Antipsikotik atipikal

**Antipsikotik atipikal** (Bahasa Inggris: *atypical antipsychotics*, disingkat **AAP**), juga dikenal sebagai **antipsikotik generasi kedua** (Bahasa Inggris: *second generation antipsychotics*, disingkat **SGA**) atau **antagonis serotonin-dopamin** (Bahasa Inggris: *serotonin–dopamine antagonists*, disingkat **SDA**), adalah sekelompok obat antipsikotik (obat antipsikotik secara umum juga dikenal sebagai obat penenang dan "neuroleptik", meskipun istilah terakhir biasanya dikhususkan untuk antipsikotik tipikal) yang sebagian besar diperkenalkan setelah tahun 1970-an dan digunakan untuk mengobati kondisi kejiwaan. Beberapa antipsikotik atipikal telah menerima persetujuan regulasi (misalnya oleh FDA AS, TGA Australia, MHRA Britania Raya) untuk skizofrenia, gangguan bipolar, iritabilitas pada autisme, dan sebagai terapi tambahan pada gangguan depresi mayor.

Kedua generasi obat cenderung memblokir reseptor di jalur dopaminergik otak. Antipsikotik atipikal cenderung kurang menyebabkan disabilitas kontrol motorik ekstrapiramidal pada pasien dibandingkan haloperidol, antipsikotik tipikal yang paling banyak digunakan, seperti gerakan tidak stabil tipe penyakit Parkinson, kekakuan tubuh, dan tremor involunter. Namun, hanya beberapa antipsikotik atipikal yang terbukti lebih unggul daripada antipsikotik generasi pertama yang kurang banyak digunakan dan berpotensi rendah dalam hal ini.

Seiring bertambahnya pengalaman dengan agen-agen ini, beberapa penelitian mempertanyakan kegunaan pengkategorian obat antipsikotik secara luas sebagai "atipikal/generasi kedua" dibandingkan dengan "generasi pertama", dengan mencatat bahwa setiap agen memiliki profil efikasi dan efek sampingnya sendiri. Telah dikemukakan bahwa pandangan yang lebih bernuansa di mana kebutuhan pasien individu disesuaikan dengan sifat-sifat obat individu lebih tepat. Meskipun antipsikotik atipikal dianggap lebih aman daripada antipsikotik tipikal, obat ini masih memiliki efek samping yang parah, termasuk diskinesia tardif (gangguan gerakan yang serius), sindrom maligna neuroleptik, dan peningkatan risiko strok, kematian jantung mendadak, pembekuan darah, dan diabetes melitus. Peningkatan berat badan yang signifikan dapat terjadi. Para kritikus berpendapat bahwa "sudah saatnya untuk meninggalkan istilah antipsikotik generasi pertama dan generasi kedua, karena obat ini tidak layak mendapatkan perbedaan tersebut."

## Sejarah
Obat penenang atau antipsikotik utama pertama yakni klorpromazin (suatu antipsikotik tipikal) ditemukan pada tahun 1951 dan diperkenalkan ke praktik klinis tak lama setelah itu. Klozapin (suatu antipsikotik atipikal) kurang diminati karena kekhawatiran akan agranulositosis yang disebabkan oleh obat. Setelah penelitian yang menunjukkan efektivitasnya dalam pengobatan skizofrenia yang resisten terhadap pengobatan dan pengembangan sistem pemantauan efek samping, klozapin kembali muncul sebagai antipsikotik yang layak. Menurut Barker (2003), tiga obat atipikal yang paling diterima adalah klozapin, risperidon, dan olanzapin. Namun, ia menjelaskan bahwa klozapin biasanya merupakan pilihan terakhir ketika obat lain gagal. Klozapin dapat menyebabkan agranulositosis (penurunan jumlah sel darah putih), yang memerlukan pemantauan darah pada pasien. Terlepas dari efektivitas klozapin untuk pengobatan skizofrenia yang resisten terhadap pengobatan, agen dengan profil efek samping yang lebih menguntungkan dicari untuk penggunaan yang lebih luas. Selama tahun 1990-an, olanzapin, risperidon, dan kuetiapin diperkenalkan, diikuti oleh ziprasidon dan aripiprazol pada awal tahun 2000-an. Antipsikotik atipikal paliperidon disetujui oleh FDA pada akhir tahun 2006. Antipsikotik atipikal asenapin disetujui oleh FDA pada tahun 2009.

