Պիրազինամիդ

[մինի|[Քիմիական բանաձև|Կառուցվածքային բանաձև]]
**Պիրազինամիդ,** հակատուբերկուլոզային դեղամիջոց, որը նախատեսված է տուբերկուլոզ () բակտերիայով հարուցվող ինֆեկցիոն հիվանդության բուժման և կանխարգելման համար։ Տուբերկուլոզի ակտիվ ձևի դեպքում, որը սովորաբար հանդիպում է՝ ՄԻԱՎ կամ ՁԻԱՀ վարակակիրների կամ ծխողների մոտ, հաճախ նաև օգտագործվում է՝ ռիֆամպիցին, իզոնիազիդ և ստրեպտոմիցին կամ էթամբուտոլ։ Ակտիվ տուբերկուլոզի ախտորոշումը հիմնված է՝ կրծքավանդակի շրջանի ռենտգեն ախտորոշման վրա։ Գաղտնի (լատենտ) տուբերկուլոզի հայտնաբերումն իրականացվում է՝ տուբերկուլինային մաշկային փորձերով և արյան անալիզներով։ Պիրազինամիդը կարող է դրսևորել բակտերիոստատիկ կամ մանրէասպան ազդեցություն՝ կախված դեղանյութի կոնցենտրացիայից: Այն ակտիվ է մնում միայն թթվային pH-ի դեպքում (5.6 կամ ավելի ցածր): Բուժման ընթացքում, դեղամիջոցի նկատմամբ կարող է զարգանալ դեղորայքային կայունություն, որի հավանականությունը նվազում է այլ հակատուբերկուլոզային դեղամիջոցների հետ համատեղելիս:

Այն հատկապես արդյունավետ է նոր ախտորոշված դեստրուկտիվ տուբերկուլոզի, կազեոզ լիմֆադենիտի, տուբերկուլոմայի և կազեոզ-թոքային հիվանդությունների դեպքում: Այն նվազեցնում է միզաթթվի և ուրատների արտազատումը և կարող է առաջացնել հիպերգլիկեմիա: Դեղամիջոցը նախատեսված է՝ օրալ կամ բերանացի ընդունման համար, որի դեղաչափը կախված տարիքից և մարմնի քաշից՝ կարող է փոփոխվել: Մեծահասակներ՝ օրական 1.5–2 գ/օր (20–30 մգ/կգ/օր), (50 կգ-ից պակաս մարմնի քաշի դեպքում՝ 1.5 գ, 50 կգ-ից բարձր քաշի դեպքում՝ 2 գ): Կարող է նշանակվել շաբաթը մեկ անգամ 90 մգ/կգ կամ շաբաթը 3 անգամ 2–2.5 գ կամ շաբաթը 2 անգամ 3–3.5 գ: Առավելագույն օրական դեղաչափը 2.5 գ է: 60 տարեկանից բարձր հիվանդների համար դեղաչափը չպետք է գերազանցի՝ 15 մգ/կգ/օր: Բուժման ընթացքի տևողությունը՝ 6 ամսից մինչև 2 տարի:

Հակատուբերկուլոզային դեղամիջոցների կիրառման դեպքում, հիվանդների մոտ հաճախ դրսևորվում են կողմնակի ազդեցություններ, այդ թվում՝ սրտխառնոց, ախորժակի կորուստ, մկանացավ և հոդացավ։ Պիրազինամիդի երկարատև օգտագործման դեպքում, հաճախ զարգանում է՝ պոդագրա, հեպատոտոքսիկություն և արևի լույսի նկատմամբ զգայունություն։ Հարկ է նշել, որ լյարդի քրոնիկ հիվանդությունների, հղիության կամ պորֆիրիա ունեցող հիվանդներին, խորհուրդ է տրվում զերծ մնալ նման դեղամիջոցներից, քանի որ դրանք հեպատոտոքսիկ են։ Այն ցուցաբերում է մանրէասպան ազդեցություն միկրոօրգանիզմների վրա՝ թե՛ վերարտադրողական, թե՛ ինտակտ փուլերում։ Այս դեղամիջոցի տոքսիկության հետևանքով, կարող են զարգանալ ծանր ալերգիկ ռեակցիաներ, ինչպիսիք են՝ անաֆիլաքսիա և ուշացած գերզգայունության ռեակցիաներ, ներառյալ՝ դեղնախտ և դերմատիտ։ Պիրազինամիդը նվազեցնում է արյան մեջ՝ ցիկլոսպորինների կոնցենտրացիան։

