Вродена дискератоза

**Вродена дискератоза**, позната и како **Цинсер-Енгман-Колов синдром** — ретка наследна форма на слабост на коскената срцевина, односно неможност на коскената срцевина да произведе доволно крвни клетки, односно ретко прогресивно вродено нарушување со многу променлив фенотип. Особено карактеристични се промените на формата и изгледот на ноктите (дистрофични нокти), променлива пребоеност на кожата (хиперпигментација) и бели наслаги на слузокожата во усната празнина (орална леукоплакија). ДК се одликува со кратки теломери. Некои од манифестациите наликуваат на предвремено стареење (слично на прогерија). Болеста првично главно ја зафаќа кожата, но главна последица е прогресивната инсуфициенција на коскената срцевина која се јавува кај над 80%, предизвикувајќи рана смртност.

Болеста зафаќа и други органи. Пациентите со вродена дискератоза имаат висок ризик за заболување и од други болести, вклучувајќи белодробна и црнодробна фиброза (замена на нормалното ткиво со сврзно ткиво), тумори, миелодиспластичен синдром, или леукемија. Болеста најчесто започнува во првата деценија од животот. Вродена дискератоза е ретка болест, со зачестеност од околу 4 нови случаи на 1 милион луѓе годишно.

## Симптоми

Кај пациентите со Вродена дискератоза, клиничките симптоми и знаци се развиваат со различна брзина и на различна возраст, дури и во едно исто семејство. Кај класичната болест, промените на кожата и ноктите се јавуваат најрано и тоа во првата деценија, а 80% од пациентите развиваат слабост на коскената срцевина пред 30**-**годишна возраст. Околу 90% од пациентите ќе развијат слабост на коскената срцевина во некој одреден период од нивниот живот. Прв знак за слабост на коскената срцевина е намален број на тромбоцити (тромбоцитопенија), анемија, или пак и двете заедно. Потоа следи панцитопенија (намален број на сите крвни клетки) и апластична анемија (неможност за производство на сите крвни клетки). Кожните промени се одликуваат со зони на потемна пребоеност (хиперпигментација) кои наликуваат на миле, и најчесто ги зафаќаат лицето, вратот, градниот кош и рацете. Степенот на пигментација се зголемува со возраста и може да ја зафати целата површина на кожата. Дистрофијата на ноктите вообичаено започнува со надолжно избраздување, расцепување или формирање на ноктен израсток и може да кулминира со целосен губиток на ноктите. Леукоплакијата вообичаено се јавува на јазикот, но може да се види и на другите слузници. Кај некои пациенти може да се појави прекумерно солзење (епифора), потешкотии со учењето и/или развојно заостанување, прекумерно потење на дланките и табаните, опаѓање и побелување на косата, кариес на забите, стеснување на хранопроводот, и др. Особено значајни компликации на Вродена дискератоза се појава на белодробна фиброза, црнодробна фиброза или гастро**-**интестинално крварење, кои се живото**-**загрозувачки состојби. Околу 10 % од пациентите, вообичаено во третата или четвртата деценија од животот, добиваат злоќудна болест, најчесто миелодиспластичен синдром, или акутна миелоична леукемија, канцер, т.е. рак на кожата или на гастро**-**интестиналниот систем.

## Причини

Вродена дискератоза е предизвикана од мутација во некој од неколкуте досега познати гени (DKC**-**1, TERC, TERT, TINF**-**2 и неколку други гени опишани само во поединечни случаи) кои доведуваат до промени во должината на теломерите. Теломерите се структури кои се наоѓаат на краевите од хромозомите и ги штитат од нивно слепување или расцепување. Прекумерното скратување на хромозомите доведува до забрзано стареење на клетката, нестабилност на генетскиот материјал и клеточна смрт. Ова се случува во сите клетки во организмот, но најзасегнати се оние со брза делба, меѓу кои се и клетките од коскената срцевина, кожата и слузокожите. Постојат Х**-**врзана форма (Цинсер**-**Кол**-**Енгман), автозомно доминантна форма и автозомно рецесивна форма на наследување, во зависност од засегнатиот ген. Кај некои пациенти, болеста се јавува спорадично што значи дека болеста не е пренесена од родителите. Само кај околу 70 % од пациентите се создава мутација во некој од познатите гени што укажува дека сè уште постојат неоткриени гени поврзани со Вродена дискератоза.

## Презентација
Вродена дискератоза може да се одликува со кожна пигментација, предвремено сивило,  на ноктите, леукоплакија на оралната мукоза, континуирана лакримација поради атрезија на солзните канали, често тромбоцитопенија, анемија, атрофија на тестисите кај машките носители на рак и предиспозиција. Многу од овие симптоми се карактеристични за геријатријата, а оние кои се носители на посериозните форми на болеста често имаат значително скратен животен век. Исто така, абнормалностите на црниот дроб се поврзани со овој синдром, нодуларна регенеративна хипоплазија на црниот дроб, иако ретка, таа е една од многуте манифестации на нарушувања на црниот дроб што може да предизвикаат кратки теломери.

