Բնածին հիպերինսուլինիզմ

**Բնածին հիպերինսուլինիզմ** կամ **հիպերինսուլինիզմ** վիճակ, որը նորածինների մոտ առաջացնում է ծանր հիպոգլիկեմիա (արյան գլյուկոզի ցածր մակարդակ)՝ ինսուլինի հավելյալ արտադրության պատճառով: Կան բնածին հիպերինսուլինիզմի բազում պատճառներ, որոնցից մի քանիսը գենետիկ մուտացիաների հետևանք են: Բնածին հիպերինսուլինիզմը կարող է հանդես գալ, որպես ինքնուրույն (մեկուսացված) հիվանդություն, իսկ ավելի հազվադեպ այն զուգակցվում է այլ բժշկական վիճակների հետ (որպես համախտանիշ/սինդրոմ):

Բնածին հիպերինսուլինիզմի ձևերը կարող են լինել անցողիկ (կարճաժամկետ) կամ կայուն (երկարաժամկետ), թեթև կամ ծանր աստիճանի: Այն կարող է լինել ենթաստամոքսային գեղձի ամբողջական (դիֆուզ բնածին հիպերինսուլինիզմ) կամ միայն մի հատվածի ախտահարման (ֆոկալ կամ օջախային բնածին հիպերինսուլինիզմ) հետևանք: Անկախ ձևից, պատճառից կամ տեսակից՝ բնածին հիպերինսուլինիզմն անհետաձգելի բժշկական վիճակ է, որը պահանջում է անհապաղ միջամտություն հենց առաջացման պահից: Նորածնային շրջանում չկա որևէ այլ հիպոգլիկեմիկ վիճակ, որն այնքան վտանգավոր լինի, որքան բնածին հիպերինսուլինիզմը: Առանց բուժման, բնածին հիպերինսուլինիզմով պայմանավորված հիպոգլիկեմիան կարող է հանգեցնել զարգացման խանգարումների, ցնցումների, ուղեղի անդառնալի վնասվածքների և նույնիսկ մահվան:

Օջախային բնածին հիպերինսուլինիզմ ունեցողների համար առկա է վիրահատական ճանապարհով լիարժեք առողջացման հնարավորություն: Դիֆուզ բնածին հիպերինսուլինիզմի դեպքում հիպոգլիկեմիայի բուժման համար հաստատված միակ դեղամիջոցը դիազoքսիդն է: Այն դեպքերում, երբ դիազoքսիդն արդյունավետ չէ, վիճակը սովորաբար կառավարվում է գաստրոստոմիկ սնուցման զոնդի և սնուցման պոմպի միջոցով՝ ածխաջրերի շարունակական ներմուծմամբ, ինչպես նաև չհաստատված ցուցումներով որոշ դեղամիջոցների կիրառմամբ, ինչպիսին է ներարկվող օկտրեոտիդը****: Առավել ծանր դեպքերում կարող է անհրաժեշտ լինել վիրահատություն՝ ենթաստամոքսային գեղձի մեծ մասի հեռացմամբ: Ներկայումս մշակվում են նոր և ավելի արդյունավետ բուժման մեթոդներ այն պացիենտների համար, ում մոտ հիպոգլիկեմիան պահպանվում է գոյություն ունեցող բուժումների ֆոնին, կամ ովքեր ունենում են ընթացիկ բուժման կողմնակի ազդեցություններ:

Հաստատվել է, որ կայուն հիպերինսուլինիզմի հանդիպման հաճախականությունը տատանվում է 1:2,500-ից մինչև 1:50,000 ծնունդների միջակայքում՝ կախված տարածաշրջանից կամ երկրից: հիպերինսուլինիզմի տրանզիտոր ձևերի հանդիպման հաճախականությունը գնահատվել է 1:1200-ի և 1:2000-ի միջև։

## Նշաններ և ախտանիշներ
Քանի որ հիպերինսուլինիզմը բնածին հիվանդություն է, նորածինների շրջանում նշաններն ու ախտանիշները սովորաբար ի հայտ են գալիս կյանքի առաջին օրերի ընթացքում, թեև շատ հազվադեպ դրանք կարող են դրսևորվել ավելի ուշ տարիքում: Հիպերինսուլինիզմի ախտանիշները հաճախ դժվար են հայտնաբերվում, քանի որ դրանք հեշտությամբ շփոթվում են նորածինների և կրծքահասակ երեխաների սովորական վարքագծի հետ: Հիպերինսուլինիզմ ունեցող երեխաների 60%-ի շրջանում հիպոգլիկեմիան զարգանում է կյանքի առաջին ամսվա ընթացքում: Եվս 30%-ը ախտորոշվում է առաջին տարվա ընթացքում, իսկ ոմանց մոտ էլ՝ ավելի ուշ տարիքում:

Հիպոգլիկեմիան կարող է դրսևորվել մի քանի ձևով։ Հիպոգլիկեմիայի տարածված ախտանիշներն են՝

* գրգռվածություն
* լեթարգիա (չափազանց քնկոտություն)
* դող/սարսուռ
* հաճախասրտություն կամ դանդաղասրտություն
* ոչ բնականոն շնչառություն, ապնոե
* հիպոթերմիա
* կերակրման խանգարումներ (սնվելու համար չարթնանալ, ծծելու ռեֆլեքսի թուլություն, անհանգստություն և հաճախակի կերակրման պահանջ՝ նույնիսկ լավ կերակրվելուց հետո)
* բարձր ձայնով լաց
* հիպոտոնիա (մկանային թուլություն)
* գունատություն/ցիանոզ (մաշկի կապտավուն երանգ)
* քրտնարտադրություն։

Ավելի մեծ տարիքի երեխաների և չափահասների շրջանում ախտանիշները կարող են ներառել նաև գլխացավեր, շփոթվածություն և գլխապտույտ։

