Ritonavir

**Ritonavir** adalah obat antiretroviral yang digunakan bersama dengan obat lain untuk mengobati HIV/AIDS. Pengobatan kombinasi ini dikenal sebagai terapi antiretroviral yang sangat aktif (HAART). Ritonavir adalah penghambat protease, meskipun sekarang obat ini terutama berfungsi untuk meningkatkan potensi penghambat protease lainnya. Obat ini juga dapat digunakan dalam kombinasi dengan obat lain untuk mengobati hepatitis C dan COVID-19. Obat ini digunakan dengan cara diminum.

Efek samping umum ritonavir meliputi mual, muntah, kehilangan nafsu makan, diare, serta mati rasa pada tangan dan kaki. Efek samping serius meliputi komplikasi hati, pankreatitis, reaksi alergi, dan aritmia. Interaksi serius dapat terjadi dengan sejumlah obat lain termasuk amiodaron dan simvastatin. Pada dosis rendah, obat ini dianggap dapat diterima untuk digunakan selama kehamilan. Ritonavir termasuk golongan penghambat protease. Namun, obat ini juga umum digunakan untuk menghambat enzim yang memetabolisme penghambat protease lainnya. Penghambatan ini memungkinkan penggunaan dosis yang lebih rendah.

Ritonavir dipatenkan pada tahun 1989 dan mulai digunakan dalam dunia medis pada tahun 1996. Obat ini tercantum dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.

## Sejarah

Ritonavir dijual sebagai Norvir oleh AbbVie, Inc. Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyetujui ritonavir pada tanggal 1 Maret 1996, Sebagai hasil dari pengenalan "terapi antiretroviral yang sangat aktif", tingkat kematian tahunan terkait HIV di AS turun dari lebih dari 50.000 menjadi sekitar 18.000 selama periode dua tahun.

Pada tahun 2014, FDA menyetujui kombinasi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir untuk pengobatan virus hepatitis C (HCV) genotipe 4.

Setelah dimulainya pandemi COVID pada tahun 2020, banyak antivirus termasuk penghambat protease secara umum dan ritonavir secara khusus, digunakan kembali dalam upaya untuk mengobati infeksi baru tersebut. Lopinavir/ritonavir ditemukan tidak bekerja pada COVID-19 yang parah. Skrining virtual yang diikuti oleh analisis dinamika molekuler memperkirakan ritonavir menghambat pengikatan protein spike (S) SARS-CoV-2 ke reseptor enzim pengubah angiotensin 2 (hACE2) manusia, yang sangat penting untuk masuknya virus ke dalam sel manusia.

Akhirnya pada tahun 2021, kombinasi ritonavir dengan nirmatrelvir, penghambat protease mirip 3C yang baru dikembangkan untuk pengobatan COVID-19. Ritonavir berfungsi untuk memperlambat metabolisme nirmatrelvir oleh enzim sitokrom untuk mempertahankan konsentrasi sirkulasi obat utama yang lebih tinggi. Pada bulan November tahun itu, Pfizer mengumumkan hasil fase 2/3 yang positif, termasuk pengurangan rawat inap sebesar 89% ketika diberikan dalam waktu tiga hari setelah timbulnya gejala.

## Kegunaan dalam medis
### HIV
Ritonavir diindikasikan dalam kombinasi dengan agen antiretroviral lain untuk pengobatan pasien yang terinfeksi HIV-1. Meskipun awalnya dikembangkan sebagai pengobatan antivirus independen, obat ini paling umum digunakan sebagai penambah farmakokinetika, untuk meningkatkan konsentrasi plasma antiretroviral lain. Ritonavir efektif dalam mencegah replikasi HIV-1. Penghambat protease termasuk ritonavir secara efektif memblokir HIV-1 protease, enzim penting dalam siklus reproduksi HIV-1.

### COVID-19
Dua penghambat SARS-CoV-2 3CL<sup>pro</sup> dikemas dengan ritonavir untuk meningkatkan konsentrasi darahnya.

Pada bulan Desember 2021, kombinasi nirmatrelvir dan ritonavir diberikan otorisasi penggunaan darurat oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) untuk pengobatan penyakit virus corona COVID-19. Obat-obatan yang dikemas bersama tersebut dijual dengan merek dagang Paxlovid. Paxlovid tidak diizinkan untuk pencegahan prapajanan atau pascapajanan COVID-19 atau untuk memulai pengobatan bagi mereka yang memerlukan rawat inap karena COVID-19 yang parah atau kritis. Pada tanggal 31 Desember 2021, Badan Pengatur Obat-obatan dan Produk Kesehatan Britania Raya (MHRA) menyetujui kombinasi yang sama "untuk orang dengan COVID-19 ringan hingga sedang yang berisiko tinggi mengalami COVID-19 yang parah".

