유기리튬 시약

유기금속화학에서 **유기리튬 시약**()은 탄소-리튬 (C–Li) 화학 결합을 포함하는 화합물이다. 이 시약은 유기 합성에서 중요하며, 친핵성 첨가 또는 단순한 탈양성자화를 통해 합성 단계에서 유기 그룹 또는 리튬 원자를 기질로 전달하는 데 자주 사용된다. 유기리튬 시약은 다양한 엘라스토머 생산으로 이어지는 음이온 중합의 개시제로 산업에서 사용된다. 또한 제약 산업의 비대칭 합성에도 적용되었다. 탄소 원자와 리튬 원자 사이의 전기 음성도 차이가 크기 때문에 C−Li 결합은 높은 이온성을 띤다. C−Li 결합의 극성 특성 때문에 유기리튬 시약은 좋은 친핵체이자 강한 염기이다. 실험실 유기 합성의 경우, 많은 유기리튬 시약이 용액 형태로 시판된다. 이 시약들은 반응성이 높으며, 때로는 자연발화성을 띤다. 섬네일|right|부틸리튬이 들어있는 유리병
섬네일|right|230px|네 개의 리튬 원자로 형성된 사면체의 한 면에 각각 네 개의 sec-부틸기가 결합된 sec-부틸리튬 응집체

## 역사 및 개발
유기리튬 시약에 대한 연구는 1930년대에 시작되었으며, 카를 치글러, 게오르크 비티히, 그리고 헨리 길먼이 선구적인 역할을 했다. 그리냐르 (마그네슘) 시약과 비교하여, 유기리튬 시약은 금속화의 경우처럼 종종 더 높은 반응 속도와 수율로 동일한 반응을 수행할 수 있다.
그 이후로 유기리튬 시약은 일반적인 사용에서 그리냐르 시약을 능가했다.

## 구조
단순한 알킬리튬 종은 종종 단량체 RLi로 표현되지만, 이들은 응집체(올리고머) 또는 중합체로 존재한다. 응집 정도는 유기 치환체와 다른 리간드의 존재에 따라 달라진다. 이러한 구조는 다양한 방법, 특히 6Li, 7Li, 13C 핵자기 공명 분광법 및 X선 회절 분석에 의해 밝혀졌다. 계산화학은 이러한 할당을 지지한다.

### 탄소-리튬 결합의 특성
섬네일|right|150x100px|알릴리튬 시약의 비편재화된 전자 밀도
탄소와 리튬의 상대적인 전기 음성도는 C−Li 결합이 매우 극성일 것임을 시사한다. 그러나 특정 유기리튬 화합물은 비극성 용매에 대한 용해도와 같은 특성을 가지고 있어 문제를 복잡하게 만든다. 대부분의 데이터는 C−Li 결합이 본질적으로 이온성임을 시사하지만, 얼마나 많은 공유 결합 특성이 존재하는지에 대한 논쟁이 있었다. 한 추정치는 알킬리튬 화합물의 이온성 특성 비율을 80%에서 88%로 보고 있다.

알릴리튬 화합물에서 리튬 양이온은 국부적인 카바니온 중심 대신 탄소 π 결합의 면에 η3 방식으로 배위하여, 알릴리튬은 종종 알킬리튬보다 덜 응집된다. 아릴리튬 복합체에서 리튬 양이온은 Li-C σ형 결합을 통해 단일 카바니온 중심에 배위한다.

### 고체 상태 구조
섬네일|270px|left|Li3 삼각형-카바니온 배위 복합체의 응집으로 형성된 사면체 및 팔면체 금속 코어

극성 서브유닛으로 구성된 다른 종들과 마찬가지로, 유기리튬 종도 응집한다. 응집체 형성은 정전기적 상호작용, 리튬과 주변 용매 분자 또는 극성 첨가제 사이의 배위, 그리고 입체 효과에 의해 영향을 받는다.

