Sindrom Kounis

**Sindrom Kounis** didefinisikan sebagai sindrom koroner akut (gejala seperti nyeri dada yang berhubungan dengan berkurangnya aliran darah ke jantung) yang disebabkan oleh reaksi alergi atau reaksi imun yang kuat terhadap obat atau zat lain. Ini merupakan sindrom langka dengan kasus otentik yang dilaporkan pada 130 pria dan 45 wanita, seperti yang ditinjau pada tahun 2017; namun, gangguan ini diduga sering diabaikan dan oleh karena itu jauh lebih umum. Aktivasi sel mast dan pelepasan sitokin inflamasi serta agen inflamasi lainnya dari reaksi tersebut menyebabkan spasmofili arteri yang mengarah ke otot jantung atau plak yang terlepas dan menyumbat satu atau lebih arteri tersebut.

Sindrom Kounis dibedakan dari dua penyebab lain spasmofili arteri koroner dan gejalanya yaitu sindrom non-alergi yang jauh lebih umum; angina Prinzmetal; dan periarteritis koroner eosinofilik, suatu kelainan yang sangat langka yang disebabkan oleh infiltrasi eosinofilik yang luas pada adventitia dan periadventitia, yaitu jaringan lunak yang mengelilingi arteri koroner.

## Sejarah
Meskipun terdapat beberapa laporan lama yang secara klinis mengaitkan alergi dan jantung dengan nama-nama seperti reaksi jantung morfologis, karditis akut, atau lesi dengan karakteristik dasar karditis reumatik, deskripsi lengkap pertama sindrom koroner akut yang dimediasi alergi dikaitkan dengan seorang ahli jantung Yunani yakni Nicholas Kounis, yang pada tahun 1991 melaporkan kemungkinan peran alergi dalam kasus spasme arteri koroner (sekarang, varian tipe I). Braunwald mengenali oklusi arteri koroner yang diinduksi alergi yang dimediasi oleh spasme ini. Tiga varian sindrom Kounis ditemukan dan sebuah studi menyimpulkan bahwa varian tipe 1 paling sering terlihat, diikuti oleh tipe 2 dan 3 secara berturut-turut.

## Etiologi
Banyak penyebab telah ditemukan yang memicu sindrom ini termasuk obat-obatan, berbagai kondisi kesehatan, makanan, dan paparan lingkungan. Faktor pemicu apa pun yang menyebabkan produksi antibodi E dapat berkontribusi pada sindrom ini. Obat-obatan yang telah ditemukan sebelumnya termasuk analgesik seperti aspirin dan metamizol (yang disebut "aspirin Meksiko"), anestesi, beberapa antibiotik, antikoagulan seperti heparin dan lepirudin, trombolitik seperti TPA, antiplatelet (termasuk klopidogrel), antineoplastik, glukokortikoid, obat antiinflamasi nonsteroid, penghambat pompa proton, dan disinfektan kulit. Selain itu, simpatomimetik, penambah volume, antijamur, antivirus, dan kontrasepsi oral juga dapat memicu sindrom ini. Obat-obatan umum spesifik lainnya termasuk alopurinol, enalapril, losartan, insulin, dan banyak lagi. Kondisi yang dapat memicu sindrom Kounis meliputi asma bronkial, granulomatosis eosinofilik dengan poliangitis, penyakit serum, sindrom skombroid, angioedema, demam alergi, anafilaksis (akibat olahraga atau idiopatik), dan anisakiasis. Pemasangan stent koroner, prosedur umum yang digunakan pada pasien penyakit jantung koroner, juga ditemukan sebagai penyebabnya. Paparan lingkungan terhadap tanaman beracun seperti *poison ivy*, rumput, lateks, dan nikotin juga berkontribusi. Gigitan dan sengatan dari hewan yang dapat memicu sindrom Kounis meliputi laba-laba, ular, kalajengking, semut api, dan ubur-ubur. Pemicu lainnya termasuk media kontras. Reaksi terhadap berbagai makanan yang menyebabkan respons alergi dan inflamasi dapat menyebabkan sindrom koroner akut.

## Epidemiologi
Melalui berbagai pengamatan kasus, sindrom Kounis tercatat pada banyak ras dan wilayah geografis yang berbeda. Namun, sebagian besar kasus ditemukan di Eropa selatan termasuk Turki, Yunani, Italia, dan Spanyol. Rentang usia yang luas diamati dari pasien anak-anak hingga lansia termasuk usia 2 hingga 90 tahun. Komorbiditas yang umum terlihat meliputi hiperlipidemia, diabetes, merokok, hipertensi, dan reaksi alergi sebelumnya terhadap faktor pemicu. Prevalensi pastinya sulit ditentukan karena diagnosis ini terlewatkan atau kurang terdiagnosis. Ada kemungkinan interaksi gen-lingkungan karena sebuah penelitian melaporkan bahwa semua pasien yang dirawat setelah evaluasi di departemen gawat darurat memiliki mutasi heterozigot E148Q.

