Sindrom bayi abu-abu

**Sindrom bayi abu-abu** (juga disebut **sindrom abu-abu**) adalah efek samping yang jarang terjadi tetapi serius, bahkan fatal, yang terjadi pada bayi baru lahir (terutama bayi prematur) setelah akumulasi antibiotik kloramfenikol.

Kloramfenikol adalah antibiotik spektrum luas yang telah digunakan untuk mengobati berbagai infeksi bakteri seperti *[[Streptococcus pneumoniae]]* serta demam tifoid, penyakit meningokokus, kolera, dan infeksi mata. Kloramfenikol bekerja dengan mengikat subunit ribosom yang memblokir transfer asam ribonukleat (RNA) dan mencegah sintesis protein bakteri. Kloramfenikol juga telah digunakan untuk mengobati bayi baru lahir sebelum usia kehamilan 37 minggu untuk tujuan profilaksis.

Pada tahun 1958, bayi baru lahir prematur karena pecahnya kantung ketuban diberi kloramfenikol untuk mencegah kemungkinan infeksi, dan diketahui bahwa bayi baru lahir ini memiliki angka kematian yang lebih tinggi dibandingkan dengan mereka yang tidak diobati dengan antibiotik tersebut. Selama bertahun-tahun, kloramfenikol semakin jarang digunakan dalam praktik klinis karena risiko toksisitasnya, tidak hanya pada bayi, tetapi juga pada orang dewasa karena risiko anemia aplastik. Kloramfenikol kini hanya digunakan untuk mengobati infeksi bakteri berat tertentu yang tidak berhasil diobati dengan obat antibiotik lainnya.

## Tanda dan gejala
Karena sindrom ini disebabkan oleh akumulasi kloramfenikol, tanda dan gejalanya berhubungan dengan dosis. Menurut ulasan Kasten yang diterbitkan di *Mayo Clinic Proceedings*, konsentrasi serum lebih dari 50 μg/mL merupakan tanda peringatan, sedangkan Hammett-Stabler dan John menyatakan bahwa tingkat puncak terapi umum adalah 10-20 μg/mL dan diharapkan tercapai setelah 0,5-1,5 jam pemberian intravena dalam ulasan mereka tentang antimikroba. Timbulnya tanda dan gejala biasanya terjadi 2 hingga 9 hari setelah dimulainya pengobatan, yang memungkinkan konsentrasi serum meningkat hingga mencapai konsentrasi toksik di atas. Tanda dan gejala umum meliputi kehilangan nafsu makan, rewel, muntah, warna kulit abu-abu pucat, hipotensi (tekanan darah rendah), sianosis (perubahan warna bibir dan kulit menjadi biru), hipotermia, kolaps kardiovaskular, hipotonia (kekakuan otot), perut kembung, pernapasan tidak teratur, dan peningkatan laktat darah.

## Patofisiologi
Dua mekanisme patofisiologis diduga berperan dalam perkembangan sindrom bayi abu-abu setelah terpapar kloramfenikol. Kondisi ini disebabkan oleh kurangnya reaksi glukuronidasi yang terjadi pada bayi (metabolisme hepatik fase II), sehingga menyebabkan akumulasi metabolit kloramfenikol yang toksik:
#Metabolisme: Sistem enzim UDP-glukuronil transferase pada bayi, terutama bayi prematur, belum sepenuhnya berkembang dan tidak mampu memetabolisme beban obat yang berlebihan yang dibutuhkan untuk mengeluarkan kloramfenikol.
#Eliminasi: Ekskresi ginjal yang tidak mencukupi dari obat yang tidak terkonjugasi.

