Mieloma

**Mieloma**, **mielominė liga** arba **dauginė mieloma** – plazminių ląstelių, kurios aptinkamos kaulų čiulpuose, piktybinė liga, priskiriama B ląstelių limfomoms ir monokloninėms gamapatijoms. Tai yra kloninė plazminių ląstelių proliferacija, kuriai būdinga nenormalaus baltymo – imunoglobulino (dar vadinamo paraproteinu) ar jo laisvų grandinių sintezė. Plazminių ląstelių plitimas kaulų čiulpuose sukelia citopenijas – normalių ląstelių trūkumą. Taip pat mielominei ligai būdingas kaulo pažeidimas ir savaiminiai lūžiai. Normalios plazminės ląstelės (viena iš B limfocitų rūšių), gamina antikūnus (imunoglobulinus), mielominės ligos piktybinės ląstelės šios funkcijos pilnavertiškai neatlieka. Mielominė liga gali pasireikšti įvairaus sunkumo ir eigos formomis, susirgimas gali baigtis mirtimi po keleto mėnesių nuo diagnozės ar trukti dešimtis metų. Tai nulemia konkretūs genetiniai pakitimai ir kiti prognostiniai faktoriai.

## Epidemiologija
Ligos rizika didėja su amžiumi ir maksimumą pasiekia sulaukus 70 metų. Retai susergama jaunesniame nei 50 metų amžiuje. JAV atliktų tyrimų duomenimis, juodaodžiai turi du kartus didesnę riziką susirgti.

## Priežastys
Aprašyta padidėjusi rizika po jonizuojančios spinduliuotės poveikio, taip pat esant nutukimui . Monokloninė neaiškios reikšmės gamapatija per vienerius metus 1-2% ligonių virsta mielomine liga, todėl yra laikoma vienu pagrindinių rizikos faktorių.

## Patogenezė

B limfocitai bręsdami palieka kaulų čiulpus ir patenka į limfinius mazgus, kur toliau vystosi ir yra aktyvinami įvairių antigenų, tampa plazminėmis ląstelėmis (plazmocitais). Normalūs plazmocitai sintetina antikūnus (imunoglobulinus). Mielominė liga išsivysto iš nepilnai subrendusių plazminių ląstelių, dėl nenormalių genetinių pakitimų – chromosomų translokacijų, imunoglobulinų genų persitvarkymo. Kaulų čiulpuose mutacijas įgavusios plazminės ląstelės ima nekontroliuojamai daugintis ir išstumia normalią kraujodarą. Plazminių ląstelių išskiriami citokinai, ypač interleukinas-6 ardo kaulinį audinį, skatina osteoporozės išsivystymą ir sukelia kaulo destrukcijos židinius – osteolizes. Kaulų čiulpų ląstelėse padidėja molekulės, vadinamos RANK ligandu, ekspresija, šis receptorius ląstelės paviršiuje aktyvina osteoklastus, kurie ardo kaulo audinį. Išskiriami dideli nenormalaus baltymo (paraproteino) kiekiai kaupiasi įvairiuose organuose ir palaipsniui sutrikdo jų funkciją.

## Klasifikacija

### Pagal paraproteino tipą
Plazminės ląstelės dažniausiai išskiria nenormalų vieno tipo imunoglobuliną, rečiau – pavienes jo grandines. Mielominės ligos skirstymas pagal paraproteiną:

### Pagal genetinius pakitimus

#### Hiperdiploidinė mieloma
Jai būdingos trisomijos ar kitokios chromosomų aberacijos, aptikta daug genetinių pokyčių: pvz., 13 ir 17 chromosomų delecijos bei 1 chromosomos pokyčiai – 1p (trumpojo peties) delecija ir 1q (ilgojo peties) amplifikacija.

#### Nehiperdiploidinė mieloma
Pastaroji pasižymi IgH translokacijomis, dažniausiai agresyvesne eiga ir trumpesniu išgyvenamumu. Trys pagrindinės mielomos IgH translokacijos yra:
# t(11;14)(q13;q32)
# t(4;14)(p16;q32)
# t(14;16)(q32;q23)

