Neurotrofin

**Neurotropin** adalah keluarga protein yang menginduksi kelangsungan hidup, perkembangan, dan fungsi neuron.

Neurotropin merupakan bagian dari kategori faktor pertumbuhan, suatu protein yang disekresikan yang dapat memberi sinyal pada sel tertentu untuk bertahan hidup, berdiferensiasi, atau tumbuh. Neurotropin yang meningkatkan kelangsungan hidup neuron dikenal sebagai faktor neurotropik. Faktor neurotropik disekresikan oleh jaringan target dan beraksi dengan mencegah neuron terkait memulai kematian sel terprogram – sehingga memungkinkan neuron untuk bertahan hidup. Neurotrofin juga menginduksi diferensiasi sel progenitor untuk berdiferensiasi dan berkembang menjadi neuron.

Meskipun sebagian besar neuron di otak mamalia terbentuk sebelum kelahiran, bagian otak orang dewasa (misalnya hipokampus) mempertahankan kemampuan untuk menumbuhkan neuron baru dari sel induk saraf, suatu proses yang dikenal sebagai neurogenesis. Neurotropin adalah bahan kimia yang membantu merangsang dan mengendalikan neurogenesis.

## Terminologi
Menurut judul subjek medis dari Perpustakaan Kedokteran Nasional Amerika Serikat, istilah "neurotrophin" dapat digunakan secara bergantian dengan "faktor neurotropik". Namun, istilah ini lebih sering digunakan untuk secara khusus merujuk pada empat faktor yang terkait erat: faktor pertumbuhan saraf (NGF), faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF), neurotropin-3 (NT-3), dan neurotropin-4 (NT-4). Di sisi lain, istilah "faktor neurotropik" umumnya mencakup keempat neurotropin ini, bersama dengan keluarga ligan GDNF, dan faktor neurotropik siliaris (CNTF), di antara berbagai biomolekul lainnya. Neurotropin-6 dan neurotropin-7 memang ada, tetapi hanya ditemukan pada ikan zebra.

## Fungsi
Selama perkembangan sistem saraf vertebrata, sejumlah besar neuron menjadi tidak diperlukan karena faktor-faktor seperti kematian sel atau koneksi yang gagal dengan sel target, yang mengarah pada pembuangan. Pada saat yang sama, neuron yang sedang berkembang memperpanjang akson untuk melakukan kontak dengan sel targetnya. Sel-sel ini mengatur tingkat persarafannya, yang mengacu pada jumlah koneksi akson, dengan melepaskan faktor neurotropik spesifik yang penting untuk kelangsungan hidup neuron. Salah satu faktor ini adalah faktor pertumbuhan saraf (NGF atau beta-NGF), suatu protein yang ditemukan pada vertebrata yang mendorong pembelahan dan spesialisasi neuron sensorik simpatis dan embrionik. Sementara NGF sebagian besar terletak di luar sistem saraf pusat (SSP), sejumlah kecil telah diidentifikasi dalam jaringan SSP orang dewasa, meskipun peran pastinya dalam konteks ini masih belum diketahui. Selain itu, NGF telah ditemukan dalam beberapa bisa ular.

Pada neuron perifer dan pusat, neurotropin memainkan peran penting sebagai pengatur, memastikan kelangsungan hidup, diferensiasi, dan pemeliharaan sel saraf. Neurotropin ini adalah protein kecil yang dilepaskan ke dalam sistem saraf untuk mendukung vitalitas sel saraf. Terdapat dua kategori reseptor glikosilasi yang berbeda yang mampu mengikat neurotropin. Reseptor ini terdiri dari p75 (NTR), yang dapat berinteraksi dengan semua neurotropin, dan berbagai subtipe Trk, yang masing-masing mengkhususkan diri dalam berikatan dengan neurotropin tertentu. Struktur yang digambarkan di atas merupakan struktur kristal dengan resolusi 2,6 Å, yang menunjukkan kompleks yang terbentuk antara neurotrophin-3 (NT-3) dan ektodomain p75 terglikosilasi (NRT). Kompleks ini menunjukkan struktur kristal yang simetris.

## Jenis
Terdapat dua kelas reseptor untuk neurotropin: p75 dan keluarga reseptor tirosin kinase "Trk".

### Faktor pertumbuhan saraf
Faktor pertumbuhan saraf (NGF), faktor pertumbuhan yang khas, adalah protein yang dikeluarkan oleh sel target neuron. NGF memainkan peran penting dalam memastikan kelangsungan hidup dan pemeliharaan neuron simpatis dan sensorik. Ini dilepaskan oleh sel target, menempel dan memicu reseptor afinitas tinggi TrkA pada neuron, dan dibawa ke neuron responsif. Kompleks NGF/TrkA kemudian diangkut kembali ke badan sel neuron. Pemindahan NGF dari ujung akson ke badan sel ini diyakini berpartisipasi dalam komunikasi jarak jauh di antara neuron.

