Antidepresan trisiklik

**Antidepresan trisiklik** (Bahasa Inggris : *Tricyclic antidepressant*, disingkat **TCAs** atau **TCA**) adalah golongan obat yang digunakan terutama sebagai antidepresan. TCA ditemukan pada awal tahun 1950-an dan dipasarkan pada akhir dekade tersebut. Obat ini dinamai berdasarkan struktur kimianya, yang mengandung tiga cincin atom. Antidepresan tetrasiklik (TeCA), yang mengandung empat cincin atom, merupakan kelompok senyawa antidepresan yang sangat erat kaitan dengannya.

Meskipun TCA terkadang diresepkan untuk gangguan depresi, penggunaan klinisnya di sebagian besar belahan dunia telah digantikan oleh antidepresan yang lebih baru seperti penghambat penyerapan kembali serotonin selektif (SSRI), penghambat penyerapan kembali serotonin-norepinefrin (SNRI), dan penghambat pengambilan kembali norepinefrin (NRI). Efek samping yang ditemukan memiliki tingkat yang sama antara TCA dan SSRI.

## Sejarah
TCA dikembangkan di tengah "kelahiran eksplosif" psikofarmakologi pada awal tahun 1950-an. Kisah ini dimulai dengan sintesis klorpromazin pada bulan Desember 1950 oleh kepala ahli kimia Rhône-Poulenc, Paul Charpentier, dari antihistamin sintetis yang dikembangkan oleh Rhône-Poulenc pada tahun 1940-an. Efek psikiatriknya pertama kali diketahui di sebuah rumah sakit di Paris pada tahun 1952. Obat psikiatrik pertama yang digunakan secara luas ini, pada tahun 1955 telah menghasilkan pendapatan yang signifikan sebagai antipsikotik. Para ahli kimia peneliti dengan cepat mulai mengeksplorasi turunan klorpromazin lainnya.

TCA pertama yang dilaporkan untuk pengobatan depresi adalah imipramin, analog dibenzazepin dari klorpromazin dengan nama kode G22355. Awalnya, obat ini tidak ditujukan untuk pengobatan depresi. Kecenderungan obat untuk menimbulkan efek manik "kemudian dijelaskan sebagai 'pada beberapa pasien, cukup membawa bencana'". Pengamatan paradoks tentang mania yang ditimbulkan oleh obat penenang menyebabkan pengujian pada pasien yang depresi. Uji coba pertama imipramin dilakukan pada tahun 1955 dan laporan pertama tentang efek antidepresan dipublikasikan oleh psikiater Swiss Roland Kuhn pada tahun 1957. Beberapa pengujian imipramin buatan Geigy, yang saat itu dikenal sebagai Tofranil, dilakukan di Rumah Sakit Münsterlingen dekat Konstanz. Geigy kemudian menjadi Ciba-Geigy dan akhirnya Novartis.

Turunan dibenzazepin dijelaskan dalam paten AS 3.074.931 yang diterbitkan pada 1963-01-22 dengan penugasan kepada Smith Kline & French Laboratories. Senyawa yang dijelaskan memiliki kerangka trisiklik yang berbeda dari kerangka TCA amitriptilin.

Merck & Co. memperkenalkan anggota kedua dari keluarga TCA, amitriptilin, pada tahun 1961. Senyawa ini memiliki struktur tiga cincin yang berbeda dari imipramine.

## Kegunaan dalam medis
TCA digunakan terutama dalam pengobatan klinis gangguan suasana hati seperti gangguan depresi mayor (MDD), distimia, dan varian yang resistan terhadap pengobatan. Mereka juga digunakan dalam pengobatan sejumlah penyakit lainnya termasuk sindrom muntah siklik (CVS) dan gangguan kecemasan seperti gangguan kecemasan menyeluruh (GAD), fobia sosial (SP) juga dikenal sebagai gangguan kecemasan sosial (SAD), gangguan obsesif kompulsif (OCD), dan gangguan panik (PD), gangguan stres pascatrauma (PTSD), gangguan dismorfik tubuh (BDD), gangguan makan seperti anoreksia nervosa dan bulimia nervosa, gangguan kepribadian tertentu seperti gangguan kepribadian ambang (BPD), gangguan neurologis seperti gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktivitas (ADHD), penyakit Parkinson serta nyeri kronis, neuralgia atau nyeri neuropatik, dan fibromialgia, sakit kepala atau migrain, penghentian merokok, sindrom Tourette, trikotilomania, sindrom iritasi usus (IBS), sistitis interstisial (IC), mengompolenuresis nokturnal (NE), narkolepsi, insomnia, menangis patologis dan/atau tertawa, cegukan kronis, keracunan ikan ciguatera, dan sebagai tambahan pada skizofrenia.

