Difenhidramin

**Difenhidramin** (Bahasa Inggris: ***Diphenhydramine***, disingkat **DPH**) adalah obat golongan antihistamin dan sedatif yang terutama digunakan untuk mengobati alergi, insomnia, dan gejala pilek. Obat ini juga lebih jarang digunakan untuk mengatasi tremor pada parkinsonisme, dan mual. Obat ini digunakan dengan cara diminum, disuntikkan ke pembuluh darah, disuntikkan ke otot, atau dioleskan ke kulit. Efek maksimal biasanya sekitar dua jam setelah pemberian dosis, dan efek dapat bertahan hingga tujuh jam.

Efek samping yang umum termasuk kantuk, koordinasi yang buruk, dan mulas. Penggunaannya tidak dianjurkan pada anak kecil atau orang tua. Tidak ada risiko bahaya yang jelas bila digunakan selama kehamilan, sedangkan penggunaan selama menyusui tidak dianjurkan. Obat ini merupakan antihistamin H1 generasi pertama dan bekerja dengan memblokir efek histamin tertentu, yang menghasilkan efek antihistamin dan sedatifnya. Difenhidramin juga merupakan antikolinergik yang kuat, yang berarti obat ini juga bekerja sebagai delirian pada dosis yang jauh lebih tinggi dari dosis yang dianjurkan. Efek sedatif dan deliriannya telah menyebabkan beberapa kasus penggunaan zat adiktif.

Difenhidramin pertama kali dikembangkan oleh George Rieveschl dan mulai digunakan secara komersial pada tahun 1946. Obat ini tersedia sebagai obat generik.

## Sejarah
Difenhidramin ditemukan pada tahun 1943 oleh George Rieveschl, mantan profesor di Universitas Cincinnati. Pada tahun 1946, obat ini menjadi resep antihistamin pertama yang disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat.

Pada tahun 1960an, difenhidramin ditemukan menghambat pengambilan kembali neurotransmiter serotonin secara lemah. Penemuan ini mengarah pada pencarian antidepresan yang layak dengan struktur serupa dan efek samping yang lebih sedikit, yang berpuncak pada penemuan fluoksetin, sebuah penghambat pengambilan kembali serotonin selektif (SSRI). Pencarian serupa sebelumnya mengarah pada sintesis SSRI pertama yakni zimelidin, yang berasal dari bromfeniramin, yang juga merupakan antihistamin.

Pada tahun 1975, difenhidramin masih tersedia hanya dengan resep di AS dan memerlukan pengawasan medis.

## Kegunaan dalam Medis

Difenhidramin adalah antihistamin generasi pertama yang digunakan untuk mengobati sejumlah kondisi termasuk gejala alergi dan gatal-gatal, pilek, insomnia, mabuk gerak, dan gejala ekstrapiramidal. Difenhidramin juga memiliki sifat anestesi lokal, dan telah digunakan pada orang yang alergi terhadap anestesi lokal umum seperti lidokain.

### Alergi
Difenhidramin efektif dalam pengobatan alergi. Pada tahun 2007, obat ini adalah antihistamin yang paling umum digunakan untuk reaksi alergi akut di unit gawat darurat.

Melalui suntikan, obat ini sering digunakan selain epinefrin untuk mengobati anafilaksis, meskipun pada tahun 2007 penggunaannya untuk tujuan tersebut belum diteliti dengan baik. Penggunaannya hanya dianjurkan ketika gejala akut sudah membaik.

Tersedia formulasi topikal difenhidramin termasuk krim, losion, gel, dan semprotan. Obat ini digunakan untuk menghilangkan rasa gatal dan memiliki keuntungan karena menyebabkan efek sistemik yang lebih sedikit (mis: mengantuk) dibandingkan bentuk oral.

### Gangguan gerak
Difenhidramin digunakan untuk mengobati gejala ekstrapiramidal mirip penyakit akatisia dan Parkinson yang disebabkan oleh antipsikotik. Obat ini juga digunakan untuk mengobati distonia akut termasuk tortikolis dan krisis okulogi yang disebabkan oleh antipsikotik generasi pertama.

