네기시 반응

**네기시 반응**() 또는 **네기시 커플링**(, )은 전이 금속 촉매 교차 결합 반응의 일종으로 널리 사용된다. 이 반응은 유기 할로젠화물 또는 트라이플레이트와 유기 아연 화합물을 짝지어 탄소-탄소 결합 (C–C)을 형성한다. 일반적으로 팔라듐 (0) 종이 촉매로 사용되지만, 때로는 니켈도 사용된다. Ni(PPh3)4, Ni(acac)2, Ni(COD)2 등 Ni0 또는 NiII 산화 상태의 다양한 니켈 촉매가 네기시 교차 짝지음에 사용될 수 있다.

\begin{matrix} {}\\
{\color{Red}\ce R}{-}{\color{Blue}\ce X} + {\color{Green}\ce R'}{-}\ce{Zn}{\color{Magenta}\ce X'} \ \ce{->[\ce{PdL}_n \text{ or } \ce{NiL}_n]} \ {\color{Red}\ce R}{-}{\color{Green}\ce R'}
\end{matrix}
:* 이탈기 **X**는 일반적으로 염화 이온, 브로민화물 또는 아이오딘화물이지만, 트라이플레이트 및 아세톡시기도 가능하다. **X** = Cl은 보통 느린 반응을 유도한다.
:* 유기 잔기 **R** = 알케닐, 아릴, 알릴, 알키닐 또는 프로파르길.
:* 유기 아연 화합물에서 할로젠 **X&prime;**는 염화 이온, 브로민 또는 아이오딘일 수 있으며, 유기 잔기 **R&prime;**는 알케닐, 아릴, 알릴, 알킬, 벤질, 호모알릴 및 호모프로파르길이다.
:* 촉매 내 금속 **M**은 니켈 또는 팔라듐이다.
:* 촉매 내 리간드 **L**은 트라이페닐포스핀, dppe, BINAP, 카이랄포스 또는 XPhos일 수 있다.
팔라듐 촉매는 일반적으로 더 높은 화학 수득률과 더 높은 작용기 내성을 갖는다.

네기시 반응은 복잡한 합성 중간체들 사이에 C-C 결합을 선택적으로 형성하는 방법으로 전합성 분야에서 널리 사용된다. 이 반응은 sp3, sp2, sp 탄소 원자들의 짝지음을 허용하는데(혼성 궤도 참조), 이는 팔라듐 촉매 짝지음 반응 중에서도 다소 특이한 점이다. 유기 아연 화합물은 습기와 공기에 민감하므로, 네기시 반응은 산소와 물이 없는 환경에서 수행되어야 한다. 이러한 사실은 덜 견고한 조건이 필요한 다른 교차 짝지음 반응(예: 스즈키-미야우라 반응)에 비해 그 사용을 방해해 왔다. 그러나 유기 아연 화합물은 유기 주석 화합물과 유기 붕소 화합물보다 반응성이 높아 반응 시간이 더 빠르다.

이 반응은 2010년 노벨 화학상 공동 수상자이자 이 반응의 발견 및 개발에 기여한 네기시 에이이치의 이름을 따서 명명되었다.

네기시와 동료들은 1976년 처음으로 유기 알루미늄 시약의 교차 짝지음을 연구했으며, 처음에는 니켈과 팔라듐을 전이 금속 촉매로 사용했다. 그러나 니켈이 입체특이성의 손실을 초래하는 반면 팔라듐은 그렇지 않다는 점을 주목했다. 유기 알루미늄 종에서 유기 아연 화합물로 전환하면서 네기시와 동료들은 유기 아연 짝지음 반응에서 팔라듐 착물의 사용을 보고하고 방법론 연구를 수행했으며, 결국 현재 일반적으로 사용되는 반응 조건으로 발전시켰다. 리처드 F. 헥, 스즈키 아키라와 함께 네기시 에이이치는 "유기 합성에서의 팔라듐 촉매 교차 짝지음"에 대한 공로로 2010년 노벨 화학상 공동 수상자가 되었다.

