Ցիկլոսպորին

**Ցիկլոսպորին** (անգլ․՝ *Ciclosporin*, *cyclosporine* կամ *cyclosporin*), կալցինևրին ֆերմենտի արգելակիչ, որը կիրառվում է իմունոսուպրեսիվ թերապիայում։ Ներմուծվում է օրալ (*per os*) կամ ներերակային ճանապարհով՝ ռևմատոիդ արթրիտի, փսորիազի, Կրոնի հիվանդության, նեֆրոտիկ համախտանիշի, էկզեմայի բուժման, ինչպես նաև օրգանների փոխպատվաստումից հետո՝ մերժման ռեակցիաները կանխարգելելու նպատակով։ Աչքի կաթիլների ձևով կիրառվում է չոր աչքի համախտանիշի () բուժման մեջ։

Տարածված կողմնակի ազդեցություններից են զարկերակային ճնշման բարձրացումը, երիկամների ախտահարումը, մարմնի մազածածկույթի աճի արագացումը, գլխացավը, փսխումը։ Ծանր կողմնակի ազդեցությունների շարքին են դասվում ինֆեկցիաների, լիմֆոմայի առաջացման բարձր ռիսկը, լյարդի ախտահարումը։ Կողմնակի ազդեցությունների ռիսկը նվազեցնելու համար անհրաժեշտ է արյան մեջ պարբերաբար ստուգել պրեպարատի մակարդակը։ Հղիության ընթացքում օգտագործումը կարող է բերել վաղաժամ ծննդաբերության, սակայն ցիկլոսպորինը չունի տերատոգեն ազդեցություն։

Ցիկլոսպորինի ազդեցությունը զարգանում է ի հաշիվ լիմֆոցիտների ֆունկցիայի ընկճման։ Այն կոմպլեքս է առաջացնում ցիկլոֆիլին սպիտակուցի հետ՝ արգելակելով կալցինևրինի ֆոսֆատազային ակտիվությունը, ինչն էլ իր հերթին բերում է T-լիմֆոցիտների կողմից արտադրվող բորբոքային ցիտոկինների քանակի նվազեցման։

Ցիկլոսպորինն անջատվել է 1971 թվականին *Tolypocladium inflatum* սնկից և բժշկական պրակտիկա է անցել / բժշկության մեջ սկսել է կիրառվել 1983 թվականից։ Այն ներառված է Առողջապահության Համաշխարհային Կազմակերպության հիմնական դեղամիջոցների ցանկում։

## Բժշկական կիրառում
Ցիկլոսպորինը ցուցված է կիրառել սրտի, երիկամի, լյարդի փոխպատվաստումից հետո օրգանների մերժման ռեակցիայի, ինչպես նաև  ոսկրածուծի փոխպատվաստումից հետո «տրանսպլանտատն ընդդեմ տիրոջ» ռեակցիայի կանխարգելման նպատակով։ Աչքի կաթիլների ձևով կիրառվում է Շյոգրենի համախտանիշի, մեյբոմյան գեղձերի դիսֆունկցիայի հետևանքով առաջացած չոր աչքի համախտանիշի բուժման համար։

Բացի նշվածներից, ցիկլոսպորինը կարող է կիրառվել ծանր ատրոպիկ դերմատիտի, ռևմատոիդ արթրիտի, գանգրենոզ պիոդերմիայի, քրոնիկ եղնջացանի, սուր համակարգային մաստոցիտոզի, ոչ ինֆեկցիոն հետին կամ միջանկյալ ուվեիտի և այլ աուտոիմուն հիվանդությունների դեպքում։ Հնարավոր է նաև ցիկլոսպորինի օգտագործումը  ստերոիդ-կայուն խոցային կոլիտի բուժման նպատակով։

