Պեմբրոլիզումաբ

**Պեմբրոլիզումաբ**, վաճառքային անունը՝ **Կեյտրուդա**, մարդկայնացված մոնոկլոնային հակամարմին, բջիջների ծրագրավորված մահվան ընկալիչ 1-ի (PD-1) ինհիբիտոր, որն օգտագործվում է քաղցկեղի իմունաթերապիայում քաղցկեղի բազմաթիվ տեսակների բուժման համար: Այն ներմուծվում է ներերակային դանդաղ ներարկման միջոցով:

Հաճախակի կողմնակի ազդեցություններից են հոգնածությունը, կմախքամկանային ցավը, ախորժակի նվազումը, քորը, լուծը, սրտխառնոցը, ցանը, ջերմությունը, հազը, շնչառության դժվարությունը, փորկապությունը և որովայնային ցավը: Այն IgG4 իզոտիպի հակամարմին է, որն արգելակում է քաղցկեղի բջիջների պաշտպանիչ մեխանիզմը՝ թույլ տալով իմունային համակարգին ոչնչացնել դրանք: Այն թիրախավորում է լիմֆոցիտների ծրագրավորված մահվան ընկալիչը 1-ը:

## Բժշկական կիրառություն
[աջից|մինի|Թոքերի PD-L1 դրական ոչ մանր բջջային կարցինոմայի հյուսվածքաբանական պատկեր։ PD-L1-ի [իմունային ներկում]]
Միացյալ Նահանգներում պեմբրոլիզումաբը ցուցված է մելանոմայի, թոքերի ոչ մանր բջջային քաղցկեղի, չարորակ պլևրալ մեզոթելիոմայի, գլխի և պարանոցի շրջանի տափակ բջջային քաղցկեղի, Հոջկինի դասական լիմֆոմայի, միջնորմի առաջնային խոշոր B-բջջային լիմֆոմայի, ուրոթելիալ քաղցկեղի, միկրոսատելիտային բարձր անկայունություն կամ անհամապատասխանությունների վերականգնման (mismatch repair) անբավարարություն ունեցող քաղցկեղի, միկրոսատելիտային բարձր անկայունություն կամ անհամապատասխանությունների վերականգնման անբավարարություն ունեցող կոլոռեկտալ քաղցկեղի, ստամոքսի քաղցկեղի, կերակրափողի քաղցկեղի, արգանդի վզիկի քաղցկեղի, լյարդաբջջային քաղցկեղի, լեղուղիների քաղցկեղի, Մերկելի բջջային քաղցկեղի, երիկամաբջջային քաղցկեղի, էնդոմետրիալ քաղցկեղի, ուռուցքային մուտացիոն մեծ բեռ (high mutational burden) ունեցող քաղցկեղի, մաշկի տափակ բջջային քաղցկեղի և կրծքագեղձի եռակի բացասական քաղցկեղի բուժման համար:

2019 թվականի դրությամբ պեմբրոլիզումաբն օգտագործվում է ներերակային ներարկման միջոցով անվիրահատելի կամ մետաստատիկ մելանոմայի, որոշ իրավիճակներում թոքերի ոչ մանր բջջային մետաստատիկ քաղցկեղի բուժման համար, որպես միզապարկի մետաստատիկ քաղցկեղի առաջին գծի բուժում այն ​​մարդկանց համար, ովքեր չեն կարող ստանալ ցիսպլատինի վրա հիմնված քիմիաթերապևտիկ բուժում և ունեն բջջի ծրագրավորված մահվան լիգանդ-1-ի (PD-L1-ի) բարձր մակարդակ, որպես գլխի և պարանոցի շրջանի տափակ բջջային քաղցկեղի երկրորդ գծի բուժում, պլատինային շարքի դեղ պարունակող քիմիաթերապևտիկ բուժումից հետո, Հոջկինի դեղորայքակայուն դասական լիմֆոմայի դեպքում և կերակրափողի կրկնվող տեղային տարածված կամ մետաստատիկ տափակ բջջային քաղցկեղով մարդկանց բուժման համար:

Թոքերի ոչ մանր բջջային քաղցկեղի դեպքում պեմբրոլիզումաբը օգտագործվում է քիմիաթերապիայի հետ համատեղ (PD-L1-ի բոլոր մակարդակների համար) կամ առանձին՝ որպես առաջին գծի բուժում, եթե քաղցկեղը էքսպրեսում է (≥ 1%) PD-L1, և քաղցկեղը չունի էպիդերմալ աճի գործոնի ընկալչի (EGFR) կամ անապլաստիկ լիմֆոմայի կինազի (ALK) մուտացիաներ։ Եթե քիմիաթերապիան արդեն կիրառվել է, ապա պեմբրոլիզումաբը կարող է օգտագործվել որպես երկրորդ գծի բուժում, բայց եթե քաղցկեղն ունի EGFR կամ ALK մուտացիաներ, ապա նախ պետք է օգտագործվեն այդ մուտացիաները թիրախավորող միջոցները։ PD-L1-ի էքսպրեսիայի գնահատումը պետք է իրականացվի հաստատված ախտորոշիչ ուղեկցող միջոցով (companion diagnostic)։

2017 թվականին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը (FDA) հաստատեց պեմբրոլիզումաբը որոշակի գենետիկական անոմալիաներով (անհամապատասխանությունների վերականգնման անբավարարություն կամ միկրոսատելիտային անկայունություն) ցանկացած անվիրահատելի կամ մետաստատիկ պարենքիմային ուռուցքի համար։ Սա առաջին դեպքն էր, երբ FDA-ն հաստատեց քաղցկեղի դեղամիջոց՝ հիմնված ուռուցքի գենետիկայի վրա, այլ ոչ թե հյուսվածքի տեսակի կամ ուռուցքի տեղակայման վրա, հետևաբար պեմբրոլիզումաբը, այսպես կոչված, հյուսվածք-ագնոստիկ դեղամիջոց է։
մինի|Պեմբրոլիզումաբի (Pembro) կիրառումը թոքերի քաղցկեղի բուժման համար առաջին գծում՝ քիմիաթերապիայի (Chemo) հետ համատեղ կամ առանց դրա: Միջին ընդհանուր ապրելիությունը ամիսներով (M): Ռիսկերի հարաբերակցություն (HR):
Եվրոպական Միությունում պեմբրոլիզումաբը ցուցված է հետևյալի համար՝

