Liksisenatida

**Liksisenatida** adalah agonis reseptor GLP-1 yang disuntikkan sekali sehari untuk pengobatan diabetes melitus tipe 2.
## Sejarah
Obat ini dibuat oleh Zealand Pharma A/S dari Denmark; pada tahun 2003 Zealand melisensikannya ke Sanofi yang mengembangkan obat ini. Liksisenatida disetujui oleh Komisi Eropa pada bulan Februari 2013. Sanofi mengajukan NDA di AS, yang diterima untuk ditinjau oleh FDA AS pada bulan Februari 2013, tetapi setelah berdiskusi dengan FDA tentang data keamanan kardiovaskular yang disertakan dalam kemasan (mulai tahun 2008, FDA telah memerlukan data keamanan CV yang lebih kuat untuk obat diabetes baru, menyusul kontroversi seputar risiko rosiglitazon) Sanofi memutuskan untuk menarik NDA dan menunggu hasil studi Fase III yang dijadwalkan selesai pada tahun 2015. Karena obat ini adalah agonis GLP-1 pertama yang dapat dikonsumsi sekali sehari, proyeksi penjualan pada tahun 2013 adalah €500 juta per tahun pada tahun 2018. Sanofi mengajukan kembali permohonan yang diterima FDA pada bulan September 2015, saat itu Sanofi telah kehilangan keunggulan di bidang obat antidiabetes kepada Novo Nordisk. Liksisenatida menerima persetujuan FDA pada bulan Juli 2016.

Pada tahun 2010, Zealand dan Sanofi memperpanjang perjanjian lisensi mereka untuk memungkinkan Sanofi mengembangkan terapi kombinasi liksisenatida dengan insulin glargin, yang merupakan obat terlaris Sanofi saat itu, dengan penjualan sekitar €3 miliar pada tahun 2009. Sanofi berencana untuk memulai uji coba Fase III pada tahun itu. Sanofi mengajukan NDA pada bulan Desember 2015, untuk kombinasi yang disebut LixiLan dan dipertimbangkan oleh Komite Penasihat Obat Endokrinologi dan Metabolik FDA yang sama yang mempertimbangkan liksisenatida sebagai agen tunggal. Pada bulan Mei 2016 dengan suara 12-2, dengan beberapa anggota komite menyatakan keraguan tentang rencana Sanofi untuk menawarkan dua pena dengan rasio insulin glargin dan liksisenatida yang berbeda, satu untuk orang yang belum pernah menggunakan insulin sebelumnya dan satu untuk orang yang telah menggunakannya; ada juga kekhawatiran tentang bagaimana menangani dosis ketika mengganti orang dari regimen obat tunggal ke obat kombinasi. Pada bulan Agustus 2016, FDA memberi tahu Sanofi bahwa mereka menunda keputusan akhir selama tiga bulan, dan meminta Sanofi untuk lebih banyak data tentang bagaimana orang menggunakan perangkat pengiriman tersebut.

Perlindungan paten untuk liksisenatida berakhir pada tahun 2020.

## Kegunaan medis
Liksisenatida digunakan sebagai tambahan diet dan olahraga untuk mengobati diabetes tipe 2. Di Uni Eropa, penggunaannya terbatas untuk melengkapi terapi insulin. Hingga tahun 2017, belum jelas apakah obat ini memengaruhi risiko kematian seseorang.

Obat ini diberikan dalam autoinjektor yang berisi empat belas dosis dan disuntikkan secara subkutan.

Liksisenatida tidak boleh digunakan untuk orang yang memiliki masalah pengosongan lambung karena obat ini menunda pengosongan lambung, yang dapat mengubah seberapa cepat obat lain yang diminum memberikan efek.

### Liksisenatida pada penyakit neurodegeneratif
Hasil penelitian yang dilakukan oleh McClean PL dkk. menunjukkan bahwa agonis reseptor GLP-1 liraglutida dan liksisenatida yang beredar di pasaran sebagai pengobatan untuk diabetes tipe 2 menunjukkan harapan sebagai pengobatan potensial untuk penyakit Alzheimer. Liksisenatida sama efektifnya pada dosis yang lebih rendah dibandingkan dengan liraglutida dalam beberapa parameter yang diukur setelah sepuluh minggu injeksi intraperitoneal harian dengan liraglutida (2,5 atau 25 nmol/kg) atau liksisenatida (1 atau 10 nmol/kg) atau salin tikus APP/PS1 pada usia ketika plak amiloid telah terbentuk. Ketika menganalisis plastisitas sinaptik di hipokampus, LTP meningkat tajam pada tikus APP/PS1 oleh salah satu obat, dengan efektivitas yang lebih besar dicapai dengan liksisenatida. Pengurangan jumlah sinaps yang terlihat pada tikus APP/PS1 dicegah oleh kedua obat tersebut. Beban plak amiloid dan beban plak positif merah Kongo inti padat di korteks berkurang oleh kedua obat pada semua dosis. Respons peradangan kronis (aktivasi mikroglia) juga berkurang oleh semua pengobatan.