더 복잡한 구조를 구성하기 위한 기본 빌딩 블록은 η3 방식으로 Li3 삼각형과 상호작용하는 카바니온 중심이다. 단순한 알킬리튬 시약에서 이러한 삼각형은 응집하여 사면체 또는 팔면체 구조를 형성한다. 예를 들어, 메틸리튬, 에틸리튬, tert-부틸리튬은 모두 사량체 [RLi]4로 존재한다. 메틸리튬은 고체 상태에서 큐반형 클러스터의 사량체로 존재하며, 네 개의 리튬 중심이 사면체를 형성한다. 메틸리튬의 사량체 내 각 메타니드는 인접한 사량체의 리튬 양이온과 아고스틱 상호작용을 할 수 있다. 반면에 에틸리튬과 tert-부틸리튬은 이러한 상호작용을 나타내지 않으므로 비극성 탄화수소 용매에 용해된다. 또 다른 종류의 알킬리튬은 n-부틸리튬, 아이소프로필리튬, 사이클로헥사닐리튬과 같은 육량체 구조를 채택한다.

섬네일|250px|left|Li 양이온에 배위된 THF를 포함하는 LDA 이량체

일반적인 리튬 아마이드, 예를 들어 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드 및 리튬 다이아이소프로필아마이드도 응집에 영향을 받는다. 리튬 아마이드는 고체 상태에서 비배위 용매에서 중합체 사다리형 구조를 채택하며, 일반적으로 에터 용매에서는 이량체로 존재한다. 강하게 공여하는 리간드가 존재하면 삼량체 또는 사량체 리튬 중심이 형성된다.
예를 들어, LDA는 THF에서 주로 이량체로 존재한다. 리튬 다이아이소프로필아마이드(LDA) 및 리튬 헥사메틸다이실아자이드(LiHMDS)와 같은 일반적인 리튬 아마이드의 구조는 Collum 등과 그의 동료들에 의해 핵자기 공명 분광법을 사용하여 광범위하게 연구되었다. 또 다른 중요한 종류의 시약은 유기금속 복합체 및 폴리실란 덴드리머 합성에서 광범위하게 사용되는 실릴리튬이다. 고체 상태에서 알킬리튬 시약과는 대조적으로 대부분의 실릴리튬은 THF와 같은 용매 분자와 배위된 단량체 구조를 형성하는 경향이 있으며, 소수의 실릴리튬만이 더 높은 응집체로 특징지어졌다. 이러한 차이는 실릴리튬의 제조 방법, 실리콘의 부피가 큰 알킬 치환기로 인한 입체 방해, 그리고 Si-Li 결합의 덜 극성인 특성에서 비롯될 수 있다. TMEDA 및 (-)-스파르테인과 같은 강력한 공여 리간드를 첨가하면 실릴리튬에서 배위 용매 분자를 치환할 수 있다.

### 용액 구조
유기리튬 시약은 고체 상태와 다른 용액 구조를 가질 수 있다. NMR 분광법은 용액 내 유기리튬 응집체 연구를 위한 강력한 도구로 부상했다. 알킬리튬 종의 경우 C-Li J 결합은 카바니온 중심과 상호작용하는 리튬의 수를 결정하는 데 자주 사용될 수 있으며, 이러한 상호작용이 정적인지 동적인지 여부를 파악할 수 있다. 별도의 NMR 신호는 일반적인 단량체 단위에서 여러 응집체의 존재를 구별할 수도 있다.

유기리튬 화합물은 테트라하이드로푸란 (THF), 다이에틸 에터 (Et2O), 테트라메틸에틸렌 다이아민 (TMEDA) 또는 헥사메틸포스포르아마이드 (HMPA)와 같은 루이스 염기와 결합한다. 메틸리튬은 특별한 경우인데: 에터나 심지어 HMPA도 그 사량체 구조에 영향을 미치지 않는다. 반면에 THF는 육량체 부틸리튬을 탈응집시킨다: 사량체가 주요 종이며, 사량체와 이량체 사이의 상호 전환을 위한 ΔG는 약 11 kcal/mol이다. TMEDA는 또한 n-부틸리튬의 리튬 양이온과 킬레이트화하여 [(TMEDA) LiBu-n)]2와 같은 용매화된 이량체를 형성할 수 있다. 페닐리튬은 결정화된 에터 용매화물에서 변형된 사량체로, 에터 용액에서는 이량체와 사량체의 혼합물로 존재하는 것으로 나타났다.

