Ibuprofen

**Ibuprofen** adalah obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS) yang digunakan untuk meredakan nyeri, demam, dan peradangan, termasuk periode menstruasi yang menyakitkan, migrain, dan rheumatoid arthritis. Obat ini juga dapat digunakan untuk menutup duktus arteriosus paten pada bayi prematur. Obat ini dapat dikonsumsi secara oral (melalui mulut) atau intravena. Biasanya mulai bekerja dalam waktu satu jam.

Efek samping yang umum termasuk nyeri ulu hati, mual, dispepsia, dan mulas. Efek samping yang mungkin terjadi termasuk pendarahan gastrointestinal. Penggunaan jangka panjang telah dikaitkan dengan gagal ginjal, dan jarang terjadi gagal hati, dan dapat memperburuk kondisi orang dengan gagal jantung. Pada dosis rendah tampaknya tidak meningkatkan risiko infark miokard (serangan jantung), tetapi pada dosis yang lebih tinggi mungkin terjadi. Ibuprofen juga dapat memperburuk asma. Meskipun keamanannya pada awal kehamilan tidak jelas, obat ini tampaknya berbahaya pada kehamilan lanjut, sehingga tidak direkomendasikan selama periode tersebut. Obat ini bekerja dengan menghambat produksi prostaglandin dengan mengurangi aktivitas enzim siklooksigenase (COX). Ibuprofen adalah agen antiinflamasi yang lebih lemah daripada OAINS lainnya.

Ibuprofen ditemukan pada tahun 1961 oleh Stewart Adams dan John Nicholson saat bekerja di *Boots UK Limited* dan awalnya dijual dengan nama Brufen. Obat ini tersedia dengan banyak merek. Ibuprofen pertama kali dijual pada tahun 1969 di Britania Raya dan pada tahun 1974 di Amerika Serikat. Obat ini tercantum dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia. Obat ini tersedia sebagai obat generik.

## Sejarah

Ibuprofen berasal dari asam propionat oleh divisi penelitian Boots Group selama tahun 1960-an. Kata "ibuprofen" berasal dari 3 gugus fungsi: isobutil (ibu) asam propionat (pro) fenil (fen). Penemuannya merupakan hasil penelitian selama tahun 1950-an dan 1960-an untuk menemukan alternatif yang lebih aman untuk aspirin. Molekul ini ditemukan dan disintesis oleh tim yang dipimpin oleh Stewart Adams, dengan pengajuan paten pada tahun 1961. Adams awalnya menguji obat tersebut sebagai pengobatan untuk nya. Pada tahun 1985, paten Boots untuk ibuprofen di seluruh dunia berakhir dan produk generik diluncurkan.

Obat ini diluncurkan sebagai pengobatan untuk rheumatoid arthritis di Britania Raya pada tahun 1969, dan di Amerika Serikat pada tahun 1974. Kemudian, pada tahun 1983 dan 1984, obat ini menjadi OAINS pertama (selain aspirin) yang tersedia secara bebas (OTC) di kedua negara tersebut. Boots dianugerahi Penghargaan Ratu untuk Prestasi Teknis pada tahun 1985 atas pengembangan obat ini.

Pada bulan November 2013, penelitian tentang ibuprofen diakui dengan didirikannya plakat biru Royal Society of Chemistry di lokasi Pabrik Beeston milik Boots di Nottingham, yang berbunyi:

dan plakat lainnya di BioCity Nottingham, lokasi laboratorium asli, yang berbunyi:

## Kegunaan medis

Ibuprofen digunakan terutama untuk mengobati demam (termasuk demam pasca-vaksinasi), nyeri ringan hingga sedang (termasuk pereda nyeri setelah pembedahan), nyeri haid, osteoartritis, sakit gigi, sakit kepala, dan nyeri akibat batu ginjal. Sekitar 60% orang merespons OAINS apa pun; mereka yang tidak merespons dengan baik terhadap satu OAINS tertentu mungkin merespons OAINS lain. Tinjauan medis Cochrane terhadap 51 uji coba OAINS untuk pengobatan nyeri punggung bawah menemukan bahwa "OAINS efektif untuk meredakan gejala jangka pendek pada pasien dengan nyeri punggung bawah akut".

Obat ini digunakan untuk penyakit peradangan seperti *juvenile idiopathic arthritis* dan rheumatoid arthritis. Obat ini juga digunakan untuk perikarditis dan *[[patent ductus arteriosus]]*.

