好酸球性食道炎

**好酸球性食道炎**（こうさんきゅうせいしょくどうえん、、EoE）は、白血球の一種である好酸球が関与する、食道のアレルギー性炎症性疾患。健康な人では、通常、食道内に好酸球は存在しない。EoEでは、好酸球が大量に食道へ移動する。誘発食品を摂取すると、好酸球が組織の損傷や炎症を引き起こす。症状には、嚥下困難、食物の停滞、嘔吐、胸やけなどがある。

好酸球性食道炎は当初、小児において初めて報告されたが、成人にも発症する。この疾患についてはまだ解明されていない点が多いが、食物アレルギーが重要な役割を果たしている可能性がある。治療法としては、既知または疑われる誘因を除去することや、免疫反応を抑制する薬物療法などが挙げられる。重症例では、内視鏡手術でする必要がある場合もある。

好酸球性食道炎に関する知見は急速に蓄積しているものの、症状や組織病理学的所見が非特異的であるため、診断は困難を伴うことがある。
## 兆候と症状
EoEでは、嚥下障害、食物の停滞、腹痛、逆流や嘔吐、などがよく見られる。EoEは通常、小児期に発症するが、あらゆる年齢層で認められ、症状は発症時の年齢によって異なる。また、EoEの幼児では、摂食困難や体重増加不良が見られることがある。男性に多く見られ、成人にも小児にも発症する。

学齢期の子供や思春期の若者にみられる主な症状には、嚥下困難、食物の食道内滞留、食事中の窒息感や吐き気（特に食感が粗い食べ物を摂取した際）などがある。この年齢層では、腹痛や胸痛、嘔吐、逆流などの症状もみられることがある。成人の主な症状は嚥下困難であるが、治りにくい胸焼けや特定の食物を避ける傾向もみられることがある。長期間にわたる炎症や、それに起因する可能性のある瘢痕化が未認識のまま放置されていたため、EoEを呈する成人では、食道内での食物停滞の発作がより多く見られるほか、、、場合によってはアカラシアといった他の食道異常も認められる傾向がある。

これらの症状の多くは胃食道逆流症（GERD）の症状と重なるが、EoE患者の大部分は酸分泌抑制療法に対する反応が乏しい。EoE患者の多くは、喘息やセリアック病といった他の自己免疫疾患やアレルギー疾患を併発している。や肥満細胞増多症といった肥満細胞関連疾患も、EoEと頻繁に関連している。

## 病態生理
好酸球性食道炎の病態生理は完全には解明されていない。それでも、何らかの抗原への曝露（既存の遺伝的素因と相まって）が関与しており、それが食道内の免疫細胞による過剰な免疫反応を引き起こすと考えられている。この抗原曝露により、食道上皮細胞が刺激され、炎症性サイトカインであるインターロイキン-33および胸腺間質リンパ球生成因子が放出されると考えられている。これらはTh2ヘルパーT細胞を引き寄せ、活性化させる。これらのヘルパーT細胞は、IL-13、IL-4、IL-5などの炎症性サイトカインを放出する。これらの炎症性サイトカインは、T細胞応答と相まって、食道に炎症を引き起こすだけでなく、基底細胞の過形成や食道細胞の細胞内空間の拡張を刺激し、これらが本疾患の特徴的な組織学的変化となる。ヘルパーT細胞から放出されるIL-5およびはケモタキシンとして作用し、好塩基球、肥満細胞、好酸球を含む顆粒球を食道に誘引する。この好酸球浸潤が、本疾患に特徴的な組織学的変化をもたらす。

好酸球は、周囲の食道組織に炎症を引き起こす様々な化学シグナルであるサイトカインを放出する炎症細胞である。その結果、痛みや内視鏡検査で確認できる発赤といった徴候や症状が現れ、食道狭窄を伴うこともある。好酸球は通常、健康な消化管の他の部位には存在するが、健康な人の食道には通常見られない。好酸球が食道組織へ移行する理由は完全には解明されていないが、現在広く研究されている。好酸球の食道への移行は、遺伝的要因、環境要因、および宿主の免疫系要因によるものと考えられる。

組織レベルでは、EoEは食道の上皮層への好酸球型の白血球による密な浸潤を特徴とする。これは、アレルギー反応における好酸球の重要な役割に基づき、摂取した食物に対するアレルギー反応であると考えられている。好酸球は、IL-13によって刺激された食道上皮細胞によるeotaxin-3の局所産生に応答して、組織内に動員される。

## 診断

EoEの診断は、通常、症状と検査所見を総合して行われる。EoEを正しく診断するためには、GERD、食道がん、アカラシア、好酸球増多症候群、感染症、クローン病、薬物アレルギーなどの様々な疾患を除外する必要がある。

