Eksenatida

**Eksenatida** adalah obat yang digunakan untuk mengobati diabetes melitus tipe 2. Obat ini digunakan bersama dengan diet, olahraga, dan mungkin bersama obat diabetes lainnya. Obat ini adalah pilihan pengobatan setelah metformin dan sulfonilurea. Obat ini diberikan melalui suntikan di bawah kulit.

Efek samping yang umum termasuk gula darah rendah, mual, pusing, nyeri perut, dan nyeri di tempat suntikan. Efek samping serius lainnya mungkin termasuk kanker tiroid meduler, angioedema, pankreatitis, dan gagal ginjal. Efek penggunaan pada kehamilan dan menyusui masih belum jelas keamanannya. Eksenatida adalah agonis reseptor peptida-1 mirip glukagon (agonis reseptor GLP-1) yang juga dikenal sebagai mimetik inkretin. Obat ini bekerja dengan meningkatkan pelepasan insulin dari pankreas dan mengurangi pelepasan glukagon yang berlebihan.

Eksenatida disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 2005.

## Sejarah

Pada awal 1980-an, Jean-Pierre Raufman bekerja sebagai peneliti pascadoktoral di Institut Kesenian Nasional]] untuk John Pisano, seorang "ahli biokimia eksentrik" yang mengkhususkan diri dalam mengumpulkan bisa dari berbagai hewan dan mencari zat baru yang dapat memengaruhi fisiologi manusia. Dalam penelitian ini, Raufman berfokus pada penyelidikan monster gila karena ia penasaran bagaimana monster itu hanya makan sekali atau dua kali setahun. Ia menemukan molekul dalam air liur hewan itu "yang menyebabkan peradangan pankreas pada hewan uji". Ia kemudian mengenang: "Kami mendapat respons yang luar biasa dari bisa monster gila".

Ketika Raufman memberikan kuliah tentang temuannya, penelitiannya menggelitik rasa ingin tahu John Eng, seorang ahli endokrinologi di *Veterans Administration Medical Center* di New York City. Eng telah berlatih di bawah bimbingan Rosalyn Sussman Yalow, yang memenangkan Penghargaan Nobel Fisiologi atau Kedokteran tahun 1977 untuk pengembangan teknik radioimunoasai.

Pada tahun 1992, Eng menggunakan teknik tersebut untuk mengisolasi zat baru dari bisa monster gila yang disebutnya eksendin-4. Ia menguji eksendin-4 pada tikus diabetes dan menemukan bahwa zat tersebut tidak hanya efektif untuk menurunkan glukosa darah, tetapi juga efektif selama beberapa jam. Ini adalah temuan klinis yang sangat signifikan, karena waktu paruh GLP-1 yang sangat pendek telah menggagalkan upaya sebelumnya untuk mengubah zat itu menjadi obat. Upaya untuk menghindari masalah itu dengan memasukkan dosis GLP-1 yang sangat tinggi ke dalam pasien dalam uji klinis, untuk mengatasi metabolisme cepatnya dalam aliran darah, telah menyebabkan mual yang sangat parah, diikuti oleh muntah segera.

Majikan Eng yakni Departemen Veteran Amerika Serikat, ternyata tidak tertarik untuk mendapatkan paten obat pada eksendin-4, jadi Eng mengajukan permohonan paten sendiri pada tahun 1993. Ia kemudian menghabiskan tiga tahun melakukan upaya yang sia-sia untuk membujuk industri farmasi untuk mengembangkan eksendin-4 menjadi obat. Seorang ahli GLP-1 yakni Jens Juul Holst kemudian mengingat skeptisisme yang dihadapi Eng ketika ia mencoba mempresentasikan karyanya pada sebuah poster di konferensi industri: "Ia sangat frustrasi ... Tidak ada yang tertarik dengan karyanya. Tidak ada orang penting. Terlalu aneh bagi orang untuk menerimanya".

Pada konferensi *American Diabetes Association* tahun 1996 di San Francisco, Eng akhirnya menarik perhatian ilmuwan Andrew Young dari Amylin Pharmaceuticals, yang segera menyadari potensi eksendin-4 dan mengatur agar perusahaannya melisensikan paten Eng. Young senang melihat poster Eng di konferensi yang merangkum temuannya, tetapi kemudian melihat seorang eksekutif Eli Lilly and Company membaca poster yang sama, dan ia khawatir Lilly mungkin akan mengalahkan Amylin dalam hal lisensi. Ketika Eng tiba di kantor pusat Amylin di San Diego, ia terkejut mengetahui betapa banyak informasi yang telah diketahui oleh para ilmuwan Amylin tentang eksendin-4 dalam waktu singkat setelah Young melihat posternya, yang meyakinkannya bahwa Amylin adalah perusahaan yang tepat untuk diajak bermitra. Amylin kemudian menciptakan eksenatida, versi sintetis dari eksendin-4, dan kemudian membentuk aliansi dengan Lilly pada tahun 2002 untuk memasarkan obat tersebut.

