ლიმონმჟავას ციკლი

მინი|469x469პქ|ლიმონმჟავას ციკლის სქემა.
**ლიმონმჟავას ციკლი** - ასევე ცნობილი როგორც **კრებსის ციკლი** ან **TCA ციკლი (ტრიკარბოქსილის მჟავების ციკლი)** - წარმოადგენს ქიმიურ რეაქციათა სერიას, რომლის დროსაც მიმდინარეობს ცილებიდან, ცხიმებიდან ან ნახშირწყებიდან მიღებულ, აცეტილ-CoA-ს მოლეკულაში დაბანდებული ენერგიის გამოთავისუფლება, მისი დაჟანგვის გზით . კრებსის ციკლს ადგილი აქვს ორგანიზმებიში, რომლებიც ენერგიის გენერირებისთვის იყენებენ როგორც აერობულ, ისე ანაერობულ სუნთქვას (განსხვავებით მაფერმენტირებელი ორგანიზმებისგან). გარდა ამისა, ციკლი უზრუნველყოფს უჯრედს ზოგიერთი ამინომჟავის წინამორბედით და აღდგენილი NADH-ით, რომელიც მრავალს სხვა რეაქციაში გამოიყენება. ციკლის ცენტრალური მნიშვნელობა მრავალ ბიოქიმიურ სასიგნალო პროცესში, მიუთითებს რომ ლიმონმჟავას ციკლი მეტაბოლიზმის ერთ-ერთი ადრეული კომპონენტია.

აღნიშნული მეტაბოლური გზის სახელწოდება მომდინარეობს ლიმონმჟავადან (ტრიკარბოქსილის მჟავა, რომელსაც ხშირად ციტრატს უწოდებენ, ვინაიდან ბიოლოგიურ pH-ზე ძირითადად იონიზირებული ფორმითაა წარმოდგენილი), რომელიც მოიხმარება და შემდეგ კვლავ რეგენერირდება რეაქციათა ციკლის მიმდინარეობისას. ციკლი მოიხმარს აცეტატს (აცეტილ-CoA-ს სახით) და წყალს, აღდგება NAD+ - NADH-მდე, და გამოთავისუფლდება ნახშირორჟანგი. ლიმონმჟავას ციკლით წარმოქმნილი NADH ერთვება ჟანგვითი ფოსფორილირების (ელექტრონის ტრანსპორტირება) პროცესში. ამ ორი მჭიდროდ დაკავშირებული პროცესის შედეგია საკვები ნივთიერებების დაჟანგვა, და ქიმიური ენერგიის აკუმულირება ატფ-ის სახით.

ეუკარიოტულ უჯრედებში, ლიმონმჟავას ციკლი მოტოქონდრიონის მატრიქსში მიმდინარეობს.პროკარიოტულ უჯრედებში, როგორიცაა ბაქტერიები,რომელთაც არ აქვთ მიტოქონდრიონი, ლიმონმჟავა ციკლის რეაქციები ხორციელდება ციტოზოლში.

პირუვატის თითოეული მოლეკულისთვის, ენერგიის შემცველი ნაერთების საერთო გამოსავალი ლიმონმჟავას ციკლიდან არის სამი NADH, ერთი FADH2 და ერთი GTP.

## აღმოჩენა 
ლიმონმჟავას ციკლის ზოგიერთი კომპონენტი და რეაქცია გაიშიფრა 1930-იან წლებში ალბერტ სენტ-გიორგიის მიერ, რომელმაც მიიღო ნობელის პრემია ფიზიოლოგიიისა და მედიცინის დარგში 1937 წელს, სპეციალურად მისი აღმოჩენებისთვის, რომელიც ეხებოდა ციკლის კომპონენტ - ფუმარის მჟავას[7]. მან ეს აღმოჩენა გააკეთა მტრედის მკერდის კუნთის შესწავლით. ვინაიდან, ეს ქსოვილი კარგად ინარჩუნებს ჟანგვით უნარს დაშლისას და წყალხსნარებში მოთავსებისას, მტრედის მკერდის კუნთი შესაბამის მოდელს წარმოადგენდა ჟანგვითი რეაქციების შესასწავლად. თავად ლიმონმჟავას ციკლი საბოლოოდ გაიშიფრა 1937 წელს ჰანს ადოლფ კრებსისა და უილიამ არტურ ჯონსონ შეფილდის მიერ,რისთვისაც კრებსმა მიიღო ნობელის პრემია ფიზიოლოგიისა და მედიცინის დარგში 1953 წელს და სწორედ მის გამო ციკლს ზოგჯერ "კრების ციკლს" უწოდებენ.

