Strok

**Strok** (bentuk tidak baku: **stroke**) atau **angin ahmar** atau **angin merah** adalah kondisi medis akibat buruknya aliran darah ke otak sehingga terjadi kematian sel. Hal ini dapat terjadi karena iskemia (berkurangnya aliran darah) akibat penyumbatan (trombosis, embolisme arteri), atau adanya pendarahan. Strok iskemik yang biasanya disebabkan oleh diabetes menjadi mayoritas pada penderita strok dan bisa mencapai 85 persen, sedangkan strok pendarahan hanya 15 persen, tetapi strok pendarahan dapat menyebabkan kematian pada 40 persen pasiennya. Yang perlu diperhatikan juga adalah strok iskemik ringan yang gejalanya mirip strok, tetapi akan hilang dengan sendirinya dalam 24 jam (*transient ischemic attacks* (TIA)). Hal ini terjadi karena penyumbatan pembuluh darah hanya terjadi sementara. Tetapi bagaimanapun, jika hal ini terjadi, maka kemungkinan terjadinya strok berikutnya yang lebih berat dapat terjadi. Di Indonesia, strok terjadi pada 12 dari 1.000 orang dan satu dari 7 pasien yang mengalami strok akan meninggal.

Karenanya, daerah yang terkena strok tidak dapat berfungsi seperti seharusnya. Gejala-gejalanya termasuk: hemiplegia (ketidakmampuan untuk menggerakkan satu atau lebih anggota badan dari salah satu sisi badan), aphasia (ketidakmampuan untuk mengerti atau berbicara), atau tidak mampu untuk melihat salah satu sisi dari luas pandang.

Strok memerlukan tindakan darurat medis pada masa emasnya (golden period) yang maksimum hanya berlangsung beberapa jam saja setelah terjadinya strok. Hal ini diperlukan untuk mencegah terjadinya kerusakan tetap atau kerusakan yang lebih parah. Dan jika tidak ditangani, bahkan bisa mengakibatkan kematian. Strok adalah penyebab ketiga terbesar kematian dan yang pertama dalam menyebabkan kecacatan pada dewasa di Amerika Serikat dan Eropa.

Faktor-faktor yang meningkatkan risiko terjadinya strok adalah: usia, tekanan darah tinggi, strok sebelumnya, diabetes, kolesterol tinggi, merokok, fibrilasi atrium, migrain, dan trombofilia (kekurangan trombosis). Dari semua faktor-faktor tersebut yang paling mudah dikendalikan adalah tekanan darah tinggi dan merokok. 80 persen strok dapat dihindari dengan pengelolaan faktor-faktor risiko.

## Klasifikasi
Strok dibagi menjadi dua jenis yaitu strok iskemik maupun strok hemoragik. Sebuah prognosis hasil sebuah penelitian di Korea menyatakan bahwa, 75,2% strok iskemik diderita oleh kaum pria dengan prevalensi berupa hipertensi, kebiasaan merokok dan konsumsi alkohol. Berdasarkan sistem TOAST, komposisi terbagi menjadi 20,8% LAAS, 17,4% LAC, 18,1% CEI, 16,8% UDE dan 26,8% ODE.

Deteksi secepatnya dalam masa 'Golden Period' beberapa jam setelah serangan strok sangat berarti bagi kesehatan pasien pascastrok. Strok iskemik, karena penyumbatan harus diberikan obat pengencer darah untuk melancarkan sumbatan dalam waktu tidak lebih dari 3 jam setelah serangan strok, sedangkan strok hemoragik dimana terjadi pendarahan harus segera dilakukan pembedahan untuk membersihkan darah dari otak. Jika terlambat penangannya, maka pasien akan menderita pascastrok yang lebih berat.

### Strok hemoragik
Dalam strok hemoragik, pembuluh darah pecah sehingga menghambat aliran darah yang normal dan darah merembes ke dalam suatu daerah di otak dan merusaknya. Pendarahan dapat terjadi di seluruh bagian otak seperti *caudate putamen*; talamus; hipokampus; frontal, parietal, dan *occipital cortex*; hipotalamus; area suprakiasmatik; *cerebellum*; *pons*; dan *midbrain*. Hampir 70 persen kasus strok hemorhagik menyerang penderita hipertensi.

Strok hemoragik terbagi menjadi subtipe *intracerebral hemorrhage* (ICH), *subarachnoid hemorrhage* (SAH), *cerebral venous thrombosis*, dan *spinal cord stroke*. ICH lebih lanjut terbagi menjadi *parenchymal hemorrhage*, *hemorrhagic infarction*, dan *punctate hemorrhage*.

Gejala stroke hemoragik

Gejala stroke hemoragik biasanya muncul mendadak dan memburuk dengan cepat. Waspadai tanda-tanda berikut:

- Sakit kepala hebat tiba-tiba (sering disebut sebagai sakit kepala terparah seumur hidup)

- Mual dan muntah menyembur

- Kehilangan kesadaran

- Kelemahan atau mati rasa di satu sisi tubuh

- Bicara pelo atau sulit berbicara

- Penglihatan kabur atau ganda

- Kejang dan kebingungan mendadak

Jika menemukan gejala-gejala di atas, segera bawa penderita ke instalasi gawat darurat terdekat. Penanganan yang terlambat dapat meningkatkan risiko kerusakan otak permanen atau kematian.

### Strok iskemik
Dalam strok iskemik, penyumbatan bisa terjadi di sepanjang jalur pembuluh darah arteri yang menuju ke otak. Darah ke otak disuplai oleh dua arteria karotis interna dan dua arteri vertebralis. Arteri carotis interna merupakan cabang dari arteri carotis communis sedangkan arteri vertebralis merupakan cabang dari arteri subclavia.
#### Sistem klasifikasi etiologis
Beberapa sistem klasifikasi yang didasarkan pada pertimbangan etiologi telah diterapkan kepada strok iskemik. Beberapa sistem tersebut gagal mengikuti perkembangan zaman dan tidak lagi dipergunakan, beberapa sistem yang lain masih dapat diterima oleh sebagian masyarakat dan dipergunakan dalam lingkup yang terbatas. Berikut adalah sistem klasifikasi yang paling mutakhir dan paling banyak digunakan.