Pada bulan Januari 2023, simnotrelvir/ritonavir disetujui secara bersyarat oleh Badan Pengawas Produk Medis Nasional Cina (NMPA) untuk COVID-19.

### Kegunaan lain
Penggunaan ritonavir sebagai penghambat CYP3A juga terlihat dalam obat Hepatitis C ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

## Efek samping
Bila diberikan pada dosis awal yang lebih tinggi yang efektif untuk terapi anti-HIV, efek samping ritonavir adalah seperti yang ditunjukkan di bawah ini.

*Astenia, malaise
*Diare
*Mual dan muntah
*Nyeri perut
*Pusing
*Insomnia
*Gagal ginjal
*Berkeringat
*Kelainan pengecapan
*Efek metabolik, termasuk
**Hiperkolesterolemia
**Hipertrigliseridemia
**Peningkatan transaminase
**Peningkatan kreatin kinase

### Reaksi obat yang merugikan
Ritonavir menunjukkan aktivitas hati. Obat ini menginduksi CYP1A2 serta menghambat CYP3A4 dan CYP2D6. Terapi ritonavir bersamaan dengan berbagai obat dapat mengakibatkan interaksi obat yang serius dan terkadang fatal.

Karena menjadi penghambat kuat (yang menyebabkan setidaknya peningkatan lima kali lipat dalam nilai AUC plasma, atau lebih dari 80% penurunan pembersihan) dari kedua enzim sitokrom P450 CYP2D6 dan CYP3A4, ritonavir dapat secara signifikan memperkuat dan memperpanjang waktu paruh dan/atau meningkatkan konsentrasi darah fenobarbital, primidon, karbamazepin, fenitoin, penghambat PDE5 seperti sildenafil, opioid seperti hidrokodon, oksikodon, petidin dan fentanil, agen antiaritmia seperti amiodaron, propafenon dan disopiramid, imunosupresan seperti takrolimus, voklosporin dan sirolimus, neuroleptik seperti klozapin, lurasidon dan pimozid, serta beberapa agen kemoterapi, benzodiazepin dan beberapa turunan ergot. FDA telah mengeluarkan peringatan dalam bentuk kotak untuk jenis interaksi obat ini.

Induktor CYP3A4 dapat melawan efek penghambatan ritonavir dan menyebabkan penurunan drastis kadar obat "yang ditingkatkan", sehingga meningkatkan risiko timbulnya resistensi obat. Penghambat CYP3A4 lainnya mungkin memiliki efek aditif dengan ritonavir, yang menyebabkan peningkatan kadar obat.

## Farmakologi

### Farmakodinamik
Ritonavir awalnya dikembangkan sebagai penghambat HIV-1 protease, salah satu dari keluarga penghambat molekul kecil simetris pseudo-*C*.

Ritonavir jarang digunakan untuk aktivitas antivirusnya sendiri tetapi tetap banyak digunakan sebagai penguat penghambat protease lainnya. Lebih khusus lagi, ritonavir digunakan untuk menghambat enzim tertentu, di usus, hati, dan di tempat lain, yang biasanya memetabolisme penghambat protease, sitokrom P450-3A4 (CYP3A4). Obat ini mengikat dan menghambat CYP3A4, sehingga dosis rendah dapat digunakan untuk meningkatkan penghambat protease lainnya. Penemuan ini secara drastis mengurangi efek samping dan meningkatkan kemanjuran penghambat protease dan HAART. Akan tetapi, karena peran umum CYP3A4 dalam metabolisme ksenobiotik, pemberian dosis dengan ritonavir juga memengaruhi kemanjuran banyak obat lain, yang menambah tantangan dalam meresepkan obat secara bersamaan.

### Farmakokinetik
Ritonavir pada dosis 200&nbsp;mg mencapai konsentrasi plasma maksimum dalam waktu sekitar 3 jam dan memiliki waktu paruh 3-4 jam. Yang penting, farmakokinetika Ritonavir tidak linier—waktu paruh meningkat pada dosis yang lebih tinggi atau di bawah dosis berulang. Misalnya, waktu paruh tablet 500&nbsp;mg adalah 4-6 jam, bukan 3-4 jam untuk tablet 200&nbsp;mg. Obat ini memiliki bioavailabilitas yang tinggi tetapi sekitar 20% hilang karena metabolisme lintas pertama. Kapsul Rivonavir tidak diserap secepat tablet Ritonavir dan mungkin menunjukkan bioavailabilitas yang berbeda.

