Նեյրոդեգեներատիվ հիվանդություններ

**Նեյրոդեգեներատիվ հիվանդություն,** նեյրոնների մասսայական կորուստ է, որի գործընթացը կոչվում է նեյրոդեգեներացիա։ Նեյրոնների վնասումն ի վերջո կարող է բերել դրանց մահվան։ Նեյրոդեգեներատիվ հիվանդություններն իրենց մեջ ներառում են կողմնային ամիոտրոֆիկ սկլերոզը, ցրված սկլերոզը, Պարկինսոնի, Ալցհեյմերի, Հանտինգտոնի հիվանդությունները, բազմակի համակարգային ատրոֆիան, Տաուոպաթիաները և պրիոնային հիվանդությունները։ Նեյրոդեգեներացիան կարող է հայտնաբերվել ուղեղի տարբեր բաժիններում, և լինել՝ մոլեկուլայինից մինչև համակարգային մակարդակի։ Քանի որ ներկայումս հայտնի չէ նեյրոնների դեգեներացիան հետ շրջելու որևէ արդյունավետ մեթոդ, այս հիվանդությունները համարվում են անբուժելի։

Սակայն հետազոտությունները ցույց են տվել, որ նեյրոդեգեներացիային նպաստող երկու հիմնական գործոններն են օքսիդատիվ սթրեսը և բորբոքային գործընթացները։ Կենսաբժշկական հետազոտությունները բացահայտել են այս հիվանդությունների միջև բազմաթիվ ընդհանրություններ ենթաբջջային մակարդակում, ներառյալ ոչ նորմալ սպիտակուցային կուտակումները (օրինակ՝ սպիտակուցապաթիաները) և բջջի մահվան խթանումը։ Այս ընդհանրությունները ենթադրում են, որ մեկ նեյրոդեգեներատիվ հիվանդության դեմ ուղղված թերապևտիկ առաջընթացները կարող են նպաստել նաև այլ նմանատիպ հիվանդությունների բուժմանը։

Նեյրոդեգեներատիվ հիվանդությունների շրջանակում երևում է, որ 2019 թվականին աշխարհում շուրջ 55 միլիոն մարդ ունեցել է դեմենցիա, իսկ մինչև 2050 թվականը այդ թիվը կաճի՝ հասնելով մոտավորապես 139 միլիոնի։

## Առանձին հիվանդություններ
Նեյրոդեգեներացիայի հետևանքները կարող են զգալիորեն տարբեր լինել՝ կախված ախտահարված կոնկրետ շրջանից՝ սկսած շարժման հետ կապված խանգարումներից մինչև դեմենցիայի զարգացում։

### Ալցհեյմերի հիվանդություն
**[[Ալցհայմերի հիվանդություն|Ալցհեյմերի հիվանդություն]] (ԱՀ)** քրոնիկ նեյրոդեգեներատիվ հիվանդություն է, որը հանգեցնում է նեյրոնների և սինապսների կորստի գլխուղեղի կեղևում և որոշ ենթակեղևային կառուցվածքներում՝ առաջացնելով քունքային բլթի, գագաթային բլթի, ինչպես նաև ճակատային կեղևի և գոտկային գալարակի որոշ հատվածների արտահայտված ատրոֆիա։ Այն ամենատարածված նեյրոդեգեներատիվ հիվանդությունն է։ Չնայած այն հանգամանքին, որ Ալցհեյմերի հիվանդության բուժման հայտնաբերման նպատակով ծախսվել են միլիարդավոր դոլարներ, մինչ օրս արդյունավետ բուժում չի հայտնաբերվել։ Կլինիկական փորձարկումների շրջանակում Ալցհեյմերի հիվանդության կայուն և արդյունավետ թերապևտիկ ռազմավարությունների ձախողման մակարդակը կազմում է 99.5%։ Այս բարձր ձախողման մակարդակի պատճառները ներառում են դեղերի ոչ համապատասխան դոզավորումը, թիրախների և փորձարկման մասնակիցների սխալ ընտրությունը, ինչպես նաև Ալցհեյմերի հիվանդության պաթոֆիզիոլոգիայի անբավարար իմացությունը։ Ներկայումս Ալցհեյմերի հիվանդության ախտորոշումը բավարար մակարդակի չէ, և անհրաժեշտ է կիրառել ավելի կատարելագործված մեթոդներ կլինիկական ախտորոշման տարբեր ասպեկտների համար։ Ալցհեյմերի հիվանդության սխալ ախտորոշման մակարդակը կազմում է մոտավորապես 20%։մինի|Առողջ անհատի և Ալցհեյմերի հիվանդությամբ տառապող հիվանդի ուղեղային հյուսվածքի համեմատություն՝ նեյրոնային մահվան աստիճանի ցուցադրմամբԱլցհեյմերի հիվանդության (ԱՀ) պաթոլոգիան հիմնականում բնութագրվում է ամիլոիդային թիթեղների և նեյրոֆիբրիլյար խճճվածքների առկայությամբ։ Թիթեղները կազմված են փոքր պեպտիդներից՝ սովորաբար 39–43 ամինաթթուներից, որոնք կոչվում են ամիլոիդ բետա (նաև գրվում է որպես A-beta կամ Aβ)։ Ամիլոիդ բետան ավելի մեծ սպիտակուցի՝ ամիլոիդի նախորդ սպիտակուցի (amyloid precursor protein, APP) ֆրագմենտ է։ APP-ն արտակեղևային սպիտակուց է, որը անցնում է նեյրոնի թաղանթի միջով։ Ենթադրվում է, որ APP-ն կարևոր դեր է խաղում նեյրոնների բնականոն աճի, կենսունակության պահպանման և վնասումից հետո վերականգնման գործընթացներում։ APP-ն մասնատվում է ավելի փոքր ֆրագմենտների՝ γ-սեկրետազ և β-սեկրետազ նման ֆերմենտների ազդեցությամբ։ Այդ ֆրագմենտներից մեկը հանգեցնում է ամիլոիդ բետայի ֆիբրիլների առաջացմանը, որոնք կարող են ինքնակազմակերպվել՝ ձևավորելով խիտ արտաբջջային ամիլոիդային թիթեղներ։

