니르마트렐비르/리토나비르

**니르마트렐비르/리토나비르**(Nirmatrelvir/ritonavir)는 **팍스로비드**(Paxlovid)라는 브랜드명으로 판매되며, 코로나19 치료에 사용되는 의약품 공동 포장 제품이다. 니르마트렐비르와 리토나비르라는 항바이러스제를 포함하며, 화이자에서 개발했다. 니르마트렐비르는 SARS-CoV-2 주요 단백질분해효소를 억제하고, 리토나비르는 강력한 CYP3A 억제제로 니르마트렐비르의 물질대사를 늦춰 효과를 증진시킨다. 경구로 복용한다.

백신 미접종 고위험군 코로나19 환자의 경우, 니르마트렐비르/리토나비르는 증상 발현 후 5일 이내에 복용하면 입원 또는 사망 위험을 88% 감소시킬 수 있다. 니르마트렐비르/리토나비르를 복용한 사람은 그렇지 않은 사람보다 약 2.5일 빨리 코로나19 음성 판정을 받는다. 니르마트렐비르/리토나비르의 부작용으로는 미각 변화(미각장애), 설사, 고혈압(고혈압), 근육통 등이 있다.

2021년 12월, 미국 미국 식품의약국 (FDA)은 니르마트렐비르/리토나비르를 코로나19 치료를 위한 긴급 사용 승인 (EUA)했다. 그 달 말에 영국에서 승인되었고, 2022년 1월에는 유럽 의약품청과 캐나다에서 승인되었다. 2023년 5월, 입원 또는 사망을 포함하여 중증 코로나19로 진행될 위험이 높은 성인의 경증에서 중등증 코로나19 치료제로 미국에서 승인되었다. FDA는 이 조합을 최초의 약물로 간주한다. 2023년에는 미국에서 3백만 건 이상의 처방이 이루어져 159번째로 많이 처방된 약물이었다.

## 의료 용도
미국에서는 니르마트렐비르/리토나비르가 입원 또는 사망을 포함하여 중증 코로나19로 진행될 위험이 높은 성인의 경증에서 중등증 코로나19 치료에 적응증이 있다. 여기에는 50세 이상, 당뇨병, 암, 관상동맥 질환, 만성 폐 질환, 임신 또는 면역억제제를 복용 중인 사람이 포함된다.

공동 포장된 약물은 코로나19의 노출 전 또는 노출 후 예방을 위해 승인되거나 권장되지 않는다.

유럽 연합에서 이 공동 포장 약물은 보조 산소가 필요하지 않고 중증 코로나19로 진행될 위험이 증가한 성인의 코로나19 치료에 적응증이 있다.

2022년 기준으로, 확인된 코로나19 감염 증상 발현 후 5일 이내에 투여했을 때 백신 미접종 고위험 성인의 입원 또는 사망에 대한 이 공동 포장 약물의 효능은 약 였다.

### 임신
임신 가능성이 있고 피임을 사용하지 않는 사람과 모유 수유 중인 사람에게 공동 포장 약물을 사용할지 여부에 대한 추가 연구가 필요하다. 여성과 태아의 중증 코로나19 질환과 관련된 이환율, 입원 및 사망 위험을 고려할 때, 니르마트렐비르/리토나비르는 각 환자에게 대한 이점과 위험을 신중하게 고려한 후 고위험 백신 미접종 환자의 급성 코로나19 감염과 관련된 위험을 줄이는 중요한 옵션을 제공할 수 있다. 임신 중 니르마트렐비르 사용이 선천적 기형, 자연 유산(유산) 또는 유해 결과 위험과 관련하여 인간 데이터가 제한적이다. 인간 모유에 니르마트렐비르가 존재하는지, 또는 모유 생산이나 영아에 미치는 영향에 대한 인간 데이터는 없다. 수유 중인 쥐의 새끼에게서 일시적인 체중 감소가 관찰되었다. 다른 관찰 연구에서도 임신 중 리토나비르의 안전성이 입증되었다.

## 금기 사항
이 약물은 두 가지 주요 성분 중 하나에 과민반응이 있는 사람과 심하게 감소된 콩팥 또는 간 기능이 있는 사람에게는 금기이다. 특정 약물과의 병용 투여는 심각하고 때로는 치명적인 영향을 미칠 수 있다.