### Ibuprofen lisin
Di beberapa negara, ibuprofen lisin (garam lisin dari ibuprofen, terkadang disebut "ibuprofen lisinat") dilisensikan untuk pengobatan kondisi yang sama seperti ibuprofen; garam lisin digunakan karena lebih larut dalam air. Namun, penelitian selanjutnya tidak menunjukkan perbedaan statistik antara garam lisin dan ibuprofen dasar.

Pada tahun 2006, ibuprofen lisin disetujui di Amerika Serikat oleh (FDA) untuk penutupan duktus arteriosus paten pada bayi prematur dengan berat antara 500 dan 1.500 g (1 dan 3 lb), yang usia kehamilannya tidak lebih dari 32 minggu ketika penanganan medis biasa (seperti pembatasan cairan, diuretik, dan dukungan pernapasan) tidak efektif.

## Efek samping
Efek samping yang jarang terjadi meliputi mual, nyeri ulu hati, gangguan pencernaan, diare, sembelit, tukak pencernaan, sakit kepala, pusing, ruam, retensi garam dan cairan, dan tekanan darah tinggi.

Efek samping yang jarang terjadi meliputi ulserasi esofagus, gagal jantung, kadar kalium darah tinggi, gangguan ginjal, kebingungan, dan bronkospasme. Ibuprofen dapat memperburuk asma, terkadang berakibat fatal.

Reaksi alergi termasuk anafilaksis, dapat terjadi. Ibuprofen dapat diukur dalam darah, plasma, atau serum untuk menunjukkan keberadaan obat pada orang yang mengalami reaksi anafilaksis, memastikan diagnosis keracunan pada orang yang dirawat di rumah sakit, atau membantu investigasi kematian medikolegal. Sebuah monografi yang menghubungkan konsentrasi plasma ibuprofen, waktu sejak konsumsi, dan risiko timbulnya toksisitas ginjal pada orang yang overdosis telah diterbitkan.

Pada bulan Oktober 2020, FDA AS mengharuskan label obat diperbarui untuk semua obat OAINS guna menjelaskan risiko masalah ginjal pada bayi yang belum lahir yang mengakibatkan rendahnya cairan ketuban.

### Risiko kardiovaskular
Bersama dengan beberapa OAINS lainnya, penggunaan ibuprofen kronis berkorelasi dengan risiko perkembangan hipertensi pada wanita, meskipun lebih rendah dibandingkan parasetamol (asetaminofen), dan infark miokard (serangan jantung), terutama di antara mereka yang secara kronis menggunakan dosis yang lebih tinggi. Pada tanggal 9 Juli 2015, FDA AS memperketat peringatan tentang peningkatan risiko serangan jantung dan strok yang terkait dengan ibuprofen dan OAINS terkait; OAINS aspirin tidak termasuk dalam peringatan ini. Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) mengeluarkan peringatan serupa pada tahun 2015.

### Pada kulit
Bersama dengan OAINS lainnya, ibuprofen telah dikaitkan dengan timbulnya bullous pemphigoid atau lepuh mirip pemphigoid. Seperti halnya OAINS lainnya, ibuprofen telah dilaporkan sebagai agen fotosensitisasi, tetapi dianggap sebagai agen fotosensitisasi yang lemah dibandingkan dengan anggota kelas asam 2-arilpropionat lainnya. Seperti OAINS lainnya, ibuprofen merupakan penyebab yang sangat langka dari penyakit autoimun sindrom Stevens-Johnson (SJS) dan nekrolisis epidermal toksik.

### Pada kehamilan
Jawatan Kesehatan Nasional merekomendasikan untuk tidak menggunakan ibuprofen selama lebih dari 3 hari selama kehamilan karena dapat memengaruhi ginjal dan sistem peredaran darah janin. Parasetamol dianggap sebagai alternatif yang lebih aman.

Sebuah studi Kanada tahun 2012 terhadap ibu hamil menunjukkan bahwa mereka yang mengonsumsi OAINS jenis atau jumlah apa pun (termasuk ibuprofen, diklofenak, dan naproksen) memiliki kemungkinan 2,4 kali lebih besar untuk mengalami keguguran daripada mereka yang tidak mengonsumsi obat-obatan tersebut. Namun, sebuah studi Israel tahun 2014 tidak menemukan peningkatan risiko keguguran pada kelompok ibu yang menggunakan OAINS dan mencatat bahwa dua studi sebelumnya, termasuk studi Kanada tahun 2012, "tidak menyesuaikan faktor risiko penting yang diketahui" yang mungkin telah memaparkan hasil tersebut pada sisa efek pengacau.

