Аикарди-Гутересов синдром

**Аикарди-Гутересов синдром** (**AGS**), целосно различен од слично именуваниот Аикарди синдром, е ретко воспалително нарушување кое најчесто се јавува во рано детство, а влијае на мозокот и кожата (невро-развојно нарушување). Поголемиот дел од засегнатите поединци доживуваат значителни интелектуални и физички проблеми, иако тоа не е секогаш случај. Клиничките карактеристики на AGS можат да ги имитираат оние на *in utero* стекната инфекција, а некои карактеристики на состојбата исто така се преклопуваат со автоимуната болест системски лупус еритематозус (СЛЕ). Следејќи го оригиналниот опис на осум случаи во 1984 година, состојбата за прв пат била наведена како „Aicardi-Goutières синдром“ (AGS) во 1992 година, и првиот меѓународен состанок за AGS бил одржан во Павија, Италија, во 2001.

AGS може да се појави поради мутации во кој било од голем број различни гени, од кои девет се идентификувани до денес, имено: *TREX1*, *RNASEH2A*, *RNASEH2B*, *RNASEH2C* (кои заедно го кодирале ензимскиот комплекс Рибонуклеаза H 2), *SAMHD1*, *ADAR 1*, и *IFIH1* (кодирање за MDA5). Оваа невролошка болест се јавувала кај сите популации ширум светот, иако речиси сигурно била недоволно дијагностицирана. До денес (2014) се познати најмалку 400 случаи на АГС.

## Знаци и симптоми
Првичниот опис на АГС сугерирал дека болеста секогаш била тешка и била поврзана со непрекинат невролошки пад, што би резултирало со смрт во детството. Како што биле идентификувани повеќе случаи, станало очигледно дека тоа не било нужно така, бидејќи сега се смета дека многу пациенти покажуваат навидум стабилна клиничка слика, живи се и во 4-та деценија. Згора на тоа, ретките поединци со патогени мутации во гените поврзани со AGS можеле да бидат минимално засегнати (можеби само како мали деца) и биле во редовно образование, па дури и засегнатите браќа и сестри во семејството можеле да покажат значителни разлики во тежината.

Во околу десет проценти од случаите, АГС се манифестирал при или веднаш по раѓањето (т.е. во неонаталниот период). Оваа презентација на болеста се карактеризирала со микроцефалија, неонатални напади, лошо хранење, нервоза, церебрални калцификации (акумулација на наслаги на калциум во мозокот), абнормалности на белата маса и церебрална атрофија; што покажува дека процесот на болеста станал активен пред раѓањето, односно *во матката*. Овие доенчиња можеле да имаат хепатоспленомегалија и тромбоцитопенија, многу слични на случаи на трансплацентарна вирусна инфекција. Околу една третина од ваквите рано презентирани случаи, најчесто поврзани со мутации во *TREX1*, умирале во раното детство.

Инаку, поголемиот дел од случаите на АГС биле присутни во раното детство, понекогаш по навидум нормален период на развој. Во текот на првите неколку месеци по раѓањето, овие деца развивале карактеристики на енцефалопатија со раздразливост, постојано плачење, потешкотии во хранењето, наизменична треска (без очигледна инфекција) и абнормална неврологија со нарушен тон, дистонија, претеран одговор на треперење, а понекогаш и напади. Глаукомот можел да биде присутен при раѓање или да се развие подоцна. Многу деца задржувале навидум нормален вид, иако значителен број биле кортикално слепи. Слухот бил речиси секогаш нормален. Со текот на времето, до 40% од пациентите развивале отечени лезии. Тие обично биле полоши во зима.

## Генетика
[десно|мини| Структурата на комплексот тримерна рибонуклеаза H 2. Каталитичката подединица А била во сина боја (активна локација во магента), а структурните подединици B и C биле во кафена и розова, соодветно. Позициите означени со жолто укажувале на познати места на AGS мутации. Најчестата AGS мутација - која заменувала остаток [Аланин|од аланин аминокиселина со треонин во подединица Б - била прикажана како зелена сфера.]]
AGS е генетски хетерогена болест која произлегува од мутации во кој било од седумте гени кои кодирале: 3' поправка на егзонуклеаза со преференцијална активност на едноверижна ДНК (TREX1); која било од трите компоненти на комплексот на рибонуклеаза H 2 ендонуклеаза што делувале на рибонуклеотидите во хибридите РНК:ДНК (RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C); SAM домен и HD домен кој содржел протеин кој функционирал како деоксинуклеозид трифосфат трифосфохидролаза (SAMHD1); ензим што ја катализирал хидролитичката деаминација на аденозин во инозин во двоверижна РНК (ADAR1); и цитозолниот двоверижен РНК рецептор (MDA5, исто така познат како *IFIH1*). Мутации во генот OCLN на хромозомот 5q13.2, за кој се сметало дека предизвикувале калцификација слична на лента во мозокот, биле откриени кај засегнатите лица и категоризирани како BLCPMG кои често се поврзувале со AGS. Во повеќето случаи, освен за IFIH1- и ретките случаи на болест поврзана со TREX1- и ADAR1, овие мутации следеле автосомно рецесивно наследување (и на тој начин родителите на засегнатото дете се соочувале со ризик од 1 од 4 да имаат слично засегнато дете при секое зачнување).

