Տամոքսիֆեն

**Տամոքսիֆեն** (վաճառքային՝ *Նոլվադեքս*), էստրոգենային ընկալիչների (ԷԸ) ընտրողական (սելեկտիվ) կարգավորիչ է, որն օգտագործվում է կանանց մոտ կրծքագեղձի քաղցկեղը կանխելու և կանանց և տղամարդկանց կրծքագեղձի քաղցկեղը բուժելու համար։ Տրիֆենիլէթիլենային միացությունների խմբի անդամ է։ Կարող է արդյունավետ լինել նաև քաղցկեղի այլ տեսակների բուժման համար։ Տամոքսիֆենը կրծքագեղձի քաղցկեղի դեպքում սովորաբար ընդունվում է ամեն օր հինգ տարի շարունակ ներքին ընդունման (պերօրալ) ճանապարհով։ Օգտագործվել է ՄակՔյուն-Օլբրայթ համախտանիշի բուժման համար։ Լուրջ կողմնակի ազդեցությունները ներառում են արգանդի քաղցկեղի, ինսուլտի, տեսողության հետ կապված խնդիրների և թոքային էմբոլիայի ռիսկի փոքր-ինչ բարձրացումը։ Ընդհանուր կողմնակի ազդեցությունները ներառում են անկանոն դաշտանային ցիկլը, քաշի կորուստը և ջերմահորդանքները։ Այն կարող է վնասել երեխային հղիության կամ կրծքով կերակրման ժամանակ ընդունելու դեպքում։ 
Տամոքսիֆենն ի սկզբանե ստեղծվել է 1962 թվականին քիմիկոս Դորա Ռիչարդսոնի կողմից։ Այն Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղերի ցանկում է։ 2020 թվականին այն ԱՄՆ-ում 317-րդ ամենատարածված դեղամիջոցն էր՝ ավելի քան 900 հազար դուրսգրումով****:

## Պատմություն
1950-ականների վերջերին դեղագործական ընկերությունները ակտիվորեն ուսումնասիրում էին հակաէստրոգենային միացությունների նորահայտ դասը՝ հակաբեղմնավորիչ հաբեր մշակելու նպատակով։ Արթուր Լ Ուոլփոլը վերարտադրողաբան-հորմոնաբան էր, ով ղեկավարում էր նման թիմ «Alderley Park» հետազոտական լաբորատորիաներում։ Այդտեղ է 1962 թվականին քիմիկոս Դորա Ռիչարդսոնն առաջին անգամ սինթեզել տամոքսիֆենը, որն այն ժամանակ հայտնի էր որպես ICI-46,474, երբ նա փորձում էր ստեղծել տրիֆենիլէթիլենային ածանցյալներ հակաբեղմնավորիչ հաբերի նախագծման համար։ Ուոլփոլի թիմը բաղկացած էր Դորա Ռիչարդսոնից և Գ.Ա. Սնոուից, ով աշխատել է նախագծի քիմիական բաժնի վրա, Գ.Է. Պագետից և Ջ.Կ.Ուոլլիից, ով հիմնականում կենտրոնացել է կենսաբանական հատվածի վրա։ Այս միացությունն ի սկզբանե ստեղծվել է որպես էստրոգենի արգելակիչ, սակայն դրա փոխարեն խթանել է ձվազատումը դեղորայքի փորձարկման փուլում։ Ուոլփոլը և նրա գործընկերները դեղորայքի արտոնագիր են ներկայացրել 1962 թվականին, սակայն բազմիցս մերժվել են ԱՄՆ-ում մինչև 1980-ականները։ Տամոքսիֆենն, ի վերջո, հաստատվեց որպես անպտղության բուժման միջոց, սակայն ոչ որպես հակաբեղմնավորիչ։ 
Էստրոգենի և կրծքագեղձի քաղցկեղի միջև կապը հայտնի էր երկար տարիներ, բայց քաղցկեղի բուժումն այն ժամանակ առաջնահերթություն չէր։ Միայն այն ժամանակ, երբ Ուոլփոլը սպառնաց հեռանալ իր պաշտոնից, թույլ տրվեց նրա թիմին փորձարկել դեղորայքը կրծքագեղձի քաղցկեղի բուժման համար։ Առանց Ուոլփոլի ջանքերի՝ պաշտպանելու և աջակցելու իր թիմի աշխատանքը, տամոքսիֆենը կարող էր մնալ անտեսված կամ չուսումնասիրված։ 
Տամոքսիֆենը հակաանգիոգենային ուղեցույցի երեք դեղամիջոցներից մեկն է, որը մշակվել է Հարվարդի բժշկական դպրոցի մանկական հիվանդանոցի հետազոտող Ջուդա Ֆոլկմանի կողմից։ Նա 1970-ականներին հայտնաբերել է, որ անգիոգենեզը՝ նոր արյունատար անոթների աճը, էական դեր է խաղում քաղցկեղի առաջացման գործում։ Նրա հայտնաբերումից հետո քաղցկեղի հետազոտության բոլորովին նոր ոլորտ է ձևավորվել։ Անգիոգենեզի ինհիբիտորների կլինիկական փորձարկումները սկսվել են 1992 թվականից՝ օգտագործելով բազմաթիվ տարբեր դեղամիջոցներ։ Հարվարդի հետազոտողները մշակել են հատուկ ուղեցույց Նավի անունով ոսկե ռետրիվերի համար, ով քաղցկեղից բուժվեց ցելեկոքսիբից, դոքսիցիկլինից և տամոքսիֆենից ստացված կոկտեյլը ստանալուց հետո. բուժումը հետագայում հայտնի դարձավ որպես Նավի ուղեցույց։ Ավելին, ցույց է տրվել, որ միայն տամոքսիֆենով բուժումն ունի հակաանգիոգենային ազդեցություն քաղցկեղի կենդանական մոդելներում, որոնք, առնվազն մասամբ, անկախ են տամոքսիֆենի ԷԸ-ի ներհակորդային ազդեցությունից։

