Elbasvir/grazoprevir

**Elbasvir/grazoprevir** adalah kombinasi dosis tetap untuk pengobatan hepatitis C, yang mengandung elbasvir (penghambat protein NS5A virus hepatitis C) dan grazoprevir (penghambat NS3/4A). Obat ini digunakan untuk mengobati infeksi virus hepatitis C (HCV) kronis genotipe 1 atau 4 pada pasien yang belum pernah menjalani pengobatan maupun yang telah menjalani pengobatan.

Baik elbasvir dan grazoprevir, keduanya dikembangkan oleh Merck & Co. Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyetujui obat kombinasi ini pada bulan Januari 2016.
## Kegunaan medis
Elbasvir/grazoprevir menerima persetujuan FDA pada Januari 2016. Indikasinya adalah untuk pengobatan hepatitis C kronis genotipe 1 dan 4 untuk orang dewasa. Hepatitis C adalah penyakit global yang menginfeksi lebih dari 150 juta orang di seluruh dunia, terutama pada generasi yang lebih tua. Hepatitis C menyebabkan peradangan hati yang akhirnya menyebabkan penurunan fungsi hati atau bahkan gagal hati. Zepatier diindikasikan untuk pengobatan dengan/atau tanpa penggunaan ribavirin. Zepatier telah menunjukkan kemanjuran yang cukup untuk dianggap sebagai pengobatan lini pertama untuk pasien pertama kali dengan GT 1a dan 1b, dengan/atau tanpa sirosis. Obat ini direkomendasikan untuk pasien non-naif dengan genotipe yang sama, selain pasien GT4.

## Interaksi dan kontraindikasi
Grazoprevir diangkut oleh protein pembawa zat terlarut SLCO1B1 dan SLCO1B3. Obat-obatan yang menghambat protein ini seperti rifampisin, siklosporin, dan sejumlah antivirus HIV (atazanavir, darunavir, lopinavir, sakuinavir, tipranavir, kobisistat), dapat menyebabkan peningkatan kadar plasma darah grazoprevir yang signifikan. Oleh karena itu, kombinasi elbasvir/grazoprevir dengan obat-obatan tersebut merupakan kontraindikasi.

Baik elbasvir maupun grazoprevir didegradasi oleh enzim hati CYP3A4. Kombinasi dengan obat-obatan yang menginduksi enzim ini seperti efavirenz, karbamazepin, atau *St. John's wort* merupakan kontraindikasi karena dapat menyebabkan kadar plasma elbasvir dan grazoprevir yang rendah secara tidak efektif. Kombinasi dengan penghambat CYP3A4 dapat meningkatkan kadar plasma dan tidak direkomendasikan oleh produsen.

## Efek samping
Efek samping yang umum selama pengobatan meliputi rasa lelah, mual, nafsu makan berkurang, dan sakit kepala. Jumlah sel darah merah yang rendah dapat terjadi ketika diberikan bersamaan dengan ribavirin dalam beberapa kasus. Risiko yang paling penting adalah peningkatan alanina transaminase, hiperbilirubinemia, perkembangan resistansi obat, dan interaksi obat.

## Farmakologi
### Mekanisme kerja
Elbasvir menargetkan protein NS5A, yang secara efektif mencegah transkripsi RNA HCV dan juga mencegah perakitan virion. "Nilai median EC50 berkisar antara 0,2 hingga 3600 pmol/L, berdasarkan genotipe." Grazoprevir adalah penghambat protease yang menargetkan protease serin HCV NS3/4A. Grazoprevir secara efektif mencegah pembelahan poliprotein yang diperlukan untuk replikasi.
### Farmakokinetik

## Studi klinis
Uji coba Fase 2 C-SALVAGE mengenai keamanan dan efikasi dilaporkan pada tahun 2015. Satu studi acak berlabel terbuka dilakukan pada pasien yang sebelumnya mengalami kegagalan pengobatan ribavirin/peginterferon. SVR24 terjadi pada 96% pasien dengan hanya 3 orang yang kambuh.

