Հակա-NMDA ընկալիչային էնցեֆալիտ

**Հակա-NMDA ընկալիչային էնցեֆալիտը** ուղեղի բորբոքման տեսակ է, որն առաջանում է հակամարմիններից։ Հիվանդության վաղ ախտանիշներից են ջերմությունը, գլխացավը և հոգնածության զգացումը։ Սրանից հետո սովորաբար հաջորդում է հոգեկան խանգարումները, որը դրսևորվում է կեղծ համոզմունքներով (զառանցանքներ) և հալյուցինացիաներով (այնպիսի բաներ տեսնելով կամ լսելով, որոնք ուրիշները չեն տեսնում կամ լսում)։ Մարդիկ հաճախ նաև անհանգիստ կամ շփոթված են լինում։ Ժամանակի ընթացքում սովորաբար առաջանում են նաև ցնցումներ, շնչառության դժվարացում, զարկերակային ճնշման և սրտի ռիթմի անկանոնություն:

Դեպքերի մոտ կեսը կապված է ուռուցքների հետ, առավել հաճախ՝ ձվարանների տերատոմաների։ Մեկ այլ հաստատված գրգռիչ է հերպեսային էնցեֆալիտը, մնացած դեպքերում պատճառը դեռևս պարզ չէ։ Այս վիճակը սովորաբար զարգանում է աուտոիմուն մեխանիզմով, որի ժամանակ հիմնական թիրախը ուղեղի N-մեթիլ D-ասպարտատային ընկալիչների GluN1 ենթամիավորն է։

Ախտորոշումը սովորաբար հիմնված է ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկում նշված թիրախի դեմ ուղղված հակամարմինների հայտնաբերման վրա։ Գլխուղեղի ՄՌՏ-ն հաճախ նորմալ է լինում։ Սխալ ախտորոշումը տարածված է։

Բուժումը սովորաբար իրականացվում է իմունաճնշող դեղամիջոցներով, իսկ եթե հայտնաբերվում է նաև ուռուցք, ապա վիրահատությամբ՝ այն հեռացնելու համար: Բուժման դեպքում հիվանդների մոտ 80%-ի մոտ դիտվում է դրական ելք։ Արդյունքներն ավելի լավ են, եթե բուժումը սկսվում է ինչքան հնարավոր է վաղ։ Հնարավոր է նաև մտավոր կամ վարքային մնացորդային երևույթների առկայությունը։

Այս վիճակից մահացությունը կազմում է շուրջ 4%։

Կրկնություն նկատվում մարդկանց մոտ 10%-ի մոտ։

Հիվանդության դեպքերի մոտավոր թիվը տարեկան կազմում է 1.5 դեպք մեկ միլիոն մարդու հաշվով։ Այս վիճակը համեմատաբար ավելի տարածված է այլ պարանեոպլաստիկ խանգարումների համեմատ։ Տուժածների մոտ 80%-ը կանայք են։

Սովորաբար հանդիպում է 45 տարեկանից փոքր չափահասների մոտ, սակայն կարող է հայտնաբերվել ցանկացած տարիքում։ Հիվանդությունն առաջին անգամ նկարագրվել է Ժոզեպ Դալմաուի կողմից 2007 թվականին։

## Նշաններ և ախտանիշներ
Մինչ հակա-NMDA ռեցեպտորային էնցեֆալիտին հատուկ ախտանշանային համալիրի ձևավորումը, հիվանդների մոտ կարող են դիտվել նախանշանային (պրոդրոմալ) ախտանիշներ, այդ թվում՝ գլխացավ, գրիպանման վիճակ կամ վերին շնչուղիների վարակի նման ախտանշաններ։ Այս նշանները կարող են պահպանվել շաբաթներ կամ նույնիսկ ամիսներ՝ մինչև հիվանդության սկսվելը։

