Bisfosfonat

**Bisfosfonat** adalah golongan obat yang mencegah hilangnya kepadatan tulang, digunakan untuk mengobati osteoporosis dan penyakit serupa. Obat ini adalah obat yang paling sering diresepkan untuk mengobati osteoporosis. Obat ini dinamakan demikian karena memiliki dua gugus fosfonat (). Oleh karena itu, obat ini juga disebut **difosfonat** (*bis-* atau *di-+ fosfonat*).

Bukti menunjukkan bahwa obat ini mengurangi risiko retak tulang pada wanita pascamenopause dengan osteoporosis.

Jaringan tulang mengalami remodeling konstan dan dijaga keseimbangannya (homeostasis) oleh osteoblas yang menciptakan tulang dan osteoklas yang menghancurkan tulang. Bisfosfonat menghambat pencernaan tulang dengan mendorong osteoklas untuk menjalani apoptosis, atau kematian sel, sehingga memperlambat pengeroposan tulang.

Penggunaan bisfosfonat meliputi pencegahan dan pengobatan osteoporosis, penyakit Tulang Paget, metastasis tulang (dengan atau tanpa hiperkalsemia), mieloma multipel, hiperparatiroidisme primer, osteogenesis imperfecta, displasia fibrosa, dan kondisi lain yang menunjukkan kerapuhan tulang.
## Sejarah
Bifosfonat dikembangkan pada abad ke-19 tetapi pertama kali diteliti pada tahun 1960-an untuk digunakan dalam gangguan metabolisme tulang. Penggunaan nonmedisnya adalah untuk melunakkan air dalam sistem irigasi yang digunakan di kebun jeruk. Alasan awal penggunaannya pada manusia adalah potensinya dalam mencegah pembubaran hidroksiapatit, mineral tulang utama, sehingga menghentikan pengeroposan tulang. Pada tahun 1990-an mekanisme kerja sebenarnya ditunjukkan dengan peluncuran awal asam alendronat oleh Merck & Co.

## Kegunaan medis
Bifosfonat digunakan untuk mengobati osteoporosis, osteitis deformans (penyakit Tulang Paget), metastasis tulang (dengan atau tanpa hiperkalsemia), multiple myeloma, dan kondisi lain yang melibatkan tulang rapuh dan mudah patah.

Pada osteoporosis dan Paget, obat bisfosfonat lini pertama yang paling populer adalah asam alendronat dan asam risedronat. Jika obat ini tidak efektif atau jika orang tersebut mengalami masalah saluran pencernaan, asam pamidronat intravena dapat digunakan. Stronsium ranelat atau teriparatida digunakan untuk penyakit refrakter. Penggunaan stronsium ranelat dibatasi karena peningkatan risiko tromboemboli vena, emboli paru, dan gangguan kardiovaskular serius, termasuk infark miokard. Pada wanita pascamenopause, modulator reseptor estrogen selektif raloksifen kadang-kadang diberikan sebagai pengganti bisfosfonat. Bisfosfonat bermanfaat dalam mengurangi risiko fraktur vertebra pada osteoporosis yang disebabkan steroid.

### Osteoporosis pascamenopause
Bisfosfonat direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama untuk osteoporosis pascamenopause.

Pengobatan jangka panjang dengan bisfosfonat menghasilkan efek anti-fraktur dan kepadatan mineral tulang yang bertahan selama 3–5 tahun setelah pengobatan awal selama 3–5 tahun. Bisfosfonat asam alendronat mengurangi risiko fraktur pinggul, vertebra, dan pergelangan tangan sebesar 35-39%; asam zoledronat mengurangi risiko fraktur pinggul sebesar 38% dan fraktur vertebra sebesar 62%. Asam risedronat juga terbukti mengurangi risiko patah tulang pinggul.

