Penghambat siklooksigenase-2

**Penghambat siklooksigenase-2** (penghambat COX-2; juga dikenal sebagai **"koksib"**) adalah jenis obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS) yang secara langsung menargetkan siklooksigenase-2 (COX-2), enzim yang bertanggung jawab atas peradangan dan nyeri. Selektivitas penargetan COX-2 mengurangi risiko tukak lambung dan merupakan fitur utama selekoksib, rofekoksib, dan anggota lain dari kelas obat ini.

Setelah beberapa obat penghambat COX-2 disetujui untuk dipasarkan, data dari uji klinis mengungkapkan bahwa penghambat COX-2 menyebabkan peningkatan signifikan dalam serangan jantung dan strok, dengan beberapa obat dalam kelas ini memiliki risiko yang lebih buruk daripada yang lain. Rofekoksib ditarik dari pasaran pada tahun 2004 karena kekhawatiran ini, sementara selekoksib dan OAINS tradisional menerima peringatan kotak pada labelnya. Banyak penghambat spesifik COX-2 telah ditarik dari pasar AS. Hingga Desember 2011, hanya selekoksib yang masih tersedia untuk dibeli di Amerika Serikat. Di Uni Eropa, selekoksib, parekoksib, dan etorikoksib telah disetujui untuk digunakan oleh Badan Pengawas Obat Eropa.

Parasetamol (asetaminofen) menghambat COX-2 hampir secara eksklusif di dalam otak dan hanya sedikit di bagian tubuh lainnya, meskipun tidak dianggap sebagai OAINS, karena hanya memiliki aktivitas antiinflamasi yang kecil.

## Kegunaan medis
Beberapa penghambat COX-2 digunakan dalam dosis tunggal untuk mengobati nyeri pascabedah. Dalam peran ini, etorikoksib tampaknya sama baiknya, jika tidak lebih baik, daripada obat penghilang nyeri lainnya, dan selekoksib tampaknya sama bermanfaatnya dengan ibuprofen.

OAINS sering digunakan dalam pengobatan serangan encok akut. Penghambat COX-2 tampaknya bekerja sebaik OAINS nonselektif, seperti aspirin. Mereka belum dibandingkan dengan pilihan pengobatan lain seperti kolkisin atau glukokortikoid.

### Kanker
COX-2 tampaknya berhubungan dengan kanker dan pertumbuhan abnormal di saluran usus. Ekspresi berlebihan COX-2 menghasilkan prostaglandin berlebih, yang telah terbukti meningkatkan kemungkinan kanker kolorektal. Penghambat COX telah terbukti mengurangi kejadian kanker dan pertumbuhan prakanker. Institut Kanker Nasional telah melakukan beberapa penelitian tentang COX-2 dan kanker. COX-2 dapat bertindak sebagai enzim anti-tumor, tetapi hanya dalam kasus-kasus tertentu. FDA telah menyetujui selekoksib untuk pengobatan poliposis adenomatosa familial (FAP). Penghambat COX-2 saat ini sedang dipelajari dalam kanker payudara dan tampaknya bermanfaat.

### Gangguan Neuropsikiatri
Penghambat COX-2 telah ditemukan efektif dalam menekan jalur neurodegeneratif inflamasi, dengan hasil yang bermanfaat dalam penelitian hewan untuk gangguan depresi mayor, serta skizofrenia, gangguan bipolar, dan gangguan obsesif-kompulsif. Hal ini perlu dikonfirmasi dalam uji klinis pada manusia. Studi saat ini mendukung adanya hubungan antara gangguan seperti ini dengan peradangan kronis, yang tampaknya menurun dengan penggunaan penghambat COX-2.

