Tolbutamid

**Tolbutamid** adalah penghambat saluran kalium generasi pertama. Obat ini merupakan obat diabetes oral golongan sulfonilurea. Obat ini dapat digunakan dalam penanganan diabetes melitus tipe 2 jika diet saja tidak efektif. Tolbutamid merangsang sekresi insulin oleh pankreas.

Obat ini tidak digunakan secara rutin karena insiden efek samping yang lebih tinggi dibandingkan dengan sulfonilurea generasi kedua yang lebih baru seperti glibenklamid. Obat ini umumnya memiliki durasi kerja yang pendek karena metabolismenya yang cepat, sehingga aman untuk digunakan pada orang tua.

Obat ini ditemukan pada tahun 1956.
## Sejarah
Orinase dikembangkan oleh Upjohn Co. pada saat pengobatan medis utama untuk diabetes adalah suntikan insulin. Eli Lilly menguasai pasar produksi insulin pada saat itu. Penerapan praktis Orinase, seperti pengobatan lain untuk kondisi penyakit yang dideteksi oleh tanda paraklinis (seperti hasil uji lab) daripada tanda yang dapat diamati secara klinis atau gejala yang dilaporkan pasien, diuntungkan oleh peningkatan sensitivitas dan ketersediaan pengujian (dalam hal ini, pengujian glukosa urin dan kemudian juga pengujian glukosa darah tusuk jari). Milton Moskowitz (editor pada tahun 1961 dari *Drug and Cosmetic Industry*) mengklaim bahwa pengenalan Orinase, "memperluas total pasar dengan membawa penderita diabetes yang sebelumnya tidak diobati ke dalam perawatan medis." Hal ini dilakukan dengan mengubah pola pikir tentang diabetes bahkan lebih dari yang telah dilakukan insulin. Pengobatan penyakit kronis ini tidak lagi dilihat sebagai sekadar memperlambat "degenerasi yang tak terelakkan", tetapi sebaliknya dilihat melalui "sebuah model pengawasan dan deteksi dini."

Orinase dan sulfonilurea lainnya muncul dari penelitian farmasi Eropa terhadap antibiotik, khususnya dari upaya untuk mengembangkan senyawa sulfa. Salah satu pesaing untuk antibiotik sulfa baru mengalami efek samping yang serius selama uji klinis di Universitas Montpellier termasuk pingsan, kejang, dan koma, efek samping yang tidak diamati dengan obat lain dalam kelompok sulfa. Seorang peneliti insulin di universitas yang sama mendengar tentang efek samping ini dan mengenalinya sebagai hasil umum dari hipoglikemia. Kelas obat yang dihasilkan untuk menurunkan gula darah kemudian dikenal sebagai sulfonilurea, dimulai dengan Orinase dan masih digunakan hingga saat ini dalam bentuk lain.

Sayangnya bagi penderita diabetes yang bergantung pada insulin sebagai pengobatan untuk kondisi mereka, penelitian di Montpellier ini terjadi pada awal tahun 1940-an dan terganggu secara signifikan oleh administrasi militer Jerman di Prancis selama Perang Dunia II. Pengembangan senyawa ini diambil alih oleh perusahaan farmasi Jerman, yang jelas-jelas tidak ingin berbagi hasil panen mereka dengan negara-negara yang mereka perangi. Pada gilirannya penelitian Jerman terganggu oleh kekalahan Jerman pada tahun 1945, dan pembagian Jerman menjadi Jerman Timur dan Jerman Barat. Sulfonilurea terjebak di Jerman Timur. Pada tahun 1952, seseorang menyelundupkan sampel ke perusahaan farmasi Jerman Barat dan penelitian dilanjutkan. Uji klinis pada penderita diabetes dimulai pada tahun 1954 di Berlin. Pada tahun 1956, dua sulfonilurea yang berbeda dipasarkan di Jerman dengan nama dagang Nadisan dan Rastinon. Perusahaan farmasi Amerika pada periode pascaperang telah berupaya membangun hubungan bisnis dengan sisa-sisa raksasa farmasi Jerman yang dilemahkan oleh perang dan pembagian Jerman. Upjohn (berbasis di Kalamazoo hingga dibeli oleh Pharmacia pada tahun 1990-an) membuat kesepakatan dengan Hoechst, pembuat Rastinon. Hasilnya adalah perjanjian lisensi silang yang menghasilkan Orinase.

Upjohn berdiri untuk membuka arena pengobatan diabetes yang sama sekali baru, yang memiliki pasar yang terintegrasi dan berkelanjutan, yaitu populasi pasien. Sama seperti dua perusahaan Jerman yang memasarkan sulfonilurea dalam tahun yang sama, Upjohn menemukan Eli Lilly telah memulai uji klinis untuk karbutamida, obat hipoglikemik oral lainnya. Upjohn mendorong uji klinis skala besar dari tahun 1955–1957, dengan melibatkan lebih dari 5.000 pasien di beberapa lokasi.

