Liraglutida

**Liraglutida** adalah obat diabetes yang digunakan untuk mengobati diabetes melitus tipe 2. Obat ini juga digunakan untuk mengobati obesitas kronis. Obat ini adalah terapi lini kedua untuk diabetes melitus setelah terapi lini pertama dengan metformin. Efeknya pada hasil kesehatan jangka panjang seperti penyakit jantung dan harapan hidup tidak jelas. Obat ini diberikan melalui suntikan di bawah kulit.

Liraglutida adalah agonis reseptor peptida-1 mirip glukagon (agonis reseptor GLP-1) yang juga dikenal sebagai mimetik inkretin. Obat ini bekerja dengan meningkatkan pelepasan insulin dari pankreas dan mengurangi pelepasan glukagon yang berlebihan.

Efek samping yang umum termasuk gula darah rendah, mual, pusing, nyeri perut, dan nyeri di tempat suntikan. Efek samping gastrointestinal cenderung paling kuat pada awal periode pengobatan dan mereda seiring berjalannya waktu. Efek samping serius lainnya mungkin termasuk angioedema, pankreatitis, penyakit kandung empedu, dan masalah ginjal. Penggunaan pada kehamilan dan menyusui tidak jelas keamanannya.

Peringatan dalam kotak pada label resep FDA AS memperingatkan bahwa kanker tiroid meduler telah diamati pada tikus yang diobati dengan liraglutida, tetapi "Tidak diketahui apakah liraglutida menyebabkan tumor sel-C tiroid, termasuk karsinoma tiroid meduler, pada manusia, karena relevansi tumor tersebut pada hewan pengerat terhadap manusia belum ditentukan."

Liraglutida disetujui untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada tahun 2009, dan di Amerika Serikat pada tahun 2010. Obat ini tersedia sebagai obat generik.

## Sejarah dan penelitian
Para ilmuwan di laboratorium Novo Nordisk awalnya menyebut liraglutida sebagai **NN2211** dalam studi awal dari tahun 2001 hingga 2004.

Pada bulan September 2024, dilaporkan bahwa sebuah studi menemukan bahwa liraglutida membantu anak-anak berusia 6 hingga 12 tahun mengurangi indeks massa tubuh mereka sebesar 7,4% dalam uji coba selama 56 minggu.

## Kegunaan medis
Liraglutida digunakan untuk mengobati diabetes melitus tipe 2 atau obesitas.

### Diabetes melitus tipe 2
Liraglutida meningkatkan kontrol glukosa darah. Pada orang dengan risiko kardiovaskular tinggi, liraglutida telah terbukti mengurangi risiko kematian pertama akibat penyebab kardiovaskular, serangan jantung nonfatal, atau strok nonfatal. Pedoman *American Diabetes Association* (ADA) menganggap liraglutida sebagai terapi farmakologis lini pertama untuk diabetes tipe 2 (biasanya bersama dengan metformin), khususnya untuk orang dengan penyakit kardiovaskular aterosklerotik atau obesitas. Tinjauan Cochrane tahun 2011 menunjukkan penurunan HbA1c sebesar 0,24% lebih banyak dengan liraglutida 1,8&nbsp;mg dibandingkan dengan insulin glargin; 0,33% lebih banyak daripada eksenatida 10 μg dua kali sehari, sitagliptin dan rosiglitazon. Dalam uji acak terkendali (RCT) yang membandingkan liraglutida, insulin glargin, glimepirid, dan sitagliptin (semuanya ditambahkan ke metformin) dengan tindak lanjut selama lima tahun, insulin glargin dan liraglutida sedikit lebih efektif dalam mencapai dan mempertahankan target HbA1c, tanpa perbedaan dalam hasil penyakit mikrovaskular dan kardiovaskular.

### Obesitas
Liraglutida juga dapat digunakan bersama dengan diet dan latihan fisik untuk manajemen berat badan kronis pada orang dewasa. Liraglutida menyebabkan penurunan berat badan yang lebih besar daripada beberapa analog peptida mirip glukagon sebelumnya, tetapi kurang efektif daripada dosis penurunan berat badan standar semaglutida.

