Գլյուկագոնանման պեպտիդ-1 ընկալիչների ագոնիստներ

**Գլյուկագոնանման պեպտիդ-1 (ԳՆՊ-1,GLP-1) ընկալիչների ագոնիստ**, հայտնի է նաև, որպես **ԳՆՊ-1 անալոգ կամ** **ինկրետին միմետիկ**, դեղորայքի խումբ է, որը նվազեցնում է արյան մեջ գլյուկոզը՝ ԳՆՊ-1 ընկալիչների ակտիվացման ճանապարհով։ Սրանք կրկնօրինակում են ուտելուց հետո ստամոքսի կողմից արտազատվող էնդոգեն հորմոն ինկրետին ԳՆՊ-1-ին։

ԳՆՊ-1 ագոնիստներն ի սկզբանե մշակվել են տիպ 2 շաքարային դիաբերի բուժման համար։ 2022 թվականի Ամերիկյան դիաբետի ասոցիացիայի բժշկական օգնության ստանդարտները խորհուրդ են տալիս ԳՆՊ-1 ագոնիստները, որպես տիպ 2 շաքարային դիաբետի առաջին գիծ բուժում՝ հատկապես աթերոսկլերոտիկ սրտանոթային հիվանդություն կամ ճարպակալում ունեցող հիվանդների դեպքում։

Դեղամիջոցը զգալիորեն նվազեցնում է նաև սննդի ընդունումն ու մարմնի քաշը, ուստի այս խմբի որոշ դեղամիջոցներ նաև հաստատվել են, որպես ճարպակալման բուժում՝ նույնիսկ շաքարային դիաբետի բացակայության դեպքում։ Մշակվում են նաև դեղեր այլ ցուցումների համար, ինչպիսիք են՝ լյարդի ոչ ալկոհոլային ճարպային հիվանդությունը, ձվարանների պոլիկիստոզ համախտանիշը և կախվածությունը։

## Ազդեցության մեխանիզմ
ԳՆՊ-1 ագոնիստները թողնում են իրենց ազդեցությունը ԳՆՊ-1 ընկալիչների ակտիվացման ճանապարհով։ Սրանք դանդաղեցնում են ստամոքսի դատարկումը, ընկճում գլյուկագոնի արտազատումը և խթանում ինսուլինի արտադրությունը ենթաստամոքսային գեղձի կողմից, ինչի արդյունքում նվազեցնում են տիպ 2 շաքարային դիաբետով հիվանդների մոտ հիպերգլիկեմիայի առաջացումը։ Այս դեղամիջողները նվազեցնում են նաև սննդի ընդունումների ժամանակ ընդունվող սննդի ծավալը, հետևաբար նաև մարմնի քաշը, հանդիսանալով ճարպակալման արդյունավետ բուժում։ Շաքարային դիաբետի դեղամիջոցներից մեկ այլ դաս՝ ԴՊՊ-4 արգելակիչները, իրենց ազդեցությունը թողնում են էնդոգեն ԳՆՊ-1-երի քայքայման միջոցով, սրանք ընդհանուր առմամբ հզորությամբ զիջում են ԳՆՊ-1 ագոնիստներին։ Կրծողների մոտ ԳՆՊ-1 ագոնիստների նյութափոխանակային որոշ ազդեցություններ պայմանավորված են ֆիբրոբլաստների աճի գործոն 21-ի սինթեզի ավելացմամբ (ՖԱԳ21/FGF21)։ Դեղագործական ընկերությունների կողմից մշակվել են նաև կրկնակի ԳՆՊ-1/ՖԱԳ21 ընկալիչների ագոնիստներ։

## Ցուցումներ
### Տիպ 2 շաքարային դիաբետ
ԳՆՊ-1 ագոնիստներն ի սկզբանե մշակվել են տիպ 2 շաքարային դիաբետի բուժման համար։ Ամերիկյան դիաբետի ասոցիացիայի (ADA) 2022 թվականի բժշկական օգնության ստանդարտները ԳՆՊ-1 ագոնիստներն ու SGLT2 ինհիբիտորները ներառում են, որպես տիպ 2 շաքարային դիաբետի դեղաբանական բուժման առաջին գիծ դեղորայքներ, այն հիվանդների դեպքում, ովքեր ունեն աթերոսկլերոտիկ սրտանոթային հիվանդություններ կամ սրտային անբավարարություն, կամ գտնվում են այդ հիվանդությունների բարձր ռիսկի խմբում։ Սրանք համարվում են նաև առաջին գծի դեղորայք, ինչպես տիպ 2 շաքարաին դիաբետով, այնպես էլ երիկամային հիվանդություններով տառապող մարդկանց համար։ Այս դեղամիջողները կարելի է համակցել նաև մետֆորմինի հետ։

