Hiperlipidemia

**Hiperlipidemia** adalah kadar lipid (misalnya lemak, trigliserida, kolesterol, fosfolipid) atau lipoprotein yang tinggi secara tidak normal dalam darah. Istilah hiperlipidemia mengacu pada temuan laboratorium itu sendiri dan juga digunakan sebagai istilah umum yang mencakup berbagai kelainan yang didapat atau genetik yang mengakibatkan temuan tersebut. Hiperlipidemia merupakan bagian dari dislipidemia dan bagian dari hiperkolesterolemia. Hiperlipidemia biasanya kronis dan memerlukan pengobatan berkelanjutan untuk mengendalikan kadar lipid darah.

Lipid (molekul yang tidak larut dalam air) diangkut dalam kapsul protein. Ukuran kapsul tersebut atau lipoprotein menentukan kepadatannya. Kepadatan lipoprotein dan jenis apolipoprotein yang dikandungnya menentukan nasib partikel dan pengaruhnya terhadap metabolisme.

Hiperlipidemia dibagi menjadi subtipe primer dan sekunder. Hiperlipidemia primer biasanya disebabkan oleh penyebab genetik (seperti mutasi pada protein reseptor), sedangkan hiperlipidemia sekunder muncul karena penyebab lain yang mendasarinya seperti diabetes melitus. Kelainan lipid dan lipoprotein umum terjadi pada populasi umum dan dianggap sebagai faktor risiko yang dapat dimodifikasi untuk penyakit kardiovaskular karena pengaruhnya terhadap aterosklerosis. Selain itu, beberapa bentuk dapat menjadi predisposisi pankreatitis akut.

## Tanda dan Gejala
Hiperlipidemia sendiri biasanya tidak bergejala. Namun, gejala lanjutan dari hiperlipidemia dapat menimbulkan konsekuensi, dan oleh karena itu menimbulkan gejala. Peningkatan lipid dalam darah mengakibatkan terbentuknya plak di pembuluh darah, yang menyebabkan kondisi yang disebut aterosklerosis. Jika penumpukan lipid terjadi di arteri koroner, maka ini dapat menyebabkan serangan jantung, karena kurangnya perfusi darah ke otot jantung. Jika penumpukan terjadi di otak, maka ini dapat menyebabkan strok.

Beberapa temuan pemeriksaan fisik yang menunjukkan hiperlipidemia adalah xantoma, yang merupakan "benjolan" kuning yang ditemukan di kulit, lengan, kaki, atau badan. Xantelasma adalah endapan lemak serupa di bawah kulit, tetapi ini muncul di kelopak mata.

## Penyebab
Penyebab utama hiperlipidemia adalah faktor genetik atau gaya hidup. Individu dengan predisposisi genetik untuk hiperlipidemia atau riwayat keluarga lebih berisiko terkena penyakit ini. Namun, kebiasaan yang tidak sehat dapat menyebabkan hiperlipidemia sekunder: Pola makan yang mengandung banyak lemak trans atau lemak jenuh, yang terkandung dalam daging merah dan susu, dapat menyebabkan hiperlipidemia sekunder. Tidak cukup berolahraga juga dapat menjadi faktor risiko. Stres dan alkohol dapat menyebabkan peningkatan kadar kolesterol. Merokok merusak pembuluh darah, menyebabkan aterosklerosis dan menurunkan kadar HDL (kolesterol baik). Peningkatan usia juga meningkatkan risiko hiperlipidemia.

## Klasifikasi
Hiperlipidemia pada dasarnya dapat diklasifikasikan sebagai familial (juga disebut primer) ketika disebabkan oleh kelainan genetik tertentu atau didapat (juga disebut sekunder) ketika diakibatkan oleh kelainan lain yang menyebabkan perubahan dalam metabolisme lipid plasma dan lipoprotein. Selain itu, hiperlipidemia dapat bersifat idiopatik, yaitu tanpa penyebab yang diketahui.

Hiperlipidemia juga diklasifikasikan menurut jenis lipid yang meningkat, yaitu hiperkolesterolemia, hipertrigliseridemia atau keduanya dalam hiperlipidemia gabungan. Kadar Lipoprotein(a) yang meningkat juga dapat diklasifikasikan sebagai bentuk hiperlipidemia.

