Sibutramina

**Sibutramina**, dahulunya dijual di bawah jenama **Meridia**, antara lain, ialah penahan selera makan yang telah dihentikan di banyak negara. Ia berfungsi sebagai perencat pengambilan semula serotonin-norepinefrina, serupa dengan antidepresan trisiklik. Sehingga 2010, ia telah dipasarkan secara meluas dan ditetapkan sebagai rawawtan tambahan dalam rawatan obesiti bersama dengan diet dan senaman. Ia telah dikaitkan dengan peningkatan penyakit kardiovaskular dan strok, dan telah ditarik balik daripada pasaran pada tahun 2010 di beberapa negara dan wilayah termasuk Australia, Kanada, China, Kesatuan Eropah, Hong Kong, India, Mexico, New Zealand, Filipina, Thailand, United Kingdom, dan Amerika Syarikat. Walau bagaimanapun, ubat itu masih tersedia di beberapa negara.

Sibutramina pada asalnya dibangunkan pada tahun 1988 oleh Boots di Nottingham, UK, dan dikeluarkan dan dipasarkan oleh Abbott Laboratories, dan dijual di bawah pelbagai jenama termasuk Reductil, Meridia, Siredia, dan Sibutrex sebelum pengeluarannya pada 2010 daripada kebanyakan pasaran. Ia diklasifikasikan sebagai bahan terkawal Jadual IV di Amerika Syarikat.

Sehingga 2018, FDA masih menemui sibutramina dalam lebih 700 suplemen diet yang dipasarkan sebagai "semula jadi", "tradisional" atau "ubat herba".

## Kegunaan perubatan
Sibutramina telah digunakan untuk menghasilkan penindasan selera untuk tujuan mencapai penurunan berat badan dalam rawatan pesakit dengan obesiti.

## Kontraindikasi
Sibutramina dikontraindikasikan pada pesakit dengan:

* Keadaan psikiatri seperti bulimia nervosa, anoreksia nervosa, kemurungan serius atau mania yang sedia ada
* Pesakit yang mempunyai sejarah atau kecenderungan untuk penyalahgunaan dadah atau alkohol
* Hipersensitiviti kepada ubat atau mana-mana bahan tidak aktif
* Pesakit di bawah umur 18 dan ke atas 65 tahun
* Rawatan serentak dengan perencat MAO, antidepresan atau ubat aktif berpusat lain, terutamanya anoretik lain
* Sejarah penyakit arteri periferal
* Hipertensi yang tidak dikawal secukupnya (cth., &#x3E; 145/90 mmHg), berhati-hati dalam hipertensi terkawal
* Hipertensi pulmonari sedia ada
* Kerosakan sedia ada di injap jantung, penyakit jantung koronari, kegagalan jantung kongestif, aritmia serius, infarksi miokardium sebelumnya
* Sejarah penyakit arteri koronari (cth., angina, sejarah infarksi miokardium), kegagalan jantung kongestif, takikardia, penyakit oklusif arteri periferal, aritmia atau penyakit serebrovaskular (strok atau serangan iskemia sementara (TIA))
* Strok atau serangan iskemia sementara (TIA)
* Hipertiroidisme (kelenjar tiroid yang terlalu aktif)
* Glaukoma sudut tertutup
* Gangguan sawan
* Pembesaran kelenjar prostat dengan penahanan kencing (kontraindikasi relatif)
* Feokromositoma
* Wanita hamil dan menyusu (kontraindikasi relatif)

## Kesan sampingan
Bilangan kejadian kardiovaskular yang lebih tinggi telah diperhatikan pada orang yang mengambil sibutramina berbanding kawalan (11.4% berbanding 10.0%). Pada tahun 2010, FDA menyatakan kebimbangan bahawa sibutramina meningkatkan risiko serangan jantung dan strok pada pesakit yang mempunyai sejarah penyakit kardiovaskular.

