Histon

Dalam biologi, **histon** ialah protein yang sangat bersifat bes dengan banyak lisina dan arginina yang terdapat dalam nukleus sel eukariot dan dalam kebanyakan filum arkea. Ia bertindak sebagai gelendong di mana DNA berpilin untuk mencipta unit struktur yang dipanggil nukleosom. Nukleosom pula dibalut menjadi gentian 30 nanometer yang membentuk kromatin padat. Histon menghalang DNA daripada menjadi kusut dan melindunginya daripada kerosakan DNA. Di samping itu, histon memainkan peranan penting dalam pengawalan gen dan replikasi DNA. Tanpa histon, DNA yang tidak dipilin dalam kromosom akan membentang dengan sangat panjang. Sebagai contoh, setiap sel manusia mempunyai kira-kira 1.8 meter DNA jika diregangkan sepenuhnya; walau bagaimanapun, apabila mengelilingi histon, panjang ini dikurangkan kepada kira-kira 90 mikrometer (0.09&nbsp;mm)  gentian kromatin berdiameter 30&nbsp;nm.

Terdapat lima keluarga histon yang ditetapkan H1/H5 (histon penghubung), H2, H3, dan H4 (histon teras). Teras nukleosom terbentuk daripada dua dimer H2A-H2B dan tetramer H3-H4. Pembalutan DNA yang ketat di sekeliling histon adalah sebahagian besarnya hasil daripada tarikan elektrostatik antara histon bercas positif dan tulang belakang fosfat bercas negatif DNA.

Histon boleh diubah suai secara kimia melalui tindakan enzim untuk mengawal transkripsi gen. Pengubahsuaian yang paling biasa ialah pemetilan bahagian arginina atau lisina, dan pengasetilan lisina. Pemetilan boleh memberi kesan terhadap cara protein lain seperti faktor transkripsi berinteraksi dengan nukleosom. Asetilasi lisina menghapuskan cas positif pada lisina lalu melemahkan daya tarikan elektrostatik antara histon dan DNA, mengakibatkan pelepasan separa DNA, dan menjadikannya lebih mudah diakses bagi tujuan ekspresi gen.

## Kelas dan varian

Lima keluarga utama protein histon wujud: H1/H5, H2A, H2B, H3 dan H4. Histon H2A, H2B, H3 dan H4 dikenali sebagai histon teras atau nukleosom, manakala histon H1/H5 dikenali sebagai histon penghubung.

Histon teras semuanya wujud sebagai dimer, yang serupa dengna kesemuanya mempunyai domain lipatan histon: tiga heliks alfa yang dipautkan oleh dua gelung. Struktur heliks inilah yang membolehkan interaksi antara dimer yang berbeza, terutamanya dalam gaya kepala-ekor (juga dipanggil motif jabat tangan). Empat dimer berbeza yang terhasil kemudiannya disatukan untuk membentuk satu teras nukleosom oktamer, dengan diameter kira-kira 63 Angstrom (zarah seperti solenoid). Sekitar 146 pasangan bes (bp) DNA membalut zarah teras ini sebanyak 1.65 kali dalam pusingan super heliks tangan kiri untuk memberikan zarah sekitar 100 Angstrom. Histon penghubung H1 mengikat nukleosom di tapak masuk dan keluar DNA, dengan itu mengunci DNA pada tempatnya, dan membenarkan pembentukan struktur darjat lebih tinggi. Pembentukan yang paling asas ialah gentian 10&nbsp;nm atau manik dalam konformasi tali. Ini melibatkan pembungkusan DNA di sekeliling nukleosom dengan kira-kira 50 pasangan bes DNA yang memisahkan setiap pasangan nukleosom (juga dirujuk sebagai DNA penghubung). Struktur darjat tinggi termasuk gentian 30&nbsp;nm (membentuk zigzag yang tidak teratur) dan 100&nbsp;nm, ini merupakan struktur yang terdapat dalam sel normal. Semasa mitosis dan meiosis, kromosom terkondensasi dipasang melalui interaksi antara nukleosom dan protein pengawalseliaan lain.

