Ուռուցք ներթափանցող լիմֆոցիտներ

**Ուռուցք ներթափանցող լիմֆոցիտներ** **(tumor-infiltrating lymphocytes, TIL)**, արյան սպիտակ բջիջներ, որոնք դուրս են եկել արյան շրջանառությունից և գաղթել են դեպի ուռուցք: Դրանք ներառում են T և B բջիջներ և ուռուցք ներթափանցող իմունային բջիջների» ավելի լայն կատեգորիայի մաս են կազմում, որը բաղկացած է ինչպես միակորիզ, այնպես էլ բազմակորիզ իմունային բջիջներից (օրինակ՝ T բջիջներ, B բջիջներ, բնական քիլլեր բջիջներ, մակրոֆագեր, նեյտրոֆիլներ, դենդրիտային բջիջներ, պարարտ բջիջներ, էոզինոֆիլներ, բազոֆիլներ և այլն)՝ տարբեր համամասնություններով: Դրանց առատությունը տատանվում է ուռուցքի տեսակից և փուլից և կախված է որոշ դեպքերում կապված հիվանդության կանխատեսման հետ:
[link=https://en.wikipedia.org/wiki/File:Tumor_microenvironment.jpg|մինի|Էլիմինացիայի փուլի ընթացքում իմունային էֆեկտոր բջիջները, ինչպիսիք են ցիտոտոքսիկ [T-բջիջներ|T-բջիջները (CTL) և բնական քիլլեր (NK) բջիջները, դենդրիտային և CD4+ T-բջիջների օգնությամբ կարող են ճանաչել և վերացնել ուռուցքային բջիջները։]]
TIL-ները հաճախ կարող են հայտնաբերվել ուռուցքի հենքում և հենց ուռուցքի ներսում: Դրանց գործառույթները կարող են դինամիկորեն փոխվել ուռուցքի զարգացման ընթացքում և հակաքաղցկեղային բուժման ազդեցության տակ։

TIL-ները ներգրավված են ուռուցքային բջիջների ոչնչացման մեջ: Լիմֆոցիտների առկայությունը ուռուցքներում հաճախ կապված է ավելի լավ կլինիկական արդյունքների հետ (վիրահատությունից կամ իմունաթերապիայից հետո):
[link=https://en.wikipedia.org/wiki/File:Tumour_infiltrating_lymphocytes_in_colorectal_carcinoma_-_very_high_mag.jpg|մինի|[Կոլոռեկտալ քաղցկեղ|Կոլոռեկտալ քաղցկեղի դեպքում ուռուցք ներթափանցող լիմֆոցիտների, կրճատ՝ TIL-ների շատ խոշորացված հյուսվածքաբանական պատկեր: Հեմատոքսիլին-էոզինային ներկում:]]

## Հայտնաբերում և բնութագրեր
TIL-ները կարող են հայտնաբերվել ուռուցքային բջիջների միջև, քանի որ ուռուցքային բջիջները շրջապատող հենքում գտնվող TIL-ները չեն ներառվում։  TIL-ները հաճախ հայտնաբերվում են ուռուցքի շուրջ լողալիս առանց իրական ներթափանցման կամ ուռուցքային բջիջների վրա ազդեցության։ TIL-ների հյուսվածքաբանական սահմանումները տարբեր են։

CD3-ը օգտագործվել է ուռուցքի նմուշներում լիմֆոցիտները հայտնաբերելու համար: Ուռուցքի իմունային ներթափանցումը կարող է որոշվել նաև գեների էքսպրեսիայի մեթոդներով, ինչպիսիք են միկրոշարքերի վերլուծություն կամ ՌՆԹ-ի սեկվենավորում այնպիսի մեթոդներով, ինչպիսին է CIBERSORT-ը: Նման մեթոդները թույլ են տալիս TIL-ները համակարգված անվանակարգել և բնութագրել ուռուցքի միկրոմիջավայրը տարբեր տեսակի քաղցկեղների և հազարավոր ուռուցքների դեպքում, մոտեցում, որը ղեկավարել են Աշ Ալիզադեն, Աջիտ Ջոնսոնը և ուրիշներ: Իմունային բջիջների տարբեր տեսակների պոպուլյացիաներին բնորոշ գեների էքսպրեսիայի հայտնաբերումը կարող է օգտագործվել լիմֆոցիտների ներթափանցման աստիճանը որոշելու համար, ինչպես ցույց է տրվել կրծքագեղձի քաղցկեղի դեպքում: Ուռուցքի ներսում իմունային ակտիվ միջավայրը հաճախ ցույց է տալիս ավելի լավ կանխատեսում, ինչը կարող է որոշվել մերժման իմունոլոգիական հաստատունով:

## Կիրառումը աուտոլոգիական բջջային թերապիայում
Սրանք կարևոր են մետաստատիկ մելանոմայի դեպքում փորձարկվող աուտոլոգիական բջջային թերապիայի (Կոնտեգո) համար: Մետաստատիկ մելանոմայի համար աուտոլոգիական TIL թերապիան օժտված է T-բջիջների կողմից ինչպես սահմանված, այնպես էլ չսահմանված ուռուցքային հակածինների լայնորեն ճանաչմամբ՝ չնայած մարդու լեյկոցիտային հակածինների (HLA) բոլոր սահմանափակումներին: TIL-ները կարող են ոչ միայն ճանաչել գերէքսպրեսված մելանոցիտային և սեփական բջիջների տարբերակիչ հակածինները, ինչպիսիք են Melan-A/MART-1-ը (մելանոմային հատուկ), gp100-ը, թիրոզինազը և սուրվիվինը, այլև TIL-ները կարող են ճանաչել ուռուցքին և անհատին բնորոշ այլ անհայտ հակածիններ:

## Կիրառումը ադոպտիվ T-բջջային թերապիայում
### Պատմություն
Քաղցկեղի բուժման համար TIL-ների օգտագործումը որպես ադոպտիվ բջջային թերապիա առաջին անգամ ներդրվել է դոկտոր Սթիվեն Ռոզենբերգի և նրա գործընկերների կողմից Քաղցկեղի ազգային ինստիտուտի (NCI) վիրաբուժական մասնաճյուղում: Ռոզենբերգը և նրա գործընկերները ավելի քան երկու տասնամյակ անցկացրել են կլինիկական փորձարկումներ՝ օգտագործելով TIL ադոպտիվ բջջային թերապիան մելանոմայի համար: TIL ադոպտիվ բջջային թերապիան այժմ պլանային ռեժիմ է աշխարհի տարբեր կենտրոններում, այդ թվում՝ Մ․ Դ․ Անդերսոնի անվան Քաղցկեղի կենտրոնում, որտեղ վերարտադրվել են սկզբնապես NCI-ում դիտարկված օբյեկտիվ պատասխանի մակարդակները: Մի շարք կենտրոններ ներկայումս մելանոմայի բուժման համար մշակել են TIL թերապիայի քայլաշարեր, այդ թվում՝ Մ․ Դ․ Անդերսոնի անվան Քաղցկեղի կենտրոնը Հյուստոնում (Տեխաս, ԱՄՆ), Էլլա ինստիտուտը Շեբա հիվանդանոցում (Իսրայել) և Կոպենհագենի համալսարանական հիվանդանոցը Հերլևում (Դանիա):

### Բուժման ընթացք
link=https://en.wikipedia.org/wiki/File:Adoptive_T-cell_therapy.png|մինի|Cancer specific T-cells can be obtained by fragmentation and isolation of tumor infiltrating lymphocytes, or by genetically engineering cells from peripheral blood. The cells are activated and grown prior to transfusion into the recipient (tumor bearer).
Ադոպտիվ T-բջջային թերապիայի դեպքում TIL-ները ex vivo կուլտիվացվում են վիրաբուժական միջամտությամբ հեռացված ուռուցքներից, որոնք հատել են փոքր կտորների, կամ ուռուցքի կտորներից առանձնացրած մեկ բջջային սուսպենզիաներից: Ստեղծվում են բազմաթիվ անհատական ​​կուլտուրաներ, աճեցվում են առանձին և փորձարկվում ուռուցքի ճանաչման տեսանկյունից: TIL-ները կուլտիվացվում են մի քանի շաբաթվա ընթացքում ինտերլեյկին-2-ի (IL-2) բարձր դեղաչափով 24-փոսանի թասերում: Ընտրված TIL գծերը, որոնք ցուցաբերել են ուռուցքի նկատմամբ լավագույն ռեակտիվություն, հետագայում կուլտիվացվում են «արագ կուլտիվացման քայլաշարի» միջոցով, որն օգտագործում է հակա-CD3 ակտիվացումը երկու շաբաթվա ընթացքում: REP-ից հետո վերջնական TIL-ը ներարկվում է բուժառուին: Գործընթացը կարող է նաև նախնական քիմիաթերապևտիկ ռեժիմ ներառել էնդոգեն լիմֆոցիտները սպառելու համար, որպեսզի փոխանցված ադոպտիվ TIL-ներին ապահովվի բավարար հասանելիություն ուռուցքի տեղամասերը շրջապատելու համար: Այս քիմիաթերապևտիկ ռեժիմը տրվում է կուլտիվացված TIL-ների ներարկումից 7 օր առաջ: Սա ներառում է նախնական բուժում ֆլուդարաբինի և ցիկլոֆոսֆամիդի համակցությամբ: Լիմֆոցիտների քանակի նվազումը, ենթադրաբար, վերացնում է աճի գործոնների համար մրցակցող այլ լիմֆոցիտների բացասական ազդեցությունները և նվազեցնում է TIL-ների հակաուռուցքային ազդեցությունը՝ սպառելով կարգավորող կամ արգելակող լիմֆոցիտների պոպուլյացիաները:

### Կլինիկական հաջողություն
TIL-ների և IL-2-ի բարձր դեղաչափի համադրությունը ներկայացված է բազմաթիվ կլինիկական փորձարկումներում, որոնք ցույց են տալիս մոտ 50% կամ ավելի բուժառուների արդյունավետ պատասխանի մակարդակ: TIL-ներով թերապիայի կլինիկական փորձարկումների ամփոփման մեջ պարզվել է, որ TIL-երով թերապիան առաջացնում է մետաստատիկ մելանոմայի լիակատար և կայուն ռեգրեսիա: Բուժառուների մոտ կեսի շրջանում նկատվել է ուռուցքի 50% կամ ավելի նվազում: Որոշ բուժառուներ բուժումից տարիներ անց ունեցել են լիակատար պատասխան՝ առանց որևէ հայտնաբերելի ուռուցքի: Մեկ կլինիկական փորձարկման ժամանակ TIL-ներով բուժված 93 բուժառուների շրջանում 19 բուժառու ունեցել է լիակատար ռեմիսիա, որը տևել է ավելի քան 3 տարի:

2014-2022 թվականներին Դանիայում և Նիդեռլանդներում անցկացված ռանդոմիզացված, III փուլի փորձարկման ժամանակ հետազոտողները պարզել են, որ TIL-ներով բուժումը մետաստատիկ մելանոմայի դեպքում գերազանցում է իպիլիմումաբին:

Կլինիկական փորձարկումները, որոնք օգտագործում են TIL-ներ մարսողական համակարգի քաղցկեղի (ինչպիսին է կոլոռեկտալ քաղցկեղը) և մարդու պապիլոմավիրուսի (HPV) հետ կապված քաղցկեղի (ինչպիսին է արգանդի վզիկի քաղցկեղը) բուժման համար՝ շարունակվում են: Կոլոռեկտալ քաղցկեղի դեպքում TIL-ները կապված են միկրոսատելիտային անկայունության քաղցկեղների հետ, ինչպես կարելի է տեսնել Լինչի համախտանիշի դեպքում: Բացի այդ, TIL-երը կապված են ստամոքս-աղիքային քաղցկեղների ամենաարդյունավետ, իմունային ստուգման կետերի արգելակիչ թերապիայի հետ: Դրանք մելանոմայի կարևոր կանխատեսող գործոն են և ավելի բարձր մակարդակները կապված են ավելի լավ արդյունքի հետ։ TIL-երը նաև կապված են ձվարանի էպիթելային քաղցկեղի բուժման ավելի լավ արդյունքների հետ:

Հետազոտության փուլում է այլ տեսակի ուռուցքների, այդ թվում՝ թոքերի, ձվարանների, միզապարկի և կրծքագեղձի քաղցկեղների բուժման համար TIL-երի օգտագործումը։

## Քաղցկեղի բուժման հետ փոխհարաբերություն
TIL-երով թերապիան նախորդող իմունաթերապիայի հետ համակցված, ինչպիսիք են IL-2-ը և հակա-ցիտոտոքսիկT-լիմֆոցիտ-ասոցացված-սպիտակուց-4-ը (CTLA4)` իպիլիմումաբը, կլինիկական փորձարկումներում ունեցել է պատասխանի ավելի բարձր մակարդակ և ավելի երկարատև պատասխան։ Սա ենթադրում է նախորդող իմունաթերապիայի և TIL-ներով թերապիայի սիներգիկ ազդեցությունը։ Ներկայիս հետազոտությունները ներառում են քիմիաթերապևտիկ դեղամիջոցների դերի ուսումնասիրություն՝ TIL-երով թերապիայի հետ համակցված պատասխանի բարելավված մակարդակները և սիներգիկ արդյունավետությունը։

## Տես նաև
* Դենդրիտային բջիջ
* T-լիմֆոցիտներ

## Ծանոթագրություններ


## Արտաքին հղումներ
* Ուռուցք ներթափանցող լիմֆոցիտների մասին գրառում՝ NCI քաղցկեղի տերմինների բառարանում, որը գտնվում է հանրային տիրույթում
* Lion Biotechnologies, Inc.