Setelah lima tahun pengobatan oral atau tiga tahun pengobatan intravena pada mereka yang berisiko rendah, pengobatan bisfosfonat dapat dihentikan. Pada mereka yang berisiko tinggi, pengobatan oral selama sepuluh tahun atau pengobatan intravena selama enam tahun dapat digunakan.

### Kanker
Bisfosfonat mengurangi risiko patah tulang dan nyeri tulang pada orang dengan kanker payudara, kanker paru-paru, dan kanker metastasis lainnya serta pada orang dengan mieloma multipel. Pada kanker payudara, terdapat bukti yang beragam mengenai apakah bifosfonat meningkatkan kelangsungan hidup. Tinjauan Cochrane tahun 2017 menemukan bahwa bagi penderita kanker payudara stadium awal, pengobatan bisfosfonat dapat mengurangi risiko penyebaran kanker ke tulang, tetapi bagi penderita kanker payudara stadium lanjut, pengobatan bisfosfonat tampaknya tidak mengurangi risiko penyebaran kanker ke tulang. Efek samping yang terkait dengan pengobatan bisfosfonat bagi penderita kanker payudara bersifat ringan dan jarang terjadi.

Bisfosfonat juga dapat mengurangi mortalitas pada penderita mieloma multipel dan kanker prostat.

### Lainnya
Bukti menunjukkan bahwa penggunaan bisfosfonat akan bermanfaat dalam pengobatan sindrom nyeri regional kompleks, masalah neuroimun dengan skor MPQ tinggi, efikasi pengobatan rendah, dan gejala yang dapat mencakup osteoporosis regional. Pada tahun 2009, bisfosfonat merupakan "satu-satunya golongan obat yang berhasil lolos dari studi terkontrol plasebo yang menunjukkan perbaikan signifikan secara statistik (dalam CRPS) dengan terapi."

Terdapat bukti observasional dan penjelasan molekuler untuk beberapa bisfosfonat yang menawarkan tingkat perlindungan terhadap COVID-19.

Bisfosfonat telah digunakan untuk mengurangi tingkat patah tulang pada anak-anak dengan penyakit osteogenesis imperfecta dan untuk mengobati otosklerosis dengan meminimalkan kehilangan tulang.

Bisfosfonat lainnya, termasuk asam medronat (R1=H, R2=H) dan oksidronat (R1=H, R1=OH), dicampur dengan teknesium radioaktif dan disuntikkan, sebagai cara untuk mencitrakan tulang dan mendeteksi penyakit tulang.

## Efek samping
### Umum
Bisfosfonat oral dapat menyebabkan sakit pada lambung dan peradangan serta erosi esofagus, yang merupakan masalah utama sediaan oral yang mengandung *N*, yaitu sediaan yang mengandung rantai tidak bercabang "normal". Hal ini dapat dicegah dengan tetap duduk tegak selama 30 hingga 60 menit setelah minum obat. Bisfosfonat intravena dapat menyebabkan demam dan penyakit mirip influenza setelah infus pertama, yang diperkirakan terjadi karena potensinya untuk mengaktifkan sel T gamma delta manusia.

Bisfosfonat, bila diberikan secara intravena untuk pengobatan kanker, telah dikaitkan dengan osteonekrosis rahang (ONJ), dengan rahang bawah dua kali lebih sering terkena daripada maksila dan sebagian besar kasus terjadi setelah pemberian intravena dosis tinggi yang digunakan untuk beberapa pasien kanker. Rahang fosfat telah dideskripsikan sejak zaman Victoria. Sekitar 60% kasus didahului oleh prosedur bedah gigi (yang melibatkan tulang), dan telah disarankan bahwa perawatan bisfosfonat harus ditunda hingga setelah perawatan gigi apa pun untuk menghilangkan potensi tempat infeksi (penggunaan antibiotik mungkin diindikasikan sebelum operasi apa pun).

Sejumlah kasus nyeri tulang, sendi, atau muskuloskeletal yang parah telah dilaporkan, yang mendorong perubahan pelabelan.

