Բևացիզումաբ

**Բևացիզումաբ**, վաճառվում է «**Ավաստին**» և այլ առևտրային անվանումներով, մոնոկլոնային հակամարմին է, որն օգտագործվում է քաղցկեղի մի շարք տեսակների և աչքի որոշակի հիվանդությունների բուժման համար։ Քաղցկեղի դեպքում այն ներմուծվում է դանդաղ ներերակային ներարկման միջոցով և կիրառվում է հաստ աղիքի քաղցկեղի, թոքերի քաղցկեղի, ձվարանների քաղցկեղի, գլիոբլաստոմայի, լյարդաբջջային քաղցկեղի և երիկամաբջջային քաղցկեղի բուժման համար։ Այս հիվանդությունների մեծ մասի դեպքում այն օգտագործվում է որպես առաջին գծի թերապիա։ Տարիքային մակուլյար դեգեներացիայի դեպքում այն ներմուծվում է անմիջապես աչքի մեջ կատարվող ներարկման (ինտրավիտրեալ, ապակենման մարմնի մեջ) միջոցով։

Քաղցկեղի բուժման ժամանակ հաճախակի հանդիպող կողմնակի ազդեցություններն են քթային արյունահոսությունը, գլխացավը, զարկերակային գերճնշումը և ցանը: Այլ ծանր կողմնակի ազդեցությունները ներառում են՝ ստամոքսաղիքային տրակտի թափածակում (պերֆորացիա), արյունահոսություն, ալերգիկ ռեակցիաներ, թրոմբների, վարակների զարգացման բարձր ռիսկ: Աչքի հիվանդությունների դեպքում կողմնակի ազդեցությունները կարող են ներառել տեսողության կորուստ և ցանցաթաղանթի շերտազատում: Բևացիզումաբը մոնոկլոնալ հակամարմին է, որը գործում է որպես անգիոգենեզի արգելակիչ: Այն դանդաղեցնում է նոր արյունատար անոթների աճը՝ ընկճելով անոթների էնդոթելիալ աճի գործոն A-ն (VEGF-A): Այլ կերպ ասած՝ սա համարվում է հակա-VEGF թերապիա:

Բևացիզումաբը բժշկական կիրառման համար հաստատվել է Ամերիկայի Միացյալ Նահանգներում 2004 թվականին։ Այն ընդգրկված է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության (ԱՀԿ) հիմնական դեղամիջոցների ցանկում։

## Բժշկական կիրառություններ
### Հաստ աղիքի քաղցկեղ
Ամերիկայի Միացյալ Նահանգներում Բևացիզումաբը հաստատվել է 2004 թվականի փետրվարին՝ հաստ աղիքի (կոլոռեկտալ) մետաստատիկ քաղցկեղի բուժման համար՝ ստանդարտ քիմիաթերապիայի հետ համակցված (որպես առաջին գծի թերապիա)։  2006թվականի հունիսին հաստատվեց դեղի կիրառումը մետաստատիկ կոլոռեկտալ քաղցկեղի երկրորդ գծի բուժման համար՝ 5-ֆտորուրացիլի հետ զուգակցված։

Եվրոպական միությունում դեղամիջոցը թույլատրվել է 2005 թվականի հունվարին՝ կոլոռեկտալ քաղցկեղի բուժման համար։

Բևացիզումաբը հետազոտվել է նաև որպես հավելում այլ քիմիաթերապևտիկ դեղամիջոցներին՝ ոչ մետաստատիկ հաստ աղիքի քաղցկեղ ունեցող պացիենտների մոտ։ Երկու խոշոր ռանդոմիզացված հետազոտությունների տվյալները ցույց են տվել, որ այս դեպքում դեղամիջոցը ոչ միայն որևէ օգուտ չի տալիս քաղցկեղի կրկնությունը կանխելու հարցում այլ նաև կարող է վնաս պատճառել։

ԵՄ-ում բևացիզումաբը՝ ֆտորպիրիմիդինի հիմքով քիմիաթերապիայի հետ համակցված, ցուցված է մեծահասակների մոտ հաստ կամ ուղիղ աղիքի մետաստատիկ կարցինոմայի բուժման համար։

### Թոքի քաղցկեղ
2006 թվականին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը (ՍԴՎ) հաստատել է բևացիզումաբի կիրառումը, որպես առաջին գծի թերապիա՝ կարբոպլատին/պակլիտաքսել քիմիաթերապիայի հետ համակցված, տարածված թոքի ոչ տափակաբջջային ոչ մանր բջջային քաղցկեղի բուժման համար։ Հաստատումը հիմնված էր առանցքային E4599 հետազոտության վրա (իրականացված Արևելյան կոոպերատիվ ուռուցքաբանական խմբի կողմից), որը ցույց տվեց ընդհանուր ապրելիության երկամսյա բարելավում բևացիզումաբով բուժվող պացիենտների մոտ։ E4599 հետազոտության հյուսվածքաբանական տվյալների նախապես պլանավորված վերլուծությունը ցույց է տվել, որ ադենոկարցինոմա ունեցող մարդկանց մոտ բևացիզումաբի կիրառումն ապահովել է ապրելիության չորսամսյա միջին տևողություն։ Ադենոկարցինոման կազմում է թոքի բոլոր ոչ տափակաբջջային կարցինոմաների մոտավորապես 85%-ը։

