Antagonis reseptor mineralokortikoid

**Antagonis reseptor mineralokortikoid** (**MRA** atau **MCRA**) atau **antagonis aldosteron**, ialah ubat diuretik yang menentang tindakan aldosteron pada reseptor mineralokortikoid. Kumpulan ubat ini sering digunakan sebagai terapi tambahan, dalam kombinasi dengan ubat lain, untuk pengurusan kegagalan jantung kronik. Spironolakton, ahli pertama kelas, juga digunakan dalam pengurusan hiperaldosteronisme (termasuk sindrom Conn) dan hirsutisme wanita (disebabkan tindakan antiandrogen tambahan). Kebanyakan antimineralokortikoid, termasuk spironolakton, ialah spirolakton steroid. Finerenon ialah sejenis antimineralokortikoid bukan steroid.

## Kegunaan perubatan
Antagonis reseptor mineralokortikoid ialah ubat diuretik yang berfungsi terutamanya pada buah pinggang. Ia mengurangkan penyerapan semula natrium, yang membawa kepada peningkatan perkumuhan air oleh buah pinggang. Dengan mengawal perkumuhan air, antagonis reseptor mineralokortikoid merendahkan tekanan darah dan mengurangkan cecair di sekeliling jantung yang boleh menjadi sangat bermanfaat dalam rawatan beberapa keadaan kardiovaskular. Antagonis reseptor mineralokortikoid telah digunakan untuk banyak keadaan klinikal dalam sistem kardiovaskular. Ia telah terbukti bermanfaat untuk penyakit seperti aldosteronisme primer, hipertensi primer dan tahan, kegagalan jantung dan penyakit buah pinggang kronik. Ia sering digunakan bersama ubat lain, seperti perencat ACE atau penyekat beta.

## Kesan sampingan
Peningkatan air kencing adalah kesan sampingan yang biasa dilaporkan, terutamanya semasa fasa awal selepas permulaan rawatan; ini kebanyakannya bersifat sementara dan cenderung berkurangan dengan rawatan berterusan. Kesan sampingan biasa untuk ubat antimineralokortikoid termasuk loya dan muntah, kekejangan perut dan cirit-birit. Hiperkalemia yang ketara secara klinikal adalah mungkin, dan memerlukan pemantauan kalium serum secara berkala. Patofisiologi hiperkalemia ialah ubat antimineralokortikoid mengurangkan perkumuhan kalium (K).

## Mekanisme tindakan

Aldosteron ialah mineralokortikoid yang disintesis dalam kelenjar adrenal. Apabila aldosteron dirembeskan daripada kelenjar adrenal, ia mengikat reseptor mineralokortikoid dalam sel tubul renal dan membentuk kompleks. Kompleks ini meningkatkan transkripsi segmen DNA tertentu dalam nukleus, yang membawa kepada pembentukan dua pengangkut protein, pam Na+/K+ ATPase pada membran basolateral dan saluran Na+ yang dipanggil ENaC yang terletak di membran apikal sel tubul renal. Pengangkut protein ini meningkatkan penyerapan semula natrium dan perkumuhan kalium dalam tubul distal dan saluran pengumpul buah pinggang. Ini membantu badan mengekalkan isipadu normal dan keseimbangan elektrolit, meningkatkan tekanan darah.

Antagonis reseptor mineralokortikoid mengurangkan kesan aldosteron dengan mengikat kepada reseptor mineralokortikoid yang menghalang aldosteron. Ini membawa kepada tahap kalium yang lebih tinggi dalam serum dan peningkatan perkumuhan natrium, mengakibatkan cecair badan berkurangan dan tekanan darah lebih rendah.

## Senarai antagonis reseptor mineralokortikoid

## Farmakokinetik
Apabila membandingkan sifat farmakokinetik spironolakton dan eplerenon, adalah jelas bahawa kedua-dua ubat itu berbeza. Spironolakton mempunyai separuh hayat yang lebih pendek (t1/2 = 1.3-1.4 jam) daripada eplerenon (t1/2 = 4-6 jam). Eplerenon melalui metabolisme pantas oleh hati kepada metabolit tidak aktif (t1/2 = 4–6 jam). Walau bagaimanapun, spironolakton dimetabolismekan kepada tiga metabolit aktif, yang memberikannya aktiviti yang berpanjangan (13.8 – 16. 5 jam). Spironolakton mempunyai separuh hayat yang panjang dan diekskresikan 47-51% melalui buah pinggang. Oleh itu, pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik memerlukan pemantauan rapi semasa mengambil ubat. Spironolakton juga disingkirkan melalui najis (35-41%). Perkumuhan eplerenon adalah 67% melalui buah pinggang dan 32% melalui najis. Maklumat tentang perkumuhan memainkan peranan penting apabila menentukan dos yang sesuai untuk pesakit yang mengalami disfungsi buah pinggang dan/atau hepatik. Adalah sangat penting untuk melaraskan dos untuk pesakit yang mengalami kegagalan buah pinggang kerana jika mereka gagal menghapuskan ubat melalui buah pinggang mereka ia boleh terkumpul di dalam badan, menyebabkan kepekatan kalium yang tinggi dalam darah.

