Buprenorfin/nalokson

**Buprenorfin/nalokson** adalah obat kombinasi dosis tetap yang mencakup buprenorfin dan nalokson. Obat ini digunakan untuk mengobati gangguan penggunaan opioid, dan mengurangi mortalitas gangguan penggunaan opioid hingga 50% (dengan mengurangi risiko overdosis pada opioid agonis penuh seperti heroin atau fentanil). Obat ini meredakan keinginan untuk menggunakan dan gejala putus obat. Buprenorfin/nalokson tersedia untuk digunakan dalam dua bentuk sediaan yang berbeda, di bawah lidah atau di balik pipi.

Efek sampingnya mungkin termasuk depresi pernapasan (pernapasan menurun), pupil kecil, mengantuk, dan tekanan darah rendah. Risiko overdosis buprenorfin/nalokson (kecuali dikombinasikan dengan zat penenang lainnya) sangat rendah, dan lebih rendah daripada metadon, tetapi orang lebih cenderung menghentikan pengobatan buprenorfin/nalokson daripada metadon. Seperti halnya metadon, buprenorfin adalah pilihan pengobatan selama kehamilan.

Pada dosis yang lebih rendah, buprenorfin menghasilkan efek opioid yang biasa; dosis tinggi di atas tingkat tertentu tidak menghasilkan efek yang lebih besar. Hal ini diyakini menghasilkan risiko overdosis yang lebih rendah daripada beberapa opioid lainnya. Nalokson adalah antagonis opioid yang bersaing dengan dan memblokir efek opioid lain (termasuk buprenorfin) jika diberikan melalui suntikan. Nalokson kurang terserap ketika diminum dan ditambahkan untuk mengurangi risiko penyalahgunaan obat dengan melarutkan obat dan menyuntikkannya. Penyalahgunaan melalui suntikan atau penggunaan di hidung masih terjadi, dan baru-baru ini kemanjuran nalokson dalam mencegah penyalahgunaan melalui suntikan telah dipertanyakan dan sediaan yang mengandung nalokson bahkan bisa jadi kurang aman dibandingkan sediaan yang hanya mengandung buprenorfin. Tingkat penyalahgunaan di AS tampaknya lebih rendah dibandingkan dengan opioid lain.

Formulasi kombinasi ini disetujui untuk penggunaan medis di AS pada tahun 2002, dan di Uni Eropa pada tahun 2017. Versi generiknya disetujui di AS pada tahun 2018.

## Kegunaan medis

Buprenorfin/nalokson digunakan untuk pengobatan gangguan penggunaan opioid. Hasil jangka panjang umumnya lebih baik dengan penggunaan buprenorfin/nalokson dibandingkan upaya menghentikan penggunaan opioid sepenuhnya. Ini termasuk risiko overdosis yang lebih rendah dengan penggunaan obat. Karena afinitas pengikatan yang tinggi dan aktivasi yang rendah pada reseptor opioid, keinginan dan gejala putus opioid berkurang sekaligus mencegah seseorang mabuk dan kambuh pada opioid lain. Kombinasi kedua obat ini lebih disukai daripada buprenorfin saja untuk pengobatan pemeliharaan karena adanya nalokson dalam formulasinya, yang diyakini dapat membantu mencegah penggunaan intravena. Namun, keyakinan bahwa penambahan nalokson memberikan manfaat ini telah dipertanyakan, dan beberapa poster di forum daring terkait narkoba menyatakan bahwa mereka dapat mencapai efek *high* dengan menyuntikkan sediaan buprenorfin meskipun dikombinasikan dengan nalokson.