## Simptomai

Maždaug 25% ligonių diagnozės metu neturi ryškių simptomų. Simptomai nėra specifiniai, todėl liga dažniausiai diagnozuojama tik po mėnesių ar keleto metų nuo jos pradžios:
* Maždaug 40% ligonių pasireiškia nuovargis, silpnumas (paprastai dėl anemijos)
* Daugiau nei pusė pacientų skundžiasi kaulų skausmu, kartais dėl išplitusio pažeidimo pasitaiko savaiminiai kaulų lūžiai
* Su ligos plitimu kauluose susijęs, tačiau ne toks dažnas simptomas (iki 20% ligonių) yra hiperkalcemija (padidėjusi kalcio koncentracija kraujyje), kuri gali pasireikšti depresija, haliucinacijomis, širdies ritmo sutrikimais
* Kadangi nenormalios plazminės ląstelės nesintetina pilnaverčių antikūnų (imunoglobulinų), o normalių ląstelių lieka mažai, dažnai nustatomas sumažėjęs normalių imunoglobulinų kiekis kraujyje, dėl ko padažnėja infekcijos.
* Blogėjant inkstų funkcijai gali atsirasti tinimai (edemos), dėl padidėjusio baltymo kiekio šlapime, jame gali būti daug putų
* Kūno masės mažėjimas nustatomas iki 1/3 ligonių
* Kai kuriais atvejais mielominė liga gali pasireikšti AL amiloidozės simptomais ir įvairių organų ir organų sistemų pažeidimu
* Kur kas rečiau nei limfoplazmocitinės limfomos atveju pasitaiko hiperviskozinis sindromas su polinkiu trombozėms

## Diagnostika
* Pirmiausiai surenkama ligonio anamnezė ir atliekamas fizinis ištyrimas
* Laboratoriniai tyrimai kraujyje ir šlapime yra labai svarbūs diagnozuojant mielominę ligą:
** Kraujo tyrimas, mikroskopinis kraujo tyrimas
** Krešėjimo rodikliai
** Inkstų funkcijos rodikliai (kreatininas) kraujyje
** Elektrolitai kraujyje: kalis, natris, kalcis
** Baltymo kiekis ir albumino kiekis kraujo serume
** Kraujo serumo baltymų eletroforezė nustatant paraproteino kiekį
** Imunofiksacija kraujo serume ir šlapime nustatant laisvasias imunoglobulinų grandines ir pačius imunoglobulinus
** Imunoglobulinai kraujo serume (kiekybinis tyrimas)
** Laisvosios imunoglobulinų grandinės kraujo serume ir jų santykis (kappa/lambda santykis)
** Paros (24 valandų) šlapimo tyrimas, baltymo kiekis šlapime, laisvosios grandinės šlapime (vadinamasis Benc-Džonso baltymas)
** Laktatdehidrogenazė kraujyje
** Beta-2 mikroglobulinas kraujyje
* Radiologiniais tyrimais nustatomas kaulų pažeidimo laipsnis ir išplitimas. Gali būti daromos standartinės rentgenogramos, vis dažniau kaulų pažeidimo įvertinimui atliekama kompiuterinė tomografija, jautrus tyrimas yra magnetinio rezonanso tomografija. Ligos židinių ne kauluose nustatymui gali būti atliekama pozitronų emisijos tomografija
* Įtariant širdies pažeidimą, planuojant gydymą chemoterapija arba amiloidozės diagnostikai būtina atlikti širdies echoskopiją
* Kaulų čiulpų punkcija, biopsija ir citologinis bei histologinis ištyrimas būtini mielominės ligos diagnozės nustatymui, taip pat šie tyrimai atliekami vertinant atsaką į gydymą
* Citogenetiniai tyrimai nustatant chromosomų aberacijas, kurios turi reikšmę ligos gydymo strategijai ir prognozei, pvz., t(4;14)(p16;q32), del(17p13)
Mielominės ligos diagnostikai būtina nustatyti tris pagrindinius kriterijus:
* **[[Paraproteinas|Paraproteiną]]** kraujo serume, šlapime
* **Kaulų pažeidimą** (osteolizes)
* Kaulų čiulpuose **padidėjusį [[plazminė ląstelė|plazminių ląstelių]] skaičių**
Mielominė liga diagnozuojama, kai:
* Kaulų čiulpuose randama >10% monokloninių plazminių ląstelių
* Kraujyje arba/ir šlapime randamas paraproteinas (>30 g/L IgG arba >25 g/l IgA)
* Nustatomas mielominės ligos sukeltas organų pažeidimas. Šiam naudojamas angliškas akronimas *CRAB*:
** C (): Padidėjęs kalcio kiekis kraujyje (hiperkalcemija)
** R (): Inkstų funkcijos sutrikimas, inkstų nepakankamumas
** A (): Anemija (mažakraujystė)
** B (): Kaulų pažeidimo židiniai
Diagnozei greta pirmųjų dviejų kriterijų reikalingas bent vienas iš organų pažeidimo kriterijų (CRAB). Jei kaulų čiulpuose randamas plazminių ląstelių skaičiaus padidėjimas >10%, o kraujyje nustatomas paraproteinas (>30 g/l), tačiau nėra organų pažeidimo simptomų (CRAB neigiami), ligos pavadinimas yra **rusenanti mieloma**. Jei nenustatomas paraproteinas nei kraujyje, nei šlapime, mielominė liga gali būti diagnozuojama esant >30% plazminių ląstelių kaulų čiulpuose (**asekretorinė mieloma**). Jei yra akivaizdūs kitų organų ar audinių pažeidimo požymiai dėl mielominės ligos, juos galima panaudoti diagbnostikai ir nesant CRAB kriterijų. Tai gali būti AL amiloidozė, hiperviskozinis sindromas, dažnos bakterinės infekcijos (>2 kartus per 12 mėnesių).

