Eritropoiesis

**Eritropoiesis** (dari bahasa Yunani ἐρυθρός, *erythros*, yang berarti "merah"; dan ποίησις, *poiēsis*, yang berarti "penciptaan", "produksi", atau "pembuatan") adalah proses yang menghasilkan sel darah merah (eritrosit), yaitu perkembangan dari sel induk eritropoietik menjadi sel darah merah matang.

Proses ini dirangsang oleh penurunan O2 dalam sirkulasi yang dideteksi oleh ginjal, yang kemudian mengeluarkan hormon eritropoietin. Hormon ini merangsang proliferasi dan diferensiasi prekursor sel darah merah, yang mengaktifkan peningkatan eritropoiesis di jaringan hematopoietik, yang pada akhirnya menghasilkan sel darah merah (eritrosit). Pada masa nifas burung, mamalia pascanatal, dan manusia, hal ini biasanya terjadi di dalam sumsum tulang merah. Pada janin awal, eritropoiesis terjadi di sel mesodermal kantung kuning telur. Pada bulan ketiga atau keempat, eritropoiesis berpindah ke hati. Setelah tujuh bulan, eritropoiesis terjadi di sumsum tulang. Peningkatan tingkat aktivitas fisik dapat menyebabkan peningkatan eritropoiesis. Namun pada manusia dengan penyakit tertentu dan pada beberapa hewan, eritropoiesis juga terjadi di luar sumsum tulang, di dalam limpa atau hati, yang disebut "eritropoiesis ekstramedular".

Sumsum tulang pada dasarnya semua tulang menghasilkan sel darah merah hingga seseorang berusia sekitar lima tahun. Tulang kering dan tulang paha berhenti menjadi tempat penting hemopoesis sekitar usia 25 tahun; tulang punggung, tulang dada, panggul, tulang rusuk, dan tulang kranial terus menghasilkan sel darah merah sepanjang hidup. Hingga usia 20 tahun, sel darah merah diproduksi dari sumsum tulang merah semua tulang (tulang panjang dan semua tulang pipih). Setelah usia 20 tahun, sel darah merah diproduksi dari tulang membran seperti tulang belakang, tulang dada, tulang rusuk, tulang belikat, dan tulang iliaka. Setelah usia 20 tahun, batang tulang panjang menjadi sumsum tulang kuning karena pengendapan lemak dan kehilangan fungsi eritropoietik.

Perbandingan produksi eritrosit oleh garis sel induk sumsum tulang dari donor dewasa tua dan muda tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan. Temuan ini menyiratkan bahwa sedikit atau tidak ada kapasitas proliferatif sel induk eritropoietik yang habis selama masa hidup berfungsi normal.

## Diferensiasi Eritrosit

Dalam proses pematangan sel darah merah, sel mengalami serangkaian diferensiasi. Tahapan perkembangan berikut semuanya terjadi di dalam sumsum tulang:
#Proses dimulai dengan hemositoblas, juga dikenal sebagai sel punca hematopoietik multipoten. Sel-sel ini beregenerasi secara independen, dan proses di mana mereka memutuskan untuk berkomitmen menjadi sel darah merah dibandingkan jenis sel darah lainnya diperkirakan diatur oleh faktor transkripsi yang mengaktifkan gen, yang diperlukan untuk menjadi sel darah merah.
#Hemositoblas kemudian menjadi sel progenitor multipoten.
#Sel progenitor multipoten dapat menjadi progenitor mieloid umum (CMP) atau progenitor limfoid umum (CLP).  CMP adalah sel-sel yang kemudian berkembang menjadi sel darah merah serta trombosit, makrofag, monosit, dan granulosit.
#Progenitor mieloid umum menjadi progenitor megakariosit/eritrosit (MEP), yang merupakan garis sel yang kemudian berkembang menjadi sel darah merah atau trombosit.
#Prekursor sel darah merah pertama dalam proses eritropoiesis adalah pronormoblast (juga biasa disebut "proeritroblast" atau "rubriblas"). Ini adalah yang terbesar dari semua prekursor sel darah merah karena sel-sel selanjutnya mengecil ukurannya karena mitosis.
#Pronormoblast menjadi normoblas basofilik atau awal (juga biasa disebut "eritroblast").
#Normoblas basofilik menjadi normoblas polikromatofilik atau intermediat.
#Tahap ini menandai tahap terakhir pembelahan, yang mengarah pada pembentukan ortokromatik atau normoblas akhir.
#Pada tahap ini, nukleus dikeluarkan untuk membentuk retikulosit. (Sel-sel ini masih mengandung RNA dan juga disebut "sel darah merah yang belum matang").

Sel dilepaskan dari sumsum tulang setelah Tahap 8, sehingga dalam sel darah merah yang baru bersirkulasi terdapat sekitar 1% retikulosit. Setelah satu hingga dua hari, sel-sel ini akhirnya menjadi "eritrosit" atau sel darah merah matang.

Tahap-tahap ini sesuai dengan penampakan spesifik sel ketika diwarnai dengan pewarna Wright dan diperiksa dengan mikroskop cahaya, dan sesuai dengan perubahan biokimia lainnya.

Dalam proses pematangan, pronormoblas basofilik diubah dari sel dengan nukleus besar dan volume 900 fL menjadi cakram tanpa nukleus dengan volume 95 fL. Pada tahap retikulosit, sel telah mengeluarkan nukleusnya, tetapi masih mampu memproduksi hemoglobin.

