Antipsikotik tipikal

**Antipsikotik tipikal** (juga dikenal sebagai **obat penenang mayor** atau **antipsikotik generasi pertama**) adalah kelas obat antipsikotik yang pertama kali dikembangkan pada tahun 1950-an dan digunakan untuk mengobati psikosis (khususnya skizofrenia). Antipsikotik tipikal juga dapat digunakan untuk pengobatan mania akut, agitasi, dan kondisi lainnya. Antipsikotik tipikal pertama yang digunakan dalam pengobatan adalah fenotiazina, yaitu klorpromazin yang ditemukan secara tidak sengaja. Kelompok antipsikotik penting lainnya adalah butirofenona (contohnya adalah haloperidol). Obat antipsikotik generasi kedua yang lebih baru, juga dikenal sebagai antipsikotik atipikal, sebagian besar telah menggantikan penggunaan antipsikotik tipikal sebagai agen lini pertama karena risiko gangguan gerakan yang lebih tinggi dengan antipsikotik tipikal.

Kedua generasi obat cenderung memblokir reseptor di jalur dopaminergik otak, tetapi antipsikotik atipikal pada saat dipasarkan diklaim berbeda dari antipsikotik tipikal karena cenderung kurang menyebabkan gejala ekstrapiramidal (EPS), yang meliputi gerakan tidak stabil seperti penyakit Parkinson, kecemasan internal, dan gerakan involunter lainnya (misalnya diskinesia tardif yang dapat berlanjut setelah menghentikan pengobatan). Penelitian yang lebih baru menunjukkan profil efek samping obat-obatan ini mirip dengan obat-obatan lama, sehingga jurnal medis terkemuka *[[The Lancet]]* menulis dalam editorialnya "sudah saatnya untuk meninggalkan istilah antipsikotik generasi pertama dan generasi kedua, karena mereka tidak layak mendapatkan perbedaan ini." Sementara antipsikotik tipikal lebih mungkin menyebabkan EPS, antipsikotik atipikal lebih mungkin menyebabkan efek metabolik yang merugikan seperti penambahan berat badan dan meningkatkan risiko diabetes melitus tipe 2.

## Sejarah

Obat antipsikotik asli ditemukan sebagian besar secara kebetulan dan kemudian diuji efektivitasnya. Yang pertama, klorpromazin dikembangkan sebagai anestetik bedah setelah laporan awal pada tahun 1952. Obat ini pertama kali digunakan di lembaga psikiatri karena efek penenangnya yang kuat; pada saat itu diiklankan sebagai "lobotomi farmakologis". (Perhatikan bahwa "menenangkan" di sini hanya merujuk pada perubahan perilaku eksternal, sedangkan pengalaman internal seseorang mungkin berupa peningkatan agitasi tetapi ketidakmampuan untuk mengungkapkannya.)

Hingga tahun 1970-an terdapat perdebatan yang cukup besar dalam bidang psikiatri mengenai istilah yang paling tepat untuk menggambarkan obat-obatan baru tersebut. Pada akhir tahun 1950-an, istilah yang paling banyak digunakan adalah "neuroleptik", diikuti oleh "penenang utama" dan kemudian "ataraksik". Kata neuroleptik diciptakan pada tahun 1955 oleh Delay dan Deniker setelah penemuan mereka (1952) tentang efek antipsikotik klorpromazin. Istilah ini berasal dari bahasa Yunani "νεῦρον" (*neuron*, awalnya berarti "tendon" tetapi sekarang merujuk pada saraf) dan "λαμβάνω" (*lambanō*, artinya "mengendalikan"). Dengan demikian, kata tersebut berarti mengendalikan saraf seseorang. Istilah ini sering diartikan juga sebagai efek umum seperti penurunan aktivitas secara umum, serta kelesuan dan gangguan kontrol motorik. Meskipun efek-efek ini tidak menyenangkan dan berbahaya, efek-efek tersebut bersama dengan akatisia dianggap sebagai tanda yang dapat diandalkan bahwa obat tersebut bekerja. Istilah-istilah ini sebagian besar telah digantikan oleh istilah "antipsikotik" dalam literatur medis dan periklanan, yang merujuk pada efek obat yang lebih mudah dipasarkan.

