Մետոտրեքսատ

**Մետոտրեքսատ**,  հայտնի նաև որպես **ամետոպտերին**, քիմիոթերապիայի բաղկացուցիչ մաս և իմունային համակարգը ճնշող դեղամիջոց։ Այն օգտագործվում է քաղցկեղի, աուտոիմուն հիվանդությունների, արտարգանդային հղիության և հղիության ընդհատման համար։ Կիրառվում է կրծքագեղձի քաղցկեղի, լեյկոզների, թոքի քաղցկեղի, լիմֆոմանների, օստեոսարկոմաների, իսկ աուտոիմուն հիվանդություններից՝ պսորիազի, ռևմատոիդ արթրիտի և Կրոնի հիվանդության բուժման ժամանակ։ Կարող է տրվել օրալ կամ ներերակային ճանապարհով։

Ընդհանուր կողմնակի ազդեցություններից են սրտխառնոցը, հոգնածությունը, ջերմությունը, վարակների նկատմամբ բարձր ընկալունակությունը, լեյկոպենիան և բերանի լորձաթաղանթի վնասումը։ Այլ կողմնակի ազդեցություններից հանդիպում են լյարդի և թոքերի հիվանդությունները, լիմֆոման և մաշկի ցանավորումը։ Կողմնակի բարդությունների ժամանակին հայտանաբերման համար, երկարաժամկետ բուժման ժամանակ, հիվանդը պետք է գտնվի բժշկի հսկողության տակ։ Ապահով չէ կիրառել կրծքով կերակրման ժամանակ։ Այն հիվանդների մոտ, ովքեր ունեն երիկամների հետ կապված խնդիրներ, պետք է վերանայել պրեպարատի դեղաչափը և անհրաժեշտության դեպքում իջեցնել քանակը։

Մետոտրեքսատն առաջին անգամ սինթեզվել է 1947 թվականին, օգտագործվել է քաղցկեղի բուժման նպատակով, քանի որ եղել է քիչ տոքսիկ։ 1956-ից կիրառվել է մետաստատիկ քաղցկեղի բուժման մեջ։ Գտնվում է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության WHO Model List of Essential Medicines-ում (Հիմնական դեղամիջոցների ցուցակ), որպես բժշկության մեջ ամենաարդյունավետ, անվտանգ դեղամիջոց։ Հանդիսանում է մատչելի դեղորայք։ 2014 թվականի դրությամբ զարգացող երկրներում նրա մեկ օրվա դեղաչափի արժեքը տատանվում է 0,06-ից 0,36 ԱՄՆ դոլլար միջակայքում։ ԱՄՆ-ում բուժման մեկ ամսվա արժեքը կազմում է 25-ից 50 ԱՄՆ դոլլար։

## Կիրառման ցուցումներ
### Քիմիոթերապիա
Մետոտրեքսատը, առանձին կամ համակցված այլ դեղամիջոցների հետ, շարունակվում է օգտագործվել քիմիոթերապիայի մեջ։ Արդյունավետ է կրծքագեղձի, թոքի, գլխի և պարանոցի, միզապարկի քաղցկեղների, լեյկեմիաների, լիմֆոմաների, օստեոսարկոմաների, տրոֆոբլաստիկ նեոպլազմաների բուժման ժամանակ։