### Target lainnya
Penghambatan COX-2 sangat penting untuk fungsi antiinflamasi dan analgesik dari penghambat COX-2 selektif selekoksib. Namun, terkait dengan potensi obat ini untuk terapi kanker stadium lanjut, masih belum jelas apakah penghambatan COX-2 memainkan peran dominan, dan ini telah menjadi isu kontroversial dan banyak diteliti. Dalam beberapa tahun terakhir, beberapa komponen intraseluler tambahan (selain COX-2) telah ditemukan yang tampaknya penting untuk memediasi efek antikanker selekoksib tanpa adanya COX-2. Selain itu, sebuah studi baru-baru ini dengan berbagai sel tumor ganas menunjukkan bahwa selekoksib dapat menghambat pertumbuhan sel-sel ini, meskipun beberapa sel kanker ini bahkan tidak mengandung COX-2.

Dukungan tambahan untuk gagasan bahwa target lain selain COX-2 penting untuk efek antikanker selekoksib telah datang dari studi dengan versi selekoksib yang dimodifikasi secara kimia. Beberapa lusin analog selekoksib dihasilkan dengan sedikit perubahan dalam struktur kimianya. Beberapa analog ini mempertahankan aktivitas penghambatan COX-2, sedangkan banyak dari yang lain tidak. Namun, ketika kemampuan semua senyawa ini untuk membunuh sel tumor dalam kultur sel diselidiki, ternyata potensi antitumor sama sekali tidak bergantung pada apakah senyawa tersebut dapat menghambat COX-2 atau tidak, menunjukkan bahwa penghambatan COX-2 tidak diperlukan untuk efek antikanker. Salah satu senyawa ini yakni 2,5-dimetil-selekoksib, yang sama sekali tidak memiliki kemampuan untuk menghambat COX-2, justru ternyata menunjukkan aktivitas antikanker yang lebih kuat daripada selekoksib itu sendiri dan efek antikanker ini juga dapat diverifikasi pada sel tumor yang sangat resisten terhadap obat dan pada berbagai model tumor hewan.

## Efek Samping
Analisis data uji klinis mengungkapkan bahwa terdapat peningkatan signifikan pada tingkat kejadian vaskular seperti serangan jantung atau strok dengan penghambat COX-2 dibandingkan dengan plasebo. Hasil ini menyebabkan Merck secara sukarela menarik rofekoksib dari pasar pada bulan September 2004 dan otoritas regulasi memberlakukan peringatan kotak pada label selekoksib. OAINS tradisional juga ditemukan memiliki risiko kardiovaskular, yang menyebabkan peringatan kotak serupa.

Penyebab masalah kardiovaskular menjadi (dan tetap menjadi) subjek penelitian intensif. Hingga tahun 2012, hasil penelitian telah mengarah pada hipotesis bahwa efek samping kardiovaskular kemungkinan besar disebabkan oleh penghambatan COX-2 di pembuluh darah, yang menyebabkan penurunan produksi prostasiklin di dalamnya. Prostasiklin biasanya mencegah agregasi trombosit dan vasokonstriksi, sehingga penghambatannya dapat menyebabkan pembentukan gumpalan darah yang berlebihan dan tekanan darah tinggi.

## Penelitian
### Sejarah Penelitian
Enzim COX-2 ditemukan pada tahun 1988 oleh Daniel Simmons, seorang peneliti Universitas Brigham Young. Gen COX-2 mencit dikloning oleh ilmuwan UCLA Harvey Herschman, sebuah temuan yang dipublikasikan pada tahun 1991.

Penelitian dasar yang mengarah pada penemuan penghambat COX-2 telah menjadi subjek setidaknya dua tuntutan hukum. Universitas Brigham Young telah menggugat Pfizer, dengan tuduhan pelanggaran kontrak dari hubungan yang dimiliki BYU dengan perusahaan tersebut pada saat pekerjaan Simmons. Kesepakatan tercapai pada April 2012 di mana Pfizer setuju untuk membayar $450 juta. Litigasi lainnya didasarkan pada Paten Amerika Serikat. Nomor 6.048.850 dimiliki oleh Universitas Rochester, yang mengklaim metode untuk mengobati nyeri tanpa menyebabkan gangguan pencernaan dengan menghambat COX-2 secara selektif. Ketika paten diterbitkan, universitas menggugat Searle (kemudian Pfizer) dalam kasus yang disebut, Universitas Rochester v. G.D. Searle & Co., 358 F.3d 916 (Fed. Cir. 2004). Pengadilan memutuskan mendukung Searle pada tahun 2004, pada intinya menyatakan bahwa universitas telah mengklaim metode yang membutuhkan, namun tidak memberikan deskripsi tertulis tentang senyawa yang dapat menghambat COX-2, dan oleh karena itu paten tersebut tidak sah.

