좌심형성부전 증후군

**좌심형성부전 증후군**(Hypoplastic left heart syndrome, **HLHS**)은 심장의 좌측이 심하게 발달하지 못하여 전신 순환을 지탱할 수 없는 드문 선천성 심장 결함이다. 이는 모든 선천성 심장 질환의 2~3%를 차지하는 것으로 추정된다. 초기 징후와 증상으로는 수유 불량, 청색증, 사지의 맥박 감소가 있다. 병인은 유전적 돌연변이와 심장 내 혈류 변화를 초래하는 결함의 조합으로 인한 다인성으로 여겨진다. 좌심실, 대동맥, 대동맥 판막, 승모판을 포함한 여러 구조가 영향을 받을 수 있으며, 모두 전신 혈류 감소를 초래한다.

진단은 산전 초음파 또는 출생 직후 심장 초음파를 통해 이루어질 수 있다. 초기 관리는 출생 직후 닫히는 폐동맥과 대동맥 사이의 연결인 동맥관의 개통성을 유지하는 데 중점을 둔다. 그 후 환자는 생후 몇 년 동안 3단계의 완화 수술을 받는다. **노우드 시술**은 일반적으로 출생 후 며칠 이내에 시행된다. **글렌 시술**은 일반적으로 생후 3~6개월에 시행된다. 마지막으로 **폰탄 시술**은 2세에서 5세 사이에 시행된다.

치료하지 않으면 좌심형성부전 증후군 환자는 생후 몇 주 이내에 사망하며, 3단계 완화 수술을 받은 환자의 70%는 성인이 된다. 수술 후 좌심형성부전 증후군을 앓는 어린이는 일반적으로 신경발달 및 운동 지연을 겪으며, 성인이 되면 심부전 위험이 증가한다.

## 역학
좌심형성부전 증후군은 미국에서 3,841명의 출생아 중 1명꼴로 발생하며, 연간 총 1,025명의 출생아가 발생하는 것으로 추정된다. 전체적으로 선천성 심장 질환의 2~3%를 차지하는 것으로 추정되며, 가장 흔한 단일 심실 결손이다. 남성 영아에서 여성 영아보다 1.5배 더 흔하다고 알려져 있다. 최근 체계적인 검토에 따르면 HLHS의 유병률은 1995년~1999년 0.689/1000에서 2010년~2017년 0.475/1000으로 약간 감소했다. 이는 산전 진단 및 후속 임신에서의 산전 상담 개선 때문으로 생각된다.

## 징후 및 증상
섬네일|좌심형성부전 증후군으로 인한 청색증 영아
좌측이 심하게 미발달된 심장에서 동맥관이 닫히면 청색증과 호흡곤란이 발생하며, 이는 심장쇼크와 사망으로 진행될 수 있다. 초기 증상으로는 수유 불량이나 산소 투여에 반응하지 않는 청색증이 있을 수 있다. 말초 맥박이 약하고 사지가 차가울 수 있다.

HLHS는 저체중 및 조산과 함께 발생하는 경우가 많다.

작은 심방중격결손증이 있는 신생아(제한적 결손이라고 함)의 경우, 산소화된 혈액과 탈산소화된 혈액의 혼합이 불충분하다. 이 신생아들은 빠르게 보상 기능을 잃고 산성혈증과 청색증이 발생한다.

EKG에서 우축 편향 및 우심실 비대는 흔하지만 HLHS를 나타내는 것은 아니다. 흉부 X선은 큰 심장(심장비대) 또는 폐혈관 증가를 보일 수 있다. HLHS 신생아는 일반적으로 심잡음이 없지만, 일부의 경우 폐 혈류 잡음 또는 삼첨판 역류 잡음이 들릴 수 있다.

동반되는 삼첨판 역류 또는 우심실 기능 장애는 간비대를 유발할 수 있다.

## 병인
HLHS 사례의 대부분은 가족력이 없는 환자에게서 발생하는 산발성이다. 일부 사례는 유전적 구성 요소를 가질 수 있는데, HLHS는 유전될 수 있으며 특정 유전자 돌연변이와 관련이 있는 것으로 나타났다. 가능한 기여 요인으로는 자궁 내 경색, 감염성 변화, 선택적 좌심실 심근병증이 있을 수 있다.

