Ivermektin

**Ivermektin** (bahasa Inggris: *ivermectin*) adalah medikasi yang digunakan untuk mengobati berbagai jenis infestasi parasit. Pada manusia, penyakit-penyakit yang diobati dengan ivermektin misalnya infestasi kutu kepala, kudis, kebutaan sungai, strongiloidiasis, trikuriasis, askariasis, dan filariasis limfatik. Dalam kedokteran hewan, ivermektin digunakan untuk mencegah dan mengobati penyakit cacing jantung dan akariasis, serta berbagai indikasi lainnya. Obat ini dapat diminum atau dioleskan ke kulit untuk kasus infestasi eksternal.

Efek samping yang umum ditemukan misalnya demam, gatal, dan ruam kulit saat diminum, serta mata merah, kulit kering, dan sensasi kulit terbakar saat digunakan secara topikal untuk mengobati kutu rambut. Obat ini belum memiliki kejelasan apakah aman digunakan selama masa kehamilan, tetapi mungkin dapat diterima untuk digunakan selama menyusui. Ivermektin termasuk dalam keluarga obat avermektin, dan bekerja melalui banyak mekanisme aksi yang mengakibatkan kematian parasit yang ditargetkan.

Ivermektin ditemukan pada tahun 1975 dan mulai digunakan untuk keperluan medis pada tahun 1981. Obat ini termasuk dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia. Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat menyetujui ivermektin sebagai obat antiparasit.

Selama pandemi Covid-19, banyak informasi keliru yang tersebar luas yang mengklaim bahwa ivermektin bermanfaat untuk mengobati dan mencegah Covid-19. Klaim-klaim tersebut tidak didukung oleh bukti-bukti yang kuat.

## Penggunaan medis

### Cacing
Untuk penyakit kebutaan sungai (onkoserkiasis) dan filariasis limfatik, ivermektin biasanya diberikan sebagai bagian dari kampanye pemberian obat massal yang mendistribusikan obat ke semua anggota masyarakat yang terkena penyakit. Untuk kebutaan sungai, satu dosis oral ivermektin (150 mikrogram per kilogram berat badan) membersihkan tubuh dari larva cacing *[[Onchocerca volvulus]]* selama beberapa bulan, serta mencegah penularan dan perkembangan penyakit. Cacing dewasa dapat bertahan hidup di kulit dan akhirnya sembuh untuk menghasilkan larva cacing lagi. Untuk mencegah cacingan, ivermektin diberikan setidaknya sekali per tahun selama 10 hingga 15 tahun. Untuk filariasis limfatik, ivermektin oral (200 mikrogram per kilogram berat badan) merupakan bagian dari pengobatan kombinasi yang diberikan setiap tahun, yaitu ivermektin, dietilkarbamazin sitrat, dan albendazol di tempat-tempat tanpa onkoserkiasis; dan kombinasi ivermektin dengan albendazol di tempat-tempat dengan onkoserkiasis.

### Tungau dan serangga
Ivermektin juga digunakan untuk mengobati serangan artropoda parasitik. Kudis, yang merupakan infestasi tungau *[[Sarcoptes scabiei]]*, paling sering diobati dengan permetrin topikal atau ivermektin oral. Untuk sebagian besar kasus skabies, ivermektin diberikan dalam dua dosis. Dosis pertama membunuh tungau aktif, tetapi tidak membunuh telurnya. Selama minggu berikutnya setelah telur menetas, dosis kedua digunakan untuk membunuh tungau yang baru menetas. Untuk "kudis berkrusta" yang parah, Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit Amerika Serikat (CDC) merekomendasikan hingga tujuh dosis ivermektin selama sebulan, bersama dengan antiparasit topikal. Baik kutu rambut kepala maupun kutu rambut kemaluan dapat diobati dengan ivermektin oral maupun ivermektin losion 0,5% yang dioleskan langsung ke area yang terkena, atau dengan berbagai insektisida lainnya. Ivermektin juga digunakan untuk mengobati rosasea dan blefaritis, keduanya dapat disebabkan atau diperburuk oleh tungau *[[Demodex folliculorum]]*.

## Kontraindikasi
Ivermektin dikontraindikasikan untuk anak berusia di bawah lima tahun atau mereka yang beratnya kurang dari 15 kilogram, serta individu dengan penyakit hati atau ginjal. Ivermektin disekresikan dalam konsentrasi yang sangat rendah dalam air susu ibu. Masih belum jelas apakah ivermektin aman digunakan selama kehamilan.

## Efek samping
Efek samping yang serius setelah pengobatan dengan ivermektin lebih sering terjadi pada orang yang dalam darahnya terdapat sejumlah besar larva cacing *[[Loa loa]]*. Mereka yang memiliki lebih dari 30.000 mikrofilaria per mililiter darah berisiko mengalami peradangan dan penyumbatan kapiler karena terjadi kematian mikrofilaria yang cepat setelah pemberian ivermektin.

