Etinilestradiol

**Ethinylestradiol** (**EE**) ialah ubat estrogen yang digunakan secara meluas dalam pil kawalan kelahiran dalam kombinasi dengan progestin. Pada masa lalu, EE digunakan secara meluas untuk pelbagai tanda seperti rawatan gejala menopaus, gangguan ginekologi dan kanser sensitif hormon tertentu. Ia biasanya diambil melalui mulut tetapi juga digunakan sebagai tampalan dan bentuk cincin faraj.

Kesan sampingan umum EE termasuk kelembutan dan pembesaran payudara, sakit kepala, pengekalan cecair dan loya antara lain. Pada lelaki, EE juga boleh menyebabkan perkembangan payudara, feminisasi secara umum, hipogonadisme dan disfungsi seksual. Kesan sampingan yang jarang berlaku tetapi serius termasuk pembekuan darah, kerosakan hati, dan kanser rahim.

EE ialah estrogen, atau agonis reseptor estrogen yang menjadi sasaran biologi estrogen seperti estradiol. Ia merupakan terbitan sintetik estradiol, sejenis estrogen semula jadi, dan berbeza daripadanya dalam pelbagai cara. Berbanding dengan estradiol, EE lebih tahan terhadap metabolisme, telah meningkatkan bioavailabiliti secara besar-besaran apabila diambil melalui mulut, dan menunjukkan kesan yang agak meningkat pada bahagian tertentu badan seperti hati dan rahim. Perbezaan ini menjadikan EE lebih sesuai untuk digunakan dalam pil kawalan kelahiran berbanding estradiol, walaupun juga mengakibatkan peningkatan risiko pembekuan darah dan kesan buruk tertentu yang jarang berlaku.

EE telah dibangunkan pada tahun 1930-an dan telah diperkenalkan untuk kegunaan perubatan pada tahun 1943. Ubat ini mula digunakan dalam pil kawalan kelahiran pada tahun 1960-an. Hari ini, EE ditemui dalam hampir semua bentuk gabungan pil kawalan kelahiran dan hampir merupakan estrogen eksklusif yang digunakan untuk tujuan ini, menjadikannya salah satu daripada jika bukan estrogen yang paling banyak digunakan.

## Kegunaan perubatan
Terdapat banyak kegunaan untuk EE. Ia paling biasa digunakan sebagai kontraseptif dalam kontraseptif oral gabungan (COC), juga dikenali sebagai kawalan kelahiran, untuk mencegah kehamilan selepas hubungan seks. EE dalam formulasi kawalan kelahirannya bukan sahaja digunakan untuk mencegah kehamilan, tetapi juga boleh digunakan untuk merawat ketiadaan haid, gejala semasa haid, dan jerawat.

EE juga digunakan sebagai terapi hormon menopaus. Sebab utama penggunaan HRT pada wanita menopaus adalah untuk melegakan simptom vasomotor biasa seperti kilat panas, peluh malam, dan kemerahan. Kajian telah mendapati bahawa penggantian estrogen membantu memperbaiki gejala ini jika dibandingkan dengan plasebo. Gejala menopaus biasa yang lain, seperti kekeringan faraj (yang boleh menyebabkan kesakitan semasa hubungan seksual), gatal-gatal faraj, dan perasaan tertekan, boleh mendapat manfaat daripada HRT. Sebagai tambahan kepada rawatan gejala menopaus, EE telah digunakan sebagai komponen terapi hormon bagi wanita transgender. Walau bagaimanapun, ia tidak lagi biasa digunakan atau disyorkan untuk tujuan ini, dan estradiol telah menggantikannya.

EE juga boleh digunakan untuk merawat hipogonadisme pada wanita, mencegah osteoporosis pada wanita, dan telah digunakan sebagai penjagaan paliatif kanser prostat pada lelaki dan kanser payudara pada wanita. Ia juga telah digunakan untuk mengurangkan dorongan seks dalam kalangan penjenayah seks.

EE atau mana-mana estrogen sahaja adalah kontraindikasi untuk wanita yang mempunyai rahim kerana peningkatan risiko kanser endometrium; memberikan progestogen dengan estrogen mengurangkan risiko.

