Ivabradin

**Ivabradin** adalah obat penghambat arus (I*f*) alat pacu jantung yang digunakan untuk penanganan simtomatik nyeri dada dan gagal jantung yang berhubungan dengan jantung. Pasien yang memenuhi syarat untuk penggunaan ivabradin untuk gagal jantung kongestif adalah pasien yang mengalami gagal jantung simtomatik, dengan fraksi ejeksi yang berkurang, dan denyut jantung minimal 70 bpm, serta kondisi yang tidak dapat ditangani sepenuhnya oleh penghalang beta.

Ivabradin bekerja dengan memungkinkan kronotropi negatif pada struktur sinoatrial, sehingga mengurangi detak jantung melalui penghambatan spesifik arus alat pacu jantung. Obat ini bekerja dengan mekanisme yang berbeda dari penghalang beta dan penghalang saluran kalsium, dua golongan obat jantung antiangina yang umum diresepkan. Ivabradin tidak memiliki sifat inotropik yang nyata dan mungkin merupakan agen kardiotonik.
## Kegunaan medis
Obat ini digunakan untuk pengobatan simtomatik angina pektoris stabil kronis pada pasien dengan ritme sinus normal yang tidak dapat mengonsumsi penghalang beta. Obat ini juga digunakan di luar label dalam pengobatan takikardia sinus yang tidak tepat (IST). Ivabradin merupakan pilihan farmakologis untuk mengendalikan denyut jantung dan ritme tanpa efek samping terkait pada pasien CABG pascaoperasi dengan IST.

### Nyeri dada
Ivabradine sama efektifnya dengan penghalang beta atenolol dan sebanding dengan amlodipin dalam penanganan angina stabil kronis, sebagaimana dibuktikan oleh peningkatan durasi latihan total dalam uji coba non-inferioritas, sehingga dapat menjadi terapi alternatif bagi mereka yang tidak dapat mentoleransi terapi konvensional. Pada orang yang tidak cukup tertangani dengan penghalang beta untuk angina mereka, menambahkan ivabradin dapat lebih lanjut mengurangi denyut jantung dan meningkatkan durasi latihan total.

### Gagal jantung
Ivabradine digunakan dalam kombinasi dengan penghalang beta pada orang dengan gagal jantung dengan LVEF kurang dari 35 persen yang tidak terkontrol secara memadai dengan penghalang beta saja dan yang denyut jantungnya melebihi 70 denyut per menit. Pada orang yang gagal jantungnya tidak ditangani secara memadai dengan penghalang beta, menambahkan ivabradin menurunkan risiko rawat inap karena gagal jantung.

### Takikardia
Penggunaan klinis ivabradin didasarkan pada mekanisme kerjanya pada jaringan nodus sinoatrial di mana ia secara selektif menghambat arus fung (*I<sub>f</sub>*) dan menghasilkan penurunan denyut jantung.

Penggunaan ivabradin yang paling sering dalam elektrofisiologi adalah untuk pengobatan takikardia sinus yang tidak tepat. Penggunaannya untuk takikardia sinus yang tidak tepat bukanlah indikasi yang disetujui oleh Badan Pengawas Obat Eropa atau Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat untuk ivabradin.

Obat ini telah digunakan secara eksperimental untuk pengobatan sindrom takikardia ortostatik postural pada pasien dengan COVID-19 jangka panjang.

## Kontraindikasi
Ivabradin dikontraindikasikan pada sindrom sinus sakit. Obat ini juga tidak boleh digunakan bersamaan dengan penghambat poten CYP3A4, termasuk antijamur azola (seperti ketokonazol), antibiotik makrolida, nefazodon, serta obat antiretroviral nelfinavir dan ritonavir.

Penggunaan ivabradin dengan verapamil atau diltiazem dikontraindikasikan.

## Efek samping
Secara keseluruhan; 14,5% pasien yang mengonsumsi ivabradin mengalami fenomena bercahaya (oleh pasien yang digambarkan sebagai sensasi peningkatan kecerahan dalam bidang visual yang dipertahankan sepenuhnya). Hal ini mungkin disebabkan oleh penyumbatan saluran ion I*h* di retina, yang sangat mirip dengan I*f* jantung. Gejala-gejala ini ringan, sementara, dan sepenuhnya reversibel. Dalam studi klinis, sekitar 1% dari semua pasien harus menghentikan obat karena sensasi ini, yang terjadi rata-rata 40 hari setelah obat dimulai.

