Tumor neuroendokrin pankreas

**Tumor neuroendokrin pankreas** (dalam Bahasa Inggris dikenal sebagai ***Pancreatic neuroendocrine tumor***, disingkat sebagai **PanNET** atau **PNET**), sering disebut juga sebagai "tumor sel pulau" (*islet cell tumour*), atau "tumor endokrin pankreas" (*pancreatic endocrine tumours*) adalah neoplasma neuroendokrin yang berkembang dari sel-sel endokrin (sel yang menghasilkan hormon) dan sel-sel saraf di dalam pankreas.

PanNET termasuk dalam kelompok tumor neuroendokrin, yang menyumbang sekitar sepertiga dari semua kasus tumor neuroendokrin gastroenteropankreas (*gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors*, GEP-NET). Meskipun banyak PanNET yang bersifat jinak (*benign*), beberapa di antaranya termasuk tumor yang bersifat ganas (*malignant*). PanNET yang bersifat agresif umumnya dikenal sebagai "karsinoma sel pulau" (*islet cell carcinoma*).

PanNET memiliki karakteristik yang sangat berbeda dibandingkan jenis kanker pankreas yang lebih umum, yaitu adenokarsinoma yang berkembang pada bagian eksokrin pankreas. Hanya sekitar 1 hingga 2% dari seluruh neoplasma pankreas yang memiliki signifikansi klinis termasuk dalam kategori PanNET.

Secara umum, jika ditinjau berdasarkan apakah neoplasma dapat menghasilkan hormon atau tidak, terdapat dua jenis PanNET: fungsional (F-PanNET) dan non-fungsional (NF-PanNET). F-PanNET menghasilkan hormon yang berlebihan dan menyebabkan sindrom klinis yang spesifik tergantung pada jenis hormon yang diproduksi, seperti insulinoma yang menghasilkan insulin berlebih dan menyebabkan hipoglikemia, atau gastrinoma yang meningkatkan sekresi gastrin, mengakibatkan sindrom Zollinger-Ellison. Sebaliknya, NF-PanNET tidak menghasilkan hormon dalam jumlah yang cukup untuk menyebabkan gejala klinis, sehingga sering kali didiagnosis pada tahap yang lebih lanjut karena kurangnya gejala spesifik. Sekitar 30-40% insidensi PanNET termasuk ke dalam jenis F-PanNET, dan sisanya (60-70%) termasuk ke dalam jenis NF-PanNET.

## Klasifikasi, ''Grading'', dan Simtom

### Klasifikasi menurut WHO
Menurut klasifikasi dari Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), tumor neuroendokrin dibagi menjadi tiga kategori utama berdasarkan tingkat keganasannya (*tumor grade*), bukan berdasarkan asal-usul anatominya. Dalam klasifikasi WHO, PanNET yang memiliki diferensiasi baik (*well-differentiated*) atau menengah (*intermediately differentiated*) sering kali juga disebut sebagai "tumor sel pulau" (*islet cell tumor*). Di sisi lain, menurut klasifikasi WHO, subtipe *high-grade* yang disebut sebagai kanker neuroendokrin (*neuroendocrine cancer*, NEC) disebut juga sebagai "karsinoma sel pulau".

### Klasifikasi berdasarkan hormon yang dihasilkan (F-PanNET)

PanNET fungsional (F-PanNET) adalah PanNET yang menghasilkan hormon yang berlebihan dan menyebabkan sindrom klinis yang spesifik tergantung pada jenis hormon yang diproduksi. Tumor fungsional biasanya menunjukkan gejala, sedangkan tumor nonfungsional biasanya tidak menunjukkan gejala (*asymptomatic*). Beberapa contoh tumor fungsional adalah insulinoma dan glukagonoma, yang memiliki manifestasi dan gejala yang bervariasi karena perbedaan fungsi fisiologis hormon-hormon ini.

## Diagnosis
Karena gejalanya yang tidak spesifik, diagnosis PanNET sering kali tertunda. Pengukuran berbagai hormon yang disekresikan oleh pankreas, termasuk polipeptida pankreas, gastrin, proinsulin, insulin, glukagon, dan peptida usus vasoaktif, dapat membantu menentukan apakah tumor menyebabkan hipersekresi hormon. Dengan demikian, dapat diketahui (walaupun belum pasti) apakah pasien menderita F-PanNET atau tidak.