Dalam pencarian penghambat enzim spesifik terhadap efek negatif prostaglandin yang tetap mempertahankan efek positifnya, ditemukan bahwa prostaglandin memang dapat dipisahkan menjadi dua kelas umum yang secara longgar dapat dianggap sebagai "prostaglandin baik" dan "prostaglandin buruk", sesuai dengan struktur enzim tertentu yang terlibat dalam biosintesisnya, yaitu siklooksigenase.

Prostaglandin yang sintesisnya melibatkan enzim siklooksigenase-I (atau COX-1) bertanggung jawab untuk pemeliharaan dan perlindungan saluran pencernaan, sedangkan prostaglandin yang sintesisnya melibatkan enzim siklooksigenase-2 (atau COX-2) bertanggung jawab untuk peradangan dan nyeri.

Obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS) yang ada saat ini berbeda dalam spesifisitas relatifnya terhadap COX-2 dan COX-1; Meskipun aspirin dan ibuprofen menghambat enzim COX-2 dan COX-1, OAINS lain tampaknya memiliki spesifisitas parsial terhadap COX-2, khususnya meloksikam. Aspirin ≈170 kali lebih ampuh dalam menghambat COX-1 daripada COX-2. Studi meloksikam 7,5 mg per hari selama 23 hari menemukan tingkat cedera lambung yang mirip dengan plasebo, dan untuk meloksikam 15 mg per hari tingkat cedera lebih rendah daripada OAINS lain; namun, dalam praktik klinis meloksikam masih dapat menyebabkan beberapa komplikasi tukak.

Valdekoksib dan rofekoksib sekitar 300 kali lebih ampuh dalam menghambat COX-2 daripada COX-1, tetapi terlalu toksik untuk jantung, menunjukkan kemungkinan meredakan nyeri dan peradangan tanpa iritasi gastrointestinal, dan menjanjikan manfaat bagi mereka yang sebelumnya mengalami efek samping atau memiliki komorbiditas yang dapat menyebabkan komplikasi tersebut. Selekoksib sekitar 30 kali lebih ampuh dalam menghambat COX-2 daripada COX-1, dengan etorikoksib 106 kali lebih ampuh.

### Penipuan penelitian
Antara tahun 1996 dan 2009, Scott Reuben diduga melakukan penelitian klinis tentang penggunaan penghambat COX-2, seringkali dikombinasikan dengan gabapentin atau pregabalin, untuk pencegahan dan pengobatan nyeri pascabedah, penelitian yang pada tahun 2009 ditemukan sebagai penelitian palsu.  Reuben mengaku bersalah, membayar denda, dan menjalani hukuman enam bulan penjara, serta kehilangan lisensi medisnya. Tinjauan tahun 2009 terhadap meta-artikel yang digunakan dalam kedokteran berbasis bukti menemukan bahwa meskipun beberapa tinjauan tidak lagi valid ketika studi Reuben dihapus, kesimpulan dalam sebagian besar tinjauan tersebut tetap tidak berubah. Tinjauan tersebut menemukan bahwa klaim utama Reuben yang perlu diperiksa kembali adalah "tidak adanya efek merugikan dari koksib pada penyembuhan tulang pascabedah tulang belakang, hasil jangka panjang yang bermanfaat setelah pemberian koksib secara preventif termasuk dugaan penurunan kejadian nyeri kronis pascabedah, dan kemanjuran analgesik ketorolak atau klonidin ketika ditambahkan ke anestesi lokal untuk anestesi regional intravena."