Antipsikotik atipikal telah mendapatkan popularitas di kalangan klinisi dan sekarang dianggap sebagai pengobatan lini pertama untuk skizofrenia dan secara bertahap menggantikan antipsikotik tipikal.  Di masa lalu, sebagian besar peneliti sepakat bahwa karakteristik utama antipsikotik atipikal adalah penurunan kejadian efek samping ekstrapiramidal (EPS) dan tidak adanya peningkatan prolaktin yang berkelanjutan.

Terminologi tersebut masih bisa tidak tepat. Definisi "atipikalitas" didasarkan pada tidak adanya efek samping ekstrapiramidal, tetapi sekarang ada pemahaman yang jelas bahwa antipsikotik atipikal masih dapat menimbulkan efek ini (meskipun pada tingkat yang lebih rendah daripada antipsikotik tipikal). Literatur terbaru lebih berfokus pada tindakan farmakologis spesifik dan kurang pada kategorisasi suatu agen sebagai "tipikal" atau "atipikal". Tidak ada garis pemisah yang jelas antara antipsikotik tipikal dan atipikal, oleh karena itu kategorisasi berdasarkan tindakan sulit dilakukan.

Penelitian yang lebih baru mempertanyakan anggapan bahwa antipsikotik generasi kedua lebih unggul daripada antipsikotik tipikal generasi pertama. Dengan menggunakan sejumlah parameter untuk menilai kualitas hidup, para peneliti Universitas Manchester menemukan bahwa antipsikotik tipikal tidak lebih buruk daripada antipsikotik atipikal. Penelitian ini didanai oleh Jawatan Kesehatan Nasional (NHS) Britania Raya. Karena setiap obat (baik generasi pertama maupun kedua) memiliki profil efek yang diinginkan dan efek samping yang berbeda, seorang ahli neurofarmakologi dapat merekomendasikan salah satu antipsikotik yang lebih lama ("tipikal" atau generasi pertama) atau yang lebih baru ("atipikal" atau generasi kedua) secara tunggal atau dalam kombinasi dengan obat lain berdasarkan profil gejala, pola respons, dan riwayat efek samping pasien.

## Kegunaan medis
Antipsikotik atipikal biasanya digunakan untuk mengobati skizofrenia atau gangguan bipolar. Obat ini juga sering digunakan untuk mengobati agitasi yang terkait dengan demensia, gangguan kecemasan, gangguan spektrum autisme, delusi penganiayaan, dan gangguan obsesif-kompulsif (penggunaan di luar label). Pada demensia, obat ini hanya boleh dipertimbangkan setelah pengobatan lain gagal dan jika pasien berisiko membahayakan diri sendiri atau orang lain.

### Skizofrenia
Pengobatan psikiatri lini pertama untuk skizofrenia adalah obat antipsikotik, yang dapat mengurangi gejala positif skizofrenia dalam waktu sekitar 8–15 hari. Antipsikotik tampaknya hanya memperbaiki gejala negatif sekunder skizofrenia dalam jangka pendek dan dapat memperburuk gejala negatif secara keseluruhan. Secara keseluruhan, tidak ada bukti yang cukup bahwa antipsikotik atipikal memiliki manfaat terapeutik untuk mengobati gejala negatif skizofrenia.

Terdapat sangat sedikit bukti yang dapat dijadikan dasar penilaian risiko dan manfaat penggunaan antipsikotik untuk pengobatan jangka panjang.

Pilihan antipsikotik mana yang akan digunakan untuk pasien tertentu didasarkan pada manfaat, risiko, dan biaya. Masih diperdebatkan apakah sebagai suatu kelas antipsikotik tipikal atau atipikal lebih baik. Keduanya memiliki tingkat putus pengobatan dan kekambuhan gejala yang sama ketika antipsikotik tipikal digunakan pada dosis rendah hingga sedang. Terdapat respons yang baik pada 40–50% pasien, respons parsial pada 30–40%, dan resistensi pengobatan (kegagalan gejala untuk merespons secara memuaskan setelah enam minggu terhadap dua dari tiga antipsikotik yang berbeda) pada 20% sisanya. Klozapin dianggap sebagai pengobatan pilihan pertama untuk skizofrenia resisten pengobatan, terutama dalam jangka pendek; dalam jangka panjang, risiko efek samping mempersulit pilihan tersebut. Sementara itu risperidon, olanzapin, dan aripiprazol telah direkomendasikan untuk pengobatan psikosis episode pertama.

