Gefitinib

**Gefitinib** adalah obat yang digunakan untuk kanker payudara, kanker paru-paru, dan kanker lainnya. Gefitinib adalah penghambat EGFR seperti erlotinib, yang mengganggu sinyal melalui reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) pada sel target. Oleh karena itu, obat ini hanya efektif untuk kanker dengan EGFR yang bermutasi dan terlalu aktif, tetapi resistensi terhadap gefitinib dapat muncul melalui mutasi lainnya. Obat ini dipasarkan oleh AstraZeneca dan Teva Pharmaceutical Industries.

Obat ini tercantum dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia. Obat ini tersedia sebagai obat generik.
## Kegunaan klinis
FDA menyetujui gefitinib pada bulan Mei 2003 untuk kanker paru non-sel kecil (NSCLC). Obat ini disetujui sebagai monoterapi untuk pengobatan orang dengan NSCLC lokal lanjut, atau metastasis setelah kegagalan kemoterapi berbasis platinum dan dosetaksel.

Pada bulan Juni 2005, FDA menarik persetujuan untuk digunakan pada pasien baru karena kurangnya bukti bahwa obat ini memperpanjang hidup.

Di Uni Eropa, gefitinib diindikasikan sejak tahun 2009 untuk NSCLC lanjut di semua lini pengobatan untuk pasien yang memiliki mutasi EGFR. Label ini diberikan setelah gefitinib terbukti sebagai pengobatan lini pertama yang secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup bebas progresi dibandingkan dengan regimen *doublet platinum* pada pasien yang memiliki mutasi tersebut. IPASS merupakan uji coba fase III pertama dari empat uji coba yang mengonfirmasi keunggulan gefitinib pada populasi pasien ini.

Di sebagian besar negara lain tempat gefitinib dipasarkan, gefitinib disetujui untuk orang dengan NSCLC stadium lanjut yang telah menerima setidaknya satu regimen kemoterapi sebelumnya. Namun, aplikasi untuk memperluas labelnya sebagai pengobatan lini pertama pada pasien yang memiliki mutasi EGFR saat ini sedang dalam proses berdasarkan bukti ilmiah terbaru. Hingga Agustus 2012, Selandia Baru telah menyetujui gefitinib sebagai pengobatan lini pertama untuk pasien dengan mutasi EGFR untuk NSCLC stadium lanjut atau metastasis naif yang tidak dapat direseksi. Ini didanai publik untuk jangka waktu awal empat bulan dan perpanjangan jika tidak ada perkembangan.

Pada Juli 2015, FDA menyetujui gefitinib sebagai pengobatan lini pertama untuk NSCLC.

## Kegunaan eksperimental
Pada bulan Agustus 2013, BBC melaporkan bahwa peneliti di Edinburgh dan Melbourne menemukan dalam uji klinis skala kecil yang melibatkan 12 pasien, bahwa efektivitas Metotreksat untuk mengobati kehamilan ektopik meningkat ketika Gefitinib juga diberikan.

## Penelitian
IPASS (IRESSA Pan-Asia Study) adalah studi acak, berskala besar, tersamar ganda yang membandingkan gefitinib dengan karboplatin/paklitaksel sebagai pengobatan lini pertama pada NSCLC lanjut. IPASS mempelajari 1.217 pasien dengan histologi adenokarsinoma terkonfirmasi yang merupakan mantan perokok atau tidak pernah merokok. Analisis subkelompok yang direncanakan sebelumnya menunjukkan bahwa kelangsungan hidup bebas progresi (PFS) secara signifikan lebih lama untuk gefitinib daripada kemoterapi pada pasien dengan tumor positif mutasi EGFR (HR 0,48; 95 persen CI 0,36 hingga 0,64; p kurang dari 0,0001), dan secara signifikan lebih lama untuk kemoterapi daripada gefitinib pada pasien dengan tumor negatif mutasi EGFR (HR 2,85; 95 persen CI 2,05 hingga 3,98; p kurang dari 0,0001). Pada tahun 2009, merupakan pertama kalinya monoterapi yang ditargetkan menunjukkan PFS yang secara signifikan lebih lama daripada kemoterapi ganda.

