Պրեգնենոլոն

**Պրեգնենոլոն․** էնդոգեն ստերոիդ, նախանյութ և ստերոիդ հորմոնների մեծ մասի կենսասինթեզում հանդիպող մետաբոլիկ միջանկյալ միացություն, որոնցից են պրոգեստոգենները, անդրոգենները, էստրոգենները, գլյուկոկորտիկոիդները և միներալոկորտիկոիդները։ Բացի այդ, պրեգնենոլոնը ինքնին կենսաբանորեն ակտիվ է և հանդես է գալիս որպես նեյրոստերոիդ։

Բացի բնական հորմոնի դերից, պրեգնենոլոնը օգտագործվել է որպես դեղանյութ և սննդային հավելում։

## Կենսաբանական ֆունկցիա
Պրեգնենոլոնը և նրա 3β-սուլֆատը՝ պրեգնենոլոն սուլֆատը, ինչպես դեհիդրոէպիանդրոստերոնը (DHEA), դեհիդրոէպիանդրոստերոն սուլֆատը և պրոգեստերոնը, պատկանում են նեյրոստերոիդների այն խմբին, որոնք բարձր կոնցենտրացիաներով հայտնաբերվում են ուղեղի որոշ հատվածներում և սինթեզվում են հենց այնտեղ։ Նեյրոստերոիդները ազդում են սինապսային ֆունկցիայի վրա, ունեն նեյրոպաշտպանիչ ազդեցություն և խթանում են միելինացումը։ Պրեգնենոլոնը և նրա սուլֆատային էսթերը կարող են բարելավել ճանաչողական և հիշողության գործառույթները։ Բացի այդ, դրանք կարող են պաշտպանիչ ազդեցություն ունենալ շիզոֆրենիայի դեպքում։

## Կենսաբանական ակտիվություն
### Նեյրոստերոիդային ակտիվություն
Պրեգնենոլոնը ալոստերիկ էնդոկաննաբինոիդ է, քանի որ հանդիսանում է կանաբինոիդային CB1 ընկալչի բացասական ալոստերիկ մոդուլատոր։ Պրեգնենոլոնը մասնակցում է կենդանիների մոտ CB1 ընկալչի դեմ ուղղված բացասական հետադարձ կապի մեխանիզմին։ Այն կանխում է CB1 ընկալչի ագոնիստների, ինչպիսին է տետրահիդրոկաննաբինոլը՝ կաննաբիսի հիմնական ակտիվ բաղադրիչի կողմից՝ CB1-ի լիարժեք ակտիվացումը։ Պրեգնենոլոնից ստացված AEF0117 հարակից միացությունը ավելի յուրահատուկ է այս տեսակի ակտիվության համար։

Պարզվել է, որ պրեգնենոլոնը ուղեղում բարձր նանոմոլային խնամակցությամբ կապվում է միկրոխողովակների հետ կապված սպիտակուց 2-ի (*microtubule-associated protein 2*) հետ։ Ի տարբերություն պրեգնենոլոնի, պրեգնենոլոն սուլֆատը չի կապվում միկրոխողովակներին։ Սակայն պրոգեստերոնը կապվում է և ունի պրեգնենոլոնին համեմատելի խնամակցություն, թեև, ի տարբերություն պրեգնենոլոնի, այն չի մեծացնում միկրոխողովակների հետ կապված սպիտակուց 2-ի կապումը տուբուլինի հետ։ Հայտնաբերվել է, որ պրեգնենոլոնը նեյրոնային կուլտուրաներում առաջացնում է խողովակների պոլիմերացում և մեծացնում է նեյրիտների աճը՝ նյարդային աճի գործոնով մշակված PC12 բջիջներում։ Այսպիսով, պրեգնենոլոնը կարող է վերահսկել նեյրոններում միկրոխողովակների ձևավորումն ու կայունացումը և ազդել ինչպես պրենատալ նեյրոնային զարգացման, այնպես էլ ծերացման ընթացքում նյարդապլաստիկության վրա։

