Asam folinat

**Asam folinat**, juga dikenal sebagai **leukovorin**, adalah obat yang digunakan untuk mengurangi efek toksik dari metotreksat dan pirimetamin. Obat ini juga digunakan dalam kombinasi dengan 5-fluorourasil untuk mengobati kanker usus besar dan kanker pankreas. Obat ini juga dapat digunakan untuk mengobati defisiensi asam folat yang menyebabkan anemia, dan keracunan metanol. Obat ini diminum, disuntikkan ke otot, atau disuntikkan ke pembuluh darah.

Efek sampingnya mungkin termasuk kesulitan tidur, reaksi alergi, atau demam. Penggunaan pada masa kehamilan atau menyusui umumnya dianggap aman. Bila digunakan untuk anemia, dianjurkan untuk menyingkirkan anemia pernisiosa sebagai penyebabnya terlebih dahulu. Asam folinat adalah bentuk asam folat yang tidak memerlukan aktivasi oleh dihidrofolat reduktase agar bermanfaat bagi tubuh.

Asam folinat pertama kali dibuat pada tahun 1945. Asam ini tercantum dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.
## Sejarah
Asam folinat ditemukan sebagai faktor pertumbuhan yang dibutuhkan untuk bakteri *[[Leuconostoc]] citrovorum* pada tahun 1948, oleh Sauberlich dan Baumann. Hal ini menyebabkannya disebut "faktor citrovorum," yang berarti faktor pertumbuhan citrovorum. Strukturnya tidak diketahui, tetapi ditemukan sebagai turunan folat yang harus dimetabolisme di hati sebelum dapat mendukung pertumbuhan *L. citrovorum*. Sintesis faktor citrovorum oleh sel hati dalam kultur akhirnya dicapai dari asam pteroilglutamat dengan adanya konsentrasi asam askorbat yang sesuai. Penambahan natrium format secara bersamaan ke sistem tersebut menghasilkan peningkatan aktivitas faktor citrovorum dalam supernatan bebas sel (menghasilkan seperti yang sekarang dikenal dengan turunan 5-formil), dan dari metode persiapan sejumlah besar faktor ini, strukturnya sebagai asam levo-folinat (asam tetrahidrofolat 5-formil) akhirnya disimpulkan.

## Kegunaan medis

Asam folinat dapat diminum dalam bentuk pil (melalui mulut) atau disuntikkan ke dalam vena (intravena) atau otot (intramuskular).

### Untuk mengurangi efek metotreksat
Asam folinat diberikan setelah metotreksat sebagai bagian dari rencana kemoterapi total, yang dapat melindungi terhadap supresi sumsum tulang atau peradangan mukosa gastrointestinal. Tidak terlihat efek yang nyata pada nefrotoksisitas yang disebabkan metotreksat yang sudah ada sebelumnya.

Meskipun tidak secara khusus menjadi antidot untuk metotreksat, asam folinat juga dapat berguna dalam pengobatan overdosis metotreksat akut. Protokol dosis yang berbeda digunakan, tetapi asam folinat harus diberikan kembali hingga kadar metotreksat kurang dari 5 x 10−8 M.

Selain itu, asam folinat terkadang digunakan untuk mengurangi efek samping metotreksat pada pasien rheumatoid arthritis yang termasuk pengurangan mual, sakit perut, tes darah hati yang tidak normal, dan seriawan.

### Penggunaan lain
Asam folinat juga digunakan dalam kombinasi dengan agen kemoterapi 5-fluorourasil dalam mengobati kanker usus besar. Dalam kasus ini, asam folinat tidak digunakan untuk tujuan "penyelamatan"; melainkan, ia meningkatkan efek 5-fluorourasil dengan menghambat sintase timidilat.

Asam folinat juga terkadang digunakan untuk mencegah efek toksik dari dosis tinggi penghambat reduktase dihidrofolat antimikroba seperti trimetoprim dan pirimetamin, meskipun nilainya untuk indikasi ini belum ditetapkan dengan jelas.  Obat ini dapat diresepkan untuk mengobati retinitis toksoplasmosis, dikombinasikan dengan antagonis asam folat pirimetamin dan sulfadiazin.

