Գրանուլեմատոզ պոլիանգիիտ

**Գրանուլեմատոզը պոլիանգիիտ** (**ԳՊԱ,** առավել տարածված որպես **Վեգեների գրանուլեմատոզ**),  երկարատև ընթացքով համակարգային հիվանդություն, որը բնութագրվում է գրանուլեմաների առաջացմամբ և արյունատար անոթների բորբոքումով (վասկուլիտ)։ Այս վասկուլիտի ժամանակ ախտահարվում են բազմաթիվ օրգանների մանր և միջին տրամաչափի անոթները, սակայն առավել հաճախ այն ընգրկում է վերին շնչուղիները, թոքերը և երիկամները։ ԳՊԱ-ի նշաններն ու ախտանշանները բազմազան են և կախված են նրանից, թե որ օրգանների անոթներն են ախտահարված։ Տիպիկ նշաններ են քթային արյունահոսությունները, քթի փակվածության զգացումը և կեղեևիկների առաջացումը քթում, ինչպես նաև աչքի անոթաթաղանթի բորբոքումը (ուվեիտ)։ Սրտամկանի, թոքերի և երիկամների ախտահարումը կարող է մահացու լինել։

ԳՊԱ-ի առաջացման պատճառն անհայտ է։ Ենթադրվում է, որ գենետիկան դեր ունի հիվանդության զարգացման մեջ, չնայած որ ժառանգելիությունը բավականին ցածր է թվում։

ԳՊԱ-ի բուժումը կախված է հիվանդության ծանրությունից։ Ծանր դեպքերը, սովորաբար, բուժվում են իմունոսուպրեսիվ դեղորայքի, ինչպես օրինակ, Ռիտուքսիմաբ կամ Ցիկլոֆոսֆամիդ, և կորտիկոստերոիդների բարձր դեղաչափերի զուգակցումով՝ հիվանդության ախտանշանները վերացնելու, և ազաթիոպրին, մետոտրեքսատ կամ ռիտուքսիմաբ՝ հիվանդությունը վերահսկելու համար։ Պլազմայի փոխներարկումը ևս օգտագործվում է ծանր դեպքերում, երբ ախտահարված են թոքերը, երիկամները կամ աղիները։

Եվրոպայում նոր դեպքերի թիվը գնահատվում է 2,1-14,4՝ 1,000,000 բնակչության հաշվով։ Ճապոնացիների և աֆրոամերիկացիներ շրջանում ԳՊԱ-ն ավելի հազվադեպ է հանդիպում, իսկ ավելի հաճախ այն նկարագրվում է հյուսիսեվրոպական ծագում ունեցող մարդկանց մոտ։ ԱՄՆ-ում նկարագրվում է ԳՊԱ-ի 3 դեպք՝ 100,000 բնակչության հաշվով և այն կանանց և տղամարդկանց հավասարապես է ախտահարում։

## Նշաններ և ախտանշաններ
thumb|Տիպիկ թամբաձև քիթ, ԳՊԱ-ով վնասման արդյունքում։
Սկզբնական նշանները բավականին բազմազան են, և ախտորոշումը կարող է հերքվել ախտանշանների ոչ սպեցիֆիկ բնույթի պատճառով։ Ընդհանուր առմամբ, քթի խոռոչի գրգռումն ու բորբոքումը շատ մարդկանց դեպքում առաջին նշանն է լինում։ Գրեթե բոլոր ԳՊԱ-ով հիվանդների մոտ նկատվում է վերին շնչուղիների, հատկապես, քթի և հարակից խոռոչների ներգրավվածություն պրոցեսի մեջ։ Տիպիկ նշաններն ու ախտանշանները, որոնք վերաբերում են քթի և հարևան խոռոչներին, ներառում են կեղևների ձևավորումը քթի շուրջ, քթի փակվածության զգացումը, քթային արյունահոսությունները, քթահոսությունը և քթի թամբաձև դեֆորմացիան՝ միջնապատում առաջացած անցքի պատճառով։ Աչքի արտաքին շերտերի բորբոքումը (սկլերիտ) և շաղկապենաբորբը (կոնյուկտիվիտ) ԳՊԱ-ի ամենատարածված ակնային դրսևորումներն են։ Աչքի ընգրկվածությունը բավականին հաճախ հանդիպող երևույթ է և լինում է հիվանդների կեսից ավելիի մոտ։

