Rosiglitazon

**Rosiglitazon** adalah obat diabetes dalam kelas tiazolidindion. Obat ini bekerja sebagai sensitizer insulin, dengan mengikat PPAR dalam sel lemak dan membuat sel lebih responsif terhadap insulin. Obat ini dipasarkan oleh perusahaan farmasi GlaxoSmithKline (GSK plc) sebagai sediaan tunggal atau untuk digunakan dalam kombinasi dengan metformin atau glimepirid. Pertama kali dirilis pada tahun 1999, penjualan tahunan mencapai puncaknya sekitar $2,5 miliar pada tahun 2006; tetapi, setelah metaanalisis pada tahun 2007 yang menghubungkan penggunaan obat tersebut dengan peningkatan risiko serangan jantung, penjualan anjlok menjadi hanya $9,5 juta pada tahun 2012. Paten obat tersebut berakhir pada tahun 2012.

Obat ini dipatenkan pada tahun 1987 dan disetujui untuk penggunaan medis pada tahun 1999. Meskipun rosiglitazon efektif dalam menurunkan gula darah pada diabetes melitus tipe 2, penggunaannya menurun drastis karena penelitian menunjukkan adanya hubungan yang jelas dengan peningkatan risiko serangan jantung dan kematian. Efek samping yang diduga disebabkan oleh rosiglitazon menjadi subjek lebih dari 13.000 tuntutan hukum terhadap GSK; hingga Juli 2010, GSK telah menyetujui penyelesaian lebih dari 11.500 tuntutan hukum ini.

Beberapa pengulas merekomendasikan rosiglitazon ditarik dari pasaran, tetapi panel FDA tidak setuju, dan obat ini tetap tersedia di AS. Dari November 2011 hingga November 2013, pemerintah federal tidak mengizinkan Avandia dijual tanpa resep dari dokter bersertifikat; Selain itu, pasien diharuskan untuk diberitahu tentang risiko yang terkait dengan penggunaannya, dan obat ini harus dibeli melalui pesanan pos melalui apotek tertentu. Pada tahun 2013, FDA mencabut pembatasan sebelumnya terhadap rosiglitazon setelah meninjau hasil uji coba tahun 2009 yang gagal menunjukkan peningkatan risiko serangan jantung.

Di Eropa, Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) merekomendasikan pada bulan September 2010 agar obat ini dihentikan karena manfaatnya tidak lagi lebih besar daripada risikonya. Obat ini ditarik dari pasaran di Britania Raya, Spanyol, dan India pada tahun 2010, serta di Selandia Baru dan Afrika Selatan pada tahun 2011. 

## Sejarah
Rosiglitazon disetujui oleh FDA AS pada tahun 1999 dan oleh EMA pada tahun 2000; namun EMA memerlukan dua studi pasca pemasaran mengenai efek samping jangka panjang, satu untuk gagal jantung kronis dan yang lainnya untuk efek kardiovaskular.

## Kegunaan medis
Rosiglitazon disetujui untuk pengendalian glikemik pada penderita diabetes tipe 2, yang diukur dengan hemoglobin terglikasi A1c (HbA1c) sebagai titik akhir pengganti, serupa dengan obat diabetes oral lainnya. Kontroversi mengenai efek samping telah secara drastis mengurangi penggunaan rosiglitazon.

Studi yang dipublikasikan tidak memberikan bukti bahwa hasil seperti mortalitas, morbiditas, efek samping, biaya, dan kualitas hidup terkait kesehatan dipengaruhi secara positif oleh rosiglitazon.

## Efek samping
### Gagal jantung
Salah satu masalah keamanan yang diidentifikasi sebelum persetujuan adalah retensi cairan. Selain itu, kombinasi rosiglitazon dengan insulin mengakibatkan tingkat gagal jantung kongestif yang lebih tinggi. Di Eropa, terdapat kontraindikasi untuk penggunaan pada gagal jantung dan kombinasi dengan insulin.

