Ֆաբրիի հիվանդություն

**Ֆաբրիի հիվանդություն**, հայտնի է նաև որպես Անդերսոն-Ֆաբրիի հիվանդություն, հազվադեպ հանդիպող գենետիկ հիվանդություն է, որը դեպքում կարող է ախտահարել մարմնի շատ մասեր՝ ներառյալ երիկամները, սիրտը, ուղեղը և մաշկը։ Ֆաբրիի հիվանդությունը պատկանում է լիզոսոմային կուտակման հիվանդությունների շարքին։ Ֆաբրիի հիվանդության դեպքում գենետիկ մուտացիայի հետևանքով խանգարվում է ֆերմենտի գործառույթը, որը պատասխանատու է այն բիոմոլեկուլների մշակման համար, որոնք հայտնի են որպես սֆինգոլիպիդներ, որի հետևանքով այն կուտակվում է արյունատար անոթների պատերում և այլ օրգաններում։ Այն ժառանգվում է X-շղթայակցված եղանակով։

Ֆաբրիի հիվանդությունը երբեմն ախտորոշվում է արյան թեստի միջոցով, որով չափում է ալֆա-գալակտոզիդազ  ֆերմենտի ակտիվությունը, սակայն երբեմն օգտագործվում է նաև գենետիկական թեստավորում, հատկապես կանանց մոտ։

Հիվանդության առաջին նկարագրությունները միաժամանակ արվել են մաշկաբան Յոհաննես Ֆաբրիի և վիրաբույժ Ուիլյամ Անդերսոնի կողմից 1898 թվականին։

## Նշաններ և ախտանիշներ
աջից|մինի|Եղջերաթաղանթի գունավորումը Ֆաբրի հիվանդությամբ տառապող անձի մոտ։
աջից|մինի|Անգիոկերատոման, Ֆաբրի հիվանդության տարածված մաշկային դրսևորումն է։
Ախտանիշները սովորաբար առաջին անգամ դրսևորվում են վաղ մանկության տարիներին և  ախտորոշումը կարող է շատ դժվար լինել։ Ֆաբրի հիվանդության հազվադեպությունը շատ բժիշկների մոտ երբեմն հանգեցնում է սխալ ախտորոշման։ Հիվանդության դրսևորումները սովորաբար աճում են իրենց թվով և ծանրության աստիճանով։

### Ցավ
Ֆաբրիի հիվանդության դեպքում առաջանում է ամբողջ մարմնի կամ վերջույթների տեղայնացված  (հայտնի է որպես ակրոպարեստեզիա) կամ ստամոքս-աղիքային տրակտի (GI) ցավ։ Այս ցավը կարող է ավելանալ ժամանակի ընթացքում։ Ենթադրվում է, որ այս ակրոպարեսթեզիան կապված է ծայրամասային նյարդաթելերի վնասման հետ, որոնք փոխանցում են ցավը։ Ստամոքս-աղիքային տրակտի ցավը, ամենայն հավանականությամբ, պայմանավորված է ստամոքս-աղիքային տրակտի փոքր անոթներում լիպիդների կուտակմամբ, որը խոչընդոտում է արյան հոսքը և առաջացնում ցավ։

### Երիկամներ
Երիկամային բարդությունները հիվանդության ընդհանուր և լուրջ հետևանքներն են։ Երիկամների քրոնիկ հիվանդությունը և երիկամային անբավարարությունը կարող են վատթարանալ ողջ կյանքի ընթացքում։ Մեզում սպիտակուցի առկայությունը (որն առաջացնում է փրփրավուն մեզի) հաճախ երիկամների ախտահարման առաջին նշանն է։ Երիկամային անբավարարության վերջնական փուլը Ֆաբրիի հիվանդությամբ տառապողների մոտ սովորաբար տեղի է ունենում կյանքի երրորդ տասնամյակում և հանդիսանում է հիվանդության հետևանքով մահացության ընդհանուր պատճառ։

