Մեթիլֆենիդատ

**Մեթիլֆենիդատը**, որը հայտնի է նաև **Ռիտալին** և **Կոնցերտա** անուններով, կենտրոնական նյարդային համակարգը (CNS) խթանող դեղամիջոց է։ Այն օգտագործվում է ուշադրության պակասի և հիպերակտիվության համախտանիշի (ADHD) (որպես առաջին ընտրության դեղ) և, ավելի փոքր չափով, նարկոլեպսիայի բուժման համար։ Մեթիլֆենիդատը կարող է օգտագոևծվել ներքին և արտաքին (մաշկին քսելու միջոցով) եղանակներով։ Տարբեր դեղաձևեր ունեն ազդեցության տարբեր տևողություն, որը սովորաբար տատանվում է 2-4 ժամից։ Թեև քիչ ապացույցներ կան, իսկ որոշ դեպքերում հակասական ապացույցներ, որոնք հաստատում են դրա օգտագործումը որպես մարզական կարողությունները խթանող (դոպինգ), կոգնիտիվ խթանիչ, աֆրոդիզիակ (սեռական ակտիվությունը խթանող) կամ էյֆորիածին։

Մեթիլֆենիդատի ընդհանուր կողմնակի ազդեցությունները ներառում են՝ տախիկարդիա (արագասրտություն), սրտխփոց, գլխացավ, անքնություն, անհանգստություն, հիպերհիդրոզ, քաշի կորուստ, ախորժակի նվազում, բերանի չորացում, սրտխառնոց և որովայնի ցավ։ Հանման համախտանիշի դեպքում դիտվում է դող, դեպրեսիա, քնկոտություն, դիսֆորիա, հյուծվածություն, գլխացավ, դյուրագրգռություն, անտարբերություն, մղձավանջներ, անհանգստություն, ինքնասպանության մտքեր և թուլություն։

Մեթիլֆենիդատի ենթադրյալ մեխանիզմն է՝ արգելափակել նեյրոնների կողմից դոֆամինի և նորէպինեֆրինի հետզավթումը։ Այն ֆենէթիլամինների և պիպերիդինների դասերին պատկանող կենտրոնական նյարդային համակարգի (CNS) խթանիչ է։ Չնայած որոշ ենթադրություններին, այն կոկաինի ածանցյալ կամ անալոգ չէ։ Կոկաինը տեղային անզգայացնող միջոց է և ընկճում է սերոտոնին-նորադրենալին-դոֆամինի հետզավթումը (SNDRI action), մինչդեռ մեթիլֆենիդատը նորադրենալին-դոֆամինի հետզավթման արգելակիչ է (NDRI action)՝ 2-3 անգամ դոֆամինի ֆոխադրիչի (DAT) հանդեպ ավելի բարձր ընտրողականությամբ։ Կոկաինը նաև ավելի ուժեղ է ազդում սերոտոնինի փոխադրիչների (SERTs) վրա, քան NDRI-ի տեղամասերում։

Մեթիլֆենիդատն առաջին անգամ սինթեզվել է 1944 թվականին։ Միացյալ Նահանգներում 1955 թվականին հաստատվել է բժշկական օգտագործման համար։ Այն ի սկզբանե վաճառվել է շվեյցարական CIBA (այժմ՝ Novartis) ընկերության կողմից։ Հաշվարկվել է, որ 2013 թվականին աշխարհում օգտագործվող մեթիլֆենիդատի քանակը 2012 թվականի համեմատ աճել է 66%-ով։ 2020 թվականին այն 41-րդ ամենահաճախ նշանակվող դեղամիջոցն էր ԱՄՆ-ում՝ ավելի քան 15 միլիոն դեղատոմսով։ Մեթիլֆենիդատը հասանելի է որպես ջեներիկ դեղամիջոց։

Միացյալ Թագավորությունում NHS-ի հաստատմամբ մեթիլֆենիդատը առաջին ընտրության դեղամիջոց է ուշադրության պակասի և հիպերակտիվության համախտանիշի (ADHD) բուժման համար։

