Vožtuvų intersticinė ląstelė

**Vožtuvų intersticinės ląstelės** – vienos iš pagrindinių širdies vožtuvo ląstelių pavadinimas. Pavadinimas „intersticinė“ kilęs iš , pažodžiui „patalpintas tarp“. Visos ląstelės, esančios po širdies vožtuvo lapelių paviršiumi ir išsidėsčiusios tarpląsteliniame užpilde, yra laikomos širdies vožtuvo intersticinėmis ląstelėmis. Jas nesunku išskirti prieš tai pašalinus endotelinių ląstelių sluoksnį. Vožtuvų intersticinės ląstelės yra kilusios iš endokardo ląstelių, kurios transformacijos iš epitelio į mezenchimą metu migravo į tarpląstelinį užpildą.

## Vožtuvų intersticinės ląstelės sandara

Vožtuvų intersticinės ląstelės yra dinamiška heterogeniškų ląstelių populiacija. Auginant šias ląsteles *in vitro*, buvo pademonstruotos dvi vožtuvų intersticinių ląstelių populiacijos, besiskiriančios savo sandara ir struktūra: tai kuboidinių ląstelių salelės (šios ląstelės sudaro monosluoksnį, neturintį kontaktų su aplinka, ir yra panašios į endotelines ląsteles) ir verpstės formos ląstelės, kurios pasižymi išsikišusiomis įtampos skaidulomis. Pastarosios ląstelės jungdamosi tarpusavyje gali sudaryti trimates struktūras būdingas fibroblastams.

## Vožtuvų intersticinių ląstelių fenotipai

Manoma, kad egzistuoja į fibroblastus panašios ląstelės ir jų fenotipas skiriasi priklausomai nuo mikroaplinkos. Šios ląstelės sintetina kolageną, elastiną, proteoglikanus, fibronektiną, augimo veiksnius, citokinus, chemokinus, taip pat tarpląstelinio užpildo metalo proteinazes, bei jų audinių inhibitorius. Šiuo metu yra žinomi mažiausiai trys vožtuvų intersticinių ląstelių fenotipai:

* Mezenchiminės kilmės ląstelės (panašios į fibroblastus ląstelės);
* Miofibroblastai;
* Lygiųjų raumenų ląstelės.

Visgi nėra žinoma, ar visų širdies vožtuvų intersticinių ląstelių fenotipinė sudėtis yra ta pati.

### Mezenchiminės kilmės ląstelės

Tai neaktyvuotasis intersticinių ląstelių fenotipas, į fibroblastus panašios mezenchiminės kilmės ląstelės. Jos pasižymi dideliu grūdėtojo endoplazminio tinklo ir Goldžio komplekso kiekiu ir aktyviai sekretuoja baltymus. Manoma kad šio fenotipo ląstelės yra susijusios su tarpląstelinio užpildo reguliacija ir sinteze. Jos ekspresuoja prolil-4-hidroksilazę – fermentą, stabilizuojantį kolageno trigubą spiralę. Tai rodo, kad šios ląstelės aktyviai sintetina kolageną.

### Miofibroblastai

Tai aktyvuotasis intersticinių ląstelių fenotipas. Miofibroblastai sudaro iki 50 % visų vožtuvų intersticinių ląstelių. Tai verpstės formos ląstelės, su gerai išvystytais ląstelės griaučiais ir ryškiomis išsikišusiomis įtampos skaidulomis. Miofibroblastai turi tiek lygiųjų raumenų, tiek ir fibroblastų savybių. Šių ląstelių pagrindinis bruožas yra α-lygiųjų raumenų aktino (α-SMA) ekspresija. Jos dar ekspresuoja skeleto raumenims būdingą reguliacinį miogenino geną, sarkomeros struktūrinius komponentus bei kolageną ir kitus tarpląstelinio užpildo komponentus. Imobilizuotos į kolageno gelį šios ląstelės gali susitraukinėti. Šis susitraukinėjančios ląstelės greitai pertvarko tarpląstelinį užpildą ir dalyvauja proliferacijos ir ląstelių migracijos procesuose.

