Vinkristin

**Vinkristin**, juga dikenal sebagai **leurokristin**, adalah obat kemoterapi yang digunakan untuk mengobati sejumlah jenis kanker termasuk leukemia limfositik akut, leukemia mieloid akut, limfoma Hodgkin, neuroblastoma, dan kanker paru-paru sel kecil. Obat ini diberikan secara intravena.

Kebanyakan orang mengalami beberapa efek samping dari pengobatan vinkristin. Umumnya obat ini menyebabkan perubahan sensasi, rambut rontok, sembelit, kesulitan berjalan, dan sakit kepala. Efek samping yang serius mungkin termasuk nyeri neuropatik, kerusakan paru-paru, atau [sel darah putih rendah yang meningkatkan risiko infeksi. Penggunaan selama [kehamilan dapat menyebabkan kelainan bawaan. Obat ini bekerja dengan menghentikan sel membelah dengan benar. Sangat penting untuk tidak memberikannya secara intratekal karena dapat membunuh.

Vinkristin pertama kali diisolasi pada tahun 1961. Obat ini tercantum dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia. Obat ini adalah alkaloid vinka yang dapat diperoleh dari tapak dara.

## Sejarah
Vinkristin telah digunakan sebagai obat tradisional selama berabad-abad, penelitian pada tahun 1950-an mengungkapkan bahwa tapak dara mengandung lebih dari 120 alkaloid, banyak di antaranya aktif secara biologis, dua yang paling signifikan adalah vinkristin dan vinblastin. Penggunaannya sebagai agen anti-tumor, anti-mutagenik didokumentasikan dengan baik dalam sistem pengobatan Ayurweda kuno dan dalam budaya rakyat Madagaskar dan Afrika Selatan. Obat ini tidak ditemukan sebagai anti-diabetes dalam studi terkontrol *double-blind*. Sementara studi awal untuk penggunaannya pada diabetes melitus mengecewakan, penemuan bahwa obat ini menyebabkan mielosupresi (penurunan aktivitas sumsum tulang) menyebabkan studinya pada tikus dengan leukemia, yang umurnya diperpanjang dengan penggunaan preparat vinka. Perlakuan tanaman tanah dengan Skelisolve-B (heksana), diikuti oleh asam tartrat encer dan ekstraksi benzena, menghasilkan fraksi aktif. Fraksi ini selanjutnya dikromatografi pada aluminium oksida yang dinonaktifkan menggunakan triklorometana dan benzena, dan pemisahan berdasarkan pH menggunakan ekstraksi dengan berbagai penyangga untuk menghasilkan vinkristin.

Vinkristin disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada bulan Juli 1963 dengan nama dagang Oncovin dan dipasarkan oleh *[[Eli Lilly and Company]]*. Obat ini awalnya dikembangkan oleh tim di *Lilly Research Laboratories* di Indianapolis, tempat ditunjukkan bahwa vinkristin menyembuhkan leukemia yang diinduksi secara artifisial pada tikus dan remisi leukemia akut pada anak-anak.

Produksi vinkristin membutuhkan satu ton daun tapak dara kering untuk menghasilkan satu ons vinkristin. Tapak dara ditanam di sebuah peternakan di Texas.

## Kegunaan dalam medis
Vinkristin diberikan melalui infus intravena untuk digunakan dalam berbagai jenis regimen kemoterapi. Kegunaan utamanya adalah pada limfoma non-Hodgkin sebagai bagian dari regimen kemoterapi CHOP R-CVP, limfoma Hodgkin sebagai bagian dari MOPP, COPP, BEACOPP, atau regimen kemoterapi Stanford V yang kurang populer pada leukemia limfoblastik akut (ALL), dan dalam pengobatan untuk nefroblastoma serta regimen kemoterapi VDC-IE untuk Sarkoma Ewing. Obat ini juga digunakan untuk menginduksi remisi pada ALL dengan deksametason dan L-asparaginase, dan dalam kombinasi dengan prednison untuk mengobati leukemia anak. Vinkristin kadang-kadang digunakan sebagai imunosupresan, misalnya dalam mengobati purpura trombositopenik trombotik (TTP) atau purpura trombositopenik idiopatik kronis (ITP).

## Efek samping
Efek samping utama vinkristin adalah neuropati perifer akibat kemoterapi, hiponatremia, konstipasi, dan kebotakan.

