Sefditoren

**Sefditoren**, juga dikenal sebagai **sefditoren [[Pivaloiloksimetil|pivoksil]]**, adalah antibiotik yang digunakan untuk mengobati infeksi yang disebabkan oleh bakteri Gram-positif dan Gram-negatif yang resistan terhadap antibiotik lain. Obat ini terutama digunakan untuk mengobati pneumonia yang didapat dari masyarakat. Obat ini diminum dan termasuk dalam keluarga antibiotik sefalosporin, yang merupakan bagian dari kelompok antibiotik laktam beta yang lebih luas.

## Struktur
Seperti sefalosporin lainnya, sefditoren memiliki cincin β-laktam pada posisi 7 cincin sefalosporin yang bertanggung jawab atas tindakan penghambatannya pada sintesis dinding sel bakteri. Selain inti sefem yang umum pada semua sefalosporin, sefditoren memiliki gugus aminotiazol yang meningkatkan aktivitasnya terhadap bakteri Gram-negatif, gugus metiltiazol yang meningkatkan aktivitasnya terhadap organisme Gram-positif, gugus metoksiimino yang memberinya stabilitas terhadap β-laktamase, dan gugus ester pivoksil yang meningkatkan bioavailabilitas oral.

## Aktivitas antimikroba
Spektrum sefditoren mencakup spesies bakteri Gram-positif dan Gram-negatif. Obat ini memiliki aktivitas antimikroba yang kuat karena afinitasnya yang tinggi terhadap protein pengikat penisilin 2X, yang bertanggung jawab terhadap resistensi sefalosporin saat bermutasi. Sefditoren pivoksil memiliki aktivitas intrinsik yang tinggi terhadap *[[Streptococcus pneumoniae]]*, termasuk galur yang resistan terhadap penisilin. Sefditoren memiliki spektrum antimikroba yang seimbang yang mencakup tiga patogen utama infeksi saluran pernapasan bawah yang didapat dari masyarakat: *[[Streptococcus pneumoniae]], [[Haemophilus influenzae]]*, dan *[[Moraxella catarrhalis]]*. Mikroorganisme Gram positif aerobik: *[[Staphylococcus aureus]]* (galur yang rentan terhadap metisilin, termasuk galur penghasil β-laktamase), *Streptococcus pneumoniae, [[Streptococcus pyogenes]]* Mikroorganisme Gram negatif aerobik: *[[Haemophilus influenzae]]* (termasuk galur penghasil β-laktamase), *[[Haemophilus parainfluenzae]]* (termasuk galur penghasil β-laktamase), *[[Moraxella catarrhalis]]* (termasuk galur penghasil β-laktamase.

## Farmakokinetik
### Absorpsi
Bioavailabilitas oral: setelah pemberian oral, sefditoren pivoksil diserap dari saluran gastrointestinal dan dihidrolisis menjadi sefditoren oleh esterase. Konsentrasi plasma maksimal sefditoren dalam kondisi puasa rata-rata 1,8 ± 0,6 μg/mL setelah dosis 200&nbsp;mg dan terjadi 1,5 hingga 3 jam setelah pemberian dosis. Sefditoren tidak terakumulasi dalam plasma setelah pemberian dua kali sehari kepada subjek dengan fungsi ginjal normal. Dalam kondisi puasa, estimasi bioavailabilitas absolut sefditoren pivoksil adalah sekitar 14%.

### Distribusi
Pengikatan sefditoren ke protein plasma rata-rata 88%, dan volume distribusi rata-rata sefditoren pada kondisi stabil adalah 9,3 L.  Sefditoren telah terbukti menembus mukosa bronkial, cairan lapisan epitel, cairan lepuh kulit, dan jaringan amandel, serta konsentrasi yang relevan secara klinis terhadap patogen umum dicapai dalam jaringan ini setidaknya selama 4 jam.

### Metabolisme dan Ekskresi
Sefditoren sebagian besar dieliminasi oleh ginjal sebagai obat yang tidak berubah dan memiliki klirens ginjal sebesar 4,1–5,6 L/jam setelah beberapa dosis; waktu paruh eliminasinya adalah 1,5 jam.

## Kegunaan medis
Sefditoren pivoksil diindikasikan untuk mengobati infeksi kulit dan struktur kulit yang tidak rumit, pneumonia yang didapat dari masyarakat, eksaserbasi bakteri akut dari bronkitis kronis, faringitis, dan tonsilitis, sinusitis maksilaris akut, otitis media (indikasi mungkin berbeda di beberapa negara).

