Հեմոֆագոցիտային լիմֆոհիստիոցիտոզ

**Հեմոֆագոցիտային լիմֆոհիստիոցիտոզ (ՀԼՀ)**, հայտնի նաև որպես **հեմոֆագոցիտար լիմֆոհիստիոցիտոզ**՝ հեմոֆագոցիտային համախտանիշ, հազվադեպ հանդիպող արյունաբանական խանգարում, որն ավելի հաճախ է հանդիպում երեխաների, քան մեծահասակների շրջանում։ Սա կյանքին սպառնացող ծանր գերբորբոքման հիվանդություն է, որն առաջանում է ակտիվացված լիմֆոցիտների և մակրոֆագերի չկարգավորված բազմացումից, և բնորոշվում է ձևաբանորեն բարորակ լիմֆոցիտների և մակրոֆագերի բազմացումով, որոնք արտադրում են բորբոքային ցիտոկինների մեծ քանակություններ։ ՀԼՀ-ն ցիտոկինային փոթորիկի համախտանիշներից մեկն է։ Հայտնի են հեմոֆագոցիտային լիմֆոհիստիոցիտոզի (ՀԼՀ) ժառանգվող և ձեռքբերովի պատճառներ։

## Ախտանիշներ և ախտանշաններ
ՀԼՀ-ն, սովորաբար առաջանում է մեկ տարեկանից փոքր հասակում մոտավորապես դեպքերի 70 տոկոսում։ Ընտանեկան ՀԼՀ-ն պետք է կասկածվի, եթե քույրերի կամ եղբայրների մոտ ՀԼՀ է ախտորոշվում, կամ երբ ախտանշանները կրկնվում են բուժումը դադարեցնելուց հետո։ Ընտանեկան ՀԼՀ-ն աուտոսոմ ռեցեսիվ հիվանդություն է, հետևապես 25% հավանականություն կա, որ ընտանեկան ՀԼՀ-ով հիվանդ երեխայի քրոջ կամ եղբոր մոտ կզարգանա հիվանդությունը, 50% հավանականությամբ նրանք դեֆեկտիվ գենի կրողներ են (ինչը խիստ հազվադեպ է ասոցացված հիվադանալու որևէ ռիսկի հետ) և 25% հավանականությամբ առողջ են և չեն կրում դեֆեկտիվ գենը։

ՀԼՀ-ով հիվանդները, հատկապես, եթե մինչ այդ բուժում չեն ստացել, կարող են ինտենսիվ թերապիայի կարիք ունենալ։ Հետևապես, ՀԼՀ-ն պետք է ընդգրկվի ինտենսիվ բուժման բաժանմունքների տարբերակիչ ախտորոշման ցանկում, եթե հիվանդը ունի ցիտոպենիա և գերֆերիտինեմիա։ ՀԼՀ-ի վաղ փուլերում հաճախ հիվանդները հոսպիտալացվում են ներքին հիվանդությունների պալատներ։

ՀԼՀ-ն կլինիկորեն դրսևորվում է տենդով, լյարդի և փայծաղի մեծացումով, ավշային հանգույցների մեծացումով, մաշկի և աչքերի դեղին գունավորումով և ցանավորմամբ։ Լաբորատոր գտածոները ներառում են եռգլիցերիդների բարձրացած մակարդակ, ֆիբրինոգենի ցածր մակարդակ, տրանսամինիտ և ֆերիտինի բարձր քանակներ։

## Պատճառներ
Առաջնային ՀԼՀ-ն առաջանում է ֆունկցիայի կորստով (օրինակ ինակտիվացնող) մուտացիաներից գեներում, որոնք կոդավորում են ցիտոտոքսիկ T բջիջների և NK բջիջների կողմից ախտածինները, ինչպիսիք են էպշտեյն-Բարի վիրուսը (ԷԲՎ) կամ Դենգե վիրուսը կրող թիրախ բջիջները սպանելու համար օգտագործվող սպիտակուցները։ Նշված մուտացիաները ներառում են հետևյալ գեները․ UNC13D, STX11, RAB27A, STXBP2, LYST, PRF1, SH2D1A, BIRC4, ITK, CD27, և MAGT1.

