Կլոմիֆեն

**Կլոմիֆեն**, դեղամիջոց, որն օգտագործվում է ձվազատում չունեցող կանանց անպտղությունը բուժելու համար, ներառյալ նրանց, ովքեր ունեն պոլիկիստոզ ձվարանների համախտանիշ։ Այն կիրառվում է բերանացի ընդունման եղանակով։

Տարածված կողմնակի ազդեցությունները ներառում են կոնքային ցավը և ջերմահորդանքները։ Այլ կողմնակի ազդեցություններից են տեսողական խանգարումները, փսխումը, քնի խանգարումները, ձվարանի քաղցկեղը և ցնցումները։ Այն խորհուրդ չի տրվում լյարդի հիվանդություն, անհայտ ծագման արգանդային արյունահոսություն ունեցողներին և հղի կանանց։ Կլոմիֆենը պատկանում է էստրոգենային ընկալիչների ընտրողական կարգավորիչների դեղաբանական խմբին և հանդիսանում է ոչ ստերոիդային դեղամիջոց։ Այն գործում է՝ խթանելով ենթատեսաթմբի կողմից ԳՌՀ-ի, և հաջորդիվ՝ հիպոֆիզի առաջային բլթի կողմից գոնադոտրոպինի արտազատումը։

Կլոմիֆենը բժշկական կիրառման համար հաստատվել է Միացյալ Նահանգներում 1967 թվականին։ Այն ներառված է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղերի ցանկում։ Դրա ներդրումը սկիզբ դրեց վերարտադրողական օժանդակ տեխնոլոգիաների դարաշրջանին։

Կլոմիֆենը (մասնավորապես՝ մաքրված էնկլոմիֆեն իզոմերը) օժտված է նաև հիպոգոնադիզմ ունեցող տղամարդկանց մոտ տեստոստերոնի մակարդակը բարձրացնելու և վերականգնելու հզոր հատկությամբ։ Այն կարող է օգտագործվել սպորտում արդյունավետությունը բարձրացնելու նպատակով և արգելված է Համաշխարհային հակադոպինգային գործակալության կողմից։

## Բժշկական կիրառություն
### Վերարտադրողական բժշկություն
Կլոմիֆենը ձվազատման խթանման համար կիրառվող մի քանի այլընտրանքային միջոցներից մեկն է այն անձանց մոտ, ովքեր տառապում են անպտղությամբ՝ անօվուլյացիայի կամ օլիգոօվուլյացիայի պատճառով: Անհայտ պատճառով անպտղություն ունեցողների դեպքում կլոմիֆենի կիրառման արդյունավետության վերաբերյալ ապացույցները բավարար չեն: Նման դեպքերում ուսումնասիրությունները արձանագրել են կլինիկական հղիության ցուցանիշ՝ 5,6% յուրաքանչյուր դաշտանային ցիկլի համար կլոմիֆենով բուժման դեպքում, և 1,3%–4,2%՝ առանց բուժման: Կլոմիֆենը կիրառվում է նաև այլ վերարտադրողական օժանդակ տեխնոլոգիաների հետ համատեղ՝ այդ մեթոդների հաջողության ցուցանիշը բարձրացնելու նպատակով:

Կլոմիֆենն արդյունավետորեն կիրառվել է սպերմատոգենեզը վերականգնելու համար այն տրանս կանանց մոտ, ովքեր ցանկանում են ունենալ կենսաբանական զավակներ։ Ֆեմինիզացնող հորմոնալ թերապիայի ազդեցությունը պտղաբերության վրա դեռևս լիովին պարզ չէ, սակայն հայտնի է, որ այն կարող է կանխել սպերմատոզոիդների արտադրությունը:

#### Տեստոստերոն փոխարինող թերապիա
Կլոմիֆենը երբեմն օգտագործվում է տղամարդկանց հիպոգոնադիզմի բուժման մեջ՝ որպես տեստոստերոն փոխարինող թերապիայի այլընտրանք: Նման դեղաչափերով կիրառման դեպքում արձանագրվել է հիպոգոնադիզմ ունեցող տղամարդկանց մոտ տեստոստերոնի մակարդակի բարձրացում 2–2,5 անգամ: Չնայած տեստոստերոն փոխարինող թերապիայի համեմատական փորձարկումներում հարցաթերթիկների կիրառման նպատակահարմարությունը երբեմն կասկածի տակ է դրվում, նշվել են կլոմիֆենի ավելի ցածր արժեքը, թերապևտիկ առավելությունները և զգալի նշանակությունը հիպոգոնադիզմի բարելավման գործում:

Կլոմիֆենը բաղկացած է երկու ստերեոիզոմերների հավասար մասնաբաժիններից՝ էնկլոմիֆեն և զուկլոմիֆեն: Զուկլոմիֆենն օժտված է պրո-էստրոգենային հատկություններով, մինչդեռ էնկլոմիֆենը պրո-անդրոգենային է, այսինքն՝ այն խթանում է տեստոստերոնի արտադրությունը հիպոթալամուս-հիպոֆիզ-գոնադալ առանցքի խթանման միջոցով: Այդ պատճառով պարզվել է, որ մաքրված էնկլոմիֆեն իզոմերը տեստոստերոնի բարձրացման հարցում երկու անգամ ավելի արդյունավետ է, քան երկու իզոմերների ստանդարտ խառնուրդը: Բացի այդ, էնկլոմիֆենի կիսատրոհման պարբերությունը կազմում է ընդամենը տասը ժամ, սակայն զուկլոմիֆենի կիսատրոհման պարբերությունը տատանվում է մի քանի օրից մինչև մեկ շաբաթ: Հետևաբար, եթե նպատակը տեստոստերոնի մակարդակի բարձրացումն է, ապա սովորական կլոմիֆենի ընդունումը կարող է առաջացնել շատ ավելի երկարատև պրո-էստրոգենային ազդեցություն, քան պրո-անդրոգենային:

#### Գինեկոմաստիա
Կլոմիֆենն օգտագործվել է գինեկոմաստիայի բուժման նպատակով։ Պարզվել է, որ այն օգտակար է գինեկոմաստիայի որոշ դեպքերի բուժման համար, սակայն կլոմիֆենն այնքան արդյունավետ չէ, որքան տամոքսիֆենը կամ ռալոքսիֆենը։ Գինեկոմաստիայի դեպքում այն ցուցաբերել է փոփոխական արդյունքներ (հավանաբար այն պատճառով, որ զուկլոմիֆեն իզոմերն ունի էստրոգենային ազդեցություն), ուստի խորհուրդ չի տրվում այս հիվանդության բուժման համար։ Մաքուր էնկլոմիֆեն իզոմերը, հավանաբար, ավելի արդյունավետ կլինի գինեկոմաստիայի բուժման հարցում, քանի որ դրանում բացակայում է զուկլոմիֆեն իզոմերը (ինչպես նշվել է վերևում)։

Իր կիսատրոհման երկար պարբերության պատճառով զուկլոմիֆենը կարող է հայտնաբերվել մեզի մեջ դեղի ընդունումը դադարեցնելուց հետո առնվազն 261 օրվա ընթացքում (30 օր կիսատրոհման պարբերության պայմաններում, դադարեցումից 261 օր անց զուկլոմիֆենի առավելագույն մակարդակի 0,24%-ը դեռևս արտազատվում է, մինչդեռ տասը ժամ կիսատրոհման պարբերություն ունեցող էնկլոմիֆենը նույն 0,24% մակարդակին հասնում է չորս օրից էլ պակաս ժամանակահատվածում)։

## Արգելված կիրառումը սպորտում
Համաշխարհային հակադոպինգային գործակալությունը արգելում է կլոմիֆենի կիրառումը՝ դասակարգելով այն հորմոնալ և նյութափոխանակության կարգավորիչների S4 կարգին։ Այն կարող է առկա լինել, որպես պաշտոնապես չհայտարարված բաղադրիչ սպորտային արդյունքները բարձրացնելու համար, առցանց հարթակներում վաճառվող սև շուկայի արտադրանքներում։ Ինչպես անաբոլիկ հատկություններով օժտված այլ նյութերը, կլոմիֆենը նույնպես ավելացնում է մկանային զանգվածը տղամարդկանց մոտ։