### 구조와 반응성
유기리튬 시약의 구조가 화학 환경에 따라 변화함에 따라 그 반응성과 선택성도 변화한다. 구조-반응성 관계를 둘러싼 한 가지 질문은 응집 정도와 유기리튬 시약의 반응성 사이에 상관관계가 존재하는지 여부이다. 원래는 단량체와 같은 낮은 응집체들이 알킬리튬에서 더 반응성이 높다고 제안되었다. 그러나 이량체 또는 다른 올리고머가 반응성 종인 반응 경로도 발견되었으며, LDA와 같은 리튬 아마이드의 경우 이량체 기반 반응이 일반적이다. LDA 매개 반응에 대한 일련의 용액 동역학 연구는 엔올레이트의 낮은 응집체가 반드시 더 높은 반응성으로 이어지지는 않는다는 것을 시사한다.

또한, 일부 루이스 염기는 유기리튬 화합물의 반응성을 증가시킨다. 그러나 이러한 첨가제들이 강한 킬레이트 리간드로 작용하는지, 그리고 관찰된 반응성 증대가 이러한 첨가제로 인한 응집체 구조 변화와 어떻게 관련되는지는 항상 명확하지 않다. 예를 들어, TMEDA는 유기리튬 시약과 관련된 많은 반응에서 속도와 효율을 증가시킨다. 알킬리튬 시약에 대해 TMEDA는 공여 리간드로 작용하여 응집 정도를 감소시키고, 이러한 종의 친핵성을 증가시킨다. 그러나 TMEDA는 특히 음이온성 산소 및 질소 중심이 존재할 때 항상 리튬 양이온에 공여 리간드로 작용하지는 않는다. 예를 들어, 경쟁적인 공여 리간드가 없는 탄화수소 용매에서도 LDA 및 LiHMDS와 약하게 상호작용할 뿐이다. 이민 리튬화에서 THF는 LiHMDS에 강력한 공여 리간드로 작용하지만, 약하게 배위하는 TMEDA는 LiHMDS에서 쉽게 해리되어 더 반응성이 높은 종인 LiHMDS 이량체를 형성한다. 따라서 LiHMDS의 경우 TMEDA는 응집 상태를 감소시켜 반응성을 증가시키지 않는다. 또한 단순한 알킬리튬 화합물과는 달리 TMEDA는 THF 용액에서 리튬 아세토페놀레이트를 탈응집시키지 않는다. HMPA를 LiHMDS 및 LDA와 같은 리튬 아마이드에 첨가하면 THF에서 이량체/단량체 응집체의 혼합물이 자주 생성된다. 그러나 이량체/단량체 종의 비율은 HMPA 농도 증가에 따라 변하지 않으므로, 관찰된 반응성 증가는 탈응집의 결과가 아니다. 이러한 첨가제들이 반응성을 증가시키는 메커니즘은 여전히 연구 중이다.

## 반응성 및 응용
유기리튬 시약의 C−Li 결합은 매우 극성을 띤다. 그 결과 탄소는 결합 내 대부분의 전자 밀도를 끌어당겨 카바니온과 유사하게 된다. 따라서 유기리튬 시약은 강한 염기성이며 친핵성이다. 유기리튬 시약의 합성에서 가장 일반적인 응용 분야 중 일부는 친핵체로서, 탈양성자화를 위한 강염기, 중합 개시제, 그리고 다른 유기금속 화합물 제조를 위한 출발 물질로서 사용되는 것이다.

### 친핵체로서
#### 카보리튬화 반응
친핵체로서 유기리튬 시약은 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 가로질러 탄소-리튬 결합이 첨가되어 새로운 유기리튬 종을 형성하는 카보리튬화 반응을 겪는다. 이 반응은 유기리튬 화합물의 가장 널리 사용되는 반응이다. 카보리튬화는 음이온 중합 공정에서 핵심이며, n-부틸리튬은 스타이렌, 뷰타다이엔, 또는 아이소프렌 또는 이들의 혼합물의 중합을 개시하는 촉매로 사용된다.

