Farmakogenomik

**Farmakogenomik** adalah studi tentang peran genom dalam respons obat. Bidang farmakogenomik menyelidiki bagaimana informasi genetik seseorang memengaruhi reaksinya terhadap obat. Istilah ini merupakan kombinasi dari farmakologi dan genomik. Dengan memeriksa mutasi DNA seperti polimorfisme nukleotida tunggal (SNP), variasi jumlah salinan, dan insersi/penghapusan, farmakogenomik bertujuan untuk memahami bagaimana variasi genetik, baik yang diwariskan maupun yang didapat, dapat berdampak pada respons obat. Analisis ini melibatkan studi aspek farmakokinetik (penyerapan, distribusi, metabolisme obat, dan ekskresi obat), efek farmakodinamik (bagaimana obat berinteraksi dengan target biologis), dan/atau titik akhir imunogenik. Farmakogenomik mengintegrasikan beberapa disiplin ilmu seperti, ilmu genetik, ilmu farmasi, ilmu kedokteran, biologi dan bioinformatik. Penyatuan dari berbagai disiplin ilmu membuat farmakogenomik menjadi studi yang kompleks.

Farmakogenomik bertujuan untuk meningkatkan terapi obat dengan mempertimbangkan susunan genetik pasien untuk mencapai pengobatan yang paling efektif dengan efek samping yang paling sedikit. Bidang ini berusaha untuk beralih dari pendekatan "satu dosis untuk semua" (one-dose-fits-all) terhadap obat-obatan, dan menghilangkan kebutuhan untuk mencoba-coba dalam meresepkan obat. Dengan mempertimbangkan gen pasien dan fungsinya, farmakogenomik dapat memberikan alasan kegagalan pengobatan di masa lalu, dan mengoptimalkan obat dan kombinasi untuk kelompok pasien tertentu atau bahkan profil genetik individu yang unik. Pendekatan pengobatan presisi ini menawarkan potensi untuk rencana pengobatan yang dipersonalisasi yang disesuaikan dengan kebutuhan setiap pasien.

## Sejarah
Farmakogenomik memiliki sejarah yang panjang, dengan pengenalan awal sejak Pythagoras pada 510 SM yang menghubungkan bahaya mengonsumsi kacang fava dengan anemia hemolitik dan stres oksidatif. Pada 1950-an, hubungan ini divalidasi dan dikaitkan dengan defisiensi G6PD, yang dinamai favisme. Meskipun publikasi resmi pertama tidak terjadi hingga 1961, awal dari bidang ini terlihat jelas pada 1950-an dengan laporan kelumpuhan yang berkepanjangan dan reaksi fatal pada pasien yang kekurangan butirilkolinesterase setelah injeksi suksinilkolin selama anestesi.

Istilah farmakogenetik diciptakan pada 1959 oleh Friedrich Vogel, dan penelitian kembar pada akhir 1960-an mendukung gagasan keterlibatan genetik dalam metabolisme obat. Istilah farmakogenomik mulai muncul pada tahun 1990-an, dan persetujuan FDA pertama untuk tes farmakogenetik diberikan pada 2005 untuk alel dalam CYP2D6 dan CYP2C19.

## Farmakogenetik vs farmakogenomik
Istilah *farmakogenomik* dan *farmakogenetik* berkaitan dengan pengaruh genetika terhadap respons obat, tetapi keduanya tidak sepenuhnya dapat dipertukarkan. **Farmakogenomik** mengambil pendekatan yang lebih komprehensif, yang melibatkan hubungan seluruh genom dan menggabungkan genomik dan epigenetik untuk memeriksa efek beberapa gen atau bahkan kromosom pada respons obat. Farmakogenomik juga mempertimbangkan bagaimana perbedaan genetik yang diwariskan dalam jalur metabolisme obat, enzim, pembawa pesan, dan reseptor dapat memengaruhi efek terapeutik dan efek obat yang merugikan.

Di sisi lain, **farmakogenetik** mempelajari obat dengan fokus pengaruh faktor genetik pada metabolisme dan efek obat. Farmakogenetika berfokus pada interaksi gen-obat tunggal, dengan mempertimbangkan gen alel, dominasi, dan polimorfisme gen untuk lebih memahami penggunaan obat pada masing-masing pasien atau populasi.