## Ծագումնաբանություն
Մեթիլֆենիդատը ստացվել է «մեթիլ-2-ֆենիլ-2-(պիպերիդին-2-իլ) ացետատ» քիմիական անվանումից։

## Կիրառում
Մեթիլֆենիդատը հիմնականում օգտագործվում է ADHD-ի և նարկոլեպսիայի բուժման համար։
### Ուշադրության պակասի և հիպերակտիվության համախտանիշ (ADHD)
Մեթիլֆենիդատը օգտագործվում է ուշադրության պակասի և հիպերակտիվության համախտանիշի (ADHD) բուժման համար։ Վարքագծային մոդիֆիկացիոն թերապիայի ավելացումը կարող է լրացուցիչ առավելություններ ունենալ բուժման արդյունքի վրա։ Դեղաչափերը կարող են տարբեր լինել, որոշ ուղեցույցներով խորհուրդ է տրվում բուժումը սկսել փոքր դեղաչափերից։ Արագ ազդող մեթիլֆենիդատն օգտագործվում է ամեն օր ավելի երկարատև ազդեցությամբ դեղաձևերի հետ մեկտեղ՝ ախտանիշների ամբողջական վերահսկման հասնելու համար։ Մեթիլֆենիդատը ցուցված չէ վեց տարեկանից փոքր երեխաների համար։

6 տարեկանից մեծ երեխաների և դեռահասների մոտ մեթիլֆենիդատի կարճաժամկետ օգուտներն ու արդյունավետությունան աստիճանը հստակ հաստատված են։ Մի շարք ուսումնասիրություններ հաստատել են ADHD-ով հիվանդների անվտանգությունն ու դեղի արդյունավետությունը մի քանի տարիների ընթացքում։

Մեթիլֆենիդատ օգտագործողների մոտ 70%-ի մոտ նկատվում է ADHD ախտանիշների բարելավումներ։ ADHD ունեցող երեխաները, ովքեր օգտագործում են նման դեղամիջոցներ, ընդհանուր առմամբ ավելի լավ հարաբերություններ ունեն հասակակիցների և ընտանիքի անդամների հետ, ավելի լավ են դրսևորվում դպրոցում, ավելի քիչ ցրված և իմպուլսիվ են, ունեն ավելի երկար ուշադրության կենտրոնացում։ Որոշ հետազոտությունների համաձայն ենթադրվում է, որ ADHD-ով ախտորոշված երեխաներն, ովքեր բուժում չեն ստանում, ավելի մեծ տարիքում թմրամիջոցների օգտագործման հակվածություն են ունենում։

Մեթիլֆենիդատով բուժման արդյունքում առաջացած ADHD ախտանիշների և կյանքի որակի բարելավման ճշգրիտ չափը մնում է անորոշ 2015 թվականի նոյեմբերի դրությամբ։ Մեթիլֆենիդատը ներառված չէ ԱՀԿ-ի հիմնական դեղերի ցանկում, քանի որ հենց ԱՀԿ-ի ուսումնասիրություններում ADHD-ի բուժման մեջ անհասկանալի են օգուտի և վնասի ապացույցները։ 2021-ի համակարգված վերանայումը չի գտել հստակ ապացույցներ մեծահասակների համար արագ ազդող մեթիլֆենիդատի օգտագործման արդյունավետությունը։

Քանի որ ADHD-ի տարածումը մեծացել է ամբողջ աշխարհում, մեթիլֆենիդատը կարող է չարաշահվել որպես «ուսումնասիրական դեղամիջոց», ինչը կարող է վնասակար լինել։ Սա վերաբերում է նաև այն մարդկանց, ովքեր ումեցել են այլ խնդիր, բայց սխալ ախտորոշվել են ADHD-ով։ Հետագայում նման մարդիկ կարող են զգալ դեղամիջոցի բացասական կողմնակի ազդեցությունները, որոնք էլ էլ ավելի կծանրացնեն իրենց վիճակը։

### Նարկոլեպսիա
Նարկոլեպսիան քնի քրոնիկ խանգարում է, որը բնութագրվում է ցերեկային ճնշող քնկոտությամբ և անվերահսկելի քնով, բուժվում է հիմնականում խթանիչներով։ Մեթիլֆենիդատը համարվում է արդյունավետ արթուն վիճակի պահպանման և առույգության բարձրացման համար։ Մեթիլֆենիդատը բարելավում է քնկոտության չափորոշիչները ստանդարտացված թեստերի վրա, ինչպիսիք են քնի լատենցիայի բազմակի ուսուսումնասիրության թեստը (MSLT), սակայն արդյունավետությունը չի բարելավվում առողջ մարդկանց հետ համեմատ։

