Митохондриски заболувања

**Митохондриски заболувања** или **митохондриски болести** ― група на нарушувања предизвикани од митохондриската нефункционалност. Митохондриите се органели кои создаваат енергија за клетката и се наоѓаат во секоја клетка на човечкото тело освен црвените крвни зрнца. Тие ја претвораат енергијата на молекулите од храната во аденозин трифосфат што ги напојува повеќето клеточни функции.

Митохондрските заболувања добиваат уникатни особини и поради начинот на кој болестите често се наследувани и поради тоа што митохондриите се толку критични за функцијата на клетките. Подкласа на овие болести кои имаат невромускулни симптоми се познати како митохондриски миопатии.

## Видови
Митохондриските заболувања може да се манифестираат на многу различни начини дали кај деца или кај возрасни. Примери на митохондриските болести се:

* Митохондриска миопатија
* Наследен од мајката, дијабетес мелитус и глувост
** Додека дијабетесот мелитус и глувоста може да бидат најдено заедно поради други причини, на рана возраст оваа комбинација може да се должи на митохондриска болест, како што може да биде појавена кај Кернс-Сајровиот синдром и Пирсоновиот синдром
* Леберова наследна оптичка невропатија
** Леберовата наследна оптичка невропатија е нарушување на очите кое се одликува со напредно губење на средишниот вид поради дегенерација на оптичките живци и мрежницата (очигледно влијае помеѓу 1 од 30.000 и 1 од 50.000 луѓе); губењето на видот обично започнува во младата зрелост
* Лејов синдром, потакутна некротизирачка енцефаломиелопатија
** по нормален развој, болеста обично започнува доцна во првата година од животот, иако почетокот може да се појави во зрелоста
** се јавува брз пад на функцијата и е означен со напади, изменета состојба на свест, деменција, дишевни откажувања
* Невропатија, атаксија, ретинитис пигментоза и птоза
** напредни симптоми како што е опишано во кратенката
** деменција
* Мионеврогена гастроинтестинална енцефалопатија
** псевдо опструкција на гастроинтестиналниот тракт
** невропатија
* Синдром на миоклонска епилепсија со парталави црвени влакна
** напредна миоклонска епилепсија
** „Парталави црвени влакна“ се купчиња од заболени митохондрии кои се насобираат во подсарколемалниот регион на мускулното влакно и се појавуваат кога мускулите се обоени со изменето Гомориево трихромно боење
** низок раст
** губење на слух
** млечна ацидоза
** нетолеранција на вежбање
* Синдром на митохондриска енцефалопатија, млечна ацидоза и епизоди слични на мозочен удар
* Синдром на исцрпување на митохондриската ДНК

*Состојбите како што е [[Фридрајхова атаксија|Фридрајховата атаксија]] може да влијаат на [[Митохондрија|митохондриите]], но не се поврзани со митохондриските [[белковини]].*

## Претставување

### Поврзани услови
Стекнати состојби во кои е вклучена митохондриската нефункционалност се:

* дијабетес
* Хантингтонова болест
* рак
* Алцхајмерова болест
* Паркинсонова болест
* биполарно растројство, шизофренија, стареење, беспокојни нарушувања
* срцеви заболувања
* саркопенија
* синдром на хроничен замор
* амиотрофична латерална склероза

Телото, и секоја мутација, е модулирано од други варијанти на геномот; мутацијата која кај една личност може да предизвика заболување на црниот дроб може кај друга личност да предизвика мозочно нарушување. Тежината на специфичниот дефект исто така може да биде голема или мала. Некои дефекти вклучуваат нетолеранција на вежбање. Дефектите често посериозно влијаат на работата на митохондриите и повеќе ткива, што доведува до повеќесистемски заболувања.

Исто така, објавено е дека клетките на ракот толерантни на лекови имаат зголемен број и големина на митохондрии, што наведува зголемување на митохондриската биогенеза. Интересно, една неодамнешна студија во списанието *Nature Nanotechnology*, објавила дека клетките на ракот можат да ги заземаат митохондриите од имуните клетки преку физички наноцевки за тунелирање.

Како по правило, митохондриските болести се полоши кога неисправните митохондрии се присутни во мускулите, големиот мозок или живците, бидејќи овие клетки користат повеќе енергија од повеќето други клетки во телото.

Иако митохондриските болести варираат во голема мера во прикажување од личност до личност, дефинирани се неколку главни клинички категории на овие состојби, врз основа на најчестите фенотипски особини, симптоми и знаци поврзани со одредени мутации кои имаат тежнеење да ги предизвикаат.

Исклучително прашање и област на истражување е дали намалувањето на аденозин трифосфатот или реактивните видови кислород се всушност одговорни за забележаните фенотипски последици.

Понекогаш е пријавено дека се поврзани со церебеларна атрофија или хипоплазија.

