Mivakurium klorida

**Mivakurium klorida** (sebelumnya dikenal sebagai **BW1090U81, BW B1090U**, atau **BW1090U**) adalah obat penghambat neuromuskular non-depolarisasi durasi pendek atau relaksan otot rangka dalam kategori obat penghambat neuromuskular non-depolarisasi, digunakan sebagai tambahan dalam anestesi untuk memfasilitasi intubasi endotrakeal dan untuk memberikan relaksasi otot lurik selama pembedahan atau ventilasi mekanis.
## Sejarah
Mivakurium merupakan generasi kedua obat penghambat neuromuskular tetrahidroisokuinolinium dalam rangkaian panjang antagonis reseptor asetilkolina nikotinik yang disintesis oleh Mary M. Jackson dan James C. Wisowaty, PhD (keduanya ahli kimia di Laboratorium Pengembangan Kimia di Burroughs Wellcome Co., Research Triangle Park, NC) bekerja sama dengan John J. Savarese MD (yang saat itu adalah seorang ahli anestesi di Departemen Anestesi, Fakultas Kedokteran Harvard di Rumah Sakit Umum Massachusetts, Boston, MA).

Secara spesifik, mivakurium pertama kali disintesis pada tahun 1981. Studi struktur-aktivitas awal telah mengonfirmasi bahwa sifat besar dari entitas "benzilisokuinolinium" memberikan mekanisme aksi non-depolarisasi. Saturasi parsial cincin benzilisokuinolin terhadap cincin tetrahidroisokuinolin menghasilkan peningkatan potensi molekul yang lebih jauh tanpa efek merugikan pada sifat farmakologis lainnya: temuan kunci ini mendorong adopsi cepat struktur tetrahidroisokuinolinium sebagai blok pembangun standar (bersama dengan ikatan 1-benzil), dan inilah alasan utama mengapa referensi "benzilisokuinolinium" yang terus-menerus dan tidak beralasan merupakan penyebutan yang keliru untuk semua agen penghambat neuromuskular yang diperkenalkan secara klinis dan saat ini digunakan dalam kelas ini karena semuanya, pada kenyataannya merupakan turunan tetrahidroisokuinolin. Oleh karena itu, menurut definisi belum pernah ada dalam sejarah praktik anestesi klinis penggunaan agen penghambat neuromuskular benzilisokuinolin.

Warisan mivakurium dan memang sepupunya yang sangat dekat yakni doksakurium klorida, merujuk kembali pada sintesis sejumlah senyawa mengikuti hubungan struktur-aktivitas yang mendorong para peneliti untuk menemukan pengganti yang ideal untuk suksinilkolina (suksametonium). Baik mivakurium maupun doksakurium adalah keturunan dari upaya awal yang giat untuk mensintesis agen non-depolarisasi yang kuat dengan farmakofor yang berasal dari kombinasi silang agen non-depolarisasi, yakni laudeksium, dan agen depolarisasi yang terkenal yakni suksinilkolina (suksametonium klorida). Ironisnya, laudeksium sendiri diciptakan oleh kombinasi silang antara agen non-depolarisasi prototipikal yakni d-tubokurarin, dan agen depolarisasi yakni dekametonium. Dari tahun 1950-an hingga 1970-an, konsep masa kini tentang agen penghambat neuromuskular dengan onset cepat dan durasi aksi yang sangat pendek belum berakar: para peneliti dan dokter masih mencari pengganti yang kuat tetapi tidak mengalami depolarisasi, tanpa pelepasan histamin dan efek "rekurarisasi" yang ditakuti yang terlihat pada tubokurarin, dan yang lebih penting tidak adanya mekanisme aksi depolarisasi seperti yang terlihat pada suksinilkolina dan dekametonium.

