Nintedamib

**Nintedanib** adalah obat oral yang digunakan untuk pengobatan fibrosis paru idiopatik dan bersama dengan obat lain untuk beberapa jenis kanker paru-paru non-sel kecil.

Pada bulan Maret 2020, obat ini disetujui penggunaannya di Amerika Serikat untuk mengobati penyakit paru interstisial (ILD) fibrosis kronis (jaringan parut) dengan fenotipe (sifat) progresif. Obat ini merupakan pengobatan pertama untuk kelompok penyakit paru fibrosis yang memburuk seiring waktu yang disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA).

Efek samping yang umum termasuk nyeri perut, muntah, dan diare. Obat ini merupakan penghambat tirosin kinase molekul kecil, yang menargetkan reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular, reseptor faktor pertumbuhan fibroblas, dan reseptor faktor pertumbuhan turunan trombosit.

Ofev dikembangkan oleh Boehringer Ingelheim. Obat ini menerima persetujuan dari Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) untuk digunakan pada fibrosis paru idiopatik pada tahun 2014, menjadikannya salah satu dari hanya dua obat yang tersedia untuk mengobati IPF, dan banyak penelitian sejak saat itu telah menunjukkan efektivitasnya dalam memperlambat penyakit paru progresif dan terminal.
## Sejarah
### Fibrosis paru idiopatik
Nintedanib disetujui untuk fibrosis paru idiopatik pada 15 Oktober 2014 oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA), dan menerima opini positif dari Badan Pengawas Obat Eropa pada November 2014, dan disetujui di Uni Eropa pada Januari 2015. Obat ini juga disetujui di Kanada, Jepang, Swiss, dan negara-negara lain.

Dua uji klinis acak replikasi mengevaluasi efikasi dan keamanan nintedanib untuk pengobatan fibrosis paru idiopatik. Titik akhir utama penelitian ini adalah efeknya terhadap fungsi paru, yang diukur dengan kapasitas vital paksa. Secara total, 1066 pasien diobati dengan nintedanib 150&nbsp;mg atau plasebo dan dievaluasi setelah 52 minggu.  Pada akhir periode observasi, nintedanib mengurangi penurunan kapasitas vital paksa. Dalam penelitian ini, diare merupakan efek samping yang paling umum dan lebih tinggi pada kelompok nintedanib dibandingkan dengan kelompok plasebo.

Nintedanib diberikan status obat piatu di AS oleh FDA untuk pengobatan fibrosis paru idiopatik pada Juni 2011 hingga 15 Oktober 2021.

### Kanker paru-paru
Nintedanib disetujui untuk terapi kombinasi kanker paru-paru non-sel kecil di Uni Eropa pada tahun 2014, dan disetujui untuk indikasi ini di wilayah lain di dunia.

Nintedanib diberikan status obat piatu di AS oleh FDA untuk pengobatan sklerosis sistemik (termasuk penyakit paru interstisial terkait) pada Juli 2016 hingga 6 September 2019.

### Penyakit paru interstisial lainnya
Obat ini telah mendapatkan status tinjauan prioritas dari FDA sebelum disetujui di AS pada 6 September 2019 untuk memperlambat laju penurunan fungsi paru pada pasien dengan penyakit paru interstisial terkait sklerosis sistemik (SSc-ILD). Obat ini merupakan pengobatan pertama yang disetujui FDA untuk kondisi paru langka ini. Efektivitas nintedanib untuk mengobati SSc-ILD dipelajari dalam uji coba acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo terhadap 576 subjek berusia 20–79 tahun dengan penyakit tersebut. Subjek menerima pengobatan selama 52 minggu, dengan beberapa subjek diobati hingga 100 minggu. Uji utama untuk efikasi mengukur kapasitas vital paksa, atau FVC, yang merupakan ukuran fungsi paru-paru, yang didefinisikan sebagai jumlah udara yang dapat dihembuskan paksa dari paru-paru setelah mengambil napas sedalam mungkin.  Mereka yang mengonsumsi nintedanib mengalami penurunan fungsi paru yang lebih sedikit dibandingkan dengan mereka yang mengonsumsi plasebo. Profil keamanan secara keseluruhan yang diamati pada kelompok pengobatan nintedanib konsisten dengan profil keamanan terapi yang diketahui. Kejadian buruk serius yang paling sering dilaporkan pada subjek yang diobati dengan nintedanib adalah pneumonia (2,8% nintedanib vs. 0,3% plasebo). Reaksi yang merugikan yang menyebabkan pengurangan dosis permanen dilaporkan pada 34% subjek yang diobati dengan nintedanib dibandingkan dengan 4% subjek yang diobati dengan plasebo. Diare merupakan reaksi merugikan yang paling sering menyebabkan pengurangan dosis permanen pada subjek yang diobati dengan nintedanib.

