Фабриева болест

**Фабриева болест** (Fabry disease), исто така позната како *Андерсон-Фабриева болест*, — ретка генетска болест која може да влијае на многу делови од телото, вклучувајќи ги бубрезите, срцето и кожата. Оваа болест е една од групите состојби позната како болести на лизозомско складирање. Генетската мутација што предизвикува Фабриева болест се меша со функцијата на ензимот кој обработува биомолекули познати како сфинголипиди, што доведува до овие супстанции да се градат во ѕидовите на крвните садови и другите органи. Тоа е наследно на X хромозомот во пврзан начин.

Болеста понекогаш се дијагностицира со употреба на тест на крвта што ја мери активноста на заболениот ензим наречен алфа-галактозидаза, генетското тестирање исто така понекогаш се користи, особено кај жените.

Третманот за Фабриевата болест варира во зависност од органите погодени од состојбата, а основната причина може да се реши со замена на ензимот што недостасува.

мини|Билатерална, роговидна шема на рожницата на линии во боја на крем кај личност со болест Фабри
## Опис
Првите описи на состојбата беа направени истовремено од дерматологот Јоханес Фабри и хирургот Вилијам Андерсон во 1898 година.
Болеста на Фабри се нарекува и болест Морбус Фабри или Морбус Андерсон-Фабри според лекарите кои за првпат ја опишале во 1898 година. Тоа е ретка, наследна болест каде недостасува ензимот алфа-галактозидаза А во клетките на телото кој учествува во разложување на маснотии. Овој недостаток резултира со акумулација на одредени масти во сите крвните садови и ткива на внатрешните органи. Болеста започнува во раното детство, напредува бавно во текот на животот и резултира со сериозно оштетување на бубрезите, срцето и централниот нервен систем. Болеста е опасна по живот и ако не се лекува, смртта се јавува во четвртата или петтата деценија од животот.
Знаците на болеста кај различни организми се манифестираат на свој начин:
### Кај мажи
Кај претставниците од посилниот пол, болеста Андерсон-Фабри, по правило, почнува да се манифестира од детството. Први знаци: болка и горење во екстремитетите. Некои пациенти се жалат на појава на црвен исип, кој во повеќето случаи ја покрива површината од папокот до колената. Како што болеста напредува бавно, сериозни симптоми - абдоминална непријатност, зуење во ушите, болки во грбот и зглобовите кои стануваат манифестираат од 35 до 40 години.
### Кај жени
Во женското тело, болеста покажува широк спектар на клинички манифестации. Додека некои пациенти не се свесни за нивниот проблем, други страдаат од корнеална дистрофија, замор, кардиоваскуларни нарушувања, анхидроза, гастроинтестинални пореметувања, заболување на бубрезите, оштетување на очите, невролошки нарушувања.
### Кај деца
Иако во повеќето случаи првите симптоми на болеста се појавуваат рано, Фабриевата болест кај децата честопати е незабележана и се развива со возраста. Најраните знаци се болка и ангиокератоми, кои често се наоѓаат зад ушите. Други манифестации на болеста кај мали пациенти: гадење со повраќање, вртоглавица, главоболки, треска.
Во зависност од возраста, овие симптоми може да се променат. Развојот на болеста и појавата на симптомите се целосно поединечни: тие не можат да се предвидат и често зависат од наследната склоност. Така, на пример, еден пациент не мора да има болка по периферните нерви (иритација или агитација во рацете), но сепак има Morbus Fabry. Честопати се случува пациентите да немаат скоро никакви проблеми со години, затоа што болното таложење на маснотии во лизозомите може да трае долго време пред да се појави болеста со сите свои симптоми. Некои луѓе можат да бидат болни со години без да забележат никакви знаци за болест и оштетување на виталните органи како што се срцето, бубрезите или мозокот.
Честопати е случај да дете или возрасно лице со овие симптоми посетат од 7 до 10 различни специјалисти пред да бидат правилно дијагностицирани, а раната дијагностика е клучот за успешно лекување. Симптомите на Фабриевата болест се многу разновидни, а бидејќи болеста е ретка, лекарите честопати овие симптоми ги припишуваат на некои други болести или состојби.
Како се дијагностицира болеста на Фабри?
Бидејќи морбилот Фабри е многу ретка болест и поради многуте симптоми, многу е тешко да се постави вистинската дијагноза. Понекогаш се потребни години пред да се открие болеста. Скринингот на крвта и анализата на гените овозможуваат сигурна дијагноза. Анализата на крвта одредува дали a-GAL ензимот е доволно активен. Дијагнозата на оваа болест е можна уште пред раѓањето на дете. Колку побрзо некое лице се дијагностицира со Морбус Фабри, толку побрзо може да се лекува со соодветна терапија и со тоа да се спречи оштетување на внатрешните органи.
Анамнезата со клиничка презентација и објективно испитување се прави рутински, но мора да се извршат дополнителни тестови за да се направи точна дијагноза. Понекогаш е многу тешко да се дијагностицира, бидејќи болеста ретко се јавува.
Нарушувања на електролитите и параметрите на бубрежната функција (уреа и креатинин) како и присуството на липидни супстанции во мочта може да се забележат при лабораториски анализи.
Покомплексното лабораториско тестирање вклучува мерење на нивото на еден вид гликосфинголипид и утврдување на функцијата на ензимот алфа галактозидаза А.
Потребно е темелно кардио испитување со ехосонографија на срцето за да се утврди можното присуство на структурни нарушувања на срцевите залистоци.
Скенер (компјутерска томографија) и јадрена магнетна резонанца на мозочните структури се изведуваат за да се утврди можното оштетување на мозочното ткиво. Во случај на мозочен удар и слични манифестации, потребно е темелно невролошко испитување.
Биопсија на промените на кожата заедно со хистопатолошките наоди покажува промени типични за Фабриевата болест.
Ако мајката или таткото имаат болест Фабри, дијагнозата може да се направи и пренатално, со земање примероци од хорионски ресички или со аминоцентеза, но овие процедури носат ризик од спонтан абортус или предвремено раѓање.

