Lėtinė limfoleukemija

**Lėtinė limfoleukemija** (taip pat žinoma kaip **lėtinė limfocitinė leukemija** arba **lėtinė limfatinė leukemija** bei **smulkių B limfocitų limfoma**, LLL) – mažo agresyvumo lėtinės eigos mažų B limfocitų leukemija, dažniausiai diagnozuojama leukemijos forma. Liga gali pasireikšti padidėjusiu limfocitų kiekiu kraujyje – limfocitoze, arba padidėjusiais limfmazgiais. Pastaruoju atveju ji vadinama smulkių B limfocitų limfoma ir gali būti priskiriama ir gydoma kaip mažai agresyvios ne Hodžkino limfomos. Šios dvi formos priskiriamos vienai ligai su skirtingomis manifestacijomis.

## Epidemiologija
LLL yra pati dažniausia leukemija tarp suaugusiųjų, sudaranti 30% leukemijos atvejų. 65 metų amžiuje sergamumas sudaro 12,8/100000 per metus. Vyrai serga dažniau nei moterys. LLL yra vyresnio amžiaus žmonių liga, sergamumo pikas pasiekiamas 70 metų amžiuje.

## Klinikiniai simptomai ir diagnostika

Neretai liga nustatoma atsitiktinai, atlikus kraujo tyrimą dėl kitų priežasčių. Ligoniai gali kreiptis į gydytoją dėl B simptomų, esant limfomos formai – dėl padidėjusių limfinių mazgų. Liga gali pasireikšti autoimunine hemolizine anemija, splenomegalija, hepatomegalija.
* Periferiniame kraujyje nustatoma limfocitozė >5 G/l. Morfologiškai limfocitai yra subrendę, dideliais branduoliais ir gerai struktūrizuotu chromatinu. Branduoliai apvalūs arba ovalūs, lygiu paviršiumi, kartais matomas vienas branduolėlis. Citoplazmos mažai, ji be granulių. Greta limfocitų randama nedidelė dalis prolimfocitų, paprastai jie sudaro mažiau nei 10 % LLL ląstelių.
* Kaulų čiulpuose randama >30 % smulkių limfocitų. Kaulų čiulpų infiltracijos limfinėmis ląstelėmis laipsnis koreliuoja su ligos prognoze. Kita vertus, pirminei diagnostikai kaulų čiulpų punkcija ir biopsija nėra būtina, ligą galima patikimai nustatyti iš periferinio kraujo tyrimų.

### Tėkmės citometrija
* Teigiami B ląstelių paviršiaus žymenys CD19, CD20, CD23, CD5, CD79a
* Neigiami FMC7, CD79b, Cyclin D1

### Citogenetika
Nustatomas imunoglobulinų lengvųjų ir sunkiųjų grandžių genų persitvarkymas. Daugiau kaip 80 % LLL atvejų randamas nenormalus kariotipas. Apie 50 % pacientų nustatoma 13 chromosomos delecija.

## Ligos klasifikacija, potipiai
Esant padidėjusiems limfiniams mazgams, patvirtinus kaulų čiulpų infiltraciją ir nesant periferiniame kraujyje limfocitozės diagnozė yra smulkių B limfocitų limfoma.

Pagal prolimfocitų skaičių tarp lėtinės leukemijos ląstelių išskiriama:
* Klasikinis tipas (55 %)
LLL potipiai ir variantai:
* B lėtinė limfoleukemija su prolimfocitine transformacija: prolimfocitų skaičius 15–55 %, dažna 12-os chromosomos trisomija. Tai antrinė ligos forma, ją reikia atskirti nuo pirminės prolimfocitų leukemijos.
* B lėtinė limfoleukemija su limfoplazmocitine diferenciacija
* B lėtinė limfoleukemija su atipiniu imunofenotipu (gali būti teigiami CD22, CD79b, FMC7, CD23)
* B lėtinė limfoleukemija su 11q delecija (bloga prognozė)
* B lėtinė limfoleukemija su 17p delecija
* Richterio sindromas: LLL transformacija į difuzinę didelių B ląstelių limfomą
 
## Stadijos
LLL skirstymas į stadijas skiriasi nuo ne Hodžkino limfomų, kadangi diagnostiniai kriterijai yra limfocitozė periferiniame kraujyje ir kaulų čiulpų pažeidimas. Šiuo metu praktikoje tebenaudojamos senesnė RAI klasifikacija ir nauja BINET klasifikacijos schema.

