Tolkapon

**Tolkapon** adalah obat yang digunakan untuk mengobati penyakit Parkinson(PD). Obat ini merupakan penghambat enzim katekol-O-metiltransferase (COMT) tipe nitrokatekol yang selektif, kuat, dan reversibel. Obat ini telah menunjukkan toksisitas hati yang signifikan, yang menyebabkan penangguhan izin edar di sejumlah negara.

Tolkapon tampaknya selektif secara perifer, tetapi masih dapat masuk ke otak dalam jumlah yang signifikan dan telah ditemukan menghambat COMT secara sentral juga. Dibandingkan dengan entakapon, penghambat COMT nitrokatekol lainnya, tolkapon memiliki waktu paruh yang lebih panjang (2,9 jam vs. 0,8 jam) dan dapat menembus otak dengan lebih baik, bekerja baik di sistem saraf pusat maupun di sistem saraf tepi. Namun entakapon kurang beracun bagi hati.
## Sejarah
Tolkapon diperkenalkan ke pasar Eropa pada bulan Agustus 1997, dan kemudian ke pasar Amerika Serikat pada bulan Maret 1998. Toksisitas hati dilaporkan pada empat orang yang diberi tolkapon, tiga orang meninggal karena komplikasi. Akibatnya, otorisasi pemasaran tolkapon ditangguhkan dari Desember 1998 hingga Agustus 2004 ketika dicabut. Pada bulan November 1998, perusahaan yang memproduksi tolkapon secara sukarela menarik obat tersebut dari pasar. Otorisasi tersebut kemudian diperbarui pada bulan Agustus 2009.

Sebagai akibat dari komplikasi yang dilaporkan, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) mengeluarkan peringatan kotak hitam untuk tolkapon dan revisi label yang bertujuan untuk mengatur pemantauan mereka yang diresepkan tolkapon untuk penyakit Parkinson pada bulan November 1998. Sejumlah negara lain menarik tolkapon dari pasar; Australia pada bulan Februari 1999, Bulgaria pada bulan April 1999, Islandia pada bulan November 1998, dan Lithuania pada bulan Desember 1998.

## Kegunaan medis
Tolkapon digunakan dalam pengobatan penyakit Parkinson sebagai tambahan untuk obat karbidopa/levodopa atau levodopa/benserazida. Levodopa adalah obat awal untuk dopamin, yang mengurangi gejala Parkinson; karbidopa dan benserazid adalah penghambat dekarboksilase asam amino aromatik L (AADC).

Tanpa pemberian tolkapon, efek menguntungkan dari levodopa cenderung lebih cepat hilang, sehingga mengakibatkan fluktuasi motorik.

## Kontraindikasi
Menggabungkan tolkapon dengan penghambat oksidase monoamina non-selektif seperti fenelzin atau tranilsipromin merupakan kontraindikasi. Tolkapon juga merupakan kontraindikasi bagi orang dengan penyakit hati atau peningkatan enzim hati.

## Efek samping
Tolkapon telah menunjukkan toksisitas hati yang signifikan (hepatotoksisitas) yang membatasi kegunaan obat ini. Entakapon merupakan alternatif, terutama karena obat ini memiliki profil toksisitas yang lebih baik.

Hepatotoksisitas dapat dikaitkan dengan peningkatan kadar transaminase, tetapi penelitian telah menunjukkan bahwa risiko minimal ada pada mereka yang tidak memiliki kondisi hati sebelumnya saat kadar enzim mereka dipantau. Tidak ada mekanisme yang jelas yang terlibat, tetapi telah dihipotesiskan bahwa hal itu ada hubungannya dengan respirasi mitokondria yang abnormal karena pelepasan fosforilasi oksidatif.

