Lėtinė mieloleukemija

**Lėtinė mieloleukemija**, arba **lėtinė mielogeninė leukemija** (LML) – piktybinė kraujo liga, mieloproliferacinė neoplazija, kuriai būdingas didelis mieloidinės kilmės leukocitų, ypač neutrofilų, bazofilų ir jaunų tarpinių formų skaičiaus padidėjimas periferiniame kraujyje ir kaulų čiulpuose. Tai antroji pagal dažnumą (po lėtinės limfoleukemijos) lėtinės leukemijos forma, kuria dažniausiai susergama vidutiniame ir vyresniame amžiuje. Lėtinės mieloleukemijos atsiradimo priežastis yra BCR/ABL genas, esantis Filadelfijos chromosomoje, randamas beveik visose kraujodaros ląstelėse. Ši chromosoma atsiranda įvykus ląstelės dalijimosi klaidai, dėl jos susiformuoja nenormalų fermentą tirozinkinazę koduojantis genas ir ląstelės kaulų čiulpuose ima nekontroliuojamai daugintis. Lėtinė mieloleukemija gali būti labai efektyviai gydoma priešvėžiniais vaistais, priskiriamais tirozinkinazės inhibitorių grupei. Šie medikamentai, pradėti skirti nuo 2001 metų, dramatiškai pakeitė ligos gydymą ir labai pagerino pacientų prognozę: liga išgydoma arba kontroliuojama daugiau nei 95% sergančiųjų.

## Istorija

* 1845 metais Edinburgo patologas John Hughes Bennett aprašė pirmąjį lėtinės mieloleukemijos atvejį Edinburgo medicinos žurnale (*„Case of Hypertrophy of the Spleen and Liver in which Death Took Place from Suppuration of the Blood“*); praėjus keletui savaičių Rudolfas Virchovas Berlyne aprašė panašų atvejį. Manoma, kad šie du ligoniai yra pirmieji žinomi lėtinės mieloleukemijos pacientai. Bennett manė, kad ligos priežastis yra infekcija, Virchovo nuopelnas laikomas didesniu, kadangi jis įtarė piktybinę, vėžinę kraujo ligą ir pavartojo terminą *leukemija*. Vėliau iškilus diskusijai dėl pirmumo teisės Rudolfas Virchovas pripažino brito pirmumą.
* 1865 metais Heinrich Lissauer aprašė arseną, kaip vaistą leukemijos gydymui. Nieko naujo, kadangi arseno taikymas vėžio gydymui buvo aprašytas senovės Indijos gydytojo Ramayana dar prieš 2000 metų.
* 1872 metais Ernst Neumann nustatė, kad leukemijos ląstelės atsiranda kaulų čiulpuose, per keletą dešimtmečių buvo atskirtos mieloidinių ir limfoidinių ląstelių leukemijos, lėtinė mieloleukemija priskirta pirmajai grupei.
* 1920 metais gydymui pradėta sėkmingai taikyti radioterapija į blužnies sritį.
* 1960 metais Nowell ir Hungerford atrasta Filadelfijos chromosoma buvo tiesioginis įrodymas, kad lėtinės mieloleukemijos priežastis yra DNR pažeidimas.
* Po trylikos metų, 1973-iais Rowley nustatė tikslią translokaciją tarp 9 ir 22 chromosomų, kurios pasekoje susiformuoja Filadelfijos chromosoma
* Nuo 1980 iki 1990 metų atrastas translokacijos metu susiformuoojantis genas BCR/ABL, jo reguliuojamas fermentas tirozinkinazė ir išsiaiškintas jos poveikis kraujo ląstelių proliferacijai – sukurtas ligos modelis.
* 1996 sukurtas pirmasis tirozinkinazės inhibitorius imatinibas, nuo 2001 metų pradėtas skirti ligoniams

## Epidemiologija

Lėtinė mieloleukemija sudaro apie 20% visų suaugusiųjų laukemijos formų. Liga galima susirgti bet kuriame amžiuje, tačiau dažniausiai ji nustatoma nuo 40 iki 70 metų, amžiaus mediana diagnozės metu yra 65 metai. Sergamumas Europoje siekia 1-2/100000 gyventojų per metus, tačiau ligotumas nuolat didėja, kadangi pacientai dėl efektyvaus gydymo išgyvena vis ilgiau . Per metus miršta apie 1–1,5% LML ligonių.