Ծնողները սովորաբար նկարագրում են իրենց առաջնային անհանգստությունները կամ ախտանիշները հետևյալ կերպ. երեխաները «լավ չեն սնվում, քնկոտ են և ունեն դող»։

Ավելի ծանր ախտանիշներ, ինչպիսիք են ցնցումները (կոնվուլսիաները), կարող են ի հայտ գալ արյան մեջ գլյուկոզի մակարդակի տևական կամ ծայրահեղ անկման դեպքում: Եթե գլյուկոզի մակարդակը չկարգավորվի, դա կարող է հանգեցնել գիտակցության կորստի և ուղեղի հնարավոր վնասվածքի։

Արյան մեջ գլյուկոզի մակարդակի չափումն անհրաժեշտ է իրականացնել հիպոգլիկեմիայի ցանկացած ախտանիշի առկայության դեպքում։

## Պատճառներ
Հիպերինսուլինիզմը կամ բնածին հիպերինսուլինիզմը կարող է լինել ժառանգական կամ ձեռքբերովի վիճակ: Ձեռքբերովի հիպերինսուլինիզմը կարող է ծննդաբերության հետ կապված գործոնների հետևանք լինել, ինչպիսիք են պտղի աճի հապաղումը, երեխայի թթվածնային քաղցը կամ մոր շաքարային դիաբետի առկայությունը: Այս գործոնները միասին հաճախ անվանվում են պերինատալ սթրեսով պայմանավորված հիպերինսուլինիզմ: Դրանք սովորաբար ի հայտ են գալիս կյանքի առաջին 24 ժամվա ընթացքում, սակայն հաճախ ինքնուրույն անցնում են մինչև երկու շաբաթական հասակը:

Ի տարբերություն պերինատալ սթրեսով պայմանավորված անցողիկ հիպոգլիկեմիայի՝ հիպերինսուլինիզմը կարող է ունենալ նաև գենետիկական պատճառ: Հետևաբար, գենետիկական հետազոտությունը պետք է դիտարկվի այն երեխաների դեպքում, ում մոտ ձեռքբերովի հիպերինսուլինիզմի հավանականությունը ցածր է: Սա սովորաբար վերաբերում է այն երեխաներին, ովքեր չեն արձագանքում առաջին ընտրության դեղամիջոցին՝ դիազօքսիդինով բուժմանը: Գենետիկական պատճառը հնարավոր է նաև այն երեխաների մոտ, ովքեր չնայած արձագանքում են դիազօքսիդինային բուժմանը, սակայն գլյուկոզի ցածր մակարդակը պահպանվում է կյանքի առաջին 4 ամիսներից հետո:

Գոյություն ունեն հիպերինսուլինիզմի բազմաթիվ գենետիկական ձևեր, որոնք կարող են հանդես գալ որպես ինքնուրույն հիվանդություն կամ լինել ավելի լայն վիճակի՝ այսպես կոչված համախտանիշի մաս։

### Ինքնուրույն ձև
Մեկուսացված (ինքնուրույն) հիպերինսուլինիզմը հանդիպում է հիպերինսուլինիզմ ունեցող անձանց մեծամասնության շրջանում։ Ամենատարածված գենետիկական պատճառը կալիումական անցուղիների կառուցվածքը կոդավորող գեների (ABCC8 և KCNJ11) մեկ կամ երկու պատճենների փոփոխությունն է։ Այս անցուղին սովորաբար կարգավորում է ենթաստամոքսային գեղձի բետա-բջիջների ինսուլինի արտադրությունը՝ ի պատասխան արյան մեջ գլյուկոզի մակարդակի փոփոխության։

Անցուղու աշխատանքի խափանումը կամ փոփոխությունը հանգեցնում է ինսուլինի անվերահսկելի և չափազանց մեծ քանակությամբ արտադրությանը։ ABCC8 և KCNJ11 գեների այս փոփոխությունները կարող են ժառանգվել դոմինանտ կամ ռեցեսիվ եղանակով։ Դոմինանտ ձևի դեպքում մեկ ծնողից ժառանգված (կամ ինքնաբուխ առաջացած) եզակի (մոնոալելային) փոփոխությունն առաջացնում է դիֆուզ հիպերինսուլինիզմ: Դիֆուզ հիպերինսուլինիզմի ժամանակ ախտահարվում է ամբողջ ենթաստամոքսային գեղձը։ Դոմինանտ հիպերինսուլինիզմը կարող է լինել թեթև ձևի և արձագանքել դիազօքսիդինով բուժմանը, կամ ծանր՝ լինել կայուն բուժման նկատմամբ։

ABCC8 և KCNJ11 գեների որոշ փոփոխություններ ժառանգվում են ոչ թե դոմինանտ, այլ ռեցեսիվ եղանակով։ Այս ընտանիքներում յուրաքանչյուր ծնող կրում է արատավոր գենի մեկ պատճեն, սակայն նրանք հիվանդ չեն։ Երեխայի մոտ հիպերինսուլինիզմ կզարգանա միայն այն դեպքում, եթե նա ժառանգի արատավոր գենի երկու պատճեն՝ յուրաքանչյուր ծնողից մեկական։ Ռեցեսիվ ժառանգված ABCC8/KCNJ11 գեների փոփոխություններն առաջացնում են դիֆուզ հիպերինսուլինիզմ, որը սովորաբար չի արձագանքում դիազոքսիդինային բուժմանը։ Որոշ դեպքերում երեխան ժառանգում է արատավոր գենի հայրական պատճենը, ինչն ուղեկցվում է ենթաստամոքսային գեղձում մոր նորմալ գենի կորստով։ Սա հանգեցնում է օջախային հիպերինսուլինիզմի, որի ժամանակ ենթաստամոքսային գեղձի միայն մեկ հատվածն է (կոչվում է օջախային ախտահարում) արտադրում չափազանց մեծ քանակությամբ ինսուլին։

