Krūties vėžys

**Krūties vėžys** – dažniausias moters piktybinis navikas. Vyrams krūties vėžys diagnozuojamas retai, tačiau irgi pasitaiko. Dažniausiai moterims nustatoma duktalinė karcinoma, rečiau tubulinis, lobulinis tipas. Riziką susirgti krūties vėžiu padidina genetiniai faktoriai, hormonų poveikis ir išoriniai veiksniai. Svarbūs prognozei ir gydymui yra naviko ląstelėse nustatomi estrogenų ir progesterono receptoriai ir HER2 receptorius. Pagrindiniai gydymo metodai yra chirurginė operacija, radioterapija ir priešvėžiniai vaistai.

## Istorija

Graikų istorikas Herodotas 5-ame šimtmetyje pr. m. e. aprašė Persijos valdovę vardu Atossa. Ji buvo graži, protinga ir turtinga, tačiau jos krūtyje augo kažkoks darinys, kuris vėliau ėmė kraujuoti ir šlapiuoti. Vienas iš vergų sugebėjo peiliu pašalinti darinį ir ji išgijo. Atossa yra pirmoji savo vardu žinoma krūties vėžio pacientė.

## Rizikos faktoriai
**Genetinis paveldimumas** nulemia nuo 5% iki 10% naujų krūties vėžio atvejų . Paveldimi faktoriai yra:
* Šeimoje dažni krūties vėžio arba kiaušidžių vėžio atvejai. 20-25% moterų, susirgusių krūties vėžiu šeimoje randama kitų krūties vėžio atvejų, tačiau tik dalis jų yra tarpusavyje susiję
* Paveldimas vėžys dėl BRCA1 ir BRCA2 tipo mutacijų. BRCA1 ar BRCA2 mutacijas turinčios moterys krūties vėžiu suserga statistiškai 20 metų anksčiau negu jų neturinčios. Gyvenimo rizika susirgti vienos krūties vėžiu turint mutacijas siekia 50-80%. Antrosios krūties vėžio rizika mutacijų nešiotojai yra apie 60%, o kaušidžių vėžio rizika nuo 10% iki 40% . 
* Peutzo-Jėgerso sindromas
* Kaudeno sindromas ()
* Ataksijos – telangiektazijos sindromas
**[[Hormonai|Hormonų]] poveikis**:
* Ankstyva menarchė
* Vėlyva menopauzė
* Vėlyvas nėštumas
* Viršsvoris
* Pakaitinė hormonų terapija po menopauzės
**Išoriniai faktoriai**:
* Rūkymas
* Jonizuojančioji spinduliuotė
* Alkoholis
Kiti faktoriai:
* Keletas tyrimų parodė, kad kairiarankės moterys turi beveik tris kartus didesnę riziką susirgti krūties vėžiu negu dešiniarankės 

## Simptomai

**Vietiniai simptomai**:
* Guzas, čiuopiamas navikas krūtyje
* Odos pakitimas virš naviko, vadinamoji *apelsino žievelės* oda
* Krūties asimetrija
* Spenelio įtraukimas
* Kraujavimas ar šlapiavimas iš spenelio
* Krūties ar jos kurios nors vietos paraudimas, patinimas
**Limfinių mazgų** infiltracijos simptomai:
* Limfinių mazgų padidėjimas, ypač pažastyje ar virš raktikaulio
**Bendri simptomai** (atsiranda navikui išplitus organizme, paprastai jau atsiradus metastazėms):
* Kūno masės mažėjimas, kacheksija
* Silpnumas, greitas nuovargis
* Kaulų skausmai (esant skeleto metastazėms)
* Kosulys (esant plaučių metastazėms)
* Gelta (esant kepenų metastazėms)

## Diagnostika

Pirmojo pasirinkimo tyrimas daugeliui pacienčių įtariant krūties vėžį yra mamografija. Jaunesnėms nei 40 metų amžiaus moterims krūties audinys geriau matomas echoskopija, kadangi yra mažiau riebalinio audinio, todėl jaunesnio amžiaus pacientėms gali būti pirma atliekamas ir ultragarsinis tyrimas. Pats jautriausias tyrimo metodas yra magnetinio rezonanso tomografija, juo aptinkami ir labai maži navikai, gerybiniai pakitimai, tačiau šis tyrimas dar netaikomas standartinei diagnostikai, kadangi nepakanka duomenų, jog jis pagerintų pacientų išgyvenamumą ir keistų chirurginio gydymo taktiką.

