Statinai

**Statinai**, *HMG-[[KoA]]* () *reduktazės inhibitoriai* (slopintojai) – vaistų, vartojamų cholesterolio kiekiui kraujo plazmoje sumažinti, klasė. Ši vaistų klasė, mažindama cholesterolio koncentraciją kraujyje padeda nutolinti širdies bei kraujagyslių ligas ar visai jų išvengti.

Statinai mažina cholesterolio kiekį, slopindami fermentą HMG-KoA reduktazę, dalyvaujantį organizmo cholesterolio gamyboje mevalonato keliu. Taip pat suaktyvėja mažo tankio lipoproteinų (MTL) receptoriai bei sparčiau šalinamas MTL – „blogasis“ cholesterolis. Visi šie poveikiai patikimai mažina MTL kiekį kraujyje. Gydymo statinais veiksmingumas gali būti vertinamas praėjus vienai savaitei nuo vartojimo pradžios. Didžiausias poveikis – po 4–6 savaičių.

Statinai vartojami aterosklerozei, sukeliančiai išeminę širdies ligą, išeminę galvos smegenų ligą bei periferinių kraujagyslių ligą, gydyti ir jos profilaktikai.

## Istorija
Japonijos mokslininkai Akira Endo ir Masao Kuroda pirmuosius HMG-KoA reduktazės inhibitorių tyrimus pradėjo 1971 m. Jie darė prielaidą, kad tam tikri mikroorganizmai gali gaminti tam tikrus fermentų slopiklius, kad apsigintų nuo kitų organizmų. Tai siejama su „mevalonato kelio“ slopinimu.
Mevalonatas, būdamas daugelio junginių, tarp jų ir cholesterolio, pirmtakas, būtinas organizmams kaip jų ląstelių membranų ir citoskeleto tvirtintojų (ergosterolio bei izoprenoidų – nehidrolizuojamų lipidų) šaltinis.
Nors pirmasis išskirtas preparatas buvo mevastatinas (ML-236B), gaminamas *[[Penicillium]]* grybelio, farmacijos kompanijoms susidomėjus Japonijos mokslinių tyrimų svarba, 1976 m. iš grybelio *Aspergillus terreus* išskirtas lovastatinas (mevinolinas, MK803) tapo pirmuoju parduodamu statinu.

## Klasifikacija
Statinai yra skirstomi į dvi grupes:
* gautieji fermentacijos būdu;
* sintetiniai.

**1 lentelė. Statinų klasifikacija**

## Veikimas
Statinai blokuoja HMG-KoA reduktazės kelią, slopindami reakcijų greitį reguliuojantį fermentą HMG-KoA reduktazę. Statinai veikia konkurenciniu būdu. Būdami panašūs savo struktūra į HMG-KoA, užima dalies HMG-KoA vietą fermento molekulėje ir taip slopina kito kaskados, kurios galutinis produktas – cholesterolis bei kiti junginiai, mevalonato – sintezę. Tai galiausiai sumažina dalyvio – cholesterolio kiekį.

Statinai slopindami cholesterolio sintezę, gali:
* sumažinti jau esančių aterosklerozinių plokštelių dydį ir naujų susidarymą;
* stabilizuoti aterosklerozines plokšteles, taip sumažindami jų plyšimo bei krešulio susiformavimo riziką.

### Cholesterolio sintezės slopinimas
Slopindami HMG-KoA reduktazę, statinai blokuoja cholesterolio gamybos kepenyse kelią. Tai svarbu, nes daugiau cirkuliuojančio cholesterolio gaminama organizme nei gaunama su maistu. Kepenyse mažėjant cholesterolio gamybai, sumažėja cholesterolio koncentracija kraujyje.
Manoma, kad cholesterolio gamyba vyksta daugiausia naktimis, tad, kai vartojami trumpai veikiantys statinai, jie išgeriami prieš naktį, siekiant maksimaliai padidinti jų poveikį. Tyrimai parodė, kad vartojant trumpo veikimo simvastatiną, labiau MTL ir bendro cholesterolio kiekis sumažėjo pavartojus prieš miegą, o ne rytą. Tačiau jokio skirtumo nenustatyta vartojant ilgo veikimo atorvastatiną.