Եթե հիպերինսուլինիզմը ծանր ընթացք ունի և չի արձագանքում դեղորայքային բուժմանը, խորհուրդ է տրվում ABCC8 և KCNJ11 գեների արագ հետազոտություն։ Սա օգնում է հիվանդության վաղ փուլում բացահայտել օջախային հիպերինսուլինիզմի հավանականությունը։ Գենետիկական փոփոխության հայտնաբերումից հետո կարող է կիրառվել մասնագիտացված պոզիտրոն-էմիսիոնային շերտագրություն՝ օգտագործելով 18ֆ-ԴՕՖԱ ռադիոակտիվ ինդիկատորը, որպեսզի լոկալիզացվի օջախային ախտահարումը հետագա  վիրահատական հեռացման համար։ Գենետիկական թեստավորումն օգտակար է նաև պարզելու համար՝ արդյոք ժառանգվել է արատավոր ABCC8/KCNJ11 գեների երկու պատճեն։ Սա վկայում է դիֆուզ հիպերինսուլինիզմի մասին, որը կարող է չարձագանքել դիազօքսիդինային բուժմանը։ Նման դեպքերում պահանջվում է բուժում այլընտրանքային դեղամիջոցներով, օրինակ՝ օկտրեոտիդով, կամ իրականացվում է ենթաստամոքսային գեղձի մեծ մասի վիրահատական հեռացում։ Հետևաբար, վաղ և արագ գենետիկական հետազոտությունը վճռորոշ է ծանր հիպերինսուլինիզմ ունեցող երեխաների բժշկական և վիրահատական բուժումը ճիշտ իրականացնելու համար։ Նախընտրելի է, որ հիպերինսուլինիզմի գենետիկական թեստավորման արդյունքները վերլուծվեն հիպերինսուլինիզմի ոլորտում մասնագիտացված և փորձառու մոլեկուլային գենետիկայի լաբորատորիաների կողմից։

Հիպերինսուլինիզմի մեկ այլ գենետիկական պատճառ են հանդիսանում գլյուտամատ դեհիդրոգենազ (ԳԴՀ) ֆերմենտը կոդավորող գենի փոփոխությունները։ Հիպերինսուլինիզմի այս գենետիկական ձևը հայտնի է նաև որպես **GDH-CHI** կամ **GLUD1-CHI**: Այս գենային փոփոխությունները ժառանգվում են դոմինանտ եղանակով, սակայն կարող են առաջանալ նաև ինքնաբուխ։ Այս վիճակի դեպքում արյան մեջ ամոնիակի մակարդակը քիչ բարձրացած է։ GDH-CHI ունեցող երեխաները և չափահասները հիմնականում լավ են արձագանքում դիազօքսիդինային բուժմանը։ Քանի որ սննդակարգում սպիտակուցների ավելցուկը կարող է հանգեցնել գլյուկոզի մակարդակի անկման, խորհուրդ է տրվում պահպանել ածխաջրերի և սպիտակուցների ճիշտ հարաբերակցությունը։ Գոյություն ունեն մեկուսացված հիպերինսուլինիզմի բազմաթիվ այլ գենետիկական պատճառներ։ Օրինակ՝ փոփոխություններ այն գեներում, որոնք կոդավորում են հիդրօքսիացիլ-CoA դեհիդրոգենազ և գլյուկոկինազ (GCK-CHI) ֆերմենտները։ Վերջերս բացահայտվել են նաև հեքսոկինազ 1 (ՀԿ)՝ գլյուկոկինազին նման մեկ այլ ֆերմենտի փոփոխություններ, որոնք կարող են առաջացնել հիվանդության ինչպես թեթև, այնպես էլ ծանր ձևեր։

### Համախտանիշային ձև
Համախտանիշային (սինդրոմիկ) հիպերինսուլինիզմն ավելի քիչ տարածված է, քան մեկուսացված հիպերինսուլինիզմը: Հիվանդների գրանցամատյանների տվյալները փաստում են, որ հաղորդված դեպքերի շրջանում դրա տարածվածությունը 1%-ից պակաս է: Համախտանիշային հիպերինսուլինիզմի պարագայում գենետիկական էթիոլոգիան ունի առանցքային նշանակություն: Համախտանիշային հիպերինսուլինիզմի լավ ուսումնասիրված տեսակներից մեկը Բեքվիթ-Վիդեմանի համախտանիշն է (ԲՎՀ), այսպես կոչված նաև գերաճի համախտանիշը: Այլ համախտանիշները, որոնց բնորոշ է հիպերինսուլինիզմը, ներառում են Կաբուկիի համախտանիշը և Տերների համախտանիշը: Համախտանիշային հիպերինսուլինիզմ ունեցող անձանց մեծ մասը դրական է արձագանքում դիազօքսիդինով բուժմանը, և ժամանակի ընթացքում հիպերինսուլինիզմը կարող է ինքնաբերաբար անցնել: Այնուամենայնիվ, Բեքվիթ-Վիդեմանի համախտանիշի դեպքում հիպերինսուլինիզմը կարող է լինել ծանր և չարձագանքել սովորական բուժմանն:

## Ախտորոշում
մինի|130x130փքս|Կետոնային խմբեր (ցածր մակարդակը հանդիսանում է հիվանդության լրացուցիչ ցուցանիշ)
Հիպերինսուլինիզմը պայմանավորված է ենթաստամոքսային գեղձի բետա-բջիջների կողմից ինսուլին հորմոնի արտազատման կարգավորման խանգարմամբ։ Հիպոգլիկեմիայի ժամանակ ինսուլինը, ընկճվելու փոխարեն, շարունակում է առկա մնալ արյան մեջ։ Սա երբեմն դժվար է չափել՝ ինսուլինի մակարդակի տատանումների պատճառով։ հիպերինսուլինիզմի ախտորոշումը կատարվում է հիպոգլիկեմիայի ժամանակ ինսուլինի ակտիվության բարձրացման և/կամ պլազմայի ինսուլինի ոչ բավարար ընկճման հիման վրա։ Ինսուլինի բարձր ակտիվությունը կարող է հաստատվել գլյուկոզի նկատմամբ պահանջի մեծացմամբ (օրինակ՝ նորածնի մոտ > 8մգ/կգ/րոպեում՝ համեմատած նորմալ 4-6 մգ/կգ/րոպեի հետ)։ Ինսուլինի ավելցուկային ազդեցության մեկ այլ նշան է հիպոգլիկեմիայի ժամանակ արյան մեջ ազատ ճարպաթթուների և կետոնների (բետա-հիդրօքսիբութիրատ) ցածր մակարդակը։ Կլինիկական ախտորոշումը հաստատվում է նաև հիպոգլիկեմիայի պահին գլյուկագոնի ներարկումից հետո արյան գլյուկոզի զգալի բարձրացմամբ։ Գլյուկագոնը ենթաստամոքսային գեղձի կողմից արտազատվող մեկ այլ հորմոն է, որը հակազդում է ինսուլինի գործողությանը և խթանում է գլյուկոզի արտազատումը լյարդի գլիկոգենային պաշարներից։ Ինսուլինի, C-պեպտիդի (որն արտազատվում է ինսուլինի հետ միասին), ազատ ճարպաթթուների և կետոնների չափումը՝ գլյուկագոնային խթանման թեստի հետ մեկտեղ, կարող է իրականացվել կամ ինքնաբերաբար առաջացած հիպոգլիկեմիայի ժամանակ, կամ հսկվող քաղցի միջոցով հարուցված հիպոգլիկեմիայի ընթացքում։ Նորածինների մոտ ծնվելուց հետո առաջին 72 ժամվա ընթացքում հանդիպում է անցողիկ հիպոգլիկեմիա՝ պայմանավորված հիպերինսուլինիզմով։ Հետևաբար, կլինիկական ախտորոշումը լավագույնս հաստատվում է կյանքի 72 ժամից հետո։ Արյան ամոնիակի և ացիլկարնիտինային պրոֆիլի, մեզի մետաբոլիկ պրոֆիլի գնահատումը, ինչպես նաև սպիտակուցների ու ամինաթթուների (լեյցին) նկատմամբ սադրիչ պատասխանները կարող են օգտակար լինել ԲՀ-ի ենթատեսակը որոշելու համար։

## Բուժում
մինի|Դիազօքսիդ
Հիպերինսուլինիզմի բուժման հիմնական նպատակն է կանխարգելել հիպոգլիկեմիայով պայմանավորված գլխուղեղի վնասումը, հետևաբար, բուժման նպատակն է պահպանել արյան մեջ գլյուկոզի մակարդակը նորմայի սահմաններում (> 70մգ/դլ (3.9 մմոլ/լ)): Բուժման առաջին փուլը սուր հիպոգլիկեմիայից հետո արյան մեջ գլյուկոզի մակարդակի վերականգնումն է, որին հաջորդում է հիպոգլիկեմիայի կրկնվող դրվագների կանխարգելումը, ինչը բնորոշ է բնածին հիպերինսուլինիզմին: Սկզբնական շրջանում սա լավագույնս իրականացվում է դեքստրոզի ներերակային ներմուծմամբ: հիպերինսուլինիզմի ախտորոշման հաստատումից հետո, ներառյալ գենոտիպի և ֆենոտիպի որոշումը (հնարավորության դեպքում), պետք է ձեռնարկվի նպատակային բուժում: Հաճախ կիրառվում են հետևյալ միջոցառումները.Դիազօքսիդը, լինելով KATP անցուղիների ակտիվատոր, ընկճում է ինսուլինի սեկրեցիան՝ կապվելով KATP անցուղու սուլֆոնիլմիզանյութ 1 բաղադրիչի հետ։ Այն հիպերինսուլինիզմի բուժման համար  հաստատված միակ դեղամիջոցն է և համարվում է այս հիվանդության բուժման առաջին ընտրության միջոցը։ Դիազօքսիդով պայմանավորված օրգանիզմում հեղուկի պահման բարդությունները կանխելու նպատակով, սովորաբար դիազօքսիդին զուգահեռ նշանակվում է նաև միզամուղ բուժում։ Դեղաչափի ընտրությունը և դրա աստիճանական բարձրացումը պետք է իրականացվեն խիստ հսկողության տակ՝ հաշվի առնելով կլինիկական պատասխանը և հնարավոր կողմնակի ազդեցությունները։ Դեղամիջոցի կիսատրոհման երկար պարբերության պատճառով լիարժեք թերապևտիկ արդյունքի հասնելու համար կարող է պահանջվել մինչև 5 օր։ Կարևորագույն հաջորդ քայլը դիազօքսիդի նկատմամբ զգայունության գնահատումն է, որն ունի առանցքային ախտորոշիչ և թերապևտիկ նշանակություն: Դիազօքսիդի նկատմամբ պատասխանը համարվում է դրական, եթե բուժման արդյունքում շտկվում է հիպերինսուլինիզմի հիմնական հատկանիշը՝ հիպոկետոնային հիպոգլիկեմիան: Սա լավագույնս գնահատվում է քաղցած թեստի միջոցով, որը փաստում է, որ, երեխան կարող է դիմանալ քաղցած վիճակում 12-18 ժամ, ընդ որում պլազմայի գլյուկոզի մակարդակը մնում է  ≥ 70 մգ/դլ (3.9 մմոլ/լ), կամ պլազմայի բետա-հիդրօքսիբութիրատի մակարդակը բարձրանում է > 1.8մմոլ/լ նախքան պլազմայի գլյուկոզը կնվազի 50-60 մգ/դլ-ից (2.8-3.3 մմոլ/լ) ցածր: Դիազօքսիդի նկատմամբ պատասխանի բացակայությունը հուշում է, որ հիպերինսուլինիզմը կարող է պայմանավորված լինել KATP անցուղիները կոդավորող գեների ինակտիվացնող մուտացիաներով: Սա կազմում է դիազօքսիդի նկատմամբ կայուն հիպերինսուլինիզմ դեպքերի մինչև 90%-ը: Նման դեպքերում ABCC8 և KCNJ11 գեների արագ գենետիկական հետազոտությունը վճռորոշ է՝ պարզելու համար հիպերինսուլինիզմի օջախային ձևի հավանականությունը:

Օջախային հիպերինսուլինիզմի դեպքում ընտրության մեթոդը վիրահատությունն է, սակայն մինչ այդ չափազանց կարևոր է հայտնաբերել ախտահարման օջախը: Այս օջախները տեսանելի չեն սովորական հետազոտական մեթոդների միջոցով, ինչպիսիք են ուլտրաձայնային հետազոտությունը, համակարգչային շերտագրությունն կամ մագնիսառեզոնանսային շերտագրությունն: Սպեցիֆիկ հետազոտման մեթոդը պոզիտրոն-էմիսիոնային շերտագրությունն է՝ 18-ֆտոր-L-3,4 դիհիդրօքսիֆենիլալանինի (18Ֆ ԴՕՖԱ) օգտագործմամբ, որը գրեթե 100% ճշգրտությամբ լոկալիզացնում է օջախային ախտահարումը: Ենթաստամոքսային գեղձի հյուսվածաբանական պատկերի գնահատումը սառեցված նմուշների կենսազննմամբ, և վիրաբուժական մասնագիտական փորձառությունը, միջամտության հաջողության գրավականն են: Օջախային հիպերինսուլինիզմի դեպքում լիարժեք առողջացման ցուցանիշը, ըստ հրապարակված տվյալների, կազմում է 97%**։**

Ոչ օջախային (դիֆուզ), դիազօքսիդի նկատմամբ կայուն դեպքերի համար բուժման տարբերակները սահմանափակ են: Սոմատոստատինի անալոգ՝ օկտրեոտիդի նրա հիմնական կիրառման ցուցումներից դուրս օգտագործումը երկար ժամանակ եղել է հիպերինսուլինիզմի բուժման երկրորդ գծի բուժում, սակայն դրա արդյունավետությունը սահմանափակվում է տախիֆիլաքսիայի (դեղամիջոցի նկատմամբ զգայունության արագ անկման) զարգացմամբ: Կարևոր է նշել, որ այն երկրներում, որտեղ դիազօքսիդը հասանելի չէ, օկտրեոտիդը կարող է կիրառվել որպես առաջին գծի դեղորայք: Օկտրեոտիդի կիրառումը շատ փոքր երեխաների շրջանում պետք է դիտարկվի մեծ զգուշությամբ՝ մանրակրկիտ կշռադատելով ռիսկերն ու օգուտները: Սա պայմանավորված է դեղամիջոցի կապով նեկրոզացնող էնտերոկոլիտի հետ, որը պոտենցիալ մահացու բարդություն է: Օկտրեոտիդը ներարկվում է ենթամաշկային եղանակով՝ սովորաբար յուրաքանչյուր 6 ժամը մեկ, սակայն այն կարող է տրվել նաև անընդհատ՝ ենթամաշկային պոմպի միջոցով: Ավելի մեծահասակ երեխաների համար հարմարավետ տարբերակներ են սոմատոստատինի երկարատև ազդեցության անալոգների կիրառումը, որոնցից են օկտրեոտիդ LAR-ը (Ներարկվում է միջմկանային եղանակով) և լանրեոտիդը (խորը ենթամաշկային ներարկման միջոցով)։ Այն դեպքերում, երբ հիվանդը չի արձագանքում դիազօքսիդին և կա՛մ ցուցված չէ, կա՛մ չի արձագանքում սոմատոստատինի անալոգներին, կիրառվում է բուժման այլընտրանքային մոտեցում՝ դեքստրոզայի անընդհատ ներմուծում գաստրոստոմիկ խողովակի միջոցով:

## Կանխատեսում
Հիպերինսուլինիզմով հիվանդների առողջական վիճակի վրա ազդում են հիվանդության ընթացքը, այդ թվում՝ ուշացած ախտորոշման հետևանքները, բուժման կողմնակի ազդեցությունները և բուժման արդյունավետությունը։

Դիազօքսիդով և սոմատոստատինի անալոգներով բուժվող երեխաների շրջանում բուժման կողմնակի ազդեցությունները տարածված են և ի հայտ են գալիս բուժվող պացիենտների մինչև 50%-ի մոտ՝ արտահայտվածության տարբեր աստիճաններով։ Վիրահատական արդյունքները գերազանց են հիպերինսուլինիզմի օջախային ձևն ունեցող երեխաների համար՝ ապահովելով 97% առողջացման ցուցանիշ։ Այնուամենայնիվ, հիվանդության դիֆուզ ձևն ունեցող և ենթաստամոքսային գեղձի գրեթե ամբողջական հեռացման ենթարկված երեխաների մինչև 50%-ի մոտ վիրահատությունից հետո շարունակվում է հիպոգլիկեմիան, ինչը պահանջում է լրացուցիչ բուժում։ Ժամանակի ընթացքում այս երեխաների մոտ զարգանում է ինսուլինակախյալ շաքարային դիաբետ և ենթաստամոքսային գեղձի անբավարարություն։ Ենթաամբողջական պանկրեատեկտոմիայի ենթարկված երեխաների 91%-ը մինչև 14 տարեկան դառնալն արդեն ունենում է ինսուլինի կարիք։

