Trombosis vena

**Trombosis vena** adalah penyumbatan vena yang disebabkan oleh trombus (bekuan darah). Bentuk umum trombosis vena adalah trombosis vena dalam (DVT), ketika bekuan darah terbentuk di vena dalam. Jika trombus terlepas (embolisasi) dan mengalir ke paru-paru untuk bersarang di sana, maka akan menjadi emboli paru (PE), yaitu bekuan darah di paru-paru. Kondisi DVT saja, DVT dengan PE, dan PE saja, semuanya tercakup dalam istilah **tromboembolisme vena** (VTE).

Pengobatan awal untuk VTE biasanya berupa heparin berat molekul rendah (LMWH) atau heparin tak terfraksi, atau semakin sering dengan antikoagulan oral kerja langsung (DOAC). Mereka yang awalnya diobati dengan heparin dapat beralih ke antikoagulan lain (warfarin, DOAC), meskipun wanita hamil dan beberapa penderita kanker menerima pengobatan heparin berkelanjutan. Trombosis vena superfisial atau flebitis memengaruhi vena superfisial ekstremitas atas atau bawah dan hanya memerlukan antikoagulasi dalam situasi tertentu, dan dapat diobati hanya dengan pereda nyeri antiinflamasi.

Ada bentuk trombosis vena lain yang kurang umum, beberapa di antaranya juga dapat menyebabkan emboli paru. Tromboembolisme vena dan trombosis vena superfisial mencakup sekitar 90% dari trombosis vena. Bentuk lain yang lebih jarang terjadi meliputi trombosis vena retina, trombosis vena mesenterika (yang mempengaruhi vena yang mengalirkan darah dari organ pencernaan), trombosis sinus vena serebri, trombosis vena ginjal, dan trombosis vena ovarium.

## Klasifikasi
### Bentuk Umum
Ketika bekuan darah terlepas dan bergerak dalam darah, ini disebut tromboembolisme. Singkatan DVT/PE mengacu pada VTE di mana trombosis vena dalam (DVT) telah berpindah ke paru-paru (PE atau emboli paru).

### Bentuk yang jarang terjadi
Meskipun trombosis vena di kaki adalah bentuk yang paling umum, trombosis vena dapat terjadi di vena lain. Kondisi ini mungkin memiliki faktor risiko spesifik tertentu:
*Trombosis sinus vena serebri, trombosis sinus kavernosa, dan trombosis vena jugularis: trombosis vena otak dan kepala
*Oklusi vena retina sentral dan oklusi vena retina cabang: meskipun namanya mirip, kondisi ini lebih banyak kesamaan dengan trombosis arteri dan tidak diobati dengan antikoagulan
*Penyakit Paget–Schroetter: trombosis vena lengan (vena aksila dan subklavia)
*Sindrom Budd-Chiari (trombosis vena hepatika)
*Trombosis sistem portal hepatika, juga dikenal sebagai trombosis vena splanknik:
**Trombosis vena mesenterika superior, yang dapat menyebabkan iskemia mesenterika (aliran darah yang tidak cukup ke usus)
**Trombosis vena portal
**Trombosis vena limpa
*Trombosis vena ginjal 
*Trombosis vena ovarium

### Embolisme paradoks
Embolisme sistemik yang berasal dari vena dapat terjadi pada pasien dengan defek septum atrium atau ventrikel, atau hubungan arteriovenosa di paru-paru, yang melaluinya embolus dapat masuk ke sistem arteri. Kejadian seperti itu disebut embolisme paradoks. Ketika hal ini memengaruhi pembuluh darah otak dapat menyebabkan strok.

## Penyebab
Trombus vena terutama disebabkan oleh kombinasi stasis vena dan hiperkoagulabilitas, tetapi dalam tingkat yang lebih rendah disebabkan karena kerusakan dan aktivasi endotel. Tiga faktor stasis, hiperkoagulabilitas, dan perubahan pada dinding pembuluh darah merupakan *triad Virchow*, dan perubahan pada dinding pembuluh darah adalah yang paling kurang dipahami. Berbagai faktor risiko meningkatkan kemungkinan seseorang mengalami trombosis:

### Faktor risiko
#### diperoleh

*Usia lanjut
*Bedah besar, bedah ortopedi, bedah saraf
*Kanker (terutama kanker pankreas) tetapi bukan kanker bibir, rongga mulut, dan faring
*Imobilisasi seperti gips ortopedi, posisi duduk, dan perjalanan, terutama melalui udara
*Kehamilan dan periode pascapersalinan
*Sindrom antibodi antifosfolipid (seperti antikoagulan lupus)
*Trauma dan cedera kaki ringan
*Riwayat VTE sebelumnya
*Kontrasepsi oral
*Terapi penggantian hormon (terutama  oral) 
*Kateter vena sentral
*Penyakit radang/beberapa penyakit autoimun
*Sindrom nefrotik
*Kegemukan
*Infeksi
*HIV
*Neoplasma mieloproliferatif termasuk trombositosis esensial dan polisitemia vera
*Kemoterapi
*Gagal jantung

#### Warisan
*Defisiensi antitrombin
*Defisiensi protein C
*Defisiensi protein S (tipe I)
*Faktor V Leiden
*Protrombin G20210A
*Disfibrinogenemia
*Golongan darah non-O

#### Campuran
*Protein bebas rendah S
*Resistensi protein C aktif
*Kadar faktor VIII tinggi
*Hiperhomosisteinemia
*Kadar fibrinogen tinggi
*Kadar faktor IX tinggi
*Kadar faktor XI tinggi

Risiko absolut keseluruhan trombosis vena per 100.000 tahun wanita pada penggunaan kontrasepsi oral kombinasi saat ini adalah sekitar 60, dibandingkan dengan 30 pada non-pengguna. Risiko tromboembolisme bervariasi dengan berbagai jenis pil KB, Dibandingkan dengan kontrasepsi oral kombinasi yang mengandung levonorgestrel (LNG), dan dengan dosis estrogen dan durasi penggunaan yang sama, rasio kejadian trombosis vena dalam untuk kontrasepsi oral kombinasi dengan noretisteron adalah 0,98; dengan norgestimat 1,19; dengan desogestrel (DSG) 1,82; dengan gestoden 1,86; dengan drospirenon (DRSP) 1,64; dan dengan siproteron asetat 1,88. Tromboembolisme vena terjadi pada 100–200 per 100.000 wanita hamil setiap tahun.

Selama antepartum dan postpartum, pasien berada dalam keadaan hiperkoagulasi yang disebabkan oleh alasan anatomi dan hematologi. Namun, selama postpartum risikonya meningkat tiga kali lipat dibandingkan dengan sembilan bulan kehamilan.  Hiperkoagulabilitas (juga dikenal sebagai trombofilia) adalah peningkatan kemungkinan darah membeku. Tubuh secara normal memproduksi gumpalan darah jika terjadi pendarahan. Hiperkoagulabilitas dapat menghasilkan gumpalan darah ketika tidak diperlukan dan akan berbahaya bagi pasien. Gumpalan tersebut dapat berupa arteri atau vena. Serangan jantung dan strok disebabkan oleh trombosis arteri, sedangkan trombosis vena dalam dan emboli paru disebabkan oleh trombosis vena.

Mengenai riwayat keluarga, usia memiliki modifikasi efek yang substansial. Untuk orang dengan dua saudara kandung yang terkena penyakit atau lebih, tingkat kejadian tertinggi ditemukan di antara mereka yang berusia ≥70 tahun (390 per 100.000 pada pria dan 370 per 100.000 pada wanita), sedangkan rasio kejadian tertinggi dibandingkan dengan mereka yang tidak memiliki saudara kandung yang terkena penyakit terjadi pada usia yang jauh lebih muda (rasio 4,3 di antara pria berusia 20 hingga 29 tahun dan 5,5 di antara wanita berusia 10 hingga 19 tahun).

## Patofisiologi
Berbeda dengan pemahaman tentang bagaimana trombosis arteri terjadi, seperti pada serangan jantung, pembentukan trombosis vena belum dipahami dengan baik. Pada trombosis arteri, kerusakan dinding pembuluh darah diperlukan untuk pembentukan trombosis, karena hal itu memulai koagulasi, tetapi sebagian besar trombus vena terbentuk tanpa adanya epitel yang cedera.

