Ретинобластома

**Ретинобластома** ( — көз торы) – Көздің торының жетілмеген эмбриональдық клеткасынан дамыған қатерлі ісік.

## Сипаттамсы
Ретинобластома — көздің қатерлі ісігі, негізінен балалық шақта эмбриональды тіндерден дамиды. Аурудың шыңы 2 жаста болады. Аурудың барлық дерлік жағдайлары 5 жасқа дейін анықталады.

Ретинобластома — дүние жүзінде балалық шақтың ең көп тараған көзішілік қатерлі ісігі. Көбінесе ретинобластома генетикалық түрде туындайды (егер бала Rb1 генінің мутантты аллельін аутосомды-доминантты түрде тұқым қуаласа, ретинобластта пайда болатын екінші мутация ісіктің пайда болуына әкеледі). Ретинобластомасы бар ата-аналардан дені сау балалар туылған жағдайлар мұндай отбасылардағы балалардың жалпы санының аз ғана пайызын құрайды.

Ретинобластома бір жақты немесе екі жақты болуы мүмкін. Екі жақты формасы көбінесе тұқым қуалайды.

## Себептері
Хромосомаларда кездесетін гендердің мутациялары жасушалардың ағзадағы өсіп-жетілуіне әсер етуі мүмкін. RB1 немесе MYCN өзгерістері ретинобластоманы тудыруы мүмкін.

### RB1
Ретинобластоманың тұқым қуалайтын генетикалық түрі бар балаларда 13-хромосомадағы RB1 генінде мутация орын алады. *RB1* бірінші ісік супрессоры гені клондалған. RB1 100-ден астам жасуша ақуыздарымен әрекеттессе де, оның жасушалық циклге теріс реттеуші әсері негізінен *E2F* транскрипция факторын байланыстыру және инактивациялау нәтижесінде туындайды, осылайша S фазасы үшін қажетті гендердің транскрипциясын басады.

Ақаулы *RB1* гені ата-анасының кез келгенінен тұқым қуалауы мүмкін; кейбір балаларда мутация ұрық дамуының ерте кезеңдерінде орын алады. *RB1* Аллельінің экспрессиясы 90% пенетранттылығымен аутосомды.

Ретинобластомалардың тұқым қуалайтын түрлері екі жақты болуы ықтимал. Сонымен қатар, тұқым қуалайтын бір немесе екі жақты ретинобластомалар пинеобластомамен және басқа да қатерлі орта сызықты супратенториальді қарабайыр нейроэктодермиялық ісіктермен (PNETs) нашар нәтижемен байланысты болуы мүмкін; PNET-пен қатар жүретін ретинобластома үш жақты ретинобластома деп аталады. 2014 жылғы мета-талдау үш жақты ретинобластоманың 5 жылдық өмір сүруі 1995 жылға дейінгі 6%-дан 2014 жылға қарай 57%-ға дейін өскенін көрсетті, бұл ерте анықтау және химиотерапияның жақсаруымен байланысты.

Ретинобластоманың дамуын екі соққы үлгісімен түсіндіруге болады. Екі соққы моделіне сәйкес, екі аллель де әсер етуі керек, сондықтан ретинальды жасуша немесе жасушалар ісікке айналуы үшін екі оқиға қажет. Бірінші мутациялық оқиға тұқым қуалауы мүмкін (ұрық немесе конституциялық), ол кейін дененің барлық жасушаларында болады. Екінші «соққы» қалған қалыпты аллельдің (геннің) жоғалуына әкеліп соғады және белгілі бір ретинальды жасушаның ішінде болады. Ретинобластоманың спорадикалық, тұқым қуаламайтын түрінде екі мутаациялық құбылыс ұрықтанғаннан кейін бір ретинальды жасуша ішінде болады (соматикалық құбылыстар); спорадикалық ретинобластома әдетте бір жақты болады.

*RB1* генінің мутациясын анықтаудың бірнеше әдістері әзірленді. Презентация кезінде гендік мутацияларды корреляциялау әрекеттері корреляцияның сенімді дәлелдерін көрсетпеді.

