트레티노인

**트레티노인**(Tretinoin)은 **올트랜스 레티노산**(all-trans retinoic acid, **ATRA**)으로도 알려져 있으며, 여드름과 급성 전골수성 백혈병 치료에 사용되는 의약품이다. 여드름 치료를 위해 피부에 크림, 젤 또는 연고 형태로 바른다. 급성 전골수성 백혈병의 경우 RARA-PML 융합 돌연변이가 존재할 때만 효과가 있으며 최대 3개월 동안 경구로 복용한다. 국소 트레티노인은 광노화에 대해 가장 광범위하게 연구된 레티노이드 치료법이기도 하다.

크림으로 사용할 때 흔한 부작용은 피부에만 국한되며, 피부 발적, 박리 및 햇빛 민감성을 포함한다. 경구 복용 시 부작용으로는 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 호흡곤란, 두통, 무감각, 우울증, 피부 건조, 가려움, 탈모, 구토, 근육통, 시력 변화 등이 있다. 다른 심각한 부작용으로는 높은 백혈구 수치 및 혈전이 있다. 임신 중 사용은 선천적 결함의 위험 때문에 금기이다. 이 약물은 레티노이드 계열에 속한다.

트레티노인은 1957년에 특허를 받았고 1962년에 의학적 사용이 승인되었다. 이 약물은 세계보건기구의 필수 의약품 목록에 등재되어 있다. 트레티노인은 제네릭 의약품으로 이용 가능하다. 2023년에는 미국에서 2백만 건 이상의 처방이 이루어져 197번째로 가장 많이 처방된 의약품이었다.

## 의학적 용도

### 피부 사용
#### 여드름
트레티노인은 보통 여드름의 염증성 및 비염증성 치료에 가장 흔하게 사용된다. 여러 연구에서 보통 여드름 치료에 국소 레티노이드의 효능을 지지한다. 때로는 다른 국소 여드름 약물과 함께 사용하여 침투를 강화하기도 한다. 활동성 여드름 치료 외에도 레티노이드는 여드름으로 인한 염증 후 과색소침착의 해결을 가속화한다. 초기 치료에 잘 반응한 사람들의 유지 요법으로도 유용하며, 여드름 치료를 위한 항생제의 장기 사용을 줄여준다.

#### 광노화
광노화는 장기간 반복적인 태양 복사 노출로 인한 조기 피부 노화를 말한다. 광노화의 특징으로는 미세 주름 및 굵은 주름, 피부 색소 변화, 탄력 손실이 있다. 사람의 피부에서 국소 레티노이드는 콜라겐 생성을 증가시키고, 표피 과형성을 유도하며, 각질세포와 멜라닌세포의 이형성을 감소시킨다. 국소 트레티노인은 광노화에 대해 가장 광범위하게 연구된 레티노이드 치료법이다. 국소 트레티노인은 모든 피부 유형의 사람들에게 경증에서 중증의 광노화 치료에 사용될 수 있다. 일반적으로 개선 효과가 나타나기까지 몇 주 또는 몇 달의 사용이 필요하다. 2년까지 연구되었지만, 무기한으로 계속 사용할 수 있다. 낮은 농도로 장기 유지 요법을 하거나 적용 빈도를 줄이는 것이 계속 사용하는 것에 대한 대안이 될 수 있다.

#### 사용 가능한 형태
국소 트레티노인은 크림, 젤, 미세구형 젤, 로션을 포함한 여러 제형으로 제공된다.

트레티노인의 화학적 안정성은 광분해 및 산화제에 의해 크게 영향을 받는다. 10% 벤조일 퍼옥사이드와 결합하여 빛에 노출되면 상당한 분해가 일어나, 약 2시간 내에 화합물의 50% 이상이 분해되고 24시간 내에 최대 95%가 분해된다.

이러한 불안정성을 해결하기 위해 대체 제형이 개발되었다. 미세구형 젤 제형은 마이크로스펀지 기술을 활용하여 트레티노인을 수성 젤 매트릭스 안에 캡슐화하여 안정성을 높이고 활성 성분의 방출을 조절한다. 미세 캡슐화된 트레티노인이 벤조일 퍼옥사이드와 빛에 노출될 때, 향상된 안정성을 보여 4시간 후 약 1%만 분해되고 24시간 후 약 13%만 분해된다.

