Х-поврзана хипофосфатемија

**X-поврзана хипофосфатемија** (**XLH**) е X-поврзана доминантна форма на рахитис (или остеомалација ) која се разликува од повеќето случаи на рахитис со дефицит во исхраната по тоа што суплементацијата на витамин Д не ја лекува. Тоа може да предизвика деформитет на коските, вклучувајќи низок раст и гену варум (нога со лак). Тоа е поврзано со мутација во генската секвенца *PHEX* (Xp.22) и последователна неактивност на PHEX протеинот. *PHEX* мутациите доведуваат до покачено циркулирачко (системско) ниво на хормонот FGF23 што резултира со губење на бубрежни фосфати, и локални покачувања на протеинот остеопонтин кој ја инхибира минерализацијата/калцификацијата во екстрацелуларната матрица на коските и забите. Неактивирачка мутација во генот *PHEX* резултира со зголемување на системската циркулирачка FGF23 и намалување на ензимската активност на ензимот PHEX кој вообичаено го отстранува (деградира) протеинот на остеопонтин кој ја инхибира минерализацијата; кај XLH, намалената ензимска активност на PHEX доведува до акумулација на инхибиторен остеопонтин локално во коските и забите за да ја блокира минерализацијата што, заедно со губењето на бубрежните фосфати, предизвикуваат остеомалација и одонтомалација.
мини|алт=Оваа состојба се наследува на доминантен начин поврзан со Х.|Оваа состојба се наследува на доминантен начин поврзан со Х.
Х-поврзаната хипофосфатемија (XLH) е наследна болест која се карактеризира со ниски нивоа на фосфати во крвта. Нивоата на фосфати се ниски бидејќи фосфатот ненормално се обработува во бубрезите што предизвикува губење на фосфати во урината (трошење на фосфати) и доведува до меки, слаби коски (рахитис). XLH обично се дијагностицира во детството. Карактеристиките вклучуваат наведнати или свиткани нозе, низок раст, болка во коските и силна забоболка. Мобилноста и слухот можат да бидат нарушени. XLH е предизвикана од генетски промени во генот PHEX на Х-хромозомот, а наследството е доминантно поврзано со Х-хромозомот.

И за XLH и за хипофосфатазија, односите инхибитор-ензимски пар функционираат за да ја регулираат минерализацијата во екстрацелуларната матрица преку двојно-негативен (инхибиција на инхибиторите) ефект на активирање на начин опишан како *Принцип на матрица*. И двата основни механизми (системски трошење на бубрежни фосфати и локално акумулација на инхибитор на минерализација) придонесуваат за патофизиологијата на XLH што доведува до меки коски и заби (хипоминерализација, остеомалација/одонтомалација). Преваленцата на болеста е 1 на 20.000.

Х-поврзаната хипофосфатемија може да се надополни со автозомно доминантен хипофосфатемичен рахитис под општи термини како што е *хипофосфатемичен рахитис*. Хипофосфатемичниот рахитис е поврзан со најмалку девет други генетски мутации.  Клиничкото управување со хипофосфатемичниот рахитис може да се разликува во зависност од специфичните мутации поврзани со поединечен случај, но третманите се насочени кон зголемување на нивото на фосфати за да се промовира нормално формирање на коските. 

### Преваленца
Хипофосфатемичниот рахитис поврзан со Х-хромозомот е најчестиот облик на рахитис што се јавува во семејствата. Засегнато е 1 од 20 000 новороденчиња. Оваа болест се појавува подеднакво кај двата пола.

## Симптоми и знаци
Најчестите симптоми на XLH влијаат на коските и забите, предизвикувајќи болка, абнормалности и остеоартритис. 

Симптомите обично се забележуваат во детството и можат да бидат различни по ниво на сериозност. Тешките форми можат да бидат поврзани со наведнување на нозете, слаб раст на коските и низок раст, како и болки во зглобовите и коските. Хипофосфатемичниот рахитис е поврзан со ренална екскреција на фосфати, хипофосфатемија и минерални дефекти во коските. Фамилијарниот тип на болеста е најчестиот тип на рахитис. 

