Синдром на хиперимуноглобулинемија Д

мини|Пациент со мевалонска ацидурија на возраст од 21 месец со карактеристичен фацијален дисморфизам.

[десно|мини| [Мевалонска киселина]]

Синдром на хиперимуноглобулинемија е автосомно рецесивно  метаболичко нарушување кое ја нарушува биосинтезата на холестеролот и изопреноидите. Тоа е многу ретка генетска болест.

Се одликува со покачено ниво на имуноглобулин Д во крвта. Мевалонат киназата (МВК) е ензим вклучен во биосинтезата на холестерол и изопреноиди и е неопходен за претворање на мевалонат во мевалонат-5-фосфат во присуство на Мг 2+. МКД се должи на мутација во генот што ја кодира мевалонат киназата што резултира со намалена или дефицитарна активност на овој ензим. Поради овој недостаток, мевалонската киселина може да се акумулира во телото, со високи нивоа кои се наоѓаат во урината. Тежината на МКД зависи од нивото на овој недостаток со синдромот на хиперимуноглобулинемија Д (првпат опишан како ХИДС во 1984 година) кој е помалку тежок, но почест, и мевалонска ацидурија (MВА); потешка, но поретка форма.

## Генетика
Дефицитот на мевалонат киназа се наследува на автосомно рецесивен начин, што значи дека детето мора да наследи неисправна копија на генот од двајцата родители за да биде засегнато. Тоа е пример за мутација со губење на функцијата. Генот кој ја кодира мевалонат киназата се состои од 10 егзони на локусот 12q14. Се одликуваат околу 63 варијации на патолошка секвенца во генот.  Најчести од нив се В377I, И268T, Х20П/Н и П167Л, присутни кај 70% од засегнатите лица.

### Имуноглобулин Д
Имуноглобулинот Д (ИгД) е белковина произведена од одреден тип на бели крвни зрнца. Постојат пет класи на имуноглобулини: ИгГ, ИгА, ИгМ, ИгЕ и ИгД. Секој од нив игра важна улога во имунолошкиот систем. Функцијата на ИгД е сè уште нејасна, иако еден од неговите многубројни ефекти е да го активира имунолошкиот систем.

### Биохемија
алт=The biosynthesis process of isoprenoids|мини| Биосинтеза на изопреноиди
Постои зголемена секреција на треска која промовира цитокин интерлеукин 1 бета (ИЛ-1β) во МКД, најверојатно посредувана од неисправна белковинска пренилација. Пренилацијата се однесува на додавање на хидрофобни изопреноиди на белковини, како што е фарнесил пирофосфат (ФПП) или геранилгеранил пирофосфат (ГГПП). Кога изопреноидите како овие се споени со целната белковина, тоа влијае на клеточната локација и функцијата на белковината. Во човечки моноцитен, МКД модел било откриено дека недостатокот на ГГПП доведува до хиперпродукција на ИЛ-1β и неисправна пренилација на РхоА. Ова предизвикува зголемено ниво на Рац1 и ПКБ што пак влијае на ГТП-азите и Б7-гликобелковините. Претходно беше откриено дека патеката Рац1 /ПИ3K/ПКБ била поврзана со патогенезата на МКД. Деактивирањето на РхоA делува како индуктор на транскрипцијата на ИЛ-1β мРНА, независно од активноста на НЛРП3- или каспаза-1. Поради дефектен РхоA, во клетката се формираат неисправни митохондрии (издолжени и нестабилни). Нормално, неисправните митохондрии се чистат во клетката со механизмот на автофагија. Но, во МКД се нарушува клиренсот на неисправните митохондрии од цитозолот. Како резултат на тоа, митохондријалната ДНК почнува да се акумулира во цитозолот, врзувајќи го и активирајќи го НЛРП3, кој е одговорен за производството на ИЛ-1β. Активирањето може да биде директно или индиректно. Може да се активира и со реактивни кислородни видови (РКВ). Познато е дека моноцитите и макрофагите кај засегнатите индивидуи, исто така, произведуваат повисоки нивоа на тумор некроза фактор алфа ( ТНФ-α ), интерлеукин 6 ( ИЛ-6 ) освен ИЛ-Iβ За време на фебрилни (треска) напади, C-реактивна белковината (ЦРП) исто така се зголемува. ЦРП се ослободува од црниот дроб што предизвикува воспаление.

