Penstabil suasana hati

**Penstabil suasana hati** adalah obat psikiatri yang digunakan untuk mengobati gangguan suasana hati yang ditandai dengan perubahan suasana hati yang intens dan berkelanjutan, seperti gangguan bipolar dan gangguan skizoafektif tipe bipolar.

## Kegunaan
Penstabil suasana hati dianggap sebagai landasan dalam pengobatan gangguan bipolar, di mana obat ini membantu mencegah kekambuhan episode manik dan depresi serta menjaga stabilitas suasana hati jangka panjang.

Obat ini juga diresepkan untuk gangguan skizoafektif tipe bipolar, dan dalam beberapa kasus digunakan sebagai tambahan untuk gangguan depresi mayor yang resisten terhadap pengobatan. Selain itu, penstabil suasana hati tertentu telah terbukti mengurangi impulsivitas dan agresi pada kondisi psikiatrik dan neurologis tertentu.

Bukti juga menunjukkan bahwa litium khususnya, mengurangi risiko bunuh diri pada pasien dengan gangguan suasana hati, menjadikannya pilihan terapi yang unik di antara penstabil suasana hati.

## Contoh
Istilah "penstabil suasana hati" tidak menggambarkan mekanisme tetapi efek. Terminologi yang lebih tepat berdasarkan farmakologi digunakan untuk mengklasifikasikan lebih lanjut agen-agen ini. Obat-obatan yang umumnya diklasifikasikan sebagai penstabil suasana hati meliputi:

### Mineral
***Litium**: Litium adalah penstabil suasana hati "klasik", yang pertama kali disetujui oleh FDA AS, dan masih populer dalam pengobatan. Pemantauan terapi obat diperlukan untuk memastikan kadar litium tetap dalam kisaran terapeutik: 0,6 hingga 0,8 atau 0,8–1,2 mEq/L (atau milimolar). Tanda dan gejala toksisitasnya meliputi mual, muntah, diare, dan ataksia. Efek samping yang paling umum adalah lesu dan penambahan berat badan (hingga 2 kilogram (4,4 lb)). Efek samping yang kurang umum dari penggunaan litium adalah penglihatan kabur, sedikit gemetar di tangan, dan perasaan sedikit sakit (malaise).  Secara umum, efek samping ini terjadi dalam beberapa minggu pertama setelah memulai pengobatan litium. Gejala-gejala ini seringkali dapat diperbaiki dengan menurunkan dosis. Terapi litium jangka panjang juga membawa risiko seperti hipotiroidisme dan gagal ginjal kronis, yang memerlukan pemantauan berkala terhadap fungsi tiroid dan ginjal. Ini juga merupakan salah satu dari sedikit penstabil suasana hati dengan sifat anti-bunuh diri yang terbukti, menjadikannya unik di antara obat-obatan psikiatri.

### Antikonvulsan
Antikonvulsan, juga dikenal sebagai obat antikejang, adalah agen yang awalnya dikembangkan untuk mengobati epilepsi. Pada tahun 1970-an, uji klinis menunjukkan bahwa antikonvulsan tertentu efektif dalam stabilisasi suasana hati, selanjutnya, obat-obatan ini diadopsi dalam psikiatri untuk mengobati gangguan suasana hati.

