Dabigatran

**Dabigatran** adalah antikoagulan yang digunakan untuk mengobati dan mencegah pembekuan darah dan untuk mencegah strok pada orang dengan fibrilasi atrium. Secara khusus digunakan untuk mencegah pembekuan darah setelah penggantian pinggul atau lutut dan pada mereka yang memiliki riwayat pembekuan sebelumnya. Obat ini digunakan sebagai alternatif warfarin dan tidak memerlukan pemantauan dengan tes darah. Dalam analisis meta dari 7 penelitian yang berbeda, tidak ada manfaat dabigatran dibandingkan warfarin dalam mencegah stroke iskemik; tetapi, dabigatran dikaitkan dengan bahaya yang lebih rendah untuk perdarahan intrakranial dibandingkan dengan warfarin, tetapi juga memiliki risiko perdarahan gastrointestinal yang lebih tinggi dibandingkan dengan warfarin. Obat ini diminum.

Efek samping yang umum termasuk perdarahan dan maag. Efek samping lainnya mungkin termasuk pendarahan di sekitar tulang belakang dan reaksi alergi seperti anafilaksis. Dalam kasus pendarahan parah dapat diobati dengan penawarnya, yakni idarusizumab. Penggunaan tidak dianjurkan selama kehamilan atau menyusui. Dibandingkan dengan warfarin, obat ini memiliki lebih sedikit interaksi dengan obat lain. Obat ini adalah penghambat trombin langsung.

Dabigatran disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 2010. Obat ini ada dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia. Obat ini tersedia sebagai obat generik.
## Sejarah
Dabigatran (saat itu senyawa BIBR-953) ditemukan dari panel bahan kimia dengan struktur serupa dengan penghambat trombin berbasis benzamidin, α-NAPAP (N-alfa-(2-naftilsulfonilglisil)-4-amidinofenilalanin piperidida), yang telah dikenal sejak tahun 1980-an sebagai penghambat kuat berbagai serin protease, khususnya trombin, tetapi juga tripsin. Penambahan rantai samping hidrofobik etil ester dan heksioksikakarbonil karbamida menghasilkan bakal obat yang diserap secara oral, BIBR 1048 (dabigatran eteksilat).

Pada bulan Maret 2008, Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) memberikan izin edar untuk Pradaxa guna mencegah penyakit tromboemboli setelah bedah penggantian pinggul atau lutut dan untuk fibrilasi atrium non-katup.

Layanan Kesehatan Nasional (NHS) Inggris mengizinkan penggunaan dabigatran untuk mencegah pembekuan darah pada pasien bedah penggantian pinggul dan lutut. Menurut sebuah artikel BBC pada tahun 2008, biaya penggunaan dabigatran diperkirakan sebesar £4,20 per hari, yang serupa dengan beberapa antikoagulan lainnya.

Awalnya, tidak ada cara khusus untuk membalikkan efek antikoagulan dabigatran jika terjadi perdarahan hebat, tidak seperti warfarin. Sejak saat itu, antidot spesifik dabigatran yakni idarusizumab, sebuah antibodi monoklonal humanisasi untuk pemberian intravena, dikembangkan dan telah disetujui oleh FDA pada tahun 2015.

Pradaxa menerima Pemberitahuan Kepatuhan (NOC) dari Health Canada pada bulan Juni 2008, untuk pencegahan pembekuan darah pada pasien yang telah menjalani bedah penggantian pinggul total atau lutut total. Persetujuan untuk pasien fibrilasi atrium yang berisiko terkena strok diberikan pada bulan Oktober 2010.

Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyetujui Pradaxa pada bulan Oktober 2010, untuk pencegahan strok pada pasien dengan fibrilasi atrium non-katup. Persetujuan tersebut diberikan setelah komite penasihat merekomendasikan obat tersebut untuk disetujui pada bulan September 2010, meskipun beberapa ahli luar masih mendesak untuk berhati-hati.

Pada bulan Februari 2011, *American College of Cardiology Foundation* dan *American Heart Association* menambahkan dabigatran ke dalam pedoman mereka untuk penanganan fibrilasi atrium non-katup dengan rekomendasi kelas I.

Pada bulan Mei 2014, FDA melaporkan hasil penelitian besar yang membandingkan dabigatran dengan warfarin pada 134.000 pasien Medicare. Badan tersebut menyimpulkan bahwa dabigatran dikaitkan dengan risiko mortalitas, strok iskemik, dan perdarahan otak yang lebih rendah dibandingkan warfarin. Perdarahan gastrointestinal lebih umum terjadi pada mereka yang diobati dengan dabigatran dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan warfarin. Risiko serangan jantung serupa antara kedua obat tersebut. FDA menegaskan kembali pendapatnya bahwa rasio risiko/manfaat dabigatran secara keseluruhan menguntungkan.