Efek samping lainnya adalah peningkatan aktivitas dopaminergik, termasuk gejala pencernaan. Pengobatan dengan tolkapon berisiko menimbulkan atau memperpanjang diskinesia; hal ini dapat diatasi dengan mengurangi dosis levodopa. Hal ini terjadi karena pemberian tolkapon mengakibatkan akumulasi donor metil biologis S-adenosil-L-metionina (SAM) di striatum yang memicu gejala Parkinson.

Gejala pencernaan meliputi mual dan diare; efek samping dopaminergik lebih lanjut meliputi hipotensi ortostatik, mulut kering, berkeringat, dan pusing. Tolkapon menyebabkan diare yang lebih parah daripada entakapon; ini merupakan alasan paling umum untuk penghentian terapi dalam penelitian. Perubahan warna urin berasal dari metabolit tolkapon yang menguning, yang dikeluarkan dalam urin dan tidak berbahaya.

## Interaksi
Meskipun peningkatan kadar dopamin merupakan interaksi yang diinginkan, tolkapon secara teoretis juga dapat meningkatkan kadar obat lain yang dimetabolisme oleh COMT, seperti penghambat AADC karbidopa dan benserazid; serta metildopa, dobutamin, apomorfin, adrenalin, dan isoprenalin. Dalam penelitian, interaksi ringan dengan benzerazida terlihat, tetapi tidak dengan karbidopa. Interaksi lain dengan kelompok obat ini belum dipelajari. Jenis interaksi teoretis terkait adalah dengan obat yang meningkatkan konsentrasi katekolamina, seperti penghambat oksidase monoamina (MAO) dan penghambat penyerapan kembali noradrenalin; obat-obatan ini juga hanya menunjukkan sedikit efek dalam praktik. Kombinasi dengan penghambat MAO non-selektif mungkin berbahaya.

Karena afinitasnya terhadap enzim hati CYP2C9, interaksi dengan obat yang dimetabolisme oleh enzim ini juga mungkin terjadi. Tidak ada interaksi dengan tolbutamid, substrat 2C9, yang diamati dalam penelitian.

## Farmakologi
### Mekanisme kerja

Tolkapon secara selektif dan reversibel terikat pada situs katalitik COMT di perifer dan sistem saraf pusat (SSP) dengan afinitas yang lebih besar daripada ketiga katekolamina, termasuk levodopa. Dengan demikian, tolkapon mencegah 3-*O*-metilasi levodopa oleh COMT di perifer, yang menghasilkan 3-*O*-metildopa, metabolit utama yang bersaing dengan levodopa untuk melewati sawar darah otak. Lebih banyak levodopa yang diberikan mencapai SSP. Selain itu, levodopa yang telah mencapai SSP, setelah diubah menjadi dopamin, tidak akan terdegradasi secepat ketika tolkapon menghambat aktivitas COMT.  Dengan demikian, tolkapon meningkatkan bioavailabilitas dan mengurangi pembersihan levodopa dan selanjutnya dopamin dari SSP.

Kekuatan afinitas pengikatan tolkapon, yang direpresentasikan oleh konstanta penghambatan Ki (2,5 nM), dapat dianggap sebagai konstanta disosiasi untuk kinetika kompleks enzim dan penghambat. Aktivitas katalitik maksimum menunjukkan kemanjuran tolkapon (Vmax = 58,4 pmol/min·mg).

### Farmakokinetik
Tolkapon cepat diserap dari usus hingga sekitar 85%. Ia memiliki bioavailabilitas absolut sebesar 65%, yang hanya sedikit menurun jika dikonsumsi bersama makanan. Zat tersebut mencapai konsentrasi plasma darah tertinggi setelah sekitar dua jam. Ketika berada di aliran darah, obat ini hampir seluruhnya (>99,9%) terikat pada protein plasma, terutama albumin. Langkah inaktivasi utama adalah glukuronidasi; proses lainnya adalah metilasi oleh COMT, hidroksilasi oleh CYP3A4 dan CYP2A6 dengan oksidasi berikutnya menjadi asam karboksilat, dan mungkin jalur minor dengan reduksi menjadi amina dengan asetilasi berikutnya.

