Antibiotik golongan tetrasiklina

**Antibiotik golongan tetrasiklina** merupakan sekelompok senyawa antibiotik spektrum luas yang memiliki struktur dasar yang sama dan diisolasi langsung dari beberapa spesies bakteri *[[Streptomyces]]* atau diproduksi secara semi-sintetis dari senyawa yang diisolasi tersebut. Molekul tetrasiklina terdiri dari inti tetrasiklik yang menyatu secara linier (cincin yang diberi nama A, B, C, dan D) yang di dalamnya terdapat berbagai gugus fungsi. Tetrasiklina diberi nama berdasarkan derivasi empat cincin hidrokarbonnya ("tetra-") ("-sikl-") ("-in"). Mereka didefinisikan sebagai subkelas poliketida, memiliki kerangka oktahidrotetrasena-2-karboksamida dan dikenal sebagai turunan dari karboksamida naftasen polisiklik. Meskipun semua tetrasiklina memiliki struktur yang sama, mereka berbeda satu sama lain dengan adanya gugus kloro, metil, dan hidroksil. Modifikasi ini tidak mengubah aktivitas antibakterinya secara luas, tetapi memengaruhi sifat farmakologis seperti waktu paruh dan pengikatan protein dalam serum darah.

Tetrasiklina ditemukan pada tahun 1940-an dan menunjukkan aktivitas melawan berbagai mikroorganisme termasuk bakteri gram-positif dan gram-negatif, Chlamydiota, Mycoplasmatota, *[[rickettsia]]*, dan parasit protozoa. Tetrasiklina sendiri ditemukan lebih lambat dari klortetrasiklin dan oksitetrasiklin tetapi masih dianggap sebagai senyawa induk untuk tujuan tata nama. Tetrasiklina adalah salah satu kelas antibiotik termurah yang tersedia dan telah digunakan secara luas dalam profilaksis dan pengobatan infeksi pada manusia dan hewan, serta pada tingkat subterapeutik dalam pakan ternak sebagai pemacu pertumbuhan.

Tetrasiklina merupakan penghambat pertumbuhan (bakteriostatik) dan bukan pembunuh agen infeksi (bakterisida) dan hanya efektif melawan perkembangbiakan mikroorganisme. Mereka bertindak pendek dan berdifusi secara pasif melalui saluran porin di membran bakteri. Mereka menghambat sintesis protein dengan mengikat secara reversibel ke subunit ribosom 30S bakteri dan mencegah aminoasil-tRNA berikatan dengan situs A di ribosom. Mereka juga mengikat subunit ribosom 50S bakteri sampai batas tertentu dan dapat mengubah membran sitoplasma yang menyebabkan komponen intraseluler bocor dari sel bakteri.

Semua tetrasiklina memiliki spektrum antibakteri yang sama, meskipun terdapat perbedaan dalam sensitivitas spesies terhadap jenis tetrasiklina. Tetrasiklina menghambat sintesis protein pada sel bakteri dan manusia. Bakteri memiliki sistem yang memungkinkan tetrasiklina diangkut ke dalam sel, sedangkan sel manusia tidak. Oleh karena itu, sel manusia terhindar dari efek tetrasiklina pada sintesis protein.

Tetrasiklina tetap mempunyai peran penting dalam kedokteran, meskipun kegunaannya telah berkurang seiring dengan timbulnya resistansi antibiotik. Tetrasiklina tetap menjadi pengobatan pilihan untuk beberapa indikasi tertentu. Karena tidak semua tetrasiklina yang diberikan secara oral diserap dari saluran pencernaan, populasi bakteri di usus dapat menjadi resisten terhadap tetrasiklina, sehingga mengakibatkan pertumbuhan organisme resisten yang berlebihan. Meluasnya penggunaan tetrasiklina diperkirakan berkontribusi pada peningkatan jumlah organisme yang resisten terhadap tetrasiklina, sehingga menyebabkan infeksi tertentu lebih tahan terhadap pengobatan. Resistensi tetrasiklina sering kali disebabkan oleh perolehan gen baru, yang mengkode penghabisan tetrasiklina yang bergantung pada energi atau protein yang melindungi ribosom bakteri dari aksi tetrasiklina. Selain itu, sejumlah bakteri memperoleh resistensi terhadap tetrasiklina melalui mutasi.

