Вегенерова грануломатоза

мини|Микрографија што покажува одлики карактеристични за грануломатоза со полиангитис - васкулитис и грануломи со мулти-јадрени гигантски клетки. Х & Е дамка.
**Грануломатоза со полиангитис** (GPA), порано позната како **Вегенерова грануломатоза** (WG), е долгорочно системско нарушување кое подразбира формирање на грануломи и воспаление на крвните садови (васкулитис). Тоа е форма на васкулитис што влијае на малите и средни садови во многу органи, но најчесто влијае на горниот респираторен тракт, белите дробови и бубрезите. Знаците и симптомите на GPA се многу разновидни и ги одразуваат органите кои ги снабдуваат засегнатите крвни садови. Типични знаци и симптоми вклучуваат крварење на носот, затнат нос и корка на носните секрети и воспаление на увеалниот слој на окото .  Оштетување на срцето, белите дробови и бубрезите може да бидат фатални. 
Вегенеровата грануломатоза (Вегенер-овата болест, грануломатоза со полиангититис) е ретка форма на васкулитис. Се верува дека е автоимуна болест  која најчесто страдаат ендотелните клетки што ги обложуваат крвните садови одвнатре. Вегенеровата грануломатоза е мултисистемска болест која може да влијае скоро на сите органи. Најчестите патолошки промени се забележани во органите на ЕНТ-уво-нос-грло (речиси 100%), во белите дробови (кај огромен број на пациенти) и бубрезите (во 75% случаите).
Мошне често страдаат зглобовите (до 50% од случаите), како и очите и кожата. Ако кај некое лице не се вклучени бубрезите, мозокот или цревата, тогаш се верува дека има „ограничена“ форма на Вегенерова грануломатоза. Сепак, дури и при оваа форма на грануломатоза, полиангитисот може да биде многу тежок.

Причината за GPA е непозната. Откриено е дека генетиката игра улога во оваа болест, иако ризикот од наследување се чини дека е мал.

GPA третманот зависи од сериозноста на болеста. Тешкото заболување обично се третира со комбинација на имуносупресивни лекови како што се ритуксимаб или циклофосфамид и кортикостероиди со високи дози за контрола на симптомите на болеста и азатиоприн, метотрексат или ритуксимаб за да се одржи болеста под контрола.  Исто така е користена и размена на плазма во тешки случаи каде дошло до оштетување на белите дробови, бубрезите или цревата.

Бројот на нови случаи на GPA секоја година се проценува на 2.1-14.4 нови случаи на милиони луѓе во Европа. Болеста е ретка кај јапонската и африканско-американската популација, а почесто се јавува кај луѓето со потекло од Северна Европа.  Се проценува дека болеста се јавува кај тројца во 100,000 луѓе во САД и подеднакво влијае на мажите и жените.

## Знаци и симптоми
мини|Типично оштетување на носното седло поради грануломатоза со полиангитис.
Почетните знаци се многу варијабилни, а дијагнозата може сериозно да се одложи поради неспецифична природа на симптомите . Во принцип, иритација и воспаление на носот е првиот знак кај повеќето луѓе. Вклученост на горниот респираторен тракт, како што се носот и синусите, се забележува кај скоро сите заболени со GPA. Типични знаци и симптоми на носот или синусите вклучуваат нетрпеливост, течење на носот и деформитет на *носното  стебло или појава на* дупка во септумот на носот .  Воспаление на надворешните слоеви на окото (склеритис) и конјунктивитис се најчестите знаци на GPA кои се јавуваат во окото; вклученоста на очите е честа појава и се јавува кај нешто повеќе од половина од луѓето со оваа болест.

