Հիոսցին

**Հիոսցին**, հայտնի է նաև որպես սկոպոլամին, դեղամիջոց է, որը օգտագործվում է ծովային հիվանդության, հետվիրահատական սրտխառնոցների ու փսխումների կանխարգելման ու բուժման համար։ Օգտագործվում է նաև նախավիրահատական շրջանում թքարտադրությունը ընկճելու նպատակով։ Ներարկման եղանակով օգտագործելիս էֆեկտը սկսվում է մոտավորապես 20 րոպեից և պահպանվում 8 ժամ։ Կարող է օգտագործվել նաև պերօրալ դեղահաբերի ու մաշկային սպեղանիի ձևով։

Ընդհանուր կողմնային էֆեկտներից են քնկոտությունը, տեսողության մթագնումը, բբերի լայնացումը ու բերանում չորությունը։Խորհուրդ չի տրվում այն մարդկանց ովքեր ունեն փականկյուն գլաուկոմա կամ աղիքային անանցանելիություն։ Միանշանակ հայտնի չէ անվտանգ է օգտագործումը հղիության ընթացքում թե ոչ, բայց կրծքով կերակրելու ժամանակ թվում է անվտանգ։Հիոսցինը պատկանում է հակամուսկարինային դեղամիջոցների ընտանիքին, նյարդային համակարգում ճնշում է ացետիլխոլինի որոշ էֆեկտներ։

## Բժշկական կիրառությունը
Հիոսցինըօգտագործվում է մի շարէ դեպքերում, որոնցից են
* Հետվիրահատական սրտխառնոցներ, փսխումներ և ծովային հիվանդության, օգտագործվում է ջրասուզորդների կողմից։
* Շարժման ժամանակ (ինքնաթիռում, գնացում, ավտոմեքենայում) ինքնազգացողության վատթարացում (հիմնականում օգտագործվում է ականջի հետևում տրանսդերմալ սպեղանիի ձևով)
* Ստամոքս-աղիքային սպազմեր
* Երիկամային խիթ կամ լեղային խիթ
* Գաստրոինտեստինալ ռադիալոգիայում ու էնդոսկոպիայում որպես օգնություն։
* Գրգռված աղու համախտանիշ
* Կլոզապինով հարուցված հիպերսալիվացիա(թքահոսություն)
* Աղիքային կոլիկա
* Աչքի բորբոքում

Երբեմն օգտագործվում է որեպս նախադեղատոգորում (ռեսպիրատոր համակարգում սեկրեցիան ընկճելու նպատակով) վիրաբուժությունում, ամենահաճախ ներարկումային ձևով։

### Հղիություն
Հիոսցինը անցնում է պլացենտայով ինչը վկայում է այն մասին, որ չի կարելի բացառել ռիսկը պտղի համար։ Բավարար հետազոտություններ արված մարդկանց ու կենդանիների վրա հասանելի չեն, բայց առկա հետազոտությունները ցույց չեն տվել բարձր ռիսկ։ Կարող է առաջացնել շնչառության թուլացում և/կամ նեոնատալ արյունազեղում հղիության ընթացքում օգտագործելիս։ Երբեմն տրանսդերմալ հիոսցինը օգտագործվում է, որպես էպիդուրալ անզգայացման լրացում կեսարյան հատման ժամանակ, առանց անցանկալի ազդեցության պտղի ԿՆՀ վրա։

### Կրծքով կերակրում
Հիոսցինը կրծքի կաթ է հայտնվում սեկրեցիայի միջոցով։ Խորհուրդ է տրվում լինել զգույշ հիոսցին կիրառելիս կրծքով կերակրող մայրերին։

### Ծերեր
Կողմնակի էֆեկտների առաջացման հավանականությունը ծերերի մոտ համեմատ երիտասարդների աճում է։ Այդ երևույթը առավել նկատելի է այն ծերերի մոտ ովքեր օգտագործում են մի քանի այլ դեղամիջոցներ։ Խորհուրդ է տրվում խուսափել այս տարիքային խմբում հիոսցինի կիրառությունից դրա հակախոլիներգիկ կողմնակի էֆեկտների պատճառով,որոնք կապված են նաև դեմենցիայի զարգացման բարձր ռիսկի հետ։