Պրոդրոմալ փուլից հետո հիվանդությունը զարգանում է տարբեր արագությամբ, և հիվանդները կարող են ներկայանալ բազմազան նյարդաբանական դրսևորումներով։ Հիվանդության սկզբնական փուլում ախտանշանները որոշ չափով տարբերվում են երեխաների և մեծահասակների միջև, սակայն վարքային փոփոխությունները երկու խմբերի համար էլ հանդիսանում են ամենատարածված առաջին նշանը։ Այս փոփոխությունները հաճախ ներառում են գրգռվածություն, պարանոյա, զառանցանքներ, փսիխոզ, ագրեսիվ վարքագիծ, ինչպես նաև սուիցիդալ վարք՝ ներառյալ ինքնասպանության մտքերն ու ինքնավնասումը։

Այլ հաճախ հանդիպող դրսևորումներ են ցնցումները և տարօրինակ շարժումները, հատկապես շրթունքների և բերանի շրջանում, ինչպես նաև ոտքերի «հեծանիվ քշելու» նման շարժումները կամ ձեռքի շարժումները, որոնք հիշեցնում են դաշնամուր նվագելը։ Հիվանդության սկզբում բնորոշ այլ ախտանշաններից են կոգնիտիվ ֆունկցիաների խանգարումը, հիշողության թուլացումը և խոսքի խանգարումները (ներառյալ աֆազիան, պերսևերացիան կամ մուտիզմը)։

Ախտանշանները հաճախ ունեն հոգեբուժական բնույթ, ինչը կարող է դժվարացնել տարբերակիչ ախտորոշումը։ Շատ դեպքերում դա հանգեցնում է նրան, որ հիվանդությունը ժամանակին չի ախտորոշվում։ Հիվանդության առաջընթացի ընթացքում ախտանշանները դառնում են բժշկական առումով անհետաձգելի և հաճախ ներառում են ինքնավար նյարդային համակարգի դիսֆունկցիա, հիպովենտիլյացիա, ուղեղիկային ատաքսիա, մարմնի մի կողմի զգայության կորուստ, գիտակցության կորուստ կամ կատատոնիա։

Այս սուր փուլում հիվանդների մեծ մասը պահանջում է բուժում վերակենդանացման և ինտենսիվ թերապիայի բաժանմունքում՝ շնչառության, սրտի հաճախության և զարկերակային ճնշման կայունացման համար։ Հակա-NMDA ռեցեպտորային էնցեֆալիտի տարբերակիչ հատկանիշներից մեկն է վերը նշված բազմաթիվ ախտանշանների միաժամանակյա առկայությունը։ Հիվանդների մեծ մասը հիվանդության ընթացքում ունենում է առնվազն չորս ախտանշան, իսկ շատերի մոտ դիտվում է վեց կամ յոթ տարբեր դրսևորում։

## Ախտաֆիզիոլոգիա
Այս հիվանդության ախտաֆիզիոլոգիան միջնորդավորվում է աուտոհակամարմիններով, որոնք թիրախավորում են ուղեղում գտնվող NMDA ընկալիչները։ Դրանք կարող են առաջանալ տերատոմաների մեջ գտնվող NMDA ընկալիչների հետ խաչաձև ռեակտիվության արդյունքում, որոնք պարունակում են բազմաթիվ տարբեր հյուսվածքներ, այդ թվում՝ նյարդային, և այդպիսով ստեղծում են ուղեղի հանդեպ առկա իմունաբանական տոլերանտության (հանդուրժողականություն) խանգարման հնարավորություն։ Այն հիվանդների մոտ, որոնց մոտ ուռուցքներ չեն հայտնաբերվում հնարավոր է գործեն այլ աուտոիմուն մեխանիզմներ։ Թեև հիվանդության ճշգրիտ ախտաֆիզիոլոգիան դեռևս քննարկման փուլում է, ծայրամասային արյան շիճուկում և ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկում հակա-NMDA ընկալիչների հակամարմինների ծագման փորձարարական ուսումնասիրությունները հանգեցնում են երկու հնարավոր մեխանիզմների դիտարկմանը։