EE診断パネルの開発以前は、EoEの診断は、1日2回投与の高用量プロトンポンプ阻害薬（PPI）による6週間の試験治療で胃食道逆流が改善しない場合、あるいは24時間pHモニタリング検査で陰性となり胃食道逆流症（GERD）が除外された場合にのみ可能であった。

画像診断の分野では、「輪状食道」という用語は、における好酸球性食道炎の所見を指すために用いられてきた。これは、食道逆流時に時に見られる一過性の横方向のひだ（「猫食道」と呼ばれる）の所見と区別するためである。

### 内視鏡検査
内視鏡検査では、食道壁に隆起、溝、または輪状の構造が認められることがある。時に、食道内に複数の輪状構造が生じることがあり、その輪状構造が猫の食道に似ていることから、「波状食道」または「猫様食道」と呼ばれる。また、食道内に白色の滲出液が認められることも、この診断の示唆となる。内視鏡検査時に採取した生検標本では、表層上皮に多数の好酸球が認められる。診断には、高倍率視野あたり最低15個の好酸球が必要とされる。好酸球性炎症は食道に限局せず、消化管全体に及ぶ。著明な脱顆粒をきたした好酸球が認められるほか、微小膿瘍や基底層の肥厚が見られることもある。

内視鏡検査所見は好酸球性食道炎（EoE）患者の特定に役立つものの、患者に臨床症状がない場合は診断には至らない

### 食道粘膜生検
内視鏡的粘膜生検は、依然として好酸球性食道炎（EoE）の最も信頼できる標準的な診断検査であり、診断を確定するために必要である。食道生検を伴う内視鏡検査は、好酸球性食道炎の診断において100％の感度と96％の特異度を有する。粘膜の肉眼的所見にかかわらず、食道近位部・中部および遠位部から生検標本を採取すべきである。また、内視鏡的に異常が認められる部位からも標本を採取すべきである。EoEの検出に十分な組織サンプルを得るためには、食道近位部および遠位部からそれぞれ2～4箇所の生検を行うべきである。EoEの確定診断は、胃食道逆流症（GERD）、アカラシア、好酸球増加症候群、クローン病、感染症、錠剤食道炎、または移植片対宿主病など、食道における好酸球増加の他の原因を除外した上で、患者の食道生検標本に少なくとも15/HPFの好酸球が認められることに基づく。[1] 治療開始後も、組織学的寛解を確認するために内視鏡検査が適応となる。

### アレルギー検査
EoEの全患者において、その他のアトピー性疾患に関する詳細な個人歴および家族歴の聴取が推奨される。アレルギー感作の検査として、皮膚プリックテストやアレルゲン特異的IgEの血液検査を検討してもよい。これは、即時型のIgE介在性食物アレルギー症状を呈するEoE患者の10～20％にとって特に重要である。遅延型で非IgE（細胞性）反応の可能性を特定するため、一部の症例ではアトピーパッチテストが用いられている。

### 診断基準
好酸球性食道炎の診断には、以下のすべての条件を満たす必要がある。
* 食道機能障害に関連する症状。
* 食道生検において好酸球が優勢な炎症が認められ、高倍率視野（HPF）あたり15個以上の好酸球がピーク値として認められることが特徴である。
* 症状および食道内の好酸球増加を引き起こす可能性のある他の原因を除外すること。

## 処置
EoEの治療は、食道内の好酸球数を減らし、その結果として食道の炎症を軽減することで、症状をコントロールすることを目的としている。治療法には、食事療法、薬物療法、および内視鏡治療が含まれる。

### 食事管理
アレルギーがEOEの発症に関与していると考えられるため、食事療法は有効である。どの食品が疾患の進行を引き起こしているかを予測する上で、アレルギー検査は有効ではない。特定のアレルゲンとなる食品や物質が特定されない場合は、6食品除去食（SFED）の試行を行うことができる。これまでに様々なアプローチが試みられており、6つの食品群（牛乳、小麦、卵、大豆、ナッツ、魚介類）、4つの食品群（動物性乳製品、グルテン含有穀物、卵、豆類）、あるいは2つの食品群（動物性乳製品とグルテン含有穀物）を、通常6週間程度、一定期間除外する。「トップダウン」方式（6つの食品から始め、その後再導入する）は、非常に制限が厳しい場合がある。4つ、あるいは2つの食品群を除外する食事療法は、遵守しやすく、限定的な制限に対する反応が良好であれば、内視鏡検査の回数を減らすことができる。

SFEDに代わる選択肢としては、アミノ酸ベースの食事療法であるエレメンタル・ダイエットがある。エレメンタル・ダイエットは高い奏効率（小児で約90％、成人で70％）を示し、組織学的寛解に伴う症状の急速な緩和が見られる。この食事療法では、4～6週間、アミノ酸ベースの液体栄養剤を使用し、その後、組織学的評価によって奏効を確認する。寛解が達成された場合、食物を徐々に再導入する。