*Երիկամներ․ արագ զարգացող գլոմերուլոնեֆրիտ (75%), որի արդյունքում՝ քրոնիկ երիկամային անբավարարություն
*Վերին շնչուղիների, ականջի և ակնային հիվանդություններ՝
** ականջ․ լսողական փողի գործառույթի խանգարման արդյունքում հաղորդչական լսողության կորուստ, նեյրոսենսոր խլություն (անհայտ մեխանիզմով)
**բերանի խոռոչ․ մորենման գինգիվիտ (լնդերի բորբոքում), ստորադիր ոսկրերի քայքայում՝ ատամների կորուստով, ոչ սպեցիֆիկ խոցեր ամբողջ բերանի խոռոչում։
*Շնչափող․ ենթալեզվային ստենոզ։
* Թոքեր․ թոքային հանգույցներ (հայտնի է որպես «մետաղադրամանման» ախտահարում), ներսփռանքներ (մեկնաբանվում է որպես թոքաբորբ), խոռոչային ախտահարումներ, արյունահոսություն թոքերի մեջ, որը հիվանդի մոտ հանգեցնում է արյունոտ հազի և ավելի հազվադեպ բրոնխային ստենոզ։ Ցավը կամ այտուցը (60%), հաճախ սկզբից ախտորոշվում է որպես ռևմատոիդ արթրիտ։
*Մաշկ․ ենթամաշկային հանգույցներ (գրանուլեմատոզ) արմունկներին, պուրպուրա և շատ այլ նշաններ (*[[Մաշկային վասկուլիտ|տես մաշկային վասկուլիտ]]*)
* Նյարդային համակարգ․ երբեմն սենսոր նեյրոպաթիա (10%) և հազվադեպ մուլտիպլեքսային մոնոնևրիտ։
* Հազվադեպ ախտահարվում են նաև սիրտը, ստամոքս-աղիքային համակարգը, գլխուղեղը և այլ օրգաններ։

## Պատճառներ
ԳՊԱ-ի առաջացման պատճառները հայտնի չեն, չնայած որ, միկրոօրգանիզմները, ինչպես օրինակ բակտերիաներն ու վիրուսները, այնպես ինչպես գենետիկան, դեր ունեն հիվանդության ախտածագման մեջ։

## Ախտաֆիզիոլոգիա
ԳՊԱ-ի դասական մանրադիտակային պատկերը ներառում է արյունատար անոթների բորբոքում՝ զուգակցված թույլ ձևավորված գրանուլեմաների, մեռուկի և բազմաթիվ հսկա բջիջների հետ։ Կա վարկած, որ *[[Staphylococcus aureus]]* -ի բակտերիալ գաղութացումը նպաստող գործոն է աուտոիմունիտետի զարգացման համար։ Որոշ իմուն համակարգի հետ կապված գեներ, ինչպես օրինակ PTPN22, CTLA4 և հյուսվածքային համատեղելիության անտիգեն (ՀՀԱ), կարող են ազդեցություն ունենալ ԳՊԱ-ի զարգացման գործում։

Ներկայումս լայն տարածում է գտել այն գաղափարը, որ հականեյտրոֆիլային ցիտոպլազմատիկ հակամարմինները (ANCAs)  պատասխանատու են ԳՊԱ-ի ժամանակ բորբոքման համար։ ԳՊԱ-ի դեպքում ամենատիպիկ ANCAs-ը նրանք են, որոնք փոխազդում են պրոտեինազ 3-ի հետ, որն արտադրվում է նեյտրոֆիլային գրանուլոցիտներում։ *In vitro*  հետազոտություններից հայտնի է դարձել, որ ANCAs-ը կարող են ակտիվացնել նեյտրոֆիլներին, բարձրացնել նրանց ադհեզիան էնդոթելին և խթանել հատիկազերծումը, որը կարող է վնասել էնդոթելի բջիջները։ ՏԵսականորեն այս երևույթը կարող է հանգեցնել արյունատար անոթների, մասնավորապես արտերիոլների տարածուն վնասմանը։