## Знаци и симптоми

Симптомите обично се искусни во раното детство и можат да бидат многу тешки за разбирање; реткоста на Фабриевата болест кај многу лекари понекогаш доведува до погрешно дијагностицирање. Манифестациите на болеста обично се зголемуваат во број и сериозност како поединечна возраст.

### ''Болки''

Болки во Целото тело или локализирана болка до екстремитетите (позната како акропарестезија) или гастроинтестиналниот (ГИ) тракт е честа појава кај пациенти со Фабриева болест. Оваа болка може да се зголеми со текот на времето. За оваа акропарестезија се верува дека е поврзана со оштетување на периферните нервни влакна кои пренесуваат болка. Болката во ГИ тракт веројатно е предизвикана од акумулација на липиди во малата васкулатура на ГИ тракт што го попречува протокот на крв и предизвикува болка.

мини|Ангиокератом, вообичаена манифестација на кожата кај Фабри

### ''Бубрези''

Компликациите на бубрезите се вообичаен и сериозен ефект на болеста; хронично заболување на бубрезите и откажување на бубрезите може да се влошат во текот на животот. Присуството на белковини во мочта (што предизвикува пенеста моч) е често првиот знак на вклучување на бубрезите. Инсуфициенција на бубрезите во последната фаза кај оние со Фабри-болест обично се јавува во третата деценија од животот и е честа причина за смрт поради оваа болест.

### ''Срце''

Фабриевата болест може да влијае на срцето на неколку начини. Акумулацијата на сфинголипиди во клетките на срцевиот мускул предизвикува абнормално задебелување на срцевиот мускул или хипертрофија. Оваа хипертрофија може да предизвика срцевиот мускул да стане ненормално вкочанет и не може да се опушти, што доведува до рестриктивна кардиомиопатија што предизвикува без здив.

Фабриевата болест исто така може да влијае на начинот на кој срцето спроведува електрични импулси, што доведува до двата абнормално бавни срцеви ритми како што е целосен срцев блок, но и ненормално брз срцев ритам како вентрикуларна тахикардија. Овие абнормални ритми на срцето можат да предизвикаат застој на црниот дроб, палпитации или дури и ненадејна срцева смрт.

Сфинголипидите исто така можат да се градат во срцевите залистоци, да ги задебелат залистоците и да влијаат на начинот на кој се отвораат и затвораат. Доколку е сериозно, ова може да предизвика истекување на залистоците (регургитација) или да го ограничи напредниот проток на крв (стеноза). Аортичните и митралните валвули почесто се зафатени од залистоците од десната страна на срцето.

### ''Кожа''

Ангиокератоми (мали, безболни папули кои можат да се појават на кој било регион на телото, но се преовладувачки на бутовите, околу папукот, задникот, долниот дел на стомакот и препоните) се вообичаени.

Анхидроза (недостаток на потење) е вообичаен симптом, а поретко хиперхидроза (прекумерно потење).

