연관 불평형

집단 유전학에서 **연관 불평형**(linkage disequilibrium)이란 특정 개체군에서 서로 다른 유전자자리에 있는 대립유전자의 비무작위적인 관계(association)이다. 여러 유전자자리에 있는 서로 다른 대립유전자가 관계되는 빈도가, 서로 다른 대립유전자가 독립적·무작위적으로 유전될 때 관계되는 빈도의 기댓값보다 크거나 작을 때, 그 유전자자리들은 서로 연관 불평형에 있다고 한다.

연관 불평형은 선택, 유전자 재조합의 비율, 돌연변이율, 유전자 표류, 교배 방식, 개체군 계층화, 유전자 연관 등 여러 요인에 영향을 받는다. 결과적으로 한 유전체 안에서 나타나는 연관 불평형의 패턴은 개체군 유전을 조직화하는 개체군 유전 과정의 강력한 신호이다.

연관 불평형은 전혀 연관되어 있지 않는 대립유전자 사이에서도 존재할 수 있고, 대립유전자 빈도가 평형인(시간에 따라 변하지 않는) 것과 상관없이 독립적으로 존재할 수도 있다. 또한, 연관 불평형은 **[[생식자 위상]] 불평형**이라고 불리기도 하지만, 연관 불평등의 본 개념은 무성생식을 하는 생명체에도 적용될 수 있다. 따라서 연관 불평형은 생식자의 존재와는 상관없이 정의된다.

## 수학적 정의

유성 생식을 하는 개체군에서 만들어진 생식자에서, 한 유전자자리에 있는 대립유전자 *A*의 빈도를  p_A 라고 하고(즉,  p_A 는 그 유전자자리에 *A*를 가지는 생식자 비율이다), 다른 유전자자리에 있는 대립유전자 *B*의 빈도를  p_B 라고 하자. 마찬가지로, 같은 생식자에 *A*와 *B*가 둘 다 함께 존재하는 빈도를  p_{AB} 라고 하자(즉,  p_{AB} 는 *AB* 하플로타입의 빈도이다).

대립유전자 *A*와 *B*가 나타날 확률이 서로 영향을 미치지 않는다면, 이 두 대립유전자의 관계는 완전히 독립이라고 할 수 있다. 이때의 확률은 곱의 법칙을 사용하여  p_{A} p_{B} 로 나타낼 수 있다.  p_{AB} 가 어떻게든  p_A p_B 와 달라진다면, 두 대립유전자 사이에 연관 불평형이 있다고 한다.

*A*와 *B* 사이에 나타나는 연관 불평형의 정도는 '연관 불평형 계수'  D_{AB}로 정량화할 수 있다. p_A와 p_B 둘 다 0보다 클 때,  D_{AB}는

:  D_{AB} = p_{AB} - p_A p_B,

으로 정의된다.
연관 불평형에서는  D_{AB} \neq 0 이다. 만약 D_{AB}=0이면서  p_{AB} = p_A p_B 이라면, 대립유전자 *A*와 *B*는 **연관 평형**에 있다고 한다.  D_{AB} 에서 아래첨자 'AB'는 연관 불평형이 대립유전자 {*A*, *B*} 쌍의 특성이란 사실을 강조하는 것이지, 각 유전자자리를 따로 강조하는 것이 아니다. 같은 두 유전자자리에 존재할 수 있는 다른 대립유전자 쌍은 연관 불평형 계수도 서로 달라진다.

대립유전자가 2개 있는 두 유전자자리의 경우, 즉 각 유전자자리의 다른 대립유전자가 *a*와 *b*인 경우, 이 대립유전자들 사이의 모든 연관 불평형 관계를 나타내는 것은 하나의 D값으로 한정된다. 이때, D_{AB} = -D_{Ab} = -D_{aB} = D_{ab}이다. 여기서 연관 불평형 관계는 다음과 같다.

D = P_{AB} -P_{A}*P_{B}

-D = P_{Ab} -P_{A}*P_{b}

-D = P_{aB} -P_{a}*P_{B}

D = P_{ab} -P_{a}*P_{b}

여기서 부호 *D*는 임의적으로 고른 것이다. D의 크기는 연관 불평형의 정도를 나타내기 때문에 D라는 부호보다 더 중요하다. 이때 양의 D값은 특정 두 대립유전자 조합이 기댓값보다 빈도가 더 크다는 의미이고, 음의 D값은 특정 두 대립유전자 조합이 기댓값보다 빈도가 더 작다는 의미이다.