### Պարկինսոնի հիվանդություն
'''Պարկինսոնի հիվանդություն (ՊՀ)''' երկրորդ ամենատարածված նեյրոդեգեներատիվ խանգարումն է։ Այն սովորաբար դրսևորվում է բրադիկինեզիայով, մկանային ռիգիդությամբ, դողով և դիրքային անկայունությամբ։ Պարկինսոնի հիվանդության տարածվածության ցուցանիշը, ըստ հաղորդումների, տատանվում է 15 դեպք՝ 100,000 բնակչի հաշվով մինչև 12,500 դեպք՝ 100,000 բնակչի հաշվով, իսկ հիվանդության ինցիդենցիան՝ 15-ից մինչև 328 դեպք՝ 100,000 բնակչի հաշվով։ Նշվում է, որ Պարկինսոնի հիվանդությունը ավելի քիչ է հանդիպում ասիական երկրներում։

Պարկինսոնի հիվանդությունը (ՊՀ) հիմնականում բնութագրվում է միջին ուղեղի սուբստանցիա նիգրա կոչվող շրջանում դոպամիներգիկ նեյրոնների մահվամբ։ Այս ընտրողական բջջային մահվան պատճառը մինչ օրս անհայտ է։ Հատկանշական է, որ ախտահարված նեյրոններում՝ Լևիի մարմինների ներսում, նկատվում է ալֆա-սինուկլեին–ուբիկվիտինային համալիրների և ագրեգատների կուտակում։ Ենթադրվում է, որ սպիտակուցների փոխադրման համակարգերի և դրանց կարգավորման խանգարումները, մասնավորապես՝ RAB1-ի մասնակցությամբ, կարող են դեր խաղալ հիվանդության այս մեխանիզմում։ Ալֆա-սինուկլեինի աքսոնային փոխադրման խանգարումը նույնպես կարող է հանգեցնել դրա կուտակմանը Լևիի մարմիններում։ Փորձարարական հետազոտությունները ցույց են տվել, որ մուտանտ ալֆա-սինուկլեինների աքսոնային փոխադրման արագությունները նվազած են նեյրոնների աքսոնների երկայնքով.։ Ալֆա-սինուկլեինի կողմից թաղանթի վնասումը կարող է հանդիսանալ Պարկինսոնի հիվանդության մեկ այլ հնարավոր պաթոգեն մեխանիզմ։

Պարկինսոնի հիվանդության (ՊՀ) հիմնական հայտնի ռիսկի գործոնը տարիքն է։ Գեների մուտացիաները, ինչպիսիք են α-սինուկլեինը (SNCA), լեյցինով հարուստ կրկնակի կինազ 2-ը (leucine-rich repeat kinase 2, LRRK2), գլյուկոցերեբրոզիդազը (GBA) և տաու սպիտակուցը (MAPT), կարող են առաջացնել ժառանգական Պարկինսոնի հիվանդություն կամ մեծացնել դրա զարգացման ռիսկը։ Թեև Պարկինսոնի հիվանդությունը երկրորդ ամենատարածված նեյրոդեգեներատիվ խանգարումն է, ախտորոշման հետ կապված խնդիրները շարունակում են պահպանվել։ Հոտառության խանգարումները լայնորեն տարածված ախտանիշ են Պարկինսոնի հիվանդության դեպքում, սակայն որոշ նյարդաբաններ կասկածի տակ են դնում դրա արդյունավետությունը որպես ախտորոշիչ միջոց։ Այս գնահատման մեթոդը բժշկական մասնագետների շրջանում հանդիսանում է վիճահարույց։ Ենթադրվում է, որ աղիքային միկրոֆլորան կարող է դեր խաղալ Պարկինսոնի հիվանդության ախտորոշման գործընթացում, և հետազոտությունները մատնանշում են տարբեր մոտեցումներ, որոնք կարող են հեղափոխել Պարկինսոնի հիվանդության բուժման ապագան։

