CDK 억제제

**CDK 억제제(CDK (cyclin-dependent kinase,** 사이클린 의존성 인산화효소**) inhibitor)**는 CDK의 기능을 억제하는 화학 물질의 통칭이다. 암세포의 과증식을 억제하는 특성이 있어 암을 치료하는 데 사용된다. 미국 FDA는 2015년 2월, 에스트로겐 수용체 양성 및 HER2 음성 유방암을 앓는 폐경 후 여성에게 사용할 수 있는 최초의 CDK4/6 억제제인 팔보시클립 (이브란스)을 승인했다. 세포 주기를 조절하는 여러 사이클린/CDK 복합체가 있지만, CDK4/6을 표적으로 하는 CDK 억제제가 가장 성공적이었으며, FDA 승인을 받은 CDK4/6 억제제는 네 가지가 있다. 다른 CDK를 표적으로 하는 억제제는 아직 FDA 승인을 받지 못했지만, 여러 화합물이 임상 시험 단계에 있다.

## CDK를 암 치료 표적으로 삼는 것

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섬네일|세포주기의 각 단계와 관련된 사이클린-CDK 복합체. CDK 억제제는 세포주기 정지를 유도하고 불필요한 세포 증식을 방지하기 위해 각 과정의 CDK에 작용한다.
세포주기는 세포 분열을 조절하는 복잡한 과정이며, 여러 사이클린과 CDK에 의해 제어된다. 사이클린은 CDK를 인산화하여 복합체를 형성하고, 이 복합체는 CDK를 안정화시켜 기능을 수행할 수 있도록 한다. 사이클린이 CDK를 활성화하는 반면, 다른 조절 분자들은 CDK의 기능을 억제할 수 있다. 정상적인 조건에서 CDK 복합체의 활성화 및 억제는 세포주기의 여러 중요한 세포주기 확인점에서 세포의 행동을 조절하여 건강한 세포 분열을 유도한다. 그러나 이 과정이 조절되지 않으면 암세포의 무분별한 분열로 이어질 수 있다. 실제로 많은 인간 암에서 CDK는 과활성화되거나 CDK 억제 단백질이 제 기능을 하지 못한다. CDK 억제제는 세포주기를 진행시키는 CDK의 활성화를 억제함으로써 과활성화된 세포주기에 질서를 회복시킬 수 있다는 아이디어에서 출발하여 치료법으로 개발되었다. 따라서 암세포의 무분별한 증식을 막기 위해 CDK 기능을 표적으로 삼는 것은 타당한 접근 방식이다.

그러나 유전학 연구에 따르면 특정 유형의 CDK를 녹아웃시키면 세포 증식에 영향을 미치지 않거나 특정 조직 유형에만 영향을 미치는 경우가 많으므로 CDK를 암 표적으로 사용하는 타당성은 신중하게 평가해야 한다. 예를 들어, 생쥐의 대부분의 성체 세포는 CDK4와 CDK2가 모두 없어도 정상적으로 증식한다.

또한 특정 CDK는 세포 주기의 특정 기간에만 활성화된다. 따라서 후보 화합물의 약물동태학 및 투여 기간은 전체 세포 주기 동안 약물의 활성 농도를 유지하기 위해 신중하게 평가되어야 한다.

### 제한 사항
CDK 억제제를 치료제로 사용할 때 남아 있는 다른 문제는 특정 암에서 치료가 되지 않거나 내성을 보이는 경우이다. 한 연구에 따르면 전이성 ER+ HER2- 유방암 환자 중 20%가 CDK4/6 억제제 치료에 전혀 반응하지 않았는데, 이는 기존 돌연변이로 인해 암세포가 약물 치료에도 불구하고 계속 증식했기 때문이다. 다른 연구에서는 이 수치가 30%에 달하는 것으로 나타났다. 또 다른 연구에서는 CDK4/6의 임상적 유용성이 후천적 약물 내성으로 인해 제한될 수 있다고 지적한다. 이 연구에서는 KRAS 돌연변이를 가진 ER+ 유방암 및 비소세포폐암 환자에게 CDK4/6 억제제를 투여한 결과, 사이클린 D1, CDK4 및 사이클린 E1의 발현이 증가하여 약물 투여 효과가 상쇄되었다.