Некои од позначајните симптоми на оваа болест се:
*Синузитис и течење на носот;
*Кашлица, болка во градите и губење на здив;
*Формирање на апцсес во носната слузница, 
*Воспаление на  ушите;
*Конјунктивитис и други воспаленија во очите;
*Треска и ноќно потење;
*Губење на апетит и губење на тежината;
*Болки во зглобовите;
*Присуство на крв во урината.
* Бубрег : брзо прогресивен гломерулонефритис (75%), што доведува до хронично заболување на бубрезите 
* Болести на горните дишни патишта, очите и ушите : 
** Уши: спроводливо губење на слухот поради дисфункција на аудитивната цевка, сензонеурално губење на слухот (нејасен механизам) 
** Орална празнина: основно уништување на коските со олабавување на забите, неспецифични улцерации низ целата обвивка на устата  
* Трахеа : субглотнална стеноза 
* Бели дробови : белодробни нодули (наведени како "лезии на монети"), инфилтрати (често се толкуваат како пневмонија ), лезии на кавијар, крварење во белите дробови предизвикувајќи крварење на носот и ретко бронхијална стеноза. 
* Артритис : Болка или оток (60%), честопати првично се дијагностицира како ревматоиден артритис 
* Кожа : поткожни нодули (грануломи) на лактот, пурпура и разни други (*кожен васкулитис*) 
* Нервен систем : повремено сетилна невропатија (10%) и ретко мононеуритис мултиплекс 
* Срце, гастроинтестинален тракт, мозок, другите органи се ретко погодени.

Во ретки случаи, може да се појави компромитирано срце, што доведува до перикардитис или лезии во коронарниот или пак нервниот систем коишто доведуваат до невролошки симптоми. Покрај тоа, пациентите со оваа болест имаат зголемена тенденција за развој на тромбоза и треба особено да се посвети внимание на симптомите кои укажуваат на оваа компликација, како што се отокот и црвенилото на екстремитетите. Лекарот може да ја потврди или  негира дијагнозат по извршена биопсија.

## Причини
Причината за GPA е непозната, иако микробите, како што се бактериите и вирусите, како и генетиката влијаат во неговата патогенеза . Се верува дека воспалението може да доведе до системско воспаление, васкуларна оклузија и појава на грануломи. Фактор којшто ја иницира оваа каскада може да биде инфекција, како што е инфекција со парво вирус или Staphylococcus aureus.

## Патофизиологија
Класичните микроскопски одлики на GPA вклучуваат воспаление на крвните садови поврзани со слабо формирани грануломи, некроза и многу гигантски клетки . Бактериската колонизација со *[[Staphylococcus aureus]]* е хипотезизирана како првичен фактор на автоимунитетот што се забележува кај луѓе со GPA. Неколку гени кои се вклучени во имунолошкиот систем, вклучувајќи PTPN22, CTLA4 и гените на антигени на леукоцити, може да влијаат на ризикот од развој на GPA.

Сега е широко претпоставувано дека анти-неутрофилните цитоплазматски антитела (ANCA) се одговорни за воспалението во болеста. Типични анти-неутрофилни цитоплазматски антитела во GPA се оние кои реагираат со протеиназа 3, ензим кој е распространет во гранулоцитите на неутрофилите . *Ин витро* студиите откриле дека ANCA може да активира неутрофили, да го зголеми нивното придржување кон ендотелиумот и да предизвика нивна дегранулација што може да ги оштети ендотелијалните клетки . Во теорија, овој феномен може да предизвика големи оштетувања на ѕидот на садот, особено на артериоли .

## Дијагноза
десно|мини| Модел на имунофлуоресценција произведен со врзување на АNCA со неутрафили фиксирани со етанол, од личност со GPA
Поставувањето на дијагнозата при сомнение за Вегенерова болест вклучува:
Крвен тест за: 
*Клинички и биохемиски анализи на крвта;
*Тестови на урината;
*Рендгенски испитувања (слики на граден кош);
*Биопсија на кожата, белите дробови, бубрезите;
*Ендоскопски испитувања и
*Компјутеризирана томографија.
Грануломатоза со полиангитис обично се сомнева дека ја има лице имало необјаснети симптоми подолг временски период. Одредувањето на анти-неутрофилни цитоплазматски антитела може да помогне во дијагнозата, но позитивноста не е убедлива и негативните ANCA не се доволни за да ја отфрлат дијагнозата. Повеќе од 90% од луѓето кои имаат GPA-тест се позитивни за АNCA.  Боењето на цитоплазмата реагира со ензимската протеинтаза 3 (CANCA) кај неутрофилите (еден вид бели крвни клетки ) кои се поврзани со болеста GPA. Заболувањето на ушите, носот и грлото е почеста кај грануломатоза со полиангитис отколку во слична состојба кај микроскопски полиангитис.