Lietuvoje LML per metus diagnozuojama maždaug 40 naujų lėtinės mieloleukemijos atvejų, 25% diagnozės metu yra 70–80 metų amžiaus.

## Priežastys
Nors ligos mechanizmai (patogenezė) jau pakankamai gerai išsiaiškinti, kas ją sukelia, nėra žinoma, Yra duomenų apie padidėjusią riziką po jonizuojančios spinduliuotės poveikio, taip pat po ilgo kontakto su benzenu. Nustatytas ženklus sergamumo padidėjimas Japonijoje po Hirosimos ir Nagasakio atominio bombardavimo.

## Patogenezė

Ligos priežastis yra nekontroliuojamas kamieninės kraujo ląstelės dalijimasis dėl sutrikusio signalo perdavimo ląstelėje. Beveik visais atvejais nustatoma Filadelfijos chromosoma (translokacija t(9;22)(q34;q11)): dėl klaidos dalijantis ląstelei 9 ir 22 chromosoma apsikeičia fragmentais (BCR iš 22 ir ABL iš 9 chromosomos), dėl to iš šių fragmentų 22 chromosomoje susidaro naujas BCR/ABL genas, o 9 chromosomoje ABL/BCR genas. Filadelfijos chromosoma citogenetikoje vadinama dėl šio apsikeitimo fragmentais sutrumpėjusi 22 chromosoma.

ABL genas koduoja fermentą tirozinkinazę, kuris reguliuoja ląstelės dalijimąsi. Normaliomis sąlygomis šio geno aktyvumas kinta ir gali būti reguliuojamas. Susijungus ABL ir BCR genų atkarpoms susiformavęs BCR/ABL genas yra nuolat aktyvus, todėl kamieninės kraujo ląstelės nuo tam tikro brendimo laipsnio pradeda nekontroliuojamai daugintis, jų proliferacija nebegali būti reguliuojama normaliais fiziologiniais mechanizmais. BCR/ABL geno koduojamas baltymas nuolat sintetinamas, jis aktyvina eilę intraląstelinių proteinų, kurie reguliuoja ląstelės ciklą. Tuo pat metu šis baltymas slopina DNR pažaidų reparaciją, todėl ląstelėse kaupiasi mutacijos: šiuo reiškiniu pagrįsta LML ligos progresija ir perėjimas iš vienos ligos fazės į kitą, taip pat rizika virsti ūmine mielogenine leukemija arba rečiau ūmine limfogenine leukemija.

Nedidelei daliai ligonių (iki 15%) Filadelfijos chromosoma nenustatoma, tačiau beveik visais atvejais randamas patologinis genas BCR/ABL. Chromosomos gali būti nerandama dėl sudėtingų ir kompleksinių citogenetinių pakitimų. Maždaug 5% atvejų nepavyksta nustatyti nei Filadelfijos chromosomos, nei BCR/ABL geno, šių ligonių prognozė yra kur kas blogesnė, jų liga nereaguoja į gydymą tirozinkinazės inhibitoriais.

## Klasifikacija ir ligos fazės
Pagal ligos natūralią eigą išskiriamos trys fazės, tačiau svarbu žinoti, kad šis skirstymas atsirado dar iki naujų efektyvių vaistų – tirozinkinazės inhibitorių atradimo ir taikymo gydymui. Šiuo metu liga dažniausiai vaistais kontroliuojama ir labai ilgai išlieka lėtinėje fazėje.

### Lėtinė fazė
Ji gali trukti daug metų, jos metu ligoniai dažniausiai neturi simptomų, arba jie labai neišreikšti. Gali varginti pilvo tempimas dėl blužnies padidėjimo, anemijos simptomai. Nesubrendusių mieloidinių blastų skaičius kraujyje ir kaulų čiulpuose yra mažiau nei 10%.