### Aterosklerozės prevencija
Statinai, mažindami lipidų koncentraciją kraujyje, vykdo aterosklerozės prevenciją. Mokslininkai klinikinio tyrimo ASTEROID metu įrodė (tiesioginiu ultragarsiniu metodu) ateromos, aterosklerozinės plokštelės, susidarančios kraujagyslėje vystantis aterosklerozei, regresiją gydymo statinais metu. Taip patvirtinta hipotezė, kad statinai gali užkirsti kelią širdies ir kraujagyslių ligų vystymuisi keturiais būdais:

* Pagerinti endotelio funkciją;
* Moduliuoti uždegimo reakcijas;
* Stabilizuoti aterosklerozinių plokštelių vystymąsi;
* Užkirsti kelią trombų susidarymui.

### Kiti poveikiai
Statinai gali būti naudingi netgi tiems, kuriems cholesterolio kiekis nėra padidėjęs.
2008 m. tyrimas JUPITER parodė, kad statinas rosuvastatinas sumažino insulto, miokardo infarktų ir kraujagyslių operacijų skaičių pacientams, kurių cholesterolio kiekis nebuvo didelis ar jie nesirgo širdies liga, tik jų kraujyje buvo padidėjusi C reaktyviojo baltymo (uždegimo žymens) koncentracija. Taip pat 20 proc. sumažėjo mirštamumas nuo vėžio, nors mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų šioje tiriamųjų grupėje nesumažėjo.
Gydymas statinais buvo susijęs ir su smarkiai sumažėjusiu prostatos vėžio, gerybinės prostatos hiperplazijos, šlapimo nelaikymo ir erekcijos sutrikimų atvejų skaičiumi tarp vyresnio amžiaus vyrų.

## Vartojimas
Statinų klasės vaistai skiriama, kai nepadeda cholesterolio kiekį mažinanti dieta, fizinio aktyvumo padidinimas, svorio mažinimas, metimas rūkyti, koreguojamieji kiti dislipidemiją lydintys rizikos veiksniai.
Jei jau nustatyta bet kuri širdies ar kraujagyslių liga, vaistų skiriama iš karto, nelaukiant dietos rezultatų, net esant lengvo laipsnio dislipidemijai.
Statinai skiriami iškart po persirgto miokardo infarkto ar koronarinių arterijų plėtimo procedūros, dar ligoniui gulint intensyviosios slaugos skyriuje. Tokio gydymo tikslas – ne tik sumažinti lipidų kiekį, bet stabilizuoti aterosklerozinę plokštelę, neleisti jai vėl plyšti ir apsaugoti nuo ligos pasikartojimų.

### Indikacijos
Statinų skyrimo indikacijos išsiplėtė bėgant metams ir gausėjant mokslo įrodymams.

Pradžioje tyrimai, pavyzdžiui, Skandinavijos simvastatino išgyvenamumo tyrimas (), rėmėsi prielaida, kad statinai skirtini tik antrinei širdies ir kraujagyslių ligų profilaktikai arba – pirminei prevencijai tik tada, kai širdies ir kraujagyslių ligų rizika buvo labai padidėjusi (kaip nurodyta *Framingham* rizikos įvertinime). Tokias nuorodas labai išplėtė tyrimai, pavyzdžiui, Širdies apsaugos tyrimas (), kurie parodė prevencijos statinais poveikio naudą specifinės rizikos pacientų grupėms, kaip, pvz., sergantiesiems diabetu.

Tyrimo ASTEROID, kurio rezultatai paskelbti 2006 m., metu vartotos tik didelės statinų dozės. Pasiektas mažesnis nei įprasta tikslinis MTL. Vertinant vainikines arterijas kraujagyslių vidaus ultragarsinio tyrimo metodu, konstatuota ligos regresija.

Remiantis klinikinių tyrimų duomenimis, Nacionalinės cholesterolio švietimo programos gairės vis daugiau dėmesio skiria agresyviam MTL-cholesterolio sumažinimui, tad statinai ir toliau vaidina svarbų vaidmenį tiek pirminei, tiek ir antrinei koronarinės širdies ligos, miokardo infarkto, insulto ir periferinių arterijų ligos profilaktikai.
Tyrimai tęsiasi ir kitose srityse, kuriose statinų tyrimai taip pat parodė naudingą poveikį: storosios žarnos vėžio, uždegimų, demencijos, plaučių vėžio, branduolinės kataraktos ir hipertenzijos atvejais.

### Ypatumai
Statinai – labiausiai cholesterolio kiekį mažinantys preparatai, galintys sumažinti ir MTL cholesterolio (vadinamojo „blogojo cholesterolio“) net iki 1,8 mmol/l. Tai 60 proc. sumažina sunkių širdies ligų komplikacijų (širdies priepuolio, staigios mirties nuo širdies ligų) skaičių ir 17 proc. sumažina insulto riziką. Tačiau statinai silpniau negu fibratai ar nikotino rūgštis (niacinas, vitaminas B3), kitos cholesterolio kiekį kraujyje mažinančių vaistų klasės mažina trigliceridų kiekį bei padidina DTL cholesterolio („gerojo cholesterolio“) kiekį.

