Վալպրոատ

**Վալպրոատը** (VPA) և նրա վալպրոյաթթվի, նատրիումի վալպրոատի և սեմիսոդիում (կիսանատրիումի) վալպրոատ ձևերը դեղամիջոցներ են, որոնք հիմնականում օգտագործվում են էպիլեպսիայի, երկբևեռ խանգարումների բուժման և միգրենային բնույթի գլխացավերի կանխարգելման համար։ Դրանց օգտագործումը նպատակահարմար է նոպաների կանխարգելման համար նրանց մոտ, ովքեր ունեն աբսանս, պարցիալ (օջախային) և տարածուն ցնցումներ։ Դեղամիջոցը օրգանիզմ կարող է ներմուծվել ներերակային կամ բերանային (per os) ճանապարհով, հաբերը կարող են լինել ինչպես երկարատև, այնպես էլ կարճատև ազդեցությամբ։

Վալպրոատի ընդհանուր կողմնակի ազդեցություններից են սրտխառնոցը, փսխումը, քնկոտությունը և բերանային չորությունը։ Լուրջ կողմնակի ազդեցություններից է լյարդային անբավարարությունը, և այդ իսկ պատճառով խորհուրդ է տրվում լյարդի ֆունկցիայի կանոնավոր հսկողություն թեստերի միջողով։ Այլ լուրջ բացասական ազդեցություններից են ենթաստամոքսային գեղձի բորբոքումը և ինքնասպանության ռիսկի բարձրացումը։ Հայտնի է, որ վալպրոատը հղիության ընթացքում ընդունելու դեպքում լուրջ անոմալիաներ է առաջացնում պտղի մոտ։ Այն հակացուցված է վերարտադրողական տարիքի կանանց համար, եթե դեղը խիստ անհրաժեշտ չէ նրանց առողջական վիճակի համար։ Մեծ Բրիտանիայում 2022 թվականի դրությամբ դեղամիջոցը դեռևս նշանակվել է պոտենցիալ հղի կանանց, սակայն օգտագործումը նվազել է 51%-ով 2018-19-ից մինչև 2020-21 թվականներին։

Վալպրոատի ազդման ճշգրիտ մեխանիզմը դեռևս պարզաբանված չէ։ Ենթադրյալ մեխանիզմները ներառում են GABA-ի (գամմա-ամինոկարագաթթվի) մակարդակի վրա ազդեցությունը, պոտենցիալ-կախյալ նատրիումական անցուղիների փակումը և հիստոն-դեացետիլազների արգելակումը։ Վալպրոյաթթուն ճյուղավորված կարճ շղթայով ճարպաթթու է (SCFA), որը ստացվում է վալերիանաթթվից։

Վալպրոատն առաջին անգամ սինթեզել են 1881 թվականին, իսկ բժշկության մեջ սկսել է կիրառվել 1962 թվականից։ Այն գտնվում է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության (ԱՀԿ) հիմնական դեղերի ցանկում և հասանելի է ջեներիկ դեղամիջոցների տեսքով։ Այն 2020 թվականին ԱՄՆ-ում 109-րդ ամենատարածված դեղամիջոցն էր՝ ավելի քան 6 միլիոն դեղատոմսով։
մինի|230x230px|Դեպակոտ, 500մգ երկարաձգված ազդեցությամբ դեղահատեր

## Տերմինաբանություն
Վալպրոյաթթուն (VPA) օրգանական թույլ թթու է։ Կոնյուգացիոն հիմքը վալպրոատն է։ Թթվի նատրիումական աղի (նատրիումի վալպրոատի) և վալպրոյաթթվի կոորդինացիոն համալիրը հայտնի է որպես վալպրոատ սեմիսոդիում (կիսանատրիում)։

## Բժշկական կիրառում
Այն հիմնականում կիրառվում է էպիլեպսիայի և երկբևեռ խանգարումների բուժման համար։ Օգտագործվում է նաև միգրենային բնույթի գլխացավերը կանխելու նպատակով։

### Էպիլեպսիա
Վալպրոատն ունի հակացնցումային ակտիվության լայն սպեկտր։ Այն հիմնականում օգտագործվում է որպես առաջին ընտրության դեղ տոնիկ-կլոնիկ, աբսանս և միոկլոնիկ ցնցումների, ինչպես նաև որպես երկրորդ ընտրության միջոց՝ պարցիալ (օջախային) ցնցումների և մանկական սպազմերի համար։ Վալպրոատը նաև ներերակային ներմուծմամբ լավ արդյունք է գրանցել ստատուս էպիլեպտիկուսի բուժման համար։

### Հոգեկան հիվանդություններ
### [[Երկբևեռ աֆեկտիվ խանգարում|Երկբևեռ խանգարում]]
Վալպրոատը օգտագործվում է երկբևեռ խանգարման մանիակալ կամ խառը դրվագները բուժելու համար։

### [[Շիզոֆրենիա]]
2016-ի համակարգված վերանայումը համեմատեց վալպրոատի արդյունավետությունը որպես հավելում շիզոֆրենիա ունեցող մարդկանց համար։

