Dapoksetin

**Dapoksetin** adalah penghambat penyerapan kembali serotonin selektif (SSRI) yang digunakan untuk pengobatan ejakulasi dini (PE) pada pria berusia 18 hingga 64 tahun. Dapoksetin bekerja dengan menghambat pengangkut serotonin, meningkatkan aksi serotonin di celah postsinaptik, dan sebagai akibatnya mendorong penundaan ejakulasi. Sebagai anggota keluarga SSRI, dapoksetin awalnya dibuat sebagai antidepresan. Namun tidak seperti SSRI lainnya, dapoksetin diserap dan dihilangkan dengan cepat dalam tubuh. Sifat kerjanya yang cepat membuatnya cocok untuk pengobatan PE, tetapi bukan sebagai antidepresan.

Awalnya dibuat oleh perusahaan farmasi Eli Lilly and Company, dapoksetin dijual ke Johnson & Johnson pada tahun 2003 dan diajukan sebagai Aplikasi Obat Baru ke Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) untuk pengobatan PE pada tahun 2004. Dapoksetin dijual di beberapa negara Eropa dan Asia, dan di Meksiko. Di AS, dapoksetin telah berada dalam pengembangan fase III. Pada bulan Mei 2012, *Furiex Pharmaceuticals* yang berbasis di AS mencapai kesepakatan dengan ALZA Corp dan *[[Janssen Pharmaceuticals]]* untuk memasarkan dapoksetin di Amerika Serikat, Jepang, dan Kanada, sambil menjual hak untuk memasarkan obat tersebut di Eropa, sebagian besar Asia, Afrika, Amerika Latin, dan Timur Tengah ke Menarini.
## Sejarah regulasi
Dapoksetin dibuat oleh Eli Lilly dan sedang dalam uji klinis fase I sebagai antidepresan. Namun, obat ini tidak pernah berhasil sebagai obat untuk mengobati depresi, dan sempat ditunda untuk sementara waktu sebelum kemudian dikembangkan untuk mengobati PE. Pada bulan Desember 2003, Eli Lilly menjual paten dapoksetin kepada *Pharmaceutical Product Development* (PPD) seharga US$65 juta. Eli Lilly juga dapat menerima pembayaran royalti dari PPD jika penjualan melebihi jumlah tertentu. Penelitian tentang efektivitas dapoksetin ditinjau kembali pada tahun 2020.

ALZA adalah pemilik dapoksetin saat ini, tetapi PPD akan menerima pembayaran *milestone* dan royalti obat dari ALZA. Jika disetujui, dapoksetin akan dipasarkan di AS oleh Ortho McNeil Pharmaceutical, Inc. Ortho McNeil dan Janssen-Ortho Inc, atau Janssen-Cilag, semuanya merupakan unit dari Johnson & Johnson. Pada tahun 2005, dapoksetin sedang dalam uji klinis fase III, menunggu tinjauan dari FDA.

Dapoksetin telah dipasarkan dan disetujui di lebih dari 50 negara. Dapoksetin telah disetujui di Italia, Spanyol, Meksiko, Korea Selatan, dan Selandia Baru pada tahun 2009 dan 2010; dipasarkan di Swedia, Austria, Jerman, Finlandia, Spanyol, Portugal, dan Italia. Obat ini juga telah disetujui di Prancis, Rusia, Malaysia, Filipina, Argentina, dan Uruguay.

## Kegunaan medis
### Ejakulasi dini
Uji coba acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo telah mengonfirmasi efikasi dapoksetin untuk pengobatan PE. Dosis yang berbeda memiliki dampak yang berbeda pada berbagai jenis PE. Dapoksetin 60&nbsp;mg secara signifikan meningkatkan waktu latensi ejakulasi intravaginal rata-rata (IELT) dibandingkan dengan dapoksetin 30&nbsp;mg pada pria dengan PE seumur hidup, tetapi tidak ada perbedaan yang terlihat pada pria dengan PE yang didapat. Dapoksetin, yang diberikan 1–3 jam sebelum episode seksual, memperpanjang IELT dan meningkatkan rasa kontrol serta kepuasan seksual pada pria berusia 18 hingga 64 tahun dengan PE. Karena PE dikaitkan dengan tekanan pribadi dan kesulitan hubungan, dapoksetin memberikan bantuan bagi pria dengan PE untuk mengatasi kondisi ini.

