Хронична миелоидна леукемија

**Хронична миелогена леукемија** (ХМЛ)(Chronic myeloid leukaemia (CML)), позната и како хронична миелоидна леукемија, е карцином на белите крвни клетки. Тоа е форма на леукемија која се одликува со зголемен и нерегулиран раст на миелоидни клетки во коскената срцевина и акумулација на овие клетки во крвта. ХМП е нарушување на клеточна коскена срцевина на матични клетки, во кое се наоѓа размножување на зрели гранулоцити (неутрофили, еозинофили и базофили) и нивни претходници. Тоа е еден вид миелопролиферативна неоплазма поврзана со карактеристична хромозомска транслокација наречена Филаделфија хромозом.

ХМЛ во голема мера се третира со насочени лекови наречени инхибитори на тирозин-киназа (ТКИ) кои доведоа до драматично подобри стапки на преживување. Во западните земји, ХМЛ учествува со 15-25% од сите леукемии кај возрасни и вкупно 14% од леукемии (вклучувајќи ја и популацијата на педијатри, каде што ХМБ е поретка).

## Знаци и симптоми

Начинот на кој ХМЛ се презентира зависи од фазата на заболување при дијагностицирање бидејќи е познато дека во некои случаи се прескокнуват некои фази.

Повеќето пациенти (околу 90%) се дијагностицираат во текот на хроничната фаза, која најчесто е асимптоматска. Во овие случаи, може случајно да се дијагностицира со зголемено броење на белите крвни клетки на рутински лабораториски тест. Исто така, може да се појави со симптоми индикативни за хепатоспленомегалија и како резултат на болка во горниот квадрант. Зголемената слезина може да изврши притисок врз стомакот, предизвикувајќи губење на апетитот и да резултира во губење на тежината. Може да се појави и со слаба треска и ноќно потење, како резултат на зголемено ниво на метаболизмот во основно.

Некои пациенти (под 10%) се дијагностицираат во забрзаната фаза, која најчесто претставува крварење, петехија и екхимоза. Кај овие пациенти треските најчесто се резултат на опортунистички инфекции.

Некои пациенти првично се дијагностицираат во фаза на BLAST (basic local alignment search tool) во која симптомите се најверојатно треска, болка во коските и зголемување на фиброза на коскената срцевина.
Хронична миелоидна леукемија (CML) претставува бавно напредувачка болест на коскената срцевина и крвта, каде што голем број на крвни матични клетки (бласти) преминуваат во бели крвни клетки наречени гранулоцити, кои се абнормални односно леукемични. CML се јавува кај сите старосни групи, но најчесто кај средовечни и постари лица.

Оваа болест опфаќа околу 15-20% од сите случаи на леукемија.  Инциденцата е 1-2 на 100.000 луѓе и тоа повеќе заболуваат мажи отколку жени.  Симптомите на хронична миелоидна леукемија често се нејасни  и вклучуваат: слабост, замор, ноќно потење, губење на тежината, треска, болки во коските, зголемена слезина, болка или чувство на ,,надуеност" во стомакот.

Болеста најчесто се открива случајно во хронична фаза, кога на рутинска крвна слика се открива покачено ниво на белите крвни клетки (WBC) или кога се открива зголемена слезина при општ физички преглед.

Нормалната големина на слезината обично не се чувствува, но зголемена слезина може да се открие на левата страна на горниот дел на стомакот, под работ на ребрата.

Слезината нормално ги складира крвните клетки и ги уништува старите крвни клетки.  Во ХМЛ, слезината може да се зголеми поради сите дополнителни бели крвни клетки што го окупираат органот.  Неспецифичните симптоми, како што се замор и губење на тежината може да се појават многу подоцна, по почетокот на болеста.  Губењето на енергија и намалена способност за вежбање може да се појават во текот на хроничната фаза, по неколку месеци.

Хронична миелоидна леукемија често се дијагностицира со едноставен тест на крвта.  Резултатите од испитувањето  може да покажат абнормално голем број на бели крвни клетки, од 50.000 до 100.000 бели крвни клетки на микролитар , а нормална вредност е помалку од 11.000.

Хромозомската анализа на леукемичните бели крвни клетки скоро секогаш укажува на прераспределување на хромозомите. Леукемичните клетки често поседуваат Филаделфија хромозом (хромозом што има специфично парче од друг хромозом прикачен на него), како и други абнормални преуредувања на хромозомот.

