Penyakit cangkok melawan inang

**Penyakit cangkok melawan inang** atau **penyakit ''Graft-versus-host*** (Bahasa Inggris: *Graft-versus-host disease*, disingkat *'GvHD*') adalah [[sindrom]] yang ditandai dengan pe[[radang]]an pada berbagai organ. GvHD umumnya dikaitkan dengan transplantasi sumsum tulang dan transplantasi sel punca.

[[Sel darah putih]] dari sistem kekebalan donor yang tetap berada di dalam jaringan yang didonorkan (cangkok) mengenali penerima (inang) sebagai benda asing (bukan diri sendiri). Sel darah putih yang ada di dalam jaringan yang ditransplantasikan kemudian menyerang sel-sel tubuh penerima, yang menyebabkan GvHD. Ini tidak boleh disamakan dengan [[penolakan transplantasi]], yang terjadi ketika sistem kekebalan penerima transplantasi menolak jaringan yang ditransplantasikan; GvHD terjadi ketika sel darah putih sistem kekebalan donor menolak penerima. Prinsip dasarnya (aloimunitas) sama, tetapi detail dan perjalanannya mungkin berbeda.

GvHD juga dapat terjadi setelah [[transfusi darah]], yang dikenal sebagai "penyakit cangkok versus inang terkait transfusi" (TA-GvHD) jika produk darah yang digunakan belum diiradiasi [[sinar gama|gamma]] atau diobati dengan sistem pengurangan [[leukosit]] yang disetujui. Berbeda dengan GvHD yang terkait dengan transplantasi organ/jaringan, insiden TA-GvHD meningkat dengan kecocokan HLA (kerabat tingkat pertama atau dekat).

==Jenis==

Dalam konteks klinis, penyakit cangkok versus inang dibagi menjadi bentuk [[akut]] dan [[kronis]], dan diberi skor atau tingkatan berdasarkan jaringan yang terpengaruh dan tingkat keparahan reaksinya.

Dalam pengertian klasik, penyakit cangkok versus inang akut ditandai dengan kerusakan selektif pada [[hati]], [[kulit]] ([[ruam]]), [[membran mukosa]], dan [[saluran pencernaan]]. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa organ target penyakit cangkok versus inang lainnya termasuk sistem imun (sistem [[hemopoesis|hematopoietik]], misalnya, [[sumsum tulang]] dan [[timus (anatomi)|timus]]) itu sendiri, dan [[paru-paru]] dalam bentuk [[pneumonia|pneumonitis]] yang dimediasi kekebalan. Biomarker dapat digunakan untuk mengidentifikasi penyebab spesifik GvHD, seperti elafin di kulit. Penyakit cangkok versus inang kronis juga menyerang organ-organ di atas, tetapi dalam jangka panjangnya juga dapat menyebabkan kerusakan pada [[jaringan ikat]] dan [[kelenjar eksokrin]].

Kerusakan mukosa pada [[vagina]] dapat mengakibatkan [[nyeri]] luar biasa dan jaringan [[parut]], dan muncul pada GvHD akut dan kronis. Hal ini dapat mengakibatkan ketidakmampuan untuk melakukan [[persetubuhan|hubungan seksual]].

===Akut===
Bentuk akut atau fulminan dari penyakit ini (aGvHD) biasanya diamati dalam 10 hingga 100 hari pertama pasca transplantasi, dan merupakan tantangan besar bagi transplantasi karena morbiditas dan mortalitas yang terkait. Sekitar sepertiga hingga setengah dari penerima transplantasi alogenik akan mengalami GvHD akut. Hal ini kurang umum terjadi pada pasien yang lebih muda dan pada mereka yang memiliki kecocokan [[antigen leukosit manusia]] (HLA) yang lebih dekat antara donor dan pasien.

Tanda-tanda pertama biasanya berupa ruam, rasa terbakar, dan kemerahan pada kulit telapak tangan dan telapak kaki. Gejala ini dapat menyebar ke seluruh tubuh. Gejala lain dapat meliputi mual, muntah, kram perut, diare encer yang terkadang berdarah, kehilangan nafsu makan, jaundis, sakit perut, dan penurunan berat badan.

