Asam klavulanat

**Asam klavulanat** adalah obat antibiotik β-laktam yang berfungsi sebagai penghambat β-laktamase berdasarkan mekanisme. Meskipun tidak efektif sebagai antibiotik, bila dikombinasikan dengan antibiotik golongan penisilin dapat mengatasi resistensi antibiotik pada bakteri yang mengeluarkan β-laktamase, yang jika tidak demikian akan menonaktifkan sebagian besar penisilin.

Dalam sediaannya yang paling umum, kalium klavulanat (garam kalium asam klavulanat) dikombinasikan dengan:
*amoksisilin (menjadi amoksisilin/asam klavulanat)
*tikarsilin (menjadi tikarsilin/asam klavulanat)

Asam klavulanat dipatenkan pada tahun 1974. Selain penghambatan β-laktamase, asam klavulanat menunjukkan aktivitas di luar target pada sistem saraf dengan meningkatkan transporter glutamat 1 (GLT-1) dan telah dipelajari dalam pengobatan potensial berbagai gangguan sistem saraf pusat.

## Sejarah
Asam klavulanat ditemukan sekitar tahun 1974-75 oleh ilmuwan Britania Raya yang bekerja di perusahaan farmasi Beecham dari bakteri *[[Streptomyces clavuligerus]]*. Setelah beberapa kali mencoba, Beecham akhirnya mengajukan perlindungan paten AS untuk obat tersebut pada tahun 1981; dan Paten AS 4.525.352, 4.529.720, dan 4.560.552 diberikan pada tahun 1985.

Asam klavulanat memiliki aktivitas antimikroba intrinsik yang dapat diabaikan, meskipun memiliki cincin β-laktam yang merupakan karakteristik antibiotik β-laktam. Namun, kesamaan dalam struktur kimia memungkinkan molekul tersebut berinteraksi dengan enzim β-laktamase yang disekresikan oleh bakteri tertentu untuk memberikan resistensi terhadap antibiotik β-laktam.

Asam klavulanat adalah penghambat bunuh diri, yang berikatan secara kovalen dengan residu serina di situs aktif β-laktamase. Hal ini merestrukturisasi molekul asam klavulanat, menciptakan spesies yang jauh lebih reaktif yang menyerang asam amino lain di situs aktif, menonaktifkannya secara permanen, dan dengan demikian menonaktifkan enzim.

Penghambatan ini memulihkan aktivitas antimikroba antibiotik β-laktam terhadap bakteri resisten yang mensekresi laktamase. Meskipun demikian, beberapa galur bakteri yang resisten bahkan terhadap kombinasi tersebut telah muncul.

## kegunaan dalam medis
Amoksisilin/asam klavulanat merupakan pengobatan lini pertama untuk berbagai jenis infeksi termasuk infeksi sinus, dan infeksi saluran kemih termasuk pielonefritis akut. Hal ini (sebagian) karena kemanjurannya terhadap bakteri gram-negatif yang cenderung lebih sulit dikendalikan daripada bakteri gram-positif dengan antibiotik kemoterapi.

## Efek samping
Penggunaan asam klavulanat dengan penisilin telah dikaitkan dengan peningkatan insiden jaundis kolestasis dan hepatitis akut selama terapi atau segera setelahnya. Penyakit kuning yang terkait biasanya sembuh sendiri dan sangat jarang berakibat fatal.

Komite Keamanan Obat-obatan Britania Raya (CSM) merekomendasikan agar pengobatan seperti preparat amoksisilin/asam klavulanat dicadangkan untuk infeksi bakteri yang kemungkinan disebabkan oleh galur penghasil β-laktamase yang resistan terhadap amoksisilin, dan pengobatan biasanya tidak boleh melebihi 14 hari.

Kejadian reaksi alergi telah dilaporkan.

## Sumber
Namanya berasal dari galur *Streptomyces clavuligerus*, yang menghasilkan asam klavulanat.

### Biosintesis

Struktur asam klavulanat yang mirip β-laktam secara struktural tampak mirip dengan penisilin, tetapi biosintesis molekul ini melibatkan jalur biokimia yang berbeda. Asam klavulanat diproduksi oleh bakteri *Streptomyces clavuligerus*, menggunakan gliseraldehid-3-fosfat dan L-arginina sebagai bahan awal. Meskipun masing-masing produk antara dari jalur ini diketahui, mekanisme pasti untuk semua reaksi enzimatik belum sepenuhnya dipahami. Proses ini terutama melibatkan 3 enzim: sintase klavaminat, sintase β-laktam, dan sintase N2-(2-karboksietil)-L-arginin (CEA). Klavaminat sintase adalah non-heme oksigenase yang bergantung pada zat besi dan α-keto-glutarat dan dikodekan oleh orf5 dari gugus gen asam klavulanat. Mekanisme spesifik tentang cara kerja enzim ini belum sepenuhnya dipahami, tetapi enzim ini mengatur 3 langkah dalam keseluruhan sintesis asam klavulanat. Ketiga langkah tersebut terjadi di wilayah yang sama dari pusat reaksi katalitik yang mengandung zat besi, tetapi tidak terjadi secara berurutan dan memengaruhi area yang berbeda dari struktur asam klavulanat.

