Խորոիդերեմիա

**Խորոիդերեմիա,** հազվադեպ հանդիպող X քրոմոսոմի հետ կապված ռեցեսիվ ժառանգական ցանցաթաղանթային դեգեներացիայի ձև, որը հանդիպում է մոտավորապես յուրաքանչյուր 50,000 տղամարդուց մեկի մոտ։ Հիվանդությունը առաջացնում է տեսողության աստիճանական կորուստ՝ սկսվելով մանկական տարիքում գիշերային կուրությամբ, որին հաջորդում է ծայրամասային տեսողության կորուստը և կյանքի ավելի ուշ փուլերում՝ կենտրոնական տեսողության կորուստը։ Գործընթացը շարունակվում է անհատի ողջ կյանքի ընթացքում, սակայն թե՛ փոփոխությունների արագությունը, թե՛ տեսողության կորստի աստիճանը տարբեր են հիվանդների միջև՝ նույնիսկ նույն ընտանիքի շրջանակում։

Խորոիդերեմիան պայմանավորված է CHM գենի ֆունկցիայի կորստով ուղեկցվող մուտացիայով, որը կոդավորում է Rab սպիտակուցների լիպիդային մոդիֆիկացիային մասնակցող REP1 սպիտակուցը։ Թեև հիվանդության ամբողջական մեխանիզմը լիովին պարզված չէ, ցանցաթաղանթում ֆունկցիոնալ սպիտակուցի բացակայությունը հանգեցնում է բջջիջների մահվան և ցանցաթաղանթի պիգմենտային էպիթելի, ֆոտոռեցեպտորների և անոթաթաղանթի աստիճանական դեգրադացիայի։

2019 թվականին հրապարակված տվյալների համաձայն խորոիդերեմիայի համար հաստատված բուժում գոյություն չունի, սակայն ցանցաթաղանթի գենային բուժման կլինիկական փորձարկումները ցույց են տվել հնարավոր բուժման հեռանկարներ։

## Հիվանդության պատկեր
Քանի որ CHM գենը գտնվում է X քրոմոսոմի վրա, ախտանիշները գրեթե բացառապես դիտվում են տղամարդկանց մոտ։ Թեպետ կան մի քանի բացառություններ, իգական սեռի կրողները ունեն ցանցաթաղանթի պիգմենտային էպիթելիում պիգմենտացիայի նկատելի պակաս, սակայն որևէ ախտանիշ չեն ունենում։ Իգական սեռի կրողները ունեն 50% հավանականություն ունենալու կամ որդի՝ որի դեպքում դրսևորվում են ախտանիշները, կամ դուստր՝ որը կրում է տվյալ գենը, մինչդեռ խորոիդերեմիա ունեցող տղամարդը կունենա միայն տվյալ գենը կրող դուստր և որդի առանց ախտահարումների։

Թեև հիվանդության զարգացումը կարող է զգալիորեն տարբեր լինել, գոյություն ունեն ընդհանուր միտումներ։ Խորոիդերեմիա ունեցող բուժառուների մոտ առաջին նկատվող ախտանիշը գիշերային տեսողության զգալի կորուստն է, որը սկսվում է երիտասարդ տարիքում։ Ծայրամասային տեսողության կորուստը ընթանում է աստիճանաբար՝ սկզբում դրսևորվելով որպես տեսողության կորստի օղակաձև շրջան, իսկ հետագայում անցնելով «թունելային տեսողության»։ Խորոիդերեմիա ունեցող անձինք հակված են տեսողության սրության լավ պահպանման մինչև 40 տարեկանը, սակայն ի վերջո ամբողջովին կորցնում են տեսողությունը կյանքի 50-70 տարեկան միջակայքում։ Խորոիդերեմիայով 115 անհատների մասնակցությամբ հետազոտությունը ցույց է տվել, որ 60 տարեկանից ցածր հիվանդների 84%-ը ունեցել է 20/40 կամ ավելի լավ տեսողության սրություն, մինչդեռ 60 տարեկանից բարձր հիվանդների 33%-ի մոտ տեսողության սրությունը եղել է 20/200 կամ ավելի վատ։ Տեսողության սրության առավել ծանր խանգարում (միայն մատները հաշվելու ունակություն կամ ավելի վատ) չի դիտվել մինչև կյանքի յոթերորդ տասնամյակը։ Նույն հետազոտությունը ցույց է տվել, որ տեսողության սրության կորստի միջին տեմպը կազմում է մոտ 0.09 logMAR ըստ համապատասխան սանդղակի, յուրաքանչյուր 5 տարվա ընթացքում, ինչը մոտավորապես համապատասխանում է Սնելլենի աղյուսակի մեկ տողին։