Histones dibahagikan kepada histon yang bergantung kepada replikasi kanonik, di mana gennya dinyatakan semasa fasa S kitaran sel, dan varian histon bebas replikasi yang diekspresikan semasa keseluruhan kitaran sel. Dalam mamalia, gen pengekod histon kanonik biasanya dikelompokkan di sepanjang kromosom dalam 4 lokus yang sangat terpelihara, tidak ada intron, dan menggunakan struktur gelung batang di hujung 3' dan bukannya ekor poli(A). Gen pengekod varian histon biasanya tidak berkelompok, berintron, dan mRNA-nya dikawal dengan ekor poli(A). Organisma multisel yang kompleks biasanya mempunyai bilangan varian histon yang lebih tinggi yang menyediakan pelbagai fungsi yang berbeza. Data terkini terkumpul tentang peranan varian histon pelbagai yang menonjolkan hubungan fungsi antara varian dan peraturan halus pembangunan organisma. Protein varian histon daripada organisma berbeza, klasifikasi dan ciri khusus variannya boleh didapati dalam pangkalan data "HistoneDB 2.0 - Variants". Beberapa pseudogen juga telah ditemui dan dikenal pasti dalam urutan yang sangat rapat bagi gen ortolog berfungsi masing-masing.

Berikut ialah senarai protein histon manusia, gen dan pseudogen:

## Struktur

Teras nukleosom terbentuk daripada dua dimer H2A-H2B dan tetramer H3-H4, membentuk dua bahagian hampir simetri oleh struktur tertier (simetri C2; satu makromolekul ialah imej cermin yang lain). Dimer H2A-H2B dan tetramer H3-H4 juga menunjukkan simetri pseudodiad. 4 histon "teras" (H2A, H2B, H3 dan H4) mempunyai struktur yang agak serupa dan sangat dipelihara sepanjang evolusi, semuanya menampilkan motif heliks-pusing-heliks-pusing-heliks (motif protein pengikat DNA yang mengenali urutan DNA tertentu). Mereka juga berkongsi ciri "ekor" panjang pada satu hujung struktur asid amino - ini merupakan lokasi pengubahsuaian selepas terjemahan (lihat di bawah).

Histone arkea hanya mengandungi struktur dimer seperti H3-H4 yang diperbuat daripada satu jenis unit. Struktur dimerik sedemikian boleh disusun menjadi superheliks yang tinggi ("hipernukleosom") di mana DNA bergelung dengan cara yang serupa dengan gelendong nukleosom. Hanya beberapa histon arkea mempunyai ekor.

Jarak antara gelendong di sekeliling sel eukariot menggulung DNA mereka telah ditentukan untuk berpilin antara 59 hingga 70 Å.

Secara keseluruhannya, histon membuat lima jenis interaksi dengan DNA:

* Jambatan garam dan ikatan hidrogen antara rantai sampingan asid amino bes (terutamanya lisina dan arginina), dan oksigen fosfat pada DNA
* Dwikutub heliks membentuk alfa-heliks dalam H2B, H3 dan H4, menyebabkan cas positif bersih terkumpul pada titik interaksi dengan kumpulan fosfat bercas negatif pada DNA
* Ikatan hidrogen antara tulang belakang DNA dan kumpulan amida pada rantai utama protein histon
* Interaksi bukan berkutub antara histon dan gula deoksiribosa pada DNA
* Sisipan alur kecil tidak khusus bagi ekor terminal H3 dan H2B N ke dalam dua alur kecil setiap satu pada molekul DNA

Sifat histon yang sangat asas, selain daripada memudahkan interaksi DNA-histone, menyumbang kepada keterlarutan airnya.

Histones tertakluk kepada pengubahsuaian pascaterjemahan oleh enzim, terutamanya di ekor terminal N, tetapi juga dalam domain globular. Pengubahsuaian sedemikian termasuk pemetilan, pensitrulinaan, pengasetilan, pemfosforilan, pen-SUMO-an, pengubikuitinan dan ADP-peribosilan. Ini member kesan terhadap fungsi peraturan gen mereka.

Secara umum, gen yang aktif kurang terikat terhadap histon, manakala gen yang tidak aktif sangat terikat dengan histon semasa interfasa. Nampaknya juga struktur histon telah dipelihara secara evolusi, kerana sebarang mutasi yang merosakkan akan menjadi masalah yang teruk. Semua histon mempunyai terminal N bercas sangat positif dengan banyak sisa lisina dan arginina.

## Evolusi dan taburan spesies
Histon teras ditemui dalam nukleus sel eukariot dan kebanyakan filum arkea, tetapi tidak dalam bakteria. Alga unisel yang dikenali sebagai dinoflagelat sebelum ini dianggap sebagai satu-satunya eukariot yang tiada histon langsung, tetapi kajian terkemudian menunjukkan bahawa DNA mereka masih mengekod gen histon. Tidak seperti histon teras, homolog protein histon penghubung (H1) kaya lisina ditemui dalam bakteria, atau dikenali sebagai nukleoprotein HC1/HC2.