## 반응 메커니즘
반응 메커니즘은 유기 할로젠화물 종을 포함하는 산화적 첨가 단계에서 Pd(0) 종이 Pd(II)로 산화되는 표준 Pd 촉매 교차 짝지음 경로를 통해 진행된다고 생각된다. 이 단계는 아릴, 비닐, 알키닐, 아실 할로젠화물, 아세트산염 또는 트라이플레이트로 진행되며, 기질은 표준 산화적 첨가 상대 속도(I>OTf>Br≫Cl)를 따른다.
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산화적 첨가의 실제 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았지만, 두 가지 가능성 있는 경로가 있다. 한 경로는 역전된 입체화학을 초래하는 Sn2 유사 메커니즘을 통해 진행된다고 생각된다. 다른 경로는 협동 첨가를 통해 진행되며 입체화학을 유지한다.
352x352px|산화적 첨가의 메커니즘|centre
첨가는 시스- 형태이지만, Pd(II) 착물은 빠르게 트랜스- 착물로 이성질화된다.
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다음으로 금속 교환 단계가 발생하며, 여기서 유기 아연 시약은 Pd(II) 착물 내의 할로젠화물과 유기 치환기를 교환하여 트랜스- Pd(II) 착물과 아연 할로젠화물 염을 생성한다. 유기 아연 기질은 아릴, 비닐, 알릴, 벤질, 호모알릴 또는 호모프로파르길일 수 있다. 금속 교환은 일반적으로 속도 제한 단계이며, 이 단계의 완전한 메커니즘적 이해는 아직 이루어지지 않았지만 여러 연구를 통해 이 과정에 대한 통찰력이 얻어졌다. 알킬 아연 종은 금속 교환 이전에 고차 아연산염 종을 형성하는 반면, 아릴 아연 종은 그렇지 않다. ZnXR과 ZnR2는 모두 반응성 시약으로 사용될 수 있으며, Zn은 4배위 착물을 선호하는 것으로 알려져 있어, 와 같은 용매 배위 Zn 착물은 선험적으로 배제될 수 없다. 연구에 따르면 시스- 및 트랜스- 비스 알킬 유기팔라듐 착물 사이에 경쟁적인 평형이 존재하지만, 유일하게 유익한 중간체는 시스 착물이다.

300px|시스/트랜스 이성질화에 의한 활성종 생성|centre

네기시 반응의 촉매 경로의 마지막 단계는 환원적 제거이며, 이는 3배위 전이 상태를 통해 진행되어 짝지음된 유기 생성물을 생성하고 Pd(0) 촉매를 재생시킨다고 생각된다. 이 단계가 발생하려면 앞서 언급된 시스- 알킬 유기팔라듐 착물이 형성되어야 한다.450px|center|환원성 제거 메커니즘

유기 아연 할로겐화물과 다이유기 아연 화합물 모두 출발 물질로 사용될 수 있다. 한 모델 시스템에서 전이 금속화 단계에서 전자는 생성물로 빠른 환원성 제거를 초래하는 시스-부가물 R-Pd-R'을 생성하고 후자는 느린 시스-트랜스 이성질체를 먼저 거쳐야 하는 트랜스-부가물을 생성한다는 것이 밝혀졌다.

흔한 부반응은 균일 짝지음이다. 한 네기시 모델 시스템에서 균일 짝지음의 형성은 다이아릴금속 중간체와 아릴금속 할로겐화물 사이의 두 번째 금속 교환 반응의 결과로 밝혀졌다.
: Ar–Pd–Ar&prime; + Ar&prime;–Zn–X  →  Ar&prime;–Pd–Ar&prime; + Ar–Zn–X
: Ar&prime;–Pd–Ar&prime; →  Ar&prime;–Ar&prime; + Pd(0) (균일 짝지음)
: Ar–Zn–X + H2O → Ar–H + HO–Zn–X  (탈할로겐화를 동반한 반응)

니켈 촉매 시스템은 짝지음 파트너에 따라 다른 메커니즘으로 작동할 수 있다. Pd0 또는 PdII만 포함하는 팔라듐 시스템과 달리, 니켈 촉매 시스템은 다른 산화 상태의 니켈을 포함할 수 있다. 두 시스템 모두 산화적 첨가, 금속 교환 및 환원성 제거와 같은 유사한 기본 단계를 포함한다는 점에서 유사하다. 두 시스템 모두 베타-수소 제거 및 알킬 친전자체의 어려운 산화적 첨가 문제를 해결해야 한다.

비활성화된 알킬 친전자체의 경우, 한 가지 가능한 메커니즘은 금속 교환 우선 메커니즘이다. 이 메커니즘에서 알킬 아연 종은 먼저 니켈 촉매와 금속 교환한다. 그런 다음 니켈은 알킬 할로젠화물에서 할로젠화물을 추출하여 알킬 라디칼을 생성하고 라디칼이 첨가된 후 니켈의 산화를 초래한다.
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니켈 촉매 교차 짝지음의 메커니즘을 고려할 때 중요한 요소는 환원성 제거가 NiIII 종에서는 용이하지만 NiII 종에서는 매우 어렵다는 것이다. 코치와 모렐은 NiII 착물 Ni(PEt3)2(Me)(o-톨릴)을 분리함으로써 이를 입증했으며, 이는 이 기본 단계에 관여하기에는 환원성 제거가 충분히 빠르게 진행되지 않았다.