### Familial (primer)
Hiperlipidemia familial diklasifikasikan menurut klasifikasi Fredrickson, yang didasarkan pada pola lipoprotein pada elektroforesis atau ultrasentrifugasi. Klasifikasi ini kemudian diadopsi oleh Organisasi Kesehatan Dunia (WHO).

#### Tipe I
Hiperlipoproteinemia tipe I ada dalam beberapa bentuk:
*Defisiensi lipoprotein lipase (tipe Ia), karena defisiensi lipoprotein lipase (LPL) atau apolipoprotein C2 yang berubah, yang mengakibatkan peningkatan kilomikron, partikel yang memindahkan asam lemak dari saluran pencernaan ke hati
*Defisiensi apoprotein CII familial (tipe Ib), suatu kondisi yang disebabkan oleh kekurangan aktivator lipoprotein lipase.
*Kilomikronemia karena penghambat lipoprotein lipase yang bersirkulasi (tipe Ic)

Hiperlipoproteinemia tipe I biasanya muncul pada masa kanak-kanak dengan xanthoma eruptif dan kolik abdomen. Komplikasi meliputi oklusi vena retina, pankreatitis akut, steatosis, dan organomegali, serta lipemia retinalis.

#### Tipe II
Hiperlipoproteinemia tipe II selanjutnya diklasifikasikan menjadi tipe IIa dan IIb, tergantung terutama pada apakah peningkatan kadar trigliserida terjadi selain kolesterol LDL.

##### Tipe IIa
Tipe ini mungkin sporadis (karena faktor makanan), poligenik, atau benar-benar familial sebagai akibat dari mutasi pada gen reseptor LDL pada kromosom 19 (0,2% dari populasi) atau gen ApoB (0,2%). Bentuk familial ditandai dengan xanthoma tendon, xantelasma, dan penyakit kardiovaskular prematur. Insiden penyakit ini sekitar satu dari 500 untuk heterozigot, dan satu dari 1.000.000 untuk homozigot.

HLPIIa adalah kelainan genetik langka yang ditandai dengan peningkatan kadar kolesterol LDL dalam darah karena kurangnya penyerapan (tidak ada reseptor Apo B) partikel LDL. Namun, patologi ini merupakan kelainan kedua yang paling umum dari berbagai hiperlipoproteinemia, dengan individu dengan predisposisi heterozigot satu dari setiap 500 dan individu dengan predisposisi homozigot satu dari setiap juta. Individu-individu ini mungkin menunjukkan serangkaian karakteristik fisik yang unik seperti xanthelasma (endapan lemak kuning di bawah kulit yang sering muncul di bagian hidung mata), tendon dan xanthomas tuberosa, arcus juvenilis (mata yang berubah menjadi abu-abu yang sering terjadi pada individu yang lebih tua), bruit arteri, klaudikasio, dan tentu saja aterosklerosis. Temuan laboratorium untuk individu-individu ini signifikan untuk kadar kolesterol serum total dua hingga tiga kali lebih besar dari normal, serta peningkatan kolesterol LDL, tetapi trigliserida dan nilai VLDL mereka berada dalam kisaran normal.

Untuk mengelola orang dengan HLPIIa, tindakan drastis mungkin perlu diambil, terutama jika kadar kolesterol HDL mereka kurang dari 30 mg/dL dan kadar LDL mereka lebih besar dari 160 mg/dL. Pola makan yang tepat bagi individu ini memerlukan penurunan lemak total hingga kurang dari 30% dari total kalori dengan rasio lemak tak jenuh tunggal:tak jenuh ganda:jenuh sebesar 1:1:1. Kolesterol harus dikurangi hingga kurang dari 300 mg/hari, sehingga menghindari produk hewani dan meningkatkan asupan serat hingga lebih dari 20 g/hari dengan 6 g serat larut/hari. Olahraga harus ditingkatkan, karena dapat meningkatkan HDL. Prognosis keseluruhan bagi individu ini adalah dalam skenario terburuk jika individu yang tidak terkontrol dan tidak diobati dapat meninggal sebelum usia 20 tahun, tetapi jika seseorang mencari pola makan yang bijaksana dengan intervensi medis yang benar, individu tersebut dapat melihat peningkatan kejadian xantoma setiap dekade, dan *tendonitis Achilles* serta aterosklerosis yang dipercepat akan terjadi.

