Levobupivakain

**Levobupivakain** adalah obat anestesi lokal yang diindikasikan untuk anestesi bedah minor dan mayor serta penanganan nyeri. Ini merupakan anestesi lokal tipe amida kerja panjang yang memblokir impuls saraf dengan menghambat masuknya ion natrium ke dalam sel saraf. Levobupivakain adalah *S*-enantiomer dari bupivakain rasemat dan oleh karena itu memiliki efek farmakologis yang serupa. Obat ini biasanya mulai bekerja dalam waktu 15 menit dan dapat bertahan hingga 16 jam tergantung pada faktor-faktor seperti tempat pemberian dan dosis.

Levobupivakain dirancang pada akhir tahun 1970-an sebagai alternatif yang lebih aman dan efektif dibandingkan bupivakain, yang dikaitkan dengan risiko kardiotoksisitas yang lebih tinggi. Dibandingkan dengan bupivakain, levobupivakain dikaitkan dengan vasodilatasi yang lebih rendah dan memiliki durasi kerja yang lebih lama. Potensinya sekitar 13 persen lebih rendah (berdasarkan molaritas) daripada bupivakain rasemat dan memiliki waktu onset blok motorik yang lebih lama. Selain levobupivakain, ropivakain adalah alternatif lain yang kurang kardiotoksik dibandingkan bupivakain.

Levobupivakain hidroklorida umumnya dipasarkan oleh AbbVie dengan nama dagang Chirocaine. Di Eropa, Chirocaine tersedia – hanya dengan resep dokter – dalam konsentrasi mulai dari 0,625 mg/mL hingga 7,5 mg/mL.

## Penggunaan klinis
### Indikasi
Levobupivakain, *S*(-)-enantiomer dari bupivakain, telah dikembangkan sebagai alternatif untuk campuran rasemat, karena telah terbukti memiliki kardiotoksisitas yang lebih rendah daripada bupivakain. Berdasarkan saran Uni Eropa, obat ini dapat digunakan untuk anestesi bedah minor dan mayor, serta penanganan nyeri (pasca bedah). Secara khusus, obat ini telah terbukti cocok untuk berbagai prosedur, seperti blok epidural. Obat ini efektif untuk pasien manusia yang menjalani operasi sesar elektif atau bedah tubuh bagian bawah, karena durasi blok sensorik dan/atau motoriknya tidak berbeda secara dramatis dibandingkan dengan bupivakain. Perlu dipertimbangkan bahwa peningkatan blokade motoriknya dapat menjadi kelemahan bagi pasien yang menerima suntikan epidural selama persalinan, karena tingkat gerakan tertentu mungkin masih diperlukan.

Selain persalinan, kemungkinan penggunaan levobupivakain termasuk bedah anggota tubuh bagian atas dan bawah, serta bedah mata, di mana ia memblokir otot ekstraokular, sangat efisien dan nyaman bagi pasien yang menjalani bedah segmen anterior vitreoretinal atau katarak.

Levobupivakain dapat dikombinasikan dengan analgesik lain termasuk opioid, untuk manajemen nyeri pasca bedah.

### Kontraindikasi
Penggunaan levobupivakain 0,75% (7,5 mg/mL), mirip dengan bupivakain, dikontraindikasikan pada pasien obstetri. Penggunaan dalam blok paraservikal pada obstetri juga dikontraindikasikan. Levobupivakain juga dikontraindikasikan pada pasien dengan hipersensitivitas yang diketahui terhadap levobupivakain atau anestesi lokal tipe amida lainnya, pada pasien dengan hipotensi berat (misalnya syok hipovolemik atau jantung) dan untuk penggunaan dalam anestesi regional intravena (blok Bier).

### Efek samping
Kemungkinan efek samping pada sistem saraf pusat yang disebabkan oleh penggunaan levobupivakain adalah prapingsan, tinitus, mati rasa pada lidah, dan kejang, yang mungkin disebabkan oleh blokade saluran natrium, kalium, dan kalsium pada jaringan yang bukan target yang dimaksud. Kardiotoksisitas dapat disebabkan oleh efek tidak langsung obat, seperti blokade saraf simpatik miokard, sehingga menyebabkan keterlambatan kontraksi, atau oleh efek langsung seperti blokade saluran kalium.

