Կլավուլանաթթու

**Կլավուլանաթթու,** β-լակտամային դեղամիջոց, որը գործում է որպես β-լակտամազների ինհիբիտոր։ Չնայած առանձին որպես հակաբիոտիկ արդյունավետ չէ, սակայն պենիցիլինի խմբի հակաբիոտիկների հետ համակցվելիս այն կարող է հաղթահարել β-լակտամազ արտադրող մանրէների հակաբիոտիկների նկատմամբ կայունությունը, հակառակ դեպքում պենիցիլինի խմբի շատ հակաբիոտիկներ ապաակտիվանում են։

Կալիումի կլավուլանատի (կլավուլանաթթուն որպես կալիումի աղ) ամենատարածված համակցություններն են ՝

* ամոքսիցիլին (կո-ամոքսիկլավ, վաճառքային անվանումներ՝ Աուգմենտին, Կլավուլին, Տիկլավ, Կլավասեպտին (անասնաբուժական), Կլավամոքս (անասնաբուժական), Սինուլոքս (անասնաբուժական) և այլն)

* տիկարցիլին (կո-տիկարկլավ, վաճառքային անվանում ՝ Տիմենտին)

Կլավուլանաթթուն արտոնագրվել է 1974 թվականին։ Բացի β-լակտամազի արգելակումից, կլավուլանաթթուն ցուցաբերում է ակտիվություն նյարդային համակարգում ՝ բարձրացնելով գլուտամատի փոխադրիչ 1-ի (GLT-1) ակտիվությունը, և ուսումնասիրվել է կենտրոնական նյարդային համակարգի մի շարք խանգարումների հնարավոր բուժման մեջ։

## Բժշկական կիրառություն
Ամոքսիցիլին-կլավուլանաթթու համակցումը բազմաթիվ վարակների բուժման առաջին շարքի դեղամիջոց է, ինչպիսիք են սինուսիտները, միզուղիների վարակները, այդ թվում՝ պիելոնեֆրիտը։ Սա մասամբ պայմանավորված է գրամ-բացասական մանրէների դեմ դրա արդյունավետությամբ, որոնց քիմիաթերապևտիկ հակաբիոտիկներով ավելի դժվար է վերահսկել, քան գրամ-դրական մանրէներին։

## Կողմնակի ազդեցություններ
Կլավուլանաթթվի և պենիցիլինների համակցված կիրառումը կարող է բերել լեղականգային դեղնուկի և սուր հեպատիտի առաջացման հաճախականության աճի ինչպես բուժման ընթացքում այնպես էլ դրանից կարճ ժամանակ անց։ Առաջացող դեղնուկը սովորաբար ինքնասահմանափակվող է, շատ հազվադեպ՝ մահացու։

Մեծ Բրիտանիայի Դեղերի Անվտանգության Կոմիտեն խորհուրդ է տալիս, որ ամոքսիցիլին/կլավուլանաթթու համակցումը կիրառվի միայն այն բակտերիալ վարակների դեպքում, որոնք հարուցվում են ամոքսիցիլինի նկատմամբ կայուն β-լակտամազ արտադրող շտամների կողմից, և բուժումը սովորաբար չպետք է գերազանցի 14 օրը։

Գրանցվել են նաև ալերգիկ ռեակցիաներ։

## Աղբյուրներ
Անվանումը ծագել է *Streptomyces clavuligerus* շտամներից, որոնք արտադրում են կլավուլանաթթու։

### Կենսասինթեզ
Կլավուլանաթթուն ունի β-լակտամանման կառուցվածք ինչը կառուցվածքայնորեն համանման է պենիցիլինին, բայց դրա կենսասինթեզը կատարվում է այլ կենսաքիմիական ուղով։ Կլավուլանաթթուն արտադրվում է Streptomyces clavuligerus բակտերիայի կողմից՝ որպես սկզբնանյութեր օգտագործելով գլիցերալդեհիդ-3-ֆոսֆատը և L-արգինինը։ Չնայած, որ կենսասինթեզի յուրաքանչյուր միջանկյալ նյութ հայտնի է, բոլոր ֆերմենտային ռեակցիաների ճշգրիտ մեխանիզմը լիովին հասկանալի չէ։ Պրոցեսը գլխավորապես ներառում է 3 ֆերմենտներ. կլավամինատ սինթազ, β-լակտամ սինթետազ և N²-(2-կարբօքսիէթիլ)-L-արգինին սինթազ։ Կլավամինատ սինթազը ոչ հեմային երկաթ և α-կետո-գլյուտարատ կախյալ օքսիգենազ է, որը կոդավորվում է կլավուլանաթթվի գեների կլաստերի orf5-ի կողմից։ Այս ֆերմենտի աշխատանքի կոնկրետ մեխանիզմը լիովին հասկանալի չէ, սակայն այն կարգավորում է կլավուլանաթթվի ընդհանուր սինթեզի 3 փուլ։ Բոլոր 3 փուլերը տեղի են ունենում կատալիտիկ ռեակցիայի երկաթ պարունակող կենտրոնի նույն շրջանում, սակայն ոչ իրար հաջորդելով, քանի որ ազդում են կլավուլանաթթվի կառուցվածքի տարբեր հատվածների վրա։

