Karbapenem

**Karbapenem** adalah golongan agen antibiotik yang sangat efektif yang paling umum digunakan untuk mengobati infeksi bakteri yang parah. Golongan antibiotik ini biasanya digunakan untuk infeksi bakteri yang diketahui atau diduga resistan terhadap banyak obat (MDR). Mirip dengan penisilin dan sefalosporin, karbapenem adalah anggota golongan obat antibiotik laktam beta, yang membunuh bakteri dengan mengikat protein pengikat penisilin, sehingga menghambat sintesis dinding sel bakteri. Akan tetapi, agen-agen ini secara individual menunjukkan spektrum aktivitas yang lebih luas dibandingkan dengan sebagian besar sefalosporin dan penisilin. Lebih jauh lagi, karbapenem biasanya tidak terpengaruh oleh resistensi antibiotik yang muncul, bahkan terhadap laktan beta lainnya.

Antibiotik karbapenem awalnya dikembangkan oleh Merck & Co. dari karbapenem tienamisin, produk turunan alami dari *[[Streptomyces cattleya]]*. Kekhawatiran telah muncul dalam beberapa tahun terakhir karena meningkatnya tingkat resistensi terhadap karbapenem, karena ada beberapa pilihan terapi untuk mengobati infeksi yang disebabkan oleh bakteri yang resistan terhadap karbapenem (seperti *[[Klebsiella pneumoniae]]* dan enterobacteriaceae yang resistan terhadap karbapenem).

## Kegunaan dalam medis
### Infeksi intra-abdomen
Ertapenem adalah salah satu dari beberapa agen lini pertama yang direkomendasikan oleh *Infectious Disease Society of America* untuk pengobatan empiris infeksi intra-abdomen yang didapat dari komunitas dengan tingkat keparahan ringan hingga sedang. Agen dengan aktivitas anti-pseudomonal termasuk doripenem, imipenem, dan meropenem tidak direkomendasikan pada populasi ini. Doripenem, imipenem, dan meropenem direkomendasikan untuk infeksi perut yang didapat dari komunitas berisiko tinggi, dan untuk infeksi perut yang didapat dari rumah sakit.

### Komplikasi infeksi saluran kemih
Tinjauan sistematis tahun 2015 menemukan sedikit bukti yang mendukung identifikasi regimen antimikroba terbaik untuk infeksi saluran kemih yang rumit, tetapi mengidentifikasi tiga uji coba berkualitas tinggi yang mendukung tingkat penyembuhan yang tinggi dengan doripenem, termasuk pada pasien dengan infeksi *E. coli* yang resistan terhadap levofloksasin.

### Pneumonia
Imipenem dan meropenem direkomendasikan oleh *American Thoracic Society* dan *Infectious Disease Society of America* sebagai salah satu dari beberapa pilihan terapi lini pertama bagi penderita pneumonia yang didapat di rumah sakit atau pneumonia terkait ventilator, terutama bila *Pseudomonas, Acinetobacter*, atau Enterobacteriaceae penghasil beta-laktamase spektrum luas diduga sebagai patogen. Terapi kombinasi, biasanya dengan aminoglikosida, direkomendasikan untuk infeksi *Pseudomonas* guna menghindari perkembangan resistensi selama pengobatan.

Karbapenem lebih jarang digunakan dalam pengobatan pneumonia yang didapat dari masyarakat, karena galur yang didapat dari masyarakat berasal dari patogen penyebab yang paling umum (*Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae*, bakteri atipikal, dan Enterobactericeace) biasanya rentan terhadap spektrum yang lebih sempit dan/atau agen yang diberikan secara oral seperti fluorokuinolon, amoksisilin, atau azitromisin. Imipenem dan meropenem bermanfaat dalam kasus-kasus yang diduga sebagai patogen *P. aeruginosa*.

### Infeksi aliran darah
Analisis meta tahun 2015 menyimpulkan bahwa kombinasi penghambat penisilin-beta laktamase anti-pseudomonal piperasilin/tazobaktam memberikan hasil yang setara dengan pengobatan dengan karbapenem pada pasien dengan sepsis. Pada tahun 2015, *National Institute for Health and Care Excellence* merekomendasikan kombinasi piperasilin/tazobaktam sebagai terapi lini pertama untuk pengobatan infeksi aliran darah pada pasien kanker neutropenia.

