Կրծքագեղձի զարգացում

**Կրծքագեղձի զարգացում** (հայտնի է նաև որպես **մամոգենեզ)**, պրիմատների մոտ ընթացող բարդ կենսաբանական գործընթաց, որը տեղի է ունենում իգական սեռի ներկայացուցիչների ողջ կյանքի ընթացքում։

Այն ընթանում է մի քանի փուլով, որոնք են՝ ներարգանդային զարգացումը, սեռական հասունացումը և հղիությունը։ Դաշտանադադարի ժամանակ կրծքագեղձերի զարգացումը դադարում է և գեղձերը ենթարկվում են ապաճման։ Կրծքագեղձերի զարգացման արդյունքում պրիմատների կրծքավանդակի վրա ձևավորվում են արտահայտված և զարգացած կառույցներ**,** որոնք կոչվում են կրծքեր և հիմնականում ծառայում են որպես կաթնագեղձեր։ Այս գործընթացը կարգավորվում է մի շարք հորմոնների (ինչպես նաև աճի գործոնների) միջոցով, որոնցից առավել կարևոր են էստրոգենը, պրոգեստերոնը, պրոլակտինը և աճի հորմոնը։

## Կենսաքիմիա
[մինի|[Կրծքագեղձի լայնական կտրվածքի սխեմա՝

1.Կրծքավանդակի պատ

2.Կրծքամկաններ

3.Բլթակներ

4.Պտուկներ

5.Արեոլա

6.Կաթնածորան

7.Ճարպային հյուսվածք

8.Մաշկ

]]

### Հորմոններ
Կրծքագեղձի զարգացման գործընթացում հիմնական կարգավորիչ դեր ունեն ստերոիդ հորմոնները՝ էստրոգենը և պրոգեստերոնը, աճի հորմոնը և գլխավորապես իր սեկրետոր արգասիք՝ ինսուլինանման աճի գործոն 1 (ԻԱԳ-1)-ը և պրոլակտինը։ Այս կարգավորիչները խթանում են այնպիսի աճի գործոնների արտադրությունը, ինչպիսիք են՝ ամֆիռեգուլինը, էպիդերմալ աճի գործոնը, ԻԱԳ-1-ը և ֆիբրոբլաստների աճի գործոնը, որոնք իրենց հերթին ունեն յուրահատուկ դեր կրծքագեղձի աճի և հասունացման գործընթացում։

Սեռական հասունացման շրջանում հիպոթալամուսից պուլսացիոն եղանակով արտազատվում է գոնադոտրոպին-ռիլիզինգ հորմոնը (ԳՌՀ)։ ԳՌՀ-ն խթանում է հիպոֆիզից գոնադոտրոպինների՝ ֆոլիկուլախթանիչ հորմոնի (ՖԽՀ) և լյուտեինացնող հորմոնի (ԼՀ) արտազատումը։ Արտազատված գոնադոտրոպինները արյան հոսքով հասնում են ձվարաններին և յուրաքանչյուր դաշտանային ցիկլի ընթացքում առաջացնում են էստրոգենի և պրոգեստերոնի փոփոխվող քանակներով արտազատում։ Աճի հորմոնը (ԱՀ), որն արտազատվում է հիպոֆիզից և ինսուլինանման աճի գործոն 1-ը (ԻԱԳ-1), որն արտադրվում է օրգանիզմում ի պատասխան աճի հորմոնի՝ հանդիսանում են աճը կարգավորող հորմոններ։ Ներարգանդային զարգացման, նորածնային և մանկության շրջանում ԱՀ-ի և ԻԱԳ-1-ի մակարդակները ցածր են, սակայն աստիճանաբար աճում են և իրենց գագաթնակետին հասնում սեռական հասունացման շրջանում։ Այս ժամանակահատվածում ԱՀ-ի պուլսացիոն արտազատումը կարող է աճել 1,5-3 անգամ, իսկ շիճուկային ԻԱԳ-1-ի արտազատման մակարդակը՝ 3 կամ ավել։ Պատանեկության և վաղ դեռահասության շրջանում ԱՀ-ի և ԻԱԳ-1-ի մակարդակները զգալիորեն նվազում են և շարունակում են նվազել կյանքի մնացած տարիներին։ Պարզվել է, որ սեռական հասունացման շրջանում կրծքագեղձի զարգացման համար թե՛ էստրոգենը, թե՛ աճի հորմոնն անփոխարինելի են և դրանցից որևէ մեկի բացակայության պարագայում զարգացում տեղի չի ունենում։ Ավելին, պարզվել է, որ կրծքագեղձի զարգացման գործում աճի հորմոնի դերի մեծ մասը պայմանավորված է ԻԱԳ-1-ի արտադրության և արտազատման խթանմամբ, քանի որ ԻԱԳ-1-ի ներմուծումը վերականգնում է կրծքագեղձի զարգացումը՝ նույնիսկ ԱՀ-ի բացակայության դեպքում։ ԱՀ-ի միջնորդությամբ ԻԱԳ-1-ի արտադրության խթանումը տեղի է ունենում օրգանիզմի գրեթե բոլոր հյուսվածքներում, հատկապես շրջանառվող ԻԱԳ-1-ի մոտ 80%-ի աղբյուր  լյարդում, ինչպես նաև տեղային մակարդակով՝ կրծքագեղձերում։ Չնայած ԻԱԳ-1-ը պատասխանատու է կրծքագեղձի զարգացման հարցում ԱՀ-ի ունեցած դերի մեծ մասի համար, պարզվել է, որ հենց ԱՀ-ն նույնպես ունի լրացուցիչ դեր, քանի որ շարակցական հյուսվածքում բարձրացնում է էստրոգենային ընկալիչների էքսպրեսիան, մինչդեռ ԻԱԳ-1-ը, ի հակադրություն դրան, նման ազդեցություն չունի։ Բացի այն, որ էստրոգենը և ԱՀ/ԻԱԳ-1-ը երկուսն էլ էական նշանակություն ունեն սեռական հասունացման շրջանում կրծքագեղձի զարգացման գործընթացում՝ այդ զարգացումն ապահովելու համար դրանք գործում են սիներգիկ կերպով։

