Թոքի ադենոկարցինոմա

**Թոքի ադենոկարցինոմա՝** թոքի ամենահաճախ հանդիպող քաղցկեղի տեսակ և ինչպես թոքի մյուս տեսակները բնութագրվում է բջջային և մոլեկուլային հստակ հատկանիշներով։ Այն համարվում է ոչ մանրաբջջային քաղցկեղի տեսակներից մեկը։ Թոքի ադենոկարցինոման դասակարգվում է մի քանի ենթատեսակների և տարբերակների։ Նշանները և ախտանիշները չեն տարբերվում թոքի քաղցկեղի այլ տեսակներից և հիվանդները ավելի հաճախ գանգատվում են կայուն հազից և դժվարաշնչությունից։

Ադենոկարցինոման ավելի հաճախ հանդիպում է չծխողների, երիտասարդ կանանց և Ասիայի բնակիչների մոտ։ Ուռուցքի ախտաֆիզիոլոգիան բավականին բարդ է, բայց սովորաբար առողջ թոքային հյուսվածքի բջիջներիը վերածվում են դիսմորֆիկ, անկանոն բջիջների։ Կան մի քանի հստակ մոլեկուլյար և գենետիկական ուղիներ, որոնք նպաստում են պրոցեսի պրոգրեսիային։ Թոքի քաղցկեղի այլ տեսակների նման, ախտորոշելիս այն հայտնաբերվում է արդեն պրոգրեսիայի փուլում։ Տեսապատկերման տարբեր եղանակներով, ինչպիսին է համակարգչային շերտագրությունը կամ ռենտգեն հետազոտությունը, ուռուցքի հայտնաբերումից հետո կատարվում է կենսազննում ախտորոշումը հաստատելու նպատակով։

Թոքի քաղցկեղի բուժումը կախված է սպեցիֆիկ ենթատիպերի տեսակներից և առաջնային ուռուցքի տարածվածության աստիճանից։ Կիրառում են վիրահատական ռեզեկցիա, քիմիոթերապիա, թիրախային բուժում և իմունոթերապիա ուռուցքային բջիջները հեռացնելու համար։

## Նշաններ և ախտանիշներ
Հիվանդների մեծ մասի մոտ հիվանդությունը ախտորոշվում է արդեն տարածված կամ մետաստատիկ փուլում։ Միայն մեկ երրորդ մասի մոտ է ախտորոշման պահին հայտնաբերվում փուլ I։ Ախտանիշների արտահայտվածության աստիճանը կախված է ուռուցքի տարածվածության աստիճանից։ Վաղ հայտնաբերման պարագայում թոքի քաղցկեղի կլինիկական նշանները սահմանափակվում են շնչառական համակարգի ախտահարմամբ։ Այնուամենայնիվ, տարածուն քաղցկեղը դրսևորվում է լրացուցիչ նշաններով և ախտանիշներով, որոնք պայմանավորված են տարբեր օրգանների երկրորդային ախտահարմամբ։ Թոքի քաղցկեղի ախտանիշները ըստ հերթականության՝

* մշտական հազ, որը աստիճանաբար վատանում է
* քաշի կորուստ
*հևոց՝ դժվարաշնչություն
*կրծքավանդակի ցավ, որը խորանում է խորը շնչելու, հազալու կամ ծիծաղելու ժամանակ
*Հեմոպտիզիս (արյունախխում կամ ժանգագույն խորխ)
*ոսկրային ցավ
*թմբկափայտի մատներ
*տենդ
*ընհանուր հոգնածություն, թուլություն
*վերին սիներակի խցանում՝ դեմքի, պարանոցի, վերին վերջույթի այտուց։ Այն առաջանում է ուռուցքով անոթի ճնշման հետևանքով
*դիսֆագիա (կլման խանգարում) և ձայնի խռպոտություն
* նոր խզզոց, առանց ասթմայի անամնեզի

