Durvalumab

**Durvalumab** adalah obat antikanker yang digunakan untuk pengobatan berbagai jenis kanker. Obat ini dikembangkan oleh Medimmune/AstraZeneca. Obat ini adalah antibodi monoklonal imunoglobulin G1 kappa (IgG1κ) manusia yang memblokir interaksi ligan kematian sel terprogram 1 (PD-L1).

Durvalumab adalah obat penghambat titik pemeriksaan imun. Obat ini disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada bulan Mei 2017, dan di Uni Eropa pada bulan September 2018.

## Sejarah
### Uji klinis

Uji klinis fase Ib durvalumab dan tremelimumab menunjukkan beberapa aktivitas pada kanker paru-paru non-sel kecil (KKPKBS) Data fase I pada kandung kemih urotelial metastasis lanjut (Studi 1108) telah menghasilkan penunjukan terapi terobosan oleh FDA. Hasil awal uji klinis fase I yang menggabungkan durvalumab dan gefitinib pada partisipan dengan kanker paru-paru "menunjukkan hasil yang menjanjikan". Uji klinis fase I saat ini sedang berlangsung menggunakan durvalumab dengan agonis TLR 7/8 (MEDI 9197) untuk tumor padat. Uji coba fase 1b/2a sedang berlangsung yang menggabungkan durvalumab dengan vaksin DNA HPV (MEDI 0457) pada partisipan dengan kanker kepala dan leher rekuren/metastasis terkait HPV.

### MYSTIC
Pada bulan Juli 2017, AstraZeneca mengumumkan bahwa uji coba fase III durvalumab dengan tremelimumab sebagai pengobatan lini pertama kanker paru-paru non-sel kecil gagal memenuhi titik akhir utamanya, yaitu kelangsungan hidup bebas progresi.

### PACIFIC
Pada bulan November 2017, uji klinis fase III tersamar ganda AstraZeneca PACIFIC menunjukkan efikasi durvalumab dalam pengobatan kanker paru-paru non-sel kecil stadium III. 709 peserta dengan NSCLC stadium III yang tidak mengalami progresi penyakit setelah dua atau lebih siklus kemoterapi berbasis platinum secara acak ditugaskan untuk menerima durvalumab atau plasebo sebagai terapi konsolidasi untuk kanker paru-paru mereka. Durvalumab meningkatkan median kelangsungan hidup bebas progresi dari 5,6 bulan (plasebo) menjadi 16,8 bulan (durvalumab); tingkat kelangsungan hidup bebas progresi 12 bulan meningkat dari 35,3% (plasebo) menjadi 55,9% (durvalumab), dan tingkat kelangsungan hidup bebas progresi 18 bulan meningkat dari 27,0% (plasebo) menjadi 44,2% (durvalumab). Median waktu kematian atau metastasis jauh juga meningkat dari 14,6 bulan (plasebo) menjadi 23,2 bulan (durvalumab). Efek samping ekstrem juga meningkat dari 26,1% peserta (plasebo) menjadi 29,9% peserta (durvalumab).

### CASPIAN
Pada bulan Maret 2021, uji coba fase III acak terkontrol, terbuka, dan tersamar sponsor (AstraZeneca) di 209 pusat perawatan kanker di 23 negara di seluruh dunia (CASPIAN) menunjukkan efikasi durvalumab yang dikombinasikan dengan kemoterapi berbasis platinum dalam pengobatan kanker paru-paru sel kecil.

