활성화된 PI3K 델타 증후군

**활성화된 PI3K 델타 증후군**(, **APDS**)은 포스파티딜이노시톨 3-인산화효소 델타(PI3Kδ)의 과활성화로 인해 발생하는 극희귀 원발성 면역결핍증이다. PIK3CD 유전자 또는 PIK3R1 유전자의 돌연변이로 발생하며, 이를 각각 **APDS1**과 **APDS2**로 구분한다. 2013년에 처음 기술되었으며, 유병률은 100만 명 중 약 1~2명으로 추정되는 초극희귀 질환이다.

주요 임상 양상은 반복적인 감염, 림프구 과증식(lymphoproliferation), 자가면역 질환의 세 가지를 중심으로 나타난다. 증상은 대개 생후 5세 이전에 처음 나타나며, 일반 가변성 면역결핍증(CVID)과 유사하여 오진되는 경우가 많다. 2023년 미국 식품의약국(FDA)이 레니올리십(leniolisib, 상품명: Joenja®)을 APDS 치료제로 최초 승인함으로써 표적 치료의 시대가 열렸다.

## 원인 및 유전학
APDS는 PI3K 델타(PI3Kδ) 복합체를 구성하는 두 아단위(subunit) 중 하나를 암호화하는 유전자의 돌연변이로 발생하며, 유형에 따라 두 가지로 분류된다.

### APDS1
APDS1은 *[[PIK3CD]]* 유전자(1번 염색체 1p36 위치)의 **기능획득형(gain-of-function, GOF) 돌연변이**로 발생한다. 이 유전자는 PI3Kδ의 촉매 아단위인 p110δ를 암호화한다. 주요 병원성 변이로는 E1021K, N334K, E525K, C416R 등이 있으며, 이들 변이는 p85α 조절 아단위와의 억제성 상호작용을 저해하거나 p110δ의 세포막 친화성을 증가시켜 PI3Kδ 기저 활성도를 높인다.

### APDS2
APDS2는 *[[PIK3R1]]* 유전자의 **기능상실형(loss-of-function, LOF) 돌연변이**로 발생한다. 이 유전자는 PI3Kδ의 조절 아단위인 p85α를 암호화한다. 대부분의 APDS2 환자는 인트론 10의 스플라이스 공여 부위(splice donor site) 변이를 보유하며, 이로 인해 엑손 10(아미노산 434–475)이 결실된다. p85α의 기능상실은 p110δ에 대한 억제 조절 기능의 소실을 초래하여, 결과적으로 APDS1과 동일하게 PI3Kδ 복합체의 과활성화를 유발한다.

### 유전 방식
APDS1과 APDS2 모두 상염색체 우성 방식으로 유전된다. 돌연변이 유전자 1개 복사본만으로도 발병하며, 이환된 부모로부터 자녀에게 유전될 확률은 50%이다. 다만 일부 환자는 가족력 없이 새로운 돌연변이(de novo mutation)로 발병하기도 한다.

## 병태생리
PI3K/Akt 신호 경로에서 PI3Kδ는 면역 세포의 성장, 생존, 기능을 조절하는 핵심 효소이다. 정상적으로 p110δ 촉매 아단위와 p85α 조절 아단위가 복합체를 이루어 B세포 및 T세포 발달 신호를 정밀하게 조절한다.

APDS에서 PI3Kδ가 과활성화되면, 포스파티딜이노시톨-4,5-이인산(PIP2)이 과잉으로 포스파티딜이노시톨-3,4,5-삼인산(PIP3)으로 전환된다. 이는 하위 신호 단백질인 Akt, PDK1, mTOR를 비정상적으로 활성화시켜 다음과 같은 면역 이상을 초래한다.

; T세포 이상

* CD4+ T세포 수 감소
* CD8+ T세포의 노화(senescence) 및 소진(exhaustion): CD57+ 발현 증가, 텔로미어 단축, PD-1·CD160·CD244 발현 증가
* CD4/CD8 비율 역전
* 나이브(naive) T세포 저장고 고갈

; B세포 이상

* 나이브 B세포 감소 → 이행(transitional) B세포 및 형질모세포(plasmablast) 증가
* IgG로의 클래스 스위치(class switch recombination) 장애
* 기억 B세포 감소, 미성숙 B세포 증가

이러한 T·B세포 이상이 복합적으로 작용하여 **감염 취약성 증가**, **림프구 과증식**, **자가면역 질환**이라는 APDS의 3대 임상 양상을 만들어낸다.