Եվրոպական հաջորդող կլինիկական հետազոտությունը՝ AVAiL-ը, առաջին անգամ ներկայացվել է 2009 թվականին և հաստատել է հիվանդության առաջխաղացման բացակայության դեպքում ապրելիության զգալի բարելավումը, որը ցույց էր տրվել E4599 հետազոտության մեջ: Բևացիզումաբով բուժվող պացիենտների մոտ ընդհանուր ապրելիության բարելավում չի արձանագրվել. սակայն դա կարող է պայմանավորված լինել AVAiL հետազոտությունում բևացիզումաբի՝ որպես պահպանողական թերապիայի ավելի սահմանափակ կիրառմամբ՝ համեմատած E4599-ի հետ (այս տարբերակիչ ազդեցությունը նկատելի է նաև կոլոռեկտալ քաղցկեղի դեպքում բևացիզումաբի եվրոպական և ամերիկյան փորձարկումների միջև՝ Tyagi and Grothey, Clin Colorectal Cancer, 2006): Որպես հակաանգիոգենիկ գործոն՝ չկա մեխանիկական հիմնավորում բևացիզումաբի կիրառումը դադարեցնելու համար նախքան հիվանդության պրոգրեսիան: Այլ կերպ ասած՝ բևացիզումաբով ձեռք բերված ապրելիության օգուտները կարելի է ակնկալել միայն այն դեպքում, երբ այն օգտագործվում է կլինիկական ապացույցներին համապատասխան՝ շարունակաբար մինչև հիվանդության առաջխաղացումը կամ բուժումը սահմանափակող կողմնակի ազդեցությունների ի հայտ գալը:

Թոքի քաղցկեղի բուժման մեջ բևացիզումաբի կիրառման վերաբերյալ եվրոպական մեկ այլ խոշոր կլինիկական հետազոտություն՝ AVAPERL-ը, ներկայացվել է 2011 թվականի հոկտեմբերին։ Առաջին գծի թերապիա ստացող պացիենտները չորս փուլով ստացել են բևացիզումաբ՝ սիսպլատին/պեմետրեքսեդի հետ համակցված, այնուհետև պատահականության սկզբունքով բաժանվել են երկու խմբի՝ ստանալով պահպանողական բուժում կա՛մ բևացիզումաբ/պեմետրեքսեդ համակցությամբ, կա՛մ միայն բևացիզումաբով՝ մինչև հիվանդության առաջխաղացումը։ Բևացիզումաբ**/**պեմետրեքսեդ համակցությամբ պահպանողական բուժումը ցույց է տվել հիվանդության առաջխաղացման ռիսկի 50% նվազում՝ համեմատած միայն բևացիզումաբի հետ (առանց հիվանդության առաջխաղացման ապրելիության միջին ցուցանիշը՝ 10,2 ամիս՝ 6,6 ամսվա դիմաց)։ Այնուամենայնիվ, հետագա վերլուծությունները ցույց տվեցին, որ բևացիզումաբ/պեմետրեքսեդ համակցությամբ պահպանողական բուժումը չի ապահովել ընդհանուր ապրելիության զգալի աճ՝ միայն բևացիզումաբի համեմատ։

Եվրոպական միությունում բևացիզումաբը, պլատինի հիմքով քիմիաթերապիային հավելյալ, ցուցված է մեծահասակների ոչ մանր բջջային թոքի քաղցկեղի առաջին գծի բուժման համար՝ ոչ վիրահատելի, տարածված, մետաստատիկ կամ ռեցիդիվող փուլերում։ Բևացիզումաբը՝ էրլոտինիբի հետ համակցված, ցուցված է մեծահասակների ոչ վիրահատելի տարածված, մետաստատիկ կամ ռեցիդիվող թոքի ոչ տափակաբջջային ոչ մանր բջջային քաղցկեղի առաջին գծի բուժման համար, որոնք ունեն էպիդերմալ աճի գործոնի ընկալչի (ԷԱԳԸ) ակտիվացնող մուտացիաներ։

