Ուռուցքածին վիրուսներ

**Ուռուցքածին վիրուսներ**, վիրուսներ, որոնք կարող են առաջացնել քաղցկեղ։ Այս եզրույթը ծագել է 1950-1960-ական թվականներին սուր տրանսֆորմացնող ռետրովիրուսների ուսումնասիրությունների արդյունքում, երբ օգտագործվում էր *oncornavirus* եզրույթը՝ մատնանշելով այդ վիրուսների ՌՆԹ պարունակելու փաստը։ Այժմ, "RNA" տառերը հանելով, եզրույթը վերափոխվել է *oncovirus-ի* (ուռուցքածին վիրուսի), որն արդեն վերաբերում է ցանկացած ԴՆԹ կամ ՌՆԹ գենոմ ունեցող վիրուսի, որն առաջացնում է քաղցկեղ։ Հոմանիշներից են ուռուցքի վիրուսը և քաղցկեղի վիրուսը: Մարդկանց և կենդանիների վիրուսների ճնշող մեծամասնությունը քաղցկեղ չի առաջացնում՝ պայմանավորված վիրուսի և նրա տիրոջ միջև տևական համատեղ էվոլյուցիայով։ Օնկովիրուսները կարևոր են եղել ոչ միայն համաճարակաբանության մեջ, այլև բջջի կենսացիկլի վերահսկման մեխանիզմների հետազոտություններում, ինչպիսին է ռետինոբլաստոմայի սպիտակուցը (Rb)։

Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության «Քաղցկեղի հետազոտության միջազգային միությունը» գնահատել է, որ 2002 թվականին քաղցկեղների 17,8%-ի առաջացման պատճառ են հանդիսացել վարակները։ 2020 թվականին կատարված հետազոտությունը, որն ընդգրկել է 2,658 նմուշ քաղցկեղի 38 տարբեր տեսակներից, պարզել է, որ դեպքերի 16%-ը կապված է եղել վիրուսի առկայության հետ: Այս քաղցկեղները կարող են հեշտությամբ կանխարգելվել պատվաստմամբ (օրինակ՝ մարդու պապիլոմավիրուսի պատվաստանյութը), ախտորոշվել արյան պարզ հետազոտություններով և բուժվել քիչ թունավոր հակավիրուսային միացություններով։

## Պատճառագիտություն
աջից|մինի|300x300փքս|Էպշտեյն-Բարի վիրուսի (EBV) կառուցվածքը
Սովորաբար, ուռուցքային վիրուսները վարակումից հետո առաջացնում են թեթև ախտանիշներով հիվանդություն կամ ընդհանրապես չեն առաջացնում ախտանիշներ, կամ էլ առաջացնում են ոչ ուռուցքային հիվանդություններ, օրինակ՝ սուր հեպատիտը՝ հեպատիտ B վիրուսի դեպքում, կամ վարակային մոնոնուկլեոզը՝ Էպշտեյն-Բարի վիրուսի դեպքում։ Վարակված անձանց (կամ կենդանիների) միայն փոքրամասնության շրջանում է հետագայում զարգանում քաղցկեղ։ Եվ արդյունքում հարց է առաջանում, արդյոք քաղցկեղի պատճառը վիրուսն է, թե ոչ։ 19-րդ դարում, *Bacillus anthracis-*ի՝ սիբիրյան խոց հարուցելու հավանականությունը հաստատելու համար առաջարկված հայտնի Կոխի նախադրույթները, կիրառելի չեն վիրուսային հիվանդությունների համար: Նախ**՝** դա պայմանավորված է նրանով, որ վիրուսները հնարավոր չէ մեկուսացնել մաքուր կուլտուրայի տեսքով. նույնիսկ մեկուսացման խիստ մեթոդները չեն կարող բացառել նմանատիպ խտության բնութագրեր ունեցող չհայտնաբերված կոնտամինացնող վիրուսների առկայությունը, և վիրուսները պետք է աճեցվեն բջիջների վրա: Երկրորդ՝ անախտանիշ վիրուսային վարակը և վիրուսակրությունը նորմալ է ուռուցքային վիրուսների մեծ մասի համար, ինչը խախտում է Կոխի երրորդ սկզբունքը: Ռելմանը և Ֆրեդերիկսը նշել են Կոխի նախադրույթները վիրուսով հարուցված քաղցկեղների նկատմամբ կիրառելու դժվարությունները: Ի վերջո՝ մարդկային վիրուսների համար տիրոջ սահմանափակումն անընդունելի է դարձնում կասկածելի ուռուցքածին վիրուսի փորձարարական փոխանցումը: Այլ չափանիշներ, ինչպիսիք են Ա. Բ. Հիլլի չափանիշները, ավելի տեղին են քաղցկեղի վիրուսաբանության համար, սակայն դրանք նույնպես ունեն որոշ սահմանափակումներ պատճառահետևանքային կապը որոշելու հարցում:

Ուռուցքային վիրուսները հանդես են գալիս տարբեր ձևերով. քաղցկեղ կարող են առաջացնել ինչպես ԴՆԹ գենոմ ունեցող վիրուսները (ադենովիրուսը), այնպես էլ ՌՆԹ գենոմ ունեցողները (հեպատիտ C վիրուսը)։ Նույնը վերաբերում է թե՛ ԴՆԹ, թե՛ ՌՆԹ գենոմային փուլեր ունեցող ռետրովիրուսներին (մարդու T-լիմֆոտրոպ վիրուսը և հեպատիտ B վիրուսը, որը սովորաբար կրկնապատկվում է որպես խառը երկշղթա և միաշղթա ԴՆԹ վիրուս, բայց ունի նաև ռետրովիրուսային կրկնապատկման բաղադրիչ)։ Շատ դեպքերում ուռուցքային վիրուսները քաղցկեղ չեն առաջացնում իրենց բնական տերերի շրջանում, այլ միայն «փակուղի» տեսակների շրջանում։ Օրինակ՝ ադենովիրուսները մարդկանց շրջանում քաղցկեղ չեն առաջացնում, այլ պատասխանատու են մրսածության, շաղկապենաբորբի և այլ սուր հիվանդությունների համար։ Դրանք ուռուցքածին են դառնում միայն որոշ կրծողների, օրինակ՝ սիրիական համստերների վարակման դեպքում։ Որոշ վիրուսներ ուռուցքածին են դառնում, երբ վարակում են բջիջը և պահպանվում են որպես օղակաձև էպիսոմներ կամ պլազմիդներ՝ բազմանալով տիրոջ բջջի ԴՆԹ-ից առանձին (Էպշտեյն-Բարի վիրուս և Կապոշիի սարկոմա-ասոցացված հերպեսվիրուս)։ Այլ վիրուսներ ուռուցքածին են դառնում միայն այն ժամանակ, երբ որպես «կենսաբանական փակուղի» ներդրվում են տիրոջ բջջի գենոմում, ինչպես օրինակ՝ պոլիոմավիրուսները և պապիլոմավիրուսները։

## Մեխանիզմ
Ուռուցքածին վիրուսային ուղղակի մեխանիզմը ներառում է կա՛մ լրացուցիչ վիրուսային ուռուցքածին գեների ներդրումը տիրոջ բջջի մեջ, կա՛մ գենոմում արդեն իսկ առկա պրոտոօնկոգենների ակտիվացումն ու ուժեղացումը։ Օրինակ՝ ցույց է տրվել, որ վիրուսային FLICE-արգելակող սպիտակուց (vFLIP) և վիրուսային ցիկլին (vCyclin)-ը անուղղակիորեն միջամտում են տրանսֆորմացնող աճի գործոն-բետա (TGF-β) ազդանշանային ուղուն՝ խթանելով տիրոջ ուռուցքածին mir17-92 կլաստերը։ Ուռուցքածին հատկության ձեռքբերումը կամ ուժեղացումը կարող է էվոլյուցիոն առումով նպաստավոր լինել վիրուսի համար, քանի որ բջջի բազմացման արագացումը հակված է մեծացնել նաև վիրուսային ծանրաբեռնվածությունը։

Վիրուսային անուղղակի ուռուցքածին հատկությունը ներառում է տասնամյակներ տևող վարակի հետևանքով առաջացած քրոնիկական ոչ սպեցիֆիկ բորբոքումը, ինչպես օրինակ՝ հեպատիտ C վիրուսով հարուցված լյարդի քաղցկեղի դեպքում։ Այս երկու մեխանիզմները տարբերվում են իրենց կենսաբանությամբ և համաճարակաբանությամբ. ուղղակի ուռուցքային վիրուսները պետք է ունենան վիրուսի առնվազն մեկ պատճեն յուրաքանչյուր ուռուցքային բջջում, որն արտադրում առնվազն մեկ սպիտակուց կամ ՌՆԹ, ինչն էլ ստիպում է բջջին դառնալ քաղցկեղային։ Քանի որ այս ուռուցքներում արտադրվում են օտարածին վիրուսային հակածիններ, իմունային անբավարարություն ունեցող անձինք, օրինակ՝ ՁԻԱՀ-ով հիվանդները կամ օրգանների փոխպատվաստում իրականացրած հիվանդները, այս տեսակի քաղցկեղների զարգացման ավելի բարձր ռիսկի խմբում են։

## ԴՆԹ-ուռուցքածին վիրուսներ
մինի|Միկրոպատկեր (միկրոգրաֆ), որտեղ երևում են p53 սպիտակուցի ոչ նորմալ էքսպրեսիայով բջիջները (շագանակագույն) ուղեղի ուռուցքում:
ԴՆԹ-ուռուցքածին վիրուսները սովորաբար ընկճում են ուռուցք ճնշող սպիտակուցների երկու ընտանիք՝ p53 սպիտակուցը և ռետինոբլաստոմայի սպիտակուցները (Rb)։ Վիրուսների համար էվոլյուցիոն առումով ձեռնտու է p53-ի ապակտիվացումը, քանի որ p53-ը կարող է առաջացնել բջջային ցիկլի կանգ կամ ապոպտոզ վարակված բջիջներում, երբ վիրուսը փորձում է պատճենել իր ԴՆԹ-ն։ Նմանապես, ռետինոբլաստոմայի սպիտակուցները կարգավորում են բջջային բազմաթիվ կարևոր գործառույթներ, ներառյալ բջջային ցիկլի վճռորոշ ստուգիչ կետը, ինչը դարձնում է դրանց թիրախ այն վիրուսների համար, որոնք փորձում են ընդհատել բջջի բնականոն գործունեությունը։