Քանի որ կլոմիֆենը կարող է խթանել հավերի ձվատվությունը, մարզիկները կարող են անզգուշաբար ընդունել այդ նյութը աղտոտված սննդի միջոցով։ Համաշխարհային հակադոպինգային գործակալության ուսումնասիրությունը պարզել է, որ ածելու ունակ հավերին տրված կլոմիֆենը փոխանցվում է նրանց ձվերին, սակայն գործակալությանը հաջողվել է մշակել մեթոդ, որը թույլ է տալիս տարբերակել ձվի միջոցով նյութի ներթափանցումը դոպինգի կիրառումից։

## Հակացուցումներ
Հակացուցումները ներառում են դեղամիջոցի նկատմամբ ալերգիան, հղիությունը, լյարդի հետ կապված նախկինում ունեցած խնդիրները, անհայտ ծագման արգանդային արյունահոսությունը, ձվարանների կիստաները, բացառությամբ ձվարանների պոլիկիստոզ համախտանիշով պայմանավորված կիստաների, մակերիկամների կամ վահանաձև գեղձի չկառավարվող իրավիճակները և մակուղեղի ուռուցքները։

## Կողմնակի ազդեցություններ
Կլոմիֆենի կիրառման հետ կապված ամենատարածված կողմնակի ազդեցությունը (մարդկանց ավելի քան 10%-ի մոտ) ձվարանների դարձելի մեծացումն է։

Ավելի քիչ տարածված ազդեցությունները (մարդկանց 1–10%-ի մոտ) ներառում են տեսողական ախտանիշներ (մշուշոտ տեսողություն, երկտեսություն, «լողացող» բծեր, լուսազգայունություն, սկոտոմաներ), գլխացավեր, վազոմոտոր ախտանիշներ (ջերմահորդանքներ), լուսազգայունություն և բբերի նեղացում, արգանդային անոմալ արյունահոսություն և/կամ որովայնի շրջանում անհարմարության զգացում։

Հազվադեպ հանդիպող կողմնակի ազդեցությունները (մարդկանց <1%-ի մոտ) ներառում են՝ արյան մեջ տրիգլիցերիդների մակարդակի բարձրացումը, լյարդի բորբոքումը, դարձելի ճաղատացումը և/կամ ձվարանների գերխթանման համախտանիշը:

Պտղաբերության համար կլոմիֆենի կիրառման դեպքում բնածին արատների և վիժումների հաճախականության փոփոխություն չի նկատվել: Կլոմիֆենի օգտագործումը առնչվում է լյարդի ֆունկցիայի շեղումների և հեպատոտոքսիկության մի քանի դեպքերի հետ։

### Քաղցկեղի առաջացման ռիսկ
Ըստ որոշ հետազոտությունների մեկ տարուց ավելի կիրառվելու դեպքում կլոմիֆենը կարող է մեծացնել ձվարանի քաղցկեղի առաջացման հավանականությունը։ Սա կարող է վերաբերել միայն այն կանանց, ովքեր երբևէ չեն հղիացել և չեն հղիանում։ Հետագա ուսումնասիրությունները չեն հաստատել այդ բացահայտումները։

Ցույց է տրվել, որ կլոմիֆենի օգտագործումը կպաված է չարորակ մելանոմաների և վահանաձև գեղձի քաղցկեղի առաջացման բարձր ռիսկի հետ։ Վահանաձև գեղձի քաղցկեղի ռիսկը կապված չի եղել կենսունակ երեխայի ծնունդով ավարտված հղիությունների քանակի հետ։

