Kanker payudara

**Kanker payudara** adalah kanker pada jaringan payudara. Kanker payudara merupakan jenis kanker paling umum yang mengenai kaum perempuan. Kaum pria juga dapat terserang kanker payudara, walaupun kemungkinannya lebih kecil dari 1 di antara 1000. Pengobatan yang paling lazim dengan pembedahan dan jika perlu dilanjutkan dengan kemoterapi maupun radiasi.

## Definisi
Kanker adalah suatu kondisi dimana sel telah kehilangan pengendalian dan mekanisme normalnya, sehingga mengalami pertumbuhan yang tidak normal, cepat dan tidak terkendali.

Selain itu, kanker payudara didefinisikan sebagai suatu penyakit neoplasma yang ganas yang berasal dari parenkim. Penyakit ini oleh World Health Organization (WHO) digolongkan ke dalam *International Classification of Diseases (ICD)* dengan kode nomor 17.

## Patofisiologi
Beberapa jenis kanker payudara sering menunjukkan disregulasi hormon HGF dan onkogen Met, serta ekspresi berlebih enzim PTK-6.

### Transformasi

Sel-sel kanker dibentuk dari sel-sel normal dalam suatu proses rumit yang disebut transformasi, yang terdiri dari tahap inisiasi dan promosi.

#### Fase inisiasi
Pada tahap inisiasi terjadi suatu perubahan dalam bahan genetik sel yang memancing sel menjadi ganas. Perubahan dalam bahan genetik sel ini disebabkan oleh suatu agen yang disebut karsinogen, yang bisa berupa bahan kimia, virus, radiasi (penyinaran) atau sinar matahari. Namun, tidak semua sel memiliki kepekaan yang sama terhadap suatu karsinogen. Kelainan genetik dalam sel atau bahan lainnya yang disebut promotor, menyebabkan sel lebih rentan terhadap suatu karsinogen. Bahkan gangguan fisik menahunpun bisa membuat sel menjadi lebih peka untuk mengalami suatu keganasan.

Progesteron, sebuah hormon yang menginduksi *ductal side-branching* pada kelenjar payudara dan lobualveologenesis pada sel epitelial payudara, diperkirakan berperan sebagai aktivator lintasan tumorigenesis pada sel payudara yang diinduksi oleh karsinogen. Progestin akan menginduksi transkripsi regulator siklus sel berupa siklin D1 untuk disekresi sel epitelial. Sekresi dapat ditingkatkan sekitar 5 hingga 7 kali lipat dengan stimulasi hormon estrogen, oleh karena estrogen merupakan hormon yang mengaktivasi ekspresi pencerap progesteron pada sel epitelial. Selain itu, progesteron juga menginduksi sekresi kalsitonin sel luminal dan morfogenesis kelenjar.

#### Fase promosi
Pada tahap promosi, suatu sel yang telah mengalami inisiasi akan berubah menjadi ganas. Sel yang belum melewati tahap inisiasi tidak akan terpengaruh oleh promosi. Karena itu diperlukan beberapa faktor untuk terjadinya keganasan (gabungan dari sel yang peka dan suatu karsinogen).

### Fase metastasis
Metastasis menuju ke tulang merupakan hal yang kerap terjadi pada kanker payudara, beberapa diantaranya disertai komplikasi lain seperti simtoma hiperkalsemia, *pathological fractures* atau *spinal cord compression*. Metastasis demikian bersifat osteolitik, yang berarti bahwa osteoklas hasil induksi sel kanker merupakan mediator osteolisis dan memengaruhi diferensiasi dan aktivitas osteoblas serta osteoklas lain hingga meningkatkan resorpsi tulang.

Tulang merupakan jaringan unik yang terbuat dari matriks protein yang mengandung kalsium dengan kristal *hydroxyappatite* sehingga mekanisme yang biasa digunakan oleh sel kanker untuk membuat ruang pada matriks ekstraselular dengan penggunaan enzim metaloproteinase matriks tidaklah efektif. Oleh sebab itu, resorpsi tulang yang memungkinkan invasi neoplastik terjadi akibat interaksi antara sel kanker payudara dengan sel endotelial yang dimediasi oleh ekspresi VEGF. VEGF merupakan mitogen angiogenik positif yang bereaksi dengan sel endotelial. Tanpa faktor angiogenik negatif seperti angiostatin, sel endotelial yang berinteraksi dengan VEGF sel kanker melalui pencerap VEGFR-1 dan VEGFR-2, akan meluruhkan matriks ekstraselular, bermigrasi dan membentuk tubulus.