Sel darah merah dan fibrin adalah komponen utama trombus vena, dan trombus tampaknya menempel pada endotel dinding pembuluh darah, yang biasanya merupakan permukaan non-trombogenik, dengan fibrin. Trombosit dalam trombus vena menempel pada fibrin di hilir, sedangkan pada trombus arteri trombosit membentuk inti. Secara keseluruhan, trombosit membentuk lebih sedikit trombus vena dibandingkan dengan trombus arteri. Proses ini diduga dipicu oleh produksi trombin yang dipengaruhi faktor jaringan, yang menyebabkan pengendapan fibrin.

Katup vena merupakan tempat yang dikenal sebagai tempat inisiasi VT. Karena pola aliran darah, dasar sinus katup sangat kekurangan oksigen (hipoksia). Stasis memperburuk hipoksia, dan kondisi ini terkait dengan aktivasi sel darah putih (leukosit) dan endotelium. Secara khusus, dua jalur faktor penginduksi hipoksia-1 (HIF-1) dan respons pertumbuhan awal 1 (EGR-1) diaktifkan oleh hipoksia, dan keduanya berkontribusi pada aktivasi monosit dan endotelium. Hipoksia juga menyebabkan produksi spesies oksigen reaktif (ROS) yang dapat mengaktifkan HIF-1, EGR-1, dan faktor nuklir-κB (NF-κB), yang mengatur transkripsi HIF-1.

Jalur HIF-1 dan EGR-1 menyebabkan monosit berasosiasi dengan protein endotel seperti P-selektin, yang mendorong monosit untuk melepaskan mikrovesikel berisi faktor jaringan, yang diduga memulai pengendapan fibrin (melalui trombin) setelah mengikat permukaan endotel.

## Diagnosis
Penyedia layanan kesehatan menggunakan berbagai alat untuk mendiagnosis tromboembolisme. Mereka mengambil riwayat medis secara detail, menilai gejala pasien, dan memeriksa area yang bermasalah. Alat uji diagnostik meliputi tes darah yang disebut "D-dimer". Kadar D-dimer yang tinggi dapat mengindikasikan adanya gumpalan darah. Tes ini berguna untuk menyingkirkan kemungkinan tromboembolisme ketika indikasi klinis lainnya rendah. Batas atas standar tes ini adalah 500 ng/ml, tetapi ada pedoman untuk menyesuaikannya berdasarkan usia pasien. Jika indikasi klinis untuk tromboembolisme akut tinggi, pengujian D-dimer harus dilewati dan penyedia layanan kesehatan harus melanjutkan dengan pencitraan.

Berbagai studi pencitraan tersedia untuk diagnosis tergantung pada lokasi dan jenis tromboembolisme yang dicurigai. Ultrasonografi digunakan untuk diagnosis DVT. CT Pulmonary Angiography (CTPA) adalah standar untuk diagnosis PE. Pemindaian ventilasi-perfusi (V/Q) dapat digunakan ketika CT dikontraindikasikan, misalnya alergi terhadap media kontras beryodium.  Angiografi MR dapat digunakan untuk mendeteksi gumpalan darah di pembuluh darah di perut dan otak.

## Pencegahan
Banyak obat telah terbukti mengurangi risiko seseorang terkena VTE, namun pengambilan keputusan yang cermat diperlukan untuk menentukan apakah risiko seseorang terkena VTE lebih besar daripada risiko yang terkait dengan sebagian besar pendekatan pengobatan tromboprofilaksis (obat-obatan untuk mencegah trombosis vena). Disarankan agar orang-orang dievaluasi saat keluar dari rumah sakit untuk mengetahui adanya risiko trombosis vena yang tinggi dan bahwa orang-orang yang mengadopsi gaya hidup sehat jantung dapat menurunkan risiko trombosis vena mereka. Kebijakan klinis dari *American College of Physicians* menyatakan kurangnya dukungan untuk ukuran kinerja apa pun yang memberi insentif kepada dokter untuk menerapkan profilaksis universal tanpa memperhatikan risikonya.

### Pada pembedahan
Bukti mendukung penggunaan heparin pada orang-orang setelah pembedahan yang memiliki risiko trombosis tinggi untuk mengurangi risiko DVT; namun, efeknya pada PE atau mortalitas secara keseluruhan tidak diketahui. Pada pasien rawat inap non-bedah, angka kematian tampaknya tidak berubah. Namun, tampaknya tidak menurunkan angka kejadian DVT simtomatik. Penggunaan heparin dan stoking kompresi tampaknya lebih baik daripada salah satu saja dalam mengurangi angka kejadian DVT.