Nortriptilin dan desipramin mungkin merupakan obat pilihan dibandingkan TCA lain di kalangan orang dewasa yang lebih tua karena efek antikolinergiknya yang berkurang, toksisitas jantung yang berkurang, dan farmakokinetika yang lebih linier.

### Depresi klinis
Selama bertahun-tahun, TCA merupakan pilihan pertama untuk terapi farmakologis depresi mayor. Meskipun masih dianggap efektif, TCA semakin digantikan oleh antidepresan dengan profil keamanan dan efek samping yang lebih baik, seperti SSRI dan antidepresan baru lainnya seperti suatu MAOI reversibel yang baru, moklobemid. Namun, TCA diklaim mungkin lebih efektif dalam mengobati depresi melankolia daripada golongan obat antidepresan lainnya. Antidepresan yang lebih baru dianggap memiliki efek samping yang lebih sedikit dan tidak terlalu parah dan juga dianggap lebih kecil kemungkinannya untuk mengakibatkan cedera atau kematian jika digunakan dalam upaya bunuh diri, karena dosis yang diperlukan untuk pengobatan klinis dan overdosis yang berpotensi mematikan (lihat indeks terapi) jauh lebih luas dibandingkan dengan antidepresan SSRI.

Meskipun demikian, TCA umumnya diresepkan untuk depresi yang resistan terhadap pengobatan yang gagal merespons terapi dengan antidepresan yang lebih baru, TCA juga cenderung memiliki lebih sedikit efek samping emosional dan seksual daripada antidepresan SSRI. Obat-obatan ini tidak dianggap menimbulkan kecanduan dan lebih baik daripada penghambat oksidase monoamina (MAOI). Efek samping TCA biasanya muncul sebelum efek terapeutik terhadap depresi dan/atau kecemasan muncul, dan karena alasan ini obat-obatan ini berpotensi agak berbahaya, karena keinginan dapat meningkat, yang mungkin membuat pasien lebih ingin mencoba atau bunuh diri.

Sebuah tinjauan sistematis dan metaanalisis tahun 2024 menilai efek menguntungkan dan berbahaya dari TCA dalam pengobatan gangguan depresi mayor pada orang dewasa. Tinjauan sistematis dan meta-analisis sebelumnya belum menilai TCA secara komprehensif dengan cara yang sama, dengan yang terbesar hanya mencakup dua TCA (amitriptilin dan klomipramin) dan hanya 36 uji klinis. Sebanyak 103 uji klinis jangka pendek dengan 10.590 peserta yang menggunakan 12 TCA (dan TeCA) yang berbeda disertakan. TCA menunjukkan sedikit manfaat pada depresi dibandingkan plasebo dalam hal pengurangan pada skala penilaian depresi Hamilton-17 (HDRS-17) (perbedaan rata-rata: –3,77 poin; atau dengan penghapusan studi pencicilan: –3,16 poin). Karena kemungkinan tidak adanya efek samping, tidak jelas apakah TCA memiliki efek antidepresan yang sebenarnya atau apakah manfaatnya hanya karena efek plasebo yang diperkuat. TCA memiliki tingkat efek samping serius yang lebih tinggi daripada plasebo, tetapi ini tidak mencapai signifikansi statistik (OR= 2.78; 95% CI: 2.18–3.55; k = 35). Kualitas bukti rendah hingga sangat rendah dan hasilnya berisiko tinggi bias. Di antara kolaborator tinjauan sistematis dan meta-analisis tersebut termasuk Irving Kirsch, Joanna Moncrieff, dan Michael P. Hengartner.