Պիրազինամիդը առաջին անգամ նկարագրվել է՝ 1936 թվականին, իսկ դեղամիջոցի կիրառումը բժշկության մեջ կատարվել է՝ 1972 թվականին։ Այն ներառված է «Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության» կարևորագույն դեղերի ցանկում։

## Կիրառումը բժշկության մեջ
Պիրազինամիդը կիրառվում է այլ դեղամիջոցների համատեղ, ինչպիսիք են՝ իզոնիազիդ և ռիֆամպիցին, (Mycobacterium tuberculosis)-ի բուժման համար, որպես առաջնային թիրախային թերապիայի դեղամիջոց։ Այն արագ և գրեթե ամբողջությամբ ներծծվում է ստամոքսաղիքային համակարգում: Պլազմային սպիտակուցների հետ կապը կազմում է 10-20%: Առավելագույն կոնցենտրացիան ()-ը հասնում է 1-2 ժամվա ընթացքում և կազմում է համապատասխանաբար 19 և 39 մկգ/մլ՝ 14 մգ/կգ և 27 մգ/կգ միանվագ դեղաչափերից հետո:

Վերը նշված հակացուցումներից բացի (գերզգայունություն, լյարդի և երիկամների ծանր հիվանդություններ), հարկ է նշել, որոշ հիվանդությունների մասին՝ մասնավորապես այն չի օգտագործվում այլ միկոբակտերիաների բուժման համար, որոնց մոտ բնական ճանապարհով ձևավորվել է դեղորայքային կայունություն, այդ թվում՝ ցլի տուբերկուլոզի հարուցիչ և բորոտության (Լեպրա) հարուցիչ։ Թերապևտիկ բուժման ժամանակ, միայն պիրազինամիդի կիրառումը՝ տուբերկուլոզի միկոբակտերիա մոտ, կարող է արագորեն զարգանալ դեղորայքի նկատմամբ կայունություն, ուստի այն սովորաբար համակցվում է այլ հակատուբերկուլոզային դեղամիջոցների հետ (իզոնիազիդ, ստրեպտոմիցին և այլն)։ Այն ազդում է URAT1-ի վրա[9]:

## Կողմնակի ազդեցություններ
Պիրազինամիդի երկարատև օգտագործման դեպքում, ամենից հաճախ (մոտ 1%) հանդիպող կողմնակի ազդեցություններից մեկն է հոդացավը (արթրալգիա), սակայն այն սովորաբար այնքան ուժեղ չէ, որ հիվանդները ընդհատեն դեղորայքի ընդունումը։ Պիրազինամիդը կարող է վատթարացնել պոդագրան՝ նվազեցնելով միզաթթվի երիկամային արտազատումը։