##### Tipe IIb
Tingkat VLDL yang tinggi disebabkan oleh produksi substrat yang berlebihan, termasuk trigliserida, asetil-CoA, dan peningkatan sintesis B-100. Kondisi ini juga dapat disebabkan oleh penurunan pembersihan LDL. Prevalensinya dalam populasi adalah 10%.
*Hiperlipoproteinemia gabungan familial (FCH)
*Defisiensi lipase asam lisosom (sering disebut penyakit penyimpanan ester kolesterol)
*Hiperlipoproteinemia gabungan sekunder (biasanya dalam konteks sindrom metabolik, yang merupakan kriteria diagnostik)

#### Tipe III
Bentuk ini disebabkan oleh kilomikron dan IDL (lipoprotein densitas menengah) yang tinggi. Dikenal juga sebagai penyakit beta luas atau disbetalipoproteinemia, penyebab paling umum untuk bentuk ini adalah adanya genotipe ApoE E2/E2. Hal ini disebabkan oleh VLDL yang kaya kolesterol (β-VLDL). Prevalensinya diperkirakan sekitar 1 dalam 10.000.

Hal ini terkait dengan hiperkolesterolemia (biasanya 8–12 mmol/L), hipertrigliseridemia (biasanya 5–20 mmol/L), konsentrasi ApoB normal, dan dua jenis tanda kulit (xanthomata palmaris atau perubahan warna jingga pada lipatan kulit, dan xanthomata tubereruptif pada siku dan lutut). Hal ini ditandai dengan timbulnya penyakit kardiovaskular dan penyakit pembuluh darah perifer lebih awal. Hiperlipidemia residual terjadi sebagai akibat dari fungsi abnormal reseptor ApoE, yang biasanya diperlukan untuk membersihkan sisa-sisa kilomikron dan IDL dari sirkulasi. Cacat reseptor menyebabkan kadar sisa-sisa kilomikron dan IDL menjadi lebih tinggi dari biasanya dalam aliran darah. Cacat reseptor adalah mutasi resesif autosom atau polimorfisme.

#### Tipe IV
Hipertrigliseridemia familial adalah kondisi dominan autosom yang terjadi pada sekitar 1% populasi. Bentuk ini disebabkan oleh kadar trigliserida yang tinggi. Kadar lipoprotein lainnya biasanya berada dalam kisaran referensi normal atau sedikit meningkat. Pengobatan meliputi pengendalian pola makan, fibrat, dan niasin. Meskipun statin biasanya merupakan pengobatan lini pertama untuk hiperlipidemia, fibrat sebenarnya lebih baik dalam mengurangi kadar trigliserida yang tinggi dan dianggap sebagai lini pertama.

#### Tipe V
Hiperlipoproteinemia tipe V, juga dikenal sebagai hiperlipoproteinemia campuran familial atau hiperlipidemia campuran, sangat mirip dengan tipe I, tetapi dengan VLDL tinggi selain kilomikron.

Hal ini juga terkait dengan intoleransi glukosa dan hiperurisemia.

Dalam dunia kedokteran, hiperlipidemia gabungan (juga dikenal sebagai "hiperlipoproteinemia tipe ganda") adalah bentuk hiperkolesterolemia (peningkatan kadar kolesterol) yang umum terjadi yang ditandai dengan peningkatan konsentrasi LDL dan trigliserida, sering kali disertai dengan penurunan HDL. Pada elektroforesis lipoprotein (tes yang sekarang jarang dilakukan), hal ini terlihat sebagai hiperlipoproteinemia tipe IIB. Ini adalah kelainan lipid bawaan yang paling umum, terjadi pada sekitar satu dari 200 orang. Faktanya, hampir satu dari lima orang yang mengidap penyakit jantung koroner sebelum usia 60 tahun memiliki kelainan ini. Kadar trigliserida yang meningkat (>5 mmol/L) umumnya disebabkan oleh peningkatan lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL), kelas lipoprotein yang rentan menyebabkan aterosklerosis.

