Obat diabetes

**Obat diabetes** adalah semua jenis golongan obat yang digunakan untuk mengobati penyakit diabetes. Tujuan utama dari obat-obatan ini adalah menurunkan kadar gula darah hingga mencapai tingkat normal (normoglikemia). Dengan demikian, obat diabetes membantu mencegah munculnya gejala khas diabetes seperti rasa haus berlebihan, sering buang air kecil, dan kondisi serius seperti Ketoasidosis diabetik. Obat golongan antidiabetes juga mencegah perkembangan, atau memperlambat perkembangan, komplikasi penyakit jangka panjang, seperti nefropati (penyakit ginjal), neuropati (kerusakan saraf), dan retinopati (kerusakan retina mata).

## Insulin
Insulin biasanya diberikan secara subkutan, baik melalui suntikan atau pompa insulin. Dalam perawatan akut, insulin juga dapat diberikan secara intravena. Insulin biasanya dicirikan oleh tingkat metabolismenya oleh tubuh, yang menghasilkan waktu puncak dan durasi kerja yang berbeda. Insulin yang bekerja lebih cepat mencapai puncaknya dengan cepat dan selanjutnya dimetabolisme, sedangkan insulin yang bekerja lebih lama cenderung memiliki waktu puncak yang lebih lama dan tetap aktif dalam tubuh untuk periode yang lebih lama.

Contoh insulin kerja cepat (puncak sekitar 1 jam) adalah:
*Insulin lispro
*Insulin aspart
*Insulin glulisin

Contoh insulin kerja pendek (puncak 2–4 jam) adalah:
*Insulin reguler
*Insulin seng cepat

Contoh insulin kerja menengah (puncak 4–10 jam) adalah:
*Insulin isofan, protamin netral Hagedorn (NPH)
*Insulin seng

Contoh insulin kerja panjang (durasi 24 jam, sering kali tanpa puncak) adalah:
*Insulin seng yang diperpanjang
*Insulin glargin
*Insulin detemir
*Insulin degludek

Insulin degludek terkadang digolongkan secara terpisah sebagai insulin kerja "ultra-panjang" karena durasi kerjanya sekitar 42 jam, dibandingkan dengan 24 jam untuk sebagian besar sediaan insulin kerja panjang lainnya.

Karena tinjauan sistematis dari studi yang membandingkan insulin detemir, insulin glargin, insulin degludek, dan insulin NPH tidak menunjukkan manfaat yang jelas atau efek samping yang serius untuk bentuk insulin tertentu untuk hipoglikemia nokturnal, hipoglikemia berat, hemoglobin A1c terglikasi, serangan jantung/strok yang tidak fatal, kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan, atau kematian karena semua penyebab. Tinjauan yang sama tidak menemukan perbedaan dalam efek penggunaan analog insulin ini antara orang dewasa dan anak-anak.

Sebagian besar agen antidiabetik oral dikontraindikasikan pada kehamilan, dalam hal ini insulin lebih disukai.

Insulin tidak diberikan melalui rute lain, meskipun hal ini telah dipelajari. Bentuk inhalasi sempat dilisensikan tetapi kemudian ditarik.

## Sensitizer
Sensitizer insulin mengatasi masalah inti pada diabetes tipe 2 – resistensi insulin.

### Biguanida
Biguanida mengurangi produksi glukosa hepatik dan meningkatkan penyerapan glukosa oleh perifer, termasuk otot rangka. Meskipun harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan fungsi hati atau ginjal, Metformin, suatu biguanida, telah menjadi agen yang paling umum digunakan untuk diabetes melitus tipe 2 pada anak-anak dan remaja. Di antara obat diabetes yang umum, Metformin adalah satu-satunya obat oral yang banyak digunakan yang tidak menyebabkan penambahan berat badan.