կենտրոն|frameless|385x385փքս
Կախված պիրազինամիդի դեղաչափից և ընդունման տևողությունից, ամենավտանգավոր կողմնակի ազդեցություններից է համարվում՝ հեպատոտոքսիկություն: Նախկինում՝ պիրազինամիդի օրական դեղաչափը 40-70 մգ/կգ էր, և բարեբախտաբար դեղորայքային հեպատիտի դեպքերը զգալիորեն նվազել են, քանի որ խորհուրդ տրվող դեղաչափը օրական 12-30 մգ/կգ է: Չորս դեղամիջոցներից բաղկացած թերապիայի ընթացքում (իզոնիազիդ, ռիֆամպիցին, պիրազինամիդ, էթամբուտոլ) պիրազինամիդը՝ համարվում է դեղորայքային հեպատիտի ամենատարածված պատճառներից մեկը։ Պիրազինամիդի երկարատև օգտագործման հետևանքով առաջացած դեղորայքային հեպատիտը, կլինիկորեն տարբերակել իզոնիազիդով կամ ռիֆամպիցինով առաջացած հեպատիտից՝ հնարավոր չէ: Անհրաժեշտ է դեղաչափի անընդմեջ վերահսկում (սա մանրամասն քննարկվում է «Տուբերկուլյոզի բուժում» բաժնում): Այլ նշանակալի կողմնակի ազդեցություններից են՝ սրտխառնոց, փսխում, փորլուծություն, անորեքսիա, բերանում մետաղական համ, լյարդի դիսֆունկցիա (ախորժակի կորուստ, հեպատոմեգալիա, դեղնախտ, լյարդի դեղին ատրոֆիա), պեպտիկ խոց, գլխապտույտ, գլխացավ, քնի խանգարում, գրգռվածություն, դեպրեսիա, որոշ դեպքերում՝ հալյուցինացիաներ, ցնցումներ, խառնաշփոթ, թրոմբոցիտոպենիա, սիդերոբլաստային անեմիա, էրիթրոցիտների վակուոլիզացիա, պորֆիրիա, հիպերկոագուլյացիա, հեպատոսպլենոմեգալիա, արթրալգիա, միալգիա, դիզուրիա, միջբջջային նեֆրիտ:

## Ֆարմակոկինետիկա
Այն արագ և գրեթե ամբողջությամբ ներծծվում է ստամոքսաղիքային տրակտում: Պլազմայի սպիտակուցների հետ կապը կազմում է 10-20%: Դեղորայքի առավելագույն կոնցենտրացիան հասնում է 1-2 ժամվա ընթացքում և կազմում է համապատասխանաբար՝ 19 և 39 մկգ/մլ, 14 մգ/կգ և 27 մգ/կգ միանվագ դեղաչափերի ընդունումից հետո: Բաշխման ծավալը կազմում է՝ 0.57-0.74 լ/կգ, որը արագ ներթափանցում է օրգաններ և հյուսվածքներ, այդ թվում՝ լյարդ, թոքեր, երիկամներ և տուբերկուլոզի վնասվածքների պատիճավորված օջախներ: Վերջինիս կոնցենտրացիան որոշվում է ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկում՝ արյան պլազմայի կոնցենտրացիայի 87-105% կազմող կոնցենտրացիաներով:

Այն տրոհվում է լյարդում, առաջացնելով ակտիվ մետաբոլիտ՝ պիրազինաթթու, որը այնուհետև հիդրօքսիլացվում է քսանտին–օքսիդազի կողմից մինչև 5-հիդրօքսիպիրազինաթթու՝ տուբերկուլոստատիկ ակտիվության կորստով: Պիրազինաթթվի պլազմային սպիտակուցների հետ կապը կազմում է 31%: Պիրազինամիդի T1/2-ը 9-10 ժամ է, երիկամային անբավարարության դեպքում՝ ավելանում է մինչև 26 ժամ: Պիրազինաթթվի T1/2-ը 12 ժամ է, երիկամային անբավարարության դեպքում՝ մինչև 22 ժամ: T1/2-ը նույնպես մեծանում է լյարդային անբավարարության դեպքում: Այն արտազատվում է հիմնականում երիկամներով (3%՝ անփոփոխ, 33%՝ պիրազինաթթվի և 36%՝ այլ մետաբոլիտների, հիմնականում 5-հիդրօքսիպիրազինաթթվի տեսքով)։ Պիրազինամիդը ընդգրկված է «Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության» կարևորագույն դեղերի ցանկում։

