Նեյրոֆիբրոմին

**Նեյրոֆիբրոմին** (NF-1) սպիտակուց է, որը մարդկանց մոտ կոդավորվում է **NF1** գենի կողմից։***'''' NF1''' գենը տեղակայված է 17-րդ քրոմոսոմում։ Նեյրոֆիբրոմինը գուանոզինտրիֆոսֆատազա (ԳՏՖ) ակտիվացնող սպիտակուց է, որը բացասաբար կարգավորում է '''RAS/MAPK''' ազդանշանային ուղու ակտիվությունը՝ արագացնելով Ras-ին կապված ԳՏֆ-ի հիդրոլիզը։ '''NF1''' գենն ունի մուտացիաների բարձր հաճախականություն, և մուտացիաները կարող են խաթարել բջջային աճի վերահսկումը և նյարդային զարգացման գործընթացները՝ առաջացնելով տարբեր կլինիկական դրսևորումներ (կախված արտահայտված կոնկրետ ալելից), ինչպիսիք են Վատսոնի համախտանիշը և նեյրոֆիբրոմատոզի 1-ին տիպը (NF1, հայտնի նաև որպես ֆոն Ռեկլինգհաուզենի համախտանիշ)։ NF1-ի ախտանշանները ներառում են ձևախախտող մաշկային նեյրոֆիբրոմաներ, ''café au lait'' տիպի պիգմենտային բծեր, պլեքսիֆորմ նեյրոֆիբրոմաներ, կմախքային արատներ, տեսողական նյարդի գլիոմաներ, կյանքին վտանգ սպառնացող ծայրամասային նյարդերի չարորակ թաղանթային ուռուցքներ, ֆեոքրոմոցիտոմա, ուշադրության խանգարումներ, ուսուցման դժվարություններ և այլ կոգնիտիվ խանգարումներ։

== Գեն ==
***NF1**-ը կլոնավորվել է 1990 թվականին'' ], իսկ նրա արտադրանքը՝ **նեյրոֆիբրոմինը**, հայտնաբերվել է 1992 թվականին****։ Նեյրոֆիբրոմինը, որպես ԳՏՖ-ազա-ակտիվացնող սպիտակուց, հիմնականում կարգավորում է **Ras** սպիտակուցը։ **NF1**-ը տեղակայված է 17-րդ քրոմոսոմի երկար ճյուղի **q11.2** դիրքում։ Գենը ընդգրկում է ավելի քան 350 կիլոբազ հենքային զույգ գենոմային ԴՆԹ և պարունակում է 62 էքզոն։ Նրանցից 58-ը կազմավորված են մշտական ձևով, իսկ 4-ը դրսևորում են այլընտրանքային միացում՝ 9a, 10a-2, 23a և 28a։ Գենոմային հաջորդականությունը սկսվում է տրանսկրիպցիայի սկիզբից 4,951 բազային զույգով վերևից և թարգմանության մեկնարկային կոդոնից 5,334 բազային զույգով վերևից, իսկ **5' UTR**-ի երկարությունը 484 բազային զույգ է։

***NF1*'-ի **27b ինտրոնում** առկա են երեք գեներ՝ **EVI2B**, **EVI2A** և **OMG**, որոնք կոդավորվում են հակառակ շերտում և արտագրվում հակառակ ուղղությամբ NF1-ի նկատմամբ*։ *'EVI2A** և **EVI2B**-ը մարդկանց, հոմոլոգներ են մկների **Evi-2A** և **Evi-2B** գեների, որոնք կոդավորում են սպիտակուցներ, որոնք կապված են մկների լեյկեմիայի հետ։ **OMG**-ը մեմբրանական գլիկոլպրոտեին է, որը արտադրվում է մարդու կենտրոնական նյարդային համակարգում նյարդային բջիջների միելինացման ընթացքում։

=== Պրոմոտոր ===
Նախնական ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ **NF1 պրոմոտորի**  մարդու և մկների միջեւ կա մեծ հոմոլոգիա։ TՀիմնական տրանսկրիպցիոն սկիզբը հաստատված է, ինչպես նաև երկու փոքր տրանսկրիպցիոն սկիզբներ՝ ինչպես մարդու, այնպես էլ մկների գեներում։

