Disulfiram

**Disulfiram** adalah obat yang digunakan untuk mendukung pengobatan alkoholisme kronis dengan menghasilkan sensitivitas akut terhadap etanol (minum alkohol). Disulfiram bekerja dengan menghambat enzim aldehida dehidrogenase (khususnya ALDH2), yang menyebabkan banyak efek pengar terasa segera setelah konsumsi alkohol. Disulfiram ditambah alkohol, bahkan dalam jumlah kecil, menghasilkan kemerahan, denyutan di kepala dan leher, sakit kepala berdenyut, kesulitan bernapas, mual, muntah berlebihan, berkeringat, haus, nyeri dada, palpitasi, sesak napas, hiperventilasi, detak jantung cepat, tekanan darah rendah, pingsan, kegelisahan yang nyata, kelemahan, vertigo, penglihatan kabur, dan kebingungan. Pada reaksi yang parah dapat terjadi depresi pernapasan, kolaps kardiovaskular, irama jantung abnormal, serangan jantung, gagal jantung kongestif akut, kehilangan kesadaran, kejang, dan bahkan kematian.

Di dalam tubuh, alkohol diubah menjadi asetaldehida, yang kemudian dipecah oleh ALDH2. Ketika enzim dehidrogenase dihambat, asetaldehida menumpuk, menyebabkan efek samping yang tidak menyenangkan. Penggunaan klinis disulfiram meniru predisposisi genetik terhadap intoleransi alkohol yang ditemukan pada populasi Asia Timur akibat mutasi gen ALDH2.
## Sejarah
Sintesis disulfiram, yang awalnya dikenal sebagai tetraetiltiuram disulfida, pertama kali dilaporkan pada tahun 1881. Sekitar tahun 1900, disulfiram diperkenalkan ke dalam proses industri vulkanisasi belerang karet dan digunakan secara luas. Pada tahun 1937, seorang dokter tanaman di industri karet Amerika menjelaskan reaksi merugikan terhadap alkohol pada pekerja yang terpapar tetrametiltiuram monosulfida dan disulfida, dan mengusulkan bahwa efek disulfiram dan senyawa terkait ini dapat mengarah pada "penyembuhan alkoholisme"; efeknya juga ditemukan pada pekerja di sebuah pabrik sepatu bot karet di Swedia.

Pada awal tahun 1940-an, disulfiram telah diuji sebagai pengobatan untuk kudis, infeksi kulit parasit, serta cacing usus.

Sekitar waktu itu, selama pendudukan Jerman di Denmark, Erik Jacobsen dan Jens Hald di perusahaan obat Denmark Medicinalco mengambil alih penelitian tersebut dan mulai mengeksplorasi penggunaan disulfiram untuk mengobati parasit usus. Perusahaan tersebut memiliki sekelompok peneliti mandiri yang antusias yang menyebut diri mereka "Batalion Maut", dan dalam proses pengujian obat tersebut pada diri mereka sendiri, secara tidak sengaja menemukan bahwa meminum alkohol saat obat tersebut masih berada di dalam tubuh mereka membuat mereka sedikit sakit.

Mereka menemukan hal itu pada tahun 1945, dan tidak melakukan apa pun hingga dua tahun kemudian, ketika Jacobsen memberikan ceramah dadakan dan menyebutkan penelitian tersebut, yang kemudian dibahas di surat kabar pada saat itu, yang mendorong mereka untuk lebih lanjut mengeksplorasi penggunaan obat tersebut untuk tujuan tersebut. Penelitian tersebut mencakup uji klinis kecil dengan Oluf Martensen-Larsen, seorang dokter yang bekerja dengan pecandu alkohol. Mereka menerbitkan karya mereka mulai tahun 1948.

Para ahli kimia di Medicinalco menemukan bentuk baru disulfiram saat mencoba memurnikan batch yang terkontaminasi tembaga. Bentuk ini ternyata memiliki sifat farmakologis yang lebih baik, dan perusahaan mematenkannya serta menggunakan bentuk tersebut untuk produk yang diperkenalkan sebagai Antabus (kemudian dianglikan menjadi Antabuse).

Penelitian ini mendorong studi baru tentang metabolisme etanol pada manusia. Telah diketahui bahwa etanol sebagian besar dimetabolisme di hati, dengan konversi pertama menjadi asetaldehida dan kemudian asetaldehida menjadi asam asetat dan karbon dioksida, tetapi enzim yang terlibat belum diketahui. Pada tahun 1950, penelitian ini menghasilkan pengetahuan bahwa etanol dioksidasi menjadi asetaldehida oleh alkohol dehidrogenase dan asetaldehida dioksidasi menjadi asam asetat oleh aldehida dehidrogenase (ALDH), dan bahwa disulfiram bekerja dengan menghambat ALDH, yang menyebabkan penumpukan asetaldehida, yang menyebabkan efek negatif dalam tubuh.