### Rai klasifikacija

### BINET klasifikacija

## Gydymas
Kadangi natūrali ligos eiga lėta ir tik kai kuriais atvejais sukelia simptomus, pirmasis žingsnis yra atskirti ligonius, kuriems reikia skirti gydymą nuo tų, kuriuos pakanka stebėti. Indikacijos gydymui yra:
* BINET stadija C
* BINET stadija B arba A su
: B simptomais
: Absoliutaus limfocitų skaičiaus padvigubėjimas greičiau nei per 6 mėnesius iki daugiau nei 50x109/L
: Simptomus sukelianti hepatomegalija, splenomegalija
: Progresuojanti ir simptomus sukelianti anemija ar trombocitopenija, autoimuninė citopenija
: Simptomus sukeliantys padidėję limfiniai mazgai

Dažniausiai:
* Trečdaliui ligonių niekada nereikalingas gydymas
* Trečdalis ligonių jau diagnozės metu turi indikacijas gydymui
* Trečdaliui ligonių indikacijos gydymui atsiranda ligos eigoje
Lėtinė limfoleukemija daugeliui pacientų šiuolaikinėmis chemoterapinių vastų ir imunoterapinių preparatų kombinacijomis yra nepagydoma liga. Vienintelė galimybė visiškai pasveikti yra alogeninė kamieninių kraujo ląstelių transplantacija.

### Pirmos eilės gydymas
Esant indikacijų gydymui ligoniai pagal funkcinę būklę, gretutines ligas ir amžių skirstomi į tris grupes:
* *No-go*: pacientai, kurių būklė bloga ir dėl amžiaus ar gretutinių ligų negali būti gydomi chemoterapija ar imunoterapija, jiems skiriamas palaikomasis paliatyvus gydymas
* *Slow-go*: pacientai, kurie turi gretutinių ligų, tačiau yra kandidatai gydymui. Šiuo atveju gali būti skiriamas bendamustinas su ar be rituksimabo, chlorambucilas, alemtuzumabas. Vienos studijos rezultatai, pristatyti Amerikos Hematologų kongrese 2013 metų gruodžio pradžioje parodė, jog obinutuzumabas kombinacijoje su chlorambucilu yra efektyvesnis už cholarmubucilą ar jo kombinaciją su rituksimabu. Stebėtas ilgesnis laikas iki ligos progresavimo, tačiau nenustatyta ilgesnio ligonių išgyvenamumo. Kitas 2013 metais atrastas efektyvus vaistas yra antikūnis ofatumumabas. 
* *Fit*: geros būklės pacientai be kitų ligų. Pirmo pasirinkimo gydymas šioje pacientų grupėje yra FCR protokolas (fludarabinas, ciklofosfamidas ir rituksimabas). Kaip alternatyva gali būti skiriamas alemtuzumabas arba rituksimabas su bendamustinu. Pasiekus remisiją nedidelei ligonių grupei turėtų būti apsvarstoma alogeninės kamieninių kraujo ląstelių transplantacijos galimybė, ypač esant neigiamų prognozės faktorių (del 17p, p53 mutacijos), kai tikimasi neilgo atsako į pirmos eilės gydymą. Pasiekus gerą ligos atsaką paprastai pasirenkama stebėjimo taktika ir laukiama indikacijų antros eilės gydymui.

