Superfamili protein

**Superfamili protein** adalah kelompok terbesar (klad) protein yang dapat disimpulkan memiliki nenek moyang bersama (lihat homologi). Biasanya, asal-usul bersama ini disimpulkan dari penyelarasan struktural dan kesamaan mekanistik, meskipun tidak ada kesamaan urutan yang jelas. Homologi urutan dapat disimpulkan meskipun tidak terlihat (karena kesamaan urutan yang rendah). Superfamili biasanya mengandung beberapa famili protein yang menunjukkan kesamaan urutan di dalam masing-masing keluarga. Istilah “*klan protein*” sering digunakan untuk superfamili protease dan glikosida hidrolase berdasarkan sistem klasifikasi MEROPS dan CAZy.

## Identifikasi
Superfamili protein diidentifikasi menggunakan berbagai metode. Anggota yang memiliki hubungan dekat dapat diidentifikasi dengan metode yang berbeda dari metode yang diperlukan untuk mengelompokkan anggota yang paling jauh secara evolusi.

### Kemiripan urutan

Berdasarkan sejarah, kesamaan urutan asam amino yang berbeda telah menjadi metode paling umum untuk menyimpulkan homologi. Kesamaan urutan dianggap sebagai prediktor yang baik untuk hubungan kekerabatan, karena urutan yang serupa lebih mungkin merupakan hasil dari duplikasi gen dan evolusi divergen, daripada hasil dari evolusi konvergen. Urutan asam amino umumnya lebih konservatif daripada urutan DNA (karena kode genetik yang degeneratif), sehingga menjadi metode deteksi yang lebih sensitif. Karena beberapa asam amino memiliki sifat serupa (misalnya, muatan, hidrofobisitas, ukuran), mutasi konservatif yang menggantikan mereka seringkali netral terhadap fungsi. Wilayah urutan yang paling konservatif pada protein seringkali sesuai dengan wilayah fungsional penting seperti situs katalitik dan situs pengikatan, karena wilayah ini kurang toleran terhadap perubahan urutan.

Menggunakan kesamaan urutan untuk menyimpulkan homologi memiliki beberapa keterbatasan. Tidak ada tingkat kesamaan urutan minimum yang dijamin menghasilkan struktur identik. Selama periode evolusi yang panjang, protein terkait mungkin tidak menunjukkan kesamaan urutan yang terdeteksi satu sama lain. Urutan dengan banyak insersi dan delesi juga kadang-kadang sulit untuk dijalin dan sehingga mengidentifikasi wilayah urutan homolog. Dalam klan PA protease, misalnya, tidak ada satupun residu yang konservatif di seluruh superfamili, bahkan yang berada dalam triad katalitik. Sebaliknya, keluarga-keluarga individu yang membentuk sebuah superfamili didefinisikan berdasarkan penyelarasan urutan mereka, misalnya keluarga protease C04 dalam klan PA.

Meskipun demikian, kesamaan urutan adalah bentuk bukti yang paling umum digunakan untuk menyimpulkan hubungan kekerabatan, karena jumlah urutan yang diketahui jauh lebih banyak daripada jumlah struktur tersier yang diketahui. Tanpa informasi struktural, kesamaan urutan membatasi batas-batas protein mana yang dapat diklasifikasikan ke dalam suatu superfamili.

### Kemiripan struktural

Struktur jauh lebih terjaga secara evolusi daripada urutan asam amino, sehingga protein dengan struktur yang sangat mirip dapat memiliki urutan asam amino yang sepenuhnya berbeda. Selama skala waktu evolusi yang sangat panjang, sangat sedikit residu yang menunjukkan konservasi urutan asam amino yang terdeteksi, namun elemen struktur sekunder dan motif struktur tersier sangat terjaga. Beberapa dinamika protein dan perubahan konformasi struktur protein juga dapat terjaga, seperti yang terlihat pada superfamili serpin. Akibatnya, struktur tersier protein dapat digunakan untuk mendeteksi homologi antara protein bahkan ketika tidak ada bukti hubungan dalam urutan asam aminonya. Program penyelarasan struktur, seperti DALI, menggunakan struktur 3D protein yang diminati untuk menemukan protein dengan lipatan serupa. Namun, dalam kasus yang jarang terjadi, protein yang terkait dapat berevolusi menjadi secara struktural berbeda dan hubungan hanya dapat disimpulkan dengan metode lain.

