Nekrolisis epidermal toksik

**Nekrolisis epidermal toksik** (Bahasa Inggris: *Toxic epidermal necrolysis*, disingkat **TEN**), juga dikenal sebagai **sindrom Lyell**, adalah jenis penyakit kulit yang parah. Bersama dengan sindrom Stevens–Johnson (SJS), ia membentuk spektrum penyakit, dengan TEN yang lebih parah. Gejala awal meliputi demam dan penyakit mirip influenza. Beberapa hari kemudian kulit mulai melepuh dan mengelupas membentuk area luka yang menyakitkan. Membran mukosa seperti mulut juga biasanya terlibat. Komplikasi meliputi dehidrasi, sepsis, pneumonia, dan sindrom disfungsi multiorgan.

Penyebab paling umum adalah obat-obatan tertentu seperti lamotrigin, karbamazepin, alopurinol, antibiotik sulfonamida, dan nevirapin. Penyebab lain dapat mencakup infeksi seperti *[[Mycoplasma pneumoniae]]* dan *[[Cytomegalovirus]]* atau penyebabnya mungkin tetap tidak diketahui. Faktor risiko termasuk HIV/AIDS dan lupus eritematosus sistemik. Diagnosis didasarkan pada biopsi kulit dan keterlibatan lebih dari 30% kulit. TEN adalah jenis reaksi merugikan kulit yang parah (SCARs), bersama dengan SJS, SJS/TEN, dan reaksi obat dengan eosinofilia dan gejala sistemik. Kondisi ini disebut SJS (Sindrom Stevens-Johnson) ketika kurang dari 10% kulit terlibat dan bentuk menengah dengan keterlibatan 10 hingga 30%. Eritema multiform (EM) umumnya dianggap sebagai kondisi terpisah.

Pengobatan biasanya dilakukan di rumah sakit, seperti di unit luka bakar atau instalasi rawat intensif. Upaya yang dilakukan meliputi menghentikan penyebabnya, obat pereda nyeri, dan antihistamin. Antibiotik, imunoglobulin intravena, dan kortikosteroid juga dapat digunakan. Pengobatan biasanya tidak mengubah jalannya penyakit yang mendasarinya. Bersama dengan SJS, kondisi ini memengaruhi 1 hingga 2 orang per juta per tahun. Kondisi ini lebih umum terjadi pada wanita daripada pria. Awitan tipikal terjadi setelah usia 40 tahun.  Kulit biasanya tumbuh kembali dalam waktu dua hingga tiga minggu; namun, pemulihan dapat memakan waktu berbulan-bulan dan sebagian besar mengalami masalah kronis.

## Tanda dan gejala
### Prodromal
TEN pada akhirnya mengakibatkan keterlibatan kulit yang luas dengan kemerahan, nekrosis, dan pengelupasan lapisan atas (epidermal) kulit dan mukosa. Sebelum temuan parah ini berkembang, orang sering mengalami prodromal seperti flu dengan batuk, pilek, demam, penurunan nafsu makan, dan rasa tidak enak badan. Riwayat paparan obat ada rata-rata 14 hari (berkisar antara 1–4 minggu) sebelum timbulnya gejala, tetapi dapat terjadi seawal 48 jam jika itu adalah paparan ulang.

### Temuan Kulit
Temuan kulit awal meliputi bintik-bintik merah-ungu, kehitaman, dan datar yang dikenal sebagai makula yang dimulai di batang tubuh dan menyebar dari sana. Lesi kulit ini kemudian berubah menjadi lepuh besar. Kulit yang terkena kemudian dapat menjadi nekrotik atau kendur dari tubuh dan mengelupas dalam jumlah besar.