Telah dicadangkan bahawa protein histon teras secara evolusi berkaitan dengan bahagian heliks domain AAA+ ATPase dilanjutkan, domain C, dan domain pengiktirafan substrat terminal N protein Clp/Hsp100. Walaupun terdapat perbezaan dalam topologi mereka, ketiga-tiga lipatan ini berkongsi motif heliks-untaian-hekils (HSH) homolog. Ia juga dicadangkan bahawa ia mungkin telah berkembang daripada protein ribosom (RPS6 / RPS15), kedua-duanya adalah protein pendek dan bes.

Histon arkea mungkin menyerupai pelopor evolusi kepada histon eukariot. Protein histon adalah antara protein-protein yang paling terpelihara dalam eukariot, dengan itu menekankan peranan pentingnya dalam biologi nukleus. Sebaliknya, sel sperma matang sebahagian besarnya menggunakan protamina untuk membungkus DNA genomik mereka, kemungkinan besar kerana ini membolehkannya mencapai nisbah pembungkusan yang lebih tinggi.

Terdapat beberapa bentuk *varian* dalam beberapa kelas utama. Ia berkongsi homologi jujukan asid amino dan persamaan struktur teras kepada kelas histon utama tertentu, tetapi juga mempunyai ciri tersendiri yang berbeza daripada histon utama. *Histon kecil* ini biasanya menjalankan fungsi khusus metabolisme kromatin. Contohnya, CENPA seperti histon H3 dikaitkan dengan hanya kawasan sentromer kromosom. Histon H2A varian H2A.Z dikaitkan dengan promoter gen yang ditranskripsi secara aktif, dan juga terlibat dalam pencegahan penyebaran heterokromatin senyap. Tambahan pula, H2A.Z mempunyai peranan dalam kromatin untuk kestabilan genom. Satu lagi varian H2A, H2A.X, difosforilkan di S139 di kawasan sekitar pemutusan dwiuntaian dan menandakan rantau ini agar dijalankan pembaikan DNA. Histone H3.3 dikaitkan dengan badan gen yang ditranskripsi secara aktif.

## Fungsi

### Pemadatan untaian DNA
Histon bertindak sebagai gelendong di sekeliling DNA yang dipilin. Ini membolehkan pemadatan yang diperlukan untuk memuatkan genom besar eukariot di dalam nukleus sel: molekul yang dipadatkan adalah 40,000 kali lebih pendek daripada molekul yang tidak dibungkus.

### Kawal atur kromatin

Histones menjalani pengubahsuaian pascaterjemahan yang mengubah interaksinya dengan DNA dan protein nukleus. Histon H3 dan H4 mempunyai ekor panjang yang menonjol dari nukleosom yang boleh diubah suai secara kovalen di beberapa tempat. Pengubahsuaian ekor termasuk pemetilan, pengasetilan, pemfosforilan, pengubikuitinan, pen-SUMO-an, pensitrulinaan dan ADP-peribosilan. Teras histon H2A dan H2B juga boleh diubah suai. Gabungan pengubahsuaian, yang dikenali sebagai *tanda histon*, dianggap membentuk kod yang dipanggil "kod histon". Pengubahsuaian histon bertindak dalam pelbagai proses biologi seperti kawal atur gen, pembaikan DNA, pemeluwapan kromosom (mitosis) dan spermatogenesis (meiosis).

Tatanama biasa pengubahsuaian histon ialah:

* Nama histon (cth., H3)
* Singkatan asid amino satu huruf (cth., K untuk lisina) dan kedudukan asid amino dalam protein
* Jenis pengubahsuaian (Me: metil, P: fosfat, Ac: asetil, Ub: ubikuitin)
* Bilangan pengubahsuaian (hanya Me diketahui berlaku dalam lebih daripada satu salinan bagi setiap sisa. 1, 2 atau 3 ialah mono-, di- atau tripemetilan)

Sebagai contoh, H3K4me1 menandakan pemetilan tunggal sisa keempat (lisina) dari permulaan (terminal N) protein H3.

## Pengubahsuaian

Katalog besar pengubahsuaian histon telah diterangkan, tetapi pemahaman fungsi kebanyakan masih kekurangan. Secara kolektif, ia dianggap bahawa pengubahsuaian histon mungkin mendasari kod histon, yang mana gabungan pengubahsuaian histon mempunyai makna khusus. Walau bagaimanapun, kebanyakan data berfungsi melibatkan pengubahsuaian histon yang menonjol dalam biokimia untuk kajian terperinci.

