Kariprazin

**Kariprazin** adalah antipsikotik atipikal yang dikembangkan oleh Gedeon Richter, yang digunakan dalam pengobatan skizofrenia dan gangguan bipolar. Obat ini juga diresepkan sebagai pengobatan tambahan untuk depresi bipolar dan gangguan depresi mayor. Kariprazin bekerja terutama sebagai agonis parsial reseptor D3 dan D2, dengan preferensi untuk reseptor D3. Obat ini adalah agonis parsial pada reseptor serotonin 5-HT1A dan bekerja sebagai antagonis pada reseptor 5-HT2B dan 5-HT2A. Obat ini diminum. Efek samping yang paling umum termasuk mual, sedasi ringan, kelelahan, dan pusing. Pada dosis yang lebih tinggi, terdapat peningkatan risiko kegelisahan, insomnia, dan tremor.

Kariprazin disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada bulan September 2015. Obat ini disetujui sebagai obat generik pada tahun 2022, tetapi dilindungi oleh paten hingga tahun 2029. Kariprazin disetujui oleh TGA untuk digunakan di Australia pada tahun 2020. Pada tahun 2025, biaya kariprazin umumnya sekitar $50,00USD; $30,60AUD di PBS; dan £80,36 di Britania Raya ketika di NHS.
## Kegunaan medis
Kariprazin digunakan untuk mengobati pasien dengan skizofrenia, gangguan skizoafektif, dan episode manik, depresi, atau campuran yang terkait dengan gangguan bipolar tipe I. Di Amerika Serikat, obat ini disetujui untuk skizofrenia pada orang dewasa, pengobatan akut episode manik atau campuran yang terkait dengan gangguan bipolar tipe I pada orang dewasa, dan pengobatan episode depresi yang terkait dengan gangguan bipolar tipe I (depresi bipolar).

Kariprazin secara konsisten meningkatkan keparahan klinis di seluruh spektrum pasien dengan gangguan bipolar atau skizofrenia - secara efektif mengurangi gejala psikosis, kecemasan, manik, dan depresi. Di Australia, Britania Raya, dan Uni Eropa, obat ini hanya disetujui untuk mengobati skizofrenia.

## Efek samping
Efek samping mungkin pertama kali muncul beberapa minggu setelah memulai kariprazin. Kariprazin tampaknya tidak memengaruhi kadar prolaktin, dan tidak seperti banyak antipsikotik lainnya, tidak meningkatkan interval QT pada elektrokardiogram (EKG). Dalam uji klinis jangka pendek efek ekstrapiramidal, sedasi, akatisia, mual, sakit kepala, pusing, muntah, insomnia, kecemasan, dan sembelit diamati. Satu tinjauan mengkarakterisasi frekuensi kejadian ini sebagai "tidak jauh berbeda dari yang terlihat pada pasien yang diobati dengan plasebo" tetapi tinjauan kedua menyebut insidensi gangguan terkait gerakan "agak tinggi".

Mengenai efek samping ini, label kariprazin menyatakan, "Kemungkinan perubahan lentikular atau katarak tidak dapat disingkirkan saat ini."

Karena kariprazin dan metabolit aktifnya memiliki waktu paruh yang panjang, banyak tenaga kesehatan profesional memantau efek samping hingga beberapa minggu setelah memulai kariprazin. Periode pemantauan yang lebih lama juga diindikasikan untuk perubahan dosis, baik itu peningkatan atau penurunan, karena eliminasi mungkin memakan waktu beberapa minggu.

## Farmakologi
### Farmakodinamika

Tidak seperti banyak antipsikotik yang merupakan antagonis reseptor D2 dan 5-HT2A, kariprazin adalah agonis parsial D2 dan D3. Ia juga memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk reseptor D3. Reseptor D2 dan D3 adalah target penting untuk pengobatan skizofrenia, karena stimulasi berlebihan reseptor dopamin telah dikaitkan sebagai kemungkinan penyebab skizofrenia. Kariprazin bertindak untuk menghambat reseptor dopamin yang terlalu terstimulasi (bertindak sebagai antagonis) dan merangsang reseptor yang sama ketika kadar dopamin endogen rendah.  Selektivitas tinggi kariprazin terhadap reseptor D3 dapat terbukti mengurangi efek samping yang terkait dengan obat antipsikotik lainnya, karena reseptor D3 terutama terletak di striatum ventral dan tidak akan menimbulkan efek samping motorik yang sama (gejala ekstrapiramidal) seperti obat yang bekerja pada reseptor dopamin striatum dorsal. Kariprazin juga bekerja pada reseptor 5-HT1A, meskipun afinitasnya jauh lebih rendah daripada afinitas terhadap reseptor dopamin (terlihat dalam studi otak monyet dan tikus). Dalam studi yang sama, kariprazine telah diketahui menghasilkan efek pro-kognitif, yang mekanismenya saat ini sedang diselidiki. Contoh efek pro-kognitif terjadi pada uji pra-klinis dengan tikus: tikus dengan kariprazin berkinerja lebih baik dalam paradigma gangguan belajar yang diinduksi skopolamin dalam uji labirin air.  Hal ini mungkin disebabkan oleh sifat antagonis selektif reseptor D3, meskipun penelitian lebih lanjut perlu dilakukan. Hasil ini dapat sangat berguna untuk skizofrenia, karena salah satu gejalanya meliputi defisit kognitif.

