Երկաթի նյութափոխանակություն

աջից|մինի|Գծապատկեր, որը ցույց է տալիս մարդու բջջային երկաթի հոմեոստազի ընդհանուր տեսքը: Երկաթի ներմուծումը իրականացվում է տրանսֆերինի ընկալիչ 1-ի էնդոցիտոզի միջոցով կամ երկվալենտ մետաղի իոն-փոխադրիչի և ZIP14-ի միջոցով, որոնք պահանջում են երկաթի ռեդուկտազների՝ STEAP2, SDR-2 և Dcytb ակտիվություն։ Ներբջջային երկաթը կարող է պահեստավորվել ֆերրիտինում և օգտագործվել սպիտակուցների կենսասինթեզի համար, կամ առաջացնել թթվածնի ռեակտիվ ձևեր (ROS) և կարգավորել տրանսկրիպցիան՝ երկաթ-զգայուն տարրերին կապվող սպիտակուցների (IRP1/2) միջոցով: Արտահանումը տեղի է ունենում ֆերրոպորտինի միջոցով, որին հաճախ օգնում են հեֆեստինը (Hp) և/կամ ցերուլոպլազմինը (Cp), և ճնշվում է հեպսիդինի կողմից:
**Երկաթի նյութափոխանակություն**, քիմիական ռեակցիաների համախումբ, որը պահպանում է երկաթի հոմեոստազը մարդու օրգանիզմում՝ համակարգային և բջջային մակարդակներում: Երկաթը օրգանիզմի համար և՛ անհրաժեշտ է, և՛ պոտենցիալ թունավոր: Օրգանիզմում երկաթի մակարդակի վերահսկումը մարդու առողջության և հիվանդությունների բազմաթիվ ասպեկտների կարևորագույն մասն է: Արյունաբանները հատկապես հետաքրքրված են երկաթի համակարգային նյութափոխանակությամբ, քանի որ երկաթն անհրաժեշտ է էրիթրոցիտների համար, որտեղ պարունակվում է մարդու օրգանիզմի երկաթի հիմնական մասը: Երկաթի նյութափոխանակության իմացությունը կարևոր է նաև երկաթի ավելցուկով պայմանավորված հիվանդությունների՝ ժառանգական հեմոքրոմատոզի և երկաթ-պակասուրդային սակավարյունությունը հասկանալու համար:

2024 թվականին գիտական տեսությունն ուսումնասիրել է երկաթի նյութափոխանակությունը և դրա փոխազդեցությունները կալցիումի, մագնեզիումի և որոշակի այլ տարրերի (պղինձ, ցինկ, կապար, կադմիում, սնդիկ և նիկել) հետ, ինչպես նաև դրանց դերը հիվանդությունների առաջացման գործում:

## Երկաթի կարգավորման կարևորություն
աջից|մինի|279x279փքս|Հեմ b-ի կառուցվածքը. «Fe»-ը երկաթի քիմիական նշանն է, «II»-ը ցույց է տալիս դրա օքսիդացման աստիճանը:
Երկաթն անհրաժեշտ տարր է տարբեր կենդանի օրգանիզմների համար՝ բակտերիաներից մինչև կաթնասուններ։ Դրա կարևորությունը կայանում է էլեկտրոնների փոխանցումը միջնորդելու ունակության մեջ։ Երկաթը երկարժեք վիճակում (Fe2+) հանդես է գալիս որպես էլեկտրոնների դոնոր, մինչդեռ եռարժեք վիճակում (Fe3+) այն գործում է որպես ակցեպտոր։ Այսպիսով, երկաթը վճռորոշ դեր է խաղում այն ֆերմենտային ռեակցիաների կատալիզում, որոնք ներառում են էլեկտրոնների փոխանցում (օքսիդավերականգնման ռեակցիաներ)։ Սպիտակուցները կարող են պարունակել երկաթ որպես տարբեր կոֆակտորների մաս՝ երկաթ-ծծմբային կլաստերները (Fe-S) և հեմայինխմբերը, որոնք երկուսն էլ հավաքվում են միտոքոնդրիումներում։

### Բջջային շնչառություն
Մարդու բջիջներին երկաթն անհրաժեշտ է բազմափուլ գործընթացի միջոցով էներգիա՝ ԱԵՖ ստանալու համար, որը հայտնի է որպես բջջային շնչառություն, և տեղի է ունենում միտոքոնդրիումների կատարներում ընթացող օքսիդացիոն ֆոսֆորիլացման միջոցով: Երկաթն առկա է էլեկտրոնների տեղափոխման շղթայի սպիտակուցների երկաթ-ծծմբային կլաստերներում և հեմային խմբերում, որոնք ստեղծում են պրոտոնային գրադիենտ՝ թույլ տալով ԱԵՖ-սինթազին սինթեզել ԱԵՖ (քիմիօսմոս)։

Հեմային խմբերը հանդիսանում են հեմոգլոբինի մաս՝ սպիտակուց, որը գտնվում է էրիթրոցիտներում և ծառայում է թոքերից թթվածինը դեպի այլ հյուսվածքներ տեղափոխելու համար: Հեմային խմբերն առկա են նաև միոգլոբինում՝ մկանային բջիջներում թթվածինը պահեստավորելու և տարածելու (դիֆուզիա) համար:

### Թթվածնի փոխադրում
Մարդու օրգանիզմին երկաթն անհրաժեշտ է թթվածնի տեղափոխման համար: Թթվածինը (O2) անհրաժեշտ է գրեթե բոլոր տեսակի բջիջների գործունեության և գոյատևման համար: Թթվածինը թոքերից օրգանիզմի մյուս հատվածներ է տեղափոխվում էրիթրոցիտներում առկա հեմոգլոբինի հեմային խմբին կապված վիճակում: Մկանային բջիջներում թթվածինը կապվում է միոգլոբինի երկաթին։