Beberapa penelitian telah mengidentifikasi penggunaan bifosfonat sebagai faktor risiko fibrilasi atrium (AF), meskipun meta-analisis dari penelitian tersebut menemukan laporan yang saling bertentangan. Hingga tahun 2008, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS tidak merekomendasikan perubahan apa pun dalam resep bifosfonat berdasarkan masalah AF. Meta-analisis yang lebih baru telah menemukan korelasi kuat antara penggunaan bifosfonat dan perkembangan AF, terutama ketika diberikan secara intravena, tetapi peningkatan risiko AF yang signifikan yang memerlukan rawat inap tidak disertai peningkatan risiko stroke atau mortalitas kardiovaskular.

### Risiko jangka panjang
Dalam penelitian besar, wanita yang mengonsumsi bisfosfonat untuk osteoporosis mengalami fraktur yang tidak biasa ("fraktur bisfosfonat") di femur (tulang paha) di batang (diafisis atau daerah sub-trokanterika) tulang, bukan di leher femur, yang merupakan lokasi fraktur yang paling umum. Namun fraktur ini jarang terjadi (12 dari 14.195 wanita) dibandingkan dengan fraktur pinggul umum (272 dari 14.195 wanita), dan pengurangan keseluruhan pada fraktur pinggul yang disebabkan oleh bisfosfonat lebih besar daripada peningkatan pada fraktur batang yang tidak biasa. Ada kekhawatiran bahwa penggunaan bisfosfonat jangka panjang dapat mengakibatkan penekanan berlebihan pada pergantian tulang. Dihipotesiskan bahwa retakan mikro pada tulang tidak dapat sembuh dan akhirnya bersatu dan menyebar, sehingga mengakibatkan fraktur atipikal. Fraktur seperti itu cenderung sembuh dengan buruk dan sering kali memerlukan beberapa bentuk stimulasi tulang, misalnya pencangkokan tulang sebagai prosedur sekunder. Komplikasi ini tidak umum, dan manfaat reduksi fraktur secara keseluruhan masih berlaku. Dalam kasus di mana terdapat kekhawatiran terjadinya fraktur tersebut, teriparatida berpotensi menjadi alternatif yang baik karena tidak menyebabkan kerusakan sebanyak bisfosfonat dengan menekan pergantian tulang.

Tiga metaanalisis telah mengevaluasi apakah penggunaan bisfosfonat dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker esofagus. Dua penelitian menyimpulkan bahwa tidak ada bukti peningkatan risiko.

## Kimia dan kelas
Semua obat bisfosfonat memiliki "tulang punggung" fosfor-karbon-fosfor yang sama:

Dua gugus  (fosfonat) yang terikat secara kovalen pada karbon menentukan nama "bifosfonat" dan fungsi obat. Bis mengacu pada fakta bahwa ada dua gugus tersebut dalam molekul.

Rantai samping panjang (R2 dalam diagram) menentukan sifat kimia, cara kerja, dan kekuatan obat bisfosfonat. Rantai samping pendek (R1), sering disebut "kait", terutama memengaruhi sifat kimia dan farmakokinetika.

Lihat bagian nitrogen dan non-nitrogen dalam Mekanisme kerja di bawah.

## Farmakokinetik
Dari bisfosfonat yang diserap (dari sediaan oral) atau diinfus (untuk obat intravena), sekitar 50% diekskresikan tidak berubah oleh ginjal. Sisanya memiliki afinitas yang sangat tinggi terhadap jaringan tulang, dan cepat diserap ke permukaan tulang. Begitu bisfosfonat berada di tulang, mereka memiliki waktu paruh eliminasi yang sangat panjang yang dapat melebihi sepuluh tahun.

## Mekanisme kerja
Bisfosfonat secara struktural mirip dengan pirofosfat, tetapi dengan karbon pusat yang dapat memiliki hingga dua substituen (R1 dan R2) sebagai pengganti atom oksigen. Karena gugus bifosfonat meniru struktur pirofosfat, ia dapat menghambat aktivasi enzim yang memanfaatkan pirofosfat.