### Հանտինգտոնի հիվանդություն
**[[Հանտինգտոնի հիվանդություն]]** **(ՀՀ)** հազվադեպ հանդիպող աոտոսոմ-դոմինանտ նեյրոդեգեներատիվ խանգարում է, որը առաջանում է Հանտինգտին գենի մուտացիաների հետևանքով։ ՀՀ-ն բնութագրվում է միջին ուղեղային նեյրոնների կորստով և աստրոգլիոզով։ Առաջին զգալիորեն ախտահարված ուղեղային շրջան է ստրիատումը, որին հաջորդում է ճակատային և քունքային կեղևների դեգեներացիան։ Ստրիատումի ենթաթալամիկ կորիզները ուղարկում են կառավարվող ազդակներ գլոբուս պալիդուսին, որը նախաձեռնում և կարգավորում է շարժումները։ Հետևաբար, ենթաթալամիկ միջուկներից ստացվող թույլ ազդակները հանգեցնում են շարժումների նախաձեռնման և կարգավորման նվազման, ինչը վերարտադրում է հիվանդության բնորոշ շարժումները։ Հանտինգտոնի հիվանդությունը սովորաբար դրսևորվում է կյանքի ուշ փուլերում, չնայած այն սպիտակուցները, որոնք պատճառում են հիվանդությունը, իրենց գործողությամբ նպաստում են դրա դրսևորմանը դեռ վաղ փուլերից։

Հանտինգտոնի հիվանդությունը առաջանում է Հանտինգտին գենի պոլիգլուտամինային հատվածի ընդլայնման հետևանքով, որը հանգեցնում է մուտանտ Հանտինգտինի առաջացմանը։ Մուտանտ Հանտինգտինի ագրեգատները ձևավորվում են որպես ներառման մարմիններ նեյրոններում և կարող են անմիջականորեն թունավոր լինել։ Բացի այդ, դրանք կարող են վնասել մոլեկուլային շարժիչները և միկրոխողովակները, խանգարելով նորմալ աքսոնային փոխադրմանը։ Ներկայումս Հանտինգտոնի հիվանդության համար գոյություն չունեն արդյունավետ բուժումներ, որոնք կարող են փոփոխել հիվանդության ընթացքը։

### Բազմակի սկլերոզ
**Բազմակի սկլերոզ** **(ԲՍ)** քրոնիկ, հոգնեցնող, դեմիելինացնող հիվանդություն է կենտրոնական նյարդային համակարգում, որը առաջանում է աուտոիմուն հարձակման հետևանքով, ինչն ի վերջո հանգեցնում է նեյրոնների աքսոնների շուրջ միելինային թաղանթի աստիճանական կորուստին։ Այս կորուստը նվազեցնում է ազդակների փոխանցման արագությունը, ինչը հանգեցնում է ֆունկցիոնալության անկման, այդ թվում՝ ինչպես կոգնիտիվ, այնպես էլ շարժողական խանգարումների, կախված ախտահարված տեղամասից։

Բազմակի սկլերոզի ընթացքը առաջանում է բորբոքային էպիզոդների արդյունքում, որոնք, ենթադրվում է, առաջանում են այնպիսի հակածինների հետևանքով, ինչպիսիք են միելինի օլիգոդենդրոցիտային գլիկոպրոտեինը, միելինի հիմնական սպիտակուցը և պրոտեոլիպիդային սպիտակուցը։ Սա գործարկում է ազդանշանային մոլեկուլների կասկադը, որի հետևանքով T բջիջները, B բջիջները և մակրոֆագները անցնում են արյան–ուղեղային պատնեշը և հարձակվում նեյրոնների աքսոնների միելինի վրա, հանգեցնելով բորբոքման։ Ավելորդ հակածինների արտազատումը առաջացնում է հետագա դեգեներացիա և բորբոքման ուժեղացում։

Հիվանդների մեծամասնությունը անցնում է վաղ փուլերի հայտնաբերում-վերականգնում էպիզոդներով, նեյրոնների վատթարացման ու վերականգնման շրջաններով։ Որոշ հիվանդներ կարող են անցում կատարել ավելի գծային (առաջադիմական) ընթացքի, իսկ մոտ 15%-ը սկսում է հիվանդությունը ուղղակի առաջադիմական կուրսով։ Բորբոքային արձագանքը նպաստում է գորշ նյութի կորուստին։ Ներկա գրականությունը մեծապես կենտրոնացած է հիվանդության աուտո-բորբոքային ասպեկտի դեմ պայքարելու վրա։ Թեև առաջարկվում են կապեր Էպշտեյն-Բար վիրուսի և HLA-DRB1*15:01 ալելի միջև ԲՍ-ի սկզբնավորման հետ՝ որոնք կարող են ազդել աուտոիմուն հարձակման աստիճանին և հետևողական բորբոքմանը, դրանք չեն որոշում հիվանդության սկիզբը։

