Epirubisin

**Epirubisin** adalah obat antrasiklin yang digunakan untuk kemoterapi. Obat ini dapat digunakan dalam kombinasi dengan obat lain untuk mengobati kanker payudara pada pasien yang telah menjalani operasi pengangkatan tumor. 

Mirip dengan antrasiklin lainnya, epirubisin bekerja dengan cara menyela untai DNA. Penyelaan menghasilkan pembentukan kompleks yang menghambat sintesis DNA dan RNA. Ia juga memicu pembelahan DNA oleh topoisomerase II, yang menghasilkan mekanisme yang menyebabkan kematian sel. Pengikatan pada membran sel dan protein plasma mungkin terlibat dalam efek sitotoksik senyawa tersebut. Epirubisin juga menghasilkan radikal bebas yang menyebabkan kerusakan sel dan DNA.

Epirubisin lebih disukai daripada doksorubisin, antrasiklin yang paling populer, dalam beberapa regimen kemoterapi karena tampaknya menyebabkan lebih sedikit efek samping. Epirubisin memiliki orientasi spasial yang berbeda dari gugus hidroksil pada karbon 4' gula, ia memiliki kiralitas yang berlawanan, yang dapat menjelaskan eliminasinya yang lebih cepat dan mengurangi toksisitas. Epirubisin terutama digunakan untuk melawan kanker payudara dan ovarium, kanker lambung, kanker paru-paru, dan limfoma.

## Sejarah pengembangan
Uji coba pertama epirubisin pada manusia dipublikasikan pada tahun 1980. Upjohn mengajukan permohonan persetujuan kepada Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) untuk kanker payudara dengan nodus positif pada tahun 1984, tetapi ditolak karena kurangnya data. Pada tahun 1999, Pharmacia (yang saat itu telah bergabung dengan Upjohn) menerima persetujuan FDA untuk penggunaan epirubisin sebagai komponen terapi adjuvan pada pasien dengan nodus positif.

Perlindungan paten untuk epirubisin berakhir pada bulan Agustus 2007.

## Kegunaan medis
### Terapi adjuvan
Tujuan epirubisin sebagai terapi adjuvan adalah untuk membasmi mikrometastasis dan memperpanjang kelangsungan hidup bebas penyakit.

### Vs terapi adjuvan standar
Terapi adjuvan standar adalah kombinasi siklofosfamid, metotreksat, dan fluorourasil (CMF). Sebagai perbandingan, terapi epirubisin mengandung fluorourasil/epirubisin/siklofosfamid (FEC). Tiga penelitian acak besar telah secara langsung membandingkan regimen yang mengandung epirubisin (fluorourasil/epirubicin/siklofosfamid) dengan CMF dalam pengaturan adjuvan. Uji coba pertama dan kedua melibatkan wanita premenopause dengan nodus positif kanker payudara, Uji coba ketiga melibatkan wanita premenopause dan postmenopause dengan kanker payudara nodus positif atau negatif. Ditemukan bahwa FEC setidaknya sama efektifnya dengan CMF pada wanita premenopause dengan kanker payudara positif atau negatif nodus limfa, dan bahwa FEC tidak menghasilkan manfaat tambahan dalam hal bebas kekambuhan 5 tahun atau kelangsungan hidup secara keseluruhan.

### Respons dosis
Peneliti menemukan manfaat epirubisin 100 mg (FEC 100) dibandingkan epirubisin 50 mg (FEC 50). Pasien dengan pengobatan FEC100 dalam penelitian ini bebas kekambuhan dan tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan 5 tahun lebih tinggi dibandingkan pengobatan FEC 50. Mereka juga membandingkan epirubisin 90 mg/m2 (EC 90) dengan epirubisin 120 mg/m2 (EC 120). Setelah tindak lanjut rata-rata 27 bulan, kelangsungan hidup bebas-berlalu pada pasien yang menerima EC 120 secara signifikan lebih lama daripada pasien yang menerima EC 90. Kombinasi epirubisin dan tamoksifen menghasilkan peningkatan kelangsungan hidup pada wanita pascamenopause dengan nodus positif dengan tumor payudara positif reseptor hormon.

### Kanker payudara stadium lanjut
#### Terapi lini pertama
Monoterapi epirubisin terbukti secara terapeutik setara dengan monoterapi doksorubisin pada pasien yang harus menerima kemoterapi sebelumnya untuk kanker payudara stadium lanjut.

