용매 모델

계산화학에서 **용매 모델**()은 용매화된 응축상의 거동을 설명하는 계산 방법이다. 용매 모델은 용액에서 일어나는 반응 및 공정에 적용할 수 있는 시뮬레이션 및 열역학적 계산을 가능하게 한다. 여기에는 생물학적, 화학적 및 환경적 공정이 포함된다. 이러한 계산은 이해를 향상시켜 발생하는 물리적 공정에 대한 새로운 예측으로 이어질 수 있다.

용매 모델은 과학 문헌에서 광범위하게 테스트되고 검토되었다. 다양한 모델은 일반적으로 명시적 모델과 묵시적 모델의 두 가지 클래스로 나눌 수 있으며, 이들 모두 고유한 장점과 단점을 가지고 있다. 묵시적 모델은 일반적으로 계산 효율이 높고 용매 거동에 대한 합리적인 설명을 제공할 수 있지만, 용질 분자 주변의 용매 밀도에 대한 국부적 변동을 설명하지 못한다. 밀도 변동 거동은 용질 주변의 용매 배열로 인해 발생하며, 특히 물을 용매로 고려할 때 널리 퍼져 있다. 명시적 모델은 종종 계산 경제성이 떨어지지만, 용매에 대한 물리적 공간 해상도 설명을 제공할 수 있다. 그러나 이러한 명시적 모델 중 상당수는 계산 비용이 많이 들고 특정 피팅 방법 및 매개변수화로 인해 일부 실험 결과를 재현하지 못할 수 있다. 하이브리드 방법론은 또 다른 옵션이다. 이러한 방법은 계산 비용을 최소화하면서 용매의 공간 해상도를 최소한 일부 유지하는 것을 목표로 묵시적 및 명시적 측면을 통합한다. 이러한 방법은 올바르게 사용하기 위해 더 많은 경험이 필요하며 종종 사후 계산 보정 항을 포함한다.

## 묵시적 모델

묵시적 용매 또는 연속체 용매는 묵시적 용매 분자가 균질하게 편극 가능한 매질로 대체될 수 있다는 가정을 받아들이는 모델로, 이 매질이 좋은 근사치로 동등한 특성을 제공하는 한 그렇다. 명시적 용매 분자는 존재하지 않으므로 명시적 용매 좌표는 주어지지 않는다. 연속체 모델은 열적으로 평균화되고 일반적으로 등방성인 용매를 고려하며, 이것이 많은 상황에서 적은 수의 매개변수를 사용하여 용매를 합리적인 정확도로 나타낼 수 있는 이유이다. 주요 매개변수는 유전율 (ε)이며, 이는 종종 용매 표면 장력과 같은 추가 매개변수로 보완된다. 유전율은 용매의 편극률 정도를 정의하는 값이다. 일반적으로 묵시적 용매의 경우 계산은 타일형 공동(아래 그림 참조)에 용질을 캡슐화하는 방식으로 진행된다. 용질을 포함하는 공동은 용매를 설명하는 균질하게 편극 가능한 연속체에 포함된다. 용질의 전하 분포는 공동 표면에서 연속 유전체장과 만나 주변 매질을 편극시키고, 이는 용질의 편극 변화를 야기한다. 이는 편극 변화에 대한 반응인 반응 전위를 정의한다. 이 재귀적 반응 전위는 자체 일관성에 도달할 때까지 반복된다. 연속체 모델은 힘장 방법 및 양자화학 상황에서 사용되는 것을 포함하여 널리 사용된다. 전하 분포가 ab initio 방법(하트리-폭 (HF), Post-HF 및 밀도 범함수 이론 (DFT))에서 비롯되는 양자화학에서 묵시적 용매 모델은 용매를 용질 해밀토니언에 대한 섭동으로 나타낸다. 일반적으로 수학적으로 이러한 접근 방식은 다음과 같이 생각할 수 있다.

: \hat{H}^\mathrm{total}(r_\mathrm{m}) = \hat{H}^\mathrm{molecule} (r_\mathrm{m}) + \hat{V}^\text{molecule + solvent} (r_\mathrm{m})

섬네일|Polarize continuum model cavity image - Geomview 및 Gaussian을 사용하여 생성됨
여기서 용매의 묵시적 특성은 위 방정식에서 수학적으로 나타나는데, 방정식이 용질 분자 좌표  (r_\mathrm{m}) 에만 의존하기 때문이다. 두 번째 우변 항 \hat{V}^\text{molecules + solvent}은 상호 작용 연산자로 구성된다. 이러한 상호 작용 연산자는 기체 상태의 무한히 분리된 시스템에서 연속체 용액 내 시스템으로 전환될 때 시스템의 반응을 계산한다. 따라서 반응을 모델링하는 경우 이 과정은 기체 상에서 반응을 모델링하고 이 반응에서 해밀토니언에 섭동을 제공하는 것과 유사하다.