### 유전학
HLHS와 관련된 유전적 위치는 GJA1 (코넥신 43), HAND1, NKX2.5, 10q22, 6q23을 포함한다. 향후 임신에서 재발 위험은 약간 있으며, 2-4%로 추정되지만, 두 명의 영향을 받은 자녀가 있는 가정에서는 25%로 증가한다. 이는 불완전 침투를 매개로 하는 유전적 돌연변이 때문으로 생각된다.

HLHS는 또한 13번 염색체 삼염색체성 (파타우 증후군), 18번 염색체 삼염색체성 (에드워드 증후군), 9번 부분 삼염색체성, 터너 증후군 (XO), 야콥센 증후군 (11q 결실 증후군), 홀트-오람 증후군, 스미스-렘리-오피츠 증후군을 포함한 여러 유전 증후군과 관련이 있다.

### 혈류 변화
"흐름 없음, 성장 없음" 가설로 불리는 인기 있는 이론은 대동맥 및 승모판의 일차 해부학적 결함이 좌심실 및 그 유출로의 기형을 초래한다고 제안한다. 이러한 일차 결함은 유출로 폐쇄 또는 좌심실 충전 감소를 유발하는 것으로 나눌 수 있다. 유출로 폐쇄는 좌심실 비대 및 좌심실 내강 감소를 초래한다. 이의 한 예는 대동맥 협착증의 경우이다. 태아 발달 중에 발생하는 대동맥 협착증은 자궁 내 좌심실에 추가적인 스트레스를 가한다. 이는 결국 좌심실을 통한 관류 감소로 이어질 수 있으며, 이는 심실 성장을 억제하는 것으로 여겨진다.

## 병태생리
출생 시 동맥관은 여전히 열려 있고, 폐로 가는 혈류 저항은 정상보다 높다. 이는 심방 간의 혼합을 통해 적절한 산소 공급과 출생 시 정상적인 외관을 가능하게 한다. 동맥관이 닫히기 시작하고 폐혈관 저항이 감소하면, 동맥관을 통한 혈류가 제한되고 폐로 가는 혈류가 증가한다.

정상적인 해부학적 구조에서 심장의 좌측은 폐에서 산소가 풍부한 혈액을 받아 신체 나머지 부분으로 펌프질한다. HLHS 환자는 궁극적으로 신체 나머지 부분으로 충분한 혈류를 공급할 수 없는 작은 좌심실을 초래하는 여러 심장 기형을 가질 수 있다. 이 질환에는 대동맥 및 승모판의 협착 또는 폐쇄에 따라 세 가지 주요 해부학적 변형이 있다.

승모판 폐쇄 및 대동맥 폐쇄 (MA-AA) 아형은 HLHS의 가장 심각한 형태로, 좌심실로 혈류가 전혀 유입되지 않아 좌심실 출력 가능성이 전혀 없다. 승모판 협착 및 대동맥 폐쇄 (MS-AA) 아형에서는 혈액이 좌심실을 채울 수 있지만, 저형성 대동맥을 통해 전신 순환으로 공급될 수 없다. 마지막으로 가장 경미한 형태는 승모판 협착 및 대동맥 협착 (MS-AS) 아형이다. 이 환자들의 경우 좌심실이 신체 나머지 부분으로 일부 혈류를 공급할 수 있지만, 전체 좌심실 전신 출력은 여전히 불충분하다.

이 모든 경우에 혈액은 좌심실에 의해 신체 나머지 부분으로 펌프질될 수 없다. 신생아는 심방중격결손증을 통해 혈액이 흘러 산소화된 혈액과 탈산소화된 혈액을 혼합하고, 동맥관 개존증을 통해 혈액이 대동맥과 우심실을 통해 전신 순환에 도달하도록 의존한다. 이것이 HLHS가 "단일 심실" 결함으로 정의되는 이유이다.

자궁 내 좌심의 발달 부전으로 인해 후부하가 증가하여 좌심방 고혈압, 폐부종, 따라서 출생 전 태아에게 폐 손상을 초래한다.

## 진단
좌심형성부전 증후군은 산전 또는 출생 후 심장 초음파를 통해 진단할 수 있다. 전형적인 소견으로는 작은 좌심실과 대동맥, 승모판 및 대동맥판의 이상, 대동맥 횡단궁에서의 역류, 심방 간의 좌우 혈류가 있다. 일반적으로 임신 2분기, 즉 임신 18주에서 24주 사이에 발견된다.

