ალფა-1-ანტიტრიფსინის დეფიციტი

ალფა-1-ანტიტრიფსინის დეფიციტი, ა-1-ატდ (Alpha1-Antitrypsin Deficiency, A1AD), პირველად აღწერილია 1963 წელს შვედეთში, ლუნდის უნივერსიტეტში, კარლ-ბერტილ ლოურელისა (Carl-Bertil Laurell) და სტენ ერიკსონის (Sten Eriksson) მიერ [1]. კ-ბ.ლორელმა და ს.ერიკსონმა გამოავლინეს ალფა-1 ცილის ზოლების არარსებობა შრატის ცილების ელექტროფორეზის დროს 1500 ნიმუშიდან ხუთ შემთხვევაში; აღმოჩნდა, რომ ამ მონაცემებით ხუთი პაციენტიდან სამს ახალგაზრდა ასაკიდან აღენიშნებოდა ფილტვების ემფიზემა და ერთი ანამნეზში აღნიშნავდა ემფიზემის ოჯახურ შემთხვევას. აქედან გამომდინარე, შეიქმნა წარმოდგენა დაავადების ძირითად მახასიათებლებზე: შრატის ცილების ელექტროფორეზის დროს ცილის არარსებობა ალფა-1-ანტიტრიფსინის (ა-1ატ) ზონაში, ემფიზემის ადრეულ ასაკში განვითარება და პათოლოგიის მიმართ გენეტიკური მიდრეკილება [2].

კ-ბ.ლოურელის და ს.ერიკსონის მიერ გამოვლენილი პათოლოგიის კავშირი ღვიძლის დაავადებასთან დადგინდა ექვსი წლის შემდეგ, როდესაც ჰარვეი შარფმა (Harvey Sharp) და თანაავტორებმა აღწერეს ა-1-ატდ ღვიძლის დაავადებასთან კონტექსტში [3]

**         დეფინიცია.** ალფა-1-ანტიტრიფსინის დეფიციტი (ლაურელ-ერიქსონის სინდრომი) წარმოადგენს იშვიათ გენეტიკურად განპირობებულ დაავადებას, რომლის დროსაც დარღვეულია ცილა ალფა-1-ანტიტრიფსინის გამომუშავება, რის შედეგად იზრდება ნეიტროფილური ელასტაზის აქტივობა, რაც იწვევს ფილტვის ქსოვილის დესტრუქციას და ემფიზემის განვითარებას.

ეპიდემიოლიგია. მსოფლიოს უმეტეს ქვეყნებში პოპულაციის სკრინინგის საფუძველზე კვლევების არარსებობის გამო ა-1ატდ-ის ჭეშმარიტი გავრცელების განსაზღვრა რთულია. ა-1-ატდ გამოვლენილია მთელ მსოფლიოში, მაგრამ ის ყველაზე ხშირია ჩრდილოეთ ევროპაში, იბერიის ნახევარკუნძულზე და საუდის არაბეთში. დაავადება ნაკლებად გავრცელებულია აზიაში და აფრიკელებს შორის. ითვლება, რომ დაავადების გავრცელება საერთო პოპულაციაში უდრის 1 ავადმყოფს 2.000 - 5.000 ადამიანზე [2]. მსოფლიოში, სავარაუდოდ, 117 მილიონი კავკასიური რასის წარმომადგენელი დაავადების მატარებელია და 3,4 მილიონი ავადმყოფია. პირებში ემფიზემით, ბრონქული ასთმითა და ფილტვების ქრონიკული ობსტრუქციული დაავადებით  ა-1ატდ-ის გავრცელება მნიშვნელოვნად უფრო მაღალია, ვიდრე საერთო პოპულაციაში და აღწევს 1: 100 - 1: 1.000.

          დაავადება ვლინდება როგორც ახალშობილებში, ასევე საშუალო ასაკის პირებში, თანაბარი სიხშირით ქალებში და მამაკაცებში. როგორც ემფიზემის მიზეზი, ა-1ატდ თამბაქოს არამწეველთა შორის ვლინდება სიცოცხლის მეოთხე და მეხუთე ათწლეულში. ა-1ატ-ის დეფიციტი თანდაყოლილი პათოლოგიაა და სიმპტომების მიმართ ხასიათდება ბიმოდალური განაწილებით.

