Noskapin

**Noskapin** (juga dikenal sebagai **Narkotin**, **Nektodon**, **Nospen**, **Anarkotin** dan (arkaat) **Opiana**) adalah alkaloid benzilisokuinolin, dari subkelompok struktural ftalideisokuinolin, yang telah diasingkan dari banyak spesies tumbuhan keluarga Papaveraceae (keluarga popi). Obat ini tidak memiliki efek hipnotis, euforia, atau analgesik yang signifikan sehingga menghasilkan potensi kecanduan yang sangat rendah. Obat ini terutama digunakan karena efek antitusifnya (menekan batuk).

## Sejarah
Noskapin pertama kali diisolasi dan dikarakterisasi berdasarkan kerusakan dan sifat kimianya pada tahun 1803 dengan nama "Narkotin" oleh Jean-Francois Derosne, seorang ahli kimia asal Prancis di Paris. Kemudian Pierre-Jean Robiquet, ahli kimia Prancis lainnya, membuktikan narkotin dan morfin sebagai alkaloid yang berbeda pada tahun 1831. Terakhir, Pierre-Jean Robiquet melakukan selama 20 tahun (antara tahun 1815 dan 1835) serangkaian penelitian dalam peningkatan metode isolasi morfin, dan juga mengisolasi komponen lain yang sangat penting dari opium mentah (pada tahun 1832), yang dia sebut kodein, yang saat ini merupakan senyawa turunan opium yang banyak digunakan.

## Kegunaan dalam Medis
Noskapin sering digunakan sebagai obat antitusif. Namun, pedoman Belanda tahun 2012 tidak merekomendasikan penggunaannya untuk batuk akut.

## Efek Samping
*Mual 
*Muntah 
*Ataksia 
*Halusinasi (pendengaran dan visual) 
*Disfungsi seksual 
*Hiperplasia prostat jinak
*Anoreksia 
*Midriasis 
*Takikardia 
*Tremor dan spasmofili otot 
*Sakit dada 
*Peningkatan kewaspadaan 
*Hilangnya rasa kantuk 
*Hilangnya penglihatan stereoskopis

## Interaksi
Noskapin dapat meningkatkan efek obat penenang terpusat seperti alkohol dan hipnotik.

Obat ini tidak boleh dikonsumsi dengan MAOI (penghambat oksidase monoamina) apa pun, karena efek yang tidak diketahui dan berpotensi fatal dapat terjadi.

Noskapin tidak boleh dikonsumsi bersamaan dengan warfarin karena efek antikoagulan warfarin dapat meningkat.

## Biosintesis

Biosintesis noskapin di *[[Papaver somniferum]]* dimulai dengan asam korismat, yang disintesis melalui jalur sikimat dari eritrosa 4-fosfat dan fosfoenolpiruvat. Asam korismat adalah prekursor asam amino tirosina, sumber nitrogen dalam alkaloid benzilisokuinolin. Tirosina dapat mengalami transaminasi yang dimediasi PLP untuk membentuk asam 4-hidroksifenilpiruvat (4-HPP), diikuti oleh dekarboksilasi yang dimediasi TPP untuk membentuk 4-hidroksifenilasetaldehid (4-HPAA). Tirosina juga dapat dihidroksilasi menjadi 3,4-dihidroksifenilalanin (levodopa), diikuti oleh dekarboksilasi yang dimediasi PLP untuk membentuk dopamin. Norkoklaurin sintase (NCS) mengkatalisis reaksi Pictet-Spengler antara 4-HPAA dan dopamin untuk mensintesis (S)-norkoklaurin, memberikan perancah benzilisokuinolin yang khas. (S) -Norkoklaurin secara berurutan 6-O-metilasi (6OMT), N-metilasi (CNMT), 3-hidroksilasi (NMCH), dan 4′-O-metilasi (4′OMT), dengan menggunakan kofaktor S- adenosil-metionin (SAM) dan NADP+ masing-masing untuk metilasi dan hidroksilasi. Reaksi ini menghasilkan (S)-retikulin, titik cabang utama dalam biosintesis alkaloid benzilisokuinolin.