Ritonavir terbukti memiliki potensi *[[in vitro]]* sebesar EC50=0,02 μM pada protease HIV-1 dan konsentrasi yang sangat berkelanjutan dalam plasma setelah pemberian oral pada beberapa spesies tikus.

## Kimia
Ritonavir awalnya berasal dari molekul kecil yang cukup kuat dan dapat diserap secara oral, yakni A-80987. Kelompok heterosiklik P3 dan P2′ dari A-80987 didesain ulang untuk membuat analog, yang sekarang dikenal sebagai ritonavir, dengan sifat farmakokinetik yang lebih baik dari aslinya.

Rincian lengkap sintesis ritonavir pertama kali dipublikasikan oleh para ilmuwan dari Abbott Laboratories.

:

Pada langkah pertama yang ditunjukkan, aldehida yang berasal dari fenilalanina diolah dengan debu seng dengan adanya vanadium(III) klorida. Hal ini menghasilkan reaksi penggandengan pinakol yang mendimerisasi bahan tersebut untuk menghasilkan zat antara yang diubah menjadi epoksidanya dan kemudian direduksi menjadi (2S,3S,5S)-2,5-diamino-1,6-difenilheksan-3-ol. Yang penting, hal ini mempertahankan stereokimia absolut dari prekursor asam amino. Diamina kemudian diperlakukan secara berurutan dengan dua turunan tiazol, masing-masing dihubungkan oleh ikatan amida, untuk menghasilkan ritonavir.

## Polimorfisme dan penarikan pasar sementara
Ritonavir awalnya tersedia dalam bentuk kapsul yang tidak memerlukan pendinginan. Kapsul ini berisi bentuk kristal ritonavir yang sekarang disebut bentuk I. Namun, seperti banyak obat lainnya, ritonavir kristal dapat menunjukkan polimorfisme, yaitu molekul yang sama dapat mengkristal menjadi lebih dari satu jenis kristal, atau polimorf, yang masing-masing mengandung molekul berulang yang sama tetapi dalam kemasan/susunan kristal yang berbeda. Kelarutan dan bioavailabilitas dapat bervariasi dalam susunan yang berbeda, dan ini diamati untuk bentuk I dan II ritonavir.

Selama pengembangan, ritonavir diperkenalkan pada tahun 1996, hanya bentuk kristal yang sekarang disebut bentuk I yang ditemukan. Namun, pada tahun 1998, polimorf yang lebih stabil (bentuk II) ditemukan dengan energi bebas Gibbs yang lebih rendah. Bentuk kristal yang lebih stabil ini kurang larut, yang mengakibatkan bioavailabilitas yang jauh lebih rendah. Bioavailabilitas oral obat yang terganggu menyebabkan penarikan sementara formulasi kapsul oral dari pasaran. Sebagai konsekuensi dari fakta bahwa bahkan sejumlah kecil bentuk II dapat mengakibatkan konversi bentuk I yang lebih bioavailabilitasnya menjadi bentuk II, keberadaan bentuk II mengancam kehancuran persediaan formulasi kapsul oral ritonavir yang ada; dan memang, bentuk II ditemukan di jalur produksi, yang secara efektif menghentikan produksi ritonavir. Abbott (sekarang AbbVie) menarik kapsul dari pasaran, dan dokter yang meresepkan didorong untuk beralih ke suspensi Norvir. Diperkirakan bahwa Abbott kehilangan lebih dari US$250 juta sebagai akibatnya, dan insiden tersebut sering disebut sebagai contoh besar dari hilangnya polimorf.

Pada tahun 2000, Abbott (sekarang AbbVie) menerima persetujuan FDA untuk formulasi tablet lopinavir/ritonavir yang mengandung preparat ritonavir yang tidak memerlukan pendinginan. Tablet ritonavir yang diproduksi dalam dispersi padat dengan ekstrusi leleh ditemukan tetap dalam bentuk I, dan diperkenalkan kembali secara komersial pada tahun 2010.

## Dalam budaya masyarakat
### Ekonomi
Pada tahun 2003, Abbott (AbbVie, Inc.) menaikkan harga Norvir dari US$1,71 per hari menjadi US$8,57 per hari, yang menyebabkan klaim adanya penipuan harga oleh kelompok pasien dan beberapa anggota Kongres. Kelompok konsumen Essential Inventions mengajukan petisi kepada NIH untuk membatalkan paten Norvir, tetapi NIH mengumumkan pada tanggal 4 Agustus 2004 bahwa mereka tidak memiliki hak hukum untuk mengizinkan produksi Norvir secara generik.

## Referensi

## Bacaan lebih lanjut

*