Չնայած սեռական հասունացման շրջանում կրծքագեղձի զարգացման համար ԱՀ/ԻԱԳ-1 ազդանշանային համակարգի ակնհայտ անհրաժեշտությանը, Լարոնի համախտանիշ ունեցող կանանց օրգանիզմում աճի հորմոնի ընկալիչը թերի է և ոչ զգայուն ԱՀ-ի նկատմամբ, իսկ շիճուկային ԻԱԳ-1-ի մակարդակը՝ խիստ ցածր, այդ պատճառով սեռական հասունացումը, ներառյալ կրծքագեղձի զարգացումը հապաղում է, թեև ի վերջո սեռական հասունացումը դառնում է լիարժեք։ Չնայած ԱՀ/ԻԱԳ-1 առանցքի անբավարարությանը՝ կրծքագեղձի զարգացումն ու չափը նորմալ են (թեկուզ ուշացած), իսկ որոշ դեպքերում կրծքերը կարող են նույնիսկ մեծ լինել մարմնի չափերի համեմատ։ Ենթադրվում է, որ Լարոնի համախտանիշով կանանց մոտ կրծքագեղձի հարաբերականորեն մեծ չափերը պայմանավորված են պրոլակտինի (որը հայտնի է որպես կրծքագեղձի մեծացման խթանիչ) ուժեղացված արտազատմամբ, ինչն առաջանում է հիպոֆիզի սոմատոմամոտրոպ բջիջների դրեյֆի հետևանքով՝ ԱՀ-ի բարձր արտազատման պայմաններում։ Լարոնի համախտանիշի կենդանական մոդելի՝ GHR գենազուրկ (knockout) մկան մոտ 11 շաբաթական հասակում հայտնաբերվել է խիստ թերզարգացած ծորաններ։ Այնուամենայնիվ, մինչև 15 շաբաթականը ծորանների զարգացումը ավարտվում է՝ լիովին տարածվելով կրծքագեղձի ճարպային բարձիկի ողջ հատվածում, թեև դրանք մնում են ավելի նեղ, քան վայրի տեսակի մկների մոտ։ Ամեն դեպքում, էգ GHR (Growth Hormone Receptor, Աճի հորմոնի ընկալիչ) գենազուրկ (knockout) մկները կարող են նորմալ լակատացիա ունենալ։ Այսպիսով՝ Լարոնի համախտանիշով կանանց և GHR գենազուրկ (knockout) մկների ֆենոտիպերը նույնն են՝ մարմնի փոքր չափեր և ուշացած սեռական հասունացում, որն ուղեկցվում է նորմալ լակտացիայով։ Այս տվյալները վկայում են այն մասին, որ սեռական հասունացման շրջանում ԻԱԳ-1-ի նույնիսկ շատ ցածր շրջանառվող մակարդակները կարող են ապահովել կրծքագեղձի լիարժեք զարգացում։մինի|376x376փքս|Կրծքագեղձի զարգացման փուլերը ըստ Թանների
Կյանքի ներարգանդային շրջանում կրծքագեղձի զարգացումը կախված չէ կենսաբանական սեռից և սեռական հորմոններից։ Սաղմնային զարգացման ընթացքում էկտոդերմից ձևավորվում են կրծքագեղձի սաղմերը, որոնցից ձևավորվում են խողովակիկների ցանցեր։ Այս նախնական խողովակիկները հետագայում վերածվում են հասուն կաթնածորանների, որոնք կրծքագեղձի բլթակները (կաթի «պահեստարանները»)՝ ալվեոլների խաղողանման կուտակումները միացնում են պտուկներին։ Մինչև սեռական հասունացումը՝ կրծքագեղձի սաղմնային խողովակային ցանցերը նախնական և ոչ ֆունկցիոնալ վիճակում են գտնվում և այդ շրջանում արական և իգական կրծքերի միջև որևէ տարբերություն չի նկատվում։ Իգական սեռի մոտ սեռական հասունացման ընթացքում էստրոգենը՝ ԱՀ/ԻԱԳ-1-ի հետ համատեղ, մասնավորապես α էստրոգենային ռեցեպտորի (և հատկապես ոչ β էստրոգենային ռեցեպտորի կամ GPER-ի) ակտիվացման միջոցով, առաջացնում է խողովակիկների աճ և դրանց փոխարինվում կրծքագեղձի հասուն ծորանային համակարգի։ Էստրոգենի ազդեցության տակ ծորանները ճյուղավորվում և երկարում են, իսկ ծայրային բողբոջները՝ ծորանների ծայրերին գտնվող ողկույզանման կառույցները ներթափանցում են ճարպային շերտի մեջ և ճյուղավորվում ծորանների երկարմանը զուգընթաց։ Սա շարունակվում է մինչև ճյուղավորված ծորանների ծառանման ցանցի ձևավորումը, որը տեղակայվում և լրացնում է ճարպային շերտը։ Բացի ծորանների զարգացման գործում ունեցած դերից, էստրոգենը նպաստում է շարակցական հյուսվածքի աճին և ճարպային հյուսվածքի կուտակմանը, ինչպես նաև պտուկ-արեոլային համալիրի չափերի մեծացմանը։

