Klordiazepoksida

**Klordiazepoksida** adalah obat sedatif dan hipnotik dari golongan benzodiazepin; obat ini digunakan untuk mengatasi kecemasan, insomnia; serta sakau alkohol, benzodiazepin, dan obat-obatan lainnya.

Klordiazepoksida memiliki waktu paruh sedang hingga panjang, tetapi metabolit aktifnya memiliki waktu paruh yang sangat panjang. Obat ini memiliki sifat amnesia, antikonvulsan, anksiolitik, hipnotik, sedatif, dan relaksan otot rangka.

Klordiazepoksida dipatenkan pada tahun 1958 dan disetujui untuk penggunaan medis pada tahun 1960. Obat ini merupakan benzodiazepin pertama yang disintesis dan penemuan klordiazepoksida terjadi secara tidak disengaja. Klordiazepoksida dan benzodiazepin lainnya awalnya diterima dengan persetujuan publik yang luas, tetapi kemudian mendapat penolakan publik yang luas dan rekomendasi untuk pedoman medis yang lebih ketat terkait penggunaannya.

## Sejarah
Klordiazepoksida (awalnya disebut metaminodiazepoksida) adalah benzodiazepin pertama yang disintesis pada pertengahan tahun 1950-an. Sintesis ini berasal dari penelitian pada golongan pewarna kuinazolina-3-oksida. Zat ini ditemukan secara tidak sengaja ketika pada tahun 1957 pengujian menunjukkan bahwa senyawa tersebut memiliki efek hipnotis, anksiolitik, dan pelemas otot. "Kisah pengembangan kimia Librium dan Valium diceritakan oleh Sternbach. Keberuntungan yang terlibat dalam penemuan golongan senyawa ini diimbangi oleh percobaan dan kesalahan para farmakologis dalam penemuan aktivitas penenang benzodiazepin. Penemuan klordiazepoksida pada tahun 1957 sebagian besar disebabkan oleh kerja keras dan kemampuan observasi seorang teknisi berbakat, Beryl Kappell. Selama sekitar tujuh tahun ia telah menyaring senyawa dengan uji hewan sederhana untuk aktivitas relaksan otot menggunakan mianesin sebagai standar dan kemudian meprobamat dan klorpromazin ketika tersedia. Semua senyawa yang diserahkan oleh staf kimia untuk aktivitas saraf pusat disaring. Serangkaian uji inilah yang menemukan RO 5-0690 (klordiazepoksida) sebagai senyawa yang serupa tetapi lebih manjur daripada meprobamat." Tiga tahun kemudian klordiazepoksida dipasarkan sebagai obat benzodiazepin terapeutik dengan merek dagang Librium. Setelah klordiazepoksida, pada tahun 1963 diazepam beredar di pasaran dengan nama merek Valium, dan diikuti oleh banyak senyawa benzodiazepin lainnya selama beberapa tahun dan dekade berikutnya.

Pada tahun 1959, diazepam digunakan oleh lebih dari 2.000 dokter dan lebih dari 20.000 pasien. Obat ini digambarkan sebagai "berbeda secara kimia dan klinis dari obat penenang, pemberi energi psikis, atau obat psikoterapi lain yang tersedia saat ini." Selama penelitian, klordiazepoksida menyebabkan relaksasi otot dan efek menenangkan pada hewan laboratorium seperti tikus, mencit, kucing, dan anjing. Rasa takut dan agresi dihilangkan dalam dosis yang jauh lebih kecil daripada yang diperlukan untuk menghasilkan hipnosis. Klordiazepoksida mirip dengan fenobarbital dalam sifat antikonvulsan. Namun, obat ini tidak memiliki efek hipnotis seperti barbiturat. Uji coba pada hewan dilakukan di Kebun Binatang Boston dan Kebun Binatang San Diego. Empat puluh dua pasien rumah sakit yang dirawat karena alkoholisme akut dan kronis, dan berbagai psikosis dan neurosis diobati dengan klordiazepoksida. Pada sebagian besar pasien, kecemasan, ketegangan, dan kegembiraan motorik "berkurang secara efektif". Hasil paling positif diamati di antara pasien penderita alkoholisme. Dilaporkan bahwa tukak dan masalah dermatologis, yang keduanya melibatkan faktor emosional, berkurang dengan klordiazepoksida.

Pada tahun 1963, persetujuan penggunaan diberikan kepada diazepam, versi "sederhana" dari klordiazepoksida, terutama untuk mengatasi gejala kecemasan. Masalah terkait tidur diobati dengan nitrazepam yang diperkenalkan pada tahun 1972, temazepam yang diperkenalkan pada tahun 1979, dan flurazepam yang diperkenalkan pada tahun 1975.