### Սիրտ
Ֆաբրիի հիվանդության դեպքում սիրտը կարող է ախտահարվել մի քանի ուղղղությամբ։ Սֆինգոլիպիդների կուտակումը սրտամկանի բջիջներում առաջացնում է սրտի մկանների աննորմալ խտացում կամ հիպերտրոֆիա։ Այս հիպերտրոֆիան կարող է առաջացնել սրտի մկանների կծկողականության խանգարում, ինչը հանգեցնում է կարդիոմիոպաթիայի՝ առաջացնելով  կանգ թոքերում և շնչահեղձություն։

Ֆաբրիի հիվանդությունը կարող է նաև ազդել սիրտը էլեկտրական իմպուլսների վրա, ինչը հանգեցնում է ռիթմի այնպիսի խանգարումների, ինչպիսիք են բրադիկարդիան, փորոքային տախիկարդիան, հաղորդչականության պաշարումները և այլն։ Սրտի այս աննորմալ ռիթմերը կարող են առաջացնել ուշագնացություն, սրտխփոց և նույնիսկ հանկարծակի սրտի մահ։

Սֆինգոլիպիդները կարող են նաև կուտակվել սրտի փականների ներսում՝ խտացնելով փականները և ազդելով դրանց բացման և փակման վրա։ Եթե դա ծանր է, դա կարող է առաջացնել փականների հետհոսք (ռեգուրգիտացիա) կամ սահմանափակել արյան առաջ հոսքը (ստենոզ)։ Աորտայի և միտրալ փականներն ավելի հաճախ են ախտահարվում, քան սրտի աջ կողմում գտնվող փականները։

### Մաշկ
Անգիոկերատոմաները (փոքրիկ, ցավազուրկ պապուլներ, որոնք կարող են առաջանալ մարմնի ցանկացած հատվածում, բայց գերակշռում են ազդրերին, անութափոսի շուրջը, հետույքին, որովայնի ստորին հատվածին և աճուկին) տարածված են Ֆաբրիի հիվանդության դեպքում։

Անհիդրոզը (քրտնարտադրության բացակայություն) սովորական ախտանիշ է, իսկ ավելի հազվադեպ հանդիպում է հիպերհիդրոզը (չափազանց քրտնարտադրություն)։ Հիվանդների մոտ կարող են դրսևորել Ռեյնոյի հիվանդության նման ախտանիշներ՝ նեյրոպաթիայով (մասնավորապես, վերջույթների այրվող ցավ)։

Աչքի ախտահարում կարող է լինել՝ ցույց տալով եղջերաթաղանթի վերտիցիլատա (նաև հայտնի է որպես պտտվող կերատոպաթիա), այսինքն՝ եղջերաթաղանթի պղտորում։ Կերատոպաթիան կարող է լինել ասիմպտոմատիկ և պետք է տարբերվի կերատոպաթիայի այլ պատճառներից (օրինակ՝ թմրամիջոցների կուտակումը եղջերաթաղանթում)։ Այս պղտորությունը չի ազդում տեսողության վրա։

### Այլ դրսեւորումներ
Հոգնածություն, նևրոպաթիա (մասնավորապես, վերջույթների այրվող ցավ, ձեռքերի և ոտքերի կարմրացում), ուղեղային անոթային խամգարումներ, որոնք հանգեցնում են ինսուլտի ռիսկի բարձրացման, վաղ ինսուլտներ, վեստրբուլյար համակարգի խանգարումներ (ականջներում զնգոց), գլխապտույտ, սրտխառնոց, քաշի ավելացում, քիմիական անհավասարակշռություն և փորլուծություն և այլն։

## Պատճառներ
Ֆաբրիի հիվանդությունը պայմանավորված է ԴՆԹ-ի հաջորդականության խանգարմամբ (գենով), որի հետևանքով առաջանում է ալֆա գալակտոզիդազ A ֆերմենտի գործունեության խանգարումներ։ Ալֆա-գալակտոզիդազի բացակայությունը դառնում է Ֆաբրի հիվանդության պատճառ։ Ալֆա գալակտոզիդազ A-ի (a-GAL A, կոդավորված GLA-ով) անբավարարությունը մուտացիայի պատճառով առաջացնում է գլիկոլիպիդ, որը հայտնի է որպես գլոբոտրիոզիլցերամիդ (կրճատ՝ Gb3, GL-3 կամ ցերամիդ տրիհեքսոսիդ) որը կուտակվում է արյան անոթներում, և օրգաններում։ Կուտակման հետևանքով խանգարվում է այդ օրգանների գործառույթը։

