Irinotekan

**Irinotekan** adalah obat antikanker yang digunakan untuk mengobati kanker usus besar dan kanker paru-paru sel kecil. Untuk kanker usus besar, obat ini digunakan sendiri atau dengan fluorourasil. Untuk kanker paru-paru sel kecil, obat ini digunakan dengan sisplatin. Obat ini diberikan secara intravena.

Efek samping yang umum termasuk diare, muntah, penekanan sumsum tulang, rambut rontok, sesak napas, dan demam. Efek samping berat lainnya termasuk pembekuan darah, radang usus besar, dan reaksi alergi. Mereka yang memiliki dua salinan varian gen UGT1A1*28 berisiko lebih tinggi mengalami efek samping. Penggunaan selama kehamilan dapat membahayakan bayi. Irinotekan adalah penghambat topoisomerase, yang memblokir enzim topoisomerase I, yang mengakibatkan kerusakan DNA dan kematian sel.

Irinotekan disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 1996. Obat ini tercantum dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia. Obat ini terbuat dari senyawa alami kamptotesin yang ditemukan di pohon hias Cina *Camptotheca acuminata*.
## Sejarah
Pada bulan Februari 2024, FDA menyetujui liposom irinotekan, dalam kombinasi dengan oksaliplatin, fluorourasil, dan leukovorin, untuk pengobatan lini pertama adenokarsinoma pankreas metastasis. Khasiat dievaluasi dalam NAPOLI 3 (NCT04083235), uji coba acak, multisenter, terbuka, terkontrol aktif pada 770 peserta dengan adenokarsinoma pankreas metastasis yang sebelumnya tidak menerima kemoterapi dalam pengaturan metastasis. Pengacakan dikelompokkan berdasarkan wilayah, metastasis hati, dan status kinerja ECOG. Peserta diacak (1:1) untuk menerima salah satu perawatan berikut: NALIRIFOX: irinotekan liposom 50 mg/m2 sebagai infus intravena selama 90 menit, diikuti oleh oksaliplatin 60 mg/m2 sebagai infus intravena selama 120 menit, diikuti oleh leukovorin 400 mg/m2 secara intravena selama 30 menit, diikuti oleh fluorourasil 2400 mg/m2 secara intravena selama 46 jam, setiap 2 minggu; Gem+NabP: Nab-paklitaksel 125 mg/m2 sebagai infus intravena selama 35 menit, diikuti oleh gemsitabin 1000 mg/m2 secara intravena selama 30 menit pada hari ke-1, ke-8, dan ke-15 dari setiap siklus 28 hari. Aplikasi tersebut diberikan penunjukan obat piatu.

## Kegunaan medis
Penggunaan utamanya adalah pada kanker usus besar, khususnya dalam kombinasi dengan agen kemoterapi lainnya. Ini termasuk regimen FOLFIRI, yang terdiri dari infus 5-fluorourasil, leukovorin, dan irinotekan. Regimen XELIRI terdiri dari kapesitabin dan irinotecan.

Obat ini juga dapat digunakan bersama dengan fluorourasil dan leukovorin untuk kanker pankreas setelah kegagalan pengobatan awal.

Pada bulan Februari 2024, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyetujui liposom irinotekan, dalam kombinasi dengan oksaliplatin, fluorourasil, dan leukovorin, untuk pengobatan lini pertama adenokarsinoma pankreas metastasis.

## Efek samping
Efek samping irinotekan yang paling signifikan meliputi diare, mual dan muntah, neutropenia dan demam, infeksi darah atau paru-paru (sepsis, pneumonia), syok, dehidrasi, gagal ginjal, dan trombositopenia (kadar trombosit darah rendah).

### Diare
Diare dini terjadi selama atau segera setelah pemberian irinotekan, dan biasanya bersifat sementara dan jarang parah. Diare lanjut terjadi lebih dari 24 jam setelah pemberian irinotekan dan dapat mengancam jiwa, terkadang menyebabkan dehidrasi parah yang memerlukan rawat inap atau perawatan di unit perawatan intensif. Efek samping ini ditangani dengan penggunaan antidiare yang agresif seperti loperamid atau atropin pada buang air besar pertama yang encer.