### Կրծքագեղձի քաղցկեղ
2010 թվականի դեկտեմբերին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը (ՍԴՎ) հայտարարել է բևացիզումաբի կիրառման ցուցումներից կրծքագեղձի քաղցկեղը հեռացնելու իր մտադրության մասին՝ նշելով, որ դրա անվտանգությունն ու արդյունավետությունը կրծքագեղձի քաղցկեղով պացիենտների համար չեն հաստատվել։ Չորս տարբեր կլինիկական հետազոտությունների համակցված տվյալները ցույց տվեցին, որ բևացիզումաբը ո՛չ երկարացրել է ընդհանուր ապրելիությունը, ո՛չ էլ բավարար չափով դանդաղեցրել է հիվանդության առաջխաղացումը, որպեսզի արդարացվի պացիենտների համար ստեղծվող ռիսկը։ Այս որոշումն արգելել է «Genentech» ընկերությանը մարքեթինգային նպատակներով ներկայացնել բևացիզումաբը որպես կրծքագեղձի քաղցկեղի դեղամիջոց։ Բժիշկներն ազատ են նշանակել բևացիզումաբը ոչ պաշտոնական ցուցման կարգով, թեև ապահովագրական ընկերություններն ավելի քիչ հավանականությամբ են հաստատում նմանատիպ բուժումների ծախսերի փոխհատուցումը։ 2011 թվականի հունիսին ՍԴՎ-ի (ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչություն) փորձագետների հանձնաժողովը միաձայն մերժեց Roche ընկերության բողոքարկումը։ Քաղցկեղի գծով փորձագետների խումբը երկրորդ անգամ վճռեց, որ Ավաստինը այլևս չպետք է օգտագործվի կրծքագեղձի քաղցկեղով պացիենտների բուժման համար՝ ճանապարհ հարթելով ԱՄՆ կառավարության որոշմանը՝ դեղամիջոցի այդ ցուցումը պաշտոնական հաստատումից հեռացնելու համար։ ՍԴՎ-ի ուռուցքաբանական դեղամիջոցների խորհրդատվական կոմիտեի 2011 թվականի հունիսյան նիստը դեղ արտադրողի բողոքարկման գործընթացի վերջին փուլն էր։ Կոմիտեն եզրակացրեց, որ Ավաստին ընդունող պացիենտների կլինիկական հետազոտությունները ցույց չեն տվել որևէ առավելություն ապրելիության ցուցանիշների հարցում, կյանքի որակի որևէ բարելավում, և ցուցաբերել են զգալի կողմնակի ազդեցություններ։

Եվրոպական միությունում բևացիզումաբը՝ պակլիտաքսելի հետ համակցված, ցուցված է մեծահասակների մետաստատիկ կրծքագեղձի քաղցկեղի առաջին գծի բուժման համար։ Բևացիզումաբը՝ կապեցիտաբինի հետ համակցված, ցուցված է մեծահասակների մետաստատիկ կրծքագեղձի քաղցկեղի առաջին գծի բուժման համար այն դեպքերում, երբ այլ քիմիաթերապևտիկ տարբերակներով բուժումը, ներառյալ տաքսանները կամ անտրացիկլինները, նպատակահարմար չեն համարվում։

### Երիկամի քաղցկեղ
Երիկամի քաղցկեղի որոշ տեսակների դեպքում բևացիզումաբը բարելավում է հիվանդության պրեգրեսիայի բացակայության դեպքում ապրելիության ժամանակը, սակայն ոչ ընդհանուր ապրելիության ժամանակը։ 2009 թվականին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը (ՍԴՎ) հաստատեց բևացիզումաբի կիրառումը մետաստատիկ երիկամաբջջային քաղցկեղի (երիկամի քաղցկեղի ձև) բուժման համար։ Հիմնվելով դեղամիջոցի արդյունավետության վերաբերյալ նախնական զեկույցների վրա՝ Եվրոպական միության (ԵՄ) հաստատումը տրվել էր դեռևս 2007 թվականին։

Եվրոպական միությունում բևացիզումաբը՝ ինտերֆերոն ալֆա-2ա-ի հետ համակցված, ցուցված է մեծահասակների տարածված և/կամ մետաստատիկ երիկամաբջջային քաղցկեղի առաջին գծի բուժման համար։

### Գլխուղեղի քաղցկեղ
Բևացիզումաբը դանդաղեցնում է ուռուցքի աճը, սակայն չի ազդում ընդհանուր ապրելիության վրա **[[գլիոբլաստոմա]]** ունեցող մարդկանց մոտ։ ՍԴՎ-ն (ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչություն) 2009 թվականի մայիսին տրամադրեց արագացված հաստատում՝ ռեցիդիվող մուլտիֆորմ գլիոբլաստոմայի բուժման համար։ 2018 թվականի Cochrane-ի վերանայումը եզրակացրեց, որ բավարար համոզիչ ապացույցներ չկան նաև հիվանդության կրկնությունների ժամանակ դրա կիրառման համար։

### Մակուլյար դեգեներացիա
Եվրոպական միությունում բևացիզումաբ գամման (լիտենավա) ցուցված է նեովասկուլյար տարիքային մակուլյար դեգեներացիայի (տՄԴ) բուժման համար։

### Ձվարանի քաղցկեղ
2018 թվականին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը հաստատեց բևացիզումաբի կիրառումը քիմիաթերապիայի հետ համակցված՝ ձվարանների քաղցկեղի III կամ IV փուլերի բուժման համար՝ նախնական վիրահատական միջամտությունից հետո, որին հաջորդում է բևացիզումաբով մոնոթերապիան։ Հաստատումը հիմնված էր մի հետազոտության վրա, որտեղ բևացիզումաբն ավելացվել էր կարբոպլատինին և պակլիտաքսելին։ Արդյունքում՝ հիվանդության առաջխաղացման բացակայության դեպքում ապրելիությունը 13 ամսից աճեց մինչև 18 ամիս։

Եվրոպական միությունում բևացիզումաբը՝ կարբոպլատինի և պակլիտաքսելի հետ համակցված, ցուցված է մեծահասակների տարածված (Մանկաբարձության և գինեկոլոգիայի միջազգային ֆեդերացիայի՝ FIGO-ի դասակարգմամբ IIIB, IIIC և IV փուլեր) էպիթելային ձվարանների, արգանդափողերի կամ առաջնային որովայնամզային քաղցկեղի առաջին գծի բուժման համար։ Բևացիզումաբը՝ կարբոպլատինի և գեմցիտաբինի կամ կարբոպլատինի և պակլիտաքսելի հետ համակցված, ցուցված է մեծահասակների պլատին-զգայուն էպիթելային ձվարանների, արգանդափողերի կամ առաջնային որովայնամզային քաղցկեղի առաջին ռեցիդիվի բուժման համար, ովքեր նախկինում թերապիա չեն ստացել բևացիզումաբով կամ VEGF-ի այլ արգելակիչներով կամ VEGF ընկալիչների թիրախային գործոններով։

