Hiperurisemia

**Hiperurisemia** adalah kadar asam urat yang tinggi secara tidak normal dalam darah. Dalam kondisi pH cairan tubuh, asam urat sebagian besar ada sebagai urat, bentuk ion. Konsentrasi asam urat serum yang lebih besar dari 6&nbsp;mg/dL untuk wanita; 7&nbsp;mg/dL untuk pria; dan 5,5&nbsp;mg/dL untuk remaja di bawah 18 tahun didefinisikan sebagai hiperurisemia. Jumlah urat dalam tubuh bergantung pada keseimbangan antara jumlah purin yang dimakan dalam makanan, jumlah urat yang disintesis dalam tubuh (misalnya melalui pergantian sel), dan jumlah urat yang dikeluarkan dalam urin atau melalui saluran pencernaan. Hiperurisemia dapat disebabkan oleh peningkatan produksi asam urat, penurunan ekskresi asam urat, atau peningkatan produksi dan penurunan ekskresi.

Prehiperurisemia: Prehiperurisemia (pre-HU) dapat didefinisikan sebagai kondisi metabolik di mana kadar asam urat serum berada pada tingkat normal yang tinggi antara 6–7&nbsp;mg/dL pada pria dan 5–6&nbsp;mg/dl pada wanita. Nilai ini saat ini dianggap normal atau sangat normal. Pada tingkat ini atau bahkan di bawah ini, peradangan sistemik yang disebabkan oleh asam urat terjadi.
## Tanda dan gejala
Kecuali jika kadar asam urat darah tinggi ditentukan di laboratorium klinik, hiperurisemia mungkin tidak menimbulkan gejala yang nyata pada kebanyakan orang. Perkembangan pirai, yang merupakan gangguan jangka pendek yang menyakitkan, adalah konsekuensi paling umum dari hiperurisemia, yang menyebabkan pengendapan kristal asam urat biasanya pada persendian ekstremitas, tetapi juga dapat menyebabkan pembentukan batu ginjal. Gejala asam urat biasanya berupa peradangan (berupa pembengkakan dan kemerahan) pada sendi jempol kaki atau lutut, disertai dengan nyeri yang hebat. Tidak semua orang dengan hiperurisemia mengembangkan asam urat.

## Penyebab
Banyak faktor yang menyebabkan hiperurisemia termasuk genetika, penolakan insulin, hipertensi, hipotiroidisme, gagal ginjal kronis, obesitas, diet, kelebihan zat besi, penggunaan diuretik (misalnya golongan tiazida dan diuretik kuat), dan konsumsi minuman beralkohol yang berlebihan. Dari faktor-faktor tersebut, konsumsi alkohol adalah yang paling penting.

Penyebab hiperurisemia dapat diklasifikasikan menjadi tiga tipe fungsional: peningkatan produksi asam urat, penurunan ekskresi asam urat, dan tipe campuran. Penyebab peningkatan produksi meliputi kadar purin yang tinggi dalam makanan dan peningkatan metabolisme purin. Penyebab penurunan ekskresi meliputi penyakit ginjal, obat-obatan tertentu, dan persaingan ekskresi antara asam urat dan molekul lain. Penyebab campuran meliputi kadar alkohol dan/atau fruktosa yang tinggi dalam makanan dan kelaparan.

### Peningkatan produksi asam urat
Diet yang kaya purin merupakan penyebab umum (tetapi minor) dari hiperurisemia. Diet saja umumnya tidak cukup untuk menyebabkan hiperurisemia (lihat pirai). Makanan yang tinggi purin adenina dan hipoksantina dapat memperburuk gejala hiperurisemia.

Berbagai penelitian telah menemukan kadar asam urat yang lebih tinggi berhubungan positif dengan konsumsi daging dan makanan laut dan berbanding terbalik dengan konsumsi makanan olahan susu.

