Ֆտորուրացիլ

[մինի|Ֆտորուրացիլ ([Քիմիական բանաձև|կառուցվածքային բանաձև)]]
**Ֆտորուրացիլ** (5-ՖՈՒ, 5-ֆտորուրացիլ), վաճառվում է () ապրանքանիշի անվան ներքո՝ ցիտոտոքսիկ, քիմիաթերապևտիկ դեղամիջոց, որը ցուցված է կիրառել քաղցկեղի բուժման համար, այդ թվում՝ կոլոռեկտալ քաղցկեղ, կերակրափողի քաղցկեղ, ստամոքսի քաղցկեղ, ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղ, կրծքագեղձի քաղցկեղ, արգանդի վզիկի քաղցկեղ։ Որպես կանոն, այն կիրառվում է ներերակային բուժման միջոցով, որի ժամանակ անհրաժեշտ է խուսափել դեղամիջոցի պատահական արտաանոթային ներթափանցումից։ Այն, նաև կարող է կիրառվել տեղային օգտագործման նրբաքսուկի տեսքով՝ ակտինիկ կերատոզի, բազալ բջջային քաղցկեղի և մաշկի գորտնուկների դեպքում։ Ֆտորուրացիլը անհամ, անհոտ, սպիտակավուն բյուրեղային փոշի է, որը դժվար է լուծվում ջրում կամ սպիրտում, և գործնականում անլուծելի է քլորոֆորմում։ Քայքայվում է մոտ 282°C։

Այս դեղորայքի օպտիմալ բուժման արդյունավետության վերաբերյալ հստակ տվյալներ դեռևս չկան։ Այնուամենայնիվ, վերջինիս երկարատև կիրառման դեպքում կարող են դրսևորվել կողմնակի ազդեցություններ, այդ թվում՝ ցավ ևկարմրություն, լյարդի և երիկամների ախտահարում, գերզգայունություն, մազաթափություն, լեյկոպենիա, նեյտրոպենիա, հազվադեպ՝ թրոմբոցիտոպենիա, լեյկեմիա։ Սովորաբար նկատվում է լեյկոցիտների թվի առավել զգալի նվազում։ Հղիության կամ կրծքով կերակրման ընթացքում ֆտորուրացիլի կիրառումը հակացուցված է, քանի որ այն ունի քաղցկեղածին ազդեցություն սաղմնային զարգացման ընթացքում։ Ֆտորուրացիլի կիսատրոհման պարբերությունը կախված է կիրառվող դեղաչափից՝ միջինում 8-ից 22 րոպե։ Դեղամիջոցի մոտավորապես 20%-ը անփոփոխ կերպով արտազատվում է երիկամներով 6 ժամվա ընթացքում (այս քանակի 90%-ը արտազատվում է 1 ժամվա ընթացքում), իսկ 60-80%-ը արտազատվում է շնչառական ուղիներով՝ որպես CO2, և փոքր քանակությունը՝ լեղու հետ։ Այն պատկանում է հակամետաբոլիտային և պիրիմիդինային անալոգ դեղամիջոցների դասերին։ Ֆտորուրացիլը, կարծես, դրսևորում է ազդեցության երկու մեխանիզմ, որոնք հանգեցնում են դրա ցիտոտոքսիկությանը: Առաջինը, թիմիդիլատ սինթետազի՝ դեզօքսիուրիդիլաթթվի մեթիլացումը կատալիզացնող ֆերմենտի արգելակումն է, որը հանգեցնում է թիմիդիլաթթվի առաջացմանը: Արդյունքում զարգացող թիմիդինի անբավարարությունը արգելակում է ԴՆԹ-ի սինթեզը, դրանով իսկ առաջացնելով բջջի մահ: Ազդեցության երկրորդ մեխանիզմը ներկայացվում է ՌՆԹ-ի չափավոր արգելակմամբ և ֆտորուրացիլի ՌՆԹ-ի մեջ ներառմամբ: Հակաուռուցքային ազդեցության գերակշռող մեխանիզմը, կարծես, մասամբ կախված է յուրաքանչյուր ուռուցքային բջջի ներբջջային մետաբոլիզմից։