### Gangguan hiperaktivitas akibat kekurangan perhatian
TCA digunakan di masa lalu dalam pengobatan klinis ADHD, meskipun tidak lagi digunakan secara umum, TCA telah digantikan oleh agen yang lebih efektif dengan efek samping yang lebih sedikit seperti atomoksetin dan stimulan seperti metilfenidat, dan amfetamin. ADHD diduga disebabkan oleh kurangnya aktivitas dopamin dan norepinefrin di korteks prefrontal otak. Sebagian besar TCA menghambat penyerapan kembali norepinefrin, meskipun bukan dopamin, dan sebagai hasilnya mereka menunjukkan beberapa kemanjuran dalam memperbaiki gangguan tersebut. Khususnya, TCA lebih efektif dalam mengobati aspek perilaku ADHD daripada defisit kognitif, karena mereka membantu membatasi hiperaktivitas dan impulsivitas, tetapi memiliki sedikit atau tidak ada manfaat pada atensi.

### Nyeri kronis
TCA menunjukkan kemanjuran dalam pengobatan klinis sejumlah jenis sakit kronis, terutama neuralgia atau nyeri neuropatik dan fibromialgia. Mekanisme aksi yang tepat dalam menjelaskan kemanjuran analgesiknya tidak jelas, tetapi diperkirakan bahwa TCA secara tidak langsung memodulasi sistem opioid di otak hilir melalui neuromodulasi serotonergik dan noradrenergik, di antara sifat-sifat lainnya. TCA juga efektif dalam profilaksis migrain, meskipun tidak dalam meredakan serangan migrain akut secara instan. TCA juga mungkin efektif untuk mencegah sakit kepala tegang kronis.

## Efek samping
Banyak efek samping yang mungkin terkait dengan sifat antimuskarinik dari TCA. Efek samping tersebut relatif umum dan dapat meliputi mulut kering, hidung kering, penglihatan kabur, penurunan motilitas gastrointestinal atau konstipasi, retensi urin, gangguan kognitif dan/atau memori, dan peningkatan suhu tubuh.

Efek samping lainnya dapat meliputi kantuk, kecemasan, tumpulnya emosi (apatis/anhedonia), kebingungan, gelisah, pusing, akatisia, hipersensitivitas, perubahan nafsu makan dan berat badan, berkeringat, kedutan otot, kelemahan, mual dan muntah, hipotensi, takikardia, dan jarang terjadi irama jantung tidak teratur. Kedutan, halusinasi, delirium, dan koma juga merupakan beberapa efek toksik yang disebabkan oleh overdosis. Rabdomiolisis atau kerusakan otot jarang dilaporkan pada golongan obat ini.

Toleransi terhadap efek samping obat-obatan ini sering berkembang jika pengobatan dilanjutkan. Efek samping juga mungkin tidak terlalu mengganggu jika pengobatan dimulai dengan dosis rendah dan kemudian ditingkatkan secara bertahap, meskipun hal ini juga dapat menunda efek menguntungkan.

TCA dapat berperilaku seperti antiaritmia kelas 1A, sehingga secara teoretis dapat menghentikan fibrilasi ventrikel, menurunkan kontraktilitas jantung, dan meningkatkan sirkulasi darah kolateral ke otot jantung iskemik. Secara alami, dalam overdosis TCA dapat bersifat kardiotoksik, memperpanjang ritme jantung, dan meningkatkan iritabilitas miokardium.

Penelitian baru juga telah mengungkapkan bukti kuat tentang hubungan antara penggunaan obat antikolinergik jangka panjang seperti TCA dan demensia. Meskipun banyak penelitian telah menyelidiki hubungan ini, ini adalah penelitian pertama yang menggunakan pendekatan jangka panjang (lebih dari tujuh tahun) untuk menemukan bahwa demensia yang terkait dengan antikolinergik mungkin tidak dapat disembuhkan bahkan bertahun-tahun setelah penggunaan obat dihentikan. Obat antikolinergik memblokir aksi asetilkolina, yang mengirimkan pesan dalam sistem saraf. Di otak, asetilkolin terlibat dalam pembelajaran dan memori.

### Penghentian
Antidepresan secara umum dapat menyebabkan putus obat. Namun, karena istilah "putus obat" telah dikaitkan dengan kecanduan obat-obatan rekreasional seperti opioid, profesi medis dan hubungan masyarakat farmasi lebih suka menggunakan istilah yang berbeda, yaitu "sindrom penghentian". Gejala penghentian dapat dikelola dengan pengurangan dosis secara bertahap selama beberapa minggu atau bulan untuk meminimalkan gejala. Pada trisiklik, gejala sindrom penghentian meliputi kecemasan, insomnia, sakit kepala, mual, malaise, atau gangguan motorik.