2020 թվականի մայիսին ՍԴՎ-ն (ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչություն) ընդլայնեց օլապարիբի կիրառման ցուցումները՝ ներառելով դրա համակցումը բևացիզումաբի հետ՝ որպես առաջին գծի պահպանողական թերապիա այն մեծահասակների համար, ովքեր ունեն ձվարանների տարածված էպիթելային քաղցկեղ, արգանդափողերի կամ առաջնային որովայնամզային քաղցկեղ: Այս բուժումը նախատեսված է այն պացիենտների համար, ովքեր ունեն լրիվ կամ մասնակի արձագանք առաջին գծի պլատինի հիմքով քիմիաթերապիային, և որոնց քաղցկեղը ասոցացվում է հոմոլոգ ռեկոմբինացիայի դեֆիցիտի դրական կարգավիճակի հետ: Վերջինս սահմանվում է կա՛մ վնասակար (կամ ենթադրյալ վնասակար) BRCA մուտացիայով, և/կամ գենոմային անկայունությամբ:

### Արգանդի վզիկի քաղցկեղ
Եվրոպական միությունում բևացիզումաբը՝ պակլիտաքսելի և սիսպլատինի հետ համակցված, կամ որպես այլընտրանք՝ պակլիտաքսելի և տոպոտեկանի հետ (այն անձանց համար, ովքեր չեն կարող ստանալ պլատինային թերապիա), ցուցված է մեծահասակների արգանդի վզիկի կայուն (պերսիստենտ), ռեցիդիվող կամ մետաստատիկ կարցինոմայի բուժման համար։

## Կողմնակի ազդեցություններ
Բևացիզումաբն արգելակում է արյունատար անոթների աճը, որը մարմնի բնական ապաքինման և կենսագործունեության պահպանման մի մասն է։ Օրգանիզմում նոր արյունատար անոթներ են ձևավորվում վերքերի լավացման ժամանակ, ինչպես նաև որպես կոլատերալ արյան շրջանառություն՝ խցանված կամ աթերոսկլերոզով վնասված անոթների շուրջ։ Մտահոգություն կա, որ բևացիզումաբը կարող է միջամտել այս բնական գործընթացներին և վատթարացնել այնպիսի վիճակներ, ինչպիսիք են սրտի պսակաձև անոթների հիվանդությունը կամ ծայրամասային զարկերակների հիվանդությունը***'։

Հիմնական կողմնակի ազդեցություններն են հիպերտենզիան (զարկերակային բարձր ճնշում) և արյունահոսության բարձր ռիսկը։ Արձանագրվել են նաև աղիքների թափածակման (պերֆորացիա) դեպքեր։ Հոգնածությունը և վարակները նույնպես տարածված են***'։

Տարածված թոքի քաղցկեղի դեպքում պացիենտների կեսից քիչն է համապատասխանում այս բուժումը ստանալու չափանիշներին։ Արձանագրվել են քթի միջնապատի թափածակման (պերֆորացիա) և երիկամային թրոմբոտիկ միկրոանգիոպաթիայի դեպքեր։ 2010 թվականի դեկտեմբերին ՍԴՎ-ն զգուշացրել է օրգանիզմում թափածակումների առաջացման ռիսկի մասին, այդ թվում՝ քթի, ստամոքսի և աղիքների շրջանում։

2013 թվականին «Hoffmann-La Roche» ընկերությունը հայտարարեց, որ 1997-ից 2012 թվականների ընթացքում դեղամիջոցի կիրառումը ասոցացվել է նեկրոզացնող փակեղաբորբի (ֆասցիտ) 52 դեպքի հետ, որոնցից 17 պացիենտ մահացել է։ Դեպքերի մոտ 2/3-ը վերաբերել է հաստ աղիքի քաղցկեղով պացիենտներին կամ նրանց, ովքեր ունեցել են ստամոքսաղիքային թափածակումներ կամ խուղակներ (ֆիստուլաներ)։

Այս ազդեցություններից մեծապես հնարավոր է լինում խուսափել ակնաբուժական կիրառման ժամանակ, քանի որ դեղամիջոցը ներմուծվում է անմիջապես աչքի մեջ, ինչը նվազագույնի է հասցնում որևէ ազդեցություն մարմնի մնացած մասերի վրա:

Նյարդաբանական անցանկալի երևույթները ներառում են դարձելի հետին էնցեֆալոպաթիայի համախտանիշը: Հնարավոր են նաև իշեմիկ և հեմոռագիկ կաթվածներ:

Մեզում սպիտակուցի առկայություն դիտվում է մարդկանց մոտավորապես 20%-ի մոտ: Սա չի պահանջում դեղամիջոցի մշտական դադարեցում: Այնուամենայնիվ, նեֆրոտիկ համախտանիշի առկայությունը պահանջում է բևացիզումաբի կիրառման վերջնական դադարեցում:

## Գործողության մեխանիզմ
Բևացիզումաբը ռեկոմբինանտ մարդու մոնոկլոնալ հակամարմին է, որն արգելակում է անգիոգենեզը (նոր անոթների առաջացումը)՝ ճնշելով անոթների էնդոթելիալ աճի գործոն Ա-ն (VEGF-A): VEGF-A-ն աճի գործոն հանդիսացող սպիտակուց է, որը խթանում է անգիոգենեզը տարբեր հիվանդությունների, հատկապես քաղցկեղի ժամանակ: Կապվելով VEGF-A-ի հետ՝ բևացիզումաբը պետք է գործի բջջից դուրս, սակայն որոշ դեպքերում (արգանդի վզիկի և կրծքագեղձի քաղցկեղ) այն կլանվում է բջիջների կողմից՝ կառուցվածքային էնդոցիտոզի միջոցով: Այն նաև կլանվում է ցանցաթաղանթի լուսաընկալիչ բջիջների կողմից՝ ինտրավիտրեալ ներարկումից հետո:

## Քիմիա
Բևացիզումաբն ի սկզբանե ստացվել է մկան մոնոկլոնալ հակամարմնից, որն արտադրվել էր մարդու ռեկոմբինանտ անոթների էնդոթելային աճի գործոնի 165-ամինաթթվային ձևով իմունացված մկների օրգանիզմում: Այն հումանիզացվել է՝ պահպանելով կապող հատվածը և մնացած մասը փոխարինելով մարդու ամբողջական թեթև շղթայով ու մարդու կրճատված IgG1 ծանր շղթայով՝ կատարելով նաև որոշ այլ փոխարինումներ: Ստացված պլազմիդը տրանսֆեկցիայի է ենթարկվել չինական համստերի ձվարանների բջիջների մեջ, որոնք աճեցվում են արդյունաբերական ֆերմենտացիոն համակարգերում։

## Պատմություն
Բևացիզումաբը ռեկոմբինանտ մարդու մոնոկլոնալ հակամարմին է, որը 2004 թվականին դարձավ կլինիկական պրակտիկայում կիրառվող առաջին անգիոգենեզի արգելակիչը։ Դրա մշակումը հիմնված էր մարդու անոթների էնդոթելային աճի գործոնի հայտնագործման վրա. սպիտակուց, որը խթանում է արյունատար անոթների աճը։ Այն հայտնաբերվել է «Genentech»-ի գիտնական Նապոլեոնե Ֆերարայի լաբորատորիայում։ Ավելի ուշ Ֆերարան ցույց տվեց, որ VEGF-ի դեմ հակամարմինները ճնշում են ուռուցքի աճը մկների մոտ։ Նրա աշխատանքը հաստատեց Ջուդա Ֆոլկմանի կողմից դեռևս 1971 թվականին առաջ քաշված այն վարկածը, որ անգիոգենեզի ընկճումը կարող է օգտակար լինել քաղցկեղի աճը վերահսկելու համար։

### Կիրառման հաստատում
Բևացիզումաբն իր առաջին հաստատումը ստացել է ԱՄՆ-ում 2004 թվականին՝ հաստ աղիքի մետաստատիկ քաղցկեղի բուժման համար ստանդարտ քիմիաթերապիայի հետ համակցված կիրառման նպատակով։

2008 թվականին ՍԴՎ-ն հաստատեց բևացիզումաբի կիրառումը կրծքագեղձի քաղցկեղի համար, սակայն այդ հաստատումը չեղարկվեց 2011 թվականի նոյեմբերի 18-ին։ Պատճառն այն էր, որ թեև կային ապացույցներ, որ դեղամիջոցը դանդաղեցնում է կրծքագեղձի մետաստատիկ քաղցկեղի առաջխաղացումը, սակայն որևէ ապացույց չկար, որ այն երկարացնում է կյանքը կամ բարելավում կյանքի որակը։ Բացի այդ, այն առաջացնում էր ծանր կողմնակի ազդեցություններ, այդ թվում՝ զարկերակային գերճնշում և արյունահոսություն։

2008 թվականին ՍԴՎ-ն բևացիզումաբին տրամադրեց նախնական (ժամանակավոր) հաստատում մետաստատիկ կրծքագեղձի քաղցկեղի բուժման համար՝ պայմանով, որ պետք է իրականացվեն հավելյալ հետազոտություններ։ Հատկանշական է, որ ՍԴՎ-ի խորհրդատվական հանձնաժողովն ի սկզբանե խորհուրդ էր տվել չհաստատել այն։ 2010 թվականի հուլիսին, այն բանից հետո, երբ նոր հետազոտությունները չկարողացան ցույց տալ զգալի օգուտ, ՍԴՎ-ի խորհրդատվական հանձնաժողովը կրկին խորհուրդ տվեց հանել տարածված կրծքագեղձի քաղցկեղի բուժման ցուցումը։ Genentech ընկերությունը պահանջեց լսումներ անցկացնել, որոնք տեղի ունեցան 2011 թվականի հունիսին։ Ի վերջո, 2011 թվականի նոյեմբերին ՍԴՎ-ն որոշեց չեղարկել կրծքագեղձի քաղցկեղի համար նախատեսված ցուցումը։ ՍԴՎ-ի հաստատումը պարտադիր է, որպեսզի Genentech-ը կարողանա շուկայահանել դեղամիջոցը տվյալ ցուցման համար։ Բժիշկները երբեմն կարող են նշանակել այն, սակայն ապահովագրական ընկերություններն այս դեպքում ավելի քիչ հավանական է, որ կփոխհատուցեն բուժման ծախսերը։