### Obat Tidur
Karena sifat sedatifnya, difenhidramin banyak digunakan dalam obat tidur tanpa resep untuk mengatasi insomnia. Obat tersebut merupakan bahan dalam beberapa produk yang dijual sebagai alat bantu tidur, baik sendiri maupun dikombinasikan dengan obat lain seperti parasetamol pada Tylenol PM dan ibuprofen pada Advil PM. Difenhidramin dapat menyebabkan ketergantungan psikologis ringan. Difenhidramin juga telah digunakan sebagai anksiolitik.

Difenhidramin juga telah digunakan tanpa resep oleh orang tua dalam upaya membuat anak-anak mereka tidur dan membius mereka dalam penerbangan jarak jauh. Hal ini mendapat kritik, baik dari dokter maupun anggota industri penerbangan, karena pemberian obat penenang pada penumpang dapat menempatkan mereka pada risiko jika mereka tidak dapat bereaksi secara efisien terhadap keadaan darurat, dan karena efek samping obat, terutama kemungkinan terjadinya paradoks. reaksi, mungkin membuat beberapa pengguna menjadi hiperaktif. Untuk mengatasi penggunaan obat tersebut, Rumah Sakit Anak Seattle berargumentasi dalam sebuah artikel tahun 2009, "Menggunakan obat demi kenyamanan Anda tidak pernah menjadi indikasi pemberian obat pada anak."

Pedoman praktik klinis *American Academy of Sleep Medicine's* tahun 2017 merekomendasikan penggunaan difenhidramin dalam pengobatan insomnia, karena efektivitasnya yang buruk dan kualitas bukti yang rendah. Tinjauan sistematis besar dan metaanalisis jaringan obat-obatan untuk pengobatan insomnia yang diterbitkan pada tahun 2022 menemukan sedikit bukti yang menginformasikan penggunaan difenhidramin untuk insomnia.

### Mual
Difenhidramin juga memiliki sifat antiemetik sehingga berguna dalam mengobati mual yang terjadi pada vertigo dan mabuk perjalanan. Namun, bila dikonsumsi melebihi dosis yang dianjurkan, dapat menyebabkan mual (terutama di atas 200&nbsp;mg).

### Populasi Khusus
Difenhidramin tidak dianjurkan untuk orang yang berusia di atas 60 tahun dan anak-anak di bawah enam tahun, kecuali jika berkonsultasi dengan dokter. Orang-orang ini harus diobati dengan antihistamin generasi kedua seperti loratadin, desloratadin, feksofenadin, setirizin, levosetirizin, dan azelastin. Karena efek antikolinergiknya yang kuat, difenhidramin termasuk dalam daftar obat *Beers* yang harus dihindari pada orang lanjut usia.

Difenhidramin diekskresikan dalam ASI. Difenhidramin dosis rendah yang diminum sesekali diharapkan tidak menimbulkan efek buruk pada bayi yang disusui. Dosis besar dan penggunaan jangka panjang dapat memengaruhi bayi atau mengurangi suplai ASI, terutama bila dikombinasikan dengan obat simpatomimetik seperti pseudoefedrin, atau sebelum mulai menyusui. Dosis tunggal sebelum tidur setelah menyusui terakhir pada hari itu dapat meminimalkan efek berbahaya obat pada bayi dan suplai ASI. Namun, antihistamin non-sedatif lebih disukai.

Reaksi paradoks terhadap difenhidramin telah didokumentasikan, terutama pada anak-anak, dan dapat menyebabkan eksitasi, bukan sedasi.

Difenhidramin topikal kadang-kadang digunakan terutama untuk orang-orang di rumah sakit. Penggunaan ini tanpa indikasi, dan difenhidramin topikal tidak boleh digunakan sebagai pengobatan mual karena penelitian belum menunjukkan bahwa terapi ini lebih efektif dibandingkan terapi lainnya.

Tidak ada kasus kerusakan hati akut yang terlihat secara klinis yang disebabkan oleh difenhidramin dengan dosis normal.

## Efek Samping
Efek samping yang paling menonjol adalah sedasi. Dosis tipikal menyebabkan gangguan mengemudi yang setara dengan kadar alkohol dalam darah 0,10; yang lebih tinggi dari batas 0,08 dalam sebagian besar undang-undang mengemudi dalam keadaan mabuk.