## Overdosis
Overdosis TCA merupakan penyebab utama keracunan obat yang fatal. Morbiditas dan mortalitas berat yang terkait dengan obat-obatan ini terdokumentasi dengan baik karena toksisitas kardiovaskular dan neurologisnya. Selain itu, golongan obat ini merupakan masalah serius pada populasi anak-anak karena toksisitasnya yang melekat dan ketersediaannya di rumah saat diresepkan untuk mengompol dan depresi. Jika terjadi overdosis yang diketahui atau diduga, bantuan medis harus segera dicari.

Sejumlah perawatan efektif untuk overdosis TCA.

Overdosis TCA sangat fatal karena diserap dengan cepat dari saluran cerna dalam kondisi basa di usus halus. Akibatnya, toksisitas sering kali tampak dalam jam pertama setelah overdosis. Namun, gejala mungkin memerlukan waktu beberapa jam untuk muncul jika overdosis campuran menyebabkan pengosongan lambung tertunda.

Banyak tanda awal yang terkait dengan efek antikolinergik TCA seperti mulut kering, penglihatan kabur, retensi urin, konstipasi, pusing, dan emesis (muntah). Karena lokasi reseptor norepinefrin di seluruh tubuh, banyak tanda fisik yang juga dikaitkan dengan overdosis TCA:

#Efek antikolinergik: perubahan status mental (misalnya agitasi, kebingungan, kelesuan, dll.), takikardia sinus saat istirahat, mulut kering, midriasis, penglihatan kabur, demam
#Efek pada jantung: hipertensi (dini dan sementara, tidak boleh diobati), takikardia, ortostasis dan hipotensi, aritmia (termasuk takikardia ventrikel dan fibrilasi ventrikel, konsekuensi paling serius), perubahan EKG (interval QRS, QT, dan PR yang memanjang)
#Efek pada SSP: Pingsan, sawan, koma, mioklonus, hiperrefleksia, kejang, kantuk
#Efek pada paru-paru: hipoventilasi akibat depresi SSP
#Efek pada gastrointestinal: penurunan atau tidak adanya bunyi usus

Pengobatan overdosis TCA bergantung pada tingkat keparahan gejala:

Awalnya, lambung dekontaminasi pasien dicapai dengan pemberian, baik secara oral maupun melalui selang nasogastrik, karbon aktif yang telah dicampur dengan air, yang mengadsorpsi obat di saluran pencernaan (paling bermanfaat jika diberikan dalam waktu 2 jam setelah obat ditelan). Metode dekontaminasi lain seperti pompa lambung, bilas lambung, irigasi seluruh usus, atau muntah (yang disebabkan oleh sirop ipeka), tidak direkomendasikan untuk keracunan TCA.

Jika terjadi asidosis metabolik, infus natrium bikarbonat direkomendasikan oleh Toxbase.org, basis data saran racun Britania Raya dan Irlandia (TCA terikat protein dan menjadi kurang terikat dalam kondisi yang lebih asam, jadi dengan membalikkan asidosis, pengikatan protein meningkat dan bioavailabilitas pun menurun – beban natrium juga dapat membantu membalikkan efek pemblokiran saluran Na+ dari TCA).

## Interaksi
TCA sangat dimetabolisme oleh enzim hati sitokrom P450 (CYP). Obat-obatan yang menghambat sitokrom P450 (misalnya simetidin, metilfenidat, fluoksetin, antipsikotik, dan penghalang saluran kalsium) dapat menyebabkan penurunan metabolisme TCA, yang menyebabkan peningkatan konsentrasi darah dan toksisitas yang menyertainya. Obat-obatan yang memperpanjang interval QT termasuk antiaritmia seperti kuinidin, antihistamin astemizol dan terfenadin, dan beberapa antipsikotik dapat meningkatkan kemungkinan disritmia ventrikel. TCA dapat meningkatkan respons terhadap alkohol dan efek barbiturat serta depresan SSP lainnya. Efek samping juga dapat ditingkatkan oleh obat lain yang memiliki sifat antimuskarinik.