Թեև հայտնաբերվել են մի քանի ԴՆԹ-ուռուցքածին վիրուսներ, դրանցից առավել մանրակրկիտ ուսումնասիրվել են երեքը: Ադենովիրուսները կարող են ուռուցքների առաջացման հանգեցնել կրծողների մոդելներում, սակայն մարդկանց մոտ քաղցկեղ չեն առաջացնում. այնուամենայնիվ, դրանք օգտագործվել են գենային թերապիայի մեջ որոշ հիվանդությունների բուժման համար, որոնցից է մուկովիսցիդոզը։ Սիմիական վիրուս 40-ը (SV40), որը պոլիոմավիրուս է, կարող է ուռուցքներ առաջացնել կրծողների մոդելներում, սակայն մարդկանց համար ուռուցքածին չէ։ Այս երևույթը 20-րդ դարի ուռուցքածին հատկության հիմնական հակասություններից մեկն է եղել, քանի որ մոտ 100 միլիոն մարդ անզգուշաբար ենթարկվել է SV40-ի ազդեցությանը պոլիոմիելիտի պատվաստանյութերի միջոցով։ Ապացուցվել է, որ մարդու պապիլոմավիրուս-16-ը (HPV-16) հանգեցնում է արգանդի վզիկի քաղցկեղի և այլ քաղցկեղների, ներառյալ՝ գլխի և պարանոցի քաղցկեղի: Այս վիրուսներն ունեն ազդեցության զուգահեռ մեխանիզմներ՝ ձևավորելով ԴՆԹ-ուռուցքածին վիրուսների նախատիպը: Այս բոլոր երեք ԴՆԹ-ուռուցքածին վիրուսները ունակ են իրենց ԴՆԹ-ն ներդնել տիրոջ բջջի մեջ և օգտագործել դա տրանսկրիպցիայի համար՝ շրջանցելով բջջային ցիկլի G1/S ստուգիչ կետը**։**

### Վիրուսային ԴՆԹ-ի ներդրում
ԴՆԹ-ուռուցքածին վիրուսները ներդնելով իրենց ԴՆԹ-ն տիրոջ բջջի գենոմի մեջ վերափոխում են վարակված բջիջները։ Ենթադրվում է, որ ԴՆԹ-ն ներդրվում է տրանսկրիպցիայի կամ կրկնապատկման ժամանակ, երբ երկու միահյուսված շղթաներն առանձնացված են լինում։ Այս իրադարձությունը համեմատաբար հազվադեպ է և, ընդհանուր առմամբ, անկանխատեսելի. կարծես թե չկա ինտեգրման տեղամասի վերաբերյալ որևէ որոշակի կանխատեսող գործոն։ Ներդրումից հետո տիրոջ բջջային ցիկլը կորցնում է կարգավորումը Rb և p53 սպիտակուցների կողմից, և բջիջն սկսում է անվերջ բազմանալ՝ ձևավորելով ուռուցք։

### G1/S ստուգիչ կետ
Rb և p53 սպիտակուցները կարգավորում են անցումը G1 փուլից S փուլ՝ կանգնեցնելով բջջային ցիկլը նախքան ԴՆԹ-ի կրկնապատկումը, մինչև համապատասխան ստուգիչ գործընթացները (ԴՆԹ-ի վնասվածքների վերականգնումը) ավարտվեն: p53-ը կարգավորում է p21 գենը, որն արտադրում է սպիտակուց, որը կապվում է ցիկլին D-Cdk4/6 համալիրին: Սա կանխում է Rb-ի ֆոսֆորիլացումը և թույլ չի տալիս բջջին մտնել S փուլ: Կաթնասունների մոտ, երբ Rb-ն ակտիվ է (ոչ ֆոսֆորիլացված), այն ընկճում է E2F տրանսկրիպցիոն գործոնների ընտանիքը, վերջիններս կարգավորում են ցիկլին E-Cdk2 համալիրը, որն իր հերթին ընկճում է Rb-ին՝ ձևավորելով դրական հետադարձ կապ և պահելով բջիջը G1 փուլում, մինչև ազդանշանը չհատի որոշակի շեմ: Բջիջը ժամանակից շուտ S փուլ մղելու համար վիրուսները պետք է ապակտիվացնեն p53-ը, որը կենտրոնական դեր է խաղում G1/S ստուգիչ կետում, ինչպես նաև Rb-ն, որը, չնայած գտնվում է p53-ից «ներքև», սովորաբար պահպանվում է ակտիվ վիճակում դրական հետադարձ կապի միջոցով:

### p53-ի ապաակտիվացում
Վիրուսները p53-ի ապակտիվացման տարբեր մեթոդներ են կիրառում։ Ադենովիրուսի E1B սպիտակուցը թույլ չի տալիս p53-ին կարգավորել գեները՝ կապվելով p53-ի այն տեղամասին, որը պետք է կապվի գենոմին։ SV40 վիրուսում դրա նմանակն է հանդիսանում խոշոր T-հակածինը (LT). LT-ն նույն մնացորդների միջոցով կապվում է նաև մի քանի այլ բջջային սպիտակուցների հետ, ինչպիսիք են p107-ը և p130-ը։ LT-ն կապվում է ԴՆԹ-ի վրա p53-ի կապման դոմենին (այլ ոչ թե հենց սպիտակուցին)՝ կրկին կանխելով p53-ի կողմից գեների ճիշտ կարգավորումը։ Ի տարբերություն վերջինների մարդու պապիլոմավիրուսը քայքայում է p53-ը. մարդու պապիլոմավիրուսի E6 սպիտակուցը կապվում է  E6-ասոցացված սպիտակուցի հետ (E6-AP, հայտնի է նաև որպես UBE3A)՝ ձևավորելով համալիր, որն առաջացնում է p53-ի արագ և սպեցիֆիկ ուբիքվիտինացում