Dampak utama pemberian ivermektin adalah neurotoksisitas, yang pada sebagian besar spesies mamalia dapat bermanifestasi sebagai depresi sistem saraf pusat dan ataksia, yang bisa terjadi akibat potensiasi sinapsis asam gamma-aminobutirat (GABA) inhibitori. Karena obat yang menghambat enzim CYP3A4 juga sering menghambat transpor P-glikoprotein, risiko peningkatan penyerapan melewati sawar darah otak timbul ketika ivermektin diberikan bersamaan dengan inhibitor CYP3A4 lainnya. Obat-obat jenis ini termasuk statin, inhibitor protease HIV, obat penghambat saluran kalsium, lidokain, benzodiazepin, dan glukokortikoid seperti deksametasona.

Selama pengobatan dengan cara yang umum, ivermektin dapat menyebabkan peningkatan aminotransferase secara minor, dan pada kondisi yang jarang, mengakibatkan gangguan hati ringan yang tampak secara klinis. Untuk anjing, insektisida spinosad mungkin memiliki efek meningkatkan toksisitas ivermektin.

## Farmakologi

### Mekanisme aksi
Ivermektin dan obat-obatan sejenisnya bekerja dengan mengganggu fungsi saraf dan otot cacing dan serangga. Obat ini berikatan dengan gerbang glutamat pada saluran klorida yang umum ditemukan di sel-sel saraf dan sel-sel otot invertebrata. Pengikatan ivermektin mengakibatkan saluran ini terbuka dan meningkatkan aliran ion klorida serta hiperpolarisasi membran sel. Hiperpolarisasi ini melumpuhkan jaringan yang terkena dan akhirnya membunuh invertebrata. Pada mamalia (termasuk manusia) saluran klorida bergerbang glutamat hanya terbatas di otak dan sumsum tulang belakang; ivermektin tidak dapat melewati sawar darah otak sehingga tidak sampai ke otak untuk dapat memengaruhi saluran klorida mamalia.

### Farmakokinetika
Ivermektin dapat diberikan melalui mulut, secara topikal, atau melalui suntikan. Obat ini tidak mudah melintasi sawar darah otak mamalia karena adanya P-glikoprotein (mutasi gen MDR1 memengaruhi fungsi protein ini). Pelintasan mungkin terjadi secara signifikan jika ivermektin diberikan dengan dosis tinggi (dalam kasus ini, kadar ivermektin dalam otak mencapai puncaknya 2–5 jam setelah diberikan). Berbeda dengan mamalia, ivermektin dapat melewati sawar darah otak pada kura-kura, sering kali diikuti dengan konsekuensi yang fatal.

### Ekotoksisitas
Studi lapangan telah menunjukkan kotoran hewan yang diobati dengan ivermektin menurunkan keanekaragaman invertebrata secara signifikan, dan kotoran tersebut bertahan lebih lama.

## Kimia

Fermentasi *[[Streptomyces avermitilis]]* menghasilkan delapan homolog avermektin yang serupa, dengan B1a dan B1b menjadi sebagian besar produk yang diisolasi. Pada langkah kimia terpisah, campuran tersebut dihidrogenasi untuk menghasilkan ivermektin, yang merupakan campuran dari dua senyawa 22,23-dihidroavermektin dengan perbandingan sekitar 80:20.

## Sejarah
Keluarga senyawa avermektin ditemukan oleh Satoshi Ōmura dari Universitas Kitasato dan William Campbell dari Merck. Pada tahun 1970, Ōmura mengisolasi bakteri *[[Streptomyces]]* yang sifatnya tidak biasa dari tanah dekat lapangan golf di sepanjang pantai tenggara Honshu, Jepang. Ōmura mengirim bakteri tersebut ke William Campbell, yang menunjukkan bahwa kultur bakteri tersebut dapat menyembuhkan tikus yang terinfeksi cacing gelang *[[Heligmosomoides polygyrus]]*. Campbell mengisolasi senyawa aktif dari kultur bakteri tersebut dan menamakannya "avermektin" dan menamakan bakterinya sebagai *Streptomyces avermitilis* karena memiliki senyawa yang mampu membersihkan cacing dalam tikus (dalam bahasa Latin: *a* 'tanpa', *vermis* 'cacing'). Dari berbagai avermektin, kelompok Campbell menemukan bahwa senyawa "avermektin B1" paling ampuh bila diminum secara oral. Mereka menyintesis bentuk termodifikasi dari avermektin B1 untuk meningkatkan sifat farmasetiknya, hingga akhirnya memilih campuran setidaknya 80% 22,23-dihidroavermektin B1a dan hingga 20% 22,23-dihidroavermektin B1b, kombinasi yang mereka sebut "ivermektin".

Ivermektin diperkenalkan pada tahun 1981. Separuh dari Penghargaan Nobel Fisiologi atau Kedokteran 2015 dianugerahkan bersama-sama kepada Campbell dan Ōmura karena menemukan avermektin, "turunannya yang secara radikal menurunkan insiden kebutaan sungai dan filariasis limfatik, serta memperlihatkan kemanjuran terhadap penyakit-penyakit parasitik lainnya yang semakin meluas".