Այս մեխանիզմները կարելի է մեկնաբանել մի շարք պարզ դիտարկումների հիման վրա։ Արյան շիճուկում NMDA ընկալիչների հակամարմինները հետևողականորեն հայտնաբերվում են ավելի բարձր կոնցենտրացիաներով, քան ողնուղեղային հեղուկում՝ միջինում մոտ տասը անգամ ավելի բարձր։ Սա ենթադրում է, որ հակամարմինների արտադրությունը համակարգային է, այլ ոչ թե ուղեղում կամ ողնուղեղային հեղուկում։ Մյուս կողմից, երբ արյան մեջ այս հակամարմինների քանակը ընդհանուր IgG-ի նկատմամբ նորմալանում է, հայտնաբերվում է դրանց ինտրատեկալ  (գլխուղեղը և ողնուղեղը շրջապատող հյուսվածքների տակ գտնվող տարածք) սինթեզ։ Սա նշանակում է, որ ողնուղեղային հեղուկում առկա է ավելի շատ NMDA ընկալիչների դեմ հակամարմին, քան կարելի էր ակնկալել՝ ելնելով ընդհանուր IgG-ի քանակից։

# Պասիվ ներթափանցումը ներառում է հակամարմինների դիֆուզիան արյունից դեպի ուղեղ՝ արյուն–ուղեղային պատնեշի խանգարման պայմաններում։ Այս «բջջային ֆիլտրը», որը բաժանում է կենտրոնական նյարդային համակարգը օրգանիզմի այլ հյուսվածքներից, նորմալ պայմաններում կանխում է մեծ մոլեկուլների մուտքը դեպի ուղեղ։ Այդ ամբողջականության խաթարման համար առաջարկվել են տարբեր պատճառներ, որոնցից ամենահավանականը նյարդային համակարգում սուր բորբոքման առկայությունն է։ Ցուցադրվել է նաև, որ սուր սթրեսի ժամանակ պարարտ բջիջների վրա կորտիկոլիբերինի (ԿՌՀ) ազդեցությունը նպաստում է արյուն–ուղեղային պատնեշի թափանցելիության բարձարցմանը։ Հնարավոր է նաև, որ հիվանդության ուշ փուլերում շատ հիվանդների մոտ դրսևորվող վեգետատիվ նյարդային համակարգի դիսֆունկցիան նպաստի հակամարմինների մուտքին։ Օրինակ՝ զարկերակային արյան ճնշման բարձրացումը կարող է ստիպել մեծ սպիտակուցներին, ինչպիսիք են հակամարմինները, անցնել արյուն ուղեղային պատնեշը և հայտնվել ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկում։
# Մեկ այլ հնարավոր մեխանիզմ է ինտրատեկալ արտադրությունը՝ հակամարմինների սինթեզը ինտրատեկալ տարածքում (գլխուղեղը և ողնուղեղը շրջապատող հյուսվածքների տակ գտնվող տարածք, որն անմիջականորեն շփվում է ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկի հետ)։ Ցույց է տրվել, որ հիվանդների մեծ մասի մոտ արյուն–ուղեղային պատնեշը առնվազն մասնակիորեն պահպանված է, մինչդեռ ողնուղեղային հեղուկում առկա են հակամարմինների բարձր կոնցենտրացիաներ։ Բացի այդ, ցիկլոֆոսֆամիդը և ռիտուքսիմաբը՝ դեղամիջոցներ, որոնք օգտագործվում են աուտոռեակտիվ բջիջները ոչնչացնելու համար, արդյունավետ են որպես երկրորդ գծի բուժում այն հիվանդների մոտ, որոնց մոտ առաջին գծի իմունոթերապիան արդյունք չի տվել։ Դրանք ոչնչացնում են հակամարմին արտադրող բջիջները հենց տեկալ պարկում՝ այդպիսով մեղմելով ախտանիշները։

Ողնուղեղային հեղուկում հակամարմինների առկայության ավելի խորացված վերլուծությունը հուշում է, որ այս երկու մեխանիզմները կարող են գործել համատեղ։

**Հակամարմիններ**

Երբ հակամարմինները մտնում են ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկ, դրանք կապվում են NMDA ընկալիչի NR1 ենթամիավորին։ Դրանից հետո նյարդային բջիջների վնասումը հնարավոր է իրականանա 3 հիմնական եղանակով։