흉부 X선 촬영도 좌심형성부전 증후군 진단에 활용될 수 있으며, 일반적으로 심장 비대와 폐고혈압 징후를 보인다. 혈액 검사 및 유전자 검사 또한 매우 중요하며, 완전 혈구 검사, 전해질, 젖산, 동맥혈 가스 분석을 포함하여 산염기 상태 및 산소화를 평가해야 한다. 유전자 검사는 유익할 수 있으며 터너 증후군, 디조지 증후군, 다운 증후군을 포함한 여러 염색체 이상과 관련이 있다.

## 관리

### 의료적 관리
생명을 연장하는 시술 없이는 HLHS는 치명적이지만, 시술을 통해 영아는 생존할 수 있다. 심장흉부외과 의사는 일련의 수술 또는 전체 심장 이식을 시행할 수 있다. 미국에서는 수술적 개입이 표준 치료법으로 자리 잡았지만, 프랑스를 비롯한 다른 국가 보건 시스템에서는 HLHS 진단에 대해 임신 중단 또는 분만 후 동정적 치료를 강조하는 보다 보수적인 접근 방식을 취한다.

수술 전에는 프로스타글란딘을 함유한 약물을 사용하여 혈류를 유지하기 위해 동맥관을 열어두어야 한다. 좌심형성부전 증후군 영아에게는 정상보다 산소가 적은 공기가 사용된다. 이러한 낮은 산소 수치는 폐혈관 저항 (PVR)을 증가시켜 폐와 신체 사이의 더 큰 압력 차이로 인해 신체 나머지 부분으로의 혈류를 개선한다. 대기압보다 낮은 산소 수치를 달성하려면 흡입 질소를 사용해야 한다. 일산화 질소는 강력한 폐혈관 확장제이므로 PVR을 감소시키고 정맥 환류를 개선한다. PVR을 증가시키는 모든 요인은 우측 혈류를 방해한다.

### 수술적 관리
좌심형성부전 증후군을 돕기 위한 수술은 복잡하며 각 환자에게 개별화되어야 한다. 심장 전문의는 각 사례별로 모든 의료 및 수술 옵션을 평가해야 한다.

현재 영아는 단계별 재건 수술 (노우드 시술 또는 사노 션트 출생 후 며칠 이내, 글렌 시술 또는 헤미-폰탄 시술 생후 3~6개월, 그리고 폰탄 시술 1년 6개월~5세) 또는 심장 이식을 받는다. 현재 예상으로는 HLHS 환자의 70%가 성인이 될 수 있다. 많은 연구에서 병원에서 수행되는 수술 건수(볼륨)가 높을수록 사망률이 낮아진다는 것을 보여준다. 영아의 위험을 증가시키는 요인으로는 낮은 출생 체중, 추가 선천성 기형, 유전 증후군 또는 고도로 제한적인 심방 중격이 있는 경우 등이 있다. 이러한 추가 위험 요인이 없는 환자의 경우 5년 생존율은 현재 80%에 육박한다. 연구에 따르면 수술에서 살아남은 어린이의 약 75%는 운동, 인지 또는 언어 장애와 같은 하나 이상의 영역에서 발달 지연을 보이며, 유전 증후군이 없는 단일 심실 어린이의 약 3분의 1은 상당한 장애를 겪는다. 현재 연구는 신경발달 손상, 수술 및 집중 치료 절차, 유전적 감수성 간의 연결을 밝혀내어 신경발달 및 심리사회적 결과를 손상시키는 개입을 수정하는 데 초점을 맞추고 있다. 전통적인 노우드 시술의 대안으로 하이브리드 시술이 있다.

일부 의사들은 수술 대신 동정적 치료를 제공하며, 이는 일반적으로 출생 후 2주 이내에 아이가 사망하는 결과를 초래한다. 동정적 치료는 의사의 감독하에 병원 또는 집에서 시행될 수 있다. 그러나 수술적 개입이 크게 개선되어 많은 병원에서 90% 이상의 생존율을 달성하고 있기 때문에 동정적 치료를 가족에게 계속 제공해야 하는지에 대한 논쟁이 있다. 2003년 연구에 따르면 HLHS 어린이를 치료하는 전문가 의사들은 자신의 자녀가 HLHS로 태어난다면 어떻게 할 것인지 질문했을 때 균등하게 나뉘었으며, 1/3은 수술을 선택하겠다고 답했고, 1/3은 수술 없는 완화(동정적) 치료를 선택하겠다고 답했으며, 1/3은 어떤 선택을 할지 불확실하다고 답했다.