### Akceleracijos fazė
Šioje fazėje liga ima greičiau progresuoti: didėja blužnis, leukocitų skaičius kraujyje, progresuoja anemija, gali būti B simptomai. WHO diagnostikai rekomenduoja šiuos akceleracijos fazės kriterijus, iš kurių pakanka bent vieno:
* Blastų skaičius kraujyje arba kaulų čiulpuose 10–19% (nepaisant gydymo)
* >20% bazofilų kraujyje arba kaulų čiulpuose
* Trombocitų skaičius >1 000 000 (nepaisant gydymo) arba 9/L
* Papildomai nustatyti genetiniai pakitimai, naujai atsiradusios chromosomų aberacijos
* Leukocitų skaičius kraujyje nepaisant gydymo >10 G/l
* Didėjanti blužnis (gydymo fone)
* Kaulų čiulpuose nustatoma megakariocitų proliferacija su fibroze, didėjanti granulocitų displazija

### Blastinė krizė
Blastinė krizė yra galutinė lėtinės mieloleukemijos stadija, morfologiškai ir kliniškai tai yra ūminė leukemija. Blastinės krizės kriterijai (diagnozei pakanka vieno):
* Periferiniame kraujyje arba kaulų čiulpuose 20% ir daugiau blastų
* Dideli blastų židiniai (klasteriai), histologiškai nustatomi kaulų čiulpų preparate
* Blastų sankaupos, randamos kituose organuose (odoje, limfiniuose mazguose, kauluose, blužnyje, nervų sistemoje), vadinamosios chloromos
Blastinės krizės metu nebrandžios leukeminės ląstelės išstumia normalią kraujodarą, todėl progresuoja anemija, trombocitopenija, didėja polinkis infekcijoms. Negydant ligoniai miršta per keletą savaičių.
Blastinės krizės forma pagal ląstelių tipą:
* Mieloidinė blastinė krizė: apie 70% atvejų, kai nustatomi mieloidinės diferenciacijos blastai. Šiai formai būdinga blogesnė prognozė, atitinka ūminę mielogeninę leukemiją.
* Limfoidinė blastinė krizė: apie 20–30% atvejų, atitinka ūminę limfogeninę leukemiją
* Mišri forma: apie 10% atvejų
Norint patikimai atskirti šias formas būtina atlikti tėkmės citometrijos tyrimą.

## Simptomai

Liga beveik visada diagnozuojama lėtinėje fazėje, neretai visiškai atsitiktinai, dėl kitų priežasčių atlikus kraujo tyrimą. Nustatoma leukocitozė, leukocitų nuokrypis į kairę su daug jaunų ir nebrandžių formų. Pacientai dėl šių kraujo pakitimų dažnai neturi jokių skundų. Dėl blužnies padidėjimo ligoniai gali skųstis pilnumo jausmu, skausmu kairėje pilvo pusėje, kartais esant išreikštai anemijai gali varginti silpnumas, bloga fizinio krūvio toleracija ir dusulys. Ligai progresuojant gali sumažėti kūno masė, pablogėti apetitas.

## Diagnostika
* **[[Anamnezė]]** atkreipiant dėmesį į minėtus simptomus
* Paciento fizinis ištyrimas, blužnies, kepenų apčiuopa
* **Periferinio kraujo tepinėlis** ir mikroskopinis tyrimas yra pagrindinis, leidžiantis įtarti lėtinę mieloleukemiją
* Polimerazės grandinės reakcija nustatomas **[[BCR/ABL genas]]** periferinio kraujo ląstelėse
* **[[Kaulų čiulpai|Kaulų čiulpų]] [[punkcija]] ir [[biopsija]]**:
:: Citologinis ir histologinis ištyrimas
:: Citogenetinis tyrimas metafazėje ieškant Filadelfijos chromosomos
Labai nedidelei daliai ligonių, kuriems nenustatoma nei Filadelfijos chromosoma, nei BCR/ABL genas, tačiau kraujo ir kaulų čiulpų pakitimai būdingi LML, turėtų būti diagnozuojama mielodisplastinė/mieloproliferacinė liga – atipinė lėtinė mieloleukemija.