## Sejarah
Sejarah tetrasiklina melibatkan kontribusi kolektif dari ribuan peneliti, ilmuwan, dokter, dan eksekutif bisnis yang berdedikasi. Tetrasiklina ditemukan pada tahun 1940an, pertama kali dilaporkan dalam literatur ilmiah pada tahun 1948, dan menunjukkan aktivitas melawan berbagai mikroorganisme. Anggota pertama dari kelompok tetrasiklina yang dijelaskan adalah klortetrasiklina dan oksitetrasiklina. Klortetrasiklina pertama kali ditemukan sebagai barang biasa pada tahun 1945 dan pertama kali didukung pada tahun 1948 oleh Benjamin Minge Duggar, seorang profesor botani emeritus berusia 73 tahun yang bekerja di American Cyanamid – Lederle Laboratories, di bawah kepemimpinan Yellapragada Subbarow . Duggar mendapatkan zat tersebut dari sampel tanah Missouri yang mengandung bakteri penghuni tanah berwarna emas mirip jamur bernama *Streptomyces aureofaciens*. Sekitar waktu yang sama ketika Lederle menemukan aureomisin, Pfizer menjelajahi dunia untuk mencari antibiotik baru. Sampel tanah dikumpulkan dari hutan, gurun, puncak gunung, dan lautan. Namun akhirnya oksitetrasiklina diisolasi pada tahun 1949 oleh Alexander Finlay dari sampel tanah yang dikumpulkan di lahan sebuah pabrik di Terre Haute, Indiana. Itu berasal dari bakteri tanah serupa bernama *Streptomyces rimosus*. Sejak awal, teramisin adalah molekul yang diselimuti kontroversi. Itu adalah subjek kampanye pemasaran massal pertama yang dilakukan oleh perusahaan farmasi modern. Pfizer mengiklankan obat tersebut secara besar-besaran di jurnal medis, dan pada akhirnya menghabiskan biaya pemasaran dua kali lebih besar dibandingkan untuk menemukan dan mengembangkan teramisin. Namun hal tersebut mengubah Pfizer yang saat itu merupakan perusahaan kecil menjadi raksasa farmasi. Kelompok Pfizer yang dipimpin oleh Francis A. Hochstein, bekerja sama dengan Robert Burns Woodward menentukan struktur oksitetrasiklina, sehingga Lloyd H. Conover berhasil memproduksi tetrasiklina itu sendiri sebagai produk sintetis. Pada tahun 1955, Conover menemukan bahwa hidrogenolisis aureomisin menghasilkan produk deskloro yang sama aktifnya dengan produk aslinya. Hal ini membuktikan untuk pertama kalinya bahwa antibiotik yang dimodifikasi secara kimia dapat memiliki aktivitas biologis. Dalam beberapa tahun, sejumlah tetrasiklina semisintetik telah memasuki pasar, dan kini sebagian besar penemuan antibiotik berasal dari turunan aktif baru dari senyawa lama. Tetrasiklina lain diidentifikasi kemudian, baik sebagai molekul alami, misalnya tetrasiklina dari *S. aureofaciens, S. rimosus*, dan *S. viridofaciens* dan dimetil-klortetrasiklina dari *S. aureofaciens*, atau sebagai produk pendekatan semisintetik misalnya metasiklina, doksisiklin, dan minosiklina.

Penelitian yang dilakukan oleh antropolog George J. Armelagos dan timnya di Universitas Emory menunjukkan bahwa orang-orang Nubia kuno dari periode pasca-Meroitik (sekitar tahun 350 M) memiliki endapan tetrasiklina di tulang mereka, yang dapat dideteksi melalui analisis penampang melintang melalui sinar ultraviolet – endapan tersebut berpendar, sama seperti yang modern. Armelagos berpendapat bahwa hal ini disebabkan oleh konsumsi bir kuno lokal (sangat mirip dengan bir Mesir), yang terbuat dari biji-bijian yang disimpan dan terkontaminasi.