: Q(m)= Q_\mathrm{cavity} + Q_\mathrm{electrostatic} + Q_\mathrm{dispersion} + Q_\mathrm{repulsion} 

: G = G_\mathrm{cavity} + G_\mathrm{electrostatic} + G_\mathrm{dispersion} + G_\mathrm{repulsion} + G_\text{thermal motion}

상단: 연속체 용매화 모델에서 일반적으로 고려되는 네 가지 상호 작용 연산자. 하단: 연속체 용매화 모델에서 기여하는 다섯 가지 깁스 에너지 항.

상호 작용 연산자는 명확한 의미를 가지며 물리적으로 잘 정의되어 있다. 1단계 - 공동 생성; 용질을 수용하기에 적합한 크기와 모양의 공동을 용매에 만드는 데 소비되는 에너지를 설명하는 항이다. 물리적으로 이는 용매에 빈 공간을 만들 때 용매 구조를 압축하는 에너지 비용이다. 2단계 - 정전기 에너지; 이 항은 용질 및 용매의 편극을 다룬다. 3단계 - 양자 역학적 분산 에너지; 용매 전하 분포에 대한 평균화 절차를 사용하여 근사할 수 있다. 4단계 - 양자 역학적 교환 반발에 대한 근사치; 묵시적 용매가 주어졌을 때 이 항은 고수준 이론적 계산에 대해서만 근사할 수 있다.

이러한 모델은 모델링되는 용매가 단일 함수로 모델링될 수 있을 때, 즉 벌크와 크게 다르지 않을 때 유용한 기여를 할 수 있다. 또한 용매가 반응 또는 과정에서 활성 성분이 아닐 때 대략적인 용매 효과를 포함하는 유용한 방법이 될 수도 있다. 또한 컴퓨터 자원이 제한될 경우, 명시적 용매 분자 대신 묵시적 용매 근사를 사용하면 상당한 계산 자원을 절약할 수 있다. 묵시적 용매 모델은 반응의 계산 연구에서 용매를 모델링하고 수화 깁스 에너지(ΔhydG)를 예측하는 데 적용되었다.
몇 가지 표준 모델이 존재하며 여러 상황에서 성공적으로 사용되었다. 분극화 연속체 모델 (PCM)은 일반적으로 사용되는 묵시적 모델이며 여러 변형의 탄생을 가져왔다. 이 모델은 원래 푸아송 방정식의 확장인 푸아송-볼츠만 방정식을 기반으로 한다. 용매화 모델 (SMx) 및 밀도 기반 용매화 모델 (SMD)도 널리 사용되고 있다. SMx 모델 (여기서 x는 버전을 나타내는 영숫자 레이블)은 일반화된 Born 방정식을 기반으로 한다. 이는 임의의 공동 모양에 적합한 푸아송 방정식의 근사치이다. SMD 모델은 PCM과 유사하게 푸아송-볼츠만 방정식을 풀지만, 공동을 구성하는 특정 매개변수화된 반지름 세트를 사용하여 이를 수행한다. COSMO 용매화 모델은 또 다른 인기 있는 묵시적 용매화 모델이다. 이 모델은 확장된 도체 경계 조건을 사용하며, 이는 정확한 유전체 방정식에 대한 빠르고 견고한 근사치이며 PCM에 비해 외부 전하 오차를 줄인다. 이러한 근사치들은 정확한 해에 대해 0.07 kcal/mol 수준의 제곱평균제곱근 편차를 보인다.

## 명시적 모델

명시적 용매 모델은 용매 분자를 명시적으로 (즉, 좌표와 일반적으로 최소한 일부 분자 자유도가 포함됨) 다룬다. 이는 연속체 모델과 대조적으로 용질과 직접적이고 특정한 용매 상호 작용이 있는 보다 직관적으로 현실적인 그림이다. 이러한 모델은 일반적으로 분자 역학 (MM) 및 동역학 (MD) 또는 몬테카를로 방법 (MC) 시뮬레이션에 적용되지만, 일부 양자 화학 계산은 용매 클러스터를 사용하기도 한다. 분자 동역학 시뮬레이션을 통해 과학자들은 이산 시간 간격으로 화학 시스템의 시간 변화를 연구할 수 있다. 이러한 시뮬레이션은 종종 분자 역학 힘장을 활용하며, 이는 일반적으로 크고 복잡한 시스템의 특성과 움직임을 효율적으로 계산할 수 있는 경험적이고 매개변수화된 함수이다. 매개변수화는 종종 더 높은 수준의 이론이나 실험 데이터에 맞춰진다. MC 시뮬레이션은 시스템에 섭동을 가하고 섭동 후 에너지를 계산하여 시스템의 잠재 에너지 표면을 탐색할 수 있게 한다. 알고리즘이 새로 섭동된 시스템을 수용할지 여부를 결정하는 데 도움이 되도록 사전 기준이 정의된다.