## Hubungan struktur-aktiviti
Spironolakton dan eplerenon secara bersaingan menyekat pengikatan aldosteron kepada reseptor mineralokortikoid dan menghalang penyerapan semula ion natrium dan klorida. Aktiviti antagonis mineralokortikoid bergantung kepada kehadiran cincin y-lakton pada kedudukan C-17. Kedudukan C-7 juga penting untuk aktiviti kerana substituen di sana menghalang interaksi agonis tidak tersubstitusi C-7 seperti aldosteron.

Eplerenon adalah ubat baru yang dibangunkan sebagai analog spironolakton dengan mengurangkan kesan sampingan buruk. Sebagai tambahan kepada gelang y-lakton dan gantian pada C-7, eplerenon mempunyai kumpulan epoksi 9α,11α. Kumpulan ini dipercayai menjadi sebab mengapa eplerenon mempunyai pertalian 20-40 kali ganda lebih rendah terhadap reseptor mineralokortikoid berbanding spironolakton.

Walaupun sifat bukan steroid finerenon yang menghasilkan lipofilisiti dan perihal kekutuban yang berbeza untuk sebatian ini, pertalian finerenon terhadap reseptor mineralokortikoid adalah sama dengan spironolakton dan 500 kali ganda eplerenon, membayangkan bahawa komponen teras steroid kebanyakan antimineralokortikoid adalah tidak penting bagi pertalian reseptor mineralokortikoid.

## Sejarah
Matlamat utama pengenalpastian antagonis aldosteron pertama, yang berlaku pada tahun 1950-an, adalah untuk mengenal pasti perencat aktiviti aldosteron. Pada masa itu, penggunaan utama aldosteron diiktiraf sebagai kawalan natrium buah pinggang dan perkumuhan kalium.

Hans Selye, ahli endokrinologi Hungary-Kanada, mengkaji kesan antagonis aldosteron pada tikus dan mendapati bahawa penggunaan salah satu antagonis aldosteron pertama, spironolakton, melindungi mereka daripada nekrosis jantung akibat aldosteron. Pada tahun yang sama, 1959, spironolakton telah dilancarkan sebagai diuretik penjimat kalium. Ia menjadi jelas beberapa tahun kemudian bahawa antagonis aldosteron menghalang protein reseptor tertentu. Protein ini mempunyai pertalian tinggi untuk aldosteron tetapi juga untuk kortisol pada manusia dan kortikosteron pada tikus. Atas sebab ini, antagonis aldosteron dipanggil sebagai antagonis reseptor mineralokortikoid.

Terdapat tiga gelombang utama dalam industri farmaseutikal apabila melibatkan penyelidikan dan pembangunan antagonis reseptor mineralokortikoid: gelombang pertama berlaku dalam Searle Laboratories. Syarikat ini mengenal pasti, sejurus selepas penulenan aldosteron, spironolakton berasaskan steroid sebagai antimineralokortikoid pertama. Gelombang kedua adalah mengenai penemuan antimineralokortikoid steroid yang lebih spesifik. Syarikat aktif utama ialah Searle, Ciba-Geigy, Roussel Uclaf dan Schering AG.

Sekitar 50 tahun selepas kerja Selye, beberapa syarikat farmaseutikal memulakan program penemuan ubat. Matlamat mereka adalah untuk menemui antagonis reseptor mineralokortikoid bukan steroid yang baru untuk digunakan sebagai ubat mujarab dan selamat dengan farmakodinamik dan farmakokinetik yang ditakrifkan dengan baik. Matlamat mereka adalah untuk menggunakan calon ini bagi spektrum penyakit yang luas. Ini pada dasarnya ialah gelombang ketiga. Antagonis reseptor mineralokortikoid yang pertama semuanya ditemui dan dikenal pasti melalui eksperimen manakala pengenalpastian antagonis reseptor mineralokortikoid bukan steroid yang baru telah dilakukan dengan penapisan pemprosesan tinggi berjuta-juta sebatian kimia dalam pelbagai syarikat farmaseutikal.

## Contoh

Ahli kelas ini dalam penggunaan klinikal termasuk:

* Penggunaan meluas
** Spironolakton — ahli pertama dan paling banyak digunakan dalam kelas ini
** Eplerenon — jauh lebih selektif daripada spironolakton pada sasaran, tetapi agak kurang mujarab dan mujarab
* Penggunaan yang tidak biasa (sehingga kini)
** Kanrenon dan kalium kanrenoat — penggunaan yang sangat terhad
** Finerenon — bukan steroid dan lebih kuat dan selektif daripada sama ada eplerenon serta spironolakton

Sesetengah ubat juga mempunyai kesan antimineralokortikoid sekunder kepada mekanisme tindakan utama mereka. Contohnya termasuk progesteron, drospirenon, gestodena, dan benidipina.

## Lihat juga

* Diuretik penjimat kalium
* Mineralokortikoid
* Kortikosteroid
* Antiglukokortikoid

## Rujukan