## Interaksi
### Dengan alkohol
Minum alkohol saat mengonsumsi ibuprofen dapat meningkatkan risiko pendarahan lambung.

### Dengan aspirin
Menurut FDA, "ibuprofen dapat mengganggu efek antiplatelet aspirin dosis rendah, yang berpotensi membuat aspirin kurang efektif saat digunakan untuk perlindungan jantung dan pencegahan strok". Memberikan waktu yang cukup antara dosis ibuprofen dan aspirin lepas cepat (IR) dapat menghindari masalah ini. Waktu yang disarankan antara dosis ibuprofen dan dosis aspirin bergantung pada mana yang diminum terlebih dahulu. Waktu yang disarankan adalah 30 menit atau lebih untuk ibuprofen yang diminum setelah aspirin IR, dan 8 jam atau lebih untuk ibuprofen yang diminum sebelum aspirin IR. Namun, waktu ini tidak dapat direkomendasikan untuk aspirin tablet berlapis enterik. Namun, jika ibuprofen hanya diminum sesekali tanpa waktu yang disarankan, pengurangan perlindungan jantung dan pencegahan strok dari regimen aspirin harian menjadi minimal.

### Dengan parasetamol
Ibuprofen yang dikombinasikan dengan parasetamol dianggap aman pada anak-anak untuk penggunaan jangka pendek.

## Overdosis
Overdosis ibuprofen menjadi umum sejak obat ini dilisensikan untuk penggunaan tanpa resep (OTC). Banyak pengalaman overdosis dilaporkan dalam literatur medis, meskipun frekuensi komplikasi yang mengancam jiwa akibat overdosis ibuprofen rendah. Respons manusia dalam kasus overdosis berkisar dari tidak adanya gejala hingga kematian meskipun telah menjalani perawatan intensif. Sebagian besar gejala merupakan kelebihan aksi farmakologis ibuprofen dan meliputi sakit perut, mual, muntah, kantuk, pusing, sakit kepala, telinga berdenging, dan nistagmus.  Jarang terjadi, gejala yang lebih parah seperti perdarahan gastrointestinal, sawan, asidosis metabolik, hiperkalemia, tekanan darah rendah, denyut jantung lambat, denyut jantung cepat, fibrilasi atrium, koma, disfungsi hati, gagal ginjal akut, sianosis, depresi pernapasan, dan henti jantung telah dilaporkan. Tingkat keparahan gejala bervariasi dengan dosis yang tertelan dan waktu yang berlalu; tetapi, sensitivitas individu juga memainkan peran penting. Secara umum, gejala yang diamati dengan overdosis ibuprofen mirip dengan gejala yang disebabkan oleh overdosis OAINS lainnya.

Korelasi antara tingkat keparahan gejala dan kadar plasma ibuprofen yang diukur lemah. Efek toksik tidak mungkin terjadi pada dosis di bawah 100 mg/kg, tetapi dapat parah di atas 400 mg/kg (sekitar 150 tablet unit 200 mg untuk pria dewasa rata-rata); tetapi, dosis besar tidak menunjukkan bahwa perjalanan klinis kemungkinan akan mematikan. Dosis letal yang tepat sulit ditentukan, karena dapat bervariasi tergantung pada usia, berat badan, dan kondisi penyerta penderita.

Pengobatan untuk mengatasi overdosis ibuprofen didasarkan pada bagaimana gejala muncul. Dalam kasus yang muncul lebih awal, dekontaminasi lambung dianjurkan. Ini dicapai dengan menggunakan arang aktif; arang menyerap obat sebelum dapat memasuki aliran darah. Bilas lambung sekarang jarang digunakan, tetapi dapat dipertimbangkan jika jumlah yang tertelan berpotensi mengancam jiwa, dan dapat dilakukan dalam waktu 60 menit setelah tertelan. Muntah yang disengaja tidak dianjurkan.  Sebagian besar konsumsi ibuprofen hanya menghasilkan efek ringan, dan penanganan overdosis mudah dilakukan. Tindakan standar untuk mempertahankan produksi urin normal harus dilakukan dan fungsi ginjal dipantau. Karena ibuprofen memiliki sifat asam dan juga diekskresikan dalam urin, diuresis alkali paksa secara teoretis bermanfaat. Namun, karena ibuprofen sangat terikat protein dalam darah, ekskresi obat yang tidak berubah oleh ginjal minimal. Oleh karena itu, diuresis alkali paksa manfaatnya terbatas.

## Farmakologi
Ibuprofen bekerja dengan menghambat enzim siklooksigenase (COX), yang mengubah asam arakidonat menjadi prostaglandin H2 (PGH2). PGH2, pada gilirannya, diubah oleh enzim lain menjadi berbagai prostaglandin (yang memediasi nyeri, peradangan, dan demam) dan tromboksan A2 (yang merangsang agregasi trombosit dan mendorong pembentukan bekuan darah).

