Оптиконевромиелит

**Невромиелитис оптика** (NMOSD - neuromielitis optica spectrum of disorders) е ретка, хронична и изнемоштувачка автоимуна болест на централниот нервен систем која примарно ги оштетува оптичкиот нерв, ‘рбетниот мозок и мозокот, предизвикувајќи слепило, мускулна слабост и парализа. Може да биде монофазен или повторлив. Во моментов  има најмалку три различни видови откриени според  присуство на автоантитела за кои се смета дека ја создаваат болеста: анти-AQP4, анти-МОГ и анти-НФ . Сите случаи се сметаат за автоимуни заболувања .

мини|374x374пкс| Илустрација на четири различни типа на глијални клетки кои се наоѓаат во централниот нервен систем: епендимални клетки, астроцити, микроглијални клетки и олигодендроцити

Лезии на ’рбетниот мозок доведуваат до различни степени на слабост или парализа во нозете или рацете, губење на сензација (вклучувајќи слепило ),  и / или дисфункција на мочниот меур и цревата .

Девиковата болест сега се изучува заедно со колекција на слични болести наречени „Болести на спектарот на невромиелитис оптика“.

## Знаци и симптоми
Лицата со Невромиелитис оптика спектар на нарушувања доживуваат непредвидливи, тешки релапси кои директно предизвикуваат кумулативно, трајно, невролошко оштетување и инвалидитет. Во некои случаи, релапсот може да резултира со смрт. Најчести симптоми се слепило, инвалидитет, болка, замор, инконтиненција кои водат кон намалување на квалитетот на живот на пациентите. Како последица на честите и сериозни релапси повеќето пациенти доживуваат траен инвалидитет, на пример за 5 години, 50% од пациентите со NMOSD ќе имаат потреба од инвалидска количка, а 62% од пациентите ќе бидат слепи.

Карактеристични симптоми за Девиковата болест се губење на видот и функцијата на ’рбетниот мозок . Оптичкиот невроитис може да се манифестира како оштетување на видот со намалена визуелна острина, иако може да се појават дефекти на видното поле или губење на видот на бојата во изолација или пред формално губење на острина. Дисфункција на ’рбетниот мозок може да доведе до слабост на мускулите, намалена сензација или губење на контролата на мочниот меур и цревата. Типичен пациент има акутна и тешка спастична слабост на нозете ( парапареза ) или сите четири екстремитети ( квадрипареза ) со сетилни знаци, честопати придружени со губење на контролата на мочниот меур.

## Причини

Точната причина за невромиелитис оптика спектар на нарушувања останува непозната, но се верува дека интерлеукин 6 игра клучна улога во патогенeзата на болеста. Нивоата на интерлеукин 6се значително повисоки кај пациентите со активна болест, во споредба со пациентите со мултипла склероза и други невоспалителни невролошки нарушувања. Интерлеукин 6 е сигнална белковина во нашите тела создадена од многу имуни клетки која ја предизвикува воспалителната каскада, доведувајќи до оштетување и инвалидитет. Освен тоа, интерлеукин 6 ја зголемувапропустливоста на крвно-мозочната бариера и дозволува навлегувањена антитела како аквапурин 4 антитела и провоспалителни клетки во централниот нервен систем.
Невромиелитис оптика спектар на нарушувања најчесто е асоцирана со присуство на патолошки авто-антитела, таканаречени аквапурин 4, кои целно оштетуваат специфичен сет на клетки наречени астроцити резултирајќи со појава на воспалителни лезии на оптичкиот нерв/и, ‘рбетниот мозок и мозокот. Аквапурин 4 антителата се откриваат во серумот на крвта кај околу две третини од пациентите, кое е високо специфично за да се дијагностицира Невромиелитис оптика спектар на нарушувања.

Иако повеќето случаи на NMOSD можат да бидат потврдени преку дијагностички тестови, луѓето кои живеат со оваа состојба сè уште често се погрешно дијагностицирани како мултипла склероза. Ова се должи на сличните одлики на двете нарушувања, вклучително и поголемата преваленца кај жените, слични симптоми и фактот дека и двете се состојби поврзани со појава на релапс.