Ada beberapa terapi kombinasi: 1. FEC: fluorourasil + siklofosfamid + epirubisin; 2. FAC: fluorourasil + siklofosfamid + doksorubisin. Tingkat kelangsungan hidup rata-rata jauh lebih baik daripada yang dicapai dengan monoterapi epirubisin. Selain itu, pengobatan FEC tampaknya kurang toksik.

#### Terapi lini kedua
Pasien dengan kanker payudara stadium lanjut yang mengalami perkembangan penyakit setelah terapi lini pertama dapat merespons regimen kemoterapi berikutnya; namun, tingkat respons dan durasi umumnya lebih rendah daripada yang terlihat setelah pengobatan awal dengan regimen ini (FEC dan FAC).

#### Peningkatan dosis
Intensitas dosis yang dikurangi menyebabkan tingkat respons yang berkurang. Dosis epirubisin dan doksorubisin yang sama telah terbukti setara secara terapeutik pada pasien dengan kanker payudara metastatik. Selain itu, pemberian regimen yang mengandung epirubisin dengan dosis yang lebih intensif kepada pasien dengan kanker payudara metastatik telah dikaitkan dengan peningkatan tingkat respons, tetapi tidak meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Disarankan bahwa perlu setidaknya menggandakan dosis kemoterapi untuk mendeteksi efek yang relevan secara klinis.
## Farmakologi
### Mekanisme kerja
Mekanisme kerja epirubisin serupa dengan doksorubisin dan obat antrasiklin lainnya. Perbedaan klinis yang diamati antara epirubisin dan doksorubisin dapat dijelaskan oleh perbedaan farmakokinetik berdasarkan perbedaan afinitas terhadap DNA dan lipofilisitas, karena tidak ada indikasi bahwa mekanisme yang berbeda terlibat dalam aktivitasnya.

Epirubisin pertama-tama membentuk kompleks dengan DNA melalui interkalasi cincin planarnya di antara pasangan basa nukleotida. (Pharmacia & Upjohn Company LLC, 1999) Hal ini menghambat replikasi dan transkripsi serta memicu pembelahan DNA oleh topoisomerase II. Epirubisin kemudian menstabilkan kompleks topoisomerase II-DNA, yang mengakibatkan kerusakan untai DNA yang ireversibel, yang menyebabkan kematian sel. Epirubisin juga mampu menghasilkan radikal bebas sitotoksik, yang sangat reaktif terhadap DNA, membran sel, dan mitokondria.

Epirubisin menunjukkan aktivitas di semua fase siklus sel, tetapi penghancuran sel maksimal terjadi selama fase S dan fase G2 siklus sel.

### Farmakokinetik
Sifat farmakokinetik epirubisin dapat dijelaskan dengan model 3 kompartemen, dengan waktu paruh untuk fase eliminasi awal (alfa), intermediet (beta), dan terminal (gamma) masing-masing sekitar 3 menit, 1 jam, dan 30 jam. Hanya epirubisin yang berbeda secara substansial dibandingkan dengan doksorubisin, karena waktu paruh eliminasi terminal doksorubisin diperkirakan sekitar 40-70% lebih lama daripada epirubisin.  Farmakokinetik epirubisin tampak linear untuk dosis dalam kisaran 40 – 150 mg/m2.

Volume distribusi epirubisin ditemukan tinggi dan bervariasi (1.000-1.500), tetapi serupa dengan yang dilaporkan untuk doksorubisin. Hal ini menunjukkan distribusi yang luas ke dalam jaringan. Total klirens plasma epirubisin kira-kira 45 hingga 50 L/jam/m2, yang hampir 2 kali lipat lebih tinggi daripada doksorubisin. Nilai area di bawah kurva konsentrasi plasma versus waktu (disesuaikan dengan dosis) 1,3 hingga 1,7 kali lebih tinggi untuk doksorubisin daripada epirubisin setelah pemberian intravena dosis tunggal. Epirubisin menunjukkan ikatan sebesar 77% dengan protein plasma (terutama albumin) yang tidak terpengaruh oleh konsentrasi obat.

### Metabolisme
Epirubisin dimetabolisme dengan cepat oleh hati menjadi metabolit yang relatif atau sepenuhnya tidak aktif: epirubisinol, 2 glukuronida, dan 4 aglikon. Karena kadar epirubisinol dalam plasma lebih rendah daripada obat yang tidak berubah, dan metabolit tersebut memiliki aktivitas sitotoksik *[[in vitro]]* sebesar 10% dari epirubisin, kecil kemungkinannya untuk mencapai konsentrasi *[[in vivo]]* yang cukup untuk sitotoksisitas. Tidak ada toksisitas signifikan yang dilaporkan untuk metabolit lainnya.