## Stadijos

Mielominės ligos stadijos nustatomos pagal dvi klasifikacijos sistemas. 1975 metais sukurta Durie-Salmon klasifikacija vertina ligonio laboratorinių tyrimų rezultatus, kaulų pažeidimo laipsnį. Ji pakankamai sudėtinga ir naudojama praktikoje vis rečiau, kadangi nepakankamai gerai atspindi ligonio prognozę . Kur kas paprastesnė ISS () sistema naudoja tik 2 paprastus laboratorinius parametrus ir pakankamai tiksliai padeda nustatyti konkretaus ligonio prognozę.

### Stadija pagal Durie-Salmon
**I Stadija** (reikalingi visi kriterijai):
* Hemoglobinas >100 g/L
* Nepadidėjusi kalcio koncentracija kraujyje
* Rentgeno tyrimais randamas ne daugiau kaip 1 kaulo pažeidimo židinys
* Nedaug padidėjusi paraproteino koncentracija kraujyje (IgG 70 g/L, IgA >50 g/l, Benc Džonso proteinas šlapime >12 g/24 h)

Papildomai nurodomas kriterijus A arba B, pagal inkstų funkcijos sutrikimą, kuris nustatomas pagal kreatinino koncentraciją (2 mg/dL – B).

Pagrindiniai šios klasifikacijos trūkumai yra sudėtingumas, kadangi reikalinga daug parametrų, ir subjektyvumas nustatant kaulų pažeidimą, kadangi jam atrasti gali būti taikomi įvairūs tyrimų metodai.

### Stadija pagal ISS
2005 metais Tarptautinė mielomos darbo grupė () paskelbė naują mielominės ligos klasifikacijos pasiūlymą pagal 2 kraujyje nustatomus parametrus: albuminą ir beta-2 mikroglobuliną. Mielominės ligos stadijos pagal ISS:
* **I stadija**: beta-2 mikroglobulinas 35 g/l
* **II stadija**: tarpinė tarp I ir III, kai negalima priskirti pastarosioms
* **III stadija**: beta-2 mikroglobulinas >5,5 mg/L

## Gydymas
Svarbu gydyti ne tik pačią mielominę ligą, bet ir jos sukeliamus organų pažeidimo simptomus ir pasekmes. Todėl gydant mielominę ligą skiriami vaistai, sumažinantys kaulų pažeidimą, kalcio kiekį kraujyje, užkertantys kelią inkstų funkcijos blogėjimui. Gydymo tikslas yra pasiekti kuo ilgiau trunkančią ligos remisiją ir kontroliuoti jos simptomus, išvengti organų pažeidimo komplikacijų. Jei paciento būklė bloga, pačios mielominės ligos gydymas gali ir nebebūti skiriamas, tokiais atvejais taikomas paliatyvus gydymas slopinant ligos simptomus.

### Mielominės ligos gydymas
Gydymas skiriamas tik esant simptominei mielominei ligai, rusenanti mieloma neturėtų būti gydoma, tokie ligoniai stebimi. Gydymas paprastai pradedamas esant bent vienam iš *CRAB* kriterijų. Gydymo pagrindas yra priešvėžiniai vaistai, kombinuojant chemoterapiją su naujais taikinių preparatais. Gydymo standartas yra aukštų dozių chemoterapija ir autologinė kamieninių kraujo ląstelių transplantacija. Viena sunkiausių užduočių yra surasti aukso vidurį tarp efektyvios ligos kontrolės ir vaistų nepageidaujamų poveikių bei toksiškumo. Dėl šios priežasties nerekomenduojama skirti kombinacijų daugiau nei trim vaistais - tyrimų duomenimis daugiau medikamentų nepagerina gydymo efektyvumo, tačiau padidina toksiškumą. 