Eksenatida diprediksi oleh ilmuwan Amylin, yakni Alain Baron, akan mulai menjalani proses persetujuan Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada tahun 2004. Eksenatida disetujui oleh FDA pada bulan April 2005, untuk orang-orang yang diabetesnya tidak terkontrol dengan baik dengan obat oral lainnya. Ini adalah peristiwa penting yang membuktikan bahwa menargetkan reseptor GLP-1 adalah strategi yang layak dan menginspirasi perusahaan farmasi lain untuk memfokuskan penelitian dan pengembangan mereka pada reseptor tersebut.

Pada tahun 2011, Lilly dan Amylin membubarkan kemitraan mereka, dengan Amylin tetap memegang hak atas eksenatida. Sementara itu, Lilly telah menyadari potensi kelas obat ini dan terus mengembangkan obat-obatan baru dari kelas yang sama. Pada Oktober 2024, obat terlaris tirzepatida telah mengubah Lilly menjadi perusahaan obat paling berharga di dunia.

## Kegunaan medis
Eksenatida digunakan untuk mengobati diabetes tipe 2 sebagai tambahan pada metformin (suatu biguanida) atau kombinasi metformin dengan sulfonilurea, atau tiazolidindion seperti pioglitazon.

Tinjauan Cochrane tahun 2011 menunjukkan penurunan HbA1c sebesar 0,20% lebih banyak dengan eksenatida 2 mg dibandingkan dengan insulin glargin, eksenatida 10 μg dua kali sehari, sitagliptin, dan pioglitazon. Eksenatida menyebabkan penurunan berat badan yang lebih besar dibandingkan analog peptida mirip glukagon. Karena durasi penelitian yang lebih pendek, tinjauan ini tidak memungkinkan untuk menilai efek positif atau negatif jangka panjang.

## Efek samping
Efek samping utama penggunaan eksenatida bersifat gastrointestinal, termasuk beberapa gangguan pencernaan seperti asam lambung atau rasa asam di perut, sendawa, indigesti, nyeri ulu hati, mual, dan muntah. Efek samping ini cenderung mereda seiring waktu; oleh karena itu, eksenatida tidak ditujukan untuk orang dengan penyakit saluran cerna yang parah. Efek samping lainnya termasuk pusing, sakit kepala, dan merasa gelisah. Interaksi obat yang tercantum pada brosur kemasan termasuk penundaan atau penurunan konsentrasi lovastatin, parasetamol (asetaminofen), dan digoksin, meskipun hal ini belum terbukti mengubah efektivitas obat-obatan lain tersebut.

Sebagai tanggapan terhadap laporan pasca pemasaran tentang pankreatitis akut pada pasien yang menggunakan eksenatida, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menambahkan peringatan kotak pada label Byetta pada tahun 2007. Pada Agustus 2008, empat kematian tambahan akibat pankreatitis pada pengguna eksenatida dilaporkan ke FDA; meskipun belum ada hubungan pasti yang ditetapkan, FDA dilaporkan sedang mempertimbangkan perubahan tambahan pada label obat tersebut. Pemeriksaan rekam medis jutaan pasien yang tergabung dalam program Asuransi Kesehatan United tidak menunjukkan tingkat pankreatitis yang lebih tinggi di antara pengguna Byetta dibandingkan dengan pasien diabetes yang menggunakan obat lain. Namun, penderita diabetes memang memiliki insiden pankreatitis yang sedikit lebih tinggi daripada non-diabetes.

Obat ini juga dapat meningkatkan risiko hipoglikemia ringan yang disebabkan oleh sulfonilurea.

Selain itu, FDA telah menyampaikan kekhawatiran atas kurangnya data untuk menentukan apakah versi eksenatida kerja panjang sekali seminggu (tetapi bukan bentuk eksenatida dua kali sehari) dapat meningkatkan risiko kanker tiroid. Kekhawatiran ini muncul dari pengamatan peningkatan risiko kanker tiroid yang sangat kecil namun tetap ada pada hewan pengerat yang diamati untuk obat lain (yakni liraglutida) yang termasuk dalam kelas yang sama dengan eksenatida. Data yang tersedia untuk eksenatida menunjukkan risiko kanker tiroid yang lebih rendah daripada liraglutida, tetapi untuk mengukur risiko dengan lebih baik, FDA telah meminta Amylin untuk melakukan studi tambahan pada hewan pengerat untuk mengidentifikasi masalah tiroid dengan lebih baik. Bentuk eksenatida yang disetujui untuk penggunaan sekali seminggu (Bydureon) memiliki peringatan kotak hitam yang membahas masalah tiroid. Eli Lilly telah melaporkan bahwa mereka belum melihat hubungan pada manusia, tetapi hal itu tidak dapat dikesampingkan. Eli Lilly telah menyatakan bahwa obat tersebut menyebabkan peningkatan masalah tiroid pada tikus yang diberi dosis tinggi.