### Թունավորություն
Երկաթը նաև պոտենցիալ թունավոր է։ Էլեկտրոններ տալու և ընդունելու ունակությունը նշանակում է, որ այն կարող է կատալիզել ջրածնի պերօքսիդի վերափոխումn ազատ ռադիկալների։ Ազատ ռադիկալները կարող են վնասել բջջային կառուցվածքները և հանգեցնել բջիջների մահվան։

Սպիտակուցներին կամ կոֆակտորներին (օրինակ՝ հեմին) կապված երկաթն անվտանգ է։ Բացի այդ, բջջում գրեթե չկան ազատ երկաթի իոններ, քանի որ դրանք հեշտությամբ համալիրներ են կազմում օրգանական մոլեկուլների հետ։ Այնուամենայնիվ, ներբջջային երկաթի մի մասը կապված է ցածր խնամակցություն ունեցող համալիրների հետ և կոչվում է անկայուն երկաթ կամ «ազատ» երկաթ։ Նման համալիրներում գտնվող երկաթը կարող է վնասել բջիջները։

Բջիջների վնասումը կանխելու համար օրգանիզմները, որոնք օգտագործում են երկաթ, կապում են երկաթի ատոմները սպիտակուցների հետ: Այս կապումը թույլ է տալիս բջիջներին օգտվել երկաթից՝ միաժամանակ սահմանափակելով վնասակարությունը: Բակտերիաներում անկայուն երկաթի տիպիկ ներբջջային կոնցենտրացիաները կազմում են 10-20 միկրոմոլ, թեև անաերոբ միջավայրում դրանք կարող են 10 անգամ ավելի բարձր լինել, որտեղ ազատ ռադիկալները և թթվածնի ռեակտիվ ձևերն ավելի սակավաթիվ են: Կաթնասունների բջիջներում լաբիլ երկաթի ներբջջային կոնցենտրացիաները սովորաբար 1 միկրոմոլյարից փոքր են՝ բջջային ընդհանուր երկաթի 5 տոկոսից պակաս:

### Բակտերիային պաշտպանություն
աջից|մինի|261x261փքս|Աղիքային ցուպիկի էլեկտրոնային միկրոլուսանկարը: Մարդու մոտ հիվանդություններ առաջացնող բակտերիաների մեծ մասը կյանքի և բազմանալու համար երկաթի կարիք ունի:
Ի պատասխան համակարգային բակտերիային վարակի՝ իմունային համակարգը նախաձեռնում է մի գործընթաց, որը հայտնի է «երկաթի պահում» անվամբ։ Բակտերիաների գոյատևման համար անհրաժեշտ է երկաթ, որը նրանք ձեռք են բերում իրենց շրջակա միջավայրից։ Հիվանդածին բակտերիաները դա անում են բազմաթիվ եղանակներով, որոնցից են երկաթ կապող մոլեկուլների արտազատումը, որոնք կոչվում են սիդերոֆորներ, իսկ այնուհետև դրանց վերակլանումը՝ երկաթը վերականգնելու համար, կամ երկաթի կորզումը հեմոգլոբինից և տրանսֆերինից։ Որքան շատ ջանք են բակտերիաները գործադրում երկաթ ստանալու համար, այնքան ավելի մեծ է բակտերիաների նյութափոխանակային ծախսը։ Դա նշանակում է, որ երկաթից զուրկ բակտերիաները բազմանում են ավելի դանդաղ։ 

Այսպիսով, երկաթի մակարդակի վերահսկողությունը կարևոր պաշտպանություն է բազմաթիվ բակտերիային վարակների դեմ։ Որոշ բակտերիայի տեսակներ մշակել են ռազմավարություններ այդ պաշտպանությունը շրջանցելու համար. տուբերկուլյոզի միկրոբակտերիաները կարող են բնակվել մակրոֆագերի ներսում, որոնք ապահովում են երկաթով հարուստ միջավայր, իսկ Borrelia burgdorferi-ն երկաթի փոխարեն օգտագործում է մանգան։ Երկաթի ավելցուկային քանակություն ունեցող մարդիկ, օրինակ՝ հեմոքրոմատոզի դեպքում, ավելի ընկալունակ են որոշ բակտերիային վարակների նկատմամբ։

Թեև այս մեխանիզմը մեղմ պատասխան է կարճատև բակտերիային վարակներին, այն կարող է խնդիրներ առաջացնել, երբ տևում է այնքան երկար, որ օրգանիզմը զրկվում է էրիթրոցիտների արտադրության համար անհրաժեշտ երկաթից: Բորբոքային ցիտոկինները խթանում են լյարդում երկաթի նյութափոխանակությունը կարգավորող հեպսիդին սպիտակուցի սինթեզը, որը նվազեցնում է հասանելի երկաթի քանակը: Եթե հեպսիդինի մակարդակը բարձրանում է ոչ բակտերիային բորբոքումների պատճառով՝ վիրուսային վարակներ, քաղցկեղ, աուտոիմուն հիվանդություններ կամ այլ քրոնիկ հիվանդություններ, կարող է զարգանալ քրոնիկ սակավարյունություն: Այս դեպքում երկաթի պահումը վնասում է առողջությունը՝ խոչընդոտելով բավարար քանակությամբ հեմոգլոբին պարունակող էրիթրոցիտների արտադրությանը:

## Օրգանիզմի երկաթի պաշարներ
աջից|մինի|269x269փքս|Ոսկրածուծում արյան բջիջների արտադրություն։ Երկաթիանբավարարության դեպքում ոսկրածուծն արտադրում է ավելի քիչ արյան բջիջներ, և քանի որ անբավարարությունը խորանում է, բջիջները դառնում են ավելի փոքր։
Արդյունաբերական երկրներում լավ սնվող մարդկանց մեծ մասի օրգանիզմում կա 4-5 գրամ երկաթ (կանանց շրջանում՝ ~38 մգ երկաթ/կգ մարմնի քաշի համար, իսկ տղամարդկանց շրջանում՝ ~50 մգ երկաթ/կգ մարմնի քաշի համար): Սրանից մոտ 2,5 գրամը պարունակվում է հեմոգլոբինի մեջ, որն անհրաժեշտ է արյան միջոցով թթվածին տեղափոխելու համար (մոտ 0,5 մգ երկաթ արյան յուրաքանչյուր մլ-ում), իսկ մնացածի մեծ մասը (մոտավորապես 2 գրամ չափահաս տղամարդկանց շրջանում և մի փոքր ավելի քիչ՝ վերարտադրողական տարիքի կանանց շրջանում) պարունակվում է ֆերրիտինային համալիրներում, որոնք առկա են բոլոր բջիջներում, բայց առավել տարածված են ոսկրածուծում, լյարդում և փայծաղում: Լյարդում կուտակված ֆերրիտինի պաշարները օրգանիզմում երկաթի պահուստի հիմնական ֆիզիոլոգիական աղբյուրն են: Զարգացած երկրներում երկաթի պաշարները երեխաների և վերարտադրողական տարիքի կանանց շրջանում հակված են ավելի ցածր լինել, քան տղամարդկանց և տարեցների շրջանում: Կանայք, ովքեր ստիպված են օգտագործել իրենց պաշարները դաշտանի, հղիության կամ կրծքով կերակրման ժամանակ կորցրած երկաթը փոխհատուցելու համար, ունենում են ոչ հեմոգլոբինային երկաթի ավելի ցածր պաշարներ, որոնք կարող են կազմել 500 մգ կամ նույնիսկ ավելի քիչ:

Մարմնի երկաթի ընդհանուր պարունակությունից մոտ 400 մգ-ը հատկացված է բջջային սպիտակուցներին, որոնք երկաթն օգտագործում են կարևոր բջջային գործընթացների՝ թթվածնի պահեստավորման (միոգլոբին) կամ էներգիա արտադրող օքսիդավերականգնման ռեակցիաների իրականացման (ցիտոքրոմներ) համար: Հարաբերականորեն փոքր քանակություն (3-4 մգ) շրջանառվում է պլազմայում տրանսֆերինի հետ կապված: Թունավոր լինելու պատճառով ազատ լուծվող երկաթն օրգանիզմում պահվում է շատ ցածր կոնցենտրացիայով:

Երկաթի պակասուրդն առաջին հերթին ազդում է օրգանիզմում երկաթի պաշարների վրա, և այդ պաշարների սպառման հետևանքով որևէ կլինիկա չի դրսևորվում, թեև կարող են լինել որոշ անորոշ և ոչ յուրահատուկ ախտանիշներ: Քանի որ երկաթն առաջնահերթ անհրաժեշտ է հեմոգլոբինի սինթեզի համար, երկաթ պակասորդային սակավարյունությունը երկաթի պակասի հիմնական կլինիկական դրսևորումն է: Երկաթի պակասուրդ ունեցող մարդիկ կմահանան օրգանների վնասումից ավելի վաղ, քան նրանց բջիջները կսպառեն ներբջջային գործընթացների (օրինակ՝ էլեկտրոնների տեղափոխման) համար անհրաժեշտ երկաթը:

Ռետիկուլոէնդոթելային համակարգի մակրոֆագերը պահեստավորում են երկաթը կլանված էրիթրոցիտների հեմոգլոբինի քայքայման և մշակման գործընթացի միջոցով: Երկաթը պահեստավորվում է նաև հեմոսիդերին կոչվող պիգմենտի տեսքով, որն իրենից ներկայացնում է սպիտակուցի և երկաթի կուտակում. այն ստեղծվում է մակրոֆագերի կողմից այնտեղ, որտեղ առկա է երկաթի ավելցուկ՝ տեղային կամ համակարգային (օրինակ՝ արյան բջիջների հաճախակի քայքայման և դրա հետևանքով անհրաժեշտ փոխներարկումների պատճառով երկաթի գերբեռնվածություն ունեցող մարդկանց շրջանում): Եթե համակարգային երկաթի գերբեռնվածությունը շտկվում է, ժամանակի ընթացքում հեմոսիդերինը դանդաղորեն հետ է ներծծվում մակրոֆագերի կողմից:

## Երկաթի կարգավորման մեխանիզմներ
[աջից|մինի|166x166փքս|Մարդու օրգանիզմն ամեն օր օգտագործում է մոտ 20 մգ [երկաթ՝ նոր էրիթրոցիտների արտադրության համար, որի զգալի մասը վերամշակվում է հին էրիթրոցիտներից։]]
Մարդու երկաթի հոմեոստազը կարգավորվում է երկու տարբեր մակարդակներում: Համակարգային երկաթի մակարդակները հավասարակշռվում են էնտերոցիտների կողմից սննդային երկաթի վերահսկվող ներծծմամբ և էպիթելային շերտազատման, քրտինքի, վնասվածքների ու արյան կորստի հետևանքով երկաթի անվերահսկելի կորստով: Բացի այդ, համակարգային երկաթը շարունակաբար վերամշակվում է: Բջջային երկաթի մակարդակները տարբեր բջիջներով վերահսկվում են տարբեր կերպ՝ պայմանավորված երկաթը կարգավորող և տեղափոխող հատուկ սպիտակուցների էքսպրեսիայով:

### Համակարգային երկաթի կարգավորում
աջից|մինի|Հեֆեստինը ֆերմենտ է, որն օգնում է երկաթի արձակմանը էնտերոցիտներից։ Հեֆեստինի էքսպրեսիայի կարգավորումն այն մեխանիզմներից մեկն է, որը վերահսկում է օրգանիզմի կողմից երկաթի ներծծումը։

#### Սննդային երկաթի կլանում
Սննդային երկաթի ներծծումը փոփոխական և դինամիկ գործընթաց է: Ներծծված երկաթի քանակը, համեմատած ընդունված քանակի հետ, սովորաբար ցածր է, բայց կարող է տատանվել 5%-ից մինչև 35%՝ կախված հանգամանքներից և երկաթի տեսակից: Երկաթի ներծծման արդյունավետությունը տատանվում է՝ կախված աղբյուրից: Ընդհանուր առմամբ, երկաթի ամենալավ ներծծվող ձևերը ստացվում են կենդանական սննդից: Սննդային երկաթի ներծծումը երկաթի աղերի տեսքով (ինչպես հավելումների մեծ մասում) որոշակիորեն տատանվում է՝ կախված օրգանիզմի երկաթի կարիքից, և սովորաբար կազմում է ընդունված երկաթի 10%-20%-ը: Երկաթի ներծծումը կենդանական սննդից և որոշ բուսական սնունդներից կատարվում է հեմային երկաթի տեսքով և ավելի արդյունավետ է՝ թույլ տալով ներծծել ընդունված քանակի 15%-ից մինչև 35%-ը: Կենդանիների մեջ հեմային երկաթը ստացվում է արյունից և մսի ու միտոքոնդրիումների մեջ առկա հեմ պարունակող սպիտակուցներից, մինչդեռ բույսերում հեմային երկաթն առկա է բոլոր այն բջիջների միտոքոնդրիումներում, որոնք շնչառության համար թթվածին են օգտագործում:

Ինչպես հանքային սննդանյութերի մեծ մասը, մարսված սննդից կամ հավելումներից ներծծվող երկաթի հիմնական մասը ևս ներծծվում է տասներկումատնյա աղիքի լորձաթաղանթի էնտերոցիտների կողմից: Այս բջիջներն ունեն հատուկ մոլեկուլներ, որոնք թույլ են տալիս նրանց երկաթը տեղափոխել օրգանիզմ: Որպեսզի սննդային երկաթը ներծծվի, այն պետք է լինի կամ սպիտակուցի կազմում (օրինակ՝ հեմ սպիտակուցի), կամ պետք է լինի երկարժեք Fe2+ ձևով: Էնտերոցիտների խոզանակաձև եզրագծի վրա գտնվող ֆերրի ռեդուկտազ ֆերմենտը՝ տասներկումատնյա աղիքի ցիտոքրոմ B-ն, վերականգնում է եռարժեք  Fe3+-ը երկարժեք Fe2+-ի: Այնուհետև երկվալենտ մետաղի իոն-փոխադրիչ կոչվող սպիտակուցը, որը կարող է տեղափոխել մի քանի երկարժեք մետաղներ պլազմային թաղանթով, երկաթը տեղափոխում է էնտերոցիտի բջջաթաղանթով դեպի բջջի ներս: Հեմ տեղափոխող սպիտակուց 1-ի միջոցով սննդային հեմը աղիքի խոռոչից ներծծվում է էնտերոցիտ: Այնուհետև հեմը միկրոսոմալ հեմ օքսիգենազի միջոցով կատալիզվում է բիլիվերդինի՝ անջատելով Fe2+:

Աղիքների լորձաթաղանթի այս բջիջները կարող են կա՛մ պահեստավորել երկաթը ֆերիտինի տեսքով, ինչն իրականացվում է Fe2+-ի կապմամբ ապոֆերիտինին (այս դեպքում երկաթը դուրս կգա օրգանիզմից, երբ բջիջը մահանա և արտազատվի կղանքով), կա՛մ բջիջը կարող է այն արձակել օրգանիզմ երկաթի միակ արտահանողի՝ ֆերոպորտինի միջոցով: Հեֆեստինը՝ ֆերոօքսիդազ, որը կարող է օքսիդացնել Fe2+-ը  Fe3+-ի և հանդիպում է հիմնականում բարակ աղիքում, օգնում է ֆերոպորտինին տեղափոխել երկաթը աղիքային բջիջների բազոլատերալ հատվածով: Արյան հուն անցնելուց հետո Fe3+-ը կապվում է տրանսֆերինին և շրջանառվում դեպի հյուսվածքներ: Ի հակադրություն սրա, ֆերոպորտինը հետտրանսլյացիոն մակարդակում ճնշվում է հեպսիդինի կողմից, որը 25 ամինաթթվից կազմված պեպտիդային հորմոն է: Օրգանիզմը կարգավորում է երկաթի մակարդակը՝ վերահսկելով այս քայլերից յուրաքանչյուրը: Օրինակ՝ էնտերոցիտները սինթեզում են ավելի շատ տասներկումատնյա աղիքի ցիտոքրոմ B, երկվալենտ մետաղի իոն-փոխադրիչ և ֆերոպորտին՝ ի պատասխան երկաթ պակասորդային սակավարյունության: Սննդից երկաթի ներծծումն ուժեղանում է վիտամին C-ի առկայությամբ և նվազում է կալցիումի, ցինկի կամ մանգանի ավելցուկի դեպքում:

Մարդու օրգանիզմում երկաթի ներծծման արագությունը, ըստ ամենայնի, արձագանքում է մի շարք փոխկապակցված գործոնների, այդ թվում՝ երկաթի ընդհանուր պաշարներին, ոսկրածուծից նոր էրիթրոցիտների արտադրության աստիճանին, արյան մեջ հեմոգլոբինի կոնցենտրացիային և արյան թթվածնի պարունակությանը: Օրգանիզմը նաև ավելի քիչ երկաթ է ներծծում բորբոքման ժամանակ՝ բակտերիաներին երկաթից զրկելու նպատակով: Վերջին հայտնագործությունները ցույց են տալիս, որ հեպսիդինի կողմից ֆերոպորտինի կարգավորումն է պատասխանատու քրոնիկ սակավարյունության համախտանիշի համար:

#### Երկաթի վերամշակում և կորուստ
Մարմնի երկաթի մեծ մասը կուտակվում և վերամշակվում է ռետիկուլոէնդոթելային համակարգով, որը քայքայում է ծերացած էրիթրոցիտները։ Ի տարբերություն երկաթի կլանման և վերամշակման՝ երկաթի արտազատման համար չկա ֆիզիոլոգիական կարգավորող մեխանիզմ։ Օրգանիզմը կորցնում է փոքր, բայց կայուն քանակություն՝ ստամոքսաղիքային արյան կորստի, քրտնարտադրության, ինչպես նաև մաշկի և ստամոքսաղիքային համակարգի լորձաթաղանթի բջիջների շերտազատման միջոցով։ Զարգացած երկրներում առողջ մարդկանց համար կորստի ընդհանուր գումարը կազմում է միջինը օրական մոտ 1 մգ տղամարդկանց համար և 1,5–2 մգ՝ կանոնավոր դաշտանային ցիկլ ունեցող կանանց համար։ Ստամոքսաղիքային մակաբուծային վարակներ ունեցող մարդիկ, որոնք ավելի հաճախ հանդիպում են զարգացող երկրներում, հաճախ կորցնում են ավելի շատ երկաթ։ Նրանք, ովքեր չեն կարողանում բավարար չափով կարգավորել ներծծումը, ձեռք են բերում երկաթի գերբեռնվածության խանգարումներ։ Այս հիվանդությունների դեպքում երկաթի թունավորությունը սկսում է ճնշել երկաթը կապելու և պահեստավորելու օրգանիզմի կարողությունը։

### Բջջային երկաթի կարգավորում
#### Երկաթի ներմուծում
Բջիջների մեծ մասը երկաթը հիմնականում կլանում է ընկալիչ-միջնորդավորված էնդոցիտոզի միջոցով՝ տրանսֆերինի ընկալիչ 1-ի, տրանսֆերինի ընկալիչ 2-ի և գլիցերալդեհիդ 3-ֆոսֆատ դեհիդրոգենազի օգնությամբ: Տրանսֆերինի ընկալիչ 1-ն ունի 30 անգամ ավելի մեծ խնամակցություն տրանսֆերինին կապված երկաթի նկատմամբ, քան տրանսֆերինի ընկալիչ 2-ը, և հետևաբար այս գործընթացում հիմնական դերը պատկանում է տրանսֆերինիընկալիչ 1-ին: Բազմաֆունկցիոնալ գլիկոլիտիկ ֆերմենտը՝ գլիցերալդեհիդ-3-ֆոսֆատ դեհիդրոգենազը, նույնպես գործում է որպես տրանսֆերինիընկալիչ: Տրանսֆերինին կապված եռարժեք երկաթը ճանաչվում է այս տրանսֆերինի ընկալիչներով, ինչը հրահրում է կառուցվածքային փոփոխություն՝ առաջացնելով էնդոցիտոզ: Այնուհետև երկաթը էնդոսոմից մտնում է ցիտոպլազմա երկվալենտ մետաղի իոն-փոխադրիչի միջոցով՝ STEAP ընտանիքի ռեդուկտազի միջոցով իր երկաթային վիճակի վերականգնվելուց հետո։

Բացի այդ, երկաթը կարող է բջիջ մտնել ուղղակիորեն՝ պլազմային թաղանթի երկարժեք կատիոնների ներմուծողներով՝ DMT1-ը և ZIP14-ը (Zrt-Irt-նման սպիտակուց 14): Այս դեպքում ևս երկաթը ցիտոպլազմա է մտնում երկարժեք վիճակում՝ արտաբջջային տարածքում ռեդուկտազներով վերականգնվելուց հետո: Այդ ռեդուկտազներից են՝ STEAP2-ը, STEAP3-ը (էրիթրոցիտներում), Dcytb-ն (էնտերոցիտներում) և SDR2-ը:

#### Երկաթի ներմուծումը որոշ քաղցկեղային բջիջներում
Երկաթը կարող է բջիջներ թափանցել նաև CD44-ի միջոցով՝ հիալուրոնաթթվին կապված համալիրների տեսքով՝ էպիթել-մեզենքիմային անցման ժամանակ: Այս գործընթացում էպիթելային բջիջները վերածվում են մեզենքիմային բջիջների՝ անջատվելով հիմային թաղանթից, որին նրանք սովորաբար ամրացված են, ինչը ճանապարհ է հարթում նոր տարբերակված շարժուն մեզենքիմային բջիջների համար՝ սկսելու միգրացիան էպիթելային շերտից դուրս:

Թեև էպիթել-մեզենքիմային անցումը վճռորոշ դեր ունի ֆիզիոլոգիական գործընթացներում, ինչպիսին է իմպլանտացիան (որտեղ այն հնարավորություն է տալիս սաղմին ներխուժել էնդոմետրիում՝ ընկերքի ամրացումը հեշտացնելու համար), դրա խանգարումը կարող է նաև խթանել ուռուցքների չարորակ տարածումը՝ հնարավորություն տալով դրանց ներխուժել շրջակա հյուսվածքներ և ձևավորել հեռավոր օջախներ:

Չարորակ բջիջները ցուցաբերում են երկաթի նկատմամբ մեծ պահանջարկ, ինչը խթանում է դրանց անցումը դեպի ավելի ագրեսիվ մեզենքիմալ վիճակ: Այս երկաթն անհրաժեշտ է մեզենքիմալ գեների՝ տրանսֆորմացնող աճի գործոն բետայի կոդավորող գեների էքսպրեսիայի համար, որոնք առանցքային են էպիթել-մեզենքիմային անցման համար: Հատկանշական է, որ երկաթի՝ սպիտակուցների և ԴՆԹ-ի դեմեթիլացումը կատալիզելու բացառիկ ունակությունը կենսական դեր է խաղում գեների էքսպրեսիայի այս գործընթացում:

Երկաթի կլանման դասական ուղիները, հաճախ անբավարար են լինում քաղցկեղային բջիջների երկաթի բարձր պահանջները բավարարելու համար: Արդյունքում, տարբեր ցիտոկիններ և աճի գործոններ հրահրում են CD44-ի քանակի ավելացումը. սա մակերեսային մոլեկուլ է, որն ընդունակ է կլանել հիալուրոնային համալիրին կապված երկաթը: Այս այլընտրանքային ուղին, հիմնված CD44-միջնորդավորված էնդոցիտոզի վրա, դառնում է երկաթի կլանման գերիշխող մեխանիզմ՝ համեմատած դասական տրանսֆերինի ընկալիչ 1-կախյալ ուղու հետ:

#### Անկայուն երկաթի պուլ
Ցիտոպլազմայում երկաթը գտնվում է լուծելի, խելատային վիճակում, որը ձևավորում է անկայուն երկաթի պուլը (~0,001 մՄ)։ Ենթադրվում է, որ այս պուլում երկաթը կապված է ցածր մոլեկուլային զանգված ունեցող միացությունների՝ պեպտիդների, կարբօքսիլատների և ֆոսֆատների հետ, թեև որոշ մասը կարող է լինել ազատ, հիդրատացված ձևով (ակվա-իոններ)։ Որպես այլընտրանք, երկաթի իոնները կարող են կապված լինել մասնագիտացված սպիտակուցների հետ, որոնք հայտնի են որպես մետաղական շապերոններ։ Մասնավորապես, պոլի-r(C)-կապող սպիտակուցները՝ PCBP1-ը և PCBP2-ը, միջնորդում են ազատ երկաթի տեղափոխումը դեպի ֆերիտին (պահեստավորման համար) և ոչ հեմային երկաթ պարունակող ֆերմենտներ (կատալիզում օգտագործելու համար)։ Անկայուն երկաթի պուլը պոտենցիալ թունավոր է՝ թթվածնի ակտիվ ձևեր առաջացնելու երկաթի ունակության պատճառով։ Այս պուլից երկաթը կարող է կլանվել միտոքոնդրիումների կողմից միտոֆերինի միջոցով՝ Fe-S կլաստերներ և հեմային խմբեր սինթեզելու համար։

#### Պահեստավորված երկաթի պուլ
Երկաթը կարող է պահեստավորվել ֆերիտինում որպես եռարժեք երկաթ՝ շնորհիվ ֆերիտինի ծանր շղթայի ֆերոօքսիդազային ակտիվության: Ֆունկցիոնալ խանգարումներ ունեցող ֆերիտինը կարող է կուտակվել որպես հեմոսիդերին, ինչը կարող է խնդրահարույց լինել երկաթի գերբեռնվածության դեպքերում: Ֆերիտինի պահեստային երկաթի պուլը շատ ավելի մեծ է, քան անկայուն երկաթի պուլը՝ դրա կոնցենտրացիան տատանվում է 0,7 մՄ-ից մինչև 3,6 մՄ:

#### Երկաթի արտահանում
Երկաթի արտահանումը  տեղի է ունենում տարբեր բջիջներում՝ նեյրոններում, էրիթրոցիտներում, հեպատոցիտներում, մակրոֆագերում և էնտերոցիտներում: Վերջին երկուսը հատկապես կարևոր են, քանի որ համակարգային երկաթի մակարդակը կախված է հենց դրանցից: Գոյություն ունի երկաթի միակ հայտնի արտահանողը՝ ֆերոպորտինը: Այն տեղափոխում է երկարժեք երկաթը բջջից դուրս՝ սովորաբար ցերուլոպլազմինի և/կամ հեֆեստինի (հիմնականում էնտերոցիտներում) օգնությամբ, որոնք օքսիդացնում են երկաթը մինչև դրա եռարժեք վիճակը, որպեսզի այն կարողանա կապվել տրանսֆերինին արտաբջջային միջավայրում: հեպսիդինը առաջացնում է ֆերոպորտինի ներքաշում, ինչը նվազեցնում է երկաթի արտահանումը: Բացի այդ, հեպսիդինը ճնշում է և՛ տրանսֆերինի ընկալիչ 1-ը, և՛ երկվալենտ մետաղի իոն-փոխադրիչը՝ դեռևս անհայտ մեխանիզմով: Գլիցերալդեհիդ-3-ֆոսֆատ դեհիդրոգենազը օգնում է ֆերոպորտինին բջջային երկաթի արտահանման հարցում: Գլիցերալդեհիդ-3-ֆոսֆատ դեհիդրոգենազի հատուկ հետտրանսլյացիոն ձևափոխված իզոձևը հավաքվում է երկաթով ծանրաբեռնված բջիջների մակերեսին, որտեղ այն ներգրավում է ապոտրանսֆերինը ֆերրոպորտինի անմիջական հարևանությամբ, որպեսզի արագորեն կապի արտամղված երկաթը:
մինի|Այս սխեմատիկ պատկերը ուրվագծում է ուղեղում երկաթի նյութափոխանակությունը, որը ցույց է տալիս, որ երկաթը հատում է արյուն-ուղեղային պատնեշը հետևյալ կերպ՝
Հեպսիդինի էքսպրեսիան, որը տեղի է ունենում միայն որոշակի բջջային տեսակներում (օրինակ՝ հեպատոցիտներում), խստորեն վերահսկվում է տրանսկրիպցիոն մակարդակում և հանդիսանում է կապող օղակ բջջային և համակարգային երկաթի հոմեոստազի միջև, քանի որ հեպսիդինը կատարում է երկաթի արձակման «պահապանի» դեր՝ կարգավորելով դրա անցումը էնտերոցիտներից դեպի օրգանիզմի մնացած հատվածներ։ Էրիթրոբլաստներն արտադրում են էրիթրոֆերոն՝ հորմոն, որն ընկճում է հեպսիդինի սինթեզը։ Սրա շնորհիվ բարձրանում է երկաթի հասանելիությունը, որն անհրաժեշտ է հեմոգլոբինի սինթեզի համար։