Ако лицето има знаци за вклучување на бубрезите или кожниот васкулитис, се добива биопсија . Во ретки случаи, потребна е тораскоскопска биопсија на белите дробови. На хистопатолошко испитување, биопсијата покажува *леукоцитокластичен васкулитис* со некротични промени и грануломатозно воспаление (грутки од обично наредени бели крвни клетки) на микроскопија . Овие грануломи се главната причина за името грануломатоза со полиангитис, иако не е суштинска одлика. Сепак, некротизирачките грануломи се главен белег на оваа болест. Исто така, многу биопсии можат да бидат неспецифични и 50% даваат премалку информации за дијагностицирање на GPA.

### Класификација
Грануломатоза со полиангитис е дел од поголема група на васкулитички синдроми наречени системски васкулитиди или некротизирачки васкулопатии, од кои сите се одликуваат со автоимун напад од абнормален тип на циркулирачки антитела наречени ANCA (антиневтрофилни цитоплазматски антитела) против мали и средни крвни садови . Покрај GPA, во оваа категорија спаѓаат еозинофилна грануломатоза со полиангитис (EGPA) и микроскопски полиангитис . Иако GPA влијае на малите и средни садови, формално е класифициран како еден од васкулитидите на малите садови во системот Капел Хил.

### Критериуми
Во 1990 година, Американскиот колеџ за ревматологија прифатил критериуми за класификација на GPA. Овие критериуми не биле наменети за дијагностицирање, туку за вклучување во случајни контролирани испитувања . Два или повеќе позитивни критериуми имале чувствителност од 88,2% и специфичност од 92,0% за опишување на болеста. 
мини|221x221пкс| Левиот апикален регион е непроирен во случај на грануломатоза со полиангитис.

* Назално или орално воспаление: 
** болни или безболни орални чирови *или* 
** гноен или крвав носен исцедок 
* Белите дробови: абнормални рендген на градите со: 
** нодули, 
** инфилтрати *или* 
** шуплини 
* Бубрези: уринарен талог со: 
** микроскопска хематурија *или* 
** касти на црвените крвни клетки 
* Биопсија: грануломатозно воспаление 
** десно|мини| Фотографија што покажува склерокетитис поврзана со GPA во рамките на артерискиот ѕид *или* 
** во периваскуларната област

Според Консензус на конференцијата „Чапел Хил“ (CHCC) за номенклатурата на системски васкулитис (1992 година),  се утврдило дијагностицирање за GPА:

* грануломатозно воспаление кое вклучува респираторниот тракт и 
* васкулитис на садови со мали и средни големини.

Неколку иследници ги споредиле критериумите за ACR и Chapel Hill criteria.

## Третман
Третманот на Вегенеровата грануломатоза може да се по дели во две фази:
#постигнување на ремисија
#одржување на ремисија.

Главните лекови во режимот на лекување се цитотоксичните лекови:
*Циклофосфамид (цитоксан);
*Метотраксат;
*Азатиоприн (Имуран);
*Микофенолатмофетил;
*Гликокортикостероиди (преднизон).

Хируршка интервенција може да биде потребна при:
*Деформитети на носот;
*Стеноза на ларинксот;
*Опструкција (блокада) на лакрималните канали;
*Бронхијалнастеноза;
*Бубрежно оштетување (пресадување).
Планот за лекување на секој пациент се изработува поединечно, во согласност со формата на болеста, сериозноста на манифестациите и одговоротна терапијата.
Невозможно е да се излечи Вегенер-овата грануломатоза, но раната дијагноза и делотворниот третман помагаат да се постигне ремисија и враќање во нормалниот живот.