Ֆտորուրացիլը առաջին անգամ նկարագրվել է՝ 1956 թվականին, իսկ դեղամիջոցի կիրառումը բժշկության մեջ կատարվել է՝ 1962 թվականին։ Այն ընդգրկված է «Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության» կարևորագույն դեղերի ցանկում։ 2023 թվականին, ԱՄՆ-ում այն 267-րդ ամենահաճախ նշանակվող դեղամիջոցներից էր՝ ավելի քան *900,000* դեղատոմս։

## Կիրառումը բժշկության մեջ
Ֆտորուրացիլը կարող է կիրառվել (ներերակային, միջմկանային, տեղային կամ բերանացի ընդունում) կրծքագեղձի, հաստ աղիքի, կերակրափողի, ենթաստամոքսային գեղձի, կոլոռեկտալ և մաշկի քաղցկեղի (գլխի և պարանոցի շրջանների քաղցկեղի) դեպքում։ Օպտիմալ թերապևտիկ արդյունքների հասնելու համար վերջինիս դեղաչափը անհրաժեշտ է որոշել հիվանդի կլինիկական լաբորատոր ախտորոշիչ արդյունքների և դեղորայքի նկատմամբ հանդուրժողականության հիման վրա։ Հատկապես, երբ առկա է՝ ակտինիկ կերատոզ, մաշկի քաղցկեղ կամ Բոուենի հիվանդություն (մաշկի տափակ բջջային քաղցկեղի տեսակ), ինչպես նաև աչքի մակերեսի տափակ բջջային քաղցկեղ։ Նման քիմիաթերապևտիկ դեղամիջոցը կարող է կիրառվել որպես մոնոթերապիա, կամ ճառագայթային թերապիայի և/կամ այլ քիմիաթերապևտիկ միջոցների հետ համատեղ։

## Հակացուցումներ
Ֆտորուրացիլը հակացուցված է անորեքսիկ, ինչպես նաև ճառագայթային թերապիայի կամ քիմիաթերապիայի ավարտից հետո ոսկրածուծի ախտահարում ունեցող հիվանդներին, կամ ֆտորուրացիլի նկատմամբ գերզգայունություն ունեցող հիվանդներին։ Այն նաև հակացուցված է հղիության, ինչպես նաև կրծքով կերակրման ժամանակ։ Վերջինս հակացուցված է կիրառել, երբ առկա է՝ լեյկոպենիա, նեյտրոպենիա, թրոմբոցիտոպենիա, ոսկրածուծի սուպրեսիա, ակտիվ արյունահոսություն, բերանի խոռոչի լորձաթաղանթի և ստամոքս-աղիքային տրակտի խոցեր, էնտերոկոլիտ, լյարդի դիսֆունկցիա, սուր երիկամային անբավարարություն։

2020 թվականին՝ ԵՄ և Միացյալ Թագավորության կողմից կատարվեցին թարմացումներ՝ նշելով, որ ֆտորուրացիլը հակացուցված է այն հիվանդներին, որոնք ունեն «դիհիդրոպիրիմիդին դեհիդրոգենազի (DPD) ակտիվության հայտնի լիակատար բացակայություն»։ Ֆտորուրացիլով բուժումը պետք է իրականացվի հակամետաբոլիտների կիրառման փորձ ունեցող հմուտ ուռուցքաբանի հսկողության ներքո: Հաշվի առնելով ծանր տոքսիկ ռեակցիաների, այդ թվում՝ լետալ ռիսկը, բժիշկը պետք է մանրակրկիտ տեղեկացնի հիվանդին հնարավոր ռիսկերի և անհրաժեշտ անվտանգության միջոցառումների մասին: Բուժումը պետք է կատարվի միայն ներհիվանդանոցային պայմաններում: Քիմիաթերապևտիկ բուժումը պետք է իրականացվի  կլինիկական և արյունաբանական մշտադիտարկման ներքո: Քանի որ, դեղամիջոցի ամենատարածված կողմնակի ազդեցություններից մեկը միելոսուպրեսիան է, խորհուրդ է տրվում պարբերաբար անցկացնել արյան ընդհանուր հետազոտություն՝ հիվանդների մոտ նեյտրոպենիայի, անեմիայի և թրոմբոցիտոպենիայի զարգացումը արագորեն հայտնաբերելու համար: Այս դեղորայքը հակացուցված է, երբ առկա է՝ երիկամային և/կամ լյարդային անբավարարություն, սնկային կամ մանրէային ծագման սուր վարակիչ հիվանդություններ (ներառյալ տուբերկուլոզ, ջրծաղիկ), ոսկրածուծի տրանսպլանտացիա, նախկինում ճառագայթային թերապիա կամ քիմիաթերապիա։ Քիմիաթերապիայի ժամանակ կամ դրա ավարտից հետո, առնվազն 3 ամիս պետք է կիրառել արդյունավետ հակաբեղմնավորիչ միջոցներ։

