L-տիպի կալցիումական անցուղի

**L-տիպի կալցիումական անցուղի** (հայտնի է նաև որպես դիհիդրոպիրիդինային անցուղ կամ դիհիդրոպիրինային (dihydropyridine, DHP) անցուղի), լարում-կախյալ կալցիումական անցուղիների՝ բարձր լարմամբ ակտիվացող անցուղիների ընտանիքի մաս: «L»-ը նշանակում է «երկարատև» (long-lasting), որը վերաբերում է ակտիվացման տևողությանը: Այս անցուղին ունի չորս իզոձև՝ Cav1.1, Cav1.2, Cav1.3 և Cav1.4:
[link=https://en.wikipedia.org/wiki/File:L-type_D-subtype_CaV1.3_calcium_channel_CACNA1D_in_human_adrenal_zona_glomerulosa.jpg|աջից|մինի|261x261փքս|Մարդու մակերիկամի կեղևում գտնվող L-տիպի կալցիումական Cav1.3 անցուղու (CACNA1D) իմունահյուսվածքաքիմիական հետազոտություն: Նշանակալի իմունառեակտիվություն է հայտնաբերվել հատիկային գոտում: Նկարում՝ ZG = [Մակերիկամի կեղևի հատիկային գոտի|հատիկային գոտի (zona glomerulosa), ZF = խրձային գոտի (zona fasciculata), AC = մակերիկամի կապսուլա (adrenal capsule): Իմունահյուսվածքաքիմիական հետազոտությունը կատարվել է հրապարակված մեթոդների համաձայն։]]
link=https://en.wikipedia.org/wiki/File:General_L-type_calcium_channel.jpg|մինի|308x308փքս|L-տիպի կալցիումական անցուղի՝ իր ենթամիավորներով, որոնք նշված են անցուղին պաշարող որոշ դեղամիջոցների հետ միասին։
L-տիպի կալցիումական անցուղիները պատասխանատու են կմախքային, հարթ, սրտամկանի գրգռման-կծկման կապի և մակերիկամի կեղևի էնդոկրին բջիջներում ալդոստերոնի սեկրեցիայի համար: Դրանք նաև հանդիպում են նեյրոններում և էնդոկրին բջիջներում գտնվող L-տիպի կալցիումական անցուղիների օգնությամբ կարգավորում են նեյրոհորմոնները և նեյրոտրանսմիտերները: Դրանք նաև դեր են խաղում գեների էքսպրեսիայի, ինֆորմացիոն ՌՆԹ-ի (messenger RNA, mRNA) կայունության, նեյրոնների ապրելիության, իշեմիայից առաջացած աքսոնալ վնասվածքի, սինապսային արդյունավետության, ինչպես նաև այլ իոնային անցուղիների ակտիվացման և ընկճման մեջ:

Կարդիոմիոցիտներում L-տիպի կալցիումական անցուղին անցկացնում է դեպի ներս ուղղված Ca2+ հոսանք (ICaL) և ակտիվացնում է կալցիումի արտազատումը սարկոպլազմային ցանցից՝ ռիանոդինային ընկալիչ-2-ի (ryanodine receptor 2, RyR2) ակտիվացման միջոցով (կալցիում-ակտիվացված կալցիումի արտազատում): Այս անցուղիների ֆոսֆորիլացումը մեծացնում է դրանց թափանցելիությունը կալցիումի նկատմամբ և մեծացնում է համապատասխան կարդիոմիոցիտների կծկողականությունը:

L-տիպի կալցիումական անցուղիների պաշարիչներն օգտագործվում են որպես սրտային հակաառիթմիկ կամ հակաճնշումային դեղամիջոցներ՝ կախված նրանից, թե արդյոք դեղամիջոցներն ավելի բարձր ազդեցություն ունեն սրտի (ֆենիլալկիլամիններ, ինչպիսին է վերապամիլը) թե արյան անոթների (դիհիդրոպիրիդիններ, ինչպիսին է նիֆեդիպինը) վրա:

Կմախքային մկաններում L-տիպի կալցիումական անցուղիները առկա են շատ բարձր կոնցենտրացիայով, դրանք տեղակայված են T-խողովակներում: Մկանային ապաբևեռացումը հանգեցնում է մեծ դարպասային հոսանքների, բայց կալցիումի ոչ նորմալ ցածր հոսքի, ինչը այժմ բացատրվում է իոնային հոսանքների շատ դանդաղ ակտիվացմամբ: Այս պատճառով, մեկ գործողության պոտենցիալի ընթացքում Ca2+-ը շատ քիչ է անցնում կամ ընդհանրապես չի անցնում T-խողովակային թաղանթով:

## Պատմություն
1953 թվականին Փոլ Ֆաթը և Բեռնարդ Կացը խեցգետնակերպերի մկաններում հայտնաբերեցին լարմամբ կարգավորվող կալցիումական անցուղիներ: Անցուղիները ունեին ակտիվացման տարբեր լարումներ և կալցիումի հաղորդունակության հատկություններ, ուստի բաժանվեցին բարձր լարմամբ ակտիվացող (ԲԼԱ) և ցածր լարմամբ ակտիվացող (ՑԼԱ) անցուղիների: Հետագա փորձարկումներից հետո պարզվեց, որ ԲԼԱ անցուղիները ընկճվում են 1,4-դիհիդրոպիրիդինի (ԴՀՊ) ածանցյալներով: ԴՀՊ-ի ածանցյալների միջոցով պարզվեց, որ ԲԼԱ անցուղիները բնորոշ են որոշակի հյուսվածքների և տարբեր կերպ են արձագանքում, ինչը հանգեցրեց ԲԼԱ անցուղիների հետագա դասակարգմանը L-տիպի, P-տիպի և N-տիպի։ L-տիպի կալցիումական անցուղիների պետիդային հաջորդականության ուսումնասիրությունից պարզվեց, որ կան L-տիպի կալցիումական անցուղիների 4 տեսակ՝ α1S (կմախքային մկան), α1C (սրտային), α1D (հայտնաբերվել է ուղեղում) և α1F (հայտնաբերվել է ցանցաթաղանթում): 2000 թվականին լարում-կախյալ կալցիումական անցուղիների α1 ենթամիավորների վերաբերյալ լրացուցիչ հետազոտություններից հետո օգտագործվեց նոր անվանակարգ, որը L-տիպի կալցիումական անցուղիները կոչեց CaV1, որի ենթամիավորները իրենց հերթին անվանվեցին CaV1.1, Cav1.2, CaV1.3 և CaV1.4: CaV1-ի ենթամիավորների վերաբերյալ հետազոտությունները շարունակում են ավելին բացահայտել դրանց կառուցվածքի, գործառույթի և դեղագործական կիրառությունների մասին:

## Կառուցվածք
L-տիպի կալցիումական անցուղիները պարունակում են 5 տարբեր ենթամիավորներ՝ α1 (170–240 կԴա), α2 (150 կԴա), δ (17-25 կԴա), β (50-78 կԴա) և γ (32 կԴա)։ α2, δ և β ենթամիավորները ոչ կովալենտ կապերով կապված են α1 ենթամիավորի հետ և կարգավորում են α1 ենթամիավորի կողմից իոնային փոխադրումը և դրա կենսաֆիզիկական հատկությունները։ α2 և δ ենթամիավորները գտնվում են արտաբջջային տարածքում, մինչդեռ β և γ ենթամիավորները գտնվում են ցիտոզոլային տարածքում։

α1 ենթամիավորը հետերոտետրամեր է, որն ունի չորս տրանսմեմբրանային հատվածներ, որոնք հայտնի են որպես I-IV դոմեններ, որոնք պլազմատիկ թաղանթը հատում են վեց անգամ որպես α-պարույրներ՝ անվանվելով S0-S6 (S0-ն և S1-ը միասին հատում են թաղանթը մեկ անգամ): α1 ենթամիավորն ամբողջությամբ պարունակում է լարում-զգայուն տիրույթ, հաղորդչական անցք և դարպասային համակարգ: Ինչպես լարում-կախյալ իոնային անցուղիների մեծ մասը, α-ենթամիավորը կազմված է 4 ենթամիավորից: Յուրաքանչյուր ենթամիավոր կազմված է 6 ալֆա-պարույրային, տրանսմեմբրանային դոմեններից, որոնք հատում են թաղանթը (համարակալված են S1-S6): S1-S4 ենթամիավորները կազմում են լարումը զգացող մասը, մինչդեռ S5-S6 ենթամիավորները կազմում են սելեկտիվության ֆիլտրը: Բջջի լարումը զգալու համար S1-S3 պարույրները պարունակում են բազմաթիվ բացասական լիցքավորված ամինաթթուներ, մինչդեռ S4 պարույրները պարունակում են հիմնականում դրական լիցքավորված ամինաթթուներ՝ S4-ից S5 պարույրները միացնող P-օղակով: S1-6 դոմեններից հետո կան վեց C դոմեններ, որոնք բաղկացած են երկու EF-ձեռք մոտիվներից (C1-2 և C3-4) և Pre-IQ դոմենից (C5) ու IQ դոմենից (C6): N-ծայրի վրա կան ևս երկու EF-ձեռք մոտիվներ: N և C ծայրերը գտնվում են ցիտոզոլային տարածությունում, որտեղ C-ծայրը շատ ավելի երկար է, քան N-ծայրը:

Հայտնի է, որ β ենթամիավորն ունի չորս իզոձև (β1-β4) անցուղու գործառույթները կարգավորելու համար և α1-ի հետ կապված է ցիտոզոլում գտնվող α1-ի I և II կապակցիչների միջոցով β-ի α1-կապող գրպանում (α1-binding pocket, ABP)։ Յուրաքանչյուր իզոձև պարունակում է src հոմոլոգիայի 3 դոմեն (src homology 3 domain, SH3) և գուանիլատ-կինազանման դոմեն (guanylate-kinase like domain, GK), որոնք բաժանված են HOOK դոմենով, և երեք ոչ կառուցվածքային հատվածներ:

α2 և δ ենթամիավորները միացված են դիսուլֆիդային կապերով (երբեմն հայտնի են որպես α2δ ենթամիավոր) և փոխազդում են α1-ի հետ։ Դրանք ունեն չորս հայտնի իզոձևեր՝ α2δ-1-ից մինչև α2δ-2, և պարունակում են ֆոն Վիլեբրանդի A (von Willebrand A domain, VWA) և Քեշի դոմեն (Cache domain)։ α2 հատվածը գտնվում է արտաբջջային տարածությունում, մինչդեռ δ հատվածը գտնվում է բջջային թաղանթում և ինչպես պարզվել է, կապված է գլիկոզիլֆոսֆատիդիլինոզիտոլի (glycosylphosphatidylinositol, GPI) խարիսխի հետ։

γ ենթամիավորն ունի ութ իզոձև (γ1-γ8) և կապված է α1 ենթամիավորի հետ, հայտնաբերվել է միայն մկանային բջիջներում՝ CaV1.1 և CaV1.2 անցուղիներում։ γ ենթամիավորի մասին շատ բան հայտնի չէ, բայց այն կապված է հիդրոֆոբ ուժերի փոխազդեցությունների հետ։

## Մեխանիզմ
L-տիպի կալցիումական անցուղիների անցքի բացումը տեղի է ունենում α1 ենթամիավորում: Երբ թաղանթը աբաևեռանում է, S4 պարույրը S4 և S5 կապակցիչների միջով շարժվում է դեպի S5 և S6 պարույրների ցիտոպլազմային ծայրերը: Սա բացում է ակտիվացնող դարպասը, որը ձևավորվում է α1 ենթամիավորի S6 պարույրների ներքին կողմում:

L-տիպի կալցիումական անցուղիների ինքնաարգելակման ամենատարածված ձևը Ca2+/Cam համալիրն է: Երբ անցքը բացվում է և առաջացնում կալցիումի հոսք, կալցիումը կապվում է կալմոդուլինի հետ, այնուհետև փոխազդում է հարակից EF-ձեռք մոտիվների հետ և առաջացնում է EF-ձեռք մոտիվի կոնֆորմացիոն փոփոխություն, որի շնորհիվ այն փոխազդում է անցքի հետ՝ առաջացնելով անցուղու արագ արգելակում: Դեռևս քննարկվում է, թե որտեղ և ինչպես են անցքը և EF-ձեռքը փոխազդում: Ca2+/Cam համալիրի հիդրոֆոբ գրպանները կկապվեն նաև IQ դոմենի երեք հատվածների հետ, որոնք հայտնի են որպես «արոմատիկ խարիսխներ»: Ca2+/Cam համալիրը բարձր աֆինություն ունի L-տիպի կալցիումական անցուղիների նկատմամբ, ինչը թույլ է տալիս դրանց արգելափակվել նույնիսկ այն դեպքում, երբ բջջում առկա է կալցիումի ցածր քանակություն: Անցքն ի վերջո փակվում է, երբ բջիջը վերաբևեռացվում է և առաջացնում կոնֆորմացիոն փոփոխություն անցուղում՝ այն փակ կոնֆորմացիայի մեջ դնելով:

## Արգելակում և մոդուլյացիա
L-տիպի կալցիումական անցուղիների ամենահայտնի առանձնահատկություններից մեկը 1,4-դիհիդրոպիրիդինների (DHP) նկատմամբ դրա յուրահատուկ զգայունությունն է: Ի տարբերություն այլ լարում-կախյալ կալցիումական անցուղիների՝ L-տիպի կալցիումական անցուղիները կայուն են ⍵-CT X (GVIA) և ⍵-AG A (IVA) արգելակող դեղամիջոցների նկատմամբ:

Մոդուլյացիայի լավ դիտարկված ձևը պայմանավորված է այլընտրանքային սպլայսինգով: Այլընտրանքային սպլայսինգից մոդուլյացիայի տարածված ձև է C-ծայրային մոդուլյատորը (CTM): Այն ունի դրական լիցքավորված α-պարույր C-ծայրի վրա, որը կոչվում է DCRD, և բացասական լիցքավորված պարույր IQ մոտիվից (CaM փոխազդեցության տեղամաս) անմիջապես հետո, որը կոչվում է PCRD: Երկու պարույրները կարող են ձևավորել կառուցվածք, որը մրցակցորեն կապվում է CaM-ի հետ՝ նվազեցնելով բաց վիճակի հավանականությունը և իջեցնելով կալցիում-կախյալ արգելակումը (calcium-dependent inhibition, CDI):

Այլընտրանքային սպլայսինգը նկատվում է նաև β ենթամիավորների դեպքում տարբեր իզոձևեր ստեղծելու համար, որոնք անցուղիներին տալիս են տարբեր հատկություններ պալմիտոիլացման և ՌՆԹ-ի փոփոխման շնորհիվ։ β ենթամիավորի մոդուլյացիայի այլ ձևերից են ենթամիավորի էքսպրեսիայի ավելացումը կամ նվազումը։ Սա պայմանավորված է նրանով, որ β ենթամիավորները մեծացնում են անցուղու բացման հավանականությունը, պլազմային թաղանթում ակտիվությունը և հակազդում անցուղու ուբիկվիտինացմանը։

L-տիպի կալցիումական անցուղիները նաև մոդուլացվում են G սպիտակուց-կապված ընկալիչների և ադրեներգիկ նյարդային համակարգի կողմից: G սպիտակուց-կապված ընկալիչների կասկադի կողմից ակտիվացված սպիտակուցային կինազ A-ն (Protein Kinase A, PKA) կարող է ֆոսֆորիլացնել L-տիպի կալցիումական անցուղիները այն բանից հետո, երբ անցուղիները A-կինազ-խարսխող սպիտակուցների (A-Kinase-Anchoring proteins, AKAPs) հետ ազդանշանային համալիր են առաջացնում, որպեսզի մեծացնեն անցուղիով կալցիումի հոսքը՝ մեծացնելով բաց վիճակի հավանականությունը և արագացնելով վերականգնման ժամանակահատվածը: G սպիտակուց-կապված ընկալիչներից ակտիվացված ֆոսֆոլիպազ C-ն (Phospholipase C, PLC) կարող է քայքայել պոլիֆոսֆոինոզիտիդները՝ անցուղու կալցիումի հոսքը 20%-30%-ով նվազեցնելով:

Ադրեներգիկ նյարդային համակարգը, ինչպես պարզվել է, մոդուլացնում է L-տիպի կալցիումական անցուղիները՝ կտրելով C-ծայրային հատվածը, երբ β-ադրեներգիկ ընկալիչը խթանվում է անցուղիների ակտիվացումը մեծացնելու համար:
link=https://en.wikipedia.org/wiki/File:Alphasubunit_sodium_channel.png|աջից|մինի|Լարում-կախյալ իոնային անցուղու ալֆա ենթամիավորը

## Գեներ
* , , , 

## Ծանոթագրություններ


## Հետագա ընթերցանության համար

* 

## Արտաքին հղումներ
* 

Կատեգորիա:Էլեկտրաֆիզիոլոգիա
Կատեգորիա:Մոլեկուլային կենսաբանություն
Կատեգորիա:Սրտաբանություն