Գենոմային իմպրինտինգ

մինի|Գենոմային իմպրինտինգ
**Գենոմային իմպրինտինգ**. էպիգենետիկ երևույթ, որը ստիպում է գեներին ենթարկվել էքսպրեսիայի կամ ոչ՝ կախված այն փաստից, թե դրանք ժառանգվել են մորի՞ց, թե՞ հորից։ Գեները իմպրինտինգի կարող են ենթարկվել նաև մասնակիորեն: Մասնակի իմպրինտինգը տեղի է ունենում այն ժամանակ, երբ երկու ծնողների ալելներն էլ որևէ կերպ արտահայտվում են, և տեղի չի ունենում մեկ ծնողի ալելի լիակատար արտահայտում և մյուսի լիակատար ճնշում: Գենոմային իմպրինտինգի ձևեր նկատվել են սնկերի, բույսերի և կենդանիների մոտ: 2014 թվականին մկների մոտ հայտնի էր շուրջ 150 իմպրինտինգի ենթարկված գեն, իսկ մարդկանց մոտ՝ դրա կեսը: 2019 թվականի դրությամբ մկների մոտ հայտնաբերվել է 260, իսկ մարդկանց մոտ՝ 228 իմպրինտինգի ենթարկված գեն։

Գենոմային իմպրինտինգը ժառանգականության գործընթաց է, որն անկախ է դասական մենդելյան ժառանգականությունից: Այն էպիգենետիկ գործընթաց է, որը ներառում է ԴՆԹ-ի և հիստոնների մեթիլացում՝ առանց գենետիկական հաջորդականությունը փոփոխելու: Այս էպիգենետիկ նշանները հաստատվում են ծնողների սաղմնային բջիջներում (սպերմատոզոիդներում կամ ձվաբջիջներում) և պահպանվում են օրգանիզմի սոմատիկ բջիջների միտոտիկ բաժանումների միջոցով:

Որոշակի գեների ճիշտ իմպրինտինգը կարևոր է նորմալ զարգացման համար: Գենոմային իմպրինտինգի հետ կապված մարդկային հիվանդությունները ներառում են Անջելմանի, Պրադեր-Վիլի և Բեքվիթ-Վիդեմանի համախտանիշները: Մեթիլացման արատները կապված են նաև տղամարդկանց անպտղության հետ:

## Նկարագրություն
Դիպլոիդ օրգանիզմներում (ինչպիսին է մարդը), սոմատիկ բջիջները տիրապետում են գենոմի երկու օրինակի՝ մեկը ժառանգված հորից, մյուսը՝ մորից: Հետևաբար, յուրաքանչյուր աուտոսոմային գեն ներկայացված է երկու պատճենով կամ ալելով, որոնցից մեկը ժառանգվում է յուրաքանչյուր ծնողից բեղմնավորման ժամանակ: Արտահայտված ալելը կախված է իր ծնողական ծագումից: Օրինակ՝ ինսուլինանման աճի գործոն 2-ը (IGF2/Igf2) կոդավորող գենը արտահայտվում է միայն հորից ժառանգված ալելից: Չնայած իմպրինտինգին ենթարկվում են կաթնասունների գեների միայն փոքր մասը, դրանք կարևոր դեր են խաղում էմբրիոգենեզում, հատկապես ներքին օրգանների կառուցվածքների և նյարդային համակարգի ձևավորման մեջ:

«Իմպրինտինգ» տերմինն առաջին անգամ օգտագործվել է *[[Pseudococcus nipae]]* միջատի մոտ տեղի ունեցող երևույթները նկարագրելու համար: Կոկցիդների մոտ (Hemiptera, Coccoidea) թե՛ արուն, թե՛ էգը զարգանում են բեղմնավորված ձվաբջջից: Էգերի մոտ բոլոր քրոմոսոմները մնում են էուքրոմատիկ (ակտիվ) և ֆունկցիոնալ: Այն սաղմերում, որոնք պետք է դառնան արու, քրոմոսոմների մեկ հապլոիդ հավաքակազմը վեցերորդ բաժանումից հետո վերածվում է հետերոքրոմատինի (ոչ ակտիվ վիճակի) և այդպիսին է մնում հյուսվածքների մեծ մասում. հետևաբար արուները ֆունկցիոնալ առումով հապլոիդ են:

## Իմպրիտինգի ենթարկված գեները կաթնասունների մոտ
Այն վարկածը, որ իմպրինտինգը կարող է լինել կաթնասունների զարգացման առանձնահատկություն, առաջացել է փոխադարձ քրոմոսոմային տրանսլոկացիաներ կրող մկների բուծման փորձերի ժամանակ****: 1980-ականների սկզբին մկների զիգոտների հետ իրականացված կորիզի փոխպատվաստման փորձերը հաստատեցին, որ նորմալ զարգացման համար անհրաժեշտ է թե՛ մայրական, թե՛ հայրական գենոմների մասնակցությունը: Մկների սաղմերի ճնշող մեծամասնությունը, որոնք ստացվել են պարթենոգենեզի (կոչվում են պարթենոգենոններ՝ երկու մայրական կամ ձվաբջջի գենոմներ) և անդրոգենեզի (կոչվում են անդրոգենոններ՝ երկու հայրական կամ սպերմատոզոիդի գենոմներ) միջոցով, մահանում են բլաստոցիստի/իմպլանտացիայի փուլում կամ դրանից առաջ: Այն հազվադեպ դեպքերում, երբ դրանք զարգանում են մինչև հետիմպլանտացիոն փուլեր, գինոգենետիկ սաղմերը ցույց են տալիս սաղմնային ավելի լավ զարգացում՝ համեմատած ընկերքի զարգացման հետ, մինչդեռ անդրոգենոնների դեպքում պատկերը հակառակն է: Այնուամենայնիվ, վերջիններիս մասին նկարագրվել են միայն մի քանի դեպքեր (1984 թվականի հոդվածում)։ Այդուհանդերձ, 2014-2018 թվականներին գենոմի խմբագրումը թույլ տվեց ստանալ երկհայրական և կենսունակ երկմայրական մկներ և նույնիսկ պարթենոգենեզ (2022-ին), սակայն սա դեռ հեռու է լիարժեք վերաիմպրինտինգից: 2023 թվականի մարտին ստեղծվեցին կենսունակ երկհայրական սաղմեր:

Կաթնասունների մոտ բնական պարթենոգենեզի դեպքեր չեն հանդիպում՝ իմպրինտինգի ենթարկված գեների պատճառով։ Այնուամենայնիվ, 2004 թվականին ճապոնացի հետազոտողների կողմից իրականացված փորձարարական միջամտությունը, որն ուղղված էր *Igf2* գենը վերահսկող հայրական մեթիլացման իմպրինտինգին, հանգեցրեց երկու մայրական քրոմոսոմների լրակազմ ունեցող մկան (անունը՝ Կագույա) ծնունդին, սակայն սա իսկական պարթոգենեզ չէ, քանի որ օգտագործվել են երկու տարբեր էգ մկների բջիջներ։ Հետազոտողներին հաջողվեց հասնել սրան՝ օգտագործելով չհասունացած ծնողի ձվաբջիջը (այդպիսով նվազեցնելով մայրական իմպրինտինգը) և փոփոխելով այն այնպես, որ արտահայտվի *Igf2* գենը, որը սովորաբար արտահայտվում է միայն գենի հայրական պատճենի միջոցով։

Պարթենոգենետիկ/գինոգենետիկ սաղմերն ունեն մայրական ծագում ունեցող գեների էքսպրեսիայի կրկնակի մակարդակ և զուրկ են հայրական կողմից արտահայտվող գեներից, մինչդեռ անդրոգենետիկ սաղմերի դեպքում պատկերը հակառակն է: Այժմ հայտնի է, որ մարդկանց և մկների մոտ կան առնվազն 80 իմպրինտինգի ենթարկված գեներ, որոնցից շատերը ներգրավված են սաղմի ու ընկերքի աճի և զարգացման մեջ։ Երկու տեսակների հիբրիդային սերունդները կարող են դրսևորել անսովոր աճ՝ իմպրինտինգի ենթարկված գեների նոր համակցության պատճառով:

Իմպրինտինգի ենթարկված գեների հայտնաբերման համար կիրառվել են տարբեր մեթոդներ: Խոզերի մոտ Բիշոֆը և գործընկերները համեմատել են տրանսկրիպցիոն պրոֆիլները՝ օգտագործելով ԴՆԹ միկրոչիպեր, որպեսզի հետազոտեն տարբերակված արտահայտվող գեները պարթենոտների (2 մայրական գենոմ) և ստուգիչ պտուղների (1 մայրական, 1 հայրական գենոմ) միջև:

Մկների ուղեղի հյուսվածքների տրանսկրիպտոմի հետազոտման մի հետաքրքիր ուսումնասիրություն բացահայտել է ավելի քան 1300 իմպրինտինգի ենթարկված գենային լոկուսներ (մոտ 10 անգամ ավելի, քան նախկինում հաղորդվել էր)՝ օգտագործելով փոխադարձ խաչասերումներից ստացված F1 հիբրիդների ՌՆԹ-սեկվենավորումը: Սակայն այս արդյունքը վիճարկվել է այլ հետազոտողների կողմից, ովքեր պնդում են, որ սա մեկ կարգով գերագնահատված թիվ է՝ սխալ վիճակագրական վերլուծության պատճառով:

Ընտանի կենդանիների մոտ իմպրինտինգի ենթարկված գեների միանուկլեոտիդային պոլիմորֆիզմները (SNP), որոնք ազդում են պտղի աճի և զարգացման վրա, կապված են խոշոր եղջերավոր անասունների, ոչխարների և խոզերի տնտեսապես կարևոր արտադրողական հատկանիշների հետ:

### Իմպրիտինգի ենթարկված գեների գենետիկ քարտեզագրումը
Այն նույն ժամանակահատվածում, երբ ստեղծվում էին վերևում քննարկված գինոգենետիկ և անդրոգենետիկ սաղմերը, ստեղծվում էին նաև մկների սաղմեր, որոնք պարունակում էին միայն փոքր հատվածներ՝ ժառանգված կամ հայրական, կամ մայրական աղբյուրից: Նմանատիպ միածնող դիսոմիաների շարքի ստեղծումը, որոնք միասին ընդգրկում են ամբողջ գենոմը, թույլ տվեց ստեղծել իմպրինտինգի քարտեզ: Այն հատվածները, որոնք միայն մեկ ծնողից ժառանգվելու դեպքում հանգեցնում են նկատելի ֆենոտիպի, պարունակում են իմպրինտինգի ենթարկված գեն(եր): Հետագա հետազոտությունները ցույց տվեցին, որ այդ հատվածներում հաճախ առկա էին բազմաթիվ իմպրինտինգի ենթարկված գեներ: Իմպրինտինգի ենթարկված գեների շուրջ 80%-ը գտնվում է նմանատիպ խմբերում, որոնք կոչվում են իմպրինտինգային տիրույթներ, ինչը հուշում է համակարգված վերահսկողության մակարդակի մասին: Վերջերս իմպրինտինգի ենթարկված գեների հայտնաբերման համար համագենոմային սկրինինգներում օգտագործվել են ստուգիչ պտուղների և պարթենոգենետիկ կամ անդրոգենետիկ պտուղների մատրիցային ՌՆԹ-ների տարբերակված էքսպրեսիան՝ հիբրիդացված գեների էքսպրեսիայի պրոֆիլավորման միկրոչիպերի հետ, ալել-սպեցիֆիկ գեների էքսպրեսիան՝ օգտագործելով SNP գենոտիպավորման միկրոչիպեր, տրանսկրիպտոմի սեկվենավորումը և *in silico* կանխատեսման մոդելները:

### Իմպրիտինգի մեխանիզմները
Իմպրինտինգը դինամիկ գործընթաց է: Անհրաժեշտ է, որ հնարավոր լինի ջնջել և վերահաստատել իմպրինտները յուրաքանչյուր սերնդի հետ, որպեսզի այն գեները, որոնք իմպրինտինգի են ենթարկված չափահասի մոտ, կարողանան արտահայտվել այդ անհատի սերունդների մոտ (օրինակ՝ ինսուլինի արտադրությունը վերահսկող մայրական գեները տղամարդու մոտ կլինեն իմպրինտինգի ենթարկված, բայց կարտահայտվեն այդ տղամարդու ցանկացած սերնդի մոտ, որը կժառանգի այդ գեները)։ Հետևաբար, իմպրինտինգի բնույթը պետք է լինի էպիգենետիկ, այլ ոչ թե կախված ԴՆԹ-ի հաջորդականությունից: Սաղմնային բջիջներում իմպրինտը ջնջվում է, այնուհետև վերահաստատվում՝ համապատասխան անհատի սեռին, այսինքն՝ զարգացող սպերմատոզոիդներում (սպերմատոգենեզի ժամանակ) հաստատվում է հայրական իմպրինտ, մինչդեռ զարգացող օոցիտներում (օոգենեզ) հաստատվում է մայրական իմպրինտ: Ջնջման և վերածրագրավորման այս գործընթացը անհրաժեշտ է, որպեսզի սաղմնային բջջի իմպրինտինգային կարգավիճակը համապատասխանի անհատի սեռին: Թե՛ բույսերի, թե՛ կաթնասունների մոտ կան երկու հիմնական մեխանիզմներ, որոնք ներգրավված են իմպրինտի հաստատման մեջ․ դրանք են ԴՆԹ-ի մեթիլացումը և հիստոնների մոդիֆիկացիաները:

Վերջերս կատարված մի նոր ուսումնասիրություն մարդկանց մոտ առաջարկել է իմպրինտինգի ժառանգական նոր մեխանիզմ, որը բնորոշ է ընկերքի հյուսվածքին և կախված չէ ԴՆԹ-ի մեթիլացումից (գենոմային իմպրինտինգի հիմնական և դասական մեխանիզմը): Սա նկատվել է մարդկանց մոտ, բայց ոչ մկների, ինչը հուշում է, որ այն զարգացել է մարդկանց և մկների էվոլյուցիոն տարամիտումից հետո՝ շուրջ 80 միլիոն տարի առաջ: Այս նոր երևույթի հիպոթետիկ բացատրությունների թվում առաջարկվել են երկու հնարավոր մեխանիզմներ․ կա՛մ հիստոնների ձևափոխում, որը հաղորդում է իմպրինտինգ ընկերքին բնորոշ նոր իմպրինտինգային լոկուսներում, կա՛մ, որպես այլընտրանք, ԴՆԹ-մեթիլտրանսֆերազների (DNMT) ներգրավում այս լոկուսներում սպեցիֆիկ և անհայտ տրանսկրիպցիոն գործոնի միջոցով, որը կարող է արտահայտվել տրոֆոբլաստի վաղ տարբերակման ժամանակ:

### Կարգավորում
Իմպրինտինգի ենթարկված գեների խմբավորումը կլաստերների մեջ թույլ է տալիս նրանց ունենալ ընդհանուր կարգավորիչ տարրեր, ինչպիսիք են չկոդավորող ՌՆԹ-ները և տարբերակված մեթիլացված տիրույթները (DMR): Երբ այս կարգավորիչ տարրերը վերահսկում են մեկ կամ մի քանի գեների իմպրինտինգը, դրանք հայտնի են որպես իմպրինտինգի կառավարման կենտրոններ (ICR): Ցույց է տրվել, որ չկոդավորող ՌՆԹ-ների էքսպրեսիան, ինչպիսիք են անտիսենս ''Igf2r'' ՌՆԹ-ն (*Air*) մկան 17-րդ քրոմոսոմի վրա և *KCNQ1OT1*-ը մարդու 11p15.5 քրոմոսոմի վրա, էական նշանակություն ունեն իրենց համապատասխան տիրույթներում գտնվող գեների իմպրինտինգի համար:

Տարբերակված մեթիլացված տիրույթները հիմնականում ԴՆԹ-ի այն հատվածներն են, որոնք հարուստ են ցիտոզին և գուանին նուկլեոտիդներով, ընդ որում՝ ցիտոզին նուկլեոտիդները մեթիլացված են մեկ պատճենի վրա, բայց ոչ մյուսի: Հակառակ սպասումների՝ մեթիլացումը պարտադիր չէ, որ նշանակի գենի «լռեցում». փոխարենը, մեթիլացման ազդեցությունը կախված է տվյալ տիրույթի սկզբնական վիճակից:

### Իմպրիտինգի ենթարկված գեների գործառույթները
Գենոմային իմպրինտինգի միջոցով սպեցիֆիկ գեների էքսպրեսիայի վերահսկումը բնորոշ է միայն թերիան կաթնասուններին (ընկերքավոր կաթնասուններ և պարկավորներ) և ծաղկավոր բույսերին։ Ամբողջական քրոմոսոմների իմպրինտինգի դեպքեր նկարագրվել են կոկցիդների (*Pseudococcus* ցեղ) և սնկային մլակների (*Sciara*) մոտ: Հաստատվել է նաև, որ X-քրոմոսոմի ինակտիվացումը տեղի է ունենում իմպրինտինգի սկզբունքով մկների արտասաղմնային հյուսվածքներում և պարկավորների բոլոր հյուսվածքներում, որտեղ միշտ լռեցվում է հայրական X-քրոմոսոմը:

Կաթնասունների մոտ իմպրինտինգի ենթարկված գեների մեծամասնությունը դեր ունի սաղմի աճի և զարգացման վերահսկման մեջ, ներառյալ ընկերքի զարգացումը: Իմպրինտինգի ենթարկված այլ գեներ ներգրավված են հետծննդյան զարգացման մեջ՝ ազդելով կաթով սնվելու և նյութափոխանակության վրա, ներառյալ այնպիսի գործընթացներ, որոնցում կարող է ներգրավված լինել թիրոզինը:

### Իմպրիտինգի ծագման վարկածները
Գենոմային իմպրինտինգի էվոլյուցիայի վերաբերյալ լայնորեն ընդունված հիպոթեզը «ծնողական կոնֆլիկտի հիպոթեզն» է: Հայտնի նաև որպես գենոմային իմպրինտինգի ազգակցական տեսություն՝ այս հիպոթեզը պնդում է, որ իմպրինտինգի հետևանքով ծնողական գենոմների միջև առկա անհավասարությունը յուրաքանչյուր ծնողի՝ իր գեների էվոլյուցիոն հարմարվողականության տեսանկյունից ունեցած տարբեր շահերի արդյունք է Հ որ գեները, որոնք կոդավորում են իմպրինտինգը, ձեռք են բերում ավելի մեծ հարմարվողականություն սերնդի հաջողության միջոցով՝ ի հաշիվ մոր: Մոր էվոլյուցիոն հրամայականը հաճախ սեփական գոյատևման համար ռեսուրսների խնայումն է՝ միաժամանակ բավարար սնուցում ապահովելով ընթացիկ և հաջորդական սերունդների համար: Համապատասխանաբար, հայրական կողմից արտահայտվող գեները հակված են լինել աճը խթանող, մինչդեռ մայրական կողմից արտահայտվող գեները հակված են լինել աճը սահմանափակող: Ի պաշտպանություն այս հիպոթեզի՝ գենոմային իմպրինտինգ է հայտնաբերվել բոլոր ընկերքավոր կաթնասունների մոտ, որտեղ հետբեղմնավորման շրջանում սերնդի կողմից ռեսուրսների սպառումը մոր հաշվին բարձր է. թեև այն հայտնաբերվել է նաև ձվադիր թռչունների մոտ, որտեղ առկա է ռեսուրսների համեմատաբար քիչ փոխանցում հետբեղմնավորման փուլում, և, հետևաբար, ծնողական կոնֆլիկտը ավելի թույլ է: Իմպրինտինգի ենթարկված փոքր թվով գեներ արագ են զարգանում դարվինյան դրական ընտրության ներքո՝ հնարավոր է անտագոնիստական համաէվոլյուցիայի պատճառով: Իմպրինտինգի ենթարկված գեների մեծ մասը դրսևորում է միկրո-սինտենիայի պահպանման բարձր մակարդակ և ընկերքավոր կաթնասունների տոհմերում ենթարկվել է շատ քիչ դուպլիկացիաների:

Այնուամենայնիվ, գենոմային իմպրինտինգի հիմքում ընկած մոլեկուլային մեխանիզմների մեր պատկերացումները ցույց են տալիս, որ հենց մայրական գենոմն է զիգոտում վերահսկում թե՛ իր սեփական, թե՛ հայրական ծագում ունեցող գեների իմպրինտինգի մեծ մասը։ Սա դժվարացնում է բացատրությունը, թե ինչու մայրական գեները կամավոր կերպով կզիջեին իրենց գերիշխանությունը հայրական ծագում ունեցող գեներին՝ հաշվի առնելով կոնֆլիկտի հիպոթեզը։

Առաջարկված մեկ այլ հիպոթեզ այն է, որ որոշ իմպրինտինգի ենթարկված գեներ գործում են համահարմարվողական (կոադապտիվ) ձևով՝ բարելավելու թե՛ պտղի զարգացումը, թե՛ մայրական կողմից սնուցման և խնամքի ապահովումը. : Ըստ դրա՝ հայրական կողմից արտահայտվող գեների մի ենթախումբ համատեղ արտահայտվում է և՛ ընկերքում, և՛ մոր հիպոթալամուսում: Սա կարող էր առաջանալ ծնող-երեխա համահարմարեցման ընտրողական ճնշման միջոցով՝ երեխայի գոյատևման հավանականությունը բարձրացնելու նպատակով: *Paternally expressed 3* (PEG3)-ը մի գեն է, որի դեպքում այս հիպոթեզը կարող է կիրառելի լինել:

Մյուսները գենոմային իմպրինտինգի ծագման իրենց ուսումնասիրությանը մոտեցել են այլ կողմից՝ պնդելով, որ բնական ընտրությունն ազդում է էպիգենետիկ նշիչների՝ որպես մեյոզի ժամանակ հոմոլոգ քրոմոսոմների ճանաչման մեխանիզմի դերի վրա, այլ ոչ թե տարբերակված էքսպրեսիայի մեջ նրանց դերի վրա: Այս փաստարկը հիմնված է քրոմոսոմների վրա էպիգենետիկ ազդեցությունների առկայության վրա, որոնք ուղղակիորեն չեն ազդում գեների էքսպրեսիայի վրա, բայց կախված են նրանից, թե որ ծնողից է ծագել քրոմոսոմը: Էպիգենետիկ փոփոխությունների այս խումբը, որոնք կախված են քրոմոսոմի ծագման ծնողից (ներառյալ թե՛ նրանք, որոնք ազդում են գեների էքսպրեսիայի վրա, և թե՛ նրանք, որոնք չեն ազդում), կոչվում են ծնողական ծագման էֆեկտներ և ներառում են այնպիսի երևույթներ, ինչպիսիք են X-ինակտիվացումը պարկավորների մոտ, ոչ պատահական ծնողական քրոմատիդների բաշխումը պտերների մոտ և նույնիսկ զուգավորման տիպի փոփոխությունը խմորասնկերի մոտ: Ծնողական ծագման էֆեկտներ դրսևորող օրգանիզմների այս բազմազանությունը դրդել է տեսաբաններին գենոմային իմպրինտինգի էվոլյուցիոն ծագումը վերագրել բույսերի և կենդանիների վերջին ընդհանուր նախնուն՝ ավելի քան մեկ միլիարդ տարի առաջ:

Բնական ընտրությունը գենոմային իմպրինտինգի համար պահանջում է գենետիկական փոփոխականություն պոպուլյացիայում: Այս գենետիկական փոփոխականության ծագման վերաբերյալ հիպոթեզներից մեկը պնդում է, որ տիրոջ պաշտպանական համակարգը, որը պատասխանատու է օտարածին ԴՆԹ տարրերի (օրինակ՝ վիրուսային ծագման գեների) լռեցման համար, սխալմամբ լռեցրել է այնպիսի գեներ, որոնց լռեցումը օգտակար է եղել օրգանիզմի համար: Թվում է, թե իմպրինտինգի ենթարկված գեների մեջ առկա է ռետրոտրանսպոզացված գեների՝ այսինքն վիրուսների միջոցով գենոմ ներմուծված գեների գերակշռում: Նաև ենթադրվում է, որ եթե ռետրոտրանսպոզացված գենը ներմուծվում է մեկ այլ իմպրինտինգի ենթարկված գենի մոտ, այն կարող է պարզապես ձեռք բերել այդ իմպրինտը:

## Իմպրիտինգի ենթարկված լոկուսների ֆենոտիպային բնութագրերը
Ցավոք, իմպրինտինգի ենթարկված գեների ֆենոտիպի և գենոտիպի միջև կապը բացառապես կոնցեպտուալ է: Այս գաղափարը կառուցված է մեկ լոկուսի վրա գտնվող երկու ալելների հիման վրա և ներառում է գենոտիպերի երեք տարբեր հնարավոր դասեր: Ռեցիպրոկ հետերոզիգոտների գենոտիպերի դասը նպաստում է այն բանի ըմբռնմանը, թե ինչպես է իմպրինտինգն ազդում գենոտիպ-ֆենոտիպ փոխհարաբերությունների վրա: Ռեցիպրոկ հետերոզիգոտները գենետիկորեն համարժեք են, սակայն ֆենոտիպորեն համարժեք չեն: Նրանց ֆենոտիպը կարող է կախված չլինել գենոտիպի համարժեքությունից: Սա վերջնական արդյունքում կարող է մեծացնել գենետիկական դասերի բազմազանությունը՝ ընդլայնելով իմպրինտինգի ենթարկված գեների ճկունությունը: Այս աճը նաև կստիպի բարձրացնել թեստավորման հնարավորությունների մակարդակը և թեստերի տեսականին՝ իմպրինտինգի առկայությունը որոշելու համար:

Երբ լոկուսը նույնականացվում է որպես իմպրինտինգի ենթարկված, երկու տարբեր դասեր արտահայտում են տարբեր ալելներ: Համարվում է, որ սերնդի ժառանգած իմպրինտինգային գեներն ունեն մոնոալելային էքսպրեսիա: Մեկ լոկուսն ամբողջությամբ ձևավորում է անհատի ֆենոտիպը, թեև ժառանգված են երկու ալելներ: Այս գենոտիպային դասը կոչվում է ծնողական իմպրինտինգ, ինչպես նաև դոմինանտ իմպրինտինգ: Ֆենոտիպային օրինաչափությունները տարբերվում են՝ կախված հայրական և մայրական գենոտիպերի հնարավոր էքսպրեսիաներից: Տարբեր ծնողներից ժառանգված տարբեր ալելները կրում են տարբեր ֆենոտիպային հատկանիշներ: Մեկ ալելը կունենա ավելի մեծ ֆենոտիպային արժեք, իսկ մյուս ալելը կլռեցվի: Լոկուսի թերդոմինանտությունը (underdominance) ֆենոտիպային արտահայտման մեկ այլ հնարավորություն է: Այս դեպքում և՛ մայրական, և՛ հայրական ֆենոտիպերը կունենան փոքր արժեք, փոխանակ մեկի մեծ արժեք ունենալուն և մյուսին լռեցնելուն:

Վիճակագրական համակարգերը և քարտեզագրման մոդելներն օգտագործվում են գեների և բարդ հատկանիշների վրա իմպրինտինգի ազդեցությունը նույնականացնելու համար: Ալելների ծնողական ծագումն ազդում է ֆենոտիպի փոփոխականության վրա, որը բխում է գենոտիպային դասերի իմպրինտինգից: Իմպրինտինգի ազդեցությունների քարտեզագրման և նույնականացման այս մոդելները ներառում են չկարգավորված գենոտիպերի օգտագործումը՝ քարտեզագրման մոդելներ կառուցելու համար: Այս մոդելները ցույց կտան դասական քանակական գենետիկան և իմպրինտինգի ենթարկված գեների դոմինանտության ազդեցությունները:

## Իմպրիտինգի հետ ասոցացված հիվանդություններ
Իմպրինտինգը կարող է խնդիրներ առաջացնել կլոնավորման ժամանակ, քանի որ կլոններն ունենում են ԴՆԹ, որը մեթիլացված չէ ճիշտ դիրքերում: Հնարավոր է, որ դա պայմանավորված է վերածրագրավորման՝ լիարժեք իրականացման համար ժամանակի սղությամբ: Երբ սոմատիկ բջջի կորիզի տեղափոխման ժամանակ կորիզն ավելացվում է ձվաբջջին, ձվաբջիջը սկսում է բաժանվել րոպեների ընթացքում՝ ի տարբերությու,ն այն օրերի կամ ամիսների, որոնք պահանջվում են սաղմնային զարգացման ընթացքում վերածրագրավորման համար: Եթե պատասխանատու գործոնը ժամանակն է, ապա հնարավոր է հետաձգել կլոնների բջջային բաժանումը՝ ժամանակ տալով, որպեսզի տեղի ունենա պատշաճ վերածրագրավորում:

Արտամարմնային բեղմնավորումը (ԱՄԲ/IVF) կապված է իմպրինտինգային խանգարումների առաջացման բարձր ռիսկի հետ՝ 3.7 հարաբերական հավանականությամբ (95%, վստահության միջակայքը՝ 1.4-ից մինչև 9.7):

### Տղամարդանց անպտղություն
Սերմնաբջիջներում H19 իմպրինտինգային գենի էպիգենետիկ կարգավորման խանգարումները ասոցացվել են տղամարդկանց անպտղության հետ: Իրոք, H19 իմպրինտինգային գենի մեթիլացման կորուստը նկատվել է անպտուղ տղամարդկանց սերմնահեղուկի նմուշներում MTHFR գենի պրոմոտորի հիպերմեթիլացման հետ մեկտեղ:

### Պրադեր-Վիլլի/Անջելման
Մարդկանց մոտ նկարագրված առաջին իմպրինտինգային գենետիկական խանգարումները եղել են ռեցիպրոկ ժառանգվող Պրադեր-Վիլի համախտանիշը և Անջելմանի համախտանիշը: Երկու համախտանիշներն էլ կապված են 15q11-13 քրոմոսոմային հատվածի (15-րդ քրոմոսոմի երկար բազկի 11-րդ հատված) կորստի հետ: Այս հատվածը պարունակում է հայրական կողմից էքսպրեսվող SNRPN և NDN գեները և մայրական կողմից էքսպրեսվող UBE3A գենը:

* Այս տիրույթի դելեցիայի հայրական ժառանգումը ասոցացվում է Պրադեր-Վիլի համախտանիշի հետ (որը բնութագրվում է հիպոտոնիայով, ճարպակալմամբ և հիպոգոնադիզմով):
* Այս նույն դելեցիայի մայրական ժառանգումը ասոցացվում է Անջելմանի համախտանիշի հետ (որը բնութագրվում է էպիլեպսիայով, դողով և մշտապես ժպտացող դեմքի արտահայտությամբ):

### DIRAS3 (NOEY2 կամ ARH1)
DIRAS3-ը հայրական կողմից արտահայտվող և մայրական կողմից իմպրինտինգի ենթարկված գեն է, որը մարդկանց մոտ գտնվում է 1-ին քրոմոսոմի վրա: DIRAS3-ի էքսպրեսիայի նվազումը կապված է ձվարանների և կրծքագեղձի քաղցկեղի առաջացման բարձր ռիսկի հետ․ կրծքագեղձի և ձվարանների քաղցկեղի դեպքերի 41%-ում DIRAS3-ով կոդավորված սպիտակուցը չի ՝քսպրեսվում, ինչը հուշում է, որ այն գործում է որպես ուռուցքային սուպրեսոր գեն: Հետևաբար, եթե տեղի է ունենում միածնողական դիսոմիա, և անհատը երկու քրոմոսոմներն էլ ժառանգում է մորից, գենը չի արտահայտվի, և տվյալ անձը կհայտնվի կրծքագեղձի ու ձվարանների քաղցկեղի զարգացման ավելի մեծ ռիսկի գոտում:

### Այլ
Իմպրինտինգի հետ կապված այլ վիճակները ներառում են Բեքվիթ-Վիդեմանի համախտանիշը, Սիլվեր-Ռասելի համախտանիշը և պսևդոհիպոպարաթիրեոզը:

Նորածնային անցողիկ շաքարային դիաբետը նույնպես կարող է կապ ունենալ իմպրինտինգի հետ:

## Իմպրիտինգն այլ կենդանիների շրջանում
Միջատների մոտ իմպրինտինգն ազդում է ամբողջական քրոմոսոմների վրա: Որոշ միջատների մոտ հայրական ամբողջ գենոմը լռեցվում է արու սերնդի մոտ, և այդպիսով այն ներգրավված է սեռի որոշման մեջ: Իմպրինտինգն առաջացնում է էֆեկտներ, որոնք նման են այլ միջատների մոտ առկա այն մեխանիզմներին, որոնք վերացնում են հայրական ժառանգված քրոմոսոմները արու սերնդի մոտ, ներառյալ արենոտոկիան:

Սոցիալական մեղրատու մեղուների մոտ ծնողական ծագումը և ալել-յուրահատուկ գեները ուսումնասիրվել են ռեցիպրոկ խաչասերումների միջոցով՝ հետազոտելու ագրեսիվ վարքագծի հիմքում ընկած էպիգենետիկ մեխանիզմները:

Ընկերքավոր տեսակների մոտ ծնող-սերունդ կոնֆլիկտը կարող է հանգեցնել այնպիսի ռազմավարությունների էվոլյուցիայի, ինչպիսին է գենոմային իմպրինտինգը, որպեսզի սաղմերը շրջանցեն մայրական սննդանյութերի մատակարարումը: Չնայած այն գտնելու մի քանի փորձերին, գենոմային իմպրինտինգ չի հայտնաբերվել բադակտուցների, սողունների, թռչունների կամ ձկների մոտ: Գենոմային իմպրինտինգի բացակայությունը ընկերքավոր սողունի՝ Pseudemoia entrecasteauxii-ի մոտ հետաքրքիր է, քանի որ կարծում էին, թե գենոմային իմպրինտինգը կապված է կենդանածնության և ընկերքային սննդանյութերի տեղափոխման էվոլյուցիայի հետ:

Ընտանի անասունների, օրինակ՝ կաթնատու և մսատու տավարի ուսումնասիրությունները ցույց են տվել իմպրինտինգի ենթարկված գեների (օրինակ՝ IGF2) ներգրավվածությունը մի շարք տնտեսական հատկանիշների մեջ, ներառյալ Հոլշտեյն-Ֆրիզյան ցեղատեսակի տավարի կաթնատվությունը:

Ոչխարների մոտ CLPG գենը (հունարեն «callipyge», որը նշանակում է «գեղեցիկ հետույք») առաջացնում է մեծ հետույք՝ կազմված մկաններից և շատ քիչ ճարպից: Մեծ հետույքով ֆենոտիպն առաջանում է միայն այն դեպքում, երբ ալելն առկա է հորից ժառանգված 18-րդ քրոմոսոմի պատճենի վրա և բացակայում է մորից ժառանգված 18-րդ քրոմոսոմի պատճենի վրա: CLPG լոկուսը շրջապատված է Dlk1*-*Gtl2-ով՝ կաթնասունների գենոմի իմպրինտինգի ենթարկված շրջանով, և այս գենի ատիպիկ դրսևորումն այս իմպրինտինգի արդյունքն է:

### Մկների՝ կեր հայթայթելու վարքագիծ
Մկների կեր հայթայթելու վարքագիծը, որն ուսումնասիրվել է, գտնվում է սեռական դիմորֆիզմ ունեցող ալելների էքսպրեսիայի ազդեցության տակ, ինչը ենթադրում է միջսեռային իմպրինտինգի ազդեցություն, որը տատանվում է ամբողջ մարմնում և կարող է գերակայել էքսպրեսիայի վրա ու ձևավորել վարքագիծը:

## Իմպրիտինգը բույսերի շրջանում
Նմանատիպ իմպրինտինգային երևույթ նկարագրվել է ծաղկավոր բույսերի մոտ: Ձվաբջջի բեղմնավորման ընթացքում երկրորդ, առանձին բեղմնավորման գործընթացը հիմք է տալիս էնդոսպերմին՝ արտասաղմնային կառույցի, որը սնուցում է սաղմին՝ կաթնասունների ընկերքին նման եղանակով: Ի տարբերություն սաղմի, էնդոսպերմը հաճախ ձևավորվում է երկու մայրական բջիջների և մեկ արական գամետի միաձուլումից: Սա հանգեցնում է տրիպլոիդ գենոմի ձևավորման: Մայրական և հայրական գենոմների 2:1 հարաբերակցությունը, ըստ ամենայնի, վճռորոշ է սերմերի զարգացման համար: Պարզվել է, որ որոշ գեներ արտահայտվում են երկու մայրական գենոմներից, մինչդեռ մյուսներն արտահայտվում են բացառապես միակ հայրական պատճենից: Ենթադրվում է, որ այս իմպրինտինգի ենթարկված գեները պատասխանատու են ծաղկավոր բույսերի մոտ «տրիպլոիդ բլոկի» էֆեկտի համար, որը կանխում է հիբրիդացումը դիպլոիդների և ավտոտետրապլոիդների միջև: Առաջարկվել են մի քանի հաշվողական մեթոդներ՝ ռեցիպրոկ խաչասերումների միջոցով բույսերի մեջ իմպրինտինգային գեները հայտնաբերելու համար:

## Ծանոթագրություններ

Կատեգորիա:Գենետիկա
Կատեգորիա:Էվոլյուցիոն կենսաբանություն
Կատեգորիա:Մոլեկուլային կենսաբանություն