Pasitvirtinus įtarimui atliekama židinio krūtyje biopsija – paimama medžiaga mikroskopiniam tyrimui. Pasitvirtinus vėžio diagnozei atliekami tyrimai jo išplitimo nustatymui. Dažniausiai krūties vėžys išplinta į skeletą, kepenis ir plaučius. Kaulų metastazėms aptikti atliekama scintigrafija, magnetinio rezonanso tomografija. Kepenų metastazės randamos echoskopija arba kompiuterine tomografija, pastarasis tyrimas tinkamas ir plaučių metastazių diagnostikai. Rečiau aptinkamos galvos smegenų metastazės nustatomos magnetinio rezonanso tomografija.

## Klasifikacija

### Stadija
Krūties vėžio stadija nustatoma pagal TNM klasifikaciją, kaip parodyta lentelėje.

S0- tai priešvėžinė stadija, kuomet atliekant mamografiją (krūties rentgenogramą) aptinkamos neįprastos ląstelės. Prišvėžinė stadija reiškia, kad vėžys dar ne invazinis ir negali plisti. Aptikus susirgimą šioje stadijoje išgyventi tikimybė yra 100%. 

SI- būna tuomet, kai vėžys yra krūtinės audinyje, o navikas nedidesnis kaip 2,5 cm. Tikimybė išgyventi aptikus šioje stadijoje- 98%.

 SII- būna tuomet, kai vėžys yra krūtinės audinyje ir dar gali būti išplitęs iki pažasties limfmazgių. Naviko dydis yra nuo 2,5 cm iki 5 cm. Tiimybė išgyventi aptikus šioje stadijoje- 93%.

 SIII- būna tuomet, kai navikas tampa didesnis kaip 5 cm, o vėžys paplitęs į pažasties ir netolimuose limfmazgiuose. Tikimybė išgyventi aptikus šioje stadijoje- 72%.

SIV- būna tuomet, kai vėžys paplitęs į kitus, tolimesnius organus (metastazinis vėžys). tikimybė išgyventi aptikus šioje stadijoje- 22%.

### Histologiniai tipai

Beveik 80% krūties navikų sudaro duktalinė karcinoma . 10-15% atvejų nustatoma lobulinė karcinoma, kiti tipai yra kur kas retesni. Dar išskiriamas **uždegiminis krūties navikas**, kuris pats savaime nėra histologinis tipas, tačiau jam būdingas kitoks biologinis elgesys, ryškus odos ir krūties paraudimas, patinimas ir skausmas, be to gana ankstyvos metastazės į limfinius mazgus. Svarbus histologinis kriterijus yra naviko piktybiškumo laipsnis, arba diferenciacijos laipsnis, Ki67 proliferacijos indeksas.

### Hormonų ir HER2 receptoriai
Krūties vėžio ląstelės gali turėti savo paviršiuje hormonų receptorius. Progesterono (PR) ir estrogenų (ER) receptorių nustatymas labai svarbus parenkant gydymo taktiką vaistais. Hormonų receptoriai naviko ląstelėse nustatomi imunohistocheminiais metodais.

Labai svarbus gydymui ir prognozei HER2 receptorius naviko ląstelių paviršiuje, jis gali būti nustatomas imunohistocheminiu dažymu, kai kuriais atvejais atliekamas FISH tyrimas (fluorescencijos *in situ* hibridizacija).

