Կալմանի համախտանիշ

**Կալմանի համախտանիշ** (ԿՀ), գենետիկական խանգարում, որը խոչընդոտում է անձի սեռական հասունացմանը կամ դրա լիարժեք զարգացմանը: Կալմանի համախտանիշը դասվում է հիպոգոնադոտրոպ հիպոգոնադիզմ կոչվող վիճակների խմբին: Հիպոգոնադոտրոպ հիպոգոնադիզմի այլ ձևերից Կալմանի համախտանիշը կարելի է տարբերակել իր յուրահատուկ ախտանիշով՝ հոտառության զգացողության իսպառ բացակայությամբ (անօսմիա) կամ հոտառության նվազմամբ: Բուժման բացակայության դեպքում՝ հիվանդների մոտ կարող են թույլ արտահայտվել երկրորդային սեռական հատկանիշները, ի հայտ գալ հիպոգոնադիզմի նշաններ, գրեթե անխուսափելիորեն կարող է առաջանալ անպտղություն և մեծանում է օստեոպորոզի զարգացման ռիսկը: Կարող են ի հայտ գալ նաև մի շարք այլ ֆիզիկական ախտանիշներ, որոնք ազդում են դեմքի, ձեռքերի և կմախքային համակարգի զարգացման վրա:

## Պատճառներ
Հիմքում ընկած պատճառը գոնադոտրոպին-ռիլիզինգ հորմոն (ԳՌՀ) արտադրող նեյրոնների (ԳՌՀ նեյրոններ) թերի միգրացիան է՝ հոտառական կոճղեզից դեպի հիպոթալամուս, ինչը հանգեցնում է ԳՌՀ-ի բնածին անբավարարության։ Սա առաջացնում է հոտառական խնդիրներ, ինչպիսին է անօսմիան, տեսողական արատները, օրինակ՝ դալթոնիզմ և հիպոթալամուսային անբավարարություն։  Լյուտեինացնող հորմոնի (ԼՀ) ցածր մակարդակը օրինակ հանգեցնում է սեռական հորմոնների առաջացման նվազման՝ տղամարդկանց մոտ տեստոստերոն, իսկ կանանց մոտ էստրոգեններ և պրոգեստերոն։ Ախտորոշումը սովորաբար տեղի է ունենում դեռահասության տարիքում, երբ սեռական հասունացումը դեռ չի սկսվել:

Կալմանի համախտանիշը զարգանում է մի շարք գեների մուտացիաների պատճառով, որոնք ներգրավված են հիպոթալամուսի և հոտառական կոճղեզի զարգացման մեջ, ներառյալ՝ *KAL1, FGFR1, FGF8, PROKR2 և PROK2* գեները: Այս մուտացիաները խաթարում են սաղմնային զարգացման ընթացքումեն ԳՌՀ արտադրող նեյրոնների գաղթումը հոտառական կոճղեզից դեպի հիպոթալամուս՝,:

## Համաճարակաբանություն
մինի|Երգիչ Ջիմի Սքոթը (աջից), ում յուրահատուկ ձայնը պայմանավորված էր Կալմանի համախտանիշով
Այս վիճակն ավելի հաճախ ախտորոշվում է տղամարդկանց, քան կանանց մոտ: Ֆինլանդիայի բնակչության շրջանում 2011 թվականին անցկացված հետազոտությունը ցույց է տվել, որ հիվանդության տարածվածությունը գնահատվում է մոտավորապես 1 դեպք՝ 48,000 մարդու հաշվով, ընդ որում՝ 1 դեպք 30,000 տղամարդկանց հաշվով և 1 դեպք՝ 125,000 կանանց հաշվով:

Կալմանի համախտանիշի համաճարակաբանությունը դեռևս լիարժեքորեն ուսումնասիրված չէ: Առանձին հետազոտությունները ներառում են 1986 թվականի մի զեկույց, որը վերանայել է Սարդինիայի բանակի բժշկական գրառումները և հայտնաբերել հիվանդության տարածվածության ցուցանիշը՝ 1 դեպք 86,000 տղամարդու հաշվով:

Կալմանի համախտանիշը տղամարդկանց մոտ մոտ չորս անգամ ավելի հաճախ է հանդիպում, քան կանանց մոտ, սակայն ժառանգական դեպքերում այն տղամարդկանց մոտ միայն 2,5 անգամ է ավելի տարածված։

Սովորաբար դժվար է տարբերակել Կալմանի համախտանիշը (ԿՀ) կամ հիպոգոնադոտրոպ հիպոգոնադիզմը (ՀՀ)՝ սեռական հասունացման սովորական կոնստիտուցիոնալ ուշացումից: Այնուամենայնիվ, եթե սեռական հասունացումը չի սկսվել մինչև 14 (աղջիկների դեպքում) կամ 15 (տղաների դեպքում) տարեկանը և առկա է ստորև նշված ոչ վերարտադրողական հատկանիշներից մեկը կամ մի քանիսը, ապա խորհուրդ է տրվում դիմել վերարտադրողական էնդոկրինոլոգի:

### Վերարտադրողական հատկանիշներ
* Սեռական հասունացման բացակայություն կամ թերի զարգացում,
* տղամարդկանց մոտ ամորձիների զարգացման բացակայություն (ծավալը < 4 մլ, մինչդեռ նորման տատանվում է 12-ից 25 մլ-ի միջև),
* կանանց մոտ առաջնային ամենորեա,
* թույլ արտահայտված երկրորդային սեռական հատկանիշներ,
* տղամարդկանց մոտ փոքր առնանդամ,
* տղամարդկանց մոտ՝ ի ծնե կրիպտորխիզմ (ամորձիների չիջնելը ամորձապարկ),
* գոնադոտրոպինների՝ ԼՀ-ի և ՖԽՀ-ի ցածր մակարդակներ,
* Հիպոգոնադիզմ՝ պայմանավորված տղամարդկանց մոտ տեստոստերոնի, իսկ կանանց մոտ՝ էստրոգենի կամ պրոգեստերոնի ցածր մակարդակներով,
* անպտղություն։

### Ոչ վերարտադրողական հատկանիշներ
* Հոտառության զգացողության բացակայություն (անօսմիա) կամ զգալիորեն թուլացած հոտառություն (հիպոսմիա): Սա Կալմանի համախտանիշի բնորոշիչ հատկանիշն է. այն չի նկատվում հիպոգոնադոտրոպ հիպոգոնադիզմի (ՀՀ) այլ դեպքերում: ՀՀ-ի դեպքերի մոտավորապես 50%-ն ուղեկցվում է անօսմիայով և կարող է կոչվել Կալմանի համախտանիշ,
* քիմքի ճեղքվածք (գայլի երախ), շրթունքի ճեղքվածք (նապաստակի շրթունք) կամ գանգադիմային միջնագծի այլ արատներ,
* նեյրոսենսորային ծանրալսություն
* մեկ երիկամի բացակայություն (երիկամի միակողմանի ագենեզիա),
* կմախքի կառուցվածքային արատներ, ներառյալ ձեռքի/ոտքի ճեղքվածքը (էկտրոդակտիլիա), միջնամատի կարճացումը (մետակարպալ) կամ սկոլիոզը
* մանուալ սինկինեզիա (ձեռքերի հայելային շարժումներ),
* ատամների բացակայություն (հիպոդոնտիա),
* հավասարակշռության կամ կոորդինացիայի խանգարում՝ պայմանավորված ուղեղիկային ատաքսիայով,
* աչքի արատներ, ինչպիսիք են կոլոբոման կամ պտոզը,
* գունային կուրության բարձր հաճախականություն։

Կալմանի համախտանիշի կամ հիպոգոնադոտրոպ հիպոգոնադիզմի յուրաքանչյուր դեպքի գենետիկական առանձնահատկությունն է հենց պայմանավորում, թե ոչ վերարտադրողական ախտանիշներից հատկապես որոնք կդրսևորվեն։ Ախտանիշների արտահայտվածության աստիճանը ևս անհատական է և կարող է տարբերվել նույնիսկ միևնույն ընտանիքի անդամների մոտ թե՛ իրենց բազմազանությամբ, թե՛ ծանրությամբ։

ԿՀ/ՀՀ-ը հիմնականում առկա է լինում ծննդյան պահից, սակայն թե՛ տղամարդկանց, թե՛ կանանց մոտ հանդիպում են նաև չափահաս տարիքում ի հայտ եկող տարբերակներ: Այս դեպքերում հիպոթալամուս-հիպոֆիզ-ձվարանային առանցքը (ՀՀՁ առանցք) ծննդյան պահին և չափահաս կյանքի ընթացքում գործում է նորմալ ձևով՝ ապահովելով բնականոն սեռական հասունացում և վերարտադրողական ֆունկցիա: Այնուհետև, չափահաս տարիքում, առանց որևէ ակնհայտ պատճառի (օրինակ՝ հիպոֆիզի ուռուցք), ՀՀՁ առանցքի աշխատանքը կա՛մ լիովին դադարում է, կա՛մ ԳՌՀ-ի արտազատումը նվազում է մինչև շատ ցածր մակարդակի: Սա հանգեցնում է տեստոստերոնի կամ էստրոգենի մակարդակի անկման և անպտղության:

Ֆունկցիոնալ հիպոթալամուսային ամենորեան դիտվում է կանանց մոտ, երբ հիպոթալամուս-հիպոֆիզ-ձվարանային առանցքը ճնշվում է ի պատասխան ֆիզիկական կամ հոգեբանական սթրեսի կամ թերսնուցման, սակայն այն դարձելի է սթրեսի գործոնի վերացման դեպքում։

ԿՀ/ՀՀ-ի որոշ դեպքեր չափահաս տարիքում կարող են ինքնաբերաբար վերականգնվել, երբ ՀՀՁ առանցքը վերսկսում է իր բնականոն գործունեությունը և ԳՌՀ-ի, ԼՀ-ի ու ՖԽՀ-ի մակարդակները վերադառնում են նորմային: Սա տեղի է ունենում մարդկանց մոտավորապես 10-22%-ի մոտ, հիմնականում՝ նորմօսմիկ (հոտառության խանգարումներ չունեցող) բնածին հիպոգոնադոտրոպ հիպոգոնադիզմի (ԲՀՀ), այլ ոչ թե Կալմանի համախտանիշի դեպքում: Այն նկատվում է միայն այն անձանց մոտ, ովքեր անցել են տեստոստերոնի փոխարինող թերապիայի որևէ տեսակ: Սա սովորաբար հայտնաբերվում է միայն այն ժամանակ, երբ ամորձիների ծավալը մեծանում է միայն տեստոստերոնով բուժման ընթացքում, իսկ բուժումը դադարեցնելիս տեստոստերոնի մակարդակը մնում է նորմայի սահմաններում: ԿՀ/ՀՀ-ի այս տեսակը հազվադեպ է հանդիպում այն տղամարդկանց մոտ, որոնք ունեցել են կրիպտորխիզմ պատմություն։

