Kanagliflozin

**Kanagliflozin** adalah obat yang digunakan untuk mengobati diabetes melitus tipe 2. Obat ini digunakan bersamaan dengan olahraga dan diet. Obat ini tidak direkomendasikan untuk diabetes melitus tipe 1. Obat ini diminum.

Efek samping yang umum termasuk infeksi jamur vagina, mual, sembelit, dan infeksi saluran kemih. Efek samping yang serius mungkin termasuk gula darah rendah, gangren Fournier, amputasi kaki, masalah ginjal, kalium darah tinggi, dan tekanan darah rendah. Ketoasidosis diabetik dapat terjadi meskipun kadar gula darah hampir normal. Penggunaan pada kehamilan dan menyusui tidak dianjurkan. Kanagliflozin adalah Penghambat transpor natrium-glukosa 2. Obat ini bekerja dengan meningkatkan jumlah glukosa yang hilang dalam urine.

Kanagliflozin disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat, Uni Eropa, dan Australia pada tahun 2013. Obat ini ada dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.

## Sejarah
Obat ini dikembangkan oleh Mitsubishi Tanabe Pharma dan dipasarkan di bawah lisensi oleh Janssen Pharmaceuticals, sebuah divisi dari Johnson & Johnson.

Pada tanggal 4 Juli 2011, Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) menyetujui rencana investigasi pediatrik dan memberikan penangguhan dan keringanan untuk kanagliflozin (EMEA-001030-PIP01-10) sesuai dengan Peraturan EC No.1901/2006 dari Parlemen Eropa dan dewan. Obat ini disetujui untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada bulan November 2013.

Kanagliflozin disetujui oleh FDA pada tanggal 29 Maret 2013, dan menjadi penghambat SGLT2 pertama di Amerika Serikat.

Kanagliflozin disetujui untuk penggunaan medis di Australia pada bulan September 2013.

## Kegunaan medis
Kanagliflozin diindikasikan untuk digunakan dengan diet dan olahraga guna menurunkan gula darah pada orang dewasa dengan diabetes tipe 2; untuk mengurangi risiko kejadian utama yang berhubungan dengan jantung seperti serangan jantung, strok, atau kematian pada orang dengan diabetes tipe 2 yang diketahui memiliki penyakit jantung; dan untuk mengurangi risiko penyakit ginjal stadium akhir, memburuknya fungsi ginjal, kematian yang berhubungan dengan jantung, dan dirawat di rumah sakit karena gagal jantung pada orang-orang tertentu dengan diabetes tipe 2 dan penyakit ginjal diabetik.

Kanagliflozin adalah obat antidiabetik yang digunakan untuk meningkatkan kontrol gula darah pada orang dengan diabetes tipe 2. Obat ini merupakan obat lini ketiga setelah metformin. Menurut *British National Formulary*, obat ini juga kurang disukai dibandingkan sulfonilurea pada tahun 2019, sementara *American Diabetes Association* dan *European Association for the Study of Diabetes* menganggap penghambat SGLT2 atau agonis reseptor GLP-1 sebagai obat lini kedua yang masuk akal bagi mereka yang memiliki penyakit jantung.

Kanagliflozin menurunkan kadar HbA1c sebesar 0,77% hingga 1,16% jika diberikan sendiri, dalam kombinasi dengan metformin, dalam kombinasi dengan metformin dan sulfonilurea, dalam kombinasi dengan metformin dan pioglitazon, atau dalam kombinasi dengan insulin, dari kadar HbA1c awal sebesar 7,8% hingga 8,1%. Jika ditambahkan dengan metformin, kanagliflozin tidak tampak lebih buruk daripada sitagliptin atau glimepirid dalam menurunkan kadar HbA1c, sementara kanagliflozin mungkin lebih baik daripada sitagliptin dan glimiperid dalam menurunkan HbA1c. Tidak jelas apakah obat ini memiliki manfaat kardiovaskular yang unik selain menurunkan gula darah. Meskipun kanagliflozin menghasilkan efek menguntungkan pada kolesterol HDL, obat ini juga terbukti meningkatkan kolesterol LDL tanpa menghasilkan perubahan pada kolesterol total.

Bukti menunjukkan bahwa selain efek positif pada kadar glikemik, kanagliflozin juga mengurangi risiko serangan jantung dan gagal jantung.

