Ցիկլոօքսիգենազ

**Ցիկլոօքսիգենազ** (**', **, ՑՕԳ**), կամ **պրոստագլանդին-էնդոպերօքսիդ սինթազ** (****',** ), ֆերմենտ (ավելի ճշգրիտ՝ ըստ ՖՄ դասակարգման`  իզոֆերմենտների ընտանիք), որ պատասխանատու է արախիդոնաթթվից պրոստանոիդների կենսասինթեզի համար, ներառյալ թրոմբօքսանները և պրոստագլանդինները, օրինակ՝ պրոստացիկլինը։ Կենդանիների մոտ ցիկլոօքսիգենազը հեմ պերօքսիդազների ընտանիքից է և հայտնի է նաև որպես **պրոստագլանդին G/H սինթազ**։ Ֆերմենտը կատալիզում է սպեցիֆիկ քիմիական ռեակցիա, որի արդյունքում արախիդոնաթթուն փոխակերպվում է պրոստագլանդին H2-ի, իսկ միջանկյալ միացությունը՝ կարճ կիսակյանք ունեցող պրոստագլանդին G2-ն է։

Ցիկլոօքսիգենազի դեղաբանական արգելակումը կարող է թեթևացնել բորբոքման և ցավային ախտանշանները։ Ոչ ստերոիդային հակաբորբոքային դեղամիջոցները, օրինակ՝ ասպիրինը և իբուպրոֆենը, իրենց ազդեցությունն իրականացնում են ցիկլոօքսիգենազի արգելակման միջոցով։ Այն դեղանյութերը, որոնք ընտրողաբար արգելակում են ՑՕԳ-2 իզոֆերմենտին, կոչվում են ՑՕԳ-2 արգելակիչներ։ Պարացետամոլի ակտիվ մետաբոլիտը (AM404) ՑՕԳ-ի արգելակիչ է, և ենթադրվում է, որ հենց այս հատկությունն է պայմանավորում դրա ցավազրկող ազդեցությունը որոշ չափով կամ ամբողջովին։

Բժշկության մեջ «COX» արմատային կրճատումը ավելի հաճախ է հանդիպում, քան «PTGS»-ը։ Գենետիկայում պաշտոնապես կիրառվում է «PTGS» անվանումը, քանի որ «COX» կրճատումն արդեն օգտագործվում է ցիտոքրոմ c օքսիդազների ընտանիքի համար։ Այդ պատճառով մարդկանց մոտ հանդիպող երկու իզոֆերմենտները՝ PTGS1-ը և PTGS2-ը, բժշկական գրականության մեջ հաճախ կոչվում են COX-1 և COX-2։ Երբեմն դեռ օգտագործվում են «պրոստագլանդին սինթազ» (PHS), «պրոստագլանդին սինթետազ» (PHS) և «պրոստագլանդին-էնդոպերօքսիդ սինթետազ» (PES) ավելի հին տերմինները։

## Կենսաբանություն
Մոլեկուլային կենսաբանության տեսանկյունից ՑՕԳ-1-ը և ՑՕԳ-2-ը նմանատիպ մոլեկուլային զանգված ունեն՝ համապատասխանաբար մոտ 70 և 72 ''կիլոդալտոն'', և ունեն ամինաթթվային հաջորդականության մոտ 65% նմանություն, ինչպես նաև գրեթե նույնական կատալիտիկ կենտրոններ։ Երկու սպիտակուցներն էլ ունեն երեք դոմեն՝ N-ծայրային EGF-անման, փոքր տետրահելիկալ մեմբրանային ամրակ և հիմնական հեմ-պերօքսիդազային կատալիտիկ։ Երկուսն էլ ձևավորում են դիմերներ։ Մեմբրանային ամրակը սպիտակուցները ֆիքսում է էնդոպլազմային ցանցի և միկրոսոմի մեմբրանին։