### Lygiųjų raumenų ląstelės

Be mezenchiminės kilmės neaktyvuotų širdies vožtuvų intersticinių ląstelių ir aktyvuotų miofibroblastų dar yra randamos pavienės arba išsidėsčiusios plonais pluošteliais lygiųjų raumenų ląstelės.

## Vožtuvų intersticinių ląstelių aktyvacija

Apie vožtuvų intersticinių ląstelių aktyvaciją ir diferenciaciją į miofibroblastus yra žinoma labai mažai. Parodyta, kad fibroblastų diferenciacijai ir funkcijoms yra svarbūs tarpląstelinis užpildas, citokinai bei išorinės jėgos. Vienas iš veiksnių, sukeliančių mezenchiminių ląstelių virtimą miofibroblastais, yra transformuojantis augimo veiksnys β (TGF-β). TGF-β inicijuoja atsaką į pažeidimus, aktyvuoja alfa - aktino, kolageno, tarpląstelinio užpildo metalo proteinazių ir kitų citokinų genų transkripciją. TGF-β2 ir β3 dalyvauja širdies vožtuvo vystymesi, o TGF-β1 veikia jau subrendusios širdies tarpląstelinio užpildo pertvarkyme ir patologijoje.

Nustatyta, kad fibroblastai, atsako į įtampą metu, ima sintetinti įtampos skaidulas ir taip tampa miofibroblastais. Tokia įtampa, pvz., trans - vožtuvinis slėgis (TVP), veikia širdies vožtuvo lapelius. Be to, ši įtampa dar ir orientuoja miofibroblastus širdies vožtuvo lapeliuose, kas labai svarbu naujai pagaminamų kolageno skaidulų orientacijai. Žinoma, kad kolagenas gali atlaikyti dideles tempimo jėgas, tačiau yra neatsparus sukimo ir lenkimo jėgoms.

## Vožtuvų intersticinių ląstelių funkcijos

# Vožtuvų intersticinės ląstelės yra esminis širdies vožtuvo vidinės reparacijos sistemos komponentas. Pastovus vožtuvo lapelių judėjimas ir su tuo susijusios jungiamojo audinio deformacijos sukelia pažeidimus, į kuriuos reaguoja intersticinės ląstelės kad palaikytų vožtuvo vientisumą. Miofibroblastai paprastai dalyvauja gyjant žaizdoms. Jie, panaudodami tarpląstelinio užpildo metalo proteinazes, migruoja į pažeidimo vietą, ten sekretuoja tarpląstelinio užpildo komponentus ir permodeliuoja tarpląstelinį užpildą. Šis regeneracinis procesas yra gyvybiškai svarbus normalioms vožtuvo funkcijoms palaikyti.
# Manoma, kad vožtuvų intersticinės ląstelės yra atsakingos už vožtuvo struktūros palaikymą. Pademonstruota, kad senstant organizmui, ląstelių vožtuve mažėja, o kartu degeneruoja ir kolageno gijos. Tai rodo intersticinių ląstelių svarbą palaikant sveiką vožtuvo tarpląstelinį užpildą. Jų nebuvimas šiuolaikiniuose proteziniuose širdies vožtuvų modeliuose yra galimas struktūrinių gedimų faktorius.
# Vožtuvų intersticinės ląstelės ekspresuoja metalo proteinazes, kurios yra svarbios pertvarkant ir palaikant tarpląstelinį užpildą sveikame būvyje ir kontroliuoja augimo veiksnius, izoliuotus užpilde. Padidėjusi šių fermentų ir jų audinių inhibitorių gamyba sukelia kai kurias vožtuvų ligas, pvz.: Marfano sindromą.
# Vožtuvų intersticinės ląstelės ekspresuoja α-miozino sunkiąją grandinę, α ir β tropomiozinus ir įvairias troponino izoformas todėl gali susitraukinėti. Manoma, kad jos padeda vožtuvams atlaikyti hemodinaminį slėgį.
# Yra duomenų, kad vožtuvų intersticinės ląstelės gali dalyvauti ir patologiniuose procesuose, pvz., susidarant randams, fibrozėms, gali tapti kalcifikacijos priežastimi.