Симптомите вклучуваат:

* **забни проблеми** – абнормално формирање на дентин; одонтоплазија; абсцес на заб;
* **воспалителни промени на мускулоскелетниот систем** – болка во зглобот, артритис, ентезитис, сакроилијачен синовитис;
* **нарушен раст и развој на коскено ткиво** – аномалија на епифизата; проширен зглобен крај на долгата коска што се развива од секундарниот центар за осификација, и кој за време на периодот на раст е или целосно ᾿рскавичен или е одвоен од коската со ᾿рскавичен диск; променета метафиза; лаковидно искривување на коските; израмнет свод на талусот;
* **малформации на главата** – **Chiari-малформацијата** се состои од надолно поместување на церебеларните тонзили и медулата низ форамен магнум, понекогаш предизвикувајќи хидроцефалус како резултат на опструкција на одливот на цереброспиналната течност; **краниосиностозата** се однесува на предвремено затворање на кранијалните конци; примарната краниосиностоза се однесува на затворање на една или повеќе сутури на черепот поради абнормалности во развојот на черепот, а секундарната краниосиностоза е резултат на неуспехот на растот на мозокот;
* **промени на ребрата** – абнормално зголемена пропорција на костохондралните споеви, кои се наоѓаат помеѓу дисталниот дел на ребрата и крајбрежните ᾿рскавици, (вид прачки од хијалинска ᾿рскавица кои ги поврзуваат ребрата со градната коска); рахитична бројаница;
* **низок раст** **и нарушен развој** – неуспех да се постигне способност за стоење во соодветна развојна фаза; повеќето деца почнуваат да одат сами на возраст од 11 до 15 месеци; во просек, децата можат да стојат додека се држат на возраст од 9 до 10 месеци, можат да се подигнат, да стојат и да одат со држење со помош на едната рака на 12 месеци, а можат да стојат сами и да одат добро на 18 месеци; нарушен од; диспропорционален низок раст; варус и валгус-деформитет на коленото;
* **нарушување во минерализацијата на коскеното ткиво** – абнормално зголемување на минералната густина на коските со генерализирано зафаќање на скелетот;
* **намалени фосфати во крвта –** хипофосфатемичниот рахитис е најчестиот тип рахитис кој се карактеризира со ниски нивоа на серумски фосфати, отпорност на ултравиолетово зрачење или внес на витамин Д; постојат неколку карактеристики кои се вклучени во хипофосфатемичниот рахитис, како што се недостаток на калциум, витамин Д, фосфор; покрај тоа, со неговото појавување можат да се поврзат и други нарушувања, како што се дефекти на апсорпција поради панкреасните, цревните, желудникот и бубрежните нарушувања, и хепатобилијарните заболувања;
* **нарушување на слухот** – вид оштетување на слухот во едното или двете уши поврзани со абнормална функционалност на кохлеарниот нерв; овој симптом не е толку чест.

**Најчести симптоми кај возрасни**

* Остеомалација;
* Забни апсцеси;
* Ограничен опсег на движење ( ентезопатија ); 
* Низок раст;
* Замор;
* Фрактури/псевдофрактура 
* Болка во коските 
* Краниостеноза;
* Остеоартритис
* Спинална стеноза
* Губење на слухот;
* Депресија;
* Нарушен вроден имунитет;
* Неисправна минерална теселација (недостаток на ултраструктурна минерализација);

## Генетика
XLH влијае на околу 1:20.000 индивидуи и е најчеста причина за наследно трошење фосфати. 

Тоа е поврзано со мутација во генската секвенца *PHEX*, лоцирана на човечкиот Х хромозом на локацијата Xp22.2-p22.1. Протеинот PHEX регулира друг протеин наречен фактор на раст на фибробластите 23 (произведен од генот FGF23). Факторот на раст на фибробластите 23 нормално ја инхибира способноста на бубрезите да го реапсорбираат фосфатот во крвотокот. Генските мутации во PHEX го спречуваат правилното регулирање на факторот на раст на фибробластите 23. Прекумерната активност на FGF-23 ја намалува 1α-хидроксилацијата на витамин Д и реапсорпцијата на фосфат од бубрезите, што доведува до хипофосфатемија и сродните карактеристики на рахитисот .  Исто така во XLH, каде што PHEX ензимската активност е отсутна или намалена, остеопонтинот  - секретираниот супстрат протеин што ја инхибира минерализацијата што се наоѓа во екстрацелуларната матрица на коската - се акумулира во коските (и забите) за да придонесе за остеомалација (и одонтомалација) како што е прикажано кај пациентите XL (HL) и XL.