섬네일|left|명시적 용매 스냅샷

일반적으로 힘장 방법은 유사한 에너지 평가 함수에 기반하며, 이 함수는 일반적으로 결합 늘림, 각도 굽힘, 비틀림 및 버킹엄 퍼텐셜 또는 레너드-존스 퍼텐셜과 같은 반발 및 분산 항을 포함한다. 물과 같이 일반적으로 사용되는 용매는 종종 이상화된 모델을 생성한다. 이러한 이상화된 모델을 통해 전체 정확도의 상당한 손실 없이 에너지 계산에서 평가될 자유도를 줄일 수 있다. 하지만 이로 인해 특정 모델이 특정 상황에서만 유용해질 수 있다. TIPXP (여기서 X는 에너지 평가에 사용되는 사이트 수를 나타내는 정수) 및 단순 점전하 모델 (SPC)과 같은 물 모델은 광범위하게 사용되어 왔다. 이러한 종류의 일반적인 모델은 고정된 수의 사이트 (물은 종종 3개)를 사용하며, 각 사이트에는 매개변수화된 점전하와 반발 및 분산 매개변수가 배치된다. 이러한 모델은 일반적으로 결합 길이 또는 각도와 같은 기하학적 측면이 고정된 상태로 기하학적으로 제한된다.

2010년 이후 명시적 용매 모델링의 발전은 현재 생성되고 있는 새로운 세대의 편극성 힘장을 활용하는 것을 볼 수 있다. 이러한 힘장은 분자 전하 분포의 변화를 설명할 수 있다. 이러한 힘장 중 다수는 다중극 모멘트가 분자의 전하 비등방성을 반영할 수 있다는 점을 고려하여 점전하 대신 다중극 모멘트를 활용하도록 개발되고 있다. 그러한 방법 중 하나는 생체 분자 응용을 위한 원자 다중극 최적화 에너지 (AMOEBA) 힘장이다. 이 방법은 이온의 용매화 동역학을 연구하는 데 사용되었다. 응축상 시스템에 적용된 다른 신흥 편극성 힘장으로는 분자로부터 ab initio 계산된 상호작용 합 (SIBFA) 및 양자 화학 위상 공간 힘장 (QCTFF)이 있다. 편극성 물 모델도 개발되고 있다. 이른바 전하-온-스프링 (COS) 모델은 상호 작용 사이트 중 하나가 유연하게 (스프링 위에) 되어 편극할 수 있는 물 모델을 제공한다.

## 하이브리드 모델
하이브리드 모델은 이름에서 알 수 있듯이 명시적 모델과 묵시적 모델의 중간에 있다. 하이브리드 모델은 일반적으로 묵시적 또는 명시적 모델 중 하나에 더 가깝다고 볼 수 있다. 혼합 양자 역학 및 분자 역학 모델(QM/MM) 스킴은 이러한 맥락에서 생각할 수 있다. 여기서 QM/MM 방법은 명시적 모델에 더 가깝다. 용질과 아마도 소수의 명시적 용매 분자를 포함하는 QM 코어 처리를 가지고 있다고 상상할 수 있다. 두 번째 층은 MM 물 분자로 구성될 수 있으며, 최종 세 번째 층은 벌크를 나타내는 묵시적 용매일 수 있다. 참조 상호 작용 사이트 모델 (RISM)은 묵시적 용매 표현에 더 가깝다고 생각할 수 있다. RISM은 용매 밀도가 국부 환경에서 변동하여 용매 껍질 거동에 대한 설명을 얻을 수 있도록 한다.

