Sel limfoid bawaan

**Sel limfoid bawaan** (Inggris: *innate lymphoid cells*, ILCs) adalah sekelompok sel imun bawaan yang berasal dari progenitor limfoid biasa (CLP) dan termasuk dalam garis keturunan limfoid. Sel-sel ini tidak memiliki reseptor sel B atau T spesifik antigen karena kurangnya gen pengaktif rekombinasi (RAG). ILC tidak mengekspresikan penanda sel myeloid atau dendritik.

Kelompok sel yang relatif baru dijelaskan ini memiliki fungsi fisiologis yang bervariasi; beberapa fungsi dianalogikan dengan sel T pembantu, sementara kelompok ini juga termasuk sel NK sitotoksik. Oleh karena itu, sel limfoid bawaan memiliki peran penting dalam kekebalan protektif dan pengaturan homeostasis dan peradangan, sehingga disregulasi sel-sel ini dapat menyebabkan patologi kekebalan tubuh seperti alergi, asma bronkial dan penyakit autoimun. Selain itu, sel limfoid bawaan dapat mengatur fungsi adiposa dan homeostasis metabolik, sebagian dengan memunculkan ''beiging''.

## Klasifikasi
ILC dapat dibagi berdasarkan sitokin yang dihasilkan, dan faktor transkripsi yang mengatur perkembangan dan fungsinya. Untuk setiap cabang famili ILC yang baru ditemukan, penting untuk menentukan apakah jenis sel mewakili garis keturunan yang stabil atau hanya tahap diferensiasi atau aktivasi. Data yang muncul tentang faktor transkripsi dan sinyal sitokin yang membedakan ILC berkontribusi pada sistem klasifikasi yang berkembang yang digunakan untuk mengidentifikasi ILC.

Pada 2013 diusulkan sistem nomenklatur dan klasifikasi yang membagi ILC yang dikenal menjadi tiga kelompok.

### ILC kelompok 1
ILC kelompok 1 secara konstitutif mengungkapkan faktor transkripsi T-bet dan mampu menghasilkan sitokin Th1 (terutama IFNγ dan TNF) setelah stimulasi dengan IL-12 atau IL-18.

Sel-sel ILC1 terdiri dari sel-sel NK, CD127low CD103 + ILC1 intraepitel dan CD127 ILC1 tinggi.

* **ILC1** merupakan sel sitotoksik yang lemah terkait erat dengan ILC kelompok 3, bahkan dari tempat kemunculannya. ILC1 analog dengan sel Th1, dan berbagi faktor transkripsi umum dari T-bet.
* **[[Sel NK|Sel]]** **[[Sel NK|natural killer (NK)]]** merupajan sel efektor sitotoksik bawaan yang dianalogikan dengan sel T sitotoksik dari sistem imun adaptif. Sel NK didistribusikan ke seluruh darah, organ, dan jaringan limfoid dan membentuk sekitar 15% dari limfosit darah perifer. Sel NK berperan dalam pengawasan tumor dan penghapusan cepat sel-sel yang terinfeksi virus. Sel NK tidak memerlukan sinyal "diri" MHC Kelas I yang hilang dan dapat mengenali sel-sel yang tertekan tanpa adanya antibodi, yang memungkinkan sel NK bereaksi lebih cepat daripada sistem imun adaptif. Sel NK, ditemukan pada 1975, adalah sel limfoid bawaan prototipikal, dan telah digambarkan sebagai limfosit granular besar yang tidak memiliki reseptor sel T.

### ILC kelompok 2
ILC kelompok 2 dapat menghasilkan sitokin tipe 2 (misal IL-4, IL-5, IL-9, IL-13).

**ILC2** (juga disebut sel-sel alami pembantu, *nuocytes*, atau sel pembantu 2 bawaan ) memainkan peran penting dari mensekresi sitokin tipe 2 dalam menanggapi cacing infeksi. Sel juga terlibat dalam pengembangan radang paru-paru alergi. ILC2 mengekspresikan penanda permukaan dan reseptor karakteristik untuk kemokin, yang terlibat dalam distribusi sel limfoid ke lokasi organ tertentu. ILC2 membutuhkan IL-7 untuk perkembangannya, yang mengaktifkan dua faktor transkripsi (keduanya diperlukan oleh sel-sel ini) - RORα dan GATA3. Setelah stimulasi dengan sitokin polarisasi Th2 (misal IL-25, IL-33, TSLP), ILC2 mulai memproduksi IL-5, IL-13, IL-9, IL-4. ILC2 sangat penting untuk respons primer terhadap antigen Th2 lokal misalnya cacing dan virus dan itulah sebabnya ILC2 berlimpah di jaringan kulit, paru-paru, hati, dan usus.

Pada tikus, ILC2 dapat mengatur fungsi adiposa dan homeostasis metabolik sebagian melalui produksi peptida enkephalin yang menimbulkan beiging.