Sebuah metaanalisis dari semua uji coba dari tahun 2010 dan 2019 mengonfirmasi risiko gagal jantung yang lebih tinggi dan risiko dua kali lipat ketika rosiglitazon diberikan sebagai terapi tambahan untuk insulin. Dua metaanalisis dari studi kohort kehidupan nyata menemukan risiko gagal jantung yang lebih tinggi dibandingkan dengan pioglitazon. Terdapat 649 kasus gagal jantung berlebih setiap 100.000 pasien yang menerima rosiglitazon, alih-alih pioglitazon.

### Serangan jantung
Risiko relatif kejadian jantung iskemik yang terlihat dalam uji coba pra-persetujuan rosiglitazon serupa dengan obat-obatan sejenis, tetapi terdapat peningkatan kolesterol LDL, rasio kolesterol LDL/HDL, trigliserida, dan berat badan.

Pada tahun 2005, atas desakan Organisasi Kesehatan Dunia} (WHO), GSK plc melakukan metaanalisis terhadap seluruh 37 uji coba yang melibatkan penggunaan rosiglitazon, dan menemukan rasio bahaya sebesar 1,29 (0,99 hingga 1,89). Pada tahun 2006, GSK memperbarui analisis tersebut, kini mencakup 42 uji coba dan menunjukkan rasio bahaya sebesar 1,31 (1,01 hingga 1,70). Sebuah studi observasional berskala besar yang membandingkan pasien yang diobati dengan rosiglitazon dengan pasien yang diobati dengan terapi diabetes lain dilakukan pada saat yang sama dan menemukan risiko relatif sebesar 0,93 (95% C.I. 0,8 hingga 1,1) bagi mereka yang diobati dengan rosiglitazon. Informasi tersebut diteruskan ke FDA dan diposting di situs web perusahaan, tetapi tidak dipublikasikan di tempat lain. GSK memberikan analisis ini kepada FDA, tetapi baik perusahaan maupun FDA tidak memperingatkan pemberi resep atau pasien tentang bahaya tersebut. Menurut FDA, Badan tersebut tidak mengeluarkan buletin keselamatan karena hasil analisis meta bertentangan dengan hasil studi observasional dan dengan hasil uji coba ADOPT.

Sebuah metaanalisis pada bulan Mei 2007 melaporkan penggunaan rosiglitazon dikaitkan dengan peningkatan risiko serangan jantung sebesar 1,4 kali lipat dan peningkatan risiko kematian yang secara numerik lebih tinggi (tetapi tidak signifikan) dari semua penyakit kardiovaskular dibandingkan dengan kontrol. Metaanalisis tersebut berisi 42 uji coba yang 27 di antaranya tidak dipublikasikan. Metaanalisis lain dari 4 uji coba dengan tindak lanjut lebih dari 1 tahun menemukan hasil yang serupa. Metaanalisis Nissen dikritik dalam sebuah artikel tahun 2007 oleh George Diamond dkk.  dalam *Annals of Internal Medicine*. Para penulis menyimpulkan bahwa analisis Nissens telah mengecualikan uji coba dengan data penting tentang profil kardiovaskular rosiglitazon, menggabungkan uji coba dengan desain yang sangat berbeda secara tidak tepat, dan mengecualikan uji coba tanpa kejadian kardiovaskular secara tidak tepat. Para penulis menyimpulkan bahwa tidak ada kesimpulan pasti yang dapat ditarik mengenai apakah rosiglitazon meningkatkan atau menurunkan risiko kardiovaskular. Para peneliti dari *[[Cochrane]] Collaboration* menerbitkan metaanalisis mereka sendiri tentang penggunaan rosiglitazon pada diabetes tipe II, menyimpulkan tidak ada cukup bukti untuk menunjukkan manfaat kesehatan apa pun untuk rosiglitazon. Memperhatikan publikasi terbaru oleh Nissen, mereka mengulangi metaanalisisnya dengan hanya memasukkan uji coba yang termasuk dalam studi Nissen yang menangani penderita diabetes tipe II. (Studi Nissen mencakup beberapa uji coba pada orang dengan gangguan lain.) Mereka tidak menemukan peningkatan kejadian kardiovaskular yang signifikan secara statistik, tetapi mencatat bahwa semua titik akhir kardiovaskular yang mereka analisis menunjukkan tren yang tidak signifikan menuju hasil yang lebih buruk pada kelompok rosiglitazon.