## 부작용
니르마트렐비르/리토나비르는 리토나비르의 강력한 CYP3A 억제로 인해 잠재적으로 심각한 약물 상호작용 가능성이 높다. 미국 FDA 라벨, FDA 팩트 시트, FDA EUA에는 CYP3A 억제에 대한 상자 경고가 포함되어 있다.

2상-3상 EPIC-HR 연구에서 관찰된 공동 포장 약물의 인과 관계와 관계없는 부작용은 미각장애 (6% 대 플러시보는 pro, 3CLpro, nsp5 단백질분해효소) 억제제이며, 리토나비르는 HIV-1 단백질분해효소 억제제이자 강력한 CYP3A 억제제이다. 니르마트렐비르는 제제의 주요 활성 성분이며, HIV-1 단백질분해효소를 억제하는 리토나비르는 강력한 CYP3A 억제제이다. 이는 간에서 니르마트렐비르의 물질대사를 억제하여 그 활성을 강화하거나 증진시킨다. 리토나비르는 SARS-CoV-2에 대한 약물의 항바이러스 활성에 직접적으로 기여하거나 활성을 나타내는 것으로 생각되지 않는다. 니르마트렐비르/리토나비르는 SARS-CoV-2의 바이러스 복제를 방지함으로써 코로나19에 효과가 있으며, SARS-CoV-2 주 단백질분해효소는 바이러스 복제에 필수적이다.

### 약동학

#### 흡수
니르마트렐비르와 리토나비르의 병용 투여 시 최대 농도 도달 시간은 3.00시간 (범위 1.02–6.00시간)이고, 리토나비르의 최대 농도 도달 시간은 3.98시간이다. 건강한 개인에게 단일 용량 (니르마트렐비르 300mg 및 리토나비르 100mg) 투여 후 니르마트렐비르와 리토나비르 병용 투여 시 최대 농도는 2.21μg/mL이고, 총 노출은 23.01μg•h/mL이다. 고지방 식사와 함께 니르마트렐비르/리토나비르를 복용하면 금식 상태에서 복용하는 것보다 니르마트렐비르에 대한 노출이 약간 증가한다 (최대 농도 15% 증가, 총 노출 1.6% 증가).

#### 분포
니르마트렐비르와 리토나비르 병용 투여 시 분포 용적 (Vz/F)은 104.7L이고, 리토나비르의 분포 용적은 112.4L이다. 니르마트렐비르와 리토나비르 병용 투여 시 혈액 대 혈장 비율은 0.60이고, 리토나비르의 적혈구 대 혈장 비율은 0.14이다. 니르마트렐비르와 리토나비르 병용 투여 시 혈장 단백질 결합률은 69%이고, 리토나비르의 혈장 단백질 결합률은 98~99%이다.

#### 물질대사
니르마트렐비르는 물질대사 측면에서 주로 CYP3A의 기질이다. 그러나 강력한 CYP3A4 억제제인 리토나비르와 병용할 경우 니르마트렐비르의 물질대사는 최소화되고 대신 주로 콩팥 배설을 통해 제거된다. 리토나비르는 주로 간 물질대사에 의해 제거되며, CYP3A4가 주요 효소이고 CYP2D6가 보조 효소이다.

#### 제거
니르마트렐비르와 리토나비르의 병용 투여는 똥으로 35.3%, 오줌으로 49.6% 배설되고, 리토나비르는 똥으로 86.4%, 오줌으로 11.3% 배설된다.

니르마트렐비르와 리토나비르의 병용 투여 시 경구 청소율 (CL/F)은 8.99이고, 리토나비르의 경구 청소율은 13.92이다. 니르마트렐비르와 리토나비르의 병용 투여 시 반감기는 (평균 ± 표준편차) 6.05 ± 1.79시간이고, 리토나비르의 반감기는 6.15시간이다. 니르마트렐비르와 리토나비르의 병용 투여 시 반감기는 12시간마다 투여하기에 적합하다.