### Դոֆամինի կանոնավորման խանգարման համախտանիշ
Հինգ դեպքի զեկույցների հիման վրա վալպրոյաթթուն կարող է արդյունավետ վերահսկել դոֆամինի կանոնավորման խանգարման համախտանիշի ախտանիշները, որոնք առաջանում են Պարկինսոնի հիվանդության ժամանակ լևադոպայով բուժելուց։

### Միգրեն
Վալպրոատը նաև օգտագործվում է միգրենային բնույթի գլխացավերը կանխելու համար։

### Այլ
Վալպրոատը փորձարկվել է ՁԻԱՀ-ի և քաղցկեղի բուժման մեջ՝ շնորհիվ իր հիստոն-դեացետիլազային արգելակող ազդեցության։

## Հակացուցումներ
Հակացուցումները ներառում են.

*Նախկինում առկա լյարդի սուր կամ քրոնիկ դիսֆունկցիա, լյարդի ծանր բորբոքման (հեպատիտ) ընտանեկան պատմություն
*Հայտնի գերզգայունություն վալպրոատի կամ դեղամիջոցի կազմության մեջ առկա որևէ բաղադրիչի նկատմամբ
*Միզանյութի ցիկլի խանգարումներ
*Լյարդային պորֆիրիա
*Միտոքոնդրիալ հիվանդություն
*Պանկրեատիտ
*Պորֆիրիա
*Հղիություն (բացառությամբ այն դեպքերի, երբ էպիլեպսիայի բուժման այլ միջոցներ չկան)

## Կողմնակի ազդեցություններ
Տես նաև՝ Վալպրոյաթթվի անբարենպաստ ազդեցությունների ցանկը և Վալպրոատ սեմիսոդիումի (կիսանատրիումի) անբարենպաստ ազդեցության ցանկը

Ամենատարածված կողմնակի ազդեցությունները ներառում են՝

*Սրտխառնոց (22%)
*Քնկոտություն (19%)
*Գլխապտույտ (12%)
*Փսխում (12%)
*Թուլություն (10%)

Առավել ծանր կողմնակի ազդեցությունները ներառում են։

*Արյունահոսություն
*Թրոմբոցիտների քանակության անկում
*Էնցեֆալոպաթիա
*Ինքնասպանության հակված մտքեր
*Մարմնի ցածր ջերմաստիճան

Վալպրոյաթթվի թեև հազվադեպ, բայց չափազանց վտանգավոր (black box warning) կողմնակի ազդեցություններից են՝ հեպատոտոքսիկությունը, պանկրեատիտը և պտղի վրա տերատոգեն ազդեցությունը։ Հարկ է նշել, որ վալպրոյաթթվի հետ կապված որոշ կողմնակի ազդեցություններ կարող են կախված լինել դեղաչափից, ինչպես օրինակ՝ պանցիտոպենիան։

Կան ապացույցներ, որ վալպրոյաթթուն կարող է ազդել վաղաժամ օսիֆիկացիոն թիթեղների զարգացման վրա երեխաների և դեռահասների մոտ, ինչը հանգեցնում է հասակի նվազմանը։ Վալպրոյաթթուն կարող է նաև առաջացնել միդրիազ՝ բբերի լայնացում։ Կան ապացույցներ, որոնք ցույց են տալիս, որ վալպրոյաթթուն կարող է մեծացնել պոլիկիստոզային ձվարանների համախտանիշի (PCOS) հավանականությունը էպիլեպսիայով կամ երկբևեռ խանգարում ունեցող կանանց մոտ։ Ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ PCOS-ի այս վտանգը ավելի բարձր է էպիլեպսիայով տառապող կանանց մոտ՝ համեմատած երկբևեռ խանգարում ունեցողների հետ։ Հնարավոր է նաև քաշի ավելացում։

### Հղիություն
Վալպրոատը կարող է առաջացնել տարբեր բնածին արատներ, որոնք սովորականից մոտ երեք անգամ ավելի շատ են, հիմնականում՝ սպինա բիֆիդա, իսկ ռիսկերը կապված են օգտագործվող դեղամիջոցների ուժգնության և դրանց քանակների հետ։ Ավելի հազվադեպ՝ մի քանի այլ արատներով, ներառյալ *վալպրոատ համախտանիշը*։ Վալպրոատ համախտանիշի ախտանշաններից են դեմքի տարբեր փոփոխություններ, որոնք հիմնականում զարգանում են տարիքի հետ, օրինակ՝ եռանկյունաձև ճակատը, բարձր ճակատը՝ բիֆրոնտալ նեղացումով, էպիկանտուսային ծալքեր, մազերի դեֆիցիտ հոնքերում, քթի տափակ կամուրջ, քթի լայն արմատ, շեղված քթանցքեր, մակերեսային ֆիլտրման փոքրացում (փոքրացած է լինում քթի և վերին շրթունքի միջև հեռավորությունը), երկար վերին շրթունք և բարակ շուրթերի եզրեր (վերմիլիոններ), հաստ ստորին շրթունք և փոքր շրջված բերան (դեպի ներքև)։ Թեև զարգացման ուշացումը սովորաբար կապված է ֆիզիկական բնութագրերի փոփոխությունների հետ (դիսմորֆիկ երևույթների), այնուամենայնիվ միշտ չէ, որ այդպես է։