## Դեղաբանություն
ՑՕԳ-ը հակաբորբոքային դեղամիջոցների տարածված թիրախ է։ Իզոֆերմենտների միջև ամենակարևոր տարբերությունը, որը հնարավորություն է տալիս ընտրողական արգելակման, այն է, որ ՑՕԳ-1-ի 523-րդ դիրքում գտնվող իզոլեյցինը ՑՕԳ-2-ում փոխարինված է վալինով։ ՑՕԳ-2-ում գտնվող փոքր չափի Վալ523 մնացորդը հնարավորություն է տալիս մուտք գործել ֆերմենտի հիդրոֆոբ կողմնային գրպանիկ, մինչդեռ Իլե523-ը ՑՕԳ-1-ում խոչընդոտ է ստեղծում այդ մուտքի համար։ Դեղերի մոլեկուլները, օրինակ՝ DuP-697-ը և դրանից ստացված կոքսիբները, կապվում են այս այլընտրանքային տեղամասին և համարվում են ՑՕԳ-2-ի ընտրողական արգելակիչներ։

### Դասական ոչ ստերոիդային հակաբորբոքային դեղամիջոցներ

ՑՕԳ-ի հիմնական արգելակիչները ոչ ստերոիդային հակաբորբոքային դեղամիջոցներն են։

Դասական ՑՕԳ արգելակիչները ընտրողականությամբ օժտված չեն և արգելակում են ՑՕԳ-ի բոլոր իզոձևերը։ Արդյունքում՝ պրոստագլանդինների և թրոմբօքսանների սինթեզի ճնշումը բերում է բորբոքման նվազեցման, ինչպես նաև հակաջերմային, հակամակարդիչ և ցավազրկող ազդեցությունների։ Ոչ ստերոիդային հակաբորբոքային դեղամիջոցների ամենատարածված կողմնակի ազդեցությունը ստամոքսի լորձաթաղանթի գրգռումն է, քանի որ պրոստագլանդինները նորմայում ունեն պաշտպանիչ դեր մարսողական տրակտում։ Որոշ ՈՍՀԲԴ-ներ նաև թթվային բնույթ ունեն, ինչը կարող է լրացուցիչ վնաս հասցնել մարսողական տրակտին։

### Ժամանակակից ՈՍՀԲԴ-ներ
ՑՕԳ-2-ի նկատմամբ ընտրողականությունը ցելեկոքսիբի, էտորիկոքսիբի և այս դեղախմբի այլ ներկայացուցիչների հիմնական հատկանիշն է։ Քանի որ ՑՕԳ-2-ը հիմնականում հատկանշական է բորբոքված հյուսվածքներին, ՑՕԳ-2-ի ընտրողական արգելակիչները խուսափում են ստամոքսի լորձաթաղանթում գտնվող ՑՕԳ-1 ֆերմենտի պաշարումից և նվազեցնում պեպտիկ խոցի առաջացման վտանգը։ Սակայն ՑՕԳ-2-ի ընտրողական արգելակիչները նվազեցնում են թրոմբոցիտների արգելակիչ պրոստացիկլինի մակարդակը, ինչը թույլ է տալիս ՑՕԳ-1 ֆերմենտներին չափազանց շատ արտադրել թրոմբօքսան լիպիդներ։ Արդյունքում ՑՕԳ-2-ի ընտրողական արգելակիչները բարձրացնում են արյան մակարդման ռիսկը, ինչը կարող է հանգեցնել երիկամային անբավարարության, սրտամկանի ինֆարկտի, թրոմբոզի և կաթվածի։ Ռոֆեկոքսիբը (ապրանքանշանի անունը՝ *Vioxx*) 2004 թվականին հանվեց շրջանառությունից այս ռիսկերի պատճառով։ Այնուամենայնիվ, ՑՕԳ-2-ի ընտրողական պաշարիչ որոշ այլ ՈՍՀԲԴ-ներ, օրինակ՝ ցելեկոքսիբը և էտորիկոքսիբը, մինչ այժմ հասանելի են շուկայում։

### Բնական ցիկլոօքսիգենազային արգելակիչներ
Խոհարարական սնկերից որոշները, օրինակ՝ մայիտակեն, կարող են մասամբ արգելակել ՑՕԳ-1 և ՑՕԳ-2 ֆերմենտների ակտիվությունը։

Բազմազան ֆլավոնոիդներ արգելակում են ՑՕԳ-2-ին։

Ձկան յուղը փոխակերպում է այլընտրանքային ճարպաթթուները արարախիդոնաթթվի։ Այս ճարպաթթուները ՑՕԳ ֆերմենտների միջոցով կարող են փոխակերպվել ոչ թե նախաբորբոքային պրոստագլանդինների, այլ հակաբորբոքային պրոստացիկլինների։

