Rifamisin

**Rifamisin** adalah kelompok antibiotik yang disintesis secara alami oleh bakteri *[[Amycolatopsis rifamycinica]]* atau secara buatan. Rifamisin merupakan subkelas dari keluarga ansamisin yang lebih besar. Rifamisin sangat efektif melawan *[[Mycobacterium]]*, dan karenanya digunakan untuk mengobati tuberkulosis, kusta, dan infeksi kompleks *[[Mycobacterium avium complex]]* (MAC).

Kelompok rifamisin mencakup obat-obatan rifamisin klasik serta turunan rifamisin seperti rifampisin (atau rifampin), rifabutin, rifapentin, rifalazil, dan rifaksimin. Rifamisin disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan diare pelancong dalam beberapa keadaan.

Nama "rifamisin" (awalnya **"rifomisin"**) berasal dari film Prancis tahun 1955, Rififi.

## Sejarah
### Bakteri
*Streptomyces mediterranei* pertama kali diisolasi pada tahun 1957 dari sampel tanah yang dikumpulkan di dekat kota tepi pantai St Raphael di Prancis selatan. Nama tersebut awalnya diberikan oleh dua ahli mikrobiologi yang bekerja dengan perusahaan obat Italia, yakni Group Lepetit SpA di Milan dan Grazia Beretta; serta Pinhas Margalith dari Israel.

Pada tahun 1969, bakteri tersebut berganti nama menjadi *Nocardia mediterranei* ketika ilmuwan lain bernama Thiemann menemukan bahwa bakteri tersebut memiliki dinding sel yang khas dari spesies *[[Nocardia]]*. Kemudian, pada tahun 1986, bakteri tersebut berganti nama lagi menjadi *Amycolatopsis mediterranei*, sebagai spesies pertama dari genus baru, karena seorang ilmuwan bernama Lechevalier menemukan bahwa dinding sel tersebut tidak memiliki asam mikolat dan tidak dapat diinfeksi oleh fag *Nocardia* dan *[[Rhodococcus]]*. Berdasarkan urutan RNA ribosomal 16S, Bala *et al.* mengganti nama spesies tersebut pada tahun 2004 menjadi *[[Amycolatopsis rifamycinica]]*.

### Obat pertama
Rifamisin pertama kali diisolasi pada tahun 1957 dari kultur fermentasi *Streptomyces mediterranei* di laboratorium Gruppo Lepetit SpA di Milan oleh dua ilmuwan bernama Piero Sensi dan Maria Teresa Timbal, yang bekerja dengan ilmuwan Israel Pinhas Margalith. Awalnya, keluarga antibiotik yang sangat erat hubungannya ditemukan disebut sebagai Rifamisin A, B, C, D, E. Satu-satunya komponen dari campuran ini yang cukup stabil untuk diisolasi dalam bentuk murni adalah Rifamisin B, yang sayangnya kurang aktif. Namun, penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa sementara Rifamisin B pada dasarnya tidak aktif, ia secara spontan teroksidasi dan terhidrolisis dalam larutan berair untuk menghasilkan Rifamisin S yang sangat aktif. Reduksi sederhana Rifamisin S menghasilkan bentuk hidrokuinon yang disebut Rifamisin SV, yang menjadi anggota pertama dari kelas ini yang memasuki penggunaan klinis sebagai antibiotik intravena. Modifikasi kimia lebih lanjut dari Rifamisin SV menghasilkan analog Rifamida yang lebih baik, yang juga diperkenalkan ke dalam praktik klinis, tetapi juga terbatas pada penggunaan intravena. Setelah program modifikasi yang ekstensif, Rifampisin akhirnya diproduksi, yang tersedia secara oral dan telah menjadi andalan terapi Tuberkulosis

Lepetit mengajukan perlindungan paten Rifamisin B di Britania Raya pada bulan Agustus 1958, dan di AS pada bulan Maret 1959. Paten Britania Raya GB921045 diberikan pada bulan Maret 1963, dan Paten AS 3.150.046 diberikan pada bulan September 1964. Obat ini secara luas dianggap telah membantu mengatasi masalah tuberkulosis yang resistan terhadap obat pada tahun 1960-an.

## Uji klinis
Rifamisin telah digunakan untuk mengobati banyak penyakit, yang terpenting adalah tuberkulosis terkait HIV. Tinjauan sistematis uji klinis pada regimen alternatif untuk pencegahan tuberkulosis aktif pada individu HIV-negatif dengan TB laten menemukan bahwa regimen rifapentin dengan isoniazid mingguan yang diobservasi secara langsung selama tiga bulan sama efektifnya dengan regimen isoniazid harian yang diberikan sendiri selama sembilan bulan. Namun, regimen rifapentin-isoniazid memiliki tingkat penyelesaian pengobatan yang lebih tinggi dan tingkat hepatotoksisitas yang lebih rendah. Namun, tingkat efek samping yang membatasi pengobatan lebih tinggi pada regimen rifapentin-isoniazid.