### Ամիոտրոֆիկ կողմնային սկլերոզ
**Ամիոտրոֆիկ կողային սկլերոզ (ԱԿՍ)**, որը հայտնի է որպես Լոու Գերիգի հիվանդություն, հազվադեպ հանդիպող նեյրոդեգեներատիվ խանգարում է, բնութագրվում է վերին շարժիչ նեյրոնների և ստորին շարժիչ նեյրոնների աստիճանական կորստով։ Չնայած սկզբնական ախտանիշները կարող են տարբեր լինել, հիվանդների մեծամասնության մոտ զարգանում է  մկանների ուժասպառություն, որը կարող է ընդգրել ամբողջ մկանային համակարգը։ Ամիոտրոֆիկ կողմնային սկլերոզի ճշգրիտ էթիոլոգիան դեռևս հայտնի չէ։ 1993 թվականին ընտանեկան ԱԿՍ ունեցող մի խումբ հիվանդների մոտ հայտնաբերվեցին մինսենս մուտացիաներ այն գենի մեջ, որը կոդավորում է հակօքսիդանտ ֆերմենտ սուպերօքսիդ դիսմուտազ 1-ը։ Վերջերս որոշ դեպքերում հիվանդության առաջացման մեջ ներգրավված են TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) և (FUS) սպիտակուցների ագրեգատները, իսկ քրոմոսոմ 9-ում գտնվող մուտացիան (C9orf72) համարվում է սպորադիկ ԱԿՍ-ի ամենատարածված հայտնի պատճառը։

ԱԿՍ-ի վաղ ախտորոշումը դժվար է այլ նեյրոդեգեներատիվ հիվանդությունների համեմատ, քանի որ առկա չեն բարձր արդյունավետ մեթոդներ դրա վաղ փուլը հայտնաբերելու համար.։ Ներկայումս անցկացվում են հետազոտություններ ԱԿՍ-ի ախտորոշման վերաբերյալ՝ հիմնված վերին շարժիչ նեյրոնների թեստերի վրա։ Վերին շարժիչ նեյրոնների սանդղակը **(PUMNS)** բաղկացած է 28 չափանիշից՝ գնահատականային միջակայքով 0–32։ Բարձր գնահատականը ցույց է տալիս վերին շարժիչ նեյրոնների վրա բարձր ծանրաբեռնվածությու։

Անկախ հետազոտությունները ապացուցել են, որ սուպերօքսիդ դիսմուտազ 1-ի մուտացիաների հիմնական բջջային թիրախները տեղակայված են աստրոցիտներում։ Աստրոցիտները իրենք են առաջացնում շարժիչ նեյրոնների վրա թունավոր ազդեցություններ։ Թունավորման կոնկրետ մեխանիզմը դեռևս պետք է հետազոտվի, սակայն արդյունքները նշանակալի են, քանի որ ընդգծում են, որ նեյրոններից բացի այլ բջիջներ նույնպես ներգրավված են նեյրոդեգեներացիայի գործընթացում։

### Բատտենի հիվանդություն
**Բատտենի հիվանդությունը** հազվադեպ հանդիպող, մահացու ռեցեսիվ նեյրոդեգեներատիվ խանգարում է, որը սկսվում է մանկական տարիքում։ Կիրառվող անվանում է լիզոսոմային պահեստավորման խանգարումների խմբի՝ նեյրոնալ ցերոիդ լիպոֆուսցինոզների համար, որոնցից յուրաքանչյուրն առաջանում է կոնկրետ գենետիկական մուտացիայի հետևանքով։ Այս խմբում հայտնի են 13 տարբեր մուտացիաներ։ Քանի որ Բատտենի հիվանդությունը բավական հազվադեպ է, դրա աշխարհագրական տարածվածությունը կազմում է մոտ 1 դեպք՝ 100,000 կենդանի ծնունդի հաշվով։ Հյուսիսային Ամերիկայում  հիվանդությունը սովորաբար դրսևորվում է 4–7 տարեկան տարիքում։

Հիվանդությունը բնութագրվում է շարժողական խանգարումներով, էպիլեպսիայով, դեմենցիայով, տեսողության կորուստով և կարճացված կյանքի տևողությամբ։ Տեսողության կորուստը սովորաբար հանդիսանում է հիվանդության առաջին և ամենատարածված նշանը։ Նախորդում են կոգնիտիվ և վարքային փոփոխություններ, քայլելու ունակության կորուստ։ Հիվանդության սկզբում հաճախ առաջանում են սրտային առիթմիաներ, ախորժակի կորուստ։

Ախտորոշումը հիմնվում է մի քանի չափանիշների համակցման վրա՝ կլինիկական նշաններ և ախտանիշներ, աչքի վիճակի գնահատում, էլեկտրոէնցեֆալոգրամներ և ուղեղի մագնիսառեզոնանսային հետազոտության արդյունքներ։ Այս ախտորոշումը լրացվում և հաստատվում է գենետիկ և կենսաքիմիական թեստերով։ Վերջին տարիներին մշակվել են նոր մոդելներ՝ արագացնելու հետազոտությունների գործընթացը և նոր մոտեցումներ գտնելու Բատտեն հիվանդության բուժման համար։