## Ախտորոշում
Խորոիդերեմիայի ախտորոշումը հիմնվում է ընտանեկան անամնեզի, ախտանիշների և ակնահատակի բնորոշ տեսքի վրա։ Սակայն խորոիդերեմիան ունի մի շարք կլինիկական նմանություններ ռետինիտ պիգմենտոզայի հետ, որը ցանցաթաղանթային դեգեներատիվ հիվանդությունների ավելի լայն խումբ է, ինչի պատճառով գենետիկ թեստավորման բացակայության դեպքում հստակ ախտորոշում դժվար է տրվում։ Այդ պատճառով խորոիդերեմիան հաճախ սխալմամբ ախտորոշվում է որպես ռետինիտ պիգմենտոզա։ Տարբերակիչ ախտորոշում իրականացնելու համար կիրառվեում են գենետիկ թեստավորման մի շարք մեթոդներ։

## Կառավարում
Թեև ներկայումս հնարավոր չէ կանխել կամ վերականգնել ցանցաթաղանթի դեգեներացիան, կան քայլեր, որոնք կարող են օգնել դանդաղեցնել տեսողության կորստի տեմպը։ Առաջարկվում է  օգտագործել ուլտրամանուշակագույն ճառագայթները արգելակող արևային ակնոցներ, ապահովել թարմ մրգերի և տերևավոր կանաչ բանջարեղենի համապատասխան սննդակարգային ընդունում, ընդունել հակաօքսիդանտ վիտամինային հավելումներ և կանոնավոր կերպով ստանալ սննդային օմեգա-3 երկար շղթայով ճարպաթթուներ։ Որոշ հետազոտություններ ցույց են տվել, որ լյուտեին պարունակող սննդային հավելումը մեծացնում է մակուլյար պիգմենտի մակարդակը խորոիդերեմիա ունեցող հիվանդների մոտ։ Տևական ժամանակահատվածում պիգմենտացիայի  բարձրացած մակարդակները դանդաղեցնում են ցանցաթաղանթի դեգեներացիան։ Լրացուցիչ միջամտությունները ներառում են ցանցաթաղանթի շերտազատման և կատարակտի վիրահատական շտկում, ինչպես նաև խորհրդատվություն՝ դեպրեսիայի, ինքնուրույնության և աշխատանքի կորստի հետ կապված անհանգստության հաղթահարման համար։

### Գենային թերապիա
Գենային թերապիան ներկայումս հաստատված բուժման տարբերակ չէ, սակայն խորոիդերեմիայի և Լեբերի բնածին ամավրոզի համար իրականացված կլինիկական փորձարկումները ցույց են տվել  խոստումնալից արդյունքներ։

Լեբերի բնածին ամավրոզ ունեցող հիվանդների համար գենային բուժման կլինիկական փորձարկումները սկսվել են 2008 թվականին՝ երեք տարբեր կենտրոններում։ Ընդհանուր առմամբ, այս հետազոտությունները ցույց են տվել, որ բուժումն անվտանգ է, որոշ չափով արդյունավետ և խոստումնալից՝ որպես ապագա բուժում նմանատիպ ռետինալ հիվանդությունների համար։

2011 թվականին իրականացվել է խորոիդերեմիայի առաջին գենային թերապևտիկ բուժումը։ Վիրահատությունը կատարել է Ռոբերտ Մաք Լարենը Օքսֆորդի համալսարանի ակնաբուժության պրոֆեսոր և Նուֆիլդի ակնաբուժության լաբորատորիայի կլինիկական ակնաբուժության հետազոտական խմբի ղեկավար։ Ուսումնասիրության ընթացքում AAV.REP1 վեկտորի 2 դոզա ենթացանցաթաղանթային եղանակով ներարկվել է խորոիդերեմիա ունեցող 12 հիվանդների մոտ։ Ուսումնասիրությունն ունեցել է 2 նպատակ՝

* գնահատել AAV.REP1 վեկտորի անվտանգությունն ու տոլերանտությունը
* ուսումնասիրել գենային բուժման բուժական ազդեցությունը կամ ցանցաթաղանթի դեգեներացիայի դանդաղումը ուսումնասիրության ընթացքում և բուժումից 24 ամիս անց ժամանակահատվածում։

Չնայած ներարկման հետևանքով առաջացած ցանցաթաղանթի շերտազատմանը, հետազոտության ընթացքում արձանագրվել է ցուպիկների և շշիկների ֆունկցիայի սկզբնական բարելավում, ինչը հիմք է տվել հետագա ուսումնասիրությունների համար։