### 薬物療法
EoEと診断された患者においては、第一選択療法として、エソメプラゾール20mg～40mgを1日1回または2回経口投与するなどのプロトンポンプ阻害薬（PPI）による試行療法が妥当な選択肢である。PPI療法により症状が改善した患者では、食道生検を伴う内視鏡検査を再度行うべきである。再検体で好酸球が認められない場合、診断は好酸球増多を伴う酸媒介性GERD、あるいは機序不明の非GERD型PPI反応性EoEのいずれかとなる。PPI治療後も症状と好酸球が持続する場合、診断は免疫媒介性EoEとなる。

免疫介在性EoEの薬物療法は、主にコルチコステロイドの使用を伴う。全身性（経口）コルチコステロイドは、EoE患者に対して有効性が示された最初の治療選択肢の一つであった。全身性コルチコステロイドを使用するEoE患者の約95％において、臨床的および組織学的改善が認められている。しかし、治療を中止すると、コルチコステロイドを使用していた患者の90％で症状が再発する。2022年5月、米国食品医薬品局（FDA）は、成人および体重40キログラム（約88ポンド）以上の12歳以上の小児患者における好酸球性食道炎（EoE）の治療薬としてデュピルマブ（デュピクセント）を承認した。これにより、同薬はEoEに対する米国FDA初の承認治療薬となった。

### 内視鏡的拡張
食物閉塞のある患者では、閉塞した食物を除去するためにフレキシブル上部内視鏡検査が推奨される。EoEの場合、薬物療法または食事療法による適切な治療が行われ、治療への反応が確認されるまで、拡張術は延期される。EoEの治療目標は、患者の症状を改善し、生検における好酸球数を減少させることである。この処置は、それを必要とする患者の84％で有効である。

EoEでは、食道狭窄や輪状狭窄を安全に拡張することができる。段階的な拡張には、目盛り付きバルーンカテーテルが推奨される。患者には、拡張後に胸痛が生じる可能性があること、さらに食道穿孔や出血のリスクがあることを説明すべきである。

## 予後
EoE患者の長期予後は不明である。一部の患者では、症状の発現と寛解期が交互に繰り返される「増悪と寛解を繰り返す」経過をたどることがある。また、一部の患者において明らかな自然寛解が報告されているが、これらの患者における再発のリスクは不明である。長期間にわたり治療を受けないと、食道のリモデリングが生じ、狭窄、シャッツキー輪（英語版）、そして最終的にはアカラシアを引き起こす可能性がある。好酸球性食道炎の治療が遅れるほど食道狭窄のリスクは高まり、狭窄の発生率は毎年9％ずつ増加する。

## 危険因子
EoEの発症リスクを高める環境要因は数多くあり、この疾患に関与する遺伝的要因も存在する。EoEの有病率は増加傾向にあるようだ。その原因を解明しようと、現在多くの研究が進められている。EoEの危険因子には、炎症性腸疾患や関節リウマチなどの自己免疫疾患が含まれる。別の自己免疫疾患であるセリアック病の患者も、EoEを発症するリスクが高い。乾燥した気候や寒冷な気候の地域に住む人々、および人口密度の低い地域に住む人々には、EoEの発症率が高い傾向が見られる。食物アレルゲンはEoEの危険因子であり、しばしばこの疾患の直接的な原因となる。多くの場合、食事からこれらの食物アレルゲンを除去することで、EoEの症状は改善する。

## 疫学
好酸球性食道炎の有病率は年々増加しており、現在は1万人あたり1～6人となっている。好酸球性食道炎の有病率には性別や人種による違いがあり、報告されている症例の多くは白人男性である。

性別（男性に多い）や人種（主に白人にみられる疾患）に加え、EoEの確立された危険因子にはアトピーやその他のアレルギー性疾患が含まれる。EoEのその他の既知の遺伝的・環境的危険因子としては、腸管バリア機能の異常（例：GERD）、経口抗原曝露の性質や時期の差異、微生物への早期曝露の欠如、およびマイクロバイオームの変化が挙げられる。活動性EoEの小児と非EoEの小児を比較した研究では、ヘモフィルス属の相対的な高発現と、好酸球性食道炎内視鏡参照スコアおよび好酸球性食道炎組織学的スコアリングシステムによる疾患活動性の増加との間に正の相関が認められ（q値＝5e-10）、これによるマイクロバイオームの変化が示された。小児の唾液マイクロバイオームにおける特定の分類群の相対的豊度を測定することは、好酸球性食道炎の非侵襲的マーカーとして有用である可能性がある。

## 疾患認識の歴史
好酸球性食道炎の最初の症例は1978年に報告された。1990年代初頭には、独立した疾患として認識されるようになった。

## 出典

## 関連項目
* 好酸球性消化管疾患

## 外部リンク
*