### Spektrum kerentanan bakteri
Sefditoren pivoksil memiliki spektrum aktivitas yang luas dan telah digunakan untuk mengobati infeksi bakteri pada kulit dan saluran pernapasan termasuk bronkitis, pneumonia, dan tonsilitis. Berikut ini merupakan data konsentrasi penghambatan minimum untuk beberapa mikroorganisme yang signifikan secara medis.
**[[Haemophilus influenzae]]*: ≥0,063 – 0,25 μg/ml
**[[Staphylococcus aureus]]*: 0,25 – >128 μg/ml (tidak termasuk ''Staphylococcus aureus'' yang resisten terhadap metisilin)
**[[Streptococcus pyogenes]]*: ≤0,004 – 2 μg/ml

Sefditoren tidak memiliki aktivitas antibakteri terhadap *[[Pseudomonas aeruginosa]]*.

## Dosis dan pemberian
### Dewasa dan Remaja (≥12 Tahun)
*Pneumonia yang didapat dari komunitas: 400&nbsp;mg dua kali sehari selama 14 hari
*Eksaserbasi bakteri akut pada bronkitis kronis: 400&nbsp;mg dua kali sehari selama 10 hari
*Faringitis/tonsilitis, otitis media, sinusitis: 200&nbsp;mg dua kali sehari selama 10 hari
*Infeksi kulit dan struktur kulit tanpa komplikasi: 200&nbsp;mg dua kali sehari selama 10 hari

### Anak-anak (usia 2 bulan hingga 12 tahun)
*Pneumonia, otitis media, atau sinusitis: 3&nbsp;mg/kg/dosis, 3 kali sehari, setelah makan. Dosis dapat ditingkatkan hingga 6&nbsp;mg/kg/dosis sesuai kebutuhan, tetapi tidak melebihi dosis maksimum untuk orang dewasa.
*Untuk anak-anak dengan penyakit selain di atas: 3&nbsp;mg/kg/dosis, 3 kali sehari setelah makan. Dosis dapat disesuaikan menurut penyakit atau usia dan gejala pasien, tetapi tidak melebihi dosis maksimum untuk orang dewasa. Keamanan pada bayi berat lahir rendah dan bayi baru lahir belum ditetapkan.

## Pada kehamilan
### Kategori Kehamilan B
Sefditoren pivoksil tidak bersifat teratogenik hingga dosis tertinggi yang diuji pada tikus dan kelinci. Pada tikus, dosis ini adalah 1000&nbsp;mg/kg/hari, yang kira-kira 24 kali dosis manusia 200&nbsp;mg dua kali sehari berdasarkan mg/m2/hari. Pada kelinci, dosis tertinggi yang diuji adalah 90&nbsp;mg/kg/hari, yang kira-kira empat kali dosis manusia 200&nbsp;mg dua kali sehari berdasarkan mg/m2/hari. Dosis ini menghasilkan toksisitas maternal yang parah dan mengakibatkan toksisitas fetus serta aborsi.

Dalam studi perkembangan postnatal pada tikus, sefditoren pivoksil tidak menghasilkan efek samping pada kelangsungan hidup postnatal, perkembangan fisik dan perilaku, kemampuan belajar, dan kemampuan reproduksi pada kematangan seksual saat diuji pada dosis hingga 750&nbsp;mg/kg/hari, dosis tertinggi yang diuji. Dosis ini kira-kira 18 kali dosis manusia 200&nbsp;mg dua kali sehari berdasarkan mg/m2/hari. Namun, belum ada penelitian yang memadai dan terkontrol dengan baik pada wanita hamil. Karena penelitian reproduksi hewan tidak selalu dapat memprediksi respons manusia, obat ini harus digunakan selama kehamilan hanya jika benar-benar diperlukan.

## Penggunaan geriatri
Dari 2675 pasien dalam studi klinis yang menerima sefditoren pivoksil 200&nbsp;mg dua kali sehari, 308 (12%) berusia >65 tahun. Dari 2159 pasien dalam studi klinis yang menerima sefditoren pivoksil 400&nbsp;mg dua kali sehari, 307 (14%) berusia >65 tahun. Tidak ada perbedaan yang signifikan secara klinis dalam efektivitas atau keamanan yang diamati antara pasien yang lebih tua dan lebih muda. Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan pada pasien geriatri dengan fungsi ginjal normal. Obat ini sebagian besar diekskresikan oleh ginjal, dan risiko reaksi toksik terhadap obat ini mungkin lebih besar pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal. Karena pasien lanjut usia lebih mungkin mengalami penurunan fungsi ginjal, pemilihan dosis harus dilakukan dengan hati-hati, dan mungkin berguna untuk memantau fungsi ginjal.