Девиковата болест била поврзана во минатото со многу системски заболувања, засновани врз докази за анегдотски. Откривањето на NMO-IgG (анти-AQP4) отворило нов начин во истражувањето за причините. Во моментов се прифатени три главни причини:

* Првиото подмножество на пациенти е анти-AQP4 +. Кај нив, причината за Невромиелитис оптика (прифатена како синдром) е автоимуна кананопатија аквапорин-4, заради овие специфични автоантитела. Во овие случаи, астроцитите се жртви на автоимун напад.
* Второ подмножество на пациенти е анти-МОГ +. Кај нив причината е анти-МОГ поврзан енцефаломиелитис,
* Кај третото подмножество на пациенти, НМО се должи на присуството на анти-неврофашин (анти-НФ) авто-антитела кои ги оштетуваат Ранвиерните јазли на невроните. Овие антитела се повеќе поврзани со периферната нервна демиелинација, но биле пронајдени и во НМО.

Некои курсеви на анти-NMDAR во согласност со NMO ретко биле објавувани  . Не е исклучена можноста нови видови на автоантитела да се појават во НМО.

### Варијанта на анти-AQP4 +
Во случаите AQP4 +, овие авто-антитела ги таргетирале белковините аквапорин 4 во клеточните мембрани на астроцитите  како канал што делува за транспорт на вода низ клеточната мембрана. Во секој случај, анти-AQP4 генерацијата се произведувале главно intrathecally .

Аквапорин  4 се наоѓал во астроцитите кои ја опкружувале крвно-мозочната бариера (BBB), систем кој бил одговорен за спречување на преминување на супстанциите од мозокот во крвта. Крвно-мозочната бариера била ослабена во Девиковата болест, но засега е непознато како автоантителата ја преминувале БББ. Некои извештаи укажувале на металобелковинааза -2 и интерлеукин -6 како виновници за неуспехот на БББ. Постои широк консензус дека AQP4 / NMO-IgG првично влегувал во мозокот преку места со недостаток на BBB, како што е областа пострема, каде се појавува пристап до CSF.

Има „нормални области кои се појавуваат“ во НМО, но во споредба со пациенти со МС, оштетувањето на NAWM било помало.

Повеќето истражувања за патологијата на Девиковата болест се фокусирале на ’рбетниот мозок. Штетата можела да се движи од воспалителна демиелинација до некротично оштетува на белите и сивите работи . Воспалителните лезии кај Девиковата болест се класифицирале како лезии од типот II ( комплементарно- посредувана демиелинизација), но тие се разликувале од лезиите МС-шема II во нивната истакнати периваскуларни распределби. Затоа, моделот на воспаление често бил различен од оној што се гледа во МС.

За присуството на анти-AQP4 автоантитела, некои истражувачи истакнале дека некои други случаи би можеле да бидат паранопластични . Јасно дека лупусот можел понекогаш да произведува авто-антитела на НМО-ИГГ, што доведува до некои случаи на НМО- да потекнуваат од лупус.

AQP4 + NMO биле најчест и се сметале за автоимуна астроцитопатија  или автоимуна астроцитна каналопатија ) во која сопствениот имунолошки систем на една личност ги напаѓала астроцитите на оптичките нерви и ’рбетниот мозок .

Кај анти-AQP4 позитивните варијанти, астроцитите на ЦНС, кои се основа за глимфатичниот систем  се цел на автоимуниот напад. NMO-IgG-негативни случаи се помалку сфатени. Во моментов се мисли дека астроцитите се поштедени во овие негативни случаи на IgG.

### Варијанта анти MOG +
Во моментов, второто документирано авто-антитело во NMO е авто-антитела анти MOG .

Антитела МОГ во моментов се сметале за претежно отсутни кај слични болести како мултиплекс склероза. Затоа, можело да се каже дека анти-МОГ е група содржана во рамките на AQP-негативниот НМО.

Заедно со анти-AQP4 тие го формирале поширокиот дел од NMO спектарот. Тие ги класифицирале случаите на НМО во четири класи, според присуството или отсуството на кое било од овие две главни авто-антитела.

Клиничкиот тек и одговорот на терапијата е различен за овие групи, покажувајќи подобра прогноза за оние во групата NMO-Ab (-) / MOG-Ab (-) и полоша прогноза за оние во NMO-Ab (+ ) / Група МОГ-Аб (+). Оптиката на невромиелитис поврзана со МОГ можело радиолошки да се идентификува со вклучување на конусот . Пациентите со позитивни антитела позитивни со антитела на миелин-олигодендроцити, гликобелковини, поверојатно било да имаат конус вклученост на сликање на ’рбетната магнетна резонанса.

