Metenamin

**Metenamin**, juga dikenal sebagai **heksamin** atau **heksametilenatetramina**, adalah obat antiseptik dan antibakteri saluran kemih yang digunakan dalam pencegahan infeksi saluran kemih (ISK) berulang.. Meski dapat digunakan sebagai antibakteri, obat ini bukanlah antibiotik, dan tidak memiliki risiko resistensi bakteri seperti antibiotik. Metenamin dapat mengurangi risiko ISK sebesar 44 hingga 86% dan telah ditemukan tidak kalah dengan antibiotik profilaksis dosis rendah. Obat ini diminum.  Obat ini tersedia baik dengan resep dokter maupun dalam dosis rendah yang dijual bebas. Selain untuk pencegahan ISK, metenamin juga tersedia dalam bentuk topikal untuk mengobati hiperhidrosis.

Efek samping metenamin umumnya ringan dan meliputi mulas, mual, dan sakit kepala. Metenamin adalah bakal obat formaldehida dalam urin asam. Formaldehida adalah antiseptik dan bakterisida non-spesifik yang bekerja melalui denaturasi protein bakteri dan asam nukleat. Konversi metenamin menjadi formaldehida hanya terjadi di lingkungan asam dan karenanya tindakannya menunjukkan selektivitas untuk jaringan seperti kandung kemih dan lambung. Secara kimia, metenamin adalah hidrokarbon siklisasi sederhana dan strukturnya mirip dengan adamantana.

Metenamin ditemukan pada tahun 1859 dan pertama kali diperkenalkan untuk penggunaan medis sebagai antiseptik urin pada tahun 1895. Secara resmi obat ini disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 1967. Meskipun menjadi "obat yang terlupakan" setelah ditemukannya antibiotik pada tahun 1928, telah terjadi kebangkitan minat terhadap metenamin sejak tahun 2010 karena meningkatnya tingkat resistensi bakteri terhadap antibiotik. Uji klinis metenamin yang lebih besar dan berkualitas tinggi untuk pencegahan ISK telah mulai dipublikasikan pada tahun 2020-an dan mungkin akan segera direkomendasikan oleh lebih banyak pedoman medis. Metenamin ditemukan lebih hemat biaya dibandingkan antibiotik profilaksis dosis rendah untuk mencegah ISK.

## Sejarah
Metenamin pertama kali ditemukan sebagai senyawa kimia pada tahun 1859. Obat ini diperkenalkan untuk penggunaan medis sebagai antiseptik saluran kemih dengan nama Urotropin pada tahun 1895. Obat ini digambarkan dapat mensterilkan dengan cepat, dan dengan demikian mengembalikan urin yang busuk dan berisi nanah ke penampilan dan konstitusi normal. Kombinasi metenamin dengan asam salisilat juga dikembangkan dan diperkenalkan pada tahun yang sama. Metenamin hanya digunakan sebagai antiseptik saluran kemih dalam kasus urin asam, sedangkan asam borat digunakan untuk mengobati ISK dengan urin alkali.  Nama obat metenamin, singkatan dari nama kimia atau ilmiah heksametilenatetramina, secara resmi diperkenalkan dan ditetapkan oleh *[[United States Pharmacopeia]]* (USP) pada tahun 1925 dan menggantikan nama obat sebelumnya yang digunakan yaitu heksametilenamina. Nama obat alternatif heksamin diperkenalkan dalam *[[British Pharmacopoeia]]* (BP) pada tahun 1914 untuk digunakan sebagai pengganti nama komersial Urotropin.

Minat terhadap metenamin menurun setelah ditemukannya antibiotik penisilin pada tahun 1928 dan telah digambarkan sebagai "obat yang terlupakan". Namun, ada lonjakan minat terhadap metenamin dari tahun 1950-an hingga 1980-an.  Obat ini secara resmi disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 1967. Bentuk topikal metenamin untuk pengobatan hiperhidrosis diperkenalkan sekitar tahun 1965.

