Diuretik daerah lengkung

**Diuretik daerah lengkung** adalah agen farmakologis yang terutama menghambat kotransporter Na-K-Cl yang terletak pada membran luminal sel di sepanjang cabang menaik tebal lengkung Henle (*loop of Henle*), sehingga dalam bahasa Inggris disebut ***loop diuretic***. Diuretik ini sering digunakan untuk pengobatan hipertensi dan edema sekunder akibat gagal jantung kongestif, sirosis hati, atau gagal ginjal kronis. Sementara diuretik tiazida lebih efektif pada pasien dengan fungsi ginjal normal, diuretik daerah lengkung lebih efektif pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal.

## Mekanisme kerja
Diuretik ini 90% terikat pada protein dan disekresikan ke dalam tubulus kontortus proksimal melalui transporter anion organik 1 (OAT-1), OAT-2, dan ABCC4. Diuretik ini bekerja pada simporter Na+-K+-2Cl− (NKCC2) di cabang asenden tebal lengkung Henle untuk menghambat reabsorpsi natrium, klorida, dan kalium. Hal ini dicapai dengan bersaing untuk tempat pengikatan Cl−. Diuretik ini juga menghambat NKCC2 di makula densa, mengurangi natrium yang diangkut ke dalam sel makula densa. Hal ini merangsang pelepasan renin, yang melalui sistem renin-angiotensin, meningkatkan retensi cairan dalam tubuh, meningkatkan perfusi glomerulus, sehingga meningkatkan laju filtrasi glomerulus (GFR). Pada saat yang sama, diuretik ini menghambat mekanisme umpan balik tubuloglomerular sehingga peningkatan garam di lumen dekat makula densa tidak memicu respons yang mengurangi GFR.

Diuretik ini juga menghambat reabsorpsi magnesium dan kalsium di cabang asenden tebal. Penyerapan magnesium dan kalsium bergantung pada voltase positif di sisi luminal dan voltase yang lebih rendah di sisi interstisial dengan gradien voltase transepitel 10 mV. Hal ini menyebabkan ion magnesium dan kalsium ditolak dari sisi luminal ke sisi interstisial, sehingga meningkatkan penyerapannya. Perbedaan voltase di kedua sisi diatur oleh daur ulang kalium melalui saluran kalium medula luar ginjal. Dengan menghambat daur ulang kalium, gradien voltase dihapuskan dan reabsorpsi magnesium dan kalsium dihambat.

Efek sekunder diuretik ini adalah meningkatkan produksi prostaglandin, yang mengakibatkan vasodilatasi dan peningkatan suplai darah ke ginjal.

## Farmakokinetik
Diuretik ini biasanya memiliki efek batas atas di mana dosis yang lebih besar dari jumlah maksimum tertentu tidak akan meningkatkan efek klinis obat. Selain itu, ada konsentrasi minimum ambang diuretik kuat yang perlu dicapai pada cabang asenden tebal untuk memungkinkan timbulnya diuresis mendadak.

Ketersediaan furosemid sangat bervariasi, berkisar antara 10% hingga 90%. Waktu paruh biologis furosemid dibatasi oleh penyerapan dari saluran pencernaan ke dalam aliran darah. Waktu paruh ekskresinya yang tampak lebih tinggi daripada waktu paruh penyerapan melalui rute oral. Oleh karena itu, furosemid yang diminum secara intravena dua kali lebih manjur daripada dosis setara yang diminum secara oral.

Namun untuk torsemid dan bumetanida, bioavailabilitas oral mereka secara konsisten lebih tinggi dari 90%. Torsemid memiliki waktu paruh yang lebih panjang pada pasien gagal jantung (6 jam) daripada furosemid (2,7 jam). Dosis furosemid 40&nbsp;mg secara klinis setara dengan dosis torsemid 20&nbsp;mg dan dosis bumetanid 1&nbsp;mg.

## Kegunaan medis
Diuretik ini terutama digunakan untuk indikasi berikut:
*Gagal jantung - Memberikan 2,5 kali dosis oral sebelumnya dua kali sehari bagi mereka yang mengalami gagal jantung akut dekompensasi merupakan strategi yang masuk akal. Namun, penilaian harian terhadap respons klinis diperlukan untuk menyesuaikan dosis berikutnya.
*Edema - Kelebihan volume yang berhubungan dengan sirosis hati, gagal jantung, atau sindrom nefrotik
*Edema serebri - furosemid intravena dapat dikombinasikan dengan manitol untuk memulai diuresis cepat. Namun, durasi optimal pengobatan tersebut masih belum diketahui. Pemantauan status cairan yang sering diperlukan untuk mencegah penipisan volume intravaskular yang menyebabkan berkurangnya perfusi serebral. Dosis bolus intravena 10 atau 20&nbsp;mg furosemid dapat diberikan, kemudian diikuti dengan bolus intravena 2 atau 3% salin hipertonik untuk meningkatkan kadar natrium serum.
*Edema paru - Dosis bolus intravena lambat 40 hingga 80&nbsp;mg furosemid pada 4&nbsp;mg per menit diindikasikan untuk pasien dengan kelebihan cairan dan edema paru. Dosis tersebut dapat diulang setelah 20 menit. Setelah bolus, infus intravena berkelanjutan dapat diberikan pada 5 hingga 10&nbsp;mg per jam. Bagi mereka dengan gangguan ginjal atau gagal jantung berat, hingga 160 hingga 200&nbsp;mg dosis bolus dapat diberikan.
*Hipertensi - Tinjauan sistematis oleh kelompok Hipertensi Cochrane yang menilai efek antihipertensi diuretik ini hanya menemukan sedikit penurunan tekanan darah jika dibandingkan dengan plasebo. Menurut pedoman *Joint National Committee* (JNC-8), pengobatan lini pertama hipertensi adalah diuretik tiazida. Penggunaan diuretik kuat tidak disebutkan dalam pedoman ini.  Sementara itu, menurut pedoman *European Society of Cardiology* (ESC) tahun 2013, diuretik kuat hanya dapat menggantikan diuretik tiazida jika terdapat gangguan ginjal (Kreatinina lebih dari 1,5&nbsp;mg/dL atau estimasi laju filtrasi glomerulus (eGFR) kurang dari 30 mL/menit/1,73 m2 karena kurangnya data hasil kardiovaskular jangka panjang dan regimen dosis yang tepat untuk penggunaannya.