### MYCN
Ретинобластома жағдайларының барлығында RB1 инактивациясы байқалмайды. Бір ғана RB1 мутациясымен немесе тіпті екі функционалды RB1 аллельімен хабарланған жағдайлар бар, бұл ретинобластоманың басқа онкогенді зақымдануын көрсетеді. MYCN онкогенінің соматикалық күшеюі тұқым қуалайтын емес, ерте басталған, агрессивті, бір жақты ретинобластоманың кейбір жағдайларына жауап береді. MYCN транскрипция факторы ретінде әрекет ете алады және жасушалық цикл гендерінің экспрессиясын реттеу арқылы пролиферацияға ықпал етеді. MYCN амплификациясы ретинобластома жағдайларының тек 1,4% құраса да, зерттеушілер оны 6 айдан аз кезде диагноз қойылған нәрестелердің 18% -ында анықтады. MYCN ретинобластомасының диагностикасының орташа жасы RB1 генінің екі мутациясы бар отбасылық емес біржақты ауруы бар адамдар үшін 24 аймен салыстырғанда 4,5 айды құрады.

## Диагностикасы
RB1 клиникалық белгілері страбизм, лейкокория және ирис түсінің өзгеруі болып табылады.

Тексеру әдетте анестезиямен жүргізіледі. Тексеру кезінде УДЗ, МРТ, КТ әдістері кеңінен қолданылады. Қызыл сүйек кемігінің биопсиясы және омыртқаның шүмегі жиі жасалады. Көруді сақтау болжамына байланысты барлық науқастар 5 топқа бөлінеді. 1 - ең қолайлы, 5 - ең қолайсыз.thumb|right|200px|Ретинобластомасы бар баладағы лейкокория

### Классификациясы
Аурудың екі түрі — тұқым қуалайтын және тұқым қуаламайтын түрі (барлық ісік генетикалық болып саналады, өйткені олардың дамуы үшін геномның мутациялары қажет, бірақ бұл олардың тұқым қуалайтын немесе ұрпаққа берілетінін білдірмейді). Пациенттердің шамамен 40% -ында *RB1* генінде мутация бар ретинобластоманың тұқым қуалайтын түрі бар. Егер отбасында ауру тарихы болмаса, ауру «спорадикалық» деп белгіленеді, бірақ бұл оның тұқым қуаламайтын түрі екенін міндетті түрде көрсетпейді. Екі жақты ретинобластомалар әдетте тұқым қуалайды, ал бір жақты ретинобластомалар әдетте тұқым қуаламайды.

Жағдайлардың үштен екісінде бір көзге ғана әсер етеді (бір жақты ретинобластома); қалған үштен бірінде екі көзде де ісіктер дамиды (екі жақты ретинобластома). Әрбір көздегі ісіктердің саны мен мөлшері әртүрлі болуы мүмкін. Белгілі бір жағдайларда эпифиз немесе супраселлярлы немесе параселлярлы аймақ (немесе өте сирек жағдайларда басқа ортаңғы бассүйек ішілік орналасулар) да әсер етеді (үш жақты ретинобластома). Ауруды емдеу түрін таңдаған кезде ісіктердің орналасуы, мөлшері және саны ескеріледі.

### Дифференциалды диагностика
thumb|Оптикалық жүйке тартылған ретинобластоманың МРТ үлгісі (сагиттальды күшейтілген T1-салмақталған реттілік)

# Тұрақты ұрық қантамырлары — эмбриологиялық, біріншілік шыны тәрізді және гиалоидты қан тамырларының регрессияға ұшырамауы нәтижесінде пайда болатын көздің туа біткен даму аномалиясы, соның салдарынан көз қысқарады, катаракта дамиды және қарашықтың ағаруымен көрінуі мүмкін.
# Коутса ауруы — ретинобластомаға еліктеу үшін торлы қабықтағы қан тамырларының аномалиясы мен тордың бөлінуіне әкелетін тордың артындағы қан тамырларының қалыптан тыс дамуымен сипатталатын әдетте бір жақты ауру.
# Токсокароз — жұқтырған күшіктердің әсерінен болатын көздің паразиттік ауруы, ол тор қабығының зақымдалуына әкеліп соғады.
# Шала туылған нәрестелердің ретинопатиясы салмағы аз нәрестелермен байланысты, туылғаннан кейін бірден қосымша оттегі алады және ол торлы қабықтың тінінің зақымдалуын қамтиды және тордың ажырауына әкелуі мүмкін.
# Туа біткен катаракта
# Норри ауруы

Егер көзді тексеру әдеттен тыс болса, қосымша тексеру компьютерлік томография (КТ), магниттік-резонанстық томография (МРТ) және ультрадыбыстық сияқты бейнелеу зерттеулерін қамтуы мүмкін. КТ және МРТ құрылымдық ауытқуларды анықтауға және кез келген кальций шөгінділерін анықтауға көмектеседі. Ультрадыбыстық зерттеу ісіктің биіктігі мен қалыңдығын анықтауға көмектеседі. Сүйектерге немесе миға кез келген метастаздарды анықтау үшін сүйек кемігін зерттеу немесе белдік пункция да жасалуы мүмкін.

