Indeks terapeutik

**Indeks terapeutik** (Bahasa Inggris: *therapeutic index*, disingkat **TI**), juga disebut sebagai **rasio terapeutik**, adalah pengukuran kuantitatif dari keamanan relatif suatu obat sehubungan dengan risiko overdosis. Ini adalah perbandingan jumlah agen terapeutik yang menyebabkan toksisitas dengan jumlah yang menyebabkan efek terapeutik. Istilah terkait **jendela terapeutik** atau **jendela keamanan** mengacu pada rentang dosis yang dioptimalkan antara efikasi dan toksisitas, mencapai manfaat terapeutik terbesar tanpa menghasilkan efek samping atau toksisitas yang tidak dapat diterima.

Secara klasik, untuk indikasi klinis obat yang disetujui, TI mengacu pada rasio dosis obat yang menyebabkan efek samping pada insiden/tingkat keparahan yang tidak sesuai dengan indikasi yang ditargetkan (misalnya dosis toksik pada 50% subjek atau TD50) terhadap dosis yang menghasilkan efek farmakologis yang diinginkan (misalnya dosis efektif pada 50% subjek atau ED50). Sebaliknya, dalam konteks pengembangan obat TI dihitung berdasarkan tingkat paparan plasma.

Pada masa awal toksikologi farmasi, TI sering ditentukan pada hewan sebagai dosis letal obat untuk 50% populasi (LD<sub>50</sub>) dibagi dengan dosis efektif minimum untuk 50% populasi (ED50). Dalam konteks modern, digunakan titik akhir toksisitas yang lebih canggih.

Untuk banyak obat, toksisitas parah pada manusia terjadi pada dosis subletal, yang membatasi dosis maksimumnya. Indeks terapeutik berbasis keamanan yang lebih tinggi lebih disukai daripada yang lebih rendah; seseorang harus mengonsumsi dosis obat yang jauh lebih tinggi untuk mencapai ambang batas mematikan daripada dosis yang dikonsumsi untuk menimbulkan efek terapeutik obat tersebut. Namun, indeks terapeutik berbasis efikasi yang lebih rendah lebih disukai daripada yang lebih tinggi; seseorang harus mengonsumsi dosis obat yang lebih tinggi untuk mencapai ambang batas toksik daripada dosis yang dikonsumsi untuk menimbulkan efek terapeutik obat tersebut.

Secara umum, obat atau agen terapeutik lain dengan rentang terapeutik yang sempit (yaitu memiliki sedikit perbedaan antara dosis toksik dan terapeutik) dapat disesuaikan dosisnya sesuai dengan pengukuran kadar darahnya pada orang yang mengonsumsinya. Hal ini dapat dicapai melalui protokol pemantauan terapi obat (TDM). TDM direkomendasikan untuk digunakan dalam pengobatan gangguan jiwa dengan litium karena rentang terapeutiknya yang sempit.

## Jenis
Berdasarkan efikasi dan keamanan obat, terdapat dua jenis indeks terapeutik:

;Indeks terapeutik berbasis keamanan
TI_\text{keamanan} = \frac{LD_{50}}{ED_{50}}
Diharapkan nilai LD sebesar mungkin untuk mengurangi risiko efek mematikan dan memperluas jendela terapeutik. Dalam rumus di atas, TI meningkat seiring dengan peningkatan perbedaan antara LD dan ED; oleh karena itu indeks terapeutik berbasis keamanan yang lebih tinggi menunjukkan jendela terapeutik yang lebih besar, dan sebaliknya.

;Indeks terapeutik berbasis efikasi
TI_\text{efikasi} = \frac{ED_{50}}{TD_{50}}
Idealnya, ED serendah mungkin untuk respons obat yang lebih cepat dan jendela terapeutik yang lebih besar, sedangkan TD obat idealnya sebesar mungkin untuk mengurangi risiko efek toksik. Dalam persamaan di atas, semakin besar perbedaan antara ED dan TD, semakin kecil nilai TI. Oleh karena itu, indeks terapeutik berbasis efikasi yang lebih rendah menunjukkan jendela terapeutik yang lebih besar.