Երկրոդային ՀԼՀ-ն (եՀԼՀ) ասոցաված է, և, հավանաբար, խթանվում է չարորակ և ոչ չարորակ հիվանդություններով, որոնք ևս թուլացնում են իմուն համակարգի ունակությունը գրոհելու ԷԲՎ-վարակված բջիջները։ Չարորակ նորագոյացությունները, որոնք ասոցացված են երկրորդային ՀԼՀ-ի հետ, ներառում են T-բջջային լիմֆոման, B-բջջային լիմֆոման, սուր լիմֆոցիտային լեյկեմիան, սուր միելոյիդ լեյկեմիան և միելոդիսպլաստիկ համախտանիշը։ Ոչ չարորակ հիվանդությունները, որոնք երկրորդային ՀԼՀ են առաջացնում, ներառում են աուտոիմուն հիվանդություններ, ինչպիսիք են յուվենիլ Կավասակիի հիվանդությունը, համակարգային կարմիր գայլախտը, յուվենիլ և մեծահասակների Սթիլի հիվանդությունը և ռևմատոյիդ արթրիտը, իմունոդեֆիցիտային խանգարումներ, ինչպիսիք են՝ ծանր համակցված իմունոդեֆիցիտը, Դի-Ջորջի համախտանիշը, Վիսկոթ-Օլդրիչի համախտանիշը, ատաքսիա-տելեանգիէկտազիա համախտանիշը և բնածին դիսկերատոզը, ինչպես նաև ինֆեկցիաներ, որոնք առաջացել են հետևյալ հարուցիչներով․ ԷԲՎ, ցիտոմեգալովիրուս, ՄԻԱՎ/ՁԻԱՀ, բակտերիաներ, նախակենդանիներ, սնկեր և SARS-CoV-2։ Երկրորդային ՀԼՀ-ները կարող են առաջանալ նաև յատրոգեն պատճառներից, ինչպիսիք են ոսկրածուծի և այլ օրգանի փոխպատվաստումները, քիմիոթերապիան, կամ դրանց պատճառով տրվող իմունաճնշիչ ագենտներ։

ՀԼՀ բոլոր դեպքերի շուրջ 33%-ը, Ասիական ՀԼՀ պատճառների շուրջ 75%-ը և *SH2D1A* (տես X-շղթայակցված լիմֆոպրոլիֆերատիվ հիվանդություն տիպ 1) մուտացիայով առաջացող ՀԼՀ-ի մոտ 100%-ը կապակցված է և առաջանում ու զարգանում է ԷԲՎ ինֆեկցիայի պատճառով։ ՀԼՀ-ի նշված դեպքերը ընգրկվում են Էպշտեյն-Բարի վիրուս-ասոցացված լիմֆոպրոլիֆերատիվ հիվանդությունների կազմում և նշվում են որպես ԷԲՎ+ՀԼՀ։

### Գենետիկա
Հինգ գենետիկ տիպեր են նկարագրված (FHL1, FHL2, FHL3, FHL4, և FHL5), 1-ը 50,000-ից հիվանդության ընդհանուր տարածվածությամբ և սեռերի միջև հավասար բաշխումով։ 5 պատճառական գեների (PRF1 (FHL2), UNC13D (FHL3), STX11 (FHL4), և STXBP2 (FHL5)) մոլեկուլյար գենետիկական թեստավորումը կլինիկորեն հասանելի է։ Ընտանեկան հեմոֆագոցիտար լիմֆոհիստիոցիտոզի (ԸՀԼ) ախտանշանները սովորաբար ի հայտ են գալիս կյանքի առաջին ամիսներին և կարող են զարգանալ նույնիսկ ներարգանդային կյանքում։ Այնուամենայնիվ, որոշ դեպքերում արձանագրված են մանկական հասակում և նույնիսկ երիտասարդ հասուն տարիքում հիվանդության սիմպտոմատիկ դրսևորման դեպքեր։

ԸՀԼ-ի հինգ ենթատիպերից յուրաքանչյուրն ասոցացված է սպեցիֆիկ գենի հետ․
* FHL1: *HPLH1*
* FHL2: *PRF1* (Պերֆորին)
* FHL3: *UNC13D* (Munc13-4)
* FHL4: *STX11* (Սինտաքսին 11)
* FHL5: *STXBP2* (Սինտաքսին կապող սպիտակուց 2)/UNC18-2