Долгорочната ремисија се постигнува и поддржува со администрација на соодветни дози на лекови, редовна дијагноза и заедничка работа на лекарот и пациентот. Понекогаш ремисијата може да трае до 20 години, а во исто време едно лице нема да треба да зема цитотоксични лекови и хормони.

Третманот на GPA зависи од неговата сериозност и дали тоа предизвикало оштетување на поважните органи.

### Тешка болест
Стандардниот третман за GPA е да се предизвика ремисија со имуносупресиви како што се ритуксимаб или циклофосфамид во комбинација на голема доза на кортикостероиди. Плазмаферезата понекогаш се препорачува за многу тешки манифестации на ГПА, како што се дифузно алвеоларно крварење и брзо прогресивно гломерулонефритис (како што се гледа во пулмонално-бубрежниот синдром ). Употребата на плазмафереза кај лучето болни од оваа болест и акутна бубрежна инсуфициенција (бубрежна васкулитис) може да ја намали прогресијата кон заболувања на бубрезите во последната фаза на три месеци.

Оралниот и интравенски циклофосфамид е ефикасен за индукција на ремисија на GPA. Орален циклофосфамид во доза од 2 &nbsp; mg / kg на  ден бил стандарден третман многу години; овој режим резултирал во целосна ремисија кај повеќе од 75% од луѓето со GPA, но била поврзана со значителни токсичности, како што се неплодност, воспаление и крварење од мочниот меур и карцином на мочниот меур . Спротивно на тоа, администрирањето пулсирачки дози на интравенска циклофосфамид е подеднакво ефикасно за поттикнување на ремисија, резултира со помала кумулативна доза и ја намалува инциденцата на абнормално ниски бели крвни клетки за една третина.  Како и да е, пулсираниот интравенски циклофосфамид може да биде поврзан со поголем ризик од релапс на GPA кога ќе се спореди со орален циклофосфамид.  Поради висока честота на абнормално ниски пребројувања на бели крвни зрнца, забележани со третман со циклофосфамид,  пневмонијата е честа компликација и се препорачува профилакса против овој патоген.

Rituximab може да биде заменет со циклофосфамид за да предизвика ремисија бидејќи е сличен ефикасен и има споредлив профил на несакани ефекти. Дозата на кортикостероиди обично се менува (намалува) многу бавно во текот на неколку месеци за да се намали ризикот од друг пламен на GPA. Откако некое лице кое боледува успешно претрпело индукција и поминало во ремисија, целта на третманот потоа се префрла на одржување на ремисија и спречување на последователните навраќања на GPA. Се користат помалку токсични имуносупресивни лекови како што се ритуксимаб, метотрексат, азатиоприн, лефлуномид или микофенолат мофетил . Инхибитори на TNF, како што е танерцепт, се чини дека се неефикасни и не се препорачуваат за рутинска употреба.

### Ограничена болест
Во генерализирана болест која не е загрозувачка за органите, ремисијата може да се постигне со комбинација на метотрексат и кортикостероиди, каде што дозата на стероид се намалува откако ќе се постигне ремисија, а метотрексат се користи како терапија за одржување. Мерките за третман на локализиран GPA на носот и синусите вклучуваат наводнување за наза, коратостероиди на наза и антибиотици доколку се појави инфекција. Ако се појави перфорација на носната преграда (или деформитет на носот), тогаш се препорачува хируршка санација.

Предложено е триметоприм / сулфаметоксазол да помогне во спречување на релапс, иако прегледот на Кокран во 2015 година не потврди помалку рецидиви со третман на триметоприм / сулфаметоксазол.

