Palbosiklib

**Palbosiklib** adalah obat yang dikembangkan oleh Pfizer untuk pengobatan kanker payudara HR-positif dan HER2-negatif. Obat ini merupakan penghambat selektif kinase yang bergantung pada siklin CDK4 dan CDK6. Palbosiklib adalah penghambat CDK4/6 pertama yang disetujui sebagai terapi kanker.
## Mekanisme kerja
Ini adalah penghambat selektif dari kinase yang bergantung pada siklin]] CDK4 dan CDK6.

Pada fase G1 siklus sel, sel manudia atau mamalia harus melewati titik pemeriksaan, yang dikenal sebagai titik restriksi "R", untuk menyelesaikan siklus sel dan membelah. Kompleks CDK4 dan CDK6 dengan siklin D mendorong fosforilasi protein retinoblastoma, yakni Rb, yang memungkinkan sel melewati R dan berkomitmen untuk membelah. Regulasi satu atau lebih protein yang terlibat dalam titik pemeriksaan ini hilang pada banyak kanker. Namun, dengan menghambat CDK4/6, palbosiklib memastikan bahwa kompleks siklin D-CDK4/6 tidak dapat membantu memfosforilasi Rb. Hal ini mencegah sel melewati R dan keluar dari G1, dan selanjutnya melanjutkan siklus sel.

## Pemberian
Palbosiklib diminum setiap hari secara oral dengan makanan dalam siklus 21 hari pengobatan aktif, diikuti dengan pantang selama seminggu. Saat ini, palbosiklib diresepkan sebagai terapi kombinasi dengan letrozol atau fulvestrant. Pasien juga tidak boleh mengonsumsi penghambat atau pengimbas CYP3A saat mengonsumsi palbosiklib. Informasi FDA juga memperingatkan untuk tidak mengonsumsi produk jeruk limau gedang saat mengonsumsi palbosiklib, untuk menghindari interaksi negatif.

## Persetujuan dan indikasi
### Kanker Payudara HR+
Obat ini telah ditinjau dan disetujui berdasarkan program Peninjauan Prioritas dan Terapi Terobosan yang dipercepat dari Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada tanggal 3 Februari 2015, sebagai pengobatan (dalam kombinasi dengan letrozol) untuk pasien dengan kanker payudara stadium lanjut positif reseptor estrogen (ER+). Persetujuan ini dipercepat.

Pada bulan Maret 2017, FDA memberikan persetujuan reguler kepada palbosiklib untuk kanker payudara stadium lanjut atau metastasis positif reseptor hormon (HR) dan negatif reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia 2 (HER2), dalam kombinasi dengan penghambat aromatase.

Uji coba fase III, PALOMA-2, telah terdaftar secara penuh pada bulan Februari 2015 dan melaporkan hasil positif pada bulan April 2016. Hasil uji coba PALOMA-2, yang dipublikasikan pada November 2016, menunjukkan kelangsungan hidup bebas progresi yang secara signifikan lebih lama pada pasien yang menerima palbosiklib dalam kombinasi dengan letrozol, dibandingkan dengan pasien yang menerima letrozol dan plasebo. Kelangsungan hidup bebas progresi dinilai berdasarkan perkembangan penyakit yang dikonfirmasi secara radiologis berdasarkan kriteria RECIST atau kematian selama penelitian. Pada saat publikasi, tidak terdapat data yang memadai mengenai kelangsungan hidup secara keseluruhan, dan analisis akhir direncanakan setelah total 390 kematian terjadi per protokol dan sesuai dengan badan pengatur. Perlu dicatat, penambahan palbosiklib menyebabkan tingkat kejadian mielotoksik yang lebih tinggi dalam penelitian ini.

Obat ini disetujui untuk digunakan di Uni Eropa pada November 2016 sebagai pengobatan untuk kanker payudara stadium lanjut atau metastasis lokal positif reseptor hormon (HR) dan negatif reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia 2 (HER2), baik dalam kombinasi dengan penghambat aromatase atau, untuk wanita yang telah menerima terapi endokrin sebelumnya, dalam kombinasi dengan fulvestrant. Pada wanita pra- atau perimenopause, agonis hormon pelepas hormon luteinisasi juga harus diberikan.

Pada Desember 2017, palbosiklib, disetujui untuk digunakan oleh NHS setelah melalui proses Konsorsium Obat Skotlandia untuk obat-obatan yang digunakan untuk mengobati kanker payudara yang sangat langka dan di akhir hayat.

