후각수용기

**후각수용기**(olfactory receptors, **ORs**)는 **냄새수용기**라고도 불리며, 후각 수용기 신경세포의 세포막에 발현되는 화학수용기로, 냄새 (예를 들어, 냄새를 유발하는 화합물)를 감지하여 후각을 발생시키는 역할을 한다. 활성화된 후각수용기는 냄새에 대한 정보를 뇌로 전달하는 신경 임펄스를 유발한다. 척추동물에서 이 수용체들은 G 단백질 연결 수용체(GPCR)의 A형 로돕신 유사 계열에 속한다. 후각수용기는 척추동물에서 가장 큰 다중 유전자 패밀리를 형성하며, 인간에게는 약 400개의 유전자가, 쥐에게는 1400개의 유전자가 존재한다. 곤충에서 후각수용기는 관련 없는 리간드 개폐 이온 통로 그룹에 속한다.

## 발현
척추동물에서 후각수용기는 후각 감각 뉴런의 섬모와 시냅스 모두에 위치하며 인간 기도의 상피에도 존재한다. 정자 세포 또한 난자를 찾기 위한 화학주성에 관여하는 것으로 여겨지는 냄새수용기를 발현한다.

## 메커니즘

특정 리간드에 결합하기보다는, 후각수용기는 다양한 냄새 분자에 대한 친화도를 보이며, 역으로 단일 냄새 분자는 다양한 친화도를 가진 여러 후각수용기에 결합할 수 있다. 이는 분자의 분자 부피와 같은 물리화학적 특성에 따라 달라진다. 냄새 분자가 냄새수용기에 결합하면, 수용기는 구조적 변화를 겪고 후각 수용기 신경세포 내부에 있는 후각형 G 단백질에 결합하여 활성화시킨다. G 단백질(G<sub>olf</sub> 및 G<sub>s</sub>)은 차례로 리아제인 아데닐산 고리화효소를 활성화시켜 ATP를 고리형 AMP(cAMP)로 전환한다. cAMP는 고리형 뉴클레오타이드 개폐 이온 통로를 열어 칼슘과 나트륨 이온이 세포 안으로 유입되게 하여 후각 수용기 신경세포를 탈분극시키고 뇌로 정보를 전달하는 활동전위를 시작한다.

### 금속단백질-리간드 상호작용

수천 개의 후각수용기의 1차 서열은 12개 이상의 유기체 유전체로부터 알려져 있다. 이들은 7-헬릭스 막 단백질이지만, 해결된 구조는 거의 없다. 이들의 서열은 분자 모델링으로 구조를 구축하는 데 유용한 전형적인 A형 GPCR 모티프를 나타낸다. 고레비오프스키, 마, 마쓰나미는 리간드 인식 메커니즘이 다른 비후각 A형 GPCR과 유사하지만, 특히 여섯 번째 헬릭스에서 후각수용기에 특정한 잔기들을 포함한다고 밝혔다. 모든 OR의 대략 4분의 3에서 고도로 보존된 서열이 존재하며, 이는 삼각대 금속 이온 결합 부위이다. 그리고 서스릭은 OR이 사실상 금속단백질(아마도 아연, 구리, 그리고 아마도 망가니즈 이온을 포함)이며, 많은 냄새 분자의 결합을 위한 루이스 산 부위 역할을 한다고 제안했다. 크랩트리는 1978년에 이미 구리(I)가 티올과 같이 금속과 잘 배위하는 강한 냄새를 가진 휘발성 물질에 대한 "후각의 금속 수용기 부위로서 가장 가능성이 높은 후보"라고 제안했다. 즈앙, 마쓰나미, 블록은 2012년에 쥐 OR인 MOR244-3의 특정 경우에 대해 크랩트리/서스릭의 제안을 확인했으며, 구리가 특정 티올 및 기타 황 함유 화합물의 감지에 필수적임을 보여주었다. 따라서, 쥐 코의 구리에 결합하는 화학 물질을 사용하여 수용기에 구리가 공급되지 않도록 함으로써, 저자들은 쥐가 티올을 감지할 수 없다는 것을 보여주었다. 그러나 이 저자들은 MOR244-3이 서스릭이 제안한 특정 금속 이온 결합 부위를 가지고 있지 않으며, 대신 EC2 도메인에 다른 모티프를 보인다는 것을 발견했다.

