Ramelteon

**Ramelteon** adalah obat agonis melatonin yang digunakan dalam pengobatan insomnia. Obat ini diindikasikan secara khusus untuk pengobatan insomnia yang ditandai dengan kesulitan memulai tidur. Obat ini mengurangi waktu yang dibutuhkan untuk tertidur, tetapi tingkat manfaat klinisnya kecil. Obat ini disetujui untuk penggunaan jangka panjang. Ramelteon diminum.

Efek samping ramelteon meliputi rasa kantuk, pusing, kelelahan, mual, insomnia yang semakin parah, dan perubahan kadar hormon. Ramelteon adalah analog melatonin dan merupakan agonis selektif reseptor melatonin MT1 dan MT2. Waktu paruh dan durasi ramelteon jauh lebih lama daripada melatonin. Ramelteon bukanlah benzodiazepin atau obat Z dan tidak berinteraksi dengan reseptor GABA, melainkan memiliki mekanisme kerja yang berbeda.

Ramelteon pertama kali dideskripsikan pada tahun 2002 dan disetujui untuk penggunaan medis pada tahun 2005. Tidak seperti obat tidur tertentu lainnya, ramelteon bukanlah zat yang dikendalikan di hampir setiap negara dan tidak memiliki potensi penyalahgunaan yang diketahui.

## Sejarah
Ramelteon pertama kali dijelaskan dalam literatur medis pada tahun 2002. Obat ini disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat pada bulan Juli 2005.

## Kegunaan medis
### Insomnia
Ramelteon disetujui untuk pengobatan insomnia yang ditandai dengan kesulitan memulai tidur pada orang dewasa. Dalam uji klinis regulasi, ditemukan secara signifikan mengurangi latensi tidur persisten (LPS). Analisis gabungan tahun 2009 dari empat uji klinis menemukan bahwa ramelteon dengan dosis 8 mg mengurangi waktu mulai tidur sebesar 13 menit (penurunan 30%) dibandingkan dengan plasebo pada malam pertama dan kedua penggunaan. Metaanalisis selanjutnya dari penggunaan jangka panjang menemukan bahwa ramelteon mengurangi latensi tidur subjektif sekitar 4 hingga 7 menit.  Metaanalisis menunjukkan hasil yang beragam mengenai apakah ramelteon meningkatkan total waktu tidur. Ramelteon juga meningkatkan kualitas tidur (perbedaan rata-rata standar SMD –0,074; selang kepercayaan 95% CI –0,13 hingga –0,02) dan efisiensi tidur. Perbaikan klinis insomnia dengan ramelteon kecil dan manfaatnya masih diragukan.

Ramelteon disetujui di Amerika Serikat tetapi tidak disetujui di Uni Eropa karena kekhawatiran bahwa obat ini kurang efektif. Komite Produk Obat untuk Penggunaan Manusia (CHMP) dari Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) mencatat bahwa ramelteon hanya ditemukan dapat meningkatkan permulaan tidur dan bukan hasil tidur lainnya, hanya satu dari tiga uji klinis yang benar-benar menemukan bahwa ramelteon meningkatkan permulaan tidur, dan peningkatan permulaan tidur terlalu kecil untuk bermakna secara klinis. CHMP juga mencatat bahwa efektivitas jangka panjang ramelteon belum terbukti.

Pedoman praktik klinis Akademi Kedokteran Tidur Amerika tahun 2017 merekomendasikan penggunaan ramelteon dalam pengobatan insomnia permulaan tidur. Mereka menilai rekomendasi tersebut lemah dan kualitas bukti sangat rendah tetapi menyimpulkan bahwa potensi manfaat lebih besar daripada potensi bahaya. Pedoman tersebut menemukan bahwa ramelteon mengurangi latensi tidur sebesar 9 menit (selang kepercayaan 95% 6–12 menit) tetapi tidak meningkatkan kualitas tidur. Berbeda dengan ramelteon, pedoman tersebut tidak merekomendasikan penggunaan melatonin.

### Gangguan tidur ritme sirkadian
Agonis reseptor melatonin seperti melatonin dan tasimelteon dianggap efektif dalam mengatur siklus tidur-bangun dan dalam pengobatan gangguan tidur ritme sirkadian seperti gangguan fase tidur tertunda. Ramelteon hanya telah dinilai dalam beberapa penelitian dalam pengobatan gangguan tidur ritme sirkadian, termasuk gangguan mabuk pascaterbang, gangguan kerja *shift*, dan gangguan tidur-bangun non-24 jam. Studi-studi ini memiliki kualitas yang beragam dan temuannya dalam hal efektivitas masih beragam. Ramelteon hanya disetujui untuk pengobatan insomnia dan tidak disetujui untuk pengobatan gangguan tidur ritme sirkadian. Sebelumnya, obat ini sedang dikembangkan untuk pengobatan gangguan tidur ritme sirkadian, tetapi pengembangan untuk indikasi ini dihentikan.