Penghambat SGLT2 termasuk kanagliflozin mengurangi kemungkinan rawat inap karena gagal jantung kongestif atau perkembangan penyakit ginjal pada penderita diabetes melitus tipe 2 dan mengurangi kemungkinan strok dan serangan jantung pada penderita diabetes melitus tipe 2 yang diketahui memiliki penyakit pembuluh darah aterosklerotik.

## Kontraindikasi
Canaglifozin dikontraindikasikan pada:
*Diabetes tipe 1
*Ketoasidosis diabetik
*Gangguan ginjal berat (perkiraan laju filtrasi glomerulus 2), penyakit ginjal stadium akhir
*Pasien yang menjalani dialisis

## Efek samping
Seperti halnya penghambat SGLT2 lainnya, kanagliflozin dikaitkan dengan peningkatan kejadian infeksi saluran kemih, infeksi jamur pada area genital, rasa haus, peningkatan kolesterol LDL, peningkatan buang air kecil, dan episode tekanan darah rendah. Jarang terjadi, penggunaan kanagliflozin dikaitkan dengan fasciitis nekrotikan pada perineum, yang juga disebut gangren Fournier. Ada kekhawatiran bahwa kanagliflozin juga dapat meningkatkan risiko ketoasidosis diabetik.

Kemungkinan masalah kardiovaskular merupakan masalah yang terus berlanjut dengan obat "gliflozin". Titik akhir yang telah ditentukan sebelumnya untuk keamanan kardiovaskular dalam program pengembangan klinis kanagliflozin adalah *Major Cardiovascular Events Plus*, yang didefinisikan sebagai terjadinya kematian kardiovaskular, serangan jantung yang tidak fatal, strok yang tidak fatal, atau angina tidak stabil yang menyebabkan rawat inap. Titik akhir ini terjadi pada lebih banyak orang dalam kelompok plasebo (20,5%) dibandingkan pada kelompok yang diobati dengan kanagliflozin (18,9%).

Meskipun demikian, komite penasihat Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyatakan kekhawatiran mengenai keamanan kardiovaskular kanagliflozin. Jumlah kejadian kardiovaskular yang lebih besar diamati selama 30 hari pertama pada subjek studi yang menerima kanagliflozin (0,45%) dibandingkan dengan mereka yang menerima plasebo (0,07%), yang menunjukkan periode awal peningkatan risiko kardiovaskular. Selain itu, terdapat peningkatan risiko strok pada subjek yang menerima kanagliflozin. Akan tetapi, tidak satu pun dari efek ini yang signifikan secara statistik. Data keamanan kardiovaskular tambahan dari studi lain yang sedang berlangsung diharapkan pada tahun 2015.

Pada tanggal 15 Mei 2015, FDA mengeluarkan peringatan bahwa obat diabetes SGLT2 tertentu termasuk kanagliflozin dapat menyebabkan ketoasidosis, suatu kondisi di mana tubuh memproduksi badan keton dalam kadar yang lebih tinggi. FDA terus menyelidiki masalah ini, dan memperingatkan bahwa pasien tidak boleh berhenti mengonsumsi kanagliflozin tanpa terlebih dahulu berkonsultasi dengan dokter mereka.

Pada tanggal 10 September 2015, FDA mengeluarkan komunikasi keamanan obat untuk kanagliflozin guna mengatasi risiko patah tulang dan penurunan kepadatan tulang. Label peringatan untuk patah tulang sudah disertakan di bagian Reaksi yang Tidak Diinginkan; tetapi, FDA menambahkan bagian Peringatan dan Tindakan Pencegahan untuk mencerminkan informasi baru dari studi plasebo. Mereka menyarankan agar profesional perawatan kesehatan mempertimbangkan faktor risiko patah tulang sebelum meresepkan kanagliflozin, dan pasien harus mengungkapkan faktor risiko patah tulang kepada dokter mereka, tetapi pasien tidak boleh berhenti minum obat tanpa berkonsultasi dengan dokter terlebih dahulu.

Pada tanggal 4 Desember 2015, FDA mengeluarkan komunikasi keamanan lain untuk penghambat SGLT2, yang menunjukkan bahwa peringatan baru harus ditambahkan ke label kanagliflozin tentang peningkatan kadar asam darah dan infeksi saluran kemih.