## მიმოხილვა 
მინი|332x332პქ|აცეტილ-CoA-ს სტრუქტურული ნახატი: ლურჯად -აცეტილის ჯგუფი; შავად - კოენზიმი A.
ლიმონმჟავას ციკლი არის მეტაბოლური გზა, რომელიც ერთმანეთთან აკავშირებს ნახშირწყლების, ცხიმებისა და ცილების მეტაბოლიზმს. ციკლის რეაქციებს აკატალიზებს რვა ენზიმი (ფერმენტი), რომლებიც მთლიანად ჟანგავენ აცეტატს (ორ ნახშირბადიანი მოლეკულა) აცეტილ-CoA-ს სახით, ნახშირორჟანგისა და ორი მოლეკულა წყლის წარმოქმნით. შაქრის, ცხიმებისა და ცილების კატაბოლიზმის შედეგად წარმოიქმნება ორ-ნახშირბადიანი ორგანული პროდუქტი - აცეტილ-CoA, რომელიც ერთვება ლიმონმჟავას ციკლში. ასევე, ციკლის რეაქციებით სამი ნიკოტინამიდ ადენინ დინუკლეოტიდი (NAD+) სამ აღდგენილ NAD+ -ად (NADH) გარდაიქმნება, ერთი ფლავინ ადენინ დინუკლეოტიდი (FAD) აღდგება FADH2-მდე და წარმოიქმნება ერთი მოლეკულა გუანოზინ ტრიფოსფატი (GTP). ლიმონმჟავას ციკლში წარმოქმნილი NADH და FADH2, თავის მხრივ, ერთვება ელექტრონების სატრანსპორტო ჯაჭვში და მონაწილოებს ენერგიით მდიდარი ატფ-ის წარმოქმნის პროცესში..

აცეტილ-CoA-ს მიღების ერთ-ერთი ძირითადი წყაროა გლიკოლიზის დროს შაქრის გარდაქმნა პირუვატად, რომელიც თავის მხრივ დეკარბოქსილირდება პირუვატდეჰიდროგენაზული კომპლექსით და წარმოქმნის აცეტილ-CoA-ს, შემდეგ რეაქციათა საფუძველზე:

CH3C(=O)C(=O)O− + HSCoA + NAD+ → CH3C(=O)SCoA + NADH + CO2

პირუვატი                                                                  აცეტილ-CoA

აღნიშნული რეაქციის პროდუქტი, აცეტილ-CoA, არის ლიმონმჟავას ციკლის საწყისი ნაერთი. აცეტილ-CoA ასევე შეიძლება მიღებულ იქნას ცხიმოვანი მჟავების დაჟანგვის შედეგად.

## ეტაპები 
ლიმონმჟავას ციკლი შედგება 10 ძირითადი საფეხურისგან, როგორც ეს მოცემულია ქვემოთ. ციკლს მუდმივად მიეწოდება ნახშირბადი, აცეტილ-CoA-ს სახით, რომელიც აღნიშნულია ცხრილში 0 საფეხურზე:

ნახშირბადის ორი ატომი იჟანგება CO2-მდე, ამ რეაქციებიდან მიღებული ენერგია გადადის სხვა მეტაბოლურ პროცესებში GTP (ან ATP) მეშვეობით და ელექტრონების სახით NADH და QH2-ში. ლიმონმჟავას ციკლში წარმოქმნილი NADH შეიძლება მოგვიანებით დაიჟანგოს (გასცეს ელექტრონები) ატფ-ის სინთეზის პროცესში, რომელსაც ეწოდება ჟანგვითი ფოსფორილირება

ცხოველებში, მათ შორის ადამიანებში, მოტოქონდრიონში ორი სუქცინილ-CoA სინთეზაა: ერთი, რომელიც წარმოქმნის GTP-ს GDP-დან და მეორე, რომელიც აკატალიზებს ATP-ს წარმოქმნას ADP-დან. მცენარეებში გვხვდება ის ტიპი, რომელიც აკატალიზებს ATP-ის (ADP-წარმომქმნელი სუქცინილ-CoA სინთეთაზას) წარმოქმნას. ციკლის რამდენიმე ენზიმი მიტოქონდრიონის მატრიქსში არსებული მულტიფერმენტული ცილოვანი კომპლექსში შემადგენლობაშია.

