Imunosupresan

**Imunosupresan**, **obat imunosupresif**, **agen imunosupresif**, atau **obat antipenolakan** adalah obat yang menghambat atau mencegah aktivitas sistem imun. Obat-obat ini digunakan dalam terapi imunosupresif dengan tujuan:

* Mencegah penolakan terhadap organ dan jaringan yang ditransplantasikan (misal sumsum tulang, jantung, ginjal, hati)
* Mengobati penyakit autoimun atau penyakit yang kemungkinan besar berasal dari autoimun (misalnya, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, myasthenia gravis, psoriasis, vitiligo, granulomatosis dengan polyangiitis, sistemik lupus erythematosus, skleroderma / skleroderma sistemik, sarkoidosis, penyakit glomerulosklerosis segmental, sarkoidosis, penyakit klomerulosklerosis, penyakit Chron, Penyakit Behcet, pemfigus, dan kolitis ulserativa).
* Mengobati beberapa penyakit radang non-autoimun lainnya (misalnya kontrol asma alergi jangka panjang), ankylosing spondylitis.

Efek samping yang umum dari kebanyakan obat imunosupresif adalah imunodefisiensi, karena sebagian besar dari obat beraksi secara non-selektif, mengakibatkan peningkatan kerentanan terhadap infeksi dan penurunan pengawasan kekebalan terhadap kanker. Efek samping lainnya seperti hipertensi, dislipidemia, hiperglikemia, tukak lambung, lipodistrofi, wajah bulat (), kerusakan hati dan ginjal. Obat imunosupresif juga berinteraksi dengan obat lain dan memengaruhi metabolisme dan aksinya. Agen imunosupresif yang nyata atau dicurigai dapat dievaluasi dalam hal efeknya pada subpopulasi limfosit dalam jaringan menggunakan teknik imunohistokimia.

Obat imunosupresif dapat diklasifikasikan menjadi lima kelompok:

* glukokortikoid
* sitostatik
* antibodi
* obat yang bekerja pada imunofilin
* obat lain

## Glukokortikoid
Dalam dosis farmakologis (suprafisiologis), glukokortikoid, seperti prednison, deksametason, dan hidrokortison digunakan untuk menekan berbagai gangguan alergi, inflamasi, dan autoimun. Glukokortikoid juga diberikan sebagai imunosupresan pasca transplantasi untuk mencegah penolakan transplantasi akut dan penyakit graft-versus-host. Meskipun demikian, glukokortikoid tidak mencegah infeksi dan juga menghambat proses pemulihan selanjutnya.

### Mekanisme imunosupresif
Glukokortikoid menekan imunitas yang dimediasi sel. Obat bertindak dengan menghambat gen yang mengkode sitokin Interleukin 1 (IL-1), IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, dan TNF-alpha, yang paling penting di antaranya adalah IL-2. Produksi sitokin yang lebih kecil mengurangi proliferasi sel T.

Glukokortikoid juga menekan imunitas humoral, menyebabkan sel B mengekspresikan sejumlah kecil reseptor IL-2 dan IL-2. Hal ini mengurangi ekspansi klon sel B dan sintesis antibodi.

### Efek anti-inflamasi
Glukokortikoid memengaruhi semua jenis peristiwa inflamasi, apa pun penyebabnya. Obat ini menginduksi sintesis lipocortin-1 (annexin-1), yang kemudian mengikat membran sel yang mencegah fosfolipase A2 agar tidak bereaksi dengan substrat asam arakidonat. Hal ini menyebabkan berkurangnya produksi eikosanoid. Ekspresi siklooksigenase (baik COX-1 dan COX-2) juga ditekan dan mempotensiasi efeknya.

Glukokortikoid juga merangsang lipokortin-1 yang keluar ke ruang ekstraseluler, yaitu tempat mengikat reseptor membran leukosit dan menghambat berbagai peristiwa inflamasi: adhesi epitel, emigrasi, kemotaxis, fagositosis, ledakan pernapasan, dan pelepasan berbagai mediator inflamasi (enzim lisosom, sitokin, aktivator plasminogen jaringan, kemokin, dll.) dari neutrofil, makrofag, dan mastosit.

