Ամֆոտերիցին-B

**Ամֆոտերիցին-B,**  հակասնկային դեղամիջոց, օգտագործվում է լուրջ սնկային վարակների և լեյշմանիոզի բուժման դեպքում: Սնկային վարակները, որոնք օգտագործվում են բուժելու համար, ներառում են մուկորմիկոզը, ասպերգիլոզը, բլաստոմիկոզը, կանդիդոզը, կոկցիդիոիդոմիկոզը և կրիպտոկոկոզը: Այն սովորաբար տրվում է ներերակային:

Ընդհանուր կողմնակի ազդեցություններն են ջերմություն, սարսուռ և գլխացավեր ՝ դեղորայքի ընդունումից անմիջապես հետո, ինչպես նաև երիկամների հետ կապված խնդիրներ: Կարող են առաջանալ ալերգիկ երևույթներ, ներառյալ անաֆիլաքսիան: Այլ լուրջ կողմնակի ազդեցությունները ներառում են հիպոկալեմիան և միոկարդիտը (սրտի բորբոքում):  Հղիության ընթացքում այն համարվում է համեմատաբար անվտանգ դեղամիջոց: Առկա է այս դեղամիջոցի լիպիդային ձևը, որն ունի կողմնակի ազդեցությունների ավելի ցածր ռիսկ: Այս դեղամիջոցի ազդեցության թիրախն է սնկի բջջաթաղանթը և այն գործում է սնկի բջջաթաղանթիը վնասելով։

Ամֆոտերիցին-B-ն առանձնացվել է *[[Streptomyces nodosus|Streptomyces nodosus-]]*ից 1955 թվականին Վենեսուելայի այդ շրջանում Օրինոկո գետի հունից ստացված *streptomycete-* ից մեկուսացված գաղութներից և բժշկական օգտագործման մեջ է մտել 1958 թվականին։  Այն գտնվում է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղերի ցանկում: Այն հասանելի է որպես ջեներիկ դեղամիջոց:

## Բժշկական օգտագործում
### Հակասնկային
Ամֆոտիցին B-ի հիմնական կիրառություններից մեկը համակարգային հակասնկային բուժումն է: Իր լայնածավալ կողմնակի ազդեցությունների պատճառով այն հաճախ օգտագործվում է ծանր վարակների դեպքում, ծանր հիվանդ կամ իմունային անբավարարություն ունեցող հիվանդների համար: Այն համարվում է առաջին գծի թերապիա ինվազիվ մուկորմիկոզային վարակների, կրիպտոկոկային մենինգիտի և ասպերգիլուսային և կանդիդալ վարակների համար: Այն եղել է բարձր արդյունավետ դեղամիջոց ավելի քան հիսուն տարի, հիմնականում, քանի որ այն քիչ է առաջացնում հանդուրժողականություն:

### Հակապրոտոզոալ
Ամֆոտերիցին-B-ն օգտագործվում է կյանքին սպառնացող պրոտոզոային վարակների համար, ինչպիսիք են վիսցերալ լեյշմանիոզը և առաջնային ամեոբային մենինգոէնցեֆալիտը:

### Զգայունության սպեկտրը
Հետևյալ աղյուսակը ցույց է տալիս ամֆոտերիցին B-ի զգայունությունը բժշկական առումով կարևոր սնկային վարակների ընտրության համար:

## Հասանելի դեղաձևեր
### Ներերակային
Միայն ամֆոտերիցին B-ն անլուծելի է  ֆիզիոլոգիական լուծույթում  pH 7- ի դեպքում: Հետևաբար, մի քանի դեղաձևեր են ստեղծվել՝ բարելավելու դրա ներերակային կենսանվտանգությունը: Ամֆոտերիցնին B-ի լիպիդային հիմքով պատրաստուկներն ավելի արդյունավետ չեն, քան սովորական դեղաձևերը, թեև կան որոշ ապացույցներ, որ լիպիդային հիմքով պատրաստուկները կարող են ավելի լավ ընկալվել հիվանդների կողմից և կարող են ունենալ ավելի քիչ անբարենպաստ ազդեցություն:

#### Դեզօքսիխոլատ
Լուծելիությունը բարելավելու համար օգտագործում է դեղի նատրիումի դեզօքսիքոլատ:  Ամֆոտերիցին-B դեզոքսիխոլատը ներարկվում է ներերակային:  Որպես ամֆոտերիցինի հիմնական դեղաձև, այն հաճախ կոչվում է «կոնվենցիոնալ» ամֆոտերիցին:

#### Լիպոսոմային
Ամֆոտերիցինի հանդուրժողականությունը բարելավելու և թունավորությունը նվազեցնելու համար մշակվել են մի քանի լիպոսոմային դեղաձևեր: Պարզվել է, որ լիպոսոմային ձևերը ունեն ավելի քիչ երիկամային թունավորություն, քան դեզօքսիքոլատը,  և ավելի քիչ կողմնակի ազդեցություններ: Սակայն այս տարբերակը ավելի թանկ է, քան ամֆոտերիցին-B դեզոքսիխոլատը:

*AmBisome* (լիպոսոմային ամֆոտերիցին B; LAMB) ամֆոտերիցին B-ի լիպոսոմային ձևն է ներարկման համար և բաղկացած է ֆոսֆատիդիլխոլինի, խոլեստերինի և ֆոսֆատիդիլգլիցերինի խառնուրդից, որը ջրային միջավայրում ինքնաբերաբար ձևավորում է միաշերտ լիպոսոմ:

#### Լիպիդային համալիր ձևեր
Առկա են նաև մի շարք լիպիդային համալիր պատրաստուկներ։ *Abelcet-ը* հաստատվել է FDA- ի կողմից 1995 թվականին Այն բաղկացած է ամֆոտիցին B-ից և 1:1 հարաբերակցությամբ երկու լիպիդներից։ Ամֆոտեկը ամֆոտերիցինի և նատրիումի խոլեստերին սուլֆատի համալիր է 1:1 հարաբերակցությամբ: Յուրաքանչյուրից երկու մոլեկուլ ձևավորում է տետրամեր, որը հավաքվում է որպես սկավառականման համալիր: Այն հաստատվել է FDA-ի կողմից 1996 թվականին:

### Օրալ
Գոյություն ունի օրալ պատրաստուկ, բայց լայնորեն կիրառելի չէ: Ամֆոտերիցինի ամֆիպաթիկ բնույթը, նրա ցածր լուծելիությունն ու մեծ թափանցելիությունը մեծ խոչընդոտներ են առաջացրել օրալ ընդունման համար՝ հաշվի առնելով դրա ցածր կենսամատչելիությունը: Նախկինում այն օգտագործվել է ստամոքս-աղիքային տրակտի սնկային վարակների համար, ինչպիսիք են կանդիդոզը, սակայն փոխարինվել է այլ հակասնկային միջոցներով, ինչպիսիք են նիստատինը և ֆլուկոնազոլը:

Այնուամենայնիվ, վերջերս նոր նանոմասնիկներ դեղերի առաքման համակարգեր, ինչպիսիք են AmbiOnp-ը, նանոկասուսպենզիաները, լիպիդների հետ համակցված դեղերի առաքման համակարգերը, ներառյալ կոխլեատները, ինքնաէմուլգացնող դեղերի առաքման համակարգերը, պինդ լիպիդային նանոմասնիկները և պոլիմերային նանոմասնիկները որպես ամֆոտերիցին B-ն պեգիլացված պոլիլակտիդ համապոլիմերային նանոմասնիկներում է տվել ամֆոտերիցնի-B-ի օրալ ընդունման առավելություն:

## Կողմնակի ազդեցություններ
Ամֆոտերիցին-B-ն հայտնի է իր ծանր և պոտենցիալ մահացու կողմնակի ազդեցություններով, ինչի շնորհիվ այն ստացել է «ամֆոսարսափելի» մականունը: Շատ հաճախ այն լուրջ ռեակցիա է առաջացնում ինֆուզիայից անմիջապես հետո (1-3 ժամվա ընթացքում), որը նեռարում է բարձր ջերմություն, ցնցումներ, հիպոտենզիա, անորեքսիա, սրտխառնոց, փսխում, գլխացավ, հևոցից և տախիպնոե, քնկոտություն և ընդհանուր թուլություն: Ծանր դողերն ու տենդերը պատճառ են դարձել, որ դեղամիջոցը ստացել է «թափահարել» մականունը: Ռեակցիայի ճշգրիտ պատճառաբանությունը պարզ չէ, թեև այն կարող է ներառել պրոստագլանդինների սինթեզի ավելացում և մակրոֆագներից ցիտոկինների արտազատում: Դեզօքսիխոլատի դեղաձևերը (ABD) կարող են նաև խթանել հիստամինի արտազատումը բջիջներից և բազոֆիլներից:  Ռեակցիաները երբեմն թուլանում են դեղամիջոցի հետագա կիրառմամբ: Այս գրեթե համընդհանուր տենդային արձագանքը պահանջում է մասնագիտական (և դիագնոստիկ դժվար) որոշում, թե արդյոք բարձր ջերմության սկիզբը արագ զարգացող հիվանդության նոր ախտանիշ է, թե պարզապես դեղամիջոցի ազդեցությունը: Ախտանիշների հավանականությունն ու սրությունը նվազեցնելու համար նախնական չափաբաժինները պետք է լինեն ցածր և դանդաղ ավելացվեն: Պարացետամոլը, պետիդինը, դիֆենհիդրամինը և հիդրոկորտիզոնը բոլորն օգտագործվել են համախտանիշի բուժման կամ կանխարգելման համար, սակայն այդ դեղերի պրոֆիլակտիկ օգտագործումը հաճախ սահմանափակվում է հիվանդի վիճակով:

Ամֆոտիցին B-ի ներերակային կիրառումը բուժական չափաբաժիններով նույնպես կապված է բազմաթիվ օրգանների վնասման հետ: Երիկամների վնասումը հաճախակի հաղորդվող կողմնակի ազդեցություն է և կարող է լինել ծանր և/կամ անդառնալի: Ավելի քիչ երիկամային թունավորություն է արձանագրվել լիպոսոմային ձևակերպումների դեպքում (օրինակ՝ *AmBisome*) և այն դարձել է նախընտրելի երիկամների նախկին վնասվածք ունեցող հիվանդների մոտ: Լիպոսոմի ամբողջականությունը խաթարվում է, երբ այն կապվում է սնկային բջիջների պատին, բայց չի ազդում մարդու բջջային թաղանթի վրա, հետևաբար, լիպոսոմների հետ կապը նվազեցնում է երիկամների վրա  ամֆոտերիցնին-B-ի ազդեցությունը, ինչը բացատրում է դրա պակաս նեֆրոտոքսիկ ազդեցությունը։

Բացի այդ, հաճախ հանդիպում են նաև էլեկտրոլիտների անհավասարակշռություն, ինչպիսիք են հիպոկալեմիան և հիպոմագնեմիան:  Լյարդում լյարդի ֆերմենտների ավելացումն ու հեպատոտոքսիկությունը (մինչև և ներառյալ լյարդի ֆուլմինանտ անբավարարությունը ) հաճախ են հանդիպում: Արյան շրջանառության համակարգում արձանագրվել են անեմիայի, լեյկոպենիայի, թրոմբոցիտոպենիայի դեպքեր, առիթմիաներ (ներառյալ փորոքային ֆիբրիլացիա ) և նույնիսկ սրտային անբավարարության դեպքեր: Հնարավոր են նաև մաշկային ռեակցիաներ։

## Փոխազդեցություններ
Դեղերի հետ փոխազդեցությունները կարող են առաջանալ, երբ ամֆորեկտին B-ն միաժամանակ օգտագործվում է հետևյալ միջոցների հետ

