항체 의존성 증강

섬네일|227px|항체 의존성 증강에서, 최적이 아닌 항체(그래픽의 파란색 Y자형 구조)는 바이러스와 면역 세포에 발현된 Fc 감마 수용체(FcγRII로 표시) 모두에 결합하여 이 세포들의 감염을 촉진한다.

**항체 의존성 증강**(Antibody-dependent enhancement, **ADE**, 때로는 덜 정확하게 **면역 증강** 또는 **질병 증강**), **항체 의존 면역 증강**은 바이러스가 최적이 아닌 항체에 결합하여 숙주 세포로의 바이러스 침입을 강화하고, 이어서 바이러스 복제를 증진하는 현상이다. 최적이 아닌 항체는 자연 감염이나 백신 접종으로 인해 발생할 수 있다. ADE는 호흡기 질환을 악화시킬 수 있지만, VAERD에 국한되지 않는다. 이는 인간면역결핍 바이러스, 호흡기세포융합바이러스, 뎅기바이러스에서 관찰되었으며 백신 개발 시 모니터링된다.

## 기술적 설명
ADE에서 항바이러스성 항체는 식세포성 FcγR 또는 보체계 경로를 이용하여 표적 면역 세포의 바이러스 감염을 촉진한다. 바이러스와 상호작용 후, 항체는 특정 면역 세포에 발현된 Fc 수용체 또는 보체 단백질에 결합한다. FcγR은 Fc 단편을 통해 항체에 결합한다.

식작용 과정은 바이러스 분해를 동반하지만, 바이러스가 중화되지 않으면 (저친화성 결합 또는 비중화 항원 결정기 표적화로 인해), 항체 결합은 바이러스 탈출을 유발하여 더 심각한 감염으로 이어질 수 있다. 따라서 식작용은 바이러스 복제와 그에 따른 면역 세포의 사멸을 유발할 수 있다. 본질적으로 바이러스는 면역 세포의 식작용 과정을 "속여" 숙주의 항체를 트로이 목마로 사용한다.

ADE는 항체가 숙주 세포 부착 및 침입에 관여하는 항원 결정기 이외의 바이러스 항원 결정기에 결합하는 비중화 특성 때문에 발생할 수 있다. 또한 항체가 중화 농도 미만(중화 역치 이하의 바이러스 항원 결정기 점유율을 나타냄)으로 존재할 때, 또는 항체-항원 상호작용의 강도가 특정 역치 미만일 때 발생할 수 있다. 이 현상은 바이러스 감염력과 독력의 증가로 이어질 수 있다.

ADE는 1차 또는 2차 바이러스 감염의 발달 중, 그리고 백신 접종 후 바이러스 공격 시 발생할 수 있다. 이는 주로 양성 RNA 바이러스에서 관찰되었으며, 여기에는 플라비바이러스인 뎅기바이러스, 황열 및 지카바이러스가 포함된다. 알파코로나바이러스 및 베타코로나바이러스; 인플루엔자와 같은 오르토믹소바이러스과; 인간면역결핍 바이러스와 같은 레트로바이러스; 그리고 인간 오르토뉴모바이러스와 같은 오르토뉴모바이러스가 포함된다. 이를 유발하는 바이러스들은 종종 항원 다양성, 복제 능력, 또는 면역 세포에서 지속성을 확립하는 능력과 같은 공통된 특징을 공유한다.

FcγRII/CD32 수용체를 통한 면역 복합체 식작용을 포함하는 메커니즘은 보체 수용체 경로에 비해 더 잘 이해되고 있다. 이 수용체를 발현하는 세포는 단핵구, 대식세포, 일부 수지상 세포 및 B세포 유형이다. ADE는 주로 면역글로불린 G (IgG 항체)에 의해 매개되지만, 면역글로불린 M 및 면역글로불린 A 항체도 이를 유발하는 것으로 나타났다.

## 코로나바이러스
### 코로나바이러스감염증-19

코로나19 범유행 이전, 중증급성호흡기증후군(SARS)을 유발하는 바이러스인 SARS-CoV 백신에 대한 설치류 동물 연구에서 ADE가 관찰되었다. 2022년 1월 27일 현재, 비인간 영장류를 대상으로 한 시험, 인간을 대상으로 한 임상 시험, 또는 승인된 백신의 광범위한 사용 이후 코로나바이러스감염증-19 백신에서 ADE 발생 사례는 관찰되지 않았다.