β-լակտամ սինթետազը 54.5 կԴա զանգվածով սպիտակուց է, որը կոդավորվում է կլավուլանաթթվի գեների կլաստերի orf3-ի կողմից և նմանություն է ցուցաբերում ասպարագին սինթազի՝ B դասի ֆերմենտների հետ։ Այս ֆերմենտի β-լակտամի սինթեզի ճշգրիտ մեխանիզմը հայտնի չէ, սակայն ենթադրվում է, որ այն տեղի է ունենում N²-(2-կարբօքսիէթիլ)-L-արգինին սինթազի և ԱԵՖ-ի հետ համակարգված։

N²-(2-կարբօքսիէթիլ)-L-արգինին սինթազը  60.9 կԴԱ զանգվածով սպիտակուց է և կլավուլանաթթվի կենսասինթեզի գեների կլաստերում հայտնաբերված առաջին գենն է, որը կոդավորվում է կլավուլանաթթվի գեների կլաստերի orf2-ի կողմից։ Ֆերմենտի ազդեցության կոնկրետ մեխանիզմը դեռևս ուսումնասիրության փուլում է, սակայն հայտնի է, որ այն ունի գլիցերալդեհիդ-3-ֆոսֆատը L-արգինինի հետ կապելու ունակություն թիամինի դիֆոսֆատի (կամ թիամինի պիրոֆոսֆատ) առկայության դեպքում, որը կլավուլանաթթվի կենսասինթեզի առաջին քայլն է։

## Պատմություն
Կլավուլանաթթուն հայտնաբերվել է մոտավորապես 1974-75 թվականներին Beecham դեղագործական ընկերությունում աշխատող բրիտանացի գիտնականների կողմից՝ Streptomyces clavuligerus բակտերիայից։ Մի քանի փորձերից հետո Beecham դեղագործական ընկերությունը վերջապես 1981 թվականին դիմեց դեղամիջոցի ԱՄՆ արտոնագրի պաշտպանության համար, և արդյունքում 1985 թվականին շնորհվեցին ԱՄՆ 4,525,352, 4,529,720 և 4,560,552 արտոնագրերը։

## Ազդեցության մեխանիզմ
Կլավուլանաթթուն ունի β-լակտամային հակաբիոտիկներին բնորոշ β-լակտամային օղակ, սակայն դրսևորում է աննշան հակամանրէային ակտիվություն։ Այնուամենայնիվ քիմիական կառուցվածքի նմանությունը թույլ է տալիս մոլեկուլին փոխազդել որոշակի մանրէների կողմից արտազատվող β-լակտամազ ֆերմենտի հետ՝ β-լակտամային հակաբիոտիկների նկատմամբ դիմադրողականությունը չեզոքացնելու համար։ 

Կլավուլանաթթուն ինքնասպանության արգելակիչ է, որը կովալենտորեն կապվում է β-լակտամազի ակտիվ կենտրոնում գտնվող սերինային մնացորդի հետ։ Արդյունքում վերակառուցվում է կլավուլանաթթվի մոլեկուլը՝ ստեղծելով շատ ավելի ռեակտիվ տեսակ, որը փոխազդում է β-լակտամազի ակտիվ կենտրոնում գտնվող մեկ այլ ամինաթթվի հետ, ապաակտիվացնելով այն և այդպիսով անդարձելիորեն ապաակտիվացնում է ֆերմենտը։

Այս արգելակումը վերականգնում է β-լակտամային հակաբիոտիկների հակամանրէային ակտիվությունը լակտամազ արտադրող մանրէների դեմ։ Այնուամենայնիվ, կան որոշ բակտերիալ շտամներ, որոնք դիմացկուն են նույնիսկ տվյալ համակցության նկատմամբ։