SERPINA1 გენის ალელების ნომენკლატურა ეფუძნება ამ ალელების პროდუქტების ელექტროფორეზულ მობილობას. თითოეულ ადამიანს აქვს ორი ალელი, რომლებიც აღინიშნება ლათინური ანბანის ასოებით სათანადო ცილების სახამებლის გელში ელექტროფორეზის მეთოდით დაყოფის მონაცემების შესაბამისად. ანოდისკენ ყველაზე სწრაფად გადაადგილებადი ა-1ატ-ის ვარიანტები აღინიშნება ანბანის პირველი ასოებით; ძალზე ნელა გადაადგილებადი ვარიანტები, მაქსიმალურად ახლოს განლაგებულები კათოდთან აღინიშნებიან ანბანის ბოლო ასო Z-ით. ნორმალური ალელები, როგორც წესი, გადაადგილდებიან გელის შუა ნაწილამდე და ხვდებიან M-ზონაში, ისინი მოიხსენიება, როგორც M-ალელები. ამრიგად, თუ ცილა ნაკლებად ფუნქციურია, მას აღნიშნავენ ასოებით A-დან L-მდე ან N-დან Z-მდე, რაც შეესაბამება იმას, თუ რომელ არეში მოძრაობენ ეს ცილები, M ჯგუფის მიმართ პროქსიმალურად თუ დისტალურად. გენის მრავალი ალელი შეიძლება დაიყოს ნორმალურ, დეფიციტურ, ნულოვან და შეცვლილი თვისებებით ალელებად. ფენოტიპები აღინიშნება Pi-თ, რომელსაც ემატება ელექტროფორეზული მობილურობის აღმნიშვნელი ასო (F - სწრაფი, M - საშუალო, S - ნელი, Z - ძალზე ნელი).

თითოეული მშობლისაგან მემკვიდრეობით გადაეცემა ერთი გენი. მათი კომბინაციის შედეგად შრატში    ა-1ატ-ის დონე ნორმალურია, შუალედური, დაბალი ან ნულოვანია. ყველაზე გავრცელებულია (90%) - M (PiM) ალელი და ჰომოზიგოტურ პირებში (MM) ა-1ატ-ი წარმოიქმნება ნორმალური რაოდენობით. ფილტვის (პანაცინარული ემფიზემის განვითარების მიდრეკილება მოზრდილებში) და ღვიძლის დაავადებთან ყველაზე ხშირად დაკავშირებულია ჰომოზიგოტური ფენოტიპი PiZZ და შესაბამისად სისხლში ა-1ატ-ის დონის შემცირებასთან 10-15%-მდე. იშვიათ ფენოტიპებს მიეკუთვნებიან PiSZ-ი და არაექსპრესირებული ალელების 2 ტიპი - PiZ-Null-ი და PiNull-Null-ი. Null-ი ფენოტიპის დროს ა-1ატ-ის სეროლოგიური დონის განსაზღვრა შეუძლებელია.

        შრატში  ა-1ატ-ის დონე 11 მკმოლ/ლ-ზე მეტი, განიხილება, როგორც ემფიზემის განვითარებისგან დამცავი დონე [2, 4].

        ფენოტიპებთან დაკავშირებული ა-1ატ-ის დონე შრატში და ემფიზემის განვითარების რისკი მოცემულია ცხრილ 1-ში.

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                         ცხრილი 1

ფენოტიპის ექსპრესია ალფა 1-ანტიტრიფსინის დეფიციტის დროს

 

**       ეტიოლოგია და პათოგენეზი.** ა-1ატ (სერპინი - შრატში პროტეაზების ინჰიბიტორი) (Serpin - Serine Protease Inhibitor) წარმოადგენს სერინ-პროტეაზების ინჰიბიტორების სუპეროჯახის ცილების წევრის (სერპინის) პროტოტიპს. ა-1ატ არის ადამიანის შრატის ალფა-1-გლობულინის ძირითადი კომპონენტი (80-90%) და თავისი ქიმიური ბუნებით წარმოადგენს გლიკოპროტეიდს ფარდობითი მოლეკულური მასით 54000. ა-1ატ-ის წარმოებას აკონტროლებს პროტეაზას ინჰიბიტორის Pi (protease inhibitor) ლოკუსის წყვილი გენები. ამ ლოკუსში გამოვლენილია დაახლოებით 120 სხვადასხვა ალელი, რომელებიც შეიძლება იყოს გამოვლენილი იზოელექტრული ფოკუსირების, ელექტროფორეზის ან პოლიმერიზაციის ჯაჭვური რეაქციის მეთოდებით.

        ა-1ატ-ის მოლეკულის სტრუქტურა კოდირებულია მეთოთხმეტე ქრომოსომის გრძელ მხარზე მოთავსებულ გენ SERPINA1-ში (14q32.1), რომელიც ასევე ცნობილია, როგორც გენი Pi. ამ გენის ორი ალელი ახორციელებს ა-1ატ-ის კოდომინანტურ ექსპრესიას ანუ ჰეტეროზიგოტებში გენის ორივე ალალი გამოხატულია სრულად და არ არსებობს ერთის დომინირება მეორეზე.