##### Sistem TOAST
Sistem TOAST () pertama kali dikembangkan kepada terapi strok iskemik akut pada awal tahun 1990. Sistem ini didasarkan pada sebagian besar fitur klinis tetapi tetap mempertimbangkan informasi diagnostik dari CT, MRI, *transthoracic echocardiography*, *extracranial carotid ultrasonography*, dan jika memungkinkan, *cerebral angiography*.

Sistem TOAST membagi strok menjadi 5 subtipe yaitu, *large artery* ''atherosclerosis'' (LAAS), *cardiaoembolic* ''infarct'' (CEI), *small artery occlusion*/''lacunar infarct'' (LAC), *stroke of another determined cause/origin* (ODE), dan *stroke of an undetermined cause/origin* (UDE).

##### Sistem CCS
Klasifikasi sistem CCS () mirip dengan sistem TOAST dengan perbedaan dalam subtipe *large artery atherosclerosis* dibedakan menjadi *occlusive* dan *stenotic*. Sebagai contoh, penurunan diameter ≥ 50%, atau penurunan diameter 2+ sitosolik, eksitotoksisitas, toksisitas dengan radikal bebas, produksi asam arakidonat, sitotoksisitas dengan sitokin, aktivasi sistem komplemen, disrupsi sawar darah otak, aktivasi sel glial dan infiltrasi leukosit.

Pusat area otak besar yang terpapar iskemia akan mengalami penurunan aliran darah yang dramatis, menjadi cedera dan memicu jenjang reaksi seperti lintasan eksitotoksisitas yang berujung kepada nekrosis yang menjadi pusat area infark dikelilingi oleh penumbra/zona peri-infarksi. Menurut morfologi, nekrosis merupakan bengkak seluler akibat disrupsi inti sel, organel, membran plasma, dan disintegrasi struktur inti dan sitoskeleton.

Di area penumbra, apoptosis neural akan berusaha dihambat oleh kedua mekanisme eksitotoksik dan peradangan, oleh karena sel otak yang masih normal akan menginduksi sistem kekebalan turunan untuk meningkatkan toleransi jaringan otak terhadap kondisi iskemia, agar tetap dapat melakukan aktivitas metabolisme. Protein khas CNS seperti pancortin-2 akan berinteraksi dengan protein modulator aktin, *Wiskott-Aldrich syndrome protein verprolin homologous-1* (WAVE-1) dan Bcl-xL akan membentuk kompleks protein mitokondrial untuk proses penghambatan tersebut.

Riset terkini menunjukkan bahwa banyak neuron di area penumbra dapat mengalami apoptosis setelah beberapa jam/hari sebagai bagian dari proses pemulihan jaringan pascastrok dengan dua lintasan, yaitu lintasan ekstrinsik dan lintasan intrinsik.

Iskemia tidak hanya memengaruhi jaringan parenkima otak, namun berdampak pula kepada sistem ekstrakranial. Oleh karena itu, strok akan menginduksi imunosupresi yang dramatis melalui aktivasi berlebih sistem saraf simpatetik, sehingga memungkinkan terjadinya infeksi bakterial seperti pneumonia.
### Eksitotoksisitas asam glutamat
Asam glutamat merupakan neurotransmiter asam amino eksitatorial utama di otak, akan menumpuk di ruang ekstraselular dan mengaktivasi reseptornya. Aktivasi pencerap glutamat akan memengaruhi konsentrasi ion intraselular, terutama ion natrium|Na+ dan kalsium|Ca2+. Peningkatan influx ion Na+ dapat membuat sel menjadi cedera pada awal mula terjadinya iskemia, tetapi riset menunjukkan bahwa sebagian besar kerusakan sel yang ditimbulkan oleh toksisitas asam glutamat saat terjadi iskemia lebih disebabkan oleh peningkatan berlebih influx ion kalsium intraselular yang kemudian menimbulkan efek toksik.

### Stres oksidatif
Sepanjang proses strok, terjadi peningkatan radikal bebas seperti anion superoksida, radikal hidroksil dan NO. Sumber utama senyawa radikal bebas turunan oksigen yang biasa disebut spesi oksigen reaktif dalam proses iskemia adalah mitokondria. Sedangkan produksi senyawa superoksida saat pasca iskemia adalah metabolisme asam arakidonat melalui lintasan siklo-oksigenase dan lipo-oksigenase. Radikal bebas juga dapat diproduksi oleh sel mikroglia yang teraktivasi dan leukosit melalui sistem NADPH oksidase segera setelah terjadi reperfusi di jaringan iskemik. Oksidasi tersebut akan menyebabkan kerusakan lebih lanjut di jaringan dan merupakan molekul yang penting untuk memicu apoptosis setelah strok iskemik.

NO umumnya dihasilkan dari L-arginina dengan salah satu isoform NO sintase, dan merupakan kluster diferensiasi neuron di seluruh bagian otak dengan sebutan nNOS. Aktivasi nNOS memerlukan kalsium/kalmodulin. Di sisi lain, ekspresi iNOS () terdapat di sel radang seperti sel mikroglia dan monosit. Kedua isoform nNOS dan iNOS memiliki peran yang merusak otak pada rentang waktu iskemia. Namun isoform yang ketiga eNOS () memiliki efek vasodilasi dan tidak bersifat merusak.

Aktivasi pencerap NMDA saat iskemia akan menstimulasi produksi NO oleh nNOS. NO yang terbentuk akan masuk ke dalam sitoplasma dan bereaksi dengan superoksida dan menghasilkan sejenis spesi oksigen yang sangat reaktif yaitu peroksinitrita (ONOO-).