# NMDA ընկալիչների խտության նվազում հետսինապսային թաղանթի վրա՝ հակամարմինների կապման հետևանքով դրանց էնդոցիտոզի պատճառով։ Այս գործընթացը կախված է հակամարմինների խաչաձև կապումից։
# NMDA ընկալիչի ուղղակի անտագոնիզմ հակամարմնի կողմից, որը նման է դասական դիսոցիատիվ անեսթետիկների՝ ֆենցիկլիդինի և կետամինի ազդեցությանը։
# Հակամարմին–հակածին փոխազդեցության արդյունքում կոմպլեմենտի համակարգի ակտիվացում դասական ուղով։ Այս համակարգի ակտիվացման վերջնական արդյունքներից մեկը թաղանթը գրոհող համալիրի առաջացումն է, որը կարող է մխրճվել նեյրոնների թաղանթ և առաջացնել անցքեր, որից հետո տեղի է ունենում եհղուկի ներթափանցում բջիջներ, վերջիններից ուռճեցում և մահ։ Սակայն այս մեխանիզմը քիչ հավանական է, քանի որ այն հանգեցնում է բջջի մահվան, ինչը չի համապատասխանում ներկայումս առկա ապացույցներին։

## Ախտորոշում
Ախտորոշման համար ամենակարևոր կետերից է, բժշսկի մոտ բարձր մակարդակի կլինիկական մտածողության առկայությունը, հատկապես երբ հիվանդը երիտասարդ տարիքի է և ցուցաբերում է աննորմալ վարքագիծ, ինչպես նաև վեգետատիվ անկայունություն։ Այնուհետև, կլինիկական զննման ընթացքում կարող են հայտնաբերվել զառանցանքներ և հալյուցինացիաներ, որոնք կարող են նպաստել ախտորոշման գործընթացին։

Սկզբնական հետազոտությունները սովորաբար ներառում են կլինիկական զննում, գլխուղեղի ՄՌՏ, ԷԷԳ և ողնաշարի գոտկային հատվածի պունկցիա՝ ողնուղեղային հեղուկի ստացման և վերլուծության համար։ Գլխուղեղի ՄՌՏ-ն կարող է ցույց տալ փոփոխություններ ճակատային և քունքային բլթերում, սակայն դա դիտվում է դեպքերի կեսից էլ պակաս դեպքերում։

FDG-PET (Ֆլյուորդեօքսիգլյուկոզով պոզիտրոն-էմիսիոն տոմոգրաֆիա) հետազոտությունը կարող է բացահայտել փոփոխություններ այն դեպքերում, երբ ՄՌՏ-ն նորմալ է։ ԷԷԳ-ն աննորմալ է դեպքերի գրեթե  90%-ում և սովորաբար ցույց է տալիս ընդհանուր կամ օջախային դանդաղ ալիքային ակտիվություն։ Ողնուղեղային հեղուկի վերլուծությունը հաճախ հայտնաբերում է բորբոքային փոփոխություններ՝ լեյկոցիտների քանակի, ընդհանուր սպիտակուցի մակարդակի բարձրացում և օլիգոկլոնալ ժապավենների առկայություն։ NMDA ընկալիչների նկատմամբ հակամարմինները կարող են հայտնաբերվել արյան շիճուկում և/կամ ողնուղեղային հեղուկում։ Ամբողջ մարմնի FDG-PET հետազոտությունը սովորաբար իրականացվում է ուռուցքների հայտնաբերման նպատակով։ Կանանց մոտ ձվարանի տերատոմա հայտնաբերելու համար կարող է իրականացվել գինեկոլոգիական ուլտրաձայնային հետազոտություն կամ փոքր կոնքի ՄՌՏ։

Հավանական և հաստատված հակա-NMDA ընկալիչային էնցեֆալիտի ախտորոշիչ չափանիշներ են նաև առաջարկվել, որոնք նպատակ ունեն նպաստել հիվանդության վաղ փուլում ախտորոշմանը և վաղ բուժման սկսմանը։