## 유형
Malumbres et al.은 CDK 억제제를 표적 특이성에 따라 분류했으며, 이는 다음과 같다.

### 포괄 CDK 억제제(Broad CDK inhibitors)

* 광범위한 CDK를 표적으로 하는 화합물
* pan-CDK inhibitors라고도 알려져 있다.
* 초기에 임상 시험에 진입한 CDK 억제제 중 상당수는 이 포괄 CDK 억제제였다.
* 이 포괄 CDK 억제제의 초기 약물은 특이성 부족으로 인해 높은 수준의 독성과 표적 외 효과를 나타냈기 때문에 많은 약물이 중단되었다.
* 포괄 CDK 억제제를 임상에 도입하기 위한 노력이 여전히 진행 중이다.

### 특정 CDK 억제제(Specific CDK inhibitors)

* 특정 유형의 CDK를 표적으로 하는 화합물
* 표적 외 효과를 감소시키는 것으로 나타났다.
* 포괄 CDK 억제제 시행 과정에서 발생한 문제점에 대한 대응으로 개발되었다.
* 서로 다른 종양 유형은 서로 다른 수준의 CDK를 발현하므로 각 암 유형에서 임상적 효과를 위해 특정 CDK 억제제를 테스트해야 한다.

### 다중 표적 억제제(Multiple Target Inhibitors)

* CDK뿐만 아니라 VEGFR 또는 PDGFR과 같은 추가적인 키네이스(kinase)를 표적으로 하는 화합물

## 승인 목록

### CDK4/CDK6 억제제
현재 FDA 승인을 받은 약물은 모두 세포주기 확인점을 제어하는 두 효소인 CDK4 및 CDK6를 표적으로 하는 CDK4/6 억제제이다. 이러한 세포주기 억제제는 G1에서 세포주기 정지를 유도함으로써 작용한다.

미국 식품의약국(FDA)은 호르몬 수용체 양성, HER2 음성 유방암의 치료를 위해 여러 약물을 승인했다.

Palbociclib(PD-033299, 상품명 Ibrance)은 HR 양성, HER2 음성 진행성 유방암 환자를 대상으로 한 2상 임상 시험에서 고무적인 결과를 보였다. Letrozole에 PD-0332991을 추가하면 질병 진행까지의 중앙값이 Letrozole 단독 투여 시 7.5개월에서 26.1개월로 3배 증가했다. FDA는 이에 대해 2015년 2월에 신속 승인을 부여했다.

Ribociclib(LEE011, 상품명 Kisqali 및 Kryxana)은 HR 양성, HER2 음성 진행성 전이성 유방암 환자의 치료를 위해 Letrozole과 병용하여 미국 FDA의 승인을 받았다. 3상 임상 시험에서 Ribociclib을 Letrozole과 병용 투여했을 때 치료 첫 18개월 동안 무진행 생존율이 Letrozole 단독 투여 시의 42%에 비해 63%로 증가한 것으로 나타났다. 후속 분석에서 Ribociclib과 Letrozole로 치료받은 환자의 무진행 생존기간 중앙값(median progression-free survival)이 25.3개월인 것으로 나타났다.

Abemaciclib(LY2835219, 상품명 Verzenio) 은 2017년 9월 FDA에서 "환자의 호르몬을 변경하는 치료를 받은 후 진행된 호르몬 수용체(HR) 양성, 인간 상피 성장 인자 수용체 2(HER2) 음성 진행성 또는 전이성 유방암을 가진 성인 환자"에 대해 승인되었다.

한 약물이 항암화학요법으로 인한 부작용을 완화하는 데 사용하도록 FDA 승인을 받았다.

Trilaciclib(V03AF12, 상품명 Cosela)은 2021년 2월에 말기 소세포폐암(ES-SCLC) 환자의 화학요법으로 인한 골수억제를 줄이기 위해 승인되었다. 그리고 소세포폐암, 유방암, 대장암을 포함한 다른 형태의 암에서 trilaciclib의 사용을 평가하는 임상 시험이 활발히 진행 중이다.

Dalpiciclib은 이전에 내분비 요법을 받은 후 진행된 HR 양성, HER2 음성 재발성 또는 전이성 유방암 환자의 치료를 위해 fulvestrant와 병용하여 사용하도록 중국에서 승인되었다.

## 임상 시험
2009년을 기준으로 임상 시험을 거쳤거나 현재 진행 중인 CDK 저해 화합물은 10개 이상이다. 대부분은 여러 CDK를 표적으로 하지만 일부는 특정 CDK를 표적으로 한다. 예를 들어 P1446A-05는 CDK4를 표적으로 한다. 백혈병, 흑색종, 신생물 및 기타 유형을 포함한 다양한 유형의 암이 표적화되고 있다. 어떤 경우에는 효능을 극대화하기 위해 '사이클린 D1 발현 양성 흑색종'과 같은 매우 특정한 암 유형을 표적으로 한다.