Keamanan dan efektivitas nintedanib untuk mengobati penyakit paru interstisial fibrosis kronis dengan fenotipe progresif pada orang dewasa dievaluasi dalam studi acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo yang melibatkan 663 orang dewasa. Usia rata-rata subjek adalah 66 tahun dan lebih banyak subjek laki-laki (54%) daripada perempuan. Uji utama untuk efektivitas adalah kapasitas vital paksa, yang merupakan ukuran fungsi paru-paru. Ini didefinisikan sebagai jumlah udara yang dapat dihembuskan paksa dari paru-paru setelah mengambil napas sedalam mungkin. Dalam periode 52 minggu, subjek menerima 150 miligram nintedanib dua kali sehari atau plasebo. Setelah 52 minggu, orang yang menerima nintedanib mengalami penurunan fungsi paru-paru yang lebih sedikit dibandingkan dengan mereka yang menerima plasebo.

Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) memberikan penunjukan tinjauan prioritas dan penunjukan terapi terobosan kepada nintedanib. FDA memberikan persetujuan Ofev kepada Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.

## Kegunaan medis
### Fibrosis paru idiopatik
Nintedanib digunakan untuk pengobatan fibrosis paru idiopatik. Obat ini telah terbukti memperlambat penurunan kapasitas vital paksa, dan juga meningkatkan kualitas hidup penderita. Nintedanib tidak meningkatkan kelangsungan hidup pada penderita IPF. Obat ini mengganggu proses seperti proliferasi fibroblas, diferensiasi, dan pembentukan matriks ekstraseluler. *National Institute for Health and Care Excellence* (NICE) merekomendasikan nintedanib pada kasus IPF dengan FVC 50-80% dari prediksi. NICE merekomendasikan penghentian terapi jika FVC seseorang menurun 10% atau lebih dalam periode 12 bulan, yang mengindikasikan perkembangan penyakit meskipun telah menjalani pengobatan.

### Kanker paru-paru
Obat ini juga digunakan dalam kombinasi dengan dosetaksel sebagai pengobatan lini kedua untuk pasien dewasa dengan kanker paru-paru non-sel kecil stadium lanjut, metastasis, atau rekuren lokal dengan histologi adenokarsinoma. Belum jelas bagaimana kombinasi ini dibandingkan dengan agen lini kedua lainnya karena perbandingannya belum dilakukan hingga tahun 2014.

## Kontraindikasi
Nintedanib dikontraindikasikan pada pasien dengan hipersensitivitas yang diketahui terhadap nintedanib, kacang tanah, atau kedelai. Nintedanib belum diuji pada pasien dengan gangguan fungsi hati sedang hingga berat. Mengingat obat ini dimetabolisme di hati, obat ini mungkin tidak aman untuk pasien tersebut. Nintedanib dapat digunakan pada populasi geriatri tanpa modifikasi dosis. Obat ini belum diteliti pada populasi anak-anak dan oleh karena itu tidak dapat diberikan pada pasien di bawah usia 18 tahun. Obat ini juga dikontraindikasikan pada kehamilan.

## Efek samping
Efek samping umum yang dilaporkan dengan nintedanib meliputi anoreksia, mual, muntah, diare, nyeri perut, perforasi gastrointestinal, penurunan berat badan, tromboemboli arteri (termasuk infark miokard), perdarahan, hipotiroidisme, peningkatan enzim hati, dan sakit kepala. Efek samping gastrointestinal berkurang ketika nintedanib diberikan bersamaan dengan makanan.

Efek samping yang diamati dengan nintedanib memburuk dengan dosis yang lebih tinggi. Karena alasan ini, uji coba selanjutnya menggunakan dosis yang lebih rendah dengan efektivitas klinis yang sama.