Կալմանի համախտանիշով և ՀՀ-ի այլ ձևերով տառապող անձինք գրեթե միշտ ծնվում են նորմալ սեռական տարբերակմամբ, այսինքն՝ ֆիզիկապես նրանք արական կամ իգական սեռի են: Սա պայմանավորված է մարդու խորիոնային գոնադոտրոպինով (ՄԽԳ), որն արտադրվում է ընկերքի կողմից հղիության մոտավորապես 12-ից 20-րդ շաբաթների ընթացքում և այս գործընթացի վրա ԿՀ-ի կամ ԲՀՀ-ի առկայությունը սովորաբար չի ազդում։

ԿՀ/ՀՀ ունեցող անձանց մոտ բացակայում է ԳՌՀ, ԼՀ և ՖԽՀ հորմոնների այն կտրուկ աճը, որը սովորաբար տեղի է ունենում ծննդյան պահից մինչև վեց ամսականը և հայտնի է որպես «մինի-սեռահասունացում»: Այս աճը հատկապես կարևոր է նորածին տղաների համար, քանի որ այն նպաստում է ամորձիների իջնելուն ամորձապարկ: ԿՀ/ՀՀ չունեցող երեխաների մոտ ԳՌՀ/ԼՀ/ՖԽՀ-ի այս աճը տղաների մոտ ապահովում է տեստոստերոնի, իսկ աղջիկների մոտ՝ էստրոգենի և պրոգեստերոնի զգալի մակարդակներ: Այս աճի բացակայությունը երբեմն կարող է օգտագործվել որպես ախտորոշիչ գործիք, եթե նորածին տղայի մոտ կասկածվում է ԿՀ/ՀՀ, սակայն աղջիկների դեպքում այն սովորաբար բավականաչափ արտահայտված չէ ախտորոշման համար:

### Օստեոպորոզ
ԿՀ/ԲՀՀ-ի հնարավոր կողմնակի ազդեցություններից մեկը երկրորդային օստեոպորոզի կամ օստեոպենիայի զարգացման բարձր ռիսկն է: Էստրոգենը (կանանց մոտ) կամ տեստոստերոնը (տղամարդկանց մոտ) էական նշանակություն ունեն ոսկրային խտության պահպանման համար: Տեստոստերոնի կամ էստրոգենի անբավարարությունը կարող է արագացնել ոսկրային հյուսվածքի քայքայումը՝ միաժամանակ դանդաղեցնելով նոր ոսկրային հյուսվածքի ձևավորման գործընթացը: Ընդհանուր առմամբ, սա կարող է հանգեցնել ոսկրերի թուլացման և փխրունության, որոնք կոտրվածքների նկատմամբ ավելի մեծ հակվածություն ունեն:

Նույնիսկ էստրոգենի կամ տեստոստերոնի ցածր մակարդակով կարճ ժամանակահատվածը, ինչպես ԿՀ/ԲՀՀ-ի ուշացած ախտորոշման դեպքերում է, կարող է բարձրացնել օստեոպորոզի զարգացման վտանգը:Սակայն, այստեղ դեր ունեն նաև այլ գործոններ, օրինակ՝ ծխելը, ուստի հիվանդության զարգացման հավանականությունը տարբերվում է անհատից անհատ: Խորհուրդ է տրվում անցնել ոսկրային հյուսվածքի խտության սկանավորում՝ ոսկրային հյուսվածքի հանքային խտության մոնիթորինգի համար:

Ոսկրային հյուսվածքի խտության սկանավորումը հայտնի է որպես երկէներգետիկ ռենտգենյան աբսորբցիոմետրիա (ԵԷՌԱ կամ ԵՌԱ սկանավորում)։ Այն պարզ հետազոտություն է, որը տևում է 15 րոպեից պակաս։ Այն ներառում է ողնաշարի և կոնքազդրային հոդերի մասնագիտացված ռենտգեն լուսանկարում և ոսկրային հյուսվածքի հանքային խտության չափում, որից հետո արդյունքը համեմատվում է ընդհանուր բնակչության առողջ երիտասարդների միջին ցուցանիշի հետ։

Կալցիումի բավարար մակարդակը և հավանաբար ավելի կարևոր՝ վիտամին D-ի մակարդակը, անհրաժեշտ են առողջ ոսկրային հյուսվածքի խտության համար։ ԿՀ/ԲՀՀ ունեցող որոշ անձանց մոտ այդ մակարդակները ստուգվում են և վիճակի վատթարացումը կանխելու համար կարող են նշանակվել վիտամին D-ի հավելյալ հաբեր կամ ներարկումներ։ Վիտամին D-ի դերը ընդհանուր առողջության համար ներկայումս գտնվում է ուշադրության կենտրոնում. որոշ հետազոտողներ պնդում են, որ վիտամին D-ի անբավարարությունը լայնորեն տարածված է և կարող է կապված լինել այլ հիվանդությունների հետ։

Ծանր օստեոպորոզ ունեցող որոշ մարդկանց կարող են նշանակվել բիսֆոսֆոնատներ՝ ոսկրային զանգվածը պահպանելու համար՝ ի լրումն հորմոնալ փոխարինող թերապիայի։

