Tiazida

**Tiazida** () mengacu pada kelas molekul organik yang mengandung belerang dan kelas diuretik yang didasarkan pada struktur kimia benzotiadiazina. Kelas obat tiazida ditemukan dan dikembangkan di Merck & Co. pada tahun 1950-an. Obat pertama yang disetujui dari kelas ini, klorotiazida. Di sebagian besar negara, tiazida adalah obat antihipertensi paling murah yang tersedia.

Molekul organik tiazida adalah struktur bi-siklik yang mengandung atom belerang dan nitrogen yang berdekatan pada satu cincin. Terkadang terjadi kebingungan karena diuretik mirip tiazida seperti indapamida disebut sebagai tiazida meskipun tidak memiliki struktur kimia tiazida. Ketika digunakan dengan cara ini, "tiazida" mengacu pada obat yang bekerja pada reseptor tiazida. Reseptor tiazida adalah transporter natrium-klorida yang menarik NaCl dari lumen di tubulus kontortus distal. Diuretik tiazida menghambat reseptor ini, menyebabkan tubuh melepaskan NaCl dan air ke dalam lumen, sehingga meningkatkan jumlah urin yang diproduksi setiap hari. Contoh molekul yang secara kimia merupakan tiazida tetapi tidak digunakan sebagai diuretik adalah metilkloroisotiazolinona, yang sering ditemukan sebagai antimikroba dalam kosmetik.
## Sejarah
Diuretik tiazida dikembangkan oleh ilmuwan Karl H. Beyer, James M. Sprague, John E. Baer, dan Frederick C. Novello dari Merck & Co. pada tahun 1950-an, dan mengarah pada pemasaran obat pertama di kelas ini yakni klorotiazida, pada tahun 1958. Penelitian yang mengarah pada penemuan klorotiazida, yang mengarah pada "penyelamatan ribuan nyawa yang tak terhitung jumlahnya dan pengurangan penderitaan jutaan korban hipertensi" diakui oleh Penghargaan Kesehatan Masyarakat khusus dari Yayasan Lasker pada tahun 1975.
## Kegunaan medis
Diuretik tiazida terutama digunakan untuk mengobati hipertensi (tekanan darah tinggi) dan edema (sembap) yang disebabkan oleh kelebihan air serta kondisi tertentu yang terkait dengan metabolisme kalsium yang tidak seimbang.

### Keseimbangan air
#### Hipertensi
Ada banyak penyebab hipertensi (tekanan darah tinggi) termasuk bertambahnya usia, merokok, dan obesitas. Terkadang penyebab hipertensi yang mendasarinya tidak dapat ditentukan, sehingga diagnosisnya adalah hipertensi idiopatik. Terlepas dari penyebabnya, seseorang mungkin memiliki hipertensi yang sangat tinggi tanpa gejala awal apa pun. Hipertensi yang tidak terkontrol pada akhirnya akan menyebabkan kerusakan pada jantung, ginjal, dan mata. Perubahan gaya hidup termasuk mengurangi garam dalam makanan, meningkatkan olahraga, dan menurunkan berat badan dapat membantu mengurangi tekanan darah.

Tiazida dan diuretik mirip tiazida telah digunakan secara konstan sejak diperkenalkan pada tahun 1958. Selama beberapa dekade sebagai landasan pengobatan hipertensi menunjukkan seberapa baik kinerja obat ini bagi sebagian besar pasien. Tiazida dosis rendah ditoleransi sebagaimana golongan obat hipertensi lainnya termasuk *[[penghambat enzim pengubah angiotensin|ACE inhibitor]]*, penghalang beta, dan penghalang saluran kalsium. Secara umum, tiazida dan diuretik mirip tiazida mengurangi risiko kematian, strok, serangan jantung, dan gagal jantung akibat hipertensi.

Pedoman praktik klinis mengenai penggunaan tiazida bervariasi menurut wilayah geografis. Pedoman di Amerika Serikat merekomendasikan tiazida sebagai pengobatan lini pertama untuk hipertensi (JNC VIII). Tinjauan sistematis oleh Cochrane Collaboration secara khusus merekomendasikan agar tiazida dosis rendah digunakan sebagai terapi farmakologis awal untuk tekanan darah tinggi. Tiazida dosis rendah lebih efektif dalam mengobati hipertensi dibandingkan penghalang beta dan mirip dengan penghambat enzim pengubah angiotensin (*ACE Inhibitor*). Tiazida merupakan pengobatan hipertensi yang direkomendasikan di Eropa (ESC/ESH). Tiazida harus dipertimbangkan sebagai pengobatan awal jika pasien memiliki risiko tinggi mengalami gagal jantung. Tiazida juga telah digantikan oleh *ACE Inhibitor* di Australia karena hubungan antara penggunaan tiazida dan peningkatan risiko terkena diabetes melitus tipe 2.