## Klasifikasi
Terdapat beberapa jenis sel kanker yang dapat terkultur pada kanker payudara, yaitu sel MCF-7, sel T-47D, sel MDA-MB-231, sel MB-MDA-468, sel BT-20 dan sel BT-549.

### Histopatologi
Berdasarkan WHO *Histological Classification of breast tumor*, kanker payudara diklasifikasikan sebagai berikut:


**Non-invasif karsinoma**
* Non-invasif duktal karsinoma
* Lobular karsinoma in situ


**Invasif karsinoma**
* Invasif duktal karsinoma
** Papilobular karsinoma
** Solid-tubular karsinoma
** Scirrhous karsinoma
** *Special types*
** Mucinous karsinoma
** Medulare karsinoma
* Invasif lobular karsinoma
** Adenoid cystic karsinoma
** karsinoma sel squamos
** karsinoma sel spindel
** Apocrin karsinoma
** Karsinoma dengan metaplasia kartilago atau osseus metaplasia
** Tubular karsinoma
** Sekretori karsinoma
** Lainnya

***Paget's Disease***


### Stadium
Stadium penyakit kanker adalah suatu keadaan dari hasil penilaian dokter saat mendiagnosis suatu penyakit kanker yang diderita pasiennya, sudah sejauh manakah tingkat penyebaran kanker tersebut baik ke organ atau jaringan sekitar maupun penyebaran ketempat lain. Stadium hanya dikenal pada tumor ganas atau kanker dan tidak ada pada tumor jinak. Untuk menentukan suatu stadium, harus dilakukan pemeriksaan klinis dan ditunjang dengan pemeriksaan penunjang lainnya yaitu histopatologi atau PA, *[[rontgen]]*, USG, dan bila memungkinkan dengan *CT scan*, *scintigrafi*, dll. Banyak sekali cara untuk menentukan stadium, tetapi yang paling banyak dianut saat ini adalah stadium kanker berdasarkan klasifikasi sistem TNM yang direkomendasikan oleh UICC (*International Union Against Cancer* dari *World Health Organization*)/AJCC (*American Joint Committee On cancer* yang disponsori oleh *American Cancer Society* dan *American College of Surgeons*).

#### Sistem TNM
TNM merupakan singkatan dari "T" yaitu *tumor size* atau ukuran tumor, "N" yaitu *node* atau kelenjar getah bening regional dan "M" yaitu *metastasis* atau penyebaran jauh. Ketiga faktor T, N, dan M dinilai baik secara klinis sebelum dilakukan operasi, juga sesudah operasi dan dilakukan pemeriksaan histopatologi (PA). Pada kanker payudara, penilaian TNM sebagai berikut:
* **T (''tumor size''), ukuran tumor:**
** T 0: tidak ditemukan tumor primer
** T 1: ukuran tumor diameter 2&nbsp;cm atau kurang
** T 2: ukuran tumor diameter antara 2–5&nbsp;cm
** T 3: ukuran tumor diameter > 5&nbsp;cm
** T 4: ukuran tumor berapa saja, tetapi sudah ada penyebaran ke kulit atau dinding dada atau pada keduanya, dapat berupa borok, edema atau bengkak, kulit payudara kemerahan atau ada benjolan kecil di kulit di luar tumor utama
* **N (''node''), kelenjar getah bening regional (kgb):**
** N 0: tidak terdapat metastasis pada kgb regional di ketiak/aksilla
** N 1: ada metastasis ke kgb aksilla yang masih dapat digerakkan
** N 2: ada metastasis ke kgb aksilla yang sulit digerakkan
** N 3: ada metastasis ke kgb di atas tulang selangka (*supraclavicula*) atau pada kgb di *mammary interna* di dekat tulang *sternum*
* **M (''metastasis''), penyebaran jauh:**
** M x: metastasis jauh belum dapat dinilai
** M 0: tidak terdapat metastasis jauh
** M 1: terdapat metastasis jauh