Այլ, ավելի հին ինսուլինի սեկրետոգոգերի համեմատ, օր․՝ սուլֆոնիլմիզաթթվի ածանցյալներ կամ միգլիտինիդներ, այս խմբի դեղամիջոցների առավելությունն այն է, որ հիպոգլիկեմիայի առաջացման ռիսկը ցածր է։ Ամերիկյան դիաբետի ասոցիացիան (ADA) նաև խորհուրդ է տալիս ինսուլինաթերապիայի փոխարեն բուժումը սկսել ԳՆՊ-1 ագոնիստներով, այն տիպ 2 շաքարային դիաբետ ունեցողների շրջանում, ովքեր ունեն արյան մեջ գլյուկոզի մակարդակի լրացուցիչ կարգավորման կարիք, բացառությամբ այն դեպքերի, երբ առկա է կատաբոլիզմ, որոշակի մակարդակից ավելի բարձր հիպերգլիկեմիա կամ կասկածվում է աուտոիմուն դիաբետ։

2021 թվականին կատարված մետավերլուծությունը ցույց է տվել մահացության 12 տոկոս նվազում, երբ GLP-1 ագոնիստներն օգտագործվել են տիպ 2 շաքարային դիաբետի բուժման համար, ինչպես նաև սրտանոթային և երիկամային ելքերի զգալի բարելավում։ Մետավերլուծությունը, որը ներառել է 13 սրտանոթային ելքի ուսումնասիրություններ, պարզել է, որ SGLT-2 ինհիբիտորները նվազեցնում են երեք խոշոր սրտանոթային պատահարների առաջացման ռիսկը, հատկապես այն հիվանդների շրջանում, որոնց մոտ կծիկային ֆիլտրացիայի արագությունը (ԿՖԱ, eGFR) ցածր է 60 մլ/րոպեից, մինչդեռ ԳՆՊ-1 ընկալիչների ագոնիստներն ավելի օգտակար են բարձր ԿՖԱ ունեցող հիվանդների համար։ ԳՆՊ-1 ագոնիստներն ու SGLT-2 ինհիբիտորները տարբեր մեխանիզմներով են նվազեցնում HbA1C-ն, և ավելի լավ արդյունքի հասնելու համար կարող են համակցված կիրառվել։

### Սրտանոթային հիվանդություններ
ԳՆՊ-1 ահոնիստներն, որպես ճարպակալման բուժում կիրառվելիս, կարող են ցուցաբերել կարդիոպրոտեկտիվ ազդեցություն։
### Ճարպակալում
Առաջարկվում է ԳՆՊ-1 ագոնիստները կիրառել կենսակերպի փոփոխության հետ միասին, որպես հավելյալ բուժում այն անձանց շրջանում, ում ՄԶԻ-ն բարձր է 30, կամ այն անձանց շրջանում, ում ՄԶԻ բարձր է 27 և ունեն քաշի հետ կապված առնվազն մեկ համակցված հիվանդություն։

Չնայած որոշ ԳՆՊ-1 ագոնիստներ ավելի արդյունավետ են քաշ նվազեցնում, օր․՝ սեմագլյուտիդը, մյուս դեղամիջոցների համեմատ, այնուամենայնիվ, դրանք ի համեմատ բարիատրիկ վիրահատության նվազ արդյունավետ են։ ԳՆՊ-1 ագոնիստների քաշ նվազեցնող ազդեցությունը պայմանավորված է ծայրամասային էֆեկտների համակցմամբ, ինչպես նաև կենտրոնակկան նյարդային համակարգի վրա թողած ազդեցությամբ։

### Լյարդի ոչ ալկոհոլային ճարպային հիվանդություն
ԳՆՊ-1 ագոնիստներն այժմ ուսումնասիրվում են լյարդի ոչ ալկոհոլային ճարպային հիվանդության բուժման համար։ Դրանք առնվազն նույնքան արդյունավետ են, որքան ներկայումս կիրառվող դեղամիջոցները՝ պիոգլիտազոնը և վիտամին E-ն, և համաձայն 2023 թվականի համակարգված վերլուծության տվյալների՝ զգալիորեն նվազեցնում են ստեատոզը, նեկրոզը, բլթային բորբոքումը և ֆիբրոզը։ Սեմագլյուտիդը գտնվում է ոչ ալկոհոլային ստեատոհեպատիտի (2023 թվականի տվյալներով  լյարդի ոչ ալկոհոլային ճարպային հիվանդության ավելի ծանր ձևն է) ուսումնասիրության 3-րդ փուլում։

