Hinokitiols

**Hinokitiols (β-thujaplicin)** ir naturāls monoterpenoīds, kas atrodams ciprešu dzimtas koku mizā.

Tas ir viens no tujaplicīniem un tropolona ķīmisko pārveidojumu produkts. Hinokitiols ir plaši izmantojams mutes dobuma kopšanas līdzekļos un ārstēšanas līdzekļos, pateicoties savam pretmikrobu, pretvīrusu un pretiekaisuma darbību plašam spektram. Hinokitiols ir cinka un dzelzs jonofors, turklāt tas ir apstiprināts kā uztura bagātinātājs.

Nosaukums ‘’hinokitiols’’ ir cēlies no fakta, ka tas sākotnēji tika iegūts no Taivānas hinoki 1936. gadā. Japānas hinoki tā faktiski gandrīz nav, tai pašā laikā tas ir lielā koncentrācijā (apmēram 0,04% no serdes masas) Hiba ciedra koksnē (*Thujopsis dolabrata*), *Juniperus cedrus* koksnē un Rietumu sarkanajā ciedrā (*Thuja plicata).* To var viegli iegūt no ciedra koka ar šķīdinātāju un ar ultraskaņu. Hinokitiols ir strukturāli saistīts ar tropolonu, kuram trūkst izopropila aizvietotāja. Tropoloni ir labi zināmi helātu veidojoši aģenti.

## Antimikrobiālā darbība
Hinokitiolam ir plašs bioloģisko aktivitāšu spektrs, no kuriem daudzi ir izpētīti un aprakstīti literatūrā. Pirmā un vispazīstamākā bioloģiskā aktivitāte — spēcīga pretmikrobu iedarbība pret daudzām baktērijām un sēnītēm, neatkarīgi no rezistences pret antibiotikām. Ir pierādīts, ka hinokitiols ir efektīvs pret *Streptococcus pneumoniae*, *Streptococcus mutans* un *Staphylococcus Aureus*, plaši izplatītiem cilvēku patogēniem. Turklāt ir pierādīts, ka hinokitiolam piemīt inhibējoša iedarbība uz *Chlamydia trachomatis*, Hinokitiols var būt klīniski noderīgs kā lokāls medikaments.

### Pretvīrusu aktivitāte
Jaunāki pētījumi parādīja, ka hinokitiols arī demonstrē pretvīrusu iedarbību, ja to lieto kopā ar cinka savienojumu pret vairākiem cilvēka vīrusiem, ieskaitot rinovīrusu, Koksaki (Coxsackie) vīrusu un mengovīrusu.

Ar vīrusu infekciju ārstēšanu var pagūt lielu ekonomisku labumu, kā arī vīrusu infekciju ārstēšana ir ārkārtīgi nozīmīga globālām institūcijām, piemēram, Pasaules Veselības Organizācijai. Mazinot vīrusa poliproteīnu pārstrādi, hinokitiols inhibē vīrusa replikāciju, tomēr šī spēja ir atkarīga no divvērtīgo metāla jonu pieejamības, jo hinokitiols ir tā helāts.

Cinka klātbūtne kombinācijā ar hinokitiolu atbalsta šīs iespējas.

## Citas darbības
Papildus plaša spektra pretmikrobu iedarbībai hinokitiolam piemīt arī pretiekaisuma un pretaudzēju darbības, kas ir aprakstītas vairākos *in vitro* šūnu pētījumos un *in vivo* pētījumos ar dzīvniekiem. Hinokitiols nomāc galvenos iekaisuma marķierus un nervu ceļus, piemēram, TNF-a un NF-kB, un tiek pētīts tā potenciāls hronisku iekaisuma vai autoimūnu slimību ārstēšanā. Tika konstatēts, ka hinokitiols izraisa citotoksicitāti vairākām ievērojamām vēža šūnu līnijām, ierosinot autofagiskos procesus.

### Koronavīrusa pētījumi
Hinokitiola pretvīrusu iedarbība rodas no tā darbības kā cinka jonoforam.

Hinokitiols nodrošina cinka jonu pieplūdumu šūnās, pieplūdums inhibē RNS vīrusu replikācijas mehānismu un pēc tam inhibē vīrusa replikāciju. Daži no ievērojamiem RNS vīrusiem ietver cilvēka gripas vīrusu, SARS. Cinka jonu spēja ievērojami inhibēt vīrusu replikāciju šūnās un pierādīja, ka darbība ir atkarīga no cinka pieplūduma. Šis pētījums tika veikts ar cinka jonoforu piritionu, kas darbojas ļoti līdzīgi hinokitiolam.