## Կողմնակի ազդեցություններ
551x551px|կենտրոն
Դեղամիջոցի կիրառման ընթացքում, կողմնակի ազդեցությունների թվին են դասվում

*Հիմնական* (> 1%)

* Սրտխառնոց
* Փսխում
* Փորլուծություն
* Մուկոզիտ
* Գլխացավ
* Բազմաձև արտաքիրթային էրիթեմա
* Միելոսուպրեսիա (տե՛ս ստորև մանրամասները)
* Ալոպեցիա (մազաթափություն)
* Լուսազգայունություն
* Մակուլոպապուլյար ցան
* Դեղորայքային ալերգիա
* Սիրտ-անոթային հիվանդություն (տե՛ս ստորև մանրամասները)
* Տրամադրության խանգարում (դյուրագրգռություն, անհանգստություն, դեպրեսիա)

* Հաճախակի զկռտոց

*Արտասովոր* (0.1–1%)

* Կերակրափողի լորձաթաղանթի բորբոքում
* Ստամոքս-աղիքային (պեպտիկ) խոց և արյունահոսություն
* Պրոկտիտ (ուղիղ աղիքի լորձաթաղանթի բորբոքում)
* Օնիխոլիզիս
* Երակների վարիկոզ լայնացում
* Շփոթվածություն
* Գերստմանի համախտանիշ
* Էնցեֆալոպաթիա
* Տեսողության խանգարում
* Լուսավախություն
* Արցունքահոսություն (արցունքների արտահոսք առանց որևէ հուզական կամ ֆիզիոլոգիական պատճառի)

Հազվադեպ ( 1%)

* Տեղային ցավ
* Քոր
* Այրոց
* Պարէսթեզիա
* Կեղևակալում 
* Արցունքահոսություն
* Դերմատիտ
* Լուսազգայունություն

Հազվադեպ (0.1–1%)
* Հիպեր- կամ հիպոպիգմենտացիա
* Սպի

### Նեյրոտոքսիկություն
ԱՄՆ դեղագործական ընկերությունների կողմից զգուշացվում է, որ ֆտորուրացիլի երկարատև կիրառումից հետո նկատվել է Գերստմանի համախտանիշ, որը կարող է շարունակվել անգամ բուժման դադարեցումից հետո։ Վերջինիս ախտանիշներից են՝ *ատաքսիա, նիսթագմ և դիսմետրիա*։

## Գերդոզավորում
Ֆտորուրացիլի նվազագույն արդյունավետ դեղաչափի և առավելագույն հանդուրժելի դեղաչափի միջև տարբերությունը շատ փոքր է, որի ժամանակ դեղամիջոցը ցուցաբերում է ​​զգալի ֆարմակոկինետիկ փոփոխականություն։ Հետևաբար, 5-ՖՈՒ-ի միևնույն դեղաչափը, որոշ հիվանդների մոտ կարող է հանգեցնել ժամանակավոր տոքսիկության, իսկ երբեմն՝ կյանքին վտանգ սպառնացող դեղորայքային թունավորմամբ։