### Molekuliniai-histologiniai tipai
Kasmetinėje St. Gallen konferencijoje (pagrindiniame krūties vėžiui skirtame moksliniame kongrese) peržiūrimos klasifikacijos sistemos ir gydymo rekomendacijos. Nuo 2011 metų krūties karcinoma pagal hormonų, HER receptorius ir Ki67 skirstoma į šiuos tipus:
* Luminalinis A tipas: ER ir/arba PR teigiamas, HER2 neigiamas, Ki67 mažas
* Luminalinis B tipas:
** HER2 neigiamas potipis – ER ir/arba PR teigiamas, HER2 neigiamas, Ki67 aukštas
** HER2 teigiamas potipis – ER ir/arba PR teigiamas, HER2 teigiamas, Ki67 bet koks
* HER2 tipas: ER ir PR neigiamas, HER2 teigiamas
* Bazalinis tipas (sin. trigubai neigiamas, ): ER, PR ir HER2 neigiamas

## Gydymas
Gydymo pagrindas yra operacija, radioterapija ir gydymas priešvėžiniais vaistais.

### Vietiškai neišplitusi liga
Vietiškai neišplitusiai ligai priskiriamas IIB ir ankstesnių stadijų krūties vėžys.

#### Operacija
Jei įmanoma pašalinti naviką sveikų audinių ribose (vadinamoji R0 rezekcija), atliekama operacija. Gali būti daroma krūtį tausojanti operacija arba radikali mastektomija (krūties pašalinimas). Krūtį tausojanti operacija po jos taikant radioterapiją yra lygiavertė visiškam krūties pašalinimui. Pilnai pašalinti krūtį reikia, kai nustatomi keli naviko židiniai, jei randamas uždegiminis krūties vėžys, taip pat kai po dalinės operacijos nebūtų įmanoma radioterapija. Operacijos metu gydymo standartas yra papildomas limfinių mazgų pažastyje ištyrimas ieškant naviko ląstelių. Iki 2011 metų nustačius naviko plitimą į limfinius mazgus buvo atliekamas pažasties limfinių mazgų pašalinimas, tačiau jo šiuo metu jau atsisakoma, kadangi jis nepagerina gydymo rezultatų, o pacientėms dažnos pooperacinės komplikacijos.

#### Spindulinis gydymas
Po operacijos taikoma radioterapija į vėžio vietą du kartus sumažina vietinio ligos atsinaujinimo riziką. Gali būti papildomai didesne spindulių doze apšvitinama pašalinto naviko ložė.

#### Adjuvantinis gydymas vaistais
Adjuvantiniu vadinamas gydymas, taikomas po operacijos. Greta radioterapijos pacientėms skiriama hormonų terapija ir gydymas priešvėžiniais vaistais.

##### Hormonų terapija
Maždaug 80% visų krūties navikų turi ER arba PR receptorius. Šioms pacientėms turi būti skiriama hormonų terapija, ji padeda sumažinti ligos atsinaujinimo tikimybę ir prailgina ligonių išgyvenamumą. Moterims iki menopauzės skiriamas tamoksifenas, papildomai gali būti slopinama kiaušidžių funkcija: skiriami gonadotropinį hormoną išlaisvinančio hormono analogai (GnRH analogai) arba chirurginiu būdu pašalinamos kiaušidės. Tamoksifenas turi būti skiriamas mažiausiai 5 metus. Jei skiriama adjuvantinė chemoterapija, tamoksifenas turėtų būti pradedamas po gydymo chemoterapija.

Moterims po menopauzės gali būti skiriamas tamoksifenas arba aromatazės inhibitoriai (letrozolis, anastrozolis). Jei pradedamas gydymas tamoksifenu, jis po 2–5 metų turėtų būti keičiamas į aromatazės inhibitorių, toks pakeitimas pagerina gydymo rezultatus.

##### Chemoterapija
Adjuvantinis gydymas chemoterapija sumažina ligos atsinaujinimo riziką, konkreti nauda kiekvienam pacientui priklauso nuo vėžio biologinių ypatybių, išplitimo ir taikomo gydymo rūšies.. Nustatant indikacijas gydymui chemoterapija atsižvelgiama į naviko dydį, limfinių mazgų įtraukimo, vėžio diferenciacijos laipsnio, hormonų receptorių ir HER2, taip pat molekulinio ir histologinio tipo (pagal aukščiau išvardintus kriterijus).

