Վարբուրգի էֆեկտ (ուռուցքաբանություն)

Ուռուցքաբանության մեջ **Վարբուրգի էֆեկտը** ենթադրում է, որ քաղցկեղների մեծ մասը էներգիայի արտադրության համար օգտագործում է աէրոբ գլիկոլիզ և կաթնաթթվային խմորում, այլ ոչ թե առողջ բջիջների կողմից օգտագործվող մեխանիզմներ: Այս դիտարկումն առաջին անգամ հրապարակել է Օտտո Հենրիխ Վարբուրգը, որը 1931 թվականին արժանացել է ֆիզիոլոգիայի Նոբելյան մրցանակի՝ «շնչառական ֆերմենտի բնույթի և գործողության եղանակի հայտնաբերման» համար:

Խմորման ընթացքում գլիկոլիզի վերջին արգասիքը՝ պիրուվատը, վերածվում է կաթնաթթվի (լակտատ) կամ էթանոլի (ալկոհոլային խմորում): Չնայած խմորումը ի համեմատ Կրեբսի ցիկլի և աէրոբ շնչառության օքսիդատիվ ֆոսֆորիլացման հետ, ավելի քիչ քանակով ադենոզին եռֆոսֆատ (ԱԵՖ) է առաջացնում, այն թույլ է տալիս բազմացող բջիջներին ավելի արդյունավետ օգտագործել սննդանյութերը։ Այսպես, մետաբոլիկ ելանյութեր գլյուկոզը և գլուտամինը, մինչև վերջ կատաբոլիկ օքսիդացման ենթարկվելու և ածխաթթու գազի վերածվելու փոխարեն, կարող են պահպանել իրեն ածխածին-ածխածին կապերը և ելանյութ ծառայել անաբոլիկ գործընթացների համար: 

Վարբուրգի էֆեկտի հետևանքով քաղցկեղային բջիջների կողմից գլյուկոզի սպառման ավելացումը, հնարավոր է դարձնում ՊԷՏ սկանավորման միջոցով ուռուցքի հայտնաբերման համար, որի դեպքում ներարկված ռադիոակտիվ գլյուկոզի անալոգը հայտնաբերվում է ավելի բարձր կոնցենտրացիաներով քաղցկեղային բջիջներում, քան այլ հյուսվածքներում: Վարբուրգի էֆեկտի գոյությունը բերել է տարածված սխալ պատկերացումների, որ քաղցկեղը կարելի է բուժել շաքարի և ածխաջրային սննդակարգի կրճատմամբ:

## Վարբուրգի հետազոտություն
Մոտավորապես 1920-ական թվականներին Օտտո Հենրիխ Վարբուրգը և նրա խումբը եզրակացրել են, որ ուռուցքային բջիջներում գլյուկոզի և թթվածնի պակասը հանգեցնում է էներգիայի պակասի, ինչը հանգեցնում է բջիջների մահվան: Կենսաքիմիկոս Հերբերտ Գրեյս Քրաբթրին ավելի է ընդլայնել Վարբուրգի հետազոտությունը՝ բացահայտելով շրջակա միջավայրի կամ գենետիկական ազդեցությունները: Քրաբթրին նկատել է, որ *Saccharomyces cerevisiae* խմորիչը աէրոբ պայմաններում և գլյուկոզի բարձր կոնցենտրացիայի առկայության դեպքում նախընտրում է էթանոլի արտադրությանը հանգեցնող խմորումը աէրոբ շնչառության նկատմամբ՝ Քրաբթրիի էֆեկտ: Վարբուրգը նմանատիպ երևույթ է նկատել ուռուցքներում. քաղցկեղի բջիջները հակված են օգտագործել խմորումը էներգիա ստանալու համար նույնիսկ աէրոբ պայմաններում՝ ստեղծելով «աէրոբ գլիկոլիզ» տերմինը: Այս երևույթը հետագայում անվանվեց Վարբուրգի էֆեկտ՝ իր հայտնաբերողի անունով:  Վարբուրգը ենթադրեց, որ դիսֆունկցիոնալ միտոքոնդրիաները կարող են լինել ուռուցքային բջիջներում դիտվող գլիկոլիզի ավելի բարձր մակարդակի պատճառը, ինչպես նաև քաղցկեղի զարգացման գերակշռող պատճառը:

## Հիմք
Նորմալ բջիջները հիմնականում էներգիա են արտազատում գլիկոլիզի միջոցով, որին հաջորդում է Կրեբսի ցիկլը և օքսիդատիվ ֆոսֆորիլացումը: Այնուամենայնիվ, քաղցկեղի բջիջների մեծ մասը հիմնականում էներգիա է արտազատում գլիկոլիզի միջոցով, որին հաջորդում է կաթնաթթվային խմորումը, նույնիսկ առատ թթվածնի առկայության դեպքում: Անաէրոբ գլիկոլիզը պակաս արդյունավետ է, քան օքսիդատիվ ֆոսֆորիլացումը ադենոզին եռֆոսֆատ արտադրելու համար և հանգեցնում է լրացուցիչ մետաբոլիտների առաջացման աճի, որոնք կարող են նպաստել բազմացող բջիջների համար: Վարբուրգի էֆեկտը շատ է ուսումնասիրվել, բայց դրա ճշգրիտ բնույթը մնում է անհասկանալի, ինչը խոչընդոտում է դրա թերապևտիկ ազդեցությունը ուսումնասիրող ցանկացած աշխատանքի սկիզբը: 

Օտտո Վարբուրգը ենթադրեց, որ նյութափոխանակության այս փոփոխությունը քաղցկեղի հիմնական պատճառն է, այս պնդումն այժմ հայտնի է որպես Վարբուրգի վարկած: Այսօր ենթադրվում է, որ ուռուցքի և ուռուցքի ճնշող գեների մուտացիաները պատասխանատու են չարորակ վերափոխման համար, և Վարբուրգի էֆեկտը համարվում է այդ մուտացիաների արդյունք, այլ ոչ թե պատճառ:

## Շարժիչ ուժեր
Ավելի հին վարկածները, ինչպիսին է Վարբուրգի վարկածը, ենթադրում են, որ Վարբուրգի էֆեկտը կարող է պարզապես քաղցկեղի միտոքոնդրիաների վնասվածքի հետևանք լինել: Այն կարող է նաև լինել ուռուցքների ներսում թթվածնի ցածր պարունակությամբ միջավայրին հարմարվողականություն կամ քաղցկեղի գեների կողմից միտոքոնդրիաների ոչնչացման արդյունք, որոնք մասնակցում են բջջի ապոպտոզի ծրագրին, որը սպանում է քաղցկեղի բջիջները:

### Խմորումը նպաստում է բջիջների բազմացմանը
Քանի որ գլիկոլիզը ապահովում է բջիջների բազմացման համար անհրաժեշտ շինանյութերի մեծ մասը, ենթադրվում է, որ թե՛ քաղցկեղային բջիջները, թե՛ նորմալ բազմացող բջիջները բազմանալու համար պետք է ակտիվացնեն գլիկոլիզը՝ չնայած թթվածնի առկայությանը: ԱԵՖ-ի անարդյունավետ արտադրությունը խնդիր է միայն այն դեպքում, երբ սննդանյութերը սակավ են, սակայն անաէրոբ գլիկոլիզը նախընտրելի է, երբ սննդանյութերը առատ են: Անաէրոբ գլիկոլիզը նպաստում է անաբոլիզմին և խուսափում է ածխածնային-ածխածնային կապերի օքսիդացումից՝ վերածվելով ածխաթթու գազի: Ի տարբերություն դրա, օքսիդատիվ ֆոսֆորիլացումը կապված է սովի նյութափոխանակության հետ և նախընտրելի է, երբ սննդանյութերը սակավ են, և բջիջները պետք է մաքսիմալացնեն ազատ էներգիայի արդյունահանումը՝ գոյատևելու համար: Նման փոխզիջումները տեսականորեն կարող են կապված լինել տնտեսագիտության մեջ Գիֆենյան վարքագծի հետ: 