Penurunan khas nilai hemoglobin terglikasi (A1C) untuk Metformin adalah 1,5–2,0%

*Metformin mungkin merupakan pilihan terbaik bagi pasien yang juga mengalami gagal jantung, tetapi harus dihentikan sementara sebelum prosedur radiografi yang melibatkan kontras iodinasi intravena, karena pasien berisiko lebih tinggi mengalami asidosis laktat.
*Fenformin digunakan dari tahun 1960-an hingga 1980-an, tetapi ditarik karena risiko asidosis laktat.
*Buformin juga ditarik karena risiko asidosis laktat.

Metformin adalah obat lini pertama yang digunakan untuk mengobati diabetes tipe 2. Obat ini umumnya diresepkan pada diagnosis awal bersamaan dengan olahraga dan penurunan berat badan, berbeda dengan masa lalu yang diresepkan setelah diet dan olahraga gagal. Ada formulasi pelepasan segera dan pelepasan diperpanjang, yang biasanya diperuntukkan bagi pasien yang mengalami efek samping gastrointestinal. Obat ini juga tersedia dalam kombinasi dengan obat diabetes oral lainnya.

### Tiazolidindion
Tiazolidindion (TZD), juga dikenal sebagai "glitazon," mengikat PPARγ, reseptor pengaktif proliferator peroksisom γ, sejenis protein pengatur nuklir yang terlibat dalam transkripsi gen yang mengatur metabolisme glukosa dan lemak. PPAR ini bekerja pada elemen responsif proliferator peroksisom (PPRE). PPRE memengaruhi gen yang sensitif terhadap insulin, yang meningkatkan produksi mRNA enzim yang bergantung pada insulin. Hasil akhirnya adalah penggunaan glukosa yang lebih baik oleh sel. Obat-obatan ini juga meningkatkan aktivitas PPAR-α dan karenanya menyebabkan peningkatan HDL dan beberapa komponen LDL yang lebih besar.

Penurunan khas pada nilai hemoglobin terglikasi (A1C) adalah 1,5–2,0%. Beberapa contohnya adalah:

*Rosiglitazon: Badan Pengawas Obat Eropa merekomendasikan pada bulan September 2010 agar obat ini dihentikan dari pasar Uni Eropa karena risiko kardiovaskular yang tinggi.
*Pioglitazon: masih beredar di pasaran tetapi juga dikaitkan dengan peningkatan risiko kardiovaskular.
*Troglitazon: digunakan pada tahun 1990-an, ditarik karena risiko hepatitis dan kerusakan hati.

Beberapa studi retrospektif telah menimbulkan kekhawatiran tentang keamanan rosiglitazon, meskipun telah ditetapkan bahwa kelompok tersebut, secara keseluruhan, memiliki efek menguntungkan pada diabetes. Kekhawatiran terbesar adalah peningkatan jumlah kejadian jantung parah pada pasien yang mengonsumsinya. Studi ADOPT menunjukkan bahwa terapi awal dengan obat jenis ini dapat mencegah perkembangan penyakit, seperti yang dilakukan uji coba DREAM. *American Association of Clinical Endocrinologists* (AACE), yang menyediakan pedoman praktik klinis untuk manajemen diabetes, mempertahankan tiazolidindion sebagai agen lini pertama, kedua, atau ketiga yang direkomendasikan untuk diabetes melitus tipe 2, berdasarkan ringkasan eksekutif mereka tahun 2019, dibandingkan sulfonilurea dan penghambat α-glukosidase. Namun, obat-obatan ini kurang disukai dibandingkan agonis GLP-1 atau penghambat SGLT2, terutama pada pasien dengan penyakit kardiovaskular (yang telah disetujui FDA untuk diobati dengan liraglutida, empagliflozin, dan kanagliflozin).