### Предиспозиција за рак
Подложноста кон рак изгледа контраинтуитивна бидејќи во многу познати видови на рак, реактивирањето на теломеразата е всушност неопходен чекор за развој на малигнитет (види теломер). Авторите ја забележуваат парадоксалната природа на предиспозицијата за рак кај поединци на кои им недостасува една од потребните компоненти за формирање на рак. Се смета дека без функционална теломераза, хромозомите најверојатно ќе бидат прикачени заедно на нивните краеви преку нехомологната патека за поврзување на крајот. Ако ова се покаже како доволно честа појава, можно е малигнитет дури и без присуство на теломераза. Миелодиспластичниот синдром е поврзан со овој синдром кој обично се манифестира како хипопластична коскена срцевина која може да личи на апластична анемија, но може да се диференцира со >10% дисплазија кај засегнатите клеточни линии, понекогаш не е можно поради тоа што треба да се набљудуваат хипопластичните крвни зрнца кои ги намалуваат крвните зрнца.

## Генетика

Од компонентите на теломеразната РНК компонента (TERC), една од клучната важност е полето H/ACA доменот. Овој домен H/ACA е одговорен за созревањето и стабилноста на TERC, а со тоа и на теломеразата како целина. Рибонуклеобелковината H/ACA на цицачите содржи четири белковински подединици: дискерин, Gar1, Nop10 и Nhp2.  Се има покажано дека мутациите во Nop10,  водат до симптоми слични на ДК.

### X-поврзан

Најдобро карактеризираната форма на вродена дискератоза е резултат на една или повеќе мутации во долгиот крак на Х-хромозомот во генот DKC1. Ова резултира со Х-поврзана рецесивна форма на болеста каде што главната засегната белковина е дискерин. Од петте мутации опишани од Хајс и неговите колеги во *Nature Genetics*, четири биле полиморфизми со единечни нуклеотиди, сите што резултирале со промена на високо зачуваните аминокиселини. Во три од случаите, засегнатите специфични аминокиселини (фенилаланин, пролин, глицин) се наоѓаат во истиот локус кај луѓето како и кај квасецот (*[[Лебен квасец|S. Cerevisiae]]*) и кафеавиот стаорец (*R. Norvegicus*). Ова ја утврдува низата и важноста на дискеринот во еукариотите. Релевантната природа на дискеринот кај повеќето видови е да ја катализира пост-транскрипциската псевдуридилација на специфичните уридини кои се наоѓаат во некодирачките РНК, како што е рибозомалната РНК (rRNA). Познато дека Cbf5, аналогог на квасец на човечкиот дискерин, е поврзан со обработката и созревањето на rRNA. Кај луѓето, оваа улога може да се припише на дискерин. Така, Х-поврзаната форма на оваа болест може да резултира со специфични проблеми поврзани со дисфункционална РНК и можеби потешки фенотип. Во ’рбетниците, за разлика од едноклеточните еукариоти, дискеринот е клучна компонента на теломеразната РНК компонента (TERC) во форма на мотивот H/ACA. Оваа сорта поврзана со Х, како мутациите Nop10 и Nhp2, покажува скратени теломери како резултат на пониски концентрации на TERC. 

### Автозомно доминантно
3 гени: TERC, TERT, TINF2 Доказите кои ја поддржуваат важноста на доменот H/ACA во човечката теломераза се многу. Најмалку една студија покажа дека овие мутации влијаат на активноста на теломеразата со негативно влијание врз склопувањето и созревањето на човечката теломераза РНК пред RNP. Сепак, мутациите кои директно влијаат на компонентите на РНК на теломераза веројатно би постоеле и би требало да предизвикаат предвремено стареење или симптоми слични на ДК. Навистина, три семејства со мутации во човечкиот ген TERC се проучувани со интригантни резултати.  Во две од овие семејства, биле присутни два единечни нуклеотидни полиморфизми специфични за семејството, додека во другата имаше големо бришење (821 базни парови на ДНК) на хромозомот 3 кој вклучува 74 бази кои кодираат за дел од доменот H/ACA . Овие три различни мутации резултираат со блага форма на вродена дискератоза која уникатно следи автосомно доминантен модел на наследување. Предвремено побелување, раното губење на забите, предиспозиција за рак на кожата, како и скратување на должината на теломерите и понатаму се карактеристични за оваа болест.