## Բուժում
Եթե հիվանդի մոտ հայտնաբերվում է ուռուցք, հիվանդության ելքը ավելի բարենպաստ է, իսկ ռեցիդիվի հավանականությունը շատ ցածր է։ Դա պայմանավորված է նրանով, որ ուռուցքը հնարավոր է վիրահատական ճանապարհով հեռացնել՝ այսպիսով վերացնել իմուն համակարգի խթանումը և հակամարմինների առաջացումը։ Համարվում է, որ վաղ ախտորոշումն ու ագրեսիվ բուժումը բարելավում են հիվանդության ելքը, սակայն դա հաստատելու համար անհրաժեշտ են ռանդոմիզացված կլինիկական փորձարկումներ։

Հիվանդների մոտ ուռուցք հայտնաբերելուց հետո, այն պետք է հեռացվի և միաժամանակ զուգակցվի առաջին ընտրության իմունոթերապիայի հետ։ Վերջինս ներառում է ստերոիդներ՝ իմունային համակարգը ճնշելու համար, ներերակային իմունոգլոբուլիններ և պլազմաֆերեզ՝ աուտոհակամարմինները արյունից մաքրելու համար։ 577 հիվանդի մոտ անցկացված հետազոտության արդյունքում պարզվել է, որ առաջին ընտրության իմունոթերապիայից չորս շաբաթ անց, նրանց կեսի մոտ հիվանդության ախտանիշները բարելավվել են։

Երկրորդ շարքի իմունոթերապիան ներառում է մոնոկլոնալ հակամարմին, B-լիմֆոցիտների CD20 ընկալիչը թիրախավորող՝ ռիտուքսիմաբը, որի ընդունումը հանգեցնում է աուտոռեակտիվ B-լիմֆոցիտների հեռացմանը։ Ալկիլացնող դեղամիջոց Ցիկլոֆոսֆամիդը (խաչաձև կարում է ԴՆԹ-ն, օգտագործվում է քաղցկեղների և աուտոիմուն հիվանդությունների բուժման համար), երբեմն օգտագործվում է այլ բուժական միջոցների անարդյունավետության պայմաններում։

Այլ դեղեր, ինչպիսին է ալեմտուզումաբը, դեռ փորձարկումների փուլում են։

## Կանխատեսում
Հակա-NMDA ընկալիչային էնցեֆալիտի ապաքինման գործընթացը կարող է տևել ամիսներ՝ կախված հիվանդության ձևից և ծանրությունից։ Ախտանիշները երբեմն կարող են կրկին դրսևորվել այլ հերթականությամբ, օրինակ՝ սկզբում հիվանդի մոտ կարող է կրկին ի հայտ գալ փսիխոզը, ինչի հետևանքով սխալմամբ կարող ենք կարծել, թե հիվանդը չի ապաքինվում։ Վերականգնման հետագա փուլերում փսիխոտիկ ախտանիշները աստիճանաբար մարում են։ Վերջին փուլում սկսում են բարելավվել անձի սոցիալական վարքագիծը ինքնասպասարկման ունակությունները։

Հերպեսվիրուսային ծագման հակա-NMDA ընկալիչային էնցեֆալիտի դեպքում վերականգնման ընթացքը սովորաբար ընթանում է ավելի դանդաղ, երբեմն անբարենպաստ ելքով, ինչը պայմանավորված է վիրուսի կողմից նյարդային համակարգի տարածուն վնասումների՝ նեկրոզի առաջացմամբ։

## Համաճարակաբանություն
Հիվանդության դեպքերի տարեկան հաճախականությունը կազմում է մոտավորապես 1.5 դեպք մեկ միլիոն բնակչի հաշվով։ Կալիֆորնիայի էնցեֆալիտների նախագծի տվյալների համաձայն՝ 30 տարեկանից ցածր հիվանդների շրջանում, այս հիվանդության հանդիպման հաճախականությունը գերազանցում է դրա առանձին վիրուսային ձևերին բնորոշ հաճախականությանը։