## Efek samping
Mayoritas pasien yang mengonsumsi palbosiklib mengalami neutropenia, suatu kondisi di mana pasien memiliki jumlah neutrofil yang sangat rendah. Efek samping ini memengaruhi sistem imun, dan kemungkinan besar bertanggung jawab atas efek samping kedua yang paling umum, yakni infeksi. Leukopenia dan anemia juga sering terjadi pada pasien yang mengonsumsi palbosiklib. Lebih dari 10% pasien juga mengalami efek samping seperti kelelahan, mual, diare, infeksi pernapasan, sakit kepala, trombositopenia, muntah, dan penurunan nafsu makan. FDA juga mengindikasikan bahwa pasien harus waspada untuk memantau diri mereka sendiri terhadap tanda-tanda emboli paru. FDA lebih lanjut memperingatkan bahwa wanita harus menyadari bahwa obat tersebut dapat memiliki efek berbahaya pada janin, dan karenanya tidak boleh dikonsumsi saat hamil.

## Mekanisme resistensi
### Resistensi terhadap palbosiklib
Persetujuan FDA dan EMA untuk palbosiklib bergantung pada hasil uji klinis terkait kelangsungan hidup bebas progresi (PFS). Namun, meskipun data telah terbukti menjanjikan (satu studi memiliki nilai-p yang sangat mendekati ambang batas signifikansi, yang dengan uji klinis lebih lanjut mungkin dapat menunjukkan signifikansi statistik), hingga tahun 2019 belum ada peningkatan signifikan yang terlihat dalam kelangsungan hidup keseluruhan (OS) saat mengonsumsi palbosiklib. Misalnya, dalam uji coba PALOMA-2, lebih dari 70% pasien yang diobati dengan palbosiklib dan letrozol mengalami perkembangan dalam 40 bulan. Hal ini menghambat penerimaan obat ini di seluruh dunia karena analisis ekonomi belum menemukan bahwa palbosiklib hemat biaya.

### Resistensi ''de novo''
Resistensi de novo terhadap palbosiklib melibatkan berbagai target, baik di hulu maupun hilir jalur CDK4/6 ke Rb. Ekspresi berlebihan faktor transkripsi E2F2 mampu mendorong resistensi terhadap penghambatan CDK4/6 lebih dari sekadar hilangnya Rb saja (target hilir langsung CDK4/6). Palbosiklib kurang efektif pada pasien dengan sel kanker payudara yang mengekspresikan siklin E1 atau E2 secara berlebihan, dan Brk (kinase terkait tumor payudara). Brk adalah kinase intraseluler yang diekspresikan secara berlebihan pada 60% kanker payudara dan amplifikasinya menyebabkan peningkatan fosforilasi Y88 dari protein p27, serta meningkatkan aktivitas siklin D dan CDK4, sehingga membuat sel kanker lebih resisten terhadap palbosiklib.

Sebuah studi tahun 2018 menemukan bahwa mutasi pada jalur yang sama sekali tidak terkait dengan aksis CDK4/6-Rb juga terlibat dalam resistensi terhadap palbosiklib. Hilangnya penekan tumor FAT1 mendorong resistensi terhadap penghambat CDK4/6 melalui jalur Hippo, jalur pensinyalan yang diketahui berfungsi sebagai penekan tumor. Sebelumnya, FAT1 telah disarankan sebagai penekan tumor dan onkogen, meskipun sebelumnya tidak pernah secara eksplisit dikaitkan dengan resistensi. Tim menemukan bahwa sel yang ditekan FAT1 membutuhkan dosis penghambat CDK4/6 yang jauh lebih tinggi untuk memblokir proliferasi sel kanker payudara secara *[[in vivo]]*.

### Resistensi akibat terapi endokrin
Palbosiklib diindikasikan pada sel kanker payudara metastasis HR+ dan HER2-. Karena penghambatan CDK4/6 bekerja langsung di hilir target terapi endokrin, resistensi lintas terapi kemungkinan dapat berkembang sebagai akibat dari perkembangan pasien yang menjalani terapi hormon.  Namun, secara umum tumor yang resistan terhadap endokrin mampu mempertahankan sensitivitas terhadap penghambatan CDK4/6, dengan keberhasilan tertentu terlihat pada pasien yang diberikan terapi kombinasi palbosiklib dengan terapi endokrin. Misalnya, uji coba PALOMA-3 yang mempelajari manfaat palbosiklib dan fulvestrant vs. fulvestrant saja menemukan bahwa regimen pengobatan gabungan meningkatkan PFS pada pasien dengan mutasi *ESR1* dan mereka yang memiliki ctDNA tipe liar *ESR1*. Hasil tersebut menunjukkan bahwa penghambat CDK4/6 efektif terlepas dari status mutasi *ESR1*, sebuah penanda yang jika tidak demikian akan menunjukkan pasien resistan terhadap endokrin.