Հղիության ընթացքում վալպրոատ ընդունող մայրերի երեխաները ավելի ցածր IQ-ի ունենալու վտանգի տակ են։ Հղիության ընթացքում մոր կողմից վալպրոատի օգտագործումը մեծացնում է աուտիզմի հավանականությունը սերունդների մոտ՝ համեմատած այն մայրերի հետ, որոնք վալպրոատ չեն ընդունում 1,5%-ից մինչև 4,4%-ով։ 2005 թվականի ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ աուտիզմի մակարդակը ընդհանուր առմամբ նատրիումի վալպրոատ ստացած երեխաների մոտ (մոր օգտագործումից) կազմել է 8,9% Ընդհանուր բնակչության մեջ աուտիզմի նորմալ հաճախականությունը գնահատվում է 44-ից 1-ը (2,3%)։ 2009 թվականի ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ վալպրոատ ընդունող հղի կանանց 3-ամյա երեխաների IQ-ն ինը միավորով ցածր է, քան նույն հատկանիշներով (տարիք, սեռ և այլն) առողջ երեխաներինը։ Այնուամենայնիվ, ավելի մեծ երեխաների և մեծահասակների համար անհրաժեշտ է լրացուցիչ հետազոտություն։

Նատրիումի վալպրոատը կապված է մանկական տարիքում էպիզոդիկ, ֆիքսված, դեպի վեր ուղված աչքերի (հայացքի) առաջացմամբ, որը նաև հայտնի է որպես Օվրիեր-Բիլսոնի (Ouvrier-Billson) համախտանիշ անվամբ, պայմանավորված պտղի վրա ազդեցությամբ կամ մանուկ հասակում դեղի կիրառմամբ։ Այս վիճակը վերանում է վալպրոատի օգտագործման դադարեցումից հետո։

Կանայք, ովքեր մտադիր են հղիանալ, հնարավորության դեպքում պետք է անցնեն այլ դեղամիջոցների կամ նվազեցնեն վալպրոատի իրենց դեղաչափերը։ Կանայք, ովքեր հղիանում են վալպրոատ ընդունելիս, պետք է նախազգուշացվեն, որ այն հատկապես բարձր դեղաչափերով առաջացնում է բնածին արատներ և կոգնիտիվ խանգարումներ նորածնի մոտ (չնայած վալպրոատը երբեմն միակ դեղամիջոցն է, որը կարող է վերահսկել նոպաները հղիության ընթացքում իսկ ցնցումները կարող են ավելի վատ հետևանքներ ունենալ պտղի համար, քան վալպրոատի ազդեցությունը)։ Ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ ֆոլաթթվի հավելյալ ընդունումը կարող է նվազեցնել նյարդային խողովակի բնածին արատների վտանգը։ Հղիության ընթացքում միգրենի կամ երկբևեռ խանգարման դեպքում վալպրոատի օգտագործումը հակացուցված է Եվրոպական Միությունում և Միացյալ Նահանգներում, իսկ հղիության ընթացքում էպիլեպսիայի համար կիրառումը կլինի արդարացված միայն այն դեպքում, երբ չկա այլ արդյունավետ բուժում։

### Տարեցներ
Տարեցների շրջանում վալպրոատը կարող է առաջացնել քնկոտություն։ Հետազոտությունների համաձայն՝ դեմենցիայով հիվանդ տարեցների մոտ, ովքեր ընդունել են վալպրոատ նկատվել է քնկոտության հակվածության ավելի մեծ տոկոս, քան պլացեբո ընդունած տարեցների շրջանում։ Այն տարեցների մոտ, ովքեր զգացել են քնկոտություն, նկատվել է նաև այլ կողմնակի ազդեցություններ (ախորժակի և քաշի նվազում)։

## Գերդոզավորում և թունայնություն

Վալպրոյաթթվի չափազանց մեծ քանակությունը կարող է հանգեցնել քնկոտության, ցնցումների, թմրության, շնչառական դեպրեսիայի, կոմայի, մետաբոլիկ ացիդոզի և նույնիսկ մահվան։ Ընդհանուր առմամբ, վերահսկվող թերապիայի ընթացքում շիճուկում կամ պլազմայում վալպրոյաթթվի կոնցենտրացիաները գտնվում են 20-100 մգ/լ միջակայքում, սակայն սուր թունավորումից հետո կարող են հասնել 150-1500 մգ/լ։ Շիճուկի մակարդակի մոնիտորինգը հաճախ իրականացվում է իմունային վերլուծության մեթոդների կիրառմամբ, բայց որոշ լաբորատորիաներում օգտագործվում է գազային կամ հեղուկ քրոմատագրություն։ Ի տարբերություն այլ հակաէպիլեպտիկ դեղամիջոցների, ներկայումս թքում վալպրոատի մոնիտորինգի համար բարենպաստ ապացույցներ չկան։ Թքում և շիճուկում վալպրոատի մակարդակների միջև կապը թույլ է՝ մասամբ պայմանավորված վալպրոատի թույլ թթվային հատկությամբ (pKa =4,9):