Medikų rekomendacijose paprastai nurodoma, kad pacientas pirmiausia laikytųsi cholesterolio kiekį mažinančios dietos prieš pradėdamas vartoti vaistų. Statinų ar kitų cholesterolio kiekį mažinančių medikamentų gali būti rekomenduojama pacientams, kurie nepasiekia lipidų kiekio mažinimo tikslų, laikydamiesi atitinkamos dietos ir fiziškai aktyvaus gyvenimo būdo bei kitų kasdienės veiklos rekomendacijų.

## Veiksmingumas
Įvairių statinų MTL mažinimo galimybės (stiprumas) įvairios. Veiksmingiausias yra cerivastatinas, po to (silpnėjančia tvarka): rosuvastatinas, atorvastatinas, simvastatinas, lovastatinas, pravastatinas ir fluvastatinas. Santykinis pitavastatino veiksmingumas nėra nustatytas.

Nėra atlikta didelės apimties palyginamųjų tyrimų, analizuojančių santykinį įvairių statinų veiksmingumą (lyginimo tarpusavyje), nes nebūtų išvengta didesnio dalies tiriamųjų sergamumo širdies ir kraujagyslių ligomis, pavyzdžiui, miokardo infarktu, ar net mirties atvejų (mažiau veiksmingo statino grupėje).
Nepriklausoma analizė atlikta atorvastatino, pravastatino ir simvastatino veiksmingumui palyginti su placebo poveikiu.
Nustatyta, kad skiriant įprastines statinų dozes, nėra statistiškai reikšmingų skirtumų tarp atskirų dažniausiai skiriamų atstovų mažinant sergamumą ir mirštamumą nuo širdies ir kraujagyslių ligų.

## Dozių parinkimas
Statinai skirtingai mažina cholesterolio kiekį kraujyje, skiriasi ir jų vidutinės dozės. Apskritai dozės turėtų būti nustatomas kiekvienam pacientui individualiai pagal gydymo tikslus ir reakciją į gydymą. Pradėjus skirti statino arba pakeitus jo dozę, lipidų koncentracija turi būti nustatoma per 1–3 mėnesius ir atitinkamai koreguojama dozė, vėliau kas 6–12 mėnesių tai kartojama.

**2 lentelė. Statinų dozių parinkimas pagal siekiamus tikslus ir pavartojimo laikas**

## Saugumas

### Šalutinis poveikis
Statinai – gerai toleruojami preparatai. Kepenų fermentų kiekio padidėjimas ir raumenų problemos yra tik bendro pobūdžio šalutiniai vaistų poveikiai. Klinikinių tyrimų metu retai nustatomos nepageidaujamos organizmo reakcijos į statinus, bet kasdienėje medicinos praktikoje susiduriama dažniau ir su įvairesniais šalutiniais poveikiais.

Statinų sukeliamų šalutinių poveikių rizika yra 39 proc. didesnė negu placebo (šansų santykis 1,4); du trečdaliai jų – raumenų skausmas ir kepenų fermentų pokyčiai, likę – panašūs į sukeliamus placebo.
Nors didelės apimties statinų saugumo ir veiksmingumo tyrimų metu gydant statinais pranešama apie šalutinius poveikius: raumenų skausmą (mialgiją), raumenų mėšlungį arba, kiek rečiau, – virškinamojo trakto veiklos sutrikimus, tokie simptomai taip pat buvo pastebėti ir gydant placebu. Jie paprastai arba išnyksta savaime, arba laikinai sumažinus statinų dozę/sustabdžius jų skyrimą. Kepenų fermentų sudėties pokyčių, kaip ir skiriant placebą, gali atsirasti maždaug 0,5 proc. atvejų. Jie taip pat dažniausiai išnyksta po kiek laiko pakartojus fermentų tyrimus – tiek nutraukus vaistų vartojimą, tiek ir jį tęsiant.

