Լեբերի ժառանգական տեսողական նեյրոպատիա

**Լեբերի տեսողական նեյրոպատիա**` LHON կամ *Լեբերի տեսողական նյարդի ատրոֆիա*, ժառանգական միտոքոնդրիալ (փոխանցվում է մորից սերունդներին) ցանցաթաղանթի գանգլիոնար բջիջների և նրանց աքսոնների դեգեներացիա, որը բերում է սուր կամ համարյա սուր կենտրոնական տեսողության կորուստ, որը ազդում է մեծ մասամբ երիտասարդ տղամարդկանց վրա։ LHON-ը փոխանցվում է միայն մայրական գծով, ամենից առաջ, միտոքոնդրիալ գենոմում տեղի ունեցած մուտացիայի արդյունքում, սաղմում միայն ձվաբջիջն է ներդրում ունենում միտոքոնդրիումների համար։ LHON-ը, որպես կանոն, կապված է միտոքոնդրալ ԴՆԹ-ի երեք պաթոգեն կետային մուտացիաներից մեկի հետ։ Այդ մուտացիաները ազդում են նուկլեոտիդների վրա։

## Պատմություն
Այս հիվանդությունը առագին անգամ նկարագրվել է գերմանացի աֆտալմոլոգ  Թեոդոր Լեբերի(1840—1917) կողմից 1871-ին։ Իր հոդվածում Լեբերը նկարագրել էր չորս ընտանիքներ, որոնցում երիտասարդները տառապում էին տեսողության  կտրուկ կորստից` երկու աչքերում միաժամանակ կամ հաջորդաբար։ Սկզբնապես մտածում էին, որ հիվանդությունը կապված է Х-քրոմոսոմի հետ, բայց հետագայում պարզվեց, որ այն ունի միտոքոնդրիալ բնույթ։ Մուտացիաները առաջին անգամ նույնականացվել են 1988 թ, Ուելեսի և այլոց կողմից, ովքեր 9 ընտանիքներում հայտնաբերել էին գուանին նուկլեոտիդի (G) փոխարինումը ադենինով (А) 11778 դիրքում։ Այդ մուտացիան միտոքոնդրիալ շնչառական շղթայի 1-ին համալիրի НАДН-դեհիդրոգենազի արգինին-360-ը վերափոխում է հիստիդինի։ Երկու այլ մուտացիաներ, առաջացնող այս հիվանդությունը, նույնականացվել են 1991 թ, (G-ի փոխարինում  A-ով` 3460 դիրքում) և 1992 թ, (թիմիդինի (Т) փոխարինում ցիտոզինով `14484 դիրքում։ Այս երեք մուտցիաները լինում են դեպքերի 95 %-ից ավել ժամանակ,11778 դիրքում մուտացիաները` 50-70 %-ը դեպքերի, 14484 դիրքում` 10-15 %, իսկ 3460-ի մուտացիան` 8-25 %:

## Ախտանշանները
Կլինիկական` տեսողության կորստի սկիզբ, սկզբում մեկ աչքի, իսկ որոշակի ժամանակ անց, մի քանի շաբաթից մինչև ամիս հետո, մյուս աչի:Սկսվում է սովորաբար երիտտասարդության ժամանակ, բայց և եղել են հաղորդագրություններ 7-7.5 տարիքում սկսվելու մասին։ Սկզբնական տարիքը կանանց մոտ մի փոքր ավելի բարձր է (19-55-ի միջակայքում, միջինը 31.3 տարեկանում ), քան . տղամարդկանց մոտ (15-53 միջակայքում, միջինը 24.3 տարեկանում)։ Կանանց և տղամարդկանց միջև հարաբերությունը տատանվում է կախված մուտացիաներից. 3:1 3460 G>A-ի համար, 6:1 11 778 G>А համար և 8:1 14484 T>C-ի համար։

Դա, որպես կանոն, զարգանում է տեսողական նյարդի շատ ծանր ատրոֆիայի և տեսողության սրութունը աստիճանաբար նվազում է, արտացոլվելով երկու աչքերի վրա միաժամանակ (դեպքերի 25 %-ում) կամ հաջորդաբար (դեպքերի 75 %-ում) միջինը 8 ամիս ինտերվալով։ Հազվադեպ է լինում, որ միայն մեկ աչքն է տուժում։

Սուր փուլում, որը տևում է մի քանի շաբաթ, վնասված աչքի նյարդաթելերի շերտում դիտվում է այտուց, հատկապես աղեղնաձև խրձերում  և մեծացված կամ ոլորապտույտ թելանգիոպատիկական և ոլորապտույտ շրջկրծքային անոթներում (միկրոանգիոպատիա)։ Գլխավոր առանձնահատկություններրտ երևում են օֆտալմոսկոպիայի ժամանակ, տեսողության կորստից առաջ կամ հետո։ Բիբի դեֆեկտները նույնպես կարող են տեսանելի լինել սուր փուլում։ Վերլուծությունը  տեսողության դաշտի թեստավորման ժամանակ ցույց է տալիս տեսողության սրության կորուստ և թիֆլոցենտրալ սկոտոմա։

