Gočerio liga

**Gočerio liga** – genetinis sutrikimas, kai ląstelėse ir tam tikruose organuose kaupiasi gliukocerebrozidas (sfingolipidas, dar žinomas kaip gliukozilceramidas). Sutrikimui būdingos mėlynės, nuovargis, mažakraujystė, mažas trombocitų kiekis kraujyje ir kepenų bei blužnies padidėjimas. Gočerio ligą sukelia paveldimas fermento gliukocerebrozidazės (taip pat žinomo kaip gliukozilceramidazės), veikiančio gliukocerebrozidą, trūkumas. Kai fermentas yra neveiklus, gliukocerebrozidas kaupiasi baltuosiuose kraujo kūneliuose ir makrofaguose (monobranduoliniuose leukocituose). Gliukocerebrozidas gali kauptis blužnyje, kepenyse, inkstuose, plaučiuose, smegenyse ir kaulų čiulpuose.

Be to, gali pasireikšti blužnies ir kepenų padidėjimas, kepenų funkcijos sutrikimas, kaulų pažeidimai, kurie gali būti skausmingi, sunkios neurologinės komplikacijos, limfmazgių ir (retkarčiais) gretimų sąnarių patinimas, pilvo išsipūtimas, rusvas odos atspalvis, anemija, mažas trombocitų skaičius ir geltonos riebalų sankaupos akies odenoje (skleroje). Sunkiai ligos paveikti asmenys taip pat gali būti jautresni infekcijoms. Kai kurios Gočerio ligos formos gali būti gydomos fermentų pakeitimo terapija.

Šią ligą sukelia recesyvinė GBA geno, esančio 1-oje chromosomoje, mutacija, paveikianti tiek vyrus, tiek moteris. Maždaug vienas iš 100 žmonių Jungtinėse Valstijose yra labiausiai paplitusio Gočerio ligos tipo nešiotojas. Aškenazių žydų nešiotojų yra 8,9% populiacijos, o gimstamumas yra 1 iš 450.

## Požymiai ir simptomai

* Neskausminga hepatomegalija ir splenomegalija: blužnies dydis gali būti 1500–3000 g, priešingai nei įprastas 50–200 g dydis. Splenomegalija gali sumažinti individo pajėgumą ir gebėjimą valgyti įprastus maisto kiekius dėl skrandžiui sudaromo spaudimo. Neskausmingas blužnies padidėjimas padidina blužnies plyšimo riziką.
* Hipersplenizmas ir pancitopenija, greitas ir priešlaikinis kraujo ląstelių sunaikinimas, sukelia anemiją, neutropeniją, leukopeniją ir trombocitopeniją (su padidėjusia infekcijos ir kraujavimo rizika);
* Atsiranda stiprus sąnarių ir kaulų skausmas, dažnai pasireiškiantis klubų ir kelių srityse;
* Neurologiniai simptomai pasireiškia tik kai kurių tipų Gočerio ligoje (žr. toliau):
* I tipas: sutrikusi uoslė ir pažinimas;
* II tipas: sunkūs traukuliai, hipertonija, intelekto sutrikimas ir apnėja;
* III tipas: raumenų trūkčiojimai, žinomi kaip mioklonija, traukuliai, demencija ir akių raumenų apraksija;
* Pripažįstama, kad Parkinsono liga dažniau serga Gočerio liga sergantys pacientai ir jų artimieji, kurie yra nešiotojai heterozigotai;
* Osteoporozė: 75% pacientų dėl susikaupusio gliukozilceramido atsiranda matomų kaulų anomalijų;
* Gelsvai ruda odos pigmentacija.

## Genetika
Trys Gočerio ligos tipai yra autosominiai recesyviniai. Abu tėvai turi būti nešiotojai, kad vaikas būtų paveiktas. Jei abu tėvai yra nešiotojai, ligos tikimybė, kad vaikas sirgs šia liga, yra viena iš keturių, arba 25%. Genetinės konsultacijos ir genetiniai tyrimai rekomenduojami šeimoms, kurios gali būti mutacijų nešiotojai.

Apie 80 žinomų GBA geno mutacijų yra suskirstyta į tris pagrindinius tipus:

* I tipas (N370S homozigotas), labiausiai paplitęs, taip pat vadinamas „neneuropatiniu“ tipu. Vidutinis diagnozės nustatymo amžius yra 28 metai, o sergančiųjų gyvenimo trukmė šiek tiek sutrumpėjusi.
* II tipas (vienas arba du aleliai L444P) pasižymi neurologinėmis problemomis mažiems vaikams. Fermentas beveik nepatenka į lizosomas. Dauguma vaikų miršta nesulaukę trejų metų.
* III tipas (taip pat viena ar dvi L444P kopijos) pasireiškia Švedijos pacientams iš Norboteno regiono. Šiai grupei liga išsivysto kiek vėliau, tačiau dauguma miršta nesulaukę 30 metų.

