Keracunan toluena

**Toluena** adalah turunan sederhana dari benzena yang juga dikenal sebagai metilbenzena, fenilmetana, atau toluol, dan merupakan hidrokarbon aromatik yang umum digunakan sebagai pelarut industri. Paparan tingkat rendah dalam jangka panjang pada lingkungan kerja dapat menyebabkan toksisitas, sementara sifatnya yang mudah menguap menjadikan senyawa ini berpotensi menimbulkan kondisi toksik akut pada penggunaan yang tidak tepat; selain itu, toluena memiliki efek narkotik dan neurotoksik, serta, seperti inhalan lainnya, memiliki potensi menimbulkan pola ketergantungan pada individu yang terpapar berulang.

## Metabolisme pada manusia
Sekitar 25–40% toluena diekskresikan tanpa perubahan melalui paru-paru. Proporsi yang lebih besar mengalami metabolisme dan diekskresikan melalui jalur lain. Jalur utama metabolisme toluena adalah hidroksilasi menjadi benzil alkohol oleh anggota superfamili enzim sitokrom P450 (CYP). Lima enzim CYP yang berperan dalam metabolisme toluena adalah CYP1A2, CYP2B6, CYP2E1, CYP2C8, dan CYP1A1. Empat enzim pertama terlibat dalam proses hidroksilasi menjadi benzil alkohol, sementara CYP2E1 diperkirakan sebagai enzim utama yang menyumbang sekitar 44% metabolisme toluena. Terdapat variasi etnis dalam dominasi enzim, misalnya pada populasi Finlandia enzim utama adalah CYP2B6. CYP2E1 mengkatalisis pembentukan benzil alkohol dan p-kresol,sedangkan CYP2B6 menghasilkan p-kresol dalam jumlah lebih kecil. 

Pada manusia, benzil alkohol diyakini dimetabolisme menjadi benzaldehida terutama oleh enzim CYP, dibandingkan dengan alkohol dehidrogenase,  meskipun tidak ada kesepakatan universal mengenai hal ini.  Benzaldehida selanjutnya dimetabolisme menjadi asam benzoat terutama oleh aldehid dehidrogenase-2 mitokondria (ALDH-2), dengan sebagian kecil melalui ALDH-1 sitosolik. Asam benzoat kemudian diubah menjadi benzoyl glukuronida atau asam hipurat. Benzoyl glukuronida terbentuk dari reaksi asam benzoat dengan asam glukuronat dan menyumbang sekitar 10–20% eliminasi asam benzoat. Asam hipurat terbentuk melalui dua tahap: konversi asam benzoat menjadi benzoyl-CoA, kemudian konversi benzoyl-CoA menjadi asam hipurat. Asam hipurat merupakan metabolit urin utama toluena.

Hidroksilasi cincin menghasilkan kresol sebagai produk minor. Sebagian besar kresol diekskresikan tanpa perubahan, sementara sebagian p-kresol dan o-kresol diekskresikan sebagai konjugat. Pada hewan uji ditemukan bahwa p-kresol terutama dikonjugasikan dengan glukuronida, namun temuan ini mungkin tidak berlaku untuk manusia. o-Kresol diekskresikan tanpa perubahan atau sebagai konjugat glukuronida atau sulfat. Terdapat perbedaan pendapat mengenai pembentukan m-kresol sebagai metabolit toluena.

## Pengaruh lingkungan
Paparan toluena sering terjadi bersamaan dengan bahan kimia lain seperti benzena, yang dimetabolisme oleh enzim yang sama. Konsentrasi relatif masing-masing zat memengaruhi laju eliminasinya. Konsumsi etanol akut dapat menurunkan distribusi atau eliminasi toluena dan meningkatkan paparan jaringan, sedangkan konsumsi etanol kronis dapat meningkatkan metabolisme toluena melalui induksi CYP2E1. Kebiasaan merokok dapat meningkatkan eliminasi toluena, kemungkinan melalui induksi enzim. Pola diet, seperti diet rendah karbohidrat atau puasa, juga dapat menginduksi CYP2E1 dan meningkatkan metabolisme toluena, sedangkan diet rendah protein dapat menurunkan total kandungan CYP.
## Ukuran paparan
Asam hipurat telah lama digunakan sebagai indikator paparan toluena, namun keandalannya dipertanyakan karena produksi endogen dengan variasi intra- dan antarindividu yang dipengaruhi diet, pengobatan, dan konsumsi alkohol. Hal ini menimbulkan penilaian bahwa asam hipurat kurang sensitif untuk membedakan individu terpapar dan tidak terpapar. O-kresol urin dianggap lebih spesifik karena tidak terdeteksi pada individu yang tidak terpapar, namun metabolit ini kurang sensitif dan jumlahnya <1% dari total eliminasi toluena. Benzilmerkapturat, metabolit minor yang berasal dari benzaldehida, diusulkan sebagai penanda paling akurat karena tidak ditemukan pada individu tanpa paparan, lebih sensitif pada konsentrasi rendah, tidak dipengaruhi pola makan, dan menunjukkan hubungan kuantitatif yang lebih baik dengan kadar toluena.
## Efek dari paparan jangka panjang
Paparan kronis dikaitkan dengan gangguan perilaku, sindrom psikoorganik, kelainan potensial visual (VEP), polineuropati beracun, cerebellar, kognitif, dan disfungsi piramida, atrofi optik, gangguan pendengaran dan lesi otak. Penggunaan jangka panjang dapat menghasilkan tremor postural akibat penurunan regulasi reseptor GABA pada korteks serebellar. Terapi menggunakan agonis GABA, seperti benzodiazepin, dapat memberikan perbaikan tertentu, sedangkan opsi lain adalah talamotomi. Tremor akibat penyalahgunaan toluena bersifat progresif dan tidak reversibel. Paparan tingkat rendah berpotensi mengganggu diferensiasi prekursor astrosit, terutama selama perkembangan janin, sehingga paparan pada ibu hamil selama fase kritis perkembangan dapat menimbulkan gangguan perkembangan neuronal.
## Referensi