### Ձվարանների պոլիկիստոզ համախտանիշ
Խորհուրդ է տրվում ԳՆՊ-1 ագոնիստները կիրառել, որպես ձվարանների պոլիկիստոզ համախտանիշի բուժում, առանձին կամ մետֆորմինի հետ համակցված։ Համակցված բուժումը ցույց է տվել իր արդյունավետությունը քաշի կարգավորման, ինսուլիզի զգայունության, հիպերանդրոգենիզմի, անկանոն դաշտանային ցիկլի բարելավման առումով։ Սակայն սա համարվում է դեղորայքի ցուցումներին անհամապատասխան դեղի կիրառում։
### Դեպրեսիա
ԳՆՊ-1 ագոնիստները նաև հակադեպրեսանտ և նեյրոպրոտեկտիվ ազդեցություն են ցուցաբերում։ Դրանք կարող են օգտագործվել նաև երկրորդ սերնդի հակապսիխոտիկ դեղամիջոցների բացասական մետաբոլիկ հետևանքների բուժման համար։

## Անցանկալի երևույթներ
ԳՆՊ-1 ագոնիստների ամենատարածված անցանկալի երևույթներից են ստամոքսաղիքային երևույթները։ Այս անցանկալի երևույթները սահմանափակում են առավելագույն տանելի դեղաչափը և պահանջում են դեղաչափի աստիճանական բարձրացում։ Հաճախ հանդիպող անցանկալի երևույթներից են՝ սրտխառնոցը, փսխումը, փորլուծությունը և փորկապությունը։ Սրտխառնոցն անմիջականորեն կապված է շիճուկում ԳՆՊ-1 ագոնիստի կոնցենտրացիայի հետ և հանդիպում է կարճատև ԳՆՊ-1 ագոնիստներ ստացողների երեք չորրորդի շրջանում, իսկ երկարատև ագոնիստներ ստացող անձանց շրջանում ավելի հազվադեպ է առաջանում։ Ներարկման վայրի անցանկալի երևույթներ նույնպես հաճախ են առաջանում, հատկապես կարճ ազդեցության դեղամիջոցները ներարկելիս։

Փորձարկումները և մետավերլուծությունները չեն գտել որևէ կապ դեղամիջոցի և ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի ու պանկրեատիտի միջև։ Այնուամենայնիվ, դեղորայքի հետմարկետինգային զեկույցներում հայտնվել են ենթաստամոքսային գեղձի բորբոքման մասին որոշ հաղորդումներ, ուստի Կլինիկական էնդոկրինոլոգների ամերիկյան ասոցիացիան խորհուրդ է տալիս պանկրեատիտի պատմություն ունեցող մարդկանց շրջանում ցուցաբերել զգուշավորություն։ Սուր պանկրեատիտի առաջացման դեպքում, խորհուրդ է տրվում դադարեցնել դեղորայքի կիրառումը։ Սննդի և դեղերի վարչությունը նախազգուշացնում է նաև վահանաձև գեղձի C բջջային ուռուցքի առաջացման վերաբերյալ։ Դեղամիջոցներն հակացուցված են, եթե ընտանիքում կամ անձի մոտ եղել է վահանագեղձի մեդուլյար քաղցկեղի կամ բազմակի էնդոկրին նեոպլազիա տիպ 2a կամ 2b-ի պատմություն։ Մկների մոտ կատարված հետազոտություններում ԳՆՊ-1 ագոնսիտների երկարատև կիրառումը խթանում է կալցիտոնինի արտազատումը, հանգեցնելով C բջիջների հիպերտրոֆիայի և վահանաձև գեղձի քաղցկեղի ռիսկի բարձրացման։ Այնուամենայնիվ, մարդկանց մոտ կալցիտոնինի արտազատման ավելացում չի նկատվե։

Ինսուլինի նման, ԳՆՊ-1 ագոնիստները կարող են առաջացնել ռետինոպաթիա կամ սրել դրա ընթացքը, բայց ենթադրվում է, որ դա անուղղակիորեն պայմանավորված է գլյուկոզի մակարդակի արագ անկմամբ, այլ ոչ թե դեղորայքի ուղղակի ազդեցությամբ։ Որոշ հիվանդների մոտ կարող են առաջանալ դեղորայքի հանդեպ հակամարմիններ, որն ավելի բնորոշ է էքսենատիդին, քան այլ ԳՆՊ-1 ագոնիստներին։ Հակամարմինների առաջացումը կարող է նվազեցնել դեղորայքի արդյունավետությունը։ ԳՆՊ-1 ագոնիստները բարձրացնում են նաև լեղաքարերի առաջացման ռիսկը։

Որոշ դեպքերում, այն հիվանդներն ովքեր ստանում են ԳՆՊ-1 ագոնիստներ անեսթեզիայի ընթացքում՝ ունեն ասպիրացիայի բարձր ռիսկ, ինչը պայմանավորված է ստամոքսի դատարկման դանդաղմամբ։ 2023 թվականին Անեսթեզիոլոգների ամերիկյան միությունն առաջարկեց ԳՆՊ-1 ագոնիստները չկիրառել վիրահատության/միջամտության օրը կամ վիրահատությունից/միջամտությունից մեկ շաբաթ առաջ։