### Աուտոիմուն հիվանդություններ
Օգտագործվում է, որպես *Հիվանդության ընթացքը փոփոխող հակառևմատիկ դեղամիջոց* (Disease-modifying antirheumatic drugs `DMARDs) աուտոիմուն հիվանդությունների՝ ռևմատոիդ արթրիտի, յուվենիլ դերմատոմիոզիտի, պսորիազի, պսորիատիկ արթրիտի, համակարգային կարմիր գայլախտի, սարկոիդոզի, Կրոնի հիվանդության, էկզեմայի և մի շարք վասկուլիտների բուժման ժամանակ։ Բարձր տոլերանտության պատճառով, մետոտրեքսատը հանդիսանում է առաջին ընտրության դեղամիջոց ռևմատոիդ արթրիտի համար։ Շաբաթական դեղաչափերը արդյունավետ են 12-ից 52 շաբաթ տևողությամբ թերապիայի ժամանակ։ Կողմնակի ազդեցությունների հետևանքով, բարձր են բուժման դադարեցման դեպքերը՝ մինչև 16%։ Թեպետ աուտոիմուն հիվանդությունների բուժման ժամանակ մետոտրեքսատն օգտագործվում է փոքր դեղաչափերով, սակայն կողմնակի ազդեցություններից մազաթափությունը, սրտխառնոցը, գլխացավերը և մաշկի պիգմենտավորումը հաճախ են հանդիպում։ Բավարար հսկողության պայմաններում, ռևմատոիդ արթրիտով հիվանդների շրջանում, մետոտրեքսատի կիրառումը համակցված ՈՍՀԲԴ-ների հետ անվտանգ է:Բազմաթիվ հետազոտությունները պարզել են, որ թեպետ ռևմատոիդ արթրիտով ոչ բոլոր հիվանդների մոտ է լինում բուժման դրական արդյունք, սակայն հետազոտվողների մեծամասնության մոտ, մետոտրեքսատի մեկ տարի և ավելի կիրառումից հետո դիտվել է ցավի մեղմացում,  գործունակության բարձրացում, հոդերի այտուցվածության իջեցում։ Ռենտգեն հետազոտությունները ցույց են տվել հիվանդության զարգացման դանդաղում իսկ 30%-ի շրջանում դիտվել է ռեմիսիա՝ կլինիկական առողջացում։ Այն անձանց շրջանում, ովքեր բուժվել են մետոտրեքսատի օգնությամբ, նկատվել է սիրտանոթայնին հիվանդությունների՝ միոկարդի ինֆարկտի զարգացման ավելի ցածր հաճախականություն։

Արդյունավետ է մետոտրեքսատի կիրառումը խոցային կոլիտի ժամանակ, համակցված ՈւՆԳ ինհիբիտորների՝ ինֆլիքսիմաբի հետ։

Օգտագործվում նաև ցրված սկլեռոզի բուժման ժամանակ։

### Հղիության ժամանակ
մինի|256x256փքս
Մետոտրեքսատը առաջացնում է վիժում և միզոպրոստոլի հետ համակցված կիրառվում է փոքր ժամկենտներում հղիության արհեստական ընդհատման համար։ Արդյունավետ է արտարգանդային հղիության ժամանակ և կանխում է ֆալոպյան փողի պատռվածքը։ Դիլատացման և կյուռետաժի հետ մեկտեղ օգտագործվում է բշտիկային զանգվածի բուժման ժամանակ։

### Ներմուծման եղանակ
Մետոտրեքսատը կարող է ներմուծվել մարսողական ճանապարհով կամ ներարկման (միջմկանային, ներերակային, ինտրատեկալ կամ ենթամաշկային) օգնությամբ։ Թունայնությունը լիմիտավորելու համար, դեղաչափերը սովորաբար տրվում են շաբաթը մեկ անգամ։ Պարբերաբար անհրաժեշտ է կատարել արյան ընդհանուր քննություն, լյարդի ֆունկցիոնալ թեստեր և չափել կրեատինինի մակարդակը։ Կրեատինինի մակարդակի որոշումը խորհուրդ է տրվում կատարել 2 ամիսը մեկ։

## Կողմնակի ազդեցություններ
Առավել հաճախ հանդիպող կողմնակի ազդեցություններից են՝

* հեպատոտոքսիկություն
* խոցային ստոմատիտ
* լեյկոպենիա՝ նպաստում է վարակների նկատմամբ ընկալունակությանը
* սրտխառնոց
* ցավեր որովայնում
* հոգնածություն
* տենդ
* գլխապտույտ
* սուր թոքաբորբ
* թոքային ֆիբրոզ
*երիկամային անբավարարություն