Հիմնական տրանսկրիպցիոն սկիզբը գտնվում է թարգմանության մեկնարկային կոդոնից 484 բազային զույգով վերևից։ TԲաց ընթերցման շրջանակը (ORF) 8,520 բազային զույգ է երկարությամբ և սկսվում է թարգմանության մեկնարկային կոդոնից։ **NF1 էքզոն 1-ը** 544 բազային զույգ երկարություն ունի, պարունակում է 5' UTR և կոդավորում նեյրոֆիբրոմինի առաջին 20 ամինաթթուները։ ]։ **NF1 պրոմոտորը** գտնվում է **CpG հատվածում**, որն ունի 472 բազային զույգ երկարություն, պարունակում է 43 CpG դինուկլեոտիդ և ընդգրկվում է էքզոն 1-ի սկզբից։ Այս CpG հատվածը սկսվում է պրոմոտորից 731 բազային զույգով վերևից, և ոչ մի հիմնական պրոմոտորային էլեմենտ, ինչպիսին է TATA կամ CCATT տուփը, չի հայտնաբերվել

1999 թվականին հրատարակվել է պրոմոտորի հինգ տարածքների մեթիլացման քարտեզ՝ ինչպես մկների, այնպես էլ մարդկանց համար։ Քարտեզը ցույց է տվել, որ երեք հատվածներ (մոտավորապես –1000, –3000 և –4000) հաճախ մեթիլացված են, մինչդեռ տրանսկրիպցիայի սկիզբի մոտ ցիտոզինները մեթիլացված չեն։ Մեթիլացումը ֆունկցիոնալ ազդեցություն է ունենում Sp1 կայքերի և CREB կապման կայքի վրա։ Ցույց է տրվել, որ CREB կայքը պետք է ամբողջական լինի, որպեսզի տեղի ունենա պրոմոտորի նորմալ ակտիվությունը, իսկ Sp1 կայքերի մետիլացումը կարող է ազդել պրոմոտորի ակտիվության վրա։

**NF1 պրոքսիմալ պրոմոտորի/5' UTR մեթիլացումը** վերլուծվել է NF1 հիվանդների հյուսվածքներում՝ մտածելով, որ մեթիլացման արդյունքում տրանսկրիպցիայի նվազեցումը կարող է հանդես գալ որպես «երկրորդ հարված» մեխանիզմ՝ համարժեք սոմատիկ մուտացիայի։ Հիվանդ ուռուցքային հյուսվածքներում որոշ կայքեր ավելի հաճախ են մեթիլացված լինում, քան նորմալ հյուսվածքներում։ Այս կայքերը հիմնականում գտնվում են պրոքսիմալ պրոմոտորում, բայց որոշները նաև 5' UTR-ում են, և այնտեղ նկատվում է մեծ անհատական տարբերություն ցիտոզինի մեթիլացման մակարդակում։

=== 3' UTR ===
1993 թվականին իրականացված ուսումնասիրությունը համեմատել է մկների **NF1 cDNA**-ն մարդու տրանսկրիպտի հետ և պարզել, որ ինչպես չկոդավորվող, այնպես էլ կոդավորող հատվածները հստակ պահպանված են։ Հաստատվել է, որ **NF1**-ի երկու պոլիադենիլացված տրանսկրիպտ կա, որոնք տարբեր են չափով 3' UTR-ի երկարության պատճառով, ինչը համապատասխանում է մկների գենում հայտնաբերվածի հետ։

2000 թվականին անցկացված ուսումնասիրությունը հետազոտել է՝ արդյոք 3' UTR-ի մասնակցությունը տրանսկրիպցիայից հետո գենի կարգավորման մեջ ազդում է **NF1** տրանսկրիպտի քանակի տարածական և ժամանակային փոփոխության վրա։ Գտնվել է 3' UTR-ի հինգ շրջան, որոնք կապված են սպիտակուցների հետ, դրանցից մեկը՝ **HuR**, որը հանդիսանում է ուռուցքային ագենտ։**HuR**-ը կապվում է AU-ով տարրերին, որոնք տարածված են ամբողջ 3' UTR-ում և համարվում են տրանսկրիպտի կայունության բացասական կարգավորիչներ։ Սա հուշում է, որ տրանսկրիպցիայից հետո մեխանիզմները կարող են ազդել **NF1** տրանսկրիպտի մակարդակի վրա։

