Արևադարձային մալարիա

**Արևադարձային մալարիա** (, նախկին անվանումը՝ Laverania malariae), մարդկանց միաբջիջ նախակենդանի մակաբույծ և պլազմոդիումի ամենամահացու տեսակը, մարդկանց շրջանում մալարիայի հարուցիչ։  Մակաբույծը փոխանցվում է Anopheles մոծակի էգի խայթոցի միջոցով և առաջացնում է հիվանդության ամենավտանգավոր ձևը՝ արևադարձային մալարիան: Արևադարձային մալարիան համարվում է մարդկանց շրջանում ամենամահացու մակաբույծը: Այն նաև կապված է արյան քաղցկեղի (Բերկիտի լիմֆոմա) զարգացման հետ և դասակարգվում է որպես 2A խմբի (հավանական) քաղցկեղածին:

Այս տեսակը ծագել է մոտ 10,000 տարի առաջ գորիլաների շրջանում հանդիպող լավերանիա () մալարիայի մակաբույծից։ Շարլ Լավերանն առաջինն էր, որ 1880 թվականին նույնականացրել է մակաբույծին և անվանել այն *Oscillaria malariae*։ Ռոնալդ Ռոսը 1897 թվականին հայտնաբերեց դրա փոխանցումը մոծակի միջոցով։ Ջովաննի Բատիստա Գրասին 1898 թվականին պարզաբանեց էգ Անոֆելես մոծակից մարդկանց փոխանցման ամբողջական գործընթացը։ 1897 թվականին Ուիլյամ Հ. Ուելչը սահմանել է արևադարձային մալարիա (Plasmodium falciparum) անվանումը, որը պաշտոնապես ընդունվել է 1954 թվականին։ Արևադարձային մալարիան իր կյանքի ցիկլի ընթացքում ընդունում է մի քանի տարբեր ձևեր։ Մարդու վարակի աղբյուրը մոծակի թքագեղձից արտազատվող սպորոզոիտներն են։ Սպորոզոիտները աճում և բազմանում են լյարդում ՝ դառնալով մերոզոիտներ։ Այս մերոզոիտները ներթափանցում են էրիթրոցիտներ՝ առաջացնելով տրոֆոզոիտներ, շիզոնտներ և գամետոցիտներ, որոնց ընթացքում առաջանում են մալարիայի ախտանիշները: Մոծակի օրգանիզմում գամետոցիտները ենթարկվում են սեռական բազմացման՝ դառնալով զիգոտ, որը վերածվում է օկինետի: Օկինետը ձևավորում է օոցիտներ, որոնցից առաջանում են սպորոզոիտներ:

2022 թվականին աշխարհում արձանագրվել է մալարիայի շուրջ 249 միլիոն դեպք, որոնցից մոտ 608,000-ը՝ մահվան ելքով։ Մահացածների 80 տոկոսը կազմել են 5 և ավելի ցածր տարիքի երեխաները։ Մալարիայով պայմանավորված գրեթե բոլոր մահվան դեպքերը հարուցվում են արևադարձային մալարիա մակաբույծից, ընդ որում՝ այդ դեպքերի 95%-ը գրանցվում է Աֆրիկայում։ Աֆրիկայում դեպքերի գրեթե 100%-ը պայմանավորված է  արևադարձային մալարիայով, մինչդեռ մալարիայի էնդեմիկ տարածում ունեցող այլ տարածաշրջանների մեծ մասում գերակշռում են պլազմոդիումի այլ՝ նվազ վտանգավոր (վիրուլենտ) տեսակները։

## Պատմություն

Արևադարձային մալարիայի մասին հայտնի է եղել հին հույներին։ Հիպոկրատը (մ.թ.ա. մոտ 460-370) մի քանի նկարագրություններ է տվել եռօրյա և քառօրյա տենդերի մասին։ Այն տարածված էր հին եգիպտական և հռոմեական քաղաքակրթություններում։ Հենց հռոմեացիներն են հիվանդությունն անվանել «մալարիա»՝ «մալա» (mala)` վատ, իսկ «արիա» (aria)՝ օդ, քանի որ նրանք կարծում էին, որ հիվանդությունը տարածվում է աղտոտված օդի կամ միազմի միջոցով։

### Հայտնագործություն
Գերմանացի բժիշկ Յոհան Ֆրիդրիխ Մեկելը, հավանաբար, առաջինն էր, ով տեսել էր P. falciparum-ը, չիմանալով, թե դա ինչ է։ 1847 թվականին նա հայտնեց մալարիայից մահացած հիվանդի արյունից և փայծաղից սև գունանյութի հատիկների առկայության մասին։ Ֆրանսիական բանակի բժիշկ Շառլ Լուի Ալֆոնս Լավերանը, աշխատելով Բոննի հիվանդանոցում (այժմ ՝ Աննաբա, Ալժիր), 1880 թվականին ճիշտ հաստատել է մակաբույծը որպես մալարիայի պատճառ։ Նա իր հայտնագործությունը ներկայացրել է Փարիզի Ֆրանսիական բժշկական ակադեմիային և 1881 թվականին հրապարակել է The Lancet-ում։ Նա այն անվանել է ՝ *Oscillaria malariae*։ Սակայն նրա հայտնագործությունն ընդունվել է սկեպտիցիզմով, հիմնականում այն պատճառով, որ այդ ժամանակ առաջատար բժիշկներ, ինչպիսիք են Թեոդոր Ալբրեխտ Էդվին Կլեբսը և Կորադո Տոմասի-Կրուդելին, պնդում էին, որ հայտնաբերել են բակտերիա (որը նրանք անվանել են *Bacillus malariae*) որպես մալարիայի հարուցիչ։