Տիպ 2 ընտանեկան հեմոֆագոցիտար լիմֆոհիստիոցիտոզի դեպքերի գրեթե կեսը պայմանավորված են PRF1 գենի երկալել մուտացիաներով։

## Ախտաֆիզիոլոգիա
Հիմքում ընկած պատճառները, թե ժառանգված, թե ձեռքվերովի հիվանդության դեպքում, հարուցիչների հանդիպելիս, հանգեցնում են չկարգավորված իմուն պատասխանի։ Թուլացած NK-բջջային ցիտոտոքսիկությունը ՀԼՀ-ի հիմնական դրսևորումներից է։ ԸՀԼ-ի բոլոր գենետիկական դեֆեկտներն առնչվում են հատիկ-կախյալ ցիտոտոքսիկությանը։ Վարակված և անտիգեն ներկայացնող բջիջների հեռացման և իմուն պատասխանի սահմանափակման այս անունակությունը հանգեցնում է չկարգավորվող բազմացման և իմուն համակարգի ակտիվացման, մեծ քանակությամբ ցիտոկինների արտազատումով։ Այս բջիջներն այնուհետ կարող են ինֆիլտրացնել օրգանները, անջատելով էլ ավելի շատ ցիտոկիններ, ինչը և պայմանավորում է հիվանդության կլինիկական պատկերը։ Տենդը առաջանում է IL-1-ով, IL-6-ով և TNF-alpha-ով, իսկ ցիտոպենիան TNF-alpha-ի և TNF-gamma-ի արյունաստեղծումն ընկճելու ունակության հետևանքն է։ TNF-alpha-ն և TNF-gamma-ն կարող են նաև հանգեցնել լիպոպրոտեինային լիպազայի ընկճման կամ խթանել եռգլիցերիդների արտադրությունը։ Ակտիվացած մակրոֆագերը ֆերիտին և պլազմինոգենի ակտիվատոր են արտազատում, հանգեցնելով գերֆիբրինոլիզի։

## Ախտորոշում
[thumb|Լուսային մանրադիտակով ստացված [ոսկրածուծի պատկեր, որում երևում են սթրոմալ մակրոֆագեր, որոնք պարունակում են բազմաթիվ էրիթրոցիտներ իրենց ցիտոպլազմայում|286x286փքս]]Արյան ընդհանուր հետազոտությունը, սովորաբար, ի ցույց է դնում արյան բջիջների նվազած քանակները, ներառյալ արյան կարմիր բջիջների, սպիտակ բջիջների և թրոմբոցիտների քանակների նվազումը։ Ոսկրածուծի հետազոտության միջոցով հնարավոր է հեմոֆագոցիտոզ հայտնաբերել։ Լյարդի ֆունկցիոնալ թեստերի արդյունքները հիմնականում բարձրացած են լինում։ Սպիտակուց ալբումինի ցածր քանակությունը արյան մեջ ևս հաճախ է հանդիպում։

Շիճուկի C ռեակտիվ սպիտակուցը, էրիթրոցիտների նստեցման արագությունը և ֆերիտինը զգալիորեն բարձրացած են լինում։ Երեխաներր շրջանում ֆերիտինի 10000-ից բարձր մակարդակը շատ զգայուն և յուրահատուկ ցուցանիշ է ՀԼՀ-ի ախտորոշման համար, սակայն ֆերիտինի ախտորոշիչ արժեքը ավելի փոքր է ՀԼՀ-ով մեծահասակների շրջանում։

Շիճուկի ֆիբրինոգենի մակարդակը սովորաբար ցածր է և D-դիմերի մակարդակը հիմնականում բարձրացած է լինում։

Սֆինգոմիելինազը բարձրացած է լինում։

Ոսկրածուծի հետազոտությունը հիստիոցիտոզ է երևան բերում։

### Դասակարգում
Առաջնային ՀԼՀ-ն, որը նաև հայտնի է որպես ընտանեկան հեմոֆագոցիտային լիմֆոհիստիոցիտոզ (ԸՀԼ), կամ ընտանեկան էրիթրոֆագոցիտային լիմֆոհիստիոցիտոզ, աուտոսոմ-ռեցեսիվ խանգարումների հետերոգեն խումբ է, որն ավելի տարածված է ազգակացական կապեր ունեցող ամուսինների երեխաների շրջանում։