## 증상
APDS의 임상 양상은 무증상부터 생명을 위협하는 중증까지 매우 다양하다. 대부분의 환자는 생후 5세 이전에 첫 증상이 나타나며, 증상은 크게 네 가지 범주로 나뉜다.

### 감염
반복적인 상기도 및 하기도 감염이 가장 흔하고 이른 증상이다.

* **세균 감염**: 반복적인 중이염, 부비동염, 폐렴, 기관지염. 원인균으로는 *[[Haemophilus influenzae]]*(헤모필루스 인플루엔자)와 *[[Streptococcus pneumoniae]]*(폐렴사슬알균)이 흔하다.
* **바이러스 감염**: 엡스타인-바 바이러스(EBV), 거대세포바이러스(CMV), 수두-대상포진 바이러스(VZV), 헤르페스 단순 바이러스(HSV) 등 헤르페스 계열 바이러스에 대한 이상 감수성
* **기관지확장증**(bronchiectasis): 반복 폐렴의 후유증으로 발생하는 비가역적 폐 손상; 만성 기침, 객담, 폐기능 저하를 유발
* **청력 손실**: 만성 중이염의 장기 합병증

### 림프계 및 종양

* 림프절병증(lymphadenopathy): 전신 림프절 비대; 반복 편도 비대(adenoid hypertrophy)를 포함하여 수술적 처치가 필요한 경우가 많음
* 비장 비대(splenomegaly) 및 간 비대(hepatomegaly)
* **[[림프종]]**: 환자의 약 1/3에서 발생하며 주로 B세포 림프종 양상; APDS2 환자의 경우 40세까지의 누적 발생 위험이 약 78%로 매우 높음

### 자가면역 및 자가염증

* **자가면역 혈구감소증**: 자가면역 용혈성 빈혈, 면역성 혈소판 감소증 → 출혈, 쉬운 멍
* 자가면역 간염
* **[[염증성 장질환]]**: 복통, 설사, 혈변
* 육아종성 피부 병변
* 관절염

### 발달 이상 (주로 APDS2)
APDS2 환자에서 두드러지게 나타나는 특징적 소견이다.

* 성장 지연 및 저신장
* 안면 기형(facial dysmorphia)
* 지적 장애 및 신경발달 지연
* 소두증(microcephalia)

## 진단
APDS는 일반 가변성 면역결핍증(CVID)을 비롯한 다른 원발성 면역결핍증과 임상적으로 유사하여, 정확한 진단까지 평균 수년이 소요될 수 있다.

### 임상적 의심
다음 '적신호(red flag)' 소견이 있을 때 APDS를 의심해야 한다.

* CVID로 진단되었으나 면역글로불린 대체요법에 충분한 반응을 보이지 않는 환자
* 현저한 림프구 과증식 동반
* 안면 기형 또는 저신장 동반 (APDS2)
* 알레르기 동반
* 지적 장애 동반

### 혈액 및 면역학 검사
APDS 환자에서 전형적으로 나타나는 검사 이상 소견은 다음과 같다.

### 유전자 검사 (확진)
APDS의 확진은 유전자 검사를 통해 이루어진다. 검사 방법은 다음과 같다.

* **유전자 패널 검사**: 원발성 면역결핍증 관련 유전자 세트를 대상으로 동시 분석
* **전체 엑솜 시퀀싱**(Whole Exome Sequencing, WES)
* **전체 게놈 시퀀싱**(Whole Genome Sequencing, WGS)
* 검체: 혈액 또는 타액
* **생거 시퀀싱**(Sanger sequencing): 가족 내 변이 분리 확인에 사용

## 치료
APDS의 치료는 크게 ① 대증 및 예방 치료, ② 면역조절 치료, ③ 표적 치료(레니올리십), ④ 조혈모세포 이식으로 구분된다.

### 대증 및 예방 치료

* **예방적 항생제** 및 **항바이러스제**: 세균 및 헤르페스 계열 바이러스 감염 예방
* **면역글로불린(IgG) 대체요법**: IgG 저하 환자에게 정기적으로 투여하여 감염 예방
* **이관삽입술**(tympanostomy tube): 반복 중이염에 의한 청력 손실 예방
* **편도 절제술**: 반복적 편도 비대 시 시행