Tanpa obat yang disetujui secara khusus untuk pengobatan PE di AS dan beberapa negara lain, SSRI lain seperti fluoksetin, paroksetin, sertralin, fluvoksamin, dan sitalopram telah digunakan di luar label untuk mengobati PE. Metaanalisis Waldinger menunjukkan bahwa penggunaan antidepresan konvensional ini meningkatkan IELT dua hingga sembilan kali lipat di atas garis dasar, dibandingkan dengan tiga hingga delapan kali lipat ketika dapoksetin digunakan. Namun, SSRI ini mungkin perlu diminum setiap hari untuk mencapai kemanjuran yang berarti, dan waktu paruhnya yang relatif lebih lama meningkatkan risiko akumulasi obat dan peningkatan efek samping yang sesuai seperti penurunan libido. Namun, dapoksetin secara umum dikategorikan sebagai SSRI kerja cepat. Ia diserap lebih cepat dan sebagian besar dihilangkan dari tubuh dalam beberapa jam. Farmakokinetik ini lebih menguntungkan karena dapat meminimalkan akumulasi obat dalam tubuh, pembiasaan, dan efek samping.

### Depresi dan kecemasan
Dapoksetin awalnya dianggap tidak berhasil dalam penggunaan yang dimaksudkan sebagai antidepresan; namun, obat ini kemudian diteliti sebagai kemungkinan bantuan untuk pendekatan pengobatan depresi yang berfokus pada pengurangan stres, berdasarkan model depresi pada hewan.

## Kontraindikasi
Dapoksetin tidak boleh digunakan pada pria dengan gangguan hati sedang hingga berat dan pada mereka yang menerima penghambat CYP3A4 seperti ketokonazol, ritonavir, dan telitromisin. Dapoksetin juga tidak dapat digunakan pada pasien dengan gagal jantung, alat pacu jantung permanen, atau penyakit jantung iskemik signifikan lainnya. Perhatian disarankan pada pria yang menerima tioridazin, penghambat oksidase monoamina, SSRI lain, penghambat penyerapan kembali serotonin-norepinefrin, atau antidepresan trisiklik. Jika pasien berhenti minum salah satu obat ini, ia harus menunggu selama 14 hari sebelum minum dapoksetin. Jika pasien berhenti minum dapoksetin, ia harus menunggu selama 7 hari sebelum menerima obat ini.

## Efek samping
Efek samping yang paling umum terjadi saat mengonsumsi dapoksetin adalah mual, pusing, mulut kering, sakit kepala, diare, dan insomnia. Tingkat penghentian penggunaan akibat efek samping dan biaya sangat tinggi, sebagaimana ditunjukkan dalam sebuah studi di Asia yang menunjukkan bahwa tingkat penghentian kumulatif dalam satu tahun mencapai 87%. Tidak seperti SSRI lain yang digunakan untuk mengobati depresi, yang dikaitkan dengan tingginya insiden disfungsi seksual, dapoksetin dikaitkan dengan rendahnya insiden disfungsi seksual. Jika dikonsumsi sesuai kebutuhan, dapoksetin memiliki efek samping yang sangat ringan berupa penurunan libido (max]]) tercapai satu hingga dua jam setelah pemberian oral. Cmax dan AUC (area di bawah kurva plasma vs. waktu) bergantung pada dosis. Cmax dan Tm (waktu yang dibutuhkan untuk mencapai konsentrasi plasma maksimum) setelah dosis tunggal dapoksetin 30 mg dan 60 mg masing-masing adalah 297 dan 498 ng/ml pada 1,01 dan 1,27 jam. Makanan berlemak tinggi memang sedikit mengurangi Cmax, tetapi tidak signifikan. Faktanya, makanan tidak mengubah farmakokinetik dapoksetin. Obat ini dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan.