## Sitostatik
Sitostatik menghambat pembelahan sel. Dalam imunoterapi, sitostatik digunakan dalam dosis yang lebih kecil daripada dalam pengobatan penyakit ganas. Mereka memengaruhi proliferasi sel T dan sel B. Karena efektivitas tertinggi, analog purin paling sering diberikan.

### Zat alkilasi
Zat alkilasi yang digunakan dalam imunoterapi adalah nitrogen mustard, (siklofosfamid), nitrosourea, senyawa platinum, dan lainnya. Siklofosfamid (Baxter's Cytoxan) mungkin merupakan senyawa imunosupresif yang paling kuat. Dalam dosis kecil, sangat efisien dalam terapi systemic lupus erythematosus, anemia hemolitik autoimun, granulomatosis dengan poliangiitis, dan penyakit autoimun lainnya. Dosis tinggi menyebabkan pansitopenia dan sistitis hemoragik.

Antimetabolit mengganggu sintesis asam nukleat. Antimetabolit termasuk:

* analog asam folat, seperti metotreksat
* analog purin, seperti azathioprine dan merkaptopurin
* analog pirimidin, seperti fluorourasil
* inhibitor sintesis protein.

#### Metotreksat
Metotreksat adalah analog asam folat. Obat mengikat reduktase dihydrofolate dan mencegah sintesis tetrahidrofolat. Metotreksat digunakan dalam pengobatan penyakit autoimun (misalnya rheumatoid arthritis atau Behcet's Disease) dan dalam transplantasi.

#### Azatioprin dan merkaptopurin
Azatioprin (Prometheus 'Imuran) adalah zat sitotoksik imunosupresif utama. Obat ini banyak digunakan untuk mengendalikan reaksi penolakan transplantasi. Secara non-enzimatik terpecah menjadi merkaptopurin, yang bertindak sebagai analog purin dan penghambat sintesis DNA. Merkaptopurin sendiri juga dapat diberikan secara langsung.

Dengan mencegah ekspansi klon limfosit dalam fase induksi respon imun, itu memengaruhi baik sel dan imunitas humoral. Obat juga efisien dalam pengobatan penyakit autoimun.

#### Antibiotik sitotoksik
Daktinomisin adalah anggota yang paling penting dari kelompok ini. Obat ini digunakan dalam transplantasi ginjal. Antibiotik sitotoksik lainnya adalah antrasiklin, mitomisin C, bleomisin, mitramisin.

## Antibodi
Antibodi kadang-kadang digunakan sebagai terapi imunosupresif cepat dan kuat untuk mencegah reaksi penolakan akut serta pengobatan yang ditargetkan untuk limfoproliferatif atau gangguan autoimun (misalnya monoklonal anti-CD20).

### Antibodi poliklonal
Antibodi poliklonal heterologis diperoleh dari serum hewan (misalnya kelinci, kuda), dan disuntikkan dengan timus atau limfosit pasien. Antilymphocyte (ALG) dan antithymocyte antigen (ATG) sedang digunakan. Mereka adalah bagian dari reaksi penolakan akut yang resisten terhadap steroid dan pengobatan anemia aplastik berat. Namun, mereka ditambahkan terutama ke imunosupresif lain untuk mengurangi dosis dan toksisitasnya. Mereka juga memungkinkan transisi ke terapi siklosporin.

Antibodi poliklonal menghambat limfosit T dan menyebabkan lisis, yang merupakan sitolisis dengan komplemen dan opsonisasi yang dimediasi sel diikuti dengan pengangkatan sel retikuloendotelial dari sirkulasi di limpa dan hati. Dengan cara ini, antibodi poliklonal menghambat reaksi imun yang dimediasi sel, termasuk penolakan graft, hipersensitivitas tertunda (yaitu reaksi kulit tuberkulin), dan penyakit graft-versus-host (GVHD), tetapi memengaruhi produksi antibodi yang bergantung pada timus.