Setelah masing-masing faktor T, N, dan M didapatkan, ketiga faktor tersebut kemudian digabung dan akan diperoleh stadium kanker sebagai berikut:
* Stadium 0: T0 N0 M0
* Stadium 1: T1 N0 M0
* Stadium II A: T0 N1 M0/T1 N1 M0/T2 N0 M0
* Stadium II B: T2 N1 M0 / T3 N0 M0
* Stadium III A: T0 N2 M0/T1 N2 M0/T2 N2 M0/T3 N1 M0
* Stadium III B: T4 N0 M0/T4 N1 M0/T4 N2 M0
* Stadium III C: Tiap T N3 M0
* Stadium IV: Tiap T-Tiap N-M1

### Genetik

#### Array-mikro DNA
Array-mikro DNA merupakan suatu metode yang diawali dengan membandingkan sel normal dengan sel kanker dan melihat perbedaan yang terjadi pada ekspresi genetik antara dua jenis sel. Walaupun perbedaan ekspresi genetik tersebut belum tentu menunjukkan ciri khas onkogen sel kanker, tetapi beberapa grup periset mempertimbangkan bahwa beberapa grup/kluster gen mempunyai kecenderungan untuk meninggalkan jejak genetik pada sel lain hingga terjadi ekspresi genetik yang sama, yang disebut profil genetik. Dengan demikian, dinamika fungsional gen dan genom dapat diamati seperti proses transkripsi mRNA, identifikasi domain pengikat dari protein asam nukleat, analisis *single-nucleotide polymorphism*.

Sejumlah profil genetik telah diajukan oleh berbagai pihak, beberapa diantaranya adalah:
* Profil genetik dari *American Society of Clinical Oncology* yang menawarkan klasifikasi berdasarkan CA 15.3, CA 27.29, CEA, pencerap estrogen, pencerap progesteron, pencerap faktor pertumbuhan epidermal-2, aktivator plasminogen urokinase, penghambat aktivator plasminogen 1. Penggunaan kategori berikut sebagai dasar diagnosa juga dianggap belum cukup; DNA/ploiditas dengan penggunaan sitometri, p53, *cathepsin D*, siklin E, *multiparameter assays* tertentu, deteksi metastasis-mikro pada sumsum tulang dan kadar sel tumor dalam sirkulasi darah.
* Profil genetik yang disebut *normal breast-like*, basal, luminal A, luminal B, dan ERBB2+.
* Subtipe berdasarkan ESR1/ERBB2 dengan profil ESR1+/ERBB2-, ESR1-/ERBB2-, dan ERBB2+.

##### Profil intrinsik Perou-Sørlie
Dari sudut pandang histologi, sel tumor payudara merupakan jaringan kompleks yang terdiri dari berbagai jenis sel selain sel kanker. Untuk mendapatkan profil genetik dari sebuah tumor, perlu diketahui ekspresi genetik khas dari tiap sel yang merupakan hasil transkripsi kluster gen tertentu, kemudian dicari kesamaan kluster pada sel lain dari jenis yang berbeda.

Pada profil intrinsik, ditemukan 8 kluster genetik yang merupakan variasi sel-sel tertentu yang terdapat di dalam tumor.
# Sel endotelial. Sebuah kluster gen merupakan ciri khas ekspresi genetik sel endotelial, seperti CD34, CD31, faktor von Willebrand, baik sel endotelial dari kultur HUVEC maupun HMVEC.
# Sel stromal. Ekspresi protein dari sel stromal merupakan kluster genetik yang teridentifikasi terlebih dahulu dan meliputi beberapa isomer kolagen
# Sel payudara normal maupun yang kaya akan adiposa dengan kluster genetik meliputi *fatty-acid binding protein 4* dan PPAR
# Sel B, meninggalkan jejak genetik seperti ekspresi gen berupa protein imunoglobulin saat melakukan infiltrasi dan memberikan variasi pada kluster genetik seperti yang terjadi pada ekspresi sel RPMI-8226 dari kultur mieloma multipel.
# Sel T juga meninggalkan jejak genetik yang menjadi indikasi aktivitas infiltrasi. Sebuah kluster geneteik meliputi kluster diferensiasi CD3 dan 2 subunit pencerap sel T ditemukan pada sel MOLT-4 dari kultur leukemia.
# Makrofaga. Sebuah kluster genetik yang tampaknya merupakan ciri khas makrofaga/monosit adalah ekspresi CD68, *acid phosphatase 5*, *chitinase* dan *lysozyme*.