#### Diabetes insipidus
Tiazida dapat digunakan untuk secara paradoks mengurangi aliran urin pada orang dengan diabetes insipidus nefrogenik. Tiazida juga dapat berguna dalam mengobati hiponatremia (natrium darah rendah) pada bayi dengan diabetes insipidus sentral.

### Keseimbangan kalsium
#### Batu saluran kemih
Tiazida berguna dalam mengobati batu ginjal dan batu saluran kemih yang disebabkan oleh hiperkalsiuria (kadar kalsium urin tinggi). Tiazida meningkatkan penyerapan kalsium di tubulus distal, untuk mengurangi kalsium urin secara moderat. Tiazida yang dikombinasikan dengan kalium sitrat, peningkatan asupan air, dan penurunan oksalat dan natrium dari makanan dapat memperlambat atau bahkan membalikkan pembentukan batu ginjal yang mengandung kalsium. Terapi dosis tinggi dengan indapamida dapat digunakan untuk mengobati hiperkalsinuria idiopatik (kalsium urin tinggi dengan penyebab yang tidak diketahui).

#### Osteoporosis
Hipokalsemia (kalsium darah rendah) dapat disebabkan oleh berbagai kondisi yang mengurangi penyerapan kalsium dari makanan, meningkatkan ekskresi kalsium, atau keduanya. Keseimbangan kalsium positif terjadi ketika ekskresi kalsium menurun dan asupan tetap konstan sehingga kalsium tertahan di dalam tubuh. Kadar kalsium tertahan yang lebih tinggi dikaitkan dengan peningkatan kepadatan mineral tulang dan lebih sedikit patah tulang pada individu dengan osteoporosis. Melalui mekanisme yang kurang dipahami, tiazida secara langsung merangsang diferensiasi osteoblas dan pembentukan mineral tulang, yang selanjutnya memperlambat perjalanan osteoporosis.

#### Penyakit Dent
Tiazida dapat digunakan untuk mengobati gejala penyakit Dent, kondisi genetik terkait kromosom X yang menyebabkan ketidakseimbangan elektrolit dengan episode batu ginjal berulang. Sebuah studi kasus terhadap dua saudara laki-laki dengan kondisi tersebut, pengobatan selama dua tahun dengan hidroklorotiazida mengurangi kejadian batu ginjal dan memperbaiki fungsi ginjal. Suatu diuretik mirip tiazida yakni klortalidon, mengurangi kalsium oksalat dalam urin pada tujuh dari delapan pria dengan gen CLCN5 yang tidak aktif yang berpartisipasi dalam penelitian tersebut. Inaktivasi gen CLCN5 menyebabkan penyakit Dent Tipe 1. Sifat penyakit Dent yang langka membuat sulit untuk mengoordinasikan studi terkontrol yang besar, sehingga sebagian besar bukti penggunaan tiazida hanya melibatkan sedikit pasien sehingga rekomendasi yang luas tidak memungkinkan.

### Penggunaan lain
Keracunan bromin dapat diobati dengan memberikan salin intravena dengan tiazida atau diuretik kuat.

## Kontraindikasi
Tiazida mengurangi pembersihan asam urat karena bersaing untuk transporter yang sama, dan karenanya meningkatkan kadar asam urat dalam darah. Oleh karena itu, obat ini diresepkan dengan hati-hati pada pasien dengan encok atau hiperurisemia.

Pemberian tiazida kronis dikaitkan dengan peningkatan resistensi insulin yang dapat menyebabkan hiperglikemia.

Tiazida dapat menurunkan perfusi plasenta dan berdampak buruk pada janin, jadi harus dihindari selama kehamilan.

