Metisoprinol

**Inosina pranobeks** (BAN; juga dikenal sebagai **inosina asedoben dimepranol** (INN), **metisoprinol, inosipleks** atau **isoprinosin**) adalah obat antivirus yang merupakan kombinasi inosina dan dimepranol asedoben (garam dari asam asetamidobenzoat dan dimetilaminoisopropanol) dengan rasio 1 banding 3. Obat ini digunakan terutama di negara-negara Eropa, terutama sebagai pengobatan untuk infeksi virus akut seperti pilek.

## Sejarah
Studi pertama yang dilakukan dengan obat ini terjadi pada awal tahun 1970-an. Obat ini dilisensikan pada tahun 1971 dengan tinjauan awal yang kuat pertama tentang kemanjurannya telah dipublikasikan pada tahun 1986. Sejak awal, obat ini dipuji karena berbagai macam kasus penggunaan, telah dicatat sejak awal bahwa obat ini memiliki efek yang nyata secara klinis pada fungsi kekebalan tubuh. Pada tahun 1990-an, kemungkinan obat ini digunakan untuk infeksi HIV juga telah diselidiki secara menyeluruh, dengan hasil yang biasanya menyoroti peningkatan fungsi kekebalan tubuh. Meskipun demikian, setelah pengembangan obat HIV yang lebih efektif, kasus penggunaan ini sebagian besar telah dihentikan.

Sepanjang abad ke-21, inosina pranobeks telah digunakan terutama di Eropa Tengah dan Timur, berbeda dengan Amerika Serikat, di mana obat ini tidak tersedia secara luas. Di Eropa Timur (khususnya Polandia) obat ini tersedia secara bebas dengan merek dagang Groprinosin® karena keamanannya dan risiko overdosis yang rendah.

Pada tahun 2020, inosina pranobeks ditemukan sebagai pengobatan yang murah dan efektif untuk SARS-CoV-2 dalam kasus yang tidak memerlukan rawat inap dengan tingkat kematian yang berkurang setengahnya sebagai akibat dari penggunaannya.

## Mekanisme kerja
### Efek imunomodulator
Inosina pranobeks bekerja sebagai imunostimulan, analog dari hormon timus. Obat ini diindikasikan untuk seluruh spektrum pasien dengan manifestasi klinis defisiensi imun. Obat ini memodulasi sistem imun melalui imunostimulasi atau imunooptimalisasi peradangan defensif pada tingkat sel, misalnya dengan mengganggu metabolisme energi, pensinyalan sel, dan proliferasi.

Salah satu efek imunostimulasi utama inosina pranobeks terletak pada modulasi sel T. Pemberiannya telah terbukti baik secara *[[in vivo]]* maupun *[[in vitro]]* dapat menginduksi respons tipe sel Th1, sebagaimana dibuktikan oleh peningkatan sitokin pro-inflamasi (misalnya IL-2, ILN-γ) pada sel yang diaktifkan oleh mitogen atau antigen. Dengan demikian, pematangan dan diferensiasi sel T lebih lanjut didorong. Peningkatan ILN-γ dalam serum terbukti menghambat produksi IL-10, yang dapat menjelaskan efek supresif obat pada sitokin anti-inflamasi.

Ia juga memodulasi komponen sistem imun bawaan. Sehubungan dengan sel pembunuh alami, populasi dan aktivitas meningkat sebagai akibat dari terapi inosina pranobeks. Telah dibuktikan juga bahwa sel-sel lain dari imunitas bawaan terpengaruh, karena kemotaksis dan fagositosis neutrofil, monosit dan makrofag ditingkatkan pada pasien kanker.

### Sifat antivirus
Inosina pranobeks juga memiliki sifat antivirus langsung. Beberapa hipotesis telah terbentuk dari waktu ke waktu, tetapi semuanya setuju bahwa obat ini memiliki efek langsung pada sintesis RNA virus melalui penghambatan transkripsi dan penerjemahan kode genetik pada tingkat sel.

Faktanya, sintesis RNA dan protein sel sangat tertekan segera setelah infeksi virus, karena sel diperintahkan untuk memfokuskan sumber daya pada produksi RNA virus sebagai gantinya. Inosina pranobeks diyakini mengesampingkan mekanisme ini dan memberi insentif pada sintesis RNA sel daripada RNA virus. Telah dikemukakan bahwa obat ini sendiri, atau salah satu komponennya, secara langsung bekerja pada ribosom sel yang terinfeksi sehingga memberikan keuntungan bagi RNA sel dalam persaingan untuk sintesis. Hal ini juga dapat mengakibatkan kesalahan dalam transkripsi RNA virus, yang akan menghambat proliferasi virus juga.