### Kesamaan mekanistik
Mekanisme katalitik enzim dalam suatu superfamili umumnya konservatif, meskipun spesifisitas substrat dapat sangat berbeda. Residu katalitik juga cenderung muncul dalam urutan yang sama dalam urutan protein. Untuk keluarga dalam klan PA protease, meskipun telah terjadi evolusi divergen pada residu triad katalitik yang digunakan untuk melakukan katalisis, semua anggota menggunakan mekanisme serupa untuk melakukan katalisis kovalen dan nukleofilik pada protein, peptida, atau asam amino. Namun, mekanisme saja tidak cukup untuk menyimpulkan hubungan kekerabatan. Beberapa mekanisme katalitik telah berevolusi secara konvergen berulang kali secara independen, sehingga membentuk superfamili terpisah, dan dalam beberapa superfamili menampilkan berbagai mekanisme yang berbeda (meskipun seringkali secara kimiawi serupa).

## Signifikansi evolusioner
Superfamili protein mewakili batas kemampuan kita saat ini untuk mengidentifikasi asal-usul bersama. Mereka merupakan kelompok evolusioner terbesar berdasarkan bukti langsung yang saat ini mungkin. Oleh karena itu, mereka termasuk di antara peristiwa evolusioner tertua yang saat ini dipelajari. Beberapa superfamili memiliki anggota yang terdapat di semua kingdom kehidupan, menunjukkan bahwa nenek moyang terakhir dari superfamili tersebut berada di leluhur bersama universal terakhir semua kehidupan (LUCA).

Anggota superfamili dapat terdapat pada spesies yang berbeda, dengan protein nenek moyang merupakan bentuk protein yang ada pada spesies nenek moyang (ortologi). Sebaliknya, protein dapat terdapat pada spesies yang sama, tetapi berevolusi dari satu protein yang gennya diduplikasi dalam genom (paralogi).

### Diversifikasi
Sebagian besar protein mengandung multiple domain. Antara 66 hingga 80% protein eukariotik memiliki multiple domain, sementara sekitar 40-60% protein prokariotik memiliki domain berbilang. Seiring waktu, banyak superfamili domain telah bercampur. Faktanya, sangat jarang menemukan “superfamili yang konsisten terisolasi”. Ketika domain menggabungkan, urutan domain dari N-terminal ke C-terminal (arsitektur domain) biasanya sangat terjaga. Selain itu, jumlah kombinasi domain yang ditemukan di alam relatif kecil dibandingkan dengan kemungkinan yang ada, menunjukkan bahwa seleksi alam bekerja pada semua kombinasi.

## Contoh

; Superfamili hidrolase α/β
: Anggota berbagi struktur lembaran α/β, yang terdiri dari 8 untai yang dihubungkan oleh heliks, dengan residu triad katalitik dalam urutan yang sama, aktivitasnya meliputi protease, lipase, peroksidase, esterase, hidrolase epokside, dan dehalogenase.

; Superfamili fosfatase alkali
: Anggota berbagi struktur sandwich αβα serta melakukan reaksi promiscuous yang umum melalui mekanisme yang sama.

; Superfamili globin
: Anggota memiliki lipatan globulin globular dengan 8 heliks alfa.

; Superfamili Immunoglobulin
: Anggota memiliki struktur sandwich dari dua lembar untai β antiparalel (Ig-fold) dan terlibat dalam pengenalan, ikatan, dan adhesi.

; Superfamili LYR
: Anggota memiliki motif LYR yang konservatif (Leusina–Tirosina–Argirina) tertanam dalam struktur tiga heliks α dan berfungsi sebagai protein adaptor yang esensial untuk perakitan kluster Fe–S mitokondria dan kompleks fosforilasi oksidatif.

; Klan PA
: Anggota memiliki lipatan ganda β-barel seperti cimotripsin dan mekanisme proteolisis serupa, tetapi identitas urutan 

## Pranala luar