Terdapat dua jenis sel epitelial pada kelenjar ini, yaitu sel basal atau sel mioepitelial, dan sel epitelial luminal. Banyak gen yang hanya dimiliki oleh salah satu jenis sel ini dan jarang ditemukan gen yang dimiliki oleh kedua sel. Kluster genetik sel basal meliputi keratin-5, keratin-17, integrin-4 dan laminin. Sedangkan kluster genetik sel luminal meliputi faktor transkripsi yang berkaitan dengan pencerap estrogen seperti *GATA-binding protein-3*, *X-box binding protein-1* dan *hepatocyte nuclear factor-3*.

### Lintasan onkogenik
Klasifikasi berdasarkan lintasan onkogenik dibagi menjadi empat subtipe utama, yaitu:
* luminal A, subtipe ditandai dengan ekspresi reseptor hormon (estrogen, progesteron, atau keduanya), tetapi tidak mengekspresikan HER-2. Pada luminal A, terdapat peningkatan ekspresi protein yang berperan dalam lintasan metabolisme asam lemak dan jalur transduksi sinyal berbasis steroid, terutama melalui aktivasi resptor estrogen.
* luminal B, ditandai dengan ekspresi reseptor homon positif dan ekspresi HER-2 juga positif (reseptor hormon **+**, HER-2 **+)**.
* *triple negative,* tidak mengekspresikan reseptor hormon maupun HER-2 (resptor hormon **-**, HER-2 **-)**.
* HER-2 *over-expressing,* tidak mengekspresikan reseptor hormon, teta[i menunjukkan ekspresi HER-2 yang tinggi (reseptor homon**-**, HER-2 **+)**.

Berdasarkan klasifikasi ini, hasil sampling dari 2.544 kasus yang terjadi di Amerika, 73% didapati mengidap subtipe luminal A, 12% penderita luminal B, 11% adalah kanker *triple negative* dan 4% merupakan jenis HER-2 *over-expressing*.

Beberapa ahli lain menambahkan subtipe seperti;
* *basal-like* dengan ekspresi berlebih protein yang berperan pada proliferasi dan diferensiasi sel, lintasan p21 dan transduksi sinyal dalam siklus sel pada *checkpoint* antara fase G1 dan fase S.
* basal A dengan lintasan ETS dan gen BRCA1.
* basal B dengan lintasan sel mesenkimal dan/atau sel punca/sel progenitor

## Gejala klinis
Gejala klinis kanker payudara dapat berupa:

### Benjolan pada payudara
Umumnya berupa benjolan yang tidak nyeri pada payudara. Benjolan itu mula-mula kecil, semakin lama akan semakin besar, lalu melekat pada kulit atau menimbulkan perubahan pada kulit payudara atau pada puting susu.

### Erosi atau eksema puting susu
Kulit atau puting susu tadi menjadi tertarik ke dalam (retraksi), berwarna merah muda atau kecoklat-coklatan sampai menjadi *oedema* hingga kulit kelihatan seperti kulit jeruk (*peau d'orange*), mengkerut, atau timbul borok (*ulkus*) pada payudara. Borok itu semakin lama akan semakin besar dan mendalam sehingga dapat menghancurkan seluruh payudara, sering berbau busuk, dan mudah berdarah. Ciri-ciri lainnya antara lain:
* Pendarahan pada puting susu.
* Rasa sakit atau nyeri pada umumnya baru timbul apabila tumor sudah besar, sudah timbul borok, atau bila sudah muncul metastase ke tulang-tulang.
* Kemudian timbul pembesaran kelenjar getah bening di ketiak, bengkak (*edema*) pada lengan, dan penyebaran kanker ke seluruh tubuh (Handoyo, 1990).

Kanker payudara lanjut sangat mudah dikenali dengan mengetahui kriteria operbilitas Heagensen sebagai berikut:
* terdapat *edema* luas pada kulit payudara (lebih 1/3 luas kulit payudara);
* adanya nodul satelit pada kulit payudara;
* kanker payudara jenis *mastitis karsinimatosa*;
* terdapat *model parasternal*;
* terdapat *nodul supraklavikula*;
* adanya *edema* lengan;
* adanya metastase jauh;
* serta terdapat dua dari tanda-tanda *locally advanced*, yaitu ulserasi kulit, *edema* kulit, kulit terfiksasi pada dinding toraks, kelenjar getah bening aksila berdiameter lebih 2,5&nbsp;cm, dan kelenjar getah bening aksila melekat satu sama lain.