Ինչպես սեռական հասունացման շրջանում, այնպես էլ դրանից հետո՝ պրոգեստերոնը, ԱՀ/ԻԱԳ-1-ի հետ մեկտեղ՝ էստրոգենի նման ազդում է կրծքագեղձի զարգացման վրա։ Այս փուլում պրոգեստերոնը ավելի քիչ է նպաստում է ծորանների զարգացմանը՝ քան էստրոգենը։ Դա հաստատվում է այն փաստով, որ պրոգեստերոնի ընկալիչից զուրկ մկների կամ պրոգեստերոնի անտագոնիստ՝ միֆեպրիստոնով բուժվող մկների մոտ դիտվում է ծորանների ուշացած աճ (թեև ի վերջո այն դառնում է լիարժեք՝ էստրոգենի ինքնուրույն ազդեցության շնորհիվ)։ Բացի այդ, պարզվել է, որ պրոգեստերոնն ինքնին կարող է խթանել ծորանների աճը մկների կաթնագեղձերում՝ հիմնականում ամֆիրեգուլինի էքսպրեսիայի խթանման միջոցով։ Վերջինս աճի գործոն է, որը հիմնականում խթանում է էստրոգենը՝ ծորանների զարգացման վրա իր ազդեցությունը միջնորդելու համար։ Բացի այդ, սկսած սեռական հասունացման շրջանից, պրոգեստերոնն ապահովում է սկզբնական բլթակալվեոլային զարգացում (ալվեոլային բողբոջների ձևավորում կամ ծորանների կողմնային ճյուղավորում)։ Ալվեոլների որոշակի աճ և ռեգրեսիա նկատվում է յուրաքանչյուր դաշտանային ցիկլի ժամանակ, ինչը տեղի է ունենում հատկապես պրոգեստերոնային ընկալիչ B-ի ( բայց ոչ պրոգեստերոնային ընկալիչ A-ի) ակտիվացման միջոցով։ Այնուամենայնիվ, նախքան հղիությունը պրոգեստերոնի և էստրոգենի առկա մակարդակների պայմաններում զարգանում են միայն նախնական ալվեոլներ, իսկ բլթակալվեոլային զարգացումը մնում է այս փուլում մինչև հղիանալը։ Բացի ԱՀ/ԻԱԳ-1-ից էստրոգենը նույնպես անհրաժեշտ է, քանի որ այն նախապատրաստում է կաթնագեղձը՝ խթանելով պրոգեստերոնի ընկալիչների էքսպրեսիան կրծքագեղձի էպիթելային հյուսվածքում։ Վերարտադրողական կարգավիճակի, դաշտանային ցիկլի փուլի կամ արտաքին հորմոնալ թերապիայի պայմաններում էստրոգենային ընկալիչների էքսպրեսիան կրծքագեղձում կայուն է և համեմատաբար քիչ է փոփոխվում՝ ի տարբերություն պրոգեստերոնի ընկալիչների։