Buprenorfin/nalokson efektif untuk mengobati ketergantungan opioid dan direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama menurut Institut Penyalahgunaan Narkoba Nasional AS. Obat ini merupakan terapi pemeliharaan yang efektif untuk ketergantungan opioid dan secara umum memiliki efikasi yang serupa dengan metadon. Kedua pengobatan tersebut secara substansial lebih efektif daripada pengobatan berbasis pantang. Mulai Oktober 2023, pemberi resep tidak lagi memerlukan keringanan Undang-Undang Perawatan Kecanduan Narkoba (DATA 2000) untuk meresepkan buprenorfin/nalokson untuk ketergantungan opioid. Semua praktisi yang memiliki registrasi DEA terkini yang mencakup wewenang Jadwal III, sekarang dapat meresepkan buprenorfin untuk gangguan penggunaan opioid dalam praktik mereka jika diizinkan oleh hukum negara bagian yang berlaku. Administrasi Layanan Penyalahgunaan Zat dan Kesehatan Mental mendorong praktisi untuk merawat pasien dalam praktik mereka yang memerlukan perawatan untuk gangguan penggunaan zat. Karena sekarang dapat diresepkan dengan lebih mudah di luar lingkungan kantor (dibandingkan dengan metadon yang memerlukan pusat khusus), buprenorfin/nalokson memungkinkan orang lebih banyak akses ke obat ini dan lebih banyak kebebasan dalam pemberian. Dengan demikian, hal ini juga menimbulkan lebih banyak risiko pada populasi yang rentan ini.  Buprenorfin/nalokson dapat direkomendasikan untuk orang-orang dengan kondisi sosial stabil yang menggunakan opioid dan tidak dapat mengambil obat dari pusat setiap hari, yang memiliki kondisi lain yang memerlukan kunjungan perawatan primer rutin, atau yang memiliki pekerjaan atau kehidupan sehari-hari yang mengharuskan mereka mempertahankan semua kemampuan mereka dan tidak dapat mengonsumsi obat penenang. Buprenorfin/nalokson juga direkomendasikan daripada metadon untuk orang-orang dengan risiko tinggi toksisitas metadon, seperti lansia, mereka yang mengonsumsi benzodiazepin dosis tinggi atau zat penenang lainnya, gangguan penggunaan alkohol bersamaan, orang dengan tingkat toleransi opioid yang lebih rendah, dan yang berisiko tinggi mengalami interval QT yang memanjang. Penggunaan obat ini dalam kombinasi dengan dukungan dan konseling psikososial juga bermanfaat.

### Bentuk yang tersedia
Buprenorfin/nalokson tersedia dalam formulasi sublingual (yaitu, produk yang dilarutkan di bawah lidah).  Tidak ada bukti bahwa formulasi tablet lebih mudah dialihkan dan digunakan dengan cara lain selain yang dimaksudkan oleh pemberi resep dibandingkan dengan formulasi film, atau bahwa formulasi tablet memiliki risiko lebih tinggi untuk tertelan secara tidak sengaja oleh anak-anak. Ada berbagai perbedaan farmakokinetik antara formulasi sublingual.

## Kontraindikasi
Kontraindikasinya meliputi gangguan pernapasan atau hati yang parah dan alkoholisme akut. Terdapat laporan terbatas mengenai reaksi silang dengan opioid, tetapi hanya kemungkinan. Depresi serius pada sistem saraf pusat (SSP) dan pernapasan juga dapat terjadi dengan penggunaan bersamaan depresan SSP, mengonsumsi alkohol, atau faktor penekan SSP lainnya saat menggunakan buprenorfin/nalokson.

## Efek samping
Efek sampingnya mirip dengan buprenorfin dan opioid lainnya. Selain itu, nalokson dapat menyebabkan gejala putus zat pada orang yang mengalami ketergantungan kimia terhadap opioid. Efek samping yang paling umum (diurutkan dari yang paling umum hingga yang paling jarang) dari tablet sublingual meliputi sakit kepala, sindrom putus zat opioid, nyeri, mual, peningkatan keringat, dan kesulitan tidur. Efek samping yang paling umum terlihat dalam formulasi film adalah nyeri lidah, penurunan sensasi dan kemerahan di mulut, sakit kepala, mual, muntah, keringat berlebih, sembelit, tanda dan gejala putus zat opioid, kesulitan tidur, nyeri, dan pembengkakan pada ekstremitas.  Pasca-persetujuan, efek samping buprenorfin/nalokson yang paling sering dilaporkan dalam bentuk strip sublingual adalah edema perifer, stomatitis, glossitis, lepuhan mulut, dan seriawan (sariawan). Penggunaan buprenorfin/nalokson juga dapat meningkatkan risiko timbulnya masalah gigi tertentu (termasuk karies gigi dan kehilangan gigi).