Seperti aspirin dan indometasin, ibuprofen adalah penghambat COX nonselektif, yang menghambat dua isoform siklooksigenase, COX-1 dan COX-2. Aktivitas analgesik, antipiretik, dan antiinflamasi OAINS tampaknya bekerja terutama melalui penghambatan COX-2, yang menurunkan sintesis prostaglandin yang terlibat dalam mediasi peradangan, nyeri, dan demam. Efek antipiretik mungkin disebabkan oleh tindakan pada hipotalamus, yang mengakibatkan peningkatan aliran darah tepi, vasodilatasi, dan pembuangan panas berikutnya. Penghambatan COX-1 sebaliknya akan bertanggung jawab atas efek yang tidak diinginkan pada saluran pencernaan. Namun, peran isoform COX individu dalam efek analgesik, antiinflamasi, dan kerusakan lambung dari OAINS tidak pasti, dan senyawa yang berbeda menyebabkan tingkat analgesia dan kerusakan lambung yang berbeda.

Ibuprofen diberikan sebagai campuran rasemat. Enantiomer *R* mengalami interkonversi ekstensif menjadi enantiomer *S* secara *[[in vivo]]*. Enantiomer *S* diyakini sebagai enantiomer yang lebih aktif secara farmakologis. Enantiomer *R* diubah melalui serangkaian tiga enzim utama. Enzim-enantiomer ini meliputi asil-CoA sintetase, yang mengubah enantiomer *R* menjadi (−)-*R*-ibuprofen I-CoA; epimerase 2-arilpropionil-CoA, yang mengubah (−)-*R*-ibuprofen I-CoA menjadi (+)-*S*-ibuprofen I-CoA; dan hidrolase, yang mengubah (+)-*S*-ibuprofen I-CoA menjadi enantiomer *S*. Selain konversi ibuprofen menjadi *S*-enantiomer, tubuh dapat memetabolisme ibuprofen menjadi beberapa senyawa lain, termasuk sejumlah metabolit hidroksil, karboksil, dan glukuronil. Hampir semua ini tidak memiliki efek farmakologis.

Tidak seperti kebanyakan OAINS lainnya, ibuprofen juga bertindak sebagai penghambat Rho kinase dan mungkin berguna dalam pemulihan dari cedera sumsum tulang belakang. Aktivitas lain yang tidak biasa adalah penghambatan reseptor rasa manis.

### Farmakokinetik
Setelah pemberian oral, konsentrasi serum puncak tercapai setelah 1–2 jam, dan hingga 99% obat terikat pada protein plasma. Sebagian besar ibuprofen dimetabolisme dan dikeluarkan dalam waktu 24 jam dalam urin; tetapi, 1% obat yang tidak berubah dikeluarkan melalui ekskresi bilier.

### Metabolisme
Ibuprofen terutama mengalami metabolisme di hati. Tabel berikut menunjukkan jalur potensial metabolisme ibuprofen. Baik hidroksimetabolit maupun karboksil-ibuprofen tidak aktif.

## Kimia
Ibuprofen tidak larut dalam air, tetapi sangat larut dalam sebagian besar pelarut organik seperti etanol (66.18g/100mL pada 40°C untuk 90% EtOH), metanol, aseton, dan diklorometana.

Sintesis ibuprofen asli oleh Boots Group dimulai dengan senyawa isobutilbenzena. Sintesis ini berlangsung dalam enam tahap. Pertama, isobutilbenzena mengalami asilasi Friedel-Crafts dengan asetat anhidrida, menghasilkan *p*-isobutilfenil metil keton. Kemudian, melalui reaksi Darzens dengan etil kloroasetat, diperoleh α,β-epoksiester. Kemudian, dalam lingkungan asam, ia mengalami dekarboksilasi dan hidrolisis, menghasilkan aldehida yang mengandung satu atom karbon lebih banyak daripada keton awal. Kemudian, ia mengalami reaksi dengan hidroksilamina, menghasilkan oksima yang sesuai. Kemudian, ia diubah menjadi nitril dan dihidrolisis menjadi ibuprofen.