Կրկնվող կամ չբուժված թոքի ինֆեկցիաները (բրոնխիտ, թոքաբորբ), որոնք հակաբիոտիկային բուժմանը չեն պատասխանում, պետք է հետազոտվեն թոքի քաղցկեղի կապակցությամբ։ Չծխողների, կանանց և Արևելյան ասիացիների մոտ կլինիկական նշանները դրսևորվում են երիտասարդ հասակում։ Կարևոր է հաշվի առնել նաև այն, որ այս նշաններից շատերը կապված չեն թոքի քաղցկեղի հետ։ Անամնեզի հավաքումը շատ կարևոր է հետագա ախտորոշման և բուժման մեջ։

### Արտաթոքային դրսևորումներ
Ինչպես թոքի մյուս քաղցկեղները, ադենակարցինոման նույնպես ախտորոշվում է արդեն տարածված կամ մետաստատիկ փուլում։ Հիվանդները գանգատվում են նաև շնչառական համակարգից դուրս տեղակայված ախտանիշներից։ Դրանք մտնում են պարանեոպլաստիկ համախտանիշի մեջ, որը սովորաբար ցույց է տալիս հիվանդության տարածուն լինելը և վատացնում է կանխատեսումը։ Ներքևում ներկայացված է ամենահաճախ հանդիպող պարանեոպլաստիկ համախտանիշները, որոնք ասոցացվում են թոքի ադենոկարցինոմայի հետ։

***Չարորակ նորագոյացության հիպերկալցեմիան**  ավելի հաճախ հանդիպում է թոքի տափակ-բջջային կարցինոմայի ժամանակ, բայց կարող է լինել նաև ադենակարցինոմայի ժամանակ։ Ուռուցքային բջիջների կողմից արտադրվում է պարաթիրեոիդ ասոցացված պեպտիդը (PTHrP), որի ֆունկցիան համապատասխանում է պարաթիրեոիդ հորմոնի գործառույթին։ Այս հորմոնը մեծացնում է ոսկրերի ռեզորբցիային օստեոկլաստների վեր կարգավորման միջոցով, որոնք համարվում են ոսկրի ռեմոդելավորմանը նպաստող բջիջներ։ Երբ ոսկրը կոտրվում է, կալցիումը դուրս է գալիս արյան հուն և առաջացնում հիպերկալցեմիա։ Կալցիումի բարձր քանակով պայմանավորված նշաններն են՝ ծարավի զգացողություն, հոգնածություն, փորկապություն, պոլիուրիա և սրտխառնոց։
***Հիպերտրոֆիկ օստեոարթրոպաթիան**  ադենոկարցինոմայի ժամանակ հազվադեպ է հանդիպում։ Ադենոկարցինոմայով հիվանդների ավելի քիչ քան 1%-ի մոտ է այն դրսևորվում, բայց երբ առկա է հիպերտրոֆիկ օստեորթրոպաթիա կանխատեսումը բավականին վատն է։ Հիպերտրոֆիկ օստեոարթրոպաթիայի հստակ մեխանիզմը անհայտ է, բայց ենթադրվում է, որ հորմոնալ և նյարդաբանական գործոնները ունեն որոշակի նշանակություն։ Այն դրսևորվում է բնութագրական եռյակով՝ թմբկափայտի մատներ, արթրիտ և երկկողմանի համաչափ պերիօստալ գոյացություն։