       ა-1ატ-ის უმეტესი ნაწილი სინთეზირდება ჰეპატოციტების ენდოპლაზმურ რეტიკულუმსა და მონოციტებში და პასიურად, სისხლის დინებით ხვდება ფილტვებში; ცილის გარკვეული ნაწილი წარმოიქმნება ალვეოლური მონონუკლეარული მაკროფაგებით და ეპითელური უჯრედებით. ა-1ატ-ის კონფორმაცია (და, შესაბამისად, მისი ფუნქციური თვისებები) და ცირკულირებადი რაოდენობა განისაზღვრება მშობლების ალელების კონდომინანტური ექსპრესიით.

        ა-1ატ ვლინდება ნერწყვში, თორმეტგოჯა ნაწლავის წვენში, ფილტვის სეკრეციის პროდუქტებში, ცრემლში, ცხვირიდან გამონადენში და ზურგის ტვინის სითხეში.

ანთების დროს ა-1ატ-ი ს დონე პლაზმაში იზრდება 2–3-ჯერ, რის გამოც ის ითვლება ანთების მწვავე ფაზის მარკერად. ამ ცილას გააჩნია პროტეოლიზური ფერმენტების (კინინების სისტემების, კომპლემენტის, ფიბრინოლიზური სისტემის, ნეიტროფილების მიერ გამოყოფილი პროტეაზების) ინაქტივაციის უნარი. ა-1ატ არის ალვეოლური მაკროფაგების და პოლიმორფობირთვული ლეიკოციტების მიერ გამოყოფილი ელასტაზის მთავარი ინჰიბიტორი, უზრუნველყოფს რა ანტიელასტაზური აქტივობის 90%-ს. თავისი შედარებით დაბალი მოლეკულური წონის გამო ა-1ატ-ს გააჩნია ქსოვილებში კარგად შეღწევის უნარი. ის ასევე ასრულებს სატრანსპორტო ფუნქციას, შეკავშირებულ პროტეაზასთან ერთად ბრუნდება სისხლის მიმოქცევის ქსელში, სადაც მასზე ზემოქმედებენ სხვა ინჰიბიტორები და რეტიკულოენდოთელური სისტემა.

ფილტვების ქსოვილის ანთებითი პროცესის დროს ა-1ატ ეფექტურად თრგუნავს ნეიტროფილებიდან გამოყოფილი ელასტაზის ფუნქციას, და ამით ალვეოლების კედლებში აღკვეთს შემაერთებელი ქსოვილის ცილის - ელასტინის დეგრადაციას და ემფიზემის განვითარებას. ა-1ატ მოდულირებს ადგილობრივ იმუნურ პასუხს, გააჩნია ანტიოქსიდანტური და ანტიმიკრობული მოქმედება, აინჰიბირებს აპოპტოზის პროტეოლიზურ ფერმენტებს. ა-1ატ-ის კონცენტრაცია მნიშვნელოვნად იზრდება მწვავე ანთების, ინფექციური და რევმატიული დაავადებების, ქსოვილების დაზიანების ან ნეკროზის, ზოგი ავთვისებიანი პროცესების დროს და ესტროგენების მოქმედების (ესტროგენებით ჩანაცვლებითი თერაპიის, ორალური კონტრაცეპტივები მიღების, ორსულობის მესამე ტრიმესტრში ესტროგენების დონის ორჯერ მომატების) შედეგად და ღვიძლში ანთებითი პროცესის დროს.

