Meloksikam

**Meloksikam** adalah obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS) yang digunakan untuk mengobati nyeri dan peradangan pada penyakit rematik dan osteoartritis. Obat ini diminum atau disuntikkan ke dalam pembuluh darah. Obat ini dianjurkan untuk digunakan dalam jangka waktu sesingkat mungkin dan dengan dosis rendah.

Efek samping umum meliputi sakit perut, pusing, bengkak, sakit kepala, dan ruam. Efek samping serius dapat meliputi penyakit jantung, strok, masalah ginjal, dan tukak lambung. Penggunaan tidak dianjurkan pada trimester ketiga kehamilan. Obat ini menghambat siklooksigenase-2 (COX-2) lebih banyak daripada menghambat siklooksigenase-1 (COX-1). Obat ini termasuk dalam keluarga kimia oksikam dan sangat terkait dengan piroksikam.

Obat ini tersedia sebagai obat generik. Meloksikam tersedia dalam kombinasi dengan bupivakain (bupivakain/meloksikam) dan dalam kombinasi dengan rizatriptan (meloksikam/rizatriptan).

## Kegunaan medis
Meloksikam diindikasikan untuk pengobatan osteoartritis, artritis reumatoid, dan artritis reumatoid juvenil.

## Kegunaan pada hewan
Meloksikam digunakan dalam kedokteran hewan terutama untuk mengobati anjing, tetapi juga digunakan di luar label pada hewan lain seperti sapi dan hewan eksotis. Di Uni Eropa dan negara-negara lain, penggunaannya tidak dianggap di luar label dan dapat digunakan pada sapi, babi, kuda, anjing, kucing, dan marmut. Obat ini juga telah diteliti sebagai alternatif untuk diklofenak oleh *[[Royal Society for the Protection of Bird]]* (RSPB) untuk mencegah kematian burung hering.

Tergantung pada spesies hewan, setiap negara atau persatuan negara menerapkan pedoman atau kerangka hukum yang berbeda untuk penggunaan obat ini, serta efek samping yang tercatat berbeda. Efek samping yang paling umum pada anjing meliputi iritasi saluran cerna (muntah, diare, dan tukak lambung). Sejauh menyangkut pemberian perioperatif, pada anjing sehat yang diberi meloksikam, tidak ada efek samping perioperatif pada sistem peredaran darah yang dilaporkan pada dosis yang direkomendasikan. Pemberian meloksikam perioperatif pada kucing tidak memengaruhi laju pernapasan pasca-operasi maupun detak jantung.

### Kegunaan pada kucing
Masalah penggunaan meloksikam pada kucing melibatkan pedoman yang saling bertentangan, peraturan yang berbeda, dan margin keamanan terapeutik yang sempit yang dapat dengan mudah mengubah obat dari penyembuhan menjadi racun. Lebih spesifiknya:

#### Kebijakan AS vs Kebijakan Uni Eropa
Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) hanya menyetujui penggunaan meloksikam pada kucing dalam bentuk suntikan dan hanya sebagai suntikan satu kali yang diberikan sebelum pembedahan. FDA tidak menyetujui penggunaan suspensi oral meloksikam untuk kucing dan juga tidak menyetujui penggunaan semprotan meloksikam untuk kucing, karena setelah meninjau banyak laporan efek samping meloksikam pada kucing telah ditemukan banyak kasus gagal ginjal akut dan kematian pada kucing, dan telah menambahkan peringatan berikut pada label resep: "Penggunaan meloksikam berulang pada kucing telah dikaitkan dengan gagal ginjal akut dan kematian. Jangan berikan meloksikam injeksi atau oral tambahan pada kucing. Lihat Kontraindikasi, Peringatan, dan Tindakan Pencegahan untuk informasi rinci."

Sebaliknya, di Uni Eropa dan benua atau negara lain, penggunaan obat ini pada kucing diperbolehkan tanpa peringatan seperti itu. *Leaflet* petunjuk produk untuk meloksikam untuk kucing dalam bentuk suspensi oral 0,5 mg/ml menyatakan bahwa: "Reaksi merugikan yang umum dari OAINS seperti kehilangan nafsu makan, muntah, diare, darah samar dalam feses, apatis, dan gagal ginjal kadang-kadang dilaporkan. Efek samping ini dalam kebanyakan kasus bersifat sementara dan menghilang setelah penghentian pengobatan tetapi, dalam kasus yang sangat jarang dapat menjadi serius atau fatal."

#### Dosis dan margin keamanan
Lembar data untuk produk meloksikam untuk kucing juga menyatakan bahwa: "Meloksikam memiliki margin keamanan terapeutik yang sempit pada kucing dan tanda-tanda klinis overdosis dapat terlihat pada tingkat overdosis yang relatif kecil."