β-laktam sintetase adalah protein 54,5 kDa yang dikodekan oleh orf3 dari gugus gen asam klavulanat, dan menunjukkan kesamaan dengan asparagin sintase – enzim Kelas B. Mekanisme pasti tentang cara kerja enzim ini untuk mensintesis β-laktam belum terbukti, tetapi diyakini terjadi dalam koordinasi dengan CEA sintase dan ATP.

CEA sintetase adalah protein 60,9 kDA dan merupakan gen pertama yang ditemukan dalam gugus gen biosintesis asam klavulanat, yang dikodekan oleh orf2 dari gugus gen asam klavulanat. Mekanisme spesifik tentang cara kerja enzim ini masih dalam penyelidikan; tetapi, diketahui bahwa enzim ini memiliki kemampuan untuk menggabungkan gliseraldehid-3-fosfat dengan L-arginin dengan adanya tiamin difosfat (TDP atau tiamin pirofosfat), yang merupakan langkah pertama dari biosintesis asam klavulanat.

## Penelitian
### Neuromodulasi
Pada tahun 2005, melalui penyaringan 1.040 obat dan neutrasetikal yang disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) ditemukan bahwa banyak β-laktam, seperti seftriakson, meningkatkan ekspresi gen transporter glutamat astrosit 1 (GLT-1). Selanjutnya, ditemukan bahwa asam klavulanat, yang juga merupakan β-laktam, memiliki aksi yang sama. Efek terkaitnya meliputi peningkatan ekspresi GLT-1 di nukleus akumbens, korteks prefrontal medial, dan sumsum tulang belakang; modulasi neurotransmisi glutamatergik, dopaminergik, dan serotonergik; dan efek antiinflamasi melalui modulasi sitokin faktor nekrosis tumor-alfa (TNF-α) dan interleukin-10 (IL-10). Seftriakson tidak memiliki bioavailabilitas oral, memiliki permeabilitas otak yang buruk, dan memiliki aktivitas antibiotik bersamaan. Keterbatasan ini telah mengakibatkan minat yang lebih besar pada asam klavulanat, yang tidak memiliki kekurangan ini dan lebih kuat daripada seftriakson *[[in vivo]]*. Mekanisme aksi yang mendasari peningkatan ekspresi GLT-1 oleh β-laktam tidak diketahui. Namun, interaksi dengan protein SNARE Munc18-1 dan Rab4 mungkin terlibat dalam beberapa efek asam klavulanat, seperti peningkatan pelepasan dopamin.

Sehubungan dengan tindakan sistem saraf pusatnya, asam klavulanat telah dipelajari secara praklinis dalam model kecemasan, kegiatan seksual, kecanduan, nyeri neuropatik, nyeri inflamasi, epilepsi, penyakit Parkinson, demensia, dan strok. Pada hewan termasuk pada hewan pengerat dan/atau monyet, asam klavulanat telah menunjukkan efek seperti anksiolitik, antidepresan, proseksual, peningkatan memori, analgesik, antiadiktif, prodopaminergik, prooksitosinergik, dan neuroprotektif. Obat ini telah dipelajari secara klinis pada manusia dalam pengobatan disfungsi ereksi, depresi, ketergantungan zat, dan nyeri, dengan hasil awal positif atau campuran untuk kondisi ini dilaporkan.

Asam klavulanat sedang dalam pengembangan formal oleh Revaax Pharmaceuticals (sekarang Ocuphire Pharma) untuk pengobatan disfungsi ereksi, gangguan kecemasan, gangguan depresi mayor, gangguan neurodegeneratif, dan penyakit Parkinson. Namun, pengembangan untuk indikasi ini dihentikan pada tahun 2014. Nama kode pengembangan asam klavulanat adalah RX-10100 dan nama merek tentatifnya adalah Serdaxin dan Zoraxel. Meskipun pengembangannya dihentikan, minat terhadap asam klavulanat untuk potensi penggunaan terkait sistem saraf terus berlanjut hingga tahun 2024.

## Referensi