Pedoman KDIGO (Penyakit Ginjal: Meningkatkan Hasil Global) tahun 2012 menyatakan bahwa diuretik tidak boleh digunakan untuk mengobati cedera ginjal akut, kecuali untuk penanganan kelebihan volume. Diuretik belum menunjukkan manfaat apa pun dalam mencegah atau mengobati cedera ginjal akut.

Diuretik juga terkadang digunakan dalam penanganan hiperkalsemia berat yang dikombinasikan dengan rehidrasi yang adekuat.

## Resistensi
Resistensi diuretik didefinisikan sebagai kegagalan diuretik untuk mengurangi retensi cairan (dapat diukur dengan natrium urin yang rendah) meskipun menggunakan dosis obat yang maksimal. Ada berbagai penyebab resistensi terhadap diuretik ini. Setelah periode awal diuresis, akan ada periode "retensi natrium pasca diuretik" di mana laju ekskresi natrium tidak mencapai sebanyak periode diuresis awal. Peningkatan asupan natrium selama periode ini akan mengimbangi jumlah natrium yang diekskresikan, dan dengan demikian menyebabkan resistensi diuretik. Penggunaan diuretik ini yang berkepanjangan juga akan berkontribusi terhadap resistensi melalui "fenomena pengereman". Ini adalah respons fisiologis tubuh terhadap penurunan volume cairan ekstraseluler, di mana sistem renin-angiotensin-aldosteron akan diaktifkan yang mengakibatkan remodeling nefron. Remodeling nefron meningkatkan jumlah sel kontortus distal, sel prinsip, dan sel interkalasi. Sel-sel ini memiliki simporter natrium-klorida di tubulus kontortus distal, saluran natrium epitel, dan pendrin penukar klorida-bikarbonat. Hal ini akan meningkatkan reabsorpsi natrium dan retensi cairan, yang menyebabkan resistensi diuretik. Faktor lainnya termasuk edema usus yang memperlambat penyerapan diuretik kuat oral. Gagal ginjal kronis (CKD) mengurangi laju aliran ginjal, mengurangi pengiriman molekul diuretik ke nefron, membatasi ekskresi natrium dan meningkatkan retensi natrium, yang menyebabkan resistensi diuretik. Obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS) dapat bersaing dengan diuretik ini untuk transporter ion organik, sehingga mencegah molekul diuretik disekresikan ke tubulus kontortus proksimal.

Mereka yang memiliki resistensi diuretik, sindrom kardiorenal, dan disfungsi ventrikel kanan yang parah mungkin memiliki respons yang lebih baik terhadap infus diuretik berkelanjutan. Dosis diuretik disesuaikan untuk menghasilkan 3 hingga 5 liter urin per hari.  Tiazida (blokade simporter natrium-klorida), amilorida (blokade saluran natrium epitel) dan penghambat anhidrase karbonat (blokade penukar klorida-bikarbonat pendrin) telah disarankan untuk melengkapi aksi diuretik ini dalam kasus resistensi tetapi bukti terbatas tersedia untuk mendukung penggunaannya.

## Efek samping
Efek samping yang umum meliputi: hiponatremia, hipokalemia, hipomagnesemia, dehidrasi, hiperurisemia, encok, pusing, hipotensi postural, pingsan. Hilangnya magnesium sebagai akibat dari diuretik daerah lengkung juga telah disarankan sebagai kemungkinan penyebab *pseudogout* (kondrokalsinosis).

Diuretik ini juga dapat memicu gagal ginjal pada pasien yang mengonsumsi OAINS dan *[[penghambat enzim pengubah angiotensin|ACE inhibitor]]* secara bersamaan yang disebut dengan "efek *triple whammy*".

Karena furosemid, torsemid, dan bumetanida secara teknis merupakan obat sulfa, terdapat risiko teoretis bahwa pasien yang sensitif terhadap sulfonamida mungkin sensitif terhadap diuretik ini. Risiko ini dinyatakan pada sisipan kemasan obat. Namun, risiko sebenarnya dari reaksi silang sebagian besar tidak diketahui dan ada beberapa sumber yang membantah keberadaan reaksi silang tersebut. Dalam satu penelitian ditemukan bahwa hanya 10% pasien dengan alergi terhadap sulfonamida antibiotik juga alergi terhadap sulfonamida diuretik, tetapi tidak jelas apakah ini merupakan reaksi silang yang sebenarnya atau sifat rentan terhadap alergi.

Asam etakrinat adalah satu-satunya obat dari kelas ini yang bukan sulfonamida. Obat ini memiliki risiko lebih besar berupa kehilangan pendengaran yang reversibel atau permanen (ototoksisitas), dan memiliki komplikasi yang jelas karena dikaitkan dengan toksisitas gastrointestinal.

## Contoh

## Referensi

## Pranala luar
* Loop Diuretic, from the Family Practice Notebook