Մինչև 2013 թվականը հրապարակված ամենախոշոր ուսումնասիրության տվյալներով, նկարագրվել է հակա-NMDA ընկալիչային էնցեֆալիտի 577 դեպք։ Չնայած սահմանափակ տվյալներին, այս ուսումնասիրությունը օգնում է պատկերացնել հիվանդության ներկայիս մոտավոր տարածվածությունը։ Ըստ այդ տվյալների՝ դեպքերի 81%-ը կազմում են կանայք։ Հիվանդության սկիզբը առավել հաճախ դիտվում է մանկական և երիտասարդ տարիքում, իսկ ախտորոշման միջին տարիքը կազմում է 21 տարեկանը։ Դեպքերի ավելի քան մեկ երրորդը բաժին է ընկնում երեխաներին, մինչդեռ միայն 5%-ն է գրանցվել 45 տարեկանից բարձր անձանց շրջանում։

Նույն ուսումնասիրության համաձայն՝ 24 ամսվա ընթացքում 501 հիվանդներից 394-ը (79%) ունեցել են հիվանդության բարենպաստ ելք։ 30 հիվանդ (6%) մահացել են, իսկ մնացածների մոտ պահպանվել են թեթևից մինչև ծանր արտահայտված նյարդաբանական խանգարումներ։

Ուսումնասիրությունում նշվում է նաև, որ այն հիվանդների 38%-ի մոտ, որոնց մոտ հայտնաբերվել են ուռուցքներ, 94%-ի դեպքում դրանք եղել են ձվարանի տերատոմաներ։ Այդ ենթախմբում աֆրիկյան և ասիական ծագում ունեցող կանայք ավելի հաճախ են ունեցել ուռուցք, սակայն դա չի ազդել տվյալ ռասայական խմբերում հիվանդության ընդհանուր տարածվածության վրա։

## Հասարակություն և մշակույթ
Ենթադրվում է որ հակա-NMDA ընկալիչային էնցեֆալիտը նկարագրվել է դիվապաշտական կամ հոգեպաշտական պատմությունների մեջ։

*«New York Post»* ամսագրի լրագրող Սուսաննա Կահալանը իր այս հիվանդության մասին գրել է «*Brain on Fire: My Month of Madness»* վերնագրով գիրքը, որը հետագայում վերածվել է համանուն ֆիլմի։

«Dallas Cowboys» ամերիկյան ֆուտբոլային ակումբի պաշտպան Ամոբի Օկոեն 17 ամիս պայքարել է հակա‑NMDA ընկալիչային էնցեֆալիտի դեմ։ Երեք ամիս կոմայի մեջ լինելուց հետո նրա մոտ հայտնաբերվում է հիշողության կորուստ և քաշի անկում։ Նա վերադարձել է մարզումներին 2014 թ. հոկտեմբերի 23-ին։

Բեռլինի կենդանաբանական այգու բևեռային արջ «Կնութ» -ի մոտ, ով մահացել է 2011-ին, 4 տարի տևած ուսումնասիրություններից հետ մահվան հիմնական պատճառ է նշվում է հակա‑NMDA ընկալիչային էնցեֆալիտը։ Սա դառնում է կենդանիների մոտ երբևէ նկարագրված առաջին դեպքը։

*«Hannibal»* սերիալում Ուիլ Գրահամի մոտ նկարագրվում է հակա‑NMDA ընկալիչային էնցեֆալիտ։

«*Something's Killing Me*» հեռուստասերիալում «*Into Madness*» վերնագրով դրվագում ներկայացվել են հիվանդության երկու դեպքեր։

## [[Էլեկտրաուղեղագրություն|ԷՈւԳ]]
[կենտրոն|մինի|700x700փքս|Հիվանդի [Էլեկտրաուղեղագրություն|ԷՈՒԳ-ով արձանագրված դելտա ալիք։ Հակա- NMDA ընկալիչային էնցեֆալիտով հիվանդների մոտ դրսևորվող պատկեր։]]

## Ծանոթագրություններ

Կատեգորիա:Translated from MDWiki