### Imunosupresi
Sistem imun terdampak buruk oleh irinotekan. Hal ini tercermin dalam penurunan jumlah sel darah putih dalam darah, khususnya neutrofil.

## Mekanisme kerja
Kamptotesin, salah satu dari empat klasifikasi struktural utama senyawa antikanker yang berasal dari tumbuhan, adalah alkaloid sitotoksik yang terdiri dari struktur cincin pentasiklik yang mengandung gugus pirol (3, 4 β) kuinolin, bentuk lakton berkonfigurasi S, dan bentuk karboksilat. Kamptotesin merupakan penghambat topoisomerase I. Analognya yakni irinotekan diaktifkan melalui hidrolisis menjadi SN-38, dan kemudian diinaktivasi melalui glukuronidasi oleh uridin difosfat glukuronosiltransferase 1A1 (UGT1A1). Penghambatan topoisomerase I oleh metabolit aktif SN-38 pada akhirnya menyebabkan penghambatan replikasi dan transkripsi DNA.

Aksi molekuler irinotekan terjadi dengan menjebak subset kompleks pembelahan DNA topoisomerase-1, yaitu kompleks dengan guanin +1 dalam urutan DNA. Satu molekul irinotekan menumpuk di dekat pasangan basa yang mengapit situs pembelahan yang diinduksi topoisomerase dan meracuni (menonaktifkan) enzim topoisomerase-1.

## Farmakokinetik
### Pemberian
Irinotekan dapat diberikan melalui infus intravena selama 30 atau 90 menit dengan dosis 125 mg/m2 per minggu selama empat dari enam minggu atau 350 mg/m2 setiap tiga minggu.

### Distribusi
Irinotekan merupakan senyawa hidrofilik dengan volume distribusi yang besar (400 L/m2). Pada pH fisiologis, irinotekan dan metabolit aktifnya yakni etil-10-hidroksi-kamptotesin (SN-38), terdapat dalam dua isoform kesetimbangan yang bergantung pada pH; cincin lakton aktif antitumor yang terhidrolisis menjadi isoform karboksilat.

Dalam plasma, sebagian besar irinotekan dan SN-38 terikat pada albumin, yang menstabilkan bentuk laktonnya. Dalam darah, irinotekan dan SN-38 terikat pada trombosit dan sel darah merah.

Irinotekan memiliki farmakokinetik linear. Model farmakokinetik populasi mengasumsikan model tiga kompartemen untuk irinotekan dan model dua kompartemen untuk SN-38.

SN-38 memiliki waktu paruh distribusi yang pendek (sekitar 8 menit). Konsentrasi plasma puncaknya mencapai 2 jam setelah infus. SN-38 juga menunjukkan puncak kedua dalam konsentrasi plasma karena resirkulasi enterohepatik dan pelepasannya dari eritrosit.

### Metabolisme
#### Aktivasi oleh karboksiesterase dan butirilkolinesterase
Sekitar 2–5% pro-obat irinotekan dihidrolisis menjadi metabolit aktifnya (SN-38) di hati oleh dua enzim pengubah karboksiesterase (CES1 dan CES2) dan di plasma oleh butirilkolinesterase (hBChE). CES2 memiliki afinitas 12,5 kali lebih tinggi terhadap irinotekan dibandingkan CES1. Sementara itu, butirilkolinesterase memiliki aktivitas 6 kali lebih tinggi terhadap irinotekan dibandingkan CES. Setelah konversi, SN-38 secara aktif diangkut ke hati oleh transporter 1B1, polipeptida pengangkut anion organik (OATP).