Žemiau pateikiami lėtinės mieloleukemijos lėtinei fazei būdingi periferinio kraujo ir kaulų čiulpų požymiai.

### Periferinis kraujas

* Leukocitozė >30 G/l, esant simptominei ir pažengusiai ligai, paprastai kur kas didesnė
* Leukocitų formulės nuokrypis į kairę dėl jaunų ir tarpinių formų padaugėjimo iki mieloblastų, blastų skaičius 15%
* Ląstelių morfologija normali, mažiau kaip 10% ląstelių, turinčių displazijos požymių
* Monocitų mažiau kaip 3%, absoliutus skaičius 2%
* Normalus arba padidėjęs trombocitų skaičius

### Kaulų čiulpai

* Granulocitinės ląstelių eilės hiperplazija, nuokrypis į kairę; GE-indeksas >10
* Nėra displazijos požymių; išimtis: megakariocitai vienu branduoliu
* Mažiau nei 10% nediferencijuotų blastų
* Padidėjęs bazofilų skaičius, retai šiek tiek padidėjęs eozinofilų skaičius
* Megakariocitai maži, apvaliais ir nesegmentuotais branduoliais
* Daugiau ar mažiau normali eritropoezė
* Normalus geležies kiekis, nustatomas specialiu dažymu
* *Pseudo-Gaucher* ląstelės ir *jūros mėlynumo histiocitai*: specifinės LML būdingos ląstelių formos

## Diferencinė diagnozė
Lėtinėje fazėje LML gali būti sudėtinga atskirti nuo kitų ligų, kurioms būdingas padidėjęs leukocitų kiekis kraujyje ir nebrandžios jų formos:
* **[[Infekcija]]** sukelia leukocitozę ir jaunų formų padaugėjimą, tačiau pašalinus priežastį kraujo rodikliai paprastai greit grįžta į normos ribas
* **[[Autoimuninė liga|Reumatinėms ir autoimuninėms ligoms]]** taip pat būdingas leukocitų skaičiaus padaugėjimas, tokiu atveju būtina atlikti papildomus tyrimus dėl šių ligų diagnostikos
* Leukocitozę su nuokrypiu į kairę (jaunų formų padaugėjimu) gali sukelti kai kurie **vaistai** (pavyzdžiui, kortikosteroidai)
* Panašūs kraujo ir kaulų čiulpų pakitimai be Filadelfijos chromosomos ir BCR/ABL geno būdingi kitoms mieloproliferacinėms neoplazijoms ir mielodisplastinėms-mieloproliferacinėms ligoms.
* Nenustačius Filadelfijos chromosomos ir BCR/ABL transkripto ir nesant aiškių kriterijų, kurie atitiktų kitą mielodisplastinį – mieloproliferacinį susirgimą, liga vadinama atipine lėtine mieloleukemija.

## Gydymas

### Gydymas iki taikinių terapijos eros
Iki 2001 metų, nuo kurių pradėta taikyti taikinių terapija, LML gydymui buvo skiriama chemoterapija hidroksikarbamidu, imunoterapija interferonu alfa, kai kuriais atvejais taikyta alogeninė kamieninių kraujo ląstelių transplantacija. Ligonių išgyvenamumas gydant įvairiais metodais siekė vidutiniškai 4 metus nuo diagnozės nustatymo.

### Gydymas BCR/ABL inhibitoriais
BCR/ABL inhibitoriai revoliucionavo lėtinės mieloleukemijos gydymą. Oregono universiteto mokslininkas Brian Druker nuo 1993 metų tyrinėjo lėtine mieloleukemija sergančių ligonių ląsteles ir ieškojo būdų, kaip sustabdyti šią ligą. Druker pavyko sudominti Šveicarijos farmacinę kompaniją „Ciba-Geigy“ (šiuo metu Novartis), jis buvo įsitikinęs, kad galima sukurti vaistą, kuris selektyviai blokuotų tik patologinę BCR-ABL tirozinkinazę. Po ilgų tyrimų pavyko susintetinti eilę preparatų, vienas iš kurių pasirodė esąs efektyvus laboratoriniams gyvūnams. 1999 metais imatinibu (*Gleevec*) pavadintas preparatas buvo skirtas 31 lėtine mieloleukemija sergančiam pacientui. Onkologinėse studijose labai geru rezultatu laikomas jau 30–40 proc. ligonių atsakas į gydymą, tačiau šiame tyrime ligos atsakas stebėtas visiems iki vieno, po dvejus metus trukusių oficialių procedūrų vaistas pasiekė pacientus. 2006 metais pasirodė antros kartos preparatai nilotinibas ir dasatinibas, o 2013 metais – trečios kartos vaistas ponatinibas.