## Синдром на хипер-ИгД
**Хиперимуноглобулинемија Д со рекурентна треска** е периодичен синдром на треска првично опишан во 1984 година од интернистот Јос ван дер Меер, потоа во Медицинскиот центар на Универзитетот Лајден . Во светот не се опишани повеќе од 300 случаи. Сега е препознаена како алелна варијанта на МКД.

### Знаци и симптоми
Болеста обично ги покажува своите први симптоми во текот на првата година од животот. Се состои од повторливи напади на висока фебрилост, болки во абдоменот, треска, дијареа и повраќање кои траат вообичаено од 2**-**7 дена и се повторуваат на секои 2**-**8 недели. Се појавуваат и кожни промени, отечени лимфни јазли, промени на зглобовите  (артралгија/артритис). ХИДС е еден од бројните синдроми на периодична треска. Се одликува со напади наартралгија, кожни лезии вклучувајќи циклични чиреви во устата. При напад, бројот на белите крвни зрнца (WBC) и Ц**-**реактивната белковина (CRP) се зголемува. Откако ќе помине нападот, белите крвни зрнца и Ц**-**реактивната белковина се враќаат во нормалната вредност. Честотата на нападите е изразена во детството и вообичаено се намалува со возраста. Нападите можат да се појават спонтано, или да бидат тригирани од вакцинација, инфекција, емотивен или физички стрес. Кај овие пациенти обично нема промени во растот и развојот.  Лабораториските одлики вклучуваат одговор на акутна фаза (покачен ЦРП и ЕСР ) и значително покачен ИгД (и често ИгА ), иако се опишани случаи со нормална ИгД.

Главно е опишан во Холандија и Франција, иако меѓународниот регистар вклучува голем број случаи од други земји.

Диференцијалната дијагноза вклучува треска од непознато потекло, фамилијарна средоземна треска (ФМФ) и фамилијарна хибернијанска треска (или периодичен синдром/ТРАПС поврзан со прием на ТНФα).

### Причини
Практично сите луѓе со синдромот имаат мутации во генот за мевалонат киназа, кој е дел од патеката на редуктаза ХМГ-ЦоA, важна клеточна метаболичка патека. Повеќето мутации во овој ген водат до продукција на ензим кој не е стабилен и доведува до намалена или отсутна ензимска активност. Степенот на резидуалната ензимска активност го одредува и степенот на болеста. Точниот механизам кој предизвикува инфламаторни реакции и претворање на имуноглобулинот Д во серум, е сè уште непознат. Навистина, слични напади на треска (но нормален ИгД) се опишани кај пациенти со мевалонска ацидурија - вродена грешка на метаболизмот што сега се гледа како тешка форма на ХИДС.

### Патофизиологија
Не е познато како мутациите на мевалонат киназата предизвикуваат фебрилни епизоди, иако се претпоставува дека други производи од патеката на биосинтеза на холестерол, синџирите на пренилација (геранилгераниол и фарнесол ) може да играат улога.

## Дијагноза
Недостатокот на мевалонат киназа предизвикува акумулација на мевалонска киселина во урината, што произлегува од недоволната активност на ензимот мевалонат киназа (АТП:мевалонат 5-фосфотрансфераза; ЕЦ 2.7.1.36). 
центар|мини|350x350пкс| Мевалонатна патека
Пореметувањето првпат било опишано во 1985 година. Најточна  дијагноза може да се добие со генетско тестирање кое е достапно во нашата земја, во институтот МАНУ, или во приватна генетска лабораторија.

Класифициран како вродена грешка на метаболизмот, дефицитот на мевалонат киназа обично резултира со доцнење во развојот, хипотонија, анемија, хепатоспленомегалија, различни дисморфни одлики, ментална ретардација, севкупен неуспех да напредува и неколку други одлики.

десно|мини| Дефицитот на мевалонат киназа има автосомно рецесивен модел на наследување .

