CD47

**CD47 (տարբերակման մարկեր 47)**, ինտեգրինային շարքի տրանսմեմբրանային սպիտակուց, որը մարդկանց մոտ կոդավորվում է CD47 գենով։ CD47-ը պատկանում է իմունոգլոբուլինների գերընտանիքին և փոխազդում է թաղանթային ինտեգրինների հետ, ինչպես նաև կապվում է թրոմբոսպոնդին 1 (TSP-1) և ազդանշան-կարգավորող սպիտակուց ալֆա (SIRPα) լիգանդների հետ։ CD-47-ը հանդես է գալիս որպես «մի՛ կեր ինձ» ազդանշան իմունային համակարգի մակրոֆագերի համար, ինչը դարձրել է այն պոտենցիալ թերապևտիկ թիրախ որոշ քաղցկեղների, իսկ վերջերս նաև թոքային ֆիբրոզի բուժման համար։ 

CD47-ը ներգրավված է մի շարք բջջային գործընթացներում, որոնք են ապոպտոզը, պրոլիֆերացիան, ադհեզիան և միգրացիան։ Ավելին, այն դեր կարևոր դեր ունի ինսուլինի սեկրեցիայի, ինչպես նաև իմունային պատասխանի և անոթաստեղծման գործում։ CD47-ը լայնորեն էքսպրեսված է մարդու բոլոր բջիջներում և հայտնաբերվել է, որ այն էքսպրեսվում է տարբեր ուռուցքային բջիջների վրա։

## Կառուցվածք
CD47-ը 50 կԴա (կիլոդալտոն) զանգվածով թաղանթային ընկալիչ է, որն ունի արտաբջջային N-ծայրային IgV դոմեն, հինգ տրանսմեմբրանային դոմեններ և կարճ C-ծայրային ներբջջային պոչ։ Գոյություն ունեն CD47-ի չորս իզոձևներ այլընտրանքային սփլայսինգով առաջացած, որոնք միմյանցից տարբերվում են միայն իրենց ցիտոպլազմատիկ պոչի երկարությամբ։

Ձև 2-ը ամենատարածված իզոձևն է, որը հանդիպում է բոլոր շրջանառվող և իմունային բջիջներում։ Երկրորդ ամենատարածված իզոձևը ձև 4-ն է, որը հիմնականում արտադրվում է ուղեղում և ծայրամասային նյարդային համակարգում։ Ձև 1-ի զգալի քանակություն արտադրվում է միայն կերատոցիտների կողմից։ Այս այլընտրանքային սփլայսինգի ֆունկցիոնալ նշանակության մասին քիչ բան է հայտնի։ Այնուամենայնիվ, այս իզոձևները բարձր մակարդակով պահպանված են մկների և մարդկանց մոտ, ինչը հուշում է CD47-ի գործառույթում ցիտոպլազմատիկ դոմենների կարևոր դերի մասին։

## Փոխազդեցություններ
### [[Թրոմբոսպոնդին]]
CD47-ը բարձր խնամակցությամբ ընկալիչ է թրոմբոսպոնդին-1-ի համար, որը սեկրետոր գլիկոպրոտեին է և կարևոր դեր ունի անոթների զարգացման ու անոթաստեղծման գործում։ Անոթաստեղծման գործառույթի դեպքում TSP1-CD47 փոխազդեցությունը բազմաթիվ մակարդակներում արգելակում է ազոտի օքսիդի (NO) ազդանշանային համակարգը անոթային բջիջներում։ TSP-1-ի կապումը CD47-ին ազդում է մի շարք հիմնարար բջջային գործառույթների վրա, ինչպիսիք են՝ բջիջների միգրացիան և ադհեզիան, պրոլիֆերացիան կամ ապոպտոզը, ինչպես նաև կարևոր դեր է խաղում անոթաստեղծման և բորբոքման կարգավորման գործում։

