Filadelfijas hromosoma

**Filadelfijas hromosoma** jeb **Filadelfijas translokācija** ir specifiska hromosomu anomālija, kura izraisa hronisko mieloleikozi (HML). Tā rodas no apmaiņas ar daļu no gēniem jeb translokācijas starp 9. hromosomu un 22. hromosomu, ko citoģenētiskajā analīzē apzīmē kā t(9;22)(q34;q11). Tā rezultātā izveidojas mutācija jeb hibrīdais gēns **BCR-Abl**, kurš sastāv no 9. hromosomas Abl gēna (q34 segments) un daļas no 22. hromosomas BCR gēna (q11 segments). Šādas translokācijas klātbūtne ir ļoti jutīgs diagnostisks tests uz HML, jo 95% no HML pacientiem ir Filadelfijas hromosoma (pārējiem ir vai nu slēpta translokācija, ko šis tests neuzrāda, vai arī cits translokācijas variants, kurš skar citu hromosomu vai hromosomas un 9. vai 22. hromosomas garos plecus). Tomēr Filadelfijas (Ph) hromosomas klātbūtne nav pietiekami specifisks tests, lai noteiktu HML diagnozi, jo tā ir atrodama arī akūtās limfoblastiskās leikozes (ALL, 25—30% no gadījumiem pieaugušajiem un 2—10% no bērniem) un reizēm arī akūtās mieloleikozes (AML) gadījumos.

## Molekulārā bioloģija
right|thumb|300px|Filadelfijas hromosomas veidošanās shēma
Filadelfijas hromosomas defekts ir translokācija, kurā divas hromosomas (9 un 22) savā starpā apmainās ar gēnus saturošām daļām. Rezultātā apvienojas 9. hromosomas Abl gēns, kurš atrodas q34 segmentā un 22. hromosomas BCR gēns, kurš atrodas q11 segmentā. Šī savstarpējā translokācija dod anomālu pagarinātu 9. hromosomu (kuru sauc par atvasināto 9. hromosomu), un saīsinātu 22. hromosomu (*Filadelfijas hromosomu).* Saskaņā ar International System for Human Cytogenetic Nomenclature (ISCN), šī hromosomu translokācija tiek apzīmēta kā t(9;22)(q34;q11). Abl gēns ir nosaukts saistībā ar *Abelson* leikozes vīrusu, kura sastāvā ir līdzīga gēna kodēta olbaltumviela.

Šī translokācija rada BCR-Abl onkogēnu, kurš atrodas saīsinātajā 22. hromosomā un kodē BCR-Abl olbaltumvielu. Atkarībā no vietas, kurā tieši notikusi translokācija, šīs olbaltumvielas molmasa var būt no 185 līdz 210 kilodaltoniem. Attiecīgi BCR-Abl definē kā dažādas izoformas, no kurām klīniski svarīgākās ir p190, p210 un p230. Parasti p190 izraisa akūto limfoblastisko leikozi (ALL), kamēr p210 izraisa hronisko mieloleikozi, bet reizēm arī ALL, savukārt p230 biežāk izraisa hronisko neitrofilu leikozi. Piedevām, p190 izoforma var rasties p210 izoformas alternatīvajā splaisingā.

Tā kā Abl gēns kodē membrānas olbaltumvielu, kas ir tirozīnkināze, anomālais BCR-Abl gēns savukārt dod anomālu tirozīnkināzi. Tirozīnkināžu aktivitāti normālās šūnās kontrolē citas molekulas, bet BCR-Abl gēna kodētā tirozīnkināze ir nepārtraukti aktīva, un dod šūnai signālu nekontrolēti dalīties, respektīvi, pārvērš to par vēža šūnu. Lai gan BCR segments satur arī serīna/treonīna kināžu gēnus, tieši tirozīnkināzes funkcija ir ļoti nozīmīgs mērķis farmakoterapijai. Tirozīnkināžu inhibitori (tādi kā imatinibs un sunitinibs) ir iedarbīgas zāles pret noteiktiem audzēju veidiem, tajā skaitā hronisko mieloleikozi, nieru šūnu karcinomu un gastrointestinālajiem stromālajiem audzējiem.