2017년 2월 기준, Trilaciclib(G1T28, CDK4/6 억제제, G1 Therapeutics)은 여러 건의 2상 임상 시험이 진행 중이다. 이 약물은 화학 요법의 부작용을 줄이는 방법으로 시험되고 있다. 2019년 8월,  Trilaciclib은 화학 요법으로 인한 골수 억제를 최소화하는 능력으로 혁신 치료제 지정을 받았다. 2020년 8월 기준으로, 이 약물은 소세포폐암에 대한 미국 식품의약국(FDA) 우선 심사 대상이며, 승인 결정일은 2021년 2월 15일이다. Atirmociclib은 화이자가 다양한 고형암, 특히 호르몬 수용체 양성, HER2 음성 유방암 치료를 위해 개발 중인 CDK4 특이적 억제제이다.

이 중 CDK4/6 억제제가 가장 큰 성공을 거두었지만 다른 CDK를 표적으로 하는 CDK 억제제도 임상 시험을 진행 중이다.

* Milciclib - CDK1, CDK2, CDK4 및 CDK7을 표적으로 하는 포괄 CDK 억제제이다. 현재 간세포암에 대한 2상 시험에서 평가되고 있다.

* Dinaciclib - CDK1, CDK2, CDK5 및 CDK9에 대한 포괄 CDK 억제제이다. 2023년 12월 기준, 만성 림프구성 백혈병(CLL) 치료를 위한 희귀의약품으로 시판되고 있다.

* Roscovitine - CDK2, CDK7, CDK9에 대한 포괄 CDK 억제제이다. 현재 뇌하수체 쿠싱병에 대한 2상 임상 시험이 진행 중이다.

### 병용 요법
CDK 억제제 내성 및 비반응자의 반복적인 문제로 인해 현재 많은 임상 시험에서는 CDK 억제제를 다른 기존 치료법과 병용 투여했을 때의 결과를 조사하는 데 초점을 맞추고 있다. 병용 요법에 대한 관심은 CDK 억제제가 세포 주기를 억제하여 암 성장을 멈추게 하지만, 종양 크기를 줄이기 위해 세포 사멸을 유도하지는 않는다는 사실에도 부분적으로 기인한다. 따라서 많은 임상 시험에서는 CDK 억제제를 다른 치료법과 병용했을 때 더 나은 치료 결과를 얻을 수 있는지 관찰하는 데 관심을 두고 있다. 예를 들어, 전이성 ER+ HER- 유방암 치료를 위해 Palbociclib(CDK4/6 억제제), Fulvestrant(에스트로겐 수용체 길항제), Avelumab(단클론 항체)을 병용하는 치료법이 현재 2상 임상 시험 중에 있다.

## 그 외

* Purvalanol A, Olomoucine  II.

분자 결합 결과를 바탕으로, 17가지 다른 피롤론 융합 벤조수베렌(Pyrrolone-fused benzosuberene) 화합물인 Ligands-3, 5, 14, 16이 다양한 CDK 동형에 대한 교차 반응성 없이 강력하고 특이적인 억제제로 선별되었다. MD 시뮬레이션 및 MM-PBSA 연구 분석을 통해 선택된 모든 복합체의 결합 에너지 프로파일이 밝혀졌다. 선택된 리간드는 실험 약물 후보(Roscovitine)보다 우수한 성능을 보였다. Ligands-3과 14는 CDK7에 대한 특이성을, Ligands-5와 16은 CDK9에 대한 특이성을 나타냈다. 이 리간드들은 천연 유래이기 때문에 부작용 위험이 낮을 것으로 예상된다.

동적 시뮬레이션 및 결합 자유 에너지 연구 해석을 통해 Ligand2(17개의 자체 합성 피롤론 융합 벤조수베렌(PBS) 화합물 중)가 Flavopiridol, SU9516 및 CVT-313 억제제와 안정적이고 동등한 자유 에너지를 갖는 것으로 밝혀졌다. Ligand2는 리간드 효율성과 결합 친화도를 기반으로 비표적 결합(CDK1 및 CDK9) 없이 CDK2의 선택적 억제제로 검토되었다.
섬네일|CDK2의 구조를 묘사한 일러스트

## 참고 자료

분류:단백질 인산화효소 억제제