:450px|sec-부틸리튬에 의해 개시되는 스타이렌의 음이온 중합|center

이러한 반응성을 활용하는 또 다른 응용 분야는 분자내 카보리튬화를 통한 카르보사이클릭 및 헤테로고리 화합물의 형성이다. 음이온성 고리화의 한 형태로서, 분자내 카보리튬화 반응은 라디칼 고리화에 비해 여러 장점을 제공한다. 첫째, 생성되는 고리형 유기리튬 종이 친전자체와 반응하는 것이 가능하지만, 해당 구조의 라디칼 중간체를 포획하는 것은 종종 어렵다. 둘째, 음이온성 고리화는 라디칼 고리화보다 종종 더 입체선택적이며, 특히 5-헥세닐리튬의 경우 그러하다. 분자내 카보리튬화는 알킬, 비닐리튬을 삼중 결합 및 모노-알킬 치환 이중 결합에 첨가하는 것을 허용한다. 5원 고리가 형성되는 경우 아릴리튬도 첨가될 수 있다. 분자내 카보리튬화의 한계점으로는 3원 또는 4원 고리 형성이 어렵다는 것인데, 중간체 고리형 유기리튬 종이 종종 고리 개환을 겪는 경향이 있기 때문이다. 아래는 분자내 카보리튬화 반응의 예이다. 리튬-할로젠 교환으로부터 유도된 리튬 종은 5-exo-trig 고리 닫힘을 통해 고리화되어 비닐리튬을 형성한다. 비닐리튬 종은 친전자체와 추가로 반응하여 기능화된 사이클로펜틸리덴 화합물을 생성한다.

:470px|샘플 입체선택적 분자내 카보리튬화 반응|center

#### 카보닐 화합물에 대한 첨가
친핵성 유기리튬 시약은 친전자성 카보닐 이중 결합에 첨가되어 탄소-탄소 결합을 형성할 수 있다. 이들은 알데하이드 및 케톤과 반응하여 알코올을 생성할 수 있다. 이 첨가는 주로 극성 첨가에 의해 진행되며, 친핵성 유기리튬 종이 적도 방향에서 공격하여 축 방향 알코올을 생성한다. LiClO4와 같은 리튬 염의 첨가는 반응의 입체선택성을 향상시킬 수 있다.

:500px|center|LiClO4는 tBuLi의 선택성을 증가시킨다.

케톤이 입체적으로 방해를 받을 때, 그리냐르 시약을 사용하면 종종 첨가 대신 카보닐 그룹의 환원으로 이어진다. 그러나 알킬리튬 시약은 케톤을 환원할 가능성이 적으므로 치환된 알코올을 합성하는 데 사용될 수 있다. 아래는 아다만톤에 에틸리튬을 첨가하여 3차 알코올을 생성하는 예이다.

:350px|center|아다만톤에 리튬 첨가

유기리튬 시약은 카르복실산과 반응하여 케톤을 형성하는 능력 면에서 그리냐르 시약보다 우수하다. 이 반응은 유기리튬 시약 첨가량을 신중하게 조절하거나, 트라이메틸실릴 염화물을 사용하여 과량의 리튬 시약을 제거함으로써 최적화될 수 있다. 케톤을 합성하는 더 일반적인 방법은 유기리튬 시약을 와인렙 아마이드 (N-메톡시-N-메틸 아마이드)에 첨가하는 것이다. 이 반응은 유기리튬 시약을 과량으로 사용할 때 케톤을 생성하는데, 이는 N-메톡시 산소와 카보닐 산소 사이의 리튬 이온 킬레이션으로 인해 사면체 중간체가 형성되고, 이는 산성 반응 조건에서 붕괴되기 때문이다.

:450px|center|와인렙에 리튬 첨가

유기리튬 시약은 또한 이산화 탄소와 반응하여 후처리 후 카르복실산을 형성한다.

엔온 기질의 경우, 두 개의 친핵성 첨가 위치(카보닐 탄소에 1,2 첨가 또는 β 탄소에 1,4 콘주게이트 첨가)가 가능하며, 대부분의 고반응성 유기리튬 종은 1,2 첨가를 선호하지만, 유기리튬 시약이 콘주게이트 첨가를 겪도록 유도하는 몇 가지 방법이 있다. 첫째, 1,4 첨가 생성물이 열역학적으로 더 유리한 종일 가능성이 높으므로, 특히 리튬 친핵체가 약하고 1,2 첨가가 가역적일 때 평형(두 생성물의 이성질화)을 통해 콘주게이트 첨가를 달성할 수 있다. 둘째, 반응에 공여 리간드를 첨가하면 1,4 콘주게이트 첨가를 선호하는 헤테로원자-안정화된 리튬 종이 형성된다. 한 예로, 용매에 소량의 HMPA를 첨가하면 1,4 첨가가 선호된다. 공여 리간드가 없을 때는 리튬 양이온이 산소 원자에 밀접하게 배위되지만, 리튬 양이온이 HMPA에 용매화되면 카보닐 산소와 리튬 이온 사이의 배위가 약해진다. 이 방법은 일반적으로 알킬- 및 아릴리튬 시약의 위치선택성에 영향을 미치는 데 사용될 수 없다.