Ֆտորուրացիլի կիրառման դեպքում մտահոգիչ են թե՛ դեղորայքային գերդոզավորումը, թե՛ թերդոզավորումը, թեև մի շարք ուսումնասիրություններ ցույց են տվել, որ հաստ աղիքի քաղցկեղով հիվանդների մեծ մասին տրվում է ցածր դեղաչափ՝ հիմնվելով մարմնի մակերեսի (BSA) դեղաչափի ներկայիս ստանդարտների հիման վրա։ Մարմնի մակերեսի (BSA)-ի վրա հիմնված դեղաչափի սահմանափակումները թույլ չեն տալիս ուռուցքաբաններին ճշգրիտ տիտրել ֆտորուրացիլի միանվագ դեղաչափը բուժվող հիվանդների մեծամասնության համար, ինչը հանգեցնում է բուժման ոչ օպտիմալ արդյունավետության կամ չափազանց տոքսիկության։

Բազմաթիվ ուսումնասիրությունների արդյունքում պարզվել է, որ յուրաքանչյուր քիմիաթերապիայի դեղաչափը որոշվում է անհատապես՝ կախված հիվանդության ցուցումներից և անամնեզից, արյունաստեղծ համակարգի կարգավիճակից և բուժման տևողությունից։ Ուսումնասիրությունները նաև ցույց են տվել, որ արյան մեջ ֆտորուրացիլի կոնցենտրացայի վրա հիմնված դեղաչափը կարող է զգալիորեն բարելավել ցանկալի արդյունքները՝ միաժամանակ նվազագույնի հասցնելով 5-ՖՈՒ-ի թերապիայի բացասական կողմնակի ազդեցությունները։ Նման հետազոտություններից մեկը, որը, ինչպես ինչպես պարզվել է, հաջողությամբ վերահսկում է արյան մեջ 5-ՖՈՒ-ի կոնցենտրացիան, որը կարող է նպաստել լայնորեն օգտագործվող 5-ՖՈՒ-ի-ի վրա հիմնված քիմիաթերապիաների արդյունավետության և անվտանգության բարելավմանը՝ *«My5-FU»* հետազոտությունն է։ Ուրիդինի տրիացետատը պոտենցիալ հակաթույն է ֆտորուրացիլի կասկածելի գերդոզավորման դեպքում։

## Ընտանի կենդանիների մահվան դեպքեր
ԱՄՆ-ում «Սննդի և դեղերի վարչությունը» (FDA) ընդգծել է ընտանի կենդանիների մոտ ֆտորուրացիլով պատահական թունավորման վտանգներ։ Այնուամենայնիվ, ֆտորուրացիլը երբեմն օգտագործվում է ոչ նշանակված դեղաչափով սմբակավորների բուժման համար, սակայն օրինակ շնազգիների մոտ, վերջինիս կիրառումը կարող է մահացու լինել: «Սննդի և դեղերի վարչություն»-ը հաղորդում է, որ արձանագրվել է ընտանի կենդնանիների մոտ 20 մահվան դեպք՝ ֆտորուրացիլի պատահական ընդունումից հետո։

## Դեղորայքային փոխազդեցություն
Վարֆարին ընդունող հիվանդների մոտ այն կարող է մեծացնել թրոմբագոյացման և պրոթրոմբինային ժամանակը: Ֆտորուրացիլի արդյունավետությունը նվազում է ալոպուրինոլի հետ միաժամանակ կիրառման դեպքում, որը կարող է օգտագործվել ֆտորուրացիլի հետևանքով առաջացած ստոմատիտը կանխարգելելու համար (օր՝ ալոպուրինոլի ողողման լուծույթ)։