후각계의 금속단백질 오작동은 아밀로이드 기반 신경퇴행성 질환과 관련이 있을 것으로 추정된다.

### 후각의 진동 이론

최근이지만 매우 논란이 많은 해석에서는, 후각수용기가 양자 결맞음 메커니즘을 통해 분자의 구조적 모티프보다는 다양한 진동 에너지 수준을 실제로 감지할 수 있다는 추측도 제기되었다. 이에 대한 증거로 파리가 수소 동위 원소(분자의 진동 에너지 수준을 극적으로 변화시킬 것임)에서만 차이가 나는 두 가지 냄새 분자를 구별할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 파리는 중수소화된 형태와 중수소화되지 않은 형태의 냄새를 구별할 수 있을 뿐만 아니라, "중수소화된 특성"을 다른 새로운 분자에도 일반화할 수 있었다. 또한, 그들은 학습된 회피 행동을 중수소화되지 않았지만 중수소화된 분자와 상당한 진동 스트레치를 공유하는 분자에도 일반화했는데, 이는 중수소화의 차등 물리학(아래)이 설명하기 어려운 사실이다.

중수소화는 분자의 흡착열과 끓는점 및 녹는점(끓는점: H2O는 100.0&nbsp;°C, D2O는 101.42&nbsp;°C; 녹는점: H2O는 0.0&nbsp;°C, D2O는 3.82&nbsp;°C)을 변화시키고, pKa(즉, 해리 상수: H2O는 9.71x10−15, D2O는 1.95x10−15; 중수 참조) 및 수소 결합의 강도를 변화시킨다. 이러한 동위원소 효과는 매우 흔하며, 따라서 중수소 치환이 실제로 분자의 단백질 수용기에 대한 결합 상수를 변화시킬 것이라는 것은 잘 알려져 있다.

인간 후각수용기가 진동 에너지 수준 감지를 통해 시클로펜타데카논의 중수소화 및 비중수소화 동위원소를 구별할 수 있다고 주장되었다. 그러나 이 주장은 시클로펜타데카논과 무스콘에 강하게 반응하는 인간 머스크 인식 수용기 OR5AN1이 시험관 내에서 이러한 화합물의 동위원소를 구별하지 못한다는 다른 보고서에 의해 이의가 제기되었다. 또한, 쥐 (메틸티오)메탄티올 인식 수용기인 MOR244-3과 다른 선택된 인간 및 쥐 후각수용기는 해당 리간드의 일반, 중수소화 및 탄소-13 동위원소에 유사하게 반응하여, 머스크 수용기 OR5AN1에서 발견된 결과와 일치했다. 따라서 제안된 진동 이론은 인간 머스크 수용기 OR5AN1, 쥐 티올 수용기 MOR244-3 또는 검사된 다른 후각수용기에는 적용되지 않는다고 결론지어졌다. 또한, 제안된 냄새 분자의 진동 주파수에 대한 전자전달 메커니즘은 비냄새 분자의 진동 모드의 양자 효과에 의해 쉽게 억제될 수 있다. 따라서 여러 가지 증거는 냄새의 진동 이론에 반대한다. 이 후속 연구는 "전체 유기체 내에서가 아니라 접시 속의 세포를 사용했다"는 점과 "인간 배아 신장 세포에서 후각수용기를 발현하는 것이 후각의 복잡한 특성을 적절하게 재구성하지 못한다"는 비판을 받았다. 이에 대해 두 번째 연구의 저자들은 "배아 신장 세포는 코의 세포와 동일하지는 않지만, 수용기를 연구할 때는 세계 최고의 시스템이다"라고 말했다.

## 다양성

다양한 냄새 수용기가 많이 있으며, 포유류 유전체에는 최대 2,000개가 존재하며, 종에 따라 유전체의 코딩 유전자의 최대 5%를 차지한다. 그러나 이러한 잠재적인 냄새 수용기 유전자가 모두 발현되고 기능하는 것은 아니다. 인간 유전체 프로젝트에서 얻은 데이터 분석에 따르면, 인간은 약 400개의 기능적인 후각수용기 코딩 유전자를 가지고 있으며, 나머지 600개의 후보는 위유전자이다.