Pada bulan Juli 2014, serangkaian investigasi menuduh grup farmasi swasta Boehringer Ingelheim menyembunyikan informasi penting tentang perlunya pemantauan untuk melindungi pasien dari perdarahan hebat, terutama pada lansia. Tinjauan komunikasi internal antara peneliti dan karyawan Boehringer oleh FDA dan EMA mengungkapkan bahwa para peneliti Boehringer telah menemukan bukti bahwa kadar serum dabigatran sangat bervariasi. Investigasi BMJ menunjukkan bahwa Boehringer memiliki motif finansial untuk menyembunyikan kekhawatiran ini dari badan kesehatan regulator karena data tersebut bertentangan dengan pemasaran dabigatran mereka yang ekstensif sebagai antikoagulan yang tidak memerlukan pemantauan. Pada bulan Agustus 2012, klaim Pradaxa yang diajukan di pengadilan federal AS dikonsolidasikan menjadi litigasi multi-distrik di Distrik Selatan Illinois di hadapan Ketua Hakim David R. Herndon. Pada bulan Mei 2014, penyelesaian sebesar $650 juta diumumkan atas nama sekitar 3.900 penggugat yang terluka oleh obat Pradaxa yang dibuat oleh Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Obat tersebut diduga menyebabkan perdarahan hebat dan/atau pendarahan pada mereka yang mengonsumsi obat tersebut.

## Kegunaan medis
Dabigatran digunakan untuk mencegah strok pada mereka yang mengalami fibrilasi atrium yang tidak disebabkan oleh masalah katup jantung, serta trombosis vena dalam dan emboli paru pada orang yang telah dirawat selama 5–10 hari dengan antikoagulan parenteral (biasanya heparin berat molekul rendah), dan untuk mencegah trombosis vena dalam dan emboli paru dalam beberapa keadaan.

Obat ini tampaknya sama efektifnya dengan warfarin dalam mencegah strok non-hemoragik dan kejadian emboli pada mereka yang mengalami fibrilasi atrium yang tidak disebabkan oleh masalah katup.

Pada tahun 2022, sebuah studi metaanalisis observasional dilakukan pada antikoagulan oral langsung untuk pasien dengan fibrilasi atrium. Studi tersebut menemukan bahwa dabigatran memiliki tingkat strok iskemik atau emboli sistemik, perdarahan intraserebral, dan kematian karena semua penyebab yang sebanding jika dibandingkan dengan antikoagulan lain seperti apiksaban, edoksaban, dan rivaroksaban. Apiksaban dikaitkan dengan risiko perdarahan gastrointestinal yang lebih rendah dibandingkan dabigatran dan obat lainnya. Temuan ini umumnya stabil pada pasien berusia 80 tahun ke atas dan mereka yang menderita gagal ginjal kronis.

## Kontraindikasi
Dabigatran dikontraindikasikan pada pasien yang mengalami perdarahan patologis aktif, karena dabigatran dapat meningkatkan risiko perdarahan dan juga dapat menyebabkan perdarahan serius dan berpotensi mengancam jiwa. Dabigatran juga dikontraindikasikan pada pasien yang memiliki riwayat reaksi hipersensitivitas serius terhadap dabigatran (seperti anafilaksis atau syok anafilaksis). Penggunaan dabigatran juga harus dihindari pada pasien dengan katup jantung prostetik mekanis karena peningkatan risiko kejadian tromboemboli (seperti trombosis katup, strok atau serangan jantung) dan perdarahan mayor jika dibandingkan dengan warfarin.

Pedoman Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat saat ini menyatakan bahwa pasien dengan katup jantung mekanis tidak boleh menggunakan dabigatran. Keamanan dan efikasi Pradaxa (dabigatran) dievaluasi dalam uji coba RE-ALIGN Eropa pada tahun 2012. RE-ALIGN dihentikan lebih awal karena kelompok terapi Pradaxa memiliki kejadian tromboemboli dan perdarahan mayor yang signifikan lebih banyak dibandingkan warfarin, dan ditetapkan sebagai kontraindikasi untuk digunakan pada pasien dengan katup jantung mekanis. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan efek dabigatran pada pasien dengan katup bioprostetik.