## Կողմնակի էֆեկտներ
Կողմնակի ազդեցության դեպքեր։

Հազվադեպ հանդիպող ( 0,1-1% դեպք) կողմնակի էֆեկտներն են՝ 
* Բերանում չորություն
* Դիսհիդրոզ (ջերմակարգավորման նպատակով քրտնելու ունակության իջեցում)
* Տախիկարդիա (հաճախասրտություն, հաճախ բարձր դեղաչափեր օգտագործելու ժամանակ ուղեկցվում է նաև բրադիկարդիայով՝հազվասրտություն)
* Բրադիկարդիա
* Քոր
* Եղնջացան

Հազվադեպ (<0.1% դեպք)կողմնակի էֆեկտներն են ՝
* Փորկապություն
* Հալյուցինացիա
* Ագիտացիա
* Անհանգստություն
* Միզակապություն
* Խառնաշփոթություն
* Էպիլեպտիկ նոպա

Անհայտ հաճախականության կողմնակի էֆեկտներն են՝
* Անաֆիլակտիկ շոկ
* Անաֆիլակտիկ ռեակցիաներ
* Դիսպնոե (շնչառության խանգարում)
* Ցանավորում
* Էրիթեմա
* Այլ գերզգայունության ռեակցիաներ
* Տեսողության մթագնում
* Միդրիազ (բբերի լայնացում)
* Քնկոտություն
* Գլխախտույտ
* Հոգնածության զգացում

## Գերդոզավորում
Ֆիզոստիգմինը խոլիներգիկ պրեպարատ է, որը հեշտությամբ անցնում է հեմատոէնցեֆալիկ պատնեշով և օգտագործվում է որպես անտիդոդ հիոսցինով գերդոզավորման պայմաններում կենտրոնական նյարդային համակարգի դեպրեսիայի սիմպտոմները բուժելու նպատակով։ Հաճախ հիոսցինով գերդոզավորման ժամանակ խորհուրդ է տրվում նաև այլ օգնող միջոցառումներ, օրինակ ստամոքսի լվացում, արհեստականորեն փսխումների առաջացում։ Գերդոզավորման ախտանիշներից են՝
* Տախիկարդիա
* Առիթմիա
* Տեսողության մթագնում
* Ֆոտոֆոբիա
* Միզարձակման խանգարում (միզակապություն)
* Քնկոտություն կամ պարադոքսալ ռեակցիաներ, որոնք ուղեկցվում են հալյուցինացիաներով
* Չեյն-Ստոքսյան տիպի շնչառություն
* Բերանի չորություն
* Մաշկի կարմրություն
* Աղեստամոքսային համակարգի ընկճում

## Այլ դեղորայքների հետ փոխազդեցություն
Առանձնակի ուշադրություն պետք է դարձնել հիոսցինի օգտագործմանը այլ հակախոլիներգիկ խմբի պատկանող դեղորայքների հետ միասին։ Հետևյան պրեպարատները կարող են պոտենցել հիոսցինի ազդեցությանը՝ անալգետիկ/ցավազրկողներ, էթանոլ, զոլպիդեմ, թիազիդային միզամուղներ, բուպրենորֆին, հակախոլիներգիկ պրեպարատներ, ինչպիսիք են օրինակ թիոտրոպինը և այլն։

## Ընդունման եղանակները
Հիոսցինը կարող է օգտագործվել պեր օրալ, ենթամաշկային, ներակնային և ներերակային, ինչպես նաև տրանսդերմալ սպեղանիների տեսքով։ Պեր օրալ, ներակնային և ներերակային տեսակները ունեն կիսադուրսբերման ավելի կարճ ժամանակ և դրանք հիմնականում հիդրոբրոմիդ հիոսցինի տեսքով են։

NASA-ն ներկա պահին վերամշակում է քթով ներմուծման եղանակ։ Ապացուցվել է, որ ճիշտ դոզավորման դեպքում NASA սփռեյը ունի ավելի արագ ու հուսալի ազդեցություն, քան պեր օրալ եղանակով ներմուծված հիոսցինը։

## Ֆարմակոդինամիկա
Չնայած որ հիոսցինին անվանում են անուղղակի հակամուսկարինային դեղամիջոց, անուղղակի փաստերը ցույց են տալիս դրա  m1-ընկալիչների ենթատեսակների առանձնահատկությունները։

