Հիպոթալամուս-հիպոֆիզ-գոնադային առանցք

**Հիպոթալամուս-հիպոֆիզ-գոնադային առանցք** (ՀՀԳ առանցք, հայտնի նաև որպես հիպոթալամուս-հիպոֆիզ-ամորձիներ/ձվարաններ առանցք), հիպոթալամուսը, հիպոֆիզը և սեռական գեղձերը որպես մեկ ամբողջություն դիտարկող համակարգ։ Ֆիզիոլոգների և էնդոկրինոլոգների համար առավել հարմար ու տեղեկատվական է դրանք դիտարկել որպես մեկ միասնական համակարգ, քանի որ այս գեղձերը հաճախ համաձայնեցված են գործում։ 

Հիպոթալամուս-հիպոֆիզ-գոնադային (ՀՀԳ) առանցքը վճռորոշ դեր է խաղում օրգանիզմի մի շարք համակարգերի, օրինակ՝ վերարտադրողական և իմունային համակարգերի զարգացման ու կարգավորման գործում: Այս առանցքի շեղումները փոփոխություններ են առաջացնում յուրաքանչյուր գեղձի կողմից արտադրվող հորմոնների մակարդակի մեջ և օրգանիզմի վրա տարբեր տեղային ու համակարգային ազդեցություններ են թողնում:

Այս առանցքը վերահսկում է կենդանիների զարգացումը, վերարտադրողականությունը և ծերացումը: Գոնադոտրոպին-ռիլիզինգ հորմոնը (ԳՌՀ) արտազատվում է հիպոթալամուսից՝ ԳՌՀ սինթեզող նեյրոնների միջոցով: Հիպոֆիզի առաջային բիլթն արտադրում է լյուտեինացնող հորմոն (ԼՀ) և ֆոլիկուլխթանիչ հորմոն (ՖԽՀ), իսկ սեռական գեղձերն արտադրում են տեստոստերոն և էստրոգեն:

Ձվադրող օրգանիզմների մոտ (օրինակ՝ ձկներ, սողուններ, երկկենցաղներ, թռչուններ) էգերի շրջանում ՀՀԳ առանցքը սովորաբար անվանվում է հիպոթալամուս-հիպոֆիզ-գոնադային-լյարդային առանցք (ՀՀԳԼ առանցք): Ձվի դեղնուցի և խորիոնային բազմաթիվ սպիտակուցներ սինթեզվում են լյարդում, որոնք անհրաժեշտ են ձվաբջիջների աճի և զարգացման համար: Լյարդի կողմից արտադրվող նմանատիպ անհրաժեշտ սպիտակուցներն են՝ վիտելոգենինը և խորիոգենինը:

Հիպոթալամուս-հիպոֆիզ-մակերիկամային (ՀՀՄ), հիպոթալամուս-հիպոֆիզ-գոնադային (ՀՀԳ) և հիպոթալամուս-հիպոֆիզ-վահանագեղձային (ՀՀՎ) առանցքները երեք ուղիներ են, որոնց միջոցով հիպոթալամուսը և հիպոֆիզը կառավարում են նյարդաէնդոկրին ֆունկցիան:

## Տեղակայում և կարգավորում

Հիպոթալամուսը տեղակայված է գլխուղեղում և արտազատում է գոնադոտրոպին-ռիլիզինգ հորմոն (ԳՌՀ)։ ԳՌՀ-ն հիպոֆիզի դռներակային համակարգի միջոցով տեղափոխվում է հիպոֆիզի առաջային բիլթ (ադենոհիպոֆիզ) և կապվում ադենոհիպոֆիզի սեկրետոր բջիջների ընկալիչներին։ Ի պատասխան ԳՌՀ-ով խթանման՝ այս բջիջները արտադրում են լյուտեինացնող հորմոն (ԼՀ) և ֆոլիկուլախթանիչ հորմոն (ՖԽՀ), որոնք անցնում են արյան հոսքի մեջ։

Հիպոթալամիկ նեյրոնների կողմից ԳՌՀ-ի պուլսացիոն արտազատումն անհրաժեշտ է հիպոֆիզի կողմից գոնադոտրոպինների համարժեք արտադրության համար: ԳՌՀ-ի անընդհատ արտազատումը խզում է սեռական գեղձերի և հիպոֆիզի կարգավորման միջև առկա կապը, ինչը հանգեցնում է գոնադոտրոպինների սինթեզի նվազման և հիպոգոնադիզմի։ ԳՌՀ-ի արտազատման պուլսացիոն հաճախականությունը և ամպլիտուդը խստորեն կարգավորվում են վերարտադրողական փուլի ընթացքում, հատկապես կանանց մոտ: Օրինակ՝ ՖԽՀ-β գենը դրսևորում է գերզգայուն ռեակցիա ԳՌՀ-ի պուլսերի հաճախականության նկատմամբ և դրա էքսպրեսիան կտրուկ աճում է ցածր հաճախականության պուլսերի դեպքում և նվազում՝ բարձր հաճախականությունների դեպքում: Այս գերզգայուն ռեակցիան ուժեղանում է բազմաթիվ միտոգեն-ակտիվացված պրոտեինային կինազների մասնակցությամբ, ներառյալ ERK1/2, JNK, p38 և ERK5, որոնք ձևավորում են դրական և բացասական հետադարձ կապերի բարդ ցանց: ԳՌՀ-ի արտազատման տարբեր պուլսացիոն հաճախականություններն ազդում են գոնադոտրոպինների արտադրության վրա, որտեղ արագ պուլսացիան նպաստում է ԼՀ-ի սինթեզին, իսկ դանդաղ պուլսացիան՝ ՖԽՀ-ի արտադրությանը։ Այս գերզգայուն մեխանիզմն ապահովում է, որ ԳՌՀ-ի պուլսերի հաճախականության անգամ փոքր փոփոխությունները հանգեցնեն գոնադոտրոպինների սինթեզի զգալի փոփոխությունների՝ դրանով իսկ իրականացնելով վերարտադրողական էնդոկրին համակարգի նուրբ կարգավորումը:

Այս երկու հորմոնները կարևոր դեր են խաղում սեռական գեղձերի հետ կապի հաստատման գործում: Իգական սեռի մոտ ՖԽՀ-ն և ԼՀ-ն հիմնականում խթանում են ձվարանները, որոնք արտադրում են էստրոգեն և ինհիբին, ինչպես նաև կարգավորում են դաշտանային և ձվարանային ցիկլերը: Էստրոգենը ձևավորում է բացասական հետադարձ կապ՝ ընկճելով հիպոթալամուսում ԳՌՀ-ի արտադրությունը: Ինհիբինն ազդում է ակտիվինի վրա՝ ընկճելով այն, վերջինս պերիֆերիկ ծագման հորմոն է, որը դրական կապով խթանում է ԳՌՀ արտադրող բջիջներին: Ֆոլիստատինը, որը նույնպես արտադրվում է օրգանիզմի բոլոր հյուսվածքներում, ընկճում է ակտիվինը և օրգանիզմի մնացած հատվածներին տալիս է առանցքի նկատմամբ ավելի մեծ վերահսկողություն: Հետաքրքիր է, որ ցույց է տրվել նաև, որ ֆոլիստատինի մակարդակը բարձրանում է ֆիզիկական վարժությունների արդյունքում՝ մյոստատինի կողմից մկանների աճի ընկճումը կանխելու համար: Հիպոթալամուս-հիպոֆիզ-ձվարանային առանցքի վրա ունեցած ազդեցության և ակտիվինի ընկճման վրա ֆիզիկական ակտիվության այս դերը գրավիչ ուղղություն է հետագա հետազոտությունների համար:

Կիսպեպտինն օգնում է կարգավորել հիպոթալամուս-հիպոֆիզ-ձվարանային առանցքը՝ հանդես գալով որպես միջնորդ: Այս նեյրոպեպտիդը, որը կոդավորված է KISS1 գենով, իր ազդեցությունը հիմնականում թողնում է հիպոթալամուսի ԳՌՀ նեյրոնների վրա գտնվող իր ընկալիչի՝ KISS1R-ի (հայտնի նաև որպես GPR54) հետ կապվելու միջոցով: Խթանելով ԳՌՀ-ի արտազատումը՝ կիսպեպտինն անուղղակիորեն նպաստում է հիպոֆիզից ԼՀ-ի և ՖԽՀ-ի սեկրեցիային: Հիպոթալամուսում հայտնաբերվել են կիսպեպտինային նեյրոնների երկու հիմնական տեսակներ՝ մեկը աղեղնաձև կորիզում, իսկ մյուսը՝ կրծողների մոտ առաջային վենտրալ հարփորոքային կորիզում, իսկ մարդկանց մոտ՝ նախաօպտիկական հատվածում: Այս նեյրոնները մասնակցում են ԳՌՀ-ի սեկրեցիայի վրա էստրոգենի ինչպես բացասական, այնպես էլ դրական հետադարձ կապի մեխանիզմներին, ընդ որում՝ աղեղնաձև կորիզում կիսպեպտինային նեյրոնները միջնորդում են բացասական հետադարձ կապը, իսկ վենտրալ հարփորոքային կորիզում/նախաօպտիկական շրջանի նեյրոնները նպաստում են նախաձվազատական ԼՀ-ի կտրուկ աճին: Կիսպեպտինի ազդեցությունը տարածվում է հիպոթալամուսից դուրս, քանի որ ապացուցվել է դրա ուղղակի ազդեցությունը հիպոֆիզի և ձվարանների վրա՝ կարգավորելով այնպիսի գործընթացներ, ինչպիսիք են ֆոլիկուլների զարգացումը, ձվաբջջի հասունացումը և ձվազատումը: Ընդգծելով դրա կարևորությունը բնականոն վերարտադրողական ֆունկցիայի պահպանման գործում՝ կիսպեպտինային համակարգի կարգավորման խանգարումը առնչվում է տարբեր վերարտադրողական խանգարումների հետ, ներառյալ ձվարանների պոլիկիստոզ համախտանիշը և անպտղությունը: Այս կիսպեպտինային նեյրոնները գործում են որպես կենտրոնական փոխանցողներ՝ պերիֆերիայից ազդակները ԳՌՀ նեյրոններին փոխանցելու համար և անհրաժեշտ են սեռական հասունացման սկզբի ու բնականոն վերարտադրողական ֆունկցիայի պահպանման համար:

Բացի այդ, հիպոթալամուսից գոնադոտրոպին-ռիլիզինգ հորմոնի սեկրեցիայի վրա լեպտինն ու ինսուլինն ունեն խթանիչ ազդեցություն, իսկ գրելինը՝ ընկճող ազդեցություն: Կիսպեպտինը նույնպես ազդում է ԳՌՀ-ի արտազատման վրա։

Լեպտինը՝ ադիպոցիտներից ստացվող հորմոն է, որը բազմաթիվ մեխանիզմների շնորհիվ խթանիչ ազդեցություն է թողնում ԳՌՀ-ի արտազատման վրա: Լեպտինն անուղղակիորեն ազդում է ԳՌՀ նեյրոնային ակտիվության վրա՝ կարգավորելով այնպիսի միջնորդների սինթեզը, ինչպիսիք են նեյրոպեպտիդ Y-ը, α-մելանոցիտ-խթանիչ հորմոնը և ագուտիի հետ կապված պեպտիդը, թեև ԳՌՀ նեյրոններն ուղղակիորեն չեն հանդիսանում լեպտինային ընկալիչներ: Բացի այդ, լեպտինը նպաստում է ԳՌՀ-ի ֆունկցիային՝ ազդելով կիսպեպտինային նեյրոնների վրա, որոնք կարգավորում են ԳՌՀ-ի արտազատումը: Հիպոթալամուսում ցույց է տրվել, որ լեպտինն արագացնում է ԳՌՀ-ի արտազատումը՝ կախված չափաբաժնից, մասնավորապես ազդելով արտազատման պուլսի հաճախականության, այլ ոչ թե ամպլիտուդի վրա: Հիպոֆիզի մակարդակում լեպտինն ուղղակիորեն խթանում է ԼՀ-ի և ավելի քիչ չափով՝ ՖԽՀ-ի արտազատումը՝ գոնադոտրոպներում ազոտի օքսիդի սինթազի ակտիվացման միջոցով:

Ինսուլինը՝ մեկ այլ մետաբոլիկ հորմոն է, որը նույնպես զգալի դեր է խաղում ԳՌՀ սեկրեցիայի գործում: Ինսուլինի կենտրոնական ներարկումը կապված է արու ոչխարների և էգ առնետների մոտ LՀ սեկրեցիայի ավելացման հետ, ինչը հուշում է ԼՀ-ի արտազատման կարգավորման գործում ինսուլինի նեյրոնային ազդեցության մասին: ԳՌՀ նեյրոններում ինսուլինի ընկալիչների ազդանշանային համակարգը բարձրացնում է ԳՌՀ-ի պուլսացիոն արտազատումը և դրան հաջորդող ԼՀ-ի արտազատումը, հատկապես ճարպակալման ժամանակ: Այս ազդեցությունը, ըստ ամենայնի, սեռական դիմորֆիզմ ունի. էգ կրծողների մոտ դիտվում է ավելի արտահայտված ռեակցիա քան արուների:

Գրելինը հիմնականում թողնում է ընկճող ազդեցություն ԳՌՀ սեկրեցիայի վրա՝ հակառակ լեպտինի և ինսուլինի խթանիչ ազդեցությունների: Գրելինը, որը սովորաբար հայտնի է որպես «քաղցի հորմոն», նվազեցնում է ԳՌՀ նեյրոնների գրգռման հաճախականությունը՝ կախված սեռից և դաշտանային ցիկլի փուլից: Այս ընկճող ազդեցությունը միջնորդվում է աճի հորմոնի ձերբազատման խթանիչի միջոցով, որն առկա է ԳՌՀ նեյրոնների վրա: ԳՌՀ նեյրոնների վրա գրելինի ազդեցությունը ներառում է ԳԱԿԹ-երգիկ հետսինապսային հոսանքների հաճախականության նվազում և կախված է հետադարձ էնդոկանաբինոիդային ազդանշանային ուղուց: Հիպոթալամիկ մակարդակում ապացուցվել է, որ ձվարանազերծ էգ առնետների հիպոթալամուսում գրելինն ընկճում է ԳՌՀ արտազատումը:

Այս մետաբոլիկ ազդակների ներառումն ապահովում է, որ վերարտադրողականությունը տեղի ունենա բարենպաստ էներգետիկ պայմաններում: Լեպտինը ծառայում է որպես սեռական հասունացման սկզբի թույլատրելի ազդանշան՝ ունենալով սեռական հասունացման բնականոն առաջընթացի համար անհրաժեշտ շեմային մակարդակ։ ԳՌՀ նեյրոնների զգայունությունը ինսուլինի նկատմամբ կարևոր է վերարտադրողական բնականոն ֆունկցիայի պահպանման համար, հատկապես նյութափոխանակության հետ կապված խնդիրների, օրինակ՝ ճարպակալման դեպքում: Մյուս կողմից, գրելինը հանդես է գալիս որպես էներգիայի անբավարարության նշան, որի մշտապես բարձր մակարդակը կարող է հետաձգել սեռական հասունացման բնականոն ժամանակը: Էվոլյուցիոն տեսանկյունից սա տրամաբանական է, քանի որ օրգանիզմի համար անմիտ է ծախսել ավելորդ էներգիա, որը չունի՝ մարմնի հետագա աճի համար: Բացի այդ, ԳՌՀ արտազատման վրա այս հորմոնների ազդեցությունը կարող է տատանվել՝ կախված դաշտանային ցիկլի փուլից, սննդային կարգավիճակից և այլ ֆիզիոլոգիական գործոններից:
Ավելի լայն տեսանկյունից հիպոթալամուս-հիպոֆիզ-ձվարանային առանցքը ներկայացնում է մի երևույթ, որը հայտնի է որպես երկկայունություն, ինչը պատասխանատու է ձվարանների գործունեության ցիկլիկ օրինաչափության պահպանման համար: Այս երկկայունությունն առավել ակնհայտ է ֆոլիկուլային և լյուտեինային փուլերի միջև անցման ժամանակ և առաջանում է ԳՌՀ-ի, ԼՀ-ի, ՖԽՀ-ի, էստրոգենի և պրոգեստերոնի մասնակցությամբ դրական և բացասական հետադարձ կապերի փոխազդեցությունից: Կիսպեպտինային համակարգը ստեղծում է «փոխարկիչի» նմանվող մեխանիզմ, որը մղում է բացասական հետադարձ կապից դեպի դրականը անցումը: Յուրաքանչյուր փուլին բնորոշ հորմոնալ հստակ պրոֆիլները ներկայացնում են երկու կայուն վիճակներ, որոնց միջև կտրուկ անցումներն ապահովում են ձվազատման և էնդոմետրիումի նախապատրաստման ճիշտ ժամանակը:  

Ինչպես նշվել է, ֆոլիկուլային փուլի ընթացքում էստրոգենի և ԼՀ-ի մակարդակները բարձրանում են և լյուտեինային փուլին անցում չի կատարվում, քանի դեռ այս հորմոնների կտրուկ աճը չի հասնում որոշակի շեմի: Պրոգեստերոնի մակարդակը մնում է ցածր մինչև այս կտրուկ աճը, որից հետո այն բարձրանում է լյուտեինային փուլում: Այս ամբողջ ցիկլի ընթացքում ինհիբինները երկկայունության հստակ պատկեր են տալիս: Այս դիմերային գլիկոպրոտեինային հորմոնները, որոնք հիմնականում արտադրվում են ձվարանի հատիկավոր բջիջների կողմից, հանդես են գալիս որպես հիպոֆիզի առաջային բլթից ՖԽՀ-ի արտազատման բացասական հետադարձ կապի կարգավորիչներ: Ֆոլիկուլային փուլում գերակշռող ձևը ինհիբին B-ն է, որի մակարդակը բարձրանում է դոմինանտ ֆոլիկուլի աճին զուգահեռ: Ինհիբին B-ի այս աճը, էստրոգենի մակարդակի բարձրացման հետ մեկտեղ, նպաստում է ՖԽՀ-ի արտազատման ընկճմանը, ինչը վճռորոշ է մեկ դոմինանտ ֆոլիկուլի ընտրության համար: Երբ ցիկլն անցնում է լյուտեինային փուլին, դեղին մարմնի կողմից արտադրվող հիմնական ձևը դառնում է ինհիբին A-ն: Դեղին մարմնի կողմից ստերոիդների արտադրության նվազումը և լյուտեինային փուլի վերջում ինհիբին A-ի կտրուկ անկումը թույլ են տալիս, որ ՖԽՀ-ի մակարդակը բարձրանա դաշտանային ցիկլի վերջին մի քանի օրերի ընթացքում: ՖԽՀ-ի այս բարձրացումը կարևոր է հաջորդ ցիկլում ձվարանային ֆոլիկուլների նոր խմբի հավաքագրման համար:

Դաշտանի սկսվելուց հետո ՖԽՀ-ի մակարդակը նվազում է էստրոգենի բացասական հետադարձ կապի և զարգացող ֆոլիկուլի կողմից արտադրվող ինհիբին B-ի պատճառով: ՖԽՀ-ը խթանում է արոմատազի ակտիվությունը հատիակվոր բջիջներում՝ անդրոգենները վերածելով էստրոգենի: Երբ ՖԽՀ-ի մակարդակն ընկնում է՝ մնացած ֆոլիկուլները հայտնվում են անդրոգեններով ավելի հարուստ միջավայրում: Բացի այդ, դոմինանտ ֆոլիկուլի հատիկավոր բջիջները արտազատում են պեպտիդներ, որոնք աուտոկրին և պարակրին մեխանիզմների միջոցով կարող են ընկճել հարևան ֆոլիկուլների աճը: Դոմինանտ ֆոլիկուլի զարգացումն ընթանում է երեք փուլով՝ հավաքագրում, ընտրություն և դոմինանտության ձևավորում: Հավաքագրումը տեղի է ունենում դաշտանային ցիկլի առաջին չորս օրվա ընթացքում, երբ ՖԽՀ-ը խթանում է չաճող պաշարից ֆոլիկուլների խմբի հավաքագրումը: 5-7-րդ օրերի միջև ընկած ժամանակահատվածում ընտրվում է մեկ ֆոլիկուլ՝ հետագա զարգացման համար, մինչդեռ մյուսները ենթարկվում են հետաճի, որի վրա ազդում է հակամյուլերյան հորմոնը (ՀՄՀ): 8-րդ օրվա դրությամբ ընտրված ֆոլիկուլը դառնում է դոմինանտ՝ խթանելով իր սեփական աճը և ընկճելով մյուսների զարգացումը:

Ֆոլիկուլի աճին և հատիկավոր բջիջների բազմացմանը զուգահեռ՝ ֆոլիկուլային փուլի ընթացքում էստրադիոլի մակարդակը բարձրանում է: ՖԽՀ ընկալիչները, որոնք առկա են միայն հատիկավոր բջիջների վրա, քանակապես ավելանում են բջիջների քանակի շատացման հաշվին, այլ ոչ թե մեկ բջջի վրա ընկալիչների խտության մեծացման պատճառով: ՖԽՀ-ի և էստրադիոլի մակարդակների բարձրացումը խթանում է ԼՀ ընկալիչների ձևավորումը հատիկավոր բջիջների վրա՝ հնարավորություն տալով պրոգեստերոնի և 17-հիդրօքսիպրոգեստերոնի փոքր քանակությամբ արտադրությանը, ինչն ուժեղացնում է ԼՀ-ի սեկրեցիան: ՖԽՀ-ը նաև ակտիվացնում է ստերոիդոգեն ֆերմենտները, ինչպիսիք են արոմատազը և 3β-հիդրօքսիստերոիդ դեհիդրոգենազը: Միևնույն ժամանակ, տեկա-բջիջների վրա գտնվող ԼՀ ընկալիչները խթանում են անդրոստենդիոնի և տեստոստերոնի արտադրությունը, որոնք հատիկավոր բջիջները վերածում են էստրադիոլի՝ դրանով իսկ հաստատելով էստրոգենի սինթեզի «երկու բջիջ, երկու գոնադոտրոպին» վարկածը: Այնուհետև ֆոլիկուլների զարգացումն անցնում է որոշակի փուլերով. պրիմորդիալ ֆոլիկուլները մեծանում են՝ վերածվելով պրեանտրալ ֆոլիկուլների, որոնք շրջապատված են հատիկային, տեկա-բջիջներով և ձեռք են բերում ՖԽՀ ընկալիչներ: Սրանք զարգանում են՝ վերածվելով անտրալ, իսկ ի վերջո՝ նախաձվազատական ֆոլիկուլների: Վաղ շրջանի ֆոլիկուլներն արտադրում են ավելի շատ անդրոգեններ՝ 5α-ռեդուկտազի ակտիվության պատճառով, սակայն դոմինանատ ֆոլիկուլները, ունենալով արոմատազի բարձր մակարդակ, անցում են կատարում էստրոգեններով հարուստ միջավայրի, ինչը վճռորոշ է դրանց ընտրության համար:

ԼՀ-ի կտրուկ աճը հրահրվում է էստրադիոլի մակարդակի բարձրացմամբ և տեղի է ունենում ձվազատումից մոտ 34-36 ժամ առաջ: ԼՀ-ը խթանում է հատիկավոր բջիջների լյուտեինացումը, պրոգեստերոնի սինթեզը, մեյոզի վերսկսումը և ձվազատումը: Պրոտեոլիտիկ ֆերմենտները և պրոստագլանդինները, որոնք ակտիվանում են ԼՀ-ի և պրոգեստերոնի ազդեցությամբ, քայքայում են ֆոլիկուլի պատը՝ նպաստելով ձվազատմանը: Այն սովորաբար տեղի է ունենում պատահականության սկզբունքով ձվարանների միջև, թեև որոշ հետազոտություններ ենթադրում են բեղմնավորման ավելի մեծ հավանականություն կա աջակողմյան ձվազատման դեպքում: 

