Ibrutinib

**Ibrutinib** adalah obat molekul kecil yang menghambat proliferasi dan kelangsungan hidup sel B dengan mengikat protein tirosin kinase Bruton (BTK) secara ireversibel. Obat ini juga memblokir BTK menghambat jalur reseptor sel B, yang sering kali aktif secara abnormal pada kanker sel B. Oleh karena itu, Ibrutinib digunakan untuk mengobati kanker tersebut, termasuk limfoma sel mantel, leukemia limfositik kronis, dan makroglobulinemia Waldenström. Ibrutinib juga mengikat Src Kinase C-terminal, yang merupakan reseptor di luar target untuk penghambat BTK. Pengikatan ini menghambat kinase dari mendorong diferensiasi dan pertumbuhan sel. Ibrutinib mengikat reseptor ini dan menghambat kinase dari mendorong diferensiasi dan pertumbuhan sel.  Hal ini menyebabkan banyak efek samping yang berbeda seperti pembesaran atrium kiri dan fibrilasi atrium selama pengobatan Leukemia Limfositik Kronis. Obat ini ada dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.
## Sejarah
Ibrutinib diciptakan oleh para ilmuwan di Celera Genomics sebagai senyawa alat untuk mempelajari fungsi BTK; senyawa ini mengikat targetnya secara kovalen — sebuah fitur yang ideal untuk sebuah reagen, meskipun umumnya tidak disukai dalam desain obat.

Pada tahun 2006, dalam rangka mengakuisisi program yang berfokus pada HDAC dari Celera setelah program penemuan awalnya sendiri gagal, Pharmacyclics juga mengambil alih program penemuan penghambat BTK molekul kecil Celera seharga $2 juta tunai dan $1 juta dalam bentuk saham dan menamai senyawa alat tersebut dengan PCI-32765. Pada tahun 2011 setelah obat tersebut menyelesaikan uji coba Fase II, Johnson & Johnson dan Pharmacyclics setuju untuk mengembangkan obat tersebut bersama-sama, dan J&J membayar Pharmacyclics $150 juta di muka dan $825 juta dalam bentuk *milestone*. Pharmacyclics diakuisisi oleh AbbVie pada bulan Mei 2015, serta Abbvie memproyeksikan penjualan global sebesar US$1 miliar pada tahun 2016 dan $5 miliar pada tahun 2020.

Obat ini disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada bulan November 2013 untuk pengobatan limfoma sel mantel. Pada bulan Februari 2014, FDA memperluas penggunaan ibrutinib yang disetujui untuk leukemia limfositik kronis (CLL). Obat ini disetujui untuk makroglobulinemia Waldenström pada tahun 2015.

Pada bulan Maret 2015, Pharmacyclics dan AbbVie sepakat bahwa Abbvie akan mengakuisisi Pharmacyclics senilai $21 miliar; kesepakatan tersebut diselesaikan pada bulan Mei tersebut.

Pada bulan Maret 2016, indikasi baru untuk ibrutinib disetujui di Amerika Serikat untuk pasien leukemia limfositik kronis (CLL).

Pada bulan Mei 2016, indikasi baru untuk ibrutinib disetujui di Amerika Serikat untuk leukemia limfositik kronis (CLL) dan limfoma limfositik kecil (SLL).

Pada bulan Januari 2017, indikasi baru untuk ibrutinib disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan orang dewasa dengan limfoma zona marginal (MZL) relaps/refrakter (R/R) yang memerlukan terapi sistemik dan telah menerima setidaknya satu terapi berbasis anti-CD20 sebelumnya.

Pada bulan Agustus 2017, FDA menyetujui indikasi baru untuk ibrutinib untuk mengobati penyakit graft-versus-host. Ini adalah pengobatan pertama yang disetujui FDA untuk penyakit graft-versus-host.

Pada bulan Februari 2018, formulasi tablet ibrutinib disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat.

Pada bulan Agustus 2018, ibrutinib yang dikombinasikan dengan rituksimab disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan orang dewasa dengan makroglobulinemia Waldenström (WM), jenis limfoma non-Hodgkin (NHL) yang langka dan tidak dapat disembuhkan.

Pada bulan Januari 2019, ibrutinib yang dikombinasikan dengan obinutuzumab disetujui untuk pengobatan orang dewasa dengan leukemia limfositik kronis/limfoma limfositik kecil (CLL/SLL) yang sebelumnya tidak diobati.

Pada bulan April 2020, FDA memperluas indikasi ibrutinib untuk mencakup kombinasinya dengan rituksimab, untuk pengobatan awal orang dewasa dengan leukemia limfositik kronis (CLL) atau limfoma limfositik kecil (SLL). Persetujuan didasarkan pada uji coba E1912 (NCT02048813), uji coba 2:1 acak, multisenter, label terbuka, terkontrol aktif dari ibrutinib dengan rituksimab dibandingkan dengan fludarabin, siklofosfamid, dan rituksimab (FCR) pada 529 subjek dewasa berusia 70 tahun atau lebih muda dengan CLL atau SLL yang sebelumnya tidak diobati, yang memerlukan terapi sistemik.

## Kegunaan medis
Ibrutinib diindikasikan untuk pengobatan limfoma sel mantel (MCL), leukemia limfositik kronis (CLL)/limfoma limfositik kecil (SLL), makroglobulinemia Waldenström (WM), limfoma zona marginal (MZL), dan penyakit graft versus host kronis (cGVHD).