Difenhidramin adalah agen antikolinergik yang kuat dan berpotensi delirian pada dosis yang lebih tinggi. Aktivitas ini bertanggung jawab atas efek samping mulut dan tenggorokan kering, takikardia, pelebaran pupil, retensi urin, sembelit, dan pada dosis tinggi halusinasi atau delirium. Efek samping lainnya termasuk gangguan motorik (ataksia), kulit memerah, penglihatan kabur pada titik dekat karena kurangnya akomodasi (sikloplegia), sensitivitas abnormal terhadap cahaya terang (fotofobia), sedasi, sulit berkonsentrasi, amnesia, gangguan penglihatan, ketidakteraturan pernapasan, pusing, iritabilitas, kulit gatal, kebingungan, peningkatan suhu tubuh (umumnya di tangan dan/atau kaki), disfungsi ereksi sementara dan rangsangan, dan meskipun dapat digunakan untuk mengobati mual dosis yang lebih tinggi dapat menyebabkan muntah. Difenhidramin dalam overdosis kadang-kadang dapat menyebabkan perpanjangan interval QT.

Beberapa orang mengalami reaksi alergi terhadap difenhidramin berupa urtikaria.

Kondisi seperti kegelisahan atau akatisia dapat memburuk akibat peningkatan kadar difenhidramin, terutama dengan dosis rekreasional. Difenhidramin dalam dosis normal, seperti antihistamin generasi pertama lainnya, juga dapat memperburuk gejala sindrom kaki gelisah. Karena difenhidramin dimetabolisme secara ekstensif di hati, kehati-hatian harus dilakukan saat memberikan obat kepada individu dengan gangguan hati.

Penggunaan antikolinergik di kemudian hari dikaitkan dengan peningkatan risiko penurunan kognitif dan demensia pada orang lanjut usia.

## Kontraindikasi
Difenhidramin dikontraindikasikan pada bayi prematur dan neonatus, serta orang yang sedang menyusui. Difenhidramin adalah obat kehamilan Kategori B. Difenhidramin memiliki efek aditif dengan alkohol dan depresan SSP lainnya. Penghambat oksidase monoamina memperpanjang dan mengintensifkan efek antikolinergik antihistamin.

## Overdosis
Difenhidramin adalah salah satu obat bebas yang paling sering disalahgunakan di Amerika Serikat. Dalam kasus overdosis ekstrem, jika tidak ditangani tepat waktu, keracunan difenhidramin akut dapat menimbulkan konsekuensi serius dan berpotensi fatal. Gejala overdosis mungkin termasuk:

*Sakit perut 
*Ucapan tidak normal (tidak terdengar, ucapan yang dipaksakan, dll.) 
*Megakolon akut 
*Kegelisahan/gugup 
*Koma 
*Kematian 
*Delirium 
*Disorientasi mental
*Disosiasi 
*Euforia atau disforia 
*Rasa kantuk yang luar biasa 
*Kulit memerah 
*Halusinasi (pendengaran, visual, sentuhan, dll.) 
*Palpitasi jantung 
*Ketidakmampuan untuk buang air kecil 
*Gangguan motorik 
*Spasmofili otot 
*Sawan 
*Pusing parah 
*Xerostomia parah 
*Tremor 
*Muntah

Keracunan akut bisa berakibat fatal, menyebabkan kolaps kardiovaskular dan kematian dalam 2–18 jam, dan secara umum ditangani dengan pendekatan simtomatik dan suportif. Diagnosis toksisitas didasarkan pada riwayat dan gambaran klinis, dan secara umum kadar plasma yang tepat tampaknya tidak memberikan informasi klinis relevan yang berguna. Beberapa tingkat bukti kuat menunjukkan difenhidramin (mirip dengan klorfenamin) dapat memblokir saluran kalium yang tertunda, dan sebagai konsekuensinya memperpanjang interval QT, menyebabkan aritmia jantung seperti *[[torsade de pointes]]*. Tidak ada obat antidot spesifik untuk toksisitas difenhidramin yang diketahui, tetapi sindrom antikolinergik telah diobati dengan fisostigmin untuk delirium parah atau takikardia. Benzodiazepin dapat diberikan untuk mengurangi kemungkinan psikosis, agitasi, dan sawan pada orang yang rentan terhadap gejala-gejala ini.

