Lovastatin

**Lovastatin** adalah obat golongan statin untuk mengobati kolesterol darah tinggi dan mengurangi risiko penyakit kardiovaskular. Penggunaannya dianjurkan bersamaan dengan perubahan gaya hidup. Obat ini digunakan dengan cara diminum.

Efek samping yang umum termasuk diare, sembelit, sakit kepala, nyeri otot, ruam, dan sulit tidur. Efek samping yang serius mungkin termasuk masalah hati, kerusakan otot, dan gagal ginjal. Penggunaan selama kehamilan dapat membahayakan bayi, dan penggunaan selama menyusui tidak dianjurkan. Obat ini bekerja dengan mengurangi kemampuan hati untuk memproduksi kolesterol dengan menghalangi enzim HMG-CoA reduktase.

Lovastatin dipatenkan pada tahun 1979 dan disetujui untuk penggunaan medis pada tahun 1987. Obat ini tercantum dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia. Obat ini tersedia sebagai obat generik.

## Sejarah

Mevastatin dan lovastatin, produk alami dengan efek penghambatan kuat pada HMG-CoA reduktase, ditemukan pada tahun 1970-an, dan mulai dikembangkan secara klinis sebagai obat potensial untuk menurunkan kolesterol LDL.

Pada tahun 1982, beberapa penelitian klinis skala kecil terhadap lovastatin, produk alami turunan poliketida yang diisolasi dari *Aspergillus terreus*, dilakukan pada pasien berisiko sangat tinggi, yang menunjukkan penurunan kolesterol LDL yang dramatis, dengan sangat sedikit efek samping. Setelah penelitian keamanan hewan tambahan dengan lovastatin tidak menunjukkan toksisitas seperti yang diduga terkait dengan mevastatin, penelitian klinis dilanjutkan.

Uji coba skala besar mengonfirmasi keefektifan lovastatin. Tolerabilitas yang diamati terus menunjukkan hasil yang sangat baik, dan lovastatin disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat pada tahun 1987. Lovastatin adalah statin pertama yang disetujui oleh FDA.

Lovastatin juga diproduksi secara alami oleh jamur tingkat tinggi tertentu, seperti *Pleurotus ostreatus* (jamur tiram) dan jamur lain dalam genus *[[Pleurotus]]* spp. yang berkerabat dekat. Penelitian tentang efek jamur tiram dan ekstraknya terhadap kadar kolesterol hewan laboratorium telah dilakukan secara ekstensif, meskipun efeknya telah dibuktikan pada sejumlah kecil subjek manusia.

Pada tahun 1998, FDA melarang penjualan suplemen makanan yang berasal dari beras angkak, yang secara alami mengandung lovastatin, dengan alasan bahwa produk yang mengandung agen resep memerlukan persetujuan obat. Hakim Dale A. Kimball dari Pengadilan Distrik Amerika Serikat untuk Distrik Utah, mengabulkan mosi yang diajukan oleh produsen Cholestin, Pharmanex, bahwa larangan yang dikeluarkan lembaga tersebut melanggar Undang-Undang Kesehatan dan Pendidikan Suplemen Makanan tahun 1994 karena produk tersebut dipasarkan sebagai suplemen makanan, bukan obat.

Tujuannya adalah untuk menurunkan kadar kolesterol berlebih ke jumlah yang konsisten dengan pemeliharaan fungsi tubuh normal. Kolesterol disintesis secara biologis dalam serangkaian lebih dari 25 reaksi enzimatik terpisah yang awalnya melibatkan tiga kondensasi unit asetil-CoA berturut-turut untuk membentuk senyawa enam karbon 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A (HMG CoA). Ini direduksi menjadi mevalonat dan kemudian diubah dalam serangkaian reaksi menjadi isoprena yang merupakan blok pembangun skualena, prekursor langsung sterol, yang disiklisasi menjadi lanosterol (sterol termetilasi) dan selanjutnya dimetabolisme menjadi kolesterol. Sejumlah upaya awal untuk memblokir sintesis kolesterol menghasilkan agen yang menghambat jalur biosintesis antara lanosterol dan kolesterol di akhir. Langkah pembatas laju utama dalam jalur tersebut berada pada tingkat enzim mikrosomal yang mengkatalisis konversi HMG CoA menjadi asam mevalonat, dan telah dianggap sebagai target utama untuk intervensi farmakologis selama beberapa tahun.

HMG CoA reduktase terjadi di awal jalur biosintesis dan merupakan salah satu langkah pertama yang berkomitmen untuk formulasi kolesterol. Penghambatan enzim ini dapat menyebabkan akumulasi HMG CoA, zat antara yang larut dalam air yang kemudian dapat dengan mudah dimetabolisme menjadi molekul yang lebih sederhana. Penghambatan reduktase ini akan menyebabkan akumulasi zat antara lipofilik dengan cincin sterol formal.