### Perkembangan
Tetrasiklina terkenal karena aktivitas antibakteri spektrum luasnya dan dikomersialkan dengan keberhasilan klinis yang dimulai pada akhir tahun 1940an hingga awal tahun 1950an. Analog semisintetik generasi kedua dan senyawa generasi ketiga yang lebih baru menunjukkan evolusi berkelanjutan dari platform tetrasiklina menuju turunan dengan peningkatan potensi serta kemanjuran melawan bakteri resisten tetrasiklina, dengan sifat farmakokinetik dan kimia yang lebih baik. Tak lama setelah diperkenalkannya terapi tetrasiklina, patogen bakteri resisten tetrasiklina pertama diidentifikasi. Sejak itu, bakteri patogen yang resisten terhadap tetrasiklina terus diidentifikasi, sehingga membatasi efektivitas tetrasiklina dalam pengobatan penyakit akibat bakteri.

Glisilsiklin dan fluorosiklina adalah kelas antibiotik baru yang berasal dari tetrasiklina. Analog tetrasiklina ini dirancang khusus untuk mengatasi dua mekanisme umum resistensi tetrasiklina, yaitu resistensi yang dimediasi oleh pompa penghabisan yang didapat dan/atau perlindungan ribosom. Pada tahun 2005, tigesiklina, anggota pertama dari subkelompok baru tetrasiklina bernama glisilsiklina, diperkenalkan untuk mengobati infeksi yang resisten terhadap antimikroba lain. Meskipun secara struktural terkait dengan minosiklina, perubahan pada molekul mengakibatkan perluasan spektrum aktivitas dan penurunan kerentanan terhadap pengembangan resistensi bila dibandingkan dengan antibiotik tetrasiklina lainnya. Seperti minosiklina, tigesiklina berikatan dengan ribosom 30S bakteri, menghalangi masuknya RNA transfer. Hal ini pada akhirnya mencegah sintesis protein dan dengan demikian menghambat pertumbuhan bakteri. Namun penambahan gugus N,N,-dimetilglisilamido pada posisi 9 molekul minosiklina meningkatkan afinitas tigesiklina terhadap target ribosom hingga 5 kali lipat jika dibandingkan dengan minosiklina atau tetrasiklina. Hal ini memungkinkan perluasan spektrum aktivitas dan penurunan kerentanan terhadap berkembangnya resistensi. Meskipun tigesiklina adalah tetrasiklina pertama yang disetujui dalam lebih dari 20 tahun, versi tetrasiklina lain yang lebih baru saat ini sedang dalam uji klinis pada manusia.

## Kegunaan dalam Medis
Tetrasiklina umumnya digunakan dalam pengobatan infeksi saluran kemih, saluran pernafasan, dan usus; serta digunakan dalam pengobatan infeksi klamidia, terutama pada pasien yang alergi terhadap β-laktam dan makrolida; namun, penggunaannya untuk indikasi ini kurang populer dibandingkan sebelumnya karena meluasnya perkembangan resistensi pada organisme penyebab. Tetrasiklina banyak digunakan dalam pengobatan jerawat dan rosasea yang cukup parah (tetrasiklina, oksitetrasiklina, doksisiklin, atau minosiklina). Bakteri anaerob tidak rentan terhadap tetrasiklina seperti bakteri aerob. Doksisiklina juga digunakan sebagai pengobatan profilaksis untuk infeksi *[[Bacillus anthracis]]* (antraks) dan efektif melawan *[[Yersinia pestis]]*, agen infeksi penyakit pes bubo. Ini juga digunakan untuk pengobatan dan profilaksis malaria, serta mengobati filariasis (penyakit kaki gajah). Tetrasiklina tetap menjadi pengobatan pilihan untuk infeksi yang disebabkan oleh bakteri *[[Chlamydia (bakteri)|chlamydia]]* (trakoma, psitakosis, salpingitis, uretritis, dan infeksi *L. venereum*), *[[Rickettsia]]* (tifus, demam berbintik Pegunungan Rocky), bruselosis, dan infeksi spirochetal (penyakit Lyme/borreliosis dan sifilis). Mereka juga digunakan dalam kedokteran hewan. Obat-obatan ini mungkin berperan dalam mengurangi durasi dan tingkat keparahan kolera, meskipun resistensi obat meningkat dan pengaruhnya terhadap kematian secara keseluruhan masih dipertanyakan.