Dalam hal pencitraan, CT (tomografi terkomputasi) multifase dan MRI merupakan teknik utama untuk mengamati morfologi PanNET. Meski MRI memiliki beberapa keunggulan dibandingkan CT dalam memvisualisasikan tumor primer dan metastasis, secara umum CT lebih mudah diakses dan lebih terjangkau. Dalam beberapa kasus, meskipun banyak lesi ganas (*malignant lesions*) tampak *hypodense* pada pencitraan dengan kontras yang dinaikkan, metastasis hati dari PanNET bersifat hipervaskular dan dapat terlihat jelas pada fase arteri akhir (*late arterial phase*) dari studi CT pasca-kontras. Walau demikian, pencitraan morfologi saja tidak cukup untuk diagnosis yang pasti.

Pada pemeriksaan biopsi, imunohistokimia umumnya menunjukkan hasil positif untuk kromogranin dan sinaptofisin. Pengujian genetik sering kali mengungkapkan adanya mutasi pada gen MEN1 dan DAXX/ATRX pada PanNET.

## Pengobatan
Secara umum, pengobatan untuk PanNET mencakup serangkaian metode dan opsi pengobatan yang serupa dengan tumor neuroendokrin (NET) lainnya. Akan tetapi, terdapat perbedaan spesifik dalam pendekatan pengobatan untuk PanNET dibandingkan NET.

Pada PanNET fungsional, oktreotida sering kali direkomendasikan sebelum melakukan biopsi atau operasi. Namun, penggunaan oktreotida pada insulinoma biasanya dihindari untuk mencegah terjadinya hipoglikemia yang parah.

PanNET yang terkait dengan Neoplasia Endokrin Multipel tipe 1 sering kali memiliki variasi yang bermacam-macam, sehingga memerlukan strategi pengobatan dan pengawasan yang berbeda.

Beberapa PanNET menunjukkan respons yang lebih baik terhadap kemoterapi dibandingkan tumor karsinoid gastroenterik. Beberapa agen yang telah menunjukkan efektivitas. Untuk PanNET yang terdiferensiasi baik, penggunaan kemoterapi umumnya dianggap sebagai opsi terakhir. Kombinasi obat seperti doksorubisin dengan streptozosin dan fluorourasil (5-FU), serta kapesitabin dengan temozolomida, telah digunakan dalam strategi pengobatan kanker ini. Sisplatin dengan etoposida menunjukkan efektivitas pada kanker neuroendokrin yang terdiferensiasi buruk (PDNEC), terutama pada kasus dengan indeks Ki-67 yang sangat tinggi, di atas 50%.

Beberapa agen terapi yang memiliki target khusus (*targeted therapy*) telah mendapatkan persetujuan FDA untuk PanNET berdasarkan peningkatan kelangsungan hidup bebas progresi (*progression-free survival*, PFS):

* Everolimus (Afinitor) disetujui untuk pengobatan tumor neuroendokrin progresif yang berasal dari pankreas pada pasien dengan penyakit yang tidak dapat dioperasi, stadium lanjut secara lokal, atau metastasis. Keamanan dan efektivitas everolimus pada tumor karsinoid masih belum diketahui.
* Sunitinib (Sutent) disetujui untuk pengobatan tumor neuroendokrin pankreas yang progresif dan terdiferensiasi baik pada pasien dengan penyakit stadium lanjut atau metastasis lokal yang tidak dapat dioperasi. Sunitinib juga telah mendapatkan persetujuan dari Komisi Eropa untuk pengobatan tumor neuroendokrin pankreas yang tidak dapat dioperasi atau metastasis dan terdiferensiasi dengan baik dengan perkembangan penyakit pada orang dewasa. Sebuah studi fase III tentang sunitinib pada PanNET terdiferensiasi dengan baik yang memburuk dalam 12 bulan terakhir (baik penyakit lanjut atau metastasis) menunjukkan peningkatan PFS (11,4 bulan vs 5,5 bulan), kelangsungan hidup secara keseluruhan, dan angka respons objektif (9,3% vs 0,0%) bila dibandingkan dengan plasebo.

## Referensi