## Ֆարմակոլոգիա
### Ֆարմակոդինամիկա
մինի|Աֆիմոքսիֆենի բյուրեղագրական կառուցվածքը (ածխածին=սպիտակ, թթվածին=կարմիր, ազոտ=կապույտ), կապված էստրոգենային ալֆա ընկալչի հետ:
Տամոքսիֆենը էստրոգենային ընկալիչների ընտրողական կարգավորիչ է կամ մասնակի ագոնիստ։ Այն, կախված թիրախ հյուսվածքներից, ունի խառը էստրոգենային և հակաէստրոգենային ակտիվություն։ Օրինակ, տամոքսիֆենը հիմնականում հակաէստրոգենային ազդեցություն ունի կրծքագեղձերում, առավելապես էստրոգենային ազդեցություն՝ արգանդում և լյարդում։ Կրծքագեղձի հյուսվածքում տամոքսիֆենը հանդես է գալիս որպես ԷԸ անտագոնիստ՝ արգելակելով էստրոգենին արձագանքող գեների տրանսկրիպցիան։ Տամոքսիֆենը կանխում է ոսկրային զանգվածի կորուստը՝ գործելով որպես ԷԸ ագոնիստ ոսկրային բջիջներում. արգելակելով օստեոկլաստները, այն կանխում է օստեոպորոզը։ Երբ տամոքսիֆենը շրջանառության մեջ դրվեց որպես դեղամիջոց, ենթադրվում էր, որ կգործի որպես ԷԸ անտագոնիստ բոլոր հյուսվածքներում, ներառյալ ոսկրերը, և, հետևաբար, մտավախություն կար, որ այն կնպաստի օստեոպորոզին։ Շատ զարմանալի էր, որ կլինիկորեն նկատվեց հակառակ ազդեցությունը։ Այսպիսով, հյուսվածքների վրա ընտրողական ազդեցությունն ուղղակիորեն հանգեցրեց ընտրողական կարգավորիչ լինելու հայեցակարգի ձևավորմանը։
Տամոքսիֆենը երկարատև ազդեցություն ունի։ Այն ունի հարաբերականորեն փոքր աֆինություն ԷԸ նկատմամբ և փոխարենը այնպիսի ակտիվ մետաբոլիտների նախադեղ է, ինչպիսիք են էնդոքսիֆենը (4-հիդրօքսի-N-դեսմեթիլթամոքսիֆեն) և աֆիմոքսիֆենը (4-հիդրօքսիտամոքսիֆեն)։ Այս մետաբոլիտները 30-ից 100 անգամ ավելի մեծ աֆինություն ունեն ԷԸ-ի նկատմամբ, քան տամոքսիֆենը։ Էնդոքսիֆենի և աֆիմոքսիֆենի հակաէստրոգենային ակտիվությունները շատ նման են։ Այնուամենայնիվ, էնդոքսիֆենն առաջանում է շատ ավելի բարձր կոնցենտրացիաներով, քան աֆիմոքսիֆենը և այժմ համարվում է տամոքսիֆենի հիմնական ակտիվ ձևը օրգանիզմում։
Տամոքսիֆենը մրցակցում է էնդոգեն էստրոգենի հետ ուռուցքային բջիջներում և այլ թիրախ հյուսվածքներում էԸ-ին կապվելու համար՝ առաջացնելով կորիզային համալիր, որը նվազեցնում է ԴՆԹ-ի սինթեզը և արգելակում էստրոգենի ազդեցությունը։ Տամոքսիֆենը հանգեցնում է նրան, որ բջիջները մնում են բջջային ցիկլի G0 և G1 փուլերում։ Քանի որ այն կանխում է (նախա)քաղցկեղային բջիջների բաժանումը, բայց չի առաջացնում բջիջների մահ, տամոքսիֆենն ավելի հավանականորեն ցիտոստատիկ է, քան ցիտոցիդ։ Դեղամիջոցը կապվում է ԷԸ-ին, ստեղծված համալիրը հավաքագրում է այլ սպիտակուցներ, որոնք հայտնի են որպես կո-ռեպրեսորներ, և այնուհետև կոմպլեքսը միանում է ԴՆԹ-ին՝ գեների էքսպրեսիան կարգավորելու համար։ Այս սպիտակուցներից մի քանիսը ներառում են NCoR և SMRT: Աճի գործոններն ազդեցություն ունեն տամոքսիֆենի ակտիվության վրա։ Տամոքսիֆենը արգելափակում է աճի գործոնի սպիտակուցները՝ ErbB2/HER2-ը, քանի որ ապացուցվել է, որ ErbB2-ի բարձր մակարդակները բնորոշ են տամոքսիֆեն-կայուն քաղցկեղին։ Դրան իր լիարժեք հակաքաղցկեղային ազդեցության համար, ենթադրաբար, անհրաժեշտ է PAX2 սպիտակուց։ PAX2 բարձր էքսպրեսիայի դեպքում տամոքսիֆեն/ԷԸ համալիրն ի վիճակի է ճնշել պրոլիֆերատիվ ERBB2 սպիտակուցի էքսպրեսիան։ Ի հակադրություն, երբ AIB-1 էքսպրեսիան ավելի բարձր է, քան PAX2-ը, նշված համալիրը մեծացնում է ERBB2-ի էքսպրեսիան, ինչը հանգեցնում է կրծքագեղձի քաղցկեղի աճի խթանմանը:Տամոքսիֆենը հակագոնադոտրոպային ազդեցություն ունի հետդաշտանադադարային շրջանի կանանց մոտ և մասամբ ճնշում է գոնադոտրոպինների, լյուտեինացնող հորմոնի (LH) և ֆոլիկուլ խթանող հորմոնի (FSH) մակարդակը նրանց մոտ։ Այն ունի գոնադոտրոպային ազդեցություն նախադաշտանադադարային շրջանի կանանց մոտ և նրանց մոտ 6 անգամ ավելացնում է էստրոգենի մակարդակը։ Էստրոգենի մակարդակի այս աճը կարող է խանգարել տամոքսիֆենի հակաէստրոգենային արդյունավետությանը։ Կրծքագեղձի քաղցկեղի Ki-67 սպիտակուցի էքսպրեսիայի, սեռական հորմոն կապող գլոբուլինի (SHBG) մակարդակների և ինսուլինանման աճի գործոն 1-ի (IGF-1) մակարդակների վրա տամոքսիֆենի ազդեցությունը կրծքագեղձի քաղցկեղով տառապող կանանց մոտ 1-ից 20 մգ/օր դեղաչափի միջակայքում դեղաչափ կախյալ են։ Պարզվել է, որ տամոքսիֆենը կանանց և տղամարդկանց մոտ նվազեցնում է IGF-1-ի մակարդակը 17-ից 38%-ով։ Լյարդում IGF-1-ի արտադրության ճնշումը էստրոգենների և SERM-ների հայտնի ազդեցություն է։ Տամոքսիֆենի 10 մգ/օր դեղաչափը գրեթե նույնքան արդյունավետ է, որքան 20 մգ/օր դեղաչափը՝ IGF-1 մակարդակը ճնշելու համար։