### Obat Penghambat COX-2 Awal
Celebrex (dan nama merek lain untuk selekoksib) diperkenalkan pada tahun 1999 dan dengan cepat menjadi obat baru yang paling sering diresepkan di Amerika Serikat. Pada Oktober 2000, penjualannya di AS melebihi 100 juta resep per tahun dengan nilai $3 miliar, dan masih terus meningkat. Penjualan Celebrex saja mencapai $3,1 miliar pada tahun 2001. Sebuah studi Spanyol menemukan bahwa antara Januari 2000 dan Juni 2001, 7% dari resep OAINS dan 29% dari pengeluaran OAINS adalah untuk penghambat COX-2.  Selama periode penelitian, penghambat COX-2 meningkat dari 10,03% dari total OAINS yang diresepkan oleh dokter spesialis menjadi 29,79%; dan dari 1,52% menjadi 10,78% dari OAINS yang diresepkan oleh dokter perawatan primer (98,23% OAINS dan 94,61% penghambat COX-2 diresepkan oleh dokter perawatan primer). Untuk dokter spesialis, rofekoksib dan selekoksib adalah OAINS yang paling sering diresepkan ketiga dan kelima, tetapi pertama dan kedua dalam hal biaya; untuk dokter perawatan primer, keduanya adalah OAINS yang paling sering diresepkan kesembilan dan kedua belas, dan pertama dan keempat dalam hal biaya.

Upaya penjualan dan pemasaran didukung oleh dua uji coba besar, Studi Keamanan Artritis Jangka Panjang Selekoksib (CLASS) di JAMA, dan "Penelitian Hasil Gastrointestinal Vioxx" (VIGOR).  Uji coba VIGOR kemudian terbukti didasarkan pada data yang salah, dan rofekoksib akhirnya ditarik dari pasaran.

#### Studi VIGOR dan kontroversi publikasi
Uji coba VIGOR (*Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research*), "yang menjadi cikal bakal obat rofekoksib (Vioxx) milik Merck," berada di pusat perselisihan tentang etika jurnal medis. Dalam uji coba VIGOR, lebih dari 8.000 pasien diacak untuk menerima naproksen atau rofekoksib. Kedua studi tersebut menyimpulkan bahwa OAINS spesifik COX-2 dikaitkan dengan efek samping gastrointestinal yang jauh lebih sedikit. Dalam uji coba CLASS yang membandingkan selekoksib 800 mg/hari dengan ibuprofen 2400 mg/hari dan diklofenak 150 mg/hari untuk osteoartritis atau artritis reumatoid selama enam bulan, selekoksib dikaitkan dengan komplikasi saluran pencernaan bagian atas yang secara signifikan lebih sedikit (0,44% vs. 1,27%, p = 0,04), tanpa perbedaan signifikan dalam insiden kejadian kardiovaskular pada pasien yang tidak mengonsumsi aspirin untuk profilaksis kardiovaskular.

Hasil uji coba VIGOR dipublikasikan pada tahun 2000 di *New England Journal of Medicine* Bombardier dan tim penelitiannya mengklaim bahwa terdapat "peningkatan serangan jantung pada pasien yang diberi rofekoksib (0,4%) dibandingkan dengan pasien yang diberi naproksen (0,1%)" dan "pasien yang diberi naproksen mengalami 121 efek samping dibandingkan dengan 56 pada pasien yang mengonsumsi rofekoksib," sebuah "hasil yang luar biasa bagi Merck" yang "berkontribusi pada penjualan rofekoksib yang sangat besar." Para ilmuwan Merck salah menafsirkan temuan tersebut sebagai efek perlindungan naproksen, dan mengatakan kepada FDA bahwa perbedaan serangan jantung "terutama disebabkan oleh" efek perlindungan ini.  Pada bulan September 2001, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) mengirimkan surat peringatan kepada CEO Merck yang menyatakan: "Kampanye promosi Anda mengabaikan fakta bahwa dalam studi VIGOR, pasien yang menggunakan rofekoksib diamati mengalami peningkatan empat hingga lima kali lipat serangan jantung (MI) dibandingkan dengan pasien yang menggunakan obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS) pembanding (naproksen)." Hal ini menyebabkan diperkenalkannya, pada bulan April 2002, peringatan pada label rofekoksib mengenai peningkatan risiko kejadian kardiovaskular (serangan jantung dan strok). Pada tahun 2005, *The New England Journal of Medicine* menerbitkan editorial yang menuduh Bombardier dkk. sengaja menyembunyikan data.