## Պատճառներ
### Ռիսկի գործոններ
Ադենոկարցինոման հիմնականում տեղակայվում է թոքի ծայրամասային հատվածում, ի տարբերություն մանրաբջջային և տափակ-բջջային քաղցկեղի, որոնք ունեն ավելի կենտրոնական տեղակայում, չնայած հնարավոր է նաև ադենոկարցինոմայի կենտրոնական տեղակայում։ Անհայտ պատճառներով այն հիմնականում զարգանում է թոքի ծայրամասին սպիների ուղղությամբ։ Այժմ կարծում են, որ սպին առաջանում է երկրորդային՝ որպես ուռուցքի դրսևորում։ Ծխողները ունեն ադենոկարցինոմայի առաջացման մեծ ռիսկ, բայց այն ավելի հաճախ հանդիպում է չծխողների և կանանց մոտ։ Ընդհանրապես, ադենոկարցինոման զարգանում է բավականին դանդաղ և ավելի փոքր է, քան թոքի քաղցկեղի այլ տեսակները։ Այնուամենայնիվ, այն մետաստազավորվում է վաղ փուլերում։

## Մեխանիզմ

**Ախտածնություն**

Ըստ Քաղցկեղի Գենոմային Քարտեզի վերլուծության թոքի ադենոկարցինոմայի սկիզբը  և զարգացումը բնութագրվում է կրկնվող սոմատիկ վնասումներով, օրինակ՝ քրոնիկական հիվանդություններով։

#### Գենային մուտացիաներ և կրկնվող հատվածների թվի փոփոխություններ
Թոքի ադենոկարցինոմայի հաճախ հանդիպող սոմատիկ մուտացիաները ազդում են տարբեր օնկոգենների և ուռուցքը ճնշող գեների վրա, ներառյալ *TP53* (մուտացիայի է ենթարկվում 46% դեպքերում), *EGFR* (27%), *KRAS* (32%), *KEAP1*, *STK11* և *NF1*։ *EGFR* և *KRAS* մուտացիաները ունեն տրանսլոկացվելու մեծ հավանականություն։ *KRAS* մուտացիաները կապված են ծխելու հետ, մինչդեռ *EGFR* մուտացիաները հանդիպում են ավելի հաճախ կանանց, Ասիայի բնակիչների և ոչ ծխողների մոտ։

Նկարագրվել են օնկոգենների կրկնվող հատվածների թվի փոփոխությունները՝*TERT*, *MDM2*, *EGFR*, *MET* և MYC, ինչպես նաև ճնշող գեների դելեցիաները՝ *CDKN2A*։

Հաճախ հանդիպող ախտահարումները տեղակայվում են թիրոզին կինազայի ընկալիչները կոդավորող գեների վրա, որից *EGFR-ը*  ամենաուշագրավն է։ Այս ուղին ընդգրկված է բջջային պրոլիֆերացիայի և ապրելիության մեջ և այն սովորաբար չկարգավորված է։ Դրա հետևանքով մուտանտ ուղիները ընկճելու համար կիրառում են թիրախային բուժում։

#### Քրոմոսոմային վերակազմավորումներ
Թոքի ադենոկարցինոմայի ժամանակ առկա մեմբրան կապակցված թիրոզին կինազային ընկալիչների գեներում հանդիպում են հետևյալ տրանսլոկացիաները կամ վերակազմավորումները՝ *ALK*, *ROS1* և *RET*  և ութսուն և ավելի այլ տրանսլոկացիաներ։

*ALK* վերակազմավորման ամենահաճախ հանդիպող «գործընկեր» գենը *EML4-ն* է։ *EML4-ALK* տրանսլոկացիան առաջանում է այն ուռուցքների վրա, որոնք չեն կրում *EGFR* կամ *KRAS* մուտացիաները և ունեն *TP53* մուտացիայի հանդիպման ցածր հաճախականություն։ *ALK* և *ROS*  տրանսլոկացիաները հնարավորություն են տալիս կիրառել թիրախային բուժում թիրոզին կինազայի ինհիբիտորներով։