Lovastatin adalah penghambat spesifik pertama HMG CoA reduktase yang menerima persetujuan untuk pengobatan hiperkolesterolemia. Terobosan pertama dalam upaya untuk menemukan penghambat HMG CoA reduktase yang kuat, spesifik, dan kompetitif terjadi pada tahun 1976, ketika Endo *et al.* melaporkan penemuan mevastatin, metabolit jamur yang sangat fungsional, diisolasi dari kultur *Penicillium citrium*.

### Biosintesis

Biosintesis lovastatin terjadi melalui jalur poliketida sintase (PKS) tipe I yang berulang. Enam gen yang mengkode enzim yang penting untuk biosintesis lovastatin adalah lovB, lovC, lovA, lovD, lovG, dan lovF. Sintesis dihidromonakolin L memerlukan total 9-malonil Coa. Ia berlanjut dalam jalur PKS hingga mencapai **(E)** heksaketida, di mana ia mengalami sikloadisi Diels-Alder untuk membentuk cincin yang menyatu. Setelah siklisasi, ia berlanjut melalui jalur PKS hingga mencapai **(I)** nonaketida, yang kemudian mengalami pelepasan dari LovB melalui tioesterase yang dikodekan oleh LovG. Dihidromonacolin L **(J)** kemudian mengalami oksidasi dan dehidrasi melalui oksigenase sitokrom P450 yang dikodekan oleh LovA untuk memperoleh monakolin J, **(L)**. Domain MT dari lovB aktif dalam konversi **(B)** menjadi **(C)** saat mentransfer gugus metil dari S-adenosil-L-metionina (SAM) ke tetraketida (C). Karena LovB mengandung domain ER yang tidak aktif, LovC diperlukan pada langkah-langkah tertentu untuk memperoleh produk yang direduksi sepenuhnya. Organisasi domain LovB, LovC, LovG, dan LovF ditunjukkan pada Gambar 2. Domain ER yang tidak aktif dari lovB ditunjukkan dengan oval, dan tempat LovC bertindak dalam trans ke LovB ditunjukkan dengan kotak merah.

Dalam jalur paralel, rantai samping diketida lovastatin disintesis oleh enzim sintase poliketida tipe I yang sangat mereduksi lainnya yang dikodekan oleh LovF. Terakhir, rantai samping, 2-metilbutirat **(M)** diikat secara kovalen ke gugus hidroksi C-8 dari monakolin J **(L)** oleh transesterase yang dikodekan oleh LovD untuk membentuk lovastatin.

### Sintesis total
Sebagian besar pekerjaan dalam sintesis lovastatin dilakukan oleh M. Hirama pada tahun 1980-an..
 Hirama mensintesis mevastatin dan menggunakan salah satu zat antara untuk mengikuti jalur yang berbeda untuk mendapatkan lovastatin. Urutan sintesis ditunjukkan dalam skema di bawah ini. γ-lakton disintesis menggunakan metodologi Yamada dimulai dengan asam glutamat. Pembukaan lakton dilakukan menggunakan litium metoksida dalam metanol dan kemudian sililasi untuk menghasilkan campuran yang dapat dipisahkan dari lakton awal dan eter silil. Eter silil pada hidrogenolisis diikuti oleh oksidasi Collins menghasilkan aldehida. Persiapan stereoselektif (E,E)-diena dilakukan dengan penambahan anion trans-krotil fenil sulfon, diikuti oleh pendinginan dengan Ac<sub>2</sub>O dan eliminasi reduktif sulfon asetat berikutnya. Kondensasi ini dengan anion litium dimetil metilfosfonat menghasilkan senyawa 1. Senyawa 2 disintesis seperti yang ditunjukkan dalam skema dalam prosedur sintesis. Senyawa 1 dan 2 kemudian digabungkan menggunakan 1,3 eq natrium hidrida dalam THF diikuti oleh refluks dalam klorobenzena selama 82 jam di bawah nitrogen untuk mendapatkan enon 3.

Reaksi organik sederhana digunakan untuk mendapatkan lovastatin seperti yang ditunjukkan dalam skema.

Image:Cholesterolbiosynthesis.png|Jalur biosintesis kolesterol
Image:Hmg-reductase.png|Reaksi reduktase HMG CoA
Image:Biosynthesis-dielsalder.png|Biosintesis menggunakan siklisasi yang dikatalisis Diels-Alder
Image:Biosynthesis-lovd.png|Biosintesis menggunakan asiltransferase spesifik luas
Image:Totalsynthesis1.png|Sintesis senyawa 1 dan 2
Image:Totalsynthesis2.png|Sintesis lovastatin lengkap


## Kegunaan dalam medis
Kegunaan utama lovastatin adalah untuk pengobatan dislipidemia dan pencegahan penyakit kardiovaskular. Obat ini dianjurkan untuk digunakan hanya setelah tindakan lain seperti diet, olahraga, dan penurunan berat badan.