Pasca iskemia, kedua jenis spesi oksigen reaktif dan spesi nitrogen reaktif kemudian berperan untuk mengaktivasi beberapa lintasan metabolisme seperti radang, apoptosis, dan penurunan pasokan oksigen yang berdampak kepada peningkatan asam laktat melalui glikolisis anaerobik atau asidosis. Selain itu, akan tampak ekspresi gen iNOS di sel vaskular maupun sel yang mengalami peradangan dan ekspresi gen COX-2 di sel saraf di area antara infark dan penumbra. Kedua gen radang ini akan meningkatkan kerusakan iskemik.

### Peroksidasi lipid

Selain menghasilkan berbagai senyawa ROS, lintasan asidosis juga turut serta dalam proses sintesis protein intraselular. Peroksidasi lipid di membran sel yang menginduksi apoptosis terhadap neuron, akan menghasilkan senyawa aldehida yang disebut 4-hidroksinonenal (4-HNE) yang akan bereaksi dengan transporter membran seperti Na+/K+ ATPase, transporter glutamat dan transporter glukosa.

Kerusakan di transporter membran, yang menyebabkan influx berlebih ion Ca<sup>2+</sup> dan radikal bebas, lebih lanjut akan mengaktivasi faktor transkripsi neuroprotektif seperti NF-κB, HIF-1 dan IRF-1. Aktivasi faktor transkripsi ini akan menginduksi produksi sitokina radang seperti IL-1, IL-6, TNF-α, kemokina seperti IL-8, MCP-1, molekul adhesi sel seperti selektin, ICAM-1, VCAM-1 dan gen pro-radang lainnya seperti IIP-10.

### Disfungsi sawar darah otak
Sawar darah otak yang merupakan jaringan endotelium di otak akan merespons kondisi cedera akibat strok dengan meningkatkan permeabilitas dan menurunkan fungsi sawarnya, bersamaan dengan degradasi lamina basal di dinding pembuluhnya. Oleh sebab itu, pada kondisi akut, strok akan meningkatkan interaksi antara sel endotelial otak dengan sel ekstravaskular seperti astrosit, mikroglia, neuron, dengan sel intravaskular seperti keping darah, leukosit; dan memberikan kontribusi lebih lanjut pada proses peradangan, disamping perubahan sirkulasi kadar ICAM-1, trombomodulin, faktor jaringan dan *tissue factor pathway inhibitor*. Disfungsi endotelial yang menyebabkan defisiensi sawar darah otak, *impaired cerebral autoregulation* dan perubahan protrombotik dipercaya merupakan penyebab *cerebral small vessel disease* (SVD). Penderita (SVD) dapat mengalami infark lakunar, atau dengan disertai leukoaraiosis.
 
Dari 594 penderita strok, leukoaraiosis ditemukan dalam 55,4% *cerebral large vessel disease* (LVD) atau ateroskeloris, 30,3% dalam SVD dan 14,3% dalam *cardioembolic disease*. Dalam pronosis LVD, leukoaraiosis memiliki kecenderungan ke arah grup stenosis intrakranial dengan 40,3% untuk grup intrakranial, 26,9% untuk grup ekstrakranial dan 45,5% untuk grup kombinasi keduanya. Tidak ditemukan korelasi antara leukoaraiosis dengan diabetes mellitus, hiperlipidemia, merokok, hipertensi dan penyakit jantung.

### Infiltrasi leukosit
Di jaringan otak terdapat beberapa populasi sel dengan kapasitas untuk mensekresi sitokina setelah terjadi stimulasi iskemia, yaitu sel endotelial, astrosit, sel mikroglia dan neuron.

Peran respons peradangan pasca iskemia dilakukan oleh sel mikroglia, terutama di area penumbra dengan sekresi sitokina pro-radang, metabolit dan enzim toksik. Selain itu, sel mikroglia dan astrosit juga mensekresi faktor neuroprotektif seperti eritropoietin, TGFβ1, dan metalotionein-2.

Terdapat banyak bukti yang menunjukkan peran leukosit terhadap patogenesis cedera akibat strok seperti cedera di jaringan akibat reperfusi dan disfungsi mikrovaskular. Bukti-bukti tersebut dapat diklasifikasikan menjadi 3 bagian pokok yaitu,
* terjadi akumulasi leukosit pasca iskemia hingga terjadi cedera jaringan
* simtoma iskemia direspon dengan peningkatan neutrofil. Dalam percobaan dengan tikus, rendahnya populasi neutrofil dalam sirkulasi darah menunjukkan volume infark yang lebih kecil.
* pencegahan adhesi sel antara leukosit dengan sel endotelial pada sawar darah otak, dengan antibodi monoklonal terbukti dapat memberikan perlindungan terhadap cedera akibat strok.

Akumulasi sel T terjadi pasca iskemia, dan diperkirakan merupakan penyebab terjadinya reperfusi. Sel T CD8 dapat menginduksi cedera otak dengan molekul dari granula sitotoksik. Sel T<sub>H</sub>1 CD4+ dengan sekresi sitokina pro-radang termasuk IL-2, IL-12, IFN-γ dan TNF-α dapat memperburuk efek yang ditimbulkan strok, sedangkan Sel T<sub>H</sub>2 CD4+ dengan sitokina anti-radang seperti IL-4, IL-5, IL-10 dan IL-13 lebih mempunyai peran protektif.

### Pendarahan
Pada percobaan terhadap hewan kelinci, setidaknya sitokina TNF-α atau antibodinya berperan atas terjadinya pendarahan setelah terjadi strok iskemik yang diinduksi oleh klot. Dalam hal ini terjadi peningkatan prognosis terjadinya pendarahan dari 18,5% menjadi 53,3% dan peningkatan volume pendarahan hingga 87%. Disamping itu, penggunaan *tissue plasminogen activator* (tPA) dengan dosis standar 3,3 mg/kg akan meningkatkan kemungkinan pendarahan dari 18,5% menjadi 76,5%, efek tPA ini dapat diredam dengan penggunaan antibodi anti-TNFα. Pemberian EPO setelah 6 jam serangan strok akan memperburuk pendarahan yang diinduksi tPA dengan mediasi MMP-9, NF-κB dan *interleukin-1 receptor-associated kinase-1* (IRAK-1).

