Gabapentinoid

**Gabapentinoid**, juga dikenal sebagai **ligan α<sub>2</sub>δ**, adalah golongan obat yang merupakan turunan kimia dari neurotransmiter penghambat asam aminobutirat gamma (GABA) (yaitu analog GABA) yang mengikat secara selektif pada protein α2δ yang pertama kali dijelaskan sebagai subunit tambahan dari saluran kalsium berpintu tegangan (VGCC).

Gabapentinoid yang digunakan secara klinis meliputi gabapentin, pregabalin, dan mirogabalin, serta bakal obat gabapentin yakni gabapentin enakarbil. Analog lebih lanjut seperti imagabalin dan atagabalin telah diuji dalam uji klinis tetapi pengembangannya telah dihentikan. Gabapentinoid lain yang digunakan dalam penelitian ilmiah tetapi belum disetujui untuk penggunaan medis meliputi 4-metilpregabalin dan PD-217,014.

Selain itu, fenibut dan baklofen telah ditemukan bertindak sebagai gabapentinoid dengan afinitas sangat rendah selain aksinya sebagai agonis reseptor GABAB.

## Sejarah

Gabapentin pertama kali disetujui pada Mei 1993 untuk pengobatan epilepsi di Britania Raya, dan dipasarkan di Amerika Serikat pada tahun 1994. Selanjutnya, gabapentin disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan neuralgia pascaherpes pada Mei 2002.  Versi generik gabapentin pertama kali tersedia di Amerika Serikat pada tahun 2004. Formulasi gabapentin lepas lambat untuk pemberian sekali sehari disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan neuralgia pascaherpes pada Januari 2011.

Pregabalin disetujui di Eropa pada tahun 2004 dan diperkenalkan di Amerika Serikat pada September 2005 untuk pengobatan epilepsi, neuralgia pascaherpes, dan nyeri neuropatik yang terkait dengan neuropati diabetik. Kemudian disetujui untuk pengobatan fibromialgia di Amerika Serikat pada Juni 2007. Pregabalin juga disetujui untuk pengobatan gangguan kecemasan menyeluruh di Eropa pada tahun 2005, meskipun belum disetujui untuk indikasi ini di Amerika Serikat.

Gabapentin enakarbil diperkenalkan di Amerika Serikat untuk pengobatan sindrom kaki gelisah pada April 2011, dan disetujui untuk pengobatan neuralgia pascaherpetik pada Juni 2012.

Fenibut diperkenalkan di Rusia pada tahun 1960-an untuk pengobatan kecemasan, insomnia, dan berbagai kondisi lainnya. Baru pada tahun 2015 ditemukan bahwa obat ini bertindak sebagai gabapentinoid yang sangat lemah (3,5 orde magnitudo kurang poten).

Baklofen diperkenalkan di Amerika Serikat pada tahun 1977 untuk pengobatan spastisitas, secara kimiawi mirip dengan fenibut tetapi biasanya tidak dianggap sebagai gabapentinoid.

Mirogabalin disetujui untuk pengobatan nyeri neuropatik dan neuralgia pascaherpes di Jepang pada Januari 2019.

Konsumsi gabapentinoid tampaknya meningkat; antara tahun 2008 dan 2018, penggunaan gabapentinoid meningkat lebih dari 17% rata-rata di seluruh dunia, dipimpin oleh peningkatan konsumsi di AS, Kanada, dan Eropa utara.

## Penggunaan medis
Gabapentinoid disetujui untuk pengobatan epilepsi, neuralgia pascaherpes, nyeri neuropatik yang berhubungan dengan neuropati diabetik, fibromialgia, gangguan kecemasan menyeluruh, dan sindrom kaki gelisah. Beberapa penggunaan di luar labelnya meliputi pengobatan insomnia, migrain, gangguan kecemasan sosial, gangguan panik, mania, gangguan bipolar, dan penarikan alkohol. Bukti yang ada tentang penggunaan gabapentinoid pada nyeri punggung bawah kronis terbatas, dan menunjukkan risiko efek samping yang signifikan, tanpa manfaat yang terbukti. 

## Efek samping

Efek samping utamanya meliputi rasa kantuk dan lelah, penurunan tekanan darah, mual, muntah, dan juga halusinasi visual glaukoma.

Dalam tinjauan sistematis yang menganalisis data dari 5 studi kohort yang melibatkan 10.85.488 pasien, penggunaan gabapentinoid (pregabalin dan gabapentin) dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian trombotik (trombosis vena dalam dan tromboembolisme paru) sejak tiga bulan penggunaan, dan dengan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular pada penggunaan jangka panjang lebih dari satu tahun. Gagal jantung tidak meningkat dengan penggunaan gabapentinoid.

