Примарна миелофиброза

**Примарната миелофиброза (ПМФ)** е релативно редок рак на коскена срцевина/крв. Во моментов е класифицирана како миелопролиферативна неоплазма, во којашто размножувањето на абнормален клон на хематопоетски матични клетки во коскената срцевина и други места резултира во фиброза, или замена на сржта со лузни.

Терминот *миелофиброза* само обично се однесува на **примарна миелофиброза** (**ПМФ)**, позната и како **хронична идиопатска миелофиброза** (**cIMF**); термините идиопатски и примарни значат дека во овие случаи болеста е од непознато или спонтано потекло. Ова е во спротивност со миелофиброзата која се развива во секундарна до полицитемија вера или есенцијална тромбоцитамија . Миелофиброзата е форма на миелоидна метаплазија, што се однесува на промена на типот на клетката во крвоточното ткиво на коскената срцевина и честопати двата поима се користат синонимно. Термините **агногена миелоидна метаплазија** и **миелофиброза со миелоидна метаплазија** (**МММ**) исто така се користеле за да се однесуваат на примарна миелофиброза.

## Знаци и симптоми
Примарната одлика на примарната миелофиброза е фиброза на коскената срцевина, но честопати е придружена со:

* Абдоминална полнота поврзана со зголемена слезина (спленомегалија); 
* Болки во коските; 
* Модринки и лесно крварење поради несоодветен број на тромбоцити; 
* Кахексија (губење на апетит, слабеење и замор); 
* Проширување на црниот дроб и слезината; 
* Замор; 
* Подагра и високи нивоа на урична киселина; 
* Зголемена подложност на инфекција, како што е пневмонија; 
* Бледило и останување без здив како резултат на анемија; 
* Во поретки случаи, зголемен волумен на црвени крвни зрнца; 
* **Кожната миелофиброза** е ретка состојба на кожата која се одликува со дермални и поткожни нодули . 

## Причини
Причината и механизмот на формирање на ПМФ не е целосно позната. Кај луѓето, хроничното изложување на одредени хемиски супстанции, како што се органски растворувачи бензен и тулин, е поврзано со појава на ПМФ. Најголема промена во разбирањето на механизмот на формирање на оваа болест е откривањето на мутации на клеточниот ген ЈАК-2 (јанус киназа)  што доведува до негова прекумерна активност и со тоа и на зголемена активност на клетките на коскената срцевина, што се рефлектира во размножувањето, созревањето и растот на клетките на коскена срцевина.

Постои асоцијација помеѓу мутации на генот JAK2, CALR или MPL и миелофиброза. Околу 90% од оние со миелофиброза имаат една од овие мутации и 10% не носат ниту една од овие мутации. Овие мутации не се специфични за миелофиброза и се поврзани со други миелопролиферативни неоплазми, поточно полицитмија вера и есенцијална тромбоцитмија .

Мутација на V617F на белковината JAK2 се наоѓа кај приближно половина од лицата со примарна миелофиброза. Мутација на V617F е промена на валин во фенилаланин на позицијата 617. Јанус кинази (JAKs) се не-рецептор тирозин кинази неопходни за активирање на сигнализација што е посредувано од цитокинските рецептори кои немаат каталитичка активност. Овие вклучуваат рецептори за еритропоетин, тромбопоетин, повеќето интерлеукини и интерферон. Мутациите JAK2 се значајни затоа што JAK2 игра улога во контролирање на производството на крвни клетки од хематопоетски матични клетки . Мутацијата V617F се чини дека ги прави хематопоетичките клетки почувствителни на факторите на раст на кои им е потребна JAK2 за пренесување на сигналот, кои вклучуваат еритропоетин и тромбопоетин.

Генот MPL  е код за белковина која делува како рецептор за тромбопоетин. Мутација во тој ген, познат како мутација W515, доведува до производство на абнормална белковина на рецептор на тромбопоетин, што резултира во хиперпродукција на абнормални мегакариоцити . Абнормалните мегакариоцити ги стимулираат другите клетки, фибробластите, да произведуваат колаген во коскената срцевина, со излачување на PDGF и TGF-β1.

## Механизам
Миелофиброзата е клонално неопластично нарушување на хематопоезата, формирање на крвни клеточни компоненти. Тоа е едно од миелопролиферативните нарушувања, заболувања на коскената срцевина во кои во одредена фаза се произведуваат вишок клетки. Производство на цитокини како што е фактор на раст на фибробласт од страна на абнормален клон на клетки (особено од мегакариоцити )  доведува до замена на хематопоетското ткиво на коскената срцевина со сврзно ткиво преку колагенска фиброза . Намалувањето на хематопоетското ткиво ја нарушува способноста на пациентот да генерира нови крвни клетки, што резултира во прогресивна панцитопенија, недостаток на сите типови крвни клетки. Сепак, размножувањето на фибробластите и таложењето на колагенот е секундарна појава, а самите фибробласти не се дел од абнормалниот клон на клетки.