## Հետազոտություն
### Նեյրոմոդուլյացիա
2005 թվականին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչության կողմից հաստատված 1040 դեղամիջոցների և սննդային հավելումների սկրինինգի միջոցով պարզվեց, որ շատ β-լակտամներ, ինչպիսին է ցեֆտրիաքսոնը, բարձրացնում են աստրոցիտային գլուտամատ փոխադրիչ 1-ի (GLT-1) էքսպրեսիան։ Հետագայում պարզվեց, որ կլավուլանաթթուն, որն ունի β-լակտամանման կառուցվածք, նույնպես ունի այս ազդեցությունը։ Ասոցացված ազդեցություններից են GLT-1-ի էքսպրեսիայի ուժեղացումը, nucleus accumbens-ում, միջային առաջճակատային կեղևում և ողնուղեղում, գլուտամատերգիկ, դոֆամիներգիկ և սերոտոնին նեյրոհաղորդման մոդուլյացիան, ինչպես նաև հակաբորբոքայինների ազդեցությունը՝ ուռուցք նեկրոզող գործոն α-ի (TNF-α) և ինտերլեյկին-10-ի (IL-10) մոդուլյացիայի միջոցով։ Ցեֆտրիաքսոնը չունի կենսամատչելիություն բերանացի ընդունման դեպքում, ունի վատ արյուն-ուղեղային պատնեշի թափանցելիություն և միաժամանակյա հակաբիոտիկային ակտիվություն։ Այս սահմանափակումները հանգեցրել են կլավուլանաթթվի նկատմամբ ավելի մեծ հետաքրքրության, որը չունի տվյալ թերությունները և in vivo ավելի արդյունավետ է, քան ցեֆտրիաքսոնը: β-լակտամների կողմից GLT-1 էքսպրեսիայի բարձրացման հիմքում ընկած մեխանիզմը անհայտ է: Այնուամենայնիվ, կլավուլանաթթվի ազդեցությամբ դոֆամինի արտազատման աճը կարող է կապված լինել ներբջջային տրանսպորտային բշտիկների միաձուլումը բջջային թաղանթի (էկզոցիտոզ) կամ թիրախային օրգանոիդի հետ ապահովող սպիտակուցների (SNARE սպիտակուցներ)՝ Munc18-1 և Rab4-ի հետ փոխազդեցության հետ։

Կլավուլանաթթուն նախակլինիկորեն ուսումնասիրվել է տագնապի, սեռական վարքի, կախվածության, նեյրոպաթիկ ցավի, բորբոքային ցավի, էպիլեպսիայի, Պարկինսոնի հիվանդության, դեմենցիայի և կաթվածի մոդելներում կենտրոնական նյարդային համակարգի վրա ունեցած ազդեցության ուսումնասիրման համար։ Կենդանիների, այդ թվում՝ կրծողների և/կամ կապիկների մոտ, կլավուլանաթթուն ցուցաբերել է տագնապամարիչ, հակադեպրեսանտային, սեռական համակարգի խթանիչ, հիշողությունը բարելավող, ցավազրկող, կախվածության դեմ, պրոդոֆամիներգիկ, պրոօքսիտոցիներգիկ և նեյրոպաշտպանիչ ազդեցություններ։ Դեղամիջոցը կլինիկորեն ուսումնասիրվել է մարդկանց շրջանում էրեկտիլ դիսֆունկցիայի, դեպրեսիայի, դեղերի հանդեպ կախվածության և ցավի բուժման համար, արդյունքում գրանցվել են նախնական խառը կամ դրական արդյունքներ:

Կլավուլանաթթուն պաշտոնապես մշակվում էր Revaax Pharmaceuticals (այժմ՝ Ocuphire Pharma) ընկերության կողմից՝ էրեկտիլ դիսֆունկցիայի, տագնապային խանգարումների, մեծ դեպրեսիվ խանգարման, նեյրոդեգեներատիվ հիվանդությունների և Պարկինսոնի հիվանդության բուժման համար։ Սակայն կլավուլանաթթվի մշակումը վերոնշյալ ցուցումների համար դադարեցվել է 2014 թվականին։ Մշակման ընթացքում կլավուլանաթթվի ծածկանունը RX-10100 էր, իսկ նախնական վաճառքային անունները՝ Սերդաքսին և Զորաքսել։ Չնայած մշակման դադարեցմանը, 2024 թվականի դրությամբ կլավուլանաթթվի՝ որպես նյարդային համակարգի հետ կապված հնարավոր կիրառման վերաբերյալ հետաքրքրությունը շարունակվում է։

## Ծանոթագրություններ

## Արտաքին հղումներ

Կատեգորիա:Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղեր
Կատեգորիա:Բժշկություն
Կատեգորիա:Դեղագիտություն
Կատեգորիա:Դեղամիջոցներ այբբենական կարգով
Կատեգորիա:Թթուներ
Կատեգորիա:Լակտամներ
Կատեգորիա:Հակաբիոտիկներ
Կատեգորիա:Օրգանական թթուներ
Կատեգորիա:Օքսիդաթթուներ