The Hallmarks of Cancer

***The Hallmark of Cancer*** (karakteristik utama kanker) adalah artikel ilmiah penting yang ditulis Douglas Hanahan dan Robert Weinberg pada tahun 2000 di jurnal *[[Cell (jurnal)|Cell]].* *The Hallmark of Cancer* menjabarkan dengan rinci enam kemampuan biologis yang diperoleh (*acquired capability*) oleh kanker selama perkembangan multistep tumor pada manusia. Pada tahun 2011, Hanahan dan Weinberg menerbitkan pembaruan artikel ini dalam artikelnya yang berjudul ***Hallmarks of Cancer: The Next Generation***. Dalam artikel ini, Hanahan dan Weinberg menambahkan karakteristik baru, sehingga secara total menjadi delapan kemampuan yang diperoleh (*acquired capabilities*) dan dua karakteristik pendukung (*enabling characteristics*).

Terdapat enam karakteristik utama kanker yang tertulis di dalam *The Hallmark of Cancer*, yakni mempertahankan sinyal proliferatif (*proliferative signalling*), menghindari penekan pertumbuhan (*growth supressor*), melawan kematian sel terpogram (apoptosis), memfasilitasi pembelahan sel yang terus-menerus (*replicative immortality*), menginduksi angiogenesis, dan memicu aktivasi proses invasi dan metastasis. Faktor yang mendasari seluruh karakteristik utama ini adalah ketidakstabilan genom (*genomic instability*) yang menghasilkan keragaman genetik (*genetic diversity*). Ketika sel memiliki ketidakstabilan genom, keragaman genetik yang dimiliki oleh sel dapat mempercepat sel tersebut untuk memperoleh enam kemampuan yang diperoleh, serta memicu inflamasi, yang pada akhirnya turut serta memfasilitasi sel untuk memperoleh semua karakteristik kanker tersebut. Selain sel kanker, tumor menunjukkan dimensi kompleksitas lain: tumor merekrut sekumpulan komunitas sel yang tampak normal, yang berkontribusi pada perolehan karakteristik utama kanker dengan menciptakan "lingkungan mikro tumor" (*tumor microenvinronment*, EMT). Meski disinggung sedikit, ketidakstabilan genom, inflamasi, dan kaitannya dengan EMT baru dirinci dengan jelas pada pembaruan artikel yang terbit 11 tahun kemudian.

Dalam sebuah pembaruan yang diterbitkan pada tahun 2011 (*Hallmarks of Cancer: The Next Generation*), Weinberg dan Hanahan mengusulkan dua karakteristik utama baru, yakni jalur metabolisme yang tidak normal (*abnormal metabolic pathways*) dan penghindaran sistem kekebalan tubuh (*evasion of the immune system*). Selain itu, terdapat pula dua karakteristik pendukung (*enabling characteristics*) yang dicantumkan dalam artikel ini: ketidakstabilan genom, dan inflamasi.

Pada tahun 2022, tepat 11 tahun sejak terbitnya pembaruan kedua, Hanahan menerbitkan pembaruan ketiga di jurnal *Cancer Discovery* dengan judul ***Hallmarks of Cancer: New Dimensions***. Terdapat satu tambahan karakteristik utama dalam artikel ini, yakni plastisitas fenotipe and diferensiasi yang terganggu (*phenotypic plasticity and disrupted differentiation*). Selain itu, Hanahan menambahkan dua karakteristik pendukung baru, yakni (1) pemrograman ulang epigenetik tanpa melalui mutasi (*non-mutational epigenetic reprogramming*) dan (2) mikrobiom polimorfik (*polymorphic microbiomes*). Hanahan juga menambahkan  sel senesens (sel yang menua secara biologis) sebagai komponen penting dari lingkungan mikro tumor.

## Daftar Karakteristik Utama (''Hallmark'')
Sel kanker memiliki cacat pada mekanisme kontrol yang mengatur seberapa sering mereka membelah diri, serta cacat pada sistem umpan balik (*feedback*) yang mengatur mekanisme kontrol ini (yaitu cacat pada homeostasis).

Sel normal tumbuh dan membelah, tetapi memiliki banyak kendali atas pertumbuhan tersebut. Sel-sel ini hanya tumbuh ketika dirangsang oleh faktor pertumbuhan. Jika rusak, "rem molekuler" akan menghentikan sel-sel ini membelah sampai rem tersebut dapat dipulihkan kembali. Jika tidak dapat dipulihkan dan diperbaiki, sel-sel normal akan melakukan kematian sel terprogram (apoptosis). Sel hanya dapat membelah dalam jumlah terbatas. Sel-sel normal ini adalah bagian dari struktur jaringan, dan tetap berada di tempatnya, tidak berpindah-pindah dari tempat yang seharusnya, dan membutuhkan suplai darah untuk tumbuh.

