Գլյուկոկորտիկոիդներ

**Գլյուկոկորտիկոիդներ** (կամ ավելի հազվադեպ՝ **գլյուկոկորտիկոստերոիդներ**), կորտիկոստերոիդների դաս և ստերոիդ հորմոններ։ Գլյուկոկորտիկոիդները այնպիսի կորտիկոստերոիդներ են, որոնք կապվում են գլյուկոկորտիկոիդային ընկալիչներին, որոնք առկա են գրեթե բոլոր ողնաշարավոր կենդանիների բջիջներում: «Գլյուկոկորտիկոիդ» անվանումը բաղկացած է «գլյուկոզ», «կեղև» և «ստերոիդ» բառերից․ այն մասնակցում է գլյուկոզի նյութափոխանակության կարգավորմանը, սինթեզվում են մակերիկամների կեղևում և ունի ստերոիդային կառուցվածք։

Գլյուկոկորտիկոիդները իմունային համակարգի հետադարձ կապի մեխանիզմի մաս են, նվազեցնում են իմունային համակարգի որոշակի գործընթացները, ինչպիսին է բորբոքումը: Այդ պատճառով բժշկության մեջ դրանք օգտագործվում են իմուն համակարգի ավելորդ ակտիվության հետևանքով առաջացած հիվանդությունների բուժման համար, ինչպիսիք են ալերգիաները, ասթման, աուտոիմուն հիվանդությունները և սեպսիսը: Գլյուկոկորտիկոիդները բազմաթիվ կողմնակի ազդեցություններ ունեն, ներառյալ դեղորայքային բացասական ռեակցիաներ: Նրանք նաև ազդում են ուռուցքային  բջիջների աճի որոշ մեխանիզմների վրա, այդ պատճառով բարձր դոզաներով օգտագործվում են ուռուցքների բուժման համար: Մասնավորապես, նրանք արգելակում են (նվազեցնում) լիմֆոցիտների բազմացումը, ինչը նշանակալի է լիմֆոմաների և լեյկեմիաների համար: Նրանք նաև կարող են օգտագործվել քիմիոթերապիայի կողմնակի էֆֆեկտների նվազեցման համար։

Գլյուկոկորտիկոիդներն ազդում են բջիջների վրա՝ կապվելով գլյուկոկորտիկոիդային ընկալիչներին: Ակտիվացված գլյուկոկորտիկոիդային ընկալիչ-գլյուկոկորտիկոիդ համալիրը ակտիվացնում է հակաբորբոքային սպիտակուցների գեների տրանսկրիպցիան կորիզում (գործընթաց, որը հայտնի է որպես տրանսակտիվացիա) և ճնշում է պրոբորբոքային սպիտակուցների սինթեզը ցիտոպլազմայում՝ կանխելով նրանց տրանսկրիպցիոն գործոնների տեղափոխությունը ցիտոպլազմից դեպի միջուկ (տրանսռեպրեսիա)։

Գլյուկոկորտիկոիդները տարբերվում են միներալոկորտիկոիդներից և սեռական հորմոններից իրենց հատուկ ընկալիչներով, թիրախ բջիջներով և ազդեցություններով: Տեխնիկական տերմիններով «կորտիկոստերոիդը» վերաբերում է թե՛ գլյուկոկորտիկոիդներին, թե՛ միներալոկորտիկոիդներին (քանի որ երկուսն էլ մակերիկամների կեղևի կողմից արտադրված հորմոններ են), բայց հաճախ օգտագործվում է որպես «գլյուկոկորտիկոիդ»-ի հոմանիշ: Գլյուկոկորտիկոիդները հիմնականում արտադրվում են մակերիկամների կեղևի խրձային գոտում, մինչդեռ միներալոկորտիկոիդները սինթեզվում են կծիկային գոտում:

Կորտիզոլը (կամ հիդրոկորտիզոնը) ամենակարևոր մարդկային գլյուկոկորտիկոիդն է և ունի կենսական կարևորություն: Այն կարգավորում և ապահովում է կարևոր սիրտ-անոթային, նյութափոխանակային, իմունոլոգիական և հոմեոստատիկ գործառույթներ: Գլյուկոկորտիկոիդային կոնցենտրացիայի բարձրացումը սթրես ռեակցիայի ամենակարևոր մասն է և այդ պատճառով դրանք ամենատարածված բիոմարկերներն են սթրեսը չափելու համար: Գլյուկոկորտիկոիդները բազմաթիվ ոչ սթրեսային գործառույթներ նույնպես ունեն, և օրգանզիմի հեղուկներում նրանց քանակը կարող է բարձրանալ հաճույքի կամ հուզմունքի ժամանակ։

Բժշկության մեջ առկա են տարբեր սինթետիկ գլյուկոկորտիկոիդներ, որոնք լայնորեն օգտագործվում են ընդհանուր բժշկական պրակտիկայում և բազմաթիվ այլ մասնագիտություններում, որպես փոխարինող թերապիա գլյուկոկորտիկոիդային անբավարարության դեպքում, կամ մարմնի իմունային համակարգը ճնշելու համար:

## Ազդեցություններ

Գլյուկոկորտիկոիդային ազդեցությունները կարող են լայնորեն դասակարգվել երկու հիմնական կատեգորիաների՝ իմունային և նյութափոխանակային: Բացի այդ, գլյուկոկորտիկոիդները կարևոր դեր են խաղում պտղի զարգացման և մարմնի հեղուկների հոմեոստազի մեջ:

### [[Իմունային համակարգ|Իմուն համակարգ]]
Գլյուկոկորտիկոիդները գործում են գլյուկոկորտիկոիդային ընկալիչների հետ փոխազդեցության միջոցով՝

* Բարձրացնում են հակաբորբոքային սպիտակուցների սինթեզը,
* Իջեցնում են պրոբորբոքային սպիտակուցների սինթեզը

Գլյուկոկորտիկոիդները դեր են խաղում նաև T-լիմֆոցիտների զարգացման և հոմեոստազի մեջ: Սա ցույց է տրվել տրանսգենային մկների՝ գլյուկոկորտիկոիդների հանդեպ բարձր կամ ցածր զգայունություն ունեցող T-բջիջների վրա կատարված հետազոտությունների վրա։

### Նյութափոխանակություն
«Գլյուկոկորտիկոիդ» անունը բխում է վաղ դիտարկումներից, որ այս հորմոնները ներգրավված են եղել գլյուկոզի նյութափոխանակության մեջ: Քաղցած վիճակում կորտիզոլը խթանում է մի քանի գործընթացներ, որոնք համատեղ ծառայում են արյան մեջ գլյուկոզի նորմալ քանակների պահպանման համար:

Նյութափոխանակային ազդեցություններ․

* Գլյուկոնեոգենեզի խթանում, մասնավորապես լյարդում՝ այս ճանապահը հանգեցնում է գլյուկոզի սինթեզի՝ ոչ-հեքսոզ սուբստրատներից, ինչպիսիք են ամինաթթուները և գլիցերինը տրիգլիցերիդների քայքայումից։ Այս ճանապարով արյան մեջ գլյուկոզի մակարդակի կարգավորումը մասնավորապես կարևոր է մսակերների և որոշակի բուսակեր կենդանիների մոտ։ Գլյուկոնեոգենեզի համար պատասխանատու ֆերմենտների էքսպրեսիայի խթանումը, հավանաբար գլյուկոկորտիկոիդների ամենահայտնի ազդեցություններից է։
* Ամինաթթուների հավաքագրում արտալյարդային հյուսվածքներից, որոնք ծառայում են որպես գլյուկոնեոգենեզի ելանյութեր:
* Գլյուկոզի յուրացման արգելակում մկանային և ճարպային հյուսվածքում՝ գլյուկոզի պահպանում այլ օրգանների համար:
* Ճարպային հյուսվածքում ճարպի քայքայման խթանում․ Լիպոլիզի արդյունքում առաջացած ճարպաթթուները օգտագործվում են մկանային հյուսվածքների նման հյուսվածքներում էներգիա ստանալու համար, իսկ առաջացած գլիցերոլը ելանյութ է ծառայում գլյուկոնեոգենեզի համար:
* Նատրիումի պահպանման և կալիումի արտազատման ավելացում, որը կարող է հանգեցնել հիպերնատրեմիայի և հիպոկալիեմիայի։
* Հեմոգլոբինի կոնցենտրացիայի ավելացում, հավանաբար մակրոֆագերի կամ այլ ֆագոցիտների կողմից արյան կարմիր բջիջների կլանման խանգարման պատճառով։
* Միզաթթվի ավելացում։
* Մեզում կալցիումի ավելացում և հիպոկալցեմիա։
* Ալկալոզ։
* Լեյկոցիտոզ։

Գլյուկոկորտիկոիդների քանակի ավելցուկը, որպես դեղամիջոց օգտագործելիս կամ հիպերադրենոկորտիցիզմի հետևանքով, ազդում է բազմաթիվ համակարգերի վրա։ Այն կարող է հանգեցնել ոսկրագոյացման արգելակման, կալցիումի կլանման նվազման (երկուսն էլ կարող են հանգեցնել օստեոպորոզի), վերքերի ուշ լավացման, մկանային թուլության և տարբեր վարակների ռիսկի ավելացման։

### Զարգացում
Գլյուկոկորտիկոիդները բազմաթիվ ազդեցություններ ունեն պտղի զարգացման վրա: Կարևոր օրինակ է նրանց դերը թոքերի հասունացման և արգանդից դուրս թոքային գործառույթի համար անհրաժեշտ սուրֆակտանտի արտադրությունը խթանելու գործում: Կորտիկոտրոպին-ռիլիզինգ հորմոնի գենում հոմոզիգոտ մուտացիաներ ունեցող մկները ծննդյան ժամանակ մահանում են թոքերի անհասություն պատճառով: Բացի այդ, գլյուկոկորտիկոիդները անհրաժեշտ են գլխուղեղի նորմալ զարգացման համար՝ մասնակցում են աքսոնների և դենդրիտների ռեմոդելավորմանը, ինչպես նաև ազդում են բջիջների գոյատևման վրա։ Կարող են նույնպես դեր խաղալ հիպոկամպի զարգացման մեջ: Գլյուկոկորտիկոիդները խթանում են Na+/K+ԱԵՖ-ազի, սննդանյութերի փոխադրիչների և մարսողական ֆերմենտների աշխատանքը, նպաստելով ստամոքսաղիքային համակարգի զարգացմանը: Գլյուկոկորտիկոիդները նպաստում են նաև նորածինների երիկամային համակարգի զարգացմանը՝ խթանելով գլոմերուլային (կծիկային) ֆիլտրացիան։

