배란 유도

**배란 유도**(ovulation induction)는 약물로 배란을 자극하는 것이다. 일반적으로 무배란 또는 희발배란을 역전시키기 위해 난포의 발달을 자극하는 의미로 사용된다.

## 범위
배란 유도라는 용어는 다음과 같은 경우에도 사용될 수 있다:
*후기 난포기 동안 상대적으로 성숙한 난포에서 난자 방출을 유발하는 의미의 최종 성숙 유도. 어떠한 경우에도 난자 발달을 자극하는 의미의 난소 자극은 인공수정의 적절한 타이밍을 맞추는 등 난자 방출 유발과 함께 자주 사용된다.
* 과배란 유도 (단일 주기에 여러 난소 난포의 발달을 자극하는 것)도 배란 유도의 범위에 나타났다. 과배란 유도는 일반적으로 시험관내수정의 일부이며, 목표는 일반적으로 여러 난포(최적 2~8mm 직경의 난포 11~14개)를 발달시키는 것이다. 그 후 경질 난자 채취, 공동 배양, 그리고 한 번에 최대 두 개의 배아를 배아 이식하는 과정을 거친다.
* 무배란 또는 희발배란이 기저 질환(예: 내분비 질환)의 이차적인 경우 해당 질환에 대한 치료. 예를 들어, 체중 감소는 무배란 비만 여성의 임신 및 배란율을 크게 향상시킨다.

그러나 이 글은 후속 시험관내수정 없이 초기부터 중기 난포기 동안의 의학적 난소 자극에 초점을 맞추고 있으며, 목표는 하나 또는 두 개의 배란 난포(불임치료를 권장하기 전 최대 개수)를 발달시키는 것이다.

## 적응증
배란 유도는 무배란 또는 희발배란을 역전시키는 데 도움이 된다. 즉, 다낭성 난소 증후군(PCOS)과 같이 스스로 정기적으로 배란하지 못하는 여성에게 도움이 된다.

## 치료법 대안
[섬네일|270px|여성의 [시상하부-뇌하수체-생식샘 축으로, 에스트로겐은 주로 뇌하수체의 난포자극호르몬 분비에 음성 되먹임을 가한다.]]
배란 유도 약물의 주요 대안은 다음과 같다:
* 항에스트로겐은 에스트로겐의 뇌하수체에 대한 음성 되먹임을 억제하여 난포자극호르몬의 분비를 증가시킨다. 이 효과를 위해 사용되는 약물은 주로 클로미펜 시트레이트와 타목시펜(둘 다 선택적 에스트로겐 수용체 조절제)이며, 레트로졸(아로마타제 억제제)도 사용된다.
* 난포자극호르몬은 난소를 직접 자극한다. 무배란 여성의 경우, 항에스트로겐(클로미펜 시트레이트)으로 7~12주기 시도 후 대안이 될 수 있는데, 이는 후자가 비용이 적게 들고 조절하기 쉽기 때문이다.

### 항에스트로겐

#### 클로미펜 시트레이트
클로미펜 시트레이트(클로미드는 일반적인 브랜드 이름)는 무배란 치료에 가장 일반적으로 사용되는 약물이다. 이는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제로, 시상하부-뇌하수체-생식샘 축이 체내 에스트로겐 결핍인 것처럼 반응하도록 하여 난포자극호르몬 생성을 증가시킨다. 비교적 쉽고 편리하게 사용할 수 있다. 클로미펜은 시상하부의 에스트로겐 수용체를 억제하여 난포자극호르몬 생성에 대한 에스트로겐의 음성 되먹임을 억제하는 것으로 보인다. 또한 시상하부-뇌하수체 축을 직접 자극할 수도 있다. 또한 자궁경부 점액의 질과 자궁 점막에도 영향을 미쳐 정자의 침투 및 생존에 영향을 미칠 수 있으므로, 월경 주기 초기에 투여된다. 클로미펜 시트레이트는 매우 효율적인 배란 유도제이며, 성공률은 67%이다. 그럼에도 불구하고 임신 유도 성공률은 37%에 불과하다. 이러한 차이는 클로미펜 시트레이트가 자궁내막, 자궁경부 점액, 자궁 혈류에 미치는 항에스트로겐 효과와 그로 인한 나팔관 운동성 및 난자 성숙도 감소 때문일 수 있다.