Ծանր թունավորման դեպքում հեմոպերֆուզիան կամ հեմոֆիլտրացիան կարող են արդյունավետ միջոցներ լինել դեղամիջոցի օրգանիզմից դուրս բերումը արագացնելու համար։ Աջակցող թերապիա պետք է տրվի բոլոր հիվանդներին, ովքեր ունեն օրգանիզմում չափից մեծ քանակություն, ինչպես նաև պետք է վերահսկվի մեզի արտազատումը։ Լրացուցիչ L-կարնիտինը ցուցված է սուր չափից մեծ վալպրոատի քանակություն ունեցող հիվանդների մոտ, ինչպես նաև կանխարգելիչ բարձր ռիսկային խմբում գտնվող հիվանդների համար։ Ացետիլ-L-կարնիտինը նվազեցնում է հիպերամոնեմիան ավելի քիչ նկատելի, քան L-կարնիտինը։

## Փոխազդեցություններ
Վալպրոատը արգելակում է CYP2C9-ը, գլյուկուրոնիլ տրանսֆերազը և էպօքսիդ հիդրոլազը, մեծ քանակությամբ կապվում է սպիտակուցների հետ և, հետևաբար, պետք է ուսումնասիրել հնարավոր փոխազդեցություն այն դեղամիջոցների հետ, որոնց հանդիսանում են սուբստրատ նշված ֆերմենտերի համար կամ մեծ քանակությամբ կապվում են սպիտակուցների հետ։ Այն կարող է նաև ուժեղացնել ալկոհոլի կենտրոնական նյարդային համակարգի ճնշիչ ազդեցությունը։ Վալպրոատը չպետք է տրվի այլ հակաէպիլեպտիկ միջոցների հետ համատեղ՝ այլ հակաէպիլեպտիկ միջոցների (ներառյալ կարբամազեպին, լամոտրիգին, ֆենիտոին և ֆենոբարբիտոն) և հենց իր քլիրերենսի նվազեցման հնարավորության պատճառով։ Այն կարող է նաև փոխազդել հետևյալի հետ՝

* Ասպիրին՝ կարող է մեծացնել վալպրոատի կոնցենտրացիան, ազդել դրա մետաբոլիզմի վրա։
* Բենզոդիազեպիններ՝ կարող է առաջացնել կենտրոնական նյարդային համակարգի դեպրեսիա և հնարավոր են ֆարմակոկինետիկ փոխազդեցություններ։
* Կարբապենեմ հակաբիտիկներ՝ հանգեցնում է վալպրոատի քանակի փոքրացման, որից և բարձրանում է ցնցումներ ունենալու հավանականությունը։
* Ցիմետիդին՝ արգելակում է վալպրոատի նյութափոխանակությունը լյարդում, ինչը հանգեցնում է վալպրոատի կոնցենտրացիայի մեծացմանը։
* Էրիթրոմիցին՝ արգելակում է վալպրոատի նյութափոխանակությունը լյարդում, ինչը հանգեցնում է վալպրոատի կոնցենտրացիայի մեծացմանը։
* Էտոսուքսիմիդ՝ վալպրոատը կարող է մեծացնել էտոսուքսիմիդի կոնցենտրացիան և հանգեցնել թունավորման։
* Ֆելբամատ՝ կարող է մեծացնել պլազմայում վալպրոատի կոնցենտրացիան։
* Մեֆլոքսին՝ կարող է ուժեղացնել վալպրոատի նյութափոխանակությունը և ունի անմիջական էպիլեպտոգեն ազդեցություն։
* Ներքին ընդունման հակաբեղմնավորիչներ՝ կարող է նվազեցնել պլազմայում վալպրոատի կոնցենտրացիան։
* Պրիմիդոն՝ կարող է ուժեղացնել վալպրոատի նյութափոխանակությունը՝ հանգեցնելով շիճուկում դրա մակարդակի նվազման և հնարավոր ցնցումների։
* Ռիֆամպիցին՝ մեծացնում է վալպրոատի քլիրենսը (փոքրացնում կոնցենտրացիան)։
* Վարֆարին՝ վալպրոատը կարող է մեծացնել վարֆարինի ազատ կոնցենտրացիան և երկարացնել արյունահոսության ժամանակը։
* Զիդովուդին՝ վալպրոատը կարող է մեծացնել զիդովուդինի շիճուկի կոնցենտրացիան և հանգեցնել թունավորության։

