Neuroendokrininės neoplazijos

**Neuroendokrininės neoplazijos**, arba **neuroendokrininiai navikai** – didelė retų navikų grupė, kurių bendra kilmė yra nervinio vamzdelio neuroektoderma. Iš jo kilusios ląstelės randamos įvairiuose organuose ir priklauso endokrininei sistemai. Neuroendokrininės neoplazijos kyla iš šių ląstelių ir dažniausiai randamos virškinimo trakte, kasoje ir bronchuose.

## Epidemiologija
Pagal JAV pateikiamus epidemiologinius duomenis per paskutinius 30 metų sergamumas neuroendokrininiais navikais padidėjo apie penkis kartus. Šios tendencijos priežastys neaiškios, turbūt esminį vaidmenį vaidina pagerėjusi diagnostika ir tobulesnės klasifikacijos sistemos.

## Klasifikacija
Iki 2010 metų neuroendokrininių navikų klasifikacija buvo gana chaotiška ir sunkiai suprantama. Pagal naujai sukurtą WHO klasifikaciją visi neuroendokrininės kilmės vėžiai buvo priskirti neuroendokrininėms neoplazijoms, o po to smulkiau suskirstyti į neuroendokrininius navikus (NET) ir neuroendokrinines karcinomas (NEC). Esminis skirstymo kriterijus yra naviko diferenciacijos laipsnis, kurį nulemia mitozių skaičius ir proliferacijos indeksas. Diferenciacijos laipsnis nustatomas pagal lentelėje nurodytus kriterijus.

Pagal WHO klasifikaciją išskiriamos tokios pagrindinės neuroendokrininių neoplazijų (NEN) grupės:
* Neuroendokrininiai navikai (NET):
: G1, anksčiau vadinti karcinoidais – šis pavadinimas pagal ENETS (*European neuroendocrine tumor society*) rekomendacijas nebeturėtų būti naudojamas ir turi tik istorinę reikšmę
: G2, kaip ir G1 navikai, mažai agresyvūs ir lėtai augantys
* Neuroendokrininės karcinomos G3, smulkių arba stambių ląstelių
* Mišrios adeno-neuroendokrininės karcinomos
* Hiperplastiniai ir preneoplastiniai pakitimai su neuroendokrinine diferenciacija
NET būdingas lėtas augimas ir neagresyvus biologinis elgesys, tuo tarpu NEC grupės navikai labai agresyvūs, greitai auga ir metastazuoja į kitus organus. Smulkių ląstelių plaučių vėžys – vienas agresyviausių iš visų žinomų navikų – yra taip pat priskiriamas G3 neuroendokrininėms neoplazijoms. 

NEN kyla iš endokrininės sistemos ląstelių, todėl dalis NEN yra funkciškai aktyvūs – išskiria hormonus, kurie gali sukelti įvairius simptomus. Maždaug 1/3 visų G1-G2 NET yra hormoniškai aktyvūs. 

NEN skirstomos pagal embrioninio vamzdelio anatomiją, nors ši klasifikacija pamažu praranda reikšmę, kadangi neturi jokio ryšio su klinikine ligos eiga ir prognoze.
* Pradinės vamzdelio dalies navikai: bronchai, skrandis, pradinė dvylikapirštės žarnos dalis, tulžies pūslė, kepenys
* Vidurinės vamzdelio dalies navikai: galinė dvylikapirštės žarnos dalis, plonoji žarna, kirmėlinė atauga, pradinė storosios žarnos dalis
* Galinės vamzdelio dalies navikai: didžioji storosios žarnos dalis

## Simptomai
NEN sukelia simptomus, kurie priklauso nuo pirminio naviko ir jo metastazių lokalizacijos. Kartais mažo agresyvumo navikai diagnozuojami atsitiktinai, pavyzdžiui atlikus apendektomiją dėl apendicito operaciniame preparate randamas neuroendokrininis navikas. Plonosios žarnos navikai gali sukelti pilvo skausmus, žarnyno nepraeinamumą. Neagresyvūs navikai esantys skrandyje, tiesiojoje žarnoje dažnai atsitiktinai aptinkami endoskopinių tyrimų metu. Bronchuose esantys navikai gali sukelti kosulį, nuolat atsinaujinantį plaučių uždegimą. Esant metastazėms kepenyse pacientas gali skųstis pilvo skausmais, vėlyvose stadijose gali išsivystyti gelta.