#### Բջջային երկաթի մակարդակի կարգավորում
Թեև որոշակի հսկողություն գոյություն ունի տրանսկրիպցիոն մակարդակում, բջջային երկաթի մակարդակի կարգավորումն ի վերջո վերահսկվում է տրանսլյացիոն մակարդակում՝ երկաթ-զգայուն տարրերին կապվող սպիտակուցների՝ երկաթ կարգավորող սպիտակուց 1-ի և հատկապես երկաթ կարգավորող սպիտակուց 2-ի միջոցով: Երբ երկաթի մակարդակը ցածր է, այս սպիտակուցները կարողանում են կապվել երկաթ-զգայուն տարրերին: Դրանք տեղեկագրող ՌՆԹ-ի չթարգմանվող տիրույթներում գտնվող «ցողուն-օղակ» կառուցվածքներ են:

Թե՛ ֆերրիտինը և թե՛ ֆերրոպորտինը իրենց տեղեկագրող ՌՆԹ-ների 5' չթարգմանվող տիրույթի հատվածում պարունակում են երկաթ-զգայուն տարրեր, այնպես որ երկաթի անբավարարության դեպքում դրանց տրանսլյացիան ճնշվում է երկաթ կարգավորող սպիտակուց 2-ի կողմից՝ կանխելով պահեստավորող սպիտակուցի անհարկի սինթեզը և երկաթի վնասակար արտահանումը: Ի հակադրություն սրա՝ տրանսֆերինի ընկալիչ 1-ը և երկվալենտ մետաղի իոն-փոխադրիչի որոշ տարբերակներ պարունակում են 3' չթարգմանվող տիրույթի երկաթ-զգայուն տարրեր, որոնք երկաթի անբավարարության ժամանակ կապում են երկաթ կարգավորող սպիտակուց 2-ը՝ կայունացնելով տեղեկագրող ՌՆԹ-ն, ինչը երաշխավորում է երկաթ ներմուծողների սինթեզը:

## Ախտաբանություն
### Երկաթի անբավարարություն
աջից|մինի|Երկաթը հանդիսանում է նախածննդյան խնամքի կարևորագույն թեմաներից մեկը, քանի որ հղիության ընթացքում երկաթի նկատմամբ պահանջարկի կտրուկ աճի պատճառով կանայք հաճախ կարող են ունենալ երկաթի պակասորդ:
Ֆունկցիոնալ երկաթի անբավարարությունը կարող է առաջանալ տարբեր պատճառներից։ Այս պատճառները կարելի է բաժանել մի քանի հիմնական խմբերի.

* Երկաթի նկատմամբ պահանջարկի մեծացում: Երբ օրգանիզմին ավելի շատ երկաթ է անհրաժեշտ, քան սննդակարգը կարող է ապահովել
* Երկաթի կորստի ավելացում: Սովորաբար տեղի է ունենում արյան կորստի հետևանքով։
* Սննդային անբավարարություն։ Սա կարող է լինել սննդակարգում երկաթի պակասի կամ երկաթի ներծծումն ընկճող մթերքների օգտագործման հետևանքով։ Ներծծումն ընկճվում է թեփի մեջ պարունակվող ֆիտատների, հավելումների կամ կաթնամթերքի մեջ առկա կալցիումի և թեյի մեջ պարունակվող տանինների պատճառով, թեև այս երեք հետազոտություններում էլ ազդեցությունը փոքր է եղել։ Թեփի և թեյի վերաբերյալ հետազոտությունների հեղինակները նշում են, որ այդ ազդեցությունը նկատելի է լինում միայն այն դեպքում, երբ երկաթի հիմնական մասը ստացվում է բուսական աղբյուրներից։
* Ստամոքսի թթվայնությունը նվազեցնող դեղամիջոցներ: Թթվայնության նվազումը դժվարացնում է սննդային երկաթի ներծծումը։ Այդ դեղերն են՝ պրոտոնային պոմպի պաշարիչները, հակահիստամինները, անտացիդները, որոնք օգտագործվում են գաստրիտի կամ խոցերի ժամանակ։
* Աղիքի լորձաթաղանթի վնասում: Օրինակ՝ տասներկումատնյա աղիքի վիրահատությունները կամ հիվանդությունները՝ Կրոնի հիվանդություն, ցելիակիա), որոնք կտրուկ նվազեցնում են ներծծման համար հասանելի մակերեսը։ ''Helicobacter pylori'' վարակը նույնպես նվազեցնում է երկաթի հասանելիությունը։
* Բորբոքումը բերում է հեպսիդինի մակարդակի բարձրացման, ինչը պահում է երկաթը էնտերոցիտների մեջ՝ թույլ չտալով դրա ներծծումը դեպի արյուն։
* Հաճախ հանդիպում է հղիների և դեռահասների շրջանում՝ սննդակարգի և բարձր պահանջարկի պատճառով։
* Արյան սուր կորստի կամ լյարդի ցիռոզի դեպքում առաջանում է տրանսֆերինի պակասորդ, ինչը հանգեցնում է օրգանիզմից երկաթի կորստին։

