PCSK9

**Proprotein konvertase subtilisin/keksin tipe 9** (disingkat **PCSK9**) adalah enzim yang dikodekan oleh gen *PCSK9* pada manusia di kromosom 1. Ini merupakan anggota ke-9 dari keluarga protein proprotein konvertase yang mengaktifkan protein lain. Gen serupa (ortolog) ditemukan di banyak tempat. Seperti banyak protein, PCSK9 tidak aktif ketika pertama kali disintesis karena sebagian rantai peptida menghalangi aktivitasnya; proprotein konvertase menghilangkan bagian itu untuk mengaktifkan enzim. Gen *PCSK9* juga mengandung salah satu dari 27 lokus yang terkait dengan peningkatan risiko penyakit jantung koroner.

PCSK9 diekspresikan secara luas di banyak jaringan dan jenis sel. PCSK9 mengikat dan mendegradasi reseptor untuk partikel lipoprotein densitas rendah (LDL), yang biasanya mengangkut 3.000 hingga 6.000 molekul lemak (termasuk kolesterol) per partikel, di dalam cairan ekstraseluler. Reseptor LDL (LDLR), pada membran hati dan sel lainnya, mengikat dan memulai penyerapan partikel LDL dari cairan ekstraseluler ke dalam sel dan menargetkan kompleks tersebut ke lisosom untuk dihancurkan. Jika PCSK9 diblokir, kompleks LDL-LDLR terpisah selama pengangkutan, dengan LDL dicerna di lisosom, tetapi LDLR malah didaur ulang kembali ke permukaan sel, dan dengan demikian mampu menghilangkan partikel LDL tambahan dari cairan ekstraseluler. Oleh karena itu, memblokir PCSK9 dapat menurunkan konsentrasi partikel LDL dalam darah.

PCSK9 memiliki kepentingan medis karena berperan dalam homeostasis lipoprotein. Agen yang memblokir PCSK9 dapat menurunkan konsentrasi partikel LDL. Dua penghambat PCSK9 pertama yakni alirokumab dan evolokumab disetujui sebagai suntikan sekali setiap dua minggu oleh FDA pada tahun 2015 untuk menurunkan konsentrasi partikel LDL ketika statin dan obat lain tidak cukup efektif atau tidak ditoleransi dengan baik. Biaya obat-obatan baru ini pada tahun 2015 adalah $14.000 per tahun dengan harga eceran penuh, dinilai kurang efektif dari segi biaya oleh beberapa pihak. Meskipun obat-obatan ini diresepkan oleh banyak dokter, pembayaran untuk resep sering ditolak oleh penyedia asuransi. Akibatnya, produsen farmasi menurunkan harga obat-obatan ini.

## Sejarah
Pada Februari 2003, Nabil Seidah dan Jae Byun, seorang ilmuwan di Institut Penelitian Klinis Montreal di Kanada, menemukan proprotein konvertase manusia baru, yang gennya terletak pada lengan pendek kromosom 1. Sementara itu, sebuah laboratorium yang dipimpin oleh Catherine Boileau di Rumah Sakit Necker-Enfants Malades di Paris telah mengikuti keluarga dengan hiperkolesterolemia familial, suatu kondisi genetik yang dalam 90% kasus menyebabkan penyakit jantung koroner (studi FRAMINGHAM) dan dalam 60% kasus dapat menyebabkan kematian dini; mereka telah mengidentifikasi mutasi pada kromosom 1 yang dibawa oleh beberapa keluarga ini, tetapi belum dapat mengidentifikasi gen yang relevan. Laboratorium-laboratorium tersebut bekerja sama dan pada akhir tahun menerbitkan karya mereka, yang menghubungkan mutasi pada gen tersebut, yang sekarang diidentifikasi sebagai PCSK9, dengan kondisi tersebut. Dalam makalah mereka, mereka berspekulasi bahwa mutasi tersebut mungkin membuat gen menjadi terlalu aktif. Pada tahun yang sama, para peneliti di Universitas Rockefeller dan Universitas Pusat Medis Barat Daya Texas telah menemukan protein yang sama pada mencit, dan telah menemukan jalur baru yang mengatur kolesterol LDL di mana PCSK9 terlibat, dan segera menjadi jelas bahwa mutasi yang diidentifikasi di Prancis menyebabkan aktivitas PCSK9 yang berlebihan, dan dengan demikian penghapusan reseptor LDL yang berlebihan, sehingga orang yang membawa mutasi tersebut memiliki kolesterol LDL yang terlalu tinggi. Sementara itu, Helen H. Hobbs dan Jonathan Cohen di UT-Southwestern telah mempelajari orang-orang dengan kolesterol yang sangat tinggi dan sangat rendah, dan telah mengumpulkan sampel DNA. Dengan pengetahuan baru tentang peran PCSK9 dan lokasinya dalam genom, mereka mengurutkan wilayah yang relevan dari kromosom 1 pada orang dengan kolesterol sangat rendah dan mereka menemukan mutasi nonsens pada gen tersebut, sehingga memvalidasi PCSK9 sebagai target biologis untuk penemuan obat.

Pada Juli 2015, FDA menyetujui obat penghambat PCSK9 pertama untuk penggunaan medis.

## Struktur
### Gen
Gen *PCSK9* terletak pada kromosom 1 di pita 1p32.3 dan mencakup 15 ekson. Gen ini menghasilkan dua isoform melalui penyambungan alternatif.

### Protein

*PCSK9* adalah anggota keluarga peptidase S8.

Struktur PCSK9 yang telah dipecahkan mengungkapkan empat komponen utama dalam protein pra-proses: peptida sinyal (residu 1-30), prodomain N-terminal (residu 31–152), domain katalitik (residu 153–425), dan domain C-terminal (residu 426–692); yang selanjutnya dibagi menjadi tiga modul. Prodomain N-terminal memiliki struktur kristal yang fleksibel dan bertanggung jawab untuk mengatur fungsi PCSK9 dengan berinteraksi dengan dan memblokir domain katalitik, yang sebaliknya mengikat domain pengulangan seperti faktor pertumbuhan epidermal A (EGF-A) dari LDLR. Sementara penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa domain C-terminal tidak terlibat dalam pengikatan LDLR, sebuah penelitian baru-baru ini oleh Du *et al.* menunjukkan bahwa domain C-terminal memang mengikat LDLR. Sekresi PCSK9 sebagian besar bergantung pada *autocleavage* peptida sinyal dan prodomain N-terminal, meskipun prodomain N-terminal mempertahankan asosiasinya dengan domain katalitik.  Secara khusus, residu 61–70 di prodomain N-terminal sangat penting untuk *autoprocessing*nya.

## Fungsi
## Penghambat

## Referensi

## Bacaan lanjutan

* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

## Pranala luar
*