## Կողմնակի ազդեցություններ
Ցիկլոսպորինի կողմնակի ազդեցությունները ներառում են հիպերտրոֆիկ գինգիվիտ, մարմնի մազածածկույթի աճի արագացում, ցնցումներ, պեպտիկ խոց, պանկրեատիտ, տենդ, սրտխառնոց, փորլուծություն, դելիրիում, պարեսթեզիա, հիպերխոլեստերինեմիա, հիպերկալեմիա, շնչառության խանգարում, երիկամների և լյարդի ախտահարում, վիրուսային և սնկային օպորտունիստական հիվանդությունների հակում, զարկերակային հիպերտենզիա։ Վերջինս պայմանավորված է նրանով, որ ցիկլոսպորինն առաջացնում է երիկամային անոթների սպազմ և մեծացնում է նատրիումի հետներծծումը։ Զարկերակային հիպերտենզիան կարող է սիրտանոթային միջադեպերի պատճառ դառնալ, այդ պատճառով երկարատև բուժման կարիք ունեցող հիվանդների դեպքում խորհուրդ է տրվում ցիկլոսպորինը կիրառել նվազագույն արդյունավետ դեղաչափով։

Երիկամի փոխպատվաստումից հետո ցիկլոսպորինի կիրառումը կարող է առաջացնել արյան մեջ միզաթթվի քանակի բարձրացում, որոշ դեպքերում անգամ պոդագրա, որը պայմանավորված է կծիկային ֆիլտրացիայի արագության նվազմամբ։ Նման իրավիճակում ալտերնատիվ է ազաթիոպրինի կիրառումը, ինչը հնարավորություն է տալիս նվազեցնելու պոդագրայի զարգացման ռիսկը։

Ցիկլոսպորինը դասվում է կանցերոգենների շարքին (*IARC group 1 Carcinogens*)։ Առավել բարձր է մաշկի տափակաբջջային քաղցկեղի և ոչ հոջկինյան լիմֆոմայի ռիսկը։

## Ֆարմակոլոգիա
### Ազդեցության մեխանիզմ
Ցիկլոսպորինի հիմնական ազդեցության մեխանիզմը T-բջիջների ակտիվության իջեցնում է, որը տեղի է ունենանում ի հաշիվ կալցինևրինի ֆոսֆատազային ակտիվության և միտոքոնդրիալ թափանցելիությունն ապահովող անցուղիների բացման արգելակման։ Ցիկլոսպորինը կապվում է լիմֆոցիտների՝ մասնավորապես T-բջիջների ցիտոպլազմատիկ սպիտակուց ցիկլոֆիլինի (իմունոֆիլին) հետ։ Առաջացած ցիկլոսպորին-ցիկլոֆիլին կոմպլեքսն արգելակում է կալցինևրինը, որը պատասխանատու է ինտերլեյկինների տրանսկրիպցիայի ակտիվացման համար։ T-բջիջներում T-բջջային ընկալիչների ակտիվացումն ուղեկցվում է ներբջջային կալցիումի մակարդակի բարձրացմամբ, որն էլ իր հերթին կալմոդուլինի միջոցով ակտիվացնում է կալցինևրինը։ Այնուհետև կալցինևրինը դեֆոսֆորիլացնում է NF-AT տրանսկրիպցիոն գործոնը (T-բջիջներով ակտիվացած կորիզային գործոն), որը տեղափոխվում է T-լիմֆոցիտի կորիզ և ուժեղացնում IL-2-ի և այլ ցիտոկինների գեների տրանսկիպցիան։ Ցիկլոսպորինը, խոչընդոտելով  NF-AT-ի դեֆոսֆորիլացիան, նվազեցնում է T-լիմֆոցիտների ակտիվությունը, սակայն չի ազդում վերջիններիս ցիտոստատիկ ազդեցության վրա։