## Interaksi
Alkohol dapat meningkatkan rasa kantuk yang disebabkan oleh difenhidramin.

## Farmakologi
### Farmakodinamik

Difenhidramin, tersedia dalam berbagai bentuk garam, seperti sitrat, hidroklorida, dan salisilat, menunjukkan berat molekul dan sifat farmakokinetik yang berbeda. Secara khusus, difenhidramin hidroklorida dan difenhidramin sitrat memiliki berat molekul masing-masing 291,8 g/mol dan 447,5 g/mol. Variasi berat molekul ini memengaruhi laju disolusi dan karakteristik penyerapan masing-masing bentuk garam. Akibatnya, dosis 25&nbsp;mg difenhidramin hidroklorida secara terapeutik setara dengan 38&nbsp;mg difenhidramin sitrat. Oleh karena itu, penyesuaian dosis diperlukan untuk memperhitungkan perbedaan ini ketika beralih antar bentuk garam.

Meskipun secara tradisional dikenal sebagai antagonis reseptor, difenhidramin bertindak terutama sebagai agonis kebalikan dari reseptor histamin H1. Obat ini adalah anggota dari kelas agen antihistaminergik etanolamina. Dengan membalikkan efek histamin pada pembuluh kapiler, dapat mengurangi intensitas gejala alergi. Ia juga melintasi sawar darah otak dan berbanding terbalik dengan reseptor H1 di sistem saraf pusat. Efeknya pada reseptor H1 sentral menyebabkan kantuk.

Difenhidramin adalah antimuskarinik yang kuat (antagonis kompetitif reseptor asetilkolin muskarinik), dan dengan demikian pada dosis tinggi dapat menyebabkan sindrom antikolinergik. Kegunaan difenhidramin sebagai agen antiparkinson adalah hasil dari sifat penghambatannya pada reseptor asetilkolin muskarinik di otak.

Difenhidramin juga bertindak sebagai penghambat saluran natrium intraseluler, yang bertanggung jawab atas tindakannya sebagai anestesi lokal. Difenhidramin juga telah terbukti menghambat pengambilan kembali serotonin. Telah terbukti menjadi potensiator analgesia yang diinduksi oleh morfin, tetapi tidak oleh opioid endogen pada tikus besar. Obat ini juga ditemukan bertindak sebagai penghambat histamin N-metiltransferase (HNMT).

### Farmakokinetik
Bioavailabilitas oral difenhidramin berada pada kisaran 40% hingga 60%, dan konsentrasi plasma puncak terjadi sekitar 2 hingga 3 jam setelah pemberian.

Rute utama metabolisme adalah dua demetilasi berturut-turut dari amina tersier. Amina primer yang dihasilkan selanjutnya dioksidasi menjadi asam karboksilat. Difenhidramin dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450 CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9, dan CYP2C19.

Waktu paruh eliminasi difenhidramin belum sepenuhnya diketahui, namun tampaknya berkisar antara 2,4 dan 9,3 jam pada orang dewasa yang sehat. Tinjauan farmakokinetik antihistamin tahun 1985 menemukan bahwa waktu paruh eliminasi difenhidramin berkisar antara 3,4 dan 9,3 jam dalam lima penelitian, dengan waktu paruh eliminasi rata-rata 4,3 jam. Sebuah studi berikutnya pada tahun 1990 menemukan bahwa waktu paruh eliminasi difenhidramin adalah 5,4 jam pada anak-anak; 9,2 jam pada orang dewasa muda; dan 13,5 jam pada orang tua. Sebuah penelitian tahun 1998 menemukan waktu paruh 4,1 ± 0,3 jam pada pria muda; 7,4 ± 3,0 jam pada pria lanjut usia; 4,4 ± 0,3 jam pada wanita muda; dan 4,9 ± 0,6 jam pada wanita lanjut usia. Dalam sebuah penelitian tahun 2018 pada anak-anak dan remaja, waktu paruh difenhidramin adalah 8 hingga 9 jam.