Pada hewan tikus, TNF-α akan menginduksi ekspresi MMP-9 yang menurunkan kadar protein dalam sawar darah otak seperti okludin, dan meningkatkan permeabilitas pada pembuluh kapiler otak. MMP-9 kemudian memodulasi, Gelatinase A untuk membuka sawar darah otak. Pendarahan yang terjadi kemudian direspons tubuh dengan memproduksi *urokinase-type plasminogen activator* (uPA). Ekspresi MMP-9 juga dapat diinduksi oleh lipopolisakarida.

## Faktor risiko
* Merokok
* Alkohol
* Diet
* Tingginya kadar kolesterol
* Riwayat keluarga

### Hipertensi
Hipertensi akan merangsang pembentukan plak aterosklerotik di pembuluh arteri dan arteriol dalam otak, serta menginduksi lintasan lipohialinosis di pembuluh ganglia basal, hingga menyebabkankan infark lakunar atau pendarahan otak.

### Fibrilasi atrial
Fibrilasi atrial merupakan indikasi terjadinya kardioembolisme, sedangkan kardioembolisme merupakan 20% penyebab stok iskemik. Kardioembolisme terjadi akibat kurangnya kontraksi otot jantung di bilik kiri, disebut stasis, yang terjadi oleh penumpukan konsentrasi fibrinogen, D-dimer dan faktor von Willebrand. Hal ini merupakan indikasi status protrombotik dengan infark miokardial, yang pada gilirannya, akan melepaskan trombus yang terbentuk, dengan konsekuensi peningkatan risiko embolisasi di otak. Sekitar 2,5% penderita infark miokardial akut akan mengalami strok dalam kurun waktu 2 hingga 4 minggu, 8% pria dan 11% wanita akan mengalami strok iskemik dalam waktu 6 tahun, oleh karena disfungsi dan *aneurysm* bilik kiri jantung.

### Aterosklerosis
Penelitian mengenai lintasan aterogenesis yang memicu aterosklerosis selama ini terfokus kepada pembuluh nadi koroner, namun proses serupa juga terjadi di otak dan menyebabkan strok iskemik. Aterosklerosis dapat menyerang pembuluh nadi otak seperti pembuluh karotid, pembuluh nadi di otak tengah, dan pembuluh basilar, atau kepada pembuluh arteriol otak seperti pembuluh *lenticulostriate*, *basilar penetrating*, dan *medullary*. Beberapa riset menunjukkan bahwa mekanisme aterosklerosis yang menyerang pembuluh nadi dapat sedikit berbeda dengan mekanisme kepada pembuluh arteriol.

Aterosklerosis intrakranial dianggap sebagai kondisi yang sangat jarang terjadi. Hasil otopsi infark otak dari 339 penderita strok yang meninggal akibat aterosklerosis intrakranial, ditemukan 62,2% plak intrakranial dan 43,2% stenosis intrakranial. Hasil otopsi oleh *National Cardiovascular Center*, Osaka, Jepang terhadap 142 penderita strok yang meninggal dalam waktu 30 hari sejak terhitung sejak terjadi serangan iskemia, menunjukkan bahwa kedua jenis trombus yang kaya akan keping darah dan yang kaya akan fibrin berkembang di *culprit plaque* di dalam pembuluh nadi otak merupakan faktor utama penyebab strok aterotrombotik. 70% kasus strok kardioembolik menunjukkan keberadaan trombus sebagai sumber potensial terbentuknya emboli di jantung atau pembuluh balik terhadap penderita *patent foramen ovale* dan *tetralogy of Fallot*. Umumnya trombus yang kaya akan keping darah yang mengendap di pembuluh balik jantung, akan terlepas dan membentuk emboli di pembuluh nadi otak.

### Diabetes mellitus
Berdasarkan studi hasil otopsi, penderita diabetes mellitus rentan terhadap infark lakunar dan *cerebral small vessel disease*. Studi epidemiologi menunjukkan bahwa diabetes merupakan faktor risiko bagi strok iskemik. Patogenesis strok yang dipicu tampaknya dimulai dari reasi berlebih glikasi dan oksidasi, disfungsi endotelial, peningkatan agregasi keping darah, defisiensi fibrinolisis dan resistansi insulin. Dalam hewan tikus, strok iskemik yang terjadi dalam diabetes mellitus akan memicu strok hemoragik yang disertai dengan peningkatan enzim MMP-9 di otak yang memperburuk kondisi leukoaraiosis.

### ''Transient Ischemic Attack'' (TIA)

*Transient ischemic attack* (TIA), disebut juga *acute cerebrovascular syndrome* (ACVS), adalah salah satu faktor risiko dari strok iskemik.

TIA dapat dijabarkan sebagai episode singkat disfungsi neurologis yang biasanya terjadi akibat gangguan vaskular, berupa simtoma iskemia di otak atau retina yang berlangsung kurang dari 24 jam, atau kurang dari 1 jam, tanpa meninggalkan bekas berupa infark serebral akut.

Dari sudut pandang lain, oleh karena strok merupakan defisiensi neurologis akibat perubahan aliran darah di jaringan otak, maka TIA dapat dikatakan sebagai indikasi atau simtoma yang ditimbulkan dari perubahan aliran darah otak yang tidak dapat dideteksi secara klinis dalam waktu 24 jam.

