Գոշեի հիվանդություն

**Գոշեի հիվանդություն** (/ɡoʊˈʃeɪ/, Gaucher disease - GD) գենետիկ խանգարում, որի ժամանակ գլյուկոցերեբրոզիդը (սֆինգոլիպիդ է, որը նաև հայտնի է որպես գլյուկոզիլցերամիդ) կուտակվում է բջիջներում և որոշ օրգաններում։ Խանգարումը բնութագրվում է կապտուկներով, հոգնածությամբ, սակավարյունությամբ, արյան մեջ թրոմբոցիտների ցածր քանակով,  լյարդի և փայծաղի մեծացմամբ։ Հիվանդությունը պայմանավորված է գլյուկոցերեբրոզիդազա ֆերմենտի ժառանգական անբավարարությամբ, որը մասնակցում է  գլյուկոցերեբրոզիդի նյութափոխանակության գործընթացին։ Ֆերմենտի բացակայության կամ թերարտադրության  հետևանքով գլյուկոցերեբրոզիդը կուտակվում է արյան սպիտակ բջիջներում և հատկապես մակրոֆագերում (միակորիզ լեյկոցիտներում)։ Գլյուկոցերեբրոզիդը կարող է կուտակվել փայծաղում, լյարդում, երիկամներում, թոքերում, ուղեղում և ոսկրածուծում։

Հիվանդության դրսևորումներ են հանդիսանում փայծաղի և լյարդի մեծացումը, լյարդային անբավարարությունը, կմախքի զարգացման խանգարումները կամ ոսկրային ախտահարումները, որոնք երբեմն ցավոտ են լինում, նյարդաբանական ծանր բարդությունները, ավշային հանգույցների և (երբեմն) հարակից հոդերի այտուցվածությունը, ընդլայնված որովայնը, մաշկի շագանակագույն երանգը, ծանր անեմիան, թրոմբոցիտոպենիան և դեղին ճարպային կուտակումներն աչքի սպիտակուցի վրա (սկլերա)։ Հիվանդությամբ տառապող անձինք ավելի հակված են վարակի։ Գոշեի հիվանդության որոշ ձևեր կարող են բուժվել ֆերմենտային փոխարինող թերապիայի միջոցով։

Հիվանդությունը պայմանավորված է *GBA* գենի ռեցեսիվ մուտացիայով, որը գտնվում է 1-ին քրոմոսոմում։ Հիվանդանում են և՛ աղջիկները, և՛ տղաները։ ԱՄՆ-ում ամեն 100-ից մոտ մեկը Գաուշեի հիվանդության կրողն է։ Աշկենազի հրեաների շրջանում փոխանցման մակարդակը կազմում է 8,9%, մինչդեռ գենի ծնելիությունը 450-ից 1-ն է։

Գոշեի հիվանդությունը լիզոսոմալ կուտակային հիվանդություններից ամենատարածվածն է։ Դա սֆինգոլիպիդոզի ձև է (լիզոսոմային կուտակային հիվանդությունների ենթախումբ), քանի որ այն առաջանում է սֆինգոլիպիդների նյութափոխանակության խանգարման պատճառով։

Հիվանդությունը կոչվել է ֆրանսիացի բժիշկ Ֆիլիպ Գոշեի պատվին, ով 1882 թվականին նկարագրել է այն։

## Նշաններ և ախտանիշներ
* Անցավ հեպատոմեգալիա և սպլենոմեգալիա։ Փայծաղի չափը կարող է հասնել 1500-3000 գ, այն դեպքում, երբ նորմալ չափը 50-200 գ է։ Սպլենոմեգալիան կարող է նվազեցնել  անհատի սնունդ ընդունելը, քանի որ ճնշում է գործադրում ստամոքսի վրա։ Չնայած ցավազրկմանը, փայծաղի մեծացումը մեծացնում է նրա պատռման վտանգը։
* Հիպերսպլենիզմը և պանցիտոպենիան, արյան բջիջների արագ և վաղաժամ ոչնչացումը հանգեցնում են անեմիայի, նեյտրոպենիայի, լեյկոպենիայի և թրոմբոցիտոպենիայի (վարակի և արյունահոսության բարձր ռիսկով)։
* Լյարդի ցիռոզը հազվադեպ է հանդիպում։
* Հոդերի և ոսկորների ցավերը տեղակայվում են ազդրերի և ծնկների շրջանում։
* Նյարդաբանական խանգարումներն առաջանում են Գոշեի համախտանիշի միայն որոշակի տեսակների դեպքում։
* I տիպ՝ հոտառության և ճանաչողության խանգարում։
* Տիպ II՝  ցնցումներ, հիպերտոնիա, մտավոր հետամնացություն և ապնոե։
* Տիպ III. մկանային ցնցումներ, որոնք հայտնի են որպես միոկլոնուս, դեմենցիա և աչքի մկանների ապրաքսիա (նպատակային շարժումների խախտում)։
* Պարկինսոնի հիվանդությունն առավել տարածված է Գոշեի հիվանդությամբ տառապողների և նրանց հարազատների մոտ, ովքեր կրում են այդ գենը։
* Օստեոպորոզը առաջանում է հիվանդների 75%-ի մոտ կուտակված գլյուկոզիլցերամիդի պատճառով։ Սովորաբար նկարագրվում է Էրլենմայերի կոլբայի ձևով ազդրի  դեֆորմացիա։
* Մաշկի դեղնաշագանակագույն պիգմենտացիա։