### Այլ ազդեցություններ
Աֆիմոքսիֆենը G սպիտակուց- զուգակցված էստրոգենային ընկալիչի (GPER) համեմատաբար ցածր աֆինությամբ ագոնիստ է։ Նրա աֆինությունը ընկալիչների նկատմամբ 100-ից 1000 նՄ միջակայքում է ՝ էստրադիոլի դեպքում 3-ից 6 նՄ-ի համեմատ։ Աֆիմոքսիֆենը կապվում է և՛ էստրոգենի հետ կապված β ընկալիչի, և՛ էստրոգենի հետ կապված γ ընկալիչի հետ և հանդիսանում է էստրոգենի հետ կապված γ ընկալիչի ներհակորդը։ Նորենդոքսիֆենը (4-հիդրօքսի-N, N-դիդեսմեթիլթամոքսիֆեն), տամոքսիֆենի մեկ այլ ակտիվ մետաբոլիտ, պարզվել է, որ գործում է որպես արոմատազայի ուժեղ մրցակցային արգելակիչ և կարող է նաև ներգրավված լինել տամոքսիֆենի հակաէստրոգենային ազդեցության մեխանիզմի մեջ։ 
Տամոքսիֆենը թերապևտիկ կոնցենտրացիաներով պրոտեինկինազա C-ի ընտրողական հզոր արգելակիչ է։ Ենթադրվում է, որ այս մեխանիզմն ընկած է տամոքսիֆենի երկբևեռ խանգարման բուժման մեջ արդյունավետության հիմքում։ Տամոքսիֆենը P-գլիկոպրոտեինի արգելակիչ է։

