Вилсонова болест

**Вилсонова болест**, уште позната како **хепатолентикуларна дегенерација**, е генетско нарушување на метаболизмот на бакарот, кое се одликува со таложење на бакар во црниот дроб, мозокот и очите. Се манифестира со невролошки симптоми и/или болести на црниот дроб кои најчесто се јавуваат кај пациенти на возраст меѓу 6 и 20 години но, иако поретко, и многу подоцна. Причинител за Вилсонова болест е мутацијата на генот АТП7Б. Се смета за ретка болест бидејќи се појавува кај 1 од 100.000 луѓе.
Од особена важност е благовременото препознавање на болеста, бидејќи започнување со терапија во ран стадиум на болеста доведува до повлекување на повеќето симптоми и им овозможува релативно нормален живот на пациентите, но доколку болеста не е третирана, последиците од неа се фатални. Лечењето на оваа болест е доживотно и не смее да се прекинува.

## Метаболизам на бакар

Бакарот е елемент кој во мали количини е неопходен за развој и функционирање на човечкиот организам. Преку храна и вода, човекот секој ден внесува околу два милиграма бакар во своето тело. Дел од оваа количина се ресорбира преку дванаесетпалачното црево во крвта и, врзан за белковината церулоплазмин кој служи за пренос на бакарот, патува до оние клетки и органи на кои бакарот им е потребен. Во нормални околности, метаболизмот на бакарот е така регулиран, да клетките користат само мал дел од внесениот бакар за своите функции, а поголемиот дел претставува непотребен вишок кој се излачува главно преку жолчката, а во мали количини преку потта и урината. 
Кај пациентите со Вилсонова болест оваа регулација на бакарот е значајно нарушена. Поради наследното пореметување, клетките на црниот дроб не се во состојба да го преработат вишокот бакар и да го излачат преку жолчката, па излачувањето на бакарот на овој начин е сведено на нула. Почнувајќи од раѓање, секој ден во телото се акумулира сè повеќе бакар кој предизвикува понатамошни проблеми.

## Симптоми / наоди

Иако абнормалната акумулација на бакар започнува од раѓање, симптомите на Вилсонова болест може да не бидат видливи сè до доцното детство или адолесценција. Вишокот на бакар може со години да се таложи во телото на болниот без видливи последици, сè до моментот кога ќе се наталожи повеќе бакар од она што црниот дроб безбедно може да го складира. Тогаш вишокот хемиски се сврзува со белковините и клетките на црниот дроб, предизвикувајќи создавање на токсични слободни радикали, притоа доведувајќи до  оштетување на органите, со што се појавуваат и првите симтоми и знаци на болеста. Најмногу се оштетени црниот дроб и лентикуларните јадра во мозокот (од каде потекнува и латинското име за оваа болест, degeneratio hepatolenticularis). Генерално, колку порано се појават првите симптоми, толку е поголема инволвираноста на црниот дроб. Невролошките симптоми се позабележителни кај пациентите над 20 годишна возраст.

### Болести на црниот дроб

Кај сите пациенти, бакарот првично се акумулира во црниот дроб. Неизлачувањето на бакарот доведува до уништување на клетките и појава на болести на црниот дроб, како акутно или хронично воспаление (хепатит) или посериозни заболувања поради прогресивното влошување на црнодробната функција (цироза). Во овие случаи клиничката слика може да покаже благи покачувања на ензимите (пр. аспартат трансаминаза [AST], аланин трансаминаза [ALT]) или комплетно оштетување на црниот дроб. Придружни симптоми може да се: замор, омалаксаност, губење на апетит, слабеење, акумулација на течности во абдоменот (асцит) и абдоминални отоци, жолтеникаво пребојување на кожата и белката на очите. Други наоди може да покажат зголемување на црниот дроб (хепатомегалија) и/или слезината (спленомегалија).

### Невропсихолошки симптоми

Многу пациенти со Вилсонова болест имаат симптоми придружени со оштетувања на нервниот систем. Истите се забележуваат најчесто во втората декада на животот, или во третата, меѓутоа постојат случаи кога тие биле забележани и на пациенти на 50 годишна возраст. Многу ретко се случува невролошки абнормалности да се појават кај пациенти помлади од 10 години. Овие невролошки симптоми вклучуваат: треперење (тремор) на рацете кој подоцна се влошува и шири на главата и долните екстремитети, ослабен мускулен тонус и мускулни контракции кои доведуваат до вкочанување на телото во абнормални пози, забавени движења (брадикинезија) на јазикот, усните и вилицата, што може да доведе до попречување на нормалниот говор (дисартрија), засилено лачење на плунка (хиперсаливација), отежнато голтање (дисфагија). Пациентите исто така  пројавуваат несмасност, безволни движења (дистонија), тешкотија за балансирање, нарушена координација на контролираните движења како одот (атаксија), и општо забавување на моторните функции.