## Գենետիկա
մինի|«Իդիոպաթիկ հիպոգոնադոտրոպ հիպոգոնադիզմի գենետիկական և մոլեկուլային հիմքերը
Մինչ օրս առնվազն 25 տարբեր գեներ են առնչվում Կալմանի համախտանիշի կամ հիպոգոնադոտրոպ հիպոգոնադիզմի այլ ձևերի առաջացման հետ, ինչը տեղի է ունենում ԳՌՀ-ի արտադրության կամ ակտիվության խաթարման հետևանքով (37): Այս գեները ներառում են ժառանգականության բոլոր ձևերը և չի հայտնաբերվել որևէ գենային արատ, որը բնորոշ կլինի բոլոր դեպքերին, ինչն էլ դժվարացնում է գենետիկական թեստավորումը և ժառանգականության կանխատեսումը:

Կալմանի համախտանիշի կամ հիպոգոնադոտրոպ հիպոգոնադիզմի դեպքեր առաջացնող հայտնի գեների թիվը շարունակում է աճել: Բացի այդ, ենթադրվում է, որ ԿՀ/ԲՀՀ-ի որոշ դեպքեր պայմանավորված են միաժամանակ հանդես եկող երկու առանձին գենային արատներով:

Գենային առանձին արատները կարող են ասոցացվել որոշակի սպեցիֆիկ ախտանիշների հետ, ինչը կարող է օգնել նույնականացնել այն գեները, որոնց հետազոտումն անհրաժեշտ է: Կալմանի համախտանիշի կամ հիպոգոնադոտրոպ հիպոգոնադիզմի դեպքերի 35-ից 45%-ն ունի անհայտ գենետիկական պատճառ:

ANOS1 գենի արատը (նախկինում հայտնի որպես KAL-1) առաջինն էր, որ հայտնաբերվել է, և այն ամենահաճախ թեստավորվողն է: Այն առաջացնում է Կալմանի համախտանիշի X-շղթայակցված ձևը և զուգակցվում է այնպիսի լրացուցիչ ախտանիշներով, ինչպիսիք են անօսմիան, բիմանուալ սինկինեզիան և երիկամային ագենեզիան: Ենթադրվում է, որ այս արատը պատասխանատու է Կալմանի համախտանիշի/ԲՀՀ-ի բոլոր դեպքերի 5-ից 10%-ի համար:

## Ախտաֆիզիոլոգիա
մինի|300px|Ցույց է տրված սեռահասունացման բնականոն հորմոնալ վերահսկողությունը՝ հիպոթալամուսից մինչև ամորձիներ կամ ձվարաններ, ինչպես նաև դրանց բացասական հետադարձ կապի մեխանիզմները: Բացասական հետադարձ կապի միջոցով իրականացվող վերահսկողությունը թույլ է տալիս արտազատել հորմոնի ճիշտ այն քանակությունը, որն անհրաժեշտ է օրգանիզմին տվյալ պահին
մինի|GNRH1–ի կառուցվածքը (from )
Կալմանի համախտանիշի կամ հիպոգոնադոտրոպ հիպոգոնադիզմի (ՀՀ) այլ ձևերի հիմքում ընկած պատճառը հիպոթալամուսի ԳՌՀ հորմոնի ոչ ճիշտ գործառույթն է։ ԳՌՀ-ի մեկուսացված անբավարարություն (ԳՄԱ) տերմինն ավելի հաճախ է օգտագործվում այս հիվանդությունների խումբը նկարագրելու համար, քանի որ այն ընդգծում է դրանց հիմնական պատճառը և տարբերակում այնպիսի վիճակներից, ինչպիսիք են Կլայնֆելտերի կամ Տերների համախտանիշները, որոնք ունեն նմանատիպ ախտանիշներ, սակայն այլ էթիոլոգիա։ Հիպոգոնադիզմ տերմինը բնութագրում է արյան մեջ սեռական հորմոնների ցածր մակարդակը՝ տեստոստերոնի՝ տղամարդկանց մոտ, և էստրոգենի ու պրոգեստերոնի՝ կանանց մոտ։ Հիպոգոնադիզմը կարող է առաջանալ մի շարք տարբեր մեխանիզմներով։ Հիպոգոնադոտրոպ տերմինի օգտագործումը պայմանավորված է այն փաստով, որ ՀՀ-ի դեպքում հիպոգոնադիզմը հետևանք է գոնադոտրոպ հորմոնների արտադրության խաթարման, որոնք սովորաբար արտազատվում են հիպոֆիզի առաջնային բլթի կողմից և հայտնի են որպես լյուտեինացնող հորմոն (ԼՀ) և ֆոլիկուլախթանիչ հորմոն (ՖԽՀ)։ ԳՌՀ-ի գործառույթի խափանումը կարող է պայմանավորված լինել նաև հիպոթալամուսում ԳՌՀ արտազատող նեյրոնների բացակայությամբ։ ՀՀ-ն կարող է հանդես գալ որպես մեկուսացված վիճակ, երբ ազդում է միայն ԼՀ-ի և ՖԽՀ-ի արտադրության վրա, կամ կարող է դրսևորվել հիպոֆիզի համակցված անբավարարության պայմաններում։

