Vemurafenib

**Vemurafenib** (INN) adalah obat yang digunakan untuk pengobatan melanoma stadium lanjut. Obat ini adalah penghambat enzim B-Raf dan dikembangkan oleh Plexxikon.

## Sejarah
Dalam studi klinis fase I, vemurafenib (yang saat itu dikenal sebagai PLX4032) mampu mengurangi jumlah sel kanker pada lebih dari setengah kelompok 16 pasien dengan melanoma lanjut. Kelompok yang diobati memiliki peningkatan waktu bertahan hidup rata-rata 6 bulan dibandingkan kelompok kontrol.

Studi fase I kedua, pada pasien dengan mutasi V600E pada B-Raf, ~80% menunjukkan regresi parsial hingga lengkap. Regresi berlangsung dari 2 hingga 18 bulan.

Pada awal tahun 2010, uji coba Fase I untuk tumor padat (termasuk kanker usus besar), dan studi fase II (untuk melanoma metastatik) sedang berlangsung.

Uji coba fase III (vs dakarbazin) pada pasien dengan melanoma metastatik yang belum pernah diobati sebelumnya menunjukkan peningkatan angka kelangsungan hidup secara keseluruhan dan bebas progresif. 

Pada Juni 2011, hasil positif dilaporkan dari studi melanoma mutasi BRAF fase III BRIM3. Uji coba BRIM3 melaporkan hasil terbaru yang baik pada tahun 2012.

Uji coba lebih lanjut direncanakan termasuk uji coba vemurafenib yang diberikan bersamaan dengan GDC-0973 (kobimetinib), suatu penghambat MEK. Setelah hasil yang baik pada tahun 2014, kombinasi tersebut diajukan ke Badan Pengawas Obat Eropa dan Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat untuk persetujuan pemasaran.

## Mekanisme kerja
Vemurafenib menyebabkan kematian sel terprogram pada lini sel melanoma. Vemurafenib mengganggu langkah B-Raf/MEK pada jalur B-Raf/MEK/ERK − jika B-Raf memiliki mutasi V600E yang umum.

Vemurafenib hanya bekerja pada pasien melanoma yang kankernya memiliki mutasi BRAF V600E (yaitu, pada posisi asam amino nomor 600 pada protein B-Raf, valin normal digantikan oleh asam glutamat). Sekitar 60% melanoma memiliki mutasi ini. Obat ini juga efektif terhadap mutasi BRAF V600K yang lebih jarang (valin normal digantikan oleh lisin). Sel melanoma tanpa mutasi ini tidak dihambat oleh vemurafenib; Obat ini secara paradoks merangsang BRAF normal dan dapat meningkatkan pertumbuhan tumor dalam kasus-kasus tersebut.

### Resistensi
Tiga mekanisme resistensi terhadap vemurafenib (mencakup 40% kasus) telah ditemukan:
*Sel kanker mulai mengekspresikan protein permukaan sel PDGFRB secara berlebihan, menciptakan jalur bertahan hidup alternatif.
*Onkogen kedua yang disebut NRAS bermutasi, mengaktifkan kembali jalur bertahan hidup BRAF normal.
*Sekresi faktor pertumbuhan hepatosit (HGF) oleh sel stromal.

### Efek samping
Pada dosis maksimum yang dapat ditoleransi (MTD) 960 mg dua kali sehari, 31% pasien mengalami lesi kulit yang mungkin memerlukan pengangkatan melalui pembedahan. Uji coba BRIM-2 meneliti 132 pasien; efek samping yang paling umum adalah artralgia pada 58% pasien, ruam kulit pada 52%, dan fotosensitivitas pada 52%. Untuk mengelola efek samping dengan lebih baik, beberapa bentuk modifikasi dosis diperlukan pada 45% pasien. Dosis harian median adalah 1750 mg, 91% dari total MTD harian.

## Masyarakat dan budaya
### Status Hukum
Vemurafenib disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan melanoma stadium lanjut pada Agustus 2011, menjadikannya obat pertama yang dirancang menggunakan penemuan kandidat obat berbasis fragmen yang mendapatkan persetujuan regulasi.

Vemurafenib disetujui untuk digunakan di Kanada pada Februari 2012.

Pada Februari 2012, Komisi Eropa menyetujui vemurafenib sebagai monoterapi untuk pengobatan orang dewasa dengan melanoma yang tidak dapat dibedah atau metastatik dengan mutasi BRAF V600E positif, bentuk kanker kulit yang paling agresif.

Pada November 2017, FDA menyetujui vemurafenib untuk pengobatan penderita penyakit Erdheim–Chester (ECD), jenis neoplasma histiositik yang langka.

## Penelitian
Uji coba yang menggabungkan vemurafenib dan ipilimumab dihentikan pada bulan April 2013 karena tanda-tanda toksisitas hati.

## Pengobatan Leukemia Sel Berbulu (HCL)
Pada tahun 2012, hibah dari Yayasan Leukemia Sel Berbulu mendukung penemuan mutasi BRAF pada HCL klasik. Penemuan ini membuka jalan baru bagi banyak pasien. Hal ini meningkatkan diagnosis dan membuka pintu bagi terapi tambahan yang dapat digunakan dalam mengelola HCL. Dalam uji klinis fase II, *Memorial Sloan Kettering* sedang menguji vemurafenib, ditambah obinutuzumab, pada pasien dengan leukemia sel berbulu klasik yang belum pernah diobati sebelumnya. Studi klinis terpisah dengan pengobatan hanya menggunakan vemurafenib (atau monoterapi) menunjukkan tingkat respons yang tinggi pada leukemia sel berbulu (HCL) yang kambuh/refrakter (R/R), mencapai tingkat respons keseluruhan sebesar 86%, termasuk 33% respons lengkap dan 53% respons parsial.  Namun, setelah masa tindak lanjut rata-rata 40 bulan, 21 dari 31 responden (68%) mengalami kekambuhan dengan kelangsungan hidup bebas kekambuhan (RFS) rata-rata 19 bulan (rentang 12,5-53,9 bulan).

## Referensi

## Bacaan lanjutan
*