=== Մուտացիաներ ===
**NF1**-ը ունի ամենաբարձր մուտացիոն արագություններից մեկը, սակայն մուտացիաները հայտնաբերելը դժվար է՝ գենի մեծության, ֆյուզոգենների առկայության և հնարավոր մուտացիաների բազմազանության պատճառով։ T'']։ **NF1**-ի հատվածում շատ դեպքերում հանդիպում են **de novo** մուտացիաներ, ինչը նշանակում է, որ մուտացիաները ժառանգված չեն մայրական կամ հայրական կողմից''։ Չնայած բարձր մուտացիոն արագությանը, վտանգավոր հատվածներ չեն հայտնաբերվել։ Մուտացիաները հիմնականում բաշխված են գենի ողջ տարածքում, սակայն էքզոններ 3, 5 և 27 հաճախակի տեղեր են մուտացիաների համար։

**Մարդու գեների մուտացիաների տվյալների բազայում** նշված է 1,347 **NF1** մուտացիա, բայց ոչ մեկը «կարգավորման» կատեգորիայի մեջ չի։ Այլ մուտացիաներ, որոնք ապացուցված կերպով հայտնաբերված են պրոմոտորի կամ չթարգմանվող տարածքներում, չեն հայտնաբերվել։ Դա կարող է լինել այն պատճառով, որ նման մուտացիաները հազվադեպ են կամ չեն առաջացնում ճանաչելի ֆենոտիպ։

Հայտնաբերվել են մուտացիաներ, որոնք ազդում են միացման (սպլայսինգ)  վրա, փաստորեն հայտնի մուտացիաների 286-ը դասվում են սպլայսինգի մուտացիաներին։ Սպլայսինգի մուտացիաների մոտ 78%-ը անմիջապես ազդում էմիացման հատվածների վրա, ինչը կարող է առաջացնել անբնական սպլայսինգ։ Աբերանտ սպլայսինգը կարող է տեղի ունենալ նաև սպլայսինգի կարգավորող տարրի մուտացիաների պատճառով։ Ինտրոնային մուտացիաները, որոնք դուրս են միացման տեղերից, նույնպես դասվում են սպլայսինգի մուտացիաների մեջ, և դրանց մոտավոր տոկոսը 5%-ն է։ Սպլայսինգին ազդող կետային մուտացիաները սովորաբար տեղադրված են կարգավորող հաջորդականության փոխարինումների տեսքով։ Էքզոնային մուտացիաները կարող են հանգեցնել ամբողջ էքզոնի կամ դրա մասի ջնջմանը, եթե մուտացիան նոր միացման տեղ է ստեղծում։ ]։ Ինտրոնային մուտացիաները կարող են առաջացնել կեղծ էքզոնի ներդրում կամ էքզոնի բացթողում, եթե մուտացիան գտնվում է պահպանված 3' կամ 5' ծայրում։

== Սպիտակուց ==
**NF1** գենը կոդավորում է **նեյրոֆիբրոմին** (NF1), որը 320 կԴալտոն սպիտակուց է և պարունակում է 2,818 ամինաթթու։ Նեյրոֆիբրոմինը ԳՏՖազա-ակտիվացնող սպիտակուց է, որը բացասաբար կարգավորում է Ras ազդանշանային ուղին՝ արագացնելով Ras-ին կապված գուանոզին տրիֆոսֆատի հիդրոլիզը։ Նեյրոֆիբրոմինը տեղակայված է ցիտոպլազմայում, սակայն որոշ ուսումնասիրություններ հայտնաբերել են նեյրոֆիբրոմին կամ դրա մասեր միջուկում։ Նեյրոֆիբրոմինը պարունակում է միջուկային տեղաբաշխման ազդանշան, որը կոդավորված է էքզոն 43-ում, սակայն այժմ հայտնի չէ՝ արդյոք նեյրոֆիբրոմինը միջուկում գործունեություն ունի։ Նեյրոֆիբրոմինը լայնորեն արտահայտված է, բայց արտահայտության մակարդակները տարբերվում են կախված հյուսվածքի տիպից և օրգանիզմի զարգացման փուլից։ Ազդեցությունը առավելագույն է չափով մեծահասակ նեյրոններում, Շվանի բջիջներում, աստրոցիտներում, լեյկոցիտներում և օլիգոդենդրոցիտներում։