Untuk infeksi aliran darah yang diketahui disebabkan oleh Enterobacteriaceae penghasil beta-laktamase spektrum luas, karbapenem lebih unggul daripada pengobatan alternatif.

### Spektrum aktivitas
#### Patogen gram negatif
Spektrum aktivitas karbapenem imipenem, doripenem, dan meropenem mencakup sebagian besar spesies Enterobacteriaceae, termasuk *[[Escherichia coli]], [[Klebsiella pneumoniae]], [[Enterobacter cloacae]], [[Citrobacter freundii]], [[Proteus mirabilis]]*, dan *[[Serratia marcescens]]*. Aktivitasnya tetap terhadap sebagian besar galur *E. coli* dan *K. pneumoniae* yang resistan terhadap sefalosporin karena produksi beta-laktamase spektrum luas. Imipenem, doripenem, dan meropenem juga menunjukkan aktivitas yang baik terhadap sebagian besar galur spesies *Pseudomonas aeruginosa* dan *Acinetobacter*. Aktivitas yang diamati terhadap patogen ini sangat berharga karena secara intrinsik resistan terhadap banyak kelas antibiotik lainnya.

#### Patogen gram positif
Spektrum aktivitas karbapenem terhadap bakteri gram-positif cukup luas, tetapi tidak sebagus bakteri gram-negatif. Aktivitas yang baik terlihat terhadap galur spesies *[[Staphylococcus]]* yang sensitif terhadap metisilin, tetapi banyak antibiotik lain yang dapat mengatasi infeksi tersebut. Aktivitas yang baik juga terlihat pada sebagian besar spesies *[[Streptococcus]]*, termasuk galur yang resistan terhadap penisilin. Karbapenem tidak terlalu aktif terhadap ''Staphylococcus aureus'' yang resistan terhadap metisilin atau sebagian besar infeksi *[[Enterococcus]]* karena karbapenem tidak mengikat protein pengikat penisilin yang digunakan oleh patogen ini.

#### Lainnya
Karbapenem umumnya menunjukkan aktivitas yang baik terhadap anaerob seperti *[[Bacteroides fragilis]]*. Seperti antibiotik beta laktam lainnya, karbapenem tidak memiliki aktivitas terhadap bakteri atipikal, yang tidak memiliki dinding sel dan dengan demikian tidak terpengaruh oleh penghambat sintesis dinding sel.

## Kontraindikasi
Karbapenem dikontraindikasikan pada pasien dengan riwayat reaksi alergi terhadap antibiotik beta laktam. Selain itu, karena formulasi intramuskular ertapenem dan imipenem diformulasikan dengan lidokain, formulasi intramuskular kedua obat ini dikontraindikasikan pada pasien dengan riwayat reaksi merugikan terhadap lidokain. Lebih jauh, karbapenem juga dikontraindikasikan pada pasien yang mengonsumsi asam valproat untuk mengatasi sawan, karena telah terbukti menurunkan konsentrasi asam valproat hingga 90%.

## Efek samping
Reaksi alergi yang serius dan terkadang fatal dapat terjadi pada orang yang diobati dengan karbapenem. Sawan merupakan toksisitas yang membatasi dosis untuk imipenem dan meropenem. Diare yang berhubungan dengan *[[Clostridioides difficile]]* dapat terjadi pada orang yang diobati dengan karbapenem atau antibiotik spektrum luas lainnya. Mereka yang alergi terhadap penisilin dapat mengembangkan sensitivitas silang terhadap karbapenem.