Funkciškai aktyvios NEN gali pasireikšti hormonų sukeliamais paraneoplastiniais sindromais dar ankstyvose stadijose, kai pirminis navikas mažas.

## Endokrininiai sindromai
Kasoje nustatomi navikai kiek dažniau būna funkciškai aktyvūs:
* Gastrinoma
* Insulinoma
* VIPoma
* Gliukagonoma
* Somatostatinoma
* Kalcitoninoma ir kiti reti navikai

### Gastrinoma
Navikas, išskiriantis hormoną gastriną, todėl išskiriama neadekvačiai daug skrandžio rūgšties ir pacientui vystosi opos, suaktyvėja žarnyno peristaltika ir gali būti viduriavimas. Šis simptomų kompleksas vadinamas Zollinger-Ellison sindromu.

### Insulinoma
Dėl insulino išskyrimo navike pacientą vargina hipoglikemijos epizodai.

### VIPoma
Dėl naviko išskiriamo vazoaktyvaus intestinalinio peptido aktyvėja žarnyno peristaltika ir atsiranda viduriavimas, dėl ko dažnai nustatoma hipokalemija ir achlorhidrija.

### Gliukagonoma
Dėl gliukagono išskyrimo nustatomas padidėjęs gliukozės kiekis kraujyje, dažnai atsiranda odos bėrimai, polinkis trombozėms.

### Karcinoido sindromas
Kitose lokalizacijose (dažniau plonojoje žarnoje) diagnozuojamos funkciškai aktyvios NEN gali išskirti serotoniną, substanciją P ir sukelti karcinoido sindromą. Išreikštas sindromas pasitaiko tik esant išplitusiam navikui (dažniausiai su metastazėmis kepenyse), kadangi aktyvių hormonų kiekis, kurio reikia sukelti stiprius simptomus yra didelis. Karcinoido sindromui būdinga:
* Vandeningas viduriavimas
* Odos, ypač veido ir kaklo paraudimo, karščio pylimo epizodai
* Endokardo fibrozė ir progresuojantis širdies nepakankamumas
* Pilvo skausmai
* Dusulys dėl bronchų spazmo

## Diagnostika

Diagnozė nustatoma remiantis šiais tyrimais:
* Anamnezė (funkciškai aktyvi NEN su endokrininiais sindromais?)
* Klinikinis paciento ištyrimas
* Laboratoriniai tyrimai, nustatant NEN specifinius žymenis: chromograninas A, sinaptofizinas
* Įtariant funkciškai aktyvų naviką su karcinoido sindromu nustatomas 5-hidroksiindolacto rūgšties kiekis paros šlapime, jos padidėjimas patvirtina serotonino perteklių
* Priklausomai nuo naviko lokalizacijos, naudojami įvairūs radiologiniai tyrimai, siekiant nustatyti naviko pirminę vietą, dydį ir išplitimą:
:* Kompiuterinė tomografija
:* Magnetinio rezonanso tomografija
:* Echoskopija, endosonografija, širdies ultragarsinis tyrimas
:* Pozitronų emisijos tomografija
* Endoskopiniai tyrimai: gastroskopija, kolonoskopija
* Somatostatino receptorių scintigrafija yra specifinis tyrimo metodas skirtas NEN diagnostikai. Juo nustatomi somatostatino receptoriai, kuriuos dažniausiai turi pirminis navikas ir jo metastazės, Šį metodą pastaraisiais metais pakeičia dar progresyvesnė DOTATOC pozitronų emisijos tomografija (radioaktyvus galis-68) ir DOTATATE pozitronų emisijos tomografija. Šie tyrimai pagrįsti prie somatotatino receptorių prisijungiančiais radionuklidais, kurie po to vizualizuojami radiologiniais tyrimais.
* Lemiamas diagnostikai yra histologinis tyrimas, nustatant mitozių skaičių ir proliferacijos indeksą (Ki67)

## Gydymas
Lemiami gydymo taktikos pasirinkimui yra NEN histologinis tipas, diferenciacijos laipsnis ir išplitimas.

### Chirurginis ir minimaliai invazyvus gydymas
Išgydyti ligą galima tik radikaliai pašalinant neišplitusį naviką operacija. Operacija gali būti atliekama ir esant pažengusiai ligai, jei siekiama užkirsti kelią komplikacijoms (pavyzdžiui, išvengti žarnyno nepraeinamumo esant plonosios žarnos navikui). Kepenų metastazės gali būti gydomos minimaliai invazyviais metodais, pavyzdžiui krioabliacija, radiodažnumine abliacija.