Metabolisme dan ekskresi kloramfenikol yang tidak mencukupi menyebabkan peningkatan konsentrasi obat dalam darah, yang menyebabkan blokade transpor elektron hati, miokardium, dan otot rangka. Karena transpor elektron merupakan bagian penting dari pernapasan sel, penghambatannya dapat mengakibatkan kerusakan sel. Selain itu, keberadaan kloramfenikol melemahkan ikatan bilirubin dan albumin, sehingga peningkatan kadar obat dapat menyebabkan kadar bilirubin bebas yang tinggi dalam darah, yang mengakibatkan kerusakan otak atau kernikterus. Jika tidak diobati, kemungkinan terjadi pendarahan, gagal ginjal dan/atau gagal hati, anemia, infeksi, kebingungan, kelemahan, penglihatan kabur, atau akhirnya kematian. Selain itu, kloramfenikol sangat tidak larut karena tidak adanya gugus asam dan basa dalam senyawa molekulnya. Akibatnya, diperlukan jumlah obat yang lebih besar untuk mencapai efek terapeutik yang diinginkan. Volume obat yang tinggi yang dapat menyebabkan berbagai toksisitas merupakan cara lain kloramfenikol berpotensi menyebabkan sindrom bayi abu-abu.

## Diagnosis
Sindrom bayi abu-abu harus dicurigai pada bayi baru lahir dengan distensi abdomen, sianosis pucat progresif, pernapasan tidak teratur, dan penolakan untuk menyusui. Penyebab sindrom bayi abu-abu dapat berasal dari penggunaan kloramfenikol intravena atau oral secara langsung pada bayi. Hubungan kronologis langsung antara penggunaan obat dan tanda serta gejala sindrom harus ditemukan dalam riwayat medis sebelumnya.

Dalam hal kemungkinan jalur kloramfenikol, sindrom bayi abu-abu tidak berasal dari penggunaan kloramfenikol oleh ibu selama kehamilan atau menyusui. Menurut basis data Obat dan Laktasi (LactMed), dinyatakan bahwa "konsentrasi ASI tidak cukup untuk menyebabkan sindrom bayi abu-abu". Dilaporkan juga bahwa sindrom ini mungkin tidak berkembang pada bayi ketika ibu mereka menggunakan obat tersebut pada akhir masa kehamilan. Menurut *Oxford Review*, kloramfenikol yang diberikan kepada ibu selama kehamilan tidak menyebabkan sindrom bayi abu-abu, tetapi disebabkan oleh bayi yang menerima dosis kloramfenikol supraterapeutik setelah lahir.

Kemunculan gejala dapat bergantung pada tingkat paparan obat pada bayi, mengingat sifatnya yang berhubungan dengan dosis. Diagnosis yang luas biasanya diperlukan untuk bayi yang menunjukkan sianosis. Untuk mendukung diagnosis, pemeriksaan darah harus dilakukan untuk menentukan kadar kloramfenikol serum, dan untuk mengevaluasi lebih lanjut toksisitas kloramfenikol, panel metabolik dan panel darah lengkap termasuk kadar keton dan glukosa serum (karena risiko hipoglikemia) harus dilakukan untuk membantu menentukan apakah bayi tersebut menderita sindrom ini. Alat lain yang digunakan untuk membantu diagnosis termasuk *CT scan*, USG, dan elektrokardiogram.

## Pencegahan
Karena sindrom ini merupakan efek samping kloramfenikol, pencegahannya terutama berkaitan dengan penggunaan obat yang tepat. Formularium Model WHO untuk Anak 2010 merekomendasikan untuk menyimpan kloramfenikol untuk infeksi yang mengancam jiwa. Selain menggunakan kloramfenikol hanya bila perlu, penggunaannya juga harus dibatasi untuk jangka waktu singkat untuk mencegah potensi toksisitas. Secara khusus, obat ini tidak boleh diresepkan terutama pada bayi baru lahir yang berusia kurang dari satu minggu karena risiko toksisitas yang signifikan. Bayi prematur khususnya tidak boleh diberikan kloramfenikol. Sindrom bayi abu-abu diketahui bergantung pada dosis karena biasanya terjadi pada bayi baru lahir yang telah menerima dosis harian lebih dari 200 miligram.