#### 레트로졸
레트로졸은 2001년부터 생식 의사들에 의해 난소 자극에 사용되어 왔다. 클로미펜보다 부작용이 적고 다태 임신 가능성이 낮기 때문이다. 2005년 미국생식의학회 학술대회에서 발표된 레트로졸 또는 레트로졸과 난포자극호르몬 치료 후 태어난 150명의 아기에 대한 연구는 전반적인 기형에는 차이가 없었지만, 레트로졸을 복용한 그룹에서 자연 임신에 비해 운동 및 심장 기형 발생률이 유의하게 높다는 사실을 발견했다. 911명의 아기를 대상으로 한 더 큰 후속 연구에서는 레트로졸 치료 후 태어난 아기와 클로미펜 치료 후 태어난 아기를 비교했다. 이 연구에서도 전반적인 기형 발생률에는 유의미한 차이가 없었지만, 선천성 심장 기형은 레트로졸 그룹에 비해 클로미펜 그룹에서 유의하게 높다는 사실을 발견했다.

용량은 일반적으로 5일 동안 매일 2.5mg에서 7.5mg이다. 하루 최대 12.5mg의 고용량은 난포 성장을 증가시키고 예측되는 배란 횟수를 늘리며, 자궁내막 두께에 해로운 영향을 미 미치지 않아 저용량에 적절히 반응하지 않는 환자에게 고려된다.

#### 타목시펜
타목시펜은 클로미펜 시트레이트와 유사한 방식으로 에스트로겐 수용체에 영향을 미친다. 이는 종종 유방암 예방 및 치료에 사용된다. 따라서 클로미펜 시트레이트에 반응하는 환자를 치료하는 데에도 사용될 수 있다.

### 난포자극호르몬

난포자극호르몬 제제는 주로 폐경기 여성의 소변에서 유래한 것과 재조합 제제를 포함한다. 재조합 제제는 더 순수하고 투여하기 쉽지만, 더 비싸다. 소변 유래 제제는 효과는 동일하고 비용은 저렴하지만, 주사펜이 아닌 바이알로 제공되므로 투여하기가 편리하지 않다.

### 생식샘자극호르몬 분비호르몬 펌프
생식샘자극호르몬 분비호르몬 펌프는 박동성 방식으로 용량을 방출하는 데 사용된다. 이 호르몬은 시상하부에서 합성되어 뇌하수체에 의한 난포자극호르몬 분비를 유도한다. 생식샘자극호르몬 분비호르몬은 시상하부의 무작위 분비를 모방하여 뇌하수체가 황체형성호르몬과 난포자극호르몬을 분비하도록 자극하기 위해 박동성 방식으로 전달되어야 한다. 생식샘자극호르몬 분비호르몬 펌프는 담배 상자 크기이며 작은 카테터를 가지고 있다. 다른 치료법과 달리 생식샘자극호르몬 분비호르몬 펌프를 사용하는 것은 일반적으로 다태 임신을 유발하지 않는다. 볼로냐 대학의 필리코리(Filicori)는 이것이 치료 시작 시 생식샘자극호르몬이 없기 때문에 뇌하수체에서 방출되는 호르몬(황체형성호르몬 및 난포자극호르몬)이 생식샘자극호르몬 분비의 역제어에 여전히 참여하여 자연 주기를 모방할 수 있기 때문일 수 있다고 제안한다. 이 치료법은 저체중 및 거식증 환자에게도 사용될 수 있으며, 특정 고프로락틴혈증 사례에도 사용되었다.

### 국가 및 지역 사용
노르딕 국가에서는 클로미펜 제제가 등록되어 사용되지 않기 때문에 레트로졸이 사실상 배란 유도에 사용되는 표준 초기 요법이다.

인도는 유아에 대한 잠재적 위험을 이유로 2011년 레트로졸 사용을 금지했다. 2012년 인도 의회 위원회는 의약품 관리국이 레트로졸 제조업체와 공모하여 인도에서 불임 치료용으로 약물을 승인했다고 밝혔다.