## Ախտորոշում

Գրանուլեմատոզ պոլիանգիիտով սովորաբար կասկածվում է միայն այն դեպքերում, երբ մարդը երկար ժամանակ անհասկանալի ախտանիշներ ունի։   ANCAs-ի որոշումը կարող է օգնել ախտորոշելուն, սակայն դրական պատասխանը միանշանակ չէ, իսկ բացասականը դեռ չի բացառում հիվանդության առկայությունը։ ԳՊԱ-ով հիվանդների ավելի քան 90%-ի մոտ ANCAs թեսթը դրական է։ Ցիտոպլազան ներկվող ANCAs-ը, որոնք փոխազդում են նեյտրոֆիլների (արյան սպիտակ բջիջներ) պրոտեինազ 3-ի հետ ևս կապված են ԳՊԱ-ի հետ։ Ականջների, քթի և կոկորդի ներգրավումը առավել բնորոշ է գրանուլեմատոզին պոլիանգիիտով, քան նման ընթացքով մանրադիտակային պոլիանգիիտին։

Եթե հիվանդի մոտ առկա են երիկամների ախտահարման կամ մաշկային վասկուլիտի նշաններ, ապա իրականացվում է երիկամների կենսազննում։ Ավելի հազվադեպ կարիք է լինում թորակոսկոպիկ թոքերի կենսազննում կատարել։ Հյուսվածաբանական հետազոտությունը ցույց է տալիս *լեյկոցիտոկլաստիկ վասկուլիտ`*  մեռուկային փոփոխություններով, և գրանուլեմատոզ բորբոքում (տիպիկ լեյկոցիտների կուտակում)։ Այս գրանուլեմաների պատճառով է, որ հիվանդությունը կոչվում է գրանուլեմտոզ պոլիանգիիտով, չնայած որ դա սպեցիֆիկ նշան չէ։ Սակայն մեռուկային գրանուլեմաները համարվում են տարբերակիչ նշան այս հիվանդության համար։ Այնուամենայնիվ, կենսազննման պատասխանները 50% դեպքերում կարող են ոչ սպեցիֆիկ լինել ԳՊԱ-ի ախտորոշման համար։

### Դասակարգում
ԳՊԱ-ն պատկանում է վասկուլիտային հիվանդությունների խմբին, որոնք կոչվում են համակարգային վասկուլիտներ կամ նեկրոզացնող վասկուլոպաթիաներ, որոնցից յուրաքանչյուրը բնութագրվում է արյան մեջ շրջանառող ոչ նորմալ տիպի հակամարմինների՝  ANCAs-ի (հականեյտրոֆիլային ցիտոպլազմատիկ հակամարմինների) աուտոիմուն գրոհով՝ ընդդեմ միջին տրամաչափի անոթների։ Բացի ԳՊԱ-ից այս խմբում ներառված են նաև էոզինոֆիլ գրանուլեմատոզ պոլիանգիիտը, և միկրոսկոպիկ պոլիանգիիտը։ Չնայած որ ԳՊԱ-ն ախտահարում է մանր և միջին տրամաչափի անոթներ, այն ներառված է մանր անոթների վասկուլիտների խմբում ըստ  Չափել Հիլլի համակարգի։

### Չափանիշներ
ԳՊԱ-ի դասակարգումը ընդունվել է 1990 թվականին Ամերիկյան Ռևմատոլոգիայի Քոլեջի կողմից։ Այս չափորոշիչները ոչ թե ախտորոշելու, այլ ռանդոմիզացված հետազոտություններում ներառելու համար են։ 2 և ավելի դրական չափորոշիչներն ունեն 88,2% զգայունություն և 92% յուրահատկությաուն ԳՊԱ-ի բնութագրման համար։
thumb|221x221px|ԳՊԱ-ի դեպքում նկատվող ստվեր ձախ գագաթային հատվածում։