Dalam uji klinis besar, bradikardia (detak jantung yang sangat lambat) terjadi pada 2% dan 5% pasien yang mengonsumsi ivabradin dengan dosis masing-masing 7,5 dan 10&nbsp;mg (dibandingkan dengan 4,3% pada mereka yang mengonsumsi atenolol). Sakit kepala dilaporkan terjadi pada 2,6 hingga 4,8 persen kasus. Reaksi obat yang merugikan lainnya yang umum (1–10% pasien) termasuk blok AV derajat pertama, ekstrasistol ventrikel, pusing dan/atau penglihatan kabur.

## Mekanisme kerja
Ivabradin bekerja pada arus ion I*f* (*f* untuk *funny*, disebut demikian karena memiliki sifat yang tidak biasa dibandingkan dengan sistem arus lain yang dikenal pada saat penemuannya), yang banyak diekspresikan di nodus sinoatrial. I*f* adalah arus masuk campuran Na+–K+ yang diaktifkan oleh hiperpolarisasi dan dimodulasi oleh sistem saraf otonom. Ini adalah salah satu arus ionik terpenting untuk mengatur aktivitas alat pacu jantung di nodus sinoatrial (SA). Ivabradin secara selektif menghambat arus I*f* alat pacu jantung dengan cara yang bergantung pada dosis. Memblokir saluran ini mengurangi aktivitas alat pacu jantung, secara selektif memperlambat denyut jantung dan memberikan lebih banyak waktu bagi darah untuk mengalir ke miokardium. Dengan menghambat saluran I*f*, ivabradin mengurangi denyut jantung dan beban kerja pada jantung. Ini relevan dalam penggunaan obat untuk mengobati angina serta gagal jantung kongestif. Hal ini berbeda dengan obat penurun denyut jantung lain yang umum digunakan, seperti penghalang beta dan penghalang saluran kalsium, yang tidak hanya mengurangi denyut jantung, tetapi juga kontraktilitas jantung. Mengingat penurunan denyut jantung yang selektif tanpa kehilangan kontraktilitas, ivabradin mungkin terbukti efektif untuk pengobatan gagal jantung kongestif dengan fraksi ejeksi yang berkurang.

Ivabradin berikatan dengan reseptor HCN4 (saluran 4 bergerbang nukleotida siklik yang diaktifkan oleh hiperpolarisasi kalium/natrium), memanfaatkan residu Y506, F509, dan I510.

## Uji klinis
### Penyakit arteri koroner
Studi BEAUTIFUL merandomisasi lebih dari 10.917 pasien yang memiliki penyakit arteri koroner stabil dan disfungsi ventrikel kiri (fraksi ejeksi < 40%). Ivabradin tidak menunjukkan penurunan signifikan pada titik akhir komposit primer kematian kardiovaskular, rawat inap karena serangan jantung akut, dan rawat inap karena gagal jantung yang baru muncul atau memburuk. Namun, pada subkelompok pasien yang telah ditentukan sebelumnya dengan denyut jantung awal lebih dari 70 bpm, ivabradin secara signifikan mengurangi titik akhir sekunder berikut:
*Kejadian koroner sebesar 22% (P=0,023)
*Serangan jantung fatal dan nonfatal sebesar 36% (P=0,001)
*Revaskularisasi koroner sebesar 30% (P=0,016).

Hasil ini terlihat pada terapi kombinasi dengan penghalang beta, dan terbukti aman dan efektif dalam meningkatkan luaran penyakit arteri koroner pada pasien dengan denyut jantung 70 bpm atau lebih.

Uji coba SIGNIFY merandomisasi 19.102 pasien dengan penyakit arteri koroner stabil dan denyut jantung meningkat lebih dari 70 denyut per menit untuk diberikan intervensi ivabradin atau plasebo sebagai tambahan terapi standar. Ivabradin tidak secara signifikan meningkatkan luaran sekunder pada kelompok pasien, tetapi menunjukkan penurunan denyut jantung. Dibandingkan dengan studi SHIFT, penurunan kematian kardiovaskular atau rawat inap juga ditunjukkan dan oleh karena itu harus dipertimbangkan ketika terapi tambahan dipertimbangkan.