### Բժշկական այլ կիրառումներ
Մեթիլֆենիդատը կարող է նշանակվել նաև երկբևեռ խանգարման և խոշոր դեպրեսիվ խանգարման բուժման դիմակայուն տեսակների դեպքերում։ Այն կարող է նաև բարելավել դեպրեսիան մի քանի խմբերում, այդ թվում՝ ինսուլտի, քաղցկեղի և ՄԻԱՎ-դրական հիվանդների մոտ։ Կան թույլ ապացույցներ՝ հօգուտ մեթիլֆենիդատի արդյունավետության դեպրեսիայի դեպքում, ներառյալ հակադեպրեսանտների հետ համակցված հավելյալ ազդեցության ուժեղացման ապահովումը։ Քաղցկեղով հիվանդ մարդկանց մոտ մեթիլֆենիդատը կարող է օգտագործվել օփիոիդներով առաջացած քնկոտությանը հակազդելու, օփիոիդների անալգետիկ ազդեցությունը մեծացնելու, դեպրեսիան բուժելու և ճանաչողական գործառույթը բարելավելու համար։ 2021-ի ուսումնասիրությունները և մետա-վերլուծությունները պարզեցին, որ տարեցների դեպրեսիայի դեպքում հաղորդում են մեթիլֆենիդատի օգտագործումը տալիս է դրական արդյունք։ Ուսումնասիրությունների համաձայն խորհուրդ է տրվում մեթիլֆենիդատը կարճաժամկետ օգտագործել ցիտալոպրամի հետ համատեղ։ 2018-ի ուսումնասիրությունները պարզել են ցածր որակի ապացույցներ, որոնք հաստատում են դրա օգտագործումը ապատիայի բուժման համար, Ալցհեյմերի հիվանդության դեպքում՝ կոգնիտիվ երևույթների համար աննշան օգուտների։

### Ունակությունների բարելավում
2015 թվականի հետազոտությունները պարզել են, որ ամֆետամինի և մեթիլֆենիդատի թերապևտիկ դեղաչափերը հանգեցնում են կոգնիտիվ համեստ բարելավումների, ներառյալ աշխատանքային հիշողությունը, էպիզոդիկ հիշողությունը և արգելակող/վերահսկող համակարգը նորմալ առողջ մեծահասակների մոտ։ Հայտնի է, որ այս դեղերի ազդեցությունները տեղի են ունենում ինչպես դոֆամինային ընկալիչի D1-ի, այնպես էլ ադրենոընկալիչի α2-ի անուղղակի ակտիվացման միջոցով պրեֆրոնտալ կորտեքսում։ Մեթիլֆենիդատը և ADHD-ի այլ խթանիչները նույնպես բարելավում են ունակությունների ընդգծվածությունը և բարձրացնում գրգռվածությունը։ Խթանիչները, ինչպիսիք են ամֆետամինը և մեթիլֆենիդատը, կարող են բարելավել կատարողականությունը դժվար և ձանձրալի առաջադրանքների ժամանակ, և որոշ ուսանողների կողմից օգտագործվում են որպես սովորելու և թեստ հանձնելու համար։ Ուսանողները այն օգտագործում են կատարողականությունը բարձրացնելու համար,ոչ թե որպես հանգստացնող թմրամիջոց։

Մեթիլֆենիդատի չափազանց մեծ քանակությունները, որոնք գերազանցում են թերապևտիկ դեղաչափերը, կարող են խանգարել հիշողությանը և ճանաչողական գործընթացին։ Ինչպես ամֆետամինը և բուպրոպիոնը, մեթիլֆենիդատը մեծացնում է տոկունությունը՝ հիմնականում կենտրոնական նյարդային համակարգում դոֆամինի հետզավթման արգելակման միջոցով։ Մեծ քանակությամբ օգտագործելիս կարող է առաջանալ կողմնակի երևույթներ, որոնք վատթարացնում են ֆիզիկական աշխատանքը, ինչպիսիք են ռաբդոմիոլիզը և հիպերթերմիան։ Թեև կան գրականության աղբյուրներ որոնք ենթադրում են, որ այն կարող է բարելավել կոգնիտիվ ունակությունները, հեղինակների մեծամասնությունը համաձայն չէ դեղամիջոցի օգտագործմանը, որպես մտավոր ունակությունները բարձրացնող միջոց, երբ ADHD ախտորոշումը բացակայում է։ Ավելին, առաջարկվել է, որ ուսանողները, ովքեր օգտագործում են դեղը սովորելու համար, կարող են ինքնաբուժությամբ զբաղվել պոտենցիալ ավելի խորը հիմքում ընկած խնդիրների դեպքում։