Rifamisin memiliki mekanisme kerja yang unik, yaitu secara selektif menghambat RNA polimerase yang bergantung pada DNA bakteri, dan tidak menunjukkan resistensi silang dengan antibiotik lain dalam penggunaan klinis. Namun, meskipun aktif melawan bakteri yang resistan terhadap antibiotik lain, rifamisin sendiri memiliki frekuensi resistensi yang cukup tinggi. Karena itu, Rifampisin dan rifamisin lainnya biasanya digunakan dalam kombinasi dengan antibiotik lainnya. Hal ini secara rutin dilakukan dalam terapi TB dan berfungsi untuk mencegah pembentukan mutan yang resistan terhadap salah satu obat dalam kombinasi tersebut. Rifampisin dengan cepat membunuh galur *[[bacillus]]* yang membelah dengan cepat serta "mempertahankan" sel, yang tetap tidak aktif secara biologis untuk jangka waktu yang lama yang memungkinkan mereka menghindari aktivitas antibiotik. Selain itu, rifabutin dan rifapentin keduanya telah digunakan untuk melawan tuberkulosis yang didapat dari pasien HIV-positif. Meskipun terapi Tuberkulosis tetap menjadi penggunaan Rifampisin yang paling penting, masalah yang meningkat dengan infeksi bakteri yang resistan terhadap banyak obat telah menyebabkan beberapa penggunaan kombinasi antibiotik yang mengandung Rifampisin untuk mengobatinya.

## Mekanisme kerja
Aktivitas antibakteri rifamisin bergantung pada penghambatan sintesis RNA bakteri yang bergantung pada DNA. Hal ini disebabkan oleh afinitas rifamisin yang tinggi terhadap RNA polimerase prokariotik. Selektivitas rifamisin bergantung pada fakta bahwa rifamisin memiliki afinitas yang sangat rendah terhadap enzim mamalia yang analog. Data struktur kristal antibiotik yang terikat pada RNA polimerase menunjukkan bahwa rifamisin menghambat sintesis dengan menyebabkan benturan sterik yang kuat dengan oligonukleotida yang sedang tumbuh (mekanisme "oklusi sterik"). Jika rifamisin mengikat polimerase setelah proses perpanjangan rantai dimulai, tidak ada penghambatan yang diamati pada biosintesis, yang konsisten dengan mekanisme oklusi sterik. Resistensi tingkat tinggi satu langkah terhadap rifamisin terjadi sebagai akibat dari perubahan asam amino tunggal pada RNA polimerase bakteri yang bergantung pada DNA.

## Biosintesis
Informasi pertama tentang biosintesis rifamisin diperoleh dari penelitian yang menggunakan isotop stabil Karbon-13 dan spektroskopi NMR untuk menetapkan asal kerangka karbon. Penelitian ini menunjukkan bahwa rantai ansa berasal dari asetat dan propionat, sama dengan antibiotik poliketida lainnya. Kromofor naftalena terbukti berasal dari unit propionat yang digabungkan dengan gugus amino tujuh karbon yang tidak diketahui asalnya. Skema umum biosintesis dimulai dengan unit awal yang tidak umum, asam 3-amino-5-hidroksibenzoat (AHBA), melalui jalur poliketida tipe I (PKS I) di mana perpanjangan rantai dilakukan menggunakan 2 unit asetat dan 8 unit propionat. AHBA diyakini berasal dari jalur Sikimat, tetapi ini tidak dimasukkan ke dalam mekanisme biosintesis. Hal ini disebabkan oleh pengamatan bahwa 3 analog asam amino diubah menjadi AHBA dalam ekstrak bebas sel *A. mediterranei*.

Gugus *rif* bertanggung jawab atas biosintesis rifamisin. Gugus ini mengandung gen  hingga **', yang terbukti melakukan biosintesis AHBA.[10] **', **', **', dan **' diyakini bertindak sebagai [[transaminase]] untuk membentuk prekursor AHBA, kanosamin. "RifH" mengkodekan aminoDAHP sintase yang mengkatalisis kondensasi antara 1-deoksi-1-imino-d-eritrosa 4-fosfat dan [[fosfoenolpiruvat]]. **' hingga **' mengkodekan modul sintase poliketida tipe I, dengan modul pemuatan berupa sintetase [[peptida nonribosomal]]. Secara keseluruhan, **' menyusun undekaketida linier dan diikuti oleh **, yang mengkodekan amida sintase dan menyebabkan undekaketida terlepas dan membentuk struktur makrolaktam. Selain itu, gugus *rif* mengandung berbagai protein pengatur dan gen glikosilasi yang tampaknya tidak aktif. Jenis gen lain tampaknya melakukan modifikasi pasca-sintase dari poliketida asli.

## Turunan
Lepetit memperkenalkan Rifampisin, rifamisin yang aktif secara oral, pada tahun 1966. Rifabutin, turunan rifamisin S, ditemukan oleh produsen obat Italia Achifar pada tahun 1975 dan masuk ke pasar AS pada tahun 1992. Hoechst Marion Roussel (sekarang bagian dari Sanofi) memperkenalkan rifapentin ke pasar AS pada tahun 1998, dengan Achifar yang mensintesisnya pada tahun 1965. Penggunaan rifapentin masih jarang sebagai pengobatan untuk tuberkulosis paru, dan pengobatan dengan rifapentin diberikan berdasarkan pemilihan pasien yang cermat.

Rifaksimin adalah rifamisin oral yang dipasarkan di AS oleh Salix Pharmaceuticals, yang diserap dengan buruk dari usus. Obat ini telah digunakan untuk mengobati ensefalopati hepatik dan diare pelancong.

## Anggota rifamisin yang tersedia
* Rifampisin atau Rifampin
* Rifabutin
* Rifapentin
* Rifaksimin
* Rifamisin itu sendiri 

## Referensi

## Bacaan lebih lanjut

*  - the paper announcing the discovery of the rifamycins.
*  - the paper which renamed *Streptomyces mediterranei* as *Nocardia mediterranei*.
*  - the paper which renamed *Nocardia mediterranei* as *Amycolatopsis mediterranei*.
*  - the paper with the latest name change