Հիդրոկոդոն

**Հիդրոկոդոն**, հայտնի նաև որպես **դիհիդրոկոդոն**, կիսասինթետիկ օփիոիդ, որն օգտագործվում է ցավի և հազի ճնշման բուժման մեջ։

Հիդրոկոդոնն օգտագործվում է բանավոր *(per os)* տարբերակով։ Սովորաբար, բավականին ուժեղ ցավերի դեպքում այն տրամադրվում է որպես դեղանյութերի համակցություն՝ ացետամինոֆեն/հիդրոկոդոն կամ իբուպրոֆեն/հիդրոկոդոն, իսկ  օփիոիդ և հոմատրոպին մեթիլբրոմիդի հետ համակցված կիրառվում է՝ հազը թեթևացնելու համար։ Այն հասանելի է նաև ինքնուրույն երկարատև ազդեցության պրեպարատի տեսքով, որը վաճառվում է *Zohydro ER* ապրանքանիշով՝ երկարատև ծանր ցավը բուժելու նպատակով։ Հիդրոկոդոնը վերահսկվող թմրադեղերի ցանկում է։ Ամերիկայի Միացյալ Նահանգներում այն դասակարգվում է՝ որպես Վերահսկվող երկրորդային դեղամիջոց (*Schedule II Controlled Substance*)։

Հաճախակի կողմնակի ազդեցությունները ներառում են գլխապտույտը, քնկոտությունը, սրտխառնոցը և փորկապությունը։ Ավելի ծանր կողմնակի էֆեկտներ են արյան ցածր ճնշումը, ցնցումները, սրտի QT հատվածի երկարեցումը, շնչառական դեպրեսիան և սերոտոնինային համախտանիշը։ Դեղաչափի արագ նվազումը կարող է հանգեցնել հանման համախտանիշի։ Օգտագործումը խորհուրդ չի տրվում հղիության ընթացքում  կամ կրծքով կերակրման ժամանակ։ Հիդրոկոդոնը գործում է հիմնականում ուղեղի և ողնուղեղի օփիոիդային մյու-ընկալիչներն ակտիվացնելով։ 10 մգ հիդրոկոդոնը  համարժեք է մոտ 10 մգ մորֆինին։

Հիդրոկոդոնն արտոնագրվել է 1923 թվականին, մինչդեռ երկարատև բժշկական օգտագործման համար հաստատվել է Միացյալ Նահանգներում 2013 թվականին։ Այն ամենից հաճախ նշանակվում էր Միացյալ Նահանգներում, ինչի արդյունքում 2010 թվականի դրությամբ սպառել է համաշխարհային մատակարարման 99%-ը։ 2018 թվականին այն ԱՄՆ-ում 402-րդ ամենատարածված դեղամիջոցն է եղել՝ ավելի քան 400,000 դեղատոմսով։ Հիդրոկոդոնը կիսասինթետիկ օփիոիդ է, որը փոխակերպվում է կոդեինից, նաև քիչ քանակությամբ՝ թեբաինից։ Մշակվել է գենետիկորեն մշակված խմորիչներով արտադրության տեխնոլոգիա, սակայն այն չի օգտագործվում առևտրային ոլորտում։

## Բժշկական կիրառումներ
Հիդրոկոդոնն օգտագործվում է չափավոր և ծանր ցավը բուժելու նպատակով։ Հեղուկ դեղաձևով այն ​​օգտագործվում է հազի բուժման համար։ Ուսումնասիրություններից մեկի ժամանակ, որը համեմատում էր հիդրոկոդոնի ազդեցության էֆեկտիվությունը օքսիկոդոնի էֆեկտիվության հետ, պարզվել է, որ 50%-ով ավելի շատ հիդրոկոդոն է պահանջվել միոզի (բբի խիստ նեղացում) նույն աստիհաճանն առաջացնելու համար։ Հետազոտողները սրանով ապացուցել են օքսիկոդոնի մոտ 50%-ով ավելի հզորությունը հիդրոկոդոնի նկատմամբ։