Keli kiti šalutiniai poveikiai pasitaiko retai, paprastai panašiu dažniu, kaip ir vartojant placebą. Tai taip pat nustatyta didelių statinų veiksmingumo ir saugumo tyrimų metu.
Atliekant kelis atsitiktinių imčių klinikinius tyrimus, nustatyta pažinimo funkcijos sutrikimų, bet kelių kitų tyrimų metu to nenustatyta. Vieno Danijos mokslininkų tyrimo, atlikto 2002 m., metu nustatyta, kad tarp ilgalaikio statinų vartojimo ir padidėjusios nervų pažeidimų, pvz., polineuropatijos, rizikos yra sąsaja, tačiau teigiama, kad šis šalutinis poveikis yra retas. Kiti tyrėjai atkreipė dėmesį į statinų veiksmingumo tyrimus, kuriuose dalyvavo 50 000 žmonių, kai nebuvo nustatyta nervų pažeidimų kaip reikšmingų šalutinių poveikių.

### Sąveika su kitais vaistais
Bet kuris statinų derinys su fibratu, kitos lipidų kiekį kraujyje mažinančių vaistų klasės atstovu, didina rabdomiolizės (sunkaus raumenų pažeidimo) riziką – 10 000 asmenų beveik 6,0 atvejai per metus.
Greipfrutų ar greipfrutų sulčių vartojimas slopina statinų metabolizmą, todėl vartoti greipfrutų sulčių nerekomenduojama pacientams, kurie gydomi statinais.

## Nuorodos
* Svetainė apie cholesterolį 

## Literatūra

* Kodach L.L., Bleuming S.A., Peppelenbosch M.P. et al. The effect of statins in colorectal cancer is mediated through the bone morphogenetic protein pathway // Gastroenterology. – 2007, 133, p. 1272–1281.
* Liao J.K., Laufs U. Pleiotropic effects of statins. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. – 2005, 45, p.89–118
* Jones P.H., Davidson M.H., Stein E.A. et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR* Trial) // Am J Cardiol. – 2003, 92(2), p.152-60.
* Schuster H. The GALAXY Program: an update on studies investigating efficacy and tolerability of rosuvastatin for reducing cardiovascular risk // Expert Rev Cardiovasc Ther. – 2007, 5(2), p.177-93
* Underhill HR, Yuan C, Zhao XQ et al. Effect of rosuvastatin therapy on carotid plaque morphology and composition in moderately hypercholesterolemic patients: a high-resolution magnetic resonance imaging trial // Am Heart J. – 2008, 155(3), p.584.e1-8.
* Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J Hypertens. – 2007, 25(6), p.1105-87.
* Kotseva K, Wood D, De Backer G et al. EUROASPIRE III: a survey on the lifestyle, risk factors and use of cardioprotective drug therapies in coronary patients from 22 European countries // Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. – 2009, 16(2), p.121-37.
* Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A.H. et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. – NEJM, 2008, 359 (21), p. 2195–2207.
* Shepherd J., Hunninghake D.B., Barter. P, et al. Guidelines for lowering lipids to reduce coronary artery disease risk: a comparison of rosuvastatin with atorvastatin, pravastatin, and simvastatin for achieving lipid-lowering goals // Am. J. Cardiol. – 2003. 91 (5A), p. 11C–17C; 17C–19C.
* Ravnskov U., Rosch P., Sutter M. et al. Should we lower cholesterol as mu.ch as possible? // BMJ. – 2006, 332 (7553), p. 1330–1332.
* Nissen S., Nicholls S., Sipahi I. Et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial // JAMA. – 2006, 295 (13), p. 1556–1565.
* Cholesterol Drugs May Protect Prostate, Sex Potency, Study Says.– 2009, Bloomberg.
* Law M.R., Wald N.J., Rudnicka A.R. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis // BMJ. – 2003, 326 (7404), p.1423.
* Khurana, V., Bejjanki H.R., Caldito G. et al. Statins reduce the risk of lung cancer in humans: a large case-control study of US veterans // Chest. – 2007,131 (5), p. 1282–1288.
* Klein B.E., Klein R., Lee K.E. et al. Statin use and incident nuclear cataract // JAMA – 2006, 295 (23), p. 2752–2758.
* Zhou Z., Rahme E., Pilote L. Are statins created equal? Evidence from randomized trials of pravastatin, simvastatin, and atorvastatin for cardiovascular disease prevention // Am. Heart J. – 2006, 151 (2), p. 273–281.
* Golomb B.A., Evans M.A. Statin adverse effects: a review of the literature and evidence for a mitochondrial mechanism // Am J Cardiovasc Drugs. – 2008, 8 (6), p. 373–418.
* Kane G.C., Lipsky J.J. Drug-grapefruit juice interactions// Mayo Clin. Proc. – 2000, 75 (9), p. 933–942.
* Abramson J., Wright J. Are lipid-lowering guidelines evidence-based? // Lancet. – 2007, 369 (9557), p. 168–169.