Психички нарушувања исто така се јавуваат кај некои поединци со Вилсонова болест. Овие вклучуваат зголемена агитација и иритабилност, промени на расположението, хистерија, невротична возбуда, бизарно однесување, или депресија придружена со суицидални нагони. Релативно мал број пациенти имаат прогресивно влошување на интелектуалните и когнитивните способности (деменција) или, кај најтешките случаи, психоза (пр. манична депресија, шизофренија).

### Заболувања на други органи
Други наоди кои понекогаш може да бидат поврзани со Вилсонова болест се: нарушување на бубрежната функција, појава на невообичаено потемнување на кожата (хипермеланотична пигментација), предвремено распаѓање на еритроцитите (хемолиза) која може да доведе до хемолитична анемија, хронична состојба на ниски нивоа на белковина со чија помош еритроцитите пренесуваат кислород (хемоглобин), невообичаено нисли нивоа на тромбоцити (тромбоцитопенија) кои резултираат во лесно создавање модринки и крварење, омекнување и тенчење на коските, проблеми со зглобовите на нозете и рацете.

## Дијагноза
thumb|Церулоплазмин
Дијагнозата на Вилсонова болест може да се постави со помош на една или повеќе од следниве лабораториски тестови, наоди, или постапки:

* Невообичаено ниско ниво на серумски церулоплазмин. (Сепак, нивото на церулоплазмин може да биде нормално кај нешто помалку од 10 проценти од лицата со Вилсонова болест.) 
* 24-часовна уринарна екскреција на бакар од над 100мг. 
* Потврда на присуство на Кајзер-Флејшерови прстени. Тоа се златни или зеленкасто-кафеави прстени околу рожницата на очите кои се забележуваат под специјална лампа. Присутни се во повеќето поединци со Вилсонова болест и се тесно поврзани со невролошки и психијатриски симптоми и наоди.
* Нивоа на серумски бакар помали од 80μg/dl.
* Увид на зголемени нивоа на бакар во црниот дроб, поголеми од 250μg на грам сува маса. Примероци од ткивото за тестирање се земаат преку хируршка биопсија на црниот дроб.

Некои пациенти кои имаат Kaјзер-Флејшерови прстени можно е да имаат нормално ниво на серумски церулоплазмин. Кај овие пациенти потребна е биопсија за да се потврди дијагнозата на Вилсонова болест.

Рана дијагноза е критична, бидејќи оштетување на црниот дроб може да се случи пред почетокот на симптомите. Членови на семејството на оние со потврдена дијагноза на Вилсонова болест исто така треба да се тестираат за болеста, дури и ако немаат симптоми. За тоа се користат генетски тестирања или тестови за одредување на нивото на серумски церулоплазмин и на количината на излачен бакар со урина.

## Третман
Целта на терапијата со лекови кај лицата со Вилсонова болест е да се отстрани вишокот на бакар од телото и да се спречи понатамошноата акумулација и таложење на бакар. Поради тоа, терапијата со лекот треба да се продолжи во текот на целиот живот. Несоодветниот третман или прекин на терапијата може да доведе до компликации опасни по живот или неповратна штета на органите. Важно е да се напомене дека, поради тоа што бакарот е присутен во мали количини во голем дел од храната, пациентите со Вилсонова болест, покрај примањето на терапијата, треба да избегнуваат јадења богати со бакар како какао, чоколадо, животински црн дроб, печурки, ореви, школките и раковите, и да внимаваат внесот на бакар да е ограничен на помалку од 1/mg дневно.

### Д-пенициламин
Почетниот пристап во лекување на Вилсонова болест е отстранување на прекумерниот бакар со хелатни агенти chelating agents. Најчест лек кој се користи за оваа намена е Д-пенициламин (D-penicillamine (Cuprimine ®, Depen ®). Овој лек се врзува со бакарот и формира стабилно соединение кое потоа се исфрла преку урината. Д-пенициламинот го осиромашува телото од пиридоксин или Витамин Б6, па затоа дополнување на исхраната со овој витамин е потребно. Д-пенициламинот може да предизвка несакани ефекти, од мали пореметувања до тешки или опасни по живот компликации, како на пример апластична анемија, имунокомплексен нефрит, системски лупус, или мијастенија гравис. Кај некои лица доаѓа до влошување на невролошките симптоми во текот на терапија со Д-пенициламин.

Терапија со Д-пенициламин може да се повлече ако некој од следниве несакани ефекти се случи: 
* Осип
* Треска 
* Ниско ниво на циркулирачки бели крвни зрнца (леукопенија) 
* Ниско ниво на циркулирачки тромбоцити (тромбоцитопенија) 
* Оток или други проблеми со лимфни јазли (лимфаденопатија) 
* Присуство на белковини во урината (белковинаурија)

Откако овие несакани ефекти се повлечат,  терапијата со д-пенициламин може да се продолжи и обично се администрира во мала доза која постепено се зголемува.Терапијата треба да се повлече кај оние пациенти кај кои ќе се развие толеранција за лекот, но сепак, ова е ретка појава. Оние кои се соочуваат со влошување на невролошките симптоми, исто така треба да се повлечат од ваквата терапија.