GvHD akut pada [[saluran pencernaan]] dapat mengakibatkan peradangan usus yang parah, pengelupasan selaput mukosa, diare parah, nyeri perut, mual, dan muntah. Hal ini biasanya didiagnosis melalui biopsi usus. GvHD hati diukur dengan kadar bilirubin pada pasien akut. GvHD kulit mengakibatkan ruam makulopapular merah yang menyebar, terkadang dengan pola seperti renda.

GvHD akut diklasifikasikan sebagai berikut: tingkat keseluruhan (kulit-hati-usus) dengan setiap organ diklasifikasikan secara individual dari tingkat terendah (I) hingga tingkat tertinggi (IV). Pasien dengan GvHD tingkat IV biasanya memiliki prognosis yang buruk. Jika GvHD parah dan membutuhkan imunosupresi intensif yang melibatkan steroid dan agen tambahan untuk mengendalikannya, pasien dapat mengalami infeksi parah sebagai akibat dari imunosupresi dan dapat menyebabkan kematian karena infeksi. Namun, sebuah studi tahun 2016 menemukan bahwa prognosis untuk pasien dengan GvHD derajat IV telah membaik dalam beberapa tahun terakhir.

===Kronis===
Bentuk kronis penyakit cangkok versus inang (cGvHD) biasanya dimulai 90 hingga 600 hari setelah transplantasi. Munculnya kasus cGvHD sedang hingga berat berdampak buruk pada kelangsungan hidup jangka panjang.

Gejala pertama cGvHD biasanya berupa ruam pada telapak tangan atau telapak kaki, dan ruam tersebut dapat menyebar dan biasanya gatal dan kering. Pada kasus yang parah, kulit dapat melepuh dan mengelupas, seperti terbakar matahari yang parah. Demam juga dapat terjadi. Gejala lain dari GVHD kronis dapat meliputi:
*Penurunan nafsu makan
*Diare
*Kram perut
*Penurunan berat badan
*Kulit dan mata menguning (ikterus)
*Pembesaran hati
*Perut kembung
*Nyeri di bagian kanan atas perut
*Peningkatan kadar enzim hati dalam darah (terlihat pada tes darah)
*Kulit terasa kencang
*Mata kering dan terasa terbakar
*Mulut kering atau luka yang nyeri
*Sensasi terbakar saat makan makanan asam
*Infeksi bakteri
*Penyumbatan di saluran udara kecil paru-paru

Di rongga [[mulut]], penyakit cangkok versus inang kronis bermanifestasi sebagai liken planus dengan risiko transformasi ganas yang lebih tinggi menjadi [[karsinoma sel skuamosa]] oral dibandingkan dengan liken planus oral klasik. [[Kanker mulut]] yang berhubungan dengan penyakit cangkok versus inang mungkin memiliki perilaku yang lebih agresif dengan prognosis yang lebih buruk, jika dibandingkan dengan kanker mulut pada pasien transplantasi sel induk non-hematopoietik.

==Penyebab==

Tiga kriteria, yang dikenal sebagai kriteria Billingham, harus dipenuhi agar GvHD terjadi.
*Cangkok yang [[imunokompetensi|imunokompeten]] diberikan, dengan sel imun yang hidup dan fungsional.
*Penerima secara imunologis berbeda dari donor – histo-inkompatibel.
*Penerima mengalami [[imunodefisiensi|imunokompromi]] dan oleh karena itu tidak dapat menghancurkan atau menonaktifkan sel yang ditransplantasikan. Secara khusus, hal ini melibatkan ketidakmampuan [[sel imun diperantarai sel|imunitas diperantarai seluler]] penerima untuk menghancurkan atau menonaktifkan [[limfosit]] hidup dari donor.