TIA tidak selalu menjadi indikasi akan terjadinya strok di kemudian hari, dan jarang sekali dikaitkan dengan strok hemoragik primer. Dalam populasi manusia yang telah beranjak tua, TIA diinduksi oleh terhalangnya aliran darah di pembuluh darah besar terutama akibat aterotrombosis, tetapi dalam penderita yang berusia di bawah 45 tahun TIA umumnya disebabkan oleh robeknya pembuluh darah (), migrain dan obat-obatan *sympathomimetic*. TIA juga dapat disebabkan oleh:
* *Large artery atherothrombosis with distal flow reduction*
* Arteriosklerosis di pembuluh darah kecil ("lacunar TiAs")
* Emboli Kardiogenic dan emboli antar-arteri
* Vasospasma
* Vaskulitis
* *Sludging-polycythemia. sickle cell anemia*. Trombositemia dan sejenisnya
* *Hypercoaguable states-puerperium. oral contraceptive use. 'sticky platelet syndrome" dan sejenisnya
* [[Meningitis]]
* *Cortical vein thrombosis-dehydration*. [[Puerperium]]. [[Infection]]. [[Neoplasma]] dan sejenisnya
* [[Displasia fibromuskular]]
* [[Sindrom Moyamoya]]
* [[Arteritis Takayasu]]
Namun beberapa kondisi lain dapat menimbulkan gejala yang sangat serupa dengan TIA, seperti *focal seizure activity*, *migraine (?"spreading depression")*, *compressive mononeuropathies (carpal tunnel syndrome. ulnar elbow compression and so forth)*, [[sindrom Adams-Stokes]], [[tumor otak]] dengan gejala neurologik transien, [[hematoma]] subdural, *Demyelinating disease*,
[[hipoglisemia]], [[hiperglisemia]], *primary ocular disease-glaucoma*, *vitreal hemorrhage*. *floaters and the like*, *functional disorders-conversion hysteria*, [[malingering]], [[hiperventilasi]].

=== *Cardiac papillary fibroelastoma* (CPF) ===
Dari 725 kasus CPF, 55% merupakan penderita pria dengan lokasi tumor, umumnya, ditemukan di permukaan *valvular*, terutama di [[katup trikuspidalis]] [[aorta|aortik]], selain [[katup mitralis]]. Tumor juga ditemukan di permukaan non-valvular, seperti di [[bilik kiri]]. Ukuran [[tumor]] bervariasi dari 2&nbsp;mm hingga 70&nbsp;mm.

Manifestasi klinis CPF meliputi strok, infark miokardial, emboli paru, gagal jantung *congestive* dan [[serangan jantung]] mendadak. Meskipun demikian, tidak semua penderita menunjukkan simtoma demikian.

=== *Cryptogenic cerebral infarction* (CCI) ===
CCI paling banyak ditemukan dalam penderita *patent foramen ovale* baik yang disertai maupun tidak disertai *septal aneurysm*. Sejak tahun 1989, CCI merupakan penyebab 40% kasus strok iskemik. 4,9% pria dan 2,4% wanita mengalami [[mutasi]] [[gen]]etik [[galaktosidase]]-alfa yang merupakan indikasi [[penyakit Fabry]], sedangkan studi lain menunjukkan keterkaitan dengan [[trombofilia]]. Lintasan patogenesis CCI diperkirakan meliputi aterosklerosis di pembuluh nadi otak, baik yang bersifat [[intrakranial]] seperti *moderate middle cerebral artery stenosis*, [[ekstrakranial]] seperti *vertebral artery origin stenosis* atau [[proksimal]] seperti *thick plaques in the aortic arch* yang selama ini dianggap tidak berkaitan dengan patogenesis strok.

=== *Patent foramen ovale* (PFO) ===
[[Sindrom platipnea-ortodeoksia]] merupakan kondisi yang jarang terjadi dengan simtoma berupa [[dispnea]] dan [[desaturasi]] arterial. PFO merupakan salah satu bentuk sindrom platipnea-ortodeoksia dengan peningkatan [[ortostatik]] di area defisiensi atrial septal. Hasil diagnosis PFO yang sering ditemukan pada CCI dan [[migrain]], juga diperkirakan sebagai penyebab [[emboli]] pada penderita [[tromboembolisme]] arterial.

== Deteksi dini ==
Deteksi dini kemungkinan terjadinya strok, bukanlah diagnosis, tetapi merupakan cara untuk mengetahui kemungkinan terjadinya strok yang harus ditindak lanjuti dengan pemeriksaan lanjutan. Jika seseorang tidak dapat berdiri dengan satu kaki selama 20 detik, maka ada kemungkinan (akan) terjadinya strok atau kemunduran kognitif, karena untuk melakukan tugas itu diperlukan keseimbangan yang memerlukan peredaran darah yang prima ke otak. Hal ini telah diungkapkan pada jurnal *Stroke American Heart Association*. Semakin sulit berdiri dengan hanya satu kaki, semakin tinggi (akan) kemungkinan terjadinya strok.

== Diagnosis ==
Diagnosis strok adalah secara klinis beserta pemeriksaan penunjang. Pemeriksaan penunjang yang dapat dilakukan antara lain [[Tomografi terkomputasi|CT scan]] kepala, [[MRI]]. Untuk menilai kesadaran penderita strok dapat digunakan [[Skala Koma Glasgow]]. Untuk membedakan jenis strok dapat digunakan berbagai sistem skor, seperti [[Skor Strok Siriraj]], [[Algoritme Strok Gajah Mada]], atau [[Algoritme Junaedi]].

=== Simtoma klinis ===
Fitur strok iskemik yang sangat umum, menurut *Uniformed Services University of the Health Sciences*, masih berdasar kepada banyaknya hasil diagnosis pemeriksaan fisik terhadap penderita yang dirangkum dalam satu kurun waktu. USUHS merangkumnya menjadi tabel [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2722757/table/T2 berikut] agar dapat digunakan masyarakat awam untuk mengenali gejala klinis strok sedini mungkin. Dan bagi tenaga medis profesional, *The National Institute of Health* telah membuat tabel [http://www.ninds.nih.gov/doctors/NIH_Stroke_Scale.pdf skala strok]  sebagai panduan guna melakukan diagnosis dalam waktu kurang dari sekitar 5 hingga 10 menit.