### Други лекови
Други хелатни агенси кои се користат за лекување на лица со Вилсонова болест се Триентин (триен), како и лекот познат како амониум тетратиомолибдат. Триентинот обично се користи како замена за Д-пенициламин, бидејќи има скоро иста функција, a истражувањата покажуваат дека предизвикува помалку несакани ефекти. Наспроти ова, терапијата со тетратиомолибдат се покажала како исклучително ефикасна кај пациенти со невролошки манифестации, но сепак, потребни сè повеќе студии за да се утврди влијанието на овој третман.

Кај пациенти со Вилсонова болест, терапијата за одржување треба да почне откако ќе се повлечат сите симптоми и тестовите ќе покажат дека бакарот е редуциран до безбедно ниво. Оваа терапија обично вклучува употреба на цинк ацетат, кој ја блокира апсорпцијата на бакар во цревата и помага во отстранувањето на бакар преку изметот. Цинк ацетатот го стимулира создавањето на соединението металотионин, кое има висока склоност за врзување на бакар. На тој начин бакарот не се апсорбира преку цревата ниту се пренесува на црниот дроб или другите органи на телото.

### Пресадување на црн дроб

Пресадување на црн дроб се врши само во оние случаи со тешки заболувања на црниот дроб, поради бројните ризици и компликации кои може да настанат во текот на процедурата. Иако постојат и податоци за пациенти чии невропсихолошки проблеми се подобриле по пресадувањето, сепак не постојат доволно извештаи за тоа, па пресадување на црн дроб не се препорачува како примарен третман кај пациенти со невролошка Вилсонова болест.

## Генетика
мини|Вилсоновата болест се наследува автосомно рецесивно.

Вилсонова болест е генетско нарушување кое се јавува отприлика кај еден од 100.000 луѓе во целиот свет. Ова нарушување се должи на абнормални промени (мутации) во генот што се наследува како автосоматска рецесивна особина. Постојат повеќе од 60 варијанти на генот одговорен за појава на оваа болест, познат како ген ATP7B. Времето и формата на манифестацијата на оваа болест, како и нејзиниот тек, во голема мера зависи од тоа на кој дел од генот се случила мутацијата. Овој ген се наоѓа на долгиот крак (q) на хромозомот 13 (13q14.3). Белковината регулирана со овој ген игра улога во транспортот на бакар (ATPase).

Рецесивно преносливите болести може да биде целосно изразени кај лица кои наследиле две копии на мутираниот ген (хомозиготи), една од мајката и еден од таткото. Браќа или сестри на дијагностицираните со Вилсонова болест имаат шанса од 1 спрема 4 за наследување на двете копии на тој ген и, на тој начин, за развивање на болеста. Оние што наследуваат само еден примерок на мутираниот ген (хетерозигот) се носители и можат понатаму да пренесат еден примерок од болниот ген на нивните деца. Се проценува дека еден од 100 лица е носител на Вилсонова болест. Генетско тестирање се користи во одредувањето на статусот на носителите.

## Историјат на болеста

Болеста го носи името на британскиот лекар Самуел Александар Киниер Вилсон (1878-1937), невролог кој во 1912 година ја опишал состојбата што ги вклучува патолошките промени во мозокот и црниот дроб. Неговото дело било изградено врз основа на истражувањата и извештаите на повеќе доктори пред него; германскиот невролог Карл Вестфал, кој во 1883 го нарекол заболувањето  "псевдосклероза", Британскиот невролог Вилијам Гауерс(1888), и Адолф Штрумпел, кој во 1898 ја забележал цирозата на црниот дроб. 
Професор Џон камингс во 1948 година ја поврзал болеста со акумулацијата на бакар и во црниот дроб и на мозокот, и заедно со неврологот Дерек Дени-Браун од Нов Зеланд, во 1951 година објавил делотворен третман со лек кој се врзува за метали. Овој третман морал да се инјектира, но бил еден од првите терапии на располагање во областа на неврологијата, која тогаш била во можност само да набљудува и се дијагностицира, и познавала малку третмани. Првиот делотворен орален лек, пенициламинот, бил откриен во 1956 година од страна на Британскиот невролог Џон Волш. Во 1982 година, Волш го вовел и триентинот и бил првиот кој го развил тетратиомолибдатот за клиничка употреба. Терапијата со цинк ацетат се појавила првпат во Холандија, каде што лекарите Шоувинк и Хогенрад ја користеле во 1961 година и во 1970-тите, за подоцна да биде развиена од Бруер и неговите колеги на Универзитетот во Мичиген.  
Генетската основа на Вилсонова болест и поврзувањето со ATP7B мутациите било разјаснето во 1980-тите и 1990-тите од страна на неколку истражувачки групи.

## Наводи

## Надворешни врски

Категорија:Наследни болести
Категорија:Ретки болести
Категорија:Болести на црниот дроб
Категорија:Болести на нервниот систем