        ა-1ატდ გენეტიკურად განპირობებულ აუტოსომურ-კოდომინანტური მდგომარეობაა 120-ზე მეტი იდენტიფიცირებული ალელის გამოვლენით [2, 5]. ა-1ატდ გამოწვეულია გენი SERPINA1-ის მუტაციებით [6, 7]. გენი SERPINA1-ის თითოეული ასლი პასუხისმგებელია ა-1ატ-ის ნახევარი გენის ფორმირებაზე. გენი SERPINA1-ის ერთი ან ორივე ასლის ცვლილებების ან მუტაციების დროს ა-1ატ-ი წარმოიქმნება მცირე რაოდენობით ან წარმოიქმნება მისი დისფუნქციური ვარიანტი. თუ ამის შედეგად ა-1ატ-ის წარმოქმნილი რაოდენობა ნორმასთან შედარებით 30%-ზე ნაკლებია, მაშინ ვითარდება ა-1ატდ. ეს ზრდის ემფიზემის ჩამოყალიბების და ასევე, სქესობრივი მომწიფების პერიოდში ფილტვების დაავადების განვითარების რისკს. თამბაქოს მოწევა და რეგულარული კონტაქტი კვამლსა და მტვერთან აჩქარებს დაავადების განვითარებას და ამძიმებს მის მიმდინარეობას ფილტვების დაზიანების გამო. წარმოქმნილი ა-1ატ-ის რაოდენობა და მისი აქტივობა დამოკიდებულია მემკვიდრეობით მიღებული მუტაციის ტიპზე. მიუხედავად იმისა, რომ SERPINA1 გენს გააჩნია 120 მეტი ალელი, მხოლოდ რამდენიმე მათგანია ყველაზე გავრცელებული. ყველაზე ხშირად გვხვდება Z-ის და S-ის გენების დეფექტური ფორმები. გენეტიკური დეფექტის საფუძველს წარმოადგენს ერთი ნუკლეოტიდის ჩანაცვლება. Z ალელში გუანინი ჩანაცვლებულია ადენინით, რის შედეგად ა-1ატ-ის მოლეკულაში გლუტამინის მჟავა 292 პოზიციაში ჩანაცვლებულია ლიზინით. PiS ალელში გლუტამინის მჟავა 264 პოზიციაში ჩანაცვლებულია ვალინით. ეს გენეტიკური დეფექტი ცვლის ა-1ატ-ის მოლეკულის კონფიგურაციას და ხელს უშლის მის გამოთავისუფლებას ჰეპატოციტებიდან, სადაც ის სინთეზირდება.

        არსებობს ალელების მემკვიდრეობით გადაცემისა და მათი კომბინაციის სხვადასხვა ვარიანტი, რომლებიც განაპირობებენ ა-1ატ-ის წარმოქმნას და მის რაოდენობას. ანტიპროტეაზის დეფიციტის ხარისხი დამოკიდებული იმაზე, თუ რამდენი დეფექტური გენი (1 ან 2 ასლი) გააჩნია ავადმყოფს.

M-ის ერთი ასლის და S-ის ან Z-ის (MS ან MZ) ერთი ასლის კომბინაციის შემთხვევაში, ა-1ატ-ის როდენობა, შემცირების მიუხედავად, საკმარისია ორგანოს დაცვისათვის. პაციენტები, გენების ამგვარი კომბინაციით წარმოადგენენ დაავადების მატარებლებს და შეიძლება მემკვიდრეობით გადასცენ ის თავიანთ შვილებს. S-ს ორი ასლის (SS) კომბინაცია, როგორც წესი, არ იწვევს ა-1ატ-ის კლინიკურად მნიშვნელოვან ფუნქციურ დეფიციტს, ან გამოიწვევს მისი სინთეზის მხოლოდ ზომიერ შემცირებას (წარმოიქმნება ა-1ატ-ის დაახლოებით 60%-ი). ერთი S-ის და ერთი Z-ის (SZ) კომბინაცია ზრდის ემფიზემის განვითარების რისკს  (წარმოიქმნება  ა-1ატ-ის დაახლოებით 40%-ი). Z-ის ორი ასლის (ZZ) კომბინაცია იწვევს დაავადების ყველაზე მძიმე ფორმას (წარმოიქმნება ა-1ატ-ის მხოლოდ 10%-ი). თუ მემკვიდრეობით ერთად გადაეცემა გენი SERPINA1-ის ორი იშვიათი ასლი, მაშინ წარმოიქმნება გენის ე.წ. ნულოვანი ვარიანტი, რომელის დროს ა-1ატ არ წარმოიქმნება.

         ნორმის პირობებში ნეიტროფილების აზუროფილურ გრანულებიდან ლეიკოციტური ელასტაზის მილიმოლარული კონცენტრაცია ქმნის პროტეოლიზური აქტივობის ხანმოკლე აფეთქებას ამ რეაქციის დათრგუნვამდე პერიცელულარული ინჰიბიტორებით (ანტიპროტეაზებით). ფილტვის ქსოვილზე აგრესიული ფერმენტების ზემოქმედების ხანგრძლივობა ნორმაში არ აღემატება 20 მილიწამს. სისხლში ა-1ატ-ის კონცენტრაციის შემცირების შედეგად აგრესიული ფერმენტების ფილტვის ქსოვილთან კონტაქტის დრო შეიძლება გაგრძელდეს 80 მილიწამამდე, რაც გარდაუვლად იწვევს ფილტვის ელასტიური ბოჭკოების დესტრუქციას, მათ შორის ალვეოლებშიც, სადაც ა-1ატ-ის მოლეკულას, ჩვეულებრივ, გააჩნია ფილტვის ქსოვილის ჯანმრთელი უჯრედების დამცავი ფუნქცია პროტეაზების აგრესიული ზემოქმედებისაგან. ალვეოლებში ა-1ატ-ის კონცენტრაციის შემცირების შედეგად განვითარებული პროტეაზების სიჭარბე იწვევს ალვეოლების კედლების დესტრუქციას და ემფიზემის ჩამოყალიბებას.