## Efek samping
Efek samping yang sangat umum (>10% frekuensi) meliputi pneumonia, infeksi saluran napas atas, sinusitis, infeksi kulit, jumlah neutrofil rendah, jumlah trombosit rendah, sakit kepala, pendarahan, memar, diare, muntah, penyakit radang mulut, mual, sembelit, ruam, nyeri sendi, spasmofili otot, nyeri muskuloskeletal, demam, dan edema.

Efek samping yang umum (frekuensi 1–10%) meliputi sepsis, infeksi saluran kemih, kanker kulit non-melanoma (karsinoma sel basal, karsinoma sel skuamosa), jumlah leukosit rendah, jumlah limfosit rendah, penyakit paru interstisial, sindrom lisis tumor, kadar asam urat tinggi, pusing, penglihatan kabur, fibrilasi atrium, perdarahan subdural, mimisan, memar kecil akibat pembuluh darah yang pecah, tekanan darah tinggi, biduran, dan kulit kemerahan atau memerah.

## Farmakologi
Bioavailabilitas oral ibrutinib adalah 3,9% dalam keadaan puasa; 8,4% dalam keadaan makan; dan 15,9% setelah mengonsumsi jus limau gedang.

### Mekanisme
Ibrutinib merupakan penghambat tirosin kinase Bruton (BTK) yang poten dan ireversibel. Gugus akrilamida dari ibrutinib membentuk ikatan kovalen dengan residu sisteina C481 pada situs aktif BTK, yang menyebabkan penghambatan berkelanjutan aktivitas enzimatik BTK. BTK merupakan molekul pensinyalan penting dari jalur reseptor antigen sel B (BCR), yang berperan dalam patogenesis beberapa keganasan sel B termasuk limfoma sel mantel (MCL), limfoma sel B besar difus (DLBCL), limfoma folikular, dan leukemia limfositik kronis (CLL).  Studi praklinis telah menunjukkan bahwa ibrutinib menghambat proliferasi dan kelangsungan hidup sel B ganas secara *[[in vivo]]*, serta migrasi sel dan adhesi substrat secara *[[in vitro]]*.

Dalam studi klinis awal, aktivitas ibrutinib telah dijelaskan mencakup pengurangan cepat limfadenopati yang disertai limfositosis sementara, yang menunjukkan bahwa obat ini mungkin memiliki efek langsung pada homing atau migrasi sel ke faktor-faktor dalam lingkungan mikro jaringan.

Dalam studi praklinis pada sel leukemia limfositik kronis (CLL), ibrutinib telah dilaporkan mendorong apoptosis, menghambat proliferasi, dan juga mencegah sel CLL merespons rangsangan kelangsungan hidup yang diberikan oleh lingkungan mikro. Hal ini juga menyebabkan penurunan kadar MCL1 (protein anti-apoptosis) pada sel B ganas. Pengobatan sel CLL yang teraktivasi dengan ibrutinib menghasilkan penghambatan fosforilasi tirosin BTK dan juga secara efektif menghapuskan jalur kelangsungan hidup hilir yang diaktifkan oleh kinase ini termasuk ERK1/2, PI3K, dan NF-κB. Selain itu, ibrutinib menghambat proliferasi sel CLL secara *in vitro*, secara efektif memblokir sinyal kelangsungan hidup yang diberikan secara eksternal ke sel CLL dari lingkungan mikro termasuk faktor terlarut (BAFF, IL-6, IL-4, dan TNF-α), pengikatan fibronektin, dan kontak sel stroma.

Ibrutinib juga telah dilaporkan mengurangi kemotaksis sel leukemia limfositik kronis terhadap kemokin CXCL12 dan CXCL13, dan menghambat adhesi seluler setelah stimulasi pada reseptor sel B (BCR). Selain itu, ibrutinib menurunkan ekspresi CD20 (target rituksimab/ofatumumab) dengan menargetkan sumbu CXCR4/SDF1. Secara keseluruhan, data ini konsisten dengan model mekanistik di mana ibrutinib memblokir sinyal BCR, yang mendorong sel ke dalam apoptosis dan/atau mengganggu migrasi sel dan perlekatan pada lingkungan mikro tumor yang protektif.

## Masyarakat dan budaya
### Ekonomi
Janssen Pharmaceutica dan Pharmacyclics memperkenalkan formulasi tablet dosis tunggal baru dengan struktur harga tetap pada paruh pertama tahun 2018 dan menghentikan formulasi kapsul. Hal ini memicu protes karena dianggap melipatgandakan biaya obat bagi pasien rata-rata.

Janssen Pharmaceutica dan Pharmacyclics kemudian membatalkan keputusan untuk menghentikan formulasi kapsul tersebut, mengingat obat tersebut saat ini tersedia dalam bentuk kapsul dan tablet.

Ibrutinib ditambahkan ke dalam Skema Manfaat Farmasi Australia pada tahun 2018.

Ibrutinib generik ditambahkan ke dalam Skema Manfaat Farmasi India pada tahun 2020.

Imbruvica ditetapkan pada tahun 2023 sebagai salah satu dari 10 obat pertama yang akan dinegosiasikan harga Medicare berdasarkan Undang-Undang Pengurangan Inflasi.

## Referensi

## Bacaan lebih lanjut

* 
* 

## Pranala luar
* Ibrutinib, National Cancer Institute Drug Dictionary