Հիպերֆորինը կարող է արգելակել ՑՕԳ-1-ի ակտիվությունը ասպիրինից մոտ 3-18 անգամ ավելի ուժեղ։

Կալցիտրիոլը (վիտամին D) զգալիորեն նվազեցնում է ՑՕԳ-2 գենի էքսպրեսիան։

Պետք է զգուշություն ցուցաբերել ցածր դոզայով ասպիրինի և ՑՕԳ-2 արգելակիչների համակցումից, քանի որ ՑՕԳ-1-ի արգելակումը ասպիրինով, ըստ երևույթին հանգեցնում է ՑՕԳ-2-ի բարձրացմանը որպես ստամոքսային պաշտպանության մաս և ՑՕԳ-2 արգելակիչների ընդունումն ասպիրինի հետ միաժամանակ ավելացնում է ստամոքսի լորձաթաղանթի էրոզիան։

### ՑՕԳ-արգելակիչների կողմնակի ազդեցությունները սիրտ-անոթային համակարգի վրա
ՑՕԳ-2 արգելակիչները կապված են թրոմբոզի ռիսկի աճի հետ, անգամ կարճաժամկետ օգտագործման դեպքում։ 2006 թվականի վերլուծությունը, որում ընդգրկվել էին 138 ռանդոմիզացված փորձեր և մոտ 150,000 մասնակցի տվյալներ, ցույց տվեց, որ ընտրովի ՑՕԳ-2 արգելակիչներն ընդամենը միջին աստիճանի են բարձրացնում անոթային ախտաբանության ռիսկը՝ հիմնականում սրտամկանի ինֆարկտի կրկնակի բարձրացած ռիսկի պատճառով։ Նույն հետազոտությունը նաև պարզեց, որ որոշ ավանդական ոչ ստերոիդային հակաբորբոքային դեղամիջոցների, ինչպես դիկլոֆենակի և իբուպրոֆենի (բայց ոչ նապրոքսենի), բարձր դոզաները նույնպես կապված են նման աճող ռիսկի հետ։

Այնուամենայնիվ, այս փաստերը հերքում են 2016 թվականի *Իբուպրոֆենի կամ նապրոքսենի համեմատ ցելեկոքսիբի ինտեգրված անվտանգության հեռանկարային պատահականացված գնահատում (**)* հետազոտության արդյունքներով, որում ներգրավված էր 24,081 մասնակից։ Հետազոտությունը ցույց է տալիս, որ ցելեկոքսիբի ընդունումը, համեմատած նապրոքսենի և իբուպրոֆենի, առաջացնում է ավելի քիչ սիրտ-անոթային մահացության (ներառյալ արյունահոսության հետևանքով մահացության), ոչ մահացու սրտամկանի ինֆարկտի և կաթվածի դեպքեր։

Ձկան յուղը (օրինակ՝ ձողաձկան լյարդի յուղը) առաջարկվել է որպես ռևմատոիդ արթրիտի և այլ վիճակների բուժման ողջամիտ այլընտրանք, քանի որ ունի սիրտ-անոթային հիվանդություն առաջացնելու ցածր ռիսկ, համեմատած այլ բուժումների, այդ թվում ՈՍՀԲԴ-ների հետ։

### ՑՕԳ-ի ազդեցությունը իմուն համակարգի վրա
ՑՕԳ-2-ի արգելակումը ցելեկոքսիբով նվազեցնում է հեպատոցիտներում իմունոսուպրեսիվ (իմունաճնշիչ) TGFβ-ի էքսպրեսիան։

## Ծանոթագրություններ

## Արտաքին հղումներ
* GONUTS․ Ցիկլոօքսիգենազ
* Ցիկլոօքսիգենազ. Պրոտեոպեդիա, կյանքը 3D-ում
* Ֆերմենտային մեխանիզմի քննարկում, ներառյալ ինտերակտիվ 3D մոդելները

Կատեգորիա:Դեղաբանական գիտություններ
Կատեգորիա:Իմունաբանություն
Կատեգորիա:Հայտնի կառուցվածքով ֆերմենտներ
Կատեգորիա:Հիդրոլազներ
Կատեգորիա:Սպիտակուցներ այբբենական կարգով
Կատեգորիա:Օքսիդառեդուկտազներ
Կատեգորիա:Ֆերմենտներ այբբենական կարգով