レスベラトロール

**レスベラトロール**（）（3,5,4′-トリヒドロキシ-*トランス*-スチルベン）とはスチルベノイドの一種であり、またはポリフェノールの一種で、ファイトアレキシンでもある。これは複数の植物が傷害を受けた際や、病原体（細菌や菌類など）の攻撃を受けた際に生成する物質である。食品中のレスベラトロールの供給源には、ブドウの皮、ブルーベリー、ラズベリー、クワ、ラッカセイなどがある。

1939年、北海道帝国大学の高岡道夫により有毒植物バイケイソウ（**''Veratr**um album*）から発見され（有毒成分ではない）、[[レゾルシノール]]（*'Res*'orcinol）構造を有することから命名された。

レスベラトロールは[[赤ワイン]]に含まれることから、[[フレンチパラドックス]]との関連が指摘されており、心血管関連疾患の予防効果が期待されている。また、その[[寿命]]延長作用が、[[酵母]]、[[線虫]]、[[ハエ]]、[[魚類]]の研究で報告され、[[2006年]]には「Nature」誌にてヒトと同じ[[哺乳類]]である[[ハツカネズミ|マウス]]の寿命を延長させるとの成果が発表され、種を超えた寿命延長作用を持つとして大きな注目を集めた。

[[ハツカネズミ|マウス]]などの[[モデル生物]]・[[実験動物]]を用いた研究では、寿命延長・抗炎症・抗癌・[[認知症]]予防・放射線による障害の抑止・[[血糖]]降下、脂肪の合成や蓄積に関わる酵素の抑制などの効果が報告されている。

[[サプリメント]]として一般的に使用され、ヒトの疾患の実験モデルで研究されているが、レスベラトロールが[[長寿]]を改善するという[[根拠に基づく医療|質の高いエビデンス]]や、ヒトの疾患に実質的な効果があるという証拠はない。

==研究==
レスベラトロールは潜在的な治療用途について研究されてきたが、ヒトにおける抗病効果や健康上の利点についてはほとんど証拠がない。

===心血管疾患===
すでに[[心血管疾患]]を有する人々においては、レスベラトロールの利点を示す証拠はない。2018年の[[メタアナリシス]]では、[[血圧|収縮期]]または[[血圧|拡張期血圧]]への影響は認められなかった。サブ解析では、1日300mgのレスベラトロール摂取により、[[糖尿病]]患者のみで収縮期血圧が2mmHg低下することが明らかになった。2014年の中国のメタアナリシスでは、収縮期または拡張期血圧への影響は認められなかった。サブ解析では、1日150mgのレスベラトロール摂取により[[血圧|収縮期血圧]]が11.90mmHg低下することが明らかになった。

===癌===
、レスベラトロールがヒトの癌に効果があるという証拠はない。一方で健常者に対しても、レスベラトロール2.5gを28日摂取した結果、有意に血中の増殖因子[[IGF-1]]やその結合タンパク質[[IGFBP-3]]の減少が認められ、[[乳がん]]や[[肺がん]]のリスクを低減する可能性が報告された。

===代謝症候群===
2011年、ヨーロッパの研究チームが[[肥満]]男性にレスベラトロールを投与したところ[[カロリー制限]]をしたのと同等の効果が得られた。肥満男性11人と健康な男性11人を対象に、レスベラトロール（150mg/日）のサプリメントとプラセボ（偽薬）を用いて[[二重盲検法|二重盲検比較試験]]を実施したところ、レスベラトロールを30日間服用した後に、エネルギー消費、代謝率、血糖値、血圧は低下し、肝臓に蓄積した脂肪は減少していることがわかった。一方、[[サーチュイン遺伝子|サーチュイン]]活性化物質の開発を推進するSirtris社はレスベラトロールには効果がないとして臨床開発を断念しており、レスベラトロールが肥満や加齢に関連した代謝性異常を改善する効果があるかどうかを立証するためには、さらに多くの調査が必要と考えられる。

一方でレスベラトロールがヒトの[[メタボリックシンドローム]]に効果があるという決定的な証拠はない。2015年のレビューでは、[[糖尿病]]の治療にレスベラトロールを使用する証拠はほとんど見つからなかった。2015年のメタアナリシスでは、レスベラトロールが糖尿病のに与える影響についての証拠はほとんど見つからなかった。

