Kladribin

**Kladribin** adalah obat yang digunakan untuk mengobati leukemia sel berbulu (sebelumnya bernama leukemia retikuloendoteliosis) dan leukemia limfositik kronis sel B. Kladribin juga digunakan untuk pengobatan orang dewasa dengan bentuk sklerosis multipel *relapsing-remitting* yang sangat aktif.

Kladribin adalah analog purin yang secara selektif menargetkan dan menekan limfosit yang terlibat dalam patogenesis yang mendasari sklerosis multipel dan leukemia sel B. Secara kimiawi, ia meniru nukleosida deoksiadenosin. Namun, tidak seperti deoksiadenosin, ia relatif tahan terhadap kerusakan oleh enzim adenosina deaminase, yang menyebabkannya terakumulasi dalam sel yang ditargetkan dan mengganggu kemampuan sel untuk memproses DNA. Kladribin diambil oleh sel melalui protein transporter. Begitu berada di dalam sel, kladribin mengalami fosforilasi oleh enzim deoksisitidin kinase (DCK) untuk menghasilkan mononukleotida 2-klorodeoksiadenosin 5'monofosfat (2-CdAMP), yang kemudian difosforilasi menjadi senyawa aktif tertrifosforilasi 2-klorodeoksiadenosin 5'trifosfat (2-CdATP). Kladribin yang teraktivasi dimasukkan ke dalam DNA sel, yang memicu apoptosis. Akumulasi kladribin ke dalam sel bergantung pada rasio DCK dan 5'-nukleotidase (5'-NT), yang memecah dan menonaktifkan senyawa tersebut. Rasio ini berbeda antara jenis sel, dengan kadar yang tinggi pada limfosit T dan B, sehingga menyebabkan penargetan selektif pada sel-sel ini. Sebaliknya, DCK:5'NT relatif rendah pada jenis sel lain, sehingga menyelamatkan banyak sel nonhematologi.

Obat ini tercantum dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.

## Sejarah
### Leukemia sel berbulu
Ernest Beutler dan Dennis A. Carson telah mempelajari defisiensi adenosin deaminase dan menyadari bahwa karena kekurangan adenosin deaminase menyebabkan kerusakan limfosit sel B, obat yang dirancang untuk menghambat adenosin deaminase mungkin berguna dalam limfoma. Carson kemudian mensintesis kladribin, dan melalui penelitian klinis di Scripps yang dimulai pada tahun 1980-an, Beutler mengujinya sebagai infus intravena dan menemukan bahwa obat ini sangat berguna untuk mengobati leukemia sel berbulu. Tidak ada perusahaan farmasi yang tertarik untuk menjual obat ini karena leukemia sel berbulu merupakan penyakit langka, jadi laboratorium Beutler mensintesis dan mengemasnya serta memasoknya ke apotek rumah sakit; laboratorium tersebut juga mengembangkan tes untuk memantau kadar dalam darah. Ini adalah pengobatan pertama yang menghasilkan remisi jangka panjang untuk leukemia sel berbulu, yang sebelumnya tidak dapat diobati.

Pada bulan Februari 1991, Scripps memulai kerja sama dengan Johnson & Johnson untuk memasarkan kladribin intravena, dan pada bulan Desember tahun itu, Johnson & Johnson telah mengajukan aplikasi obat baru; kladribin disetujui oleh FDA pada tahun 1993 untuk leukemia sel berbulu sebagai obat piatu, dan disetujui di Eropa pada akhir tahun itu.

Formulasi subkutan dikembangkan di Swiss pada awal tahun 1990-an dan dikomersialkan oleh Lipomed GmbH pada tahun 2000-an.

### Sklerosis multipel
Pada pertengahan tahun 1990-an, Beutler bekerja sama dengan Jack Sipe selaku seorang ahli saraf di Scripps Institute, menjalankan beberapa uji klinis yang meneliti manfaat kladribin pada sklerosis multipel, berdasarkan efek imunosupresif obat tersebut. Wawasan Sipe tentang sklerosis multipel, dan minat Beutler pada sklerosis multipel karena saudara perempuannya mengidap penyakit tersebut, memulai kolaborasi yang sangat produktif. Ortho-Clinical, anak perusahaan Johnson & Johnson, mengajukan aplikasi obat baru untuk kladribin untuk sklerosis multipel pada tahun 1997 tetapi menariknya pada akhir tahun 1990-an setelah diskusi dengan FDA membuktikan bahwa lebih banyak data klinis diperlukan.

Ivax memperoleh hak untuk pemberian oral kladribin untuk mengobati sklerosis multipel dari Scripps pada tahun 2000, dan bermitra dengan Serono pada tahun 2002. Ivax diakuisisi oleh Teva pada tahun 2006, dan Merck KGaA memperoleh kendali atas bisnis obat Serono pada tahun 2006.