### Анти-неврофаскински варијанти
Авто антитела NF, исто така, може ода се појават во случаи на НМО. Овие антитела се повеќе поврзани со периферната нервна демиелинација, но беилепронајдени и во НМО.

## Дијагноза
Пред да се откријат специфичните дијагностички критериуми, пациентите честопати биле погрешно дијагностицирани што довело до несоодветно лекување и прогресија на инвалидитетот.

Клиниката Мајо предложила ревидиран сет на критериуми за дијагностицирање на Девиковата болест во 2006 година. Овие нови упатства бараат два апсолутни критериуми, плус најмалку два или три придружни критериуми. Во 2015 година, меѓународен панел бил објавен нов преглед  рафинираше претходната дефиниција на клинички случаи, но оставајќи ги главните критериуми немодифицирани:

Апсолутни критериуми:

# Оптички невритис; 
# Акутен миелитис;

Критериуми за поддршка:

# МНР на мозокот не ги исполнувалa критериумите за МСП при појава на болести 
# МНР на ’рбетниот мозок со континуирана абнормалност на сигналот Т2 пондериран од три или повеќе вертебрални сегменти, што укажуваla на релативно голема лезија во' рбетниот мозок 
# NMO-IgG серопозитивен статус (тестот NMO-IgG го проверувала постоењето на антитела против антигенот aquaporin 4 . )

## Нарушувања на спектарот на невромиелитис оптика
Од откривањето на AQP4 автоантителото, откриено било дека се појавувало и кај пациенти со симптоми слични на НМО кои не ги исполнувале клиничките барања за да бидат дијагностицирани NMO (Рекурентни и истовремени воспаленија на оптичкиот нерв и ’рбетниот мозок).

Терминот NMOSD (нарушувања на спектарот на NMO) бил дизајниран да овозможи вклучување на случаи поврзани со биомаркери кои не се AQP4. Затоа, ги вклучувале сите клинички варијанти заради анти-AQP4 плус други не-поврзани, но клинички слични синдроми како антиМОГ поврзан енцефаломиелитис . Пронајдени биле случаи на антитела со MOG + и AQP4 +.

Колекцијата на овие состојби била именувана како „нарушувања на спектарот на невромиелитис оптика“ (NMSD) и од нив се очекува ода реагираат на истите третмани како стандардниот НМО. Некои автори предлагааледа се користиелоимето „автоимуна аквапорин-4 кананопатија “ за овие заболувања, додека други претпочитаат погенеричен поим „AQP4-астроцитопатија“ кој вклучувале и проблеми во AQP4 со неиимунично потекло.

### Варијанти
По развојот на тестот NMO-IgG, се проширил спектарот на нарушувања што содржат Девикова болест. Сега се верувало дека спектарот се состои од:

* Стандардна Девикова болест, според дијагностичките критериуми опишана погоре 
* Ограничени форми на Девиковата болест, како што билее единечни или повторливи настани на надолжно опширен миелитис и билатерален истовремен или рекурентен оптички невритис 
* Азиски оптички-’рбетниот МС (OSMS) или AQP4 + OSMS. Оваа варијанта можело да претставува лезии на мозокот како МС, но не треба да се меша со AQP4-негативна форма на воспалителни демиелинизирачки заболувања на спектарот на централниот нервен систем, понекогаш наречена *оптичко-’рбетниот МС* . 
* Надолжно опширен миелитис или оптички невритис поврзан со системско автоимуно заболување. 
* Оптички невритис или миелитис поврзан со лезии во специфични области на мозокот како што бил хипоталамусот, перивентрикуларното јадро и мозочното стебло  
* NMO-IgG негативна NMO: AQP4 антитела-серонегативен NMO претставува дијагностички предизвик. Некои случаи можело да бидат поврзани со анти- миелински олигопендроцитни гликобелковини (MOG) автоантитела.

Девиковата болест е засебна болест или дел од широкиот спектар на мултиплекс склероза. Девиковата болест се разликувала по тоа што обично има потешки продолженија после акутна епизода од стандардните МС, МС ретко се претставува како трансверзен миелитис, а олигоклоналните опсези во ЦСФ, како и лезиите од бела маса на МНР на мозокот, се невообичаени во Девиковата болест, но се јавувале кај над 90% од пациентите со МС.