Во примарната миелофиброза се јавува прогресивно лузни или фиброза на коскената срцевина, од причините наведени погоре. Резултатот е екстрамедуларна хематопоеза, т.е. формирање на крвни клетки кои се случуваат на други места освен коскената срцевина, бидејќи хемопоетските клетки се принудени да мигрираат во други области, особено црниот дроб и слезината . Ова предизвикува проширување на овие органи. Во црниот дроб, абнормалната големина се нарекува хепатомегалија. Проширувањето на слезината се нарекува спленомегалија, што исто така придонесува за предизвикување на панцитопенија, особено тромбоцитопенија и анемија. Друга компликација на екстрамедуларна хематопоеза е поикилоцитоза или присуство на абнормално обликувани црвени крвни зрнца.

Миелофиброзата може да биде доцна компликација на други миелопролиферативни нарушувања, како што е полицитемија вера и поретко, есенцијална тромбоцитамија. Во овие случаи, миелофиброзата се јавува како резултат на соматска еволуција на абнормалниот клон на матични клетки што го предизвикал првичното нарушување. Во некои случаи, развојот на миелофиброза после овие нарушувања може да се забрза со лекот за орална хемотерапија хидроксиуреа.

Причините и факторите на ризик за примарна миелофиброза не се познати.

### Станици на хематопоеза
Главната локација на екстрамедуларна хематопоеза кај миелофиброза е слезината, која обично е значително зголемена, понекогаш со тежина од 4000 g. Како резултат на масовно проширување на слезината, повеќекратни субкапсуларни инфаркти често се случуваат во слезината, што значи дека заради прекинато снабдување со кислород во слезината, се случува делумна или целосна смрт на ткивото. На клеточно ниво, слезината содржи претходници на црвени крвни клетки, претходници на гранулоцити и мегакариоцити, при што мегакариоцитите се истакнуваат по нивниот број и во нивните бизарни форми. Се верува дека мегакариоцитите се вклучени во предизвикување на секундарната фиброза што се гледа во оваа состојба, како што беше дискутирано под „Механизмот“ погоре. Понекогаш се забележува невообичаена активност на црвените крвни зрнца, бели крвни клетки или тромбоцити.

Црниот дроб е често умерено зголемен, со фокуси на екстрамедуларна хематопоеза. Микроскопски, лимфните јазли содржат и фокуси на хематопоеза, но тие не се доволни за да предизвикаат проширување.

Исто така, постојат извештаи за хематопоеза што се одвива во белите дробови. Овие случаи се поврзани со хипертензија во пулмоналните артерии.

Коскената срцевина во типичен случај е хиперцелуларна и дифузно фиброзна. И раните и доцните заболувања, мегакариоцитите често се истакнати и обично се диспластични.

## Дијагноза
За да се дијагностицира болеста, неопходно е внимателно да се проценат проблемите на пациентот, како и да се забележи зголемување на слезината и црниот дроб, како и промени во крвната слика. Последователно, треба да се извршат соодветни анализи на коскената срцевина, пред сè биопсија на коскената срцевина  за патохистолошко испитување и проценка на степенот на фиброза (акумулација на врзивно средство во сунѓерските простори на коскената срцевина). Оваа проценка исто така овозможува да се процени сериозноста на самата болест, која се движи од 0 до 3.

Тестовите на крвта исто така се користат во дијагнозата. Примарната миелофиброза може да започне со крвна слика слична на онаа што се наоѓа во полицитемија вера или хронична миелоидна леукемија. Повеќето луѓе со миелофиброза имаат умерена до тешка анемија. Евентуално тромбоцитопенија се развива намалување на тромбоцитите во крвта. Кога се гледа преку микроскоп, крвната маст ќе се појави значително ненормално, со презентација на панцитопенија, што претставува намалување на бројот на сите типови крвни клетки: црвени крвни зрнца, бели крвни зрнца и тромбоцити. Црвените крвни клетки може да покажат абнормалности, вклучително и бизарни форми, како што се клетки во облик на солза, и јадрени претходници на црвени крвни клетки може да се појават во тестот на крвта (реакција на леукоцити). Нормално, зрелите црвени крвни зрнца кај возрасните немаат клеточно јадро, а присуството на нуклеирани црвени крвни клетки сугерира дека незрелите клетки се ослободуваат во крвотокот како одговор на многу големата побарувачка за коскената срцевина за производство на нови црвени крвни зрнца. Незрели бели клетки и тромбоцити (големи мегакариоцити ), исто така, се забележуваат во примероците на крв, а се зголемуваат и броевите на базофил.