### Keluarnya cairan (''Nipple discharge'')
*Nipple discharge* adalah keluarnya cairan dari puting susu secara spontan dan tidak normal. Cairan yang keluar disebut normal apabila terjadi pada wanita yang hamil, menyusui dan pemakai pil kontrasepsi. Seorang wanita harus waspada apabila dari puting susu keluar cairan berdarah cairan encer dengan warna merah atau coklat, keluar sendiri tanpa harus memijit puting susu, berlangsung terus menerus, hanya pada satu payudara (unilateral), dan cairan selain air susu.

## Faktor-faktor penyebab
### Faktor risiko
Menurut Moningkey dan Kodim, penyebab spesifik kanker payudara masih belum diketahui, tetapi terdapat banyak faktor yang diperkirakan mempunyai pengaruh terhadap terjadinya kanker payudara diantaranya:
# **Faktor [[reproduksi]]:** Karakteristik reproduktif yang berhubungan dengan risiko terjadinya kanker payudara adalah nuliparitas, menarche pada umur muda, menopause pada umur lebih tua, dan kehamilan pertama pada umur tua. Risiko utama kanker payudara adalah bertambahnya umur. Diperkirakan, periode antara terjadinya haid pertama dengan umur saat kehamilan pertama merupakan *window of initiation* perkembangan kanker payudara. Secara anatomi dan fungsional, payudara akan mengalami atrofi dengan bertambahnya umur. Kurang dari 25% kanker payudara terjadi pada masa sebelum menopause sehingga diperkirakan awal terjadinya tumor terjadi jauh sebelum terjadinya perubahan klinis.
# **Penggunaan [[hormon]]:** Hormon estrogen berhubungan dengan terjadinya kanker payudara. Laporan dari *Harvard School of Public Health* menyatakan bahwa terdapat peningkatan kanker payudara yang signifikan pada para pengguna terapi *estrogen replacement*. Suatu metaanalisis menyatakan bahwa walaupun tidak terdapat risiko kanker payudara pada pengguna kontrasepsi oral, wanita yang menggunakan obat ini untuk waktu yang lama mempunyai risiko tinggi untuk mengalami kanker payudara sebelum menopause. Sel-sel yang sensitive terhadap rangsangan hormonal mungkin mengalami perubahan degenerasi jinak atau menjadi ganas.
# **[[Penyakit]] fibrokistik:** Pada wanita dengan adenosis, fibroadenoma, dan fibrosis, tidak ada peningkatan risiko terjadinya kanker payudara. Pada hiperplasis dan papiloma, risiko sedikit meningkat 1,5 sampai 2 kali. Sedangkan pada hiperplasia atipik, risiko meningkat hingga 5 kali.
# **[[Obesitas]]:** Terdapat hubungan yang positif antara berat badan dan bentuk tubuh dengan kanker payudara pada wanita pasca menopause. Variasi terhadap kekerapan kanker ini di negara-negara Barat dan bukan Barat serta perubahan kekerapan sesudah migrasi menunjukkan bahwa terdapat pengaruh *[[diet]]* terhadap terjadinya keganasan ini.
# **Konsumsi [[lemak]]:** Konsumsi lemak diperkirakan sebagai suatu faktor risiko terjadinya kanker payudara. Willet dkk. melakukan studi prospektif selama 8 tahun tentang konsumsi lemak dan serat dalam hubungannya dengan risiko kanker payudara pada wanita umur 34 sampai 59 tahun.
# **[[Radiasi]]:** Eksposur dengan radiasi ionisasi selama atau sesudah pubertas meningkatkan terjadinya risiko kanker payudara. Dari beberapa penelitian yang dilakukan disimpulkan bahwa risiko kanker radiasi berhubungan secara linier dengan dosis dan umur saat terjadinya eksposur.
# **Riwayat [[keluarga]] dan faktor genetik:** Riwayat keluarga merupakan komponen yang penting dalam riwayat penderita yang akan dilaksanakan skrining untuk kanker payudara. Terdapat peningkatan risiko keganasan pada wanita yang keluarganya menderita kanker payudara. Pada studi genetik ditemukan bahwa kanker payudara berhubungan dengan gen tertentu. Apabila terdapat *BRCA 1*, yaitu suatu gen kerentanan terhadap kanker payudara, probabilitas untuk terjadi kanker payudara sebesar 60% pada umur 50 tahun dan sebesar 85% pada umur 70 tahun. Faktor Usia sangat berpengaruh -> sekitar 60% kanker payudara terjadi di usia 60 tahun. Risiko terbesar usia 75 tahun 

### Faktor Genetik
Kanker peyudara dapat terjadi karena adanya beberapa faktor genetik yang diturunkan dari orang tua kepada anaknya.
Faktor genetik yang dimaksud adalah adanya mutasi pada beberapa gen yang berperan penting dalam pembentukan kanker payudara
gen yang dimaksud adalah beberapa gen yang bersifat onkogen dan gen yang bersifat mensupresi tumor.

