HLA-F

**Антиген за хистокомпатибилност на HLA класа I, алфа синџир F** е протеин кој што е кодиран кај луѓето од генот *HLA-F*. Тој е празна интраклеточна молекула која што кодира некласичен тежок ланец закотвен на мембраната и формира хетеродимер со лесен ланец на β-2 микроглобулин. Припаѓа на паралозите на тешки ланци на HLA класа I кои што се одвојуваат од повеќето HLA тешки синџири. HLA-F бил локализиран во ендоплазматскиот ретикулум и Golgi апаратот, а исто така бил единствен во смисла дека покажувал неколку полиморфизми во човечката популација во однос на другите HLA гени; сепак, биле пронајдени различни изоформи од бројни варијанти на транскрипти кои што биле пронајдени за генот HLA-F. Неговите патишта вклучуваат IFN-гама сигнализација и CDK-посредувана фосфорилација (циклин-зависна киназа) и отстранување на протеинот *Saccharomyces* *cerevisiae* Cdc6, кој што е клучен за функционална репликација на ДНК.

## HLA-F
Главниот комплекс на хистокомпатибилност (MHC) е група на протеини на клеточната површина кои кај луѓето се познати и како комплекс на човечки леукоцитен антиген (HLA). Овие протеини биле кодирани од кластер на гени кој што е познат како *HLA* локус. Локусот *HLA* зазема истегнување од ~3Mbp што се наоѓа на краткиот крак на хромозомот 6, конкретно на 6p21.1-21.3. MHC протеините биле класифицирани во три главни категории, имено класа I, II и III. Постојат над 140 гени во HLA локусот и тие често се нарекувани *HLA* гени. *[[HLA-A]]*, *B* и *C* се класични гени од класа I, а *HLA-E*, *F* и *G* се некласични гени од класа I. Протеинот кој што е кодиран од генот *HLA-F* првично бил изолиран од човечката лимфобластоидна клеточна линија 721.

## Ген
*HLA-F* генот најчесто се наоѓа на краткиот крак на хромозомот 6, теломерен на локусот HLA-A. *HLA-F* имал мал алелен полиморфизам и тој е високо зачуван кај другите примати. HLA-F се чини дека е рекомбинант помеѓу две мултигенски семејства, едната фамилија која содржи конзервирани секвенци што биле пронајдени во сите протеини од класа I (единечен трансмембрански распон) и друга посебна фамилија на гени со конзервирана 3' UTR. Многу од овие гени се високо транскрибирани и имаат диференцијална генска експресија. Генот на тежок ланец содржи 8 егзони. Егзон еден го кодира водечкиот пептид, егзоните 2 и 3 ги кодираат алфа1 и алфа2 домените, наводните места за врзување на пептидите, егзонот 4 го шифрира доменот алфа3, егзонот 5 и 6 го шифрираат трансмембранскиот регион и ексоните 7 и 8 цитоплазматската опашка. Сепак, егзоните 7 и 8 (цитоплазматската опашка) не се преведени поради кодонот за завршување на транслацијата во рамката во егзонот 6.

## Протеини
HLA-F протеинот е молекула од ~40-41 kDa со конзервирани белковински домени. Егзонот 7 е отсутен од информациска РНК на HLA-F. Отсуството на овој егзон предизвикува модификација во цитоплазматската опашка на протеинот што го прави пократок во однос на класичните HLA-класа-I протеини. Цитоплазматската опашка му помага на HLA-F да излезе од ендоплазматичен ретикулум, и таа функција првенствено ја врши аминокиселината валин која се наоѓа на C-терминалниот крај на опашката.

## Структура
Структурата на HLA-F е слична на онаа од другите гени на HLA класа I, кои се состојат од осум егзони. Од клучните остатоци што веројатно ќе се формираат од подот на жлебот, позицијата 97 е глицин чиј што остаток е еден протон, додека во повеќето структури од класа Ia тој е наполнет остаток и во HLA-E, тоа е гломазен хидрофобен триптофан. Ако жлебот HLA-F се врзе за пептид, тогаш остатоците од глицин можат да создадат простор во средниот дел од жлебот што може да дозволи поголеми странични синџири да се вклопат и да се сместат. Овој некласичен ген од класа I, исто така, има два остатоци од хистидин (His 114-His116) блиску еден до друг во подот на жлебот C-терминал, пресликувајќи го His-9-His99 во HLA-E. Tyr 7, Tyr 59, Tyr 159 и Tyr 171, кои обично се вклучени во водородната мрежа за врзување на пептидните N-терминални остатоци, се зачувани.

Можните џебни региони на HLA-F вклучувале ситуација кога џебот А е хидрофобен и сличен на оној на HLA-E, а џебот Б можел да ги задржува Met 45 и Ala 67, кои исто така го карактеризираат џебот HLA-E и веројатно е дека  ќе бидат хидрофобни и големи. Сепак, C-џебот значително се разликува од оној на HLA-E со сличности со C-џебот на HLA-B8. Во D џебниот регион на овој протеин, Asn 99 може да фаворизира наполнет остаток, но другите остатоци во овој џеб, вклучувајќи го и фенилаланин, ги прават предвидувања тешки. Сепак, F-џебот на HLA-F изгледа дека добро бил зачуван со HLA-E и другата класа Ia молекули и веројатно фаворизира алифатична група, како што е леуцинот.