#### Gydymo tikslai ir remisijos kriterijai
Siekiant vienodai vertinti gydymo efektyvumą naudojami tam tikri kriterijai, kuriais apibrėžiamas lėtinės mieloleukemijos atsakas į gydymą. Europos leukemijos tinklas () siūlo vartoti šias sąvokas ir sutrumpinimus:
* **Visiška hematologinė remisija** (): trombocitų 9/L, leukocitų 9, bazofilų 95% metafazių su Filadelfijos chromosoma
* **Molekulinis atsakas**: realaus laiko arba židininės polimerazės grandininės reakcijos metodu nustatomas BCR/ABL geno transkriptų (informacinės RNR) skaičius, rezultatas turi būti pateikiamas pagal standartizuotą tarptautinę skalę:
:: Visiškas molekulinis atsakas (): BCR/ABL geno transkriptų nerandama. Rezultatas nereiškia, kad jų nėra, tiesiog tyrimas jų nenustato, kadangi skaičius yra žemiau jautrumo ribos, paprastai židininės PGR metodu tai yra 0,0001% arba 106 likusių leukemijos ląstelių
:: Geras molekulinis atsakas (): BCR/ABL <0,1% pagal tarptautinę skalę

#### Imatinibas

Pirmasis BCR/ABL inhibitorius buvo tirtas didelės apimties klinikiniame III fazės IRIS () tyrime lyginant jį su interferono ir citarabino kombinacija. Studija buvo suplanuota kaip palyginamoji, tačiau jau pirmosios tarpinės analizės metu pasirodė, kad imatinibo grupėje rezultatai kur kas geresni, didesnis remisijų dažnis ir gersiau toleruojamas gydymas, todėl visi pacientai buvo pervesti į gydymo imatinibu grupę. 2009 metais pateikta ilgalaikių stebėjimo duomenų analizė parodė, kad po 8 metų 55% ligonių tebebuvo sėkmingai gydomi imatinibu, 81% pacientų buvo be ligos progresijos, ir 93% išgyveno.

#### Nilotinibas
Nilotinibas, antrosios kartos tirozinkinazės inhibitorius, *in vitro* yra stipresnis BCR/ABL ir kitų tirozinkinazių inhibitorius negu imatinibas, klinikiniuose tyrimuose jis parodė šiek tiek geresnį efektyvumą sumažinant BCR/ABL geno transkriptų skaičių ir šiek tiek kitokį nepageidaujamų poveikių spektrą. Nilotinibas taip pat tyrimuose parodė gerą efektyvumą skiriant po gydymo imatinibu atsparios ligos atvejais. Tarptautinis ENEST klinikinis tyrimas lygino dvi nilotinibo dozes (300 ir 400 mg) ir standartinį gydymą imatinibu naujai diagnozuota LML sergantiems ligoniams. Rezultatai parodė, kad nilotinibu pasiekiama daugiau MMR, negu imatinibu, taip pat mažiau ligos progresavimo į akceleracijos ir blaastinę fazę atvejų.