## kegunaan dalam medis
Klordiazepoksida diindikasikan untuk pengobatan jangka pendek (2–4 minggu) untuk kecemasan yang parah dan melumpuhkan atau membuat orang tersebut mengalami tekanan yang tidak dapat diterima. Obat ini juga diindikasikan sebagai pengobatan untuk mengatasi sindrom putus alkohol akut.

Obat ini terkadang dapat diresepkan untuk meredakan gejala sindrom iritasi usus besar yang dikombinasikan dengan klidinium bromida sebagai obat dosis tetap.

## Kontraindikasi
Penggunaan klordiazepoksida harus dihindari pada individu dengan kondisi berikut:
*Miastenia gravis
*Keracunan akut akibat alkohol, narkotika, atau zat psikoaktif lainnya
*Ataksia
*Hipoventilasi berat
*Glaukoma sudut sempit akut
*Defisiensi hati berat (hepatitis dan sirosis hati menurunkan eliminasi hingga 2 kali lipat)
*Apnea tidur berat
*Hipersensitivitas atau alergi terhadap obat apa pun dalam golongan benzodiazepin

Klordiazepoksida secara umum dianggap sebagai benzodiazepin yang tidak tepat untuk lansia karena waktu paruh eliminasinya yang lama dan risiko akumulasi. Benzodiazepin memerlukan tindakan pencegahan khusus jika digunakan pada lansia, wanita hamil, anak-anak, individu yang kecanduan alkohol atau obat-obatan terlarang, dan individu dengan gangguan jiwa komorbid.

### Pada kehamilan
Penelitian tentang keamanan benzodiazepin selama kehamilan terbatas dan direkomendasikan bahwa penggunaan benzodiazepin selama kehamilan harus didasarkan pada apakah manfaatnya lebih besar daripada risikonya. Jika klordiazepoksida digunakan selama kehamilan, risikonya dapat dikurangi dengan menggunakan dosis efektif terendah dan untuk waktu sesingkat mungkin. Benzodiazepin secara umum harus dihindari selama trimester pertama kehamilan. Klordiazepoksida dan diazepam dianggap sebagai benzodiazepin yang lebih aman untuk digunakan selama kehamilan dibandingkan dengan benzodiazepin lainnya. Kemungkinan efek samping dari penggunaan benzodiazepin selama kehamilan meliputi keguguran, malformasi, retardasi pertumbuhan intrauterin, defisit fungsional, karsinogenesis, dan mutagenesis. Kehati-hatian juga disarankan selama menyusui karena klordiazepoksida masuk ke dalam ASI.

## Efek samping
Sedatif dan pil tidur termasuk klordiazepoksida telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian. Penelitian tersebut memiliki banyak keterbatasan, seperti kemungkinan kecenderungan untuk melebih-lebihkan risiko, kemungkinan adanya faktor risiko lain yang membingungkan berdasarkan indikasi, dan membingungkan obat hipnotik dengan obat yang memiliki indikasi lain.

Efek samping umum klordiazepoksida meliputi:
*Konfusi
*Sembelit
*Somnolensi
*Pingsan
*Libido yang berubah
*Masalah hati
*Kurangnya koordinasi otot
*Menstruasi tidak teratur ringan
*Mual
*Ruam kulit atau erupsi kulit
*Pembengkakan karena retensi cairan
*Mata dan kulit menguning

Penelitian klordiazepoksida pada mencit laboratorium mengganggu pembelajaran laten. Benzodiazepin mengganggu pembelajaran dan memori melalui aksinya pada reseptor benzodiazepin, yang menyebabkan disfungsi pada sistem saraf kolinergik pada mencit. Kemudian ditemukan bahwa gangguan dalam pembelajaran disebabkan oleh peningkatan aktivitas benzodiazepin/GABA (dan bahwa benzodiazepin tidak terkait dengan sistem kolinergik). Dalam pengujian berbagai senyawa benzodiazepin, klordiazepoksida ditemukan menyebabkan penurunan paling besar dalam pergantian 5HT (serotonin) pada tikus. Serotonin terlibat erat dalam pengaturan suasana hati dan mungkin menjadi salah satu penyebab perasaan depresi pada tikus yang menggunakan klordiazepoksida atau benzodiazepin lainnya.