;Indeks Protektif
Mirip dengan indeks terapeutik berbasis keamanan, indeks protektif menggunakan TD (dosis toksik median) sebagai pengganti LD.

\text{Indeks Protektif} = \frac{TD_{50}}{ED_{50}} = \frac{1}{TI_\text{efikasi}}

Untuk banyak zat, toksisitas dapat terjadi pada tingkat yang jauh di bawah efek mematikan (yang menyebabkan kematian), dan dengan demikian, jika toksisitas ditentukan dengan benar indeks protektif seringkali lebih informatif tentang keamanan relatif suatu zat. Meskipun demikian, indeks terapeutik berbasis keamanan ({TI_\text{keamanan}}) masih berguna karena dapat dianggap sebagai batas atas indeks protektif, dan indeks ini juga memiliki keunggulan objektivitas dan pemahaman yang lebih mudah.

Karena indeks proteksi (PI) dihitung sebagai TD dibagi ED, secara matematis dapat dinyatakan sebagai:
:TI_\text{efikasi} = \frac{1}\text{Indeks proteksi}
yang berarti bahwa TI_\text{efikasi} adalah kebalikan dari indeks proteksi.

Semua jenis indeks terapeutik di atas dapat digunakan baik dalam uji praklinis maupun uji klinis.

## Pengembangan obat
Indeks terapeutik berbasis efikasi (TI_\text{efikasi}) yang rendah dan indeks terapeutik berbasis keamanan (TI_\text{keamanan}) yang tinggi lebih disukai agar suatu obat memiliki profil efikasi vs keamanan yang menguntungkan. Pada tahap penemuan/pengembangan awal, TI klinis dari kandidat obat tidak diketahui. Namun, memahami TI awal dari kandidat obat sangat penting sedini mungkin karena TI merupakan indikator penting dari probabilitas keberhasilan pengembangan. Mengenali kandidat obat dengan TI yang berpotensi suboptimal pada tahap paling awal membantu untuk memulai mitigasi atau berpotensi mengalokasikan kembali sumber daya.

TI adalah hubungan kuantitatif antara efikasi farmakologis dan keamanan toksikologis suatu obat, tanpa mempertimbangkan sifat dari titik akhir farmakologis atau toksikologis itu sendiri. Namun, untuk mengubah TI yang dihitung menjadi sesuatu yang bermanfaat, sifat dan keterbatasan titik akhir farmakologis dan/atau toksikologis harus dipertimbangkan.  Tergantung pada indikasi klinis yang dimaksud, kebutuhan medis yang belum terpenuhi, dan/atau situasi persaingan, bobot yang lebih besar atau lebih kecil dapat diberikan pada keamanan atau efikasi kandidat obat untuk menciptakan profil efikasi vs keamanan spesifik indikasi yang seimbang.

Secara umum, paparan jaringan tertentu terhadap obat (yaitu konsentrasi obat dari waktu ke waktu), bukan dosis, yang mendorong efek farmakologis dan toksikologis. Misalnya, pada dosis yang sama mungkin ada variabilitas antar individu yang signifikan dalam paparan karena polimorfisme dalam metabolisme, interaksi obat-obat (DDI), atau perbedaan berat badan atau faktor lingkungan. Pertimbangan ini menekankan pentingnya menggunakan paparan, bukan dosis, untuk menghitung TI (Ambang Batas Penghambat Toksisitas). Untuk memperhitungkan penundaan antara paparan dan toksisitas, TI untuk toksisitas yang terjadi setelah pemberian beberapa dosis harus dihitung menggunakan paparan obat pada keadaan tunak (*steady state*) daripada setelah pemberian dosis tunggal.

Sebuah ulasan yang diterbitkan oleh Muller PY dan Milton MN di *[[Nature Reviews Drug Discovery]]* secara kritis membahas penentuan dan interpretasi TI dalam konteks pengembangan obat translasional untuk molekul kecil dan bioterapi.

## Rentang indeks terapeutik
Indeks terapeutik sangat bervariasi di antara berbagai zat, bahkan dalam kelompok yang terkait.

Misalnya, obat penghilang nyeri opioid remifentanil sangat aman karena menawarkan indeks terapeutik 33.000:1; sedangkan diazepam, benzodiazepin sedatif-hipnotik dan relaksan otot rangka, memiliki indeks terapeutik yang kurang aman yaitu 100:1. Morfin bahkan lebih buruk lagi dengan indeks terapeutik 70.

Lebih tidak aman adalah kokain (stimulan dan anestesi lokal) dan etanol (sedatif): indeks terapeutik untuk zat-zat ini masing-masing adalah 15:1 dan 10:1. Parasetamol, yang juga dikenal dengan asetaminofen, juga memiliki indeks terapeutik 10.

Obat-obatan seperti digoksin (suatu glikosida jantung) bahkan kurang aman, karena indeks terapeutiknya sekitar 2:1.

Contoh lain obat-obatan dengan rentang terapeutik yang sempit, yang mungkin memerlukan pemantauan obat baik untuk mencapai kadar terapeutik maupun untuk meminimalkan toksisitas, termasuk dimerkaprol, teofilin, warfarin, dan litium karbonat.

Beberapa antibiotik dan antijamur memerlukan pemantauan untuk menyeimbangkan efikasi dengan meminimalkan efek samping termasuk: gentamisin, vankomisin, amfoterisin B (dijuluki *amfoterrible* karena alasan ini), dan polimiksin B.

### Radioterapi kanker
Radioterapi bertujuan untuk mengecilkan tumor dan membunuh sel kanker menggunakan energi tinggi.  Energi tersebut berasal dari sinar-X, sinar gamma, atau partikel bermuatan atau berat. Rasio terapeutik dalam radioterapi untuk pengobatan kanker ditentukan oleh dosis radiasi maksimum untuk membunuh sel kanker dan dosis radiasi minimum yang menyebabkan morbiditas akut atau jangka panjang pada sel jaringan normal. Kedua parameter ini memiliki kurva respons dosis sigmoidal. Dengan demikian, hasil yang menguntungkan dalam respons dosis untuk jaringan tumor lebih besar daripada jaringan normal untuk dosis yang sama, artinya pengobatan tersebut efektif pada tumor dan tidak menyebabkan morbiditas serius pada jaringan normal. Sebaliknya, respons yang tumpang tindih untuk dua jaringan sangat mungkin menyebabkan morbiditas serius pada jaringan normal dan pengobatan tumor yang tidak efektif. Mekanisme terapi radiasi dikategorikan sebagai radiasi langsung atau tidak langsung. Baik radiasi langsung maupun tidak langsung menginduksi mutasi DNA atau penataan ulang kromosom selama proses perbaikannya. Radiasi langsung menciptakan radikal bebas DNA dari deposisi energi radiasi yang merusak DNA. Radiasi tidak langsung terjadi dari radiolisis air, menciptakan radikal hidroksil bebas, hidronium, dan elektron. Radikal hidroksil mentransfer radikalnya ke DNA. Atau bersama dengan hidronium dan elektron, radikal hidroksil bebas dapat merusak daerah basa DNA.