## Բիոսինթեզը բույսերում
Հիոսցինը պատկանում է մի շարք բույսերի ընտանիքների երկրորդային մետաբոլիտների շարքին (որոնցից են՝ henbane, *[[Datura]]*, *[[Brugmansia]]*, *[[Duboisia]])*:

Հիոսցինի բիոսինթեզը սկսվում է L-օրնիտինի դեկարբօքսիլացիայից մինչև պուտրեսցին՝ օրնիտին դեկարբօքսիլազայի միջոցով։ Պուտրեսցինը մեթիլացվում է, դառնալով N-մեթիլպուտրեսցին՝ պուտրեսցինային N-մեթիլտրանսֆերազայով։

Պուտրեսցինօքսիդազան, որը ընտրողաբար ճանաչում է մեթիլացված պուտրեսցինին, կատալիզում է այդ միացության դեզամինացիան մինչև 4-մեթիլամինոբութանալ, որը սպոնտան կերպով N-մեթիլպիրոլիում կատիոնի հետ մասնակցում է օղի առաջացմանը։ Հաջորդ քայլով պիրոլիումի կատիոնը կոնդենսացվում է ացետոնացետատի թթվի հետ առաջացնելով հիգրին։ Ցույց չի տրվել այս ռեակցիան կատալիզող ինչ-որ ֆերմենտատիվ ակտիվություն։ Հիգրինը լրացուցիչ վերադասավորվում է դառնալով տրոպինոն։

Այս ամենի հետևանքով տրոպինոն ռեդուկտազա 1-ը տրոպինոնը դարձնում է տրոպին, որը կոնդենսացվում է ֆենիլալանինից ստացված ֆենիլակտանի հետ՝ դառնալով լիտորին։ Ցիտոքրոմ P450՝ կլասիֆիկացված որպես Cyp80F1 օքսիդացնում է լիտորինը հիոսցինամին ալդեհիդի։ Վերջին փուլում հիոսցինամինը էպօքսիդացվում է, 6-բետա-հիդրօքսիհիոսցինամին էպօքսիդազայով, որի արդյունքում առաջանում է հիոսցին։
կենտրոն|800x800փքս

## Պատմական ակնարկ
Առաջին ալկալոիդների շարքին պատկանող, բուսական ծագման հիոսցինը 1880-ական թվականից սկսած, երբ առաջին անգամ ստացվեց գերմանացի գիտնական Ալբերտ Լադենբուրգի կողմից, օգտագործվում էր մաքուր ձևով։ Ինչպես նաև բուսական հիմք ունենալու շնորհիվ մտնում էր մի շարք դեղորայքների կազմության մեջ դեռ պատմական ժամանակներից։ Լադենբուրգի հիոսցինի կառուցվածքի ու ակտիվության նկարագրությունը տալուց հետո, հիոսցինի և/կամ ատրոպինի սինթետիկ անալոգների և դրանց ընդհանուր սինթեզի մեթոդների փնտրտուքները 1930-ական ու 1940-ական թվականներին բերեցին վաղ հակահիստամին և դրա նախատիպ հանդիսացող դիֆենհիդրամինի բացահայտման։ Այդ դեղորայքների քիմիական ենթատիպը և պետիդինը, առաջին, ամբողջովին սինթետիկ օփիոիդ անալգետիկն է, հայտնի որպես Դոլանտին ու Դեմերոլ տարբեր այլ վաճառքային անունների ցանկում։

1899 թվականին բժիշկ Շնայդեռլին առաջարկեց օգտագործել հիոսցինն ու մորֆին վիրաբուժական անէսթեզիայի մեջ և սկսեց սպորադիկ կերպով օգտագործել հենց այդ նպատակով։ Այդ կոմբինացիայի օգտագործումը մանկաբարձական անէսթեզիոլոգիայում առաջին անգամ առաջարկեց Ռիչարդ վոն Սթեյնբուխելը 1902 թվականին, հետագայում՝ սկսած 1903 թվականից ուսումնասիրել ու զարգացրել է Կառլ Գաուսը Ֆրայբուռգում, Գերմանիա։ Այդ մեթոդը ստացել է  «Dämmerschlaf» (մշուշոտ քուն) կամ «Ֆրայբուռգյան մեթոդ» անվանումը։ Այս մեթոդը տարածվել է բավականին դանդաղ և տարբեր կլինիկաներ փորձարկում էին տարբեր դոզավորումներ ու կոմպոնենտներ․ 1915 թվականին «Կանադական բժշկական ասոցիացիա» ամսագիրը հայտնեց, որ մեթոդը իսկապես գտնվում է աշխատանքների, զարգացման փուլում։ Այն լայն կերպով օգտագործվում էր ԱՄՆ-ում մինչև 1960-ական թվականներ, երբ աճող քիմիոֆոբիան և ավելի բնական ծննդաբերական գործունեությունների ձգտումը բերեց այդ մեթոդից հրաժարման։