### Rb-ի ապաակտիվացում
Rb սպիտակուցն ապակտիվացվում է (դրանով իսկ թույլ տալով G1/S անցմանն ընթանալ անխափան) տարբեր, բայց անալոգ վիրուսային քաղցկեղային սպիտակուցների միջոցով։ Ադենովիրուսի վաղ շրջանի 1A (E1A) սպիտակուցն այն քաղցկեղային սպիտակուցն է, որը կապվում է Rb-ին և կարող է խթանել տրանսկրիպցիան ու վերափոխել բջիջները։ SV40-ն օգտագործում է նույն խոշոր T-հակածին (LT) սպիտակուցը թե՛ p53-ի, թե՛ Rb-ի ապակտիվացման համար։ Մարդու պապիլոմավիրուսը պարունակում է E7 սպիտակուցը, որը կարող է կապվել Rb-ին գրեթե նույն եղանակով։ Rb-ն կարող է ապակտիվացվել ֆոսֆորիլացման, վիրուսային  քաղցկեղային սպիտակուցին կապվելու կամ մուտացիաների միջոցով. այն մուտացիաները, որոնք կանխում են քաղցկեղային սպիտակուցի կապումը, նույնպես ասոցացվում են քաղցկեղի հետ։

### Տարբերակներ
ԴՆԹ-ուռուցքածին վիրուսները սովորաբար քաղցկեղ են առաջացնում p53 և Rb սպիտակուցների ապակտիվացման միջոցով, ինչը հանգեցնում է բջիջների անվերջ բաժանմանը և ուռուցքների ձևավորմանը։ Կարող են լինել բազմաթիվ տարբեր մեխանիզմներ, որոնք զարգացել են առանձին. մարդու պապիլոմավիրուսը ապակտիվացնում է p53-ը՝ այն մեկուսացնելով ցիտոպլազմայի մեջ։

SV40-ը լավ ուսումնասիրված է և մարդկանց մոտ քաղցկեղ չի առաջացնում, սակայն վերջերս հայտնաբերվել է նմանակ, որը կոչվում է Մերկելի բջջային պոլիոմավիրուս, ասոցացվում է Մերկելի բջջային կարցինոմայի մաշկային քաղցկեղի տեսակի հետ։ Ենթադրվում է, որ Rb-ի հետ կապման մեխանիզմը նույնն է այս երկու վիրուսների մոտ։

## Ուռուցքածին ռետրովիրուսներ
Ռետրովիրուսները պատմականորեն կարևոր դեր են խաղացել բջջային ուռուցքածինների հայտնաբերման գործում: Շատ դեպքերում նախ դիտարկվել է, թե ինչպես է ռետրովիրուսը վարակված բջիջներում հարուցում ուռուցքային վերափոխում: Այնուհետև աշխատանքներ են տարվել վիրուսի գենոմի պատասխանատու հատվածը գտնելու ուղղությամբ՝ մեկուսացնելով վիրուսային ուռուցքածինը: Դրանից հետո հայտնաբերվել է, որ վերջիններս ունեն իրենց նմանակները բջջային գենոմում, ինչը թույլ է տվել ենթադրել, որ բջջային տարբերակը նույնպես կարող է քաղցկեղ առաջացնել մուտացիայի հետևանքով. մի կանխատեսում, որը ճշմարիտ է դուրս եկել Src, Kras, Hras և շատ այլ սպիտակուցների դեպքում։

Հաջորդականությունների համեմատության հիման վրա եզրակացվել է, որ բոլոր դեպքերում ռետրովիրուսն է վերցրել գենը բջջային գենոմից, և ոչ թե հակառակը։ Գեների նմանատիպ ձեռքբերումը ռետրովիրուսների մոտ ավելի հաճախ է հանդիպում, քան այլ տիպի վիրուսների, քանի որ ռետրովիրուսների կենսացիկլը ներառում է վիրուսային գենոմի հետադարձ տրանսկրիպցիայի ենթարկված տարբերակի ներդրումը տիրոջ քրոմոսոմի մեջ, որին հաջորդում է դրա տրանսկրիպցիան՝ հետագայում սերունդների վիրիոնային գենոմը ձևավորելու համար։ Հետադարձ տրանսկրիպցիայի ընթացքում առաջացած ընդհատումը կարող է պատճառ դառնալ, որ վիրուսային գենոմի մասնակի հատվածը ներդրվի տիրոջ քրոմոսոմի մեջ՝ որևէ բջջային գենից դեպի վերև։ Սա հանգեցնում է սերունդների այնպիսի արատավոր վիրուսային ՌՆԹ-ի սինթեզին, որն սկսվում է վիրուսային հաջորդականություններով, բայց ավարտվում է տիրոջ բջջի հաջորդականություններով։ Երբ այս արատավոր ՌՆԹ-ն նոր վիրիոնի մեջ տեղակայվում է ճիշտ ՌՆԹ-ի հետ միասին, հետադարձ տրանսկրիպցիայի հաջորդ սերնդի ժամանակ այս երկու շղթաների ԴՆԹ արգասիքները կարող են ենթարկվել կրոսինգովերի և վերամիավորվել նոր շղթայի մեջ՝ ձևավորելով բջջային գենոմի նոր տարբերակ։