Pada bulan Juli 2007, FDA mengadakan pertemuan gabungan Komite Penasihat Obat Endokrinologi dan Metabolik serta Komite Penasihat Keamanan dan Manajemen Risiko Obat. Ilmuwan FDA, Joy Mele, mempresentasikan metaanalisis yang mengkaji risiko kardiovaskular rosiglitazon dalam uji klinis yang telah selesai. Studi ini menemukan peningkatan risiko kejadian iskemik kardiovaskular secara keseluruhan sebesar 1,4 kali lipat dibandingkan dengan kelompok kontrol. Hasilnya heterogen, dengan bukti yang jelas adanya peningkatan risiko relatif terhadap plasebo tetapi tidak relatif terhadap pengobatan diabetes lainnya dan risiko yang lebih tinggi terkait dengan kombinasi rosiglitazon dengan insulin atau metformin.  Berdasarkan peningkatan risiko sebesar 1,4 kali lipat relatif terhadap kelompok kontrol, ilmuwan FDA David Graham menyajikan analisis yang menunjukkan bahwa rosiglitazon telah menyebabkan 83.000 serangan jantung berlebih antara tahun 1999 dan 2007. Panel penasihat memberikan suara 20:3 bahwa bukti yang tersedia menunjukkan bahwa rosiglitazon meningkatkan risiko kejadian kardiovaskular dan 22:1 bahwa rasio risiko:manfaat keseluruhan rosiglitazon membenarkan pemasarannya yang berkelanjutan di Amerika Serikat. FDA memberlakukan pembatasan pada obat ini, termasuk menambahkan peringatan kotak tentang serangan jantung, tetapi tidak menariknya.

Pada tahun 2000, Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) meminta sebuah studi untuk mengatasi kekhawatiran terkait keamanan kardiovaskular. GSK setuju untuk melakukan studi morbiditas/mortalitas kardiovaskular jangka panjang pasca-pemasaran pada pasien yang menerima rosiglitazon dalam kombinasi dengan sulfonilurea atau metformin, yakni studi RECORD. Hasil yang dipublikasikan pada tahun 2009 menunjukkan bahwa rosiglitazon tidak kalah dengan pengobatan dengan metformin atau sulfonilurea dalam hal tingkat kejadian kardiovaskular dan kematian kardiovaskular. Regulator Eropa menyimpulkan bahwa sebagian karena keterbatasan desain, hasil tersebut tidak membuktikan atau menghilangkan kekhawatiran akan risiko kardiovaskular yang berlebihan.

Pada bulan Februari 2010, direktur asosiasi keamanan obat FDA merekomendasikan agar rosiglitazon ditarik dari pasaran. Pada bulan Juni 2010, mereka menerbitkan sebuah studi retrospektif yang membandingkan roziglitazon dengan pioglitazon, tiazolidindion lain yang dipasarkan di Amerika Serikat dan menyimpulkan bahwa rosiglitazon dikaitkan dengan "peningkatan risiko strok, gagal jantung, dan kematian karena semua penyebab serta peningkatan risiko gabungan AMI, strok, gagal jantung, atau kematian karena semua penyebab pada pasien berusia 65 tahun atau lebih". Jumlah yang dibutuhkan untuk menimbulkan bahaya dengan roziglitazon adalah enam puluh. Graham berpendapat bahwa rosiglitazon menyebabkan 500 serangan jantung lebih banyak dan 300 gagal jantung lebih banyak daripada pesaing utamanya.

