Milrinon

**Milrinon** adalah vasodilator paru yang digunakan pada pasien yang mengalami gagal jantung. Obat ini merupakan penghambat fosfodiesterase 3 yang bekerja untuk meningkatkan kontraktilitas jantung dan menurunkan resistensi pembuluh darah paru. Milrinon juga bekerja untuk vasodilatasi yang membantu mengurangi tekanan yang meningkat (*afterload*) pada jantung, sehingga meningkatkan aksi pemompaannya. Meskipun telah digunakan pada orang dengan gagal jantung selama bertahun-tahun, penelitian menunjukkan bahwa milrinon dapat menunjukkan beberapa efek samping negatif yang telah menyebabkan beberapa perdebatan tentang penggunaannya secara klinis.

Secara keseluruhan, milrinon mendukung fungsi bilik jantung dengan mengurangi degradasi adenosina monofosfat siklik (cAMP) dan dengan demikian meningkatkan kadar fosforilasi banyak komponen di jantung yang berkontribusi terhadap kontraktilitas dan detak jantung. Milrinon digunakan sebagai obat yang menyebabkan inotropi positif dan menyebabkan peningkatan kekuatan kontraksi. Penggunaan milrinon setelah operasi jantung telah menjadi perdebatan karena potensi peningkatan risiko aritmia atrium pascaoperasi. Namun, dalam jangka pendek milrinon dianggap bermanfaat bagi mereka yang mengalami gagal jantung dan merupakan terapi yang efektif untuk mempertahankan fungsi jantung setelah operasi jantung. Tidak ada bukti adanya efek menguntungkan jangka panjang terhadap kelangsungan hidup. Pada pasien yang sakit kritis dengan bukti disfungsi jantung, hanya ada sedikit bukti berkualitas baik yang merekomendasikan penggunaannya.

Milrinon diberikan hanya melalui infus dan dikeluarkan tanpa perubahan dalam urin. Penyesuaian dosis diperlukan untuk pasien dengan gangguan ginjal.

## Kontraktilitas pada jantung
Orang yang mengalami beberapa bentuk gagal jantung memiliki penurunan yang signifikan dalam kemampuan kontraktil sel otot di jantung (kardiomiosit). Kontraktilitas yang terganggu ini terjadi melalui sejumlah mekanisme. Beberapa masalah utama yang terkait dengan penurunan kontraktilitas pada mereka yang mengalami gagal jantung adalah masalah yang timbul dari ketidakseimbangan konsentrasi kalsium. Kalsium memungkinkan miosin dan aktin untuk berinteraksi yang memungkinkan dimulainya kontraksi dalam kardiomiosit. Pada mereka yang mengalami gagal jantung mungkin ada penurunan jumlah kalsium dalam kardiomiosit, yang mengurangi kalsium yang tersedia untuk memulai kontraksi. Ketika kontraktilitas menurun, jumlah darah yang dipompa keluar dari jantung ke dalam sirkulasi juga berkurang. Penurunan curah jantung ini dapat menyebabkan banyak implikasi sistemik seperti kelelahan, sinkop, dan masalah lain yang terkait dengan penurunan aliran darah ke jaringan perifer.

## Mekanisme kerja
Milrinon adalah penghambat fosfodiesterase-3. Obat ini menghambat kerja fosfodiesterase-3 dan dengan demikian mencegah degradasi cAMP. Biasanya, cAMP menyebabkan peningkatan aktivasi kinase protein A (PKA). PKA adalah enzim yang memfosforilasi banyak elemen mesin kontraktil dalam sel jantung. Dalam jangka pendek, hal ini menyebabkan peningkatan kekuatan kontraksi. Fosfodiesterase adalah enzim yang bertanggung jawab atas pemecahan cAMP. Oleh karena itu, ketika fosfodiesterase menurunkan kadar cAMP dalam sel, mereka juga menurunkan fraksi aktif PKA dalam sel dan mengurangi kekuatan kontraksi.

Dengan peningkatan kadar cAMP, terjadi peningkatan aktivasi PKA. PKA ini akan memfosforilasi banyak komponen kardiomiosit seperti saluran kalsium dan komponen miofilamen. Fosforilasi saluran kalsium memungkinkan peningkatan masuknya kalsium ke dalam sel. Peningkatan masuknya kalsium ini menghasilkan peningkatan kontraktilitas. PKA juga memfosforilasi saluran kalium yang mendorong aksinya. Saluran kalium bertanggung jawab atas repolarisasi kardiomiosit sehingga meningkatkan laju depolarisasi sel dan menghasilkan kontraksi. PKA juga memfosforilasi komponen pada miofilamen yang memungkinkan aktin dan miosin berinteraksi lebih mudah, dan dengan demikian meningkatkan kontraktilitas dan keadaan inotropik jantung. Milrinon memungkinkan stimulasi fungsi jantung secara independen dari reseptor β-adrenergik yang tampaknya mengalami penurunan regulasi pada mereka yang mengalami gagal jantung.

## Penggunaan klinis
Milrinon adalah terapi yang umum digunakan untuk hipertensi arteri paru (PAH) yang parah, sering dikombinasikan dengan obat lain seperti sildenafil. Dengan menargetkan PDE3 dengan dosis dan waktu yang optimal, milrinon mencegah peradangan alergi pada model peradangan saluran napas alergi yang digerakkan oleh HDM.

Obat ini dapat digunakan dalam kasus *bypass* kardiopulmoner, karena meningkatkan aliran pada cangkok safena dan memiliki efek menguntungkan pada fungsi ventrikel kiri.

## Efek samping
Efek samping yang umum terjadi termasuk aritmia ventrikel (termasuk ektopia ventrikel dan takikardia ventrikel yang tidak berkelanjutan), aritmia supraventrikular, hipotensi, dan sakit kepala.

## Sintesis

Reaksi antara 4-metilpiridina dan metil asetat menghasilkan 4-piridil aseton (4-asetonilpiridina) [6304-16-1] (**1**). Reaksi tipe kondensasi Knoevenagel antara ini dan DMF-dimetilasetal [4637-24-5] (**2**) menghasilkan CID:3018775 (**3**). Kemudian reaksi katalis basa ini dengan sianoasetamid (**4**) melengkapi sintesis milrinon (**5**).

## Referensi

## Pranala luar
* Mechanism of action