Մելֆալան

**Մելֆալան,** քիմիաթերապիայի դեղամիջոց է, որը վաճառվում է մասնավորապես, Alkeran ապրանքանիշի ներքո, որն օգտագործվում է բազմակի միելոմայի, լիմֆոմայի, լիմֆոբլաստային և միելոբլաստային լեյկեմիաների, մանկական նեյրոբլաստոմայի, ձվարանների քաղցկեղի, կրծքագեղձի ադենոկարցինոմայի և ուվեալ մելանոմայի բուժման համար։ Այն ընդունվում է բերանացի կամ ներերակային ներարկման միջոցով։

Հաճախ հանդիպող կողմնակի ազդեցությունները ներառում են սրտխառնոց և ոսկրածուծի ճնշում։ Ավելի ծանր կողմնակի ազդեցությունների մեջ կարող են մտնել անաֆիլաքսիա և այլ քաղցկեղների զարգացում։ Հղիության ընթացքում oգտագործումը կարող է վնասել պտղին։ Մելֆալանը պատկանում է ազոտային մուստարդային ալկիլացնող նյութերի դասին և գործում է՝ խանգարելով ԴՆԹ-ի և ՌՆԹ-ի սինթեզին։

Մելֆալանը հաստատվել է Միացյալ Նահանգներում բժշկական օգտագործման համար 1964 թվականին: Այն ընդգրկված է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղերի ցանկում: Այն հասանելի է որպես համընդհանուր դեղամիջոց:

## Բժշկական օգտագործումներ
Եվրոպական միությունում մելֆալանը ցուցված է հետևյալ հիվանդությունների բուժման համար՝ բազմակի միելոմա, չարորակ լիմֆոմաներ (Հոջկինի և ոչ Հոջկինի լիմֆոմա), սուր լիմֆոբլաստային և միելոբլաստային լեյկոզներ, մանկական նեյրոբլաստոմա, ձվարանների քաղցկեղ և կաթնագեղձի ադենոկարցինոմա։

ԱՄՆ-ում մելֆալանը կիրառվում է որպես բարձր դոզայով կոնդիցիոնացնող (conditioning) բուժում՝ մինչև հեմատոպոետիկ նախորդ բջիջների (ցողունային բջիջների) փոխպատվաստումը բազմակի միելոմայով հիվանդ անձանց մոտ։ Եվրոպական միությունում այն ցուցված է՝ այլ ցիտոտոքսիկ դեղամիջոցների հետ համակցված, որպես նվազեցված ինտենսիվության կոնդիցիոնացնող բուժում՝ մինչև ալոգեն հեմատոպոետիկ ցողունային բջիջների փոխպատվաստումը մեծահասակների չարորակ հեմատոլոգիական հիվանդությունների դեպքում։

2023 թվականի օգոստոսին ԱՄՆ սննդի և դեղերի վարչությունը հաստատել է մելֆալանը որպես լյարդի ուղղորդված բուժում ուվեալ մելանոմա ունեցող մեծահասակների համար, որոնք ունեն լյարդի 50%-ից պակաս ախտահարող լյարդային մետաստազներ եւ ոչ մի արտահեպատիկ հիվանդություն, կամ երբ արտալյարդային հիվանդությունը սահմանափակվում է ոսկրերով, ավշային հանգույցներով, ենթամաշկային հյուսվածքներով կամ թոքերով և ենթակա է վիրաբուժական հեռացման կամ ճառագայթային բուժման։

## Կողմնակի ազդեցություններ
Ընդհանուր կողմնակի ազդեցությունները ներառում են.
* Սրտխառնոց
* Ոսկրածուծի ֆունկցիայի արգելակում, ներառյալ
** Լեյկոցիտների քանակի նվազում, ինչը հանգեցնում է վարակի մեծ ռիսկի
** Թրոմբոցիտների քանակի նվազում, ինչը հանգեցնում է արյունահոսության մեծ ռիսկի

Ավելի հազվադեպ հանդիպող կողմնակի ազդեցությունները ներառում են՝
* Ծանր ալերգիկ ռեակցիաներ
* Թոքային ֆիբրոզ, ներառյալ մահվան դեպքերը (սովորաբար միայն երկարատև օգտագործման դեպքում)
* Մազաթափություն 
* Ինտերստիցիալ պնևմոնիտ
* Ցան
* Քոր
* Ոսկրածուծի անդառնալի անբավարարություն՝ մելֆալանի ժամանակին չդադարեցման հետևանքով
* Սրտի կանգ