## Vožtuvų intersticinių ląstelių savybės

Vožtuvų intersticinės ląstelės net pridėjus įvairių augimo veiksnių labai lėtai proliferuoja. *In vivo* šių ląstelių proliferacija nebuvo stebima. Lieka neaišku, ar šios ląstelės dalijasi, ar jos migruoja iš aplinkinių audinių. Intersticinės ląstelės geba aktyvuotis ir permodeliuoti tarpląstelinį užpildą. Pritaikant šią intersticinių ląstelių savybę bei jų neimunogeniškumą (nesukelia T-ląstelių atsako ir neturi ko - stimuliacinės funkcijos), bandoma kurti dirbtinius širdies vožtuvus. Be to, intersticinės ląstelės pasižymi šiomis anatominėmis ir fiziologinėmis savybėmis:

* Ekspresuoja citoskeleto baltymus: α-lygiųjų raumenų aktiną (α-SMA), vimentiną, densiną, lygiųjų raumenų ląstelių mioziną, troponiną T, I ir C, α ir β – miozinų sunkiąsias grandines (α-MHC ir β-MHC), širdies miozino lengvąsias grandines – 2 (MLC2) bei α ir β tubulinus;
* Susitraukinėja – tai rodo teigiamas atsakas į epinefriną, angiotensiną II, bradikininą, karbacholį, KCl bei endoteliną I;
* Per plyšines jungtis „bendrauja“ su kitomis ląstelėmis;
* Sekretuoja tarpląstelinio užpildo komponentus – sekretuoja prolil-4-hidroksilazę/ I tipo kolageną, fibronektiną, chondroitino sulfatą ir lamininą;
* Yra išsidėsčiusios netoli motorinių nervų galų (apozicija), pasireiškia neuropeptido Y, tyrozino hidroksilazės, acetilcholinesterazės, žarnyno vazoaktyvaus polipeptido (VIP), substancijos P bei su kalcitonino genu susijusio peptido (CGRP) aktyvumai;
* Veikia mitogeniniai veiksniai – pasireiškia iš trombocitų kilusio augimo veiksnio (PDGF), pagrindinio fibroblastų augimo veiksnio ir serotonino (5-HT) mitogeniniai efektai;
* Pasižymi fibroblastų charakteristikomis – ilgos, plonos citoplazminės ataugos, glaudi sąveika su tarpląsteliniu užpildu, gerai išvystyti grūdėtasis endoplazminis tinklas bei Goldžio kompleksas, yra daug mikrofilamentų, formuojasi adherenzijos jungtys, turi integrinų.

## Literatūra

* Thomas C. Flanagan, Abhay Pandit. Living artificial heart valve alternatives: a review. Eur. Cell Mater. 2003; 6:28-45;
* Magdi H. Yacoub, FRS; Lawrence H. Cohn, MD. Novel Approaches to Cardiac Valve Repair From Structure to Function: Part I. Circ. 2004; 109:942-950;
* Patricia M. Taylor, Puspa Batten, Nigel J. Brand, Penny S. Thomas, Magdi H. Yacoub. Cells in focus: The cardiac valve interstitial cell. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2003; 35:113–118;
* Jonathan Talbot Butcher. The effects of steady laminar shear stress on aortic valve cell biology [Dissertation]. Georgia Institute of Technology, 2004;
* Gennyne A. Walker, Kristyn S. Masters, Darshita N. Shah, Kristi S. Anseth, Leslie A. Leinwand. Valvular Myofibroblast Activation by Transforming Growth Factor - b: Implications for Pathological Extracellular Matrix Remodeling in Heart Valve Disease. Circ Res 2004; 95:253-260;
* Hoffman-Kim D, Maish MS, Krueger PM, Lukoff H, Bert A, Hong T, Hopkins RA. Comparison of three myofibroblast cell sources for the tissue engineering of cardiac valves. Tis Eng 2005; 11: 288-301.