## 적용 범위
네기시 반응은 다음 예시적인 합성에 적용되었다.
* 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용한 2-브로모피리딘으로부터의 비대칭 2,2'-바이피리딘 합성.
* o-톨릴아연 염화물과 o-아이오도톨루엔 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)을 이용한 바이페닐 합성.
* 1-데신과 (Z)-1-헥세닐 아이오딘화물로부터의 5,7-헥사데카다이엔 합성.

[200px|섬네일|right|헥사페로세닐벤젠의 구조, C<sub>6</sub>[(η<sup>5</sup>-C<sub>5</sub>H<sub>4</sub>)Fe(η<sup>5</sup>-C<sub>5</sub>H<sub>5</sub>)]<sub>6</sub>](https://ko.wikipedia.org/wiki/%ED%8C%8C%EC%9D%BC:Hexaferrocenylbenzene-3D-sticks.png) 네기시 반응은 헥사페로세닐벤젠 합성에도 적용되었다.
:400px|헥사페로세닐벤젠
헥사이오딘화벤젠, 다이페로세닐아연 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)을 테트라히드로푸란에서 반응시킨다. 수율은 4%에 불과한데, 이는 아릴 핵 주변의 상당한 혼잡을 나타낸다.

새로운 변형에서 팔라듐은 먼저 할로케톤 2-클로로-2-페닐아세토페논 **1**에 의해 산화되고, 결과적으로 생성된 팔라듐 OPdCl 착물은 이중 금속 교환을 통해 유기 아연 화합물 **2**와 유기 주석 화합물 **3**을 모두 받아들인다.
:400px|이중 금속 교환 교차 짝지음

니켈 촉매 네기시 짝지음의 예로는 sp2-sp2, sp2-sp3, sp3-sp3 시스템이 있다. 네기시가 처음 연구한 시스템에서 아릴-아릴 교차 짝지음은 PPh3와 (i-Bu)2AlH를 사용하여 Ni(acac)2를 환원시켜 현장에서 생성된 Ni(PPh3)4에 의해 촉매되었다.
:\ce{{Ar'ZnCl} + ArX ->[\begin{matrix}{} \\ \ce{Ni(PPh3)4} (5 \text{ mol}\%)\end{matrix}][\text{THF}] Ar-Ar'}
아릴 및 알케닐 파트너의 교차 짝지음을 허용하는 변형도 개발되었다. Knochel 등이 개발한 변형에서 아릴 아연 브로민화물은 비닐 트라이플레이트 및 비닐 할로겐화물과 반응했다.

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sp3-sp3 중심 간의 반응은 종종 더 어렵지만, 전자 흡인기가 있는 불포화 리간드를 보조 촉매로 추가하면 일부 시스템에서 수율이 향상되었다. 불포화 리간드의 추가 배위는 베타-수소 제거보다 환원성 제거를 선호하는 것으로 여겨진다. 이는 일부 알킬-아릴 시스템에서도 작동한다.

여러 비대칭 변형이 존재하며, 많은 경우 Pybox 리간드를 활용한다.

### 산업적 응용
네기시 반응은 필요한 아릴 또는 알킬 아연 시약의 물과 공기 민감도 때문에 사촌 격인 스즈키-미야우라 반응 및 헥 반응만큼 산업적 응용에 자주 사용되지 않는다. 2003년 노바티스는 천식 치료제로 연구 중이던 포스포다이에스터레이스 type 4D 억제제인 PDE472 제조에 네기시 반응을 활용했다. 네기시 반응은 스즈키 반응의 대안으로 사용되어 원하는 벤조다이옥사졸 합성 중간체의 수율을 4.5kg 규모에서 73%로 향상시켰다.
:500px|벤조다이옥사졸 합성 중간체의 합성|centre

### 전합성에서의 응용
네기시 반응은 산업 화학에서 거의 사용되지 않지만(앞서 언급된 물과 산소 민감도 때문), 천연물 전합성 분야에서는 널리 활용된다. 다른 교차 짝지음 반응에 비해 반응성이 높아 천연물 합성에 복잡한 중간체를 연결하는 데 이상적이다. 또한, Zn은 스틸레 반응에 사용되는 Sn과 같은 다른 금속보다 환경 친화적이다. 네기시 반응은 역사적으로 스틸레 또는 스즈키 짝지음만큼 많이 사용되지 않았다. 단편-짝지음 과정에서는 네기시 짝지음이 특히 유용하며, 특히 앞서 언급된 스틸레 및 스즈키 짝지음 반응과 비교할 때 더욱 그렇다. 네기시 반응의 주요 단점은 물과 산소 민감도 외에도 다른 교차 짝지음 반응에 비해 작용기 허용 오차가 상대적으로 낮다는 점이다.