Նյարդային համակարգի զարգացման և նյարդավարքագծային խնդիրների հաճախականությունը հիպերինսուլինիզմով հիվանդ երեխաների շրջանում հասնում է մինչև 40-50%-ի՝ անկախ բուժառուի ընդհանուր վիճակից և երկրից։ Հետևաբար, նյարդային համակարգի զարգացման գնահատումները պետք է իրականացվեն ամբողջ մանկության ընթացքում, նույնիսկ այն երեխաների մոտ, ովքեր արդեն հաղթահարել են հիվանդությունը կամ ենթարկվել են վիրահատական բուժման։

## Համաճարակաբանություն
Հիպերինսուլինիզմի տարածվածությունը փոփոխական է։ Այն տատանվում է 1:2500-ից՝ այն բնակչության շրջանում, որտեղ տարածված են մերձավոր արյունակցական ամուսնությունները, մինչև 1:50,000-ի՝ այլ մարդկանց շրջանում։ Այս թվերը կարող են ոչ ճշգրիտ լինել, քանի որ դրանք հիմնված են հիվանդանոց ընդունված հիպերինսուլինիզմ ունեցող երեխաների փոքր խմբերի տվյալների վրա։ Միացյալ Թագավորությունում հիպերինսուլինիզմի կայուն (կայուն) ձևերի տարածվածությունը գնահատվել է 1:28,389։ Ֆինլանդիայում այդ ցուցանիշը կազմում է 1:13,500։ հիպերինսուլինիզմի անցողիկ ձևերի տարածվածությունը գրանցվել է 1:7400 հարաբերակցությամբ։ Այնուամենայնիվ, պերինատալ սթրեսով պայմանավորված հիպերինսուլինիզմը համեմատաբար տարածված է, ուստի կանխատեսվում է, որ իրական թիվն ավելի բարձր կլինի։ հիպերինսուլինիզմի իրական տարածվածությունը հայտնի չի լինի այնքան ժամանակ, քանի դեռ չեն մշակվել նորածնային սքրինինգային ծառայություններ հատուկ հիպերինսուլինիզմի համար։

հիպերինսուլինիզմի բնական ընթացքը տատանվում է՝ կախված հիվանդության ծանրության աստիճանից և այն հանգամանքից, թե արդյոք հիպերինսուլինիզմը անցողիկ է։ Ծանր հիպերինսուլինիզմ ունեցող երեխաները հաճախ չեն արձագանքում դեղորայքային բուժմանը և կարող են ենթաստամոքսային գեղձի վիրահատության կարիք ունենալ։ Թեև վիրահատությունն ավելի հավանական է հիպերինսուլինիզմի գենետիկ ձևեր ունեցողների մոտ, ժամանակի ընթացքում նկատվում է հիվանդության ծանրության նվազում, ինչը խրախուսում է որոշ կլինիցիստների պահպանել գլյուկոզի նորմալ մակարդակը դեղամիջոցների (օրինակ՝ օկտրեոտիդի) և ածխաջրերով հարուստ սնուցման համակցմամբ։ Նմանապես, որոշ երեխաների մոտ, ովքեր ունեն կալիումական անցուղիները ձևավորող գեների (ABCC8/KCNJ11) փոփոխություններ, նույնպես նկատվել է հիվանդության ծանրության նվազում։

ABCC8/KCNJ11 գեների մեկ օրինակի փոփոխությունները կարող են ժառանգվել դոմինանտ եղանակով, այսինքն՝ հիվանդ ծնողից երեխային: Նման երեխաների մոտ կարող է դիտվել ռեմիսիա (ախտանիշների մեղմացում կամ անհետացում), թեև դրա ընթացքը փոփոխական է:  Այս խմբում որոշ երեխաներ և մեծահասակներ կյանքի ավելի ուշ շրջանում կարող են ունենալ նաև արյան գլյուկոզի բարձր մակարդակ և շաքարային դիաբետ: Նմանապես, արյան գլյուկոզի ցածր մակարդակի անցումը բարձրի կարող է նկատվել նաև HNF1A և HNF4A գեների փոփոխություններ ունեցող անձանց մոտ:

Հիպերինսուլինիզմի բնական ընթացքը դուրս է գալիս պարզապես հիպոգլիկեմիայի խնդրի շրջանակներից: Վաղ տարիքում հիպոգլիկեմիայի կարևոր հետևանքներից մեկը ուղեղի վնասվածքն է: Մանկական տարիքում զարգացման հապաղումներ են արձանագրվել հիվանդների մինչև 50%-ի մոտ, հատկապես նրանց շրջանում, ովքեր ունեն հիպերինսուլինիզմի ծանր ձևեր: Ծնողները հաճախ հայտնում են նաև սնման հետ կապված խնդիրների մասին:  Այս խնդիրներն ավելի հաճախ հանդիպում են ծանր հիպերինսուլինիզմ ունեցող երեխաների մոտ և կարող են շարունակվել երկար ժամանակ:

Հիպերինսուլինիզմի բնական ընթացքը ներառում է նաև բուժման հետ կապված կողմնակի ազդեցությունների ի հայտ գալն ու զարգացումը։ Կարճաժամկետ կտրվածքով դիազոքսիդը  կարող է առաջացնել կյանքին սպառնացող թոքային հիպերտենզիա, սակայն սա կազմում է դեպքերի փոքր տոկոսը։ Ավելի հաճախ, դիազոքսիդ ընդունող շատ հիվանդների մոտ երկար ժամանակ անց զարգանում է մարմնի մազածածկույթի չափից ավելի աճ կամ դիմագծերի փոփոխություն։ հիպերինսուլինիզմի օջախային  ձևեր ունեցող երեխաները, ովքեր ենթարկվում են ենթաստամոքսային գեղձի սահմանափակ վիրահատության, սովորաբար լիովին առողջանում են և հետագայում գեղձի հետ կապված մնացորդային խնդիրներ չեն ունենում։ Ի հակադրություն դրան՝ նրանք, ովքեր ենթարկվում են ավելի ընդարձակ վիրահատության (օրինակ՝ ենթաստամոքսային գեղձի մասնակի հեռացում կամ սուբտոտալ պանկրեատեկտոմիա), անխուսափելիորեն հիվանդանում են շաքարային դիաբետով, որը պահանջում է ինսուլինային բուժում ուշ տարիքում կամ դեռահասության շրջանում։ Վիրահատությունից հետո ընկած ժամանակահատվածում, մինչև բուն դիաբետի ի հայտ գալը, նրանց մոտ հաճախ դիտվում է արյան շաքարի ցածր և բարձր մակարդակների համակցում։ Նման անձանց մոտավորապես կեսի մոտ առաջանում է ենթաստամոքսային գեղձի ֆերմենտային հավելումների անհրաժեշտություն։

## Պատմություն
Բնածին հիպերինսուլինիզմը անվանվել է տարբեր անուններով. 1970-ականներին նախապատվությունը տրվում էր նեզիդիոբլաստոզ և կղզյակային բջիջների ադենոմատոզ տերմիններին, 1980-ականներին՝ բետա-բջիջների դիսրեգուլյացիայի համախտանիշին կամ դիսմատուրացիայի (թերհասության) համախտանիշին, իսկ 1990-ականներին՝ մանկական հասակի կայուն հիպերինսուլինեմիկ հիպոգլիկեմիային (ՊՀՀ):

Ինսուլինով պայմանավորված սիմպտոմատիկ հիպոգլիկեմիան առաջին անգամ ճանաչվել է 1922 թվականին, երբ ինսուլինով բուժվող առաջին դիաբետիկ հիվանդներից մեկին հայտնաբերեցին «պատերն ի վեր մագլցելիս»՝ ինսուլինով հարուցված հիպոգլիկեմիայի պատճառով։ Բնածին հիպերինսուլինիզմով երեխաների առաջին նկարագրությունը կատարվել է 1954 թվականին բժիշկ Իրվին ՄաքՔուարիի կողմից՝ Ամերիկյան մանկաբուժական ընկերությանն ուղղված իր ուղերձում։ ՄաքՔուարին խանգարումն անվանեց «մանկական հասակի իդիոպաթիկ հիպոգլիկեմիա», և նրա պացիենտներից մի քանիսը ենթարկվեցին ենթաստամոքսային գեղձի մեծ մասի հեռացման՝ հիպոգլիկեմիան վերահսկելու համար։ ՄաքՔուարին ենթադրեց, որ խանգարումը կարող է լինել գենետիկական, քանի որ հիպոգլիկեմիան հանդիպում էր իր որոշ պացիենտների ընտանիքներում։ Այնուամենայնիվ, նա սխալմամբ կարծում էր, թե ինսուլինը պատճառը չէ, քանի որ պացիենտների ենթաստամոքսային գեղձում ինսուլին արտադրող ուռուցքներ չէին հայտնաբերվել։ Հաջորդ տարի Տորոնտոյում Քոքրեյնը և գործընկերները զեկուցեցին, որ իդիոպաթիկ հիպոգլիկեմիայի որոշ (բայց ոչ բոլոր) դեպքերում հիպոգլիկեմիան կարող է հրահրվել սպիտակուցներով կամ առանձին ամինաթթուներով, հատկապես՝ **[[լեյցին]]ով**: «Լեյցին-զգայուն» հիպոգլիկեմիան տվեց առաջին ազդակն այն մասին, որ ամինաթթուները, ինչպես և գլյուկոզը, կարող են լինել ինսուլինի արտազատման կարևոր խթանիչներ։

Բնածին հիպերինսուլինիզմը երբեմն սխալմամբ անվանում են «նեզիդիոբլաստոզ»՝ հիմնվելով ենթաստամոքսային գեղձի հյուսվածքի արտաքին տեսքի վրա, որտեղ երևում է ծորանային կառուցվածքներից առաջացող ինսուլինային բջիջների կուտակումներ։ Այնուամենայնիվ, այս տերմինից հրաժարվեցին, երբ ապացուցվեց, որ նեզիդիոբլաստոզը պարզապես վաղ մանկության շրջանում ենթաստամոքսային գեղձի բնականոն զարգացման առանձնահատկություն է։ Այժմ հստակ ընդունված է, որ ՀԻ-ը բետա-բջիջների կողմից ինսուլինի կարգավորման խանգարում է, որն առաջանում է գենետիկ մուտացիաների հետևանքով։

1964 թվականին Դրեշը և գործընկերները հայտնեցին, որ  հակահիպերտենզիվ դեղամիջոց՝ դիազոքսիդը, որը ճնշում է ինսուլինի արտազատումը, արդյունավետորեն վերահսկում է հիպոգլիկեմիան հիպերինսուլինիզմ ունեցող որոշ երեխաների մոտ։ Ներկայումս սա FDA-ի կողմից հաստատված միակ դեղամիջոցն է հիպերինսուլինիզմի բուժման համար։