GLA գենում հայտնաբերվել է առնվազն 443 հիվանդություն առաջացնող մուտացիա։ ԴՆԹ-ի մուտացիաները, որոնք առաջացնում են հիվանդությունը, X-շղթայակցված ռեցեսիվ կերպով են ժառանգվում։ Թեև տղամարդիկ սովորաբար ունենում են ծանր ախտանիշներ, կանանց մոտ հիվանդությունը կարող է դրսևորվել ասիմպտոմատիկ ձևից  մինչև ծանր ախտանիշներ։

## Մեխանիզմ
Ֆաբրիի հիվանդությունը լիզոսոմալ կուտակման հիվանդություն է, որը առաջանում է ալֆա գալակտոզիդազ  A ֆերմենտի անբավարարության հետևանքով։ Այս ֆերմենտի անբավարարությունը լիզոսոմներում և այլ բջիջներում հանգեցնում է գալակտոսֆինգոլիպիդների կուտակման և բազմահամակարգային ախտահարման։ Ախտանիշները ներառում են ցավային նոպաներ, անգիոկերատոմա, եղջերաթաղանթի դիստրոֆիա և հիպոհիդրոզ։ Ծանր դեպքերում առաջանում է երիկամների, ուղեղի անոթների և սրտի ախտահարումներ, և դրանք են հիմնականում  հիվանդությամբ տառապողների մահվան պատճառ դառնում։ Ֆաբրիի հիվանդությունը X-շղթայակցված է և դրսևորվում է հիմնականում հոմոզիգոտ տղամարդկանց, բայց նաև հետերոզիգոտ կանանց մոտ։ Հիվանդների մոտ կարող է զարգանալ հիպերտրոֆիկ կարդիոմիոպաթիա, առիթմիա, հաղորդունակության խանգարումներ և փականային շեղումներ։

## Ախտորոշում
Ֆաբրի հիվանդությունը ախտորոշվում է անհատի հիվանդության կլինիկական պատկերի հիման վրա և կարող է ախտորոշվել ֆերմենտային վերլուծության միջոցով (սովորաբար արվում է լեյկոցիտների վրա)՝ չափելով ալֆա-գալակտոզիդազա ֆերմենտի ակտիվության մակարդակը։ Ֆերմենտային անալիզը հուսալի չէ կանանց մոտ հիվանդության ախտորոշման համար՝ X քրոմոսոմի պատահական ինակտիվացման պատճառով։ *GLA* գենի մոլեկուլային գենետիկական վերլուծությունը կանանց մոտ ախտորոշման ամենաճշգրիտ մեթոդն է, հատկապես, եթե մուտացիաներն արդեն հայտնաբերվել են ընտանիքի արական սեռի անդամների մոտ։ Նշվել են հիվանդություն առաջացնող բազմաթիվ մուտացիաներ։ Երիկամների բիոպսիան կարող է նաև վկայել Ֆաբրի հիվանդության մասին, եթե նրանում նկատվում է լիպիդների ավելցուկային կուտակում։ Մանկաբույժները սովորաբար սխալ են ախտորոշում Ֆաբրիի հիվանդությունը։  Միևնույն ընտանիքի բոլոր հիվանդության դեպքում ունենում են նույն մուտացիան, հետևաբար, եթե ընտանիքի մեկ անդամի մոտ կատարվում է ԴՆԹ հաջորդականության վերլուծություն, ապա ընտանիքի մյուս անդամների մոտ նույնպես կարող է ախտորոշում կատարվել՝ ամբողջ գենը թեստավորելու փոխարեն նպատակային հաջորդականության վերլուծություն կատարելով։ Նպատակային հաջորդականության վերլուծությունը ավելի արագ է կատարվում և ավելի քիչ ծախսատար է։ Ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ ընտանիքում յուրաքանչյուր առաջին ախտորոշման դեպքում ախտորոշվում է նաև ընտանիքի ևս հինգ անդամ (անմիջական և ընդլայնված)։