Kesan sampingan yang kerap dihadapi ialah: mulut kering, selera makan meningkat secara paradoks, loya, rasa pelik di dalam mulut, sakit perut, sembelit, sukar tidur, pening, mengantuk, senggugut/sakit, sakit kepala, kemerahan, atau sakit sendi/otot.

Dalam semakan Cochrane 2016, sibutramina didapati meningkatkan tekanan darah dan kadar denyutan jantung dengan ketara dalam sesetengah pesakit, dan dalam semakan kemas kini pada 2021, sibutramina tidak dimasukkan kerana telah ditarik balik daripada pasaran. Apabila digunakan, pemantauan tekanan darah tetap perlu dilakukan.

Kesan sampingan berikut jarang berlaku tetapi serius dan memerlukan rawatan perubatan segera: aritmia jantung, parestesia, perubahan mental/mood (cth, keseronokan, kegelisahan, kekeliruan, kemurungan, pemikiran bunuh diri yang jarang berlaku).

Gejala yang memerlukan perhatian perubatan segera ialah sawan, masalah membuang air kecil, lebam atau pendarahan yang tidak normal, melena, hematemesis, jaundis, demam dan kekakuan, sakit dada, hemiplegia, penglihatan tidak normal, dispnea dan edema.

Pada masa ini, tiada kes hipertensi pulmonari telah dicatatkan. (Fenfluramina daripada kombinasi "Fen-Phen" 1990-an memaksa pelepasan neurotransmiter yang berlebihan—tindakan berbeza. Fentermina tidak terlibat dalam isu jantung fenfluramina yang jarang berlaku—tetapi penting secara klinikal.)

## Interaksi
Sibutramina mempunyai beberapa interaksi klinikal yang signifikan. Penggunaan serentak sibrutamina dengan perencat monoamina oksidase (MAOI, cth., selegilina) tidak ditunjukkan, kerana ia boleh meningkatkan risiko sindrom serotonin, tindak balas buruk ubat yang agak jarang berlaku tetapi serius. Sibutramina tidak boleh diambil dalam masa dua minggu selepas menghentikan atau memulakan MAOI. Mengambil kedua-dua sibutramina dan ubat-ubatan tertentu yang digunakan dalam rawatan migrain—seperti ergolina dan triptan—serta opioid, juga boleh meningkatkan risiko sindrom serotonin, seperti juga penggunaan lebih daripada satu perencat pengambilan semula serotonin pada masa yang sama.

Penggunaan serentak sibutramina dan ubat-ubatan yang menghalang CYP3A4, seperti ketokonazola dan eritromisin, boleh meningkatkan tahap plasma sibutramina. Sibutramina tidak menjejaskan keberkesanan kontraseptif hormon.

## Farmakologi

### Farmakodinamik
Sibutramina ialah perencat pengambilan semula serotonin-norepinefrina (SNRI) yang, mengurangkan pengambilan semula norepinefrina (sebanyak ~73%), serotonin (sebanyak ~54%), dan dopamina (sebanyak ~16%) pada manusia, dengan itu meningkatkan tahap bahan ini dalam celah sinaptik dan membantu meningkatkan rasa kenyang; tindakan serotonergik, khususnya, dianggap mempengaruhi selera makan. Ejen anorektik yang lebih tua seperti amfetamina dan fenfluramina memaksa pembebasan neurotransmiter ini berbanding menjejaskan pengambilan semulanya.

Mekanisme tindakan sibutramina adalah serupa dengan antidepresan trisiklik, dan ia telah menunjukkan kesan antidepresan dalam model kemurungan haiwan. Ia telah diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Dadah (FDA) pada November 1997 bagi  rawatan obesiti.

Sibutramina dilaporkan sebagai prodrug kepada dua metabolit aktif, desmetilsibutramina (M1; BTS-54354) dan didesmetilsibutramina (M2; BTS-54505), dengan potensi yang lebih besar sebagai perencat pengambilan semula monoamina. Kajian lanjut telah menunjukkan bahawa (*R*)-enantiomer setiap metabolit memberikan kesan anorektik yang lebih kuat daripada (*S*) -enantiomer.

