Հուրլերի համախտանիշ

**Հուրլերի սինդրոմը,** որը հայտնի է նաև որպես **[[Մուկոպոլիսախարիդոզ]],** նախկինում ՝ **[[Գարգոյլ|գարգոիլիզմ]]**, ժառանգական հիվանդություն է, որը հանգեցնում է խոշոր մոլեկուլների՝ գլիկոզամինոգլիկանների  կուտակման լիզոսոմներում։ Այս մոլեկուլները քայքայելու անկարողությունը հանգեցնում է մի շարք տարբեր օրգան համակարգերի վնասման, ներառյալ՝  նյարդային համակարգի, կմախքային համակարգի, աչքերի և սրտի։

Հիմքում ընկած է ալֆա-L-իդուրոնազի ՝ գլիկոզամնինոգլիկանների քայքայման համար պատասխանատու ֆերմենտի անբավարարությունը ։ Այս ֆերմենտի անբավարարության հետևանքով տեղի է ունենում դերմատան սուլֆատի  և հեպարան սուլֆատի կուտակում օրգանիզմում։ Ախտանիշները հայտնվում են վաղ մանկական շրջանում, և  հաճախ հանգեցնում վաղաժամ մահվան։ Մուկոպոլիսախարիդ տիպի I-ի այլ, պակաս ծանր ձևերը ներառում են՝ Հուրլեր-Շիեի համախտանիշը (MPS-IHS) և Շիեի համախտանիշը (MPS-IS)։

Հուրլերի համախտանիշը դասակարգվում է, որպես լիզոսոմալ պահեստավորման հիվանդություն։ Այն կլինիկականորեն կապված է Հանթերի համախտանիշի հետ (MPS II) չնայած, Հանթերի համախտանիշը  ժառանգվում է X-շղթայակցված, իսկ Հուրլերը՝ աուտոսոմ ռեցեսիվ։

## Նշաններ և ախտանշաններ
thumb|right|Եղջերաթաղանթի պղտորում 30տարեկան հիվադի մոտ:
Հուրլեր համախտանիշ ունեցող երեխաները կարող են ծնվել նորմալ, ախտանիշներն ի հայտ են գալիս կյանքի առաջին տարիների ընթացքում։ Ախտանիշները կարող են տարբերվել հիվանդից կախված։

Հուրլերի հիվանդության առաջին դրսևորումներից է դիմագծերի  կոպտացումը։ Այս ախտանիշը կարող է դրսևորվել 3-6 ամսականից։ Գլուխը մեծ է (մակրոցեֆալիա), ճակատային ոսկրերի դուրսցցումով։ Գանգը կարող է երկարել (սկալոցեֆալիա)։ Կարող է լինել քթի կամրջի հարթեցում։ Ակնագնդերն արտանկած են։ Շրթունքները  մեծ են, երեխաները հաճախ անընդհատ բաց են պահում ծնոտը։ Կմախքի անկանոնությունները դրսևորվում են մոտ 6 ամսականից, բայց կարող են կլինիկորեն չարտահայտվել  մինչև 10-14 ամական։ Հիվանդներն ունենում են ողնաշարի և ազդրի դեֆորմացիաներ, կարպալ թունելի համախտանիշ և հոդերի կարկամություն։ Նորածնային շրջանում հիվանդների հասակը կարող է նորմալ է, աճը դադարում է մինչև 2 տարեկանը։ Նրանց հասակը կարող է հասնել ոչ ավելի, քան 4 ոտնաչափի։

