Esketamin

**Esketamin** adalah enantiomer *S*(+) dari ketamin. Ini adalah obat halusinogen disosiatif yang digunakan sebagai anestesi umum dan sebagai antidepresan untuk pengobatan depresi. Esketamin adalah enantiomer aktif ketamin dalam hal antagonisme reseptor NMDA dan lebih kuat daripada ketamin rasemat.

Obat ini secara khusus digunakan sebagai terapi untuk depresi yang resistan terhadap pengobatan (TRD) dan gangguan depresi mayor (MDD) dengan ide atau perilaku bunuh diri yang terjadi bersamaan. Kemanjurannya untuk depresi sederhana dan serupa dengan antidepresan lainnya. Esketamin tidak digunakan melalui infus ke pembuluh darah untuk depresi karena hanya disetujui FDA dalam bentuk semprot hidung di bawah pengawasan medis langsung untuk indikasi ini (senyawa induk ketamin paling sering diberikan secara intravena).

Efek samping esketamin meliputi disosiasi, pusing, sedasi, mual, muntah, vertigo, mati rasa, kecemasan, lesu, peningkatan tekanan darah, dan perasaan mabuk. Lebih jarang, esketamin dapat menyebabkan masalah kandung kemih. Esketamin bertindak terutama sebagai antagonis reseptor NMDA, tetapi juga memiliki tindakan lain.

Dalam bentuk ketamin rasemat, esketamin pertama kali disintesis pada tahun 1962 dan diperkenalkan untuk penggunaan medis sebagai anestesi pada tahun 1970. Enantiomer murni esketamin diperkenalkan untuk penggunaan medis sebagai anestesi pada tahun 1997 dan sebagai antidepresan pada tahun 2019. Esketamin digunakan sebagai anestesi di Uni Eropa dan sebagai antidepresan di Amerika Serikat dan Kanada. Karena potensi penyalahgunaan sebagai halusinogen disosiatif, esketamin merupakan zat yang dikendalikan.

## Sejarah
Esketamin diperkenalkan untuk penggunaan medis sebagai obat bius di Jerman pada tahun 1997, dan kemudian dipasarkan di negara lain. Selain efek anestesinya, obat tersebut menunjukkan sifat sebagai antidepresan kerja cepat, dan kemudian diselidiki untuk digunakan sebagai obat tersebut. Esketamin menerima sebutan terobosan dari FDA untuk depresi yang resistan terhadap pengobatan (TRD) pada tahun 2013 dan gangguan depresi mayor (MDD) dengan ide bunuh diri yang menyertainya pada tahun 2016. Pada bulan November 2017, obat tersebut menyelesaikan uji klinis fase III untuk depresi yang resistan terhadap pengobatan di Amerika Serikat. Johnson & Johnson mengajukan Aplikasi Obat Baru (NDA) kepada Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) untuk mendapatkan persetujuan pada tanggal 4 September 2018; aplikasi tersebut disetujui oleh panel penasihat FDA pada tanggal 12 Februari 2019, dan pada tanggal 5 Maret 2019 FDA menyetujui esketamin bersama dengan antidepresan oral untuk pengobatan depresi pada orang dewasa. Pada bulan Agustus 2020, obat ini disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) dengan indikasi tambahan untuk pengobatan jangka pendek pikiran untuk bunuh diri.

Sejak tahun 1980-an, ketamin yang terkait erat telah digunakan sebagai obat klub yang juga dikenal sebagai *"Special K"* karena efek sampingnya yang memicu trip.

## Kegunaan medis
### Anestesi
Esketamin digunakan untuk indikasi yang serupa dengan ketamin. Penggunaan tersebut meliputi induksi anestesi pada pasien berisiko tinggi seperti pasien dengan syok sirkulasi, bronkospasme berat, atau sebagai suplemen untuk anestesi regional dengan blok saraf yang tidak lengkap.