GTP, რომელიც წარმოიქმნება GDP-ის წარმომქმნელი სუქცინილ-CoA სინთეთაზას მიერ, შეიძლება გამოყენებულ იქნას ფერმენტ ნუკლეოზიდ-დიფოსფატ კინაზას მიერ ATP-ის სინთეზისთვის (აკატალიზებს შემდეგ რეაქციას: GTP + ADP → GDP + ATP).

## ეფექტურობა 
თეორიულად, ATP-ის მაქსიმალური გამოსავლიანობა გლუკოზის ერთი მოლეკულის დაჟანგვისას გლიკოლიზის, ლიმონმჟავას ციკლისა და ჟანგვითი ფოსფორილირების გზით არის 38 ატფ. ეუკარიოტებში, გლიკოლიზის პროცესში, რომელიც ციტოპლაზმაში მიმდინარეობს ორი NADH და ორი ATP წარმოიქმნება. თუ მათი ტრანსპორტი მიტოქონდრიონში გლიცეროფოსფატური მაქოსებრი მექანიზმით ხდება და არა მალატ-ასპარტატურით, NADH-ის  მიტოქონდრიონში ტრანსპორტირებისთვის იხარჯება ATP-ის ორი მოლეკულა, რითაც საერთო გამოსავალი მცირდება 36 ატფ-მდე. გარდა ამისა, ჟანგვითი ფოსფორილირების არაეფექტურობა მიტოქონდრიონის მემბრანაში პროტონების გაჟონვის გამო, ჩვეულებრივ ამცირებს ATP-ის გამოსავლიანობას

## რეგულაცია 
**ალოსტერული რეგულაცია მეტაბოლიტებით**. ლიმონმჟავას ციკლის რეგულირება დიდწილად განისაზღვრება პროდუქტის მიერ ინჰიბირებით და სუბსტრატის ხელმისაწვდომობით. თუ ციკლის რეგულირება არ მოხდება, მეტაბოლური ენერგიის დიდი რაოდენობა შეიძლება დაიხარჯოს შემცირებული კოენზიმების - NADH-ის და ATP-ის ჭარბი წარმოებით. ციკლის ძირითადი საბოლოო სუბსტრატი არის ADP, რომელიც გარდაიქმნება ATP-ად. ADP-ის შემცირებული რაოდენობა იწვევს NADH-ის წინამორბედის დაგროვებას, რაც თავის მხრივ თრგუნავს რამდენიმე ფერმენტს. NADH - აინჰიბირებს პირუვატდეჰიდროგენაზას, იზოციტრატ დეჰიდროგენაზას, α-კეტოგლუტარატდეჰიდროგენაზას და ასევე ციტრატ სინთაზას. აცეტილ-coA აინჰიბირებს პირუვატდეჰიდროგენაზას, ხოლო სუქცინილ-CoA აინჰიბირებს ალფა-კეტოგლუტარატდეჰიდროგენაზას და ციტრატ სინთაზას.

**რეგულირება კალციუმით**. კალციუმი, ასევე მოქმედებს როგორც რეგულატორი ლიმონმჟავას ციკლში. მიტოქონდრიონულ მატრიქსში კალციუმის დონემ შესაძლოა მიაღწიოს ათეულ მიკრომოლარულ დონეს უჯრედული აქტივაციის დროს. იგი ააქტიურებს პირუვატდეჰიდროგენაზას ფოსფატაზას, რომელიც თავის მხრივ ააქტიურებს პირუვატდეჰიდროგენაზას კომპლექსს. კალციუმი ასევე ააქტიურებს იზოციტრატ დეჰიდროგენაზას და α-კეტოგლუტარატდეჰიდროგენაზას. იგი ზრდის ციკლის მრავალი საფეხურის რეაქციის სიჩქარეს.