Երկրորդային հեմոֆագոցիտային լիմֆոհիստիոցիտոզն (ձեռքբերովի հեմոֆագիցտային լիմֆոհիստիոցիտոզ) առաջանում է ուժեղ իմուն ակտիվացիայից հետո, ինչպիսին է իմուն պատասխանը համակարգային ինֆեկցիայի, իմունոդեֆիցիտի կամ չարորակ նորագոյացության դեպքում։

Հիվանդության երկու ձևն էլ բնութագրվում են T լիմֆոցիտների և մակրոֆագերի չափազանց ուժեղ ակտիվացումով, որն անխուսափելիորեն հանգեցնում է կլինիկական և արյունաբանական շեղումների և մահվան, բուժման բացակայության դեպքում։

Կենտրոնական նյարդային համակարգում բորոբոքումով սահմանափակված ՀԼՀ-ի տիպ է նկարագրված։

### Ախտորոշման չափանիշներ
ՀԼՀ-ի ներկայիս (2008) ախտորոշիչ չափանիշները հետևյալն են․

1. Մոլեկուլյար ախտորոշում, որը համապատասխանում է ՀԼՀ-ին։ Սա ներառում է PRF1-ի, UNC13D-ի, կամ STX11-ի ախտաբանական մուտացիաների հայտնաբերումը ԿԱՄ

2. Ստորև նշված ութ չափանիշներից հինգի լրացումը․
* Տենդ (որը սահմանվում է, որպես մարմնի ջերմաստիճան >100.3&nbsp;°F, >38&nbsp;°C)
* Փայծաղի մեծացում
* Արյան բջիջների նվազած քանակությունների, որոնք ախտահարում ենն ամենաքիչը երկու բջջային գծերը պերիֆերիկ արյան մեջ։
** Հեմոգոլբին 9/L (թրոմբոցիտոպենիա)
** Նեյտրոֆիլներ 9/L (նեյտրոպենիա)
* Եռգլիցերիդների բարձրացած քանակություններ արյան մեջ (քաղցած վիճակում, մեծ կամ հավասար 265&nbsp;մգ/100&nbsp;մլ) և/կամ ֆիբրինոգենի նվազած քանակություններ արյան մեջ (≤&nbsp;150&nbsp;մգ/100&nbsp;մլ)
* Ֆերիտին ≥ 500&nbsp;նգ/մլ
* Հեմոֆագոցիտոզ ոսկրածուծում, փայծաղում կամ ավշային հանգույցներում
* Բնական քիլեր բջիջների ցածր կամ բացակայող ակտիվություն
* Լուծելի CD25 ( IL-2-ի լուծելի ռեցեպտոր) >2400 Մ/մլ (կամ տեղային լաբորատորիայի ցուցանիշով)

Ընտանեկան ՀԼՀ-ի դեպքում պետք է չլինի նորագոյացության ոչ մի դրսևորում։

Ոչ բոլոր ութից հինգ չափանիշներն են անհրաժեշտ մեծահասակների մոտ ՀԼՀ-ի ախտորոշման համար, և կասկածի ցածր շեմք է անհրաժեշտ ախտորոշման համար, քանի որ ուշացած արդյունքները նշանակալիորեն մեծացնում են մահացությունը։ Վերոնշյալ ախտորոշիչ չափանիշները մշակվել են մանկական պոպուլյացիաներում և պատշաճ կերպով չեն գնահատվել ՀԼՀ-ով մեծահասակների վրա տարածելու համար։ ՀԼՀ-ի ախտորոշուման ճշգրտությունը մեծացնելու համար փորձ է արվել օգտագործել HScore-ը, որը կարող է օգտագործվել ՀԼՀ-ի անհատական ռիսկը հաշվարկելու նպատակով։ Մեծահասակների շրաջնում, լուծելի IL-2-ի ընկալիչը ՀԼՀ-ի շատ զգայուն ցուցանիշ է, և ունի ՀԼՀ-ն բացառելու 100% զգայությամբ 2400 Մ/մլ շեմք (2400 Մ/մլ-ից պակաս լինելու դեպքում հիվանդությունը բացառվում է) և օպտիմալ 2515 Մ/մլ շեմք, ախտորոշումը հաստատելու համար (2515 Մ/մլ-ից ավել լինելու դեպքում հիվանդությունը հաստատվում է 100% զգայունությամբ և72.5% սպեցիֆիկությամբ), >10 000 Մ/մլ ի դեպքում 93% սպեցիֆիկությամբ։