## Ֆարմակոկինետիկա
### Ներծծում
Տամոքսիֆենը ներքին ընդունման դեպքում արագորեն ներծծվում է աղիներից։ Կենսամատչելիությունը մոտ 100% է, ինչը վկայում է աղիներում և լյարդով առաջին անցման ժամանակ նվազագույն նյութափոխանակության (մետաբոլիզմի) ենթարկվելու մասին։ Ընդունումից հետո տամոքսիֆենի առավելագույն կոնցենտրացիան դիտվում է երեքից յոթ ժամ հետո։ Տամոքսիֆենի կայուն մակարդակ սովորաբար դիտվում է ամենօրյա ընդունման դեպքում 3-ից 4 շաբաթ, հնարավոր է մինչև 16 շաբաթ հետո։ Աֆիմոքսիֆենի կայուն մակարդակի կարելի է հասնել տամոքսիֆենի ամենօրյա ընդունումից 8 շաբաթ հետո։ Տամոքսիֆենին բնորոշ է հստակ դեղաչափ կախյալություն 1-ից 20 մգ/օր միջակայքում։ 
Տամոքսիֆենի արյան մեջ շրջանառվող ամենամեծ կոնցենտրացիաներ ունեցող մետաբոլիտներն են՝ N-դեսմեթիլթամոքսիֆենը, N,N-դիդեսմեթիլթամոքսիֆենը, (Z)-էնդոքսիֆենը և տամոքսիֆեն N-օքսիդը։