File:Necrolysis epidermalis toxica 02.JPG|Nekrolisis epidermal toksik pada kaki
File:Early stage blisters on the back TENS patient.jpg|alt=TENS Blisters on day 4|Lepuh yang muncul pada hari ke-4 dari kasus TEN


### Temuan mukosa
Hampir semua penderita TEN juga mengalami keterlibatan mulut, mata, dan alat kelamin. Kerak dan erosi yang menyakitkan dapat berkembang pada permukaan mukosa mana pun. Mulut menjadi melepuh dan terkikis, sehingga menyulitkan makan dan terkadang memerlukan pemberian makan melalui selang nasogastrik melalui hidung atau selang lambung langsung ke perut. Mata dapat membengkak, berkerak, dan mengalami penukakan, yang berpotensi menyebabkan kebutaan. Masalah yang paling umum pada mata adalah konjungtivitis berat.

### Komplikasi
Mereka yang selamat dari fase akut TEN seringkali mengalami komplikasi jangka panjang yang memengaruhi kulit dan mata.  Manifestasi kulit dapat meliputi jaringan parut, tahi lalat eruptif, stenosis vulvovaginal, dan dispareunia. Epitel trakea, bronkus, atau saluran pencernaan dapat terlibat dalam SJS dan TEN. Gejala okular adalah komplikasi paling umum pada TEN, dialami oleh 20–79% penderita TEN, bahkan oleh mereka yang tidak mengalami manifestasi okular langsung, yang dapat meliputi mata kering, fotofobia, simblefaron, jaringan parut kornea atau xerosis, fibrosis subkonjungtiva, trikiasis, penurunan ketajaman visual, dan kebutaan.

## Patogenesis
Peran sistem imun dalam patogenesis TEN yang tepat masih belum jelas. Tampaknya jenis sel imun tertentu (sel T CD8+ sitotoksik) terutama bertanggung jawab atas kematian keratinosit dan pelepasan kulit selanjutnya. Keratinosit adalah sel yang ditemukan di bagian bawah epidermis dan khusus dalam menyatukan sel-sel kulit di sekitarnya. Diteorikan bahwa sel imun CD8+ menjadi terlalu aktif karena stimulasi dari obat-obatan atau metabolit obat. Sel T CD8+ kemudian memediasi kematian sel keratinosit melalui pelepasan sejumlah molekul termasuk perforin, granzim B, dan granulisin. Agen lain termasuk faktor nekrosis tumor alfa dan ligan Fas juga tampaknya terlibat dalam patogenesis TEN.

## Diagnosis
Diagnosis TEN didasarkan pada temuan klinis dan histologis. TEN dini dapat menyerupai reaksi obat non-spesifik, sehingga dokter harus tetap waspada terhadap TEN. Kehadiran mukositis oral, okular, dan/atau genital sangat membantu dalam diagnosis, karena temuan ini terdapat pada hampir semua pasien dengan TEN. Tanda Nikolsky (pemisahan dermis papiler dari lapisan basal saat ditekan secara lateral) dan tanda Asboe-Hansen (perluasan lateral bula saat ditekan) juga merupakan tanda diagnostik yang membantu yang ditemukan pada pasien dengan TEN.

Mengingat morbiditas dan mortalitas yang signifikan akibat TEN, serta peningkatan hasil pengobatan yang cepat, terdapat minat yang besar dalam penemuan biomarker serum untuk diagnosis dini TEN. Granulisin serum dan protein kelompok mobilitas tinggi B1 (HMGB1) serum termasuk di antara beberapa penanda yang sedang diteliti dan telah menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam penelitian awal.

### Histologi
Diagnosis pasti TEN seringkali memerlukan konfirmasi biopsi. Secara histologis, TEN stadium awal menunjukkan keratinosit nekrotik yang tersebar. Pada TEN stadium lanjut, nekrosis epidermis setebal penuh terlihat, dengan pemisahan subepidermal, dan infiltrat peradangan yang sedikit di dermis papiler. Nekrosis epidermis yang ditemukan pada histologi merupakan temuan yang sensitif tetapi tidak spesifik untuk TEN.