Նեյրոֆիբրոմինի **կատալիտիկ RasGAP ակտիվությունը** գտնվում է սպիտակուցի կենտրոնական հատվածում, որը կոչվում է **GAP-ի հետ կապված հատված**։ T]։ **GRD**-ն մոտ հոմոլոգ է RasGAP-ին և կազմում է նեյրոֆիբրոմինի հաջորդականության մոտ 10%-ը (229 ամինաթթու)։**GAP-ի հետ կապված հատված**ը կազմված է կենտրոնական հատվածից՝ որը կոչվում է **մինիմալ կենտրոնական կատալիտիկ դոմեն**, ինչպես նաև լրացուցիչ դոմենից (**GAPex**), որը ձևավորվում է մոտ 50 մնացորդների ոլորմամբ N- և C- ծայրերից։ Ras կապման տարածքը գտնվում է GAPc մակերեսին և բաղկացած է մակերեսային հատվածից, որը կազմված է պահպանված ամինաթթուներով։

**GAP-ի հետ կապված հատվածից բացի**, նեյրոֆիբրոմինը պարունակում է նաև **Sec14 հոմոլոգիանման տարածք** և **պլեքստրին հոմոլոգիանման դոմեն**։ **Sec14**-ի դոմենները սահմանվում են լիպիդ կապման խմբով, որը նման է վանդակի և ծածկված է հելիքաձև ծածկով, որն, ինչպես ենթադրվում է, կարգավորում է լիգանդի մուտքը։ ]։ **PH- նման տարածքը** ունի ձգվածություն, որը կապում է PH հիմնականի երկու բետա-թելերը, որոնք ձգվում են դեպի հելիքաձև ծածկը, գտնված Sec14 դոմենում։ TԱյս երկու տարածքների փոխազդեցության ֆունկցիան այժմ հստակ չէ, բայց կառուցվածքը ենթադրում է կարգավորող փոխազդեցություն, որը ազդում է հելիքաձև ծածկի ձևով՝ վերահսկելով լիգանդի մուտքը լիպիդ կապման հատված։

=== Ֆունկցիա ===
Նեյրոֆիբրոմինը իր **NF1-GRD** դոմենի միջոցով արագացնում է Ras-ի GTP հիդրոլիզի արագությունը և գործում որպես ուռուցք կանխող սպիտակուց՝ նվազեցնելով Ras ակտիվությունը։ Երբ կազմվում է **Ras-NF1** կոմպլեքսը, ակտիվ Ras-ը կապվում է նեյրոֆիբրոմինի կատալիտիկ դոմենի խոռոչում։ Այս կապումը տեղի է ունենում Ras-ի **անջատիչ I և II** շրջանների և նեյրոֆիբրոմինում գտնվող **արգինին**ի միջոցով։ Ras և նեյրոֆիբրոմինի փոխազդեցությունը առաջացնում է GAP-ով խթանված ԳՏՖ-ի հիդրոլիզը ԳԴՖ-ի։ ]։ Այս գործընթացը կախված է Ras-ի **անջատիչ I և II** շրջանների մնացորդների կայունացումից, ինչը ապահովում է Ras-ի ճիշտ կոնֆորմացիան ֆերմենտային ֆունկցիայի համար։ Ras-ի և նեյրոֆիբրոմինի փոխազդեցությունը պահանջում է նաև ԳԴՖ հիդրոլիզի անցումային վիճակի կայունացում, որը կատարվում է դրական լիցքավորված արգինինի ներարկումով Ras-ի ակտիվ հատվածում։ Սա չեզոքացնում է ԳՏՖ-ի վրա ֆոսֆորիլ փոխանցման ընթացքում առկա բացասական լիցքերը։ ԳՏՖ-ից ԳԴՖ հիդրոլիզի միջոցով նեյրոֆիբրոմինը անգործունակ է դարձնում Ras-ը և հետևաբար բացասաբար կարգավորում է Ras ուղին, որը վերահսկում է ապոպտոզը, բջջային ցիկլի, բջջային դիֆերենցիացիայի և միգրացիայի հետ կապված գեների արտահայտությունը։