Ցիկլոսպորինը կապվում է նաև միտոքոնդրիալ թափանցելիությունն ապահովող անցուղիների կազմի մեջ մտնող ցիկլոֆիլին D սպիտակուցի հետ՝ կանխելով անցուղիների բացումը։ Անցուղիները գտնվում են կարդիոմիոցիտների միտոքոնդրիումների թաղանթին։ Անցուղիների կտրուկ և երկարատև բացումը փոխում է միտոքոնդրիալ ներքին թաղանթի թափանցերիությունը, ինչը հնարավորություն է տալիս պրոտոններին և մինչև 1.5կԴԱ մասնիկներին անցնել միտոքոնդրիումի ներքին թաղանթով։ Թափանցելիության նման փոփոխումը բերում է բջջային սթրեսի և դրա մահվան։ Նման անցուղիների կարճաժամկետ բացումն ունի կարևոր ֆիզիոլոգիական դեր և ապահովում է միտոքոնդրիալ հոմեոստազը։

Ցիկլոսպորինը կարող է կարգավորել ֆոկալ սեգմենտար գլոմերուլոսկլերոզի և մինիմալ փոփոխությունների հիվանդության արդյունքում առաջացած պրոտեինուրիան։ Այն ընկճում է կալցինևրինով միջնորդավորված սինապտոպոդինի դեֆոսֆորիլացումը՝  պաշտպանելով այն կատեփսին L միջնորդված քայքայումից: Այսպիսով ցիկլոսպորինի հակապրոտեինուրիկ ազդեցությունը պայմանավորված է պոդոցիտներում սինապտոպոդիտի քանակի պահպանմամբ, ինչը ապահովում է կծիկային ֆիլտրացիոն պատնեշի ամբողջականությունը։

### Ֆարմակոկինետիկա
Ցիկլոսպորինը 11 ամինաթթվից բաղկացած ցիկլիկ սպիտակուց է, որը պարունակում է բնության մեջ հազվադեպ հանդիպող մեկ D-ամինաթթու։ Ի տարբերություն սպիտակուցների մեծ մասի՝ ցիկլոսպորինը չի սինթեզվում ռիբոսոմներով։

Օրգանիզմում պրեպարատի մետաբոլիզմի արդյունքում առաջանում են մի քանի մետաբոլիտներ՝ ցիկլոսպորին B, C, D, E, H և L, որոնք ունեն ցիկլոսպորինի իմունոսուպրեսիվ ազդեցության 10 %-ը և ավելի հեպատոտոքսիկ են։ Այլ մետաբոլիտներ ևս անջատվել են, սակայն դրանք բավարար ուսումնասիրված չեն։

## Կենսասինթեզ
աջից|մինի|Ցիկլոսպորինի կենսասինթեզ։ Bmt = բութենիլ-մեթիլթիրոնին, Abu = L-ալֆա-ամինաբութիրաթթու, Sar = սակրոզին
Ցիկլոսպորինը սինթեզվում է ցիկլոսպորին սինթետազով, որը ոչ ռիբոսոմային պեպտիդ սինթետազ է։ Ֆերմենտը պարունակում է ադենիլացման, թիոլացման, կոնդենսացման և N-մեթիլտրանսֆերազային դոմեններ։ Ադենիլացման դոմենը պատասխանատու է սուբստրատի ճանաչման և ակտիվացման, թիոլացման դոմենը՝   ադենիլացված ամինաթթուների և ֆոսֆոպանտետեինի միջև կովալենտ կապերի առաջացման, իսկ կոնդենսացման դոմենը՝  պեպտիդային շղթայի երկարացման համար: Ցիկլոսպորին սինթետազի սուբստրատներն են L-վալինը, L-լեյցինը, L-ալանինը, գլիցինը, 2-ամինոբութիրաթթուն, 4-մեթիլթրեոնինը և D-ալանինը, որը ցիկլոսպորինի կենսասինթեզի մեկնարկային ամինաթթուն է: Նախ ցիկլոսպորին սինթետազի ադենիլացման դոմենում կատարում է ամինաթթուների ացիլ-ադենիլացում, այնուհետև թիոլացման դոմենում ամինաթթուները կովալենտ կապերով միանում են  ֆոսֆոպանտետեինին։ Որոշ ամինաթթուների S-ադենոզիլմեթիոնինով ենթարկվում են N-մեթիլացման: Ցիկլացման փուլում ցիկլոսպորինն ազատվում է ֆերմենտից։ L-ալանինի ռասեմիզացումը D-ալանինի կատարվում է ալանին ռասեմազով: Ցիկլոսպորինի սինթեզին մասնակցում են նաև այլ ֆերմենտներ։