#### Studi tambahan
Beberapa informasi tambahan tentang pemberian meloksikam kepada kucing dari para peneliti adalah sebagai berikut: Sebuah artikel jurnal yang ditinjau oleh rekan sejawat menyebutkan OAINS (termasuk meloksikam) sebagai penyebab gangguan pencernaan, dan pada dosis tinggi menyebabkan gagal ginjal akut dan tanda-tanda gangguan sistem saraf pusat seperti sawan dan koma pada kucing. Ditambahkan bahwa kucing memiliki toleransi yang rendah terhadap OAINS. Selain itu, dalam jurnal ilmiah lain terdapat penelitian yang menunjukkan bahwa kucing yang menerima meloksikam memiliki proteinuria yang lebih besar pada usia 6 bulan dibandingkan kucing yang menerima plasebo. Disimpulkan bahwa meloksikam harus digunakan dengan hati-hati pada kucing dengan gagal ginjal kronis.

### Farmakokinetik
Pada anjing, penyerapan meloksikam dari lambung tidak dipengaruhi oleh keberadaan makanan, dengan konsentrasi puncak (C<sub>max</sub>) meloksikam terjadi dalam darah 7–8 jam setelah pemberian. Waktu paruh meloksikam sekitar 24 jam pada anjing. Pada koala (*Phascolarctos cinereus*), meloksikam yang diserap ke dalam darah setelah pemberian oral sangat sedikit (yaitu bioavailabilitasnya rendah).

### Status Hukum
#### Amerika Serikat
*2003: Meloksikam disetujui di AS untuk digunakan pada anjing, untuk penanganan nyeri dan peradangan yang terkait dengan osteoartritis, sebagai formulasi oral cair.
** November 2003: Formulasi injeksi untuk digunakan pada anjing disetujui oleh FDA.
*Oktober 2004: Formulasi untuk digunakan pada kucing disetujui untuk digunakan sebelum pembedahan saja. Ini adalah meloksikam injeksi, diindikasikan sebagai dosis tunggal, sekali saja, dengan peringatan khusus dan berulang untuk tidak memberikan dosis kedua.
*2005: FDA mengirimkan Pemberitahuan Pelanggaran kepada produsen atas materi promosinya yang mencakup promosi obat untuk penggunaan di luar label.
**Januari 2005: Sisipan produk menambahkan peringatan dengan huruf tebal: "Jangan digunakan pada kucing."
*Februari 2020: Injeksi meloksikam disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat. Secara khusus, FDA memberikan persetujuan meloksikam kepada Baudax Bio.

#### Uni Eropa
Di Uni Eropa, meloksikam dilisensikan untuk manfaat antiinflamasi lainnya termasuk peredaan nyeri akut dan kronis pada anjing. Meloksikam juga dilisensikan untuk digunakan pada kuda, untuk meredakan nyeri yang terkait dengan gangguan muskuloskeletal.
*Januari 1998: Meloksikam diizinkan untuk digunakan pada sapi di seluruh Uni Eropa, melalui otorisasi pemasaran terpusat.
*2006: Produk meloksikam generik pertama disetujui.
*Januari 2024: EMA mengeluarkan opini mengenai perubahan otorisasi obat ini terkait pengobatan oral lanjutan setelah pemberian injeksi awal pada kucing. Perubahan ini tetap berupa opini, sementara obat ini terus disetujui seperti biasa.

#### Negara lain
Pada Juni 2008, meloksikam terdaftar untuk penggunaan jangka panjang pada kucing di Australia, Selandia Baru, dan Kanada.

Di Britania Raya, meloksikam diizinkan untuk digunakan pada kucing, marmut, kuda, dan ternak termasuk babi dan sapi.

## Efek samping

Penggunaan meloksikam dapat menyebabkan toksisitas saluran cerna dan pendarahan, sakit kepala, ruam, dan feses yang sangat gelap atau hitam (tanda pendarahan usus). Obat ini memiliki efek samping gastrointestinal yang lebih sedikit daripada diklofenak, piroksikam, naproksen, dan mungkin semua OAINS lain yang tidak selektif terhadap COX-2.

Pada Oktober 2020, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) mewajibkan pembaruan informasi resep untuk semua obat antiinflamasi nonsteroid untuk menjelaskan risiko masalah ginjal pada bayi yang belum lahir yang mengakibatkan cairan amnion rendah. Mereka merekomendasikan untuk menghindari OAINS pada wanita hamil pada usia kehamilan 20 minggu atau lebih.

### Pada sistem peredaran darah
Seperti OAINS lainnya, penggunaannya dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian sistem peredaran darah seperti serangan jantung dan strok. Meskipun meloksikam menghambat pembentukan tromboksan A, tampaknya hal itu tidak terjadi pada tingkat yang dapat mengganggu fungsi trombosit. Analisis gabungan dari studi terkontrol acak tentang terapi meloksikam hingga 60 hari menemukan bahwa meloksikam dikaitkan dengan jumlah komplikasi tromboembolik yang secara statistik signifikan lebih rendah daripada OAINS diklofenak (0,2% versus 0,8% masing-masing) tetapi insiden kejadian tromboembolik yang serupa dengan naproksen dan piroksikam.