### ILC kelompok 3
ILC kelompok 3 ditentukan oleh kapasitasnya untuk menghasilkan sitokin IL-17A dan/atau IL-22. ILC3 merupakan pasangan sel Th17 bawaan, dan faktor transkripsi umumnya juga sama, RORγt. ILC3 terdiri dari sel-sel ILC3 dan limfoid-induser (LTi):

* **ILC3** adalah populasi sel limfoid yang dapat menghasilkan IL-22 dan mengekspresikan NKp46 (reseptor pengaktivasi sel NK). Namun demikian, ILC3 berbeda dari sel NK, karena ILC3 tergantung pada faktor transkripsi RORγt, tidak memiliki efektor sitotoksik (perforin, granzim, dan reseptor kematian), dan tidak menghasilkan IFNγ atau TNF. ILC3 ditemukan terutama di jaringan mukosa dan khususnya di saluran usus.
* **Sel-sel penginduksi jaringan limfoid ('LTi')** adalah bagian dari ILC yang mengekspresikan molekul yang dibutuhkan untuk pengembangan jaringan limfoid. LTi penting untuk perkembangan organ limfoid selama embriogenesis dan setelah lahir mengatur arsitektur jaringan limfoid. Selain itu, LTi telah dikaitkan dengan pemeliharaan memori sel T.

## Pengembangan
Prekursor limfoid umum (atau CLP) memiliki kemampuan untuk berdiferensiasi menjadi sejumlah jenis sel yang berbeda termasuk sel T, sel B, dan ILC, tergantung pada sinyal seluler yang ada. Dengan pengecualian sel NK, semua ILC membutuhkan pensinyalan IL-7 untuk bertahan hidup. Penekan transkripsional ID2 tampaknya memusuhi diferensiasi sel B dan T, menghasilkan prekursor yang bergantung pada ID2 yang selanjutnya dapat membedakan dengan faktor-faktor transkripsi spesifik garis keturunan. Ada bukti bahwa berbagai cabang ILC berbagi prekursor yang sama. Pensinyalan Notch juga dapat terlibat dalam diferensiasi awal dengan prekursor ILC umum. Pengembangan ILC tidak sepenuhnya dipahami. ILC3 mungkin merupakan prekursor yang diperlukan untuk ILC1.

## Fungsi
ILC merupakan kelompok sel multifungsi. Kemampuannya untuk mengeluarkan sitokin imunoregulatori dengan cepat memungkinkan sel-sel ini berkontribusi sejak dini dalam respon imun terhadap infeksi. ILC sering bermukim di permukaan mukosa, tempat sel-sel ini terpapar agen infeksi di lingkungan.

### Infeksi cacing
Sel-sel ILC2 memainkan peran penting dalam perlindungan terhadap infeksi cacing. ILC2 merupakan sumber awal utama IL-13, yang dapat mengaktifkan sel T dan menginduksi respons fisiologis yang akan membantu mengeluarkan parasit. Respons fisiologis ini termasuk merangsang sekresi lendir sel goblet dan kontraksi otot polos. Selain itu, ILC2 mengeluarkan sinyal yang merekrut dan mengaktifkan sel mast dan eosinofil, dan yang merangsang proliferasi sel B. ILC2 juga mengeluarkan Amphiregulin, suatu anggota famili faktor pertumbuhan epidermis, yang merangsang perbaikan jaringan. Protein tersebut dapat berfungsi untuk meningkatkan fungsi penghalang epitel dan masuknya patogen lambat.

### Patogen enterik
Dalam lingkungan saluran usus, ILC3 memiliki peran penting dalam memediasi keseimbangan antara mikrobiota simbiotik dan sistem imun usus. Dalam menanggapi sinyal inflamasi dari sel dendritik dan epitel usus, ILC3 menghasilkan IL-22 yang meningkatkan produksi peptida antimikroba dan defensin. ILC3 juga membantu dalam respons imun terhadap bakteri ekstraseluler dengan mempertahankan homeostasis epitel. Oleh karena itu, ketika kerusakan muncul, sel-sel ini dapat berpartisipasi dalam pengembangan penyakit radang usus (IBD).

### Pengawasan tumor
Berbagai kelompok sel limfoid bawaan memiliki kemampuan untuk memengaruhi tumorigenesis dalam beberapa cara.