## Դեղաբանություն
### Ֆարմակոդինամիկա

#### Էստրոգենային ընկալիչների ընտրողական կարգավորիչ ազդեցություն
Կլոմիֆենը ոչ ստերոիդային տրիֆենիլէթիլենային ածանցյալ է, որը գործում է որպես էստրոգենային ընկալիչների ընտրողական կարգավորիչ: Այն բաղկացած է զուկլոմիֆենի (~38%) և էնկլոմիֆենի (~62%) ոչ ռացեմիկ խառնուրդից, որոնցից յուրաքանչյուրն օժտված է յուրահատուկ դեղաբանական հատկություններով: Այն էստրոգենային ընկալիչների խառը ագոնիստ և անտագոնիստ է: Կլոմիֆենն ակտիվացնում է էստրոգենային α ընկալիչները էստրոգենի ցածր ելակետային մակարդակի պայմաններում և մասնակիորեն արգելափակում է ընկալիչը էստրոգենի բարձր ելակետային մակարդակի դեպքում: Ընդհակառակը, այն հանդիսանում է էստրոգենային β ընկալիչների անտագոնիստ: Կլոմիֆենն արգանդում ցուցաբերում է հակաէստրոգենային ազդեցություն: Քիչ են կլինիկական հետազոտությունները բազմաթիվ թիրախային հյուսվածքների վրա կլոմիֆենի ունեցած ազդեցության վերաբերյալ, ինչպիսիք են լիպիդները, սիրտ-անոթային համակարգը և կրծքագեղձերը: Նկատվել են կլոմիֆենի դրական ազդեցություններ ոսկրային հյուսվածքի վրա: Պարզվել է նաև, որ կլոմիֆենը կանանց մոտ նվազեցնում է ինսուլինանման աճի գործոն 1-ի մակարդակը:

Կլոմիֆենը երկարատև ազդեցության էստրոգենային ընկալիչների լիգանդ է՝ 48 ժամից ավելի կորիզային պահպանման ժամկետով: Այն հանդիսանում է նախադեղ, որն ակտիվանում է նույն նյութափոխանակային ուղիներով, ինչ տրիֆենիլէթիլենային էստրոգենային ընկալիչների ընտրողական կարգավորիչների խմբին պատկանող տամոքսիֆենը և տորեմիֆենը: Էստրադիոլի նկատմամբ կլոմիֆենի խնամակցությունը էստրոգենային ընկալիչների հանդեպ տարբեր հետազոտություններում տատանվում է 0,1-12%-ի սահմաններում, ինչը նման է տամոքսիֆենի ցուցանիշին (0,06–16%)։ 4-հիդրօքսիկլոմիֆենը՝ կլոմիֆենի հիմնական ակտիվ մետաբոլիտը, և աֆիմոքսիֆենը (4-հիդրօքսիտամոքսիֆեն)՝ տամոքսիֆենի հիմնական ակտիվ մետաբոլիտը մարդու կրծքագեղձի քաղցկեղի MCF-7 բջիջներում էստրոգենային ընկալիչների հանդեպ ցուցաբերում են համապատասխանաբար էստրադիոլի խնամակցության 89–251% և 41–246%-ը: 4-հիդրօքսիկլոմիֆենի իզոմերների խնամակցությունը էստրոգենային ընկալիչների նկատմամբ էստրադիոլի համեմատ կազմել է 285%՝ (E)-4-հիդրօքսիկլոմիֆենի և 16%՝ (Z)-4-հիդրօքսիկլոմիֆենի համար: 4-հիդրօքսի-N-դեզէթիլկլոմիֆենն ունի 4-հիդրօքսիկլոմիֆենի նման խնամակցություն էստրոգենային ընկալիչների նկատմամբ։ Հետազոտություններից մեկի համաձայն՝ կլոմիֆենի և դրա մետաբոլիտների խնամակցությունը էստրոգենային α ընկալիչների նկատմամբ եղել է ~100 նՄ կլոմիֆենի համար, ~2,4 նՄ 4-հիդրօքսիկլոմիֆենի համար, ~125 նՄ N-դեզէթիլկլոմիֆենի համար և ~1,4 նՄ 4-հիդրօքսի-N-դեզէթիլկլոմիֆենի համար:

Չնայած կլոմիֆենն ունի որոշակի էստրոգենային ազդեցություն, համարվում է, որ հակաէստրոգենային հատկությունն է հանդիսանում ձվազատման խթանման հիմնական աղբյուրը: Կլոմիֆենը, ըստ ամենայնի, գործում է հիմնականում հիպոթալամուսում, որտեղ այն նվազեցնում է հիպոթալամիկ էստրոգենային ընկալիչների քանակը և արգելափակում շրջանառվող էնդոգեն էստրադիոլի բացասական հետադարձ կապի ազդեցությունը, ինչն իր հերթին հանգեցնում է հիպոթալամիկ գոնադոտրոպին-ռիլիզինգ հորմոնի պուլսացիայի հաճախականության, ինչպես նաև շրջանառվող ֆոլիկուլախթանիչ հորմոնի և լյուտեինացնող հորմոնի կոնցենտրացիաների բարձրացմանը:

Կանացի հորմոնալ բնականոն ֆիզիոլոգիական ցիկլի ընթացքում՝ ձվազատումից յոթ օր անց, դեղին մարմնի կողմից արտադրվող էստրոգենի և պրոգեստերոնի բարձր մակարդակները ընկճում են ԳՌՀ-ի, ՖԽՀ-ի և ԼՀ-ի արտադրությունը հիպոթալամուսում և հիպոֆիզի առաջային բլթում: Եթե հետձվազատական շրջանում բեղմնավորում տեղի չի ունենում, դեղին մարմինը քայքայվում է մարդու խորիոնալ գոնադոտրոպինի բացակայության պատճառով: Վերջինս սովորաբար արտադրվում է սաղմի կողմից՝ հղիության ընթացքում պրոգեստերոնի և էստրոգենի մակարդակները պահպանելու նպատակով:

Թերապևտիկ նպատակով կլոմիֆենը տրվում է դաշտանային ցիկլի սկզբնական փուլում՝ ֆոլիկուլների աճը խթանելու համար: Ֆոլիկուլներն իրենց հերթին արտադրում են էստրոգեն, որը շրջանառվում է արյան մեջ: Կլոմիֆենի առկայության դեպքում օրգանիզմն ընկալում է էստրոգենի ցածր մակարդակ՝ նման նախորդ ցիկլի 22-րդ օրվան: Քանի որ էստրոգենն այլևս չի կարող արդյունավետորեն բացասական հետադարձ կապով ազդել հիպոթալամուսի վրա, ԳՌՀ-ի սեկրեցիան դառնում է ավելի արագ պուլսացվող, ինչը հանգեցնում է մակուղեղի կողմից գոնադոտրոպինների արտազատման ավելացմանը: (ԳՌՀ-ի ավելի արագ և ցածր ամպլիտուդով պուլսացիաները բերում են ԼՀ-ի և ՖԽՀ-ի սեկրեցիայի մեծացմանը, մինչդեռ ԳՌՀ-ի ավելի անկանոն և մեծ ամպլիտուդով պուլսացիաները հանգեցնում են ԼՀ-ի հարաբերակցության նվազմանը ՖԽՀ-ի նկատմամբ): ՖԽՀ-ի մակարդակի բարձրացումն առաջացնում է ավելի մեծ թվով ձվարանային ֆոլիկուլների աճ, և հաջորդիվ՝ ֆոլիկուլների պատռում, ինչի արդյունքում տեղի է ունենում ձվազատում: Ձվազատումը առավել հաճախ տեղի է ունենում կլոմիֆենի կուրսից 6-7 օր անց:

Առողջ տղամարդկանց մոտ ութ ամիս շարունակ օրական 50 մգ կլոմիֆենի կիրառումը բարձրացրել է տեստոստերոնի մակարդակը մոտ 870 նգ/դլ-ով երիտասարդների մոտ և մոտ 490 նգ/դլ-ով տարեց տղամարդկանց մոտ: Էստրադիոլի մակարդակն աճել է 62 պգ/մլ-ով երիտասարդ տղամարդկանց մոտ և 40 պգ/մլ-ով տարեցների մոտ: Ըստ այս տվյալների կլոմիֆենի պրոգոնադոտրոպային ազդեցությունն ավելի ուժեղ է արտահայտված երիտասարդ տղամարդկանց մոտ, քան տարեցների: Հիպոգոնադիզմ ունեցող տղամարդկանց մոտ պարզվել է, որ կլոմիֆենը բարձրացնում է տեստոստերոնի մակարդակը 293-362 նգ/դլ-ով, իսկ էստրադիոլի մակարդակը՝ 5,5-13 պգ/մլ-ով: Տեստոստերոնի ցածր մակարդակ (<400 նգ/դլ) ունեցող տղամարդկանց մասնակցությամբ լայնածավալ կլինիկական հետազոտության ընթացքում օրական 25 մգ կլոմիֆենը երեք ամիս անց բարձրացրել է տեստոստերոնի մակարդակը 309 նգ/դլ-ից մինչև 642 նգ/դլ: Բարձր խտության լիպոպրոտեինների, տրիգլիցերիդների, քաղցած վիճակում գլյուկոզայի և պրոլակտինի մակարդակների զգալի փոփոխություններ չեն նկատվել, թեև ընդհանուր խոլեստերինի մակարդակը զգալիորեն նվազել է:

#### Այլ ազդեցություններ
Կլոմիֆենը ընկճում է դեսմոստերոլի վերափոխումը խոլեստերինի՝ 24-դեհիդրոխոլեստերոլ ռեդուկտազ ֆերմենտի միջոցով: Դեսմոստերոլոզի հնարավոր առաջացման և դրա հետ կապված ախտանիշների, ինչպիսիք են կատարակտը և իխտիոզը, առաջացրած մտահոգությունները, որոնք կապբած են կլոմիֆենի երկարատև կիրառման հետ, խոչընդոտեցին կլոմիֆենի օգտագործմանը կրծքագեղձի քաղցկեղի բուժման նպատակով: Պարզվել է, որ կլոմիֆենի շարունակական օգտագործումը բարձրացնում է դեսմոստերոլի մակարդակը 10%-ով, իսկ կլոմիֆենի շարունակական բարձր դեղաչափերը (օրական 200 մգ) հանգեցրել են տեսողական խանգարումների: 2025 թվականին հաղորդվել է, որ կլոմիֆենը, կառուցվածքային առումով նման տամոքսիֆեն և տորեմիֆեն մոլեկուլների հետ մեկտեղ, փոխազդում է տուբուլինի հետ և ընկճում դրա պոլիմերացումը։

### Ֆարմակոկինետիկա
Կլոմիֆենի նյութափոխանակության արդյունքում առաջանում են հետևյալ մետաբոլիտները՝ N-դեզէթիլկլոմիֆեն, կլոմիֆենօքսիդ (կլոմիֆեն N-օքսիդ), 4-հիդրօքսիկլոմիֆեն և 4-հիդրօքսի-N-դեզէթիլկլոմիֆեն: Կլոմիֆենը հանդիսանում է նախադեղ հատկապես 4-հիդրօքսիկլոմիֆենի և 4-հիդրօքսի-N-դեզէթիլկլոմիֆենի համար, որոնք նրա ամենաակտիվ մետաբոլիտներն են: Հետազոտություններից մեկի համաձայն՝ կլոմիֆենի 50 մգ միանվագ դեղաչափից հետո արյան մեջ առավելագույն մակարդակները կազմել են 20,37 նմոլ/լ՝ կլոմիֆենի, 0,95 նմոլ/լ՝ 4-հիդրօքսիկլոմիֆենի և 1,15 նմոլ/լ՝ 4-հիդրօքսի-N-դեզէթիլկլոմիֆենի համար:

Կլոմիֆենի ազդեցությունը սկսվում է բուժման կուրսից հինգից տասը օր անց, իսկ կիսադուրսբերման պարբերությունը կազմում է մոտ չորսից յոթ օր: Հետազոտություններից մեկի համաձայն՝ կլոմիֆենի 50 մգ միանվագ դեղաչափից հետո կիսադուրսբերման պարբերությունը կլոմիֆենի համար կազմել է 128 ժամ (5,3 օր), 4-հիդրօքսիկլոմիֆենի համար՝ 13 ժամ, իսկ 4-հիդրօքսի-N-դեզէթիլկլոմիֆենի համար՝ 15 ժամ: CYP2D6*10 ալել ունեցող անձանց մոտ նկատվել է 4-հիդրօքսիկլոմիֆենի և 4-հիդրօքսի-N-դեզէթիլկլոմիֆենի կիսադուրսբերման ավելի երկար տևողություն: Հիմնականում CYP2D6 գենետիկական տարբերություններով պայմանավորված՝ կլոմիֆենի հաստատուն կոնցենտրացիաները և անհատական պատասխանը դեղամիջոցին խիստ փոփոխական են։