Tidak seperti penindas selera serotonergik lain seperti fenfluramina, sibutramina dan metabolitnya hanya mempunyai pertalian rendah, dan berkemungkinan afiniti yang tidak ketara terhadap reseptor 5-HT<sub>2B</sub>.

### Farmakokinetik
Sibutramina diserap dengan baik dari saluran gastrousus (77%), tetapi mengalami metabolisme laluan pertama yang ketara, mengurangkan bioketersediaannya. Ubat itu sendiri mencapai paras plasma puncaknya selepas 1 jam, dan juga mempunyai separuh hayat 1 jam. Sibutramina dimetabolismekan oleh isozim sitokrom P450, CYP3A4, kepada dua amina primer dan sekunder yang aktif farmakologi (dipanggil metabolit aktif 1 dan 2), dengan separuh hayat masing-masing ialah 14 dan 16 jam. Kepekatan plasma puncak metabolit aktif 1 dan 2 dicapai selepas tiga hingga empat jam. Laluan metabolisme berikut secara utamanya menghasilkan dua metabolit terkonjugasi dan terhidroksilasi yang tidak aktif (dipanggil metabolit 5 dan 6). Metabolit 5 dan 6 secara amnya dikumuhkan dalam air kencing.

## Kimia
Sibutramina biasanya telah digunakan dalam bentuk garam hidroklorida monohidrat.

### Pengesanan dalam cecair badan
Sibutramina dan dua metabolit aktif *N*-demetil boleh diukur dalam bendalir badan dengan kromatografi cecair-spektrometri jisim. Tahap plasma ketiga-tiga spesies ini biasanya dalam julat 1–10 *μ* g/L pada orang yang menjalani terapi dengan ubat tersebut. Sebatian induk dan norsibutramina selalunya tidak dapat dikesan dalam air kencing, tetapi dinorsibutramina biasanya terdapat pada kepekatan >200 *μg* /L.

## Masyarakat dan budaya

### Kelulusan, 1997-2010
Sibutramina pada asalnya dibangunkan pada tahun 1988 oleh Boots di Nottingham, UK, dan dipasarkan oleh Knoll Pharmaceuticals selepas BASF/Knoll AG membeli Bahagian Penyelidikan Boots pada tahun 1995. Ia diklasifikasikan sebagai bahan terkawal Jadual IV di Amerika Syarikat.

Pada tahun 1997, FDA AS meluluskannya untuk penurunan berat badan dan penyelenggaraan penurunan berat badan pada orang yang mempunyai BMI lebih besar daripada atau sama dengan 30&nbsp;kg/m2 atau untuk orang yang mempunyai BMI ≥27&nbsp;kg/m2 yang mempunyai faktor risiko kardiovaskular yang lain. Ia telah dikeluarkan dan dipasarkan oleh Abbott Laboratoriess. Ia dijual di bawah pelbagai jenama termasuk Reductil, Meridia, Siredia dan Sibutrex.

Pada tahun 2002, kajian meneliti laporan kematian mengejut, kegagalan jantung, kegagalan buah pinggang dan masalah gastrousus. Walaupun petisyen 2002 oleh NGO Ralph Nader, Public Citizen, FDA tidak membuat sebarang percubaan untuk menarik balik dadah itu, tetapi menjadi sebahagian daripada pendengaran Senat pada tahun 2005. Begitu juga, pada tahun 2004, David Graham, "pemberi maklumat" FDA, memberi keterangan di hadapan Jawatankuasa Kewangan Senat yang mendengar bahawa sibutramina mungkin lebih berbahaya daripada syarat yang digunakan untuknya.