Selanjutnya, terjadi penurunan minat terhadap metenamin dari tahun 1980 hingga 2010. Namun, terjadi peningkatan kembali minat terhadap metenamin untuk pencegahan ISK berulang sejak tahun 2010 karena meningkatnya tingkat resistensi bakteri terhadap antibiotik. Uji klinis metenamin yang lebih besar dan berkualitas tinggi untuk pencegahan ISK, seperti uji coba ALTAR di Britania Raya, telah mulai dipublikasikan pada tahun 2020-an, dan uji coba tambahan seperti uji coba ImpresU Eropa internasional juga sedang berlangsung pada tahun 2024.

## Kegunaan medis
### Infeksi saluran kemih
Metenamin digunakan dalam pengobatan dan pencegahan infeksi saluran kemih (ISK) berulang yang memerlukan terapi jangka panjang. Obat ini telah disetujui dan digunakan pada orang dewasa dan anak-anak berusia minimal 6 tahun. Obat ini juga dapat digunakan pada populasi khusus termasuk lansia, orang yang menjalani prosedur bedah genitourinari, orang dengan kateterisasi jangka panjang, dan penerima transplantasi ginjal. Obat ini belum diteliti pada neonatus (bayi). Metenamin digunakan sebagai alternatif antibiotik. Obat ini tidak digunakan dalam pengobatan kuratif ISK dan harus dimulai hanya setelah eradikasi bakteri dengan agen antimikroba yang tepat. Karena merupakan antiseptik dan bukan antibiotik, metenamin tidak berisiko meningkatkan resistensi bakteri. Penelitian telah memberikan terapi metenamin secara terus-menerus biasanya selama 12 bulan atau kurang, tetapi dalam beberapa penelitian selama 2 hingga 10 tahun.

Tinjauan Cochrane tahun 2012 menemukan bahwa metenamin efektif dalam pencegahan ISK. Risiko relatif ISK simtomatik adalah 0,24 dan bakteriuria adalah 0,56. Dalam kasus pengobatan jangka pendek (≤1 minggu), risiko relatif ISK simtomatik adalah 0,14. Di sisi lain, metenamin tidak efektif dalam mengurangi risiko ISK simptomatik atau bakteriuria pada orang dengan kelainan saluran ginjal atau kandung kemih neurogenik yang diketahui. Kualitas bukti beragam dan seringkali buruk.

Uji coba terkontrol acak (RCT) besar berikutnya, yaitu uji coba *ALternatives To prophylactic Antibiotics for the treatment of Recurrent urinary tract infection in women* (ALTAR), dilakukan oleh Jawatan Kesehatan Nasional Britania Raya (NHS). Studi ini, yang diterbitkan pada tahun 2022, melaporkan bahwa metenamin (hipurat) tidak kalah efektifnya dengan antibiotik dosis rendah harian untuk pencegahan ISK. Antibiotik yang digunakan dalam penelitian ini meliputi nitrofurantoin, trimetoprim, dan sefaleksin. Terdapat keuntungan numerik yang kecil dan tidak signifikan antara antibiotik dibandingkan metenamin dalam uji coba ini (~0,5 ISK lebih sedikit per tahun), tetapi perbedaan ini dianggap memiliki konsekuensi klinis yang terbatas dan dianggap lebih kecil dibandingkan keuntungan metenamin. Tingkat bebas ISK selama 12 bulan adalah 43% dengan metenamin dan 54% dengan antibiotik. Selain efektivitas dalam hal pencegahan ISK, metenamin menunjukkan tingkat resistensi bakteri yang lebih rendah dibandingkan dengan terapi antibiotik dalam uji coba ini dan penelitian lainnya.

