Apalutamida

**Apalutamida** adalah obat antiandrogen nonsteroid (NSAA) yang digunakan untuk pengobatan kanker prostat. Obat ini adalah penghambat reseptor androgen. Obat ini diminum.

Efek samping apalutamida ketika ditambahkan ke pengebirian meliputi kelelahan, mual, nyeri perut, diare, tekanan darah tinggi, ruam, terjatuh, retak tulang, dan tiroid yang kurang aktif. Obat ini juga dapat menyebabkan sawan, tetapi jarang terjadi. Obat ini memiliki potensi interaksi obat yang tinggi. Apalutamida adalah antiandrogen, dan bertindak sebagai antagonis reseptor androgen, target biologis androgen seperti testosteron dan dihidrotestosteron. Dengan demikian, obat ini mencegah efek hormon-hormon ini pada kelenjar prostat dan bagian tubuh lainnya.

Apalutamida pertama kali dideskripsikan pada tahun 2007, dan disetujui untuk pengobatan kanker prostat pada bulan Februari 2018. Obat ini merupakan obat pertama yang disetujui secara khusus untuk pengobatan kanker prostat non-metastatik yang resistan terhadap pengebirian.

## Sejarah
Apalutamida berasal dari sistem Universitas California dan dikembangkan terutama oleh *[[Janssen Pharmaceuticals|Janssen Research & Development]]*, sebuah divisi dari Johnson & Johnson. Obat ini pertama kali dijelaskan dalam literatur dalam aplikasi paten Amerika Serikat yang diterbitkan pada bulan November 2007 dan dalam aplikasi lain yang diajukan pada bulan Juli 2010. Sebuah publikasi Maret 2012 menjelaskan penemuan dan pengembangan apalutamida. Uji klinis fase I apalutamida diselesaikan pada bulan Maret 2012, dan hasil penelitian ini diterbitkan pada tahun 2013. Informasi tentang studi klinis fase III, termasuk ATLAS, SPARTAN, dan TITAN, diterbitkan antara tahun 2014 dan 2016. Hasil positif untuk uji coba fase III pertama kali dijelaskan pada tahun 2017, dan Janssen mengajukan Aplikasi Obat Baru untuk apalutamida ke Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat pada 11 Oktober 2017. Apalutamida disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat dengan nama merek Erleada, untuk pengobatan kanker prostat resistan pengebirian non-metastatik pada Februari 2018. Selanjutnya disetujui di Kanada, Uni Eropa, dan Australia.

## Kegunaan medis
Apalutamida diindikasikan untuk pengobatan orang dengan kanker prostat metastatik yang sensitif terhadap pengebirian dan pengobatan orang dengan kanker prostat non-metastatik yang resisten terhadap pengebirian.

Apalutamide digunakan bersamaan dengan pengebirian, baik melalui orkiektomi bilateral maupun terapi analog hormon pelepas gonadotropin (analog GnRH), sebagai metode terapi deprivasi androgen dalam pengobatan kanker prostat non-metastatik yang resisten terhadap pengebirian. Obat ini juga merupakan pengobatan potensial yang menjanjikan untuk kanker prostat metastatik yang resisten terhadap pengebirian (mCRPC), yang diobati dengan NSAA enzalutamida dan penghambat sintesis androgen abirateron asetat.