### Depresi
Di AS, esketamin adalah semprotan hidung yang diindikasikan, sebagai monoterapi, atau bersamaan dengan antidepresan oral sebagai terapi untuk depresi yang resistan terhadap pengobatan (TRD) serta gangguan depresi mayor (MDD) yang terkait dengan ide atau perilaku bunuh diri pada orang dewasa. Dalam uji klinis yang menghasilkan persetujuan esketamin, depresi yang resistan terhadap pengobatan didefinisikan sebagai gangguan depresi mayor dengan respons yang tidak memadai terhadap setidaknya dua antidepresan konvensional yang berbeda. Formulasi semprotan hidung esketamin yang digunakan untuk depresi menghasilkan dua semprotan yang mengandung total 28 mg esketamin dan dosis yang digunakan adalah 56 mg (2 perangkat) hingga 84 mg (3 perangkat). Karena kekhawatiran tentang sedasi, disosiasi, dan penyalahgunaan obat, esketamin hanya tersedia untuk pengobatan depresi dari penyedia bersertifikat melalui program terbatas di bawah Strategi Evaluasi dan Mitigasi Risiko (REMS) yang disebut Spravato REMS.

Lima studi klinis esketamin untuk pengobatan depresi yang resistan terhadap pengobatan (TRANSFORM-1, -2, dan -3, serta SUSTAIN-1 dan -2) diserahkan ke dan dievaluasi oleh FDA ketika persetujuan esketamin untuk pengobatan depresi yang resistan terhadap pengobatan dicari oleh Janssen Pharmaceuticals. Dari kelima studi ini, tiga adalah studi efikasi jangka pendek (4 minggu, studi TRANSFORM). Dua dari tiga studi ini (TRANSFORM-1 dan -3) tidak menemukan efek antidepresan esketamin yang signifikan secara statistik relatif terhadap plasebo.  Dalam satu studi efikasi jangka pendek yang positif (TRANSFORM-2), terdapat perbedaan 4 poin antara esketamin dan plasebo pada Skala Penilaian Depresi Montgomery–Åsberg (MADRS) setelah 4 minggu pengobatan (P = 0,020). Skala ini berkisar dari 0 hingga 60 dan skor rata-rata peserta pada awal studi adalah sekitar 37 pada kelompok esketamin dan plasebo. Total perubahan skor setelah 4 minggu adalah –19,8 poin pada kelompok esketamin dan –15,8 poin pada kelompok plasebo. Hal ini sesuai dengan perubahan persentase skor MADRS dari awal sebesar –53,5% dengan esketamin dan –42,4% dengan plasebo (perbedaan dan penurunan skor depresi sebesar –11,1% yang berpotensi disebabkan oleh aksi farmakologis esketamin) pada sampel pasien ini. Plasebo menunjukkan 80% efek antidepresan esketamin untuk depresi yang resistan terhadap pengobatan dalam studi ini, dan karenanya sekitar 20% respons antidepresan disebabkan oleh esketamin. Dalam dua uji efikasi jangka pendek negatif yang tidak mencapai signifikansi statistik (TRANSFORM-1 dan -3), perbedaan penurunan MADRS antara esketamin dan plasebo adalah –3,2 (P = 0,088) dan –3,6 (P = 0,059) setelah 4 minggu pengobatan.

Pengurangan tambahan 4 poin pada skor MADRS dengan esketamin dibandingkan dengan plasebo dalam uji efikasi positif tunggal sesuai dengan kurang dari "perbaikan minimal" dan telah dikritik karena berada di bawah ambang batas untuk perubahan yang bermakna secara klinis. Perbedaan setidaknya 6,5 poin awalnya disarankan oleh peneliti uji coba sebagai ambang batas yang wajar untuk signifikansi klinis. Dalam literatur lain, pengurangan MADRS telah diartikan sebagai "sangat membaik" yang sesuai dengan 27–28 poin, "sangat membaik" menjadi 16–17 poin, dan "sedikit membaik" menjadi 7–9 poin. Selain itu telah dikemukakan bahwa keuntungan kecil dalam skor dengan esketamin mungkin terkait dengan peningkatan respons plasebo pada kelompok esketamin karena ketidakbutaan fungsional yang disebabkan oleh efek psikoaktif esketamin. Dengan kata lain, dapat dikatakan bahwa penelitian ini bukanlah uji coba terkontrol *double-blind* yang sesungguhnya. Disosiasi dialami sebagai efek samping oleh mayoritas partisipan yang menerima esketamin (61–75% dengan esketamin dan 5–12% dengan plasebo; perbedaan ~7 kali lipat) dan disosiasi "parah" dialami oleh 25%. *Deblinding* dan pengganggu harapan merupakan masalah dalam penelitian halusinogen untuk indikasi psikiatrik secara umum. FDA biasanya memerlukan setidaknya dua studi efikasi jangka pendek yang positif untuk persetujuan antidepresan, tetapi persyaratan ini dilonggarkan untuk esketamin dan uji coba pencegahan kekambuhan diizinkan untuk mengisi tempat uji coba efikasi kedua. Ini adalah pertama kalinya FDA diketahui membuat pengecualian seperti itu dan keputusan tersebut dikritik karena menurunkan standar regulasi. Dalam uji coba pencegahan kekambuhan (SUSTAIN-2), tingkat kekambuhan depresi secara signifikan lebih rendah dengan esketamin yang dilanjutkan dibandingkan dengan penghentian dan penggantian dengan plasebo pada pasien yang stabil dan mengalami remitansi yang diobati dengan esketamin (penurunan tingkat sebesar 51% pada pasien yang mengalami remitansi dan penurunan sebesar 70% pada pasien yang mengalami remitansi).