Bila kloramfenikol diperlukan, kondisi tersebut dapat dicegah dengan menggunakan dosis yang direkomendasikan dan memantau kadar darah, atau alternatifnya, sefalosporin generasi ketiga dapat secara efektif menggantikan obat tersebut, tanpa toksisitas yang terkait. Selain itu, pemberian berulang dan pengobatan yang berkepanjangan harus dihindari. Dalam hal perkembangan hati neonatal, hanya dibutuhkan beberapa minggu sejak lahir bagi mereka untuk mengembangkan ekspresi dan fungsi UDPGT hingga mencapai tingkat seperti pada orang dewasa, sementara fungsinya hanya sekitar 1% pada akhir kehamilan, bahkan tepat sebelum lahir. Menurut Manual MSD, kloramfenikol tidak boleh diberikan kepada bayi yang berusia kurang dari 1 bulan dengan dosis awal lebih dari 25 mg/kg/hari. Konsentrasi serum obat harus dipantau untuk dititrasi ke tingkat terapeutik dan untuk mencegah toksisitas.

Rekonsiliasi obat-obatan lain yang mungkin diminum bayi yang dapat menurunkan jumlah sel darah harus dipantau karena obat ini dapat menekan aktivitas sumsum tulang. Rifampisin dan trimetoprim adalah contoh obat-obatan tersebut dan dikontraindikasikan untuk penggunaan bersamaan dengan kloramfenikol. Mengenai penekanan sumsum tulang, kloramfenikol memiliki dua manifestasi etiologi utama. Yang pertama memengaruhi hematopoiesis, dan ini reversibel karena merupakan tanda awal toksisitas. Yang kedua adalah aplasia sumsum tulang, yang terkait dengan toksisitas terminal, dan terkadang ireversibel.

Kloramfenikol dikontraindikasikan pada ibu menyusui karena risiko efek toksik pada bayi. Namun, jika penggunaan oleh ibu tidak dapat dihindari, pemantauan ketat terhadap gejala bayi seperti kesulitan menyusui dan pemeriksaan darah dianjurkan.

## Pengobatan
Terapi kloramfenikol harus segera dihentikan jika diduga terdapat tanda-tanda objektif atau subjektif sindrom bayi abu-abu, karena sindrom bayi abu-abu dapat berakibat fatal bagi bayi jika tidak didiagnosis sejak dini karena dapat menyebabkan anemia, syok, dan kerusakan organ terminal. Setelah menghentikan antibiotik, efek samping yang disebabkan oleh toksisitas harus diobati, termasuk mengobati hipoglikemia untuk membantu mencegah ketidakstabilan hemodinamik, serta menghangatkan bayi jika mereka mengalami hipotermia.

Karena gejala sindrom bayi abu-abu berkorelasi dengan peningkatan konsentrasi kloramfenikol serum, transfusi tukar mungkin diperlukan untuk menghilangkan obat tersebut. Hemoperfusi kolom arang adalah jenis transfusi yang telah menunjukkan efek signifikan tetapi dikaitkan dengan banyak efek samping. Efek samping yang terkait bukanlah satu-satunya alasan mengapa metode pengobatan ini bukan terapi lini pertama. Menurut *American Journal of Kidney Diseases*, harga kartrid yang tinggi dan masa pakai produk yang terbatas merupakan faktor penghambat yang perlu dipertimbangkan. Fenobarbital dan teofilin adalah dua obat yang secara khusus menunjukkan kemanjuran signifikan dengan hemoperfusi arang, selain indikasi utamanya untuk toksisitas aluminium kronis pada penderita gagal ginjal stadium akhir (ESRD) secara tradisional. Terkadang, fenobarbital digunakan untuk menginduksi fungsi enzim UDP-glukuronil transferase.

Untuk bayi yang hemodinamiknya tidak stabil, tindakan perawatan suportif seperti resusitasi, oksigenasi, dan pengobatan hipotermia merupakan praktik umum ketika penghentian kloramfenikol saja tidak cukup. Karena sepsis merupakan komplikasi dari sindrom bayi abu-abu yang parah, penggunaan antibiotik spektrum luas seperti vankomisin misalnya, merupakan pilihan pengobatan yang direkomendasikan. Antibiotik generasi ketiga juga telah terbukti efektif dalam mengobati sepsis yang disebabkan oleh sindrom ini.

## Referensi

## Bacaan lebih lanjut

* 
* 

## Pranala luar