## Причина

Во повеќето случаи, ниту една очигледна причина за ХМЛ не може да се изолира.

### Ризичен фактор

ХМЛ е почеста кај мажите отколку кај жени (машки однос спрема жени 1,4: 1) и се јавува почесто кај постари лица со средна возраст при дијагностицирање на 65 години. Изложеноста на јонизирачко зрачење се мисли дека е фактор на ризик, заснована на 50 пати поголема инциденца на ХМЛ во преживеаните жртви од јадрено бомбардирање во Хирошима и Нагасаки. Стапката на ХМЛ кај овие лица достигнува врв на околу 10 години по изложеноста.

## Патофизиологија

ХМЛ беше првиот карцином кој беше поврзан со јасна генетска абнормалност, хромозомната транслокација позната како Филаделфија хромозом. Оваа хромозомна абнормалност е така наречена затоа што за првпат била откриена и опишана во 1960 година од двајца научници од Филаделфија, Пенсилванија, САД: Питер Ноуел од Универзитетот во Пенсилванија и Дејвид Ханџерфорд од Центарот за рак Фокс Чејс.

Во оваа преместување, делови од два хромозоми (9-ти и 22-ри) се менуваат на места. Како резултат на тоа, дел од генот BCR („breakpoint cluster region“) од хромозомот 22 е споен со генот АБЛ на хромозомот 9. Овој абнормален ген генерира белковина со тежина од p210 или понекогаш p185 тежина (p210 е краток за 210 kDa белковина, шортанд што се користи за карактеризирање на белковини, заснован исклучиво на големината). Бидејќи abl носи домен што може да додаде фосфатни групи на остатоци од тирозин (тирозин киназа), генот за соединување на bcr-abl е исто така тирозин киназа.

Фјузиран BCR-ABL белковина комуницира со субјектот на рецептор на интерлеукин 3beta (c). Преписот BCR-ABL е континуирано активен и не бара активирање од други белковини за мобилни пораки. За возврат, BCR-ABL активира каскада на белковини кои го контролираат клеточниот циклус, забрзувајќи ја поделбата на клетките. Покрај тоа, белковината BCR-ABL ја инхибира реставрацијата на ДНК, предизвикувајќи геномска нестабилност и ја прави клетката повеќе подложна на развој на понатамошни генетски абнормалности. Дејството на белковината BCR-ABL е патофизиолошка причина за хронична миелогена леукемија. Со подобрено разбирање на природата на белковината BCR-ABL и неговото дејство како тирозин киназа, развиени се насочени терапии (од кои првото беше имитаниб) кои специјално ја инхибираат активноста на белковината BCR-ABL. Овие инхибитори на тирозин киназа можат да предизвикаат целосни ремисии во ХМЛ, потврдувајќи ја централната важност на bcr-abl како причина за ХМЛ.

мини|Хронична миелоидна леукемија кај женски пол на 4 годи . Периферна крв.

## Дијагноза
ХМЛ често се сомнева врз основа на целосна крвна слика, што покажува зголемени гранулоцити од сите типови, обично вклучително зрели миелоидни клетки. Базофилите и еозинофилите се скоро универзално зголемени; оваа одлика може да помогне да се разликува ХМЛ од леукемоидна реакција. Биопсијата на коскената срцевина често се изведува како дел од евалуацијата за ХМЛ. ХМЛ се дијагностицира со цитогенетика што ја открива преместувањето t (9; 22) (q34; q11.2) во кое е вклучен генот ABL1 во хромозомот 9 и BCR генот во хромозомот 22. Како резултат на оваа преместување, хромозомот изгледа помал од својот хомолог хромозом, а овој изглед е познат како Филаделфија хромозомски абнормалност. Така, оваа абнормалност може да се открие со рутинска цитогенетика, а инволвираните гени BCR-ABL1 можат да бидат откриени со флуоресцентна на лице место хибридизација, како и со Полимераза верижна реакција.

мини|Периферна крв: означена леукоцитоза со гранулоцитна.

Контроверзија постои околу таканаречената Ph-негативна ХМЧ или случаи на сомнителен ХМЛ во кои не може да се открие филаделфија хромозом. Многу такви пациенти, всушност, имаат сложени хромозомски абнормалности кои го маскираат преместувањето 9:22 хромозом. Малиот подмножество на пациенти без забележливи молекуларни докази за BCR- ABL1 соединувањето може подобро да се класифицира како недиференцирано миелодиспластично / миелопролиферативно нарушување, бидејќи нивниот клинички тек има тенденција да се разликува од пациентите со ХМЛ.

