Hemoglobinuria nokturnal paroksismal

**Hemoglobinuria nokturnal paroksismal** (**PNH**) adalah kelainan darah yang tidak umum, tidak diwariskan  yang mengancam jiwa yang ditandai dengan penghancuran sel darah merah oleh sistem komplemen, suatu bagian dari sistem kekebalan bawaan tubuh. Proses penghancuran ini terjadi karena sel darah merah kekurangan suatu protein pada permukaannya yaitu DAF, yang biasanya mencegah reaksi kekebalan tersebut. Penghancuran sel darah merah (hemolisis) terjadi di dalam sistem peredaran darah, yang menyebabkan anemia hemolitik intravaskular. Aspek penting lain dari penyakit ini, seperti peningkatan terjadinya pembekuan darah (trombosis) pada vena, belum sepenuhnya dipahami.

PNH adalah jenis anemia hemolitik yang diakibatkan oleh cacat yang didapat (bukan diwariskan) pada membran sel, khususnya kekurangan protein yang disebut glikofosfatidilinositol atau GPI, yang bertanggung jawab untuk melekatkan protein permukaan pelindung pada membran sel. Cacat ini dapat terjadi secara spontan ("PNH primer") atau dikombinasikan dengan kelainan sumsum tulang lainnya, seperti anemia aplastik ("PNH sekunder"). Meskipun PNH pada awalnya dinamai berdasarkan gejala yang terlihat, yaitu urine berwarna merah di pagi hari, tetapi hal ini hanya terjadi pada sebagian kecil individu dengan penyakit ini.

Satu-satunya pengobatan untuk PNH adalah transplantasi sumsum tulang alogenik, tetapi pengobatan ini memiliki risiko komplikasi medis dan kematian yang tinggi. Eculizumab, sebuah antibodi monoklonal, dapat mengurangi kebutuhan akan transfusi darah dan meningkatkan kualitas hidup pasien PNH. Eculizumab secara signifikan mengubah perjalanan penyakit, mengurangi gejala dan komplikasi, serta meningkatkan kelangsungan hidup hingga menyamai populasi umum. Terlepas dari keefektifannya, eculizumab cukup mahal, dengan biaya pengobatan satu tahun setidaknya $ 440.000, menjadikannya salah satu obat termahal di dunia.

## Tanda dan gejala
Tanda klasik PNH adalah perubahan warna urin menjadi merah karena adanya hemoglobin dan hemosiderin dari pemecahan sel darah merah. Perubahan warna ini paling terlihat ketika urin lebih pekat yaitu di pagi hari. Gejala ini umumnya terlihat pada seseorang dengan PNH primer, meskipun tidak selalu terjadi pada setiap kasus. Mereka yang tidak menunjukkan gejala ini biasanya mengalami gejala yang berhubungan dengan anemia, seperti kelelahan, kesulitan bernapas, dan jantung berdebar-debar.

Sebagian kecil pasien mengalami episode ketidaknyamanan perut, kesulitan menelan, dan nyeri saat menelan, serta disfungsi ereksi pada pria. Gejala-gejala ini cenderung muncul ketika pemecahan sel darah merah terjadi dengan cepat, dan otot polos mengalami kejang akibat kekurangan oksida nitrat hasil dari pemecahan sel darah merah.

Sekitar 40% pasien PNH mengalami pembentukan gumpalan darah (trombosis), pada suatu saat selama masa penyakit mereka. Trombosis ini merupakan penyebab utama komplikasi parah dan kematian pada PNH. Meskipun gumpalan darah ini dapat terbentuk di lokasi yang umum, seperti vena dalam di kaki dan paru-paru, gumpalan darah ini juga dapat terbentuk di lokasi yang tidak lazim, termasuk vena hepatika (menyebabkan Sindrom Budd-Chiari), vena porta pada hati (menyebabkan trombosis vena porta), vena mesenterika superior atau inferior (menyebabkan iskemia mesenterika), dan vena pada kulit. Pasien PNH memiliki risiko lebih tinggi mengalami trombosis vena serebral, suatu bentuk stroke langka, tetapi lebih sering terjadi pada pasien PNH.