Հղիության ընթացքում տեղի է ունենում կրծքագեղձերի զգալի աճ և հասունացում՝ նախապատրաստվելով լակտացիային և կրծքով կերակրմանը: Էստրոգենի և պրոգեստերոնի մակարդակները կտրուկ բարձրանում են՝ հղիության ուշ շրջանում հասնելով դաշտանային ցիկլի մակարդակներից մի քանի հարյուր անգամ բարձր ցուցանիշների: Էստրոգենը և պրոգեստերոնը խթանում են հիպոֆիզի առաջային բլթից պրոլակտինի բարձր մակարդակների արտազատումը, որը կարող է 20 անգամ գերազանցել դաշտանային ցիկլի բնականոն մակարդակը: Պայմանավորված ընկերքային աճի հորմոնի արտազատմամբ՝ ինսուլինանման աճի գործոն 1-ի (ԻԱԳ-1) և 2-ի (ԻԱԳ-2) մակարդակները նույնպես կտրուկ աճում են հղիության ընթացքում: Հղիության ընթացքում էստրոգենի ազդեցությամբ ծորանների հետագա զարգացումը տեղի է ունենում աճի հորմոնի և ԻԱԳ-1-ի համատեղ ազդեցությամբ: Բացի էստրոգենից և պրոգեստերոնից (հատկապես պրոգեստերոնային ընկալիչ B-ի միջոցով)՝ հղիության ընթացքում կրծքագեղձերի բլթակաալվեոլային համակարգի զարգացմանն են նպաստում նաև պրոլակտինը և այլ լակտոգեններ, ինչպիսիք են՝ մարդու ընկերքային լակտոգենը և ընկերքային աճի հորմոնը՝ ԱՀ/ԻԱԳ-1-ի, ինչպես նաև ինսուլինանման աճի գործոն 2-ը, որոնք միջնորդում են հղիության ընթացքում կրծքագեղձերի վերջնական զարգացումը: Պրոգեստերոնի և պրոլակտինի ընկալիչներից զուրկ մկների մոտ բլթակաալվեոլային համակարգի զարգացում չի նկատվում, իսկ պրոգեստերոնն ու պրոլակտինը սիներգիկ ազդեցություն են ցուցաբերում ալվեոլների աճի հարցում, ինչը փաստում է կրծքագեղձի զարգացման այս փուլում այդ երկու հորմոնների առանցքային դերը: Աճի հորմոնի ընկալիչից զուրկ մկների մոտ նույնպես դիտվում է բլթակաալվեոլային համակարգի զարգացման զգալի խանգարում: Բացի այդ դերից պրոլակտինը և մարդու ընկերքային լակտոգենը նպաստում են հղիության ընթացքում պտուկ-արեոլային համալիրի չափերի մեծացմանը: Հղիության չորրորդ ամսվա վերջին, երբ բլթակաալվեոլային համակարգի հասունացումն ավարտվում է, կրծքագեղձերն արդեն լիովին պատրաստ են լակտացիային և կրծքով կերակրմանը:

Ինսուլինը, գլյուկոկորտիկոիդները, ինչպիսին է կորտիզոլը (և հետևաբար՝ ադրենոկորտիկոտրոպ հորմոնը (ԱԿՏՀ)), ինչպես նաև վահանագեղձի հորմոնները, օրինակ՝ թիրոքսինը (և հետևաբար՝ թիրեոտրոպ հորմոնը (ԹՏՀ) ու թիրեոտրոպին ռիլիզինգ հորմոնը (ԹՌՀ)) նույնպես նպաստող, սակայն ավելի քիչ ուսումնասիրված կամ թերի բնութագրված դեր են խաղում կրծքագեղձի զարգացման գործում թե՛ սեռական հասունացման, թե՛ հղիության ընթացքում և անհրաժեշտ են լիարժեք ֆունկցիոնալ զարգացման համար: Լեպտինը նույնպես կարևոր գործոն է հանդիսանում կաթնագեղձի զարգացման գործում և նպաստում է կաթնագեղձի էպիթելային բջիջների բազմացմանը:

Ի տարբերություն իգական սեռական հորմոնների՝ էստրոգենի և պրոգեստերոնի, արական սեռական հորմոնները՝ անդրոգենները (ինչպիսիք են տեստոստերոնը և դիհիդրոտեստոստերոնը), ինտենսիվ կերպով ճնշում են էստրոգենի ազդեցությունը կրծքագեղձերում: Դրա հիմնական մեխանիզմներից մեկը կրծքագեղձի հյուսվածքում էստրոգենի ընկալիչների էքսպրեսիայի նվազեցումն է: Անդրոգենային ակտիվության բացակայության դեպքում, ինչպես օրինակ անդրոգենների նկատմամբ լիակատար անզգայունության համախտանիշ ունեցող կանանց մոտ էստրոգենի նույնիսկ չափավոր մակարդակները (50 պգ/մլ) ունակ են ապահովել կրծքագեղձի զգալի զարգացում, ընդ որում՝ այդ կանանց շրջանում կրծքի ծավալը հաճախ լինում է միջինից մեծ: Անդրոգենների զգալիորեն բարձր մակարդակի (մոտ 10 անգամ ավելի) և էստրոգենների շատ ցածր մակարդակի (մոտ 10 անգամ պակաս) համադրությունը՝ պայմանավորված նրանով, որ կանանց ձվարաններն արտադրում են մեծ քանակությամբ էստրոգեններ և քիչ անդրոգեններ, իսկ տղամարդկանց ամորձիները՝ մեծ քանակությամբ անդրոգեններ և քիչ էստրոգեններ, հանդիսանում է այն պատճառը՝ թե ինչու տղամարդկանց մոտ, ի տարբերություն կանանց, սովորաբար չեն ձևավորվում արտահայտված կամ լավ զարգացած կրծքագեղձեր:

Անդրոգենների նման կալցիտրիոլը՝ վիտամին D-ի հորմոնալ ակտիվ ձևը, գործելով վիտամին D-ի ընկալիչի միջոցով, բնորոշվում է որպես մկների կաթնագեղձերի զարգացման բացասական կարգավորիչ, օրինակ՝ սեռական հասունացման շրջանում: Վիտամին D-ի ընկալչից զուրկ մկների մոտ դիտվում է ավելի լայնածավալ ծորանային համակարգի զարգացում՝ համեմատած վայրի տիպի մկների հետ, ինչպես նաև կաթնագեղձերի վաղաժամ զարգացում: Վիտամին D-ի ընկալչից զուրկ մկների կաթնագեղձի հյուսվածքի զգայունությունը բարձր է էստրոգենի և պրոգեստերոնի նկատմամբ, ինչն արտահայտվել է այս հորմոնների ազդեցությամբ բջիջների աճի ուժգնացմամբ: Այդուհանդերձ, վիտամին D-ն կարող է անհրաժեշտ լինել բլթակաալվեոլային համակարգի զարգացման համար, քանզի հայտնաբերվել է վիտամին D-ի ընկալչից զուրկ մկների ծորանների տարբերակման նվազում, ինչը դրսևորվել է չտարբերակված ծայրային բողբոջներ թվի աճով****: Այսպիսով, կալցիտրիոլը՝ վիտամին D-ի ընկալչի միջոցով, կարող է լինել ծորանների զարգացման բացասական կարգավորիչ, սակայն կաթնագեղձում բլթակաալվեոլային համակարգի զարգացման դրական կարգավորիչ։

Կրծքագեղձի զարգացման վրա վիտամին D-ի ընկալչի ունեցած բացասական կարգավորիչ ազդեցության հնարավոր մեխանիզմը կարող է մատնանշվել կանանց շրջանում վիտամին D<sub>3</sub>-ի հավելումների ընդունման վերաբերյալ մի հետազոտությամբ: Այն պարզել է, որ վիտամին D3-ը ճնշում է կրծքագեղձում ցիկլոօքսիգենազ-2-ի (COX-2) էքսպրեսիան և դրանով իսկ համապատասխանաբար նվազեցնում և բարձրացնում է պրոստագլանդին E2-ի (PGE2) և տրանսֆորմացվող աճի գործոն β2-ի (TGF-β2) մակարդակները, որը կրծքագեղձի զարգացման հայտնի արգելակիչ գործոն է: Ավելին, կրծքագեղձի հյուսվածքում PGE2-ի ճնշումն էական է, քանի որ պրոստագլանդինային EP ընկալիչների ակտիվացման միջոցով PGE2-ը հզոր կերպով խթանում է ամֆիրեգուլինի էքսպրեսիան կրծքագեղձի հյուսվածքում: Իսկ ամֆիրեգուլինի շնորհիվ էպիդերմալ աճի գործոնի ընկալիչի (EGFR) ակտիվացումը մեծացնում է COX-2-ի էքսպրեսիան կրծքագեղձի հյուսվածքում, ինչն իր հերթին հանգեցնում է PGE2-ի ավելի մեծ քանակի արտադրության: Այսպիսով, նորմալ կրծքագեղձի հյուսվածքում պոտենցիալ կերպով առկա է COX-2-ով պայմանավորված աճի ուժգնացման ինքնահարատևող, սիներգիկ ցիկլ: Համապատասխանաբար, կաթնագեղձի հյուսվածքում COX-2-ի գերէքսպրեսիան էգ մկների մոտ առաջացնում է կաթնագեղձի հիպերպլազիա, ինչպես նաև կաթնագեղձի վաղաժամ զարգացում՝ կրկնելով վիտամին D-ի ընկալչից զուրկ մկների ֆենոտիպը և ցուցադրելով COX-2-ի ուժեղ խթանիչ ազդեցությունը կաթնագեղձերի աճի վրա, որը ճնշվում է վիտամին D-ի ընկալչի ակտիվացմամբ: Նույն տրամաբանությամբ, պարզվել է, որ կանանց կրծքագեղձերում COX-2-ի ակտիվությունը դրական է կապված կրծքի ծավալի հետ:

### Աճի գործոններ
Էստրոգենը, պրոգեստերոնը և պրոլակտինը, ինչպես նաև աճի հորմոն/IGF-1-ը, իրենց ազդեցությունը կրծքագեղձի զարգացման վրա թողնում են՝ կարգավորելով կրծքագեղձի հյուսվածքում մի շարք աուտոկրին և պարակրին աճի գործոնների տեղային էքսպրեսիան: Դրանց թվում են՝ IGF-1-ը, IGF-2-ը, ամֆիրեգուլինը, EGF-ը, FGF-ը, հեպատոցիտների աճի գործոնը (HGF), ուռուցքի նեկրոզի գործոն α-ն (TNF-α), ուռուցքի նեկրոզի գործոն β-ն (TNF-β), տրանսֆորմացվող աճի գործոն α-ն (TGF-α), տրանսֆորմացվող աճի գործոն β-ն (TGF-β), հերեգուլինը, Wnt-ը, RANKL-ը և լեյկեմիան ընկճող գործոնը (LIF): Այս գործոնները կարգավորում են բջջային աճը, բազմացումը և տարբերակումը՝ բջջային ֆունկցիաները վերահսկող ներբջջային ազդանշանային կասկադների ակտիվացման միջոցով, ինչպիսիք են Erk, Akt, JNK և Jak/Stat ուղիները:

Էպիդերմալ աճի գործոնի ընկալիչից (EGFR)զուրկ (knockout) մկների հետազոտության հիման վրա պարզվել է, որ EGFR-ը, որը հանդիսանում է EGF-ի, TGF-α-ի, ամֆիրեգուլինի և հերեգուլինի մոլեկուլային թիրախը, ինսուլինանման աճի գործոն 1-ի ընկալիչի նման նույնպես էական նշանակություն ունի կաթնագեղձի զարգացման գործընթացում: Էստրոգենը և պրոգեստերոնը միջնորդում են ծորանների զարգացումը հիմնականում ամֆիրեգուլինի էքսպրեսիայի խթանման և հետևաբար՝ EGFR-ի հետագա ակտիվացման միջոցով: Համապատասխանաբար, α էստրոգենային ընկալչի, ամֆիրեգուլինի և EGFR-ից զուրկ (knockout) մկները ֆենոտիպորեն նման են միմյանց՝ ծորանների զարգացման վրա ունեցած իրենց ազդեցությամբ: Նույն տրամաբանությամբ, մկների բուժումը ամֆիրեգուլինով կամ EGFR-ի այլ լիգանդներով, ինչպիսիք են TGF-α-ն կամ հերեգուլինը, խթանում է մկների կաթնագեղձի ծորանային և բլթակաալվեոլային համակարգի զարգացումը։ Այս ամենը տեղի է ունենում նույնիսկ էստրոգենի և պրոգեստերոնի բացակայության դեպքում: Քանի որ և՛ IGF-1R-ը, և՛ EGF-ընկալիչը անհրաժեշտ են կաթնագեղձի զարգացման համար և քանի որ IGF-1-ի ու EGF-ի համատեղ կիրառումն իրենց համապատասխան ընկալիչների միջոցով սիներգիկ կերպով խթանում է մարդու կրծքագեղձի էպիթելային բջիջների աճը՝ այս աճի գործոնների համակարգերը գործում են համատեղ՝ միջնորդելով կրծքագեղձի զարգացմանը:

Կրծքագեղձի շարակցական հյուսվածքում HGF-ի և ավելի փոքր չափով՝ IGF-1-ի բարձր մակարդակներ (համապատասխանաբար 5,4 և 1,8 անգամ ավելի) են հայտնաբերվել մակրոմաստիայի դեպքում, որը կրծքագեղձի չափազանց և արտառոց մեծացման շատ հազվադեպ հանդիպող վիճակ է: Պարզվել է, որ մակրոմաստիկ կրծքագեղձի շարակցական հյուսվածքի ազդեցությունը ոչ մակրոմաստիկ կրծքագեղձի էպիթելային հյուսվածքի վրա առաջացնում է վերջինիս ալվեոլային մորֆոգենեզի և էպիթելային պրոլիֆերացիայի աճ: Հայտնաբերվել է, որ HGF-ի չեզոքացնող հակամարմինը (բայց ոչ IGF-1-ինը կամ EGF-ինը) նվազեցնում է կրծքագեղձի էպիթելային հյուսվածքի բազմացումը, որն առաջացել էր մակրոմաստիկ ստրոմալ բջիջների ազդեցության հետևանքով։ Սա կարող է ուղղակիորեն վկայել HGF-ի ներգրավվածության մասին մակրոմաստիայի ժամանակ նկատվող կրծքի աճի և մեծացման մեջ: Բացի այդ, գենոմի ամբողջական հետազոտությունը ցույց է տվել HGF-ի և նրա ընկալիչի՝ c-Met-ի զգալի ներգրավվածությունը կրծքագեղձի քաղցկեղի ագրեսիվության հարցում:

## Լակտացիա
Ծննդաբերությունից անմիջապես հետո էստրոգենի և պրոգեստերոնի մակարդակները կտրուկ նվազում են՝ հասնելով չափազանց ցածր ցուցանիշների, ընդ որում՝ պրոգեստերոնի մակարդակը դառնում է անգամ չորոշվող: Ի հակադրություն դրան, պրոլակտինի մակարդակը մնում է բարձր: Քանի որ էստրոգենն ու պրոգեստերոնը արգելակում են պրոլակտինով պայմանավորված լակտոգենեզը՝ ճնշելով պրոլակտինի ընկալիչների էքսպրեսիան կրծքագեղձի հյուսվածքում, դրանց հանկարծակի բացակայությունը հանգեցնում է պրոլակտինի միջոցով կաթնարտադրության և լակտացիայի ակտիվացմանը: Ծննդաբերությունից հետո, երբ էստրոգենի և պրոգեստերոնի մակարդակները նվազում են, պրոլակտինի ընկալիչների էքսպրեսիան կրծքագեղձի հյուսվածքում կարող է աճել մինչև 20 անգամ: Երեխայի՝ կուրծքը ծծելու արդյունքում, արտազատվում են պրոլակտին և օքսիտոցին, որոնք միջնորդում են համապատասխանաբար կաթի արտադրությունը և կաթի արտահոսքը: Պրոլակտինը ճնշում է լյուտեինացնող և ֆոլիկուլախթանիչ հորմոնների արտազատումը, ինչն իր հերթին պահպանում է էստրոգենի և պրոգեստերոնի ցածր մակարդակները, և առաջանում է ժամանակավոր ամենորեա (դաշտանային ցիկլի բացակայություն): Կանոնավոր, պարբերական կերակրման բացակայության դեպքում, որը պահպանում է պրոլակտինի բարձր խտությունը, վերջինիս մակարդակն արագորեն կնվազի, դաշտանային ցիկլը կվերականգնվի, հետևաբար կվերադառնան էստրոգենի և պրոգեստերոնի բնականոն մակարդակները, իսկ լակտացիան կդադարի (այսինքն՝ մինչև հաջորդ ծննդաբերությունը կամ մինչև արհեստականորեն խթանված լակտացիան, օրինակ՝ կաթնատվությունը խթանող միջոցների օգնությամբ):

## Կրծքի չափ և քաղցկեղի ռիսկ
Կրծքագեղձի մորֆոլոգիայի որոշ գործոններ, ներառյալ դրանց խտությունը, հստակորեն առնչվում են կրծքագեղձի քաղցկեղի հետ: Թեև կրծքի չափը չափավոր ժառանգվող է, սակայն կրծքի չափի և քաղցկեղի միջև կապը մնում է անորոշ: Կրծքի չափի վրա ազդող գենետիկական տարբերակները դեռևս չեն նույնականացվել:

Գենոմի ամբողջական հետազոտությունների շնորհիվ մի շարք գենետիկական պոլիմորֆիզմների և կրծքի չափի միջև կապ է հայնտաբերվել: Դրանցից մի քանիսն են՝ rs7816345-ը ZNF703-ի (ցինկե մատների սպիտակուց 703) մոտակայքում, rs4849887-ը և rs17625845-ը, որոնք շրջապատում են INHBB-ն (ինհիբին βB), rs12173570-ը ESR1-ի (ERα) մոտակայքում, rs7089814-ը ZNF365-ում (ցինկե մատների սպիտակուց 365), rs12371778-ը PTHLH-ի (պարաթիրոիդ հորմոնանման հորմոն) մոտակայքում, rs62314947-ը AREG-ի (ամֆիրեգուլին) մոտակայքում, ինչպես նաև rs10086016-ը 8p11.23 հատվածում (որը գտնվում է rs7816345-ի հետ) և rs5995871-ը 22q13 հատվածում (պարունակում է MKL1 գենը, որը, ինչպես պարզվել է, կարգավորում է α էստրոգենային ընկալչի տրանսկրիպցիոն ակտիվությունը): Այս պոլիմորֆիզմներից շատերը նաև կապված են կրծքագեղձի քաղցկեղի զարգացման ռիսկի հետ՝ բացահայտելով հնարավոր դրական կապ կրծքի չափի և քաղցկեղի ռիսկի միջև: Այնուամենայնիվ, որոշ պոլիմորֆիզմներ ցույց են տալիս հակառակը՝ բացասական կապ կրծքի չափի և քաղցկեղի ռիսկի միջև: Ամեն դեպքում, մետա-վերլուծությունը եզրակացրել է, որ կրծքի չափի և քաղցկեղի ռիսկի միջև կարևոր փոխկապակցվածություն կա:

Արյան մեջ շրջանառվող IGF-1-ի մակարդակները դրական ազդեցություն ունեն կանանց կրծքի ծավալի վրա: Բացի այդ, IGF1 գենում տարածված 19 կրկնվող ալելի բացակայությունը նույնպես դրականորեն է կապված կրծքի ծավալի հետ, ինչպես նաև բերանային հակաբեղմնավորիչների օգտագործման ժամանակ IGF-1-ի բարձր մակարդակների և տարիքի հետ կապված IGF-1-ի բնականոն նվազման դանդաղեցման հետ: Էթնիկ խմբերի միջև IGF1-ի 19 կրկնվող ալելի տարածվածության մեծ տատանումներ կան և հաղորդվել է, որ դրա բացակայությունն ամենաբարձրն է աֆրոամերիկացի կանանց շրջանում (որտեղ այն բացակայում է մոտ 45%-ի մոտ՝ համեմատած եվրոպոիդ ռասայի կանանց մոտ 10-15%-ի հետ):

Անդրոգենների ընկալիչի գենետիկական տարբերակները կապվել են ինչպես կրծքի ծավալի (ինչպես նաև մարմնի զանգվածի ինդեքսի), այնպես էլ կրծքագեղձի քաղցկեղի ագրեսիվության հետ:

COX-2-ի էքսպրեսիան դրական կապ ունի կրծքի ծավալի և կրծքագեղձի հյուսվածքում առկա բորբոքման, ինչպես նաև քաղցկեղի ռիսկի և կանխատեսման հետ:

### Հազվադեպ մուտացիաներ
Անդրոգենների նկատմամբ լիակատար անզգայունության համախտանիշ ունեցող կանայք, որոնք ամբողջովին անընկալունակ են անդրոգենների՝ անդրոգենային ընկալիչով միջնորդված ազդեցությունների նկատմամբ՝ ունեն միջինից մեծ չափի կրծքագեղձեր: Սա տեղի է ունենում նույնիսկ այն պարագայում, երբ նրանք միաժամանակ ունեն էստրոգենի համեմատաբար ցածր մակարդակ, ինչը փաստում է, որ անդրոգենները ունեն հզոր ճնշող ազդեցություն էստրոգենով խթանված կրծքագեղձի զարգացման գործընթացի վրա:

Արոմատազի ավելցուկի համախտանիշը՝ չափազանց հազվադեպ վիճակ է, որը բնութագրվում է արտահայտված հիպերէստրոգենիզմով, իգական սեռի ներկայացուցիչների մոտ կապված է կրծքագեղձի վաղաժամ զարգացման և մակրոմաստիայի հետ, իսկ արական սեռի ներկայացուցիչների մոտ՝ վաղաժամ գինեկոմաստիայի հետ: Անդրոգենների նկատմամբ լիակատար անզգայունության համախտանիշի դեպքում, երբ անդրոգենային ընկալիչները թերի է և ոչ զգայուն են անդրոգենների նկատմամբ, դիտվում է կրծքագեղձի լիարժեք զարգացում՝ ընդհուպ մինչև միջինից բարձր չափեր, չնայած էստրոգենի համեմատաբար ցածր մակարդակին (50 պգ/մլ էստրադիոլ): Արոմատազի անբավարարության դեպքում, որը հիպոէստրոգենիզմի ձև է՝ արոմատազը թերի է և չի կարող սինթեզել էստրոգեն։ Ինչպես նաև կրծքագեղձի զարգացումն իսպառ բացակայում է էստրոգենի նկատմամբ լիակատար անզգայունության համախտանիշի դեպքում (երբ α տեսակի էստրոգենային ընկալիչները թերի են և ոչ զգայուն էստրոգենի նկատմամբ):

## Գնահատման սանդղակներ
Սեռական հասունացման շրջանում կրծքագեղձի զարգացումը սովորաբար գնահատվում է հինգ փուլից բաղկացած սանդղակով, ինչպիսիք են՝ Թանների սանդղակը (ֆիզիկական զննում), պատկերի վրա հիմնված սեռական հասունացման սանդղակ (մոր կողմից հաղորդված) կամ պատկերազուրկ սեռական հասունացման զարգացման սանդղակ (մոր կողմից հաղորդված)։

## Տես նաև
* Մամոպլազիա

## Ծանոթագրություններ

Կատեգորիա:Մարդու զարգացում
Կատեգորիա:Ներզատաբանություն