Pada bulan Juni 2016, FDA memperkuat peringatan tentang risiko cedera ginjal akut untuk kanagliflozin dan dapagliflozin.

Laporan pada tanggal 29 Juni 2016 tentang uji coba hasil kardiovaskular yang sedang berlangsung untuk kanagliflozin (CANVAS) mengungkapkan temuan sementara tentang masalah keamanan baru termasuk peningkatan risiko patah tulang yang ditemukan meningkat seiring dengan durasi pengobatan.

Pada bulan Mei 2016, FDA mengumumkan bahwa mereka akan menyelidiki masalah keamanan yang terkait dengan uji klinis yang menemukan peningkatan amputasi tungkai dan kaki, sebagian besar memengaruhi jari kaki, pada orang yang diobati dengan kanagliflozin. Pada bulan Mei 2017, FDA menyimpulkan bahwa kanagliflozin menyebabkan peningkatan risiko amputasi tungkai dan kaki. FDA mulai mewajibkan peringatan kotak untuk ditambahkan pada label obat kanagliflozin guna menjelaskan risiko ini. Pada bulan Agustus 2020, FDA menghapus persyaratan peringatan kotak tersebut.

Untuk mengurangi risiko terjadinya ketoasidosis (kondisi serius di mana tubuh memproduksi asam darah tingkat tinggi yang disebut keton) setelah pembedahan, FDA menyetujui perubahan pada informasi peresepan obat diabetes penghambat SGLT2 untuk merekomendasikan penghentian sementara obat tersebut sebelum operasi yang dijadwalkan. Kanagliflozin, dapagliflozin, dan empagliflozin masing-masing harus dihentikan setidaknya tiga hari sebelumnya, dan ertugliflozin harus dihentikan setidaknya empat hari sebelum pembedahan yang dijadwalkan.

Gejala ketoasidosis meliputi mual, muntah, nyeri perut, kelelahan, dan kesulitan bernapas.

## Interaksi
Obat ini dapat meningkatkan risiko dehidrasi jika dikombinasikan dengan obat diuretik.

Karena obat ini meningkatkan ekskresi glukosa oleh ginjal, pengobatan dengan kanagliflozin mencegah penyerapan kembali 1,5-anhidroglusitol oleh ginjal, yang menyebabkan penurunan artifisial dalam serum 1,5-anhidroglusitol. Oleh karena itu, kanagliflozin dapat mengganggu penggunaan serum 1,5-anhidroglusitol sebagai ukuran kadar glukosa pasca makan.

Penyesuaian dosis juga diperlukan untuk terapi bersamaan dengan penginduksi UDP-glukuronosiltransferase (UGT) seperti rifampisin, fenitoin, fenobarbital, atau ritonavir.

## Farmakologi
### Mekanisme kerja
Kanagliflozin adalah penghambat protein pengangkut glukosa-natrium subtipe 2 (SGLT2), yang bertanggung jawab atas sedikitnya 90% reabsorpsi glukosa ginjal (10% sisanya dilakukan oleh penghambatan SGLT1). Pemblokiran pengangkut ini menyebabkan hingga 119 gram glukosa darah per hari dikeluarkan melalui urin, yang setara dengan 476 kilokalori. Air tambahan dikeluarkan melalui diuresis osmotik, yang mengakibatkan penurunan tekanan darah.

Mekanisme ini dikaitkan dengan risiko hipoglikemia (glukosa darah terlalu rendah) yang rendah dibandingkan dengan jenis obat antidiabetik lain seperti turunan sulfonilurea dan insulin.

### Farmakokinetik
Ketika diminum, kanagliflozin mencapai konsentrasi plasma darah tertinggi setelah satu hingga dua jam dan memiliki bioavailabilitas absolut sebesar 65%, terlepas dari asupan makanan. Ketika berada di aliran darah, 99% zat terikat pada protein plasma, terutama albumin. Zat ini dimetabolisme terutama oleh O-glukuronidasi melalui enzim UGT1A9 dan UGT2B4, dan oleh hidroksilasi pada tingkat yang lebih rendah. Waktu paruh terminal adalah 10,6 jam untuk dosis 100&nbsp;mg dan 13,1 jam untuk dosis 300&nbsp;mg, dengan 43% diekskresikan dalam feses (kebanyakan dalam bentuk tidak berubah) dan 33% dalam urin (kebanyakan sebagai glukuronida).

## Referensi