## Contoh
### Disetujui untuk penggunaan klinis
*Imipenem, karbapenem pertama yang digunakan secara klinis, dikembangkan oleh Merck & Co. Obat ini disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat pada tahun 1985. Imipenem dihidrolisis di ginjal manusia dan mamalia oleh enzim dehidropeptidase menjadi zat antara yang bersifat nefrotoksik, sehingga diformulasikan bersama dengan penghambat dehidropeptidase silastatin. Imipenem tersedia dalam bentuk sediaan intravena dan intramuskular.
*Meropenem stabil terhadap dehidropeptidase manusia dan mammalia dan tidak memerlukan pemberian bersama silastatin. Obat ini disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat pada tahun 1996. Pada sebagian besar indikasi, obat ini agak lebih mudah diberikan daripada imipenem, yaitu 3 kali sehari daripada 4 kali sehari. Dosis kurang dari satu gram dapat diberikan sebagai bolus IV, sedangkan imipenem biasanya diberikan sebagai infus selama 20 menit hingga satu jam. Meropenem agak kurang ampuh daripada imipenem terhadap patogen gram-positif, dan agak lebih ampuh terhadap infeksi gram-negatif. Tidak seperti imipenem, yang menghasilkan tingkat sawan yang tidak dapat diterima dalam uji coba fase 2, meropenem efektif untuk pengobatan meningitis bakteri. Tinjauan sistematis yang dilakukan oleh seorang karyawan perusahaan yang memasarkan meropenem menyimpulkan bahwa obat ini memberikan respons bakteri yang lebih tinggi dan tingkat efek samping yang lebih rendah daripada imipenem pada orang dengan infeksi parah, tetapi tidak ada perbedaan dalam tingkat kematian.
*Ertapenem diberikan sekali sehari sebagai infus intravena atau suntikan intramuskular. Obat ini tidak memiliki aktivitas yang berguna terhadap spesies *P. aeruginosa* dan *[[Acinetobacter]]*, yang keduanya merupakan penyebab utama infeksi yang didapat di rumah sakit.
*Doripenem memiliki spektrum aktivitas yang sangat mirip dengan meropenem. Stabilitasnya yang lebih baik dalam larutan memungkinkan penggunaan infus yang lama dan agak lebih kecil kemungkinannya untuk menghasilkan sawan daripada karbapenem lainnya.
*Panipenem/betamipron (persetujuan Jepang 1993)
*Biapenem (persetujuan Jepang 2001) menunjukkan kemanjuran dan tingkat efek samping yang serupa dengan karbapenem lainnya.
*Tebipenem (persetujuan Jepang 2015) adalah karbapenem pertama yang bentuk obat awalnya berupa ester pivalil, tersedia secara oral.

### Tidak disetujui/eksperimental
*Razupenem (PZ-601)
**PZ-601 adalah antibiotik karbapenem yang saat ini sedang diuji karena memiliki spektrum aktivitas yang luas termasuk galur yang resistan terhadap karbapenem lainnya. Meskipun ada harapan Fase II awal, Novartis (yang mengakuisisi PZ-601 dalam kesepakatan merger dengan Protez Pharmaceuticals) baru-baru ini menghentikan PZ-601, dengan alasan tingginya tingkat efek samping dalam pengujian.
*Lenapenem
*Sulopenem sedang dalam uji klinis untuk infeksi saluran kemih yang resistan terhadap obat
*Tomopenem
*Tienamisin (tienpenem), merupakan karbapenem pertama yang ditemukan
*Faropenem

## Resistansi bakteri
### Enterobacteriaceae
Enterobacteriaceae merupakan patogen umum yang bertanggung jawab atas infeksi saluran kemih, infeksi perut, dan pneumonia yang didapat di rumah sakit. Resistensi beta laktam pada patogen ini paling sering disebabkan oleh ekspresi enzim beta laktamase.

Antara tahun 2007 dan 2011, persentase isolat *[[Escherichia coli]]* dari rumah sakit Kanada yang memproduksi beta laktamase spektrum luas (ESBL) meningkat dari 3,4% menjadi 4,1%; di antara isolat *[[Klebsiella pneumoniae]]*, penghasil ESBL meningkat dari 1,5% menjadi 4,0%. Galur ini resisten terhadap sefalosporin generasi ketiga yang dikembangkan untuk pengobatan Enterobacteriaceae penghasil beta laktamase, dan karbapenem umumnya dianggap sebagai pengobatan pilihan. Baru-baru ini, banyak negara mengalami peningkatan dramatis dalam prevalensi Enterobacteriaceae yang menghasilkan ESBL dan karbapenemase seperti karbapenemase *Klebsiella pneumoniae* (KPC). Hingga tahun 2013, 70% isolat *Klebsiella pneumoniae* Yunani resistan terhadap sefalosporin generasi ketiga dan 60% resistan terhadap karbapenem. Meningkatnya prevalensi dan kesulitan dalam mengobati Enterobacteriaceae yang resistan terhadap banyak obat telah menyebabkan kebangkitan kembali penggunaan antibiotik seperti kolistin, yang ditemukan pada tahun 1950-an tetapi jarang digunakan hingga saat ini karena tingkat toksisitasnya yang lebih tinggi.

