Քոուլի Պատվաստանյութ

**Քոուլիիի տոքսինները** (նաև՝ **Քոուլիի տոքսին**, **Քոուլիի պատվաստանյութ**, **Քոուլիի պատվաստանյութ**, **Քոուլիի հեղուկ** կամ **խառը բակտերիալ պատվաստանյութ**) *Պիոգենիկ ստրեպտոկոկ* և *Սերատիա մարեսենս* տեսակների սպանված բակտերիաներից ֆիլտրացված տոքսիններ պարունակող խառնուրդ է, անվանված ուռուցքաբան-վիրաբույժ Ուիլյամ Քոուլիիի պատվին, ով մշակել է խառնուրդը 19-րդ դարի վերջին՝ քաղցկեղի բուժման համար***':

Դեղի գործողության մեխանիզմը լիովին հասկանալի չէր տասնիններորդ դարի վերջին և քսաներորդ դարի սկզբին, բայց այն դարձավ ժամանակակից քաղցկեղի իմունոթերապիայի նախորդը։

Չկա որևէ ապացույց, որ '''Քոուլիի տոքսինները''' որևէ արդյունավետություն ունեն [[Քաղցկեղ|'''քաղցկեղի''']] բուժման մեջ, կամ որ դրանց օգտագործումը կարող է լուրջ վնաս հասցնել:

== Արդյունավետություն ==
Ըստ ''Cancer Research UK''-ի, առկա գիտական ապացույցները ներկայումս չեն հաստատում այն պնդումները, որ '''Քոուլիի տոքսինները''' կարող են բուժել կամ կանխել '''[[քաղցկեղ]]ը․''' քաղցկեղով տառապող մարդիկ, ովքեր '''Քոուլիի տոքսիններ''' են ընդունում քաղցկեղի ավանդական բուժման հետ մեկտեղ կամ դրանք օգտագործում են որպես այդ բուժման փոխարինող, վտանգում են լուրջ վնաս հասցնել իրենց առողջությանը։

== Պատմություն ==
Քաղցկեղի բուժման համար բակտերիալ իմունոթերապիան օգտագործվել է պատմության ընթացքում։ Ամենավաղ դեպքերը սկիզբ են առել հին ժամանակաշրջանում՝ եգիպտացի բժիշկ [[Իմհոթեպ|'''Իմհոթեպը''']] ուռուցքները բուժել է [[թրթուր]]ներով՝ վարակի զարգացումը հեշտացնելու և ուռուցքների աճի հետընթաց առաջացնելու համար:18-րդ և 19-րդ դարերում ուռուցքի կանխամտածված վարակումը ստանդարտ բուժում էր, դրա ընթացքում վիրաբուժական վերքերը բաց էին մնում՝ վարակի զարգացմանը նպաստելու համար: Բժիշկները հայտնել են քաղցկեղի հաջող բուժման մասին՝ ուռուցքը վարակելու մեթոդով։ ֆրանսիացի բժիշկ Դյուսոսուան կրծքագեղձի խոցային քաղցկեղը ծածկել է գանգրենոզ սեկրեցներով ներծծված հյուսվածքով, ինչը հանգեցրել է ուռուցքի անհետացմանը: Վարակի և քաղցկեղի հետընթացի միջև հարաբերությունների դիտարկումները սկսվում են առնվազն 18-րդ դարից:

Քոուլիին սկսեց իր հետազոտությունը իր առաջին հիվանդներից մեկի՝ Էլիզաբեթ Դաշիլի [[սարկոմա]]յից մահից հետո: Դաշիլը  [[Ջոն Դևիսոն Ռոքֆելլեր Կրտսեր|Ջոն Ռոքֆելլեր Կրտսերի]] մանկության մտերիմ ընկերն էր, ով հետագայում նշեց, որ Դաշիլի մահը առաջին դրդող պատճառն էր ֆինանսավորել քաղցկեղի հետազոտությունը:

Այս դեպքից հիասթափված՝ Քոուլիին հետագա ուսումնասիրություններում հայտարարեց վարակի և քաղցկեղի հետընթացի միջև ակնհայտ կապի ապացույցների մասին, որոնք նա հրապարակեց 1891 թվականին:1893 թվականին նա սկսեց համատեղել ''Պիոգենիկ ստրեպտոկոկը'' և ''Սերատիա մարեսենս''՝ հիմնվելով գ.հ. Ռոջերի հետազոտության արդյունքների վրա, նշելով, որ այս համադրությունը հանգեցրել է ավելի մեծ վիրուսայնության: 1893 թվականին նա սկսեց համատեղել ''Պիոգենիկ ստրեպտոկոկը'' և ''Սերատիա մարեսենս'' ՝ հիմնվելով Գ․ Հ․ Ռոջերի հետազոտության արդյունքների վրա, որը ցույց է տալիս, որ այս համադրությունը հանգեցրել է վիրուսայնության ավելի մեծ չափի։