### Բաշխում
Տամոքսիֆենի բաշխման ծավալը 50-ից 60 լ/կգ է, իսկ արտազատումը 1,2-ից 5,1 լ/ժամ արագությամբ է։ Տամոքսիֆենի բարձր կոնցենտրացիաները հայտնաբերվել են կրծքագեղձում, արգանդում, լյարդում, երիկամում, թոքերում, ենթաստամոքսային գեղձում և ձվարաններում։ Պարզվել է, որ արգանդում տամոքսիֆենի մակարդակը 2-3 անգամ ավելի բարձր է, քան շրջանառության մեջ, իսկ կրծքագեղձերում՝ 10 անգամ ավելի, քան շրջանառության մեջ։ Տամոքսիֆենի և աֆիմոքսիֆենի կապումը պլազմային սպիտակուցների հետ 99%-ից ավելի է։ Տամոքսիֆենի մեծ մասը կապվում է ալբումինի հետ։

### Նյութափոխանակություն
Տամոքսիֆենը նախադեղ է և լյարդում մետաբոլիզմի է ենթարկվում ցիտոքրոմ P450 իզոֆորմներով՝ վերածվելով ակտիվ մետաբոլիտների, ինչպիսիք են էնդոքսիֆենը և աֆիմոքսիֆենը : Տամոքսիֆենի փոխակերպումը N-դեմեթիլացման միջոցով N-դեսմեթիլթամոքսիֆենի, որը կատալիզվում է հիմնականում CYP3A4-ով և CYP3A5-ով, պատասխանատու է տամոքսիֆենի նյութափոխանակության մոտավորապես 92%-ի համար։ Իսկ տամոքսիֆենի 4-հիդրօքսիլացումը աֆիմոքսիֆենի պատասխանատու է տամոքսիֆենի նյութափոխանակության միայն մոտ 7%-ի համար։ Իր ձևավորումից հետո N-դեսմեթիլթամոքսիֆենն օքսիդացվում է մի քանի այլ մետաբոլիտների, որոնցից ամենաուշագրավը էնդոքսիֆենն է։ Մեկ այլ ակտիվ մետաբոլիտ՝ նորենդոքսիֆենը (4-հիդրօքսի-N, N-դիդեսմեթիլթամոքսիֆեն), ձևավորվում է էնդոքսիֆենի N-դեմեթիլացման կամ N,N-դիդեսմեթիլթամոքսիֆենի 4-հիդրօքսիլացման միջոցով։

Տամոքսիֆենը և նրա մետաբոլիտները ենթարկվում են կոնյուգացիայի, ներառյալ գլյուկուրոնիդացումը և սուլֆացումը։ Տամոքսիֆենը կարող է արգելակել սեփական նյութափոխանակությունը։

### Արտազատում
Տամոքսիֆենն ունի երկարատև կիսակյանք՝ սովորաբար 5-7 օր (4-11օր)։ Աֆիմոքսիֆենի կիսակյանքի տևողությունը 14 օր է, էնդոքսիֆենինը՝ 50-ից 70 ժամ(2-3 օր)։ Սա պայմանավորված է պլազմայի սպիտակուցների հետ կապմամբ, ինչպես նաև աղելյարդային (էնտերոհեպատիկ) վերաշրջանառությամբ։ Բուժման դադարեցումից հետո տամոքսիֆենի և նրա մետաբոլիտների մակարդակները պահպանվում են արյան շրջանառության մեջ առնվազն 6 շաբաթ։ Տամոքսիֆենն արտազատվում է լեղիով, կղանքով, փոքր քանակությամբ՝ մեզով։