Kekhawatiran tentang keamanan rosiglitazon muncul ketika meta-analisis retrospektif diterbitkan dalam *New England Journal of Medicine*. Sejak saat itu, telah ada sejumlah besar publikasi, dan panel Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat memberikan suara, dengan beberapa kontroversi, 20:3 bahwa studi yang tersedia "mendukung sinyal bahaya", tetapi memberikan suara 22:1 untuk mempertahankan obat tersebut di pasaran. Meta-analisis tersebut tidak didukung oleh analisis sementara dari uji klinis yang dirancang untuk mengevaluasi masalah tersebut, dan beberapa laporan lain gagal menyimpulkan kontroversi tersebut. Bukti yang lemah untuk efek samping ini telah mengurangi penggunaan rosiglitazon, meskipun efeknya penting dan berkelanjutan pada kontrol glikemik. Studi keamanan terus berlanjut.

Sebaliknya, setidaknya satu studi prospektif besar, PROactive 05, telah menunjukkan bahwa pioglitazon dapat menurunkan keseluruhan kejadian jantung pada orang dengan diabetes tipe 2 yang telah mengalami serangan jantung.

### Aktivator Kinase LYN
Pengaktif kinase LYN Tolimidon dilaporkan dapat meningkatkan sinyal insulin dengan cara yang berbeda dari glitazon. Senyawa tersebut telah menunjukkan hasil positif dalam studi klinis Fase 2a yang melibatkan 130 subjek diabetes.

## Sekretagog
Sekretagog adalah obat yang meningkatkan produksi dari kelenjar, dalam kasus insulin dari pankreas.

### Sulfonilurea
Sulfonilurea adalah obat antihiperglikemik oral pertama yang banyak digunakan. Obat ini adalah sekretagog insulin, yang memicu pelepasan insulin dengan menghambat saluran KATP dari sel beta pankreas. Delapan jenis obat ini telah dipasarkan di Amerika Utara, tetapi tidak semuanya masih tersedia. Sulfonilurea "generasi kedua" sekarang lebih umum digunakan. Obat ini lebih efektif daripada obat generasi pertama dan memiliki lebih sedikit efek samping. Semuanya dapat menyebabkan penambahan berat badan.

Pedoman praktik klinis terkini dari AACE menilai sulfonilurea (serta glinida) di bawah semua golongan obat antidiabetik lainnya dalam hal penggunaan yang disarankan sebagai agen lini pertama, kedua, atau ketiga - termasuk Bromokriptin, pengikat asam empedu kolesevelam, penghambat α-glukosidase, Tiazolidinedion (glitazon), dan penghambat DPP-4 (gliptin). Akan tetapi, biaya rendah sebagian besar sulfonilurea, terutama jika mempertimbangkan kemanjurannya yang signifikan dalam penurunan glukosa darah, cenderung menjadikannya sebagai pilihan yang lebih layak bagi banyak pasien - baik penghambat SGLT2 maupun agonis GLP-1, golongan yang paling disukai oleh pedoman AACE setelah metformin, saat ini tidak tersedia sebagai obat generik.

Sulfonilurea mengikat kuat protein plasma. Sulfonilurea hanya berguna pada diabetes tipe 2, karena bekerja dengan merangsang pelepasan insulin endogen. Sulfonilurea bekerja paling baik pada pasien berusia di atas 40 tahun yang telah menderita diabetes melitus selama kurang dari sepuluh tahun. Obat ini tidak dapat digunakan untuk diabetes melitus tipe 1, atau diabetes kehamilan. Obat ini dapat digunakan dengan aman bersama metformin atau glitazon. Efek samping utamanya adalah hipoglikemia, yang tampaknya lebih sering terjadi dengan sulfonilurea daripada pengobatan lainnya.