Setelah transplantasi sumsum tulang, [[sel T]] yang ada dalam [[cangkok (pembedahan)|cangkok]], baik sebagai kontaminan atau sengaja dimasukkan ke dalam tubuh penerima, menyerang jaringan penerima transplantasi setelah menganggap [[jaringan]] penerima sebagai antigen asing. Sel T menghasilkan [[sitokin]] berlebih termasuk [[faktor nekrosis tumor-alfa|TNF-α]] dan interferon-gamma (IFNγ). Berbagai macam [[antigen]] inang dapat memicu penyakit cangkok versus inang, di antaranya [[antigen leukosit manusia]] (HLA). Namun, penyakit cangkok versus inang dapat terjadi bahkan ketika saudara kandung yang identik HLA adalah donornya. Saudara kandung yang identik HLA atau donor yang tidak terkait dan identik HLA seringkali memiliki [[protein]] yang berbeda secara genetik (disebut antigen histokompatibilitas minor) yang dapat dipresentasikan oleh molekul [[kompleks histokompatibilitas utama]] (MHC) kepada sel T donor, yang menganggap antigen ini sebagai benda asing, dan dengan demikian memicu respons imun.

Antigen yang paling bertanggung jawab atas kegagalan cangkok adalah HLA-DR (enam bulan pertama), HLA-B (dua tahun pertama), dan HLA-A (kelangsungan hidup jangka panjang).

Meskipun sel T donor tidak diinginkan sebagai sel efektor penyakit cangkok versus inang, sel-sel tersebut berharga untuk keberhasilan cangkok dengan mencegah [[sistem imun]] residual penerima menolak cangkok sumsum tulang ([[penolakan transplantasi|inang versus cangkok]]). Selain itu, karena transplantasi sumsum tulang sering digunakan untuk mengobati [[kanker]] (terutama [[leukemia]]), sel T donor telah terbukti memiliki efek cangkok versus inang yang berharga. Sebagian besar penelitian saat ini tentang transplantasi sumsum tulang alogenik melibatkan upaya untuk memisahkan aspek penyakit cangkok versus inang yang tidak diinginkan dari fisiologi sel T dari efek cangkok versus [[neoplasma|tumor]] yang diinginkan. 

===GvHD terkait transfusi===
Jenis GvHD ini dikaitkan dengan [[transfusi darah]] yang tidak diiradiasi kepada penerima yang mengalami imunokompromi. Hal ini juga dapat terjadi dalam situasi di mana donor darah [[zigositas|homozigot]] dan penerima [[zigositas|heterozigot]] untuk haplotip [[antigen leukosit manusia|HLA]]. Hal ini dikaitkan dengan angka kematian yang lebih tinggi (80–90%) karena keterlibatan jaringan limfoid sumsum tulang, namun manifestasi klinisnya mirip dengan GvHD yang disebabkan oleh transplantasi sumsum tulang. GvHD terkait transfusi jarang terjadi dalam pengobatan modern. Hampir seluruhnya dapat dicegah dengan iradiasi terkontrol pada produk darah untuk menonaktifkan sel darah putih (termasuk limfosit) di dalamnya.

===Transplantasi timus===
Transplantasi timus dapat dikatakan dapat menyebabkan jenis GvHD khusus karena timosit penerima akan menggunakan sel timus donor sebagai model ketika melalui seleksi negatif untuk mengenali antigen diri, dan oleh karena itu masih dapat salah mengira struktur sendiri di bagian tubuh lainnya sebagai bukan diri sendiri. Ini merupakan GvHD yang agak tidak langsung karena bukan sel-sel dalam cangkok itu sendiri yang menyebabkannya, tetapi sel-sel dalam cangkok yang membuat sel T penerima bertindak seperti sel T donor. Hal ini dapat dilihat sebagai autoimunitas multi-organ dalam eksperimen [[xenotransplantasi]] timus antar organisme yang berbeda. Penyakit autoimun merupakan komplikasi yang sering terjadi setelah transplantasi timus alogenik manusia, ditemukan pada 42% subjek lebih dari satu tahun pasca-transplantasi. Namun, hal ini sebagian dijelaskan oleh fakta bahwa indikasi itu sendiri, yaitu [[sindrom delesi 22q11|sindrom DiGeorge]] lengkap, meningkatkan risiko penyakit autoimun.