Նեյրոֆիբրոմինը նաև հայտնի է, որ փոխազդում է **CASK**-ի հետ **syndecan** սպիտակուցի միջոցով, որը ներգրավված է **KIF17/ABPA1/CASK/LIN7A** կոմպլեքսում և մասնակցում է **GRIN2B**-ի սինապս տարրերի տեղափոխությանը։ Սա ցույց է տալիս, որ նեյրոֆիբրոմինը դեր ունի **NMDA** ռեցեպտորի ենթաբաժինների տեղափոխության մեջ դեպի սինապս և նրա թաղանթ։ Նեյրոֆիբրոմինը նաև մասնակցում է **սինապտիկ ATP-PKA-cAMP** ուղուն՝ ադենիլ ցիկլազի մոդուլացմամբ։ Այն նաև հայտնի է, որ կապվում է **caveolin 1** սպիտակուցի հետ, որը կարգավորում է **p21ras**, **PKC** և աճի պատասխանիչ գործոնները։

=== Իզոֆորմներ ===
Այս պահին հայտնի են նեյրոֆիբրոմինի հինգ իզոֆորմներ՝ **II, 3, 4, 9a, և 10a-2**, որոնք առաջանում են այլընտրանքային սպլայսինգի էքզոնների (9a, 10a-2, 23a, 48a) ներառմամբ, որոնք չեն փոփոխում ընթերցման շրջանակը։ Այս հինգ իզոֆորմները արտահայտվում են տարբեր հյուսվածքներում և հայտնաբերվում հատուկ հակամարմիններով։

* **Նեյրոֆիբրոմին տիպ II** (GRD2) առաջանում է էքզոն 23a-ի ներարկումով, ինչը ավելացնում է 21 ամինաթթու սպիտակուցի 5' հատվածում։ Տիպ II արտահայտվում է Շվան բջիջներում և ունի նվազեցված GAP ակտիվություն։
* **Նեյրոֆիբրոմին տիպ 3** (այսպես կոչված 3' ALT) պարունակում է էքզոն 48a, որը ավելացնում է 18 ամինաթթու 3' տերմինալում։
* **Նեյրոֆիբրոմին տիպ 4** պարունակում է էքզոններ 23a և 48a, որոնք ավելացնում են համապատասխանաբար 21 ամինաթթու 5' հատվածում և 18 ամինաթթու 3' տերմինալում։
* **Նեյրոֆիբրոմին 9a** (9br) ներառում է էքզոն 9a, որը ավելացնում է 10 ամինաթթու 5' հատվածում։ Այս իզոֆորմը քիչ է արտահայտվում նեյրոններում և կարող է մասնակցել հիշողության և ուսուցման մեխանիզմներին։
* **Նեյրոֆիբրոմին իզոֆորմը էքզոն 10a-2-ի ներարկումով** պարունակում է տրանսմեմբրանային դոմեն։ որը ավելացնում է 15 ամինաթթու 5' հատվածում։ Այս իզոֆորմը արտահայտվում է մեծ մասամբ մարդու հյուսվածքներում և, ամենայն հավանականությամբ, իրականացնում է իր ֆունկցիա՝ ներքին թաղանթներում։

Կարծիք կա, որ տարբեր իզոֆորմների արտահայտության քանակական տարբերությունները կարող են կապվել **նեյրոֆիբրոմատոզ 1-ի հիվանդների ֆենոտիպային փոփոխականության** հետ։

