Պրոկաինամիդ

**Պրոկաինամիդ** (**PCA**), հակաառիթմիկ դասի դեղամիջոց, որն օգտագործվում է առիթմիաների բուժման նպատակով: Այն կարդիոմիոցիտների նատրիումական անցուղիների պաշարիչ է, հետևաբար, ըստ Վոգան Ուիլյամսի դասակարգման համակարգի, դասվում է Ia դասին: Բացի *I*Na հոսքը պաշարելուց, այն ընկճում է նաև  *I*Kr K+ հոսքը: Հայտնի է նաև, որ պրոկաինամիդը պաշարում է բատրախոտոքսինով (BTX) ակտիվացված պոտենցիալ կախյալ նատրիումական անցուղիները։

## Կիրառություն
### Բժշկական
Պրոկաինամիդն օգտագործվում է փորոքային առիթմիաների՝ փորոքային էկտոպիայի և հաճախասրտության, ինչպես նաև վերփորոքային առիթմիաների՝ նախասրտերի շողացման, վերփորոքային ռե-էնթրի հաճախասրտության բուժման նպատակով: Օրինակ, այն կարող է կիրառվել նախասրտերի նոր սկսված շողացումը վերականգնելու համար, և թեև ի սկզբանե համարվում էր բուժման ոչ օպտիմալ տարբերակ, ներկայիս գրականությունը հակված է այն դիտարկելու որպես արդյունավետ միջոց:

Այն ներմուծվում է բերանացի, միջմկանային ներարկման միջոցով կամ ներերակային։

### Այլ
Այն օգտագործվել է նաև որպես քրոմատոգրաֆիկ խեժ, քանի որ ունակ է որոշ չափով կապել սպիտակուցները։

## Կողմնակի ազդեցություններ
Պրոկաինամիդի կիրառման հետևանքով առաջանում են բազմաթիվ կողմնակի ազդեցություններ: Այդ անցանկալի հետևանքներից են փորոքային առիթմիան, հազվասրտությունը, թերճնշումը և շոկը: Անցանկալի հետևանքներն ավելի հաճախ են ի հայտ գալիս, եթե օրական դեղաչափերը ենթարկվում են ավելացման: Պրոկաինամիդը կարող է հանգեցնել նաև դեղորայքային տենդի և ալերգիկ այլ արձագանքների: Գոյություն ունի նաև դեղորայքով պայմանավորված համակարգային կարմիր գայլախտի առաջացման հավանականություն, որը միաժամանակ հանգեցնում է հոդացավերի, մկանացավերի և թոքամզաբորբի: Այս կողմնակի ազդեցությունների մեծ մասը կարող է առաջանալ պրոկաինամիդի ացետիլացման հետևանքով:

### Թունավոր ազդեցություն
Գոյություն ունի սերտ սահման թերապևտիկ և թունավոր ազդեցության պլազմային կոնցենտրացիաների միջև, հետևաբար առկա է թունավորման բարձր ռիսկ: Շատ ախտանիշներ նման են համակարգային կարմիր գայլախտին, քանի որ պրոկաինամիդը վերակտիվացնում է հիդրօքսիլամինային և նիտրոզո մետաբոլիտները, որոնք կապվում են հիստոնային սպիտակուցների հետ և թունավոր են լիմֆոցիտների համար: Հիդրօքսիլամինային և նիտրոզո մետաբոլիտները թունավոր են նաև ոսկրածուծի բջիջների համար և կարող են առաջացնել ագրանուլոցիտոզ: Այս մետաբոլիտները ձևավորվում են բազմաձև կորիզային լեյկոցիտների ակտիվացման հետևանքով: Այս լեյկոցիտները արտազատում են միելոպերօքսիդազ և ջրածնի պերօքսիդ, որոնք օքսիդացնում են պրոկաինամիդի առաջնային արոմատիկ ամինը՝ առաջացնելով պրոկաինամիդ հիդրօքսիլամին: Ջրածնի պերօքսիդի արտազատումը կոչվում է նաև շնչառական պայթյուն, որը պրոկաինամիդի դեպքում տեղի է ունենում մոնոցիտներում, բայց ոչ լիմֆոցիտներում: Այս մետաբոլիտները կարող են ձևավորվել նաև ակտիվացված նեյտրոֆիլների կողմից: Այս մետաբոլիտները այնուհետև կարող են կապվել իրենց բջջային թաղանթներին և առաջացնել աուտոհակամարմինների արտազատում, որոնք կփոխազդեն նեյտրոֆիլների հետ: Պրոկաինամիդ հիդրօքսիլամինն ունի ավելի մեծ ցիտոտոքսիկություն՝ խոչընդոտելով լիմֆոցիտների արձագանքը T-բջջային և B-բջջային միտոգեններին: Հիդրօքսիլամինը կարող է նաև առաջացնել մեթհեմոգլոբին՝ սպիտակուց, որը կարող է խոչընդոտել թթվածնի հետագա փոխանակությունը:

Հայտնաբերվել է նաև, որ հակաառիթմիկ դեղամիջոց պրոկաինամիդը խանգարում է սրտի ռիթմավարներիի (փեյսմեյքերների) աշխատանքին: Պրոկաինամիդի թունավոր մակարդակը հանգեցնում է փորոքային հաղորդականության արագության նվազման և փորոքային անդրդունակ շրջանի տևողության երկարացման: Սա առաջացնում է թաղանթային պոտենցիալի խանգարում և հանգեցնում է վերփորոքային հաճախասրտության, ինչը հարուցում է ռիթմավարի խափանում և մահ: Այսպիսով, այն երկարացնում է գործողության պոտենցիալի QT միջակայքը և մեծացնում պիրուետային հաճախասրտության («torsade de pointes») ռիսկը:

Պրոկաինամիդը կարող է հարուցել լեյկոպենիա և/կամ ագրանուլոցիտոզ, որոնք լուրջ արյունաբանական խանգարումներ են, հայտնի է նաև ստամոքսաղիքային խանգարումներ առաջացնելու ու նախկինում առկա շեղումները սրելու հատկությամբ:

## Ֆարմակոլոգիա
### Ազդեցության մեխանիզմ
Պրոկաինամիդը գործում է որպես հակաառիթմիկ դեղամիջոց և օգտագործվում է առիթմիաների բուժման նպատակով: Այն առաջացնում է սրտամկանի բատրախոտոքսինով (BTX) ակտիվացված նատրիումական անցուղիների արագ պաշարում և հանդես է գալիս որպես դրանց անտագոնիստ: Անցուղու պաշարումը պոտենցիալ կախված է և կարող է տեղի ունենալ երկու կողմից՝ կա՛մ ներբջջային, կա՛մ արտաբջջային: Արտաբջջային կողմից պաշարումն ավելի թույլ է, քան ներբջջային կողմից, քանի որ այն տեղի է ունենում հիդրոֆոբ ուղիով: Պրոկաինամիդն առկա է լիցքավորված ձևով և հավանաբար պահանջում է ուղղակի հիդրոֆոբ հասանելիություն կապման տեղամասին՝ անցուղու պաշարման նպատակով: Իր լիցքավորված և հիդրոֆիլ ձևի շնորհիվ պրոկաինամիդն իր ազդեցությունն ունենում է բջջի ներսային կողմից, որտեղ այն առաջացնում է պոտենցիալ կախյալ բաց անցուղիների պաշարում: Պրոկաինամիդի կոնցենտրացիայի մեծացման հետ մեկտեղ երկարատև պաշարման հաճախականությունը նվազում է՝ առանց ազդելու պաշարման տևողության վրա: Արագ պաշարման արագությունը որոշվում է թաղանթի ապաբևեռացմամբ: Թաղանթի ապաբևեռացումը հանգեցնում է անցուղիների պաշարման ավելացման և պաշարազերծման նվազման: Պրոկաինամիդը դանդաղեցնում է հաղորդականության արագությունը և մեծացնում անդրդունակ շրջանը, այնպես որ ապաբևեռացման առավելագույն արագությունը նվազում է: Այն նաև համարվում է մուսկարինային ացետիլխոլինային M3 ընկալիչի ընտրողական անտագոնիստ:

### Նյութափոխանակություն
Պրոկաինամիդը նյութափոխանակության է ենթարկվում է տարբեր ուղիներով։ Ամենատարածվածը պրոկաինամիդի ացետիլացումն է՝ որի արդյունքում այն վեր է ածվում ավելի քիչ թունավոր N-ացետիլպրոկաինամիդի։ Ացետիլացման արագությունը որոշվում է գենետիկորեն։ Գոյություն ունի երկու ֆենոտիպ, որոնք առաջանում են ացետիլացման գործընթացի արդյունքում՝ դանդաղ և արագ ացետիլացնողներ։ Պրոկաինամիդը կարող է նաև օքսիդանալ ցիտոքրոմ P-450-ի միջոցով՝ վերածվելով ռեակտիվ օքսիդային արգասիքի։ Պրոկաինամիդի ազոտային խմբի ացետիլացումը նվազեցնում է այն քիմիական նյութի քանակը, որը հասանելի կլիներ օքսիդացման ուղու համար։ Պրոկաինամիդի նյութափոխանակության այլ արգասիքները ներառում են դեզէթիլ-N-ացետիլպրոկաինամիդը, դեզէթիլպրոկաինամիդը, p-ամինաբենզոյական թթուն, որոնք արտազատվում են մեզի միջոցով։ N-ացետիլ-4-ամինաբենզոյական թթուն, ինչպես նաև N-ացետիլ-3-հիդրօքսիպրոկաինամիդը, N-ացետիլպրոկաինամիդ-N-օքսիդը և N-ացետիլ-4-ամինահիպուրաթթուն նույնպես պրոկաինամիդի նյութափոխանակության արգասիքներ են։