### Gagal jantung kronis
Dalam studi SHIFT, ivabradin secara signifikan mengurangi risiko titik akhir komposit primer rawat inap akibat perburukan gagal jantung atau kematian kardiovaskular sebesar 18% (P<0,0001) dibandingkan dengan plasebo di atas terapi optimal. Manfaat ini diamati setelah 3 bulan pengobatan. SHIFT juga menunjukkan bahwa pemberian ivabradin kepada pasien gagal jantung secara signifikan mengurangi risiko kematian akibat gagal jantung sebesar 26% (P=0,014) dan rawat inap karena gagal jantung sebesar 26% (P<0,0001). Perbaikan luaran diamati di seluruh subkelompok yang telah ditentukan sebelumnya: perempuan dan laki-laki, dengan atau tanpa penghalang beta saat pengacakan, pasien di bawah dan di atas 65 tahun, dengan gagal jantung dengan etiologi iskemik atau non-iskemik, NYHA kelas II atau kelas III, IV, dengan atau tanpa diabetes melitus, dan dengan atau tanpa hipertensi. Sebuah tinjauan Cochrane tahun 2020 tidak menemukan perbedaan dalam mortalitas kardiovaskular dan efek samping serius antara pengobatan jangka panjang dengan ivabradin dan plasebo/perawatan biasa/tanpa pengobatan pada peserta dengan gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang berkurang.

Catatan peringatan perlu ditekankan.  Meskipun diindikasikan untuk gagal jantung kronis pada pasien yang secara klinis stabil, ivabradin tidak diindikasikan pada gagal jantung akut di mana peningkatan denyut jantung merupakan indikator cadangan jantung. Penggunaan Ivabradin yang sembarangan dapat menyebabkan ketidakstabilan pada pasien ini.

## Masyarakat dan budaya
### Persetujuan
Ivabradin disetujui oleh Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) pada tahun 2005, dan oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada tahun 2015.

### Dugaan konflik kepentingan
Menurut sebuah dokumenter dan artikel dari saluran media Denmark TV2 pada bulan September 2024, mantan presiden *[[European Society of Cardiology]]* pada tahun 2006-2008, Profesor Kim Fox, memiliki konflik kepentingan terkait uji klinis ivabradin dan rekomendasinya berdasarkan uji klinis tersebut. Menurut TV2, Fox dan mitranya mendirikan sebuah perusahaan, Heart Research Ltd., yang melakukan uji klinis dan menerima pembayaran dari industri farmasi, yang memungkinkan mereka memperoleh total keuntungan sebesar 500 juta DKK (67 juta euro) selama tahun 2003-2015, sebagian besar berasal dari kerja sama dengan perusahaan farmasi Prancis Servier. Menurut penelitian TV2 tentang laporan keuangan perusahaan, dalam periode 2004-2006, pasangan itu menerima gaji lebih dari 20 juta DKK (2,7 juta euro) dari perusahaan mereka, sementara selama periode yang sama Kim Fox adalah ketua gugus tugas yang merekomendasikan ivabradin, dan sebagai presiden Masyarakat Kardiologi Eropa, ia juga memiliki peran dalam menyajikan hasil penelitian dan merekomendasikan ivabradin sebagai pengobatan "standar emas" pada konferensi kardiologi Eropa pada tahun 2008. Karsten Juhl Jørgensen, profesor kedokteran dan pakar konflik kepentingan di Universitas Odense dan Nordic Cochrane Centre, berkomentar bahwa konflik kepentingan tersebut "mungkin yang terbesar yang pernah dilihatnya".  Kepala dokter Denmark, Niels Holmark Andersen, berkomentar bahwa konflik kepentingan Fox "berkekuatan oligarki" dan "induk dari semua konflik kepentingan" karena Fox terlibat dalam semua bagian proses, bahwa hasil klinis tidak mendukung klaim keunggulan obat yang memiliki efek samping serius, dan lebih lanjut bahwa Servier telah memasarkan ivabradin "secara agresif" dan menawarkan perjalanan eksklusif kepada para dokter ke kastil-kastil di Prancis untuk mempromosikan obat tersebut selama dekade 2000-2010.

### Nama
Obat ini dipasarkan oleh Amgen dengan merek Corlanor di Amerika Serikat, dan oleh Servier di seluruh dunia dengan merek Procoralan (di seluruh dunia), Coralan (di Hong Kong, Singapura, Australia, dan beberapa negara lain), Corlentor (di Armenia, Spanyol, Italia, dan Rumania), Lancora (di Kanada), dan Coraxan (di Rusia dan Serbia). Obat ini juga dipasarkan di India dengan merek dagang Ivabrad dan Ivabid. Di Iran, obat ini dijual dengan merek dagang "bradix", IVAMAC, dan Bradia. Dalam pengembangannya, ivabradin dikenal sebagai S-16257.

## Referensi

## Pranala luar