### Ախտաֆիզիոլոգիա
Շնչառական ուղին կազմված է երկու հիմնական բաղադրիչներից՝ օդատար ուղիներից և գազափոխանակային հատվածներից։ Գազափոխանակությանը մասնակցում են ալվեոլները, փոքր միկրոսկոպիկ օդային պարկերը, որոնք պատասխանատու են թթվածնի և ածխաթթու գազի փոխանակության համար։ Ալվեոլները կազմված են երկու տիպի բջիջներից՝ տիպ I և տիպ II պնևմոցիտներ։ Տիպ I պնևմոցիտները պատում են ալվեոլային մակերեսի 95%-ը և չեն կարող վերականգնվել։ Տիպ II պնևմոցիտները կազմում են ալվեոլային էպիթելոցիտների 60%-ը, բայց ալվեոլային մակերեսի միայն 3%-ը։

Կան մի քանի գործոններ, որոնք նպաստում են նորմալ էպիթելոցիտների վերափոխմանը դիսպլաստիկ կամ նախաքաղցկեղային բջիջների։ Թոքի ադենոկարցինոման զարգանում է տիպ II պնևմոցիտների մոլեկուլային փոփոխությունների և կարգավորման խանգարումների հետևանքով։ Ատիպիկ ադենոմատոզ հիպերպլազիան համարվում է նախաքաղցկեղային վիճակ, որը հետագայում վերածվում է *in situ*  և ինվազիվ ադենոկարցինոմայի։ Ատիպիկ ադենոմատոզ հիպերպլազիան կարող է լինել բազմաթիվ կամ միայնակ և համակարգչային շերտագրությամբ նմանվում է հախճապակու։ Գենետիկ մուտացիաների և նորմալ բջիջների կարգավորման խանգարման կուտակումները ի վերջո նպաստում են ատիպիկ ադենոմատոզ հիպերպլազիայի ադենոկարցինոմա *in situ-ի* վերածմանը։

## Ախտորոշում
Թոքի քաղցկեղ կասկածվում է, երբ առկա է տիպիկ կլինիկական նշաններ և ծխելու պատմության։ Արյունախխումը և անբացատրելի քաշի անկումը կարող է պատճառ դառնալ հետագա հետազոտման համար։

### Դասակարգում
thumb|Ձախ թոքի ադենոկարցինոմա համակրգչային շերտագրությամբ|alt=
Թոքի քաղցկեղը դասակարգվում է մանրաբջջային և ոչ մանրաբջջային քաղցկեղի։ Թոքի ադենոկարցինոման ոչ մանրաբջջային քաղցկեղի երեք հիմանական ենթատեսակներից մեկն է, որոնք են՝ տափակբջջային կարցինոմա և խոշոր բջջային կարցինոմա։

Պատմականորեն, թոքի ադենոկարցինոմայի դասակրգման վերաբերյալ բազմաթիվ վեճեր են եղել և դասակարգումը փոխվել է մի քանի անգամ։ Թոքի Ադենոկարցինոմայի Միջազգային Միջգիտակարգային դասակարգումը հրապարակվել է 2011 թվականին։ Այժմյան դասակարգումը շեշտը դնում է կանխատեսման և բուժման առանձնահատկությունների վրա։

Դասակարգման մեջ հաշվի է առնվում ուռուցքի չափսը, բջջային աճի տեսակը և ինվազիայի աստիճանը։  Ներքևում ներկայացված է ուռուցքի տարածումը ըստ հերթականության՝ ադենոկարցինոմա տեղում *in situ*, մինիմալ ինվազիվ ադենոկարցինոմա և ինվազիվ կարցինոմա։ Ինվազիվ ադենոկարցինոման ներառում է տարբեր ենթատեսակների հետերոգեն խառնուրդներ։

2011 թվականի կոնսենսուսը բաժանել է թոքի ինվազիվ ադենոկարցինոման 5 ենթատեսակների ՝

* լեպիդիկ պրեդոմինանտ
* ացինար պրեդոմինանտ
* պապիլյար պրեդոմինանտ
* միկրոպապիլյար պրեդոմինանտ
* սոլիդ պրեդոմինանտ լորձի արտադրությամբ

