Modulator alosterik positif reseptor GABAA

Dalam farmakologi, **modulator alosterik positif reseptor GABA<sub>A</sub>**, juga dikenal sebagai **GABAkin** atau **potensiator reseptor GABA<sub>A</sub>**, adalah molekul modulator alosterik positif (PAM) yang meningkatkan aktivitas protein reseptor GABAA di sistem saraf pusat manusia dan hewan vertebrata.

GABA adalah neurotransmiter penghambat utama dalam sistem saraf pusat. Setelah berikatan, ia memicu reseptor GABAA untuk membuka saluran kloridanya agar ion klorida dapat masuk ke dalam neuron, membuat sel menjadi hiperpolarisasi dan kurang mungkin untuk aktif. GABAA PAM meningkatkan efek GABA dengan membuat saluran terbuka lebih sering atau untuk jangka waktu yang lebih lama. Namun, mereka tidak memiliki efek jika GABA atau agonis lain tidak ada.

Tidak seperti agonis reseptor GABA<sub>A</sub>, GABAA PAM tidak berikatan pada situs aktif yang sama dengan molekul neurotransmiter asam aminobutirat gamma (GABA): mereka memengaruhi reseptor dengan berikatan pada situs yang berbeda pada protein. Ini disebut modulasi alosterik.

Dalam psikofarmakologi, GABAA reseptor PAM yang digunakan sebagai obat terutama memiliki efek sedatif dan anksiolitik. Contoh PAM GABAA meliputi etanol, benzodiazepin seperti diazepam dan alprazolam, obat Z seperti zolpidem, dan obat barbiturat.

## Sejarah
Reseptor GABAA secara historis telah menjadi target penelitian pengobatan obat. Senyawa paling awal adalah senyawa ionik seperti bromida.

### Barbiturat
Pada tahun 1903, turunan psikoaktif pertama dari asam barbiturat disintesis dan dipasarkan untuk sakit kepala. Dalam 30 tahun, banyak barbiturat lain dikembangkan dan digunakan sebagai obat penenang, obat tidur, dan anestesi umum. Meskipun barbiturat tidak lagi populer, obat ini tetap digunakan sebagai anestesi kerja pendek dan obat antiepilepsi.

### Benzodiazepin
Benzodiazepin ditemukan pada tahun 1955 dan sebagian besar menggantikan barbiturat karena indeks terapeutiknya yang lebih besar. Pada awalnya benzodiazepin dianggap sebagai obat penenang ringan yang aman dan efisien, tetapi kemudian dikritik karena efeknya yang menyebabkan ketergantungan. Beberapa benzodiazepin yang efisien menawarkan pilihan mengenai bentuk sediaan, durasi kerja, interaksi metabolik, dan keamanan.

Benzodiazepin berfungsi dengan mengikat situs benzodiazepin pada sebagian besar (tetapi tidak semua) reseptor GABAA. Modulasi GABAA oleh agonis situs benzodiazepin bersifat membatasi diri. Konduktansi saluran tidak lebih tinggi dengan adanya benzodiazepin dan GABA dibandingkan dengan konduktansi hanya dengan adanya konsentrasi GABA yang tinggi. Selain itu, tanpa adanya GABA, keberadaan benzodiazepin saja tidak membuka saluran klorida.

### Neurosteroid
Metabolit tertentu dari progesteron dan deoksikortikosteron merupakan modulator alosterik positif yang poten dan selektif dari reseptor asam aminobutirat gamma tipe A (GABAA). Pada tahun 1940, Hans Selye menunjukkan bahwa steroid pregnana tertentu dapat menyebabkan anestesi dan sedasi, tetapi 40 tahun kemudian mekanisme molekuler muncul untuk menjelaskan efek depresan mereka. Dalam preparasi irisan otak tikus, anestesi steroid sintetis alfaksalona (5α-pregnan-3α-ol-11,20 diona) meningkatkan penghambatan yang ditimbulkan oleh stimulus dan efek muscimol yang diberikan secara eksogen, yang merupakan agonis selektif GABAA.

## Reseptor

Reseptor GABAA terdiri dari subunit yang membentuk kompleks reseptor. Manusia memiliki 19 subunit reseptor dan diklasifikasikan menjadi α (1–6), β (1–3), γ (1–3), δ, ε, π, θ, dan ρ (1−3). Fungsi reseptor berbeda tergantung pada bagaimana kompleks pentamerik tersebut tersusun. Kompleks yang paling umum yang mencakup sekitar 40% reseptor GABAA adalah kombinasi α1β2γ2. Ekspresi subunit dapat sangat berbeda tergantung pada wilayah otak. Kombinasi subunit memengaruhi cara kerja reseptor. Misalnya, jika subunit α1 dan β2 diekspresikan bersama, maka sensitivitasnya terhadap GABA tinggi, tetapi konduktansi salurannya rendah. Namun, jika γ2 diekspresikan bersama dengan α1 dan β2, sensitivitasnya rendah dan konduktansi salurannya tinggi. Subunit γ2 harus ada agar benzodiazepin dapat terikat dengan afinitas tinggi. Sedikit yang diketahui tentang lokasi kompleks yang berbeda di otak, sehingga mempersulit penemuan obat. Misalnya, lokasi pengikatan neurosteroid pada reseptor GABAA tidak diketahui, dan barbiturat terikat pada subunit beta yang berbeda dari lokasi pengikatan benzodiazepin.