QM/MM 방법은 시스템의 일부를 양자 역학을 사용하여 계산할 수 있게 하며, 예를 들어 생체 분자의 활성 부위를 계산하고, 시스템의 나머지는 MM 힘장을 사용하여 모델링한다. 세 번째 층에 묵시적 용매를 추가하여 모든 명시적 용매 분자를 사용하는 것보다 더 저렴하게 벌크 물 효과를 모델링할 수 있다. QM/MM 기술과 함께 사용할 수 있는 다양한 조합이 있다. 또는 몇 개의 명시적 용매 분자를 QM 영역에 추가하고 나머지 용매는 묵시적으로 처리할 수 있다. 이전 연구는 묵시적 용매에 명시적 용매 분자를 추가할 때 혼합된 결과를 보여주었다. 한 예에서는 묵시적 COSMO 물 모델을 사용한 QM 계산에 최대 3개의 명시적 물 분자를 추가했다. 결과는 묵시적 용매 또는 명시적 용매만을 사용하는 것이 실험에 대한 좋은 근사치를 제공하지만, 혼합 모델은 혼합된 결과를 보였고 추가된 명시적 용매 분자의 수에 따라 달라질 가능성이 있음을 시사한다.

섬네일|RISM 용매장
RISM은 고전 통계 역학 방법론으로, 액체 (IET)의 적분 방정식 이론에 뿌리를 두고 있다. 용매를 통계적으로 모델링함으로써 시스템의 동역학에 대한 이해를 얻을 수 있다. 이는 용매의 동역학이 일부 과정에서 중요할 수 있으므로 정적 모델보다 더 유용하다. 통계 모델링은 방사형 분포 함수 (RDF)를 사용하여 수행된다. RDF는 특정 영역 또는 참조 지점(일반적으로 용질 분자로 간주됨)에서 특정 거리에서 용매 원자/분자를 찾을 확률을 나타낼 수 있는 확률 함수이다. RISM 이론에서 참조 지점에서 용매 원자 및 분자를 찾을 확률을 결정할 수 있으므로 용매 껍질 구조를 직접 도출할 수 있다.

분자 오르슈타인-체르니케 방정식 (MOZ)은 RISM 계산의 출발점이다. MOZ 방정식 내에서 용매화된 시스템은 세 가지 공간 좌표(r)와 세 가지 각도(Θ)로 3D 공간에서 정의될 수 있다. 상대 RDF를 사용하여 용매화된 시스템에 대한 MOZ 방정식은 총 상관 함수 h(r - r';ʘ - ʘ')를 정의할 수 있다. 방정식은 높은 차원(6D)을 갖는다.

:h(r - r' ; \Theta - \Theta') = g(r - r' ; \Theta - \Theta') -1 

:h(r ; \Theta)는 총 상관 함수이고, g(r ; \Theta)는 r만큼 분리된 한 분자가 다른 분자에 미치는 직접적인 효과를 설명하는 방사형 분포 함수이다.

구형 대칭을 가정하는 것은 일반적인 근사치이며, 이는 배향(각도) 자유도를 제거할 수 있게 한다. MOZ 방정식은 총 상관 함수를 두 가지로 분리한다. 첫째, 직접 상관 함수 c(r)는 거리 r에 걸쳐 한 입자가 다른 입자에 미치는 영향을 다룬다. 둘째, 간접 상관 함수는 시스템 내 세 번째 입자의 효과를 설명한다. 간접 상관 함수는 첫 번째 입자와 세 번째 입자 사이의 직접 상관 함수 c(r_{1,3})와 두 번째 입자와 세 번째 입자 사이의 총 상관 함수 h(r_{2,3})에 추가로 주어진다.

:h(r) = c(r_{1,2}) + \int \mathrm{d}r_{3} \, c(r_{1,3}) \rho (r_{3}) h(r_{2,3})

구형 대칭 가정을 포함하는 오르슈타인-체르니케 방정식. ρ는 액체 밀도, r은 분리 거리, h(r)은 총 상관 함수, c(r)은 직접 상관 함수이다.

h(r)과 c(r)은 MOZ 방정식의 해이다. h(r)과 c(r)을 풀기 위해서는 또 다른 방정식이 도입되어야 한다. 이 새로운 방정식을 폐쇄 관계(closure relation)라고 한다. 정확한 폐쇄 관계는 브리지 함수의 정확한 형태가 불분명하기 때문에 알려져 있지 않으며, 따라서 우리는 근사치를 도입해야 한다. 몇 가지 유효한 근사치가 있는데, 첫 번째는 HyperNetted Chain (HNC)으로, 폐쇄 관계의 알려지지 않은 항들을 0으로 설정한다. 비록 조잡해 보이지만 HNC는 일반적으로 상당히 성공적으로 적용되어 왔지만, 일부 경우에서는 느린 수렴과 발산 행동을 보인다. 현대적인 대안 폐쇄 관계로 부분 선형화 하이퍼네트 체인 (PLHNC) 또는 코발렌코 히라타 폐쇄가 제안되었다. PLHNC는 지수 함수가 차단 값을 초과할 때 부분적으로 선형화한다. 이로 인해 방정식의 수렴이 훨씬 더 신뢰할 수 있게 된다.