### Kimia

#### Pemetilan lisina

Penambahan satu, dua, atau banyak kumpulan metil terhadap lisina mempunyai sedikit kesan ke atas kimia histon; metilasi meninggalkan cas lisina utuh, dan menambah bilangan atom yang minimum supaya interaksi sterik kebanyakannya tidak terjejas. Walau bagaimanapun, protein yang mengandungi domain Tudor, kromo atau PHD, antara lain, boleh mengenali pemetilan lisina dengan kepekaan yang sangat baik, dan dapat membezakan mono-, di- dan trimetil lisina, sehingga ke tahap di mana, dalam sesetengah lisina (cth., H4K20), ketiga-tiga jenis pemetilan nampaknya mempunyai makna yang berbeza. Oleh sebab itu, pemetilan lisina cenderung menjadi tanda yang sangat bermaklumat dan mendominasi fungsi pengubahsuaian histon yang diketahui.

#### Penserotoninan glutamina
Baru-baru ini telah ditunjukkan, bahawa penambahan kumpulan serotonin ke kedudukan 5 glutamina H3 berlaku dalam sel serotonergik seperti neuron. Ini adalah sebahagian daripada pembezaan sel serotonergik. Pengubahsuaian pascaterjemahan ini berlaku bersama dengan pengubahsuaian H3K4me3. Penserotoninan mempotensikan pengikatan faktor transkripsi umum TFIID ke kotak TATA.

#### Pemetilan arginina

Apa yang dinyatakan di atas tentang kimia pemetilan lisina juga terpakai dalam metilasi arginina, dan beberapa domain protein—cth., domain Tudor—boleh menerima pemetilan arginina khusus berbanding lisina. Arginina boleh mengalami mono- atau dwipemetilan, dan boleh berbentuk simetri atau tidak simetri, dengan hasil yang berbeza.

#### Pensitrulinaan arginina
Enzim yang dipanggil peptidilarginina deiminase (PAD) menghidrolisis kumpulan imina arginina dan melekatkan kumpulan keto supaya terdapat satu cas positif yang kurang pada sisa asid amino. Proses ini telah terlibat dalam pengaktifan ekspresi gen dengan menjadikan histon yang diubah suai kurang terikat dengan DNA lalu menjadikan kromatin lebih mudah diakses. PAD juga boleh menghasilkan kesan sebaliknya dengan membuang atau menghalang monopemetilan sisa arginina pada histon, sekaligus menentang kesan positif metilasi arginina dalam aktiviti transkripsi.

#### Pengasetilan lisina

Penambahan kumpulan asetil mempunyai kesan kimia utama terhadap lisina kerana ia meneutralkan cas positif. Ini mengurangkan daya tarikan elektrostatik antara histon dan tulang belakang DNA bercas negatif, melonggarkan struktur kromatin; histon yang sangat berasetil membentuk kromatin yang lebih mudah diakses, dan cenderung dikaitkan dengan transkripsi aktif. Pengasetilan lisina nampaknya kurang tepat dalam maksud berbanding pemetilan kerana asetiltransferase histon cenderung bertindak terhadap lebih daripada satu lisina; mungkin ini mencerminkan keperluan untuk mengubah berbilang lisina untuk memberi kesan ketara pada struktur kromatin. Cotnoh pengubahsuaian termasuk H3K27ac.

#### Pemfosforilan serina/treonina/tirosina

Penambahan kumpulan fosfat bercas negatif boleh membawa kepada perubahan besar dalam struktur protein, yang membawa kepada peranan pemfosforilan yang dicirikan dengan baik dalam mengawal fungsi protein. Tidak jelas apakah implikasi struktur pemfosforilan histon, tetapi ia mempunyai fungsi yang jelas sebagai pengubahsuaian pascaterjemahan, dan domain pengikat seperti BRCT telah dicirikan.