## 인플루엔자
2008-09년 TIV (삼가 비활성화 인플루엔자 백신)를 이전에 접종한 것이 2009년 봄-여름 캐나다에서 의학적 조치를 요하는 pH1N1 질환 위험 증가와 관련이 있었다. 편향 (선택, 정보) 또는 혼란의 발생 가능성은 배제할 수 없다. 추가적인 실험 및 역학적 평가가 필요하다. 가능한 생물학적 메커니즘 및 면역역학적 함의가 고려된다.

자연 감염과 약독화 백신은 상동 바이러스 및 몇 년 후 분리된 H1N1 바이러스의 감염을 증진시키는 항체를 유도하며, 이는 1차 인플루엔자 A 바이러스 감염이 감염 증진 항체를 유도한다는 것을 보여준다.

H7N9 감염에서 ADE가 의심되었으나, 관련 지식은 제한적이다.

## 뎅기열

가장 널리 알려진 ADE 사례는 뎅기바이러스에서 발생한다. 뎅기는 플라비바이러스과에 속하는 단일 가닥 양성 극성 RNA 바이러스이다. 이 바이러스는 인간에게 일반적으로 자가 제한적인 뎅기열부터 생명을 위협할 수 있는 뎅기 출혈열 및 뎅기 쇼크 증후군에 이르기까지 다양한 심각도의 질병을 유발한다. 매년 최대 3억 9천만 명이 뎅기에 감염되는 것으로 추정된다.

ADE는 이전에 한 가지 항원형에 감염되었던 사람이 몇 달 또는 몇 년 후에 다른 항원형에 감염될 때 발생할 수 있으며, 이때는 첫 감염보다 높은 바이러스혈증을 유발한다. 따라서 1차 (첫) 감염은 어린이에게 주로 경미한 질병 (뎅기열)을 유발하지만, 재감염은 어린이와 성인 모두에서 뎅기 출혈열 및 뎅기 쇼크 증후군과 더 관련될 가능성이 높다.

뎅기는 네 가지 항원적으로 다른 항원형 (뎅기바이러스 1-4)을 포함한다. 2013년에는 다섯 번째 항원형이 보고되었다. 감염은 감염성 항원형에 대한 평생 면역을 제공하는 중화 동형 면역글로불린 G (IgG) 항체의 생성을 유도한다. 뎅기바이러스 감염은 또한 다른 세 가지 항원형에 대한 어느 정도의 교차 보호 면역을 생성한다. 중화 이형 (교차 반응성) IgG 항체는 이 교차 보호 면역을 담당하며, 이는 일반적으로 몇 달에서 몇 년 동안 지속된다. 이 이형 역가는 장기간 (4~20년)에 걸쳐 감소한다. 이형 역가가 감소하는 동안, 동형 IgG 항체 역가는 장기간에 걸쳐 증가한다. 이는 동형 항체를 생성하는 장수 기억 B세포의 우선적인 생존 때문일 수 있다.

중화 이형 항체 외에도 감염은 바이러스를 부분적으로만 중화하거나 전혀 중화하지 않는 이형 항체를 유도할 수도 있다. 이러한 교차 반응성이 있지만 비중화 항체의 생성은 심각한 2차 감염을 유발할 수 있다. 바이러스에 결합하지만 중화하지 않음으로써 이러한 항체는 바이러스가 "트로이 목마"처럼 행동하게 만들며, 파괴를 위해 바이러스를 섭취한 수지상 세포의 잘못된 구획으로 전달된다. 백혈구 안으로 들어간 바이러스는 감지되지 않은 채 복제하여 결국 높은 바이러스 역가와 심각한 질병을 유발한다.

모디란 외 연구진은 비중화 항체가 톨유사수용체 신호 경로를 통해 숙주 세포의 면역 반응을 하향 조절하는 방법을 설명하려고 시도했다. 톨유사수용체는 세포 외 및 세포 내 바이러스 입자를 인식하고 사이토카인 생성의 주요 기반이 되는 것으로 알려져 있다. 시험관 내 실험에서 ADE-뎅기바이러스 복합체가 THP-1 세포주의 Fc 수용체에 결합할 때 염증성 사이토카인과 제1형 인터페론 생성이 감소하는 것으로 나타났다. 이는 톨유사수용체 생성의 감소와 신호 경로의 변형 모두로 설명할 수 있다. 한편, 자극된 Fc 수용체에 의해 유도되는 알려지지 않은 단백질은 톨유사수용체 전사와 번역을 감소시켜 세포의 바이러스 단백질 감지 능력을 저하시킨다. 다른 한편으로는 톨유사수용체 신호 경로에 관여하는 많은 단백질 (TRIF, TRAF6, TRAM, TIRAP, IKKα, TAB1, TAB2, NF-κB 복합체)이 하향 조절되어 사이토카인 생성이 감소했다. 이들 중 TRIF와 TRAF6는 각각 자극된 Fc 수용체에 의해 상향 조절되는 SARM과 TANK라는 두 단백질에 의해 하향 조절된다.

