Modulator alosterik

Dalam farmakologi dan biokimia, **modulator alosterik** adalah sekelompok zat yang berikatan dengan reseptor untuk mengubah respons reseptor terhadap rangsangan. Beberapa di antaranya, seperti benzodiazepin atau alkohol yang berfungsi sebagai obat psikoaktif. Tempat berikatan modulator alosterik (yaitu situs alosterik) tidak sama dengan tempat agonis endogen reseptor berikatan (yaitu situs ortosterik). Modulator dan agonis keduanya dapat disebut ligan reseptor.

Modulator alosterik dapat berupa 1 dari 3 jenis: positif, negatif, atau netral. Tipe positif meningkatkan respons reseptor dengan meningkatkan probabilitas agonis untuk berikatan dengan reseptor (yaitu afinitas), meningkatkan kemampuannya untuk mengaktifkan reseptor (yaitu efikasi), atau keduanya. Tipe negatif menurunkan afinitas dan/atau efikasi agonis. Tipe netral tidak memengaruhi aktivitas agonis tetapi dapat menghentikan modulator lain dari berikatan dengan situs alosterik. Beberapa modulator juga bekerja sebagai agonis alosterik dan menghasilkan efek agonistik dengan sendirinya.

Istilah "alosterik" berasal dari bahasa Yunani: *Allos* berarti "lain" + *stereos* yang berarti "padat" atau "bentuk", dapat diterjemahkan menjadi "bentuk lain", yang menunjukkan perubahan konformasi dalam reseptor yang disebabkan oleh modulator yang melaluinya modulator memengaruhi fungsi reseptor.

## Pendahuluan
Modulator alosterik dapat mengubah afinitas dan efikasi zat lain yang bekerja pada reseptor. Modulator juga dapat meningkatkan afinitas dan menurunkan efikasi atau sebaliknya. Afinitas adalah kemampuan suatu zat untuk berikatan dengan reseptor. Efikasi adalah kemampuan suatu zat untuk mengaktifkan reseptor, yang diberikan sebagai persentase kemampuan zat tersebut untuk mengaktifkan reseptor dibandingkan dengan agonis endogen reseptor. Jika efikasi nol, zat tersebut dianggap sebagai antagonis.

Tempat agonis endogen berikatan disebut situs ortosterik. Modulator tidak berikatan dengan situs ini. Mereka berikatan dengan situs lain yang sesuai, yang disebut situs alosterik. Setelah berikatan, modulator umumnya mengubah struktur tiga dimensi (yaitu konformasi) reseptor. Hal ini seringkali menyebabkan situs ortosterik juga berubah, yang dapat mengubah efek pengikatan agonis. Modulator alosterik juga dapat menstabilkan salah satu konfigurasi normal reseptor.

Dalam praktiknya, modulasi bisa rumit. Modulator dapat berfungsi sebagai agonis parsial, artinya ia tidak membutuhkan agonis yang dimodulasinya untuk menghasilkan efek agonistik. Selain itu, modulasi mungkin tidak memengaruhi afinitas atau efikasi agonis yang berbeda secara sama. Jika sekelompok agonis berbeda yang seharusnya memiliki aksi yang sama berikatan dengan reseptor yang sama, agonis tersebut mungkin tidak dimodulasi dengan cara yang sama oleh beberapa modulator.

## Kelas
Suatu modulator dapat memiliki 3 efek dalam suatu reseptor. Salah satunya adalah kemampuannya atau ketidakmampuannya untuk mengaktifkan reseptor (2 kemungkinan). Dua lainnya adalah afinitas dan efikasi agonis. Keduanya dapat ditingkatkan, diturunkan, atau dibiarkan tidak terpengaruh (3 dan 3 kemungkinan). Ini menghasilkan 17 kemungkinan kombinasi modulator. Terdapat 18 (=2*3*3) jika tipe modulator netral juga disertakan.

Untuk semua pertimbangan praktis, kombinasi ini hanya dapat digeneralisasikan menjadi 5 kelas dan 1 netral:
*modulator alosterik positif (PAM) meningkatkan afinitas dan/atau efikasi agonis. Contoh klinisnya adalah benzodiazepin seperti diazepam, alprazolam, dan klorodiazepoksida, yang memodulasi reseptor GABA<sub>A</sub>, dan sinakalset yang memodulasi reseptor pengindera kalsium.
**Agonis PAM bekerja seperti PAM, tetapi juga sebagai agonis dengan dan tanpa agonis yang dimodulasinya.
**Antagonis PAM bekerja seperti PAM, tetapi juga berfungsi sebagai antagonis dan menurunkan efikasi agonis yang dimodulasinya.
*Modulator alosterik negatif (NAM) menurunkan afinitas dan/atau efikasi agonis. Maravirok adalah obat yang memodulasi CCR5. Fenobam, raseglurant, dan dipraglurant adalah modulator GRM5 eksperimental.
**Agonis NAM bekerja seperti NAM, tetapi juga sebagai agonis dengan dan tanpa agonis yang dimodulasinya.
*Modulator alosterik netral tidak memengaruhi aktivitas agonis, tetapi mengikat reseptor dan mencegah PAM dan modulator lain mengikat reseptor yang sama sehingga menghambat modulasinya. Modulator netral juga disebut modulator alosterik diam (SAM) atau ligan alosterik netral (NAL). Contohnya adalah flumazenil (antidot benzodiazepin seperti diazepam atau alprazolam).