Sisa dari jalur biosintetik noskapin sebagian besar diatur oleh satu kluster 10 gen biosintetik. Gen yang terdiri dari kluster mengkode enzim yang bertanggung jawab atas sembilan dari sebelas transformasi kimia yang tersisa. Pertama, enzim jembatan berberin (BBE), suatu enzim yang tidak dikodekan oleh kluster, membentuk struktur empat cincin yang menyatu dalam (S)-skoulerin. BBE menggunakan O2 sebagai oksidan dan dibantu oleh kofaktor flavin adenina dinukleotida (FAD). Selanjutnya, O-metiltransferase (SOMT) memetilasi gugus 9-hidroksil. Kanadin sintase (CAS) mengkatalisis pembentukan jembatan metilenadioksi C2-C3 yang unik di (S)-kanadin. Metilasi N (TNMT) dan dua hidroksilasi (CYP82Y1, CYP82X2) menyusul, masing-masing dibantu oleh SAM dan O2/NADPH. Alkohol C13 kemudian diasetilasi oleh asetiltransferase (AT1) menggunakan asetil-KoA. Enzim sitokrom P450 lainnya (CYP82X1) mengkatalisis hidroksilasi C8, dan hemiaminal yang baru terbentuk secara spontan membelah, menghasilkan amina tersier dan aldehid. Heterodimer metiltransferase (OMT2:OMT3) mengkatalisis metilasi O yang dimediasi SAM pada C4′. Gugus O-asetil kemudian dibelah oleh karboksilesterase (CXE1), menghasilkan alkohol yang segera bereaksi dengan aldehid C1 di dekatnya untuk membentuk hemiasetal dalam cincin baru beranggota lima. Kontraaktivitas yang nyata antara AT1 dan CXE1 menunjukkan bahwa asetilasi dalam konteks ini digunakan sebagai gugus pelindung, mencegah pembentukan hemiasetal sampai ester dibelah secara enzimatis. Akhirnya, dehidrogenase rantai pendek (NOS) yang bergantung pada NAD+ mengoksidasi hemiasetal menjadi lakton, menyelesaikan biosintesis noskapin.

## Mekanisme Kerja
Efek antitusif noskapin tampaknya terutama dimediasi oleh aktivitas agonis reseptor σ. Bukti mekanisme ini ditunjukkan oleh bukti eksperimental pada tikus besar. Perawatan awal dengan rimkazol, antagonis reseptor spesifik σ, menyebabkan penurunan aktivitas antitusif noskapin yang bergantung pada dosis. Noskapin dan turunan sintetiknya yang disebut noskapinoid, diketahui berinteraksi dengan mikrotubulus dan menghambat proliferasi sel kanker.

## Analisis Struktur
Cincin lakton tidak stabil dan terbuka pada media dasar. Reaksi sebaliknya disajikan dalam media asam. Ikatan (C1−C3′) yang menghubungkan dua atom karbon yang aktif secara optik juga tidak stabil. Dalam larutan asam sulfat encer dan pemanasan, ia terdisosiasi menjadi kotarnin (4-metoksi-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,3]dioksolo[4,5-g]isokuinolin) dan asam opat (asam 6-formil-2,3-dimetoksibenzoat). Ketika noskapin direduksi dengan seng/HCl, ikatan C1−C3′ menjadi jenuh dan molekul terdisosiasi menjadi hidrokotarin (2-hidroksikotarnin) dan mekonin (6,7-dimetoksiisobenzofuran-1(3H)-ona).

## Dalam Budaya Masyarakat
### Penggunaan rekreasi
Ada laporan anekdot mengenai penggunaan obat-obatan bebas yang dijual bebas di beberapa negara, yang tersedia di apotek lokal tanpa resep dokter. Efeknya, dimulai sekitar 45 hingga 120 menit setelah dikonsumsi, mirip dengan keracunan dekstrometorfan dan mabuk. Tidak seperti dekstrometorfan, noskapin bukanlah antagonis reseptor NMDA.

### Noskapin dalam Heroin
Noskapin dapat bertahan dalam proses pembuatan heroin dan dapat ditemukan di heroin jalanan. Hal ini berguna bagi lembaga penegak hukum, karena jumlah kontaminan dapat mengidentifikasi sumber obat yang disita. Pada tahun 2005 di Liège, Belgia, konsentrasi noskapin rata-rata adalah sekitar 8%.

Noskapin juga telah digunakan untuk mengidentifikasi pengguna narkoba yang menggunakan heroin jalanan bersamaan dengan diamorfin yang diresepkan. Karena diamorfin dalam heroin jalanan sama dengan diamorfin farmasetikal, pemeriksaan kontaminan adalah satu-satunya cara untuk menguji apakah heroin jalanan telah digunakan. Kontaminan lain yang digunakan dalam sampel urin bersama noskapin termasuk papaverin dan asetilkodein. Noskapin dimetabolisme oleh tubuh, dan jarang ditemukan dalam urin, melainkan hadir sebagai metabolit utama, yakni kotarnin dan mekonin. Deteksi dilakukan dengan kromatografi gas–spektrometri massa atau kromatografi cair–spektrometri massa (LCMS), tetapi juga dapat menggunakan berbagai teknik analisis lainnya.