Asam folinat juga digunakan untuk mengobati defisiensi folat serebral, suatu sindrom di mana penggunaan asam folat tidak dapat menormalkan kadar cairan serebrospinal sebesar 5-MTHF.

Pada epilepsi yang bergantung pada piridoksin, asam folinat dapat digunakan sebagai terapi tambahan jika piridoksin atau piridoksal fosfat gagal mengendalikan sawan sepenuhnya.

## Efek samping
Asam folinat tidak boleh diberikan secara intratekal karena dapat menimbulkan efek samping yang parah atau bahkan kematian. Neurotoksisitas parah akibat asam folinat intratekal sebagai pengobatan untuk metotreksat yang diberikan secara intratekal pertama kali ditemukan pada seorang anak laki-laki berusia 11 tahun yang dirawat karena leukemia limfositik akut.

Pada pasien kanker, reaksi hipersensitivitas yang jarang terjadi terhadap asam folinat telah dijelaskan.

## Interaksi
*Fluorourasil: Asam folinat dapat meningkatkan toksisitas yang terkait dengan fluorourasil jika keduanya diberikan bersamaan. Beberapa efek samping yang terjadi (terutama pada pasien lanjut usia) meliputi enterokolitis berat, diare, dan dehidrasi.
*trimetoprim/sulfametoksazol: Interaksi obat yang potensial terjadi jika trimetoprim/sulfametoksazol dan asam folinat digunakan bersamaan. Asam folinat terbukti menurunkan kemanjuran trimetoprim/sulfametoksazol dalam pengobatan infeksi *[[Pneumocystis jirovecii]]* (sebelumnya dikenal sebagai *Pneumocystis carinii*), penyebab umum pneumonia pada pasien AIDS.

## Mekanisme kerja
Asam folinat adalah turunan 5-formil dari asam tetrahidrofolat. Asam ini mudah diubah menjadi turunan asam folat tereduksi lainnya (misalnya, 5,10-metilenatetrahidrofolat, 5-metiltetrahidrofolat), sehingga memiliki aktivitas vitamin yang setara dengan asam folat. Karena tidak memerlukan aksi reduktase dihidrofolat untuk konversinya, fungsinya sebagai vitamin tidak terpengaruh oleh penghambatan enzim ini oleh obat-obatan seperti metotreksat. Ini adalah pandangan klasik tentang terapi penyelamatan asam folinat. Namun pada tahun 1980-an, asam folinat ditemukan dapat mengaktifkan kembali reduktase dihidrofolat itu sendiri bahkan ketika metotreksat tersedia.  Meskipun mekanismenya tidak begitu jelas, poliglutamilasi metotreksat dan dihidrofolat pada sel ganas dianggap memainkan peran penting dalam reaktivasi selektif reduktase dihidrofolat oleh asam folinat pada sel normal.

Oleh karena itu, asam folinat memungkinkan terjadinya beberapa sintesis purina/pirimidina dengan adanya penghambatan reduktase dihidrofolat, sehingga beberapa proses replikasi DNA normal dapat berlanjut.

Asam folinat memiliki isomer dekstro- dan levorotater. Baik levoleukovorin (isomer levorotater) maupun asam folinat rasemat (campuran kedua isomer) memiliki kemanjuran dan tolerabilitas yang serupa. Levoleucovorin disetujui oleh FDA pada tahun 2008.

## Nama
Asam folinat harus dibedakan dari asam folat (vitamin B9). Akan tetapi, asam folinat adalah vitamin untuk asam folat dan memiliki aktivitas vitamin lengkap dari vitamin ini. Asam levofolinat dan garamnya adalah bentuk molekul 2S. Keduanya merupakan satu-satunya bentuk molekul yang diketahui aktif secara biologis.

Umumnya diberikan sebagai garam kalsium atau natrium (kalsium folinat (INN), natrium folinat, kalsium leukovorin, natrium leukovorin).

## Referensi

## Pranala luar
*