Saksagliptin

**Saksagliptin** adalah obat hipoglikemik oral (obat diabetes) dari kelas penghambat dipeptidil peptidase-4 (DPP-4). Pengembangan awal hanya dilakukan oleh Bristol Myers Squibb; pada tahun 2007 AstraZeneca bergabung dengan Bristol-Myers Squibb untuk mengembangkan senyawa akhir dan berkolaborasi dalam pemasaran obat ini.

Pada bulan April 2016, FDA AS menambahkan peringatan tentang peningkatan risiko gagal jantung. Peringatan ini berdasarkan data dalam sebuah artikel yang menyimpulkan bahwa "penghambatan DPP-4 dengan saksagliptin tidak meningkatkan atau menurunkan tingkat kejadian iskemik, meskipun tingkat rawat inap karena gagal jantung meningkat. Meskipun saksagliptin meningkatkan kontrol glikemik, pendekatan lain diperlukan untuk mengurangi risiko kardiovaskular pada pasien diabetes melitus."

## Penggunaan medis
Saksagliptin digunakan sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan obat lain untuk pengobatan diabetes melitus tipe 2. Obat ini tampaknya tidak menurunkan risiko serangan jantung atau strok. Satu penelitian menunjukkan risiko rawat inap karena gagal jantung sebesar 3,5% dibandingkan dengan 2,8% pada kelompok yang dikontrol dengan plasebo. Seperti penghanbat DPP-4 lainnya, obat ini memiliki kemampuan menurunkan HbA1c yang relatif sederhana, dikaitkan dengan risiko hipoglikemia yang relatif rendah, dan tidak menyebabkan penambahan berat badan.

Saksagliptin meningkatkan kadar HbA1c rata-rata (dibandingkan dengan plasebo) dalam uji coba selama 24 minggu pada orang dengan diabetes tipe 2. Terapi kombinasi menggunakan saksagliptin dengan metformin lebih efektif daripada monoterapi saksagliptin atau metformin. Ketika manfaat relatif dari peningkatan dosis sulfonilurea atau penambahan saksagliptin dinilai dalam sebuah penelitian terhadap 768 pasien, pengobatan kombinasi terbukti memiliki dampak yang jauh lebih besar pada glukosa darah puasa dibandingkan dengan peningkatan dosis glibenklamid yang diuji saja.

## Efek samping
Pada mereka yang mengonsumsi sulfonilurea, terdapat peningkatan risiko gula darah rendah.

3 reaksi merugikan terlihat lebih tinggi pada saksagliptin dibandingkan plasebo. Tabel 1: Reaksi Merugikan (Terlepas dari Penilaian Peneliti tentang Kausalitas) dalam Uji Coba Terkendali Plasebo* Dilaporkan pada ≥ 5% Pasien yang Diobati dengan saksagliptin 5&nbsp;mg dan Lebih Umum daripada Pasien yang Diobati dengan Plasebo.

*5 uji coba terkontrol plasebo mencakup dua uji coba monoterapi dan satu uji coba terapi kombinasi tambahan dengan masing-masing berikut: metformin, tiazolidindion, atau gliburida. Tabel menunjukkan data 24 minggu tanpa memperhitungkan penyelamatan glikemik.

Dalam uji coba hasil kardiovaskular, pengobatan saksagliptin menyebabkan sedikit peningkatan risiko rawat inap karena gagal jantung. Saksagliptin dapat menyebabkan nyeri sendi yang parah dan melumpuhkan. Saksagliptin dapat meningkatkan risiko gagal jantung.

### Tolerabilitas
Baik monoterapi maupun terapi kombinasi dengan agen lain, secara umum saksagliptin ditoleransi dengan baik dalam uji klinis.