Orang dengan hipertensi, kolesterol tinggi, atau diabetes melitus berisiko mengalami efek samping sistem peredaran darah. Orang dengan riwayat keluarga penyakit jantung, serangan jantung, atau strok harus memberi tahu dokter yang merawat mereka karena potensi efek samping sistem peredaran darah yang serius sangat signifikan.

### Pada saluran cerna
OAINS menyebabkan peningkatan risiko kejadian buruk serius pada saluran cerna termasuk pendarahan, tukak, dan perforasi lambung atau usus, yang dapat berakibat fatal. Pasien lanjut usia berisiko lebih tinggi mengalami kejadian serius pada saluran cerna.

## Mekanisme kerja

Meloksikam memblokir siklooksigenase (COX), enzim yang bertanggung jawab untuk mengubah asam arakidonat menjadi prostaglandin H2—langkah pertama dalam sintesis prostaglandin, yang merupakan mediator inflamasi. Meloksikam telah terbukti, terutama pada dosis terapeutik rendah, secara selektif menghambat COX-2 dibandingkan COX-1.

Analisis kristalografi sinar-X dan studi pemodelan molekuler tentang pengikatan meloksikam ke isoform siklooksigenase menunjukkan bahwa gugus metil dari cincin tiazol dalam meloksikam memanfaatkan "ruang ekstra fleksibel" di bagian atas saluran COX-2. Substitusi residu asam amino cangkang kedua Ile434 pada COX-1 oleh Val pada COX-2 memungkinkan rantai samping Phe518 (residu pada sisi aktif) untuk membuka "ruang ekstra", yang mendukung pengikatan meloksikam ke COX-2. Studi mutasi terarah situs di mana Ile434 digantikan oleh Val434 pada COX-2 mengkonfirmasi hipotesis ini. Oksikam lain juga menempati situs pengikatan ini, meskipun tidak selektif karena gugus metil yang hilang pada rantai samping.

Konsentrasi meloksikam dalam cairan sinovial berkisar antara 40% hingga 50% dari konsentrasi dalam plasma. Fraksi bebas dalam cairan sinovial 2,5 kali lebih tinggi daripada dalam plasma, karena kandungan albumin yang lebih rendah dalam cairan sinovial dibandingkan dengan plasma. Signifikansi penetrasi ini tidak diketahui, tetapi hal ini mungkin menjelaskan mengapa obat ini bekerja sangat baik dalam pengobatan artritis pada model hewan.

## Farmakokinetik
### Absorpsi
Bioavailabilitas meloksikam menurun ketika diberikan secara oral dibandingkan dengan dosis bolus IV yang setara. Berbagai formulasi oral meloksikam tidak bioekivalen. Penggunaan meloksikam oral setelah sarapan tinggi lemak meningkatkan kadar obat puncak rata-rata sekitar 22%, namun produsen tidak memberikan rekomendasi makanan khusus. Selain itu, penggunaan antasida tidak menunjukkan interaksi farmakokinetik. Dengan pemberian dosis kronis, waktu untuk mencapai konsentrasi plasma maksimum setelah pemberian oral adalah sekitar 5–6 jam.

### Distribusi
Volume distribusi rata-rata meloksikam adalah sekitar 10 L. Obat ini sangat terikat protein, terutama pada albumin.

### Metabolisme
Meloksikam dimetabolisme secara ekstensif di hati oleh enzim CYP2C9 dan CYP3A4 (minor) menjadi empat metabolit tidak aktif. Aktivitas peroksidase diduga bertanggung jawab atas dua metabolit lainnya yang tersisa.

### Ekskresi
Meloksikam sebagian besar diekskresikan dalam bentuk metabolit dan terdapat dalam jumlah yang sama di urin dan feses. Jejak obat induk yang tidak berubah ditemukan di urin dan feses. Waktu paruh eliminasi rata-rata berkisar antara 15 hingga 20 jam.

Efek samping bergantung pada dosis dan terkait dengan lamanya pengobatan.

## Penelitian dan pengembangan
Pada tahun 1970-an, para ahli kimia di Dr. Karl Thomas GmbH, anak perusahaan Boehringer-Ingelheim di Jerman, mensintesis berbagai enol karboksamida dengan tujuan memperoleh bahan aktif dengan sifat antiinflamasi atau antitrombotik. Senyawa yang termasuk dalam kelompok oksikam (UH-AC 62, meloksikam) menonjol, menunjukkan aktivitas antiinflamasi dalam model artritis adjuvan farmakologis, tetapi hanya memiliki efikasi antitrombotik yang rendah seperti yang diukur dengan agregasi trombosit. Dr. Karl Thomas GmbH mengajukan paten dasar Jerman DE2756113 (1979) dan paten AS Boehringer Ingelheim 4,233,299 (1980) dan paten di banyak negara lain.

## Referensi