## Գենետիկա
Գոշերի հիվանդության 3 տեսակները ժառանգվում են աուտոսոմ ռեցեսիվ կերպով։ Եթե 2 ծնողներն էլ հիվանդության կրղներն են, ապա հիվանդ երեխա ծնվելու հավանականությունը կազմում է 25%։

Յուրաքանչյուր տեսակ կապված է որոշակի մուտացիաների հետ։ Ընդհանուր առմամբ գոյություն ունեն  GBA գենի մոտ 80 մուտացիաներ, որոնք խմբավորվում են այդ 3 տեսակներում։

* I տիպը (N370S հոմոզիգոտ), առավել տարածված է, որը կոչվում է նաև «ոչ նեյրոպաթիկ» տիպ, հրեաների շրջանում մոտ 100 անգամ ավելի հաճախ է հանդիպում։ Ախտորոշման միջին տարիքը 28 տարեկանն է։ Հիվանդների մոտ նկատվել է կյանքի տևողության նվազում։
* II տիպը (մեկ կամ երկու ալել L444P) բնութագրվում է մանկահասակ երեխաների նյարդաբանական խնդիրներով։ Լիզոսոմներում նկատվում է ֆերմենտի շատ ցածր քանակություն։ Կանխատեսումը վատ է, մեծ մասը մահանում են մինչև երեք տարեկանը։
* III տիպը (L444P-ի մեկ կամ երկու օրինակ) հանդիպում է Նորբոթեն շրջանի շվեդ հիվանդների մոտ։ Այս խմբի մոտ հիվանդությունը որոշ չափով ավելի ուշ է զարգացնում, բայց մեծ մասը մահանում է մինչև 30 տարեկանը։

## Ախտաֆիզիոլոգիա
Հիվանդությունը առաջանում է առաջին քրոմոսոմում տեղակայված (1q22) լիզոսոմային գլյուկոցերեբրոզիդազը կոդավորող (նաև հայտնի է որպես բետա-գլյուկոզիդազ) գենի դեֆեկտի պատճառով։ Ֆերմենտը 55,6 կիլոդալտոն, 497 ամինաթթվի երկարությամբ սպիտակուց է, որը կատալիզում է գլյուկոցերեբրոզիդի քայքայումը, որը հանդիսանում է արյան  կարմիր և սպիտակ բջիջների բջջաթաղանթի բաղադրամաս։ Գոշի հիվանդության դեպքում ֆերմենտը չի կարողանում լիովին իրականացնել իր գործառույթը և  կուտակվում է բջիջներում։ Մակրոֆագերը, որոնք պատաասխանատու են այս բջիջների մաքրման համար, չեն կարողանում վերացնել թափոնները, կուտակվում են վերածվում «գոշի բջիջների», որոնք հայտնաբերվում են լուսային մանրադիտակի տակ՝ ունենալով ճմռթված թղթի տեսք։

Նեյրոտոքսիկության ճշգրիտ մեխանիզմը պարզված չէ, բայց ենթադրվում է, որ այն հանդիսանում է գլյուկոզիլսֆինգոզինի նկատմամբ ռեակցիա։

