CD4+ T բջիջներ և հակաքաղցկեղային իմունիտետ

**CD4<sup>+</sup> T բջիջներ կամ [[T-հելփերներ|T-հելպերներ]]**, հակաքաղցկեղային իմունային համակարգում կարևոր նշանակություն ունեցող բջիջների տեսակներ։

Այս բջիջների կարևորությունը հասկանալու անհրաժեշտությունը կտրուկ աճել է սկսած 1990-ական թվականներից: CD4+ T բջիջները կարևոր դեր ունեն հարուցիչների և նորագոյացությունների նկատմամբ իմունային պատասխանի ձևավորման մեջ:

## Իմուն վերահսկողություն և իմունախմբագրում
Բջիջների հայտնաբերումն ավելի է զարգացրել նախկինում առաջ քաշված հիպոթեզը՝ իմուն վերահսկողության տեսությունը: Այն առաջարկում է, որ իմունային համակարգը պարբերաբար ստուգում է օրգանիզմի բջիջները և երբ հայտնաբերում է քաղցկեղածին դարձած բջիջ կամ բջիջների խումբ, փորձում է վերացնել դրանք՝ կանխելով քաղցկեղի զարգացումը: Հետազոտություններն ապացուցել են, որ իմունային վերահսկողությունը հակաքաղցկեղային իմունիտետի միայն մի մաս է կազմում (Բուրնետ, 1970 թվական): Այս համակարգի վերաձևակերպումը հանգեցրել է իմունախմբագրման տեսության զարգացմանը, որը ենթադրում է երեք փուլ՝ էլիմինացիա, հավասարակշռություն և փախուստ:

### Էլիմինացիայի փուլ
Էլիմինացիայի փուլը համանման է դասական իմուն վերահսկողության հիպոթեզին։

2001 թվականին հայտնաբերվել է, որ ռեկոմբինազ ակտիվացնող գեն 2 (RAG-2) գենի անբավարարությամբ մկները ավելի հակված էին մեթիլկոլանտրենով խթանված քաղցկեղ զարգացնելուն, քան վայրի մկները (Շանկարան և այլք, 2001, Բուի և Շղայբեր, 2007): Ռեկոմբինազ ակտիվացնող գենի սպիտակուցները անհրաժեշտ են գենային վերակառուցողական գործընթացներում, որոնք էլ ապահովում են Т բջջային ընկալիչների (*T-cell receptor, TCR*) և իմունոգլոբուլինների սինթեզը: Հետևաբար, այս գենի անբավարարությամբ մկները չեն կարող սինթեզել ֆունկցիոնալ T, B լիմֆոցիտներ և բնական քիլլեր: Ռեկոմբինազ ակտիվացնող գեն 2-ի անբավարարություն ունեցող մկներն ընտրվում են իմունային անբավարարություն առաջացնելու նպատակով այլ մեթոդների փոխարեն, քանի որ այս սպիտակուցների բացակայությունը չի ազդում ԴՆԹ-ի ռեպարացիայի մեխանիզմների վրա, ինչը կարևոր է, քանի որ ԴՆԹ-ի ռեպարացիայի խանգարումները նույնպես կարող են հանգեցնել քաղցկեղի առաջացմանը: Այս փորձը հստակ ապացուցում է, որ իմունային համակարգը, ըստ էության, մեծ դեր է խաղում ուռուցքային բջիջների ոչնչացման հարցում:

Այլ թիրախային հետազոտությաններ ցույց են տվել αβ T բջիջների, γδ T բջիջների և բնական քիլլերների կարևոր դերը քաղցկեղային իմունիտետում (Գիարդի և այլք, 2001 թվական; Սմիթ և այլք, 2001 թվական)։

Ինտերֆերոն գամմայի (IFNγ−/−) հետ կապված մեկ այլ փորձ ցույց է տվել, որ այս մկների մոտ ավելի հակված են զարգանալու որոշակի տեսակի քաղցկեղներ, և ենթադրում է CD4+ T բջիջների կարևորությունը քաղցկեղային իմունիտետում, որոնք արտադրում են մեծ քանակությամբ IFNγ (Ստրիթ և այլք, 2002 թվական):

Պերֆորինի անբավարարությամբ մկները նույնպես ցուցաբերել են MCA խթանված քաղցկեղներից պաշտպանվելու նվազեցված ունակություն, ինչը թույլ է տալիս ենթադրել CD8+ T բջիջների կարևոր դերի մասին (Ստրիթ և այլք, 2002 թվական): Պերֆորինը CD8+ T բջիջների արտադրած սպիտակուց է, որը կենտրոնական դեր է խաղում ցիտոտոքսիկ սպանության մեխանիզմներում՝ ապահովելով քայքայող գրանզիմների ներդրումը վարակված բջջի մեջ (Աբբաս և Լիխտման, 2005 թվական):