## Struktur
Mivakurium adalah molekul simetris yang terdapat sebagai campuran tiga dari dua puluh isomer yang mungkin: isomerisme tersebut berasal dari kiralitas pada posisi karbon C-1 dari kedua cincin tetrahidroisokuinolinium, serta kedua kepala nitrogen (onium) bermuatan positif, dan diastereomerisme E/Z pada ikatan rangkap C=C dari jembatan diester okt-4-ena. Dengan demikian, karena simetri dan kiralitasnya ketiga isomer mivakurium adalah (E)-1R,1'R,2R,2'R, (diidentifikasi sebagai BW1217U84), (E)-1R,1'R,2R,2'S, (BW1333U83) dan (E)-1R,1'R,1'S,2'S, (BW1309U83). Ketiganya juga dikenal sebagai mivakurium *cis-cis, cis-trans*, dan *trans-trans*. Proporsinya adalah; (E)-*cis-cis* 6% dari campuran, (E)-*cis-trans* 36% dari campuran, dan (E)-*trans-trans* 56% dari campuran. Tidak seperti potensi isomer *cis-cis* dari atrakurium (juga dikenal sebagai 51W89 dan akhirnya diproduksi sebagai obat cisatrakurium), isomer *cis-cis* dari mivakurium memiliki potensi terendah sebagai relaksan otot jika dibandingkan dengan dua stereoisomer lainnya. Ia memiliki sekitar 10% aktivitas dari masing-masing dua struktur lainnya.

Orientasi kedua atom O pada jembatan mengarah ke sisi THIQ gugus karbonil C=O, sedangkan pada atrakurium atom O berada di sisi "jembatan". Gugus-gugus pada atrakurium merupakan ikatan "ester terbalik". Hal ini membuat degradasi hidrolisis ester oleh kolinesterase plasma lebih menguntungkan.

## Farmakologi
Dengan sepuluh gugus metoksi -OCH3, mivakurium merupakan obat penghambat neuromuskular yang lebih poten dibandingkan atrakurium (yang memiliki delapan gugus), tetapi kurang poten dibandingkan doksakurium klorida (yang memiliki dua belas gugus).

Seperti penghambat neuromuskular non-depolarisasi lainnya, aksi farmakologis mivakurium bersifat antagonis terhadap reseptor asetilkolina nikotinik. Namun, tidak seperti penghambat neuromuskular non-depolarisasi lainnya, mivakurium dimetabolisme oleh kolinesterase plasma (mirip dengan agen penghambat neuromuskular depolarisasi suksinilkolina).
### Farmakologi klinis
Uji klinis pertama mivakurium (BW1090U), pada tahun 1984, dilakukan pada kohort 63 pasien AS yang menjalani anestesi bedah di *Harvard Medical School* di Rumah Sakit Umum Massachusetts, Boston, MA. Data awal dari penelitian tersebut mengonfirmasi bahwa agen ini menghasilkan tingkat keparahan pelepasan histamin yang jauh lebih rendah daripada yang diamati dengan agen pendahulunya yang diuji secara klinis, yakni BW785U77 dan BWA444U, yang dihentikan dari pengembangan klinis lebih lanjut. Mivakurium tidak menunjukkan durasi aksi yang sangat pendek yang terlihat dengan BW785U; sedangkan, BW A444U menghasilkan durasi aksi menengah.

Mivakurium adalah penghambat neuromuskular yang dapat terurai secara hayati karena degradasinya oleh kolinesterase plasma, esterase tersebut dengan cepat menghidrolisis satu gugus ester, menghasilkan dua metabolit mono-kuartener, yang salah satunya masih memiliki gugus ester utuh. Ester kedua dimetabolisme jauh lebih lambat, meskipun ketiadaan struktur bis-kuartener secara efektif menghentikan aksi penghambatan neuromuskular.

## Ketersediaan
Mivakurium tersedia di seluruh dunia. Obat ini tidak tersedia di Amerika Serikat pada tahun 2006 karena masalah produksi, tetapi diperkenalkan kembali pada tahun 2016.

## Referensi