Pada Maret 2005, ada dua sediaan tersedia untuk pasar: Atgam, diperoleh dari serum kuda, dan Thymoglobuline, diperoleh dari serum kelinci. Antibodi poliklonal memengaruhi semua limfosit dan menyebabkan imunosupresi umum, kemungkinan mengarah pada gangguan limfoproliferatif pasca-transplantasi (PTLD) atau infeksi serius, terutama oleh sitomegalovirus. Untuk mengurangi risiko ini, pengobatan disediakan di rumah sakit, dengan isolasi yang memadai dari infeksi tersedia. Mereka biasanya diberikan selama lima hari secara intravena dalam jumlah yang sesuai. Pasien tinggal di rumah sakit selama tiga minggu untuk memberikan waktu sistem kekebalan tubuh untuk pulih ke titik di mana tidak ada lagi risiko penyakit serum.

Karena imunogenisitas tinggi dari antibodi poliklonal, hampir semua pasien memiliki reaksi akut terhadap pengobatan. Hal ini ditandai dengan demam, episode kekakuan, dan bahkan anafilaksis. Kemudian selama pengobatan, beberapa pasien mengalami penyakit serum atau glomerulonefritis kompleks imun. Penyakit serum muncul tujuh hingga empat belas hari setelah terapi dimulai. Pasien menderita demam, nyeri sendi, dan eritema yang dapat diredakan dengan penggunaan steroid dan analgesik. Urtikaria (biduran) juga dapat ditemukan. Dimungkinkan untuk mengurangi toksisitasnya dengan menggunakan fraksi serum yang sangat murni dan pemberian intravena dalam kombinasi dengan imunosupresan lain, misalnya, penghambat kalsineurin, sitostatik dan kortisteroid. Kombinasi yang paling sering adalah dengan menggunakan antibodi dan siklosporin secara bersamaan untuk mencegah pasien secara bertahap mengembangkan respon imun yang kuat terhadap obat-obatan ini, mengurangi atau menghilangkan efektivitasnya.

### Antibodi monoklonal
Antibodi monoklonal diarahkan pada target antigen dengan tepat. Oleh karena itu, obat menyebabkan lebih sedikit efek samping. Target contohnya reseptor IL-2 - (CD25-) dan molekuk CD3. Obat golongan ini digunakan untuk mencegah penolakan organ yang ditransplantasikan, da juga untuk melacak perubahan dalam subpopulasi limfosit.

#### Antibodi diarahkan reseptor sel T
Muromonab-CD3 adalah antibodi monoklonal tikus anti-CD3 dari jenis IgG2a yang mencegah aktivasi sel T dan proliferasinya dengan mengikat kompleks reseptor sel T yang ada pada semua sel T yang berdiferensiasi. Oleh karena itu, obat ini merupakan salah satu zat imunosupresif yang paling kuat dan diberikan untuk mengendalikan episode penolakan akut akut yang resisten terhadap steroid dan/atau poliklonal. Obat beraksi lebih spesifik daripada antibodi poliklonal, sehingga juga digunakan sebagai profilaksis dalam transplantasi.

Mekanisme aksi muromonab belum dipahami sepenuhnya. Diketahui bahwa molekul mengikat kompleks reseptor TCR/CD3. Dalam beberapa pemberian pertama, pengikatan ini secara non-spesifik mengaktifkan sel T, yang mengarah ke sindrom serius 30 hingga 60 menit kemudian. Sindrom ditandai dengan demam, mialgia, sakit kepala, dan arthralgia. Kadang-kadang berkembang dalam reaksi yang mengancam jiwa dari sistem kardiovaskular dan sistem saraf pusat, dan membutuhkan terapi yang panjang. Jika periode ini dilewati, CD3 mengeblok ikatan antigen TCR dan menyebabkan perubahan konformasi atau penghapusan seluruh kompleks TCR3/CD3 dari permukaan sel T. Hal ini menurunkan jumlah sel T yang tersedia, mungkin dengan membuat mereka peka untuk pengambilan oleh sel reticular epitel. Ikatan silang molekul CD3 juga mengaktifkan sinyal intraseluler yang menyebabkan alergi sel T atau apoptosis, kecuali jika sel menerima sinyal lain melalui molekul ko-stimulator. Antibodi CD3 menggeser keseimbangan dari sel Th1 ke Th2 . 

Pasien dapat mengembangkan antibodi penetral yang mengurangi efektivitas muromonab-CD3. Muromonab-CD3 dapat menyebabkan penekanan imun yang berlebihan. Walaupun antibodi CD3 beraksi lebih spesifik daripada antibodi poliklonal, obat menurunkan imunitas yang diperantarai sel secara signifikan, membuat pasien rentan terhadap infeksi oportunistik dan keganasan. 