GBA (բետա-գլյուկոզիդազ) գենի տարբեր մուտացիաները որոշում են ֆերմենտի մնացած ակտիվությունը։ I տիպում կա ֆերմենտի որոշակի մնացորդային ակտիվություն, ինչը բացատրում է այս տեսակի մոտ  նյարդապաթոլոգիայի բացակայությունը։ Թեև կա որոշակի հարաբերակցություն գենոտիպի և ֆենոտիպի միջև, ո՛չ կուտակված լիպիդների քանակը, ո՛չ էլ ֆերմենտների մնացորդային ակտիվությունը լավ չեն փոխկապակցվում հիվանդության ախտանիշների հետ։ Այս հանգամանքը պահանջում է այլընտրանքային բացատրություններ՝ հաշվի առնելով հիվանդության ախտանիշները, այդ թվում՝

* լիզոսոմալ համակարգի գործունության խանգարում
* էնդոպլազմատիկ ցանցի սթրես
* մեմբրանների լիպիդային կազմի փոփոխություն ամբողջ բջջում, ներառյալ պլազմատիկ թաղանթը, և բջջի մեմբրանի դինամիկ և ազդանշանային հատկությունները
* բորբոքում, որն առաջանում է սֆինգոլիպիդների կուտակմանն ի պատասխան ցիտոկինի սեկրեցիայի հետևանքով, և նեյրոդեգեներացիա՝ առաջացած գլյուկոզիլսֆինգոզինի կուտակման հետևանքով։

Թթվային բետա-գլյուկոզիդազի որոշակի մուտացիաների դեպքում հետերոզիգոտները ունենում են Պարկինսոնի հիվանդության զարգացման մոտ հինգ անգամ ավելի մեծ ռիսկ։

Ուռուցքներից մեծ է միելոմայի ռիսկը։ Ենթադրվում է, որ սա պայմանավորված է գլյուկոզիլցերամիդի կուտակմամբ։

Բորբոքային պրոցեսների դերը Գոշի հիվանդության դեպքում վատ է պարզաբանված։ Այնուամենայնիվ, հայտնի է, որ սֆինգոլիպիդները մասնակցում են բորբոքմանը և ապոպտոզին, իսկ մակրոֆագների ակտիվացման մարկերները բարձրանում են Գոշի հիվանդությամբ տառապող մարդկանց մոտ։ Այս մարկերները ներառում են անգիոտենզին փոխակերպող ֆերմենտը, կաթեպսին S-ը, խիտոտրիոզիդազը և CCL18-ը արյան պլազմայում և ուռուցքային նեկրոզային ալֆա գործոնը փայծաղի Գոշեի բջիջներում։

## Ախտորոշում
մինի|Միկրոպատկեր, որը ցույց է տալիս կնճռոտված թղթե մակրոֆագները ոսկրածուծի տարածության մեջ։
Գոշեի հիվանդությունը ախտորոշվում է ընդհանուր կլինիկական պատկերի հիման վրա։ Նախնական լաբորատոր հետազոտության մեջ պետք է ընդգրկվի ֆերմենտային հետազոտությունը։ Ֆերմենտի միջին նորմալ ակտիվության 15%-ից ցածրը համարվում է ախտորոշիչ դրական արդյունք։ Ֆերմենտի մակարդակի նվազումը հաճախ հաստատվում է գենետիկական թեստավորման միջոցով։ Ախտորոշումը հաստատելու համար երբեմն անհրաժեշտ է  պարզել բետա-գլյուկոզիդազ գենի հաջորդականությունը։ Նախածննդյան ախտորոշումը հասանելի է և օգտակար է, երբ առկա է գենետիկ ռիսկի հայտնի գործոն։

Ախտորոշումը կարող է ենթադրվել նաև կենսաքիմիական անոմալիաների հայտնաբերմամբ, ինչպիսիք են  հիմային ֆոսֆատազի բարձր մակարդակը, անգիոտենզին փոխակերպող ֆերմենտը և իմունոգլոբուլինի մակարդակները, կամ բջիջների վերլուծության միջոցով, որը ցույց է տալիս «ծալքավոր թուղթ» ցիտոպլազմը և գլիկոլիպիդներով հագեցած մակրոֆագերը։

Որոշ լիզոսոմային ֆերմենտներ բարձրացված են, այդ թվում՝ թթու ֆոսֆատազի, հեքսոսամինիդազի և մարդու խիտինազը՝ խիտոտրիոսիդազը։ Այս վերջին ֆերմենտը ապացուցել է, որ շատ օգտակար է Գոշեի հիվանդության ակտիվության մոնիտորինգի համար, քանի որ ի պատասխան բուժման կարող է արտացոլել հիվանդության ծանրությունը։