### 백혈병
트레티노인은 PML::RARα 융합 유전자를 유발하는 돌연변이(t(15;17) 전위)가 있는 급성 전골수성 백혈병 (APL) 환자의 관해를 유도하는 데 사용된다. 유지 요법에는 사용되지 않는다.

트레티노인은 급성 골수성 백혈병의 비APL 형태나 다른 형태의 백혈병 치료에는 효과가 없다. 전임상 연구 및 임상 데이터 분석에 따르면 레티노산은 T세포 급성 림프성 백혈병의 성장을 촉진하는 것으로 나타났다.

## 부작용

### 피부과
국소 트레티노인은 피부에만 사용해야 하며 눈이나 점막 조직에 바르지 않아야 한다. 흔한 부작용으로는 피부 자극, 발적, 부기, 물집 등이 있다. 자극이 문제가 되는 경우, 이틀에 한 번 또는 사흘에 한 번으로 적용 빈도를 줄이는 것을 고려할 수 있으며, 내성이 향상되면 적용 빈도를 늘릴 수 있다. 흔히 보이는 미세한 피부 박편은 부드러운 수건으로 부드럽게 각질을 제거할 수 있다. 필요한 경우 비면포성 얼굴 보습제를 바를 수도 있다. 얼굴을 씻고 말린 후 최소 20분 후에 레티노이드를 바르는 것도 도움이 될 수 있다. 국소 레티노이드는 진정한 광감작 약물은 아니지만, 국소 레티노이드를 사용하는 사람들은 햇빛 민감도 증가 증상을 호소했다. 이는 각질층의 얇아짐으로 인해 자외선 노출에 대한 장벽이 감소하고, 피부 자극으로 인한 민감도가 증가하기 때문으로 생각된다.

### 급성 전골수성 백혈병
이 약물의 경구형은 레티노산 증후군 및 백혈구증가증의 위험에 대한 경고 상자가 있다. 다른 중요한 부작용으로는 혈전증, 어린이의 양성 두개내 고혈압, 높은 지질 수치(고콜레스테롤혈증 및 고트리글리세리드혈증), 간 손상의 위험이 있다.

이 약물로 인한 많은 중요한 부작용이 있는데, 여기에는 권태감(66%), 떨림(63%), 출혈(60%), 감염(58%), 말초 부종(52%), 통증(37%), 흉부 불편감(32%), 부종(29%), 파종성 혈관내 응고(26%), 체중 증가(23%), 주사 부위 반응(17%), 식욕 부진(17%), 체중 감소(17%), 근육통(14%) 등이 있다.

호흡기 부작용은 보통 레티노산 증후군(분화 증후군이라고도 함)을 의미하며, 상기도 질환(63%), 호흡곤란(60%), 호흡 부전(26%), 흉막 삼출(20%), 폐렴(14%), 라음(14%), 호기성 천명(14%) 등이 있으며, 10% 미만의 빈도로 다른 많은 증상도 나타난다. 약물을 복용하는 사람들 중 약 23%가 귀앓이 또는 귀가 꽉 찬 느낌을 보고했다. 위장 장애로는 출혈(34%), 복통(31%), 설사(23%), 변비(17%), 소화 불량(14%), 복부 팽만(11%) 등이 있으며, 10% 미만의 빈도로 다른 많은 증상도 나타난다.

심혈관 부작용으로는 부정맥(23%), 홍조(23%), 저혈압(14%), 고혈압(11%), 정맥염(11%), 심부전(6%) 등이 있으며, 환자의 3%에게서 심정지, 심근경색, 심장 비대, 심장 잡음, 허혈, 뇌졸중, 심근염, 심낭염, 폐동맥 고혈압, 이차성 심근병증이 발생한다.

신경계 부작용으로는 어지럼증(20%), 이상감각(17%), 불안(17%), 불면증(14%), 우울증(14%), 혼란(11%) 등이 있으며, 10% 미만의 빈도로 다른 많은 증상도 나타난다.

비뇨기계 부작용으로는 만성 콩팥병(11%) 및 10% 미만의 빈도로 여러 다른 증상이 나타난다.