Dua metaanalisis yang dirilis pada tahun 2010, satu menggabungkan 56 uji coba dan yang kedua menggabungkan 164 uji coba mencapai kesimpulan yang bertentangan. Nissen dkk. menemukan lagi peningkatan risiko serangan jantung dibandingkan kontrol, tetapi tidak ada peningkatan risiko kematian kardiovaskular. Mannucci dkk.  tidak menemukan peningkatan kejadian jantung yang signifikan secara statistik, tetapi terdapat peningkatan gagal jantung yang signifikan. Sebuah tinjauan kelas obat tahun 2011 menemukan peningkatan risiko kejadian buruk kardiovaskular.

Sebuah metaanalisis dari 16 studi observasional yang dirilis pada Maret 2011 membandingkan rosiglitazon dengan pioglitazon, dan menemukan dukungan untuk keamanan kardiovaskular yang lebih besar untuk pioglitazon. Metaanalisis tersebut melibatkan 810.000 pasien yang mengonsumsi rosiglitazon atau pioglitazon. Studi tersebut menunjukkan 170 serangan jantung berlebih, 649 kasus gagal jantung berlebih, dan 431 kematian berlebih untuk setiap 100.000 pasien yang menerima rosiglitazon daripada pioglitazon. Hal ini dikonfirmasi oleh metaanalisis lain yang melibatkan 945.286 pasien dalam 8 studi kohort retrospektif, sebagian besar di AS.

Pada tahun 2012, Departemen Kehakiman AS mengumumkan bahwa GlaxoSmithKline telah setuju untuk mengaku bersalah dan membayar denda sebesar $3 miliar, sebagian karena menyembunyikan hasil dari dua studi tentang keamanan kardiovaskular Avandia antara tahun 2001 dan 2007.

### Kematian
Tidak ada perbedaan dalam kematian akibat semua penyebab dan kematian vaskular dalam metaanalisis dari 4 uji coba dibandingkan dengan kontrol. Dua metaanalisis dari studi kohort menemukan kematian berlebih akibat pioglitazon.

### Strok
Sebuah studi observasional retrospektif yang dilakukan menggunakan data Medicare menemukan bahwa pasien yang diobati dengan rosiglitazon memiliki risiko strok 27% lebih tinggi dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan pioglitazon.

### Fraktur tulang
GlaxoSmithKline melaporkan insiden fraktur (patah tulang) lengan atas, tangan, dan kaki yang lebih tinggi pada penderita diabetes wanita yang diberi rosiglitazon dibandingkan dengan mereka yang diberi metformin atau glibenklamid. Informasi ini berdasarkan data dari uji coba ADOPT. Peningkatan yang sama ditemukan pada pioglitazon, jenis tiazolidindion lainnya.

Sebuah metaanalisis dari 10 uji acak terkendali (RCT), yang melibatkan 13.715 pasien dan mencakup pasien yang diobati dengan rosiglitazon dan pioglitazon, menunjukkan peningkatan risiko fraktur secara keseluruhan sebesar 45% dengan penggunaan tiazolidon dibandingkan dengan plasebo atau pembanding aktif. Hal ini menggandakan risiko fraktur pada wanita dengan diabetes tipe 2, tanpa peningkatan risiko fraktur yang signifikan pada pria dengan diabetes tipe 2.

### Hipoglikemia
Risiko hipoglikemia berkurang dengan tiazolidindion jika dibandingkan dengan sulfonilurea; risikonya serupa dengan risiko dengan metformin (kekuatan bukti tinggi).

### Penambahan berat badan
Kedua tiazolidindion termasuk rosiglitazon menyebabkan tingkat penambahan berat badan yang serupa dengan yang disebabkan oleh sulfonilurea (kekuatan bukti sedang).

### Kerusakan mata
Baik rosiglitazon maupun pioglitazon diduga menyebabkan edema makula, yang merusak retina mata dan menyebabkan kebutaan parsial. Kebutaan juga merupakan kemungkinan efek diabetes melitus, yang seharusnya diobati dengan rosiglitazon. Satu laporan mendokumentasikan beberapa kejadian dan merekomendasikan penghentian penggunaan pada tanda pertama masalah penglihatan. Sebuah studi kohort retrospektif menunjukkan hubungan antara penggunaan tiazolidindion dan insidensi edema makula diabetik (DME). Kedua penggunaan dikaitkan dengan risiko 2,3 kali lebih tinggi pada tindak lanjut 1 tahun dan 10 tahun, meningkat menjadi 3 kali jika dikaitkan dengan insulin.

