Kolorektalinė karcinoma

**Kolorektalinė karcinoma** (**storosios žarnos adenokarcinoma**) – dažniausias storosios žarnos piktybinis navikas, viena dažniausių vėžio formų: trečiasis pagal dažnumą vyrams (po plaučių vėžio ir prostatos vėžio) ir antrasis pagal dažnumą moterims (po krūties vėžio). Storosios žarnos adenokarcinoma sudaro didžiąją dalį storosios žarnos vėžio atvejų, ji diagnozuojama kolonoskopijos tyrimu. 
Pradinėse ir vietiškai pažengusiose stadijose kolorektalinė karcinoma efektyviai gydoma kombinuojant operaciją, priešvėžinius vaistus ir radioterapiją, šitaip pavyksta išgydyti daug ligonių. Net ir pažengusiose stadijose, kai pasveikimo pasiekti neįmanoma, galimas efektyvus gydymas priešvėžiniais vaistais ženkliai prailginant ligonio išgyvenamumą ir sumažinant ligos simptomus.

## Prevencija ir rizikos faktoriai
Epidemiologiniai tyrimai rodo, kad riziką susirgti kolorektaline karcinoma didina:
* **Nepakankamas fizinis aktyvumas**. Nuo 30 iki 60 minučių per dieną trunkantis fizinis aktyvumas pakankamas sumažinti ligos riziką maždaug 30%.
* **[[Nutukimas]] ir [[antsvoris]]** : didesnis nei 25 kg/m² kūno masės indeksas padidina riziką susirgti, ši rizika santykinai didesnė vyrams negu moterims ir padidėja iki dviejų kartų.
* **[[Rūkymas|Tabako rūkymas]]** padidina riziką susirgti storosios žarnos vėžiu du kartus.
* **Nepakankamas skaidulų ir balastinių medžiagų kiekis** maiste. Tyrimai parodė, jog didesnis nei 30 gramų per dieną skaidulų kiekis maiste sumažina riziką susirgti 30%.
* **[[Etanolis|Alkoholio]] vartojimas**. Keturiolikos prospektyvinių tyrimų metaanalizė parodė, kad jau 100 gramų alkoholio per savaitę padidina riziką susirgti kolorektaline karcinoma 15%. Rizika priklauso nuo etilo alkoholio kiekio, o ne nuo suvartojamų gėrimų rūšies.
* **Raudonos mėsos ir jos produktų vartojimas** padidina riziką susirgti kolorektaline karcinoma, ypač dideliais kiekiais vartojant kiaulieną, jautieną, avieną ir jų rūkytus produktus. Tarp paukštienos ir jos produktų tokio ryšio nenustatyta.
* Yra daug tyrimų ir metaanalizių, analizuojančių **[[Žuvis (maistas)|žuvies]] suvartojimą**, kuriuose nustatyta tendencija rodo, jog žuvis gali mažinti kolorektalinės karcinomos riziką, tačiau tyrimų duomenų nepakanka galutinėms išvadoms. Panaši situacija ir su **juoda ar žalia [[arbata]] ir [[kava]]** – metaanalizės neparodė jokio patikimo ryšio tarp šių produktų ir storosios žarnos vėžio rizikos.
* **Vitaminų, maisto papildų ir mikroelementų vartojimas** neturi įtakos storosios žarnos vėžio rizikai. Yra keletas studijų, kurios nustatė galimą apsaugantį kalcio papildų poveikį nuo storosios žarnos adenomų, tačiau patikimo kolorektalinės karcinomos rizikos sumažėjimo nei kalciui, nei vitaminui D nenustatyta. Beta-karotino, vitamino A ir vitamino E turintys maisto papildai minėtoje metaanalizėje netgi padidino mirtingumą. Tyrimų rezultatai šioje srityje prieštaringi ir negali būti vienareikšmiškai vertinami.
* Nuo 2010 m. pasirodė nemažai studijų, analizuojančių įvairių **medikamentų poveikį** kolorektalinės karcinomos rizikai. Retrospektyvinės studijos ir metaanalizės rodo, kad statinai, aspirinas, kiti nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo, pakaitinė hormonų terapija galimai neženkliai sumažina riziką susirgti, tačiau prospektyvinių tyrimų trūkumas ir šių vaistų nepageidaujami poveikiai neleidžia rekomenduoti jų vartojimo šios ligos profilaktikai.