다양한 냄새 수용기가 많은 이유는 가능한 한 많은 다른 냄새를 구별하기 위한 시스템을 제공하기 위함이다. 그렇다 해도 각 냄새 수용기가 하나의 냄새만을 감지하는 것은 아니다. 오히려 각 개별 냄새 수용기는 여러 유사한 냄새 구조에 의해 활성화되도록 광범위하게 조정된다. 면역계와 유사하게, 후각수용기 패밀리 내에 존재하는 다양성은 이전에 접촉한 적이 없는 분자도 특성화할 수 있게 한다. 그러나 V(D)J 유전자 재조합을 통해 현장에서 다양성을 생성하는 면역계와 달리, 모든 후각수용기는 특정 유전자로부터 번역된다. 따라서 유전체의 많은 부분이 OR 유전자 코딩에 할당된다. 또한 대부분의 냄새는 한 가지 이상의 유형의 냄새 수용기를 활성화시킨다. 후각수용기의 조합과 순열의 수가 매우 많기 때문에, 후각수용기 시스템은 매우 많은 수의 냄새 분자를 감지하고 구별할 수 있다.

냄새 수용기의 고아 수용체화 해제는 전기생리학적 및 영상 기술을 사용하여 냄새 레퍼토리에 대한 단일 감각 뉴런의 반응 프로필을 분석함으로써 완료될 수 있다. 이러한 데이터는 냄새 인식의 조합 코드를 해독하는 길을 열어준다.

이러한 OR 발현의 다양성은 후각의 능력을 극대화한다. 단일 뉴런에서 단일 대립형질 OR 발현과 뉴런 집단에서 OR 발현의 최대 다양성은 후각 감지의 특이성과 민감성에 필수적이다. 따라서 후각수용기 활성화는 이중 목적 설계 문제이다. 수학적 모델링 및 컴퓨터 시뮬레이션을 사용하여 Tian et al.은 구역 분리, 음성 되먹임 루프와 결합된 후성유전학적 장벽 통과, 그리고 인핸서 경쟁 단계를 포함하는 진화적으로 최적화된 3단계 조절 메커니즘을 제안했다.
이 모델은 단일 대립형질 OR 발현을 재현할 뿐만 아니라 후각 시스템이 OR 발현의 다양성을 어떻게 극대화하고 유지하는지를 설명한다.

## 패밀리

후각수용기 패밀리를 위한 명명 시스템이 고안되었으며, 이는 이 수용기를 암호화하는 유전자에 대한 공식적인 HUGO의 인간 유전체 프로젝트 기호의 기초가 된다. 개별 후각수용기 패밀리 구성원의 이름은 "ORnXm" 형식이며, 여기서:
* OR은 기본 이름(**O**lfactory **R**eceptor superfamily)이다.
* n = 40% 이상의 서열 동일성을 가진 구성원들을 나타내는 정수(예: 1-56)이다.
* X = 60% 이상의 서열 동일성을 나타내는 단일 문자(A, B, C, ...)이다.
* m = 개별 패밀리 구성원(이소형)을 나타내는 정수이다.
예를 들어, OR1A1은 후각수용기 패밀리 1의 서브패밀리 A의 첫 번째 이소형이다.

동일한 후각수용기 서브패밀리에 속하는 구성원(60% 이상의 서열 동일성)은 구조적으로 유사한 냄새 분자를 인식할 가능성이 높다.

인간에서는 두 가지 주요 부류의 후각수용기가 확인되었다.
* I형 (어류 유사 수용체) OR 패밀리 51-56
* II형 (네발동물 특이 수용체) OR 패밀리 1-13
I형 수용체는 친수성 냄새 분자를 감지하는 데 특화되어 있는 반면, II형 수용체는 더 소수성인 화합물을 감지한다.

## 진화

척추동물의 OR 유전자 패밀리는 많은 유전자 중복과 유전자 손실을 통해 진화하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 "생사(birth-and-death)" 과정으로 알려진 진화 역학이다. 동일한 계통발생학적 계통군에 속하는 많은 OR 유전자들이 동일한 유전자 클러스터에 위치한다는 사실은 연쇄 중복의 역할을 증명한다. 이와 관련하여 OR 유전체 클러스터의 조직은 인간과 쥐 사이에 잘 보존되어 있으며, 이 두 종 간의 기능적 OR 수는 크게 다르다. 이러한 생사 진화는 여러 OR 유전자에서 세그먼트를 가져와 냄새 분자 결합 부위 구성을 생성하고 퇴화시켜 새로운 기능적 OR 유전자뿐만 아니라 위유전자도 만들었다.