Prevalensi Enterobacteriaceae yang resistan terhadap karbapenem di unit perawatan intensif pediatrik (Kairo, Mesir) adalah 24% dan berbagai gen karbapenemase terdeteksi pada 80% Enterobacteriaceae yang resistan terhadap karbapenem dengan dominasi blaOXA-48.

### ''Pseudomonas aeruginosa'' dan ''Acinetobacter baumannii''
Infeksi yang disebabkan oleh bakteri gram-negatif non-fermentasi *[[Pseudomonas aeruginosa]]* dan *[[Acinetobacter baumanni]]* paling sering ditemukan pada pasien yang dirawat di rumah sakit. Bakteri ini menunjukkan tingkat resistensi intrinsik yang luar biasa tinggi terhadap antibiotik karena ekspresi berbagai mekanisme resistensi. Antibiotik melintasi membran luar *[[Pseudomonas]]* dan *[[Acinetobacter]]* sekitar 100 kali lebih lambat daripada melintasi membran luar Enterobacteriaceae, sebagian karena penggunaan porin yang dapat mengadopsi konformasi yang memiliki saluran masuk yang sangat terbatas. Lebih jauh, kadar porin dapat diturunkan sebagai respons terhadap paparan antibiotik. Molekul antibiotik yang berhasil melintasi saluran porin dapat dihilangkan oleh pompa efluks. Penurunan regulasi porin OprD2 merupakan kontributor penting terhadap resistensi imipenem.

Seperti Enterobacteriaceae, *Pseudomonas* dan *Acinetobacter* dapat mengekspresikan berbagai enzim penonaktif antibiotik, termasuk beta laktamase. Pseudomonas menghasilkan beta laktamase spektrum luas yang dapat diinduksi, AmpC, yang diproduksi sebagai respons terhadap paparan beta laktam. Kombinasi ekspresi AmpC yang dapat diinduksi, permeabilitas membran yang buruk, dan pompa efluks membuat *Pseudomonas* resisten terhadap sebagian besar beta laktam. Kemanjuran klinis karbapenem dalam infeksi *Pseudomonas* muncul sebagian. Meskipun mereka merupakan penginduksi AmpC yang kuat, mereka merupakan substrat yang buruk. Identifikasi strain Pseudomonas yang menghasilkan beta laktamase yang mampu memecah karbapenem, seperti metallo beta laktamase New Delhi telah meningkatkan kekhawatiran mengenai potensi era infeksi Pseudomonas yang tidak dapat diobati.

## Struktur
Dari segi struktur, karbapenem sangat mirip dengan penisilin (penam), tetapi atom sulfur pada posisi 1 struktur telah digantikan dengan atom karbon, dan ketidakjenuhan telah diperkenalkan, oleh karena itu nama diberi nama "karbapenem".

## Kelompok
Karbapenem dibagi lagi menjadi beberapa kelompok dengan ertapenem sebagai satu-satunya anggota kelompok 1. Karbapenem kelompok 2 (imipenem, meropenem, dan doripenem) diidentifikasi berdasarkan efikasinya terhadap bakteri gram negatif multiresisten (MDRGN) seperti spesies *[[Pseudomonas]]* dan *[[Acinetobacter]]*.

## Pemberian
Karena spektrumnya yang luas, keinginan untuk menghindari timbulnya resistensi, dan fakta bahwa secara umum obat ini memiliki bioavailabilitas oral yang buruk, obat ini diberikan secara intravena di rumah sakit untuk mengatasi infeksi yang lebih serius. Namun, penelitian sedang dilakukan untuk mengembangkan karbapenem oral yang efektif.

## Referensi

## Pranala luar
* Structure Activity Relationships "Antibacterial Agents; Structure Activity Relationships," André Bryskier MD; beginning at pp131
* Page 2: Ertapenem vs. Meropenem: Equivalency of Clinical and Microbiological Outcomes. 2010