## Прогноза
Се верува дека кај пациенти со грануломатозен полиангитис ризикот од смрт во првата година од болеста е 9 пати повисок отколку кај здрави луѓе. Причината за смртта може да биде инфекција, откажување на бубрезите.
Пред современите третмани, 2-годишното преживување било под 10% и просечно преживување пет месеци. Смртта обично се должела на уремија или респираторна слабост .  Ревидираната оценка од пет фактори е поврзана со 5-годишна смртност од GPA и се засновала на следниве критериуми: возраст поголема од 65 години, срцеви симптоми, гастроинтестинално вклучување, хронично заболување на бубрезите и отсуство на симптоми поврзани со уши, нос и грло .

Со кортикостероиди и циклофосфамид, 5-годишното преживување е над 80%. Долготрајните компликации се чести (86%), главно, хронична бубрежна слабост, губење на слухот и глувост . Ризикот од релапс е зголемен кај лица со GPA, кои се тестирано позитивно на анти-PR3 ANCA антитела и е поголем од ризикот за релапс за микроскопски полиангитис.

Денес, токсичноста со лекови се управува повнимателно и можни се долгорочни ремисии. Некои погодени лица можат да водат релативно нормален живот и да останат во ремисија 20+ години по третманот. 
Обично, пациентите со првите манифестации со Вегнер-ова грануломатоза доаѓаат на средба со специјалист за оториноларингологија кој ги испраќа кај ревматолог. Со зафаќање на други органи, се назначуваат консултации со офталмолог, нефролог, гастроентеролог, пулмолог, дерматолог, невролог и имунолог. Само сеопфатен третман може да предизвика ремисија на болеста и да го зачува квалитетот на животот на пациентот.
## Епидемиологија
Инциденцата е 10-20 случаи на милион годишно. Премногу е ретка во Јапонија и во Африкански-американските држави .

## Историја
Шкотскиот отоларинголог Питер МекБрајд (1854-1946) за првпат ја опишал состојбата во 1897 година во написот на BMJ под наслов „Фотографии од случај на брзо уништување на носот и лицето“. Хајнц Карл Ернст Клинџер (роден во 1907) додал информација за анатомската патологија . Рано име на болеста било *патергична грануломатоза* . Болеста сè уште понекогаш се меша со смртоносна гранулома на средната линија и лимфоматоидна грануломатоза, и злоќудни лимфоми .

Целосната клиничка слика аза првпат била претставена од Фридрих Вегенер (1907-1990), германски патолог кој во два извештаи во 1936 година и 1939 година, довел до истоимената *Вегенерова грануломатоза* или *грануломатоза Вегенер* (English:  / v ɛ ɡ ə n ər / ) 

Во 2006 година, Александар Војводт ( Престон, Велика Британија) и Ерик Метсон ( клиниката Мајо, САД) го испитале минатото на Вегенер и откриле дека тој е, барем во одреден момент од својата кариера, следбеник на нацистичкиот режим. Тој бил член на паравоената група „ Штурматеилунг “ и работел во канцеларија каде се вршеле медицински експерименти врз еврејскиот народ. Покрај тоа, нивните истражувања покажале дека Вегенер го барале полските власти и дека неговите досиеја биле доставени до Комисијата за воени злосторства на Обединетите нации. Покрај тоа, Вегенер работел во непосредна близина со машинеријата за геноцид во Аџи . Нивните истражувања предизвикале сериозна загриженост за професионалното однесување на Вегенер. Тие го предложиле епонимот да се напушти и да предложат „грануломатозен васкулитис поврзан со АNCA“ како алтернативно име. Авторите оттогаш воделе кампања да бидат напуштени и други медицински епоними. Во 2011 година, Американскиот колеџ за ревматологија (ACR), Американското здружение за нефрологија (ASN) и Европската лига против ревматизам (EULAR) решиле да го променат името во грануломатоза со полиангитис. Старото име останува широко користено и покрај консензусот за усвојување на промената.

* Список на медицински епоними со нацистичките здруженија

## Наводи

Категорија:Ревматологија
Категорија:Нефрологија
Категорија:Автоимуни болести
Категорија:Белодробни заболувања
Категорија:Јаглехидрати