Լավերանի հայտնագործությունը լայնորեն ընդունվել է միայն հինգ տարի անց, երբ Կամիլո Գոլջին հաստատել է մակաբույծի առկայությունը՝ օգտագործելով ավելի լավ մանրադիտակներ և ներկման տեխնիկա։ Լավերանը 1907 թվականին իր աշխատանքի համար արժանացել է ֆիզիոլոգիայի կամ բժշկության Նոբելյան մրցանակի։ 1900 թվականին իտալացի կենդանաբան Ջովաննի Բատիստա Գրասին դասակարգել է պլազմոդիումի տեսակները՝ հիմնվելով հիվանդի տենդի առաջացման ժամանակի վրա։ Չարորակ եռօրյա մալարիան առաջացել է *Laverania malariae*-ից (այժմ ՝ *P. falciparum*), բարորակ եռօրյա մալարիան՝ *Haemamoeba vivax*-ից (այժմ ՝ P. vivax), իսկ քառօրյա մալարիան՝ *Haemamoeba malariae*-ից (այժմ՝ *Plasmodium malariae*)։

Բրիտանացի բժիշկ Պատրիկ Մենսոնն իր տեսությունը ձևակերպել է 1894 թվականին։ Մինչ այդ ժամանակը, ենթադրվում էր, որ մալարիայի մակաբույծները տարածվում են օդում՝ որպես միազմա։ Նրա գործընկեր Ռոնալդ Ռոսը Հնդկաստանի բժշկական ծառայությունում հաստատել է տեսությունը՝ աշխատելով Հնդկաստանում։ Ռոսը 1897 թվականին հայտնաբերել է, որ մալարիայի մակաբույծներն ապրում են մոծակների որոշ տեսակների մեջ։ Հաջորդ տարի նա ցույց է տվել, որ թռչունների մալարիայի մակաբույծը կարող է փոխանցվել մոծակների միջոցով մեկ թռչունից մյուսին։ Մոտավորապես նույն ժամանակ Գրասին ցույց է տվել, որ արևադարձային մալարիան մարդկանց շրջանում փոխանցվում է միայն էգ Անոֆելես դասի մոծակի միջոցով (Anopheles claviger)։ Ռոսը, Մենսոնը և Գրասին առաջադրվել են ֆիզիոլոգիայի կամ բժշկության Նոբելյան մրցանակի 1902 թվականին։ Հանգամանքներից ելնելով միայն Ռոսն է այն ստացել։

Տաքսոնոմիայի շուրջ երկար բանավեճեր էին ընթանում։ Միայն 1954 թվականին Կենդանաբանական անվանակարգի միջազգային հանձնաժողովը պաշտոնապես հաստատել է արևադարձային մալարիան։ 1885 թվականին Plasmodium ցեղի վավերական տարբերակը ստեղծել են երկու իտալացի բժիշկներ՝ Էտտորե Մարչիաֆավայի և Անջելո Չելլիի,։ Տեսակի անվանումը ներմուծել է ամերիկացի բժիշկ Ուիլյամ Հենրի Ուելչը 1897 թվականին։ Այն ծագում է  բառից, որը նշանակում է «մանգաղ» և  բառից, որը նշանակում է «նման կամ հավասար մեկ ուրիշին»:

### Ծագում և զարգացում
Այժմ ընդհանուր առմամբ ընդունված է, որ արևադարձային մալարիան զարգացել է Արևմտյան Աֆրիկայի գորիլաների շրջանում հանդիպող *Laverania* տեսակից։ Գենետիկական բազմազանությունը ցույց է տալիս, որ մարդու նախակենդանին առաջացել է մոտ 10,000 տարի առաջ։ Արևադարձային մալարիայի ամենամոտ ազգականը *P. praefalciparum*-ն է, որը գորիլաների մակաբույծ է, ինչը հաստատվում է միտոքոնդրիալ, ապիկոպլաստիկ և միջուկային ԴՆԹ-ի ուսումնասիրություններով։ Այս երկու տեսակները սերտորեն կապված են շիմպանզեների մակաբույծ P. reichenowi- ի հետ, որը նախկինում համարվում էր *P. falciparum*- ի ամենամոտ ազգականը: Մի ժամանակ նաև կարծում էին, որ *P. falciparum*-ը ծագել է թռչունների մակաբույծից։

Գենետիկական բազմաձևության մակարդակը *P. falciparum*-ի գենոմում չափազանց ցածր է՝ համեմատած Plasmodium-ի, կապիկների վարակիչ տեսակների հետ (ներառյալ *P. praefalciparum*-ը )։ Սա ենթադրում է, որ արևադարձային մալարիայի ծագումը մարդկանց շրջանում վերջերս է, քանի որ *P. praefalciparum*-ի մեկ շտամը դարձել է մարդկանց վարակելու ընդունակ: Էքստենսիվ գյուղատնտեսության զարգացումը, հավանաբար, մեծացրել է մոծակների պոպուլյացիայի խտությունը՝ առաջացնելով ավելի շատ բազմացման վայրեր, ինչը կարող է  խթանել արևադարձային մալարիայի էվոլյուցիան և ընդլայնումը։