Hiperurisemia miogenik, sebagai akibat dari reaksi miokinase (adenilat kinase) dan Siklus Nukleotida Purin yang berjalan saat cadangan ATP dalam sel otot rendah (ADP>ATP), merupakan ciri patofisiologi umum glikogenosis seperti GSD-III, GSD-V dan GSD-VII, karena merupakan miopati metabolik yang mengganggu kemampuan produksi ATP (energi) untuk digunakan oleh sel otot. Pada miopati metabolik ini, hiperurisemia miogenik disebabkan oleh olahraga; inosin, hipoksantin, dan asam urat meningkat dalam plasma setelah berolahraga dan menurun selama beberapa jam saat beristirahat. Kelebihan AMP (adenosin monofosfat) diubah menjadi asam urat. AMP → IMP → Inosin → Hipoksantin → Xantin → Asam Urat

Hiperurisemia yang dialami sebagai pirai merupakan komplikasi umum dari transplantasi organ padat. Selain variasi normal (dengan komponen genetik), sindrom lisis tumor menghasilkan kadar asam urat yang ekstrem, yang terutama menyebabkan gagal ginjal. Sindrom Lesch–Nyhan juga dikaitkan dengan kadar asam urat yang sangat tinggi.

### Penurunan ekskresi asam urat
Obat-obatan utama yang menyebabkan hiperurisemia melalui penurunan ekskresi adalah antiurikosurik primer. Obat dan agen lain meliputi diuretik, salisilat, pirazinamid, etambutol, asam nikotinat, siklosporin, 2-etilamino-1,3,4-tiadiazol, dan agen sitotoksik.

Gen SLC2A9 mengkodekan protein yang membantu mengangkut asam urat di ginjal. Beberapa polimorfisme nukleotida tunggal dari gen ini diketahui memiliki korelasi signifikan dengan asam urat darah. Hiperurisemia yang terjadi bersamaan dengan osteogenesis imperfecta telah terbukti berhubungan dengan mutasi pada GPATCH8 menggunakan pengurutan eksom

Diet ketogenik mengganggu kemampuan ginjal untuk mengeluarkan asam urat, karena adanya persaingan transportasi antara asam urat dan keton.

Peningkatan kadar timbal dalam darah berkorelasi signifikan dengan gangguan fungsi ginjal dan hiperurisemia (meskipun hubungan kausal di antara korelasi ini tidak diketahui). Dalam sebuah penelitian terhadap lebih dari 2500 orang yang tinggal di Taiwan, kadar timbal dalam darah yang melebihi 7,5 mikrogram/dL (peningkatan kecil) memiliki rasio peluang 1,92 (IK 95%: 1,18-3,10) untuk disfungsi ginjal dan 2,72 (IK 95%: 1,64-4,52) untuk hiperurisemia.

### Tipe campuran
Pseudohipoksia (rasio NADH/NAD+ terganggu), yang disebabkan oleh hiperglikemia diabetes dan konsumsi alkohol berlebihan, mengakibatkan hiperurisemia. Asidosis laktat menghambat sekresi asam urat oleh ginjal, sementara kekurangan energi akibat fosforilasi oksidatif yang terhambat menyebabkan peningkatan produksi asam urat akibat peningkatan pergantian nukleotida adenosin oleh reaksi miokinase dan siklus nukleotida purin.

Konsumsi alkohol (etanol) yang tinggi, penyebab utama hiperurisemia, memiliki aksi ganda yang diperparah oleh berbagai mekanisme. Etanol meningkatkan produksi asam urat dengan meningkatkan produksi asam laktat, sehingga terjadi asidosis laktat. Etanol juga meningkatkan konsentrasi plasma hipoksantin dan ksantin melalui percepatan degradasi nukleotida adenin, dan mungkin merupakan penghambat lemah ksantin dehidrogenase. Sebagai produk sampingan dari proses fermentasinya, bir juga menyumbangkan purin. Etanol menurunkan ekskresi asam urat dengan mendorong dehidrasi dan (jarang) ketoasidosis klinis.

Asupan fruktosa yang tinggi dalam makanan berkontribusi secara signifikan terhadap hiperurisemia. Dalam sebuah penelitian besar di Amerika Serikat, konsumsi empat atau lebih minuman ringan manis per hari memberikan rasio peluang 1,82 untuk hiperurisemia. Peningkatan produksi asam urat merupakan hasil dari gangguan, oleh produk metabolisme fruktosa, dalam metabolisme purin. Gangguan ini memiliki tindakan ganda, baik meningkatkan konversi ATP menjadi inosina, serta dengan demikian asam urat dan meningkatkan sintesis purin. Fruktosa juga menghambat ekskresi asam urat, tampaknya dengan cara bersaing dengan asam urat untuk mendapatkan akses ke protein pengangkut SLC2A9. Efek fruktosa dalam mengurangi ekskresi asam urat meningkat pada orang dengan kecenderungan turun-temurun (genetik) terhadap hiperurisemia dan/atau pirai.