* Քթի և բերանի խոռոչների բորբոքում․
** ցավոտ կամ անցավ խոցեր բերանի խոռոչում *կամ*
**թարախային կամ արյունային արտադրություն քթից
* Թոքեր․ նորմայից շեղված կրծքավանդակի ռենտգեն նկար՝
** հանգուցիկներով,
**ներսփռանքներով *կամ*
** խոռոչներով
* Երիկամներ․ միզային նստվածք՝
**միկրոհեմատուրիայով *կամ*
**էրիթրոցիտներով
* Կենսազննում․ գրանուլեմատոզ բորբոքում
** զարկերակի պատի մեջ *կամ*
**շուրջանոթային տարածությունում

Ըստ Չափել Հիլլի Համաձայնության Համաժողովի համակարգային վասկուլիտների անվանակարգման (1992) համաձայն, ԳՊԱ-ի ախտորոշման համար անհրաժեշտ է․

* գրանուլեմատոզ բորբոքում, ներառյալ նաև շնչառական ուղին *և*
* մանրից մինչև միջին տրամաչափի արյունատար անոթների վասկուլիտ

Մի շարք հետազոտողներ համեմատել են Ամերիկյան Ռևմատոլոգների Քոլեջի և Չափել Հիլլի չափանիշները։

## Բուժում
ԳՊԱ-ի բուժումը կախված է ծանրության աստիճանից և ախտահարված օրգաններից։

### Հիվանդության ծանր ձև
ԳՊԱ-ի բուժման ստանդարտ մեթոդը ախտադադարի հասնելն է իմունոսուպրեսիվ դեղորայքով, ինչպես օրինակ, ռիտուքսիմաբով կամ ցիկլոֆոսֆամիդով՝ զուգակցված կորտիկոստերոիդների հետ։ Պլազմաֆերեզը երբեմն ցուցված է ԳՊԱ-ի շատ ծանր դրսևորումների դեպքում, ինչպիսիք են օրինակ տարածուն ալվեոլյար արյունազեղումները և արագ զարգացող գլոմերուլոնեֆրիտը (հայտնի է որպես թոք-երիկամային համախտանիշ)։ Պլազմաֆերեզի կիրառումը սուր երիկամային անբավարարություն (երիկամային վասկուլիտ) ունեցող հիվանդների մոտ կարող է նվազեցնել երիկամային անբավարարության վերջին աստիճանի զարգացման տեմպը երեք ամսվա ընթացքում։

ԳՊԱ-ի ախտադադարին հասնելու համար արդյունավետ են ներքին ընդունման (per os) և ներերակային ընդունված ցիկլոֆոսֆամիդը։ Ցիկլոֆոսֆամիդի 2մգ/կգ/օր դեղաչափով ներքին ընդունումը երկար տարիներ բուժման դասական եղանակն է․ այս եղանակը ավելի քան 75% հիվանդների մոտ բերեց ախտադադարի առաջացմանը, սակայն ունի նշանակալի տոքսիկություն, ներառյալ անպտղություն, միզապարկի բորբոքում և արյունահոսություն, ինչպես նաև միզապարկի քաղցկեղ։ Այնուամենայնիվ, ցիկլոֆոսֆամիդի հարվածային դեղաչափի ներերակային ներմուծումը համարվում է հավասարաչափ արդյունավետ ախտադադարի հասնելու համար և իջեցնում է արյան  ոչ նորմալ լեյկոցիտների քանակությունը 1/3-ով։ Սակայն հիվանդության նոր գրոհները ցիկլոֆոսֆամիդի ներերակային ներմուծման դեպքում ավելի շատ են, քան ներքին ընդունման պարագայում։ Լեյկոցիտների հաճախակի կտրուկ նվազող քանակների պատճառով Pneumocystis jirovecii-ի հարուցած թոքաբորբը համարվում է տարածված բարդություն և խորհուրդ է տրվում կանխարգելել այս հարուցչի ներթափանցումը։

