Penyakit von Gierke

**Penyakit von Gierke** atau penyakit penyimpanan glikogen tipe I adalah gangguan metabolisme bawaan yang berhubungan dengan defisiensi kompleks *glucose-6-phosphatase* atau glukosa-6-fosfatase (G6P).

Penyakit ini memiliki dua tipe, tipe Ia dan Ib. Tipe Ia mengalami mutasi pada enzim G6PC (*glucose-6-phosphatase catalytic*) sedangkan tipe Ib mengalami mutasi pada enzim G6PT (*glucose-6-phosphatase transporter).*

Gambaran klinis penyakit ini adalah hipoglikemia, hepatomegali dan kegagalan tumbuh kembang. Perbedaan tipe Ia dan Ib adalah adanya neutropenia dan infeksi usus pada tipe Ib yang tidak ditemukan pada tipe Ia. Pengobatan utama untuk kedua tipe ini adalah pemberian diet tepung jagung. Pengobatan tambahan disesuaikan dengan keluhan atau komplikasi yang timbul.

PPG tipe Ia terjadi pada 1 dari 100.000 kelahiran hidup sedangkan tipe Ib terjadi pada 1 dari 1.000.000 kelahiran hidup.

## Gambaran klinis
### Penyakit penyimpanan glikogen tipe Ia
Gambaran klinis biasanya muncul dalam satu tahun pertama usia bayi. Gambaran klinisnya adalah hipoglikemia, hepatomegali, kegagalan dan keterlambatan tumbuh kembang. Rendahnya kadar gula darah akan membuat anak sering berkeringat, cengeng, selalu terlihat mengantuk, ototnya lemah hingga terjadi kejang. Keluhan mulai dirasakan oleh orang tua saat anak mulai disapih. Pada beberapa anak, akan terlihat memar dan mudah mimisan karena gangguan fungsi platelet (trombosit).

Selain hipoglikemia, dari pemeriksaan darah akan ditemukan hiperlaktasemia, hiperurisemia dan hipertrigliseridemia. Anak-anak dengan tipe Ia ini akan mengalami pembesaran perut karena penimbunan glikogen di hati. Limpa tetap normal, dan tidak ditemukan sirosis hati. Temuan fisik lain adalah obesitas trunkal (gemuk di daerah perut saja), perawakan pendek dan otot hipotrofik.

### Penyakit penyimpanan glikogen tipe Ib
Pada awalnya, gambaran klinis PPG tipe Ib akan menyerupai tipe Ia. Namun seiring dengan pertambahan usia, tipe Ib akan memperlihatkan gambaran penyakit inflamasi usus dan neutropenia yang tidak ada pada tipe Ia. Neutropenia adalah tanda khas untuk PPG tipe Ib. Penyakit ini bisa timbul saat lahir atau juga pada usia dewasa. Inflamasi usus bisa menyerupai Penyakit Crohn. Tipe Ib akan memberikan gambaran klinis anemia berat, gagal tumbuh dan infeksi perioral yang berat.

## Genetika

### Penyakit penyimpanan glikogen tipe Ia
Penyakit ini ditemukan dalam setiap 100.000 kelahiran bayi hidup. Banyak ditemukan pada orang Yahudi Ashkenazi, Mormon, orang Meksiko, dan keturunan Cina. Kelainan penyakit ini terletak pada gen G6PC kromosom 17q21 yang menyandi subunit G6PC. PPG tipe Ia ini diwariskan secara autosom resesif. G6PC terdiri dari 5 ekson yang menyandi retikulum endoplasma hidrofobik yang terkait dengan glikoprotein.

### Penyakit penyimpanan glikogen tipe Ib
Tipe Ib ini hanya sekitar 10-15% dari keseluruhan PPG tipe I. Ditemukan satu kasus di antara 1.000.000 kelahiran hidup. Populasi yang berisiko tinggi adalah orang Amerika asli (Indian), Yahudi Iran, dan keturunan Italia. Gen SLC37A4 terletak di kromosom 11q23.3 dan memiliki 9 ekson. Mutasi di ekson nomor 8 menyumbang prevalensi sekitar 50% dari seluruh kasus PPG tipe Ib.

## Patologi

### Penyakit penyimpanan glikogen tipe Ia
Gambaran patologi untuk tipe Ia ini adalah glikogen yang berisi hepatosit dengan steatosis yang menonjol. Berbeda dengan PPG tipe yang lain, tipe Ia ini tidak mengalami fibrosis dan sirosis hati. Inflamasi adenoma dan perubahan kromosom akan menyebabkan keganasan. Pada kondisi ini, ketidakmampuan mengubah G6P menjadi glukosa akan menyebabkan pergeseran G6P ke pirau pentosa fosfat dan jalur glikolitik. Ini akan menyebabkan peningkatan sintesis asam urat, asam lemak dan trigliserida. Glukoneogenesis juga akan menyebabkan terbentuknya asam laktat dan asam piruvat yang akan masuk ke dalam siklus Krebs. Ini akan menyebabkan perubahan rasio ATP/ADP dan NADH/NAD+ yang akan merangsang pembentukan sel tumor.

### Penyakit penyimpanan glikogen tipe Ib
Gambaran patologi tipe Ib identik dengan tipe Ia. Semua enzim glikogenolitik akan ditemukan di sitoplasma, G6P terlokalisasi di dinding lumen bagian dalam retikulum endoplasma. Ini menunjukkan bahwa G6P harus melewati membran retikulum endoplasma agar bisa berkerja sebagai G6Pase.

