Brentuksimab vedotin

**Brentuksimab vedotin** adalah obat konjugat antibodi, yakni obat yang digunakan untuk mengobati limfoma Hodgkin (HL) yang kambuh atau refrakter dan limfoma sel besar anaplastik sistemik (ALCL, sejenis limfoma non-Hodgkin sel T). Obat ini secara selektif menargetkan sel tumor yang mengekspresikan antigen CD30, penanda penentu limfoma Hodgkin dan ALCL. Obat ini dipasarkan bersama oleh Millennium Pharmaceuticals di luar AS dan oleh Seagen di AS.
## Kegunaan medis
Di Amerika Serikat, brentuksimab vedotin diindikasikan untuk pengobatan limfoma Hodgkin, limfoma sel besar anaplastik sistemik, limfoma sel besar anaplastik kutan primer, dan mikosis fungoides yang mengekspresikan CD30.

Di Uni Eropa, brentuksimab vedotin diindikasikan untuk pengobatan limfoma Hodgkin, limfoma sel besar anaplastik sistemik, dan limfoma sel T kutan.

## Desain
Brentuksimab vedotin terdiri dari antibodi monoklonal kimerik brentuksimab (cAC10, yang menargetkan protein membran sel CD30) yang dihubungkan dengan gugus perlekatan maleimida, penghubung yang dapat dibelah katepsin (valina-sitrulina), dan *spacer* para-aminobenzilkarbamat ke tiga hingga lima unit agen antimitotik monometil auristatin E (MMAE, tercermin dari "vedotin" dalam nama obat). Penghubung berbasis peptida mengikat antibodi ke senyawa sitotoksik dengan cara yang stabil sehingga obat tidak mudah dilepaskan dari antibodi dalam kondisi fisiologis untuk membantu mencegah toksisitas pada sel sehat dan memastikan efisiensi dosis. Ikatan antibodi-obat peptida memfasilitasi pembelahan obat yang cepat dan efisien di dalam sel tumor target. Bagian antibodi cAC10 dari obat tersebut mengikat CD30 yang sering terjadi pada sel yang sakit tetapi jarang terjadi pada jaringan normal. Bagian antibodi obat menempel pada CD30 pada permukaan sel ganas, menghasilkan MMAE yang bertanggung jawab atas aktivitas anti-tumor. Setelah terikat, brentuksimab vedotin diinternalisasi oleh endositosis dan dengan demikian diambil secara selektif oleh sel-sel yang ditargetkan. Vesikel yang mengandung obat tersebut menyatu dengan lisosom dan protease sistein lisosomal, khususnya katepsin B, mulai memecah penghubung valina-sitrulina dan MMAE tidak lagi terikat pada antibodi dan dilepaskan langsung ke lingkungan tumor.

## Efek samping
Brentuksimab vedotin dipelajari sebagai monoterapi pada 160 pasien dalam dua uji coba fase II. Di kedua uji coba, reaksi merugikan yang paling umum (≥20%), terlepas dari kausalitasnya, adalah neuropati perifer akibat kemoterapi (kesemutan yang progresif, berkepanjangan, dan sering kali tidak dapat disembuhkan, nyeri serius, dan hipersensitivitas terhadap dingin, yang dimulai di tangan dan kaki dan terkadang melibatkan lengan dan tungkai), neutropenia (gangguan sistem kekebalan tubuh), kelelahan, mual, anemia, infeksi saluran napas atas, diare, demam, ruam, trombositopenia, batuk, dan muntah.

### Peringatan kotak hitam
Pada bulan Januari 2012, FDA mengumumkan bahwa karena brentuksimab vedotin telah dikaitkan dengan dua kasus leukoensefalopati multifokal progresif, mereka mengharuskan penambahan peringatan kotak hitam pada label obat mengenai potensi risiko ini.
## Masyarakat dan budaya
### Status hukum
Pada bulan Agustus 2011, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) memberikan persetujuan yang dipercepat untuk aplikasi lisensi biologis (BLA) yang diajukan oleh Seattle Genetics untuk penggunaan brentuksimab vedotin dalam pengobatan HL dan ALCL yang kambuh.

Pada bulan Oktober 2012, Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) memberikan otorisasi pemasaran bersyarat untuk HL dan ALCL yang kambuh atau refrakter.

Pada bulan November 2017, FDA menyetujui brentuksimab vedotin sebagai pengobatan untuk pasien dengan limfoma sel T kutan (CTCL) yang telah menerima terapi sistemik sebelumnya. Persetujuan ini ditujukan untuk pasien dengan limfoma sel besar anaplastik kutan primer (pcALCL) dan mikosis fungoides (MF) yang mengekspresikan CD30.

Pada bulan Maret 2018, FDA menyetujui brentuksimab vedotin untuk mengobati orang dewasa dengan limfoma Hodgkin klasik stadium III atau IV yang sebelumnya tidak diobati (cHL) dalam kombinasi dengan kemoterapi.

Pada bulan November 2018, FDA memperluas penggunaan brentuksimab vedotin yang disetujui dalam kombinasi dengan kemoterapi untuk orang dewasa dengan jenis limfoma sel T perifer (PTCL) tertentu. Ini adalah persetujuan FDA pertama untuk pengobatan PTCL yang baru didiagnosis.

Pada bulan November 2022, FDA menyetujui brentuksimab vedotin dalam kombinasi dengan doksorubisin, vinkristin, etoposida, prednison, dan siklofosfamid untuk orang berusia dua tahun ke atas dengan limfoma Hodgkin klasik risiko tinggi yang sebelumnya tidak diobati. Ini adalah persetujuan pediatrik pertama untuk brentuksimab vedotin.

### Ekonomi
Komite Penasihat Manfaat Farmasi Australia (PBAC) mempertimbangkan permohonan pada bulan Maret 2014 oleh produsen untuk memasukkan brentuksimab vedotin ke dalam pengaturan Skema Manfaat Farmasi Bagian 100 (Pendanaan Efisien Kemoterapi). Meskipun permohonan ini diterima, komite mencatat bahwa atas dasar biaya-manfaat yang tidak memadai, obat ini tidak akan tersedia secara umum untuk pengobatan lini pertama limfoma sel besar anaplastik sistemik (sALCL) yang kambuh atau refrakter.

### Nama merek
Brentuksimab vedotin dipasarkan sebagai Adcetris.

## Penelitian
### Uji klinis
Dalam uji klinis tahun 2010, 34% pasien dengan limfoma Hodgkin refrakter mencapai remisi lengkap dan 40% lainnya mengalami remisi parsial. Pengurangan tumor dicapai pada 94% pasien. Pada ALCL, 87% pasien mengalami penyusutan tumor setidaknya 50% dan 97% pasien mengalami penyusutan tumor.

Laporan pada tahun 2013 menunjukkan hasil sementara dari studi Fase II, label terbuka, lengan tunggal yang dirancang untuk mengevaluasi aktivitas antitumor brentuksimab vedotin pada NHL CD30-positif kambuh atau refrakter, termasuk neoplasma sel B. Hasil ini menunjukkan bahwa brentuksimab vedotin agen tunggal menginduksi tingkat respons objektif 42% dan profil keamanan yang dapat dikelola di antara pasien limfoma sel B besar difus tingkat lanjut.

Uji coba fase III yang didanai oleh *Millennium Pharmaceuticals* membandingkan ABVD (kombinasi obat kemoterapi doksorubisin, bleomisin, vinblastin, dan dakarbazin) versus A+AVD (kombinasi brentuksimab vedotin plus AVD, atau doksorubisin, vinblastin, dan dakarbazin) untuk pengobatan limfoma Hodgkin klasik dan menemukan bahwa penggantian bleomisin dengan brentuksimab vedotin telah meningkatkan efikasi dan menurunkan toksisitas. Sebuah studi fase I yang telah diselesaikan sebelumnya menunjukkan bahwa lebih banyak pasien mengalami toksisitas paru dengan brentuksimab vedotin-ABVD daripada dengan ABVD saja. Fibrosis paru merupakan efek samping klasik dari bleomisin; tetapi, insiden fibrosis paru pada kelompok brentuksimab vedotin-ABVD lebih tinggi daripada tingkat historis yang diharapkan dengan ABVD saja. Secara keseluruhan, 24 dari 25 pasien yang diobati dengan brentuksimab vedotin dan AVD mencapai remisi lengkap.

Brentuksimab vedotin juga sedang diselidiki sebagai pengganti vinkristin (penghambat mitosis lain yang mencegah polimerisasi tubulin) pada pasien yang diobati dengan CHOP (kombinasi siklofosfamid, hidroksidaunorubisin, vinkristin, prednison atau prednisolon) untuk limfoma non-Hodgkin.

Uji klinis fase III yang membandingkan dua terapi kombinasi (CHOP dan CHP-brentuksimab vedotin) telah selesai pada bulan Oktober 2020, dengan hasil yang dipublikasikan pada tahun 2021.

Uji coba fase 3 ECHELON-1 membandingkan brentuksimab vedotin dengan bleomisin, keduanya dikombinasikan dengan kemoterapi doksorubisin, vinblastin, dakarbazin (AVD) sebagai pengobatan lini pertama untuk limfoma Hodgkin klasik stadium lanjut. Hasil uji coba tersebut menghasilkan rekomendasi positif oleh *Committee for Medicinal Products for Human Use* (CHMP) sebagai bagian dari pengobatan kombinasi pada orang dewasa dengan limfoma Hodgkin stadium 3 CD30+ yang sebelumnya tidak diobati.

## Referensi