## Tanda dan gejala
Sindrom koroner akut alergi (ACS) adalah sindrom yang melibatkan dua komponen. Komponen pertama dimediasi oleh sistem imun yang mengakibatkan hipersensitivitas, alergi, dan reaksi anafilaksis atau anafilaktoid. Komponen kedua melibatkan tanda dan gejala jantung yang terlihat pada sindrom koroner akut (ACS). Gejala jantung bervariasi tergantung pada jenis varian yang dialami pasien. Sindrom koroner akut biasanya dikaitkan dengan nyeri dada yang menyempit, biasanya menjalar ke leher atau lengan kiri dan sering dikaitkan dengan pucat, berkeringat, mual, dan sesak napas. Tanda-tanda jantung pada pemeriksaan juga meliputi ekstremitas dingin, bradikardia, takikardia, hipotensi, kemungkinan henti jantung dan pernapasan, atau kematian mendadak. Sama seperti reaksi alergi yang dapat bervariasi dari reaksi ringan dan terlokalisir hingga sesuatu yang meluas dan mengancam jiwa, komponen alergi dari ACS alergi juga menunjukkan gejala yang sama.  Pada ACS alergi, mungkin juga terdapat gejala spesifik yang berkaitan dengan reaksi alergi yang mendasarinya seperti pembengkakan wajah dan lidah, mengi, biduran, dan berpotensi tekanan darah sangat rendah (syok anafilaksis). Temuan tambahan dapat mencakup stridor, kantuk, pingsan, sakit perut, diare, muntah, dan edema paru akut jika parah.

Serangan jantung, gagal jantung akut, dan kematian jantung mendadak juga dapat terjadi. Sebanyak 13% kematian jantung mendadak pada orang dewasa dikaitkan dengan degranulasi sel mast, yang menyimpulkan bahwa sindrom Kounis dapat melibatkan reaksi alergi yang tidak bergejala.

## Patofisiologi
Pada alergi, sel mast melepaskan zat peradangan seperti histamin, protease netral, turunan asam arakidonat, faktor pengaktif trombosit, dan berbagai sitokin dan kemokin. Mediator ini dapat memicu spasme arteri koroner dan mempercepat pecahnya plak aterosklerotik arteri koroner. Hal ini mengganggu aliran darah ke otot jantung dan menyebabkan gejala yang tidak dapat dibedakan dari angina pektoris tidak stabil.

Ada kemungkinan bahwa bahkan pada orang tanpa bukti langsung alergi, respons alergi mungkin berperan dalam sindrom koroner akut: penanda aktivasi sel mast ditemukan pada orang dengan ACS.

Penanda utama aktivasi sel mast adalah protein makrofag terinduksi 1a (MIP-1α), yang mengikat sel mast ketika mereka berdekatan. Setelah terpapar alergen, transkripsi dan ekspresi MIP-1α diinduksi oleh sel mononuklear residen di substantia propria, yang terdiri dari makrofag CD68+ dan monosit.

## Diagnosis
Sindrom Kounis seringkali terlewatkan atau kurang terdiagnosis, sehingga pemahaman tentang proses penyakit dan presentasi klinis serta kecurigaan yang tinggi terhadap masalah ini sangatlah penting. Penting untuk fokus pada durasi waktu antara paparan pemicu dan timbulnya gejala. Mayoritas kasus memiliki durasi kurang dari satu jam, sementara beberapa kasus memiliki durasi 6 jam. EKG, rontgen dada, ekokardiografi, dan angiografi diperlukan jika terdapat kecurigaan iskemia atau serangan jantung.

Pasien dengan reaksi alergi sistemik yang terkait dengan temuan klinis, elektrokardiografi, angiografi, ekokardiografi, dan laboratorium iskemia miokard akut harus didiagnosis menderita sindrom Kounis.  Perubahan EKG dapat konsisten dengan infark, paling sering pada sadapan inferior, iskemia, bradikardia atau takikardia sinus, blok jantung, fibrilasi atrium, fibrilasi ventrikel, denyut ektopik ventrikel, perpanjangan QRS dan QT, dan temuan yang mirip dengan toksisitas digoksin. Ekokardiografi membantu menemukan stenosis aterosklerotik dan trombosis.