Պրեգնենոլոնը ինքնին չունի այս ակտիվությունները, սակայն նրա մետաբոլիտը՝ պրեգնենոլոն սուլֆատը GABA<sub>A</sub> ընկալչի բացասական ալոստերիկ մոդուլատորն է, ինչպես նաև NMDA ընկալչի դրական ալոստերիկ մոդուլատորը։ Բացի այդ, ցուցադրվել է, որ պրեգնենոլոն սուլֆատը ակտիվացնում է TRPM3 ժամանակավոր ընկալչային պոտենցիալ M3 իոնային անցուղին հեպատոցիտներում և ենթաստամոքսային գեղձի կղզյակներում՝ առաջացնելով կալցիումի մուտք և հաջորդաբար ինսուլինի արտազատում։

### Կորիզային ընկալիչներ
Պարզվել է, որ պրեգնենոլոնը ակտիվացնում է ստերոիդները զգացող կորիզային ընկալիչ X -ը։

Պրեգնենոլոնը չունի պրոգեստոգենային, կորտիկոստերոիդային, էստրոգենային, անդրոգենային կամ հակաանդրոգենային ակտիվություն։

## Կենսաքիմիա

### Կենսասինթեզ
Պրեգնենոլոնը սինթեզվում է խոլեսթերինից։ Այս փոխակերպումը ներառում է կողային շղթայի հիդրօքսիլացում C20 և C22 դիրքերում՝ կողային շղթայի ճեղքմամբ։ Այս գործընթացն իրականացնող ֆերմենտը ցիտոքրոմ P450scc-ն է, որը տեղակայված է միտոքոնդրիումներում,և վերահսկվում է առաջային հիպոֆիզի սնուցող հորմոններով, ինչպիսիք են ադրենոկորտիկոտրոպ հորմոնը, ֆոլիկուլխթանող հորմոնը և լյուտեինացնող հորմոնը՝ մակերիկամներում և սեռական գեղձերում։ Խոլեստերինից պրեգնենոլոնի վերափոխման ընթացքում գոյանում են երկու միջանկյալ միացություններ՝ 22R-հիդրօքսիխոլեստերին և 20α,22R-դիհիդրօքսիխոլեստերին, և վերափոխման բոլոր երեք փուլերը կատալիզվում են P450scc-ով։ Պրեգնենոլոնը հիմնականում արտադրվում է մակերիկամներում, սեռական գեղձերում և ուղեղում։ Չնայած պրեգնենոլոնը արտադրվում է նաև սեռական գեղձերում և ուղեղում, շրջանառվող պրեգնենոլոնի մեծ մասը ծագում է մակերիկամի կեղևից։

Խոլեստերինից պրեգնենոլոնի փոխակերպումը գնահատելու համար օգտագործվել է ռադիոմակնշված խոլեստերին։ Պրեգնենոլոնը կարելի է առանձնացնել խոլեստերին սուբստրատից՝ օգտագործելով Սեֆադեքս LH-20-ի փոքրիկ սյունակներ։

### Բաշխում
Պրեգնենոլոնը լիպոֆիլ է և հեշտությամբ անցնում է արյուն-ուղեղային պատնեշը։ Սա հակադրվում է պրեգնենոլոն սուլֆատին, որը չի անցնում նշված պատնեշը։