=== Simtoma paraklinis ===
Beberapa senyawa biokimiawi di dalam [[serum darah]] yang dapat dijadikan dasar diagnosis dan prognosis terjadinya nekrosis otak antara lain:

==== S100-β ====

S100-β adalah [[protein|peptida]] yang disekresi [[astrosit]] pada saat terjadi cedera otak, proses neurodegenerasi dan kelainan psikiatrik. S100-β merupakan senyawa pengikat [[kalsium]], secara *in vitro*, pada kadar rendah, interaksi dengan sistem kekebalan di otak akan meningkatkan kelangsungan hidup bagi neuron yang sedang berkembang, tetapi, pada kadar yang lebih tinggi, S100-β akan menstimulasi produksi sitokina pro-peradangan dan apoptosis.

Studi terhadap hewan menunjukkan efek neuroprotektif S100-β dengan teraktivasinya proses seluler di neuron yang menahan eksitotoksisitas yang diinduksi NMDA. Peningkatan serum S100-β selalu terjadi pada strok iskemik, dan terjadi pula pada kondisi yang lain seperti *traumatic brain injury* (TBI), [[Alzheimer]] dan [[schizophrenia]].

Saat terjadi strok iskemik, konsentrasi serum S100-β mencapai titik maksimum pada hari ke-2 hingga 4. Nilai konsentrasi maksimum S100-β berkaitan dengan skala strok NIH, ukuran dan patofisiologi infark, sehingga semakin tinggi nilai maksimum S100-β, semakin tinggi pula risiko terjadinya transformasi hemoragik. Peningkatan S100-β juga ditemukan dalam strok hemoragik primer, yang menunjukkan [[volume]] [[hematoma]] awal.

Peningkatan kadar S100-β tidak harus terjadi dengan cepat, dan masih banyak sel selain astrosit dan [[sel Schwann]] yang menhasilkan S100-β, sehingga penggunaan nilai serum S100-β sebagai salah satu dasar diagnosis strok masih cukup rentan. Namun beberapa studi telah menunjukkan bahwa serum S100-β lebih terkait dengan kondisi integritas [[sawar darah otak]].

==== *Glial fibrillary-associated protein* (GFAP) ====

GFAP merupakan *monomeric intermediate filament protein* yang terdapat di astrosit dan [[sel ependimal]] otak yang berfungsi sebagai bagian [[sitoskeleton]]. Kadar serum S100-β dan GFAP akan meningkat tajam pada hari 1-2 sesuai dengan ukuran infark, dan kembali normal sekitar 3 minggu kemudian.

Serum GFAP merupakan indikator yang lebih peka daripada S100-β pada strok minor maupun guratan kecil, namun waktu tunda peningkatan serum ini membuat aplikasi diagnostiknya menjadi terbatas.

==== *Myelin basic protein* (MBP) ====

MBP adalah [[protein]] [[hidrofilik]] penting bagi struktur [[selubung mielin]]. Kadar MBP dalam [[zalir serebrospinal|CSF]] sering digunakan sebagai indikasi aktivitas [[patogen]] dalam [[sklerosis multipel]]. Strok juga disertai dengan peningkatan kadar MBP dalam CSF sekitar 1 minggu setelah terjadinya serangan, dan kembali normal setelah minggu ketiga.

==== *Fatty acid-binding proteins* (FABPs) ====

FABP adalah kelompok molekul intraselular yang berperan dalam menyangga dan sebagai transportasi asam lemak berantai panjang, yang akan segera di[[sekresi]] ke dalam sirkulasi darah sesaat setelah terjadi kerusakan [[sel (biologi)|sel]]. Di tubuh manusia terdapat 9 jenis FABP yang tersebar dalam masing-masing jenis jaringan yang berbeda. Empat jenis FABP terdapat di sistem saraf, dua diantaranya hanya ditemukan di [[sistem saraf pusat]] orang dewasa, yaitu *brain-type* (B-FABP) di [[glia]] dan *heart-type* (H-FABP) di neuron.

Ditemukannya H-FABP dalam berbagai jenis jaringan merupakan tanda-tanda infak miokardial akut. B-FABP berada dalam jaringan di dalam sistem saraf pusat dan tidak dapat dideteksi dalam serum darah manusia sehat. Serum H-FABP dan B-FABP akan tajam dalam 2-3 jam sejak terjadi serangan strok. B-FABP merupakan indikasi yang sangat peka terhadap infark lakunar dan infark subkortikal, tetapi tidak menunjukkan tingkat kerusakan yang terjadi di neuron, dan bukan merupakan indikasi spesifik terjadinya strok. Sebaliknya peningkatan H-FABP berbanding lurus dengan ukuran infark dan tingkat kerusakan saraf.

==== *Neuron-specific enolase* (NSE) ====

NSE merupakan salah satu dari tiga bentuk [[enolase]], sebuah [[enzim]] yang terdapat di [[lintasan metabolisme|lintasan]] [[glikolisis]]. Walaupun cukup spesifik di neuron, NSE juga dapat ditemukan di [[kultur sel|kultur]] sel neuroendokrin dan bentuk sel kanker terkait. Konsentrasi NSE di dalam [[zalir serebrospinal|CSF]] akan meningkat seiring terjadinya strok iskemik dan sejumlah cedera otak lain seperti *subarachnoid hemorrhage*, ICH, dan lain-lain, hingga mulai dapat dideteksi setelah 4-8 jam setelah terjadinya serangan. Konsentrasi tertinggi setelah terjadi strok iskemik memiliki korelasi dengan nilai pada skala strok NIH.

