Fingolimod

**Fingolimod** adalah obat imunomodulasi yang digunakan untuk pengobatan sklerosis multipel. Fingolimod adalah modulator reseptor sfingosina-1-fosfat yang mengisolasi limfosit di kelenjar getah bening, mencegahnya berkontribusi pada reaksi autoimun. Obat ini dilaporkan dapat mengurangi tingkat kekambuhan pada sklerosis multipel yang kambuh-kambuhan sekitar setengahnya selama periode dua tahun.
## Sejarah
Obat ini pertama kali disintesis pada tahun 1992 oleh Yoshitomi Pharmaceuticals. Fingolimod berasal dari produk alami imunosupresif, miriosin (ISP-I) melalui modifikasi kimia. Miriosin diisolasi dari kaldu kultur, sejenis cendawan entomopatogen (*Isaria sinclairii*) yang merupakan ramuan awet muda dalam pengobatan tradisional Cina. Menunjukkan hasil positif dalam skrining *[[in vitro]]* (reaksi limfosit campuran) dan *[[in vivo]]* (memperpanjang waktu bertahan hidup cangkok kulit tikus), miriosin dimodifikasi melalui serangkaian langkah untuk menghasilkan fingolimod, dengan kode nama pada saat itu FTY720. Tinjauan baru-baru ini menyoroti metode sintetis, cara kerja, dan aplikasi potensial dari molekul ini. Studi hubungan struktur dan aktivitas (SAR) pada homolog mirosin dan turunan sintetis parsial menunjukkan bahwa konfigurasi pada karbon yang mengandung gugus 3-hidroksi atau 14-keton, ikatan rangkap 6, dan gugus 4-hidroksi tidak penting bagi aktivitasnya dan penyederhanaan struktur ISP-I dilakukan dalam upaya untuk mengurangi toksisitas dan meningkatkan kemampuan obat.

Penghapusan fungsi rantai samping dan penghilangan pusat kiral merupakan bagian dari proses penyederhanaan dan senyawa intermediet (ISP-I-28) dengan asam karboksilat mirosin yang ditransformasikan menjadi gugus hidroksimetil dihasilkan. ISP-I-28 ditemukan kurang toksik dan lebih efektif dalam memperpanjang waktu alograf kulit tikus dibandingkan ISP-1.

Pada bulan September 2010, fingolimod menjadi obat pengubah penyakit oral pertama yang disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) untuk mengurangi kekambuhan dan menunda perkembangan disabilitas pada pasien dengan sklerosis multipel yang kambuh. Pada bulan April 2011, Novartis mengatakan bahwa obat ini akan tersedia di apotek Kanada. Pada bulan Maret 2011, Badan Pengawas Obat Eropa menyetujui penggunaan obat ini di Uni Eropa.

Pada tahun 2016, tinjauan sistematis menyimpulkan bahwa pengobatan pada orang dengan sklerosis multipel yang kambuh-remisi efektif dalam mengurangi kemungkinan kekambuhan inflamasi akut, dengan potensi sedikit atau tidak ada efek pada perkembangan disabilitas, dibandingkan dengan plasebo.  Profil risiko/manfaat dibandingkan dengan terapi pengubah penyakit lainnya tidak jelas karena kurangnya perbandingan langsung.

Pada bulan Desember 2019, fingolimod generik disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan sklerosis multipel kambuhan pada orang dewasa. FDA memberikan persetujuan aplikasi fingolimod generik kepada HEC Pharm Co. Limited, Biocon Limited, dan Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Pada tanggal 19 Juli 2019, fingolimod menerima persetujuan cepat untuk digunakan di Cina.

## Kegunaan medis
Fingolimod digunakan dalam pengobatan sklerosis multipel bentuk kambuhan. Efeknya pada penderita sklerosis multipel progresif primer belum jelas. Obat ini juga dapat digunakan dalam polineuropati demielinasi inflamasi kronis.

## Efek samping
Efek samping fingolimod yang paling umum adalah pilek, sakit kepala , peningkatan transfer gamma-glutamil (≤15%), diare (13%), mual (13%), nyeri perut (11%)  dan kelelahan. Beberapa kasus kanker kulit telah dilaporkan, yang juga telah dilaporkan pada pasien yang mengonsumsi natalizumab, obat sklerosis multipel yang disetujui. Fingolimod juga telah dikaitkan dengan infeksi yang berpotensi fatal, bradikardia, dan pada tahun 2009 kasus ensefalitis fokal hemoragik (peradangan otak dengan pendarahan). Dua orang meninggal: satu karena infeksi herpes otak, dan yang kedua karena herpes zoster. Tidak jelas apakah obat ini merupakan penyebab atas kejadian tersebut. Setidaknya 24 kasus leukoensefalopati multifokal progresif juga telah terjadi pada tahun 2023.

Fingolimod juga diketahui menyebabkan edema makula, yang mengakibatkan penurunan penglihatan. Oleh karena itu, pemeriksaan mata pengawasan yang sering diperlukan saat mengonsumsi obat ini.