## Կառուցվածք

Արևադարձային մալարիան չունի ֆիքսված կառուցվածք, բայց իր կյանքի ցիկլի ընթացքում անընդհատ փոփոխության է ենթարկվում: Սպորոզոիտը իլիկաձև է և ունի 10-15 մկմ երկարություն: Լյարդում այն աճում է և վերածվում է 30-70 մկմ տրամագծով ձվաձև շիզոնտի: Յուրաքանչյուր շիզոնտ արտադրում է մերոզոիտներ, որոնցից յուրաքանչյուրը մոտավորապես 1.5 մկմ երկարություն և 1 մկմ տրամագիծ ունի: Էրիտրոցիտում մերոզոիտը ձեռք է բերում օղակաձև կառուցվածք՝ դառնալով տրոֆոզոիտ: Տրոֆոզոիտը սնվում է հեմոգլոբինով և ձևավորում է հատիկավոր գունանյութ՝ հեմոզոին: Ի տարբերություն Plasmodium-ի այլ տեսակների, արևադարձային մալարիայի գամետոցիտները երկարավուն և կիսալուսնաձև տեսք ունեն: Հասուն գամետոցիտն ունի 8-12 մկմ երկարություն և 3-6 մկմ լայնություն: Օկինետը նույնպես երկարավուն է՝ մոտ 18-24 մկմ չափսերով: Օոցիստը կլորավուն է և կարող է աճել մինչև 80 մկմ տրամագծով։ Արյան կաթիլի մանրադիտակային հետազոտությունը բացահայտում է միայն վաղ (օղակաձև) տրոֆոզոիտներ և գամետոցիտներ, որոնք գտնվում են ծայրամասային արյան մեջ: Հասուն տրոֆոզոիտներ կամ շիզոնտներ չեն հայտնաբերվում ծայրամասային արյան քսուքում, քանի որ դրանք սովորաբար գտնվում են հյուսվածքներում: Երբեմն էրիթրոցիտների մակերեսին երևում են թույլ, ստորակետաձև  կարմիր կետեր: Այս կետերը Մաուրերի ճեղքն են և սինթետիկ օրգանոիդներ են, որոնք արտադրում են սպիտակուցներ և ֆերմենտներ, որոնք անհրաժեշտ են սննդանյութերի կլանման և իմունային համակարգի կարգավորիչ գործունեության համար։

Գագաթային համալիրը, որն օրգանոիդների համադրություն է, կարևոր կառուցվածք է: Այն պարունակում է  սեկրետոր օրգանոիդներ, որոնք կենսական նշանակություն ունեն շարժունակության, կպչունության, բջջի ներխուժման և վակուոլների ձևավորման համար։ Որպես սպորակենդանի, այն պարունակում է պլաստիդ՝ ապիկոպլաստ, որը նման է բույսերի քլորոպլաստներին, որը նրանք, հավանաբար, ձեռք են բերել կորիզավոր ջրիմուռը կլանելով (կամ ներխուժելով) և ջրիմուռային պլաստիդը պահելով որպես չորս թաղանթների մեջ պարփակված օրգանոիդ: Ապիկոպլաստը մասնակցում է լիպիդների և մի շարք այլ միացությունների սինթեզին։

### Գենոմ
1995 թվականին ստեղծվել է մալարիայի գենոմի նախագիծը։ Դրա միտոքոնդրիումի գենոմը հրապարակվել է 1995 թվականին, ոչ ֆոտոսինթետիկ պլաստիդի ՝ ապիկոպլաստինը՝ 1996 թվականին, իսկ միջուկային քրոմոսոմի (քրոմոսոմ 2) հաջորդականությունը՝ 1998 թվականին: 3-րդ քրոմոսոմի հաջորդականությունը հրապարակվել է 1999 թվականին, իսկ ամբողջ գենոմը՝ 2002 թվականի հոկտեմբերի 3-ին։ Նկարագրվել է ավելի քան 5300 գեն: Հակածինային փոփոխականության մեջ ներգրավված շատ գեներ գտնվում են քրոմոսոմների ենթատելոմերային շրջաններում: Դրանք բաժանվում են var, rif և stevor ընտանիքների: Գենոմի ներսում գոյություն ունեն 59 var, 149 rif և 28 stevor գեներ։ Հաշվարկվում է, որ կանխատեսված միջուկային կոդավորված սպիտակուցների 551-ը կամ մոտավորապես 10%-ը ուղղված են ապիկոպլաստին, մինչդեռ պրոտեոմի 4.7%-ը ուղղված է միտոքոնդրիումներին։

## Կյանքի ցիկլ
Մարդիկ միջանկյալ տերերն են, որոնց օրգանիզմում տեղի է ունենում անսեռ բազմացումը, իսկ էգ Անոֆելես մոծակները վերջնական տերերն են, որոնց օրգանիզմում տեղի է ունենում սեռական բազմացումը։

### Մարդկանց շրջանում

Մարդկանց շրջանում վարակը սկսվում է վարակված էգ Անոֆելես մոծակի խայթոցից: Անոֆելես մոծակի մոտ 460 տեսակներից ավելի քան 70 տեսակը փոխանցում են արևադարձային մալարիան։ Անոֆելես գամբիան ամենահայտնի և ամենատարածված փոխանցողներից մեկն է, մասնավորապես Աֆրիկայում։

Վարակիչ փուլի ժամանակ, սպորոզոիտն արտազատվում է մոծակի թքագեղձերից։ Մոծակի թուքը պարունակում է հակահեմոստատիկ և հակաբորբոքային ֆերմենտներ, որոնք խաթարում են արյան մակարդումը և նվազեցնում ցավային ռեակցիան։ Սովորաբար, յուրաքանչյուր վարակված խայթոց պարունակում է 20-200 սպորոզոիտ։ Սպորոզոիտների մի մասը ներխուժում է լյարդի բջիջներ։ Սպորոզոիտները շարժվում են արյան մեջ սահելով, որը խթանվում է բջջաթաղանթի ակտին և միոզին սպիտակուցներով։

#### Լյարդայինի փուլ կամ արտաէրիթրոցիտային շիզոգոնիա
Լյարդաբջիջներ մտնելով՝ մակաբույծը կորցնում է իր գագաթնակետային համալիրը, մակերեսային թաղանթը և վերածվում է տրոֆոզոիտի։ Լյարդաբջջի պարազիտոֆոր վակուոլում այն անցնում է միտոզի 13-14 փուլ, որոնք առաջացնում են սինցիտիալ բջիջ, որը կոչվում է շիզոնտ։ Այս գործընթացը կոչվում է շիզոգոնիա։ Շիզոնտը պարունակում է տասնյակ հազարավոր կորիզներ։ Շիզոնտի մակերեսից դուրս են գալիս տասնյակ հազարավոր հապլոիդ (1n) դուստր բջիջներ, որոնք կոչվում են մերոզոիտներ։ Լյարդային փուլը կարող է առաջացնել մինչև 90,000 մերոզոիտ, որոնք ի վերջո արտազատվում են արյան մեջ մակաբույծներով լցված վեզիկուլների՝ մերոսոմների տեսքով։