Hipotesis lain menyatakan bahwa inosina sendiri memiliki sifat antivirus langsung, sebagaimana dibuktikan oleh metabolisme senyawa yang cukup cepat. Diasumsikan bahwa obat ini terurai secara metabolik menjadi unsur-unsur penyusunnya, oleh karena itu memungkinkan aksi inosina langsung. Inosina terbukti bekerja pada ribosom secara langsung, dengan demikian satu teori menyatakan bahwa ia menghambat sintesis fosforibosil pirofosfat dari ribosa fosfat, yang pertama merupakan perantara dalam biosintesis nukleotida purina seperti adenilat dan guanilat. Sebuah studi tahun 2014 juga menunjukkan bahwa inosina memengaruhi DNA dan RNA secara langsung, dengan demikian mekanisme goyangan di mana inosin menggantikan adenina dapat mengakibatkan kesalahan pada RNA virus lebih lanjut.

Tampak jelas bahwa inosina pranobeks bekerja pada replikasi virus melalui banyak mekanisme, dan dengan demikian bersifat pleiotropik. Sebagian besar mekanisme ini tidak spesifik terhadap virus tertentu dan dengan demikian obat ini ampuh dalam mengobati berbagai macam infeksi virus, sesuatu yang agak jarang terjadi pada antivirus, karena cenderung sangat spesifik terhadap targetnya. Mekanisme ini juga sangat umum sehingga tidak ada virus yang pernah terbukti mengembangkan resistensi terhadapnya.

Secara makroskopis, aktivitas antivirus telah didokumentasikan secara *in vivo* pada beberapa model hewan, dan diuji secara eksperimental pada galur penyakit *cytomegalovirus* dan Influenza. Secara *in vitro*, ada aktivitas antivirus yang didokumentasikan untuk banyak virus RNA dan DNA termasuk, tetapi tidak terbatas pada: virus herpes simpleks, *[[cytomegalovirus]]*, adenovirus, virus polio, dan virus Influenza A dan B.

## Indikasi
### Penggunaan pencegahan
Bagi pasien dengan sistem imun yang berfungsi kurang optimal, inosina pranobeks juga dapat membantu dalam mengelola dan menurunkan kejadian infeksi virus umum seperti pilek atau influenza. Karena itu obat ini biasanya diresepkan sebagai pencegahan, meskipun dengan dosis yang lebih rendah. Beberapa penelitian telah menyelidiki manfaat terapi inosina pranobeks pada anak-anak yang sering sakit dan memberikan hasil positif baik dalam hasil klinis maupun imunologis.

### Infeksi virus herpes
Biasanya, inosina pranobeks diindikasikan sebagai antivirus yang aman untuk virus herpes, seperti virus herpes simpleks tipe 1 dan 2, *cytomegalovirus* (CMV), dan virus Epstein-Barr (EBV). Obat ini juga terbukti membantu dalam mengelola kasus rumit reaktivasi virus herpes yang lama seperti EBV, dan kelelahan pasca-virus berikutnya.

### Infeksi ''Human Papilloma Virus'' (HPV)
Inosina pranobeks dapat diresepkan untuk pengobatan infeksi HPV baik jinak maupun onkogenik, sebagai terapi alternatif yang sangat aman dan efektif. Biasanya diberikan dalam kombinasi dengan metode pengobatan lain, seperti laser CO2 dan podofilotoksin.

Obat ini terbukti efektif dalam mengobati kutil kelamin dalam kombinasi dengan pengobatan non-bedah konvensional. Obat ini juga dapat digunakan untuk mengobati infeksi HPV vulva dan displasia serviks. Obat ini juga disarankan sebagai pengobatan alternatif yang memungkinkan bagi wanita muda dengan vulvodinia kronis. Beberapa penelitian jangka panjang telah menunjukkan kemanjuran bahkan dibandingkan dengan metode bedah dalam mengobati leukoplakia verukosa proliferatif (PVL) oral yang positif HPV.

### Infeksi Influenza dan Rhinovirus
Bukti dalam mengobati infeksi rhinovirus beragam. Meskipun tidak ada efek signifikan secara statistik yang diamati pada infeksi rhinovirus 44 atau 32, pemberiannya pada infeksi rhinovirus 21 menyebabkan hasil kesehatan yang lebih baik secara statistik pada pasien, memperpendek daya infeksi, dan mengurangi penularan virus. Pada infeksi Influenza dan infeksi sejenis Influenza (RSV, adenovirus, dan virus parainfluenza manusia), inosina pranobeks menurunkan keparahan dan durasi gejala.

### COVID-19
Ketika pandemi virus corona global melanda pada tahun 2020, inosin pranobex merupakan salah satu obat pertama yang digunakan secara eksperimental untuk mengobati virosis yang disebabkan SARS-CoV-2, terutama karena area penggunaannya yang sangat luas dan sifat antivirus umumnya. Beberapa uji klinis dilakukan dan memberikan hasil yang sebagian besar positif.

Penggunaannya dipelopori di Republik Ceko, tempat pertama kali diketahui bahwa penggunaan tersebut sangat menurunkan angka kematian di kalangan lansia. Pada tahun 2022, uji coba Fase 3 yang besar menyimpulkan bahwa pemberian inosina pranobeks harus dimulai sedini mungkin dengan hasil yang sangat baik pada pasien COVID-19 ringan hingga sedang.