### Antros eilės gydymas
Gydymo pasirinkimas vėl priklauso nuo paciento būklės, pirmos eilės gydymo ir remisijos trukmės. Esant ankstyvam recidyvui ir gerai paciento būklei vėl reikėtų apsvarstyti kaulų čiulpų transplantacijos galimybę. Gydymo pagrindas lieka chemo- ir imunoterapija tais pačiais preparatais, esant ankstyvam recidyvui prasminga skirti kitokią gydymo schemą nei pirmos eilės gydymas, esant vėlyvam recidyvui (mažiausiai vieneri metai nuo pirmos eilės gydymo) galima pakartotinai skirti pirmai eilei skirtą protokolą. Kaip alternatyva gali būti skiriamas ofatumumabas, tačiau su šiuo preparatu dar vykdomos klinikinės studijos. Efektyvi ir chemoterapija R-CHOP protokolu, tai gali būti alternatyva fludarabinui atspariems ligoniams arba esant išreikštai autoimuninei hemolizei, kai fludarabinas kontraindikuotinas.

### Trečios eilės gydymas
Kiekvienam ligoniui individualus, esant fludarabinui atspariai ligai skiriamas alemtuzumabas, R-CHOP protokolas, išreikšta hemolizė gydoma kortikosteroidais. Nebesant galimybių skirti intensyvią chemoterapiją galimas palaikomasis gydymas chlorambucilu ir kortikosteroidais. Efektyvūs nauji, dar pakankamai gerai neištirti preparatai yra ibrutinibas ir idelalisibas.

## Prognozė
Klasikinės stadizacijos sistemos pagal RAI ir BINET tiesiogiai neatspindi ligos prognozės, kadangi neįtraukia sudėtingais tyrimais nustatomų ligos parametrų.

### Blogos prognozės rodikliai
Juos nustačius ligonių išgyvenamumas yra 50 G/l
* Limfocitų skaičiaus padvigubėjimas per 12 mėnesių
* Padidėjusi timidinkinazės koncentracija kraujo serume
* Padidėjusi beta-2 mikroglobulino koncentracija kraujo serume
* Padidėjusi laktatdehidrogenazės koncentracija kraujo serume
* Citogenetinės aberacijos del(17p), del(11q)
* Kompleksinis kariotipas
* Nėra IgVH mutacijų
* CD38 ir ZAP70 ekspresija
* Nėra atsako į gydyma alkilinančiais citostatikais ar purino analogais
* Bloga paciento funkcinė būklė

### Geros prognozės rodikliai
Juos nustačius prognozuojamas pacientų išgyvenamumas >25 metai
* Nėra CD38 ekspresijos
* Nėra ZAP70 ekspresijos
* IgHV mutacijos
* Normalus kariotipas
* Del(13q)

### Citogenetiniai ir molekuliniai genetiniai prognozės faktoriai
Daugiau nei 80 % LLL ligonių turi chromosomų aberacijas, kurios nustatomos FISH metodu. Dar 2000 metais atliktame tyrime vokiečių mokslininkų grupė suskirstė ligonius į 5 grupes ir nustatė, kad ligoniai turintys 17p deleciją ir 11q deleciją išgyvena trumpiau, jiems būdinga greitesnė ligos progresija. Tuo tarpu del(13q) parodė ilgesnį išgyvenamumą. Vėliau atliktame CLL1 tyrime blogas prognostinis žymuo pasirodė esanti 13 chromosomos trisomija. Tikslūs citogenetinių aberacijų ir ligonių medianinio išgyvenamumo rodikliai pateikiami lentelėje.

Kitas svarbus prognostinis žymuo yra IgVH – imunoglobulino geno sunkiųjų grandžių mutacijos (angl. *Immunoglobulin variable heavy chain*). Prancūzų mokslininkų darbo grupė nustatė, kad nesant mutacijos imunoglobulino gene išgyvenamumas yra kur kas trumpesnis nei esant šiai mutacijai. Nustatytas medianinio išgyvenamumo skirtumas sudarė atitinkamai 79 ir 152 mėnesius.

Tirozinkinazė ZAP70 yra neigiamas prognostinis žymuo, kaip ir CD23 ekspresija. Paskutinių tyrimų duomenimis ZAP70 dažnai nustatomas su nemutavusiu IgVH.

## Šaltiniai

## Nuorodos
Lėtinė limfoleukemija: naujas gydymo standartas obinutuzumabu