## 기술
많은 추가 진단 및 중재 기법이 가능하지만, 배란 유도 프로토콜은 일반적으로 다음으로 구성된다:
* 마지막 월경의 첫째 날을 결정하며, 이를 1일차라고 한다. 무월경의 경우, 경구용 프로게스틴을 10일 동안 복용하여 월경을 유도할 수 있다.
*3일차, 4일차 또는 5일차부터 시작하여 배란 유도 요법을 매일 투여하며, 일반적으로 5일 동안 복용한다.
* 배란 시기에 맞춰 성교 또는 인공수정을 시행한다.

### 초음파 검사
[섬네일|250px|항에스트로겐을 사용한 배란 유도 시 [임신율은 11~13일째 경질 초음파로 측정한 우성 난포의 크기(아래 눈금)와 자궁내막 두께(4가지 다른 곡선)의 함수로 나타낸다.]]
배란 유도 중에는 낮은 용량으로 시작하고 경질 초음파로 난소 반응을 모니터링하며, 발달 중인 난포의 수를 식별하는 것이 권장된다. 초기 검사는 일반적으로 마지막 약 복용 후 4-6일 후에 시작된다. 연속 경질 초음파는 발달 중인 난포의 크기와 수를 확인할 수 있다. 또한 배란 전 난포의 갑작스러운 붕괴 및 직장자궁와 내 유체량 증가와 같은 추정적인 배란 증거를 제공할 수 있다. 배란 후에는 명확하게 정의된 난포 경계의 소실 및 내부 에코의 출현과 같은 황체화 징후를 나타낼 수 있다.

#### 과잉 난포
과잉 난포가 있는 주기는 일반적으로 직경이 16mm보다 큰 난포가 2개 이상 있는 것으로 정의된다. 다태 임신의 위험 때문에 이러한 주기는 일반적으로 취소하는 것이 권장된다(아래 "위험 및 부작용" 섹션 참조). 취소된 주기에서는 여성 또는 커플에게 과잉 난포의 위험에 대해 경고하고, 다음 월경까지 성교를 피하거나 피임을 사용해야 한다. 난소 과자극 증후군의 위험 증가로 인해 (hCG와 같은) 최종 성숙 유도를 보류해야 할 수 있다. 다음 주기에서는 유도 약물의 시작 용량을 줄여야 한다.

주기 취소에 대한 대안은 주로 다음과 같다:
*하나 또는 두 개의 난포가 남을 때까지 과잉 난포를 흡인하는 것.
*프로토콜을 IVF 치료로 전환하고 최대 두 개의 배아만 배아 이식하는 것.
* 선택적 태아 감축. 이 대안은 합병증의 위험이 높다.
*태아 감축 없이 다태 임신을 진행하는 것으로, 이로 인한 합병증의 위험이 따른다. 이 대안은 권장되지 않는다.

### 검사실 검사
유도된 주기를 모니터링하기 위해 다음과 같은 임상검사실 검사가 사용될 수 있다:
*마지막 약 복용 후 4-6일부터 혈청 에스트라디올 수치 측정
*마지막 클로미펜 약 복용 후 3-4일 후 소변 검사를 통한 황체형성호르몬(LH) 서지 적절성 확인
*배란 1-3일 전 성교 후 검사를 통해 HPF당 최소 5개 이상의 진행성 정자가 있는지 확인
*배란 후 7-9일 후 중간 황체기 프로게스테론 수치 측정, 최소 10 ng/ml 이상이면 적절한 것으로 간주

### 최종 성숙 유도

최종 성숙 유도 및 방출, 예를 들어 인간 융모성 생식선 자극호르몬(HCG 또는 hCG) 또는 재조합 황체형성호르몬에 의한 유도는 예측 가능한 배란 시기를 초래하며, 약물 투여부터 배란까지의 간격은 약물의 종류에 따라 달라진다. 이는 임신 가능성이 가장 높은 배란 시기에 맞춰 성교 또는 자궁내정자주입을 편리하게 예약할 수 있게 한다.