Gen pensupresi tumor yang berperan penting dalam pembentukan kanker payudara diantaranya adalah gen BRCA1 dan gen BRCA2.

## Pengobatan kanker
Ada beberapa pengobatan kanker payudara yang penerapannya banyak tergantung pada stadium klinik penyakit (Tjindarbumi, 1994), yaitu:

### Mastektomi
Mastektomi adalah operasi pengangkatan payudara. Ada 3 jenis mastektomi (Hirshaut & Pressman, 1992):
* ***Modified Radical Mastectomy'',''' yaitu operasi pengangkatan seluruh payudara, jaringan payudara di tulang dada, tulang selangka dan tulang iga, serta benjolan di sekitar ketiak.
* ***Total (Simple) Mastectomy*,*' yaitu operasi pengangkatan seluruh payudara saja, tetapi bukan kelenjar di ketiak.
* **''Radical Mastectomy'',** yaitu operasi pengangkatan sebagian dari payudara. Biasanya disebut lumpectomy, yaitu pengangkatan hanya pada jaringan yang mengandung sel kanker, bukan seluruh payudara. Operasi ini selalu diikuti dengan pemberian radioterapi. Biasanya lumpectomy direkomendasikan pada pasien yang besar tumornya kurang dari 2&nbsp;cm dan letaknya di pinggir payudara.

### Radiasi
Penyinaran/radiasi adalah proses penyinaran pada daerah yang terkena kanker dengan menggunakan sinar X dan sinar gamma yang bertujuan membunuh sel kanker yang masih tersisa di payudara setelah operasi (Denton, 1996). Efek pengobatan ini tubuh menjadi lemah, nafsu makan berkurang, warna kulit di sekitar payudara menjadi hitam, serta Hb dan leukosit cenderung menurun sebagai akibat dari radiasi.

### Kemoterapi
Kemoterapi adalah proses pemberian obat-obatan anti kanker atau sitokina dalam bentuk pil cair atau kapsul atau melalui infus yang bertujuan membunuh sel kanker melalui mekanisme kemotaksis. Tidak hanya sel kanker pada payudara, tapi juga di seluruh tubuh (Denton, 1996). Efek dari kemoterapi adalah pasien mengalami mual dan muntah serta rambut rontok karena pengaruh obat-obatan yang diberikan pada saat kemoterapi.

### Lintasan metabolisme
Asam bifosfonat merupakan senyawa penghambat aktivitas osteoklas dan resorpsi tulang yang sering digunakan untuk melawan osteoporosis yang diinduksi oleh *ovarian suppression*, hiperkalsemia dan kelainan metabolisme tulang, menunjukkan efektivitas untuk menurunkan metastasis sel kanker payudara menuju tulang. Walaupun pada umumnya asupan asam bifosfonat dapat ditoleransi tubuh, penggunaan dalam jangka panjang dapat menimbulkan efek samping seperti osteonekrosis dan turunnya fungsi ginjal.

Kalsitonin dapat menginduksi sel kanker payudara untuk memproduksi cAMP dan menghambat perkembangan sel kanker. Molekul cAMP tersebut terbentuk dari ekspres reseptor kalsitonin yang terhubung adenilil siklase oleh setidaknya satu buah *guanine nucleotide-binding protein*. Respon cAMP terhadap kalsitonin dapat menurun ketika sel terpapar senyawa mitogenik berupa 17beta-estradiol dan EGF; dan meningkat seiring paparan senyawa penghambat pertumbuhan seperti tamoksifen dan 1,25(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub>; serta oligonukleotida dan proto-onkogen c-myc. Namun penggunaan tamoksifen meningkatkan risiko terjadi polip endometrial, hiperplasia dan kanker, melalui mekanisme adrenomedulin.