## Ֆարմակոլոգիա
### Ֆարմակոդինամիկա
Թեև վալպրոատի ազդեցության մեխանիզմը լիովին պարզված չէ, հավանաբար, նրա հակացնցումային ազդեցությունը վերագրվում է պոտենցիալ-կախյալ նատրիումական անցուղիների փակումը և ուղեղում գամմա-ամինոկարագաթթթվի (GABA) մակարդակի բարձրացմանը։ Ենթադրվում է, որ GABA-էրգիկ էֆեկտը նաև նպաստում է վալպրոատի հակամանիակալ հատկություններին։ Կենդանիների մոտ նատրիումի վալպրոատը բարձրացնում է ուղեղային և ուղեղիկային մակարդակները արգելակող սինապտիկ նեյրոհաղորդչի՝ GABA-ի քանակությունը, հնարավոր է արգելակելով GABA ընկճող ֆերմենտները, ինչպիսիք են GABA տրանսամինազը, սուկցինատ-սեմիալդեհիդ (կիսաալդեհիդ) դեհիդրոգենազը և արգելակելով GABA2 նեյրոնային բջիջները։

Այլ ենթադրյալ մեխանիզմներից է նյարդային բջիջների նեյրոհաղորդիչներից առաջացած գերգրգռվածության կանխարգելումը Kv7.2 ալիքի և AKAP5-ի միջոցով։ Նաև ապացուցվել է, որ այն պաշտպանում է ցնցումներից առաջացած ֆոսֆատիդիլինոզիտոլ (3,4,5)-տրիֆոսֆատի (PIP3) նվազեցումից՝ որպես պոտենցիալ թերապևտիկ մեխանիզմ։

Այն նաև ունի հիստոն-դեացետիլազին արգելակող ազդեցություն։ Հիստոն-դեացետիլազի արգելակումը, խթանելով ավելի տրանսկրիպցիոն ակտիվ քրոմատինային կառուցվածքները, հավանաբար հանդիսանում է էպիգենետիկ մեխանիզմ,որով վալպրոյաթթուն իրականացնում է նյարդապաշտպանիչ ֆունկցիան։ Այս ազդեցությունները միջնորդող միջանկյալ մոլեկուլները ներառում են VEGF, BDNF և GDNF:

#### Էնդոկրին փոփոխություններ
Պարզվել է, որ վալպրոյաթթուն անդրոգենային և պրոգեստերոնային ընկալիչների անտագոնիստ է։ Այս հատկությունը դրսևորվում է թերապևտիկ դեղաչափից քիչ քանակությունների դեպքում։ Բացի այդ, դեղամիջոցը հանդես է գալիս որպես արոմատազի հզոր արգելակիչ և փոքրացնում է էստրոգենի կոնցենտրացիան։ Այս ազդեցությունները, ամենայն հավանականությամբ, ներգրավված են վերարտադրողական էնդոկրին խանգարումների մեջ, որոնք դիտվում են վալպրոյաթթվով բուժման ժամանակ։

Պարզվել է, որ վալպրոյաթթուն ուղղակիորեն խթանում է անդրոգենների կենսասինթեզը սեռական գեղձերում՝ արգելակելով հիստոն-դեացետիլազները և կապված է կանանց մոտ հիպերանդրոգենիզմի և տղամարդկանց մոտ 4-անդրոստենեդիոնի մակարդակի բարձրացման հետ։ Ձվարանների պոլիկիստոզ համախտանիշի և դաշտանային ցիկլի խանգարումների բարձր ցուցանիշներ են նկատվել նաև վալպրոյաթթուով բուժում ստացած կանանց մոտ։

### Ֆարմակոկինետիկա
մինի|312x312փքս|Վալպրոյաթթվի որոշ մետաբոլիտներ։ Գլյուկուրոնիդացումը և β-օքսիդացումը նյութափոխանակության հիմնական ուղիներն են։ ω-օքսիդացման մետաբոլիտները համարվում են հեպատոտոքսիկ։
Բերանով (per os) ընդունված վալպրոատը արագ և գործնականում ամբողջությամբ ներծծվում է աղիքներից։ Արյան մեջ նյութի 80–90%-ը կապվում է պլազմայի սպիտակուցներին, հիմնականում ալբումինին։ Սպիտակուցների հետ կապը հագեցված է. այն նվազում է վալպրոատի կոնցենտրացիայի ավելացման, ալբումինների ցածր կոնցենտրացիաների, հիվանդի տարիքի, այլ դեղամիջոցների լրացուցիչ օգտագործման հետ, ինչպիսին է ասպիրինը, ինչպես նաև լյարդի և երիկամների անբավարարության հետևանքով։ Ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկում և կրծքի կաթում կոնցենտրացիաները կազմում են արյան պլազմայի կոնցենտրացիաների 1-10%-ը։

Վալպրոատի նյութափոխանակության ճնշող մեծամասնությունը տեղի է ունենում լյարդում։ Հայտնի է, որ վալպրոատը մետաբոլիզացվում է CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9 և CYP3A5 ցիտոքրոմ P450 ֆերմենտների միջոցով։ Հայտնի է նաև, որ այն մետաբոլիզվում է UDP-գլյուկուրոնոզիլտրանսֆերազային UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B7 և UGT2B15 ֆերմենտների միջոցով։ Այս ֆերմենտների և չբնութագրված ֆերմենտների կողմից վալպրոատի հայտնի մետաբոլիտներից մի քանիսը ներառում են (տես նկարը).

