Lenalidomida

**Lenalidomida** adalah obat yang digunakan untuk mengobati mieloma multipel, mieloma smoldering, dan sindrom mielodisplastik (MDS). Untuk mieloma multipel, obat ini merupakan pengobatan lini pertama, dan diberikan bersama dengan deksametason. Obat ini diminum.

Efek samping yang umum termasuk diare, gatal, nyeri sendi, demam, sakit kepala, dan sulit tidur. Efek samping yang parah termasuk trombosit darah rendah, sel darah putih rendah, dan bekuan darah. Dosis mungkin perlu disesuaikan pada orang dengan masalah ginjal. Lenalidomida berkerabat dekat dengan talidomida, yang diketahui menyebabkan cacat lahir yang parah, sehingga penggunaannya selama kehamilan sangat mungkin membahayakan janin.

Lenalidomida termasuk dalam kelas obat yang dikenal sebagai obat imida imunomodulator (IMiD) atau modulator ligase Cereblon E3, yang meliputi talidomida dan analognya. Pada limfosit, obat ini menargetkan ligase ubikuitin E3 dan mengubah spesifisitasnya untuk menyertakan target baru. Hal ini mengakibatkan degradasi cepat beberapa protein terkait penyakit termasuk IKZF1, IKZF3, dan CSNK1A1.

Lenalidomida disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 2005. Obat ini tercantum dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.
## Kegunaan medis
### Mieloma multipel
Lenalidomida digunakan untuk mengobati mieloma multipel.. Obat ini merupakan analog molekuler talidomida yang lebih poten, yang menghambat angiogenesis tumor, sitokin yang disekresikan tumor, dan proliferasi tumor melalui induksi apoptosis.

Lenalidomida efektif dalam menginduksi respons parsial yang lengkap atau "sangat baik" dan meningkatkan kelangsungan hidup bebas progresi. Efek samping yang lebih umum pada orang yang menerima lenalidomida untuk mieloma meliputi neutropenia, trombosis vena dalam, infeksi, dan peningkatan risiko keganasan hematologi lainnya. Risiko keganasan hematologi primer kedua tidak lebih besar daripada manfaat penggunaan lenalidomida pada mieloma multipel yang kambuh atau refrakter. Mobilisasi sel punca untuk autograft mungkin lebih sulit pada orang yang telah menerima lenalidomida.

Pada tahun 2006, lenalidomida menerima persetujuan dari Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) untuk digunakan dalam kombinasi dengan deksametason pada orang dengan mieloma multipel yang telah menerima setidaknya satu terapi sebelumnya. Pada tahun 2017, FDA menyetujui lenalidomida sebagai terapi pemeliharaan mandiri (tanpa deksametason) untuk orang dengan mieloma multipel setelah transplantasi sel punca autolog.

Pada tahun 2009, Institut Nasional untuk Kesehatan dan Keunggulan Klinis Britania Raya mengeluarkan keputusan penilaian akhir yang menyetujui lenalidomida dalam kombinasi dengan deksametason sebagai pilihan untuk mengobati orang dengan mieloma multipel yang telah menerima dua atau lebih terapi sebelumnya di Inggris dan Wales.

Penggunaan lenalidomida yang dikombinasikan dengan obat lain dievaluasi. Terlihat bahwa kombinasi obat lenalidomida plus deksametason dan bortezomib plus lenalidomida plus deksametason secara terus-menerus kemungkinan meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan.

### Sindrom mielodisplastik
Lenalidomida disetujui oleh FDA pada bulan Desember 2005, untuk orang dengan sindrom mielodisplastik risiko rendah atau menengah-1 yang memiliki sindrom delesi kromosom 5q (sindrom 5q) dengan atau tanpa kelainan sitogenetik tambahan.  Obat ini disetujui pada 17 Juni 2013 oleh Badan Pengawas Obat Eropa untuk digunakan pada pasien dengan sindrom mielodisplastik risiko rendah atau menengah-1 yang memiliki sindrom delesi 5q tetapi tidak memiliki kelainan sitogenetik lain dan bergantung pada transfusi sel darah merah, yang pilihan pengobatan lain dianggap tidak memadai atau tidak mencukupi.

### Limfoma Folikular
FDA menyetujui Lenalidomida dalam kombinasi dengan rituksimab pada pasien dengan penyakit CD20 positif dan telah kambuh atau berkembang setelah setidaknya satu terapi sebelumnya. Pengobatan ini umumnya dikenal sebagai R² ("R kuadrat").

### Limfoma sel mantel
FDA menyetujui Lenalidomida sebagai obat khusus yang memerlukan distribusi farmasi khusus untuk limfoma sel mantel pada orang yang penyakitnya kambuh atau berkembang setelah setidaknya dua terapi sebelumnya, salah satunya harus mencakup obat bortezomib.

### Amiloidosis AL
Meskipun tidak secara khusus disetujui oleh FDA untuk digunakan dalam mengobati amiloidosis AL, lenalidomida terkadang digunakan dalam pengobatan kondisi tersebut, seringkali dikombinasikan dengan deksametason.

## Efek samping
Selain toksisitas embrio-janin, lenalidomida memiliki peringatan kotak hitam untuk toksisitas hematologi (termasuk neutropenia dan trombositopenia) dan tromboemboli. Efek samping yang serius meliputi trombosis, emboli paru, hepatotoksisitas, dan toksisitas sumsum tulang yang mengakibatkan neutropenia dan trombositopenia. Mielosupresi adalah toksisitas pembatas dosis utama, yang tidak terjadi pada talidomida.