(−)-스테모아마이드(stemoamide)는 *Stemona tuberosa*의 뿌리 추출물에서 발견되는 천연물이다. 이 추출물은 일본과 중국의 민간요법에서 호흡기 질환 치료에 사용되어 왔으며, (−)-스테모아마이드는 또한 구충제이다. Somfai와 동료들은 (−)-스테모아마이드 합성에서 네기시 반응을 활용했다. 반응은 합성 중간에 β,γ-불포화 에스테르와 중간체 다이엔 **4** 사이에 sp3-sp2 C-C 결합을 형성하며, 78%의 수율로 생성물 **5**를 얻었다. Somfai는 (−)-스테모아마이드의 입체선택적 전합성을 12단계로 완료했으며, 전체 수율은 20%였다.

600px|centre|(−)-스테모아마이드 합성

키바야시(Kibayashi)와 동료들은 푸밀리오톡신 B의 전합성에 네기시 반응을 활용했다. 푸밀리오톡신 B는 파나마 독개구리 Dendrobates pumilio에서 분리된 주요 독성 알칼로이드 중 하나이다. 이 독성 알칼로이드는 전압 의존성 나트륨 채널에 대한 조절 효과를 나타내어 심장 강장 및 근강장 활성을 유발한다. 키바야시는 푸밀리오톡신 B 합성의 후반 단계에서 네기시 반응을 사용하여 아연 알킬리덴 인돌리지딘 **6**의 호모알릴 sp3 탄소와 (E)-비닐 아이오딘화물 **7**을 51% 수율로 짝지었다. 그런 다음 탈보호화 과정을 거쳐 천연물이 얻어졌다.

:600px|푸밀리오톡신 B 합성|centre

Chrysochlamys ulei 식물에서 분리된 δ-trans-토코트리에노산은 DNA 중합효소 β(pol β)를 억제하는 것으로 밝혀진 천연물이다. DNA 중합효소 β는 염기 절단 복구를 통해 DNA를 복구하는 기능을 한다. 다른 화학요법 약물과 함께 pol B를 억제하면 이러한 화학요법제의 세포독성이 증가하여 유효 복용량을 낮출 수 있다. 네기시 반응은 Hecht와 Maloney에 의해 δ-trans-토코트리에노산 합성에서 sp3 호모프로파르길 아연 시약 **8**을 sp2 비닐 아이오딘화물 **9**와 짝지음으로써 구현되었다. 이 반응은 중간 합성 단계에서 단편을 짝지어 입체선택적으로 합성된 천연물 δ-trans-토코트리에노산으로 이어지며 정량적 수율로 진행되었다.

:center|800px|δ-trans-토코트리에노산 합성

Smith와 Fu는 2차 친핵체와 2차 알킬 친전자체를 짝지어 종양 억제 활성을 가진 α-cembra-2,7,11-트리엔-4,6-다이올의 형식 합성에 적용할 수 있는 방법을 시연했다. 그들은 그들의 방법을 사용하여 아이소프로필 그룹을 도입하여 그램 규모에서 61%의 수율을 달성했다. 이 방법은 다양화와 다른 알킬 그룹 도입을 통해 구조-활성 관계(SAR) 연구를 가능하게 하는 이 응용 분야에서 매우 적응력이 높을 것이다.center|frameless|601x601pxKirschning과 Schmidt는 니켈 촉매 네기시 교차 짝지음을 Carolacton의 첫 번째 전합성에 적용했다. 이 응용에서 그들은 82%의 수율과 dr = 10:1을 달성했다.center|frameless|614x614px

## 유기 아연 전구체 제조
알킬아연 시약은 다이메틸아세트아미드(DMAC)에 아이오딘을 사용하여 해당 알킬 브로민화물로부터 얻을 수 있다. 촉매성 I2는 아연을 친핵성 첨가에 대해 활성화시키는 역할을 한다.

:330x330px|알킬아연 시약 제조

아릴 아연은 그리냐르 시약과 유사한 중간체를 통해 온화한 반응 조건에서 합성할 수 있다.

:\begin{matrix} {}\\
\ce{Ar-I ->[\begin{matrix}\ce{iPrMgCl}\\\text{THF}\end{matrix}][\ce{ZnBr2}] Ar-ZnBr}
\end{matrix}

유기아연은 또한 Knochel 등이 입증한 대로 현장에서 생성되어 한 단계 절차로 사용될 수 있다.

:\begin{array}{c}\\ \ce{R-X ->[\begin{matrix}\ce{Zn} \\ \ce{LiCl}\end{matrix}][\text{THF}] R-ZnX.LiCl ->[\begin{matrix}\ce{[Pd]} \\ \ce{ArBr}\end{matrix}] Ar-R} \end{array}

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## 같이 보기
* CPhos
* 헥 반응
* 스즈키-미야우라 반응

## 각주

## 외부 링크
* The Negishi coupling at www.organic-chemistry.org

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