#### Efektivitas dalam pengobatan skizofrenia
Kegunaan pengelompokan antipsikotik secara luas ke dalam kategori generasi pertama dan atipikal telah dipertanyakan. Telah dikemukakan bahwa pandangan yang lebih bernuansa, yang mencocokkan sifat-sifat obat individual dengan kebutuhan pasien tertentu, lebih disukai. Meskipun antipsikotik atipikal (generasi kedua) dipasarkan sebagai obat yang menawarkan kemanjuran lebih besar dalam mengurangi gejala psikotik sekaligus mengurangi efek samping (dan khususnya gejala ekstrapiramidal) dibandingkan obat-obatan tipikal, hasil yang menunjukkan efek ini seringkali kurang kuat, dan asumsi tersebut semakin dipertanyakan bahkan ketika resep antipsikotik atipikal meningkat pesat. Pada tahun 2005, badan pemerintah AS NIMH menerbitkan hasil studi independen besar (tidak didanai oleh perusahaan farmasi) multisitus, *double-blind* (proyek CATIE). Studi ini membandingkan beberapa antipsikotik atipikal dengan antipsikotik tipikal dengan potensi sedang yang lebih tua (yakni perfenazin) di antara 1.493 penderita skizofrenia. Studi tersebut menemukan bahwa hanya olanzapin yang mengungguli perfenazin dalam tingkat penghentian (tingkat di mana orang berhenti meminumnya karena efeknya). Para penulis mencatat kemanjuran olanzapin yang tampak lebih unggul dibandingkan obat lain dalam hal pengurangan psikopatologi dan tingkat rawat inap, tetapi olanzapin dikaitkan dengan efek metabolik yang relatif parah seperti masalah peningkatan berat badan yang signifikan (rata-rata 9,4 lbs selama 18 bulan) dan peningkatan glukosa, kolesterol, dan trigliserida. Tidak ada antipsikotik atipikal lain yang diteliti (risperidon, kuetiapin, dan ziprasidon) yang menunjukkan hasil lebih baik daripada perfenazin tipikal pada ukuran yang digunakan, dan juga tidak menghasilkan efek samping yang lebih sedikit daripada antipsikotik tipikal perfenazin (hasil yang didukung oleh metaanalisis oleh Leucht dkk. yang diterbitkan di *[[The Lancet]]*), meskipun lebih banyak pasien menghentikan penggunaan perfenazin karena efek ekstrapiramidal dibandingkan dengan agen atipikal (8% vs. 2% hingga 4%; P=0,002). Bagian fase 2 dari studi CATIE ini secara kasar mereplikasi temuan ini. Kepatuhan belum terbukti berbeda antara kedua jenis tersebut. Evaluasi keseluruhan dari studi CATIE dan studi lainnya telah menyebabkan banyak peneliti mempertanyakan pemberian resep antipsikotik atipikal sebagai lini pertama dibandingkan antipsikotik tipikal, atau bahkan mempertanyakan perbedaan antara kedua kelas tersebut.

Telah disarankan bahwa tidak ada validitas pada istilah "obat antipsikotik generasi kedua" dan bahwa obat-obatan yang saat ini termasuk dalam kategori ini tidak identik satu sama lain dalam mekanisme, efikasi, dan profil efek samping.

Setiap obat memiliki mekanismenya sendiri, seperti yang dijelaskan oleh Dr. Rif S. El-Mallakh, mengenai situs pengikatan dan okupansi dengan fokus pada reseptor dopamin D2:Secara umum, ketika antagonis reseptor neurotransmiter digunakan, ia harus menempati minimal 65% hingga 70% dari reseptor target agar efektif. Hal ini jelas terjadi ketika targetnya adalah reseptor postsinaptik, seperti reseptor dopamin D2. Demikian pula, meskipun terdapat variabilitas yang signifikan dalam respons antidepresan, penghambatan 65% hingga 80% protein transpor presinaptik—seperti pompa penyerapan kembali serotonin ketika mempertimbangkan antidepresan serotonergik) atau pompa penyerapan kembali norepinefrin ketika mempertimbangkan agen noradrenergik seperti nortriptilin—diperlukan agar obat-obatan ini efektif.... Tergantung pada tingkat aktivitas intrinsik agonis parsial dan tujuan klinis, dokter dapat menargetkan tingkat okupansi reseptor yang berbeda. Misalnya, aripiprazol akan bertindak sebagai agonis dopamin pada konsentrasi yang lebih rendah, tetapi memblokir reseptor pada konsentrasi yang lebih tinggi. Berbeda dengan antipsikotik antagonis yang hanya membutuhkan okupansi reseptor D2 sebesar 65% hingga 70% agar efektif, pengikatan reseptor aripiprazol pada dosis antipsikotik yang efektif adalah 90% hingga 95%. Karena aripiprazol memiliki aktivitas intrinsik sekitar 30% (yaitu, ketika berikatan ia merangsang reseptor D2 hingga sekitar 30% dari efek pengikatan dopamin ke reseptor), pengikatan ke 90% reseptor, dan menggantikan dopamin endogen, memungkinkan aripiprazol untuk menggantikan latar belakang atau tonus dopamin, yang telah diukur sebesar 19% pada penderita skizofrenia dan 9% pada kelompok kontrol. Secara klinis, ini masih tampak sebagai dosis efektif minimal yang mencapai respons maksimal tanpa parkinsonisme yang signifikan meskipun okupansi reseptor >90%.