ՄՌՏ հետազոտությունը ճշգրիտ է ձախ փորոքի զանգվածի, հաստության և հիպերտրոֆիայի որոշման հարցում։ Գադոլինիումի ուշացած կուտակումը ցույց է տալիս միջնապատի ազդանշանի ավելացում ձախ փորոքի հիմքի ներքևի կողմնային պատին, սովորաբար ոչ հիպերտրոֆիկ փորոքում։ T1 պատկերը կարող է ցույց տալ ցածր T1 ազդանշան հիվանդությամբ տառապողների 40%-ի մոտ՝ սրտում սֆինգոլիպիդների կուտակման պատճառով, նույնիսկ առանց փորոքային հիպերտրոֆիայի։ Այսպիսով, ՄՌՏ-ն հիվանդության վաղ ախտորոշման օգտակար միջոց է։ T2 ազդանշանն ավելանում է բորբոքման և այտուցի դեպքում։

## Բուժում
Ֆաբրիի հիվանդության հասանելի բուժում նպատակ ունի շտկել ալֆա գալակտոզիդազ Ա ֆերմենտի նվազման ակտիվության հիմնախնդիրը և դրանով իսկ նվազեցնել օրգանների վնասման վտանգը և երկարացնել կյանքի սպասվող տևողությունը, երբ օրգանի վնասվածքն արդեն տեղի է ունեցել։

### Թերապիաներ, որոնք ուղղված են ֆերմենտային ակտիվությանը
* Ֆերմենտների փոխարինման թերապիան նախատեսված է ապահովելու այն ֆերմենտը, որը բացակայում է գենետիկ խնդիրների հետևանքով։ Այս բուժումը, կարող է մասամբ կանխել հիվանդության առաջընթացը և վերացնել որոշ ախտանիշներ։ Մարտի 2022-ի դրությամբ Ֆաբրի հիվանդության համար հասանելի են երկու բժշկական դեղամիջոցներ, որոնք հիմնված են ֆերմենտային փոխարինող թերապիայի վրա։
* *Agalsidase alfa*-ն, որը վաճառվում է *Takeda* ընկերության կողմից *Replagal* վաճառքային անվանմամբ (շիրի ընկերությունը ձեռք բերելուց ի վեր), ալֆա-գալակտոզիդազա A-ի ռեկոմբինանտ ձև է, որը հաստատվել է ԵՄ-ում 2001 թվականին։ FDA-ի հաստատումը կիրառվել է Միացյալ Նահանգների համար։ Այնուամենայնիվ, Շիրը հետ է կանչել ԱՄՆ-ում հաստատման իրենց դիմումը 2012 թվականին՝ պատճառաբանելով, որ գործակալությունը նախքան հաստատումը կպահանջի լրացուցիչ կլինիկական փորձարկումներ։ Մարտի 2022-ի դրությամբ *Replagal*-ը չի ստացել FDA-ի հաստատումը։
* Agalsidase բետան, որը վաճառվում է *Fabrazyme* ապրանքանիշի տակ *Sanofi* ընկերության կողմից, ալֆա-գալակտոզիդազի մեկ այլ ռեկոմբինանտ ձև է։ Ինչպես *replagal*-ը, այն ԵՄ-ում հաստատում ստացավ 2001 թվականին։ 2003 թվականին այն Fabry հիվանդության առաջին բուժումն էր, որը հաստատվեց FDA-ի կողմից։
* *Pegunigalsidase alfa*-ն (Elfabrio) բժշկական օգտագործման համար հաստատվել է Եվրոպական Միությունում 2023 թվականի մայիսին։