Buprenorfin/nalokson memiliki profil efek samping yang lebih ringan daripada metadon dan efek pernapasan yang terbatas, karena efek agonis/antagonisnya. Namun, buprenorfin/nalokson mungkin kurang aman daripada metadon pada orang dengan penyakit hati yang stabil karena dapat meningkatkan enzim hati.

### Ketergantungan dan putus obat
Jika dikonsumsi secara berlebihan, buprenorfin/nalokson dapat menyebabkan gejala disforik pada orang yang tidak mengalami ketergantungan/toleran opioid karena buprenorfin merupakan agonis opioid parsial. Formulasi sublingual dari kombinasi buprenorfin/nalokson dirancang untuk mengurangi potensi penyuntikan obat dibandingkan dengan buprenorfin saja. Jika kombinasi ini dikonsumsi secara sublingual, sesuai petunjuk, penambahan nalokson tidak mengurangi efek buprenorfin. Ketika seseorang yang mengalami ketergantungan opioid melarutkan dan menyuntikkan tablet kombinasi sublingual, efek putus obat diyakini dapat dipicu karena bioavailabilitas parenteral nalokson yang tinggi. Namun, efikasi nalokson dalam mencegah penyalahgunaan melalui suntikan baru-baru ini dipertanyakan dan sediaan yang mengandung nalokson bahkan bisa jadi kurang aman dibandingkan sediaan yang hanya mengandung buprenorfin. Meskipun mekanisme ini dapat berfungsi untuk mencegah injeksi intravena, formulasi Suboxone masih dapat menghasilkan "rasa senang" agonis opioid jika digunakan secara sublingual oleh orang yang tidak mengalami ketergantungan, sehingga menyebabkan ketergantungan opioid.

## Interaksi
Efek sedatif/narkotik buprenorfin ditingkatkan oleh zat sedatif lain seperti opioid lain, benzodiazepin, antihistamin generasi pertama, alkohol, dan antipsikotik. Opioid, terutama benzodiazepin, juga meningkatkan risiko depresi pernapasan yang berpotensi mematikan.

Penghambat kuat enzim hati CYP3A4, seperti ketokonazol, meningkatkan konsentrasi buprenorfin secara moderat; pengimbas CYP3A4 secara teoretis dapat menurunkan konsentrasi buprenorfin.

## Farmakologi

### Mekanisme kerja
Buprenorfin berikatan kuat dengan reseptor opioid dan bertindak sebagai obat pereda nyeri di sistem saraf pusat (SSP). Buprenorfin berikatan dengan reseptor μ-opioid dengan afinitas tinggi, yang menghasilkan efek analgesik di SSP. Buprenorfin merupakan agonis reseptor μ-opioid parsial dan antagonis reseptor κ-opioid lemah. Sebagai agonis parsial, buprenorfin berikatan dan mengaktifkan reseptor opioid, tetapi hanya memiliki efikasi parsial pada reseptor relatif terhadap agonis penuh, bahkan pada okupansi reseptor maksimal. Dengan demikian, sangat cocok untuk mengobati ketergantungan opioid, karena menghasilkan efek yang lebih ringan pada reseptor opioid dengan ketergantungan yang lebih rendah dan potensi membentuk kebiasaan.

Nalokson adalah antagonis opioid murni yang bersaing dengan molekul opioid di SSP dan mencegahnya mengikat reseptor opioid. Afinitas pengikatan nalokson tertinggi untuk reseptor μ-opioid, kemudian reseptor δ-opioid, dan terendah untuk reseptor κ-opioid. Nalokson memiliki bioavailabilitas yang buruk, dan cepat dinonaktifkan setelah pemberian oral. Ketika disuntikkan, ia memberikan efek penuhnya.