Այնուամենայնիվ, շտապ օգնության բաժանմունքում, կոտրվածքներով հիվանդների ուսումնասիրության ժամանակ պարզվել է, որ ցանկացած դեղամիջոցի հավասար քանակությունն ապահովում է մոտավորապես նույն աստիճանի ցավազրկում, ինչը ցույց է տալիս, որ դրանց միջև գործնականում մեծ տարբերություններ չկան, երբ օփիոդներն օգտագործվում են ցավազրկման նպատակով։  Որոշ աղբյուներ նշում են, որ հիդրոկոդոնի ցավազրկող ազդեցությունը սկսվում է դեղամիջոցն ընդունելուց 20–30 րոպե հետո, իսկ դրա ազդեցությունը պահպանվում է 4–8 ժամ։ Առաջարկվում է՝ որպես դեղամիջոցի ընդունման միջակայք սահմանել  4-6 ժամը։ Հիդրոկոդոնն օրգանիզմում հասնում է իր ազդեցության բարձրագույն մակարդակին՝ ընդունելուց 1,3 ժամ հետո։

Առաջարկվող դեղաչափի ընդմիջումը 4-6 ժամ է։ Հիդրոկոդոնը հասնում է շիճուկի գագաթնակետին 1,3 ժամ հետո։

### Հասանելի դեղաձևեր
Հիդրոկոդոնը հասանելի է բանավոր *(per os*) ընդունման տարբեր ձևակերպումներով։

* Հիդրոկոդոնի օրիգինալ բանավոր ձևը՝ Դիկոդիդ *(Dicodid)։*
* Հիդրոկոդոն և հոմատրոֆին՝ Հիկոդան *(Hydrocodone plus homatropine (Hycodan))։*
* Ընդլայնված արձակման հիդրոկոդոն, պարունակում է քլորֆենամին/քլորֆենիրամին, հազի դեմ դեղամիջոց է։
* Անմիջական արձակման հիդրոկոդոն պարացետամոլով (ացետամինոֆեն) (Վիկոդին (Vicodin), Լորտաբ (Lortab), Լորսետ (Lorcet), Մաքսիդոն (Maxidone), Նորկո (Norco), Զիդոն (Zydone))։
* Անմիջական արձակման հիդրոկոդոն իբուպրոֆենով (Վիկորոֆեն (Vicoprofen), Իբուդոն (Ibudone), Րեբրաքսին (Reprexain))։
* Անմիջական արձակման հիդրոկոդոն ասպիրինով (Ալոր 5/500 (Alor 5/500), Ազդոն (Azdone),Դամասոն-պ (Damason-P),Լորտաբ (Lortab ASA), Պանասալ 5/500(Panasal 5/500))։
* Վերահսկվող արձակման հիդրոկոդոն (Հիսինգլա (Hysingla ER by Purdue Pharma, Zohydro ER))

Հիդրոկոդոնը հասանելի չէ պարենտերալ կամ որևէ այլ ոչ բանավոր ձևերով։

## Կողմնակի ազդեցություններ
Հիդրոկոդոնի ընդհանուր կողմնակի ազդեցություններն են սրտխառնոցը, փսխումը, փորկապությունը, քնկոտությունը, գլխապտույտը, անհանգստությունը, աննորմալ ուրախ կամ տխուր տրամադրությունը, չորացած կոկորդը, միզելու դժվարությունը, ցանը, քորը և միոզը։ Լուրջ կողմնակի ազդեցությունները ներառում են դանդաղ կամ անկանոն շնչառություն և կրծքավանդակի սեղմում։

Ստերոիդային թերապիային չպատասխանող առաջադեմ երկկողմանի լսողության կորստի մի քանի դեպքեր բացատրվել են՝ որպես հիդրոկոդոն/պարացետամոլի չարաշահման հազվադեպ անբարենպաստ ռեակցիա։ Այս անբարենպաստ ազդեցությունը որոշների կողմից բացատրվում է հիդրոկոդոնի օտոտոքսիկության պատճառով։ Այլ հետազոտողներ առաջարկել են, որ պարացետամոլը օտոտոքսիկության համար պատասխանատու առաջնային գործոն է։

ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը (FDA) դեղը վերագրում է ապացուցողականության C կատեգորիային, ինչը նշանակում է, որ մարդկանց վրա համապատասխան և լավ վերահսկվող ուսումնասիրություններ չեն իրականացվել։ Մինչ ծննդաբերությունը կանոնավոր կերպով օփիոիդային դեղամիջոցներ ընդունող մոր նորածինը կարող է ֆիզիկական կախվածություն ունենալ դեղամիջոցից։ Երեխայի մոտ կարող է նաև շնչառական դեպրեսիա սկսել՝ օփիոիդների չափաբաժնի բարձր քանակությամբ պայմանավորված։ Համաճարակաբանական ուսումնասիրությունը ցույց է տվել, որ վաղ հղիության ընթացքում օփիոիդային բուժումը հանգեցնում է տարբեր բնածին արատների առաջացման ռիսկի բարձրացմանը։

Հիդրոկոդոնի չափից մեծ չափաբաժնի ախտանիշներն են՝ նեղացած կամ լայնացած բբերը, դանդաղ, մակերեսային կամ դադարեցված շնչառությունը, դանդաղեցված կամ դադարեցված սրտի բաբախյունը, սառը, կպչուն կամ կապույտ մաշկը, ավելորդ քնկոտությունը, գիտակցության կորուստը, ցնցումները, և մինչև իսկ կամ մահը։

Հիդրոկոդոնը կարող է կախվածություն ձևավորել՝ առաջացնելով ֆիզիկական և հոգեբանական կախվածություններ։ Դրա չարաշահման պայմանները նման են մորֆինին և ավելի քիչ նման են օքսիկոդոնին։


Side effects of Hydrocodone.jpg|alt=Հիդրոկոդոնի կողմնակի ազդեցությունները|Հիդրոկոդոնի կողմնակի ազդեցությունները
Main symptoms of Hydrocodone overdose (hy).jpg|Հիդրոկոդոնի չափից մեծ չաբաժնի օգտագործման կողմնակի էֆեկտները


## Փոխազդեցություններ
Հիդրոկոդոնը մետաբոլիզացվում է լյարդում՝ *CYP2D6* և *CYP3A4* ֆերմենտներով, ցիտոքրոմ *P450*-ի ազդեցությամբ, և այդ ֆերմենտների արգելակիչները և ինդուկտորները կարող են փոփոխել հիդրոկոդոնի ազդեցությունը։ Մեկ ուսումնասիրություն ցույց է տվել, որ պարոքսետինի՝ ընտրովի սերոտոնինային վերաբնակեցման արգելակիչի *(SSRI)* և *CYP2D6* ուժեղ ինհիբիտորի համադրությունը, օրական մեկ անգամ երկարատև հիդրոկոդոն օգտագործելու պարագայում, չի փոփոխում հիդրոկոդոնի ազդեցությունը կամ անբարենպաստ հետևանքների առաջացման հաճախականությունը։ Այս բացահայտումները ցույց են տալիս, որ հիդրոկոդոնը կարող է միաժամանակ կիրառվել *CYP2D6* ինհիբիտորների հետ՝ առանց դեղաչափի փոփոխման։ Հակառակը, հիդրոկոդոնի/ացետամինոֆենի համադրությունը հակավիրուսային ռեժիմի հետ հեպատիտ C-ի բուժման համար ավելացրել է հիդրոկոդոնի գագաթնակետային կոնցենտրացիան 27%-ով, ընդհանուր ազդեցությունը 90%-ով, իսկ կիսատրոհման պարբերությունը 5,1 ժամից մինչև 8 ժամեր։ Ռիտոնավիրը *CYP3A4* ուժեղ արգելակիչ է, ինչպես նաև *CYP3A-*ի և այլ ֆերմենտների ինդուկտոր, իսկ մյուս հակավիրուսային դեղամիջոցները, ինչպես հայտնի է, արգելակում են դեղամիջոցների փոխադրողներին, ինչպիսիք են օրգանական անիոն տեղափոխող պոլիպեպտիդ *(OATP)՝* *1B1* և *1B3*, P-գլիկոպրոտեինը և կրծքագեղձի քաղցկեղի դիմադրության սպիտակուցը *(BCRP)*։ Հիդրոկոդոնի մակարդակի փոփոխությունները համահունչ են ռիտոնավիրի կողմից *CYP3A4* արգելակմանը։ Այս բացահայտումների հիման վրա առաջարկվել է հիդրոկոդոնի 50%-ով ցածր չափաբաժին և ավելի սերտ կլինիկական մոնիթորինգ, երբ հիդրոկոդոնն օգտագործվում է այս հակավիրուսային սխեմայի հետ համատեղ։