AGS можела да се подели на подтипови врз основа на генот во кој се јавувала предизвикувачката мутација. Истражување на 374 пациенти со AGS дијагноза покажала дека најчестите мутации се случиле кај RNASEH2B.

Било откриено дека мутациите поврзани со AGS покажувале нецелосна пенетрација во некои случаи, при што децата од исто семејство со исти мутации покажувале значително различни невролошки и развојни исходи. Клиничките карактеристики и текот на болеста варирале донекаде според генотипот, со TREX1 поврзан со веројатен почеток *во матката* и висока стапка на смртност, и RNASEH2B мутации поврзани со малку поблаги невролошки оштетувања, пониска активност на интерферон и подолг животен век.

RNASEH2 се користел во геномскиот надзор за отстранување на погрешно инкорпорираните рибонуклеотиди во ДНК. Кај глувците, губењето на активноста на RNASEH2 предизвикувало невроинфламација, атрофија на малиот мозок и дефекти на белата маса што го отсликувале AGS. Се чинело дека сигнализирањето на непоправено оштетување на ДНК била основната причина за невродегенеративните карактеристики кои биле карактеристични за АГС.

## Патологија
Активноста на интерферонот од тип I првично била опишана пред повеќе од 50 години како растворлив фактор произведен од клетки третирани со инактивирани, нереплицирани вируси кои ја блокирале последователната инфекција со жив вирус. Иако брзата индукција и засилување на системот на интерферон од тип I била многу приспособлива во однос на искоренувањето на вирусот, аберантната стимулација или нерегулираната контрола на системот можело да доведе до несоодветен и/или прекумерен излез на интерферон.

Студиите на протеините поврзани со AGS TREX1, комплексот RNase H2, SAMHD1 и ADAR1, сугерирале дека **несоодветна акумулација** на нуклеински киселини добиени од самите себе можела да предизвика сигнализација на интерферон тип I. Наодите за мутациите на *IFIH1* во сличен контекст го имплицирале **аберантното чувство** на нуклеинските киселини како причина за имунолошка надрегулација.

Кој бил изворот на нуклеинската киселина која предизвикувала имунолошки нарушувања кај АГС? Интересно, се покажало дека TREX1 можело да ја метаболизира обратно транскрибираната ХИВ-1 ДНК и дека едноверижна ДНК добиена од ендогени ретроелементи се акумулирала во клетките со недостаток на Trex1; сепак, регулацијата на ретроелементи во TREX1-null ќелиите неодамна била оспорена. Слично на тоа, друг генски производ поврзан со AGS SAMHD1, исто така, претставувал силна моќ против активноста на повеќе не-LTR ретроелементи, што било независно од познатата активност на dNTPase на SAMHD1.

## Дијагноза
**Лабораторија**: нормален метаболички и инфективен скрининг. Зголемување на бројот на бели клетки (особено лимфоцити) во цереброспиналната течност, и високи нивоа на интерферон-алфа активност и неоптерин во цереброспиналната течност биле важни индиции - сепак, овие карактеристики не биле секогаш присутни. Во поново време, упорно покачување на нивоата на mRNA на генските транскрипти стимулирани од интерферон било забележано во периферната крв на скоро сите случаи на AGS со мутации во *TREX1*, *RNASEH2A*, *RNASEH2C*, *SAMHD1*, *ADAR1* и *IFIH1* и кај 75% од пациентите со мутации во *RNASEH2B*. Овие резултати биле без оглед на возраста. Така, овој потпис на интерферон се чинело дека бил многу добар маркер на болеста.