Մեծ դոզաներին բնորոշ է մաշկի ախտահարումը։

Մետոտրեքսատն ունի տերատոգեն ազդեցություն (հղիության վրա ազդեցություն ունեցող դեղամիջոցների X կատեգորիա), հետևաբար խորհուրդ չի տրվում այն կիրառել ո՛չ հղիությունից առաջ, ո՛չ հղիության ընթացքում և ո՛չ էլ կրծքով կերակրման ժամանակ։

Տվյալներ կան ինտրատեկալ (անմիջապես ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկի մեջ) ներմուծման ժամանակ միելոպաթիաների և լեյկոէնցեֆալոպաթիաների զարգացման մասին։ Մետոտրեքսատը, անցնելով արյուն-ուղեղային պատնեշը և թափանցելով գլխուղեղ, նեյրոտոքսիկության շնորհիվ կարող է բերել կեղևի վնասման և հիշողության կորստի։ Քաղցկեղով հիվանդները, ովքեր երկար ժամանակ ստանում են դեղամիջոցը, հաճախ անվանում են այս ազդեցությունը «քիմիական ուղեղ» կամ «քիմիական մառախուղ»։

### Դեղերի զուգակցում
Պենիցիլինը կարող է նվազեցնել մետոտրեքսատի էլիմինացիան, բերելով թունայնության բարձրացման։ Միասին օգտագործման պայմաններում հիվանդը պետք է գտնվի բժշկի հսկողության տակ։ Ամինոգլիկոզիդները, նեոմիցինը և պարոմոմիցինը նվազեցնում են մետոտրեքսատի ներծծումը ստամոքսաղիքային ուղուց։ Պրոբենեցիդներն ընկճում են արտազատումը, նույնպես բարձրացնելով թունայնությունը։ Տրիմետոպրիմի և ռետինոիդների հետ զուգակցման դեպքում մեծանում է հեպատո- և հեմատոտոքսիկությունը։ Այլ իմունոսուպրեսանտներից օրինակ՝ ցիկլոսպորինը, պոտենցում է մետոտրեքսատի հեմատոլոգիական ազդեցությունը։ Մի շարք դեպքերի ուսումնասիրության հիման վրա հաստատվել է նաև, որ ՈՍՀԲԴ-ների հետ զուգակցումը կարող է բերել մահվան։ Հաստատված է ազոտի ենթօքսիդի և մետոտրեքսատի պոտենցված հեմատոտոքսիկ ազդեցությունը։ Պրոտոնային պոմպի արգելակիչները՝ օմեպրազոլը և հակացնցումային վալպրոյաթթուն պլազմայում բարձրացնում են մետոտրեքսատի կոնցենտրացիան, բերելով նեֆրոտոքսիկության։

## Ազդեցության մեխանիզմը
alt=|ձախից|մինի|320x320փքս|Մետոտրեքսատը (կանաչ)՝ դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազայի (կապույտ) ակտիվ կենտրոնի հետ կապված:
alt=The chemical structures of folic acid and methotrexate highlighting the differences between these two substances (amidation of pyrimidone and methylation of secondary amine)|մինի|220x220փքս|Կոֆերմենտ ֆոլաթթուն (վերևում) և մետոտրեքսատը (ներքևում) կառուցվածքով շատ նման են, ինչի պատճառով վերջինս մրցակցորեն ճնշում է բոլոր այն ռեակցիաները, որոնց մասկնակցում էր ֆոլաթթուն:
Մետոտրեքսատը հակաֆոլաթթվային տիպի մետաբոլիտ է։ Նա ազդում է քաղցկեղի և ռևմատոիդ արթրիտի վրա երկու տարբեր մեխանիզմների օգնությամբ։