あるレビューでは、糖尿病患者においてレスベラトロールがを低下させる限定的な証拠が見つかった。2つのレビューは、レスベラトロールの摂取が[[体重]]と[[ボディマス指数]]を減少させる可能性があるが、[[脂肪組織]]量や総値には影響しない可能性があることを示した。2018年のレビューでは、レスベラトロールの摂取が[[炎症]]の、、[[C反応性蛋白]]を減少させる可能性があることが分かった。

===寿命===
、レスベラトロールの摂取がヒトの寿命に影響を与えるという十分な証拠はない。

===認知===
レスベラトロールの[[認識|認知]]への影響については、一貫性のない証拠が報告されている。あるレビューでは、レスベラトロールは神経学的機能に影響を与えないと結論付けたが、認識や[[気分]]を改善したと報告している。ただし、研究デザインや結果に一貫性がないことも指摘された。一方で健常者にレスベラトロールを250mg又は500mg摂取後、45分以降で濃度依存的に前頭葉の血流の亢進が認められ、脳機能の改善に役立つと報告されている。

===アルツハイマー病===

2022年のメタアナリシスでは、レスベラトロル単独またはグルコースと[[リンゴ酸]]との組み合わせが、[[アルツハイマー病]]における認知機能の低下を遅らせる可能性があるという予備的な証拠が示された。

===糖尿病===

動物実験では、レスベラトロールが[[インスリン抵抗性]]を改善し、潜在的に糖尿病の管理に役立つ可能性があるという証拠が見つかっているが、その後のヒトを対象とした研究は限られており、この目的でのレスベラトロールの使用を支持していない。

===その他===
レスベラトロールを含有するサンタベリーのヒトに対する肌質改善効果を検証する目的で、プラセボ食品を対照とした二重盲検並行群間比較試験により検討した。通常人女性48名を対象に、サンタベリーエキス(トランスレスベラトロール12mg/40mg含有)グループ24名とプラセボ(偽薬)カプセル24名に分けた。これらを1日1回1粒を12週間被験者に経口摂取させた。試験項目は、肌測定(肌弾性、角質水分量)、自覚アンケート(VAS)であった。これらの検査は、摂取前、摂取4週後、摂取8週後、摂取12週後に実施した。その結果、サンタベリーエキスグループでは肌弾性が摂取開始時と比較して摂取8週目、12週目で有意な改善が認められた。角質水分量においては摂取開始時から12週目までに、プラセボグループと比較して有意ではなかったものの増加傾向が認められた。さらに、自覚アンケートでは、肌に関するすべての項目でサンタベリーエキスグループ、プラセボグループとも摂取開始から4・8・12週間後に有意な改善が認められた。また、サンタベリーエキス摂取による副作用は確認されなかった。これらのことから、トランスレスベラトロールを含むサンタベリーエキスを12週間連続摂取することにより、女性の肌弾性の改善がみられ、同時に安全性が高いことが明らかになった。

レスベラトロールが[[血管内皮#Function|血管内皮機能]]、[[神経炎症]]、、または[[老化]]した皮膚に影響を与えるという[[根拠に基づく医療|有意な証拠]]はない。2019年のヒトを対象とした研究のレビューでは、レスベラトロールが特定の骨に与える影響は混在しており、血液および骨の[[アルカリホスファターゼ]]の増加などが見られたが、[[カルシウム]]や[[コラーゲン]]などの他のバイオマーカーには影響がなかったと報告している。

==薬理学==

===薬力学===
レスベラトロールは、多くの異なる実験室での分析で陽性結果を生むとして同定されている。その多様な相互作用の能力は、[[細胞膜]]への直接的な影響によるものかもしれない。

2015年の時点で、レスベラトロールの多くの特定の[[生物学的標的]]が同定されており、その中には（単独およびとの相互作用）、、、、およびが含まれていた。当時、これらのうちのいずれかまたはすべてが細胞やモデル生物で観察された効果の原因であるかどうかは不明であった。

=== 薬物動態 ===

分子の水溶性が低いため、経口投与法の実現可能性は低い。レスベラトロールの[[バイオアベイラビリティ]]は、広範な[[肝臓]]でのおよびにより約0.5%である。グルクロン酸抱合は肝臓だけでなく腸でも起こるが、硫酸抱合は肝臓だけでなく腸や腸内微生物の活動によっても起こる。急速な代謝のため、レスベラトロールの[[半減期 (薬学)|半減期]]は短い（約8〜14分）が、硫酸およびグルクロン酸代謝物の半減期は9時間以上である。