Beberapa uji klinis sejak tahun 2020 menemukan bahwa dosis yang jauh lebih rendah daripada tablet standar 8 mg mungkin lebih efektif dalam memajukan ritme sirkadian.

### Kegunaan Lain
#### Delirium
Sebuah tinjauan sistematis, yang diterbitkan pada tahun 2014, menyimpulkan bahwa "ramelteon terbukti bermanfaat dalam mencegah delirium pada individu yang sakit secara medis dibandingkan dengan plasebo." Sebuah tinjauan sistematis dan metaanalisis tahun 2022 menemukan bahwa kombinasi ramelteon dan antagonis reseptor oreksin suvoreksant dapat mengurangi kejadian delirium pada pasien dewasa yang dirawat di rumah sakit, sementara menggunakan suvoreksant saja tidak efektif.

#### Gangguan Bipolar
Ramelteon telah mendapat perhatian dalam psikiatri sebagai kemungkinan pengobatan tambahan untuk mania pada gangguan bipolar. Namun, hingga saat ini bukti yang tersedia masih sedikit dan belum mendukung kegunaan klinis ramelteon dan agonis reseptor melatonin lainnya seperti melatonin untuk mania.

## Bentuk yang tersedia
Ramelteon tersedia dalam bentuk tablet salut selaput oral 8 mg.

## Kontraindikasi
Ramelteon tidak disarankan untuk digunakan pada orang dengan apnea tidur berat.

## Efek samping
Efek samping ramelteon meliputi kantuk (3% vs. 2% untuk plasebo), kelelahan (3% vs. 2% untuk plasebo), pusing (4% vs. 3% untuk plasebo), mual (3% vs. 2% untuk plasebo), dan insomnia yang memburuk (3% vs. 2% untuk plasebo). Secara keseluruhan, efek samping terjadi pada 6% pasien yang menggunakan ramelteon dan 2% pada pasien yang menggunakan plasebo dalam uji klinis. Efek samping yang menyebabkan penghentian pengobatan terjadi pada 1% atau kurang dari 1% pasien. Jarang terjadi reaksi anafilaksis, gangguan berpikir, dan memburuknya depresi atau pikiran bunuh diri pada pasien dengan depresi yang sudah ada sebelumnya dapat terjadi dengan ramelteon. Ramelteon telah ditemukan sedikit meningkatkan kadar prolaktin pada wanita (+34% vs. –4% dengan plasebo) tetapi tidak pada pria dan menurunkan kadar testosteron bebas (sebesar 3–6% pada pria muda dan sebesar 13–18% pada pria yang lebih tua).

Ramelteon belum terbukti menyebabkan ketergantungan dan tidak menunjukkan potensi penyalahgunaan obat. Gejala sakau dan insomnia *rebound* yang khas pada modulator reseptor GABAA positif seperti benzodiazepin dan obat Z tidak ada pada ramelteon.

Peningkatan kejadian tumor hati dan testis telah diamati pada hewan pengerat dengan ramelteon, tetapi hanya pada dosis yang setara dengan setidaknya 20 kali lebih besar dari dosis yang direkomendasikan pada manusia.

## Overdosis
Ramelteon telah dievaluasi pada dosis hingga 64 mg dalam studi klinis.

## Interaksi
Sebuah studi interaksi obat menunjukkan bahwa tidak ada efek yang bermakna secara klinis atau peningkatan kejadian buruk ketika ramelteon dan SSRI fluoksetin diberikan bersamaan. Ketika diberikan bersamaan dengan ramelteon, fluvoksamin (penghambat CYP1A2 yang kuat) meningkatkan AUC sekitar 190 kali lipat, dan C<sub>max</sub> meningkat sekitar 70 kali lipat, dibandingkan dengan ramelteon yang diberikan sendiri. Oleh karena itu, ramelteon dan fluvoksamin tidak boleh diberikan bersamaan.

Ramelteon memiliki interaksi obat-obat yang signifikan dengan obat-obatan berikut: amiodaron, siprofloksasin, fluvoksamin, dan tiklopidin.

Ramelteon harus diberikan dengan hati-hati pada pasien yang sedang mengonsumsi penghambat CYP1A2 lainnya, penghambat CYP3A4 kuat seperti ketokonazol, dan penghambat CYP2C9 kuat seperti flukonazol..

## Farmakologi
### Farmakodinamika
Ramelteon adalah agonis reseptor melatonin dengan afinitas tinggi terhadap reseptor melatonin MT1 dan MT2 serta selektivitas terhadap reseptor MT3 non-manusia. Ramelteon menunjukkan aktivitas agonis penuh secara *[[in vitro]]* pada sel yang mengekspresikan reseptor MT1 atau MT2 manusia, dan selektivitas tinggi terhadap reseptor MT1 dan MT2 manusia dibandingkan dengan reseptor MT3 non-manusia. Afinitas ramelteon terhadap reseptor MT1 dan MT2 3 hingga 16 kali lebih tinggi daripada melatonin. Ramelteon memiliki afinitas 8 kali lebih tinggi terhadap reseptor MT1 dibandingkan reseptor MT2. Profil pengikatan ramelteon membedakannya dari melatonin, tasimelteon, dan agomelatin. Remelteon memiliki afinitas yang tidak relevan secara klinis terhadap reseptor serotonin 5-HT1A (Ki = 5,6 μM).