===Autoimunitas multiorgan terkait timoma (TAMA)===
Penyakit mirip GvHD yang disebut autoimunitas multiorgan terkait timoma (TAMA) dapat terjadi pada pasien dengan timoma. Pada pasien ini, alih-alih donor menjadi sumber sel T patogen, timus ganas pasien sendiri menghasilkan sel T yang mengarah pada diri sendiri. Hal ini karena timus ganas tidak mampu mendidik timosit yang sedang berkembang untuk menghilangkan sel T yang reaktif terhadap diri sendiri. Hasilnya adalah penyakit yang hampir tidak dapat dibedakan dari GvHD.

==Mekanisme==
Patofisiologi GvHD meliputi tiga fase:
#Fase aferen: aktivasi APC ([[sel penyaji antigen]])
#Fase eferen: aktivasi, proliferasi, diferensiasi, dan migrasi sel efektor
#Fase efektor: kerusakan jaringan target

Aktivasi APC terjadi pada tahap pertama GvHD. Sebelum transplantasi sel induk hematopoietik, radiasi atau kemoterapi mengakibatkan kerusakan dan aktivasi jaringan inang, terutama mukosa usus. Hal ini memungkinkan produk mikroba untuk masuk dan menstimulasi sitokin pro-inflamasi seperti [[interleukin-1|IL-1]] dan [[faktor nekrosis tumor-alfa|TNF-α]]. Sitokin pro-inflamasi ini meningkatkan ekspresi MHC dan molekul adhesi pada APC, sehingga meningkatkan kemampuan APC untuk menyajikan antigen. Fase kedua ditandai dengan aktivasi sel efektor. Aktivasi sel T donor lebih lanjut meningkatkan ekspresi MHC dan molekul adhesi, kemokin, dan ekspansi sel T CD8+ dan CD4+ serta sel B tamu. Pada fase akhir, sel efektor ini bermigrasi ke organ target dan memediasi kerusakan jaringan, yang mengakibatkan kegagalan multiorgan.

==Pencegahan==
*Penentuan tipe jaringan berbasis [[asam deoksiribonukleat|DNA]] memungkinkan pencocokan HLA yang lebih tepat antara donor dan pasien transplantasi, yang telah terbukti mengurangi kejadian dan keparahan GvHD dan meningkatkan kelangsungan hidup jangka panjang.
*Sel T darah tali pusat (UCB) memiliki kematangan imunologis yang melekat, dan penggunaan sel induk UCB dalam transplantasi donor yang tidak terkait telah mengurangi kejadian dan keparahan GvHD.
*[[Metotreksat]], [[siklosporin]], dan [[takrolimus]] adalah obat umum yang digunakan untuk profilaksis GvHD. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengevaluasi apakah [[sel punca mesenkimal|sel stroma mesenkimal]] juga dapat digunakan untuk profilaksis.
*Penyakit cangkok versus inang sebagian besar dapat dihindari dengan melakukan transplantasi sumsum tulang yang dikurangi sel T. Namun, jenis transplantasi ini memiliki konsekuensi berupa berkurangnya efek cangkok versus tumor, risiko kegagalan cangkok yang lebih besar, atau kekambuhan kanker, dan [[imunodefisiensi]] umum, yang mengakibatkan pasien lebih rentan terhadap [[infeksi]] [[virus]], [[bakteri]], dan [[jamur]]. Dalam studi multisenter, kelangsungan hidup bebas penyakit pada tiga tahun tidak berbeda antara transplantasi yang dikurangi sel T dan transplantasi yang lengkap sel T.

==Pengobatan==
===Glukokortikoid===
[[Glukokortikoid]] yang diberikan secara intravena, seperti [[prednison]], merupakan standar perawatan pada GvHD akut dan GvHD kronis. Meskipun glukokortikoid tetap menjadi lini pertama pengobatan untuk GvHD akut, hanya sekitar 50% pasien yang merespons pengobatan, jika tidak mereka mengalami GvHD refrakter steroid (SR-GVHD).

