Leishmania donovani

***Leishmania donovani*** adalah parasit intraseluler yang termasuk genus *[[Leishmania]]*, kelompok hemoflagelata penyebab leishmaniasis. Parasit ini menginfeksi sistem fagosit mononuklear seperti limpa, hati, sumsum tulang menyebabkan penyakit visceral leishmaniasis atau *kala-azar*. *L. donovani* biasanya ditemukan di daerah tropis dan subtropis seperti Afrika, India, dan Nepal. Transmisi parasit *L. donovani* umumnya melalui gigitan lalat pasir yang tergolong genus *Lutzomyia*. *L. donovani* telah menyebar ke 88 negara dan menyebabkan ribuan kematian setiap tahun. Sekitar 350 juta orang berisiko terinfeksi dengan 0,5 juta kasus baru setiap tahunnya.

*L. donovani* ditemukan oleh dua petugas medis bernama William Boog Leishman di Inggris dan Charles Donovan di India pada tahun 1903. Namun, penamaan spesies dalam taksonomi yang baku dilakukan oleh Ronald Ross. *L. donovani* merupakan parasit digenetik karena memerlukan dua inang yang berbeda untuk memenuhi siklus hidupnya yaitu inang manusia dan lalat pasir.

## Struktur
*Leishmania donovani* adalah eukariota uniseluler yang memiliki 2 struktur berbeda berdasarkan inangnya, yaitu : 

# Amastigote, struktur ketika berada pada fagosit mononuklear dan sistem peredaran darah. Berbentuk intraseluler, non-motil, flagel oval pendek tertanam di ujung anterior dengan panjang 3-6 μm dan lebar 1-3 μm, kinetoplas dan badan basal terletak di ujung anterior.
# Promastigote, struktur ketika parasit berada di saluran pencernaan lalat pasir. Berbentuk gelendong, ekstraseluler, motil, berukuran panjang 15-30 μm dan lebar 5 μm, flagel eksternal diproyeksikan di ujung anterior, kinetoplas dan badan basal berada di bagian depan.

## Infeksi dan Siklus Hidup

### Inang Definitif
Pada manusia, promastigotes metasiklik ditransmisikan oleh lalat pasir melalui gigitannya. Promastigote yang memasuki aliran darah dapat dihancurkan oleh sitolisis makrofagik. Namun, banyak parasit yang difagositosis oleh sel fagosit mononuklear di hati, limpa, dan sumsum tulang. Di dalam sel, parasit mengalami transformasi menjadi amastigote yang berbentuk oval. Granulosit secara efektif akan membunuh promastigote melalui mekanisme oksidatif, sedangkan struktur amastigote akan bersifat resisten. Amastigote yang bertahan akan membelah dan bereplikasi di dalam sel hingga sel pecah dan memuntahkan 50 hingga 200 amastigote ke jaringan sehingga menyebabkan infeksi dan kerusakan jaringan tubuh. Sejumlah amastigote kemudian memasuki aliran darah dan dihisap oleh lalat pemakan darah.

### Inang Intermediate
*L. donovani* mengalami perkembangan lebih lanjut pada saluran pencernaan lalat pasir betina yang merupakan vektor transmisi dari infeksi penyakit. Setelah amastigote tertelan, parasit mengalami modifikasi menjadi bentuk promastigot berflagella dan menempel pada epitel usus untuk berkembang biak melalui pembelahan biner atau hibridisasi genetik. Selanjutnya, parasit berimigrasi ke anterior sistem pencernaan seperti faring yang dapat diamati keberadaannya setelah 6-9 hari setelah lalat menghisap darah manusia. Pada tahap ini, promastigote bersifat infektif dan disebut tahap metasiklik. Promastigote metasiklik terakumulasi di proboscis lalat dan memblokir jalur makanan. Ketika menggigit manusia, parasit akan dilepaskan dan dapat menyebabkan infeksi. Tahap perkembangan parasit *L. donovani* pada lalat pasir adalah sebagai berikut :  

# Setelah masuk ke usus, amastigote akan dilapisi matriks peritrofik yang terdiri dari kitin dan protein kompleks untuk membantu bertahan dari enzim pencernaan inang.
# Amastigote kemudian melewati perut bagian tengah dan berubah menjadi "promastigote prosiklik" dengan kemampuan motil yang lemah dan berada pada dinding usus selama 1-3 hari.
# Promastigote muda mengeluarkan neuropeptida untuk menghentikan gerakan peristaltik usus. Lipophosphoglycan permukaan (LPG) dari promastigote berfungsi untuk membantu parasit menempel pada epitel usus.
# Selama 4-7 hari, matriks peritrofik mengalami degradasi akibat aktivitas kitinase yang kemudian melepaskan struktur motil yang lebih aktif yaitu "nectomonad promastigote". Struktur ini kemudian berimigrasi ke anterior hingga ke usus toraks. 
# Transformasi lain juga terjadi membentuk "leptomonad promastigite" yang motil dan mampu melakukan pembelahan biner. Pada bagian ini, parasit akan mengeluarkan gel sekretori promastigote (PSG) yang terdiri dari asam fosfatase larut dan fosfoglikoprotein.
# Setelah 6-9 hari, promastigote akan berada pada tahap metasiklik. Lalat pasir mampu mengeluarkan parasit saat menggigit manusia dengan bantuan PSG.