ემფიზემის გარდა, ა-1ატდ შეიძლება გამოვლინდეს იდიოპათიური ფიბროზით, ბრონქოექტაზიით; არსებობს მტკიცებულება, მის კავშირზე ფილტვის კიბოს განვითარებასთან.

        **პათომორფოლოგია.** ჰისტოლოგიური კვლევით ვლინდება ფილტვის ელასტიური ქსოვილის დიფუზური დესტრუქცია, ალვეოლების კედლის გახლეჩით და ატკეჩით, აცინუსების ქსოვილის დაზიანებით. ზოგჯერ აღინიშნება გულის მარჯვენა პარკუჭის ჰიპერტროფია.

       **კლინიკა.** ა-1ატდ-ის ტიპური კლინიკური გამოვლინებას წარმოადგენს ემფიზემა. ამ ფორმის ემფიზემა ითვლება პირველადად, რადგან ის არ არის ბრონქოპულმონური სისტემის ქრონიკული ანთებითი პროცესის შედეგი. მოზრდილ პაციენტებში ა-1ატდ-ით ემფიზემა ხასიათდება ფილტვების ქრონიკული ობსტრუქციული დაავადების ნიშნებითა და სიმპტომებით. დაავადების სიმპტომების სიმძიმე და მისი წარმოქმნის დრო ფართოდ მერყეობს, რაც ძირითადად დამოკიდებულია ა-1ატდ-ის ფენოტიპზე, თამბაქოს მოწევის სტატუსსა და სხვა ფაქტორებზე. თავდაპირველად სიმპტომები მუდმივად გამოხატული არ არის. დაავადების კლინიკურ სურათში წამყვანია სუნთქვის უკმარისობის ნიშნები. დაავადების ყველაზე დამახასიათებელი და ადრეული სიმპტომია პროგრესირებადი ქოშინი. ემფიზემის საწყის სტადიაში ქოშინი ვლინდება მხოლოდ ფიზიკური დატვირთვისას. მოგვიანებით ვითარდება მცირე ფიზიკური დატვირთვის დროსაც და ბოლოს, შესაძლოა მოსვენების დროსაც კი იჩინოს თავი. ავადმყოფს, განსაკუთრებით ფიზიკური დატვირთვის შემდეგ, ტუჩები და ფრჩხილები ულურჯდება. მოგვიანებით ვლინდება ბრონქიტის ნიშნები: ხველა, ნახველი. ინსპექციით ავადმყოფის გულმკერდის ყაფაზი კასრისებრი ფორმისაა, მისი სასუნთქი ექსკურსია შემცირებული, ნეკნთაშუა არეები გაფართოებული, ლავიწზედა მიდამოები გამობერილი, სუნთქვა შენელებული, გულის შედარებითი მოყრუების საზღვრების არე შემცირებული, დიაფრაგმის ექსკურსია შეზღუდული. გულმკერდის პერკუსიით ვლინება კოლოფისებრი ხმიანობა. აუსკულტაციით, შესუსტებული ვეზიკულური სუნთქვის ფონზე, მოისმინება მშრალი, ინფექციის თანდართვის დროს, სხვადასხვა კალიბრის სველი ხიხინი. პირველადი ემფიზემის მქონე პაციენტებისთვის დამახასიათებელია ამოსუნთქვისას ტუჩების მოკუმვა ლოყების გაბერვით, რაც გამოწვეულია ამოსუნთქვის დროს ინტრაბრონქული წნევის მომატების აუცილებლობით, რათა შემცირდეს მცირე ბრონქების ექსპირაციული კოლაფსი, რომელიც აფერხებს ვენტილაციის მოცულობის ზრდას. 

         ბრონქოპულმონური სისტემის პათოლოგია არ წარმოადგენს ა-1ატდ-ის მხოლოდ ერთადერთ გამოვლინებას. ხშირია ღვიძლის დაავადება, რომელიც გამოხატულია ღვიძლის ციროზის განვითარებით.