#### Antibodi yang mengarah reseptor IL-2
Interleukin-2 adalah regulator sistem imun yang penting yang diperlukan untuk ekspansi klon dan kelangsungan hidup limfosit teraktivasi T. Efeknya dimediasi oleh reseptor permukaan sel IL-2a, yang terdiri dari rantai α, β, dan γ. IL-2a (CD25, antigen aktivasi sel-T, TAC) hanya diekspresikan oleh limfosit T yang sudah teraktivasi. Oleh karena itu, anti-IL-2 sangat penting untuk pengobatan imunosupresif selektif, dan penelitian telah difokuskan pada pengembangan antibodi anti-IL-2 yang efektif dan aman. Dengan menggunakan teknologi gen rekombinan, antibodi anti-Tac tikus telah dimodifikasi, mengarah ke presentasi dua antibodi tikus chimeric/manusia anti-Tac pada 1998: basiliximab (Simulect) dan daclizumab (Zenapax). Obat-obatan ini bekerja dengan mengikat rantai α reseptor IL-2a, mencegah ekspansi klon yang diinduksi IL-2 dari limfosit teraktivasi dan memperpendek kelangsungan hidup mereka. Mereka digunakan dalam profilaksis penolakan organ akut setelah transplantasi ginjal bilateral, keduanya sama-sama efektif dan dengan hanya sedikit efek samping.

## Obat yang bekerja dengan imunofilin

### Siklosporin
Seperti takrolimus, siklosporin adalah penghambat kalsineurin (CNI). Telah digunakan sejak 1983 dan merupakan salah satu obat imunosupresif yang paling banyak digunakan. Siklosporin merupakan peptida jamur siklik yang terdiri dari 11 asam amino.

Siklosporin diduga berikatan dengan protein sitosol, siklofilin (imunofilin) limfosit imunokompeten terutama limfosit T. Kompleks siklosporin dan siklofilin ini menghambat fosfatase kalsineurin, yang dalam keadaan normal menginduksi transkripsi interleukin-2. Obat ini juga menghambat produksi limfokin dan pelepasan interleukin, yang menyebabkan berkurangnya fungsi sel T efektor.

Siklosporin digunakan dalam pengobatan reaksi penolakan akut, tetapi telah semakin digantikan dengan imunosupresan yang lebih baru dan lebih sedikit nefrotoksik.

Inhibitor kalsium dan azatioprin telah dikaitkan dengan keganasan pasca-transplantasi dan kanker kulit pada penerima transplantasi organ. Kanker kulit non-melanoma (NMSC) setelah transplantasi ginjal adalah umum dan dapat mengakibatkan morbiditas dan mortalitas yang signifikan. Hasil beberapa penelitian menunjukkan bahwa inhibitor kalsineurin memiliki sifat onkogenik terutama terkait dengan produksi sitokin yang meningkatkan pertumbuhan tumor, metastasis dan angiogenesis.

Obat ini telah dilaporkan mengurangi frekuensi sel T regulator (T-Reg) dan setelah mengubah dari monoterapi CNI menjadi monoterapi mikofenolat, pasien ditemukan mengalami peningkatan keberhasilan graft dan frekuensi T reg.

### Takrolimus
Takrolimus (nama dagang Prograf, Astagraf XL, Envarsus XR) adalah produk dari bakteri *Streptomyces tsukubaensis*. Takrolimus merupakan lakton makrolida dan bertindak dengan menghambat kalsineurin.

Obat ini digunakan terutama dalam transplantasi hati dan ginjal, meskipun di beberapa klinik digunakan dalam transplantasi jantung, paru-paru, dan jantung/paru-paru. Obat mengikat ke imunofilin FKBP1A, diikuti oleh pengikatan kompleks untuk kalsineurin dan penghambatan aktivitas fosfatasenya. Dengan cara ini, takrolimus mencegah sel dari transisi dari fase G0 ke fase G1 dari siklus sel. Takrolimus lebih kuat daripada siklosporin dan memiliki efek samping yang lebih sedikit.