:center|480px|1,4 대 1,2 첨가

유기리튬 시약은 또한 카보닐 및 그 유도체에 대한 거울상 선택적 친핵성 첨가를 수행할 수 있으며, 종종 카이랄 리간드의 존재 하에 수행된다. 이러한 반응성은 제약 화합물의 산업적 합성에 널리 적용된다. 예를 들어, 머크와 듀폰의 에파비렌즈 합성인데, 이는 강력한 인간면역결핍 바이러스 역전사 효소 억제제이다. 리튬 아세틸라이드가 비카이랄 케톤에 첨가되어 카이랄 알코올 생성물을 생성한다. 활성 반응 중간체의 구조는 용액 상태에서의 NMR 분광학 연구와 고체 상태의 X선 결정학을 통해 입방형 2:2 사량체로 결정되었다.

:center|700px|머크의 에파비렌즈 합성

#### S<sub>N</sub>2형 반응
유기리튬 시약은 친핵체로 작용하여 알킬 또는 알릴 할로젠화물과 SN2형 반응을 수행할 수 있다.
알킬화에서 그리냐르 시약보다 반응성이 높은 것으로 간주되지만, 라디칼 반응이나 금속-할로젠 교환과 같은 경쟁적인 부반응 때문에 그 사용은 여전히 제한적이다. 알킬화에 사용되는 대부분의 유기리튬 시약은 더 안정하고, 덜 염기성이고, 덜 응집되어 있으며, 예를 들어 헤테로원자 안정화, 아릴- 또는 알릴리튬 시약 등이 있다. HMPA는 반응 속도와 생성물 수율을 증가시키는 것으로 나타났으며, 아릴리튬 시약의 반응성은 종종 칼륨 알콕사이드의 첨가에 의해 향상된다. 유기리튬 시약은 또한 에폭사이드와 친핵성 공격을 수행하여 알코올을 형성할 수 있다.

:550px|center|벤질리튬과의 S<sub>N</sub>2 반전

### 염기로서
유기리튬 시약은 광범위한 염기성을 제공한다. 세 개의 약한 전자 공여성 알킬 그룹을 가진 tert-부틸리튬은 시판되는 가장 강한 염기이다(pKa = 53). 그 결과, -OH, -NH 및 -SH에 있는 산성 양성자는 유기리튬 시약 존재 하에서 종종 보호된다. 일반적으로 사용되는 일부 리튬 염기는 n-부틸리튬과 같은 알킬리튬 종과 리튬 다이알킬아마이드(LiNR2)이다. 리튬 다이아이소프로필아마이드(LDA) 및 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(LiHMDS)와 같이 부피가 큰 R 그룹을 가진 시약은 종종 친핵성 첨가에 대한 입체 장애가 있어 탈양성자화에 더 선택적이다. 리튬 다이알킬아마이드(LiNR2)는 엔올레이트 형성 및 알돌 반응에 널리 사용된다. 이러한 염기의 반응성과 선택성은 용매 및 기타 반대 이온에 의해서도 영향을 받는다.

#### 금속화
유기리튬 시약을 이용한 금속화는 리튬화 또는 리튬-수소 교환으로도 알려져 있으며, 유기리튬 시약, 가장 일반적으로 알킬리튬이 양성자를 추출하여 새로운 유기리튬 종을 형성할 때 달성된다.

일반적인 금속화 시약은 부틸리튬이다. tert-부틸리튬과 sec-부틸리튬은 일반적으로 n-부틸리튬보다 반응성이 높고 선택성이 좋지만, 더 비싸고 취급하기 어렵다. 금속화는 다양한 유기리튬 시약을 제조하는 일반적인 방법이다. 금속화 위치는 대부분 C–H 결합의 산성도에 의해 조절된다. 리튬화는 전자 인출 그룹에 대한 α 위치에서 자주 발생하는데, 이는 전자 인출 그룹이 음이온의 전자 밀도를 안정화하는 데 효과적이기 때문이다. 방향족 화합물 및 헤테로고리 화합물의 지향 그룹은 위치선택적인 금속화 위치를 제공한다; 지향성 오르토 금속화는 중요한 금속화 반응의 한 종류이다. 금속화된 설폰, 아실 그룹 및 α-금속화된 아마이드는 화학 합성에서 중요한 중간체이다. 알킬리튬 또는 LDA를 이용한 알릴 에터의 금속화는 산소에 대한 α 위치에 음이온을 형성하고, 2,3-위티히 재배열로 진행될 수 있다. TMEDA 및 HMPA와 같은 공여 리간드의 첨가는 금속화 속도를 증가시키고 기질 범위를 넓힐 수 있다. 카이랄 유기리튬 시약은 비대칭 금속화를 통해 접근할 수 있다.