Cai HY dkk. menunjukkan dalam sebuah penelitian bahwa liksisenatida dapat mengurangi plak amiloid, kekusutan neurofibrilar, dan neuroinflamasi di hipokampus tikus betina APP/PS1/tau berusia 12 bulan; aktivasi jalur pensinyalan PKA-CREB dan penghambatan p38-MAPK mungkin merupakan mekanisme penting dalam fungsi neuroprotektif liksisenatida. Dengan demikian, liksisenatida berpotensi dikembangkan sebagai terapi baru untuk penyakit Alzheimer. Liu Wet dkk. menemukan hasil yang menarik ketika membandingkan eksendin-4 (10 nmol/kg), liraglutida (25 nmol/kg), dan liksisenatida (10 nmol/kg). Eksendin-4 tidak menunjukkan efek protektif pada dosis yang dipilih, sementara liraglutida dan liksisenatida menunjukkan efek dalam mencegah gangguan motorik yang diinduksi MPTP (Rotarod, lokomosi lapangan terbuka, tes katalepsi), penurunan kadar tirosin hidroksilase (TH) (sintesis dopamin) di substansia nigra dan ganglia basal, penurunan molekul pensinyalan pro-apoptotik BAX, dan peningkatan molekul pensinyalan anti-apoptotik limfoma sel B-2. Hasil sebelumnya menunjukkan bahwa liraglutida dan liksisenatida lebih unggul daripada eksendin-4, dan kedua obat tersebut menunjukkan hasil yang menjanjikan sebagai pengobatan baru untuk penyakit Parkinson.

Studi lain yang dilakukan oleh Kerry Hunter dkk. memprofilkan agonis reseptor GLP-1 liraglutida dan liksisenatida. Kinetika melintasi sawar darah otak (BBB), aktivasi GLP-1R dengan mengukur kadar cAMP, dan efek fisiologis di otak terhadap proliferasi sel induk neuronal dan neurogenesis dievaluasi. Kedua obat mampu melintasi BBB. Liksisenatida melintasi BBB pada semua dosis yang diuji (2,5, 25, atau 250 nmol/kg ip.) ketika diukur 30 menit pasca-injeksi dan pada 2,5-25 nmol/kg ip. 3 jam pasca-injeksi. Liksisenatida juga meningkatkan neurogenesis di otak. Liraglutida melintasi BBB pada 25 dan 250 nmol/kg ip. Namun, tidak ada peningkatan yang terdeteksi pada 2,5 nmol/kg ip. 30 menit pasca-injeksi, dan pada 250 nmol/kg ip. pada 3 jam pasca-injeksi. Liraglutida dan liksisenatida meningkatkan kadar cAMP di otak, dengan liksisenatida yang lebih efektif. Hasil sebelumnya menunjukkan bahwa analog inkretin baru ini melintasi sawar darah otak (BBB) dan menunjukkan aktivitas fisiologis serta neurogenesis di otak, sehingga menjadikannya kandidat yang baik untuk digunakan sebagai pengobatan penyakit neurodegeneratif.

## Efek samping
Pada sekitar 0,1% kasus, orang mengalami reaksi anafilaksis terhadap liksisenatida dan pada sekitar 0,2% kasus, obat ini menyebabkan pankreatitis. Penggunaan dengan insulin atau sulfonilurea dapat menyebabkan hipoglikemia. Pada beberapa kasus, orang tanpa penyakit ginjal mengalami cedera ginjal akut, dan pada beberapa orang dengan penyakit ginjal yang sudah ada dapat memperburuk kondisinya. Karena liksisenatida adalah peptida, orang dapat dan memang mengembangkan respons imun terhadapnya yang pada akhirnya akan membuat obat ini tidak efektif; orang yang telah mengembangkan antibodi terhadap liksisenatida cenderung mengalami lebih banyak peradangan di tempat suntikan.

Setidaknya 5% orang mengalami mual, muntah, diare, sakit kepala, atau pusing setelah mengonsumsi liksisenatida.

## Mekanisme kerja
Liksisenatida adalah anggota golongan obat agonis reseptor peptida-1 mirip glukagon, yang masing-masing mengaktifkan reseptor GLP-1. GLP-1 adalah hormon yang membantu sel beta pankreas untuk mensekresi insulin sebagai respons terhadap gula darah tinggi. Karena bekerja seperti hormon normal, insulin hanya disekresikan ketika gula darah tinggi. Seperti GLP-1, obat ini juga memperlambat pengosongan lambung.

## Kimia
Liksisenatida adalah peptida yang terbuat dari 44 asam amino, dengan gugus amida pada ujung C-nya.

telah dideskripsikan sebagai "des-38-prolin-eksendin-4 (*Heloderma suspectum*)-(1–39)-peptidilpenta-L-lisil-L-lisinamida", yang berarti ia berasal dari 39 asam amino pertama dalam urutan peptida eksendin-4, yang diisolasi dari bisa monster gila, dengan menghilangkan prolina pada posisi 38 dan menambahkan enam residu lisin. Urutan lengkapnya adalah:

:H–His–Gly–Glu–Gly–Thr–Phe–Thr–Ser–Asp–Leu–Ser–Lys–Gln–Met–Glu–Glu–Glu–Ala–Val–Arg–Leu–Phe–Ile–Glu–Trp–Leu–Lys–Asn–Gly–Gly–Pro–Ser–Ser–Gly–Ala–Pro–Pro–Ser–Lys–Lys–Lys–Lys–Lys–Lys–NH2

## Referensi