다른 많은 포유동물과 비교했을 때, 영장류는 기능적인 OR 유전자 수가 상대적으로 적다. 예를 들어, 가장 최근의 공통 조상(MRCA)으로부터 분기된 이래로 쥐는 총 623개의 새로운 OR 유전자를 얻고 285개의 유전자를 잃었지만, 인간은 83개의 유전자만을 얻고 428개의 유전자를 잃었다. 쥐는 총 1035개의 단백질 코딩 OR 유전자를 가지고 있으며, 인간은 387개의 단백질 코딩 OR 유전자를 가지고 있다. 시각 우선 가설은 영장류의 색각 진화가 영장류의 후각 의존도를 감소시켰을 수 있다고 주장하며, 이는 영장류에서 후각수용기 위유전자의 축적을 설명하는 선택 압력의 완화를 설명한다. 그러나 최근의 증거는 시각 우선 가설이 오해의 소지가 있는 데이터와 가정에 기반을 두고 있기 때문에 시대에 뒤떨어진 것으로 만들었다. 이 가설은 기능적 OR 유전자가 주어진 동물의 후각 능력과 상관관계가 있을 수 있다고 가정했다. 이러한 관점에서 기능적 OR 유전자의 비율 감소는 후각 능력의 감소를 초래할 것이며, 위유전자 수가 많은 종은 후각 능력도 감소할 것이다. 이 가정은 결함이 있다. 후각이 뛰어나다고 알려진 개는 가장 많은 기능적 OR 유전자를 가지고 있지 않다. 또한, 위유전자도 기능적일 수 있다. 인간 OR 위유전자의 67%는 주 후각상피에서 발현되며, 여기서 유전자 발현에 조절 역할을 할 수 있다. 더 중요하게는, 시각 우선 가설은 구세계 원숭이의 가지에서 기능적 OR 유전자의 급격한 손실을 가정했지만, 이 결론은 100개의 OR 유전자에 대한 낮은 해상도 데이터에 기반을 두었다. 대신 고해상도 연구는 영장류가 MRCA에서 인간에 이르는 모든 가지에서 OR 유전자를 잃었다는 데 동의하며, 이는 영장류의 OR 유전자 레퍼토리 퇴화가 시각 능력의 변화로 간단히 설명될 수 없음을 나타낸다.

현대 인간의 후각수용기에서 여전히 음성 선택이 완화되어 있다는 것이 밝혀졌으며, 이는 현대 인간에서 최소 기능의 정점에 아직 도달하지 못했고 따라서 후각 능력이 여전히 감소하고 있을 수 있음을 시사한다. 이는 미래 인간 유전자 진화에 대한 첫 번째 단서를 제공하는 것으로 간주된다.

## 발견

2004년에 린다 B. 벅과 리처드 액설은 후각수용기에 대한 연구로 노벨 생리학·의학상을 수상했다. 2006년에는 휘발성 아민을 감지하는 또 다른 유형의 냄새수용기인 미량 아민 관련 수용체(TAARs)가 존재한다는 것이 밝혀졌다. TAAR1을 제외한 인간의 모든 기능적 TAAR은 후각상피에서 발현된다. 보메로나잘 수용체라고 알려진 세 번째 유형의 후각수용기도 확인되었는데, 보메로나잘 수용체는 페로몬 수용체로 기능하는 것으로 추정된다.

다른 많은 GPCR과 마찬가지로 후각수용기에 대한 원자 수준의 실험적 구조는 여전히 부족하며, 구조 정보는 상동성 모델링 방법에 기반을 두고 있다. 2023년에는 OR51E2의 구조가 밝혀졌는데, 이는 인간 후각수용기의 첫 번째 구조 해명이었다.

그러나 이종 시스템에서의 후각수용기의 제한적인 기능적 발현은 고아 수용체 해제(단일 후각수용기의 반응 프로필 분석) 시도를 크게 방해해 왔다. 이것은 처음으로 유전적으로 조작된 수용체 OR-I7에 의해 완료되어 천연 알데하이드 수용체 집단의 "냄새 공간"을 특성화했다.

## 같이 보기
* 환후증
* 수용체
* 미량 아민 관련 수용체
* 방향 화합물
* 위유전자
* 유전자 패밀리

## 각주

## 외부 링크
* 후각수용기 데이터베이스
* 인간 후각수용기 데이터 탐험(HORDE)

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