Tinjauan sistematis tahun 2024 menemukan bahwa metenamin tidak kalah dengan profilaksis antibiotik dalam pencegahan ISK dalam dua studi klinis prospektif komparatif, termasuk uji coba ALTAR. Studi lain yang lebih lama menemukan bahwa metenamin lebih rendah daripada antibiotik termasuk trimetoprim/sulfametoksazol, trimetoprim, dan nitrofurantoin dalam mencegah atau menekan ISK saat ini, tetapi studi-studi ini memiliki kualitas yang lebih rendah. Uji klinis metenamin tambahan yang besar dan berkualitas tinggi untuk pencegahan ISK diperlukan pada tahun 2024. Studi lebih lanjut juga diperlukan pada populasi khusus seperti orang dewasa yang lebih tua. RCT besar lainnya tentang metenamin untuk pencegahan ISK, yaitu uji coba ImpresU Eropa internasional pada wanita lanjut usia, yang membandingkan metenamin dengan plasebo, bukan dengan antibiotik, berlangsung pada tahun 2022.

Metenamin tidak direkomendasikan secara luas oleh pedoman medis untuk pencegahan ISK pada tahun 2022. Namun, hal ini diperkirakan akan berubah dalam waktu dekat karena publikasi uji coba ALTAR dan uji klinis baru berkualitas tinggi lainnya.

Selain metenamin resep, formulasi kombinasi dosis rendah metenamin dengan obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS) natrium salisilat tersedia bebas untuk pengobatan dan pencegahan gejala ISK. Formulasi ini jauh lebih sedikit dipelajari daripada metenamin yang diresepkan dan sedikit data yang tersedia untuk menginformasikan penggunaannya.

Metenamin disediakan terutama sebagai metenamin hipurat (garam asam hipurat) atau metenamin mandelat (garam asam mandelat). Obat ini diminum dua kali sehari untuk metenamin hipurat dan empat kali sehari untuk metenamin mandelat. Metenamin hipurat lebih populer dan umum digunakan karena jadwal dosisnya yang lebih nyaman. Metenamin diminum tiga kali sehari untuk formulasi di mana basa bebas metenamin dosis rendah dikombinasikan dengan natrium salisilat. Jadwal dosis metenamin kurang nyaman dibandingkan antibiotik profilaksis dosis rendah sekali sehari.

### Infeksi genitourinari lainnya
Metenamin diubah menjadi formaldehida hanya dalam lingkungan asam seperti kandung kemih dan oleh karena itu tidak diharapkan efektif dalam pengobatan eradikatif pielonefritis (infeksi ginjal) atau prostatitis bakterial kronis. Akibatnya, tidak direkomendasikan untuk indikasi tersebut. Namun, metenamin dapat membantu mencegah pielonefritis dan rawat inap dengan mencegah ISK yang dapat menyebabkan komplikasi ini. Selain itu, pada pria dengan prostatitis bakterial kronis yang persisten atau berulang, metenamin profilaksis dapat bermanfaat sebagai alternatif antibiotik profilaksis dosis rendah dalam mencegah ISK yang berasal dari prostatitis dan mengelola gejala terkait. Metenamin dosis rendah profilaksis yang dikombinasikan dengan suplemen asam askorbat (vitamin C) telah dilaporkan efektif untuk tujuan ini berdasarkan pengalaman klinis. Bagaimanapun, data pendukung untuk penggunaan ini masih kurang hingga tahun 2020.

### Keringat berlebih
Metenamin dalam formulasi krim topikal atau gel stik digunakan dalam pengobatan hiperhidrosis (keringat berlebih) dan telah dilaporkan efektif secara klinis untuk indikasi ini. Kulit sedikit asam dan formaldehida dapat dilepaskan dari metenamin dalam lingkungan ini.

## Bentuk yang tersedia
Metenamin tersedia dalam bentuk tablet oral 500 dan 1.000 mg. Obat ini tersedia baik dalam bentuk tunggal maupun dalam kombinasi dengan obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS) natrium salisilat. Kombinasi lain dengan obat lain seperti fenazopiridin juga tersedia.

Metenamin tersedia secara farmasi tunggal sebagai garam asam hipurat (metenamin hipurat) dan asam mandelat (metenamin mandelat). Basa bebas dan garam lainnya termasuk anhidrometilenitrat dan sulfosalisilat juga telah dipasarkan di beberapa negara. Metenamin mandelat tersedia sebagai tablet salut enterik dan diminum empat kali sehari, sedangkan metenamin hipurat hanya tersedia dalam bentuk tablet tidak berlapis dan diminum dua kali sehari. Tablet metenamin tidak berlapis dapat memiliki rasa kimia yang digambarkan sebagai manis, asam, dan/atau berlogam.