### Kesan pada transkripsi
Kebanyakan pengubahsuaian histon yang dikaji dengan baik terlibat dalam kawalan transkripsi.

#### Gen yang ditranskripsi secara aktif
Dua pengubahsuaian histon terutamanya dikaitkan dengan transkripsi aktif:

; *Trimetilasi H3 lisina 4 (H3K4me3)*
: Trimetilasi ini berlaku dalam promoter gen aktif, dan dilakukan oleh kompleks COMPASS. Walaupun ada pemeliharaan pengubahsuaian kompleks dan histon ini daripada yis kepada mamalia, peranan yang dimainkan oleh pengubahsuaian ini tidak jelas sepenuhnya. Walau bagaimanapun, ia adalah tanda yang sangat baik bagi promoter aktif, dan tahap pengubahsuaian histon ini pada promoter gen secara meluas dikaitkan dengan aktiviti transkripsi gen. Pembentukan tanda ini terikat kepada transkripsi dengan cara yang agak rumit: pada awal transkripsi gen, RNA polimerase II mengalami perubahan daripada permulaan kepada pemanjangan, ditandai dengan perubahan keadaan pemfosforilan RNA domain terminal C RNA polimerase II. Enzim yang sama yang memfosforilasi CTD juga memfosforilasi kompleks Rad6 yang seterusnya menambah penanda ubikuitin kepada H2B K123 (K120 dalam mamalia). H2BK123Ub berlaku di seluruh kawasan yang ditranskripsi, tetapi tanda ini diperlukan agar COMPASS mentrimetilkan H3K4 di promoter.
; *Tripemetilan H3 lisina 36 ([[H3K36me3]])*
: Trimetilasi ini berlaku dalam badan gen aktif dan didepositkan oleh Set2 metiltransferase. Protein ini dikaitkan dengan RNA polimerase II yang memanjang, dan H3K36Me3 menunjukkan gen yang ditranskripsi secara aktif. H3K36Me3 diiktiraf oleh kompleks histon deasetilase Rpd3 yang menghilangkan pengubahsuaian asetil daripada histon sekeliling, meningkatkan pemadatan kromatin dan menindas transkripsi palsu. Peningkatan pemadatan kromatin menghalang faktor transkripsi daripada mengakses DNA, dan mengurangkan kemungkinan peristiwa transkripsi baharu dimulakan dalam badan gen. Oleh itu, proses ini membantu memastikan transkripsi tidak terganggu.

#### Gen ditindas
Tiga pengubahsuaian histon terutamanya dikaitkan dengan gen yang ditindas:

; *Tripemetilan H3 lisina 27 (H3K27me3)*
: Pengubahsuaian histon ini didepositkan oleh kompleks polisikat PRC2. Ia merupakan penanda yang jelas bagi penindasan gen, dan berkemungkinan diikat oleh protein lain untuk melaksanakan fungsi penindasan. Satu lagi kompleks polisikat, PRC1, boleh mengikat H3K27me3 dan menambah pengubahsuaian histon H2AK119Ub yang membantu pemadatan kromatin. Berdasarkan data ini, nampaknya PRC1 direkrut melalui tindakan PRC2, namun kajian terbaru menunjukkan bahawa PRC1 direkrut ke tapak yang sama tanpa kehadiran PRC2.
; *Di- dan tripemetilan H3 lisina 9 (H3K9me2/3)*
: H3K9me2/3 ialah penanda yang dicirikan dengan baik buatheterokromatin, dan oleh itu, sangat dikaitkan dengan penindasan gen. Pembentukan heterokromatin telah dikaji dengan terbaik dalam yis *[[Schizosaccharomyces pombe]]*, di mana ia dimulakan dengan pengambilan kompleks penyenyapan transkripsi cetusan RNA (RITS) kepada RNA dwiuntaian yang dihasilkan daripada ulangan sentromer. RITS merekrut histon metiltransferase Clr4 yang mendepositkan H3K9me2/3. Proses ini dipanggil pemetilan histon. H3K9Me2/3 berfungsi sebagai tapak pengikat untuk pengambilan Swi6 (protein heterokromatin 1 atau HP1, satu lagi penanda heterokromatin klasik) yang seterusnya merekrut aktiviti penindasan lanjut, termasuk pengubah histon seperti histon deasetilase dan histon metiltransferase.
; *Tripemetilan H4 lisina 20 ([[H4K20me|H4K20me3]])*
: Pengubahsuaian ini berkait rapat dengan heterokromatin, walaupun kepentingan fungsinya masih tidak jelas. Tanda ini diletakkan oleh metiltransferase Suv4-20h, yang sekurang-kurangnya sebahagiannya direkrut oleh protein heterkhromatin 1.