## Kegunaan klinis
Antipsikotik tipikal memblokir reseptor dopamin D2, menyebabkan efek penenang. Diperkirakan bahwa 60–80% reseptor D2 perlu ditempati agar efek antipsikotik terjadi. Sebagai referensi, antipsikotik tipikal haloperidol cenderung memblokir sekitar 80% reseptor D2 pada dosis berkisar antara 2 hingga 5 mg per hari. Secara agregat, tidak ada antipsikotik tipikal yang lebih efektif daripada yang lain, meskipun orang akan berbeda dalam memilih antipsikotik mana yang mereka sukai berdasarkan perbedaan individu dalam toleransi dan efektivitas. Antipsikotik tipikal dapat digunakan untuk mengobati (misalnya) skizofrenia atau agitasi berat. Karena ketersediaan formulasi injeksi yang bekerja cepat dan penggunaannya selama beberapa dekade, haloperidol tetap menjadi antipsikotik yang paling umum digunakan untuk mengobati agitasi berat di ruang gawat darurat.

## Efek samping

Efek samping bervariasi di antara berbagai agen dalam kelas obat ini, tetapi efek umum meliputi mulut kering, kekakuan otot, kram otot, tremor, gejala ekstrapiramidal, dan penambahan berat badan. Gejala ekstrapiramidal mengacu pada sekelompok gejala yang terdiri dari akatisia, parkinsonisme, dan distonia. Antikolinergik seperti benztropin dan difenhidramin umumnya diresepkan untuk mengobati gejala ekstrapiramidal. 4% pengguna mengembangkan sindrom kelinci saat menggunakan antipsikotik tipikal.

Terdapat risiko mengembangkan kondisi serius yang disebut "diskinesia tardif" (TD) sebagai efek samping antipsikotik, termasuk antipsikotik tipikal. Risiko mengembangkan diskinesia tardif setelah penggunaan antipsikotik tipikal kronis bervariasi pada beberapa faktor seperti usia dan jenis kelamin, serta antipsikotik spesifik yang digunakan.  Insiden TD yang umum dilaporkan pada pasien yang lebih muda adalah sekitar 5% per tahun. Pada pasien yang lebih tua, angka kejadian setinggi 20% per tahun telah dilaporkan. Prevalensi rata-rata sekitar 30%. Terdapat beberapa pengobatan yang secara konsisten terbukti efektif untuk pengobatan diskinesia tardif, meskipun penghambat VMAT2 seperti valbenazin dapat membantu. Antipsikotik atipikal klozapin juga telah disarankan sebagai antipsikotik alternatif untuk pasien yang mengalami diskinesia tardif. Diskinesia tardif dapat pulih setelah penghentian agen penyebab atau mungkin tidak dapat dipulihkan, penghentian juga dapat membuat diskinesia tardif menjadi lebih parah.

Sindrom maligna neuroleptik (NMS) adalah efek samping pengobatan antipsikotik yang jarang terjadi tetapi berpotensi fatal. NMS ditandai dengan demam, kekakuan otot, disfungsi otonom, dan perubahan status mental. Pengobatannya meliputi penghentian agen penyebab dan perawatan suportif.

Peran antipsikotik tipikal telah dipertanyakan baru-baru ini karena beberapa penelitian menunjukkan bahwa antipsikotik tipikal dapat meningkatkan risiko kematian pada pasien lanjut usia. Sebuah studi kohort retrospektif tahun 2005 dari *New England Journal of Medicine* menunjukkan peningkatan risiko kematian dengan penggunaan antipsikotik tipikal yang setara dengan peningkatan yang ditunjukkan dengan antipsikotik atipikal. Hal ini menyebabkan beberapa pihak mempertanyakan penggunaan antipsikotik secara umum untuk pengobatan agitasi pada lansia, terutama dengan tersedianya alternatif seperti obat penstabil suasana hati dan antiepilepsi.

## Potensi
Obat antipsikotik tradisional diklasifikasikan sebagai berpotensi tinggi, berpotensi sedang, atau berpotensi rendah berdasarkan potensinya terhadap reseptor D2:

Proklorperazin dan Pimozida kurang umum digunakan untuk mengobati kondisi psikotik, sehingga terkadang dikecualikan dari klasifikasi ini.