#### Արյունային փուլ կամ էրիթրոցիտային շիզոգոնիա
Մերոզոիտները օգտագործում են ներխուժման օրգանոիդները ՝ տիրոջ էրիթրոցիտը ճանաչելու և ներս մտնելու համար։ Մերոզոիտները նախ պատահական կողմնորոշմամբ կապվում են էրիթրոցիտին։ Մակաբույծը ձևավորում է մակաբուծային վակուոլ՝ հնարավոր դարձնելով իր զարգացումը էրիթրոցիտների ներսում։

Մալարիայի կլինիկական ախտանիշները, ինչպիսիք են տենդը, սակավարյունությունը և նյարդաբանական խանգարումները, առաջանում են արյունային փուլի ընթացքում։

Մակաբույծը կարող է նաև փոխել էրիթրոցիտների ձևը։ Վարակված էրիթրոցիտները հաճախ կուտակվում են մարդու տարբեր հյուսվածքներում կամ օրգաններում, ինչպիսիք են սիրտը, լյարդը և ուղեղը: Սա պայմանավորված է էրիթրոցիտների թաղանթի վրա առկա մակաբույծից ստացված բջջային մակերեսային սպիտակուցներով, և հենց այդ սպիտակուցներն են կապվում մարդու բջիջների ընկալիչների հետ: Ուղեղում կուտակումը առաջացնում է ուղեղային մալարիա, որը հիվանդության շատ ծանր ձև է և մեծացնում է զոհի մահվան հավանականությունը։

##### Տրոֆոզոիտ
Էրիթրոցիտ ներխուժելուց հետո մակաբույծը կորցնում է իր ներխուժման յուրահատուկ օրգանոիդները (գագաթային համալիրը և մակերեսային թաղանթը) և ապատարբերակվում է՝ վերածվելով կլոր տրոֆոզոիտի, որը տեղակայված է պարազիտոֆոր վակուոլում: Տրոֆոզոիտը սնվում է էրիթրոցիտների հեմոգլոբինով, մարսելով դրա սպիտակուցները և մնացած հեմը վերածելով անլուծելի և քիմիապես իներտ β-հեմատինի բյուրեղների, որոնք կոչվում են հեմոզոին։ Երիտասարդ տրոֆոզոիտը զգալիորեն աճում է բազմանալուց առաջ։

##### Շիզոնտ
Շիզոնտի փուլում մակաբույծը բազմակի անգամ կրկնապատկում է իր ԴՆԹ-ն, և տեղի են ունենում բազմակի միտոզային բաժանումներ, որոնք ընթանում են ոչ համաժամանակյա (ասինխրոն): Էրիթրոցիտի ներսում բջիջների բաժանումն ու բազմացումը կոչվում է էրիթրոցիտային շիզոգոնիա։

Յուրաքանչյուր շիզոնտ ձևավորում է 16-18 մերոզոիտ: Մերոզոիտները պատռում են էրիթրոցիտները (կարմիր արյան բջիջները), և ազատված մերոզոիտները ներխուժում են նոր էրիթրոցիտների մեջ: Ազատ մերոզոիտը արյան հոսքում գտնվում է մոտավորապես 60 վայրկյան, նախքան մեկ այլ էրիթրոցիտ մտնելը։

Մեկ ամբողջական էրիթրոցիտային շիզոգոնիայի տևողությունը մոտավորապես 48 ժամ է։ Սա հանգեցնում է արևադարձային մալարիային բնորոշ կլինիկական դրսևորումների, ինչպիսիք են ջերմությունը և դողը, որոնք համապատասխանում են վարակված էրիթրոցիտների համաժամանակյա պատռվածքներին։

##### Գամետոցիտ
Որոշ մերոզոիտներ տարբերակվում են սեռական ձևերի՝ արական և իգական գամետոցիտների։ Այս գամետոցիտներին մոտ 7-15 օր է պահանջվում լիարժեք հասունացման հասնելու համար՝ գամետոցիտոգենեզ կոչվող գործընթացի միջոցով։ Այնուհետև դրանք կլանում է էգ Անոֆելես մոծակը։

### Գաղտնի շրջան
Վարակի ախտանիշների ի հայտ գալու ժամանակը (կոչվում է գաղտնի շրջան ) Plasmodium տեսակների շրջանում P. falciparum-ի համար ամենակարճն է: Միջին գաղտնի շրջանը 11 օր է,  բայց կարող է տատանվել 9-ից մինչև 30 օր: Առանձին դեպքերում գրանցվել է երկարատև գաղտնի շրջան՝ մինչև 2, 3 կամ նույնիսկ 8 տարի:  Հղիությունը և ՄԻԱՎ -ով համատեղ վարակը ուշացած ախտանիշների կարևոր պայմաններ են: Մակաբույծները արյան նմուշներից կարող են հայտնաբերվել վարակվելուց հետո 10-րդ օրը։