## Դեղագիտություն
### Ֆարմակոգենետիկա

Դիհիդրոպիրիմիդին-դեհիդրոգենազ (ԴՊԴ) ֆերմենտը պատասխանատու է ֆտորպիրիմիդինի դետոքսիկացնող նյութափոխանակության համար, հետևաբար դասվում է այն դեղանյութերի շարքին, որոնք ներառում են՝ 5-ֆտորուրացիլ, կապեցիտաբին և ֆտորաֆուր։ Դիհիդրոպիրիմիդին-դեհիդրոգենազ ֆերմենտի գենի (DPYD) ինֆորմացիոն փոփոխությունները կարող են հանգեցնել վերջինիս ակտիվության նվազման կամ բացակայության, որի հետևանքով հետերոզիգոտ կամ հոմոզիգոտ քրոմոսոմային հավաքակազմով հիվանդների մոտ կարող է դրսևորվել (ԴՊԴ) ֆերմենտի մասնակի կամ լրիվ անբավարարություն (բնակչության 0.2%-ն ունի այս ֆերմենտի անբավարարություն)։ ԴՊԴ մասնակի կամ լրիվ անբավարարություն ունեցող անձինք, ֆտորպիրիմիդիններով բուժվելիս զգալիորեն բարձրացնում են դեղորայքային ծանր կամ նույնիսկ մահացու տոքսիկության ռիսկը, որոնց օրինակներից են՝ միելոսուպրեսիա, նեյրոտոքսիկություն և բազմաձև արտաքիրթային էրիթեմա։

### Ազդեցության մեխանիզմ
Ֆտորուրացիլի ազդեցության մեխանիզմը դասականորեն նկարագրվում է, որպես թիմիդիլատ սինթազի (TS) արգելակիչ: Այս ֆերմենտի գործողության խափանումը արգելափակում է պիրիմիդին-թիմիդիլատի (dTMP) սինթեզը, որը ԴՆԹ-ի կրկնապատկման համար անհրաժեշտ նուկլեոտիդ է: Թիմիդիլատ սինթազը մեթիլացնում է դեզօքսիուրիդին-մոնոֆոսֆատը (dUMP)՝ առաջացնելով թիմիդին-մոնոֆոսֆատ (dTMP): Ֆտորուրացիլի ընդունումը առաջացնում է թիմիդին-մոնոֆոսֆատային (dTMP) անբավարարություն, ինչը հանգեցնում է արագ բաժանվող քաղցկեղային բջիջների մահվան։ Կալցիումի ֆոլինատը ծառայում է որպես վերականգնված ֆոլինատների էկզոգեն աղբյուր և, հետևաբար, կայունացնում է «5-FU-TS» համալիրը, այդպիսով ավելացնելով ֆտորուրացիլի ցիտոտոքսիկությունը։

Ֆտորուրացիլը նաև փոխակերպվում է 5-ֆտորուրիդին տրիֆոսֆատի (5FUTP), որը կարող է ինտեգրվել ՌՆԹ-ի մեջ (հատկապես ռիբոսոմային ՌՆԹ, փոխադրող ՌՆԹ, փոքր կորիզային ՌՆԹ և ինֆորմացիոն ՌՆԹ) ուրիդինի փոխարեն։ 5-ՖՈՒ-ի ինտեգրումը՝ փոքր կորիզային ՌՆԹ–ում, խաթարում է ռիբոսոմային ՌՆԹ-ի կոդավորումը և հասունացումը։

Կրծքագեղձի քաղցկեղով հիվանդները, որոնք ստանում են՝ ցիկլոֆոսֆամիդ, մետոտրեքսատ, ֆտորուրացիլ և տամոքսիֆենի հետ համակցված թերապիա, ունեն թրոմբոէմբոլիկ բարդությունների զարգացման բարձր ռիսկ։ Ֆտորուրացիլի կիրառման ժամանակ, կարող է նկատվել բիլիռուբինի և 5-հիդրօքսիինդոլացախաթթվի կեղծ դրական արդյունքներ։ Վինորելբինի և ֆտորուրացիլ/ֆոլինաթթվի միաժամանակյա օգտագործման դեպքում կարող է զարգանալ բերանի խոռոչի և ստամոքս-աղիքային տրակտի լորձաթաղանթների ծավալուն բորբոքում, այդ թվում՝ մահացու ելքով։