#### Promoter bivalen
Analisis pengubahsuaian histon dalam sel tunjang embrio (dan sel tunjang lain) mendedahkan banyak promoter gen dengan kedua-dua H3K4Me3 dan H3K27Me3, dengan kata lain, promoter ini memiliki kedua-dua penanda pengaktifan dan penindasan secara serentak. Gabungan pengubahsuaian luar biasa ini menandakan gen yang bersedia untuk transkripsi; ia tidak diperlukan dalam sel tunjang, tetapi diperlukan dengan cepat selepas pembezaan kepada beberapa keturunan. Sebaik sahaja sel mula membeza, promoter bivalen ini diselesaikan sama ada menjadi keadaan aktif atau menindas, bergantung pada keturunan yang dipilih.

### Fungsi lain

#### Pembaikan kerosakan DNA
Penandaan tapak kerosakan DNA ialah fungsi penting pengubahsuaian histon. Tanpa penanda pembaikan, DNA akan dimusnahkan oleh kerosakan yang terkumpul daripada sumber seperti sinaran ultraungu matahari.

; *Pemfosforilan H2AX serin 139 (γH2AX)*
: H2AX berfosforil (juga dikenali sebagai gama-H2AX) ialah penanda bagi pemutusan dwiuntai DNA, dan membentuk sebahagian daripada tindak balas kerosakan DNA. H2AX difosforilkan lebih awal selepas pengesanan pemutusan dwiuntai, dan membentuk domain yang memanjang banyak kilobes di kedua-dua belah kerosakan. Gamma H2AX bertindak sebagai tapak pengikat protein MDC1, yang seterusnya merekrut protein pembaikan DNA utama, dan oleh itu, gama-H2AX membentuk bahagian penting dalam jentera yang memastikan kestabilan genom.
; *Pengasetilan H3 lisina 56 (H3K56Ac)*
: H3K56Acx diperlukan dalam kestabilan genom. H3K56 diasetilkan oleh kompleks p300/Rtt109, tetapi cepat dinyahasetilkan di sekitar tapak kerosakan DNA. Pengasetilan H3K56 juga diperlukan untuk menstabilkan garpu replikasi yang terhenti, mengelakkan garpu replikasi berbahaya runtuh. Walaupun pada umumnya, mamalia menggunakan pengubahsuaian histon yang jauh lebih besar daripada mikroorganisma, peranan utama H3K56Ac dalam replikasi DNA hanya wujud dalam kulat, dan ini telah menjadi sasaran dalam pembangunan ubat antibiotik.
; *Trimetilasi H3 lisina 36 (H3K36me3)*
: H3K36me3 mempunyai keupayaan untuk merekrut kompleks MSH2-MSH6 (hMutSα) bagi laluan pembaikan ketidakpadanan DNA. Secara konsisten, kawasan genom manusia dengan tahap tinggi H3K36me3 mengumpul kurang mutasi somatik disebabkan oleh aktiviti pembaikan yang tidak sepadan.

#### Pemeluwapan kromosom

; *Pemfosforilan H3 serina 10 (fosfo-H3S10)*
: Kinase mitosis aurora B memfosforilkan histon H3 di serin 10, mencetuskan lata perubahan yang mengantara pemeluwapan kromosom mitosis. Oleh itu, kromosom pekat diwarnakan sangat kuat bagi tanda ini, tetapi pemfosforilan H3S10 juga terdapat di tapak kromosom tertentu di luar mitosis, contohnya dalam heterokromatin perisentrik sel semasa fasa G2. Fosforilasi H3S10 juga telah dikaitkan dengan kerosakan DNA disebabkan oleh pembentukan gelung R di tapak yang banyak ditranskripsi.

; *Pemfosforilan H2B serina 10/14 (fosfo-H2BS10/14)*
: Pemfosforilan H2B di serina 10 (yis) atau serina 14 (mamalia) juga dikaitkan dengan pemeluwapan kromatin, tetapi untuk tujuan yang sangat berbeza untuk mengantarkan pemeluwapan kromosom semasa apoptosis. Tanda ini bukan sekadar pemerhati lewat dalam apoptosis kerana yis yang membawa mutasi sisa ini tahan terhadap kematian sel apoptosis oleh hidrogen peroksida.

### Ketagihan
Pengubahsuaian epigenetik ekor histon di kawasan tertentu otak adalah penting dalam ketagihan. Sebaik sahaja perubahan epigenetik tertentu berlaku, ia kelihatan sebagai "parut molekul" tahan lama yang mungkin menyumbang kepada ketagihan yang berterusan.