Antara Maret 2017 dan Mei 2018, 972 partisipan diskrining dan 805 partisipan ditugaskan secara acak (268 partisipan untuk durvalumab plus tremelimumab plus platinum–etoposida, 268 partisipan untuk durvalumab plus platinum–etoposida, dan 269 partisipan untuk platinum–etoposida). Per 27 Januari 2020, median tindak lanjut adalah 25,1 bulan (IQR 22,3–27,9). Durvalumab plus tremelimumab plus platinum–etoposida tidak dikaitkan dengan peningkatan signifikan dalam kelangsungan hidup keseluruhan dibandingkan dengan platinum–etoposida (hazard ratio [HR] 0,82 [95% CI 0,68–1,00]; p=0,045);  Kelangsungan hidup keseluruhan median adalah 10,4 bulan (IK 95% 9,6–12,0) dibandingkan dengan 10,5 bulan (9,3–11,2). Durvalumab plus platinum–etoposida menunjukkan perbaikan berkelanjutan dalam kelangsungan hidup keseluruhan dibandingkan dengan platinum–etoposida (HR 0,75 [IK 95% 0,62–0,91]; p nominal=0,0032); kelangsungan hidup keseluruhan median adalah 12,9 bulan (IK 95% 11,3–14,7) dibandingkan dengan 10,5 bulan (9,3–11,2). Kejadian buruk grade 3 atau lebih buruk yang paling umum adalah neutropenia (85 [32%] dari 266 peserta dalam kelompok durvalumab plus tremelimumab plus platinum–etoposida, 64 [24%] dari 265 peserta dalam kelompok durvalumab plus platinum–etoposida, dan 88 [33%] dari 266 peserta dalam kelompok platinum–etoposida) dan anemia (34 [13%], 24 [9%], dan 48 [18%]). Kejadian buruk serius yang disebabkan oleh apa pun dilaporkan pada 121 (45%) peserta dalam kelompok durvalumab plus tremelimumab plus platinum–etoposida, 85 (32%) dalam kelompok durvalumab plus platinum–etoposida, dan 97 (36%) dalam kelompok platinum–etoposida.  Kematian terkait pengobatan terjadi pada 12 (5%) peserta dalam kelompok durvalumab plus tremelimumab plus platinum–etoposida (kematian, neutropenia demam, dan emboli paru [n=2 masing-masing]; enterokolitis, penurunan kesehatan fisik umum dan sindrom disfungsi organ multipel, pneumonia, pneumonitis dan hepatitis, gagal napas, dan kematian mendadak [n=1 masing-masing]), enam (2%) peserta dalam kelompok durvalumab plus platinum–etoposida (henti jantung, dehidrasi, hepatotoksisitas, penyakit paru interstisial, pansitopenia, dan sepsis [n=1 masing-masing]), dan dua (1%) dalam kelompok platinum–etoposida (pansitopenia dan trombositopenia [n=1 masing-masing]).

### TOPAZ-1
Efikasi dievaluasi dalam TOPAZ-1 (NCT03875235), sebuah uji coba multiregional acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, yang melibatkan 685 partisipan dengan BTC lokal lanjut yang terkonfirmasi secara histologis, tidak dapat direseksi, atau metastasis, yang sebelumnya tidak menerima terapi sistemik untuk penyakit lanjut.

Demografi uji coba adalah sebagai berikut: 56% Asia, 37% Kulit Putih, 2% Kulit Hitam, dan 4% ras lainnya; 7% Hispanik atau Latin; 50% pria dan 50% wanita; usia median adalah 64 tahun (kisaran 20-85) dan 47% berusia 65 tahun atau lebih. Lima puluh enam persen menderita kolangiokarsinoma intrahepatik, 25% menderita kanker kandung empedu, dan 19% menderita kolangiokarsinoma ekstrahepatik.

Ukuran hasil efikasi utama adalah kelangsungan hidup keseluruhan (OS). Penilaian tumor dilakukan setiap 6 minggu selama 24 minggu pertama, kemudian setiap 8 minggu hingga dipastikan adanya perkembangan penyakit objektif. Peningkatan OS yang signifikan secara statistik ditunjukkan pada peserta yang diacak untuk menerima durvalumab dengan gemsitabine dan cisplatin dibandingkan dengan mereka yang diacak untuk menerima plasebo dengan gemsitabin dan sisplatin. OS median adalah 12,8 bulan (95% CI: 11,1, 14) dan 11,5 bulan (95% CI: 10,1, 12,5) pada kelompok durvalumab dan plasebo (rasio bahaya 0,80; 95%. CI: 0,66; 0,97; p=0,021).  Kelangsungan hidup bebas progresi median adalah 7,2 bulan (IK 95%: 6,7; 7,4) dan 5,7 bulan (IK 95%: 5,6; 6,7) pada kelompok durvalumab dan plasebo. Tingkat respons keseluruhan yang dinilai oleh peneliti adalah 27% (IK 95%: 22% - 32%) dan 19% (IK 95%: 15% - 23%) pada kelompok durvalumab dan plasebo.

