JAK-STAT ազդանշանային ուղի

**JAK-STAT ազդանշանային ուղի**՝ բջջում սպիտակուցների միջև փոխազդեցությունների շղթա է և ներգրավված է այնպիսի գործընթացներում, ինչպիսիք են իմունիտետը, բջիջների կիսումը, բջջային մահը և ուռուցքների առաջացումը: Այս ուղին տեղեկատվությունը բջջից դուրս գտնվող քիմիական ազդանշաններից փոխանցում է բջջի կորիզին, ինչը հանգեցնում է գեների ակտիվացմանը տրանսկրիպցիայի գործընթացի միջոցով: JAK-STAT ազդանշանային համակարգը բաղկացած է երեք հիմնական մասերից՝ Յանուս-կինազներ (JAK), ազդանշանային և տրանսկրիպցիայի ակտիվատոր սպիտակուցներ (STAT) և ընկալիչներ (որոնք կապում են քիմիական ազդանշանները): JAK-STAT ազդանշանային ուղու խաթարումը կարող է հանգեցնել մի շարք հիվանդությունների, ինչպիսիք են մաշկային խնդիրները, քաղցկեղը և իմունային համակարգի վրա ազդող խանգարումները:

## JAK-երի և STAT-երի կառուցվածք
Գոյություն ունեն չորս JAK սպիտակուցներ՝ JAK1, JAK2, JAK3 և TYK2: JAK-երը պարունակում են FERM դոմեն (մոտ 400 մնացորդ), SH2-ի հետ կապված դոմեն (մոտ 100 մնացորդ), կինազային դոմեն (մոտ 250 մնացորդ) և պսևդոկինազային դոմեն (մոտ 300 մնացորդ): Կինազային դոմենը կենսական նշանակություն ունի JAK-ի ակտիվության համար, քանի որ այն թույլ է տալիս JAK-երին ֆոսֆորիլացնել սպիտակուցները (ավելացնել ֆոսֆատային խմբեր):

Գոյություն ունեն յոթ STAT սպիտակուցներ՝ STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B և STAT6: STAT սպիտակուցները պարունակում են բազմաթիվ տարբեր դոմեններ, որոնցից յուրաքանչյուրն ունի տարբեր գործառույթ, իսկ ամենակայուն հատվածը SH2 դոմենն է: SH2 դոմենը կազմված է երկու α-պարույրներից և մեկ β-շերտից և ձևավորվում է մոտավորապես 575-680-րդ մնացորդներից։ STAT-ներն ունեն նաև տրանսկրիպցիոն ակտիվացման դոմեններ (TAD), որոնք ավելի քիչ կայուն են և տեղակայված են C-ծայրում: Բացի այդ, STAT-ները պարունակում են նաև տիրոզինի ակտիվացման, N-ծայրային, լինկերային, կծկված պարույրի և ԴՆԹ-կապող դոմեններ:

## Մեխանիզմ
alt=Once a ligand binds to the receptor, JAKs add phosphates to the receptor. Two STAT proteins then bind to the phosphates, and then the STATs are phosphorylated by JAKs to form a dimer. The dimer enters the nucleus, binds to DNA, and causes transcription of target genes.|մինի|400x400փքս|JAK-STAT ուղու հիմնական փուլերը. JAK-STAT ազդանշանային համակարգը կազմված է երեք հիմնական սպիտակուցներից՝ բջջի մակերեսային ընկալիչներից, Յանուս-կինազներից (JAKs) և ազդանշանային ու տրանսկրիպցիայի ակտիվատոր սպիտակուցներից (STATs)։ Հենց որ լիգանդը (կարմիր եռանկյունի) կապվում է ընկալիչին, JAK-երը ֆոսֆատներ (կարմիր շրջանակներ) են ավելացնում ընկալիչին։ Այնուհետև երկու STAT սպիտակուցներ կապվում են ֆոսֆատներին, որից հետո STAT-ները ֆոսֆորիլացվում են JAK-երի կողմից՝ ձևավորելով դիմեր։ Դիմերը մտնում է կորիզ, կապվում ԴՆԹ-ին և առաջացնում թիրախային գեների տրանսկրիպցիա։ JAK-STAT համակարգը բաղկացած է երեք հիմնական բաղադրիչներից. (1) ընկալիչ (կանաչ), որը թափանցում է բջջային թաղանթի միջով. (2) Յանուս-կինազ (JAK) (դեղին), որը կապված է ընկալիչին, և; (3) Ազդանշանի փոխանցիչ և տրանսկրիպցիայի ակտիվատոր (STAT) (կապույտ), որը տեղափոխում է ազդանշանը դեպի կորիզ և ԴՆԹ։ Կարմիր կետերը ֆոսֆատներն են։ Այն բանից հետո, երբ ցիտոկինը կապվում է ընկալիչին, JAK-ն ավելացնում է ֆոսֆատ (ֆոսֆորիլացնում է) ընկալիչին։ Սա գրավում է STAT սպիտակուցներին, որոնք նույնպես ֆոսֆորիլացվում են և կապվում միմյանց՝ ձևավորելով զույգ (դիմեր)։ Դիմերը տեղափոխվում է կորիզ, կապվում ԴՆԹ-ին և առաջացնում գեների տրանսկրիպցիա։ Այն ֆերմենտները, որոնք ավելացնում են ֆոսֆատային խմբեր, կոչվում են սպիտակուցային կինազներ։
Տարբեր լիգանդների՝ սովորաբար ցիտոկինների (ինչպիսիք են ինտերֆերոնները և ինտերլեյկինները), կապումը բջջի մակերեսային ընկալիչներին առաջացնում է ընկալիչների դիմերացում, ինչը մոտեցնում է ընկալիչների հետ կապված JAK-երը միմյանց: Այնուհետև JAK-երը ֆոսֆորիլացնում են իրաի թիրոզինային մնացորդների վրա, որոնք գտնվում են «ակտիվացման օղակներ» կոչվող հատվածներում՝ տրանսֆոսֆորիլացում կոչվող գործընթացի միջոցով, ինչը մեծացնում է նրանց կինազային դոմենների ակտիվությունը: Ակտիվացված JAK-երն այնուհետև ֆոսֆորիլացնում են ընկալիչի թիրոզինային մնացորդները՝ ստեղծելով կապման տեղեր SH2 դոմեններ ունեցող սպիտակուցների համար։ Այնուհետև STAT սպիտակուցներն իրենց SH2 դոմենների միջոցով կապվում են ընկալիչի ֆոսֆորիլացված թիրոզիններին և ֆոսֆորիլացվում JAK-երի կողմից, ինչը հանգեցնում է STAT-ների անջատմանը ընկալիչից: STAT5-ի թիրոզինային ֆոսֆորիլացման համար պահանջվում է գլիկոզիլացում թրեոնին 92-ի վրա: Այս ակտիվացված STAT-ները ձևավորում են հետերո- կամ հոմոդիմերներ, որտեղ յուրաքանչյուր STAT-ի SH2 դոմենը կապվում է հակառակ STAT-ի ֆոսֆորիլացված թիրոզինի հետ, և դիմերը այնուհետև տեղափոխվում է բջջի կորիզ՝ թիրախային գեների տրանսկրիպցիան խթանելու համար: STAT-ները կարող են նաև ուղղակիորեն ֆոսֆորիլացվել ընկալիչային թիրոզին-կինազների կողմից, բայց քանի որ ընկալիչների մեծ մասը չունի ներկառուցված կինազային ակտիվություն, ազդանշանի փոխանցման համար սովորաբար պահանջվում են JAK-եր:

### STAT-երի տեղափոխում ցիտոզոլից դեպի կորիզ
Ցիտոզոլից դեպի կորիզ տեղափոխվելու համար STAT դիմերները պետք է անցնեն կորիզային ծակոտիների համալիրների (NPCs) միջով, որոնք կորիզի թաղանթի երկայնքով առկա սպիտակուցային համալիրներ են և վերահսկում են նյութերի հոսքը դեպի կորիզ և դրանից դուրս: Որպեսզի STAT-ները կարողանան տեղափոխվել կորիզ, STAT-ների վրա առկա ամինաթթվային հաջորդականությունը, որը կոչվում է կորիզային տեղակայման ազդանշան (NLS), կապվում է իմպորտիններ կոչվող սպիտակուցների հետ: Երբ STAT դիմերը (իմպորտինների հետ կապված) մտնում է կորիզ, Ran կոչվող սպիտակուցը (ասոցացված ԳԵՖ-ի հետ) կապվում է իմպորտիններին՝ անջատելով դրանք STAT դիմերից: Այնուհետև STAT դիմերն ազատ մնում է կորիզում:

STAT սպիտակուցները, ըստ երևույթին, կապվում են սպեցիֆիկ իմպորտինային սպիտակուցներիի հետ: Օրինակ՝ STAT3 սպիտակուցները կարող են մտնել կորիզ՝ կապվելով իմպորտին α3-ի և իմպորտին α6-ի հետ: Մյուս կողմից, STAT1-ը և STAT2-ը կապվում են իմպորտին α5-ին: Ուսումնասիրությունները ցույց են տալիս, որ STAT2-ին կորիզ մտնելու համար անհրաժեշտ է մի սպիտակուց, որը կոչվում է ինտերֆերոն կարգավորող գործոն 9 (IRF9): Այլ STAT-ների կորիզային մուտքի մասին շատ բան հայտնի չէ, բայց ենթադրվում է, որ STAT4-ի ԴՆԹ-կապող դոմենում ամինաթթուների հաջորդականությունը կարող է թույլ տալ կորիզային ներմուծումը. իսկ STAT5-ը և STAT6-ը երկուսն էլ կարող են կապվել իմպորտին α3-ին: Բացի այդ, STAT3-ը, STAT5-ը և STAT6-ը կարող են մտնել կորիզ, նույնիսկ եթե դրանք ֆոսֆորիլացված չեն տիրոզինային մնացորդների վրա:

### Հետտրանսլյացիոն մոդիֆիկացիաների դերը
STAT-երի սպիտակուցային կենսասինթեզից հետո նրանց միանում են ոչ սպիտակուցային մոլեկուլներ, որոնք կոչվում են հետտրանսլյացիոն մոդիֆիկացիաներ: Դրա օրինակներից մեկը թիրոզինի ֆոսֆորիլացումն է (որը հիմնարար նշանակություն ունի JAK-STAT ազդանշանային ուղու համար), սակայն STAT-երը ենթարկվում են նաև այլ մոդիֆիկացիաների, որոնք կարող են ազդել JAK-STAT ազդանշանային համակարգում STAT-ի վարքագծի վրա: Այս մոդիֆիկացիաները ներառում են՝ մեթիլացումը, ացետիլացումը և սերինի ֆոսֆորիլացումը:

* Մեթիլացում. STAT3-ը կարող է դիմեթիլացվել (ունենալ երկու մեթիլ խումբ) 140-րդ դիրքում գտնվող լիզինի մնացորդի վրա, և ենթադրվում է, որ սա կարող է նվազեցնել STAT3-ի ակտիվությունը: Քննարկումներ են ընթանում այն մասին, թե արդյոք STAT1-ը մեթիլացվում է արգինինի մնացորդի վրա (31-րդ դիրքում), և թե որը կարող է լինել այդ մեթիլացման գործառույթը:
* Ացետիլացում. Ցույց է տրվել, որ STAT1, STAT2, STAT3, STAT5 և STAT6 սպիտակուցները ենթարկվում են ացետիլացման: STAT1-ը կարող է ունենալ ացետիլ խումբ՝ միացված 410 և 413 դիրքերի լիզիններին, և որպես արդյունք՝ STAT1-ը կարող է խթանել ապոպտոտիկ գեների տրանսկրիպցիան՝ հարուցելով բջջային մահ: STAT2-ի ացետիլացումը կարևոր է այլ STAT-ների հետ փոխազդեցության և հակավիրուսային գեների տրանսկրիպցիայի համար:

STAT3-ի ացետիլացումը, ըստ ենթադրությունների, կարևոր է դրա դիմերացման, ԴՆԹ-ի հետ կապման և գեների տրանսկրիպցիայի կարողության համար, իսկ IL-6 JAK-STAT ուղիները, որոնք օգտագործում են STAT3-ը, պահանջում են ացետիլացում IL-6-ի պատասխան գեների տրանսկրիպցիայի համար: STAT5-ի ացետիլացումը 694 և 701 դիրքերի լիզինների վրա կարևոր է պրոլակտինային ազդանշանային համակարգում STAT-ի արդյունավետ դիմերացման համար: STAT6-ին ացետիլային խմբերի ավելացումը, ինչպես ենթադրվում է, էական է IL-4 ազդանշանային համակարգի որոշ ձևերում գեների տրանսկրիպցիայի համար, սակայն STAT6-ի վրա ացետիլացվող ոչ բոլոր ամինաթթուներն են հայտնի:

* Սերինի ֆոսֆորիլացում: Յոթ STAT-երից շատերը (բացառությամբ STAT2-ի) ենթարկվում են սերինի ֆոսֆորիլացման: Ցույց է տրվել, որ STAT-երի սերինի ֆոսֆորիլացումը նվազեցնում է գեների տրանսկրիպցիան: Այն նաև անհրաժեշտ է IL-6 և IFN-γ ցիտոկինների որոշ թիրախային գեների տրանսկրիպցիայի համար: Ենթադրվում է, որ սերինի ֆոսֆորիլացումը կարող է կարգավորել STAT1-ի դիմերացումը, և որ STAT3-ի շարունակական սերինային ֆոսֆորիլացումն ազդում է բջիջների բաժանման վրա:

### Կո-ակտիվատորների հավաքագրում
Ինչպես շատ այլ տրանսկրիպցիոն գործոններ, STAT-երը ունակ են հավաքագրել կո-ակտիվատորներ, ինչպիսիք են CBP-ն և p300-ը, և այս կո-ակտիվատորները մեծացնում են թիրախային գեների տրանսկրիպցիայի արագությունը: Կո-ակտիվատորները կարող են դա անել՝ ԴՆԹ-ի վրա գտնվող գեները դարձնելով ավելի հասանելի STAT-երի համար և հավաքագրելով գեների տրանսկրիպցիայի համար անհրաժեշտ սպիտակուցներ: STAT-երի և կո-ակտիվատորների միջև փոխազդեցությունը տեղի է ունենում STAT-երի տրանսակտիվացման դոմենների (TAD) միջոցով: STAT-TAD-ները կարող են փոխազդել նաև հիստոնային ացետիլտրանսֆերազների (HAT) հետ: Այս HAT-երը ացետիլային խմբեր են ավելացնում ԴՆԹ-ի հետ կապված սպիտակուցների՝ հիստոնների լիզինային մնացորդներին: Ացետիլային խմբերի ավելացումը վերացնում է լիզինային մնացորդների դրական լիցքը, և որպես արդյունք՝ հիստոնների ու ԴՆԹ-ի միջև փոխազդեցությունները թուլանում են՝ ԴՆԹ-ն դարձնելով ավելի հասանելի STAT-երի համար և հնարավորություն տալով մեծացնել թիրախային գեների տրանսկրիպցիան:

### Ինտեգրում ազդանշանային այլ ուղիների հետ
alt=An example of the integration between JAK-STAT, MAPK/ERK and PI3K/AKT/mTOR signalling pathways. JAKs phosphorylate cytokine receptors which can bind a protein called Grb2, which activates MAPK signalling. MAPK can also phosphorylate STATs. Phosphorylated cytokine receptors can also be bound by PI3K proteins, which activates the PI3K pathway.|մինի|400x400փքս|JAK-STAT, MAPK/ERK և PI3K/AKT/mTOR ազդանշանային ուղիների ինտեգրման օրինակ: JAK-երը ֆոսֆորիլացնում են ցիտոկինային ընկալիչները, որոնք կարող են կապել Grb2 կոչվող սպիտակուցը: Այնուհետև Grb2-ն ակտիվացնում է SOS սպիտակուցները, որոնք խթանում են MAPK ազդանշանային համակարգը: MAPK-ը կարող է նաև ֆոսֆորիլացնել STAT-երը: Ֆոսֆորիլացված ցիտոկինային ընկալիչները կարող են կապվել նաև PI3K-ի հետ, ինչը թույլ է տալիս AKT-ի ակտիվացումը: ERK-ը, STAT-երը և Akt-ը կարող են այնուհետև փոխազդել այլ սպիտակուցների հետ: Ընկալիչը պատկերված չէ որպես դիմեր, և պարզեցման համար ցույց է տրված ընկալիչների միայն մեկ կողմի ֆոսֆորիլացումը:
JAK-STAT ազդանշանային համակարգն ունակ է փոխկապակցվել բջջային այլ ազդանշանային ուղիների հետ, ինչպիսին է PI3K/AKT/mTOR ուղին: Երբ JAK-երն ակտիվանում են և ֆոսֆորիլացնում են ընկալիչների թիրոզինային մնացորդները, SH2 դոմեններ ունեցող սպիտակուցները (ինչպիսիք են STAT-երը) կարողանում են կապվել ֆոսֆոտիրոզիններին, և սպիտակուցները կարող են իրականացնել իրենց գործառույթը: STAT-երի նման, PI3K սպիտակուցը նույնպես ունի SH2 դոմեն, և հետևաբար այն ևս ունակ է կապվել այդ ֆոսֆորիլացված ընկալիչներին: Արդյունքում, JAK-STAT ուղու ակտիվացումը կարող է ակտիվացնել նաև PI3K/AKT/mTOR ազդանշանային համակարգը:

JAK-STAT ազդանշանային համակարգը կարող է ինտեգրվել նաև MAPK/ERK ուղու հետ: Նախ՝ MAPK/ERK ազդանշանային համակարգի համար կարևոր սպիտակուցը, որը կոչվում է Grb2, ունի SH2 դոմեն, և հետևաբար այն կարող է կապվել JAK-երի կողմից ֆոսֆորիլացված ընկալիչներին (ինչպես և PI3K-ը): Grb2-ը գործում է այնպես, որ թույլ տա MAPK/ERK ուղու առաջընթացը: Երկրորդ՝ MAPK/ERK ուղու կողմից ակտիվացված սպիտակուցը, որը կոչվում է MAPK (միտոգեն-ակտիվացված պրոտեին կինազ), կարող է ֆոսֆորիլացնել STAT-ները, ինչը կարող է մեծացնել STAT-երի կողմից իրականացվող գեների տրանսկրիպցիան: Այնուամենայնիվ, թեև MAPK-ը կարող է մեծացնել STAT-երի կողմից հարուցված տրանսկրիպցիան, մի հետազոտություն ցույց է տվել, որ MAPK-ի կողմից STAT3-ի ֆոսֆորիլացումը կարող է նվազեցնել STAT3-ի ակտիվությունը:

JAK-STAT ազդանշանային համակարգի՝ այլ ուղիների հետ ինտեգրման օրինակներից մեկը T-բջիջներում Ինտերլեյկին-2-ի (IL-2) ընկալիչների ակտիվացումն է: IL-2 ընկալիչներն ունեն γ (գամմա) շղթաներ, որոնք ասոցացված են JAK3-ի հետ, ինչն այնուհետև ֆոսֆորիլացնում է ընկալիչի պոչի վրա գտնվող հիմնական թիրոզինները: Ֆոսֆորիլացումն այնուհետև հավաքագրում է Shc կոչվող ադապտոր սպիտակուցը, որն ակտիվացնում է MAPK/ERK ուղին, և սա հեշտացնում է STAT5-ի միջոցով գեների կարգավորումը:

### Ազդանշանային այլընտրանքային ուղի
JAK-STAT ազդանշանային համակարգի համար առաջարկվել է նաև այլընտրանքային մեխանիզմ։ Այս մոդելում SH2 դոմեն պարունակող կինազները կարող են կապվել ընկալիչների վրա գտնվող ֆոսֆորիլացված տիրոզիններին և ուղղակիորեն ֆոսֆորիլացնել STAT-երը՝ հանգեցնելով STAT-երի դիմերացմանը։ Հետևաբար, ի տարբերություն դասական մեխանիզմի, STAT-երը կարող են ֆոսֆորիլացվել ոչ միայն JAK-երի, այլև ընկալիչների հետ կապված այլ կինազների կողմից։ Այսպիսով, եթե կինազներից մեկը (կա՛մ JAK-ը, կա՛մ այլընտրանքային SH2 պարունակող կինազը) չի կարողանում գործել, ազդանշանի փոխանցումը դեռևս կարող է տեղի ունենալ մյուս կինազի ակտիվության շնորհիվ։ Սա ապացուցվել է փորձնականորեն։

## Դերը ցիտոկինային ընկալիչների ազդանշանային համակարգում
Քանի որ շատ JAK-եր ասոցացված են ցիտոկինային ընկալիչների հետ, JAK-STAT ազդանշանային ուղին հիմնական դեր է խաղում ցիտոկինային ընկալիչների ազդանշանման գործում: Քանի որ ցիտոկինները նյութեր են, որոնք արտադրվում են իմունային բջիջների կողմից և կարող են փոփոխել հարևան բջիջների ակտիվությունը, JAK-STAT ազդանշանման հետևանքները հաճախ ավելի ցայտուն են երևում իմունային համակարգի բջիջներում: Օրինակ՝ JAK3-ի ակտիվացումը ի պատասխան IL-2-ի՝ կենսական նշանակություն ունի լիմֆոցիտների զարգացման և գործառույթի համար: Նաև մի հետազոտություն ցույց է տալիս, որ JAK1-ը անհրաժեշտ է IFNγ, IL-2, IL-4 և IL-10 ցիտոկինների ընկալիչների ազդանշանն իրականացնելու համար:

JAK-STAT ազդանշանային ուղին ցիտոկինային ընկալիչների ազդանշանման ժամանակ կարող է ակտիվացնել STAT-երը, որոնք կարող են կապվել ԴՆԹ-ին և թույլ տալ իմունային բջիջների բաժանման, գոյատևման, ակտիվացման և հավաքագրման մեջ ներգրավված գեների տրանսկրիպցիան: Օրինակ՝ STAT1-ը կարող է հնարավորություն տալ այնպիսի գեների տրանսկրիպցիային, որոնք ընկճում են բջիջների բաժանումը և խթանում բորբոքումը: Նաև STAT4-ն ունակ է ակտիվացնել NK բջիջները (բնական քիլլեր բջիջներ), իսկ STAT5-ը կարող է խթանել արյան սպիտակ բջիջների առաջացումը: Ի պատասխան ցիտոկինների, ինչպիսին է IL-4-ը, JAK-STAT ազդանշանային համակարգն ունակ է նաև խթանել STAT6-ը, որը կարող է նպաստել B-բջիջների պրոլիֆերացիային, իմունային բջիջների գոյատևմանը և IgE կոչվող հակամարմնի արտադրությանը:

## Դերը զարգացման մեջ
JAK-STAT ազդանշանային համակարգը կարևոր դեր է խաղում կենդանիների զարգացման գործում: Այս ուղին կարող է նպաստել արյան բջիջների բաժանմանը, ինչպես նաև տարբերակմանը (այն գործընթացին, որի ժամանակ բջիջը դառնում է ավելի մասնագիտացված): Որոշ ճանճերի մոտ, որոնք ունեն JAK գեների արատներ, կարող է տեղի ունենալ արյան բջիջների չափազանց շատ բաժանում, ինչը պոտենցիալ կերպով կարող է հանգեցնել լեյկեմիայի: JAK-STAT ազդանշանային համակարգը կապված է մարդկանց և մկների մոտ արյան սպիտակ բջիջների չափից ակտիվ բաժանման հետ:

Ազդանշանային ուղին վճռորոշ նշանակություն ունի նաև պտղաճանճի (Drosophila melanogaster) աչքի զարգացման համար: Երբ մուտացիաներ են տեղի ունենում JAK-եր կոդավորող գեներում, աչքի որոշ բջիջներ կարող են ի վիճակի չլինել բաժանվելու, իսկ այլ բջիջներ, ինչպիսիք են ֆոտոռեցեպտորային (լուսընկալիչ) բջիջները, ցույց է տրվել, որ ճիշտ չեն զարգանում:

Drosophila-ի մոտ JAK-ի և STAT-ի ամբողջական հեռացումը առաջացնում է սաղմերի մահ, մինչդեռ JAK-եր և STAT-եր կոդավորող գեների մուտացիաները կարող են առաջացնել ճանճերի մարմնի կառուցվածքի ձևախեղումներ, հատկապես մարմնի սեգմենտների ձևավորման արատներ: Մի տեսություն, թե ինչպես կարող է JAK-STAT ազդանշանային համակարգի խաթարումը առաջացնել այս արատները, այն է, որ STAT-երը կարող են ուղղակիորեն կապվել ԴՆԹ-ին և խթանել մարմնի սեգմենտների ձևավորման մեջ ներգրավված գեների տրանսկրիպցիան, և, հետևաբար, JAK-երի կամ STAT-երի մուտացիայի ենթարկվելով՝ ճանճերի մոտ առաջանում են սեգմենտավորման արատներ: STAT-ի կապման տեղամասեր են հայտնաբերվել այս գեներից մեկի վրա, որը կոչվում է even-skipped՝ ի պաշտպանություն այս տեսության: JAK կամ STAT մուտացիաներից տուժած սեգմենտային բոլոր շերտերից հինգերորդ շերտն ամենաշատն է տուժում, սրա ստույգ մոլեկուլային պատճառները դեռևս անհայտ են:

## Կարգավորում
Հաշվի առնելով JAK-STAT ազդանշանային ուղու կարևորությունը, հատկապես ցիտոկինային ազդանշանման մեջ, բջիջներն օժտված են տարբեր մեխանիզմներով՝ կարգավորելու տեղի ունեցող ազդանշանման ծավալը: Սպիտակուցների երեք հիմնական խմբերը, որոնք բջիջներն օգտագործում են այս ազդանշանային ուղին կարգավորելու համար, հետևյալն են՝ ակտիվացած STAT-ի սպիտակուցային արգելակիչները (PIAS), սպիտակուցային թիրոզինային ֆոսֆատազները (PTP) և ցիտոկինային ազդանշանման ճնշողները (SOCS): Քիմիական կինետիկայի օրենքների վրա հիմնված JAK-STAT ազդանշանման հաշվարկային մոդելները պարզաբանել են այս տարբեր կարգավորող մեխանիզմների կարևորությունը JAK-STAT ազդանշանման դինամիկայի վրա։

### Ակտիվացած STAT-ի սպիտակուցային արգելակիչներ (PIAS)
PIAS-ը չորս անդամից բաղկացած սպիտակուցային ընտանիք է, որի կազմում ընդգրկված են PIAS1-ից, PIAS3-ից, PIASX-ից և PIASγ-ից: Այս սպիտակուցները ավելացնում են մարկեր, որը կոչվում է SUMO (փոքր ուբիկվիտինանման մոդիֆիկատոր), այլ սպիտակուցների վրա, ինչպիսիք են JAK-երը և STAT-երը՝ փոփոխելով դրանց գործառույթը: Ցույց է տրվել, որ PIAS1-ի կողմից STAT1-ի վրա SUMO խմբի ավելացումը կանխում է STAT1-ի միջոցով գեների ակտիվացումը: Այլ ուսումնասիրություններ փաստել են, որ STAT-ներին SUMO խմբի ավելացումը կարող է արգելակել STAT-երի թիրոզինների ֆոսֆորիլացումը՝ կանխելով դրանց դիմերացումը և ճնշելով JAK-STAT ազդանշանային համակարգը: Ցույց է տրվել նաև, որ PIASγ-ն կանխում է STAT1-ի գործառույթը: PIAS սպիտակուցները կարող են գործել նաև՝ թույլ չտալով STAT-երին կապվել ԴՆԹ-ին (և հետևաբար կանխելով գեների ակտիվացումը) և հավաքագրելով սպիտակուցներ, որոնք կոչվում են հիստոնային դեացետիլազներ (HDAC), որոնք նվազեցնում են գեների էքսպրեսիայի մակարդակը:
alt=Three ways PIAS proteins can inhibit JAK-STAT signalling. Adding a SUMO group to STATs can block their phosphorylation, which prevents STATs entering the nucleus. Histone deacetylase recruitment can remove acetyl groups on histones, lowering gene expression. PIAS can also prevent STATs binding to DNA.|մինի|400x400փքս|PIAS սպիտակուցների կողմից JAK-STAT ազդանշանային համակարգի ընկճման երեք եղանակները.(A) STAT-երին SUMO խմբի ավելացումը կարող է արգելափակել դրանց ֆոսֆորիլացումը, ինչը կանխում է STAT-երի մուտքը կորիզ: (B) HDAC-ի (հիստոնների դեացետիլազ) ներգրավումը կարող է հեռացնել հիստոնների վրայի ացետիլային ձևափոխությունները՝ նվազեցնելով գեների էքսպրեսիան: (G) PIAS-ը կարող է նաև կանխել STAT-երի կապումը ԴՆԹ-ին:

### Սպիտակուցային թիրոզինային ֆոսֆատազներ (PTP)
Քանի որ թիրոզինների վրա ֆոսֆատային խմբերի ավելացումը JAK-STAT ազդանշանային ուղու գործառնության կարևորագույն մասն է, այդ ֆոսֆատային խմբերի հեռացումը կարող է ընկճել ազդանշանի փոխանցումը: PTP-ները թիրոզինային ֆոսֆատազներ են, ուստի դրանք ունակ են հեռացնել այդ ֆոսֆատները և կանխել ազդանշանային գործընթացը: Երեք հիմնական PTP-ներն են՝ SHP-1-ը, SHP-2-ը և CD45-ը:

* SHP-1-ը հիմնականում էքսպրեսվում է արյան բջիջներում: Այն պարունակում է երկու SH2 դոմեն և կատալիտիկ դոմեն (սպիտակուցի այն հատվածը, որն իրականացնում է սպիտակուցի հիմնական գործառույթը). կատալիտիկ դոմենը պարունակում է VHCSAGIGRTG ամինաթթվային հաջորդականությունը (հաջորդականություն, որը բնորոշ է PTP-ներին): Ինչպես բոլոր PTP-ների դեպքում, մի շարք ամինաթթվային կառուցվածքներ էական են դրանց գործառույթի համար՝ կոնսերվատիվ ցիստեին, արգինին և գլուտամին ամինաթթուները, ինչպես նաև տրիպտոֆանից, պրոլինից և ասպարտատից կազմված օղակը (WPD օղակ): Երբ SHP-1-ն ինակտիվ է, SH2 դոմենները փոխազդում են կատալիտիկ դոմենի հետ, և այդպիսով ֆոսֆատազն ի վիճակի չէ գործել: Սակայն երբ SHP-1-ն ակտիվանում է, SH2 դոմենները հեռանում են կատալիտիկ դոմենից՝ բացահայտելով կատալիտիկ կենտրոնը և դրանով իսկ թույլ տալով ֆոսֆատազային ակտիվությունը: Այնուհետև SHP-1-ն ունակ է կապվել և հեռացնել ֆոսֆատային խմբերը ընկալիչների հետ ասոցացված JAK-երից՝ կանխելով տրանսֆոսֆորիլացումը, որն անհրաժեշտ է ազդանշանային ուղու զարգացման համար։

Սրա օրինակներից մեկը տեսանելի է էրիթրոպոետինի ընկալիչով (EpoR) միջնորդավորված JAK-STAT ազդանշանային ուղում: Այստեղ SHP-1-ն ուղղակիորեն կապվում է EpoR-ի վրա գտնվող թիրոզինային մնացորդին (429 դիրքում) և հեռացնում է ֆոսֆատային խմբերը ընկալիչի հետ ասոցացված JAK2-ից: JAK-STAT ուղին բացասաբար կարգավորելու SHP-1-ի ունակությունը նկատվել է նաև SHP-1 չունեցող մկների վրա կատարված փորձերի ժամանակ: Այդ մկների մոտ ի հայտ են գալիս աուտոիմուն հիվանդությունների բնութագրեր և բջիջների պրոլիֆերացիայի բարձր մակարդակ, որոնք JAK-STAT ազդանշանման ոչ բնականոն բարձր մակարդակի տիպիկ հատկանիշներ են: Բացի այդ, SHP-1 գենին մեթիլ խմբերի ավելացումը (ինչը նվազեցնում է արտադրվող SHP-1-ի քանակը) կապվել է լիմֆոմայի (արյան քաղցկեղի տեսակ) հետ:

Այնուամենայնիվ, SHP-1-ը կարող է նաև խթանել JAK-STAT ազդանշանային համակարգը: 1997 թվականին կատարված մի ուսումնասիրություն պարզել է, որ SHP-1-ը թույլ է տալիս STAT-ի ակտիվացման ավելի մեծ ծավալներ՝ ի հակադրություն STAT-ի ակտիվության նվազեցմանը: Դեռևս հայտնի չէ մոլեկուլային մանրամասն պատկերացումն այն մասին, թե ինչպես կարող է SHP-1-ը և՛ ակտիվացնել, և՛ ընկճել ազդանշանային ուղին:

* SHP-2-ն ունի շատ նման կառուցվածք SHP-1-ին, սակայն, ի տարբերություն SHP-1-ի, SHP-2-ն արտադրվում է բազմաթիվ տարբեր բջիջներում և ոչ միայն արյան բջիջներում: Մարդիկ ունեն երկու SHP-2 սպիտակուց, որոնցից յուրաքանչյուրը կազմված է 593 և 597 ամինաթթուներից: SHP-2-ի SH2 դոմենները, ըստ ամենայնի, կարևոր դեր են խաղում SHP-2-ի ակտիվության վերահսկման գործում: SH2 դոմեններից մեկը կապվում է SHP-2-ի կատալիտիկ դոմենին՝ կանխելով SHP-2-ի գործառույթը: Այնուհետև, երբ ֆոսֆորիլացված թիրոզինով սպիտակուցը կապվում է, SH2 դոմենը փոխում է իր կողմնորոշումը, և SHP-2-ն ակտիվանում է: Այնուհետև SHP-2-ն ունակ է հեռացնել ֆոսֆատային խմբերը JAK-երից, STAT-երից և հենց ընկալիչներից. այսպիսով, ինչպես SHP-1-ը, այն կարող է կանխել ուղու շարունակման համար անհրաժեշտ ֆոսֆորիլացումը և, հետևաբար, ընկճել JAK-STAT ազդանշանային համակարգը: Ինչպես SHP-1-ը, SHP-2-ն ունակ է հեռացնել այս ֆոսֆատային խմբերը կոնսերվատիվ ցիստեինի, արգինինի, գլուտամինի և WPD օղակի գործառույթի շնորհիվ:

SHP-2-ի կողմից իրականացվող բացասական կարգավորումը արձանագրվել է մի շարք փորձերի ընթացքում: Օրինակներից մեկը JAK1/STAT1 ազդանշանային ուղու հետազոտումն է, որտեղ SHP-2-ն ունակ է հեռացնել ֆոսֆատային խմբերը ուղու մեջ ներգրավված սպիտակուցներից, ինչպիսին է STAT1-ը: Նմանատիպ եղանակով ցույց է տրվել նաև, որ SHP-2-ը նվազեցնում է STAT3 և STAT5 սպիտակուցների մասնակցությամբ ընթացող ազդանշանային գործընթացները՝ հեռացնելով ֆոսֆատային խմբերը:

Ինչպես SHP-1-ը, ենթադրվում է, որ SHP-2-ը նույնպես որոշ դեպքերում խթանում է JAK-STAT ազդանշանային համակարգը, ինչպես նաև ընկճում այն: Օրինակ՝ մի ուսումնասիրություն ցույց է տալիս, որ SHP-2-ը կարող է խթանել STAT5-ի ակտիվությունը՝ այն նվազեցնելու փոխարեն: Այլ հետազոտություններ առաջարկում են, որ SHP-2-ը կարող է մեծացնել JAK2-ի ակտիվությունը և նպաստել JAK2/STAT5 ազդանշանմանը: Դեռևս անհայտ է, թե ինչպես կարող է SHP-2-ը միաժամանակ և՛ ընկճել, և՛ խթանել JAK-STAT ազդանշանային համակարգը JAK2/STAT5 ուղու մեջ. տեսություններից մեկն այն է, որ SHP-2-ը կարող է նպաստել JAK2-ի ակտիվացմանը, բայց ընկճել STAT5-ը՝ դրանից հեռացնելով ֆոսֆատային խմբերը:

* CD45-ը հիմնականում արտադրվում է արյան բջիջներում: Մարդկանց մոտ ցույց է տրվել, որ այն ունակ է ազդել JAK1-ի և JAK3-ի վրա, մինչդեռ մկների մոտ CD45-ը կարող է ազդել բոլոր JAK-երի վրա: Մի ուսումնասիրություն ցույց է տալիս, որ CD45-ը կարող է կրճատել այն ժամանակահատվածը, որի ընթացքում JAK-STAT ազդանշանային համակարգն ակտիվ է: CD45-ի գործունեության ստույգ մանրամասները դեռևս անհայտ են:

### Ցիտոկինային ազդանշանման ճնշողներ (SOCS)
SOCS ընտանիքը բաղկացած է սպիտակուցային ութ անդամից՝ ցիտոկինով ինդուկցվող SH2 դոմեն պարունակող սպիտակուց (CISH), SOCS1, SOCS2, SOCS3, SOCS4, SOCS5, SOCS6 և SOCS7: Յուրաքանչյուր սպիտակուց ունի SH2 դոմեն և 40 ամինաթթվից բաղկացած շրջան, որը կոչվում է SOCS արկղ: SOCS արկղը կարող է փոխազդել մի շարք սպիտակուցների հետ՝ ձևավորելով սպիտակուցային համալիր, և այս համալիրն այնուհետև կարող է առաջացնել JAK-երի և հենց ընկալիչների քայքայում՝ դրանով իսկ ընկճելով JAK-STAT ազդանշանային համակարգը: Սպիտակուցային համալիրն անում է դա՝ թույլ տալով ուբիքվիտին կոչվող մարկերին ավելանալ սպիտակուցների վրա մի գործընթացում, որը կոչվում է ուբիքվիտինացում, ինչն ազդանշան է հանդիսանում սպիտակուցի քայքայման համար: Սպիտակուցները, ինչպիսիք են JAK-երը և ընկալիչները, այնուհետև տեղափոխվում են պրոտեոսոմ, որն իրականացնում է սպիտակուցների քայքայումը:

SOCS-երը կարող են նաև գործել՝ կապվելով JAK-STAT ազդանշանային համակարգում ներգրավված սպիտակուցներին և արգելափակելով դրանց ակտիվությունը: Օրինակ՝ SOCS1-ի SH2 դոմենը կապվում է JAK-երի ակտիվացման օղակի թիրոզինին, ինչը կանխում է JAK-երի կողմից միմյանց փոխադարձ ֆոսֆորիլացումը։ SOCS2-ի, SOCS3-ի և CIS-ի SH2 դոմեններն ուղղակիորեն կապվում են հենց ընկալիչներին: Բացի այդ, SOCS1-ը և SOCS3-ը կարող են կանխել JAK-STAT ազդանշանային համակարգը՝ կապվելով JAK-երին՝ օգտագործելով կինազային արգելակող շրջաններ (KIR) կոչվող հատվածները և դադարեցնելով JAK-երի կապումը այլ սպիտակուցների հետ: Այլ SOCS-ների գործառնության ստույգ մանրամասները ավելի քիչ են ուսումնասիրված:

## Կլինիկական նշանակություն
Քանի որ JAK-STAT ուղին մեծ դեր է խաղում բազմաթիվ գործընթացներում, ինչպիսիք են ապոպտոզը և բորբոքումը, ուղու գործառույթի խաթարմամբ օժտված սպիտակուցները կարող են հանգեցնել մի շարք հիվանդությունների: Օրինակ՝ JAK-STAT ազդանշանային համակարգի փոփոխությունները կարող են հանգեցնել քաղցկեղի և իմունային համակարգի վրա ազդող հիվանդությունների, ինչպիսին է ծանր համակցված իմունային անբավարարությունը (SCID):

### Իմունային համակարգի հիվանդություններ
alt=Psoriasis on a pair of hands. The disease can be caused by faulty JAK-STAT signalling.|մինի|300x300փքս|Ձեռքերի պսորիազը կարող է առաջանալ JAK-STAT ազդանշանային համակարգի խափանման պատճառով:
JAK3-ը կարող է օգտագործվել IL-2, IL-4, IL-15 և IL-21 (ինչպես նաև այլ ցիտոկինների) ազդանշանման համար. հետևաբար, JAK3 գենի մուտացիաներ ունեցող պացիենտները հաճախ ունենում են խնդիրներ, որոնք ազդում են իմունային համակարգի բազմաթիվ ասպեկտների վրա : Օրինակ՝ չգործող JAK3-ն առաջացնում է SCID, ինչի հետևանքով պացիենտները չեն ունենում NK բջիջներ, B բջիջներ կամ T բջիջներ, և սա SCID ունեցող անհատներին դարձնում է խոցելի վարակների նկատմամբ: Ցույց է տրվել, որ STAT5 սպիտակուցի մուտացիաները, որը կարող է ազդանշան տալ JAK3-ի հետ միասին, ևս հանգեցնում են աուտոիմուն խանգարումների:

Ենթադրվում է, որ STAT1 և STAT2 մուտացիաներ ունեցող պացիենտների մոտ հաճախ ավելի հավանական է բակտերիաների և վիրուսների պատճառով վարակների զարգացումը: STAT4 մուտացիաները կարող են կապված լինել ռևմատոիդ արթրիտի հետ, իսկ STAT6 մուտացիաները՝ ասթմայի հետ:

JAK-STAT ազդանշանային ուղու խափանումներ ունեցող պացիենտները կարող են ունենալ նաև մաշկային խանգարումներ: Օրինակ՝ չգործող ցիտոկինային ընկալիչները և STAT3-ի գերէքսպրեսիան կապված են պսորիազի հետ (աուտոիմուն հիվանդություն, որն ուղեկցվում է կարմիր, թեփուկավոր մաշկով): STAT3-ը կարևոր դեր է խաղում պսորիազի առաջացման գործում, քանի որ STAT3-ը կարող է վերահսկել IL-23 ընկալիչների արտադրությունը, իսկ IL-23-ը կարող է օգնել Th17 բջիջների զարգացմանը, որոնք էլ կարող են հարուցել պսորիազ: Բացի այդ, քանի որ շատ ցիտոկիններ գործում են STAT3 տրանսկրիպցիոն գործոնի միջոցով, STAT3-ը նշանակալի դեր է խաղում մաշկի իմունիտետի պահպանման գործում: Հավելյալ նշենք, որ քանի որ JAK3 գենի մուտացիաներ ունեցող պացիենտները չունեն ֆունկցիոնալ T բջիջներ, B բջիջներ կամ NK բջիջներ, նրանք ավելի հավանական է, որ կունենան մաշկային վարակներ:

### Քաղցկեղ
Քաղցկեղը ներառում է մարմնի որևէ մասում բջիջների անոմալ և անվերահսկելի աճ: Հետևաբար, քանի որ JAK-STAT ազդանշանային համակարգը կարող է թույլ տալ բջիջների բաժանման մեջ ներգրավված գեների տրանսկրիպցիան, JAK-STAT ավելցուկային ազդանշանման պոտենցիալ հետևանքներից մեկը քաղցկեղի առաջացումն է: STAT-ի ակտիվացման բարձր մակարդակները կապված են քաղցկեղի առաջացման հետ. մասնավորապես, STAT3-ի և STAT5-ի ակտիվացման մեծ ծավալները հիմնականում առնչվում են ավելի վտանգավոր ուռուցքների հետ:

Օրինակ՝ STAT3-ի չափազանց մեծ ակտիվությունը կապվել է բուժումից հետո մելանոմայի (մաշկի քաղցկեղ) ռեվիզիայի հավանականության մեծացման հետ, իսկ STAT5-ի աննորմալ բարձր մակարդակները կապվել են շագանակագեղձի քաղցկեղից պացիենտների մահվան ավելի մեծ հավանականության հետ։ JAK-STAT փոփոխված ազդանշանային համակարգը կարող է ներգրավված լինել նաև կրծքագեղձի քաղցկեղի զարգացման մեջ: Կաթնագեղձերում JAK-STAT ազդանշանային համակարգը կարող է խթանել բջիջների բաժանումը և նվազեցնել բջիջների ապոպտոզը հղիության և սեռական հասունացման շրջանում, և հետևաբար, չափազանց ակտիվանալու դեպքում կարող է ձևավորվել քաղցկեղ: STAT3-ի բարձր ակտիվությունը մեծ դեր է խաղում այս գործընթացում, քանի որ այն կարող է թույլ տալ այնպիսի գեների տրանսկրիպցիան, ինչպիսիք են BCL2-ը և c-Myc-ը, որոնք ներգրավված են բջիջների բաժանման մեջ:

JAK2-ի մուտացիաները կարող են հանգեցնել լեյկեմիայի և լիմֆոմայի: Մասնավորապես, առաջարկվում է, որ JAK2 գենի 12, 13, 14 և 15 էկզոնների մուտացիաները հանդիսանում են լիմֆոմայի կամ լեյկեմիայի զարգացման ռիսկի գործոն: Բացի այդ, մուտացիայի ենթարկված STAT3-ը և STAT5-ը կարող են ուժեղացնել JAK-STAT ազդանշանային համակարգը NK և T բջիջներում, ինչը խթանում է այս բջիջների շատ բարձր պրոլիֆերացիան և մեծացնում լեյկեմիայի զարգացման հավանականությունը: Էրիթրոպոետինով (EPO) միջնորդավորված JAK-STAT ազդանշանային ուղին, որը սովորաբար թույլ է տալիս կարմիր արյան բջիջների զարգացումը, կարող է փոփոխված լինել լեյկեմիայով հիվանդների մոտ:

### Covid-19
[մինի|300x300փքս|Ցիտոկինների արձակումը [SARS-CoV-2 (կորոնավիրուս)|SARS-CoV-2 վարակից հետո JAK/STAT ազդանշանային ուղու ակտիվացման միջոցով, որը հանգեցնում է COVID-19-ի հետ կապված սուր շնչառական անբավարարության համախտանիշի (ARDS):]]
Janus կինազ (JAK)/ազդանշանի փոխանցիչ և տրանսկրիպցիայի ակտիվացնող (STAT) ուղին գտնվում էր ուշադրության կենտրոնում՝ որպես COVID-19-ի ժամանակ հիպերբորբոքման շարժիչ ուժ. այսինքն՝ SARS-CoV-2 վարակը հարուցում է հիպերբորբոքում JAK/STAT ուղու միջոցով, ինչը հանգեցնում է դենդրիտային բջիջների, մակրոֆագերի և բնական քիլլեր (NK) բջիջների ներգրավմանը, ինչպես նաև B և T լիմֆոցիտների տարբերակմանը՝ առաջընթաց ապահովելով դեպի ցիտոկինային փոթորիկ:

### Բուժման մեթոդներ
Քանի որ JAK-STAT ավելցուկային ազդանշանային համակարգը պատասխանատու է որոշ քաղցկեղների և իմունային խանգարումների համար, JAK-ի ինհիբիտորներն առաջարկվել են որպես բուժման դեղամիջոցներ: Օրինակ՝ լեյկեմիայի որոշ ձևերի բուժման համար JAK-երի թիրախավորումն ու ընկճումը կարող է վերացնել EPO ազդանշանման հետևանքները և, հավանաբար, կանխել լեյկեմիայի զարգացումը: JAK-ի ինհիբիտոր դեղամիջոցի օրինակ է ռուքսոլիտինիբը, որն օգտագործվում է որպես JAK2-ի ինհիբիտոր: Մշակվում են նաև STAT-ի ինհիբիտորներ, և այդ ինհիբիտորներից շատերը թիրախավորում են STAT3-ը: Հաղորդվել է, որ դեղամիջոցները, որոնք թիրախավորում են STAT3-ը, կարող են բարելավել քաղցկեղով հիվանդների ապրելիությունը: Մեկ այլ դեղամիջոց՝ տոֆացիտինիբը, օգտագործվել է պսորիազի և ռևմատոիդ արթրիտի բուժման համար և հաստատվել է Կրոնի հիվանդության ու խոցային կոլիտի բուժման համար:

## Ծանոթագրություններ

Կատեգորիա:Կենսաբանական գործընթացներ