## Kontraindikasi
*Pada pasien yang diketahui alergi terhadap antibiotik golongan sefalosporin atau salah satu komponennya.
*Pasien dengan defisiensi karnitin atau kelainan metabolisme bawaan yang dapat mengakibatkan defisiensi karnitin yang signifikan secara klinis, karena penggunaan sefditoren menyebabkan ekskresi karnitin melalui ginjal.

## Keamanan dan tolerabilitas
*Sefditoren pivoksil umumnya ditoleransi dengan baik, dengan sebagian besar efek samping bersifat ringan hingga sedang dan dapat sembuh dengan sendirinya. Efek samping gastrointestinal (misalnya diare, mual, dan nyeri perut) merupakan efek samping yang paling sering dilaporkan, meskipun jarang menyebabkan penghentian pengobatan.
*Dalam pengawasan pascapemasaran yang mengevaluasi keamanan pada anak-anak dengan radang telinga tengah akut yang diobati dengan sefditoren (dosis harian rata-rata: 10,0&nbsp;mg/kg dengan total periode pengobatan rata-rata 7 hari); insiden reaksi yang merugikan adalah 1,79%; tanpa reaksi obat yang merugikan yang tidak terduga atau serius yang dilaporkan. Reaksi obat yang merugikan yang paling sering terjadi adalah diare (1,30%) yang membaik, atau mereda selama pengobatan, atau setelah penghentian, atau penyelesaian terapi dalam semua kasus.
*Data dari studi klinis yang dilakukan dengan sefditoren dalam pengobatan faringotonsilitis dari tahun 2007 hingga 2010 di Jepang menunjukkan bahwa persentase efek samping sangat rendah dan diare merupakan kejadian yang paling sering terjadi. Dalam studi terbesar (734 anak); insiden reaksi yang merugikan adalah 1,50% (11 kejadian pada 11 pasien); dengan 3 kejadian diare dan tiga kejadian hematuria dalam urinalisis tanpa gejala klinis. Dalam sebuah studi yang dilakukan pada anak-anak di Thailand yang membandingkan sefditoren (66 pasien) dengan amoksisilin/asam klavulanat (72 pasien) selama 10 hari dalam pengobatan rinosinusitis bakterial akut, efek samping yang paling sering terjadi adalah diare, dengan perbedaan yang signifikan (P = 0,02) dalam persentase yang ditemukan untuk kedua senyawa (4,5% dengan sefditoren vs. 18,1% untuk amoksisilin/asam klavulanat).

## Pedoman
### Pedoman Jepang
#Pedoman Jepang untuk penanganan penyakit infeksi pernapasan pada anak-anak merekomendasikan sefditoren pivoksil sebagai terapi antimikroba awal pada anak-anak (usia 2 bulan ke atas).

### Panel yang terdiri dari 70 dokter spesialis paru, dikoordinasikan oleh 9 ahli dalam rekomendasi perawatan pernapasan
*Konsensus tentang resep yang tepat dalam terapi infeksi saluran napas bawah dinilai oleh latihan Delphi, berdasarkan panel yang terdiri dari 70 dokter spesialis paru, dikoordinasikan oleh komite ilmiah yang terdiri dari sembilan ahli dalam perawatan medis pernapasan.
*Di antara sefalosporin oral generasi ke-3, sefditoren pivoksil memiliki aktivitas intrinsik tertinggi terhadap *[[Streptococcus pneumoniae]]*, termasuk galur yang resistan terhadap penisilin.
*Di antara sefalosporin oral generasi ke-3, spektrum sefditoren sangat seimbang, mencakup spesies Gram-positif dan Gram-negatif.
*Para ahli berpendapat bahwa, karena aktivitas intrinsiknya yang tinggi, sefditoren muncul sebagai agen yang tepat untuk pengobatan infeksi saluran napas bawah dan juga untuk terapi peralihan parenteral ke oral.

## Sebagai terapi penggantian
*Karakteristik antibiotik oral yang perlu dipertimbangkan untuk terapi peralihan (dari parenteral ke antibiotik oral) adalah: (i) spektrum antimikroba yang sama, (ii) bioavailabilitas yang tinggi, (iii) waktu pemberian 12–24 jam, (iv) tolerabilitas yang baik
*Panel ahli mencapai konsensus tingkat tinggi mengenai sefditoren pivoksil sebagai pilihan yang paling tepat untuk terapi peralihan dari sefalosporin generasi ketiga parenteral (seperti sefotaksim atau seftriakson) ke terapi oral, karena spektrum yang sama dan aktivitas intrinsik yang paling tinggi.
## Referensi

## Pranala luar
* Drug Approval Package 
*Manufacturer's Product website
*Manufacturer's prescribing information for Spectracef