## Efek Samping
Efek samping dari tetrasiklina tidak umum terjadi, namun yang perlu diperhatikan adalah fototoksisitas. Hal ini meningkatkan risiko kulit terbakar akibat paparan cahaya matahari atau sumber lain. Hal ini mungkin sangat penting bagi mereka yang ingin berlibur dengan doksisiklina jangka panjang sebagai profilaksis malaria. Bahan-bahan tersebut dapat menyebabkan sakit perut atau usus, dan pada kesempatan yang jarang terjadi dapat menimbulkan reaksi alergi. Sakit kepala parah dan masalah penglihatan (sangat jarang) mungkin merupakan tanda-tanda hipertensi intrakranial sekunder yang berbahaya, yang juga dikenal sebagai hipertensi intrakranial idiopatik. Tetrasiklina merupakan teratogen karena kemungkinan menyebabkan perubahan warna gigi pada janin saat masih bayi. Untuk alasan yang sama, tetrasiklina dikontraindikasikan untuk digunakan pada anak di bawah usia 8 tahun. Beberapa orang dewasa juga mengalami perubahan warna gigi (warna abu-abu ringan) setelah digunakan. Namun obat ini aman digunakan pada 18 minggu pertama kehamilan. Beberapa pasien yang memakai tetrasiklina memerlukan pengawasan medis karena dapat menyebabkan steatosis dan Hepatotoksisitas.

### Perhatian
Tetrasiklina harus digunakan dengan hati-hati oleh mereka yang memiliki gangguan hati. Selain itu, karena molekulnya larut dalam air, antibiotik ini dapat memperburuk gagal ginjal (hal ini tidak berlaku pada zat yang larut dalam lemak doksisiklina dan minosiklina). Obat-obatan tersebut dapat meningkatkan kelemahan otot pada penderita miastenia gravis dan memperburuk lupus eritematosus sistemik. Antasida yang mengandung aluminium dan kalsium mengurangi penyerapan semua tetrasiklina, dan produk susu sangat mengurangi penyerapan semua tetrasiklina kecuali minosiklina. Produk pemecahan tetrasiklina bersifat racun dan dapat menyebabkan sindrom Fanconi, penyakit yang berpotensi fatal yang memengaruhi fungsi tubulus proksimal pada nefron ginjal. Resep obat ini sebaiknya dibuang setelah kedaluwarsa karena dapat menyebabkan hepatotoksisitas. Antibiotik tetrasiklina pernah diyakini merusak efektivitas berbagai jenis kontrasepsi hormonal. Penelitian terbaru menunjukkan tidak ada penurunan efektivitas kontrasepsi oral yang signifikan saat menggunakan sebagian besar tetrasiklina. Terlepas dari penelitian ini, banyak dokter masih merekomendasikan penggunaan kontrasepsi penghalang bagi orang yang memakai tetrasiklina untuk mencegah kehamilan yang tidak diinginkan.

