Atorvastatin

**Atorvastatin**, dijual salah satunya dengan nama merek **Lipitor,** adalah obat statin yang digunakan untuk mencegah penyakit kardiovaskular pada orang-orang yang berisiko tinggi dan mengobati kadar lipid abnormal. Untuk pencegahan penyakit kardiovaskular, statin merupakan pengobatan lini pertama. Obat ini diambil melalui mulut.

Efek samping yang umum yaitu nyeri sendi, diare, mulas, mual, dan nyeri otot. Efek samping yang serius yang mungkin terjadi yaitu rhabdomyolysis, masalah hati, dan diabetes. Penggunaan selama kehamilan dapat membahayakan bayi. Seperti statin pada umumnya, atorvastatin bekerja dengan menghambat HMG-KoA reduktase, suatu enzim yang ditemukan di hati yang berperan dalam memproduksi kolesterol.

Atorvastatin disintesis pertama kali oleh Bruce Roth pada 1985. Atorvastatin dipatenkan pada 1986, dan disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada 1996. Obat ini tersedia sebagai obat generik dan relatif murah.

## Penggunaan medis
Kegunaan utama atorvastatin adalah untuk pengobatan dislipidemia dan pencegahan penyakit kardiovaskular:

### Dislipidemia
* Hiperkolesterolemia (familial heterozigot dan nonfamilial) dan dislipidemia campuran (Fredrickson tipe IIa dan IIb) untuk mengurangi kadar kolesterol total, LDL-C,apo-B, trigliserida, dan CRP, serta meningkatkan level HDL.
* Hiperkolesterolemia familial heterozigot pada anak-anak
* Hiperkolesterolemia familial homozigot
* Hipertrigliseridemia (Fredrickson Tipe IV)
* Disbetalipoproteinemia primer (Fredrickson Tipe III)
* Hiperlipidemia kombinasi

### Penyakit kardiovaskuler
* Pencegahan utama serangan jantung, stroke, dan kebutuhan untuk prosedur revaskularisasi pada orang-orang yang memiliki faktor risiko seperti usia, merokok, tekanan darah tinggi, HDL-C rendah, dan riwayat keluarga penyakit jantung dini, tetapi belum mengalami bukti penyakit arteri koroner.
* Pencegahan sekunder infark miokard, stroke, angina tidak stabil, dan revaskularisasi pada orang-orang dengan penyakit arteri koroner yang sudah mapan.
* Infark miokard dan pencegahan stroke pada orang dengan diabetes tipe II

Penelitian menunjukkan bahwa terapi statin dosis tinggi dapat memainkan peran penstabil plak pada orang dengan sindrom koroner akut dan stroke trombotik.

### Penyakit ginjal
Pada orang dengan penyakit kardiovaskular, statin termasuk atorvastatin, tidak mengurangi risiko gagal ginjal, tetapi telah terbukti secara sedang mengurangi penurunan fungsi ginjal secara progresif dan tingkat keparahan ekskresi protein dalam urin. Statin, termasuk atorvastatin, sebelum operasi jantung tidak mencegah cedera ginjal akut.

Beberapa statin, termasuk atorvastatin, dapat membantu mencegah nefropati yang diinduksi media kontras pada kelompok tertentu, seperti yang dengan gangguan ginjal yang sudah ada sebelumnya. Terdapat beberapa bukti yang menunjukkan bahwa statin dosis tinggi memberikan manfaat lebih besar dibandingkan dengan statin dosis biasa dan rendah dalam pencegahan cedera ginjal akut yang diinduksi media kontras.

## Kontraindikasi
* Penyakit hati aktif: kolestasis, ensefalopati hati, hepatitis, dan ikterus
* Peningkatan tingkat AST atau ALT yang tidak dijelaskan
* Kehamilan : Atorvastatin dapat menyebabkan kerusakan janin dengan memengaruhi kadar serum serum dan trigliserida, yang penting untuk perkembangan janin.
* Menyusui : Sejumlah kecil obat statin lain telah ditemukan masuk ke dalam ASI, meskipun atorvastatin belum diteliti secara khususnya. Karena risiko mengganggu metabolisme lipid bayi, atorvastatin tidak dianggap kompatibel dengan menyusui.
* Tingkat CPK meningkat tajam atau jika dicurigai atau didiagnosis miopati setelah pemberian atorvastatin dimulai. Sangat jarang, atorvastatin dapat menyebabkan rhabdomyolysis, dan mungkin sangat serius yang menyebabkan cedera ginjal akut akibat mioglobinuria. Jika dicurigai atau didiagnosis rhabdomyolysis, terapi atorvastatin harus segera dihentikan. Kemungkinan mengembangkan miopati meningkat dengan pemberian bersama siklosporin, turunan asam fibrat, eritromisin, niasin, dan antijamur azole.