== ՌՆԹ խմբագրում ==
**NF1 mRNA**-ում կա մի հատված GRD-ի առաջին կեսում, որտեղ տեղի է ունենում mRNA խմբագրում։ Այստեղ տեղի է ունենում **դեամինացիա**, որի արդյունքում ցիտիդինը փոխվում է ուրիդինի՝ 3916 նուկլեոտիդում։ Այս դեամինացիան փոխում է արգինինի կոդոնը ներքին կոդոնի։ Եթե խմբագրված տրանսկրիպտը թարգմանվի, այն առաջացնում է սպիտակուց, որը չի կարող գործել որպես ուռուցք կանխող, քանի որ GRD-ի N-տերմինալը կրճատված է։ **NF1 mRNA-ի խմբագրման հատվածը** ցույց է տվել բարձր հոմոլոգիա **ApoB** խմբագրման հատվածի հետ, որտեղ երկշերտ mRNA-ն խմբագրվում է ApoB հոլոէնզիմի կողմից։ Նախապես կարծիք էր, որ **NF1 mRNA խմբագրումը** ներգրավում է ApoB հոլոէնզիմը՝ բարձր հոմոլոգիայի պատճառով, սակայն հետազոտությունները ցույց են տվել, որ դա այդպես չէ։ **NF1-ում խմբագրման հատվածը** ավելի երկար է, քան ApoB-ով միջնորդավորված mRNA խմբագրման համար անհրաժեշտ հաջորդականությունը, և տարածքը պարունակում է երկու գուանիդին, որոնք բացակայում են ApoB խմբագրման հատվածում։

== Կլինիկական նշանակություն ==
[[Պատկեր:Symptoms_of_neurofibromatosis_type_1.png|մինի|I տեսակի նեյրոֆիբրոմատոզի հիմնական սիմպտոմներ]]
**NF1**-ի մուտացիաները հիմնականում կապված են **նեյրոֆիբրոմատոզ 1-ի** հետ (NF1, նաև հայտնի է որպես ֆոն Ռեկլինգհաուզենի համախտանիշ)։ **NF1**-ը մարդու ամենատարածված  գենային խանգարումն է, որն առաջանում է մոտավորապես **2500–3000 ծնունդներից մեկում** ողջ աշխարհում։**NF1**-ը ավտոսոմալ դոմինանտ խանգարում է, սակայն դեպքերի մոտ կեսը առաջանում են **de novo** մուտացիաների միջոցով։ **NF1**-ը մեծ ֆենոտիպային բազմազանություն ունի, երբ նույն ընտանիքի անդամները, որոնք ունեն նույն մուտացիան, կարող են ցուցադրել տարբեր ախտանշաններ և դրանց ինտենսիվությունը։**Café-au-lait** բծերը **NF1**-ի ամենատարածված նշանն են, բայց մյուս ախտանշանները ներառում են ծիածանաթաղանթի **բծեր**, մաշկային նեյրոֆիբրոմաներ (CNF), պլեքսիֆորմ նեյրոֆիբրոմաներ (PN), կմախքային արատներ, տեսողական նյարդի գլիոմաներ, կյանքին վտանգ սպառնացող ծայրամասային նյարդերի չարորակ թաղանթային ուռուցքներ, ուշադրության խանգարումներ, ուսուցման դժվարություններ և այլ կոգնիտիվ խանգարումներ։

**NF1**-ի մուտացիաները կարող են առաջացնել նաև երիտասարդական **միելոմոնոցիտային լեյկեմիաներ**, գաստրոէնտերիկ ուռուցքներ, **ՈՒաթսոնի համախտանիշ**, աստրոցիտային նորագոյացություններ, **ֆեոքրոմոցիտոմա** և կրծքագեղձի քաղցկեղ։

Այս պահի դրությամբ **NF1-ի արդյունավետ բուժում չկա**։ Հիվանդները հետևվում են մասնագետների թիմի կողմից՝ ախտանշանների կամ բարդությունների կառավարման համար։ Այնուամենայնիվ, 2020 թվականի ապրիլին, t**ՍԴԱ**-ն հաստատեց **սելումեթինիբով** (առևտրային անունը Koselugo) բուժումը 2 տարեկան և ավելի մեծ հիվանդների համար, որոնց մոտ առկա են ախտանշանային, վիրահատության ենթակա չլինող պլեքսիֆորմ նեյրոֆիբրոմաներ։