### DUO-E
Efikasi dievaluasi dalam DUO-E (NCT04269200), sebuah uji coba acak, multisenter, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo pada partisipan dengan kanker endometrium primer stadium lanjut atau rekuren. Partisipan diacak (1:1:1) ke dalam salah satu kelompok pengobatan berikut: durvalumab 1.120 mg dengan karboplatin plus paklitaksel setiap tiga minggu untuk maksimal enam siklus. Setelah kemoterapi selesai, partisipan menerima durvalumab 1.500 mg setiap empat minggu sebagai terapi pemeliharaan hingga terjadi progresi penyakit; plasebo dengan karboplatin dan paklitaksel setiap tiga minggu untuk maksimal enam siklus. Setelah kemoterapi selesai, partisipan menerima plasebo setiap empat minggu hingga terjadi progresi penyakit; regimen kombinasi investigasi tambahan.

Reaksi merugikan yang paling umum (>25%) dengan durvalumab, dalam kombinasi dengan karboplatin dan paklitaksel, adalah neuropati perifer, nyeri muskuloskeletal, mual, alopesia, kelelahan, nyeri perut, sembelit, ruam, diare, muntah, dan batuk.

### AEGEAN
Efikasi dievaluasi dalam AEGEAN (NCT03800134), sebuah uji coba multisenter acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo pada 802 pasien dengan NSCLC skuamosa atau non-skuamosa yang sebelumnya tidak diobati dan dapat direseksi (Stadium IIA untuk memilih Stadium IIIB [AJCC, edisi ke-8]). Pasien diacak (1:1) untuk menerima durvalumab atau plasebo, dengan kemoterapi berbasis platinum, setiap 3 minggu hingga 4 siklus (pengobatan neoadjuvan) diikuti dengan durvalumab agen tunggal atau plasebo yang berkelanjutan, setiap 4 minggu hingga 12 siklus (pengobatan adjuvan).

Ukuran luaran efikasi utama adalah kelangsungan hidup bebas kejadian (KLB) melalui penilaian tinjauan sentral independen tersamar dan respons patologis lengkap (pCR) melalui tinjauan patologi sentral tersamar. Median KLB tidak tercapai (IK 95%: 31,9; tidak dapat diperkirakan [NE]) pada kelompok durvalumab dan 25,9 bulan (IK 95%: 18,9; NE) pada kelompok plasebo (rasio bahaya 0,68 [IK 95%: 0,53; 0,88]; nilai-p=0,0039). Tingkat pCR adalah 17% (IK 95%: 13, 21) dan 4,3% (IK 95%: 2,5; 7) pada kelompok durvalumab dan plasebo. Pada saat analisis interim yang telah ditentukan sebelumnya, kelangsungan hidup keseluruhan (OS) belum diuji secara formal untuk signifikansi statistik; tetapi, analisis deskriptif tidak menunjukkan adanya efek samping yang jelas.

Reaksi merugikan yang paling umum (≥20%) adalah anemia, mual, sembelit, kelelahan, nyeri muskuloskeletal, dan ruam. Dari pasien yang menerima durvalumab neoadjuvan; 1,7% tidak dapat menjalani operasi karena reaksi merugikan dibandingkan dengan 1% pada kelompok plasebo.

## Kegunaan medis
Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyetujui durvalumab untuk beberapa jenis kanker kandung kemih, paru-paru, dan saluran empedu:
*Dewasa dengan karsinoma urotelial lokal lanjut atau metastasis yang mengalami progresi penyakit selama atau setelah kemoterapi yang mengandung platinum atau mengalami progresi penyakit dalam dua belas bulan setelah pengobatan neoadjuvan atau adjuvan dengan kemoterapi yang mengandung platinum.
*Dewasa dengan kanker paru non-sel kecil stadium III yang tidak dapat direseksi, yang penyakitnya tidak mengalami progresi setelah kemoterapi berbasis platinum dan terapi radiasi bersamaan.
*Dalam kombinasi dengan etoposida dan karboplatin atau sisplatin, sebagai pengobatan lini pertama untuk dewasa dengan kanker paru-paru sel kecil stadium luas.
*Dalam kombinasi dengan gemsitabin dan sisplatin untuk dewasa dengan kanker saluran empedu (BTC) lokal lanjut atau metastasis.