## Efek samping

### Kanker tiroid
Pada paparan delapan kali lebih besar daripada yang digunakan pada manusia, liraglutida menyebabkan peningkatan tumor tiroid yang signifikan secara statistik pada tikus. Relevansi klinis dari temuan ini tidak diketahui. Dalam uji klinis, tingkat tumor tiroid pada peserta yang diobati dengan liraglutida adalah 1,3 per 1000 tahun peserta (4 orang) dibandingkan dengan 1,0 per 1000 peserta (1 orang) dalam kelompok pembanding. Satu-satunya peserta dalam kelompok pembanding dan empat dari lima peserta dalam kelompok liraglutida memiliki penanda serum (kalsitonin tinggi) yang menunjukkan penyakit yang sudah ada sebelumnya di awal.

Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) mengatakan serum kalsitonin, biomarker kanker tiroid meduler, sedikit meningkat pada pasien yang menerima liraglutida, tetapi masih dalam kisaran normal, dan memerlukan pemantauan berkelanjutan selama 15 tahun dalam registri kanker.

### Pankreatitis
Pada tahun 2013, sebuah kelompok di Universitas Johns Hopkins melaporkan adanya hubungan yang tampaknya signifikan secara statistik antara rawat inap karena pankreatitis akut dan pengobatan sebelumnya dengan derivatif GLP-1 (seperti eksenatida) dan penghambat dipeptidil peptidase-4 (seperti sitagliptin). Sebagai tanggapan, FDA Amerika Serikat dan Badan Pengawas Obat Eropa melakukan peninjauan terhadap semua data yang tersedia mengenai kemungkinan hubungan antara mimetik inkretin dan pankreatitis atau kanker pankreas. Dalam surat bersama tahun 2014, kedua lembaga tersebut menyimpulkan bahwa "Analisis gabungan data dari 14.611 pasien diabetes tipe 2 dari 25 uji klinis dalam basis data sitagliptin tidak memberikan bukti kuat tentang peningkatan risiko pankreatitis atau kanker pankreas" dan "Kedua lembaga setuju bahwa pernyataan mengenai hubungan kausal antara obat berbasis inkretin dan pankreatitis atau kanker pankreas, seperti yang diungkapkan baru-baru ini dalam literatur ilmiah dan di media, tidak konsisten dengan data terkini. FDA dan EMA belum mencapai kesimpulan akhir mengenai hubungan kausal tersebut. Meskipun keseluruhan data yang telah ditinjau memberikan kepastian, pankreatitis akan terus dianggap sebagai risiko yang terkait dengan obat-obatan ini hingga lebih banyak data tersedia; kedua lembaga terus menyelidiki sinyal keamanan ini."

## Farmakologi
### Farmakodinamik
Liraglutida adalah agonis reseptor *glukagon-like peptide-1* (GLP-1) terasilasi, yang berasal dari GLP-1-(7-37) manusia, bentuk GLP-1 endogen yang kurang umum.

Obat ini mengurangi hiperglikemia terkait makanan (selama 24 jam setelah pemberian) dengan meningkatkan sekresi insulin (hanya) bila diperlukan dengan meningkatkan kadar glukosa, menunda pengosongan lambung, dan menekan sekresi glukagon prandial.

Liraglutida menyebabkan pelepasan insulin dalam sel beta pankreas dengan adanya peningkatan glukosa darah. Sekresi insulin ini mereda saat konsentrasi glukosa menurun dan mendekati euglikemia (kadar glukosa darah normal). Obat ini juga menurunkan sekresi glukagon dengan cara yang bergantung pada glukosa dan menunda pengosongan lambung. Tidak seperti GLP-1 endogen, liraglutida stabil terhadap degradasi metabolik oleh peptidase, dengan waktu paruh plasma 13 jam.