Վերջապես, բնածին իմունային համակարգը նույնպես կապված է իմունային հսկողության հետ (Դունն և այլք, 2004 թվական):

### Հավասարակշռության փուլ
Իմունային խմբագրման տեսության հավասարակշռության փուլը բնութագրվում է ուռուցքի շարունակական գոյությամբ, սակայն քիչ աճով: Քաղցկեղի բջիջների մուտացիայի չափազանց բարձր հաճախականության պատճառով հավանական է, որ շատերը կխուսափեն փախուստի փուլից և կանցնեն հավասարակշռության փուլ: Ներկայումս հավասարակշռության փուլի գոյությունը հաստատող քիչ ապացույցներ կան, բացի այն դիտարկումից, որ քաղցկեղները տարիներ շարունակ մարդու օրգանիզմում գտնվում են քնած վիճակում, այսինքն՝ նացնում են ռեմիսիայի փուլ, նախքան վերջնական փախուստի փուլում ի հայտ գալը: Նշվել է, որ հավասարակշռության փուլում մնացող ուռուցքները ցուցաբերում են նվազած իմունոգենություն՝ ի համեմատ իմունային անբավարարություն ունեցող մկների մոտ առաջացած ուռուցքների (Շանկարան և այլք, 2001 թվական): Առաջարկվել են երեք հնարավոր ելքեր, երբ ուռուցքները կարողանում են խուսափել իմունային համակարգից և հասնել հավասարակշռության փուլին.

1) իմունային համակարգի կողմից վերջնական էլիմինացիա,

2) երկարատև կամ անորոշ ժամանակահատված հանգստի վիճակում,

3) անցում վերջնական փախուստի փուլ:

### Փախուստի փուլ
Ինչպես անունն է հուշում, փախուստի փուլը բնութագրվում է քաղցկեղային բջիջների իմունոգենության նվազմամբ, նրանց հետագա խուսափումով իմունային համակարգից և կլինիկորեն հայտնաբերվելուց: Տեսության այս փուլը բացատրելու համար առաջարկվել են մի շարք տեսություններ։

Քաղցկեղային բջիջները, մուտացիայի միջոցով, կարող են նվազեցնել հակածնի ներկայացմանը մասնակցող յուրահատուկ սպիտակուցների սինթեզը, որի շնորհիվ էլ կխուսափեն իմունային պատասխանից (Դունն և այլք, 2004 թվական):

Հաճախ ուռուցքային բջիջները, մուտացիաների միջոցով, կարող են սկսել արտադրել մեծ քանակությամբ արգելակող ցիտոկիններ՝ Ինտերլեյկին 10 կամ տրանսֆորմացնող աճի գործոն β (TGF-β) (Քոնգ և Ռեստիֆո, 2002 թվական)՝ այդպիսով ճնշելով իմունային համակարգը, ինչը թույլ է տալիս լայնածավալ բազմացում (Սալազար-Օնֆրեյ և այլք, 2007 թվական):Բացի այդ, նկատվել է, որ որոշ քաղցկեղով հիվանդներ ցուցաբերում են CD4+/CD25+ T բջիջների նորմայից բարձր մակարդակներ, որոնք T բջիջների ենթախումբ են, որոնք հաճախ անվանում են կարգավորող T բջիջներ՝ իրենց հայտնի իմունաճնշիչ գործառույթի համար: Այս T բջիջները արտադրում են Ինտերլեյկին 10-ի և TGF-β-ի բարձր մակարդակներ՝ այդպիսով ճնշելով իմունային համակարգը և թույլ տալով խուսափել ուռուցքից (Շիմիզու և այլք, 1999 թվական):

## Քաղցկեղային հակածիններ
Ուռուցքային հակածինները էքսպրեսվում են ուռուցքային բջիջների կողմից և ճանաչվում են որպես օտար։ Ներկայումս դասակարգված ուռուցքային հակածինների մեծ մասը էնդոգեն սինթեզվում է և, որպես այդպիսին, ներկայացվում  MHC I դասի մոլեկուլների վրա CD8+ T բջիջների ճանաչմանը։ Նման հակածինների թվում են օնկոգենների կամ ուռուցք ճնշող գեների վերջնանյութերը,  մուտացված այլ բջջային գեների վերջնանյութեր, սովորաբար լռեցված գեների վերջնանյութեր, գերէքսպրեսված գեների վերջնանյութեր, օնկոգեն վիրուսների վերջնանյութեր, օնկոֆետալհակածինները (սպիտակուցներ, որոնք սովորաբար սինթեզվում են միայն պտղի զարգացման ընթացքում), գլիկոլիպիդները և գլիկոպրոտեինները։ MHC II դասի սահմանափակված հակածինները ներկայումս մնում են որոշ չափով անհասկանալի։ Նոր մեթոդների մշակումը հաջողությամբ է իրականացվել այս հակածիններից մի քանիսը նույնականացնելու համար, սակայն անհրաժեշտ են լրացուցիչ հետազոտություններ (Վանգ, 2003 թվական):