### Морфологиясы
Ретинобластоманың өрескел және микроскопиялық көріністері тұқым қуалайтын және спорадикалық түрлерінде бірдей. Макроскопиялық тұрғыдан өміршең ісік жасушалары қан тамырларының жанында, ал некроз аймақтары салыстырмалы түрде аваскулярлы аймақтарда кездеседі. Микроскопиялық түрде дифференциацияланбаған элементтер де, дифференциацияланған элементтер де болуы мүмкін. Дифференциацияланбаған элементтер гиперхроматикалық ядролары бар шағын, дөңгелек жасушалардың жиынтығы ретінде пайда болады; сараланған элементтерге Флекснер-Винтерштайнер розеткалары, Гомер Райт розеткалары және фоторецепторлардың дифференциациясынан алынған флюреталар жатады.


 Image:Wardrop retinoblastoma.jpg|Үлкен ретинобластоманың суреті
 Image:Trilateral retinoblastoma.jpg|МРТ бойынша үш жақты ретинобластоманың аспектісі
 Image:Retinoblastoma ultrasound.jpg|3 жасар баланың көзіндегі үлкен ретинобластома ісігінің көздің ультрадыбыстық зерттеуі
 Image:Retinoblastooma.jpg|Ретинобластоманы фундоскопиялық анықтау
 Image:Fundus retinoblastoma.jpg|Ретинобластоманың көз түбінің аспектісі 
 Image:Retinoblastoma .jpg|Толық экссудативті тордың бөлінуін тудыратын кальцинация ошақтары бар ірі экзофитті ақ ісік
 Image:Retinoblastoma rosette.jpg|Ретинобластомадағы Флекснер-Винтерштайнер розеткалары
 Image:Rtbl400.GIF|Ретинобластома, 400 есе үлкейту
 Image:RB1.JPG|E2F пептидті полимерімен байланысқан ретинобластома ісіктерін басатын ақуыздың кристалдық құрылымы


### Генетикалық тестілеу
Баланың ретинобластомасына әкелген *RB1* генінің мутациясын анықтау зардап шеккен адамның клиникалық күтімінде және (болашақ) бауырлары мен ұрпақтарын күтуде маңызды болуы мүмкін. Отбасында болуы мүмкін.

# Екі жақты зардап шеккен адамдарда және бір жақты әсер еткен адамдардың 13—15% қанда *RB1* мутациясын көрсетеді деп күтілуде. Зардап шеккен адамда *RB1* мутациясын анықтау арқылы (болашақ) бауырлар, балалар және басқа туыстар мутацияға тексерілуі мүмкін; егер оларда мутация болмаса, туыстарының балалары ретинобластома қаупіне ұшырамайды, сондықтан жарақаттануға және анестезиямен тексеруден өтудің қажеті жоқ. Бір жақты зақымданған пациенттердің 85%-да қанда көз ісіктері *RB1* мутациясының ешқайсысы жоқ екені анықталды, молекулалық тестілеу де, аға-әпкелеріне де клиникалық бақылау қажет емес.
# Зардап шеккен адамның *RB1* мутациясы анықталса, қауіпті жүктіліктегі амниотикалық жасушаларды отбасы мутациясына тексеруге болады; мутацияны тасымалдайтын кез келген ұрықты ертерек босануға болады, бұл кез келген көз ісіктерін ерте емдеуге мүмкіндік береді, бұл жақсы көрнекі нәтижелерге әкеледі.
# Тексеру үшін көз ісігі жоқ бір жақты ретинобластома жағдайлары үшін жоғары сезімталдық молекулалық сынаудан кейін қанда *RB1* мутациясы анықталмаса (яғни >93% *RB1* мутациясын анықтау сезімталдығы), ұрық сызығының *RB1* мутациясының қаупі азаяды. 1% -дан астам, зардап шеккен адамға және оның болашағына тек клиникалық тексеру ұсынылады (анестезиямен тексерулер емес) ұрпақтары (Ұлттық ретинобластома стратегиясы, Канадалық күтім жөніндегі нұсқаулық).

### Суреті
Дәстүрлі ультрадыбыстық В сканерлеу ісіктегі кальцификацияны анықтай алады, ал жоғары жиілікті ультрадыбыстық В сканерлеуі дәстүрлі ультрадыбыстыққа қарағанда жоғары ажыратымдылықты қамтамасыз ете алады және ісіктің көздің алдыңғы бөлігімен жақындығын анықтайды. МРТ сканерлеу оптикалық жүйке инвазиясы сияқты жоғары қауіпті белгілерді анықтай алады; хореоидты инвазия, склеральды инвазия және бассүйек ішілік инвазия. RB1 генетикалық мутациясы бар адамдарда радиация көбірек көз ісіктерінің пайда болуын ынталандыруы мүмкін болғандықтан, компьютерлік томографиядан аулақ болады.

