Sel T CAR

Dalam biologi, **reseptor antigen kimerik** (, **CAR**), dikenal pula sebagai **imunoreseptor kimerik** (**'), **reseptor sel T kimerik** (**'), atau **reseptor sel T buatan** (**'), adalah protein [[Reseptor (biokimia)|reseptor]] yang telah direkayasa untuk memberikan [[sel T]] kemampuan baru dalam menargetkan [[antigen]] tertentu. Reseptor ini bersifat [[Protein fusi|kimerik]] karena menggabungkan fungsi pengikatan antigen dan aktivasi sel T dalam satu reseptor. 

[[Terapi sel]] T CAR menggunakan sel T yang direkayasa dengan CAR untuk mengobati kanker. Sel T dimodifikasi agar dapat mengenali sel kanker dan menghancurkannya. Pendekatan standar adalah mengambil sel T dari pasien, mengubahnya secara genetik, kemudian menginfuskan kembali sel T CAR yang dihasilkan ke dalam tubuh pasien untuk menyerang tumor mereka. 

Sel T CAR dapat berasal secara [[Autotransplantasi|autolog]] dari sel T dalam darah pasien sendiri atau secara [[Allotransplanta|alogenik]] dari donor. Setelah diisolasi, sel T ini direkayasa secara genetik untuk mengekspresikan CAR tertentu, menggunakan vektor yang berasal dari lentivirus yang telah direkayasa seperti HIV . CAR memprogram sel T untuk menargetkan antigen yang terdapat pada permukaan sel tumor. Demi keamanan, sel T CAR direkayasa agar spesifik terhadap antigen yang diekspresikan pada sel tumor tetapi tidak pada sel sehat.

Setelah sel T yang dimodifikasi diinfuskan ke dalam tubuh pasien, sel tersebut bertindak sebagai "obat hidup" melawan sel kanker. Ketika bersentuhan dengan antigen target pada permukaan sel, sel T akan berikatan dengannya dan menjadi teraktivasi, kemudian berkembang biak dan menjadi [[Sitotoksisitas|sitotoksik]]. Sel T CAR menghancurkan sel melalui beberapa mekanisme, termasuk proliferasi sel yang sangat terstimulasi, peningkatan tingkat toksisitas terhadap sel hidup lainnya (sitotoksisitas), serta dengan menyebabkan peningkatan sekresi faktor-faktor yang dapat memengaruhi sel lain seperti [[sitokin]], [[interleukin]], dan faktor pertumbuhan. 

Permukaan sel T CAR dapat memiliki salah satu dari dua jenis [[koreseptor]], yaitu [[CD4]] dan [[CD8]]. Kedua jenis sel ini, masing-masing disebut CD4+ dan CD8+, memiliki efek sitotoksik yang berbeda namun saling berinteraksi. Terapi yang menggunakan rasio 1 banding 1 dari kedua jenis sel ini tampaknya menghasilkan efek antitumor yang [[Sinergi|sinergis]].

== Sejarah ==
Reseptor kimerik pertama yang mengandung bagian dari [[antibodi]] dan [[reseptor sel T]] dideskripsikan pada tahun 1987 oleh Yoshihisa Kuwana dkk., di [[Universitas Kesehatan Fujita]] dan [[Kyowa Kirin|Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.]], di [[Jepang]], serta secara independen pada tahun 1989 oleh [[Gideon Gross]] dan [[Zelig Eshhar]] di [[Institut Sains Weizmann|Institut Weizmann]] di [[Israel]]. Awalnya disebut "**'", pendekatan awal ini menggabungkan kemampuan antibodi untuk berikatan secara spesifik dengan berbagai target dengan domain konstan dari protein TCR-α atau TCR-β. 

Pada tahun 1991, reseptor kimerik yang mengandung domain pensinyalan intraseluler CD3ζ terbukti dapat mengaktifkan pensinyalan sel T oleh Arthur Weiss di Universitas California, San Francisco. Penelitian ini mendorong penambahan domain intraseluler CD3ζ ke dalam reseptor kimerik dengan domain ekstraseluler mirip antibodi, yang umumnya berupa domain variabel rantai tunggal (**, scFv), serta protein seperti CD4, yang kemudian disebut sebagai CAR generasi pertama.