Pada bulan September 2020, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) mewajibkan peringatan kotak untuk semua obat benzodiazepin diperbarui untuk menjelaskan risiko penyalahgunaan, penggunaan yang salah, kecanduan, ketergantungan fisik, dan reaksi penarikan secara konsisten di semua obat dalam kelas tersebut.

### Toleransi dan ketergantungan
#### Toleransi
Penggunaan benzodiazepin seperti klordiazepoksida secara kronis menyebabkan timbulnya toleransi, dengan penurunan jumlah tempat pengikatan benzodiazepin di otak depan mencit. Komite Tinjauan Obat-obatan, yang melakukan tinjauan ekstensif terhadap benzodiazepin termasuk klordiazepoksida, menemukan dan setuju dengan Institut Kedokteran AS dan kesimpulan dari sebuah penelitian yang dilakukan oleh Kantor Kebijakan Obat-obatan Gedung Putih dan Institut Nasional Penyalahgunaan Obat-obatan AS, bahwa terdapat sedikit bukti bahwa penggunaan benzodiazepin jangka panjang bermanfaat dalam pengobatan insomnia karena timbulnya toleransi. Benzodiazepin cenderung kehilangan khasiatnya dalam meningkatkan tidur dalam waktu 3 hingga 14 hari penggunaan terus-menerus, dan dalam pengobatan kecemasan, komite menemukan bahwa hanya ada sedikit bukti yang meyakinkan bahwa benzodiazepin mempertahankan khasiatnya dalam pengobatan kecemasan setelah empat bulan penggunaan terus-menerus karena adanya perkembangan toleransi.

#### Ketergantungan
Klordiazepoksida dapat menyebabkan ketergantungan fisik dan apa yang dikenal sebagai sindrom putus zat benzodiazepin. Penghentian penggunaan klordiazepoksida atau benzodiazepin lainnya sering kali menyebabkan gejala putus zat yang mirip dengan yang terlihat pada alkohol dan barbiturat. Semakin tinggi dosis dan semakin lama obat dikonsumsi, semakin besar risiko mengalami gejala putus zat yang tidak menyenangkan. Namun, gejala putus zat dapat terjadi pada dosis standar dan juga setelah penggunaan jangka pendek. Pengobatan benzodiazepin harus dihentikan sesegera mungkin melalui pengurangan dosis yang lambat dan bertahap.

Klordiazepoksida yang dikonsumsi selama kehamilan dapat menyebabkan sindrom penarikan benzodiazepin saat masa nifas.

### Overdosis
Orang yang mengonsumsi klordiazepoksida secara berlebihan dapat menunjukkan beberapa gejala berikut:
*Somnolensi (kesulitan untuk tetap terjaga)
*Kebingungan mental
*Hipotensi
*Hipoventilasi
*Gangguan fungsi motorik
**Gangguan refleks
**Gangguan koordinasi
**Gangguan keseimbangan
**Pusing
**Kelemahan otot
*Koma

Klordiazepoksida biasanya digunakan dalam kondisi terkontrol untuk sindrom tertentu dan penggunaannya jauh lebih jarang dibandingkan dengan obat-obatan baru dari golongan yang sama dan dengan demikian tidak mungkin ditemui dalam keadaan darurat klinis sebagai obat tunggal yang menyebabkan masalah yang mengancam jiwa. Seperti obat-obatan lain di golongannya, klordiazepoksida bersama benzodiazepin lain memiliki potensi yang lebih rendah untuk menyebabkan cedera yang mengancam jiwa, meskipun hal ini tidak menghalangi penemuan kontaminan bersama obat-obatan depresan lain yang disalahgunakan, atau kemampuannya untuk berkontribusi pada episode depresi pernapasan yang sudah berpotensi fatal. Dalam kasus dugaan overdosis, perawatan suportif dan observasi paling sering diindikasikan dan diberikan secara bertahap sesuai dengan tingkat keparahan dan durasi gejala. Flumazenil secara unik dianggap sebagai "penawar" yang secara khusus menangkal efek merusak sistem saraf pusat yang disebabkan oleh mekanisme kerja benzodiazepin, meskipun umumnya tidak diindikasikan sesuai dengan tingkat keparahan gejala jika ada pilihan pengobatan lain, dan sering kali memiliki banyak konsekuensi yang merusak yang harus dipertimbangkan secara cermat sebelum pemberian potensial apa pun.

## Farmakologi
Klordiazepoksida bekerja pada situs alosterik benzodiazepin yang merupakan bagian dari kompleks reseptor/saluran ion GABAA, dan ini menghasilkan peningkatan pengikatan neurotransmiter penghambat GABA ke reseptor GABAA sehingga menghasilkan efek penghambatan pada sistem saraf pusat dan tubuh yang mirip dengan efek benzodiazepin lainnya. Klordiazepoksida juga merupakan antikonvulsan.