### Տարբերակիչ ախտորոշում
ՀԼՀ-ի տարբերակիչ ախտորոշումը ներառում է երկրորդային ՀԼՀ-ն և մակրոֆագերի-ակտիվացման համախտանիշը, կամ այլ առաջնային իմունոդեֆիցիտներ, որոնք դրսևորվում են հեմոֆագոցիտային լիմֆոհիստիոցիտոզով, ինչպիսին է X-շղթայակցված լիմֆոպրոլիֆերատիվ հիվանդությունը։

Այլ վիճակները, որոնք կարող են շփոթության առարկա դառնալ, ներառում են աուտոիմուն լիմֆոպրոլիֆերատիվ համախտանիշը։ Որպես ուժեղ բորբոքման համախտանիշ, այն նաև կարիք կա տարբերակելու սեպսիսից, ինչը կարող է բավականին դժվար լինել։

Ձեռքբերովի, կամ երկրորդային ՀԼՀ-ի ախտորոշումը սովորաբար իրականացվում է վիրուսային, բակտերիալ, սնկային կամ պարազիտային ինֆեկցիաների կամ լիմֆոմայի, աուտոիմուն հիվանդության, մետաբոլիկ հիվանդության հետ կապակցման շրջանակներում։ Ձեռքբերովի ՀԼՀ-ի դեպքում կարող է NK-բջիջների նորմալ կամ գերազանցապես նվազած ակտիվություն դիտվել։

#### Գրիսցելլիի համախտանիշ
Կարևոր է ՀԼՀ-ն Գրիսցելլիի համախտանիշից (տիպ 2) տարբերակելը։ Վերջինս հազվադեպ հանդիպող աուտոսոմ ռեցեսիվ հիվանդություն է, որը դրսևորվում է մասնակի ալբինիզմով, հեպատոսպլենոմեգալիայով, պանցիտոպենիայով, հեպատիտով, իմունոլոգիական անոմալիաներով և լիմֆոհիստիոցիտոզով։ Դեպքերի մեծամասնությունն ախտորոշվում է 4 ամսականից 7 տարեկան հասակում, միջինում՝ 17 ամսականում։

Գրիսցելլիի համախտանիշի երեք ձև է հայտնի․ տիպ 1-ը ունի նյարդաբանական դրսևորումներ և MYO5A-ի մուտացիա։ Կանխատեսումը կախված է նյարդաբանական դրսևորումների ծանրությունից։ Տիպ 2-ը ունի RAB27A մուտացիա և հեմոֆագոցիտային համախտանիշ, T-բջիջների և մակրոֆագերի անոմալ ակտիվացումով։ Այս տիպի կանխատեսումը, չբուժվելու դեպքում, մահն է։ Տիպ 3-ը մելանոֆիլինի մուտացիայով ձևն է, որը դրսևորվում է մասնակի ալբինիզմով։ Այս տիպը վտանգավոր չէ։

## Բուժում
Երկրորդային դեպքերում, ցուցված է պատճառ հանդիսացող հիվանդության բուժումը, եթե դա հնարավոր է։ Ի հավելում վերջինիս, նաև ցուցված է հենց ՀԼՀ-ի բուժում։

Մինչդեռ ՀԼՀ-ի օպտիմալ բուժումը դեռևս քննարկման փուլում է, ժամանակակից բուժման ռեժիմները սովորաբար ներառում են բարձր դեղաչափերով կորտիկոստերոյիդներ, էտոպոզիդ և ցիկլոսպորին։ Ներերակային իմունոգլոբուլինը ևս օգտագործվում է։ Մեթոտրեքսատը և վինկրիստինը ևս կարող են օգտագործվել։ Բուժման այլ միջոցներից է ցիտոկինային թիրախային թերապիան։