Prinsip di balik fungsinya sebagai pencegah adalah sebagai berikut: ketika diminum secara sublingual sesuai resep, efek buprenorfin pada reseptor opioid mendominasi, sementara efek nalokson dapat diabaikan karena penyerapan oral yang rendah. Namun, ketika seseorang mencoba menyalahgunakan obat ini, baik melalui suntikan maupun inhalasi, nalokson dimaksudkan untuk bertindak sebagai antagonis dan mengurangi efek euforia opioid atau bahkan memicu gejala putus obat pada mereka yang bergantung pada opioid. Hal ini membantu mengurangi potensi penyimpangan dari tujuan penggunaan yang ditentukan oleh dokter dibandingkan dengan buprenorfin, meskipun tidak menghilangkannya. Salah satu alasan mengapa nalokson mungkin memiliki efikasi yang terbatas sebagai pencegah penyalahgunaan adalah karena buprenorfin berikatan lebih erat dengan reseptor mu-opioid dibandingkan nalokson.

### Farmakokinetik
Terdapat sedikit perbedaan dalam farmakokinetik antara berbagai produk buprenorfin/nalokson sublingual. Perbedaan ini mungkin memerlukan perubahan dosis ketika seseorang beralih dari satu produk ke produk lainnya. Tablet film sublingual buprenorfin/nalokson (contohnya merek Suboxone) mencapai konsentrasi plasma maksimum buprenorfin (C<sub>max</sub>) dan area di bawah kurva (AUC, ukuran paparan obat total) yang lebih tinggi daripada tablet sublingual buprenorfin/nalokson asli pada dosis yang sama. Misalnya, pada dosis buprenorfin/nalokson 8 mg/2 mg, Cmax buprenorfin setelah dosis tunggal formulasi tablet asli adalah sekitar 3 ng/mL sedangkan formulasi film 8 mg/2 mg adalah sekitar 3,55 ng/mL. Tablet sublingual merek Zubsolv memiliki bioavailabilitas buprenorfin yang lebih tinggi daripada tablet sublingual asli, sedangkan tablet film bukal merek Bunavail memiliki bioavailabilitas tertinggi.[19]  Misalnya, dosis tunggal Bunavail 4,2 mg/0,7 mg mencapai Cmax sekitar 3,41 ng/mL.

#### Buprenorfin
Buprenorfin dimetabolisme oleh hati, terutama melalui isoenzim sitokrom P450 (CYP) CYP3A4, menjadi norbuprenorfin. Glukuronidasi buprenorfin terutama dilakukan oleh UDP-glukuronosiltransferase (UGT) UGT1A1 dan UGT2B7, sementara norbuprenorfin diglukuronidasi oleh UGT1A1 dan UGT1A3. Glukuronida ini kemudian dieliminasi terutama melalui ekskresi ke dalam empedu. Waktu paruh eliminasi buprenorfin adalah 20 hingga 73 jam (rata-rata 37 jam). Karena eliminasi utamanya melalui hati, tidak ada risiko akumulasi pada orang dengan masalah ginjal.

#### Nalokson
Nalokson diinaktivasi secara ekstensif oleh metabolisme lintas pertama di hati, yang berarti bahwa penggunaan buprenorfin/nalokson sesuai resep tidak akan menyebabkan nalokson aktif dalam darah (yang, sebagai antagonis opioid, akan membalikkan efek buprenorfin atau opioid lainnya).

## Masyarakat dan budaya
### Biaya
Meskipun biaya obat buprenorfin/nalokson lebih tinggi daripada buprenorfin saja, sebuah analisis memperkirakan biaya keseluruhannya akan lebih rendah di Amerika Serikat karena risiko penyalahgunaan yang lebih rendah.