## Penelitian
### Uji Coba Klinis
Kemanjuran noskapin dalam pengobatan keganasan hematologi tertentu telah dieksplorasi di klinik. Induksi poliploidi oleh noskapin telah diamati secara *[[in vitro]]* pada limfosit manusia pada tingkat dosis tinggi (>30 μM); tetapi, misalnya paparan sistemik tingkat rendah dengan obat batuk, tampaknya tidak menimbulkan bahaya genotoksik. Mekanisme induksi poliploidi oleh noscapine diduga melibatkan kerusakan pemintal kromosom atau fusi sel.

### Rekonstitusi Biosintesis Noskapin
Banyak enzim dalam jalur biosintetik noskapin dijelaskan dengan penemuan 10 gen "gugus mirip operon" bernama HN1. Pada tahun 2016, jalur biosintetik noskapin dibentuk kembali dalam sel ragi, memungkinkan obat ini disintesis tanpa memerlukan pemanenan dan pemurnian dari bahan tanaman. Pada tahun 2018, seluruh jalur noskapin dibentuk kembali dan diproduksi dalam ragi dari molekul sederhana. Selain itu, ekspresi protein dioptimalkan dalam ragi, memungkinkan produksi noskapin ditingkatkan 18.000 kali lipat. Diharapkan bahwa teknologi ini dapat digunakan untuk memproduksi alkaloid farmasetikal seperti noskapin yang saat ini dihasilkan dengan hasil yang terlalu rendah dari tumbuhan untuk diproduksi secara massal, sehingga memungkinkannya menjadi obat terapeutik yang dapat dipasarkan.

### Turunan Antikanker
Noskapin sendiri merupakan agen antimitotik, oleh karena itu analognya memiliki potensi besar sebagai obat antikanker baru. Analog yang memiliki efek sitotoksik signifikan melalui modifikasi bagian 1,3-benzodioksol telah dikembangkan. Demikian pula, turunan N-alkil amina, 1,3-diinil, 9-vinil-fenil dan 9-arilimino dari noskapin juga telah dikembangkan. Mekanisme kerjanya adalah melalui penghambatan tubulin.

### Efek Antiinflamasi
Menariknya, berbagai penelitian menunjukkan bahwa noskapin memiliki efek antiinflamasi dan secara signifikan mengurangi kadar faktor proinflamasi seperti interleukin 1β (IL-1β), IFN-c, dan IL-6. Dalam hal ini, dalam penelitian lain, Khakpour *dkk* meneliti efek noskapin terhadap peradangan yang diinduksi karagenan pada tikus besar. Mereka menemukan bahwa noskapin dengan dosis 5&nbsp;mg/kg berat badan dalam tiga jam setelah injeksi memiliki efek antiinflamasi paling besar. Selain itu, mereka menunjukkan bahwa jumlah pengurangan peradangan pada dosis noskapin ini kira-kira sama dengan indometasin sebagai obat antiinflamasi standar yang dikenal. Lebih lanjut, Shiri *dkk* menyimpulkan bahwa noskapin mencegah perkembangan peradangan yang disebabkan oleh bradikinin pada kaki tikus besar dengan mengantagonis reseptor bradikinin. Selain itu, Zughaier *dkk* mengevaluasi efek antiinflamasi dari noskapin brominasi. Bentuk noskapin brominasi telah terbukti menghambat sekresi sitokin TNF-α dan kemokin IP-10/CXCL10 dari makrofag, sehingga mengurangi peradangan tanpa memengaruhi kelangsungan hidup makrofag. Selain itu, turunan bromat dari noskapin memiliki efek sekitar 5 hingga 40 kali lebih kuat dibandingkan noskapin. Sekali lagi, turunan brominasi ini juga menghambat reseptor seperti tol (TLR), faktor nekrosis tumor α (TNF-α), dan NO pada makrofag manusia dan tikus tanpa menyebabkan toksisitas. Selain itu, noskapin brominasi memiliki aktivitas antiinflamasi yang kuat pada model peradangan septik, menghambat faktor inflamasi dengan cara yang bergantung pada dosis, dan mencegah pelepasan TNF-α dan NO pada makrofag manusia dan tikus. Studi lain tentang penyakit radang usus (kolitis ulserativa) dan kanker usus besar menemukan bahwa noskapin memiliki efek antiinflamasi yang sangat baik yang secara signifikan dapat menurunkan kadar faktor proinflamasi seperti IL-1β, IFN-c, dan IL-6 dibandingkan dengan kelompok kontrol. Selain itu, telah ditemukan bahwa nanopartikel kitosan yang mengandung turunan noskapin brominasi dapat mengurangi sitokin proinflamasi seperti IL-1β, IFN-c, dan IL-6 serta peradangan pada jaringan mukosa usus besar.

## Referensi