## Պատմություն
1954 թվականին՝ Աբրահամ Կանտարուն և Կառլ Պաշկիսը հայտնաբերեցին, որ լյարդի քաղցկեղային բջիջները ռադիոակտիվ ուրացիլն ավելի հեշտությամբ են կլանում, քան ինտակտ հեպատոցիտները: Չարլզ Հայդելբերգերը, որը նախկինում հայտնաբերել էր, որ ֆտորքացախաթթվի մեջ առկա ֆտորը արգելակում է կենսականորեն կարևոր ֆերմենտների ակտիվությունը, առաջադրեց Ռոբերտ Դուշինսկիին և Ռոբերտ Շնիցերին լաբորատոր պայմաններում սինթեզել ֆտորուրացիլ։

Ոմանք, Հայդելբերգերին և Դուշինսկիին են վերագրում այն ​​հայտնագործությունը, որ 5-ֆտորուրացիլը առնետների մոտ զգալիորեն արգելակում է ուռուցքային բջիջների ակտիվությունը։  1957 թվականի սկզբնական զեկույցը բարձրաձայնվեց՝ 1958 թվականին, Էնթոնի Ռ. Կուրերին, Ֆրեդ Ջ. Անսֆիլդը, Ֆորդ Ա. ՄաքԻվերը, Հարրի Ա. Վայսմանը և Չարլզ Հայդելբերգերը հրապարակեցին 5-ֆտորուրացիլի ակտիվության առաջին կլինիկական արդյունքները քաղցկեղի դեմ։

## Բնական անալոգներ
2003 թվականին գիտնականները՝ Հարավչինական ծովի, Շիշա կղզիների Յոնսինգ կղզու շրջակայքում ծովային սպունգից (), անջատեցին 5-ֆտորուրացիլի ածանցյալներ, որոնք սերտորեն կապված միացություններ են։ Վերջինս շատ կարևոր դեր է կատարում, քանի որ ֆտոր պարունակող բնական նյութերը չափազանց հազվադեպ են հանդիպում։

## Ինտերակտիվ փոխազդեցության քարտեզ
FluoropyrimidineActivity WP1601.png

## Վաճառքային անվանումներ
«Ֆտորուրացիլ» անվանումը միջազգային ոչ առեվտրային անվանումն է (INN), ԱՄՆ ստանդարտ անվանումը (USAN), ԱՄՆ դեղագրքային անվանումը (USP)։ Հաճախ օգտագործվում է «5-ֆտորուրացիլ» ձևը, որը ցույց է տալիս ֆտորի ատոմի առկայությունը ուրացիլի օղակի հինգերորդ ածխածնի ատոմի վրա:

## Ծանոթագրություններ

## Գրականության ցանկ

* 
* 

## Արտաքին հղումներ
* 

Կատեգորիա:Ազոտային հիմքեր
Կատեգորիա:Ազոտային միացություններ
Կատեգորիա:Առողջապահության Համաշխարհային Կազմակերպության անհրաժեշտ դեղեր
Կատեգորիա:Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպություն
Կատեգորիա:Դեղաբանական գիտություններ
Կատեգորիա:Դեղագետներ
Կատեգորիա:Դեղագետներ ըստ երկրի
Կատեգորիա:Դեղագիտություն
Կատեգորիա:Դեղագործական ընկերություններ
Կատեգորիա:Դեղագործներ
Կատեգորիա:Դեղագործություն
Կատեգորիա:Դեղամիջոցներ այբբենական կարգով
Կատեգորիա:Դեղեր
Կատեգորիա:Դեղեր ըստ ազդեցության մեխանիզմի
Կատեգորիա:Դեղեր ըստ երկրի
Կատեգորիա:Քիմիական միացություններ
Կատեգորիա:Քիմիական միացություններ ըստ տարրերի
Կատեգորիա:Քիմիական տարրերի խմբեր
Կատեգորիա:Ֆարմակոթերապիա
Կատեգորիա:Ֆտորի միացություններ
Կատեգորիա:Ֆտորօրգանական միացություններ