## Դեղորայքի ներմուծում
Էնդոգեն՝ ստամոքսի կողմից արտադրվող ԳՆՊ-1-ը պեպտիդ է, որի կիսատրոհման պարբերությունը 2 րոպե է, քանի որ այն արագորեն քայքայվում է դիպեպտիդիլ պեպտիդազ 4 ֆերմենտով (ԴՊՊ-4/ DPP-4)։ Արդյունքում ԳՆՊ-1 ագոնիստների տարբեր դեղամիջոցներ այնպես են մշակվել, որ երկարացել է դեղորայքի կիսատրոհման պարբերությունը, հանգեցնելով այնպիսի դեղորայքների ստացման, որոնք կարելի է ներմուծել օրը մի քանի անգամ, մեկ անգամ, շաբաթը մեկ անգամ, հաճախ նույնիսկ ավելի հազվադեպ։ ԳՆՊ-1 ագոնիստները ներմուծվում են ենթամաշկային ներարկման ճանապարհով, որն հանդիսանում են դրանց կիրառման խոչընդոտ և դադարեցման պատճառ։ Ինքնաներարկվող դեղարայքները հատկապես դժվարություն են առաջացնույմ տեսողության կամ շարժողական խնդիրներ ունեցող հիվանդների շրջանում, իսկ այս խնդիրները տիպ 2 դիաբետի ժամանակ հաճախ են հանդիպում։ Բերանացի ներմուծվող կենսաակտիվ ԳՆՊ-1 ագոնիստներ ստեղծելու փորձերը, ինչպիսին օրալ սեմագլյուտիդն է, ստեղծել են դեղերի լրացուցիչ թեկնածուներ։ Այլ ընկերություններ փորձարկում են ինհալացիոն կամ վերմաշկային ներմուծման ուղիներ։

## Արժեք
ԳՆՊ-1 ագոնիստներն ավելի թանկ են, քան տիպ 2 դիաբետի ժամանակ կիրառվող այլ դեղամւջոցները։ Մեկ ուսումնասիրություն Թայվանում համեմատել է ԳՆՊ-1 ագոնիստների ծախսարդյունավետությունը երկարատև գործող ինսուլինի համեմատ՝ տիպ 2 շաքարային դիաբետով հիվանդների շրջանում։ Ըստ ուսումնասիրության՝ սրտանոթային հիվանդություններով տառապող անձանց շրջանում, ԳՆՊ-1 ագոնիստները՝ ավելի քիչ սրտանեթային պատահարներով պայմանավորված, ավելի շատ գումար են խնայում։ Միացյալ Նահանգներում ԳՆՊ-1 ագոնիստների բարձր արժեքը օգտագործման ամենամեծ խոչընդոտն է և այն ԱՄՆ-ում հիվանդների 48,6 տոկոսի շրջանում հանդիսացել է դեղամիջոցի օգտագործման դադարեցման պատճառ։

## Հաստատված դեղամիջոցներ
*Էքսենատիդ (վաճառքային անվանում՝ Byetta կամ Bydureon, արտադրվում է AstraZeneca ընկերության կողմից), հաստատվել է՝ 2005/2012 թվական։
*Լիրագլյուտիդ (Victoza-ն դիաբետի համար է կիրառվում, իսկ Saxenda-ն՝ ճարպակալման, արտադրող՝ Novo Nordisk), հաստատվել է՝ 2010թ․
*արբիգլյուտիդ (Tanzeum, արտադրող՝ GSK), հաստատվել է՝ 2014թ․
*դուլագլյուտիդ (Trulicity, արտադրող՝ Eli Lilly), հաստատվել է՝ 2014թ․
*լիքսիսենատիդ (Եվրոպայում՝ Lyxumia, ԱՄՆ-ում՝ Adlyxin, արտադրող՝ Sanofi), հաստատվել է՝ 2016թ․
*սեմագլյուտիդ (Ozempic և Rybelsus՝ կիրառվում է դիաբետի ժամանակ, Wegovy՝ ճարպակալման, արտադրող՝ Novo Nordisk), հաստատվել է՝ 2017թ․
*տիրզեպատիդ (կրկնակի ԳՆՊ-1 և ԳԻՊ ագոնիստ; Mounjaro՝ կիրառվում է դիաբետի ժամանակ, Zepbound՝ ճարպակալման, արտադրող՝ Eli Lilly), հաստատվել է՝ 2022թ․

## Ծանոթագրություններ

Կատեգորիա:Դեղամիջոցներ
Կատեգորիա:Շաքարախտ