## Agen yang tersedia
*kloral hidrat (dan bakal obat trikloroetanol terkait)
*Barbiturat (misalnya barbital, fenobarbital, pentobarbital, tiopental, DASA-barbital yang dapat diaktifkan oleh cahaya)
*Benzodiazepin
*Nonbenzodiazepin (misalnya zaleplon, zolpidem, zopiklon)
*Anestetik inhalasi (misalnya dietil eter, halotana, isoflurana)
*Etomidat
*Propofol
*Neurosteroid (misalnya, allopregnanolon, zuranolon, alfaksalon (veteriner))
*Kavalakton
*Etanol
*Abekarnil
*Azokarnil (dapat diubah dengan cahaya)
*Kaleisina (Sebagai bakal obat yang dihipotesiskan dalam *[[Calea ternifolia]]*)
*Sedatif tipe kuinazolinona(metakualon)

## Penggunaan
### Barbiturat
Lokasi kerja barbiturat yang tepat belum ditentukan. Domain transmembran kedua dan ketiga dari subunit β tampaknya sangat penting; pengikatan mungkin melibatkan kantung yang dibentuk oleh metionina 286 subunit β serta metionina 236 subunit α.

#### Insomnia
Barbiturat diperkenalkan sebagai sedatif untuk pasien skizofrenia. Obat ini menyebabkan keadaan tidur nyenyak dan berkepanjangan. Namun, penggunaannya tidak berlangsung lama karena efek samping yang merugikan.

#### Antikonvulsan
Fenobarbital adalah obat pertama yang benar-benar efektif melawan epilepsi. Obat ini ditemukan secara tidak sengaja ketika diberikan kepada pasien epilepsi untuk membantu mereka tidur. Efek samping positifnya adalah sifat antikonvulsan yang mengurangi jumlah dan intensitas sawan.

#### Sedasi
Pentobarbital digunakan sebagai hipnotik ketika analgesia tidak diperlukan. Sering digunakan dalam pencitraan CT ketika sedasi diperlukan. Efisien, aman, dan waktu pemulihannya singkat. Pada tahun 2013, barbiturat fenobarbital dan butabarbital masih digunakan sebagai sedatif dalam kasus-kasus tertentu serta untuk menentang efek obat-obatan seperti efedrin dan teofilin. Fenobarbital digunakan dalam kasus sindrom penarikan obat. Digunakan sebagai pengobatan normal dan darurat dalam beberapa kasus epilepsi.

### Benzodiazepin
Aksi sinaptik benzodiazepin: Reseptor GABAA yang terletak di sinapsis diaktifkan ketika terpapar konsentrasi GABA yang tinggi. Benzodiazepin meningkatkan afinitas reseptor terhadap GABA dengan meningkatkan peluruhan arus *postsynaptic* penghambat miniatur spontan (mIPSC).

#### Analgesia
Efek sedatif benzodiazepin membatasi kegunaannya sebagai agen analgesik dan oleh karena itu umumnya tidak dianggap tepat. Keterbatasan ini dapat diatasi dengan pemberian intratekal. Reseptor GABAA di *periaqueductal gray* bersifat pro-nosiseptif di lokasi supraspinal sedangkan GABAA yang ditemukan di sumsum tulang belakang bersifat anti-hiperalgesik. Reseptor GABAA yang mengandung α2 dan α3 di sumsum tulang belakang bertanggung jawab atas aksi anti-hiperalgesik diazepam intratekal. Hal ini ditunjukkan ketika aksi anti-hiperalgesik berkurang ketika diberikan pada mencit α2 dan α3 pada nyeri inflamasi dan nyeri neuropatik. Selain itu, penelitian pada mencit α5 menunjukkan bahwa reseptor GABAA yang mengandung α5 di sumsum tulang belakang memiliki peran kecil dalam nyeri inflamasi. Agonis alosterik positif selektif α2, α3, dan/atau α5, seperti L-838,417 misalnya, mungkin berguna sebagai obat analgesik terhadap nyeri inflamasi atau neuropatik. Studi lebih lanjut pada model nyeri neuropatik hewan telah menunjukkan bahwa menstabilkan kotransporter kalium klorida 2 (KCC2) pada membran neuron tidak hanya dapat meningkatkan analgesia yang diinduksi L-838,417 tetapi juga menyelamatkan potensi analgesiknya pada dosis tinggi, mengungkapkan strategi baru untuk analgesia pada nyeri patologis, dengan penargetan gabungan subtipe reseptor GABAA yang sesuai (yaitu α2, α3) dan memulihkan homeostasis Cl−.