## Հակաքաղցկեղային իմունիտետ
Ենթադրվում էր, որ CD4+ T բջիջները անմիջականորեն չեն մասնակցում հակաուռուցքային իմունիտետին, այլ պարզապես գործում են CD8+ T բջիջների նախապատրաստման մեջ՝ հակածին ներկայացնող բջիջների ակտիվացման և MHC I դասի վրա հակածնի ներկայացումը խթանելու միջոցով, ինչպես նաև ակտիվացնող ցիտոկինների արտազատման շնորհիվ, օրինակ՝ Ինտերլեյկին 2 (Պարդոլ և Տոպլեյն, 1998 թվական; Կալամս և Ուոլկեր, 1998 թվական; Վանգ, 2001 թվական):

## Հակաքաղցկեղային իմունիտետում հակասական դեր
CD4+ T բջիջների դերը հակաուռուցքային իմունիտետում հակսական է: Առաջարկվել է, որ CD4+ T բջիջները կարող են անմիջական դեր ունենալ հակաուռուցքային իմունիտետում՝ MHC II դասի մոլեկուլներով ուռուցքային բջիջների մակերեսին ներկայացված ուռուցքային հակածինների անմիջական ճանաչման շնորհիվ: Հետազոտությունների վերջին արդյունքները ենթադրում են, որ ուռուցքների անմիջական ճանաչումը ուռուցքային հակածնի նկատմամբ յուրահատուկ CD4+ T բջիջների կողմից միշտ չէ, որ օգտակար է: Օրինակ ցույց է տրվել, որ մելանոմայի դեպքում CD4+ T բջիջները արտադրում են TNF, որին նախորդում է ուռուցքային հակածինների ճանաչումը: TNF-ը, իր հերթին, կարող է մեծացնել տեղային իմունաճնշումը և խաթարել CD8 T բջիջների էֆեկտոր գործառույթները (Դոնիա Մ. և այլք, 2015 թվական):

## Tհ1 և Tհ2 CD4<sup>+</sup>T բջիջներ
CD4+ բջիջների գործառույթն ուսումնասիրող հետազոտությունների շրջանակներում, նկատվել է, որ վակցինացիայից հետո քաղցկեղային հյուսվածքում առաջացած փոփոխությունները հանգեցնում են այդ հատվածում Ինտերլեյկին 4 (Ինտերլեյկին 4) և ինտերֆերոն γ (IFNγ) ցիտոկինների կուտակման (Հունգ, 1998 թվական): Ինտերլեյկին 4-ը գերազանցապես T հելպեր 2 բջիջների կողմից արտադրվող ցիտոկին է, մինչդեռ IFNγ-ն արտադրվում է հիմնականում T հելպեր 1-ի կողմից: Սովորաբար, ինչպես դասական միկրոբային ինֆեկցիաների դեպքում, այս երկու ցիտոկիններով պայամանվորված իմուն ռեակցիաները չեն ընթանում միաժանմանակ, այլ ճնշում են միմյանց: Այս պարագայում, պայմանավորված վակցինացված քաղցկեղային հյուսվածքի բարդ հակածնային կառուցվածքով, նրանք, կարծես թե, համագործակցում են միմյանց հետ, հետևաբար քաղցկեղային հյուսվածքում հայտնաբերվում են հավասար մակարդակներով: Ավելի հետաքրքիր էր այն, որ երկու ցիտոկիններն էլ անհրաժեշտ էին առավելագույն իմուն պատասխանի ձևավորման համար, և այս կամ այն ​​ցիտոկինի պակաս ունեցող մկները ցուցաբերել են զգալիորեն նվազեցված հակաքաղցկեղային իմունիտետ: Ինտերֆերոն-γ գենի բացակայությամբ մկները գործնականում չեն ցուցաբերել իմուն պատասխան, մինչդեռ Ինտերլեյկին 4 գենի բացակայությամբ մկները ցուցաբերել են իմունիտետի 50% նվազում՝ համեմատած իմունիզացված վայրի տեսակի մկների հետ:

Ինտերլեյկին 4-ի անբավարարությամբ մկների դեպքում իմունիտետի նվազումը վերագրվել է էոզինոֆիլային գրանուլոցիտների արտադրության նվազմանը: Ինտերլեյկին 5-ի՝ միելոիդ նախածին բջիջներից էոզինոֆիլների դիֆերենցման համար պատասխանատու ցիտոկինի, անբավարարություն ունեցող մկների դեպքում քաղցկեղով ախտահարված հատվածում նկատվում է էոզինոֆիլների ավելի քիչ քանակ (Հանգ, 1998 թվական): Այսպիսի մկների դեպքում, նույնպես, դիտվում է հակաքաղցկեղային իմունային պատասխանի անբավարարություն:

## Tհելպեր 1-ի ակտիվությունը հակաքաղցկեղային իմուն պատասխանում
Tհ 1 բջիջը Tհ բջիջների երկու հիմնական տարբերակներից մեկն է, որն առաջին անգամ հայտնաբերվել և նկարագրվել է 1-ին տիպի իմունային ռեակցիաներում: Th 1-ի տարբերակումը մեծապես կախված է Ինտերլեյկին 12-ից, իսկ Ինտերֆերոն-γ-ն Th1 տիպի բջիջների կողմից արտադրվող հիմնական ցիտոկինն է:

Th1 բջիջների հակաուռուցքային ակտիվությունը բարդ է և ներառում է բազմաթիվ մեխանիզմներ: Th1 բջիջները անուղղակիորեն մասնակցում են ուռուցքը ճնշող CTL-ների ակտիվացմանը՝ ակտիվացնելով հակածին ներկայացնող բջիջները, որոնք այնուհետև հակածինը ներկայացնում են CTL-ին և ակտիվացնում դրանք:

Th1 բջիջների կողմից արտադրվող Ինտերֆերոն-γ-ն ակտիվացնում է մակրոֆագերը՝ մեծացնելով պաթոգեն և քաղցկեղային բջիջների ֆագոցիտոզը: Ակտիվացված մակրոֆագերը արտադրում են Ինտերլեյկին 12, և քանի որ Ինտերլեյկին 12-ը խթանում է Th1 բջիջների տարբերակումը, սա ձևավորում է քաղցկեղը ճնշող հետադարձ դրական կապ:

Th1 և NK բջիջները նպաստում են քաղցկեղային բջիջների ոչնչացմանը TNF ասոցացված ապոպտոզ-խթանող լիգանդի (TRAIL) ուղու միջոցով: Բնական քիլլերները արտադրում են Ինտերֆերոն-γ և նույնպես ակտիվանում են Ինտերլեյկին 12-ի կողմից՝ այդպիսով ստեղծելով քաղցկեղը ճնշող նմանատիպ հետադարձ դրական կապ:

## Tհելպեր 2-ի ակտիվությունը հակաքաղցկեղային իմուն պատասխանում
Th2 բջիջները Th-ների մեկ այլ տարատեսակ է: Th2 տարբերակումը կախված է Ինտերլեյկին 4-ի առկայությունից և Ինտերլեյկին 12-ի բացակայությունից, իսկ Th2 բջիջների արտադրած հիմնական ցիտոկիններն են (2-րդ տիպի ցիտոկիններ) Ինտերլեյկին 4, Ինտերլեյկին 5 և Ինտերլեյկին 13: Th2 բջիջները ներգրավված են 2-րդ տիպի իմունիտետում: Չնայած 2-րդ տիպի իմունիտետը սովորաբար խթանում է հյուսվածքի վերականգնումը և քողարկում է քաղցկեղային հյուսվածքին իմունային համակարգից, այս պարագայում, դիտվում է հակասող ազդեցություն, այսինքն՝ այս տիպի իմունիտետի ակտիվացման արդյունքում ճնշվում է քաղցկեղի զարգացումը: Th2 միջնորդված հակաքաղցկեղային ակտիվությունը, առաջին հերթին ներառում է էոզինոֆիլների կենտրոնացումը քաղցկեղային միջավայրում 2-րդ տիպի ցիտոկիններով, այդ թվում՝ Ինտերլեյկին 5-ով: Հակաուռուցքային էոզինոֆիլային ակտիվությունը ներառում է ուռուցք-սպեցիֆիկ CTL-ների ներգրավումը, մակրոֆագերի ակտիվացումը և ուռուցքային ստրոմայի անոթավորումը: Հակաուռուցքային էոզինոֆիլային ակտիվությունը ներառում է ուռուցք-սպեցիֆիկ CTL-ների ներգրավումը, մակրոֆագերի ակտիվացումը և նորագոյացության անոթավորումը:

## T<sub>hելպեր</sub> 17-ի ակտիվությունը հակաքաղցկեղային իմուն պատասխանում
Th17-ը Th բջիջների վերջերս հայտնաբերված ենթատեսակ է, որը հիմնականում ներգրավված է բորբոքային պատասխանի խթանման մեջ: Th17 տարբերակումը խթանվում է գերազանցապես  TGF-β-ի և ինտերլեյկին 6-ի կողմից, իսկ Th17 բջիջներին հատուկ ցիտոկիններն են Ինտերլեյկին 17A-ն և Ինտերլեյկին 17F-ը:

Th17 բջիջների ակտիվության մեխանիզմները քաղցկեղային միկրոմիջավայրում լավ ուսումնասիրված չեն: Th17 բջիջները կարող են կազմակերպել քրոնիկ բորբոքային պատասխաններ, որոնք հակված են խթանել քաղցկեղի աճը և գոյատևումը: Բացի այդ, որոշ քաղցկեղներ արտադրում են ինտերլեյկին 6-ի և TGF-β-ի բարձր մակարդակներ, որոնք ամրապնդում են Th17 տարբերակումը՝ ստեղծելով քաղցկեղի աճը խթանող հետադարձ դրական կապ:

Պարզվել է նաև, որ Th17 բջիջները ունեն նաև Ինտերֆերոն-γ արտազատող բջիջների տարբերակվելու ունակություն, այդպիսով ճնշելով ուռուցքի աճը Ինտերֆերոն-γ ասոցացված ուղիներով:

## Կարգավորող T<sub>hելպեր</sub>-ի ակտիվությունը հակաքաղցկեղային իմուն պատասխանում
Կարգավորող Th բջիջները Th բջիջների մեկ այլ  ենթատեսակ են։ Նրանց հիմնական գործառույթներն են ինքնահանդուրժողականության և իմունային հոմեոստազի պահպանումը։ Կարգավորող Th-ների տարբերակումը ինդուկցվում է FoxP3 տրանսկրիպցիոն գործոնի ազդեցությամբ, ինչպես նաև կարգավորող Th-ները արտազատում են մի շարք իմունոսուպրեսիվ ցիտոկիններ, ինչպիսին է TGF-β-ն։ Այս բջիջները վնասակար են հակաուռուցքային իմունային պատասխանների համար, քանի որ TGF-β-ի և այլ ճնշող ցիտոկինների արտազատումը թուլացնում է CTL-ներով, Th բջիջներով և անտիգեն ներկայկացնող բջիջներով պայմանավորված իմունիտետը։

## Ինտերֆերոն-γ
TNF-ի (ուռուցքային նեկրոզի գործոններ) հետ համատեղ, ինտերֆերոն-γ-ն կարող է ունենալ ուղղակի ցիտոտոքսիկ ազդեցություն ուռուցքային բջիջների վրա (Ֆրանզեն և այլք, 1986 թվական): MHC մոլեկուլների սինթեզի աճը, պայմանմավորված ինտերֆերոն-γ-ի արտազատության աճով, կարող է հանգեցնել T բջիջներին հակածինների ներկայացման մակարդակի աճի (Աբբաս և Լիխտման, 2005 թվական): Այն ներգրավված է նաև iNOS-ի, և ROI-ների սինթեզի մեջ:

iNOS-ը (ինդուկցվող ազոտի օքսիդ սինթազ) ֆերմենտ է, որը պատասխանատու է NO-ի արտադրության համար, այն կարևոր մոլեկուլ է, որն օգտագործվում է մակրոֆագերի կողմից վարակված բջիջները սպանելու համար(Աբբաս և Լիխտման, 2005): Ինտերֆերոն-γ−/− մկների մոտ նկատվել է iNOS մակարդակի նվազում (ինչպես երևում է իմունոհիստոքիմիական ներկման ժամանակ), չնայած ուռուցքի ազդեցության վայրում մակրոֆագերի մակարդակը նման է վայրի տիպի մկների մակարդակին: INOS −/− մկները նույնպես ցուցաբերում են թուլացած իմունային պատասխան, ինչը վկայում է CD4+-ի կողմից խթանված iNOS արտադրության ուղղակի մասնակցության մասին հակաքղցկեղային պաշտպանության գործում (Հունգ և այլք, 1998): Նմանատիպ արդյունքներ են նկատվել gp91phox-ի անբավարարությամբ մկների մոտ, այն սպիտակուց է, որը մասնակցում է ROI-ների (ռեակտիվ թթվածնի միջանկյալ նյութեր) արտադրությանը, որոնք նույնպես կարևոր են, որոնք օգտագործվում են մակրոֆագերի կողմից բջջային մահ առաջացնելու համար:

2000 թվականին Քինը և Բլանկենշտեյնը ցույց են տվել, որ ինտերֆերոն-γ-ի արտադրությունը անհրաժեշտ է CD4+ T բջիջների կողմից միջնորդված հակաքաղցկեղային իմուն պատասխանի զարգացման համար: Մի շարք փորձերի արդյուքնում պարզվել է, որ ազդեցության վայրում ոչ արյունաստեղծ բջիջների համար կարևոր է սինթեզել ֆունկցիոնալ ինտերֆերոն-γ-ի ընկալիչներ: Հետագա փորձերը ցույց են տվել, որ ինտերֆերոն-γ-ն պատասխանատու է քաղցկեղի խթանած անոթաստեղծման արգելակման համար և կարող է կանխել ուռուցքի աճը այս մեթոդի միջոցով (Քին և Բլանկենշտեյն, 2000 թվական)։

## MHC II դաս և իմունոթերապիա
Վերոնշյալ մեխանիզմներից շատերը, որոնցում CD4+ բջիջները դեր են խաղում ուռուցքային իմունիտետում, կախված են ուռուցքների ֆագոցիտոզից անտիգեն ներկայացնող բջիջների կողմից և հետագա MHC II դասի ընկալչի վրա ներկայացումից: Հազվադեպ ուռուցքային բջիջները սինթեզում են բավարար քանակությամբ MHC II դասի մոլեկուլներ CD4+ T բջիջը ուղղակիորեն ակտիվացնելու համար: Հետևաբար, CD4+ T բջիջների ակտիվացումը ուժեղացնելու համար ուսումնասիրվել են առնվազն երկու մոտեցում: Ամենապարզ մոտեցումը ներառում է ադհեզիայի մոլեկուլների ակտիվացումը, այդպիսով երկարացնելով անտիգեն ներկայացնող բջիջների կողմից հակածինների ներկայացումը (Քամուլեաու և այլք, 2006 թվական): Երկրորդ մոտեցումը ներառում է MHC II դասի մոլեկուլների սինթեզի ավելացումը ուռուցքային բջիջներում: Այս տեխնիկան in vivo չի օգտագործվել, այլ ներառում է MHC II դասի  մոլեկուլներ արտահայտելու համար ձևափոխված ուռուցքային բջիջների ներմուծում և անփոփոխ շղթայի ճնշում՝ հակասենս տեխնոլոգիայի միջոցով (Քվի, 1999 թվական)։ Այս բջիջների ճառագայթված շտամներով պատվաստված մկները նույն ուռուցքի հետագա ազդեցությանը ցուցաբերում են ավելի արդյունավետ իմունային պատասխան՝ առանց MHC II դասի ակտիվացման, ի տարբերություն ճառագայթված, բայց այլ կերպ չփոփոխված ուռուցքային բջիջներով պատվաստված մկները։ Այս արդյունքներն ապահովում են քաղցկեղի դեմ պատվաստանյութերի մշակման ապագա հետազոտությունների խոստումնալից ոլորտ։

## MHC II դասի և MHC I դասի ուղի
Անփոփոխ շղթայի նվազեցումը կարևոր է դառնում, երբ դիտարկվում են բջիջների կողմից հակածինների ներկայացման երկու ուղիները: Ճանաչված ուռուցքային հակածինների մեծ մասը էնդոգեն արտադրվող են, մուտացված բջիջների փոփոխված գեների պրոդուկտ են: Սակայն այս հակածինները սովորաբար ներկայացվում են միայն MHC I դասի մոլեկուլներով՝ CD8+ T բջիջներին, և չեն ցուցադրվում բջջի մակերեսին՝ կապված MHC II դասի մոլեկուլների հետ, ինչը անհրաժեշտ է CD4+ T բջիջներին ներկայացման համար: Հետազոտությունները ցույց են տվել, որ հակածինների ներկայացման երկու ուղիները հատվում են բջջի էնդոպլազմային ցանցում, որտեղ առկա են MHC I դասը, MHC II դասը և էնդոգեն սինթեզված հակածին սպիտակուցները: Այս հակածին սպիտակուցներին թույլ չի տրվում MHC II դասի մոլեկուլների հետ կապվելը անփոփոխ շղթա կոչվող սպիտակուցի միջոցով, որը նորմալ բջջում մնում է կապված MHC II դասի մոլեկուլին մինչև էնդոպլազմային ցանցից դուրս գալը: Այս անփոփոխ շղթայի մակարդակի նվազեցումը խոստումնալից արդյունքներ է տվել հակասենս մեթի շնորհիվ թույլ տալ MHC I դասի ուռուցքային հակածիններին արտահայտվել MHC II դասի մոլեկուլների վրա՝ բջջային մակերեսին (Քվի, 1999 թվական):