## Mekanisme interaksi farmakogenetik
Farmakokinetik berkaitan dengan bagaimana obat-obatan diserap, didistribusikan, dimetabolisme, dan dikeluarkan dari tubuh. Protein seperti pengangkut obat, atau enzim pemetabolisme merupakan bagian penting yang memfasilitasi proses-proses ini. Variasi dalam lokus DNA yang bertanggung jawab untuk memproduksi protein-protein tersebut dapat memengaruhi ekspresi atau aktivitasnya, yang mengarah pada perubahan status fungsionalnya. Perubahan fungsi pengangkut obat atau enzim pemetabolisme, seperti peningkatan, penurunan, atau hilangnya fungsi, dapat mengubah jumlah obat dalam tubuh. Hal ini dapat menyebabkan obat menyimpang dari jendela terapeutiknya dan mengakibatkan toksisitas atau hilangnya efektivitas.

### Pengangkut obat (transporter)
Transporter memainkan peran penting dalam pergerakan banyak obat melintasi membran sel, yang memungkinkannya untuk melakukan perjalanan di antara kompartemen cairan tubuh yang berbeda seperti darah, lumen usus, empedu, urin, otak, dan cairan serebrospinal. Jenis utama transporter meliputi pembawa zat terlarut, pita pengikat ATP, dan transporter anion organik.

### Enzim-enzim pemetabolisme
Sebagian besar variasi farmakogenetik yang relevan secara klinis ditemukan pada gen yang memproduksi enzim pemetabolisme obat, yang mencakup metabolisme obat fase I dan fase II. Enzim sitokrom P450 sangat penting untuk metabolisme banyak obat dan memiliki tingkat polimorfisme yang tinggi.

Enzim pemetabolisme obat lain yang telah dikaitkan dengan interaksi farmakogenetik termasuk UGT1A1, yang menghasilkan UDP-glukuronosiltransferase, serta DPYD dan TPMT.

### Reseptor
Reseptor adalah molekul pada permukaan sel atau di dalam sel yang berikatan dengan obat atau ligan tertentu, yang memulai sinyal yang mengarah pada efek terapeutik yang diinginkan. Variasi genetik dapat memengaruhi ekspresi atau aktivitas reseptor, atau mengubah afinitas pengikatan antara obat dan targetnya, yang menyebabkan perbedaan respons obat. Variasi genetik dapat menghasilkan jumlah reseptor yang lebih tinggi atau lebih rendah, yang dapat memengaruhi tingkat respons obat. Atau, variasi genetik dapat menyebabkan perubahan struktur reseptor itu sendiri, yang memengaruhi cara reseptor berikatan dengan obat atau mengubah jalur pensinyalan hilir yang dimulai. Dalam beberapa kasus, variasi genetik dapat menyebabkan hilangnya fungsi reseptor, sehingga tidak efektif sebagai target obat.

Gen *VKORC1* bertanggung jawab untuk memproduksi *vitamin K epoksida reduktase kompleks subunit 1*, yang merupakan target warfarin,  suatu obat antikoagulan. Warfarin bekerja dengan menghambat VKOR, yang dikodekan oleh gen VKORC1, sehingga mengurangi jumlah faktor pembekuan aktif dalam darah. Namun demikian, variasi genetik pada gen VKORC1 dapat memengaruhi efektivitas terapi warfarin.

Polimorfisme genetik tertentu pada VKORC1 dapat memengaruhi produksi atau aktivitas VKOR, yang menyebabkan perbedaan kebutuhan dosis warfarin dan peningkatan risiko komplikasi perdarahan. Sebagai contoh, SNP yang dikenal sebagai rs9923231, yang terletak di wilayah promotor gen VKORC1, telah terbukti terkait dengan ekspresi VKORC1 yang lebih rendah dan peningkatan kepekaan terhadap warfarin. SNP ini telah dikaitkan dengan risiko perdarahan yang lebih tinggi pada pasien yang menggunakan warfarin.

Variasi genetik lain dalam VKORC1, SNP rs7294, telah dikaitkan dengan ekspresi VKORC1 yang lebih tinggi dan sensitivitas yang berkurang terhadap warfarin. Pasien dengan SNP ini memerlukan dosis warfarin yang lebih tinggi untuk mencapai antikoagulasi terapeutik.