Sel kanker menyebabkan ketidakseimbangan sinyal dalam siklus sel. Penangkapan G1 dan G2/M ditemukan sebagai titik kontrol utama dengan menyinari sel manusia. Penangkapan G1 menunda mekanisme perbaikan sebelum sintesis DNA pada fase S dan mitosis pada fase M, menunjukkan bahwa ini adalah titik kontrol kunci untuk kelangsungan hidup sel. Penangkapan G2/M terjadi ketika sel perlu memperbaiki setelah fase S tetapi sebelum memasuki mitosis. Diketahui bahwa fase S adalah yang paling resisten terhadap radiasi dan fase M adalah yang paling sensitif terhadap radiasi. p53, protein penekan tumor yang berperan dalam penangkapan G1 dan G2/M, memungkinkan pemahaman siklus sel melalui radiasi. Misalnya, iradiasi sel leukemia mieloid menyebabkan peningkatan p53 dan penurunan tingkat sintesis DNA. Pasien dengan keterlambatan ataksia telangiektasia memiliki hipersensitivitas terhadap radiasi karena keterlambatan akumulasi p53. Dalam kasus ini, sel mampu bereplikasi tanpa perbaikan DNA, sehingga rentan terhadap kejadian kanker. Sebagian besar sel berada dalam fase G1 dan S. Iradiasi pada fase G2 menunjukkan peningkatan radiosensitivitas dan dengan demikian penangkapan G1 telah menjadi fokus pengobatan terapeutik. Iradiasi jaringan menginduksi respons pada sel yang diiradiasi dan yang tidak diiradiasi. Ditemukan bahwa bahkan sel hingga 50–75 diameter sel yang jauh dari sel yang diiradiasi menunjukkan fenotipe peningkatan ketidakstabilan genetik seperti mikronukleasi. Hal ini menunjukkan adanya pengaruh pada komunikasi antar sel seperti pensinyalan parakrin dan jukstakrin. Sel normal tidak kehilangan mekanisme perbaikan DNA-nya, sedangkan sel kanker sering kehilangan mekanisme tersebut selama radioterapi. Namun, radiasi energi tinggi dapat mengalahkan kemampuan sel normal yang rusak untuk memperbaiki diri, sehingga meningkatkan risiko karsinogenesis. Hal ini menunjukkan risiko signifikan yang terkait dengan terapi radiasi. Oleh karena itu, peningkatan rasio terapeutik selama radioterapi sangat diinginkan. Dengan menggunakan IG-IMRT, proton dan ion berat kemungkinan akan meminimalkan dosis pada jaringan normal melalui fraksinasi yang diubah. Penargetan molekuler jalur perbaikan DNA dapat menyebabkan radiosensitisasi atau radioproteksi. Contohnya adalah penghambat langsung dan tidak langsung pada kerusakan untai ganda DNA. Penghambat langsung menargetkan protein (keluarga PARP) dan kinase (ATM, DNA-PKC) yang terlibat dalam perbaikan DNA. Penghambat tidak langsung menargetkan protein pensinyalan sel tumor seperti EGFR dan faktor pertumbuhan insulin.

Indeks terapeutik efektif dapat dipengaruhi oleh penargetan, di mana agen terapeutik dikonsentrasikan di area efek yang diinginkan. Misalnya, dalam terapi radiasi untuk tumor kanker, membentuk berkas radiasi secara tepat sesuai profil tumor dalam "pandangan mata berkas" dapat meningkatkan dosis yang diberikan tanpa meningkatkan efek toksik, meskipun pembentukan tersebut mungkin tidak mengubah indeks terapeutik. Demikian pula, kemoterapi atau radioterapi dengan agen yang diinfus atau disuntikkan dapat dibuat lebih efektif dengan menempelkan agen tersebut pada zat onkofilik, seperti pada terapi radionuklida reseptor peptida untuk tumor neuroendokrin dan pada kemoembolisasi atau terapi mikrosfer radioaktif untuk tumor hati dan metastasis. Hal ini memusatkan agen di jaringan target dan menurunkan konsentrasinya di jaringan lain, sehingga meningkatkan efektivitas dan menurunkan toksisitas.

## Rasio keamanan
Terkadang istilah rasio keamanan digunakan, khususnya ketika merujuk pada obat psikoaktif yang digunakan untuk tujuan non-terapeutik, misalnya penggunaan rekreasi. Dalam kasus tersebut, dosis efektif adalah jumlah dan frekuensi yang menghasilkan efek yang diinginkan, yang dapat bervariasi, dan dapat lebih besar atau lebih kecil dari dosis efektif terapeutik.