Obat ini pertama kali dipasarkan di Denmark dan pada tahun 2008, Denmark menjadi negara yang paling banyak diresepkan. Obat ini disetujui oleh FDA pada tahun 1951. FDA kemudian menyetujui obat lain untuk pengobatan alkoholisme, yaitu naltrekson pada tahun 1994 dan akamprosat pada tahun 2004.

## Kegunaan medis
Disulfiram digunakan sebagai pengobatan lini kedua, setelah akamprosat dan naltrekson, untuk ketergantungan alkohol.

Dalam metabolisme normal, alkohol dipecah di hati oleh enzim alkohol dehidrogenase menjadi asetaldehida, yang kemudian diubah oleh enzim asetaldehida dehidrogenase menjadi turunan asam asetat yang tidak berbahaya (asetil koenzim A). Disulfiram menghambat reaksi ini pada tahap antara dengan menghambat asetaldehida dehidrogenase. Setelah mengonsumsi alkohol di bawah pengaruh disulfiram, konsentrasi asetaldehida dalam darah mungkin lima hingga sepuluh kali lebih tinggi daripada yang ditemukan selama metabolisme alkohol dalam jumlah yang sama saja. Karena asetaldehida merupakan salah satu penyebab utama gejala pengar, hal ini menghasilkan reaksi negatif yang langsung dan parah terhadap asupan alkohol. Sekitar 5 hingga 10 menit setelah mengonsumsi alkohol, pasien mungkin mengalami efek mabuk berat selama 30 menit hingga beberapa jam. Gejalanya biasanya meliputi kemerahan pada kulit, detak jantung yang lebih cepat, tekanan darah rendah, mual, dan muntah. Efek samping yang jarang terjadi meliputi sesak napas, sakit kepala berdenyut, gangguan penglihatan, kebingungan mental, pingsan postural, dan kolaps sirkulasi.

Disulfiram tidak boleh dikonsumsi jika alkohol telah dikonsumsi dalam 12 jam terakhir. Tidak ada toleransi terhadap disulfiram: semakin lama dikonsumsi, semakin kuat efeknya. Karena disulfiram diserap perlahan melalui saluran pencernaan dan dikeluarkan perlahan oleh tubuh, efeknya dapat bertahan hingga dua minggu setelah asupan awal; akibatnya, etika medis mengharuskan pasien untuk mendapatkan informasi lengkap tentang reaksi disulfiram-alkohol.

Disulfiram tidak mengurangi keinginan mengonsumsi alkohol, sehingga masalah utama yang terkait dengan obat ini adalah kepatuhan yang sangat buruk. Metode untuk meningkatkan kepatuhan meliputi implan subdermal, yang melepaskan obat secara terus-menerus hingga 12 minggu.

## Efek samping
Efek samping yang paling umum tanpa alkohol adalah sakit kepala, dan rasa logam atau bawang putih di mulut, meskipun efek samping yang lebih parah dapat terjadi. Triptofol, senyawa kimia yang menginduksi tidur pada manusia, terbentuk di hati setelah pengobatan disulfiram. Efek samping yang kurang umum termasuk penurunan libido, masalah hati, ruam kulit, dan peradangan saraf. Toksisitas hati adalah efek samping yang jarang terjadi tetapi berpotensi serius, dan kelompok risiko misalnya mereka yang sudah memiliki gangguan fungsi hati harus dipantau secara ketat. Meskipun demikian, tingkat hepatitis yang diinduksi disulfiram diperkirakan antara 1 per 25.000 hingga 1 dalam 30.000, dan jarang menjadi penyebab utama penghentian pengobatan.

Kasus neurotoksisitas disulfiram juga telah terjadi, yang menyebabkan gejala ekstrapiramidal dan gejala lainnya. Disulfiram dapat menyebabkan neuropati pada dosis harian kurang dari 500 mg yang biasanya direkomendasikan. Biopsi saraf menunjukkan degenerasi akson dan neuropati ini sulit dibedakan dari neuropati yang terkait dengan penyalahgunaan etanol. Neuropati disulfiram terjadi setelah periode laten yang bervariasi (rata-rata 5 hingga 6 bulan) dan berkembang secara stabil. Perbaikan yang lambat dapat terjadi ketika penggunaan obat dihentikan; seringkali pemulihan total akhirnya terjadi.

Disulfiram mengganggu metabolisme beberapa senyawa lain termasuk parasetamol (asetaminofen), teofilin, dan kafein. Disulfiram merupakan penghambat CYP2E1 yang poten, yang menjelaskan bagaimana ia mengurangi metabolisme beberapa obat lain.