### Hepatotoksisitas
Hepatitis akut sedang hingga berat telah terjadi pada beberapa orang dewasa yang telah mengonsumsi obat ini dengan dosis yang dianjurkan selama dua hingga empat minggu. Konsentrasi plasma rosiglitazon dapat meningkat pada orang dengan masalah hati yang sudah ada.

## Kontraindikasi
Baik rosiglitazon maupun pioglitazon dikontraindikasikan pada orang dengan gagal jantung NYHA Kelas III dan IV, sehingga obat-obatan ini tidak direkomendasikan untuk digunakan pada gagal jantung.

Di Eropa, rosiglitazon dikontraindikasikan untuk gagal jantung atau riwayat gagal jantung terkait semua stadium NYHA, untuk penggunaan kombinasi dengan insulin, dan untuk sindrom koroner akut. Badan Pengawas Obat Eropa merekomendasikan pada tanggal 23 September 2010 agar Avandia dihentikan dari pasar Eropa.

## Farmakologi
Rosiglitazon adalah anggota kelas obat tiazolidindion. Tiazolidindion bertindak sebagai sensitizer insulin. Mereka mengurangi konsentrasi glukosa, asam lemak, dan insulin dalam darah. Mereka bekerja dengan mengikat reseptor proliferator peroksisom yang diaktifkan (PPAR). PPAR adalah faktor transkripsi yang berada di dalam nukleus dan diaktifkan oleh ligan seperti tiazolidindion. Tiazolidindion memasuki sel, mengikat reseptor nukleus, dan mengubah ekspresi gen. Beberapa PPAR meliputi PPARα, PPARβ/δ, dan PPARγ. Tiazolidindion mengikat PPARγ.

PPAR diekspresikan dalam sel lemak, sel hati, otot, jantung, dan dinding bagian dalam (endotelium), serta otot polos pembuluh darah. PPARγ diekspresikan terutama dalam jaringan lemak, tempat ia mengatur gen yang terlibat dalam diferensiasi sel lemak (adiposit), penyerapan dan penyimpanan asam lemak, dan penyerapan glukosa. Rosiglitazon juga ditemukan pada sel beta pankreas, endotelium vaskular, dan makrofag. Rosiglitazon merupakan ligan selektif PPARγ dan tidak memiliki aksi pengikatan PPARα. Obat lain mengikat PPARα.

Rosiglitazon juga tampaknya memiliki efek antiinflamasi selain efeknya terhadap resistensi insulin. Faktor nuklir kappa-B (NF-κB), sebuah molekul pensinyalan, menstimulasi jalur inflamasi. Penghambat NF-κB (IκB) menurunkan regulasi jalur inflamasi. Ketika pasien mengonsumsi rosiglitazon, kadar NF-κB menurun dan kadar IκB meningkat.

## Masyarakat dan budaya
### Penjualan
Penjualan obat ini di AS mencapai $2,2 miliar pada tahun 2006. Penjualan pada kuartal kedua tahun 2007 turun 22% dibandingkan tahun 2006. Penjualan pada kuartal keempat tahun 2007 turun menjadi $252 juta.

Meskipun penjualan telah menurun sejak tahun 2007 karena masalah keamanan, penjualan Avandia pada tahun 2009 mencapai total $1,2 miliar di seluruh dunia.