## Հակացուցումներ
Մեթիլֆենիդատը հակացուցված է այն մարդկանց համար, ովքեր օգտագործում են մոնոամին օքսիդազի (MAO) արգելակիչներ (օրինակ՝ ֆենելզին և տրանիլցիպրոմին), ինչպես նաև ագրեսիա, տիկ, գլաուկոմա, սրտի արատներ և գերզգայունություն մեթիլֆենիդատի նկատմամբ ունեցողների համար։

Հղի կանանց խորհուրդ է տրվում օգտագործել դեղամիջոցը միայն այն դեպքում, եթե օգուտները գերազանցում են հնարավոր ռիսկերը։ Բավարար ուսումնասիրություններ չեն իրականացվել՝ վերջնականապես ապացուցելու համար մեթիլֆենիդատի ազդեցությունը պտղի զարգացման վրա։ 2018 թվականի ուսումնասիրություններից եզրակացվեց, որ այն տերատոգեն չի եղել առնետների և ճագարների մոտ, և որ այն «մարդու հիմնական տերատոգեն չէ»։

## Կողմնակի երևույթներ
մինի|Հոգեբուժության, քիմիայի, դեղաբանության, դատաբժշկական գիտության, համաճարակաբանության, ինչպես նաև ոստիկանության և իրավաբանական ծառայությունների փորձագետները, օգտագործել են Դելֆիական վերլուծության մեթոդը 20 ամենատարածված կախվածություն առաջացնող նյութերը ըստ ֆիզիկական, սոցիալական վնասի և կախվածության դասակարգելու համար: Մեթիլֆենիդատը համապատասխանաբար զբաղեցնում է 12-րդ, 18-րդ  և 13-րդ տեղերը:
Ընդհանուր առմամբ, երկարատև ազդեցությամբ դեղաձևերից առաջացած կողմնակի ազդեցությունները նման են ամենատարածված կողմնակի երևույթներին, ներառյալ ախորժակի կորուստը, բերանի չորությունը, անհանգստությունը/նյարդայնությունը, սրտխառնոցը և անքնությունը։ Ստամոքսաղիքային համակարգի կողմնակի երևույթները կարող են ներառել որովայնի ցավ և քաշի կորուստ։ Նյարդային համակարգի կողմնակի երևույթները կարող են ներառել ակաթիզիա (գրգռվածություն/անհանգստություն), դյուրագրգռություն, դիսկինեզիա (տիկ), բերան-ստորինծնոտային դիստոնիա, անտարբերություն (քնկոտություն/հոգնածություն) և գլխապտույտ։ Սրտային կողմնակի երևույթները կարող են ներառել սրտխառնոց, արյան ճնշման (սովորաբար մեղմ) և սրտի հաճախության փոփոխություններ ՝ տախիկարդիա (արագասրտություն)։ ADHD ունեցող ծխողները, ովքեր ընդունում են մեթիլֆենիդատը, կարող են մեծացնել իրենց նիկոտինային կախվածությունը և ծխել ավելի հաճախ, քան նախկինում՝ օրական միջինը 1,3 ծխախոտի աճով։ Ակնաբուժական կողմնակի երևույթները կարող են ներառել մշուշոտ տեսողություն՝ միդրիազի և չոր աչքերի հետևանքով, ինչպես նաև դիպլոպիա (երկտեսություն), բայց ավելի քիչ հաճախականությամբ։
Կան որոշ ապացույցներ երեխաների մեթիլֆենիդաով երկարատև բուժման արդյունքում հասակի փոքր նվազման մասին։ Առաջին երեք տարիների ընթացքում՝ տարեկան 1 սանտիմետր (0,4 դյույմ) կամ ավելի քիչ, իսկ 10 տարվա ընթացքում ընդհանուր 3 սանտիմետրով (1,2 դյույմով) նվազում։

Տրանսդերմալ մեթիլֆենիդատ օգտագործելիս երբեմն նկատվում է գերզգայունություն (ներառյալ մաշկի ցան, եղնջացան և ջերմություն)։ Դայտրանա սպեղանին ունի մաշկային ռեակցիաների շատ ավելի բարձր արագություն, քան ներս ընդունման մեթիլֆենիդատը։