## Жіктелуі
Ретинобластоманы дұрыс диагностикалау үшін ісік қаупін дұрыс жіктеу үшін басшылыққа алынатын нұсқаулар болуы керек. Доктор Алджернон Риз және доктор Роберт Эллсворт жасаған Риз Эллсворт жіктеу жүйесі ісіктің көлемін, орналасуын және көп ошақтылығын анықтау үшін әмбебап қолданылады. Жүйе бастапқыда сыртқы сәулелік сәулелік терапияны қолдану арқылы емдеудің ең жақсы нәтижесін, сондай-ақ көздің глобусын құтқару ықтималдығын анықтау үшін пайдаланылды. Химиотерапия Риз Эллсворт жіктеу жүйесінің бөлігі болмағандықтан, химиотерапияның емдеу нәтижелерін болжау үшін жаңартылған жіктеу жүйесі қажет болды. Көзішілік ретинобластоманың халықаралық классификациясы қазір қолданылып жүрген жүйе болып табылады. Оны Мерфри және оның серіктестері жасаған. Риз мен Элсворттың пікірінше, жер шарын құтқаруды өте қолайсыз санатқа өте қолайлы деп жіктеу үшін әртүрлі ерекшеліктерге ие әртүрлі топтар болды. Зардап шеккен көзді құтқару үшін дискінің диаметрі 4DD шамасында және экватордың артында болуы керек. Егер ісік шамамен он диск диаметрі болса және тордың шамамен 50% -ын қамтыса, жер шарын құтқару қолайсыз деп саналды, бұл энуклеацияға әкелуі мүмкін. Мерфридің айтуынша, әртүрлі топтар берілген ісіктің ерекшеліктерімен анықталатын өте төмен тәуекелден өте жоғары тәуекелге дейін жіктелген. Төмен тәуекел ісік 3 мм-ден аз болуы керек және шыны тәрізді немесе тордың асты аймағына себу болмауы керек дегенді білдіреді. Науқастың қауіптілігі өте жоғары болса, ісік көптеген белгілермен көрінеді және оны консервативті емдеу әдістерімен немесе энуклеациямен емдеуге тура келеді.

## Емдеуі
нобай|264x264 нүкте|1957 жылы ретинобластома үшін сызықты үдеткішпен (сыртқы сәулелік терапия) емделген бірінші науқас Гордон Исаакс бейнеленген тарихи сурет. Гордонның оң көзі 1957 жылы 11 қаңтарда қатерлі ісік таралуына байланысты алынып тасталды. Алайда оның сол көзінде Генри Каплан оны электронды сәулемен емдеуге талпындырған локализацияланған ісік болды.

Ретинобластоманы емдеудің басымдылығы баланың өмірін сақтау, содан кейін көру қабілетін сақтау, емдеудің асқынуларын немесе жанама әсерлерін азайту болып табылады. Емдеудің нақты курсы жеке жағдайға байланысты және оны офтальмолог балалар онкологымен талқылау арқылы шешеді. Дұрыс емдеу мутация түріне де байланысты, ұрық сызығының RB1 мутациясы, спорадикалық RB1 мутациясы немесе функционалды RB1 бар MYCN күшейтуі. Диагноз кезінде екі көзі де тартылған балалар әдетте мультимодальды терапияны қажет етеді (химиотерапия, жергілікті терапия).