## Հասարակություն և մշակույթ
### Անուններ
*Հիոսցին հիդրոբրոմիդը* միջազգային չպատենտավորված անվանում է, իսկ *հիդրոբրոմիդ սկոպոլամինը*  ԱՄՆ-ում ընդունված անվանում։ Այլ անուններից են՝ լեվո-դուբոիզին, սատանայի շունչ, բուրունդագա։

**Բուրունդանգա** անվանումը ստացել է Բրուգմանսիա *([[Brugmansi]]))* բույսի էկստրակտ լինելու պատճառով։

### Ժամանցային(ռեկրեացիոն) և կրոնական օգտագործումը
Չնայած որ երբեմն իր հալյուցինոգեն էֆեկտների պատճառով օգտագործվում է ժամանցային նպատակով, ֆիզիկական ու հոգեկան զգացումները հաճախակի լինում են ոչ հաճելի։ Դա նաև ֆիզիկապես է վտանգավոր, այդ պատճառով կրկնակի օգտագործումը հազմադեպ է լինում։ 2008 թվականի հունիսին ավելի քան 20 մարդ փսիխոզ ախտորոշմամբ հոսպիտալիզացվել է Նորվեգիայում, կեղծված հիոսցին պարունակող Ռոհիպնոլի դեղահաբեր ընդունումից հետո։ 2018 թվականի հունվարին 9 մարդ հոսպիտալացվել էր Պերթում, արևմտյան Ավստրալիայում, ասված է թե հիոսցինի ընդունումից հետո։

Պատմությունում հայտնի են դեպքեր, երբ տարբեր բույսեր՝ որոնք սինթեզում են հիոսցին, օգտագործում էին փսիխոակտիվ կերպով, կրոնական պատճառներով։ Երբ օգտագործվում էին այդ բուսերի էնտեոգեն պրեպարատները, հիոսցինը համարվում էր հիմնական փսիխոակտիվ միացությունը և բավականին կարևորագույն աստիճանով պատասխանատու էր հալյուցինոգեն էֆեկտների առաջացման համար, նամանավանդ երբ պրեպարատը դառնում էր քսուք տեղային ազդեցության համար (հատկապես՝ «թռչող քսուքը»)։ Հիոսցինը հայտարարված է այդ բույսերում միակ ակտիվ ալկալոիդ, որը կարող է էֆեկտիվորեն ներծծվել մաշկով, առաջացնելով համապատասխան էֆեկտներ։ Այդ քսուքների տարբեր բաղադրատոմսեր ուսումնասիրվել են Եվրոպական կախարդություններում/մոգություններում նույնիսկ մինչև վերածննդյան դարաշրջան, և իրենց մեջ ներառում էին բաղադրամասեր, որոնք հիոսցինի տրանսդերմալ ներծծմանն էին նպաստում (օրինակ այնպիսիք՝ ինչպիսիք են կենդանական ճարպերը), ինչպես նաև այլ հավանական բաղադրամասեր, որպեսզի հակազդեին դրա բացասական և դիսֆորիկ էֆեկտներին։

### Հարցաքննություն
20-րդ դարի սկզբում հիոսցինի էֆեկտները, որպես անկեղծության/ճշմարտության շիճուկ հետազոտվում էին հարցաքննության ժամանակ օգտագործման նպատակով։ Բայց կողմնակի ազդեցությունների պատճառով հետազոտությունները դադարեցվել էին։ 2009 թվականին Չեխոսլովակիայի ազգային անվտանգության գաղտնի ծառայությունները ամենաքիչը 3 անգամ օգտագործել են հիոսցին հակաիշխանական դավադիրներից խոստովանություն ստանալու նպատակով։

