Ընկալիչ (կենսաքիմիա)

**Ընկալիչ**, դեղաբանության և կենսաքիմիայի մեջ սպիտակուցային կառուցվածք ունեցող համալիրներ, որոնք ընդունում ու փոխանցում են ազդանշաններ և կարող են ինտեգրվել կենսաբանական համակարգերի մեջ։ Ազդանշանները սովորաբար քիմիական միջնորդներ են, որոնց կապումը ընկալչի հետ առաջացնում է ֆիզիոլոգիական պատասխան, օրինակ՝ բջջի էլեկտրական ակտիվության փոփոխություն։ Օրինակ, ԳԱԿԹ-ը, որը արգելակիչ նյարդամիջնորդանյութ է, ճնշում է նեյրոնների էլեկտրական ակտիվությունը՝ կապվելով ԳԱԿԹ ընկալիչների հետ։ Կա ընկալչի ֆունկցիայի դասակարգման երեք հիմնական ուղի՝ ազդանշանի փոխանցում, ամպլիֆիկացիա կամ ինտեգրացիա։ Ազդանշանի փոխանցման դեպքում ազդանշանը ուղղորդվում է մեկ այլ տեղ, ամպլիֆիկացիայի դեպքում ուժեղանում է լիգանդի ազդեցությունը, իսկ ինտեգրացիան թույլ է տալիս ազդանշանին ընդգրկվել այլ կենսաքիմիական ուղիներում։

Ընկալչային սպիտակուցները կարող են դասակարգվել ըստ իրենց տեղակայման։ Բջջի թաղանթային ընկալիչները, որոնք հայտնի են նաև որպես տրանսմեմբրանային ընկալիչներ, իրենց մեջ ներառում են լիգանդ-կախյալ իոնային անցուղիները, G սպիտակուցների հետ կապվող ընկալիչները և ֆերմենտային ակտիվությամբ օժտված հորմոնային ընկալիչները։ 

Ներբջջային ընկալիչները գտնվում են բջջի ներսում և ներառում են ցիտոպլազմային և կորիզային ընկալիչները։ Այն մոլեկուլը, որը կապվում է ընկալչի հետ, կոչվում է լիգանդ և կարող է լինել սպիտակուց, պեպտիդ (կարճ սպիտակուց), կամ այլ փոքր մոլեկուլ՝ օրինակ նյարդամիջնորդանյութ, հորմոն, դեղամիջոց, թույն, կալցիումի իոն, վիրուսի կամ միկրոօրգանիզմի արտաքին բաղադրիչ։ Նույն բջջի կողմից բնականում արտադրվող և որոշակի ընկալչի հետ կապվող նյութը կոչվում է տվյալ ընկալչի էնդոգեն (ներծին) լիգանդ։ Օրինակ՝ նիկոտինային ացետիլխոլինային ընկալչի էնդոգեն լիգանդը ացետիլխոլինն է, սակայն այն կարող է ակտիվացվել նաև նիկոտինով և արգելակվել կուրարեով։ Տվյալ տեսակի ընկալիչները ընդգրկված են բջջի կենսաքիմիական հատուկ ուղիներում, որոնք ստացած ազդանշանին տալիս են համապատասխան պատասխան։ Չնայած բազմաթիվ ընկալիչներ առկա են գրեթե բոլոր բջիջներում, յուրաքանչյուր ընկալիչ կարող է կապվել միայն որոշակի կառուցվածք ունեցող լիգանդի հետ։ Սա հաճախ համեմատվում է կողպեքի և բանալու հետ, երբ միայն հատուկ ձև ունեցող բանալին կարող է բացել կողպեքը։ Երբ լիգանդը կապվում է համապատասխան ընկալչի հետ, այն ակտիվացնում կամ արգելակում է ընկալիչ-ասոցացված կենսաքիմիական ուղին, ինչը կարող է լինել խիստ մասնագիտացված։

Ընկալչային սպիտակուցները կարող են դասակարգվել նաև ըստ լիգանդների հատկությունների։ Ըստ դրա դասակարգվում են՝ քեմոընկալիչներ (քիմիական նյութերին արձագանքող), մեխանաընկալիչներ (մեխանիկական գրգռիչներին արձագանքող), գրավիտրոպ (գրավիտացիային արձագանքող), ֆոտոընկալիչներ (լույսին արձագանքող), մագնիսաընկալիչներ (մագնիսական դաշտին արձագանքող) և գազաընկալիչներ (գազերի նկատմամբ զգայուն)։

