Cholesterolis

**Cholesterolis** (**cholesterinas**) – gyvūnų audinių steroidinis alkoholis C27H45OH.
Cholesterolis XVIII a. išskirtas iš tulžies akmenų. Aptinkamas beveik visose žmogaus ir gyvūnų ląstelėse. Cholesterolis ir sintetinamas organizme, ir patenka į jį su maistu. Sutrikus cholesterolio metabolizmui, kraujagyslėse ima kauptis riebalinės kilmės nuosėdos, mažinančios kraujagyslių pralaidumą ir gebėjimą pulsuoti – išsivysto aterosklerozė.

## Cholesterolio ''de novo'' sintezė
Cholesterolis sintetinamas daugelyje žmogaus organizmo ląstelių, tačiau intensyviausiai jo sintezė vyksta kepenų ir žarnyno ląstelėse. Cholesterolis susidaro endoplazminiame tinkle ir citozolyje. Kaip ir riebalų rūgštys, sintetinamas iš citozolinio acetil-KoA, kuris susidaro mitochondrijose gliukozės, riebalų rūgščių, aminorūgščių katabolizmo metu. Iš mitochondrijų
acetil-KoA į citozolį perneša citratas. Citratas citozolyje suskyla, susidaro oksaloacetatas ir acetil-KoA.
Visą cholesterolio sintezę galima suskirstyti į kelias stadijas:

# Mevalonato susidarymas iš acetil-KoA
# Mevalonato fosforilinimas, dekarboksilinimas ir aktyviojo izoprenoidinio vieneto susidarymas
# Šešių izoprenoidinių molekulių kondensacija ir tarpinio junginio skvaleno sintezė
# Skvaleno ciklizacija ir steroido lanosterolio susidarymas
# Lanosterolio virtimas cholesteroliu

### Mevalonato susidarymas iš acetil-KoA
Perneštos acetil-KoA molekulės iš mitochondrijų matrikso į citozolį kondensuojasi, veikiant fermentui *tiolazei* (EC 2.3.1.9) ir susidaro acetoacetil-KoA ir atskyla KoA (kofermentas A). Susidaręs acetoacetil-KoA gali būti panaudojamas ketoninių kūnų ir cholesterolio biosintezėje.

Toliau prie acetoacetil-KoA jungiasi dar viena acetil-KoA molekulė, veikiant fermentui *3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA sinatzei* (EC 2.3.3.10). Susidaro 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA ir KoA

Katalizuojant mikrosominiam fermentui *3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA reduktazei* (EC 1.1.1.34) ir dalyvaujant nikotinamido adenino dinukleotido fosfatui (NADPH), redukuojama viena karboksigrupė, atskyla KoA ir susidaro mevalonato rūgštis. Tai pirmoji negrįžtama cholesterolio biosintezės reakcija. *3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA reduktazė* vadinama cholesterolio biosintezės greitį reguliuojančiu fermentu. Ją inhibuoja cholesterolis ir grybų metabolitai: kompaktinas bei mevinolinas, konkuruojantys su *3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA reduktaze*, taip pat vaistų grupės šeima – statinai (lovastatinas, simvastatinas ir kt.)

### Mevalonato fosforilinimas ir dekarboksilinimas
Mevalono rūgštis (mevalonatas) fosforilinama dalyvaujant ATP (adenozintrifosfatas). Mevalonato fosforilinimą vykdo fermentas *mevalonatkinazė* (EC 2.7.1.36) – kofermentas magnio jonas. Susidaro 5-fosfomevalonatas.

5-fosfomevalonatas veikiant fermentui *fosfomevalonatkinazei* (EC 2.7.4.2), dalyvaujant ATP ir magnio jonams fosforilinmas iki 5,5-difosfomevalonato. Pastarąjį veikia fermentas *difosfomevalonatkinazė* ir susidaro 3,5,5- trifosfomevalonatas. Jis yra nestabilus ir, katalizuojant fermentui *difosfomevalonatdekarboksilazei* (EC 4.1.1.33) dekarboksilinamas. Susidaro izopentenildifosfatas – aktyvus izoprenoidinis vienetas ir anglies dioksido molekulė.

Izopentenildifosfatas naudojamas ne tik tolimesnei cholesterolio sintezei, bet ir kitų izoprenoidinių junginių, tokių kaip vitamino A, vitamino E, vitamino K, karotinoidų, fitolio, kaučiuko, poliizoprenoidų (ubichinono, dolicholio) sintezei.

### Izoprenoidinių molekulių kondensacija ir skvaleno sintezė
Procesas prasideda nuo izopentenildifosfato izomerizacijos (pasikeičia dvigubojo ryšio padėtis). Jis virsta
3,3-dimetilalildifosfatu, kuris kondensuojasi su kita izopentenildifosfato molekule, veikiant fermentui *dimetilaliltranstransferasei* (EC 2.5.1.1) ir susidaro junginys iš dešimties anglies atomų – geranildifosfatas ir difosfatas. Geranildifosfatas jungiasi dar su viena izopentenildifosfato molekule, veikiant fermentui *geraniltranstransferasei* (EC 2.5.1.10) ir susidaro 15 anglies atomų turintis junginys farnezildifosfatas (iš jo sintetinami poliizoprenoidi dolicholis, ubichinonas, menachinonas, plastochinonas). Tada, katalizuojant fermentui *skvalensintetazei* (EC 2.5.1.25), kondensuojsi dvi farnezildifosfato molekulės ir susidaro preskvalendifosfatas, kuris redukuojamas NADPH, atskiriant difosfatą. Susidaro skvalenas.

### Skvaleno ciklizacija ir lanosterolio susidarymas
Prieš ciklizaciją, katalizuojant fermentui *skvaleno monooksigenazei* (skvalenepoksidazei, „mišriosios funkcijos oksidazei“) (EC 1.14.99.7), skvalenas endoplazminiame tinkle virsta skvaleno-2,3-oksidu. Toliau katalizuojant fermentui *lanosterolio sintazei* (EC 5.4.99.7), pernašamos metilo grupės nuo 14 iki 13 ir nuo 8 prie 14 grupių. Skvaleno-2,3-oksidas ciklizuojasi ir susidaro lanosterolis.

### Lanosterolio virtimas cholesteroliu
Cholesterolio sintezė iš lanosterolio yra daugiastadijinis procesas susidedantis daugiau nei iš 20 reakcijų. Pradžioje vyksta anglies grandinės sutrumpėjimas nuo 30 iki 27 anglies atomų – metilo grupė esanti prie C-14 oksiduojama iki anglies dioksido, susidaro 14-demetillanosterolis. Panašiai pašalinus dar dvi metilo grupes nuo C-4 susidaro zimosterolis. Vėliau vyksta dvigubojo ryšio emigracija nuo C8 ir C9 iki C8 ir C7, susidarant Δ7,24 cholestadienoliui, veliau nuo C8 ir C7 iki C5 ir C6, susidarant desmosteroliui ir galiausiai dvigubo ryšio tarp C-24 ir C-25 redukcija, po kurios ir sudaro cholesterolis.

## Literatūra
# R. Baltrušis, G. Dienys, V. Mickevičius, A. Šačkus, P. Vainilavičius. (1999) Organinė chemija (2 dalis). p. 167–168.
# A. Praškevičius, L. Ivanovienė, N. Stasiūnienė, J. Burneckienė, H. Radovičius „Biochemija“, leidykla „Vitae litera“, Kaunas 2006 m. ISBN 9955-686-03-0