## Mekanisme
### Memodulasi pengikatan
Beberapa modulator alosterik menginduksi perubahan konformasi pada reseptor targetnya yang meningkatkan afinitas pengikatan dan/atau efikasi agonis reseptor. Contoh modulator tersebut termasuk benzodiazepin dan barbiturat, yang merupakan modulator alosterik positif reseptor GABA<sub>A</sub>. Benzodiazepin seperti diazepam mengikat di antara subunit α dan γ dari saluran ion reseptor GABAA dan meningkatkan frekuensi pembukaan saluran, tetapi tidak durasi setiap pembukaan. Barbiturat seperti fenobarbital mengikat domain β dan meningkatkan durasi setiap pembukaan, tetapi tidak frekuensinya.

### Memodulasi pelepasan ikatan

Beberapa modulator bertindak untuk menstabilkan perubahan konformasi yang terkait dengan keadaan terikat agonis. Ini meningkatkan probabilitas bahwa reseptor akan berada dalam konformasi aktif, tetapi tidak mencegah reseptor untuk beralih kembali ke keadaan tidak aktif. Dengan probabilitas yang lebih tinggi untuk tetap berada dalam keadaan aktif, reseptor akan mengikat agonis lebih lama. Reseptor AMPA yang dimodulasi oleh anirasetam dan CX614 akan dinonaktifkan lebih lambat, dan memfasilitasi lebih banyak transpor kation secara keseluruhan. Hal ini kemungkinan dicapai dengan pengikatan anirasetam atau CX614 ke bagian belakang "cangkang kerang" yang mengandung situs pengikatan untuk glutamat, menstabilkan konformasi tertutup yang terkait dengan aktivasi reseptor AMPA.

### Mencegah desensitisasi
Sinyal keseluruhan dapat ditingkatkan dengan mencegah desensitisasi reseptor. Desensitisasi mencegah reseptor untuk aktif, meskipun ada agonis. Ini sering disebabkan oleh paparan agonis yang berulang atau intens. Menghilangkan atau mengurangi fenomena ini meningkatkan aktivasi reseptor secara keseluruhan. Reseptor AMPA rentan terhadap desensitisasi melalui gangguan antarmuka dimer domain pengikatan ligan. Siklotiazida telah terbukti menstabilkan antarmuka ini dan memperlambat desensitisasi, dan oleh karena itu dianggap sebagai modulator alosterik positif.

### Menstabilkan konformasi aktif/tidak aktif
Modulator dapat secara langsung mengatur reseptor daripada memengaruhi pengikatan agonis. Mirip dengan menstabilkan konformasi terikat reseptor, modulator yang bekerja dalam mekanisme ini menstabilkan konformasi yang terkait dengan keadaan aktif atau tidak aktif. Hal ini meningkatkan kemungkinan bahwa reseptor akan menyesuaikan diri dengan keadaan yang distabilkan, dan memodulasi aktivitas reseptor sesuai dengan itu. Reseptor pengindera kalsium dapat dimodulasi dengan cara ini dengan menyesuaikan pH. pH yang lebih rendah meningkatkan stabilitas keadaan tidak aktif, dan dengan demikian menurunkan sensitivitas reseptor. Diperkirakan bahwa perubahan muatan yang terkait dengan penyesuaian pH menyebabkan perubahan konformasi pada reseptor yang mendukung inaktivasi.

## Interaksi dengan agonis
Modulator yang hanya meningkatkan afinitas agonis parsial dan penuh memungkinkan efikasi maksimumnya tercapai lebih cepat pada konsentrasi agonis yang lebih rendah, yaitu kemiringan dan dataran kurva respons dosis bergeser ke konsentrasi yang lebih rendah.

Modulator peningkat efikasi meningkatkan efikasi maksimum agonis parsial. Agonis penuh sudah mengaktifkan reseptor sepenuhnya sehingga modulator tidak memengaruhi efikasi maksimumnya, tetapi sedikit menggeser kurva responsnya ke konsentrasi agonis yang lebih rendah.


