Klortalidon

**Klortalidon**, juga dikenal sebagai **klortalidona**, adalah salah satu obat diuretik mirip tiazida yang digunakan untuk mengobati tekanan darah tinggi, pembengkakan (seperti yang terjadi pada gagal jantung, gagal hati, dan sindrom nefrotik), diabetes insipidus, dan asidosis tubulus renalis. Karena klortalidon efektif pada sebagian besar pasien dengan tekanan darah tinggi, obat ini dianggap sebagai pengobatan awal yang lebih disukai. Obat ini juga digunakan untuk mencegah batu ginjal berbasis kalsium. Obat ini diminum. Efeknya umumnya mulai dalam waktu tiga jam dan bertahan hingga tiga hari. Pengobatan jangka panjang dengan klortalidon lebih efektif daripada hidroklorotiazida untuk pencegahan serangan jantung atau strok.

Efek samping yang umum termasuk kalium darah rendah, natrium darah rendah, gula darah tinggi, pusing, dan disfungsi ereksi. Efek samping lainnya mungkin termasuk encok, magnesium darah rendah, kalsium darah tinggi, reaksi alergi, dan tekanan darah rendah. Beberapa sumber menemukan klortalidon dan hidroklorotiazida memiliki risiko efek samping yang sama, sementara sumber yang lain menemukan klortalidon memiliki risiko lebih tinggi. Meskipun dapat digunakan dalam kehamilan, obat ini adalah pilihan yang kurang disukai. Cara kerjanya tidak sepenuhnya jelas tetapi diyakini melibatkan peningkatan jumlah natrium dan air yang hilang oleh ginjal.

Klortalidon dipatenkan pada tahun 1957 dan mulai digunakan dalam pengobatan pada tahun 1960. Obat ini tercantum dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia. Obat ini tersedia sebagai obat generik.
## Kegunaan medis
### Tekanan darah tinggi
Klortalidon dianggap sebagai pengobatan lini pertama untuk tekanan darah tinggi. Beberapa orang merekomendasikan klortalidon daripada hidroklorotiazida. Sebuah metaanalisis dari uji coba terkontrol acak menemukan bahwa klortalidon lebih efektif daripada hidroklorotiazida untuk menurunkan tekanan darah, sementara kedua obat tersebut memiliki toksisitas yang serupa.

Uji coba klortalidon untuk tekanan darah tinggi menemukan bahwa dosis klortalidon yang lebih rendah (misalnya 12,5&nbsp;mg setiap hari dalam studi ALLHAT) memiliki efek penurunan tekanan darah yang maksimal dan dosis yang lebih tinggi tidak menurunkannya lebih banyak. Klortalidon dan diuretik tiazida lainnya efektif untuk menurunkan tekanan darah tinggi pada orang dengan gagal ginjal kronis, meskipun risiko efek sampingnya lebih tinggi.

### Hipertrofi ventrikel kiri
Klortalidon digunakan untuk mengobati pembesaran ventrikel kiri jantung; obat ini bekerja terutama dengan menurunkan tekanan darah, dan dengan demikian mengurangi resistensi vaskular sistemik. Ada bukti bahwa klortalidon lebih unggul daripada hidroklorotiazida untuk mengurangi massa ventrikel kiri jantung pada orang dengan pembesaran ventrikel kiri jantung. Klortalidon lebih unggul daripada penghambat enzim pengubah angiotensin atau antagonis reseptor angiotensin II untuk menginduksi regresi pembesaran ventrikel kiri, yang merupakan ruang pompa utama jantung.

### Sembap
Klortalidon mengurangi edema (sembap atau pembengkakan) dengan meningkatkan ekskresi garam dan air urin, menurunkan tekanan hidrostatika intravaskular dan dengan demikian menurunkan tekanan transkapiler (lihat Persamaan Starling). Edema dapat disebabkan oleh peningkatan tekanan hidrostatik atau penurunan tekanan onkotik dalam pembuluh darah. Edema akibat peningkatan tekanan hidrostatik dapat disebabkan oleh penyakit kardiopulmoner serius (yang mengurangi perfusi glomerulus di ginjal), cedera, atau penyakit ginjal (yang dapat mengurangi ekskresi garam dan air glomerulus oleh ginjal) atau karena kondisi yang relatif jinak seperti retensi cairan terkait menstruasi, atau sebagai efek samping penghalang saluran kalsium golongan dihidropiridina, yang umumnya menyebabkan pembengkakan pada kaki dan tungkai bawah. Edema akibat penurunan tekanan onkotik dapat disebabkan oleh kebocoran protein darah melalui glomerulus ginjal yang cedera atau akibat berkurangnya sintesis protein darah oleh hati yang rusak. Terlepas dari penyebabnya, klortalidon dapat mengurangi keparahan edema dengan mengurangi volume intravaskular dan dengan demikian mengurangi tekanan hidrostatik intravaskular.