Konsep yang terkait dengan potensi D2 adalah konsep "kesetaraan klorpromazin", yang memberikan ukuran efektivitas relatif antipsikotik. Ukuran tersebut menentukan jumlah (massa) dalam miligram obat tertentu yang harus diberikan untuk mencapai efek yang diinginkan yang setara dengan 100 miligram klorpromazin. Metode lain adalah "dosis harian yang ditentukan" (DDD), yang merupakan dosis rata-rata antipsikotik yang diasumsikan akan diterima orang dewasa selama pengobatan jangka panjang. DDD terutama digunakan untuk membandingkan penggunaan antipsikotik (misalnya dalam basis data klaim asuransi), daripada membandingkan efek terapeutik antar antipsikotik. Metode dosis maksimum terkadang juga digunakan untuk membandingkan antara antipsikotik. Penting untuk dicatat bahwa metode ini umumnya tidak memperhitungkan perbedaan antara tolerabilitas (yaitu risiko efek samping) atau keamanan antara obat-obatan.

Untuk daftar antipsikotik tipikal yang dikelompokkan berdasarkan potensi, lihat di bawah ini:

### Potensi rendah
* Klorpromazin 
* Klorprotiksen
* Levomepromazin
* Mesoridazin
* Perisiazin
* Promazin
* Tioridazin (a)

### Potensi sedang
* Loksapin
* Molindon
* Perfenazin
* Tiotiksen

### Potensi tinggi
* Droperidol 
* Flupentiksol
* Flufenazin
* Haloperidol
* Pimozida
* Proklorperazin
* Tioproperazin
* Trifluoperazin
* Zuklopentiksol

a: produk yang dihentikan atau ditarik

## Injeksi kerja panjang
Beberapa antipsikotik tipikal telah diformulasikan sebagai formulasi injeksi kerja panjang (LAI), atau "depot". Injeksi depot juga digunakan pada orang yang menjalani penahanan paksa untuk memaksa kepatuhan terhadap perintah pengobatan pengadilan ketika orang tersebut menolak untuk minum obat oral harian. Hal ini berdampak pada pemberian dosis kepada orang yang tidak setuju untuk minum obat. Pelapor Khusus Perserikatan Bangsa-Bangsa tentang Penyiksaan telah mengklasifikasikan ini sebagai pelanggaran hak asasi manusia dan perlakuan kejam atau tidak manusiawi.

Antipsikotik LAI pertama adalah antipsikotik tipikal flufenazin dan haloperidol. Baik flufenazin maupun haloperidol diformulasikan dalam bentuk dekanoat, yang mengacu pada penambahan gugus asam dekanoat ke molekul antipsikotik, Kemudian dilarutkan dalam minyak organik. Secara bersamaan, modifikasi ini mencegah bahan aktif dilepaskan segera setelah injeksi, sehingga menghasilkan pelepasan bahan aktif secara perlahan (namun perlu dicatat bahwa produk flufenazin dekanoat unik karena mencapai kadar flufenazin dalam darah puncak dalam waktu 24 jam setelah pemberian). Flufenazin dekanoat dapat diberikan setiap 7 hingga 21 hari (biasanya setiap 14 hingga 28 hari), sedangkan haloperidol dekanoat dapat diberikan setiap 28 hari, meskipun beberapa orang menerima suntikan lebih sering atau kurang sering. Jika suntikan terjadwal haloperidol dekanoat atau flufenazin dekanoat terlewat, rekomendasi untuk pemberian dosis suntikan pengganti atau pemberian antipsikotik yang diminum bervariasi tergantung pada (misalnya) berapa lama waktu yang telah berlalu sejak suntikan terakhir dan berapa banyak suntikan sebelumnya yang telah diterima orang tersebut (yaitu apakah kadar obat dalam keadaan stabil telah tercapai atau belum).

Kedua antipsikotik LAI tipikal relatif murah dibandingkan dengan LAI atipikal. Dokter biasanya lebih memilih LAI atipikal daripada LAI tipikal karena perbedaan efek samping antara antipsikotik tipikal dan atipikal secara umum.

## Referensi