CAR generasi pertama yang mengandung domain ekstraseluler CD4 dan domain intraseluler CD3ζ digunakan dalam uji klinis pertama sel T reseptor antigen kimerik oleh perusahaan bioteknologi Cell Genesys pada pertengahan 1990-an, yang memungkinkan sel T yang ditransfer secara adoptif menargetkan sel yang terinfeksi HIV, meskipun tidak menunjukkan perbaikan klinis. Uji klinis awal serupa terhadap sel T CAR pada tumor padat pada tahun 1990-an yang menggunakan CAR generasi pertama yang menargetkan antigen tumor padat seperti MUC1 juga tidak menunjukkan persistensi jangka panjang dari sel T yang ditransfer maupun menghasilkan remisi yang signifikan.

Pada awal tahun 2000-an, domain kostimulatori seperti CD28 atau 4-1BB ditambahkan ke domain intraseluler CD3ζ pada CAR generasi pertama. Disebut sebagai CAR generasi kedua, konstruksi ini menunjukkan persistensi yang lebih besar dan peningkatan pembersihan tumor dalam model praklinis. Uji klinis pada awal 2010-an yang menggunakan CAR generasi kedua yang menargetkan CD19, suatu protein yang diekspresikan oleh sel B normal serta limfoma dan leukemia sel B, oleh peneliti di NCI, Universitas Pennsylvania, dan Memorial Sloan Kettering Cancer Center menunjukkan efektivitas klinis terapi sel T CAR dan menghasilkan remisi lengkap pada banyak pasien yang telah menjalani berbagai pengobatan sebelumnya. Uji coba ini pada akhirnya mengarah di Amerika Serikat pada dua persetujuan pertama oleh FDA terhadap terapi sel T CAR pada tahun 2017, yaitu untuk tisagenlecleucel (Kymriah), yang dipasarkan oleh Novartis awalnya untuk leukemia limfoblastik akut prekursor sel B (B-ALL), dan axicabtagene ciloleucel (Yescarta), yang dipasarkan oleh Kite Pharma awalnya untuk limfoma sel B besar difus (DLBCL). Hingga tahun 2022, enam terapi sel T CAR telah disetujui oleh FDA.

## Produksi

Langkah pertama dalam produksi sel T CAR adalah isolasi sel T dari darah manusia. Sel T CAR dapat diproduksi baik dari darah pasien sendiri, yang dikenal sebagai pengobatan autolog, maupun dari darah donor sehat, yang dikenal sebagai pengobatan alogenik. Proses pembuatannya sama dalam kedua kasus; yang berbeda hanya pilihan donor darah awal. 

Pertama, leukosit diisolasi menggunakan pemisah sel darah dalam proses yang dikenal sebagai aferesis leukosit. Sel mononuklear darah perifer (PBMC) kemudian dipisahkan dan dikumpulkan. Hasil aferesis leukosit kemudian dipindahkan ke pusat pemrosesan sel. Di pusat pemrosesan sel, sel T tertentu distimulasi agar dapat berproliferasi secara aktif dan berkembang menjadi jumlah yang besar. Untuk mendorong ekspansi ini, sel T biasanya diberi perlakuan dengan sitokin interleukin 2 (IL-2) dan antibodi anti-CD3. Antibodi anti-CD3/CD28 juga digunakan dalam beberapa protokol.

Sel T yang telah diperbanyak kemudian dimurnikan dan ditransduksi dengan gen yang mengode CAR hasil rekayasa melalui vektor retrovirus, biasanya berupa gammaretrovirus yang berintegrasi (RV) atau vektor lentivirus (LV). Vektor-vektor ini pada masa kini sangat aman karena adanya penghapusan sebagian pada wilayah U3. Alat penyuntingan gen baru CRISPR/Cas9 baru-baru ini digunakan sebagai pengganti vektor retrovirus untuk mengintegrasikan gen CAR ke lokasi tertentu dalam genom. 

Pasien menjalani kemoterapi limfodeplesi sebelum pengenalan sel T CAR hasil rekayasa. Penurunan jumlah leukosit yang bersirkulasi dalam tubuh pasien meningkatkan jumlah sitokin yang diproduksi serta mengurangi persaingan sumber daya, yang membantu mendorong ekspansi sel T CAR hasil rekayasa.

## Lihat pula
* Terapi sel
* Terapi gen

## Referensi

## Pranala luar
* CAR T Cells: Engineering Patients' Immune Cells to Treat Their Cancers. Institut Kanker Nasional, Juli 2019
*