## MHC II դասի խթանում
MHC II դասի մոլեկուլների չափազանց պոլիմորֆ բնույթի պատճառով, այս սպիտակուցների պարզ տրանսֆեկցիան գործնական մեթոդ չէ քաղցկեղի պատվաստանյութի համար: (Քամուլեաու և այլք, 2006): Ուսումնասիրվել են երկու այլ մեթոդներ՝ այս սպիտակուցների MHC II դասի բջիջների հետ կապը բարձրացնելու համար: Առաջինը ինտերֆերոն-γ-ով բուժումն է, որը կարող է հանգեցնել MHC II դասի սինթեզի աճի (Տրինխեիրի և Պերուսսիա,1985, Ֆրանսեն Լ.,1986 թվական)։ Երկրորդ, ավելի արդյունավետ մոտեցումը ներառում է այս սպիտակուցների սինթեզի համար պատասխանատու գեների՝ CIITA-ի կամ II դասի տրանսկրիպցիոն ակտիվատորի թիրախավորումը: CIITA-ի ընտրողական գեների թիրախավորումը օգտագործվել է ex vivo՝ MHC II դասի բջիջներին թույլ տալու համար դառնալ MHC II+: CIITA-ի ակտիվացումը նույնպես առաջացնում է անփոփոխ շղթայի էքսպրեսիայի աճ, հետևաբար, պետք է օգտագործվի վերը նշված հակասենս մեթոդների հետ համատեղ  (Քվի, 1999): Քաղցկեղի որոշ ձևերի դեպքում, ինչպիսին է սուր միելոիդ լեյկեմիան, բջիջները կարող են արդեն լինել MHC II+ դասի, բայց մուտացիայի պատճառով իրենց մակերեսին արտահայտեն ցածր մակարդակներ: Ենթադրվում է, որ ցածր մակարդակները դիտվում են CIITA պրոմոտոր գեների մեթիլացման ուղղակի արդյունք (Մորիմոտո և այլք, 2004 թվական; Քամուլեաու և այլք, 2006 թվական) և որ այս պրոմոտորների դեմեթիլացումը կարող է վերականգնել MHC II դասի սինթեզը:

## Ծանոթագրութոյւններ

* Abbas, A.K, and Lichtman, 2005. A.H.Cellular and Molecular Immunology. Elsevier Saunders, Philadelphia.
* Bui, Jack D. and Schreiber, Robert R., 2001. Cancer immunosurveillance, immunoediting and inflammation: independent or inderdependent process? *Current Opinion in Immunology 19*, pp.&nbsp;203–208
* Burnet, F.M., 1970. The concept of immunological surveillance.* Prog. Exp. Tumor Res. 13*, pp.&nbsp;1–27
* Chamuleau, M., Ossenkopple, G., and Loosdrecht, A., 2006. MHC class II molecules in tumor immunology: prognostic marker and target for immune modulation. *Immunobiology 211:6-8*, pp.&nbsp;616–225.
* Donia, M. et al., 2015. Aberrant expression of MHC Class II in melanoma attracts inflammatory tumor specific CD4+ T cells which dampen CD8+ T cell antitumor reactivity. *Cancer Res 75(18):3747-59*, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-2956
* Dranoff, G., Jaffee, E., Lazenby, A., Golumbek, P., Levitsky, H., Brose, K., Jackson, V., Hamada, H., Pardoll, D. and Mulligan, R., 1993. Vaccination with irradiated tumor cells engineered to secrete murine granulocyte-macrophage colony-stimulating factor stimulates potent, specific, and long-lasting anti-tumor immunity. *Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90*, pp.&nbsp;3539–3543.
* Dunn, Gavin P., Old, Lloyd J. and Schreiber, Robert D., 2004. The immunobiology of cancer immunosurveillance and immunoediting. *Immunity 21:2*, pp.&nbsp;137–148
* Fransen, L., Van der Heyden, J., Ruysschaert, R and Fiers, W., 1986 Recombinant tumor necrosis factor: its effect and its synergism with interferon-gamma on a variety of normal and transformed human cell lines.* Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 22*, pp.&nbsp;419–426.
* Girardi, M., Oppenheim, D.E., Steele, C.R., Lewis, J.M., Glusac, E., Filler, R., Hobby, P., Sutton, B., Tigelaar, R.E. and Hayday, A.C., 2001. Regulation of cutaneous malignancy by γδ T cells. *Science 294*, pp.&nbsp;605–609 
* Hung, K et al., 1998. The central role of CD4+ T cells in the antitumor immune response.* J. Exp. Med. 188*, pp.&nbsp;2357–2368.
* Kalams, Spyros A. and Walker, Bruce D., 1998. The critical need for CD4 help in maintaining effective cytotoxic T lymphocyte Responses.* J. Exp. Med. 188:12*, pp.&nbsp;2199–2204.
* Khong, H.T. and Restifo, N.P., 2002. Natural selection of tumor variants in the generation of “tumor escape” phenotypes. *Nat. Immunol. 3*, pp.&nbsp;999–1005.
* Morimoto et al., 2004 Y. Morimoto, M. Toyota, A. Satoh, M. Murai, H. Mita, H. Suzuki, Y. Takamura, H. Ikeda, T. Ishida, N. Sato, T. Tokino and K. Imai, Inactivation of class II transactivator by DNA methylation and histone deacetylation associated with absence of HLA-DR induction by interferon-gamma in haematopoietic tumour cells. *Br. J. Cancer 90,* pp.&nbsp;844–852.
* Old, L.J. and Boyse, E.A., 1964. Immunology of experimental tumors. *Annu. Rev. Med. 15*, pp.&nbsp;167–186.
* Pardoll, Drew M and Toplain, Suzanne L., 1998. The role of CD4+ T cell responses in antitumor immunity. *Current Opinion in Immunology 10*, pp.&nbsp;588–594
* Qin, Z and Blankenstein, T., 2000. CD4+ T cell-mediated tumor rejection involves inhibition of angiogenesis that is dependent on IFNγ receptor expression on nonhematopoietic cells. *Immunity 12:6*, pp.&nbsp;677–686
* Qiu et al., 1999 G. Qiu, J. Goodchild, R.E. Humphreys and M. Xu, Cancer immunotherapy by antisense suppression of Ii protein in MHC-class-II-positive tumor cells. *Cancer Immunol. Immunother. 48*, pp.&nbsp;499–506
* Salazar-Onfray, Flavio., López, Mercedes N. and Mendoza-Naranjo, Ariadna., 2007. Paradoxical effects of cytokines in tumor immune surveillance and tumor immune escape. *Cytokine and Growth Factor Reviews 18*, pp.&nbsp;171–182
* Shimizu, J., Yamazaki, S. and Sakaguchi, S., 1999. Induction of tumor immunity by removing CD25+CD4+ T cells: a common basis between tumor immunity and autoimmunity.* J. Immunol. 163*, pp.&nbsp;5211–5218.
* Shankaran, V., Ikeda, H., Bruce, A.T., White, J.M., Swanson, P.E., Old, L.J. and Schreiber, R.D., 2001. IFNγ and lymphocytes prevent primary tumor development and shape tumor immunogenicity. *Nature 410*, pp.&nbsp;1107–1111.
* Smyth, M.J., Crowe, N.Y. and Godfrey, D.I., 2001. NK cells and NKT cells collaborate in host protection from methylcholanthrene-induced fibrosarcoma.* Int. Immunol. 13*, pp.&nbsp;459–463
* Street, S.E., Cretney, E. and Smyth, M.J., 2001. Perforin and interferon-γ activities independently control tumor initiation, growth, and metastasis. *Blood 97*, pp.&nbsp;192–197.
* Street, S.E., Trapani, J.A., MacGregor, D. and Smyth, M.J., 2002. Suppression of lymphoma and epithelial malignancies effected by interferon γ.* J. Exp. Med. 196*, pp.&nbsp;129–134.
* Trinchieri, G. and Perussia, B., 1985. Immune interferon: a pleiotropic lymphokine with multiple effects. *Immunology Today 6:4*, pp.&nbsp;131–136
* Wang, Rong-Fu., 2001. The role of MHC class II-restricted tumor antigens and CD4+ T cells in antitumor immunity. *Trends in Immunology 22:5*, pp.&nbsp;269–276
* Wang, Rong-Fu., 2003. Identification of MHC class II-restricted tumor antigens recognized by CD4+ T cells. *Methods 29:3*, pp.&nbsp;227–235
* Xu, M., Qiu, G., Jiang, Z., Hofe, E. and Humphreys, R., 2000. Genetic modulation of tumor antigen presentation.* Methods in Biotechnology 18:4*, pp.&nbsp;167–172
*

Կատեգորիա:Բժշկություն
Կատեգորիա:Իմունաբանություն
Կատեգորիա:Ուռուցքաբանություն