Kariprazin memiliki sifat agonis parsial sekaligus antagonis, tergantung pada kadar dopamin endogen. Ketika kadar dopamin endogen tinggi (seperti yang dihipotesiskan pada pasien skizofrenia), kariprazin bertindak sebagai antagonis dengan memblokir reseptor dopamin. Ketika kadar dopamin endogen rendah, kariprazin bertindak lebih sebagai agonis, meningkatkan aktivitas reseptor dopamin. Dalam studi monyet, pemberian dosis cariprazin yang meningkat mengakibatkan pengurangan ikatan spesifik yang bergantung dosis dan jenuh. Pada dosis tertinggi (300 μg/kg), reseptor D2/D3 terisi 94%, sedangkan pada dosis terendah (1 μg/kg), reseptor terisi 5%. Okupansi reseptor Dopamin D2 dan D3 pada manusia telah diringkas sebagai, "Pada sukarelawan sehat, kariprazin dosis tunggal 0,5 mg menempati hingga 12% reseptor D2/D3 striatal, sementara okupansi D2/D3 striatal setelah beberapa dosis hingga kariprazin 1 mg/hari berkisar antara 63 hingga 79% [39]. Dalam uji coba terbuka, dosis tetap, 2 minggu pada delapan pria dengan skizofrenia, pemindaian PET pada daerah striatal dorsal (nukleus kaudatus dan putamen) dan striatum ventral (nukleus akumbens) menunjukkan okupansi maksimum (‡ 90%) pada dosis target 3 mg kariprazin setelah 14 hari pengobatan [40,41]. Setelah 14 hari kariprazin 1,5 mg/hari, reseptor  Okupansi adalah 69% di nukleus kaudatus, 69% di nukleus akumbens, dan 75% di putamen".

Seperti halnya antipsikotik generasi ketiga lain, kariprazin juga memiliki risiko lebih rendah untuk memperburuk gejala ekstrapiramidal. Namun, kemampuan untuk menginduksi akatasia tetap relatif tinggi. Hal ini mungkin dimediasi oleh kurangnya efek antikolinergik (karena agen golongan ini terkadang digunakan untuk mengobati akatisia), serta kurangnya rasio dopaminergik (D2)/serotonergik (5-HT2A) yang seimbang . Selain itu, agonis parsial, melalui pemicu responsnya yang terbatas, ironisnya sering kali memiliki kecenderungan untuk menempati hampir semua reseptor target pada dosis obat yang relatif rendah. Contoh ekstremnya adalah aripiprazol dengan okupansi rata-rata 70% (D2) pada dosis 2&nbsp;mg, jauh di bawah dosis antipsikotik biasanya (ambang batas okupansi yang sering dikutip untuk efek antipsikotik adalah 70%). Ini bisa menjadi alasan lain untuk akatasia dari agonis parsial.

Agonis parsial adalah obat yang mengikat dan mengaktifkan reseptor spesifik, tetapi menghasilkan respons yang lebih lemah daripada agonis penuh, bahkan ketika semua reseptor terisi. Dalam farmakologi pensinyalan neuronal, aktivitasnya sering dijelaskan menggunakan dua model: satu mempertimbangkan seberapa banyak obat yang mengikat reseptor postsinaptik, yang dapat menghalangi agonis yang lebih kuat untuk mengaktifkan reseptor, sementara yang lain melihat bagaimana obat dapat mengaktifkan reseptor dengan sendirinya, tetapi hanya pada tingkat yang terbatas dibandingkan dengan agonis penuh. Agonis parsial dapat bertindak sebagai aktivator lemah dan penghambat, tergantung pada keberadaan neurotransmiter alami seperti dopamin. Ketika kadar dopamin alami tinggi, agonis parsial bersaing untuk reseptor yang sama, mengurangi pensinyalan yang berlebihan. Ketika kadar dopamin rendah, agonis parsial memberikan beberapa aktivasi, tetapi tidak sebanyak dopamin atau agonis penuh. Efektivitas agonis parsial sering diukur dengan nilai EC50, yang merupakan konsentrasi yang dibutuhkan untuk menghasilkan setengah dari efek maksimum yang mungkin. Obat-obatan seperti aripiprazol, kariprazin, dan brekspiprazol adalah contoh agonis parsial yang digunakan sebagai antipsikotik. Obat-obatan ini membantu menstabilkan suasana hati dan mengurangi gejala psikotik dengan menyeimbangkan aktivitas dopamin di otak.

### Farmakokinetik
Kariprazin memiliki bioavailabilitas oral yang tinggi dan dapat dengan mudah melewati sawar darah otak pada manusia karena bersifat lipofilik. Pada tikus, bioavailabilitas oral adalah 52% (dengan dosis 1&nbsp;mg/kg).

Kariprazin dimetabolisme terutama oleh isoenzim sitokrom P450 3A4 (CYP3A4), dengan sedikit metabolisme oleh CYP2D6. Kariprazin tidak menginduksi produksi CYP3A4 atau CYP1A2 di hati, dan secara lemah, kompetitif menghambat CYP2D6 dan CYP3A4.

## Penelitian
Hasil positif studi Fase III dipublikasikan untuk skizofrenia dan mania pada awal tahun 2012, dan untuk depresi gangguan bipolar tipe I dari uji coba Fase II pada tahun 2015.

Kariprazin juga berpotensi bermanfaat sebagai terapi tambahan pada gangguan depresi mayor. Obat ini dikembangkan bersama oleh AbbVie dan Gedeon Richter Plc, dengan AbbVie bertanggung jawab atas komersialisasi di AS, Kanada, Jepang, Taiwan, dan beberapa negara Amerika Latin (termasuk Argentina, Bolivia, Brasil, Chili, Kolombia, Ekuador, Meksiko, Peru, dan Venezuela). Pada bulan Februari 2022, AbbVie meminta persetujuan dari Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) untuk pengobatan tambahan pada gangguan depresi mayor. Persetujuan diberikan oleh FDA pada bulan Desember 2022 untuk kariprazin untuk digunakan sebagai pengobatan tambahan untuk gangguan depresi mayor.

## Referensi