### Gangguan Bipolar
Pada gangguan bipolar, SGA paling sering digunakan untuk mengendalikan mania akut dan episode campuran dengan cepat, seringkali bersamaan dengan penstabil suasana hati (yang cenderung memiliki onset kerja yang tertunda dalam kasus seperti itu) seperti litium dan asam valproat. Pada kasus mania atau episode campuran yang lebih ringan, monoterapi penstabil suasana hati dapat dicoba terlebih dahulu. SGA juga digunakan untuk mengobati aspek lain dari gangguan tersebut (seperti depresi bipolar akut atau sebagai pengobatan profilaksis) sebagai tambahan atau sebagai monoterapi, tergantung pada obatnya. Baik kuetiapin dan olanzapin telah menunjukkan kemanjuran yang signifikan dalam ketiga fase pengobatan gangguan bipolar. Lurasidon telah menunjukkan beberapa kemanjuran dalam fase depresi akut gangguan bipolar.

### Gangguan Depresi Mayor
Pada gangguan depresi mayor non-psikotik (MDD), beberapa SGA telah menunjukkan kemanjuran yang signifikan sebagai agen tambahan. Agen-agen tersebut meliputi:
*Aripiprazol
*Brekspiprazol
*Kariprazin
*Olanzapin
*Kuetiapin
*Ziprasidon

sedangkan hanya kuetiapin yang telah menunjukkan kemanjuran sebagai monoterapi pada MDD non-psikotik. Olanzapin/fluoksetin merupakan pengobatan yang efektif baik pada MDD psikotik maupun non-psikotik.

Aripiprazol, brekspiprazol, kariprazin, olanzapin, dan kuetiapin telah disetujui sebagai pengobatan tambahan untuk MDD oleh FDA di Amerika Serikat. Kariprazin, kuetiapin, lurasidon, dan lumateperon telah disetujui sebagai monoterapi untuk depresi bipolar, tetapi hingga saat ini lurasidon belum disetujui untuk MDD.

### Autisme
Baik risperidon maupun aripiprazol telah menerima persetujuan FDA untuk iritabilitas pada autisme.

### Demensia dan Penyakit Alzheimer
Antara Mei 2007 dan April 2008, demensia dan Alzheimer bersama-sama menyumbang 28% dari penggunaan antipsikotik atipikal pada pasien berusia 65 tahun ke atas. Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) mewajibkan semua antipsikotik atipikal untuk membawa peringatan kotak hitam bahwa obat tersebut telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian pada pasien lanjut usia. Pada tahun 2005, FDA mengeluarkan peringatan tentang peningkatan risiko kematian ketika antipsikotik atipikal digunakan pada demensia. Dalam 5 tahun berikutnya, penggunaan antipsikotik atipikal untuk mengobati demensia menurun hampir 50%. Hingga saat ini, satu-satunya antipsikotik atipikal yang disetujui FDA untuk demensia terkait Alzheimer adalah brekspiprazol.

### Tabel perbandingan efikasi

## Efek samping
Efek samping yang dilaporkan terkait dengan berbagai antipsikotik atipikal bervariasi dan spesifik untuk setiap obat.

### Diskinesia tardif
Baik antipsikotik tipikal maupun atipikal dapat menyebabkan diskinesia tardif. Menurut satu studi, angka kejadiannya lebih rendah pada antipsikotik atipikal (yaitu 3,9% per tahun) dibandingkan dengan antipsikotik tipikal (yaitu 5,5% per tahun). Namun, diskinesia tardif biasanya berkembang setelah penggunaan antipsikotik jangka panjang (mungkin puluhan tahun). Tidak jelas apakah antipsikotik atipikal, yang telah digunakan dalam waktu yang relatif singkat, menghasilkan insiden diskinesia tardif yang lebih rendah.

Salah satu hipotesis mengapa antipsikotik atipikal memiliki risiko diskinesia tardif yang lebih rendah adalah karena antipsikotik atipikal jauh kurang larut dalam lemak dibandingkan antipsikotik tipikal, dan karena mudah dilepaskan dari reseptor D2 dan jaringan otak.  Antipsikotik tipikal tetap terikat pada reseptor D2 dan terakumulasi di jaringan otak yang dapat menyebabkan diskinesia tardif.