### Gugatan
Menurut analis dari UBS, 13.000 gugatan telah diajukan hingga Maret 2010. Termasuk di antara mereka yang menggugat: County Santa Clara, California, yang mengklaim telah menghabiskan $2 juta untuk rosiglitazon antara tahun 1999 dan 2007 di rumah sakit umum dan meminta "ganti rugi tiga kali lipat". Pada bulan Mei 2010, GlaxoSmithKline (GSK plc) mencapai kesepakatan penyelesaian untuk beberapa kasus terhadap perusahaan tersebut, dengan menyetujui untuk membayar $60 juta untuk menyelesaikan 700 gugatan. Pada bulan Juli 2010, GSK mencapai kesepakatan penyelesaian untuk menutup 10.000 tuntutan hukum lainnya terhadapnya, dengan menyetujui untuk membayar sekitar $460 juta untuk menyelesaikan gugatan-gugatan ini. 

Pada tahun 2012, Departemen Kehakiman AS mengumumkan bahwa GlaxoSmithKline telah setuju untuk mengaku bersalah dan membayar denda sebesar $3 miliar, sebagian karena menyembunyikan hasil dua studi tentang keamanan kardiovaskular Avandia antara tahun 2001 dan 2007. Penyelesaian ini bermula dari klaim yang diajukan oleh empat karyawan GlaxoSmithKline, termasuk mantan manajer pengembangan pemasaran senior perusahaan dan seorang wakil presiden regional, yang memberi tahu pemerintah tentang berbagai praktik tidak pantas yang dilakukan sejak akhir tahun 1990-an hingga pertengahan tahun 2000-an.

#### Investigasi Amerika Serikat
GlaxoSmithKline diselidiki oleh FDA dan Kongres AS terkait Avandia.

Senator Demokrat Max Baucus dan Senator Republik Chuck Grassley mengajukan laporan yang mendesak GSK untuk menarik Avandia pada tahun 2008 karena efek sampingnya. Laporan tersebut mencatat bahwa obat tersebut menyebabkan 500 serangan jantung yang sebenarnya dapat dihindari setiap bulan, dan pejabat Glaxo berusaha mengintimidasi dokter yang mengkritik obat tersebut. Laporan tersebut juga menyatakan bahwa GSK terus menjual dan mempromosikan obat tersebut meskipun mengetahui peningkatan risiko serangan jantung dan strok.

Komite Keuangan Senat, dalam sebuah investigasi panel, mengungkapkan surel dari pejabat perusahaan GSK yang menunjukkan bahwa perusahaan tersebut meremehkan temuan ilmiah tentang risiko keamanan sejak tahun 2000. Komite tersebut juga menuduh bahwa perusahaan tersebut memulai "kampanye *ghostwriting*", di mana GSK mencari perusahaan luar untuk menulis artikel positif tentang Avandia untuk dikirimkan ke jurnal medis. GSK membela diri dengan menyajikan data bahwa hasil pengujiannya sendiri menunjukkan Avandia aman, meskipun laporan staf FDA menunjukkan kesimpulan tersebut cacat.

Pada tanggal 14 Juli 2010, setelah dua hari musyawarah yang ekstensif, panel FDA yang menyelidiki Avandia mencapai suara yang beragam. Dua belas anggota panel memilih untuk menarik obat tersebut dari pasaran, 17 anggota merekomendasikan untuk tetap menggunakannya tetapi dengan label peringatan yang telah direvisi, dan tiga anggota memilih untuk tetap memasarkannya dengan label peringatan yang berlaku saat ini. Namun, panel tersebut menuai kontroversi; pada tanggal 20 Juli 2010, salah satu panelis diketahui sebagai pembicara bayaran untuk GlaxoSmithKline, yang menimbulkan pertanyaan tentang adanya konflik kepentingan. Anggota panel ini adalah salah satu dari tiga anggota yang memilih untuk tetap memasarkan Avandia tanpa label peringatan tambahan.