Ախտադադարի հասնելու համար ցիկլոֆոսֆամիդը կարող է փոխարինվել ռիտուքսիմաբով, քանի որ ունի նույնանման արդյունավետություն և նմանատիպ կողմնակի ազդեցություններ։ Կորտիկոստերոիդների դեղաչափը շատ դանդաղ է նվազում՝ ամիսների ընթացքում, իջեցնելով հիվանդության նոր գրոհների առաջացման հավանականությունը։ Երբ հիվանդը բարելավել է վիճակը և հասել ախտադադարի փուլին, բուժման նպատակը դառնում է ախտադադարի տևողության երկարացումը և նոր գրոհների կանխումը։ Օգտագործվում են ավելի քիչ տոքսիկ դեղանյութեր, ինչպես օրինակ, ռիտուքսիմաբ, մետոտրեքսատ, ազաթիոպրին, լեֆլունոմիդ կամ միկոֆենոլատ մոֆետիլ։ Ուռուցքի մեռուկացման գործոնի (ՈՒՄԳ) արգելակիչները, ինչպես օրինակ, Էտաներսեպտը, արդյունավետ չեն և խորհուրդ չի տրվում կանոնավոր օգտագործման համար։

### Հիվանդության չափավոր ձև
Առանց օրգանների վնասման վտանգի հիվանդության տարածուն ձևերի ժամանակ ախտադադարի կարելի է հասնել մետոտրեքսատի և կորտիկոստերոիդների կիրառումով, որտեղ ստերոիդի դեղաչափը նվազեցվում է ախտադադարի հասնելուց հետո, իսկ մետոտրեքսատը կիրառվում է որպես պահպանողական թերապիա։ Հիվանդության լոկալիզացված՝ քթի և հարակից խոռոչների ախտահարումով դեպքերի ժամանակ կատարվում է քթի խոռոչի լվացում,կիրառվում են քթային կորտիկոստերոիդներ և հակաբիոտիկներ, եթե առկա է վարակ։ Եթե կա քթի միջնապատի պերֆորացիա, ապա ցուցված է վիրահատական միջամտություն։

Տրիմետոպրիմ/սուլֆամետաքսազոլ զուգակցումը առաջարկված է օգտագործել գրոհները կանխելու համար, չնայած որ 2015 թվականի Քոքրանի անդրադարձը չի հաստատել, որ այս զույգը ավելի արդյունավետ է։

## Կանխատեսում
Մինչ բուժման ժամանակակից մեթոդների ի հայտ գալը 2 տարվա ապրելիությունը ոչ ավելին էր քան 10%, իսկ միջին ապրելիությունը 5 ամիս։ Մահը սովորաբար վրա է հասնում ուրեմիայից կամ շնչառական անբավարությունից։ Վերանայված 5 գործոնային համակարգը կապված է 5 տարվա մահացությունից ԳՊԱ-ից և հիմնված է հետևյալ չափանիշների վրա․ 65-ից բարձր տարիք, սրտային ախտանշաններ, ստամոքսաղիքային համակարգի ներգրավվածություն, քրոնիկ երիկամային անբավարարություն և ականջի, քթի, կոկորդի ախտանիշների բացակայություն։

Կորտիկոստերոիդներով և ցիկլոֆոսֆամիդով 5 տարվա ապրելությունը ավելի քան 80% է։ Տարածված են երկարաժամկետ բարդությունները, ինչպես օրինակ, քրոնիկ երիկամային անբավարարություն, լսողության կորուստ և խլություն։ Հիվանդության նոր գրոհի հավանականությունը բարձր է այն հիվանդների մոտ, որոնց հակա-պրոտեինազ 3 ANCA հակամարմինները դրական են եղել, ինչպես նաև ավելի բարձր է, քան միկրոսկոպիկ պոլիանգիիտի դեպքում։

Ներկայումս դեղորայքի տոքսիկությունը ավելի մանրակրկիտ է հսկվում և երկարատև ախտադադարները ավելի հավանական են։ Որոշ հիվանդներ կարող են ապրել հարաբերականորեն նորմալ կյանքով և ունենալ ավելի քան 20 տարի տևող ախտադադարի փուլ։