## Kimia
Difenhidramin adalah turunan difenilmetana. Analog difenhidramin termasuk orfenadrin, suatu antikolinergik; nefopam, suatu analgesik; dan tofenasin, suatu antidepresan.

### Deteksi dalam Cairan Tubuh
Difenhidramin dapat diukur dalam darah, plasma, atau serum. Kromatografi gas dengan spektrometri massa (GC-MS) dapat digunakan dengan ionisasi elektron pada mode pemindaian penuh sebagai uji penyaringan. GC-MS atau GC-NDP dapat digunakan untuk kuantifikasi. Skrining obat urin cepat menggunakan imunoasai berdasarkan prinsip pengikatan kompetitif dapat menunjukkan hasil metadon positif palsu pada orang yang mengonsumsi difenhidramin. Kuantifikasi dapat digunakan untuk memantau terapi, memastikan diagnosis keracunan pada orang yang dirawat di rumah sakit, memberikan bukti adanya gangguan dalam penangkapan saat mengemudi, atau membantu dalam penyelidikan kematian.

## Dalam Budaya Masyarakat
Difenhidramin dianggap memiliki potensi penyalahgunaan yang terbatas di Amerika Serikat karena profil efek sampingnya yang serius dan efek euforia yang terbatas, dan bukan merupakan zat yang dikendalikan. Sejak tahun 2002, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat telah mewajibkan peringatan pelabelan khusus terhadap penggunaan beberapa produk yang mengandung difenhidramin. Di beberapa yurisdiksi, difenhidramin sering terdapat dalam spesimen *postmortem* yang dikumpulkan selama penyelidikan kematian bayi mendadak; obat tersebut mungkin berperan dalam kejadian ini.

Difenhidramin merupakan salah satu zat yang dilarang dan dikontrol di Republik Zambia, dan wisatawan disarankan untuk tidak membawa obat tersebut ke negara tersebut. Beberapa orang Amerika telah ditahan oleh Komisi Penegakan Narkoba Zambia karena memiliki Benadryl dan obat-obatan lain yang dijual bebas yang mengandung difenhidramin.

### Penggunaan rekreasi
Meskipun difenhidramin banyak digunakan dan umumnya dianggap aman untuk penggunaan sesekali, banyak kasus penyalahgunaan obat dan kecanduan telah didokumentasikan. Karena obat ini murah dan dijual bebas di sebagian besar negara, remaja yang tidak memiliki akses terhadap obat-obatan terlarang, sangat berisiko. Orang dengan masalah kesehatan mental—terutama penderita skizofrenia—juga rentan menyalahgunakan obat tersebut, yang diberikan sendiri dalam dosis besar untuk mengobati gejala ekstrapiramidal yang disebabkan oleh penggunaan antipsikotik.

Pengguna rekreasional melaporkan efek menenangkan, euforia ringan, dan halusinasi sebagai efek yang diinginkan dari obat tersebut. Penelitian telah menunjukkan bahwa agen antimuskarinik, termasuk difenhidramin, "mungkin memiliki sifat antidepresan dan meningkatkan suasana hati". Sebuah penelitian yang dilakukan pada pria dewasa dengan riwayat penyalahgunaan obat penenang menemukan bahwa subjek yang diberikan difenhidramin dosis tinggi (400&nbsp;mg) melaporkan keinginan untuk menggunakan obat tersebut lagi, meskipun juga melaporkan efek negatif seperti kesulitan berkonsentrasi, kebingungan, tremor, dan penglihatan kabur.

Pada tahun 2020, tantangan internet muncul di platform media sosial TikTok yang melibatkan overdosis difenhidramin secara sengaja; dijuluki tantangan Benadryl, tantangan ini mendorong peserta untuk mengonsumsi Benadryl dalam jumlah yang berbahaya dengan tujuan merekam efek psikoaktif yang dihasilkan, dan telah menyebabkan beberapa rawat inap dan setidaknya dua kematian.

## Referensi

## Bacaan Lebih Lanjut

* 
* 
* 

## Pranala luar