==== Protein tau (TP) ====

Otak memiliki 6 [[isomer]] [[protein tau|TP]] yang memungkinkan terbentuknya [[mikrotubula]] dengan interaksi [[tubulin]]. Peningkatan kadar TP terjadi dengan sangat lambat dan hanya 27% total konsentrasi yang mengalami peningkatan di luar batas atas ambang normal dalam waktu 24 jam setelah serangan strok iskemik, tetapi nilai konsentrasi ini menunjukkan ukuran infark dan strata serangan strok. Peningkatan kadar [[protein tau|TP]] dalam [[zalir serebrospinal|CSF]] pascastrok juga merupakan indikasi ukuran infark. Akan tetapi strok tidak memengaruhi kadar [[β-amyloid]], [[ApoE]] dan [[klusterin]] dalam [[zalir serebrospinal|CSF]].

== Penanganan ==
Penderita strok akut biasanya diberikan SM-20302, atau *microplasmin*, [[oksigen]], dipasang [[infus]] untuk memasukkan cairan dan zat makanan, kemudian diberikan [[manitol]] atau [[kortikosteroid]] untuk mengurangi pembengkakan dan tekanan di dalam otak, akibat infiltrasi [[sel darah putih]]. Penelitian terakhir menunjukkan bahwa kelumpuhan dan gejala lainnya bisa dicegah atau dipulihkan jika [[recombinan]] *tissue plasminogen activator* (rtPA) atau [[streptokinase]] yang berfungsi menghancurkan [[emboli]] diberikan dalam waktu 3 jam, setelah timbulnya strok. [[Trombolisis]] dengan rtPA terbukti bermanfaat pada manajemen strok akut, walaupun dapat meningkatkan risiko pendarahan otak, terutama pada area sawar darah otak yang terbuka.

Beberapa senyawa yang diberikan bersamaan dengan rtPA untuk mengurangi risiko tersebut antara lain [[batimastat]] (BB-94) dan [[marimastat]] (BB-2516), yang menghambat [[enzim]] MMP, senyawa *spin trap agent* seperti *alpha-phenyl-N-t-butylnitrone* (PBN) dan *disodium- [tert-butylimino)methyl]benzene-1,3-disulfonate N-oxide* (NXY-059), dan senyawa anti-ICAM-1.

Metode perawatan [[hemodilusi]] dengan menggunakan [[albumin]] masih kontroversial, namun penelitian oleh *The Amsterdam Stroke Study* memberikan prognosis berupa penurunan angka kematian dari 27% menjadi 16%, peningkatan kemandirian aktivitas dari 35% menjadi 48%, saat 3 bulan sejak terjadi serangan strok akut.


=== Pemulihan ===
Serangan strok terkait dengan keterbatasan pulihnya fungsi otak, meskipun area peri-infark menjadi lebih bersifat neuroplastik sehingga memungkinkan perbaikan fungsi sensorimotorik melakukan pemetaan ulang di area otak yang mengalami kerusakan. Di tingkat seluler, terjadi dua proses regenerasi dalam korteks peri-infark, [[akson]] akan mengalami perubahan [[fenotipe]] dari [[neurotransmiter]] ke dalam status regeneratif, dan menjulurkan tangkainya untuk membuat koneksi baru di bawah pengaruh [[trombospondin]], [[laminin]], dan [[faktor pertumbuhan saraf|NGF]] hasil [[sekresi]] [[sel Schwann]], dan terjadi migrasi [[sel progenitor]] neuron ke dalam korteks peri-infark. Hampir sepanjang 1 bulan sejak terjadi serangan strok, daerah peri-infark akan mengalami penurunan molekul penghambat pertumbuhan. Pada rentang waktu ini, neuron akan mengaktivasi [[gen]] yang menstimulasi pertumbuhan, dalam ritme yang bergelombang. [[Neurogenesis]] saling terkait dengan [[angiogenesis]] juga terjadi bergelombang yang diawali dengan migrasi [[neuroblas]] dengan ekspresi GFAP, yang berada dalam [[zona subventrikular]] ke dalam korteks peri-infark. Migrasi ini dimediasi oleh beberapa senyawa antara lain [[eritropoietin]], *stromal-derived factor 1* (SDF-1) dan [[angiopoietin-1]], hingga menghasilkan neuroblas dengan jarak tempuh migrasi yang lebih panjang dan rentang waktu [[sitokinesis]] yang lebih pendek.

Terhambatnya fungsi pencerap GABA ekstrasinaptik di area peri-infark yang terjadi akibat oleh disfungsi [[transporter]] [[asam aminobutirat-gamma|GABA]] GAT-3/GAT-4, dalam hewan tikus, dapat dipulihkan dengan pemberian [[benzodiazepina]].

== Pencegahan ==
Dalam manusia tanpa faktor risiko strok dengan umur di bawah 65 tahun, risiko terjadinya serangan strok dalam 1 tahun berkisar pada angka 1%. Setelah terjadinya serangan strok ringan atau TIA, penggunaan senyawa anti-koagulan seperti [[warfarin]], salah satu obat yang digunakan untuk penderita [[fibrilasi atrial]], akan menurunkan risiko serangan strok dari 12% menjadi 4% dalam satu tahun. Sedangkan penggunaan senyawa anti-[[keping darah]] seperti [[aspirin]], umumnya pada [[dosis]] harian sekitar 30&nbsp;mg atau lebih, hanya akan memberikan perlindungan dengan penurunan risiko menjadi 10,4%. Kombinasi aspirin dengan *dipyridamole* memberikan perlindungan lebih jauh dengan penurunan risiko tahunan menjadi 9,3%.

