Ժառանգական անգիոայտուց

**Ժառանգական անգիոայտուց (ԺԱԱ,** անգլ.` **HAE)․** ծանր աստիճանի այտուցների պարբերաբար կրկնվող գրոհներ առաջացնող խանգարում է։ Այտուցները առավել հաճախ հանդիպում են ձեռքերի, ոտքերի, դեմքի, ստամոքսաղիքային համակարգի և շնչուղիների շրջանում։ Քորի առաջացումը սովորաբար բնորոշ չէ։ Ստամոքսաղիքային համակարգի ախտահարման դեպքում կարող են առաջանալ նաև որովայնային ցավ և փսխում։ Շնչուղիների այտուցը կարող է բերել դրանց օբստրուկցիայի։ Կանխարգելիչ բուժման բացակայության դեպքում գրոհները սովորաբար զարգանում են մի քանի շաբաթը մեկ և տևում են մի քանի օր։

Գոյություն ունեն հիվանդության 3 հիմնական տեսակներ։ Տիպ I–ը և  II–ը պայմանավորված են C1–ը      (կոմպլեմենտի համակարգի կոմպլեքս) արգելակող սպիտակուցի սինթեզի համար պատասխանատու  SERPING1 *(<u>սեր</u>ինային <u>պ</u>րոտեազների <u>ին</u>հիբիտորներ)*  գենի մուտացիայով, իսկ տիպ III–ը հաճախ զարգանում է մակարդման XII գործոնի գենի մուտացիայի հետևանքով։ Այս ամենի արդյունքում ավելանում է բրադիկինինի քանակությունը, ինչն իր հերթին բերում է այտուցների զարգացման։ Հիվանդությունը կարող է ժառանգվել ծնողներից աուտոսոմ դոմինանտ ձևով կամ ի հայտ գալ նոր առաջացած մուտացիայի հետևանքով։ Գրոհների տրիգերներ կարող են հանդիսանալ աննշան վնասվածքը կամ սթրեսը, սակայն հաճախ դրանք զարգանում են առանց նախորդող ակնհայտ իրադարձությունների։ Տիպ I–ի և  II–ի ախտորոշումը հիմնված է C4–ի (կոմպլեմենտի համակարգի կոմպոնենտ) և C1–ի ինհիբիտորի (արգելակիչի) մակարդակների որոշման վրա։

Վարումը ներառում է գրոհները կանխելուն ուղղված ջանքերը և գրոհների բուժումը դրանց առաջացման պարագայում։ Գրոհի ժամանակ կարող է պահանջվել ներերակային հեղուկների ներմուծում և շնչուղիների անցանելիության ապահովում։ C1–ի ինհիբիտորները կարող են օգտագործվել և՛ կանխարգելման, և՛ բուժման նպատակով։ Էկալանտիդը և Իկատիբանտը կարող են օգտագործվել սուր գրոհները բուժելու համար։

Այս խանգարումը դիտվում է 50,000 մարդկանցից մոտավորապես 1–ի մոտ։ Հիվանդությունը սովորաբար առաջին անգամ նկատվում է մանկության ընթացքում։ Տիպ I–ը և  II–ը հանդիպում են կանանց և տղամարդկանց մոտ հավասարապես։ Տիպ III–ը ավելի հաճախ հանդիպում է կանանց մոտ։ Եթե պրոցեսում ընդգրկվում են նաև շնչուղիները, բուժման բացակայության դեպքում մահացությունը կազմում է մոտ 25%։ Բուժման դեպքում, արդյունքներն ընդհանուր առմամբ լավն են։ Հիվանդությունն առաջին անգամ նկարագրվել է 1888 թվականին Վիլյամ Օսլերի կողմից։

## Նշաններ և ախտանիշներ
Ախտանիշները սովորաբար ի հայտ են գալիս սեռահասունության շրջանում, թեև կարող են առաջանալ ավելի վաղ։ Այս անհատները ունենում են պարբերաբար կրկնվող այտուցներ վերջույթներում, սեռական օրգանների, դեմքի, շրթունքների, կոկորդի շրջանում կամ ստամոքսաղիքային տրակտում։ Որոշ հիվանդներ նկարագրում են տհաճ զգացողություններ ախտահարված շրջանում, սակայն ցավից կամ քորից չեն գանգատվում, բացառությամբ նրանց, որոնց մոտ այտուցներ են առաջանում որովայնի շրջանում (ստամոքսաղիքային համակարգի օրգաններում) և հաճախ են ունենում սուր որովայնային ցավեր։ Հիվանդների մի մասը ունենում են ինտենսիվ ցավեր, նկարագրելով դրանք որպես ոսկրերից դեպի դուրս ճառագայթվող, որոնք ուղեկցվում են ինտենսիվ քորով և այդ տեղամասի տաքությամբ, անկախ ախտահարման շրջանից։

Կոկորդի շրջանում այտուցների առաջացման դեպքերը կարող են բերել շնչուղիների օբստրուկցիայի հետևանքով շնչառության դժվարացման։ Սա դարձել է ժԱԱ–ով տառապողների շրջանում բազմաթիվ մահերի պատճառ։ Ստամոքսաղիքային տրակտի (ՍԱՏ)  այտուցների հետևանքով զարգացող ախտանիշներն են ուժգին փսխումները, սուր որովայնանային ցավը, դեհիդրատացիան և հյուծվածությունը։ Դեհիդրատացիան ՍԱՏ–ի ախտահարման դեպքում զարգացող բարդություններից մեկն է։ Այն պայմանավորված է  մարսողական խողովակի խցանման հետևանքով զարգացող ինտենսիվ փսխումներով և կախված գրոհի տևողությունից, կարող է լինել մահացու։

ԺԱԱ–ով որոշ հիվանդների շրջանում լինում են այտուցների **«թափառող»** գրոհներ։ Այս գրոհները կենտրոնանում են վերջույթների շուրջ։ Օրինակ՝ եթե այտուցվում է հիվանդի ձեռքը, այն անցնում է «այտուցվածության նորմալ ցիկլ» մինչև այտուցը վերջույթի մյուս հատվածներին (տվյալ դեպքում դաստակից նախաբազուկ)  փոխանցելը կամ այն հակառակ ձեռքը տեղափոխելը։ Նման հիվանդների մոտ գրոհները տևում են ավելի երկար, իսկ դրանց տրիգերներն ավելի դժվար է որոշել։

## Ախտածագում
Քանի որ ԺԱԱ–ն աուտոսոմ դոմինանտ հիանդություն է, չկան հիվանդության փոխանցման սեռական տարբերություններ, և երկու սեռերն էլ ունեն մուտացված գենը ծնողներից ժառանգելու հավասար հավանականություն։ Օրինակ, հայրը ունի ԺԱԱ–ի զարգացման համար պատասխանատու մուտացիայի ենթարկված գեն և ունի հիվանդությունը, իսկ մայրը ունի C1 ինհիբիտորի գենի երկու նորմալ տարբերակներ և չունի հիվանդությունը։ Նրանց դեպքում առկա է հիվանդության փոխանցման հետևյալ հավանականությունը՝ նրանց սերունդների կեսը կժառանգի հիվանդությունը, իսկ մյուս կեսը կլինի առողջ։ Այս օրինակում ԺԱԱ ունեցող հայրը ունի մուտացիա C1–ինհիբիտորի երկու գեներից մեկում։ Նրա յուրաքանչյուր երեխան, անկախ սեռից, կունենա մուտացված  C1–ինհիբիտորի գենը նրանից ժառանգելու 50% հավանականություն։ ԺԱԱ–ն բնորոշվում է որպես դոմինանտ հիվանդություն, քանի որ կրողի մոտ հիվանդություն առաջացնելու համար բավական է C1–ինհիբիտորի երկու գեներից միայն մեկում մուտացիայի առկայությունը։

ԺԱԱ–ի տարածվածությունը հարաբերականորեն ցածր է – 10,000–50,000 մարդկանցից 1–ի մոտ։ ԺԱԱ–ով մարդկանց մեծամասնությունը ստանում են C1–ինհիբիտորի մուտացիան իրենց ծնողներից մեկից։ ԺԱԱ–ով ծնողը ունի այս խանգարումը իր ցանկացած սեռի երեխային փոխանցելու 50% հավանականություն։ ԺԱԱ–ով հիվանդները, որոնք չունեն հիվանդության ընտանեկան դեպքերի պատմություն, կարող են կրել ԺԱԱ–ի գենը պայմանավորված սպերմատոզոիդներում և ձվաբջիջներում տեղի ունեցող սպոնտան մուտացիաներով։ ԺԱԱ–ի ընտանեկան պատմություն չունեցող հիվանդների հետազոտությունները հայտնաբերել են մուտացված  C1–ինհիբիտորի հարաբերականորեն ցածր մակարդակներ և անգիոայտուցի դրվագների առկայություն, իսկ նոր հայտնաբերված հիվանդների 25%–ը ունեցել են C1–ինհիբիտորի գենի փոփոխություններ, որոնք չեն ցուցաբերել ժառանգման հատկություններ։

## Ախտորոշում
ԺԱԱ–ի ճանաչումը հաճախ դժվար է հիվանդության դրսևորումների լայն փոփոխականության պատճառով։ Հիվանդության ընթացքը բազմազան է և անկանխատեսելի հիվանդների ամբողջ կյանքի ընթացքում։ Այս հիվանդությունն իր դրսևորումներով նման է անգիոայտուցի այլ ձևերին, որոնք առաջանում են ալերգիայի կամ այլ բժշկական վիճակների հետևանքով, սակայն ԺԱԱ–ն նշանակալիորեն տարբերվում է նրանցից իր առաջացման պատճառներով և բուժման եղանակով։ Երբ ԺԱԱ–ն սխալմամբ ախտորոշվում է որպես ալերգիա, այն ամենից հաճախ բուժվում է ստերոիդներով և էպինեֆրինով, իսկ այս դեղերը սովորաբար ոչ էֆեկտիվ են ԺԱԱ–ի գրոհները բուժելու համար։ Ախտորոշման այլ սխալները դարձել են ՍԱՏ–ի այտուցներով հիվանդների մոտ ոչ անհրաժեշտ ախտորոշիչ վիրահատությունների պատճառ, իսկ որոշ այլ հիվանդներ նշում են, որ իրենց որովայնային ցավը սխալմամբ ախտորոշվել էր որպես պսիխոսոմատիկ։

ԺԱԱ–ն կազմում է անգիոայտուցի բոլոր դեպքերի միայն մի փոքր մասը։ Պոտենցիալ մահացու հետևանքներից խուսափելու համար, ինչպիսիք են վերին շնչուղիների խցանումը և ոչ անհրաժեշտ որովայնային վիրահատությունները, ճշգրիտ ախտորոշման կարևորությունը չի կարող թերագնահատվել։

ԺԱԱ–ն կարող է կասկածվել, եթե հիվանդը ներկայանում է՝

* Կրկնվող անգիոայտուցով (առանց եղնջացանի);
* Որովայնային ցավի կամ փսխումների կրկնվող էպիզոդներով;
* Կոկորդի այտուցով;
* ԺԱԱ–ի դրական ընտանեկան պատմությամբ։

Արյան հետազոտությունը, որը կատարվում է հիվանդության գրոհի ժամանակ, կարող է օգտագործվել ախտորոշման նպատակով։ Որոշվում են շիճուկային C4–ի, C1–ինհիբիտորի անտիգենային սպիտակուցի և եթե հնարավոր է C1–ինհիբիտորի ֆունկցիոնալ մակարդակները։ C1–ինհիբիտորի մակարդակի որոշումը կարող է մեծ դեր ունենալ ԺԱԱ–ի ախտորոշման մեջ։ C4–ը կոմպլեմենտի համակարգի կոմպոնենտ է։

### Տեսակներ
Գոյություն ունեն C1–ի ինհիբիտորի անբավարարության երեք տեսակներ։

Տիպ I ԺԱԱ–ն առաջին հերթին պայմանավորված է արյան սպիտակուցների (C1 էսթերազի ինհիբիտորներ) անբավարարությամբ, որոնք նորմայում ճնշում են կեմպլեմենտի համակարգի ակտիվությունը։ Արդյունքում այս համակարգի գերակտիվացումը բերում է բորբոքային անաֆիլատոքսինների արտադրության, որոնք ազդում են անոթային համակարգի և օրգանիզմի հյուսվածքների միջև հեղուկի հոսքի վրա։ Այս սպիտակուցների անբավարարությունը պատասխանատու է դեպքերի 80–85%–ի համար։

Տիպ II ԺԱԱ–ն այս խանգարման ավելի հազվադեպ հանդիպող ձևն է և դիտվում է 15–20% դեպքերում։ Այս տիպի ժամանակ, արտադրվում են ատիպիկ C1–ինհիբիտոր պրոտեիններ, որոնք ունեն կոմպլեմենտի համակարգի ակտիվացումը ճնշելու ավելի ցածր ունակություն։ Ինչպես և տիպ I–ի դեպքում, սա հանգեցնում է կոմպլեմենտի համակարգի գերակտիվացմանը։

Տիպ III ԺԱԱ–ն շատ հազվադեպ է և միայն վերջերս է նկարագրվել։ Ի տարբերություն I և II տիպերի, այս ձևը կապված չէ C1–ինհիբիտորի անբավարարության հետ։ Այս ձևը ախտահարում է գլխավորապես կանանց և կարծես թե կապված է էստրոգենների, ինչպես նաև հորմոն փոխարինող թերապիայի (օր․՝ օրալ հակաբեղմնավորիչներ) հետ։ Դրա պաթոգենեզը վերագրվում է կինինոգենազ ֆերմենտի բարձրացած ակտիվությանը, որը բերում է բրադիկինինի մակարդակի բարձրացմանը։ Տիպ III ԺԱԱ–ով այլ հիվանդներ ունեն F12 գենի մուտացիաներ, որը կոդավորում է արյան մակարդմանը մասնակցող սպիտակուց (մակարդման XII գործոն)։ ԺԱԱ–ի ընտանեկան պատմությամբ 4 գերմանական ընտանիքների գենետիկ հետազոտությունների արդյունքում պարզվել է, որ այս տիպը առաջանում է 5–րդ քրոմոսոմում գտնվող գենով (5q.35.2-q35.3)։

## Կանխարգելում
Անգիոտենզին փոխակերպող ֆերմենտի (ԱՓՖ) ինհիբիտորներով բուժումը այս հիվանդության դեպքում հակացուցված է, քանի որ այս դեղերը կարող են բերել բրադիկինինի կուտակման, որը կարող է հրահրել հիվանդության էպիզոդները։

### Երկարաժամկետ
Այն մարդիկ, ովքեր ունենում են հիվանդության էպիզոդներ առնվազն ամիսը մեկ անգամ կամ ունեն կոկորդի այտուցի զարգացման բարձր ռիսկ, պահանջում են երկարաժամկետ կանխարգելում։ Կան մի քանի III փուլի կլինիկական փորձարկումներ, որոնք վերաբերվում են ԺԱԱ–ի պրոֆիլակտիկային և բուժմանը։ Սա բերել է մի շարք դեղորայքների լիցենզավորմանը աշխարհի շատ երկրներում՝ բրադիկինինի ռեցեպտորների անտագոնիստներ  (Իկատիբանտ) Եվրոպայում, կալիկրեինների ինհիբիտորներ  (Էկալանտիդ և Լանադելումաբ) Միացյալ Նահանգներում և ռեկոմբինանտ C1-ինհիբիտորով փոխարինող թերապիա (Կոնեստատ ալֆա)։ Տրանեքսամով բուժումը ցուցաբերել է համեմատաբար ցածր արդյունավետություն։ Դանազոլով կանխարգելումը շարունակում է մնալ ընտրության տարբերակ, բայց այլ թերապևտիկ միջոցները օգտագործվում են ավելի հաճախ՝ պայմանավորված Դանազոլի կողմնակի էֆեկտներով։ Երկարաժամետ կանխարգելում պահանջող մարդանց համար տնային բուժումը, երբ մարդիկ ինքնուրույն ընդունում են իրենց դեղերը, համարվում է հիվանդներին նորմալ կյանքի որակ ապահովող անբաժանելի մաս։ 2018 թվականին, ԱՄՆ-ում FDA-ը ( անգլ.` Food and Drug Administration - սննդի և դեղորայքի վերահսկողություն) ընդունեց ներարկվող մոնոկլոնալ հակամարմին Լանադելումաբը, կանխարգելելու համար տիպ I և II ԺԱԱ-ի գրոհները 12 տարեկանն անց հիվանդների շրջանում։ Լանադելումաբը արգելակում է պլազմայի ֆերմենտ կալիկրեինը, որը ազատում է կինիններ բրադիկինինը և կալիդինը կինինոգենի նախորդներից և ԺԱԱ-ի տիպ          I և II-ով հիվանդների մոտ արտադրվում է ավելցուկով։

### Կարճաժամկետ
Կարճաժամկետ կանխարգելումը նորմայում իրականացվում է վիրահատություններից կամ ատամնաբուժական միջամտություններից առաջ։ Գերմանիայում այս նպատակով օգտագործվում է C1-ինհիբիտորի կոնցենտրատ, որը տրվում է պրոցեդուրայից 1–1.5 ժամ առաջ։ Այն երկրներում, որտեղ C1-ինհիբիտորի կոնցենտրատը հասանելի չէ կամ հասանելի է միայն անհետաձգելի դեպքերում  (կոկորդի այտուց), նշանակվում է բարձր դոզաներով անդրոգենային բուժում  5–7 օր տևողությամբ։

## Վարում
Անհապաղ բուժման նպատակը ինչքան հնարավոր է արագ այտուցի առաջընթացի կասեցումն է, որը կարող է փրկել հիվանդի կյանքը, հատկապես եթե այտուցն շնչուղիներում է։ Գերմանիայում անհապաղ բուժումն իրականացվում է C1-ինհիբիտորի կոնցենտրատով, որը ստացվում է դոնորի արյունից և նշանակվում ներերակային եղանակով, այնումանենայնիվ, եվրոպական երկրների մեծ մասում,  այն հասանելի է միայն այն հիվանդներին, ովքեր ընդգրկված են հատուկ ծրագրերում։ Անհետաձգելի վիճակներում, երբ C1-ինհիբիտորի կոնցենտրատը հասանելի չէ, թարմ սառեցված պլազման կարող է կիրառվել որպես այլընտրանք, քանի որ այն նույնպես պարունակում է C1-ինհիբիտոր։                                                        Այլ բուժման եղանակները խթանում են C1-ինհիբիտորի սինթեզը կամ նվազեցնում են դրա ծախսումը։ Մաքուր C1-ինհիբիտորը, որը ստացվում է առողջ մարդկանց արյունից, օգտագործվել է Եվրոպայում 1979 թվականից։ FDA-ի կողմից ընդունված  C1-ինհիբիտորով բուժման մի քանի տարբերակներ են հիմա հասանելի ԱՄՆ-ում և կան C1-ինհիբիտոր պարունակող երկու դեղորայք Կանադայում։ *Բերիներտ* Պ-ն (CSL Behring), որը պաստերիզացված է, ընդունվել է F.D.A.-ի կողմից 2009 թվականին, սուր գրոհների ժամանակ օգտագործելու համար։ *Սինրայզը* (ViroPharma), որը նանոֆիլտրացված է, ընդունվել է F.D.A.-ի կողմից 2008 թվականին գրոհների կանխարգելման համար։ *Ռուկոնեստը* (Pharming) ռեկոմբինանտ         C1-ինհիբիտոր է, ընդունված ԱՄՆ-ում և Եվրոպայում, որը չունի մարդու արյան մեջ պարունակվող պաթոգեններով պայմանավորված ինֆեկցիոն հիվանդության փոխանցման ռիսկ։                                                                                                                                                                                       *Էկալանտիդը* արգելակում է պլազմայի կալիկրեինը և ընդունվել է F.D.A.-ի կողմից (բայց ոչ Եվրոպայում) 2009 թվականին սուր գրոհների բուժման համար։ *Իկատիբանտը* արգելակում է բրադիկինինի B2 ընկալիչները և ընդունվել է Եվրոպայում և ԱՄՆ-ում։ ԺԱԱ-ի դեպքում ապագայում պետք է խուսափել այնպիսի սպեցիֆիկ տրիգերներից, որոնք նախկինում բերել են գրոհների առաջացման։ ԺԱԱ-ն չի պատասխանում հակահիստամինային դեղերով, կորտիկոստերոիդներով կամ էպինեֆրինով բուժմանը։

## Կանխատեսում
Հիվանդների մոտ 25% -ը մահանում է կյանքի առաջին երկու տասնամյակում, հիմնականում բուժման բացակայության պատճառով։

## Համաճարակաբանություն
ԺԱԱ-ի համաճարակաբանությանը վերաբերող տվյալները սահմանափակ են։ ԱՄՆ-ում և Կանադայում ԺԱԱ-ն հանդիպում է 10,000–50,000 մարդկանցից 1–ի մոտ։ Մահացության ցուցանիշը գնահատվում է 15–33%, ինչը հիմնականում զարգանում է շնչուղիների այտուցի և ասֆիքսիայի պատճառով։ ԺԱԱ-ն բերում է անհետաձգելի բաժանմունք տարեկան 15,000–30,000 ացերի։

## Հիվանդների կազմակերպություններ
Աշխարհի մի շարք երկրներում գոյություն ունեն ԺԱԱ-ով հիվանդների և նրանց ընտանիքների համար ազգային ասոցիացիաներ։ Այս ազգային ասոցիացիաները ԺԱԱ-ի գլոբալ կազմակերպության` C1-ինհիբիտորի անբավարարությամբ հիվանդների միջազգային կազմակերպության (անգլ.` HAEi-International Patient Organization for C1-Inhibitor Deficiencies) անդամներ են։ Այն նվիրված է ամբողջ աշխարհում  C1-ինհիբիտորի անբավարարության մասին իրազեկվածության բարձրացմանը։ Դա ոչ կոմերցիոն միջազգային կառույց է, հիմնված ԺԱԱ-ի մասնագետների և ԺԱԱ-ով հիվանդների ազգային ասոցիացիաների միջև համագործակցությունը, կոորդինացիան և ինֆորմացիայի կիսումը նպաստելու նպատակով, որպեսզի ապահովվի C1-ինհիբիտորի անբավարարության էֆեկտիվ ախտորոշման և վարման հնարավորությունը ամբողջ աշխարհում։

Օգնության հիմնադրամը (անգլ.` The Assistance Fund Inc.) Ամերիկյան ոչ կոմերցիոն կազմակերպություն է, որը ցուցաբերում է ԺԱԱ-ի բուժման համար կիրառվող դեղերը գնելու համար գումարային օգնություն ապահովագրություն ունեցող Ամերիկայի ցանկացած քաղաքացու կամ ներգաղթյալի։

## Հետազոտություններ
Ներկայումս կատարվում է մի շարք նոր, ակտիվ նյութերի կլինիկական փորձարկումներ, որոնք տարբեր կերպ մասնակցում են հիվանդության առաջացմանը։                                                                                                                                                                                                                       Pharming Group NV-ն  2010 թվականի հունիսի 24-ին հայտարարեց, որ դեղամիջոցների եվրոպական կազմակերպությունն (անգլ.` European Medicines Agency) ունի դրական կարծիք Կոնեստատ ալֆայի (վաճառքային անունը Ռուկոնեստ) վերաբերյալ, որը ռեկոմբինանտ C1-ինհիբիտոր է անգիոայտուցի սուր գրոհների բուժման համար։                                                                                                                                             Էկալանտիդը կալիկրեինի պեպտիդային ինհիբիտոր է, որը ԺԱԱ-ի բուժման համար ստացել է հատուկ կարգավիճակ (անգլ.`orphan status ) և ցուցաբերել է դրական արդյունքներ  III փուլի հետազոտություններում։

Իկատիբանտը (վաճառքային անունը Ֆիրազիր) բրադիկինինի ռեցեպտորների սելեկտիվ անտագոնիստ է, որը ընդունվել է Եվրոպայում և 2011 թվականի օգոստոսին FDA-ի կողմից ԱՄՆ-ում։ Նախնական սահմանային արդյունքներից հետո այս դեղը ցուցաբերել է էֆեկտիվություն III փուլի հետազոտություններում։ Սինրայզը ընդունվել է FDA-ի կողմից 2008 թվականի հոկտեմբերին։

## Ծանոթագրություններ

## Արտաքին հղումներ



Կատեգորիա:Անհետաձգելի բժշկական վիճակներ
Կատեգորիա:Ժառանգական հիվանդություններ