Հիպոգոնադոտրոպային հիպոգոնադիզմ

**Հիպոգոնադոտրոպային հիպոգոնադիզմ** (), հիպոթալամուսի կամ հիպոֆիզի հետ կապված խնդիրներով պայմանավորված վիճակ, որն ազդում է հիպոթալամուս-հիպոֆիզ-գոնադային առանցքի վրա։ Հիպոթալամիկ խանգարումները պայմանավորված են գոնադոտրոպին ռիլիզինգ հորմոնի (GnRH) արտազատման անբավարարությամբ, իսկ հիպոֆիզի խանգարումները՝ առաջային հիպոֆիզի՝ գոնադոտրոպին հորմոնների արտազատման անբավարարությամբ:

Գոնադոտրոպին ռիլիզինգ հորմոնը հիպոթալամուս-հիպոֆիզ-գոնադային առանցքի միջոցով կարգավորում է վերարտադրողական ֆունկցիան և սեռական զարգացումը։ Գոնադոտրոպ ռիլիզինգ հորմոնն արտազատում են հիպոթալամուսի նեյրոէնդոկրին բջիջները, որն անցնում է հիպոֆիզի պորտալ համակարգ և ազդում առաջային հիպոֆիզի գոնադոտրոպին հորմոնների սինթեզի վրա: Գոնադոտրոպին հորմոնները՝ լյուտեինացնող հորմոնը և ֆոլիկուլխթանիչ հորմոնը, ազդում են սեռական գեղձերի վրա և պատասխանատու են մեծահասակների վերարտադրողական համակարգի զարգացման և պահպանման համար: Լյուտեինացնող հորմոնը (LH) ազդում է տղամարդկանց ամորձիների Լեյդիգի բջիջների, իսկ կանաց տեկա բջիջների վրա: Ֆոլիկուլխթանիչ հորմոնն ազդում է տղամարդկանց Սերտոլիի բջիջների, իսկ կանանց ֆոլիկուլյար բջիջների վրա: Արդյունքում տեղի է ունենում սեռական օրգանների սեռական հորմոնների արտազատում, և սկսվում է ֆոլիկուլոգենեզն ուսպերմատոգենեզը: Սեռական հորմոնների սինթեզը բացասական հետադարձ կապի միջոցով ազդում է ինչպես առաջային հիպոֆիզի, այնպես էլ հիպոթալամուսի վրա՝ առաջացնելով գոնադոտրոպին ռիլիզինգ հորմոնի պուլսային սեկրեցիա: Գոնադոտրոպին ռիլիզինգ հորմոնի նեյրոնները չունեն ընկալիչներ սեռական հորմոնների հանդեպ, իսկ այնպիսի միջնորդանյութերը, ինչպիսին է կիսպեպտինը, խթանում են ռիլիզինգ հորմոնի նեյրոնների՝ գոնադոտրոպին ռիլիզինգ հորմոնի պուլսային սեկրեցիան:

## Տեսակներ
Չնայած նրան, որ հիպոգոնադոտրոպային հիպոգոնադիզմի գենետիկական հիմքը մեծ մասամբ մնում է անհայտ, առանձնացվում են հիպոգոնադոտրոպային հիպոգոնադիզմի երկու ենթատեսակներ՝ բնածին հիպոգոնադոտրոպային հիպոգոնադիզմ և ձեռքբերովի հիպոգոնադոտրոպային հիպոգոնադիզմ: Բնածին հիպոգոնադոտրոպային հիպոգոնադիզմը պայմանավորված է կամ գենետիկ արատներով, որոնք հանգեցնում են նեյրոնների ոչ գործառութային գոնադոտրոպին-ռիլիզինգ հորմոնի արտազատումանը, կամ բջջային դիսֆունկցիայով պայմանավորված սեռական հասունացման լրիվ կամ մասնակի խանգարմամբ, որը հանգեցնում է հիպոֆիզի գոնադոտրոպինի անբավարար արտազատմանը: Կախված հոտառական համակարգի վիճակից բնածին հիպոգոնադոտրոպային հիպոգոնադիզմը բաժանվում է երկու տեսակի՝ անօսմիկ հիպոգոնադոտրոպային հիպոգոնադիզմ (Կալմանի համախտանիշ) կամ նորմօսմիկ հիպոգոնադոտրոպային հիպոգոնադիզմ։ Ձեռքբերովի հիպոգոնադոտրոպային հիպոգոնադիզմը հիվանդության ձեռքբերովի տարբերակն է, որը հաճախ առաջանում է սեռական հասունացումից հետո և պայմանավորված չէ գենետիկ արատներով: Ձեռքբերովի հիպոգոնադոտրոպային հիպոգոնադիզմ կարող է զարգանալ թմրանյութերի և ալկոհոլի օգտագործման, ինչպես նաև ուղեղի վնասվածքի հետևանքով: Ձեռքբերովի հիպոգոնադոտրոպային հիպոգոնադիզմը կլինիկորեն դրսևորվում է հետևյալ կերպ՝  սեռական հասունացման բացակայություն կամ հետաձգում կամ դադարեցում: Բուժումն ու դեղորայքի ընտրությունը կախված են հիվանդից՝ նրա բեղմնավորվելու ցանկությունից, տղամարդկանց շրջանում կիրառվում են տեստոստերոնի հավելումներ, իսկ կանանց շրջանում՝ էստրոգենի:

## Ախտածագում
Բնածին հիպոգոնադոտրոպային հիպոգոնադիզմը հիպոգոնադոտրոպային հիպոգոնադիզմի տեսակ է, որն առաջանում է սաղմնային զարգացման ընթացքում գոնադոտրոպին ռիլիզինգ հորմոն արտադրող նեյրոնների սխալ միգրացիայի արդյունքում։ Գոնադոտրոպին ռիլիզինգ հորմոն արտադրող նեյրոնները ծագում են հոտառական պլակոիդից (olfactory placode) և սաղմնային զարգացման ընթացքում միգրացվում են դեպի կենտրոնական նյարդային համակարգ (ԿՆՀ): Սաղմնային միգրացիայի վրա կարող են ազդել մի շարք գեների մուտացիաներ, ներառյալ՝ KAL1, ֆիբրոբլաստների աճի գործոն (FGF8), Y գենի սեռը որոշող Box 10 հատված (SOX10), GNRHR, GNRH1 և KISS1R: Կալմանի համախտանիշը հանգեցնում է հոտառության կորստի (անօսմիա) և կապված է KAL1 գենի մուտացիաների հետ: KAL1 գենը կոդավորում է անօսմին-1 արտաբջջային ադհեզիայի մոլեկուլը, որը պայմանավորում է գոնադոտրոպին ռիլիզինգ հորմոնի նեյրոնների միգրացիան և ադհեզիան: KAL1 գենի մուտացիաները հանգեցնում են գոնադոտրոպին ռիլիզինգ հորմոն արտադրող նեյրոնների միգրացիայի խանգարմանը, ինչպես նաև հոտառական նեյրոնների ախտահարմանը, ինչի հետևանքով զարգանում է անօսմիա և ոչ գործառութային գոնադոտրոպին ռիլիզինգ հորմոն արտազատող նեյրոններ: KAL1-ի մուտացիաները հիմնականում ֆրեյմշիֆթ տեսակի են՝ նուկլեոտիդների ինսերիցիա կամ դելեցիա են, որոնք առաջացնում են անօսմին-1-ի տրանսլյացիայի խանգարումներ, ինչն էլ հանգեցնում է դեֆեկտավոր սպիտակուցի առաջացմանը: GNRH1-ը կամ նրա ընկալիչը կոդավորող գեների մուտացիաների ինակտիվացումը հանգեցնում է հիպոթալամուս-հիպոֆիզ-գոնադային առանցքի ախտահարմանը և նորմօսմիկ բնածին հիպոգոնադոտրոպային հիպոգոնադիզմի առաջացմանը: KISS1-ի կամ KISS1R-ի գեների մուտացիաների ինակտիվացումը մարդկանց մոտ առաջացնում են նորմօսմիկ բնածին հիպոգոնադոտրոպային հիպոգոնադիզմ: Սա պայմանավորված է նրանով, որ KISS1-ը հիպոթալամուս-հիպոֆիզ-գոնադային առանցքի հետադարձ կապի օղակի միջնորդանյութ է, որը թույլ է տալիս սեռական հորմոնների ցածր մակարդակի պարագայում խթանել գոնադոտրոպին ռիլիզինգ հորմոնի սեկրեցիան հիպոթալամուսից:

Բնածին հիպոգոնադոտրոպային հիպոգոնադիզմը գենետիկորեն և կլինիկորեն հետերոգեն խանգարում է, որը պայմանավորված է մինչ օրս բացահայտված ավելի քան 25 պատճառական գեներով, որոնք ունեն X-շղթայակցված, ռեցեսիվ և աուտոսոմ ժառանգում։

Ձեռքբերովի հիպոգոնադոտրոպային հիպոգոնադիզմը հիվանդության ձեռքբերովի տարբերակն է, պայմանավորված գոնադոտրոպին ռիլիզինգ հորմոնի արտազատման խանգարմամբ և/կամ հիպոֆիզի գոնադոտրոպ բջիջների ախտահարմամբ։ Հայտնի են ձեռքբերովի հիպոգոնադոտրոպային հիպոգոնադիզմի բազմաթիվ պատճառներ, որոնք հիմնականում պայմանավորված են հիպոթալամուս-հիպոֆիզ-գոնադային առանցքի կառուցվածքային կամ գործառութային անոմալիաներով, ինչպիսիք են սարկոիդոզը, լիմֆոցիտային հիպոֆիզիտը, հիպոֆիզի ադենոմաները, կրանիոֆարինգիոմաները և ԿՆՀ-ի այլ ուռուցքները։ Այս հիվանդների մեծ մասն ունի հիպոֆիզի բազմահորմոնալ անբավարարություն։ Հիպերպրոլակտինեմիան բնածին հիպոգոնադոտրոպային հիպոգոնադիզմի ամենատարածված պատճառն է: Այն կանանց և տղամարդկանց անպտղության հաստատված պատճառ է: Պրոլակտինը արգելակում է գոնադոտրոպին ռիլիզինգ հորմոն արտադրող նեյրոնները, հետևաբար արգելակում է նաև ԼՀ-ի, ՖԽՀ-ի և սեռական հորմոնների հետագա արտազատումը: Պրոլակտինով պայմանավորված գոնադոտրոպին ռիլիզինգ հորմոնի արտազատման արգելակման մեխանիզմը դեռևս լավ ուսումնասիրված չէ: Ենթադրվում է, որ պրոլակտինի ընկալիչը առկա է մկների գոնադոտրոպին ռիլիզինգ հորմոն արտադրող նեյրոնների փոքր ենթաբազմության վրա և, հետևաբար, ունի գոնադոտրոպին ռիլիզինգ հորմոնի արտազատման վրա ուղղակի արգելակող ազդեցություն: Ապացուցված է, որ այլ նեյրոմիջնորդանյութեր, ինչպիսիք են դոպամինը, օփիոիդները, նեյրոպեպտիդ Y-ն և γ-ամինոկարագաթթուն, անուղղակի կերպով արգելակում են գոնադոտրոպին ռիլիզինգ հորմոնի արտազատումը։ Բարձր դոզայով գլյուկոկորտիկոիդների և օփիոիդային ցավազրկողների օգտագործումը կարող է հանգեցնել գոնադոտրոպին ռիլիզինգ հորմոնի սինթեզի արգելակմանը: Օփիոիդային ընկալիչները տեղակայված են հիպոթալամուսում, և կապվելով օփիոիդների հետ նվազեցնում են գոնադոտրոպին ռիլիզինգ հորմոնի նորմալ պուլսային սեկրեցիան և, հետևաբար, հանգեցնում են հիպոգոնադոտրոպինային հիպոգոնադիզմի առաջացմանը: Ֆիզիոլոգիականից բարձր դոզայով գլյուկոկորտիկոիդներով քրոնիկական բուժումը հանգեցնում է տեստոստերոնի քանակի զգալի նվազման՝ առանց ԼՀ-ի մակարդակի բարձրացման, ինչը հարուցում է հիպոգոնադոտրոպային հիպոգոնադիզմ կենտրոնական մեխանիզմով:

## Ախտորոշում
Հիպոգոնադոտրոպինային հիպոգոնադիզմի կլինիկական դրսևորումները կախված են նրանից, թե երբ է առաջացել հիվանդությունը, և արատի ծանրության աստիճանից: Գոնադոտրոպին ռիլիզինգ հորմոնի մակարդակի որոշումը դժվար է, քանի որ գոնադոտրոպին ռիլիզինգ հորմոնը սահմանափակվում է հիպոֆիզի պորտալ համակարգով, և ունի կարճ՝ 2-4 րոպե կիսատրոհման պարբերություն: Հետևաբար գոնադոտրոպին ռիլիզինգ հորմոնի մակարդակը ստուգվում է անուղղակի կերպով՝ արյան անալիզների միջոցով: Չափում են հետևյալ հորմոնների՝ պրոլակտինի, էստրադիոլի, տեստոստերոնի, թիրեոտրոպ հորմոնի, ԼՀ-ի և ՖԽՀ-ի մակարդակները, որոնք լիովին կամ մասնակիորեն բացակայում են հիպոֆիզի պորտալ համակարգում: Ախտորոշման համար կարող է կիրառվել էկզոգեն գոնադոտրոպին ռիլիզինգ հորմոն: Եթե հիվանդն ունի հիպոթալամուսի գոնադոտրոպին ռիլիզինգ հորմոնի անբավարարություն, ԼՀ-ն և ՖԽՀ-ն սկսում են սինթեզվել ի պատասխան էկզոգեն գոնադոտրոպին ռիլիզինգ հորմոնի, մինչդեռ հիպոֆիզի հիպոգոնադոտրոպային հիպոգոնադիզմի դեպքում ԼՀ-ն և ՖԽՀ-ն սինթեզվում են քիչ քանակով։ Սովորաբար, բնածին հիպոգոնադոտրոպային հիպոգոնադիզմը ախտորոշվում է դեռահասության շրջանում, երբ բացակայում է սեռական հասունացումը, բայց այն կարելի է ախտորոշել նաև նորածին տղա երեխաների մոտ։ Բնածին հիպոգոնադոտրոպային հիպոգոնադիզմի կլինիկական դրսևորումներն են՝ սեռական հասունացման բացակայություն մինչև 18 տարեկանը, վատ զարգացած երկրորդային սեռական հատկանիշներ կամ անպտղություն:

Բնածին հիպոգոնադոտրոպինային հիպոգոնադիզմ ունեցող տղամարդկանց շրջանում շիճուկային ինհիբին B-ի մակարդակը շատ ցածր է, քանի որ ինհիբին B-ն Սերտոլիի բջիջների քանակական ցուցանիշ է: Կանանց շրջանում հիպոգոնադոտրոպինային հիպոգոնադիզմը դրսևորվում է առաջնային ամենորեայով: Կրծքագեղձերի զարգացումը փոփոխական է, և սեռական օրգանների մազածածկույթը կարող է առկա լինել կամ չլինել: Բնածին հիպոգոնադոտրոպային հիպոգոնադիզմ կարող է ախտորոշվել կրիպտօրխիզմով (ամորձիների ոչ լրիվ իջեցում) և միկրոպենիսով նորածին տղաների մոտ, որը համարվում է գոնադոտրոպին ռիլիզինգ հորմանի անբավարարության ցուցանիշ:Նորածին աղջիկների մոտ բնածին հիպոգոնադոտրոպային հիպոգոնադիզմի հստակ նշաններ չկան: Բնածին հիպոգոնադոտրոպային հիպոգոնադիզմի առաջացման մեկ այլ կլինիկական նշան է հոտառության բացակայությունը՝ հոտառական պլակոդի վրա գոնադոտրոպին ռիլիզինգ հորմոն արտադրող նեյրոնների սխալ միգրացիայի պատճառով, մասնավորապես՝ Կալմանի համախտանիշի դեպքում։ Կալմանի համախտանիշով հիվանդների ՄՌՇ հետազոտության ժամանակ հայտնաբերվում է հոտառական կոճղեզի և հոտառական ծալքերի նորմալ կառուցվածք և ապլազիա: Քանի որ բնածին հիպոգոնադոտրոպային հիպոգոնադիզմը մեկուսացված հիվանդություն է, ուստի հիպոֆիզի առաջային բլթի մնացած հորմոնների սինթեզը պահպանված է։ Առաջային հիպոֆիզի ֆունկցիաների ստուգումը կարևոր է պարզելու, թե արդյոք հիպոգոնադոտրոպային հիպոգոնադիզմը պայմանավորված է հիպերպրոլակտինեմիայով:

## Վարում
Հիպոգոնադոտրոպային հիպոգոնադիզմի բուժման նպատակն է խթանել սեռական հասունացումը, սեռական ֆունկցիան, բեղմնավորումը, բարելավվել ոսկրերի վիճակը և անձի հոգեբանական վիճակը: Սեռական օրգանների զարգացումը բարելավելու, երկրորդային սեռական հատկանիշներ զարգացնելու, էպիֆիզիալ թիթեղի աճը և փակումը ապահովելու, ինչպես նաև սեռական ֆունկցիան բարելավելու համար տղամարդկանց մոտ իրականացվում է տեստոստերոնային, իսկ կանանց մոտ էստրոգենային թերապիա: Այս բուժումը չի կարգավորում բեղմնավորումը, քանի որ գոնադոտրոպինները անհրաժեշտ են սպերմատոգենեզի և ֆոլիկուլոգենեզի համար: Եթե պլանավորվում է բեղմնավորում, անհրաժեշտ է գոնադոտրոպին ռիլիզինգ հորմոնով պուլսային թերապիա կամ գոնադոտրոպինային թերապիա:

Գոնադոտրոպինային թերապիան ներառում է մարդու խորիոնային գոնադոտրոպինի (ՄԽԳ) և ՖԽՀ-ի օգտագործում: Տղամարդկանց մոտ ՄԽԳ խթանում է Լեյդիգի բջիջների՝ տեստոստերոնի արտադրությունը, արդյունքում պլազմայում բարձրանում է նրա մակարդակը։ Տեստոստերոնի մակարդակի բարձրացման հետ մեկտեղ բարելավվիում է սեռական ակտիվությունը, լիբիդոն և ընդհանուր վիճակը: ՖԽՀ-ն ազդելով Սերտոլիի բջիջների վրա խթանում է սպերմատոգենեզը: ՖԽՀ-ն անհրաժեշտ է բարձր որակի մեծ քանակի սերմ արտադրելու համար: Հիպոգոնադոտրոպինային հիպոգոնադիզմով տղամարդկանց մոտ գոնադոտրոպինային բուժումը ապահովում է սերմագոյացումը, սակայն սերմի քանակը դեռևս նորմայից ցածր է։

Կանանց մոտ գոնադոտրոպինային թերապիայի նպատակը ձվազատում առաջացնելն է: Սկզբում կիրառում են ՖԽՀ, այնուհետև ՄԽԳ և ԼՀ՝ ձվազատումը խթանելու համար: ՖԽՀ-ն խթանում է գրանուլեմատոզ բջիջների կողմից ֆոլիկուլների հասունացումը, մինչդեռ ԼՀ-ն ազդում է լյուտեինային բջիջների վրա՝ արտադրելով հորմոններ, որոնք նպաստում են ֆոլիկուլային հասունացմանը և էնդոմետրիումը պատրաստում են հղիությանը:

Հիպերպրոլակտինեմիայի պատճառով առաջացած ձեռքբերովի հիպոգոնադոտրոպինային հիպոգոնադիզմի դեպքում գոնադոտրոպին ռիլիզինգ հորմոնի սինթեզն ապահովելու համար օգտագործվում են դոֆամինի ագոնիստներ: Դոպամինը կապվում է առաջային հիպոֆիզի լակտոտրոֆների վրա գտնվող D2 ընկալիչների հետ: Սա հանգեցնում է պրոլակտինի սեկրեցիայի արգելակմանը, ինչն էլ իր հերթին հանգեցնում է գոնադոտրոպին ռիլիզինգ հորմոնի սեկրեցիայի ուղղակի և անուղղակի արգելակմանը:

Մինչև 10-20% դեպքերում բուժումից հետո հիվանդների մոտ հնարավոր է բեղմնավորում և ստերոիդ հորմոննների սինթեզ, ինչը հանգեցնում է հիպոգոնադոտրոպային հիպոգոնադիզմի հակադարձմանը: Այս հակադարձման մեխանիզմն անհայտ է, բայց ենթադրվում է, որ գոնադոտրոպին ռիլիզինգ հորմոն արտազատող բջիջներում առկա է որոշակի նեյրոնային պլաստիկություն:

## Տես նաև
* Անդրոգեններ և էստրոգեններ 
* Գոնադոտրոպին հորմոններ (ԼՀ և ՖԽՀ)
* Հիպոթալամուս-հիպոֆիզ-գոնադային առանցք

## Ծանոթագրություններ

Կատեգորիա:Անդրոլոգիա
Կատեգորիա:Ներզատական հիվանդություններ