## Изразување
Класичните HLA молекули од класа I комуницираат со HLA-F преку нивниот тежок ланец. Сепак, молекулите на HLA класа I комуницираат само со HLA-F кога се во форма на отворен конформер (без пептид). Така, HLA-F се изразува независно од врзаниот пептид.

### Интрацелуларна експресија
HLA-F се изразува интраклеточно во периферните крвни лимфоцити (PBL), во мирни лимфоцитни клетки (B, T, NK и моноцити), крајниците, слезината, градна жлезда, мочниот меур, мозокот, дебелото црево, бубрезите, црниот дроб, лимфобластната леукемија, Т, хориокарцином и карцином.

### Екстраклеточна експресија
HLA-F се изразува на клеточната површина на активираните лимфоцити, HeLa клетките, EBV-трансформираните лимфобластоидни клетки и во некои активирани моноцитни клеточни линии. Површинската експресија на HLA-F се совпаѓа со активираниот стекнат имунолошки одговор бидејќи HLA-F најчесто се наоѓала на површината на стимулираните Т мемориски клетки, но не и на циркулирачките регулаторни Т-клетки.

### Израз за време на бременоста
Во првиот триместар, HLA-F бил многу слабо изразен во трофобластните елементи кои се наоѓаат надвор од ресичките (екстравилозни трофобластни клетки). Неговата експресија се зголемила и се префрлила на клеточната површина во текот на вториот триместар, што можело да се совпадне со феталниот раст што, во контекст, сугерирало дека тој играл улога во развојот.

### Интеракција со NK клетките
HLA-F може да се изрази на два начина на клеточната површина: со  β2m и пептид како комплекс од тежок ланец HLA-F или без пептидот и β2m како отворен конформер само со тешкиот синџир. Тој може да се транспортира од ендоплазматскиот ретикулум делумно со помош на тапазин, независно од протеинскиот комплекс ТАП, типично поврзан со обработка и транспорт на антиген. Отворен конформер (OC) HLA-F може да формира хомодимери и хетеродимери со различни OC од HLA класа I, што може да сугерира дека тие се вклучени во вкрстена презентација на екстрацелуларните антигени.

HLA OCs се способни да се врзуваат за други рецептори освен HLA комплексот со β2m и пептид, најрелевантни за разновидните функции на HLA-F. Овие рецептори вклучувале врзувачки инхибиторни и активирачки имунолошки рецептори што првенствено биле изразени во клетките природни убијци (NK), но исто така вклучувале и други имунолошки клетки. За да го направат ова, HLA OC се врзуваат за активирачкиот рецептор KIR3DS1 и рецепторите за убијци на инхибиторни рецептори 3DL1 и 3dL2.
Неодамнешните студии дополнително сугерирале дека HLA-F исто така претставувала долги пептиди (7 до повеќе од 30 аминокиселини) на рецепторите на Т-клетките. Тие биле способни да го направат тоа поради замена на аминокиселина во позиција 62 која формирала отворен жлеб со N-терминални продолжетоци. Сè уште не било познато дали може да има последици за тоа во имунорегулацијата во контактната зона фето-мајка.

## Транскрипциона регулација на HLA-F
Во промоторот на HLA-F, и двата регулаторни модули кои биле проучувани покажале хомологија со класичните гени на MHC класа I. HLA-F имал зачуван засилувач на κB1 локалитет кој бил поврзан со NF-κB, но генот HLA-F не е индуциран од NF-κB без странични регулаторни секвенци (како IRSE) кои обезбедиле помошна функција. IRSE во HLA-F е хомологен со другите класични гени на MHC класа I. INF-γ исто така индуцирал HLA-F со својот IRSE (IFN-стимулиран елемент за одговор). Понатаму, тој бил исто така индуциран од CIITA, транскрипциски коактиватор кој ја регулирал транскрипцијата на гените од класа II на MHC.

## Функција
HLA-F припаѓал на некласичните паралози на тешки ланци на HLA класа I. Во споредба со класичните молекули на HLA класа I, тој покажувал многу малку полиморфизми. Оваа молекула од класа I главно постоела и сè уште постои како хетеродимер поврзан со непроменливиот лесен ланец β-2 микроглобулин.