Perokok biasanya ketagih nikotin. Dalam hal ini, selepas 7 hari rawatan nikotin tikus, pengasetilan kedua-dua histon H3 dan histon H4 telah meningkat pada promoter FosB dalam akumbens nukleus otak, menyebabkan peningkatan 61% dalam ekspresi FosB. Ini juga akan meningkatkan ekspresi varian sambatan Delta FosB. Dalam akumebs itu, Delta FosB berfungsi sebagai "suis molekul berterusan" dan "protein kawalan induk" dalam pembangunan ketagihan.

Berkenaan alkoholisme, dalam tikus yang didedahkan kepada alkohol sehingga 5 hari, terdapat peningkatan dalam pengasetilan histon 3 lisina 9 dalam promoter pronosiseptin dalam kompleks amigdala otak. Pengasetilan ini ialah tanda pengaktifan pronosiseptin. Sistem reseptor opioid nosiseptin/nosiseptin terlibat dalam kesan pengukuhan atau penyesuaian alkohol.

Penggunaan metamfetamina kronik menyebabkan pemetilan lisina di kedudukan 4 histon 3 yang terletak di promoter gen *[[c-fos]]* dan reseptor kemokin CC 2 *(ccr2)*, mengaktifkan gen tersebut dalam akumbens nukleus (NAc). c-fos terkenal kerana penting dalam ketagihan. Gen *ccr2* juga penting dalam ketagihan kerana penyahaktifan mutasi gen ini menjejaskan ketagihan.

## Sintesis
Langkah pertama penggandaan struktur kromatin ialah sintesis protein histon: H1, H2A, H2B, H3, H4. Protein ini disintesis semasa fasa S kitaran sel. Ada pelbagai mekanisme yang menyumbang kepada peningkatan sintesis histon.

### Yis
Yis membawa satu atau dua salinan setiap gen histon, dan salinan-salinan ini tidak berkelompok, tetapi sebaliknya bertaburan di seluruh kromosom. Transkripsi gen histon dikawal oleh pelbagai protein kawal atur gen seperti faktor transkripsi yang mengikat kawasan promoter histon. Dalam yis tunas, gen calon pengaktifan ekspresi gen histon ialah SBF. SBF ialah faktor transkripsi yang diaktifkan ketika lewat fasa G1 apabila ia berpisah daripada penindasnya Whi5. Ini berlaku apabila Whi5 difosforilkan oleh Cdc8 iaitu G1/S Cdk. Penindasan ekspresi gen histon di luar fasa S bergantung kepada protein Hir yang membentuk struktur kromatin tidak aktif di lokus gen histon, menyebabkan pengaktif transkripsi disekat.

### Metazoa
Dalam metazoa, peningkatan dalam kadar sintesis histon adalah disebabkan oleh peningkatan pemprosesan pra-mRNA kepada bentuk matangnya serta penurunan penguraian mRNA; ini mengakibatkan peningkatan mRNA aktif bagi terjemahan protein histon. Mekanisme pengaktifan mRNA telah diketahui ialah penyingkiran segmen hujung 3' untaian mRNA, dan bergantung pada penyatuan dengan protein pengikat gelung batang (SLBP). SLBP juga menstabilkan mRNA histon semasa fasa S dengan menyekat penguraian oleh nuklease 3'hExo. Tahap SLBP dikawal oleh protein kitaran sel, menyebabkan SLBP terkumpul apabila sel memasuki fasa S dan merosot apabila meninggalkan fasa S. SLBP ditandai bagi penguraian oleh pemfosforilan dua sisa treonina oleh kinase bergantungan siklin, mungkin siklin A/cdk2, ketika akhir fasa S. Metazoa juga mempunyai beberapa salinan gen histon yang dikelompokkan dalam kromosom yang disetempatkan dalam struktur yang dipanggil badan Cajal seperti yang ditentukan oleh analisis tangkapan konformasi kromosom seluruh genom (4C-Seq).

### Kaitan antara kawalan kitaran sel dan sintesis
Protein nukleus Ataxia-Telangiectasia (NPAT), juga dikenali sebagai kopengaktif protein nukleus transkripsi histon, ialah faktor transkripsi yang mengaktifkan transkripsi gen histon di kromosom 1 dan 6 sel manusia. NPAT juga merupakan substrat siklin E-Cdk2 yang diperlukan dalam peralihan antara fasa G1 dan fasa S. NPAT mengaktifkan ekspresi gen histon hanya selepas ia telah difosforilkan oleh siklin G1/S-Cdk, E-Cdk2, dalam fasa S awal. Ini menunjukkan hubungan kawal atur penting antara kawalan kitaran sel dan sintesis histon.

