Polimiksin

**Polimiksin** adalah suatu golongan antibiotik. Polimiksin B dan E (juga dikenal sebagai kolistin) digunakan dalam pengobatan infeksi bakteri Gram-negatif. Polimiksin B dan E bekerja terutama dengan memecah membran sel bakteri. Polimiksin B merupakan bagian dari kelas molekul yang lebih luas yang disebut peptida nonribosomal.

Polimiksin B diproduksi di alam oleh bakteri Gram-positif seperti *[[Paenibacillus polymyxa]]*.
## Kegunaan medis
Antibiotik polimiksin relatif neurotoksik dan nefrotoksik, sehingga biasanya hanya digunakan sebagai pilihan terakhir jika antibiotik modern tidak efektif atau terdapat kontraindikasi. Penggunaan umumnya adalah untuk infeksi yang disebabkan oleh galur *[[Pseudomonas aeruginosa]]* yang resistan terhadap banyak obat atau Enterobacteriaceae penghasil karbapenemase. Polimiksin memiliki efek yang lebih rendah pada organisme Gram-positif, dan terkadang dikombinasikan dengan agen lain (seperti trimetoprim/polimiksin) untuk memperluas spektrum efektif.

Polimiksin B tidak diserap dari saluran cerna, sehingga hanya diberikan secara oral jika tujuannya adalah untuk mendisinfeksi saluran cerna. Rute pemberian lain dipilih untuk pengobatan sistemik, misalnya parenteral (seringkali intravena) atau melalui inhalasi. Mereka juga digunakan secara eksternal sebagai krim atau tetes untuk mengobati otitis eksterna (radang telinga luar), dan sebagai komponen salep antibiotik rangkap tiga untuk mengobati dan mencegah infeksi kulit.

## Mekanisme kerja
Setelah berikatan dengan lipopolisakarida (LPS) di membran luar bakteri Gram-negatif, polimiksin mengganggu membran luar dan dalam. Ekor hidrofobik penting dalam menyebabkan kerusakan membran, menunjukkan cara kerja seperti deterjen.

Penghapusan ekor hidrofobik polimiksin B menghasilkan polimiksin nonapeptida, yang masih berikatan dengan LPS, tetapi tidak lagi membunuh sel bakteri. Namun, polimiksin nonapeptida masih secara terdeteksi meningkatkan permeabilitas dinding sel bakteri terhadap antibiotik lain, menunjukkan bahwa polimiksin nonapeptida masih menyebabkan beberapa tingkat disorganisasi membran.

Bakteri Gram-negatif dapat mengembangkan resistensi terhadap polimiksin melalui berbagai modifikasi struktur LPS yang menghambat pengikatan polimiksin ke LPS.

Resistensi antibiotik terhadap obat ini telah meningkat, terutama di Cina selatan.  Baru-baru ini gen *mcr-1*, yang memberikan resistensi antibiotik, telah diisolasi dari plasmid bakteri pada Enterobacteriaceae.

## Kimia

Polimiksin adalah sekelompok polipeptida non-ribosomal siklik (NRP) yang disintesis secara biologis oleh bakteri yang termasuk dalam genus *[[Paenibacillus]]*. Polimiksin terdiri dari 10 residu asam amino, enam di antaranya adalah asam L-α,γ-diaminobutirat (L-DAB). Residu DAB menyebabkan polimiksin memiliki beberapa gugus bermuatan positif pada pH fisiologis. Tujuh residu asam amino membentuk komponen siklik utama, sedangkan tiga lainnya memanjang dari salah satu residu siklik sebagai rantai linier yang berakhir pada asam 6-metiloktanoat atau asam 6-metilheptanoat di N-terminus. Selama siklisasi, residu 10 terikat pada residu penghubung 4. Residu asam amino dan monomer DAB umumnya berada dalam konfigurasi L (levo), namun galur tertentu seperti *P. polymyxa* PKB1 telah diamati menggabungkan DAB dengan konfigurasi D (dekstro) pada posisi 3 yang menghasilkan variasi polimiksin B.

Polimiksin M juga dikenal sebagai "mattasin".

### Biosintesis

Polimiksin diproduksi oleh sistem sintase peptida nonribosomal pada bakteri Gram-positif seperti *[[Paenibacillus polymyxa]]*. Seperti NRP lainnya, polimiksin dirakit oleh sintase dengan banyak modul, masing-masing mengandung serangkaian domain enzim yang secara berurutan beroperasi pada rantai yang sedang tumbuh dengan menambahkan residu berikutnya dan memperpanjang rantai melalui pembentukan ikatan peptida dan reaksi kondensasi.  Langkah terakhir melibatkan domain tioesterase di C-terminal modul terakhir untuk mensiklisasi molekul dan membebaskan rantai dari enzim.

## Penelitian
Polimiksin digunakan untuk menetralkan atau menyerap kontaminan LPS dalam sampel, misalnya dalam percobaan imunologi. Meminimalkan kontaminasi LPS sangat penting karena LPS dapat memicu reaksi kuat dari sel imun, yang dapat mengganggu hasil percobaan.

Dengan meningkatkan permeabilitas sistem membran bakteri, polimiksin juga digunakan dalam pekerjaan klinis untuk meningkatkan pelepasan toksin yang disekresikan, seperti toksin *Shiga*, dari ''Escherichia coli.

Masalah global peningkatan resistensi antimikroba telah menyebabkan minat baru dalam penggunaannya.

### Campuran senyawa dalam obat Polimiksin B
Dalam formulasi untuk obat farmasi komersial polimiksin, polimiksin utama adalah B1 dan B2, masing-masing berjumlah 75% dan 15% dari campuran akhir. Pada gilirannya, polimiksin B1 terdiri dari beberapa isomer, seperti isoleusin-polimiksin B1 dan B1-1. Hambatan utama dalam pemurnian dan isolasi salah satu isomer disebabkan oleh perbedaan struktural minimal antara Polimiksin B1 dan B2, yang hanya berbeda pada satu karbon di posisi ke-6 rantai samping asil lemak yang terhubung ke D-Fenilalanina dari struktur tersebut. Polimiksin B1 mengandung asam 6-metil oktanoat, sedangkan Polimiksin B2 mengandung asam 6-metil heptanoat. Demikian pula, Polimiksin B3 dan B4 juga berbeda pada posisi ini, dengan B3 mengandung asam oktanoat dan B4 mengandung asam heptanoat.

## Referensi