HLA-F моментално е најзагадочната од молекулите на HLA. Оттука, неговите прецизни функции допрва треба да се решаваат. Иако, за разлика од другите HLA молекули, тој главно престојувал интраклеточно и ретко стигнувал до клеточната површина, на пр. при активирање на NK, B и Т-лимфоцитите. За разлика од класичните молекули на HLA класа I, кои поседувале десет високо конзервирани аминокиселини одговорни за препознавање на антигенот, HLA-F имало само 5, што укажувале на биолошка функција различна од пептидната презентација. По активирањето на имуните клетки, HLA-F ги врзувал слободните форми на молекулите на HLA класа I и стигнувал до површината на клетката како хетеродимер. На овој начин HLA-F ги стабилизирал молекулите на HLA класа I кои сè уште не ги врзале пептидите, а со тоа делувал како шаперон и ја транспортирал слободната HLA класа I до, на и од површината на клетката.

### Здружување со специјализирани лиганди
HLA-F бил забележан само во подгрупа на клеточни мембрани, главно В-клетки и активирани лимфоцити. Како резултат на тоа, се сугерирало дека неговата улога вклучувала поврзување со специјализирани лиганди кои станувале достапни во клеточната мембрана на активираните клетки. На пример, HLA-F може да дејствува како пептидно врзување на ILT2 и ILT4. HLA-F може да се поврзе со TAP (транспортер поврзан со обработка на антиген) и со мултимерниот комплекс вклучен во оптоварување со пептиди.
### Толеранција на мајчиниот имунитет
Забележано било дека сите три некласични HLA-класа I протеини се изразени во плацентарните трофобласти во контакт со мајчините имунолошки клетки. Ова сугерирало дека овие протеини соработувале во имунолошкиот одговор и дека HLA-F игра основна улога и во нормалниот и во мајчиниот имунолошки одговор. HLA-F се изразувал и во децидуалните екстравилозни трофобласти. За време на бременоста, HLA-F е во интеракција со Т-рег клетките и екстравилозните трофобласти, посредувајќи ја мајчината толеранција кон фетусот.
### Меѓумолекулска комуникација
За време на интеракцијата помеѓу HLA-F и тешкиот ланец (HC) на молекулите на HLA класа I во активираните лимфоцити, HLA-F имал улога да игра како шаперон, придружувајќи ја HLA класа I HC до површината на клетката и стабилизирајќи ја неговата експресија во отсуство на пептид. HLA-F ги врзувал повеќето алелни форми на HLA класа I отворени конформери, но не ги врзувал пептидните комплекси.
Моделите на изразување на HLA-F во Т-клетките сугерирале дека HLA-F е вклучен во комуникацискиот пат помеѓу Т рег и активираните Т-клетки, каде што HLA-F сигнализира дека имунолошкиот одговор е активиран. За време на оваа комуникација, или HLA-F повикува на секреција на инхибиторни цитокини од регулаторните Т-клетки или обезбедува едноставен инхибиторен сигнал до регулаторните Т-клетки, овозможувајќи нормален имунолошки одговор да продолжи.

### Вкрстена презентација на егзогени антигени
Вирусните протеини и другите егзогени антигени ја намалувале површинската експресија на HLA-F бидејќи егзогените протеини комуницирале со молекулите на HLA класа I на истите места каде што HLA-F комуницира, создавајќи вкрстено поврзување. Егзогените протеини предизвикувале внатрешна ко-локализација на молекулите на HLA-F и HLA класа I. Егзогените протеини со повисок афинитет полесно ќе можат да комуницираат со молекулите на HLA класа I, предизвикувајќи дисоцијација на HLA класа I/HLA-F, со што се намалуваат површинските нивоа на HLA-F. HLA-F е во интеракција со отворениот конформер (OC) од HLA класа I и тие функционираат заедно во вкрстена презентација на егзоген антиген. Егзогениот антиген се врзува за структурата на површината на активираните клетки; оваа структура е составена од HLA класа I отворен конформер и HLA-F; точката на контакт за врзување на пептидите е специфичен HLA класа I епитоп на егзогениот антиген.

### Лиганд за време на воспалителен одговор
Комплексот HLA-F/HLA класа I OC имал две различни улоги кои биле централни за инфламаторниот одговор: прво, тој бил лиганд за KIR рецепторите, можел и да го активира и инхибира KIR; второ, тој бил вклучен во вкрстената презентација на егзогени антигени. Комплексот HLA-F/HLA класа-I OC е лиганд за подгрупа на рецептори KIR (рецептори сличен на имуноглобулин на клетките убијци). Поточно, било докажано дека HLA-F физички и функционално комуницирал со три KIR рецептори: KIR3DL2, KIR2DS4 и KIR3DS1, особено за време на инфламаторниот одговор. KIR директно комуницирал со двете HLA-F и HLA class-I поединечно (*т.е.* не е потребна димеризација помеѓу HLA-F и HLA класа-I).

## Здружение на болести
HLA-F бил поврзан со неколку болести (Табела). За рак и тумори, било откриено дека експресијата на HLA-F била подобрена кај гастричен аденокарцином, рак на дојка, карцином на хранопроводот, рак на белите дробови, хепатоцелуларен карцином, и невробластом. HLA-F, исто така, бил поврзан и со подложност на неколку болести: хепатит Б, системски лупус еритематозус, и дијабетес тип 1 (T1D).

## Наводи

Категорија:Гени на хромозомот 6