### Ազդանշան-կարգավորող սպիտակուց (''Signal-regulatory protein'')
CD47-ը փոխազդում է ազդանշան-կարգավորող սպիտակուց ալֆայի (SIRPα) հետ, որն արգելակող տրանսմեմբրանային ընկալիչ է և տեղակայված է միելոիդային բջիջների վրա։ CD47/SIRPα փոխազդեցությունը հանգեցնում է երկկողմանի ազդանշանների փոխանցման, ինչի արդյունքում առաջանում են բջջային տարբեր պատասխաններ, ներառյալ ֆագոցիտոզի արգելակումը, բջիջ-բջիջ միաձուլման խթանումը և T-բջիջների ակտիվացումը։

### Ինտեգրիններ
CD47-ը փոխազդում է մի քանի թաղանթային ինտեգրինների հետ, որոնցից ամենատարածվածը αVβ3 ինտեգրինն է։ Այս փոխազդեցությունների արդյունքում ձևավորվում են CD47/ինտեգրին համալիրներ, որոնք ազդում են բջջային մի շարք գործառույթների՝ ադհեզիայի և բջիջների միգրացիայի վրա։

## Գործառույթ
### Ուռուցքային բջիջներ
CD47-ի առատ էքսպրեսիայի պատճառով ազդանշանների փոխանցումը տարբերվում է՝ կախված բջջի տեսակից։ CD47 ազդանշանային համակարգի պատասխանում կարևոր դեր ունեն նաև ներբջջային և թաղանթ-ասոցացված հարևան մոլեկուլները։ 

#### Բջիջների պրոլիֆերացիա
CD47-ի դերը բջիջների պրոլիֆերացիայի խթանման գործում խիստ կախված է բջջի տեսակից, քանի որ և՛ CD47-ի ակտիվացումը, և՛ դրա կորուստը կարող են հանգեցնել ուժեղացված պրոլիֆերացիայի։

CD47-ի ակտիվացումը TSP-1-ի միջոցով մեծացնում է մարդու U-87 MG և U373 աստրոցիտոմայի բջիջների բազմացումը, սակայն ոչ առողջ աստրոցիտների դեպքում։ Բացի այդ, CD47-ն արգելափակող հակամարմինները ճնշում են չխթանված աստրոցիտոմայի բջիջների բազմացումը, բայց ոչ առողջ աստրոցիտներինը։ Թեև հստակ մեխանիզմը դեռ պարզ չէ, հավանական է, որ CD47-ը խթանում է քաղցկեղային բջիջներում պրոլիֆերացիան PI3K/Akt ազդանշանային ուղու միջոցով, բայց ոչ առողջ բջիջներում։

CD47-ի կորուստը թույլ է տալիս առաջնային մկների էնդոթելային բջիջների կայուն բազմացումը և հնարավորություն է տալիս այդ բջիջներին ինքնաբերաբար վերածրագրավորվել՝ ձևավորելով մուլտիպոտենտ սաղմնային մարմնիկների նմանվող փնջեր։ Մի քանի ցողունային բջիջների մարկերներ, ներառյալ c-Myc-ի մակարդակը բարձրացած է CD47-զուրկ էնդոթելային բջիջներում և CD47 չունեցող մարդու T-բջջային պոպուլյացիայում։ TSP-1-ի միջոցով CD47-ի ակտիվացումը սկզբնական բջիջներում ճնշում է պրոլիֆերացիան և նվազեցնում ցողունային բջիջների տրանսկրիպցիոն գործոնների էքսպրեսիան։