=== 代謝 ===

レスベラトロールは体内で広範に代謝され、肝臓と腸がその主要な代謝部位である。肝臓の代謝物は[[薬物代謝#Phase II – conjugation|第II相]]（抱合）酵素の生成物であり、これらの酵素自体がin vitroでレスベラトロールによって誘導される。

== 化学 ==

レスベラトロール（3,5,4'-トリヒドロキシスチルベン）はスチルベノイドで、[[(E)-スチルベン|スチルベン]]の誘導体である。[[シス–トランス異性体|幾何異性体]]として*シス-*（*Z*）と*トランス-*（*E*）の2つが存在し、上の画像に*トランス*異性体が示されている。レスベラトロールはグルコースと結合して存在する。

*トランス*体は[[紫外線]]照射に曝されると*シス*体へのを起こすことがある。

[[紫外線]]をシス-レスベラトロールに照射すると、さらなる光化学反応が誘発され、「レスベラトロン」と呼ばれる蛍光性分子が生成される。

粉末形態の*トランス*-レスベラトロールは、空気存在下で75%湿度および40°Cの「加速安定性」条件下で安定であることが確認された。*トランス*異性体は輸送タンパク質の存在によっても安定化される。また、発酵後に採取され長期保存されたブドウの皮や[[ポマース]]中のレスベラトロール含有量も安定していた。最も一般的な4種類のレスベラトロールの<sup>l</sup>H-および<sup>13</sup>C-NMRデータが文献に報告されている。

=== 生合成 ===

レスベラトロールは植物内で（）によって生産される。その直接の前駆体は[[マロニルCoA]]と[[4-クマロイルCoA]]由来のテトラケチドである。後者は[[フェニルアラニン]]由来である。

=== 生物変換 ===

ブドウの真菌性である*ボトリティス・シネレア*は、レスベラトロールを抗真菌活性が弱まった代謝物に酸化する能力がある。これらにはレスベラトロール二量体の[[レストリチゾールA]]、[[レストリチゾールB|B]]、[[レストリチゾールC|C]]、、リーチノールF、およびが含まれる。土壌細菌の*セレウス菌''を用いてレスベラトロールをピセイド（レスベラトロール3-O-ベータ-D-グルコシド）に変換することができる。

## 有害作用

レスベラトロールの有害作用を決定するためのヒト研究はほとんど行われておらず、そのすべてが参加者数の少ない予備的なものである。有害作用は主に長期使用（数週間以上）と1日1000 mg以上の用量から生じ、吐き気、腹痛、屁、および下痢を引き起こす。1ヶ月以上500 mg以上を投与された7つの研究の136人の患者のレビューでは、25件の下痢、8件の腹痛、7件の吐き気、5件の鼓腸が示された。2018年のレスベラトロールの血圧への影響に関するレビューでは、一部の人で排便の頻度が増加し、緩いが見られたことが分かった。

## 発生

### 植物
レスベラトロールはファイトアレキシンであり、多くの植物が病原体に感染したり、切断、圧搾、紫外線照射などによって物理的に損傷を受けたりした際に産生する化合物の一種である。

レスベラトロールを合成する植物には、イタドリ、マツ（ヨーロッパアカマツやストローブマツを含む）、ブドウの木、ラズベリー、桑の実、ピーナッツ、カカオの木、ブルーベリー、クランベリー、ビルベリーなどの果実を生産するスノキ属の低木が含まれる。

日本では、イタドリ根茎の抽出物は医薬品に含まれるため、根茎の部位の抽出物が含まれている場合は食品扱いの枠で扱われていると違法となる（健康食品等の枠ではなく一般用医薬品（第二類医薬品以上）の場合は使用及び表記が可能）。

### 食品
食品中のレスベラトロールの含有量は、同じ食品でも季節や生産ロットによって大きく異なる。

#### ワインとブドウジュース

赤ワイン中のレスベラトロール濃度は平均して1.9±1.7 mg/L（8.2±7.5 μM）のトランス型レスベラトロールであり、検出不可能なレベルから14.3 mg/L（62.7 μM）のトランス型レスベラトロールまで幅がある。シス型レスベラトロールのレベルはトランス型レスベラトロールと同じ傾向を示す。