ХМЛ мора да се разликува од леукемоидна реакција, која може да има сличен изглед на крвна слика.

мини|123/5000 Мал, хиполобиран мегакариоцит (центар на поле) во аспират за коскена срж, карактеристичен за хронична миелоидна леукемија.

### Класификација

ХМЧ честопати е поделена во три фази врз основа на клинички одлики и лабораториски наоди. Во отсуство на интервенција, ХМЛ обично започнува во хронична фаза и во текот на неколку години напредува во забрзана фаза и на крај во BLAST криза. BLAST криза е терминална фаза на ХМЛ и клинички се однесува како акутна леукемија. Третманот со лекови обично ќе ја запре оваа прогресија ако се започне рано. Еден од двигателите на прогресијата од хронична фаза преку забрзување и BLAST криза е стекнување на нови хромозомски абнормалности (покрај хромозомот во Филаделфија). Некои пациенти веќе можат да бидат во забрзана фаза или криза на BLAST до моментот кога ќе бидат дијагностицирани.

### Хронична фаза

Околу 85% од пациентите со ХМЛ се во хронична фаза за време на дијагностицирање. Во текот на оваа фаза, пациентите обично се асимптоматски или имаат само благи симптоми на замор, болка во левата страна, болки во зглобовите, колкот или во стомакот. Времетраењето на хронична фаза е променливо и зависи од тоа колку рано се дијагностицирала болеста, како и користените терапии. Во отсуство на третман, болеста напредува во забрзана фаза. Прецизното стагнирање на пациенти врз основа на клинички маркери и личен геномски профил, најверојатно, ќе се покаже како корисно во проценката на историјата на болеста во однос на ризикот од прогресија.

### Забрзана фаза

Критериумите за дијагностицирање на транзицијата во забрзаната фаза се малку варијабилни; најчесто користени критериуми се оние изнесени од истражителите во Центарот за рак на Андерсон, М.Д., Сокал и  Светската здравствена организација. Критериумите на СЗО се можеби најшироко користени и ја дефинираат забрзаната фаза со присуство на ≥1 од следниве хематолошки / цитогенетски критериуми или привремени критериуми во врска со реакција на терапијата со инхибитор на тирозин киназ.
***Хематолошки / цитогенетски критериуми**
**Упорно или зголемување на високиот број на бели крвни клетки (> 10 × 109 / L), не одговара на терапијата.
**Упорно или зголемен спленомегалија, не реагира на терапија.
**Постојана тромбоцитоза (> 1000 × 109 / L),не реагираат на терапија.
** Постојана тромбоцитопенија ( 20% BLAST во крвта или коскената срцевина
*Присуство на вонредно проширување на BLAST-тите

## Третман

Единствениот третман на ХМЛ е пресадување на коскена срж или пресадување на алогени матични клетки. Освен ова, постојат четири главни текови на третман во ХМЛ: третман со инхибитори на тирозин киназа, терапија со миелосупресивни или леукофереза (за да се спротивстави на леукоцитозата за време на раниот третман), спленектомија и интерферон алфа-2б. Поради високата средна возраст на пациенти со ХМЛ е релативно ретко за ХМЛ да се забележи кај бремени жени, и покрај ова, сепак, хроничната миелогена леукемија може да се третира со релативна безбедност во секое време за време на бременоста со Интерферон-алфа хормони.

### Хронична фаза

Во минатото, антиметаболитите (на пример, цитарабин, хидроксиуреа), алкилирачки агенси, интерферон алфа 2б и стероиди биле користени како третмани на ХМЛ во хронична фаза, но од 2000-тите биле заменети со инхибитори на тирозин-киназа на Bcr-Ablлекови кои конкретно целат на BCR-ABL, конститутивно активираната белковина на соединување на тирозин киназа предизвикана од преместувањето на филаделфија хромозомот. Покрај потегот за замена на цитотоксични антинеопластици (стандардни антиканцерогени лекови) со инхибитори на тирозин киназа, понекогаш хидроксиуреа сè уште се користи за да се спротивстави на големите броеви на леукоцити, кои се среќаваат за време на третманот со инхибитори на тирозин киназа како имитаниб; во овие ситуации може да биде најпосакуваниот миелосупресивен агенс заради релативниот недостаток на леукемогени ефекти и оттука релативниот недостаток на потенцијал за секундарни хематолошки злоќудни за да се резултат на третман. IRIS, меѓународна студија во која се спореди комбинацијата на интерферон / цитарабин и првиот од овие нови лекови имитаниб, со долгорочно следење, покажа јасна супериорност на инхибиција насочена кон тирозин-киназа над постојните третмани.