### Կրոյցֆելդ—Յակոբի հիվանտություն
**Կրոյցֆելդ–Յակոբի հիվանդությունը** պրիոնային հիվանդություն է, որը բնութագրվում է արագ պրոգրեսիվող դեմենցիայով ։ Նեյրոնալ հյուսվածքում կուտակվող սխալ ձևավորված պրոտեինները՝ պրիոնները, հանգեցնում են նյարդային բջիջների մահվան։ **Փոփոխական Կրոյցֆելդ–Յակոբի հիվանդությունը** ինֆեկցիոն ձև է,  հայտնի է նաև որպես «հարբած ցուլի հիվանդություն»՝ վարակված անասունի միս օգտագործելու արդյունքում։

## Ռիսկի գործոններ
### Ծերացում
Միտոքոնդրյալ ԴՆԹ-ի մուտացիաները, ինչպես նաև օքսիդատիվ սթրեսը նպաստում են ծերացման գործընթացին։ Նշանակալի է, որ այս հիվանդությունների մեծ մասը դրսևորվում են ուշ փուլերում, ինչը նշանակում է, որ յուրաքանչյուր հիվանդության դեպքում գոյություն ունի որոշակի գործոն, որը փոփոխվում է տարիքին զուգընթաց։ Յուրաքանչյուր հիվանդության մեջ նեյրոնները աստիճանաբար կորցնում են իրենց ֆունկցիան, քանի որ հիվանդությունը առաջադիմում է տարիքի հետ։ ԴՆԹ-ի վնասվածքների կուտակումը հանդիսանում է հիմքը՝ կապելով ծերացումը նեյրոդեգեներատիվ հիվանդությունների հետ։

Մոտ 20–40% առողջ մարդկանց շրջանում, որոնց տարիքը 60–78 է, նկատվում են կոգնիտիվ ունակությունների նվազում, այդ թվում՝ աշխատանքային հիշողություն, տարածական հիշողություն, էպիզոդային հիշողություն և տեղեկատվության մշակման արագություն.։

### Ինֆեկցիաներ
Էլեկտրոնային առողջապահական գրառումների հիման վրա կատարված հետազոտությունը ցույց է տալիս, որ 45 վիրուսային էքսպոզիցիաները (որից 22-ն կրկնապատկվել են Անգլիայի Բիոբանկի տվյալների բազայում) կարող են զգալիորեն բարձրացնել նեյրոդեգեներատիվ հիվանդությունների զարգացման ռիսկը՝ նույնիսկ ինֆեկցիայից հետո մինչև 15 տարի:մինի|180x180փքս|Վիրուսային ազդեցությունների վտանգները՝ ըստ հետազոտության։

## Մեխանիզմեր
### Գենետիկա
Շատ նեյրոդեգեներատիվ հիվանդություններ առաջանում են գենետիկ մուտացիաների հետևանքով, որոնց մեծ մասը գտնվում է միմյանցից ամբողջովին անկախ գեներում։ Հիվանդությունների մեծ մասում մուտացված գենը ունի ընդհանուր առանձնահատկություն՝ ՑԱԳ նուկլեոտիդային տրիպլետների կրկնություն։ ՑԱԳ-ը կոդավորում է գլուտամին ամինաթթուն։ ՑԱԳ-ի կրկնությունը առաջացնում է պոլիգլուտամինային հատված։ Այսպիսի մուտացիաների հետ կապված հիվանդությունները հայտնի են որպես տրինուկլեոտիդային կրկնության խանգարումներ։

Պոլիգլուտամինային կրկնությունները սովորաբար առաջացնում են դոմինանտ պաթոգենեզ։ Գլուտամինի լրացուցիչ մնացորդները կարող են ձեռք բերել թունավոր հատկություններ տարբեր եղանակներով՝ այդ թվում՝ անբավարար սպիտակուցային կազմավորում և դեգրադացիոն ուղիների խանգարում, ենթաբջջային տեղաբաշխման փոփոխություններ և այլ բջջային սպիտակուցների հետ ոչ նորմալ փոխազդեցություններ։

ՈՒսումնասիրությունները հաճախ կատարվում են տարբեր կենդանիների մոդելների վրա, քանի որ կա շատ հստակ ուղեցույց՝ կրկնությունների ընդլայնումը։ Լայնածավալ հետազոտություններ են կատարվել նեմատոդների, Դրոզոֆիլ պտղաճանճի, մկների վրա։

### Էպիգենետիկա
Այս տեսակի պաթոլոգիայում ապացուցված է որոշ գեների էպիգենետիկ փոփոխությունների առկայությունը։ Օրինակ՝ FKBP5 գենը, որը աստիճանաբար բարձրացնում է իր արտահայտությունը տարիքին զուգընթաց, կապ է ցուցադրել Braak-ի փուլավորման և թաու պրոտեինի ագրեգացիայի աճի հետ՝ ինչպես in vitro պայմաններում, այնպես էլ Հանթինգտոնի մկերի մոդելներում։