       **კვლევის მეთოდები.** სისხლის ბიოქიმიურ ანალიზში ჰიპერგამაგლობულინემიაა. ადრე, კვლევები ა-1ატ-ის დეფიციტის გამოვლენისთვის ხორციელდებოდა შრატში ა-1ატ-ის დონის განსაზღვრით. ა-1ატ-ის დაბალი დონე ადასტურებდა დიაგნოზს და ა-1ატ-ის ფენოტიპისა და გენოტიპის განსაზღვრის პროცედურები ეფუძნებოდა წინა ანალიზებს და ხორციელდებოდა შემდგომში. თუმცა, იმის გამო, რომ ცილის ელექტროფორეზული მეთოდით განსაზღვრა არ იძლევა ზუსტ შედეგებს, მოგვიანებით, ა-1ატ-ის განსაზღვრისთვის შემოთავაზებული იყო იზოელექტრული ფოკუსირების (Isoelectric Focusing, IЕF) მეთოდი pH-ის დიაპაზონში 4.5 - 5.5. ამ ტექნოლოგიის გამოყენების დროს ცილა გადაადგილდება გელში მისი იზოელექტრული წერტილის და pH-ის გრადიენტის მნიშვნელობის მიხედვით. IEF-ზე დევიანტური (გადახრა ნორმალურიდან) ზოლების არსებობა მიუთითებს დეფიციტზე. ა-1ატ-ის გამოვლენის სხვა მეთოდები მოიცავენ ფერმენტულ-შეკავშირებულ-იმუნო-სორბენტური კლინიკური ტესტებისა და რადიალური იმუნოდიფუზიის გამოყენებას. სისხლში ა-1-ატ-ის დონე დამოკიდებულია გენოტიპზე.                 

*         ფილტვების ფუნქციური ტესტები.* ემფიზემის სიმძიმის დასადგენად ერთ-ერთ საუკეთესო შესაფასებელი მეთოდია ფილტვების ფუნქციური ტესტების განსაზღვრა. აუცილებელია ფილტვების ფორსირებული სასიცოცხლო ტევადობის (FVC) და 1 წამში ფორსირებული ამოსუნთქვის მოცულობის (FEV1) განსაზღვრა. ფილტვების მოცულობის (სასურველია პლეტიზმოგრაფით დადგენა) და დიფუზური უნარის (DLCO) მონაცემები იძლევა დამატებით, ღირებულ ინფორმაციას. ა-1ატდ-ით პაციენტებს, გამოხატული სიმპტომებით, ჩვეულებრივ აღენიშნებათ ზომიერიდან მძიმე ხარისხამდე ჰაერგამტარი გზების ობსტრუქცია FEV1-ის მონაცემებით დიაპაზონში 30-დან 40%-მდე სათანადო სიდიდესთან შედარებით. როგორც წესი, პაციენტებს აღენიშნებათ სასიცოცხლო ტევადობის შემცირება და ფილტვების მოცულობის გაზრდა, რაც გამოწვეულია ჰაერის ხაფანგების განვითარებით (ფილტვების ნარჩენი მოცულობა > 120% სათანადო სიდიდესთან შედარებით). პაციენტებში გამოხატული სიმპტომებით, უმრავლეს შემთხვევაში, ფილტვების დიფუზიური უნარი მნიშვნელოვნად დაქვეითებულია ( 50 - 60%) და მძიმე ფორმით (FEV1  50%, 5-წლიანი სიკვდილიანობის მაჩვენებელი უდრის 4%-ს; FEV1 – 35 - 49%,  5-წლიანი სიკვდილიანობა უდრის 12%-ს; FEV1  12% და 200 მლ);

თამბაქოს მოწევას;

მამრობით სქესს.

**       პროგნოზი** შეიძლება გაუმჯობესდეს დამატებითი გარე რისკ-ფაქტორების აღმოფხვრით. ალფა-1-ანტიტრიფსინის დეფიციტის დროს სიკვდილის ყველაზე ხშირი მიზეზია ემფიზემა, შემდეგ, ციროზი, რომელსაც ხშირად ერთვის ჰეპატოკარცინომა.

**      ლიტერატურა**

1.       Laurell C.B., Eriksson S. The electrophoretic alpha 1-globulin pattern of serum in alpha 1-antitrypsin deficiency. Scand J Clin Lab Invest, 1963; 15 (2): 132 - 140

2.       Stoller J.K., Aboussouan L.S. A review of a1-antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med, 2012; 185 (3): 246 - 259

3.       Sharp H., Bridges R., Krivit W., Freier E. Cirrhosis associated with alpha-1-antitrypsin deficiency: a previously unrecognized inherited disorder". J Lab Clin Med, 1969; 73 (6): 934 – 939

4.       Marciniuk D.D., Hernandez P., Balter M. Et al. Alpha-1 antitrypsin deficiency targeted testing and augmentation therapy: a Canadian Thoracic Society clinical practice guideline. Can Respir J, 2012; 19 (2): 109 – 116