Formulasi Upjohn lebih disukai ketika formulasi Lilly menunjukkan bukti toksisitas dalam uji paralel di Klinik Joslin. Lilly menarik karbutamida dan menghentikan pengembangan, sehingga memberi kesempatan bagi Upjohn untuk memasarkan pengobatan barunya. Pada tahun 1956, Upjohn mengajukan permohonan persetujuan dari Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat. Jeremy A. Greene menemukan ukuran aplikasi – 10.580 halaman dalam 23 volume dengan 5.786 laporan kasus – diperlukan untuk "membuat perbaikan yang relatif kecil terlihat pada bentuk diabetes yang tidak terlalu parah." Orinase memang dipasarkan oleh Upjohn bukan sebagai obat mujarab untuk semua penderita diabetes, tetapi secara khusus sebagai pengobatan yang "bukan insulin oral" dan "tidak manjur untuk semua penderita diabetes". Itulah petunjuk pemasaran yang diberikan kepada tenaga penjual Upjohn. Seperti yang ditunjukkan oleh aplikasi FDA, Orinase telah terbukti "tidak efektif untuk diabetes parah, tetapi hanya untuk kasus penyakit yang lebih ringan."  Orinase adalah salah satu kelas obat baru (termasuk pengobatan untuk hipertensi dan hiperkolesterolemia) yang ditujukan untuk memberikan manfaat marjinal dibandingkan pengobatan yang sudah ada untuk pasien yang sebelumnya tidak menjadi target pasar untuk obat-obatan. Ketika pengujian gula darah untuk diagnosis diabetes menjadi lebih luas, efek samping yang aneh terjadi: karena pengujian gula darah tidak sepenuhnya definitif dalam diagnosis diabetes, lebih banyak orang yang menerima tes batas mengenai status glikemik mereka. Orang-orang batas ini dapat dianggap berisiko terkena diabetes – pradiabetes. Pasien pradiabetes memiliki gula darah tinggi, tetapi kadar gula dalam urin mereka normal (glikosuria). Upjohn melihat peluang untuk mendapatkan keuntungan dan memasarkannya kepada populasi penderita diabetes yang lebih luas lagi, bahkan melampaui "penderita diabetes tersembunyi" yang terungkap oleh kampanye kesehatan masyarakat sebelumnya. Upjohn juga menemukan penggunaan baru untuk Orinase sebagai diagnostik. Orinase Diagnostic ditambahkan ke lini produk Orinase, dan pada tahun 1962 dijual sebagai sarana untuk mendeteksi pradiabetes karena respons abnormal terhadap Orinase setelah pemberian kortison dalam "tes stres" dapat dianggap sebagai indikasi pradiabetes. Dengan demikian, Orinase tidak hanya berfungsi untuk mendeteksi populasi pasien yang sebelumnya tersembunyi, tetapi juga mendeteksi populasi pasien yang kemungkinan besar tertarik pada Orinase sebagai pengobatan untuk pradiabetes yang baru didiagnosis. Pada akhir tahun 1960-an, Orinase Diagnostic ditarik dan obat tersebut dikembalikan ke tujuan terapeutiknya. Pada saat itu, pradiabetes telah menjadi kondisi yang dapat didiagnosis dan diobati, yang telah meningkatkan pasar Orinase secara dramatis.

Orinase mulai tidak lagi diminati pada bulan Mei 1970 ketika penderita pradiabetes asimtomatik yang menjalani pengobatan jangka panjang Orinase mulai melihat berita (dimulai dari *[[The Washington Post]]*) bahwa Orinase mungkin memiliki efek samping yang serius termasuk kematian akibat masalah kardiovaskular, menurut sebuah studi jangka panjang. Dalam banyak kasus, pasien mengetahui hal ini sebelum dokter mereka, dan juga sebelum FDA dapat menyarankan pelabelan ulang obat atau menyarankan perubahan dalam penggunaan yang tepat. Pertanyaan apakah Orinase meningkatkan atau tidak masalah kardiovaskular belum diselesaikan secara meyakinkan. Hasilnya adalah Orinase dan perawatan medis lainnya untuk pradiabetes "dibatalkan" oleh FDA dan praktisi dalam upaya untuk fokus pada pasien simptomatik yang risiko pengobatannya mungkin seimbang dengan gejala penyakitnya.

Pharmacia dan Upjohn (sekarang bergabung) berhenti memproduksi Orinase pada tahun 2000, meskipun obat generiknya masih tersedia dan kadang-kadang digunakan.

## Efek samping
Salisilat menggantikan tolbutamid dari tempat pengikatannya pada protein pengikat plasma yang menyebabkan peningkatan konsentrasi tolbutamid bebas, sehingga menyebabkan syok hipoglikemik.

## Konsekuensi historis
Sejarah tolbutamid telah memberikan dampak yang bertahan lama pada industri obat-obatan dan farmasi. Pasien saat ini masih didiagnosis dengan pradiabetes, banyak dari mereka yang berhasil menunda timbulnya diabetes melalui perubahan pola makan dan gaya hidup, tetapi banyak juga yang memiliki pilihan untuk mengonsumsi metformin, yang menunjukkan penurunan 31% dalam kejadian perkembangan diabetes selama tiga tahun dibandingkan dengan plasebo. Meskipun mengesankan, kelompok modifikasi gaya hidup dari uji coba yang sama menunjukkan penurunan sebesar 58%.

## Referensi