## Patofiziologija
Ligą sukelia lizosominės gliukocerebrozidazės (taip pat žinomos kaip beta-gliukozidazės) pirmoje chromosomoje (1q22) defektas. Fermentas yra 55,6 kilodaltonų, 497 aminorūgščių ilgio baltymas, kuris katalizuoja gliukocerebrozido, ląstelės membranos, sudarančios raudonųjų ir baltųjų kraujo kūnelių, skilimą. Sergant Gočerio liga, fermentas negali tinkamai funkcionuoti ir gliukocerebrozidas yra kaupiamas. Makrofagai, kurie išvalo šias ląsteles, nepajėgia pašalinti atliekų, kurios kaupiasi fibrilėse ir virsta „Gočerio ląstelėmis“.

Heterozigotai, turintys tam tikrų rūgšties beta gliukozidazės mutacijų, turi maždaug penkis kartus didesnę riziką susirgti Parkinsono liga, todėl tai yra labiausiai paplitęs žinomas genetinis Parkinsono ligos rizikos veiksnys.

## Diagnozė
Pradinis laboratorinis tyrimas apima fermentų tyrimą. Sumažėjęs fermentų kiekis dažnai bus patvirtintas genetiniais tyrimais. Atsiranda daug įvairių mutacijų; diagnozei patvirtinti kartais būtina nustatyti beta gliukozidazės geno seką. Prenatalinė diagnozė yra prieinama ir yra naudinga, kai yra žinomas genetinis rizikos veiksnys.

Diagnozė taip pat gali būti nulemta biocheminių anomalijų, tokių kaip didelis šarminės fosfatazės, angiotenziną konvertuojančio fermento ir imunoglobulino lygis, arba ląstelių analizė.

## Klasifikacija
*Gočerio liga turi tris bendrus klinikinius tipus:*

* I tipo (neneuropatinė) yra labiausiai paplitusi ir mažiausiai sunki ligos forma. Simptomai gali prasidėti ankstyvame amžiuje arba suaugus ir daugiausia paveikti kepenis, blužnį ir kaulus. Padidėjusios kepenys ir smarkiai padidėjusi blužnis (kartu hepatosplenomegalija) yra dažnas simptomas; blužnis gali plyšti ir sukelti papildomų komplikacijų. Blužnies padidėjimas ir kaulų čiulpų pakitimai sukelia anemiją, trombocitopeniją ir leukopeniją. Smegenys ir nervų sistema nėra patologiškai paveiktos, tačiau gali sutrikti plaučių veikla, o rečiau – ir inkstų. Šios grupės pacientams paprastai atsiranda mėlynių (dėl mažo trombocitų kiekio) ir nuovargis dėl mažo raudonųjų kraujo kūnelių skaičiaus. Simptomų diapazonas ir sunkumas pacientams gali labai skirtis.
* II tipo (ūminė infantilinė neuropatija) paprastai prasideda per 6 mėnesius nuo gimimo ir jo dažnis yra maždaug 1 iš 100 000 sėkmingų gimimų. Simptomai yra padidėjusios kepenys ir blužnis, platus ir progresuojantis smegenų pažeidimas, akių judesių sutrikimai, spazmiškumas, traukuliai, galūnių standumas ir prastas gebėjimas čiulpti ir nuryti. Sergantys vaikai paprastai miršta sulaukę dvejų metų.
* III tipo (lėtinė neuropatija) gali prasidėti bet kuriuo metu vaikystėje ar net suaugus ir pasireiškia maždaug vienam iš 100 000 sėkmingų gimimų. Palyginus su II tipo simptomais, jai būdingi lėtai progresuojantys, švelnesni neurologiniai simptomai. Pagrindiniai simptomai yra padidėjusi blužnis ir (arba) kepenys, traukuliai, bloga koordinacija, akių judėjimo sutrikimai, kraujo sutrikimai, įskaitant anemiją, kvėpavimo sutrikimai.

## Gydymas
Asmenims, sergantiems I ar III tipo Gočerio liga, fermentų pakeitimo gydymas intravenine rekombinantine gliukocerebrozidaze gali sumažinti kepenų ir blužnies dydį, sumažinti skeleto anomalijas ir panaikinti kitas apraiškas. Šis gydymas turėtų būti tęsiamas visą paciento gyvenimą. Dėl ligos retumo sunku atlikti dozės nustatymo tyrimus, todėl tebėra ginčų dėl optimalios dozės ir dozavimo dažnumo. Dėl mažo sergamumo šis vaistas daugelyje šalių tapo retaisiais vaistais.

Galimos rekombinantinės gliukocerebrozidazės:

* Imigliucerazė (patvirtinta 1995 m.)
* Velagliucerazė (patvirtinta 2010 m.)
* Taligliucerazė alfa (Elelyso) (patvirtinta 2012 m.)

## Išnašos