3단계 시술은 완화치료 시술(치료는 아님)로, 아이의 순환이 심장의 4개의 심실 중 2개만으로 작동하도록 한다.
섬네일|노우드 시술

#### 노우드 시술
첫 번째 단계는 노우드 시술이다. 이 시술에서 우심실은 전신 순환으로 혈액을 펌프질하는 데 사용된다. 우심실이 폐로 직접 혈액을 펌프질하지 않으므로, 탈산소화된 혈액을 폐를 통해 통과시키기 위해 단락이 필요하다. 쇄골하 동맥을 폐순환에 연결하거나 (블레이록-토시그 단락) 우심실에서 폐순환으로 직접 단락을 만들 수 있다 (사노 단락). 좁은 대동맥은 신체로의 혈류를 개선하기 위해 패치를 사용하여 확장된다.

이 시기 동안 아기는 심장이 매우 열심히 일하고 있기 때문에 의학적으로 불안정하고 수유 문제가 있을 수 있다. 우심실에는 상당한 정도의 정맥 혼합이 있어 산소 포화도가 낮아진다. 또한 블레이록-토시그 단락과 사노 단락 모두 폐를 전신 동맥압에 노출시켜 장기적인 폐고혈압과 결국 심부전을 유발한다.

#### 하이브리드 시술
하이브리드 시술은 노우드 시술 대신 사용될 수 있다. 하이브리드 시술은 심폐 바이패스나 정중흉골절개술이 필요하지 않다. 6시간 수술 대신 하이브리드는 일반적으로 1~2시간이 걸린다. 이 시술에서는 동맥관에 스텐트를 삽입하여 개통성을 유지하고, 좌우 폐동맥 가지 위에 밴드를 감아 폐로 가는 압력과 과도한 순환을 제한한다. 하이브리드 접근 방식의 결과는 노우드 시술과 비슷하다.

#### 글렌 시술
두 번째 단계인 양방향 글렌 시술 또는 헤미-폰탄 (또한 가와시마 시술 참고)은 1단계 완화로 인해 발생한 문제 중 일부를 완화한다. 이 수술에서 위대정맥은 심장에서 결찰되어 폐순환에 연결된다. 이때 블레이록-토시그 또는 사노 단락은 제거된다. 폐는 더 이상 전신 동맥압에 노출되지 않고 훨씬 낮은 정맥압에 노출된다. 상반신에서 온 정맥혈은 더 이상 우심실의 산소화된 혈액과 섞이지 않지만, 하반신에서 온 정맥혈은 여전히 섞여 어느 정도 산소 불포화를 초래한다.

#### 폰탄 시술
섬네일|upright=1.5
마지막 시술인 폰탄 시술은 저형성 좌심의 수리를 완료한다. 몇 가지 변형이 있지만, 기능적 효과는 하반신에서 온 정맥혈(하대정맥을 통해)을 우심방에서 폐동맥으로 우회시키는 것이다. 이는 우심실에서 산소화된 혈액과 탈산소화된 혈액의 혼합을 제거해야 한다. 우심실은 좌심실의 전통적인 역할을 수행하여 신체에 산소화된 혈액을 공급하고, 수동적인 전신 정맥압은 우심실의 전통적인 역할을 수행하여 탈산소화된 혈액을 폐로 전달한다.

##### 태아 수술
태아 발달 중에 수행되는 개입은 연구 중이다. 산전 초음파를 통해 HLHS 징후가 감지되면, 풍선 카테터 삽입을 포함하는 경피 시술을 통해 심방중격결손증을 열어 좌심방 고혈압을 예방하고 심장 발달을 개선할 수 있다.

## 예후
치료받지 않은 HLHS 영아의 95%는 생후 몇 주 이내에 사망한다.

노우드 시술 도입 이후 초기 생존율이 향상되었다. HLHS 성인에 대한 장기 연구가 없으므로 통계는 주로 폰탄 시술 후 환자로부터 파생된다. HLHS 환자의 70%가 성인이 될 수 있는 것으로 추정된다.

예후는 어린이의 건강 상태에 따라 달라지는데, 흔한 소아기 질환 동안 영아의 호흡기 및 심박수가 증가하기 때문이다. 이 취약한 인구는 이러한 요구를 수용하고 질병 동안 혈역학적 안정성을 제공할 심장 예비력이 거의 없다.