## Patofisiologi
Semua sel memiliki protein yang terdapat pada membrannya, berfungsi untuk berkomunikasi atau memberi sinyal kepada lingkungannya. Protein pemberi sinyal ini dihubungkan ke membran sel dengan berbagai cara, sering kali ditambatkan dengan glikolipid seperti glikosilfosfatidilinositol (GPI). PNH terjadi ketika ada masalah dalam proses perakitan struktur protein-glikolipid ini pada permukaan sel darah.

Cacat enzim yang paling umum pada PNH adalah fosfatidilinositol glikan A (PIGA), salah satu dari beberapa enzim yang diperlukan untuk membuat GPI. Gen *PIGA* terletak pada kromosom X, dan setiap sel hanya memiliki satu salinan gen yang aktif (pada awalnya, wanita memiliki dua salinan, tetapi satu dibungkam melalui inaktivasi X). Mutasi pada gen *PIGA* menyebabkan tidak adanya jangkar GPI pada membran sel. Ketika mutasi ini terjadi pada sel punca hematopoietik di sumsum tulang, semua sel yang dihasilkannya juga akan mengalami cacat.

Protein yang berikatan dengan GPI pada membran sel memainkan peran penting dalam melindungi sel dari penghancuran oleh sistem komplemen. Tanpa jangkar ini, sel akan lebih rentan terhadap serangan protein komplemen. Meskipun sel darah merah, sel darah putih, dan trombosit semuanya menjadi sasaran komplemen, sel darah merah sangat rentan terhadap lisis.

Sistem komplemen adalah bagian dari sistem imun bawaan dan memiliki beberapa fungsi, termasuk menghancurkan mikroorganisme yang menyerang melalui opsonisasi atau destabilisasi langsung dengan kompleks serangan membran (MAC). Dua protein utama yang melindungi sel darah dari penghancuran yang dimediasi oleh komplemen yaitu CD55 (DAF), yang mencegah pembentukan C3-konvertase, dan CD59 (protektin atau MIRL atau MAC-IP), yang berikatan dengan MAC dan mencegah C9 berikatan dengan sel.

Penyebab gejala kejang kerongkongan, disfungsi ereksi, dan nyeri perut pada PNH diduga karena pengikatan hemoglobin dengan oksida nitrat yang bersirkulasi, zat yang melemaskan otot polos. Hemoglobin ini dilepaskan selama hemolisis. Hipotesis ini didukung oleh bukti yang menunjukkan bahwa gejala-gejala ini membaik dengan pemberian nitrat atau sildenafil (Viagra), yang meningkatkan efek oksida nitrat pada sel otot. Terdapat dugaan bahwa hemolisis kronis dan penipisan oksida nitrat menyebabkan hipertensi pulmonal, yang dapat meningkatkan tekanan pada pembuluh darah yang memasok paru-paru, yang pada gilirannya menyebabkan ketegangan pada jantung dan berpotensi menyebabkan gagal jantung.

Istilah "nokturnal" pada PNH mengacu pada keyakinan historis bahwa tidur dan malam hari memiliki peran dalam penyakit ini karena pengasaman darah yang disebabkan oleh hipoventilasi relatif dan akumulasi karbon dioksida selama tidur. Namun, teori ini telah ditentang oleh para peneliti yang menunjukkan bahwa tidak semua pasien PNH mengalami peningkatan hemolisis selama tidur, sehingga pentingnya tidur dalam penyakit ini menjadi tidak jelas.

## Diagnosis
Tes darah yang dilakukan pada pasien PNH biasanya menunjukkan perubahan yang konsisten dengan anemia hemolitik intravaskular. Perubahan tersebut meliputi kadar hemoglobin yang rendah, peningkatan kadar laktat dehidrogenase, peningkatan bilirubin (produk sampingan dari pemecahan hemoglobin), dan penurunan kadar haptoglobin. Selain itu, mungkin terdapat peningkatan retikulosit jika tidak ada kekurangan zat besi. Sebaliknya, tes antiglobulin langsung (DAT), atau tes Coombs langsung, memberikan hasil negatif karena hemolisis pada PNH tidak disebabkan oleh antibodi. Pada kasus-kasus di mana PNH dikaitkan dengan kecurigaan anemia aplastik, mungkin terdapat jumlah sel darah putih yang abnormal dan jumlah trombosit yang menurun. Pada kasus ini, anemia dapat diakibatkan oleh hemolisis dan produksi sel darah merah yang tidak mencukupi.