### Ուշադրություն և ճանաչողություն

Գլյուկոկորտիկոիդները ազդում են հիպոկամպի, նշաձև մարմնի և ճակատային բլթերի վրա: Ադրենալինի հետ միասին նրանք խթանում են ուժեղ զգացմունքների (ինչպես դրական, այնպես էլ բացասական) հետ կապված իրադարձությունների երկարատև հիշողությունների ձևավորումը: Սա հաստատվել է ուսումնասիրություններում, որտեղ գլյուկոկորտիկոիդների կամ նորադրենալինի ազդեցության պաշարումը խանգարել է զգացմունքային առումով կարևոր տեղեկատվության վերհիշումը: Լրացուցիչ աղբյուրները ցույց են տվել, որ այն մարդկանց մոտ, որոնց վախի առաջացումը ուղեկցվել է կորտիզոլի բարձր մակարդակներով, ավելի լավ է ամրապնդվել հիշողությունը (այս ազդեցությունը ավելի կարևոր է տղամարդկանց մոտ)։ Գլյուկոկորտիկոիդների ազդեցությունը հիշողության վրա կարող է պայմանավորված լինել հիպոկամպի CA1 բաժնի վնասմամբ:

Կենդանիների վրա կատարված բազմաթիվ հետազոտություններում ցույց է տրվել, որ երկարատև սթրեսի պայմաններում (գլյուկոկորտիկոիդների մակարդակի երկարատև բարձրացում) ուղեղի հիպոկամպի շրջանի նեյրոնները մահանում են, ինչը կարող է հանգեցնել հիշողության ցածր արդյունավետության:

Ցույց է տրվել, որ գլյուկոկորտիկոիդները նշանակալի ազդեցություն ունեն նաև զգոնության (ուշադրության պակասի համախտանիշ) և ճանաչողության (հիշողություն) վրա: Սա կարծես հետևում է Յերքս-Դոդսոնի օրենքով նկարագրված կորին, քանի որ ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ գլյուկոկորտիկոիդների մակարդակը օրգանիզմում և հիշողության ամրապնդումը միմյանց հետ կապված են շրջված U-ի ձևով: Օրինակ, երկարաժամկետ պոտենցումը (*Long-term potentiating,* երկարաժամկետ հիշողությունների ձևավորման գործընթաց) օպտիմալ է, երբ գլյուկոկորտիկոիդների մակարդակը փոքր ինչ բարձր է նորմայից, մինչդեռ արտաքին գլյուկոկորտիկոիդների ընդունումից (բարձր-գլյուկոկորտիկոիդային վիճակ) կամ ադրենալէկտոմիայից (ցածր-գլյուկոկորտիկոիդային վիճակ) հետո դիտվում է LTP-ի նշանակալի նվազում: Գլյուկոկորտիկոիդների բարձրացած մակարդակը խթանում է զգացմունքային առումով հագեցած իրադարձությունների հիշողությունը, սակայն խոչընդոտում է զգացմունքների հետ անմիջական կապ չունեցող իրադարձությունների վերաբերյալ հիշողության առաջացումը: 

Հիշողության ամրապնդման վրա գլյուկոկորտիկոիդների դեղաչափ-կախյալ խթանող ազդեցություններին ի հակառակ, այս սթրես հորմոնները արգելակում են արդեն պահված տեղեկատվության վերհիշումը: Գլյուկոկորտիկոիդային դեղամիջոցների երկարաժամկետ կիրառումը, օրինակ՝ ասթմայի ժամանակ կամ երկարատև հակաբորբոքային ազդեցություն ստանալու համար, առաջացնում են հիշողության և ուշադրության նվազում ինչպես բուժման ընթացքում, այնպես էլ, ավելի քիչ չափով, բուժումից հետո, իսկ այս վիճակը հայտնի է որպես «ստերոիդային դեմենցիա»:

### Մարմնի հեղուկների հոմեոստազ
Գլյուկոկորտիկոիդները կարող են գործել ինչպես կենտրոնական, այնպես էլ ծայրամասային մեխանիզմներով։ Արտաբջջային հեղուկի ծավալի կարգավորման մեջ նրանք կարող են օգնել նախասրտային նատրիումուրետիկ պեպտիդի (ANP) ազդեցությանը, իսկ կենտրոնական մեխանիզմներով գլյուկոկորտիկոիդները կարող են արգելակել ջրազրկումով պայմանավորված ջրի ընդունումը, իսկ ծայրամասային մեխանիզմներով կարող են խթանել դիուրեզը (միզարտադրություն):

## Ազդեցության մեխանիզմ
### Տրանսակտիվացում
Գլյուկոկորտիկոիդները կապվում են բջջային գլյուկոկորտիկոիդային ընկալիչների հետ՝ կորիզային ընկալիչների տիպ, որոնք ակտիվանում են լիգանդի կապման միջոցով: Հորմոնի համապատասխան ընկալչի հետ կապվելուց հետո նոր ձևավորված համալիրը տեղափոխվում է բջջի կորիզ, որտեղ կապվում է գլյուկոկորտիկոիդային թիրախ գեների պրոմոտոր հատվածների հետ՝ հանգեցնելով գենային էքսպրեսիայի կարգավորմանը: Այս գործընթացը սովորաբար անվանվում է տրանսկրիպցիոն ակտիվացում կամ տրանսակտիվացիա:

Այս խթանված գեներով կոդավորված սպիտակուցները ունեն լայն շրջանակի ազդեցություններ․

* Հակաբորբոքային - լիպոկորտին I, p11/կալպակտին կապող սպիտակուց, սեկրետոր լեյկոցիտային պրոտեազի արգելակիչ 1 (SLPI), և միտոգեն-ակտիվացված սպիտակուցային կինազի ֆոսֆատազ (MAPK ֆոսֆատազ),
* Ավելացած գլյուկոնեոգենեզ - գլյուկոզ 6-ֆոսֆատազ և թիրոզին ամինոտրանսֆերազ։

### Տրանսռեպրեսիա
Հակառակ մեխանիզմը կոչվում է տրանսկրիպցիոն ճնշում կամ տրանսռեպրեսիա: Այս մեխանիզմի դասական հասկացությունն այն է, որ ակտիվացված գլյուկոկորտիկոիդային ընկալիչը կապվում է ԴՆԹ-ին նույն տեղում, որտեղ կապվելու էր մեկ այլ տրանսկրիպցիոն գործոնը, ինչը կանխում է այդ գործոնի ակտիվության միջոցով տրանսկրիպցվող գեների տրանսկրիպցիան: Արդյունքները միանշանակ չեն բոլոր բջջային տիպերի և պայմանների համար։ Տրանսռեպրեսիայի համար ընդհանուր ընդունված մեխանիզմ գոյություն չունի:

Բացահայտվում են նոր մեխանիզմներ, որտեղ տրանսկրիպցիան ճնշվում է, բայց ակտիվացված գլյուկոկորտիկոիդային ընկալիչը չի փոխազդում ԴՆԹ-ի հետ, այլ ուղղակիորեն փոխազդում է մեկ այլ տրանսկրիպցիոն գործոնի հետ՝ այսպիսով խանգարելով նրան, կամ այլ սպիտակուցների հետ, որոնք խանգարում են այլ տրանսկրիպցիոն գործոնների գործառույթները: Այս վերջին մեխանիզմը թվում է ամենահավանական եղանակը, որով ակտիվացված գլյուկոկորտիկոիդային ընկալիչը խանգարում է NFkB-ին (կորիզային գործոն kB)՝ մասնավորապես հիստոն դեացետիլազ կապելով, որը դեացետիլացնում է պրոմոտոր շրջանում ԴՆԹ-ն՝ հանգեցնելով քրոմատինային կառույցի փակմանը, որտեղ պետք է կապվեր NFkB-ն:

### Ոչ գենոմային ազդեցություններ
Ակտիվացված գլյուկոկորտիկոիդային ընկալիչը ունի ազդեցություններ, որոնք փորձարարական կերպով ցույց են տրվել որպես անկախ տրանսկրիպցիայի վրա ունեցած ազդեցությունից: Այդպիսի ազդեցությունների թվում կարող են լինել ակտիվացված գլյուկոկորտիկոիդային ընկալիչի ուղղակի կապումը այլ սպիտակուցների կամ mRNA-ի հետ։

## Դեղագիտություն

Բազմաթիվ սինթետիկ գլյուկոկորտիկոիդներ (որոշները կորտիզոլից շատ ավելի ուժեղ) ստեղծվել են բուժական օգտագործման համար: Դրանք տարբերվում են ինչպես ֆարմակոկինետիկայով (կլանման գործոն, կիսակյանքի տևողություն, բաշխման ծավալ, մաքրում), այնպես էլ ֆարմակոդինամիկայով (օրինակ՝ միներալակորտիկոիդային ակտիվության կարողություն՝ նատրիումի (Na+) և ջրի պահպանում, երիկամային ֆիզիոլոգիա): Գլյուկոկորտիկոիդները հեշտությամբ ներծծվում են աղիներով, այդ իսկ պատճառով հիմնականում օգտագործվում են բերանացի (*per os*), բայց նաև օգտագործվում են այլ եղանակներով, ինչպիսին է տեղային օգտագործումը մաշկի վրա: Նրանցից ավելի քան 90%-ը կապվում է տարբեր պլազմային սպիտակուցների հետ տարբեր կապման սպեցիֆիկությամբ: Էնդոգեն գլյուկոկորտիկոիդները և որոշ սինթետիկ կորտիկոիդներ ունեն բարձր խնամակցություն տրանսկորտին սպիտակուցի նկատմամբ (նաև կոչվում է կորտիկոստերոիդ-կապող գլոբուլին)։ Լյարդում դրանք արագ նյութափոխանակվում են սուլֆատների կամ գլյուկուրոնաթթվի հետ կոնյուգացիայով և արտազատվում են մեզով:

Գլյուկոկորտիկոիդների ազդեցության ուժգնությունը, տևողությունը, ինչպես նաև նրանց միներալակորտիկոիդային ազդեցության ուժը տարբեր են: Կորտիզոլը գլյուկոկորտիկոիդային ուժգնության համեմատության չափանիշն է: Հիդրոկորտիզոնը կորտիզոլի դեղագործական պատրաստուկների համար օգտագործվող անունն է:

Ստորև բերված տվյալները վերաբերում են per-os (բերանացի) ընդունմանը: Բերանացի ընդունման արդյունավետությունը կարող է նվազ լինել պարէնտերալ ընդունման արդյունավետությունից, քանի որ զգալի մասը (որոշ դեպքերում մինչև 50%) կարող է չհասնել արյան շրջանառություն (կենսամատչելիություն): Ֆլյուդրոկորտիզոն ացետատը և դեօքսիկորտիկոստերոն ացետատը, սահմանմամբ, միներալակորտիկոիդներ են, ոչ թե գլյուկոկորտիկոիդներ, սակայն դրանք ունեն ցածր գլյուկոկորտիկոիդային ուժգնություն և ներառված են այս աղյուսակում միներալակորտիկոիդային ուզգնության վերաբերյալ տեսանկյուն տրամադրելու համար:

## Բուժական կիրառություն
Գլյուկոկորտիկոիդները կարող են օգտագործվել ցածր դեղաչափերով մակերիկամային անբավարարության դեպքում: Շատ ավելի բարձր դեղաչափերով բերանացի կամ շնչառական համակարգով ընդունվող գլյուկոկորտիկոիդները օգտագործվում են տարբեր ալերգիկ, բորբոքային և աուտոիմուն խանգարումների դեպքում: Ներշնչական գլյուկոկորտիկոիդները ասթմայի երկրորդ շարքի դեղամիջոցներ են: Դրանք նաև օգտագործվում են փոխպատվաստումից հետո որպես իմունաճնշող միջոցներ՝ կանխելու համար տրանսպլանտատի մերժումը և տրանսպլանտատն ընդեմ տիրոջ ռեակցիան: Այնուամենայնիվ, ստերոիդները ոչ միայն չեն կանխում վարակը նաև արգելակում են հետագա վերականգնողական գործընթացները: Նոր ի հայտ եկող ապացույցները ցույց են տվել, որ գլյուկոկորտիկոիդները կարող են օգտագործվել սրտային անբավարարության բուժման մեջ՝ բարձրացնելու համար երիկամների խնամակցությունը դիուրետիկների և նատրիուրետիկ պեպտիդների նկատմամբ: Գլյուկոկորտիկոիդները պատմականորեն օգտագործվել են բորբոքային վիճակներում ցավազրկման համար: Այնուամենայնիվ, կորտիկոստերոիդները ունեն սահմանափակ արդյունավետություն ցավազրկման մեջ և հղի են անցանկանալի հետևանքներով, երբ օգտագործվում են տենդինոպաթիաների բուժման ժամանակ։

### Փոխարինում
Ցանկացած գլյուկոկորտիկոիդ կարող է տրվել այնպիսի դեղաչափով, որը ապահովում է մոտավորապես նույն գլյուկոկորտիկոիդային ազդեցությունները, ինչ նորմալ կորտիզոլի արտադրությունը։ Սա կոչվում է ֆիզիոլոգիական, փոխարինող կամ պահպանողական դեղաչափ: Սա մոտավորապես 6-12 մգ/մ²/օր հիդրոկորտիզոն է (մ²-ը վերաբերում է մարմնի մակերևույթի մակերեսին (BSA), միջին տղամարդու BSA-ն 1.9 մ² է):

### Բուժական իմունաճնշում
Գլյուկոկորտիկոիդները ունեն իմունաճնշիչ ազդեցություն, և այս ազդեցության բուժական բաղադրիչը հիմնականում լիմֆոցիտների գործառույթի և թվի նվազումն է՝ ինչպես B, այնպես էլ՝ T բջիջների:

Այս իմունաճնշման հիմնական մեխանիզմը ակտիվացված B բջիջների միջուկային գործոն կապպա-թեթև շղթայի ուժեղացուցիչի (NFkB) արգելակումն է: NFkB-ն կարևոր տրանսկրիպցիոն գործոն է, որը ներգրավված է բազմաթիվ միջնորդների (այսինքն՝ ցիտոկինների) և սպիտակուցների (այսինքն՝ կցորդ սպիտակուցների) սինթեզում, որոնք նպաստում են իմունային պատասխանի ձևավորմանը: Հետևաբար, այս տրանսկրիպցիոն գործոնի արգելակումը թուլացնում է իմունային համակարգի կարողությունը արձագանք ցուցաբերելու համար:

Գլյուկոկորտիկոիդները ճնշում են բջիջ-միջնորդավորված իմունիտետը՝ արգելակելով գեները, որոնք կոդավորում են IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 և IFN-γ ցիտոկինները, որոնցից ամենակարևորը IL-2-ն է: Այս ցիտոկինների ցածր արտադրությունը նվազեցնում է T բջիջների բազմացումը։

Գլյուկոկորտիկոիդները, այնուամենայնիվ, ոչ միայն նվազեցնում են T բջիջների բազմացումը, այլև հանգեցնում են մեկ այլ հայտնի ազդեցության՝ գլյուկոկորտիկոիդ-պայմանավորված բջջային ապոպտոզ: Ազդեցությունը ավելի ակնառու է ուրցագեղձի ներսում գտնվող անհաս T բջիջների մոտ, բայց ապոպտոզի են ենթարկվում նաև պերիֆերիկ T բջիջները: Այս գլյուկոկորտիկոիդային զգայունությունը կարգավորող ճշգրիտ մեխանիզմը գտնվում է Bcl-2 գենում:

Գլյուկոկորտիկոիդները նաև ճնշում են հումորալ (հակամարմին-միջնորդավորված) իմունիտետը՝ այդպիսով առաջացնելով հումորալ իմունային դեֆիցիտ: Գլյուկոկորտիկոիդների ազդեցությամբ B բջիջները էքսպրեսում են ավելի քիչ  IL-2-ի և IL-2 ընկալիչներ: Դրա հետևանքով նվազում է ինչպես B բջիջների կլոնային բազմացումը, այնպես էլ հակամարմինների սինթեզը: 

Գլյուկոկորտիկոիդների ազդեցությունը իմունային բջիջների Fc ընկալիչների վրա տարբեր է: Դեքսամետազոնը նվազեցնում է IFN-γ-ով խթանված Fc գամմա RI (առաջին ընկալիչ)  արտազատումը նեյտրոֆիլներում, իսկ մոնոցիտներում՝ ավելացնում: Գլյուկոկորտիկոիդները կարող են նաև նվազեցնել Fc ընկալիչների էքսպրեսիան մակրոֆագերում, բայց վաղ ուսումնասիրություններում այս կարգավորումը աջակցող ապացույցները հարցականի տակ են դրվել: Fc ընկալիչների արտազատման ազդեցությունը մակրոֆագներում կարևոր է, քանի որ այն անհրաժեշտ է օփսոնիզացված բջիջների ֆագոցիտոզի համար: Սա այն պատճառով է, որ Fc ընկալիչները կապվում են մակրոֆագերի կողմից ոչնչացման համար թիրախ դարձրած բջիջներին ամրացված հակամարմինների հետ:

### Հակաբորբոքային
Գլյուկոկորտիկոիդները հուժեղ հակաբորբոքային դեղամիջոցներ են՝ անկախ բորբոքման պատճառից։ Նրանց առաջնային հակաբորբոքային մեխանիզմը լիպոկորտին-1 (անեքսին-1) սինթեզի խթանումն է: Լիպոկորտին-1-ը ճնշում է ֆոսֆոլիպազ A2-ը՝ այդպիսով արգելակելով էյկոզանոիդների արտադրությունը, արգելակում է նաև լեյկոցիտների մասնակցությունը տարբեր բորբոքային իրադարձություններին (էպիթելային ադհեզիա, քեմոտաքսիս, ֆագոցիտոզ, օքսիդատիվ պայթյուն և այլն): 

Այլ կերպ ասած, գլյուկոկորտիկոիդները ոչ միայն ճնշում են իմուն պատասխանը, այլև արգելակում են բորբոքման երկու կարևոր միջնորդների՝ պրոստագլանդինների և լեյկոտրիենների սինթեզը: Դրանք արգելակում են պրոստագլանդինների սինթեզը ինչպես ֆոսֆոլիպազ A2-ի մակարդակում, այնպես էլ ցիկլոօքսիգենազ/PGE իզոմերազ (COX-1 և COX-2) մակարդակներում։ Վերջին ազդեցությունը շատ նման է ՈՍՀԲԴ-ների ազդեցությանը՝ այդպիսով ուժեղացնելով հակաբորբոքային ազդեցությունը:

Բացի այդ, գլյուկոկորտիկոիդները նաև ճնշում են ցիկլոօքսիգենազի էքսպրեսիան:

Առավելապես հակաբորբոքային նպատակներով վաճառվող գլյուկոկորտիկոիդները հաճախ տեղային օգտագործման են, ինչպիսիք են քթային սպրեյները ռինիտի համար և ինհալյացիոն ձևերը ասթմայի համար: Այս պատրաստուկները ունեն միայն տեղային ազդեցություն՝ այդպիսով նվազեցնելով կողմնակի ազդեցությունները կամ պոտենցիալ փոխազդեցությունները: Այս դեպքում օգտագործվող հիմնական միացություններն են բեքլոմետազոնը, բուդեսոնիդը, ֆլյուտիկազոնը, մոմետազոնը և ցիկլեսոնիդը: Ռինիտի դեպքում օգտագործվում են սփրեյներ: Ասթմայի համար գլյուկոկորտիկոիդները տրամադրվում են հստակ դեղաչափ ունեցող նեբուլայզերներով կամ ինհալյացիոն ձևերով։ Հազվադեպ դեպքերում ճառագայթ ասոցացված թիրոիդիտի ախտանիշները բուժվել են բերանացի ընդունման գլյուկոկորտիկոիդներով։

### Հիպերալդոստերոնիզմ
Գլյուկոկորտիկոիդները կարող են օգտագործվել I-ին տիպի ընտանեկան հիպերալդոստերոնիզմի ժամանակ։ Այնուամենայնիվ, դրանք անարդյունավետ են II-րդ տիպի դեպքում:

### Սրտային անբավարարություն
Գլյուկոկորտիկոիդները կարող են օգտագործվել դեկոմպենսացված սրտային անբավարարության բուժման մեջ՝ ուժեղացնելու համար երիկամների խնամակցությունը դիուրետիկների նկատմամբ, հատկապես այն սրտային անբավարարություն ունեցող հիվանդների մոտ, որոնք ստանում են մեծ դեղաչափերով միզամուղներ պայմանավորված միզամուղների հանդեպ կայուն դիմադրությամբ։