### Penyakit Kardiovaskular
Telah disarankan bahwa antipsikotik atipikal meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular. Namun, Kabinoff dkk. (2003) menyarankan bahwa peningkatan penyakit kardiovaskular terlihat terlepas dari pengobatan yang diterima, dan bahwa hal itu justru disebabkan oleh banyak faktor berbeda seperti gaya hidup atau diet.

Meskipun meningkatkan beberapa faktor risiko, SGA tidak dikaitkan dengan peningkatan mortalitas kardiovaskular ketika digunakan untuk mengobati gangguan jiwa yang serius.

### Efek Samping Seksual
Efek samping seksual juga telah dilaporkan ketika mengonsumsi antipsikotik atipikal. Pada pria, antipsikotik mengurangi minat seksual dan mengganggu kinerja seksual, dengan kesulitan utama adalah kegagalan ejakulasi. Pada wanita, mungkin terjadi siklus menstruasi abnormal dan infertilitas. Pada pria dan wanita, payudara dapat membesar dan terkadang cairan akan keluar dari puting. Efek samping seksual yang disebabkan oleh beberapa antipsikotik adalah akibat dari peningkatan prolaktin. Sulpirida dan amisulpirida, serta risperidon dan paliperidon (pada tingkat yang lebih rendah) menyebabkan peningkatan prolaktin yang tinggi.

### Demensia
Pada April 2005, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) mengeluarkan peringatan dan peringatan kotak hitam berikutnya mengenai risiko penggunaan antipsikotik atipikal di antara pasien lanjut usia dengan demensia. Peringatan FDA dikaitkan dengan penurunan penggunaan antipsikotik atipikal, terutama di antara pasien lanjut usia dengan demensia. Laporan penelitian selanjutnya mengkonfirmasi risiko kematian yang terkait dengan penggunaan antipsikotik konvensional dan atipikal untuk mengobati pasien dengan demensia. Akibatnya, pada tahun 2008 FDA mengeluarkan peringatan kotak hitam untuk neuroleptik klasik. Data tentang kemanjuran pengobatan paling kuat untuk antipsikotik atipikal. Efek samping pada pasien dengan demensia termasuk peningkatan risiko kematian dan kejadian serebrovaskular, serta efek metabolik, gejala ekstrapiramidal, jatuh, penurunan kognitif, aritmia jantung, dan pneumonia. Antipsikotik konvensional mungkin menimbulkan risiko keamanan yang lebih besar. Tidak ada bukti kemanjuran yang jelas untuk mendukung penggunaan kelas psikotropik alternatif (misalnya antidepresan, antikonvulsan) pada pasien dengan demensia.

### OCD yang Diinduksi Obat

Banyak jenis obat yang berbeda dapat menginduksi OCD pada pasien yang sebelumnya tidak pernah mengalami gejala. Bab baru tentang OCD dalam DSM-5 (2013) sekarang secara khusus mencakup OCD yang diinduksi obat.

Terdapat laporan bahwa beberapa antipsikotik atipikal dapat menyebabkan OCD yang diinduksi obat pada pasien skizofrenia.

### Metabolisme
Baru-baru ini, efek samping metabolik telah menjadi perhatian yang cukup besar bagi para klinisi, pasien, dan FDA. Pada tahun 2003, FDA mewajibkan semua produsen antipsikotik atipikal untuk mengubah label mereka agar menyertakan peringatan tentang risiko hiperglikemia dan diabetes melitus dengan antipsikotik atipikal. Perlu juga dicatat bahwa meskipun semua antipsikotik atipikal harus mencantumkan peringatan tersebut pada labelnya, beberapa bukti menunjukkan bahwa antipsikotik atipikal tidak sama dalam efeknya terhadap berat badan dan sensitivitas insulin. Konsensus umum adalah bahwa klozapin dan olanzapin dikaitkan dengan efek terbesar pada peningkatan berat badan dan penurunan sensitivitas insulin, diikuti oleh risperidon dan kuetiapin. Ziprasidon dan aripiprazol dianggap memiliki efek terkecil pada berat badan dan resistensi insulin, tetapi pengalaman klinis dengan agen-agen baru ini tidak berkembang seperti halnya dengan agen-agen yang lebih lama. Mekanisme efek samping ini belum sepenuhnya dipahami, tetapi diyakini sebagai akibat dari interaksi kompleks antara sejumlah aksi farmakologis obat-obatan ini. Efeknya pada berat badan diyakini sebagian besar berasal dari aksinya pada reseptor H1 dan 5-HT2C, sedangkan efeknya pada sensitivitas insulin diyakini sebagai hasil dari kombinasi efeknya pada berat badan (karena peningkatan massa tubuh diketahui sebagai faktor risiko resistensi insulin) dan efek antagonisnya pada reseptor M3. Namun, beberapa agen baru seperti risperidon dan metabolitnya yakni paliperidon, ziprasidon, lurasidon, aripiprazol, asenapin, dan iloperidon, memiliki efek klinis yang tidak signifikan pada reseptor M3 dan tampaknya membawa risiko resistensi insulin yang lebih rendah. Sedangkan klozapin, olanzapin, dan kuetiapin (secara tidak langsung melalui metabolit aktifnya yakni norkuetiapin) semuanya antagonis reseptor M3 pada konsentrasi yang relevan secara terapeutik. 