## Epidemiologija

Tyrimai rodo, kad rizika susirgti kolorektaline karcinoma ima ženkliai augti sulaukus 50 metų ir toliau greitai didėja su amžiumi. Lietuvoje per metus diagnozuojama apie 1500 naujų storosios žarnos vėžio atvejų ir apie 1000 žmonių miršta nuo šios ligos. Tarp moterų tai antras pagal dažnumą vėžys, sudarantis 13,1% atvejų, tarp vyrų trečias pagal dažnumą (12,8%). Vyrams kolorektalinė karcinoma diagnozuojama dažniau negu moterims.

Pasaulyje per metus kolorektaline karcinoma suserga daugiau nei 1 milijonas žmonių. Sergamumas skirtingose šalyse nevienodas ir skiriasi iki 10 kartų. Didžiausias sergamumas yra Australijoje, Naujojoje Zelandijoje, Europoje, o mažiausias Afrikoje ir pietinėje Azijoje.

## Patogenezė

Storosios žarnos vėžys vystosi iš lėto iš normalios žarnyno gleivinės epitelio ląstelių. Palaipsniui didėjant mutacijų skaičiui normali žarnos gleivinės ląstelė virsta adenoma, iš kurios išsivysto karcinoma. Supaprastintai ląstelės lygmenyje šį virsmą galima aprašyti tokiais žingsniais:
# Normalus žarnos epitelis
# Hiperplastinis epitelis: 5q mutacija, APC praradimas
# Ankstyva adenoma: 12p, Ras mutacijos
# Tarpinė adenoma: 18q mutacija, DCC praradimas
# Brandi adenoma: 17p mutacija, p53 geno inaktyvinimas
# Adenokarcinoma
Kolorektalinės karcinomos ląstelėse randama stebinančiai mažai tikrųjų onkogenų ar naviko supresorinių genų mutacijų, kur kas dažniau nustatomi epigenetiniai pakitimai, pavyzdžiui, mikro-RNR ekspresijos pokyčiai, dėl kurių slopinami ar aktyvinami tam tikri genai. Pagrindinė mutacija, randama beveik visuose storosios žarnos adenokarcinomos navikuose yra APC geno mutacija. Pagal šį geną sintetinamas APC baltymas, kurio pagrindinė funkcija yra baltymo beta-katenino sintezės slopinimas. Beta kateninas skatina kai kurių genų aktyvumą ir transkripciją, o jų nestabdant labai padidėja transformacijos į karcinomą rizika.

Vis daugėja duomenų apie vadinamąjį **lauko efektą**: polipai ir kiti ikivėžiniai pakitimai žarnos gleivinėje randami tiek pavieniui, tiek grupėmis, neretai greta naviko nustatoma adenoma ir kiti hiperplastiniai pakitimai, todėl manoma, kad tam tikrame gleivinės plote besikaupiančios mutacijos ir epigenetiniai pakitimai didina vėžio išsivystymo riziką ir vieni kitus papildo.

## Rizikos grupės

### Kolorektaliniu vėžiu sergančiųjų giminaičiai
Nuo 20 iki 30% ligos atvejų stebima padidėjusi kolorektalinės karcinomos rizika šeimoje nerandant jokių genetinių pakitimų, šiais atvejais kalbama apie *šeiminį kolorektalinį vėžį*. Tokiose šeimose pirmos eilės giminaičiams (broliams, seserims, tėvams, vaikams) rizika susirgti kolorektaline karcinoma padidėja 2–3 kartus. Jei sergančiam šeimos nariui diagnozė nustatyta jaunesniam nei 60 metų, arba šeimoje yra daugiau sergančiųjų, rizika padidėja 3–4 kartus. Šiems pacientams rekomenduojama profilaktinis kolonoskopijos tyrimas nuo amžiaus, kuriame diagnozuotas anksčiausias kolorektalinės karcinomos šeimoje atvejis.