Cara yang terbaik untuk mencegah terjadinya strok adalah dengan mengidentifikasi orang-orang yang berisiko tinggi dan mengendalikan faktor risiko strok sebanyak mungkin, seperti kebiasaan merokok, hipertensi, dan stenosis di [[pembuluh karotid]], mengatur pola makan yang sehat dan menghindari makanan yang mengandung kolesterol jahat ([[lipoprotein densitas rendah|LDL]]), serta olaraga secara teratur. Stenosis merupakan efek [[vasodilasi]] endotelium yang umumnya disebabkan oleh turunnya [[sekresi]] [[nitrogen monoksida|NO]] oleh sel endotelial, dapat diredam [[asam askorbat]] yang meningkatkan sekresi NO oleh [[sel endotelial]] melalui lintasan [[NO sintase]] atau [[siklase guanilat]], mereduksi [[nitrita]] menjadi NO dan menghambat [[oksidasi]] [[lipoprotein densitas rendah|LDL]] di lintasan aterosklerosis.

Beberapa institusi kesehatan seperti *American Heart Association* atau *American Stroke Association Council*, *Council on Cardiovascular Radiology and Intervention* memberikan panduan pencegahan yang dimulai dengan penanganan saksama berbagai [[penyakit]] yang dapat ditimbulkan oleh [[aterosklerosis]], penggunaan senyawa anti-trombotik untuk [[kardioembolisme]] dan senyawa anti-keping darah bagi kasus non-kardioembolisme, diikuti dengan pengendalian faktor risiko seperti *arterial dissection*, *patent foramen ovale*, [[hiperhomosisteinemia]], *hypercoagulable states*, *sickle cell disease*; *cerebral venous sinus thrombosis*; strok saat [[kehamilan]], strok akibat penggunaan [[hormon]] pasca [[menopause]], penggunaan senyawa anti-koagulan setelah terjadinya *cerebral hemorrhage*; hipertensi, hipertensi, kebiasaan merokok, diabetes, fibrilasi atrial, [[dislipidemia]], stenosis karotid, [[obesitas]], [[sindrom]] [[metabolisme]], konsumsi alkohol berlebihan, konsumsi obat-obatan berlebihan, konsumsi obat [[kontrasepsi]], mendengkur, migrain, peningkatan [[lipoprotein]] dan [[fosfolipase]].

Biasanya di Indonesia CT Scan dan MRI baru dilakukan, setelah terjadinya strok. Jarang angiography menggunakan kedua alat itu untuk mendeteksi kemungkinan terjadinya strok dilakukan. Sekarang ini sudah mulai banyak laboratorium klinik, klinik strok, pembuluh darah dan [[penyakit kardiovaskular]] yang memiliki [[Transcranial Doppler]], karena alatnya kecil/portabel dan relatif murah dengan biaya pemeriksaan menggunakan alat itu hanya sekitar Rp 500.000 atau seperempat sampai seperdelapan biaya penggunaan CT Scan atau MRI. Transcranial doppler tidak seakurat kedua alat yang mahal tersebut, tetapi salah satu keuntungannya, yaitu tidak mengandung radiasi, sehingga dapat dilakukan secara berulang, misalnya untuk pamantauan selama dan sesudah/pascastrok dan juga dapat dilakukan pada pasien yang kritis, tidak sadar, di ruang ICU. Mengingat biayanya yang relatif murah, maka pemantauan kemungkinan terjadinya strok juga sudah banyak dilakukan menggunakan Transcranial doppler, terutama di Amerika Serikat.

== Penelitian ==

=== Angioplasty dan stenting ===
[[Angioplasty]] dan [[stent]]ing telah mulai dilirik sebagai kemungkinan pencegahan yang menjanjikan dalam penanganan strok iskemik akut. Intra-cranial stenting yang diterapkan pada gejala penyumbatan stenosis arteri intrakranial, boleh dikatakan sukses mengurangi penyumbatan <50% dengan tingkat keberhasilan 90–98%, dan tingkat komplikasi utama pada peri-procedural berkisar antara 4–10%. Tingkat penyumbatan kembali dan/atau strok yang mengikutinya juga boleh dikatakan minim. Data ini menganjurkan untuk melakukan [[randomized controlled trial]] untuk evaluasi lebih lengkap kemungkinan keuntungan perawatan dari usaha pencegahan ini.

=== Thrombectomy mekanis ===

Menghilangkan gumpalan penyumbatan (clot) dapat dicoba, jika ini terjadi pada [[pembuluh darah]] besar dan merupakan suatu pilihan bagi mereka yang tidak mempan atau tidak ada perbaikan dengan intravenous thrombolytics. Komplikasi-komplikasi yang mencolok timbul sekitar 7%. , percobaan-percobaan ini tidak menunjukkan hasil-hasil yang positif.

=== Neuroprotection ===
Obat-obatan yang memakan [[reactive oxygen species]], menolak [[apoptosis]], atau menolak inhibit excitatory neurotransmitters telah memperlihatkan secara eksperimentatif pengurangan kerusakan jaringan yang disebabkan oleh [[iskemia]]. Zat-zat yang bekerja dengan cara ini disebut *neuroprotective''. Hingga akhir-akhit ini, percobaan pada manusia dengan zat neuroprotective telah gagal, dengan kemungkinan perkecualian barbiturate coma yang mendalam. Bagaimanapun, yang terkini NXY-059, derivatif dari disulfonyl yang merupakan the radical-scavengin phenylbutylnitrone, dilaporkan bersifat neuroprotective pada strok. Zat ini tampaknya bekerja pada pelapis pembuluh darah atau endothelium. Sayangnya, setelah percobaan yang pertama berhasil, yang kedua tidak berhasil. Sehingga manfaat NXY-059 masih dipertanyakan.

Hyperbaric oxygen therapy telah dipelajari sebagai kemungkinan perlindungan, tetapi akhir-akhir ini dipikirkan bahwa terapi ini tidak memberikan manfaat yang cukup.

## Catatan

## Referensi

## Pranala luar
* Predictors of Hospital Readmission After Stroke
* Consent of thrombolysis IV in Acute stroke
* Imaging CVA  CT, MR, Angiografi Strok