### Մոծակների շրջանում
Մոծակի միջին աղիքի ներսում էգի գամետի հասունացման գործընթացը աննշան ձևաբանական փոփոխություն է, դառնալով ավելի մեծ և գնդաձև։ Արական գամետոցիտը 15 րոպեի ընթացքում ենթարկվում է արագ միջուկային բաժանման՝ առաջացնելով ութ մտրակավոր միկրոգամետներ։ Մտրակավոր միկրոգամետը բեղմնավորում է իգական մակրոգամետը ՝ առաջացնելով դիպլոիդ բջիջ, որը կոչվում է զիգոտ։ Այնուհետև զիգոտը զարգանում է և վերածվում է օկինետի։ Օկինետը շարժուն բջիջ է, որը կարող է ներխուժել մոծակի այլ օրգաններ։ Այն անցնում է մոծակի միջին աղիքի պերիտրոֆիկ թաղանթով և հատում է միջին աղիքի էպիթելը։ Էպիթելի միջով անցնելուց հետո օկինետը մտնում է հիմային թաղանթ և նստում ձվաբջջի մեջ։ Մի քանի օրվա ընթացքում ձվաբջջը ենթարկվում է բաժանման 10-11 փուլի՝ ստեղծելու համար սինցիտիալ բջիջ (սպորոբլաստ), որը պարունակում է հազարավոր կորիզներ։ Մեյոզը տեղի է ունենում սպորոբլաստի ներսում՝ մայր բջջի մակերեսին առաջացնելով ավելի քան 3000 հապլոիդ դուստր բջիջներ, որոնք կոչվում են սպորոզոիտներ։ Անհաս սպորոզոիտները ճեղքում են ձվաբջջի պատը: Նրանք տեղափոխվում են մոծակի թքագեղձեր, որտեղ նրանք հետագա զարգացում են ապրում և դառնում են վարակիչ մարդկանց համար։

**Բույսերի երկրորդային մետաբոլիտների ազդեցությունը P. falciparum- ի վրա**

Անոֆելես մոծակները նախընտրում են որոշ բույսեր մյուսներից, մասնավորապես՝ այն բույսերը, որոնք խոչընդոտում են մալարիայի մակաբույծների զարգացմանը և գոյատևմանը մոծակի ներսում։ Այս հայտնագործությունը հնարավորություն է տալիս ուսումնասիրել, թե ինչը կարող է դեր խաղալ մոծակների վարքագծի այս փոփոխությունների մեջ։ Այլ ուսումնասիրություններում ցույց է տրվել, որ գլյուկոզի աղբյուրները և որոշ երկրորդային մետաբոլիտներ, օրինակ՝ ռիցինինը, հակասական ազդեցություն ունեն մոծակների՝ մալարիան մակաբույծներին փոխանցելու ունակության վրա։

### Մեյոզ
Արևադարձային մալարիան հապլոիդ է (քրոմոսոմների մեկ հավաքածու) մարդու արյան և լյարդի իր վերարտադրողական փուլերում: Երբ մոծակն արյուն է ընդունում պլազմոդիումով վարակված մարդուց, այդ սնունդը կարող է ներառել հապլոիդ միկրո և մակրո գամետներ: Նման գամետները կարող են միաձուլվել մոծակի ներսում՝ ձևավորելով դիպլոիդ (2N) պլազմոդիումի զիգոտ, որն այս մակաբույծների կյանքի ցիկլի միակ դիպլոիդ փուլն է։ Զիգոտը կարող է ենթարկվել քրոմոսոմների կրկնապատկման ևս մեկ փուլի՝ ձևավորելով օկինետ (4N)։ Զիգոտից տարբերակվող օկինետը ներխուժում է մոծակի աղիքի միջնամաս: Օկինետները կարող են ենթարկվել մեյոզի, որը ներառում է երկու մեյոտիկ բաժանում, հանգեցնող հապլոիդ սպորոզոիտների արտազատմանը։ Սպորոզոիտները կարող են գաղթել մոծակի թքագեղձեր և մարդուն խայթելով մտնում մարդու օրգանիզմ։ Այնուհետև սպորոզոիտը կարող է տեղափոխվել մարդու լյարդի և վարակել լյարդի բջիջները։

Պլազմոդիումի մեյոզի ժամանակ, ինչպես մյուս օրգանիզմներում, հոմոլոգ քրոմոսոմների միջև տեղի է ունենում ռեկոմբինացիա։

## Փոխազդեցություն մարդու իմունային համակարգի հետ
### Իմուն պատասխան
Մեկ Անոֆելես մոծակը կարող է մեկ խայթոցով փոխանցել հարյուրավոր P. falciparum սպորոզոիտներ փորձարարական պայմաններում, սակայն բնության մեջ դրանց թիվը, որպես կանոն, 80-ից պակաս է։  Սպորոզոիտները անմիջապես չեն մտնում արյան մեջ, այլ մնում են մաշկի մեջ երկու-երեք ժամ։ Որոնց մոտ 15-20%-ը մտնում է ավշային համակարգ, որտեղ ակտիվացնում են դենդրիտային բջիջները։  Մաշկի հյուսվածքում մնացած սպորոզոիտների մեծ մասը հետագայում ոչնչացվում է բնածին իմուն համակարգով։ Սպորոզոիտների գլիկոպրոտեինը ակտիվացնում է մաստոցիտները։ Այնուհետև մաստոցիտները արտադրում են ազդանշանային մոլեկուլներ, ինչպիսիք են TNFα-ն և MIP-2-ը, որոնք ակտիվացնում են ֆագոցիտները, ինչպիսիք են նեյտրոֆիլները և մակրոֆագերը։

Սպորոզոիտների միայն փոքր քանակություն (0.5-5%) է մտնում արյուն, լյարդ: Լյարդում ավշից ակտիվացված CD8+ T բջիջները կապվում են սպորոզոիտների հետ ցիրկումսպորոզոիտ սպիտակուցի (CSP) միջոցով: Մաշկի հյուսվածքի դենդրիտային բջիջներով T բջիջներին հակածնի ներկայացումը նույնպես կարևոր գործընթաց է: Այս փուլից սկսած՝ մակաբույծները արտադրում են տարբեր սպիտակուցներ, որոնք օգնում են ճնշել իմուն բջիջների հաղորդակցությունը: Նույնիսկ վարակի գագաթնակետին, երբ կարմիր արյան բջիջները (էրիթրոցիտներ) պատռվում են, իմունային ազդանշանները բավականաչափ ուժեղ չեն մակրոֆագերը կամ բնական քիլլեր բջիջներն ակտիվացնելու համար։