Di masa lalu, tes lisis sukrosa umumnya digunakan untuk skrining PNH. Tes ini melibatkan penempatan sel darah merah pasien dalam larutan berkekuatan ionik rendah dan mengamatinya untuk mengetahui adanya hemolisis. Jika tes ini positif, tes hemolisis asam Ham dilakukan untuk konfirmasi. Tes hemolisis asam Ham, dinamai menurut nama Dr. Thomas Ham yang mendeskripsikannya pada 1937, yang melibatkan penempatan sel darah merah dalam larutan yang agak asam. Hasil positif, yang ditunjukkan dengan peningkatan kerapuhan sel darah merah, digunakan untuk mendiagnosis PNH atau anemia diseritropoietik bawaan. Namun, tes ini tidak lagi digunakan untuk mendiagnosis PNH karena sensitivitas dan spesifisitasnya yang rendah.

Saat ini, metode diagnostik yang lebih disukai untuk PNH adalah flowsitometri, yang mengukur kadar CD55 dan CD59 pada sel darah putih dan sel darah merah. Berdasarkan jumlah protein ini, eritrosit dapat dikategorikan ke dalam tiga jenis: sel PNH tipe I, tipe II, atau tipe III. Sel tipe I memiliki kadar CD55 dan CD59 yang normal, sel tipe II memiliki kadar yang berkurang, dan sel tipe III tidak memiliki kadar CD55 dan CD59. Tes proaerolisin berlabel fluoresein (FLAER) menjadi lebih banyak digunakan sebagai alat diagnostik untuk PNH, karena secara selektif berikatan dengan jangkar glikofosfatidilinositol dan lebih akurat daripada menguji CD55 atau CD59 saja.

PNH dikategorikan berdasarkan keadaan yang melingkupi diagnosisnya. Jenis pertama adalah PNH klasik, yang didiagnosis ketika bukti PNH ditemukan tanpa adanya kelainan sumsum tulang lainnya. Jenis kedua adalah PNH dalam konteks kelainan sumsum tulang spesifik lainnya, seperti anemia aplastik atau sindrom mielodisplastik (MDS). Jenis ketiga adalah PNH subklinis, yang didiagnosis ketika kelainan PNH ditemukan pada pemeriksaan flowsitometri, tetapi tidak ada tanda-tanda hemolisis.

## Skrining
Beberapa kelompok orang harus diskrining untuk PNH, termasuk individu yang memiliki trombosis tanpa sebab, terutama pada bagian-bagian tubuh yang tidak lazim (seperti vena intra-abdomen, vena otak, atau vena kulit), masih muda, menunjukkan tanda-tanda hemolisis (seperti LDH yang meningkat), atau memiliki sel darah merah, sel darah putih, atau jumlah trombosit yang rendah. Pasien yang telah didiagnosis dengan anemia aplastik harus menjalani skrining tahunan.

## Pengobatan

### Serangan akut
Terdapat perbedaan pendapat mengenai efektivitas steroid, seperti prednisolon, dalam mengurangi keparahan krisis hemolitik. Pada beberapa kasus, terapi transfusi mungkin diperlukan. Perawatan ini membantu memperbaiki anemia berat, menekan produksi sel PNH oleh sumsum tulang, dan secara tidak langsung mengurangi keparahan hemolisis. Seiring waktu, kekurangan zat besi dapat terjadi akibat kehilangan zat besi dalam urin dan mungkin memerlukan pengobatan jika itu terjadi. Namun, terapi zat besi dapat menyebabkan peningkatan hemolisis karena lebih banyak sel PNH yang diproduksi.

### Jangka panjang
PNH adalah penyakit medis jangka panjang. Pasien dengan klon kecil dan komplikasi minimal mungkin perlu memonitor flow cytometry setiap enam bulan untuk menilai tingkat keparahan dan risiko potensi komplikasi. Karena tingginya risiko trombosis pada PNH, pasien dengan klon besar (50% sel darah putih tipe III) mungkin memerlukan pengobatan pencegahan dengan warfarin untuk menurunkan risiko trombosis.