Այս դակարգումից որոշվում է նաև կանխատեսումը՝ բարենպաստ (լեպիդիկ), միջին (ացինար և պապիլյար)  և վատ (միկրոպապիլյար և սոլիդ)։

Այժմյան դասակարգման մեջ ներառված է նաև ինվազիվ ադենոկարցինոմաների չորս տեսակ, որոնք նկարագրված չեն վերևում։ Դրանք են՝

* Ինվազիվ լորձային ադենոկարցինոմա
* կոլոիդ ադենոկարցինոմա
* ֆետալ ադենոկարցինոմա
* աղիքային ադենոկարցինոմա

### Տեսապատկերում
Առաջնային օղակում հազով կամ կրծքավանդակի ցավով հիվանդին առաջին հետազոտությունը համարվում է կրծքավանդակի ռենտգենը։ Այն կարող է հայտնաբերել թոքում տեղակայված հանգույց կամ զանգված, որը ենթադրում է ուռուցքի առկայությունը, չնայած զգայունությունը և սպեցիֆիկությունը սահմանափակ է։

Համակարգչային շերտագրությունը հնարավորություն է տալիս ավելի լավ գնահատել թոքի քաղցկեղը և ունի ավելի բարձր զգայունություն և սպեցիֆիկություն քան ռենտգենը (չնայած կեղծ դրական արդյունքները դեռ նշանակալի քանակով են)։ Համակարգչային շերտագրության միջոցով սովորաբար գնահատվում է կրծքավանդակը և որովայնի վերին հատվածը։ Այն հնարավորություն է տալիս գնահատել նաև հարևան անատոմիական կառույցները՝ ավշային հանգույցներ, մակերիկամ, լյարդ և ոսկրեր, որը խոսում է հիվանդության մետաստատիկ տարածման մասին։ ԱՄՆ-ի Հիվանդությունների Կանխարգելման Ծառայությունը խորհուրդ է տալիս 55-80 տարեկաններին ամեն տարի կատարել սկրինինգ ցածր դոզայով համակարգչային շերտագրմամբ, ովքեր ունեն 30 տուփ ծխախոտի օգտագործման պատմություն և այժմ ծխում են կամ ծխել են վերջին 15 տարվա ընթացքում։

ՊԵՏ/ՀՇ կամ ոսկրի սկանավորումը ևս օգտակար հետազոտության միջոց է մետաստազները հայտնաբերելու համար։ ՊԵՏ/ՀՇ կատարվում է մետաբոլիկ ակտիվ նյութով, որը հնարավորություն է տալիս հայտնաբերել մարմնի հիպերմետաբոլիկ հատվածները։ Մետաբոլիկ նյութի ակտիվ կլանում լինում է ուռուցքային բջիջների, բորբոքման և ինֆեկցիոն օջախների կողմից։ ՊԵՏ/ՀՇ ունի ավելի բարձր զգայունություն և սպեցիֆիկություն ի տարբերություն ՊԵՏ-ի։

ՄՌՏ-ն համարվում է պահեստային եղանակ տարածուն ադենոկարցինոմայով հիվանդների մոտ, ովքեր ունեն ներուղեղային մետաստազներ։ Օգտակար է նաև գնահատել կրծքավանդակի պատի, ստոծանու, բազկային հյուսակի կամ ողնաշարի ընդգրկվածությունը։

### Հյուսվածաբանություն
Կասկածելի դեպքերում, եթե հնարավոր է կատարվում է կենսազննում հետագա հյուսվածաբանական հետազոտությամբ ախտորոշումը հաստատելու նպատակով։ Կենսազննումը կատարվում է ծայրամասային հատվածից հյուսվածաբանական ախտորոշման և մետաստատիկ փուլավորման համար։ Այն իրականացվում է բրոնխոսկոպիայի, տրանսթորակալ ասեղային բիոպսիայի և տեսահսկվող թորակոսկոպիկ վիրահատության միջոցով։

