Լիքսիվապտան

**Լիքսիվապտան** (), վազոպրեսինային V2 ընկալիչների ընտրողական արգելակիչ։ Ոչ պեպտիդային դեղամիջոց է, որն ընդունվում է ներքին օգտագործման ձևով։ Դեղի մշակմամբ զբաղվում է Palladio Biosciences ընկերությունը, որը Centessa Pharmaceuticals-ի մասնաճյուղն է։ 2021 թվականի դեկտեմբերի տվյալներով՝ լիքսիվապտանը կլինիկական փորձարկումների եզրափակիչ՝ III փուլում է։ Այն փորձարկվում է երիկամների աուտոսոմ-դոմինանտ պոլիկիստոզ հիվանդության (ԱԴՊԵՀ) բուժման նպատակով, որը երիկամային կիստաների գոյացման ամենատարածված տեսակն է։ ԱՄՆ-ի Սննդի և դեղերի վարչությունը լիքսիվապտանին հազվագյուտ հիվանդությունների դեղամիջոցի կարգավիճակ է շնորհել՝ ԱԴՊԵՀ-ի բուժման համար։

## Գործողության մեխանիզմ
Լիքսիվապտանը վազոպրեսինային ընկալիչների հզոր, ոչ պեպտիդային, ընտրողական ներհակորդ է: Այն պատկանում է դեղամիջոցների վապտանների դասին:

### Հիպոնատրեմիա
V2 ընկալիչների արգելակիչները ընկճում են արգինին-վազոպրեսինի կապումը երիկամների խողովակային էպիթելային բջիջների վազոպրեսինային 2-րդ ընկալիչների  հետ։ Վերջնական արդյունքը  օրգանիզմից հեղուկի արտազատումն է առանց էլեկտրոլիտների կորստի։ Վապտանների այս հատկությամբ է բացատրվում դրանց կիրառումը որպես թերապևտիկ միջոց՝ էուվոլեմիկ և հիպերվոլեմիկ հիպոնատրիեմիայի բուժման համար։

### Աուտոսոմային դոմինանտ պոլիկիստոզ երիկամային հիվանդություն (ԱԴՊԵՀ)
V2 ընկալիչների արգելակիչները կարող են օգտակար լինել որպես ԱԴՊԵՀ-ի բուժման միջոցներ: ԱԴՊԵՀ-ի հետ կապված գենետիկական մուտացիաները առաջացնում են բջջի ներսում ցիկլիկ ադենոզինմոնոֆոսֆատի (ցԱՄՖ) մակարդակի բարձրացում, ինչը հանգեցնում է բջիջների ակտիվ բազմացման, ինչպես նաև երիկամներում կիստաների ձևավորման և դրանց չափերի մեծացման։ Կիստաների աճը ճնշում և քայքայում է երիկամի առողջ հյուսվածքը, ինչը հանգեցնում է նեֆրոնների քանակի և ֆունկցիայի նվազմանը: Քանի որ բջջային ցԱՄՖ-ն հանդիսանում է երկրորդային միջնորդանյութ V2 ընկալիչների վրա ազդող վազոպրեսինի համար, V2 ընկալիչների ներհակորդները կարող են վերականգնել բջջի ներսում ցԱՄՖ-ի բնականոն մակարդակը՝ այդպիսով դանդաղեցնելով կիստաների աճը: V2 ընկալիչների ներհակորդներով բուժումը ցույց է տվել երիկամների չափերի և պոլիկիստոզ կիստաների ծավալի փոքրացմանը։ Լքսիվապտանը դրական արդյունք է ցույց տվել ԱԴՊԵՀ-ի առնետների և մկների մոտ՝ դանդաղեցնելով կիստոզ հիվանդության հարաճումը։

## Հետազոտություն
### V<sub>2</sub> ընկալիչների արգելակիչները ԱԴՊԵՀ-ում
ԱԴՊԵՀ-ի բուժման հարցում V2 ընկալիչների ներհակորդ արդյունավետությունն ապացուցվել է տոլվապտանի կլինիկական փորձարկումների արդյունքում, որը վազոպրեսինի անտագոնիստ է և պատկանում է  նույն դեղամիջոցների դասին, ինչ լիքսիվապտանը։ Կլինիկական հետազոտություններում տոլվապտանը ցույց է տվել ԱԴՊԵՀ-ով բուժառուների շրջանում հիվանդության հարաճման տեմպի զգալի նվազում։ Սա հիմք է հանդիսացել մի շարք երկրներում, այդ թվում՝ ԱՄՆ-ում, Եվրամիության անդամ երկրներում, Ճապոնիայում, Կանադայում, Ավստրալիայում և Կորեայում, տոլվապտանի՝ որպես ԱԴՊԵՀ-ի բուժման իրականացման պաշտոնական հաստատման համար։ Տոլվապտանով բուժումը կարող է ուղեկցվել լյարդի թունավորմամբ ԱԴՊԵՀ-ով բուժառուների շրջանում։ Լյարդի վրա ունեցած վտանգավոր ազդեցության պատճառով ԱՄՆ-ում տոլվապտանը հասանելի է միայն խիստ վերահսկողության ծրագրի  շրջանակներում։ Դեղամիջոցի պաշտոնական ուղեցույցներում առկա է հատուկ նախազգուշացում, որը բժիշկներին հորդորում է զգուշանալ լյարդի ծանր թունավորման ռիսկից։