2018-ի նոյեմբերի 20-ին, ՈՒԴՆԿ-ն (FDA) հաստատեց հակա-IFN-gamma մոնոկլոնալ հակամարմին՝ էմապալումաբը (Գամիֆանտ վաճառքային անվանումով) մանկական և մեծահասակների ՀԼՀ-ի բուժման համար։

2021-ի հոկտեմբերին Անգլիայի Ազգային Առողջապահական Ծառայությունը (NHS England) > հրապարակեց․ *<<Անակինրան մեծահասակների և ցանկացած տարիքի երեխաների Հեմոֆագոցիտային Լիմֆոհիստիոցիտոզի բուժման մեջ>>,* թույլ տալով, որպեսզի Անակինրան (ինտերլեյկին 1 ընկալչի փոփոխված ռեկոմբինանտ անտագոնիստ) օգտագործվի ՀԼՀ-ի բուժման մեջ։

## Կանխատեսում
Ընդհանուր մահացության կանխատեսումը 50% է կազմում։ Վատ կանխատեսման գործոնները ներառում են ՀԼՀ-կապակցված չարորակ նորագոյացությունը, որի դեպքում հիվանդների կեսը մահանում 1․4 ամսվա ընթացքում, համեմատած ոչ-ուռուցք կապակցված ՀԼՀ հիվանդների հետ, որոնց կեսը մահանում է 22․8 ամիս անց։

Երկրորդային ՀԼՀ-ն որոշ անձանց շրջանում կարող է ինքնասահմանափակվող լինել, քանի որ այդ հիվանդները ունակ են ամբողջությամբ լավանալու զուտ աջակցող բուժումից (օրինակ՝ միայն ն/ե իմունոգլոբուլին) հետո։ Այնուամենայնիվ ամբողջական երկարաժամկետ ռեմիսիան առանց ցիտոտոքսիկ և իմունաճնշիչ բուժումների քիչ հավանական է ՀԼՀ-ով մեծահասակների մեծամասնության, և հատկապես նրանց շրջանում, ում կենտրոնական նյարդային համակարգն է (օրինակ՝ գլխուղեղ և/կամ ողնուղեղ) ընդգրկված։

## Պատմություն
ՀԼՀ-ի առաջին դեպքը հրատարակվել է 1939-ին > անվանման տակ։ Երկրորդ դեպքը նկարագրվել է 1952-ին, որը և փոփոխել է հիվանդության անվանումը։

## Հետազոտություններ
Վերջերս հրապարակված համակարգային վերլուծությունը պարզել է, որ ՀԼՀ-ով հիվանդների 97.2%-ը տենդ ունի, լյարդի մեծացում դիտվել է 70.2%-ի շրջանում, 78.4%-ի շրջանում դիտվել է փայծաղի չափերի մեծացում, թրոմբոցիտոպենա՝ 90.1% դեպքերում, և սակավարյունություն 76.0%-ի շրջանում, և շիճուկային ֆերիտինը ≥500 μg/L 97.1%-ի մոտ։ Հիվանդությունից ընդհանուր մահացությունը կազմել է 14.6%։

## Ծանոթագրություններ

Կատեգորիա:Աուտոիմուն հիվանդություններ
Կատեգորիա:Աուտոսոմ ռեցեսիվ հիվանդություններ
Կատեգորիա:Արյան հիվանդություններ
Կատեգորիա:Արյունաբանություն
Կատեգորիա:Գենետիկ հիվանդություններ և խանգարումներ
Կատեգորիա:Իմուն համակարգի խանգարումներ
Կատեգորիա:Իմունային համակարգի հիվանդություններ
Կատեգորիա:Իմունոլոգիա
Կատեգորիա:Հազվադեպ հանդիպող հիվանդություններ
Կատեգորիա:Համակարգային բորբոքման համախտանիշ
Կատեգորիա:Հիստիոցիտոզ
Կատեգորիա:Ցիտոկինային փոթորիկի հանախտանիշներ