### Գենային կլաստեր
Ցիկլոսպորինի զանգվածային արտադրությունն իրականացվում է *Tolypocladium inflatum* սնկի միջոցով։ Ցիկլոսպորինի կենսասինթեզի գեները խմբավորված են 12 գենային կլաստերում, որոնցից են SimA-ն՝ ցիկլոսպորին սինթետազ, SimB-ն՝ ալանին ռասեմազ, SimG-ն՝ պոլիկետիդ սինթետազ և այլ։

## Պատմություն
Ցիկլոսպորին արտադրող սնկի շտամերն անջատվել են Նորվեգիայից և Վիսկոնսից (ԱՄՆ) վերցված հողի նմուշներից 1970 թվականին՝  *Sandoz* (այժմ՝ *Novartis*) դեղագործական ընկերության աշխատակիցների կողմից։ Արտադրության մեջ ներկայումս կիրառվում է Նորվեգական շտամը։

Ցիկլոսպորինի իմունոսուպրեսիվ ազդեցությունը հայտնաբերվել է 1972 թվականի հունվարի 31-ին՝ Հարթման Ֆ. Ստաչելինի կողմից *Sandoz*-ում: Այնուհետև 1976 թվականին նույն ընկերությունում հայտնաբերվել է քիմիական կառուցվածքը։ Փոխպատվաստումից հետո օրգանների մերժման ռեակցիայի կանխարգելման նպատակով դեղի կիրառման արդյունավետությունն ապացուցել է Ռ. Կալնը՝ երիկամի փոխպատվաստման օրինակով։ Առաջին անգամ բուժական նպատակով ցիկլոսպորինը կիրառվել է 1980 թվականի մարտի 9-ին, որից հետո 1983 թվականին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը (FDA) հաստատել է ցիկլոսպորինի կլինիկական կիրառումը:

## Հասանելի դեղաձևեր
Ցիկլոսպորինը վատ է լուծվում ջրում, այդ պատճառով դեղաձևերը սուսպենզիաների և էմուլսաների տեսքով են։ Sandimmune-ը հանդիսանում է առաջին թողարկված պրեպարատը և իրենից ներկայացնում է փափուկ ժելատինե պատիճ` per os և լուծույթ ներերակային ներմուծման համար։ Մեկ այլ դեղաձև է Neoral-ը, որը ևս թողարկվում է փափուկ ժելատինե պատիճների և լուծույթի ձևով։ Այն իրենից ներկայացնում է միկրոէմուլգացված պրեպարատ։

Ցիկլոսպորինը թողարկվում է նաև այլ վաճառքային անուններով՝ *Cicloral* (*Sandoz/Hexal*-ից), *Gengraf*  (*Abbott-*ից), *Deximune* (*Dexcel Pharma*-ից) և այլն։ 2002 թվականից թողարկվում է Restasis թողարկային անվամբ տեղային կիրառման ցիկլոսպորին, որը կիրառվում է չոր աչքի համախտանիշի բուժման համար։ Ikervis-ը համարվում է Restasis-ի անալոգ պրեպարատը։ Ինհալացիոն դեղաձևերը ներկայումս կլինիկական փորձարկման փուլում են և իրենցից ներկայացնու են պրոպիլենգլիկոլային լուծույթ և լիպոսոմալ դիսպերսիա։