Chemoterapijai skiriami vaistai yra antraciklinų ir taksanų grupės preparatai. Mažiausiai turėtų būti skiriami du vaistai, gali būti taikoma ir trijų preparatų kombinacija. Standartinės gydymo schemos nėra, studijų duomenimis preparatų skyrimas gydymo kurse pakaitomis yra vienodai efektyvus kaip ir jų kombinacijos, todėl dažnai gydoma 4 kursais docetakselio ir 4 kursais doksorubicino su ciklofosfamidu.

##### Anti-HER2 gydymas
Maždaug 20% krūties vėžio atvejų nustatoma HER2 receptoriaus ekspresija, tokiu atveju skiriamas prieš šį receptorių nukreiptas gydymas HER2 inhibitoriais. Standartinis vaistas šioje situacijoje yra trastuzumabas, skiriamas mažiausiai vienerius metus. Nėra tyrimų, kuriais būtų įrodytas trastuzumabo efektyvumas skiriant jį be chemoterapijos, todėl HER2 inhibitorius skiriamas kartu su chemoterapija.

##### PARP inhibitoriai
Olaparibas yra specifinis fermento poli-ADP-ribozės polimerazės inhibitorius, šiuo metu tiriamas BRCA mutaciją turinčio krūties vėžio gydymui. Medikamentas pasirodė efektyvus gydant RCA mutavusį kiaušidžių vėžį.

### Vietiškai išplitusi liga
Šiai grupei priskiriami IIIA ir IIIB stadijos navikai.

#### Priešoperacinis gydymas
Šiuo atveju indikuotinas gydymas prieš operaciją, siekiant maksimaliai sumažinti auglį ir pasiekti tokią situaciją, kad būtų įmanoma efektyviai jį pašalinti. Taip pat galima skirti priešoperacinį gydymą jei siekiama krūtį išsaugančios operacijos. Gydymo kriterijai ir pasirinkimo preparatai nesiskiria nuo pooperacinio (adjuvantinio) gydymo: esant HER2 teigiamam navikui skiriamas trastuzumabas, esant hormonų receptoriams – hormonų terapija. Skiriant priešoperacinį gydymą būtina dažnai kontroliuoti ligą, jei nustatomas jos progresavimas reikia operuoti nedelsiant.

### Vietiškai išplitusi neoperabili liga
Ši ligonių grupė turėtų būti gydoma pagal šias rekomendacijas:

Biopsija ir histologinis ištyrimas, siekant įrodyti, jog ligos histologinis tipas nėra uždegiminis. 

Sisteminis gydymas (chemoterapija) turėtų būti taikomas bet kuriuo atveju, kai tai įmanoma. Jei po jo navikas vis dar negali būti išoperuotas, gali būti taikoma radioterapija arba operuojama paliatyviai. Pastaruoju atveju operacija atliekama tik tuomet, jei numatomas rezultatas pagerintų pacientės gyvenimo kokybę. 

Daugeliu atvejų geriausi rezultatai pasiekiami taikant kombinuotą gydymą (chemoterapiją, operaciją, radioterapiją).

Trigubai neigiamiems navikams turėtų būti taikoma pirmos eilės chemoterapija taksanais ir antraciklinais. HER2 teigiami navikai turėtų būti gydomi taksanų ir anti-HER2 kombinacija. Arba alternatyviai antraciklinais po to skiriant anti-HER2 medikamentus. 

Hormonų receptoriams teigiami navikai gali būti gydomi arba antraciklinų ir taksanų kombinacija, arba endokrinine terapija - sprendimas turėtų priimamas atsižvelgiant į ligonės būklę, gretutines ligas.

Jei priešoperacinis gydymas sėkmingas, daugeliu atvejų turėtų būti atliekama mastektomija pašalinant sritinius limfinius mazgus, kai kuriais atvejais gali pakakti ir krūtį išsaugančios operacijos. 