Kedua kondisi tersebut diobati dengan obat fibrat, yang bekerja pada reseptor pengaktif proliferator peroksisom (PPAR), khususnya PPARα, untuk menurunkan produksi asam lemak bebas. Obat statin, terutama statin sintetis (atorvastatin dan rosuvastatin) dapat menurunkan kadar LDL dengan meningkatkan penyerapan kembali LDL di hati karena peningkatan ekspresi reseptor LDL.

#### Bentuk familial yang tidak terklasifikasi
Bentuk-bentuk yang tidak terklasifikasi di bawah ini sangat langka:
*Hiperalfalipoproteinemia
*Hiperkolesterolemia poligenik

### Diperoleh (sekunder)
Hiperlipidemia yang diperoleh (juga disebut dislipoproteinemia sekunder) sering kali menyerupai bentuk primer hiperlipidemia dan dapat memiliki konsekuensi yang serupa. Kondisi ini dapat mengakibatkan peningkatan risiko aterosklerosis dini, atau jika dikaitkan dengan hipertrigliseridemia yang nyata dapat menyebabkan pankreatitis dan komplikasi lain dari sindrom kilomikronemia. Penyebab paling umum hiperlipidemia yang didapat adalah:
*Diabetes melitus
*Penggunaan obat-obatan seperti diuretik tiazida, penyekat beta, dan estrogen

Kondisi lain yang menyebabkan hiperlipidemia yang didapat meliputi:
*Hipotiroidisme
*Gagal ginjal
*Sindrom nefrotik
*Konsumsi alkohol
*Beberapa gangguan endokrin langka dan gangguan metabolisme

Pengobatan kondisi yang mendasarinya, jika memungkinkan, atau penghentian obat yang menyebabkannya biasanya mengarah pada perbaikan hiperlipidemia.

Penyebab hiperlipidemia yang didapat lainnya, meskipun tidak selalu termasuk dalam kategori ini, adalah hiperlipidemia pasca makan, peningkatan normal setelah mengonsumsi makanan.

## Pemeriksaan/Diagnosis
Orang dewasa berusia 20 tahun ke atas harus memeriksakan kolesterol setiap empat hingga enam tahun. Kadar serum kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL), kolesterol lipoprotein densitas tinggi (HDL), dan trigliserida biasanya diuji dalam pengaturan perawatan primer menggunakan panel lipid. Kadar kuantitatif lipoprotein dan trigliserida berkontribusi terhadap stratifikasi risiko penyakit kardiovaskular melalui model/kalkulator seperti *Framingham Risk Score*, *ACC/AHA Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk Estimator*, dan/atau *Reynolds Risk Scores*. Model/kalkulator ini juga dapat memperhitungkan riwayat keluarga (penyakit jantung dan/atau kolesterol darah tinggi), usia, jenis kelamin, Indeks Massa Tubuh, riwayat medis (diabetes, kolesterol tinggi, penyakit jantung), kadar CRP sensitivitas tinggi, skor kalsium arteri koroner, dan indeks *ankle-brachial*. Stratifikasi kardiovaskular selanjutnya menentukan intervensi medis apa yang mungkin diperlukan untuk menurunkan risiko penyakit kardiovaskular di masa mendatang.

### Kolesterol total
Kolesterol total merupakan jumlah gabungan LDL dan HDL. Kolesterol total yang lebih tinggi dari 240 mg/dL tidak normal, tetapi intervensi medis ditentukan oleh pemecahan kadar LDL dan HDL.

### Kolesterol LDL
LDL, yang umumnya dikenal sebagai "kolesterol jahat", dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular. Kolesterol LDL mengangkut partikel kolesterol ke seluruh tubuh, dan dapat menumpuk di dinding arteri, membuatnya keras dan sempit. Kolesterol LDL diproduksi secara alami oleh tubuh, tetapi mengonsumsi makanan yang tinggi lemak jenuh, lemak trans, dan kolesterol juga dapat meningkatkan kadar LDL. Kadar LDL yang tinggi dikaitkan dengan diabetes, hipertensi, hipertrigliseridemia, dan aterosklerosis. Dalam panel lipid puasa, LDL yang lebih besar dari 160 mg/dL merupakan tidak normal.

