Sianokobalamin

**Sianokobalamin** adalah bentuk vitamin yang digunakan untuk mengobati dan mencegah defisiensi vitamin kecuali pada kondisi keracunan sianida. Defisiensi ini dapat terjadi pada anemia pernisiosa, setelah operasi pengangkatan lambung, cacing pita ikan, atau akibat kanker usus besar. Obat ini digunakan melalui mulut, suntikan ke otot, atau sebagai semprotan hidung.

Sianokobalamin umumnya ditoleransi dengan baik. Efek samping ringan dapat berupa diare, mual, sakit perut, dan gatal. Efek samping serius dapat berupa anafilaksis, dan kalium darah rendah yang mengakibatkan gagal jantung. Penggunaan obat ini tidak dianjurkan bagi mereka yang alergi terhadap kobalt atau memiliki penyakit Leber. Tidak ada overdosis atau toksisitas yang dilaporkan. Obat ini kurang disukai daripada hidroksokobalamin untuk mengobati defisiensi vitamin  karena bioavailabilitasnya sedikit lebih rendah. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa obat ini memiliki efek antihipotensi. Vitamin  merupakan nutrisi penting yang berarti tidak dapat diproduksi oleh tubuh tetapi dibutuhkan untuk kehidupan.

Sianokobalamin pertama kali diproduksi pada tahun 1940-an. Obat ini tersedia sebagai obat generik dan obat bebas.

## Kegunaan dalam medis
Sianokobalamin biasanya diresepkan setelah operasi pengangkatan sebagian atau seluruh lambung atau usus untuk memastikan kadar vitamin  dalam serum yang memadai. Obat ini juga digunakan untuk mengobati anemia pernisiosa, defisiensi vitamin  (akibat asupan rendah dari makanan, atau ketidakmampuan untuk menyerap akibat faktor genetik, atau faktor lainnya), tirotoksikosis, perdarahan, maligna, penyakit hati, dan penyakit ginjal. Suntikan sianokobalamin sering diresepkan untuk pasien bedah yang melewati lambung yang sebagian usus halusnya telah dilewati, sehingga menyulitkan vitamin  untuk diperoleh melalui makanan atau vitamin. Sianokobalamin juga digunakan untuk melakukan uji Schilling guna memeriksa kemampuan menyerap vitamin .

Sianokobalamin juga diproduksi dalam tubuh (dan kemudian dikeluarkan melalui urin) setelah hidroksokobalamin intravena digunakan untuk mengobati keracunan sianida.

## Efek samping
Kemungkinan efek samping dari suntikan sianokobalamin meliputi reaksi alergi seperti urtikaria, kesulitan bernapas; kemerahan pada wajah; pembengkakan pada lengan, tangan, kaki, pergelangan kaki, atau tungkai bawah; rasa haus yang ekstrem; dan diare. Efek samping yang kurang serius mungkin meliputi sakit kepala, pusing, nyeri kaki, gatal, atau ruam.

Pengobatan anemia megaloblastik dengan defisiensi vitamin  bersamaan menggunakan vitamin  (termasuk sianokobalamin), menciptakan kemungkinan hipokalemia karena peningkatan eritropoiesis (produksi sel darah merah) dan penyerapan kalium seluler berikutnya setelah anemia sembuh. Ketika diobati dengan sianokobalamin, pasien dengan penyakit Leber dapat mengalami atrofi optik yang serius, yang mungkin menyebabkan kebutaan.

## Kimia
Vitamin  adalah nama "deskriptor generik" untuk semua vitamer vitamin . Manusia dan hewan dapat mengubah sianokobalamin menjadi salah satu senyawa vitamin  yang aktif.