그러나 클로미펜 유도 주기를 통해 입증된 바와 같이, 난자 방출 유도는 LH 서지 검사를 통한 빈번한 모니터링에 비해 임신 가능성을 감소시키는 것으로 나타났다. 따라서 이러한 경우, 난자 방출 유도는 자궁내정자주입이 필요하고 황체형성호르몬 모니터링이 어렵거나 신뢰할 수 없는 여성에게 가장 적합하다. 또한 월경 주기 18일차(주기 1일차는 이전 월경의 첫째 날)까지 황체형성호르몬 서지가 나타나지 않고 크기가 20mm 이상인 난포가 있을 때도 사용될 수 있다.

### 반복 주기
배란 유도는 매 월경 주기마다 반복될 수 있다. 클로미펜의 경우, 배란이 달성될 때까지 후속 주기에서 용량을 50mg씩 증량할 수 있다. 그러나 200mg 용량에서는 추가 증량이 임신 가능성을 높이지 못할 가능성이 높다.

클로미펜 제조업체는 6주기 연속으로 사용하는 것을 권장하지 않는다. 무배란 여성의 경우, 뇌하수체 되먹임 요법(클로미펜 시트레이트로 입증된 바와 같이)을 7-12회 시도한 후 생식샘 자극 호르몬으로 전환하는 것이 권장된다. 후자가 더 비싸고 조절하기 어렵기 때문이다.

각 새로운 치료 주기 전에 중요한 잔류 난소 비대를 배제하기 위해 초음파 검사를 수행하는 것은 더 이상 권장되지 않는다.

## 위험 및 부작용

초음파와 정기적인 호르몬 검사는 과정 전반에 걸쳐 위험을 완화한다. 그러나 시술에는 여전히 몇 가지 위험이 따른다.

난소 과자극 증후군은 5-10%의 경우에 발생한다. 증상은 경증, 중등도, 중증 여부에 따라 다르며, 복부 팽만감 및 메스꺼움부터 숨가쁨, 흉막 삼출, 과도한 체중 증가(하루 2파운드 이상)에 이르기까지 다양하다.

### 다태 임신
하나 이상의 난자가 생성되어 쌍둥이 또는 삼둥이가 발생할 위험도 있다. 다낭성 난소 증후군 여성은 특히 위험에 처할 수 있다. 다태 임신은 인간 폐경 생식샘 자극 호르몬 및 난포자극호르몬과 같은 생식샘 자극 호르몬으로 유도된 주기 후 약 15-20%의 경우에 발생한다. 다태 임신과 관련된 위험은 단태 임신보다 훨씬 높다. 주산기 사망률은 삼둥이 출산 시 7배, 쌍둥이 출산 시 단태 임신과 관련된 위험보다 5배 더 높다. 따라서 각 개별 환자에게 치료를 맞추는 것이 중요하다. 초음파 검사에서 배란 난포가 하나 또는 두 개 이상 발견되면 성교를 피하는 것이 권장된다.

## 대안
무배란에 대한 다른 치료법은 주로 다음과 같다:
* **[[체중 감소]]**: 비만 여성은 자연 주기 및 배란 유도 주기 모두에서 가임력이 낮고 정상 체중 여성보다 유산율이 높으며, 배란 유도제 용량도 더 많이 필요하다. 이러한 환자에서 체중 감소는 임신 및 배란율을 크게 향상시킨다.
* 시험관내수정, 과배란 유도를 포함한다.
* 시험관내 성숙은 난포를 시험관내에서 성숙시키는 것으로, 이 기술은 무배란 역전 및 난자 방출 유도 모두에 대한 대안이 될 수 있다. 오히려 난자는 IVF 전과 같이 체외에서 성숙할 수 있다. 따라서 (또는 적어도 더 적은 용량의) 생식샘 자극 호르몬을 체내에 주사할 필요가 없다. 그러나 이 기술의 효과와 안전성을 입증할 충분한 증거는 아직 없다.
* **복강경 [[난소 드릴링]]**: 난소 쐐기 절제술의 이 '업데이트'는 단극 응고 전류를 사용하거나 각 난소에 4~10곳에 레이저로 난소 표면을 4±10mm 깊이로 천자한다.

## 같이 보기
* 과배란 유도

## 각주

분류:생식의학
분류:보조생식술