Կրկնապատկման ընդունակ բոլոր ռետրովիրուսներն ունեն երեք հիմնական կոդավորող դոմեններ՝ gag, pol և env: Վիրուսի gag հատվածում ապահովվում է վիրիոնի կառուցվածքային սպիտակուցների սինթեզը, որոնք ձևավորում են մատրիքսը, կապսիդը և նուկլեոկապսիդային սպիտակուցները (պրոտեազի pro դոմենի հետ միասին, որը պատասխանատու է gag-ը մասնատելու համար՝ այդ կառուցվածքային միավորներն ազատելու նպատակով): Pol հատվածում պահպանվում է տեղեկատվությունը հետադարձ տրանսկրիպցիայի և ինտեգրման ֆերմենտների վերաբերյալ: Env-ը կոդավորում է վիրուսային թաղանթի սպիտակուցը, որն անհրաժեշտ է բջիջ ներխուժելու համար: Որոշ ուռուքածին վիրուսներ՝ սիմիական սարկոմայի վիրուսը, ունեն կրկնապատկման դեֆեկտ, քանի որ ներդրումը համընկել է այս կոդավորող դոմեններից մեկի դելեցիայի հետ՝ դրանց դարձնելով կախյալ մեկ այլ մոտ ազգակից վիրուսից (կամ վիրուսային ծագման ինչ-որ այլ ԴՆԹ-ից, որը լրացնում է կորուստը, օրինակ՝ «chicken helper factor»-ը՝ env-ի էնդոգեն տարբերակը)՝ ռեպլիկացիան իրականացնելու համար։

## Դասակարգում
մինի|Կապոշիի սարկոման քաղցկեղ է, որը կարող է առաջացնել գոյացություններ մաշկի վրա և հարուցվում է Կապոշիի սարկոմա-ասոցացված հերպեսվիրուսի ('''KSHV''') կողմից, որը կոչվում է նաև մարդու հերպեսվիրուս 8 ('''HHV-8''')

### ԴՆԹ վիրուսներ
* Մարդու պապիլոմավիրուսը ԴՆԹ վիրուս է, որը բջիջներում առաջացնում է տրանսֆորմացիա՝ խանգարելով սուպրեսոր սպիտակուցների, օրինակ՝ p53-ի գործունեությանը։ p53-ի ազդեցության խանգարումը թույլ է տալիս վիրուսով վարակված բջջին անցնել բջջային ցիկլի այլ փուլ, ինչի արդյունքում հնարավոր է դառնում վիրուսի գենոմի կրկնապատկումը։ Բջջին առանց վերականգնվելու բջջային ցիկլի S փուլ անցումը կարող է հանգեցնել բջջի տրանսֆորմացիայի։ Մարդու պապիլոմավիրուսային վարակը արգանդի վզիկի, ամոթույքի, հեշտոցի, առնանդամի, հետանցքի քաղցկեղի, ինչպես նաև մարդու պապիլոմավիրուս-դրական բերան-ըմպանային քաղցկեղների հիմնական պատճառներից է։ Գոյություն ունեն մարդու պապիլոմավիրուսի գրեթե 200 տարբեր տեսակներ, և մարդու պապիլոմավիրուսի բազմաթիվ տեսակներ քաղցկեղածին են։
* Հեպատիտ B վիրուս-ասոցացված լյարդաբջջային քաղցկեղ
* Էպշտեյն-Բարիի վիրուսը (EBV or HHV-4) կապված է 4 տեսակի քաղցկեղի հետ։
* Մարդու ցիտոմեգալովիրուսը (CMV կամ HHV-5) ասոցացվում է մուկոէպիդերմոիդ կարցինոմայի և այլ չարորակ ուռուցքների հետ։
* Կապոշիի սարկոմա-ասոցացված հերպեսվիրուսը (KSHV or HHV-8) կապված է Կապոշիի սարկոմայի մաշկային տեսակի հետ։
* Մերկելի բջջային պոլիոմավիրուսի զարգացումը կապված է Մեկելի բջջային կարցինոմայի հետ։

### ՌՆԹ վիրուսներ
Ոչ բոլոր ուռուցքածին վիրուսներն են ԴՆԹ-վիրուսներ։ Որոշ ՌՆԹ-վիրուսներ նույնպես ասոցացվում են քաղցկեղի հետ՝ հեպատիտ C վիրուսը, ինչպես նաև որոշակի ռետրովիրուսներ, օրինակ՝ մարդու T-լիմֆոտրոպ վիրուսը (HTLV-1) և Ռաուսի սարկոմայի վիրուսը (RSV)։

### Ընդհանուր աղյուսակ

Ահա 2002 թվականի դրությամբ աշխարհում վիրուսներով պայմանավորված քաղցկեղի նոր դեպքերի գնահատված տոկոսային բաշխումը։ Այս տվյալները հիմնովին փաստում են ուռուցքաբանության և վիրուսաբանության միջև կապը։