**Բջջի մահ**

CD47-ի կապումը հանգեցնում է բջջի մահվան՝ ապոպտոզի և աուտոֆագիայի միջոցով, բազմաթիվ նորմալ և ուռուցքային բջջային գծերում։ CD47-ի ակտիվացումը առաջացնում է T-բջիջների արագ ապոպտոզ։ Յուրկատ բջիջների (անմահ T-լիմֆոցիտներ) և արյան ծայրամասային մոնոնուկլեար բջիջների ինկուբացումը Ad22 մոնոկլոնալ հակամարմնի հետ հանգեցնում է ապոպտոզի 3 ժամվա ընթացքում։ Այնուամենայնիվ, ապոպտոզ չի դիտվել այլ հակա-CD47 հակամարմինների հետ մշակման արդյունքում։ CD47-ի ապոպտոզ առաջացնող գործառույթը, ամենայն հավանականությամբ, կախված է արտաբջջային դոմենի վրա հատուկ էպիտոպների ակտիվացումից։

CD47-ի կապումը արագորեն առաջացնում է ապոպտոզ B-բջջային քրոնիկ լիմֆոցիտային լեյկեմիայի բջիջներում։ Դիսուլֆիդային կապերով միացած հակամարմնի դիմերով մշակումը հանգեցնում է CD47-դրական առաջնային B-բջջային քրոնիկ լիմֆոցիտային լեյկեմիայի և լեյկեմիկ բջիջների (MOLT-4 և JOK-1) ապոպտոզի։ Բացի այդ, հակամարմնի կիրառումը երկարացրել է JOK-1 բջիջներով պատվաստված SCID մկների ապրելիությունը։ Ապոպտոզի առաջացումը, ըստ երևույթին, կարգավորվում է հիպօքսիա-ինդուկցված գործոն 1α (HIF-1α) ազդանշանային ուղու միջոցով։

RAS-տրանսֆորմացված MDFB6 և B6ras բջջային գծերը ցույց են տալիս TSP-1-ի էքսպրեսիայի գրեթե ամբողջական կորուստ։ CD47-ի ակտիվացումը TSP-1-ի միջոցով հանգեցնում է այս RAS-էքսպրեսող բջիջների կենսունակության կորստի։ Ազդեցությանը ենթարկված բջիջները չեն դրսևորում ապոպտոզի բնորոշ նշաններ, այլ ենթարկվում են ինքնամարսման, ինչը երևում  է նարնջագույն ակրիդինով ներկելիս LC3 սպիտակուցի նկատմամբ իմունառեակտիվության միջոցով**։**

#### Միգրացիա
Բջջային միգրացիան, ըստ երևույթին, համընդհանուր կերպով խթանվում է CD47-ի կապման և ակտիվացման միջոցով։ Բջջային միգրացիայում CD47-ի դերն առաջին անգամ ցուցադրվել է նեյտրոֆիլների օրինակով, որտեղ CD47-ն արգելափակող հակամարմինները ճնշել են նեյտրոֆիլների և մոնոցիտների տրանսմիգրացիան էնդոթելի միջով։ Ապացուցվել է, որ այս ազդեցությունները կախված են avb3 ինտեգրիններից, որոնք փոխազդում են CD47-ի հետ և ակտիվանում դրա միջոցով պլազմային թաղանթի վրա։

Ստենֆորդի համալսարանում Իրվինգ Վայսմանի խմբի կողմից սկզբնապես հայտնաբերված CD47 ֆունկցիայի արգելափակումը ցույց է տվել միգրացիայի և մետաստազավորման ճնշում ուռուցքային տարբեր մոդելներում։ Չեզոքացնող հակամարմիններով CD47-ի շրջափակումը նվազեցրել է միգրացիան և քեմոտաքսիսը՝ ի պատասխան կոլագեն IV-ի՝ մելանոմայի, շագանակագեղձի քաղցկեղի և ձվարանի քաղցկեղից ստացված բջիջներում։ Բազմակի միելոմա ունեցող մկների մոդելում ուռուցքի մետաստազավորումը դեպի ոսկրեր նվազել է CD47-դեֆիցիտային մկների մոտ՝ սկզբնական տեսակների ստուգիչ խմբի համեմատ։ Ստենֆորդում Մարկ Չաոյի և Աշ Ալիզադեի գլխավորած աշխատանքում մկներին պատվաստել են մարդու ոչ հոջկինյան լիմֆոմայի բջիջներ․ CD47-ի ֆունկցիայի արգելափակումը կարճ ծամկալով ՌՆԹ-ի (shRNA) կամ հակամարմինների միջոցով հանգեցրել է դեպի հիմնական օրգաններ մետաստազավորման կտրուկ նվազմանը։

