Ցիկլիկ գուանոզին մոնոֆոսֆատ

**Ցիկլիկ գուանոզին մոնոֆոսֆատ** (ցԳՄՖ **), ցիկլիկ նուկլեոտիդ, որն առաջանում է գուանոզինեռֆոսֆատից (ԳԵՖ)։ Ցիկլիկ գուանոզին մոնոֆոսֆատն հանդես է գալիս որպես երկրորդային մեսենջեր՝  ցիկլիկ ադենոզին մոնոֆոսֆատի նման։ Ազդեցության հավանական մեխանիզմը ներբջջային պրոտեինկինազների ակտիվացումն է՝ ի պատասխան բջջի արտաքին մակերեսին թաղանթ չանցնող պեպտիդային հորմոնների կապմանը։ Պրոտեինկինազների ակտիվացման միջոցով ցԳՄՖ-ն կարող է թուլացնել հարթ մկանները։ Մեզի մեջ ցԳՄՖ-ի խտությունը կարող է չափվել երիկամների ֆունկցիան ստուգելու և դիաբետը հայտնաբերելու նպատակով։

## Պատմություն
Ցիկլիկ գուանոզին մոնոֆոսֆատի հետազոտությունները սկսվել են այն բանից հետո, երբ ցԳՄՖ-ն և ցիկլիկ ադենոզին մոնոֆոսֆատը (ցԱՄՖ) նույնականացվեցին որպես բջջային բաղադրիչներ և որոնք կարող էին ներգրավված լինել ներբջջային կարգավորման մեջ: 1960 թվականին ցԳՄՖ-ի սինթեզից հետո վերջինիս կարգավորման և ազդեցության հասկացողության մեջ առաջընթացը արագ տարածվեց: Էրլ Վ. Սազերլենդը 1971 թվականին ստացավ բժշկության Նոբելյան մրցանակ ցԱՄՖ-ի և երկրորդային մեսենջերների հետ իր աշխատանքի համար: Այս մրցանակը խթան հանդիսացավ ցԱՄՖ-ի վերաբերյալ լայնածավալ հետազոտությունների համար, մինչդեռ ցԳՄՖ ավելի քիչ ուշադրության արժանացավ, քանի որ դրա կենսաբանական գործառույթները մեծ մասամբ անհայտ էին մինչև 1980-ական թվականները: Այս ժամանակահատվածում երկու կարևորագույն հայտնագործություններ ընդգծեցին ցԳՄՖի դերը բջջային ազդանշանային ուղում. պարզվեց, որ նախասրտերի նատրիուրետիկ պեպտիդը խթանում է ցԳՄՖ-ի սինթեզը մասնիկային գուանիլիլ ցիկլազի (pGC) ընկալիչի միջոցով, և ազոտի օքսիդը (NO), որը նույնականացվում է որպես էնդոթելիումից ստացված թուլացնող գործոն, ակտիվացնում է լուծելի գուանիլիլ ցիկլազը , արտադրելով ցԳՄՖ՝ հարթ մկանային բջիջներում անոթների լայնացումը միջնորդելու համար: ցԳՄՖի հետ կապված այլ բաղադրիչներ նույնպես նույնականացվեցին, ինչպիսիք են ցԳՄՖհիդրոլիզացնող ֆոսֆոդիեստերազները (ՖԴԵ) և ցԳՄՖկապող սպիտակուցները: 1998 թվականի Նոբելյան մրցանակի շնորհումը Ռոբերտ Ֆ. Ֆուրչգոտին, Լուի Ջ. Իգնարոյին և Ֆերիդ Մուրադին՝ NO-ցԳՄՖ ուղու վերաբերյալ իրենց հայտնագործությունների համար, նորացրեց հետաքրքրությունը ցԳՄՖ հետազոտությունների նկատմամբ, և 2003 թվականին անցկացվեց ցԳՄՖի 1-ին միջազգային կոնֆերանսը:

## Սինթեզ
Գուանիլատ ցիկլազը (ԳՑ) կատալիզում է ցԳՄՖ-ի սինթեզը։ Այս ֆերմենտը փոխակերպում է ԳԵՖ-ն ցԳՄՖ-ի։ Պեպտիդային հորմոնները, օրինակ  նատրիումուրետիկ նախասրտային գործոնը, ակտիվացնում են թաղանթի հետ կապված գուանիլատ ցիկլազը, մինչդեռ լուծելի գուանիլատ ցիկլազը սովորաբար ակտիվացվում է ազոտի օքսիդով՝ խթանելով ցԳՄՖ-ի սինթեզը։ Լուծելի գուանիլատ ցիկլազը կարող է ընկճվել 1H-[1,2,4] օքսադիազոլո [4,3-a] քինօքսալին-1-ով։