* Ֆլյուցիտոզին . ֆլյուցիտոզինի թունավորությունը մեծանում է և թույլ է տալիս ամֆոտերիցին B-ի ավելի ցածր չափաբաժին: Ամֆոտիցին B-ն կարող է նաև հեշտացնել ֆլյուցիստոզինի մուտքը սնկային բջիջ՝ փոքրացնելով սնկային բջիջների թաղանթի թափանցելիությանը:
* Միզամուղներ կամ ցիսպլատին: Երիկամների թունավորության բարձրացում և հիպոկալեմիայի ռիսկի բարձրացում:
* Կորտիկոստերոիդներ: Հիպոկալեմիայի ռիսկի բարձրացում
* Իմիդազոլի հակասնկային միջոցներ . ամֆորեկտին B-ն կարող է հակադրել կետոկոնազոլի և միկոնազոլի ակտիվությունը: Այս փոխազդեցության կլինիկական նշանակությունը անհայտ է:
* Նյարդամկանային արգելափակող միջոցներ . Ամֆորեկտին B-ով առաջացած հիպոկալեմիան կարող է ուժեղացնել որոշ կաթվածահար նյութերի ազդեցությունը:
* Ֆոսկարնետ, գանցիկլովիր, տենոֆովիր, ադեֆովիր: Ամֆոտերիցին B-ի հեմատոլոգիական և երիկամային կողմնակի ազդեցությունների ռիսկը մեծանում է:
* Զիդովուդին: Երիկամների և հեմատոլոգիական թունավորության բարձր ռիսկ:
* Այլ նեֆրոտոքսիկ դեղամիջոցներ (օրինակ՝ ամինոգլիկոզիդներ). Երիկամների լուրջ վնասման ռիսկի բարձրացում:
* Ցիտոստատիկ դեղամիջոցներ. Երիկամների վնասման, հիպոտենզիայի և բրոնխոսպազմի ռիսկի բարձրացում։
* Լեյկոցիտների փոխներարկում. առաջանում է թոքերի վնասման վտանգ, ամֆոտերիցին B-ի կիրառման և փոխներարկման միջև ընկած միջակայքում պետք է իրականցնել թոքերի ֆունկցիայի մոնիտորինգ:

## Ազդեցության մեխանիզմ
Ամֆոտերիցին B-ն կապվում է էրգոստերոլի հետ, որը սնկային բջիջների մեմբրանների բաղադրիչ է, առաջացնելով ծակոտիներ, որոնք առաջացնում են միավալենտ իոնների ( K <sup>+</sup>, Na <sup>+</sup>, H <sup>+</sup> և <sup>Cl-</sup> ) արագ արտահոսք և սնկային բջիջների մահ: Սա ամֆոտերիցին-B-ի առաջնային ազդեցությունն է որպես հակասնկային միջոց:  Պարզվել է, որ ամֆոտիցին B/էրգոստերոլ երկմոլեկուլային համալիրը, որը պահպանում է այս ծակոտիները, կայունացվում է Վան դեր Վալսի փոխազդեցությամբ: Հետազոտողները գտել են ապացույցներ, որ ամֆոտիցին B-ն նաև առաջացնում է օքսիդատիվ սթրես սնկային բջիջի ներսում, սակայն անհասկանալի է մնում, թե որքանով է այս օքսիդատիվ վնասը նպաստում դեղամիջոցի արդյունավետությանը:  Ազատ ռադիկալների մաքրող միջոցների կամ հակաօքսիդանտների ավելացումը կարող է հանգեցնել ամֆոտերիցինի դիմադրության որոշ տեսակների, ինչպիսիք են *[[Scedosporium prolificans|Scedosporium prolificans-ը]]*, առանց բջջապատի վրա ազդելու:

Հայտնի են երկու ամֆոտերիցիններ՝ Ամֆոտերիցին A և Ամֆոտերիցին B, բայց կլինիկականորեն օգտագործվում է միայն B-ն, քանի որ այն զգալիորեն ավելի ակտիվ է *[[in vivo]]* պայմաններում: Ամֆոտիցին A-ն գրեթե նույնական է ամֆոտերիցին B-ին (ունի C=C կրկնակի կապ 27-րդ և 28-րդ ածխածինների միջև), բայց ունի փոքր հակասնկային ակտիվություն:

## Թունավորության մեխանիզմ
Կենդանական բջջիջների և սնկերի բջջաթաղանթները երկուսն էլ պարունակում են ստերոլներ, որոնք ամֆոտերիցին-B-ի հիմնական թաղանթային թիրախն է: Քանի որ կենդանական և սնկերի բջջաթաղանթները կառուցվածքով և կազմով նման են, սա այն մեխանիզմներից մեկն է, որով ամֆոտերիցին B-ն առաջացնում է բջջային թունավորություն: Ամֆոտերիցին-B-ի մոլեկուլները կարող են ծակոտիներ ձևավորել և՜ մարդու բջջիջների թաղանթում, և՛ սնկային թաղանթում: Բջջաթաղանթի պատնեշի ֆունկցիայի այս խանգարումը կարող է մահացու հետևանքներ ունենալ: Էրգոստերոլը՝ սնկային ստերոլը, ավելի զգայուն է ամֆոտերիցնին B-ի նկատմամբ, քան խոլեստերինը՝ կաթնասունների սովորական ստերոլը: Բջջաթաղանթի հետ փոխազդեցությունը նույնպես կախված է ստերոլի կոնցենտրացիայից: Բակտերիաների թաղանթի վրա չեն ազդում, քանի որ նրանց բջջային թաղանթները սովորաբար չեն պարունակում ստերոլներ:

Ամֆոտերիցին-B-ի կիրառումը սահմանափակվում է ինֆուզիոն ընդունման հետ կապված թունավորությամբ: Ենթադրվում է, որ սա առաջանում է նախաբորբոքային ցիտոկինների բնածին իմունային արտադրությունից:

## Պատմություն
Այն ի սկզբանե արդյունահանվել է *[[Streptomyces]] [[Streptomyces nodosus|nodosus]]*, թելիկավոր բակտերիայից, 1955 թվականին, *Squibb* բժշկական հետազոտությունների ինստիտուտում Վենեսուելայի Օրինոկո գետի շրջանում հավաքված հողից մեկուսացված չնկարագրված streptomycete-ի մշակույթներից: Հողի կուլտուրայից առանձնացվել են երկու հակասնկային նյութեր՝ ամֆոտերիցին A և ամֆոտերիցին B, բայց B-ն ավելի լավ հակասնկային ակտիվություն է ունեցել: Տասնամյակներ շարունակ այն մնաց սնկային հիվանդության միակ արդյունավետ թերապիան մինչև 1980-ականների սկզբին ազոլային հակասնկային դեղամիջոցների զարգացումը:

Նրա ամբողջական ստերեո կառուցվածքը որոշվել է 1970 թվականին *N-iodoacetyl* ածանցյալի ռենտգենյան կառուցվածքով։ Միացության բնական էնանտիոմերային ձևի առաջին սինթեզը կատարվել է 1987 թվականին Կ.Կ. Նիկոլաուի կողմից:

### Դեղաձևեր
Այն մակրոլիդային հակաբիոտիկների ենթախումբ է և ունի նմանատիպ կառուցվածքային տարրեր:  Ներկայումս դեղը հասանելի է բազմաթիվ ձևերով. Կամ «պայմանականորեն» համակցված նատրիումի դեզօքսիքոլատով (ABD), որպես խոլեստերին սուլֆատային համալիր (ABCD), որպես լիպիդային համալիր (ABLC) և որպես լիպոսոմային ձև (LAMB): Վերջին ձևակերպումները մշակվել են հանդուրժողականությունը բարելավելու և թունավորությունը նվազեցնելու համար, սակայն կարող են ցույց տալ զգալիորեն տարբեր ֆարմակոկինետիկ բնութագրեր՝ համեմատած սովորական ամֆոտերիցին B-ի հետ:

### Անուններ
Ամֆոտերիցինի անվանումը ծագել է քիմիական նյութի ամֆոտերային հատկություններից։

Այն կոմերցիոն հայտնի է որպես *Fungilin, Fungizone, Abelcet, AmBisome, Fungisome, Amphocil, Amphotec և Halizon*:

## Ծանոթագրություններ