## Մարդու քաղցկեղ-ասոցացված վիրուսներ
մինի|L1 գլխավոր կապսիդային սպիտակուցի պենտամեր, մարդու պապիլոմավիրուս 11
մինի|Հեպատիտ B վիրուսի կառուցվածքը
Մարդու քաղցկեղ-ասոցացված հիմնական վիրուսներն են՝ մարդու պապիլոմավիրուսը, հեպատիտ B և հեպատիտ C վիրուսները, Էպշտեյն-Բարի վիրուսը, մարդու T-լիմֆոտրոպ վիրուսը, Կապոշիի սարկոմայի հետ ասոցացված հերպեսվիրուսը (KSHV) և Մերկելի բջջային պոլիոմավիրուսը: Փորձարարական և համաճարակաբանական տվյալները վկայում են վիրուսների պատճառական դերի մասին. դրանք հանդիսանում են մարդկանց շրջանում քաղցկեղի զարգացման երկրորդ ամենակարևոր ռիսկի գործոնը՝ զիջելով միայն ծխախոտի օգտագործմանը: Վիրուսներով հարուցված ուռուցքների առաջացումը կարելի է բաժանել երկու տեսակի՝ արագ տրանսֆորմացնող և դանդաղ տրանսֆորմացնող: Արագ տրանսֆորմացնող վիրուսների դեպքում վիրուսային մասնիկները կրում են մի գեն, որը կոդավորում է գերակտիվ ուռուցքածին՝ վիրուսային օնկոգեն (v-onc), և վարակված բջիջը վերափոխվում է հենց v-onc-ի էքսպրեսիայի պահին: Ի տարբերություն վերջինիս՝ դանդաղ տրանսֆորմացնող վիրուսների դեպքում վիրուսի գենոմը ներդրվում է տիրոջ գենոմի պրոտոօնկոգենի մոտակայքում, քանի որ վիրուսային գենոմի ներդրումը ռետրովիրուսների պարտադիր փուլն է: Վիրուսային պրոմոտորը կամ տրանսկրիպցիայի կարգավորման այլ տարրերն իրենց հերթին առաջացնում են այդ պրոտոօնկոգենի գերէքսպրեսիա, ինչն էլ իր հերթին հարուցում է բջիջների անվերահսկելի բազմացում: Քանի որ վիրուսային գենոմի ներդրումը հատուկ չէ պրոտոօնկոգեններին, և այդ պրոտոօնկոգենի մոտակայքում ներդրվելու հավանականությունը ցածր է, դանդաղ տրանսֆորմացնող վիրուսներն ունեն ուռուցքի զարգացման շատ երկար գաղտնի շրջան՝ համեմատած սուր տրանսֆորմացնող վիրուսների հետ, որոնք արդեն իսկ կրում են վիրուսային ուռուցքածինը։

Վիրուսային հեպատիտները՝ հեպատիտ B-ն և հեպատիտ C-ն, կարող են հարուցել քրոնիկական վիրուսային վարակ, որը հանգեցնում է լյարդի քաղցկեղի զարգացմանը: Լյարդի ցիռոզը, անկախ այն բանից՝ առաջացել է քրոնիկական վիրուսային հեպատիտից, թե ալկոհոլիզմից, ասոցացվում է լյարդի քաղցկեղի զարգացման հետ, իսկ ցիռոզի և վիրուսային հեպատիտի համակցությունը ներկայացնում է լյարդի քաղցկեղի զարգացման ամենաբարձր ռիսկը: Ամբողջ աշխարհում լյարդի քաղցկեղը ամենատարածված և անբարենպաստ ելքով քաղցկեղներից մեկն է՝ վիրուսային հեպատիտների փոխանցման և հիվանդացության հսկայական բեռի պատճառով։

Քաղցկեղի հետազոտման ոլորտում ձեռքբերումների շնորհիվ ստեղծվել են պատվաստանյութեր՝ նախատեսված քաղցկեղը կանխարգելելու համար: Հեպատիտ B-ի պատվաստանյութը առաջինն է, որը հաստատվել է որպես լյարդաբջջային կարցինոման կանխարգելող միջոց՝ կանխելով հարուցիչ վիրուսով վարակումը: 2006 թվականին ԱՄՆ-ի Սննդի և դեղերի վարչությունը (FDA) հաստատեց մարդու պապիլոմավիրուսի պատվաստանյութը՝ գարդասիլ: Պատվաստանյութը պաշտպանում է HPV-ի չորս տիպերից, որոնք միասին առաջացնում են արգանդի վզիկի քաղցկեղի 70%-ը և սեռական գորտնուկների 90%-ը: 2007 թվականի մարտին ԱՄՆ Հիվանդությունների վերահսկման և կանխարգելման կենտրոնների (CDC) Իմունիզացիայի գործելակերպի խորհրդատվական կոմիտեն (ACIP) պաշտոնապես հանձնարարեց 11-12 տարեկան աղջիկներին ստանալ պատվաստանյութը և նշեց, որ 9-ից մինչև 26 տարեկան կանայք նույնպես իմունիզացիայի թեկնածուներ են։

## Պատմություն
Քաղցկեղի վիրուսների հայտնաբերման պատմությունը սերտորեն միահյուսված է քաղցկեղի հետազոտության և վիրուսաբանության պատմության հետ։ Մարդու քաղցկեղի վերաբերյալ պահպանված ամենահին գրառումը բաբելոնյան Համմուրաբիի օրենսգիրքն է (թվագրված մոտ մ.թ.ա. 1754 թ.), սակայն գիտական ուռուցքաբանությունը կարողացավ առաջընթաց գրանցել միայն 19-րդ դարում, երբ ուռուցքները սկսեցին ուսումնասիրվել մանրադիտակային մակարդակով՝ բարդ մանրադիտակի և ախրոմատիկ ոսպնյակների օգնությամբ։ 19-րդ դարի մանրէաբանությունը միավորեց փաստեր, որոնք քաղցկեղի զարգացման մեջ ներգրավում էին բակտերիաներ, խմորասնկեր, սնկեր և նախակենդանիներ։ 1926 թվականին Նոբելյան մրցանակ շնորհվեց այն բանի համար,որ նեմատոդ որդը կարող է հարուցել ստամոքսի քաղցկեղ առնետների մոտ։ Սակայն շատ ավելի ուշ ընդունվեց այն փաստը, որ քաղցկեղը կարող է ունենալ վարակային ծագում, քանի որ վիրուսներն առաջին անգամ հայտնաբերվել էին 19-րդ դարի վերջին Դմիտրի Իվանովսկու և Մարտինուս Բեյերինկի կողմից։