### Հանցանգործություններ
Ապացույցները այն մասին, որ հիոսցինը սովորաբար օգտագործում են հանցագործություններում, նկարագրվել են որպես չափազանցված, կամ/թե ճշմարտությունից դուրս ։ Փոշիացված հիոսցինը, որին անվանում են նաև «սատանայի շունչ», այսպես ասած չի «լվանում ուղեղը», և չի կառավարում մարդկանց չարամիտների կողմից։ Բայց և այնպես, պրեպարատը օգտագործումից հետո առաջացնում է հիշողության կորուստ, քնկոտություն, բենզոդիազեպինների ու ալկոհոլային թունավորման էֆեկտների նմանությամբ։

*Ճանապարհորդական ուղեցույցում*, հրապարակված *ԱՄՆ-ի պետական դեպարտամենտ*ի կողմից 2012 թվականին, ասվում է․ - «Հանցագործների կողմից զոհին սպանելու ամենատարածված և հատկապես ամենավտանգավոր մեթոդներից մեկը նարկոտիկներ օգտագործելն է համարվում։ Ամենատարածվածը (Կոլումբիայում) հիոսցինն էր։ Ոչ պաշտոնական գնահատականներով ամեն տարվա հաշվարկով դեպքերի թիվը կապված հիոսցինի հետ Կոլումբիայում կազմել են 50 000 մարդ։ Հիոսցինը կարող է բերել գիտակցության կորստի 24 ժամ և ավելի ընթացքում։ Մեծ դոզաներով կարող է բերել շնչական անբավարարության և մահի։ Հաճախ օգտագործում են հեղուկ և փոշի տարբերակները սննդում ու խմելու հեղուկներում ավելացնելով։ Այս դեպքերի մեծամասնությունում այդ ամենը կատարվում է գիշերային ակումբներում, բառերում։ Եվ որպես կանոն  հարուստ ու հաջողակ տղամարդիկ դառնում են թիրախ երիտասարդ ու գրավիչ կանանց կողմից։ **Խորհուրդ է տրվում**, որպեսզի չդառնալ հիոսցինի զոհ, երբեք չպետք է համաձայնել ընդունել խմիչք կամ ուտելիք, որը առաջարկվել է անծանոթի կամ նոր ծանոթի կողմից, ինչպես նաև նրանց ներկայությամբ չթողնել առանց հսկողության խմիչքը կամ ուտելիքը։ Հիոսցինի կամ այլ դեղորայքների զոհերը պետք է անհապաղ դիմեն բժշկի »։

Գողությունների հետ մեկտեղ, այն ենթադրում են, որ կապված է մարդկանց առևանգումների և սեքսուալ ոտնձգությունների հետ։ 2008 թվականին Բարսելոնայի հիվանդանոցային կլինիկայում մտցվել է նոր պրոտոկոլ, օգնելու բուժծառայողներին պարզել, հայտնաբերել, նույնականացնել այդ դեպքերը։ 2015 թվականի փետրվարին արդեն մադրիդյան կլինիկաներում ընդունվեցին նույնատիպ փաստաթղթեր։ Հիվանդանոցային կլինիկաներում քիչ են գիտականորեն հաստատված դեպքերը, որոնք հաստատում են հիոսցինի օգտագործումը այդ հանցագործություններում, և զոհերի պատմությունների հիման վրա են կարողանում գալ ինչ որ եզրահանգման։ Չնայած հիոսցինով թունավորման դեպքերը հաճախ են հայտնվում մեդիայում, որպես բռնաբարությունների, առևանգումների, սպանությունների կամ գողությունների ուղեկից, քննարկվում է  այդ պրեպարատի ազդեցությունը զոհի վրա, դրա օգտագործման եղանակները հանցագործների կողմից (տրանսդերմալ ինյեկցիաներ, ինհալյացիոն քարտեր, թղթեր և այլն)։ Այս ամենը հաճախ չափազանցված է լինում,  նամանավանդ մաշկով ազդեցությունը, քանի որ այն դեղաչափը, որը կարող է ներծծվել մաշկով՝ չափազանց փոքր է, որպեսզի առաջացնի ինչ որ ազդեցություն։ Հիոսցինային տրանսդերմալ պատչերը էֆեկտիվության համար պետք օգտագործվեն մի քանի ժամից մինչև մի քանի օր։