### Իմուն պատասխանից խուսափում
Չնայած արյան մեջ գտնվելու ընթացքում P. falciparum-ը հեշտությամբ ճանաչվում է մարդու իմունային համակարգի կողմից, այն խուսափում է իմունիտետից՝ արտադրելով ավելի քան 2000 բջջաթաղանթային հակածիններ։ Սկզբնական վարակիչ փուլում սպորոզոիտները արտադրում են սպիտակուց, որը կապվում է լյարդաբջիջների հետ:  Դրանց հետ կապվելը և դրանց մեջ մտնելը նպաստում է թրոմբոսպոնդինին կապված անանուն սպիտակուցը (TRAP)։

P. falciparum-ի վիրուլենտությունը միջնորդվում է էրիթրոցիտների թաղանթի սպիտակուցներով, որոնք արտադրում են էրիթրոցիտների ներսում գտնվող շիզոնտները և տրոֆոզոիտները, և տեղակայված են էրիթրոցիտների թաղանթի վրա։

## Ախտածնություն
Արևադարձային մալարիայի կլինիկական ախտանիշներն առաջանում են մերոզոիտներից էրիթրոցիտների պատռման և քայքայման հետևանքով: Բարձր ջերմությունը, ամենահիմնական ցուցիչն է: Ջերմությունն ունի տաք, սառը և քրտնարտադրության փուլերի բնորոշ ցիկլ: Քանի որ յուրաքանչյուր էրիթրոցիտային շիզոգոնիա տևում է 48 ժամ, այսինքն՝ երկու օր, տենդի ախտանիշը ի հայտ է գալիս յուրաքանչյուր երրորդ օրը: Ահա թե ինչու վարակը դասականորեն անվանում են եռօրյա չարորակ տենդ։ Ամենատարածված ախտանիշներն են ջերմությունը (դեպքերի >92%-ը), դողը (79%), գլխացավերը (70%) և քրտնարտադրությունը (64%): Ընդհանուր առմամբ, ուղեկցվում են նաև գլխապտույտով, թուլությամբ, մկանային ցավով, որովայնի ցավով, սրտխառնոցով, փսխումով, թեթև լուծով և չոր հազով: Նկատվում են նաև սրտի բարձր հաճախականություն, դեղնախտ, գունատություն, օրթոստատիկ թերճնշում, լյարդի և փայծաղի մեծացում։

Էրիթրոցիտների հեմոգլոբինի մարսման արդյունքում առաջացող անլուծելի β-հեմատինի բյուրեղը՝ հեմոզոինը, մարմնի օրգանների վրա ազդող հիմնական գործոնն է: Գործելով որպես տոքսին, հեմոզոին պարունակող էրիթրոցիտները չեն կարող հարձակվել ֆագոցիտների կողմից մալարիայի նկատմամբ իմունային պատասխանի ժամանակ:  Ֆագոցիտները կարող են կուլ տալ էրիթրոցիտների պատռվելուց հետո ազատված ազատ հեմոզոինները, որոնց միջոցով նրանք սկսում են բորբոքային ռեակցիայի շղթաներ, որոնք հանգեցնում են ջերմության բարձրացմանը։ Հենց հեմոզոինն է, որ կուտակվում է օրգաններում, ինչպիսիք են փայծաղը և լյարդը, ինչպես նաև երիկամներում և թոքերում՝ առաջացնելով դրանց մեծացում։

Ի տարբերություն մալարիայի այլ ձևերի, որոնք ունեն ջերմության կանոնավոր պարբերականություն, falciparum-ը, չնայած ցուցաբերում է 48-ժամյա ցիկլ, սովորաբար դրսևորում է անկանոն ջերմության նոպաներ: Այս տարբերությունը պայմանավորված է P. falciparum- ի մերոզոիտներ՝ անընդմեջ ներխուժմամբ  էրիթրոցիտներ։ Հետևաբար, P. falciparum-ը պատասխանատու է մալարիայից առաջացած գրեթե բոլոր ծանր հիվանդությունների և մահերի համար՝ այս վիճակում, որը կոչվում է վնասակար կամ բարդ կամ ծանր մալարիա: Բարդ մալարիան ավելի հաճախ հանդիպում է 5 տարեկանից փոքր երեխաների շրջանում,  և երբեմն՝ հղի կանանց շրջանում։ Կանայք խոցելի են դառնում ծանր մալարիայի նկատմամբ իրենց առաջին հղիության ընթացքում: Ծանր մալարիայի նկատմամբ զգայունությունը նվազում է հետագա հղիությունների ժամանակ՝ վարակված էրիթրոցիտների վրա հայտնվող տարբերակային մակերեսային հակածինների դեմ հակամարմինների մակարդակի բարձրացման պատճառով:  Սակայն մոր իմունիտետի բարձրացումը մեծացնում է մալարիայի նկատմամբ զգայունությունը նորածինների շրջանում։

Հասուն շիզոնտները փոխում են վարակված էրիթրոցիտների մակերեսային հատկությունները՝ ստիպելով դրանց կպչել արյան անոթների պատերին (ցիտոադհերենցիա): Սա հանգեցնում է միկրոշրջանառության խաթարման և բազմաթիվ օրգանների դիսֆունկցիայի։