Kelas obat ini dibagi menjadi agen generasi pertama dan generasi kedua berdasarkan waktu pengembangannya, dengan agen generasi kedua memiliki efek samping yang lebih sedikit dan tolerabilitas yang lebih baik dibandingkan dengan generasi pertama.
; Valproat
: Valproat adalah antikonvulsan generasi pertama. Obat ini dianggap sebagai pengobatan lini pertama untuk mania akut dan pemeliharaan gangguan bipolar. Obat ini terutama bekerja dengan menghambat GABA transaminase dan meningkatkan aktivitas GABAergik, sehingga mengurangi eksitabilitas neuron. Obat ini juga dapat menonaktifkan saluran natrium dan kalsium. Obat ini dapat sangat mengiritasi lambung, terutama bila diminum sebagai asam bebas. Ketika menggunakan obat ini membutuhkan pemantauan panel hati dan hitung darah lengkap secara teratur. Efek samping umum meliputi kantuk, mual, dan mulut kering. Efek samping yang lebih serius meliputi disfungsi hati, pankreatitis, dan sindrom ovarium polikistik.  Penambahan berat badan mungkin terjadi. Disarankan agar wanita usia subur menghindari penggunaan valproat karena potensi teratogeniknya, termasuk peningkatan risiko cacat tabung saraf, bahkan dengan suplementasi asam folat.
:
**[[Karbamazepin]]**
: Karbamazepin juga merupakan antikonvulsan generasi pertama. Obat ini dianggap sebagai lini kedua untuk gangguan bipolar karena efek sampingnya yang termasuk gejala saluran cerna, sindrom Stevens-Johnson, nekrolisis epidermal toksik, dan penambahan berat badan. Obat ini terutama bekerja dengan menghambat saluran natrium. Karbamazepin jarang dapat menyebabkan penurunan neutrofil (sejenis sel darah putih) yang berbahaya, yang disebut agranulositosis. Obat ini berinteraksi dengan banyak obat, termasuk penstabil suasana hati lainnya (misalnya lamotrigin) dan antipsikotik (misalnya kuetiapin). Saat menggunakan karbamazepin, efektivitas kontrasepsi oral menurun secara signifikan, dan juga memiliki potensi teratogenik. 
:
; Lamotrigin 
: disetujui FDA untuk terapi pemeliharaan gangguan bipolar, bukan untuk masalah suasana hati akut seperti depresi akut atau mania termasuk hipomania. Dosis target yang biasa adalah 100–200 mg setiap hari, dititrasi dengan peningkatan 25 mg setiap 2 minggu. Lamotrigin dapat menyebabkan sindrom Stevens–Johnson, suatu kondisi kulit yang sangat jarang tetapi berpotensi fatal.
;
Bukti yang ada tidak cukup untuk mendukung penggunaan berbagai antikonvulsan lain seperti gabapentin dan topiramat sebagai penstabil suasana hati.

### Antipsikotik
Beberapa antipsikotik atipikal (aripiprazol, asenapin, kariprazin, lurasidon, olanzapin, paliperidon, kuetiapin, risperidon, dan ziprasidon) juga memiliki efek penstabil suasana hati, dan karenanya sering diresepkan bahkan ketika gejala psikotik tidak ada.

### Lainnya
***Asam lemak Omega-3**: Terdapat juga dugaan bahwa asam lemak omega-3 mungkin memiliki efek penstabil suasana hati. Dibandingkan dengan plasebo, asam lemak omega-3 tampaknya lebih mampu meningkatkan penstabil suasana hati yang sudah dikenal dalam mengurangi gejala depresi, tetapi mungkin tidak gejala manik, pada gangguan bipolar; uji coba tambahan diperlukan untuk menetapkan efek asam lemak omega-3 saja. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa sediaan dengan rasio asam eikosapentaenoat (EPA) yang lebih tinggi terhadap asam dokosaheksaenoat (DHA), jenis asam lemak omega-3, lebih efektif dalam memperbaiki gejala depresi; sementara efek pada mania masih belum konsisten.
***Levotiroksin**: Diketahui bahwa hipotiroidisme subklinis pun dapat mengurangi respons pasien terhadap penstabil suasana hati dan antidepresan. Lebih lanjut, penelitian awal tentang penggunaan augmentasi tiroid pada pasien dengan gangguan bipolar refrakter dan siklus cepat telah menunjukkan hasil positif, yaitu perlambatan frekuensi siklus dan pengurangan gejala. Sebagian besar penelitian telah dilakukan secara terbuka. Satu studi terkontrol besar dengan dosis harian 300 mcg levotiroksin (T4) menemukan bahwa T4 lebih unggul daripada plasebo dalam konteks gangguan bipolar. Secara umum, penelitian menunjukkan bahwa T4 ditoleransi dengan baik dan menunjukkan efektivitas bahkan pada pasien tanpa hipotiroidisme yang jelas. Dilaporkan bahwa dosis levotiroksin suprafisiologis mungkin sangat bermanfaat pada wanita dengan depresi bipolar yang resisten terhadap pengobatan, meskipun keamanan jangka panjang masih perlu dievaluasi lebih lanjut. Hipotiroidisme umum terjadi pada pasien dengan gangguan bipolar terlepas dari obat penstabil suasana hati yang digunakan.