Faktor Keamanan Tertentu, juga disebut sebagai Margin Keamanan (MOS), adalah rasio dosis letal untuk 1% populasi terhadap dosis efektif untuk 99% populasi (LD/ED). Ini merupakan indeks keamanan yang lebih baik daripada LD untuk bahan yang memiliki efek yang diinginkan dan tidak diinginkan, karena memperhitungkan ujung spektrum di mana dosis mungkin diperlukan untuk menghasilkan respons pada satu orang, tetapi pada dosis yang sama dapat mematikan pada orang lain.

:\text{Faktor keamanan tertentu} = \mathrm{\frac{LD_1}{ED_{99}}}

## Efek sinergis
Indeks terapeutik tidak mempertimbangkan interaksi obat atau efek sinergis. Misalnya, risiko yang terkait dengan benzodiazepin meningkat secara signifikan bila dikonsumsi bersama alkohol, depresan, opiat, atau stimulan dibandingkan dengan dikonsumsi sendiri. Indeks terapeutik juga tidak memperhitungkan kemudahan atau kesulitan mencapai dosis toksik atau mematikan. Hal ini lebih menjadi pertimbangan bagi pengguna obat rekreasional, karena kemurniannya dapat sangat bervariasi.

## Jendela terapeutik
"Jendela terapeutik" (atau "jendela farmasi") suatu obat adalah rentang dosis obat yang dapat mengobati penyakit secara efektif tanpa menimbulkan efek toksik. Obat dengan jendela terapeutik yang sempit harus diberikan dengan hati-hati dan terkontrol, dengan sering mengukur konsentrasi obat dalam darah, untuk menghindari bahaya. Obat-obatan dengan jendela terapeutik yang sempit meliputi teofilin, digoksin, litium, dan warfarin.

## Dosis biologis optimal
Dosis biologis optimal (OBD) adalah jumlah obat yang paling efektif menghasilkan efek yang diinginkan sambil tetap berada dalam kisaran toksisitas yang dapat diterima.

## Dosis maksimum yang dapat ditoleransi
Dosis maksimum yang dapat ditoleransi (MTD) mengacu pada dosis tertinggi dari pengobatan radiologis atau farmakologis yang akan menghasilkan efek yang diinginkan tanpa toksisitas yang tidak dapat diterima. Tujuan pemberian MTD adalah untuk menentukan apakah paparan jangka panjang terhadap suatu bahan kimia dapat menyebabkan efek kesehatan buruk yang tidak dapat diterima pada suatu populasi, ketika tingkat paparan tidak cukup untuk menyebabkan kematian dini akibat efek toksik jangka pendek. Dosis maksimum digunakan, bukan dosis yang lebih rendah, untuk mengurangi jumlah subjek uji, untuk mendeteksi efek yang mungkin hanya terjadi jarang. Jenis analisis ini juga digunakan dalam menetapkan toleransi residu kimia dalam makanan. Studi dosis maksimum yang dapat ditoleransi juga dilakukan dalam uji klinis.

MTD merupakan aspek penting dari profil suatu obat. Semua sistem perawatan kesehatan modern menetapkan dosis aman maksimum untuk setiap obat, dan umumnya memiliki banyak pengamanan (misalnya, batasan jumlah yang ditanggung asuransi dan batasan jumlah/jangka waktu maksimum yang diberlakukan pemerintah) untuk mencegah peresepan dan pemberian obat dalam jumlah yang melebihi dosis tertinggi yang telah terbukti aman bagi anggota populasi pasien umum.

Pasien seringkali tidak dapat mentolerir MTD teoritis suatu obat karena terjadinya efek samping yang bukan merupakan manifestasi toksisitas (tidak dianggap mengancam kesehatan pasien secara serius) tetapi menyebabkan pasien mengalami tekanan dan/atau ketidaknyamanan yang cukup untuk mengakibatkan ketidakpatuhan terhadap pengobatan. Contohnya termasuk "penumpulan" emosi dengan antidepresan, gatal-gatal dengan opiat, dan penglihatan kabur dengan antikolinergik.

## Referensi