Գլխուղեղային մալարիան մալարիայի բոլոր վարակներից ամենավտանգավորն է և նյարդաբանական խանգարումների ամենածանր ձևը։ ԱՀԿ-ի սահմանման համաձայն՝ կլինիկական ախտանիշը նշվում է կոմայով, իսկ ախտորոշումը՝ ծայրամասային արյան նմուշներում մերոզոիտների բարձր մակարդակով։ Այն մալարիայի ամենամահացու ձևն է, և դրան են վերագրվում տարեկան 0.2 միլիոնից մինչև մեկ միլիոնից ավելի մահեր՝ տարբեր տարիքի երեխաների շրջանում։ Մահերի մեծ մասը 5 տարեկանից փոքր երեխաներ են։ Այն տեղի է ունենում, երբ մերոզոիտները ներխուժում են ուղեղ և առաջացնում տարբեր աստիճանի ուղեղի վնասվածքներ։ Մահը վրա է հասնում  թթվածնի անբավարարության (հիպօքսիայի) պատճառով՝ մերոզոիտներից առաջացած բորբոքային ցիտոկինների արտադրությամբ միջնորդված։ Կենդանի մնացած անհատների շրջանում գոյություն ունեն մշտական բժշկական խնդիրներ, ինչպիսիք են նյարդաբանական խանգարումները, մտավոր հաշմանդամությունը և վարքային խնդիրները։ Դրանց թվում էպիլեպսիան ամենատարածվածն է, իսկ ուղեղային մալարիան՝ աֆրիկացի երեխաների շրջանում ձեռքբերովի էպիլեպսիայի հիմնական պատճառն է։

Կրկնությունը կարող է տեղի ունենալ նույնիսկ հակամալարիային դեղամիջոցների հաջող կիրառումից հետո։ Դա կարող է տևել մի քանի ամիս կամ նույնիսկ մի քանի տարի։ Որոշ անհատների շրջանում այն տևում է մինչև երեք տարի։ Առանձին դեպքերում տևողությունը կարող է հասնել կամ գերազանցել 10 տարին։ Այն նաև տարածված է հղիների շրջանում։

## Տարածվածություն և համաճարակաբանություն

P. falciparum-ը էնդեմիկ է 84 երկրներում  և հանդիպում է բոլոր մայրցամաքներում, բացի Եվրոպայից: Պատմականորեն այն առկա է եղել եվրոպական երկրների մեծ մասում, սակայն առողջապահական պայմանների բարելավումը հանգեցրել է դրա անհետացմանը 20-րդ դարի սկզբին: Միակ եվրոպական երկիրը, որտեղ այն պատմականորեն տարածված է եղել, և որտեղից էլ մենք ստացել ենք մալարիա անվանումը՝ Իտալիան էր։ 1947 թվականին Իտալիայի կառավարությունը մեկնարկեց մալարիայի վերացման ազգային ծրագիրը, որից հետո իրականացվեց մոծակների դեմ պայքարի արշավ։ ԱՀԿ-ն 1970 թվականին Իտալիան հայտարարեց մալարիայից ազատ երկիր:

2023 թվականին աշխարհում գրանցվել է մալարիայի մոտ 263 միլիոն դեպք, որի արդյունքում մահացել է մոտ 597,000 մարդ։ Վարակն առավել տարածված է Աֆրիկայում, որտեղ տեղի է ունենում մալարիայից մահացությունների 95%-ը։  Հինգ տարեկանից փոքր երեխաներն են ամենաշատը տուժում, և մալարիայից մահացությունների 67%-ը տեղի է ունեցել այս տարիքային խմբում։ Նիգերիայում գրանցված է ամենաբարձր ցուցանիշը՝ համաշխարհային դեպքերի ընդհանուր թվի 27%-ը։ Աֆրիկայից դուրս ամենաբարձր ցուցանիշն ունի Հնդկաստանը։ Եվրոպան համարվում է մալարիայից զերծ տարածաշրջան։ Պատմականորեն, մակաբույծը և դրա հիվանդությունը ամենահայտնին էին Եվրոպայում։ Սակայն 20-րդ դարի սկզբից ի վեր բժշկական ծրագրերը, ինչպիսիք են միջատասպանների դեմ պայքարը, դեղորայքային թերապիան և շրջակա միջավայրի բարեկարգումը, հանգեցրին մալարիայի լիակատար վերացմանը 1970-ականներին։  Հաշվարկվում է, որ մոտավորապես 2.4 միլիարդ մարդ գտնվում է վարակի մշտական ռիսկի ներքո։

## Բուժում
### Պատմություն
Գիզեն (1816) ուսումնասիրել է խինինի արդյունահանումը, իսկ Պելետիեն և Կավենտուն (1820) Ֆրանսիայում արդյունահանել են մաքուր խինինի ալկալոիդներ։ Խինինի ամբողջական սինթեզը իրականացրել են ամերիկացի քիմիկոսներ Ռ. Բ. Վուդվարդը և Վ. Ե. Դորինգը, 1944 թվականին: Վուդվարդը ստացել է քիմիայի Նոբելյան մրցանակ 1965 թվականին:

Սինթետիկ հակամալարիալ դեղամիջոցներ պատրաստելու փորձերը սկսվել են 1891 թվականին: 1933 թվականին մշակված քվինակրինը Երկրորդ համաշխարհային պատերազմի ժամանակ լայնորեն օգտագործվել է Խաղաղ օվկիանոսում, բայց իր անբարենպաստ ազդեցությունների պատճառով ժողովրդականություն չի վայելում: 1930-ականների վերջին գերմանացիները մշակել են քլորոխին, որն սկսել է օգտագործվել Հյուսիսային Աֆրիկայում: Ստեղծելով «523» անունով գաղտնի ռազմական նախագիծ՝ Մաո Ցզեդունը խրախուսեց չինացի գիտնականներին գտնել նոր հակամալարիալ դեղամիջոցներ՝ տեսնելով Վիետնամի պատերազմի զոհերի թիվը: Տու Յույոն Արտեմիսինը հայտնաբերել է 1970-ականներին քաղցր օշինդրից: Այս դեղամիջոցը արևմտյան գիտնականներին հայտնի է դարձել 1980-ականների վերջին և 1990-ականների սկզբին և այժմ ստանդարտ բուժում է: Տուն 2015 թվականին արժանացել է ֆիզիոլոգիայի և բժշկության Նոբելյան մրցանակի:

### Չբարդացած մալարիա
Համաձայն ԱՀԿ-ի 2010 թվականի ուղեցույցների խորհուրդ է տրվում այնպիսի համակցություններ, ինչպիսիք են արտեմեթեր/լումեֆանտրին, արտեսունատ/ամոդիակին, արտեսունատ/մեֆլոքին, արտեսունատ/սուլֆադոքսին/պիրիմեթամին և դիհիդրոարտեմիզինին/պիպերակին։ Այս համակցություններից որևէ մեկը պետք է տրվի 7 օրվա ընթացքում: Հղի կանանց համար առաջին եռամսյակի ընթացքում խորհուրդ է տրվում խինին գումարած կլինդամիցին 7 օրվա ընթացքում:  Արտեսունատ գումարած կլինդամիցին 7 օրվա ընթացքում ցուցված է, եթե այս բուժումը անհաջող է: Ոչ էնդեմիկ երկրներ վերադարձող ճանապարհորդների համար խորհուրդ է տրվում ատովակուոն/պրոգուանիլ, արտեմեթեր/լումեֆանտրինանի և խինին գումարած դոքսիցիկլին կամ կլինդամիցին։

### Ծանր մալարիա
Մեծահասակներին խորհուրդ է տրվում ներերակային (IV) կամ միջմկանային (IM) Արտեսունատ։  Խինինը ընդունելի այլընտրանք է, եթե պարենտերալ Արտեսունատը հասանելի չէ։

Երեխաների համար, հատկապես Աֆրիկայի մալարիայի էնդեմիկ շրջաններում, խորհուրդ է տրվում Արտեսունատ ներերակային կամ ներմկանային, խինին (ներերակային ներարկում կամ բաժանված ներմկանային ներարկում) և Արտեմեթեր ներմկանային:

Պարենտերալ հակամալարիալ դեղամիջոցները պետք է ընդունվեն առնվազն 24 ժամ՝ անկախ հիվանդի նախկինում բերանացի դեղորայքը հանդուրժելու ունակությունից։

### Պատվաստում
RTS,S-ը մալարիայի դեմ միակ պատվաստանյութն է, որն անցել է կլինիկական փորձարկումներ:  III փուլի փորձարկման արդյունքների վերլուծությունը (անցկացվել է 2011-2016 թվականներին) ցույց է տվել բավականին ցածր արդյունավետություն (20-39%՝ կախված տարիքից, մինչև 50%՝ 5-17 ամսական երեխաների մոտ), ինչը վկայում է, որ պատվաստանյութը չի հանգեցնի լիարժեք պաշտպանության և վերացման։

2021 թվականի հոկտեմբերի 6-ին Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպությունը խորհուրդ տվեց մալարիայի դեմ պատվաստում իրականացնել ռիսկի խմբում գտնվող երեխաների շրջանում։

## Քաղցկեղ
Քաղցկեղի հետազոտությունների միջազգային գործակալությունը P. falciparum-ի պատճառով առաջացած մալարիան դասակարգել է որպես 2A խմբի քաղցկեղածին։ Հաստատված է դրա կապը Բերկիտի լիմֆոմայի հետ: Վերջինս հայտնաբերել է Դենիս Բուրկիտը 1958 թվականին աֆրիկացի երեխաների շրջանում։ 1964 թվականին քաղցկեղի բջիջներից նույնականացվել է մի վիրուս, որը հետագայում կոչվել է Էպշտեյն-Բարի վիրուս (EBV)՝ հայտնաբերողների անունով: Հետագայում ապացուցվել է, որ վիրուսն ուղղակի քաղցկեղածին նյութ է և այժմ դասակարգվում է որպես 1-ին խմբի քաղցկեղածին։

## Ազդեցությունը մարդու գենոմի վրա
P. falciparum-ի պատճառած մահացության և հիվանդացության բարձր ցուցանիշները հսկայական  ճնշում են գործադրել մարդու գենոմի վրա: Մի շարք գենետիկական գործոններ ապահովում են որոշակի դիմադրողականություն Plasmodium-ով վարակվելու նկատմամբ, այդ թվում՝ մանգաղաբջջային սակավարյունությունը, թալասեմիան, գլյուկոզ-6-ֆոսֆատ դեհիդրոգենազի պակասորդը և էրիթրոցիտների վրա Դաֆի (Duffy) անտիգենների բացակայությունը:

Է. Ա. Բիթը՝ Հարավային Ռոդեզիայում (այժմ՝ Զիմբաբվե) աշխատող մի բժիշկ, 1948 թվականին նկատել էր, որ մանգաղաբջջային հիվանդությունը կապված է մալարիայով վարակվելու ավելի ցածր մակարդակով: Այս վարկածը 1948 թվականին վերահաստատել է Ջ. Բ. Ս. Հոլդեյնը, որը ենթադրել է, որ թալասեմիան կարող է ապահովել նմանատիպ պաշտպանություն։

## Ծանոթագրություններ

## Լրացուցիչ գրականություն
* Colombian scientists develop computational tool to detect ''Plasmodium falciparum'' (in Spanish)
* 
* 
* 
* 
* 

## Արտաքին հղումներ
* Malaria parasite species info at CDC
* Web Atlas of Medical Parasitology
* Species profile at Encyclopedia of Life
* Taxonomy at UniProt
* Profile at Scientists Against Malaria
* Genome info at Wellcome Trust Sanger Institute
* PlasmoDB: The Plasmodium Genome Resource
* UCSC Plasmodium Falciparum Browser
* Gene info at  Kyoto University

Կատեգորիա:Մակաբուծային հիվանդություններ
Կատեգորիա:Մակաբույծեր
Կատեգորիա:Մանրէաբանություն
Կատեգորիա:Մարդու կենսաբանություն
Կատեգորիա:Պարազիտոլոգիա
Կատեգորիա:Վարակիչ հիվանդություններ
Կատեգորիա:Քաղցկեղածիններ