Lenalidomida dapat dikaitkan dengan efek samping seperti keganasan primer kedua, reaksi kulit yang parah, reaksi hipersensitivitas, sindrom lisis tumor, reaksi flare tumor, hipotiroidisme atau juga hipertiroidisme.

### Teratogenisitas
Lenalidomida berkerabat dengan talidomida, yang diketahui bersifat teratogenik. Uji coba pada monyet menunjukkan bahwa lenalidomida juga bersifat teratogenik. Obat ini tidak dapat diresepkan untuk orang yang sedang hamil atau yang kemungkinan akan hamil selama terapi. Karena alasan ini, obat ini hanya tersedia di Amerika Serikat melalui sistem distribusi terbatas yang disertai dengan evaluasi risiko dan strategi mitigasi. Orang yang mungkin hamil harus menggunakan setidaknya dua bentuk kontrasepsi yang andal selama pengobatan dan setidaknya selama empat minggu setelah menghentikan pengobatan dengan lenalidomida.

### Tromboemboli vena
Seperti senyawa induknya yakni talidomida, lenalidomida dapat menyebabkan tromboemboli vena, suatu komplikasi yang berpotensi serius akibat penggunaannya. Tingkat tromboemboli vena yang tinggi telah ditemukan pada pasien mieloma multipel yang menerima talidomida atau lenalidomida bersamaan dengan deksametason, melfalan, atau doksorubisin.

### Sindrom Stevens-Johnson

Pada bulan Maret 2008, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) memasukkan lenalidomida ke dalam daftar dua puluh obat resep yang sedang diselidiki karena potensi masalah keamanannya. Obat ini diselidiki karena kemungkinan meningkatkan risiko berkembangnya sindrom Stevens-Johnson, suatu kondisi kulit yang mengancam jiwa.

### Tinjauan keamanan berkelanjutan FDA

Pada tahun 2011, FDA memulai tinjauan berkelanjutan terhadap uji klinis yang menemukan peningkatan risiko berkembangnya kanker seperti leukemia mieloid akut dan limfoma sel B, meskipun tidak menyarankan pasien untuk menghentikan pengobatan dengan lenalidomida.

## Mekanisme kerja
Lenalidomida mengubah spesifisitas substrat ligase ubikitin CRL4CRBN E3, suatu kompleks yang terdiri dari protein pengikat DNA 1 (DDB1), kulin 4a (CUL4A), pengatur kulin 1 (ROC1), dan sereblon (CRBN). Sereblon adalah adaptor substrat untuk kompleks tersebut dan merupakan target molekuler utama obat ini. Pengobatan dengan lenalidomida mengubah target kompleks ligase. Selanjutnya, protein IKZF1, IKZF3, dan CK1α direkrut ke kompleks tersebut, diubikinisasi, dan kemudian didegradasi oleh proteasom.

IKZF1 dan IKZF3 merupakan faktor transkripsi penting untuk sel plasma ganas. Secara khusus, hilangnya IKZF3 kemudian menurunkan ekspresi faktor pengatur interferon 4 (IRF4). IRF4 merupakan pengatur utama beberapa gen pemicu kanker dan diperlukan untuk kelangsungan hidup mieloma multipel.

Hilangnya IKZF1 dan IKZF3 juga mengakibatkan peningkatan ekspresi dan sekresi interleukin-2 dan interferon gama, yang merangsang respons imun lokal dari sel T dan sel pembunuh alami.

## Sintesis
Sintesis pertama lenalidomida diungkapkan dalam paten yang diajukan oleh Celgene.
:
Metil 2-metil-3-nitrobenzoat dibrominasi menggunakan ''N''-bromosuksimida dan produknya diolah dengan 3-amino-piperidin-2,6-dion; turunan siklik glutamina; untuk membentuk laktam. Hidrogenasi katalitik kemudian menghasilkan lenalidomida.

## Masyarakat dan budaya
### Status hukum
Lenalidomida disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 2005.

### Ekonomi
Lenalidomida berharga US$235.920 per tahun sebelum asuransi di Amerika Serikat pada tahun 2024, dengan versi generiknya berharga US$208.188. Lenalidomida menghasilkan hampir $9,7 miliar untuk Celgene pada tahun 2018.

### Kenaikan harga
Sejak persetujuan awal oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada bulan Desember 2005 untuk pengobatan kanker tertentu, harga Lenalidomida yang diproduksi oleh Celgene telah meningkat secara signifikan. Saat diluncurkan, harga per pil adalah $218, setara dengan biaya tahunan sekitar $55.000 untuk regimen standar. Setelah persetujuan FDA untuk mieloma multipel pada pertengahan 2006, harga per pil meningkat menjadi $280, atau sekitar $70.560 per tahun. Pada tahun 2023, harga per pil telah mencapai $892.

Menurut deposisi seorang eksekutif Celgene, yang ditandai sebagai sangat rahasia, biaya produksi setiap pil Revlimid tetap sekitar $0,25 selama periode ini.

Pada tahun 2013, *National Institute for Health and Care Excellence* (NICE) Britania Raya menolak lenalidomida untuk "digunakan dalam pengobatan orang dengan jenis kelainan sumsum tulang tertentu, sindrom mielodisplastik (MDS)" di Inggris dan Skotlandia, dengan alasan bahwa Celgene "tidak memberikan cukup bukti untuk membenarkan harga lenalidomida sebesar £3.780 per bulan (US$5.746,73) untuk digunakan dalam pengobatan orang dengan jenis kelainan sumsum tulang tertentu, sindrom mielodisplastik (MDS)".

Di Australia, pengobatan tablet lenalidomida 25 mg selama 21 hari dikenakan biaya Medicare sebesar A$2.397, tetapi pasien hanya membayar $30 karena Skema Manfaat Farmasi.

## Referensi