### Bentuk tersedia
EE tersedia dalam kombinasi dengan progestin dalam sejumlah besar COC. Ia juga boleh didapati dalam kombinasi dengan progestin sebagai tampalan kontraseptif transderma dan sebagai cincin faraj kontraseptif. Di samping itu, terdapat satu penyediaan (nama jenama FemHRT) yang mengandungi dos EE yang sangat rendah (2.5 dan 5&nbsp;µg) ditambah progestin dalam tablet oral yang kekal digunakan dalam terapi hormon menopaus. EE sebelum ini tersedia dengan sendirinya di bawah nama jenama seperti Estinyl dan Lynoral dalam bentuk tablet 0.002, 0.01, 0.02, 0.025, 0.05, 0.1, 0.5 dan 1.0&nbsp;mg.

Jumlah EE dalam COC telah berkurangan selama ini. Sebelum ini, COC mengandungi dos EE yang tinggi, yakni sebanyak 100&nbsp;µg/hari. Dos EE lebih daripada 50&nbsp;µg dianggap dos tinggi, dos 30 dan 35&nbsp;µg pula dianggap sebagai dos rendah, dan dos 10 hingga 25&nbsp;µg pula dianggap sebagai dos yang sangat rendah. Hari ini, COC biasanya mengandungi 10 hingga 50&nbsp;µg EE. Dos EE yang lebih tinggi telah dihentikan oleh kerana risiko VTE dan masalah kardiovaskular yang tinggi.

## Kontraindikasi
EE harus dielakkan pada individu yang mempunyai sejarah atau diketahui mudah terdedah kepada trombosis arteri atau vena (darah beku), disebabkan peningkatan risiko masalah kardiovaskular seperti tromboembolisme vena (VTE), infarksi miokardium dan strok iskemia. Ini termasuk wanita dengan:

* Sejarah trombosis urat dalam (DVT) atau embolisme pulmonari (PE) tidak menerima antikoagulan
* DVT/PE akut
* Imobilisasi berpanjangan akibat pembedahan besar
* Diabetes mellitus lanjutan dengan penyakit vaskular
* Migrain dengan aura
* Hipertensi ≥160/100
* Penyakit vaskular
* Semasa dan sejarah penyakit jantung iskemik
* Pelbagai faktor risiko untuk penyakit kardiovaskular aterosklerotik (cth. usia yang lebih tua, merokok, kencing manis, hipertensi, HDL rendah, LDL tinggi atau paras trigliserida yang tinggi)
* Umur ≥35 dan merokok ≥15 batang rokok/hari
* Sejarah kemalangan serebrovaskular
* Sistemik lupus eritematosus dengan antibodi antifosfolipid positif (atau tidak diketahui).
* Penyakit jantung injap yang rumit

Kecuali apabila digunakan untuk merawatnya, EE harus dielakkan pada wanita dengan kanser payudara semasa kerana prognosis yang mungkin semakin teruk.

EE juga harus dielakkan pada wanita menyusu kurang 21 hari selepas bersalin kerana peningkatan risiko VTE. Penggunaan EE dalam wanita menyusu yang sekurang-kurangnya 21 hari selepas bersalin harus dibincangkan dengan pembekal dan memasukkan maklumat tentang kelebihan, keburukan, dan alternatif untuk menggunakan EE.

Disebabkan oleh risiko hepatotoksisiti kolestatik, adalah dianggap secara meluas bahawa COC yang mengandungi EE harus dielakkan pada wanita yang mempunyai sejarah kolestasis kehamilan, tumor hepatik, hepatitis aktif, dan kecacatan keluarga dalam perkumuhan hempedu.

## Kesan sampingan
Keterukan kesan sampingan boleh berbeza-beza berdasarkan dos dan laluan pentadbiran EE. Kesan sampingan am EE adalah sama seperti estrogen lain dan termasuk kelembutan payudara, sakit kepala, pengekalan cecair (kembung), loya, pening dan penambahan berat badan. Komponen estrogen bagi kontraseptif oral, yang hampir selalu EE, boleh menyebabkan payudara melembut dan penuh. Pada lelaki, EE mempunyai kesan sampingan tambahan, termasuk ginekomastia (perkembangan payudara), feminisasi secara umum, hipogonadisme, ketidaksuburan dan disfungsi seksual (cth, penurunan libido dan disfungsi erektil). Pada lelaki yang menerima terapi estrogen dos tinggi dengan 200&nbsp;μg / hari EE oral selama lebih daripada tiga bulan, ginekomastia berlaku dalam 98% dan penurunan libido berlaku dalam 42 hingga 73%.