### Kontraindikasi
Penggunaan tetrasiklina harus dihindari pada wanita hamil atau menyusui, dan pada anak-anak dengan gigi yang sedang berkembang karena dapat menyebabkan pewarnaan permanen (gigi kuning-kelabu gelap dengan pita horizontal lebih gelap yang melintasi baris atas dan bawah gigi), dan mungkin memengaruhi pertumbuhan gigi dan tulang. Penggunaan selama 12 minggu pertama kehamilan tampaknya tidak meningkatkan risiko cacat lahir besar. Mungkin ada sedikit peningkatan risiko cacat lahir ringan seperti hernia inguinalis, tetapi jumlah laporan terlalu sedikit untuk memastikan apakah memang ada risiko tersebut. Dalam sediaan tetrasiklina, stabilitas harus dipertimbangkan untuk menghindari pembentukan epi-anhidrotetrasiklina beracun.

## Mekanisme Kerja
Antibiotik tetrasiklina adalah penghambat sintesis protein. Mereka menghambat inisiasi translasi dengan berbagai cara dengan mengikat subunit ribosom 30S, yang terdiri dari 16S rRNA dan 21 protein. Mereka menghambat pengikatan aminoasil-tRNA ke kompleks translasi mRNA. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa tetrasiklina dapat berikatan dengan rRNA 16S dan 23S. Tetrasiklina juga ditemukan menghambat metaloproteinase matriks. Mekanisme ini tidak menambah efek antibiotiknya, tetapi telah mengarah pada penelitian ekstensif tentang tetrasiklina atau CMT yang dimodifikasi secara kimia (seperti insiklinid) untuk pengobatan rosasea, jerawat, diabetes mellitus, dan berbagai jenis neoplasma. Telah terbukti bahwa tetrasiklina tidak hanya aktif melawan bakteri berspektrum luas, tetapi juga melawan virus, protozoa yang kekurangan mitokondria dan beberapa kondisi tidak menular. Pengikatan tetrasiklina ke dsRNA seluler (RNA beruntai ganda) mungkin menjadi penjelasan atas efeknya yang luas. Hal ini juga dapat dikaitkan dengan sifat jalur sintesis protein ribosom di antara bakteri. Incyclinide diumumkan tidak efektif untuk rosacea pada bulan September 2007. Beberapa percobaan telah meneliti tetrasiklina yang dimodifikasi dan tidak dimodifikasi untuk pengobatan kanker pada manusia; di antaranya, hasil yang sangat menjanjikan dicapai dengan CMT-3 untuk pasien dengan Sarkoma Kaposi.

## Hubungan Struktur-aktivitas
Tetrasiklina terdiri dari kerangka kaku dari 4 cincin yang menyatu. Struktur cincin tetrasiklina dibagi menjadi wilayah atas yang dapat dimodifikasi dan wilayah bawah yang tidak dapat dimodifikasi. Tetrasiklina aktif memerlukan fenol C10 serta substruktur keto-enol C11-C12 dalam konjugasi dengan gugus 12a-OH dan substruktur diketo C1-C3. Penghapusan gugus dimetilamina pada C4 mengurangi aktivitas antibakteri. Penggantian gugus karboksilamin pada C2 menghasilkan aktivitas antibakteri yang berkurang tetapi substituen dapat ditambahkan ke nitrogen tengah untuk mendapatkan analog yang lebih larut seperti prodrug limesiklina. Tetrasiklina paling sederhana dengan aktivitas antibakteri terukur adalah 6-deoksi-6-demetiltetrasiklina dan strukturnya sering dianggap sebagai farmakofor minimum untuk antibiotik golongan tetrasiklina. C5-C9 dapat dimodifikasi untuk membuat turunan dengan aktivitas antibakteri yang bervariasi.

## Mekanisme Resistansi
Sel dapat menjadi resisten terhadap tetrasiklina melalui inaktivasi enzimatik tetrasiklina, efluks, perlindungan ribosom, penurunan permeabilitas, dan mutasi ribosom.

Inaktivasi adalah jenis resistensi yang paling langka, di mana oksidoreduktase yang bergantung pada NADPH, suatu kelas antibiotik destruktase, memodifikasi antibiotik tetrasiklina pada titik lemah oksidatifnya yang menyebabkan inaktivasi antibiotik tetrasiklina. Misalnya, oksireduktase membuat modifikasi pada situs C11a dari oksitetrasiklina. Baik kelasi Mg2+ maupun pengikatan ribosom diperlukan untuk aktivitas biologis oksitetrasiklina dan modifikasi tersebut melemahkan pengikatan tersebut, menyebabkan inaktivasi antibiotik oksitetrasiklina.