Formulasi oral obat dengan siklodekstrin dikembangkan oleh Ivax dan Serono, dan kemudian Merck KGaA melakukan uji klinis. Merck KGaA mengajukan permohonan kepada Badan Pengawas Obat Eropa pada tahun 2009, yang ditolak pada tahun 2010, dan bandingnya ditolak pada tahun 2011.  Demikian pula permohonan obat baru Merck KGaA kepada FDA ditolak pada tahun 2011.

Rasio manfaat terhadap bahaya tidak jelas bagi regulator, dan penelitian lebih lanjut diminta untuk mengatasi masalah yang terkait dengan limfopenia parah dan kasus kanker yang diamati selama uji klinis penting.  Studi klinis sklerosis multipel masih berlangsung pada saat penolakan, dan Merck KGaA berkomitmen untuk menyelesaikannya. Sebuah metaanalisis data dari uji klinis yang membandingkan risiko kanker dan terapi pengubah penyakit lainnya menunjukkan bahwa tablet kladribin tidak meningkatkan risiko kanker pada dosis yang digunakan dalam uji klinis awal.

Berdasarkan data pendukung dari uji klinis yang telah selesai yang mengonfirmasi tidak ada peningkatan risiko kanker, Merck mengumumkan akan kembali mencari persetujuan regulasi. Pada tahun 2016, EMA menerima permohonan peninjauannya. Pada tanggal 22 Juni 2017, Komite Produk Medis untuk Penggunaan Manusia (CHMP) EMA mengeluarkan opini positif, merekomendasikan pemberian otorisasi pemasaran untuk pengobatan bentuk sklerosis multipel yang kambuh.

Tablet kladribin kemudian disetujui di Eropa, pada bulan Agustus 2017, untuk sklerosis multipel yang kambuh-kambuhan yang sangat aktif, dan sejak itu telah disetujui oleh FDA untuk pengobatan sklerosis multipel yang kambuh-kambuhan dan progresif sekunder di AS.

## Kegunaan medis
Kladribin digunakan sebagai pengobatan lini pertama dan kedua untuk leukemia sel berbulu simtomatik dan leukemia limfositik kronis sel B, dan diberikan melalui infus intravena atau subkutan. Beberapa peneliti telah menggunakan formulasi parenteral secara oral untuk mengobati pasien dengan leukemia sel berbulu. Sekitar 37–51% kladribin oral dapat digunakan secara biologis secara oral. Kladribin digunakan sering kali dalam kombinasi dengan agen sitotoksik lainnya untuk mengobati berbagai jenis histiositosis termasuk penyakit Erdheim–Chester dan histiositosis sel Langerhans.

Setelah persetujuan EMA untuk tablet kladribin untuk pengobatan pasien dewasa dengan *multiple sclerosis relapsing-remitting* yang sangat aktif pada tahun 2017, hingga Juli 2020, tablet kladribin telah memperoleh otorisasi pemasaran di lebih dari 75 negara. Pada tahun 2019, tablet kladribin disetujui oleh FDA untuk pengobatan bentuk kambuhan sklerosis multipel termasuk penyakit kambuhan-remisi dan penyakit progresif sekunder aktif, pada pasien dewasa yang tidak memberikan respons yang memadai terhadap, atau tidak dapat menoleransi obat alternatif yang diindikasikan untuk pengobatan sklerosis multipel.

Kladribin dapat membahayakan janin jika diberikan kepada wanita hamil dan terdaftar oleh FDA sebagai kategori kehamilan D; keamanan dan efikasi pada anak-anak belum ditetapkan.

### Sklerosis multipel
Sesuai label UE, tablet kladribin diindikasikan untuk pengobatan pasien dewasa dengan sklerosis multipel kambuhan yang sangat aktif sebagaimana didefinisikan oleh fitur klinis atau pencitraan: (i) pasien dengan kekambuhan pada tahun sebelumnya dan setidaknya satu lesi T1 Gd+ atau 9 atau lebih lesi T2, saat menjalani terapi modifikasi penyakit lain atau (ii) pasien dengan dua atau lebih kekambuhan pada tahun sebelumnya, baik menjalani pengobatan modifikasi penyakit atau tidak.

Dua pendekatan utama untuk terapi pemeliharaan pengobatan sklerosis multipel digunakan, imunomodulasi dan imunosupresi, serta sebagai alternatif digunakan terapi pemulihan kekebalan. Diklasifikasikan sebagai yang terakhir, tablet kladribin diberikan secara berkala sebagai pengobatan singkat tanpa imunosupresi berkelanjutan. Berbeda dengan terapi pemeliharaan, efikasi klinis melampaui periode pemberian dosis.