## Efek samping

*Hipokalemia - Diuretik tiazida mengurangi konsentrasi kalium dalam darah melalui dua mekanisme tidak langsung: penghambatan simporter natrium-klorida di tubulus kontortus distal nefron dan stimulasi aldosteron yang mengaktifkan Na+/K+-ATPase di duktus pengumpul. Penghambatan simporter natrium-klorida meningkatkan ketersediaan natrium dan klorida dalam urin. Ketika urin mencapai duktus pengumpul, peningkatan ketersediaan natrium dan klorida mengaktifkan Na+/K+-ATPase, yang meningkatkan penyerapan natrium dan ekskresi kalium ke dalam urin. Pemberian diuretik tiazida jangka panjang mengurangi volume darah tubuh total. Hal ini mengaktifkan sistem renin-angiotensin, merangsang sekresi aldosteron, sehingga mengaktifkan Na+/K+-ATPase, meningkatkan ekskresi kalium dalam urin. Oleh karena itu, kombinasi *ACE inhibitor* dan tiazida digunakan untuk mencegah hipokalemia.
*Hiperglikemia
*Hiperlipidemia
*Hiperurisemia
*Hiperkalsemia
*Hiponatremia
**Menurut sebuah studi retrospektif tahun 2025, pasien yang mengalami hiponatremia dini setelah memulai diuretik tiazida memiliki risiko kematian yang lebih tinggi dibandingkan dengan mereka yang kadar natriumnya stabil. Peneliti juga menemukan bahwa pasien ini menghadapi peningkatan kemungkinan komplikasi seperti sepsis, pneumonia, infeksi saluran kemih, selulitis, serangan jantung, strok, gagal jantung kongestif, ataksia, dan patah tulang pinggul.
*Hipomagnesemia
*Hipokalsiuria
*Alkalosis metabolik

## Mekanisme kerja

Diuretik tiazida mengendalikan hipertensi sebagian dengan menghambat reabsorpsi ion natrium (Na+) dan klorida (Cl−) dari tubulus kontortus distal di ginjal dengan menghalangi simporter Na+-Cl− yang sensitif terhadap tiazida. Istilah "tiazida" juga sering digunakan untuk obat-obatan dengan aksi serupa yang tidak memiliki struktur kimia tiazida seperti klortalidon, metolazon, dan indapamida. Agen-agen ini lebih tepat disebut diuretik mirip tiazida.

Bagaimanapun, hasil mengenai pentingnya ginjal saja dan reseptor sensitif tiazida NCC pengangkut natrium-klorida dalam efek anti-hipertensi tiazida telah diperdebatkan selama beberapa dekade yang memberikan bukti keberadaan target ekstrarenal yang terlibat dalam penghambatan kronis konstriksi vaskular yang dimediasi tiazida. 

Fosfolipase terkait membran NAPE-PLD (fosfolipase D spesifik N-asil fosfatidiletanolamin) dari sistem endokanabinoid adalah target ginjal dan ekstrarenal dari diuretik tiazida (misalnya hidroklorotiazida) dan mirip tiazida (misalnya klortalidon dan indapamida). NAPE-PLD bertanggung jawab atas efek terapeutik akut (diuresis dan penurunan volume plasma yang menyertainya) dan kronis (penurunan tekanan arteri melalui dilatasi vaskular).

Diuretik tiazida juga meningkatkan reabsorpsi kalsium di tubulus distal. Dengan menurunkan konsentrasi natrium dalam sel epitel tubulus, tiazida secara tidak langsung meningkatkan aktivitas antiporter Na+/Ca2+ basolateral untuk mempertahankan kadar Na+ intraseluler, sehingga memudahkan Ca2+ meninggalkan sel epitel ke interstitium ginjal. Dengan demikian, konsentrasi Ca2+ intraseluler menurun, yang memungkinkan lebih banyak Ca2+ dari lumen tubulus memasuki sel epitel melalui saluran selektif Ca2+ apikal (TRPV5). Dengan kata lain, berkurangnya Ca2+ dalam sel meningkatkan daya dorong untuk penyerapan kembali dari lumen.

Tiazida juga dianggap meningkatkan penyerapan kembali Ca2+ melalui mekanisme yang melibatkan penyerapan kembali natrium dan kalsium di tubulus proksimal sebagai respons terhadap kekurangan natrium. Sebagian respons ini disebabkan oleh peningkatan aksi hormon paratiroid.

## Pada menyusui
Tiazida masuk ke dalam ASI dan dapat mengurangi aliran ASI. Tiazida telah dikaitkan dengan efek samping yang signifikan pada beberapa bayi menyusui dan harus diberikan kepada ibu menyusui dengan hati-hati.

## Referensi