Մարդիկ, ովքեր օգտագործում են ալկոհոլ, այլ օփիոիդներ, հակախոլիներգիկ հակահիստամիններ, հակահոգեբանական, կենտրոնական նյարդային համակարգի *(CNS)* այլ դեպրեսանտներ հիդրոկոդոնի հետ միասին՝ կարող են ունենալ հավելյալ կենտրոնական նյարդային համակարգի դեպրեսիա։ Հիդրոկոդոնը, որը միաժամանակ ընդունվում է սերոտոներգիկ դեղամիջոցների հետ, ինչպիսիք են *SSRI* հակադեպրեսանտները, կարող են մեծացնել սերոտոնինային համախտանիշի վտանգը։

## Ֆարմակոլոգիա
### Ֆարմակոդինամիկա

Հիդրոկոդոնը μ-օփիոիդային ընկալիչի *(MOR)* բարձր ընտրողականության ագոնիստ է:։ Սա էնդոգեն օփիոիդային նեյրոպեպտիդ β-էնդորֆինի հիմնական կենսաբանական թիրախն է։ Հիդրոկոդոնը ցածր ազդեցություն ունի δ-ափիոնային  *(DOR)* և κ-ափիոնային *(KOR)* *ընկալիչների.* նույնպես ագոնիստ է։

Հետազոտությունները ցույց են տվել, որ հիդրոկոդոնն ավելի ուժեղ է, քան կոդեինը, բայց միայն մեկ տասներորդով է կապվում է ընկալիչների հետ՝ համեմատած մորֆինի, և անալգետիկ հատկություններով միայն 59%-ով է նույնքան հզոր, որքան մորֆինը։ Այնուամենայնիվ, ռեզուս-մակակ կապիկների վրա անցկացված թեստերում հիդրոկոդոնի անալգետիկ ուժն իրականում ավելի բարձր էր, քան մորֆինինը։ Բանավոր ընդունման հիդրոկոդոնն ունի միջին համարժեք օրական դեղաչափի (MEDD) 0,4 գործակից, ինչը նշանակում է, որ 1 մգ հիդրոկոդոնը համարժեք է 0,4 մգ ներերակային մորֆինի։ Այնուամենայնիվ, մորֆինի ցածր բանավոր կենսահասանելիության պատճառով կա 1:1 համապատասխանություն՝ բանավոր ընդունվող մորֆինի և  հիդրոկոդոնի միջև։

### Ֆարմակոկինետիկա
#### Ներծծում (աբսորբցիա)
Հիդրոկոդոնը դեղագործական առումով հասանելի է միայն՝ որպես բանավոր դեղամիջոց։ Այն լավ ներծծվում է, բայց հիդրոկոդոնի բանավոր կենսահասանելիությունը կազմում է ընդամենը  25%
։ Այս ուղու միջոցով հիդրոկոդոնի ազդեցության սկիզբը ընդունելւոց 10-ից 20 րոպե հետո է, իսկ առավելագույն էֆեկտը *(Tmax)* տեղի է ունենում 30-ից 60 րոպեների ընթացքում և ունի 4-ից 8 ժամ ազդման տևողություն։ FDA-ի գրանցումը ացետամինոֆենի հետ օգտագոծվող հիդրոկոդոնի համար չի ներառում որևէ տեղեկություն սննդամթերքի հետ կիրառման  կամ այլ ֆարմակոկինետիկ ազդեցության մասին։ Սակայն բարձր յուղայնությամբ կերակուրի հետ միաժամանակ ընդունելը բարձրացնում է  հիդրոկոդոնի կոնցենտրացիաները 14-ից մինչև 54% հասցնելով։