### LHON դրական
«LHON դրական» անուն, որը տրված է աչքերի հիվանդության հազվագյուտ դեպքերին, երբ առկա են այլ պայմաններ։ Հիվանդության այս բարձրագույն ձևի ախտանիշները ներառում են ուղեղի  կարողության կորուստը մկանային շարժումը, սարսուռը կառավարել, սրտային առիթմիան։

## Գենետիկան
Լեբերի ժառանգական օպտիկական նեյրոպատիան ունի միտոքոնդրիալ ժառանգման կաղապար։ Լեբերի ժառանգական օպտիկական նեյրոպատիան իրավիճակ է, որը կապված է միտոքոնդրիալ ԴՆԹ-ում կատարվող փոփոխությունների հետ։

Չնայած ԴՆԹ-ի մեծ մասը փաթեթավորված է կորիզի ներսի քրոմոսոմներում, միտոքոնդրիումները ունեն յուրահատուկ միտոքոնդրիալ գենոմ` կազմված мтДНА-ից։

МТ-ND1,  МТ-ND4, МТ-ND4L և MT-Nd6 գեների մուտացիան առաջացնում է Լեբերի ժառանգական օպտիկական նեյրոպատիան։ Այս գեները կոդավորում են ՆԱԴН-դեհիդրոգենազ սպիտակուցի թաղանթային մասը, որը մասնակցում է նոռման միտոքոնֆրիալ ֆունկցիային  օքսիդային ֆոսֆորիլացման ժամանակ։ Օքսիդային ֆոսֆորիլացումը օգտագործում է չորս խոշոր մուլտիֆերմենտային համալիրներ, որոնք բոլորը ներկառուցված են միտոքոնդրիումի ներքին թաղանթում` թթվածինը  և մոնոսախարիդները էներգիայի վերափոխելու համար։

Գեներից ցանկացածում եղած մուտացիաները խախտում են այդ գործընթացը` առաջացնելով մուտացիայի տիպից և այլ գործոններից կախված տարատեսակ ախտանիշներ։

Դեռ պարզ չէ, թե ինչպես են այդ գենետիկական փոփոխությունները բերում տեսողական նյարդի բջիջնեի մահվանը և Լեբերի ժառանգական օպտիկական նեյրոպատիայի այլ մենահատուկ ախտանիշներին։

## Համաճարակաբանությունը
Հյուսիսային Եվրոպայի բնակչության մոտ 9000 հոգուց մեկը ունի  LHON-ի  երեք հիմնական մուտացիաներից մեկը։ Հիվանդության տարածվածությունը Եվրոպայում կազմում է 1։ 30000 –ից մինչև  1: 50000:

LHON-ի  ND4 G11778A մուտացիան գերակշռում է որպես հիմնական մուտացիա Հյուսիսային Եվրոպայում դեպքերի  70 %-ում և ասիական երկրներում`  90 %-ում։ LHON T14484C ND6 մուտացիան դեպքերի 86 %-ն  է կազմում Կվեբեկում, Կանադայում։ Տղամարդկանց ավելի քան 50 տոկոսը և կանանց ավելի քան 85 տոկոսը  մուտացիա ունեցող երբեք չեն ունենում տեսողության կորուստ կամ դրա հետ կապված բժշկակական խնդիրներ։ Մուտացիայի կոնկրետ տիպը կարող է կանխագուշակել պենետրանտությունը, հիվանդության ծանրությունը և տուժածների մոտ տեսողության վերականգնման հավանականությունը։ Որպես կանոն,կինը հոմոպլազմատիկորեն կրում է  LHON-ի մուտացիա, նրա մոտ կա հիվանդ որդի ունենալու ~40 %  ռիսկ և հիվանդ աղջիկ ունենալու ~10 %  ռիսկ։

Լրացուցիչ գործոնները կարող են որոշել, թե այս խանգարման ախտանշանները և նշանները զարգանում են մարդու մոտ, թե ոչ։ Էկոլոգիական գործոնները, ինչպիսիք են ծխելը և ալկոհոլի օգտագործումը  կարող են օգտագործվել, սակայն այդ գործոննեի ուսումնասիրությունները տվել են հակասական արդյունքները։ Ուսումնասիրում են նաև լրացուցիչ գեների փոփոխությունները, մասնավորապես`  Х-քրոմոսոմի վրայի գեները, նրանց ներդրումը ախտանշանների զարգացման համար։ Հետերոպլազմիայի աստիճանը, մուտանտ ալելներ ունեցող միտոքոնդրիումների տոկոսը, կարող են նույնպես խաղալ որոշակի դեր։ Միտոքոնդրիալ ալելների մոդելները` անվանվող հապլոխմբեր, նույնպես կարող է ազդել մուտացիայի արտահայտման վրա։