Քաղցկեղի ժամանակ մրցակցային մեխանիզմով ճնշում է դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազային *(DHFR)՝* տետրահիդրոֆոլաթթվի սինթեզին մասնակցող ֆերմենտին։ Մետոտրեքսատի խնամակցությունը դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազայի նկատմամբ, ի տարբերություն ֆոլաթթվի, մոտ 1000 անգամ ավելի մեծ է։ Դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազան կատալիզում է դիհիդրոֆոլաթթվի փոխակերպումը ակտիվ տետրահիդրոֆոլաթթվի։ Ֆոլաթթուն անհրաժեշտ է նուկլեոզիդ թիմիդինի *de novo* սինթեզի համար, որը մտնում է ԴՆԹ-ի կազմության մեջ։ Բացի դրանից, ֆոլաթթուն էսենցիալ է պուրինային, պիրիմիդինային հիմքերի սինթեզի մեջ և առանց նրա այս գործընթացը ճնշվում է։ Այսպիսով մետոտրեքսատը ճնշում է ԴՆԹ-ի, ՌՆԹ-ի, թիմիդիլատների և սպիտակուցների առաջացումը։

Ռևմատոիդ արթրիտի բուժման ժամանակ բացի դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազային ճնշելուց, գործում են մի շարք լրացուցիչ մեխանիզմներ։ Պուրինային մետաբոլիզմի ճմշման հետևանքով բարձրանում է ադենոզինի մակարդակը, T բջջիջները ճմշվում են՝ իջնում է ներբջջային ադհեզիոն մոլեկուլների *(Intercellular adhesion molecule` ICAMs)* էքսպրեսիան, ընտրողաբար տեղի է ունենում B բջիջների *down-regulation,* CD95 ընկալիչների զգայունության բարձրացում, մեթիլտրանսֆերազայի ակտիվության իջեցում և այս ամենը հանգեցնում է իմունիտետի ճնշման։

Մետոտրեքսատի ազդման մեխանիզմներից է նաև ինտերկեյկին 1-բետայի կապումը։

## Պատմություն
մինի|1950 թվական: Մետոտրեքսատի բաց տուփը:|293x293փքս
Ֆոլաթթվի անալոգաների զարգացումը խթանվել է բացահայտման միջոցով, որ ֆոլաթթվի նշանակումը վատթարացել է լեյկեմիայի ընթացքը, իսկ առանց ֆոլաթթվի սննդակարգը, ընդհակառակը՝ բարելավվել է հիվանդի վիճակը։ Այդ ժամանակ ազդեցության մեխանիզմը դեռ հայտնի չէր։

1947 թվականին Սիդնեյ Ֆարբերի գլխավորությամբ հետազոտողների թիմը ցույց տվեց, որ ամետոպտերինը՝ Յելլապրագա Սուբբարաոի կողմից Լեդերլեում ստացված ֆոլաթթվի անալոգը, կարող է բերել սուր լիմֆոբլաստիկ լեյկոզով հիվանդ երեխաների կլինիկական առողջացման՝ ռեմիսիայի։

1950 թվականին ստեղծվեց ֆոլաթթվի այլ անալոգ՝ մետոտրեքատը (ամեթոպտերին)։ 1956-ին կենդանիների  վրա կատարված ուսումնասիրությունները ցույց տվեցին, որ մետոտրեքսատը ավելի արդյունավետ է, քան ամետոպտերինը և այսպիսով վերջինիս կլինիկական կիրառումը դադարեցվեց։

1951-ին Ջեյն Ռայթը ցույց տվեց սոլիդ ուռուցքների ժամանակ մետոտրեքսատի օգտագործումը բերում է կրծքագեղձի քաղցկեղի ռեմիսիայի։

## Ծանոթագրություններ

## Արտաքին հղումներ
* Մետոտրեքսատը Medscape կայքում
* Մետոտրեքսատը Drugs.com կայքում
* Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության WHO Model List of Essential Medicines

Կատեգորիա:Դեղամիջոցներ այբբենական կարգով
Կատեգորիա:Քիմիոթերապիա