1996 թվականին հիպերինսուլինիզմ առաջացնող մուտացիաներ հայտնաբերվեցին այն գեներում (ABCC8, KCNJ11), որոնք կոդավորում են K{ATP անցուղին։ Այս անցուղին առանցքային դեր է խաղում գլյուկոզով խթանված ինսուլինի արտազատման գործում։ Կարճ ժամանակ անց պարզվեց, որ հիպերինսուլինիզմի պատճառ կարող են դառնալ նաև գլյուկոկինազայի (ԳԿԿ) և գլուտամատ դեհիդրոգենազայի (ԳԼՈՒԴ) մուտացիաները։ Ներկայումս հիպերինսուլինիզմ առաջացնող գեների ցանկը հասնում է ավելի քան 30-ի։ Ամենատարածված հիպերինսուլինիզմ գեների արագ գենետիկական թեստավորումը դարձել է ստանդարտ ախտորոշման մաս և կարող է օգտակար լինել այն նորածինների հայտնաբերման հարցում, ովքեր ամենայն հավանականությամբ ունեն հիպերինսուլինիզմի օջախային ձև։ Վերջինս կարող է լիովին բուժվել վիրահատական հեռացման միջոցով։ 2003 թվականին ապացուցվեց, որ ռադիոակտիվ 18-Ֆլոր-ԴՈՖԱ PET սկանավորումը կարող է օգնել վիրաբույժներին լոկալիզացնել և հեռացնել օջախային հիպերինսուլինիզմ ուռուցքները։

## Հասարակություն և մշակույթ
### Պացիենտների շահերի պաշտպանության կազմակերպություններ
Պացիենտների շահերի պաշտպանության կազմակերպությունները, որոնք զբաղվում են բնածին հիպերինսուլինիզմով ծնված մարդկանց կյանքի որակի բարելավմամբ, կարևոր դեր են խաղում հիվանդությունն ունեցող անձանց և նրանց ընտանիքների աջակցման գործում։ Նրանք մասնակցում և ֆինանսավորում են ԲՀ-ի վերաբերյալ հետազոտությունները, ինչպես նաև բարձրացնում են հիվանդության մասին իրազեկվածության մակարդակը: Օրինակ՝ բնածին հիպերինսուլինիզմի միջազգային կազմակերպությունը գլոբալ ուղղվածություն ունեցող պացիենտների շահերի պաշտպանության կազմակերպություն է, որը նվիրված է բնածին հիպերինսուլինիզմով ծնված մարդկանց կյանքի բարելավմանը։ Նրանք անդամակցում են Չան Ցուկերբերգի նախաձեռնության «Rare as One» ցանցին, որը պացիենտների կողմից ղեկավարվող կազմակերպությունների խումբ է և նախաձեռնել է համագործակցային հետազոտական ցանցեր:

Տվյալ երկրին բնորոշ պացիենտների իրավունքների պաշտպանության կազմակերպությունները ներառում են՝

* Ավստրիա․ Lobby4kids
* Արգենտինա․ Hiperinsulinismo Congénito (HICA)
* Բրազիլիա․ Associação Hiperinsulinismo Congênito
* Ֆրանսիա․ Association des Hyperinsulinismes
* Գերմանիա․ Kongenitaler Hyperinsulinismus e.V.
* Իտալիս․ Vivere con C.H.I.
* Իսպանի․ Hiperinsulinismo Congenito
* Թուրքիա․ Konjenital Hiperinsülinizmli Hasta Aileleri Derneği
* Միացյալ Թագավորություն․ The Children's Hyperinsulinism Charity

### Բուժառուների գրանցամատյաններ
Բնածին հիպերինսուլինիզմ ունեցող մարդիկ կարող են մասնակցել ռեգիստրին, որը հիմնված է պացիենտների կողմից ներկայացվող տվյալների վրա, կոչվում է «ԲՀ գլոբալ ռեգիստր»: Այս գրանցամատյանում իրենց փորձի վերաբերյալ հարցումներ ներկայացնելով՝ ԲՀ ունեցող անձինք կարող են օգնել հիվանդության հետազոտմանը:

### Գերազանցության կենտրոն
2021 թվականից սկսած՝ այն կենտրոնները, որոնք ապահովում են բնածին հիպերինսուլինիզմով  տառապող մարդկանց խնամքի ամենաբարձր որակը, «Բնածին հիպերինսուլինիզմի միջազգային» (ԲՀՄ) կազմակերպության կողմից արժանանում են «Գերազանցության կենտրոն» կարգավիճակին։ Գերազանցության կենտրոնի անդամ լինելը նաև ենթադրում է հետազոտությունների և համագործակցության նկատմամբ նվիրվածություն:

ԲՀՄ գերազանցության կենտրոնը հետևյալն է՝

* Բնածին հիպերինսուլինիզմի կենտրոն Ֆիլադելֆիայի մանկական հիվանդանոցում, Փենսիլվանիա, ԱՄՆ
* Հիպերինսուլինիզմի կենտրոնը Քուքի մանկական բժշկական կենտրոնում, Ֆորտ Ուորթ, Տեխաս, ԱՄՆ
* Բնածին հիպերինսուլինիզմի ծառայություն Լոնդոնի Գրեյթ Օրմոնդ Սթրիթ հիվանդանոցում, Մեծ Բրիտանիա
* Բեռլինի «Շարիտե-Բժշկական Համալսարան» և Դյուսելդորֆի Համալսարանական Մանկական Հիվանդանոցի գործընկերությունը Գերմանիայում
* Բնածին հիպերինսուլինիզմի դեմ համագործակցային դաշինք, որի գլխավոր գրասենյակը գտնվում է Մագդեբուրգում, Գերմանիա
* Հյուսիսային բնածին հիպերինսուլինիզմի ծառայություն Մանչեստերում և Լիվերպուլում, Միացյալ Թագավորություն։

## Ծանոթագրություններ

## Արտաքին հղումներ

* Hyperinsulinism Genes. Information on the genetic mechanisms of CHI.
* Congenital Hyperinsulinism International. Nonprofit providing information and resources.

Կատեգորիա:Բջջային անցուղիների հիվանդություններ
Կատեգորիա:Գենետիկ հիվանդություններ և խանգարումներ
Կատեգորիա:Ներզատական հիվանդություններ