한 가지 사례는 1977년부터 1979년까지 쿠바에서 발생했다. 감염성 항원형은 뎅기바이러스-1이었다. 이 전염병은 1981년과 1997년에 발병으로 이어졌다. 이들 발병에서 뎅기바이러스-2가 감염성 항원형이었다. 1997년 발병 기간 동안 205건의 뎅기 출혈열 및 뎅기 쇼크 증후군이 발생했는데, 모두 15세 이상의 사람들에게서 나타났다. 이들 사례 중 3건을 제외한 모든 사례는 첫 발병 기간 동안 뎅기바이러스-1에 이전에 감염된 것으로 밝혀졌다. 더욱이, 1997년에 뎅기바이러스-2에 2차 감염된 사람들은 1981년에 뎅기바이러스-2에 2차 감염된 사람들보다 심각한 질병이 발생할 승산비가 3-4배 더 높았다. 이 시나리오는 1981년에 충분한 중화 이형 IgG 항체가 존재했지만, 1997년에는 그 역가가 유의미한 교차 보호 면역을 제공하지 못할 정도로 감소했기 때문으로 설명할 수 있다.

## 인간면역결핍 바이러스-1
ADE 감염은 인간면역결핍 바이러스에서도 보고되었다. 뎅기바이러스와 마찬가지로 비중화 수준의 항체가 보체계 및 수용체와의 상호작용을 통해 바이러스 감염을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 감염 증가는 뎅기바이러스와 같은 다른 바이러스의 ADE와 유사하게 350배 이상으로 보고되었다. 인간면역결핍 바이러스에서의 ADE는 보체 매개 또는 Fc 수용체 매개일 수 있다. 인간면역결핍 바이러스-1 양성 혈청 존재 하에 보체가 MT-2 T-세포주의 감염을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. Fc 수용체 매개 증강은 인간면역결핍 바이러스-1 양성 기니피그의 혈청이 보체 없이 말초혈액 단핵구의 감염을 증가시켰을 때 보고되었다. 보체 성분 수용체 CR2, CR3, CR4가 이러한 보체 매개 감염 증강을 매개하는 것으로 밝혀졌다. 인간면역결핍 바이러스-1 감염은 보체 활성화로 이어진다. 이러한 보체의 단편은 보체 수용체를 발현하는 숙주 세포와의 바이러스 상호작용을 촉진하여 바이러스가 감염되도록 도울 수 있다. 바이러스에 보체가 침착되면 gp120 단백질이 세포 표면의 CD4 분자에 가까워져 바이러스 침입이 촉진된다. 비중화 보체계에 미리 노출된 바이러스는 수지상 세포에서 감염을 증가시키는 것으로도 밝혀졌다. 옵소닌화된 바이러스는 수지상 세포에서 바이러스 침입뿐만 아니라 인간면역결핍 바이러스 복제를 위한 유리한 신호 캐스케이드를 보여주었다.

인간면역결핍 바이러스-1은 정액에서 보체 C3 및 C9로 미리 옵소닌화되었을 때 HT-29 세포에서 감염 증진을 보였다. 이 증진된 감염률은 바이러스 단독으로 HT-29 세포를 감염시키는 것보다 거의 2배 더 높았다. 수브라마니안 외 연구진은 인간면역결핍 바이러스 양성인 39명 중 거의 72%의 혈청 샘플에 감염을 증진시키는 것으로 알려진 보체가 포함되어 있다고 보고했다. 그들은 또한 혈청에 중화 항체 또는 항체 의존성 세포 독성 매개 항체가 존재하면 감염 증진 항체가 포함된다고 제안했다. 중화 항체와 감염 증진 항체 사이의 균형은 질병이 진행됨에 따라 변한다. 질병의 진행된 단계에서는 감염 증진 항체의 비율이 일반적으로 중화 항체보다 높다. 보체 매개 감염 증진 중에 바이러스 단백질 합성 및 RNA 생산의 증가가 보고되었다. 비중화 수준의 보체에 노출된 세포는 역전사효소 및 바이러스 자손의 가속화된 방출을 보이는 것으로 밝혀졌다. 항인간면역결핍 바이러스 항체와 비중화 보체 노출 바이러스의 상호작용은 또한 바이러스와 적혈구의 결합을 돕고, 이는 면역 저하된 장기로 바이러스 전달을 더 효율적으로 이끌 수 있다.