### Սպիտակուցների միսֆոլդինգ
Որոշ նեյրոդեգեներատիվ հիվանդություններ դասակարգվում են որպես սպիտակուցապաթիաներ, քանի որ դրանք կապված են սխալ կազմավորված սպիտակուցների ագրեգացիայի հետ։
* Ալֆա-սինուկլեին կարող է ագրեգացվել և ձևավորել անլուծելի ֆիբրիլներ այն պաթոլոգիական պայմաններում, որոնք բնութագրվում են Լևի մարմիններով, օրինակ՝ Պարկինսոնի հիվանդություն, դեմենցիա Լևի մարմիններով, և բազմակի համակարգերի աթրոֆիա։ Ալֆա-սինուկլեինը հանդիսանում է Լևի մարմնի ֆիբրիլների հիմնական կառուցվածքային բաղադրիչը։ Բացի այդ, Ալֆա-սինուկլեինի մի մասնիկ, հայտնի որպես non-Aβ component (NAC), հայտնաբերվում է Ալցհայմերի հիվանդության ամիոիդային մասերում։
* Թաու: հիպերզֆոսֆորիլացված թաու պրոտեինը հանդիսանում է նեյրոֆիբրիլյար հանգույցների հիմնական բաղադրիչը Ալցհայմերի հիվանդությունում։ Թաու ֆիբրիլները հիմնական բաղադրիչն են Pick մարմինների, որոնք հայտնաբերվում են հարաբերական տարբերակով ֆրոնտոտեմպորալ դեմենցիայում։
* Ամիոիդ բետա: հանդիսանում է Ալցհայմերի հիվանդության ամիոիդային plak-երի հիմնական բաղադրիչը։.
* Պրիոն: հանդիսանում է պրիոնային հիվանդությունների և հաղորդվող սպոնջային էնցեֆալոպաթիայի հիմնական բաղադրիչը։

### Ներբջջային մեխանիզմներ
### Սպիտակուցների դեգրադացիայի ուղիներ
Պարկինսոնի և Հանտինգտոնի հիվանդությունները կապված են ներաբջջային թունավոր պրոտեինների կուտակման հետ։ Սպիտակուցապաթիաները՝ դրանց ագրեգացիայով առաջացող հիվանդությունները, հիմնականում առաջանում են հետևյալ կառուցվածքներում գտնվող ագրեգատների պատճառով․

* **Սիտոզոլ**, օրինակ՝ Պարկինսոն, Հանթինգտոն
* **Նուկլեուս**, օրինակ՝ սպինոցերեբելյար աստաքսիա տիպ 1 (SCA1)
* **Էնդոպլազմային** **ցանցում**, օրինակ՝ նեյրոսերպին մուտացիաներով առաջացող ընտանեկան էնցեֆալոպաթիա
* **Արտաբջջային սպիտակուցներ**, օրինակ՝ ամիոիդ-բետա Ալցհեյմերի հիվանդության դեպքում

Էուկարիոտիկ բջիջները հիմնականում երկու ուղի են օգտագործում վնասակար սպիտակուցների կամ օրգանոիդների հեռացման համար․

# **Ուբիկվինտին–պրոտեոսոմային համակարգ**
#* Ուբիկվինտին սպիտակուցը և համապատասխան ֆերմենտները կարևոր են բազմաթիվ սպիտալուցիապաթիաների պատճառ հանդիսացող սպիտակուցների քայքայման համար։
#* Հետազոտությունները ցույց են տալիս, որ պրոտեասոմային ֆերմենտները չեն կարող ճիշտ կտրել սխալ կազմավորված պրոտեինները,որը կարող է առաջացնել ավելի թունավոր տեսակ։
#* Պրոտեոսոմային ուղին հանդիսանում է հիմնական մեթոդը պրոտեինների քայքայման համար։
#* Պրոտեասոմի ակտիվության նվազումը համընկնում է այն մոդելների հետ, որոնցում ձևավորվում են ներաբջջային պրոտեինային ագրեգատներ։ Այն, թե արդյոք ագրեգատները պատճառ են, թե հետևանք՝ դեռ անհայտ է։
# **Աուտոֆագիա–լիզոսոմային ուղիներ**
#* Ծրագրավորված բջջային մահվան ձև, որը ավելի նախընտրելի է, երբ պրոտեինը ագրեգատ-խիստ է։
#* Աուտոֆագիան բաժանվում է երկու ձևի՝ **մակրոաուտոֆագիա** և **շապերոն-միջնորդավորված աուտոֆագիա**։
#** Մակրոաուտոֆագիան մասնակցում է սննդանյութերի վերամշակմանը, որոշ ապոպտոտիկ ուղիների, և բացակայության դեպքում առաջացնում է ուբիկուիտացված ներաբջջային ինկլյուզիաներ։
#** Մկների մեջ նեյրոններում մակրոաուտոֆագիայի գեների ակտիվացումները առաջացնում են ներաբջջային ագրեգատներ և նեյրոդեգեներացիա։