### Նյութափոխանակություն
Պրեգնենոլոնը ենթարկվում է հետագա ստերոիդային նյութափոխանակության հետևյալ մի քանի ուղիներով․

* Պրեգնենոլոնը կարող է փոխակերպվել պրոգեստերոնի։ Կարևոր ֆերմենտային փուլը երկփուլ է՝ 3β-հիդրօքսիստերոիդ դեհիդրոգենազայի և Δ5-4 իզոմերազայի մասնակցությամբ։ Վերջինս կրկնակի կապը տեղափոխում է C5 դիրքից դեպի C4՝ A օղակում։ Պրոգեստերոնը հանդիսանում է Δ4 ուղու մուտքը, որի արդյունքում արտադրվում են 17α-հիդրօքսիպրոգեստերոն և անդրոստենդիոն՝ տեստոստերոնի և էստրոնի նախանյութ։ Ալդոստերոնը և կորտիկոստերոիդները նույնպես առաջանում են պրոգեստերոնից կամ նրա ածանցյալներից։
* Պրեգնենոլոնը կարող է փոխակերպվել 17α-հիդրօքսիպրեգնենոլոնի՝ 17α-հիդրօքսիլազ ֆերմենտի (CYP17A1) միջոցով։ Այս ուղու դեպքում, որը կոչվում է Δ5 ուղի, հաջորդ փուլը դեհիդրոէպիանդրոստերոնի (DHEA) ձևավորումն է՝ 17,20-լիազի (CYP17A1) միջոցով։ Դեհիդրոէպիանդրոստերոնը հանդիսանում է անդրոստենդիոնի նախանյութը։
* Պրեգնենոլոնը կարող է փոխակերպվել անդրոստադիենոլի՝ 16-են սինթազի (CYP17A1) միջոցով։
* Պրեգնենոլոնը կարող է փոխակերպվել պրեգնենոլոն սուլֆատի՝ ստերոիդ սուլֆոտրանսֆերազի միջոցով և այս փոխակերպումը կարող է հակադարձվել ստերոիդ սուլֆատազի միջոցով։

### Մակարդակներ
Պրեգնենոլոնի նորմալ շրջանառվող մակարդակները հետևյալն են․

* Տղամարդիկ՝ 10–200 նգ/դԼ
* Կանայք՝ 10–230 նգ/դԼ
* Երեխաներ՝ 10–48 նգ/դԼ
* Պատանեկան տարիքի տղաներ՝ 10–50 նգ/դԼ
* Պատանեկան տարիքի աղջիկներ՝ 15–84 նգ/դԼ

Ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ հետդաշտանադադարային կանանց և տարեց տղամարդկանց մոտ պրեգնենոլոնի միջին մակարդակները էականորեն չեն տարբերվում և կազմում են համապատասխանաբար 40 և 39 նգ/դԼ։

Հետազոտությունները նաև ցույց են տվել, որ տղամարդկանց մոտ վիրահատական կամ դեղորայքային ստերջացումից հետո պրեգնենոլոնի մակարդակները էականորեն չեն փոխվում։ Սա համահունչ է այն փաստին, որ պրեգնենոլոնը հիմնականում առաջանում է մակերիկամներում։

Ի հակադրություն, դեղորայքային կաստրացիան նախադաշտանադադարային կանանց մոտ մասնակիորեն նվազեցնում է պրեգնենոլոնի մակարդակները։

Նմանապես, մակերիկամների հեռացման վիրահատություն ունեցած նախադաշտանադադարային կնոջ դեպքում շրջանառվող պրեգնենոլոնի մակարդակները ամբողջությամբ չեն անհետացել։

## Քիմիա
Պրեգնենոլոնը քիմիական անվամբ հայտնի է որպես pregn-5-en-3β-ol-20-one։ Ինչպես մյուս ստերոիդները, այն կազմված է միմյանց կապված չորս ցիկլիկ ածխաջրածնային օղակներից։ Միացությունը պարունակում է կետոնային և հիդրօքսիլային ֆունկցիոնալ խմբեր, երկու մեթիլային ճյուղ և կրկնակի կապ C5 դիրքում՝ B ցիկլիկ օղակում։ Շատ ստերոիդ հորմոնների նման, այն հիդրոֆոբ է։ Նրա սուլֆատացված ածանցյալը՝ պրեգնենոլոն սուլֆատը, ջրում լուծելի է։

3β-դիհիդրոպրոգեստերոնը (pregn-4-en-3β-ol-20-one) պրեգնենոլոնի իզոմեր է, որտեղ C5 կրկնակի կապը փոխարինված է C4 կրկնակի կապով։

## Պատմություն
Պրեգնենոլոնը առաջին անգամ սինթեզվել է Ադոլֆ Բուտենանդտի և նրա գործընկերների կողմից 1934 թվականին։

## Ծանոթագրություններ

Կատեգորիա:Կետոններ
Կատեգորիա:Հորմոններ
Կատեգորիա:Ներզատաբանություն
Կատեգորիա:Ներզատական համակարգ
Կատեգորիա:Ստերոիդներ