ARC (タンパク質)

**ARC**（activity regulated cytoskeleton associated protein）とは、と関係するタンパク質であり、ヒトでは*ARC*遺伝子にコードされる。1995年に初めて特性解析がなされた。*ARC*は最初期遺伝子（IEG）の1つであり、の存在下で迅速に転写が活性化される。*ARC*のmRNAは活性化されたシナプス部位にNMDA受容体依存的に局在し、そこで新たに翻訳されたタンパク質は学習や記憶と関連した分子過程に重要な役割を果たしていると考えられている。ARCタンパク質は、その活性制御、局在、脳の可塑性変化のマーカーとしての有用性から、神経生物学における重要性が広く認識されている。ARCタンパク質産生の機能不全は、健忘、アルツハイマー病、自閉症スペクトラム障害、脆弱X症候群など、さまざまな神経疾患の理解において重要な因子であることが示唆されている。**'や**'など他のIEGとともに、*ARC*もまたシステム神経科学における重要なツールであることがcatFISH（**''c**ellular compartment **a**nalysis of **t**emporal activity by **f**luorescence **i**n **s**itu **h**ybridization*）テクノロジーの開発によって示されている。

== 遺伝子 ==
*ARC*遺伝子はヒトでは、マウスでは15番染色体、ラットでは7番染色体に位置しており、[[脊椎動物]]の生物種間で保存されている。ARCは、[[細胞皮質]]の形成に関与する[[細胞骨格]]タンパク質[[スペクトリン]]との低い配列相同性を示す。活動依存的な*ARC*の転写を媒介する[[プロモーター]]、[[エンハンサー]]領域がいくつか同定されており、転写開始部位の約1.5 kb上流には血清応答性エレメント（serum response element、SRE）、約6.5 kb上流に2つ目のSRE、そして約7 kb上流にはシナプス活動応答性エレメント（synaptic activity response element、SARE）が位置し、この配列には[[CREB]]、[[Mef2|MEF2]]、 [[血清応答因子|SRF]]の結合部位が含まれている。

ARCのmRNAの[[3' 非翻訳領域|3' UTR]]には神経の[[樹状突起]]への局在に必要な[[シスエレメント]]のほか、2つの（EJC）部位が含まれており、そのため[[ナンセンス変異依存mRNA分解機構|NMD]]の標的となっている。また、細胞質のARCのmRNAが活性化されたシナプスへ移動するために重要なのは、が結合する11ヌクレオチドの配列である。

*ARC*遺伝子は[[レトロトランスポゾン]]に起源を持ち、それが神経間コミュニケーションの媒介に転用されたと推測されている。

== タンパク質 ==
ARCタンパク質の全長は396残基であり、N末端領域が1–25番、C末端領域が155–396番、26番から154番は[[コイルドコイル]]ドメインであると推測されている。スペクトリンとの相同性領域はC末端の228–380番残基である。さらに、89–100番は、195–214番はの結合部位である。また、351–392番にはが含まれ、[[プロテアソーム]]依存的分解が行われていることが示唆される。ARCタンパク質はウイルス様の[[カプシド]]を形成し、mRNAを詰め込んで細胞間を移行する場合がある。

== トラフィッキング ==
転写後、*ARC*のmRNAは核外へ輸送され、3' UTR、[[アクチン]]重合、[[細胞外シグナル調節キナーゼ|ERK]]のリン酸化に依存した過程によって神経の樹状突起や活性化シナプスに局在する。mRNAとそこに結合したタンパク質は、[[キネシン]]（特にKIF5）によって[[微小管]]に沿って核から放射状に輸送され、そしておそらくアクチン上を動くモータータンパク質によって[[樹状突起スパイン]]へ移行する。ARCはシナプスで[[ポリソーム]]と結合していることが示されており、また単離されたシナプトニューロソーム画分で翻訳されることから、*in vivo*では局所的翻訳が行われている可能性が高い。

シナプスに局在したARCタンパク質は、[[クラスリン]]を介した[[エンドサイトーシス]]に関与するやエンドフィリンと相互作用し、細胞膜から[[AMPA型グルタミン酸受容体|AMPA受容体]]の除去を促進する。ARC濃度の上昇はAMPA電流の低下をもたらし、ARCをノックアウトすることでAMPA受容体の細胞表面発現が増加する。

== ノックアウト ==
ARCは初期胚発生において普遍的なシグナル伝達因子として重要な役割を果たしており、時の成長やパターン形成に必要とされる。そのため、最初に作製されたArcノックアウトマウスは生存不可能であった。その後、コーディング領域の一部を標的とするのではなく、*Arc*遺伝子全体を標的としてノックアウトすることでドミナントネガティブ効果を除くことにより、[[ホモ接合型]]ノックアウトマウスが作製された。このマウスは生存可能であり、神経構造形成に全体的異常はみられないが、[[長期記憶]]の欠陥に加え、サブユニットの発現上昇と微小[[興奮性シナプス後電位|興奮性シナプス後電流]]（mEPSC）の増大がみられる。

== シグナル伝達 ==
ARCの転写産物は、[[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ|MAPK]]カスケードの活性化に伴って誘導される。この経路は、細胞成長と生存に重要である。[[上皮成長因子|EGF]]や[[神経成長因子|NGF]]、[[脳由来神経栄養因子|BDNF]]などの[[分裂促進因子]]、NMDA受容体に対する[[グルタミン酸]]の作用、に対する[[ドーパミン]]の作用、[[代謝型グルタミン酸受容体|mGluR]]に対する（DHPG）の作用など、神経の樹状突起へのさまざまな細胞外シグナルはシナプス後部位を活性化してARCの濃度を上昇させる。これらのシグナル伝達分子は共通して、[[環状アデノシン一リン酸|cAMP]]とその下流の標的である[[プロテインキナーゼA]]（PKA）の活性化を伴う。また、[[フォルスコリン]]やによるcAMPの直接的な薬理的活性化もARC濃度を強く高め、一方PKAの[[アンタゴニスト]]であるや下流に位置する[[MAPキナーゼキナーゼ|MAPKK]]（MEK）の阻害によってこれらの効果は遮断される。

MAPKは核へ移行し、最初期遺伝子の調節への関与が示唆されるいくつかの遺伝子調節因子に対しリン酸基転移活性を発揮する。*ARC*遺伝子の調節に関与していることが知られている[[転写因子]]には、SRF、CREB、MEF2、EGR1などがある。

== 行動への影響 ==
ARCのmRNAやタンパク質の変化は、手がかり[[恐怖条件付け|恐怖条件づけ]]、文脈恐怖条件づけ、空間記憶、[[オペラント条件づけ]]、抑制性回避（inhibitory avoidance）などいくつかの行動変化と相関している。mRNAは高頻度刺激（HFS）など[[長期増強]]を誘導する電気刺激後に顕著にアップレギュレーションされ、また最大電撃痙攣刺激（MECS）後に全体的に強力に誘導される。

== 昆虫のArc ==
Arcは動物では複数回獲得された可能性が示されている。Arcは全ての[[四肢動物]]で密接に関連している一方で、[[キイロショウジョウバエ]]*Drosophila melanogaster*、[[カイコ]]*Bombyx mori*、[[アルゼンチンアリ]]*Linepithema humile''のArcは、他とは異なるイベントでこれらの昆虫の共通祖先に移行したものである可能性がある。

## 出典

## 外部リンク
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