Semua mekanisme "pencegahan" dan "kendali" ini harus disingkirkan agar sel biasa dapat berkembang menjadi kanker. Setiap mekanisme dikendalikan oleh beberapa protein. Sebuah protein penting harus mengalami kegagalan fungsi (malafungsi) pada setiap mekanisme tersebut. Protein-protein ini menjadi tidak berfungsi ketika urutan DNA dari gen mereka rusak melalui mutasi yang didapat atau mutasi somatik (mutasi yang tidak diwariskan tetapi terjadi setelah pembuahan). proses ini terjadi dalam serangkaian langkah, yang oleh Hanahan dan Weinberg disebut sebagai *hallmark* (karakteristik utama).

### Mempertahankan sinyal proliferatif
Biasanya, sel-sel tubuh memerlukan hormon dan molekul lain yang bertindak sebagai sinyal untuk tumbuh dan membelah. Akan tetapi, sel kanker memiliki kemampuan untuk tumbuh tanpa sinyal eksternal ini. Ada beberapa cara yang dapat dilakukan sel kanker untuk melakukan hal ini: dengan memproduksi sinyal-sinyal ini sendiri, yang dikenal sebagai pensinyalan autokrin; dengan secara permanen mengaktifkan jalur pensinyalan yang merespons sinyal-sinyal ini; atau dengan menghancurkan 'saklar mati' (*off switches*) yang mencegah pertumbuhan berlebihan dari sinyal-sinyal ini (umpan balik negatif). Selain itu, pembelahan sel pada sel normal dan non-kanker dikontrol dengan sangat ketat. Pada sel kanker, proses ini mengalami deregulasi karena protein yang mengendalikannya mengalami perubahan, atau menjadi nonfungsional, yang menyebabkan peningkatan pertumbuhan dan pembelahan sel di dalam tumor.

### Insensitivitas terhadap sinyal anti-pertumbuhan
Untuk mengontrol pembelahan sel secara ketat, sel memiliki beberapa mekanisme yang dapat mencegah dan mengenhtikan proses pembelahan sel. Dengan demikian, pembelahan sel dan pertumbuhan tidak terjadi terus menerus tanpa henti.  Mekanisme ini diatur oleh protein yang dikodekan oleh gen penekan tumor (*tumor supressor*). Gen-gen ini mengambil informasi dari sel untuk memastikan bahwa sel siap untuk membelah, dan akan menghentikan pembelahan jika tidak siap (misalnya, ketika DNA rusak). Pada kanker, protein penekan tumor ini diubah sehingga tidak efektif mencegah pembelahan sel, bahkan ketika sel memiliki kelainan yang parah. Cara lain sel mencegah pembelahan berlebih adalah sel normal juga akan berhenti membelah ketika sel mengisi ruang tempat mereka berada dan menyentuh sel lain. Hal ini dikenal sebagai penghambatan kontak (*contact inhibition*). Sel kanker tidak memiliki penghambatan kontak, sehingga akan terus tumbuh dan membelah, terlepas dari lingkungan sekitarnya.

### Menghindari apoptosis

Sel memiliki kemampuan untuk "menghancurkan dan membunuh dirinya sendiri", sebuah proses yang dikenal sebagai apoptosis (kematian sel terprogram). Hal ini diperlukan agar organisme dapat tumbuh dan berkembang dengan benar (seperti pada contoh perkembangan tangan manusia yang dulunya punya selaput) dan mempertahankan jaringan tubuh. Selain itu, apopotosis juga dapat dipicu  ketika sel rusak atau terinfeksi. Akan tetapi, sel kanker kehilangan kemampuan ini. Meskipun sel menjadi sangat abnormal, sel-sel kanker tidak mengalami apoptosis. Sel-sel kanker dapat menghindari apoptosis dengan mengubah mekanisme yang mendeteksi kerusakan atau kelainan sel. Hal ini berarti bahwa persinyalan apoptosis yang tepat tidak dapat terjadi, sehingga apoptosis tidak dapat diaktifkan. Sel-sel kanker tersebut mungkin juga memiliki cacat pada persinyalan bagian hilir (*downstream signalling*) itu sendiri, yang pada akhirnya akan mencegah terjadinya proses apoptosis.