### Farmakokinetik
GLP-1 endogen memiliki waktu paruh plasma 1,5–2 menit karena degradasi oleh enzim yang ada di mana-mana, dipeptidil peptidase-4 (DPP4) dan endopeptidase netral (NEP). Waktu paruh setelah injeksi intramuskular sekitar setengah jam, jadi meskipun diberikan dengan cara ini, penggunaannya sebagai agen terapeutik terbatas. Bentuk GLP-1 yang aktif secara metabolik adalah GLP-1-(7-36)NH2 endogen dan GLP-1-(7-37) yang lebih langka. Tindakan liraglutida yang berkepanjangan dicapai dengan menempelkan molekul asam lemak pada satu posisi molekul GLP-1-(7-37), yang memungkinkannya untuk berasosiasi sendiri dan mengikat albumin dalam jaringan subkutan dan aliran darah. GLP-1 yang aktif kemudian dilepaskan dari albumin pada tingkat yang lambat dan konsisten. Pengikatan albumin juga menghasilkan degradasi yang lebih lambat dan eliminasi ginjal yang berkurang dibandingkan dengan GLP-1-(7-37).

## Masyarakat dan budaya
### Nama merek
Liraglutida dipasarkan dengan nama merek Victoza di AS, Britania Raya, UEA, Kuwait, India, Iran, Kanada, Eropa, Jepang, dan Filipina. Obat ini telah diluncurkan di Jerman, Italia, Denmark, Belanda, Swedia, Jepang, Kanada, Amerika Serikat, Prancis, Indonesia, Malaysia, dan Singapura. Liraglutida juga dikenal dipasarkan sebagai Saxenda di Australia, Brasil, Kanada, Jerman, Indonesia, Iran, Irlandia, Norwegia, Republik Ceko, Polandia, Portugal, Korea Selatan, Swiss, Britania Raya, dan AS, serta sebagai Enligria dan Quinliro di Rusia.

### Pemasaran
Liraglutida disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada tahun 2014, dan oleh Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) pada tahun 2015, untuk orang dewasa dengan indeks massa tubuh (IMT) 30 atau lebih (obesitas) atau IMT 27 atau lebih (kelebihan berat badan) yang memiliki setidaknya satu kondisi terkait berat badan. Liraglutida disetujui oleh FDA pada tahun 2019, untuk pengobatan anak-anak berusia sepuluh tahun atau lebih dengan diabetes tipe 2, menjadikannya obat non-insulin pertama yang disetujui untuk mengobati diabetes tipe 2 pada anak-anak sejak metformin disetujui pada tahun 2000.

Novo Nordisk membuat kesepakatan dengan produsen generik untuk memasuki pasar Amerika Serikat pada tahun 2024. FDA menyetujui liraglutida generik pertama pada bulan Desember 2024, dan memberikan persetujuan tersebut kepada Hikma Pharmaceuticals USA

### Kontroversi
Pada tahun 2010, Novo Nordisk melanggar kode etik Asosiasi Industri Farmasi Britania Raya (ABPI) dengan tidak memberikan informasi tentang efek samping, dan dengan mempromosikannya sebelum diberikan otorisasi pasar.

Pada tahun 2012, kelompok advokasi konsumen nirlaba *Public Citizen* mengajukan petisi kepada Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) untuk segera menarik liraglutida dari pasar karena mereka menyimpulkan bahwa risiko kanker tiroid dan pankreatitis lebih besar daripada manfaat yang terdokumentasi.

Pada tahun 2017, Novo Nordisk setuju untuk membayar $58,65 juta untuk menyelesaikan beberapa tuntutan hukum whistleblower yang menuduh bahwa perusahaan tersebut telah memasarkan, mempromosikan, dan menjual Victoza secara ilegal untuk penggunaan di luar label (seperti untuk diabetes tipe 1) yang melanggar Undang-Undang Makanan, Obat, dan Kosmetik Federal dan Undang-Undang Klaim Palsu. Novo Nordisk membayar tambahan $1,45 juta kepada negara bagian California dan Illinois untuk menyelesaikan kasus whistleblower yang menuduh penipuan terhadap perusahaan asuransi kesehatan komersial swasta.

## Referensi