### Դեղորայքային փոխազդեցություններ
Տամոքսիֆենը կարող է լիարժեք արդյունավետ չլինել CYP2D6 գենի տարբեր ֆենոտիպեր ունեցող հիվանդների մոտ տամոքսիֆեն նախադեղի չափազանց դանդաղ նյութափոխանակության պատճառով 2006թ. հոկտեմբերի 18-ին Կլինիկական ֆարմակոլոգիայի ենթահանձնաժողովը առաջարկեց տամոքսիֆենի փաթեթի ներդիրում այս գենի մասին տեղեկատվություն ներառել։ Կրծքագեղձի քաղցկեղով հիվանդների մոտ CYP2D6 որոշակի տեսակների առկայությունը հանգեցնում է տամոքսիֆենով բուժման փոքր արդյունավետության։ Հետևաբար, գենոտիպավորումը հնարավորություն ունի բացահայտելու այն կանանց, ովքեր ունեն այս CYP2D6 ֆենոտիպերը, և որոնց համար տամոքսիֆենի կիրառումը պակաս արդյունավետ է։ Սա կօգնի բժշկին ճիշտ ընտրել դեղորայքը։ Վերջին ուսումնասիրությունները ցույց են տալիս, որ սերոտոնինի հետադարձ զավթման ընտրողական պաշարիչների՝ (SSRIs) հակադեպրեսանտներ պարոքսետինի (Paxil), ֆլուոքսետինի (Prozac) և սերտրալինի (Zoloft) ընդունումը կարող է նվազեցնել տամոքսիֆենի արդյունավետությունը, քանի որ այս դեղամիջոցները մրցակցում են տամոքսիֆենի նյութափոխանակությունն ապահովող CYP2D6 ֆերմենտի համար։ Հետազոտության համաձայն, երկու տարի անց միայն տամոքսիֆեն ընդունած կանանց 7,5%-ի մոտ է քաղցկեղը կրկնվել, ի համեմատ 16%-ի հետ, ովքեր զուգահեռ ընդունել են պարոքսետին, ֆլուոքսետին կամ սերտրալին։ Այդ տարբերությունը կարելի է դիտարկել որպես կրծքագեղձի քաղցկեղի կրկնության ռիսկի 120% աճ։ SSRI-ներ ցիտալոպրամ (Celexa), էսցիտալոպրամ (Lexapro) և ֆլյուվոքսամին (Luvox) ընդունող հիվանդների մոտ կրկնվելու վտանգ չկար՝ CYP2D6 ֆերմենտի համար մրցակցության բացակայության պատճառով։

Տամոքսիֆենը փոխազդում է որոշ այլ հակաէստրոգենային դեղորայքների հետ։ Արոմատազայի ինհիբիտոր ամինոգլուտետիմիդը խթանում է տամոքսիֆենի նյութափոխանակությունը։ Ընդհակառակը, արոմատազայի ինհիբիտոր Լետրոզոլը չի ազդում տամոքսիֆենի նյութափոխանակության վրա։ Այնուամենայնիվ, տամոքսիֆենը խթանում է լետրոզոլի նյութափոխանակությունը և զգալիորեն նվազեցնում դրա կոնցենտրացիաները։

## Բժշկական ցուցումներ
### Ցավոտ դաշտան ([[դիսմենորեա]])
Տամոքսիֆենը դիսմենորեայով հիվանդների մոտ արդյունավետորեն բարելավել է արյունահոսքը, փոքրացրել է արգանդի կծկողականությունը և նվազեցրել ցավը։