### Pencegahan patah tulang
Klortalidon menurunkan kehilangan mineral tulang dengan meningkatkan retensi kalsium oleh ginjal, dan dengan secara langsung menstimulasi diferensiasi osteoblas dan pembentukan mineral tulang. Sebuah tinjauan Cochrane menemukan bukti sementara bahwa paparan tiazida dikaitkan dengan penurunan risiko patah tulang pinggul. Sebuah analisis sekunder data dari studi ALLHAT menemukan bahwa klortalidon menurunkan risiko patah tulang pinggul dan pelvis.

### Pencegahan batu ginjal
Klortalidon mengurangi jumlah kalsium yang dikeluarkan dalam urin, mengurangi risiko batu ginjal kalsium oksalat. Pada orang yang telah mengalami beberapa episode batu ginjal kalsium oksalat, klortalidon menurunkan risiko mengalami episode batu ginjal lainnya. Klortalidon lebih efektif daripada hidroklorotiazida untuk menurunkan kadar kalsium urin dan oleh karena itu mungkin lebih efektif.

### Penyakit Ménière
Klortalidon mengurangi volume endolimfe yang mengurangi tekanan hidrostatika di ruang telinga bagian dalam; tekanan endolimfe yang meningkat di telinga bagian dalam diduga menjadi penyebab penyakit Ménière atau "Hidrops endolimfe". Sintesis bukti dari beberapa penelitian kecil berkualitas rendah menunjukkan bahwa klortalidon atau diuretik tiazida lainnya efektif untuk Penyakit Ménière.

### Diabetes insipidus
Klortalidon atau tiazida lainnya merupakan komponen utama pengobatan diabetes insipidus nefrogenik. Diabetes insipidus nefrogenik terjadi ketika ginjal tidak mampu mengonsentrasikan urin karena responsnya tidak memadai terhadap pembuangan air bebas dari filtrat tubulus ginjal yang bergantung pada vasopresin. Dengan menghalangi resorpsi ion natrium di tubulus kontortus distal, klortalidon menginduksi peningkatan ekskresi ion natrium dalam urin (natriuresis). Pemberian klortalidon sambil membatasi asupan natrium makanan secara bersamaan menyebabkan hipovolemia ringan (volume intravaskular rendah), yang menginduksi reabsorpsi isotonik zat terlarut dari tubulus ginjal proksimal, mengurangi pengiriman zat terlarut di tubulus pengumpul ginjal dan duktus pengumpul meduler ginjal. Pengiriman zat terlarut yang berkurang ke tubulus pengumpul dan duktus pengumpul meduler ini memungkinkan peningkatan resorpsi air dan konsentrasi urin yang lebih tinggi, yang mengarah pada pembalikan diabetes insipidus nefrogenik dengan cara yang tidak bergantung pada vasopresin.

## Efek samping
Beberapa ulasan menemukan risiko yang serupa dengan hidroklorotiazida, sementara ulasan lain menemukan risiko efek samping yang lebih tinggi.
*Hipokalemia (kalium darah rendah) terjadi sesekali; risiko hipokalemia lebih tinggi pada orang yang kekurangan magnesium
*Hipomagnesemia (magnesium darah rendah) ulasan dari empat uji klinis menemukan bahwa magnesium darah rendah terjadi pada 20% orang dalam beberapa minggu setelah memulai pengobatan dengan 50&nbsp;mg klortalidon setiap hari. Risiko hipomagnesemia terkait klortalidon lebih tinggi pada orang dengan diabetes melitus yang memiliki asupan magnesium makanan rendah.
*Hiponatremia (natrium darah rendah) terjadi pada 4,1% subjek yang diacak untuk klortalidon dalam Uji Coba Hipertensi Sistolik pada Lansia, dibandingkan dengan 1,3% subjek kontrol. Risiko hiponatremia bervariasi dari 5 per 100.000 orang-tahun bagi mereka yang berusia di bawah 40 tahun hingga 730 per 100.000 orang-tahun bagi mereka yang berusia di atas 80 tahun. Hiponatremia lebih mungkin terjadi pada orang dengan varian genetik tertentu dari transporter prostaglandin SLCO2A1 yang terkait dengan peningkatan PGE2 urin dan kadar ADH plasma yang rendah secara tidak tepat dalam pengaturan osmolalitas plasma rendah. Hiponatremia terkait tiazida sering kali lebih parah daripada hiponatremia terkait diuretik kuat karena aksi dominan tiazida terjadi di akhir aliran tubulus, mengurangi kesempatan untuk menerapkan tindakan korektif tambahan lebih jauh di sepanjang tubulus.
*Hiperkalsemia (kadar kalsium darah tinggi) dapat terjadi pada orang normal yang terpapar klortalidon, tetapi lebih mungkin terjadi ketika orang dengan hiperparatiroidisme subklinis terpapar klortalidon.
*Hiperurisemia, kadar asam urat tinggi dalam darah
*Hiperlipidemia, kolesterol dan trigliserida tinggi
*Sakit kepala
*Mual atau muntah
*Fotosensitivitas: peningkatan kerentanan terhadap bakaran matahari pada kulit akibat paparan sinar matahari
*Fotonikolisis: terlepasnya kuku dari dasar kuku akibat paparan sinar matahari
*Peningkatan berat badan
*Encok: risiko meningkat sekitar dua kali lipat
*Pankreatitis