## Efek samping
* Diabetes mellitus tipe 2, efek kelas yang tidak biasa dari semua statin.
* Miopati dengan peningkatan creatine kinase (CK, alias CPK) dan rhabdomyolysis adalah efek samping yang paling serius, jarang terjadi pada tingkat 2,3 hingga 9,1 per 10.000 orang-tahun di antara orang yang memakai atorvastatin. Seperti disebutkan sebelumnya, atorvastatin harus dihentikan segera jika ini terjadi.
* Kelainan enzim hati persisten (peningkatan transaminase hati) telah didokumentasikan. Peningkatan tiga kali lipat lebih besar dari normal tercatat pada 0,5% orang yang diobati dengan atorvastatin 10&nbsp;mg-80&nbsp;mg daripada plasebo. Disarankan bahwa fungsi hati dievaluasi dengan tes laboratorium sebelum memulai pengobatan atorvastatin dan diulangi seperti yang ditunjukkan secara klinis sesudahnya. Jika bukti cedera hati serius terjadi ketika seseorang menggunakan atorvastatin, itu harus dihentikan dan tidak dimulai lagi sampai etiologi dari disfungsi hati seseorang ditentukan. Jika tidak ada penyebab lain yang ditemukan, atorvastatin harus dihentikan secara permanen.

Efek samping berikut ini telah terbukti terjadi pada 1–10% orang yang menggunakan atorvastatin dalam uji klinis: Nyeri sendi, Diare, dispepsia, nyeri otot, Mual, hiperglikemia. Atorvastatin dosis tinggi juga dikaitkan dengan memburuknya kontrol gula darah.

Pada 2014, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) melaporkan adanya efek samping kehilangan memori, pelupa dan kebingungan dengan semua produk statin termasuk atorvastatin. Gejala-gejalanya tidak serius, dan jarang dan reversibel pada penghentian pengobatan dengan obat.

Beberapa kasus pankreatitis telah dikaitkan dengan atorvastatin.

## Mekanisme aksi
Seperti statin lainnya, atorvastatin merupakan inhibitor kompetitif HMG-CoA reduktase. Tidak seperti kebanyakan yang lain, atorvastatin merupakan senyawa yang sepenuhnya sintetis. HMG-CoA reductase mengkatalisis pengurangan 3-hidroksi-3-metillglutaril-koenzim A (HMG-CoA) menjadi mevalonat, yang merupakan tahap penentu laju dalam biosintesis kolesterol hepatik. Penghambatan enzim mengurangi sintesis kolesterol *[[Sintesis de novo|de novo]]*, meningkatkan ekspresi reseptor lipoprotein densitas rendah (reseptor LDL) pada hepatosit. Hal ini meningkatkan penyerapan LDL oleh hepatosit, mengurangi jumlah kolesterol LDL dalam darah. Seperti statin lainnya, atorvastatin juga mengurangi kadar trigliserida dalam darah dan sedikit meningkatkan kadar kolesterol HDL.

Pada orang dengan sindrom koroner akut, pengobatan atorvastatin dosis tinggi dapat memainkan peran penstabil plak. Pada dosis tinggi, statin memiliki efek anti-inflamasi, memicu penurunan inti plak nekrotik, dan meningkatkan fungsi endotel, yang mengarah ke stabilisasi plak dan, kadang-kadang, regresi plak. Terdapat proses pemikiran yang sama dengan menggunakan statin dosis tinggi untuk mencegah kekambuhan stroke trombotik.

## Farmakogenetik
Beberapa genetik polimorfisme mungkin terkait dengan peningkatan efek samping terkait statin dengan polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) pada gen SLCO1B1 menunjukkan 45 kejadian kali lipat lebih tinggi dari miopati terkait statin  dibandingkan pasien tanpa polimorfisme tersebut.

Terdapat beberapa penelitian yang menunjukkan varian genetik dan respons variabel terhadap atorvastatin. Polimorfisme yang menunjukkan signifikansi luas genom dalam populasi Kaukasia adalah SNP di wilayah apoE; rs445925, rs7412, rs429358, dan rs4420638 yang menunjukkan respon variabel LDL-c tergantung pada genotipe ketika diobati dengan atorvastatin. Varian genetik lain yang menunjukkan signifikansi luas genom pada Kaukasia adalah SNP rs10455872 pada gen LPA yang mengarah pada kadar Lp (a) yang lebih tinggi yang menyebabkan respons LDL-c yang lebih rendah terhadap atorvastatin. Studi-studi ini dilakukan pada populasi Kaukasia, penelitian lebih lanjut dengan kohort besar perlu dilakukan pada etnis yang berbeda untuk mengidentifikasi lebih banyak polimorfisme yang dapat memengaruhi farmakokinetik atorvastatin dan respons pengobatan.

## Referensi