### Դասակարգում
Գոշեի հիվանդությունը (GD) ունի երեք ընդհանուր կլինիկական ենթատեսակ։ Այս ենթատեսակները ենթարկվել են որոշակի քննադատության, քանի որ հաշվի չեն առնվել ախտանիշների ամբողջ սպեկտրը (ֆենոտիպերը)։ Առաջանում են նաև բարդ հետերոզիգոտ տարատեսակներ, որոնք զգալիորեն մեծացնում են հիվանդության ընթացքի կանխատեսման բարդությունը։

**Գոշեի հիվանդության I տիպը** (ոչ նեյրոպաթիկ) հիվանդության ամենատարածված և ամենաթեթև ձևն է։ Ախտանիշները կարող են սկսվել վաղ տարիքում կամ հասուն տարիքում, և հիմնականում առաջանում է լյարդի, փայծաղի մեծացում և ոսկորների ախտահարում։ Ընդլայնված լյարդը և խիստ մեծացած փայծաղը (միասին հեպատոսպլենոմեգալիա) տարածված ախտանիշներ են։ Մեծ է փայծաղի պատռման վտանգը կարող է լրացուցիչ բարդությունների պատճառ դառնալ։ Սպլենոմեգալիան և ոսկրածուծի ախտահարումը կարող են անեմիայի, թրոմբոցիտոպենիայի և լեյկոպենիայի առաջացման պատճառ դառնալ։ Նյարդային համակարգի ախտաբանական փոփոխությունները քիչ են հանդիպում, բայց կարող են առաջանալ թոքերի և, հազվադեպ, երիկամային անբավարարություն։ Այս խմբի հիվանդները սովորաբար հեշտությամբ կապտում են (թրոմբոցիտների ցածր մակարդակի պատճառով) և զգում են հոգնածություն էրիթրոցիտների ցածր քանակի պատճառով։ Կախված հիվանդության սկզբից և ծանրության աստիճանից՝ I տիպի հիվանդները կարող են ապրել մինչև չափահաս տարիք։ Ախտանիշների շրջանակը և ընթացքը կարող է տարբեր լինել տարբեր հիվանդների միջև։

**Գոշեի հիվանդության 2-րդ տիպը** սովորաբար սկսվում է ծննդյան օրվանից վեց ամսվա ընթացքում։ Ախտանիշներն են լյարդի և փայծաղի մեծացումը, ուղեղի առաջադիմող ախտահարումը, աչքերի շարժման խանգարումները, սպազմը, վերջույթների դժվարաշարժությունը, ծամելու և կուլ տալու կարողության վատացումը։ Տուժած երեխաները սովորաբար մահանում են երկու տարեկանում։

**Գոշեի հիվանդության III տիպը** (քրոնիկ նեյրոպաթիա) կարող է սկսվել մանկության կամ նույնիսկ հասուն տարիքում։ Այն բնութագրվում է դանդաղ առաջադիմող, բայց ավելի մեղմ նյարդաբանական ախտանիշներով՝ համեմատած II տիպի տարբերակի հետ։ Հիմնական ախտանշաններն են փայծաղի և/կամ լյարդի մեծացումը, կմախքի անկանոնությունները, աչքի շարժման խանգարումները, արյան համակարգի փոփոխությունները, ներառյալ անեմիան և շնչառական խնդիրները։ Հիվանդները հաճախ ապրում են մինչև վաղ պատանեկության և հասուն տարիքը։

## Բուժում
մինի|Սֆինգոլիպիդոզներ

I և III տիպի  Գոշեի հիվանդությամբ տառապողների մեծամասնության մոտ ֆերմենտային փոխարինող բուժումը ներերակային ռեկոմբինանտ գլյուկոցերեբրոզիդազով կարող է նվազեցնել լյարդի և փայծաղի չափերը, նվազեցնել կմախքի անոմալիաները և վերացնել հիվանդության այլ դրսևորումները։ Այս բուժումը մեկ անձի համար տարեկան արժե մոտ 200,000 ԱՄՆ դոլար և պետք է շարունակվի ողջ կյանքի ընթացքում։ Հիվանդության հազվադեպությունը խանգարում է դեղաչափի ճշգրիտ ուսումնասիրման գործընթացին և հակասություններ են առաջանում օպտիմալ դեղաչափի և դեղաչափման հաճախականության շուրջ։