Նորմալ էմբրիոնալ զարգացման առաջին 10 շաբաթների ընթացքում ԳՌՀ արտազատող նեյրոնները իրենց սկզբնական աղբյուրից՝ քթային շրջանից միգրացիա են կատարում և հաստատվում են հիպոթալամուսի ներսում։ Այս նեյրոններն առաջանում են զարգացող գլխի մի հատվածում, որը կոչվում է հոտառական պլակոդ, որից հետագայում ձևավորվում է հոտառական էպիթելը։ Այնուհետև դրանք անցնում են ցանցանման թիթեղի միջով՝ հոտառական նյարդաթելերի հետ միասին, և մուտք են գործում առաջնային ուղեղի գագաթային հատված։ Այնտեղից նրանք շարժվում են դեպի այն հատված, որը հետագայում դառնալու է հիպոթալամուս։ Հոտառական նյարդաթելերի զարգացման ցանկացած խնդիր կխոչընդոտի ԳՌՀ արտազատող նեյրոնների դեպի ուղեղ առաջխաղացմանը։

## Ախտորոշում
մինի|Թանների սանդղակը կանանց համար
Կալմանի համախտանիշի ախտորոշումը հիմնված է կլինիկական գնահատման, էնդոկրին հետազոտությունների և գենետիկական անալիզի վրա։ Հորմոնալ հետազոտությունները սովորաբար ցույց են տալիս սեռական ստերոիդների և գոնադոտրոպինների ցածր մակարդակ։ ԿՀ-ի և բնածին հիպոգոնադոտրոպ հիպոգոնադիզմի այլ ձևերի ախտորոշումը բարդանում է նրանով, որ դժվար է տարբերակել սեռական հասունացման բնականոն կոնսիստուցիոնալ ուշացումը ՔՀ/ԲՀՀ դեպքերից։ Ախտորոշումը հաճախ իրականացվում է բացառման սկզբունքով, որը հայտնաբերվում է սեռական հասունացման ուշացման պատճառների հետազոտման ընթացքում։

Տղամարդկանց մոտ տեստոստերոնի՝ տարիքին համապատասխան մակարդակների ստուգումը կարող է օգնել տարբերակել ՔՀ/ԲՀՀ-ն սեռական հասունացման բնականոն ուշացումից։ Եթե սեռական հասունացման նշաններ չեն նկատվում, հատկապես՝ ամորձիների զարգացման բացակայություն, ապա խորհուրդ է տրվում հետազոտվել վերարտադրողական էնդոկրինոլոգի կողմից։ Եթե մինչև 16 տարեկանը սեռական հասունացումն ակնհայտ չէ, անձը պետք է ուղեգրվի էնդոկրինոլոգիական հետազոտության։ ՔՀ/ԲՀՀ-ի հետծննդյան ախտորոշումը մինչև 6 ամսական դառնալը երբեմն հնարավոր է, քանի որ գոնադոտրոպինների, ինչպես նաև տեստոստերոնի կամ էստրոգենի նորմալ հետծննդյան հորմոնալ «ալիքը» բացակայում է ՔՀ/ԲՀՀ ունեցող երեխաների մոտ։ Արյան հորմոնների այս բացակայությունը կարող է օգտագործվել որպես ախտորոշիչ ցուցանիշ, հատկապես՝ արու նորածինների դեպքում։

Կանանց դեպքում ախտորոշումը երբեմն ավելի է ուշանում, քանի որ մինչ ԿՀ/ԲՀՀ դեպքը դիտարկելը, նախ պետք է հետազոտվեն ամենորեայի այլ պատճառները:

ԿՀ/ԲՀՀ-ի ախտորոշումը սովորաբար ներառում է մի շարք կլինիկական, կենսաքիմիական և ռադիոլոգիական հետազոտություններ՝ բացառելու համար այն վիճակները, որոնք կարող են առաջացնել նմանատիպ ախտանիշներ:

### Կլինիկական հետազոտություններ
* Հասակի համեմատում աճի ստանդարտ աղյուսակների հետ
* Սեռական զարգացման փուլի որոշում ըստ Թանների սանդղակի։ (ԿՀ/ԲՀՀ ունեցող տղամարդիկ սովորաբար գտնվում են սեռական օրգանների զարգացման I կամ II փուլում, կանայք՝ կրծքագեղձերի զարգացման I փուլում, իսկ երկու սեռերի մոտ էլ ցայլքի մազածածկույթի զարգացումը համապատասխանում է III փուլին),
* արական սեռի ներկայացուցիչների մոտ փոքր առնանդամի և կրիպտորխիզմի ստուգում,
* ամորձիների ծավալի չափում,
* իգական սեռի ներկայացուցիչների մոտ կրծքագեղձերի զարգացման և մենարխեի տարիքի ստուգում,
* հոտառության ստուգում՝ օգտագործելով հոտավետ նյութերի հավաքածու կամ Փենսիլվանիայի համալսարանի հոտառության նույնականացման թեստը,
* լսողության խանգարումների ստուգում,
* բացակայող ատամների, նապաստակի շրթունքի կամ գայլի երախի առկայության ստուգում,
* մաշկի և մազերի պիգմենտացիայի ստուգում,
* Ձեռքերի հայելային շարժումների կամ նյարդահոգեբանական զարգացման հապաղման նշանների ստուգում։