## Հետազոտություններ
### Նեյրոպրոտեկցիա
Ներկայումս ուսումնասիրվում է ցիկլոսպորինի նեյրոպրոտեկտիվ ազդեցությունը և գլխուղեղի տրավմաների դեպքում նեյրոնների վնասման աստիճանը մեղմելու նպատակով հնարավոր կիրառությունը։ Հետազոտությանը ներառված դեղաձևերից է NeuroSTAT-ը, որի բանաձևում կրեմոֆորի և էթանոլի փոխարեն կիրառվում է լիպիդային էմուլգացված հիմք։ Հետազոտությունների առաջին փուլում ապացուցվել է Sandimmune-ի և NeuroSTAT-ի բիոէկվիվալենտությունը։ Պրեպարատի առավելություններից է կրեմոֆորի և էթանոլի նկատմամբ գերզգայունության ռեակցիաների բացակայությունը։

Կենդանիների վրա կատարված հետազոտությունները ցիկլոսպորինի նեյրոպրետեկտիվ ազդեցությունը հաստատող դրական արդյունքներ ունեն։ Դա պայմանավորված է  միտոքոնդրիալ թափանցելիությունն ապահովող անցուղիների պաշարմամբ, քանի որ վերջիններս իրենց դերն ունեն գլխուղեղի տրավմաների և նեյրոդեգեներատիվ հիվանդությունների հետևանքով նեյրոնների վնասման մեջ։ Ցիկլոսպորինի նեյրոպրոտեկտիվ ազդեցությունը բացահայտվել է 1990-ական թվականներին՝ Էկսիլ Էլմերի և Հիրոուկի Ուչինոյի կողմից, բջջիջների փոխպատվաստումն ուսումնասիրելու ընթացքում, երբ դիտվել է արյուն-ուղեղային պատնեշն անցնելիս ցիկլոսպորինի նեյրոպրոտեկտիվ ազդեցություն։

### Հիպերտրոֆիկ կարդիոմիոպաթիա
Սրտանկանի հիպերտրոֆիայի առաջացման մեխանիզմը դեռևս լիարժեք բացահայտված չէ։ Նրա առաջացման հայտնի մեխանիզմներից մեկը կալցինևրին միջնորդված է, և հենց սրանով է պայմանավորված ցիկլոսպորինի հնարավոր կիրառումը հիպերտրոֆիկ կարդիոմիոպաթիայի դեպքում։

Սրտամկանում ի պատասխան իշեմիայի տեղի է ունենում ներբջջային կալցիումի քանակի ավելացում, որի նպատակը սրտի կծկումների հաճախականության մեծացնում է։ Սակայն կալցիումի մեծ քանակը բերում է նաև միտոքոնդրիալ թափանցելիությունն ապահովող անցուղիների ոչ ադեկվատ բացման, ինչն էլ իր հերթին առաջացնում է սրտամկանի հիպերտրոֆիա և սրտի ֆունկցիայի նվազում։

Բացի նշված մեխանիզմներից ցիկլոսպորինի ազդեցությունը դրսևորվում է նաև ցիկլոֆիլին D միջնորված ցիտոքրոմ C սպիտակուցի քանակի նվազմամբ, որը բջիջների ապոպտոզի խթան է հանդիսանում։

## Անասնաբուժական կիրառում
Դեղը հաստատված է ԱՄՆ-ում՝ շների ատոպիկ դերմատիտի բուժման համար:Կիրառվում է ավելի ցածր դեղաչափերով, քան մարդկանց դեպքում, որի շնորհիվ դիտվում են ավելի քիչ կողմնակի ազդեցություններ: Մեկ այլ դեղաձև է Optimune-ը, որն իրենից ներկայացնում է ակնաբուժական քսուք: Շների համար ցիկլոսպորինի ցուցումներ են նաև ճարպագեղձերի աուտոիմուն բորբոքումը, պեմֆիգուսը (աուտոիմուն վեզիկուլոբուլյոզ մաշկային հիվանդություն), աղիների բորբոքային հիվանդությունները, անալ ֆուրունկուլոզը և միասթենիան։

## Ծանոթագրություններ

Կատեգորիա:Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղեր
Կատեգորիա:Պեպտիդներ
Կատեգորիա:Քաղցկեղածիններ