#### Skizofrenia
Benzodiazepin digunakan sebagai pengobatan pendukung pada pasien skizofrenia.

#### Depresi
Hipotesis GABAergik untuk depresi telah diajukan yang menempatkan sistem GABA dalam peran sentral dalam patofisiologi depresi. Studi klinis telah menunjukkan bahwa alprazolam dan adinazolam memiliki aktivitas antidepresan pada pasien dengan gangguan depresi mayor. Sayangnya, belum diketahui subtipe reseptor mana yang bertanggung jawab atas aktivitas antidepresan tersebut.

Studi pada mencit *knockout* y2 menunjukkan bahwa mereka menunjukkan peningkatan kecemasan dan gejala mirip depresi dalam tes berbasis keputusasaan. Mencit-mencit tersebut juga memiliki peningkatan konsentrasi kortikosteron, yang merupakan gejala depresi mayor pada manusia. Subunit y2 terkait dengan subunit α1-α6, yang semuanya merupakan subunit α yang dikenal, sehingga studi ini tidak menunjukkan subunit α mana yang terkait dengan gejala mirip depresi. Studi lain dengan mencit *knockout* α2 menunjukkan peningkatan kecemasan dan gejala mirip depresi dalam tes pemberian makan berbasis konflik. Fakta bahwa kecemasan dan depresi sering dikaitkan tampaknya menunjukkan bahwa subunit α2 mungkin merupakan target yang valid untuk antidepresan GABAA.

#### Strok
Studi praklinis menunjukkan bahwa benzodiazepin dapat efektif dalam mengurangi efek strok hingga tiga hari setelah obat diberikan.

### Neurosteroid
Neurosteroid dapat bertindak sebagai modulator alosterik reseptor neurotransmiter, seperti reseptor GABAA, NMDA, dan sigma. Neurosteroid progesteron (PROG) mengaktifkan reseptor progesteron yang diekspresikan pada sel glial perifer dan sentral. Selain itu, diduga bahwa steroid pregnana yang tereduksi cincin 3α-hidroksi A, yaitu allopregnanolon dan tetrahidrodeoksikortikosteron, meningkatkan arus klorida yang dimediasi GABA, sedangkan pregnenolon sulfat dan dehidroepiandrosteron (DHEA) sulfat di sisi lain menunjukkan sifat antagonis pada reseptor GABAA.

## Sintesis
### Asam barbiturat

Asam barbiturat adalah senyawa induk obat barbiturat meskipun asam barbiturat itu sendiri tidak aktif secara farmakologis. Barbiturat disintesis pada tahun 1864 oleh Adolf von Baeyer dengan menggabungkan urea dan asam malonat (Gambar 5). Proses sintesis kemudian dikembangkan dan disempurnakan oleh ahli kimia Prancis Edouard Grimaux pada tahun 1879, yang memungkinkan pengembangan turunan barbiturat secara luas selanjutnya. Asam malonat kemudian digantikan oleh dietil malonat, karena penggunaan ester menghindari kebutuhan untuk menangani keasaman asam karboksilat dan karboksilatnya yang tidak reaktif (lihat gambar 6). Asam barbiturat dapat membentuk berbagai macam obat barbiturat dengan menggunakan reaksi kondensasi Knoevenagel.

### Benzodiazepin
Struktur yang menjadi dasar benzodiazepin pertama ditemukan oleh Leo H. Sternbach. Ia mengira senyawa tersebut memiliki struktur heptoksdiazina (Gambar 7) tetapi kemudian dipastikan sebagai kuinazolina-3-oksida. Kandidat obat potensial kemudian disintesis dari senyawa tersebut dan diuji aktivitasnya. Salah satu senyawa ini aktif, yaitu klordiazepoksida. Obat ini dipasarkan pada tahun 1960 dan menjadi obat benzodiazepin pertama.

### Biosintesis neurosteroid
Neurosteroid disintesis di sistem saraf pusat (SSP) dan sistem saraf tepi (SNP) dari kolesterol dan prekursor steroid yang diimpor dari sumber perifer. Sumber-sumber ini termasuk turunan 3β-hidroksi-Δ5, seperti pregnenolon (PREG) dan dehidroepiandrosteron (DHEA), sulfatnya, dan metabolit tereduksi seperti turunan tetrahidro progesteron 3α-hidroksi-5α-pregnana-20-on (3α,5α-THPROG). Setelah sintesis lokal atau dari metabolisme steroid adrenal atau gonad, banyak neurosteroid terakumulasi di otak.