#### Distribusi
Dapoksetin diserap dan didistribusikan dengan cepat di dalam tubuh. Lebih dari 99% dapoksetin terikat pada protein plasma. Volume rata-rata dalam keadaan tunak adalah 162 L. Waktu paruh awalnya adalah 1,31 jam (dosis 30 mg) dan 1,42 jam (dosis 60 mg), dan waktu paruh terminalnya adalah 18,7 jam (dosis 30 mg) dan 21,9 jam (dosis 60 mg).

#### Metabolisme
Dapoksetin dimetabolisme secara ekstensif di hati dan ginjal oleh beberapa enzim seperti CYP2D6, CYP3A4, dan flavin monooksigenase 1. Produk utama di akhir jalur metabolisme adalah dapoksetin N-oksida yang bersirkulasi, yang merupakan SSRI lemah dan tidak memberikan efek klinis. Produk lain yang terdapat kurang dari 3% dalam plasma adalah desmetildapoksetin dan didesmetildapoksetin. Desmetildapoksetin secara kasar memiliki potensi yang sama dengan dapoksetin.

#### Ekskresi
Metabolit dapoksetin dieliminasi dengan cepat melalui urin dengan waktu paruh terminal 18,7 dan 21,9 jam untuk dosis tunggal 30 mg dan 60 mg.

## Keamanan dan tolerabilitas
### Keamanan kardiovaskular
Profil keamanan kardiovaskular dapoksetin telah dipelajari secara ekstensif selama pengembangan obat. Uji coba fase I menunjukkan bahwa dapoksetin tidak memiliki efek elektrokardiografik yang signifikan secara klinis maupun efek repolarisasi tertunda, dengan dosis hingga empat kali lipat lebih besar dari dosis maksimum yang direkomendasikan, yaitu 60 mg. Studi fase III pada pria dengan PE menunjukkan profil keamanan dan toleransi yang baik dari dapoksetin dengan dosis 30 dan 60 mg. Tidak ditemukan efek samping kardiovaskular.

### Keamanan neurokognitif
Studi SSRI pada pasien dengan gangguan jiwa mayor membuktikan bahwa SSRI berpotensi terkait dengan efek samping neurokognitif tertentu seperti kecemasan, akatisia, hipomania, perubahan suasana hati, atau pikiran untuk bunuh diri. Belum ada studi tentang efek SSRI pada pria dengan PE yang telah dilakukan.  Studi McMahon pada tahun 2012 menunjukkan bahwa dapoksetin tidak berpengaruh pada suasana hati dan tidak berhubungan dengan kecemasan atau kecenderungan bunuh diri.

### Penghentian
Insiden gejala sindrom penghentian antidepresan pada pria yang menggunakan dapoksetin untuk mengobati PE telah dijelaskan oleh para pengulas sebagai rendah atau tidak berbeda dengan insiden gejala tersebut pada pria yang dihentikan pengobatannya dari plasebo. Kurangnya stimulasi serotonergik kronis dengan dapoksetin sesuai kebutuhan meminimalkan aksi potensiasi serotonin pada celah sinaptik, sehingga mengurangi risiko gejala penghentian.

## Sintesis

Saat ini, sangat sedikit metode yang digunakan untuk mensintesis (*S*)-dapoksetin. Pendekatan baru ini hanya terdiri dari enam langkah, dengan tiga langkah utama yang ditunjukkan di atas. Reaktan awal adalah alkohol trans-sinamil, yang tersedia secara komersial. Epoksidasi asimetris Sharpless dan reaksi Mitsunobu telah digunakan untuk menghasilkan (*S*)-dapoksetin yang diharapkan. Hasil keseluruhannya adalah 35%. Metode ini dianggap sebagai pilihan yang baik dibandingkan dengan metode yang sudah ada karena hasil yang tinggi dan reaktan yang mudah diperoleh.

## Referensi