### Կրծքագեղձի քաղցկեղ
Տամոքսիֆենը նախա- և հետդաշտանադադարային շրջանի կանանց մոտ օգտագործվում է էստրոգեն ընկալիչ-դրական (ԷԸ+) կրծքագեղձի քաղցկեղի ինչպես վաղ, այնպես էլ ուշ փուլերի բուժման համար։ Տամոքսիֆենը մեծացնում է հետդաշտանադադարային արյունահոսության, էնդոմետրիումի պոլիպների, հիպերպլազիայի և քաղցկեղի ռիսկը։ Տամոքսիֆենի օգտագործումը լևոնորգեստրել արտազատող ներարգանդային պարույրի հետ կարող է մեծացնել հեշտոցային արյունահոսության ռիսկը 1-2 տարի հետո, բայց նաև որոշ չափով նվազեցնում է էնդոմետրիումի պոլիպները և հիպերպլազիան։ Բացի այդ, այն տղամարդկանց կրծքագեղձի քաղցկեղի ամենատարածված հորմոնալ բուժումն է։ Այն Սննդի և դեղերի վարչության կողմից հաստատվել է կրծքագեղձի զարգացան բարձր ռիսկ ունեցող կանանց մոտ քաղցկեղի կանխարգելման համար։ Հետագայում հաստատվել է կոնտրալատերալ (հակառակ կրծքագեղձի) քաղցկեղի դեմ բուժման համար։ Տամոքսիֆենի օգտագործումը խորհուրդ է տրվում 10 տարի։

### [[Անպտղություն]]
Տամոքսիֆենը ձվազատման խանգարումներ ունեցող կանանց մոտ օգտագործվում է ձվազատման խթանման և անպտղության բուժման համար։ Այն տրվում է կանանց ցիկլի երրորդից յոթերորդ օրերին։ Տամոքսիֆենը անպտղություն ունեցող տղամարդկանց մոտ ապարգելակելում է հիպոթալամուս-հիպոֆիզ-սեռական գեղձ առանցքը ԷԸ անտագոնիզմի միջոցով՝ մեծացնելով լյուտեինացնող հորմոնի, ֆոլիկուլ խթանող հորմոնի և ամորձիներում տեստոստերոնի արտադրությունը։

### [[Գինեկոմաստիա]]
Տամոքսիֆենն օգտագործվում է գինեկոմաստիայի կանխարգելման և բուժման համար։ Այն փոքր չափաբաժիններով ընդունվում է որպես կանխարգելիչ միջոց կամ կիրառվում է այնպիսի ախտանիշների առաջացման ժամանակ, ինչպիսիք են պտուկների ցավը կամ զգայունությունը։ Նմանատիպ նպատակներով ընդունվում են նաև կլոմիֆեն և հակաարոմատազային դեղամիջոցներ, հորմոնների հետ կապված անբարենպաստ ազդեցություններից խուսափելու համար։

### Վաղ սեռահասունացում
Տամոքսիֆենն ինչպես աղջիկների, այնպես էլ տղաների մոտ օգտակար է ծայրամասային վաղ սեռահասունացման բուժման համար, օրինակ՝ ՄակՔյուն-Օլբրայթ համախտանիշի դեպքում։ Պարզվել է, որ այն նվազեցնում է աճի և ոսկրերի հասունացման արագությունը աղջիկների մոտ և, հետևաբար, նրանց մոտ ապահովում նորմալ հասակ։

## Հակացուցումներ
Տամոքսիֆենը հակացուցված է դեղի կամ այլ բաղադրիչների նկատմամբ գերզգայունություն ունեցող, կումարինի տիպի հակամակարդիչներով միաժամանակյա թերապիա ընդունող անձանց և երակային թրոմբոէմբոլիայի պատմություն ունեցող կանանց (խորանիստ երակային թրոմբոզ կամ թոքային էմբոլիա)։

## Կողմնակի ազդեցություններ
2009 թվականի սեպտեմբերի Առողջապահության և մարդկային ծառայությունների գործակալության զեկույցի համաձայն կրծքագեղձի քաղցկեղի բուժման համար օգտագործվող տամոքսիֆենը, ռալոքսիֆենը և տիբոլոնը զգալիորեն նվազեցնում են կրծքագեղձի ինվազիվ քաղցկեղը միջին տարիքի և տարեց կանանց մոտ, բայց նաև մեծացնում են կողմնակի ազդեցությունների վտանգը։