Sianokobalamin adalah salah satu vitamer yang paling banyak diproduksi dalam keluarga vitamin  (keluarga zat kimia yang berfungsi sebagai  saat dimasukkan ke dalam tubuh), karena sianokobalamin adalah bentuk  yang paling stabil di udara. Zat ini paling mudah dikristalkan dan karenanya paling mudah dimurnikan setelah diproduksi melalui fermentasi bakteri. Zat ini dapat diperoleh sebagai kristal merah tua atau sebagai bubuk merah amorf. Sianokobalamin bersifat higroskopis dalam bentuk anhidrat, dan sedikit larut dalam air (1:80). Zat ini stabil terhadap autoklaf untuk waktu yang singkat pada suhu 121&nbsp;°C (250&nbsp;°F). Koenzim vitamin  tidak stabil dalam cahaya. Setelah dikonsumsi, ligan sianida digantikan oleh gugus lain (adenosil, metil) untuk menghasilkan bentuk yang aktif secara biologis. Sianida diubah menjadi tiosianat dan dikeluarkan oleh ginjal.

### Reaksi kimia

Dalam kobalamin, kobalt biasanya ada dalam keadaan trivalen, Co(III). Namun, dalam kondisi reduksi, pusat kobalt direduksi menjadi Co(II) atau bahkan Co(I), yang biasanya dilambangkan sebagai r dan s, masing-masing untuk reduksi dan superreduksi.

r dan s dapat dibuat dari sianokobalamin melalui reduksi potensial terkendali, atau reduksi kimia menggunakan natrium borohidrida dalam larutan alkali, seng dalam asam asetat, atau melalui aksi tiol. Baik r maupun s stabil tanpa batas waktu dalam kondisi bebas oksigen. r tampak jingga-coklat dalam larutan, sedangkan s tampak hijau kebiruan di bawah cahaya matahari alami, dan ungu di bawah cahaya buatan.

s adalah salah satu jenis paling nukleofilik yang dikenal dalam larutan berair. Sifat ini memungkinkan persiapan analog kobalamin dengan substituen yang berbeda dengan mudah, melalui serangan nukleofilik pada alkil halida dan vinil halida.

Misalnya, sianokobalamin dapat diubah menjadi kobalamin analognya melalui reduksi menjadi s, diikuti dengan penambahan alkil halida, asil halida, alkena, atau alkuna yang sesuai. Hambatan sterik merupakan faktor pembatas utama dalam sintesis analog koenzim . Misalnya, tidak ada reaksi yang terjadi antara neopentil klorida dan s, sedangkan analog alkil halida sekunder terlalu tidak stabil untuk diisolasi. Efek ini mungkin disebabkan oleh koordinasi yang kuat antara benzimidazol dan atom kobalt pusat, yang menariknya ke bawah ke bidang cincin korin. Efek trans menentukan polarisabilitas ikatan Co–C yang terbentuk. Namun, setelah benzimidazol dilepaskan dari kobalt melalui quaternisasi dengan metil iodida, benzimidazol digantikan oleh ion  atau hidroksil. Berbagai alkil halida sekunder kemudian mudah diserang oleh s yang dimodifikasi untuk menghasilkan analog kobalamin stabil yang sesuai. Produk biasanya diekstraksi dan dimurnikan dengan ekstraksi fenol-metilen klorida atau dengan kromatografi kolom.

Analog kobalamin yang dibuat dengan metode ini mencakup koenzim metilkobalamin dan kobamamida yang terdapat di alam, dan kobalamin lain yang tidak terdapat di alam, seperti vinilkobalamin, karboksimetilkobalamin, dan sikloheksilkobalamin. Reaksi ini sedang dikaji untuk digunakan sebagai katalis untuk dehalogenasi kimia, pereaksi organik, dan sistem katalis fotosensitisasi.

## Produksi
Sianokobalamin secara komersial disiapkan melalui fermentasi bakteri. Fermentasi oleh berbagai mikroorganisme menghasilkan campuran metilkobalamin, hidroksokobalamin, dan adenosilkobalamin. Senyawa-senyawa ini diubah menjadi sianokobalamin dengan penambahan kalium sianida dengan adanya natrium nitrit dan panas. Karena beberapa spesies *[[Propionibacterium]]* tidak menghasilkan eksotoksin atau endotoksin dan telah diberikan status GRAS (umumnya diakui aman) oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat, mereka adalah organisme fermentasi bakteri yang lebih disukai untuk produksi vitamin .