Неодамна, беше откриено дека AQP4 разликувало стандардна мултиплекс склероза од невромиелитис оптика, но бидејќи МС е хетерогена состојба, а некои случаи на МС се пријавуваат дека биле Kir4.1 кананопатии  (автоимунитет против калиумските канали) сепак било можно да се разгледа НМО како дел од MS спектарот. Покрај тоа, некои варијанти на NMO-AQP (-) не се астроцитопатични, туку демиелинизирани.

### Преклопувања
Тумефактивните демиелинизирачки лезии во НМО не билее вообичаени, но тие биле пријавени да се појават во неколку случаи погрешно третирани со Интерферон бета .

Исто така, пријавено е преклопување со синдромот Сјагрен 

### Диференцијална дијагноза
AQP4-Ab-негативниот NMO претставувал проблеми за дијагностицирање. Однесувањето на олигоклоналните опсези го почитувале МС може да помогне да се утврди поточна дијагноза. Олигоклоналните опсези во НМО се ретки и тие имаат тенденција да исчезнат по нападите, додека кај МС скоро секогаш се присутни и упорни.

Важно е да се забележи за диференцијална дијагноза, иако било невообичаено, можно е да била надолжни лезии кај МС.

Друг проблем за дијагностицирање е дека AQP4ab во нивото на MOGab може да биде прениско за да се открие. Предложени се некои дополнителни биомаркери.

## Третман
десно|мини| Хемиска структура на метилпреднизолон, која се користи за лекување на напади
Симптомите можелот да се третираат,но немлоа лек за Девиковата болест,во моментов. Некои пациенти се опоравувле,, но многумина останувлет со нарушување на видот и екстремитетите, што можлое да биде сериозно.

Тековната пракса на третман вклучува употреба на имуносупресивни лекови за превенција на појавата на релапси, но таа не е доволна. Неодамнешните податоци од клиничките истражувања се охрабрувачки, бидејќи новите лекови покажуваат континуирана и ефикасна превенција на релапси и се очекува да ги намалат стапките на смртност.

Достапноста на рутинско тестирање на аквапурин 4 антителата, следење на дијагностичките и современите третмански водичи заедно со нови лекови за оваа ретка изнемоштувачка болест би довеле до унапредувањето на здравствената заштита и квалитетот на живот на болните со Невромиелитис оптика спектар на нарушувања.
### Напади
Нападите се третирале со кратки курсеви на интравенски кортикостероиди со голема доза, како што се метилпреднизолон IV.

Ефикасен третман можело да биде  Плазмаферезата,  кога нападите не реагирале на кортикостероиден третман или напредувале. Клинички испитувања за овие третмани имало многу мал број, а повеќето се неконтролирани, иако некои имаат висок процент на успех.

### Секундарна превенција
Општо земено, третманите со цел да се спречат релапси во рамките на оптичката невромиелитис, иако точното времетраење на профилакса сè уште се расправа. Во 2019 година, екулизумаб станал првиот и единствен лек што го одобри ФДА за третман на нарушување на спектарот на невромиелитис оптика кај возрасни кои имаат позитивно антитело AQP4. Други третмани со имуносупресивни третмани што се користеле вклучувале азатиоприн ( Имуран ) плус преднизон, микофенолат мофетил плус преднизон, митоксантрон, интравенски имуноглобулин (IVIG) и циклофосфамид .

Осиромашување на Б-клетката, што индиректно го намалувало нивото на антитела, се обиде  со моноклоналното антитело ритуксимаб, покажувајќи добри резултати.

Во 2007 година, Девиковата болест  била пријавено дека реагира на глутирамер ацетат  и на кортикостероиди со мала доза. Употребата на микофенолат мофетил исто така е во фаза на истражување.

Пресадувањето на хематопоетски матични клетки (HSCT)понекогаш се користела  во тешки случаи на NMO. Тековните достапни податоци сугерираат дека оваа постапка можело да го намали воспалителната активност на краток рок, но јасно мнозинство од пациентите ќе се вратат во рок од 5 години.