Dabigatran diekskresikan dengan buruk melalui ASI dan tampaknya tidak memerlukan pembatasan menyusui. Namun, data terbatas dan penelitian lebih lanjut diperlukan.

## Efek samping
Efek samping dabigatran yang paling sering dilaporkan adalah gangguan gastrointestinal. Jika dibandingkan dengan orang yang diberi antikoagulan warfarin, pasien yang mengonsumsi dabigatran mengalami lebih sedikit perdarahan yang mengancam jiwa, lebih sedikit perdarahan minor dan mayor, termasuk perdarahan intrakranial, tetapi tingkat perdarahan gastrointestinal secara signifikan lebih tinggi. Kapsul dabigatran mengandung asam tartrat, yang menurunkan pH lambung dan diperlukan untuk penyerapan yang memadai. pH yang lebih rendah sebelumnya dikaitkan dengan dispepsia; beberapa orang berhipotesis bahwa hal ini berperan dalam peningkatan risiko perdarahan gastrointestinal. Jika didiagnosis perdarahan GI dalam jumlah kecil, dokter dapat mempertimbangkan untuk menambahkan penghambat reseptor H2 (H2RA), penghambat pompa proton (PPI), dan agen pelindung mukosa. Pada perdarahan parah, tindakan yang dilakukan meliputi penghentian dabigatran segera, dan pemberian konsentrat kompleks protrombin, sel darah merah kemasan, plasma beku segar, penggunaan agen pembalik spesifik seperti idarusizumab untuk dabigatran, dan penanganan endoskopi darurat.

Risiko infark miokard (serangan jantung) yang kecil namun meningkat secara signifikan telah dicatat ketika menggabungkan data hasil keamanan dari beberapa uji klinis. Namun, bukti yang bertentangan dari tinjauan lain menunjukkan bahwa dabigatran mungkin tidak secara substansial meningkatkan risiko serangan jantung, atau jika memang demikian maka risiko terkaitnya relatif rendah.

Untuk pasien dengan fungsi ginjal yang cukup menurun, dosis dabigatran yang lebih rendah direkomendasikan karena peningkatan paparan obat dan risiko perdarahan. Antikoagulan alternatif harus dipertimbangkan pada gangguan ginjal yang parah karena data keamanan dan efikasi yang tidak memadai.

Penggunaan dabigatran juga dilaporkan menyebabkan cedera esofagus atau esofagitis. Dalam sebuah studi tahun 2016 oleh Toya *et al*., sekitar 20% pasien mengalami kerusakan mukosa esofagus. Telah diteorikan bahwa inti asam tartrat dalam obat ini melekat dan merusak esofagus, dan kemudian mukosa esofagus yang rusak terkelupas setelah peristaltik. Selain itu, pasien dengan mobilitas terbatas, sekresi saliva berkurang, dan konsumsi air rendah akan meningkatkan kemungkinan kontak dabigatran dengan mukosa esofagus.

Uji coba *Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy* (RE-LY) menunjukkan bahwa gangguan fungsi hati yang disebabkan oleh dabigatran terjadi pada frekuensi yang sama dengan warfarin.

## Farmakologi
### Mekanisme kerja
Dabigatran mengikat secara reversibel ke situs aktif pada molekul trombin, mencegah aktivasi faktor koagulasi yang dimediasi trombin. Lebih jauh, dabigatran dapat menonaktifkan trombin bahkan ketika trombin terikat fibrin; ia mengurangi penghambatan fibrinolisis yang dimediasi trombin, dan oleh karena itu dapat meningkatkan fibrinolisis.

### Farmakokinetik
Dabigatran memiliki waktu paruh sekitar 12–17 jam dan memberikan efek antikoagulasi maksimum dalam waktu 2 jam setelah konsumsi. Makanan berlemak menunda penyerapan dabigatran di usus, meskipun bioavailabilitas obat tidak terpengaruh. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa konsentrasi plasma dabigatran berkurang ketika diberikan bersamaan dengan penghambat pompa proton, tetapi tidak jelas apakah pengurangan ini signifikan secara klinis. Ekskresi dabigatran melalui pompa glikoprotein P melambat pada pasien yang mengonsumsi penghambat pompa glikoprotein P yang kuat seperti kuinidin, verapamil, dan amiodaron, sehingga meningkatkan kadar plasma dabigatran.

Dabigatran tersedia sebagai dabigatran eteksilat mesilat, diformulasikan sebagai bakal obat dabigatran eteksilat.

## Referensi