S-Adenosil metionina

**''S''-Adenosil metionina** (**SAM**), juga dikenali di bawah nama komersial **SAMe**, **SAM-e**, atau **AdoMet**, ialah kosubstrat biasa yang terlibat dalam pemindahan kumpulan metil, transpensulfuran dan aminopempropilan. Walaupun tindak balas anabolik ini berlaku di seluruh badan, kebanyakan SAM dihasilkan dan digunakan dalam hati. Lebih daripada 40 pemindahan metil daripada SAM diketahui, kepada pelbagai substrat seperti asid nukleik, protein, lipid dan metabolit sekunder. Ia diperbuat daripada adenosina trifosfat (ATP) dan metionina oleh metionina adenosiltransferase. SAM pertama kali ditemui oleh Giulio Cantoni pada tahun 1952.

Dalam bakteria, SAM terikat oleh ribosuis SAM yang mengawal gen yang terlibat dalam biosintesis metionina atau sisteina. Dalam sel eukariot, SAM berfungsi sebagai pengawal selia pelbagai proses termasuk metilasi DNA, tRNA dan rRNA; tindak balas imun; metabolisme asid amino; transpensulfuran dan banyak lagi. Dalam tumbuhan, SAM adalah penting dalam biosintesis etilena, hormon yang dan molekul isyarat tumbuhan penting.

## Struktur
*S*-ametionina terdiri daripada kation adenosil yang melekat pada sulfur metionina. Ia disintesis daripada ATP dan metionina oleh enzim ''S''-adenosilmetionina sintetase melalui tindak balas berikut:

: ATP + <small>L</small>-metionina + H2O\rightleftharpoons fosfat + difosfat + *S*-adenosil-L-metionina

Kumpulan berfungsi sulfonium yang terdapat dalam *S* -adenosil metionina ialah pusat kereaktifan khususnya. Bergantung kepada enzim, *S* -adenosil metionina boleh ditukar menjadi salah satu daripada tiga produk:

* radikal adenosil yang bertukar kepada deoksiadenosina (AdO): tindak balas rSAM klasik, juga menghasilkan metionina secara bersama
* ''S''-adenosil homosisteina, membebaskan radikal metil
* metiltioadenosina (SMT), radikal homoalanina

## Biokimia

### Kitaran SAM

Tindak balas yang menghasilkan, memakan, dan menjana semula SAM dipanggil sebagai kitaran SAM. Dalam langkah pertama kitaran ini, metilase bergantungan SAM (EC 2.1.1) yang menggunakan SAM sebagai substrat menghasilkan *S*-adenosil homocysteine sebagai produk. *S*-Adenosil homocysteine ialah pengawal atur negatif yang kuat bagi hampir semua metilasi yang bergantung kepada SAM walaupun kepelbagaian biologinya. Ini dihidrolisiskan kepada homosisteina dan adenosina oleh ''S''-adenosilhomosisteina hidrolase EC 3.3.1.1 dan homosisteina dikitar semula kepada metionina melalui pemindahan kumpulan metil daripada 5-metiltetrahidrofolat, oleh salah satu daripada dua kelas metionina sintase (bergantungan kobalamin (EC 2.1.1.13) atau bebas kobalamin (EC 2.1.1.14). Metionina ini kemudiannya boleh ditukar kembali kepada SAM lalu melengkapkan kitaran. Dalam langkah pengehad kadar kitaran SAM, MTHFR (metilenatetrahidrofolat reduktase) secara tak berbalik menurunkan 5,10-metilenatetrahidrofolat kepada 5-metiltetrahidrofolat.

### Enzim SAM radikal
Sebilangan besar enzim membelah SAM secara reduktif untuk menghasilkan radikal: 5'-deoksiadenosil 5'-radikal, metil radikal dan lain-lain. Enzim ini dipanggil SAM radikal. Kesemuanya mempunyai kelompok besi-sulfur di tapak aktif mereka. Kebanyakan enzim dengan keupayaan ini berkongsi kawasan homologi jujukan yang merangkumi motif CxxxCxxC atau varian serupa. Urutan ini menyediakan tiga ligan sisteinil tiolat yang mengikat tiga daripada empat logam dalam kelompok 4Fe-4S. Fe keempat mengikat SAM.

Perantara radikal yang dihasilkan enzim ini melakukan pelbagai jenis tindak balas kimia luar biasa. Contoh enzim SAM radikal termasuk liase fotoproduk spora, pengaktifan piruvat format liase dan sulfatase anaerob, lisina 2,3-aminomutase dan pelbagai enzim biosintesis kofaktor, pengubahsuaian peptida, pembentukan kelompok metaloprotein, pengubahsuaian tRNA, metabolisme lipid, dsb. Enzim SAM menggunakan SAM kedua sebagai penderma metil. Enzim SAM radikal jauh lebih banyak dalam bakteria anaerob berbanding organisma aerob. Ia boleh ditemui dalam semua domain kehidupan, dan sebahagian besarnya belum diterokai. Kajian bioinformatik baru-baru ini menyimpulkan bahawa keluarga enzim ini merangkumi sekurang-kurangnya 114,000 jujukan dengan 65 tindak balas unik.

Kekurangan enzim SAM radikal telah dikaitkan dengan pelbagai penyakit termasuk penyakit jantung kongenital, sklerosis lateral amiotrofik dan peningkatan kerentanan terhadap virus.

### Biosintesis poliamina
Satu lagi peranan utama SAM ialah dalam biosintesis poliamina. Dalam hal ini, SAM didekarboksilasi oleh adenosilmetionina dekarboksilase (EC 4.1.1.50) untuk membentuk ''S''-adenosilmetioninamina. Kompaun ini kemudiannya mendermakan kumpulan *n*-propilamina dalam biosintesis poliamina seperti spermidina dan spermina daripada putresina.