## Kontraindikasi
Kontraindikasi apalutamida meliputi kehamilan dan riwayat atau kerentanan terhadap sawan.

## Efek samping
Apalutamida telah ditemukan dapat ditoleransi dengan baik dalam uji klinis, dengan efek samping yang paling umum dilaporkan ketika ditambahkan ke pengebirian bedah atau medis termasuk kelelahan, mual, nyeri perut, dan diare. Efek samping lainnya antara lain termasuk ruam, terjatuh dan retak tulang, hipotiroidisme, serta sawan (dalam 0,2%). Apalutamida adalah teratogen yang diharapkan dan memiliki risiko teoretis cacat lahir pada bayi laki-laki jika dikonsumsi oleh wanita selama kehamilan. Obat ini dapat mengganggu kesuburan pria. Ketika digunakan sebagai monoterapi (yaitu, tanpa pengebirian bedah atau medis) pada pria, NSAA diketahui menghasilkan efek samping estrogenik tambahan seperti nyeri payudara, ginekomastia, dan femininasi secara umum dengan meningkatkan kadar estradiol. Mirip dengan NSAA generasi kedua yang terkait yakni enzalutamida, tetapi tidak seperti NSAA generasi pertama seperti flutamida dan bikalutamida, peningkatan enzim hati dan hepatotoksisitas belum dilaporkan dengan apalutamida. Namun, laporan kasus penyakit paru interstisial langka dengan apalutamida ada mirip dengan NSAA generasi pertama.

## Overdosis
Tidak ada antidot yang diketahui untuk overdosis apalutamida. Tindakan suportif umum harus dilakukan sampai toksisitas klinis, jika ada, berkurang atau hilang.

## Interaksi
Apalutamida memiliki potensi interaksi obat yang tinggi. Dalam hal efek apalutamida pada obat lain, paparan substrat CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9, UDP-glukuronosiltransferase, P-glikoprotein, ABCG2, atau OATP1B1 dapat dikurangi hingga tingkat yang bervariasi. Dalam hal efek obat lain pada apalutamida, penghambat CYP2C8 atau CYP3A4 yang kuat dapat meningkatkan kadar apalutamida atau metabolit aktif utamanya yakni N-desmetilapalutamida, sementara penghambat CYP2C8 atau CYP3A4 ringan hingga sedang tidak diharapkan memengaruhi paparannya.

## Farmakologi
### Farmakodinamik
#### Aktivitas antiandrogenik
Apalutamida bertindak sebagai antagonis senyap kompetitif selektif dari reseptor androgen (AR), melalui domain pengikat ligan, dan karenanya merupakan antiandrogen. Obat ini serupa secara struktural dan farmakologis dengan enzalutamida (NSAA generasi kedua) tetapi menunjukkan beberapa keunggulan, termasuk aktivitas antiandrogenik yang lebih tinggi serta distribusi sistem saraf pusat yang berkurang beberapa kali lipat. Perbedaan terakhir dapat mengurangi risiko sawan dan efek samping sentral lainnya. Apalutamida memiliki afinitas 5 hingga 10 kali lipat lebih besar terhadap AR dibandingkan bikalutamida, suatu NSAA generasi pertama.

Mutasi F876L yang didapat dari AR yang teridentifikasi pada sel kanker prostat lanjut telah ditemukan memberikan resistensi terhadap enzalutamida dan apalutamida. NSAA yang lebih baru, darolutamida, tidak terpengaruh oleh mutasi ini, dan juga tidak ditemukan terpengaruh oleh mutasi AR lain yang telah diuji/dikenal. Apalutamida mungkin efektif pada sebagian kecil pasien kanker prostat dengan resistensi yang didapat terhadap abirateron asetat.

#### Aktivitas lainnya
Apalutamida menunjukkan potensi induksi enzim sitokrom P450 yang sama kuatnya dengan enzalutamida. Obat ini merupakan pengimbas kuat CYP3A4 dan CYP2C19 dan pengimbas lemah CYP2C9, serta pengimbas UDP-glukuronosiltransferase. Selain itu, apalutamida merupakan pengimbas P-glikoprotein, ABCG2, dan OATP1B1.

Apalutamida berikatan lemah dengan dan menghambat reseptor GABAA secara *[[in vitro]]* serupa dengan enzalutamida (IC50 = 3,0 dan 2,7 μM secara berturut-turut), tetapi karena konsentrasi sentralnya yang relatif lebih rendah, mungkin memiliki risiko sawan yang lebih rendah.

Apalutamida telah ditemukan meningkatkan interval QT secara signifikan dan bergantung pada konsentrasi.