: Կլինիկական առումով, agalsidase alfa-ն և agalsidase beta-ն ընդհանուր առմամբ նման են արդյունավետությամբ և անվտանգությամբ, սակայն դրանք երբեք ուղղակիորեն չեն համեմատվել պատահական փորձարկումների ժամանակ։ Երկուսն էլ տրվում են ներերակային ինֆուզիոն եղանակով ամեն երկու շաբաթը մեկ անգամ։ Դրանք հասանելի են Եվրոպայում և աշխարհի շատ այլ մասերում, սակայն բուժման ծախսերը մնում են շատ բարձր։
:* Ֆարմակոլոգիական շապերոնային թերապիան ֆերմենտների ակտիվությունը պահպանելու ևս մեկ ռազմավարություն է։ Դա նպաստում է ալֆա-գալակտոսիդազ ֆերմենտի ճիշտ ծալմանը՝ չնայած Ֆաբրիի հիվանդության առաջացման մուտացիաներին։ Մարտի 2022-ի դրությամբ Ֆաբրի հիվանդության համար հասանելի է մեկ բժշկական դեղամիջոց, որը հիմնված է դեղաբանական շապերոնային թերապիայի վրա։
:* Միգալաստատը, որը վաճառվում է *Galafold* վաճառքային անվանմամբ՝ Amicus Therapeutics ընկերության կողմից։ Այն դեղաբանական շապերոն է, որը կարող է կայունացնել ալֆա-գալակտոզիդազի բազմաթիվ մուտանտային ձևեր։ Այն ընդունվում է պերօրալ։ Պատահական փորձարկման ժամանակ, որը համեմատում էր Միգալաստատը ֆերմենտային փոխարինող թերապիայի հետ, պարզվեց, որ երկու բուժման արդյունավետությունն ու անվտանգությունը նման են իրար։ Եվրոպական դեղամիջոցների գործակալության՝ մարդու օգտագործման համար նախատեսված դեղամիջոցների կոմիտեն (CHMP) դեղին շնորհեց շուկայավարման թույլտվություն Galafold անունով։

* Փորձարարական թերապիաները, որոնք հաստատված չեն բուժման համար 2022 թվականի մարտի դրությամբ, ներառում են հետևյալը.
** Գենային թերապիայի բուժում, որը գտնվում է վաղ փուլային կլինիկական փորձարկումների մեջ՝ AvroBio-ին լիցենզավորված տեխնոլոգիայով,
** Սուբստրատի նվազեցման թերապիա Venglustat (Ibiglustat) մշակվում է Sanofi-Genzyme-ի կողմից,
** Bio-better ERT (CDX-6311) մինչկլինիկական մշակման փուլում է Codexis ընկերության կողմից
** Գենային թերապիա (ST-920), որը մշակվում է Sangamo ընկերության կողմից։
** Նուկլեոզիդային մոդիֆիկացված ՌՆԹ բուժում, որն արդյունավետություն է ցույց տվել Ֆաբրի հիվանդության մկների մոդելում և կարդիոմիոցիտներում, որոնք ստացվել են Ֆաբրի հիվանդությամբ տառապող անհատների կողմից ատացված պլյուրիպոտենտ ցողունային բջիջներից։

### Օրգան սպեցիֆիկ բուժում
Ֆաբրի հիվանդության հետ կապված ցավը կարող է մասամբ մեղմվել որոշ հիվանդների մոտ ֆերմենտային փոխարինող թերապիայի միջոցով, սակայն ցավի կառավարման սխեմաները կարող են ներառել նաև ցավազրկողներ, հակացնցումային միջոցներ և ոչ ստերոիդային հակաբորբոքային դեղամիջոցներ։ Երիկամային անբավարարությունը, որը նկատվում է Ֆաբրի հիվանդությամբ տառապողներից ոմանց մոտ, երբեմն պահանջում է հեմոդիալիզ։ Ֆաբրի հիվանդության սրտային բարդությունները ներառում են սրտի աննորմալ ռիթմը, որը կարող է պահանջել սրտի ռիթմավար կամ իմպլանտացվող կարդիովերտեր-դեֆիբրիլյատոր, մինչդեռ հաճախ նկատվող կարդիոմիոպաթիան կարող է պահանջել միզամուղներ։