一般的に、ピノ・ノワールとサン・ローラン品種のブドウから作られたワインが最も高いレベルのトランス型レスベラトロールを示すが、他のワインや地域に比べて有意に高い濃度を生産するワインや地域はまだ特定されていない。シャンパンや酢にもかなりのレベルのレスベラトロールが含まれている。

赤ワインには、ブドウの品種によって0.2から5.8 mg/Lのレスベラトロールが含まれている。白ワインの含有量はずっと少ない。これは、赤ワインは皮ごとするためレスベラトロールを抽出できるのに対し、白ワインは皮を取り除いてから発酵するためである。ワインの組成はブドウとは異なる。これは、ブドウからのレスベラトロールの抽出が皮との接触時間に依存し、レスベラトロール3-グルコシドが部分的に加水分解されてトランス型とシス型のレスベラトロールを生成するためである。

#### 選択された食品

オンス単位で比較すると、ピーナッツは赤ワインの約25%のレスベラトロールを含んでいる。ラッカセイ、特にスプラウト化したピーナッツは、ブドウと同程度のレスベラトロール含有量を持つ。発芽前は2.3から4.5 μg/gの範囲で、発芽後はピーナッツの栽培品種によって11.7から25.7 μg/gの範囲になる。

クワの実（特に皮）は、乾燥重量1グラムあたり最大50マイクログラムのレスベラトロールを含む。

米国のレスベラトロールサプリメントの大部分は、イタドリ（別名日本のクズ、虎杖など）の根から抽出されている。

## サーチュイン遺伝子との関係
サーチュイン遺伝子は、長寿遺伝子または抗老化遺伝子とも呼ばれ、飢餓やカロリー制限、運動によって活性化する。近年、レスベラトロールがサーチュインタンパク質を活性化することもわかっている。サーチュイン自体は、ヒストン脱アセチル化酵素であり、サーチュインが活性化するとヒストンが脱アセチル化されてヒストンのアルカリ性を示す豊富なアミノ基と核酸の名が示すように酸性の性質を有するDNAとの親和力が高まり、ヒストンとDNAが強く結び付いて、遺伝子の発現が抑制される。言い換えれば、DNAが休眠状態に入ることである。これと反対に、ヒストンがアセチル化されるとヒストンとDNAの親和力が低くなり、通常の遺伝子発現が活発化される。飢餓のような過酷な環境下ではDNAの活動が抑制され、DNAの安定化へと変化する。これが結果的にDNAの損傷防止につながり、このDNAの損傷防止は直接的に長寿につながる。詳細はDNA修復#カロリー制限とDNA修復の増加を参照のこと。

## 歴史

レスベラトロールの最初の言及は、1939年の高岡道夫による日本語の論文で、彼は「」の変種grandiflorum からそれを分離し、後に1963年にイタドリの根から分離した。 2004年、ハーバード大学教授のがを共同設立し、その最初の製品はレスベラトロール製剤だった。 サーチリスは2008年に7億2000万ドルでグラクソ・スミスクラインに買収され子会社となったが、成功した薬の開発なしに2013年に閉鎖された。

## 関連化合物
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* 、およびの3種類のレスベラトロール二量体
* 、PPARα/δデュアルアゴニストとして作用する構造的に関連した化合物
* THSG、何首烏に含まれるレスベラトロールと非常に類似したグリコシド化合物
* 、レスベラトロール三量体
* 、レスベラトロール四量体
* 、白桑に含まれる化合物であるのアグリコン
* ピセアタンノール、赤ワインに含まれるレスベラトロールの活性代謝物
* ピセイド、レスベラトロールのグルコシド
* プテロスチルベン、二重にメチル化されたレスベラトロール
* 4'-メトキシ-(E)-レスベラトロール 3-O-ルチノシド、「」の樹皮に含まれる化合物
* 、ルバーブの根茎に含まれるスチルベノイドのグルコシド

## 出典

## 関連項目
* ワイン中のフェノール化合物
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* 二次代謝産物
*ポリフェノール
*ヒストン脱アセチル化酵素
*サーチュイン遺伝子
*グネチンC

## 外部リンク
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