Դեղամիջոցը շարունակում է մնալ հաստատված կրծքագեղձի քաղցկեղի բուժման համար այլ երկրներում, ներառյալ՝ Ավստրալիայում։ Այն ֆինանսավորվել է Անգլիայի Ազգային առողջապահական ծառայության Քաղցկեղի դեղերի հիմնադրամի կողմից, սակայն 2015 թվականի հունվարին առաջարկվեց հեռացնել այն հաստատված դեղերի ցանկից։ 2023 թվականի մարտի դրությամբ այն դեռևս ներառված է Քաղցկեղի դեղերի հիմնադրամի ցանկում։

## Հասարակություն և մշակույթ
### Օգտագործումը մակուլյար դեգեներացիայի ժամանակ
2015 թվականին Միացյալ Թագավորությունում և եվրոպական այլ երկրներում սուր բանավեճ սկսվեց նեովասկուլյար տարիքային մակուլյար դեգեներացիայի (տՄԴ) բուժման համար բևացիզումաբի կամ ռանիբիզումաբի (լուցենտիս) նշանակման ընտրության շուրջ։ Միացյալ Թագավորությունում լարվածության մի կողմում Եվրոպական միությունն ու Դեղերի և առողջապահական արտադրանքի կարգավորման գործակալությունն (MHRA) էին, որոնք հաստատել էին լուցենտիս-ը, բայց ոչ ավաստին-ը՝ տՄԴ-ի բուժման համար։ Նրանց նպատակն էր թույլ չտալ բժիշկներին դեղամիջոցներն օգտագործել ոչ ըստ պաշտոնական ցուցման, երբ առկա են նույն հիվանդության համար հաստատված այլ դեղեր։ Մյուս կողմում NICE-ն էր (Մեծ Բրիտանիայի Առողջապահության և խնամքի գերազանցության ազգային ինստիտուտ), որը սահմանում է բուժման ուղեցույցները և մինչ այդ չէր կարողացել ավաստին-ը գնահատել որպես առաջին գծի բուժում՝ Ազգային առողջապահական ծառայության միջոցները խնայելու նպատակով։ Novartis և Roche ընկերությունները (որոնք համապատասխանաբար ունեն ավաստին-ի մարքեթինգային և սեփականության իրավունքները) չէին իրականացրել կլինիկական փորձարկումներ՝ ավաստին-ը տՄԴ-ի բուժման համար հաստատելու նպատակով և մտադիր էլ չէին դա անել։ Ավելին, երկու ընկերություններն էլ լոբբինգ էին անում այն ուղեցույցների դեմ, որոնք ավաստին-ը կդարձնեին առաջին գծի բուժում, իսկ երբ հրապարակվեցին երկու դեղերը համեմատող պետականորեն ֆինանսավորվող հետազոտությունները, նրանք հոդվածներ տպագրեցին՝ շեշտելով ավաստին-ի կիրառման ռիսկերը տՄԴ-ի դեպքում։

2024 թվականի մարտին Եվրոպական դեղամիջոցների գործակալության մարդու օգտագործման դեղամիջոցների կոմիտեն  դրական եզրակացություն տվեց՝ հանձնարարելով շուկայահանման թույլտվություն տրամադրել լիտենավա (բևացիզումաբ գամմա) դեղամիջոցին, որը նախատեսված է նեովասկուլյար տարիքային մակուլյար դեգեներացիայի բուժման համար։ Այս դեղամիջոցի հայտատուն «Outlook Therapeutics Limited» ընկերությունն է։ Լիտենավա-ն Եվրոպական միությունում բժշկական կիրառման համար պաշտոնապես հաստատվեց 2024 թվականի մայիսին։

### Թույլտվություն կրծքագեղձի քաղցկեղի բուժման
2007 թվականի մարտին Եվրոպական հանձնաժողովը հաստատել է բևացիզումաբի կիրառումը պակլիտաքսելի հետ համակցված՝ որպես մետաստատիկ կրծքագեղձի քաղցկեղի առաջին գծի բուժում։

2008 թվականին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը նույնպես հաստատել է բևացիզումաբը կրծքագեղձի քաղցկեղի համար։ Արտաքին խորհրդատուների հանձնաժողովը 5 կողմ և 4 դեմ ձայներով քվեարկել էր հաստատման դեմ, սակայն նրանց հանձնարարականները մերժվեցին։ Հանձնաժողովն իր մտահոգությունն էր հայտնել այն մասին, որ կլինիկական փորձարկումների տվյալները ցույց չեն տվել պացիենտների կյանքի որակի որևէ բարելավում կամ կյանքի տևողության երկարացում, որոնք քաղցկեղի ուշ փուլերի բուժման համար երկու կարևորագույն չափանիշներ են։