#### 특정 인구 집단
연령이나 성별에 따른 니르마트렐비르/리토나비르의 약동학은 평가되지 않았다. 니르마트렐비르/리토나비르에 대한 노출은 일본인이 서양인보다 수치상 낮았지만, 임상적으로 유의미한 정도는 아니었다. 니르마트렐비르와 리토나비르의 병용 투여 시 최고 농도, 총 노출, 최고 농도 도달 시간 및 반감기는 신장 손상이 있는 사람에서 중증도에 따라 증가하지만, 중등도 간 손상이 있는 사람에서는 증가하지 않는다. 중증 간 손상 환자에서는 이 조합이 연구되지 않았다.

## 연구
연구에 따르면 니르마트렐비르/리토나비르는 만성 코로나의 위험을 최소화할 수 있다. 2025년 최근 보고서에 따르면 팍스로비드가 특정 만성 코로나 환자에게 도움이 될 수 있지만, 어떤 환자가 가장 잘 반응할지는 불분명하다. 한 연구에서는 항바이러스제로 장기 치료를 받은 만성 코로나 환자 13명을 조사했다. 결과는 엇갈렸는데, 9명의 환자는 어느 정도 개선을 경험했지만, 5명만이 지속적인 효과를 보고했고, 4명은 개선을 보지 못했다. 이 연구 결과는 팬데믹이 시작된 지 거의 5년이 지났음에도 불구하고 만성 코로나에 대한 효과적인 치료법을 둘러싼 지속적인 불확실성을 강조한다. 일부 환자는 자연적으로 회복되거나 다양한 치료법에 반응하지만, 보편적으로 효과적인 치료법은 아직 확인되지 않았다.

### 재발

원래 EPIC-HR 임상 시험 데이터 (SARS-CoV-2 델타 변이)에 대한 추가 분석 결과, 치료군과 위약군 모두에서 5일 치료 후 약 2%가 증상 재발을 경험했으며, 이는 음성 판정 후 다시 몸이 좋지 않아 양성 판정 (항원 검사 및 PCR 검사)을 받았다는 의미이다. 정확한 원인은 알려지지 않았지만, 약물이 도달하지 못하는 조직 내 저장소 때문이거나 재감염 때문이라는 추측이 있다. 2022년 5월, 화이자는 치료 반복을 제안했지만, FDA는 효능에 대한 증거가 없다고 밝혔다.

2022년 6월, 재발한 코로나19 환자 10명에 대한 미국 사례 보고서에 따르면 재발 시 바이러스 부하가 초기 감염 시 수준과 비슷했으며, 이차 전염을 유발할 만큼 충분히 높았다고 한다. 조 바이든 대통령, 질 바이든 영부인, 앤서니 파우치, 피터 호테즈, 그리고 로셸 월렌스키 모두 재발을 경험한 것으로 알려졌다. 2022년 6월 현재, 화이자는 오미크론 변이가 유행하는 동안 EPIC-SR (표준 위험)이라는 새로운 시험에서 이 현상을 연구했다. EPIC-HR과 EPIC-SR 모두 코로나19 재발에 대한 정보를 제공하는 무작위 대조군 시험이었다. 이 시험들의 데이터는 SARS-CoV-2 (RNA 또는 바이러스) 배출 또는 코로나19 증상 재발이 참가자 중 일부에서 발생했으며, 니르마트렐비르/리토나비르를 투여받은 참가자와 위약군 모두에서 발생했음을 보여주었다. 2023년 현재, FDA는 그들이 사용할 수 있는 데이터를 바탕으로 니르마트렐비르/리토나비르 치료와 코로나19 재발 사이에 명확한 연관성이 없음을 발견했다.

### 내성
2022년 7월 현재, 임상적으로 니르마트렐비르/리토나비르에 내성을 보이는 SARS-CoV-2는 관찰되지 않았다. 2022년 7월에 수포성 구내염 바이러스 (VSV)의 니르마트렐비르 내성 키메라 공학은 공식적인 동료 검토 없이 발표되었다. 2022년 11월 현재, 니르마트렐비르/리토나비르에 대한 내성을 유발할 수 있는 여러 경로가 생체 외에서 입증되었다.