Teknik modern yang lebih ramah lingkungan dengan lebih sedikit produk sampingan limbah (23% dari total massa produk vs. 60% nilai teoretis) untuk sintesis hanya melibatkan tiga langkah dan dikembangkan pada tahun 1980-an oleh *[[Celanese]] Chemical Company*. Sintesis dimulai dengan asilasi isobutilbenzena menggunakan katalis asam Lewis yang dapat didaur ulang, hidrogen fluorida. Hidrogenasi katalitik isobutilasetofenon berikut dilakukan dengan nikel Raney atau paladium pada karbon untuk memulai langkah kunci, karbonilasi 1-(4-isobutilfenil)etanol. Hal ini dicapai dengan katalis PdCl2(PPh3)2, pada tekanan CO sekitar 50 bar, dengan kehadiran HCl (10%). Reaksi ini mungkin berlangsung melalui perantara turunan stirena (eliminasi alkohol secara asam) dan turunan (1-kloroetil)benzena (penambahan HCl Markovnikov ke ikatan rangkap). 
### Stereokimia

Ibuprofen, seperti turunan 2-arilpropionat lainnya seperti ketoprofen, flurbiprofen, dan naproksen, mengandung stereosentrum pada posisi α dari gugus propionat. Produk yang dijual di apotek adalah campuran rasemat dari isomer *S* dan *R*. Isomer *S* (dekstrorotatori) lebih aktif secara biologis; isomer ini telah diisolasi dan digunakan secara medis (untuk lebih detail lihat deksibuprofen).

Enzim isomerase, alfa-metilasil-CoA rasemase, mengubah (*R*)-ibuprofen menjadi (*S*)-enantiomer.

(S)-ibuprofen, eutomer, memiliki aktivitas terapeutik yang diinginkan. (R)-enantiomer yang tidak aktif, distomer, mengalami inversi kiral searah untuk menghasilkan (S)-enantiomer yang aktif. Artinya, ketika ibuprofen diberikan sebagai rasemate, distomer diubah secara *[[in vivo]]* menjadi eutomer sementara yang terakhir tidak terpengaruh.

## ketersediaan dan rute pemberian

Ibuprofen tersedia dengan resep di Britania Raya pada tahun 1969 dan di Amerika Serikat pada tahun 1974.

Ibuprofen adalah Nama Generik Internasional (INN), Nama yang Disetujui Britania Raya (BAN), Nama yang Disetujui Australia (AAN), dan Nama yang Diadopsi Amerika Serikat (USAN). 

Pada tahun 2009, formulasi ibuprofen suntik pertama disetujui di Amerika Serikat.

Ibuprofen dapat dikonsumsi secara oral (melalui mulut) dan intravena.

## Penelitian
Ibuprofen terkadang digunakan untuk mengobati jerawat karena sifat anti-inflamasinya, dan telah dijual di Jepang dalam bentuk topikal untuk jerawat dewasa. Seperti OAINS lainnya, ibuprofen mungkin berguna dalam pengobatan hipotensi ortostatik parah (tekanan darah rendah saat berdiri). OAINS tidak memiliki kegunaan yang jelas dalam pencegahan dan pengobatan penyakit Alzheimer.

Ibuprofen telah dikaitkan dengan risiko lebih rendah terkena penyakit Parkinson dan dapat menunda atau mencegahnya. Aspirin, OAINS lainnya, dan parasetamol (asetaminofen) tidak berpengaruh pada risiko penyakit Parkinson. Pada bulan Maret 2011, para peneliti di *Harvard Medical School* mengumumkan bahwa ibuprofen memiliki efek neuroprotektif terhadap risiko berkembangnya penyakit Parkinson. Orang yang rutin mengonsumsi ibuprofen dilaporkan memiliki risiko 38% lebih rendah untuk berkembangnya penyakit Parkinson, tetapi tidak ditemukan efek seperti itu pada pereda nyeri lainnya, seperti aspirin dan parasetamol. Penggunaan ibuprofen untuk menurunkan risiko penyakit Parkinson pada populasi umum tidak akan bebas masalah, mengingat kemungkinan efek samping pada sistem saluran kemih dan pencernaan.

Beberapa suplemen makanan mungkin berbahaya untuk dikonsumsi bersamaan dengan ibuprofen dan OAINS lainnya, tetapi pada tahun 2016, penelitian lebih lanjut perlu dilakukan untuk memastikannya. Suplemen-suplemen ini termasuk suplemen yang dapat mencegah penggumpalan trombosit, termasuk ginkgo biloba, bawang putih, jahe, bilberi, *[[dong quai]]*, *[[Tanacetum parthenium]]*, ginseng, kunyit, *[[Filipendula ulmaria]]*, dan dedalu (*Salix spp*.); suplemen yang mengandung kumarin termasuk kamomil, berangan kuda, klabet, dan *[[Trifolium pratense]]*; dan suplemen yang meningkatkan risiko pendarahan seperti asam jawa.

## Referensi