Pada tahun 2011, FDA memutuskan untuk merevisi informasi peresepan dan panduan pengobatan untuk semua obat yang mengandung rosilitazon. Label AS untuk rosiglitazon (Avandia, oleh GlaxoSmithKline) dan semua obat yang mengandung rosiglitazon (Avandamet dan Avandaryl) sekarang menyertakan informasi keamanan dan batasan tambahan. Label yang direvisi membatasi penggunaan untuk pasien yang sudah mengonsumsi obat yang mengandung rosiglitazon atau untuk pasien baru yang tidak dapat mencapai kontrol glikemik yang memadai dengan obat diabetes lainnya dan untuk mereka yang setelah berkonsultasi dengan penyedia layanan kesehatan mereka, telah memutuskan untuk tidak mengonsumsi pioglitazon atau obat lain yang mengandung pioglitazon karena alasan medis.

Pada bulan Juni 2013, Komite Penasihat FDA meninjau semua data yang tersedia, termasuk uji coba RECORD yang diadili ulang, tidak menemukan bukti peningkatan risiko kardiovaskular dengan Avandia, dan memilih untuk menghapus pembatasan pemasaran Avandia di Amerika Serikat. Pada bulan November 2013, FDA AS menghapus pembatasan pemasaran ini pada produk tersebut. Di bawah instruksi FDA, pembuat Avandia yakni GlaxoSmithKline, telah mendanai *Duke Clinical Research Institute* untuk menganalisis ulang data mentah dari penelitian tersebut. Pada panel tahun 2010, tiga panelis memilih bahwa peringatan yang ada sudah cukup baik; dua kembali pada tahun 2013. Tujuh memilih untuk membuat peringatan tersebut lebih memberatkan, dan lima dari mereka kembali. Namun dari 10 orang yang memilih untuk membatasi penggunaan Avandia, hanya empat yang kembali. Dan dari 12 orang yang memilih pada tahun 2010 untuk menarik Avandia dari pasar, hanya tiga yang kembali.

#### Investigasi Eropa
Pada tahun 2000, sebuah studi untuk mengatasi kekhawatiran terkait keamanan kardiovaskular diminta oleh EMA, dan produsen setuju untuk melakukan studi morbiditas/mortalitas kardiovaskular jangka panjang pasca-pemasaran pada pasien yang menerima rosiglitazon dalam kombinasi dengan sulfonilurea atau metformin: yakni studi RECORD. Hasil yang dipublikasikan pada tahun 2009 menunjukkan non-inferioritas terkait kejadian kardiovaskular dan kematian kardiovaskular ketika pengobatan dengan rosiglitazon dibandingkan dengan metformin atau sulfonilurea. Untuk infark miokard, terdapat peningkatan risiko yang tidak signifikan secara statistik. Dalam penilaian mereka, regulator Eropa mengakui kelemahan studi tersebut, seperti tingkat kejadian kardiovaskular yang rendah secara tak terduga dan desain label terbuka, yang dapat menyebabkan bias pelaporan. Mereka menemukan bahwa hasilnya tidak meyakinkan. Badan Obat-obatan Eropa (EMA) merekomendasikan pada 23 September 2010 agar Avandia dihentikan peredarannya dari pasar Eropa.

Menurut penyelidikan oleh *[[BMJ|British Medical Journal]]* pada September 2010, Komisi Obat-obatan untuk Manusia di Britania Raya merekomendasikan kepada Badan Pengatur Obat-obatan dan Produk Kesehatan (MHRA) pada Juli 2010 untuk menarik penjualan Avandia karena "risikonya lebih besar daripada manfaatnya". Selain itu, penyelidikan tersebut mengungkapkan bahwa pada tahun 2000, anggota panel Eropa yang bertugas meninjau Avandia sebelum disetujui memiliki kekhawatiran tentang risiko jangka panjang obat tersebut.

#### Selandia Baru
Rosiglitazon ditarik dari peredaran di Selandia Baru pada April 2011 karena Medsafe menyimpulkan bahwa risiko kardiovaskular obat ini bagi pasien diabetes melitus tipe 2 lebih besar daripada manfaatnya.

#### Afrika Selatan
Sebuah pemberitahuan yang dikeluarkan oleh Dewan Pengawas Obat Afrika Selatan pada tanggal 5 Juli 2011 menyatakan bahwa mereka telah memutuskan pada tanggal 3 Juli 2011 untuk menarik semua obat yang mengandung rosiglitazon dari pasar Afrika Selatan karena risiko keamanan. Dewan tersebut juga melarang semua resep baru Avandia.