Vitamin B<sub>12</sub> (kobalamin) dan Vitamin B9 (asam folat) sangat penting untuk pematangan sel darah merah. Kobalamin dan asam folat diperlukan untuk sintesis DNA, dan kekurangan salah satunya dapat menghambat mitosis, sehingga menyebabkan kegagalan pematangan dalam proses eritropoiesis. Hal ini dapat menyebabkan makrositosis, di mana sel darah merah berukuran lebih besar dari rata-rata, atau memiliki MCV lebih besar dari 100 fL. Hal ini juga bermanifestasi secara klinis sebagai retikulositopenia, yaitu jumlah retikulosit yang sangat rendah.

## Karakteristik yang terlihat pada eritrosit selama eritropoiesis
Seiring dengan pematangannya, sejumlah karakteristik eritrosit berubah:
*Ukuran keseluruhan sel prekursor eritroid berkurang, sehingga rasio sitoplasma terhadap inti (C:N) meningkat. Diameter inti berkurang dan kromatin mengental dengan reaksi pewarnaan yang berkembang dari merah keunguan menjadi biru tua pada tahap inti akhir eritroblas ortokromatik, sebelum ejeksi inti.
*Warna sitoplasma berubah dari biru pada tahap proeritroblas dan basofilik menjadi merah muda kemerahan sebagai akibat dari peningkatan ekspresi hemoglobin seiring perkembangan sel.
*Inti awalnya berukuran besar dan mengandung kromatin terbuka. Seiring dengan pematangan sel darah merah, ukuran inti berkurang, hingga akhirnya menghilang dengan kondensasi materi kromatin.

## Mekanisme eritropoiesis
Produksi semua sel darah dimulai dengan hemositoblas, sel induk hematopoietik multipoten. Hemositoblas memiliki kemampuan peremajaan diri terbesar dibandingkan sel dewasa lainnya. Sel-sel ini ditemukan di sumsum tulang dan dapat dimobilisasi ke dalam darah yang bersirkulasi bila diperlukan. Beberapa hemositoblas berdiferensiasi menjadi sel progenitor mieloid umum, yang kemudian menghasilkan eritrosit, serta sel mast, megakariosit, dan mieloblas. Proses di mana sel progenitor mieloid umum menjadi sel darah merah yang sepenuhnya matang melibatkan beberapa tahapan. Pertama, mereka menjadi normoblas (atau eritroblas), yang biasanya hanya terdapat di sumsum tulang. Kemudian, mereka kehilangan nukleusnya saat matang menjadi retikulosit, yang dapat dianggap sebagai sel darah merah yang belum matang. Beberapa di antaranya dilepaskan ke sirkulasi perifer. Akhirnya, retikulosit kehilangan organel yang tersisa saat matang menjadi eritrosit, yang merupakan sel darah merah yang sepenuhnya matang.  Masa hidup rata-rata sel darah merah adalah sekitar 120 hari. Selama proses pematangan ini terjadi ekstrusi nukleus, yaitu eritrosit matang tidak memiliki nukleus. Sel darah merah berinti yang terdapat dalam sampel darah tepi dapat mengindikasikan pelepasan sel yang belum sepenuhnya berkembang. Hal ini dapat terjadi pada patologi seperti talasemia, anemia berat, atau keganasan hematologi.

## Regulasi eritropoiesis
Suatu mekanisme umpan balik yang melibatkan eritropoietin membantu mengatur proses eritropoiesis, sehingga dalam keadaan tidak sakit produksi sel darah merah sama dengan penghancuran sel darah merah, dan jumlah sel darah merah cukup untuk mempertahankan kadar oksigen jaringan yang memadai tetapi tidak terlalu tinggi sehingga menyebabkan penumpukan darah, trombosis, atau strok. Eritropoietin diproduksi di ginjal dan hati sebagai respons terhadap kadar oksigen yang rendah. Selain itu, eritropoietin diikat oleh sel darah merah yang bersirkulasi; jumlah sel darah merah yang bersirkulasi rendah menyebabkan kadar eritropoietin yang tidak terikat relatif tinggi, yang merangsang produksi di sumsum tulang.

Studi terbaru juga menunjukkan bahwa hormon peptida hepsidin mungkin berperan dalam pengaturan produksi hemoglobin, dan dengan demikian memengaruhi eritropoiesis. Hati memproduksi hepsidin. Hepsidin mengontrol penyerapan zat besi di saluran pencernaan dan pelepasan zat besi dari jaringan retikuloendotelial. Zat besi harus dilepaskan dari makrofag di sumsum tulang untuk dimasukkan ke dalam gugus heme hemoglobin dalam eritrosit. Terdapat unit pembentuk koloni yang diikuti sel selama pembentukannya. Sel-sel ini disebut sebagai sel yang berkomitmen termasuk unit pembentuk koloni granulosit monosit.

Sekresi hepsidin dihambat oleh hormon lain, yakni eritroferon, yang diproduksi oleh eritroblas sebagai respons terhadap eritropoietin, dan diidentifikasi pada tahun 2014. Tampaknya hal ini menghubungkan eritropoiesis yang didorong oleh eritropoietin dengan mobilisasi zat besi yang dibutuhkan untuk sintesis hemoglobin.

Hilangnya fungsi reseptor eritropoietin atau JAK2 pada sel mencit menyebabkan kegagalan eritropoiesis, sehingga produksi sel darah merah pada embrio dan pertumbuhan terganggu. Jika tidak ada penghambatan umpan balik sistemik, berkurangnya atau tidak adanya penekan protein pensinyalan sitokin, maka bisa terjadi gigantisme seperti yang ditunjukkan pada model mencit.

## Eritropoiesis stres
Selain eritropoiesis keadaan stabil, anemia akut mungkin merangsang respons lain yang menghasilkan perkembangan sel darah merah baru yang cepat. Hal ini telah dipelajari pada tikus dan terjadi di hati melalui aktivasi jalur eritropoiesis stres yang bergantung pada BMP4.

## Referensi

## Pranala luar
* Microscopic Hematology
* More information on erythropoiesis