Покрај тоа, пациентите можат да покажат симптоми слични на болеста невропатија (особено, болка во екстремитети).

Вклучувањето на окулацијата може да биде присутно покажувајќи вертикала на рожницата (познат и како кератопатија на вител), т.е. заоблување на рожницата. Кератопатијата може да биде одлика на присуството кај асимптоматски пациенти и мора да се разликува од другите причини за вителска кератопатија (на пр. Таложење на лекови во рожницата). Ова обложување не влијае на видот.

## Причини

Фабриевата болест е предизвикана од ДНК секвенца (ген) што не функционира како што треба. Едно лице кое го наследува овој ген нема доволно функционален ензим познат како алфа-галактозидаза А. Недостатокот на алфа-галактозидаза е она што доведува до болест Фабри. Недостаток на ензимот алфа галактозидаза А (а-ГАЛ А, кодиран од ГЛА) заради мутација предизвикува гликолипид познат како глоботоријаозилцерамид (скратено како Гб3, ГЛ-3 или керамид триексозид) за да се акумулира во крвните садови, други ткива и сл. и органи. Оваа акумулација доведува до нарушување на нивните правилни функции. 
ДНК-мутациите кои предизвикуваат болест се поврзани со Х-рецесивни со нецелосно навлегување кај хетерозиготни жени. Состојбата влијае на хемизиготни мажјаци (т.е. сите машки), како и хомозиготни, а во многу случаи и хетерозиготни жени. Додека машките обично имаат сериозни симптоми, жените можат да варираат од тоа да бидат асимптоматски до сериозни симптоми. Новите истражувања сугерираат дека многу жени страдаат од сериозни симптоми кои се движат од рани, перде или мозочни удари до хипертрофични проблеми со левата комора на срцето и откажување на бубрезите. Оваа варијабилност се смета дека се должи на Х-инактивациските модели за време на ембрионалниот развој на жената.

## Механизам / патологија

Болеста на фабриката е наследно нарушување на лизозомското складирање кое е предизвикано од недостаток на алфа-галактозидаза. Овој недостаток на ензим е резултат на акумулација на гликосфинголипиди кои се наоѓаат во лизозомите и повеќето типови клетки и ткива, што доведува до тоа да се смета за мулти системска болест. Индикациите вклучуваат болна криза, ангиокератоми, корнеална дистрофија и хипохидроза.Во тешки случаи, постои бубрежна, цереброваскуларна и срцева зафатеност и претежно е одговорна за предвремена смртност кај пациенти со Фабриева болест. Болест ае поврзана со Х спојување и се манифестира претежно кај хомозиготни мажи, но и кај хетерозиготни жени. Вклученоста на срцето е повторлива кај пациенти со Фабри.

## Дијагноза
Фабриевата болест е осомничена заснована врз клиничката презентација на поединецот и може да се дијагностицира преку анализата на ензимите (обично се прави на леукоцити) за да се измери нивото на активност на алфа-галактозидаза. Анализата на ензимот не е сигурна за дијагностицирање на заболување кај жени поради случајна природа на Х-инактивација. Молекуларната генетска анализа на генот GLA е најточен метод за дијагностицирање кај жените, особено ако мутациите се веќе идентификувани кај машките членови на семејството. Забележани се многу мутации што предизвикуваат болести. Биопсијата на бубрезите исто така може да биде сугерира на болест Фабри ако се забележи прекумерно зголемување на липидите. Педијатри, како и интернисти, најчесто погрешно ја дијагностицираат болеста Фабри. Сите непосредни и пошироки членови на семејството во исто семејство имаат иста семејна мутација, така што ако еден член на семејство има направено ДНК-анализа на секвенци, другите членови на семејството можат да бидат дијагностицирани со извршување на насочена анализа на секвенци наместо да го тестираат целиот ген. Насочното насочување е побрзо и поевтино за извршување. Една студија објави дека за секоја прва дијагноза кај едно семејство, во просек се дијагностицираат 5 членови на семејството (непосредно и проширено).

## Третман

Третманите достапни за болест Фабри може да се поделат на терапии кои имаат за цел да го поправат основниот проблем на намалена активност на ензимот алфа галактозидаза А и со тоа да го намалат ризикот од оштетување на органите, а терапиите за подобрување на симптомите и очекуваниот животен век откако веќе се појави оштетување на органите.