== Մոդելային օրգանիզմներ ==
**NF1**-ի կենսաբանության մասին շատ տեղեկություններ ձեռք են բերվել **մոդելային օրգանիզմներից**, ներառյալ՝ Drosophila melanogaster (մրգի ճանճ),''], Danio rerio (զեբրա ձուկ)'' ''և Mus musculus (մուկ)'' որոնք ունեն իրենց գենոմում **NF1** օրթոլոգ (Caenorhabditis elegans նեմատոդը չունի NF1 օրթոլոգ)։ Այս նախակլինիկական մոդելների վրա կատարված հետազոտությունները արդեն ապացուցել են արդյունավետությունը, և հետագայում սկսվել են բազմաթիվ կլինիկական փորձարկումներ, որոնք վերաբերում են **NF1**-ի հետ կապված պլեքսիֆորմ նեյրոֆիբրոմաներին, գլիոմաներին և նեյրոկոգնիտիվ խանգարումներին։

=== Մուկ մոդելներ ===
I1994 թվականին հրապարակվեցին առաջին **NF1 գենետիկորեն ինժեներացված մոկները** **Nf1** մուտացիայի հոմոզիգոտը (Nf1-/-) առաջացնում է ծանր զարգացման, սրտային արատներ, որոնք հանգեցնում են վաղ էմբրիոնալ մահացության, ինչը ցույց է տալիս, որ **NF1**-ը կարևոր դեր ունի նորմալ զարգացման մեջ։ Մինչդեռ **Nf1 հետերոզիգոտ կենդանիները** (Nf1+/-) գոյատևում են, սակայն հակված են տարբեր տիպի ուռուցքների առաջացման։ ]։ Այդ ուռուցքային բջիջներում նկատվել են **LOH (loss of heterozygosity)** գենետիկ դեպքեր, ինչը հաստատում է, որ **NF1**-ը գործում է որպես ուռուցք կանխող գեն։

Որոշ այլ **NF1-ով  մուկ մոդելների** ] զարգացումը թույլ է տվել նախակլինիկական հետազոտություններ իրականացնել նպատակային ֆարմակոլոգիական միջոցների, ինչպիսիք են **սորաֆենիբ** (VEGFR, PDGFR և RAF կինազայի ինհիբիտոր), **էվերոլիմուս** (mTORC ինհիբիտոր), **սիրոլիմուս (rapamycin)** (mTORC ինհիբիտոր) կամ **լովաստատին** (HMG-CoA reductase ինհիբիտոր) և **ալեկտինիբ** (ALK ինհիբիտոր), գնահատելու համար NF1-ով պայմանավորված պլեքսիֆորմ նեյրոֆիբրոմաներին, և նեյրոկոգնիտիվ խանգարումների բուժման համար։

2013 թվականին օգտագործվեցին երկու պայմանական մուկ մոդելներ՝ **Dhh-Cre;Nf1flox/flox** (որը զարգացնում է նեյրոֆիբրոմաներ՝ նման NF1 հիվանդների մոտ) և **Mx1-Cre;Nf1flox/flox** (որը զարգացնում է միելոպրոլիֆերատիվ նորագոյացություններ)՝ ուսումնասիրելու **MEK ինհիբիտոր PD032590**-ի ազդեցությունը ուռուցքների զարգացմամբ։ Ինհիբիտորը ցույց տվեց նշանակալի պատասխան՝ ուռուցքների նվազման և հեմատոլոգիական բարելավման տեսանկյունից։ Այս արդյունքների հիման վրա սկսվեցին **փուլ I** և հետագայում **փուլ II** կլինիկական փորձարկումներ, որոնք իրականացվեցին երեխաների մոտ, որոնց մոտ առկա էին վիրահատության ենթակա չլինող NF1-ով պայմանավորված պլեքսիֆորմ նեյրոֆիբրոմաներ՝ օգտագործելով **սելումետինիբ-ը**, որի միջոցով բուժումը նպաստեց 72%-ի մասամբ մասնակի ռեակցիաներին, առանց չափազանց թունավոր ազդեցությունների։ Ուսումնասիրությանը մասնակցած երեխաները օգտվել են բուժումից՝ առանց չափազանց թունավոր կողմնակի ազդեցությունների և բուժումը նրանց 72%-ի մոտ առաջացրել է մասնակի պատասխան։ Այս անհասկանալի և խոստումնալից արդյունքները, հատկապես **փուլ II SPRINT փորձարկման** արդյունքում, հանգեցրին, որ **2018 թվականին** ՍԴԱ-ն և ԵՄ դեղերի գործակալությունը **սելումետինիբ-ին** շնորհեցին **Միայնակ դեղորայքի կարգավիճակ**, իսկ **2019 թվականին** ՍԴԱ-ն դրա համար շնորհեց **Հեղափոխական թերապիայի նշանակում**։