Metenamin tersedia baik dengan resep (sediaan tunggal) maupun tanpa resep (dalam kombinasi). Formulasi yang dijual bebas dalam kombinasi dengan natrium salisilat (162,5 mg) mengandung jumlah metenamin yang lebih rendah yaitu 162 mg metenamin basis bebas per tablet dibandingkan dengan formulasi resep dan diminum tiga kali sehari.

## Kontraindikasi
Keamanan metenamin pada orang dengan gangguan ginjal tidak diketahui dan dianggap sebagai kontraindikasi dalam konteks ini. Kontraindikasi lainnya termasuk penyakit hati berat atau gangguan hati, hipersensitivitas yang diketahui terhadap metenamin atau komponen formulasi obat, dehidrasi berat, hiperfosfatemia, dan penggunaan sulfonamida. Perhatian juga disarankan pada orang dengan encok. Keamanannya selama kehamilan tidak jelas dan diketahui masuk ke plasenta, air ketuban, dan ASI. Oleh karena itu, penghentian metenamin dianjurkan selama menyusui. Tidak ada efek teratogenik dengan metenamin pada hewan yang telah diamati. Meskipun kontraindikasi metenamin sebelumnya telah ditentukan, kontraindikasi tersebut tidak terdefinisi dengan baik dan mungkin tidak menjadi kontraindikasi absolut dalam semua kasus.

## Efek samping
Efek samping metenamin bersifat ringan dan jarang terjadi, dilaporkan terjadi pada kurang dari 4% individu. Efek samping tersebut meliputi dispepsia, sakit perut, disuria (buang air kecil yang menyakitkan atau tidak nyaman), mual, muntah, diare, sakit kepala, ruam, dan pruritus (gatal). Obat ini umumnya ditoleransi dengan sangat baik. Peningkatan enzim hati yang reversibel termasuk alanina transaminase (ALT) dan aspartat transaminase (AST) telah dilaporkan tetapi jarang. Normalisasi enzim hati telah terjadi dengan penghentian atau kelanjutan metenamin. Reaksi hipersensitivitas juga jarang dilaporkan. Secara keseluruhan, metenamin dikatakan sangat aman.

Formaldehida merupakan karsinogen yang diketahui, misalnya dikaitkan dengan kanker nasofaring dan leukemia. Senyawa ini juga terdapat dalam jumlah kecil sebagai kontaminan dalam minuman beralkohol, dan secara kimiawi mirip dengan metabolit etanol (alkohol) karsinogenik asetaldehida. Karena paparan formaldehida dengan metenamin, terdapat kekhawatiran tentang potensi karsinogenisitas metenamina dan kemungkinan bahwa hal itu dapat meningkatkan risiko kanker, misalnya kanker kandung kemih atau lambung. Tidak ada studi klinis yang secara langsung melihat efek jangka panjang metenamin dalam hal ini. Namun, tidak ada laporan kasus yang dipublikasikan yang mendokumentasikan kejadian kanker dengan metenamin pada tahun 2023. Selain itu, penelitian pada hewan tidak menemukan bukti karsinogenisitas jangka panjang dengan metenamin oral. Di sisi lain, temuan penelitian pada hewan tentang metenamin dan karsinogenisitas juga dipertanyakan oleh beberapa penulis, meskipun topik ini kontroversial.

Antibiotik diketahui mengganggu mikrobiota usus, saluran kemih, dan vagina. Hal ini telah dikaitkan dengan peningkatan risiko ISK berulang. Meteamin telah dipelajari secara terbatas dalam hal ini, tetapi ditemukan dalam satu penelitian kecil untuk menjaga keragaman mikroba urin. Namun, diperlukan penelitian lebih lanjut untuk menilai pengaruh metenamin terhadap mikrobioma inang, baik di saluran kemih maupun di bagian tubuh lainnya.