### Hepatitis Virus Tipe B dan C
Pada hepatitis tipe B, inosina pranobeks ditemukan tidak efektif selama fase akut infeksi, meskipun dalam 28 hari kadar bilirubin dan transaminase yang lebih rendah terdeteksi. Jumlah pasien yang menjadi antigen-negatif dalam jangka waktu 90 hari lebih banyak, yang menunjukkan tingkat pemulihan yang lebih cepat.

Hepatitis tipe C tidak diteliti secara ekstensif, sehingga tidak banyak data yang tersedia. Telah ditunjukkan bahwa terapi inosina pranobeks yang dikombinasikan dengan ribavirin menormalkan kadar alanina aminotransferase pada pasien yang tidak responsif terhadap pengobatan interferon.

### Ensefalomielitis Mialgik/Sindrom Kelelahan Kronis (ME/CFS)
Ada juga beberapa bukti bahwa obat ini membantu dalam mengobati kelelahan pasca-virus kronis. Ini mungkin menunjukkan bahwa obat tersebut efektif bahkan untuk sindrom infeksi pasca-akut (PAIS) lainnya, seperti COVID Panjang (PASC). Pada tahun 2003, kemungkinan penggunaan inosina pranobeks untuk mengobati ensefalomielitis mialgik/sindrom keletihan kronis diteliti secara eksperimental dan memberikan hasil yang menjanjikan, ketika 6 dari 10 subjek melaporkan peningkatan yang nyata. Uji klinis Fase II/III skala besar yang dijanjikan untuk mengonfirmasi efek yang diamati pada awalnya belum dilakukan hingga tahun 2024.

Pada tahun 2021, Koalisi Klinisi ME/CFS AS merekomendasikan penggunaan inosina pranobeks untuk gejala "disfungsi imun"; khususnya "infeksi virus yang sering terjadi, wabah herpes simpleks, aktivitas sel pembunuh alami yang rendah, sakit tenggorokan, nyeri pada kelenjar getah bening, dan demam ringan".

### ''Subacute Sclerosing Panencephalitis'' (SSPE)
Meskipun efeknya tidak jelas, beberapa laporan kasus menunjukkan bahwa inosina pranobeks dapat memberikan efek terapeutik yang bermanfaat dalam mengelola penyakit. Beberapa penelitian jangka panjang menunjukkan bahwa obat ini meningkatkan kelangsungan hidup dan mengurangi defisiensi neurologis. Namun, obat ini bukanlah obat untuk penyakit tersebut, karena saat ini belum ada obatnya.

### ''Human Immunodeficiency Virus'' (HIV) dan AIDS
Inosina pranobeks telah terbukti menunda perkembangan AIDS pada pasien HIV-positif. Dalam penelitian Fase I yang melibatkan 831 pasien HIV-positif, obat ini ditemukan sangat aman dan tidak ada efek samping serius yang dilaporkan.

## Dosis
Untuk infeksi akut, dosis tipikal adalah 50 mg/hari/kg berat badan. Untuk pencegahan masalah kronis, dosis yang lebih rendah biasanya direkomendasikan, biasanya di bawah 2 g/hari. Dosis maksimum yang diizinkan adalah sekitar 4 g/hari. Toksisitas obat pada manusia tidak diketahui, tetapi dosis di atas 1 g/kg berat badan bersifat toksik pada hewan pengerat.

## Keamanan
Efek yang paling sering ditemukan adalah mual dan muntah. Hipotensi, kantuk, dan iritasi kulit juga dapat terjadi. Metabolisme komponen inosin dari obat dapat menyebabkan peningkatan kadar asam urat dalam darah dan urin. Terjadinya hiperurisemia reversibel sementara terjadi pada sekitar 10% pasien yang mengonsumsi inosina pranobeks. Karena potensi risiko hiperurikosuria dan perkembangan nefrolitiasis urat, peningkatan asupan cairan dan pengecualian makanan asam dianjurkan selama terapi isoprinosin. Pemberiannya tidak dianjurkan dalam kombinasi dengan obat imunosupresif.

Studi toleransi pada individu dan pasien yang sehat secara konsisten menunjukkan bahwa inosina pranobeks tidak memiliki efek samping yang serius dan sangat ditoleransi dengan baik oleh organisme. Pemberian obat secara terus-menerus hingga 7 tahun, dengan dosis berkisar antara 1 hingga 8 g per hari, hanya kadang-kadang menyebabkan mual sementara. Mual ini dikaitkan dengan banyaknya tablet yang ditelan. Selain itu, peningkatan sementara kadar asam urat dalam serum dan urin telah dilaporkan. Peningkatan konsentrasi asam urat dalam serum ini lebih umum terjadi pada pasien pria daripada pada wanita.

Baik kerusakan jangka panjang maupun kematian akibat overdosis belum dilaporkan terkait dengan inosina pranobeks, dosis di atas 1 g/kg berat badan ditemukan beracun pada hewan pengerat. Obat ini dimetabolisme dengan sangat cepat, oleh karena itu efek samping apa pun akan mereda dengan cepat tanpa efek jangka panjang.

## Referensi