**ILC1** merupakan populasi utama ILC dengan potensi anti-tumorigenik. ILC1 yang sudah banyak diteliti dengan baik yaitu sel NK. Fungsi sel diatur oleh sinyal dari reseptor stimulasi dan reseptor penghambatan. Sel-sel NK memiliki kemampuan untuk mengenali MHC kelas I yang hilang pada sel tumor. Dengan cara ini, sel NK bertindak saling melengkapi dengan sel T pembunuh yang mengenali dan membunuh sel tumor yang memaparkan antigen asing pada kelas MHC I. Sel NK mengekspresikan sejumlah reseptor permukaan yang mengaktifkan reseptor sel NK dengan spesifisitas untuk ligan yang diinduksi stres diekspresikan secara berlebihan pada sel tumor. Pada manusia, reseptor NKG2D  mengenali ULBP 1-6 dan MICA, MICB, dan RAET1E; sedangkan pada tikus mengikat molekul famili RAE1, molekul famili H60 dan protein MULT1. Famili lain yang mengaktifkan reseptor sel NK adalah NCR (reseptor sitotoksisitas alami), DNAM1 (DNAX Accessory Molecule-1 CD266), dan CD16 (mediasi ADCC setelah mengikat antibodi spesifik tumor pada antigen tumor).

ILC1 memengaruhi lingkungan mikrotumor oleh produksi beberapa sitokin misalnya IFNg dan TNFa yang pada awalnya respon imun mempolarisasi sel-sel imun lainnya menjadi fenotip inflamasi, misalnya Makrofag M1. ILC1 juga merekrut sel dendritik dan sel T sitotoksik. Di sisi lain, IFN g dan TNF memainkan peran penting dalam induksi fenotip imunosupresif sel imun atau MDSC, produksi sitokin anti-inflamasi dan pembentukan metastasis.

Populasi ILC lainnya juga memengaruhi lingkungan mikrotumor.

**ILC2** menghasilkan sitokin yang mempromosikan respon imun antiinflamasi misalnya IL-13, IL-4, Amphiregulin. Namun, dalam beberapa pengaturan ILC2 menghasilkan IL-5 dan mempromosikan respon sitotoksik dari eosinofil dan respon antitumor dan penekanan metastasis.

**ILC3** terlibat dalam tumorigenesis terkait peradangan dengan menghasilkan sitokin IL-17, IL-22, IL-23. Lingkungan mikro ini mengarah pada perkembangan dan perkembangan tumor dan berkontribusi untuk kelangsungan hidup sel kanker yang lebih baik.

### Metabolisme
Penelitian mengidentifikasi ILC2 di jaringan adiposa sebagai faktor dalam pengembangan obesitas pada tikus. ILC2 sangat penting dalam homeostasis energi dengan memproduksi peptida metionin-enkephalin sebagai respons terhadap IL-33. Produksi peptida ini mendorong timbulnya adiposit krem pada jaringan adiposa putih. Proses beiging mengarah pada peningkatan pengeluaran energi dan penurunan adipositas.

## Patologi

### Alergi dan asma
ILC2 memainkan berbagai peran dalam alergi. Se-sel ini terutama menyediakan sumber sitokin tipe 2 yang mengatur respon imun alergi. ILC2 menghasilkan profil sinyal sebagai respons terhadap sitokin pro-alergi IL-25 dan IL-33 yang serupa dengan yang diproduksi sebagai respons terhadap infeksi cacing. Kontribusi ILC2 terhadap pensinyalan ini tampaknya sebanding dengan sel T. Dalam merespons paparan alergen di paru-paru, ILC2 menghasilkan IL-13, suatu sitokin yang diperlukan dalam patogenesis reaksi alergi. Respons ini tampaknya tidak tergantung pada sel T dan sel B. Lebih lanjut, respons alergi yang menyerupai gejala seperti asma telah diinduksi pada tikus yang kekurangan sel T dan B menggunakan IL-33. Juga telah ditemukan bahwa ILC2 hadir dalam konsentrasi yang lebih tinggi di jaringan di mana gejala alergi hadir, seperti pada polip hidung pasien dengan rinosinusitis kronis dan kulit dari pasien dengan dermatitis atopik.

### Penyakit autoimun
Sel NK mengekspresikan banyak reseptor permukaan sel yang dapat mengaktifkan dan menghambat. Integrasi informasi yang dikumpulkan melalui berbagai input ini memungkinkan sel NK untuk mempertahankan toleransi diri dan mengenali sinyal stres sel diri. Jika regulasi dinamis dari aktivasi sel NK menjadi tidak seimbang dalam mendukung serangan sel diri, dapat mendorong penyakit autoimun. Disregulasi sel NK telah terlibat dalam sejumlah gangguan autoimun termasuk multiple sclerosis, lupus erythematosus sistemik, dan diabetes mellitus tipe I. 

## Bawaan atau adaptif
Secara historis, perbedaan antara sistem imun bawaan dan adaptif berfokus pada sifat tidakspesifik sistem bawaan dan kurangnya memori. Karena informasi telah muncul tentang fungsi sel NK dan ILC lain sebagai efektor dan orkestrator respon imun adaptif, perbedaan ini menjadi kurang jelas. Beberapa peneliti menyarankan bahwa definisi tersebut harus lebih fokus pada penyandian *germline* reseptor dalam sistem imun bawaan dibandingkan reseptor yang diatur ulang dari sistem imun adaptif.

## Referensi