Waktu paruh tolkapon adalah dua hingga tiga jam, volume distribusi (Vd)nya adalah 0,3 L/kg (21 L pada orang dengan berat rata-rata 70&nbsp;kg). 60% metabolit diekskresikan melalui urin dan 40% melalui feses. Hanya 0,5% obat yang diekskresikan dalam bentuk tidak berubah melalui urin.

Koefisien partisi mengukur kemampuan molekul untuk melewati sawar dara otak. LogPIdce= 0,2, –1,4, –0,4 untuk tolkapon, nitekapon, dan entakapon. Koefisien partisi dalam kasus ini diukur dalam larutan 1,2-dikloroetana/H2O yang menyebabkan molekul berada dalam bentuk terionisasi. Tidak ada penjelasan saat ini tentang bagaimana molekul bermuatan ini menembus sawar darah otak.

Tolkapon dikatakan memasuki sistem saraf pusat hanya minimal dan karenanya tampaknya selektif secara perifer. Namun, tolkapon lebih lipofilik daripada penghambat COMT lainnya seperti entakapon dan mungkin lebih mungkin melewati sawar darah-otak (BBB). Sebuah studi pencitraan pada manusia menemukan bahwa tolkapon juga menghambat COMT di otak hingga tingkat yang signifikan.

## Kimia
Tolkapon adalah senyawa kristal berwarna kuning pekat, tidak berbau, berasa pahit, tidak higroskopis, dengan massa molekul relatif 273,25 g/mol. Senyawa ini meleleh pada suhu 143 hingga 146 °C (289 hingga 295 °F), tidak larut dalam air dan asam, larut dalam larutan natrium hidroksida berair 0,1 M. Nilai p''K''<sub>a</sub> adalah 4,5 dan 10,6 untuk dua gugus fenil; dan penyerapan maksimum berada pada 268 nm (dalam asam klorida/etanol 0,1 M). Nama kimianya adalah 3,4-dihidroksi-4'-metil-5-nitrobenzofenon.  

### Sintesis
Sintesis tolkapon yang diusulkan pada tahun 2008, dimulai dengan reaksi Grignard antara 3-Benziloksi-4-metoksibenzaldehida dan *p*-tolil magnesium bromida. Alkohol yang dihasilkan kemudian diubah menjadi keton menggunakan natrium *t*-butoksida. Gugus pelindung benzil dihilangkan dengan hidrogenasi yang dikatalisis paladium dengan adanya amonium format. Gugus nitro dimasukkan pada posisi 5 yang berdekatan dengan gugus hidroksil yang tidak tersamarkan dalam pembelahan eter benzil. Sintesis diakhiri dengan pembelahan gugus metoksi menggunakan aluminium klorida untuk menghasilkan produk alkohol.

## Penelitian
### Amiloidosis transtiretin
Karena data awal menunjukkan obat ini mungkin memiliki aktivitas, FDA AS pada tahun 2013 memberikan tolkapon "status obat piatu" dalam studi yang bertujuan untuk pengobatan amiloidosis familial transtiretin (ATTR). Namun pada tahun 2015 tolkapon belum disetujui FDA untuk pengobatan penyakit ini.

### Gangguan kejiwaan
Dalam percobaan pada hewan, tolkapon menunjukkan efek seperti antidepresan dan anti-anhedonia, merangsang perilaku eksploratif, dan meningkatkan hiperaktivitas lokomotor yang disebabkan oleh psikostimulan seperti amfetamin dan nomifensin. Tolkapon telah dipelajari secara klinis dalam pengobatan gangguan jiwa tertentu seperti gangguan obsesif kompulsif (OCD). Ada juga minat pada penghambat COMT yang menembus otak seperti tolkapon untuk pengobatan skizofrenia serta gangguan motivasi yang berkurang seperti apatis.

## Referensi

## Pranala luar
*