## Ազդեցության մեխանիզմ
աջից|frameless|348x348փքս
Պիրազինամիդը ներխուժում է (M. tuberculosis)-ի գրանուլոմա, որտեղ տուբերկուլոզի պիրազինամիդազ ֆերմենտը՝ պիրազինամիդը վերածում է պիրազինաթթվի ակտիվ ձևի։   PH 5-6 թթվային միջավայրում, դանդաղ արտահոսող պիրազինաթուն փոխակերպվում է պրոտոնացված կոնյուգացված թթվի, ինչը, ենթադրվում է, որ հեշտությամբ դիֆուզվում է միկրօրգանիզմների մեջ և կուտակվում: Արդյունքում, թթվային pH-ի դեպքում միկրօրգանիզմների ներսում ավելի շատ պիրազինաթթու է կուտակվում, քան չեզոք pH-ի դեպքում: Ենթադրվում էր, որ պիրազինաթթուն արգելակում է ճարպաթթուների սինթազ (FAS) ֆերմենտը, որը անհրաժեշտ է բակտերիայի կողմից ճարպաթթուների սինթեզի համար, չնայած որ այս թեորեան դեռևս չի հաստատվել։ Նաև կարծիք կար, որ պիրազինաթթվի կուտակումը խաթարում է մեմբրանի առաձգականությանը և կանխում է վարակի օջախի թթվային միջավայրում M. tuberculosis-ի գոյատևման համար անհրաժեշտ էներգիայի արտադրությունը։ Սակայն, քանի որ պիրազինամիդի նկատմամբ զգայունության համար թթվային միջավայրը էական դեր չի կատարում, և պիրազինամիդով բուժումը չի հանգեցնում ո՛չ ներբակտերիալ թթվայնացման, ո՛չ էլ մեմբրանային պոտենցիալի արագ խաթարման, այս միտքը նույնպես չեղարկվել է։ Նաև առաջարկվել է, պիրազինաթթուն կապել ռիբոսոմային S1 սպիտակուցի (RpsA) հետ և կանխել տրանսլյացիան, սակայն ավելի մանրամասն հետազոտություններից հետո, պարզվել է, որ այն նման ակտիվություն չի դրսևորում։

Այնուամենայնիվ, այս դեղամիջոցը լավ ներթափանցում է տուբերկուլոզային օջախների մեջ, որի ակտիվությունը չի նվազում կազեոզ (կաթնաշոռանման) զանգվածների թթվային միջավայրում, այդ իսկ պատճառով այն հաճախ նշանակվում է կազեոզ լիմֆադենիտի (կաթնաշոռանման զանգվածով լցված ավշային հանգույցների բորբոքում), տուբերկուլոմաների (տուբերկուլոզի բորբոքումից առաջացած ուռուցքներ) և կազեոզ–թոքային պրոցեսների (թոքերի բորբոքային հիվանդություն՝ կաթնաշոռանման զանգվածի առաջացմամբ) դեպքում։

### Դեղորայքային կայունություն (ռեզիստենտություն)
Տուբերկուլոզի միկոբակտերիաների *pncA* գենի մուտացիաները, որը կոդավորում է պիրազինամիդազը և պիրազինամիդը փոխակերպում է իր ակտիվ ձևի՝ պիրազինաթթվի, պատասխանատու է (M. tuberculosis ) շտամների պիրազինամիդի նկատմամբ դեղորայքային կայունության դեպքերի մեծ մասի համար։ Հայտնաբերվել են նաև մի քանի պիրազինամիդ-կայուն շտամներ՝ rpsA գենի մուտացիաներով։ Այնուամենայնիվ, rpsA գենի մուտացիաների և պիրազինամիդի նկատմամբ կայունության միջև ուղղակի կապ չի հաստատվել: Պիրազինամիդ-կայուն (M. tuberculosis շտամ DHMH444), որը կրում է rpsA-ի կարբօքսի-դիստալ կոդավորող շրջանի մուտացիա, լիովին զգայուն է պիրազինաթթվի նկատմամբ, և պիրազինամիդի նկատմամբ կայունությունը նախկինում կապված է եղել պիրազինամիդազ ֆերմենտի ակտիվության նվազման հետ։
կենտրոն|frameless|586x586փքս
Այսպիսով, ներկայիս տվյալները ցույց են տալիս, որ *rpsA* մուտացիաները, հավանաբար, կապված չեն պիրազինամիդի նկատմամբ կայունության հետ: Այժմ, օգտագործվում են պիրազինամիդի նկատմամբ ռեզիստենտության ստուգման երեք հիմնական մեթոդներ՝ 1) ֆենոտիպային լաբորատոր փորձեր, որոնց դեպքում տուբերկուլոզի շտամը աճեցվում է պիրազինամիդի կոնցենտրացիաների բարձրացման առկայության դեպքում, 2) տուբերկուլոզի շտամի կողմից արտադրվող պիրազինամիդազ ֆերմենտի մակարդակի չափում 3) տուբերկուլոզի pncA գենում մուտացիաների որոնում։ 
Համաշխարհային մասշտաբով, տուբերկուլոզի դեպքում՝ պիրազինամիդի նկատմամբ կայունությունը գնահատվում է բոլոր դեպքերի 16% և բազմադեղորայքային կայունությամբ տուբերկուլոզով տառապող մարդկանց 60%։