Confluent epidermal necrosis - low mag.jpg|Nekrosis Epidermal Konfluen, pembesaran rendah
Confluent epidermal necrosis - very high mag.jpg|Nekrosis Epidermal Konfluen, pembesaran tinggi


### Diagnosis banding
*Sindrom kulit melepuh stafilokokus
*Dermatosis imunoglobulin A linear akibat obat
*Penyakit graft versus host akut
*Pustulosis eksantematosa generalisata akut
*Eritroderma
*Reaksi obat dengan eosinofilia dan gejala sistemik alias DRESS
*Erugi morbiliform generalisata

## Penanganan
Pengobatan utama TEN adalah penghentian faktor penyebab, biasanya obat yang bermasalah, rujukan dini dan penanganan di unit luka bakar, atau instalasi rawat intensif, manajemen suportif, dan dukungan nutrisi.

Literatur saat ini tidak secara meyakinkan mendukung penggunaan terapi sistemik tambahan apa pun. Ketertarikan awal pada imunoglobulin intravena (IVIG) berasal dari penelitian yang menunjukkan bahwa IVIG dapat menghambat apoptosis keratinosit yang dimediasi Fas-FasL secara *in vitro*. Sayangnya, penelitian menunjukkan dukungan yang bertentangan untuk penggunaan IVIG dalam pengobatan TEN. Kemampuan untuk menarik kesimpulan yang lebih umum dari penelitian hingga saat ini terbatas karena kurangnya uji coba terkontrol, dan inkonsistensi dalam desain penelitian dalam hal tingkat keparahan penyakit, dosis IVIG, dan waktu pemberian IVIG. Uji coba yang lebih besar dan berkualitas tinggi diperlukan untuk menilai manfaat sebenarnya dari IVIG pada TEN.

Banyak terapi adjuvan lainnya telah dicoba pada TEN termasuk kortikosteroid, siklosporin, siklofosfamid, plasmaferesis, pentoksifilina, asetilsistein, ulinastatin, infliksimab, dan faktor stimulasi koloni granulosit (jika terdapat leukopenia terkait TEN). Bukti penggunaan kortikosteroid beragam dan bukti untuk terapi lainnya sangat sedikit. Sebuah metaanalisis dari tahun 2002 menyimpulkan bahwa tidak ada bukti yang dapat diandalkan untuk pengobatan TEN. Talidomida tidak menunjukkan manfaat apa pun dan dikaitkan dengan peningkatan mortalitas dibandingkan dengan plasebo.

## Prognosis
Angka kematian akibat nekrolisis epidermal toksik adalah 25–30%. Penderita SJS atau TEN yang disebabkan oleh obat memiliki prognosis yang lebih baik jika obat penyebabnya dihentikan lebih awal. Kehilangan kulit membuat pasien rentan terhadap infeksi jamur dan bakteri, dan dapat mengakibatkan sepsis, penyebab utama kematian pada penyakit ini. Kematian disebabkan oleh infeksi atau gangguan pernapasan yang disebabkan oleh pneumonia atau kerusakan pada lapisan saluran pernapasan. Analisis mikroskopis jaringan (terutama tingkat peradangan mononuklir dermal dan tingkat peradangan secara umum) dapat berperan dalam menentukan prognosis kasus individual.

### Skor Keparahan
"Skor Keparahan Penyakit untuk Nekrolisis Epidermal Toksik" (SCORTEN) adalah sistem penilaian yang dikembangkan untuk menilai keparahan TEN dan memprediksi mortalitas pada pasien dengan TEN akut.

Satu poin diberikan untuk setiap faktor berikut:
*usia >40 tahun
*denyut jantung >120 denyut/menit
*menderita kanker
*pemisahan epidermis pada lebih dari sepuluh persen area permukaan tubuh (BSA) pada hari ke-1.
*Nitrogen Urea Darah >28 mg/dL
*Glukosa >252 mg/dL (14 mmol/L)
*Bikarbonat <20 mEq/L

#### Skor
*0–1: mortalitas 3,2%
*2: mortalitas 12,2%
*3: mortalitas 35,3%
*4: mortalitas 58,3%
*≥5: mortalitas 90%

Perlu dicatat, sistem penilaian ini paling berharga bila digunakan pada hari pertama dan ketiga rawat inap, dan dapat meremehkan mortalitas pada pasien dengan gejala pernapasan.

## Referensi

## Pranala luar
* 
* DermNetNZ