### Atsinaujinusi liga
Vietinis ligos atsinaujinimas stebimas iki 10% pacienčių per dešimt metų, jei skiriamas adekvatus adjuvantinis gydymas (hormonų terapija, radioterapija, chemoterapija) ir yra kokybiškai atlikta operacija. Šiais atvejais pacientės ištiriamos dėl tolimųjų metastazių, taip pat būtina dar sykį paimti biopsiją ir naviko, kadangi neretai recidyvo atveju nustatoma visai kita hormonų receptorių būklė ir skirtinga HER2 receptoriaus ekspresija negu pirminiame navike, kas turi lemiamą įtaką gydymui. Recidyvo gydymas iš esmės nesiskiria nuo pirminio naviko gydymo. Indikuotinas ir pakartotinis gydymas hormonais bei chemoterapija ir anti-HER2 preparatais.

### Išplitusi liga
Esant metastazėms liga paprastai nebegali būti išgydyta, tačiau yra daug efektyvių gydymo metodų, kurie gali prailginti ligonių išgyvenamumą ir ilgą laiką kontroliuoti ligą. Geros prognozės rodikliai, susiję su ilgesniu išgyvenamumu, yra:
* Gera ligonio būklė
* Teigiami hormonų receptoriai (ER ir PR)
* Neigiamas HER2
* Jei ligos recidyvas nustatomas vėliau nei po 2 metų pertraukos
* Neskirtas adjuvantinis gydymas

#### Hormonų terapija
Pirmoje vietoje esant teigiamiems estrogenų receptoriams turėtų būti skiriama hormonų terapija. Šis gydymas neduoda rezultatų greitai, tenka palaukti keletą savaičių ar mėnesių, kol vėžys ar jo metastazės sumažėja, todėl hormonų terapija neskiriama viena tais atvejais, kai nustatoma didelė ligos masė – labai daug vėžio metastazių, spaudžiami gyvybiškai svarbūs organai ir pan. Hormonų terapijos nepageidaujami poveikiai kur kas lengvesni nei chemoterapijos. Paliatyvi hormonų terapija skiriama iki ligos progresavimo.

Moterims iki menopauzės skiriamas tamoksifenas ir sutrikdoma kiaušidžių funkcija: GnRH analogais, chirurginiu kiaušidžių pašalinimu arba radioterapija. Esant ligos progresavimui galima keisti tamoksifeną į aromatazės inhibitorių.

Po menopauzės skiriamas aromatazės inhibitorius, kaip alternatyva lieka tamoksifenas. Esant ligos progresavimui hormoninis preparatas turi būti keičiamas. Vienos studijos duomenimis steroidinis aromatazės inhibitorius egzemestanas ir everolimusas yra efektyvi kombinacija, jei kiti hormoniniai preparatai neefektyvūs.

#### Chemoterapija
Chemoterapija gydant krūties vėžį yra labai efektyvi, tačiau sukelia kur kas daugiau nepageidaujamų poveikių nei hormonų terapija. Chemoterapija skiriama tam tinkamoms pacientėms esant ligos progresavimui hormonų terapijos fone, taip pat esant ER neigiamam vėžiui. Taip pat gydymas nehormoniniais priešvėžiniais vaistais gali būti skiriamas esant greitam ligos progresavimui siekiant apsaugoti gyvybiškai svarbius organus. Esant teigiamam HER2 receptoriui, chemoterapija kombinuojama su prieš HER2 receptorių veikiančiais preparatais. Yra daug chemoterapinių vaistų ir jų kombinacijų, kurie yra efektyvūs, galutinio gydymo standarto nėra .

Efektyviausi preparatai yra antraciklinų ir taksanų grupės vaistai. Jie efektyvūs ir pakartotinai skiriami po adjuvantinio gydymo, jei laikas iki ligos atsinaujinimo buvo ilgesnis nei 12 mėnesių. Gali būti skiriamas vienas vaistas (monoterapija) ir kelių vaistų kombinacija. Gydant keliais preparatais nustatoma kur kas daugiau nepageidaujamų poveikių, negu skiriant vieną vaistą. Paparastai esant nelabai išplitusiai ligai, lėtam augimui, nesant išreikštiems simptomams pasirenkama monoterapija, jei liga labiau pažengusi prasminga skirti kelis preparatus. Ligonėms, jau gydytoms antraciklinais ir taksanais, efektyvūs yra kapecitabinas, vinorelbinas, eribulinas, nab-paklitakselis. Chemoterapija skiriama iki maksimalaus ligos atsako ir progresavimo.