### Uji diagnostik EGFR
Roche Diagnostics, Genzyme, QIAGEN, Argenomics S.A. & perusahaan lain membuat uji untuk mendeteksi mutasi EGFR, yang dirancang untuk membantu memprediksi pasien kanker paru mana yang mungkin merespons paling baik terhadap beberapa terapi termasuk gefitinib dan erlotinib.

Uji tersebut memeriksa genetika tumor yang diangkat untuk biopsi guna mengetahui mutasi yang membuatnya rentan terhadap pengobatan.

Uji mutasi EGFR juga dapat membantu AstraZeneca memperoleh persetujuan regulasi untuk penggunaan obat mereka sebagai terapi awal. Dalam kasus gefitinib, obat tersebut hanya bekerja pada sekitar 10% pasien dengan kanker paru nonsel kecil stadium lanjut, jenis kanker paru yang paling umum.

## Efek samping
Karena gefitinib adalah agen kemoterapi selektif, profil tolerabilitasnya lebih baik daripada agen sitotoksik sebelumnya. Reaksi obat yang tidak diinginkan (ADR) dapat diterima untuk penyakit yang berpotensi fatal.

Ruam seperti jerawat dilaporkan sangat umum. Efek samping umum lainnya (≥1% pasien) meliputi: diare, mual, muntah, anoreksia, stomatitis, dehidrasi, reaksi kulit, cantengan, peningkatan enzim hati asimtomatik, astenia, konjungtivitis, blefaritis.

Efek samping yang jarang terjadi (0,1–1% pasien) meliputi: penyakit paru interstisial, erosi kornea, pertumbuhan bulu mata dan rambut yang tidak normal.

## Resistensi
Gefitinib dan penghambat EGFR generasi pertama lainnya mengikat protein reseptor secara reversibel, sehingga bersaing secara efektif untuk kantong pengikat ATP. Mutasi sekunder dapat muncul dan mengubah lokasi pengikatan. Mutasi yang paling umum adalah T790M, di mana treonin digantikan oleh metionin pada posisi asam amino 790, yang berada di domain pengikatan ligan yang biasanya mengikat ATP. Treonin 790 adalah residu penjaga gerbang, yang berarti ia adalah kunci dalam menentukan spesifisitas dalam kantong pengikatan. Ketika bermutasi menjadi metionin, para peneliti awalnya berhipotesis bahwa ia menyebabkan penghambatan obat karena hambatan sterik dari metionin yang lebih besar yang dipilih untuk pengikatan ATP, bukan gefitinib. Pada tahun 2008, mekanisme yang dihipotesiskan saat ini adalah bahwa resistensi terhadap gefitinib disampaikan dengan meningkatkan afinitas ATP EGFR pada tingkat enzimatik, yang berarti bahwa protein tersebut lebih suka mengikat ATP daripada gefitinib.

Untuk melawan resistensi yang didapat terhadap gefitinib dan penghambat generasi pertama lainnya, para peneliti telah menggunakan penghambat EGFR ireversibel seperti neratinib atau dakomitinib, yang disebut penghambat tirosin kinase (TKI). Obat-obatan baru ini secara kovalen mengikat kantong pengikat ATP, jadi ketika mereka melekat pada EGFR, mereka tidak dapat digantikan oleh ATP. Bahkan jika versi EGFR yang bermutasi memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk ATP, mereka pada akhirnya akan menggunakan penghambat ireversibel sebagai ligan, yang secara efektif menghentikan aktivitas mereka. Ketika cukup banyak ligan ireversibel yang terikat pada EGFR, proliferasi akan terhenti dan apoptosis akan dipicu melalui beberapa jalur; misalnya Bim dapat diaktifkan setelah tidak lagi dihambat oleh ERK, salah satu kinase dalam jalur pensinyalan EGFR. Bahkan dengan gefitinib yang menghentikan perkembangan NSCLC, perkembangan kanker berlanjut setelah 9 hingga 13 bulan karena resistensi yang didapat seperti mutasi T790M. TKI seperti dakomitinib memperpanjang kelangsungan hidup secara keseluruhan hingga hampir satu tahun.

## Referensi

## Pranala luar
*