Stavudin

**Stavudin** (**d4T**) adalah obat antiretroviral yang digunakan untuk mencegah dan mengobati HIV/AIDS. Obat ini umumnya direkomendasikan untuk digunakan bersama dengan antiretroviral lainnya. Obat ini dapat digunakan untuk pencegahan setelah cedera akibat jarum suntik atau paparan potensial lainnya. Namun, obat ini bukan pengobatan lini pertama. Obat ini diberikan melalui mulut.

Efek samping yang umum termasuk sakit kepala, diare, muntah, ruam, dan masalah saraf tepi. Efek samping yang parah termasuk laktat darah tinggi, pankreatitis, dan pembesaran hati. Obat ini umumnya tidak direkomendasikan untuk kehamilan. Stavudin termasuk dalam kelas obat penghambat transkriptase balik analog nukleosida (NRTI).

Stavudine pertama kali dideskripsikan pada tahun 1966 dan disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat pada tahun 1994. Obat ini tersedia sebagai obat generik.
## Sejarah
Stavudin pertama kali diciptakan oleh Jerome Horwitz pada tahun 1960-an dan awalnya diberi nama D4T. Ketika epidemi AIDS terjadi pada tahun 1980-an, William Prusoff dan yang lainnya di Universitas Yale menemukan sifat anti-HIV dari stavudin.

Pada tahun 1990, Yale mematenkan penggunaan stavudin (d4T) untuk mengobati HIV dan memberikan lisensi eksklusif kepada Bristol Myers Squibb untuk memproduksi obat ini dengan merek dagang Zerit. Sejak saat itu, stavudin menjadi obat utama untuk mengobati HIV. Namun, karena harganya yang mahal (lebih dari $1600 per tahun), Zerit tidak dapat diakses oleh orang yang terinfeksi di negara-negara berkembang. Dokter Lintas Batas (MSF) menemukan produsen India, yang bersedia menjual stavudin di Afrika Selatan seharga $40 per tahun per pasien. Namun, kesepakatan ini gagal karena Yale mematenkan stavudin di Afrika Selatan dan tidak mau mengeluarkan lisensi kepada produsen obat generik India. Mahasiswa berpihak pada Dokter Lintas Batas dan mendekati Yale dengan ide untuk menekan Bristol-Myers Squibb agar menurunkan harga Stavudin di Afrika Selatan dan/atau mengeluarkan lisensi paten kepada produsen obat generik. Setelah masalah ini dipublikasikan, Bristol-Myers Squibb mengumumkan bahwa mereka tidak akan memberlakukan paten stavudin di Afrika Selatan dan akan menjual Zerit di Afrika sub-Sahara seharga $55 per tahun.

Stavudin adalah obat pertama yang diberikan status jalur paralel pada tahun 1992 oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA), yang memungkinkan badan tersebut untuk menyediakan Stavudin kepada pasien sebelum disetujui. Stavudin diajukan di bawah proses persetujuan FDA yang dipercepat. Melalui proses ini, efektivitas Stavudin diukur berdasarkan efeknya pada penanda pengganti, CD4, bukan titik akhir klinis. FDA menyimpulkan bahwa peningkatan jumlah sel CD4 merupakan indikator seberapa efektif obat tersebut dalam melawan infeksi AIDS dan HIV. Stavudine merupakan obat keempat yang disetujui FDA untuk pengobatan infeksi AIDS dan HIV pada 27 Juni 1994. Bahkan setelah disetujui, penelitian terus dilakukan untuk mengevaluasi manfaat klinis obat tersebut. Jika tidak ada indikasi manfaat klinis, persetujuan yang dipercepat dapat dibatalkan.

Pada tahun 2018 Mylan Pharmaceuticals menghentikan produksi kapsul stavudin 20&nbsp;mg, 30&nbsp;mg, dan 40&nbsp;mg.

## Kegunaan medis
Stavudin digunakan dalam pengobatan infeksi HIV-1, tetapi bukan obatnya. Obat ini biasanya tidak direkomendasikan sebagai pengobatan awal. Stavudin juga dapat mengurangi risiko terkena infeksi HIV-1 setelah bersentuhan dengan virus baik di tempat kerja (misalnya, tertusuk jarum) atau melalui paparan darah atau cairan tubuh lain yang terinfeksi. Obat ini selalu digunakan dalam kombinasi dengan obat HIV lainnya untuk pengendalian infeksi yang lebih baik dan pengurangan komplikasi HIV.

Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) merekomendasikan stavudin untuk dihentikan secara bertahap karena tingkat toksisitasnya yang tinggi. Jika obat ini harus digunakan, dianjurkan untuk menggunakan dosis rendah untuk mengurangi terjadinya efek samping; tetapi tinjauan Cochrane tahun 2015 tidak menemukan keuntungan yang jelas antara regimen dosis tinggi dan rendah.

### Kehamilan dan menyusui
Stavudin telah terbukti memengaruhi janin dalam penelitian hewan tetapi tidak ada data yang tersedia dari penelitian manusia. Oleh karena itu, ibu hamil harus diberikan stavudin hanya jika potensi manfaatnya lebih besar daripada potensi bahayanya bagi janin. Selain itu, ada laporan kasus asidosis laktat yang fatal pada ibu hamil yang menerima terapi kombinasi stavudin, didanosin, dengan agen antivirus lainnya.

Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit Amerika Serikat merekomendasikan agar ibu yang terinfeksi HIV tidak menyusui bayinya, untuk menghindari risiko penularan HIV melalui ASI. Ada juga bukti bahwa stavudin masuk ke dalam ASI hewan, meskipun tidak ada data yang tersedia untuk ASI manusia.

### Anak-anak
Stavudin aman untuk digunakan pada anak-anak yang terinfeksi HIV sejak lahir hingga remaja. Efek samping dan profil keamanannya sama dengan orang dewasa.

### Lansia
Tidak ada data yang tersedia untuk penggunaan stavudin pada orang dewasa yang terinfeksi HIV berusia 65 tahun atau lebih. Namun, di antara 12.000 orang yang berusia di atas 65 tahun, 30% mengalami neuropati perifer. Selain itu, karena orang lanjut usia lebih mungkin mengalami penurunan fungsi ginjal, mereka lebih mungkin mengalami efek samping toksik.

## Efek samping
;Efek samping umum
*Mual
*Muntah
*Diare
*Sakit kepala
*Mulas
;Efek samping yang parah
*Neuropati perifer
*Asidosis laktat
*Pankreatitis
*Hepatotoksisitas
*Hepatomegali dengan steatosis
*Lipoatrofi/lipodistrofi (redistribusi/akumulasi lemak)

Individu dipantau untuk mengetahui perkembangan efek samping yang serius ini. Perkembangan neuropati perifer terbukti berhubungan dengan dosis, dan dapat diatasi jika obat dihentikan. Individu dengan penyakit HIV-1 lanjut, riwayat neuropati perifer, atau individu yang mengonsumsi obat lain yang terkait dengan neuropati mengalami efek samping ini lebih sering.

Stavudin telah terbukti dalam uji laboratorium bersifat genotoksis, tetapi dengan dosis klinis efek karsinogeniknya tidak ada. Hiperlaktatemia, kehilangan kepadatan mineral tulang (BMD), penurunan lemak tungkai, dan peningkatan trigliserida ditemukan ketika diberikan dalam dosis tinggi. Obat ini juga merupakan salah satu obat antivirus yang paling mungkin menyebabkan lipodistrofi, dan karena alasan ini obat ini tidak lagi dianggap sebagai pengobatan yang tepat untuk sebagian besar pasien di negara-negara maju.

HLA-B*4001 dapat digunakan sebagai penanda genetik untuk memprediksi pasien mana yang akan mengalami lipodistrofi terkait stavudin, untuk menghindari atau memperpendek durasi stavudin menurut sebuah penelitian di Thailand.

Obat ini masih digunakan sebagai pilihan pertama dalam terapi lini pertama di tempat-tempat dengan sumber daya yang terbatas seperti di India. Obat ini hanya diganti dengan pilihan berikutnya, zidovudin, jika terjadi neuropati perifer atau kehamilan. Keamanan dan efektivitas titrasi dosis tidak dilaporkan pada pasien yang belum pernah menjalani pengobatan. Obat ini hanya dilaporkan pada pasien dengan supresi virologi berkelanjutan. Temuan ini tidak digeneralisasikan ke stavudin yang digunakan pada pasien yang belum pernah menjalani ART yang memiliki *viral load* tinggi.

Pada bulan November 2009, Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) menyatakan bahwa "WHO merekomendasikan agar negara-negara menghentikan penggunaan stavudin, atau d4T, karena efek sampingnya yang bersifat jangka panjang dan tidak dapat dipulihkan. Stavudin masih banyak digunakan sebagai terapi lini pertama di negara-negara berkembang karena biayanya yang rendah dan ketersediaannya yang luas. Zidovudin (AZT) atau tenofovir (TDF) direkomendasikan sebagai alternatif yang kurang beracun dan sama efektifnya."

## Mekanisme kerja
Stavudin adalah analog nukleosida dari timidina. Zat ini difosforilasi oleh kinase seluler menjadi trifosfat aktif. Stavudin trifosfat menghambat transkriptase balik HIV dengan cara bersaing dengan substrat alami, timidin trifosfat. Transkriptase balik adalah enzim yang digunakan virus untuk membuat salinan DNA dari RNA-nya guna memasukkan materi genetiknya ke dalam DNA inang. Setelah dimasukkan ke dalam untaian DNA, stavudin trifosfat menyebabkan penghentian replikasi DNA.

## Farmakokinetik
**Absorpsi**: Stavudin memiliki penyerapan yang cepat dan bioavailabilitas oral yang baik (F = 0,86).

**Distribusi**: Stavudin tidak mengikat protein dalam darah.

**Metabolisme**: Klirens stavudin dipengaruhi secara minimal oleh metabolisme hati. Oksidasi dan glukuronidasi menghasilkan metabolit minor.

**Eliminasi**: Stavudin sebagian besar dieliminasi dalam urin dan sebagian besar dalam bentuk yang tidak berubah.

## Interaksi
Penggunaan zidovudin secara bersamaan tidak dianjurkan, karena dapat menghambat fosforilasi intraseluler stavudin. Obat anti-HIV lainnya tidak memiliki sifat ini.

Stavudin tidak terikat protein dan tidak menghambat isoform sitokrom P450 utama. Dengan demikian, interaksi obat yang signifikan dengan obat yang dimetabolisme melalui jalur ini atau obat yang terikat protein tidak mungkin terjadi.

## Referensi