Այլ վաղ ախտանիշները կարող են ներառել աճուկային և պորտային ճողվածքները։ Ճողվածքը  առկա կարող է լինել ծննդյան պահին, կամ  զարգանալ կյանքի առաջին ամիսներին։ Եղջերաթաղանթի պղտորումն ուցանցաթաղանթի դեգեներացիան  կարող են առաջանալ կյանքի առաջին տարվա ընթացքում, ինչը կհանգեցնի կուրության։ Լյարդի և փայծաղի մեծացումը տարածված ախտանիշ է։ Գլիկոզամինեգլիկանների (ԳԱԳ) կուտակումն օրգաններում բերում է օտգանների չափերի մեծացման՝ առանց  օրգանների դիսֆունկցիայի։ Հիվանդները կարող են ունենալ նաև լուծ։ Կարող է առաջանալ նաև աորտայի փականի անբավաարություն։ Վերին և ստորին շնչուղիների ինֆեկցիաները հաճախ են հանդիպում։

Զարգացման հապաղումը դրսևորվում է 1-2 տարեկանից սկսած, առավելագույն ֆունկցիոնալ տարիքը ՝ 2-4 տարի է։ Երեխաների մեծամասնությունը զարգացնում է սահմանափակ լեզվական, խոսքային հմտություններ։ Մահը սովորաբար վրա է հասնում 10 տարեկանում։

## Ազդեցության մեխանիզմ

IDUA գենը պատասխանատու է  ալֆա-Լ-իդուրոնիդազ ֆերմենտը կոդավորելու համար։ Ալֆա-Լ-իդուրոնիդազը հիդրոլիզի միջոցով պատասխանատու է  ոչ սուլֆատային ալֆա-Լ-իդուրոնաթթուն քայքայելու համար։ Սա միզաթթու է, որն  հայտնաբերվել է ԳԱԳ-ների դերմատան սուլֆատում և հեպարան սուլֆատում։ Ալֆա-Լ-իդուրոնիդազ ֆերմենտը տեղակայված է լիզոսոմներում։ Առանց բավարար ֆերմենտային ֆունկցիայի, ԳԱԳ- ները չեն կարող պատշաճ մարսվել լիզոսոմներում։

## Գենետիկա

Հուրլեր համախտանիշ ունեցող երեխաները կրում են *IDUA* գենի երկու օրինակ, որոնք գտնվում են 4-րդ քրոմոսոմի 4p16.3 կայքում։ Սա այն գենն է, որը կոդավորում է սպիտակուցային իդուրոնիդազը։ 2018թ.-ի դրությամբ *IDUA* գենի ավելի քան 201 տարբեր մուտացիաներ են հայտնաբերվել, որ առաջացնում են մուկոպոլիսախարիդոզ տիպ I։

Քանի որ Հուրլերի սինդրոմը աուտոմոմալ ռեցեսիվ հիվանդություն է, հիվանդ անձինք ունեն գենի երկու ոչ ակտիվ օրինակ։ Գենի մեկ նորմալ և մեկ մուտացված օրինակ ունեցող անձն համարվում է գենի կրող։ Կրողներն արտադրում են ավելի քիչ ալֆա-L-իդուրոնիդազ, քան 2 նորմալ գեն ունեցողները։ Այնուամենայնիվ, կրողների մոտ ֆերմետնի նվազեցված արտադրությունը բավարարում է նորմալ ֆունկցիան իրագործելու համար։ Դրա հետևանքով կրողի մոտ չպետք է ի հայտ գա հիվանդության որևէ ախտանիշ։

## Ախտորոշում
Ախտորոշումը հաճախ կարելի է կատարել կլինիկական հետազոտության և մեզի քննության միջոցով (ավելցուկային մկոպոլիզախարիդները արտազատվում են մեզի միջոցով )։ Ֆերմենտային քննությունն (մարմնի բջիջներում կամ հեղուկներում ֆերմենտային անբավարարություն հայտնաբերում) արվում է  մուկոպոլիզախարիդոզների դասերի միջև տարբերակիչ վերջնական ախտորոշում ապահովելու նպատակով։ Նախածննդյան ախտորոշումը՝ օգտագործելով ամնիոցենտեզը և խորիոնային թավիկների նմուշառումը, կարող է հաստատել, արդյոք պտուղը  հանդիսանում է գենի կրող, թե հիվանդ է։ Գենետիկական հետազոտությունը օգնում է այն ծնողներին, ովքեր ունեն մկոպոլիզախարիդոզների ընտանեկան պատմություն, որոշելու, թե արդյոք նրանք կրում են մուտանտ գենը, որն առաջացնում է հիվանդություն։