Կլինիկական փորձարկումները, սակայն, ցույց էին տվել, որ բևացիզումաբը փոքրացրել է ուռուցքի ծավալները և ապահովել հիվանդության առաջխաղացման բացակայության դեպքում ապրելիության  ժամանակահատվածի աճ։ Հենց այս տվյալների հիման վրա էլ ՍԴՎ-ն որոշել է շրջանցել խորհրդատուների հանձնաժողովի բացասական կարծիքը։ Այս որոշումը ողջունվել է պացիենտների շահերի պաշտպանության խմբերի և որոշ ուռուցքաբանների կողմից։ Այլ ուռուցքաբաններ, սակայն, կարծում էին, որ քաղցկեղի ուշ փուլերի այնպիսի թերապիաների հաստատումը, որոնք չեն երկարացնում կյանքը կամ չեն բարելավում դրա որակը, հնարավորություն կտա դեղագործական ընկերություններին անտեսել այս կարևոր չափանիշները նոր դեղամիջոցներ մշակելիս։

### Կեղծ դեղամիջոցներ
2012 թվականի փետրվարին «Roche» ընկերությունը և նրա ամերիկյան կենսատեխնոլոգիական ստորաբաժանումը՝ «Genentech»-ը, հայտարարեցին, որ ԱՄՆ-ում տարածվել է կեղծված Ավաստին: Թեև հետաքննությունը շարունակվում էր, արտաքին փաթեթավորման տարբերությունները բժշկական հաստատություններին թույլ էին տալիս հեշտությամբ նույնականացնել կեղծ դեղամիջոցները: «Roche»-ը վերլուծել է Ավաստինի երեք կեղծ սրվակ և պարզել, որ դրանք պարունակում են աղ, օսլա, ցիտրատ, իզոպրոպանոլ, պրոպանդիոլ, տ-բուտանոլ, բենզոյական թթու, դի-ֆտորացված բենզոլային օղակ, ացետոն և ֆտալատային խմբեր, սակայն չեն պարունակում քաղցկեղի դեմ ուղղված որևէ ակտիվ բաղադրիչ: Ըստ ընկերության՝ քիմիական նյութերի մակարդակները հաստատուն չէին, ուստի հնարավոր չէր հստակ որոշել՝ արդյոք այդ նյութերը վտանգավոր խտությամբ են եղել, թե ոչ: Կեղծված Ավաստինի հետքերը տանում էին դեպի Եգիպտոս, իսկ օրինական մատակարարման շղթաներ այն ներթափանցել էր Եվրոպայի միջոցով՝ հասնելով մինչև ԱՄՆ:

### Կենսանման դեղամիջոցներ
2014 թվականի հուլիսին երկու «ֆարմինգային» (pharming) ընկերություններ՝ PlantForm-ը և PharmaPraxis-ը, հայտարարեցին բևացիզումաբի կենսաբանորեն համանման տարբերակը շուկա դուրս բերելու ծրագրերի մասին։ Այս դեղամիջոցը նախատեսվում էր արտադրել ծխախոտի բույսերի էքսպրեսիոն համակարգի միջոցով՝ Մոլեկուլային կենսաբանության Ֆրաունհոֆեր կենտրոնի հետ համագործակցությամբ։

2017 թվականի սեպտեմբերին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը հաստատեց «Amgen» ընկերության համանման դեղամիջոցը (ջեներիկ անվանումը՝ bevacizumab**-**awwb, առևտրային անվանումը՝ Mvasi) քաղցկեղի վեց ցուցումների բուժման համար։

2018 թվականի հունվարին Mvasi-ն պաշտոնապեսթույլատրվել էկիրառման համար Եվրոպական միությունում։

2019 թվականի փետրվարին Zirabev-ը պաշտոնապեսթույլատրվել էկիրառման համար Եվրոպական միությունում։ Դրանից հետո՝ 2019 թվականի հունիսին, այն հաստատվեց ԱՄՆ-ում, իսկ 2019 թվականի նոյեմբերին՝ Ավստրալիայում։

2020 թվականի հունիսին Mvasi-ն պաշտոնապեսթույլատրվել էբժշկական կիրառման համար Ավստրալիայում։

2020 թվականի օգոստոսին Aybintio-ն (բևացիզումաբ) պաշտոնապեսթույլատրվել էկիրառման համար Եվրոպական միությունում։

2020 թվականի սեպտեմբերին Equidacent-ը պաշտոնապեսթույլատրվել էկիրառման համար Եվրոպական միությունում։

2021 թվականի հունվարին Եվրոպական դեղամիջոցների գործակալության (ԵԴԳ) Մարդու օգտագործման դեղամիջոցների կոմիտեն  (ՄՕԴԳ) դրական եզրակացություն տվեց՝ երաշխավորելով Alymsys դեղամիջոցի շուկայահանման թույլտվությունը։ Այն նախատեսված է մի շարք չարորակ ուռուցքների բուժման համար, մասնավորապես՝  հաստ աղիքի կամ ուղիղ աղիքի քաղցկեղ (կոլոռեկտալ կարցինոմա), կրծքագեղձի քաղցկեղ, թոքի ոչ մանրբջջային քաղցկեղ, երիկամաբջջային քաղցկեղ, ձվարանների էպիթելային քաղցկեղ, ֆալոպյան փողերի կամ առաջնային որովայնամզային քաղցկեղ, արգանդի վզիկի քաղցկեղ։ 2021 թվականի մարտին Alymsys-ը պաշտոնապես հաստատվեց Եվրոպական միությունում բժշկական կիրառման համար։