## Նկարագրություն
Պիրազինամիդը ջեներիկ դեղամիջոց է, որը հասանելի է դեղաչափերի լայն տեսականիով: Պիրազինամիդի դեղահաբերը կազմում են տուբերկուլոզի բուժման ստանդարտ կուրսի հիմնական մասը: Պիրազինամիդի դեղահաբերը չափերով բավականին մեծ են, ուստի որոշ մարդկանց համար դժվար է այն ֆիզիկապես կուլ տալ (պիրազինամիդի օշարակը հեշտ կիրառման տարբերակներից մեկն է): Այն նաև նաև հասանելի է, որպես ֆիքսված դեղաչափերի համակցություն այլ տուբերկուլոզային դեղամիջոցների, ինչպիսիք են՝ իզոնիազիդ կամ ռիֆամպիցին (օրինակ՝ Ռիֆատեր), հետ միասին:

## Պատմություն
Պիրազինամիդը առաջին անգամ հայտնաբերվել և արտոնագրվել է՝ 1936 թվականին, սակայն տուբերկուլոզի բուժման համար չի կիրառվել մինչև 1952 թվականը։ Վերջինիս կիրառումը՝ որպես հակատուբերկուլոզային դեղամիջոց, նշանակալից էր, քանի որ այն (in vitro) պայմաններում, տուբերկուլոզի հարուցիչի դեմ ակտիվություն չուներ, լինելով չեզոք pH-ի միջավայրում, ուստի ընդհանուր առմամբ չէր ենթադրվում, որ այն ակտիվ կլինի (in vivo) պայմաններում։ Այնուամենայնիվ, հայտնի էր, որ նիկոտինամիդն դրսևորում է հակատուբերկուլոզային ակտիվություն, և ենթադրվում էր, որ պիրազինամիդն նույնպես կդրսևորի նմանատիպ ազդեցություն։

## Ծանոթագրություններ

Կատեգորիա:Առողջապահության Համաշխարհային Կազմակերպության անհրաժեշտ դեղեր
Կատեգորիա:Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղեր
Կատեգորիա:Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպություն
Կատեգորիա:Դեղաբանական գիտություններ
Կատեգորիա:Դեղագետներ
Կատեգորիա:Դեղագետներ ըստ երկրի
Կատեգորիա:Դեղագիտություն
Կատեգորիա:Դեղագործական ընկերություններ
Կատեգորիա:Դեղագործներ ըստ ազգության
Կատեգորիա:Դեղագործություն
Կատեգորիա:Դեղամիջոցներ այբբենական կարգով
Կատեգորիա:Դեղեր
Կատեգորիա:Դեղեր ըստ ազդեցության մեխանիզմի
Կատեգորիա:Դեղեր ըստ երկրի
Կատեգորիա:Կարբոնային թթուների ամիդներ
Կատեգորիա:Նախադեղեր
Կատեգորիա:Քիմիական արդյունաբերություն
Կատեգորիա:Քիմիական միացություններ
Կատեգորիա:Քիմիական տարրերի խմբեր
Կատեգորիա:Ֆարմակոթերապիա