Քոուլիին հրապարակեց իր աշխատանքի արդյունքները մի շարք կլինիկական դեպքերի տեսքով, ինչը դժվարացնում է դրանց հուսալի մեկնաբանությունը: Քաղցկեղի ամերիկյան ընկերության խոսքով․ ավելի շատ հետազոտություններ կպահանջվեն պարզելու, ինչ օգուտ կարող է բերել այս թերապիան քաղցկեղով հիվանդ մարդկանց համար:

'''Քոուլիի տոքսինները''' օգտագործվել են տարբեր քաղցկեղների դեմ 1893 թվականից մինչև 1963 թվականը։  Դեղամիջոցի օգտագործման առաջին տասնամյակի ընթացքում այն փոխարինվեց սպանված բակտերիաների չզտված խառնուրդից ճենապակյա ֆիլտրի խառնուրդով, ինչը նվազեցրեց կողմնակի ազդեցությունների մակարդակը։ է923 թվականից ի վեր Parke-Davis-ը Միացյալ Նահանգներում Քոուլիի տոքսինների միակ առևտրային աղբյուրն էր: Ստեֆան Հոլը բացատրում է, որ տարբերակները, որոնք ինքը օգտագործել է հարմարեցված են եղել Քոուլիին, թեև պատրաստման բանաձևը երբեք ստանդարտացված չի եղել:

[[Թալիդոմիդ]]ի շուրջ բանավեճի ալիքի և Քեֆավեր Հարիսի 1962 թվականի փոփոխության ֆոնին, սննդամթերքի և դեղերի վարչությունը ([[FDA]]) Քոուլիի տոքսիններին շնորհեց «նոր դեղամիջոց» կարգավիճակ՝ անօրինական դարձնելով դրանց նշանակումը կլինիկական փորձարկումներից դուրս: Այս որոշումից հետո եղել են մի քանի փոքր կլինիկական փորձարկումներ՝ խառը արդյունքներով:

Քոուլիի տոքսինները արտադրվել են նաև գերմանական փոքր ''Südmedica'' դեղագործական ընկերության կողմից և վաճառվել ''Vaccineurin'' ապրանքանիշի ներքո։ Այնուամենայնիվ, մինչև 1990 թվականը արտադրությունը դադարեցվել էր Գերմանիայի դեղերի և բժշկական սարքավորումների դաշնային ինստիտուտի կողմից կրկնակի հաստատման բացակայության պատճառով:

== Հիմնավորում ==
Բազմաթիվ բացատրություններ են առաջարկվել այն մասին, թե ինչպես կարող են գործել Քոուլիի տոքսինները:

=== Մակրոֆագեր ===
[[Մակրոֆագեր|'''Մակրոֆագերը''']], կամ գտնվում են «''վերականգնման ռեժիմում''»՝ նպաստելով քաղցկեղի աճին, կամ «''պաշտպանության ռեժիմում''»՝ ոչնչացնելով քաղցկեղը: Այնուամենայնիվ, '''մակրոֆագերը''' «''պաշտպանության ռեժիմում''» են միայն այն դեպքում, եթե կա ինչ-որ ճանաչված թշնամի: Քաղցկեղային հյուսվածքն ընկալվում է, ոչ որպես թշնամի, այլ որպես մարմնի նորմալ հյուսվածք։ Այս պատճառով անհրաժեշտ է ավելի մեծ քանակությամբ մակրոֆագեր մտցնել «''պաշտպանության ռեժիմ''»՝ իմիտացնելով վարակ: Վարակի իմիտացիան հանգեցնում է իրական ջերմության: Ի տարբերություն [[հիպերթերմիա]]ի, իրական ջերմությունը նշանակում է ոչ միայն մարմնի տաքացում, այլև իմունային համակարգի ավելի բարձր ակտիվություն: Այսպիսով, ջերմությունը դիտվում է որպես անհրաժեշտ պայման Քոուլիի տոքսինների օգտագործմամբ թերապիայի հաջողության համար:

=== Ուռուցքի մեռուկացման գործոն և ինտերլեյկիններ ===
Ենթադրվում է, որ '''Քոուլիի տոքսինում''' պարունակվող կենսաբանորեն ակտիվ նյութերից մեկը '''[[լիպոպոլիսախարիդ]]ն''' է, որն առաջացնում է ջերմություն: Ենթադրվում է, որ '''լիպոպոլիսախարիդը''' բարձրացնում է '''լիմֆոցիտների''' ակտիվությունը և բարձրացնում '''[[ուռուցքի մեռուկացման գործոն]]ի''' մակարդակը: Ըստ ''Վիրաբուժական ուռուցքաբանություն'' ամսագրի․ ենթադրվում է, որ ակտիվ նյութը '''interleukin-12'''-ն է, այլ ոչ թե '''ուռուցքի մեռուկացման գործոնը''':

=== Ստրեպտոկինազ ===
Մեկ այլ վարկած պնդում է, որ [[Ստրեպտոկինազ|'''ստրեպտոկինազը''']](արտադրվում է ''Պիոգենիկ ստրեպտոկոկ'' տեսակի սպանված բակտերիաների կողմից՝ հիվանդի պլազմինոգենի հետ միասին) Քոուլիի տոքսինների ակտիվ գործակալ է: Այս վարկածը հաստատվում է այն փաստով, որ '''ստրեպտոկինազըի''' օգտագործումը կապված է թրոմբանգիիտի օբլիտերացման հաջող բուժման հետ:

=== Դենդրիտային բջիջներ ===
'''Քոուլիի հեղուկի''' ընդունմանը ի պատասխան դաժան ջերմությունը առաջացնում է բորբոքային գործոններ՝ ուղեկցող խթանիչ ակտիվությամբ, որոնք ակտիվացնում են հանգստի '''[[դենդրիտային բջիջ]]ները''', ինչը հանգեցնում է աներգիկ [[T-բջիջներ|'''T բջիջների''']] ակտիվացմանը, իր հերթին սա հնարավոր է ձեռք բերել այլ գործընթացի միջոցով, որի ընթացքում քաղցկեղի բջիջների ֆիզիկական վնասը հանգեցնում է քաղցկեղի անտիգենների հանկարծակի մուտքին դենդրիտային բջիջներին:

== Մատչելիություն ==
'''Coley Pharmaceutical Group''' մասնավոր կենսատեխնոլոգիական ընկերությունը կլինիկական փորձարկումները (գենետիկական հաջորդականությունների օգտագործմամբ) նպաստել են Քոուլիի տոքսինի արդյունավետությանը և վաճառվել են  [[Պֆայզեր|'''Պֆայզերին''']] 2008 թվականի հունվարին: Վիսկոնսինի Վայսբրեն կլինիկան հայտնում է, որ 1972 թվականից ի վեր նրանք օգտագործում են Քոուլիի տոքսինը հիվանդների բուժման համար: Քոուլիի տոքսինները սովորաբար մատչելի չեն այնտեղ, որտեղ պահանջվում է թույլտվություն կամ լիցենզիա (մասնավորապես Միացյալ Նահանգներում և Գերմանիայում):

Դեղերի Արտադրողները, ներառյալ [[Պֆայզեր|'''Պֆայզեր-ը''']] և [[Sanofi|Sanofi-ն]], հետաքրքրված են Քոուլիի տոքսինների ժամանակակից տարբերակներով։ Պֆայզերը ձեռք է բերել Քոուլիի դեղագործական խումբը, որը հիմնադրվել է 1997 թվականին։

=== Գերմանիա ===
Գերմանիայում որոշ մասնագետ բժիշկներ հիվանդներին ներարկում են Քոուլիի տոքսիններ: Նրանք դա անում են դա օրինականորեն, քանի որ Գերմանիայում արտադրվում են չհաստատված դեղամիջոցներ, չնայած դրանք չեն կարող վաճառվել կամ բաժանվել անվճար: Բժիշկները կարող են դիմել հատուկ լաբորատորիաներ և իրենց ձեռքերով այնտեղ արտադրել Քոուլիի տոքսիններ։ Քոուլիի տոքսինները դեռ կարող են կիրառվել լիցենզավորված բժշկի կողմից, քանի որ Գերմանիայում կա '''Therapiefreiheit''' (թերապևտիկ ազատություն), ցանկացած թերապիա կիրառելու օրինական իրավունք, որը բժիշկը կհամարի համապատասխան իր բժշկական գիտելիքների ներքո: Օրինակ՝ 20-րդ դարի երկրորդ կեսին դոկտոր Ջոզեֆ Իսելսը քաղցկեղով հիվանդներին բուժելու համար օգտագործում էր ոչ ավանդական և հակասական բուժումներ, ներառյալ Քոուլիի տոքսինները:

=== Ուիլյամ Քոուլիի պատվաստանյութի Ճապոնական տարբերակ ===
Ուիլյամ Քոուլիի գաղափարը մեծ զարգացում է ստացել Ճապոնիայում, որտեղ ստեղծվել է ոչ պաթոգեն պատվաստանյութ՝ ''Պիոգենիկ ստրեպտոկոկ''։ 1961-1980 թվականներին ճապոնական հետազոտողների խմբերի կողմից արված հիմնական եզրակացությունները հետևյալն էին. ''Պիոգենիկ ստրեպտոկոկ'' կենդանի բակտերիաները շատ ավելի արդյունավետ են տարբեր տեսակի չարորակ ուռուցքների ռեգրեսիա առաջացնելու և մետաստազները կանխելու համար, քան ջերմային բուժմամբ սպանվածները: Ուղղակի հակաուռուցքային ակտիվությունը ''Պիոգենիկ ստրեպտոկոկի'' եզակի հատկությունն է և չի հայտնաբերվել այլ գրամ-դրական և գրամ-բացասական բակտերիաների մոտ: ''Պիոգենիկ ստրեպտոկոկի'' բարձր հակաքաղցկեղային ակտիվությունը բակտերիալ բջիջների առանձին բաղադրիչների արդյունք չէ և դրսևորվում է որպես բոլոր բաղադրիչների ընդհանուր կամ սիներգետիկ գործողություն: ''Պիոգենիկ ստրեպտոկոկի'' առանձին բաղադրիչներն ունեն ավելի թույլ հակաուռուցքային հատկություններ: Հայտնաբերվել է ''Պիոգենիկ ստրեպտոկոկի'' ոչ պաթոգեն [[շտամ]], որն իր հակաքաղցկեղային ակտիվությամբ չի տարբերվում վիրուսային մայրական շտամից։

1975 թվականին երկարատև նախակլինիկական և կլինիկական փորձարկումներից հետո Ճապոնիայի առողջապահության նախարարությունը հաստատեց նոր դեղամիջոցի՝ '''OK-432''' կամ '''Պիցիբանիլ''' օգտագործումը, որը բաղկացած էր ***su**'' [[Շտամ|**շտամի**]] ''Պիոգենիկ ստրեպտոկոկի'' բջիջներից՝ ենթարկված հատուկ բուժման։ Մինչ օրս **Պիցիբանիլը** առավելագույն հաջողությամբ օգտագործվում է լիմֆանգիոմաների բուժման մեջ: Երեխաների մոտ մակրոկիստոզ լիմֆանգիոմաի հաջող բուժման հավանականությունը կազմում է մինչև 100%, մոնոկիստոզ տիպը՝ 90,9%, միկրոկիստոզայինը՝ 68% և քարանձավային՝ 10%: Հետևաբար, լիմֆանգիոմաների բուժման համար **Պիցիբանիլը** առաջարկվում է որպես առաջին կարգի բժշկություն։ 2003 թվականին հիմնադրվել է «Շուհեյ Օգիտայի անվան հիմնադրամը», որն օգնություն է ցուցաբերում ամբողջ աշխարհում լիմֆանգիոմայով հիվանդներին դեղամիջոց ձեռք բերելու հարցում։

**Պիցիբանիլը**, նաև օժանդակ է չարորակ գոյացությունների քիմիաթերապիա ժամանակ։ **Պիցիբանիլը*' քիմիաթերապիայի հետ համատեղ երկարացնում է ստամոքսի քաղցկեղով հիվանդների և թոքերի քաղցկեղով հիվանդների կյանքի միջին տևողությունը, նվազեցնում է պլեվրալ էնֆուզիան և ասցիտները տասներկումատնյա աղիքի քաղցկեղով և թոքերի քաղցկեղով հիվանդների մոտ, ինչպես նաև պարանոցի և գլխի քաղցկեղի, վահանագեղձի քաղցկեղի դեպքում, որոնք դիմացկուն են այլ տեսակի դեղամիջոցների նկատմամբ: Պիցիբանիլով բուժման կողմնակի ազդեցությունները կարող են լինել՝ ջերմաստիճանը, ցավը, այտուցը և կարմրությունը, լեյկոցիտոզը և թրոմբոցիտոզը:

Այս պատվաստանյութը ունի բարդ հակաուռուցքային գործողության մեխանիզմ։ Գործելով ուղղակիորեն, արգելակում է [[ՌՆԹ]]-ի սինթեզը և ուռուցքային բջիջների բազմացման ակտիվությունը։ Պատվաստանյութը գործում է ուռուցքի վրա անուղղակիորեն՝ մարմնում առաջացնելով ցիտոկինների կասկադներ: Հայտնաբերվել են ցիտոկիններ, ինչպիսիք են *ինտերլեյկին 8-ը*, *գրանուլոցիտային-գաղութ* խթանող գործոնը և *գրանուլոցիտային-մակրոֆագ-գաղութ* խթանող գործոնը, որոնք առաջացնում են *կարմիր ոսկրածուծի* *արյունաստեղծ բջիջների* ակտիվացում, ինչը հանգեցնում է [[Լեյկոցիտ|*լեյկոցիտների*]] և [[Թրոմբոցիտ|*թրոմբոցիտների*]] քանակի ավելացմանը: Այս նույն մեխանիզմը պատասխանատու է Պիցիբանիլի ռադիոպրոտեկտիվ ազդեցության և լյարդի վերականգնման խթանման համար: Մի խումբ ցիտոկիններ (*ինտերլեյկին 2*, ինտերլեյկին 12, ինտերլեյկին 18, գամմա-ինտերֆերոն) գործում են իմունային համակարգի բջիջների վրա՝ արագացնելով [[Դենդրիտային բջիջ|*դենդրիտային բջիջների'']] հասունացումը, ավելացնելով բնական ակտիվություն: Որոշ ցիտոկիններ (ուռուցքի նեկրոզի գործոն, պերֆորին և գամմա ինտերֆերոն) գործում են անմիջապես ուռուցքային բջիջների վրա՝ առաջացնելով ապոպտոզ կամ արգելակելով դրանց գործունեությունը։

## Մասնագիտական քաղաքականություն
Iowa Orthopedic Journal-ում հրապարակված հոդվածի համաձայն, բժշկական հաստատությունը դեմ է արտահայտվել Քոուլիի տոքսիններին, չնայած արդյունավետության մասին հաղորդումներին, բայց նրա խոսքերը վստահելի չէին:Հոլը մանրամասնորեն ուսումնասիրում է այս հարցը և բացատրում, որ Քոուլիի աշխատանքի այն ասպեկտները, որոնք գիտականորեն լավ չեն ուսումնասիրվել՝ շեշտը դնելով առանձին դեպքերի վրա, տոքսինների պատրաստման ստանդարտացված բանաձևի բացակայությունը, մեթոդաբանորեն խիստ կլինիկական փորձարկումների բացակայությունը և (համապատասխանաբար) վատ վերարտադրելիության խնդիրը, հանգեցրել են նրան, որ շատ գիտնականներ մերժել են Քոուլիի տոքսինների ցանկացած օգտագործումը որպես պարզ անհեթեթություն: Տոքսինները երբեք չեն դարձել անվտանգ և արդյունավետ դեղամիջոց, և այսօր դրանց օգտագործումը որպես այլընտրանքային բժշկություն ակնհայտորեն անիրագործելի է նույն պատճառով, ինչ մալարիայի թերապիան որպես այլընտրանքային բժշկություն՝ հաշվի առնելով այն, ինչ մարդկությունն այժմ գիտի մոլեկուլային կենսաբանության (հայտնի չէր, այս փորձերի ժամանակ): Եթե իմունային պաշտպանության կամ իմունոմոդուլյացիայի որոշակի տեսակներ կարող են առաջացնել ցանկալի իմունոթերապիայի էֆեկտներ, այս կոպիտ ազդեցության մեթոդները բավականաչափ հատուկ չեն (բավականաչափ նպատակային չեն), չափազանց շատ վնաս են պատճառում և բավականաչափ հետևողականորեն չեն աշխատում հիվանդների մեծամասնության համար, քանի որ կախված են մոլեկուլային գործոններից, որոնք ընդհանրապես չեն հասկացվել բուժման մշակման մեջ և որոնք գործում են նույնիսկ այսօր՝ իմունոթերապիայի մշակողները դեռ հեշտությամբ չեն զբաղվում այդ խնդիրներով:

## Ծանոթագրություններ