#### Dasatinibas
Dasatinibas yra Antros kartos tirozinkinazės inhibitorius. Didelės apimties II fazės klinikinis tyrimas DASISION lygino imatinibo ir dasatinibo efektyvumą pacientams skiriant pirmos eilės gydymui lėtinėje fazėje. Po 24 mėnesių 64% dasatinibu gydomų ligonių pasiekė MMR, tarp gydomų imatinibų tokių buvo 46%. Ligos progresavimas nustatytas 2,3% ligonių dasatinibo grupėje ir 5% ligonių imatinibo grupėje. 2012 metais Amsterdame Europos hematologų kongrese pristatyti tyrimo duomenys po 3 metų parodė, kad dasatinibu gydomiems ligoniams dažniau pasiekta MMR, taip pat tarp jų neregistruota nė vieno ligos akceleracijos ar blastinės fazės atvejo. Tarp imatinibu gydytų ligonių ligos perėjimas į akceleracijos ar blastinę fazę nustatytas 3 ligoniams.

#### Bosutinibas
Bosutinibo efektyvumas patvirtintas BELA klinikiniame tyrime, kurio rezultatai paskelbti 2012 metais. Šis tyrimas nepasiekė pagrindinio tikslo įrodyti, kad bosutinibas yra efektyvesnis preparatas už imatinibą, tačiau bosutinibas parodė ne blogesnius rezultatus. Bosutinibo grupėje stebėtas šie tiek greitesnis atsakas ir didesnis remisijų skaičius, taip pat mažiau ligos progresavimo į akceleracijos ir blastinę fazę atvejų. BELA tyrimas įtraukė ir Lietuvos pacientus.

#### Ponatinibas
Ponatinibas yra pirmasis trečios kartos BCR/ABL ir kitų tirozinkinazių inhibitorius. Pirmasis didelės apimties klinikinis tyrimas EPIC () parodė jo geresnį efektyvumą lyginant su imatinibu. Labai svarbus ponatinibo pranašumas yra geras poveikis lėtinei mieloleukemijai, kuriai nustatyta T315I mutacija: šią mutaciją turintys ligoniai nereaguoja į gydymą kitais tirozinkinazės inhibitoriais ir turi kur kas blogesnę ligos prognozę. Antros fazės klinikinis tyrimas PACE parodė, kad ponatinibas labai efekyvus ligoniams, kurie anksčiau gydyti bent dviejų rūšių tirozinkinazės inhibitoriais: CCyR pasiektas 46% ligonių, o MMR – 34%. Šiame tyrime nustatytas dažnas nepageidaujamas ponatinibo poveikis – arterinių trombozių rizikos padidėjimas

#### Gydymo rekomendacijos
* Ligoniams, turintiems T315I mutaciją, turi būti kuo anksčiau skiriamas ponatinibas, kitų BCR/ABL inhibitorių skyrimas skatina atsparumo formavimasi; šiems pacientams rekomenduojama apsvarstyti alogeninės kamieninių kraujo ląstelių transplantacijos galimybę
* Kitiems pacientams pirmos eilės gydymui rekomenduojamamas imatinibas, nilotinibas arba dasatinibas; yra duomenų, kad gydant nilotinibu ir dasatinibu pasiekiama daugiau CCyR ir MMR atvejų negu skiriant imatinibą
* Esant atsparumui, nepakankamam atsakui į gydymą arba netoleruojant medikamento vaistas keičiamas į kitą
* Jei gydymas antruoju vaistu neefektyvus arba netoleruojamas, skiriamas trečiasis preparatas
* Jei pacientas gavo gydymą 3 BCR/ABL inhibitoriais ir liga progresuoja, rekomenduojama alogeninė kamieninių kraujo ląstelių transplantacija
* Diagnozavus ligą akceleracijos arba blastinėje fazėje rekomenduojamas gydymas imatinibu arba dasatinibu (skiriant dvigubomis dozėmis) ir kamieninių kraujo ląstelių transplantacija. Blastinė krizė gali būti gydoma kaip ūminė mielogeninė leukemija

#### Gydymo atsako vertinimas
Lentelėje pateikiamas gydymo atsako vertinimas **pirmos eilės gydymui** arba vėlesnių eilių gydymui netoleruojant vaisto.

## Kita
Rugsėjo 22 d. yra pasaulinė lėtinės mieloleukemijos diena.

## Šaltiniai

## Nuorodos
* BELA studija: apie lėtinės mieloleukemijos gydymą bosutinibu
* Lėtinė mieloleukemija: išsami ir lengvai supratama informacija pacientams ir jų artimiesiems