## Причини
Митохондриските нарушувања може да бидат предизвикани од мутации (стекнати или наследни), во митохондриската ДНК или во јадрените гени кои ги кодираат митохондриските компоненти. Тие, исто така, може да бидат резултат на стекната митохондриска нефункционалност поради негативните ефекти на лековите, инфекциите или други причини од животната средина. Оксалатот може да влезе во клетките каде што е познато дека предизвикува митохондриска нефункционалност.
[мини| Пример за педигре за генетска особина наследена од митохондриската ДНК кај [животните и луѓето. Потомците на мажјаците со особина не ја наследуваат особината. Потомците на женките со особина секогаш ја наследуваат особината (независно од сопствениот пол).]]
Јадрената ДНК има две копии по клетка (освен сперматозоидите и јајце-клетките), едната копија е наследена од таткото, а другата од мајката. Митохондриската ДНК, сепак, е наследувана само од мајката (со некои исклучоци) и секоја митохондрија обично содржи помеѓу 2 и 10 копии на митохондриска ДНК. За време на клеточната делба, митохондриите се сегрегираат случајно помеѓу двете нови клетки. Тие митохондрии прават повеќе копии, нормално достигнувајќи 500 митохондрии по клетка. Бидејќи митохондриската ДНК се копира кога митохондриите се размножуваат, тие можат да собираат случајни мутации, феномен наречен хетероплазмија. Ако само неколку од копии на митохондриската ДНК наследени од мајката се неисправни, митохондриската поделба може да предизвика повеќето од неисправните копии да завршат само во една од новите митохондрии (за подробни шеми на наследување, видете човечка митохондриска генетика). Митохондриската болест може да стане клинички очигледна штом бројот на зафатени митохондрии ќе достигне одредено ниво; овој феномен е нарекуван „прагово изразување“.

Митохондриите поседуваат многу исти патишта за поправка на ДНК како јадрата - но не сите; затоа, мутациите се случуваат почесто во митохондрискта ДНК отколку во јадрената ДНК (видете статијата Стапка на мутации). Ова значи дека нарушувањата на митохондриската ДНК може да се појават спонтано и релативно често. Дефектите во ензимите кои ја контролираат репликацијата на митохондриската ДНК (од кои сите се кодирани од гените во јадрената ДНК), исто така, може да предизвикаат мутации на митохондриската ДНК.

Повеќето митохондриски функции и биогенеза се контролирани од јадрената ДНК. Човечката митохондриска ДНК кодира 13 белковини од дишевниот ланец, додека повеќето од проценетите 1.500 белковини и компоненти насочени кон митохондриите се јадрено шифрирани. Дефектите во јадрено кодираните митохондрискии гени се поврзани со стотици клинички фенотипови на болести, вклучувајќи анемија, деменција, хипертензија, лимфом, ретинопатија, напади и невро-развојни нарушувања.

Студијата на истражувачите од Универзитетот Јејл (објавена во 12 февруари 2004 година, издание на *New England Journal of Medicine*) ја истражувала улогата на митохондриите во отпорноста кон инсулин кај потомците на пациентите со дијабетес тип 2. Други студии покажале дека механизмот може да вклучува прекин на постапката на митохондриска сигнализација во телесните клетки ( интрамиоцелуларни липиди). Студијата спроведена во биомедицинскиот истражувачки центар Пенингтон во Батон Руж, Луизијана покажала дека тоа, пак, делумно ги оневозможува гените кои произведуваат митохондрии.

## Механизми
Ефективната вкупна енергетска единица за достапната телесна енергија е нарекувана дневен капацитет за создавање гликоген, и е користена за споредување на митохондрискиот излиз на засегнати или хронично осиромашени лица со гликоген со здрави поединци. Оваа вредност бавно е менувама кај даден поединец, бидејќи потребни се помеѓу 18 и 24 месеци за да биде завршен целиот циклус.

Капацитетот за создавање гликоген е целосно зависен и определен од нивоата на работа на митохондриите во сите клетки на човечкото тело; сепак, врската помеѓу енергијата создадена од митохондриите и капацитетот на гликоген е многу лабава и е посредувана од многу биохемиски патишта. Енергетскиот излез на целосна здрава митохондриска функција може да се предвиди точно со сложен теоретски аргумент, но овој аргумент не е јасен, бидејќи најголемиот дел од енергијата е трошен од мозокот и не е лесно да биде измерена.

## Дијагноза
Митохондриските заболувања обично се откривани со анализа на примероци од мускулите, каде што присуството на овие органели е поголемо. Најчестите тестови за откривање на овие болести се:

# Саутерновиот метод за откривање на големи бришења или удвојувања
# Полимеразна верижна реакција и тестирање на специфична мутација
# Секвенционирање

## Третмани
Иако истражувањето е во тек, можностите за третман во моментов се ограничени; витамините често се препишувани, иако доказите за нивната ефикасност се ограничени. Пирогроздовата киселина била предложена во 2007 година како можност за третман. N-ацетилцистеин менува многу модели на митохондриска нефункционалност. Во случај на нарушувања на расположението, конкретно биполарно растројство, се претпоставува дека N-ацетилцистеин, ацетил-L-карнитин, S-аденозилметионин, коензим Q10, алфа-липоична киселина, креатин монохидрат и мелатонин може да бидат потенцијални можности за третман.