2021 թվականի հունվարին Onbevzi դեղամիջոցը պաշտոնապեսթույլատրվել էբժշկական կիրառման համար Եվրոպական միության տարածքում։

2019 թվականի հունիսին և 2021 թվականի հունիսին Zirabev դեղամիջոցը պաշտոնապեսթույլատրվել էբժշկական կիրառման համար Կանադայում։

2021 թվականի մարտին Oyavas դեղամիջոցը պաշտոնապես թույլատրվել է բժշկական կիրառման համար Եվրոպական միությունում։

2021 թվականի ապրիլին Abevmy դեղամիջոցը պաշտոնապես թույլատրվել էբժշկական կիրառման համար Եվրոպական միությունում, իսկ նույն տարվա սեպտեմբերին՝ Ավստրալիայում։

2021 թվականի սեպտեմբերին Bambevi դեղամիջոցը պաշտոնապես թույլատրվել էբժշկական կիրառման համար Կանադայում։

2021 թվականի նոյեմբերին Bevacip և Bevaciptin դեղամիջոցները պաշտոնապես թույլատրվել են բժշկական կիրառման համար Ավստրալիայում։

2021 թվականի նոյեմբերին Abevmy և Aybintio դեղամիջոցները պաշտոնապես թույլատրվել են բժշկական կիրառման համար Կանադայում։

2022 թվականի ապրիլին bevacizumab-maly-ն (Alymsys) պաշտոնապես հաստատվել է բժշկական կիրառման համար Ամերիկայի Միացյալ Նահանգներում։

2022 թվականի օգոստոսին Vegzelma դեղամիջոցը պաշտոնապեսթույլատրվել էբժշկական կիրառման համար Եվրոպական միությունում։

2022 թվականի սեպտեմբերին bevacizumab-adcd-ն (Vegzelma) պաշտոնապես հաստատվեց բժշկական կիրառման համար Ամերիկայի Միացյալ Նահանգներում։

2023 թվականի հունիսին Enzene Biosciences ընկերությունը Հնդկաստանում թողարկել է բևացիզումաբի իր կենսաբանորեն համանման դեղամիջոցը։

2023 թվականի դեկտեմբերին bevacizumab-tnjn-ը (Avzivi) պաշտոնապես հաստատվել է բժշկական կիրառման համար Ամերիկայի Միացյալ Նահանգներում։

2024 թվականի մայիսին Եվրոպական դեղամիջոցների գործակալության Մարդու օգտագործման դեղամիջոցների կոմիտեն դրական եզրակացություն տվեց Avzivi դեղամիջոցին՝ երաշխավորելով դրա վաճառքի թույլտվությունը։ Այն նախատեսված է հաստ աղիքի կարցինոմայի, կրծքագեղձի քաղցկեղի, թոքի ոչ մանր բջջային քաղցկեղի, երիկամաբջջային քաղցկեղի, ձվարանների էպիթելային քաղցկեղի, ֆալոպյան փողերի կամ առաջնային որովայնամզային քաղցկեղի, ինչպես նաև արգանդի վզիկի կարցինոմայի բուժման համար։ Դեղամիջոցի հայտատուն «FGK Representative Service GmbH» ընկերությունն է։ Avzivi-ն Եվրոպական միությունում բժշկական կիրառման հաստատում ստացավ 2024 թվականի հուլիսին։

2025 թվականի ապրիլին bevacizumab-nwgd-ն (Jobevne) պաշտոնապես հաստատվեց բժշկական կիրառման համար Ամերիկայի Միացյալ Նահանգներում։

## Հետազոտություն
2009 թվականի ապրիլին հրապարակված հետազոտությունը ցույց է տվել, որ բևացիզումաբը արդյունավետ չէ վիրահատությունից հետո հաստ աղիքի ոչ մետաստատիկ քաղցկեղի կրկնությունը (ռեցիդիվը) կանխելու համար։

Ձվարանների քաղցկեղի դեպքում դեղամիջոցը բարելավել է հիվանդության առաջխաղացման բացակայության դեպքում ապրելիությունը, սակայն չի ազդել ընդհանուր ապրելիության ցուցանիշի վրա։ Նմանատիպ արդյունք է գրանցվել նաև մուլտիֆորմ գլիոբլաստոմայի դեպքում, որտեղ ընդհանուր ապրելիության բարելավում չի դիտվել։

Ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ քիմիաթերապիային բևացիզումաբի ավելացումը չի բարձրացնում հիվանդների ապրելիությունը ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի դեպքում։ Ավելին, այն կարող է հանգեցնել զարկերակային ճնշման բարձրացման, ստամոքսաաղիքային արյունահոսությունների և աղիների թափածակման (պերֆորացիա)։

Դեղամիջոցը փորձարկվել է որպես հավելում ստանդարտ քիմիաթերապիային և վիրահատական միջամտությանը՝ մանկական օստեոսարկոմայի և այլ սարկոմաների (օրինակ՝ լեյոմիոսարկոմա) բուժման ժամանակ։

Բևացիզումաբը հետազոտվել է նաև որպես բուժում այն ուռուցքների համար, որոնք զարգանում են լսողական նյարդի վրա (լսողական նյարդի նևրինոմա)։

## Ծանոթագրություններ

Կատեգորիա:Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղեր