Նևիրապին

**Նևիրապին** (առևտրային անվանումը՝ *Viramune*), օգտագործվում է, որպես հակավիրուսային միջոց՝ ՄԻԱՎ/ՁԻԱՀ-ի կանխարգելման համար, մասնավորապես առավել արդյունավետ է ՄԻԱՎ-1-ի ժամանակ։ Սովորաբար Նևիրապինը խորհուրդ է տրվում կիրառել այլ հակավիրուսային միջոցների հետ համատեղ։ Հղիության ընթացքում, ևս կարելի է օգտագործել այս դեղը, քանի որ այս կերպ կարող ենք կանխել մորից պտղին վիրուսի փոխանցումը։ Ընդունման եղանակը՝ պեր օս(բերանի խոռոչով)։

Ընդհանուր կողմնակի ազդեցությունները ներառում են ցան, գլխացավ, սրտխառնոց, հոգնածության զգացում և լյարդի հետ կապված խնդիրներ:Լյարդի և մաշկի հետ կապված կողմնակի ազդեցությունները հաճախ հանդիպող լուրջ խնդիրներ են, ուստի դեղի կիրառման առաջին ամիսներին պետք է ուշադրություն դարձնել այս խնդրին։ Նևիրապինը համարվում է ոչ նուկլեոզիդային բնույթի հետադարձ տրասկրիպտազայի արգելակիչ և արգելակելով տրանսկրիպտազա ֆերմենտը ընկճում է վիրուսի կենսագործունեությունը։

Բժշկական կիրառման դրվել է ԱՄՆ-ում 1996 թվականին։Այն ընդգրկված է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղերի ցանկում և հասանելի է որպես ջեներիկ դեղ։

## Բժշկական կիրառում
Նևիրապինը կիրառվում է ՄԻԱՎ 1-ի կանխարգելման համար; Ցուցված է 6 տարեկանից բարձր անձանց և կիրառվում է հիմնականում զուգակցված ձևով, քանի որ մոնոթերապիան այդքան էլ արդյունավետ չէ։ Պարզվել է, որ եռակի համակցված թերապիայի մեջ Նևիրապինը արդյունավետորեն ճնշում է վիրուսի կենսագործունեությունը, երբ օգտագործվում է որպես նախնական հակառետրովիրուսային թերապիա։ Կլինիկական հետազոտությունները ցույց են տվել ՄԻԱՎ-ի ճնշող ազդեցությունը Նևիրապին կապող հատվածի վրա, պայմնավորված պրոթեզերոնի ինհիբիտորով կամ էֆավիրենցով։

Դեղը կիրառելի է այն դեպքում, երբ CD4 բջիջների քանակը քիչ է։

Թեև բարձր վիրուսային ծանրաբեռնվածությամբ կամ ցածր CD4 քանակով թերապիան սկսողների մոտ Նևիրապինի ազդեցության վերաբերյալ մտահոգություններ են առաջացել, որոշ վերլուծություններ ցույց են տալիս, որ Նևիրապինը կարող է արդյունավետ լինել այս դեպքում։

Վիրուսային թերապիայում չցուցաբերելով արդյունք, Նևիրապինը այնուամենայնիվ կարող է համատեղ կոմպլեքս առաջացնել PI-ների, ինչպես նաև նուկլեոտիդային հակադարձ տրանսկրիպտազի ինհիբիտորի (NRTIs) հետ, հատկապես նրանց մոտ, ովքեր նախկինում ոչ նուկլեոզիդային բնույթի հետադարձ տրանսկրիպտազի արգելակիչ դեղեր(NNRTI) չեն ընդունել։

Երեխաների դեղաչափը հիմնված է մարմնի մակերեսի վրա (BSA), սակայն, քաշի վրա հիմնված դեղաչափման ալգորիթմներ ևս թողարկվել են։ Սրանք ներառում են դեղաչափի ալգորիթմներ նորածին երեխաների համար։

## Մորից պտղին փոխանցման կանխարգելում
Նևիրապինի մեկ դեղաչափը, որ տրվել է և մորը, և երեխային նվազեցրել է ՄԻԱՎ-ի փոխանցումը գրեթե 50%-ով՝ համեմատած Զիդովուդինի (AZT) կանխարգելման շատ կարճ ընթացքի հետ, Ուգանդայում տեղի ունեցած կլինիկական փորձարկումների ժամանակ:Հետագա հետազոտությունը Թաիլանդում ցույց է տվել, որ Նևիրապինի մեկ դեղաչափով կանխարգելումը Զիդովուդինի հետ համատեղ, ավելի արդյունավետ է, քան միայն Զիդովուդինը։ Այս և այլ փորձարկումներ ստիպել են Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպությանը հաստատել Նևիրապինի միանգամյա պրոֆիլակտիկ միջոց լինելը զարգացող աշխարհի շատ երկրներում՝ որպես մորից երեխային փոխանցման նվազեցման ծախսարդյունավետ միջոց։ Սակայն Միացյալ Նահանգներում Ուգանդայի ուսումնասիրությունը համարվում էր թերի և 2006 թվականի դրությամբ FDA-ն չի հաստատել Նևիրապինի պրոֆիլակտիկ օգտագործումը։ Մեկ այլ կլինիկական փորձարկում՝  Նևիրապինի օգտագործումը կրծքով կերակրման ընթացքում մորից երեխային ՄԻԱՎ-ի փոխանցումը կանխելու համար ուսումնասիրություը, ավարտվել է 2013 թվականի սեպտեմբերին:Այս մոտեցման հիմնական մտահոգությունն այն է, որ Նևիրապինի մեկ դեղաչափից հետո հնարավոր է մուտացիաների առաջացում, որը լրջորեն վտանգում է ոչ նուկլեոզիդային բնույթի հետադարձ տրանսկրիպտազային բնույթի դեղերի ապագան։

## Անբարենպաստ ազդեցություններ
Նևիրապինի ամենատարածված կողմնակի ազդեցությունը մեղմ կամ չափավոր ցանի առաջացումն է։ Հիվանդների 1,5%-ի մոտ նկատվել են ծանր կամ կյանքին սպառնացող մաշկի ռեակցիաներ, այդ թվում՝ Սթիվենս-Ջոնսոնի համախտանիշ, թունավոր էպիդերմալ նեկրոլիզ և գերզգայունություն։ Նևիրապինը կարող է առաջացնել լյարդային ինտոքսիկացիա, որը սովորաբար ի հայտ է գալիս բուժման առաջին վեց շաբաթվա ընթացքում։ 2000 թվականին ԱՄՆ-ում Սննդի և դեղերի վարչությունը հրապարակեց Նևիրապինի վերաբերյալ սև արկղի նախազգուշացում՝ նախազգուշացնելով, որ այն կարող է առաջացնել կյանքին սպառնացող լյարդի թունավորություն և մաշկի ռեակցիաներ։ ԱՄՆ-ում առաջարկվել է սահմանափակել Նևիրապինի օգտագործումը և կիրառել միայն այն ժամանակ, երբ օգուտը հիվանդի համար ակնհայտորեն գերազանցում է ռիսկը։ Գերզգայնության ռեակցիաներից խուսափելու համար որոշվել է CD4 բջիջների հստակ շեմ, ըստ որի Նևիրապինը կլինի արդյունավետ
։ Կանանց մոտ այն մեծ է 250-ից, իսկ տղամարդկանց դեպքում մեծ՝ 450-ից։ ԱՄՆ-ի հանրային առողջության ծառայության աշխատանքային խումբը հորդորում է զգույշ լինել հղիության ընթացքում Նևիրապինի օգտագործման հարցում՝ թունավորության հետ կապված խնդիրների պատճառով, որոնք կարող են սրվել հղիության ընթացքում։

Այսպես ԱՄՆ-ում Սննդի և դեղերի վարչությունը խորհուրդ է տալիս դադարեցնել Նևիրապինի օգտագործումը, եթե առկա է

* լյարդի հետ կապված խնդիրներ՝ մասնավորապես հեպատիտ
* տրանսամինազների ավելացում՝ ի լրումն ցանի կամ համակարգային ախտանիշների
* ցան
* գերզգայունություն

Բացի այդ, ԱՄՆ-ում Սննդի և դեղերի վարչությունը FDA-ն խորհուրդ է տալիս թերապիայի առաջին 6 շաբաթվա ընթացքում ուշադիր մոնիտորինգ անցկացնել վերը նշված ախտանիշների համար, քանի որ այս ընթացքում բարձր ռիսկ կա։ Շարունակական մոնիտորինգը խորհուրդ է տրվում իրականացնել բուժման առաջին 18 շաբաթվա ընթացքում։ Եթե հիվանդի մոտ նկատվում է հեպատիտ, ցան կամ այլ համակարգային ախտանիշներ՝ ինչպիսիներից է գերզգայունությունը Նևիրապինային թերապիան չպետք է շարունակվի։

