Linkosamida

**Linkosamida** adalah kelas antibiotik yang meliputi linkomisin, klindamisin, dan pirlimisin.

## Sejarah
Senyawa Linkosamida pertama yang ditemukan adalah linkomisin, yang diisolasi dari bakteri *[[Streptomyces lincolnensis]]* dalam sampel tanah dari Lincoln, Nebraska, Amerika Serikat.

## Struktur
Linkosamida terdiri dari cincin pirolidina yang dihubungkan dengan bagian piranosa (metiltio-linkosamida) melalui ikatan amino. Hidrolisis linkosamida, khususnya linkomisin, membagi molekul menjadi bahan penyusun gugus gula dan prolin. Kedua turunan ini sebaliknya dapat digabungkan kembali menjadi obat itu sendiri atau menjadi turunannya.

## Sintesis
Biosintesis linkosamida terjadi melalui jalur bifasik, di mana propilprolin dan metiltiolinkosamida disintesis secara independen segera sebelum kondensasi dua molekul prekursor. Kondensasi gugus propilprolin karboksil dengan gugus metiltiolinkosamida amina melalui ikatan amino membentuk *N*-demetillinkomisin. *N*-Demetillincomisin kemudian dimetilasi melalui S-adenosil metionin untuk menghasilkan linkomisin A. 

Linkomisin secara alami diproduksi oleh spesies bakteri, yaitu *[[Streptomyces lincolnensis]], [[Streptomyces roseolus]], dan [[Streptomyces caelestis]]*. Klindamisin diturunkan melalui reaksi substitusi (7*S*)-kloro dari gugus hidroksil (7*R*)-linkomisin. Linkomisin terutama diisolasi dari fermentasi *Streptomyces lincolnensis*, sedangkan klindamisin dibuat secara semi-sintetis. Meskipun beberapa ratus turunan linkosamida sintetik dan semi-sintetik telah disiapkan, hanya lincomisin A dan klindamisin yang digunakan dalam praktik klinis karena masalah toksisitas dan aktivitas biologis yang rendah pada antibiotik linkosamida lainnya.

## Mekanisme Kerja
Linkosamida mencegah replikasi bakteri dalam mekanisme bakteriostatik dengan mengganggu sintesis protein. 

Dalam mekanisme yang mirip dengan makrolida dan streptogramin B, linkosamida berikatan dekat dengan pusat peptidil transferase pada bagian 23S dari subunit 50S ribosom bakteri. Di bawah pengaruh sinar-X resolusi tinggi, struktur klindamisin dan subunit ribosom dari bakteri sebelumnya telah mengungkapkan pengikatan eksklusif pada segmen 23S dari rongga peptidil transferase. Pengikatan dimediasi oleh bagian gula mikrosa yang sebagian memiliki substrat yang tumpang tindih dengan peptidil transferase. Dengan memperluas ke pusat peptidil transferase, linkosamida menyebabkan disosiasi dini peptidil-tRNA yang mengandung dua, tiga, atau empat residu asam amino. Dalam hal ini, peptida akan tumbuh sampai titik tertentu sampai hambatan sterik menghambat aktivitas peptidil transferase. Linkosamida tidak mengganggu sintesis protein dalam sel manusia (atau sel eukariota lainnya) karena perbedaan struktural antara ribosom prokariotik dan eukariotik. Linkosamida digunakan untuk melawan bakteri gram-positif karena mereka tidak dapat melewati porin bakteri gram-negatif.

## Resistansi
### Metilasi ribosom
Segera setelah munculnya penggunaan linkosamida klinis pada tahun 1953, strain bakteri *[[Staphylococcus]]* yang resisten diisolasi di beberapa negara termasuk Prancis, Jepang, dan Amerika Serikat. Strain yang resisten dicirikan oleh ekspresi metiltransferase yang mendimetilasi residu dalam subunit 23S RNA ribosom, mencegah pengikatan makrolida, linkosamida, dan streptogramin B. Keluarga gen yang bertanggung jawab untuk mengkode metiltransferase ini disebut sebagai keluarga "*erm*", atau keluarga gen eritromisin ribosom metilase. Hampir 40 gen *"erm"* telah dilaporkan hingga saat ini, yang ditransfer terutama melalui plasmid dan transposon.

### Mutasi sasaran
Beberapa strain bakteri yang sangat resisten terhadap pengobatan makrolida telah diisolasi dan ditemukan mengalami mutasi pada kantong pengikat transferase di subunit ribosom 23S. *[[Streptococcus pneumoniae]]* resisten makrolida yang diisolasi dari pasien rumah sakit di Eropa Timur dan Amerika Utara ditemukan mengandung mutasi pada 23S atau gen protein ribosom lainnya.