Կլոմիֆենի նյութափոխանակությունը հիմնականում տեղի է ունենում լյարդում, որտեղ այն ենթարկվում է լյարդա-աղիքային շրջանառության: Կլոմիֆենը և դրա մետաբոլիտները հիմնականում արտազատվում են կղանքի միջոցով (42%), և արտազատումը կարող է շարունակվել մինչև 6 շաբաթ դեղի ընդունումը դադարեցնելուց հետո:

## Քիմիա
Կլոմիֆենը տրիֆենիլէթիլենային ածանցյալ է: Այն երկու երկրաչափական իզոմերների՝ ցիս էնկլոմիֆենի ((E)-կլոմիֆեն) և տրանս զուկլոմիֆենի ((Z)-կլոմիֆեն) խառնուրդ է: Այս երկու իզոմերները նպաստում են կլոմիֆենի խառը էստրոգենային և հակաէստրոգենային հատկություններին: Սինթեզից հետո այս իզոմերների տիպիկ հարաբերակցությունը կազմում է 38% զուկլոմիֆեն և 62% էնկլոմիֆեն: Միացյալ Նահանգների դեղագիրքը սահմանում է, որ կլոմիֆենի պատրաստուկները պետք է պարունակեն 30%-ից մինչև 50% զուկլոմիֆեն:

## Պատմություն
Վիլիամ Ս․ Մերել քիմիական ընկերության թիմը՝ Ֆրենկ Պալոպոլիի գլխավորությամբ, սինթեզել է կլոմիֆենը 1956 թվականին։ Դրա կենսաբանական ակտիվության հաստատումից հետո ներկայացվել է արտոնագրման հայտ, որը հաստատվել է 1959 թվականի նոյեմբերին։ Մերելի գիտնականները նախկինում սինթեզել էին քլորոտրիանիսեն և էթամօքսիտրիֆետոլ: 1964-ից 1974 թվականներն ընկած ժամանակահատվածում կլոմիֆենն ուսումնասիրվել է կրծքագեղձի տարածուն քաղցկեղի բուժման նպատակով և համարվել է արդյունավետ, սակայն կիրառությունից դուրս է մնացել երկարատև օգտագործման դեպքում դեսմոստերոլոզի առաջացման հետ կապված մտահոգությունների պատճառով: Կարճաժամկետ օգտագործումը (օրինակ՝ օրերից մինչև ամիսներ) նման մտահոգություններ չի առաջացրել, և կլոմիֆենի ուսումնասիրությունները շարունակվել են այլ ցուցումների համար:

Կլինիկական հետազոտություններն իրականացվել են նոր հետազոտվող դեղամիջոցի հայտի շրջանակներում. կլոմիֆենը երրորդ դեղամիջոցն էր, որի համար նոր հետազոտվող դեղամիջոցի հայտ էր ներկայացվել «Դաշնային սննդամթերքի, դեղամիջոցների և կոսմետիկ միջոցների մասին» օրենքի 1962 թվականի Քեֆովեր-Հարիսի փոփոխության համաձայն, որն ընդունվել էր ի պատասխան թալիդոմիդի ողբերգության: Այն շուկայում թույլատրվել է 1967 թվականին՝ «Կլոմիդ» բրենդային անվամբ: Ի սկզբանե օգտագործվել է օլիգոմենորեայի դեպքերի բուժման համար, սակայն, երբ բուժում ստացեղ կանանց մոտ գրանցվել են հղիության սպասվածից բարձր ցուցանիշներ կիրառման ոլորտն ընդլայնվել է՝ ներառելով անօվուլյացիայի բուժումը:

Այս դեղամիջոցը համարվում է հեղափոխություն կանացի անպտղության բուժման մեջ, օժանդակ վերարտադրողական տեխնոլոգիաների ժամանակակից դարաշրջանի սկիզբ և այն երևույթի մեկնարկը, որը, ըստ Էլի Յ. Ադաշիի բնորոշման, հանդիսացավ «ԱՄՆ-ում բազմապտուղ ծնունդների համաճարակի սկիզբը»:

1980 թվականին ընկերությունը ձեռք է բերվել Dow Chemical-ի կողմից, իսկ 1989 թվականին Dow Chemical-ը ձեռք է բերել Marion Laboratories-ի բաժնետոմսերի 67 տոկոսը, որը վերանվանվել է Marion Merrell Dow: 1995 թվականին Hoechst AG-ն ձեռք է բերել Marion Merrell Dow-ի դեղագործական բիզնեսը: Hoechst-ն իր հերթին 1999 թվականին դարձել է Ավենտիսի մաս, իսկ հետագայում՝ Սանոֆիի մաս: Այն դարձել է օվուլյացիայի խթանման համար ամենաշատ նշանակվող դեղամիջոցը՝ անօվուլյացիան կամ օլիգոօվուլյացիան վերացնելու նպատակով:

## Հասարակություն և մշակույթ
### Բրենդային անվանումներ
Կլոմիֆենը ողջ աշխարհում վաճառվում է բազմաթիվ բրենդային անվանումներով, այդ թվում՝ Բեկլոմ, Բեմոտ, Բիոգեն, Բլեսիֆեն, Քլորամիֆեն, Կլոֆերտ, Կլոմեն, ԿլոմՀԵՔՍԱԼ, Կլոմի, Կլոմիդ, Կլոմիդակ, Կլոմիֆեն, Կլոմիֆենցիտրատ, Կլոմիֆեն ցիտրատ, Կլոմիֆենի ցիտրաս, Կլոմիֆենո, Կլոմիֆերտ, Կլոմիհեքսալ, Կլոմիպեն, Կլոմիպեն ցիտրատ, Կլոնինն, Կլոստիլ, Կլոստիլբեգիտ, Կլովերտիլ, Կլովուլ, Դիպտեն, Դյուֆին, Դուինում, Ֆենսիպրոս, Ֆերտաբ, Ֆերտեկ, Ֆերտեքս, Ֆերտիկլո, Ֆերտիլ, Ֆերտիլան, Ֆերտիլֆեն, Ֆերտին, Ֆերտոմիդ, Ֆերտոն, Ֆերտոտաբ, Ֆերտիլ, Ֆետրոպ, Ֆոլիստիմ, Գենոկլոմ, Գենոզիմ, Հետե, Այ-Կլոմ, Իկակլոմին, Կլոֆիտ, Լոմիֆեն, MER 41, Միլոֆեն, Օֆերտիլ, Օմիֆին, Օվա-միթ, Օվամիթ, Օվինում, Օվիպրեգ, Օվոֆար, Օվուկլոն, Օվուլետ, Պերգոտայմ, Պինֆետիլ, Պրոֆերտիլ, Պրոլիֆեն, Պրովուլա, Ռեոմեն, Սերոֆեն, Սերպաֆար, Սուրոլ, Տոկոֆենո և Զիմաքուին:

## Հետազոտություններ
Կլոմիֆենը գրեթե բացառապես օգտագործվել է նախադաշտանադադարի փուլում գտնվող կանանց մոտ ձվազատման խթանման համար և շատ սահմանափակ է ուսումնասիրվել հետդաշտանադադարի փուլում գտնվող կանանց շրջանում:

Կլոմիֆենն ուսումնասիրվել է կրծքագեղձի քաղցկեղի բուժման և կանխարգելման նպատակով, սակայն թունավոր ազդեցության հետ կապված խնդիրները, ինչպես նաև տամոքսիֆենի հայտնագործումը, հանգեցրին այս ցուցման համար դեղի կիրառման դադարեցմանը: Ինչպես կառուցվածքային առումով նման տրիպարանոլ դեղամիջոցը, կլոմիֆենը հայտնի է որպես 24-դեհիդրոխոլեստերոլ ռեդուկտազ ֆերմենտի ընկճող, որը բարձրացնում է շրջանառվող դեսմոստերոլի մակարդակը: Սա անցանկալի է դարձնում դրա երկարատև օգտագործումը կրծքագեղձի քաղցկեղի դեպքում՝ կողմնակի ազդեցությունների, օրինակ՝ անդարձելի կատարակտի առաջացման ռիսկի պատճառով:

## Ծանոթագրություններ

Կատեգորիա:Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղեր
Կատեգորիա:Դեղամիջոցներ այբբենական կարգով
Կատեգորիա:Հորմոններ
Կատեգորիա:Նախադեղեր
Կատեգորիա:Քլորօրգանական միացություններ