## Գլյուկոկորտիկոիդների հանդեպ դիմադրություն

Գլյուկոկորտիկոիդների թերապևտիկ կիրառման հանդեպ դիմադրությունը կարող է դժվարություններ ստեղծել։ Օրինակ՝ ծանր ասթմայի դեպքերի 25%-ը կարող է չարձագանքել ստերոիդներին: Սա կարող է լինել գենետիկ նախատրամադրվածության, բորբոքման աղբյուրի (օրինակ՝ ալերգենների) շարունակական ազդեցության, գլյուկոկորտիկոիդներին շրջանցող իմունաբանական երևույթների, ֆարմակոկինետիկ խանգարումների (թերի ներծծում կամ արագացված արտազատում կամ մետաբոլիզմ) և վիրուսային և/կամ բակտերիական շնչառական վարակների հետևանք։

## Կողմնակի ազդեցություններ
Ներկայումս օգտագործվող գլյուկոկորտիկոիդային դեղամիջոցները գործում են ոչ ընտրողաբար, ուստի երկարաժամկետ կիրառման դեպքում նրանք կարող են խանգարել բազմաթիվ ֆիզիոլոգիական գործընթացներ: Սա կանխելու համար վերջին ժամանակներում շատ հետազոտություններ են իրականացվել ընտրողաբար գործող գլյուկոկորտիկոիդային դեղամիջոցների մշակման վրա: Կողմնակի ազդեցությունները ներառում են.

* **Իմունային անբավարարություն** 
* **Հիպերգլիկեմիա** բարձրացած գլյուկոնեոգենեզի, ինսուլինի դիմադրության և խանգարված գլյուկոզային հանդուրժողականության պատճառով «ստերոիդային դիաբետ»։ Այդ պատճառով գլյուկոկորտիկոիդները պետք է զգուշությամբ կիրառել շաքարային դիաբետով հիվանդների շրջանում։
* **Մաշկի փխրունություն, հեշտ առաջացող կապտուկներ**
* **Բացասական կալցիումական հավասարակշռություն՝** աղիներից կալցիումի ներծծման նվազման պատճառով
* **Ստերոիդ-կապակցված օստեոպորոզ։** Նվազած ոսկրային խտություն (օստեոպորոզ, օստեոնեկրոզ, կոտրվածքների բարձր ռիսկ, կոտրվածքների ավելի դանդաղ վերականգնում)
* **Մարմնի քաշի ավելացում** բարձրացած ընդերային և հյուսվածքային ճարպային պահեստների և ախորժակի մեծացման պատճառով
* **Հիպերկորտիզոլեմիա** երկարատև կամ չափազանց օգտագործման դեպքում (նաև հայտնի է որպես էկզոգեն Կուշինգի համախտանիշ)
* **Խանգարված հիշողություն և ուշադրության պակասի համախտանիշ**
* **[[Մկաններ|Մկանների]] և ջլերի քայքայում** (պրոտեոլիզ), թուլություն, մկանային զանգվածի նվազում և վերականգնման խանգարում
* **Մաշկի փոքր արյունատար անոթների լայնացում**
* **էպիդուրալ տարածության [[լիպոմատոզ]]** 
* **Կենտրոնական նյարդային համակարգի վրա դրդող ազդեցություն** (էյֆորիա, հոգեկան խանգարումներ)
* **Անօվուլյացիա, դաշտանային ցիկլի անկանոնություն**
* **Աճի ձախողում, ուշացած սեռական հասունացում**
* **Ամինաթթուների աճ արյան պլազմայում, միզագոյացման ուժեղացում, բացասական ազոտային հաշվեկշիռ**
* **[[Գլաուկոմա]]**
* **[[Կատարակտ]]**
* **Գլյուկոկորտիկոիդային կախվածություն**

Բարձր դոզաներում հիդրոկորտիզոնը (կորտիզոլ) և այն գլյուկոկորտիկոիդները, որոնք ունեն զգալի միներալոկորտիկոիդային ակտիվություն, կարող են նաև միներալոկորտիկոիդային ազդեցություն ցուցաբերել, թեև ֆիզիոլոգիական դոզաներում սա կանխվում է կորտիզոլի արագ քայքայմամբ 11β-հիդրօքսիստերոիդ դեհիդրոգենազի 2-րդ իզոֆերմենտի (11β-HSD2) միջոցով, որն առկա է միներալոկորտիկոիդային թիրախային հյուսվածքներում: Միներալոկորտիկոիդային ազդեցություններից են աղի և ջրի պահպանումը, արտաբջջային հեղուկի ծավալի մեծացումը, զարկերակային հիպերտենզիան, կալիումի պակասը և մետաբոլիկ ալկալոզը:

### Իմունային անբավարարություն
Գլյուկոկորտիկոիդները առաջացնում են իմունաճնշում՝ նվազեցնելով նեյտրոֆիլների, լիմֆոցիտների (ներառյալ B բջիջները և T բջիջները), մոնոցիտների, մակրոֆագերի գործառույթն ու/կամ քանակը, ինչպես նաև մաշկի անատոմիական պաշտպանիչ գործառույթը: Այս ճնշումը, եթե բավականաչափ մեծ է, կարող է առաջացնել իմունային անբավարարության դրսևորումներ, ներառյալ T բջջային անբավարարություն, հումորալ իմունային անբավարարություն և նեյտրոպենիա։