Sebuah tinjauan sistematis Cochrane dari tahun 2011 menunjukkan bahwa pengobatan dengan Sulfonilurea tidak meningkatkan kontrol kadar glukosa lebih dari insulin pada pengobatan 3 atau 12 bulan. Tinjauan yang sama ini sebenarnya menemukan bukti bahwa pengobatan dengan Sulfonilurea dapat menyebabkan ketergantungan insulin lebih awal, dengan 30% kasus memerlukan insulin pada 2 tahun. Ketika penelitian mengukur C-peptida puasa, tidak ada intervensi yang memengaruhi konsentrasinya, tetapi insulin mempertahankan konsentrasi lebih baik dibandingkan dengan Sulfonilurea. Namun, penting untuk menyoroti bahwa penelitian yang tersedia untuk dimasukkan dalam tinjauan ini menunjukkan kekurangan yang cukup besar dalam kualitas dan desain.

Penurunan khas dalam nilai hemoglobin terglikasi (A1C) untuk sulfonilurea generasi kedua adalah 1,0–2,0%.
*Agen generasi pertama
**tolbutamid
**asetoheksamid
**tolazamid
**klorpropamid
*Agen generasi kedua
**glipizid
**gliburida atau glibenklamid
**glimepirid
**gliklazid
**gliklopiramid
**glikuidon

### Meglitinida
Meglitinida membantu pankreas memproduksi insulin dan sering disebut "sekretagog kerja pendek." Obat ini bekerja pada saluran kalium yang sama dengan sulfonilurea, tetapi pada tempat pengikatan yang berbeda. Dengan menutup saluran kalium sel beta pankreas, obat ini membuka saluran kalsium, sehingga meningkatkan sekresi insulin.

Obat ini diminum bersama atau sebelum makan untuk meningkatkan respons insulin pada setiap waktu makan. Jika satu kali makan terlewat, pengobatan juga akan terlewat.

Penurunan kadar hemoglobin terglikasi (A1C) yang umum adalah 0,5–1,0%.
*repaglinida
*nateglinida

Reaksi yang merugikan meliputi penambahan berat badan dan hipoglikemia.

## Penghambat glukosidase alfa

Penghambat glukosidase alfa adalah golongan obat diabetes, namun secara teknis bukan agen hipoglikemik karena tidak memiliki efek langsung pada sekresi atau sensitivitas insulin. Agen ini memperlambat pencernaan pati di usus halus, sehingga glukosa dari pati memasuki aliran darah dengan kecepatan lebih lambat, dan dapat diimbangi secara lebih efektif oleh respons atau sensitivitas insulin yang terganggu. Agen ini efektif sendiri hanya pada tahap awal toleransi glukosa yang terganggu, tetapi dapat membantu dalam kombinasi dengan agen lain pada diabetes tipe 2.

Penurunan khas pada nilai hemoglobin terglikasi (A1C) adalah 0,5–1,0%.

Berikut merupakan golongan obatnya:
*miglitol
*akarbosa
*voglibosa

Obat-obatan ini jarang digunakan di Amerika Serikat karena efek sampingnya yang parah (perut kembung dan flatulensi). Obat ini lebih sering diresepkan di Eropa. Mereka memiliki potensi menyebabkan penurunan berat badan dengan menurunkan jumlah gula yang dimetabolisme.

## Analog peptida

### Mimetik inkretin yang dapat disuntikkan
Inkretin juga merupakan sekretagog insulin. Dua molekul kandidat utama yang memenuhi kriteria sebagai inkretin adalah peptida-1 mirip glukagon (GLP-1) dan peptida penghambat lambung (peptida insulinotropik bergantung glukosa, disingkat GIP). Baik GLP-1 maupun GIP dinonaktifkan dengan cepat oleh enzim dipeptidil peptidase-4 (DPP-4).