### Автосомно рецесивен

6 гени: Вистинскиот фенотип на ДК индивидуите може да зависат од тоа која белковина направила мутација. Една документирана автосомно рецесивна мутација во семејство што носи ДК е пронајдена во NOP10. Поточно, мутацијата е промена на базата од цитозин во тимин во високо конзервирана област од NOP10 низата. Оваа мутација, на хромозомот 15, резултира со промена на аминокиселините од аргинин во триптофан . Хомозиготните рецесивни индивидуи ги покажуваат симптомите на вродена дискератоза во целост. Во споредба со нормалните индивидуи според возраста, оние кои страдаат од ДК имаат теломери со многу пократка должина. Понатаму, хетерозиготите, оние кои имаат еден нормален алел и еден код за болеста, исто така покажуваат релативно скратени теломери. Причината за ова било утврдено дека е намалување на нивото на TERC кај оние со мутација Nop10. Со намалени нивоа на TERC, се претпоставува дека одржувањето на теломерите, особено во развој, соодветно ќе страда. Ова би довело до опишаното скратување на теломерите.

Мутациите на NHP2 се слични по карактеризација на NOP10. Овие мутации се исто така автосомно рецесивни со три специфични еднонуклеотидни полиморфизми кои се препознаваат што резултираат со вродена дискератоза. Исто така, како NOP10, индивидуите со овие мутации на NHP2 имаат намалување на количината на теломеразна РНК компонента (TERC) присутна во клетката. Повторно, може да се претпостави дека намалувањето на TERC резултира со аберантно одржување на теломерите, а со тоа и скратени теломери. Оние хомозиготни рецесивни за мутации во NHP2 навистина покажуваат пократки теломери во споредба со нормалните индивидуи исти со возраста.

## Патофизиологија

Вродена дискератоза е нарушување на одржувањето на сиромашните теломери  што главно се должи на голем број мутации на генот кои доведуваат до абнормални рибозомни функција, и тоа се нарекува рибозомопато (ribosomopathy). Поточно, болеста е поврзана со една или повеќе мутации кои директно или индиректно влијаат на РНК компонентата на теломеразата на ’рбетниците (TERC). 

Теломеразата е реверзна транскриптаза која одржува специфична повторувачка низа на ДНК, теломерот, за време на развојот. Теломерите се поставуваат со теломераза на двата краја на линеарните хромозоми како начин да се заштити линеарната ДНК од општи форми на хемиско оштетување и да се поправи хромозомското скратување на крајот што се случува при нормална репликација на ДНК . Ова скратување на крајот е резултат на еукариотските ДНК полимерази кои немаат механизам за синтетизирање на финалните нуклеотиди присутни на крајот од „заостанатата нишка“ на двоверижна ДНК. ДНК полимеразата може само да синтетизира нова ДНК од стара ДНК влакно во насока 5'→3'. Со оглед на тоа дека ДНК има две нишки кои се комплементарни, едната нишка мора да биде 5'→3' додека другата е 3'→5'. Оваа неможност да се синтетизира во насоката 3'→5' се компензира со употреба на фрагменти од Оказаки, кратки парчиња ДНК кои се синтетизираат 5'→3' од 3'→5' додека се движи виљушката за репликација. Бидејќи ДНК полимеразата бара РНК прајмери за врзување на ДНК со цел да започне репликацијата, на секој фрагмент Оказаки му претходи РНК прајмер на синтетизираната низа. Кога ќе се достигне крајот на хромозомот, конечниот РНК прајмер се става на овој нуклеотиден регион и тој неизбежно се отстранува. За жал, откако ќе се отстрани прајмерот, ДНК полимеразата не може да ги синтетизира преостанатите бази.

Заболените од ДК се покажало дека имаат намалување на нивоата на TERC, што непроменливо влијае на нормалната функција на теломеразата која ги одржува овие теломери. Со намалени нивоа на TERC, одржувањето на теломерите за време на развојот соодветно страда. Кај луѓето, теломеразата е неактивна кај повеќето типови на клетки по раниот развој (освен во екстремни случаи како што е ракот). Така, ако теломеразата не е способна ефикасно да влијае на ДНК на почетокот на животот, хромозомската нестабилност станува сериозна можност кај поединците многу порано отколку што би се очекувало. 

Студијата покажува дека пролиферативните дефекти во ДК кожните кератиноцити се коригираат со експресија на теломеразата реверзна транскриптаза, TERT, или со активирање на ендогена теломераза преку експресијата на папиломавирус E6/E7 на компонентата на теломеразата RNA, TERC.