Нарушувањето се наследува на доминантен начин поврзан со Х. Ова значи дека дефектниот ген одговорен за нарушувањето (PHEX) се наоѓа на Х-хромозомот и само една копија од дефектниот ген е доволна за да предизвика нарушување кога ќе се наследи од родител кој го има ова нарушување. Мажјаците се нормално хемизиготни за Х-хромозомот, со само една копија. Како резултат на тоа, доминантните нарушувања поврзани со Х обично покажуваат поголема експресивност кај мажите отколку кај жените.

Бидејќи Х-хромозомот е еден од половите хромозоми (другиот е Y-хромозомот), Х-поврзаното наследство се одредува според полот на родителот кој носи специфичен ген и често може да изгледа сложено. Ова е затоа што, обично, жените имаат две копии од Х-хромозомот, а мажите имаат само една копија. Разликата помеѓу доминантните и рецесивните модели на наследување, исто така, игра улога во одредувањето на шансите детето да наследи Х-поврзано нарушување од неговото родителство. 

## Дијагноза
Клиничката лабораториска евалуација на рахитисот започнува со проценка на серумските нивоа на калциум, фосфати и алкална фосфатаза. Кај хипофосфатемичен рахитис, нивото на калциум може да биде во или малку под референтниот опсег; нивоата на алкална фосфатаза ќе бидат значително над референтниот опсег. Биохемиски, XLH се препознава со хипофосфатемија.

Внимателно проценете ги нивоата на серумските фосфати во првата година од животот, бидејќи референтниот опсег на концентрација кај доенчиња (5,0-7,5&nbsp;mg/dL) е висока во споредба со онаа за возрасни (2,7-4,5&nbsp;mg/dL). 

**Дијагностицирањето** на XLH се заснова на клинички наоди, РТГ-слики, крвна слика и семејна историја. Клиничките наоди кои поттикнуваат разгледување на XLH, можат да покажат коскени абнормалности на горните екстремитети, долните екстремитети, а понекогаш и на ребрата. Кај децата, недостатокот на витамин Д може да предизвика слични симптоми. Кај возрасните, сличните симптоми, вклучително и покачување на FGF23, можат да бидат предизвикани од тумор. Генетското тестирање ја потврдува дијагнозата на XLH и може да биде вредно за разбирање на моделот на наследување на нарушувањето.

Серумските нивоа на паратироиден хормон се во референтниот опсег или малку покачени. Нивоата на калцитриол (1,25-(OH) 2 витамин Д 3 ) се ниски или во долниот референтен опсег. Што е најважно, уринарната загуба на фосфати е над референтниот опсег.

Бубрежната тубуларна реапсорпција на фосфат (TRP) кај Х-поврзана хипофосфатемија е 60%; нормалната TRP надминува 90% при истата намалена концентрација на фосфати во плазмата. TRP се пресметува со следнава формула: 

: 1 - [Клиренс на фосфат (C P i ) / Клиренс на креатинин (C cr )] × 100

## Последици
Карактеристика на  хипофосфатемичниот рахитис е низок раст. Нискиот раст поврзан со оваа состојба е непропорционален, што е резултат на деформитет и ретардација на растот на долните екстремитети. Превенирањето на рахитисот е и почетната и крајната точка на намалување на последиците. Доколку Х-поврзана хипофосфатемија не се дијагностицира рано во детството, кај пациентите се јавуваат болки во коските и зглобовите, фрактури, дефекти на минерализацијата, тешки проблеми со забите, губење на слухот и постојан замор. 

## Третман
Конвенционалната терапија се состоеше од лекови вклучувајќи човечки хормон за раст, калцитриол и орален фосфат, и калцитриол; Несаканите ефекти од оваа терапија вклучуваат секундарен хиперпаратироидизам, нефрокалциноза, камења во бубрезите и кардиоваскуларни абнормалности.