#### Kamieninių kraujo ląstelių transplantacija
Pacientai pagal amžių, ligas ir būklę skirstomi į tinkamus transplantacijai ir tuos, kuriems šis gydymas negali būti taikomas. Autologinė transplantacija yra efektyviausias gydymo metodas, kuriuo pasiekiamas ilgiausias laikas iki vėlesnio ligos progresavimo ir ilgiausiai trunkanti remisija. Amžiaus ribos transplantacijai nėra, ligoniai turi būti atrenkami pagal jų biologinį amžių ir būklę. Prieš transplantaciją skiriamas gydymas priešvėžiniais vaistais – chemoterapija ir taikinių preparatais, siekiant pasiekti ligos remisiją, o pati transplantacija atliekama po to. Prieš transplantaciją skiriama chempoterapija kombinacijoje su bortezomibu, talidomidu, lenalidomidu – šitaip pasiekiami geresni rezultatai nei gydant vien chemoterapija. Planuojant transplantaciją ligoniams nereikėtų skirti melfalano, kadangi šis vaistas vėliau apsunkina kamieninių ląstelių rinkimą transplantacijai. Taip pat reikia prieš transplantaciją laiku nutraukti skirti lenalidomidą arba talidomidą. Reikia atsižvelgti į genetinius mielominės ligos ypatumus, pavyzdžiui mieloma su t(4;14) translokacija turėtų būti gydoma bortezomibu. Taip pat turi būti įvertinamos konkretaus paciento ligos, pavyzdžiui esant polineuropatijai neturėtų būti skiriamas talidomidas ar bortezomibas, esant širdies nepakankamumui reikia vengti antraciklinų.

Gydymas pradedamas chemoterapija su bortezomibu ar kitais taikinių preparatais. Pasiekus ligos atsaką į gydymą renkamos kamieninės kraujo ląstelės, paprastai tai daroma po 2-4 gydymo kursų. Po to skiriama intensyvi chemoterapija ir atliekama autologinė kamieninių kraujo ląstelių transplantacija. Kai kuriais atvejais gali būti atliekamos dvi autologinės transplantacijos, toks gydymas vadinamas *tandemine transplantacija*. Patikimų duomenų, kad tandeminė autologinė transplantacija pagerina gydymo rezultatus, nepakanka. 
Alogeninė kamieninių kraujo ląstelių transplantacija yra vienintelis būdas visiškai išgydyti ligą, tačiau šis gydymas turėtų būti taikomas individualiai, tik jaunesnio amžiaus ir geros būklės ligoniams, kai yra blogos prognozės genetiniai žymenys (pavyzdžiui, 17p delecija), ankstyvas ligos recidyvas po autologinės transplantacijos.

#### Pirmos eilės gydymas: transplantuotini ligoniai
Transplantacijai tinkami ligoniai (nėra sunkių gretutinių ligų, biologinis amžius <70 metų) turėtų būti gydomi vaistais kombinacijoje su bortezomibu. Bortezomibas skiriamas 3-6 ciklus su deksametazonu ir arba talidomidu, arba ciklofosfamidu, arba doksorubicinu. Po trečiojo arba ketvirtojo ciklo paprastai renkamos ląstelės transplantacijai. Paprastai stengiamasi surinkti ląstelių kiekį, kurio pakaktų keletui transplantacijų, kurios po to atliekamos vėliau, ligai pakartotinai atsinaujinus. Po to skiriamas melfalanas aukštomis dozėmis ir gydymas pabaigiamas autologine kamieninių kraujo ląstelių transplantacija.  
#### Netransplantuotini pacientai
Ligonių, kuriems dėl amžiaus, blogos būklės ar gretutinių ligų negali būti atliekama kamieninių kraujo ląstelių transplantacija, gydymo principai yra tie patys. Jiems skiriama chemoterapija (antraciklinai, ciklofosfamidas, melfalanas) su taikinių preparatais (bortezomibas, lenalidomidas, talidomidas), konkrečius vaistus parenkant pagal ligonio būklę ir ligas. Kadangi transplantacija neplanuojama, šiems pacientams gali būti skiriama chemoterapija melfalanu. Šioje vietoje svarbu atskirti ligonius, kurių būklė bloga dėl mielominės ligos, ir kurie po atitinkamo efektyvaus gydymo galėtų tapti kandidatais transplantacijai.