## Sejarah
Histon ditemui pada tahun 1884 oleh Albrecht Kossel. Perkataan "histon" berasal dari akhir abad ke-19 dan berasal daripada perkataan Jerman *"Histon"*, tetapi perkataan itu sendiri tidak jelas asal usulnya, mungkin daripada bahasa Yunani Purba *ἵστημι* (hístēmi, "mendirikan") atau *ἱστός* (histós, "loom").

Pada awal 1960-an, sebelum jenis histon diketahui dan sebelum histon diketahui sangat terpelihara merentasi organisma yang pelbagai taksonomi, James F. Bonner dan rakan-rakannya memulakan kajian terhadap protein ini yang diketahui berkait rapat dengan DNA dalam nukleus organisma yang lebih tinggi. Bonner dan rakan pasca doktoralnya Ru Chih C. Huang menunjukkan bahawa kromatin terpencil tidak akan menyokong transkripsi RNA dalam tabung uji, tetapi jika histon diekstrak daripada kromatin, RNA boleh ditranskripsikan daripada DNA yang tinggal. Kertas mereka menjadi rujukan klasik. Paul T'so dan James Bonner telah mengadakan Kongres Dunia mengenai Kimia dan Biologi Histon pada tahun 1964, di mana ia menjadi jelas bahawa tidak ada persetujuan mengenai bilangan jenis histon, dan tiada siapa yang tahu perbandingannya apabila diasingkan daripada organisma yang berbeza. Bonner dan rakan usaha samanya kemudiannya membangunkan kaedah untuk memisahkan setiap jenis histon, menulenkan histon individu, membandingkan komposisi asid amino dalam histon yang sama daripada organisma yang berbeza, dan membandingkan jujukan asid amino histon yang sama daripada organisma yang berbeza dengan kerjasama Emil Smith dari UCLA. Sebagai contoh, mereka mendapati jujukan histon IV sangat terpelihara antara kacang dan timus anak lembu. Walau bagaimanapun, kerja mereka mengenai ciri-ciri biokimia histon individu tidak mendedahkan cara histon berinteraksi antara satu sama lain atau dengan DNA yang mana ia terikat rapat.

Juga pada tahun 1960-an, Vincent Allfrey dan Alfred Mirsky telah mencadangkan berdasarkan analisis histon mereka bahawa pengasetilan dan pemetilan histon boleh menyediakan mekanisme kawalan transkripsi, tetapi tidak mempunyai jenis analisis terperinci yang dapat dijalankan oleh penyiasat lanjutan untuk menunjukkan bagaimana peraturan sedemikian boleh dikhususkan mengikut gen. Sehingga awal 1990-an, histon telah dipandang ringan oleh kebanyakan pengkaji sebagai bahan pembungkus lengai untuk DNA nukleus eukariot, menuruti pandangan berdasarkan sebahagiannya pada model Mark Ptashne dan lain-lain yang percaya bahawa transkripsi diaktifkan oleh protein-DNA dan interaksi protein-protein pada sebahagian besarnya templat DNA yang terdedah seperti dalam bakteria.

Semasa 1980-an, Yahli Lorch dan Roger Kornberg menunjukkan bahawa nukleosom pada promoter teras menghalang permulaan transkripsi secara *in vitro*, dan Michael Grunstein menunjukkan bahawa histon menindas transkripsi *in vivo*, membawa kepada idea nukleosom sebagai penindas gen umum. Pelepasan daripada penindasan dipercayai melibatkan pengubahsuaian histon dan tindakan kompleks pembentukan semula kromatin. Vincent Allfrey dan Alfred Mirsky sebelum ini mencadangkan peranan pengubahsuaian histon dalam pengaktifan transkrip, dianggap sebagai manifestasi molekul dalam epigenetik. Michael Grunstein dan David Allis mendapat sokongan bagi cadangan ini dalam kepentingan pengasetilan histon dalam transkripsi yis, dan aktiviti pengaktif transkripsi Gcn5 sebagai histon asetiltransferase.

Penemuan histon H5 nampaknya bermula pada tahun 1970-an, dan ia kini dianggap sebagai isobentuk histon H1.

## Rujukan

## Pautan luar

* HistoneDB 2.0 - Pangkalan data histon dan varian di NCBI
* Kromatin, Histon & Cathepsin ; PMAP Peta Proteolisis-animasi