Manifestasi tertentu dari resistensi terapi endokrin dapat semakin meningkatkan sensitivitas kanker payudara terhadap penghambat CDK4/6.  Misalnya, defisiensi perbaikan ketidakcocokan yang disebabkan oleh mutasi MutL pada kanker payudara ER+ menghindari penghambatan CDK4 yang dimediasi CHK2, sehingga menyebabkan resistensi endokrin. Namun, penghambat CDK4/6 telah terbukti sangat efektif pada sel kanker payudara ER+ yang kekurangan MutL, dan MutL berpotensi sebagai biomarker untuk mengidentifikasi pasien yang sangat cocok untuk pengobatan dengan penghambat CDK4/6.

### Mekanisme resistensi lainnya
Para peneliti di *Dana Farber Institute* menemukan bahwa sel kanker payudara yang mengembangkan resistensi terhadap palbosiklib mengalami resensitisasi terhadap obat tersebut setelah "istirahat pengobatan" selama tujuh hari. Para ilmuwan menghubungkan perkembangan awal resistensi dengan peningkatan ekspresi CDK6 (tetapi bukan CDK4, target lain palbosiklib), dengan mekanisme spesifik peningkatan regulasi CDK6 yang berasal dari supresi jalur TGF-β melalui RNA-mikro miR-432-5p. Para ilmuwan membuat penemuan ini setelah memperhatikan bahwa di laboratorium semua sel kanker payudara dalam cawan tersebut ditemukan memperoleh resistensi pada waktu yang sama, sebuah fenomena yang bertentangan dengan model klasik perolehan resistensi di mana satu atau dua sel menjadi resisten dan kemudian berkembang hingga mencakup lebih banyak tumor saat mereka membelah. Sel-sel yang resisten terhadap palbosiklib ini juga tidak mengandung mutasi tertentu, melainkan menjadi resisten dan terus menyebarkan resistensi ini ke sel-sel di sekitarnya melalui eksosom. Meskipun mekanisme resistensi ini belum dijelaskan, hal ini membuka jalan bagi penelitian lebih lanjut mengenai metode yang benar-benar baru bagi sel kanker untuk memperoleh resistensi. Di sisi lain, hal ini menunjukkan bahwa pasien yang tampaknya mengalami kemajuan setelah menjalani masa jeda pengobatan di mana tumor mereka "direset".

Ada berbagai cara sel kanker menjadi resisten terhadap palbosiklib, dengan mekanisme resistensi yang melibatkan berbagai target dan proses di sepanjang jalur tempat palbosiklib bekerja. Penelitian sebelumnya memperkirakan bahwa sel kanker payudara menunjukkan adaptasi terhadap palbosiklib paling cepat 72 jam pasca-perawatan. Bukti untuk hal ini "ditunjukkan dimediasi oleh aktivasi non-kanonik kompleks siklin D1/CDK2, yang pada gilirannya menginduksi pemulihan ekspresi siklin E2 dan masuknya fase S [selanjutnya] meskipun terdapat penghambatan CDK4/6" di hulu kedua target ini. Lebih jauh lagi, diperkirakan bahwa sekitar 10% pasien memiliki resistensi primer terhadap penghambat CDK4/6 (resistensi sebelum terapi obat). Misalnya, pasien yang menunjukkan bukti kehilangan fungsi Rb pada awal penelitian tidak mungkin mendapatkan manfaat dari penghambatan CDK4/6, begitu pula pasien yang menunjukkan bukti awal peningkatan ekspresi siklin E1, atau rasio CCNE1/RB yang tinggi.

## Uji klinis
### Kanker payudara HR+
Uji coba PALOMA-3 mengumumkan pada bulan April 2015 bahwa penambahan palbosiklib lebih unggul daripada fulvestrant saja dalam hal kelangsungan hidup bebas progresi.

Dalam uji coba fase II PALOMA-1 yang dilaporkan pada pertemuan tahunan Asosiasi Riset Kanker Amerika pada bulan April 2014, penambahan palbosiklib pada letrozol terbukti secara signifikan memperlambat progresi kanker stadium lanjut (median kelangsungan hidup bebas progresi meningkat dari 10,2 bulan menjadi 20,2 bulan), tetapi tidak terbukti memiliki efek yang signifikan secara statistik dalam meningkatkan waktu kelangsungan hidup keseluruhan pasien.

Pfizer mengumumkan pada tanggal 31 Mei 2020, hasil analisis efikasi dan futilitas yang telah direncanakan sebelumnya. Hasilnya menunjukkan bahwa, ketika digunakan dalam kombinasi dengan terapi endokrin pascaoperasi, "tidak mungkin menunjukkan peningkatan yang signifikan secara statistik pada titik akhir utama kelangsungan hidup bebas penyakit invasif (iDFS)." Uji coba ini dilakukan pada pasien pria dan wanita dengan kanker payudara stadium awal HR-positif dan HER2-negatif.

