Անկատար օստեոգենեզ

**Անկատար օստեոգենեզ**, հայտնի է նաև **փխրուն ոսկրերի հիվանդություն** անվամբ, գենետիկ խանգարումների խումբ, որը հիմնականում ախտահարում է ոսկրերը։ Հիվանդությունը հանգեցնում է բավական հեշտ առաջացող ոսկրային կոտրվածքների։ Կարող է ունենալ միջին կամ ծանր ընթացք։ Այլ ախտանիշների թվում կարող են լինել սկլերայի (աչքի սպիտակուցային թաղանթ) կապտավուն երանգավորումը, ցածր հասակը, թույլ հոդերը, լսողության կորուստը, ինչպես նաև ատամների և շնչառության հետ կապված բազմաթիվ խնդիրներ։ Բարդությունների թվում կարող է լինել աորտայի և/կամ նրա ճյուղերի շերտազատումը։

Անկատար օստեոգենեզի հիմքում ընկած են շարակցական հյուսվածքի հետ կապված խնդիրները՝ տիպ 1 կոլագենի անբավարարության պատճառով։ Դեպքերի 90%-ում այս խնդիրն առաջանում է *COL1A1* կամ *COL1A2* կոչվող գեների մուտացիայի արդյունքում։ Այս մուտացիաները հաճախ ծնողներից ժառանգման արդյունք են՝ աուտոսոմ դոմինանտ ձևով, կամ կարող են լինել *de novo (նոր)* մուտացիա։ Անկատար օստեոգենեզն ունի 8-ից ավելի հիմնական տիպեր, որոնցից տիպ I-ը համեմատաբար ամենամեղմն է, իսկ տիպ II-ը՝ ամենածանրը։ Ախտորոշումը հիմնականում կլինիկական է՝ հիմնված ախտանիշների վրա, սակայն կարող է վերահաստատվել կոլագենի և ԴՆԹ-ի հետազոտմամբ։

Հիվանդությունը չունի բուժում։ Առողջ ապրելակերպը և ծխելուց հրաժարումը կարող են կանխարգելել կոտրվածքները։ Բուժումը կարող է ներառել՝ կոտրվածքների վերականգնում, ցավազրկողներ, ֆիզիկալ (մարմնական) թերապիա, հաշմասայլակ և վիրահատություն։ Վիրահատության ձևերից մեկը մետաղական կառուցվածքների օգտագործմամբ ոսկրերի վիրաբուժական ամրացումն է։ Նախնական փորձարարական տվյալների համաձայն՝ հիվանդները կարող են դրական արդյունքներ քաղել բիսֆոսֆոնատների խմբի դեղերի կիրառումից։

Անկատար օստեոգենեզը ախտահարում է 15,000-ից մեկին։ Հիվանդության ելքը մեծապես կախված է հիվանդության այս կամ այն ձևից։ Այնուամենայնիվ շատ հիվանդների մոտ ելքը ինչ-որ չափով բարենպաստ է։ Հիվանդագին այս վիճակը նկարագրվել է դեռևս հնագույն ժամանակներից, իսկ հիվանդության այս անվանումը՝ անկատար օստոգենեզ, մտել է կիրառության մեջ 1895 թվականից՝ նկատի ունենալով «ոչ կատարյալ» ոսկրագոյացումը։

## Նշաններ և ախտանիշներ
### Շարակցական հյուսվածք
Անկատար օստեոգենեզի դեպքում անոթները թույլ են, բարակ, փխրուն, շուտ վնասվում են և հանգեցնում արյունազեղումների։ Մկանային թուլությունը հանգեցնում է հենաշարժիչ համակարգի դեֆորմացիաների և զարգացման խանգարումների։

### Լսողություն
Հիվանդների մոտ 50%-ի շրջանում, արդեն հասուն տարիքում հայտնաբերվում է բավական արտահայտված լսողության կորուստ, որի ժամանակ երբեմն հայտնաբերվում են միջին ականջի լսողական ոսկրիկների տեսանելի դեֆորմացիաներ, ինչպես նաև ներքին ականջի վնասումներ։ Լսողական խանգարումները հաճախակի սկսվում են 20-40 տարեկանում և բնույթով կարող են լինել ինչպես հաղորդչական (երբ խանգարված է ձայնային ալիքների ականջի համապատասխան բաժիններով փոխանցումը), այնպես էլ նյարդազգայական (երբ խանգարված է ձայնի ընկալումը և նյարդային փոխանցումը) և խառը։

### Նյարդաբանական
Անկատար օստեոգենեզը կապված է բազմաթիվ նյարդաբանական խնդիրների հետ, որոնք սովորաբար ընդգրկում են ԿՆՀ-ն։ Այս խանգարումները հիմնականում կմախքային ախտահարումների աննուղակի արդյուքն են։ Նյարդաբանական այս խանգարումները կյանքի տևողության վրա ունեն հակադարձ ազդեցություն, իսկ այդպիսի ծանր արատները երբեմն ցուցում են հանդիսանում վիրաբուժական շտկման համար։

### Ստամոքսաղիքային
Անկատար օստեոգենեզը կարող է ուղեկցվել կրկնվող որովայնային ցավերով և քրոնիկ փորկապությամբ։ Այս կապը ցույց է տրվել հիվանդների շրջանում անցկացված երկու հետազոտությամբ։

### Ենթատեսակներ
Անկատար օստեոգենեզն ունի ավելի քան 9 տիպ։ Տիպ I-ն ամենատարծվածն է։ Ախտանիշները տարբերվում են հիվանդից կախված։ 

Այլ տիպեր։

#### Տիպ I
մինի|Կապտավուն երանգով սկլերան անկատար օստեոգենեզի ժամանակ
Արտադրվում է նորմալ կառուցվածքով կոլագեն, սակայն անբավարար քանակի։

* Ոսկրերը հեշտ կոտրվում են
* Ողնաշարի մեղմ կորացում
* Թույլ հոդեր
* Թույլ մկանային տոնուս
* Սկլերայի (աչքի արտաքին սպիտակուցային թաղանթ) գունազրկում, գորշ-կապտավուն երանգավորում։ Այսպիսի երանգավորման պատճառն անոթաթաղանթի (աչքի երկրորդ շերտ) երակներն են, որոնք արդեն երևում են բարակած սկլերայի պատճառով։ Իսկ սկլերան բարակած է անբավարար քանակի տիպ 1 կոլագենի պատճառով։
* Լսողության կորուստ որոշ երեխաների մոտ
* Մեղմ արտահայտված էկզօթֆալմ (դուրս ցցված աչքեր)

Տարբերում են անկատար օստեոգենեզի IԱ և IԲ ենթատիպեր, վերջինս ուղեկցվում է նաև անկատար դենտինոգենեզով (ատամների դենտինի ձևավորման խանգարում)։ Կյանքի սպասվող միջին տևողությունը տիպ 1 անկատար օստեոգենեզով հիվանդների մոտ փոքր ինչ կարճ է ի համեմատ առողջների։ Այսպիսի տարբերության պատճառը հիվանդների մոտ մահացու ոսկրային կոտրվածքների, ինչպես նաև այլ բարդությունների՝ ողնուղեղի և ուղեղաբնի վնասվածքների առաջացման բավական բարձր ռիսկն է։

#### Տիպ II
Կոլագենը անբավարար որակի և քանակի է։

* Դեպքերի մեխամասնությունում հիվանդները մահանում են կյանքի առաջին տարում՝ շնչառական անբավարարության կամ ներգանգային արյունազեղման պատճառով
* Ծանր շնչառական բարդություններ թերզարգացած թոքային հյուսվածքի պատճառով
* Ցածր հասակ և ծանչ ոսկրային արատներ

Անկատար օստեոգենեզի II տիպը կարող է բաժանվել 3 ենթատիպերի՝ ըստ կողերում և խողովակավոր ոսկրերերում  ճառագայթային հետազոտմամբ հայնտաբերվող տարբերությունների։ Ենթատիպ՝

IIԱ - Լայն և կարճ խողովակավոր ոսկրեր, «ուլունքավոր» կողեր

IIԲ - Լայն և կարճ խողովակավոր ոսկրեր, բարակ կողեր թույլ արտահայտված ուլունքանման ձևափոխումներով կա առանց դրա

IIԳ - Բարակ և երկար խողովակավոր ոսկրեր, բարակ ուլունքաձև դեֆորմացված կողեր

#### Տիպ III
Առաջացած կոլագենը անհրաժեշտ քանակի է, սակայն անբավարար որակի։

* Ոսկրային կոտրվածքներ, երբեմն նույնիսկ նախքան ծնվելը
* Ոսկրային դեֆորմացիաներ, հաճախ բավական ծանր
* Հնարավոր են շնչառական խնդիրներ
* Կարճ հասակ, ողնաշարի կորացում, երբեմն տակառաձև կրծքավանդակ
* Եռանկյուն դեմք
* Թույլ հոդեր (կրկնահոդեր)
* Վերջույթների մկանների թուլություն
* Սկլերայի կապտավուն երանգավորում (աչքի «սպիտակ» թաղանթը դառնում է կապույտ)
* Հնարավոր է լսողության վաղ կորուստ

Տիպ III-ը տարբերվում է մնացած ձևերից իր պրոգրեսիվող - դեֆորմացնող ընթացքով, երբ նորածնի մոտ առկա են հիվանդության միայն մեղմ նշաններ, իսկ վերոնշյալ բոլոր ախտանիշներն առաջանում են կյանքի ընթացքում։ Կյանքի տևողությունը կարող է լինել նորմալ, չնայած կարող է ուղեկցվել ծանր ֆիզիկական հաշմանդամությամբ։

#### Տիպ IV
Կոլագենի քանակությունն օրգանիզմում բավարար է, սակայն այն թույլ որակի է

* Ոսկրերը հեշտ են կոտրվում, նամանավանդ սեռահասունությունից առաջ
* Կարճ հասակ, ողնաշարի կորացում և տակառաձև կրծքավանդակ
* ՄԵղմ կամ միջին արտահայտության ոսկրային դեֆորմացիաներ
* Լսողության կորուստ վաղ տարիքում

Անկատար օստեոգենեզի տիպ I-ի նման, այս տիպը նույնպես բաժանվում է երկու՝ Ա և Բ ենթատիպերի, անկատար դենտինոգենեզի բացակայությամբ (Ա) կամ առկայությամբ (Բ) պայմանավորված։

#### Տիպ V
[մինի|324x324px|Նորածնի աջ ոտքի [Ռենտգեն ախտորոշում|ռենտգեն պատկերը ԱՕ-ի V տիպի դեպքում։ Նկատելի է հատկապես ազդրոսկրի դեֆորմացիան, լայնացած մետաֆիզները։ Սլաքով ցույց է տրված փոքր ոլոքի կեղևային կոտրվածքը։]]Այս տիպը նախորդի հետ կրկնում է միևնույն կլինիկական նկարագիրը, սակայն տարբերվում է յուրահատուկ հյուսվածաբանական՝ «ցանցանման» պատկերով։ Բնորոշ է այսպես կոչված V-ի եռյակը կազմված՝

ա) Աճի գոտիներին հարող հանգույցներից, որոնք հեշտ հայտնաբերվում են ռենտգեն հետազոտությամբ

բ)&nbsp;Կոտրվածքի գոտիներում հիպերտրոֆիկ կոշտուկներից, որը հյուսվածքների հավելյալ, ոչ պատշաճ և ավելցուկային վերականգման արդյունք է

գ) Ճաճանչ - ծղիկային միջոսկրային թաղանթի կալցիֆիկացիայից, որի ժամանակ կալցիումը կուտակվելով նախադաստակի այս ոսկրերի արանքում սահմանափակում է դաստակի շարժումները
Այլ ախտանիշների թվում են ճաճանչոսկրի գլխիկի հոդախախտը, խողովակավոր ոսկրերի աղեղնաձև դեֆորմացիան և լսողության կորուստը։ Անկատար օստեոգենեզի տիպ V-ի որոշ դեպքեր *IFITM5* կոչվող գենի մուտացիայի արդյունք են։

XrayOITypeV-Audult.jpg|Անկատար օստեոգենեզ տիպ V-ը մեծահասակի մոտ
XrayOITypeV-Kid.jpg|Անկատար օստեոգենեզ տիպ V-ը երեխայի մոտ


#### Տիպ VI
Այս տիպը իր կլինիկական պատկերով նույնպես նման է տիպ IV-ին, իսկ հյուսվածաբանորեն տարբերվում է «ձկան թեփուկների» տեսք ունեցող ոսկրերով։ Տիպ VI-ը առաջանում է *SERPINF1* կոչվող գենի ֆունկցիայի կորստի հետևանքով։ Այս գենի արտադրանքը, որը հայտնի է նաև գունային էպիթելից ստացված գործոն անվանումով, կաթնասունների մոտ անգիոգենեզի (անոթային աճի) ամենահզոր արգելակիչն է։

#### Տիպ VII
Այս տիպը նկարագրվել է 2006 -ին, որպես ռեցեսիվ ժառանգվող ձև։ Բնութագրական է այս տիպի ծանր կլինիկական ընթացքը՝ հաճախակի մահացու ելքով։ Հիմնականում տարածված է Քվեբեկի -ի բնիկների մոտ, իսկ CRTAP գենի մուտացիան հիմնական «մեղավորն» է։

#### Տիպ VIII
LEPRE1 գենի մուտացիաների արդյունքում առաջացած անկատար օստեոգենեզը դասակարգվում է որպես տիպ VIII.

**Տիպ IX**

Այս տիպն առաջանում է PPIB գենի հոմոզիգոտ, կամ խառը հետերոզիգոտ մուտացիաների արդյունքում։ Գենը գտնվում է 15-րդ քրոմոսոմի երկար բազկի 22-րդ լոկուսում (15q22):

**Տիպ X**

Առաջանում է 11q13 (11-րդ քրոմոսոմի երկար բազկի 13-րդ լոկուս) քրոմոսոմում գտնվող SERPINH գենի հոմոզիգոտ մուտացիայի արդյունքում։

#### Տիպ XI
Այս տիպն առաջանում է 17q21 քրոմոսոմում գտնվող FKBP10 գենի մուտացիաների արդյունքում։ Մուտացիաներն այս տեղամասում հանգեցնում են կոլագենի երրորդային կառուցվածքի ձևավորման խանգարման, իսկ համանման ռեցեսիվ մուտացիաները կարող են առաջացնել Բրուկի համախտանիշը, որը շատ նման է անկատար օստեոգենեզին։

#### Տիպ XII
Անակատար օստեոգենեզի այս տիպն առաջանում է SP7 գենի *frameshift* մուտացիայի արդյունքում (այն մուտացիաները, որոնք հանգեցնում են գենում որոշակի քանակի նուկլեոտիդների կորստի կամ ավելացման, որը չի բաժանվում 3-ի վրա կոչվում են *frameshift*, քանի որ խանգարվում է այդպիսի գեների «կարդալը»)։ Մուտացիան հանգեցնում է ոսկրերի դեֆորմացիաների, կոտրվածքների և ատամների ծկթման ուշացման։

#### Տիպ XIII
Առաջանում է BMP1 գենի մուտացիաների արդյունքում։ Մուտացիան հանգեցնում է կրկնվող ոսկրային կոտրվածքների և հոդերի հիպերշարժունության։

#### Տիպ XIV
Մուտացիայի է ենթարկված TMEM38B գենը։ Բնորոշ են կրկնող կոտրվածքներ և օստեոպենիա։

#### Տիպ XV
Պատճառը 12q13 քրոմոսոմում գտնվող WNT1 գենի հոմոզիգոտ, կամ խառը հետերոզիգոտ մուտացիան է։ Ժառանգվում է աուտոսոմ ռեցեսիվ ձևով։

#### Տիպ XVI
Այս տիպն առաջանում է CREB3L1 գենի մուտացիաների արդյունքում։ Մուտացիան հանգեցնում է արդեն իսկ պրենատալ (նախածննդյան) շրջանում առաջացող կրկնող կոտրվածքների՝ խողովակավոր ոսկրերում և կողերում, ինչպես նաև գանգաթաղի ոսկրացման խանգարման և սկլերայի կապտավուն երանգավորման։ Ընտանիքի այլ անդամների մոտ, որոնք հետերոզիգոտ են, կարող են առաջանալ կոտրվածքներ, օստեոպենիա և կապույտ սկլերա։

#### Տիպ XVII
Առաջանում է 5q33 գենում գտնվող SPARC գենի հոմոզիգոտ մուտացիայի արդյունքում։

**Տիպ XVIII**

Այս տիպն առաջանում է 6q14 քրոմոսոմում տեղակայված FAM46A գենի հոմոզիգոտ մուտացիայի արդյունքում։ Բնութագրվում է ստորին վերջույթների աղեղնաձև ձևափոխմամբ, կապույտ սկլերաներով, ողնաշարի դեֆորմացիաներով և արդեն իսկ կյանքի առաջին տարում առաջացող բազմաթիվ ոսկրային կոտրվածքներով։

**Այլ**

Անկատար օստեոգենեզի ռեցեսիվ ձևը նկարագրվել է ընտանիքում, որում հայտանբերվել է 9-րդ քրոմոսոմում գտնվող *TMEM38B* գենի մուտացիան։ Այս գենը կոդավորում է *TRIC-B* սպիտակուցը, որը *TRIC* կոչվող կոմպլեքսի մաս է կազմում։ Վերջինս էլ, որպես մոնովալենտ կատիոնային անցուղի մասնակցում է ներբջջային կալցիումի դուրսբերմանը։

Անկատար օստեոգենեզի առաջացման մեջ հնարավոր են բազմաթիվ գեների այլ մուտացիաներ, որոնք դեռևս չեն նկարագրվել։

## Գենետիկա
մինի|'''α1 տիպ I կոլագենային սպիտակուց'''
Անկատար օստեոգենեզը ոսկրի փխրունության բերող գենետիկ հիվանդությունների խումբ է։ Այն ունի բարձր գենետիկ հետերոգենություն, այն է բազմաթիվ տարբեր գենետիկ մուտացիաներ հանգեցնում են միանման դրսևորումների (ֆենոտիպ)։

Հիվանդությունը առաջանում է COL1A1 և COL1A2 գեների մուտացիայի արդյունքում, որոնք միասին մասնակցում են տիպ I կոլագենի առաջացումը։

Հիվանդների մոտավորապես 90% -ը հետերոզիգոտ են, ունեն վերոնշյալ գեներից որևէ մեկի մուտացիա։ Անկատար օստեոգենեզի կենսաբանական հետևանքներ են՝ ներբջջային սթրեսը, հյուսվածքների հանքայնացման խանգարումը, միջբջջային հաղորդակցման խանգարումը, բջիջ - հյուսվածք հարաբերությունների խանգարումը, ոչ կոլագենային սպիտակուցների և կոլագենի փոխազդեցության խանգարումը։

Նախկինում կատարված հետազոտությունները ի ցույց են դրել, որ անկատար օստեոգենեզը աուտոսոմ դոմինանտ ժառանգում ունեցող հիվանդություն է, որոշակի բացառություններով։ Երբ ԴՆԹ սեքվենավորումը ֆինանսական տեսանկյունից հասանելի դարձավ, հիվանդության աուտոսոմ ռեցեսիվ ձևեր նույնպես հայտնաբերվեցին։ Հիվանդության ռեցեսիվ ձևերը հիմնականում կապված են պրոկոլագենի և փոխկապաակցված սպիտակուցների շապերոնների հետ։ Կոլագենային շապերոնների օրինակներ են ՝ HSP47 (Քոլ-Կարպենտերի համախտանիշ) և FKB65 -ը։

Այս գեների մուտացիաների արդյունքում խանգարվում է տիպ I կոլագենի և նրա տարատեսակների ֆոլդինգը հարուցելով անկատար օստեոգենեզի ռեցեսիվ տեսակները։ Ռեցեսիվ 3 հիմնական տեսակ հետևանք է կոլագենի պրոլիլ 3-հիդրօքսիլացման կոմպլեքսի (CRTAP, P3H1 և CyPB) մուտացիաների։ Այս կոմպլեքսը պատասխանատու է կոլագենի α1(l)Pro986 մոդիֆիկացման համար։

Այլ գեների մուտացիաները՝ *SP7*, *SERPINF1*, *TMEM38B* և *BMP1* նույնպես առաջացնում են անկանոն ձևավորված սպիտակուցներ և ֆերմենտներ, հանգեցնելով անկատար օստեոօգենեզի այլ աուտոսոմ ռեցեսիվ տեսակների։

Պիգմենտային էպիթել ասոցացված գործոնի (PEDF) և ոսկր սահմանափակված ինտերֆերոնով խթանված տրանսմեմբրանային պրոտեինի (BRIL) դեֆեկտները պատճառ են հանդիսանում տիպ V և տիպ VI անկատար օստեոգենեզի։ Այս գեների մուտացիան նույնպես հանգեցնում է ոսկրերի հանքայնացման խանգարման և անկատար օստեոգենեզին բնորոշ փխրուն ոսկրերի առաջացման։  IFITM5 գենի եզակի կետային մուտացիան, որը կոդավորում է BRIL սպիտակուցը, ուղղակիորեն հանգեցնում է տիպ V անկատար օստեոգենեզի։ Բավական հազվադեպ հանդիպող տիպ XIX-ը, որը նկարագրվել է 2016 թվականին, ժառանգվում է X-ի հետ շղթայակցված։ Այս դեպքում հիվանդության ախտանիշները անմիջական հետևանք են *MBTPS2* գենի մուտացիայի։ Գենետիկ հետազոտությունները դեռ շարունակվեւմ են և դեռևս պարզ չէ թե երբ կհայտնաբերվեն բոլոր այն մուտացիաները, որոնք հանգեցնում են անկատար օստեոգենեզի։

37 ընտանիքների վրա կատարված հետազոտությունը պարզեց, որ առողջ ծնողներից հիվանդ երեխա ծնվելու հավանականությունը մոտ 1․3 % է, որը բավական բարձր է քան կարելի կլիներ բացատրել միայն նոր (*de novo)* մուտացիաներով։ Այս երևույթի պատճառն է գենետիկ մոզաիցիզմը, որի ժամանակ ծնողներից մեկի սեռական բջիջներում առկա է աուտոսոմ դոմինանատ մուտացիա որը փոխանցվում է պտղին, սակայն սոմատիկ բջիջներում այս մուտացիան կամ առկա չէ, կամ էլ բավարար բջիջներ չեն կրում մուտացիան հիվանդության դրսևորումներ առաջացնելու համար, այսպիսով նույն օրգանիզմում առկա են տարբեր ԴՆԹ հավաքակազմ ունեցող բջիջներ։ Պարզվում է, որ անկատար օստեոգենեզի տիպ II և տիպ III տեսակների 5-10%-ը հետևանք է այսպիսի գենետիկ մոզաիցիզմի։ Խնդրահարույց կոլագենի առաջացման պատճառներից մեկն է օրինակ գլիցին ամինաթթվի փոխարինումը ավելի մեծ չափսերի ամինաթթվով, օրինակ՝ ալանինով։ Այսպիսի փոփոխությունը սպիտակուցի երրորդնային կառուցվածքում, հանգեցնում է կոլագենի մոլեկուլում տարածական փոփոխությունների, որն էլ իր հերթին ազդում է մոլեկուլյար նանոմեխանիկայի և միջմոլեկուլյար փոխազդեցությունների վրա, խաթարելով երկուսն էլ։ Կախված փոխարինվող ամինաթթուներից և նրանց փոխարինման վայրից, սպիտակուցի երրորդային կառուցվածքի վրա թողած ազդեցությունները տարբեր են, որն էլ պատճառն է անկատար օստեոգենեզի բազմաթիվ տիպերի առաջացման, չնայած բոլոր տիպերում էլ խնդիրը կոլագենի 2 գեներից մեկում է։

Գլիցինի փոխարինումը սերինով կամ ցիստեինով հայտնաբերվում է ԱՕ-ի մահացու՝ տիպ II-ի ժամանակ, մինչդեռ վալինով, ասպարտատով, գլուտամինաթթվով կամ արգինինով փոխարինումները ավելի հաճախ են հանդիպում։

Ավելի լայն պատկերացմամբ կոլագենային թելիկների և ոսկրային հիդրօքսիապատիտի բյուրեղների միջև փոխազդեցության խանգարումն է որ հանգեցնում է ոսկրի փխրունության։ Ոսկրային կոտրվածքներն առաջանում են, որովհետև կոլագենի սթրեսակայունությունը մուտացված հատվածներում խիստ նվազած է, և նույնիսկ թույլ արտահայտված ոսկրային սթրեսորները հանգեցնում են կառուցվածքային խիստ շեղումների։ Այսպիսով անկատար օստեոգենեզը ծառայում է գենից-օրգանիզմ գծի փայլուն օրինակ, որտեղ ամենափոքր մակարդակներում (գեն, միկրոմոլեկուլներ) առկա դեֆեկները հանգեցնում են հոյւսվածքային և օրգանիզմային մակարդակի վնասվածքների։

## Ախտորոշում
մինի|276x276փքս|Անկատար օստեոգենեզով հիվանդի կապույտ սկլերաները (եղջերաթաղանթ)։
Հիվանդության ախտորոշումը սովորաբար հիմնված է ճառագայթային հետազոտությունների վրա, ներառյալ ռենտգեն հետազոտությունը։ Հիվանդության ծանր ձևերի ժամանակ, ճառագայթային ախտորոշման մեթոդներով հայտնաբերվում են բոլոր վերջույթների և ողնաշարի ախտաբանական փոփոխություններ։ Սովորական ռենտգեն ճառագայթները հաճախ ոչ այնքան զգայուն են տիպ I անկատար օստեոգենեզի ժամանակ առաջացող ոսկրային խտության նվազումը հայտնաբերելու համար, այդ իսկ պատճառով կարող է օգտագործվել դենսիտոմետրիան (DEXA, ոսկրային խտության որոշում)։

Ախտորոշումը կարող է հաստատվել ԴՆԹ հետազոտությամբ, կամ կոլագենի որոշման հետազոտությամբ, սակայն դեպքերի մեծամասնությունում փոքր վնասվածքներից հետո առաջացող կրկնվող ոսկրային կոտրվածքները և կապույտ սկլերաները բավարար են հիվանդության ախտորոշման համար։ Կարող է նաև կատարվել մաշկի բիոպսիա՝ տիպ I կոլագենի որակական և քանակական ուսումնասիրման համար։ Մինչ ԴՆԹ հետազոտությունը կարող է հաստատել հիվանդության առկայությունը, այս հետազոտության բացասական արդյունքը չի կարող 100 % -ով բացառել այն, քանի որ հիվանդություն առաջացնող ոչ բոլոր մուտացիաներն են հայտնի կամ հնարավոր ստուգել։   Անկատար օստեոգենեզի II տիպը կարող է ախտորոշվել ներարգանդային կյանքում ուլտրաձայնային հետազոտությամբ, պտղի մոտ առկա բազմաթիվ կոտրվածքների և այլ նշանների օգնությամբ։ Հսկիչ խմբի հետ համեմատած, անկատար օստեոգենեզով հիվանդների ոսկրերի արտաքին շերտը համակարգչային շերտագրությամբ (CT) ավելի նոսր է, ոսկրային խողովակները ավելի լայն, առկա են բազմաթիվ ոսկրային անցուղիներ։ Անկատար օստեոգենեզը ներարգանդային կյանքում կարող է ախտորոշվել նաև լաբորատոր գենետիկ հետազոտությամբ օգտագործելով ամնիոցենտեզը։

### Գենետիկ հետազոտություն
Անկատար օստեոգենեզի ախտորոշման հաստատման համար, ամենատարածված գեների (*COL1A1*, *COL1A2*, և *IFITM5)* հայտնաբերման նպատակով կարող է կատարվել ԴՆԹ- ի հաջորդականության հետազոտություն։ Եթե այս գեներում որևէ մուտացիա չի հայտնաբերվում սակայն հիվանդության առկայությունը շատ հավանական է, հաջորդաբար կարող են ստուգվել այլ գեներ ևս։ Հնարավոր է հետազոտել նաև մուտացիայի տեսակը դելեցիա, դուպլիկացիա և այլն, իսկ շրջանակից դուրս (frameshift) մուտացիաները ամենածանրն են։

### Տարբերակիչ ախտորոշում
Չափազանց կարևոր է անկատար օստեոգենեզը տարբերակել մանկական բռնությունից, քանի որ երկու դեպքում էլ հնարավոր է հիվանդանոցում հայտնվել լավացման տարբեր փուլերում գտնվող կոտրվածքներով։ Վերջիններիս տարբերակումը կարող է բավական դժվար լինել, հատկապես երբ անկատար օստեոգենեզի մասին վկայող այլ նշաններ առկա չեն։ Տարբերակիչ ախտորոշման մեջ են նաև ռախիտը և օստեոմալացիան, որոնք առաջանում են թերսնուցման պատճառով, ինչպես նաև այլ հազվադեպ հանդիպող գենետիկ հիվանդություններ՝ Բրակի համախտանիշը, հիպոֆոսֆատազիան, օստեօդիսպլաստիկ գերոդերման և Էհլերս-Դանլոսի համախտանիշը։ Օստեոպորոզի բազմաթիվ ձևեր, ինչպիսիք են յաթրոգեն օստեոպորոզը, յուվենիլ իդիոպաթիկ օստեոպորոզը, անշարժության օստեոպորոզը և ֆիզիկական ծանրաբեռնվածության հետևանքով առաջացող օստեոպորոզը նույնպես պետք է լինեն տարբերակիչ ախտորոշման ցուցակում։

## Բուժում
Անկատար օստեոգենեզը վերջնական բուժում չունի։ Առողջ ապրելակերպի պահպանումը և ծխելուց հրաժարումը կարող է օգնել կոտրվածքների կանխարգելման գործում։ Կյանքի որակի բարելավման համար կատարվում է ցավի կառավարում, կոտրվածք ոսկրերի անհրաժեշտ խնամք, ֆիզիկական թերապիա, շարժունակության պահպանման համար նախատեսված գործիքների կիրառում, օրինակ հաշմասայլակ, սեղմիրան, անհրաժեշտության դեպքում նաև վիրահատություն։ Այսպիսի բուժման արդյունավետության գնահատումը կարող է չափազանց դժվար լինել, քանի որ կոտրվածքների առաջացման դեպքերի նվազումը կարող է կրել զուտ պատահականություն։ Այնուամենայնիվ, որոշակի գնահատական անհրաժեշտ է բուժման մեջ օգտագործվող տարբեր գործիքների արդյունավետության գնահատման և հետագա ռազմավարության մշակման համար։ Այդ իսկ պատճառով Նորվեգական մի հետազոտություն, որի կազմում ընդգրկված էր անկատար օստեոգենեզով հիվանդ 15 անձ, բուժման արդյունավետությունը գնահատելու համար առաջարկում էր գնահատել հիվանդին ամբողջությամբ, այլ ոչ թե զուտ կոտրվածքների առաջացման հաճախականությունը։

### Սուր ոսկրային կոտրվածքի խնամք
Ոսկրային կոտրվածքների վարումը անկատար օստեոգենեզով հիվանդների մոտ չի տարբվերում ընդհանուր ազգաբնակչության մոտ առաջացող կոտրվածքների վարումից, դեռ ավելին կոտրվածքների ապաքինումը ընթանում է միևնույն հաճախականությամբ։ Կոտրվածքի անշարժացման համար հիմնական շեշտը դրված է թեթև մետաղական կառուցվածքների օգտագործման վրա, քանի որ ավելի ծանր գործիքների և ամրանների օգտագործումը ինքը կարող է կոտրվածքների և տարածուն օստեոպենիայի պատճառ դառնալ։ Օգտագործվում են նաև թեթև գիպսային վիրակապեր, որոնք մի քանի շաբաթ անց փոխարինվում են կոտրվածքը անշարժացնող տարբեր ավելի թեթև միջոցներով, երբ ռենտգենաբանական հետազոտությամբ հաստատվում է կոտրվածքի գծի միացումը։

Կոտրվածքների սխալ սերտաճման կամ սերտաճման խանգարման բացառման համար, բոլոր կոտրվածքները պետք է անշարժացվեն, նույնիսկ այն դեպքերում երբ առկա միկրոկոտրվածք։ Պետք է հիշել, որ անկատար օստեոգենեզով հիվանդների մոտ կորտրվածքների սերտաճման խանգարման  ռիսկը բավական բարձր է։

Կոտրվածքի պատճառով առաջացած ոսկրային ինֆեկցիաների (օստեոմիելիտ), բուժման մեջ օգտագործվում են նույն սկզբունքները՝ հակաբիոտիկներ, հակասեպտիկներ ինչպես ընդհանուր ազգաբնակչության մոտ։

### Դեղեր
#### [[Բիսֆոսֆոնատներ]]
[մինի|[Պամիդրոնատ]]
1998-ին նախնական հետազոտությունները ցուցադրեցին բուժման մեջ պամիդրոնատի արդյունավետությունը, այն բիսֆոսֆոնատների շարքի դեղամիջոց է, որն օգտագործվում էր հասուն մարդկանց մոտ օստեոպորոզի բուժման համար։ Այս հետազոտությունները ցուցադրեցին ծանր անկատար օստեոգենեզով հիվանդների շրջանում ոսկրային ցավի ինտենսիվության նվազում, ողնաշարային ինչպես նաև խողովակավոր ոսկրերի նոր կոտրվածքների կանխարգելում, հին կոտրվածքների ապաքինման խթանում։

Բիսֆոսֆոնատների  բերանացի (պեր-օրալ) ընդունումը թեև ավելի ընդունված է և մատչելի, այս դեղերն սովորաբար ունեն ցածր կենսամատչելիություն և հետևաբար ներերակային ընդունման տարատեսակներն առավել արդյունավետ են, չնայած այս հարցում հետազոտությունները դեռ շարունակվում են։ Այդպիսի հետազոտություններից մեկի համաձայն, օրինակ՝ ներերակային պամիդրոնատի և բերանացի ալենդրոնատի օգտագործումը հավասար ազդեցություն ունի հիվանդության վրա։ 2013-ին, հիվանդության մեղմ ձևերով տառապող երեխաների շրջանում անցկացված կրկնակի կույր հետազոտությունը ցուցադրեց բերանացի ռիզեդրոնատի արդոյւնավետությունը ոսկրերի հանքայնացման խթանման և ոչ ողնաշարային կոտրվածքների կանխարգելման հարցում։ Այնուամենայնիվ այն  չէր նվազեցնում ողնաշարային կոտրվածքները։

2016 -ին Կոքրեյնի վերլուծություններից մեկը եզրակացնում է, որ թեև բիսֆոսֆոնատները բարելավում են ոսկրային խտությունը, նրանց օգտագործումը անկատար օստեոգենեզով հիվանդների շրջանում բավարար ապացույցներ չունի կոտրվածքների կանխարգելման, կամ կյանքի որակի բարելավման համար։ Նույնիսկ 125 հիվանդ երեխաների շրջանում անցկացված հետազոտությունները չեն հաջողել բիսֆոսֆոնատների օգտագործման և կոտրվածքների կանխարգելման միջև պատճառահետևանքային կապերի հայտնաբերման գործում։ Պլացեբո խմբով կառավարվող հետազոտությունները նույնպես չեն ապացուցում այս դեղերի կողմից մկանային ուժի և շարժումների կառավարման բարելավման, կամ ցավի նվազեցումը։

Մեծահասակների շրջանում ոսկրերի հանքայնացման բարելավման գործում բիսֆոսֆոնատները ավելի քիչ արդյունավետ են։

#### Սննդային հավելումներ
Անկատար օստեոօգենեզը գենետիկ հիվանդություն է և չի առաջանում որևէ վիտամինի կամ միներալի անբավարարությունից, հետևաբար այս հավելումների օգտագործումը չի կարող բուժել հիվանդությունը։ Մյուս կողմից, հիվանդների ճնշող մեծամասնության մոտ հայտնաբերվում է վիտամին D -ի ծանր անբավարարություն, որի պատճառը դեռևս հայտնի չէ։ Անբավարարության մակարդակը կոռելացվում է հիվանդության ծանրության հետ։ Այսպիսով վիտամին D-ի հավելումը մինչև արյան մեջ նորմալ մակարդակներ կարող է ցուցված լինել։ Նորմայից ցածր վիտամին D-ի մակարդակը նաև կարող է խոչնդոտել բիսֆոսֆոնատների մաքսիմալ արդյունավետությանը։

### Վիրահատություն
Ցանկացած վիրահատություն ավելի վտանգավոր է, երբ կատարվում է անկատար օստեոգենեզով հիվանդների շրջանում։ Կմախքի դեֆորմացիաները և անկատար դենտինոգենեզը կարող են խոչընդոտել շնչուղիների հասանելիությունը ինտուբացիայի համար Արհեստական շնչառության համակարգերի օգատագործումը այս հիվանդների շրջանում նույնպես բազմաթիվ դժվարությունների է հանգեցնում։ Վիրահատական միջամտության ժամանակ կոլագենի անբավարար քանակը, իսկ հետվիրահատական շրջանում վերքերի լավացման համար պահանջվող կոլագենի անհրաժեշտ մակարադակի առաջացման խանգարումը կարող է հանգեցնել արյունահոսությունների։

Անզգայացման ապահովությունը նույնպես կաորղ է մտահոգիչ լինել անկատար օստեոգենեզով հիվանդերի շրջանում, իսկ անզգայացման ժամանակ օգտագործվող դեղերից կողմնակի ազդեցությունները 5․6 անգամ հաճախ են հանդիպում անկատար օստեոգենեզի III տիպով հիվանդների շրջանում։

Բարդություններ կարող են առաջանալ նաև հիվանդին դեպի վիրահատարան կամ հիվանդասենյակ տեղափոխելիս, սովորական պրոցեդուրաներ, որոնք այս հիվանդների շրջանում կարող են կոտրվածքների պատճառ հանդիսանալ։ Այսպիսի օրինակների թվում է 1972 թվականին հիվանդի բազկոսկրի կոտրվածքը, զարկերակային ճնշաչափի օգտագործման ժամանակ։ Այդ իսկ պատճառով այս հիվանդերի մոտ զարկերակային ճնշման մոնիտորինգի որոշակի պրոտոկոլներ (կանոնակարգեր) են մշակվել, օրինակ նորածնային հասակի երեխաների մոտ կիրառվող ճնշաչափերի (սֆինգոնանոմետր) օգտոգործում նաև մեծահասակների մոտ, առավել քիչ դեֆորմացված վերջույթի վրա։

#### Ֆիքսատորներ
Մետաղական ֆիքսատորները (ամրացուցիչ) կարող են վիրաբուժական եղանակով ներդրվել երկար ոսկրերի մեջ, վերջիններս ամրացնելու համար։ Այս միջամտությունը իրականացվել է Հարոլդ Ա․ Սոֆիլդի կողմից, երբ նա Չիկագոյի Եկեղեցական մանկական հիվանդանոցի գլխավոր բժիշկն էր։ Հիվանդանոցը օրթոպեդիկ և վիրաբուժական ծառայություններ է մատուցում բոլոր կարիքավոր երեխաներին, անկախ նրանց ընտանիքների վճարունակությունից։ Անկատար օստեոգենեզով բազմաթիվ երեխաներ էին այցելում եկեղեցական հիվանդանոց և Սոֆիլդը փորձարկում էր բազմաթիվ մեթոդներ նրանց ոսկրերը ամրացնելու համար։ 1959-ին, Սոֆիլդը Էդվարդ Միլերի հետ միասին հրապարակեց մի աշխատանք, որտեղ նկարագրվում էր եռափուլ վիրահատություն՝ այդ ժամանակների համար բավական արմատական։ Եռափուլ վիրահատության փուլերն էին, առաջին՝ ոսկրի կոտրում և հավասարաչափ բեկորների առաջացում (ֆրագմենտացիա), երկրորդ՝ ոսկրային բեկորների դասավորում ուղիղ գծով (վերադասավորում), երրորդ՝ մետաղական ֆիքսատորների տեղադրում ներոսկրային խողովակների մեջ, նրանց կայունացնելու և ամրացնելու համար (ֆիքսացիա)։ Այսպիսով Սոֆիլդի բուժական այս ռազմավարությունը ապացուցեց իր արդյունավետությունը հիվանդների շարժունակության բարելավման գործում և սկսեց լայնորեն կիրառվել աշխարհով, այսպես՝ 1979-ին այն արդեն համարվում էր բուժական ստանդարտ ծանր անկատար օստեոգենեզով հիվանդների համար։ Նույն այս թվին Դավիթ Սայլենսը հայտնաբերեց որ հիվանդների 2/3-ը, ովքեր տառապում էին անկատար օստեոգենեզի III -տիպով ենթարկվել են գոնե մեկ այսպիսի վիրահատության.։

Այսպիսի մետաղական մանր գործիքներով կատարվող վիրահատությունները թերևս հույս են տալիս հիվանդներին որոշակի շարժունակություն ձեռք բերելու՝ քայլելու համար։ 2020-ին «Ոսկրերի և հոդերի վիրաբուժություն» ամսագրում լույս տեսած հոդվածի համաձայն, անկատար օստեոգենեզի III և IV տիպերով տառապող հիվանդների մոտ 70 %-ի մոտ, կյանքի որոշակի ժամանակում կատարվել է այսպիսի վիրահատություն, միջին տարիքը 4 և 7,5 տարի համապատասխանաբար։ Հիվանդության III տիպով երեխաների մոտ վիրահատության ավելի վաղ տարիքում կատարելու հնարավոր պատճառներից մեկն այն է, որ այս երեխաների կեսից ավելին չի կարող ընդհանրապես քայլել առանց վիրահատության, քանի որ նրանց վերջույթները ավելի դեֆորմացված են և հետևաբար վիրահատությանը դիմել են ավելի վաղ ժամկետներում։

Վիրահատության ենթարկված երեխաների մոտ 80 %-ի մոտ զույգ ազդրոսկրերի և մեծ ոլոքների մետաղական ամրացումներ են կատարվել։ Ամենամեծ տարածումն ու օգտագործումն ունեցող մետաղական ամրացուցիչը (պատկերված նկարում) Ֆասիեր-Դուվալի ներոսկրային ֆիքսատորներն են, որոնք ոսկրի աճին զուգահեռ տարածվում են, այսպիսով օգնում են խուսափել կրկնակի վիրահատություններից։ Այս տեսակի տարածվող ամրացուցիչները լայն կիրառում են և ամենահայտնի Ֆասիեր-Դուվալի ներոսկրային ֆիքսատորները օգտագործվում են ազդրի, ոլոքի և բազկոսկրերի ամրացման համար։ Ինչպես արդեն նկարագրվեց, վիրահատությունը իրենից ենթադրում են ոսկրային հավասարաչափ բեկորների ստեղծում այնուհետև ֆիքսատորի օգնությամբ նրանց ամրացում ուղիղ գծով։ Մինչ սահող/տարածվող ֆիքսատորները նպատակաուղղված են ազդրի և ոլոքի աճին զուգահեռ աճելու և ամրանալու, վիրաբուժները երբեմն նախապատվությունը տալիս են չտարածվող ֆիքսատորներին, օրինակ՝ Ռաշի ամրացուցիչներին որոնք ի համեմատություն նախորդների ավելի քիչ են տարածվում և օգտագործվում են հատկապես ոլոքի վիրահատությունների ժամանակ։ «Ոսկրերի և հոդերի վիրաբուժություն» ամսագրում լույս տեսած մեկ այլ հոդվածի համաձայն ազդրի 69,7 % և ոլոքի միայն 36,9 % վիրահատություններն են իրականացվել Ֆասիեր-Դուվալի տարածվող ֆիքսատորներով։

Չնայած հիվանդների շարժունակության ընդհանուր բարելավմանը, վիրահատական ոսկրային ֆիքսացիան չի նվազեցնում ԱՕ IV-րդ տիպով տառապող հիվանդների ոլոքային կոտրվածքների առաջացման հավանականությունը, ստեղծելով մոտ 0.93 ռիսկ վիրահատական խմբում և 0.81 չվիրահատվածների խմբում։ III-րդ տիպով տառապող հիվանդների մոտ ցուցանիշները ավելի հուսադրող են գտնվել, ամրացուցիչներով վիրահատությունից հետո կոտրվածքների առաջացման ռիսկը նվազել է 0.57-ի, չվիրահատվածների 0.84-ի հետ համեմատած։

#### Ողնաշար
Ողերի սերտաճումը կարող է կիրառվել որպես կանխարգելիչ կամ որպես բուժում արդեն առկա սկոլիոզի համար, չնայած ոսկրերի փխրունությունը այս վիրահատությունը նույնպես դարձնում է բավական բարդ և ռիսկային ի տարբերություն դեռահասների իդիոպաթիկ սկոլիոզի որտեղ ոսկրային խտությունը նորմալ է։  Չնայած ռիսկներին, *Nemours–duPont*  հիվանդանոցի երեք օրթոպեդ որոնք մասնագիտացված են անկատար օստեոգենեզով հիվանդների վիրահատական բուժմամբ, առաջարկում են ողնաշարի վիրահատությունը կատարել այն ժամանակ, երբ ողնաշարի կորության աստիճանը 50° և ավելի է և երեխան արդեն հասել է իր առավելագույն հասակին։

Հավելյալ ռիսկերից խուսափելու համար, նույն վիրաբույժները բազիլյար սեղմումների և ինվագինացիաների դեպքում (երբ ողնաշարի C2 ողը ներհրվում է դեպի վեր և նեղացնում ուղեղի մեծ անցքը) խորհուրդ էն տալիս վիրահատել միայն այն ժամանակ, երբ ողնուղեղի և ուղեղաբնի սեղման հետևանքով առկա են նյարդաբանական ախտանիշներ։ Վիրահատությունը սիմպտոմատիկ բազիլյար ինվագինացիաների բուժման միակ եղանակն է, որը կանգնեցնում կամ հետ է շրջում հիվանդի նյարդաբանական խնդիրները։

### Ֆիզիկական թերապիա
Ֆիզիկական կամ մարմնական թերապիան սովորաբար խրախուսվում է, չնայած պարտադիր է անհատական մոտեցումը ամեն հիվանդի համար։    Թերապիան օգտագործվում է մկանային ուժի, շարժունակության և ճկունության բարելավման, ինչպես նաև մարմնի նորմալ քաշի պահպանման համար, և պարտադիր խիստ հսկողության պայմաններում կոտրվածքների ռիսկը նվազեցնելու համար։ Վարժությունները սովորաբար ընդգրկում են ջրային աերոբիկա, թեթև դիմադրության հաղթահարում, քայլք եթե հիվանդը ունակ է։ Այնուամենայնիվ, անկատար օստեոգենեզի նույնիսկ մեղմ դեպքերում կոնտակտային սպորտաձևերը սովորաբար բացառում են հավելյալ ռիսկերի առկայությամբ պայմանավորված։

Այն հիվանդներին, որոնց շարժունակությունը մեծապես սահմանափակված է խորհուրդ է տրվում հաճախակի փոխել մարմնի դիրքը, նրանք ովքեր գամված են հաշմասայլակին պետք է որպես ֆիզիկական վարժություն 2 ժամը մեկ վեր կենան, մկանների կարկամության և պառկելախոցերի կանխարգելման համար։

Հիվանդության ավելի ծանր ձևերով տառապող անձինք, ովքեր մշտապես կարիք ունեն շարժունակություն ապահովող սարքերի և հարմարեցված փոխադրամիջոցների, հանդիպում են մեծ դժվարությունների նաև հաշմասայլակների համար հարմարեցված լողավազաններ և մարզասրահներ այցելելու համար։ Վերջինիս պատճառը նախ և առաջ նմանատիպ կառույցների սակավությունն է կամ անհասանելիությունը։ Այդ իսկ պատճառով ճարպակալումը հաճախ է հանդիպում այս խմբի հիվանդների շրջանում, նամանավանդ 20 տարեկանից հետո էլ ավելի սահմանափակելով հիվանդների շարժունակությունը։

Հատուկ սեղանների օգնությամբ ամբողջ մարմնի վիբրացիան ևս մեկ եղանակ է, որը կարող է օգտագործվել երկարատև անկողնուն գամված հիվանդների մոտ որոշակի շարժունակություն ապահովելու համար։ Նվազագույնը 2 դեպքում այն օգնել է երկու անկողնուն գամված երեխաների կարողանալ ուղիղ դիրքով նստել սովորել։

### Ատամներ
Անկատար օստեոգենեզով հիվանդների ավելի քան 1/2-ը ունեն նաև անկատար դենտինոգենեզ՝ որը դենտինի բնածին զարգացման խանգարում է։ Ատամների բուժումը կարող է բարդացած լինել այս հիվանդների մոտ, պայմանավորված տարբեր ոսկրակմախքային դեֆորմացիաների առկայությամբ։ Երեխաները, սկսած ատամների ծկթելուց պետք է անընդհատ ատամնաբույժի հսկողության տակ լինեն, որը կարող է նվազեցնել ատամների կորուստը և հնարավորինս պահպանել բերանի խոռոչի առողջությունը։

ԱՕ-ով բազմաթիվ հիվանդներ բուժվում են բիսֆոսֆոնատներով, իսկ այս դեղերը որպես կողմնակի ազդեցություն կարող են առաջացնել ստորին ծնոտի օստեոնեկրոզ էլ ավելի բարդացնելով այս հիվանդերի ոսկրային հյուսվածքի վիճակը։ Այնուամենայնիվ, 2016 թվականին բիսֆոսֆոնատների անվտանգությանը և արդյունավետությանը ուղղված *Cochrane* հետազոտությունը չի հայտնաբերել օստեոնոկրեզի որևէ դեպք բիսֆոսֆոնատ ստացող ԱՕ-ով հիվանդերի մոտ։

### Բուժման նոր եղանակներ
#### Մոնոկլոնալ հակամարմիններ
Մոնոկլոնալ հակամարմինները երկար ժամանակ են դիտարկվել որպես ԱՕ-ի բուժման եղանակ, սակայն մինչև 2021-ը նմանատիպ թերապիան ընդունված չէ Ամերիկյան կամ Եվրոպական բուժական ստանդարտներում։ Այսպիսով հնարավոր չէ դիտարկել նրանց արդյունավետությունը կամ ապահովությունը։ Ուսումնասիրված հակամարմինների թվում են ռոմոսոզումաբը, բլոսոզումաբը և սետրուսումաբը (թիրախավորում են սկլերոստինը), ֆրեսոլիմումաբը (թիրախավորում է տրանսֆորմացնող աճի գործոն-β (TGF-β))։

Նշվածներից ամենաուսումնասիրվածը սետրուսումաբն է, որը թիրախավորում է սկլերոստինը։ Օրգանիզմում սկլերոստինը կապվում է LRP5 և LRP6 ընկալիչների հետ, որը հանգեցնում է Wnt ազդանշանման համակարգի ընկճման։ Սա հանգեցնում է ոսկրի առաջացման ընկճման, որը սակայն առողջ օրգանիզմում նորմալ երևույթ է։ Ընկճելով սկլերոստինը հնարավոր է հանգեցնել ոսկրի առաջացման խթանման և ոսկրային հյուսվածքի ամրապնդման, այդ իսկ պատճառով ստեղծված հակամարմինները թիրախավորում են հենց սկլերոստինը։ Սետրուսումաբը առաջին անգամ սինթեզել է Նովարտիսը, այնուհետև դեղի հետ կապված իրավունքները վաճառել Մերեո Բիոֆարմային 2015-ին, որը շարունակում է դեղի հետագա կատարելագործումը Ուլտրաջենիքս կազմակերպության հետ միասին։ 2019-ին Մերեոն հայտարարեց որ հավաքագրել է սետրուսումաբի վերաբերյալ անհրաժեշտ տվյալները, իսկ փորձարկման II-րդ  B փուլի ավարտի մասին հայտարարվեց 2020-ի Նոյեմբերի 12-ին։ Չնայած փորձերի արդյունքում ոսկրային խտության բարելավում չի դիտվել համակարգչային շերտագրության ժամանակ, դենսիտոմետրիան նմանատիպ բարելավումներ ցուցադրել է։ 2020-ի Սեպտեմբերին Մերեոն հայտնում է որ նպատակադրված է կատարել փորձարկման III-րդ փուլը, ինչի առթիվ որպես հազվադեպ հանդիպող մանկական հիվանդություններ, ստացել է հրաման Ամերիկայի սննդի և դեղերի վարչության կողմից։

Ռոմոսոզումաբը, որը նույնպես թիրախավորում է սկլերոստինը հաստատված Ամերիկայում և Եվրոպական միությունում օստեոպորոզի բուժման համար։ Դեղագործական շուկայի վերլուծական կազմակորպություն Էվերքորը նշում է, որ ռոմոսոզումաբը ուղղակի կարող է «ոչնչացնել» սետրուսումաբի շուկան, քանի որ վերջինս ավելի թանկարժեք է և Ուլտրաջենիքսի գլխավոր խնդիրներից է լինելու ապացուցելը, որ սետրուսումաբը ավելի արդյունավետ է անկատար օստեոգենեզի բուժման համար։ Ռոմոսոզումաբի կլինիկական արդյունավետության ուսումնասիրումը սկսվել է 2020-ի սեպտեմբերին և դեռևս ընթացքի մեջ է։ Ուլտրաջենիքսը նշում է որ սետրուսումաբի փորձարկման 2/3-ը կավարտվի 2026-ին։

## Կանխարգելում
մինի|275x275փքս|Նախաիմպլանտացիոն գենետիկ ախտորոշումը օգնում է անկատար օստեոգենեզով ընտանքիներին ունենալ առողջ երեխա։
Որպես գենետիկ հիվանդություն, 21-րդ դարում անկատար օստեոգենեզի կանխարգելումը իրենից ենթադրում է այս հիվանդությամբ ծնվող երեխաների թվի նվազեցում։ Հիվանդների և նրանց ընտանիքների գենետիկ խորհրդատվությունը կարող է օգնել հասկանալ թե ինչ տեսակի սքրինինգ է անհրաժեշտ կոնկրետ դեպքում։ Հիվանդները կարող են նապաիմպլանտացիոն գենետիկ ախտորոշում կատարել․ արտամարմնային բեղմնավորումից հետո ընտրել միայն առողջ էմբրիոները։

Հիվանդություն առաջացնող հիմնական մուտացիաները կարող են հայտնաբերվել էկզոնների կամ ամբողջ գենոմի հաջորդականության հետազոտմամբ։ Հղիության ընթացքում պտղի մոտ հիվանդության առկայությունը ստուգելու համար կարող է կատարվել ամնիոցենտեզ։ Եթե հիվանդությունն հայտնաբերվում է, ապա ընտանիքը ինքը պետք է որոշի ընդհատել հղիությունը թե ոչ, որը կարող է առաջ բերել՝ էթիկական, ինչպես նաև կնոջ ընտրության իրավունքների հետ կապված մի շարք հարցեր։

Առանց որևէ միջամտության անկատար օստեոգենեզի ամենատարածված մուտացիաներով հիվանդ ծնողները ամեն հղիության ժամանակ ունեն 50% հավանականություն հիվանդության փոխանցման համար, քանի որ հիվանդությունը ժառանգվում է աուտոսոմ դոմինանատ ձևով և հետևում է Մենդելյան օրինաչափություններին։ Հազվադեպ հանդիպող աուտոսոմ ռեցեսիվ մուտացիաներով հիվանդները ունեն 25% հավանականություն հիվանդության փոխանցման համար։ Հիվանդ ծնողների գենետիկ հետազոտությունը կարող է օգնել պարզաբանել ժառանգման տիպը։ ԱՕ-ի տիպ I-ը դժվար է ախտորոշել անմիջապես ծննդից հետո, այս դեպքերում կարող է օգտագործվել պորտալարից ստացված արյունը եթե երեխայի ընտանիքը նախկինում մերժել է ավելի ինվազիվ հետազոտման եղանակները։ Ծանր ձևերում ախտորոշումը կարող է կատարվել նաև ուլտրաձայնային հետազոտության շնորհիվ, նամանավանդ եթե հիվանդություն արդեն շատ հավանական է։ Մյուս էթիկական հարցը, որը երբեմն առաջանում է նախածննդյան ախտորոշման ժամանակ, այն է որ երբեմն ծնողները հետաքրքրվում են թե հիվանդության ինչ ծանրություն կունենա իրենվ երեխան․ հարց որը չափազանց դժվար է հանգամանորեն պատասխանել այսօր։

Եթե առողջ ծնողներից ծնվում է ԱՕ-ով հիվանդ երեխա, ապա հավանականությունը որ նրանց հաջորդ երեխան նույնպես կծնվի հիվանդ մեծանում է, կապված գենետիկ մոզաիկության հետ։

Հաշմանդամություն ունեցող անձանց իրավունքները մատնանշելով որոշ բիոէթիկայի մասնագետներ և հիվանդներ խստորեն քննադատում են ԱՕ-ի նախածննդյան ախտորոշումը, նույնիսկ նրանք ովքեր ընդհանուր առմամբ դեմ չեն աբորտին, դեմ են այս ընտրողական աբորտին համարելով որ այն բերում է էթիկական «ավելի քիչ արժանի կյանքին և ավելի անարժեք կյանք» հավատքին ԱՕ-ով հիվանդերի համար։

## Կանխատեսում
Կանխատեսումը հիմնականում կախված է հիվանդության տիպից։

### Կյանքի միջին տևողություն
Հիվանդության մեղմ ձևերի ժամանակ (օր․՝ տիպ I), կյանքի միջին տևողությունը չի տարբերվում ընդհանուր բնակչության միջին տևողությունից։

Տիպ II-ի ժամանակ հիվանդների կյանքի տևողությունը հազվադեպ է անցնում 2 տարին, մեծամասնությունը մահանում է կյանքի առաջին շաբաթներին։ Հիվանդության III-րդ և IV-րդ տիպերի ժամանակ կյանքի միջին տևողությունը հաշվելը ավելի դժվար է և կախված է հիվանդի կենսապայմաններից, հետաքրքություններից։ Երբեմն առաջանում են կյանքի հետ անհամատաեղելի կոտրվածքներ, որոնք առողջ մարդկանց մոտ դժվար թե մահվան պատճառ դառնային։ IV տիպի ժամանակ կյանքի միջին տևողությունը համարվում է նորմալ, իսկ III-րդ տիպի ժամանակ ավելի ցածր քան ընդհանուր բնակչության մոտ։

2016 -ին Դանիայի թագավորության հիվանդների ազգային ռեգիստրի տվյալներով, բոլոր պատճառներից մահացությունը ԱՕ-ով հիվանդների մոտ մոտ 3 անգամ ավելի բարձր է եղել, հանգեցնելով կյանքի տևողության կրճատման 7 տարի կանանց և 9 տարի տղամարդկանց շրջանում։ Բրիտանական բժշկական հանդեսում 1996-ին տպագրված հետազոտության համաձայն մահացությունը ՕԱ-ի III-րդ տիպի ժամանակ եղել է բավական բարձր, հանգեցնելով բազմաթիվ մահերի հիվանդների 20-40 տարեկան հասակում։ Նույն հետազոտությունը պարզում է նաև, որ այն հիվանդները, որոնք ապրում են մինչև 10 տարեկան, հետագայում ունենում են ավելի երկար կյանքի միջին տևողություն քան նորածինները։

### Շարժունակություն
Մեղմ ձևերով տառապողները (տիպ I) արդեն հասուն տարիքում նորմալ շարժունակություն ապահովելու համար երբեմն կարիք են ունենում հարմարեցված սարքերի և գործիքների, չնայած մանկական հասակում, իրենց հասակակիցների հետ համեմատած այս հիվանդները բավական ուշ են հասնում շարժողական նորմալ մակարդակներին։ Հենակների, մոտորիզացված հաշմասայլակների, ամրանների, երկարացված բռնակների և այլ տնային պայմանների օգնությամբ, շատ հիվանդներ կարող են հասնել և պահպանել ինքնուրույնության բավական բարձր մակարդակ։ Բուժման և ֆիզիկալ թերապիայի զուգակցմամբ շարժունակության ամենաբարձր մակարդակի հանարավոր է հասնել հիվանդության տիպ I, ավելի սահմանափակ տիպ III և տիպ IV ձևերի ժամանակ։ Վերջինս պայամանավորված է հիվանդության փոփոխական դրսևորումներով տարբեր հիվանդների մոտ, և հետևաբար շարժունակության մակարդակը նույնպես տարբերվում է։

## Համաճարակաբանություն
ԱՄՆ-ում անկատար օստեոգենեզի հանդիպման հաճախականությունը մոտ 1-ը 20,000-ի է կենդանի ծնունդների շրջանում։ Տարածվածությունը 20,000-50,000 է։ Հիվանդության ամենահաճախ հանդիպող տիպերն են I-IV-ը, մինչդեռ մյուս ձևերը բավական հազվադեպ են հանդիպում։ Տիպ I-ը ամենատարածվածն է, և 3 անգամ ավելի հաճախ է հանդիպում քան տիպ II-ը։ III -րդ և IV-րդ տիպերի տարածվածությունը հստակ չէ։ Դանիայում 1989-ին կատարված հետազոտության համաձայն, տիպ I-ը կազմել է հիվանդության բոլոր տեսակների 71%-ը, տիպ II-ը 12 %, իսկ մնացած բոլոր տեսակերը  միասին 17%։ 2015-ի Շվեդական հետազոտության համաձայն տիպ I-ը 6 և 4 անգամ ավելի տարածված է եղել քան տիպ III-ը և տիպ IV-ը համապատասխանաբար։ Չնայած ԱՕ-ի դեպքերի մեծամասնությունը ժառանգական է և փոխանցվում է ծնողներից, շատ դեպքեր հետևանք են de novo (նոր) կամ սպորադիկ մուտացիայի։ Կյանքի հետ համատեղելի ձևերի ուսումնասիրության ժամանակ պարզվում է, որ տիպ III-ը 85 % դեպքերում այսպիսի նոր մուտացիայի հետևանք է, նրան հետևում է տիպ IV-ը (50%) և տիպ I-ը (34%)։

Բնակչության որոշ խմբերի շրջանում հիվանդության հանդիպման հաճախականությունը ավելի բարձր է քան կարելի կլիներ բացատրել այս խմբերում աուտոսոմ ռեցեսիվ ալելների տարածվածությամբ։

## Պատմություն
Հիվանդությունը և նրա տարբեր ձևերը տարիների ընթացքում տարբեր ազգերի մոտ ունեցել են տարբեր անվանումներ, սակայն անկատար օստեոգենեզ անվանումը 20-րդ դարից սկսած ամենաընդունելին է եղել։ Առավել տարածված այլ անվանումներից են *fragilitas ossium -ը* (ոսկրային փխրունություն), «Էկման-Լոբշթեյնի համախտանիշը» և «Վրոլիկի հիվանդությունը», որոնք էպոնիմներ են, իսկ խոսակցական լեզվով ՝ «փխրուն ոսկրի հիվանդություն»։

### Առաջին նկարագրված դեպքերը
Անկատար օստեոգենեզը հայտնաբերվել է մ․թ․ա․ 1000 թ. հին Եգիպտական նորածնի մումիայի մոտ, որը սկզբնական շրջանում հնէաբանների կողմից ընկալվում էր մումիա, որը պարունակում է կապիկի մնացորդներ։ Ենթադրվում է, որ Դանիայի վիկինգների թագավոր Իվան Անոսկրը (թվագրված մ․թ․ 800 թ․) նույնպես ունեցել է անկատար օստեոգենեզ։ Նիկոլաս Մելեբրանչը համարվում է այն մարդը, ով առաջին անգամ է նկարագրել է ԱՕ-ի ֆիզիկական դրսևորումները իր «Որոնում ճշմարտությունից հետո»  գրքում (*De la recherche de la vérité)*, որտեղ անդրադարձ կա մարդու ով ուներ «բոլոր հնարավոր տեղերից կոտրված ոսկրեր»։ Հիվանդության պատկերի այսպիսի հստակ նկարագրությունը նրա կողմից, և դրանից բխող «հրեշ երեխա» տերմինը գիտնականները խուսափում են օգտագործել, կախված այդ ժամանակներում տարածված՝ ատամնավոր անիվի վրա կատարվող մահապատժի հետ։

Ժամանակակից վաղ գիտական հետազոտությունները սկսվել են 1788-ին Օլոֆ Յակոբ ԷԿմանի կողմից, ով իր դոկտորական թեզում նկարագրում է 1678-ին նշված հիվանդության դեպքեր, բոլորը նույն ընտանիքի երեք սերունդների մոտ։ Էկմանի նկարագրությունը ներառում էր թզուկություն, ոսկրերի փխրունություն և երկար խողովակավոր ոսկերի աղեղնաձև դեֆորմացիա։ 1831-ին Էդմունդ Էքսմանը մանրամասն նկարագրում է հիվանդությունը իր և 2 եղբայրների մոտ, դառնալով առաջինը ով նկարագրում է կապույտ սկլերաները որպես ԱՕ-ին բնութագրող հատկանիշ։

1833-ին Ժան Լոբշթեյնը նկարագրում է հիվանդության ամենամեղմ ձևը, ասյօր հայտնի որպես տիպ I, անվանելով այն «իդիոպաթիկ օստեոփսաթիրեոզ»։

Անգլիացի բժիշկ Չարլզ Ալեն Ադաիր-Դիգթոնն էլ իր աշխատությունում նկարագրել է լսողության կորուստը որպես ԱՕ-ին ուղեկցող վիճակ, որը 1912-ին արդեն ճանաչվում է ԱՕ-ի հիվանդության ախտանիշ։

### Տերմինի մասին
Դանիացի Վիլեմ Վրոլիկը, ով անատոմիայի մասնագետ լինելուց զատ նաև «Վրոլիկիանում» թանգարանի վարիչն էր, հաճախ էր շփվում տարատեսակ բնածին արատներ ունեցող նմուշների հետ։ Անկատար օստեոգենեզ անունը հեղինակել է նա, առաջին անգամ օգտագործելով իր երկլեզու՝ լատիներեն և դանիերեն տերատոլոգիայի (արատաբանություն) *Illustrations of Human and Mammalian Embryogenesis (մարդկանց և կաթնասունների [[էմբրիոգենեզ]]ի իլյուստրացիաներ)* գրքում, որն առաջին անգամ տպագրվել է 1849-ին։

Գրքում նկարագրված է հիվանդի մնացորդներ, որը ուներ ներկայումս հայտնի պերինատալ (հարծննդաբերական) մահացու ԱՕ տիպ II (վերահաստատված 1998-ին Բալյետի և ընկերների կողմից կատարված կրկնազննմամբ)։ Հիվանդի մնացորդները առաջինը հանձնվել են Վրոլիկի հորը, ով չգտնելով որևէ տրամաբանական բացատրություն նմուշները հանձնում է տղային, ով հետագայում նկարագրում է աղքատիկ հանքայնացմամբ և ծռված խողովակավոր ոսկրեր, և տարբեր լավացման աստիճաններում գտնվող բազմաթիվ կոտրվածքներ։ Վրոլիկը հստակորեն նշում է, որ այն ինչ ինքն անվանում է անկատար օստեոգենեզ կապ չունի երկրորդային ռախիտի հետ, այլ բնածին խանգարում է որն առաջացնում է առաջնային օստեոպենիա, իսկ վերջինս էլ ըստ Վրոլիկի «ներքին գեներատիվ էներգիայի» պակասի արդյուն է։

## Ծանոթագրություններ

Կատեգորիա:Ժառանգական հիվանդություններ
Կատեգորիա:Ոսկրային համակարգ