Bukti terbaru menunjukkan peran reseptor α1 adrenoseptor dan reseptor 5-HT2A dalam efek metabolik antipsikotik atipikal. Namun, reseptor 5-HT2A juga diyakini memainkan peran penting dalam keuntungan terapeutik antipsikotik atipikal dibandingkan antipsikotik tipikal.

Dua antipsikotik atipikal yang uji cobanya menunjukkan insidensi penambahan berat badan yang rendah dalam metaanalisis besar adalah lurasidon dan aripiprazol. Dalam metaanalisis 18 antipsikotik, olanzapin dan klozapin menunjukkan parameter metabolik terburuk; dan aripiprazol, brekspiprazol, kariprazin, lurasidon, dan ziprasidon menunjukkan parameter yang paling jinak. Aripiprazol, asenapin, ziprasidon, dan lurasidon memiliki kecenderungan rendah untuk menyebabkan penambahan berat badan. Lumateperon ditemukan menyebabkan penambahan berat badan minimal dalam studi tindak lanjut jangka panjang selama 12 bulan.

Sebuah studi oleh Sernyak dan rekan-rekannya menemukan bahwa prevalensi diabetes pada pengobatan antipsikotik atipikal secara statistik signifikan lebih tinggi daripada pengobatan konvensional. Para penulis studi ini menyarankan bahwa ada hubungan sebab akibat antara antipsikotik atipikal dan diabetes, namun Kabinoff dkk. berpendapat bahwa temuan tersebut hanya menunjukkan hubungan temporal. Kabinoff dkk. menyarankan bahwa data dari studi besar tidak cukup untuk menunjukkan perbedaan yang konsisten atau signifikan dalam risiko resistensi insulin selama pengobatan dengan berbagai antipsikotik atipikal.  Pemberian topiramat, zonisamida, metformin, agonis reseptor GLP-1, atau nizatidin bersamaan dengan antipsikotik secara signifikan mengurangi penambahan berat badan.

### Tabel perbandingan efek samping

### Penghentian
Formularium Nasional Britania Raya merekomendasikan penghentian bertahap ketika menghentikan antipsikotik untuk menghindari sindrom penarikan akut atau kekambuhan cepat. Gejala penarikan umumnya meliputi mual, muntah, dan kehilangan nafsu makan. Gejala lain mungkin termasuk gelisah, peningkatan keringat, dan kesulitan tidur. Lebih jarang terjadi, mungkin ada perasaan dunia berputar, mati rasa, atau nyeri otot. Gejala umumnya hilang setelah jangka waktu singkat.

Terdapat bukti sementara bahwa penghentian antipsikotik dapat mengakibatkan psikosis. Hal ini juga dapat mengakibatkan kekambuhan kondisi yang sedang diobati. Jarang terjadi diskinesia tardif ketika pengobatan dihentikan.

## Farmakologi
### Farmakodinamika
Antipsikotik atipikal berintegrasi dengan reseptor serotonin (5-HT), norepinefrin (α, β), dan dopamin (DA) untuk mengobati skizofrenia secara efektif.

Reseptor D2: Aktivitas dopaminergik hiperaktif pada reseptor D2 di jalur mesolimbik bertanggung jawab atas gejala positif skizofrenia (halusinasi, delusi, paranoia). Setelah mengonsumsi antipsikotik, antagonisme reseptor D2 terjadi di seluruh otak, yang menyebabkan sejumlah efek samping berbahaya dari antagonisme reseptor D2 di seluruh sistem jalur dopaminergik. Tidak mungkin untuk hanya memengaruhi reseptor D2 di jalur mesolimbik, tetapi antagonis reseptor 5-HT2A membalikkan efek samping ini sampai batas tertentu. Mengurangi aktivitas dopaminergik D2 di jalur mesolimbik juga menghasilkan efek anhedonik, mengurangi kesenangan dan motivasi. Di jalur mesokortikal ke DLPFC dan VMPFC, aktivitas dopamin reseptor D2 endogen terkadang rendah pada skizofrenia, yang mengakibatkan gejala kognitif, afektif, dan (secara luas) gejala negatif skizofrenia. Antagonis reseptor D2 semakin memperparah masalah ini. Di jalur nigrostriatal, antagonisme reseptor D2 menghasilkan gejala ekstrapiramidal. Jika antagonisme ini terjadi cukup lama, gejala EPS dapat menjadi permanen, bahkan jika penggunaan antipsikotik dihentikan. Di jalur tuberoinfundibular, antagonisme reseptor D2 menghasilkan peningkatan prolaktin. Jika kadar prolaktin menjadi cukup tinggi hiperprolaktinemia dapat terjadi, yang mengakibatkan disfungsi seksual, penambahan berat badan, demineralisasi tulang yang lebih cepat, dan mungkin galaktorea dan amenorea.

Reseptor 5-HT2A: Ketika serotonin dilepaskan ke reseptor 5-HT2A pascasinaptik, neuron dopamin dihambat, sehingga bertindak sebagai rem pada pelepasan dopamin. Rem ini terganggu melalui aksi antagonis 5-HT2A, yang menghilangkan penghambatan neuron dopamin, sehingga merangsang pelepasan dopamin. Hasilnya adalah dopamin bersaing dengan aksi antagonis antipsikotik D2 pada reseptor D2, sehingga mengurangi pengikatan antagonis di sana dan menghilangkan atau menurunkan efek antagonis D2 di beberapa jalur sistem dopamin. Pada jalur nigrostriatal, ia mengurangi EPS. Pada jalur tuberoinfundibular, ia mengurangi atau menghilangkan peningkatan prolaktin. Pelepasan dopamin pada jalur mesolimbik dari antagonisme 5-HT2A tampaknya tidak sekuat pada jalur lain dari sistem dopamin, sehingga menjelaskan mengapa antipsikotik atipikal masih mempertahankan sebagian efikasinya terhadap gejala positif skizofrenia melalui antagonisme D2-nya. Ketika partikel agen antagonis 5-HT2A menempati reseptor 5-HT2A di jalur mesokortikal dan di korteks prefrontal, gejala negatif skizofrenia, gejala afektif, dan defisit serta kelainan kognitif diobati dan dikurangi. Lebih lanjut, antagonis reseptor 5-HT2A memblokir eksitasi serotonergik sel piramidal kortikal, mengurangi pelepasan glutamat, yang pada gilirannya menurunkan aktivitas reseptor dopaminergik D2 yang hiperaktif di jalur mesolimbik, mengurangi atau menghilangkan gejala positif skizofrenia.

Brekspiprazol, yang disetujui oleh FDA AS pada tahun 2015, memiliki profil pengikatan yang mirip dengan aripiprazol sebagai agonis D2 parsial dengan pengikatan histamin sedang, tetapi brekspiprazol memiliki afinitas yang lebih tinggi terhadap reseptor serotonin 5-HT2A.

Beberapa efek aktivasi reseptor 5-HT1A meliputi penurunan perilaku/ideasi agresif, peningkatan kemampuan bersosialisasi, dan penurunan kecemasan dan depresi.[sumber non-primer diperlukan] Pemblokiran reseptor 5-HT2C meningkatkan serotonin, melepaskan norepinefrin dan dopamin di dalam otak. Namun penyerapan kembali norepinefrin oleh neuron sangat dibatasi oleh beberapa antipsikotik, misalnya ziprasidon. Peningkatan norepinefrin dapat menyebabkan peningkatan kadar glukosa (gula darah). Peningkatan kadar gula darah akibat peningkatan norepinefrin menyebabkan rasa lapar pada banyak manusia, itulah sebabnya penambahan berat badan terjadi dengan beberapa antipsikotik jika norepinefrin tidak dihambat. Penghambatan norepinefrin menstabilkan suasana hati pada manusia. Antagonis reseptor 5-HT6 meningkatkan kognisi, pembelajaran, dan memori. Reseptor 5-HT7 sangat ampuh untuk meredakan kondisi bipolar dan juga menghasilkan efek antidepresan. Antipsikotik asenapin, lurasidon, risperidon, dan aripiprazol sangat ampuh pada reseptor 5-HT7. Afinitas antagonistik untuk reseptor H1 juga memiliki efek antidepresan. Antagonis H1 memblokir penyerapan kembali serotonin dan norepinefrin. Pasien dengan peningkatan kadar histamin telah diamati memiliki kadar serotonin yang lebih rendah. Namun, reseptor H1 dikaitkan dengan penambahan berat badan. Memiliki agonisme parsial pada reseptor 5-HT1A dapat menghasilkan tidak adanya penambahan berat badan pada antipsikotik. Hal ini sangat relevan untuk ziprasidon, tetapi hal ini menciptakan risiko interval QTc yang memanjang. Di sisi lain, blokade reseptor 5-HT3 menghilangkan risiko interval QTc yang memanjang, tetapi kemudian menciptakan risiko yang lebih besar untuk penambahan berat badan. Hubungan dengan reseptor 5-HT3 meningkatkan penyerapan kalori dan glukosa, yang terlihat pada klozapin dan olanzapin. Cara lain agar dopamin dapat diatasi adalah dengan adanya agonisme pada reseptor D2 dan reseptor 5-HT1A, yang menormalkan kadar dopamin di otak. Hal ini terjadi dengan kariprazin dan aripiprazol.