2016 թվականին հետազոտողները լավատեսորեն նշել են, որ գենային բուժմամբ  4.5 տարվա ընթացքում բուժված 32 խորոիդերեմիա ունեցող հիվանդների շրջանում 4 տարբեր երկրներում ստացվել են դրական արդյունքները, որոնք կարող են լինել երկարատև։

### Նախաիմպլանտացիոն գենետիկ ախտորոշում
CHM գենի մուտացիա կրող կանանց շրջանում նախաիմպլանտացիոն գենետիկ ախտորոշումը կիրառվում է in vitro բեղմնավորման գործընթացի ընթացքում՝ չախտահարված սաղմեր ընտրելու և իմպլանտացնելու համար։ Այս գործընթացը կիրառվում է ցանկացած մոնոգեն հիվանդության դեպքում։

### Բուժման այլ հնարավոր եղանակներ
Թեև գենային բուժումը խորիորիդերեմիայի համար իդեալական է, գոյություն ունեն նաև այլ հնարավոր բուժման եղանակներ, որոնք կարող են վերականգնել տեսողությունը կյանքի ավելի ուշ փուլերում՝ տեսողության կորստից հետո։ Այդ եղանակներից ամենակարևորը ցողունային բջիջներով բուժումն է։ 2014 թվականին հրապարակված կլինիկական փորձարկումը ցույց է տվել, որ տարիքային մակուլյար դեգեներացիա և Ստարգարդտի հիվանդություն ունեցող հիվանդների շրջանում մարդու սաղմնային ցողունային բջիջներից ստացված ցանցաթաղանթի պիգմենտային էպիթելի բջիջների ենթացանցաթաղանթային ներարկումը անվտանգ է եղել և մեծ մասի շրջանում բարելավել է տեսողությունը։ 18 հիվանդներից 10-ի մոտ տեսողությունը բարելավվել է, 7-ի մոտ՝ բարելավվել կամ մնացել է նույնը, իսկ 1 հիվանդի մոտ նվազել է, իսկ չբուժված աչքերում որևէ բարելավում չի դիտվել։ Հետազոտությունը ցույց է տվել, որ չկան ապացույցներ փոխպատվաստված հյուսվածքի հետ կապված անցանկալի բջջային բազմացման, մերժման կամ լուրջ ակնային կամ համակարգային  խնդիրների վերաբերյալ։ 2015 թվականին իրականացված ուսումնասիրությունը կիրառել է CRISPR/Cas9 տեխնոլոգիան՝ հիվանդներից ստացված ինդուկցված պլյուրիպոտենտ ցողունային բջիջներում X քրոմոսոմի հետ կապված պիգմենտոզ ցանցաթաղանթաբորբ (retinitis pigmentosa) առաջացնող մուտացիաները վերականգնելու համար։ Այս ուսումնասիրությունը ցույց է տալիս, որ հիվանդի սեփական վերականգնված բջիջները կարող են օգտագործվել բուժման համար՝ նվազեցնելով իմունային մերժման ռիսկը և սաղմնային ցողունային բջիջների օգտագործման հետ կապված էթիկ խնդիրները։

## Հետազոտություն
### Պատմություն
Խորոիդերեմիան առաջին անգամ նկարագրել է 1872 թվականին ավստրիացի ակնաբույժ Լյուդվիգ Մաութները։ Սկզբնական շրջանում հիվանդությունը համարվել է զարգացման խանգարում, որը առաջացնում է անոթաթաղանթի մեծ մասի բացակայություն (այստեղից էլ հավանաբար օգտագործվել է հին հունարեն «eremia» վերջածանցը, որը նշանակում է ամայացած երկիր կամ անապատ)։ Մի քանի տասնամյակ անց հիվանդության բնույթը կասկածի տակ է դրվել և վերջնականապես մերժվել է Պայմերերի և համահեղինակների կողմից 1960 թվականին։ CHM գենը հայտնաբերել և կլոնավորել է Ֆրանս Պ․ Մ․ Կրեմերսը 1990 թվականին։

### Հիմնական հետազոտություն
Բազմաթիվ ռետինալ ժառանգական հիվանդությունների դեպքում մուտացված սպիտակուցը անմիջականորեն մասնակցում է լույսի ընկալման գործառույթին, սակայն խորոիդերեմիայի դեպքում այդպես չէ։ REP1-ը նպաստում է Rab G-սպիտակուցների պրենիլացմանը՝ կապվելով և ներկայացնելով Rab գերանիլգերանիլտրանսֆերազ ֆերմենտի ենթամիավորին։ REP1-ը նաև ուղեկցում է պրենիլացված Rab սպիտակուցներին ցիտոպլազմայի միջով՝ կապվելով հիդրոֆոբ պրենիլ խմբերին և տեղափոխելով դեպի նպատակային թաղանթ։