## Դեղային փոխազդեցություններ
Նևիրապինը լյարդի CYP3A և CYP2B6 ֆերմենտների սուբստրատ է։ Այս ֆերմենտների ինհիբիտոր հանդիսացող դեղի միաժամանակյա ընդունումը կարող է զգալիորեն բարձրացնել Նևիրապինի մակարդակը շիճուկում։ Օրինակներ են՝ Ռիտոնավիրը, Ֆոսամպրենավիրը և Ֆլուկոնազոլը։ Մյուս կողմից, դեղերը, որոնք հանդիսանում են այս ֆերմենտների մակածիչները, ինչպիսին է Ռիֆամպիցինը, կարող են նվազեցնել շիճուկում Նևիրապինի մակարդակը։

Նևիրապինը ցիտոքրոմ P450 համակարգի CYP3A4 և CYP2B6 իզոֆերմենտների ինդուկտոր է։ Այն կարող է համակցված թերապիայում իջեցնել մի քանի դեղերի ակտիվությունը, ինչպիսիք են՝ Էֆավիրենցը, Ինդինավիրը, Լոպինավիրը, Նելֆինավիրը և Սաքվինավիրը, ինչպես նաև Կլարիթրոմիցինը, Կետոկոնազոլը, հակաբեղմնավորիչները և Մեթադոնը։

## Ազդեցության մեխանիզմ
Նևիրապինը դասվում է ոչ նուկլեոզիդային բնույթի հետադարձ տրանսկրիպտազի արգելակիչների դասին։ Ե՛վ նուկլեոզիդային, և՛ ոչ նուկլեոզիդային հետադարձ տրանսկրիպտազի արգելակիչները արգելակում են նույն թիրախը՝ հակադարձ տրանսկրիպտազ ֆերմենտը, որը էական նշանակության վիրուսային ֆերմենտ է, քանի որ վիրուսային ՌՆԹ-ն փոխակերպում է ԴՆԹ-ի։ Ի տարբերություն նուկլեոզիդային հետադարձ տրանսկրիպտազի արգելակիչների, որոնք կապվում են պոլիմերազի ակտիվ վայրում, ոչ նուկլեոզիդային բնույթի հետադարձ տրասնկրիպտազի արգելակիչները(NNRTI) կապվում են p66-ի ենթատիրույթում գտնվող հիդրոֆոբ գրպանին, որը մոտ 10 անգստրեմ հեռավորության վրա է ակտիվ վայրից (հայտնի է որպես NNRTI գրպան)։ Հետևաբար կապվելով այս հատվածի հետ ոչ նուկլեոզիդային բնույթի հետադարձ տրանսկրիպտազի արգելակիչները կանխում են վիրուսի հետագա զարգացումը։

Նևիրապինը արդյունավետ չէ ՄԻԱՎ-2-ի դեմ, քանի որ ՄԻԱՎ-2 հակադարձ տրանսկրիպտազի գրպանն ունի այլ կառուցվածք, որը ներքին դիմադրություն է ցույց տալիս ոչ նուկլեոզիդային բնույթի հետադարձ տրանսկրիպտազի արգելակիչների(NNRTI) դեմ։

Նևիրապինի նկատմամբ կայունություն արագ է զարգանում, եթե վիրուսի կենսագործունեությունը ամբողջովին չի ճնշվում։ Նևիրապինով բուժումից հետո նկատված ամենատարածված մուտացիաները Y181C և K103N են, որոնք նկատվում են նաև այլ NNRTI-ների (ոչ նուկլեոզիդային բնույթի հետադարձ տրանսկրիպտազի արգելակիչներ) հետ։ Քանի որ բոլոր NNRTI-ները (ոչ նուկլեոզիդային բնույթի հետադարձ տրանսկրիպտազի արգելակիչները) կապվում են միևնույն գրպանում, վիրուսային շտամները, որոնք դիմացկուն են Նեվիրաապինի նկատմամբ , սովորաբար նաև դիմացկուն են մյուս NNRTI-ների՝  էֆավիրենցի և Դելավիրդինի նկատմամբ։ Այնուամենայնիվ, երկրորդ սերնդի NNRTI-ները, ինչպիսիք են Ռիլպիվիրինը և էտրավիրինը, արդյունավետ են ՄԻԱՎ-ի շտամների բուժման համար, որոնք դիմացկուն են Նևիրապինի և այդ նույն դասի առաջին սերնդի դեղերին։
ձախից|մինի|Nevirapine shown in ball and stick structure.

## Ծանոթագրություններ

Կատեգորիա:Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղեր
Կատեգորիա:Լակտամներ
Կատեգորիա:Հեպատոտոքսիններ
Կատեգորիա:Պիրիդիններ
Կատեգորիա:Ցիկլոպրոպաններ