### Լաբորատոր հետազոտություններ
* Հորմոնալ թեստավորում վաղ առավոտյան, ներառյալ՝ ՖԽՀ, ԼՀ, տեստոստերոն, էստրոգեն և պրոլակտին,
* ԳՌՀ և/կամ ՄԽԳ խթանման թեստեր՝ հիպոթալամուսի և հիպոֆիզի ակտիվությունը որոշելու համար,
* սպերմոգրամա,
* Լյարդի և երիկամների ֆունկցիաների, ինչպես նաև բորբոքային մարկերների ստուգում,
* Կարիոտիպի որոշում՝ քրոմոսոմային շեղումները հայտնաբերելու համար։

### Գործիքային հետազոտություններ
* Դաստակի ռենտգեն հետազոտություն՝ ոսկրային տարիքը որոշելու համար,
* գլխուղեղի ՄՌՏ՝ հիպոթալամուսի կամ հիպոֆիզի կառուցվածքային շեղումները բացառելու և հոտառական կոճղեզի առկայությունը ստուգելու համար,
* երիկամների ուլտրաձայնային հետազոտություն՝ երիկամի միակողմանի ագենեզիան բացառելու համար,
* ոսկրային խտաչափում (ԵՌԱ )՝ օստեոպորոզը կամ օստեոպենիան ստուգելու համար։

## Բուժում
մինի|Տեստոստերոնի քսուք պարկիկով, տեստոստերոնի ունդեկանոատի ներարկում (Նեբիդո), մարդու խորիոնային գոնադոտրոպինի ներարկում, մենոտրոպինի ներարկում
Սովորաբար երկու սեռերի համար էլ բուժումը տևում է մինչև կյանքի վերջ։ Բուժման հիմնական ձևը հորմոնալ փոխարինող թերապիան (ՀՓԹ) է, որի նպատակն է փոխարինել պակասող տեստոստերոնը կամ էստրոգենը և պրոգեստերոնը։ Հասանելի են նաև վերարտադրողականության մասնագիտացված մեթոդներ։ Հորմոնալ փոխարինող թերապիան կիրառվում է երկրորդային սեռական հատկանիշների և վերարտադրողականության խթանման ու պահպանման համար։ Թե՛ տղամարդկանց, թե՛ կանանց դեպքում բուժման սկզբնական նպատակը սեռական հասունացմանը բնորոշ երկրորդային սեռական հատկանիշների զարգացումն է։ Այս նպատակին հասնելուց հետո, երկու սեռերի համար էլ անհրաժեշտ է շարունակական հորմոնալ թերապիա ստանալ՝ հետևյալ գործոնների պահպանման համար (սեռական ֆունկցիա, ոսկրերի առողջություն, լիբիդո, ընդհանուր բարեկեցություն)։ Տղամարդկանց պարագայում տեստոստերոնի փոխարինող թերապիան անհրաժեշտ է նաև նորմալ մկանային զանգվածի պահպանման համար։

Կալմանի համախտանիշով կամ բնածին հիպոգոնադոտրոպ հիպոգոնադիզմով կասկածվող արական սեռի նորածինների դեպքում երբեմն պահանջվում է վաղաժամ բուժում՝ կրիպտորխիզմը և փոքր առնանդամը շտկելու համար՝ վիրահատական միջամտության կամ գոնադոտրոպինի կամ ԴՀՏ-ի (դիհիդրոտեստոստերոն) կիրառմամբ: ԿՀ/ԲՀՀ ունեցող իգական սեռի ներկայացուցիչները սովորաբար մինչև դեռահասության տարիքը որևէ բուժման կարիք չեն ունենում: Ներկայումս գոյություն չունեն բուժման մեթոդներ հոտառության բացակայության, ձեռքերի հայելային շարժումների կամ մեկ երիկամի բացակայության համար:

ԿՀ/ԲՀՀ ունեցող թե՛ տղամարդկանց, թե՛ կանանց բուժումը սովորաբար բաղկացած է երեք տարբերակներից մեկից, որոնք կարող են կիրառվել ինչպես հորմոնալ փոխարինող թերապիայի, այնպես էլ վերարտադրողականության բարձրացման նպատակով՝

* սեռական հորմոնների փոխարինող թերապիա (տեստոստերոն կամ էստրոգեն և պրոգեստերոն),
* գոնադոտրոպինային թերապիա (դեղամիջոցներ, որոնք ցուցաբերում են համանման ազդեցություն, ինչ ՖԽՀ և ԼՀ հորմոնները),
* ԳՌՀ–ի պուլսացիոն թերապիա։

### Հորմոն փոխարինող թերապիա
Բուժման մեթոդն ու դեղաչափը տարբերվում են՝ կախված բուժվող անձի անհատական առանձնահատկություններից։ Երիտասարդ պացիենտների դեպքում՝ երկրորդային սեռական հատկանիշները զարգացնելու նպատակով, սկզբնական բուժումը սովորաբար իրականացվում է ցածր դեղաչափերով նախքան չափահասների համար նախատեսված դեղաչափերին անցնելը։

ԿՀ/ԲՀՀ ունեցող տղամարդկանց մոտ տեստոստերոնի կիրառման եղանակները ներառում են ամենօրյա սպեղանիներ, ամենօրյա գելեր, ամենօրյա պատիճներ, ենթամաշկային կամ միջմկանային ներարկումներ կամ վեց ամիսը մեկ կիրառվող իմպլանտներ։ Տեստոստերոնի տարբեր ձևաչափեր են օգտագործվում՝ ապահովելու ինչպես անաբոլիկ, այնպես էլ անդրոգեն ազդեցությունները։ Մշակվել են նաև տեստոստերոնի ներմուծման ինհալյացիոն մեթոդներ, սակայն դրանց կիրառումը ԿՀ/ԲՀՀ–ի բուժման մեջ դեռևս պաշտոնապես չի գնահատվել։