Kekhususan obat berbasis bisfosfonat berasal dari dua gugus fosfonat (dan mungkin hidroksil pada R1) yang bekerja sama untuk mengoordinasikan ion kalsium. Molekul bisfosfonat lebih disukai mengikat ion kalsium. Penyimpanan kalsium terbesar dalam tubuh manusia ada di tulang, sehingga bifosfonat terakumulasi dalam konsentrasi tinggi hanya di tulang.

Bisfosfonat, ketika melekat pada jaringan tulang, dilepaskan oleh osteoklas, sel-sel tulang yang memecah jaringan tulang. Molekul bifosfonat kemudian menempel dan memasuki osteoklas di mana mereka mengganggu fungsi enzimatik intraseluler yang dibutuhkan untuk resorpsi tulang.

Terdapat dua kelas senyawa bisfosfonat: non-nitrogen (tidak mengandung nitrogen dalam R2) dan nitrogen (R2 mengandung nitrogen). Kedua jenis bisfosfonat bekerja secara berbeda dalam menghambat osteoklas.

### Non-nitrogen
Bisfosfonat non-nitrogen (difosfonat) dimetabolisme di dalam sel menjadi senyawa yang menggantikan bagian pirofosfat terminal ATP, membentuk molekul non-fungsional yang bersaing dengan adenosina trifosfat (ATP) dalam metabolisme energi seluler. Osteoklas memulai apoptosis dan mati, yang menyebabkan penurunan keseluruhan dalam kerusakan tulang. Jenis bisfosfonat ini secara keseluruhan memiliki lebih banyak efek negatif daripada kelompok yang mengandung nitrogen, dan jauh lebih jarang diresepkan.

### Nitrogen
Bisfosfonat nitrogen bekerja pada metabolisme tulang dengan mengikat dan memblokir enzim farnesil difosfat sintase (FPPS) dalam jalur reduktase HMG-CoA (juga dikenal sebagai jalur mevalonat).

Bisfosfonat yang mengandung rantai isoprena pada posisi R1 atau R2 dapat memberikan spesifisitas untuk penghambatan GGPS1.

Gangguan jalur reduktase HMG CoA pada tingkat FPPS mencegah pembentukan dua metabolit (farnesol dan geranilgeraniol) yang penting untuk menghubungkan beberapa protein kecil ke membran sel. Fenomena ini dikenal sebagai prenilasi, dan penting untuk pengangkutan protein subseluler yang tepat (lihat "protein berlabuh lipid" untuk prinsip-prinsip fenomena ini).

Sementara penghambatan prenilasi protein dapat memengaruhi banyak protein yang ditemukan dalam osteoklas, gangguan pada modifikasi lipid protein Ras, Rho, Rac telah diduga mendasari efek bisfosfonat.  Protein-protein ini dapat memengaruhi osteoklastogenesis, kelangsungan hidup sel, dan dinamika sitoskeletal. Secara khusus, sitoskeleton sangat penting untuk mempertahankan *ruffled border* yang diperlukan untuk kontak antara osteoklas yang menyerap dan permukaan tulang.

Statin adalah golongan obat lain yang menghambat jalur reduktase HMG-CoA. Tidak seperti bisfosfonat, statin tidak mengikat permukaan tulang dengan afinitas tinggi, dan dengan demikian tidak spesifik untuk tulang. Meskipun demikian, beberapa penelitian telah melaporkan penurunan tingkat fraktur (indikator osteoporosis) dan/atau peningkatan kepadatan mineral tulang pada pengguna statin. Kemanjuran statin secara keseluruhan dalam pengobatan osteoporosis masih kontroversial.

## Catatan

## Referensi

## Pranala luar
*International Myeloma Foundation article on bisphosphonates