#### Mekanisme kerja
Aktivitas ramelteon pada reseptor MT1 dan MT2 di nukleus suprakiasmatik hipotalamus diyakini berkontribusi pada sifat peningkat tidurnya, karena reseptor ini, yang dipengaruhi oleh melatonin endogen, dianggap terlibat dalam pemeliharaan ritme sirkadian yang mendasari siklus tidur-bangun normal.

### Farmakokinetik
#### Absorpsi
Total absorpsi ramelteon adalah 84%, sedangkan bioavailabilitas oralnya adalah 1,8%. Bioavailabilitas ramelteon yang rendah disebabkan oleh metabolisme lintas pertama yang ekstensif. Ramelteon memiliki lipofilitas yang lebih tinggi daripada melatonin dan dengan demikian lebih mudah menembus jaringan. Absorpsi ramelteon cepat, dengan kadar puncak tercapai setelah sekitar 0,75 jam (kisaran 0,5–1,5 jam). Makanan meningkatkan konsentrasi puncak ramelteon sebesar 22%, dan paparan keseluruhan sebesar 31%, dan menunda waktu mencapai kadar puncak sekitar 0,75 jam. Farmakokinetik ramelteon bersifat linier pada rentang dosis 4 hingga 64 mg. Terdapat variabilitas antar individu yang substansial pada konsentrasi puncak dan tingkat area di bawah kurva ramelteon yang konsisten dengan metabolisme lintas pertama yang tinggi.

#### Distribusi
Volume distribusi ramelteon adalah 73,6 L; yang menunjukkan distribusi jaringan yang substansial. Ikatan protein plasma ramelteon adalah 82% terlepas dari konsentrasi. Ramelteon terutama terikat pada albumin (70%). Obat ini tidak didistribusikan secara selektif ke sel darah merah.

#### Metabolisme
Ramelteon dimetabolisme di hati terutama melalui oksidasi melalui hidroksilasi dan karbonilasi. Ia juga dimetabolisme secara sekunder untuk menghasilkan konjugat glukuronida. Ramelteon dimetabolisme terutama oleh enzim CYP1A2, sedangkan enzim CYP2C dan CYP3A4 terlibat dalam jumlah kecil. Metabolit ramelteon meliputi M-I, M-II, M-III, dan M-IV. Paparan terhadap M-II kira-kira 20 hingga 100 kali lebih tinggi daripada terhadap ramelteon.

#### Eliminasi
Ramelteon diekskresikan 84% dalam urin dan 4% dalam feses. Kurang dari 0,1% obat diekskresikan sebagai ramelteon yang tidak berubah. Eliminasi ramelteon pada dasarnya selesai dalam waktu 96 jam setelah dosis tunggal.

Waktu paruh eliminasi ramelteon adalah 1 hingga 2,6 jam sedangkan waktu paruh M-II (metabolit aktif utama ramelteon) adalah 2 hingga 5 jam. Waktu paruh ramelteon dan M-II jauh lebih lama daripada melatonin, yang memiliki waktu paruh dalam kisaran 20 hingga 45 menit. Kadar ramelteon dan metabolitnya biasanya berada pada atau di bawah batas deteksi dalam waktu 24 jam setelah pemberian dosis.

#### Populasi Khusus
Kadar puncak ramelteon dan paparan keseluruhan masing-masing sekitar 86% dan 97% lebih tinggi pada orang dewasa lanjut usia dibandingkan dengan orang dewasa muda. Sebaliknya, kadar puncak M-II 13% dan paparan keseluruhan 30% lebih tinggi pada orang dewasa lanjut usia daripada pada orang dewasa muda. Waktu paruh eliminasi ramelteon adalah 2,6 jam pada orang dewasa lanjut usia.

## Masyarakat dan budaya
Ramelteon tidak memiliki potensi penyalahgunaan obat atau ketergantungan obat, dan bukan merupakan zat yang dikendalikan.

## Penelitian
Ramelteon, bersama dengan agonis reseptor melatonin lainnya seperti melatonin, telah digunakan kembali dalam uji klinis sebagai pengobatan tambahan untuk episode mania akut pada subjek dengan gangguan bipolar. Meskipun demikian, bukti metaanalisis didasarkan pada sangat sedikit uji coba dan tidak memungkinkan untuk mendukung penggunaan agonis reseptor melatonin sebagai pilihan tambahan untuk mania dalam praktik klinis, meskipun ukuran sampel yang kecil tidak memungkinkan untuk mengesampingkan efek menguntungkannya.

## Referensi