Efek samping metenamin topikal untuk hiperhidrosis antara lain kulit kering.

## Overdosis
Dosis metenamin yang jauh lebih tinggi dari biasanya telah dipelajari secara klinis dan ditemukan menghasilkan toksisitas yang signifikan. Lebih khusus lagi, dosis 8 g per hari (4–8 kali lipat dosis biasa) selama 3 hingga 4 minggu mengakibatkan iritasi kandung kemih, buang air kecil yang menyakitkan dan sering, albuminuria (albumin dalam urin), kristaluria (kristal dalam urin), dan hematuria (darah dalam urin). Beberapa efek samping ini diduga disebabkan oleh tingginya kadar formaldehida di kandung kemih dan iritasi yang diakibatkannya. Dosis metenamin hingga 10 hingga 20 g/hari juga telah dipelajari dan ditemukan dapat ditoleransi tanpa toksisitas besar. Ketika metenamin pertama kali diperkenalkan pada akhir tahun 1800-an dan awal tahun 1900-an, dosis 15 hingga 30 g per hari umum digunakan dan dosis hingga 60 hingga 180 g per hari dicoba dalam beberapa kasus. Efek toksik dari dosis tinggi tersebut meliputi iritasi saluran kemih dan kandung kemih, sering buang air kecil, stranguri, dan hematuria. Percobaan pada hewan yang menggunakan dosis metenamin dua kali lipat dari dosis manusia modern selama 6 hingga 12 bulan tidak menemukan efek samping.

## Interaksi
Penggunaan metenamin dan sulfonamida secara bersamaan dapat menyebabkan garam metenamin yang tidak larut mengendap dalam urin, oleh karena itu tidak direkomendasikan. Agen alkalisasi urin seperti antasida, penghambat anhidrase karbonat, dan makanan tertentu, dapat mengurangi efektivitas metenamin dengan membuat urin lebih alkali dan dengan demikian mencegah hidrolisis metenamin menjadi formaldehida. Sebaliknya, agen pengasaman urin seperti asam askorbat (vitamin C), natrium dihidrogen fosfat, dan amonium klorida, dapat meningkatkan efektivitas metenamin dengan membuat urin lebih asam dan dengan demikian memfasilitasi hidrolisisnya menjadi formaldehida. Formaldehida ditemukan secara *[[in vitro]]* bereaksi dengan asam klorida untuk membentuk senyawa bis(klorometil) eter yang sangat karsinogenik dan dapat dibayangkan bahwa hal ini juga dapat terjadi di dalam lambung.

## Farmakologi
### Farmakodinamik
Metenamin memiliki sifat antiseptik dan antibakteri non-spesifik dalam lingkungan asam melalui hidrolisis menjadi formaldehida. Formaldehida adalah aldehida dan sangat reaktif sehingga bersifat bakterisida. Ia bekerja dengan mengikat dan mendenaturasi protein dan asam nukleat bakteri. Metenamin hampir sepenuhnya tidak aktif sebagai antibakteri dalam lingkungan alkali, di mana ia tidak terdegradasi menjadi formaldehida.

Spektrum aktivitas antibakteri obat ini mencakup semua patogen saluran kemih. Obat ini secara khusus efektif melawan bakteri penyebab ISK umum termasuk *[[Staphylococcus saprophyticus]], [[Escherichia coli]], [[Enterococcus faecalis]]*, dan *[[Enterococcus faecium]]*. Namun, *[[Klebsiella aerogenes]]* (*Enterobacter aerogenes*) dikatakan secara umum resisten terhadap metenamin, meskipun mekanisme dan alasan yang mendukung resistensi ini belum dijelaskan. Selain itu, bakteri pemecah urea tertentu seperti spesies *[[Proteus]]* dan *[[Pseudomonas]]*, dapat membuat urin lebih basa, sehingga berpotensi menghambat efek antibakteri metenamin. Spesies *[[Providencia]]* dan *[[Morganella]]* juga merupakan pemecah urea dan mungkin juga resisten terhadap metenamin, meskipun topik ini memerlukan penelitian lebih lanjut.