### Ոչ մարդկային ուռուցքածին վիրուսների պատմություն
մինի|Շոպի պապիլոմա վիրուսով վարակված ճագար
Տեսությունը, թե քաղցկեղը կարող է հարուցվել վիրուսի կողմից, սկսվեց 1908 թվականին Կոպենհագենի համալսարանում Օլուֆ Բանգի և Վիլհելմ Էլերմանի փորձերով։ Բանգը և Էլերմանը ցույց տվեցին, որ թռչնի սարկոմայի լեյկոզի վիրուսը կարող է փոխանցվել հավերի միջև բջջազերծ քամումից հետո և առաջացնել լեյկեմիա։ Այնուհետև՝ 1910–1911 թվականներին Պեյտոն Ռաուսի կողմից այն հաստատվեց հավերի սոլիդ ուռուցքների համար։ Ռաուսը, Ռոքֆելլերի համալսարանում, ընդլայնեց Բանգի և Էլերմանի փորձերը՝ ցույց տալով սոլիդ ուռուցքային սարկոմայի բջջազերծ փոխանցումը հավերին (այժմ հայտնի է որպես Ռաուսի սարկոմա)։ Պատճառները, թե ինչու են հավերն այդքան ընկալունակ վիրուսային վարակի նման փոխանցման նկատմամբ, կարող են կապված լինել կայունության կամ անկայունության արտասովոր բնութագրերի հետ, քանի որ դրանք վերաբերում են էնդոգեն ռետրովիրուսներին:1933 թվականին Ռիչարդ Շոպը և Էդվարդ Վեսթոն Հերսթը ցույց տվեցին, որ վայրի ճագարների գորտնուկները պարունակում են Շոպի պապիլոմա վիրուսը։ 1936 թվականին Ջոն Ջոզեֆ Բիթները նույնականացրեց մկների կրծքագեղձի ուռուցքի վիրուսը՝ մի «արտաքրոմոսոմային գործոն» (այսինքն՝ վիրուս), որը կարող էր փոխանցվել մկների լաբորատոր շտամների միջև կրծքով կերակրման միջոցով։

1950-ականների սկզբին արդեն հայտնի էր, որ վիրուսները կարող են հեռացնել և ներառել գեներ ու գենետիկական նյութ բջիջների մեջ։ Ենթադրվում էր, որ նման տիպի վիրուսները կարող են քաղցկեղ առաջացնել՝ ներմուծելով նոր գեներ գենոմում։ Ֆրենդի վիրուսով վարակված մկների գենետիկական վերլուծությունը հաստատեց, որ ռետրովիրուսային ներդնումը կարող է խաթարել ուռուցքային սուպրեսոր գեները՝ առաջացնելով քաղցկեղ։ Հետագայում հայտնաբերվեցին վիրուսային ուռուցքածինները և նույնականացվեցին որպես քաղցկեղի պատճառ։

Լյուդվիգ Գրոսը 1951 թվականին նույնականացրեց մկների լեյկեմիայի առաջին վիրուսը, իսկ 1953 թվականին զեկուցեց մկների լեյկեմիայի էքստրակտի մի բաղադրիչի մասին, որն ընդունակ էր մկների մոտ սոլիդ ուռուցքներ առաջացնել։ Այս միացությունը հետագայում նույնականացվեց որպես վիրուս Սառա Ստյուարտի և Բերնիս Էդիի կողմից Քաղցկեղի ազգային ինստիտուտում, որոնց պատվին այն ժամանակին կոչվում էր «Ստյուարդ-Էդդի պոլիոմավիրուս»։ 1957 թվականին Շարլոտա Ֆրենդը հայտնաբերեց Ֆրենդի վիրուսը՝ մկների լեյկեմիայի վիրուսի մի շտամ, որն ընդունակ էր քաղցկեղ առաջացնել իմունոկոմպետենտ մկների մոտ։ Չնայած նրա գտածոները սկզբում արժանացան զգալի քննադատության, դրանք ի վերջո ընդունվեցին ոլորտի կողմից և ամրապնդեցին վիրուսային ուռուցքածագման վավերականությունը։

1961 թվականին Էդին հայտնաբերեց սիմիական վիրուս 40-ը (SV40): «Merck» լաբորատորիան նույնպես հաստատեց ռեզուս մակակների վիրուսի առկայությունը, որն աղտոտել էր Սոլկի և Սեյբինի պոլիոմիելիտի պատվաստանյութերի պատրաստման համար օգտագործվող բջիջները: Մի քանի տարի անց ցույց տրվեց, որ այն քաղցկեղ է առաջացնում սիրիական համստերների մոտ, ինչը մտահոգություն առաջացրեց մարդու առողջության վրա հնարավոր ազդեցության վերաբերյալ: Գիտական համայնքն այժմ միակարծիք է, որ այն հավանաբար մարդկանց մոտ քաղցկեղ չի հարուցում։

### Մարդու ուռուցքածին վիրուսների պատմություն
1964 թվականին Անտոն Էպշտեյնը, Բերտ Աչոնգը և Իվոն Բարը Բերկիտի լիմֆոմայի բջիջներից նույնականացրին մարդու առաջին ուռուցքածին վիրուսը: Լինելով հերպեսվիրուս՝ այս վիրուսը պաշտոնապես հայտնի է որպես մարդու հերպեսվիրուս 4, սակայն առավել տարածված է Էպշտեյն-Բարի վիրուս կամ EBV անվամբ: 1960-ականների կեսերին Բարուխ Բլամբերգը, աշխատելով Առողջապահության ազգային ինստիտուտում (NIH), իսկ ավելի ուշ՝ «Fox Chase» քաղցկեղի կենտրոնում, առաջին անգամ մեկուսացրեց և բնութագրեց հեպատիտ B վիրուսը: Չնայած այս գործոնը հեպատիտի հստակ պատճառն էր և կարող էր նպաստել լյարդի քաղցկեղի՝ լյարդաբջջային կարցինոմայի առաջացմանը, այդ կապը հաստատուն կերպով չէր ապացուցվել մինչև 1980-ականները, մինչև Ռ. Փալմեր Բիզլիի և այլոց կողմից իրականացվեցին համաճարակաբանական հետազոտություններ։