Jika episode trombosis benar-benar terjadi, maka akan ditangani dengan panduan terapi yang sesuai. Namun, mengingat bahwa PNH merupakan penyebab dasar dari trombosis ini, maka pengobatan dengan warfarin atau obat serupa mungkin perlu dilanjutkan dalam jangka panjang bahkan setelah episode tersebut sembuh.

### Eculizumab
Eculizumab disetujui untuk pengobatan PNH pada 2007. Sebelum eculizumab disetujui, harapan hidup rata-rata individu dengan PNH adalah sekitar 10 tahun. Namun, penelitian jangka pendek dan menengah pada pasien yang telah menggunakan eculizumab menunjukkan bahwa obat ini dapat mengembalikan harapan hidup mereka ke tingkat normal, meningkatkan kualitas hidup, dan mengurangi ketergantungan mereka pada transfusi darah.

Eculizumab adalah obat yang kontroversial karena biayanya yang tinggi, menjadikannya salah satu obat termahal di dunia, dengan biaya US$440.000 per orang per tahun. Obat ini merupakan antibodi monoklonal yang dengan format "humanized" (sepenuhnya dari gen manusia) yang beraksi sebagai penghambat komplemen terminal, mengikat C5, dan menghambat pembentukan kompleks serangan membran (MAC) dalam sel darah merah. Hal ini mengkompensasi hilangnya fungsi perlindungan akibat defisiensi CD59, yang merupakan penyebab utama hemolisis intravaskular. Namun, eculizumab tidak mengurangi opsonisasi eritrosit yang disebabkan oleh defisiensi CD55, yang berarti bahwa pasien yang menerima obat ini mungkin masih mengalami hemolisis ringan hingga sedang.

FDA telah mengeluarkan peringatan kotak hitam karena individu yang menggunakan obat ini memiliki risiko 1.000 hingga 2.000 kali lipat lebih besar terkena penyakit meningokokus invasif. Untuk mencegah penyakit meningokokus, mereka yang menggunakan eculizumab harus menerima vaksinasi meningokokus setidaknya dua minggu sebelum memulai terapi dan harus mempertimbangkan untuk menggunakan antibiotik pencegahan selama pengobatan.

### Pegcetacoplan
Pegcetacoplan disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada Mei 2021.

### Iptacopan
Novartis sedang mengembangkan iptacopan sebagai pengobatan potensial, tetapi hingga tahun 2022, belum ada uji klinis yang signifikan yang dilakukan.

## Epidemiologi
PNH merupakan penyakit yang jarang terjadi, dengan insiden tahunan 1-2 kasus per juta. Jika tidak diobati dengan baik, prognosis umumnya 10-20 tahun. Sejumlah besar kasus didiagnosis pada orang-orang yang sebelumnya terkena sindrom mielodisplastik (MDS). Terjadinya PNH pada pasien MDS dapat menjadi penjelasan untuk peningkatan frekuensi leukemia pada pasien-pasien PNH, karena MDS memiliki potensi untuk berubah menjadi leukemia atau anemia aplastik.

Sekitar 25% kasus PNH pada wanita diidentifikasi selama kehamilan, dan kelompok ini memiliki kemungkinan lebih tinggi untuk mengalami trombosis, yang secara signifikan meningkatkan risiko kematian ibu dan janin (masing-masing 20% dan 8%).

## Sejarah
Penjelasan awal mengenai hemoglobinuria paroksismal diberikan oleh Paul Strübing, seorang dokter Jerman, pada 1881 dalam sebuah ceramah, yang kemudian diterbitkan pada 1882. Ettore Marchiafava dan Alessio Nazari memberikan penjelasan yang lebih rinci pada 1911, dengan perluasan lebih lanjut yang dilakukan oleh Marchiafava pada 1928 dan Ferdinando Micheli pada 1931.

Istilah "hemoglobinuria nokturnal paroksismal" (atau hemoglobinuria paroksismalis nocturna dalam bahasa Latin) diperkenalkan oleh Enneking, seorang dokter Belanda, pada 1928 dan sejak saat itu digunakan secara luas.

## Referensi