Pada bulan Juni 2024, FDA AS menyetujui durvalumab dengan karboplatin plus paklitaksel, diikuti oleh durvalumab agen tunggal, untuk orang dewasa dengan kanker endometrium primer lanjut atau rekuren yang mengalami defisiensi perbaikan *mismatch*.

Pada bulan Agustus 2024, FDA menyetujui durvalumab dengan kemoterapi yang mengandung platinum sebagai pengobatan neoadjuvan, diikuti oleh durvalumab agen tunggal sebagai pengobatan adjuvan setelah operasi untuk orang dewasa dengan kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) yang dapat direseksi (tumor ≥ 4 cm dan/atau kelenjar getah bening positif) dan tidak diketahui adanya mutasi reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) atau penataan ulang kinase limfoma anaplastik (ALK).  Khasiat dievaluasi dalam AEGEAN (NCT03800134), sebuah uji coba multisenter acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo pada 802 partisipan dengan NSCLC skuamosa atau non-skuamosa yang sebelumnya belum pernah diobati dan dapat direseksi (stadium IIA untuk memilih stadium IIIB [AJCC, edisi ke-8]). Partisipan diacak (1:1) untuk menerima durvalumab atau plasebo, dengan kemoterapi berbasis platinum, setiap 3 minggu hingga 4 siklus (pengobatan neoadjuvan) diikuti oleh durvalumab agen tunggal atau plasebo yang berkelanjutan, setiap 4 minggu hingga 12 siklus (pengobatan adjuvan).

Pada bulan Desember 2024, FDA memperluas indikasi durvalumab untuk mencakup orang dewasa dengan kanker paru-paru sel kecil stadium terbatas yang penyakitnya tidak berkembang setelah kemoterapi berbasis platinum dan terapi radiasi bersamaan.  Khasiatnya dievaluasi dalam ADRIATIC (NCT03703297), sebuah uji coba acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo pada 730 partisipan dengan LS-SCLC yang penyakitnya tidak berkembang setelah kemoterapi berbasis platinum dan terapi radiasi bersamaan. Partisipan diacak 1:1:1 untuk menerima durvalumab sebagai agen tunggal, durvalumab dalam kombinasi dengan tremelimumab, atau plasebo.

Pada bulan Maret 2025, FDA menyetujui durvalumab dengan gemsitabin dan cisplatin sebagai pengobatan neoadjuvan, diikuti oleh durvalumab agen tunggal sebagai pengobatan adjuvan setelah sistektomi radikal, untuk orang dewasa dengan kanker kandung kemih invasif otot.  Khasiatnya dievaluasi dalam NIAGARA (NCT03732677), sebuah uji coba fase III, terbuka, acak, multisenter yang mendaftarkan 1.063 peserta yang merupakan kandidat untuk sistektomi radikal dan belum pernah menerima terapi sistemik sebelumnya untuk kanker kandung kemih. Peserta diacak (1:1) untuk menerima durvalumab neoadjuvant dengan kemoterapi diikuti oleh durvalumab adjuvant setelah pembedahan atau kemoterapi neoadjuvant diikuti oleh pembedahan saja.

## Masyarakat dan budaya
### Konfirmasi WHO atas Imfinzi Palsu
Dalam beberapa tahun terakhir, kesadaran akan obat palsu meningkat. Pada bulan Desember 2024, Peringatan WHO No.5/2024 juga menandai Imfinzi palsu di Lebanon, Armenia, dan Turki yang dikonfirmasi oleh uji laboratorium AstraZeneca. Pada bulan Mei 2025, Organisasi Kesehatan Dunia mengeluarkan Peringatan Produk Medis No.3/2025: tiga batch Imfinzi 500mg/10mL palsu diidentifikasi di Lebanon, Turki, dan Iran. Semuanya tidak mengandung bahan aktif, menunjukkan bahaya yang jelas karena pengobatan kanker yang tidak efektif.

Skandal obat palsu 2025 merupakan kasus kesehatan masyarakat dan kriminal besar di Lebanon yang melibatkan penyelundupan, distribusi, dan pemberian obat kanker palsu.  Skandal ini telah menimbulkan kekhawatiran nasional dan internasional setelah terungkapnya penggunaan obat palsu sebagai pengganti pengobatan kemoterapi yang penting, yang berpotensi membahayakan nyawa ratusan pasien.

## Referensi