Ձվազատումից հետո ձևավորվում է դեղին մարմինը, որը ԼՀ-ի կարգավորմամբ պարբերաբար արտազատում է պրոգեստերոն և էստրադիոլ: Դեղին մարմնի կյանքի տևողության վրա ազդում են ԼՀ-ի արտազատման հաճախականությունը և ամպլիտուդը, գոնադոտրոպ հորմոնների մակարդակը և լյուտեոտրոպ գործոնները, ինչպիսիք են պրոլակտինը, օքսիտոցինը և պրոստագլանդինները: Լյուտեոլիզը ներառում է այնպիսի գործոններ, ինչպիսիք են էնդոթելին-1-ը և TNFα-ն, որոնք ընկճում են ստերոիդոգենեզը և հրահրում ապոպտոզ: Էստրոգենը և մատրիքսային մետալոպրոտեինազները նույնպես նպաստում են դեղին մարմնի հետաճին: 

Հիպոթալամուս-հիպոֆիզ-ձվարանային առանցքի երկկայուն բնույթի խանգարումներն առնչվում են վերարտադրողական տարբեր հիվանդությունների հետ: Օրինակ՝ պոլիկիստոզ ձվարանների համախտանիշի (ՁՊՀ) դեպքում ԳՌՀ-ի պուլսացիոն փոփոխությունները և անդրոգենների ոչ նորմալ հետադարձ կապը կարող են հանգեցնել ԼՀ-ի մշտապես բարձր մակարդակի: ՊՁՀ-ի ժամանակ ԳՌՀ պուլսացիոն արտազատումը դառնում է պակաս զգայուն էստրոգենի և պրոգեստերոնի բնականոն ընկճող ազդեցությունների նկատմամբ, ինչը հանգեցնում է հիպերանդրոգենիզմի: Հիպերանդրոգենիզմն առաջացնում է ինքնապահպանվող ցիկլ, որտեղ ԳՌՀ-ի արտազատման պուլսերի բարձր հաճախականությունը նպաստում է ԼՀ-ի սեկրեցիային (ՖԽՀ-ի համեմատ), ինչի արդյունքում ձևավորվում է ԼՀ/ՖԽՀ բարձր հարաբերակցություն: ԼՀ-ի բարձր մակարդակը խթանում է ձվարանների տեկա-բջիջներին՝ արտադրելու հավելյալ անդրոգեններ: Այս անդրոգենների բարձր քանակն էլ ավելի է վատթարացնում ԳՌՀ զգայունությունը էստրոգենի և պրոգեստերոնի բացասական հետադարձ կապի նկատմամբ:

Հակառակ այս ամենի՝ հիպոթալամիկ ամենորեան բնութագրվում է ցածր գոնադոտրոպինային վիճակից դեպի ակտիվ վերարտադրողական վիճակի անցման ձախողմամբ՝ պայմանավորված նյութափոխանակային կամ սթրեսային գործոններով, ինչպիսին է պրոֆեսիոնալ մարզիկների մոտ հաճախ հանդիպող գերմարզվածությունը: Նման վիճակում դաշտանն ընդհանրապես բացակայում է: Նույնիսկ բնականոն սննդակարգին կամ ֆիզիկական ակտիվությանը վերադառնալուց հետո կարող են պահանջվել ամիսներ կամ տարիներ, որպեսզի դաշտանային ցիկլը վերականգնվի, կարծես մարմինը «նյարդայնորեն» հիշում է էներգիայի պակասի նախկին վիճակը: Կանխելով դաշտանը՝ օրգանիզմը հրահրում է անպտղություն, որպեսզի հղիություն չառաջանա և չդառնա էներգիայի պահանջարկի ևս մեկ աղբյուր: 

Վերարտադրողական բնականոն ֆունկցիան վերականգնող նոր թերապևտիկ մոտեցումների մշակման համար հիպոթալամուս-հիպոֆիզ-ձվարանային առանցքի երկկայուն բնույթի ըմբռնումը զգալի նշանակություն ունի։ Օրինակ՝ ԳՌՀ-ի պուլսացիոն ներմուծումը խոստումնալից արդյունքներ է ցույց տվել հիպոթալամիկ ամենորեայի որոշ դեպքերում վերարտադրողական ֆունկցիայի վերականգնման գործում՝ համակարգը հետ մղելով դեպի իր ակտիվ վիճակը: Նմանապես, մշակվում են կիսպեպտինի նոր անալոգներ՝ հիպոթալամուս-հիպոֆիզ-գոնադային առանցքն ավելի ճշգրիտ մոդուլյացիայի ենթարկելու համար, ինչը պոտենցիալ նոր բուժումներ կառաջարկի անպտղության և հորմոնալ կախվածություն ունեցող քաղցկեղների համար:

## Գործառույթ
### Վերարտադրողականություն

ՀՀԳ առանցքի ամենակարևոր գործառույթներից մեկը վերարտադրողականության կարգավորումն է՝ արգանդի և ձվարանների ցիկլիկ փոփոխությունների վերահսկման միջոցով: Իգական սեռի ներկայացուցիչների մոտ էստրոգենի և լյուտեինացնող հորմոնի միջև առկա դրական հետադարձ կապն օգնում է ձվարանում գտնվող ֆոլիկուլը և արգանդը նախապատրաստել ձվազատման ու բեղմնավորված ձվաբջջի իմպլանտացիայի համար: Ձվազատումից հետո դատարկ ֆոլիկուլը սկսում է արտադրել պրոգեստերոն, որն ընկճում է հիպոթալամուսի և հիպոֆիզի առաջնային բլթի աշխատանքը՝ այդպիսով դադարեցնելով էստրոգեն-ԼՀ դրական հետադարձ կապը: 

Ֆոլիկուլային փուլի ընթացքում զարգացող ֆոլիկուլներից արտազատվող էստրոգենի մակարդակի բարձրացումը դրական հետադարձ կապ է հաստատում հիպոթալամուսի և հիպոֆիզի վրա, ինչը հանգեցնում է ԼՀ-ի կտրուկ աճի, որն էլ խթանում է ձվազատումը: Ձվազատումից հետո դեղին մարմինը արտադրում է պրոգեստերոն, որն ընկճում է հիպոթալամուսից ԳՌՀ-ի արտազատումը և հիպոֆիզի առաջային բլթից գոնադոտրոպինների արտազատումը՝ դադարեցնելով էստրոգեն-ԼՀ դրական հետադարձ կապը:

Բեղմնավորման դեպքում ընկերքն իր վրա է վերցնում պրոգեստերոնի արտազատումը, հետևաբար հղիի մոտ ձվազատում չի լինում: Եթե բեղմնավորում տեղի չի ունենում, պրոգեստերոնի արտազատման նվազումը թույլ է տալիս հիպոթալամուսին վերսկսել ԳՌՀ-ի արտադրությունը: Այս հորմոնների մակարդակները վերահսկում են նաև արգանդի (դաշտանային) փուլը՝ առաջացնելով պրոլիֆերատիվ փուլը՝ նախապատրաստվելով ձվազատմանը, սեկրետոր փուլը՝ ձվազատումից հետո և դաշտանը, երբ բեղմնավորում տեղի չի ունենում: Սեռական հասունացման շրջանում թե՛ արական, թե՛ իգական սեռի մոտ ՀՀԳ առանցքի ակտիվացումը հանգեցնում է նաև երկրորդային սեռական հատկանիշների ձևավորմանը: Այս գործընթացին, որը հայտնի է որպես գոնադարխե, նախորդում է ադրենարխեն՝ մակերիկամների հասունացումը, ինչը նպաստում է անդրոգենների արտադրությանը, որոնք պատասխանատու են սեռական հասունացման որոշ փոփոխությունների համար:

Արական սեռի մոտ ԳՌՀ-ի, ԼՀ-ի և ՖԽՀ-ի արտադրությունը նման է, սակայն այդ հորմոնների ազդեցությունները տարբեր են: ՖԽՀ-ն խթանում է հենքային բջիջներին՝ անդրոգեն-կապող սպիտակուց արտազատելու համար, որը նպաստում է տեստոստերոնի կապմանը: ԼՀ-ն կապվում է ինտերստիցիալ բջիջների հետ՝ ստիպելով նրանց արտազատել տեստոստերոն: Տեստոստերոնն անհրաժեշտ է բնականոն սպերմատոգենեզի համար և ընկճում է հիպոթալամուսի գործառույթը: Ինհիբինն արտադրվում է սպերմատոգեն բջիջների կողմից, որը նաև ակտիվինի ապաակտիվացման միջոցով ընկճում է հիպոթալամուսը: Սեռական հասունացումից հետո այս հորմոնների մակարդակները հարաբերականորեն կայուն են մնում:

### Կենսական ցիկլ
ՀՀԳ առանցքի ակտիվացումն ու ապաակտիվացումն օգնում են նաև կարգավորել կենսացիկլերը: Ծննդյան պահին ՖԽՀ-ի և ԼՀ-ի մակարդակները բարձր են, իսկ իգական սեռի ներկայացուցիչներն արդեն ունեն առաջնային օոցիտների (ձվաբջջի նախորդների) պաշար՝ նախատեսված ողջ կյանքի համար: Մանկության ընթացքում այս հորմոնների մակարդակները նվազում են և մնում ցածր: Սեռական հասունացման շրջանում ՀՀԳ առանցքն ակտիվանում է ձվարանների կողմից էստրոգենի կամ ամորձիների կողմից տեստոստերոնի արտազատման շնորհիվ: Էստրոգենի և տեստոստերոնի այս ակտիվացումն առաջացնում է ֆիզիոլոգիական և հոգեբանական փոփոխություններ: Ակտիվանալուց հետո ՀՀԳ առանցքը տղամարդկանց մոտ շարունակում է գործել ողջ կյանքի ընթացքում, սակայն կանանց մոտ այն ենթարկվում է ապակարգավորման, ինչը հանգեցնում է դաշտանադադարի: Այս ապակարգավորումը հիմնականում պայմանավորված է օոցիտների պակասով, որոնք սովորաբար արտադրում են էստրոգեն՝ դրական հետադարձ կապի ստեղծման համար: Մի քանի տարվա ընթացքում ՀՀԳ առանցքի ակտիվությունը նվազում է, և կանայք անպտուղ են դառնում: Բացի անպտղությունից, էստրոգենի մակարդակի նվազումն առաջացնում է նաև այլ հետևանքներ, ինչպիսիք են ոսկրային հյուսվածքի քայքայումը, լիպիդային անբարենպաստ պրոֆիլը, մազաթափությունը և մաշկի չորությունը:

Թեև տղամարդիկ պահպանում են պտղաբերությունը մինչև մահ, ՀՀԳ առանցքի ակտիվությունը նվազում է: Տարիքի հետ ամորձիները սկսում են ավելի քիչ տեստոստերոն արտադրել, ինչը հանգեցնում է մի վիճակի, որը հայտնի է որպես հետպուբերտատային հիպոգոնադիզմ: Տեստոստերոնի նվազման պատճառը դեռևս հստակ չէ և հանդիսանում է արդի հետազոտական թեմա: Հետպուբերտատային հիպոգոնադիզմը հանգեցնում է մկանային զանգվածի աստիճանական նվազման, վիսցերալ ճարպային զանգվածի ավելացման, լիբիդոյի կորստի, իմպոտենցիայի, ուշադրության պակասի, կոտրվածքների վտանգի մեծացման և պաթոլոգիկ սպերմատոզոիդների արտադրության:

### Սեռական դիմորֆիզմ և վարքագիծ
Սեռական հորմոնները ազդում են նաև վարքագծի վրա, քանի որ դրանք ներգործում են գլխուղեղի կառուցվածքի և գործառույթի վրա։ Զարգացման ընթացքում հորմոններն օգնում են որոշել, թե ինչպես են նեյրոնները ձևավորում սինապսներն ու տեղաշարժվում, ինչը հանգեցնում է սեռական դիմորֆիզմի։ Այս ֆիզիկական տարբերությունները հանգեցնում են վարքագծային տարբերությունների։ Թեև չի ապացուցվել, որ ԳՌՀ-ն ուղղակի ազդեցություն ունի գլխուղեղի կառուցվածքի և գործառույթի կարգավորման վրա, սակայն գոնադոտրոպինները, սեռական ստերոիդները և ակտիվինը ցուցաբերել են նմանատիպ ազդեցություններ։ Ենթադրվում է, որ ՖԽՀ-ն կարող է կարևոր դեր ունենալ ուղեղի զարգացման և տարբերակման գործում։