## Farmakologi

### Farmakodinamika
Gabapentinoid adalah ligan afinitas tinggi dari protein α2δ yang pertama kali dijelaskan sebagai subunit tambahan dari saluran kalsium berpintu tegangan tertentu (VGCC). Semua aksi farmakologis gabapentinoid yang diketahui membutuhkan pengikatan pada situs ini. Terdapat dua subunit α2δ pengikat obat yakni α2δ-1 dan α2δ-2, dan sebagian besar gabapentinoid menunjukkan afinitas yang serupa untuk kedua situs ini, dan karenanya kurangnya selektivitas antara. Dalam kebanyakan kasus, obat gabapentinoid tampaknya tidak secara langsung mengubah aksi VGCC dan malah mengurangi pelepasan neurotransmiter eksitatori tertentu. (Namun lihat:).

Obat gabapentinoid tidak mengikat secara signifikan pada reseptor obat lain yang diketahui sehingga subunit α2δ VGCC disebut reseptor gabapentin. Baru-baru ini, protein α2δ-1 yang sama ditemukan terkait erat bukan dengan VGCC tetapi dengan protein lain seperti reseptor glutamat tipe NMDA presinaptik, molekul adhesi sel seperti trombospondin dan lainnya. Gabapentinoid mengubah fungsi protein pengikat α2δ tambahan ini, dan ini telah diusulkan sebagai mediator aksi obat.

Meskipun gabapentinoid merupakan analog GABA, gabapentin dan pregabalin tidak berikatan dengan reseptor GABA, tidak berubah menjadi asam aminobutirat gamma atau agonis reseptor GABA secara *[[in vivo]]*, dan tidak memodulasi transpor atau metabolisme GABA. Sebaliknya, GABA tidak berikatan secara signifikan dengan protein α2δ. Lebih lanjut, gabapentinoid tidak bertindak secara langsung sebagai penghambat atau pemblokir VGCC. Sebaliknya, mereka mengurangi pelepasan neurotransmiter eksitatori termasuk glutamat, neurotransmiter monoamina, dan Substansi P. Meskipun tidak dianggap sebagai tempat kerja utama, gabapentinoid seperti gabapentin (tetapi bukan pregabalin) telah ditemukan mengaktifkan saluran kalium berpintu tegangan Kv (KCNQ).

Asam α-amino endogen L-leusina dan L-isoleusina, yang menyerupai gabapentinoid dalam struktur kimia (lihat gambar) adalah ligan subunit VDCC α2δ dengan afinitas yang mirip dengan gabapentin dan pregabalin (misalnya IC<sub>50</sub> = 71 nM untuk L-isoleusina), dan terdapat dalam cairan serebrospinal manusia pada konsentrasi mikromolar (misalnya 12,9 μM untuk L-leusina dan 4,8 μM untuk L-isoleusina). Telah dihipotesiskan bahwa mereka mungkin merupakan ligan endogen dari subunit tersebut, dan bahwa mereka mungkin secara kompetitif menghambat efek gabapentinoid di jaringan otak. Sesuai dengan hal tersebut, sementara gabapentin dan pregabalin memiliki afinitas pengikatan nanomolar untuk subunit α2δ, potensi mereka *in vivo* berada dalam kisaran mikromolar rendah, dan persaingan untuk pengikatan oleh asam amino L endogen kemungkinan bertanggung jawab atas perbedaan ini.

Dalam sebuah penelitian, nilai afinitas (Ki) gabapentinoid terhadap subunit α2δ yang diekspresikan di otak tikus ditemukan sebesar 0,05 μM untuk gabapentin, 23 μM untuk (*R*)-fenibut, 39 μM untuk (*S*)-fenibut, dan 156 μM untuk baklofen. Afinitasnya (Ki) terhadap reseptor GABAB adalah >1 mM untuk gabapentin, 92 μM untuk (*R*)-fenibut, >1 mM untuk (*S*)-fenibut. Baklofen tidak memiliki aksi yang relevan pada reseptor α2δ sehingga tidak dianggap sebagai gabapentinoid.

Pregabalin telah menunjukkan potensi yang jauh lebih besar (sekitar 2,5 kali lipat) dibandingkan gabapentin dalam studi klinis, dan mirogabalin bahkan lebih ampuh secara *in vivo*.

