Penghambat proteasom

**Penghambat proteasom** (juga dikenal sebagai **–zomib**) adalah golongan obat yang menghambat kerja proteasom. Proteasom adalah kompleks protein besar yang digunakan untuk memecah protein lain. Penghambat ini sedang dipelajari untuk pengobatan kanker. Obat-obatan seperti bortezomib, karfilzomib, dan iksazomib telah disetujui untuk digunakan dalam pengobatan mieloma multipel dan limfoma sel mantel. Obat-obatan ini juga bekerja sebagai imunosupresan dan menghambat resorpsi tulang.

Penghambat proteasom paling umum dikategorikan menjadi dua kelompok berbeda, yakni analog sintetis dan produk alami. Penghambat sintetik adalah senyawa yang semuanya berbasis peptida seperti peptida... benzamida, alfa-ketoamida, aldehida, alfa-ketoaldehida, vinil sulfona, dan asam boronat. Penghambat produk alami tidak memiliki struktur inti dan farmakofor yang sama, produk alami ini sama selektif dan ampuhnya dengan penghambat sintetik, misalnya laktasistin. Laktasistin adalah penghambat proteasom alami, yang ditemukan karena kemampuannya untuk menghambat perkembangan sel, dengan menargetkan proteasom 20S. Contoh lain dari penghambat alami adalah PI31, yang secara alami terdapat dalam tubuh manusia dan digunakan untuk menjaga proteostasis.

## Mekanisme

Hipotesis yang paling umum adalah bahwa ketika proteasom dihambat, menyebabkan penumpukan protein di dalam sel, menimbulkan lingkungan beracun yang menyebabkan kematian sel. Penghambat proteasom yang paling umum memblokir jalur proteasom-ubikuitin dengan menargetkan langsung proteasom 20S itu sendiri, daripada menghambat ubikuitinasi protein, atau identifikasi substrat ini.

Beberapa mekanisme kemungkinan terlibat, tetapi penghambatan proteasom dapat mencegah degradasi faktor pro-apoptosis seperti protein p53, memungkinkan aktivasi kematian sel terprogram pada sel neoplastik yang bergantung pada penekanan jalur pro-apoptosis. Misalnya, bortezomib menyebabkan perubahan cepat dan dramatis pada kadar peptida intraseluler.

## Contoh
*Penghambat proteasom non-peptida pertama yang ditemukan adalah produk alami laktasistin.  
*Disulfiram telah diusulkan sebagai penghambat proteasom lainnya.
*Epigalokatekin-3-galat juga telah diusulkan.
*Marizomib (salinosporamida A) telah memulai uji klinis untuk mieloma multipel.
*Oprozomib (ONX-0912), delanzomib (CEP-18770) juga telah memulai uji klinis.
*Epoksomisin adalah penghambat selektif alami.
*MG132 adalah peptida sintetis yang umum digunakan untuk studi *in vitro*.
*Asam beta-hidroksi beta-metilbutirat adalah penghambat proteasom pada otot lurik manusia *in vivo*.
*PI31 bertindak sebagai penghambat proteasom 20S yang digunakan untuk proteostasis yang terjadi secara alami di dalam tubuh manusia.

## Anggota yang disetujui
*Bortezomib: disetujui pada tahun 2003. Ini merupakan penghambat proteasom pertama yang disetujui untuk digunakan di AS. Atom boronnya mengikat situs katalitik proteasom 26S.
*Karfilzomib: disetujui oleh FDA untuk mieloma multipel kambuh dan refrakter pada tahun 2012. Obat ini mengikat secara ireversibel dan menghambat aktivitas seperti kimotripsin dari proteasom 20S.
*Iksazomib: disetujui oleh FDA pada tahun 2015 untuk digunakan dalam kombinasi dengan lenalidomida dan deksametason untuk pengobatan mieloma multipel setelah setidaknya satu terapi sebelumnya. Ini merupakan penghambat proteasom pertama yang tersedia secara oral.

## Referensi