Fosfomisin

**Fosfomisin** adalah antibiotik yang utamanya digunakan untuk mengobati infeksi saluran kemih bagian bawah. Fosfomisin tidak diindikasikan untuk infeksi ginjal. Kadang-kadang fosfomisin digunakan untuk infeksi prostat. Fosfomisin umumnya digunakan dengan cara diminum.

Efek samping yang umum termasuk diare, mual, sakit kepala, dan infeksi jamur vagina. Efek samping yang parah mungkin termasuk anafilaksis dan diare yang berhubungan dengan *[[Clostridioides difficile]]*. Meskipun penggunaan selama kehamilan belum terbukti berbahaya, penggunaan tersebut tidak direkomendasikan. Dosis tunggal saat menyusui tampaknya aman. Fosfomisin bekerja dengan mengganggu produksi dinding sel bakteri.

Fosfomisin ditemukan pada tahun 1969 dan disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 1996  Fosfomisin tercantum dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia. Organisasi Kesehatan Dunia mengklasifikasikan fosfomisin sebagai obat yang sangat penting untuk pengobatan manusia. Obat ini tersedia sebagai obat generik. Obat ini awalnya diproduksi oleh beberapa jenis bakteri *[[Streptomyces]]*, meskipun sekarang dibuat secara kimia.

## Sejarah
Fosfomisin (awalnya dikenal sebagai fosfonomisin) ditemukan dalam upaya bersama antara Merck & Co. dan *Compañía Española de Penicilina y Antibióticos* (CEPA) Spanyol. Fosfomisin pertama kali diisolasi dengan menyaring kultur kaldu *[[Streptomyces fradiae]]* yang diisolasi dari sampel tanah untuk mengetahui kemampuannya menyebabkan pembentukan sferoplas dengan menumbuhkan bakteri. Penemuan ini dijelaskan dalam serangkaian makalah yang diterbitkan pada tahun 1969. CEPA mulai memproduksi fosfomisin dalam skala industri pada tahun 1971 di fasilitasnya yang terdapat di Aranjuez.

## Kegunaan dalam medis
Fosfomisin digunakan untuk mengobati infeksi kandung kemih, yang biasanya diberikan sebagai dosis tunggal melalui mulut.

Fosfomisin oral tidak direkomendasikan untuk anak di bawah 12 tahun.

Penggunaan tambahan telah diusulkan. Masalah global terkait peningkatan resistensi antimikroba telah menyebabkan minat baru dalam penggunaannya baru-baru ini.

Fosfomisin dapat digunakan sebagai pengobatan yang mujarab untuk ISK dan ISK yang rumit termasuk pielonefritis akut. Regimen standar untuk ISK yang rumit adalah dosis oral 3 g yang diberikan sekali setiap 48 atau 72 jam untuk total 3 dosis, atau dosis 6 g setiap 8 jam selama 7–14 hari ketika fosfomisin diberikan dalam bentuk IV.

Fosfomisin intravena semakin banyak digunakan untuk mengobati infeksi yang disebabkan oleh bakteri yang resisten terhadap banyak obat, sebagian besar sebagai obat pendamping untuk menghindari terjadinya resistensi dan memanfaatkan aktivitas sinergisnya dengan beberapa antimikroba lainnya. Dosis harian untuk orang dewasa biasanya berkisar antara 12 hingga 24 gram. Bila diberikan dalam bentuk infus kontinyu, dosis muatan fosfomisin adalah 8 g diikuti dengan dosis harian sebesar 16 g atau 24 g. Infus kontinyu disarankan pada pasien dengan fungsi ginjal normal.

### Resistensi
Perkembangan resistensi bakteri selama terapi merupakan kejadian yang sering terjadi dan membuat fosfomisin tidak cocok untuk terapi berkelanjutan pada infeksi berat. Mutasi yang menonaktifkan transporter gliserofosfat nonesensial membuat bakteri resistan terhadap fosfomisin. Namun, fosfomisin dapat digunakan untuk mengobati bakteremia MRSA.

Meresepkan fosfomisin bersama dengan setidaknya satu obat aktif lainnya mengurangi risiko berkembangnya resistensi bakteri. Fosfomisin bekerja secara sinergis dengan banyak antibiotik lain termasuk aminoglikosida, karbapenem, sefalosporin, daptomisin, dan oritavancin.

Enzim yang memberikan resistensi terhadap fosfomisin juga telah diidentifikasi dan dikodekan baik secara kromosom maupun pada plasmid.

Enzim-enzim tersebut berbeda berdasarkan identitas nukleofil yang digunakan dalam reaksi: glutation untuk FosA, basilitiol untuk FosB, dan air untuk FosX.

Secara umum, enzim FosA dan FosX diproduksi oleh bakteri Gram-negatif, sedangkan FosB diproduksi oleh bakteri Gram-positif.

FosC menggunakan ATP dan menambahkan gugus fosfat ke fosfomisin, sehingga mengubah sifat-sifatnya dan membuat obat tidak efektif.

## Efek samping
Obat ini ditoleransi dengan baik dan memiliki insiden efek samping berbahaya yang rendah.

## Mekanisme kerja
Meskipun namanya (berakhiran -omisin), Fosfomisin bukanlah makrolida, tetapi anggota kelas baru antibiotik fosfonat. Fosfomisin bersifat bakterisida dan menghambat biogenesis dinding sel bakteri dengan menonaktifkan enzim UDP-*N*-asetilglukosamin-3-enolpiruviltransferase, yang juga dikenal sebagai MurA. Enzim ini mengkatalisis langkah yang berkomitmen dalam biosintesis peptidoglikan, yaitu ligasi fosfoenolpiruvat (PEP) ke gugus 3'-hidroksil dari UDP-*N*-asetilglukosamin. Bagian piruvat ini menyediakan penghubung yang menjembatani bagian glikan dan peptida dari peptidoglikan. Fosfomisin adalah analog PEP yang menghambat MurA dengan mengalkilasi residu sisteina pada situs aktif (Cys 115 dalam enzim bakteri *[[Escherichia coli]]*).

Fosfomisin memasuki sel bakteri melalui transporter gliserofosfat.

## Biosintesis
Klaster gen biosintesis fosfomisin lengkap dari *Streptomyces fradiae* telah diklon dan diurutkan, dan produksi heterolog fosfomisin di *Streptomyces lividans* telah dicapai oleh Ryan Woodyer dari kelompok penelitian Huimin Zhao dan Wilfred van der Donk.

## Pembuatan sintetis
Produksi fosfomisin dalam skala besar dicapai dengan membuat epoksida asam cis-propenilfosfonat untuk menghasilkan campuran rasemat fosfomisin.

## Referensi