Ապացույցները վկայում են, որ բարձր անաէրոբ գլիկոլիտիկ արագություններից մի քանիսը պայմանավորված են միտոքոնդրիալ կապված հեքսոկինազի գերարտահայտված ձևով  որը պատասխանատու է բարձր գլիկոլիտիկ ակտիվության առաջացման համար: Երիկամների քաղցկեղի դեպքում այս ազդեցությունը կարող է պայմանավորված լինել Ֆոն Հիպել-Լինդաուի ուռուցքի ճնշող գենի մուտացիաների առկայությամբ, որոնք բարձրացնում են գլիկոլիտիկ ֆերմենտները, ներառյալ պիրուվատ կինազի M2 սպլայս իզոֆորմը: TP53 մուտացիան փոխում է էներգետիկ նյութափոխանակությանը և մեծացնում գլիկոլիզը կրծքագեղձի քաղցկեղի դեպքում: 

Վարբուրգի էֆեկտը կապված է գլյուկոզի կլանման և օգտագործման հետ, քանի որ սա կապված է միտոքոնդրիալ ակտիվության կարգավորման հետ։ Մտահոգությունը ավելի շատ կապված է միտոքոնդրիալ վնասման և ակտիվության փոփոխության հետ։ Մյուս կողմից, ուռուցքային բջիջները ցուցաբերում են գլիկոլիզի բարձրացված մակարդակ, ինչը կարելի է բացատրել միտոքոնդրիալ վնասմամբ։  

### Ավելորդ էլեկտրոնների հեռացում
Քաղցկեղի բջիջներում գեների արտահայտման փոփոխությունները մեծացնում են գլյուկոզի կլանումը՝ նպաստելով դրանց արագ աճին: Ի տարբերություն նորմալ բջիջների, որոնք լակտատ են արտադրում միայն թթվածնի ցածր մակարդակի դեպքում, քաղցկեղի բջիջները գլյուկոզի մեծ մասը վերածում են լակտատի նույնիսկ բավարար թթվածնի առկայության դեպքում: Սա հայտնի է որպես «Վարբուրգի էֆեկտ»: Դրա ճշգրիտ պատճառները լիովին հասկանալի չեն, բայց ենթադրվում է, որ քաղցկեղի բջիջները լակտատ են արտադրում՝ կառավարելու համար ցիտոզոլային էլեկտրոնների ավելցուկը, որոնք միտոքոնդրիաները չեն կարող մշակել: Պիրուվատի նյութափոխանակության մեջ ներգրավված ֆերմենտները առաջնահերթություն են տալիս. 1) ԱԵՖ-ի արդյունավետ արտադրությունը՝ միտոքոնդրիալ օքսիդատիվ ֆոսֆորիլացման միջոցով, 2) ցիտոզոլային էլեկտրոնների ավելցուկի լակտատի տեսքով հեռացմանը և 3) աճի կենսասինթեզին: Ըստ էության, լակտատի սեկրեցիան գործում է որպես ավելցուկային էլեկտրոնների հեռացման մեխանիզմ՝ պահպանելով բջջային հավասարակշռությունը:

## Մոլեկուլային թիրախներ
Գիտնականները ուսումնասիրում են Վարբուրգի էֆեկտի թերապևտիկ արժեքի հնարավորությունը: Քաղցկեղի բջիջների կողմից սննդանյութերի կլանման աճը դիտարկվել է որպես հնարավոր բուժման թիրախ՝ քաղցկեղի տարածման կարևոր գործիքի օգտագործմամբ, սակայն դեռևս պարզ չէ, թե արդյոք դա կարող է հանգեցնել թերապևտիկ օգուտ ունեցող դեղամիջոցների մշակմանը: Մշակվել են բազմաթիվ նյութեր, որոնք արգելակում են գլիկոլիզը և, հետևաբար, ունեն քաղցկեղի դեմ պայքարի ներուժ, ներառյալ SB-204990, 2-դեօքսի-D-գլյուկոզ (2DG), 3-բրոմպիրուվատը (3-BrPA, բրոմպիրուվաթթու կամ բրոմպիրուվատ), 3-բրոմ-2-օքսոպրոպիոնատ-1-պրոպիլ էսթերը (3-BrOP), 5-թիոգլյուկոզը և դիքլորքացախաթթուն (DCA):

2-DG-ի կլինիկական փորձարկումը [2008] ցույց է տվել դանդաղ աճ և դադարեցվել է։ Դեռևս չկան ապացույցներ, որոնք կհաստատեն DCA-ի օգտագործումը քաղցկեղի բուժման համար։ 

Ալֆա-ցիանո-4-հիդրօքսիցինամաթթուն (ACCA; CHC), որը մոնոկարբօքսիլատ փոխադրիչների (MCT-ներ, որոնք կանխում են կաթնաթթվի կուտակումը ուռուցքներում) փոքր մոլեկուլային արգելակիչ է, հաջողությամբ օգտագործվել է որպես նյութափոխանակության թիրախ ուղեղի ուռուցքների նախակլինիկական հետազոտություններում.: Մշակվել են և ներկայումս կլինիկական փորձարկումներ են անցնում ԱստրաԶենեկայի կողմից ավելի բարձր կապողականությամբ MCT արգելակիչներ: 

Պիրուվատ դեհիդրոգենազը կատալիզացնում է գլյուկոզի և պիրուվատի աէրոբ օքսիդացման արագությունը սահմանափակող փուլը և կապում է գլիկոլիզը եռարբօքսիլաթթվային ցիկլի հետ: DCA-ն գործում է որպես պիրուվատի կառուցվածքային անալոգ և ակտիվացնում է պիրուվատ դեհիդրոգենազային համալիրը (PDC)՝ պիրուվատ դեհիդրոգենազ կինազները արգելակելու և համալիրը չֆոսֆորիլացված ձևով պահպանելու համար: DCA-ն նվազեցնում է կինազների արտահայտությունը, կանխելով PDC-ի ապաակտիվացումը և թույլ տալով պիրուվատի փոխակերպումը ացետիլ-CoA-ի՝ լակտատի փոխարեն՝ անաէրոբ շնչառության միջոցով, այդպիսով թույլ տալով բջջային շնչառության շարունակությունը: Գործողության այս մեխանիզմի միջոցով DCA-ն աշխատում է հակազդել ուռուցքային բջիջների կողմից ցուցաբերվող լակտատի արտադրության աճին՝ թույլ տալով եռարբօքսիլաթթվի ցիկլին այն մետաբոլիզացնել օքսիդատիվ ֆոսֆորիլացման միջոցով: DCA-ն դեռևս չի գնահատվել որպես քաղցկեղի բուժման միակ միջոց, քանի որ դեղամիջոցի կլինիկական ակտիվության վերաբերյալ հետազոտությունները դեռևս ընթացքի մեջ են, բայց ցույց է տրվել, որ այն արդյունավետ է քաղցկեղի այլ բուժումների հետ օգտագործելիս:

## Այլընտրանքային մոդելներ
### Հակադարձ Վարբուրգի էֆեկտ
«Հակադարձ Վարբուրգի էֆեկտ» կոչվող մոդելը նկարագրում է բջիջներ, որոնք էներգիա են արտազատում գլիկոլիզի միջոցով, բայց որոնք ուռուցքային բջիջներ չեն, այլ ստրոմալ ֆիբրոբլաստներ:  Այս դեպքում ստրոման հագեցվում է քաղցկեղային բջիջներով և վերածվում է էներգիայով հարուստ սննդանյութերի սինթեզի վայր: Այնուհետև բջիջները վերցնում են այդ էներգիայով հարուստ սննդանյութերը և օգտագործում դրանք եռարբօքսիլաթթվի ցիկլի համար, որն օգտագործվում է օքսիդատիվ ֆոսֆորիլացման համար: Սա հանգեցնում է էներգիայով հարուստ միջավայրի, որը թույլ է տալիս քաղցկեղային բջիջների վերարտադրությանը: Սա դեռևս հաստատում է Վարբուրգի սկզբնական դիտարկումը, որ ուռուցքները հակված են էներգիա ստեղծելու աէրոբ գլիկոլիզի միջոցով: 

### Շրջված Վարբուրգի էֆեկտ
Վարբուրգի էֆեկտի ինվերսիա կոչվող ճարպակալման մոդելում նկարագրվել է մեկ այլ մոդել։ Մինչդեռ հակառակ մոդելում միկրոմիջավայրի ստրոման արտադրում է էներգիայով հարուստ սննդանյութեր, ճարպակալման համատեքստում այդ սննդանյութերն արդեն իսկ գոյություն ունեն արյան մեջ և արտաբջջային հեղուկում։  Այս կերպ, բարձր էներգիայով սննդանյութերը անմիջապես մտնում են եռարբօքսիլաթթվի ցիկլ և ավելի ուշ անցնում օքսիդատիվ ֆոսֆորիլացման, մինչդեռ լակտատը և գլիկոգենային ամինաթթուները ընտրում են Վարբուրգի կողմից առաջարկվածի հակառակ ուղին, որը գլյուկոզի արտադրությունն է լակտատի սպառման միջոցով։

## Քաղցկեղի նյութափոխանակություն և էպիգենետիկա
Սննդանյութերի օգտագործումը կտրուկ փոխվում է, երբ բջիջները ստանում են բազմացման ազդանշաններ: Բնորոշ նյութափոխանակության փոփոխությունները թույլ են տալիս բջիջներին բավարարել բջիջների աճի և բաժանման հետ կապված մեծ կենսասինթետիկ պահանջները: Արագությունը սահմանափակող գլիկոլիտիկ ֆերմենտների փոփոխությունները փոխում են նյութափոխանակությունը՝ աճը և բազմացումը աջակցելու համար: Քաղցկեղի դեպքում նյութափոխանակության վերածրագրավորումը մեծապես պայմանավորված է ազդանշանային փոխանցման ուղիների և տրանսկրիպցիոն գործոնների օնկոգեն ակտիվացմամբ: Էպիգենետիկ մեխանիզմները նույնպես նպաստում են քաղցկեղի դեպքում նյութափոխանակության գեների արտահայտման կարգավորմանը: Փոխադարձաբար, կուտակվող ապացույցները ենթադրում են, որ նյութափոխանակության փոփոխությունները կարող են ազդել էպիգենոմի վրա: Քաղցկեղի բջիջներում նյութափոխանակության և էպիգենետիկայի միջև փոխհարաբերության հասկացումը կարող է նոր ուղիներ բացել քաղցկեղի դեմ պայքարի ռազմավարությունների համար:

## Հասարակություն և մշակույթ
Վարբուրգի էֆեկտը ծառայել է որպես տարածված սխալ պատկերացումների կիզակետ, թե քաղցկեղը կարելի է բուժել սննդի և ածխաջրերի ընդունումը կրճատելով՝ ուռուցքները ենթադրաբար «սովի» մատնելու համար: Իրականում, քաղցկեղով մարդկանց առողջությունը լավագույնս պահպանվում է առողջ սննդակարգի պահպանմամբ:

## Ծանոթագրություններ

Կատեգորիա:Բջջաբանություն
Կատեգորիա:Խմորում
Կատեգորիա:Կենսաքիմիա
Կատեգորիա:Նյութափոխանակություն
Կատեգորիա:Ուռուցք
Կատեգորիա:Ուռուցքաբանություն