Anomālā *BCR-Abl* olbaltumviela mijiedarbojas ar interleikīna-3 receptora beta(c) segmentu. *BCR-Abl* tirozīnkināzes aktivitāte ir pastiprināta, salīdzinot ar normālo Abl tirozīnkināzi. Tā kā Abl aktivē virkni olbaltumvielu un fermentu, kuri vada šūnas dalīšanos, *BCR-Abl* hibrīda rašanās paātrina šūnas dalīšanos. Piedevām, palēninās DNS remontmehānismi, kas noved pie šūnas genoma nestabilitātes un var izraisīt hroniskās mieloleikozes saasinājumu — blastu krīzi.

## Nomenklatūra
Filadelfijas hromosomu saīsināti apzīmē kā **Ph (vai Ph') hromosomu** un attiecīgo translokāciju apzīmē kā **t(9;22)(q34.1;q11.2)**. Tas nozīmē, ka translokācija ir starp 9. un 22. hromosomām, ar pārrāvumiem 9. hromosomas garā (q) pleca (3) segmentā, (4) joslā, (1) apakšjoslā un 22. hromosomas garā (q) pleca (1) segmentā, (1) joslā, (2) apakšjoslā. Tāpēc hromosomu pārrāvuma punktus atbilstoši ISCN nomenklatūrai raksta attiecīgi kā (9q34.1) and (22q11.2).

## Terapija

### Tirozīnkināžu inhibitori
[300px|right|thumb|Abl kināzes domēna kristāla struktūra (zilā krāsā) kompleksā ar otrās paaudzes [tirozīnkināžu inhibitoru nilotinibu (sarkanā krāsā)]]

Farmaceitiskā kompānija *[[Novartis]]* (toreiz vēl *Ciba Geigy*) 20. gadsimta 90. gadu beigās augstas caurlaidības skrīningā kombinācijā ar struktūras optimizāciju identificēja tirozīnkināžu inhibitoru STI-571, kuru vēlāk nosauca par imatinibu. Sekoja klīniskie pētījumi, kurus vadīja Dr. *Brian J. Druker* (*Oregon Health & Science University*) sadarbībā ar Dr. *Charles Sawyers* un Dr. *Moshe Talpaz*, un kuros pierādīja ka imatinibs inhibē anomālās asinsrades šūnas, kurās ir ekspresēts BCR-Abl gēns. Lai arī pārbaudāmā viela pilnībā neiznīcināja HML šūnas, tā būtiski ierobežoja to vairošanos un samazināja blastu krīzes draudus.
Vēlāk 2000. gadā Dr. *John Kuriyan* noteica molekulāro mehānismu, kā imatinibs inhibē Abl kināzes domēnu.
Sākot ar 2001. gadu *[[Novartis]]* sāka pārdot imatiniba mezilātu (ASV ar nosaukumu *Gleevec*, Eiropā kā *Glivec*).
Kopš tā laika ir izstrādāti citi savienojumi, kuri ir vēl spēcīgāki vai selektīvāki tirozīnkināžu inhibitori un palīdz gadījumos, ja vēža šūnas kļūst rezistentas pret imatinibu. Vairums no rezistentajiem šūnu kloniem rodas no punktveida mutācijām BCR-abl onkogēnā. Tādi otrās paaudzes tirozīnkināžu inhibitori ir dasatinibs un nilotinibs, kuri ir vairākkārt aktīvāki par imatinibu un var nomākt arī rezistentās šūnas.

Filadelfijas hromosomas pozitīvās akūtās limfoblastiskās leikozes (Ph+ ALL) ārstēšana ar standarta ķīmijterapiju kombinācijā ar tirozīnkināžu inhibitoriem var nodrošināt remisiju bērniem, tomēr pagaidām nav pierādīts, vai izārstēšana ir pilnīga.

## Vēsture
Filadelfijas hromosomu 1960. gadā atklāja un aprakstīja *Peter Nowell* no *University of Pennsylvania School of Medicine* un *David Hungerford* no *Fox Chase Cancer Center* un tādēļ tā tika nosaukta par godu pilsētai, kurā atrodas šie pētniecības centri.

Filadelfijas hromosomas rašanās mehānismu translokācijas ceļā 1973. gadā atklāja *Janet D. Rowley* no Čikāgas universitātes.

## Atsauces