Խորխի բջջաբանական հետազոտությունը ունի սահմանափակ կիրառում, բայց թորակոցենտեզը կամ պլևրալ հեղուկի ասպիրացիան  ուլտրաձայնային հսկողությամբ, որը կատարվում է պլևրալ խոռոչում հեղուկի առկայության դեպքում, ունեն բավականին լայն կիրառում։ Պլևրալ ասպիրատում ուռուցքային բջիջների հայտնաբերումից հետո տրվում է համապատասխան ախտորոշում և փուլավորում։

Թոքի ադենոկարցինոման համարվում է մուցին դրական, քանի որ ծագում է թոքի լորձ արտադրող գեղձերից։ Այլ ադենոկարցինոմաների նման, եթե ուռուցքը լավ տարբերակված է (ցածր աստիճան) այն կրկնում է նորմալ գեղձային հյուսվածքի տեսքը։ Վատ տարբերակված ադենոկարցինոման չի նմանվում նորմալ գեղձային հյուսվածքին և համարվում են մուցին դրական։ Ադենոկարցինոմայի ժամանակ կարող է դրական լինել նաև ադենոկարցինոմայի մարկեր հանդիսացող*TTF-1-ը*։

Ինչպես նշվել է վերևում ադենոկարցինոման բաժանվում է տարբեր ենթատեսակների։ Մի քանի մեծ ենթատեսակներ ճանաչվել են Առողջապահության Համաշխարհային Կազմակերպության կողմից և Թոքի Քաղցկեղի Հետազոտման Միջազգային ասոցիացիայի/ Ամերիկյան Շնչառական Հիվադությունների ասոցիացիայի/ Եվրոպական Շնչառական հիվանդությունների ասոցիացիայի կողմից՝ լեպիդիկ պրեդոմինանտ ադենոկարցինոմա, ացինար պրեդոմինանտ ադենոկարցինոմա, պապիլյար պրեդոմինանտ ադենոկարցինոմա, միկրոպապիլյար պրեդոմինանտ ադենոկարցինոմա, սոլիդ պրեդոմինանտ ադենոկարցինոմա և սոլիդ պրեդոմինանտ լորձ արտադրող ադենոկարցինոմա։ Ավելի քան 80% դեպքերում առկա են այս ենթատեսակների մի քանի բաղադրիչներ մեկ ուռուցքում։ Վիրահատությամբ հեռացված ուռուցքները պետք է տարբերակվեն մանրակրկիտ հյուսվածաբանական դասակարգմամբ։ Հետագայում պրեդոմինանտ հյուսվածաբանական ենթատեսակով որոշվում է ուռուցքի ընդհանուր տեսակը։

## Բուժում
Թոքի ադենոկարցինոմայի բուժումը կախված է մի քանի գործոններից՝ փուլավորում, վիրահատելիություն, հիվանդի ընդհանուր վիճակ, հյուսվածաբանական և գենետիկ վնասումներ։ Ուռուցքների մեծ մասի դեպքում բուժումը կարող է բաժանվել հինգ կատեգորիաների՝ վիրահատություն, քիմիոթերապիա, ճառագայթային բուժում, թիրախային բուժում և իմունոթերապիա։

### Վիրահատություն
Վաղ փուլերում (I, II և IIIA) թոքի ադենոկարցինոման բուժվում է վիրահատական եղանակով՝ պնևմոնէկտոմիա կամ լոբէկտոմիա, եթե ուռուցքը տեսապատկերման և կենսազննման արդյունքներով համարվում է վիրահատելի և եթե հիվանդը ի վիճակի է տանել վիրահատությունը։  Տեսահսկվող թորակոսկոպիկ վիրահատությունը կատարվում է կրծքավանդակի վրա կատարված փոքր կտրվածքով թորակոսկոպի միջոցով և այդ փոքր կտրվածքով հնարավոր է հեռացնել թոքի բիլթը։ thumb|160px|Թոքի ադենոկարցինոմայի հանդիպման հաճախականությունը (դեղին գույնով) թոքի այլ քաղցկեղների հետ համեմատ։ Ամեն խմբի համար ներկայացված է ծխողների և չծխողների հարաբերակցությունը։|alt=