Pada Maret 2013, FDA mengeluarkan Komunikasi Keamanan Obat yang mengumumkan investigasi terhadap mimetik inkretin karena temuan oleh peneliti akademis. Beberapa minggu kemudian, Badan Pengawas Obat Eropa meluncurkan investigasi serupa terhadap agonis GLP-1 dan penghambat DPP-4.

## Mekanisme kerja
Eksenatida berikatan dengan reseptor peptida mirip glukagon-1 (GLP-1R) manusia yang utuh dengan cara yang mirip dengan peptida mirip glukagon-1 (GLP-1) manusia. Eksenatida memiliki homologi asam amino 50% dengan GLP-1 dan memiliki waktu paruh yang lebih lama *[[in vivo]]*.

Eksenatida diyakini memfasilitasi kontrol glukosa setidaknya dalam lima cara:
#Eksenatida meningkatkan respons pankreas (yaitu meningkatkan sekresi insulin) sebagai respons terhadap makan, hasilnya adalah pelepasan insulin dalam jumlah yang lebih tinggi dan lebih tepat yang membantu menurunkan peningkatan gula darah akibat makan. Setelah kadar gula darah menurun mendekati nilai normal, respons pankreas untuk memproduksi insulin berkurang. Obat lain (seperti insulin suntik) efektif menurunkan gula darah, tetapi dapat "melebihi" targetnya dan menyebabkan gula darah menjadi terlalu rendah, sehingga mengakibatkan kondisi hipoglikemia yang berbahaya.
#Eksenatida juga menekan pelepasan glukagon pankreas sebagai respons terhadap makan, yang membantu menghentikan hati dari memproduksi gula berlebihan ketika tidak dibutuhkan, sehingga mencegah hiperglikemia (kadar gula darah tinggi).
#Eksenatida membantu memperlambat pengosongan lambung dan dengan demikian menurunkan laju kemunculan glukosa yang berasal dari makanan dalam aliran darah.
#Eksenatida memiliki efek yang halus namun berkepanjangan untuk mengurangi nafsu makan, meningkatkan rasa kenyang melalui reseptor hipotalamus (reseptor yang berbeda dari amilin). Sebagian besar orang yang menggunakan eksenatida perlahan-lahan menurunkan berat badan, dan umumnya penurunan berat badan terbesar dicapai oleh orang-orang yang paling kelebihan berat badan di awal terapi eksenatida. Uji klinis telah menunjukkan efek penurunan berat badan berlanjut dengan laju yang sama selama 2,25 tahun penggunaan berkelanjutan. Ketika dipisahkan ke dalam kuartil penurunan berat badan, 25% tertinggi mengalami penurunan berat badan yang substansial, dan 25% terendah tidak mengalami penurunan atau hanya sedikit peningkatan berat badan.
#Eksenatida mengurangi kandungan lemak hati. Akumulasi lemak di hati atau penyakit hati berlemak non-alkoholik (NAFLD) sangat berkaitan dengan beberapa gangguan metabolisme, khususnya kolesterol HDL rendah dan trigliserida tinggi, yang terdapat pada pasien diabetes tipe 2. Telah terbukti bahwa eksenatida mengurangi lemak hati pada mencit, tikus, dan baru-baru ini pada manusia pria.

## Kimia
Exenatide adalah peptida 39 asam amino, yang merupakan versi sintetis dari eksendin-4, peptida yang ditemukan dalam bisa monster gila.

## Penelitian
Pada tahun 2016, penelitian yang dipublikasikan menunjukkan bahwa obat ini dapat membalikkan gangguan sinyal kalsium pada sel hati steatosis, yang pada gilirannya mungkin terkait dengan kontrol glukosa yang tepat.

Obat ini sedang dievaluasi untuk digunakan dalam pengobatan penyakit Parkinson. Uji klinis fase 3, yang dimulai pada Januari 2020, memiliki Perkiraan Tanggal Penyelesaian Studi pada 30 Juni 2024 (NCT04232969).

Sebuah studi tahun 2025 yang secara acak menugaskan pasien Parkinson untuk menerima eksenatida, obat yang terkait dengan Semaglutida, tidak menemukan bukti bahwa obat tersebut memperlambat perkembangan penyakit atau memberikan manfaat apa pun setelah 96 minggu. Penelitian tersebut, yang diterbitkan di *[[The Lancet]]*, tidak menunjukkan peningkatan gejala pasien, pemindaian otak, atau subkelompok spesifik apa pun—terlepas dari bagaimana data dianalisis, hasilnya tetap tidak berubah.

## Referensi

## Pranala luar
*