Во февруари 2018 година, Европската агенција за лекови првпат лиценцирала моноклонално антитело насочено против FGF23, првиот лек кој ја таргетира основната причина за оваа состојба, наречен буросумаб. Потоа бил лиценциран од Управата за храна и лекови на САД во јуни 2018 година Се покажало дека Буросумаб ги таргетира главните симптоми на XLH преку намалување на покачената алкална фосфатаза и нормализирање на тешката хипофосфатемија, што доведува до значително подобрување на рахитисот кај децата и адолесцентните пациенти. 

Специјалистот или матичниот лекар треба да обезбеди генетско советување по првичната дијагноза за да им помогне на родителите на засегнатото дете да ја разберат наследната основа на состојбата. Советувањето мора да се обезбеди со чувствителност за да се избегне семеен конфликт. Покрај тоа, пациентот и семејството треба да ја знаат важноста од внимателно следење за да се избегнат компликации. Вообичаените препарати на витаминот Д не се корисни за третман на хипофосфатемичен рахитис бидејќи недостасува значителна активност на 1-алфа-хидроксилаза. Во оригиналните протоколи за третман, витаминот Д треба да е на нивоа од 25 000–50000 U/d (на долната граница на токсичната доза), што го става пациентот во опасност од чести хиперкалцемични епизоди. Калцитриолот сега е пошироко достапен и значително го намалува, но не го елиминира овој ризик. Амилорид и хидрохлоротиазид се администрираат за да се подобри реапсорпцијата на калциум и да се намали ризикот од нефрокалциноза. Остеотомијата за прерамнување на екстремните искривувања на нозете може да биде неопходна за деца чија дијагноза е одложена или чиј првичен третман бил несоодветен. При деформација на черепот, може да биде потребен третман за синостоза. Спонтаните апсцеси често бараат периодични стоматолошки процедури. Во април 2018 година, буросумаб (Crysvita), моноклонален имуноглобулин G1-антитело (IgG1) што го врзува вишокот на фибробластниот фактор на раст 23 (FGF23), е првиот лек за XLH одобрен од Американската администрација за храна и лекови (FDA). Клиничките испитувања покажале дека лекот го нормализира нивото на фосфор, ја подобрува минерализацијата на коските, го подобрува рахитисот кај децата и помага во заздравувањето на фрактурите кај возрасните. 

Другите третмани можат да се справат со специфични симптоми и компликации. Овие третмани (симптоматско лекување) можат да вклучуваат:

* хормони за раст;
* нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИЛ) за ублажување на болки во коските и зглобовите;
* физикална и работна терапија;
* стоматолошка грижа за спречување на апсцеси и оштетување на ослабената забна глеѓ, или за замена на изгубените заби;
* ортопедска хирургија за поправка на фрактури на коски или корекција на неусогласени зглобови;
* помагала за слушање;
* генетското советување може да биде корисно за пациентите на кои им е дијагностицирана Х-поврзана хипофосфатемија и за нивните семејства; разбирањето како се наследува XLH и кое тестирање е достапно, може да им помогне на лицата со оваа ретка болест, да донесат информирани одлуки додека размислуваат да имаат повеќе деца.

Тековната нега, координирана од лекар од примарната здравствена заштита или специјалист кој има познавања за Х-поврзаната хипофосфатемија, е од суштинско значење за долгорочното здравје и благосостојба на пациентите. Бидејќи нарушувањето може да влијае на различни функции на телото, потребна е координирана грижа од тим соодветни специјалисти. Во зависност од дијагнозата и состојбата на пациентот, координираната нега може да вклучи специјалисти од областите на ортопедија, ендокринологија, управување со болка, стоматолошка грижа, физикална и работна терапија, исхрана, аудиологија и генетика.

Деформитетот на ногата може да се третира со рамки Илизаров и CAOS. Во случај на сериозно поклонување, може да се изврши остеотомија за да се поправи формата на ногата.

## Општество и култура
Џенифер Маркес Паринос е параолимписка бронзена медалистка од Бразил која има XLH. Таа се натпреварува под инвалидитет од класа 9.

## Наводи

Категорија:Ретки болести
Категорија:Метаболични пореметувања
Категорија:Витамин Д
Категорија:Сите статии со непотврдени изјави