### Pankreatitis dan kanker pankreas
Hubungan kelas penghambat DPP-IV dengan masalah pankreas telah diusulkan, terutama berdasarkan laporan kasus yang terkait dengan penghambat DPP-IV sitagliptin dan beberapa mimetik inkretin termasuk eksenatida. Sebuah studi tahun 2013 tentang penghambat DPP-4 sitagliptin melaporkan menemukan "perubahan yang mengkhawatirkan di pankreas tikus yang dapat menyebabkan kanker pankreas". Makalah kedua oleh penulis yang sama melaporkan peningkatan lesi prakanker di pankreas donor organ yang telah mengonsumsi penghambat GLP-1. Menanggapi laporan ini, FDA Amerika Serikat dan Badan Pengawas Obat Eropa masing-masing melakukan tinjauan independen terhadap semua data klinis dan praklinis yang terkait dengan kemungkinan hubungan penghambat DPP-IV dengan kanker pankreas. Dalam surat bersama kepada *New England Journal of Medicines*, kedua lembaga tersebut menyatakan bahwa "Kedua lembaga tersebut setuju bahwa pernyataan mengenai hubungan kausal antara obat-obatan berbasis inkretin dan pankreatitis atau kanker pankreas, sebagaimana yang diungkapkan baru-baru ini dalam literatur ilmiah dan di media, tidak konsisten dengan data terkini. FDA dan EMA belum mencapai kesimpulan akhir saat ini mengenai hubungan kausal tersebut. Meskipun keseluruhan data yang telah ditinjau memberikan kepastian, pankreatitis akan terus dianggap sebagai risiko yang terkait dengan obat-obatan ini hingga lebih banyak data tersedia; kedua lembaga tersebut terus menyelidiki sinyal keamanan ini."

Gugatan hukum telah diajukan di mana penggugat yang mengembangkan kanker pankreas mengklaim bahwa penghambat DPP-IV atau inkretin memiliki peran kausatif dalam perkembangan kanker mereka.

## Produksi
Sintesis saksagliptin oleh BristolMyers Squibb melalui penggabungan amida N-Boc-3-hidroksiadamantilglisina (**2**) dan metanoprolineamida (**3**) dengan EDC. Yang pertama tersedia secara komersial, sedangkan yang terakhir tersedia sebagai analog N-Boc. Bagian prolineamida kemudian didehidrasi dengan trifluoroasetat anhidrida untuk menghasilkan sianida sebagai ester trifluoroasetat yang dihidrolisis. Penghapusan gugus pelindung Boc, diikuti oleh netralisasi menghasilkan produk yang diinginkan (**1**):

:

## Farmakologi
Saksagliptin merupakan bagian dari golongan obat diabetes yang disebut penghambat dipeptidil peptidase-4 (DPP-4). DPP-4 merupakan enzim yang memecah hormon inkretin. Sebagai penghambat DPP-4, saksagliptin memperlambat pemecahan hormon inkretin, sehingga meningkatkan kadar hormon tersebut dalam tubuh. Peningkatan hormon inkretin inilah yang bertanggung jawab atas tindakan menguntungkan saksagliptin, termasuk meningkatkan produksi insulin sebagai respons terhadap makanan dan menurunkan laju glukoneogenesis di hati.

Peran dipeptidil peptidase-4 dalam regulasi glukosa darah diperkirakan melalui degradasi GIP dan degradasi GLP-1.

## Perizinan
Aplikasi Obat Baru untuk saksagliptin dalam pengobatan diabetes tipe 2 diajukan ke FDA pada bulan Juni 2008. Aplikasi ini didasarkan pada program pengembangan obat dengan 8 uji coba acak: 1 studi fase 2 dosis-berkisar (2,5–100&nbsp;mg/hari); 6 fase 3, uji coba terkontrol 24 minggu dengan tindak lanjut terkontrol tambahan dari 12 hingga 42 bulan, *double-blind* secara menyeluruh; dan satu uji coba mekanisme kerja 12 minggu dengan periode tindak lanjut 2 tahun. FDA menyetujui saksagliptin pada tanggal 31 Juli 2009. Saksagliptin dilisensikan untuk digunakan di seluruh Uni Eropa oleh Badan Pengawas Obat Eropa pada tanggal 1 Desember 2009. Bristol Myers Squibb mengumumkan pada tanggal 27 Desember 2006 bahwa Otsuka Pharmaceutical Co. telah diberikan hak eksklusif untuk mengembangkan dan mengomersialkan senyawa ini di Jepang. Berdasarkan perjanjian lisensi, Otsuka akan bertanggung jawab atas semua biaya pengembangan, tetapi Bristol Myers Squibb tetap memiliki hak untuk mempromosikan saksagliptin bersama Otsuka di Jepang. Selanjutnya, pada tanggal 11 Januari 2007 diumumkan bahwa Bristol Myers Squibb dan AstraZeneca akan bekerja sama untuk menyelesaikan pengembangan obat ini dan pemasaran selanjutnya.

## Referensi

## Pranala luar
* 
*