Penggunaan klinis disulfiram meniru predisposisi genetik terhadap intoleransi alkohol yang ditemukan pada populasi Asia Timur akibat mutasi gen ALDH2.

## Farmakologi
### Farmakodinamik
Disulfiram bertindak sebagai penghambat dehidrogenase aldehida (ALDH) yang ireversibel. ALDH adalah enzim yang mengkatalisis oksidasi aldehida. Disulfiram diketahui dapat menonaktifkan asetaldehida, suatu metabolit alkohol yang toksik. Dengan menghambat ALDH, disulfiram mencegah inaktivasi dan detoksifikasi asetaldehida, dan dengan demikian menyebabkan berbagai gejala yang tidak menyenangkan ketika alkohol dikonsumsi.

Selain menghambat ALDH, disulfiram merupakan penghambat dopamin β-hidroksilase (DBH). DBH adalah enzim yang mengubah neurotransmiter monoamina dopamin menjadi norepinefrin. Dengan menghambat DBH, disulfiram dapat meningkatkan kadar dopamin di otak dan perifer tetapi menurunkan kadar norepinefrin dan metabolitnya epinefrin di otak dan perifer. Namun, ada kemungkinan juga bahwa disulfiram sebenarnya dapat menurunkan kadar dopamin otak. Penghambatan DBH oleh disulfiram dapat menjelaskan kemungkinan manfaat terapeutiknya dalam ketergantungan kokain serta kasus psikosis dan mania yang terkait dengan obat ini. Ada juga kasus disulfiram yang menghasilkan psikosis stimulan dalam kombinasi dengan psikostimulan metilfenidat dan amfetamin.  Penghambatan DBH oleh disulfiram mungkin juga menjelaskan efek samping hipotensi ketika alkohol dikonsumsi pada orang yang mengonsumsi disulfiram.

Disulfiram juga diketahui menghambat enzim sitokrom P450 CYP2E1 dan CYP1A2.

## Masyarakat dan budaya
Meskipun Administrasi Keselamatan dan Kesehatan Kerja (OSHA) di AS belum menetapkan batas paparan yang diizinkan (PEL) untuk disulfiram di tempat kerja, Institut Nasional untuk Keselamatan dan Kesehatan Kerja telah menetapkan batas paparan yang direkomendasikan (REL) sebesar 2 mg/m3 dan merekomendasikan agar pekerja menghindari paparan bersamaan dengan etilen dibromida.

## Penelitian
Disulfiram telah dipelajari sebagai kemungkinan pengobatan untuk kanker, infeksi parasit, gangguan kecemasan, obesitas, dan infeksi HIV laten.

### Kanker
Ketika disulfiram membentuk kompleks dengan logam (kompleks ditiokarbamat), ia merupakan penghambat proteasom dan pada tahun 2016 telah dipelajari dalam eksperimen *[[in vitro]]*, hewan model, dan uji klinis kecil sebagai kemungkinan pengobatan untuk metastasis hati, melanoma metastasis, glioblastoma, kanker paru-paru non-sel kecil, dan kanker prostat. Mekanisme tambahan tidak dapat dikesampingkan, karena disulfiram juga telah dilaporkan menstabilkan mikrotubulus, sehingga bertindak sebagai agen penargetan mikrotubulus (MTA).

### Infeksi parasit
Di dalam tubuh, disulfiram dimetabolisme menjadi dietilditiokarbamat (ditiokarb), yang mengikat ion logam seperti seng atau tembaga untuk membentuk dietilditiokarbamat seng atau tembaga (seng atau tembaga ditiokarb). Metabolit seng dietilditiokarbamat (seng-ditiokarb) dari disulfiram sangat ampuh melawan parasit penyebab diare dan bisul hati, *[[Entamoeba histolytica]]*, dan mungkin aktif melawan parasit mematikan lainnya.

### HIV
Disulfiram juga telah diidentifikasi melalui skrining *throughput* tinggi sistematis sebagai agen pembalik latensi (LRA) HIV yang potensial. Reaktivasi infeksi HIV laten pada pasien merupakan bagian dari strategi investigasi yang dikenal sebagai *"shock and kill"* yang mungkin dapat mengurangi atau menghilangkan reservoir HIV. Studi peningkatan dosis fase II terbaru pada pasien dengan HIV yang terkontrol dengan terapi antiretroviral telah mengamati peningkatan RNA HIV yang tidak tersambung terkait sel dengan meningkatnya paparan disulfiram dan metabolitnya. Disulfiram juga sedang diselidiki dalam kombinasi dengan vorinostat, agen pembalik latensi investigasi lainnya, untuk mengobati HIV.

## Referensi

## Pranala luar
* 
* 
* CDC - NIOSH Pocket Guide to Chemical Hazards