonik yang mengandungi 5 daripada empat ikatan berganda, contohnya asid 5-hidroksieikosapentaenoik (5-HEPE), LTB5, LTC5, 5-okso-EPE, 15-HEPE, dan 12- HEPE; **b)** asid dihomo-γ-linolenik dengan tiga ikatan ganda dua kepada produk dengan 3 ikatan ganda dua, cth asid 8-hidroksieikosatrienoik (8-HETrE), 12-HETrE dan 15-HETrE (asid lemak ini tidak boleh ditukar kepada leukotriena); dan asid mid dengan tiga ikatan ganda dua (oleh ALOX5) kepada asid 5-hidroperoksieikosatrienoik (5-HpETrE), 5-HETrE dan 5-okso-HETrE. Dalam laluan yang paling banyak dikaji, ALOX5 memetabolismekan asid eikosapentaenoik kepada asid 5-hidroperoksieikosapentaenoik (5-HpEPE), 5-HEPE, dan LTB5, dan 5-okso-EPE, yang kesemuanya kurang aktif berbanding analog asid arakidonik. Memandangkan asid eikosapentaenoik bersaing dengan asid arakidonik bagi ALOX5, pengeluaran metabolit eikosapentaenoate membawa kepada pengurangan dalam metabolit eikosatetraenoat, dan oleh, itu pengurangan dalam isyarat metabolit terakhir. Produk monohidroperoksi dan monohidroksi awal yang dihasilkan oleh lipoksigenase yang disebutkan di atas mempunyai sisa hidroperoksi dan hidroksilnya dalam konfigurasi kiral *S,* dan lebih tepat dipanggil 5*S*-HpETE, 5*S*-HETE, 12*S*-HpETE, 12*S*-HETE, 15*S*-HpETE dan 15*S*-HETE. ALOX12B (iaitu arakidonat 12-lipoksigenase, jenis 12R) membentuk produk kiraliti *R*, iaitu 12*R*-HpETE dan 12*R*-HETE. Begitu juga, ALOXE3 (iaitu lipoksigenase jenis epidermis 3 atau eLOX3) memetabolismekan asid arakidonik kepada 12*R*-HpETE dan 12*R*-HETE; namun ini adalah produk kecil yang dibentuk oleh enzim ini hanya di bawah satu set keadaan yang terhad. ALOXE3 lebih suka memetabolismekan asid arakidonik kepada hepoksilin.
* Epoksigenase: ini adalah enzim sitokrom P450 yang menjana epoksida eikosanoid bukan klasik yang berasal daripada: **a)** asid arakidonik iaitu asid 5,6-epoksieikosatrienoik (5,6-EET), 8,9-EET, 11,12-EET, dan 14,15-EET (lihat asid epoksieikosatrienoik); **b)** asid eikosapentaenoik iaitu asid 5,6-epoksieikosatetraenoik (5,6-EEQ), 8,9-EEQ, 11,12-EEQ, 14,15-EEQ, dan 17,18-EEQ; **c)** asid di-homo-γ-linolenik iaitu, asid 8,9-epoksieikosadienoik (8,9-EpEDE), 11,12-EpEDE, dan 14,15-EpEDE; dan **d)** asid adrenik iaitu asid 7,8-epox-eikosatrienoik (7,8-EpETrR), 10,11-EpTrE, 13,14-EpTrE dan 16,17-EpETrE. Semua epoksida ini ditukar, kadangkala dengan cepat, kepada metabolit dihidroksinya oleh pelbagai sel dan tisu. Sebagai contoh, 5,6-EET ditukar kepada asid 5,6-dihidroksieikosatrienoik (5,6-DiHETrE), 8,9-EEQ kepada asid 8,9-dihidroksieikosatetraenoik (8,9-DiHETE, 11,12-EpEDE kepada asid 11,12-dihidroksieikosadienoik (11,12DiHEDE), dan 16,17-EpETrE kepada asid 16,17-dihidroksieikosatrienoik (16,17-DiETrE)
* ω-Hidroksilase mikrosom sitokrom P450: CYP4A11, CYP4A22, CYP4F2, dan CYP4F3 memetabolismekan asid arakidonik terutamanya kepada asid 20-hidroksieikosatetraenoik (20-HETE) tetapi juga kepada 16-HETE, 17-HETE, 17-HETE, 17-HETE, 17-HETE, 17-HETE, dan mereka juga memetabolismekan asid eikosapentaenoik terutamanya kepada asid 20-hidroksieikosapentaenoik (20-HEPE) tetapi juga kepada 19-HEPE.