Kebuluran menyebabkan tubuh memetabolisme jaringan tubuhnya sendiri (kaya purin) untuk mendapatkan energi. Jadi, seperti halnya diet tinggi purin, kelaparan meningkatkan jumlah purin yang diubah menjadi asam urat. Diet rendah kalori yang kekurangan karbohidrat dapat menyebabkan hiperurisemia ekstrem; memasukkan beberapa karbohidrat (dan mengurangi protein) mengurangi tingkat hiperurisemia. Kelaparan juga mengganggu kemampuan ginjal untuk mengeluarkan asam urat, karena adanya persaingan untuk transportasi antara asam urat dan keton.

### Mikrobioma Usus
Studi radioisotop menunjukkan sekitar 1/3 asam urat dikeluarkan pada orang sehat melalui usus, sedangkan pada orang dengan penyakit ginjal sekitar 2/3 asam urat dikeluarkan. Metabolisme asam urat dilakukan di usus manusia oleh sekitar 1/5 bakteri yang berasal dari 4 dari 6 filum utama. Metabolisme tersebut bersifat anaerobik yang melibatkan enzim amonia liase, peptidase, karbamoiltransferase, dan oksidoreduktase yang belum diketahui. Hasilnya adalah asam urat diubah menjadi xantin atau laktat dan asam lemak rantai pendek seperti asetat dan butirat. Pada model mencit, bakteri tersebut mengompensasi hilangnya urikase yang menyebabkan para peneliti mengemukakan kemungkinan "bahwa antibiotik yang menargetkan bakteri anaerobik, yang akan menghilangkan bakteri usus, meningkatkan risiko timbulnya asam urat pada manusia".

## Pengobatan
### Obat-obatan yang bertujuan untuk menurunkan kadar asam urat
Obat-obatan yang digunakan untuk mengobati hiperurisemia dibagi menjadi dua kategori: penghambat xantin oksidase dan urikosurik. Bagi orang yang mengalami serangan asam urat berulang, salah satu dari dua kategori obat ini direkomendasikan. Bukti bahwa orang dengan hiperurisemia asimtomatik boleh mengonsumsi obat-obatan ini tidak jelas.

#### Penghambat oksidase xantina
Penghambat oksidase xantina, termasuk alopurinol, febuksostat, dan topiroksostat menurunkan produksi asam urat, dengan mengganggu xantin oksidase.

#### Urikosurik
Agen urikosurik (benzbromaron, benziodaron, probenesid, lesinurad, sulfinpirazon, etebensid, zoksazolamin, dan tikrinafen) meningkatkan ekskresi asam urat, dengan mengurangi penyerapan kembali asam urat setelah disaring keluar dari darah oleh ginjal.

Beberapa obat ini digunakan sesuai indikasi, yang lain digunakan di luar label. Pada orang yang menjalani hemodialisis, sevelamer dapat secara signifikan mengurangi asam urat serum, tampaknya dengan menyerap urat di usus. Pada wanita, penggunaan pil kontrasepsi oral gabungan secara signifikan dikaitkan dengan asam urat serum yang lebih rendah.

### Suhu
Suhu rendah dilaporkan sebagai pemicu asam urat akut.

## Prognosis
Peningkatan kadar asam urat merupakan predisposisi terjadinya pirai, dan jika kadarnya sangat tinggi dapat menyebabkan gagal ginjal. Sindrom metabolik sering kali disertai dengan hiperurisemia.

## Referensi

## Bacaan lebih lanjut
* 
## Pranala luar
*  GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on UMOD-Related Kidney Disease Includes: Familial Juvenile Hyperuricemic Nephropathy, Medullary Cystic Kidney Disease 2
*  OMIM entries on UMOD-Related Kidney Disease Includes: Familial Juvenile Hyperuricemic Nephropathy, Medullary Cystic Kidney Disease 2
*  GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Familial Juvenile Hyperuricemic Nephropathy Type 2
*  OMIM entries on Familial Juvenile Hyperuricemic Nephropathy Type 2