Sel tumor yang bersirkulasi

**Sel tumor yang bersirkulasi** (***circulating tumor cell***, disingkat sebagai **CTC**) adalah sel tumor primer yang terlepas ke dalam pembuluh darah atau limfatik, dan dibawa ke seluruh tubuh melalui sirkulasi darah. CTC dapat keluar dari pembuluh darah (ekstravasasi) dan menjadi *benih* untuk pertumbuhan tumor di luar lokasi tumor primer, sebuah proses yang disebut sebagai metastasis. Karena metastasis bertanggung jawab atas sebagian besar kematian yang terkait dengan kanker, deteksi dan analisis CTC dapat membantu prognosis pasien secara dini dan menentukan perawatan yang sesuai. Saat ini, terdapat satu metode yang disetujui FDA untuk deteksi CTC, yaitu *CellSearch*, yang dapat digunakan untuk mendiagnosis kanker payudara, kolorektal, dan prostat.

Deteksi CTC menggunakan biopsi cair (*liquid biopsy*) memiliki beberapa keunggulan dibandingkan biopsi jaringan konvensional. Metode biopsi cair bersifat non-invasif, dapat dilakukan berulang kali, dan memberikan informasi yang lebih berguna mengenai risiko metastasis, perkembangan penyakit, dan efektivitas pengobatan. Sebagai contoh, analisis sampel darah dari pasien kanker menunjukkan adanya kecenderungan peningkatan deteksi CTC seiring dengan berkembanya penyakit. Selain itu, tes darah lebih mudah dan aman dilakukan dan juga dapat diambil dari waktu ke waktu. Sebaliknya, analisis tumor padat (*solid tumor*) memerlukan prosedur invasif (seperti bedah) yang mungkin dapat yang dapat membuat pasien enggan menjalani prosedur tersebut (*limited compliance*). Lebih lanjut, deteksi CTC menggunakan biopsi cair memungkinkan dokter untuk memantau perkembangan penyakit dari waktu ke waktu, serta dapat memfasilitasi perubahan strategi yang tepat pada terapi pasien yang berpotensi meningkatkan prognosis dan kualitas hidup mereka. 

Aspek penting dari deteksi dan analisis CTC adalah ketika jumlah CTC dari perhitungan berulang ternyata rendah dan tidak meningkat, maka dokter dapat mengambil keputusan untuk menghilangkan—setidaknya untuk sementara—kebutuhan operasi pada pasien tersebut.

## Jenis

CTC yang berasal dari karsinoma (kanker yang berasal dari epitel dan yang paling umum dijumpai) dapat diklasifikasikan berdasarkan ekspresi penanda epitel (*epithelial marker*), ukurannya dan apakah sel tersebut bersifat apoptosis. Secara umum, CTC tahan terhadap anoikis, yang berarti bahwa sel-sel ini dapat bertahan hidup dalam aliran darah tanpa menempel pada substrat:

* CTC tradisional dicirikan oleh nukleus yang utuh (*intact*) dan viabel; terdapat ekspresi EpCAM dan sitokeratin, yang menunjukkan asal epitel; tidak adanya ekspresi CD45 yang menunjukkan bahwa sel tersebut tidak berasal dari hematopoietik; dan ukurannya yang lebih besar, dengan morfologi sel dan kompartemen subseluler yang tidak beraturan.
* CTC sitokeratin-negatif (*cytokeratin-negative*) ditandai dengan kurangnya eksresi EpCAM atau sitokeratin, yang mengindikasikan fenotipe sel yang tidak berdiferensiasi (sel punca kanker yang bersirkulasi) atau akuisisi fenotipe mesenkimal (dikenal sebagai transisi epitel-mesenkimal atau EMT). Populasi CTC ini mungkin merupakan yang paling resisten dan paling rentan terhadap metastasis. CTC negatif-sitokeratin juga lebih sulit diisolasi karena sel-sel ini tidak mengekspresikan sitokeratin maupun CD45. Kalaupun tidak, morfologi, ekspresi gen, dan genomiknya mirip dengan sel kanker lainnya.
* CTC apoptosis adalah CTC tradisional yang mengalami apoptosis (kematian sel terprogram). CTC apoptosis dapat digunakan untuk memantau respons pengobatan, seperti yang dilakukan secara eksperimental dengan metode Epic Sciences, yang mengidentifikasi fragmentasi inti sel atau penggumpalan sitoplasma yang terkait dengan apoptosis. Mengukur rasio CTC tradisional dengan CTC apoptosis memberikan petunjuk tentang kemanjuran pengobatan dalam menarget dan membunuh sel kanker.
* CTC kecil adalah CTC yang sitokeratin-positif dan CD45-negatif, tetapi dengan ukuran dan bentuk yang mirip dengan sel darah putih, tetapi memiliki biomarker spesifik kanker yang mengidentifikasinya sebagai CTC dan bukan sel darah putih. CTC kecil telah terlibat dalam penyakit progresif dan diferensiasi menjadi karsinoma sel kecil, yang sering kali memerlukan terapi yang berbeda.

## Metode deteksi

Hingga saat ini, berbagai metode penelitian telah dikembangkan untuk mengisolasi dan menghitung CTC. Satu-satunya metodologi yang telah disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) untuk menghitung CTC dalam darah adalah sistem CellSearch. Pengujian klinis ekstensif yang dilakukan dengan menggunakan metode ini menunjukkan bahwa keberadaan CTC merupakan faktor prognostik yang kuat untuk kelangsungan hidup keseluruhan (*overall survival*) pada pasien kanker payudara, kolorektal, atau kanker prostat yang telah bermetastasis.

CTC sangat penting dalam memahami mekanisme metastasis, serta menjanjikan potensi sebagai biomarker untuk mengevaluasi perkembangan tumor dan respons terhadap pengobatan secara noninvasif. Akan tetapi, isolasi dan karakterisasi CTC merupakan sebuah tantangan teknologi yang berat, karena CTC memiliki jumlah yang sangat kecil dibandingkan total sel dalam darah yang bersirkulasi, hanya sekitar 1-10 CTC per mL darah dibandingkan dengan beberapa juta sel darah putih dan satu miliar sel darah merah. Oleh karena itu, tantangan utama bagi para peneliti CTC adalah kesulitan yang ada dalam pemurnian CTC yang digununakan untuk karakterisasi molekuler CTC. Beberapa metode telah dikembangkan untuk mengisolasi CTC dalam pembuluh darah periferal, dan pada dasarnya terbagi dalam tiga kategori: metode biologis, metode fisik, serta metode hibrida yang menggabungkan kedua strategi tersebut. Metode isolasi ini juga dapat diklasifikasikan berdasarkan apakah mereka memilih CTC untuk diisolasi (seleksi positif) atau apakah mereka mengecualikan semua sel darah (seleksi negatif).

## Referensi