Epirubisinol adalah turunan 13(S)-dihidro yang terbentuk melalui reduksi gugus keto C-13. Baik obat yang tidak berubah maupun epirubisinol dapat dikonjugasikan dengan asam glukuronat, menghasilkan 2 glukuronida. Jalur glukuronidasi ini unik untuk metabolisme epirubisin pada manusia  karena epirubisin merupakan satu-satunya antrasiklin yang berfungsi sebagai substrat untuk beta-glukuronidasi. Jalur unik ini mungkin menjelaskan tolerabilitas obat ini yang lebih baik dibandingkan dengan doksorubisin.

Keempat aglikon tersebut terbentuk dengan kehilangan gugus gula amino melalui proses hidrolitik atau proses redoks, sehingga menghasilkan aglikon doksorubisin dan doksorubisinol serta aglikon 7-deoksi-doksorubisin dan 7-deoksi-doksorubisinol.

### Ekskresi
Epirubisin dan metabolitnya terutama dieliminasi melalui ekskresi bilier. Sekitar 11 hingga 15% dari dosis yang diberikan dikeluarkan sebagai obat yang tidak berubah, yang merupakan 6 hingga 7% dari senyawa yang diekskresikan, dan metabolit.

## Efek samping
Efek samping yang paling umum dari Epirubisin adalah alopesia, mual/muntah, kardiotoksisitas, leukopenia, dan stomatitis. Kardiotoksisitas adalah efek samping yang parah dan jalur pastinya masih belum diketahui. Namun, ada bukti kuat yang menunjukkan bahwa kardiotoksisitas disebabkan setidaknya sebagian oleh interaksi avid antrasiklin dengan besi, yang mengakibatkan pembentukan kompleks ion logam. Ini pertama kali diamati pada pasien kanker dewasa sebagai gagal jantung kongestif klinis (CHF), yang ditandai dengan edema paru, kelebihan cairan, dan intoleransi upaya; awalnya dilaporkan pada tahun 1979 oleh Von Hoff *et al*. sebesar 2,2% secara keseluruhan dengan insidensi CHF kumulatif yang bergantung pada dosis doksorubisin sebesar 3%, 7%, dan 18% pada dosis 400, 550, dan 700 mg/m2 secara berurutan.

Ada banyak efek samping epirubisin yang terkait dengan pembatasan dosis. Efek samping umum yang utama adalah demam, diare, mual, dan muntah. Lebih dari 50% pasien tanpa terapi antiemetik profilaksis yang tepat mengalami mual dan muntah dalam 24 jam pertama setelah pemberian. Hal ini terjadi jika dosis epirubisin berada di antara 50 dan 75 mg/m2 dosis tunggal.

Alopesia reversibel dan reaksi kulit lokal juga merupakan efek samping yang penting. Efek samping tersebut dapat dikaitkan dengan radiasi yang kembali muncul dan reaksi lokal seperti selulitis, yang menyebabkan perkembangan nekrosis jaringan dan nyeri jika terjadi kerusakan ekstravasasi.

Efek samping utama lainnya adalah kardiotoksisitas terkait dosis kumulatif dan hematotoksisitas akut yang membatasi dosis. Efek samping terakhir ini terkait dengan mukositis, peradangan, dan ulserasi di mulut atau membran mukosa.

Terakhir, efek samping yang paling parah adalah leukemia sekunder yang disebabkan oleh kanker payudara yang diobati dengan epirubisin, terutama pada kasus-kasus di mana pasien menerima terapi agen alkilasi secara bersamaan.

### Toksisitas
Toksisitas epirubisin sesuai dengan Kriteria Toksisitas Umum NCI-CTEP, versi 2.0. Dalam beberapa penelitian, tinjauan toksisitas pasien diperoleh melalui catatan harian yang berisi informasi penting sebelum dan sesudah setiap siklus kemoterapi dan konsekuensinya.

Toksisitas yang umum adalah neutropenia (3, di mana M=Li, Na, K; L=AlkO, AlkCOO, ArCOO. Halogenasi selanjutnya dilakukan dengan agen halogenasi kompleks di mana H atau rantai karbon hingga 4 karbon digabungkan dengan Cl, I, atau Br. Hidrolisis akhir serupa dengan yang terjadi pada jalur pertama.

## Referensi