Esketamin disetujui untuk pengobatan gangguan depresi mayor dengan ide atau perilaku bunuh diri yang terjadi bersamaan berdasarkan dua uji coba fase 3 jangka pendek (4 minggu) (ASPIRE-1 dan -2) semprotan hidung esketamin yang ditambahkan ke antidepresan konvensional. Ukuran efikasi utama adalah pengurangan skor MADRS total setelah 24 jam setelah dosis pertama esketamin. Dalam kedua uji coba, skor MADRS berkurang secara signifikan dengan esketamin relatif terhadap plasebo pada 24 jam. Skor MADRS rata-rata pada awal penelitian adalah 39,4 hingga 41,3 di semua kelompok, dan penurunan MADRS pada 24 jam adalah –15,9 dan –16,0 dengan esketamin dan –12,0 dan –12,2 dengan plasebo, sehingga menghasilkan perbedaan rata-rata antara esketamin dan plasebo sebesar –3,8 dan –3,9. Ukuran efikasi sekunder dalam uji klinis adalah perubahan dalam Kesan Global Klinis tentang Tingkat Keparahan Bunuh Diri - Direvisi (CGI-SS-r) 24 jam setelah dosis pertama esketamin. CGI-SS-r adalah skala satu item dengan skor berkisar dari 0 hingga 6. Esketamin tidak efektif secara signifikan dalam mengurangi kecenderungan bunuh diri relatif terhadap plasebo pada ukuran ini baik pada 24 jam atau setelah 25 hari. Pada 24 jam, skor CGI-SS-r berubah sebesar -1,5 dengan esketamin dan -1,3 dengan plasebo, sehingga menghasilkan perbedaan rata-rata yang tidak signifikan antara esketamin dan plasebo sebesar -0,20. Oleh karena itu, meskipun efektif dalam mengurangi gejala depresi pada orang dengan depresi dan kecenderungan bunuh diri, efek anti-bunuh diri esketamin pada individu tersebut belum terbukti.