:
h_{\alpha}(r) =
\begin{cases}
\mathrm{e}^{-\beta U(r) + T(r)}-1 & (\text{when} -\beta \upsilon_{a}(r) + h_{a}(r) - c_{a}(r) \leq 0)\\
-\beta U(r) + T(r) & (\text{when} -\beta \upsilon_{a}(r) + h_{a}(r) - c_{a}(r) > 0)
\end{cases}
 

PLHNC 폐쇄는 \beta = \frac{1}{k_{B}T}이고 U(r)는 상호작용 전위이며, 전형적인 상호작용 전위는 아래에 나와 있다. T(r)은 총 상관 함수와 직접 상관 함수의 차이이므로 간접 상관 함수이다.

:
U(r) = 4\epsilon \left[\left(\frac{\sigma_{1}}{r_{12}}\right)^{12} - \left(\frac{\sigma_{2}}{r_{12}}\right)^{6}\right] + \frac{Q_{1}Q_{2}}{r_{12}}
 
RISM 방정식에는 다양한 근사치가 있다. 두 가지 인기 있는 근사치는 3D RISM과 1D RISM이다. 이러한 근사 RISM 모델에는 알려진 결함이 있다. 3D RISM은 공동 생성 항을 제대로 추정하지 못한다. 1D RISM은 용질 주변 용매 밀도의 공간적 상관 관계를 제대로 설명하지 못하는 것으로 밝혀졌다. 그러나 두 방법 모두 계산이 빠르며, 1D RISM은 최신 컴퓨터에서 몇 초 만에 계산할 수 있어 고속 계산에 매력적인 모델이다. 3D RISM과 1D RISM 모두 전통적인 묵시적 및 명시적 모델과 유사한 정확도 수준에 도달하도록 하는 보정 계획이 제안되었다.

COSMO-RS 모델은 연속체 COSMO 계산에서 파생된 표면 편극 전하 밀도를 사용하여 인접 분자와의 상호 작용 에너지를 추정하는 또 다른 하이브리드 모델이다. COSMO-RS는 첫 번째 용매화 껍질 내에서 재배향 및 수소 결합과 같은 강한 방향성 상호 작용의 대부분을 설명할 수 있다. 이는 열역학적으로 일관된 혼합물 열역학을 산출하며 종종 화학 공학 응용 분야에서 UNIFAC에 추가하여 사용된다.

## QSAR 및 QSPR에 대한 응용
정량적 구조-활성 관계(QSAR)/정량적 구조-특성 관계(QSPR)는 응축된 용매상에서 발생하는 물리적 과정을 직접적으로 모델링할 수는 없지만, 용매 및 용매화 속성과 활성, 예를 들어 용질의 용해도에 대한 유용한 예측을 제공할 수 있다. 이러한 방법은 단순 회귀 모델부터 정교한 기계 학습 방법에 이르기까지 다양하게 존재한다. 일반적으로 QSAR/QSPR 방법은 기술자가 필요하며, 이는 다양한 형태로 제공되며 관심 시스템의 물리적 특징과 속성을 나타내는 데 사용된다. 기술자는 일반적으로 물리적 속성에 대한 정보를 담고 있는 단일 숫자 값이다. 그런 다음 기술자와 관심 속성 간의 상관 관계를 찾기 위해 회귀 모델 또는 통계 학습 모델이 적용된다. 알려진 데이터로 훈련되면 이러한 모델은 유사한 알려지지 않은 데이터에 적용하여 예측을 수행할 수 있다. 일반적으로 알려진 데이터는 실험 측정에서 나오지만, 유사한 방법이 기술자를 이론적 또는 예측된 값과 상관시키는 데 사용될 수 없는 이유는 없다. 현재 더 정확한 실험 데이터가 이러한 모델을 훈련하는 데 사용된다면 이러한 모델의 예측이 더 정확할 것인지에 대한 논쟁이 진행 중이다.

최근에는 딥 러닝의 부상으로 분자의 임베딩 표현을 생성하는 많은 방법이 제공되었다. 이러한 방법 중 일부는 용해도 예측과 같은 용매화 특성에도 적용되었다.

## 각주

분류:계산화학
분류:용매
분류:이론화학