**Неврорадиологија**: Спектарот на неврорадиолошки карактеристики поврзани со АГС бил широк, но најчесто се карактеризирал со следново:

:* ***Церебрални калцификации***: калцификациите на КТ (компјутеризирана томографија) се гледале како области со абнормален сигнал, типично билатерални и сместени во базалните ганглии, но понекогаш и се протегале во белата маса. Калцификациите обично подобро се откривале со помош на КТ скенови (и можеле целосно да се пропуштат на МРИ без градиентни ехо секвенци (магнетна резонанца)).

:* ***Абнормалности на белата маса***: Тие се наоѓале во 75-100% од случаите и најдобро се визуелизирале на МРИ. Промените на сигналот можеле да бидат особено истакнати во фронталните и временските региони. Абнормалностите на белата маса понекогаш вклучувале цистична дегенерација.

:* ***Церебрална атрофија***: често се забележувала.

**Генетика**: патогени мутации во кој било од седумте гени за кои било познато дека биле вклучени во АГС.

## Третман
Во моментот не постојат терапии конкретно насочени кон основната причина за АГС. Тековните третмани се однесуваат на симптомите, кои можеле да се разликувале и по обем и по сериозност. Многу пациенти имале корист од хранењето со цевка. Можеле да се администрираат лекови за да помогнеат при напади/ епилепсија. Третманот на треперење останувал проблематичен, но особено вклучувал одржување на топли стапала/раце. Физичката терапија, вклучително и употребата на шини можела да помогне да се спречат контрактури и понекогаш била потребна операција. Ботоксот (ботулиниум токсин) понекогаш предизвикувал тешки имунолошки реакции кај некои пациенти со АГС, и високиот ризик од можно понатамошно оштетување на мозокот морало да се земе предвид пред да се даде ботокс. Работната терапија можела да помогне во развојот, а употребата на технологија (на пр. помагала за комуникација) можела да ја олесни комуникацијата. Пациентите треба редовно да се прегледуваат за состојби кои се лекувале, особено за глауком и ендокрини проблеми (особено хипотироидизам). Морало да се земе предвид и ризикот наспроти користа од давањето имунизација, бидејќи некои пациенти со АГС имале високи имунолошки реакции или избувнувања кои предизвикувале дополнително оштетување на мозокот од имунизациите, но другите пациенти немале проблеми со имунизацијата; од друга страна, пациентите со АГС умреле од болести против кои можеле да се имунизирале, така што семејството морало да го земе предвид ризикот наспроти користа од секоја имунизација наспроти ризикот од вистинскиот вирус ако одлучел да не имунизира. Од 2017 година, се спроведувале тековни испитувања на лекови кои можеле да доведат до третмани со лекови за АГС.

## Историја
Во 1984 година, Жан Аикарди и Франсоа Гутиер опишале осум деца од пет семејства кои се претставиле со тежок ран почеток на енцефалопатија, која се карактеризирала со калцификација на базалните ганглии, абнормалности на церебралната бела маса и дифузна атрофија на мозокот. Вишокот на бели клетки, главно лимфоцити, бил пронајден во цереброспиналната течност (CSF), што укажувал на воспалителна состојба. Во текот на првата година од животот, овие деца развиле микроцефалија, спастицитет и дистонија. Некои од родителите на децата биле генетски поврзани еден со друг, а децата биле и машки и женски, што сугерирало дека болеста била наследена како автосомно рецесивна генетска карактеристика.

Во 1988 година, Пјер Лебон и неговите колеги ја идентификувале дополнителната карактеристика на зголемените нивоа на интерферон-алфа кај пациентот CSF во отсуство на инфекција. Оваа опсервација ја поддржала сугестијата дека AGS била воспалителна болест, како и подоцнежното откритие за зголемени нивоа на инфламаторниот маркер неоптерин во CSF, и демонстрацијата дека повеќе од 90% од лицата со генетска дијагноза на AGS, тестирани на која било возраст, покажувале нагорна регулација на генските транскрипти индуцирани од интерферон - таканаречен интерферонски потпис.

Сите случаи на **Кри енцефалитис** (на прогресивна енцефалопатија со ран почеток во заедницата на првите нации на Кри во Канада), и многу случаи претходно опишани како **псевдо-TРЦХ синдром**, (токсоплазмоза, рубеола, цитомегаловирус и вирус на херпес симплекс), првично се сметале за посебни нарушувања, подоцна било откриено дека биле исти како AGS (иако постоеле други причини за, генетски различни, фенотипови „псевдо-TРЦХ“).

## Наводи

## Надворешни врски

* „Синдром Аикарди-Гутиерес“, Јаник Џеј Кроу, '''GeneReviews®''' (последно ажурирање: 13 март 2014 година)

Категорија:ХИВ/СИДА
Категорија:Генетика