## Penelitian
### Covid-19
Pada penelitian *[[in vitro]]*, ivermektin mempunyai efek antivirus yang efektif terhadap beberapa Virus RNA sense positif untai tunggal seperti SARS-CoV-2. Studi lanjutan menyatakan bahwa ivermektin dapat menghambat replikasi SARS-CoV-2 pada kultur sel ginjal kera dengan IC<sub>50</sub> sebesar 2.2–2.8&nbsp;μM. Namun berdasarkan informasi tersebut, maka diperlukan dosis yang lebih tinggi dari dosis maksimum yang disetujui untuk penggunaan pada manusia agar ivermektin dapat memiliki efek antivirus. Ivermektin dosis tinggi dapat berbahaya bagi manusia karena mekanisme kerja efek antivirus ivermektin berkaitan dengan penghambatan proses seluler dari inang, khususnya penghambatan transpor inti sel oleh importin α/β1. Maka, dasar untuk menjadikan ivermektin sebagai terapi Covid-19 masih tidak cukup kuat. Penggunaan obat secara asal tanpa adanya resep dari dokter dengan dosis yang tinggi telah menyebabkan beberapa orang harus dirawat di rumah sakit. Lalu, overdosis ivermektin dapat menyebabkan kematian, kemungkinan karena disebabkan adanya interaksi dengan obat lain. Untuk menjawab ketidakpastian dari penelitian skala kecil atau dengan kualitas yang buruk, per juni sedang dilakukan penelitian skala besar di Amerika Serikat dan Britania Raya.

Banyak penelitian mengenai penggunaan ivermektin untuk Covid-19 memiliki keterbatasan dalam metode penelitian, sehingga bukti yang dihasilkan berkualitas rendah. Hal ini membuat beberapa pihak secara terbuka menyatakan bahwa bukti efektivitas ivermektin terhadap Covid-19 sangat lemah. Pada Februari 2021, Merck Sharp Dohme yang merupakan penemu obat tersebut mengeluarkan pernyataan bahwa tidak terdapat bukti yang cukup untuk efektivitas ivermektin melawan Covid-19 dan mencoba untuk menggunakan ivermektin dalam kasus tersebut mungkin tidak aman bagi manusia. Panduan penatalaksanaan Covid-19 dari Institut Kesehatan Nasional Amerika Serikat menyatakan bahwa penggunaan ivermektin tidak dapat ditentukan apakah direkomendasikan atau dilarang digunakan untuk Covid-19 karena bukti yang sangat terbatas. Di Britania Raya, Badan Penasihat Terapi Covid-19 menyatakan bahwa dasar bukti penggunaan ivermektin sebagai terapi Covid-19 belum mencukupi untuk dapat dilakukan penelitian lanjutan.

Ivermektin belum disetujui oleh FDA untuk digunakan dalam mengobati penyakit yang disebabkan oleh virus. Selain itu, European Medicines Agency (EMA) juga belum memberikan persetujuan penggunaan ivermektin untuk mengobati Covid-19. EMA menyatakan bahwa After reviewing the evidence on ivermectin, "data yang ada saat ini tidak mendukung penggunaan ivermektin untuk COVID-19 di luar untuk kepentingan uji klinis yang dirancang dengan baik". Pada bulan Maret 2021, baik FDA dan EMA mengeluarkan panduan bahwa ivermektin sebaiknya tidak digunakan untuk mengobati atau mencegah Covid-19. WHO juga menyatakan bahwa ivermektin sebaiknya tidak digunakan untuk mengobati Covid-19 kecuali dalam uji klinis. Badan Pengawas Kesehatan Brasil, Brazilian Society of Infectious Diseases, dan Perhimpunan Dokter Paru Brasil mengeluarkan pernyataan bersama yang menyarankan untuk tidak menggunakan ivermektin dalam pencegahan atau pengobatan COVID-19 pada tahap awal.

Misinformasi, rendahnya kepercayaan masyarakat, perasaan hilang kendali, dan keputusasaan karena meningkatnya jumlah kasus dan kematian menyebabkan peningkatan penggunaan obat ini dan menjamurnya pasar gelap di Eropa Tengah dan Timur, Amerika Latin, dan Afrika Selatan. Hal ini menimbulkan masalah tersendiri dalam hal swamedikasi, keamanan, dan kelayakan uji klinis di masa mendatang. Walau tidak terdapat bukti yang kuat mengenai efektivitas ivermektin untuk mengobati Covid-19, beberapa pemerintah dari berbagai negara memperbolehkan penggunan ivermektin di luar indikasi yang disetujui (off-label), seperti Ceko, Slowakia, Peru (yang kemudian menarik pernyataan tersebut, tetapi masih digunakan di lapangan), dan India.

## Catatan

## Referensi