## 역사
니르마트렐비르는 2010년대 후반에 고양이 코로나바이러스에 대해 개발된 3C-유사 단백질분해효소 억제제 계열에 속하며, 리토나비르는 1980년대에 개발되어 1990년대부터 다른 단백질분해효소 억제제를 대사하는 효소를 억제하는 데 사용된 항레트로바이러스제이다.

니르마트렐비르/리토나비르에 대한 미국 미국 식품의약국 (FDA)의 긴급 사용 승인을 뒷받침하는 주요 데이터는 EPIC-HR 시험에서 얻어졌으며, 이 시험은 실험실에서 확인된 SARS-CoV-2 감염 진단을 받은 비입원 증상 성인을 대상으로 니르마트렐비르/리토나비르의 치료 효과를 연구한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 임상 시험이었다. 참가자는 중증 질환으로 진행될 특정 위험 요인을 가진 18세 이상이거나, 특정 만성 질환과 관계없이 60세 이상이었다. 어떤 참가자도 코로나19 백신을 접종받지 않았거나 이전에 코로나19에 감염되지 않았다. 시험에서 측정된 주요 결과는 28일 추적 기간 동안 코로나19 관련 입원 또는 모든 원인으로 인한 사망 비율이었다. EPIC-HR은 2021년 7월에 시작하여 2021년 12월에 완료되었다. 니르마트렐비르/리토나비르는 증상 발현 후 5일 이내에 치료받고 코로나19 치료 단클론 항체 치료를 받지 않은 참가자들 사이에서 위약 대비 코로나19 관련 입원 또는 모든 원인으로 인한 사망 비율을 88% 유의하게 감소시켰다. 2021년 12월, 화이자는 또한 니르마트렐비르/리토나비르의 2상/3상 연구에서 입원 또는 사망 위험이 감소했음을 발표했다.

2021년 8월, 화이자는 EPIC-SR이라는 표준 위험군 코로나19 환자를 대상으로 니르마트렐비르/리토나비르의 3상 시험을 시작했다. 이 시험의 중간 결과는 2021년 12월에 발표되었고, 최종 결과는 2022년 6월에 발표되었다. 화이자는 이 인구 집단에서 입원 및 사망률이 매우 낮다는 이유로 연구 등록을 중단했다. EPIC-SR은 중증 코로나19로 진행될 위험 인자가 최소 하나 이상 있는 백신 접종 참가자를 등록한 또 다른 임상 시험이었다. 통계적으로 유의미하지는 않았지만, 이 백신 접종 참가자들 사이에서 코로나19 관련 입원 또는 모든 원인으로 인한 사망 위험이 감소했다.

2021년 12월, 니르마트렐비르/리토나비르는 미국 미국 식품의약국 (FDA)으로부터 코로나19 치료를 위한 긴급 사용 승인을 받았다. 2021년 12월, 영국의 Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA)는 경증에서 중등증 감염이 있고 질병 악화 위험이 높은 성인에 대한 니르마트렐비르와 리토나비르 병용 투여를 승인했다.

2022년 4월, PANORAMIC 시험이 코로나19 감염 치료에 대한 니르마트렐비르/리토나비르의 효과를 시험하기 시작할 것이라고 발표되었다.

니르마트렐비르/리토나비르는 EPIC-SR 시험에서 표준 위험군 개인의 코로나19 치료에 평가되었다. 이 연구는 코로나19 증상의 지속적인 완화까지의 시간을 단축하는 주요 목표를 달성하지 못했다 (치료: 13일 (95% CI 12–15일); 위약: 13일 (95% CI 11–14일)). 또한 입원 또는 사망 위험의 통계적으로 유의미한 감소를 발견하지 못했다 (치료: 5/576 [0.9%]; 위약: 10/569 [1.8%]; p > 0.05). 마찬가지로, 중증 코로나19 위험 요인을 하나 이상 가진 백신 접종 성인 하위 그룹에서 입원율 감소에 대한 결과는 통계적으로 유의미하지 않았다 (치료: 3/361 [0.8%]; 위약: 7/360 [1.9%]; 57% 감소RR 0.43, 95% CI 0.11–1.64). 그러나 이 시험은 코로나19 관련 의료 방문에서 통계적으로 유의미한 62% 감소를 발견했으며, 이는 고위험군 개인을 대상으로 한 EPIC-HR 연구의 67% 감소와 유사하다. 이 인구 집단에서 입원 및 사망률이 낮다는 이유로 EPIC-SR 등록은 중단되었다.