### Farmakokinetik
#### Absorpsi
Gabapentin dan pregabalin diserap dari usus melalui proses transpor aktif yang dimediasi oleh transporter asam amino netral besar 1 (LAT1, SLC7A5), transporter untuk asam amino seperti L-leusina dan L-fenilalanina. Sangat sedikit (kurang dari 10 obat) yang diketahui diangkut oleh transporter ini. Tidak seperti gabapentin yang diangkut hanya oleh LAT1, pregabalin tampaknya diangkut tidak hanya oleh LAT1 tetapi juga oleh pembawa lain. LAT1 mudah jenuh, sehingga farmakokinetik gabapentin bergantung pada dosis, dengan bioavailabilitas yang berkurang dan tingkat puncak yang tertunda pada dosis yang lebih tinggi. Sebaliknya, hal ini tidak berlaku untuk pregabalin, yang menunjukkan farmakokinetik linier dan tidak ada saturasi penyerapan. Demikian pula, gabapentin enakarbil diangkut bukan oleh LAT1 tetapi oleh transporter monokarboksilat 1 (MCT1) dan transporter multivitamin yang bergantung pada natrium (SMVT), dan tidak ada saturasi bioavailabilitas yang diamati dengan obat tersebut hingga dosis 2.800 mg. Sama seperti gabapentin dan pregabalin, analog dekat fenibut yakni baklofen (baklofen secara spesifik adalah 4-klorofenibut) diangkut oleh LAT1, meskipun merupakan substrat yang relatif lemah untuk transporter tersebut.

Bioavailabilitas oral gabapentin sekitar 80% pada dosis 100 mg yang diberikan tiga kali sehari setiap 8 jam, tetapi menurun menjadi 60% pada dosis 300 mg, 47% pada 400 mg, 34% pada 800 mg, 33% pada 1.200 mg, dan 27% pada 1.600 mg, semuanya dengan jadwal pemberian dosis yang sama. Sebaliknya, bioavailabilitas oral pregabalin lebih besar dari/atau sama dengan 90% di seluruh rentang dosis klinisnya (75 hingga 900 mg/hari). Makanan tidak secara signifikan mempengaruhi bioavailabilitas oral pregabalin. Sebaliknya, makanan meningkatkan tingkat area di bawah kurva gabapentin sekitar 10%. Obat-obatan yang meningkatkan waktu transit gabapentin di usus halus dapat meningkatkan bioavailabilitas oralnya; ketika gabapentin diberikan bersamaan dengan morfin oral (yang memperlambat peristaltik usus), bioavailabilitas oral dosis 600 mg gabapentin meningkat sebesar 50%. Bioavailabilitas oral gabapentin enakarbil (sebagai gabapentin) lebih besar dari atau sama dengan 68%, di semua dosis yang dinilai (hingga 2.800 mg), dengan rata-rata sekitar 75%. Berbeda dengan gabapentinoid lainnya, farmakokinetik fenibut masih sedikit dipelajari, dan bioavailabilitas oralnya tidak diketahui. Namun, tampaknya setidaknya 63% pada dosis tunggal 250 mg, berdasarkan fakta bahwa fraksi phenibut ini ditemukan dalam urin tanpa perubahan pada sukarelawan sehat yang diberikan dosis ini.

Gabapentin pada dosis rendah 100 mg memiliki Tmax (waktu mencapai kadar puncak) sekitar 1,7 jam; sedangkan Tmax meningkat menjadi 3 hingga 4 jam pada dosis yang lebih tinggi. Tmax pregabalin umumnya kurang dari atau sama dengan 1 jam pada dosis 300 mg atau kurang. Namun, makanan telah ditemukan secara substansial menunda penyerapan pregabalin dan secara signifikan mengurangi kadar puncak tanpa memengaruhi bioavailabilitas obat; nilai Tmax untuk pregabalin adalah 0,6 jam dalam keadaan puasa dan 3,2 jam dalam keadaan kenyang (perbedaan 5 kali lipat), dan Cmax berkurang 25–31% dalam keadaan kenyang dibandingkan dengan keadaan puasa. Berbeda dengan pregabalin, makanan tidak secara signifikan mempengaruhi Tmax gabapentin, dan meningkatkan Cmax gabapentin sekitar 10%. Tmax formulasi lepas cepat (IR) gabapentin enakarbil (sebagai gabapentin aktif) adalah sekitar 2,1 hingga 2,6 jam di semua dosis (350–2.800 mg) dengan pemberian tunggal dan 1,6 hingga 1,9 jam di semua dosis (350–2.100 mg) dengan pemberian berulang. Sebaliknya, Tmax dari formulasi lepas lambat (XR) gabapentin enakarbil adalah sekitar 5,1 jam pada dosis tunggal 1.200 mg dalam keadaan puasa dan 8,4 jam pada dosis tunggal 1.200 mg dalam keadaan kenyang. Tmax fenibut belum dilaporkan, tetapi awalan aksi dan efek puncak telah dijelaskan masing-masing terjadi pada 2 hingga 4 jam dan 5 hingga 6 jam, setelah konsumsi oral pada pengguna rekreasi yang mengonsumsi dosis tinggi (1–3 g).