## Mekanisme kerja
Klortalidon mengurangi reabsorpsi natrium dan klorida terutama melalui penghambatan simporter Na+/Cl- pada membran apikal sel tubulus kontortus distal di ginjal. Meskipun klortalidon sering disebut sebagai diuretik "mirip tiazida", ia tidak seperti diuretik tiazida karena selain menghambat simporter Na+/Cl- ia juga secara kuat menghambat beberapa isoform karbonat anhidrase. Sebagian efek diuretik klortalidon juga disebabkan oleh penghambatan karbonat anhidrase di tubulus proksimal. Paparan kronis terhadap klortalidon menurunkan laju filtrasi glomerulus. Efek diuretik klortalidon berkurang pada orang dengan gangguan ginjal. Dengan meningkatkan pengiriman natrium ke tubulus ginjal distal, klortalidon secara tidak langsung meningkatkan ekskresi kalium melalui mekanisme pertukaran natrium-kalium (yaitu saluran ROMK/Na apikal yang digabungkan dengan Na+/K ATPase basolateral). Hal ini dapat mengakibatkan konsentrasi kalium dan klorida dalam darah rendah serta alkalosis metabolik ringan, tetapi efek diuretik klortalidon tidak terpengaruh oleh keseimbangan asam-basa orang yang sedang dirawat.

Ada ketidakpastian tentang mekanisme efek penurunan tekanan darah yang terjadi selama paparan kronis terhadap klortalidon. Awalnya, diuretik menurunkan tekanan darah dengan menurunkan curah jantung dan mengurangi volume plasma dan cairan ekstraseluler. Akhirnya curah jantung kembali normal, serta volume plasma dan cairan ekstraseluler kembali sedikit kurang dari normal, tetapi penurunan resistensi vaskular perifer dipertahankan, sehingga menghasilkan tekanan darah yang lebih rendah secara keseluruhan. Pengurangan volume intravaskular menyebabkan peningkatan aktivitas renin plasma dan sekresi aldosteron, yang selanjutnya berkontribusi terhadap hilangnya kalium yang terkait dengan terapi diuretik tiazida.

## Farmakokinetik
Klortalidon diserap perlahan dari saluran pencernaan setelah dikonsumsi secara oral. Obat ini memiliki waktu paruh yang panjang dan karenanya memiliki efek diuretik yang berkepanjangan, yang menghasilkan efek diuretik yang berkelanjutan meskipun dosisnya terlewat. Efek klortalidon yang berkepanjangan ini meskipun dosisnya terlewat dapat menjelaskan efikasi klortalidon yang lebih tinggi dibandingkan dengan obat dengan waktu paruh yang lebih pendek seperti hidroklorotiazida. Klortalidon dikeluarkan dari tubuh sebagian besar melalui ginjal, sebagai obat yang tidak berubah. Dengan demikian, pada orang dengan fungsi ginjal yang menurun, klirens klortalidon berkurang dan waktu paruh eliminasi meningkat.

Seperti diuretik tiazida lainnya, klortalidon melewati plasenta dan diekskresikan dalam ASI. Klortalidon dapat menekan laktasi, dan telah digunakan untuk indikasi ini. Karena waktu paruhnya yang panjang, klortalidon dapat terakumulasi pada bayi baru lahir melalui ASI, meskipun hanya menerima sekitar 6% dari dosis yang disesuaikan dengan berat badan ibu.

## Kimia
Klortalidon termasuk dalam golongan sulfamoilbenzamida. Karena tidak memiliki struktur benzotiadiazina seperti diuretik tipe tiazida, maka disebut diuretik mirip tiazida. Klortalidon mudah larut dalam dimetilasetamida (DMA), dimetilformamida (DMF), dimetil sulfoksida (DMSO), dan metanol; juga larut dalam etanol hangat.

*Chlortalidone* adalah nama resmi obat ini menurut INN dan BAN, yang merupakan sistem penamaan obat yang dikoordinasikan oleh Organisasi Kesehatan Dunia. *Chlorthalidone* adalah nama resmi obat menurut USAN, yang merupakan sistem penamaan obat yang dikoordinasikan oleh Dewan USAN, yang disponsori bersama oleh Asosiasi Medis Amerika (AMA), Konvensi Farmakope Amerika Serikat (USP), dan Asosiasi Apoteker Amerika (APhA).

## Masyarakat dan budaya
Klortalidon dilarang untuk beberapa cabang olahraga (termasuk kriket) karena merupakan diuretik, dan dapat digunakan untuk mengurangi berat badan atau menutupi penggunaan obat peningkat performa secara bersamaan. Olahraga seperti gulat atau tinju mengkategorikan atlet menurut berat badan; mengonsumsi diuretik seperti klortalidon dapat menurunkan berat badan, dan dengan demikian memungkinkan atlet untuk bertanding di kelas berat yang lebih ringan, yang akan memberikan keuntungan. Diuretik seperti klortalidon juga mengurangi konsentrasi obat peningkat performa yang dikonsumsi secara bersamaan atau metabolitnya dalam urin, sehingga lebih sulit untuk mendeteksi obat-obatan ini menggunakan pengujian urin.

## Referensi