* Մեծահասակների շրջանում տարածված (անվիրահատելի կամ մետաստատիկ) մելանոմայի բուժման համար որպես մոնոթերապիա։
* III փուլի լիմֆատիկ հանգույցների ախտահարմամբ մելանոմայի ադյուվանտ բուժման շրջանակներում որպես մոնոթերապիա։
* Որպես մոնոթերապիա՝ թոքերի մետաստատիկ ոչ մանր բջջային քաղցկեղի առաջին գծի բուժում մեծահասակների շրջանում, որոնց ուռուցքները էքսպրեսում են PD-L1՝ ուռուցքային համամասնության միավորը (TPS) ≥ 50%, առանց EGFR կամ ALK ուռուցքային դրական մուտացիաների:
* Պեմետրեքսեդի և պլատինային քիմիաթերապիայի հետ համակցված՝ որպես թոքերի մետաստատիկ ոչ տափակ ոչ մանր բջջային քաղցկեղի առաջին գծի բուժում այն ​​մեծահասակների շրջանում, որոնց ուռուցքները չունեն EGFR կամ ALK դրական մուտացիաներ։
* Մեծահասակների շրջանում թոքերի մետաստատիկ տափակ ոչ մանր բջջային քաղցկեղի առաջին գծի բուժման դեպքում՝ կարբոպլատինի և պակլիտաքսելի կամ նաբ-պակլիտաքսելի հետ համակցված։
* Թոքերի տեղային տարածված կամ մետաստատիկ ոչ մանր բջջային քաղցկեղի բուժման համար այն մեծահասակների շրջանում, որոնց ուռուցքները էքսպրեսում են PD-L1՝ TPS ≥ 1%, և ովքեր նախկինում ստացել են քիմիաթերապիայի առնվազն մեկ ռեժիմ: EGFR կամ ALK դրական ուռուցքային մուտացիաներ ունեցող մարդիկ պետք է նաև ստացած լինեն թիրախային թերապիա նախքան Կեյտրուդան որպես մոնոթերապիա ստանալը:
* Հոջկինի կրկնվող կամ դեղորայքակայուն դասական իմֆոմայով մեծահասակների բուժման համար, որոնց շրջանում աուտոլոգիական ցողունային բջիջների փոխպատվաստումը (ASCT) և բրենդուկսիմաբ վեդոտինը (BV) անհաջող են եղել, կամ ովքեր փոխպատվաստման համար անհամապատասխան են, և BV-ն որպես մոնոթերապիա անհաջող է եղել։
* Տեղային տարածված կամ մետաստատիկ ուրոթելիալ քաղցկեղի բուժման համար այն մեծահասակների շրջանում, ովքեր նախկինում մոնոթերապիայի տեսքով ստացել են պլատինային շարքի դեղ պարունակող քիմիաթերապիա։
* Որպես մոնոթերապիա՝ տեղային տարածված կամ մետաստատիկ ուրոթելիալ քաղցկեղի բուժման համար այն մեծահասակների շրջանում, ովքեր չեն համապատասխանում ցիսպլատին պարունակող քիմիաթերապիայի պահանջներին, և որոնց ուռուցքները էքսպրեսում են PD-L1՝ համակցված դրական միավորը (CPS) ≥ 10:
* Գլխի և պարանոցի շրջանի մետաստատիկ կամ անվիրահատելի կրկնվող տափակ բջջային քաղցկեղի առաջին գծի բուժում այն ​​մեծահասակների շրջանում, որոնց ուռուցքները էքսպրեսում են PD-L1՝ CPS ≥ 1, որպես մոնոթերապիա կամ պլատինային շարքի դեղ և 5-ֆտորուրացիլ (5-FU) քիմիաթերապևտիկ ռեժիմի հետ համակցված։
* Որպես մոնոթերապիա՝ գլխի և պարանոցի շրջանի կրկնվող կամ մետաստատիկ տափակ բջջային քաղցկեղի բուժման համար այն մեծահասակների շրջանում, որոնց ուռուցքները էքսպրեսում են PD-L1՝ TPS ≥ 50%, և առաջընթաց են գրանցում պլատինային շարքի դեղ պարունակող քիմիաթերապևտիկ ռեժիմի կիրառման ընթացքում կամ դրանից հետո։
* Մեծահասակների շրջանում երիկամաբջջային տարածված քաղցկեղի առաջին գծի բուժման համար՝ աքսիտինիբի հետ համակցված։

2020 թվականի հունիսին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը (FDA) հաստատեց պեմբրոլիզումաբի ցուցումը որպես առաջին գծի բուժում անվիրահատելի կամ մետաստատիկ միկրոսատելիտային անկայունության բարձր կամ անհամապատասխանությունների վերականգնման անբավարարություն ունեցող կոլոռեկտալ քաղցկեղ ունեցող մարդկանց համար: Հաստատումը նշանավորում է ԱՄՆ-ում այդ բնակչության համար իմունաթերապիայի՝ որպես առաջին գծի բուժում առաջին հաստատումը, որը բուժման համար կիրառվում է առանց քիմիաթերապիայի:

2021 թվականի մարտին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը (FDA) հաստատեց պեմբրոլիզումաբի օգտագործումը պլատինային շարքի դեղ և ֆլուորոպիրիմիդին պարունակող քիմիաթերապիայի հետ համակցված՝ կերակրափողի կամ ստամոքս-կերակրափողային միացման (GEJ) մետաստատիկ կամ տեղային տարածված քաղցկեղի (ուռուցքներ, որոնց էպիկենտրոնը ստամոքս-կերակրափողային միացումից 1-ից 5 սանտիմետր բարձր է) բուժման համար այն մարդկանց շրջանում, ովքեր վիրաբուժական հեռացման կամ վերջնական քիմիաճառագայթման թեկնածուներ չեն: Արդյունավետությունը գնահատվել է KEYNOTE-590 (NCT03189719) բազմակենտրոն, ռանդոմիզացված, պլացեբո-վերահսկվող փորձարկման ժամանակ, որին մասնակցել են կերակրափողի կամ ստամոքս-կերակրափողային միացման մետաստատիկ կամ տեղային տարածված քաղցկեղով 749 մասնակից, որոնք վիրաբուժական հեռացման կամ վերջնական քիմիաճառագայթման թեկնածուներ չէին:

2021 թվականի մայիսին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը (FDA) հաստատեց պեմբրոլիզումաբը՝ տրաստուզումաբի, ֆլուորոպիրիմիդին և պլատինային շարքի դեղ պարունակող քիմիաթերապիայի հետ համակցված՝ որպես ստամոքսի կամ ստամոքս-կերակրափողային միացման (GEJ) տեղային տարածված անվիրահատելի կամ մետաստատիկ մարդու էպիդերմալ աճի գործոնի ընկալիչ-2 (HER2)-դրական ադենոկարցինոմա ունեցող մարդկանց առաջին գծի բուժման միջոց: Հաստատումը հիմնված էր ընթացիկ KEYNOTE-811 (NCT03615326) հետազոտության առաջին 264 մասնակիցների տվյալների նախապես սահմանված միջանկյալ վերլուծության վրա, որը բազմակենտրոն, ռանդոմիզացված, կրկնակի կույր, պլացեբո-վերահսկվող հետազոտություն է ստամոքսի կամ ստամոքս-կերակրափողային միացման (GEJ) HER2-դրական տարածված ադենոկարցինոմայով մասնակիցների շրջանում, ովքեր մետաստատիկ հիվանդության համար նախկինում չէին ստացել համակարգային բուժում:

2021 թվականի հուլիսին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը հաստատել է պեմբրոլիզումաբը կրծքագեղձի՝ բարձր ռիսկի, վաղ փուլի, եռակի բացասական քաղցկեղի համար՝ քիմիաթերապիայի հետ համակցված, որպես նեոադյուվանտ բուժում, ապա մոնոթերապիայի տեսքով որպես ադյուվանտ բուժում վիրահատությունից հետո: FDA-ն նաև սովորական հաստատում տվեց պեմբրոլիզումաբի՝ քիմիաթերապիայի հետ համակցված օգտագործման համար՝ կրծքագեղձի տեղային կրկնվող անվիրահատելի կամ մետաստատիկ եռակի բացասական քաղցկեղ ունեցող այն մարդկանց համար, որոնց ուռուցքները էքսպրեսում են PD-L1 (CPS ≥ 10), ինչպես որոշվել է FDA-ի կողմից հաստատված թեստով:

2021 թվականի նոյեմբերին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը հաստատել է պեմբրոլիզումաբը որպես ադյուվանտ բուժման միջոց քաղցկեղի լրիվ հեռացումից հետո տասներկու տարեկան և բարձր տարիքի այն մարդկանց համար, ովքեր տառապում էին IIB կամ IIC փուլի մելանոմայով։

2021 թվականի նոյեմբերին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը (FDA) հաստատեց պեմբրոլիզումաբը որպես երիկամաբջջային քաղցկեղի ադյուվանտ բուժման միջոց՝ նեֆրէկտոմիայից հետո կրկնության միջին բարձր կամ բարձր ռիսկ ունեցող անձանց շրջանում: Հաստատումը հիմնված էր KEYNOTE-564-ի վրա, որը բազմակենտրոն, ռանդոմիզացված (1:1), կրկնակի կույր, պլացեբո-վերահսկվող փորձարկում էր, որին մասնակցել է 994 մարդ՝ երիկամաբջջային քաղցկեղի կրկնության միջին-բարձր կամ բարձր ռիսկով, կամ M1 հիվանդության (մետաստազների առկայություն) նշանների բացակայությամբ:

2022 թվականի մարտին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը հաստատել է պեմբրոլիզումաբը էնդոմետրիումի տարածված քաղցկեղի բուժման համար։

2023 թվականի հունվարին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը հաստատել է պեմբրոլիզումաբը որպես ադյուվանտ բուժման միջոց՝ թոքերի IB (T2a ≥ 4 սմ), II կամ IIIA փուլի ոչ մանր բջջային քաղցկեղի դեպքում ուռուցքի հեռացումից և պլատինային շարքի դեղ պարունակող քիմիաթերապիայից հետո։

2023 թվականի հոկտեմբերին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը հաստատել է պեմբրոլիզումաբի օգտագործումը գեմցիտաբինի և ցիսպլատինի հետ համակցված՝ լեղուղիների տեղային տարածված անվիրահատելի կամ մետաստատիկ քաղցկեղի դեպքում:

2024 թվականի հունվարին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը հաստատել է պեմբրոլիզումաբը՝ քիմիաճառագայթային բուժման հետ համակցված, 2014 թվականի FIGO դասակարգման (Գինեկոլոգիայի և մանկաբարձության միջազգային ֆեդերացիա) III-IVA փուլի արգանդի վզիկի քաղցկեղով հիվանդների բուժման համար։

2024 թվականի հունիսին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը էնդոմետրիումի առաջնային տարածված կամ կրկնվող քաղցկեղ ունեցող մեծահասակների համար հաստատեց պեմբրոլիզումաբի՝ կարբոպլատինի և պակլիտաքսելի հետ համակցված կիրառումը, որին հաջորդել է պեմբրոլիզումաբի մոնոթերապիան:

2024 թվականի սեպտեմբերին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը հաստատել է պեմբրոլիզումաբի, պեմետրեքսեդի և պլատինային քիմիաթերապիայի համադրությունը որպես անվիրահատելի տարածված կամ մետաստատիկ պլևրալ չարորակ մեզոթելիոմայի առաջին գծի բուժում:

2025 թվականի մարտին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը սովորական հաստատում է տվել պեմբրոլիզումաբի՝ տրաստուզումաբի, ֆլուորոպիրիմիդին և պլատինային շարքի դեղ պարունակող քիմիաթերապիայի հետ համակցված՝ որպես առաջին գծի բուժում ստամոքսի կամ ստամոքս-կերակրափողային միացման տեղային տարածված անվիրահատելի կամ մետաստատիկ HER2-դրական ադենոկարցինոմայով (PD-L1-ի էքսպրեսիան՝ CPS ≥1) մեծահասակների շրջանում։ Պեմբրոլիզումաբը նախկինում արագացված հաստատում էր ստացել այս ցուցման համար 2021 թվականի մայիսին։ Արդյունավետությունը գնահատվել է KEYNOTE-811 (NCT03615326) բազմակենտրոն, ռանդոմիզացված, կրկնակի կույր, պլացեբո-վերահսկվող փորձարկման ընթացքում, որին մասնակցել են 698 մարդ՝ ստամոքսի կամ ստամոքս-աղիքային միացման HER2-դրական տարածված ադենոկարցինոմայով, որոնք մետաստատիկ հիվանդության համար նախկինում չէին ստացել համակարգային բուժում։ 698 մասնակիցներից 594-ը (85%) ունեին PD-L1 էքսպրեսող ուռուցքներ՝ CPS ≥1, արդյունքը ստացվել է՝ օգտագործելով PD-L1-ի իմունահյուսվածքաքիմիական ներկման 22C3 pharmDx հավաքածուն։ Մասնակիցները պատահականորեն բաշխվել են (1:1) պեմբրոլիզումաբ 200 մգ կամ պլացեբո խմբերում՝ տրաստուզումաբի և կա՛մ ֆլուորոուրացիլ և ցիսպլատին, կա՛մ կապեցիտաբին և օքսալիպլատին քիմիաթերապևտիկ ռեժիմների հետ համակցված։

2025 թվականի հունիսին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը հաստատել է նեոադյուվանտ և ադյուվանտ պեմբրոլիզումաբը գլխի և պարանոցի շրջանի վիրահատելի, տեղային տարածված տափակ բջջային քաղցկեղի համար: FDA-ն հաստատել է պեմբրոլիզումաբը գլխի և պարանոցի շրջանի վիրահատելի, տեղային տարածված տափակ բջջային քաղցկեղով մեծահասակների համար, որոնց ուռուցքները էքսպրեսում են PD-L1՝ FDA-ի կողմից հաստատված թեստով որոշվածի համաձայն, կիրառումը հաստատվեց որպես մոնոթերապիա նեոադյուվանտ բուժման շրջանակներում, այնուհետև վիրահատությունից հետո շարունակելով որպես ադյուվանտ բուժում՝ ճառագայթային թերապիայի հետ համատեղ, ցիսպլատինով կամ առանց դրա, և այնուհետև որպես մոնոթերապիա: Սա գլխի և պարանոցի շրջանի տափակ բջջային քաղցկեղի բուժման առաջին հաստատումն է վեց տարվա ընթացքում և առաջին հարվիրահատական (պերիօպերատիվ) բուժման հաստատումը գլխի և պարանոցի շրջանի տեղային տարածված տափակ բջջային քաղցկեղի համար:

2025 թվականի նոյեմբերին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը (FDA) հաստատել է պեմբրոլիզումաբը կամ պեմբրոլիզումաբը և բերահիալուրոնիդազ-ալֆան էնֆորտումաբ վեդոտինի հետ համատեղ որպես նեոադյուվանտ բուժում, այնուհետև որպես ադյուվանտ բուժում ցիստէկտոմիայից հետո միզապարկի մկանային ինվազիվ քաղցկեղով այն մեծահասակների համար, ովքեր չեն համապատասխանում ցիսպլատին պարունակող քիմիաթերապևտիկ ռեժիմների պահանջներին:

## Կողմնակի ազդեցություններ
Մարդիկ պեմբրոլիզումաբի նկատմամբ ունեցել են ներարկման հետ կապված ծանր ռեակցիաներ: Եղել են նաև իմունային համակարգի հետ կապված ծանր անբարենպաստ ազդեցություններ, այդ թվում՝ թոքերի բորբոքում (ներառյալ մահացու դեպքեր) և էնդոկրին օրգանների ախտահարում, որը հանգեցրել է հիպոֆիզի, վահանագեղձի բորբոքման (տարբեր մարդկանց շրջանում առաջացնելով և՛ հիպոթիրեոզ, և՛ հիպերթիրեոզ) և պանկրեատիտի, որը հանգեցրել է տիպ 1 շաքարային դիաբետի և դիաբետիկ կետոացիդոզի առաջացմանը, դրա հետևանքով որոշ մարդիկ ստիպված են եղել ողջ կյանքի ընթացքում անցնել հորմոնային թերապիա (օրինակ՝ ինսուլինային թերապիա կամ վահանաձև գեղձի հորմոններ): Մարդիկ նաև ունեցել են հաստ աղիքի, լյարդի, երիկամների բորբոքում դեղամիջոցի ընդունման պատճառով:

Հաճախ հանդիպող կողմնակի ազդեցություններից են եղել հոգնածությունը (24%), ցանը (19%), քորը (pruritus) (17%), լուծը (12%), սրտխառնոցը (11%) և հոդացավը (արթրալգիա) (10%):

Պեմբրոլիզումաբ ընդունող մարդկանց 1-10%-ի շրջանում ի հայտ եկող այլ անբարենպաստ ազդեցություններից են՝ անեմիա, ախորժակի նվազում, գլխացավ, գլխապտույտ, համի զգացողության խանգարում, աչքում, բերանում չորության զգացում, արյան բարձր զարկերակային ճնշում, որովայնային ցավ, փորկապություն, մաշկային ծանր ռեակցիաներ, վիտիլիգո, տարբեր տեսակի ակնե, մաշկի չորություն, էկզեմա, մկանային ցավ, ցավ վերջույթներում, հոդաբորբ, թուլություն, այտուց, ջերմություն, դող, միասթենիա գրավիս և գրիպանման ախտանիշներ:

## Ազդեցության մեխանիզմ
Պեմբրոլիզումաբը թերապևտիկ հակամարմին է, որը կապվում և արգելափակում է լիմֆոցիտների վրա գտնվող PD-1 ընկալիչը: Այս ընկալիչը, որպես կանոն, պատասխանատու է իմունային համակարգի կողմից մարմնի սեփական հյուսվածքների վրա հարձակումը կանխելու համար. այն, այսպես կոչված, իմունային ստուգման կետ է (immune checkpoint): Սովորաբար ակտիվացված T-բջիջների վրա գտնվող PD-1 ընկալիչը կապվում է մարմնի նորմալ բջիջներում առկա PD-L1 կամ PD-L2 լիգանդների հետ՝ այդ բջիջների դեմ բջիջ-միջնորդավորված ցանկացած իմունային պատասխան ճնշելով։ Շատ քաղցկեղներ արտադրում են PD-L1-ի նման սպիտակուցներ, որոնք նույնպես կապվում են PD-1 ընկալիչի հետ՝ այդպիսով ընկճելով օրգանիզմի՝ քաղցկեղը ոչնչացնելու ունակությունը: Պեմբրոլիզումաբի հիմնական գործառույթը լիմֆոցիտների PD-1 ընկալիչները արգելակելն է՝ արգելափակելով այն լիգանդները, որոնք արգելակում են դրանք և կանխում իմունային պատասխանը: Սա թույլ է տալիս իմունային համակարգին թիրախավորել և ոչնչացնել քաղցկեղի բջիջները, բայց նաև արգելափակում է այն հիմնական մեխանիզմը, որը կանխում է իմունային համակարգի կողմից սեփական օրգանիզմի վրա հարձակումը: Հետևաբար պեմբրոլիզումաբի՝ ստուգման կետի այս արգելակիչ գործառույթը ունի իմունային դիսֆունկցիայի կողմնակի ազդեցություններ։

Ուռուցքները հաճախ ունենում են մուտացիաներ, որոնք խանգարում են ԴՆԹ-ի անհամապատասխանությունների վերականգնմանը: Սա իր հերթին հաճախ հանգեցնում է միկրոսատելիտային անկայունության, որը թույլ է տալիս ուռուցքին առաջացնել բազմաթիվ մուտանտ սպիտակուցներ, որոնք կարող են ծառայել որպես ուռուցքային հակածիններ՝ առաջացնելով իմունային պատասխան ուռուցքի դեմ: Կանխելով ինքնաստուգման կետի համակարգի (self-checkpoint system) կողմից T-բջիջների արգելափակումը, պեմբրոլիզումաբը, նպաստում է իմունային համակարգի կողմից նման հակածիններ արտադրող ցանկացած ուռուցքի մաքրմանը:

## Ֆարմակոլոգիա
Քանի որ պեմբրոլիզումաբը արյան շրջանառությունից դուրս է գալիս ոչ սպեցիֆիկ կատաբոլիզմի միջոցով, դեղերի հետ նյութափոխանակային փոխազդեցություններ չեն սպասվում, և դուրսբերման ուղիների վերաբերյալ ուսումնասիրություններ չեն իրականացվել: Համակարգային քլիրենսի արագությունը կազմում է մոտ 0.2 լ/օր, իսկ վերջնական կիսատրոհման պարբերությունը՝ մոտ 25 օր:

## Քիմիա և արտադրություն
Պեմբրոլիզումաբը G4 իմունոգլոբուլին է՝ մարդու PD-1 ընկալիչի նկատմամբ փոփոխական հատվածով, մկան մարդկայնացված մոնոկլոնային [228-L-պրոլին(H10-S>P)]γ4 ծանր շղթայի (134-218') դիսուլֆիդի և մկան մարդկայնացված մոնոկլոնային κ թեթև շղթայի դիմեր (226-226:229-229)-բիսդիսուլֆիդ։

Այն ռեկոմբինանտ կերպով կառուցվում է չինական համստերի ձվարանների (CHO) բջիջներում։

## Պատմություն
Պեմբրոլիզումաբը հայտնագործել են Organon դեղագործական ընկերության գիտնականները, որից հետո նրանք 2006 թվականից սկսած համագործակցել են Medical Research Council Technology բարեգործական ընկերության (ներկայումս՝ LifeArc) հետ հակամարմինը մարդկայնացնելու համար։ Schering-Plough կազմակերպությունը ձեռք է բերել Organon-ը 2007 թվականին, իսկ Merck & Co. դեղագործական ընկերությունը՝ Schering-Plough-ը երկու տարի անց։ Հայտնագործած գիտնականներ Գրեգորի Քարվենը (Gregory Carven), Հանս վան Էնեննաամը (Hans van Eenennaam) և Գրադուս Դուլոսը (Gradus Dulos) 2016 թվականին Intellectual Property Owners Education Foundation կրթական հիմնադրամի կողմից ճանաչվել են որպես «Տարվա հայտնագործողներ»։

Պեմբրոլիզումաբի մշակման ծրագիրը Organon-ում համարվում էր բարձր առաջնահերթություն, բայց Schering-ում և ավելի ուշ Merck-ում՝ ավելի ցածր: 2010 թվականի սկզբին Merck-ը դադարեցրեց մշակումը և սկսեց պատրաստվել դրա ապա-լիցենզիավորմանը: Ավելի ուշ՝ 2010 թվականին, Bristol Myers Squibb դեղագործական ընկերության գիտնականները The New England Journal of Medicine ամսագրում հրապարակեցին մի հոդված, որում ցույց էր տրվում, որ ստուգման կետի իրենց արգելակիչը՝ իպիլիմումաբը (Yervoy), շատ հեռանկարային է եղել մետաստատիկ մելանոմայի բուժման գործում, և որ Bristol Myers Squibb-ի՝ ստուգման կետի երկրորդ ինհիբիտորը՝ նիվոլումաբը (Opdivo), նույնպես խոստումնալից էր: Այդ ժամանակ Merck-ը քիչ նվիրվածություն և փորձ ուներ ո՛չ ուռուցքաբանության, ո՛չ իմունաթերապիայի ոլորտում, բայց հասկացավ հնարավորությունը և կտրուկ արձագանքեց՝ վերագործարկելով ծրագիրը և ներկայացնելով իր փորձարկումային նոր դեղը (IND) 2010 թվականի վերջին: Որպես օրինակ՝ Մարտին Հուբերը (Martin Huber) Merck-ի այն քիչ ավագ մասնագետներից էր, ով մեծ փորձ ուներ թոքերի քաղցկեղի դեմ դեղամիջոցների մշակման գործում, սակայն նրա պաշտոնը բարձրացվել էր մինչև ավագ ղեկավար, և նա այլևս չէր մասնակցում արտադրանքի մշակմանը: Նա հրաժարական տվեց իր պաշտոնից թոքերի քաղցկեղի դեմ պեմբրոլիզումաբի կլինիկական մշակումը ղեկավարելու համար:

Ընկերության գիտնականները պնդում էին ախտորոշիչ ուղեկցող միջոց մշակելու և դեղամիջոցի փորձարկումը սահմանափակելու օգտին՝ փորձարկումը թույլ տալով միայն այն բուժառուների համար, որոնց բիոմարկերները ցույց էին տալիս, որ նրանք հավանաբար կարձագանքեն բուժմանը, և այս պնդումը ստացավ ղեկավարության համաձայնությունը: Որոշ մարդիկ, այդ թվում՝ բաժնետերերը և վերլուծաբանները, քննադատեցին այս որոշումը, քանի որ այն սահմանափակում էր դեղամիջոցի վաճառքի չափը, մինչդեռ մյուսները պնդում էին, որ այն մեծացնում է դեղամիջոցի արդյունավետության և կլինիկական փորձարկումներն ավելի արագ դարձնելու հավանականությունը (փորձարկումներին անհրաժեշտ կլիներ ավելի քիչ մասնակիցների ներգրավում՝ ազդեցության ավելի մեծ չափ ստանալու հավանականությամբ): Արագ գործելը և ձախողման ռիսկը նվազեցնելը կարևոր էր Bristol-Myers Squibb ընկերությանը հասնելու համար, որը արդեն մոտ հինգ տարի առաջատարություն ուներ Merck-ի նկատմամբ: I փուլի հետազոտությունը սկսվել է 2011 թվականի սկզբին, և Էրիկ Ռուբինը (Eric Rubin), որը ղեկավարում էր դեղամիջոցի՝ մելանոմայով հիվանդների շրջանում փորձարկումը, պնդեց և կարողացավ հասնել փորձարկման ընդլայնմանը մինչև մոտ 1300 մարդու մասնակցություն: Սա ուռուցքաբանության ոլորտում երբևէ անցկացված I փուլի ամենամեծ հետազոտությունն էր, որի մասնակիցները ունեին մելանոմա և թոքերի քաղցկեղ:

2013 թվականին Merck-ը աննկատելիորեն դիմեց և ստացավ դեղամիջոցի համար բեկումնային բուժման կարգավիճակ: Ուղին, որի վրա ազդում էր դեղամիջոցը, այդ ժամանակ նոր էր և լավ հասկանալի չէր: Դրա առավելություններից մեկն այն է, որ ԱՄՆ FDA-ն ավելի հաճախ էր հանդիպումներ անցկացնում դեղամիջոցների մշակողների հետ, ինչը նվազեցնում էր մշակողների կողմից սխալներ թույլ տալու կամ թյուրըմբռնումների ռիսկը, որոնք առաջանում են վերահսկող մարմինների սպասումների և մշակողների ցանկությունների միջև եղած տարբերություններից: Սա Merck-ի կողմից այս կարգավիճակի առաջին օգտագործումն էր, և ղեկավարությունը պատրաստ էր ընկերության ռեսուրսները ներդնել դեղորայքի մշակման մեջ վերահսկման ռիսկի նվազեցման շնորհիվ:

2013 թվականին Միացյալ Նահանգների ընդունած անվանումը (USAN) փոխվեց լամբրոլիզումաբից պեմբրոլիզումաբի։ Այդ թվականին մելանոմայի տարածված փուլի կլինիկական փորձարկման արդյունքները հրապարակվեցին The New England Journal of Medicine ամսագրում։ Սա NCT01295827 I փուլի լայնածավալ փորձարկման մի մասն էր։