## Третман
Лекување за МКД нема. Но, воспалението и другите ефекти може да се намалат до одреден степен.

* Лековите за таргетирање на ИЛ-1 може да се користат за да се намалат ефектите од нарушувањето. Анакинра е антагонист на ИЛ-1 рецепторите. Анакинра го врзува рецепторот на ИЛ-1, спречувајќи ги дејствата и на ИЛ-1α и на ИЛ-1β, а докажано е дека го намалува клиничкото и биохемиското воспаление во МКД. Може ефикасно да ја намали честотата, како и сериозноста на воспалителните напади кога се користи на дневна основа. Недостатоци при употребата на овој лек се појавата на болна реакција на местото на инјектирање и како што лекот ќе се прекине во блиска иднина започнуваат фебрилни напади. (Испитуван кај 12-годишен пациент).
* Канакинумаб е моноклонално антитело со долго дејство кое е насочено против ИЛ-1β, се покажало дека е ефикасно во намалувањето и на честотата и на сериозноста кај пациенти кои страдаат од благи и тешки МКД во извештаите на случаи и сериите на набљудување случаи. Ги намалува физиолошките ефекти, но биохемискиот параметар сè уште останува покачен (Galeotti et al. покажа дека е поефективен од анакинра - сметаа 6 пациенти кои страдаат од МКД).
* Терапијата со анти-ТНФ може да биде ефикасна во денарска противвредност, но ефектот е главно делумен и неуспехот на терапијата и клиничкото влошување често се опишани кај пациенти на инфликсимаб или етанерцепт. Поволен ефект на хуманото моноклонално анти-ТНФα антитело адалимумаб беше забележано кај мал број пациенти со МКД.
* Повеќето пациенти со МКД имаат корист од анти-ИЛ-1 терапијата. Сепак, може да се појави и болест отпорна на анти-ИЛ-1. Пример. тоцилизумаб (хуманизирано моноклонално антитело против рецепторот на интерлеукин-6 (ИЛ-6)). Овој лек се користи кога пациентите не реагираат на Анакинра. (Шенди и сор. лекувале млада жена кај која анакинра била неефикасна со тоцилизумаб ). Откриено е дека тој е ефикасен во намалувањето на биохемиското и клиничкото воспаление [30]. Стофелс и сор. забележано намалување на честотата и сериозноста на воспалителните напади, иако по неколку месеци третман еден од овие двајца пациенти упорно покажувал благи воспалителни симптоми во отсуство на биохемиски воспалителни маркери.
* Корисен ефект на трансплантација на хематопоетски матични клетки може да се користи во тешки состојби со дефицит на мевалонат киназа (Подобрување на церебралната миелинизација на МРИ по трансплантација на алогени матични клетки беше забележано кај едно девојче). Но, трансплантацијата на црн дроб не влијаеше на фебрилни напади кај овој пациент.
* За намалување на симптомите на фебрилност и болки, најчесто е користењето на нестероидните антиинфламаторни лекови (парацетамол, ибупрофен), но тие често немаат успешни резултати. Втор чекор се стероидите (пронизон) кои се користат за намалување на симптомите или прекин на епизодата, но честото и долго користење може да предизвика дополнителни проблеми со здравјето.

### Третман за ХИДС
Канакинумаб е одобрен за третман на ХИДС и се покажа како ефикасен. Имуносупресивните лекови етанерцепт и анакинра исто така се покажаа како ефикасни. Статинските лекови може да го намалат нивото на мевалонат и во моментов се испитуваат. Еден неодамнешен извештај за еден случај ги истакна бифосфонатите како потенцијална терапевтска опција. Колхицинот е безбеден, евтин лек кој исто така се користи при третманот, но неговото дејство за ХИДС во споредба со дејството кај другите автоинфламаторни болести, е значително послабо.

## Епидемиологија
На глобално ниво, помалку од 1 од 100.000 луѓе имаат ХИДС, а од нив ~ 200 единки страдаат од МКД. Ова ја категоризира состојбата како ретка генетска болест.

 

## Надворешни врски

* Mevalonic aciduria at NIH's Office of Rare Diseases

Категорија:Болести на нервниот систем
Категорија:Ретки болести