### Քիմիաթերապիա
Տարածուն ձևերի (IV փուլ) և անվիրահատելի թոքի քաղցկեղի դեպքում առաջին շարքի քիմիաթերապիա համարվում  է պլատինի ածանցյալները՝ ցիսպլատինի և կարբոպլատինի զուգակցումը այլ ցիտոտոքսիկ դեղորայքի հետ։ Քիմիաթերապիայի ռեժիմի ընտրությունը կախված է հիվանդի ընդհանուր վիճակից, իսկ եթե կողմնակի ազդեցություններով պայմանավորված առկա է հիվանդի կյանքի որակի վատացումը, նախընտրելի է աջակցող թերապիայի կիրառումը։ Ոչ մանրաբջջային քաղցկեղի *IIA, IIB* և *IIIA* փուլերի ժամանակ քիմիաթերապիան կիրառվում է նաև որպես հետվիրահատական բուժում վիրահատությունից հետո մնացած ուռուցքային բջիջների ոչնչացման համար։

### Ճառագայթային թերապիա
Ադենոկարցինոման համարվում է ոչ մանրաբջջային քաղցկեղ, այդ պատճառով այն այդքան լավ չի պատասխանում ճառագայթային թերապիային, ի տարբերություն թոքի մանրաբջջային քաղցկեղի։ Այնուամենայնիվ, ճառագայթային թերապիան կարող է օգտագործվել, որպես հետվիրահատական բուժում՝ ախտակրկնության ռիսկը նվազեցնելու նպատակով։  Այն օգտակար է նաև կրծքավանդակում տեղակայված անվիրահատելի ուռուցքների դեպքում, որպես պալիատիվ բուժում՝ կյանքի որակը բարելավելու նպատակով։

### Թիրախային բուժում
Թիրախային բուժումը կիրառվում է թոքի ադենոկարցինոմայի ժամանակ որոշակի մոլեկուլային բնութագրիչների առկայության դեպքում։ Թիրոզին կինազայի ինհիբիտորները թիրախավորում են թիրոզին կինազայի մուտացիայի ենթարկված ընկալիչները ազդելով ախտաֆիզիոլոգիական ուղիների վրա՝  *EGFR, ALK* և *ROS1*, որոնք թոքի ադենոկարցինոմայի ժամանակ հանդիպում են բավականին հաճախ։

Առաջին սերնդի *EGFR* թիրոզին կինազայի ինհիբիտորները՝ գեֆիտինիբը և էրլոտինիբը ավելի արդյունավետ են *EGFR* մուտացիա ունեցողների մոտ։ Երկրորդ սերնդի ինհիբիտորները՝ աֆատինիբը և դակոմիտինիբը համարվում են ավելի արդյունավետ, քանի որ թիրախավորում են ոչ միայն  *EGFR*  սպիտակուցը, այլ այդ ընտանիքին պատկանող այլ մոլեկուլներ՝ *HER2* և *HER4* (հայտնի է նաև *ERBB2* և *ERBB4*), բացի այդ դրանք ցույց են տվել պրոգրեսիայից զուրկ ապրելիություն, ի տարբերություն գեֆետինիբի։  Առաջին սերնդի թիրոզին կինազայի ինհիբիտորների նկատմամբ կայունություն առաջանում է *EGFR-ի* 790-րդ կոդոնի մուտացիայի պատճառով, դրա համար երրորդ սերնդի թիրոզին կինազայի ինհիբիտոր՝ օսիմերտինիբը, ազդում են նաև այդ մուտացիայի վրա։ *MET* ամպլիֆիկացիան կայունության առաջացման մեկ այլ մեխանիզմ է։