## Համաճարակաբանություն
Հիվանդացությունը կազմում է տարեկան 10-20 դեպք՝ 1,000,000 բնակչության հաշվով։ Այն բավականին ցածր է Ճապոնիայում և աֆրո-ամերիկացիների մոտ։

## Պատմություն
Հիվանդությունը առաջին անգամ նկարագրել է շոտլանդացի քիթ-կոկորդ-ականջաբան Փիթեր ՄքԲրայդը (1854–1946) 1897թվականին BMJ հոդվածում, որն անվանվել էր «Քթի և դեմքի արագ քայքայվող դեպքի լուսանկարներ»։  Հայնց Կառլ Էռնստ Քլինգերը (born 1907) ավելացրեց հիվանդության ախտաբանական կառուցվածքի հետ կապված տեղեկություններ։ Հիվանդությունը սկզբում կոչվում էր *պաթերգիկ գրանուլեմատոզ*։ Հիվանդությունը մինչ օրս, երբեմն, շփոթում են  միջին գծի մահացու գրանուլեմայի և լիմֆատոիդ գրանուլեմատոզի՝ չարորակ լիմֆոմաների հետ։

Ամբողջական կլինիկական պատկերը առաջին անգամ նկարագրել է Ֆրիդրիխ Վեգեները (1907–1990), գերմանացի ախտաբան, իր 1936 ը 1939 թվականների զեկույցներում, որի պատճառով էլ հիվանդությունն անվանվեց *Վեգեների գրանուլեմատոզ**։*

2006 թվականին Ալեքսանդր Վոյվոդը (Պրեստոն, Միացյալ Թագավորություն) և Էրիկ Մաթեսոն (Մեյո հիվանդանոց, ԱՄՆ) հետաքննել են Վեգեների անցյալը և հայտնաբերել, որ նա իր կարիերայի ինչ-որ շրջանում եղել է նացիստական ռեժիմի հետևորդ։ Նա հարձակողական ջոկատի անդամ էր և աշխատում էր գրասենյակում, որտեղ հրեաների վրա փորձեր էին արվում։ Նրանց հետաքննությունից պարզ էր դարձել նաև, որ Վեգեները հետախուզման մեջ է եղել լեհական իշխանությունների կողմից, և, որ նրա փաստաթղթերը փոխանցվել է ՄԱԿ-ի ռազմական հանցագործությունների հանձնաժողովին։ Բացի այդ Վեգեները աշխատել է նաև Լոդս ցեղասպանությանը անուղղակիորեն մոտ։ Նրանց հետազոտության արդյունքում կասկածի տակ դրվեց Վեգեների մասնագիտական գործունեությունը։ Նրանք առաջարկեցին հրաժարվել հիվանդությունը նրա անունով կոչելուց և, որպես այլընտրանքային տարբերակ առաջարկեցին «ANCA-ասոցացված գրանուլեմատոզ վասկուլիտ» անվանումը։ Այդ պահից ի վեր հեղինակները որոշեցին հրաժարվել էպոնիմների կիրառումից։ 2011 թվականին, Ռևմատոլոգների Ամերիակյան Քոլեջը, Նեֆրոլոգների Ամերիկյան Ասոցիացիան և Եվրոպական Միությունն Ընդդեմ Ռևմատիզմի որոշեցին հիվանդությունը վերանվանել գրանուլեմատոզ պոլիանգիիտով։ Սակայն նախկին անվանումը շարունակում է լայնորեն կիրառվել, չնայած փոփոխության վերաբերյալ համաձայնության։

## Ծանոթագրություններ

Կատեգորիա:Անոթային հիվանդություններ
Կատեգորիա:Աուտոիմուն հիվանդություններ
Կատեգորիա:Թոքերի հիվանդություններ
Կատեգորիա:Հոդաբորբեր
Կատեգորիա:Նեֆրոլոգիա
Կատեգորիա:Շարակցական հյուսվածքի համակարգային խանգարումներ
Կատեգորիա:Ռևմատոլոգիա