:500px|지향성 오르토 금속화|center

지향성 오르토 금속화는 위치선택적으로 치환된 방향족 화합물 합성에 중요한 도구이다. 리튬화 및 중간체 리튬 종의 친전자체로의 후속 담금질에 대한 이 접근법은 높은 위치선택성 때문에 친전자성 방향족 치환보다 종종 더 우수하다. 이 반응은 방향족 고리의 직접 금속화 그룹(DMG)에 대한 α 위치에서 유기리튬 시약에 의한 탈양성자화를 통해 진행된다. DMG는 종종 루이스 염기성이며 루이스-산성 리튬 양이온에 배위할 수 있는 헤테로원자를 포함하는 기능성 그룹이다. 이는 복합체 유도 근접 효과를 생성하여 α 위치에서 탈양성자화를 지시하여 친전자체와 추가로 반응할 수 있는 아릴리튬 종을 형성한다. 가장 효과적인 DMG 중 일부는 아마이드, 카바메이트, 설폰 및 설폰아마이드이다. 이들은 방향족 고리의 알파-양성자 산성도를 증가시키는 강력한 전자-인출 그룹이다. 두 개의 DMG가 존재할 때, 금속화는 종종 더 강한 지향 그룹의 오르토 위치에서 발생하지만, 혼합 생성물도 관찰된다. 산성 양성자를 포함하는 많은 헤테로고리도 오르토-금속화를 겪을 수 있다. 그러나 전자 결핍 헤테로고리의 경우, 알킬리튬이 탈양성자화 대신 전자 결핍 헤테로고리에 첨가를 수행하는 것으로 관찰되었기 때문에 일반적으로 LDA와 같은 리튬 아마이드 염기가 사용된다. 페로센과 같은 특정 전이 금속-아렌 복합체에서 전이 금속은 아렌으로부터 전자 밀도를 끌어당겨 방향족 양성자를 더 산성으로 만들고 오르토-금속화에 준비시킨다.

#### 초강염기

알킬리튬에 칼륨 알콕사이드를 첨가하면 유기리튬 종의 염기성이 크게 증가한다. 가장 일반적인 "초강염기"는 KOtBu를 부틸리튬에 첨가하여 형성될 수 있으며, 종종 "LiCKOR" 시약으로 약칭된다. 이러한 "초강염기"는 매우 반응성이 높고 종종 입체선택적인 시약이다. 아래 예에서 LiCKOR 염기는 금속화 및 후속 리튬-금속 교환을 통해 입체특이적인 크로틸보론산염 종을 생성한다.

:center|550px|초강염기

##### 비대칭 금속화
에난티오머가 풍부한 유기리튬 종은 비대칭 금속화를 통해 비카이랄 기질에서 얻을 수 있다. 비대칭 유도는 (-)-스파르테인과 같은 카이랄 리간드의 존재를 필요로 한다. 카이랄 리튬 종의 거울상 이성질체 비율은 종종 탈양성자화 속도의 차이에 의해 영향을 받는다. 아래 예에서 N-Boc-N-벤질아민을 n-부틸리튬과 (-)-스파르테인 존재 하에 처리하면 높은 거울상 과잉률로 생성물의 한 거울상 이성질체를 얻는다. 트라이메틸주석염화물과의 금속 교환은 반대 거울상 이성질체를 생성한다.

:600px|center|n-부틸리튬과 (-)-스파르테인을 이용한 비대칭 합성

#### 엔올레이트 형성
리튬 엔올레이트는 유기리튬 종에 의한 카보닐 그룹에 대한 C−H 결합의 α 위치 탈양성자화를 통해 형성된다. 리튬 엔올레이트는 알돌 축합 및 알킬화와 같은 탄소-탄소 결합 형성 반응에서 친핵체로 널리 사용된다. 또한 실릴 엔올 에터 형성의 중요한 중간체이다.