1980 թվականին Առողջապահության ազգային ինստիտուտում (NIH) Բերնարդ Պոյեշի և Ռոբերտ Գալոյի կողմից, և նրանցից անկախ՝ Միցուակի Յոշիդայի ու գործընկերների կողմից Ճապոնիայում, հայտնաբերվեց մարդու առաջին ռետրովիրուսը՝ մարդու T-լիմֆոտրոպ վիրուս 1-ը (HTLV-I): Սակայն դեռևս չկար տեղեկություն, թե արդյոք HTLV-I-ը նպաստում է լեյկեմիայի զարգացմանը: 1981 թվականին Յորիո Հինուման և նրա գործընկերները Կիոտոյի համալսարանից զեկուցեցին ռետրովիրուսային մասնիկների վիզուալիզացիայի մասին, որոնք արտադրվել էին մեծահասակների T-բջջային լեյկեմիա/լիմֆոմայով (ATL) հիվանդներից ստացված լեյկոզային բջիջների կողմից: Պարզվեց, որ այս վիրուսը HTLV-1-ն է, և հետազոտությունը հաստատեց HTLV-1 վիրուսի պատճառական դերը մեծահասակների T-բջջային լեյկեմիա/լիմֆոմայի առաջացման մեջ։
[մինի|Նոբելյան մրցանակ ֆիզիոլոգիայի կամ բժշկության ոլորտում 2020 թվականին. [Հարվի Ալտեր|Հարվի Ջ. Ալտերի, Մայքլ Հաութոնի և Չարլզ Մ. Ռայսի կողմից անցկացված հիմնարար փորձարկումները հանգեցրին HCV-ի հայտնաբերմանը]]
1984-1986 թվականներին Հարալդ ցուր Հաուզենը հայտնաբերել է մարդու պապիլոմավիրուսի HPV16 և HPV18 տեսակները, որոնք միասին պատասխանատու են արգանդի վզիկի քաղցկեղ հարուցող մարդու պապիլոմավիրուսային վարակների մոտ 70%-ի համար, որը բացատրեց կապը մարդու պապիլոմավիրուսի և քաղցկեղի առաջացման միջև։ Այս բացահայտման համար նրան շնորհվել է Նոբելյան մրցանակ։ 1987 թվականին հայտնաբերվեց հեպատիտ C վիրուսը՝ հիվանդ հյուսվածքներից ստացված ԴՆԹ (cDNA) սկրինինգի միջոցով՝ փնտրելով օտարածին հակածիններ, որոնք ճանաչվում են հիվանդների շիճուկի կողմից։ Այս աշխատանքն իրականացրել է Մայքլ Հոութոնը «Chiron» բիոտեխնոլոգիական ընկերությունում և Դանիել Վ. Բրեդլիի կողմից՝ Հիվանդությունների վերահսկման և կանխարգելման կենտրոններում (CDC): Հետագայում ցույց տրվեց, որ հեպատիտ C վիրուսն ամբողջ աշխարհում լյարդաբջջային քաղցկեղի հիմնական նպաստող գործոններից մեկն է։

1994 թվականին Պատրիկ Ս. Մուրը և Յուան Չանգը Կոլումբիայի համալսարանից, աշխատելով Էթել Սեզարմանի հետ միասին, մեկուսացրին Կապոշիի սարկոմա-ասոցացված հերպեսվիրուսը (KSHV կամ HHV8)՝ օգտագործելով ներկայացուցչական տարբերության վերլուծության (representational difference analysis) մեթոդը: Հետագա հետազոտությունները ցույց տվեցին, որ Կապոշիի սարկոմա-ասոցացված հերպեսվիրուսը հենց «Կապոշիի սարկոմայի գործոնն է» և պատասխանատու է Կապոշիի սարկոմայի ու դրա հետ կապված քաղցկեղների համաճարակաբանական օրինաչափությունների համար։

2008 թվականին Յուան Չանգը և Պատրիկ Ս. Մուրը մշակեցին քաղցկեղի վիրուսների նույնականացման նոր մեթոդ՝ հիմնված ուռուցքի տրանսկրիպտոմից մարդկային հաջորդականությունների համակարգչային հանման վրա, որը կոչվում է թվային տրանսկրիպտոմի հանում (DTS): Վերջինս օգտագործվել է Մերկելի բջջային կարցինոմայից Մերկելի բջջային պոլիոմավիրուսի (MCPyV) ԴՆԹ-ի մասնիկները մեկուսացնելու համար, և այժմ համարվում է, որ այս վիրուսն է հարուցում այդ քաղցկեղների 70–80%-ը։

## Տես նաև
* Քաղցկեղածին
* Քաղցկեղածնություն
* Քաղցկեղածին գործոններ

## Ծանոթագրություններ

## Արտաքին հղումներ

Կատեգորիա:Մանրէաբանություն
Կատեգորիա:Ուռուցք
Կատեգորիա:Ուռուցքաբանություն
Կատեգորիա:Վիրուսաբանություն
Կատեգորիա:Վիրուսային վարակներ
Կատեգորիա:Վիրուսներ
Կատեգորիա:Քաղցկեղածիններ