Недостаток на каспаза-8

**Дефицитот на каспаза-8** (CEDS) претатавува едно многу ретко генетско нарушување на човековиот имунолошки систем. Таа најчесто може да е предизвикана од мутации во генот *CASP8* кој го кодира протеинот каспаза-8. Нарушувањето обично се карактеризира со спленомегалија и лимфаденопатија, покрај рекурентните синопулмонални инфекции, рекурентни мукокутани херпесвирус или други вирусни инфекции и хипогамаглобулинемија. Истражувачите во лабораторијата на д-р Мајкл Ленардо од Националниот институт за здравство ја опишаа оваа состојба кај двајца браќа и сестри од сродно семејство во 2002 година, и оттогаш се идентификувани уште неколку засегнати членови на семејството.

## Презентација
CEDS има карактеристики слични на ALPS, тоа е друго генетско заболување на апоптоза, со додавање на имунодефициентен фенотип. Така, клиничките манифестации вклучуваат спленомегалија и лимфаденопатија, покрај рекурентните синопулмонални инфекции, рекурентен мукокутан херпесвирус, перзистентни инфекции на брадавици и мекокум контагиозум и хипогамаглобулинемија. Понекогаш може да се појави и лимфоцитна инфилтративна болест во паренхимните органи, но автоимунитетот е минимален и лимфомот не е забележан кај пациенти со CEDS.

## Генетика
CEDS најчесто е предизвикан од хомозиготни мутации на каспаза-8. Каспаза-8 е ген кој што има 51 kb со 13 егзони кои кодираат протеин од 496 аминокиселини што се мапира на 2q33.1. Каспаза-8 е вклучен во започнувањето на каскадата на сигналот за клеточна смрт. Смртта на клетките се спротивставува на пролиферацијата на лимфоцитите, дозволувајќи му на имунолошкиот систем да постигне динамична хомеостаза при што може да се брани од патогени и да избегне автоимунитет. Двајцата пријавени браќа и сестри имаат C>T транзиции, што предизвикува R248W губење на функцијата мутации во генот. Мутациите доведуваат до функционален дефицит на каспаза-8 со дестабилизирање на протеинот каспаза-8 и деактивирање на неговиот ензимски капацитет.

### Наследство
CEDS може да се наследува како автосомно рецесивен начин. Ова значи дека засегнатите поединци имаат мутација на секој од нивните два алели на каспаза-8. Кај пријавените пациенти, мутациите се наследени од роднините. Хетерозиготните носители кои имаат еден мутиран и еден нормален алел се здрави и немаат абнормалности во имунолошката функција.

## Механизам
Клиничкиот фенотип кај пациентите кои што се заразени со CEDS претставува парадокс бидејќи каспазата-8 се смета за главна про-апоптотична протеаза, која главно била вклучена во пренос на сигналот. Дефектот во активирањето на лимфоцитите и заштитниот имунитет сугерираше дека каспазата-8 има дополнителни сигнални улоги во лимфоцитите. Понатамошната работа откри дека каспазата-8 е од суштинско значење за индукција на факторот на транскрипција „јадрен фактор κB“ (NF-κB) по стимулација преку антигенски рецептори, Fc рецептори или рецептор сличен на Toll 4 во Т, Б и природни клетки убијци..

Биохемиски, било откриено дека каспазата-8 навлегува во комплексот на инхибиторот на NF-κB киназата (IKK) со адаптерскиот комплекс на Bcl10-MALT1 (лимфно ткиво поврзано со слузокожата), кои беа клучни за индукција на јадрена транслокација на NF-κB. Покрај тоа, биохемиската форма на каспаза-8 се разликувала во двете патеки. За патека на смртта, зимогенот на каспаза-8 се расцепува на подединици кои се собираат за да го формираат зрелиот, високо активен хетеротерамер на каспаза, додека за патеката на активирање, зимогенот се чини дека останува недопрен можеби за да ја ограничи неговата протеолитичка функција, но ја подобрува неговата способност како адаптер протеин.

## Дијагноза
Клиничките пријавени карактеристики што укажуваат на CEDS треба да бидат истражени со имунолошки студии кои ги проценува нивоата на серумскиот имуноглобулин, функцијата на антителата и активирањето на лимфоцитите. Пациентите со CEDS имаат хипогамаглобулинемија, прават слаби одговори на антителата на пневмококните полисахаридни антигени, а нивните В-клетки, Т-клетки и NK-клетки кои не се активираат добро на стимули.

## Третман
Со оглед на големата реткост на оваа состојба, прогнозата и оптималниот третман најчесто се нејасни. Пациентите кои имаат CEDS се покажаа добро додека се одржуваа на интравенски имуноглобулин и профилактички ацикловир за да се намалат синопулмоналните инфекции и појавата на мукокутаниот херпес вирус. Истражувачите од Националниот институт за алергија и заразни болести при Националниот институт за здравје на САД во моментов имаат клинички протоколи за проучување на нови пристапи за дијагноза и третман на ова нарушување.

## Наводи

Категорија:Нарушувања на имунолошкиот систем