* Գլյուկորոնացման հետևանքով (30–50%)՝ վալպրոյաթթու β-Օ-գլյուկորոնիդ
* β-օքսիդացման (բետա) հետևանքով՝ (>40%): 2*E-ene*-վալպրոյաթթու, 2*Z-ene*-վալպրոյաթթու, 3-հիդրօքսիլվալպրոյաթթու, 3-օքսովալպրոյաթթու
* ω-օքսիդացման (օմեգա) հետևանքով՝ 5-հիդրօքսիլվալպրոյաթթու, 2-պրոպիլգլյուտարաթթու
* Այլ մեխանիզմներով՝ 3*E-ene*-վալպրոյաթթու, 3*Z-ene*-վալպրոյաթթու, 4-*ene*-վալպրոյաթթու, 4-հիդրօքսիվալպրոյաթթու

Ընդհանուր առմամբ, հայտնի է ավելի քան 20 անուն մետաբոլիտ։

Միայն վալպրոատ ընդունող չափահաս հիվանդների մոտ ընդունված դեղաչափի 30-50%-ը արտազատվում է մեզի մեջ գլյուկուրոնիդային կոնյուգատի տեսքով։ Վալպրոատի նյութափոխանակության մյուս հիմնական ուղին միտոքոնդրիալ β-օքսիդացումն է, որը սովորաբար կազմում է ընդունվող քանակության ավելի քան 40%-ը։ Սովորաբար, ներմուծված դեղաչափի 20%-ից պակասը մետաբոլիզմվում է այլ օքսիդատիվ մեխանիզմներով։ Վալպրոատի ընդունված դքանակության 3%-ից պակասն արտազատվում է մեզի մեջ անփոփոխ (այսինքն՝ որպես վալպրոատ)։ Միայն փոքր քանակությունն է արտազատվում կղանքով։ Արտազատման կիսադուրսբերման պարբերությունը 16±3 ժամ է և կարող է նվազել մինչև 4–9 ժամ, երբ համակցվում է ֆերմենտային ինդուկտորների հետ։

## Քիմիական կառուցվածք
Վալպրոյաթթուն ճյուղավորված կարճ շղթայով ճարպաթթու է և հանդիսանում է վալերիաթթվի 2-n-պրոպիլային ածանցյալ։

## Պատմագրություն
Վալպրոյաթթուն առաջին անգամ սինթեզվել է 1882 թվականին Բևերլի Ս. Բուրթոնի կողմից՝ որպես վալերիաթթվի անալոգ։ Վալպրոյաթթուն կարբոնաթթու է,որը սենյակային ջերմաստիճանում թափանցիկ հեղուկ է։ Շատ տասնամյակների ընթացքում դրա միակ օգտագործումը եղել է լաբորատորիաներում, որպես օրգանական միացությունների համար «մետաբոլիկորեն իներտ» լուծիչ։ 1962 թվականին ֆրանսիացի հետազոտող Պիեռ Էյմարդը անսպասելիորեն հայտնաբերեց վալպրոյաթթվի հակացնցումային հատկությունները՝ այն ժամանակ, երբ այն օգտագործում էր, այլ հակացնցումնային նյութերի հետազոտությունների ժամանակ։ Նա գտավ, որ վալպրոյաթթուն կանխում է պենտիլենետետրազոլի առաջացրած ցնցումները լաբորատոր առնետների մոտ։ Այն հաստատվել է որպես հակաէպիլեպտիկ դեղամիջոց 1967 թվականին Ֆրանսիայում և դարձել է աշխարհում ամենաշատ նշանակվող հակաէպիլեպտիկ դեղամիջոցը։ Վալպրոյաթթուն օգտագործվել է նաև միգրենի պրոֆիլակտիկայի և երկբևեռ խանգարման համար։

## Հասարակություն և մշակույթ
Վալպրոատը հասանելի է, որպես ջեներիկ դեղամիջոց։

### Հաստատման կարգավիճակ

### Օգտագործում ցուցումներից դուրս
2012 թվականին Abbott դեղագործական ընկերությունը 1,6 միլիարդ դոլար տուգանք է վճարել ԱՄՆ դաշնային և նահանգային կառավարություններին՝ Դեպակոտի անօրինական օգտագործման համար (ծերանոցի բնակիչների համար որպես հանգստացնող միջոց օգտագործելու համար)։

Որոշ հետազոտություններ հաստատում են, որ վալպրոատը կարող է վերաբացել «ուսուցման կրիտիկական շրջան»-ը, որը անհրաժեշտ է «բացարձակ լսողություն» ձեռք բերելու համար, նաև հավանաբար այլ հմտություններ ևս, օրինակ՝ նոր լեզու սովորելը։