인간면역결핍 바이러스에서의 ADE는 ADE를 보이는 다른 바이러스와 마찬가지로 비중화 수준의 백신을 접종한 자원봉사자들의 감염 위험에 대한 의문을 제기했다. 길버트 외 연구진은 2005년에 1상 및 2상 시험에서 rgp120 백신을 사용했을 때 감염의 ADE가 없었다고 보고했다. 인간면역결핍 바이러스-1에 대한 면역 반응 분야에서 많은 연구가 필요하며, 이러한 연구에서 얻은 정보는 더 효과적인 백신을 생산하는 데 사용될 수 있다고 강조되었다.

## 메커니즘
바이러스와 항체의 상호작용은 바이러스가 숙주 세포 침입 수용체에 부착하는 것을 막아야 한다. 그러나 숙주 세포의 감염을 막는 대신 이 과정은 면역 세포의 바이러스 감염을 촉진하여 ADE를 유발할 수 있다. 바이러스에 결합한 후, 항체는 특정 면역 세포에 발현된 Fc 또는 보체 수용체와 상호작용한다. 이러한 수용체는 면역 세포에 의한 바이러스-항체 내재화를 촉진하며, 이는 바이러스 파괴로 이어져야 한다. 그러나 바이러스는 항체 복합체에서 벗어나 면역 세포 내부에서 복제 주기를 시작하여 분해를 피할 수 있다.
이는 바이러스가 저친화성 항체에 결합되어 있을 때 발생한다.

### 다른 바이러스 혈청형
세포 내 바이러스 생존을 증진시키는 현상을 설명하는 몇 가지 가능성이 있다.

1) 한 혈청형 바이러스에 대한 항체가 다른 혈청형 바이러스에 결합한다. 이 결합은 바이러스가 숙주 세포에 부착하는 것을 중화하기 위한 것이지만, 바이러스-항체 복합체는 면역 세포의 Fc 영역 항체 수용체(FcγR)에도 결합한다. 세포는 프로그램된 파괴를 위해 바이러스를 세포내이입하지만, 바이러스는 이를 피하고 대신 복제 주기를 시작한다.

2) 한 혈청형 바이러스에 대한 항체가 다른 혈청형 바이러스에 결합하여 보체계의 고전적 경로를 활성화한다. 보체 캐스케이드 시스템은 항체를 통해 바이러스 표면 단백질에 부착된 C1q 복합체에 결합하고, 이는 다시 세포에서 발견되는 C1q 수용체에 결합하여 바이러스와 세포를 충분히 가깝게 만들어 특정 바이러스 수용체가 바이러스에 결합하고 감염을 시작하게 한다. 이 메커니즘은 시험관 내에서 에볼라 출혈열 바이러스와 생체 내에서 일부 플라비바이러스에서 입증되었다.

### 결론
바이러스에 대한 항체가 바이러스를 중화하지 못하면, 비중화 바이러스-항체 복합체가 형성된다. 대식세포 또는 다른 면역 세포에 의한 식작용 시, 복합체는 항체와의 결합 불량으로 인해 바이러스를 방출할 수 있다. 이는 파고솜이 리소좀과 산성화되고 결국 융합되는 동안 발생한다. 탈출한 바이러스는 세포 내에서 복제 주기를 시작하여 ADE를 유발한다.

## 같이 보기
* 원죄항원성
* 백신 부작용
* 항체가 (비정상적으로) 감염을 개선하는 대신 악화시킬 수 있는 다른 방법
** 차단 항체, 상황에 따라 좋거나 나쁠 수 있다
** 훅 효과, 시험관 내 검사에 가장 관련성이 높지만 생체 내 관련성도 알려져 있다

## 각주

분류:면역계