### Դասակարգում
Մուկոպոլիսախարիդոզների ընտանիքի բոլոր տիպերը համարվում են լիզոսոմալ պահեստավորման հիվանդություններ։ Մուկոպոլիսախարիդոզ տիպ I- ը (ՄՊՍ I) բաժանվում է երեք ենթատեսակների՝ հիմնվելով ախտանիշների ծանրության վրա։ Բոլոր երեք տիպերն էլ հանգեցնում են նույն ֆերմենտի բացակայությանը կամ նվազմանը։ Հուրլերի համախտանիշը  ՄՊՍ տիպ I ենթատեսակներից ամենածանրն է։ Մյուս երկու ենթատեսակներից են՝ ՄՊՍ-IS-ը (Շիեի համախտանիշ) և ՄՊՍ-IHS-ը (Հուրլեր-Շիեի համախտանիշ)։

Հուրլերի համախտանիշի, Հուրլեր-Շեյի համախտանիշի և Շեյի համախտանիշի միջև էական նմանության պատճառով, որոշ աղբյուրներ այդ բաժանումն համարում են հնացած։ Փոխարենը, ՄՊՍ-I-ն կարող է բաժանվել «ծանր» և «թույլ» ձևերի։

## Բուժում
Ներկայումս չկա Հուրլերի հիվանդութան որևէ բուժում։ Ֆերմենտի փոխպատվաստումը իդուրոնիդազով (*Aldurazyme*) լավացնում է շնչական ֆունկցիան և բարելավում ապրելիությունը։ Այն նվազեցնում է օրգանիզմում կուտակված ածխաջրերի քանակը։ Կարող է կիրառվել նաև գլխի և ազդրի դեֆորմացիաների վիրաբուժական շտկում։ Եղջրաթաղանթի վիրահատությունն օգնում է նվազեցնել տեսողական խնդիրները։

Ոսկրածուծի փոխպատվաստումը  և պորտային լարից արյան փոխպատվաստումը, նույնիսկ նույն HLA գեներով քույրերից/եղբայրներից և հարազատներից, կարող են օգտագործվել որպես ՄՊՍ տիպ I-ի բուժում՝ զգալիորեն բարելավոլով ապրելիությունը, ճանաչողական գործառույթները և ֆիզիկական ախտանիշները։ Հիվանդների մոտ կարող է առաջանալ մերժման համախտանիշ, որն ավելի հավանական է ոչ ազգակից դոնորներից ստացված նյութից։ 1998 թ.-ին կատարված ուսումնասիրության արդյունքներով HLA-համապատասխան քույր կամ եղբայր դոնորից արված փոխպատվաստում անցած երեխաների  5-ամյա ապրելիությունը 75% է, ոչ քույր/եղբայր դոնորներից՝ 53%։

Երեխաները հաճախ չեն գտնում ոսկրածուծի համապատասխան դոնոր։ Այս դեպքերում, ոչ հարազատ դոնորներից կատարված փոխպատվաստումը կարող է մեծացնել ապրելիությունը, նվազեցնել հիվանդության ֆիզիկական նշանները և բարելավել ճանաչողական ֆունկցիան։ Փոխպատվաստման  բարդությունները  ներառում են՝ մերժման համախտանիշ փոխպատվաստված նյութի հանդեպ։