## Прогноза
Нормално, одредена мерка на подобрување се јавувало за неколку недели, но преостанатите знаци и инвалидитет може да траат, понекогаш и сериозно.

Болеста можело да биде монофазна, односно единечна епизода со трајна ремисија . Сепак, најмалку 85% од пациентите имале релапсивна форма на болеста со повторени напади на попречно миелитис и / или оптички невритис . Кај пациенти со монофазична форма, попречниот миелитис и оптички невритис се појавувало истовремено или за неколку дена едни од други. Од друга страна, пациентите со релапсана форма имале поголема веројатност да имаат недели или месеци помеѓу почетните напади и да имаат подобро закрепнување на моторот по почетниот настан на попречно миелитис. Рецидивите обично се појавуваат рано, при што околу 55% од пациентите имаат релапс во првата година и 9 да 0% во првите пет години.

Можно е  релапсната форма е поврзана со антиАКП4 + серопозитивниот статус и монофазичната форма поврзана со неговото отсуство  За разлика од мултиплекс склероза, Девиковата болест ретко има секундарна прогресивна фаза во која пациентите имаат зголемен невролошки пад помеѓу нападите без ремисија. Наместо тоа, инвалидитетот произлегува од акутните напади.

Кај пациенти со релапсивна Девикова болест, 50% имале парализа или слепило во рок од пет годиниТрајно губење на видот со монофазна Девикова болест имало кај околу 20% од пациентите , а 30% имале постојана парализа во едната или на двете нозе. . Кај некои пациенти (33% според една студија), попречно миелитис во цервикалниот ’рбетниот мозок резултирал со респираторна слабост и последователна смрт. Сепак, спектарот на Девиковата болест се проширил заради подобрените дијагностички критериуми, а опциите за лекување се подобриле;  истражувачите веруваат дека овие проценки ќе бидат намалени.

## Епидемиологија
Превалнаенцијата и зачестеноста на Девиковата болест не е ла утврдена, делумно затоа што болеста била потценета и често  измеша со МС.

Болеста се јавува 9 пати почесто кај жени наспроти кај мажи. Типично се јавува кај лица на возраст од 30 до 40 години, но може да се дијагностицира и во средна доба и повозрасни лица (над 50 години) како и кај деца. Преваленцата на Невромиелитис оптика спектар на нарушувања варира од 0,5-10 на 100.000 лица, на пример во Европазафаќа повеќе од 10.000 лица, во САД 15.000 лица и стотици илјади лица ширум светот. Кај нас, поради недостапноста на регистар на пациенти, трендот на појава на нови случаи е непознат, но се претпоставува дека во Македонија има околу 20-тина пациенти со оваа болест.

Ретроспективна студија открила дека преваленцата на NMOsd е 1,5% во случаен примерок на невролошки пациенти, со сооднос MS: NMOs од 42,7. Меѓу 13 пациенти со НМО, 77% имале долги лезии на ’рбетниот мозок, 38% имаат тежок оптички невритис и 23% имаат лезии на мозокот или мозочното стебло. Само 56% имале клинички дефинитивен НМО при следење.

Според центарот на Волтон во Англија, „НМО  е присутен низ целиот свет за разлика од МС, кој имал поголема зачестеност во умерените климатски услови и кај белите раси. Африканците и Азијците особено на Далечниот Исток може да имаат поголем ризик од НМО, иако точната зачестеност на оваа болест е непозната, што ги отежнува специфичните заклучоци “. Иако многу луѓе кои имаат Девикова болест првично биле погрешно дијагностицирани со МС, 35% од Афроамериканците честопати се погрешно дијагностицирани со МС кога навистина имаат НМО.

Девиковата болест е почеста кај Азијците отколку Кавкајците . Всушност, азиски оптички-’рбетниот МС (што сочинува 30% од случаите на МС во Јапонија ) се смета дека е идентичен со Девиковата болест (разлики помеѓу оптичко-' рбетниот и класичниот МС кај јапонските пациенти). Во домородното население на тропските и суптропските региони, МС е ретка, но кога се појавува, честопати има форма на оптичко-’рбетниот МС.

Поголемиот дел од болните од Девиковата болест немаат заболени роднини и генерално се смета за нефинална состојба.

