Sakubitril/valsartan

**Sakubitril/valsartan** adalah obat kombinasi dosis tetap untuk digunakan pada gagal jantung. Obat ini terdiri dari penghambat neprilisin sakubitril dan antagonis reseptor angiotensin II valsartan. Kombinasi ini terkadang digambarkan sebagai "penghambat reseptor angiotensin-neprilisin" (ARNi). Pada tahun 2016, *American College of Cardiology/American Heart Association Task Force* merekomendasikannya sebagai pengganti ACEI atau penghambat reseptor angiotensin II saja pada orang dengan gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang berkurang.

Efek samping yang mungkin terjadi termasuk angioedema, nefrotoksisitas, dan tekanan darah rendah.

Obat ini disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat dan Uni Eropa pada tahun 2015, dan di Australia pada tahun 2016. Obat ini tersedia sebagai obat generik.
## Sejarah
Selama pengembangannya oleh Novartis, Entresto dikenal sebagai LCZ696. Obat ini disetujui berdasarkan proses peninjauan prioritas FDA pada 7 Juli 2015. Obat ini juga disetujui di Eropa pada tahun 2015. Pada tahun 2022, Novartis menjual hak pemasaran sakubitril/valsartan di India kepada JB Pharma, dengan nama merek Azmarda.

## Kegunaan medis
Sakubitril/valsartan dapat digunakan sebagai pengganti *ACE inhibitor* atau ARB pada orang dengan gagal jantung dan fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF) yang berkurang, bersama dengan terapi standar lainnya (misalnya penghalang beta) untuk gagal jantung. Untuk menyelidiki penggunaannya pada gagal jantung dengan fraksi ejeksi terjaga (HFpEF), Novartis mendanai uji coba PARAGON-HF yang dirancang untuk menyelidiki penggunaan sakubitril/valsartan dalam pengobatan pasien HFpEF dengan LVEF 45% atau lebih. Berakhir pada tahun 2019, uji coba ini gagal menunjukkan signifikansi dalam mengurangi rawat inap terkait gagal jantung atau mengurangi kematian akibat penyebab kardiovaskular, dan oleh karena itu tampaknya menunjukkan manfaat yang terbatas bagi mereka dengan HFpEF.

Ada bukti moderat yang menunjukkan bahwa mengobati orang dengan HFpEF menggunakan MRA dan ARNI dapat mengurangi tingkat orang yang dirawat di rumah sakit karena gagal jantung, namun tidak ada bukti bahwa jenis pengobatan ini meningkatkan kualitas hidup atau tingkat kelangsungan hidup seseorang karena penyakit kardiovaskular. Bukti tidak ada untuk mendukung penggunaan *[[penghambat enzim pengubah angiotensin|ACE Inhibitor]]*, ARB atau ARNI pada orang dengan HFpEF saat ini, dan bahwa terapi farmakologis andalan untuk HFpEF masih tetap pengobatan komorbiditas seperti hipertensi atau pemicu lain untuk dekompensasi. Pasien yang menunjukkan gejala gagal jantung NYHA Kelas II atau III dan masih bergejala meskipun dosis *ACE inhibitor* atau ARB saja ditoleransi secara maksimal, dapat dipertimbangkan untuk terapi ganda sakubitril/valsartan untuk mengurangi risiko kematian terkait kardiovaskular dan semua penyebab. Manfaat mortalitas hanya ditemukan pada mereka dengan LVEF kurang dari 35%.

## Efek samping
Efek samping yang umum (>1%) meliputi hiperkalemia (kadar kalium tinggi dalam darah), efek samping Valsartan yang diketahui; hipotensi (tekanan darah rendah), umum terjadi pada vasodilator dan pengurang volume cairan ekstraseluler; batuk kering yang terus-menerus; dan gangguan ginjal (penurunan fungsi ginjal).

Angioedema, suatu reaksi yang jarang terjadi namun lebih serius, dapat terjadi pada beberapa pasien (1). Reseptor ini ditemukan pada sel otot polos pembuluh darah dan sel zona glomerulosa kelenjar adrenal yang bertanggung jawab atas sekresi aldosteron. Tanpa adanya blokade AT1, angiotensin menyebabkan vasokonstriksi langsung dan sekresi aldosteron adrenal, aldosteron kemudian bekerja pada sel tubulus distal ginjal untuk meningkatkan reabsorpsi natrium yang meningkatkan volume cairan ekstraseluler (CES). Blokade (AT1) dengan demikian menyebabkan dilatasi pembuluh darah dan penurunan volume CES.