Metenamin tersedia secara medis sebagai asam hipurat atau garam asam mandelat, dan komponen garam asam berperan penting dalam membantu membuat urin lebih asam sehingga aktivitas metenamin optimal. Asam askorbat (vitamin C), natrium dihidrogen fosfat, atau amonium klorida juga dapat ditambahkan untuk lebih mengasamkan urin. Namun, tidak jelas apakah ini benar-benar meningkatkan efektivitas pengobatan atau tidak.

### Farmakokinetik
#### Absorpsi
Metenamin cepat diabsorbsi dari saluran pencernaan dengan pemberian oral. Bioavailabilitas oralnya tinggi (≥70%).

#### Distribusi
Obat ini didistribusikan secara luas ke seluruh tubuh, termasuk dalam air liur empedu, cairan serebrospinal, cairan sinovial, dan efusi pleura. Sesuai dengan keberadaannya dalam cairan serebrospinal, metenamin diketahui dapat melewati sawar darah otak dan memasuki sistem saraf pusat. Volume distribusi dan ikatan protein plasma metenamin tidak diketahui.

#### Metabolisme
Dalam hal metabolisme, metenamin dihidrolisis untuk membentuk formaldehida dan amonium dalam urin asam (pH 3,7]dekana). Obat ini secara khusus merupakan analog dari adamantana di mana atom karbon pada posisi 1, 3, 4, dan 7 telah digantikan dengan atom nitrogen. Obat ini adalah senyawa kimia kristal putih atau tidak berwarna dan tidak berbau dengan rasa manis, asam, dan/atau logam. Obat ini adalah senyawa hidrofilik dengan log P (XLogP3) yang diprediksi sebesar 0,3. Metenamin biasanya tersedia dalam bentuk medis sebagai garam asam hipurat atau asam mandelat. Metenamin adalah kation dan asam hipurat atau asam mandelat adalah anionnya.

## Masyarakat dan budaya
### Nama
"Metenamin" adalah nama generik obat ini dan Nama Generik Internasional (INN), Nama Adopsi Amerika Serikat (USAN), dan Farmakope Amerika Serikat (USP); sementara heksamin adalah Nama Disetujui Britania Raya (BAN) dan Nama Diterima Jepang (JAN). Nama merek metenamin antara lain Aminoform, Antihydral, Dehydral, Formamine, Formin, Hexamine, Hiprex, Hyophen, Mandelamine, Metenamine, Phosphasal, Urelle, Urex, Uribel, Urimar, Urin DS, Urogesic Blue, Urotropin, dan Ustell, di antara banyak merek lainnya.

### Ketersediaan
Metenamin disetujui dan tersedia di Amerika Serikat. Hanya metenamin hipurat dengan formulasi dua kali sehari yang tersedia sebagai obat resep di Amerika Serikat. Dari 38 negara yang disurvei dalam satu studi, metenamin tersedia di tujuh negara. Bagaimanapun, metenamin dipasarkan sebagai obat resep secara luas di seluruh dunia pada tahun 2004. Bentuk topikal metenamin untuk hiperhidrosis hanya dipasarkan di beberapa negara termasuk Austria, Kanada, Jerman, Luksemburg, dan Swiss.

### Efektivitas biaya
Biaya metenamin untuk profilaksis ISK jangka panjang bisa sangat signifikan. Namun, sebuah studi pada tahun 2024 menemukan bahwa metenamin lebih hemat biaya dibandingkan antibiotik profilaksis dosis rendah untuk pencegahan ISK.

## Penelitian
Metenamin mungkin berguna dalam pengobatan infeksi *[[Helicobacter pylori]]* karena diaktifkan dalam lingkungan asam lambung.

Obat ini dapat digunakan secara intravena dengan aman dan mungkin berguna dalam pengobatan infeksi sistem saraf pusat serta kanker tertentu.

## Referensi