## Kimia
EE, juga dikenali sebagai 17α-etinilestradiol atau sebagai 17α-etinilestra-1,3,5(10)-triena-3,17β-diol, ialah steroid estrana sintetik dan terbitan estradiol dengan penggantian etinil pada kedudukan C17α. Pengetinilan C17α estradiol untuk menghasilkan EE adalah sama dengan penggantian C17α di testosteron untuk menghasilkan terbitan testosteron seperti progestin 17α-etinil seperti etisteron (17α-etiniltestosteron) dan noretisteron (17α-etinil-17-nortestosteron) androgen/steroid anabolik alkil 17α seperti metiltestosteron (17α-metiltestosteron).

### Analogi
Sebilangan terbitan EE wujud. Ini termasuk mestranol (EE 3-metil eter), kuinestrol (EE 3-siklopentil eter), etinilestradiol sulfonat (EE 3-isopropilsulfonat), dan moksestrol (11β-metoksi-EE). Tiga yang pertama adalah prodrug EE, manakala yang terakhir pula tidak. Beberapa analog EE dengan penggantian lain pada kedudukan C17α wujud. Contohnya termasuk derivatif estradiol, yakni metilestradiol (17α-metilestradiol) dan etilestradiol (17α-etilestradiol), dan terbitan estriol, etinilestriol (17α-etinilestriol) dan nilestriol (17α-etinilestriol 3-siklopentil eter). Analog androstana EE dengan aktiviti estrogenik yang ketara walaupun lemah termasuk etinilandrostenediol (17α-etinil-5-androstenediol), 17α-etinil-3β-androstanediol, 17α-etinil-3α-androstanediol, dan metandriol (17α-stenedimetil-5-androstenediol).

## Sejarah
EE ialah estrogen sintetik aktif secara lisan pertama dan telah diterangkan pada tahun 1938 oleh Hans Herloff Inhoffen dan Walter Hohlweg dari Schering AG di Berlin. Ia telah diluluskan oleh   di Amerika  pada 25 Jun 1943, dan dipasarkan oleh Schering di bawah jenama *Estinyl*. FDA menarik balik kelulusan Estinyl berkuat kuasa 4 Jun 2004 atas permintaan Schering, yang telah menghentikan pemasarannya.

EE tidak pernah diperkenalkan untuk digunakan melalui suntikan intraotot.

EE pertama kali digunakan dalam COC sebagai alternatif kepada mestranol pada 1964, dan tidak lama selepas itu menggantikan mestranol dalam COC.

COC awal mengandungi 40 hingga 100&nbsp;μg/hari EE dan 50 hingga 150&nbsp;μg/hari mestranol.

## Masyarakat dan budaya

### Nama jenama
EE telah dipasarkan sebagai ubat oral mandiri di bawah jenama *Esteed*, *Estinyl*, *Feminone*, *Lynoral*, *Menolyn*, *Novestrol*, *Palonyl*, *Spanestrin* dan *Ylestrol* antara lain, walaupun kebanyakan atau semua formulasi ini kini dihentikan. Ia dipasarkan di bawah sejumlah besar nama jenama di seluruh dunia dalam kombinasi dengan progestin untuk digunakan sebagai kontraseptif oral. Selain itu, EE dipasarkan di Amerika dalam kombinasi dengan norelgestromin di bawah nama jenama *Ortho Evra* dan *Xulane* sebagai tampalan kontraseptif, dalam kombinasi dengan etonogestrel di bawah jenama *NuvaRing* sebagai cincin vagina kontraseptif, dan dalam kombinasi dengan noretisteron asetat di bawah jenama *FemHRT* dalam terapi penggantian hormon oral bagi rawatan gejala menopaus.

### Ketersediaan
EE dipasarkan secara meluas di seluruh dunia. Ia dipasarkan secara eksklusif atau hampir secara eksklusif dalam kombinasi dengan progestin.

## Rujukan