### Formulations
Վալպրոատը հանդես է գալիս հիմնականում երկու մոլեկուլային ձևերով՝ նատրիումի վալպրոատ և վալպրոյաթթու առանց նատրիումի (կամ պարզապես վալպրոատով)։ Այս երկուսի միջև խառնուրդը կոչվում է սեմիսոդիում (կիսանատրիումի) վալպրոատ։ Այս տարբերակների արդյունավետության մեջ հստակ տարբերություն հաստատված չէ։ Բայց հստակ հայտնի է, որ նատրիումի վալպրոատի մոտ 10%-ով ավելի շատ զանգված է պահանջվում, քան առանց նատրիումի վալպրոյաթթուն՝ բուն նատրիումը կոմպենսացնելու համար։

#### Վալպրոյաթթվի բրենդային անուններ
Բրենդային ապրանքներից են՝

* Absenor (Orion Corporation Ֆինլանդիա),
* Convulex (G.L. Pharma GmbH Ավստրիա)․
* Depakene (Abbott Laboratories ԱՄՆ և Կանադա),
* Depakine (Sanofi Aventis Ֆրանսիա),
* Depakine (Sanofi Synthelabo Ռումինիա),
* Depalept (Sanofi Aventis Իսրայել),
* Deprakine (Sanofi Aventis Ֆինլանդիա),
* Encorate (Sun Pharmaceuticals Հնդկաստան),
* Epival (Abbott Laboratories ԱՄՆ և Կանադա),
* Epilim (Sanofi Synthelabo Ավստրալիա և Հարավային Աֆրիկա),
* Stavzor (Noven Pharmaceuticals Inc.),
* Valcote (Abbott Laboratories Արգենտինա),
* Valpakine (Sanofi Aventis Բրազիլիա),
* Orfiril (Desitin Arzneimittel GmbH Նորվեգիա)։

#### Նատրիումի վալպրոատի բրենդային անուններ
##### Պորտուգալիա
* Դեղահատ՝ Diplexil-R՝ Bial ընկերության կողմից։

##### ԱՄՆ
* Ներերակային ներարկում՝ Depacon` Abbott Laboratories ընկերության կողմից,
* Օշարակ՝ Depakene` Abbott Laboratories ընկերության կողմից,
* Depakote-ը հանդիսանում է նատրիումի վալպրոատի և վալպրոաթթվի խառնուրդ,
* Դեղահատ՝ Eliaxim` Bial ընկերության կողմից։

##### Ավստրալիա
*Epilim փշրվող դեղահատեր՝ Sanofi,
*Epilim առանց շաքարի հեղուկ՝ Sanofi,
*Epilim օշարակ՝ Sanofi,
*Epilim դեղահատ՝ Sanofi,
*Sodium Valproate Sandoz դեղահատ՝ Sanofi,
*Valpro դեղահատ՝ Alphapharm,
*Valproate Winthrop դեղահատ՝ Sanofi,
*Valprease դեղահատ՝ Sigma։

##### Նոր Զելանդիա
*Epilim՝ Sanofi-Aventis ընկերության կողմից։

Վերոնշյալ բոլոր դեղաձևերը ստանում են դեղագիտական-սուբսիդավորում։

##### Միացյալ Թագավորություն
* Depakote Դեղահատ(ինչպես ԱՄՆ-ում։
* Դեղահատ՝ Orlept՝ Wockhardt ընկերության կողմից և Epilim՝ Sanofi ընկերության կողմից,
* Ներքին ընդունում՝ Orlept առանց շաքար՝ Wockhardt ընկերության կողմից և Epilim՝ Sanofi ընկերության կողմից,
* Օշարակ՝ Epilim՝ Sanofi-Aventis ընկերության կողմից,
* Ներերակային ներարկում՝ Epilim Intravenous՝ Sanofi ընկերության կողմից,
* Երկարացված ազդեցությամբ դեղահատ՝ Epilim Chrono՝ Sanofi ընկերության կողմից, որը նատրիումի վալպրոատի և վալպրոյաթթվի համակցություն է 2,3:1 հարաբերակցությամբ,
* Աղիքների ներքին թաղանթը պատող դեղահատ&ndash; Epilim EC200՝ Sanofi ընկերության կողմից։

###### Միայն ՄԹ
* Պատիճ՝ Episenta երկարաձգված ազդեցությամբ՝ Beacon ընկերության կողմից,
* Սաշե՝ Episenta երկարաձգված ազդեցությամբ՝ Beacon ընկերության կողմից,
* Ներերակային ներարկման լուծույթ՝ Episenta ներարկման լուծույթ՝ Beacon ընկերության կողմից։

##### Գերմանիա, Շվեցարիա, Նորվեգիա, Ֆինլանդիա, Շվեդիա
* Դեղահատ՝ Orfiril՝ Desitin Pharmaceuticals ընկերության կողմից,
* Ներերակային ներարկում՝ Orfiril IV՝ Desitin Pharmaceuticals ընկերության կողմից։