#### Մեմբրանի վնասվածք
Մոնոմերիկ կամ օլիգոմերիկ պրոտեինները կարող են վնասել օրգանոիդների մեմբրանները։ **Ալֆա-սինուկլեինը** կարող է առաջացնել մեմբրանի կորություն, տուբուլյացիա և վեզիկուլյացիա արհեստական ֆոսֆոլիպիդային վեզիկուլների հետ փորձարկման դեպքում։ Օլիգոմերիկ ալֆա-սինուկլեին տեսակները կարող են ստեղծել նանոմասշտաբային անցքեր լիպիդային մեմբրաններում, նպաստելով մեմբրանի խանգարմանը։Մեմբրանի կորությունը և տուբուլյար կառուցվածքները խիստ վնասակար են բջջին և կարող են հանգեցնել բջջի մահվան։

#### Միտոքոնդրիալ դիսֆունկցիա
Նեյրոդեգեներացիայում առավել տարածված բջջային մահվան ձևը հանդիսանում է միտոքոնդրիալ ներշնչական ապոպտոտիկ ուղին։ Այս ուղին կարգավորում է կասպազ-9 ակտիվացումը՝ վերահսկելով ցիտոքրոմ с-ի ազատումը միթոկոնդրիաների միջմեմբրանային տարածությունից։ ԹԱԳ-երը միտոքոնդրիալ շնչառական շղթայի բնական արտադրանք են, և դրանց կոնցենտրացիան վերահսկվում է հակաօքսիդանտների միջոցով։ ԹԱԳ-ի ավելցուկը (օքսիդատիվ սթրես) հանդիսանում է բոլոր նեյրոդեգեներատիվ հիվանդությունների հիմնական հատկանիշ։ Միտոքոնդրիումները նաև մասնակցում են կալցիումի հոմեոստազին, լիպիդային կոնցենտրացիային և մեմբրանային կարգավորմանը.։ Նեյրոնները հատկապես ընկալունակ են օքսիդատիվ վնասվածքներին՝ բարձր մետաբոլիկ ակտիվության, մեծ թթվածնի սպառման և թույլ հակաօքսիդանտ պաշտպանության պատճառով։

#### ԴՆԹ-ի վնասվածք
Միայն ուղեղը մետաբոլիզացնում է սպառվող թթվածնի մոտ 20%-ը, և ԹԱԳ–ները հանդիսանում են ԴՆԹ-ի վնասման հիմնական աղբյուրը։ ԴՆԹ-ի վնասվածքը վտանգավոր է, քանի որ այն հանդիսանում է պրոտեինների արտադրության նախատիպ, և այն հնարավոր չէ փոխարինել։ Պոստմիտոտիկ նեյրոնների ԴՆԹ վնասվածքի նկատմամբ զգայունությունը, և վերականգնման մեխանիզմների աստիճանական նվազումը կարող է հանգեցնել ԴՆԹ-ի վնասվածքների կուտակման տարիքային պրոգրեսիայի ընթացքում, նպաստելով նեյրոդեգեներացիային.։ Օքսիդատիվ ԴՆԹ վնասվածքը կապված է Ալցհեյմերի և Պարկինսոնի հիվանդությունների հետ։

### Աքսոնալ տրանսպորտ
* Աքսոնային այտուցներ և սֆերոիդներ դիտվել են տարբեր նեյրոդեգեներատիվ հիվանդություններում։
* Աքսոնային տրանսպորտը կարող է խանգարվել՝ վնասելով կինեզին, ցիտոպլազմիկ դինեին, միկրոտուբուլներ, միտոքոնդրիումներ։
* Սուր խանգարումը հաճախ առաջացնում է Վալերիանանման դեգեներացիա։

### Բջջի ծրագրավորված մահ
*  Բջջի մահ է ցանկացած ձևով՝ ներաբջջային ծրագրով.։
* Ակտիվացվում է Պարկինսոնի, Ալցհեյմերի, Հատինգտոնի հիվանդություններում։
*  Կարող է լինել անմիջապես պաթոգեն, կամ առաջանալ այլ վնասվածքների կամ հիվանդությունների արդյունքում։

# **[[Ապոպտոզ]]** 
#* Ակտիվանում է բջջի արտաքին ազդակներով կամ ներքին միտոքոնդրիալ ազդակներով.։
#* Կասպազներ, միջամտում են բջջի մահվան գործընթացին։
# **Աուտոֆագիկ մահ**
#* Բջջի ակտիվ ֆագոցիտոզ՝ վնասված օրգանոիդների կամ սխալ կազմավորված պրոտեինների հեռացման համար, աոտոֆագոսոմ–լիզոսոմ համակարգի միջոցով։
# **Ցիտոպլազմային մահ**
#* Անապոպտոտիկ մեխանիզմներ, օրինակ՝ տրոֆիկ գործոնի ընկալիչներիների գերակտիվացում։
#* Մեծ թունավորում կարող է առաջացնել նեկրոզը.։

