Reseptor (biokimia)

Dalam biokimia dan farmakologi, **reseptor** ialah struktur kimia terdiri daripada protein yang menerima dan memindahkan isyarat yang mungkin disepadukan ke dalam sistem biologi. Isyarat ini biasanya merupakan penghantar kimia yang mengikat kepada reseptor dan menghasilkan tindak balas fisiologi seperti perubahan dalam aktiviti elektrik sel. Sebagai contoh, GABA, neurotransmiter perencatan, menghalang aktiviti elektrik neuron dengan mengikat kepada reseptor GABA<sub>A</sub>. Ada tiga cara utama tindakan reseptor boleh diklasifikasikan: geganti isyarat, penguatan atau penyepaduan. Penyampaian menghantar isyarat ke hadapan, penguatan meningkatkan kesan ligan tunggal, dan penyepaduan membolehkan isyarat dimasukkan ke dalam laluan biokimia yang lain.

Protein reseptor boleh dikelaskan mengikut lokasinya. Reseptor permukaan sel, juga dikenali sebagai reseptor transmembran, termasuk saluran ion berpagaran ligan, reseptor bergandingan protein G dan reseptor hormon berkaitan enzim. Reseptor intrasel ialah yang terdapat di dalam sel, dan termasuk reseptor sitoplasma dan reseptor nukleus. Molekul yang mengikat kepada reseptor dipanggil "ligan" dan boleh menjadi protein, peptida (protein pendek), atau molekul kecil lain, seperti neurotransmiter, hormon, ubat farmaseutikal, toksin, ion kalsium atau bahagian luar virus. atau mikrob. Bahan yang dihasilkan secara endogen yang mengikat kepada reseptor tertentu dirujuk sebagai ligan endogennya. Contohnya ligan endogen untuk reseptor asetilkolina nikotinik ialah asetilkolina, tetapi ia juga boleh diaktifkan oleh nikotin dan disekat oleh kurare. Reseptor jenis tertentu dikaitkan dengan laluan biokimia selular tertentu yang sepadan dengan isyarat. Walaupun banyak reseptor ditemui dalam kebanyakan sel, setiap reseptor hanya akan mengikat dengan ligan struktur tertentu. Ini telah dibandingkan dengan cara mangga hanya akan menerima kunci berbentuk khusus. Apabila ligan mengikat kepada reseptor yang sepadan, ia mengaktifkan atau menghalang laluan biokimia berkaitan reseptor, yang mungkin juga sangat khusus.

Protein reseptor juga boleh dikelaskan mengikut sifat ligan. Pengelasan sedemikian termasuk kemoreseptor, mekanoreseptor, reseptor gravitropik, fotoreseptor, magnetoreseptor dan gasoreseptor.

## Struktur

Struktur reseptor sangat pelbagai dan termasuk kategori utama berikut, antara lain:

* Jenis 1: Saluran ion berpagaran ligan (reseptor ionotropik) – Reseptor ini biasanya menjadi sasaran neurotransmiter pantas seperti asetilkolina (nikotinik) dan GABA; pengaktifan reseptor ini mengakibatkan perubahan dalam pergerakan ion merentasi membran. Mereka mempunyai struktur heteromer di mana setiap subunit terdiri daripada domain pengikat ligan ekstrasel dan domain transmembran yang merangkumi empat heliks alfa transmembran. Rongga pengikat ligan terletak di antara muka antara subunit.
* Jenis 2: Reseptor bergandingan protein G (reseptor metabotropik) – Ini ialah keluarga terbesar reseptor, dan termasuk reseptor beberapa hormon dan penghantar perlahan seperti dopamina dan glutamat metabotropik. Ia terdiri daripada tujuh heliks alfa transmembran. Gelung yang menghubungkan heliks alfa membentuk domain ekstrasel dan intrasel. Tapak pengikatan untuk ligan peptida yang lebih besar biasanya terletak dalam domain ekstrasel manakala tapak pengikatan ligan bukan peptida yang lebih kecil selalunya terletak di antara tujuh heliks alfa dan satu gelung ekstrasel. Reseptor yang disebutkan di atas digabungkan dengan sistem efektor intraselular yang berbeza melalui protein G. Protein G ialah heterotrimer yang terdiri daripada 3 subunit: α (alfa), β (beta) dan γ (gama). Dalam keadaan tidak aktif, tiga subunit bersekutu bersama dan subunit α mengikat guanosina difosfat (GDP). Pengaktifan protein G menyebabkan perubahan konformasi yang membawa kepada pertukaran GDP menjadi bentuk trifosfat, GTP. Pengikatan GTP kepada subunit α menyebabkan pemisahan subunit β dan γ. Tambahan pula, tiga subunit, α, β dan γ, mempunyai tambahan empat kelas utama berdasarkan jujukan utamanya. Ini termasuk Gs, Gi, Gq dan G12.
* Jenis 3: Reseptor berkaitan kinase dan berkaitan ("kinase tirosina reseptor" dan "reseptor berhubungan enzim") – Ia terdiri daripada domain ekstrasel yang mengandungi tapak pengikat ligan dan domain intrasel, selalunya dengan fungsi enzim, dipautkan oleh heliks alfa transmembran tunggal. Reseptor insulin ialah satu contoh.
* Jenis 4: Reseptor nukleus - Walaupun ia dipanggil sebagai reseptor nukleus, ia sebenarnya terletak di dalam sitoplasma dan berhijrah ke nukleus selepas mengikat dengan ligannya. Ia terdiri daripada rantau pengikat ligan terminal C, domain pengikat DNA teras (DBD) dan domain terminal N yang mengandungi rantau *AF1* (fungsi pengaktifan 1). Rantau teras mempunyai dua jejari zink yang bertanggungjawab untuk mengenali jujukan DNA khusus bagi reseptor ini. Terminal N berinteraksi dengan faktor transkripsi sel lain dalam cara bebas ligan; dan bergantung pada interaksi ini, ia boleh mengubah suai pengikatan/aktiviti reseptor. Reseptor steroid dan tiroid-hormon ialah contoh reseptor tersebut.

Reseptor membran boleh diasingkan daripada membran sel melalui prosedur pengekstrakan kompleks menggunakan pelarut, detergen dan/atau penulenan afiniti.

Struktur dan tindakan reseptor boleh dikaji dengan menggunakan kaedah biofizik seperti kristalografi sinar-X, NMR, dikroisme bulat, dan interferometri dwipengkutuban. Simulasi komputer kelakuan dinamik reseptor telah digunakan untuk mendapatkan pemahaman tentang mekanisme tindakan mereka.

## Pengikatan dan pengaktifan
Pengikatan ligan adalah proses keseimbangan. Ligan mengikat kepada reseptor dan berpisah daripadanya mengikut hukum tindakan jisim dalam persamaan berikut, untuk ligan L dan reseptor, R. Tanda kurung di sekeliling spesies kimia menunjukkan kepekatannya.

:
{[\ce{L}] + [\ce{R}] \ce{[{K_d}]} [\text{LR}]}


Satu ukuran sejauh mana molekul sesuai dengan reseptor ialah pertalian pengikatannya, yang berkait songsang dengan pemalar pemisahan *K**d*. Kesesuaian yang baik sepadan dengan pertalian tinggi dan *K**d* rendah. Tindak balas biologi terakhir (contohnya lata pengutus kedua, pengecutan otot), hanya dicapai selepas sejumlah besar reseptor diaktifkan.

Afiniti ialah ukuran kecenderungan ligan untuk mengikat kepada reseptornya. Keberkesanan ialah ukuran ligan terikat untuk mengaktifkan reseptornya.

### Agonis berbanding antagonis

Tidak setiap ligan yang mengikat kepada reseptor juga mengaktifkan reseptor tersebut. Kelas ligan berikut wujud:

* *[[Agonis]] (penuh)* dapat mengaktifkan reseptor dan menghasilkan tindak balas biologi yang kuat. Ligan endogen semula jadi dengan keberkesanan yang paling besar terhadap reseptor tertentu ialah definisi agonis penuh (keberkesanan 100%).
* *[[Agonis separa]]* tidak mengaktifkan reseptor dengan keberkesanan maksimum walaupun dengan pengikatan maksimum, menyebabkan tindak balas separa berbanding agonis penuh (keberkesanan antara 0 dan 100%).
* *[[Antagonis reseptor|Antagonis]]* mengikat kepada reseptor tetapi tidak mengaktifkannya. Ini mengakibatkan sekatan reseptor, menghalang pengikatan agonis dan agonis songsang. Antagonis reseptor boleh bersaing (atau berbalik), dan bersaing dengan agonis untuk reseptor, atau mereka boleh menjadi antagonis tidak boleh balik yang membentuk ikatan kovalen (atau ikatan bukan kovalen pertalian yang sangat tinggi) dengan reseptor dan menyekatnya sepenuhnya. Omeprazola perencat pam proton ialah contoh antagonis yang tidak dapat dipulihkan. Kesan antagonisme tidak dapat dipulihkan hanya boleh diterbalikkan dengan sintesis reseptor baru.
* *[[Agonis songsang]]* mengurangkan aktiviti reseptor dengan menghalang aktiviti konstitutifnya (keberkesanan negatif).
* *[[Peraturan alosterik|Modulator alosterik]]*: Ia tidak mengikat pada tapak pengikat agonis reseptor tetapi sebaliknya pada tapak pengikat alosterik tertentu, yang melaluinya ia mengubah suai kesan agonis. Sebagai contoh, benzodiazepina (BZD) mengikat tapak BZD di reseptor GABA<sub>A</sub> dan mengupayakan kesan GABA endogen.

Ambil perhatian bahawa idea agonisme dan antagonisme reseptor hanya merujuk kepada interaksi antara reseptor dan ligan dan bukan kepada kesan biologinya.

### Aktiviti konstitutif
Reseptor yang mampu menghasilkan tindak balas biologi tanpa ketiadaan ligan terikat dikatakan memaparkan "aktiviti konstitutif". Aktiviti konstitutif reseptor mungkin disekat oleh agonis songsang. Ubat antiobesiti rimonaban dan taranaban ialah agonis songsang di reseptor CB1 kanabinoid, dan walaupun ia menghasilkan penurunan berat badan yang ketara, kedua-duanya telah ditarik balik oleh kerana terbitan kes kemurungan dan keresahan yang tinggi yang dipercayai berkaitan dengan perencatan aktiviti konstitutif reseptor kanabinoid.

Reseptor GABA<sub>A</sub> mempunyai aktiviti konstitutif, dan mengalirkan sedikit arus basal tanpa kehadiran agonis. Ini membolehkan beta karbolina bertindak sebagai agonis songsang dan mengurangkan arus *di bawah* paras basal.

Mutasi di reseptor yang mengakibatkan peningkatan aktiviti konstitutif mendasari beberapa penyakit pewarisan, seperti akil baligh pramatang (disebabkan oleh mutasi pada reseptor hormon peluteinan) dan hipertiroidisme (disebabkan oleh mutasi pada reseptor hormon perangsang tiroid).

## Teori interaksi ubat-reseptor

### Pendudukan
Bentuk awal teori reseptor farmakologi menyatakan bahawa kesan ubat adalah berkadar terus dengan bilangan reseptor yang diduduki. Tambahan pula, kesan dadah terhenti apabila kompleks reseptor dadah berpisah.

Ariëns & Stephenson memperkenalkan istilah "afiniti" & "keberkesanan" untuk menerangkan tindakan ligan yang terikat pada reseptor.

* Afiniti: Keupayaan ubat untuk bergabung dengan reseptor untuk mencipta kompleks reseptor ubat.
* Keberkesanan: Keupayaan ubat untuk memulakan tindak balas selepas pembentukan kompleks reseptor ubat.

### Perkadaran
Berbeza dengan teori pendudukan, teori perkadaran mencadangkan bahawa pengaktifan reseptor adalah berkadar terus dengan jumlah bilangan pertemuan ubat dengan reseptornya setiap unit masa. Aktiviti farmakologi adalah berkadar terus dengan kadar penceraian dan perkaitan, **bukan** bilangan reseptor yang diduduki:

* Agonis: Ubat dengan perkaitan dan penceraian yang cepat.
* Agonis separa: Ubat dengan perkaitan dan penceraian sederhana.
* Antagonis: Ubat dengan perkaitan, tetapi dengan pemisahan perlahan

### Muatan cetusan
Apabila ubat menghampiri reseptor, reseptor mengubah bentuk tapak pengikatnya untuk menghasilkan kompleks reseptor dadah.

### Reseptor gantian
Dalam sesetengah sistem reseptor (cth., asetilkolina di persimpangan saraf-otot dalam otot licin), agonis dapat menimbulkan tindak balas maksimum pada tahap pendudukan reseptor yang sangat rendah (

## Rujukan