SAM diperlukan dalam pertumbuhan dan pembaikan selul. Ia juga terlibat dalam biosintesis beberapa hormon dan neurotransmiter yang mempengaruhi mood, seperti epinefrina. Metiltransferase juga bertanggungjawab dalam penambahan kumpulan metil kepada 2′ hidroksil nukleotida pertama dan kedua di sebelah pelindung 5′ dalam RNA pengutus.

## Kegunaan terapeutik
Sehingga 2012, bukti tidak dapat disimpulkan sama ada SAM boleh mengurangkan kesakitan osteoartritis; ujian klinikal yang telah dijalankan adalah terlalu kecil untuk dijadikan perihal keseluruhan.

Kitaran SAM telah berkait rapat dengan hati sejak tahun 1947 kerana orang yang mengalami sirosis hati alkohol akan mengumpul sejumlah besar metionina dalam darah mereka. Walaupun beberapa baris bukti daripada ujian makmal ke atas sel dan model haiwan menunjukkan bahawa SAM mungkin berguna untuk merawat pelbagai penyakit hati, setakat 2012, SAM tidak dikaji dalam mana-mana ujian klinikal terkawal plasebo rawak besar yang akan membenarkan penilaian keberkesanan dan keselamatan.

### Kemurungan
Kajian Cochrane 2016 menyimpulkan bahawa bagi gangguan kemurungan major, "memandangkan ketiadaan bukti berkualiti tinggi dan ketidakupayaan untuk membuat kesimpulan yang kukuh berdasarkan bukti itu, penggunaan SAMe bagi rawatan kemurungan pada orang dewasa perlu disiasat lebih lanjut."

Kajian sistematik 2020 mendapati bahawa ia menunjukkan prestasi yang lebih baik daripada plasebo, dan mempunyai hasil yang serupa dengan antidepresan lain yang biasa digunakan (imipramina dan esitalopram).

### Rawatan antikanser
SAM baru-baru ini telah ditunjukkan memainkan peranan dalam kawal atur epigenetik. Pemetilan DNA ialah kawal atur utama dalam pengubahsuaian epigenetik semasa perkembangan dan pembezaan sel mamalia. Dalam model tikus, tahap SAM yang berlebihan telah terlibat dalam corak pemetilan yang salah yang dikaitkan dengan neuropati diabetes. SAM berfungsi sebagai penderma metil dalam pemetilan sitosina selaku proses kawal atur epigenetik utama. Oleh kerana kesan ini terhadap peraturan epigenetik, SAM telah diuji sebagai rawatan antikanser. Dalam kebanyakan kanser, percambahan bergantung pada tahap pemetilan DNA yang rendah. Penambahan *in vitro* dalam kanser tersebut telah menunjukkan metilasi semula urutan promoter onkogen, dan mengurangkan pengeluaran protoonkogen. Dalam kanser lain seperti kanser kolorektum, hipermetilasi global yang menyimpang boleh menghalang kawasan promoter gen penindas tumor.

### Farmakokinetik
SAM oral mencapai kepekatan plasma puncak dalam masa tiga hingga lima jam selepas pengambilan tablet bersalut enterik (400–1000&nbsp;mg). Separuh hayat adalah kira-kira 100 minit.

### Ketersediaan
Di Kanada, UK dan Amerika Syarikat, SAM dijual sebagai makanan tambahan di bawah nama pemasaran SAM-e (juga dieja SAMA atau SAMA, disebut "Sammy"). Ia diperkenalkan di AS pada 1999, selepas Akta Kesihatan dan Pendidikan Makanan Tambahan diluluskan pada tahun 1994.

Ia diperkenalkan sebagai ubat preskripsi di Itali pada 1979, di Sepanyol pada tahun 1985, dan di Jerman pada 1989. Sehingga 2012, ia dijual sebagai ubat preskripsi di Rusia, India, China, Itali, Jerman, Vietnam dan Mexico.

## Kesan sampingan
Gangguan gastrousus, dispepsia dan kebimbangan boleh berlaku dengan penggunaan SAM. Kesan jangka panjangnya tidak diketahui. SAM ialah agen pengalkilasi DNA yang lemah.

### Interaksi dan kontraindikasi
Mengambil SAM pada masa yang sama dengan sesetengah ubat boleh meningkatkan risiko sindrom serotonin, keadaan yang berpotensi berbahaya disebabkan oleh terlalu banyak serotonin. Ubat-ubatan ini termasuk dekstrometorfan (Robitussin), meperidina (Demerol), pentazosina (Talwin) dan tramadol (Ultram).

SAM juga mungkin berinteraksi dengan ubat antidepresan—termasuk triptofan dan *[[Hypericum perforatum]]*—meningkatkan potensi sindrom serotonin atau kesan sampingan lain, dan mungkin mengurangkan keberkesanan levodopa untuk penyakit Parkinson.

Orang yang mempunyai gangguan bipolar tidak boleh menggunakan SAM kerana ia meningkatkan risiko episod manik.

### Keracunan
Kajian 2022 menyimpulkan bahawa SAME boleh menjadi toksik. Jean-Michel Fustin dari Universiti Manchester berkata bahawa para penyelidik mendapati bahawa lebihan SAMe terurai kepada adenina dan metillioadenosina dalam badan, dengan kedua-duanya menghasilkan kesan paradoks yang menghalang pemetilan. Ini ditemui dalam tikus makmal, menyebabkan kemudaratan kepada kesihatan, dan ujian *[[in vitro]]* pada sel manusia.

## Rujukan

## Pautan luar

* 
*