Klordiazepoksida lebih disukai disimpan di beberapa organ termasuk jantung neonatus. Penyerapan melalui rute pemberian apa pun dan risiko akumulasi secara signifikan lebih tinggi pada neonatus. Penghentian klordiazepoksida selama kehamilan dan menyusui dianjurkan, karena klordiazepoksida dengan cepat melewati plasenta dan juga diekskresikan dalam ASI. Klordiazepoksida juga menurunkan pelepasan prolaktin pada tikus. Benzodiazepin bekerja melalui tempat pengikatan benzodiazepin mikromolar sebagai penghambat saluran Ca2+ dan secara signifikan menghambat penyerapan kalsium yang sensitif terhadap depolarisasi dalam sediaan terminal saraf hewan. Klordiazepoksida menghambat pelepasan asetilkolina dalam sinaptosom hipokampus mencit secara *[[in vivo]]*. Hal ini telah ditemukan dengan mengukur penyerapan kolina afinitas tinggi yang bergantung pada natrium secara *[[in vitro]]* setelah praperawatan mencit secara *in vivo* dengan klordiazepoksida. Hal ini mungkin berperan dalam sifat antikonvulsan klordiazepoksida.

## Farmakokinetik
Klordiazepoksida adalah obat benzodiazepin yang bekerja lama. Waktu paruh klordiazepoksida berkisar antara 5 hingga 30 jam, tetapi memiliki metabolit benzodiazepin aktif, yakni nordiazepam, yang memiliki waktu paruh 36 hingga 200 jam. Waktu paruh klordiazepoksida meningkat secara signifikan pada orang tua, yang dapat mengakibatkan kerja obat yang lama serta akumulasi obat selama pemberian berulang. Pembersihan tubuh yang tertunda dari metabolit aktif dengan waktu paruh yang lama juga terjadi pada mereka yang berusia di atas 60 tahun, yang selanjutnya memperpanjang efek obat dengan akumulasi tambahan setelah pemberian dosis berulang.

Meskipun namanya klordiazepoksida, klordiazepoksida bukanlah epoksida.

## Penggunaan rekreasional
Pada tahun 1963, Carl F. Essig dari Pusat Penelitian Kecanduan di Institut Kesehatan Mental Nasional menyatakan bahwa meprobamat, glutetimid, etinamat, etklorvinol, metiprilon, dan klordiazepoksida adalah obat-obatan yang kegunaannya “hampir tidak dapat diragukan lagi.” Akan tetapi, Essig melabeli “produk-produk baru” ini sebagai “obat-obatan yang dapat menimbulkan kecanduan”, seperti barbiturat yang kualitas pembentuk kebiasaannya sudah dikenal luas. Ia menyebutkan sebuah penelitian selama 90 hari tentang klordiazepoksida, yang menyimpulkan bahwa tingkat kecelakaan mobil di antara 68 pengguna adalah 10 kali lebih tinggi dari biasanya. Dosis harian peserta berkisar antara 5 hingga 100 miligram.

Klordiazepoksida adalah obat yang berpotensi disalahgunakan dan sering terdeteksi dalam sampel urin pengguna narkoba yang tidak diberi resep obat tersebut.

### Status hukum
Secara internasional, klordiazepoksida adalah obat yang dikendalikan Jadwal IV berdasarkan Konvensi Psikotropika.

## Toksisitas
### Pada hewan
Uji laboratorium yang menilai toksisitas klordiazepoksida, nitrazepam, dan diazepam pada spermatozoid mencit menemukan bahwa klordiazepoksida menimbulkan toksisitas pada sperma, termasuk kelainan yang melibatkan bentuk dan ukuran kepala sperma. Namun, nitrazepam menyebabkan kelainan yang lebih parah daripada klordiazepoksida.

## Bentuk sediaan
Klordiazepoksida tersedia dalam berbagai bentuk sediaan, baik tunggal maupun dalam kombinasi dengan obat lain di seluruh dunia. Dalam kombinasi dengan Klidinium bromida sebagai NORMAXIN-CC, dalam kombinasi dengan disiklomina sebagai NORMAXIN untuk IBS, dan dengan antidepresan amitriptilin sebagai Limbitrol.
## Referensi

## Pranala luar
* Rx-List.com - Chlordiazepoxide
* Inchem.org - Chlordiazepoxide
*  U.S. National Library of Medicine: Drug Information Portal - Chlordiazepoxide