### Uji klinis aktif
Menurut Institut Kanker Nasional NIH, saat ini terdapat 39 uji klinis aktif yang menguji palbosiklib sendiri atau dalam kombinasi dengan obat lain. Meskipun sebagian besar uji klinis ini mengeksplorasi penggunaan palbosiklib lebih lanjut untuk mengobati kanker payudara, uji coba lainnya sedang menyelidiki potensi aplikasi palbosiklib untuk kanker kepala dan leher, kanker paru-paru non-sel kecil, metastasis otak berulang, karsinoma sel skuamosa, tumor sistem saraf pusat, dan jenis tumor padat lainnya.

Pada bulan Desember 2017, Pfizer mengumumkan bahwa uji coba PALOMA-2, uji coba fase III yang sedang berlangsung yang menggabungkan palbosiklib dengan letrozol, menunjukkan penurunan risiko progresi penyakit sebesar 44% di antara subjek uji coba. Uji coba ini juga menunjukkan peningkatan median kelangsungan hidup bebas progresi lebih dari satu tahun untuk pasien yang menjalani terapi kombinasi (dibandingkan dengan letrozol saja). Waktu tindak lanjut median pasien PALOMA-2 kini melebihi tiga tahun, menjadikannya data terlama yang dapat dilacak untuk studi fase III penghambat CDK4/6.

Palbosiklib saat ini sedang dalam uji klinis Fase 2 sebagai pengobatan kombinasi dengan SERD oral untuk kanker payudara ER+/HER2-. Studi tersebut mencakup palbosiklib plus rintodestrant dari G1 Therapeutic dan Zn-c5 dari Zentalis.

## Obat dengan mekanisme kerja serupa
Palbosiklib memiliki beberapa pesaing langsung yang saat ini beredar di pasaran atau dalam uji klinis. Pada bulan September 2017, abemasiklib, penghambat CDK4/6 selektif lain yang dimiliki dan diproduksi oleh Eli Lilly and Company, disetujui untuk kanker payudara metastasis lanjut HR-positif, HER2-negatif baik dalam kombinasi dengan fulvestrant maupun sebagai monoterapi. Pada bulan Maret 2017, FDA juga menyetujui ribosiklib yang dimiliki oleh Novartis, sebagai terapi kombinasi dengan penghambat aromatase untuk indikasi yang serupa dengan palbosiklib dan ribosiklib. Khususnya, ribosiklib tampaknya juga memiliki efek penghambatan pada aktivitas siklin D3/CDK6. G1 Therapeutics juga memiliki penghambat CDK4/6 yakni trilasiklib, yang sedang dalam tahap persetujuan FDA (tanggal keputusan target 15 Februari 2021) untuk digunakan pada kanker paru-paru sel kecil.

## Masyarakat dan budaya
### Ekonomi
Palbosiklib (Ibrance) "dapat dipesan melalui apotek khusus" tertentu dan "dijual seharga $9.850 untuk 30 hari atau $118.200 untuk persediaan setahun sebelum diskon." Menurut pernyataan Pfizer yang berbasis di New York, harga tersebut "bukanlah biaya yang dibayarkan oleh sebagian besar pasien atau pembayar" karena sebagian besar resep diberikan melalui program kesehatan, yang menegosiasikan diskon untuk obat-obatan atau mendapatkan konsesi harga yang diamanatkan pemerintah. Di Amerika Serikat, apotek khusus menyediakan resep untuk obat-obatan yang biasanya berbiaya tinggi.

Pfizer melaporkan pendapatan sebesar US$4,753 miliar untuk Ibrance pada tahun 2023.

### Resistensi terhadap biaya
Pada bulan Februari 2017, *National Institute for Health and Care Excellence* (NICE) di Britania Raya menerbitkan pernyataan yang menyatakan bahwa biaya Ibrance (sekitar US$3700/28 hari) tidak sebanding dengan manfaat kesehatan tambahan yang dikeluarkan. Dinyatakan bahwa dengan efek samping yang ditimbulkan oleh Ibrance, obat ini bukanlah obat yang hemat biaya untuk didukung oleh NICE. Pada saat itu, pengobatan selama setahun dengan palbosiklib dan obat seperti fulvestrant dihargai US$106.105 (£79.650). Pada bulan November 2017, NICE mengumumkan bahwa setelah bernegosiasi dengan Pfizer harga obat akan didiskon, dan obat tersebut akan direkomendasikan untuk digunakan. Palbosiklib juga menawarkan beberapa obat generik terjangkau yang diproduksi oleh beberapa perusahaan farmasi ternama di Bangladesh dengan merek dagang seperti Palboxen, Palbocent, dan Palbonix. Obat-obatan penyelamat jiwa ini juga diekspor ke luar negeri oleh beberapa apotek daring ternama, misalnya Emergency Drug.

## Referensi