### Ստրոմալ բջիջներ
#### Անոթաստեղծում
CD47-ի կորուստը խթանում է պրոլիֆերացիան և մեծացնում առաջնային մկնային էնդոթելային բջիջների անհամաչափ բաժանումը։ Բացի այդ, սկզբնական տեսակների ուղեղի առաջնային էնդոթելային բջիջներում CD47-ի ակտիվացումը TSP-1-ի միջոցով առաջացնում է ցիտոտոքսիկություն, որը զգալիորեն նվազում է CD47-նոկաուտային (CD47 knockout) մկներից ստացված ուղեղի էնդոթելային բջիջներում։

CD47 ազդանշանային համակարգը կարող է ճնշել անոթաստեղծում, քանի որ TSP-1-ի միջոցով ակտիվացումը զգալիորեն արգելակում է էնդոթելային բջիջների միգրացիան և խողովակների ձևավորումը *in vitro* (լաբորատոր պայմաններում)։ *In vivo* (կենդանի օրգանիզմում) հետազոտությունները ցույց են տվել, որ հետին վերջույթի իշեմիայից հետո մկներին TSP-1-ի ներարկումը հանգեցնում է արյան հոսքի վերականգնման զգալի նվազման։ CD47-ի հակաանգիոգեն ակտիվության մեխանիզմը լիովին պարզ չէ, սակայն ցուցադրվել է, որ CD47 հակամարմինների և TSP-1-ի կիրառումը արգելակում է ազոտի օքսիդով (NO) խթանված պատասխանները թե՛ էնդոթելային, թե՛ անոթների հարթ մկանային բջիջներում։ CD47 ազդանշանային համակարգն ազդում է նաև SDF-1 քեմոկինային ուղու վրա, որը կարևոր դեր է խաղում անոթաստեղծման գործում։ 

**Բորբոքային պատասխան** 

Էնդոթելային բջիջների CD47-ի և լեյկոցիտների SIRPγ-ի միջև փոխազդեցությունները կարգավորում են T-բջիջների տրանսէնդոթելային միգրացիան բորբոքման օջախներում։ CD47-ից զրկված մկները ցույց են տալիս արյան T-բջիջների, ինչպես նաև նեյտրոֆիլների և մոնոցիտների կանչի նվազում բորբոքման տարածքներում։ CD47-ը նաև հանդես է գալիս որպես «սեփական» մարկեր մկների էրիթրոցիտների վրա, ինչը թույլ է տալիս էրիթրոցիտներին խուսափել ֆագոցիտոզից։ CD47 չունեցող էրիթրոցիտները արագորեն հեռացվում են արյան հոսքից մակրոֆագերի կողմից, մի գործընթաց, որը միջնորդավորված է SIRPα-ի հետ փոխազդեցությամբ։ Մկների արյունաստեղծ ցողունային բջիջները և նախորդող բջիջները միգրացիոն փուլի ընթացքում ժամանակավորապես ուժեղացնում են CD47-ի էքսպրեսիան, ինչը նվազեցնում է դրանց կլանումը մակրոֆագերի կողմից *in vivo* պայմաններում։