### Terapi kombinasi
Dalam praktik rutin, monoterapi seringkali tidak cukup efektif untuk terapi akut dan/atau pemeliharaan. Dengan demikian, sebagian besar pasien ditempatkan pada terapi kombinasi. Terapi kombinasi (misalnya, antipsikotik atipikal dengan litium atau valproat) telah menunjukkan efektivitas yang lebih baik daripada monoterapi dalam pengendalian episode manik, serta pencegahan kekambuhan. Namun, efek samping lebih sering terjadi dan tingkat penghentian lebih tinggi karena efek samping dengan terapi kombinasi daripada dengan monoterapi.

## Hubungan dengan antidepresan
Sebagian besar obat penstabil suasana hati pada dasarnya adalah agen antimanik, artinya obat-obatan ini efektif dalam mengobati mania dan siklus serta perubahan suasana hati, tetapi tidak efektif dalam mengobati depresi akut. Pengecualian utama dari aturan tersebut, adalah lamotrigin, litium karbonat, olanzapin, dan kuetiapin; karena obat-obatan ini mengobati gejala manik dan depresi. Perlu kehati-hatian saat mengobati pasien bipolar dengan obat antidepresan karena risiko yang ditimbulkannya.

Meskipun demikian, antidepresan masih sering diresepkan sebagai tambahan obat penstabil suasana hati selama fase depresi. Namun, hal ini menimbulkan beberapa risiko, karena antidepresan dapat menyebabkan mania (meningkatkan risiko sebesar 34%), psikosis (risiko relatif tidak dilaporkan), percepatan siklus, dan masalah mengganggu lainnya pada penderita gangguan bipolar, khususnya jika dikonsumsi sendiri. Risiko mania yang disebabkan oleh antidepresan ketika diberikan kepada pasien yang juga mengonsumsi antimania tidak diketahui secara pasti tetapi mungkin masih ada. SSRI dan bupropion tampaknya memiliki peluang peralihan yang lebih rendah, sedangkan SNRI dan trisiklik lebih mungkin menyebabkan peralihan. Sebuah studi berbasis populasi besar tunggal melaporkan bahwa risiko "peralihan" manik tidak meningkat dibandingkan dengan pengobatan penstabil suasana hati biasa ketika antidepresan dikombinasikan dengan penstabil suasana hati. Ketika antidepresan digunakan sendiri, risikonya sekitar 3 kali lipat dari nilai biasa. Gitlin (2018) mencatat bahwa "potensi masalah memburuknya kecenderungan bunuh diri pada remaja dan dewasa muda yang diobati dengan antidepresan [...] kontroversial dan jarang terlihat."

Sama pentingnya adalah pertanyaan apakah penambahan antidepresan memiliki efek pada depresi bipolar. Data berkualitas tinggi kurang di bidang ini, dan hanya dengan menggunakan pendekatan analitis yang berbeda dapat menghasilkan kesimpulan yang berbeda. Ada kemungkinan juga bahwa efeknya bergantung pada penstabil suasana hati yang digunakan: satu studi menemukan tidak ada efek ketika antidepresan ditambahkan ke litium atau valproat, tetapi beberapa efikasi ketika ditambahkan ke antipsikotik atipikal.