#### Inaktivasi oleh uridin difosfat glukuronosiltransferase
SN-38 diinaktivasi melalui glukuronidasi menjadi SN-38G (konjugat β-glukuronida) oleh beberapa enzim uridin difosfat glukuronosiltransferase (UGT) di hati (UGT1A1, UGT1A9) dan ekstrahepatik (UGT1A1, UGT1A7, UGT1A10) dan diekskresikan ke dalam empedu. Beberapa polimorfisme UGT memengaruhi farmakokinetik irinotekan, misalnya penurunan aktivitas UGT1 yang dapat menyebabkan toksisitas berat. Selain itu, UGT1A1 mengkonjugasikan bilirubin dan glukuronidasi bilirubin merupakan faktor risiko lain untuk peningkatan toksisitas

#### Dekonjugasi oleh β-glukuronidase
Bakteri usus menghasilkan β-glukuronidase yang mendekonjugasikan SN-38G menjadi SN-38 yang mengakibatkan resirkulasi enterohepatik SN-38.

#### Metabolisme oleh enzim sitokrom P450
Irinotekan dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450 intrahepatik, CYP3A4 dan CYP3A5 menjadi metabolit tidak aktif APC (7-etil-10-[4-N-(asam 5-aminopentanoat)-1-piperidino] karboniloksikamptotesin) dan NPC (7-etil-10-[4-amino-1-piperidino] karboniloksikamptotesin). NPC dapat dikonversi lebih lanjut oleh CES1 dan CES2 di hati menjadi SN-38. Induksi atau penghambatan enzim CYP3A dengan merokok, beberapa herbal, dan obat-obatan dapat mengakibatkan interaksi dengan irinotekan.

### Transportasi ke empedu
Irinotekan diangkut ke empedu oleh protein transporter kaset pengikat ATP (ABC): ABCB1, ABCC1, ABCC2, dan ABCG2.

### Eliminasi
Klirens irinotekan sebagian besar melalui empedu (66%) dan diperkirakan 12–21 L/jam/m2. Semua metabolit (kecuali SN-38G) sebagian besar diekskresikan dalam feses. Waktu paruh eliminasi irinotekan dilaporkan antara 5 dan 18 jam. Waktu paruh SN-38 dilaporkan antara 6 dan 32 jam.

Terdapat variabilitas antar individu yang tinggi (30%) dalam parameter farmakokinetik irinotekan yang dapat diubah oleh beberapa faktor termasuk usia, jenis kelamin, dosis, waktu pemberian, fungsi hati, aktivitas enzim, atau kadar hematokrit.

## Farmakogenomik
Irinotekan diubah oleh enzim menjadi metabolit aktifnya yakni SN-38, yang kemudian diinaktivasi oleh enzim UGT1A1 melalui glukuronidasi.

### Pasien varian *28
Orang dengan varian UGT1A1 yang disebut TA7, juga dikenal sebagai "varian *28", mengekspresikan lebih sedikit enzim UGT1A1 di hati mereka dan sering mengalami sindrom Gilbert. Selama kemoterapi, mereka menerima dosis yang lebih besar dari yang diharapkan karena tubuh mereka tidak mampu membersihkan irinotekan secepat orang lain. Dalam studi, hal ini berkaitan dengan insiden neutropenia dan diare berat yang lebih tinggi.

Pada tahun 2004, sebuah studi klinis dilakukan yang memvalidasi secara prospektif hubungan varian *28 dengan toksisitas yang lebih besar dan kemampuan pengujian genetik dalam memprediksi toksisitas tersebut sebelum pemberian kemoterapi.

Pada tahun 2005, FDA membuat perubahan pada pelabelan irinotekan untuk menambahkan rekomendasi farmakogenomik, sehingga penerima irinotekan dengan polimorfisme homozigot (kedua salinan gen) pada gen UGT1A1, khususnya varian *28, harus dipertimbangkan untuk dosis obat yang dikurangi. Irinotekan adalah salah satu agen kemoterapi pertama yang digunakan secara luas yang dosisnya disesuaikan dengan genotipe penerima.

## Masyarakat dan budaya
### Status hukum
Irinotekan menerima persetujuan dipercepat dari Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada tahun 1996, dan persetujuan penuh pada tahun 1998.

Versi irinotekan yang dienkapsulasi liposom telah disetujui oleh FDA pada bulan Oktober 2015 untuk mengobati kanker pankreas metastasis. Irinotekan juga disetujui untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada bulan Oktober 2016.

## Referensi

## Bacaan lebih lanjut
* 
## Pranala luar
* Irinotecan Pathway on PharmGKB