### Sirolimus
Sirolimus (rapamycin, nama dagang Rapamune) adalah lakton makrolida, diproduksi oleh bakteri actinomycete *Streptomyces hygroscopicus*. Sirolimus digunakan untuk mencegah reaksi penolakan transplant. Walaupun strukturnya merupakan analog dari takrolimus, sirolimus memiliki mekanisme aksi serta efek samping yang berbeda.

Siklosporin dan takrolimus memengaruhi fase pertama aktivasi limfosit T, sedangkan sirolimus memengaruhi fase kedua, yaitu transduksi sinyal dan proliferasi klonal limfosit. Sirolimus berikatan dengan FKBP1A seperti takrolimus, tetapi kompleks ini tidak menghambat kalsineurin tetapi protein lain, mTOR. Oleh karena itu, sirolimus beraksi secara sinergis dengan siklosporin dan dalam kombinasi dengan imunosupresan lainnya, memiliki beberapa efek samping. Juga, secara tidak langsung menghambat beberapa limfosit T spesifik kinase dan fosfatase, maka mencegah transisi mereka dari G1 ke fase S dari siklus sel. Dengan cara yang sama, sirolimus mencegah diferensiasi sel B menjadi sel plasma, mengurangi produksi antibodi IgM, IgG, dan IgA.

Ini juga aktif terhadap tumor yang tergantung pada PI3K / AKT / mTOR.

### Everolimus
Everolimus adalah analog dari sirolimus dan juga merupakan penghambat mTOR.

## Obat lain

### Interferon
IFN-β menekan produksi sitokin Th1 dan aktivasi monosit. Obat ini digunakan untuk memperlambat perkembangan multiple sclerosis. IFN-gamma dapat memicu apoptosis limfositik.

Penggunaan opioid dalam waktu lama dapat menyebabkan imunosupresi imunitas bawaan dan adaptif. Penurunan proliferasi serta fungsi kekebalan telah diamati pada makrofag serta limfosit. Diperkirakan bahwa efek ini diperantarai oleh reseptor opioid yang diekspresikan pada permukaan sel imun ini.

### Protein pengikat TNF
Protein pengikat TNF-α (tumor necrosis factor-alpha) adalah antibodi monoklonal atau reseptor yang beredar seperti infliximab (Remicade), etanercept (Enbrel), atau adalimumab (Humira) yang berikatan dengan TNF-α, mencegahnya menginduksi sintesis IL-1 dan IL-6 dan adhesi molekul pengaktif limfosit. Obat-obat ini digunakan dalam pengobatan rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, penyakit Crohn, dan psoriasis.

Obat-obatan ini dapat meningkatkan risiko tertular TBC atau mendorong infeksi laten untuk menjadi aktif. Infliximab dan adalimumab memiliki label peringatan yang menyatakan bahwa pasien harus dievaluasi untuk infeksi TB laten dan pengobatan harus dimulai sebelum memulai terapi dengan mereka.

TNF atau efek TNF juga ditekan oleh berbagai senyawa alami seperti kurkumin (bahan aktif kunyit) dan katekin (dalam teh hijau ).

### Mikofenolat
Asam mikofenolat bertindak sebagai penghambat Inosina-5′-monofosfat dehidrogenase (IMPDH) non-kompetitif, selektif, dan reversibel, yang merupakan enzim utama dalam sintesis nukleotida guanosina *de novo*. Berbeda dengan jenis sel manusia lainnya, sel B dan sel T sangat tergantung pada proses ini. Mikofenolat mofetil digunakan dalam kombinasi dengan siklosporin atau takrolimus pada pasien transplantasi.

### Agen biologis kecil
Fingolimod adalah imunosupresan sintetis baru, saat ini dalam uji klinis fase 3. Fingolimod meningkatkan ekspresi atau mengubah fungsi molekul adhesi tertentu (integrin α4/β7 ) dalam limfosit, sehingga mereka menumpuk di jaringan limfatik (kelenjar getah bening) dan jumlah mereka dalam sirkulasi berkurang. Mekanisme kerja ini berbeda dari semua imunosupresan lainnya.

Myriocin telah dilaporkan 10 hingga 100 kali lebih kuat daripada siklosporin .

## Referensi