Antara Januari 2003 dan November 2005, kajian besar bernama Hasil Kardiovaskular Sibrutamina (*Sibutramina Cardiovascular OUTcomes*, SCOUT) terkawal rawak dengan 10,742 pesakit memeriksa sama ada sibutramina diberikan dalam program pengurusan berat badan mengurangkan risiko komplikasi kardiovaskular pada orang yang berisiko tinggi terhadap penyakit jantung, dan menyimpulkan bahawa penggunaan silbutramine mempunyai RR 1.16 bagi hasil utama (komposit MI bukan maut, CVA bukan maut, serangan jantung, dan kematian CV).

Pada April 2010, David Haslam (pengerusi Forum Obesiti Kebangsaan) berhujah dalam artikel "Sibutramina: hilang, tetapi tidak dilupakan", bahawa kajian SCOUT adalah cacat kerana ia hanya meliputi pesakit berisiko tinggi, dan tidak menganggap pesakit obes yang tidak mempunyai komplikasi kardiovaskular atau kontraindikasi yang serupa.

Pada 21 Januari 2010, Agensi Ubat Eropah mengesyorkan penggantungan kebenaran pemasaran sibutramina berdasarkan keputusan kajian SCOUT.

Pada Ogos 2010 FDA menambah kontraindikasi baharu untuk pesakit yang berumur lebih dari 65 tahun kerana kajian klinikal sibutramina tidak termasuk bilangan pesakit yang mencukupi.

Pada 8 Oktober 2010, FDA mengesyorkan agar tidak meneruskan preskripsi oleh kerana risiko kardiovaskular yang tidak perlu kepada pesakit, dan meminta Abbott Laboratories untuk menarik diri secara sukarela. Abbott mengumumkan pada hari yang sama bahawa ia telah menarik balik sibutramina daripada pasaran AS, memetik kebimbangan terhadap keberkesanan minimum ditambah dengan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular yang buruk.

### Produk penurunan berat badan tiruan, 2008 - kini
Pada 22 Disember 2008, FDA mengeluarkan amaran kepada pengguna yang menamakan 27 produk berbeza yang dipasarkan sebagai "makanan tambahan" penurunan berat badan mengandungi jumlah sibutramina secara haram yang tidak didedahkan. Pada Mac 2009, Dieter Müller *et al.* menerbitkan kajian kes keracunan sibutramina daripada "makanan tambahan herba" Cina yang serupa yang dijual di Eropah, mengandungi sebanyak dua kali ganda dos ubat yang dilesenkan secara sah.

Tambahan 34 produk telah ditarik balik oleh FDA pada 22 April 2009, seterusnya menekankan risiko yang berkaitan dengan "suplemen herba" yang tidak terkawal kepada orang yang tidak curiga. Kebimbangan ini amat relevan kepada mereka yang mempunyai keadaan perubatan asas yang tidak serasi dengan penambah farmaseutikal yang tidak diisytiharkan.  Pada Januari 2010, amaran yang sama telah dikeluarkan bagi versi palsu ubat penurunan berat badan yang dijual di kaunter Alli melalui Internet. Berbanding bahan aktif orlistat, ubat tiruan mengandungi sibutramina dalam kepekatan sekurang-kurangnya dua kali ganda jumlah yang disyorkan untuk penurunan berat badan.

Pada Mac 2010, Health Canada menasihatkan orang ramai bahawa "Herbal Diet Natural" haram telah ditemui di pasaran yang mengandungi sibutramina yang dikawal Kanada tanpa menyenaraikan sibutramina sebagai ramuan. Pada Oktober 2010 FDA memberitahu pengguna bahawa "Slimming Beauty Bitter Orange Slimming Capsules mengandungi bahan farmaseutikal aktif sibutramina, ubat preskripsi sahaja yang merupakan perangsang. Sibutramina tidak disenaraikan pada label produk."

Dalam kajian 2018, FDA menemui bahan tambahan sintetik termasuk sibutramina dalam lebih 700 suplemen diet yang dipasarkan sebagai "semula jadi", "tradisional" atau "ubat herba".

## Rujukan