Գոշեի հիվանդության համար առաջին դեղամիջոցը ալգլյուցերազն էր (Ceredase), որը գլյուկոցերեբրոզիդազի տարբերակն էր, որը հավաքվել էր մարդու ընկերքի հյուսվածքից և այնուհետև փոփոխվել ֆերմենտներով։ Այն հաստատվել է *FDA*-ի կողմից 1991թ.-ին և հանվել է շուկայից, քանի որ ստեղծվել են կիրառման համար ավելի նախընտրելի ռեկոմբինանտ պատրաստուկները, որոնց դեպքում չեն կիրառվում ընկերքի բջիջները, ֆերմենտի կառուցվածքի հետ փոփոխությունները ավելի հազվադեպ են հանդիպում և ավելի քիչ ծախսատար են։

Հասանելի ռեկոմբինանտ գլյուկոցերեբրոզիդազաներ են՝

* իմիգլյուցերազան (հաստատված է 1995թ.),
* վելագլյուցերազան (հաստատված է 2010թ.),
* թալիգլյուցերազա ալֆան (էլելիսո) (հաստատված է 2012թ.)։

Միգլուստատը փոքր մոլեկուլ է, որը կիրառվում է պերօրալ կերպով և առաջին անգամ հաստատվել է Գոշեի հիվանդության համար Եվրոպայում 2002 թվականին։ Այն գործում է՝ կանխելով գլյուկոցերեբրոզիդի ձևավորումը, որը կուտակվում և վնասում է բջիջները։ Այս մոտեցումը կոչվում է սուբստրատի կրճատման թերապիա։

Էլիգլուտատը (Cerdelga) (հաստատված է 2014 թվականին) նույնպես փոքր մոլեկուլ է։ Ենթադրվում է, որ միացությունն առաջացնում է գլյուկոզիլցերամիդ սինթազայի արգելակում։

## Համաճարակաբանություն
Գոշեի ազգային  հիմնադրամը (Միացյալ Նահանգներ) նշում է, որ  հիվանդությունը ունենում է 20,000 կենդանի ծնվածներից յուրաքանչյուր մեկը։ ԱՄՆ-ի ընդհանուր բնակչության 100-ից մոտ մեկը I տիպի Գոշեի հիվանդության կրողն է։ Հրեաների շրջանում կրողների  թիվը զգալիորեն  ավելի բարձր է՝ մոտավորապես 15-ից մեկը։

Գոշեի հիվանդության II տիպը առանձնահատուկ նախապատվություն չի տալիս որևէ էթնիկ խմբի։

III տիպի Գոշեի հիվանդությունը հատկապես տարածված է հյուսիսային Շվեդիայի Նորբոտեն շրջանի բնակչության շրջանում։

## Պատմություն
Հիվանդությունն առաջին անգամ ճանաչվել է ֆրանսիացի բժիշկ Ֆիլիպ Գոշեի կողմից, ով ի սկզբանե նկարագրել է այն 1882 թվականին։ 1902 թվականին նրա ժառանգական տեսությունը  հայտնաբերեց Նաթան Բրիլը։ Հիվանդության հետ կապված նյարդաբանական ախտահարումները հայտնաբերվել են 1920-ականներին, իսկ հիվանդության կենսաքիմիական հիմքերը պարզաբանվել են 1960-ականներին Ռոսկո Բրեյդիի կողմից։ Հիվանդության առաջին արդյունավետ բուժումը՝ ալգլյուցերազա դեղամիջոցը (Ceredase), հաստատվել է FDA-ի կողմից 1991թ. ապրիլին։ Բարելավված դեղամիջոցը՝ իմգլյուցերազը (Cerezyme), հաստատվել է FDA-ի կողմից 1994 թվականի մայիսին և փոխարինել է Ceredase-ի օգտագործումը։

Հոկտեմբերը ԱՄՆ-ում Գոշեի հիվանդության իրազեկման ազգային ամիսն է։

## Հիվանդություն ունեցող նշանավոր մարդիկ
* Ուոլաս Չեփմեն, ով Նոր Զելանդիայի ռադիո և հեռուստատեսային ընկերության աշխատակից է 
* Անն Բեգ, ով շոտլանդացի քաղաքական գործիչ է
* Ադամ Ռոուզ, ով Ամերիկացի դերասան է։

## Տես նաև
* Լիզոսոմալ կուտակային հիվանդություն
* Նիման-Պիկի հիվանդություն
* Թեյ-Սաքսի հիվանդություն

## Ծանոթագրություններ

Կատեգորիա:Գենետիկ հիվանդություններ և խանգարումներ
Կատեգորիա:Հազվադեպ հանդիպող հիվանդություններ
Կատեգորիա:Նյութափոխանակության բնածին խանգարումներ
Կատեգորիա:Նյութափոխանակության խանգարումներ