Piroptosis

**Piroptosis** adalah kematian sel terprogram yang diproinflasi oleh lisis sel diikuti oleh aktivasi agresif inflamasi caspase-1 dan IL-1β. Ini adalah jenis kematian sel yang terprogram secara tiba-tiba, didorong oleh rangsangan patologis seperti infeksi mikroba, kanker, stroke, dan serangan jantung. Piroptosis adalah jalur kematian sel inang yang baru-baru ini teridentifikasi yang dirangsang oleh berbagai infeksi mikroba (misalmya, Salmonella, Francisella, dan Legionella) dan rangsangan non-infeksi.

Ini telah diidentifikasi baru-baru ini dan dibedakan dari apoptosis dan nekroptosis karena perbedaannya dalam mekanisme, karakteristik, dan hasil, dan dapat diklasifikasikan sebagai nekrosis terprogram karena ketergantungan eksklusifnya pada caspase-1. Caspase-1 adalah enzim utama yang mengenali faktor kematian dan mengaktifkan sitokin inflamasi yang menyebabkan membran plasma tiba-tiba pecah dan melepaskan isi proinflamasi yang menyebabkan kematian sel secara tiba-tiba.

## Mekanisme
Piroptosis mendorong pembersihan cepat berbagai infeksi bakteri dan virus dengan menghilangkan relung aplikasi intraseluler dan dengan meningkatkan respons pertahanan tubuh. Sel dapat menggunakan berbagai mekanisme intraseluler dan ekstraseluler untuk mendetekai berbagai sinyal "bahaya" yang dihasilkan atau dilepaskan selama infeksi atau cedera. Mekanisme deteksi ini biasanya melibatkan reseptor pengenalan pola (PRR) seperti reseptor Tol (TLR), NOD (NLR), RIG-I (RLR), dan tidak ada yang melanoma 2 (AIM2) seperti reseptor (ALRs), untuk beberapa nama. PRR nemulai kaskade persinyalan yang mengarah pada aktivasi dan produksi sitokin inflamasi setelah mengenali tanda tangan mikroba yang dilestarikan atau sinyal bahaya (biasanya disebut sebagai pola molekuler terkait patogen atau PAMP, atau bahaya molekul terkait bahaya atau DAMPS, masing-masing). Pengenalan PAMPs, DAMPs, dan beberapa racun asing dapat menyebabkan aktivasi inflamasom, yang memicu aktivasi caspase-1, dan inisiasi piroptosis. TLR terkait permukaan sel biasanya mengenali komponen membran mikroba (seperti komponen lipid A dari LPS, peptidoglikan, manan, dan lain-lain). Sedangkan TLR intrasekuler mengenali asam nukleat bakteri dan virus, serta beberapa asam nukleat "sendiri" yang ada selama status penyakit. Selain meningkatkan sistem imun, aktivasi inflamasi juga menyebbakan oeningkatan kematian sel piroptosis. Beberapa contoh piroptosis seperti kematian makrofaga yang terinfeksi salmonella dan sel T pembantu (Th) yang mati akibat infeksi HIV yang gagal. Selain itu, piroptosis dirangsang oleh rangsangan non-infeksi, termasuk faktor host yang dihasilkan selama infark miokard.