Dalam mekanisme reaksi yang paling umum, efluks, berbagai gen resistensi mengkode protein membran yang secara aktif memompa tetrasiklina keluar sel dengan menukar proton dengan kompleks kation tetrasiklina. Pertukaran ini menyebabkan berkurangnya konsentrasi tetrasiklina di sitoplasma.

Dalam perlindungan ribosom, gen resistensi mengkode protein yang dapat mempunyai beberapa efek, tergantung pada gen apa yang ditransfer. Dua belas kelas gen/protein perlindungan ribosom telah ditemukan.

Kemungkinan mekanisme kerja protein pelindung ini meliputi:
#menghalangi tetrasiklina untuk berikatan dengan ribosom
#mengikat ribosom dan mendistorsi struktur agar tetap memungkinkan pengikatan t-RNA saat tetrasiklina terikat
#mengikat ribosom dan mencabut tetrasiklina

## Pemberian
Ketika diminum, biasanya dianjurkan agar tetrasiklina kerja pendek yang lebih larut dalam air (tetrasiklina biasa, klortetrasiklina, oksitetrasiklina, demeklosiklina, dan metasiklina) diminum dengan segelas penuh air, baik dua jam setelah makan atau dua jam sebelum makan. Hal ini sebagian disebabkan karena sebagian besar tetrasiklina berikatan dengan makanan dan juga mudah terikat dengan magnesium, aluminium, zat besi, dan kalsium, sehingga mengurangi kemampuannya untuk diserap sepenuhnya oleh tubuh. Produk susu, antasida, dan sediaan yang mengandung zat besi sebaiknya dihindari menjelang waktu mengonsumsi obat. Pengecualian sebagian terhadap peraturan ini terjadi untuk doksisiklina dan minosiklina, yang dapat dikonsumsi bersama makanan (meskipun bukan suplemen zat besi, antasida, atau kalsium). Minosiklina dapat dikonsumsi bersama produk susu karena tidak mudah mengkelat kalsium, meskipun produk susu sedikit menurunkan penyerapan minosiklina.

## Daftar Anggota

## Penggunaan sebagai Pereaksi dalam Penelitian
Anggota kelas antibiotik tetrasiklina sering digunakan sebagai pereaksi kimia penelitian dalam eksperimen penelitian biomedis *[[in vitro]]* dan *[[in vivo]]* yang melibatkan bakteri serta dalam eksperimen pada sel eukariotik dan organisme dengan sistem ekspresi protein yang dapat diinduksi menggunakan aktivasi transkripsional yang dikontrol tetrasiklina. Mekanisme kerja efek antibakteri tetrasiklina bergantung pada gangguan translasi protein pada bakteri, sehingga merusak kemampuan mikroba untuk tumbuh dan memperbaiki; tetapi translasi protein juga terganggu pada mitokondria eukariotik yang menyebabkan efek yang dapat mengacaukan hasil eksperimen. Antibiotik golongan ini dapat digunakan sebagai biomarker buatan pada satwa liar untuk memeriksa apakah hewan liar mengonsumsi umpan yang mengandung vaksin atau obat. Karena bersifat fluoresen dan berikatan dengan kalsium, lampu UV dapat digunakan untuk memeriksa apakah ada pada gigi yang dicabut dari hewan. Misalnya, alat ini digunakan untuk memeriksa penggunaan umpan vaksin rabies oral oleh rakun di Amerika Serikat. Namun, ini merupakan prosedur invasif bagi hewan dan memerlukan banyak tenaga kerja bagi peneliti. Oleh karena itu, pewarna lain seperti rodamin B yang dapat dideteksi pada rambut dan kumis lebih disukai.

## Referensi

## Pranala luar
*