### Տրանսգլուտամինազ
* Տրանսգլուտամինազները ընդհանրապես առկա են մարդու մարմնում, հատկապես ուղեղում։
* Դրանք կապում են պրոտեիններն ու պեպտիդները ներ- և արտամոլեկուլային իզոպեպտիդային կապերով****։
* Տրանսգլուտամինազային կապը նպաստում է պրոտեինների կուտակմանը և անհասանելի դարձնելուն քիմիական, մեխանիկական քայքայման համար։
* Տրանսգլուտամինազների արտահայտությունը բարձրանում է այս հիվանդություններում, իսկ դրանց ազդեցության հետքեր հայտնաբերվել են հիվանդների ուղեղի աուտոպսիայի ժամանակ։

## Կառավարում
Նեյրոդեգեներացիայի գործընթացը դեռևս լավ ուսումնասիրված չէ, ուստի դրանից բխող հիվանդությունների համար դեռևս ոչ մի լիարժեք բուժում գոյություն չունի։

### Կենդանիների մոդելները հետազոտություններում
Արդյունավետ բուժումներ (այլ ոչ թե պալիատիվ խնամք) գտնելու նպատակով հետազոտողները օգտագործում են կենդանիների մոդելներ՝ հնարավոր բուժիչ միջոցների փորձարկման համար։ Մոդելային օրգանիզմները թույլ են տալիս մատչելի և հարաբերականորեն արագ իրականացնել երկու հիմնական ֆունկցիաներ՝

# **Նպատակային մոլեկուլների հայտնաբերում** 
# **Նպատակային մոլեկուլների վալիդացիա**

Այս մեթոդները միասին օգնում են ցույց տալ որևէ կոնկրետ թերապիայի կամ դեղամիջոցի արդյունավետությունը հիվանդության ծանրության մեղմացման փորձերում։

Օրինակ՝ Medivation, Inc. ընկերության կողմից մշակված Dimebon դեղամիջոցը 2009 թվականին գտնվում էր Ալցհեյմերի հիվանդության համար III փուլային կլինիկական փորձարկումների մեջ և Հանտինգտոնի հիվանդության համար՝ II փուլում։ 2010 թվականի մարտին հրապարակվեցին III փուլային փորձարկման արդյունքները, և Ալցհեյմերի հիվանդության դեպքում Dimebon-ը անհաջող եղավ «CONNECTION» փորձարկման մեջ, որը իրականացվել էր թույլից միջին ծանրության հիվանդների վրա։ 2012 թվականին «CONCERT» փորձարկման արդյունքները նույնպես անհաջող եղան, և այդպիսով դեղի զարգացման աշխատանքը այդ ուղղությամբ դադարեցվեց.։

Մեկ այլ փորձարկման ժամանակ, օգտագործելով բլոկային մկների մոդել Ալցհայմերի հիվանդության համար, ցույց տրվեց, որ հիպոթալամիկ պրոլին պեպտիդ 1-ի համակարգային ներարկումը տալիս է նեյրապրոտեկտիվ ազդեցություն և կարող է կանխել հիպոկամպի նեյրոդեգեներացիան ամիլոիդ-բետա 25–35-ով։

### Հետազոտությունների այլ ուղղություններ
* **Պրոտեինների** **դեկոմպոզիցիա**՝ ներառում է աննորմալ պրոտեինների արտադրության կանխարգելում և դրանց քայքայման խթանում։
* **Աուտոֆագիայի բարձրացումը**՝ օգնելու համար նեյրոդեգեներացիայի մեջ ներգրավված պրոտեինային ագրեգատների հեռացումը։ Երկու մոտեցումները բավականին բարդ ուղիներ են, որոնք մենք նոր ենք սկսում հասկանալ։

**Իմունոթերապիա**

Նպատակը իմունային համակարգի ասպեկտների ուժեղացումն է։ Ալցհեյմերի հիվանդության և այլ վիճակների համար առաջարկվել են և ակտիվ, և պասիվ պատվաստումներ, սակայն անհրաժեշտ է ավելի շատ հետազոտություն՝ մարդու անվտանգությունը և արդյունավետությունը ապացուցելու համար։ Ամենահիմնական թերապևտիկ նպատակներից մեկը Ալցհեյմերի հիվանդության բուժման համար համարվում է β-սեկրետազ պրոտեազը, որը ներգրավված է ամիլոիդոգենային գործընթացում և հանգեցնում է նեյրոնների վնասմանը։ Երբ ԱՊՊ գենը կտրատվում է α-սեկրետազի կողմից β-սեկրետազի փոխարեն, վտանգավոր β-ամիլոիդ պրոտեինը չի արտադրվում։ Հենված β-սեկրետազի թիրախային արգելափակումը կարող է կանխել նեյրոնների մահը, որը պատասխանատու է Ալցհայմերի հիվանդության ախտանիշների առաջացման համար։

## Ծանոթագրություններ

Կատեգորիա:Ծերացում
Կատեգորիա:Կենտրոնական նյարդային համակարգի հիվանդություններ
Կատեգորիա:Նեյրոգիտություն
Կատեգորիա:Նյարդային համակարգ
Կատեգորիա:Նյարդային համակարգի հիվանդություններ