Առողջ անհատների մոտ REP1-ը հայտնաբերվում է օրգանիզմի բոլոր բջիջներում, սակայն խորոիդերեմիա ունեցող հիվանդների մոտ դիտվում է միայն տեսողության կորուստ, այլ ոչ լայն համակարգային ախտանիշներ (բացառությամբ որոշ հետազոտությունների, որոնք լեյկոցիտներում հայտնաբերել են բյուրեղներ և ճարպաթթուների խանգարումներ)։ REP2-ը՝ սպիտակուց է, որը 75% նույնական և 90% նման է REP1-ին, կարողանում է զգալիորեն փոխհատուցել REP1-ի կորուստը այլ հյուսվածքներում։ Կարծիք կա, որ REP2-ը չի կարող լիարժեք փոխհատուցել REP1-ի կորուստը ցանցաթաղանթում։ Ցույց է տրվել, որ RAB27A-ն՝ Rab սպիտակուց է, որը կարևոր գործառույթներ ունի ցանցաթաղանթում, նախընտրելիորեն պրենիլացվում է REP1-ի կողմից։ Բացի այդ, Rab27a-REP1 և Rab27a-REP2 համալիրները ունեն տարբեր կապման ունակություններ Rab գերանիլգերանիլտրանսֆերազ ֆերմենտի նկատմամբ, ինչը բացատրում է, թե ինչու REP2-ը չի կարող լիարժեք փոխհատուցել REP1-ին ցանցաթաղանթում։

## Մշակույթ
Մի շարք հանրային դեր ունեցող անձինք ապրում են խորոիդերեմիայով և նրանցից ոմանք ներգրավված են հիվանդության համար դրամահավաքային նախաձեռնություններում։ Մեծ Բրիտանիայի նախկին Լեյբորիստական կուսակցության խորհրդարանի անդամ Սիոն Սայմոնը հայտնի է, որ ունի այս հիվանդությունը։ Կոմիքս ստեղծող և ակտիվիստ Է․ Ջեյ․ Սքոթը՝ «Խիզախորդ» սերիալի դերասանուհի Դեբորա Էն Վոլի գործընկերը, նույնպես ունի խորոիդերեմիա և պարբերաբար մասնակցում է դրամահավաքային նախաձեռնություններին։

## Ծանոթագրություններ


## Գրականություն
* Danny Boren, 2015, "First U.S. Gene Therapy Clinical Trial to treat Choroideremia initiated in Philadelphia," *Choroideremia Research Foundation* (online), Press Release Summary, January 20, 2015, see http://curechm.org/first-u-s-gene-therapy-clinical-trial-to-treat-choroideremia-initiated-in-philadelphia/ , accessed 23 April 2015.
* Cory MacDonald, 2015, "Nightstar Receives U.S. and European Orphan Drug Designation for Gene Therapy to Treat Choroideremia," *Choroideremia Research Foundation* (online), Press Release Summary, March 24, 2015 (release date, January 11), see https://archive.today/20150423172204/http://curechm.org/nightstar-receives-u-s-and-european-orphan-drug-designation-for-gene-therapy-to-treat-choroideremia/, accessed 23 April 2015.
* FFB, 2015, "U.S. Human Study for Choroideremia Gene Therapy Launched by Spark Therapeutics," *Foundation Fighting Blindness* (online), January 27, 2015, see https://web.archive.org/web/20150516104536/http://www.blindness.org/foundation-news/us-human-study-choroideremia-gene-therapy-launched-spark-therapeutics, accessed 23 April 2015.
* NLO, 2014, "First Results of Choroideremia Gene Therapy Trial (2014)," *Nuffield Laboratory of Ophthalmology* (online), Press Release, undated, see https://web.archive.org/web/20150403143914/http://www.eye.ox.ac.uk/research/clinical-ophthalmology-research-group/press-releases/first-results-of-choroideremia-gene-therapy-trial-2014, accessed 23 April 2015.

## Արտաքին հղումներ

Կատեգորիա:Ակնաբուժություն
Կատեգորիա:Աչքի հիվանդություններ
Կատեգորիա:Գենետիկ հիվանդություններ և խանգարումներ
Կատեգորիա:Ժառանգական հիվանդություններ
Կատեգորիա:Հազվադեպ հանդիպող հիվանդություններ