## Farmakologi
Sebagian besar TCA bekerja terutama sebagai SNRI dengan memblokir pengangkut serotonin (SERT) dan pengangkut norepinefrin (NET), yang mengakibatkan peningkatan konsentrasi sinaptik neurotransmiter ini, dan karenanya meningkatkan neurotransmisi. Khususnya, dengan satu-satunya pengecualian yakni amineptin, TCA memiliki afinitas yang lemah terhadap pengangkut dopamin (DAT), dan karenanya memiliki kemanjuran yang rendah sebagai penghambat penyerapan kembali dopamin (DRIs). Baik serotonin dan norepinefrin sangat terlibat dalam depresi dan kegelisahan, dan telah ditunjukkan bahwa fasilitasi aktivitas mereka memiliki efek menguntungkan pada gangguan jiwa ini.

Selain penghambatan penyerapan kembali, banyak TCA juga memiliki afinitas tinggi sebagai antagonis reseptor pada 5-HT2 (5-HT2A dan 5-HT2C), 5-HT6, 5-HT7, α1-adrenergik, dan reseptor NMDA, dan sebagai agonis pada reseptor sigma (σ1 dan σ2), beberapa di antaranya dapat berkontribusi pada efikasi terapeutiknya, serta efek sampingnya. TCA juga memiliki afinitas yang bervariasi tetapi biasanya tinggi untuk antagonisasi reseptor histamin H1 dan H2, serta reseptor asetilkolin muskarinik. Akibatnya, mereka juga bertindak sebagai antihistamin dan antikolinergik yang kuat. Properti ini sering bermanfaat dalam antidepresan, terutama dengan kecemasan komorbid, karena memberikan efek sedatif.

Sebagian besar, jika tidak semua, TCA juga secara ampuh menghambat saluran natrium dan saluran kalsium tipe-L, serta karenanya bertindak sebagai penghalang saluran natrium dan penghalang saluran kalsium. Properti pertama bertanggung jawab atas angka kematian yang tinggi pada overdosis yang terlihat dengan TCA melalui kardiotoksisitas. Namun, hal itu mungkin juga terlibat dalam kemanjurannya sebagai analgesik.

Singkatnya, antidepresan trisiklik dapat bekerja melalui antagonisme NMDA; efek opioidergik; pemblokiran saluran natrium, kalium, dan kalsium; melalui gangguan pada penyerapan kembali serotonin dan bertindak sebagai antagonis terhadap reseptor SHAM (serotonin, histamin, alfa, muskarinik).

### Profil pengikatan
Profil pengikatan berbagai TCA dan beberapa metabolit dalam hal afinitasnya (, ) untuk berbagai reseptor dan transporter adalah sebagai berikut:

Kecuali reseptor sigma, TCA bertindak sebagai antagonis reseptor atau agonis terbalik reseptor dan sebagai penghambat transporter. Tianeptin termasuk dalam daftar ini karena secara teknis merupakan TCA, tetapi dengan farmakologi yang sangat berbeda.

Kadar terapeutik TCA umumnya berada dalam kisaran sekitar 100 hingga 300&nbsp;ng/mL, atau 350 hingga 1.100 nM. Pengikatan protein plasma umumnya 90% atau lebih.

## Kimia
Terdapat dua kelompok utama TCA dalam hal struktur kimia, yang mencakup sebagian besar tetapi tidak semuanya. Pengelompokan tersebut didasarkan pada sistem cincin trisiklik. Kelompok tersebut adalah dibenzazepina (imipramin, desipramin, klomipramin, trimipramin, lofepramin) dan dibenzosikloheptadiena (amitriptilin, nortriptilin, protriptilin, butriptilin). Kelompok TCA minor berdasarkan sistem cincin meliputi dibenzoksepin (doksepin), dibenzotiepin (dosulepin), dan dibenzoksazepin (amoksapin).