Sakubitril adalah bakal obat yang diaktifkan menjadi sakubitrilat (LBQ657) melalui de-etilasi melalui esterase. Sakubitrilat menghambat enzim neprilisin, suatu endopeptidase netral yang mendegradasi peptida vasoaktif, termasuk peptida natriuretik, bradikinin, dan adrenomedulin. Dengan demikian, sakubitril meningkatkan kadar peptida ini, menyebabkan dilatasi pembuluh darah dan penurunan volume CES melalui ekskresi natrium.

Meskipun memiliki aksi-aksi ini, penghambat neprilisin diketahui memiliki efikasi yang terbatas dalam pengobatan hipertensi dan gagal jantung jika dikonsumsi sendiri. Hal ini disebabkan oleh penurunan pemecahan enzimatik angiotensin II akibat penurunan aktivitas neprilisin, yang mengakibatkan peningkatan kadar angiotensin II sistemik dan hilangnya efek positif golongan obat ini dalam pengobatan penyakit kardiovaskular. Pengobatan kombinasi dengan penghambat neprilisin dan penghambat enzim pengubah angiotensin (ACEI) telah terbukti efektif dalam menurunkan kadar angiotensin II, dan menunjukkan keunggulan dalam menurunkan tekanan darah dibandingkan dengan penghambatan ACEI saja. Namun, karena peningkatan bradikinin dari penghambatan ACE dan neprilisin, terdapat peningkatan tiga kali lipat dalam risiko relatif angioedema dibandingkan dengan penghambatan ACEI saja setelah pengobatan kombinasi ini. Kombinasi penghambat neprilisin dengan penghambat reseptor angiotensin sebagai pengganti ACEI telah terbukti memiliki risiko angioedema yang sebanding, sementara juga menunjukkan keunggulan dalam mengobati gagal jantung sedang-berat dibandingkan pengobatan ACEI.

Neprilisin juga memiliki peran dalam membersihkan protein amiloid beta dari cairan serebrospinal, dan penghambatannya oleh sakubitril telah menunjukkan peningkatan kadar AB1-38 pada subjek sehat (Entresto 194/206 selama dua minggu). Amiloid beta dianggap berkontribusi terhadap perkembangan penyakit Alzheimer, dan ada kekhawatiran bahwa sakubitril dapat meningkatkan perkembangan penyakit Alzheimer.

## Hubungan aktivitas struktur
Sakubitril adalah molekul yang diaktifkan secara metabolik melalui de-etilasi oleh esterase. Bentuk aktif molekul tersebut yakni sakubitrilat, bertanggung jawab atas efek penurunan obatnya.

## Kimia
Sakubitril/valsartan terdiri dari sakubitril dan valsartan yang terkokristalisasi, dengan rasio molar satu banding satu. Satu kompleks sakubitril/valsartan terdiri dari enam anion sakubitril, enam dianion valsartan, 18 kation natrium, dan 15 molekul air, menghasilkan rumus molekul C288H330N36Na18O48·15H2O dan massa molekul 5748,03 g/mol.

Zat ini berupa bubuk putih yang terdiri dari pelat-pelat heksagonal tipis. Zat ini stabil dalam bentuk padat maupun dalam larutan berair (air) dengan pH 5 hingga 7, dan memiliki titik leleh sekitar 138 °C (280 °F).

## Masyarakat dan budaya
### Desain Uji Coba
Terdapat kontroversi mengenai uji coba PARADIGM-HF, uji coba Fase III yang menjadi dasar persetujuan FDA untuk obat ini. Misalnya, Richard Lehman, seorang dokter yang menulis tinjauan mingguan artikel medis penting untuk BMJ Blog, dan laporan Desember 2015 dari *Institute for Clinical and Economic Review* (ICER) menemukan bahwa rasio risiko-manfaat tidak ditentukan secara memadai karena desain uji klinis terlalu artifisial dan tidak mencerminkan pasien dengan gagal jantung yang biasa ditemui dokter. Pada tahun 2019, uji coba PIONEER-HF dan PARAGON-HF mempelajari efek sakubitril/valsartan pada 800 pasien yang baru saja dirawat di rumah sakit dengan gagal jantung berat dan 4.800 pasien dengan gejala gagal jantung yang lebih ringan. Obat ini secara konsisten menunjukkan tingkat keamanan yang serupa, dengan tingkat tekanan darah sangat rendah yang lebih tinggi, dibandingkan dengan pengobatan saat ini di ketiga uji coba pada berbagai pasien, tetapi obat ini hanya menunjukkan efektivitas pada mereka dengan gagal jantung yang lebih parah. Pada bulan Desember 2015, Steven Nissen dan para pemimpin pemikiran lainnya dalam bidang kardiologi mengatakan bahwa persetujuan sakubitril/valsartan memiliki dampak terbesar pada praktik klinis dalam kardiologi pada tahun 2015, dan Nissen menyebut obat ini "benar-benar sebuah pendekatan terobosan."