Triptase serum, histamin, imunoglobulin E, enzim jantung, dan troponin jantung bermanfaat untuk mengkonfirmasi diagnosis. Pada sindrom Kounis, teknik yang lebih baru seperti tomografi komputer emisi foton tunggal talium-201 (SPECT) dan SPECT 125I-15-(p-iodofenil)-3-(R,S) metilpentadekanoat (BMIPP) telah mengungkapkan iskemia miokard yang parah, sementara angiografi koroner menunjukkan arteri koroner normal.  Selanjutnya, dengan pencitraan resonansi magnetik (MRI) jantung, citra kontras tertunda menunjukkan *washout* normal di area lesi subendokardial pada pasien dengan sindrom Kounis tipe I varian.

Presentasi serupa lainnya yang perlu disingkirkan termasuk Takotsubo dan miokarditis hipersensitivitas.

### Klasifikasi
Tiga varian sindrom Kounis diakui:
*Tipe I : juga dikenal sebagai angina vasospastik alergi karena disfungsi endotel. Hal ini terjadi pada orang tanpa penyakit arteri koroner yang mendasari atau faktor predisposisi yang memiliki ACS alergi sekunder akibat spasme arteri koroner. Mediator peradangan selama reaksi alergi dapat menyebabkan spasme arteri dengan troponin normal. Namun, ini dapat menyebabkan serangan jantung yang akan meningkatkan troponin. [Infark miokard dengan arteri koroner non-obstruktif (MINOCA) adalah presentasi klinis baru yang mencakup disfungsi endotel dan dapat disebabkan oleh varian tipe I ini.
*Tipe II terjadi pada orang dengan penyakit arteri koroner asimtomatik yang mendasarinya di mana reaksi alergi menyebabkan spasme arteri koroner atau erosi plak. Infark miokard juga dapat terlihat di sini, di mana troponin akan meningkat.
*Tipe III terjadi dalam konteks [trombosis koroner (termasuk trombosis stent) di mana trombus aspirasi yang diwarnai dengan hematoksilin-eosin dan giemsa menunjukkan adanya eosinofil dan sel mast. Ini juga mencakup orang-orang yang meninggal mendadak setelah pemasangan stent koroner sebelumnya, di mana bukti reaksi alergi terhadap stent ditemukan pada pemeriksaan *post-mortem*. Tipe III sekarang dibagi menjadi trombosis stent (subtipe a) dan restenosis stent (subtipe b).

## Pengelolaan
Penanganan pasien ini mungkin menantang bagi dokter. Meskipun penghalang beta dapat bermanfaat pada ACS, obat ini dikontraindikasikan pada sindrom Kounis. Pada ACS alergi, memblokir reseptor beta sambil memberikan epinefrin (yang merupakan dasar pengobatan anafilaksis) dapat menyebabkan aktivitas reseptor α-adrenergik yang tidak terkendali yang akan memperburuk spasme koroner. Selain itu, opioid yang diindikasikan untuk meredakan nyeri dada dapat menyebabkan degranulasi sel mast yang masif, yang pada gilirannya akan memperburuk anafilaksis. Oleh karena itu, obat ini harus diberikan dengan hati-hati pada pasien tersebut

### Varian Tipe I
Varian Tipe I diobati berdasarkan presentasi klinisnya dan seberapa parah reaksi alerginya. Jika reaksinya ringan, maka antihistamin dan kortikosteroid dapat membantu mengendalikan gejalanya. Jika presentasi pasien melibatkan anafilaksis, adrenalin intramuskular harus diberikan.

Pengobatan hanya terhadap kejadian alergi saja dapat menghilangkan varian tipe I. Pemberian vasodilator seperti nitrogliserin atau penghalang saluran kalsium dianjurkan. Konsekuensinya termasuk hipotensi dan memburuknya anafilaksis. Antihistamin dan penstabil sel mast (misalnya asam kromoglikat atau nedokromil) juga dapat dipertimbangkan.

### Varian Tipe II
Protokol kejadian koroner akut diterapkan dan tipe II dapat diobati serupa dengan tipe I untuk pengendalian gejala jantung. Glukagon mungkin merupakan pilihan yang lebih baik daripada adrenalin untuk anafilaksis akut pada pasien dengan riwayat penggunaan penghalang beta kronis. Selain itu, penghalang beta dapat meningkatkan vasospasme koroner dan iskemia. Opiat harus digunakan dengan hati-hati.

### Varian Tipe III
Selain penerapan protokol sindrom koroner akut, aspirasi trombus, dan pemasangan stent baru diperlukan. Penggunaan penstabil sel mast bersamaan dengan steroid dan antihistamin dianjurkan. Pengambilan trombus intrastent beserta pemeriksaan histologis bahan aspirasi dan pewarnaan eosinofil dan sel mast harus dilakukan. Bila gejala alergi muncul setelah implantasi stent, tindakan desensitisasi harus diterapkan.

## Referensi