Selain klasifikasi berdasarkan sistem cincin, TCA juga dapat dikelompokkan berdasarkan jumlah substitusi amina rantai samping. Kelompok-kelompok ini termasuk amina tersier (imipramin, klomipramin, trimipramin, amitriptilin, butriptilin, doksepin, dosulepin) dan amina sekunder (desipramin, nortriptilin, protriptilin). Lofepramin secara teknis adalah amina tersier, tetapi bertindak sebagian besar sebagai bakal obat desipramin, amina sekunder, dan karenanya lebih mirip profilnya dengan amina sekunder daripada dengan amina tersier. Amoksapin tidak memiliki rantai samping TCA dan karenanya bukanlah amina tersier maupun sekunder, meskipun sering dikelompokkan dengan amina sekunder karena memiliki lebih banyak kesamaan dengan keduanya. Pada tahun 2021, sebuah metode baru dikembangkan di Institut Bioteknologi Catalonia untuk merancang analog fotokromik obat trisiklik melalui (1) penggantian isosterik jembatan dua atom antara sistem aromatik dengan gugus azo dan (2) pembukaan cincin pusat. Para penulis menamai strategi tersebut dengan istilah "kripto-azologisasi".

## Dalam budaya masyarakat
### Penggunaan rekreasi
Sejumlah kecil kasus yang melibatkan penggunaan antidepresan nonmedis telah dilaporkan selama 30 tahun terakhir. Menurut klasifikasi pemerintah AS untuk obat-obatan psikiatrik, TCA "tidak dapat disalahgunakan" dan secara umum memiliki potensi penyalahgunaan yang rendah. Meskipun demikian, karena mekanisme kerjanya yang atipikal, amineptin dan tianeptin (masing-masing menghambat penyerapan kembali dopamin dan agonisme reseptor μ-opioid) adalah dua TCA dengan potensi kecanduan dan penyalahgunaan tertinggi. Beberapa kasus penyalahgunaan amitriptilin saja, atau bersama dengan metadon, atau pada pasien yang bergantung pada obat lain; dan dosulepin dengan alkohol atau pada pasien metadon telah dilaporkan.

## Daftar anggota
Obat-obatan yang secara khusus menghambat penyerapan kembali serotonin (setidaknya 10 kali lipat dibanding norepinefrin) meliputi:

*Butriptilin (a) (penghambat penyerapan kembali serotonin yang relatif lemah)
***[[Klomipramin]]**
***[[Imipramin]]** 
***[[Trimipramin]]** (penghambat penyerapan kembali serotonin yang relatif lemah)

Obat-obatan yang secara khusus menghambat penyerapan kembali norepinefrin (setidaknya 10 kali lipat dibanding serotonin) meliputi:

*Desipramin
*Dibenzepin (b)
*Lofepramin (c)
***[[Maprotilin]]** – dapat digolongkan dengan TCA meskipun lebih sering digolongkan dengan TeCA
***[[Nortriptilin]]** 
*Protriptilin

Sedangkan penghambat penyerapan kembali serotonin dan norepinefrin yang cukup seimbang atau penghambat yang tidak disebutkan meliputi:

***[[Amitriptilin]]**
*Amitriptilinoksida 
*Ambivalon, Equilibrin)
*Amoksapin – dapat digolongkan dengan TeCA tetapi lebih sering digolongkan dengan TCA
*Demeksiptilin (a)
*Dimetakrin (a)
***[[Dosulepin]]** (c)
***[[Doksepin]]**
*Fluasizin (a)
*Imipraminoksida (a)
*Melitrasen (c) 
*Melikseran
*Metapramin (a)
*Nitroksazepin (b)
*Noksiptilin (b)
*Pipofezin (b)
*Propizepin (a)
*kuinupramin (a)

Dan berikut ini adalah TCA yang bekerja melalui mekanisme utama selain penghambatan penyerapan kembali serotonin atau norepinefrin:

*Amineptin (b) – suatu penghambat penyerapan kembali norepinefrin–dopamin
*Iprindola (a) – antagonis reseptor 5-HT2
*Opipramol (b) – agonis reseptor σ
***[[Tianeptin]]** (c) – agonis reseptor μ-opioid atipikal

;keterangan :
**a** : menunjukkan produk yang telah ditarik dari pasaran di seluruh dunia.

**b** : menunjukkan produk yang tidak tersedia di negara mana pun yang menggunakan bahasa Inggris sebagai bahasa resmi.

**c** : menunjukkan produk yang tidak tersedia di Amerika Serikat, tetapi tersedia di negara-negara berbahasa Inggris lainnya seperti Australia, Kanada, Britania Raya, dll

**Nama yang dicetak tebal** menunjukkan produk yang tersedia di setidaknya tiga negara yang menggunakan bahasa Inggris sebagai bahasa resmi.

## Referensi

## Bacaan lebih lanjut
* 

## Pranala luar
*