### Imunologis
Sistem MHC, juga dikenal sebagai HLA, adalah sekelompok gen yang memainkan peran penting dalam sistem kekebalan adaptif tubuh. Sistem ini bertanggung jawab untuk mempresentasikan antigen ke sel imun dan membedakan antara antigen diri dan antigen bukan diri. Mutasi pada kompleks HLA telah dikaitkan dengan risiko yang lebih tinggi untuk mengembangkan reaksi hipersensitivitas terhadap obat-obatan.

## Penerapan
Farmakogenomik memiliki berbagai penerapan, termasuk meningkatkan keamanan obat dengan mengurangi reaksi obat yang tidak diinginkan (ADR), menyesuaikan perawatan agar sesuai dengan kecenderungan genetik spesifik pasien untuk mengidentifikasi dosis yang optimal, dan meningkatkan penemuan obat yang menargetkan penyakit pada manusia. Hal ini juga dapat meningkatkan bukti prinsip  (*proof of principle*) untuk uji efikasi.

### Penerapan pada bidang onkologi
Salah satu contoh penerapan farmakogenomik dalam onkologi adalah penggunaan pengujian genetik untuk mengidentifikasi pasien yang cenderung merespons obat kanker tertentu. Sebagai contoh, pasien dengan mutasi pada gen EGFR lebih mungkin merespons terhadap obat gefitinib dalam pengobatan kanker paru non-sel kecil. Demikian pula, status mutasi gen KRAS digunakan untuk mengidentifikasi pasien yang tidak akan merespons cetuximab dalam pengobatan kanker kolorektal. Contoh lainnya adalah penggunaan farmakogenomik untuk menentukan dosis optimal obat kemoterapi berdasarkan susunan genetik pasien. Sebagai contoh, pasien dengan variasi genetik tertentu dalam gen DPYD berisiko lebih tinggi mengalami toksisitas parah saat diobati dengan 5-fluorourasil (5-FU), dan mungkin memerlukan dosis obat yang lebih rendah.

### Penerapan pada bidang psikiatri
Dalam bidang psikiatri, penelitian farmakogenomik telah difokuskan pada beberapa gen, tetapi dua yang paling banyak dipelajari pada tahun 2010 adalah 5-HTTLPR dan DRD2. 5-HTTLPR adalah variasi dalam gen transporter serotonin yang telah dikaitkan dengan berbagai gangguan kejiwaan, termasuk depresi, kecemasan, dan gangguan stres pascatrauma. DRD2 adalah gen yang mengkode reseptor dopamin D2, yang terlibat dalam jalur penghargaan dan motivasi di otak. Variasi pada DRD2 telah dikaitkan dengan kecanduan, skizofrenia, dan gangguan kejiwaan lainnya.

Pada sebuah laporan kasus pasien A menyoroti tantangan dalam mengobati skizofrenia dan potensi manfaat pengujian farmakogenomik dalam meningkatkan hasil pengobatan. Pasien A awalnya diobati dengan kombinasi obat, tetapi mengalami efek samping termasuk pusing, sedasi, keringat berlebih, takikardia, penambahan berat badan, dan halusinasi. Selama beberapa bulan, pasien beralih ke obat lainnya, tetapi terus mengalami efek samping seperti kekakuan otot, berputar-putar, tremor, berkeringat di malam hari, dan kesulitan berjalan.

Setelah dilakukan tes farmakogenomik, ditemukan bahwa pasien A memiliki variasi genetik pada CYP2D6 dan CYP2C19, yang merupakan enzim yang terlibat dalam metabolisme obat. Genotipe ini diprediksi sebagai pemetabolisme menengah (intermediet, IM) untuk kedua enzim tersebut. Informasi ini dapat membantu menjelaskan mengapa pasien mengalami efek samping dari beberapa obat, karena pemetabolisme menengah mungkin memiliki metabolisme obat yang lebih lambat, yang menyebabkan penumpukan kadar obat dalam tubuh.

### Penerapan pada bidang kardiovaskular
Gangguan kardiovaskular terutama difokuskan pada respons obat, termasuk warfarin, clopidogrel, penghambat beta, dan statin. Pasien dengan CYP2C19 yang mengonsumsi clopidogrel memiliki risiko kardiovaskular yang lebih tinggi, yang mengakibatkan adanya pembaruan pada liflet obat oleh pihak regulator. Pada pasien dengan diabetes tipe 2, genotipe haptoglobin (Hp) telah menunjukkan dampak pada penyakit kardiovaskular, dengan genotipe Hp2-2 yang terkait dengan risiko yang lebih tinggi.

## Referensi