## Дијагноза
Бидејќи болеста има широк спектар на симптоми поради вклучување на повеќе системи на телото, дијагностичкото тестирање зависи од клиничките наоди кај секој поединечен пациент. Најчесто користените тестови вклучуваат комплетна крвна слика (CBC), испитување на коскената срцевина, тест за должина на теломерите на леукоцитите (на пр. Flow FISH), пулмонален функционален тест и генетско тестирање. Дијагнозата за Вродена дискератоза се поставува според темелна клиничка евалуација, детална историја на пациентот и препознавање на карактеристичните промени, особено на кожата и во устата. Кај пациенти кои развиваат апластична анемија или белодробна фиброза, како прв знак на болеста, поставувањето на прецизна дијагноза е многу потешко. Од лабораториските анализи, еритроцитите се често макроцити (зголемени) и содржат повисоко ниво на фетален хемоглобин (форма на хемоглобин која се среќава во феталниот живот). Иницијалниот примерок од биопсија на коскена срцевина може да покаже нормална или зголемена клеточност, но со текот на времето настанува рамномерно опаѓање во сите крвни лози. Некои пациенти имаат имунолошки абнормалности, вклучувајќи намалена вредност на имуноглобулини и намален број на Б**-**лимфоцити и/или Т**-**лимфоцити. Цитогенетската анализа (анализа на генетскиот материјал во клетката) покажува многу кратки теломери во крвните клетки на пациенти со развиена слабост на коскената срцевина. Молекуларната генетска анализа за утврдување на мутации во засегнатите гени е клучна за поставување на прецизна дијагноза за Вродена дискератоза.

## Терапија
Основата на третманот кај вродена дискератоза е трансплантација на хематопоетски матични клетки, најдобар исход со дарител на брат или сестра. Краткорочната терапија во почетните фази е со анаболни стероиди [оксиметолон, даназол] или со хормони слични на еритропоетин или со стимулирачки фактор на колонија на гранулоцити [филграстим) сите овие терапии се насочени да се справат со ефектите на инсуфициенција на коскената срцевина која се манифестира како ниско црвено и број на бели крвни зрнца. Овие лекови помагаат да се зголемат компонентите на крвта и да се надополнат недостатоците предизвикани поради откажување на коскената срцевина. Вродена дискератоза во однос на трансплантацијата на матични клетки мора многу внимателно да се третира со зрачење/хемо со низок интензитет за да се избегнат потенцијалните катастрофални ефекти на болеста домаќин наспроти графтот и токсичност на другите органи погодени од кратки теломери што ги прави многу чувствителни на какво било зрачење, особено на белите дробови. и црниот дроб.

Андрогените можат да ја подобрат функцијата на коскената срцевина кај околу 70 % од пациентите со достигнување на нормален број на крвни клетки во текот на еден  повеќегодишен период. Со прогресијата на болеста, одговорот на терапијата со андрогени се намалува. Терапијата со цитокини (мали молекули кои служат за сигнализација меѓу клетките), ГМ**-**КСФ или Г**-**КСФ, самостојно или во комбинација со еритропоетин (хормон кој стимулира производство на еритроцити), може да биде корисна, но само краткорочно. Трансплантацијата на коскена срцевина е единствената успешна опција кај пациенти со тешка апластична анемија, миелодиспластичен синдром или акутна миелоична леукемија. Долгорочното преживување на пациенти кај кои се направила трансплантација, дури и од сродни ХЛА**-**компатибилни донори, е ниско, значи само кај 50 % од пациентите. Високата стапка на смртност е последица на компликации поврзани со трансплантацијата или пак напредување на основната болест - појава на белодробна фиброза или гастро**-**интестинално крварење. Иако генетската основа на Вродена дискератоза е детектирана кај најголем дел од пациентите, сепак воведувањето на генска терапија е сè уште сон за многу од нив.

## Прогноза
Луѓето со вродена дискератоза имаат пократок животен век, но многумина живеат најмалку до 60 години. Главната причина за смртност кај овие пациенти е поврзана со откажување на коскената срцевина. Скоро 80% од пациентите со вродена дискератоза развиваат инсуфициенција на коскената срцевина.

## Истражување
Неодамнешните истражувања користеле индуцирани плурипотентни матични клетки за проучување на механизмите на болеста кај луѓето и открија дека репрограмирањето на соматските клетки го обновува издолжувањето на теломерите во клетките на вродена дискератозаи покрај генетските лезии кои влијаат на теломеразата. Репрограмираните ДК ќелии биле во можност да го надминат критичното ограничување во нивоата на TERC и да ја обноват функцијата (одржување на теломерите и самообновување). Терапевтски, методите насочени кон зголемување на експресијата на TERC може да се покажат корисни во ДК.

## Надворешни врски
* GeneReviews/NCBI/NIH/UW запис за вродена дискератоза
* Истражувачка студија на Дискератоза Конгенита за синдроми на наследна инсуфициенција на коскената срцевина (IBMFS)

## Наводи

Категорија:Ретки болести
Категорија:Вродени пореметувања