Ekspektasi awalnya sangat tinggi untuk ketamin dan esketamin untuk pengobatan depresi berdasarkan studi klinis skala kecil awal, dengan penemuan efek antidepresan ketamin yang cepat dan tampaknya kuat yang digambarkan oleh beberapa penulis sebagai "kemajuan terpenting dalam bidang psikiatri dalam setengah abad terakhir". Menurut tinjauan tahun 2018, ketamin menunjukkan lebih dari dua kali lipat ukuran efek antidepresan dibandingkan plasebo dari antidepresan konvensional dalam pengobatan depresi berdasarkan bukti awal yang tersedia pada saat itu (Cohen's *d* = 1,3–1,7 untuk ketamin, Cohen's *d* = 0,8 untuk midazolam (plasebo aktif), dan Cohen's *d* = 0,53–0,81 untuk antidepresan konvensional). Namun, kemanjuran ketamin/esketamin untuk depresi menurun drastis karena penelitian menjadi lebih besar dan lebih ketat secara metodologis. Efektivitas esketamin untuk indikasi depresi yang resistan terhadap pengobatan digambarkan sebagai "sederhana" dan serupa dalam besarnya dengan antidepresan lain untuk pengobatan gangguan depresi mayor. Efektivitas komparatif ketamin dan esketamin dalam pengobatan depresi belum dikarakterisasi secara memadai. Sebuah metaanalisis Januari 2021 melaporkan bahwa ketamin sama efektifnya dengan esketamin dalam hal ukuran efek antidepresan (SMD untuk depresi sebesar –1,1 vs. –1,2) tetapi lebih efektif daripada esketamin dalam hal tingkat respons dan remisi (RR = 3,01 vs. RR = 1,38 untuk respons dan RR = 3,70 vs. RR = 1,47 untuk remisi). Tinjauan Cochrane pada bulan September 2021 menemukan bahwa ketamin memiliki ukuran efek (SMD) untuk depresi pada 24 jam sebesar –0,87; dengan kepastian yang sangat rendah, dan bahwa esketamin memiliki ukuran efek (SMD) pada 24 jam sebesar –0,31; berdasarkan bukti dengan kepastian sedang. Namun, metaanalisis ini sebagian besar melibatkan studi perbandingan tidak langsung dengan desain penelitian dan populasi pasien yang berbeda. Hanya satu uji klinis yang secara langsung membandingkan ketamin dan esketamin untuk depresi hingga Mei 2021. Studi ini melaporkan kemanjuran antidepresan serta tolerabilitas dan efek psikotomimetik yang serupa antara kedua agen tersebut. Namun, penelitian ini kecil dan kurang berdampak, dan penelitian lebih lanjut masih diperlukan untuk mengkarakterisasi efek antidepresan komparatif ketamin dan esketamin dengan lebih baik. Penelitian pendahuluan menunjukkan bahwa arketamin, enantiomer *R*(−) ketamin, mungkin juga memiliki efek antidepresan independennya sendiri dan dapat berkontribusi pada kemanjuran antidepresan ketamin rasemat, tetapi penelitian lebih lanjut juga diperlukan untuk mengevaluasi kemungkinan ini.

Pada bulan Februari 2019, panel ahli luar merekomendasikan dalam pemungutan suara 14-2 agar FDA menyetujui versi semprot hidung esketamin untuk pengobatan depresi yang resistan terhadap pengobatan, dengan syarat diberikan dalam pengaturan klinis, dengan orang-orang tetap berada di lokasi setidaknya selama dua jam setelahnya. Alasan untuk persyaratan ini adalah bahwa peserta uji coba untuk sementara mengalami sedasi, gangguan penglihatan, kesulitan berbicara, kebingungan, mati rasa, dan perasaan pusing segera setelahnya. Persetujuan esketamin untuk pengobatan depresi yang resistan oleh FDA kontroversial karena bukti yang terbatas dan beragam tentang kemanjuran dan keamanan. Pada bulan Januari 2020, esketamin ditolak oleh Jawatan Kesehatan Nasional (NHS) Britania Raya. NHS mempertanyakan manfaat obat untuk depresi dan mengklaim bahwa harganya terlalu mahal. Orang yang sudah menggunakan esketamin diperbolehkan untuk menyelesaikan pengobatan jika dokter mereka menganggap perlu.

Spravato memulai debutnya dengan biaya pengobatan sebesar US$32.400 per tahun ketika diluncurkan di Amerika Serikat pada Maret 2019. *Institute for Clinical and Economic Review* (ICER), yang mengevaluasi efektivitas biaya obat-obatan secara analogis dengan *National Institute for Health and Care Excellence* (NICE) di Britania Raya, menolak untuk merekomendasikan esketamin untuk depresi karena biayanya yang mahal dan efikasinya yang rendah, menganggapnya tidak cukup hemat biaya.

Esketamin adalah obat kedua yang disetujui FDA untuk depresi yang resistan terhadap pengobatan setelah olanzapin/fluoksetin pada tahun 2009. Agen lain seperti antipsikotik atipikal aripiprazol dan kuetiapin, telah disetujui untuk digunakan dalam terapi tambahan untuk gangguan depresi mayor pada orang dengan respons parsial terhadap pengobatan. Dalam metaanalisis yang dilakukan secara internal oleh FDA selama evaluasi esketamin untuk depresi yang resistan terhadap pengobatan, FDA melaporkan perbedaan rata-rata terstandarisasi (SMD) esketamin untuk depresi yang resistan terhadap pengobatan sebesar 0,28 menggunakan tiga uji coba efikasi jangka pendek fase III yang dilakukan oleh Janssen. Ini serupa dengan SMD sebesar 0,26 untuk olanzapin/fluoksetin untuk depresi yang resistan terhadap pengobatan dan lebih rendah dari SMD sebesar 0,35 untuk aripiprazol dan 0,40 untuk kuetiapin sebagai tambahan untuk gangguan depresi mayor. Obat-obatan ini lebih murah dibandingkan esketamin dan dapat menjadi alternatif yang lebih terjangkau untuk mengatasi depresi dengan efektivitas yang sama.