## Efek samping
Lovastatin biasanya ditoleransi dengan baik, dengan efek samping yang paling umum, dalam urutan frekuensi yang menurun: peningkatan kreatin fosfokinase, flatulensi, nyeri perut, sembelit, diare, mialgia, mual, dispepsia, kelemahan, penglihatan kabur, ruam, pusing dan kram otot. Seperti semua obat statin, kadang-kadang dapat menyebabkan miopati, hepatotoksisitas (kerusakan hati), dermatomiositis atau rabdomiolisis. Obat ini dapat mengancam jiwa jika tidak dikenali dan diobati tepat waktu, jadi nyeri otot atau kelemahan yang tidak dapat dijelaskan saat menggunakan lovastatin harus segera diberitahukan kepada dokter yang meresepkan. Efek samping lain yang tidak umum yang harus segera dilaporkan ke dokter yang meresepkan atau layanan medis darurat meliputi:
*nyeri otot, nyeri tekan, atau kelemahan
*kekurangan energi
*kelemahan
*demam
*urin berwarna gelap
*jaundis: menguningnya kulit atau mata
*nyeri di bagian kanan atas perut
*mual
*perdarahan atau memar yang tidak biasa
*kehilangan selera makan
*gejala seperti flu
*ruam
*gatal-gatal
*urtikaria
*kesulitan bernapas atau menelan
*pembengkakan pada wajah, tenggorokan, lidah, bibir, mata, tangan, kaki, pergelangan kaki, atau tungkai bawah
*suara serak

Efek samping yang kurang serius ini tetap harus dilaporkan jika terus berlanjut atau bertambah parah:
*sembelit
*kehilangan memori atau pelupa
*konfusi

### Kontraindikasi
Kontraindikasinya meliputi kehamilan, menyusui, dan penyakit hati. Lovastatin dikontraindikasikan selama kehamilan (Kategori Kehamilan X); Obat ini dapat menyebabkan cacat lahir seperti kelainan tulang atau gangguan belajar. Karena potensinya untuk mengganggu metabolisme lipid bayi, lovastatin tidak boleh dikonsumsi saat menyusui. Pasien dengan penyakit hati juga tidak boleh mengonsumsi lovastatin.

## Interaksi
Seperti halnya atorvastatin, simvastatin, dan obat statin lain yang dimetabolisme melalui CYP3A4; meminum jus jeruk limau gedang selama terapi lovastatin dapat meningkatkan risiko efek samping. Komponen jus jeruk limau gedang, yakni flavonoid naringin atau furanokumarin bergamottin, menghambat CYP3A4 secara *[[in vitro]]*, dan dapat menjelaskan efek *[[in vivo]]* dari konsentrat jus jeruk bali yang menurunkan pembersihan metabolik lovastatin, dan meningkatkan konsentrasi plasmanya.

## Mekanisme kerja
Lovastatin adalah penghambat 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A reduktase (HMG-CoA reduktase), enzim yang mengkatalisis konversi HMG-CoA menjadi mevalonat. Mevalonat adalah blok penyusun yang dibutuhkan untuk biosintesis kolesterol, dan lovastatin mengganggu produksinya dengan bertindak sebagai penghambat kompetitif reversibel untuk HMG-CoA, yang mengikat HMG-CoA reduktase. Lovastatin adalah bakal obat, lakton tidak aktif dalam bentuk aslinya, bentuk cincin tertutup gama-lakton tempat obat ini diberikan, dihidrolisis *in vivo* menjadi bentuk cincin terbuka asam β-hidroksi; yang merupakan bentuk aktif.

Lovastatin dan statin lainnya telah dipelajari untuk efek kemopreventif dan kemoterapinya. Tidak ada efek seperti itu yang terlihat dalam penelitian awal. Penelitian yang lebih baru mengungkapkan beberapa efek kemopreventif dan terapeutik untuk jenis kanker tertentu, terutama dalam kombinasi statin dengan obat antikanker lainnya. Kemungkinan besar efek ini dimediasi oleh sifat statin untuk mengurangi aktivitas proteasom, yang menyebabkan akumulasi penghambat kinase dependen siklin p21 dan p27, dan selanjutnya penangkapan fase G1, seperti yang terlihat pada sel-sel dari garis kanker yang berbeda.

## Masyarakat dan budaya
### Sumber alami
Lovastatin adalah senyawa alami yang ditemukan dalam konsentrasi rendah pada makanan seperti jamur tiram, beras angkak, dan teh Pu-erh.

### Merek
Mevacor, Advicor (sebagai kombinasi dengan niasin), Altocor, Altoprev

### Kegunaan lain
Dalam fisiologi tanaman, lovastatin terkadang digunakan sebagai penghambat biosintesis sitokinin.

## Referensi