Քաղցկեղի բիոմարկեր

**Քաղցկեղի կենսացուցիչ (բիոմարկեր)**, նյութ կամ գործընթաց, որը ցույց է տալիս օրգանիզմում քաղցկեղի առկայությունը: Կենսացուցիչը կարող է լինել ուռուցքից արտազատվող մոլեկուլ կամ օրգանիզմի արձագանք քաղցկեղի առկայությանը: Գենետիկական, էպիգենետիկական, պրոտեոմիկական, գլիկոմիկական և ռենտգեն-պատկերավորման (imaging) կենսացուցիչները կարող են օգտագործվել քաղցկեղի ախտորոշման, կանխատեսման և համաճարակաբանության համար: Իդեալական դեպքում նման կենսացուցիչները կարող են հետազոտվել ոչ ինվազիվ եղանակով հավաքված կենսահեղուկներում, ինչպիսիք են արյունը կամ արյան շիճուկը:

Թեև կենսացուցիչների հետազոտությունները կլինիկական ոլորտ տեղափոխելու առումով կան բազմաթիվ մարտահրավերներ, մի շարք գեների և սպիտակուցների վրա հիմնված կենսացուցիչներ արդեն իսկ օգտագործվել են բուժառուների խնամքի որոշակի փուլերում, այդ թվում՝ ալֆա-ֆետոպրոտեին (AFP, լյարդի քաղցկեղ), BCR-ABL միաձուլված (fusion) գեն (քրոնիկ միելոիդային լեյկեմիա), BRCA1 / BRCA2 գեներ (կրծքագեղձի/ձվարանի քաղցկեղ), BRAF գենի V600E մուտացիա (մելանոմա/կոլոռեկտալ քաղցկեղ), մուցին-16 սպիտակուց (CA-125, ձվարանի քաղցկեղ), կարբոհիդրատ-հակածին 19․9 (CA19.9, ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղ), քաղցկեղասաղմնային հակածին (CEA, կոլոռեկտալ քաղցկեղ), էպիդերմալ աճի գործոնի ընկալիչ (EGFR, թոքերի ոչ մանր բջջային քաղցկեղ), HER-2 թիրոզին-կինազային ընկալիչ (կրծքագեղձի քաղցկեղ), KIT գեն (ստամոքս-աղիքային հենքային ուռուցք), շագանակագեղձի յուրահատուկ հակածին (PSA, շագանակագեղձի քաղցկեղ), S100 սպիտակուց (մելանոմա) և շատ ուրիշներ : Ընտրված ռեակցիայի վերահսկման (selected reaction monitoring, SRM) միջոցով հայտնաբերված մուտացված սպիտակուցները, ըստ որոշ տեղեկությունների, քաղցկեղի ամենայուրահատուկ կենսացուցիչներն են, քանի որ դրանք կարող են առաջանալ միայն առկա ուռուցքից: Քաղցկեղների մոտ 40%-ը կարող է բուժվել, եթե վաղ հայտնաբերվի հետազոտությունների միջոցով։
link=https://en.wikipedia.org/wiki/File:Cancer_biomarker_figure.png|alt=text|մինի|Հարցեր, որոնց պատասխանները կարող են տալ կենսացուցիչները
link=https://en.wikipedia.org/wiki/File:Cancer_deaths_by_type,_2,_OWID.svg|մինի|Քաղցկեղը հիվանդություն է, որը զգալիորեն ազդում է հասարակության վրա: կենսացուցիչների թեստավորման միջոցով կարելի է վաղ ախտորոշում կատարել մահերը կանխելու համար:

## Քաղցկեղի կենսացուցիչների բնորոշումներ
Կազմակերպություններն ու հրատարակությունները տարբեր կերպ են սահմանում կենսացուցիչը։ Բժշկության շատ ոլորտներում կենսացուցիչները սահմանափակվում են արյան կամ մեզի մեջ հայտնաբերվող կամ քանակապես չափելի սպիտակուցներով։ Սակայն այս տերմինը հաճախ օգտագործվում է ցանկացած մոլեկուլային, կենսաքիմիական, ֆիզիոլոգիական կամ անատոմիական հատկություն ներառելու համար, որը կարող է վերածվել քանակականի կամ չափվել։