Գոնադոտրոպինային թերապիան՝ մարդու խորիոնային գոնադոտրոպինի ներարկումների տեսքով (ՖԽՀ-ի կիրառմամբ կամ առանց դրա), նույնպես կարող է օգտագործվել արական սեռի պացիենտների դեպքում՝ երկրորդային սեռական հատկանիշների զարգացումը խթանելու, ինչպես նաև հնարավոր վերարտադրողականությունը վերականգնելու նպատակով։

Իգական սեռի պացիենտների համար հորմոնալ փոխարինող թերապիան ներառում է էստրոգենի և պրոգեստերոնի կիրառումը։ Նախ՝ օգտագործվում է էստրոգեն՝ հաբերի կամ քսուքներ տեսքով, կրծքագեղձերի առավելագույն զարգացումն ապահովելու համար, որից հետո կիրառվում է էստրոգենի և պրոգեստերոնի համակցումը։ Ցիկլային պրոգեստերոնը սովորաբար անհրաժեշտ է էնդոմետրիումի (արգանդի լորձաթաղանթի) առողջ վիճակը պահպանելու համար։

Տղամարդկանց մոտ բուժման մոնիթորինգը սովորաբար պահանջում է շիճուկային տեստոստերոնի, ինհիբին B-ի, հեմատոկրիտի և շագանակագեղձ սպեցիֆիկ հակածնի (ՇՍՀ) չափումը: Ներարկումների կիրառման դեպքում ստուգվում են տեստոստերոնի նվազագույն մակարդակները՝ համոզվելու համար, որ ներարկման ողջ ցիկլի ընթացքում պահպանվում է հորմոնի համարժեք մակարդակ:

Կանանց մոտ մոնիթորինգը սովորաբար ներառում է էստրոգենի, ՖԽՀ, ԼՀ, ինհիբին B-ի և հակամյուլերյան հորմոնի չափումը:

Ստանդարտ հորմոնալ փոխարինող թերապիան սովորաբար չի խթանում վերարտադրողականությունը ո՛չ տղամարդկանց, ո՛չ կանանց մոտ, իսկ տղամարդկանց դեպքում չի նկատվում ամորձիների աճ: Դեռահասության տարիքում սկսած վաղաժամ բուժումը կարող է օգնել ԿՀ/ԲՀՀ ունեցող մարդկանց հոգեբանական բարեկեցությանը:

### Անպտղության բուժում
Գոնադոտրոպինային թերապիան կարող է կիրառվել ինչպես տղամարդկանց, այնպես էլ կանանց դեպքում՝ որոշ հիվանդների մոտ վերարտադրողական ֆունկցիան վերականգնելու նպատակով։

Պուլսացիոն ԳՌՀ թերապիան նույնպես կարող է օգտագործվել պտղաբերությունը խթանելու համար, հատկապես կանանց մոտ, սակայն դրա կիրառումը սահմանափակված է միայն մի քանի մասնագիտացված բուժկենտրոններով։

Կալմանի սինդրոմով կամ բնածին հիպոգոնադոտրոպ հիպոգոնադիզմով տղամարդկանց մոտ անպտղությունը հիմնականում պայմանավորված է ամորձիներում սպերմատոզոիդների արտադրության բացակայությամբ: Սպերմատոզոիդների արտադրությանը հնարավոր է հասնել կամ միկրոինֆուզիոն պոմպի միջոցով ներարկվող ԳՌՀ-ի կիրառմամբ, կամ գոնադոտրոպինների ներարկումների միջոցով (ՖԽՀ, ՄԽԳ): Բնական բեղմնավորման համար անհրաժեշտ ադեկվատ սպերմատոգենեզի ձևավորման տևողությունը խիստ անհատական է։ Նախաբուժական փուլում ամորձիների զգալի հիպոպլազիայի և անամնեզում կրիպտորխիզմի առկայության դեպքում սպերմատոզոիդների արտադրության վերականգնումը կարող է պահանջել տևական ժամանակահատված։ Նման կլինիկական դեպքերում հնարավոր է վերարտադրողական օժանդակ տեխնոլոգիաների կիրառման անհրաժեշտություն՝ ներառյալ սպերմատոզոիդների էքստրակցիան ամորձու հյուսվածքից և/կամ ինտրացիտոպլազմատիկ սպերմալ ներարկումը (ԻՑՍՆ)։

Կալմանի համախտանիշով կամ բնածին հիպոգոնադոտրոպ հիպոգոնադիզմով կանանց մոտ անպտղությունը նախևառաջ պայմանավորված է ձվարաններում առկա ձվաբջիջների հասունացման բացակայությամբ։ Ձվազատման խթանումը կարող է իրականացվել կամ ԳՌՀ-ի պուլսացիոն թերապիայի միջոցով, կամ գոնադոտրոպինների ներարկումներով, որոնք տրվում են որոշակի պարբերականությամբ՝ խթանելու ձվաբջջի հասունացումն ու ձվազատումը բնական բեղմնավորման նպատակով։

## Կանխատեսում
Ախտանիշների ռեգրեսիա արձանագրվել է դեպքերի 10%-ից մինչև 22%-ի մոտ։

Ռեգրեսիայի դեպքեր դիտվել են թե՛ Կալմանի համախտանիշի, թե՛ բնածին հիպոգոնադոտրոպ հիպոգոնադիզմի ժամանակ, սակայն դրանք ավելի հազվադեպ են հանդիպում Կալմանի համախտանիշի պարագայում (երբ առկա է նաև հոտառության խանգարում): Ախտանիշների դադարը միշտ չէ, որ մշտական բնույթ է կրում, իսկ դրա հստակ գենետիկական պատճառները դեռևս լիարժեքորեն պարզաբանված չեն։

## Պատմություն
[մինի|[Franz Josef Kallmann|Ֆրանց Յոզեֆ Կալման]]
Կալմանի համախտանիշն առաջին անգամ անվանապես նկարագրվել է 1944 թվականին հրատարակված գիտական հոդվածում՝ գերմանա-ամերիկացի գենետիկ Ֆրանց Յոզեֆ Կալմանի կողմից։ Անօսմիայի և հիպոգոնադիզմի միջև փոխկապակցվածությունը դեռևս 1856 թվականին նկատվել էր իսպանացի բժիշկ Աուրելիանո Մաեստրե դե Սան Խուանի կողմից։ Վերջինս նկարագրել էր 40-ամյա մի տղամարդու, ում դիահերձման արդյունքում հայտնաբերվել էին հոտառական կոճղեզի ապաճում, թերզարգացած ամորձիներ, միկրոպենիս և ցայլքի մազածածկույթի բացակայություն։

Ավստրիացի ախտաբան Ռիչարդ Լադիսլաուս Հեշլի 1961 թվականին կատարված դեպքի նկարագրության մեջ նշվել է արական հիպոգոնադիզմի (ներառյալ՝ չարականացված/մանկական կոկորդը, ինչպես նաև մարմնի և ցայլքի նոսր մազածածկույթը) և հոտառական նյարդերի, կոճզեզի ու ուղու անատոմիական բացակայության միջև առկա կապը։ Այս դեպքն այնուհետև մեջբերվել է Ռիչարդ ֆոն Կրաֆտ-Էբինգի կողմից իր հանրահայտ «Psychopathia Sexualis» աշխատության մեջ՝ սեռական պատասխանի ֆիզիոլոգիայում հոտառության դերի քննարկման շրջանակներում։1914 թվականին Ֆրանց Վայդենրայխը իրականացրել է անօսմիա ունեցող 10 անձանց դիահերձում, որոնցից երեքի մոտ հայտնաբերել է հիպոգոնադիզմ՝ առաջ քաշելով դրանց համախտանիշային փոխկապակցվածության վարկածը։

Համախտանիշն անվանվել է ի պատիվ գերմանա-ամերիկացի գենետիկ Ֆրանց Յոզեֆ Կալմանի, ով իր գործընկերների հետ միասին 1944 թվականին հրապարակված հոդվածում նկարագրել է այս ախտաբանության երեք ժառանգական դեպքեր՝ այդպիսով հաստատելով հիվանդության ժառանգական, գենետիկական հիմքը։ Կալմանի և համահեղինակների կողմից նկարագրված դեպքերում արձանագրվել է նաև գունային կուրություն, իսկ որոշների մոտ՝ մտավոր հետամնացություն։

1954 թվականին Դե Մորսիեն և Գոթյեն զեկուցել են հիպոգոնադիզմով տառապող տղամարդկանց ուղեղում հոտառական կոճղեզի մասնակի կամ լիակատար բացակայության մասին՝ ապացուցելով, որ անօսմիան հոտառական կոճղեզի ագենեզիայի հետևանք է։

## Տերմինաբանություն
ՀՀ դեպքերը նկարագրելիս օգտագործվող տերմինաբանությունը տարբերվում է և կարող է ներառել՝

* ԳՌՀ անբավարարություն
* Բնածին հիպոգոնադոտրոպ հիպոգոնադիզմ
* Իդիոպաթիկ կամ մեկուսացված հիպոգոնադոտրոպ հիպոգոնադիզմ
* Նորմօսմիկ հիպոգոնադոտրոպ հիպոգոնադիզմ
* Հիպոթալամիկ հիպոգոնադիզմ
* հոտառական-սեռական համախտանիշ։

## Հետազոտություններ
Կիսպեպտինը սպիտակուց է, որը կարգավորում է հիպոթալամուսից ԳՌՀ–ի արտազատումը, ինչն իր հերթին կարգավորում է հիպոֆիզի առաջնային բլթի կողմից ԼՀ-ի և, ավելի փոքր չափով, ՖԽՀ-ի սեկրեցիան: Հայտնի է, որ կիսպեպտինը և դրա համապատասխան ընկալիչը՝ KISS1R-ը, ներգրավված են սեռական հասունացման գործընթացի կարգավորման մեջ: Հետազոտությունները ցույց են տվել, որ կիսպեպտինը կարող է կիրառվել որպես պոտենցիալ միջոց Կալմանի համախտանիշի և բնածին հիպոգոնադոտրոպ հիպոգոնադիզմի որոշակի դեպքերի ախտորոշման և բուժման համար:

## Ծանոթագրություններ

Կատեգորիա:Գենետիկ հիվանդություններ և խանգարումներ
Կատեգորիա:Ժառանգական հիվանդություններ
Կատեգորիա:Համախտանիշներ
Կատեգորիա:Հոտառություն
Կատեգորիա:Ներզատական հիվանդություններ