Efek seperti ini menyebabkan penurunan fungsi kontraktil dan efek aritmogenik, yang berpotensi menyebabkan kolaps kardiovaskular dan kematian. Perlu dicatat bahwa obat ini juga memiliki aktivitas vasokonstriksi, sehingga meningkatkan durasi blokade sensorik dengan risiko toksisitas sistem saraf pusat yang relatif rendah di satu sisi, dan di sisi lain dapat memiliki efek yang sama pada aliran darah uteroplasenta, yang dapat membahayakan janin. Pada akhirnya, levobupivakain telah terbukti memiliki risiko toksisitas kardiovaskular dan sistem saraf pusat yang lebih rendah dibandingkan bupivakain dalam studi hewan, tanpa mengorbankan potensi dan efikasi, dan oleh karena itu harus dipertimbangkan sebagai alternatif.

### Toksisitas
Levobupivakain telah menjadi alternatif yang lebih disukai untuk anestesi regional daripada bupivakain karena toksisitasnya yang lebih rendah. Banyak studi non-manusia telah menetapkan risiko efek samping jantung dan neurotoksik yang lebih rendah pada levobupivakain. Sebagian besar studi hewan menunjukkan bahwa median dosis letal (LD50) levobupivakain sekitar 50% lebih tinggi daripada bupivakain. Secara umum, isomer levorotatori cenderung menyebabkan efek samping yang jauh lebih sedikit dan karenanya merupakan alternatif farmakologis yang lebih aman.  Levobupivakain memiliki tingkat pengikatan protein 97% yang 2% lebih tinggi daripada yang diamati pada bupivakain. Tingkat pengikatan protein yang lebih cepat berkontribusi pada tingkat toksisitasnya yang lebih rendah.

Dalam studi sukarelawan manusia, levobupivakain secara konsisten terbukti memiliki keunggulan keamanan dibandingkan bupivakain. Faktor risiko toksisitas anestesi lokal bergantung pada pemberian levobupivakain ke jaringan otot jantung dan otak besar, serta predisposisi jaringan ini terhadap efek negatif levobupivakain.

Usia merupakan faktor yang relevan dalam kerentanan terhadap toksisitas levobupivakain. Pasien lanjut usia lebih mungkin memiliki kondisi yang sudah ada sebelumnya yang memengaruhi sistem jantung, ginjal, dan hati, yang berkontribusi pada tingkat penyerapan yang lebih lambat dan konsentrasi plasma di bawah tingkat toksik dibandingkan dengan pasien yang lebih muda. Di sisi lain, ketidakseimbangan homeostasis dapat memperburuk efek toksik.

Penting untuk menyesuaikan dosis levobupivakain pada pasien pediatri karena proses metabolisme mereka yang belum berkembang untuk mencegah tercapainya kadar toksik. Dosis anestesi lokal dihitung berdasarkan berat badan dan indeks massa tubuh pasien, namun kekuatan asosiasinya lebih kuat pada anak-anak daripada pada orang dewasa. Selain itu, gejala toksisitas sistemik seperti kesemutan lebih sulit diperhatikan pada anak-anak.

## Farmakologi
### Farmakodinamika
Levobupivakain adalah obat yang memiliki efek analgesik, penghambat motorik, dan penghambat sensorik pada tubuh manusia, yang sifatnya ditentukan oleh karakteristik kimianya seperti p''K''<sub>a</sub>, yang memiliki nilai 8,1. p*K*a suatu obat dapat menjadi informasi yang menunjukkan ionisasinya dalam kondisi fisiologis. Misalnya, obat-obatan dengan p*K*a tinggi seperti levobupivakain, cenderung berada dalam bentuk terionisasi dalam keadaan fisiologis, artinya obat tersebut tidak mudah menembus membran plasma hidrofobik sel. Namun, hal ini diimbangi oleh kelarutan lipid levobupivakain yang tinggi, yang meningkatkan kemudahan difusinya melalui lapisan ganda fosfolipid. Selain itu, kualitas pengikatan protein yang tinggi (97%) merupakan karakteristik levobupivakain, yang memperkuat pengikatannya pada protein permukaan sel, sehingga memperpanjang pengikatan, dan dengan demikian waktu kerjanya.

*S*(-)-enantiomer levobupivakain adalah anestesi berpotensi tinggi dan bekerja lama dengan onset aksi yang relatif lambat. Memang, beberapa penelitian telah menemukan bahwa sebagai anestesi bedah ia memiliki aktivitas pemblokiran sensorik dan motorik pada lebih dari 90% pasien dewasa yang menerima dosis yang sesuai dengan komposisi tubuh dan durasi bedah, dengan waktu onset 15 menit.