Քաղցկեղի ազգային ինստիտուտը (NCI) կենսացուցիչը սահմանում է որպես՝ «արյան, օրգանիզմի այլ կենսահեղուկների կամ հյուսվածքների մեջ հայտնաբերված կենսաբանական մոլեկուլ, որը նորմալ կամ ոչ նորմալ գործընթացի, կամ որևէ վիճակի կամ հիվանդության նշան է: Կենսացուցիչը կարող է օգտագործվել՝ պարզելու համար, թե որքան լավ է օրգանիզմն արձագանքում հիվանդության կամ վիճակի բուժմանը: Այն նաև կոչվում է մոլեկուլային ցուցիչ և բնորոշ մոլեկուլ (signature molecule)»:

Քաղցկեղի հետազոտություններում և բժշկության մեջ կենսացուցիչներն օգտագործվում են երեք հիմնական եղանակով՝

# Հիվանդությունների ախտորոշմանը նպաստելու համար, օրինակ՝ վաղ փուլի քաղցկեղը հայտնաբերելու համար (ախտորոշիչ)
# Կանխատեսելու, թե որքան ագրեսիվ է վիճակը, օրինակ՝ բուժառուի բուժման բացակայության դեպքում ապրելու հնարավորությունը որոշելու դեպքում (կանխագուշակող)
# Կանխատեսելու, թե որքան լավ կարձագանքի բուժառուն բուժմանը (կանխատեսող):

## Կենսացուցիչների դերը քաղցկեղի հետազոտությունների և բժշկության մեջ
### Կենսացուցիչների կիրառումն ուռուցքաբանության մեջ

#### Ռիսկի գնահատում
Քաղցկեղի կենսացուցիչները, մասնավորապես գենետիկական մուտացիաների կամ էպիգենետիկական փոփոխությունների հետ կապվածները, հաճախ քանակական միջոցներ են առաջարկում անհատների՝ որոշակի տեսակի քաղցկեղի նախատրամադրվածությունը որոշելու համար: Քաղցկեղի հնարավոր կանխատեսիչ կենսացուցիչների առանցքային օրինակներից են KRAS, p53, EGFR, erbB2 գեների մուտացիաները կոլոռեկտալ, կերակրափողի, լյարդի և ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղների համար, BRCA1 և BRCA2 գեների մուտացիաները կրծքագեղձի և ձվարանի քաղցկեղների համար, ուռուցքը ճնշող p16, CDKN2B և p14ARF գեների ոչ նորմալ մեթիլացումը ուղեղի քաղցկեղի համար, MYOD1, CDH1 և CDH13 գեների հիպերմեթիլացումը արգանդի վզիկի քաղցկեղի համար և p16, p14 և RB1 գեների հիպերմեթիլացումը բերանի խոռոչի քաղցկեղի համար:

#### Ախտորոշում
Քաղցկեղի կենսացուցիչները կարող են օգտակար լինել որոշակի ախտորոշում հաստատելու համար: Սա հատկապես այն դեպքում է, երբ անհրաժեշտ է որոշել, թե արդյոք ուռուցքները առաջնային են, թե մետաստատիկ ծագում ունեն: Այս տարբերակումը կատարելու համար հետազոտողները կարող են հետազոտել առաջնային ուռուցքում գտնվող բջիջների վրա հայտնաբերված քրոմոսոմային փոփոխությունները երկրորդային ուռուցքում հայտնաբերվածների հետ: Եթե փոփոխությունները համընկնում են, երկրորդային ուռուցքը կարող է նույնականացվել որպես մետաստատիկ, մինչդեռ եթե փոփոխությունները տարբերվում են, երկրորդային ուռուցքը կարող է նույնականացվել որպես առանձին առաջնային ուռուցք: Օրինակ՝ ուռուցքներ ունեցող մարդկանց շրջանում առկա է շրջանառվող ուռուցքային ԴՆԹ-ի (ctDNA) բարձր մակարդակ ուռուցքային բջիջների ապոպտոզի պատճառով: Այս ուռուցքային ցուցիչները կարող են հայտնաբերվել արյան, թքի կամ մեզի մեջ: Վերջերս կասկածի տակ է դրվել քաղցկեղի վաղ ախտորոշման համար արդյունավետ կենսացուցիչ նույնականացնելու հնարավորությունը՝ հաշվի առնելով ԴՆԹ հաջորդականության նոր սերնդի ուսումնասիրությունների (next-generation sequencing) կողմից դիտարկված ուռուցքների մոլեկուլային բարձր տարասեռությունը:

#### Կանխագուշակում և բուժման կանխատեսումներ
Ուռուցքաբանության մեջ կենսացուցիչների մեկ այլ կիրառություն հիվանդության կանխագուշակումն է, որն իրականացվում է տվյալ անձի օրգանիզմում քաղցկեղի ախտորոշումից հետո: Այստեղ կենսացուցիչները կարող են օգտակար լինել հայտնաբերված քաղցկեղի ագրեսիվությունը, ինչպես նաև տվյալ բուժմանը դրա արձագանքման հավանականությունը որոշելու համար: Դա մասամբ պայմանավորված է նրանով, որ որոշակի կենսացուցիչներ ցույց տվող ուռուցքները կարող են արձագանքել այդ կենսացուցիչի էքսպրեսիայի կամ առկայության հետ կապակցված բուժումներին: Նման կանխագուշակող կենսացուցիչների օրինակներից են մետաղապեպտիդազի ինհիբիտոր 1-ի (TIMP1) բարձր մակարդակը, որը կապված է բազմակի միելոմայի ավելի ագրեսիվ ձևերի հետ, էստրոգենային ընկալչի (ER) և/կամ պրոգեստերոնային ընկալչի (PR) բարձրացված էքսպրեսիան, որոնք կապված են կրծքագեղձի քաղցկեղով հիվանդների շրջանում ավելի լավ ընդհանուր ապրելիության հետ, HER2/neu գենի ամպլիֆիկացիան, որը ցույց է տալիս, որ կրծքագեղձի քաղցկեղը հավանաբար կարձագանքի տրաստուզումաբով բուժմանը, պրոտո-օնկոգեն c-KIT-ի 11-րդ էկզոնի մուտացիան, որը ցույց է տալիս, որ ստամոքս-աղիքային հենքային ուռուցքը (GIST) հավանաբար կարձագանքի իմատինիբով բուժմանը, և EGFR1 գենի թիրոզին-կինազային տիրույթի մուտացիաները, որոնք ցույց են տալիս, որ բուժառուի թոքերի ոչ մանր բջջային քաղցկեղը (NSCLC) հավանաբար կարձագանքի գեֆիտինիբով կամ էրլոտինիբով բուժմանը:

#### Ֆարմակոդինամիկա և ֆարմակոկինետիկա
Քաղցկեղի կենսացուցիչները կարող են օգտագործվել նաև տվյալ քաղցկեղի ամենաարդյունավետ բուժման ռեժիմը որոշելու համար: Յուրաքանչյուր անձի գենետիկական կազմի տարբերությունների պատճառով որոշ մարդկանց օրգանիզմում դեղերը տարբեր կերպ են նյութափոխանակության ենթարկվում: Որոշ դեղերի նյութափոխանակության նվազումը կարող է ստեղծել վտանգավոր պայմաններ, որոնց դեպքում օրգանիզմում կուտակվում է դեղամիջոցի բարձր մակարդակ: Հետևաբար կենսացուցիչների հայտնաբերումը օգտակար է դեղերի դեղաչափի ընտրման որոշումներ իրականացնելիս։ Այսպիսի Օրինակ է թիոպուրին մեթիլ-տրանսֆերազ (TPMT) ֆերմենտը կոդավորող գենը: TPMT գենի մուտացիաներ ունեցող անհատների օրգանիզմում լեյկեմիայի դեղամիջոցի՝ մերկապտոպուրինի մեծ քանակությունը չի կարողանում նյութափոխանակության ենթարկվել, ինչը կարող է հանգեցնել լեյկոցիտների քանակի մահացու աստիճանի անկման նման բուժառուների շրջանում: Հետևաբար TPMT մուտացիաներ ունեցող բուժառուներին խորհուրդ է տրվում ստանալ մերկապտոպուրինի ավելի ցածր դեղաչափ՝ անվտանգության նկատառումներից ելնելով:

#### Բուժման նկատմամբ պատասխանի վերահսկում
Քաղցկեղի կենսացուցիչները արդյունավետորեն ցույց են տալիս, թե որքան լավ է բուժումն աշխատում ժամանակի ընթացքում: Այս ոլորտում մեծ քանակությամբ հետազոտություններ են կատարվում, քանի որ հաջողությամբ հայտնաբերված կենսացուցիչները կարող են զգալիորեն կրճատել բուժառուների խնամքի ծախսերը, քանի որ ուռուցքի վիճակի վերահսկման համար օգտագործվող ռենտգեն-պատկերային հետազոտությունները, ինչպիսիք են համակարգչային շերտագրությունը և մագնիսառեզոնանսային շերտագրությունը, շատ թանկ են:

Մելանոմայի արձագանքի վերահսկման մեջ մեծ ուշադրության արժանացող կենսացուցիչներից մեկը S100-բետա սպիտակուցային կենսացուցիչն է: Նման մելանոմաների դեպքում մելանոցիտները՝ մեր մաշկի՝ գունանյութ արտադրող բջիջները, արտադրում են S100-բետա սպիտակուցը բարձր կոնցենտրացիաներով՝ կախված քաղցկեղի բջիջների քանակից: Այսպիսով, բուժման նկատմամբ պատասխանը կապված է նման անհատների արյան մեջ S100-բետա-ի մակարդակի նվազման հետ:

Նմանապես, լաբորատոր լրացուցիչ հետազոտությունները ցույց են տվել, որ ապոպտոզի ենթարկվող ուռուցքային բջիջները կարող են արտազատել բջջային բաղադրիչներ, ինչպիսիք են ցիտոքրոմ c-ն, նուկլեոսոմները, ցիտոկերատին-18-ը և E-կադհերինը: Ուսումնասիրությունները պարզել են, որ այս և այլ մակրոմոլեկուլներ քաղցկեղի բուժման ընթացքում կարող են հայտնաբերվել արյան շրջանառությունում, ինչը կարող է լինել կլինիկական չափանիշների աղբյուր բուժման վերահսկման համար:

#### Հիվանդության կրկնություն
Քաղցկեղի կենսացուցիչները կարող են  արժեքավոր լինել քաղցկեղի կրկնության կանխատեսման կամ վերահսկման համար: Կրծքագեղձի քաղցկեղի Oncotype DX® թեստը նման թեստերից մեկն է, որն օգտագործվում է կրծքագեղձի քաղցկեղի կրկնության հավանականությունը կանխատեսելու համար: Այս թեստը նախատեսված է կրծքագեղձի՝ վաղ փուլի (I կամ II փուլ), ավշային հանգույցները չընդգրկող, էստրոգենային ընկալիչ-դրական (ER+), ինվազիվ քաղցկեղ ունեցող կանանց համար, ովքեր բուժվելու են հորմոնային թերապիայով: Oncotype DX-ը դիտարկում է 21 գեներ պարունակող վահանակը ուռուցքի՝ բիոպսիայի ժամանակ վերցված բջիջներում: Թեստի արդյունքները տրված են կրկնության գնահատման տեսքով, որը ցույց է տալիս կրկնության հավանականությունը 10 տարի անց:

### Կենսացուցիչների կիրառումը քաղցկեղի հետազոտություններում
#### Դեղորայքային թիրախների մշակում
Կենսացուցիչները հաճախ օգտագործվում են նաև քաղցկեղի դեղամիջոցների հայտնաբերման ողջ գործընթացում: Օրինակ՝ 1960-ականներին հետազոտողները հայտնաբերեցին, որ քրոնիկ միելոիդային լեյկեմիայով հիվանդների մեծ մասը 9-րդ և 22-րդ քրոմոսոմների վրա ուներ որոշակի գենետիկական անոմալիա, որը կոչվում էր Ֆիլադելֆյան քրոմոսոմ: Երբ այս երկու քրոմոսոմները միանում են, նրանք ստեղծում են քաղցկեղ առաջացնող գեն, որը հայտնի է որպես BCR-ABL: Նման բուժառուների շրջանում այս գենը գործում է որպես լեյկեմիայի բոլոր ֆիզիոլոգիական դրսևորումների հիմնական սկզբնակետ: Շատ տարիներ BCR-ABL-ը պարզապես օգտագործվել է որպես կենսացուցիչ լեյկեմիայի որոշակի ենթատիպը առանձնացնելու համար: Այնուամենայնիվ, դեղերի մշակմամբ զբաղվող ընկերությունները, ի վերջո, կարողացան ստանալ իմատինիբը՝ հզոր դեղամիջոց, որը արդյունավետորեն արգելակում էր այս գենի սպիտակուցը և զգալիորեն նվազեցնում Ֆիլադելֆյան քրոմոսոմ պարունակող բջիջների արտադրությունը:

#### Փոխարինող վերջնակետեր (surrogate endpoints)
Կենսացուցիչների կիրառման մեկ այլ խոստումնալից դաշտ է փոխարինող վերջնակետերի ոլորտը: Այս դեպքում կենսացուցիչները հանդես են գալիս որպես քաղցկեղի առաջընթացի և ապրելիության վրա դեղամիջոցի ազդեցության փոխարինողներ: Իդեալական դեպքում հաստատված կենսացուցիչների օգտագործումը կանխելու է նոր դեղամիջոցի արդյունավետությունը որոշելու համար բուժառուների շրջանում ուռուցքի բիոպսիաների և երկարատև կլինիկական փորձարկումների անհրաժեշտությունը: Բուժման ներկայիս ստանդարտում դեղամիջոցի արդյունավետությունը որոշելու չափանիշը ստուգելն է, թե արդյոք այն նվազեցրել է քաղցկեղի առաջընթացը մարդկանց շրջանում և, ի վերջո, արդյոք այն երկարաձգել է ապրելիությունը: Այնուամենայնիվ, կենսացուցիչներ-փոխարինողները կարող են զգալի ժամանակ, ջանքեր և գումար խնայել, եթե նախքան կլինիկական փորձարկումներին ներկայացվելը անհաջող դեղամիջոցները կարողանան բացառվել մշակման գործընթացից:

Փոխարինող վերջնակետ հանդիսացող կենսացուցիչների որոշ իդեալական բնութագրեր ներառում են՝

* Կենսացուցիչը պետք է ներգրավված լինի քաղցկեղի առաջացման գործընթացում
* Կենսացուցիչի փոփոխությունները պետք է կապված լինեն հիվանդության փոփոխությունների հետ
* Կենսացուցիչների մակարդակները պետք է բավականաչափ բարձր լինեն, որպեսզի դրանք հեշտությամբ և հուսալիորեն չափվեն
* Կենսացուցիչի մակարդակը կամ առկայությունը պետք է հեշտությամբ տարբերակեն նորմալ, քաղցկեղային և նախաքաղցկեղային հյուսվածքը
* Քաղցկեղի արդյունավետ բուժումը պետք է փոխի կենսացուցիչի մակարդակը
* Կենսացուցիչի մակարդակը չպետք է փոխվի ինքնաբուխ կամ քաղցկեղի հաջող բուժման հետ կապ չունեցող այլ գործոններին ի պատասխան

Որպես փոխարինող ցուցիչներ ուշադրության են արժանանում հատկապես երկու ոլորտներ՝ շրջանառվող ուռուցքային բջիջները (CTCs) և շրջանառվող միկրո-ՌՆԹ-ները (միՌՆԹ): Այս երկու ցուցիչներն էլ կապված են արյան մեջ առկա ուռուցքային բջիջների քանակի հետ, և հույս կա, որ կդառնան ուռուցքի առաջընթացի և մետաստազների նկարագրող փոխարինող ցուցիչ: Այնուամենայնիվ, դրանց ներդրման էական խոչընդոտներից են արյան մեջ CTCs-ի և միՌՆԹ-ի նույնականացման և մակարդակների չափման դժվարությունը: Դրանք կլինիկական պրակտիկայում կիրառելու համար հավանաբար անհրաժեշտ են նոր տեխնոլոգիաներ և հետազոտություններ:

## Քաղցկեղի կենսացուցիչների տեսակները
### Քաղցկեղի մոլեկուլային կենսացուցիչներ

Կենսացուցիչների այլ օրինակներ՝

* Քաղցկեղի ժամանակ ընկճված հակաքաղցկեղածիններ
** Օրինակներ՝ BRCA1, BRCA2
* ՌՆԹ
** Օրինակներ՝ ինֆորմացիոն ՌՆԹ, միկրոՌՆԹ
* Օրգանիզմի կենսահեղուկներում կամ հյուսվածքներում հայտնաբերված սպիտակուցներ։
** Օրինակներ՝ շագանակագեղձի յուրահատուկ հակածին և CA-125
* Քաղցկեղի հակածինների հակամարմիններ
** Օրինակներ՝ Մերկելի բջիջների պոլիոմավիրուս
* ԴՆԹ
** Օրինակներ՝ շրջանառվող ուռուցքային ԴՆԹ (ctDNA)

## Քաղցկեղի՝ յուրահատկություն չունեցող կենսացուցիչներ
Քաղցկեղի ոչ բոլոր կենսացուցիչներն են հատուկ միայն քաղցկեղի տվյալ տեսակին: Արյան շրջանառության համակարգում հայտնաբերված որոշ կենսացուցիչներ կարող են օգտագործվել օրգանիզմում առկա բջիջների ոչ նորմալ աճը որոշելու համար: Այս բոլոր տեսակի կենսացուցիչները կարող են հայտնաբերվել արյան ախտորոշիչ քննությունների միջոցով, ինչը կանոնավոր հետազոտություններ անցնելու հիմնական պատճառներից մեկն է: Կանոնավոր հետազոտություն անցնելով՝ բազմաթիվ առողջական խնդիրներ, ինչպիսին է քաղցկեղը, կարող են հայտնաբերվել վաղ փուլում՝ կանխելով բազմաթիվ մահեր:

Նեյտրոֆիլների և լիմֆոցիտների հարաբերությունը (neutrophil-to-lymphocyte ratio) բազմաթիվ քաղցկեղների համար ոչ յուրահատուկ ցուցիչ է։ Այս հարաբերությունը կենտրոնանում է իմունային համակարգի երկու բաղադրիչների ակտիվության վրա, որոնք ներգրավված են բորբոքային պատասխանի մեջ, որն ավելի բարձր ակտիվություն ունի չարորակ ուռուցքների առկայության դեպքում։ Բացի այդ, ֆիբրոբլաստների աճի հիմնական գործոնը (basic fibroblast growth factor, bFGF) սպիտակուց է, որը ներգրավված է բջիջների բազմացման մեջ։ Դժբախտաբար, ցույց է տրվել, որ ուռուցքների առկայության դեպքում այն ​​​​բարձր ակտիվություն ունի, ինչը հանգեցրել է այն եզրակացության, որ այն կարող է օգնել չարորակ բջիջներին ավելի արագ վերարտադրվել։ Հետազոտությունները ցույց են տվել, որ bFGF-ի դեմ հակամարմինները կարող են օգտագործվել տարբեր ծագում ունեցող ուռուցքների բուժման համար։ Ավելին, ինսուլինանման աճի գործոնը (IGF-R) ներգրավված է բջիջների բազմացման և աճի մեջ։ Հնարավոր է, որ այն ներգրավված է ապոպտոզի՝ բջջի ծրագրավորված մահվան արգելակման մեջ։ Դրա պատճառով IGF-R-ի մակարդակը կարող է բարձրանալ, երբ առկա է կրծքագեղձի, շագանակագեղձի, թոքերի և կոլոռեկտալ քաղցկեղ։

## Տես նաև
* Ուռուցքային ցուցիչներ

## Ծանոթագրություններ


Կատեգորիա:Ուռուցքաբանություն