### Էնդոմետրիումի քաղցկեղ
Չնայած տամոքսիֆենը ԷԸ անտագոնիստ է կրծքագեղձի հյուսվածքում, այն էնդոմետրիումում գործում է որպես մասնակի ագոնիստ և որոշ կանանց մոտ կապված է էնդոմետրիումի քաղցկեղի ռիսկի հետ։ Հետևաբար, էնդոմետրիումի փոփոխությունները, ներառյալ քաղցկեղը, տամոքսիֆենի կողմնակի ազդեցություններից են։ Ժամանակի ընթացքում էնդոմետրիումի քաղցկեղի ռիսկը կարող է կրկնապատկվել և քառապատկվել, այդ պատճառով տամոքսիֆենը սովորաբար օգտագործվում է միայն հինգ տարի։ Ամերիկյան քաղցկեղի միությունը նշում է տամոքսիֆենը որպես հայտնի քաղցկեղածին նյութ՝ նշելով, որ այն մեծացնում է արգանդի քաղցկեղի որոշ տեսակների վտանգը՝ միաժամանակ նվազեցնելով կրծքագեղձի քաղցկեղի կրկնվելու ռիսկը։

### Սրտանոթային և նյութափոխանակային
Հետդաշտանադադարային շրջանի կանանց մոտ տամոքսիֆենով բուժումը կապված է արյան լիպիդային պրոֆիլի վրա բարենպաստ ազդեցությունների հետ։ Այնուամենայնիվ, կլինիկական փորձարկումների երկարաժամկետ տվյալները ցույց չեն տվել սրտի վրա պաշտպանիչ ազդեցություն։ Որոշ կանանց մոտ տամոքսիֆենը կարող է առաջացնել արյան մեջ տրիգլիցերիդների կոնցենտրացիայի արագ աճ։ Բացի այդ, կա թրոմբոէմբոլիայի ռիսկի բարձրացում հատկապես խոշոր վիրահատութուններից կամ երկարատև անշարժությունից անմիջապես առաջ և հետո։ Տամոքսիֆենի օգտագործումը փոքր-ինչ մեծացնում է խորը երակային թրոմբոզի, թոքային էմբոլիզմի և ինսուլտի ռիսկը։

### Լյարդ
Տամոքսիֆենը կապված է լյարդի վրա թունավոր ազդեցության (հեպատոտոքսիկության) մի շարք դեպքերի հետ։ Տամոքսիֆենը մեկ տարի 20 մգ/օր դեղաչափով օգտագործելուց հետո գեր և ավելորդ քաշ ունեցող կանանց մոտ ~40% հավանականությամբ կարող է առաջացնել ոչ ալկոհոլային ճարպային լյարդի հիվանդություն։

## Գերդոզավորում
Մարդկանց մոտ տամոքսիֆենի սուր գերդոզավորում չի գրանցվել։ Դեղաչափի որոշման հետազոտություններում տամոքսիֆենը կանանց մոտ կիրառվել է շատ բարձր չափաբաժիններով (օրինակ՝ 300 մգ/մ2) և առաջացրել է սուր նեյրոտոքսիկություն՝ ներառյալ ցնցում, հիպերռեֆլեքսիա, անկայուն քայլվածք և գլխապտույտ։ Այս ախտանշանները առաջացել են թերապիայի ավարտից երեքից հինգ օրվա ընթացքում և անհետացել են թերապիայի դադարեցումից հետո երկու-հինգ օրվա ընթացքում։ Մշտական նեյրոտոքսիկության նշաններ չեն նկատվել։ Նկատվել է նաև QT երկարացում։ Տամոքսիֆենի չափից մեծ դոզայի համար հատուկ հակաթույն չկա, բուժումը պետք է հիմնված լինի ախտանիշների վրա։

## Ծանոթագրություններ

Կատեգորիա:Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղեր
Կատեգորիա:Դեղամիջոցներ այբբենական կարգով
Կատեգորիա:Հեպատոտոքսիններ
Կատեգորիա:Հորմոններ
Կատեգորիա:Նախադեղեր
Կատեգորիա:Քաղցկեղածիններ