### Կլինիկական ուսումնասիրություններ
#### Հիպոնատրեմիա
Նախկինում լիքսիվապտանը կիրառվել է ավելի քան 1600 փորձարկվողների շրջանում՝ 36 կլինիկական հետազոտությունների շրջանակում: Այս հետազոտություններն իրականացվել են Cardiokine ընկերությունը հովանավորվող կլինիկական մշակման ծրագրի մասով, որն ուղղված էր հիպոնատրիեմիայի բուժմանը։ Այս բոլոր հետազոտությունների ընթացքում լիքսիվապտանը ցուցաբերել է վազոպրեսինի V2 ընկալիչների երկարատև ընկճում, ինչը չափվել է այնպիսի ֆարմակոդինամիկ ցուցանիշների փոփոխությամբ, ինչպիսիք են մեզի օսմոլյարությունը, պլազմայի կոպեպտինը և կծիկային ֆիլտրացիայի հաշվարկային արագությունը։ Հիպոնատրիեմիայի բուժման համար լիքսիվապտանի մշակումն այլևս չի շարունակվում։

#### Աուտոսոմային դոմինանտ պոլիկիստոզ երիկամային հիվանդություն
Palladio ընկերությունն իրականացրել է լիքսիվապտանի ELiSA II փուլի հետազոտությունը՝ ԱԴՊԵՀ-ով հիվանդ 31 պացիենտների շրջանում: Այս հետազոտության ընթացքում այն մասնակիցների համամասնությունը, որոնց մոտ արձանագրվել է մեզի օսմոլյարության պատասխան՝ համապատասխան վազոպրեսինի V2 ընկալիչների լիարժեք ընկճմանը, որակապես և քանակապես նման է եղել տոլվապտանի կլինիկական հետազոտությունների հրապարակված արդյունքներին։

#### ACTION ուսումնասիրություն
ACTION ուսումնասիրությունը լիքսիվապտանի առանցքային, գրանցումը հնարավոր դարձնող III փուլի կլինիկական փորձարկում է ԱԴՊԵՀ-ով հիվանդների մոտ:

ACTION կլինիկական հետազոտությունը բաղկացած է երկու հիմնական մասից։ 1-ին մաս սքինինգի, նախնական և դեղաչափի տիտրման փուլերն անցնելուց հետո մասնակիցները պատահականության սկզբունքով բաժանվում են երկու խմբի: 12 ամիս տևողությամբ այս փուլում բուժառուները ստանում են կա՛մ լիքսիվապտան, կա՛մ պլացեբո: Այս փուլի հիմնական նպատակն է համեմատել կծիկային ֆիլտրացիայի հաշվարկային արագության փոփոխությունները երկու խմբերում՝ գնահատելու դեղամիջոցի արդյունավետությունը երիկամների ֆունկցիայի խանգարումը դանդաղեցնելու համար։

#### ALERT կլինիկական հետազոտություն
Լիքսիվապտանի կլինիկական փորձարկումների շրջանակում իրականացվող III փուլի երկրորդ առանցքային հետազոտությունը ALERT-ն է։ Հետազոտության նպատակն է պարզել, թե արդյոք լիքսիվապտանը կարող է անվտանգ կերպով կիրառվել ԱԴՊԵՀ-ով այն բուժառուների շրջանում, որոնք նախկինում բուժվել են տոլվապտանով, սակայն ստիպված են եղել վերջնականապես դադարեցնել թերապիան՝ լյարդի տոքսիկության  պատճառով։ Հետազոտության ընթացքում՝ օպտիմալ դեղաչափի ընտրությունից հետո, ընդգրկվում են ԱԴՊԵՀ-ով մինչև 50 բուժառուներ, որոնք 52 շաբաթ շարունակ կստանան լիքսիվապտան։ Դեղամիջոցի ընդունման ողջ ընթացքում  կգտնվեն պարբերաբար մոնիտորինգի՝ լյարդի տոքսիկության նշանները վաղ հայտնաբերելու նպատակով։ 52-շաբաթյա պահպանողական փուլի ավարտից հետո բուժառուները հնարավորություն կունենան շարունակել լիքսիվապտանի ընդունումը հետազոտության ընդլայնված փուլում։

### DILIsym համակարգչային մոդելավորում
Տոլվապտանը հետազոտվել է DILIsym նորագույն բազմամասշտաբ հաշվարկային մոդելում, որը դեղի լաբորատոր և կլինիկական տվյալների հիման վրա թույլ է տալիս կանխատեսել լյարդի անհատական անտանելիությամբ պայմանավորված թունավորման ռիսկերը։ Մոդելավորումը հաստատել է տոլվապտանի կլինիկական փորձարկումների ժամանակ նկատված լյարդի վնասման տվյալները։ Հետազոտության տվյալները ցույց  են տալիս, որ այս մոդելավորման պայմաններում լիքսիվապտանի ազդեցությունը լյարդի անհատական անտանելիությամբ պայմանավորված թունավորման ռիսկը շատ ավելի փոքր է։ Լիքսիվապտանի լյարդային վնասման ցածր ռիսկի վերաբերյալ այս կանխատեսումների հավաստիությունը հաստատելու համար անհրաժեշտ են լրացուցիչ կլինիկական տվյալներ, որոնք ներկայումս հավաքագրվում են իրականացվող երկու III փուլի հետազոտությունների միջոցով:

## Ծանոթագրություններ

Կատեգորիա:Ամիդներ
Կատեգորիա:Քլորօրգանական միացություններ
Կատեգորիա:Ֆտորօրգանական միացություններ