Apakah efek anhedonia, hilangnya kesenangan dan motivasi yang diakibatkan oleh insufisiensi dopamin atau blokade pada reseptor D2 di jalur mesolimbik, yang sebagian dimediasi oleh antipsikotik (dan terlepas dari pelepasan dopamin di jalur mesokortikal dari antagonisme 5-HT2A, yang terlihat pada antipsikotik atipikal), atau efek suasana hati positif, stabilisasi suasana hati, dan peningkatan kognitif yang diakibatkan oleh aktivitas serotonergik antipsikotik atipikal lebih besar untuk efek kualitas hidup secara keseluruhan dari antipsikotik atipikal adalah pertanyaan yang bervariasi antara pengalaman individu dan antipsikotik atipikal yang digunakan.

### Profil pengikatan
*<u>Catatan:</u> Kecuali dinyatakan lain, obat-obatan di bawah ini berfungsi sebagai antagonis/agonis invers pada reseptor yang tercantum.*

**Tulisan:**

### Farmakokinetika
Antipsikotik atipikal paling sering diberikan secara oral. Antipsikotik juga dapat disuntikkan, tetapi metode ini tidak umum. Obat ini larut dalam lipid, mudah diserap dari saluran pencernaan, dan dapat dengan mudah melewati sawar darah otak dan sawar plasenta.  Setelah berada di otak, antipsikotik bekerja di sinapsis dengan mengikat reseptor. Antipsikotik sepenuhnya dimetabolisme dalam tubuh dan metabolitnya diekskresikan dalam urin. Obat-obatan ini memiliki waktu paruh yang relatif panjang. Setiap obat memiliki waktu paruh yang berbeda, tetapi okupansi reseptor D2 menurun dalam waktu 24 jam dengan antipsikotik atipikal, sementara bertahan lebih dari 24 jam untuk antipsikotik tipikal. Hal ini mungkin menjelaskan mengapa kekambuhan psikosis terjadi lebih cepat dengan antipsikotik atipikal dibandingkan dengan antipsikotik tipikal, karena obat diekskresikan lebih cepat dan tidak lagi bekerja di otak. Ketergantungan fisik dengan obat-obatan ini sangat jarang terjadi. Namun jika obat dihentikan secara tiba-tiba gejala psikotik, gangguan gerakan, dan kesulitan tidur dapat diamati. Ada kemungkinan bahwa gejala putus obat jarang terlihat karena AAP disimpan dalam jaringan lemak tubuh dan dilepaskan secara perlahan.

## Masyarakat dan budaya
Antara Mei 2007 dan April 2008; 5,5 juta warga Amerika mendapatkan setidaknya satu resep antipsikotik atipikal. Pada pasien di bawah usia 65 tahun, 71% pasien diresepkan antipsikotik atipikal untuk mengobati skizofrenia atau gangguan bipolar, sedangkan angka ini turun menjadi 38% pada pasien berusia 65 tahun ke atas.

Meskipun namanya "antipsikotik", obat-obatan ini umumnya digunakan untuk berbagai kondisi yang tidak melibatkan psikosis. Beberapa profesional kesehatan melaporkan menghindari nama "antipsikotik atipikal" ketika meresepkan obat tersebut kepada pasien yang menderita gangguan bipolar.

### Status regulasi

## Catatan


**Stahl: Penjelasan AP 1**

## Referensi

## Bacaan lanjutan

* 
* 
* New antipsychotic drugs carry risks for children (USA Today 2006)
* 

## Pranala luar
*