### Akses di Amerika Serikat
Sebelum Undang-Undang Perawatan Kecanduan Narkoba tahun 2000 (DATA), dokter tidak diizinkan meresepkan narkotika untuk mengobati ketergantungan opioid. Orang dengan ketergantungan narkotika harus pergi ke klinik terdaftar untuk mendapatkan perawatan. Dengan DATA, Suboxone menjadi obat pertama yang disetujui untuk perawatan ketergantungan opioid di klinik. Dengan demikian, Suboxone telah banyak digunakan sebagai pengganti metadon karena dapat diresepkan oleh dokter di klinik mereka, sementara metadon hanya dapat diberikan di pusat rehabilitasi kecanduan khusus, yang jumlahnya terbatas, sehingga seringkali menyulitkan akses. Mengintegrasikan Perawatan Berbantuan Obat ke dalam praktik perawatan primer rawat jalan meningkatkan akses pasien terhadap Suboxone. Beberapa dokter juga memimpin gerakan untuk mulai meresepkannya di luar unit gawat darurat (UGD), karena beberapa penelitian kecil menunjukkan bahwa Suboxone yang diinisiasi UGD efektif untuk orang yang lebih mungkin untuk tetap menjalani perawatan kecanduan dibandingkan dengan mereka yang dirujuk ke program perawatan kecanduan atau mereka yang hanya menerima intervensi singkat di departemen tersebut.

Akses ke Suboxone dapat dibatasi karena persyaratan otorisasi sebelumnya yang bervariasi di berbagai perusahaan asuransi. Otorisasi sebelumnya digunakan oleh perusahaan asuransi untuk membatasi penggunaan obat-obatan tertentu dengan mewajibkan persetujuan sebelum perusahaan asuransi akan membayarnya. Hal ini dapat memengaruhi akses finansial dan kepatuhan seseorang. Akses finansial ditentukan melalui persetujuan otorisasi sebelumnya, yang harus diminta oleh pemberi resep sebelum orang tersebut dapat memulai pengobatan. Waktu yang dibutuhkan untuk mendapatkan persetujuan dapat menunda orang tersebut untuk memulai pengobatan. Proses otorisasi sebelumnya juga dapat memengaruhi kepatuhan karena persetujuan diperlukan untuk setiap resep. Hal ini menimbulkan potensi kesenjangan dalam pengobatan dan gejala putus obat saat orang tersebut menunggu persetujuan. Beberapa perusahaan asuransi, serta Medicaid di berbagai negara bagian, telah menghapus penggunaan otorisasi sebelumnya untuk Suboxone dalam upaya untuk meningkatkan akses terhadap pengobatan ini.

### Kontroversi
Pada bulan Juli 2019, perusahaan Britania Raya Reckitt Benckiser Group (RB Group) dan entitas afiliasinya saat ini/sebelumnya (terutama Indivior, yang memisahkan diri dari RB Group pada tahun 2014) mencapai kesepakatan dengan Departemen Kehakiman Amerika Serikat (DOJ) terkait penjualan dan pemasaran merek dagang Suboxone. Perjanjian non-penuntutan ini melibatkan RB Group yang membayar hingga $1,4 miliar; pembayaran penyelesaian terbesar dalam sejarah AS yang melibatkan obat golongan opioid. Rekor ini dilampaui pada bulan Oktober 2020, ketika Purdue Pharma mencapai penyelesaian sebesar $8 miliar untuk klaim yang terkait dengan cedera dan kematian yang disebabkan oleh epidemi opioid, yang mencakup denda pidana, penyitaan, dan ganti rugi perdata. Kasus tahun 2019 tersebut menuduh perilaku anti-persaingan oleh RB Group dan Indivior sehubungan dengan berakhirnya eksklusivitas peraturan mereka untuk tablet sublingual Suboxone. DOJ menuduh bahwa RB Group dan Indivior menggunakan skema product *hopping* (ketika sebuah perusahaan menghentikan produksi suatu produk setelah berakhirnya eksklusivitas peraturan demi produk lain yang masih memiliki eksklusivitas peraturan untuk mencegah persaingan produsen generik) dengan salah mengartikan bahwa formulasi film sublingual Suboxone lebih aman daripada formulasi tablet sublingual karena "anak-anak lebih kecil kemungkinannya untuk secara tidak sengaja terpapar pada produk film". Tidak ada bukti ilmiah untuk klaim tersebut. Perusahaan tersebut juga mengajukan keluhan kepada FDA, menyatakan kekhawatirannya bahwa tablet sublingual buprenorfin/nalokson (produk yang sebelumnya mereka produksi) tidak aman, dan meminta agar permohonan persetujuan regulasi produk generik oleh perusahaan farmasi lain (pesaing mereka) ditolak oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS.

## Referensi