### Եզրակացություն
Վերը նշված ազդեցություններին գումարած, բարձր դոզայով գլյուկոկորտիկոիդների օգտագործումը մի քանի օրերի ընթացքում սկսում է առաջացնել հիվանդի մակերիկամների ճնշում պայմանավարված հիպոթալամուսի կողմից կորտիկոտրոպին-ռիլիզինգ հորմոնի (կորտիկոլիբերին,ԿՌՀ) արտադրության նվազմամբ՝ որն էլ հանգեցնում է հիպոֆիզի առաջային բլթի կողմից ադրենոկորտիկոտրոպ հորմոնի (ԱԿՏՀ) արտադրության նվազմանը: ԱԿՏՀ-ի երկարատև ճնշման դեպքում մակերիկամները ատրոֆիայի են ենթարկվում (ֆիզիկապես փոքրանում են) և կարող են ամիսներ պահանջվել էկզոգեն (արտաքին) գլյուկոկորտիկոիդի դադարեցումից հետո ամբողջական գործառույթը վերականգնելու համար:

Այս վերականգնման ժամանակահատվածում հիվանդը խոցելի է սթրեսային իրավիճակներում, քանի որ մակերիկամային անբավարարության առաջացման ռիսկը մեծ է**:** 

Թեև ճնշող դոզան և մակերիկամների վերականգնման ժամանակը լայնորեն տարբերվում են, կլինիկական ուղեցույցներ են մշակվել հնարավոր մակերիկամային ճնշումն ու վերականգնումը գնահատելու համար՝ հիվանդի ռիսկը նվազեցնելու նպատակով: 

Ստորև մեկ օրինակ՝

**•** Եթե հիվանդները ստացել են օրական բարձր դոզաներ հինգ օր կամ ավելի քիչ**,** դրանք կարող են կտրուկ դադարեցվել (կամ նվազեցվել մինչև ֆիզիոլոգիական փոխարինում, եթե հիվանդները մակերիկամային անբավարարություն ունեն): Կարելի է ենթադրել, որ մակերիկամների ամբողջական վերականգնումը տեղի կունենա մեկ շաբաթից հետո:

**•** Եթե բարձր դոզաներ են օգտագործվել 6-ից 10 օր**,** անմիջապես նվազեցնել մինչև փոխարինող դոզա և աստիճանական նվազեցում կատարել ևս չորս օր: Կարելի է ենթադրել, որ մակերիկամների վերականգնումը տեղի կունենա ստերոիդների ավարտից հետո երկուսից չորս շաբաթվա ընթացքում:

**•** Եթե բարձր դոզաներ են օգտագործվել 11-30 օր**,** անմիջապես փոքրացնել մինչև փոխարինող դոզայի կրկնապատիկը, ապա 25%-ով նվազեցնել ամեն չորս օրը մեկ: Ամբողջովին դադարեցնել, երբ դոզան փոխարինողի կեսից պակաս լինի: Մակերիկամների ամբողջական վերականգնումը պետք է տեղի ունենա դադարեցումից հետո մեկից երեք ամսվա ընթացքում:

**•** Եթե բարձր դոզաներ են օգտագործվել 30 օրից ավելի**,** դոզան անմիջապես փոքրացնել մինչև փոխարինող դոզայի կրկնապատիկը և ամեն շաբաթ 25%-ով նվազեցնել մինչև փոխարինող դոզայի հասնելը: Ապա անցնել բանավոր հիդրոկորտիզոնի կամ կորտիզոնի՝ որպես առավոտյան մեկանգամյա դոզա, և աստիճանաբար նվազեցնել շաբաթական 2.5 մգ-ով: Երբ առավոտյան դոզան փոխարինողից պակաս լինի։ Նորմալ ֆիզիոլոգիական մակերիկամային գործառույթի վերադարձը կարող է արձանագրվել առավոտյան ընդունումից առաջ 08:00-ի կորտիզոլի մակարդակը ստուգելով. դադարեցնել դեղերը, երբ 08:00-ի կորտիզոլը 10 մկգ/դլ է: Երկարատև ճնշող էկզոգեն ստերոիդներից հետո մակերիկամների ամբողջական վերականգնման ժամանակը կանխատեսելը դժվար է. որոշ մարդկանց մոտ կարող է երկարաձգվել մինչև մեկ տարի:

**•** Հիմնական հիվանդության սրացումը, որի համար ստերոիդներ են տրվում, կարող է պահանջել ավելի աստիճանական նվազեցում, քան վերը նկարագրվածը:

## Տես նաև
* Ոչ ստերոիդային հակաբորբոքային դեղամիջոցներ
* Հիդրոկորտիզոն
* Կորտիզոլ

## Գրականություն

* 

## Ծանոթագրություններ

Կատեգորիա:Բջջաբանություն
Կատեգորիա:Գլյուկոկորտիկոիդներ
Կատեգորիա:Դեղամիջոցներ
Կատեգորիա:Իմունաբանություն
Կատեգորիա:Կորտիկոստերոիդներ
Կատեգորիա:Հեպատոտոքսիններ
Կատեգորիա:Հորմոններ
Կատեգորիա:Մակերիկամ
Կատեգորիա:Ներզատական համակարգ
Կատեգորիա:Ստերոիդներ