Кога доцна во прогресијата на болеста, се прави обид да се земе примерок од коскената срцевина со аспирација, може да резултира во сува славина, што значи дека таму каде што иглата може нормално да си го цица примерок од полутечна коскена срцевина, не произведува примерок бидејќи сржта е заменета со колагенски влакна. Биопсијата на коскената срцевина ќе открие колагенска фиброза, заменувајќи ја сржта што нормално би го зафаќала просторот. 
### Прогноза

Сите гореспоменати проблеми, како што се анемија, болки во стомакот заради зголемена слезина и црниот дроб, можат да се решат со симптоматска терапија, хидроксиуреа и трансфузија на крв, која може да ги олесни симптомите на болеста, но не и да ја реши болеста на долг рок. И покрај сите мерки што може да се преземат, животниот век на пациентите со миелофиброза е пократок од другите слични заболувања во групата на хронична миелопролиферативна болест. Просечното преживување на овие пациенти зависи од голем број специфичности и се движи од две до над 10 години.

## Третман
Оној познат куративен третман е алогено пресадување на матични клетки, но овој пристап вклучува значителни ризици. Другите опции за третман се во голема мерка поддржувачки и не го менуваат текот на нарушувањето (со можен исклучок на руксолитиниб, како што е дискутирано подолу). Овие опции може да вклучуваат редовна фолна киселина, алопуринол  или трансфузија на крв . Дексаметазон, алфа- интерферон и хидроксиуреа (исто така познат како хидроксикарбамид) може да играат улога.

Леналидомид и талидомид може да се користат во неговиот третман, иако периферната невропатија е честа невообичаена несакана дејност.

Може да се бара и честа трансфузија на крв. Ако пациентот е дијабетичен и зема сулфонилуреа, тоа треба периодично да се запре за да се исклучи тромбоцитопенија предизвикана од лекови.     

Спленектомијата понекогаш се смета како опција за третман на пациенти со миелофиброза кај кои масивната спленомегалија придонесува за анемија заради хиперпланизам, особено ако имаат тежок услов за трансфузија на крв. Сепак, спленектомијата во присуство на масивна спленомегалија е процедура со висок ризик, со ризик од морталитет дури 3% во некои студии.

Во ноември 2011 година, ФДА го одобри Ruxolitinib (Јакафи) како третман за средно или високоризична миелофиброза. Ruxolitinib служи како инхибитор на JAK 1 и 2. *Весник на медицината* (The *[[:en:New England Journal of Medicine|New England Journal of Medicine]]* (NEJM) ги објави резултатите од двете студии од фаза 3 на Ruxolitinib . Овие податоци покажаа дека третманот значително го намали волуменот на слезината, подобри симптоми на миелофиброза и беше поврзан со многу подобрени вкупни стапки на преживување во однос на плацебо. Сепак, благотворниот ефект на руксолитиниб врз опстанокот неодамна беше под знак прашалник.

Во август 2019 година, ФДА го одобри fedratinib (INREBIC, Impact biomedicines, Inc.) како третман за возрасни со средно-2 или примарен или средно висок ризик (пост-полицитемија вера или посуштинска тромбоцитмија) миелофиброза (MF).

## Историја
Миелофиброзата за првпат е опишана во 1879 година од Густав Хак .

Постарите изрази вклучуваат "миелофиброза со миелоидна метаплазија" и "агногена миелоидна метаплазија". Светската здравствена организација го користеше името „хронична идиопатска миелофиброза“, додека Меѓународната работна група за истражување и третман на миелофиброза ја нарекува болеста „примарна миелофиброза“. Во 2008 година, СЗО го усвои името „примарна миелофиброза“. Епоними за болеста се Хеук-Асман болест или Асманска болест, за Херберт Асман,  кој објавил опис под терминот „остеосклероза“ во 1907 година.

Се одликуваше како миелопролиферативна состојба во 1951 година од Вилијам Дамешек . Општеството на леукемија и лимфома ја опишува миелофиброзата како редок вид карцином во крвта, манифестирајќи се како еден вид хронична леукемија .

## Наводи

Категорија:Ретки болести