Claire Bombardier, seorang ahli reumatologi dari Universitas Toronto, mengklaim bahwa uji coba VIGOR menunjukkan bahwa rofekoksib 50 mg/hari memiliki manfaat lebih dibandingkan naproksen untuk artritis reumatoid, khususnya bahwa rofekoksib mengurangi risiko tukak lambung simtomatik dan kejadian klinis saluran pencernaan bagian atas (perforasi, obstruksi, dan perdarahan) sebesar 54%; dari 3% menjadi 1,4%; risiko kejadian komplikasi saluran pencernaan bagian atas (perforasi komplikasi, obstruksi, dan perdarahan di saluran pencernaan bagian atas) sebesar 57%, dan risiko perdarahan dari mana saja di saluran pencernaan sebesar 62%. Upaya pemasaran besar-besaran memanfaatkan publikasi ini; rofekoksib adalah obat resep yang paling banyak diiklankan pada tahun 2000, dan selekoksib berada di urutan ketujuh,l menurut IMS Health.

### Neuroblastoma
Tumor kecil pada sistem saraf simpatis (neuroblastoma) tampaknya memiliki tingkat ekspresi COX-2 yang abnormal. Studi-studi ini melaporkan bahwa ekspresi berlebihan enzim COX-2 memiliki efek buruk pada penekan tumor, p53. p53 adalah faktor transkripsi apoptosis yang biasanya ditemukan di sitosol. Ketika DNA sel rusak hingga tidak dapat diperbaiki, p53 diangkut ke nukleus di mana ia mendorong apoptosis yang dimediasi p53. Dua metabolit COX-2, yakni prostaglandin A2 (PGA2) dan A1 (PGA1), bila hadir dalam jumlah tinggi, mengikat p53 di sitosol dan menghambat kemampuannya untuk menyeberang ke nukleus. Hal ini pada dasarnya mengisolasi p53 di sitosol dan mencegah apoptosis. Koksib seperti selekoksib, dengan menghambat COX-2 yang diekspresikan secara berlebihan secara selektif, memungkinkan p53 untuk bekerja dengan benar. p53 fungsional memungkinkan sel neuroblastoma yang mengalami kerusakan DNA untuk melakukan bunuh diri melalui apoptosis, menghentikan pertumbuhan tumor.

Peningkatan regulasi COX-2 juga telah dikaitkan dengan fosforilasi dan aktivasi ligase ubikitin E3 HDM2, protein yang memediasi ligasi p53 dan penghancuran tag, melalui ubikitinasi. Mekanisme hiperaktivitas HDM2 neuroblastoma ini tidak diketahui. Studi telah menunjukkan bahwa penghambat COX-2 memblokir fosforilasi HDM2 sehingga mencegah aktivasinya. Secara *[[in vitro]]*, penggunaan penghambat COX-2 menurunkan tingkat HDM2 aktif yang ditemukan dalam sel neuroblastoma.  Proses pasti bagaimana penghambat COX-2 memblokir fosforilasi HDM2 tidak diketahui, tetapi pengurangan tingkat konsentrasi HDM2 aktif yang dimediasi ini mengembalikan tingkat p53 seluler. Setelah pengobatan dengan penghambat COX-2, fungsi p53 yang dipulihkan memungkinkan sel neuroblastoma yang mengalami kerusakan DNA untuk melakukan bunuh diri melalui apoptosis sehingga mengurangi ukuran pertumbuhan tumor.

## Referensi

## Bacaan lanjutan

* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
*