Uji coba fase II tambahan diperiksa dengan nama: C-SWIFT, C-WORTHY, dan Koinfeksi C-WORTHY. Uji coba pertama mempelajari periode pemberian dosis yang lebih pendek yaitu 4, 6, atau 8 minggu. C-SWIFT menunjukkan bahwa semakin lama waktu pengobatan, semakin baik hasil SVR di antara pasien. Studi C-WORTHY menggabungkan elbasvir dengan grazoprevir dan tambahan ribavirin pada kasus sirosis. Kelompok demografi pasien ini merupakan yang paling refrakter terhadap pengobatan dan studi menunjukkan bahwa ribavirin tidak meningkatkan efek. Uji coba Koinfeksi C-WORTHY mempelajari pasien dengan HCV dan HIV. Perawatan pasien monoinfeksi dan pasien koinfeksi menghasilkan SRV12 yang lebih baik untuk pasien dengan koinfeksi dan diobati dengan ribrivin juga, yakni sebesar 97%.

Hasil studi Fase III obat ini dirilis pada tahun 2016. Hasil uji coba C-EDGE IBLD menunjukkan tingkat respons virologi berkelanjutan (SVR) yang tinggi setelah selesainya pengobatan yang diresepkan. Hal ini diperiksa 12 minggu setelah (SRV12). Profil keamanan konsisten dengan studi sebelumnya. Studi ini merupakan studi acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo. 93% pasien yang diikutsertakan dalam studi ini menunjukkan SVR12 dan telah sembuh dari virus tersebut.

Uji coba C-EDGE CO-STAR menunjukkan SVR yang tinggi setelah 24 minggu. Studi ini menegaskan kembali hasil dari studi tahun sebelumnya. Studi ini merupakan studi tersamar ganda dan terkontrol plasebo. Pasien memiliki HCV GT1, GT4, atau GT6 dan sedang menjalani terapi opioid. Lebih dari 96% pasien mencapai SVR24. Studi ini berkontribusi pada pengetahuan tentang insiden reinfeksi HCV pada pasien yang menerima suntikan obat opioid. Kelompok demografi ini biasanya enggan ditangani oleh komunitas medis karena kekhawatiran akan reinfeksi dan kepatuhan.

## Masyarakat dan budaya
### Paten
Paten AS No. 8871759 diterbitkan pada tahun 2014 untuk senyawa-senyawa tertentu yang berguna untuk penghambat NS5A virus hepatitis C. Paten ini melindungi formulasi Merck untuk obat ini dan bentuk garam, hidrat, solvat, bakal obat, dan isomer terkait lainnya. Paten AS No. 7973040 diterbitkan pada tahun 2011. Paten ini melindungi penemuan Merck atas senyawa makrosiklik dalam formula tersebut sebagai penghambat protease NS3. Paten ini menjelaskan formulasi senyawa dan garamnya, beserta kegunaan dan potensi implikasinya sebagai pengobatan antivirus HCV.

### Komersialisasi
Elbasvir/grazoprevir telah disetujui FDA di Amerika Serikat, dan telah disetujui untuk digunakan di Uni Eropa, Kanada, Jepang, Australia, Arab Saudi, Israel, dan Swiss. Zepatier adalah salah satu dari sedikit terapi non-interferon yang tersedia di pasaran. Pesaingnya antara lain Harvoni (sofosbuvir dan ledipasvir) dari Gilead dan Viekira Pak (ombitasvir, paritaprevir, dan ritonavir) dari AbbVie. Proyeksi penjualan Zepatier adalah $636 juta pada tahun 2016 dan meningkat menjadi $1,5 miliar pada tahun 2020. Dengan peluncuran Zepatier oleh Merck di awal tahun 2016, harga saham mereka melonjak tajam pada kuartal 1 dan 2, tetapi diperkirakan akan turun sedikit. Zepatier tidak memiliki pangsa pasar yang kuat dibandingkan pengobatan HCV kompetitif lainnya.

### Ekonomi
Perkiraan biaya untuk pengobatan elbasvir/grazoprevir selama 12 minggu mencapai lebih dari $54.600.  Perawatan lain yang bekerja dengan cara serupa memiliki biaya yang lebih tinggi. Beberapa perawatan untuk Hepatitis C lebih murah, bahkan mencapai $8.400. Biaya tambahan ribavirin dapat mencapai antara $500 dan $900. Namun, resep yang lebih murah ini merupakan perawatan berbasis interferon dan tidak menargetkan semua genotipe HCV. Regimen ini merupakan perawatan prioritas sebelum tahun 2011. Dua contoh perawatan ini adalah alfa-2a dan alfa-2b yang masing-masing berharga $9.250 dan $8.400.

## Referensi