Satu tinjauan tahun 2015 menyatakan bahwa sakubitril/valsartan merupakan "sebuah kemajuan dalam pengobatan kronis gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang berkurang" tetapi keberhasilan klinis yang luas dengan obat ini akan memerlukan kehati-hatian untuk menggunakannya pada pasien yang tepat, khususnya mereka yang memiliki karakteristik yang serupa dengan mereka dalam populasi uji klinis. Tinjauan lain pada tahun 2015 menyebut penurunan angka kematian dan rawat inap yang disebabkan oleh sakubitril/valsartan "mencolok", tetapi mencatat bahwa efeknya pada penderita gagal jantung dengan hipertensi, diabetes melitus, gagal ginjal kronis, dan lansia perlu dievaluasi lebih lanjut.

### Ekonomi
Biaya grosir untuk Jawatan Kesehatan Nasional (NHS) di Britania Raya adalah sekitar £1.200 per orang per tahun pada tahun 2017. Biaya grosir di Amerika Serikat adalah US$4.560 per tahun pada tahun 2015. Satu analisis yang didanai industri menemukan biaya sebesar US$45.017 per tahun kehidupan yang disesuaikan dengan kualitas (QALY). Obat generik kelas serupa tanpa sakubitril seperti valsartan saja berharga sekitar US$48 per tahun.

Pada tahun 2023, *Institute for Clinical and Economic Review* (ICER) mengidentifikasi Entresto (sakubitril/valsartan) sebagai salah satu dari lima obat berbiaya tinggi yang mengalami kenaikan harga bersih yang signifikan tanpa bukti klinis baru yang membenarkan kenaikan tersebut. Secara spesifik, biaya akuisisi grosir Entresto naik sebesar 7%, yang mengakibatkan tambahan biaya sebesar $72 juta bagi pembayar di AS.

## Penelitian
Uji coba PARADIGM-HF (di mana Milton Packer menjadi salah satu peneliti utama) membandingkan pengobatan dengan sakubitril/valsartan dengan pengobatan dengan enalapril. Orang dengan gagal jantung dan LVEF yang berkurang (10.513) diobati secara berurutan dalam jangka pendek dengan enalapril dan kemudian dengan sakubitril/valsartan. Mereka yang mampu mentoleransi kedua regimen (8442, 80%) secara acak ditugaskan untuk pengobatan jangka panjang dengan enalapril atau sakubitril/valsartan. Peserta sebagian besar berkulit putih (66%), laki-laki (78%), paruh baya (median 63,8 +/- 11 tahun) dengan gagal jantung NYHA stadium II (71,6%) atau stadium III (23,1%).

Uji coba dihentikan lebih awal setelah analisis sementara yang ditentukan sebelumnya menunjukkan penurunan titik akhir utama kematian kardiovaskular atau gagal jantung pada kelompok sakubitril/valsartan dibandingkan dengan kelompok yang diobati dengan enalapril. Secara individual, penurunan kematian kardiovaskular dan rawat inap akibat gagal jantung tetap signifikan secara statistik. Dibandingkan dengan enalapril, sakubitril/valsartan memberikan penurunan dalam:
*titik akhir gabungan kematian kardiovaskular atau rawat inap karena gagal jantung (insiden 21,8% vs 26,5%)
*kematian kardiovaskular (insiden 13,3% vs 16,5%)
*rawat inap pertama karena gagal jantung yang memburuk (insiden 12,8% vs 15,6%), dan
*mortalitas karena semua penyebab (insiden 17,0% vs 19,8%)

Keterbatasan uji coba ini mencakup pengalaman yang terbatas dalam memulai terapi pada pasien rawat inap dan pada pasien dengan gejala gagal jantung kelas IV NYHA.  Selain itu, uji coba ini membandingkan dosis maksimal valsartan (ditambah sakubitril) dengan dosis submaksimal enalapril, dan dengan demikian tidak dapat dibandingkan secara langsung dengan penggunaan *ACE inhibitor* yang saat ini menjadi standar emas dalam gagal jantung, sehingga mengurangi validitas hasil uji coba.

## Referensi