:center|750x125px|리튬 엔올레이트를 사용한 알돌 반응 예시

리튬 엔올레이트 형성은 산-염기 반응으로 일반화될 수 있으며, 여기서 카보닐 그룹에 대한 비교적 산성인 α 양성자 (DMSO에서 pK = 20-28)가 유기리튬 염기와 반응한다. 일반적으로 강하고 비친핵성 염기, 특히 LDA, LiHMDS 및 LiTMP와 같은 리튬 아마이드가 사용된다. THF 및 DMSO는 리튬 엔올레이트 반응에서 흔히 사용되는 용매이다.

엔올레이트 형성의 입체화학과 메커니즘은 화학계에서 많은 관심을 받았다. 입체화학 결과에 영향을 미치는 많은 요인들이 있으며, 입체 효과, 용매, 극성 첨가제 및 유기리튬 염기의 종류 등이 있다. 리튬 엔올레이트의 입체화학에서 선택성을 설명하고 예측하는 데 사용되는 많은 모델 중 하나는 아일랜드 모델이다.

이 가정에서 단량체 LDA는 카보닐 기질과 반응하여 고리형 짐머만-트랙슬러형 전이 상태를 형성한다. (Z)-엔올레이트 전이 상태에서 불리한 신-펜테인 상호작용으로 인해 (E)-엔올레이트가 선호된다.

:center|540px|리튬 엔올레이트 입체선택성을 위한 아일랜드 모델. 이 예에서는 (E) 엔올레이트가 선호된다.

HMPA 또는 DMPU와 같은 극성 첨가제를 첨가하면 (Z) 엔올레이트 형성이 선호된다. 아일랜드 모델은 이러한 공여 리간드가 리튬 양이온에 배위하여 카보닐 산소와 리튬 상호작용이 감소하고, 전이 상태가 6원 의자만큼 단단히 결합되지 않는다고 주장한다. 또한 리튬 염기가 더 부피가 큰 곁사슬(예: LiHMDS)을 가질 때 (Z) 엔올레이트의 비율이 증가한다. 그러나 이러한 첨가제들이 입체선택성을 역전시키는 메커니즘은 여전히 논쟁 중이다.

아일랜드 모델은 리튬 종을 전이 상태의 단량체로 묘사하므로 몇 가지 문제가 제기되었다. 실제로는 리튬 엔올레이트 용액에서 다양한 리튬 응집체가 종종 관찰되며, 특정 기질, 용매 및 반응 조건에 따라 용액에서 어떤 응집체가 실제 반응성 종인지 결정하기 어려울 수 있다.

### 리튬-할로젠 교환

리튬-할로젠 교환은 유기할로젠화물과 유기리튬 종 사이의 헤테로원자 교환을 포함한다.

리튬-할로젠 교환은 새로운 유기리튬 시약을 제조하는 데 매우 유용하다. 리튬-할로젠 교환의 응용은 파르함 고리화에 의해 설명된다.

:center|580px|미토스핀의 파르함 고리화

### 금속 교환
유기리튬 시약은 종종 금속 교환을 통해 다른 유기금속 화합물을 제조하는 데 사용된다. 유기구리, 유기주석, 유기규소 화학, 유기붕소, 유기인, 유기세륨 및 유기황 화합물은 적절한 친전자체와 유기리튬 시약을 반응시켜 자주 제조된다.

일반적인 금속 교환 유형으로는 Li/Sn, Li/Hg, Li/Te 교환이 있으며, 이들은 저온에서 빠르게 진행된다. Li/Sn 교환의 장점은 삼알킬주석 전구체가 부반응이 거의 없다는 것인데, 생성되는 n-Bu3Sn 부산물이 알킬리튬 시약에 대해 반응성이 없기 때문이다. 다음 예에서, 말단 알카인의 수소주석화에 의해 얻어진 비닐주석은 n-BuLi와의 금속 교환을 통해 비닐리튬을 형성한다.

:center|550px|Li Sn 교환

유기리튬은 아연 염과의 금속 교환을 통해 유기아연 화합물을 제조하는 데도 사용될 수 있다.

:center|550px|알킬리튬에서 유기아연 시약

리튬 다이오르가노구프레이트는 알킬 리튬 종을 할로젠화 구리(I)와 반응시켜 형성될 수 있다. 생성되는 유기구프레이트는 일반적으로 유기리튬 시약이나 그리냐르 시약보다 알데하이드 및 케톤에 대해 반응성이 낮다.