#### Բաշխում
Հիդրոկոդոնի բաշխման ծավալը 3,3-ից 4,7 լ/կգ է։ Հիդրոկոդոնը պլազմայի սպիտակուցների հետ կապվում է 20-50%-ով։

#### Նյութափոխանակություն (մետաբոլիզմ)
Լյարդում հիդրոկոդոնը փոխակերպվում է մի քանի մետաբոլիտների, այդ թվում՝ նորհիդրոկոդոն, հիդրոմորֆոն, 6α-հիդրոկոդոլ (դիհիդրոկոդեին) և 6β-հիդրոկոդոլ։ Ձևավորվում են նաև 6α- և 6β-հիդրոմորֆոլներ, իսկ հիդրոկոդոնի մետաբոլիտները զուգակցվում են (գլյուկուրոնիդացման միջոցով)։ Հիդրոկոդոնն ունի վերջնական մետաբոլիզացիայի ժամանակ, որը միջինը կազմում է 3,8 ժամ (միջակայքը՝ 3,3–4,4 ժամ)։ Լյարդի ցիտոքրոմ *P45*0 ֆերմենտը *CYP2D6* փոխակերպում է հիդրոկոդոնին և հիդրոմորֆոնին՝ ավելի հզոր օփիոիդի (5 անգամ ավելի բարձր կապակցվածություն *MOR*-ի հետ)։ Այնուամենայնիվ, լայնածավալ ցիտոքրոմ *450 CYP2D6* մետաբոլիզատորներն ունեն նմանատիպ ֆիզիոլոգիական և սուբյեկտիվ արձագանքներ հիդրոկոդոնի նկատամամբ, և *CYP2D6* ինհիբիտոր քինիդինը չի փոփոխում լայնածավալ մետաբոլիզատորների պատասխանները՝ ենթադրելով, որ հիդրոկոդոնի *CYP2D6* նյութափոխանակության արգելակումը գործնական նշանակություն չունի։ Գերարագ *CYP2D6* մետաբոլիզատորները (ունեն բնակչության 1–2%-ը) կարող են ունենալ հիդրոկոդոնի նկատմամբ աճող արձագանք։

Նորհիդրոկոդոնը՝ հիդրոկոդոնի հիմնական մետաբոլիտը, հիմնականում ձևավորվում է *CYP3A4*-ով կատալիզացված օքսիդացումով։ Ի տարբերություն հիդրոմորֆոնի, այն բնութագրվում է որպես ոչ ակտիվ։ Այնուամենայնիվ, նորհիդրոկոդոնը իրականում *MOR* ագոնիստ է, որն ունի հիդրոկոդոնին նման հզորություն, բայց պարզվել է, որ այն առաջացնում է միայն նվազագույն ցավազրկում, երբ այն օգտագործվում է ծայրամասային (արյուն-ուղեղային պատնեշով թափանցելիս կարող է ներթափանցել  կենտրոնական նյարդային համակարգ)։ *CYP3A4-*ի արգելակումը երեխաների մոտ, որը, *CYP2D6* նյութափոխանակիչ էր, կարող է հանգեցնել հիդրոկոդոնի մահացու չափից մեծ դոզաների։ Հիդրոկոդոնի նյութափոխանակության մոտավորապես 40%-ը վերագրվում է ոչ ցիտոքրոմ *P450-*ով կատալիզացված ռեակցիաներին։

#### Դուրսբերում (էլիմինացիա)
Հիդրոկոդոնն արտազատվում է մեզով, հիմնականում՝ կոնյուգատների տեսքով։

## Քիմիա
### Հայտնաբերում մարմնի հեղուկներում
մինի|261x261փքս|Հիդրոկորդոնի քիմիական բանձևը
Հիդրոկոդոնի կոնցենտրացիաները չափվում են արյան, պլազմայի և մեզի մեջ՝ սխալ օգտագործման ապացույցներ փնտրելու, թունավորման ախտորոշումները հաստատելու և մահերի հետաքննությանը օգնելու համար։ Օփիօիդների սկրինինգի շատ առևտրային թեստեր անխտիր արձագանքում են հիդրոկոդոնի, այլ օփիատների և դրանց մետաբոլիտների օգտագործմանը, սակայն քրոմատոգրաֆիկ մեթոդները հեշտությամբ կարող են առանձնացնել հիդրոկոդոնը։ Արյան և պլազմային հիդրոկոդոնի կոնցենտրացիաները սովորաբար գտնվում են 5–30 μg/L միջակայքում՝ դեղը բուժական ճանապարհով ընդունող մարդկանց շրջանում, 100–200 մկգ/լ ռեկրեացիոն օգտագործողների և 100–1600 մկգ/լ՝ սուր, մահացու չափաբաժինների դեպքում։ Դեղամիջոցի միաժամանակյա ընդունումը սննդի կամ ալկոհոլի հետ կարող է զգալիորեն մեծացնել պլազմայում առաջացող հիդրոկոդոնի կոնցենտրացիաները, որոնք հետագայում ձեռք են բերվում։