Secara historis, bentuk fisiologis awalnya dianggap sebagai sianokobalamin. Hal ini karena hidroksokobalamin yang diproduksi oleh bakteri diubah menjadi sianokobalamin selama pemurnian dalam kolom karbon aktif setelah pemisahan dari kultur bakteri (karena sianida secara alami terdapat dalam arang aktif). Sianokobalamin adalah bentuk dalam sebagian besar sediaan farmasi karena penambahan sianida menstabilkan molekul.

Total produksi vitamin  dunia, oleh empat perusahaan (Sanofi-Aventis Prancis dan tiga perusahaan Cina) pada tahun 2008 adalah 35 ton.

## Metabolisme
Dua bentuk bioaktif vitamin  adalah metilkobalamin di sitosol dan adenosilkobalamin di mitokondria. Multivitamin sering mengandung sianokobalamin, yang mungkin diubah menjadi bentuk bioaktif di dalam tubuh. Baik metilkobalamin maupun adenosilkobalamin tersedia secara komersial sebagai pil suplemen. Produk gen MMACHC mengkatalisis desianasi sianokobalamin serta dealkilasi alkilkobalamin termasuk metilkobalamin dan adenosilkobalamin. Fungsi ini juga dikaitkan dengan reduktase kobalamin. Produk gen MMACHC dan reduktase kobalamin memungkinkan interkonversi sianokobalamin dan alkilkobalamin.

Sianokobalamin ditambahkan sebagai bahan untuk memperkuat nutrisi dalam produk seperti susu formula bayi, sereal sarapan, dan minuman berenergi serta pakan ternak. Vitamin  menjadi tidak aktif saat terpapar hidrogen sianida dan oksida nitrat dalam asap rokok. Kekurangan vitamin  dapat berkembang akibat penggunaan rutin nitrogen oksida , yang juga dikenal sebagai "gas tertawa", yang digunakan untuk anestesi dalam pengaturan klinis atau sebagai gas pendorong, gas ini sering disalahgunakan sebagai obat rekreasional. Vitamin  juga menjadi tidak aktif saat terpapar panas yang tinggi atau radiasi elektromagnetik.

### Di sitosol
Metilkobalamin dan 5-metiltetrahidrofolat dibutuhkan oleh metionina sintase dalam siklus metionina untuk mentransfer gugus metil dari 5-metiltetrahidrofolat ke homosistein, sehingga menghasilkan tetrahidrofolat (THF) dan metionina, yang digunakan untuk membuat SAMe. SAMe adalah donor metil universal dan digunakan untuk metilasi DNA dan untuk membuat membran sel fosfolipid, kolina, sfingomielin, asetilkolin, dan neurotransmiter lainnya.

### Di mitokondria

Enzim yang menggunakan  sebagai kofaktor bawaan adalah metilmalonil-CoA mutase (PDB 4REQ) dan metionina sintase (PDB 1Q8J).

Metabolisme propionil-CoA terjadi di mitokondria dan memerlukan Vitamin  (sebagai adenosilkobalamin) untuk membuat suksinil-CoA. Ketika konversi propionil-CoA menjadi suksinil-CoA di mitokondria gagal karena kekurangan Vitamin , terjadi peningkatan kadar asam metilmalonat (MMA) dalam darah. Dengan demikian, peningkatan kadar homosistein dan MMA dalam darah dapat menjadi indikator kekurangan vitamin .

Adenosilkobalamin diperlukan sebagai kofaktor dalam enzim metilmalonil-CoA mutase—MUT. Pemrosesan kolesterol dan protein menghasilkan propionil-CoA yang diubah menjadi metilmalonil-CoA, yang digunakan oleh enzim MUT untuk membuat suksinil-CoA. Vitamin  diperlukan untuk mencegah anemia, karena pembuatan porfirin dan heme di mitokondria untuk memproduksi hemoglobin dalam sel darah merah bergantung pada suksinil-CoA yang dibuat oleh vitamin .

### Penyerapan dan pengangkutan
Penyerapan vitamin  yang tidak memadai mungkin terkait dengan penyakit seliak. Penyerapan vitamin  di usus memerlukan tiga molekul protein yang berbeda secara berurutan: haptokorin, faktor intrinsik, dan transkobalamin II.

## Referensi