Ретинобластоманы емдеудің әртүрлі әдістері мыналарды қамтиды:
* Көздің энуклеациясы — бір жақты ауруы бар науқастардың көпшілігінде дамыған интраокулярлық ауру бар, сондықтан әдетте энуклеациядан өтеді, бұл емделудің 95% құрайды. Екі жақты Rb-де энуклеация әдетте барлық белгілі тиімді емдеу әдістерін орындамаған немесе пайдалы көру қабілеті жоқ көздер үшін сақталады.
* Сыртқы сәулелік терапия (EBRT) — EBRT үшін ең көп тараған көрсеткіш химиотерапия және жергілікті емдеу аяқталғаннан кейін белсенді немесе қайталанатын ауруы бар екі жақты ретинобластомасы бар жас баланың көзіне арналған. Дегенмен, EBRT терапиясын алған тұқым қуалайтын ауруы бар науқастарда екінші қатерлі ісіктің пайда болу қаупі 35% құрайды.
* Брахитерапия — радиоактивті имплантты (бляшка), әдетте ісік негізіне жақын склераға орналастыруды қамтиды. Бастапқы емдеу ретінде немесе жиірек, кіші ісіктері бар немесе бастапқы терапиясы сәтсіз болған науқастарда, соның ішінде алдыңғы EBRT терапиясында қолданылады.
* Термотерапия — ісікке тікелей жылуды қолдануды қамтиды, әдетте инфрақызыл сәуле түрінде. Сондай-ақ кішкентай ісіктер үшін қолданылады.
* Лазерлік фотокоагуляция — кішкентай артқы ісіктер үшін ғана ұсынылады. Ісіктің барлық қанмен қамтамасыз етілуін коагуляциялау үшін аргон немесе диодты лазер немесе ксенон доғасы қолданылады.
* Криотерапия — екіншілік тромбозбен және ісік тінінің инфарктімен тамырлы эндотелийдің зақымдалуын тез мұздату арқылы тудырады. Кішігірім шеткергі ісіктерге немесе бұрын басқа әдістермен емделген шағын қайталанатын ісіктерге негізгі терапия ретінде қолданылуы мүмкін.
* Жүйелік химиотерапия — соңғы онжылдықта жер шарын сақтайтын шараларды іздеуде және EBRT терапиясының жағымсыз әсерлерін болдырмау үшін емдеудің алдыңғы қатарында болды. Көзішілік ретинобластома үшін химиотерапияның жалпы көрсеткіштеріне екі жақты ісіктері бар балаларда тек жергілікті емдеу әдістерімен емдеуге болмайтын үлкен ісіктер жатады. Біржақты ауруы бар науқастарда ісік кішкентай болған кезде қолданылады, бірақ тек жергілікті емдеу әдістерімен бақылау мүмкін емес.
* Артериялық химиотерапия — химиотерапевтикалық препараттар шап, аорта және мойын арқылы тікелей оптикалық тамырларға өткізілген жұқа катетер арқылы жергілікті түрде енгізіледі.
* Наномедициналық химиотерапия — жүйелі терапияның жағымсыз әсерлерін азайту үшін құрамында химиотерапевтік агенттер (карбоплатин) бар наномедициналық тасымалдаушылардың субконьюктивальды (жергілікті) инъекциясы әзірленді, жануарлар үлгілеріндегі ретинобластоманы жағымсыз әсерлері жоқ емдеуде перспективалы нәтиже көрсетті.
* Хеморедукция — бастапқыда ісік мөлшерін азайту үшін химиотерапияны және ісікті бақылау үшін транспупиллярлық термотерапия сияқты адъювантты ошақты емдеуді қолданатын аралас тәсіл.

## Болжамы
Дамыған әлемде ретинобластома балалық шақтағы барлық қатерлі ісіктерді емдеудің ең жақсы көрсеткіштерінің біріне ие (95—98%), науқастардың 90% -дан астамы ересек жасқа дейін аман қалады. Ұлыбританияда жыл сайын шамамен 40—50 жаңа жағдай анықталады. Жақсы болжам баланың медициналық мекемеге ерте түсуіне байланысты. Кеш көрсетілу нашар болжаммен байланысты. Тұқым қуалайтын ретинобластомадан аман қалған адамдарда кейінгі өмірде басқа қатерлі ісіктердің пайда болу қаупі жоғары.

## Эпидемиологиясы
Ретинобластома бүкіл әлем бойынша 18000-нан 30000-ға дейін тірі туғандарға шаққанда ретинобластоманың бір жағдайының өмір бойына жинақталған жиілігімен сипатталады. Дамушы елдерде жоғары жиілік байқалады, бұл әлеуметтік-экономикалық жағдайдың төмендігімен және ретинобластома тінінде адам папилломасының вирусы тізбегінің болуымен байланысты.

Ретинобластомасы бар балалардың 80% дерлік үш жасқа дейін диагноз қойылады, ал алты жастан асқан балаларда диагноз өте сирек кездеседі. Ұлыбританияда екі жақты жағдайлар әдетте 14—16 ай ішінде пайда болады, біржақты жағдайлардың диагностикасы 24—30 ай аралығында шыңына жетеді.

## Дереккөздер

## Сыртқы сілтемелер
* MedlinePlus-тан Ретинобластома туралы ақпарат

Санат:Сирек аурулар
Санат:Көз аурулары
Санат:Қатерлі ісіктер
Санат:Соқырлық
Санат:Тұқым қуалайтын ісіктер