### Keluarnya antibiotik
Bakteri gram-negatif mengandung gen yang mengkode pompa molekuler yang dapat berkontribusi terhadap resistensi senyawa hidrofobik seperti makrolida dan linkosamida. Dari sekian banyak keluarga pompa resistensi multi-obat, linkosamida paling sering disalurkan melalui pompa yang termasuk dalam superfamili pembelahan sel nodulasi resistensi. *Staphylococcus* mengekspresikan pompa penghabisan dengan spesifisitas untuk makrolida cincin 14 dan 15 anggota dan streptogramin B, tetapi tidak untuk molekul linkosamida. 

### Modifikasi obat
Isolat klinis *[[Staphylococcus aureus]]* yang menyimpan gen yang mengkode nukleotransferase linkosamida telah dilaporkan. Gen lnuA dan lnuB memberikan resistensi terhadap linkomisin, tetapi tidak terhadap klindamisin. Gen-gen ini bagaimanapun membatasi aktivitas bakteriostatik klindamisin. Jenis resistensi ini jarang terjadi pada *S. aureus*, tetapi dilaporkan lebih umum terjadi pada strain bakteri lain.

## Farmakokinetik
Sekitar 90% linkosamida yang diberikan secara oral diabsorpsi, dengan sedikit perbedaan tergantung pada obat yang diberikan. Konsentrasi plasma melalui rute ini mencapai puncaknya dalam 2–4 jam. Pemberian linkosamida secara intramuskular menghasilkan penyerapan yang kuat, dengan kadar plasma puncak tercapai dalam 1-2 jam. Sekitar 90% klindamisin terikat pada protein plasma, dan umumnya lebih stabil dan cepat diserap dibandingkan linkomisin.

Linkosamida mempunyai distribusi luas di beberapa jaringan, tidak termasuk cairan serebrospinal. Ketika diberikan secara intramuskular pada tikus besar, linkomisin ditemukan terakumulasi dalam konsentrasi tertinggi di ginjal bila dibandingkan dengan jaringan lain, sedangkan klindamisin ditemukan dalam konsentrasi tertinggi di paru-paru. Klindamisin terakumulasi di makrofag dan sel darah putih lainnya, yang dapat menghasilkan konsentrasi 50 kali lebih tinggi daripada kadar plasma.

## Penggunaan klinis
Linkosamida sering digunakan secara klinis sebagai antibiotik alternatif untuk pasien yang alergi terhadap penisilin. Di antara anggota linkosamida, klindamisin paling umum digunakan di klinik karena bioavailabilitasnya yang lebih tinggi, penyerapan oral yang lebih tinggi, dan kemanjurannya dalam spektrum organisme target. Linkosamida umumnya merupakan kelas antibiotik pilihan pertama dalam mikrobiologi hewan, paling sering digunakan untuk memerangi infeksi kulit.

Potensi penggunaan klinis antibiotik linkosamida pada manusia sangat banyak. Mereka berkhasiat dalam pengobatan infeksi gigi, infeksi perut, abses, penyakit radang panggul, dan infeksi anaerobik. Klindamisin saja telah terbukti berkhasiat dalam pengobatan jerawat, sindrom TS, dan malaria, serta mengurangi risiko kelahiran prematur pada wanita dengan vaginosis bakterialis. Antibiotik linkosamida mungkin juga berguna dalam pengobatan infeksi yang disebabkan oleh bakteri ''Staphylococcus aureus'' yang resisten terhadap metisilin.

## Toksisitas dan Interaksi

Meskipun belum ada laporan toksisitas organ yang parah akibat pengobatan dengan linkosamida, gangguan pencernaan telah dikaitkan dengan pemberiannya. Enterokolitis pseudomembran akibat gangguan flora gastrointestinal yang diinduksi klindamisin dapat menjadi efek samping mematikan yang diamati pada beberapa spesies bila digunakan di klinik hewan, khususnya pada kuda. Pada klindamisin dosis sangat tinggi, kelumpuhan otot rangka telah ditunjukkan pada beberapa spesies. Linkosamida dapat berinteraksi dengan agen anestesi untuk menghasilkan efek neuromuskular. 

Reaksi merugikan lainnya termasuk diare, mual, muntah, sakit perut, dan ruam. Pemberian klindamisin topikal dapat menyebabkan dermatitis kontak, kekeringan, rasa terbakar, gatal, kulit bersisik, dan pengelupasan kulit.

## Referensi

## Bacaan Lebih Lanjut
* Van Bambeke F. Mechanisms of action. In Armstrong D, Cohen *J. Infectious diseases*. Mosby, London, 1999, pp7/1.1-7/1.14