Մեթիլֆենիդատը կարող է խորացնել փսիխոզը արդեն իսկ փսիխոստիկ մարդկանց մոտ, և շատ հազվադեպ դեպքերում հնարավոր է նոր փսիխոտիկ ախտանիշների առաջացումը։ Այն պետք է օգտագործվի ծայրահեղ զգուշությամբ երկբևեռ խանգարում ունեցող մարդկանց մոտ՝ մոլուցքի կամ հիպոմանիայի հնարավոր ինդուկցիայի պատճառով։ Ինքնասպանության մտքերի մասին շատ հազվադեպ դեպքեր են եղել, սակայն որոշ հեղինակներ պնդում են, որ ապացույցները չեն հաստատում կապը։ Երբեմն նկատվում է լոգոռեա (խոսքի ախտահարում)։ Լիբիդոյի խանգարումներ, ապակողմնորոշում և տեսողական հալյուցինացիաներ շատ հազվադեպ են հանդիպում։ Պրիապիզմը շատ հազվադեպ (բայց շատ լուրջ) կողմնակի ազդեցություն է։

2011-ին ԱՄՆ FDA-ի ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ երեխաների, երիտասարդների և մեծահասակների մոտ չկա որևէ կապ սրտանոթային լուրջ կողմնակի ազդեցությունների (հանկարծակի մահ, սրտի կաթված, ինսուլտ) և մեթիլֆենիդատի կամ այլ ADHD խթանիչների բժշկական կիրառման միջև։

Քանի որ որոշ կողմնակի երևույթները կարող են ի հայտ գալ միայն մեթիլֆենիդատի քրոնիկական օգտագործման ժամանակ, խորհուրդ է տրվում անընդհատ հետևել կողմնակի ազդեցությունների զարգացմանը։

Ըստ 2018 թվականի Cochrane ընկերության մեթիլֆենիդատը կարող է կապված լինել լուրջ կողմնակի ազդեցությունների հետ, ինչպիսիք են սրտի խնդիրները, փսիխոզը և մահը։ Բայց ապացույցների հավաստիությունը հայտարարվեց որպես շատ ցածր։

2018 թվականի վերստուգումը նախնական ապացույցներ է գտել, որ այն կարող է առաջացնել ինչպես լուրջ, այնպես էլ ոչ լուրջ կողմնակի երևույթներ երեխաների մոտ։

### Գերդոզավորում
մինի|Մեթիլֆենիդատի փաթեթավորում։ Խորհուրդ է տրվում չվնասել հաբերը: Այն դրված է հնդկական դեղերի պլանավորման համակարգի «X» ցուցակում:  X դեղամիջոցները սովորաբար պարունակում են չարաշահելի դեղամիջոցներ, ինչպիսիք են բարբիտուրատները կամ խթանիչները, օրինակ՝ ամֆետամինը:
Մեթիլֆենիդատի փոքր գերդոզավորման ախտանիշները հիմնականում առաջանում են կենտրոնական նյարդային համակարգի գերխթանման հետևանքով։ Այս ախտանշանները ներառում են՝ փսխում, սրտխառնոց, գրգռվածություն, ցնցում, հիպերռեֆլեքսիա, մկանների ցնցում, էյֆորիա, շփոթություն, հալյուցինացիաներ, զառանցանք, հիպերթերմիա, քրտնարտադրություն, կարմրություն, գլխացավ, տախիկարդիա, սրտխփոցներ, սրտի առիթմիա, հիպերտոնիա, լորձաթաղանթների չորություն։ Ծանր գերդոզավորան հետևանքով կարող է առաջանալ այնպիսի ախտանիշներ, ինչպիսիք են հիպերպիրեքսիան (շատ բարձր ջերմություն), սիմպատոմիմետիկ տոքսիդրոմը (թունավորման համախտանիշ), ցնցումները, պարանոյան, ստերեոտիպիան (շարժման կրկնվող խանգարումը), ռաբդոմիոլիզը, կոման և կոլապսը։ Պատշաճ հետևողականությունը մեթիլֆենիդատի օգտագործման ժամանակ նվազեցնում է մահացու ելք գրանցելու հավանականությունը։ Մեթիլֆենիդատի հաբերը զարկերակի մեջ ներարկվելուց հետո գրանցվել է ծանր թունավոր ռեակցիաներ, որոնք ներառում են թարախակույտի ձևավորում և նեկրոզ։