## Ախտաբանական ֆիզոլոգիան
Աչքային պաթոլոգիան սահմանափակվում է ցանցաթաղանթի օրգանի գանգլիոզային շերտի բջիջներով` հատկապես մակուլոպապիլյարային հանգույցում։ Փորձնական տվյալները ցույց են տալիս գլուտամատի տրանսպորտի խանգարումներ և  թթվածնի ակտիվ ձևերի ավելացում, որոնք առաջացնում են ցանցաթաղանթի գանգլիոզային բջիջների ապոպտոզ։ Բացի այդ, փորձերը ցույց են տալիս, որ սովորաբար, առանց  LHON-ի, ցանցաթաղանթի գանգլիոզային բջիջները արտադրում են ավելի քիչ ուժեղ ազդող ազատ ռադիկալային սուպերօքսիդ, քան կենտրոնական նյարդային համակարգի մնացած սովորական բջիջները։

## Ախտորոշումը և բուժումը
Առանց ընտանիքի պատմության իմացության, LHON-ի ախտորոշումը պահանջում է նյարդա-օֆտալմոլոգիական գնահատում և միտոքոնդրիալ ԴՆԹի գնահատման համար արյան անալիզ։  Այստեղ կարևոր է բացառել տեսողության կորստի և կարևոր, փոխկապակցված սինդրոմների  այլ հնարավոր պատճառները։  Գոյություն ունի հիանալի թերապիա այս հիվանդոըււթյան որոշ դեպքերի համար, հատկապես վաղ  բուժման համար։ Բացի այդ բուժման  փորձնական արձանագրությունները շարունակվում են։ Պետք է առաջարկվի գենետիկական խորհրդատվություն։ Առողջությունը և պրելակերպը պետք է վերանայվեն, հատկապես հաշվի առննելով  գեների արտահայտման տոքսիկ և սննդային տեսությունները։ Օգնականներ և վերականգնողական աշխատանքներ պետք է օգտագործվեն աշխատատեղերի պահպանման համար։

Նրանց համար, ովքեր LHON-ի մուտացիաների կրողներ են, նախակլինիկական մարկերները  կարող են օգտագործվել առաջընթացի վերահսկման համար։ Օպտիկական կոհերենտ տոմոգրաֆիան կարող է օգտագործվել ցանցաթաղանթի նյարդաթելերի շերտի հաստության ավելի մանրամասն ուսումնասիրման համար։ Կարմիր-կանաչ գունազգայունության թեստավորումը կարող է հայտնաբերել կորուստները։ Կոնտրաստ զգայունությունը կարող է նվազել Նեյրոն-էնոլազը և նեյրաֆիլամենտների ծանր շղթայի աքսոնների մարկերները կարող են կանխատեսել հիվանդի մոտ փոխակերպման կարգավիճակը։

Ցիանակոբալամինից (վիտամին В12-ի ձև) պետք է խուսափել, քանի որ դա կարող է հանգեցնել կուրության Լեբերի հիվանդությամբ հիվանդների մոտ։

Որպես կանոն. Խորհուրդ է տրվում խուսափել տեսողական նյարդի թույերից, հատկապես` ծխախոտից և ալկոհոլից։ Էթամբութոլը համարվում էբ իմպուլս LHON-ի կրողների համար տեսողության կորստի։ Թունավոր և սննդային տեսողական նեյրոպատիաները կարող են հատվող կապ ունենալ LHON ախտանիշների, հիվանդության միտոքոնդրիալ մեխանիզմների և կառավարման հետ։

Պետք է նշել, որ երբ հիվանդը LHON-ի կամ թունավոր/սննդային տեսողական նեյրոպատիայի արդյունքում ունեցել է հիպերտոնիկ ճգնաժամ, նիտրոպրուսիդ չպետք է օգտագործվի, քանբի որ դա բերում է տեսողական նյարդի իշեմիայի ռիսկի մեծացմանը, որպես ռեակցիայի հետևանք  այդ անտիհիպերտենսիվ միջոցի։

α-տոկոտրիենոլ-քուինոնը  ` վիտամին Е-ի մետաբոլիտը, ունեցել է որոշակի հաջողություն, երբ տեսողության կորուստը նոր է սկսվել։

Կան բուժման  տարբեր մոտեցումներ, որոնք անցել են նախնական փորձարկումներ, բայց չեն  բերվել համոզիչ ապացույցներ բուժման համար դրանց օգտակարության և անվտանգության, այդ թվում` բրիմոդինի, մինոցիկլինի, կուրկումինի, գլուտացիոնի, ինֆրակարմիր ճառագայթման ֆոտոթերապիայի, և վիրուսային վեկտորի մեթոդի համար։

## Ծանոթագրություններ

## Արտաքին հղումներ
* Yu-Wai-Man P, Chinnery P (2011) Leber Hereditary Optic Neuropathy. GeneReviews
* 
* 
* LHONsociety.org a Charity Registered with the Charity Commission for England & Wales number 1157206 — The LHON Society was established by the Trustees to create a home for those in the British Isles affected by and with an interest in, LHON. Our aspiration is that through the LHON Society you have access to:
* Shared experiences of those living with LHON and their families
* Sources of practical and emotional support
* Up-to-date information on practical innovation and scientific progress into LHON

Կատեգորիա:Աչքի հիվանդություններ
Կատեգորիա:Ժառանգական հիվանդություններ