## Քիմիա
4-ամինո-N-2-(դիէթիլամինո)էթիլ-բենզամիդը (հայտնի է նաև որպես պարա-ամինո-N-2-(դիէթիլամինո) էթիլ-բենզամիդ, քանի որ ամինոփոխարինիչը միացված է բենզոլի օղակի պարա-դիրքին) սինթետիկ օրգանական միացություն է, որի քիմիական բանաձևն է C13-H21-N3-O։

Պրոկաինամիդը կառուցվածքով նման է պրոկաինին, սակայն էսթերային խմբի փոխարեն պրոկաինամիդը պարունակում է ամիդային խումբ: Այս փոխարինումն է պատճառը, որ պրոկաինամիդն ունի ավելի երկար կիսատրոհման պարբերություն, քան պրոկաինը։

Պրոկաինամիդը պատկանում է ամինոբենզամիդների դասին: Դրանք արոմատիկ կարբոնաթթուների ածանցյալներ են, որոնք բաղկացած են ամիդից՝ բենզամիդային մնացորդով և ամիդի ազոտին միացած տրիէթիլամինով։

Որոշակի շղթաներում պարա-ամինո խումբը կարող է դառնալ թիրախային տեղամաս լրացուցիչ տարրեր կցելու համար։

## Պատմություն
Պրոկաինամիդը 1950 թվականի հունիսի 2-ին հաստատել է ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը (FDA) ՝ «Pronestyl» բրենդային անվան ներքո: Այն շուկա է ներմուծվլ Bristol-Myers Squibb ընկերությունը 1951 թվականին: Երկրորդ համաշխարհային պատերազմի ժամանակ Ինդոնեզիայի պարտության պատճառով խինինի նախանյութ հանդիսացող ցինխոնայի ալկալոիդների աղբյուրը կրճատվեց: Սա հանգեցրել է նոր հակաառիթմիկ դեղամիջոցի որոնման հետազոտությունների: Արդյունքում հայտնաբերվել է պրոկաինը, որն ունի խինիդինի նման սրտային ազդեցություններ: 1936 թվականին Մաուտցին պարզել է, որ այն անմիջապես սրտամկանի վրա կիրառելիս բարձրանում է էլեկտրական խթանման փորոքային շեմը: Այս մեխանիզմը պատասխանատու է նրա հակաառիթմիկ ազդեցության համար: Սակայն, արագ ֆերմենտային հիդրոլիզով պայմանավորված ազդեցության կարճ տևողության պատճառով, դրա թերապևտիկ կիրառությունները սահմանափակ էին: Բացի այդ, պրոկաինը առաջացնում էր նաև դող և շնչառական ընկճում: Այս բոլոր անցանկալի հատկանիշները խթանեցին պրոկաինի այլընտրանքի որոնումները: Ուսումնասիրություններ են կատարվել տարբեր նմանակների և մետաբոլիտների վրա, ինչը վերջնականապես հանգեցրել է Մարկի և այլոց կողմից պրոկաինամիդի հայտնաբերմանը: Պարզվել է, որ պրոկաինամիդը արդյունավետ է փորոքային առիթմիաների բուժման համար, սակայն այն ուներ թունավորության նույնպիսի բնութագիր, ինչպիսին խինիդինը, և կարող էր առաջացնել համակարգային կարմիր գայլախտի նման համախտանիշ: Այս բացասական բնութագրերը դանդաղեցրին պրոկաինամիդի քիմիական կառուցվածքի վրա հիմնված նոր հակաառիթմիկների որոնումը: 1970 թվականին զեկուցվել է միայն հինգ հայտնի դեղամիջոցի մասին: Դրանք եղել են սրտային գլիկոզիդները, խինիդինը, պրոպրանոլոլը, լիդոկաինը և դիֆենիլհիդանտոինը: 1996 թվականի հունվարին FDA-ն հաստատել է պրոկաինամիդի հիդրոքլորիդի երկարատև ձերբազատմամբ ձևը (Procanbid երկարատև ձերբազատմամբ հաբեր):

## Ծանոթագրություններ

Կատեգորիա:Ամիդներ
Կատեգորիա:Անիլիններ