### Kolesterol HDL
HDL, juga dikenal sebagai "kolesterol baik", dikaitkan dengan penurunan risiko penyakit kardiovaskular. Kolesterol HDL membawa kolesterol dari bagian tubuh lain kembali ke hati dan kemudian membuang kolesterol dari tubuh. Kolesterol HDL dapat dipengaruhi oleh faktor genetik atau yang didapat termasuk penggunaan tembakau, obesitas, kurang aktivitas, hipertrigliseridemia, diabetes, pola makan tinggi karbohidrat, efek samping obat (penyekat beta, steroid androgenik, kortikosteroid, progestogen, diuretik tiazid, turunan asam retinoat, estrogen oral, dll.) dan kelainan genetik (mutasi ApoA-I, LCAT, ABC1). Kadar rendah didefinisikan sebagai kurang dari 40 mg/dL.

### Trigliserida
Kadar trigliserida merupakan faktor risiko independen untuk penyakit kardiovaskular dan/atau sindrom metabolik. Asupan makanan sebelum pengujian dapat menyebabkan kadar meningkat hingga 20%. Kadar normal didefinisikan sebagai kurang dari 150 mg/dL. Batas tinggi didefinisikan sebagai 150 hingga 199 mg/dL. Kadar tinggi berada di antara 200 dan 499 mg/dL. Lebih dari 500 mg/dL didefinisikan sebagai sangat tinggi, dan dikaitkan dengan pankreatitis dan memerlukan perawatan medis.

### Usia skrining
Organisasi kesehatan tidak memiliki konsensus tentang usia untuk memulai skrining hiperlipidemia. CDC merekomendasikan skrining kolesterol sekali antara usia 9 dan 11 tahun, antara usia 17 dan 21 tahun, dan setiap 4 hingga 6 tahun pada usia dewasa. Dokter mungkin menyarankan pemeriksaan yang lebih sering bagi orang dengan riwayat keluarga serangan jantung dini, penyakit jantung, dan anak penderita obesitas atau diabetes. USPSTF menyarankan pria berusia lebih dari 35 tahun dan wanita berusia lebih dari 45 tahun untuk menjalani pemeriksaan. NCE-ATP III menyarankan semua orang dewasa berusia lebih dari 20 tahun untuk menjalani pemeriksaan karena dapat menyebabkan perubahan gaya hidup yang dapat mengurangi risiko penyakit lain. Namun, pemeriksaan harus dilakukan bagi mereka yang diketahui menderita PJK atau kondisi yang setara dengan risiko (misalnya sindrom koroner akut, riwayat serangan jantung, angina stabil atau tidak stabil, [serangan iskemik sementara], [penyakit arteri perifer yang berasal dari aterosklerosis, revaskularisasi koroner atau arteri lainnya).

### Frekuensi pemeriksaan
Orang dewasa berusia 20 tahun ke atas harus memeriksakan kolesterol setiap empat hingga enam tahun, dan sebagian besar pedoman pemeriksaan merekomendasikan pemeriksaan setiap 5 tahun. USPSTF merekomendasikan peningkatan frekuensi bagi orang dengan risiko tinggi penyakit jantung koroner, yang dapat ditentukan menggunakan skor risiko penyakit kardiovaskular.

## Penanganan
Penatalaksanaan hiperlipidemia meliputi pemeliharaan berat badan normal, peningkatan aktivitas fisik, serta penurunan konsumsi karbohidrat olahan dan gula sederhana. Obat resep dapat digunakan untuk mengobati beberapa orang yang memiliki faktor risiko signifikan seperti penyakit kardiovaskular, kolesterol LDL lebih dari 190 mg/dL, atau diabetes. Terapi pengobatan yang umum adalah golongan statin.

### Modifikasi Gaya Hidup
Langkah pertama dalam penatalaksanaan hiperlipidemia adalah modifikasi gaya hidup, yang jika tidak terbukti efektif dapat digunakan bersamaan dengan penatalaksanaan medis. Salah satu diet yang secara khusus dikembangkan untuk membantu menurunkan kadar kolesterol disebut diet TLC (terapi perubahan gaya hidup). Diet ini diciptakan oleh *National Heart, Lung, and Blood Institute* pada tahun 1985 yang menggabungkan aktivitas fisik, diet, dan manajemen berat badan untuk membantu menurunkan kadar kolesterol.