## Գործառույթներ
Ցիկլիկ գուանոզին մոնոֆոսֆատը գործում է որպես իոնային անցուղիների հաղորդունակության, գլիկոգենոլիզի, բջջային ապոպտոզի և թրոմբոցիտների արգելակման կարգավորիչ: ցԳՄՖ-ը թուլացնում է հարթ մկանային հյուսվածքը՝ հանգեցնելով անոթների լայնացման, որը մեծացնում է արյան հոսքը: Բացի այդ, ցԳՄՖ-ը ներգրավված է նեյրոգենեզի և նեյրոպլաստիկության մեջ: Ստրիատումի նախասինապսային ծայրամասերում ցԳՄՖ-ը վերահսկում է նյարդամիջնորդանյութի արտազատման արդյունավետությունը:

ցԳՄՖ-ն աչքի ֆոտոփոխանցման երկրորդային մեսենջեր է: Կաթնասունների աչքի լուսընկալիչներում լույսի առկայությունը ակտիվացնում է ֆոսֆոդիէսթերազը, որը քայքայում է ցԳՄՖ: Լուսընկալիչներում նատրիումի իոնային անցուղիները կարգավորվում են ցԳՄՖ-ով, ուստի ցԳՄՖ-ի քայքայումը հանգեցնում է նատրիումական անցուղիների փակմանը, ինչը հանգեցնում է լուսընկալիչի պլազմային թաղանթի հիպերպոլարիզացիայի և տեսողական տեղեկատվության ուղեղ ուղարկմանը:

ցԳՄՖ-ը նաև միջնորդում է V կեղևի շերտի բուրգաձև բջիջների գագաթային դենդրիտների սեմաֆորին-3A  նկատմամբ ձգողականության ակտիվացումը: Մինչդեռ բուրգաձև բջիջների աքսոնները վանվում են սեմաֆոր-3Ա-ի կողմից, գագաթային դենդրիտները ձգվում են դրանով: Ձգողականությունը միջնորդվում է գագաթային դենդրիտներում առկա լուծելի գուանիլատ ցիկլազի բարձրացված մակարդակներով: Lուծելի գուանիլատ ցիկլազն առաջացնում է ցԳՄՖ, ինչը հանգեցնում է քիմիական ակտիվացումների հաջորդականության, որը հանգեցնում է սեմաֆոր-3Ա-ի նկատմամբ ձգողականության:  Լուծելի գուանիլատ ցիկլազ բացակայությունը աքսոնում առաջացնում է վանողականություն սեմաֆոր-3Ա-ից: Այս ռազմավարությունը ապահովում է բուրգաձև նեյրոնների կառուցվածքային բևեռացումը և տեղի է ունենում սաղմնային զարգացման ընթացքում:

ցԳՄՖ-ը, ինչպես ցԱՄՖ-ը, սինթեզվում է, երբ  ընկալիչները ստանում են ազդակներ: ցԳՄՖ-ն արտադրվում է դանդաղ և ունի ավելի երկարատև կյանք, քան ցԱՄՖ-ն, ինչը ենթադրում է, որ այն ներգրավված է հոտի խթանման երկարատև բջջային արձագանքներում, ինչպիսիք են երկարատև պոտենցիացիան: Հոտառության մեջ ցԳՄՖ-ը սինթեզվում է ինչպես թաղանթային գուանիլիլ ցիկլազի, այնպես էլ լուծելի գուանիլիլ ցիկլազի կողմից: Ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ հոտառության մեջ ցԳՄՖ-ի սինթեզը պայմանավորված է ազոտի օքսիդի՝ նյարդամիջնորդանյութի կողմից լուծելի գուանիլիլ ցիկլազի ակտիվացմամբ: ցԳՄՖ-ն նաև պահանջում է ցԱՄՖ-ի ներբջջային մակարդակի բարձրացում, և երկու երկրորդային մեսենջերների միջև կապը պայմանավորված է ներբջջային կալցիումի մակարդակի բարձրացմամբ:

## Ախտաբանություն
### Դերը սրտանոթային իրադարձություններում
Ազոտի օքսիդ (NO)-ցԳՄՖ-ֆոսֆոդիէսթերազ  ուղին դարձել է սրտի անբավարարության բուժման մեթոդների մշակման թիրախ: ցԳՄՖ-ի մակարդակի անբավարարությունըկապված է եղել սրտանոթային անբարենպաստ արդյունքների հետ, որոնք նպաստում են այնպիսի գործոնների, ինչպիսիք են միոկարդի ֆիբրոզը, անոթների նեղացումը և բորբոքումը, որոնք բոլորն էլ արագացնում են սրտի անբավարարության զարգացումը: Որոշ լուծելի գուանիլատ ցիկլազի  խթանիչներ խոստումնալից արդյունքներ են տվել սրտանոթային դեպքերի նվազեցման գործում: Ենթադրվում է, որ դրանց արդյունավետությունը պայմանավորված է  լուծելի գուանիլատ ցիկլազ  էնդոգեն NO-ի նկատմամբ զգայունության բարձրացմամբ:

Պարզվել է, որ պլազմայում ցԳՄՖ մակարդակի բարձրացումը, որը կարգավորվում է հիմնականում նատրիուրետիկ պեպտիդներով (NP), այլ ոչ թե ազոտի օքսիդով (NO), կապված է սրտային անբավարարության, աթերոսկլերոտիկ սրտանոթային հիվանդության և սրտի իշեմիկ հիվանդության ավելի բարձր ռիսկի հետ:

### Դերն ընդհանուր դեպրեսիվ խանգարման մեջ
ցԳՄՖ ազդանշանային ուղին ներգրավված է  նեյրոպլաստիկության կարգավորման գործում, ինչը հետաքրքրություն է ներկայացնում ընդհանուր դեպրեսիվ խանգարման ախտաբանությունը հասկանալու համար: Ուղեղում ցԳՄՖ ազդանշանային ուղին գործում է որպես երկրորդային մեսենջերային համակարգ՝ ուժեղացնելով նյարդամիջնորդանյութի ազդանշանները և ազդելով գեների էքսպրեսիայի ու նեյրոնների գործառույթի վրա:

Նեյրոնների ներսում ցԳՄՖ-ի մակարդակը կարգավորվում է գուանիլատ ցիկլազ ֆերմենտներով, որոնք սինթեզում են ցԳՄՖ- և PDE։

ցԳՄՖ-ի մակարդակի բարձրացումը գուանիլատ ցիկլազի խթանման, կա՛մ ֆոսֆոդիեսթերազների (PDE) ընկճման միջոցով, նպաստում է նեյրոգենեզին և սինապտիկ պլաստիկությանը, հատկապես ուղեղի այն հատվածներում, որոնք ներգրավված են դեպրեսիայի մեջ, ինչպիսիք են հիպոկամպը և առաջճակատային կեղևը: Կենդանիների վրա կատարված կլինիկական փորձարկումները ցույց են տալիս, որ քրոնիկ հակադեպրեսանտներով բուժումը կարող է բարձրացնել ցԳՄՖ-ի մակարդակը: Գենետիկական հետազոտությունները հետագայում բացահայտել են PDE գեների հատուկ պոլիմորֆիզմներ, որոնք կապված են  ընդհանուր դեպրեսիվ խանգարման զգայունություն և բուժման արդյունքի հետ:

### Դերը վարակիչ հիվանդությունների պաթոգենեզում
Որոշակի հարուցիչներ, ինչպիսին է էնտերոտոքսիկ ացիքային ցուպիկը, վարակված օրգանիզմում բարձրացնում են ցԳՄՖ՝ խուսափելով տիրոջ իմունային պաշտպանությունից: Էնտերոտոքսիկ ացիքային ցուպիկի ջերմակայուն տոքսինը առաջացնում է ցԳՄՖ-ի զգալի արտադրություն աղիքային էպիթելային բջիջներում, և այս ցԳՄՖ-ը հաճախ արտազատվում է արտաբջջային տարածություն, որտեղ այն ծառայում է որպես ազդանշանային մոլեկուլ: Արտաբջջային ցԳՄՖ-ն, իր հերթին, առաջացնում է ինտերլեյկին-33-ի արտազատում, որը խթանում է բորբոքումը և ազդում է իմունային համակարգի արդյունավետ արձագանքի վրա՝ թուլացնելով ինչպես բնածին, այնպես էլ ձեռքվերովի իմունիտետը:

## Հետզարգացում
Բազմաթիվ ցիկլիկ նուկլեոտիդային ֆոսֆոդիեսթերազներ (ՖԴԵ) կարող են քայքայել ցԳՄՖ՝  հիդրոլիզելով 5'-ԳՄՖ-ի: ՖԴԵ 5, 6 և 9-ը ցԳՄՖ-ի համար հատուկ են, մինչդեռ ՖԴԵ 1, 2, 3, 10 և 11-ը կարող են հիդրոլիզացնել և՛ ցԱՄՖ, և՛ ցԳՄՖ։

Ֆոսֆոդիեստերազի ինհիբիտորները կանխում են ցիկլիկ գուանոզին մոնոֆոսֆատի քայքայումը, դրանով իսկ ուժեղացնելով վերջինիս ազդեցությունը: Օրինակ՝ սիլդենաֆիլն ուժեղացնում է ցիկլիկ գուանոզին մոնոֆոսֆատի անոթալայնող ազդեցությունը խորշիկավոր մարմնում՝ արգելակելով ՖԴԵ5-ը (կամ ՖԴԵ V-ն): ՖԴԵ-5 պաշարիչները օգտագործվում է որպես էրեկտիլ դիսֆունկցիայի բուժում: Դեղը կարող է արգելակել ՖԴԵ6-ը ցանցաթաղանթում (չնայած ավելի քիչ կապվածությամբ, քան ՖԴԵ5-ը): Վերջինս հանգեցնում է տեսողական զգայունության կորստի, բայց քիչ հավանական է, որ խաթարի տեսողական խնդիրները, բացառությամբ տեսանելիության նվազման պայմաններում, երբ առարկաներն արդեն մոտ են տեսողական շեմին: Այս ազդեցությունից խուսափում են մի շարք PDE5 ինհիբիտորներ, ինչպիսին է թադալաֆիլը:

## Պրոտեինկինազի ակտիվացում
Պրոտեինկինազ-G-ի կամ ցԳՄՖ-կախյալ սպիտակուցային կինազի ակտիվացման ուղին սկսվում է ցԳՄՖ-ի արտադրությամբ գուանիլիլ ցիկլազ ֆերմենտների կողմից, որոնք կարող են ակտիվացվել ազդանշանային մոլեկուլներով, ինչպիսիք են ազոտի օքսիդը (NO) կամ նատրիուրետիկ պեպտիդները: ցԳՄՖ-ի բարձր մակարդակը հանգեցնում է որոշ սպիտակուցային կախյալ կինազների ակտիվացմանը, ինչպիսին է Պրոտեինկինազ-G-ն: Օրինակ, Պրոտեինկինազ-G-ն դիմեր է, որը բաղկացած է մեկ կատալիտիկ և մեկ կարգավորիչ միավորներից, որոնց կարգավորիչ միավորներն արգելափակում են կատալիտիկ միավորների ակտիվ կենտրոնները:

ցԳՄՖ-ը կապվում է Պրոտեինկինազ-G-ի կարգավորիչ միավորների վրա գտնվող կենտրոնների հետ և ակտիվացնում է կատալիտիկ միավորները՝ թույլ տալով նրանց ֆոսֆորիլացնել իրենց սուբստրատները: Ի տարբերություն որոշ այլ սպիտակուցային կինազների, մասնավորապես Պրոտեինկինազ-A-ի ակտիվացման, Պրոտեինկինազ-G-ն ակտիվանում է, բայց կատալիտիկ և կարգավորիչ միավորները չեն անջատվում:

Ակտիվացվելուց հետո Պրոտեինկինազ-G-ն ֆոսֆորիլացնում է տարբեր թիրախային սպիտակուցներ՝ փոխելով դրանց գործառույթը և նպաստելով բջջային գործընթացներին, ինչպիսիք են հարթ մկանների թուլացումը, իոնային անցուղիների կարգավորումը և թրոմբոցիտների ագրեգացիայի արգելակումը: Այս ուղին կարևոր է նաև սրտանոթային ֆիզիոլոգիայում, որտեղ այն օգնում է պահպանել անոթային տոնուսը և զարկերակային ճնշումը։

## Տես նաև
* Ադենոզինեռֆոսֆատ (ԱԵՖ)
* Գուանոզինեռֆոսֆորական թթու (ԳԵՖ)
* Նիկոտինամիդադենիներկնուկլեոտիդ

## Ծանոթագրություններ

Կատեգորիա:Կենսաքիմիա
Կատեգորիա:Նուկլեոտիդներ
Կատեգորիա:Պուրինային նուկլեոտիդներ
Կատեգորիա:Պուրիններ
Կատեգորիա:Քիմիա
Կատեգորիա:Ֆոսֆորի միացություններ