2023년 5월, 니르마트렐비르/리토나비르는 입원 또는 사망을 포함하여 중증 코로나19로 진행될 위험이 높은 성인의 경증에서 중등증 코로나19 치료제로 FDA 승인을 받았다. 2023년 11월, FDA는 니르마트렐비르/리토나비르의 EUA를 개정하여 12세 이상, 체중 최소 의 입원 등 중증 코로나19로 진행될 위험이 높은 사람의 경증에서 중등증 코로나19 치료를 위해 EUA 또는 NDA 라벨이 붙은 니르마트렐비르/리토나비르를 승인했다. 2024년 3월, FDA는 니르마트렐비르/리토나비르의 EUA를 개정하여 EUA 라벨이 붙은 니르마트렐비르/리토나비르에 대한 승인을 삭제했다.

## 사회와 문화
thumb|2022년 기준 팍스로비드(니르마트렐비르/리토나비르의 브랜드형)의 미국 포장

### 법적 지위
#### 캐나다
헬스 캐나다는 2022년 1월 공동 포장 약물의 사용을 승인했다.

#### 중국
2022년 2월, 중국은 경증에서 중등증 코로나19를 앓고 있으며 중증으로 진행될 위험이 높은 성인 치료를 위해 이 약물을 승인했다.

#### 유럽 연합
유럽 의약품청 (EMA)은 2022년 1월 유럽 연합에서 코로나19 치료를 위한 공동 포장 약물을 승인했다.

#### 이스라엘
이스라엘 보건부는 2021년 12월 공동 포장 약물의 사용을 승인했다.

#### 일본
일본 후생노동성은 2022년 2월 성인 치료를 위한 공동 포장 약물의 사용을 승인했다.

#### 싱가포르
싱가포르 보건 과학청은 2022년 2월 성인 환자 치료를 위한 공동 포장 약물의 사용을 승인했다.

#### 대한민국
대한민국은 2021년 12월 공동 포장 약물의 사용을 승인했다.

#### 영국
영국은 2021년 12월 공동 포장 약물의 사용을 승인했다.

#### 미국
2021년 11월, 화이자는 공동 포장 약물에 대한 긴급 사용 승인을 위해 미국 미국 식품의약국 (FDA)에 신청서를 제출했다. 이 승인은 2021년 12월에 코로나19에 감염되어 위험에 처한 12세 이상 개인을 대상으로 부여되었다.

2024년 1월, FDA는 긴급 사용 승인 (EUA)을 개정하여 미국 유통 하에 EUA에 따라 제조 및 라벨링된 니르마트렐비르/리토나비르는 라벨에 표시된 만료일 또는 연장된 만료일 중 더 빠른 날짜까지, 또는 2024년 3월까지 사용이 승인된다고 밝혔다. 2024년 3월, FDA는 긴급 사용 승인을 개정하여 더 이상 EUA 라벨이 붙은 니르마트렐비르/리토나비르를 포함하지 않도록 했다. 2024년 11월 현재, FDA의 니르마트렐비르/리토나비르 긴급 사용 승인은 계속해서 12세 이상, 체중 최소 의 입원 또는 사망을 포함한 중증 코로나19로 진행될 위험이 높은 사람의 치료를 승인한다. 긴급 사용 승인은 또한 주 면허를 가진 약사가 FDA 승인 처방 정보 또는 승인된 라벨링(해당하는 경우)에 따라, 그리고 승인서 및 의료 전문가를 위한 승인된 팩트 시트에 상세히 설명된 특정 조건에 따라 12세 이상, 체중 최소 의 입원 또는 사망을 포함한 중증 코로나19로 진행될 위험이 높은 사람의 경증에서 중등증 코로나19 치료를 위해 니르마트렐비르/리토나비르를 처방하는 것을 승인한다.