Semakin banyak pilihan pengobatan terbaru untuk SR-GVHD yang telah diteliti, seperti fotoforesis ekstrakorporeal (ECP), [[sel punca mesenkimal]] (MSC), transplantasi mikrobiota feses (FMT), dan obat [[ruksolitinib]].

===Imunosupresi/imunomodulasi penghematan steroid===
[[Siklosporin]] dan [[takrolimus]] adalah penghambat kalsineurin. Zat-zat tersebut berbeda secara struktural tetapi memiliki mekanisme kerja yang sama. Siklosporin berikatan dengan protein sitosolik peptidil-prolil cis-trans isomerase A (dikenal sebagai "siklofilin"), sedangkan takrolimus berikatan dengan protein sitosolik peptidil-prolil cis-trans isomerase FKBP12. Kompleks ini menghambat kalsineurin, memblokir defosforilasi faktor transkripsi NFAT dari sel T yang diaktifkan dan translokasinya ke dalam nukleus. Profilaksis standar melibatkan penggunaan siklosporin selama enam bulan dengan metotreksat. Kadar siklosporin harus dipertahankan di atas 200 ng/ml.

Zat lain yang telah dipelajari untuk pengobatan GvHD meliputi misalnya: [[sirolimus]], pentostatin, [[etanersept]], dan [[alemtuzumab]].

Pada Agustus 2017, FDA AS menyetujui [[ibrutinib]] untuk mengobati GvHD kronis setelah kegagalan satu atau lebih pengobatan sistemik lainnya.

Aksatilimab disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada Agustus 2024.

===Terapi sel===
Remestemsel disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada Desember 2024.

===Pengobatan non-farmakologis===
Mengingat kondisi sistemik yang kompleks dan imunosupresi pada pasien GVHD kronis, terapi non-obat merupakan kemajuan yang signifikan, dan mungkin lebih disukai jika memungkinkan. Contohnya adalah fotobiomodulasi untuk [[tukak]] [[mukosa mulut]] terkait GVHD, dan elektrostimulasi untuk [[xerostomia]] terkait GVHD.

==Penelitian klinis==
Terdapat sejumlah besar uji klinis yang sedang berlangsung atau baru saja selesai dalam investigasi pengobatan dan pencegahan penyakit cangkok melawan inang.

Pada 17 Mei 2012, Osiris Therapeutics mengumumkan bahwa regulator kesehatan Kanada menyetujui Prochymal, obat untuk penyakit cangkok melawan inang akut pada anak-anak yang gagal merespons pengobatan steroid. Prochymal adalah [[terapi sel punca|obat sel punca]] pertama yang disetujui untuk penyakit sistemik.

Pada Januari 2016, Mesoblast merilis hasil uji klinis fase 2 pada 241 anak dengan penyakit cangkok melawan inang akut, yang tidak responsif terhadap steroid. Uji coba tersebut adalah terapi sel punca mesenkimal yang dikenal sebagai "remestemcel-L" atau "MSC-100-IV". Tingkat kelangsungan hidup adalah 82% (dibandingkan 39% pada kelompok kontrol) bagi mereka yang menunjukkan beberapa perbaikan setelah satu bulan, dan dalam jangka panjang 72% (dibandingkan 18% pada kelompok kontrol) bagi mereka yang menunjukkan sedikit efek setelah satu bulan.

==Eliminasi HIV==
Penyakit cangkok versus inang telah terlibat dalam eliminasi beberapa kasus HIV, termasuk Pasien Berlin dan enam kasus lainnya di Spanyol.

== Lihat juga ==
* [[Efek cangkok melawan tumor]]
* [[Imunosupresi]]
* [[Penolakan transplantasi]]

== Referensi ==


== Bacaan lanjutan ==
* Ferrara JLM, Deeg HJ, [[Steven J. Burakoff|Burakoff SJ]]. *Graft-Vs.-Host Disease: Immunology, Pathophysiology, and Treatment.* Marcel Dekker, 1990 
* Polsdorfer, JR *Gale Encyclopedia of Medicine: Graft-vs.-host disease''

## Pranala luar