### Kontroversi dan tanggapan
Setelah laporan pada tahun 2007 bahwa Avandia dapat meningkatkan risiko serangan jantung secara signifikan, obat ini menjadi kontroversial. Sebuah artikel tahun 2010 di *[[Time]]* menggunakan kasus Avandia sebagai bukti sistem regulasi FDA yang rusak yang "dapat terbukti kriminal sekaligus fatal". Artikel tersebut merinci kegagalan pengungkapan, menambahkan, "Laporan Kongres mengungkapkan bahwa GSK menyimpan bukti awal risiko jantung dari obatnya, dan bahwa FDA mengetahui bahayanya beberapa bulan sebelum menginformasikannya kepada publik." Laporan tersebut menyatakan, "FDA sedang menyelidiki apakah GSK melanggar hukum dengan tidak memberi tahu badan tersebut secara lengkap tentang risiko jantung Avandia", menurut wakil komisaris FDA, Dr. Joshua Sharfstein. GSK mengancam akademisi yang melaporkan hasil penelitian yang merugikan, dan menerima beberapa surat peringatan dari FDA karena pemasaran yang menipu dan kegagalan melaporkan data klinis. Produsen obat tersebut yakni GlaxoSmithKline, telah menghadapi reaksi keras terhadap perusahaan tersebut atas kontroversi obat ini. Penjualan obat ini turun secara signifikan setelah berita tersebut pertama kali tersiar pada tahun 2007; turun dari $2,5 miliar pada tahun 2006 menjadi kurang dari $408 juta pada tahun 2009 di AS.

Menanggapi peningkatan risiko serangan jantung, pemerintah India memerintahkan GSK untuk menangguhkan studi penelitiannya yang disebut "TIDE" pada tahun 2010. FDA juga menghentikan studi TIDE di Amerika Serikat.

Tiga kelompok dokter yakni *Endocrine Society, American Diabetes Association*, dan *American Association of Clinical Endocrinologists*, mendesak pasien untuk terus mengonsumsi obat ini karena akan jauh lebih buruk jika menghentikan semua pengobatan, meskipun ada risiko terkait, tetapi pasien dapat berkonsultasi dengan dokter mereka dan mulai beralih ke obat lain jika mereka atau dokternya merasa khawatir. *American Heart Association* mengatakan dalam sebuah pernyataan pada bulan Juni 2010: "...laporan tersebut layak mendapat pertimbangan serius, dan pasien diabetes yang berusia 65 tahun atau lebih dan sedang dirawat dengan rosiglitazon harus mendiskusikan temuan tersebut dengan dokter yang meresepkannya....". "Bagi pasien diabetes, konsekuensi paling serius adalah penyakit jantung dan strok, dan risiko menderita penyakit tersebut meningkat secara signifikan ketika diabetes hadir. Seperti dalam kebanyakan situasi, pasien tidak boleh mengubah atau menghentikan pengobatan tanpa berkonsultasi dengan penyedia layanan kesehatan mereka."

## Penelitian
Rosiglitazon dianggap dapat bermanfaat bagi pasien penyakit Alzheimer yang tidak mengekspresikan alel ApoE4, tetapi uji coba fase III yang dirancang untuk menguji hal ini menunjukkan bahwa rosiglitazon tidak efektif pada semua pasien, termasuk pasien ApoE4-negatif.

Rosiglitazon juga dapat mengobati kolitis ulseratif ringan hingga sedang, karena sifat antiinflamasinya sebagai ligan PPAR.

Rosiglitazon telah diteliti sebagai agen yang dapat mempercepat redistribusi lemak tubuh ke bentuk yang lebih feminin pada transpuan yang memiliki sedikit redistribusi lemak dari terapi penggantian hormon, karena efek tiazolidindion pada metabolisme lemak tubuh.

## Sintesis

## Referensi

## Pranala luar
* 
* 
*