### Faktor neurotropik yang diturunkan dari otak
Faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF) adalah faktor neurotropik yang awalnya ditemukan di otak, tetapi juga terdapat di jaringan perifer. Secara khusus, ini adalah protein yang memiliki efek pada neuron tertentu di sistem saraf pusat dan perifer. Fungsinya termasuk meningkatkan kelangsungan hidup neuron yang ada dan memfasilitasi pertumbuhan dan diferensiasi neuron dan sinapsis baru melalui pertumbuhan akson dan dendrit. Di otak, BDNF aktif di daerah-daerah penting seperti hipokampus, korteks, otak kecil, dan otak depan basal, yang memainkan peran penting dalam pembelajaran, memori, dan fungsi kognitif yang lebih tinggi. BDNF adalah faktor neurotropik kedua yang diidentifikasi, setelah faktor pertumbuhan saraf (NGF) dan neurotropin-3 sebelumnya.

BDNF menonjol sebagai salah satu senyawa yang paling ampuh untuk memicu neurogenesis. Tikus yang tidak memiliki kapasitas untuk memproduksi BDNF mengalami masalah dalam perkembangan otak dan sistem saraf sensorik, yang sering kali menyebabkan kematian dini tak lama setelah lahir. Ini menggarisbawahi peran penting yang dimainkan BDNF dalam pertumbuhan saraf yang khas.

Meskipun disebut BDNF, protein ini tidak terbatas pada otak; protein ini terdapat di berbagai jaringan dan jenis sel, termasuk retina, sistem saraf pusat (SSP), neuron motorik, ginjal, dan prostat. Melakukan aktivitas fisik telah terbukti dapat meningkatkan kadar BDNF, menjadikannya sarana untuk meningkatkan neuroplastisitas.

## Peran dalam kematian sel terprogram
Neurotropin memainkan peran penting dalam pertumbuhan, diferensiasi, dan kelangsungan hidup neuron selama perkembangannya. Mereka juga memengaruhi kematian sel terprogram (apoptosis) neuron. Neurotropin memberikan efeknya dengan mengikat reseptor tertentu, seperti reseptor Trk dan p75NTR. Selama perkembangan otak, sejumlah besar neuroblas dan neuron pembeda dieliminasi melalui apoptosis untuk mengoptimalkan fungsinya.

Pada sistem saraf tepi (PNS) dan sistem saraf pusat (SSP), pengikatan neurotropin ke p75NTR mengaktifkan berbagai jalur intraseluler yang mengatur apoptosis. Proneurotrofin (proNTs) adalah jenis neurotrofin yang dilepaskan sebagai pro-peptida yang tidak terurai yang aktif secara biologis. Tidak seperti neurotropin dewasa, proNTs memiliki afinitas tinggi untuk berikatan dengan p75NTR. Aktivasi p75NTR melalui pengikatan proNT memicu jalur apoptosis yang melibatkan c-Jun N-terminal kinase (JNK) dan faktor lainnya. Proses ini berperan dalam mengatur apoptosis selama perkembangan otak.

Ekspresi reseptor TrkA dan TrkC tanpa neurotropin dapat menyebabkan apoptosis, tetapi dengan menambahkan neurotropin spesifik seperti NGF dan NT-3 dapat mencegah kematian sel ini. Reseptor ini disebut sebagai "reseptor ketergantungan" karena efeknya terhadap apoptosis bergantung pada keberadaan neurotrofin. Sebaliknya, ekspresi TrkB, terutama ditemukan di SSP, tidak menginduksi apoptosis.

Peran neurotropin dalam PNS, di mana NGF, NT-3, dan NT-4 sebagian besar disekresikan, menentukan nasib sel terutama melalui faktor pertumbuhan tunggal. Di SSP, di mana BDNF terutama disekresikan, berbagai faktor, termasuk aktivitas saraf dan input neurotransmitter, memengaruhi nasib dan fungsi sel daripada hanya bertahan hidup.

Eksperimen knockout gen telah mengungkapkan bahwa tidak adanya neurotropin spesifik selama perkembangan mengakibatkan hilangnya populasi neuron yang berbeda di PNS dan SSP. Kehilangan ini dapat memiliki dampak yang berbeda-beda pada kelangsungan hidup tikus, dengan beberapa menunjukkan kelangsungan hidup yang buruk dan yang lainnya lebih layak.

## Referensi