Respon berupa produksi cAMP yang kuat, tidak ditemukan pada senyawa selain kalsitonin. Senyawa aktivator adenilil siklase seperti forskolin dan senyawa *beta-adrenergic receptor agonist* seperti isoproterenol hanya menghasilkan sedikit produksi cAMP.

Pada sel MDA-MB-231, kalsitonin akan menginduksi fosforilasi c-Raf pada serina posisi ke 259 melalui lintasan protein kinase A dan menyebabkan terhambatnya fosforilasi ERK1/2 yang diperlukan bagi kelangsungan hidup sel MDA-MB-231, dan menghambat ekspresi mRNA uPA yang diperlukan sel MDA-MB-231 untuk invasi dan metastasis. Walaupun demikian kalsitonin tidak mempunyai efek yang signifan untuk menghambat proliferasi sel MCF-7. Apoptosis sel MDA-MB-231 juga diinduksi oleh asam lipoat yang menghambat fosforilasi Akt dan mRNA AKT, aktivitas Bcl-2 dan protein Bax, MMP-9 dan MMP-2, serta meningkatkan aktivitas kaspase-3.

## Strategi pencegahan
Pada prinsipnya, strategi pencegahan dikelompokkan dalam tiga kelompok besar, yaitu pencegahan pada lingkungan, pada pejamu, dan *milestone*. Hampir setiap epidemiolog sepakat bahwa pencegahan yang paling efektif bagi kejadian penyakit tidak menular adalah promosi kesehatan dan deteksi dini. Begitu pula pada kanker payudara, pencegahan yang dilakukan antara lain berupa:

### Pencegahan primer
Pencegahan primer pada kanker payudara merupakan salah satu bentuk promosi kesehatan karena dilakukan pada orang yang "sehat" melalui upaya menghindarkan diri dari keterpaparan pada berbagai faktor risiko dan melaksanakan pola hidup sehat. Pencagahan primer ini juga bisa berupa pemeriksaan SADARI (pemeriksaan payudara sendiri) yang dilakukan secara rutin sehingga bisa memperkecil faktor risiko terkena kanker payudara.

### Pencegahan sekunder
Pencegahan sekunder dilakukan terhadap individu yang memiliki risiko untuk terkena kanker payudara. Setiap wanita yang normal dan memiliki siklus haid normal merupakan populasi *at risk* dari kanker payudara. Pencegahan sekunder dilakukan dengan melakukan deteksi dini. Beberapa metode deteksi dini terus mengalami perkembangan. Skrining melalui *mammografi* diklaim memiliki akurasi 90% dari semua penderita kanker payudara, tetapi keterpaparan terus-menerus pada mammografi pada wanita yang sehat merupakan salah satu faktor risiko terjadinya kanker payudara. Karena itu, skrining dengan mammografi tetap dapat dilaksanakan dengan beberapa pertimbangan antara lain:
* Wanita yang sudah mencapai usia 40 tahun dianjurkan melakukan *cancer risk assessement survey*.
* Pada wanita dengan faktor risiko mendapat Referensi untuk dilakukan *mammografi* setiap tahun.
* Wanita normal mendapat Referensi *mammografi* setiap 2 tahun sampai mencapai usia 50 tahun.

Foster dan Constanta menemukan bahwa kematian oleh kanker payudara lebih sedikit pada wanita yang melakukan pemeriksaan SADARI (Pemeriksaan Payudara Sendiri) dibandingkan yang tidak. Walaupun sensitivitas SADARI untuk mendeteksi kanker payudara hanya 26%, bila dikombinasikan dengan mammografi maka sensitivitas mendeteksi secara dini menjadi 75%

### Pencegahan tersier
Pencegahan tersier biasanya diarahkan pada individu yang telah positif menderita kanker payudara. Penanganan yang tepat penderita kanker payudara sesuai dengan stadiumnya akan dapat mengurangi kecatatan dan memperpanjang harapan hidup penderita. Pencegahan tersier ini penting untuk meningkatkan kualitas hidup penderita serta mencegah komplikasi penyakit dan meneruskan pengobatan. Tindakan pengobatan dapat berupa operasi walaupun tidak berpengaruh banyak terhadap ketahanan hidup penderita. Bila kanker telah jauh bermetastasis, dilakukan tindakan radiasi.

## Referensi

## Pranala luar

*  Breast tumour angiogenesis
*  Stromal Effects on Mammary Gland Development and Breast Cancer