Lebih spesifiknya, levobupivakain mencapai efeknya dengan bekerja pada saluran natrium sensitif tegangan neuron, di mana ia mencegah transmisi impuls saraf. Fungsi normal saluran natrium ini dihentikan sementara, karena obat ini mengganggu pembukaannya, sehingga menghambat konduksi potensial aksi pada saraf yang terlibat dalam aktivitas simpatik, sensorik, dan motorik. Gangguan ini mengakibatkan penurunan kontrol otot, dan efek analgesik secara keseluruhan yang memungkinkan levobupivakain untuk bertindak sebagai anestesi lokal.

Efek levobupivakain sedikit bervariasi tergantung pada karakteristik neuron yang bersangkutan. Misalnya, pada neuron bermielin, nodus Ranvier menjadi target dan lebih mudah diblokir daripada neuron tak bermielin, dan saraf kecil lebih mudah diblokir daripada saraf besar.

Jika dibandingkan dengan campuran bupivakain rasemat, levobupivakain umumnya terbukti memiliki efek yang serupa. Sebagai anestesi, potensinya dalam memblokir saraf serupa dengan enantiomer *R*(+) dan campuran rasematnya, meskipun efeknya dipengaruhi oleh rute pemberian dan konsentrasi, namun pada akhirnya efeknya serupa di antara ketiganya. Beberapa kajian pada hewan menunjukkan bahwa di antara ketiganya, levobupivakain menunjukkan durasi anestesi yang lebih lama dan/atau potensi yang lebih besar, dan ada bukti bahwa pada manusia levobupivakain sama ampuhnya dengan bupivakain.

### Farmakokinetika
Konsentrasi plasma levobupivakain dipengaruhi oleh dosis dan metode pemberian. Selain itu, penyerapan bergantung pada vaskularitas jaringan. Konsentrasi plasma maksimum 1,2 μg/mL tercapai sekitar 30 menit setelah injeksi epidural.

Levobupivakain mengalami biotransformasi di hati oleh enzim sitokrom P450, khususnya isoform CYP1A2 dan CYP3A sebagai bagian dari biotransformasi fase satu, sehingga menghasilkan metabolit tidak aktif. Metabolit utama yang dihasilkan adalah 3-hidroksi-levobupivakain dan metabolit minornya adalah desbutil-levobupivakain. Selanjutnya, metabolit levobupivakain diubah lebih lanjut menjadi asam glukuronat dan konjugat ester sulfat sebagai bagian dari fase dua. Inversi metabolik levobupivakain tidak diamati. Metabolisme levobupivakain yang ekstensif oleh hati memastikan bahwa tidak ada obat yang tidak berubah yang diekskresikan melalui urine. Akibatnya, pada pasien dengan disfungsi ginjal, hanya metabolit tidak aktif yang terakumulasi, bukan obat itu sendiri.

Penelitian yang melacak levobupivakain berlabel radioaktif menunjukkan bahwa 71% ditemukan dalam urine dan 24% ditemukan dalam feses Setelah pemberian intravena 40 mg levobupivakain, waktu paruhnya sekitar 80 menit dan laju klirensnya adalah 651 ± 221,5 mL/menit.

## Kimia
### Struktur
Levobupivakain adalah anestesi amino-amida yang strukturnya mirip dengan bupivakain, yaitu *S*-enantiomer dari bupivakain. Cincin aromatik lipofilik dihubungkan ke rantai hidrokarbon melalui ikatan amida. Komponen lipofilik levobupivakain memungkinkannya untuk menembus membran sel dan memberikan efek anestesi lokalnya dengan menyebabkan blokade reversibel pada saluran natrium neuron yang terbuka.

### Sintesis

Suatu proses 5 langkah untuk mensintesis levobupivakain dari Nα-CBZ (S)-lisin, yang dipublikasikan pada tahun 1996, digambarkan dalam Skema 1. Langkah-langkah kunci dalam proses ini meliputi deanimasi oksidatif dan penutupan cincin stereospesifik untuk membentuk struktur inti pipekolamida. Metode ini diklaim efisien, tetapi terbukti berbahaya untuk produksi massal karena risiko ledakan yang tinggi dari zat antara garam diazonium.

Paten yang lebih baru dari tahun 2008, terdiri dari proses 3 langkah (lihat Skema 2) untuk mensintesis levobupivakain hidroklorida dengan kemurnian optik minimal 99%. (*S*)-2,6-pipekokolksilida (I) direaksikan dengan 1-bromobutana dan basa (a), seperti kalium karbonat, untuk mendapatkan larutan (*S*)-bupivakain (II) dan enantiomernya. Rekristalisasi larutan ini dengan pelarut (b), lebih disukai menggunakan sikloheksana, dapat menghasilkan kemurnian optik levobupivakain minimal 98%. Terakhir, penambahan hidroklorida (c) dimungkinkan.

## Referensi