5.       De Meo D.L., Silverman E.K. Alpha-1 antitrypsin deficiency: 2. Genetic aspects of alpha-1 antitrypsin deficiency: phenotypes and genetic modifiers of emphysema risk. Thorax, 2004; 59: 259 – 264

6.       Stoller J.K., Brantly M. The challenge of detecting alpha-1 antitrypsin deficiency. COPD, 2013; Suppl 1: 26-34 S

7.       Stoller J.K. Alpha-1  antitrypsin deficiency: An underrecognized, treatable cause of COPD. Cleve Clin J Med. 2016; 83 (7): 507 – 514

8.       Chapman K.R., Burdon J.G., Piitulainen E. et al. Intravenous augmentation treatment and lung density in severe α1 antitrypsin deficiency (RAPID): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2015; 386: 360 – 368

9.       Sandhaus R.A. Randomized, Placebo-Controlled Trials in Alpha-1 Antitrypsin Deficiency. Ann Am Thorac Soc, 2016; 13, Suppl 4: S370 - S373

10.    Wewers M.D.,Crystal R.G. Alpha-1 antitrypsin augmentation therapy. COPD. 2013; 10: 64–67

11.    Sandhaus R.A., Knebel A.R.. Might your respiratory patient have alpha-1 antitrypsin deficiency? Heart Lung. 2015;44(6):463-464

12.    Dirksen A., Dijkman J.H., Madsen F. et al. A randomized clinical trial of alpha(1)-antitrypsin augmentation therapy. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 160: 1468–1472

13.    Dirksen A., Piitulainen, E., Parr D.G. et al. Exploring the role of CT densitometry: a randomised study of augmentation therapy in alpha1-antitrypsin deficiency. Eur Respir J. 2009; 33: 1345–1353

14.    Barker A.F., Iwata-Morgan I., Oveson L., Roussel R. Pharmacokinetic study of alpha-1antitrypsin infusion in alpha-1 antitrypsin deficiency. Chest, 1997; 112:607–613

15.    Campos M.A., Kueppers F., Stocks J.M. et al. Safety and pharmacokinetics of 120mg/kg versus 60mg/kg weekly intravenous infusions of alpha-1 proteinase inhibitor in alpha-1 antitrypsin deficiency: a multicenter, randomized, double-blind, crossover study (SPARK). COPD, 2013; 10 (6): 687-695

16.    Wencker M., Banik N., Buhl R. et al. Wissenschaftliche Arbeitsgemeinschaft zur Therapie von Lungenerkrankungen (WATL)-alpha1-AT-study group. Long-term treatment of alpha-1 antitrypsin deficiency-related pulmonary emphysema with human alpha-1 antitrypsin. Eur Respir J 1998; 11: 428 - 433

17.    Stoller J.K., Fallat R., Schluchter M.D. et al. Augmentation therapy with alpha-1 antitrypsin: patterns of use and adverse events. Chest, 2003; 123: 1425 – 1434

18.    The Alpha-1 Antitrypsin Deficiency Registry Study Group. Survival and FEV1 decline in individuals with severe deficiency of alpha-1 antitrypsin. Am J Respir Crit Care Med, 1998; 158: 49 – 59

19.    Stoller J.K., Rouhani F., Brantly M. t al. Biochemical efficacy and safety of a new pooled human plasma alpha-1 antitrypsin, Respitin. Chest, 2002; 122: 66–74

20.    Abboud R.T., Ford G.T., Chapman K.R. Alpha-1 antitrypsin deficiency: a position statement of the Canadian Thoracic Society. Can Respir J, 2001; 8: 81 – 88

21.    American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med, 2003; 168: 818 – 900

22.    Tonelli A.R., Rouhani F., Li N. et al. Alpha-1-antitrypsin augmentation therapy in deficient individuals enrolled in the Alpha-1 Foundation DNA and Tissue Bank. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2009; 4: 443 - 452. 35

23.    Chapman K.R., Stockley R.A., Dawkins C. et al. Augmentation therapy for alpha1 antitrypsin deficiency: a meta-analysis. COPD. 2009;6(3):177-184

24.    American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med, 2003; 168: 818 – 900

25.    Sandhaus R.A., Turino G., Brantly M.L. et al.. The diagnosis and management of alpha-1 antitrypsin deficiency in the adult. Chron Obstru Pulm Dis (Miami), 2016; 3 (3): 668 – 682

26.    Book R. Pharmacy's fundamental reference. Montvale, NJ: Thomson Healthcare, 2010

27.    Heresi G.A., Stoller J.K. Augmentation therapy in α-1 antitrypsin deficiency. Expert Opin Biol Ther, 2008; 8: 515 – 26; Russi E.W. α1-antitrypsin: Now available, but do we need it? Swiss Med Wkly, 2008; 138: 191– 1966