Ապացուցված է, որ տեստոստերոնի մակարդակը կապված է նախասոցիալական վարքագծի հետ։ Այն նպաստում է սինապսների ձևավորմանը՝ խթանելով նեյրոնների զարգացումն ու տեղաշարժը։ Ակտիվինը խթանում է նյարդային պլաստիկությունը ողջ կյանքի ընթացքում և կարգավորում է ծայրամասային նեյրոնների նեյրոմեդիատորների ֆունկցիան։ Շրջակա միջավայրը նույնպես կարող է ազդել հորմոնների և վարքագծի փոխազդեցության վրա։

## Կլինիկական նշանակություն
### Խանգարումներ
Հիպոթալամուս-հիպոֆիզ-գոնադային առանցքի խանգարումները դասակարգվում են Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության (ԱՀԿ) կողմից հետևյալ կերպ՝

* ԱՀԿ ձվազատման խանգարումների I խումբ. Հիպոթալամուս-հիպոֆիզային անբավարարություն:
* ԱՀԿ ձվազատման խանգարումների II խումբ. Հիպոթալամուս-հիպոֆիզային դիսֆունկցիա: ԱՀԿ II խումբը ձվազատման խանգարումների ամենատարածված պատճառն է, իսկ դրա ամենահաճախ հանդիպող դրսևորումը ձվարանների պոլիկիստոզ համախտանիշն է (ՁՊՀ):

#### Գենի մուտացիա
Գենետիկական մուտացիաները և քրոմոսոմային շեղումները ՀՀԳ առանցքի փոփոխության երկու հիմնական աղբյուրներն են: Եզակի մուտացիաները սովորաբար հանգեցնում են հորմոնի և ընկալիչի հետ կապման փոփոխությունների՝ առաջացնելով դրանց ապաակտիվացում կամ գերակտիվացում: Այս մուտացիաները կարող են տեղի ունենալ ԳՌՀ-ն, ԼՀ-ն և ՖԽՀ-ն կամ դրանց ընկալիչները կոդավորող գեներում: Կախված նրանից, թե որ հորմոնը և ընկալիչը չեն կարողանում կապվել, առաջանում են տարբեր հետևանքներ, սակայն բոլորն էլ փոփոխում են ՀՀԳ առանցքի աշխատանքը:

Օրինակ՝ արական սեռի մոտ ԳՌՀ կոդավորող գենի մուտացիան կարող է հանգեցնել հիպոգոնադոտրոպային հիպոգոնադիզմի: Մուտացիան, որն առաջացնում է ԼՀ ընկալիչների ֆունկցիայի ուժեղացում, կարող է հանգեցնել մի վիճակի, որը հայտնի է որպես տեստոտոքսիկոզ. սա պատճառ է դառնում, որ սեռական հասունացումը տեղի ունենա 2-3 տարեկան հասակում: ԼՀ ընկալիչների ֆունկցիայի կորուստը կարող է առաջացնել արական կեղծ հերմաֆրոդիտիզմ: Իգական սեռի մոտ մուտացիաները կունենան համանման ազդեցություններ: Հորմոն փոխարինող թերապիան կարող է օգտագործվել սեռական հասունացումը խթանելու և պահպանելու համար, եթե գենետիկական մուտացիան տեղի է ունեցել հորմոնը կոդավորող գենում: Քրոմոսոմային մուտացիաները հակված են ազդելու ավելի շատ անդրոգենների արտադրության, քան բուն ՀՀԳ առանցքի վրա:

### Ճնշում
ՀՀԳ առանցքը կարող է ընկճվել հորմոնալ հակաբեղմնավորիչներ կիրառելու դեպքում: Թեև հաճախ նկարագրվում է, որ հորմոնալ հակաբեղմնավորիչները կանխում են հղիությունը՝ նմանակելով հղիության վիճակը, դրանք իրականում արդյունավետ են, քանի որ ներգործում են ՀՀԳ առանցքի վրա՝ նմանակելով կնոջ դաշտանային ցիկլի լյուտեինային փուլը: Հիմնական ակտիվ բաղադրիչները սինթետիկ պրոգեստիններն են, որոնք նման են կենսաբանական ծագում ունեցող պրոգեստերոնին: Սինթետիկ պրոգեստինը կանխում է հիպոթալամուսի կողմից ԳՌՀ-ի և հիպոֆիզի կողմից ԼՀ-ի ու ՖԽՀ-ի արձակումը. հետևաբար, այն թույլ չի տալիս ձվարանների ցիկլին անցնել դաշտանային փուլ և կանխում է ֆոլիկուլների զարգացումն ու ձվազատումը: Որպես հետևանք՝ բազմաթիվ կողմնակի ազդեցություններ նման են հղիության ախտանիշներին: Ապացուցվել է, որ Ալցհեյմերի հիվանդությունն ունի հորմոնալ բաղադրիչ, ինչը հնարավոր է կիրառվի որպես հիվանդության կանխարգելման մեթոդ: Տղամարդկանց համար նախատեսված հակաբեղմնավորիչները, որոնք պարունակում են սեռական հորմոններ, աշխատում են նույն սկզբունքով:

ՀՀԳ առանցքը կարող է ընկճվել նաև ԳՌՀ-ի անտագոնիստներով կամ ԳՌՀ-ի ագոնիստների շարունակական կիրառմամբ, օրինակ՝ հետևյալ դեպքերում.