Մեթիլֆենիդատի գերդոզավորման բուժումը սովորաբար ներառում է բենզոդիազեպինների ընդունում՝ հակափսիխոտիկների, α-ադրենոընկալիչների ագոնիստներով և պրոպոֆոլով, որոնք ծառայում են որպես երկրորդ ընտրության դեղամիջոցներ։

### Կախվածություն
Մեթիլֆենիդատը խթանիչ է, որն ունի կախվածություն առաջանելու հատկություն (նման է ամֆետամինին)։ Նրանից առաջացող կախվածությունը չափավոր է․ ֆիզիկական և հոգեկան կախվածությունը հնարավոր և հավանական են, երբ մեթիլֆենիդատը օգտագործվում է բարձր չափաբաժիններով որպես հանգստացնող դեղամիջոց։ Թերապևտիկ ինդեքսից բարձր դեղաչափով օգտագործելու դեպքում խթանիչները կարող են առաջացնել փսիխոզ։ Ինչպես կախվածություն առաջացնող բոլոր դեղամիջոցների, այնպես էլ մեթիլֆենիդատի կախվածություն առաջացնելու մեխանիզմի հետ է կապված ΔFosB-ի գերարտահայտումը D1 տիպի միջանկյալ շարժիչ նեյրոնների միջուկում։

#### Կենսամոլեկուլային մեխանիզմներ
Մեթիլֆենիդատն ունի էյֆորիա առաջացնելու հնարավորություն՝ շնորհիվ իր ֆարմակոդինամիկ ազդեցության (այսինքն՝ դոֆամինի հետզավթման արգելակումը) ուղեղի մեզոլիմբիկ («խրախուսման») համակարգում։ Թերապևտիկ դեղաչափերով ADHD խթանիչները բավարար չափով չեն ակտիվացնում մեզոլիմբիկ համակարգը կամ հատկապես այնքանով, որքանով դա անհրաժեշտ է, որպեսզի առաջացնեն ΔFosB գենի գերարտահայտում D1 տիպի միջանկյալ շարժիչ նեյրոնների միջուկում, հետևաբար, երբ ընդունվում է ըստ ցուցման, այն դեղաչափերով, որոնք սովորաբար նախատեսված են ADHD-ի բուժման համար, մեթիլֆենիդատի օգտագործումը չի ունենում կախվածություն առաջացնելու կարողությունը։ Երբ օգտագործվում է բավականաչափ բարձր ռեկրեացիոն դեղաչափերով՝ կիրառման կենսամատչելի ուղու միջոցով (օրինակ՝ ինֆլյացիա կամ ներերակային ներարկում), մասնավորապես՝ դեղամիջոցը որպես էյֆորիանտ օգտագործելու համար, ΔFosB-ն կուտակվում է միջուկում։ Հետևաբար, ինչպես ցանկացած այլ կախվածություն առաջացնող դեղամիջոց, մեթիլֆենիդատի կանոնավոր օգտագործումը բարձր դեղաչափերով, ի վերջո, առաջացնում է ΔFosB գերարտահայտման D1 տիպի նեյրոններում, ինչը հետագայում առաջացնում է մի շարք գեների տրանսկրիպցիոն-միջնորդավորված ազդանշանային կասկադներ, որոնք առաջացնում են կախվածություն։

## Փոխազդեցություններ
Մեթիլֆենիդատը կարող է արգելակել վիտամին K-ի, հակակոագուլանտների, որոշ հակացնցումային դեղերի և հակադեպրեսանտների (եռիցիկլիկ հակադեպրեսանտներ և սերոտոնինի հետզավթման ընտրողական արգելակիչների) նյութափոխանակությունը։ Միաժամանակյա ընդունումը կարող է պահանջել դեղաչափի ճշգրտումներ, որոնք հնարավոր է օգնեն պլազմայում դեղերի կոնցենտրացիաների մոնիտորինգում։ Կան մի քանի դեպքեր, երբ մեթիլֆենիդատը հանգեցնում է սերոտոնինային համախտանիշ՝ հակադեպրեսանտների միաժամանակյա ընդունմամբ։

Երբ մեթիլֆենիդատը համակցվում է էթանոլի հետ, ձևավորվում է էթիլֆենիդատ կոչվող մետաբոլիտ՝ լյարդային տրանսեսթերֆիկացման միջոցով, որը չի տարբերվում կոկաինից և էթանոլից կոկաէթիլենի ձևավորումից։ Էթիլֆենիդատի ավելի թույլ ազդեցությունը և նրա աննշան ձևավորումը նշանակում է, որ նույնիսկ մեթիլֆենիդատի չափից մեծ դեղաչափերի դեպքում էթիլֆենիդատի կոնցենտրացիաները մնում են աննշան։

Ալկոհոլի (էթանոլ) միաժամանակ ընդունումը նաև բարձրացնում է D-մեթիլֆենիդատի քանակությունը արյան պլազմայում մինչև 40%։

Մեթիլֆենիդատից հեպատոտոքսիկությունը չափազանց հազվադեպ է, սակայն սահմանափակ փաստերը ցույց են տալիս, որ β-ադրեներգիկ ագոնիստների ընդունումը մեթիլֆենիդատով կարող է մեծացնել լյարդի հեպատոտոքսիկության ռիսկը։

## Ֆարմակոլոգիա
### Ֆարմակոդինամիկա

Մեթիլֆենիդատը հիմնականում հանդես է գալիս որպես նորէպինեֆրին-դոպամինի հետզավթման արգելակիչ (NDRI): Այն բենզիլպիպերիդինի և ֆենէթիլամինի ածանցյալ է, որի կառուցվածքի հիմնական մասը նման է կատեխոլամիններին։

Մեթիլֆենիդատը հոգեխթանիչ է և մեծացնում է կենտրոնական նյարդային համակարգի ակտիվությունը՝ արգելակելով նորէպինեֆրինի և դոֆամինի նեյրոհաղորդիչների հետզավթումը։ Ինչպես ենթադրում են ADHD-ի մոդելները, այն կապված է ուղեղի որոշ նեյրոհաղորդիչ համակարգերի ֆունկցիոնալ խանգարումների հետ, մասնավորապես՝ դոֆամինի հետ կապված մեզոկորտիկային և մեզոլիմբիկ ուղիներում, և նորէպինեֆրինի՝ առաջճակատային կեղևում և կապույտ բծում։ Մեթիլֆենիդատը և ամֆետամինը կարող են արդյունավետ լինել ADHD-ի բուժման համար, քանի որ դրանք մեծացնում են նյարդային հաղորդիչների ակտիվությունը այս համակարգերում։ Երբ այդ նեյրոհաղորդիչների հետզավթումը դադարեցվում է, դրանց կոնցենտրացիան և ազդեցությունը սինապսում մեծանում է և համապատասխանաբար ավելի երկար է տևում։ Հետևաբար, մեթիլֆենիդատը կոչվում է նորէպինեդրին-դոֆամինի հետզավթման արգելակիչ։ Նորէպինեֆրինի և դոֆամինի ազդեցությունը մեծացնելով, մեթիլֆենիդատը մեծացնում է կենտրոնական նյարդային համակարգի ակտիվությունը և առաջացնում է այնպիսի ազդեցություններ, ինչպիսիք են զգոնության բարձրացումը, հոգնածության նվազումը և ուշադրության բարելավումը։

Մեթիլֆենիդատն առավել ակտիվ է դոֆամինի (DA) և ավելի քիչ նորէպինեֆրինի (NE) մոդուլացնող մակարդակներում։ Մեթիլֆենիդատը կապում և արգելափակում է դոֆամինի (DAT) և նորեպինեֆրինի փոխադրիչներին (NET): Կա ուղիղ կախվածություն DAT-ի և դոֆամինի արտաբջջային քանակության միջև, ինչը հաստատում է այն տեսությունը, որ մեթիլֆենիդատը մեծացնում է բազալ դոֆամինային ակտիվությունը, ուստի ի սկզբանե ցածր բազալ դոֆամինային ակտիվությամբ անձանց շրջանում թերապևտիկ պատասխան չի դիտվում։ Միջին հաշվով, մեթիլֆենիդատն առաջացնում է դոֆամինի և նորէպինեֆրինի 3-4 անգամ աճ զոլավոր մարմնում և առաջճակատային կեղևում։ Մագնիսառեզոնանսային տոմոգրաֆիայի (MRI) ուսումնասիրությունները ցույց են տալիս, որ ADHD խթանիչներով (մասնավորապես՝ ամֆետամին և մեթիլֆենիդատ) երկարատև բուժումը նվազեցնում է ուղեղի կառուցվածքի և ֆունկցիայի խանգարումները, որոնք հայտնաբերված են ADHD-ով հիվանդների մոտ։