2014 թվականի սեպտեմբերին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը (FDA) հաստատեց պեմբրոլիզումաբը Արագ զարգացման ծրագրի (Fast Track Development Program) շրջանակներում: Այն հաստատված է իպիլիմումաբով բուժումից հետո կամ իպիլիմումաբով և BRAF գենի ինհիբիտորով բուժումից հետո օգտագործման համար BRAF-ի մուտացիա կրող մելանոմայի տարածված փուլով բուժառուների շրջանում:

2015 թվականի դրությամբ շուկայում PD-1/PD-L1-ը թիրախավորող դեղամիջոցներն են պեմբրոլիզումաբը և նիվոլումաբը։

2016 թվականի ապրիլին Merck-ը դիմեց դեղամիջոցը Ճապոնիա արտահանելու թույլտվության համար և պայմանագիր կնքեց Taiho Pharmaceutical ընկերության հետ այն այնտեղ համատեղ գովազդելու համար։

2015 թվականի հուլիսին պեմբրոլիզումաբը Եվրոպական Միությունում ստացավ վաճառքի թույլտվություն։

2015 թվականի հոկտեմբերին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը (FDA) պեմբրոլիզումաբը հաստատեց թոքերի մետաստատիկ ոչ մանր բջջային քաղցկեղի (NSCLC) բուժման համար այն մարդկանց շրջանում, որոնց ուռուցքները էքսպրեսում են PD-L1, և որոնց բուժումը անհաջող է եղել քիմիաթերապևտիկ այլ միջոցներով:

2016 թվականի հուլիսին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը (FDA) առաջնահերթ վերանայման (priority review) համար ընդունեց գլխի և պարանոցի շրջանի կրկնվող կամ մետաստատիկ տափակ բջջային քաղցկեղի (HNSCC) դեպքում պլատինային քիմիաթերապիայից հետո դեղամիջոցի կիրառման վերաբերյալ դիմումը։ Նրանք պեմբրոլիզումաբը արագացված կարգով հաստատեցին որպես գլխի և պարանոցի շրջանի՝ պլատինային քիմիաթերապիայից հետո առաջընթաց գրանցած, կրկնվող կամ մետաստատիկ տափակ բջջային քաղցկեղով հիվանդների համար բուժման միջոց («անկախ PD-L1-ի իմունային ներկումից»)՝ հիմնվելով նույն թվականի օգոստոսին հրապարակված Ib փուլի KEYNOTE-012 հետազոտության՝ բուժմանը օբյեկտիվ պատասխանի մակարդակի (objective response rate, ORR) արդյունքների վրա:

2016 թվականի հոկտեմբերին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը (FDA) հաստատեց պեմբրոլիզումաբը թոքերի մետաստատիկ ոչ մանր բջջային քաղցկեղով հիվանդների բուժման համար, որոնց ուռուցքները էքսպրեսում են PD-L1, որը որոշվում է FDA-ի կողմից հաստատված թեստով:

2017 թվականի մայիսին պեմբրոլիզումաբը ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչության (FDA) կողմից արագացված հաստատում ստացավ ԴՆԹ-ի անհամապատասխանությունների վերականգնման անբավարարությամբ կամ միկրոսատելիտային անկայունության բարձր մակարդակով ցանկացած անվիրահատելի կամ մետաստատիկ պարենքիմային ուռուցքի դեպքում կիրառելու համար (կամ հաստ աղիքի՝ քիմիաթերապիայից հետո առաջընթաց ապրած քաղցկեղի դեպքում): Այս հաստատումը առաջին դեպքն էր, երբ FDA-ն հաստատեց դեղամիջոցի վաճառքը՝ հիմնվելով միայն գենետիկ մուտացիայի առկայության վրա՝ առանց հաշվի առնելու քաղցկեղի տեղակայումը կամ այն ​​հյուսվածքի տեսակը, որից այն առաջացել է: Հաստատումը հիմնված էր միկրոսատելիտային բարձր անկայունությամբ կամ անհամապատասխանությունների վերականգնման անբավարարությամբ քաղցկեղ ունեցող 149 մասնակիցների կլինիկական փորձարկման վրա, որոնք մասնակցում էին առանց հսկիչ խմբերի (single-arm trial) հինգ փորձարկումներից մեկին: Իննսուն մասնակից ուներ հաստ աղիքի քաղցկեղ, իսկ 59 մասնակից՝ քաղցկեղի 14 այլ տեսակներից մեկը: Բոլոր մասնակիցների օբյեկտիվ պատասխանի մակարդակը կազմել է 39.6%: Պատասխանի մակարդակները նման էին քաղցկեղի բոլոր տեսակների դեպքում, այդ թվում՝ հաստ աղիքի քաղցկեղի դեպքում՝ 36%, իսկ մյուս տեսակների դեպքում՝ 46%: Հատկանշական է, որ եղել է լիարժեք պատասխանի 11 դեպք, իսկ մնացածը՝ մասնակի: Բուժմանը պատասխանողների 78%-ի մոտ արդյունքը տևել է առնվազն վեց ամիս: Քանի որ կլինիկական փորձարկման ծավալը բավականին փոքր էր, Merck-ը պարտավոր է անցկացնել հետագա հետվաճառքային ուսումնասիրություններ արդյունքների հաստատունությունը ապահովելու համար: Պեմբրոլիզումաբը 2017 թվականի հոկտեմբերին ստացել է թոքերի մանր բջջային քաղցկեղի համար կիրառվող «որբ դեղամիջոցի» (orphan drug) կարգավիճակ:

2018 թվականի հունիսին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը (FDA) հաստատեց պեմբրոլիզումաբի օգտագործումը ինչպես արգանդի վզիկի PD-L1-դրական քաղցկեղի տարածված փուլում օգտագործման համար, այնպես էլ դեղորայքակայուն առաջնային միջնորմային խոշոր B-բջջային լիմֆոմայով (PMBCL) չափահաս և մանկահասակ բուժառուների բուժման համար, կամ երկու կամ ավելի նախորդող բուժման գծերից հետո հիվանդության կրկնություն արձանագրած անձանց համար:

2018 թվականի օգոստոսին ԱՄՆ FDA-ն թարմացրեց պեմբրոլիզումաբի նշնակման տեղեկությունը, որ այսուհետև պահանջվի FDA-ի կողմից հաստատված ախտորոշիչ ուղեկցող միջոցի օգտագործում տեղային տարածված կամ մետաստատիկ ուրոթելիալ քաղցկեղի հյուսվածքում PD-L1-ի մակարդակը որոշելու համար այն մարդկանց շրջանում, ովքեր ցիսպլատինի կիրառման պահանջներին չեն համապատասխանում: 2018 թվականի օգոստոսի 16-ին FDA-ն հաստատել է PD-L1-ի իմունահյուսվածքաբանական ներկման Dako PD-L1 IHC 22C3 PharmDx հավաքածուն (Dako North America, Inc. ընկերություն) որպես ախտորոշիչ ուղեկցող միջոց պեմբրոլիզումաբով բուժման համար տեղային տարածված կամ մետաստատիկ ուրոթելիալ քաղցկեղով այն հիվանդներին ընտրելու նպատակով, ովքեր ցիսպլատինի կիրառման պահանջներին չեն համապատասխանում: 22C3 հավաքածուն որոշում է PD-L1 էքսպրեսիան՝ օգտագործելով համակցված դրական միավորը​​ (CPS), որը գնահատում է PD-L1-ի ներկումը ուռուցքային և իմունային բջիջներում: 2018 թվականի օգոստոսի դրությամբ պեմբրոլիզումաբը ցուցված է տեղային տարածված կամ մետաստատիկ ուրոթելիալ քաղցկեղ ունեցող այն բուժառուների բուժման համար, ովքեր չեն համապատասխանում ցիսպլատին պարունակող քիմիաթերապևտիկ ռեժիմի չափանիշներին, և որոնց ուռուցքները էքսպրեսում են PD-L1 [Համակցված դրական միավոր (CPS) ≥ 10]՝ որոշված FDA-ի կողմից հաստատված թեստով, կամ այն ​​բուժառուների համար, ովքեր չեն համապատասխանում պլատին պարունակող քիմիաթերապևտիկ որևէ ռեժիմի չափանիշներին՝ անկախ PD-L1-ի էքսպրեսիայի կարգավիճակից։

2018 թվականի նոյեմբերին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը (FDA) արագացված կարգով հաստատեց պեմբրոլիզումաբի կիրառումը լյարդաբջջային քաղցկեղով (HCC), նախկինում սորաֆենիբով բուժված բուժառուների համար։

2019 թվականի փետրվարին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը (FDA) պեմբրոլիզումաբը հաստատեց որպես ադյուվանտ բուժման միջոց ավշային հանգույց(ներ)ի ախտահարմամբ մելանոմայով հիվանդների շրջանում ուռուցքի ամբողջական հեռացումից հետո: FDA-ն ըստ ուղարկված դիմումի պեմբրոլիզումաբին շնորհեց «որբ դեղամիջոցի» կարգավիճակ:

2019 թվականի հունիսին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը (FDA) արագացված կարգով հաստատեց պեմբրոլիզումաբի կիրառումը թոքերի՝ պլատինային քիմիաթերապիայի ընթացքում կամ դրանից հետո հիվանդության առաջընթաց գրանցած մետաստատիկ մանր բջջային քաղցկեղով (SCLC) հիվանդների համար գոնե մեկ նախորդ գծի բուժումից հետո, նաև FDA-ն հաստատեց պեմբրոլիզումաբը որպես գլխի և պարանոցի շրջանի մետաստատիկ կամ անվիրահատելի կրկնվող տափակ բջջային քաղցկեղով (HNSCC) հիվանդների առաջին գծի բուժման միջոց: Պեմբրոլիզումաբը հաստատվել է պլատինի և ֆլուորոուրացիլի (FU) հետ համակցված օգտագործման համար բոլոր բուժառուների համար և որպես մոնոթերապիա այն բուժառուների համար, որոնց ուռուցքները էքսպրեսում են PD-L1 (համակցված դրական միավոր [CPS] ≥ 1)՝ որոշված FDA-ի կողմից հաստատված թեստով: FDA-ն նաև ընդլայնեց PD-L1-ի իմունահյուսվածքաքիմիական ներկման 22C3 pharmDx հավաքածուի նախատեսված օգտագործումը՝ ներառելով նաև որպես ախտորոշիչ ուղեկցող միջոց գլխի և պարանոցի շրջանի տափակ բջջային քաղցկեղով հիվանդներին ընտրելու համար պեմբրոլիզումաբով (որպես մոնոթերապիա) բուժելու նպատակով:

2019 թվականի հուլիսին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը (FDA) հաստատեց պեմբրոլիզումաբը կերակրափողի կրկնվող, տեղային տարածված կամ մետաստատիկ տափակ բջջային քաղցկեղով (ESCC) այն բուժառուների համար, որոնց ուռուցքները էքսպրեսում են PD-L1 (համակցված դրական միավոր [CPS] ≥ 10)՝ որոշված FDA-ի կողմից հաստատված թեստով, և որոնց շրջանում հիվանդությունը զարգացել է համակարգային թերապիայի մեկ կամ մի քանի նախորդ գծերի բուժումներից հետո: FDA-ն նաև հաստատեց PD-L1-ի իմունահյուսվածքաքիմիական ներկման 22C3 pharmDx հավաքածուի օգտագործումը որպես ախտորոշիչ ուղեկցող միջոց վերը նշված ցուցման համար բուժառուներին ընտրելու համար:

2020 թվականի հունիսին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը (FDA) հաստատել է պեմբրոլիզումաբը որպես մոնոթերապիա FDA-ի կողմից հաստատված թեստով որոշված, ​​անվիրահատելի կամ մետաստատիկ, ուռուցքային մուտացիոն բարձր բեռով (TMB-H) [≥ 10 մուտացիա 1 միլիոն նուկլեոտիդային հիմքերի հաջորդականությունում ՝ ≥ 10 mutations/megabase (mut/Mb)] պարենքիմային ուռուցքներով մեծահասակների և երեխաների բուժման համար, որոնք հիվանդության առաջընթաց են գրանցել նախորդ բուժումից հետո և չունեն այլընտրանքային բուժման բավարարող տարբերակներ:

2021 թվականի մարտին թոքերի մետաստատիկ մանր բջջային քաղցկեղով (SCLC) մարդկանց բուժման արագացված հաստատման ցուցումը ԱՄՆ-ում հանվեց։

2024 թվականի հունվարին FDA-ն հաստատեց պեմբրոլիզումաբը քիմիաճառագայթային բուժման հետ համակցված արգանդի վզիկի՝ ըստ 2014 թվականի FIGO դասակարգման III-IVA փուլի քաղցկեղ ունեցող մարդկանց համար: Արդյունավետությունը գնահատվել է KEYNOTE-A18 (NCT04221945) բազմակենտրոն, ռանդոմիզացված, կրկնակի կույր, պլացեբո-վերահսկվող փորձարկման ժամանակ, որին մասնակցել են արգանդի վզիկի քաղցկեղով 1060 բուժառու, որոնք նախկինում չեն ստացել վերջնական վիրահատություն, ճառագայթային թերապիա կամ համակարգային թերապիա: Փորձարկմանը մասնակցել են, ըստ 2014 թվականի FIGO դասակարգման, III-IVA փուլի հիվանդությամբ 596 մասնակից և ըստ 2014 թվականի FIGO դասակարգման՝ IB2-IIB փուլի ավշային հանգույց-դրական հիվանդությամբ 462 մասնակից:

2024 թվականի հունիսին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը (FDA) առաջնային տարածված կամ կրկնվող էնդոմետրիալ քաղցկեղ ունեցող մեծահասակների համար հաստատեց պեմբրոլիզումաբի՝ կարբոպլատինի և պակլիտաքսելի հետ համակցված կիրառումը, որին հաջորդում էր պեմբրոլիզումաբով մոնոթերապիան: Արդյունավետությունը գնահատվել է KEYNOTE-868/NRG-GY018 (NCT03914612) բազմակենտրոն, ռանդոմիզացված, կրկնակի կույր, պլացեբո-վերահսկվող փորձարկման ընթացքում, որին մասնակցել են տարածված կամ կրկնվող էնդոմետրիալ քաղցկեղ ունեցող 810 բուժառու: Փորձարկումը ներառել է երկու առանձին խմբեր՝ հիմնվելով անհամապատասխանությունների վերականգնման կարգավիճակի վրա. 222 մասնակից՝ անհամապատասխանությունների վերականգնման անբավարարության խմբում և 588 մասնակից՝ անհամապատասխանությունների վերականգնման նորմալ կարգավիճակի խմբում:

Արդյունավետությունը գնահատվել է նաև KEYNOTE-905/EV-303 (NCT03924895) բաց (open-label), ռանդոմիզացված, բազմակենտրոն, ակտիվորեն վերահսկվող փորձարկման շրջանակներում, որը ներառում էր միզապարկի՝ նախկինում չբուժված ինվազիվ քաղցկեղով 344 մասնակից, ովքեր արմատական ցիստէկտոմիայի և կոնքի ավշային հանգույցների հեռացման թեկնածուներ էին, բայց պահանջներին չէին բավարարում կամ հրաժարվել էին ցիսպլատինի վրա հիմնված քիմիաթերապևտիկ ռեժիմից: Մասնակիցները պատահականորեն բաժանվել են (1:1)՝ մի խմբում ստանալով նեոադյուվանտ պեմբրոլիզումաբ և էնֆորտումաբ վեդոտին, որին հաջորդել է վիրահատություն, այնուհետև՝ ադյուվանտ էնֆորտումաբ վեդոտին՝ համակցված պեմբրոլիզումաբի հետ, որին հաջորդել է պեմբրոլիզումաբը որպես մոնոթերապիա, իսկ մյուս խումբը ենթարկվել է անհապաղ վիրահատության, որն էլ եղել է միակ բուժումը:

## Հասարակություն և մշակույթ
### Տնտեսություն
Պեմբրոլիզումաբի տարեկան արժեքը թողարկման պահին՝ 2014 թվականին, կազմել է մոտ 150 000 ԱՄՆ դոլար։

2022 թվականի նոյեմբերին այն ավելացվել է Անգլիայի Առողջապահության ազգային ծառայության (NHS England) Քաղցկեղի դեմ դեղամիջոցների հիմնադրամի ցանկում Merck Sharp and Dohme արտադրողի հետ «կոնֆիդենցիալ» գործարքից հետո։

Կեյտրուդան 2024 թվականին աշխարհի ամենաշատ վաճառվող դեղամիջոցն էր՝ 29.5 միլիարդ դոլար վաճառքով։

## Հետազոտություններ
2015 թվականին Merck-ը հայտնեց տասներեք տեսակի քաղցկեղի վերաբերյալ արդյունքները, մեծ ուշադրություն դարձվեց գլխի և պարանոցի շրջանի քաղցկեղի վաղ արդյունքներին:

2016 թվականի մայիսի դրությամբ պեմբրոլիզումաբը գտնվում էր կրծքագեղձի եռակի բացասական քաղցկեղի (TNBC), ստամոքսի քաղցկեղի, ուրոթելիալ քաղցկեղի և գլխի ու պարանոցի շրջանի քաղցկեղի IB փուլի կլինիկական փորձարկումներում (բոլորը «Keynote-012» փորձարկման շրջանակներում) և TNBC-ի II փուլի փորձարկումներում («Keynote-086» փորձարկում): 2016 թվականի հունիսին ASCO-ում Merck-ը հայտնեց, որ կլինիկական մշակման ծրագիրը ուղղված է քաղցկեղի մոտ 30 տեսակների բուժման համար, և որ դրա շրջանակներում իրականացվում է ավելի քան 270 կլինիկական փորձարկում (մոտ 100-ը՝ այլ բուժումների հետ համակցված), իսկ չորս ուսումնասիրություն դեռ գրանցումների ընթացքի մեջ է:

Կրծքագեղձի եռակի բացասական քաղցկեղի III փուլի կլինիկական փորձարկման արդյունքները հրապարակվել են 2019 թվականի հոկտեմբերին։

Մերկելի բջջային քաղցկեղի II փուլի կլինիկական փորձարկման արդյունքները հրապարակվել են 2016 թվականի հունիսին։

2017 թվականին հրապարակվել են տարբեր պարենքիմային ուռուցքներից ծագած անբուժելի մետաստազներ ունեցող մարդկանց կլինիկական փորձարկման արդյունքները:

2019 թվականին ավարտվեց III փուլի կլինիկական փորձարկումը՝ էպակադոստատի՝ ինդոլամին 2,3-դիօքսիգենազի (IDO1) ինհիբիտորի հետ համակցված, որը նախատեսված է եղել մելանոմայի բուժման համար:

2021 թվականին հետազոտողները հրապարակեցին հինգ տարի տևած հետազոտության արդյունքները։

2022 թվականի հունվարին հրապարակվեց պեմբրոլիզումաբի և NL-201-ի՝ de novo սպիտակուցի հետ համակցված բուժման I փուլի կլինիկական փորձարկումը, բուժումը նախատեսված էր տարածված, կրկնվող կամ դեղորայքակայուն պարենքիմային ուռուցքներով մարդկանց համար:

2023 թվականի մարտին Merck-ը հրապարակեց NRG-GY018-ի արդյունքները, որը III փուլի կլինիկական փորձարկում էր, որը անցկացվել էր էնդոմետրիումի՝ երրորդ-չորրորդ փուլի կամ կրկնվող քաղցկեղ ունեցող մարդկանց շրջանում։

2022 թվականին մաշկի և ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի բուժման համար պեմբրոլիզումաբի հետ միասին ուսումնասիրվեց mRNA-4157/V940 դեղորայքային թեկնածուն, որը քաղցկեղի դեմ պատվաստանյութ է: mRNA-4157/V940-ը ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունից ստացել է բեկումնային բուժման կարգավիճակ:

## Ծանոթագրություններ


;

## Գրականություն

* 

## Արտաքին հղումներ
* 

Կատեգորիա:Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղեր
Կատեգորիա:Բժշկություն
Կատեգորիա:Ուռուցքաբանություն