* Ձվարանների ֆունկցիայի ընկճում՝ որպես կրծքագեղձի քաղցկեղի բուժման մաս. սա արվում է օրգանիզմում էստրոգենի առաջացումը կանխելու համար, որը կարող է խթանել քաղցկեղային բջիջների աճը: Այն սովորաբար իրականացվում է ԳՌՀ-ի ագոնիստի շարունակական ներարկման միջոցով:
* Ձվազատման ընկճում՝ որպես արտամարմնային բեղմնավորման (ԱՄԲ) ժամանակ ձվարանների վերահսկվող գերխթանման մաս. այն արվում է ձվարանների ֆոլիկուլների ինքնաբերաբար ձվազատումը կանխելու համար:

### Խթանում
Սովորաբար ձվազատման խթանումը սկզբնապես իրականացվում է հակաէստրոգենների կիրառմամբ, ինչպիսիք են կլոմիֆեն ցիտրատը կամ լետրոզոլը, որպեսզի նվազեցվի բացասական հետադարձ կապը հիպոֆիզի վրա։ Սա հանգեցնում է ՖԽՀ-ի մակարդակի բարձրացմանը՝ նպատակ ունենալով ակտիվացնել ֆոլիկուլոգենեզը։ ՍԱյն հանդիսանում է անօվուլյացիայի բուժման հիմնակա սկզբնական մեթոդը։

## Միջավայրի գործոններ
Շրջակա միջավայրը կարող է մեծ ազդեցություն ունենալ ՀՀԳ առանցքի վրա: Օրինակ՝ սննդային վարքագծի խանգարումներ ունեցող կանանց մոտ հակում կա օլիգոմենորեայի (երկարաձգված դաշտանային ցիկլեր՝ ավելի քան 35 օր) և երկրորդային ամենորեայի (դաշտանային արտադրության բացակայություն առնվազն երեք հաջորդական ամիսների ընթացքում): Նյարդային անորեքսիայի կամ բուլիմիայի հետևանքով առաջացած քաղցը հանգեցնում է ՀՀԳ առանցքի ապաակտիվացմանը, ինչի պատճառով կանանց ձվարանների և արգանդի ցիկլերը դադարում են: Սթրեսը, ֆիզիկական ծանրաբեռնվածությունը և քաշի կորուստը փոխկապակցված են օլիգոմենորեայի և երկրորդային ամենորեայի հետ: Շրջակա միջավայրի գործոնները կարող են ազդել նաև տղամարդկանց վրա. օրինակ՝ սթրեսը կարող է առաջացնել իմպոտենցիա: Պտղի՝ արգանդում ալկոհոլի ներգործությանը ենթարկվելը կարող է ազդել պտղի զարգացումը կարգավորող հորմոնների վրա՝ հանգեցնելով պտղի ալկոհոլային սպեկտրի խանգարման:

Էներգիայի քրոնիկ անբավարարության և թերսնման պատճառով, որոնք ուղեկցում են այդ խանգարումներին առաջացնում են դաշտանային խանգարումներ, որոնք հիմնականում պայմանավորված են ՀՀԳ առանցքի ապաակտիվացմամբ։

Նյարդային անորեքսիայի դեպքում կալորիաների խիստ սահմանափակումը և դրան հաջորդող քաշի կորուստը հանգեցնում են ՀՀԳ առանցքի ընկճմանը: Այս ընկճումը փոփոխություններ է առաջացնում հիպոթալամուսից ԳՌՀ-ի պուլսացիոն արտազատման մեջ՝ վերադարձնելով ԼՀ-ի սեկրեցիայի օրինաչափությունը նախասեռահասունացման մակարդակին: ԳՌՀ-ի պուլսացիայի փոփոխությունը հանգեցնում է հիպոֆիզից ԼՀ-ի և ՖԽՀ-ի արտազատման հաճախականության և ամպլիտուդի նվազմանը: Առանց այս գոնադոտրոպինների համարժեք խթանման, ձվարանների ֆոլիկուլները չեն կարողանում պատշաճ կերպով զարգանալ, ինչը հանգեցնում է էստրոգենի անբավարար արտադրության և անօվուլյացիայի: Անորեքսիայի ժամանակ սովի վիճակն ազդում է նաև վերարտադրողական կարգավորման համար կարևոր այլ հորմոնների վրա: Լեպտինը՝ ճարպային բջիջներից ստացվող հորմոնը, զգալիորեն նվազում է անորեքսիայով հիվանդների մոտ՝ ճարպի կորստի պատճառով: Լեպտինի ցածր մակարդակը նպաստում է ԳՌՀ-ի բնականոն արտազատման խաթարմանը, քանի որ լեպտինն անհրաժեշտ է հիպոթալամուսի պատշաճ գործունեության և սեռական հասունացման մեկնարկի համար:

Նյարդային բուլիմիայի դեպքում, թեև բուժառուների մոտ միշտ չէ, որ քաշի զգալի կորուստ է նկատվում, շատակերության և օրգանիզմի արհեստական մաքրման (փսխում և այլն) պարբերական փուլերը կարող են հանգեցնել նյութափոխանակության խանգարումների, որոնք ազդում են ՀՀԳ առանցքի վրա: Սննդի անկանոն ընդունումը և հնարավոր սննդային դեֆիցիտները կարող են առաջացնել հորմոնալ դիսբալանս, հատկապես ինսուլինի և տեստոստերոնի մակարդակներում, ինչը կարող է նպաստել դաշտանային անկանոնություններին: Բացի այդ, բուլիմիայի հետ կապված հոգեբանական սթրեսը կարող է ակտիվացնել հիպոթալամուս-հիպոֆիզ-մակերիկամային առանցքը՝ հանգեցնելով կորտիզոլի մակարդակի բարձրացմանը, ինչը կարող է խանգարել բնականոն վերարտադրողական գործառույթին:

## Համեմատական ​​անատոմիա
ՀՀԳ առանցքը խիստ պահպանված է կենդանական աշխարհում: Թեև վերարտադրողական մոդելները կարող են տարբերվել, ֆիզիկական բաղադրիչները և վերահսկման մեխանիզմները մնում են նույնը: Օգտագործվում են նույն հորմոնները՝ որոշ փոքր էվոլյուցիոն փոփոխություններով: Քանի որ կենդանիները շատ լավ են նմանակում մարդու վերահսկման մեխանիզմին, այդ պատճառով հետազոտությունների մեծ մասն իրականացվում է կենդանիների վրա։ Կարևոր է հիշել, որ մարդիկ միակ տեսակն են, որոնք թաքցնում են իրենց պտղաբեր շրջանը, սակայն այս երևույթը պայմանավորված է հորմոնների ազդեցության տարբերությամբ, այլ ոչ թե բուն ՀՀԳ առանցքի տարբերությամբ:

## Ծանոթագրություններ

## Արտաքին հղումներ

Կատեգորիա:Դաշտանային ցիկլ
Կատեգորիա:Կնոջ ներզատական համակարգ
Կատեգորիա:Հորմոններ
Կատեգորիա:Ներզատաբանություն