=== Դրոզոֆիլ մելանոգաստեր ===
Մարդու **NF1**-ի օրթոլոգ գենը **Drosophila melanogaster**-ում (**dNF1**) հայտնաբերվել և կլոնավորվել է 1997 թվականին։ Գենը մի փոքր ավելի կոմպակտ է՝ իր մարդկային համարժեքից, բայց այն դեռ մնացել է ճանճի գեների մեջ ամենամեծերից մեկը։ Այն կոդավորում է սպիտակուց, որը ամբողջ 2,802 ամինաթթու երկարությամբ 55%-ով նույնական է և 69%-ով նման է մարդու նեյրոֆիբրոմինին։ Սպիտակուցը պարունակում է IRA-համընկնող կենտրոնական հատված՝ ներառյալ կատալիտիկ **GAP-կապված հատված**, որոնք երկուսն էլ շատ նման են մարդկային համարժեքներին։ Բացի այդ, պահպանված այլ շրջաններ կան ինչպես դոմենի վերևում, այնպես էլ այլ հատվածներում։

**dNF1**-ը, ինչպես իր մարդկային համարժեքը, հիմնականում արտահայտվում է զարգացող և մեծահասակ նյարդային համակարգում և հիմնականում վերահսկում է **MAPK RAS/ERK** ազդանշանային ուղին։

Այնուհետև, օգտագործելով մի շարք մուտանտ **դատարկ ալելներ**, որոնք ստեղծվել են dNF1-ի համար,], աստիճանաբար բացահայտվել է դրա դերը։ **dNF1**-ը կարգավորում է օրգանիզմի աճը և ամբողջ մարմնի չափը (առաջին անգամ բացահայտվել է 1997 թվականին, կատարված փրկարար ուսումնասիրությամբ), ինչպես նաև սինապտիկ աճը, նյարդամկանային սինապսների ֆունկցիան, օրային ժամացույցը և ռիթմիկ վարքագծերը, միտոքոնդրիալ ֆունկցիան, և ուսուցումն ու երկարատև հիշողությունը։ Մեծածավալ գենետիկ և ֆունկցիոնալ սկրինինգները նույնպես հանգեցրել են **դոմինանտ մոդիֆիկատոր գեների** բացահայտմանը, որոնք պատասխանատու են dNF1-ի հետ կապված դեֆեկտների համար։ 1997 թվականի ուսումնասիրությունը ցույց է տվել, որ չափի դեֆեկտը հնարավոր է փրկել **տրանսգենային փոփոխությամբ**, երբ ներմուծվում է կամ գործող **NF1**, կամ սպիտակուցային կինազ՝ սակայն սա գործում է միայն զարգացման ընթացքում, ոչ մեծահասակ ժամանակ։

Հետաքրքրական է, որ ամբողջ մարմնի չափի դեֆեկտները, ուսուցման դժվարությունները և խախտված **RAS/ERK** ազդանշանային ուղին նույնպես մարդու **NF1**-ի գլխավոր հատկանիշներն են, և այս բոլորը պայմանավորված են **անապլաստիկ լիմֆոմա կինազ ALK-NF1-RAS/ERK** ազդանշանային ուղու կարգավորմամբ ճանճերում։**Ֆարմակոլոգիական բուժումը՝ օգտագործելով բարձր հատուկ ALK ինհիբիտոր**, շտկել է բոլոր այս դեֆեկտները ճանճերում և այս բուժման մոտեցումը հետագայում հաջողությամբ հաստատվել է **NF1 մուկ մոդելում**՝ օգտագործելով **ալեկտինիբը''', ինչը ցույց է տալիս, որ սա խոստումնալից թերապևտիկ թիրախ է։

## Ծանոթագրություններ

## Լրացուցիչ ընթերցանություն

* 
* 
* 
* 
* 
* 
*