## Կանխատեսում
2001 թվականից մինչև 2008 թվականը տղամարդկանց կյանքի միջին տևողությունը կազմել է 58,2 տարի՝ ընդհանուր բնակչության 74,7 տարվա համեմատ, իսկ կանանց համար՝ 75,4 տարի՝ ընդհանուր բնակչության 80,0 տարվա համեմատ։ Մահվան ամենատարածված պատճառը սրտանոթային հիվանդություն է, և նրանցից շատերը ստացել են երիկամների փոխպատվաստում։

## Համաճարակաբանություն
Ֆաբրիի հիվանդությունը համաժողովրդական է, սակայն դրա հազվադեպության պատճառով հիվանդության ճշգրիտ հաճախականության որոշումը դժվար է։ Նորածինների սքրինինգային հետազոտությամբ հայտնաբերել են հիվանդության անսպասելիորեն բարձր տարածվածություն։ Իտալիայում հիվանդությունը հայտնաբերվում է մոտ 3100 նորածիններից մեկի մետ, իսկ Թայվանում հայտնաբերել են նորածին արական սեռի երեխաների շրջանում զարմանալիորեն բարձր հաճախականություն՝ 1500-ից մեկի մոտ։

## Հետազոտություններ
* Ֆերմենտային փոխարինող թերապիա. բացակայող ֆերմենտի փոխարինում բջիջներից լիպիդները (GL-3) մաքրելու համար,
* Սուբստրատի սինթեզի արգելակում, որը նաև կոչվում է սուբստրատի կրճատման թերապիա։ Արգելափակում է բջիջներում կուտակվող լիպիդի (GL-3) արտադրությունը,
* Շապերոնային թերապիա. օգտագործում է փոքր մոլեկուլային դեղամիջոցներ, որոնք կապում են արատավոր ֆերմենտին և կայունացնում այն՝ բարձրացնելու ֆերմենտի ակտիվությունը և բջջային ֆունկցիան,
* Գենային խմբագրում. տեխնոլոգիա է, որի միջոցով կարգավորվում է գենային հաջորդականությունը,
* Գենային թերապիա. գենետիկորեն ձևափոխում է տուժած բջիջները՝ բացակայող ֆերմենտը արտադրելու համար։

## Պատմություն
Ֆաբրիի հիվանդությունն առաջին անգամ նկարագրվել է մաշկաբան Յոհաննես Ֆաբրիի և վիրաբույժ Ուիլյամ Անդերսոնի կողմից 1898 թվականին։ Հաստատվել է, որ դա պայմանավորված է լիպիդների աննորմալ պահեստավորմամբ։ 1960-ականներին հաստատվեց ժառանգական օրինաչափությունը որպես X-կապակցված, ինչպես նաև գլիկոլիպիդների կուտակման պատճառ հանդիսացող մոլեկուլային թերությունը։

Քեն Հաշիմոտոն հրապարակել է իր դասական հոդվածը Ֆաբրի հիվանդության մասին, իր էլեկտրոնային մանրադիտակով կատարված բացահայտումների վերաբերյալ 1965 թվականին։

Ֆաբրի հիվանդության առաջին թիրախային բուժումը հաստատվել է 2001 թվականին։

## Ծանոթագրություններ

## Գրականություն
* 
* 
* 

## Արտաքին հղումներ

* Fabry Disease Information Page  at NINDS
* Fabry disease at NLM Genetics Home Reference 

Կատեգորիա:Ախտաբանություն
Կատեգորիա:Աչքի հիվանդություններ
Կատեգորիա:Բժշկություն
Կատեգորիա:Գենետիկ հիվանդություններ և խանգարումներ
Կատեգորիա:Ժառանգական հիվանդություններ
Կատեգորիա:Հազվադեպ հանդիպող հիվանդություններ
Կատեգորիա:Նյութափոխանակության բնածին խանգարումներ
Կատեգորիա:Նյութափոխանակության խանգարումներ