Կան որոշ պարադոքսալ բացահայտումներ, որոնք հակադրվում են այն գաղափարին, որ մեթիլֆենիդատը գործում է հիմնականում DAT արգելակման միջոցով։ DAT-ի 80% կապը անհրաժեշտ է մեթֆենիդատի էյֆորիայի ազդեցության համար, սակայն պարզվել է, որ DAT-ի կապվածության այս մակարդակից դուրս մեթիլֆենիդատը դեռևսկարող է առաջացնել էյֆորիայա։ Այլ DAT ինհիբիտորների դեպքում, ինչպիսիք են բուպրոպիոնը, չեն նկատվել, նման ազդեցությունը։ Այս դիտարկումները օգնում են հաստատել այն վարկածը, որ մեթիլֆենիդատը կարող է հանդես գալ որպես «DAT ինվերս ագոնիստ»՝ փոխելով դոֆամինի արտահոսքի ուղղությունը DAT-ով ավելի բարձր դեղաչափերով։

Ե՛վ ամֆետամինը, և՛ մեթիլֆենիդատը հիմնականում դոֆամիներգիկ դեղեր են, սակայն դրանց ազդեցության մեխանիզմները տարբեր են։ Մեթիլֆենիդատը գործում է որպես նորէպինեֆրին-դոֆամինի հետզավթման արգելակիչ, մինչդեռ ամֆետամինը և՛ ձերբազատմանն է նպաստում, և՛ ընկճում դոֆամինի և նորէպինեֆրինի հետզավթումը։ Մեթիլֆենիդատի ազդեցության մեխանիզմը դոֆամինի և նորէպինեֆրինի ձերբազատման ժամանակ հիմնովին տարբերվում է ֆենէթիլամինի այլ ածանցյալներից, քանի որ ենթադրվում է, որ մեթիլֆենիդատը մեծացնում է նեյրոնների ակտիվությունը, մինչդեռ ամֆետամինը նվազեցնում է դրանց ակտիվությունը, բայց առաջացնում է մոնոամինների արտազատում՝ շրջելով մոնոամինների հոսքը դեպի իրենց փոխադրիչնեչը տարբեր մեխանիզմներով, ներառյալ TAAR1-ի ակտիվացումը և VMAT2 ֆունկցիայի մոդուլյացիան։ Մեթիլֆենիդատի և ամֆետամինի միջև գործողության մեխանիզմի տարբերությունը հանգեցնում է նրան, որ մեթիլֆենիդատը արգելակում է ամֆետամինի ազդեցությունը մոնոամին փոխադրողների վրա, երբ դրանք միաժամանակ օգտագործվում են։

Մեթիլֆենիդատն ունի և՛ դոֆամինի, և՛ նորէպինեֆրին փոխադրիչներին կապող հատկություն, ընդ որում, դեքստրոմեթիլֆենիդատի էնանտիոմերները ընդգծված խնամակցություն ունեն նորէպինեֆրինի փոխադրիչի նկատմամբ։ Այս մեխանիզմում սերոտոնինի փոխադրիչի մասին տեղեկություններ չկան։ Հետագայում կատարված ուսումնասիրությունը հաստատեց d-տրեո-մեթիլֆենիդատի (dexmethylphenidate) կապը 5HT1A ընկալիչի հետ, բայց 5HT2B ընկալիչի վրա նշանակալի ակտիվություն չի հայտնաբերվել։

Մեթիլֆենիդատը կարող է պաշտպանել նեյրոնները Պարկինսոնի հիվանդության և մետամֆետամինի օգտագործման խանգարման նեյրոտոքսիկ ազդեցություններից։ Նեյրոպաշտպանության ենթադրյալ մեխանիզմը մետամֆետամին-DAT փոխազդեցությունների արգելակման և ցիտոզոլային դոֆամինի նվազեցման միջոցով է, ինչը հանգեցնում է դոֆամինի հետ կապված ռեակտիվ թթվածնի տեսակների արտադրության նվազմանը։

Դեքստրոտարային էնանտիոմերները զգալիորեն ավելի հզոր են, քան լեվորոտային էնանտիոմերները, և, հետևաբար, որոշ դեղամիջոցներ պարունակում են միայն դեքսմեթիլֆենիդատ։ Երկարաձգված ազդեցությամբ մեթիլֆենիդատի ուսումնասիրված առավելագույն օրական չափաբաժինը, ըստ երևույթին, կազմում է 144 մգ/օր։

## Նշումներ

## Ծանոթագրություններ