## Efek samping
Efek samping yang paling umum dari esketamin untuk depresi (≥5% kejadian) termasuk disosiasi, pusing, sedasi, mual, muntah, vertigo, mati rasa, kecemasan, kelesuan, peningkatan tekanan darah, dan perasaan mabuk. Penyalahgunaan ketamin jangka panjang telah dikaitkan dengan penyakit kandung kemih.

## Farmakologi
### Farmakodinamik
Esketamin kira-kira dua kali lebih poten sebagai anestesi dibandingkan ketamin rasemat.

Pada mencit, efek antidepresan cepat arketamin lebih besar dan bertahan lebih lama dibandingkan esketamin. Kegunaan arketamin dibandingkan esketamin telah didukung oleh peneliti lain.

Esketamin menghambat pengangkut dopamin delapan kali lebih banyak daripada arketamin. Hal ini meningkatkan aktivitas dopamin di otak. Pada dosis yang menyebabkan intensitas efek yang sama, esketamin umumnya dianggap lebih menyenangkan oleh pasien. Pasien juga umumnya memulihkan fungsi mental lebih cepat setelah diobati dengan esketamin murni, yang mungkin disebabkan oleh fakta bahwa zat tersebut dibersihkan dari sistem mereka lebih cepat. Namun, hal ini bertentangan dengan arketamin yang tidak memiliki efek samping psikotomimetik.

Tidak seperti arketamin, esketamin tidak berikatan secara signifikan dengan reseptor sigma. Esketamin meningkatkan metabolisme glukosa di korteks frontal, sementara arketamin menurunkan metabolisme glukosa di otak. Perbedaan ini mungkin bertanggung jawab atas fakta bahwa esketamin umumnya memiliki efek yang lebih disosiatif atau halusinogenik, sementara arketamin dilaporkan lebih menenangkan. Namun, studi lain tidak menemukan perbedaan antara ketamin rasemat dan esketamin pada tingkat kewaspadaan pasien. Interpretasi temuan ini diperumit oleh fakta bahwa ketamin rasemat mengandung 50% esketamin.

### Farmakokinetik
Esketamin dieliminasi dari tubuh manusia lebih cepat daripada arketamin (*R*(–)-ketamin) atau ketamin rasemat, meskipun arketamin memperlambat eliminasi esketamin. Waktu paruh esketamin ditemukan sekitar 5 jam. Ketika diberikan secara intranasal, bioavailabilitas esketamin sekitar 30–50%.

## Masyarakat dan budaya
### Nama
*Esketamine* adalah nama generik obat ini dan Nama Generik Internasional (INN) serta Nama yang Disetujui Britania Raya (BAN), sementara *esketamine hydrochloride* adalah Nama yang Disetujui Britania yang Dimodifikasi. Obat ini juga dikenal sebagai S(+)-ketamin, (S)-ketamin, atau (–)-ketamin ((-)[+] ketamin), serta dengan nama kode pengembangannya JNJ-54135419.

Esketamin dijual dengan merek dagang Spravato untuk digunakan sebagai antidepresan dan merek dagang Eskesia, Ketanest, Ketanest S, Ketanest-S, Keta-S untuk digunakan sebagai anestesi (untuk hewan), dan lain-lain.

### Status hukum
Esketamin adalah zat terlarang Jadwal III di Amerika Serikat.

Esketamin adalah obat terlarang di Uni Emirat Arab. Karena potensi penyalahgunaannya, penggunaannya hanya di bawah pengawasan medis ketat yang hanya tersedia di rumah sakit pemerintah di negara tersebut, dan penggunaannya hanya disetujui untuk pengobatan depresi yang resistan terhadap pengobatan yang terdaftar dengan merek dagang Spravato.

## Referensi