Ուռուցքային բջիջները նույնպես կարող են խուսափել ֆագոցիտոզից՝ CD47-ի էքսպրեսիայի միջոցով։ CD47-ը բարձր է արտահայտված միզապարկի ուռուցք հարուցող բջիջներում՝ ուռուցքի մնացած մասի համեմատ։ Մոնոկլոնալ հակամարմնով CD47-ի շրջափակումը հանգեցնում է մակրոֆագերի կողմից միզապարկի քաղցկեղի բջիջների կլանմանը *in vitro*։ CD47-ը նաև ակտիվանում է մկների և մարդու միելոիդ լեյկեմիայի ժամանակ, և միելոիդ լեյկեմիայի գծի վրա CD47-ի գերէքսպրեսիան թույլ է տալիս այդ բջիջներին խուսափել ֆագոցիտոզից։

#### Ինսուլինի ձերբազատում
CD47 ընկալիչի ազդանշանային համակարգը արգելակում է ինսուլինի արտազատումը ինչպես մարդու, այնպես էլ մկների ենթաստամոքսային գեղձի բետա-բջիջներից։ Այդ համակարգը կարող է դեղաբանորեն պաշարվել՝ երկու մոդելներում էլ ինսուլինի արտազատումը խթանելու համար։

## Կլինիկական նշանակություն
CD47-ն առաջին անգամ հայտնաբերվել է 1980-ականներին՝ որպես ուռուցքային հակածին մարդու ձվարանի քաղցկեղի վրա։ Այդ ժամանակից ի վեր պարզվել է, որ CD47-ն էքսպրեսվում է մարդու ուռուցքների բազմաթիվ տեսակների վրա, ներառյալ սուր միելոիդ լեյկեմիան, քրոնիկ միելոիդ լեյկեմիան, սուր լիմֆոբլաստային լեյկեմիան, ոչ հոջկինյան լիմֆոման, բազմակի միելոման, միզապարկի քաղցկեղը և այլ սոլիդ ուռուցքներ։ CD47-ը բարձր մակարդակով արտահայտված է նաև երեխաների և մեծահասակների ուղեղի ուռուցքներում։

CD47-ի բարձր մակարդակը թույլ է տալիս քաղցկեղային բջիջներին խուսափել ֆագոցիտոզից՝ չնայած կալռետիկուլինի ավելի բարձր մակարդակին, որը հանդիսանում է գերակշռող պրո-ֆագոցիտային ազդանշանը։ Սա տեղի է ունենում CD47-ի կողմից մակրոֆագի SIRP-α ընկալիչի հետ կապման  շնորհիվ։ SIRP-α-ի ակտիվացումը հանգեցնում է ֆագոցիտոզի արգելակման։ Այսպիսով, հակամարմնի միջոցով CD47-ի շրջափակումը անջատում է «մի՛ կեր ինձ» ազդանշանը և նպաստում ֆագոցիտոզին։

### Որպես հավանական դեղաբանական թիրախ
Հակա-CD47 հակամարմիններով միջնորդավորված քաղցկեղային բջիջների ֆագոցիտոզը նպաստում է քաղցկեղ-սպեցիֆիկ լիմֆոցիտների ակտիվացմանը. քաղցկեղային բջիջները մուտանտ սպիտակուցների նկատմամբ իմունային համակարգն այժմ կարող է արձագանքել։ Հիմնվելով նախակլինիկական մոդելներում զգալի ակտիվության և այլ հակամարմինների հետ սիներգիկ համակցումների վրա՝ մարդկայնացված հակա-CD47 հակամարմինն այժմ գնահատվում է տարբեր քաղցկեղների բուժման համար, օրինակ՝ դիֆուզ խոշոր B-բջջային լիմֆոմայի, ֆոլիկուլային լիմֆոմայի, առաջնային էֆուզիոն լիմֆոմայի և սուր միելոիդ լեյկեմիա դեպքում։

## Ծանոթագրություններ

## Լրացուցիչ ընթերցանություն

* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

Կատեգորիա:Գենետիկա
Կատեգորիա:Կենսաքիմիա
Կատեգորիա:Ուռուցքաբանություն
Կատեգորիա:Սպիտակուցներ