Šūnu kultūrās hinokitiols inhibē cilvēka rinovīrusa, koksackievīrusa un mengo vīrusa pavairošanu. Hinokitiols traucē vīrusu poliproteīnu pārstrādi, tādējādi inhibējot pikornavīrusa replikāciju. Hinokitiols inhibē pikornavīrusu replikāciju, pasliktinot vīrusa poliproteīnu apstrādi, hinokitiola pretvīrusu aktivitāte ir atkarīga no cinka jonu pieejamības.

### Dzelzs jonofors
Ir pierādīts, ka hinokitiols atjauno grauzēju hemoglobīna ražošanu. Hinokitiols darbojas kā dzelzs jonofors, lai dzelzi novirzītu šūnās, paaugstinot intracelulāro dzelzs līmeni. Apmēram 70% dzelzs atrodas cilvēkā eritrocītos un īpaši hemoglobīna proteīnā. Dzelzs ir būtiska gandrīz visiem dzīvajiem organismiem, un tas ir būtisks elements vairākās anatomiskās funkcijās, piemēram, skābekļa transportēšanas sistēmā, dezoksiribonukleīnskābes (DNS) sintēzē un elektronu transportēšanā, dzelzs deficīts var izraisīt tādus asins traucējumus kā anēmija, kas var ievērojami kaitēt gan fiziskajai, gan garīgajai veiktspējai.

## Cinka sinerģisms
Hinokitiols ir cinka jonofors, un tiek uzskatīts, ka šī spēja inhibē vīrusa replikāciju.

Kā cinka jonofors hinokitiols palīdz molekulu transportēšanai šūnās caur plazmas membrānu vai starpšūnu membrānu, tādā veidā palielinot norādītās molekulas (piemēram, cinka) intracelulāro koncentrāciju. Līdz ar to, izmantojot cinka pretvīrusu īpašības kombinācijā ar hinokitiolu, var paātrināt cinka uzņemšanu.

### Vēža izpēte
Šūnu kultūrās un pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīts, ka hinokitiols inhibē aizstāšanu un tam ir antiproliferatīva iedarbība uz vēža šūnām.

#### Cinka deficīts
Cinka deficīts ir parādīts dažās vēža šūnās un optimāla intracelulāra cinka līmeņa atgriešanās var izraisīt audzēja augšanas nomākumu. Hinokitiols ir dokumentēts cinka jonofors, tomēr šobrīd ir nepieciešami vairāki pētījumi, lai noteiktu hinokitiola un cinka efektīvas piegādes metožu koncentrāciju.

* "Cinka ietekme uz melanomas augšanu un eksperimentālo metastāžu veidošanos...’’
* "Cinka deficīts veicina barības vada vēža attīstību, izraisot izteiktu iekaisuma pazīmi ..."
* "Сinka līmeņa serumā un plaušu vēža apvienība: novērojumu pētījumu metaanalīze ..."
* "Pētījuma progress attiecībās starp cinka deficītu, ar to saistītajām mikroRNS un barības vada karcinomu ..."

## Produkti, kas satur hinokitiolu
Hinokitiols tiek plaši izmantots plaša patēriņa preču klāstā, ieskaitot kosmētiku, zobu pastas, perorālos aerosolus, saules aizsarglīdzekļus un matu augšanas kosmētiku. Viens no vadošajiem patēriņa zīmoliem hinokitiola produktu pārdošanā ir Hinoki Clinical.

Hinoki Clinical (1956. gads) tika nodibināta neilgi pēc pirmās “hinokitiola rūpnieciskās ekstrakcijas” 1955. gadā. Hinoki kompānijai pašlaik ir vairāk nekā 18 dažādu produktu klāstu, kuru sastāvdaļa ir hinokitiols. Cits zīmols — “Relief Life” lepojas ar vairāk nekā miljonu zobu pastu “Dental Series” pārdošanu, zobu pasta “Dental Series” satur hinokitiolu.

Citi ievērojami hinokitiola produktu ražotāji — Otsuka Pharmaceuticals, Kobayashi Pharmaceuticals, Taisho Pharmaceuticals, SS Pharmaceuticals. Tādi uzņēmumi kā Swanson Vitamins® sāk hinokitiola izmantošanu patēriņa precēs, tādās kā antioksidantu serumu un citās, ASV un Austrālijas tirgos.