Tablet kladribin diberikan sebagai 2 pengobatan yang dipisahkan oleh 1 tahun (maksimal 20 hari pengobatan). Dosis kumulatif yang direkomendasikan adalah 3,5&nbsp;mg/kg berat badan selama 2 tahun, diberikan sebagai 1 pengobatan 1,75&nbsp;mg/kg per tahun. Setiap pengobatan terdiri dari 2 minggu pengobatan, satu di awal bulan pertama dan satu di awal bulan kedua dari tahun pengobatan masing-masing. Setiap minggu pengobatan terdiri dari 4 atau 5 hari di mana pasien menerima 10&nbsp;mg atau 20&nbsp;mg (1 atau 2 tablet) sebagai dosis harian tunggal berdasarkan berat badan.

Sebelum memulai pengobatan dengan tablet kladribin; tes darah, MRI, dan skrining infeksi harus dilakukan. Karena peningkatan risiko herpes zoster dengan tablet kladribin, pasien yang antibodinya negatif terhadap virus *[[varicella zoster]]* direkomendasikan untuk divaksinasi sebelum memulai pengobatan. Pengobatan tidak boleh dimulai dalam waktu 4 hingga 6 minggu setelah menerima vaksin hidup atau vaksin hidup yang dilemahkan karena risiko infeksi aktif. Vaksinasi dengan vaksin hidup atau vaksin hidup yang dilemahkan juga harus dihindari selama dan setelah pengobatan, tetapi dapat dipertimbangkan ketika jumlah limfosit telah pulih hingga ≥1000 sel/mm3.

Setelah menyelesaikan dua rangkaian pengobatan, tidak diperlukan pengobatan lebih lanjut atau pemantauan tambahan.

Penggunaan tablet kladribin dikontraindikasikan pada wanita hamil, dan wanita yang berpotensi hamil harus menggunakan kontrasepsi yang efektif untuk mencegah kehamilan selama pengobatan dan 6 bulan setelah menerima dosis terakhir.

## Efek samping
### Pada leukemia sel berbulu
Kladribin yang disuntikkan menekan kemampuan tubuh untuk membuat limfosit baru, sel pembunuh alami, dan neutrofil (disebut mielosupresi); data dari studi leukemia sel berbulu menunjukkan bahwa sekitar 70% orang yang mengonsumsi obat tersebut mengalami kadar sel darah putih yang sangat rendah dan sekitar 30% mengalami infeksi dan beberapa di antaranya berkembang menjadi syok septik; sekitar 40% orang yang mengonsumsi obat ini memiliki lebih sedikit sel darah merah dan menjadi anemia berat; dan sekitar 10% orang memiliki terlalu sedikit trombosit. Pada dosis yang digunakan untuk mengobati leukemia sel berbulu dalam dua uji klinis, 16% orang mengalami ruam dan 22% mengalami mual, mual tersebut umumnya tidak menyebabkan muntah.

### Pada sklerosis multipel
Tablet kladribin menargetkan sel-sel sistem imun adaptif dengan dampak minimal pada sel imun bawaan. Meskipun mekanisme pasti yang menyebabkan kladribin memberikan efek terapeutiknya belum sepenuhnya dijelaskan, kladribin diduga memiliki efek sementara pada penipisan limfosit B dan T, sehingga mengganggu rangkaian kejadian imun yang menjadi inti dari sklerosis multipel. Akibatnya, penurunan jumlah limfosit (limfositopenia) dapat dilaporkan setelah pengobatan. Dalam uji klinis, kadar limfosit di atas Derajat 0 (≥1000 sel/mm3) dan Derajat 1 (3) dipertahankan pada sebagian besar pasien, dengan kadar terus membaik setelah periode pemberian dosis 2 tahun. Kurang dari 1% pasien mengalami limfopenia Derajat 4 (3). Penting bagi pasien dengan jumlah limfosit di bawah 500 sel/mm3 untuk dipantau secara aktif untuk mengetahui tanda-tanda yang menunjukkan infeksi dan pengobatan anti-infeksi diberikan kepada pasien yang berisiko.

Meskipun terjadi penurunan jumlah limfosit awal setelah pengobatan, penelitian menunjukkan risiko infeksi secara keseluruhan pada pasien yang menerima tablet kladribin sebanding dengan mereka yang menerima plasebo, kecuali untuk infeksi herpes zoster. Karena peningkatan risiko ini, pasien direkomendasikan untuk diskrining terhadap virus *varicella zoster* dan pasien yang antibodi-negatif divaksinasi sebelum menerima pengobatan. Dalam analisis data pasca-persetujuan, hingga tahun 2020 tidak ada sinyal keamanan infeksi baru yang diamati pada lebih dari 18.000 pasien.