## Ciri-ciri
Ciri-ciri jalur kematian sel piroptosis:

* Lisis melalui pembengkakan sel. Pori-pori membran seluler yang diatur oleh caspase-1 menghilangkan gradien ionik seluler, menghasilkan peningkatan tekanan osmotik bersih, masuknya air, pembengkakan sel dan akhirnya, lisis osmotik dan pelepasan kandungan intraseluler inflamasi.
* Pembelahan DNA terjadi selama piroptosis, tetapi tidak mengalami integritas inti dan pola fragmentasi DNA oligonukleosom yang merupakan karakteristik apoptosis.
* Meradang. Inflamasom kompleks persinyalan multimetrik sitosol yang mengoordinasika aktivasi respons imun terhadap patogen yang menyerang. Aktivasi inflamasi selanjutnya mengarah pada pemrosesan dan aktivasi caspase-1. Setelah diaktifkan, caspase-1 membelah pro IL-1β dan pro IL-18 menjadi bentuk dewasanya, dan membelah Gasdermin D (dikodekan oleh GSDMD) untuk menginduksi permukaan pori dan piroptosis. Reseptor pengenalan patogen sitosol yang mampu membentuk kompleks inflamasi termasuk NLR, ALR, dan anggota keluarga motit ripartit (TRIM) pyrin.
* Pelepasan IL-1β dan IL-18 yang diaktifkan. Sitokin inflamasi IL-1β dan IL-18 mengalami aktivasi dan sekresi yang bergantung pada caspase-1 selama piroptosis. IL-1β adalah pirogen endorgen ampuh yang merangsang demam, migrasi jaringan leukosit dan ekspresi beragam sitokin dan kemokin. IL-18 menginduksi produksi interferon gamma (IFNy) dan penting untuk aktivasi sel-T, makrofag dan jenis sel lainnya. Baik IL-1β dan IL-18 memainkan peran penting dalam patogenesis berbagai penyakit inflamasi dan autoimun. Meskipun tidak ada sitokin yang diperlukan untuk proses kematian sel, produksinya berkontribusi pada respons inflamasi yang ditimbulkan oleh sel yang mengalami piroptosis
* Kaskade persinyalan. Sinyal aktivasi TLR melalui perekturan molekul adaptor tertentu. Setelah pengakuan PAMP atau DAMP, TLR merekrut protein adaptor yang mengandung domain TIR seperti MyD88 dan TRIF. MyD88 dan TRIF kemudian memulai jalur transduksi sinyal yang mengarah pada aktivasi NF-kB, IRFs, atau MAP kinase, yang selanjutnya mengatur ekspresi sitokin, kemokin, dan IFN tipe I. Perancah sitosol dapat mendeteksi keberadaan sinyal bahaya dengan secara langsung mendeteksi PAMP atau DAMP, atau secara tidak langsung mendeteksi pembawa pesan sekunder. Scaffolds berfungsi untuk merekrut dan oligomerisasi procaspase-1.  Perekrutan procaspase-1 dapat terjadi baik secara langsung maupun tidak langsung melalui keterlibatan apoptosis terkait speck-like protein (ASC), yang berisi domain perekrutan caspase (CARS). Procaspase-1 dioligomerisasi menjadi filamen yang dimungkinkan untuk autoaktivasi selanjutnya. Caspase-1 aktif kemudian berfungai untuk membelah pro-IL-1β dan pro-IL-18, sehingga memicu pelepasannya ke ruang ekstraseluler di mana mereka dapat memberikan efek pada sel-sel kekebalan, mendorong sistem imun lokal dan sistemik.
* Piroptosis bertindak sebagai mekanisme pertahanan melawan infeksi dengan memicu peradangan. Pembentukan inflamasom dan capase-1 menentukan keseimbangan antara pemberantasan keadaan penyakit terkait patogen versus mengatasi infeksi yang berkepanjangan. Dalan sel yang sehat, aktovasi caspase-1 melawan infeksi. Sebagai contoh, kematian sel piroptosis yang diindukai caspase-1 sangat menbatasi penyebaran internal bakteri Salmonella dan Shigella, melalui eliminasi inkubator sel inang yang terinfeksi yang diperlukan untuk reproduksi bakteri yang berkelanjutan. Ketika sinyal bahaya dikenali, sel diam yang terinfeksi menjadi aktif, menjalani piroptosis dan mensekresi sitokin inflamasi  IL-1β dan IL-18. IL-18 akan merangsang produksi IFNy dan memulai pengembangan respons Th1. Respons Th1 cenderung melepaskan sitokin yang langsung menghilangkan patogen. Proses kematian sel yang sangat terkonservasi seperti piroptosis dapat dan akan berfungsi sebagai pedang bermata dua. Aktivasi inflamasi menyebabkan peningkatan kadar sitokin, yang akan menambah konsekuensi inflamasi. Hal ini pada gilirannya, berkonstribusi pada perkembangan respons imun adaptif seiring dengan perkembangan infeksi. Resolusi akhir akan membersihkan patogen. Sebaliknya, peradangan persisten juga telah dikaitkan dengan berbagai penyakit autoimun dan autoinflamasi seperti multipel sklerosis, penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, aterosklerosis, diabetes tipe 1 dan obesitas. Jika siklus implifikasi gangguan metabolisme, penyakit autoinflamasi dan kerusakan hati yang terkait dengan peradangan kronis akan terjadi.

## Referensi