## Farmakologi

### Mekanisme aksi
Nintedanib secara kompetitif menghambat tirosin kinase nonreseptor (nRTK) dan tirosin kinase reseptor (RTK). Target NRTK nintedanib meliputi Lck, Lyn, dan Src. Target RTK nintedanib meliputi reseptor faktor pertumbuhan turunan trombosit (PDGFR) α dan β; reseptor faktor pertumbuhan fibroblas (FGFR) 1, 2, dan 3; reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGFR) 1, 2, dan 3; dan FLT3. Penggunaannya pada IPF didasarkan pada penghambatannya terhadap PDGFR, FGFR, dan VEGFR, yang meningkatkan proliferasi, migrasi, dan transformasi fibroblas.

### Farmakokinetik

Hanya sebagian kecil nintedanib yang diminum yang diserap di usus, sebagian karena protein transpor (seperti glikoprotein P) yang memindahkan zat tersebut kembali ke lumen. Dikombinasikan dengan efek lintas pertama yang tinggi, hal ini menghasilkan bioavailabilitas oral sekitar 4,7% dengan tablet 100&nbsp;mg. Obat ini mencapai kadar plasma puncak dalam 2 hingga 4 jam setelah pemberian oral dalam bentuk kapsul gelatin lunak.

Nintedanib terutama diinaktivasi oleh esterase yang memecah metil ester, menghasilkan bentuk asam karboksilat bebas, yang kemudian diglukuronidasi oleh uridindifosfat-glukuronosiltransferase dan sebagian besar diekskresikan melalui empedu dan feses. Tidak ada metabolisme relevan yang dimediasi oleh sitokrom P450 yang diamati.

Western blot menunjukkan bahwa Nintedanib telah mempertahankan penghambatan fosforilasi reseptor selama setidaknya 32 jam.

### Interaksi
Nintedanib adalah substrat dari transporter glikoprotein P yang memindahkan zat yang diserap kembali ke lumen usus. Penghambat glikoprotein P ketokonazol diketahui meningkatkan kadar nintedanib dalam plasma darah sebanyak 1,8 kali lipat; Penghambat lain seperti eritromisin atau siklosporin diperkirakan memiliki efek serupa. Di sisi lain, penginduksi glikoprotein P rifampisin mengurangi kadar plasma nintedanib hingga setengahnya; penginduksi lain seperti karbamazepin, fenitoin, atau *St. John's Wort* mungkin juga menurunkan kadar plasma.

## Kimia

Obat ini digunakan dalam bentuk garamnya dengan asam etanasulfonat. Garam ini (nintedanib esilat) adalah padatan kristal berwarna kuning yang meleleh pada suhu 244&nbsp;°C (471&nbsp;°F) hingga 251&nbsp;°C (484&nbsp;°F). Obat ini memiliki kelarutan yang buruk dalam air, dan kelarutan yang agak lebih baik dalam dimetil sulfoksida pada 25 g/L.

## Masyarakat dan budaya
### Status hukum
Pada bulan Februari 2024, Komite Produk Obat untuk Penggunaan Manusia dari Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) memberikan opini positif, merekomendasikan pemberian izin edar untuk produk obat Nintedanib Accord untuk pengobatan orang dewasa dengan fibrosis paru idiopatik, penyakit paru interstisial fibrosis kronis (ILD) lainnya dengan fenotipe progresif, dan penyakit paru interstisial terkait sklerosis sistemik (SSc-ILD). Pemohon untuk produk obat ini adalah Accord Healthcare S.L.U. Nintedanib Accord adalah obat generik Ofev, yang telah mendapatkan izin edar di Uni Eropa sejak Januari 2015.

### Nama merek
Boehringer menggunakan nama merek Ofev untuk memasarkan nintedanib untuk fibrosis paru idiopatik, dan Vargatef untuk memasarkan obat kanker paru.

## Penelitian
Uji coba fase II menyelidiki efek nintedanib pada pasien kanker kandung kemih, kanker usus metastasis, kanker hati, dan tumor otak glioblastoma multiforme.

Uji coba Fase III yang diselesaikan pada tahun 2015 menyelidiki penggunaan nintedanib dalam kombinasi dengan karboplatin dan paklitaksel]] sebagai pengobatan lini pertama untuk pasien kanker ovarium.

## Referensi