### Pada kondisi medis non-bedah
Pada pasien rawat inap yang mengalami strok dan tidak menjalani pembedahan, tindakan mekanis (stoking kompresi) mengakibatkan kerusakan kulit dan tidak ada perbaikan klinis. Data tentang efektivitas stoking kompresi di antara pasien rawat inap non-bedah tanpa strok masih sedikit.

*American College of Physicians* (ACP) memberikan tiga rekomendasi kuat dengan bukti berkualitas sedang tentang pencegahan VTE pada pasien non-bedah:
*bahwa pasien rawat inap harus dinilai risiko tromboembolisme dan perdarahannya sebelum profilaksis (pencegahan);
*bahwa heparin atau obat terkait digunakan jika potensi manfaat dianggap lebih besar daripada potensi bahaya;
*dan bahwa stoking kompresi bertingkat tidak boleh digunakan.

Pada orang dewasa yang telah menjalani pemasangan gips, penyangga, atau imobilisasi kaki bagian bawah selama lebih dari seminggu, LMWH dapat menurunkan risiko dan keparahan trombosis vena dalam, tetapi tidak berpengaruh pada kejadian emboli paru.

### Pada penderita dengan riwayat VTE
Setelah menyelesaikan pengobatan warfarin pada mereka yang memiliki riwayat VTE, penggunaan aspirin jangka panjang telah terbukti bermanfaat.

### Pada penderita kanker
Orang yang menderita kanker memiliki risiko VTE yang lebih tinggi dan mungkin merespons secara berbeda terhadap pengobatan pencegahan antikoagulan dan tindakan pencegahan. *American Society of Hematology* sangat menyarankan agar orang yang menjalani kemoterapi untuk kanker yang berisiko rendah terkena VTE menghindari obat-obatan untuk mencegah trombosis (tromboprofilaksis). Bagi pasien yang menjalani kemoterapi kanker yang tidak memerlukan rawat inap (pasien rawat jalan), terdapat bukti dengan tingkat kepastian rendah yang menunjukkan bahwa pengobatan dengan penghambat faktor Xa langsung dapat membantu mencegah VTE simtomatik; namun, pendekatan pengobatan ini juga dapat menyebabkan peningkatan risiko perdarahan mayor dibandingkan dengan obat plasebo. Terdapat bukti yang lebih kuat, yang menunjukkan bahwa LMWH membantu mencegah VTE simtomatik; namun pendekatan pengobatan ini juga disertai dengan risiko perdarahan mayor yang lebih tinggi dibandingkan dengan obat plasebo atau tanpa pengobatan untuk mencegah VTE.

Bagi pasien yang menjalani bedah kanker, dianjurkan untuk menerima terapi antikoagulasi (sebaiknya LMWH) untuk mencegah VTE. LMWH dianjurkan setidaknya selama 7–10 hari setelah bedah kanker, dan selama satu bulan setelah pembedahan bagi pasien yang memiliki risiko VTE tinggi.

Khusus untuk pasien dengan berbagai jenis limfoma terdapat model penilaian risiko yakni "ThroLy", untuk membantu penyedia layanan kesehatan menentukan seberapa besar kemungkinan terjadinya kejadian tromboembolik.

## Pengobatan
Pedoman klinis berbasis bukti Amerika diterbitkan pada tahun 2016 untuk pengobatan VTE. Di Britania Raya, pedoman oleh *National Institute for Health and Care Excellence* (NICE) diterbitkan pada tahun 2012, diperbarui pada tahun 2020. Pedoman ini tidak mencakup bentuk trombosis yang jarang terjadi, yang seringkali memerlukan pendekatan individual. Oklusi vena retina sentral dan cabang tidak mendapat manfaat dari antikoagulasi seperti halnya trombosis vena lainnya.

### Antikoagulasi
Jika pengujian diagnostik tidak dapat dilakukan dengan cepat, banyak yang memulai pengobatan empiris. Secara tradisional ini adalah heparin, tetapi beberapa DOAC diizinkan untuk pengobatan tanpa penggunaan heparin awal.