## 작용 메커니즘
급성 전골수성 백혈병에서 트레티노인은 RARA:PML 융합 종양유전자를 분해시켜 주요 유발 종양유전자를 상실하게 한다. 이 분해는 미성숙 세포를 성숙시켜 극적인 반응을 유도한다. 이 반응은 CYP26 유전자가 트레티노인을 빠르게 분해하기 위해 상향 조절되므로 일반적으로 단기적이다. RARA:PML 종양유전자는 다른 암 유형에는 존재하지 않으므로 트레티노인 및 다른 레티노이드가 수백 가지의 다른 임상 시험에서 효과가 없었던 이유를 설명한다.

여드름 치료에 사용되는 트레티노인(다른 레티노이드와 함께)은 비타민 A 유도체로, 각질세포 내의 두 가지 핵 수용체 계열인 레티노산 수용체 (RAR)와 레티노이드 X 수용체 (RXR)에 결합하여 작용한다. 이러한 작용은 모낭 각질화의 정상화와 각질세포의 응집력 감소에 기여하여 모낭 폐쇄 및 미세 면포 형성을 줄인다. 레티노이드-수용체 복합체는 염증에 관여하는 주요 전사 인자인 AP-1의 공동 활성 단백질과 경쟁한다. 레티노이드는 또한 여드름의 염증 반응과 관련이 있는 톨 유사 수용체(TLR)-2의 발현을 하향 조절한다. 더욱이, 트레티노인과 레티노이드는 다른 국소 여드름 약물의 침투를 향상시킬 수 있다.

트리글리세리드 및 콜레스테롤 상승의 생물학적 메커니즘은 계속 연구 중이다.

## 합성
class=skin-invert-image|섬네일|트레티노인의 생합성 경로
올트랜스 레티노산은 레티놀, 레티닐 에스터 또는 베타-카로틴을 포함한 식이 요소로부터 신체에서 생성된다. 베타-카로틴은 먼저 베타-카로틴 15,15'-모노옥시게나제에 의해 레티놀로 분해되며, 이는 나중에 RDH 및 ALDH 효소에 의해 산화되어 올트랜스 레티노산을 생성한다(레티노산 참조). 트레티노인은 표준 산업 관행을 사용하여 합성적으로 생산된다.

## 역사
트레티노인은 1957년에 처음 특허를 받았고 1962년에 임상 사용이 승인되었다. 여드름 치료제로서의 적용은 1960년대 펜실베이니아 대학교에서 제임스 풀턴과 알베르트 클리그먼에 의해 공동 개발되었다. 인간을 대상으로 처음 실시된 1상 임상시험은 홀름스버그 교도소 수감자들을 대상으로 한 장기적인 비치료적 홀름스버그 교도소 수감자를 대상으로 한 실험 중 진행되었다. 펜실베이니아 대학교는 레틴-A의 특허를 보유하고 있었고, 이후 여러 제약 회사에 라이선스를 부여했으며, 1971년 미국 식품의약국(FDA)으로부터 여드름 치료제로 승인을 받았다.

급성 전골수성 백혈병 치료는 1988년 상하이 루이진 병원에서 왕전이에 의해 처음 소개되었다.

1997년에 FDA는 레틴-A 마이크로로 판매되는 트레티노인 미세구형 젤을 여드름 치료제로 승인했다.

## 어원
트레티노인이라는 이름의 유래는 불확실하지만, 여러 출처(하나는 가능성 있게, 다른 하나는 확실하다고 주장하며)  +  + 에서 유래했을 것이라는 데 동의한다. 트레티노인이 레티노산의 올트랜스 이성질체임을 고려할 때 이는 타당하다. 이소트레티노인이라는 이름은 트레티노인이라는 어근에 라는 접두사가 붙은 것이다. 발음에 관해서는 트레티노인과 이소트레티노인 모두에 동일하게 적용된다. 레티노산이 로 발음되므로, 가 흔히 들리는 발음인 것은 자연어적인 현상이다. 사전 표기에는  및 도 포함된다.

## 연구
트레티노인은 탈모 치료제로 연구되었으며, 잠재적으로 미녹시딜의 두피 침투 능력(효소로 작용하여 미녹시딜 설페이트 생성을 촉진)을 증가시키는 방법으로 사용될 수 있지만, 증거는 미약하고 모순적이다.

## 각주

## 외부 링크
* 

분류:카복실산
분류:카로티노이드
분류:레티노이드
분류:방향화 효소 억제제
분류:세계 보건 기구 필수 의약품
분류:여드름 치료제
분류:항암제
분류:사이클로헥센
분류:비타민 A