#### Anti-HER2 preparatai
Monokloninis prieš HER2 receptorių nukreiptas antikūnas trastuzumabas yra labai efektyvus ir skiriant jį monoterapija, šitaip pasiekiama ligos remisija 20% ligonių. Kombinacijose su įvairiais chemoterapijos protokolais gerą ligos atsaką pavyksta pasiekti daugiau nei pusei ligonių. Pertuzumabas yra naujesnis efektyvus monokloninis antikūnas, kurį skiriant kombinacijoje su chemoterapija remisija pasiekiama iki 80% ligonių. Lapatinibas yra HER2 tirozinkinazės inhibitorius, skiriamas tablečių forma. Šie preparatai skiriami iki ligos progresavimo.

### Simptominis ir paliatyvus gydymas
Esant galvos smegenų metastazėms gali būti operuojama, jei įmanoma jas pašalinti. Kitais atvejais taikomas gydymas radioterapija. Labai dažnai pacientėms nustatomos kaulų metastazės, efektyviai gydomos bisfosfonatais ir RANK ligando antikūniu denosumabu. Šie vaistai padeda išvengti kaulų lūžių ir hiperkalcemijos.

## Prevencija
Greta modifikuojamų rizikos faktorių vengimo yra skiriami tyrimai siekiant aptikti anstyvas vėžio stadijas. Standartiniai tyrimai yra:
* Krūtų apčiuopa
* Mamografija

## Stebėsena
Ilgalaikis paciento sveikatos būklės stebėsena vykdomas ilgalaikio pacientų, sergančių lėtinėmis ligomis, sveikatos būklės stebėsenos tvarkos apraše, patvirtintame LR SAM 2004 m. vasario 28 d. įsakymu Nr. V-288 „Dėl ilgalaikio pacientų, sergančių lėtinėmis ligomis, sveikatos būklės stebėsenos tvarkos aprašo patvirtinimo“, nustatyta tvarka. 
Ilgalaikę paciento sveikatos būklės stebėseną gali atlikti:
* Gydytojas onkologas radioterapeutas
* Gydytojas onkologas – chemoterapeutas
* Gydytojas akušeris – ginekologas
* Gydytojas chirurgas
* Šeimos gydytojas
Pirmus metus po kombinuoto gydymo pacientas konsultacijai atvyksta kas 3 mėnesiai, antrus-penktus metus po gydymo – kas 6 mėnesiai, po 5 metų – 1-ą kartą  per metus. Patikrinimų metu rekomenduojama atlikti: fizinį ištyrimą (krūtų, pooperacinio rando, periferinių limfmazgių), mamografiją, ultragarsinį tyrimą, krūtinės ląstos rentgeninį tyrimą. Atsižvelgiant į situaciją, individualizuotai gali būti atliekami ir kiti papildomi tyrimai.

## Statistika
Krūtinės vėžys yra dažniausiai pasitaikanti vėžio forma tarp moterų visame pasaulyje. Jis sudaro net 23% visų vėžinių susirgimų. Nuo jo miršta taip pat daugiausiai moterų, net 14% mirčių nuo onkologinių susirgimų sudaro krūtinės vėžys. Daugiau nei pusė šio vėžio atvejų pasitaiko išsivysčiusiose šalyse, išimtis- Japonija. Šiaurės Amerika ir Jungtinė Karalystė pirmauja pagal susirgimų skaičių. Mažai atvejų pasitaiko Afrikos ir Azijos populiacijose. Manoma, kad tokie rezultatai gaunami dar ir todėl, kad išsivysčiusiose šalyse šis vėžys visada atpažįstamas, kai kitose pasaulio dalyse to ne visada pavyksta padaryti. 

## Šaltiniai