## Կառուցվածք

Ընկալիչները բազմազան են ըստ կառուցվածքի և դասակարգվում են հետևյալ հիմնական տեսակներում․ 
* Առաջին տեսակ՝ լիգանդ-կախյալ իոնական անցուղիներ (իոնոտրոպ ընկալիչներ)․ այս ընկալիչները սովորաբար արագ ազդող նյարդամիջնորդանյութերի թիրախներն են, օրինակ՝ ացետիլխոլինի (նիկոտինային) և ԳԱԿԹ-ի, որոնց ակտիվացումը բերում է թաղանթի միջով իոնական տեղաշարժի փոփոխության։ Դրանք ունեն հետերոմեր կառուցվածք, և յուրաքանչյուր ենթամիավոր բաղկացած է արտաբջջային՝ լիգանդի հետ կապվող դոմենից և թաղանթային (տրանսմեմբրանային) դոմենից, որը ներառում է չորս թաղանթային ալֆա-պարույրներ։ Լիգանդին կապվող խոռոչները տեղակայված են ենթամիավորների միջև եղած մասերում։
* Երկրորդ տեսակ՝ G սպիտակուցի հետ կապված (մետաբոտրոպ) ընկալիչներ․ սա ընկալիչների ամենամեծ ընտանիքն է և ներառում է մի շարք հորմոնների և դանդաղ ազդող նյարդամիջնորդանյութերի (օրինակ՝ դոֆամինի, գլուտամինաթթվի) հետ կապվող ընկալիչները։ Դրանք բաղկացած են յոթ թաղանթային ալֆա-պարույրներից։ Ալֆա-պարույրները կապող օղակները ձևավորում են արտաբջջային և ներբջջային դոմենները։ Ավելի մեծ պեպտիդային լիգանդների կապման վայրը սովորաբար գտնվում է արտաբջջային դոմենում, իսկ փոքր ոչ-պեպտիդային լիգանդների կապման վայրը հաճախ տեղակայված է յոթ ալֆա-պարույրների միջև և մեկ արտաբջջային օղակում։ Վերը նշված ընկալիչները կապված են տարբեր ներբջջային էֆեկտոր համակարգերի հետ G սպիտակուցների միջոցով։ G սպիտակուցները հետրոտրիմերներ են, բաղկացած երեք ենթամիավորից՝ α (ալֆա), β (բետա) և γ (գամմա)։ Ոչ ակտիվ վիճակում երեք ենթամիավորները կապված են իրար, և α-ենթամիավորը կապում է ԳԿՖ-ի մոլեկուլը։ G սպիտակուցի ակտիվացումը առաջացնում է կոնֆորմացիոն փոփոխություն փոփոխություն, ինչի հետևանքով ԳԿՖ-ն փոխարինվում է ԳԵՖ-ով։ ԳԵՖ-ի կապումը α-ենթամիավորին հանգեցնում է β- և γ-ենթամիավորների պոկմանը։ Բացի այդ, α, β և γ ենթամիավորները ունեն ևս չորս հիմնական դաս՝ կախված իրենց առաջնային ամինաթթվային հաջորդականության՝ Gs, Gi, Gq and G12։
* Երրորդ տեսակ՝ կինազների հետ կապված և կինազանման ընկալիչներ (օրինակ՝ թիրոզին կինազային ընկալիչ)․ այս ընկալիչները բաղկացած են լիգանդ կապող արտաբջջային դոմենից հատված, և հաճախ ֆերմենտային ազդեցությամբ օժտված ներբջջային դոմենից։ Այս երկու դոմենները իրար են միացված մեկ թաղանթային ալֆա-պարույրով։Թիրոզին կինազային ակտիվություն ունեցող ընկալիչի դասական օրինակ է ինսուլինային ընկալիչը։
* Չորրորդ տեսակ՝ կորիզային ընկալիչներ․ չնայած իրենց անվանմանը, իրականում գտնվում են ցիտոպլազմայում և համապատասխան լիգանդի հետ կապվելուց հետո տեղափոխվում են կորիզ։ Դրանք բաղկացած են C-ծայրային լիգանդ կապող հատվածից, հիմնական ԴՆԹ-ի կապման դոմենից և N-ծայրային դոմենից, որը պարունակում է *AF1* (ակտիվացման գործոն 1) հատվածը։ Հիմնական դոմենում տեղակայված են երկու ցինկային մատիկներ, որոնք պատասխանատու են տվյալ ընկալչին բնորոշ ԴՆԹ հաջորդականությունների ճանաչման համար։ N-ծայրային դոմենը փոխազդում է բջջի այլ տրանսկրիպցիոն գործոնների հետ՝ անկախ լիգանդից, և այս փոխազդեցություններից կախված՝ կարող է փոփոխվել ընկալչի կապման բնույթը կամ ակտիվությունը։ Ստերոիդ և վահանաձև գեղձի թիրոիդ հորմոնային ընկալիչները նման ընկալիչների օրինակներ են։

Թաղանթային ընկալիչները կարելի է անջատել բջջաթաղանթից կոմպլեքսային էքստրակցիայի գործընթացների միջոցով՝ կիրառելով լուծիչներ, լվացող միջոցներ և/կամ աֆինային քրոմատագրաֆիայի մեթոդը։

Ընկալիչների կառուցվածքն ու ազդեցությունները կարելի է ուսումնասիրել կենսաֆիզիկական մեթոդներով, ինչպիսիք են ռենտգենակառուցվածքային վերլուծությունը, պրոտեինների միջուկային մագնիսական պատասխան սպեկտրոսկոպիան, շրջանաձև դիխրոիզմը և կրկնակի բևեռացման ինտերֆերոմետրիան։ Ընկալիչների դինամիկ համակարգչային մոդելավորումները նույնպես օգտագործվում են դրանց ազդեցության մեխանիզմները հասկանալու համար։

## Կապում և ակտիվացում
Լիգանդի կապումը ընկալչի հետ հավասարակշռային գործընթաց է։ Լիգանդները կապվում և անջատվում են ընկալիչներից զանգվածի ներգործության օրենքին համապատասխան՝ ըստ հետևյալ հավասարման, երբ լիգանդը (L) և ընկալիչը (R) փոխազդում են։ Քիմիական միացությունների շուրջ դրված ուղիղ փակագծերը ցույց են տալիս դրանց կոնցենտրացիաները։

:
{[\ce{L}] + [\ce{R}] \ce{[{K_d}]} [\text{LR}]}


Չափանիշներից մեկը, որով կարելի է գնահատել, թե որքան է մոլեկուլը համապատասխանում ընկալչին, կապման աֆինությունն (խնամակցություն) է, որը հակադարձ համեմատական է դիսոցման հաստատունին (*K**d*)։ Լավ համապատասխանությունը բնորոշվում է բարձր աֆինությամբ և ցածր Kd-ով։ Վերջնական կենսաբանական պատասխանը (օրինակ՝ երկրորդային մեսենջերի կասկադը, մկանային կծկումը) առաջանում է միայն այն դեպքում, երբ բավական մեծ քանակությամբ ընկալիչներ ակտիվացված են։

Աֆինությունը չափում է լիգանդի՝ իր ընկալչին կապվելու հակվածությունը։ Էֆեկտիվությունը չափում է, թե որքանով է կապված լիգանդը կարողանում ակտիվացնել իր ընկալչին։

### Ագոնիստներ և անտագոնիստներ

Ոչ բոլոր լիգանդներն են, որ կապվելով ընկալչի հետ՝ նաև ակտիվացնում են նրան։ Տարբերում են լիգանդների հետևյալ դասերը․

* *Լիարժեք ագոնիստները* կարող են ակտիվացնել ընկալչին, նպաստելով ուժեղ կենսաբանական պատասխանի զարգացմանը։ Տվյալ ընկալչի համար բնական, օրգանիզմում գոյություն ունեցող (էնդոգեն) ամենաբարձր էֆեկտիվություն ունեցող լիգանդը սահմանմամբ համարվում է լիարժեք ագոնիստ (100% էֆեկտիվություն)։
* *Մասնակի ագոնիստները* չեն կարող ակտիվացնել ընկալիչները առավելագույն էֆեկտիվությամբ, նույնիսկ երբ կապումը հասնում է առավելագույնին։ Դրա արդյունքում առաջանում է միայն մասնակի պատասխան՝ համեմատած լիարժեք ագոնիստների հետ (արդյունավետությունը՝ 0%-ից մինչև 100% միջակայքում)։
* *Անտագոնիստները* կապվում են ընկալիչների հետ, բայց չեն ակտիվացնում դրանց։ Արդյունքում առաջանում է ընկալչի պաշարում, ինչը խոչընդոտում է ագոնիստների և ինվերսիվ ագոնիստների հետ կապումը։ Ընկալչային անտագոնիստները կարող են լինել մրցակցային (կամ դարձելի)՝ մրցելով ագոնիստի հետ ընկալչի համար, կամ լինել անդարձելի, երբ կովալենտ կապով (կամ շատ բարձր էֆեկտիվության ոչ կովալենտ կապով) կապվում են ընկալչի հետ և ամբողջությամբ արգելակում դրան։ Օրինակ՝ օմեպրազոլը հանդիսանում է ոչ դարձելի անտագոնիստ։ Անդարձելի արգելակման ազդեցությունը կարելի է վերացնել միայն նոր ընկալիչների սինթեզի միջոցով։
* *Հակադարձ ագոնիստները* նվազեցնում են ընկալիչների ակտիվությունը՝ արգելակելով դրանց կառուցվածքային ակտիվությունը (բացասական էֆեկտիվություն)։
* *[[Ալոստերիկ կարգավորում|Ալոստերիկ կարգավորիչները]]* չեն կապվում ընկալչի ագոնիստի կապման հատվածին, այլ հատուկ ալոստերիկ կապման վայրերին, որոնց միջոցով փոփոխում են ագոնիստի ազդեցությունը։ Օրինակ՝ բենզոդիազեպինները կապվում են ԳԱԿԹ<sub>A</sub> ընկալիչի բենզոդիազեպինային հատվածին և ուժեղացնում են էնդոգեն ԳԱԿԹ-ի ազդեցությունը։

Հարկ է նշել, որ ընկալչային ագոնիզմի և անտագոնիզմի գաղափարը վերաբերում է միայն ընկալիչ-լիգանդ փոխազդեցությանը և ոչ թե դրանց կենսաբանական ազդեցություններին։

### Կառուցվածքային ակտիվություն
Ընկալիչը, որ կարող է առաջացնել կենսաբանական պատասխան առանց կապված լիգանդի, ցուցաբերում է այսպես կոչված «կառուցվածքային ակտիվություն»։ Ընկալչի կառուցվածքային ակտիվությունը կարող է արգելակվել հակադարձ ագոնիստի կողմից։ Օրինակ, ճարպակալման դեմ պայքարող դեղերից ռիմոնաբանտը և տարանաբանտը կանաբինոիդային CB1 ընկալչի հակադարձ ագոնիստներ են։ Չնայած զգալի քաշի կորուստ ապահովելուն՝ երկուսն էլ հանվել են շուկայից՝ դեպրեսիայի և անհանգստության բարձր ռիսկի պատճառով, ինչը, ենթադրվում է, կապված է կանաբինոիդային ընկալչի կառուցվածքային ակտիվության արգելակման հետ։

ԳԱԿԹA ընկալիչը նույնպես ունի կառուցվածքային ակտիվություն՝ նույնիսկ ագոնիստի բացակայության դեպքում։ Դա թույլ է տալիս, որ բետա-կարբոլինը գործի որպես հակադարձ ագոնիստ։

Ընկալչային մուտացիաները, որոնք հանգեցնում են կառուցվածքային ակտիվության բարձրացման, հանդիսանում են որոշ ժառանգական հիվանդությունների պատճառ։ Դրանցից են՝ վաղաժամ սեռական հասունացումը (առաջանում է լյուտեինացնող հորմոնի ընկալիչների մուտացիաների հետևանքով) և հիպերթիրեոզը (առաջանում է թիրեոտրոպ հորմոնի ընկալիչների մուտացիաների հետևանքով)։

## Դեղամիջոց-ընկալիչ փոխազդեցության տեսություններ
### Կապվածություն

Դեղաբանության մեջ ընկալիչների տեսության վաղ ձևերը պնդում էին, որ դեղամիջոցի ազդեցությունը ուղիղ համեմատական է կապված ընկալիչների քանակին։ Ավելին, դեղի ազդեցությունը դադարում է, երբ դեղ-ընկալիչ կոմպլեքսը դիսոցվում է:

Արյենսը և Ստեֆենսոնը ներմուծեցին «խնամակցություն» և «արդյունավետություն» տերմինները՝ ընկալիչներին կապված լիգանդների ազդեցությունը նկարագրելու համար։

* Խնամակցությունը դեղամիջոցի ունակությունն է միանալու ընկալիչի հետ՝ դեղ-ընկալիչ կոմպլեքս ստեղծելու համար:
* Էֆեկտիվությունը դեղամիջոցի ունակությունն է դեղ-ընկալիչ կոմպլեքսի ձևավորումից հետո պատասխան առաջացնելու:

### Արագություն
Ընդունված կապվածության տեսության համեմատ, արագության տեսությունը ենթադրում է, որ ընկալիչների ակտիվացումը ուղիղ համեմատական է դեղամիջոցի և իր ընկալիչների միջև միավոր ժամանակում տեղի ունեցող հանդիպումների ընդհանուր թվին: Դեղաբանական ակտիվությունը ուղիղ համեմատական է դիսոցման և ասոցման արագություններին, այլ ոչ զբաղեցված ընկալիչների քանակին

* Ագոնիստները, ըստ այս տեսության, արագ ասոցվող և արագ դիսոցվող դեղամիջոցեր են։
* Մասնակի ագոնիստները միջանկյալ ասոցացիայով և միջանկյալ դիսոցացիայով դեղամիջոցներ են։
* Անտագոնիստները արագ ասոցացիայով և դանդաղ դիսոցացիայով դեղամիջոցներ են։

### Ինդուցված հարմարեցում
Երբ դեղը մոտենում է ընկալիչին, ընկալիչը փոխում է իր կապման տեղամասի կոնֆորմացիան՝ առաջացնելով դեղ-ընկալիչ կոմպլեքս։

### Պահեստային ընկալիչներ
Որոշ ընկալիչային համակարգերում (օրինակ՝ ացետիլխոլինը հարթ մկանների նյարդամկանային սինապտիկ ճեղքում), ագոնիստները կարող են առաջացնել առավելագույն արձագանք ընկալիչի շատ ցածր կապվածության դեպքում (<1%): Այսպիսով, այդ համակարգն ունի պահեստային ընկալիչներ կամ ընկալիչի պահուստ: Այս դասավորությունը ստեղծում է նյարդամիջնորդանյութերի արտադրության և արտազատման խնայողություն։

## Կարգավորում
Բջիջները կարող են մեծացնել (բարձրացնել) կամ նվազեցնել տվյալ հորմոնի կամ նյարդամիջնորդանյութերի նկատմամբ ընկալիչների քանակը՝ տարբեր մոլեկուլների նկատմամբ իրենց զգայունությունը փոխելու համար: Սա տեղում գործող հետադարձ կապի մեխանիզմ է։

* Իոնոտրոպ ընկալիչների դեպքում իրականանում է ընկալչի կոնֆորմացիոն փոփոխություն այնպես, որ ագոնիստի կապումը չակտիվացնի ընկալչին։
* G սպիտակուցի հետ կապված ընկալիչների դեպքում իրականանում է ընկալչի անջատում էֆեկտոր մոլեկուլներից։
* Ռեցեպտորի սեկվեստրացիա (տեղափոխում բջջի ներս), օրինակ՝ հորմոնային ընկալիչների դեպքում։

## Լիգանդների օրինակներ
Ընկալիչների լիգանդները նույնքան բազմազան են, որքան նրանց ընկալիչները: G սպիտակուցի հետ կապված ընկալիչները (*GPCR, 7TM*) հատկապես լայն ընտանիք են՝ առնվազն 810 անդամ: Կան նաև իոնական անցուղիների ընկալիչներ (*LGIC*) առնվազն մեկ տասնյակ էնդոգեն լիգանդների համար, և շատ ավելի շատ հնարավոր ընկալիչներ տարբեր ենթամիավորների կազմի միջոցով: Լիգանդների և ընկալիչների որոշ տարածված օրինակները ներառում են․

### Իոնային անցուղիների և G սպիտակուցի հետ կապված ընկալիչներ
Ստորև բերված աղյուսակում ներկայացված են իոնոտրոպ (LGIC) և մետաբոտրոպ (մասնավորապես՝ *GPCR*) ընկալիչների որոշ օրինակներ: Հիմնական նյարդամիջնորդանյութերն են գլուտամինաթթուն և ԳԱԿԹ-ը․ մյուս նյարդամիջնորդանյութերը նեյրոմոդուլյատորներ են:

## Նշումներ

## Ծանոթագրություններ

## Արտաքին հղումներ
*IUPHAR GPCR Database and Ion Channels Compendium 
*Human plasma membrane receptome 

Կատեգորիա:Բջջաբանություն
Կատեգորիա:Գիտություն
Կատեգորիա:Դեղագիտություն
Կատեգորիա:Կենսաբանական թաղանթ
Կատեգորիա:Կենսաքիմիա
Կատեգորիա:Մոլեկուլային կենսաբանություն
Կատեգորիա:Նեյրոկենսաբանություն
Կատեգորիա:Նեյրոֆիզիոլոգիա
Կատեգորիա:Նյարդային համակարգ
Կատեգորիա:Ռեցեպտորներ
Կատեգորիա:Սպիտակուցներ
Կատեգորիա:Ֆիզիոլոգիա