### Penghambat reduktase HMG-CoA
Penghambat kompetitif reduktase HMG-CoA, seperti lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, simvastatin, rosuvastatin, dan pitavastatin menghambat sintesis mevalonat, molekul prekursor kolesterol. Kelas obat ini sangat efektif dalam menurunkan kolesterol LDL yang meningkat. Efek samping utamanya meliputi peningkatan transaminase dan miopati.

### Turunan asam fibrat
Turunan asam fibrat seperti gemfibrozil dan fenofibrat, berfungsi dengan meningkatkan lipolisis pada jaringan adiposa melalui aktivasi reseptor-α yang diaktifkan oleh proliferator peroksisom. Turunan ini menurunkan VLDL (lipoprotein densitas sangat rendah) dan LDL pada beberapa orang. Efek samping utamanya meliputi ruam, gangguan GI, miopati, atau peningkatan transaminase. Fibrat dapat diresepkan bersama dengan statin untuk menurunkan kolesterol lebih lanjut jika monoterapi tidak berhasil; tetapi, kombinasi statin dan fibrat dapat meningkatkan miopati.

### Niasin
Niasin atau vitamin B3 memiliki mekanisme kerja yang kurang dipahami, namun telah terbukti menurunkan kolesterol LDL dan trigliserida, dan meningkatkan kolesterol HDL. Efek samping yang paling umum adalah kemerahan sekunder akibat vasodilatasi kulit. Efek ini dimediasi oleh prostaglandin dan dapat dikurangi dengan mengonsumsi aspirin secara bersamaan.

### Resin pengikat asam empedu
Resin pengikat asam empedu seperti kolestipol, kolestiramin, dan kolesevelam berfungsi mengikat asam empedu lalu meningkatkan ekskresinya. Mereka berguna untuk menurunkan kolesterol LDL. Efek samping yang paling umum termasuk kembung dan diare.

### Penghambat penyerapan sterol
Penghambat penyerapan sterol usus seperti ezetimibe berfungsi mengurangi penyerapan kolesterol di saluran cerna dengan menargetkan NPC1L1, protein pengangkut di dinding gastrointestinal. Hal ini mengakibatkan penurunan kolesterol LDL.

### Penghambat PCSK9
Penghambat PCSK9 adalah kelas obat yang lebih baru, disetujui oleh FDA pada tahun 2015, yang menghambat enzim buatan hati (PCSK9), yang biasanya memecah reseptor LDL. Reseptor LDL berfungsi untuk membuang kolesterol dari aliran darah. Jadi, dengan menghambat enzim (PCSK9) yang memecah reseptor LDL, lebih banyak reseptor LDL yang tersedia untuk menurunkan lipid dalam aliran darah. Penghambat PCSK9 biasanya diresepkan sebagai terapi tambahan untuk statin lini pertama. Efek sampingnya dapat mencakup gejala seperti flu dan nyeri/bengkak di tempat suntikan.

## Prognosis
### Hubungan dengan penyakit kardiovaskular
Hiperlipidemia membuat seseorang rentan terhadap aterosklerosis. Aterosklerosis adalah penumpukan lipid, kolesterol, kalsium, plak fibrosa di dalam dinding arteri. Penumpukan ini mempersempit pembuluh darah serta mengurangi aliran darah dan oksigen ke otot-otot jantung. Seiring waktu, timbunan lemak dapat terbentuk, mengeraskan, dan menyempitkan arteri hingga organ dan jaringan tidak menerima cukup darah untuk berfungsi dengan baik. Jika arteri yang memasok darah ke jantung terpengaruh, seseorang mungkin mengalami angina pektoris (nyeri dada). Penyumbatan total arteri menyebabkan infark sel miokard, yang juga dikenal sebagai serangan jantung. Penumpukan lemak di arteri juga dapat menyebabkan strok, jika bekuan darah menghalangi aliran darah ke otak.

## Pencegahan
Penghentian merokok, mengurangi asupan lemak jenuh dan alkohol, menurunkan berat badan berlebih, dan mengonsumsi makanan rendah garam seperti buah-buahan, sayur-sayuran, dan biji-bijian utuh karena membantu mengurangi kolesterol darah.

## Referensi