### Иматитиб

Првиот од оваа нова класа на лекови беше Иматитиб (продаден како Gleevec или Glivec), одобрен од Управата за храна и лекови на САД (FDA) во 2001 г.. 75%) доволно за да се постигне пренасочување на нивната нормална популација на матични клетки на коскената срцевина (цитогенетски одговор) со стабилни пропорции на зрели бели крвни клетки. Бидејќи некои леукемични клетки (како што е оценето од РТ-ПЦР) опстојуваат кај скоро сите пациенти, третманот треба да се продолжи на неодредено време. Од доаѓањето на имитаниб, ХМЛ стана првиот карцином во кој стандарден медицински третман може да му даде на пациентот нормален животен век.

### Дасатиниб, нилотниб, радотиниб и бозутиниб

За да се надмине отпорноста на иматиниб и да се зголеми реагираноста на инхибиторите на ТК, подоцна беа развиени четири нови агенси. Првиот, дасатиниб, блокира неколку понатамошни онкогени белковини, покрај повеќе моќна инхибиција на белковината БЦР-АБЛ, и првично беше одобрен во 2007 година од страна на американската ФДА за лекување на ХМЛ кај пациенти кои биле или отпорни на или нетолерантен на имитаниб. Втор нов инхибитор на ТК, нилотиниб, исто така беше одобрен од ФДА за истата индикација. Во 2010 година, *nilotinib* и *dasatinib* беа одобрени и за прва линија терапија, со што три лека од оваа класа се достапни за третман на ново-дијагностициран ХМЛ. Во 2012 година, Радотиниб се приклучи на класата на нови агенси во инхибиција на белковината БЦР-АБЛ и беше одобрен во Јужна Кореја за пациенти отпорни на или нетолерантни на имитаниб. Босутиниб доби одобрение од ФДА и Европската агенција за лекови на ЕУ на 4 септември 2012 година и 27 март 2013 година, соодветно за третман на возрасни пациенти со филаделфија хромозомно позитивна (Ph +) хронична миелогена леукемија (ХМЛ) со отпор или нетолеранција на претходна терапија.

## Вакцинација

Во 2005 година, во мешани резултати од вакцинација беа пријавени со белковината фузирана BCR / ABL1 p210 кај пациенти со стабилна болест, со ГМ-ЦСФ како додаток.

## Прогноза

Пред појавата на инхибитори на тирозин киназа, средното време на преживување кај пациенти со ХМЛ било околу 3-5 години од времето на дијагностицирање.

Со употреба на инхибитори на тирозин киназа, стапката на преживување е драматично подобрена. Следењето во 2006 година на 553 пациенти со употреба на имитаниб, по пет години, забележа вкупна стапка на преживување од 89%.

Следењето во 2011 година на 832 пациенти со употреба на имитаниб, кои постигнале стабилен цитогенетски одговор, утврдиле општа стапка на преживување од 95,2% по 8 години, што е слично на стапката кај општата популација. Помалку од 1% од пациентите умреле заради прогресија на леукемија.

## Епидемиологија

### Обединето Кралство

ХМЛ учествува со 8% од сите леукемии во Велика Британија, а околу 680 луѓе биле дијагностицирани со оваа болест во 2011 година.

### Соединети Држави

Американското здружение за рак проценува дека во 2014 година биле дијагностицирани околу 5.980 нови случаи на хронична миелоидна леукемија, а од оваа болест починале околу 810 луѓе. Ова значи дека малку над 10% од сите ново дијагностицирани случаи на леукемија ќе бидат хронична миелоидна леукемија. Просечниот ризик од едно лице да заболи од оваа болест е 1 во 588 година. Болеста е почеста кај мажите отколку жени и е почеста кај белците отколку Афроамериканците. Просечната возраст на дијагностицирање е 64 години, а оваа болест ретко се јавува кај деца.

## Надворешни врски

Категорија:Леукемија