## Կանխատեսում
2008 թ.-ին Բրիտանիայում կատարված հետազոտության արդյունքում պարզվել է, որ  Հուրլերի համախտանիշ ունեցող հիվանդների կյանքի միջին տևողությունը 8,7 տարի է։ Համեմատության համար նշենք, որ ՄՊՍ տիպի I բոլոր ձևերի կյանքի միջին տևողությունը 11,6 տարի է։ Այն հիվանդներն, ովքեր ստացել են ոսկրածուծի հաջող փոխպատվաստում, ունեցել են 2-ամյա ամպերլիության  68% ցուցանիշ, 10-ամյա ապրելիության՝ 64%։ Ոսկրածուծի փոխպատվաստում չստացած հիվանդների ապրելիությունը  զգալիորեն պակաս է, միջինը՝ 6,8 տարի։

## Տարածվածություն
Հուրլերի համախտանիշի տարածվածությունը կազմում է 1/100,000։ Բոլոր ՄՊՍ-ների տարածվածությունը ԱՄՆ-ումկազմում է 1-ը 25.000 բնակչի հաշվով։

## Հետազոտություն
### Գենային թերապիա
Մեծ հետաքրքրություն կա ՄՊՍ տիպ I-ի գենային թերապիայի հարցում։ Կենդանիների մոդելներում  իդուրոնիդազ գենի ավելացումն իրականացվել է  ռետրովիրուսների, ադենովիրուսների, ադենոկախյալ վիրուսի և  պլազմիդ վեկտորների օգնությամբ։  ՄՊՍ-ով հիվանդ  մկները և շները հաջողությամբ բուժվել են գենային թերապիայի միջոցով։ Գեների թերապիան բարելավել է ապրելիությունը, նյարդաբանական և ֆիզիկական ախտանիշները։ Այնուամենայնիվ, որոշ կենդանիների մոտ անբացատրելիորեն զարգացել են  լյարդի ուռուցքներ։ Անվտանգության հարցերը լուծելու դեպքում գենային թերապիան հետագայում կարող է այլընտրանքային բուժում ապահովել ՄՊՍ-ով հիվանդների համար։

## Պատմություն
1919 թ.-ին գերմանացի մանկաբույժ Գերտրուդ Հուրլերը նկարագրեց սինդրոմ, որը ներառում էր եղջերաթաղանթի պղտորում, կմախքի ձևախախտումներ և մտավոր հետամնացություն։ «Գարգոիլիզմ» անվամբ նմանատիպ հիվանդություն  էլ նկարագրել է Չարլզ Ա. Հանթերը 1917թ.-ին։ Հուրլերն իր նկարագրությունում չի հիշատակել Հանթերի աշխատանքը։ Առաջին համաշխարհային պատերազմի ժամանակ կապի ընդհատումների պատճառով, ամենայն հավանականությամբ, նա տեղյակ չի էլ եղել նրա ուսումնասիրության մասին։ Հուրլերի համախտանիշն այժմ վերաբերում է ՄՊՍ տիպ I-ին, մինչդեռ Հանթերի համախտանիշն՝ ՄՊՍ II-ին։ 1962-ին  Շիեի կողմից նկարագրվեց ՄՊՍ տիպ I-ի ավելի մեղմ ձևը, ինչն իր անվամբ  կոչվեց Շիեի համախտանիշ։

## Տես նաև
* Հանթերի համախտանիշ (ՄՊՍ II)
* Սանֆիլիպոյի համախտանիշ (ՄՊՍ III)
* Մորքուայի համախտանիշ (ՄՊՍIV)
* Մարոտո Լամի համախտանիշ (ՄՊՍ VI)

## Ծանութագրություններ

## Արտաքին հղումներ
*GeneReview/NIH/UW entry on Mucopolysaccharidosis Type I

Կատեգորիա:Նյութափոխանակության խանգարումներ
Կատեգորիա:Գենետիկ հիվանդություններ և խանգարումներ
Կատեգորիա:Հազվադեպ հանդիպող հիվանդություններ
Կատեգորիա:Համախտանիշներ այբբենական կարգով