HLHS 및 기타 유사한 단일 심실 상태를 가진 어린이는 건강한 또래보다 신경발달 결과가 좋지 않다. 언어, 집행 기능, 그리고 높은 비율의 불안장애 및 소아 및 청소년 우울증 장애가 입증되었다. 이러한 결과 중 일부는 HLHS와 관련된 유전적 요인의 결과일 수 있으며, 다른 일부는 시술 및 의료 환경 변경을 통해 수정될 수 있다. 가장 이른 시기부터 성인기까지 지속적인 신경발달 감시의 중요성에 대한 임상적 합의가 형성되고 있다. 또한, 22개 연구를 비교한 최근 메타 분석에 따르면 연구의 64.7%가 좌심형성부전 증후군과 같은 단일 심실 생리를 가진 어린이의 운동 발달 지연을 보고했다.

변형된 판막을 포함하는 다른 유형의 심장 결함을 가진 환자와 마찬가지로, HLHS 환자는 심내막염 위험이 높으며, 심장 기능 확인을 위해 평생 심장 전문의의 진찰을 받아야 한다.

심장 이식은 일반적으로 폰탄 시술 완료 후 표시될 수 있다. 한 다기관 연구(1993년부터 2001년까지 폰탄 시술을 받은 환자 대상)는 이식까지 생존한 환자에서 76%의 1년 생존율을 보고했다.

## 줄기세포 치료의 미래
체계적인 검토에 따르면 2010년 이후에 발표된 23편의 논문과 선천성 심장 질환 및 줄기세포 치료의 최근 발전에 관한 9개의 관련 임상 시험이 발견되었다. 전임상 연구는 중간엽 줄기세포(MSCs), 자가 제대혈 세포, c-kit+ 심장 줄기세포, 신생아 흉선 중간엽 줄기세포를 포함한 여러 유형의 줄기세포에 초점을 맞추었다. 이러한 세포 유형은 심장 조직으로 분화하는 능력을 보여 심장 재생 치료에 이상적이다. 자가 제대혈 세포의 첫 사용은 2015년 메이요 클리닉에서 이루어졌으며, 시술 후 환자의 우심실 기능을 증가시키는 것으로 나타났다. 심장 전구 세포의 첫 사용은 2011년 단일 심실 생리 환자의 심장 전구 세포 경관주입(TICAP) 시험에서 발생했다.

### 진행 중인 임상 시험
HLHS와 같은 단일 심실 질환에 대한 줄기세포 치료의 실현 가능성과 효능을 테스트하는 여러 연구가 진행 중이다. 이 시험들은 가장 효과적인 줄기세포, 3단계 수술의 최적 시기, 최적의 전달 방법에 초점을 맞추고 있다.
* 2단계 (글렌) 수술 중 심장근육 내 자가 제대혈 유래 단핵구 주입의 효능을 테스트하는 2b상 시험.
* 1단계 (노우드) 수술 중 출생 후 2~3일 이내에 자가 제대혈 세포 주입의 효능을 테스트하는 1상 시험.
* ELPIS 시험은 2단계 (글렌) 및 3단계 (폰탄) 수술 중 환자에게 심장근육 내 기증자 인간 중간엽 줄기세포 주입의 효능과 안전성을 테스트하는 1/2b상 공개 파일럿 연구이다.
* 2단계 (글렌) 수술 중 제대혈 심장근육 내 주입의 효능을 테스트하는 1상 시험.
* PERSEUS 연구는 심장 전구 세포의 관상동맥 내 주입의 효능을 테스트하고 치료 후 3개월 기능 평가를 수행하는 2상 시험이다.
* APOLLON 연구는 2단계 (글렌) 또는 3단계 (폰탄) 수술 중 자가 심장 줄기세포의 관상동맥 내 주입의 효능과 안전성을 테스트하는 3상 임상 시험이다.
* CHILD 연구는 2단계 (글렌) 수술 중 c-kit+ 세포의 심장근육 내 주입의 실현 가능성과 안전성을 테스트하는 1상 임상 시험이다.

HLHS 환자는 성인이 되면 심부전 발생 위험이 증가한다는 점을 염두에 두는 것이 중요하다. 이러한 잠재적 치료법이 환자의 미래 심부전 위험을 줄일 수 있을지는 아직 알려지지 않았다.

## 각주

## 외부 링크
섬네일|오스모시스(Osmosis)의 좌심형성부전 증후군 영상

* Hypoplastic left heart syndrome  부모를 위한 정보.

분류:선천성 심장병
분류:희귀질환