### Pacientų, kuriems diagnozuota adenoma, giminaičiai
Pirmos eilės pacientų, kuriems iki 50 metų amžiaus buvo diagnozuota storosios žarnos adenoma, giminaičiams rizika susirgti kolorektaline karcinoma padidėja maždaug 2 kartus.

### Paveldima kolorektalinė karcinoma
Paveldima kolorektalinė karcinoma sudaro nedidelę visų atvejų dalį (mažiau nei 5%), tačiau neretai nediagnozuojama, kadangi apie ją nepagalvojama. Išskiriamos tokios ligos grupės:
* Paveldima kolorektalinė karcinoma be polipozės, angl. HNPCC (Linčo sindromas)
* Šeiminė adenomatozinė polipozė, angl. FAP, kuri skirstoma į specifines formas (klasikinė, atenuota, su MUTYH geno mutacija ir kt.)
Šiems pacientams vėžio rizika padidėjusi kelis šimtus kartų, todėl būtina taikyti kur kas dažnesnius profilaktinius tyrimus ir intensyvų stebėjimą.

### Lėtinėmis uždegiminėmis žarnyno ligomis sergantys pacientai
Sergant opiniu kolitu ir Krono liga nustatytas kolorektalinės karcinomos rizikos padidėjimas, todėl rekomenduojama kolonoskopija bent kartą per metus.

## Klasifikacija

### Anatominis skirstymas

Storoji žarna sudaryta iš keleto anatominių dalių, praktinę reikšmę turi kolorektalinės karcinomos skirstymas į **gaubtinės ir riestinės žarnos vėžį** ir **tiesiosios žarnos vėžį**. Pagal šį skirstymą pasirenkama vėžio gydymo taktika, kuri abiem atvejais skiriasi. Situaciją kiek apsunkina Europoje ir JAV taikomi skirtingi šių lokalizacijų vėžio apibrėžimai.

Tarptautinė klasifikacija išskiria tiesiosios žarnos vėžį pagal atstumą nuo išeinamosios angos:
* Apatinio tiesiosios žarnos trečdalio navikai: 
Efektyvus gydymo metodas yra kepenų metastazių radiodažnuminė abliacija, ypač tais atvejais, kada metastazės chirurginiu būdu pašalinti neįmanoma arba pacientas jau yra operuotas ir dalis kepenų pašalinta. Kai kurie tyrimai rodo, kad mažesnėms kaip 3 cm dydžio kepenų metastazėms radiodažnuminės abliacijos efektas gali būti panašus kaip ir chirurginio pašalinimo, tačiau patikimų tyrimų, kurie leistų vienareikšmiškai atsakyti į šį klausimą, nepakanka.

#### Pilvaplėvės metastazių gydymas
Pilvaplėvės metastazės daliai ligonių gali būti sėkmingai gydomos hipertermine intraperitonine chemoterapija (HIPEC). Tyrimas parodė, jog tinkamai atrinkus ligonius ir taikant šį sudėtingą gydymo metodą 5 metų išgyvenamumas siekia 45%.

#### Metastazavusios ligos gydymas vaistais
Gydymas chemoterapija prailgina ligonių išgyvenamumą ir pagerina gyvenimo kokybę, atitolina ligos komplikacijas – tai įrodė dar 1992 metais atlikti tyrimai.