*ALK* ինհիբիտորները, օրինակ կրիզոտինիբը ցուցաբերում է բավականին լավ արդյունք *ALK* մուտացիա ունեցողների մոտ։ Նախկինում կրիզոտինիբ ընդունած հիվանդների մեծ մասի համար օգտակար է եղել երկրորդ սերնդի *ALK* ինհիբիտորները՝ ցերիտինիբ, ալեկտինիբ և բրիգատինիբ։ *ALK* ինհիբիտորների նկատմամբ կայունություն առաջանում է *ALK* նոր մուտացիաների կամ ամպլիֆիկացիաների ժամանակ։

*ROS1*-դրական ուռուցքները ունեն բարձր զգայունություն՝ *ALK* ինհիբիտորների նկատմամբ կինազա դոմենների և *ALK-ի* հոմոլոգության պատճառով։

### Իմունաթերապիա
Իմունային համակարգի պատասխանը կարող է կանխարգելվել իմուն անցակետերի ակտիվացման ճանապարհով, որը բաղկացած է իմունային բջջի մակերեսին առկա լիգանդից (օրինակ՝ *PD-L1*) և ընկալիչից (օրինակ՝ *PD-1*)։ *PD-L1* էքսպրեսող քաղցկեղային բջիջները ինակտիվացնում են T լիմֆոցիտներին, դրանով նպաստելով ուռուցքային աճին։ Իմունային անցակետերի ինհիբիտորները ստեղծվել են, որպեսզի ակտիվացնեն T լիմֆոցիտների միջոցով պայմանավորված  հակաքաղցկեղային իմունիտետը ընկճելով կա՛մ լիգանդը կա՛մ ընկալիչը։

Իմունային անցակետերի ինհիբիտորների (արգելակիչներ) կիրառումը հաստատվել է ոչ մանրաբջջայյին քաղցկեղի համար, ներառյալ հակա-PD-1 նիվոլումաբը կամ պեմբրոլիզումաբը։ Հակա-PD-1 դեղորայքը կիրառվում է տարածուն ոչ մանրաբջջային քաղցկեղով առաջին շարքի քիմիաթերապիային չպատասխանող հիվանդների մոտ։ Պեմբրոլիզումաբը համարվում է նոր ստանդարտ բուժում տարածուն կամ մետաստազային ոչ մանրաբջջային քաղցկեղով և PD-L1 բարձր մակարդակ ունեցող հիվանդների մոտ և արդյունքները ավելի ակնհայտ են մուտացիաների բարձր մակարդակ ունեցողների մոտ։

2018 թվականից կատարվում է կլինիկական հետազոտությունների մեջ մտնում են մի քանի իմուն անցակետերի ինհիբիտորների զուգակցված կիրառման կամ մեկ իմուն անցակետի ինհիբիտորի և քիմիոթերապևտիկ պրեպարատի զուգակցման վերաբերյալ։ Հակա-PD-1 դեղամիջոցների նախավիրահատական բուժման մեջ կիրառումը վիրահատելի ոչ մանրաբջջային քաղցկեղի դեպքում դեռ հետազոտվում է։

## Համաճարակաբանություն
Թոքի ադենոկարցինոմայի հանդիպման հաճախականությունը վերջին տասնամյակներում մեծացել է Արևմտյան ազգերի մոտ և տափա բջջային քաղցկեղը իր տեղը զիջել է ադենոկարցինոմային։ Չնայած ծխելը դեռ մնում է ամենաուժեղ ռիսկի գործոնը ադենոկարցինոմայի համար, բայց ադենոկարցինոման ամենհաչախը հանդիպում է չծխողների մոտ (

## Ծանոթագրություններ

Կատեգորիա:Թոքի քաղցկեղ