28.    Modrykamien A., Stoller J.K. α1-antitrypsin (AAT) deficiency - what are the treatment options? Expert Opin Pharmacother, 2009; 10: 2653 – 61

29.    Vogelmeier C.., Hamacher J, Steveling H., Steinkamp G. Update: α1-antitrypsin deficiency. Summary of a scientific symposium at the Conferene of the Swiss Pneumologic Society on April 16th, 2009. Pneumologie, 2009; 63: 718 –725

30.    Chapman K.R., Stockley R.A., Dawkins C. et al. Augmentation therapy for α1-antitrypsin deficiency: A meta-analysis. COPD,  2009; 6: 177 – 184

31.    Götzsche P.C., Johansen H.K. Intravenous α1-antitrypsin augmentation therapy for treating patients with α1-antitrypsin deficiency and lung disease. Cochrane Data Base Syst Rev, 2010; 7:CD007851

32.    Flotte T.R., Brantly M.L., Spencer L.T. et al. Phase I trial of intramuscular injection of a recombinant adeno-associated virus alpha-1 antitrypsin (rAAV2-CB-hAAT) gene vector to AAT-deficient adults. Hum Gene Ther, 2004; 15: 93 – 128

33.    Brantly M.L., Chulay J.D., Wang L. et al. Sustained transgene expression despite T lymphocyte responses in a clinical trial of rAAV1-AAT gene therapy. Proc Natl Acad Sci USA, 2009; 106: 16363 – 16368

34.    Parfrey H., Dafforn T.R., Belorgey D. et al. Inhibiting polymerization: new therapeutic strategies for Z alpha-1 antitrypsin-related emphysema. Am J Respir Cell Mol Biol, 2004; 31:133 – 139

35.    Zhou A., Stein P.E., Huntington J.A. et al. How small peptides block and reverse serpin polymerrisation. J Mol Biol 2004; 342: 931 – 941

36.    Burrows J.A., Willis L.K., Perlmutter D.H. Chemical chaperones mediate increased secretion of mutant alpha-1 antitrypsin (alpha-1 AT) Z: a potential pharmacological strategy for prevention of liver injury and emphysema in alpha-1 AT deficiency. Proc Natl Acad Sci USA, 2000;,97: 1796 – 1801

37.    Marcus N.Y., Perlmutter D.H. Glucosidase and mannosidase inhibitors mediate increased secretion of mutant alpha-1 antitrypsin Z. J Biol Chem, 2000; 275: 1987 – 1992

38.    Cantin A.M., Woods D.E., Cloutier D. et al. Polyethylene glycol conjugation at Cys232 prolongs the half-life of alpha-1 proteinase inhibitor. Am J Respir Cell Mol Biol, 2002; 27: 659 – 665 

39.    Fischer A., Stegemann J., Scheuch G., Siekmeier R. Novel devices for individualized controlled inhalation can optimize aerosol therapy in efficacy, patient care and power of clinical trials. Eur J Med Res. 2009;14 (Suppl 4): 71 – 77

40.    Geller D.E., Kesser K.C. The I-neb adaptive aerosol delivery system enhances delivery of α1-antitrypsin with controlled inhalation. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv, 2010; 23 (Suppl 1): S55 – S59

41.    Griese M., Scheuch G. Delivery of Alpha-1 Antitrypsin to Airways. Ann Am Thorac Soc, 2016;13 Suppl 4: S346 - S351

42.    Gaggar A., Chen J., Chmiel J.F. et al. Inhaled alpha1-proteinase inhibitor therapy in patients with cystic fibrosis. J Cyst Fibros, 2016;15 (2): 227 – 33

43.    Stoller J.K., Gildea T.R., Ries A.L et al. Lung volume reduction surgery in patients with emphysema and alpha-1 antitrypsin deficiency. Ann Thorac Surg, 2007; 83:241–251 

44.    Celli В.R., Cote С.G., Marín J.М. et аl.  The Body-Mass Index, Airflow Obstruction, Dyspnea, and Exercise Capacity Index in Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 2004; N Engl J Med, 2004; 350:1005-1012

45.    Orens J.B., Estenne M., Arcasoy S. et al. International guidelines for the selection of lung transplant candidates: 2006 update-a consensus report from the Pulmonary Scientific Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant, 2006; 25 (7): 745 – 755

46.    Tanash H.A., Riise G.C., Hansson L. et al. Survival benefit of lung transplantation in individuals with severe α1-anti-trypsin deficiency (PiZZ) and emphysema. J Heart Lung Transplant, 2011; 30: 1342 -1347

კატეგორია:ჰეპატოლოგია