### Սինթեզ
Հիդրոկոդոնը առավել հաճախ սինթեզվում է թեբաինից, որը օփիոդային լատեքսի բաղադրիչն է՝ չորացրած կակաչի բույսից։ Թեբաինը ստանալուց հետո ռեակցիան ենթարկվում է հիդրոգենացման՝ օգտագործելով պալադիումի կատալիզատոր։

### Կառուցվածք
Հիդրոկոդոնում կա երեք կարևոր կառուցվածք՝ ամին խումբը, որը կապվում է կենտրոնական նյարդային համակարգի օփիոիդային ընկալիչի երրորդային ազոտի կապակցման վայրին, հիդրօքսի խումբը, որը կապում է անիոնային միացման վայրին, և ֆենիլ խումբը, որը միանում է ֆենոլային կապակցման վայրին։ Սա առաջացնում է G սպիտակուցի ակտիվացում և դոֆամինի հետագա ազատում։

## Պատմություն
Հիդրոկոդոնն առաջին անգամ սինթեզվել է Գերմանիայում 1920 թվականին՝ Կարլ Մաննիխի և Հելեն Լևենհայմի կողմից։  հաստատվել է Սննդամթերքի և դեղերի վարչության կողմից 1943 թվականի մարտի 23-ին վաճառքի համար Միացյալ Նահանգներում և հաստատվել է «*Health Canada»-*ի կողմից՝ Կանադայում «*Hycodan»* ապրանքանիշով վաճառելու համար։

Հիդրոկոդոնն առաջին անգամ վաճառվել է «*Knoll»*-ի կողմից որպես «Դիգոդիդ*»*, սկսած 1924 թվականի փետրվարից Գերմանիայում։ Այս անվանումը նման է ընկերության կողմից ներկայացված կամ այլ կերպ շուկայահանվող այլ ապրանքների՝ Դիլաուդիդ (հիդրոմորֆոն, 1926), Դինարկոն (օքսիկոդոն, 1917), Դիհիդրին (դիհիդրոկոդեին, 1911) և Դիմորֆան (դիհիդրոմորֆին)։ Պարամորֆանը դիհիդրոմորֆինի ապրանքային անվանումն է մեկ այլ արտադրողից, ինչպես Պարակորդինը՝ դիհիդրոկոդեինի համար։

## Հասարակություն և մշակույթ
### Բանաձևեր
Հիդրոկոդոնի մի քանի ընդհանուր ձևերն են M365, M366, M367։
### Համակցված արտադրանքներ
Հիդրոկոդոնի համակցումների մեծ մասը ներառում է երկրորդ ցավազրկողը, ինչպիսին է պարացետամոլը (ացետամինոֆեն) կամ իբուպրոֆենը։ Հիդրոկոդոնի համակցությունների օրինակներ են՝ Նորկոն, Վիգոդինը, Վիկրոֆրենը և Րիբոքսենը։

### Իրավական կարգավիճակը Միացյալ Նահանգներում
ԱՄՆ կառավարությունը հիդրոկոդոնի դեղատոմսի ավելի կոշտ կանոններ սահմանեց 2014թվականին՝ փոխելով դեղը 3-րդ ժամանակացույցից 2-րդի։ 2011 թվականին հիդրոկոդոնային արտադրանքները ներգրավվել են ԱՄՆ-ում չարաշահումների հետ կապված շուրջ 100,000 շտապ օգնության բաժանմունքում կայացած դեպքերի ժամանակ, ինչը կրկնակի գերազանցում է 2004 թվականի ցուցանիշները։

## Ծանոթագրություններ

## Արտաքին հղումներ
* 

Կատեգորիա:Ափիոնատիպ նյութեր
Կատեգորիա:Դեղեր
Կատեգորիա:Ցավազրկող դեղամիջոցներ