Di Amerika Serikat, fingolimod harus diberikan dengan panduan pengobatan yang berisi informasi penting tentang penggunaan dan risikonya. Risiko serius termasuk perlambatan denyut jantung, terutama setelah dosis pertama. Fingolimod dapat meningkatkan risiko infeksi serius. Pasien harus dipantau untuk infeksi selama pengobatan dan selama dua bulan setelah penghentian pengobatan. Infeksi otak langka yang biasanya menyebabkan kematian atau kecacatan parah, yang disebut leukoensefalopati multifokal progresif (PML) telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan obat ini. Kasus PML biasanya terjadi pada pasien dengan sistem imun yang lemah. Fingolimod dapat menyebabkan masalah penglihatan. Obat ini dapat meningkatkan risiko pembengkakan dan penyempitan pembuluh darah di otak (sindrom ensefalopati reversibel posterior). Risiko serius lainnya meliputi masalah pernapasan, cedera hati, peningkatan tekanan darah, dan kanker kulit. Fingolimod dapat membahayakan perkembangan janin, sehingga tenaga kesehatan profesional harus memberi tahu wanita usia subur tentang potensi risiko pada janin dan untuk menggunakan kontrasepsi yang efektif.

Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) menyatakan bahwa fingolimod tidak boleh digunakan pada wanita hamil dan pada wanita yang dapat memiliki anak tetapi tidak menggunakan kontrasepsi yang efektif.

## Struktur dan mekanisme
Senyawa ini berasal dari miriosin (ISP-1), suatu metabolit dari jamur *[[Isaria sinclairii]]*. Senyawa ini adalah analog struktural dari sfingosin dan difosforilasi oleh kinase sfingosina dalam sel (yang paling penting adalah kinase 2 sfingosin). Biologi molekuler dari fosfo-fingolimod diperkirakan terletak pada aktivitasnya pada salah satu dari lima reseptor sfingosin-1-fosfat, S1PR1. Fosfo-fingolimod menyebabkan internalisasi reseptor S1P, yang mengurung limfosit dalam kelenjar getah bening, mencegahnya berpindah ke sistem saraf pusat dan menyebabkan kekambuhan sklerosis multipel.

Bagian fingolimod yang tidak terfosforilasi, yang merupakan bentuk obat yang dominan di dalam tubuh, juga merupakan molekul aktif. Fingolimod yang tidak terfosforilasi mengganggu kemampuan sel T CD8 sitotoksik untuk membunuh sel targetnya melalui mekanisme yang berbeda, yang melibatkan jalur asam arakidonat, yang tidak terkait dengan reseptor sfingosin fosfat. Hal ini berimplikasi pada peningkatan kerentanan terhadap infeksi virus serta peningkatan efikasi terapeutik pada sklerosis multipel.

Selain itu, fingolimod menggeser makrofag ke fenotipe M2 antiinflamasi. Fingolimod memodulasi proliferasi, morfologi, dan pelepasan sitokin melalui penghambatan saluran kation potensial reseptor transien, subfamili M, anggota 7 (TRPM7).

Terakhir, fingolimod juga ditemukan memiliki target dan fungsi molekuler lainnya. Fingolimod telah dilaporkan sebagai antagonis reseptor kanabinoid, penghambat cPLA2, dan penghambat sintase seramida. Fingolimod juga telah dilaporkan merangsang proses perbaikan sel glia dan sel prekursor glia setelah cedera.

## Masyarakat dan budaya
### Status hukum
Pada tahun 2015, setelah adanya gugatan di Kantor Paten dan Merek Dagang AS oleh pesaing obat generik, kantor paten tersebut membatalkan klaim paten Novartis dengan menyatakan bahwa klaim tersebut sudah jelas. Novartis mengajukan banding dan pengadilan banding federal menguatkan keputusan kantor paten tersebut pada bulan April 2017, sehingga kemungkinan besar obat generik akan dipasarkan pada tahun 2019.

Pada bulan Januari 2020, panel hakim di Pengadilan Banding untuk Pengadilan Banding Federal mempertanyakan validitas paten buku jingga terakhir yang melindungi Gilenya.

Pada bulan Oktober 2022, Mahkamah Agung Amerika Serikat menolak permintaan Novartis untuk memblokir peluncuran versi generik Gilenya di Amerika Serikat.

Pada bulan April 2023, Mahkamah Agung AS menolak untuk mendengarkan permintaan Novartis untuk menghidupkan kembali paten penting Gilenya yang telah dibatalkan oleh pengadilan yang lebih rendah.

## Penelitian
Uji klinis sedang dilakukan untuk mencegah nyeri neuropatik pada pasien kanker payudara yang diobati dengan paklitaksel. Baru-baru ini, molekul fingolimod telah dimasukkan ke dalam kendaraan pengiriman mRNA untuk meningkatkan penargetan limfosit yang mengekspresikan reseptor S1P1 dalam model pra-klinis.

## Referensi