### Laluan prostanoid
Kedua-dua COX1 dan COX2 (juga dipanggil prostaglandin-endoperoxide sintase-1 (PTGS1) dan PTGS2 masing-masing) memetabolismekan asid arakidonik dengan menambahkan molekul O2 antara karbon 9 dan 11 untuk membentuk jambatan endoperoksida antara kedua-dua karbon ini, menambahkan molekul O2 kepada karbon 15 untuk menghasilkan produk 15-hidroperoksi, mewujudkan ikatan karbon-karbon antara karbon 8 dan 12 untuk mencipta gelungsiklopentana di tengah-tengah asid lemak, dan dalam proses membuat PGG2, produk yang mempunyai dua ikatan rangkap yang lebih sedikit daripada arakidonik asid. Sisa 15-hidroperoksi PGG2 kemudiannya dikurangkan kepada residu 15-hidroksil, dengan itu, membentuk PGH2. PGH2 ialah prostanoid induk kepada semua prostanoid lain. Ia dimetabolismekan oleh **a)** laluan prostaglandin E sintase, di mana mana-mana satu daripada tiga isozim, PTGES, PTGES2, atau PTGES3, menukarkan PGH2 kepada PGE2 (produk seterusnya laluan ini termasuk PGA2 dan PGB2; **b)** PGF sintase yang menukarkan PGH2 kepada PGF2α; **c)** prostaglandin D2 sintase yang menukarkan PGH2 kepada PGD2 (produk seterusnya dalam laluan ini termasuk 15-dPGJ2); **d)** tromboksana sintase yang menukarkan PGH2 kepada TXA2 (produk seterusnya dalam laluan ini termasuk TXB2); dan **e)** prostasiklin sintase yang menukarkan PGH2 kepada PGI2 (produk seterusnya dalam laluan ini termasuk 6-keto-PGFα). Laluan ini telah ditunjukkan atau dalam beberapa kes dianggap memetabolismekan asid eikosapentaenoik kepada analog eikosanoid produk tapak yang mempunyai tiga daripada dua ikatan ganda dua, dan oleh itu mengandungi nombor 3 sebagai ganti 2 yang dilampirkan pada nama mereka (cth. PGE3 bukannya PGE2).

Produk PGE2, PGE1, dan PGD2 yang terbentuk dalam laluan yang disebut tadi boleh mengalami tindak balas dehidrasi spontan untuk membentuk PGA2, PGA1, dan PGJ2, masing-masing; PGJ2 kemudiannya boleh menjalani pengisomeran spontan diikuti dengan tindak balas dehidrasi untuk membentuk dalam siri, Δ12-PGJ2 dan 15-deoksi-Δ12,14-PGJ2.

### Hidroksieikosatetraenoat dan leukotriena
Enzim 5-lipoksigenase (5-LO atau ALOX5) menukarkan asid arakidonik kepada asid 5-hidroperoksieikosatetraenoik (5-HPETE), yang boleh dibebaskan dan cepat diturunkan kepada asid 5-hidroksieikosatetraenoik (5-HETE) oleh peroksidase yang bergantung kepada glutathione selular lazim. Secara bergantian, ALOX5 menggunakan aktiviti sintase LTA-nya untuk bertindak menukar 5-HPETE kepada leukotriena A4 (LTA4). LTA4 kemudiannya dimetabolismekan sama ada kepada LTB4 oleh leukotriena A4 hidrolase atau leukotriena C4 (LTC4) oleh sama ada LTC4 synthase atau glutation S-transferase 2 mikrosom (MGST2). Salah satu daripada dua enzim yang terakhir bertindak untuk melekatkan sulfur sisteina (iaitu SH) dalam tripeptida glutamat-sisteina-glisina kepada karbon 6 LTA4 lalu membentuk LTC4. Selepas dibebaskan daripada sel induknya, sisa glutamat dan glisina LTC4 dikeluarkan secara berperingkat oleh gamma-glutamiltransferase dan dipeptidase untuk membentuk LTD4 dan LTE4 secara berurutan. Keputusan untuk membentuk LTB4 berbanding LTC4 bergantung pada kandungan relatif LTA4 hidrolase berbanding LTC4 synthase (atau glutation S-transferase dalam sel; eosinofil, sel masta, dan makrofaj alveolus mempunyai tahap LTC4 sintase yang agak tinggi, dan oleh itu, membentuk LTC4 berbanding LTB4. 5-LOX juga boleh berfungsi secara bersiri dengan sitokrom P450 oksigenase atau COX2 yang dirawat aspirin untuk membentuk resolvins RvE1, RvE2 dan 18S-RvE1.

## Sejarah
Pada 1930, pakar sakit puan Raphael Kurzrok dan ahli farmakologi Charles Leib mencirikan prostaglandin sebagai komponen air mani. Antara 1929 dan 1932, Burr dan Burr menunjukkan bahawa sekatan lemak daripada diet haiwan membawa kepada penyakit kekurangan nutrien, dan mula-mula menerangkan asid lemak penting. Pada 1935, von Euler mengenal pasti prostaglandin. Pada 1964, Bergström dan Samuelsson mengaitkan pemerhatian ini apabila mereka menunjukkan bahawa eikosanoid "klasik" berasal daripada asid arakidonik, yang sebelum ini dianggap sebagai salah satu asid lemak penting. Pada 1971, Vane menunjukkan bahawa aspirin dan ubat serupa menghalang sintesis prostaglandin. Von Euler menerima Hadiah Nobel dalam bidang perubatan pada tahun 1970, yang juga diterima oleh Samuelsson, Vane, dan Bergström pada tahun 1982. EJ Corey menerimanya dalam bidang kimia pada tahun 1990 terutamanya bagi sintesis prostaglandinnya.

## Rujukan