2014 metais publikuoto tyrimo rezultatai rodo, kad lenalidomidas kombinacijoje su deksametazonu skiriant pirmos eilės gydymui nenusileidžia melfalano - prednizolono - talidomido kombinacijai ir galimai dar ženkliau prailgina ligonų išgyvenamumą. 

#### Palaikomasis gydymas
Tyrimų duomenys rodo, kad pabaigus pradinį gydymo kursą (su transplantacija arba be jos) ir pasiekus ligos atsaką efektyvus yra palaikomasis gydymas bortezomibu arba lenalidomidu juos skiriant toliau. Šie preparatai prailgina laiką iki ligos atsinaujinimo (recidyvo), patikimo bendro išgyvenamumo prailgėjimo nenustatyta.

#### Recidyvo ir atsparios ligos gydymas
Atsinaujinusi arba progresuojanti gydymo fone mielominė liga gali būti efektyviai gydoma lenalidomidu, bortezomibu, liposominiu doksorubicinu ir jų kombinacijomis, priklausomai nuo ligonio jau gauto gydymo. 2013 metų rugsėjo mėnesį paskelbti tyrimo duomenys parodė, kad pomalidomidas efektyvus ligoniams, kurie jau gavo gydyma bortezomibu ir lenalidomidu.. Kiti 2 tyrimai, kurių rezultatai paskelbti 2013 metais, parodė dar geresnį pomalidomido efektyvumą kombinuojant jį su antibiotiku klaritromicinu ir su karfilzomibu. Kaip alternatyva gali būti skiriamas bendamustinas su prednizolonu, šis gydymas gali būti taikomas ir esant sutrikusiai inkstų funkcijai.

### Komplikacijų ir simptomų gydymas
Daugeliui pacientų nustatomas kaulų pažeidimas, neretai ir lūžiai dėl mielominės ligos. Dažnas simptomas yra kaulų, ypač nugaros skausmai. Pagrindiniai efektyvūs preparatai, skiriami sumažinti kaulų pažeidimui, yra bisfosfonatai. Jie sumažina skausmą, kaulų lūžių riziką. Taip pat šie vaistai plačiai taikomi gydant padidėjusį kalcio kiekį kraujyje (hiperkalcemiją).

Labai svarbus yra skausmo gydymas, kadangi šis simptomas dažnai vargina mielomine liga sergančius ligonius. Skausmas gydomas priešuždegiminiais vaistais ir opioidais pagal PSO rekomendacijas.

Mielominė liga yra jautri radioterapijai, tačiau dėl viso organizmo pažeidimo šis gydymo metodas netaikomas. Kai kuriais atvejais spindulinis gydymas taikomas ir yra efektyvus esant labai išreikštam lokaliam kaulų pažeidimui, skausmui.

## Prognozė
Naujai nustačius ligą prognozės įvertinimas yra viena pagrindinių užduočių. Moderniais diagnostikos metodais nustatomi pagrindiniai prognozę lemiantys rodikliai: LDH, albumino koncentracija, beta-2-mikroglobulinas, taip pat paraproteino koncetracija šlapime. Vis didėja citogenetinių žymenų prognostinė reikšmė. Neigiami citogenetiniai rizikos faktoriai yra:
* hipodiploidija
* 17p delecija
* 1q21 (daugiau nei 2 kopijos, CKS1B amplifikacija)
* 4;14 translokacija
Didžioji dalis kitų rečiau pasitaikančių translokacijų taip pat turi neigiamą įtaką prognozei. 

Tyrimų duomenimis, ligoniai su 17p delecija arba 4;14 translokacija išgyvena ilgiau gydomi bortezomibu ir autologine kamieninių kraujo ląstelių transplantacija. Pasiekta dalinė ligos remisija iki transplantacijos arba visiška remisija po transplantacijos yra geros prognozės žymenys. Taip pat gerą prognozę lemia ilgiau trunkanti remisija.  
## Šaltiniai

## Nuorodos
* Tarptautinis mielomos fondas 
* Apžvalginis straipsnis apie mielominės ligos gydymą