### 제조
화이자는 프라이부르크에 있는 가장 큰 경구용 알약 공장을 공동 포장 약물 제조의 출시 시설로 선정했다. 공동 포장 약물의 새로운 부분인 니르마트렐비르는 미국에서 개발되었으며, 임상 시험을 지원하기 위해 처음에는 그로톤 (코네티컷주)에서 소량 제조되었지만, 프라이부르크 시설은 공동 포장 약물을 산업 규모로 대량 생산하는 방법을 알아내는 역할을 담당했다. 화이자는 프라이부르크 공장을 지원하여 블리스터 팩에 알약을 포장하는 것을 돕기 위해 이탈리아 아스콜리피체노의 또 다른 공장을 선정했다.

### 경제
2021년 12월, 독일 정부는 100만 회 용량을 주문했지만, 2022년 8월까지 도매업체는 약 43,000회 용량만 약국에 전달했다. 독일에서 니르마트렐비르/리토나비르는 의사 처방을 통해서만 구할 수 있었고, 독일 의사들은 처방을 꺼려왔다. 이에 카를 라우터바흐 보건부 장관은 일반의들이 진료실에 5회 분량의 니르마트렐비르/리토나비르를 비축하고 환자에게 직접 조제할 수 있도록 했으며, 처방에 대해 15유로를 보상하고, 모든 요양원은 예방 접종 담당자와 니르마트렐비르/리토나비르 담당자를 지정해야 한다고 결정했다. 2022년 8월 현재 독일 가정의가 따르는 치료 지침은 2022년 2월 이후 업데이트되지 않았으며, 백신 미접종 위험 환자에게만 니르마트렐비르/리토나비르를 권장했다. 즉, 소수의 사람들에게만 권장된 것이다.

2022년 4월 현재, 미국은 2천만 회 분량의 니르마트렐비르/리토나비르를 주문했다. 2022년 7월 현재, 미국 보건복지부는 사람들이 바이러스 양성 판정을 받는 즉시 니르마트렐비르/리토나비르를 받을 수 있는 최소 2,200곳의 장소를 마련했다. 여기에는 약국, 지역 보건 센터, 장기 요양 시설이 포함된다. 2022년 7월, FDA는 주 면허를 가진 약사가 중증 질환으로 진행될 위험이 높은 코로나19 환자에게 이 약물을 처방하는 것을 허용했다.

2022년 내내 적격한 미국 성인 외래 환자 중 10-12%만이 니르마트렐비르/리토나비르를 투여받았다. 그 이유는 "재발, 치료에 대한 불친숙함, 비용"에 대한 우려뿐만 아니라 "누가 중증 질환에 대한 고위험군인지에 대한 혼란" 때문인 것으로 추정된다. 팍스로비드 치료는 2024년 말까지 메디케어 및 메디케이드 수혜자와 본인 부담금을 부담하는 보험 가입자에게 무료였다. 팍스로비드는 2025년 말까지 미국 정부 환자 지원 프로그램을 통해 일부 메디케어 및 메디케이드 수혜자에게 계속 무료로 제공된다.

화이자는 2023년 팍스로비드로 12억 7,900만 달러의 매출을 보고했다.

### 브랜드명
니르마트렐비르/리토나비르는 팍스로비드라는 브랜드명으로 판매된다. 프리모비르(Primovir)와 팍시스타(Paxista)는 인도에서 제조 및 유통되는 제네릭 버전이다.

### 이버멕틴과의 비교

2021년, 니르마트렐비르/리토나비르가 항기생충제인 이버멕틴의 재포장 버전이거나, 둘 다 단백질분해효소 억제제이므로 이버멕틴과 같다는 주장이 허위로 제기되었다. 이버멕틴은 코로나19 치료제로 허위로 홍보되었다. "화이자멕틴(Pfizermectin)"이라는 별명을 사용하기도 하는 이러한 주장은 약물의 작용 메커니즘 간의 피상적인 유사성과 화이자가 이버멕틴의 이점에 대한 정보를 은폐하고 있다는 주장에서 비롯되었다.

## 각주

## 외부 링크
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분류:화이자의 제품
분류:코로나19 치료제 개발
분류:CYP3A4 억제제