### Farmakokinetik
Bioavailabilitas oral absolut rata-rata apalutamida adalah 100%. Kadar puncak rata-rata apalutamida terjadi 2 jam setelah pemberian, dengan rentang 1 hingga 5 jam. Makanan menunda waktu rata-rata untuk mencapai kadar puncak apalutamida sekitar 2 jam, tanpa perubahan signifikan pada kadar puncak itu sendiri atau pada kadar area di bawah kurva. Kadar apalutamida dalam keadaan stabil dicapai setelah 4 minggu pemberian, dengan akumulasi sekitar 5 kali lipat. Konsentrasi puncak untuk apalutamida 160 mg/hari pada kondisi stabil adalah 6 μg/mL (12,5 μmol/L), relatif terhadap kadar puncak 16,6 μg/mL (35,7 μmol/L) untuk enzalutamida 160 mg/hari dan kadar rata-rata (R)-bikalutamida 21,6 μg/mL (50,2 μmol/L) untuk bikalutamida 150 mg/hari. Volume distribusi rata-rata apalutamida pada kondisi stabil adalah sekitar 276 L. Ikatan protein plasma apalutamida adalah 96%, sedangkan ikatan metabolit utamanya (N-desmetilapalutamida) adalah 95%, keduanya tanpa memperhatikan konsentrasi.

Apalutamida dimetabolisme di hati oleh CYP2C8 dan CYP3A4. Metabolit aktif utamanya yakni N-desmetilapalutamida, dibentuk oleh enzim-enzim ini, dengan kontribusi yang serupa dari masing-masing enzim ini terhadap pembentukannya pada kondisi stabil. Setelah dosis oral tunggal 200 mg apalutamida, apalutamida mewakili 45% dan N-desmetilapalutamida mewakili 44% dari tingkatan total area di bawah kurva. Waktu paruh eliminasi rata-rata apalutamida pada kondisi stabil adalah 3 hingga 4 hari. Fluktuasi dalam paparan apalutamida rendah dan kadarnya stabil sepanjang hari, dengan rasio puncak ke palung rata-rata 1,63 untuk apalutamida dan 1,27–1,3 untuk N-desmetilapalutamida. Setelah dosis tunggal apalutamida, laju pembersihannya (CL/F) adalah 1,3 L/jam, sementara laju pembersihannya meningkat menjadi 2 L/jam pada kondisi stabil. Perubahan ini dianggap mungkin terjadi karena auto-induksi CYP3A4. Sekitar 65% apalutamida diekskresikan dalam urin (1,2% sebagai apalutamida tidak berubah dan 2,7% sebagai N-desmetilapalutamida) sementara 24% diekskresikan dalam feses (1,5% sebagai apalutamida tidak berubah dan 2% sebagai N-desmetilapalutamida).

## Kimia
Apalutamida adalah analog struktural dari enzalutamida dan RD-162. Obat ini adalah varian piridil dari RD-162. Enzalutamida dan RD-162 berasal dari androgen nonsteroid RU-59063, yang berasal dari nilutamida (NSAA generasi pertama) dan melalui perluasan dari flutamida.


 Image:Flutamide.svg|Flutamida
 Image:Nilutamide.svg|Nilutamida
 Image:RU-59063.svg|RU-59063
 Image:Enzalutamide-01.svg|Enzalutamida
 Image:RD-162 chemical structure.png|RD-162
 Image:Apalutamide.svg|Apalutamide


## Masyarakat dan budaya
### Nama generik
Apalutamida adalah nama generik obat ini dan merupakan nama Generik Internasionalnya. Obat ini juga dikenal dengan nama kode pengembangannya yakni ARN-509 dan JNJ-56021927.

### Nama merek
Apalutamida dipasarkan dengan nama merek Erleada dan Erlyand.

### Ketersediaan
Apalutamida tersedia di Amerika Serikat, Kanada, Uni Eropa, dan Australia.

## Referensi

## Bacaan lebih lanjut
*