### Medikamentinis gydymas
#### Chemoterapija
Išplitusiam G2, retai G1 NEN (gerai diferencijuotiems navikams) galima skirti gydymą streptozotocinu ir 5-fluoruracilu, tačiau stebimas atsako dažnis nėra didelis, kiek geriau į šį gydymą reaguoja kasos navikai, galimos ilgalaikės remisijos. Neblogus rezultatus retrospektyviniuose ir antros fazės tyrimuose parodė temozolamidas kombinacijoje su kapecitabinu.

Blogai diferencijuotos neuroendokrininės karcinomos (G3) efektyviai gydomos cisplatina ir etopozidu. Atsakas į gydymą pasiekiamas 70 % pacientų, tačiau jo trukmė iki ligos progresavimo yra tik 8–9 mėnesiai, o 2 metų išgyvenamumas siekia tik 20 %. Esant sutrikusiai inkstų funkcijai cisplatiną galima pakeisti karboplatina. Antros eilės gydymui efektyvus docetakselis, trečiajai eilei galima skirti topotekaną, irinotekaną. Po radikalios G3 naviko operacijos indikuotina adjuvantinė chemoterapija.

#### Somatostatino agonistai
Šie medikamentai sudaro gydymo pagrindą hormoniškai aktyviems NEN, ypač esant karcinoido sindromui. Oktreotidas ir lanreotidas prisijungia prie naviko ląstelių ir blokuoja serotonino išskyrimą. Klinikiniuose tyrimuose pateikiamas visiško atsako dažnis yra 50 %, o kitiems ligoniams taip pat nustatomas ryškus simptomų sumažėjimas.

#### Kiti efektyvūs medikamentai
Karcinoido sindromo gydymui efektyvus alfa interferonas, klinikinis atsakas stebimas 70 % ligonių. Taip pat efektyvi alfa interferono kombinacija su somatostatino agonistais.

Tirozinkinazės inhibitorius sunitinibas prailgina laiką iki ligos progresavimo nuo 5,5 iki 11,1 mėnesio lyginant su placebu ligoniams sergantiems gerai diferencijuotais kasos neuroendokrininiais navikais.

Everolimusas, m-Tor inhibitorius skiriamas neuroendokrininiams navikams gydyti pailgina laiką iki ligos progresvimo nuo 4,6 iki 11 mėnesių, parodė RADIANT-III klinikinis tyrimas.

### Peptidų receptorių [[radioterapija]]
Kadangi beveik 90 % gerai diferencijuotų NEN ląstelių paviršiuje turi somatostatino receptorius, gydymui skiriami prie šių receptorių prisijungiantys somatostatino analogai sujungti su radionuklidais (Itris 90 arba Lutecis 177), šitaip pasiekiamas radioterapijos efektas apšvitinant naviką ir aplinkinius audinius 1–4 mm spinduliu. Gydymo metodas efetyvus, tik 20 % ligonių nesulaukiama atsako į šį gydymo metodą, o medianinis laikas iki ligos progresavimo po gydymo siekia 40 mėnesių.

Indikacijos peptido receptorių radioterapijai yra:
* Pažengusi ir operaciniu būdu neišgydoma liga
* Prognozuojamas ligonio išgyvenamumas daugiau nei 3 mėnesiai
* G1-G2 virškinimo trakto neuroendokrininis navikas su teigiamu somatostatino receptorių scintigrafijos arba DOTATEC tyrimu
* Nesutrikusi ligonių inkstų funkcija: radioaktyvūs medikamentai išskiriami per inkstus
Kontraindikacijos peptidų receptorių radioterapijai:
* Nėštumas
* Sutrikusi inkstų funkcija
* Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas
* Sunkus širdies nepakankamumas

## Šaltiniai