무성 생식을 하는 개체군에서의 연관 불평형은 개체군 대립유전자 빈도에서 정의하는 것과 비슷하게 정의된다. 또한, 연관 불평형은 3개 이상의 대립유전자 사이에서도 정의할 수 있으나 실제로 자주 사용되지는 않는다.

## ''D''에서 파생된 척도

연관 불평형 계수의 양의 값 범위는 이것이 나타내는 대립유전자의 빈도에 따라 달라지기 때문에 연관 불평형 계수 D는 연관 불평형을 나타내는 항상 편리한 척도가 아니다. 그래서 D를 사용하면 서로 다른 대립유전자 쌍 사이의 연관 불평형 정도를 비교하기 어렵다.

르원틴(Lewontin)은 *D*를 하플로타입의 측정값과 기댓값 차이의 이론적 최댓값으로 나누어 다음과 같이 *D*를 표준화하는 방법을 제안했다.

: D_\max= \begin{cases}
\max\{-p_A p_B,\,-(1-p_A)(1-p_B)\} & \text{when } D  0
\end{cases} 

일 때

: D' = \frac D {D_\max}

D'를 다르게 표현하는 방법은 유전자자리 여러 쌍 사이의 상관관계 계수를 이용하는 방법으로, 주로 r^2로 표현한다.

: r^2=\frac{D^2}{p_A(1-p_A)p_B (1-p_B)}.

### 연관 불평형 계산 범위의 한계

r^2와 D' 척도는 범위에 한계가 있으며, 0부터 모든 유전자자리 쌍의 값을 다 포함하지 못한다. r^2의 최댓값은 비교할 두 유전자자리의 대립유전자 빈도에 따라 달라지며, 그 범위는 0부터 두 유전자자리의 대립유전자 빈도가 같을 때의 값까지, 즉 D>0일 때 P_A=P_B인 값까지 아우를 수 거나, 또는 대립유전자 빈도가 D일 때 P_A=1-P_B의 관계를 만족하는 경우에만 전체적인 범위를 아우를 수 있다. D'는 항상 최댓값 1을 가질 수 있는데, 두 유전자자리에서 D'의 최댓값은 그 두 유전자자리에서의 |r|과 일치한다.

## 예시: 두 유전자자리와 두 대립유전자

## 재조합의 역할

## 예시: 사람 백혈구 항원(''HLA'') 대립유전자

## 리소스

## 분석 소프트웨어
* PLINK – 다른 것들 사이에서 LD를 측정할 수 있는 전체유전체 연관 분석 도구 모음.
* LDHat 
* Haploview
* LdCompare&mdash; LD를 계산할 수 있는 오픈소스 소프트웨어.
* SNP and Variation Suite – 상호적인 LD 그래프를 그릴 수 있는 상업적 소프트웨어.
* GOLD  – 연관 불평형의 그래프 개요.
* TASSEL – 연관 불평형, 특성 관계, 진화 패턴을 계산하는 소프트웨어.
* rAggr – finds proxy markers (SNPs and indels) that are in linkage disequilibrium with a set of queried markers, using the 1000 Genomes Project and HapMap genotype databases.
* SNeP – Fast computation of LD and Ne for large genotype datasets in PLINK format.
* LDlink – A suite of web-based applications to easily and efficiently explore linkage disequilibrium in population subgroups. All population genotype data originates from Phase 3 of the 1000 Genomes Project and variant RS numbers are indexed based on dbSNP build 151.
* Bcftools  – 변이 콜링(variant calling)과 VCF, BCF를 처리할 수 있는 지원 프로그램.

## 시뮬레이션 소프트웨어
* Haploid &mdash; 개체군 유전 시뮬레이션(GPL)을 위한 C 언어 라이브러리.

## 같이 보기
* 유전자 연관

## 각주

## 추가 문헌
*
* Bibliography: Linkage Disequilibrium Analysis : 1918년부터 출판된 연관 불평형 관련 논문이 1000편 이상 실린 참고 문헌 목록.

분류:집단유전학