## Penatalaksanaan

### Penyakit penyimpanan glikogen tipe Ia
Penatalaksanaan adenoma hepatoseluler masih menjadi perdebatan. Walaupun merupakan tumor jinak, transformasi menjadi karsinoma dapat timbul pada 5-10% pasien. Adenoma ini kebanyakan timbul saat usia pubertas dan dilaporkan adanya pengurangan ukuran tumor pada pasien yang kontrol metaboliknya bagus. Adenoma ini harus selalu dipantau dengan pemeriksaan MRI agar dapat dipantau bila sewaktu-waktu berkembang menjadi ganas. Jika ukurannya melebihi 5&nbsp;cm, perlu dipertimbangkan operasi reseksi.

Untuk komplikasi pada ginjal, harus selalu dipantau kemungkinan penurunan laju filtrasi glomerulus dengan memantau adanya mikroalbuminuria. Selain itu perlu dipantau disfungsi tubulus proksimal yang bisa menyebabkan asidosis tubulus renalis tipe II serta disfungsi tubulus distal yang akan menyebabkan hiperkalsiuria. Pengobatan dengan inhibitor ACE akan mengurangi progresivitas kerusakan ginjal. Pasien dengan adenoma hepatoseluler yang besar akan menyebabkan anemia defisiensi besi. Anemia ini akan hilang spontan setelah reseksi adenoma atau transplantasi hati. Hal ini disebabkan karena adenoma hati akan meningkatkan ekspresi mRNA hepsidin. Hepsidin adalah hormon peptida yang mengatur penyerapan zat besi. Peningkatan ekspresi hepsidin akan mengganggu ketersediaan besi sehingga menyebabkan anemia.

Terapi diet terbukti sangat besar efeknya untuk tipe Ia ini. Tujuan utama pengobatan adalah untuk mencegah hipoglikemia dan regulasi agar tidak terjadi gangguan metabolik. Pemberian tepung jagung melalui selang nasogastrik terbukti efektif. Terapi ini bisa dimulai saat enzim amilase pancreas pasien mulai aktif yaitu di usia 6 bulan. Pada anak kurang dari 2 tahun, pemberiannya dapat dilakukan setiap 3 sampai 3,5 jam sekali. Untuk anak yang lebih besar, dapat diberikan setiap 4 hingga 5 jam sekali. Dosis tepung jagungnya diberikan berdasarkan hasil penghitungan laju produksi glukosa basal dengan rumus *y* = 0.0014x3 – 0.214x2+10.411 – 9.084 dengan y = jumlah glukosa dengan satuan mg/kg/menit dan x = adalah berat badan dalam satuan kg.

Targetnya adalah kadar glukosa di atas 75&nbsp;mg/dl dan laktat kurang dari 2,2&nbsp;mmol/L. Pemberian tepung jagung ini dicampur air dengan perbandingan 1 bagian tepung dan 2 bagian air. Saat ini sudah ada formula g*lykosade* yang memungkinkan pasien untuk mengkonsumsi tepung jagung setiap 7-10 jam sekali. Konsumsi galaktosa, sukrosa, fruktosa harus dibatasi karena akan memperberat hepatomegali dan gangguan metabolik.

Terapi lain yang bisa diberikan adalah alopurinol jika terdapat peningkatan kadar asam urat. Suplemen minyak ikan dapat membantu menurunkan kadar trigliserida dan mengurangi risiko pankreatitis. Suplemen kalsium dan vitamin D<sub>3</sub> dapat membantu mencegah osteoporosis. Dengan kontrol makanan dan kontrol gangguan metabolik yang baik, pasien tipe Ia bisa bertahan hingga usia dewasa.

### Penyakit penyimpanan glikogen tipe Ib
Penatalaksanaan PPG tipe Ib mirip dengan tipe Ia dengan tambahan terapi untuk kondisi neutropenia dan inflamasi ususnya. Rekombinan GCSF (*granulocyte-colony-stimulating factor)* atau filgrastim*,* sejenis sitokin yang menginduksi proliferasi dan difrensiasi sel prekursor sum-sum tulang menjadi neutrofil dewasa, sangat direkomendasikan untuk mengatasi neutropenia jika timbul bersamaan dengan diare dan infeksi usus. Namun pemberiannya harus berhati-hati karena bisa menyebabkan splenomegali, ruptur limpa dan hipertensi portal. Oleh karena itu, dosisnya dimulai dengan dosis kecil sebesar 2,5 mikrogram/kgBB/hari dan untuk dosis kontrol, selalu menggunakan dosis terendah. Pasien juga dapat diberikan suplemen vitamin E untuk permasalahan neutropenianya. Untuk problem infeksi usus, salisilat (pentasa, asakol, lialda) dapat diberikan sebagai terapi pertama. Pemberian steroid dan imunomodulator harus sangat hati-hati karena dapat menyebabkan gangguan metabolik.

## Komplikasi

### Penyakit penyimpanan glikogen tipe Ia
Komplikasi tipe ini adalah adenoma hepatoseluler, osteoporosis, glomerulosklerosis segmental dan neuropati yang timbul pada usia dekade kedua atau ketiga. Namun dengan kepatuhan terapi, dan kontrol metabolik yang baik, komplikasi ini dapat diminimalisir.

### Penyakit penyimpanan glikogen tipe Ib
Komplikasi tipe ini adalah inflamasi usus. Timbul saat usia 5 hingga 12 tahun. Berbeda dengan inflamasi usus pada umumnya, inflamasi usus pada PPG tipe Ib ini paling sering terjadi di usus kecil. Diare dan nyeri abdomen merupakan pertanda yang kurang baik dengan tingkat morbiditas yang tinggi.

## Referensi