Dofetilida

**Dofetilida** adalah agen antiaritmia kelas III. Obat ini dipasarkan dengan nama dagang Tikosyn oleh Pfizer, dan tersedia di Amerika Serikat dalam bentuk kapsul yang mengandung 125, 250, dan 500 μg dofetilida. Obat ini tidak tersedia di Eropa atau Australia.
## Sejarah
Setelah persetujuan awal FDA AS, karena potensi pro-aritmia, obat ini hanya tersedia untuk rumah sakit dan pemberi resep yang telah menerima pendidikan, dan menjalani pelatihan khusus tentang risiko pengobatan dengan dofetilida; namun pembatasan ini kemudian dihapus pada tahun 2016. 

## Kegunaan medis
Dofetilida digunakan untuk mempertahankan ritme sinus pada individu yang rentan terhadap terjadinya fibrilasi atrium dan aritmia *flutter*, dan untuk kardioversi kimiawi ke ritme sinus dari fibrilasi atrium dan *flutter*.

Berdasarkan hasil studi *Danish Investigations of Aritmias and Mortality on Dofetilide* ("DIAMOND"), dofetilida tidak memengaruhi mortalitas dalam pengobatan pasien pasca serangan jantung dengan disfungsi bilik jantung kiri, namun terbukti menurunkan readmisi semua penyebab serta readmisi terkait CHF. Karena hasil studi DIAMOND, beberapa dokter menggunakan dofetilida untuk menekan fibrilasi atrium pada individu dengan disfungsi LV, tetapi penggunaannya tampaknya terbatas: Setelah awalnya menerima persetujuan pemasaran di Eropa pada tahun 1999, Pfizer secara sukarela menarik persetujuan ini pada tahun 2004 karena alasan komersial dan tidak terdaftar di negara-negara maju lainnya.

Obat ini memiliki keunggulan klinis dibandingkan antiaritmia kelas III lainnya dalam kardioversi kimiawi fibrilasi atrium, pemeliharaan ritme sinus, dan tidak memiliki efek pulmonal atau hepatotoksisitas seperti amiodaron; namun fibrilasi atrium umumnya tidak dianggap mengancam jiwa, dan dofetilida menyebabkan peningkatan tingkat aritmia yang berpotensi mengancam jiwa dibandingkan dengan terapi lain.

## Kontraindikasi
Sebelum pemberian dosis pertama, QT yang dikoreksi (QTc) harus ditentukan. Jika QTc lebih besar dari 440 msec (atau 500 msec pada pasien dengan kelainan konduksi ventrikel), dofetilida dikontraindikasikan. Jika denyut jantung kurang dari 60 bpm, interval QT yang tidak dikoreksi harus digunakan. Setelah setiap dosis dofetilida berikutnya, QTc harus ditentukan dan dosis harus disesuaikan.

Jika suatu saat setelah dosis kedua dofetilida QTc lebih besar dari 500 msec (550 msec pada pasien dengan kelainan konduksi ventrikel), dofetilida harus dihentikan.

## Efek samping
*[[Torsade de pointes]]* adalah efek samping paling serius dari terapi dofetilida. Insiden *torsade de pointes* adalah 0,3-10,5% dan berhubungan dengan dosis, dengan peningkatan insiden berhubungan dengan dosis yang lebih tinggi. Sebagian besar episode *torsade de pointes* terjadi dalam tiga hari pertama pemberian dosis awal. Pasien harus dirawat di rumah sakit dan dipantau selama tiga hari pertama setelah memulai dofetilida.

Risiko terjadinya *torsade de pointes* dapat dikurangi dengan mengambil tindakan pencegahan saat memulai terapi, seperti merawat pasien di rumah sakit minimal tiga hari untuk pengukuran kreatinina serial, pemantauan telemetri berkelanjutan, dan ketersediaan resusitasi jantung.

## Farmakologi
### Mekanisme kerja
Dofetilida bekerja dengan secara selektif memblokir komponen cepat arus kalium keluar penyearah tunda (IKr).

Hal ini menyebabkan periode refrakter jaringan atrium meningkat, sehingga efektif dalam pengobatan fibrilasi atrium dan *flutter* atrium.

Dofetilida tidak memengaruhi dV/dTmax (kemiringan *upstroke* depolarisasi fase 0), kecepatan konduksi, atau potensial membran istirahat.

Terdapat peningkatan interval QT dan interval QT terkoreksi (QTc) yang bergantung pada dosis. Oleh karena itu, banyak praktisi akan memulai terapi dofetilida hanya pada individu yang dipantau telemetri atau jika pengukuran EKG serial QT dan QTc dapat dilakukan.

### Farmakokinetik
Konsentrasi plasma puncak terlihat dua hingga tiga jam setelah pemberian dosis oral saat berpuasa. Dofetilida diserap dengan baik dalam bentuk oral, dengan bioavailabilitas >90%. Pemberian dofetilida secara intravena tidak tersedia di Amerika Serikat.

Waktu paruh eliminasi dofetilida kira-kira 10 jam, namun waktu paruh ini bervariasi berdasarkan banyak faktor fisiologis (yang paling signifikan adalah klirens kreatinina), dan berkisar antara 4,8 hingga 13,5 jam. Karena tingkat eliminasi ginjal yang signifikan (80% tidak berubah, 20% metabolit), dosis dofetilida harus disesuaikan untuk mencegah toksisitas akibat gangguan fungsi ginjal.

Dofetilida dimetabolisme terutama oleh enzim CYP3A4, terutama di hati dan saluran cerna. Ini berarti obat ini kemungkinan berinteraksi dengan obat-obatan yang menghambat CYP3A4 seperti eritromisin, klaritromisin, atau ketokonazol, sehingga menghasilkan kadar dofetilida yang lebih tinggi dan berpotensi toksik.

#### Metabolisme
Kadar plasma dofetilida yang stabil tercapai dalam 2–3 hari.

80% dofetilida diekskresikan oleh ginjal, sehingga dosis dofetilida harus disesuaikan pada individu dengan gagal ginjal kronis, berdasarkan klirens kreatinina.

Di ginjal, dofetilida dieliminasi melalui pertukaran kation (sekresi). Agen yang mengganggu sistem pertukaran kation ginjal seperti verapamil, simetidin, hidroklorotiazida, itrakonazol, ketokonazol, proklorperazin, dan trimetoprim tidak boleh diberikan kepada individu yang mengonsumsi dofetilida. 

Sekitar 20 persen dofetilida dimetabolisme di hati melalui isoenzim CYP3A4 dari sistem enzim sitokrom P450. Obat-obatan yang mengganggu aktivitas isoenzim CYP3A4 dapat meningkatkan kadar dofetilida dalam serum. Jika sistem pertukaran kation ginjal terganggu (seperti pada obat-obatan yang tercantum di atas), persentase dofetilida yang lebih besar akan dibersihkan melalui sistem isoenzim CYP3A4.

## Referensi