## Hubungan struktur-aktivitas
### Barbiturat

Barbiturat memiliki kegunaan khusus dan dikelompokkan menjadi 4 kelas: kerja sangat singkat, singkat, menengah, dan panjang. Secara empiris, SAR (hubungan struktur-aktivitas) barbiturat didasarkan pada ribuan senyawa yang telah diuji pada hewan. Telah ditunjukkan bahwa R dan R' mungkin bukan H pada posisi 5 (lihat gambar 8). Selain itu, posisi 5 memberikan sifat sedatif-hipnotik. Secara umum, percabangan alkil pada posisi 5 berarti kelarutan lipid yang lebih rendah dan aktivitas yang lebih rendah. Ketidakjenuhan menunjukkan aktivitas yang lebih rendah pada posisi 5 serta cincin alisiklik dan aromatik menunjukkan potensi yang lebih rendah. Substituen polar (-NH2, -OH, -COOH) akan mengurangi kelarutan lipid tetapi juga akan menghilangkan aktivitas. R' pada posisi 1 biasanya H, tetapi CH3 pada posisi tersebut menghasilkan kelarutan lipid dan durasi yang lebih rendah. Pertukaran atom S dengan atom O pada posisi 2 menghasilkan tiobarbiturat, yang lebih larut dalam lipid daripada oksibarbiturat. Secara umum, semakin larut dalam lipid barbiturat, semakin cepat onsetnya, semakin pendek durasinya, dan semakin besar tingkat aktivitas hipnotiknya. Barbiturat menunjukkan beberapa masalah hidrolitik terkait formulasi bentuk sediaan cair. Kesulitannya adalah degradasi cincin ureida yang dikatalisis oleh -OH, tetapi hal itu dapat diatasi jika pH dalam formulasi adalah 6. Bentuk S(-) barbiturat menunjukkan aktivitas depresan yang lebih besar, sedangkan isomer R(+) memiliki efek eksitasi.

### Benzodiazepin

Menurut penelitian yang dilakukan oleh Maddalena dkk., menggunakan jaringan saraf tiruan, posisi 7 memiliki pengaruh paling besar pada afinitas reseptor. Ketika gugus aktif pada posisi 7 dibuat lebih lipofilik dan muatan elektron ditingkatkan, afinitas reseptor meningkat. Dalam penelitian yang sama, posisi 2' ditemukan sebagai posisi terpenting kedua yang memengaruhi afinitas, tetapi gugus pada posisi tersebut harus elektrofilik agar berpengaruh. Posisi 3, 6' dan 8 kurang penting. Perubahan pada posisi 6, 8, 9 atau 4' menurunkan aktivitas. Jika gugus pada posisi 1 diubah menjadi N-alkil, haloalkil, alkunil dan siklus kecil atau aminoalkil, aktivitas meningkat. Hidroksilasi posisi 3 dapat menyebabkan konjugasi cepat dan menurunkan durasi dan potensi, yang dapat bermanfaat secara klinis.

### Neurosteroid
Pada pertengahan tahun 1980-an, steroid neuroaktif 3α,5α-tetrahidroprogesteron atau alopregnanolon (3α,5α-THP) dan 3α,5α-tetrahidrodeoksikortikosteron (3α,5α-THDOC) terbukti memodulasi eksitabilitas neuron melalui interaksinya dengan reseptor GABAA. Steroid 3α,5α-THP dan 3α,5α-THDOC mampu meningkatkan arus Cl− yang dipicu oleh GABA. Selain itu, steroid ini mungkin meningkatkan pengikatan muscimol dan benzodiazepin ke reseptor GABAA. Studi struktur-aktivitas (SAR) menunjukkan bahwa gugus 3α-OH sangat penting untuk aksi anestesi steroid ini, mereka juga memiliki gugus penerima ikatan hidrogen yang ditempatkan secara optimal pada sisi β steroid pada posisi C-17. Empat cincin steroid membentuk kerangka kaku untuk memposisikan gugus hidrogen ini dalam ruang tiga dimensi. Analog 5 dan 6 (Gambar 10) adalah modulator lemah fungsi reseptor GABAA karena rantai samping fleksibel dalam analog ini tidak memiliki konformasi yang diperlukan untuk aktivitas biologis yang tinggi.

## Lihat juga
* Agonis reseptor GABA<sub>A</sub>
* Agonis reseptor GABA
* Antagonis reseptor GABA
* Reseptor GABA

## Referensi

## Bacaan lanjutan

*