Neuropati akibat vinkristin adalah efek samping utama yang membatasi dosis. Neuropati perifer akibat kemoterapi bisa parah, dan mungkin menjadi alasan untuk mengurangi atau menghindari penggunaan vinkristin. Gejalanya adalah kesemutan yang progresif dan terus-menerus, nyeri, dan hipersensitivitas terhadap dingin, dimulai di tangan dan kaki dan terkadang memengaruhi lengan dan tungkai. Salah satu gejala pertama neuropati perifer adalah *foot drop*: Seseorang dengan riwayat keluarga *foot drop* dan/atau penyakit Charcot-Marie-Tooth (CMT) harus menghindari vinkristin. Sebuah studi tahun 2021 menunjukkan bahwa anakinra dapat mengurangi neuropati.

Penyuntikan alkaloid vinka secara tidak sengaja ke dalam kanal tulang belakang (pemberian intratekal) sangat berbahaya, dengan tingkat kematian mendekati 100 persen. Literatur medis mendokumentasikan kasus kelumpuhan asenden akibat ensefalopati masif dan demielinasi saraf tulang belakang, disertai dengan nyeri yang tak tertahankan, yang hampir selalu menyebabkan kematian. Beberapa pasien berhasil bertahan hidup setelah intervensi agresif dan segera. Perawatan penyelamatan terdiri dari pembersihan cairan serebrospinal dan pemberian obat pelindung. Anak-anak mungkin membaik setelah cedera ini. Seorang anak, yang dirawat secara agresif pada saat penyuntikan, pulih hampir sepenuhnya dengan hanya defisit neurologis ringan. Serangkaian pemberian vinkristin intratekal yang tidak disengaja terjadi di Cina pada tahun 2007 ketika sejumlah besar sitarabin dan metotreksat (keduanya sering digunakan secara intratekal) yang diproduksi oleh perusahaan Shanghai Hualian ditemukan terkontaminasi dengan vinkristin.

Penggunaan vinkristin secara berlebihan juga dapat menyebabkan resistansi obat melalui ekspresi berlebihan pompa p-glikoprotein (Pgp). Ada upaya untuk mengatasi resistensi dengan penambahan derivatif dan substituen pada molekul vinkristin.

## Mekanisme kerja
Vinkristin bekerja sebagian dengan mengikat protein tubulin, menghentikan dimer tubulin dari polimerisasi untuk membentuk mikrotubulus, menyebabkan sel tidak dapat memisahkan kromosomnya selama metafase. Sel kemudian mengalami apoptosis. Molekul vinkristin menghambat produksi dan pematangan leukosit. Namun, sisi buruk vinkristin adalah ia tidak hanya memengaruhi pembelahan sel kanker. Ia memengaruhi semua jenis sel yang membelah dengan cepat, sehingga diperlukan untuk pemberian obat yang sangat spesifik.

## Kimia
Ekstraksi alami vinkristin dari tapak dara menghasilkan persentase rendemen kurang dari 0,0003%. Oleh karena itu, metode alternatif untuk memproduksi vinkristin sintetis sedang digunakan. Vinkristin dibuat melalui penggabungan semi-sintesis alkaloid indol vindolina dan katarantina pada tanaman vinka. Vinkristin kini juga dapat disintesis melalui teknik sintesis total yang dikontrol secara stereo yang mempertahankan stereokimia yang benar pada C18' dan C2'. Stereokimia absolut pada karbon ini bertanggung jawab atas aktivitas antikanker vinkristin.

Enkapsulasi liposom vinkristin meningkatkan kemanjuran obat vinkristin sekaligus mengurangi neurotoksisitas yang terkait dengannya. Enkapsulasi liposom meningkatkan konsentrasi plasma vinkristin dan masa sirkulasi dalam tubuh, serta memungkinkan obat memasuki sel dengan lebih mudah.

## Dalam budaya masyarakat
### Pemasok
Sampai saat ini, dua produsen obat generik menjadi pemasok vinkristin di Amerika Serikat, yakni Teva Pharmaceutical Industries dan Pfizer. Pada tahun 2019, Teva berhenti memproduksi vinkristin, sehingga Pfizer menjadi satu-satunya perusahaan yang memproduksi. Teva telah mengatakan bahwa mereka akan memulai kembali produksi, dan berharap obat tersebut tersedia pada tahun 2020.