##### Հարավային Աֆրիկա
* Օշարակ՝ Convulex՝ Byk Madaus ընկերության կողմից,
* Դեղահատ՝ Epilim՝ Sanofi-synthelabo ընկերության կողմից։

##### Մալազիա
* Դեղահատ՝ Epilim՝ Sanofi-Aventis ընկերության կողմից։

##### Ռումինիա
* Ընկերություններից են՝ Sanofi-Aventis France, Gerot Pharmazeutika GMBH և Desitin Arzneimittel GMBH,
* Դեղաձևերից են՝ օշարակներ, երկարաձգված ազդեցությամբ փոքրիկ դեղահատեր, ստամոքսակայուն և թաղանթապատ դեղահատեր, ստամոքսակայուն փափուկ պատիճներ, երկարաձգված ազդեցությամբ պատիճներ, երկարաձգված ազդեցությամբ դեղահատեր (թաղանթապատ և առանց թաղանթի)։

##### Կանադա
* Ներերակային ներարկում՝ Epival կամ Epiject՝ Abbott Laboratories ընկերության կողմից,
* Օշարակ՝ Depakene՝ Abbott Laboratories ընկերության կողմից,որը իր մեջ ներառում է Apo-Valproic և ratio-Valproic։

##### Ճապոնիա
* Դեղահատ՝ Depakene՝ Kyowa Hakko Kirin ընկերության կողմից,
* Երկարաձգված ազդեցությամբ դեղահատ՝ Depakene-R՝ Kyowa Hakko Kogyo ընկերության կողմից և Selenica-R՝ Kowa ընկերության կողմից,
* Օշարակ՝ Depakene՝ Kyowa Hakko Kogyo ընկերության կողմից։

##### Եվրոպա
Եվրոպայում հիմնականում Dépakine and Depakine Chrono (դեղահատերը) հավասարազոր են Epilim and Epilim Chrono-ին։

##### Թայվան
*Դեղահատ (սպիտակ և կլոր)՝ Depakine՝ Sanofi Winthrop Industrie ընկերության կողմից (Ֆրանսիա)։

##### Իրան
*Դեղահատ՝ Epival 200 (աղիքների ներքին թաղանթը պատող դեղահատ) և Epival 500 (երկարաձգված ազդեցությամբ դեղահատ)՝ Iran Najo ընկերության կողմից,
*Դանդաղ ձերբազատմամբ դեղահատ՝ Depakine Chrono՝ Sanofi Winthrop Industrie ընկերության կողմից (Ֆրանսիա)։

##### Իսրայել
Depalept և Depalept Chrono (երկարաձգված ազդեցությամբ դեղահատ) հավասարազոր են Epilim and Epilim Chrono-ին։ Ստեղծվում են Sanofi-Aventis ընկերության կողմից։

##### Հնդկաստան, Ռուսաստան և ԱՊՀ երկրներ
*Valparin Chrono՝ Sanofi India ընկերության կողմից,
* Valprol CR՝ Intas Pharmaceutical ընկերության կողմից (Հնդկաստան),
* Encorate Chrono՝ Sun Pharmaceutical ընկերության կողմից (Հնդկաստան),
* Serven Chrono՝ Leeven APL Biotech ընկերության կողմից (Հնդկաստան)։

#### Սեմիսոդիում (կիսանատրիումի) վալպրոատի բրենդային անուններ
* Բրազիլիա՝ Depakote` Abbott Laboratories ընկերության կողմից և Torval CR՝ Torrent do Brasil ընկերության կողմից,
* Կանադա՝ Epival՝ Abbott Laboratories ընկերության կողմից,
* Մեքսիկա՝ Epival և Epival ER (երկարաձգված ազդեցությամբ)՝ Abbott Laboratories ընկերության կողմից,
* Միացյալ Թագավորություն՝ Depakote (հոգեբուժության համար) և Epilim (էպիլեպսիայի բուժման համար)՝ Sanofi-Aventis ընկերության կողմից,
* ԱՄՆ՝ Depakote and Depakote ER (երկարաձգված ազդեցությամբ)՝ Abbott Laboratories ընկերության կողմից,
* Հնդկաստան՝ Valance and Valance OD՝ Abbott Healthcare Pvt Ltd ընկերության կողմից, Divalid ER՝ Linux laboratories Pvt Ltd ընկերության կողմից, Valex ER՝ Sigmund Promedica ընկերության կողմից, Dicorate՝ Sun Pharma ընկերության կողմից,
* Գերմանիա՝ Ergenyl Chrono՝ Sanofi-Aventis and generics ընկերության կողմից,
* Չիլի՝ Valcote and Valcote ER՝ Abbott Laboratories ընկերության կողմից,
* Ֆրանսիա և այլ եվրոպական երկրներ՝ Depakote,
* Պերու՝ Divalprax՝ AC Farma Laboratories ընկերության կողմից,
* Չինաստան՝ Diprate OD։

## Ծանոթագրություններ

Կատեգորիա:Դեղամիջոցներ
Կատեգորիա:Դեղեր