#### Analog dan agonis peptida mirip glukagon yang dapat disuntikkan
Agonis peptida mirip glukagon (GLP) mengikat reseptor GLP membran. Akibatnya, pelepasan insulin dari sel beta pankreas meningkat. GLP endogen memiliki waktu paruh hanya beberapa menit, sehingga analog GLP tidak praktis. Pada tahun 2019, AACE mencantumkan agonis GLP-1, bersama dengan penghambat SGLT2, sebagai agen antidiabetik yang paling disukai setelah metformin. Liraglutida khususnya dapat dianggap sebagai lini pertama pada pasien diabetes dengan penyakit kardiovaskular, karena telah menerima persetujuan FDA untuk pengurangan risiko kejadian kardiovaskular yang merugikan pada pasien dengan diabetes tipe 2. Dalam tinjauan Cochrane tahun 2011, agonis GLP-1 menunjukkan penurunan sekitar 1% pada HbA1c jika dibandingkan dengan plasebo. Agonis GLP-1 juga menunjukkan peningkatan fungsi sel beta, tetapi efek ini tidak bertahan setelah pengobatan dihentikan. Karena durasi penelitian yang lebih pendek, tinjauan ini tidak memungkinkan untuk menilai efek positif atau negatif jangka panjang.

*Eksenatida (atau Eksendin-4) adalah agonis GLP-1 pertama yang disetujui untuk pengobatan diabetes tipe 2. Eksenatida bukanlah analog GLP tetapi merupakan agonis GLP. Eksenatida hanya memiliki 53% homologi dengan GLP, yang meningkatkan ketahanannya terhadap degradasi oleh DPP-4 dan memperpanjang waktu paruhnya. Tinjauan Cochrane tahun 2011 menunjukkan penurunan HbA1c sebesar 0,20% lebih banyak dengan Eksenatid 2&nbsp;mg dibandingkan dengan insulin glargin, eksenatida 10 μg dua kali sehari, sitagliptin dan pioglitazon. Eksenatida, bersama dengan liraglutida, menyebabkan penurunan berat badan yang lebih besar daripada analog peptida mirip glukagon.
*Liraglutida, analog manusia sekali sehari (97% homologi). Produk ini disetujui oleh Badan Pengawas Obat Eropa (EMEA) pada tanggal 3 Juli 2009, dan oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada tanggal 25 Januari 2010. Tinjauan Cochrane tahun 2011 menunjukkan penurunan HbA1c sebesar 0,24% lebih banyak dengan liraglutida 1,8&nbsp;mg dibandingkan dengan insulin glargin, 0,33% lebih banyak daripada eksenatida 10 μg dua kali sehari, sitagliptin dan rosiglitazon. Liraglutida, bersama dengan eksenatida, menyebabkan penurunan berat badan yang lebih besar daripada analog peptida mirip glukagon.
*Taspoglutida saat ini sedang dalam uji klinis Fase III dengan Hoffman-La Roche.
*Liksisenatida
*Semaglutida (Ozempic, versi oralnya adalah Rybelsus)
*Dulaglutida- sekali seminggu
*Albiglutida- sekali seminggu
Agen-agen ini juga dapat menyebabkan penurunan motilitas lambung, yang bertanggung jawab atas efek samping umum berupa mual, yang cenderung mereda seiring berjalannya waktu.

#### Penghambat dipeptidil peptidase-4
Analog GLP-1 mengakibatkan penurunan berat badan dan memiliki lebih banyak efek samping gastrointestinal, sementara secara umum penghambat dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) bersifat netral terhadap berat badan dan dikaitkan dengan peningkatan risiko infeksi dan sakit kepala. Kedua kelas tersebut tampaknya menghadirkan alternatif untuk obat antidiabetik lainnya. Namun, penambahan berat badan dan/atau hipoglikemia telah diamati ketika penghambat dipeptidil peptidase-4 digunakan dengan sulfonilurea; efek pada kesehatan jangka panjang dan tingkat morbiditas masih belum diketahui.

Penghambat DPP-4 meningkatkan konsentrasi inkretin GLP-1 dalam darah dengan menghambat degradasinya oleh DPP-4.

Contoh obatnya adalah:
*vildagliptin, Disetujui Uni Eropa pada 2008
*sitagliptin, Disetujui FDA pada Oktober 2006
*saksagliptin, Disetujui FDA pada Juli 2009
*linagliptin, Disetujui FDA pada 2 Mei 2011
*alogliptin
*septagliptin
*teneligliptin
*gemigliptin

Penghambat DPP-4 menurunkan nilai hemoglobin A1C sebesar 0,74%, sebanding dengan obat antidiabetik lainnya.

Hasil dalam satu RCT yang terdiri dari 206 pasien berusia 65 tahun atau lebih (rata-rata HgbA1c awal 7,8%) yang menerima 50 atau 100&nbsp;mg/hari sitagliptin terbukti mengurangi HbA1c sebesar 0,7% (hasil gabungan dari kedua dosis). Hasil gabungan dari 5 RCT yang melibatkan total 279 pasien berusia 65 tahun atau lebih (rata-rata HbA1c awal 8%) yang menerima saksagliptin 5&nbsp;mg/hari terbukti menurunkan HbA1c sebesar 0,73%. Hasil gabungan dari 5 RCT yang melibatkan total 238 pasien berusia 65 tahun atau lebih (rata-rata HbA1c awal 8,6%) yang menerima vildagliptin 100&nbsp;mg/hari terbukti menurunkan HbA1c sebesar 1,2%. Rangkaian lain dari 6 RCT gabungan yang melibatkan alogliptin (disetujui oleh FDA pada tahun 2013) terbukti menurunkan HbA1c sebesar 0,73% pada 455 pasien berusia 65 tahun atau lebih yang menerima 12,5 atau 25&nbsp;mg/hari obat tersebut.

### Analog amilin yang dapat disuntikkan
Analog agonis amilin memperlambat pengosongan lambung dan menekan glukagon. Obat ini memiliki semua aksi inkretin kecuali stimulasi sekresi insulin. Pada tahun 2007, pramlintida adalah satu-satunya analog amilin yang tersedia secara klinis. Seperti insulin, obat ini diberikan melalui suntikan subkutan. Efek samping pramlintid yang paling sering dan parah adalah mual, yang sebagian besar terjadi pada awal pengobatan dan berangsur-angsur berkurang. Penurunan nilai A1C yang umum adalah 0,5–1,0%.

## Penghambat SGLT2
Penghambat SGLT2 menghambat protein transporter 2 yang terkait dengan natrium-glukosa di tubulus ginjal nefron di ginjal, penyerapan kembali glukosa ke dalam tubulus ginjal, dan mendorong ekskresi glukosa dalam urin. Hal ini menyebabkan penurunan berat badan ringan dan penurunan kadar gula darah ringan dengan sedikit risiko hipoglikemia. Sediaan oral dapat tersedia sendiri atau dalam kombinasi dengan agen lain. Bersama dengan agonis GLP-1, obat ini dianggap sebagai agen kedua atau ketiga yang lebih disukai untuk penderita diabetes tipe 2 yang kontrolnya kurang optimal dengan metformin saja, menurut pedoman praktik klinis terbaru. Karena obat ini diminum, bukan disuntikkan (seperti agonis GLP-1), pasien yang tidak suka disuntik mungkin lebih menyukai obat ini daripada obat sebelumnya. Obat ini dapat dianggap sebagai lini pertama pada pasien diabetes dengan penyakit kardiovaskular, terutama gagal jantung, karena obat ini telah terbukti mengurangi risiko rawat inap pada pasien dengan penyakit penyerta tersebut. Namun, karena obat-obatan ini tidak tersedia sebagai obat generik, biayanya dapat membatasi kelayakannya bagi banyak pasien. Lebih jauh, semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa efektivitas dan keamanan golongan obat ini dapat bergantung pada variabilitas genetik pasien.

Contohnya meliputi:
*Dapagliflozin
*Kanagliflozin
*Empagliflozin
*Remogliflozin

Efek samping penghambat SGLT2 berasal langsung dari mekanisme kerjanya; termasuk peningkatan risiko: ketoasidosis, infeksi saluran kemih, vulvovaginal candiasis, dan hipoglikemia.

## Referensi