Խոլինէսթերազի ռեակտիվատորներ

մինի|300px|Խոլինէսթերազի ռեակտիվացման մեխանիզմը, 1) ֆերմենտն ակտիվ է և հիդրոլիզում է ացետիլխոլինը մինչև խոլինի, 2) ֆերմենտն ինհիբացված է ՖՕՄ-ով, ացետիլխոլինը չի հիդրոլիզվում, 3) ռեակտիվատորը խզում է ֆերմենտ-ՖՕՄ կովալենտ կապը, 4) ֆերմենտը կրկին ակտիվ է
**Խոլինէսթերազի ռեակտիվատորներ** կամ **ացետիլխոլինէսթերազի ռեակտիվատորներ**, հանդիսանում են ֆոսֆոր-օրգանական միացությունների (ՖՕՄ) խմբին պատկանող հակախոլինէսթերազային միացությունների սպեցիֆիկ հակաթույներ։ Բժշկական պրակտիկայում լայն կիրառություն են գտել Դիպրօքսիմը, Ալլօքսիմը, Իզոնիտրօզինը և Դիէթիքսիմը։ Սրանք ընտրողաբար վերականգնում են ՖՕՄ-երով ինհիբացված խոլինէսթերազ ֆերմենտի ակտիվությունը։ Խոլինէսթերազի ռեակտիվատորների (ԽՌ) մոլեկուլում օքսիմային խմբի (=N-OH) առկայության հաշվին այս միացությունները հանդիսանում են ուժեղ նուկլեոֆիլներ, ինչն էլ ապահովում է ինհիբացված ֆերմենտի հետ փոխազդեցությունը։ Ռեակցիայի ընթացքում ՖՕՄ-ի մոլեկուլի և խոլինէսթերազի էսթերազային կենտրոնների միջև քանդվում են ֆոսֆոր-եթերային կապերը, ինչի հետևանքով ֆերմենտի ակտիվությունը վերականգնվում է։ Այլ քիմիական կառուցվածք ունեցող հակախոլինէսթերազային պրեպարատներով (օր.՝ Էզերին, Պրոզերին, Գալանտամին) խոլինէսթերազի պաշարման դեպքում ռեակտիվատորների կիրառումը արդյուավետ չէ, քանի որ վերջիններս ազդեցության բնույթով հանդիսանում են հենց ֆոսֆոր-օրգանական միացությունների անտագոնիստներ։
Կապվելով խոլինէսթերազի հետ, ֆոսֆոր-օրգանական միացությունները դադարեցնում են ացետիլխոլինի ֆերմենտատիվ հիդրոլիզը, ինչի հետևանքով վերջինս կուտակվում է խոլինէրգիկ սինապսներում։ Դա էլ հանգեցնում է խոլինային ընկալիչների գրգռմանը։ ԽՌ-երը մասամբ կամ լրիվ վերացնում են խոլինոընկալիչների գրգռման հետևանքով առաջացած էֆեկտները։ ՖՕՄ-երով թունավորման պատկերը կախված է ինտոքսիկացիայի աստիճանից։ Կարող են դիտվել բբերի նեղացում, սալիվացիա, բրոնխորեա, ուժեղ քրտնարտադրություն, շնչառության դժվարացում, ցավեր որովայնի շրջանում, լուծ, զարկերակային ճնշման իջեցում, մկանների ֆիբրիլյար կծկումներ, իսկ առավել ծանր դեպքրում՝ ջղակծկումներ, սապորալ և կոմատոզ վիճակներ անգամ մահ։

Դիպրօքսիմը և Ալլօքսիմը հանդիսանալով չորրորդային ամոնիումային միացություններ, չեն թափանցում հեմատոէնցեֆալիկ պատնեշով, այդ պատճառով ՖՕՄ-երի թողած ազդեցությունը վերացնում են մասնակիորեն՝ միայն ԾՆՀ-ի գործունեության վերականգնմամբ։
Իսկ քիմիական կառուցվածքով իրար շատ մնան Իզոնիտրօզինը և Դիէթիքսիմը լինելով երրորդային ամիններ, լիպոֆիլ միացություններ են, ուստի հեշտությամբ անցնելով հեմատոէնցեֆալիկ պատնեշով կարողանում են ռեակտիվացնել ինհիբացված ԱԽԷ-ն թե՛ ԾՆՀ-ի և թե՛ ԿՆՀ-ի խոլինէրգիկ սինապսներում։

Միջմկանային ներմուծման ժամանակ Դիպրօքսիմը և Իզոնիտրօզինը արագ ներծծվում են արյան մեջ։ Հարմարսողական (պարէնտերալ) ներմուծման այս եղանակով Դիպրօքսիմը արյան մեջ մաքսիմալ կոնցենտրացիա է առաջացնում 30 րոպե, իսկ Իզոնիտրօզինը՝ 15-20 րոպե անց։