### Kekurangan
Pada bulan Oktober 2019, dilaporkan bahwa akan terjadi kekurangan; tidak ada pengganti yang memadai untuk mengobati kanker anak-anak. Pada tahun 2022, kekurangan vinkristin terus berlanjut.

## Kontroversi
### Bioprospeksi farmasi
Asal-usul vinkristin diperdebatkan sebagai contoh bioprospeksi farmasi di bidang etnobotani dan etnomedis. Beberapa pihak menganggap tanaman tapak dara yang menjadi asal muasal vinkristin dan obat tradisionalnya, merupakan tanaman endemik Madagaskar dan Madagaskar tidak diberi royalti dari penjualan vinkristin. Namun, tapak dara memiliki sejarah yang terdokumentasi dalam pengobatan tradisional di lokasi lain. Pada tahun 1963, peneliti Lilly mengakui bahwa tanaman tersebut digunakan di Brasil untuk mengobati pendarahan, penyakit kudis, sakit gigi, dan luka kronis; di Hindia Barat Britania Raya untuk mengobati tukak diabetes; serta di Filipina dan Afrika Selatan sebagai agen hipoglikemik oral – tetapi bukan sebagai pengobatan kanker.

Tapak dara telah menjadi spesies kosmopolitan sejak sebelum Revolusi Industri dan penggunaan tanaman tersebut dalam pengobatan tradisional menunjukkan bioaktivitas umum untuk pengobatan diabetes, bukan kanker. Pada pertengahan abad kedelapan belas, ahli botani Judith Sumner mencatat kedatangan tapak dara di Chelsea Physic Garden, London, dari Jardin des Plantes di Paris. Tidak jelas bagaimana tanaman itu pertama kali tiba di Paris dan rincian asal-usulnya di Madagaskar di luar laporan pengangkutannya dari Madagaskar oleh penjelajah Eropa awal. Vinkristin awalnya didistribusikan dengan biaya pokok untuk meningkatkan aksesibilitas, meskipun kemudian beralih ke model nirlaba untuk memulihkan biaya produksi dan pengembangan. Menurut Michael Brown, vinkristin mungkin bukan contoh bioprospeksi farmasi yang rapih, tetapi ini menunjukkan bagaimana obat-obatan dengan sejarah penggunaan dalam pengobatan tradisional memiliki klaim kekayaan intelektual yang sulit untuk diurai.

## Vinkristin dan kebingungan dengan obat lain dalam administrasi
Vinkristin telah terlibat dalam sejumlah kesalahan medis. Beberapa contoh pemberian vinkristin yang tidak tepat setelah tertukar dengan obat lain, telah terjadi. Jika diberikan ke tulang belakang (intratekal), obat ini menyebabkan kelumpuhan dan biasanya kematian.

Pada tahun 2003, dua apoteker onkologi Australia merekomendasikan sebuah solusi. Prosedur yang disarankan adalah menyiapkan dan memberikan vinkristin dalam kantong mini bervolume kecil, bukan jarum suntik, sehingga secara fisik mencegah jarum suntik vinkristin secara tidak sengaja menempel pada jarum tulang belakang. Penerimaan terhadap prosedur yang lebih aman ini berjalan lambat.

## Penelitian
Pada tahun 2012, FDA menyetujui formulasi liposomal vinkristin yang diberi merek Marqibo. Marqibo secara sukarela ditarik dari pasar AS pada bulan November 2021.

Versi vinkristin yang terikat partikel nano sedang dikembangkan pada tahun 2014.

Pada tahun 1995 dan 2006, ahli agronomi Madagaskar dan ahli ekologi politik Amerika Serikat mempelajari produksi tapak dara di sekitar Fort Dauphin dan Ambovombe serta ekspornya sebagai sumber alami alkaloid yang digunakan untuk membuat vinkristin, vinblastin, dan obat kanker alkaloid vinka lainnya. Penelitian mereka difokuskan pada pengumpulan akar dan daun tapak dara liar dari pinggir jalan dan ladang serta budidaya industrinya di lahan pertanian besar.

## Referensi

## Pranala luar
* 
* Vincristine and vinblastine
* Description and Natural History of the Periwinkle
* The Boger Route to (−)-Vindoline