#### Distribusi
Gabapentin, pregabalin, dan fenibut semuanya menembus sawar darah otak dan masuk ke sistem saraf pusat. Namun, karena lipofilitasnya yang rendah, gabapentinoid membutuhkan transportasi aktif melintasi sawar darah otak. LAT1 diekspresikan secara tinggi pada sawar darah otak dan mengangkut gabapentinoid yang terikat padanya ke dalam otak. Seperti halnya penyerapan gabapentin di usus yang dimediasi oleh LAT1, transportasi gabapentin melintasi sawar darah otak oleh LAT1 bersifat jenuh. Gabapentin tidak berikatan dengan transporter obat lain seperti P-glikoprotein (ABCB1) atau OCTN2 (SLC22A5).

Gabapentin dan pregabalin tidak terikat secara signifikan pada protein plasma (2δ-1 dengan gabapentin dan alternatifnya dengan L-leusina yang terikat pada situs pengikatan gabapentinoid telah dipublikasikan . Ini menunjukkan bahwa obat-obatan berikatan dengan domain saluran kalsium pertama dan kemotaksis (*Cache*) di bagian α2 dari α2δ-1. Studi yang sangat mirip menunjukkan struktur α2δ-1 dengan mirogabalin yang terikat. Studi-studi ini juga menunjukkan bahwa struktur yang terikat L-leusina sedikit berbeda dari struktur yang terikat obat, konsisten dengan L-leusina yang bertindak sebagai antagonis terhadap obat-obatan gabapentinoid.

Gabapentinoid juga sangat mirip dengan asam α-amino L-leusina dan L-isoleusina, dan hal ini mungkin lebih relevan dalam kaitannya dengan farmakodinamikanya daripada kemiripan strukturnya dengan GABA.

## Masyarakat dan budaya
### Penggunaan rekreasional
Gabapentinoid menghasilkan euforia pada dosis tinggi, dengan efek yang mirip dengan depresan sistem saraf pusat GABAergik seperti alkohol, asam γ-hidroksibutirat (GHB), dan benzodiazepin, dan digunakan sebagai obat rekreasional (pada 3–20 kali dosis klinis tipikal). Potensi penyalahgunaan obat secara keseluruhan dianggap rendah dan jauh lebih rendah daripada obat lain seperti alkohol, benzodiazepin, opioid, psikostimulan, dan obat terlarang lainnya. Bagaimanapun, karena potensi rekreasionalnya, pregabalin adalah zat yang dikendalikan dalam jadwal V di Amerika Serikat. Pada April 2019, Britania Raya mengklasifikasikan gabapentin dan pregabalin sebagai obat Kelas C berdasarkan Undang-Undang Penyalahgunaan Obat-obatan 1971, dan sebagai Jadwal 3 berdasarkan Peraturan Penyalahgunaan Obat-obatan 2001. Namun, gabapentinoid bukan merupakan zat yang dikendalikan di Kanada atau Australia, dan gabapentinoid lainnya termasuk fenibut juga bukan merupakan zat yang dikendalikan. Dengan demikian, sebagian besar merupakan zat memabukkan yang legal.

Toleransi terhadap gabapentinoid dilaporkan berkembang sangat cepat dengan penggunaan berulang, meskipun juga cepat hilang setelah penghentian, dan gejala sakau seperti insomnia, mual, sakit kepala, dan diare telah dilaporkan. Gejala putus obat yang lebih parah, seperti kecemasan *rebound* yang parah, telah dilaporkan pada penggunaan fenibut. Karena toleransi yang cepat dengan gabapentinoid, pengguna sering meningkatkan dosis mereka, sementara pengguna lain mungkin memberi jarak antar dosis dan menggunakannya secara hemat untuk menghindari toleransi.

## Daftar Agen
### Disetujui
*Gabapentin 
**Gabapentin lepas lambat 
**Gabapentin enakarbil 
*Mirogabalin 
*Fenibut 
*Baklofen 
*Pregabalin
*Krisugabalin (HSK16149) 
### Tidak disetujui
*4-Fluorofenibut
*4-Metilpregabalin
*Atagabalin (PD-200,390)
*Imagabalin
*PD-217,014
*Tolibut

## Referensi

## Bacaan lanjutan
*