2006. gadā hinokitiols Kanādas sadzīves vielu sarakstā tika klasificēts kā neatlaidīgs, bioakumulatīvs un netoksisks ūdens organismiem. Vides darba grupa (EWG), amerikāņu aktīvistu grupa, ir sgatavojuši lapu ar hinokitiola sastāvdaļām, norādot, ka hinokitiolam ir “zema bīstamība” tādās jomās kā “Alerģijas un imunotoksicitāte”, "Vēzis" un "Attīstības un reproduktīvā toksicitāte", piešķirot Hinokitiolam punktu skaitu 1—2. Salīdzinājumam — propilparabēns, sastāvdaļa, ko joprojām pārdod dažādos mutes skalošanas līdzekļos, uzrāda milzīgu toksicitāti un bīstamas bažas. Eiropas Komisija par hormonu traucējumiem uzskata, ka propilparabēns ir cilvēka endokrīnās sistēmas darbības traucējumu izraisītājs, atstājot to EWG tīmekļa vietnē ar atzīmi 4—6.

### Dr. ZinX
2020. gada 2. aprīlī Austrālijas cinka oksīda ražotājs *Advance Nanotek* iesniedza kopīga patenta pieteikumu *AstiVita Limited* pretvīrusu kompozīcijai, kurā bija iekļauti dažādi mutes dobuma kopšanas līdzekļi, kuriem kā svarīga sastāvdaļa bija hinokitiols. Zīmols, kuram pieder šis jaunais izgudrojums, tiek saukts par Dr ZinX, un tas, visticamāk, parādīs pasaulei savu cinka + hinokitiola kombināciju 2020. gadā.

2020. gada 18. maijā Dr ZinX publicēja testa "Kvantitatīvās suspensijas tests virucīdās aktivitātes novērtēšanai medicīnas jomā" rezultātus, parādot samazinājumu "3,25 log" (samazinājums par 99,9%) neto koncentrācijai 5 minūtēs pret kaķu koronavīrusu (COVID-19 surogāts).

Cinks ir būtisks uztura bagātinātājs un mikroelements organismā. Tiek novērtēts, ka 17,3% pasaules iedzīvotāju ir cinka deficīts.

### Daudzsološa nākotne
Sākot ar 2000. gadu, pētnieki atzina, ka hinokitiols var būt vērtīgs kā medikaments, īpaši, lai inhibētu *Chlamydia trachomatis* baktēriju.

Ķīmiķis Martins Burke un kolēģi no Ilinoisas Universitātes, Urbana — *Champaign* un citām iestādēm atklāja nozīmīgu medicīnisku hinokitiola lietošanu. Burke mērķis bija pārvarēt neregulāru dzelzs pārvadāšanu dzīvnieku organismā. Vairāku olbaltumvielu nepietiekamība var izraisīt dzelzs deficītu šūnās (anēmiju) vai radīt pretēju efektu — hemohromatozi.

Izmantojot par surogātiem ģenētiski noplicinātu rauga kultūru ar gēnu deficītu, pētnieki pārbaudīja nelielu biomolekulu bibliotēku, lai noteiktu dzelzs transporta pazīmes un tādējādi arī šūnu augšanu. Hinokitiols ir parādījis īpašības, kuras atjauno šūnu funkcionalitāti.

Turpmāks komandas darbs izveidoja mehānismu, ar kura palīdzību hinokitiols atjauno vai noslēdz šūnu dzelzi. Pēc tam viņi pārgāja uz zīdītāju pētījumiem un atklāja, ka grauzējiem, ģenētiski konstruētiem uz “dzelzs olbaltumvielu” trūkumu, barotiem ar hinokitiolu, atjaunojās dzelzs uzkrāšanās zarnās. Līdzīgā pētījumā ar zebrafish, molekula atjaunoja hemoglobīna ražošanu.

Burke un līdzautoru darba komentārā hinokitiols tiek saukts par “dzelzs cilvēka molekulu”. Tas ir piemērots un tas ir ironiski, jo atklājēja Nozoe vārdu angļu valodā var tulkot kā “dzelzs vīrs”.

Nozīmīgi pētījumi ir veikti arī par hinokitiola perorālajiem lietojumiem, ņemot vērā pieaugošo pieprasījumu pēc hinokitiola saturošiem perorāliem līdzekļiem. Viens šāds pētījums, kurā piedalījās astoņas dažādas Japānas iestādes, ar nosaukumu “Hinokitiola antibakteriālā aktivitāte pret antibiotikām izturīgām un uzņēmīgām patogēnām baktērijām, kas dominē perorālajā un augšējā elpošanas ceļā”, secināja, ka hinokitiolam piemīt plaša spektra antibakteriāla aktivitāte pret patogēna baktērijām un tam ir maza citotoksicitāte pret cilvēka epitēlija šūnām.

## Atsauces