35% ligonių diagnozės metu nustatomos metastazės, iš jų tik 15–20% įmanoma chirurgiškai pašalinti. Nauji efektyvūs chemoterapijos protokolai leidžia daliai pacientų skiriant intensyvų gydymą sumažinti metastazes iki tokio dydžio, kad jas būtų galima pašalinti operacija. Šitaip kai kurių tyrimų duomenimis išgydomi net iki 40% operuojamų (žr. skyrių apie kepenų metastazių gydymą) ligonių. Jei paciento būklė nepakankamai gera ar jis vyresnio amžiaus, pasirenkamas mažiau intensyvus gydymas, kurio tikslas yra ne išgydyti, o kuo ilgiau kontroliuoti ligą ir atitolinti komplikacijas. Tyrimai rodo, kad chemoterapinių vaistų kombinacijos efektyvesnės negu pavieniai preparatai, tačiau konkretus vaistas ar kombinacija parenkama atsižvelgiant į paciento būklę, kitas ligas ir konkrečius gydymo tikslus, kurie turėtų būti aptariami su kiekvienu ligoniu prieš pradedant gydymą. Jei nėra kontraindikacijų, rekomenduojama ligoniui paeiliui skirti kiekvienos žemiau išvardintų grupių vaistus ar jų kombinacijas, šitaip pasiekiamas didžiausias gydymo efektyvumas ir netgi esant labai pažengusiai ligai 2013 metų duomenimis ligoniai išgyvena daugiau negu 30 mėnesių nuo diagnozės nustatymo.

##### Medikamentai ir kombinacijos
* 5-fluoruracilas buvo pirmasis efektyvus preparatas, skirtas kolorektalinės karcinomos gydymui ir ženkliai prailginęs ligonių išgyvenamumą iki 6–9 mėnesių. Vėlesniuose tyrimuose kombinuojant jį su folinine rūgštimi pacientų išgyvenamumas prailgėjo iki 12 mėnesių. Šiandien yra tabletinė 5-fluoruracilo forma (kapecitabinas), kuri sukelia mažiau nepageidaujamų poveikių ir vienodai efektyvi.
* Oksaliplatinos ir 5-fluoruracilo kombinacija (FOLFOX chemoterapija) padidina gydymo efektyvumą, ligos atsako dažnį iki 50% ir prailgina ligonių išgyvenamumą iki 15–20 mėnesių.
* Irinotekanas kombinuojamas su 5-fluoruracilu (FOLFIRI chemoterapija) rodo panašius rezultatus kaip ir kombinacijos su oksaliplatina, šias kombinacijas lyginę tyrimai nenustatė reikšmingų skirtumų.
* Prieš kraujagyslių endotelio augimo faktorių () nukreiptas antikūnis bevacizumabas kombinuojant jį su chemoterapijos vaistais prailgina laiką iki ligos progresavimo ir pacientų išgyvenamumą. Neseniai paskelbtais duomenimis, bevacizumabas turėtų būti toliau skiriamas pabaigus gydymą chemoterapija, tokia gydymo strategija prailgina laiką iki ligos atsinaujinimo ir ligonių išgyvenamumą. Vieno tyrimo rezultatai parodė, kad vyresnio amžiaus ligoniams efektyvus ir saugus gydymas yra bevacizumabo ir kapecitabino kombinacija.
* Afliberceptas yra naujas monokloninis antikūnis, kurio veikimo principas panašus kaip ir bevacizumabo. Jis tyrimuose parodė gerą efektyvumą jį skiriant progresuojančiam po gydymo vėžiui kombinacijoje su chemoterapija.
* Cetuksimabas ir panitumumabas yra monokloniniai antikūniai, efektyvūs vaistai kolorektalinės karcinomos gydymui, kai nenustatomos RAS mutacijos. Jie paprastai skiriami kombinuojant su chemoterapija, tačiau efektyvūs ir skiriami vieni.
* Regorafenibas yra 2013 metais gydymui pradėtas taikyti tirozinkinazių inhibitorius, skiriamas gydymui jei vėžys progresuoja po gydymo chemoterapija ir kitais priešvėžiniais vaistais. Regorafenibas veikia daugiau taikinių, nei biologinės terapijos vaistai (bevacizumabas, afliberceptas, cetuksimabas, panitumumabas)

## Šaltiniai

## Nuorodos
* Apie Ras mutacijas ir gydymo pasirinkimą
* Nuorodų rinkinys apie kolorektalinio vėžio simptomus, diagnostiką ir gydymą (anglų kalba)
* Apžvalginis straipsnis apie chemoterapijos ir biologinės terapijos galimybes 
* Papildoma informacija apie žarnyno vėžį