### Терапија за замена на ензими

Терапија за замена на ензимите е дизајнирана да обезбеди ензим што пациентот недостасува како резултат на генетска дефект. Овој третман не е лек, но може делумно да спречи прогресија на болеста, како и потенцијално да ги врати некои симптоми.

Фармацевтската компанија Шире произведува агалзидаза алфа (која се разликува во структурата на нејзините странични синџири на олигосахариди) под брендот Replagal како третман за болест на Фабри, добила одобрение за маркетинг во ЕУ во 2001 година. Одобрението за ФДА беше примено за Соединетите држави. Сепак, Шире ја повлече нивната апликација за одобрување во Соединетите држави во 2012 година, наведувајќи дека агенцијата пред одобрението ќе бара дополнителни клинички испитувања.

Првиот третман за Фабри, која го одобри американската ФДА беше Фабразим (агалзидаза бета или Алфа-галактозидаза) во 2003 година, лиценциран на корпорацијата Гензим. Лекот е скап - во 2012 година, годишната цена на Фабразим беше околу 200.000 американски долари по пациент, што е недостапно за многу пациенти ширум светот без доволно осигурување. Инфузија на препаратот на ензимот се чини дека е добро толерирана и ефикасна во катаболизирање на липидните наслаги.

Клинички, двата производи се сметаат дека се слични во делотворноста. И двете се достапни во Европа и во многу други делови на светот, но трошоците за третман остануваат многу високи. Додека зголемените докази покажуваат дека долгорочната ензимска терапија може да ја запре прогресијата на болеста, треба да се нагласи важноста на дополнителните терапии и можноста за развој на орална терапија го турка истражувањето напред во специфични каперони на локација.

### Специфичен третман на орган

Болката поврзана со болеста Фабри може да биде делумно ублажена со терапија за замена на ензими кај некои пациенти, но режимите за управување со болка може да вклучуваат аналгетици, антиконвулзиви и нестероидни антиинфламаторни лекови, иако тие обично се избегнуваат кај бубрежни заболувања. Инсуфициенцијата на бубрезите кај некои од оние со Фабри-болест понекогаш е потребна хемодијализа. Срцевите компликации на Фабриевата болест вклучуваат абнормални срцеви ритми за кои може да се бара пејсмејкер или имплантабилен кардиовертер-дефибрилатор, додека рестриктивната кардиомиопатија што често се забележува може да бара диуретици.
Неодамна е воведена и специфична терапија за оваа болест (терапија со замена на ензимите, односно со употреба на ин витро изработена алфа-галактозидаза А). Нејзиниот долгорочен исход е во фаза на истражување, но двата достапни препарати ветуваат. Подобрувањето на ензимот со фармаколошки носачи во моментот е под истрага на клиничките испитувања. Конвенционалниот третман се состои од ублажување на болката со аналгетици, нефропротекција (користење на инхибитори на ангиотензин-претворачки ензим, како и блокатори на рецепторите за ангиотензин), антиаритмички агенси, пејсмејкер или имплантабилен кардиовертер дефибрилатор, дијализа и пресадување на бубрег.

## Прогноза

Очекуваниот животен век со болест Фабри кај мажи е 58,2 години, споредено со 74,7 години кај општата популација, а кај жени 75,4 години споредено со 80,0 години кај општата популација, според податоците на регистарот од 2001 до 2008 година. Најчеста причина за смрт беше кардиоваскуларни заболувања, а повеќето од нив добиле замени на бубрезите.

## Епидемиологија

Болеста Фабри е пантолошка, но поради нејзината реткост, тешко е да се утврди точна честота на заболување. Пријавени инциденти, кои се движат од 1 на 476,000 до 1 на 117,000 кај општата популација, во голема мерка може да ја потценат вистинската застапеност. Иницијативата за скрининг за новороденчиња откриле неочекувано висока застапеност на болеста, дури 1 во околу 3.100 новороденчиња во Италија, идентификувале изненадувачки висока честота на новороденчиња од околу 1 на 1.500 во Тајван.

## Историја

Болеста за првпат е опишана од дерматологот Јоханес Фабри и хирургот Вилијам Андерсон во 1898 година. Признаено е дека тоа се должи на абнормално складирање на липиди во 1952 година. Во 1960-тите години се утврди шемата на наследство како Х-поврзана, како и молекуларна дефект одговорна за предизвикување акумулација на гликолипиди.

Кен Хашимото го објави својот труд на своите електронски микроскопски наоди на Фабриева болест во 1965 година.

Првиот специфичен третман за болест Фабри е одобрен во 2001 година.

Категорија:Патологија
Категорија:Ретки болести