### Inang Reservoir
Anjing diketahui bersifat rentan terhadap infeksi *L. donovani*. Penyakit zoonosis dari infeksi *L. donovani* dapat melibatkan berbagai spesies anjing, rubah, marsupial, dan hewan pengerat. Hewan-hewan tersebut dapat diinfeksi oleh *L. donovani* dan menjadi inang reservoir dari parasit tersebut.

## Epidemiologi
Penyakit visceral leishmaniasis (VL) diperkirakan telah memengaruhi lebih dari 100 juta orang di seluruh dunia, dengan 500 ribu kasus baru dan 50 ribu kematian setiap tahun. Walaupun *L. donovani* bukan merupakan spesies utama penyebab VL, spesies ini tetap berbahaya dan dapat bersifat fatal bagi manusia. Lebih dari 90% kasus berasal dari India, Bangladesh, Nepal, Sudan, dan Brazil. Selama pandemi tahun 1984-1994, parasit ini menyebabkan kematian 70% dari populasi penduduk Sudan. Adanya resistensi obat, membuat prevelensi dari penyakit ini tidak mereda, bahkan menyebar hingga ke Eropa Tengah seperti di Swiss pada akhir tahun 1990-an.   

## Patogenisitas
*L. donovani* adalah agen penyebab visceral leishmaniasis atau dikenal sebagai *kala-azar* ("demam hitam"). Masa inkubasi berkisar antara 3-6 bulan atau bisa sampai lebih dari satu tahun. Namun, di India masa inkubasi berlangsung cepat hanya sekitar 10 hari. Sel target dari infeksi parasit ini adalah sistem fagosit mononuklear dengan jaringan utama berupa limpa dan hati. Gejala klinisnya yaitu pireksia, pembesaran limpa dan hati, serta pigmentasi kulit yang membuat penyakit ini juga disebut "demam hitam". Mukosa usus kecil dan kelenjar getah bening juga dapat diinfeksi oleh parasit ini. Gejala morfologi juga dapat diamati di bagian wajah, perut, serta kulit yang menjadi kasar. Jika infeksi berkembang dengan baik di dalam tubuh, dapat timbul pula gejala penurunan berat badan dan anemia. Ketika fasilita medis tidak baik, tingkat kematian dapat berkisar antara 75-95% dalam 2 tahun masa epidemi. Penyakit ini juga dapat diikuti dengan komplikasi penyakit disentri, tuberculosis, septicaemi, dan HIV.

### Invasi Sel dan Respon Imunologi
Amastigote *L. donovani* memasuki sel makrofag bergantung pada Rac1 dan Arf6, ditemukan dalam vakuola fagositik yang mampu berinterasi dengan endosom dan lisosom. Promastigote kemudian akan menghambat pembentukan fagolisosom sehingga menghilangkan kemampuan inang untuk membunuh patogen. Promastigote memanfaatkan glycolipid lipophosphoglycan (LPG) pada membran selnya untuk menyebabkan disorganisasi F-aktin dan gangguan mikrodomain lipid fagosom. Mekanisme ini membantu parasit menghindari aktivitas makrofag yang membutuhkan nitrogen reaktif dan zat antara dari oksigen. Parasit secara efektif dapat mencegah produksi oksigen reaktif sehingga mampu bertahan dan bereplikasi di dalam sistem kekebalan primer dari tubuh manusia. Parasit ini akan memanipulasi jalur pensinyalan sel makrofag, produksi NO dan TNF-α, serta memblokir jalur yang bergantung pada NF-kB. Ada dua mekanisme utama yang dimiliki oleh parasit dalam menghindari sistem imun manusia yaitu dengan menghasilkan IL-10 yang berfungsi untuk memberikan respon penekanan terhadap sistem imun serta pembentukan respon sel T yang tidak berfungsi secara baik.

## Pengobatan
Metode pengobatan konvensional yang umum digunakan yaitu injeksi intravena dengan senyawa antimon. Kemoterapi ini sangat beracun sehingga dapat menyebabkan kematian. Adanya resistensi obat terhadap terapi ini juga menyebabkan pengobatan ini menjadi kurang efektif. 

Penggunaan obat antimikroba lainnya yaitu amphotericin B liposom (L-Amb). Obat ini diketahui bersifat efektif dalam menangani infeksi dari parasit strain India. Namun, penggunaan obat ini memiliki efek samping yang cukup serius seperti mual, muntah, demam, hipertensi atau hipotensi, hipoksia, hingga nefrotoksisitas.

Pada tahun 1999, obat antikanker miltefosine sangat efektif untuk mengobati pasien yang terkena *kala-azar* dengan tingkat kesembuhan sebesar 95%. Efek samping dari pengobatan ini juga tidak terlalu membahayakan hanya meliputi diare dan muntah bagi beberapa pasien. Dosis yang dianjurkan yaitu 100 mg per hari selama empat minggu.

## Referensi