Leukoensefalopati multifokal progresif telah dilaporkan pada pasien dengan leukemia sel berbulu yang diobati dengan kladribin parenteral. Namun dalam tindak lanjut hingga 10 tahun pada pasien yang menerima tablet kladribin untuk sklerosis multipel, tidak ada kasus leukoensefalopati multifokal progresif yang diamati; MRI dasar harus dilakukan sebelum memulai pengobatan.

Dalam uji klinis, keganasan lebih sering ditemukan pada pasien yang diobati dengan tablet kladribin dibandingkan dengan pasien yang menerima plasebo. Dibandingkan dengan populasi referensi yang sesuai dari basis data *Global Cancer Observatory*, tablet kladribin tidak memiliki peningkatan risiko keganasan dalam data bukti dunia nyata jangka panjang.

## Mekanisme kerja
Sebagai analog purin, kladribin diserap ke dalam sel-sel yang berkembang biak dengan cepat, termasuk limfosit B dan T, untuk dimasukkan ke dalam sintesis DNA. Secara kimiawi, zat ini meniru nukleosida adenosina; tetapi, tidak seperti adenosin, kladribin memiliki molekul klorin pada posisi 2, yang membuatnya sebagian resisten terhadap kerusakan oleh adenosin deaminase. Hal ini menyebabkan zat ini terakumulasi dalam sel dan mengganggu kemampuan sel target untuk memproses DNA.

Kladribin diserap oleh protein pengangkut nukleosida tertentu. Begitu berada di dalam sel, kladribin mengalami fosforilasi oleh enzim deoksisitidin kinase (DCK) untuk menghasilkan mononukleotida 2-klorodeoksiadenosin 5’monofosfat (2-CdAMP), yang kemudian difosforilasi menjadi senyawa aktif tertrifosforilasi, 2-klorodeoksiadenosin 5’trifosfat (2-CdATP).

Kladribin yang teraktivasi dimasukkan ke dalam jalur sintesis DNA, yang mengganggu perbaikan dan sintesis DNA, sehingga mengakibatkan akumulasi kerusakan untai DNA Hal ini diikuti oleh aktivasi faktor transkripsi p53, pelepasan sitokrom c dari mitokondria, dan akhirnya kematian sel terprogram (apoptosis). Proses ini terjadi selama sekitar 2 bulan, dengan tingkat puncak penipisan sel 4–8 minggu setelah pengobatan.

Keluarga enzim lain, keluarga 5'-nukleotidase (5'-NT), juga mampu mendefosforilasi kladribin, sehingga menjadi tidak aktif. Subtipe terpenting dari kelompok ini tampaknya adalah 5'-NT sitosolik, c-5NCT1A, dan c-NT1B, yang aktif secara sitosolik dan spesifik untuk analog purin.

Akumulasi kladribin ke dalam sel bergantung pada rasio DCK dan 5'-NT. Rasio ini berbeda antara jenis sel, dengan kadar yang tinggi pada limfosit T dan B, sehingga membuatnya sangat rentan terhadap kematian sel. Sel dengan rasio tertinggi adalah sel B, terutama sel pusat germinal dan sel B naif. Hal ini membantu menjelaskan sel B mana yang lebih rentan terhadap apoptosis yang dimediasi kladribin. DCK adalah enzim pembatas laju untuk konversi bakal obat kladribin menjadi bentuk trifosfat aktifnya, yang menyebabkan penipisan selektif limfosit T dan B yang membelah dan tidak membelah. Sebaliknya, rasio DCK:5'-NT relatif rendah pada jenis sel lain, sehingga menyelamatkan banyak sel nonhematologi.

Pada sklerosis multipel, efektivitas kladribin mungkin disebabkan oleh penipisan sel B, khususnya sel B memori. Dalam uji klinis fase 3 penting kladribin oral pada sklerosis multipel, CLARITY, kladribin secara selektif mengurangi 80% sel B perifer, dibandingkan dengan hanya 40–45% sel T CD4+ dan 15‒30% sel T CD8+. Baru-baru ini, kladribin telah terbukti menginduksi penekanan selektif jangka panjang pada subtipe sel B tertentu, terutama sel B memori.

Meskipun kladribin selektif untuk sel B, penekanan jangka panjang sel B memori, yang dapat berkontribusi pada efeknya pada sklerosis multipel, tidak dijelaskan oleh ekspresi gen atau protein. Sebaliknya, kladribin tampaknya mengurangi seluruh departemen sel B, tetapi sementara sel B naif bergerak cepat dari organ limfoid, kumpulan sel B memori terisi kembali secara perlahan dari sumsum tulang. Baik leukemia sel berbulu maupun leukemia limfositik kronis sel B adalah jenis kanker darah sel B.

## Penelitian
Kladribin telah dipelajari sebagai bagian dari regimen kemoterapi multi-obat untuk leukemia prolimfositik sel T yang resistan terhadap obat.

## Referensi