## Историја
десно|мини| Сер Томас Клифорд Албут
Првите извештаи за асоцијација на нарушувања на ’рбетниот мозок и оптички нерви датирале од крајот на 18 и почетокот на 19 век. Сепак, само извештајот од 1870 година од Сер Томас Клифорд Албут создал постојан интерес на невролозите и офталмолозите за овој редок синдром. Во 1894 година, Јуџин Девиќ и неговиот докторски студент Фернанд Гаут опишаа 16 пациенти кои го изгубиле видот во едното или двете очи и за неколку недели развиле сериозна спастична слабост на екстремитетите, губење на сензација и често контрола на мочниот меур . Тие препознале дека овие симптоми се резултат на воспаление на оптичкиот нерв и ’рбетниот мозок.

Пријавени биле слични случаи на оптички невритис и миелитис, а многумина верувале дека тоа претставува посебен клинички ентитет. Сепак, некои пациенти имале патологија во други делови на мозокот, одлика што укажува на акутен дисеминиран енцефаломиелитис или МС.

Во 2002 година, истражувачите на клиниката Мајо идентификуваа хуморален механизам, таргетирајќи ја периваскуларната белковина, како виновник за НМО  и во 2004 година било пронајден непознат специфичен автоантител. Во 2005 година тие ја идентификуваа белковината „аквапорин 4“ како целта на болеста и развија тест за помош во дијагностицирање на Девиковата болест со откривање на антитело, AQP4- IgG, во крвта.

Подоцна, некои други авто-антитела се пронајдени во NMO AQP4-негативни случаи, како анти-MOG IgG, но некои случаи на NMO Anti-AQP4-негативни сè уште останувале идиопатски.

## Насоки за истражување
Од откривањето на вклученоста на AQP-4, некои истражувачки студии се фокусиралеа на насочен третман насочен кон антитела против аквапорин 4. Најстариот воспоставен метод за отстранување на антитела е плазмафереза . Голем број на лекови се изучуваат: аквапоруммаб (не-патогени антитела блокатор на врзување AQP4-IgG), сивелестат (инхибитор на неутрофилна еластаза) и кулизумаб (инхибитор на комплементот).

Има малку е истражување за основните причини за анти-антитела Anti-AQP4. Забележано е дека некои случаи би можеле да бидат паранопластични .

Покрај тоа, неколку варијанти на НМО се откриени со антитела, освен оние за AQP4, претворајќи го НМО во хетерогена болест . Во NMO се пријавени шест различни начини на оштетување, што ја зголемува можноста за шест различни видови на авто-антитела. Од 2019 година познати се само тројца.

### Истражување на нови авто-антитела
Нов авто-антитела (ГФКП) бил пронајден во 2016 година во трансверзен миелитис (LETM) и атипични NMO, што доведе до концептот на Автоимуни ГФКП Astrocytopathy .

Другото авто-антитело под истражувањето е флотилин . Пронајден е кај серонегативен НМО и кај некои пациенти со МС 

Крајно, други белковини што се испитувалет се Коннексин 43 и анти- AQP1  иако од 2015 година, постојат само првични извештаи за вклучување на овие белковини 

Групата AQP + / MOG + била многу мала и можело да се смета за случајност на два независни проблеми кај истата личност. Под претпоставка дека овие случаи можат да бидат проверени, во моментов се разгледуваат пет различни видови на НМО:

* NMO добиени од автоимуна кананопатија (AQP4-Ab +), околу 80% од случаите 
* NMO добиен од поврзани antiMOG енцефаломиелитис, околу 10% од случаите 
* Коннексин-43 НМО 
* Аквапорин-1 поврзан NMO  што може да биде поврзан со шемата III MS  
* Идиопатско NMO, дефинирано со отсуство на сите претходни антитела

### Негативни антитела NMO
Некои случаи не се должелет на авто-антитела на НМО. Тие претставувлет преклопување помеѓу NMO и мултиплекс склероза. Некои статистички студии покажуваат дека негативните ННО на антитела можат да се класифицираат во три групи и дека оваа класификација има патогено значење.

## Забележителни пациенти

* Каси Мичел (параолимпиец и професор по биомедицинско инженерство) 
* Кристин Ха (готвач и автор)

## Исто така погледни

* Мултиплекс склероза 
* Идиопатски воспалителни демиелинизирачки заболувања

## Наводи

## Надворешни врски

Категорија:Автоимуни болести
Категорија:Ретки болести