1998 թվականից մինչև 2004 թվական ընկած ժամանակաշրջանում  Բոգոտայի կլինիկայում (Կոլումբի)) անհետաձգելի բուժօգնության բաժանմունք դիմող դեպքերի 13%-ը, որոնց պատճառը հանցագործության նպատակներով թունավորումներն էին, կապված էին հիոսցինի կիրառության հետ, իսկ 44% դեպքերում բենզոդիազեպինների։ Հաճախակի դեպքերից էին, երբ մարդը թունավորվել էր գողություն կատարողի կողմից, որը զոհին տվել էր ինչ որ խմիչք սկոպոլամինով, հույս ունենալով, որ զոհը կկորցնի գիտակցությունը և չի կարողանա հակազդել, խոչընդոտել կողոպուտին։

## Հետազոտություններ
Հիոսցինը որպես հետազոտական միջոց է օգտագործվում՝ ուսումնասիրելու հիշողության կոդավորումը։ Հենց սկզբից, դեռ մարդկանց վրա փորձարկումների փուլում պարզ էր, որ համեմատաբար ցածր դոզաներով մուսկարինային ընկալիչների անտագոնիստ սկոպոլամինը առաջացնում է ժամանակավոր կոգնիտիվ դեֆեկտներ։ Այդ պահից սկսած սկոպոլամինը դարձավ ստանդարտ դեղորայքային միջոց կենդանիների մոտ կոգնիտիվ խանգարումների էքսպերիմենտալ ինդուկցիայի համար։ Պրիմատների վրա հետազոտությունները ցույց տվեցին, որ ացետիլխոլինը մասնակցում է նոր ինֆորմացիայի կոդավորմանը երկարաժամկետ հիշողության մեջ։

Հիոսցինը բացասական ազդեցություն է ցուցաբերում կարճաժամկետ հիշողության, հիշողության ստացման, ուսոցւման պրոցեսների, տեսողական ճանաչողական հիշողության, վիզուալ-տարածական փորձի, վիզուալ-տարածական հիշողության, վիզուալ-պերցեպտիվ ֆունկցիայի, վերբալ հիշողությունների և փսիխոմոտոր ֆունկցիայի արագության վրա։ Բայց ինչպես երևում է հետազոտություններում բացասապես չի ազդում ճանաչողության ու հիշողության վերականգնման վրա։ Սկոպոլամինը արգելակում է ացետիլխոլինի ձերբազատմանը հիպոկամպի նեյրոններում, որը սակայն պարտադիր անհրաժեշտ պայման է երկարաժամկետ պոտենցիալի ապահովման համար։ Բացի դա հիոսցինը նաև արգելակում է գլուտամատի վաղաժամ արտազատումը հիպոկամպի նեյրոններում, որն էլ իր հերթին բերում է դեպոլարիզացիայի (վերաբևեռացման), գործողության պոտենցիալի ուժեղացման և սինապսների ընկճման։ Հիոսցինի ազդեցությունը ացետիլխոլինի ու գլուտամատի ձերբազատման վրա հիպոկամպի որոնողական նախապատվություններում գերակշռում է կոգնիտիվ ֆունկցիաներին։ Հիոսցինը օգտագործվել է խոլիներգիկ ֆունկցիայի դեֆեկտների մոդելավորման նպատակով մի քանի հիվանդությունների դեպքում, որոնցից են՝ Ալցհայմերի հիվանդությունը, փխրուն x-ի համախտանիշը, դեմենցիան, Դաունի համախտանիշը։։

Հիոսցինը նաև հետազոտվել է որպես «արագ սկզբով» հակադեպրեսանտ, և կատարված հետազոտությունների ոչ մեծ շարքը ցույց է տվել  բավականին դրական արդյունքներ։

## Ծանոթագրություն

## Արտաքին հղումներ
* 

Կատեգորիա:Պրոպիոնատներ
Կատեգորիա:Բժշկագիտություն
Կատեգորիա:Դեղորայք
Կատեգորիա:Դեղագործական քիմիա
Կատեգորիա:Հակադեպրեսանտներ
Կատեգորիա:Կոգնիտիվ գիտություն
Կատեգորիա:Հոգեկան գործընթացներ
Կատեգորիա:Հոգեկան առողջություն
Կատեգորիա:Հիշողության խանգարումներ