:center|390px|1,4 구프레이트 첨가

## 준비
대부분의 단순 알킬리튬 시약과 일반적인 리튬 아마이드는 다양한 용매와 농도로 시판된다. 유기리튬 시약은 실험실에서도 준비할 수 있다. 아래는 유기리튬 시약을 준비하는 몇 가지 일반적인 방법이다.

### 이탈 그룹의 치환
리튬-할로젠 교환에서 금속 리튬으로 알킬 할로젠화물을 환원하면 단순 알킬 및 아릴 유기리튬 시약을 얻을 수 있다.

tert-부틸리튬 또는 n-부틸리튬은 리튬-할로젠 교환을 통해 새로운 유기리튬 종을 생성하는 데 가장 일반적으로 사용되는 시약이다. 리튬-할로젠 교환은 주로 sp2 탄소를 가진 아릴 및 알케닐 아이오다이드 및 브로마이드를 해당 유기리튬 화합물로 전환하는 데 사용된다. 이 반응은 매우 빠르며, 종종 -60 ~ -120 °C에서 진행된다.

유기리튬 시약의 산업적 제조는 알킬 염화물을 0.5~2% 나트륨을 함유한 금속 리튬으로 처리하는 이 방법으로 달성된다. 전환은 매우 발열성이다. 나트륨은 라디칼 경로를 개시하고 속도를 증가시킨다. 환원은 라디칼 경로를 통해 진행된다. 아래는 금속 리튬을 이용한 환원을 통해 기능화된 리튬 시약을 준비하는 예이다. 때때로 미세 분말 형태의 리튬 금속은 나프탈렌 또는 4,4'-다이-t-부틸바이페닐(DTBB)과 같은 특정 촉매와 반응하는 데 사용된다. 알킬리튬 시약을 생성하기 위해 리튬 금속으로 환원될 수 있는 또 다른 기질은 설파이드이다. 설파이드의 환원은 알파-리튬 에터, 설파이드 및 실레인과 같은 기능화된 유기리튬 시약의 형성에 유용하다.

:center|480px|리튬 금속을 이용한 환원

### 금속화

유기리튬 시약을 제조하는 두 번째 방법은 금속화(리튬 수소 교환)이다. 수소 원자의 상대적 산성도가 리튬화 위치를 제어한다.

이는 알카이닐리튬 시약을 제조하는 가장 일반적인 방법인데, sp 탄소에 결합된 말단 수소가 매우 산성이어서 쉽게 탈양성자화되기 때문이다. 방향족 화합물의 경우 리튬화 위치는 치환기 그룹의 지향 효과에 의해 결정된다. 가장 효과적인 지향 치환기 그룹 중 일부는 알콕시, 아미도, 설폭사이드, 설포닐이다. 금속화는 종종 이러한 치환기에 대한 오르토 위치에서 발생한다. 헤테로방향족 화합물에서는 금속화가 보통 헤테로원자에 대한 오르토 위치에서 발생한다.

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### 금속 교환

유기리튬 시약을 제조하는 네 번째 방법은 금속 교환을 통해서이다. 이 방법은 비닐리튬 제조에 사용될 수 있다.

### 샤피로 반응
샤피로 반응에서 두 당량의 강한 알킬리튬 염기가 p-토실히드라존 화합물과 반응하여 비닐리튬을 생성하거나, 담금질 시 올레핀 생성물을 생성한다.

## 취급
유기리튬 화합물은 반응성이 높은 종이므로 특수 취급 기술이 필요하다. 이들은 종종 부식성이 있고, 가연성이며, 때로는 자연발화성을 띠어(공기나 습기에 노출되면 자연 발화) 위험할 수 있다. 알킬리튬 시약은 또한 열분해되어 해당 알킬 종과 수소화 리튬을 형성할 수 있다. 유기리튬 시약은 일반적으로 10°C 미만에서 보관된다. 반응은 무공기 기술을 사용하여 수행된다. 알킬리튬 시약의 농도는 종종 적정으로 결정된다.

유기리튬 시약은 에터와 반응하지만, 에터는 종종 용매로 사용된다.

## 같이 보기
* 알킨화
* 탄소
* 그리냐르 시약
* HSAB 개념
* 리튬 동위 원소
* 리튬
* 유기금속

## 외부 링크
*

## 각주

분류:리튬 화합물
분류:유기 리튬 화합물