**ტრანსკრიპციული რეგულირება.** ბოლო კვლევებმა აჩვენა მნიშვნელოვანი კავშირი ლიმონმჟავას ციკლის შუალედ პროდუქტებსა და ჰიპოქსიით ინდუცირებული ფაქტორების რეგულაციას შორის. HIF მონაწილეობს ჟანგბადის ჰომეოსტაზის რეგულირებაში და არის ტრანსკრიფციის ფაქტორი, რომელიც ჩართულია ანგიოგენეზში, სისხლძარღვთა რემოდელირებაში, გლუკოზის უტილიზაციში, რკინის ტრანსპორტირებასა და აპოპტოზში.  HIF   პროლინის ორი კრიტიკული ნაშტებიდან მინიმუმ ერთის ჰიდროქსილირება შუამავლობს მათ ურთიერთქმედებას E3 უბიკვიტინ ლიგაზას კომპლექსთან, რომელიც ახდენს მის უბიქვიტინირებას, შემდგომი დეგრადაციისთვის. აღნიშნულ ჰიდროქსილირებას აკატალიზებენ პროლილ 4-ჰიდროქსილაზებით. გაირკვა, რომ ფუმარატი და სუქცინატი წარმოადგენენ პროლილ-ჰიდროქსილაზების ძლიერი ინჰიბიტორებს, და შესაბამისად ახდენენ HIF-ის სტაბილიზაციას - ხელს უშლიან HIF-ების დაშლას.

## ლიმონმჟავას ციკლის შუალედი ნივთიერებები, როგორც სუბსტრატები ბიოსინთეზური პროცესებისთვის 
ლიმონმჟავას ციკლის რამდენიმე შუალედი ნივთიერება გამოიყენება მნიშვნელოვანი ნაერთების სინთეზში. აცეტილ-CoA ვერ ტრანსპორტირდება  მიტოქონდრიიდან. ციტოზოლური აცეტილ-CoA-ს მისაღებად, ციტრატი ლიმონმჟავას ციკლიდან გადიტანება მიტოქონდრიიდან ციტოზოლში. იქ ის იშლება ციტრატ ლიაზას მიერ აცეტილ-CoA-ად და ოქსალოაცეტატად. ოქსალოაცეტატი ბრუნდება მიტოქონდრიონში მალატის სახით (და შემდეგ ისევ გარდაიქმნება ოქსალოაცეტატად, რათა კვლავ გამოიტანოს აცეტილ-CoA მიტოქონდრიიდან). ციტოზოლური აცეტილ-CoA გამოიყენება ცხიმოვანი მჟავებისა და ქოლესტერინის სინთესში. ქოლესტერინი, თავის მხრივ, შეიძლება გამოყენებულ იქნას სტეროიდული ჰორმონების, ნაღვლის მარილების და D ვიტამინის სინთეზში.
მინი|434x434პქ|კრებსის ციკლის შუალედური პროდუქტები წარმოადგენენ წინამორბედებს სხვა მოლეკულების სინთეზისთვის,  როგორიცაა ამინომჟავები და სტეროლები, რომლებიც ასევე შეიძლება იყვნენ უფრო დიდი მოლეკულებისა და მოლეკულების კომპლექსების წინამორბედები.
მრავალი შეუცვლელი ამინომჟავის ნახშირბადის წყარო ლიმონმჟავას ციკლის შუალედი პროდუქტებია. ამინომჟავებად სინთეზში, ლიმონმჟავას ციკლში წარმოქმნილი ალფა კეტომჟავები იკავშირებენ გლუტამატის ამინოჯგუფს - ტრანსამინირების რეაქციით. ამ რეაქციაში გლუტამატი გარდაიქმნება ალფა-კეტოგლუტარატად, რომელიც წარმოადგენს ლიმონმჟავას ციკლის შუალედ პროდუქტს. ის შუალედური პროდუქტები, რომლებსაც შეუძლიათ უზრუნველყონ ნახშირბადი ამინომჟავების სინთეზისთვის, არიან ოქსალოაცეტატი, რომელიც ასპარტატის და ასპარაგინის სინთეზში დონორია; და ალფა-კეტოგლუტარატი, საიდანაც მიიღება გლუტამინი, პროლინი და არგინინი.

## ევოლუცია 
ითვლება, რომ ლიმონმჟავას ციკლის კომპონენტები ანაერობულ ბაქტერიებში გაჩნდა და რომ თავად TCA ციკლმა ევოლუცია განიცადა არაერთხელ. თეორიულად, არსებობს TCA ციკლის რამდენიმე ალტერნატივა; თუმცა, TCA ციკლი, როგორც ჩანს, ყველაზე ეფექტურია. თუ TCA ციკლის რამდენიმე ალტერნატივა დამოუკიდებლად განვითარდა, ყველა მათგანი, როგორც ჩანს, განვითარდა TCA ციკლად.

## სქოლიო
კატეგორია:ბიოქიმია