Jika heparin digunakan untuk pengobatan awal VTE, dosis tetap dengan heparin berat molekul rendah (LMWH) mungkin lebih efektif daripada dosis heparin tak terfraksi (UFH) yang disesuaikan dalam mengurangi pembekuan darah. Tidak ada perbedaan dalam mortalitas, pencegahan perdarahan mayor, atau pencegahan VTE berulang yang diamati antara LMWH dan UFH. Tidak ada perbedaan yang terdeteksi dalam rute pemberian UFH (subkutan atau intravena). LMWH biasanya diberikan melalui suntikan subkutan, dan faktor pembekuan darah seseorang tidak perlu dipantau sedekat dengan UFH.

Setelah diagnosis dikonfirmasi, perlu diputuskan mengenai sifat pengobatan yang berkelanjutan dan durasinya.  Rekomendasi AS untuk mereka yang tidak menderita kanker mencakup antikoagulasi (obat yang mencegah pembentukan bekuan darah lebih lanjut) dengan DOAC dabigatran, rivaroksaban, apiksaban, atau edoksaban daripada warfarin atau heparin berat molekul rendah (LMWH).

Untuk mereka yang menderita kanker, LMWH direkomendasikan, meskipun DOAC tampaknya aman dalam sebagian besar situasi. Untuk pengobatan jangka panjang pada penderita kanker, LMWH mungkin lebih efektif dalam mengurangi VTE dibandingkan dengan antagonis vitamin K. Penderita kanker memiliki risiko lebih tinggi mengalami episode VTE berulang, bahkan saat mengonsumsi obat antikoagulasi pencegahan. Orang-orang ini harus diberikan dosis terapeutik obat LMWH, baik dengan beralih dari antikoagulan lain atau dengan mengonsumsi dosis LMWH yang lebih tinggi.

Pada kehamilan, warfarin dan DOAC tidak dianggap cocok, dan LMWH direkomendasikan.

Bagi mereka yang mengalami emboli paru kecil dan memiliki sedikit faktor risiko, antikoagulasi tidak diperlukan. Namun, antikoagulasi direkomendasikan bagi mereka yang memiliki faktor risiko.

### Trombolisis
Trombolisis adalah pemberian obat (enzim rekombinan) yang mengaktifkan plasmin, enzim utama tubuh yang memecah gumpalan darah. Hal ini membawa risiko pendarahan, dan oleh karena itu dikhususkan untuk mereka yang memiliki bentuk trombosis yang dapat menyebabkan komplikasi besar. Pada emboli paru, ini berlaku dalam situasi di mana fungsi jantung terganggu karena kurangnya aliran darah melalui paru-paru ("emboli paru masif" atau "berisiko tinggi"), yang menyebabkan tekanan darah rendah. Trombosis vena dalam mungkin memerlukan trombolisis jika ada risiko signifikan sindrom pasca-trombotik. Trombolisis dapat diberikan melalui kateter intravena langsung ke dalam bekuan darah ("trombolisis yang diarahkan kateter"), ini membutuhkan dosis obat yang lebih rendah dan mungkin membawa risiko perdarahan yang lebih rendah tetapi bukti manfaatnya terbatas.

### Filter vena cava inferior
Filter vena kava inferior (IVCF) tidak direkomendasikan pada mereka yang sedang menggunakan antikoagulan. IVCF dapat digunakan dalam situasi klinis di mana seseorang memiliki risiko tinggi mengalami emboli paru, tetapi tidak dapat menggunakan antikoagulan karena risiko perdarahan yang tinggi, atau mereka mengalami perdarahan aktif. IVCF yang dapat dilepas direkomendasikan jika IVCF harus digunakan, dan rencana harus dibuat untuk melepaskan filter ketika tidak lagi dibutuhkan.

### Trombosis Vena Superfisial
Meskipun pengobatan topikal untuk trombosis vena superfisial banyak digunakan, bukti terkuat adalah untuk obat seperti fondaparinuks (penghambat faktor Xa), yang mengurangi perluasan dan kekambuhan trombosis vena superfisial serta perkembangan menjadi emboli simtomatik.

## Prognosis
Setelah satu episode VTE yang tidak diprovokasi, risiko episode selanjutnya setelah menyelesaikan pengobatan tetap tinggi, meskipun risiko ini berkurang seiring waktu. Selama sepuluh tahun, 41% pria dan 29% wanita diperkirakan akan mengalami episode selanjutnya. Untuk setiap episode, risiko kematian adalah 4%.

## Referensi

## Pranala luar

* Postgraduate Medicine Journal: A Clinical Review of Venous Thromboembolism