### Генска терапија пред зачнувањето
Терапијата за замена на митохондријата, каде што јадрената ДНК е пренесувана во друга здрава јајце-клетка оставајќи ја зад себе неисправната митохондриска ДНК, е процедура за третман на ин витро оплодувањето. Користејќи слична техника на пројадрен пренос, истражувачите од Универзитетот во Њукасл, предводени од Даглас Турнбул, успешно пресадиле здрава ДНК во човечки јајца од жени со митохондриска болест во јајце-клетките на жени даритело кои не биле засегнати. Во такви случаи, се поставувани етички прашања во врска со биолошкото мајчинство, бидејќи детето добива гени и генски регулаторни молекули од две различни жени. Користењето генетско инженерство во обидите да бидат добиени бебиња без митохондриски болести е контроверзно во некои кругови и покренува важни етички прашања. Машко бебе било родено во Мексико во 2016 година од мајка со Лејов синдром со помош на терапијата за замена на митохондријата.

Во септември 2012 година во Обединетото Кралство било започнато јавно советување за да бидат истражени вклучените етички прашања. Човечкиот генетско инженерство било користен во мал обем за да им биле овозможи на неплодните жени со генетски дефекти во нивните митохондрии, да имаат деца. Во јуни 2013 година, владата на Обединетото Кралство се согласила да развие законска регулатива што ќе ја легализира процедурата на „ин витро оплодувањето од три лица“ како третман за поправање или елиминирање на митохондриските болести кои се пренесуваат од мајка на дете. Постапката може да биде понудена од 29 октомври 2015 година откако ќе бидат воспоставени регулативите. Зародочното митохондриското пресадување и протофекција се предложени како можен третман за наследна митохондриска болест и алотопско изразување на митохондриските белковини како радикален третман за оптоварување со мутации на митохондриска ДНК.

Во јуни 2018 година, Комитетот за референци за прашања на заедницата на Сенатот на Австралија препорача чекор кон легализирање на терапијата за замена на митохондриите. Истражувањата и клиничките примени на терапијата за замена на митохондриите биле надгледувани со закони донесени од сојузните и сојузнодржавните влади. Сојузнодржавните закони, во најголем дел, биле во согласност со повисокиот сојузен закон. Во сите сојузни држави, законодавството ја забранувала употребата на техники на терапијата за замена на митохондриите во медицината, а освен за Западна Австралија, после истражувањето на ограничен опсег на терапијата за замена на митохондриите, било дозволено до 14-тиот ден од развојот на зародокот, под услов да биде одобрена дозвола. Во 2010 година, почесниот пратеник Марк Батлер, тогаш сојузен министер за душевно здравје и стареење, назначил независен комитет за да ги разгледа двата релевантни закони: *Законот за забрана на човечко клонирање за размножување од 2002 година* и *Законот за истражување на човечки заридоци од 2002 година*. Извештајот на Комитетот, објавен во јули 2011 година, препорачал постојното законодавство да остане непроменето

Во моментов, во тек се клинички испитувања врз луѓе на GenSight Biologics (ClinicalTrials.gov # NCT02064569) и на Универзитетот во Мајами (ClinicalTrials.gov # NCT02161380) за да биде испитана безбедноста и ефикасноста на митохондриската генска терапија кај Леберовата наследна оптичка невропатија.

## Епидемиологија
Околу 1 од 4.000 деца во Соединетите Држави, ќе развијат митохондриска болест на возраст од 10 години. До 4.000 деца годишно во Соединетите Држави, се раѓаат со еден вид митохондриска болест. Бидејќи митохондрските нарушувања содржат многу варијации и подмножества, некои одредени митохондриски нарушувања се многу ретки.

Просечниот број на раѓања годишно кај жените изложени на ризик за пренесување на болеста на митохондриската ДНК, е проценуван на приближно 150 во Обединетото Кралство и 800 во Соединетите Држави.

## Историја
Првата патогена мутација во митохондриската ДНК била идентификувана во 1988 година; од тоа време до 2016 година, биле идентификувани околу 275 други мутации кои предизвикуваат болест.

## Истакнати случаи
Истакнати луѓе со митохондриска болест се:

* Мети Степанек, поет, застапник за мир и мотивациски говорник кој имал дисавтономна митохондријална миопатија и кој починал на 13-годишна возраст
* Роко Балдели, тренер и поранешен центар во Главната бејзбол лига, кој морал да се повлече од активното играње на 29-годишна возраст поради митохондриска каналопатија.
* Чарли Гард, британско момче кое имало синдром на осиромашување на митохондриската ДНК; одлуките за неговата грижа биле донесени на различни правни судови.
* Чарлс Дарвин, натуралист од деветнаесеттиот век, кој боледувал од болест со инвалидитет, шпекулирано е дека имал синдром на митохондриска енцефалопатија, млечна ацидоза и епизоди слични на мозочен удар.

## Наводи

## Надворешни врски

* 
* Меѓународни митохондриски пациенти

Категорија:Молекуларна биологија
Категорија:Митохондриска генетика
Категорија:Генетски наследни нарушувања