Խոլինէսթերազի ռեակտիվատորները օգտագործում են ՖՕՄ-երի խմբի հակախոլինէսթերազային միացություններով, այդ թվում դեղամիջոցներով՝ Ֆոսֆակոլ, Արմին, ինսեկտիցիդներով՝ Քլորոֆոս, Թիոֆոս, ինչպես նաև նյարդապարալիզացնող ազդեցությամբ թույներով՝ Տաբուն, Զարին սուր թունավորումների ժամանակ։
Որպես կանոն ԽՌ-ները օգտագործում են Ատրոպինի, Տրոպացինի, Ապրոֆենի և այլ խոլինոպաշարիչների հետ համակցելով, քանի որ սրանք պաշարելով խոլինոընկալիչները, օրգանիզմը պաշտպանում են ացետիլխոլինի ավելցուկային քանակությունների ազդեցությունից։
Ինտոքսիկացիայի աստիճանից կախված ԽՌ-ները կիրառվում են միանվագ կամ կրկնակի ներմուծմամբ։ Թունավորման սկզբնական ախտանշանների դեպքում (միոզ, քրտնարտադրություն, թքազատություն, չափավոր բրոնխորեա, բրոնխոսպազմ) ներմուծում են ենթամաշկային 2-3 մլ 0,1% Ատրոպինի լուծույթ և 1մլ 15% Դիպրօքսիմի լուծույթ կամ միջմկանային 3մլ 40% Իզոնիտրօզինի լուծույթ։ Եթե թունավորման ախտանշանները չեն վերանում, կրկին ներմուծում են Ատրոպին և ԽՌ՝ նույն դեղաչափերով։
Թունավորման ծանր ախտանիշների դեպքում (ջղակծկումներ, արտահայտված բրոնխորեա, սապորոզ կամ կոմատոզ վիճակներ) ներերակային ներմուծում են Ատրոպինի մինչև 3մլ 0,1% լ-թ և միաժամանակ միջմկանային կամ ներերակային 1մլ 15% Դիպրօքսիմ կամ 3մլ 40% Իզոնիտրոզինի լ-թ։
Ատրոպինի ներմուծումը այս դեղաչափով կրկնում են յուրաքանչյուր 5-6 րոպեն մեկ՝ մինչև բրունխորեայի լրիվ ընդհատվելն ու ատրոպինիզացիայի ախտանշանների (միդրիազ, բերանում չորացում և այլն) առաջացումը։
Դիպրօքսիմի միջին դեղաչափը15%-ոց լ-թի 3-4 մլ-ն է, առավել ծանր դեպքերում՝ 7-10 մլ-ը։ Ներերակային ներմուծման հետ կապված խնդիրների առկայության ժամանակ ԽՌ-ն ներարկում են ներլեզվային։

Թունավորման երկրորդ օրվանից խոլինէսթերազի ռեակտիվատորների ընդունումը ոչ միայն անարդյունավետ չէ, այլ նաև վտանգավոր՝ կապված պրեպարատների կողմնակի էֆեկտների և ՖՕՄ-երով թունավորման ախտանշանների ռեցիդիվների առաջացման հետ։ ԽՌ-ների օգտագործմամբ անտիդոտային թերապիան իրականացնում են ԱԽԷ-ի ակտիվության վերահսկողության տակ։
Արդյունավետ ազդեցության հետևանքով ԱԽԷ-ի ակտիվությունը սկսում է վերականգնվել երկրորդ, երրորդ օրվանից, իսկ առաջին շաբաթվա վերջում համեմատ սուր շրջանի ավելանում է 20-40%-ով։

Դիպրօքսիմը և Իզոնիտրօզինը սովորաբար կողմնակի էֆեկտներ չեն առաջացնում։ Թերապևտիկ դեղաչափը մի քանի անգամ գերազանցող չափաբաժնով Դիպրօքսիմի օգտագործման ժամանակ նկատվում են զարկերակային ճնշման չափավոր իջեցում, տախիկարդիա, հնարավոր է հեպատոպաթիայի զարգացում։ Դիպրօքսիմով թունավորման ժամանակ կարող են առաջանալ խոլինէրգիկ գրգռման համախտանիշներ՝ ի հաշիվ պրեպարատի սեփական հակաէսթերազային ազդեցության դրսևորման։ Այդ դեպքում օգտագործում են Ատրոպին կամ այլ խոլինոպաշարիչներ։ 
ԽՌ-երի կիրառման հակացուցումներ չկան։
Դիպրօքսիմը թողարկում են 15%-ոց լ-թի 1մլ-ոց ամպուլների, Իզոնիտրօզինը՝ 40%-ոց լ-թի 3մլ-ոց ամպուլների ձևով։ 
Պատկանում են B ցուցակի դեղերի շարքին, պահպանում են զով, լույսից պաշտպանված տեղերում։

## Գրականություն
* Mercey G, Verdelet T, Renou J, Kliachyna M, Baati R, Nachon F, Jean L, Renard PY. Acc. Chem. Res., 2012, 45 (5), pp 756–766
* Реактиваторы холинэстеразы - Голиков С.Н. и Заугольников С.Д., Л., 1970.
* Лекарственные средства - Машковский М.Д., М., 2008.
* Клиническая токсикология - Лужников Е.А., с. 124, 137, М., 1982.
* Неотложная помощь при острых отравлениях - под ред. С.Н. Голикова., с. 203, М., 1977.

Կատեգորիա:Բժշկություն