## Farmakodinamika
Farmakodinamika mengacu pada studi tentang efek biokimia dan seluler obat-obatan, serta mekanisme kerjanya. Seperti yang telah disebutkan, "penstabil suasana hati" tidak memiliki satu cara kerja yang sama, istilah tersebut hanya menunjukkan bagaimana obat-obatan ini digunakan dalam pengobatan. Namun, beberapa penelitian menunjukkan bahwa litium, valproat, dan karbamazepin mungkin memiliki mekanisme kerja yang sama, tetapi tidak dengan antidepresan trisiklik. Mekanisme ini mencakup pengurangan inositol, suatu senyawa yang terlibat dalam banyak jalur yang mengarah pada peningkatan sinyal sel di otak. Ketika jalur-jalur ini dihambat atau diblokir, efek penstabil suasana hati tercapai. Target lain yang mungkin dari beberapa penstabil suasana hati adalah kaskade asam arakidonat.

Mekanisme kerja litium yang tepat masih belum diketahui; kemungkinan besar memengaruhi beberapa tempat di dalam neuron termasuk nukleus dan sinapsis. Seperti yang telah disebutkan, litium diduga menyebabkan reduksi inositol. Hal ini dilakukan dengan menjadi penghambat nonkompetitif terhadap enzim inositol monofosfatase 1 dan inositol polifosfat 1-fosfatase. Litium juga diketahui menghambat enzim GSK-3B, yang membantu mengatur ritme sirkadian. Jika ritme sirkadian terganggu, hal itu dapat menyebabkan ciri-ciri utama gangguan bipolar, seperti episode perubahan suasana hati. Penggunaan litium secara kronis membantu mengatur transkripsi gen faktor neurotropik turunan otak (BDNF). Hal ini meningkatkan plastisitas saraf, yang mungkin menjadi kunci efek terapeutik litium. Peran litium dalam tubuh manusia belum sepenuhnya jelas. Namun, manfaatnya kemungkinan terkait dengan dampaknya pada elektrolit seperti kalium, natrium, kalsium, dan magnesium. Litium umumnya bersifat neuroprotektif.

Valproat, juga dikenal sebagai asam valproat, adalah sebuah antikonvulsan. Obat ini memengaruhi aktivitas otak dalam beberapa cara. Efek utama valproat adalah penghambatan tidak langsung terhadap pemecahan GABA, yang merupakan neurotransmiter penghambat. Obat ini bekerja dengan mengurangi aktivitas enzim yang memecah GABA, termasuk GABA transaminase dan suksinat semialdehida dehidrogenase. Obat ini juga menurunkan ekspresi reseptor glutamat; sehingga mengurangi eksitabilitas neuron. Selain itu, valproat memblokir saluran gerbang tegangan natrium, kalium, dan kalsium, dan ini mengurangi frekuensi aktivasi neuron. Penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa valproat memiliki beberapa efek seluler termasuk penghambatan histon deasetilase dan peningkatan LEF1. Mekanisme ini mengisyaratkan kemungkinan penggunaan dalam terapi kanker. Obat ini juga bersifat neuroprotektif. 

Karbamazepin adalah antikonvulsan lain yang berfungsi terutama sebagai penghambat saluran natrium. Saluran natrium berpintu tegangan ditemukan pada membran sel neuron dan membantu menciptakan potensial aksi. Karbamazepin menjaga saluran-saluran ini tetap tidak aktif, yang menghentikan pelepasan potensial aksi terus-menerus. Hati memecah karbamazepin melalui enzim hati CYP3A4. Banyak obat dapat mengubah cara kerja CYP3A4. Obat-obatan tersebut dapat meningkatkan atau mengurangi aktivitasnya. Inilah sebabnya mengapa karbamazepin perlu dipantau dengan cermat ketika digunakan bersamaan dengan obat lain, dengan kemungkinan perlunya penyesuaian dosis.

Lamotrigin menurunkan sinyal saraf eksitatori di sistem saraf pusat dengan menurunkan pelepasan glutamat. Selain itu, ia meningkatkan sinyal saraf penghambat dengan meningkatkan pelepasan GABA. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa lamotrigin relatif aman selama kehamilan, tetapi perlu dipantau secara ketat oleh spesialis. Hal ini penting karena para peneliti telah mengaitkannya dengan malformasi neonatal, seperti celah bibir dan langit-langit.

## Referensi

## Pranala luar
*