## Դեղագիտություն
### Ֆարմակոկինետիկա
Մելֆալանը քաղցկեղային բջիջների մեջ տեղափոխվում է L-լեյցինային տիպի փոխադրիչների միջոցով(LAT1 և LAT2)։

Մելֆալանի մետաբոլիտները՝ մոնոհիդրօքսիմելֆալանը և դիհիդրօքսիմելֆալանը, ֆարմակոլոգիական առումով չեզոք են։ Դրանք առաջանում են քլորի ատոմի փոխարինման արդյունքում հիդրօքսիլ խմբով (–OH)։

### Գործողության մեխանիզմ
Մելֆալանի ալկիլացման մեխանիզմը բնորոշ է ազոտային մուստարդների բոլոր ներկայացուցիչներին և ընթանում է ազիրիդինիումի կատիոնի առաջացման միջոցով։ Այս բարձր ռեակտիվ միջանկյալ միացությունը փոխազդում է նուկլեոտիդային հիմքերի ազոտի ատոմների հետ՝ առաջացնելով դրական լիցքավորված հավելումներ։

Մելֆալանը քիմիապես փոփոխում է ԴՆԹ-ի նուկլեոտիդները ալկիլացման միջոցով՝ հիմնականում թիրախավորելով գուանինը՝ N7 դիրքում՝ ԴՆԹ-ի գլխավոր շղթայի ներսում, և ավելի քիչ՝ ադենինը՝ N3 դիրքում՝ փոքրիկ շղթայի ներսում։

Գուանինի ալկիլացումը մելֆալանի բուժական գործունեության հիմքում ընկած դեղաբանական նշանակալի հիմնական գործընթացն է, որը հայտնի է որպես գուանինի ալկիլացում: Այս ռեակցիան առաջացնում է խաչաձև կապեր կամ ԴՆԹ–ի կոմպլեմենտար շղթաների միջև, կամ նույն շղթայի ներսում, սովորաբար Գուանին-Գուանին կամ Ադենին-Ադենին զույգերի մասնակցությամբ: Այսպիսի խաչաձև կապերը խանգարում են **ԴՆԹ-ի և ՌՆԹ-ի սինթեզին**, որոնք անհրաժեշտ են բջիջների գոյատևման համար, և արդյունքում առաջացնում են **ցիտոտոքսիկություն** ինչպես բաժանվող, այնպես էլ չբաժանվող ուռուցքային բջիջներում։

## Սինթեզ

4-Նիտրո-լ-ֆենիլալանինը (1) ֆտալ անհիդրիդով տաքացնելիս վերածվել է ֆտալիմիդի, որն այնուհետև վերածվել է էթիլային եթերի (2): Կատալիտիկ ջրածնությամբ ստացվել է համապատասխան անիլինային միջանկյալը։ Ջերմային ազդեցությամբ թթվային միջավայրում օքսիրանի հետ, ապա Ֆոսֆորիլքլորիդով մշակելով ստացվում է բիսկլորիդը, և պաշտպանիչ խմբերի հեռացման միջոցով հիդրոքլորաթթվով ստացվում է վերջնական արտադրանքը՝ մելֆալանը (**3**):

## Հասարակություն և մշակույթ
### Իրավական կարգավիճակ
2020 թվականի սեպտեմբերի 17-ին **Եվրոպական դեղամիջոցների գործակալության** **Մարդու օգտագործման դեղամիջոցների կոմիտեն** դրական կարծիք է ընդունել՝ առաջարկելով տրամադրել մելֆալանի շուկայահանման թույլտվություն։ Այս դեղամիջոցի դիմորդ համապատասխան պատասխանատու ընկերությունը **Adienne S.r.l. S.U.**-ն է։ Մելֆալանը Եվրոպական միությունում բժշկական օգտագործման համար հաստատվել է 2020 թվականի նոյեմբերին։

## Ծանոթագրություններ

Կատեգորիա:Անիլիններ
Կատեգորիա:Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղեր
Կատեգորիա:Քաղցկեղածիններ
Կատեգորիա:Քլորօրգանական միացություններ