### 면역조절 치료

* **[[시롤리무스]](sirolimus/rapamycin, mTOR 억제제)**: 림프구 과증식 및 염증성 장염에 효과적이나, 자가면역 용혈에는 효과가 제한적이며 감염 위험 증가 부작용에 주의가 필요하다.
* **[[리툭시맙]](rituximab, 항CD20 단일클론항체)**: 자가면역 혈구감소증 및 림프구 과증식 치료에 사용되나, 저감마글로불린혈증을 악화시킬 수 있다.
* **성장호르몬**: APDS2의 저신장 치료 목적으로 시도되었으나, 림프구 과증식을 악화시킨 사례가 보고되어 주의가 필요하다.

### 표적 치료: 레니올리십
레니올리십(leniolisib, 상품명: **Joenja®**)은 경구 투여 PI3Kδ 선택적 억제제로, APDS의 근본 원인인 PI3Kδ 과활성화를 직접 억제한다.

* **2023년 3월 24일**: 미국 FDA 승인 — APDS 치료제로서 세계 최초의 승인 의약품 (12세 이상 환자 대상)
* **2025년 6월**: 영국 NHS(NICE) 승인 — 유럽 최초 NHS 등재

3상 무작위 대조 임상시험(NCT02435173) 결과:

### 조혈모세포 이식
조혈모세포 이식(Hematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT)은 APDS에서 현재까지 알려진 근본적 치료(완치 가능) 방법이다.

**적응증**:

* 표준 치료에 반응하지 않는 난치성 감염
* 만성 EBV 감염
* 중증 림프구 과증식증 또는 림프종 위험이 높은 경우
* 림프종 발생

이식 성공 시 대부분의 면역 이상이 교정되나, 이식편대숙주병(GvHD) 및 이식 관련 감염·사망 위험이 존재하며, APDS 환자의 두 번째 주요 사망 원인이 HSCT 관련 합병증이라는 점에서 신중한 적응증 선택이 요구된다.

## 예후
치료 없이는 잦은 감염 및 자가면역 질환으로 삶의 질이 크게 저하되며, 심각한 감염 및 림프종으로 인해 평균 기대수명이 단축된다.

* **림프종 위험**: APDS2 환자의 40세까지 누적 림프종 발생 위험은 약 78%로 매우 높다.
* **만성 폐질환**: 반복 폐렴으로 인한 기관지확장증은 진행성 폐기능 저하를 초래한다.
* **만성 바이러스 감염**: 특히 만성 EBV 감염은 림프종 위험을 더욱 높인다.
* **치료 관련 위험**: HSCT 관련 합병증이 APDS 환자 사망의 두 번째 주요 원인이다.

레니올리십 등 표적치료제의 등장으로 치료 전망이 개선되고 있으며, 장기 추적 연구가 진행 중이다.

## 역학
유병률은 100만 명 중 약 1~2명으로 추정되며, 초극희귀질환으로 분류된다.

* **미국**: 추정 환자 수 333~666명 (2022년 기준)
* **영국**: 확인된 환자 수 약 30~40명
* **대한민국**: 질병관리청 희귀질환 목록에 등재되어 있으나, 정확한 국내 환자 수는 미집계 상태이다.

진단까지의 기간이 수년에 달하는 경우가 많아('진단 오디세이'), 실제 유병률은 보고된 수치보다 높을 것으로 추정된다.

## 역사

## 같이 보기

* 일반 가변성 면역결핍증 (CVID)
* 원발성 면역결핍증
* PI3K 신호 경로
* 조혈모세포 이식
* 레니올리십
* mTOR 억제제

## 각주

## 참고 문헌

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## 외부 링크

* Activated PI3K delta syndrome — 영어 위키백과
* APDS 정보 — NORD (미국 희귀질환기구)
* 활성화된 PI3K 델타 증후군 — 레어노트 (질병관리청 연계)
* Joenja® (leniolisib) — Pharming Healthcare 공식 사이트
* All About APDS — 환자 및 보호자 정보 사이트

분류:면역결핍증