### Երկաթի գերբեռնվածություն
Օրգանիզմն ունակ է զգալիորեն նվազեցնել լորձաթաղանթով ներծծվող երկաթի քանակը, սակայն չի կարող ամբողջությամբ դադարեցնել երկաթի տեղափոխման գործընթացը։ Ավելին, այն իրավիճակներում, երբ երկաթի ավելցուկը վնասում է հենց աղիքի լորձաթաղանթը (օրինակ՝ երբ երեխաները մեծ քանակությամբ մեծահասակների համար նախատեսված երկաթի հաբեր են ընդունում), ավելի մեծ քանակությամբ երկաթ կարող է անցնել արյան հուն և առաջացնել երկաթի գերբեռնվածության պոտենցիալ մահացու համախտանիշ։ Շրջանառվող արյան մեջ ազատ երկաթի մեծ քանակությունը վնասում է լյարդի, սրտի և այլ նյութափոխանակային ակտիվ օրգանների կենսական կարևոր բջիջները։

Երկաթի թունավորումն առաջանում է այն ժամանակ, երբ շրջանառվող երկաթի քանակը գերազանցում է այն կապելու համար հասանելի տրանսֆերինի քանակին, սակայն օրգանիզմն ունակ է խստորեն կարգավորել երկաթի կլանումը։ Ուստի, ներքին ընդունման եղանակով երկաթի թունավորումը սովորաբար արտակարգ հանգամանքների՝ երկաթի հաբերի չափից շատ օգտագործման հետևանք է, այլ ոչ թե սննդակարգի տատանումների։ Երկաթի ընդունումից առաջացած սուր թունավորման տեսակը պատճառ է դառնում մարսողական ուղու լորձաթաղանթի ծանր վնասման և այլ խնդիրների։

Երկաթի ավելցուկը կապվում է հիվանդացության և մահացության բարձր ցուցանիշների հետ։ Օրինակ՝ կրծքագեղձի քաղցկեղով հիվանդները, որոնք ունեն ֆերրոպորտինի ցածր էքսպրեսիա (ինչը հանգեցնում է բջջի ներսում երկաթի բարձր կոնցենտրացիայի), միջինում ավելի կարճ են ապրում, մինչդեռ ֆերրոպորտինի բարձր էքսպրեսիան կանխատեսում է 90% 10-ամյա ապրելիություն կրծքագեղձի քաղցկեղով հիվանդների շրջանում։ Երկաթ տեղափոխող գեների գենետիկական տատանումները, որոնք հայտնի են որպես շիճուկում երկաթի մակարդակը բարձրացնող գործոններ, նվազեցնում են նաև կյանքի միջին տևողությունը։ Ենթադրվում է, որ երկաթի ներծծումը մեծացնող մուտացիաները՝  հեմոքրոմատոզի համար պատասխանատուները, ընտրվել են նեոլիթյան ժամանակաշրջանում, քանի որ դրանք ընտրողական առավելություն են տվել երկաթի պակասորդով պայմանավորված անեմիայի դեմ։ Համակարգային երկաթի մակարդակի բարձրացումն ախտաբանական է դառնում ծերության ժամանակ, ինչը հաստատում է այն տեսակետը, որ անտագոնիստական պլեյոտրոպիան կամ «գերֆունկցիան» խթանում է մարդու ծերացումը։

Քրոնիկական երկաթի թունավորումը քրոնիկական երկաթի գերբեռնվածության համախտանիշների արդյունք է՝ կապված գենետիկական հիվանդությունների, արյան բազմակի փոխներարկումների կամ այլ պատճառների հետ։ Նման դեպքերում մեծահասակի երկաթի պաշարները կարող են հասնել 50 գրամի (նորմալ ընդհանուր երկաթից 10 անգամ ավելի) կամ ավելի։ Երկաթի գերբեռնվածության ամենատարածված հիվանդություններն են ժառանգական հեմոքրոմատոզը (HH), որն առաջանում է HFE գենի մուտացիաներից, և ավելի ծանր հիվանդությունը՝ յուվենիլ հեմոքրոմատոզը, որն առաջանում է կա՛մ հեմոյուվելինի, կա'մ հեպսիդինի մուտացիաներից։ Մեծահասակների հեմոքրոմատոզի տարբեր ձևերի մեծ մասի հստակ մեխանիզմները, որոնք կազմում են գենետիկական երկաթի գերբեռնվածության խանգարումների մեծ մասը, մնում են չբացահայտված։

## Ծանոթագրություններ

## Լրացուցիչ ընթերցանություն

*  electronic-book  
* 
* 
* 
*  See esp. pp. 513-514.
* 
* 
* 

## Արտաքին հղումներ
* A comprehensive NIH factsheet on iron and nutrition
* Iron Disorders Institute: A nonprofit group concerned with iron disorders; site has helpful links and information on iron-related medical disorders.
* An interactive medical learning portal on iron metabolism
* Information about iron outside the body

Կատեգորիա:Արյունաբանություն
Կատեգորիա:Երկաթ
Կատեգորիա:Երկաթի նյութափոխանակություն
Կատեգորիա:Կենսաբանական գործընթացներ
Կատեգորիա:Նյութափոխանակություն
Կատեգորիա:Սնունդ
Կատեգորիա:Ֆիզիոլոգիա