File:Positive allosteric modulator plot.svg|**PAM** menggeser kurva respons agonis awal (kurva padat) ke konsentrasi agonis yang lebih rendah dengan meningkatkan afinitas dan/atau meningkatkan respons maksimum dengan meningkatkan efikasi. Kurva putus-putus adalah 2 contoh dari banyak kemungkinan kurva setelah penambahan PAM. Panah menunjukkan perkiraan arah pergeseran kurva.
File:Positive allosteric modulator agonist plot.svg|**Agonis PAM** bekerja seperti PAM, tetapi merupakan agonis itu sendiri. Dengan demikian, mereka menginduksi respons bahkan pada konsentrasi minimal agonis yang mereka modulasi.
File:Positive allosteric modulator antagonist plot.svg|**Antagonis PAM** meningkatkan afinitas agonis dan menggeser kurva mereka ke konsentrasi yang lebih rendah, tetapi karena mereka bekerja sebagai antagonis, mereka juga menurunkan respons maksimum.
File:Negative allosteric modulator plot.svg|**NAM** menggeser kurva ke konsentrasi yang lebih tinggi dengan menurunkan afinitas dan/atau menurunkan respons maksimum dengan menurunkan efikasi. Jika dibandingkan dengan PAM, efek NAM bersifat terbalik.
File:Negative allosteric modulator agonist plot.svg|**Agonis NAM** bekerja seperti NAM, tetapi merupakan agonis itu sendiri.  Dengan demikian, mereka memicu respons bahkan pada konsentrasi minimal agonis yang mereka modulasi.


## Kegunaan medis
### Manfaat
Reseptor terkait memiliki situs ortosterik yang strukturnya sangat mirip, karena mutasi di dalam situs ini dapat menurunkan fungsi reseptor. Hal ini dapat membahayakan organisme. Situs alosterik kurang penting untuk fungsi reseptor, itulah sebabnya situs alosterik seringkali memiliki variasi yang besar antara reseptor terkait. Inilah sebabnya mengapa, dibandingkan dengan obat ortosterik, obat alosterik dapat sangat spesifik, yaitu menargetkan efeknya hanya pada sejumlah kecil jenis reseptor. Namun, variabilitas situs alosterik tersebut juga terjadi antar organisme sehingga efek obat alosterik sangat bervariasi antar organisme.

Modulator tidak dapat sepenuhnya mengaktifkan atau menonaktifkan reseptor karena aksi modulator bergantung pada ligan endogen seperti neurotransmiter, yang memiliki produksi terbatas dan terkontrol di dalam tubuh. Hal ini dapat menurunkan risiko overdosis relatif terhadap obat ortosterik yang bekerja serupa.  Hal ini juga memungkinkan strategi di mana dosis yang cukup besar untuk menjenuhkan reseptor dapat dikonsumsi dengan aman untuk memperpanjang efek obat. Ini juga memungkinkan reseptor untuk aktif pada waktu yang ditentukan (yaitu sebagai respons terhadap stimulus) alih-alih diaktifkan terus-menerus oleh agonis, terlepas dari waktu atau tujuannya.

Modulator memengaruhi respons yang ada di dalam jaringan dan dapat memungkinkan penargetan obat spesifik jaringan. Ini berbeda dengan obat ortosterik, yang cenderung menghasilkan efek yang kurang tertarget di dalam tubuh pada semua reseptor yang dapat diikatnya.

Beberapa modulator juga telah terbukti tidak memiliki efek desensitisasi yang dimiliki beberapa agonis. Reseptor asetilkolina nikotinik misalnya, dengan cepat mengalami desensitisasi di hadapan obat agonis, tetapi mempertahankan fungsi normal di hadapan PAM.

### Penggunaan
Modulasi alosterik telah terbukti bermanfaat untuk banyak kondisi yang sebelumnya sulit dikendalikan dengan obat-obatan lain. Manfaatnya termasuk:
*mengurangi gejala negatif (defisit) yang terkait dengan skizofrenia dengan menggunakan modulator positif mGluR5 eksperimental seperti 4-nitro-*N*-(1,3-difenil-1*H*-pirazol-5-il)benzamida (VU-29).
*mengurangi kecemasan dengan memodulasi reseptor GABA secara positif.
*mengurangi intensitas gangguan tidur dengan mengatur reseptor GABA secara positif.
*mengurangi gejala depresi pada gangguan depresi mayor dan skizofrenia dengan memodulasi reseptor dopamin secara positif. Contohnya termasuk DETQ, DPTQ, dan LY3154207, yang merupakan modulator positif reseptor D1 eksperimental.

## Lihat juga
* Regulasi alosterik
* Modulator alosterik positif reseptor AMPA
* Modulator alosterik positif reseptor GABAA
* Modulator alosterik negatif reseptor GABAA

## Referensi