### Potensi pembelahan diri tanpa batas

Sel-sel tubuh biasanya tidak memiliki kemampuan untuk membelah diri tanpa batas. Sel-sel yang normal memiliki jumlah pembelahan yang terbatas sebelum sel menjadi tidak dapat membelah (penuaan selular), atau mati. Jumlah pembelahan yang terbatas ini terutama disebabkan oleh DNA di ujung kromosom, yang dikenal sebagai telomer. DNA telomere memendek dengan setiap pembelahan sel, hingga menjadi sangat pendek dan mengaktifkan proses penuaanm (senesens), sehingga sel berhenti membelah. Sel kanker dapat melewati penghalang ini dengan memanipulasi enzim telomerase untuk meningkatkan panjang telomer. Dengan demikian, mereka dapat membelah tanpa batas waktu, tanpa memulai penuaan.

Sel mamalia memiliki batasan intrinsik, yaitu batas Hayflick, yang membatasi proses penggandaan sel hingga sekitar 60-70 kali lipat. Setelah melewati batas tersebut, sel mencapai tahap penuaan. Batas ini dapat diatasi dengan cara menonaktifkan protein penekan tumor (*tumor supressor*) pRB dan p53, yang memungkinkan sel untuk terus berlipat ganda hingga mencapai tahap yang disebut "krisis" melalui proses apoptosis yang disertai dengan kekacauan kariotipe (*karyotypic disarray*). Sesekali (peluangnya sangat kecil, sekitar 10—7) sel yang "abadi" (*immortalized*) dapat muncul, yakni sebuah sel yang dapat membelah tanpa batas. Sebagian besar sel tumor termasuk sel abadi ini.

### Angiogenesis yang berkelanjutan

Jaringan tubuh yang normal memiliki pembuluh darah memfasilitasi proses pertukaran nutrien dan gas. Sel-sel harus berada dekat dengan pembuluh darah untuk mendapatkan oksigen yang cukup dan membuang karbon dioksida agar dapat bertahan hidup. Pembuluh darah baru umumnya terbentuk selama perkembangan embrio, selama perbaikan luka, dan selama siklus reproduksi wanita. Tumor yang sedang tumbuh dengan cepat membutuhkan pembuluh darah baru untuk menyalurkan oksigen yang cukup ke sel kanker, dan dengan demikian memanfaatkan proses fisiologis normal ini untuk keuntungan tumor tersebut. Untuk melakukan hal ini, sel kanker memperoleh kemampuan untuk mengatur produksi pembuluh darah baru dengan mengaktifkan 'saklar angiogenik', sehingga memicu proses terbentuknya pembuluh dara baru dari pembuluh dara lain yang suda ada. Dengan demikian, mereka mengendalikan sel-sel non-kanker yang ada di dalam tumor yang dapat membentuk pembuluh darah dengan mengurangi produksi faktor-faktor yang menghambat produksi pembuluh darah, dan meningkatkan produksi faktor-faktor yang mendorong pembentukan pembuluh darah.

### Invasi jaringan dan metastasis
Salah satu sifat sel kanker yang paling terkenal adalah kemampuannya untuk menginvasi jaringan di sekitarnya. Inilah yang menentukan apakah tumor itu jinak (*benign*) atau ganas (*malignant*), dan merupakan sifat yang memungkinkan penyebarannya ke seluruh tubuh. Sel-sel kanker harus mengalami banyak perubahan agar dapat memperoleh kemampuan untuk bermetastasis, dalam proses multi-langkah yang dimulai dengan invasi lokal sel ke jaringan di sekitarnya. Sel-sel tersebut kemudian harus menginvasi pembuluh darah, bertahan hidup di lingkungan yang keras dalam sistem peredaran darah, keluar dari sistem pembuluh dara, dan kemudian mulai membelah diri di jaringan baru.

## Kritik
Sebuah artikel di *Nature Reviews Cancer* pada tahun 2010 menunjukkan bahwa lima dari 'karakteristik utama' tersebut juga merupakan ciri khas tumor jinak. Satu-satunya karakteristik utama kanker sebagai penyakit ganas (*malignant disease*) adalah kemampuannya untuk invasi jaringan lain dan bermetastasis.

Sebuah artikel di *Journal of Biosciences* pada tahun 2013 menyatakan bahwa data asli untuk sebagian besar karakteristik utama ini masih kurang dan tidak lengkap. Artikel tersebut menyatakan bahwa kanker adalah penyakit tingkat jaringan (*tissue-level disease*), dan dengan menuliskan karakteristik utama di tingkat sel (*cellular-level hallmark*), Hanahan dan Weinberg dinilai telah membuat pernyataan yang menyesatkan.

## Referensi