Հեպատիտ C վիրուս

**Հեպատիտ C վիրուս** (ՀՑՎ), փոքր չափի (55-65 նմ), պատյանով, դրական բևեռայնությամբ միաշղթա ՌՆԹ վիրուս, որը պատկանում է *[[Flaviviridae]]* ընտանիքին։ Հեպատիտ C-ի վիրուսը հանդիսանում է հեպատիտ C-ի, ինչպես նաև որոշ քաղցկեղների՝ օրինակ լյարդի քաղցկեղի (հեպատոցելուլյար կարցինոմա) և մարդու մոտ հանդիպող լիմֆոմաների պատճառը։

## Դասակարգում
Հեպատիտ C-ի վիրուսը պատկանում է *Hepacivirus* ցեղին, որը *Flaviviridae* ընտանիքի անդամ է։ Մինչև 2011 թվականը այն համարվում էր այս ցեղի միակ ներկայացուցիչը։ Սակայն այս ցեղի անդամ է հայտնաբերվել նաև շների մոտ՝ շնային հեպավիրուսը (canine hepacivirus)։ Բացի այդ, առնվազն մեկ վիրուս այս ցեղում վարակում է ձիերին։ Այս ցեղի մի շարք հավելյալ վիրուսներ նկարագրվել են նաև չղջիկների և կրծողների մոտ։

## Կառուցվածք
մինի|Հեպատիտ C վիրուսի կառուցվածք
Հեպատիտ C-ի վիրուսի մասնիկը կազմված է լիպիդային թաղանթային պատյանից, որի տրամագիծը 55–65 նմ է։ Լիպիդային պատյանի մեջ ներդրված են երկու վիրուսային պատյանային գլիկոպրոտեիններ՝ E1 և E2, որոնք մասնակցում են վիրուսի կապմանը և բջիջ ներթափանցմանը։ Պատյանի ներսում գտնվում է իկոսահեդրային (քսանանիստ) միջուկ, որի տրամագիծը 33–40 նմ է։ Միջուկի ներսում տեղակայված է վիրուսի ՌՆԹ նյութը։

### E1 և E2 գլիկոլիպոպրոտեիններ
Երբ E1 և E2 գլիկոլիպոպրոտեինները ներառված են հեպատիտ C վիրուսի պատյանում, նրանք միացված են կովալենտ կապով և կայունացվում են դիսուլֆիդային կապերով։ Էլեկտրոնային մանրադիտակային պատկերների համաձայն՝ E2-ն ունի գնդաձև կառուցվածք և մոտավորապես 6 նմ դուրս է ցցված վիրուսի թաղանթից։ Այս գլիկոլիպոպրոտեինները կարևոր դեր են խաղում հեպատիտ C-ի և մարդու իմունային համակարգի փոխազդեցություններում։ E2 պրոտեինի վրա հայտնաբերվում է գերփոփոխական գոտի՝ գերհատուկ փոփոխականությամբ գոտի 1 (HVR1)։ HVR1-ը ճկուն է և հեշտ հասանելի շրջակա մոլեկուլների համար։ Այն օգնում է E2-ին պաշտպանել վիրուսը իմունային համակարգից՝ խոչընդոտելով CD81 ընկալիչի կապվելը վիրուսի համապատասխան մասի հետ։ Բացի այդ, E2-ն կարող է նաև պաշտպանել E1-ը իմունային արձագանքից։ Չնայած այն բանին, որ HVR1-ը զգալիորեն տարբերվում է ամինաթթվային հաջորդականությամբ, այս հատվածը ունի նման քիմիական, ֆիզիկական և տարածական հատկություններ տարբեր E2 գլիկոլիպոպրոտեիններում։

## Գենոմ
alt=|մինի|217x217փքս|ՀՑՎ-ի 5-UTR-ում գտնվող IRES-ի կառուցվածք
This single open reading frame is translated to produce a single protein product, which is then further processed to produce smaller active proteins. This is why on publicly available databases, such as the European Bioinformatics Institute, the viral proteome only consists of 2 proteins.[*citation needed*]

Вирус гепатита С имеет эту единственную открытую рамку считывания, которая транслируется с образованием одного белкового продукта, который затем подвергается дальнейшей обработке для получения более мелких активных белков. Именно поэтому в общедоступных базах данных, таких как Европейский институт биоинформатики, вирусный протеом состоит только из двух белков. [требуется ссылка]

Հեպատիտ C-ի վիրուսն ունի դրական բևեռայնությամբ միաշղթա ՌՆԹ գենոմ։ Գենոմը բաղկացած է մեկ բաց կոդավորման շրջանակից, որը 9600 նուկլեոտիդ երկարություն ունի։ Այս բաց կոդավորման շրջանակը տրանսլյացվում է մեկ սպիտակուցի, որը հետո վերամշակվում է՝ առաջացնելով փոքր, ակտիվ սպիտակուցներ։ Այս պատճառով հանրությանը հասանելի տվյալների բազաներում, ինչպիսիք է Եվրոպական Բիոինֆորմատիկայի Ինստիտուտը, վիրուսի պրոտեոմը ներկայացված է միայն երկու սպիտակուցով։ RNA-ի 5′ և 3′ ծայրերում գտնվում են չփոխանցվող շրջաններ (UTR), որոնք չեն փոխանցում սպիտակուցներ, սակայն կարևոր են վիրուսային RNA-ի տեղափոխման և կրկնապատկման համար։ 5′ UTR-ում կա ռիբոսոմի կապման վայր՝ կամ ներքին ռիբոսոմային մուտքի կայան (IRES), որը սկսում է մոտ 3000 ամինաթթվերից բաղկացած երկար սպիտակուցի տեղափոխումը։ HCV IRES-ի կորի դոմենը պարունակում է չորս ճյուղավոր ուղղահայաց հոլիդեյ դաշինք, որը ինտեգրված է կանխատեսված պսևդոկոտի մեջ։ Այս դոմենի կոնֆորմացիան սահմանափակում է բաց կոդավորման շրջանակի դիրքը՝ 40S ռիբոսոմային ենթամիավորման վրա տեղակայվելու համար։ Մեծ նախասպիտակուցը հետո կիսվում է բջջային և վիրուսային պրոտեազների միջոցով՝ ձևավորելով 10 փոքր սպիտակուցներ, որոնք թույլ են տալիս վիրուսին կրկնօրինակվել հյուրընկալ բջջի ներսում կամ կազմավորվել հասուն վիրուսային մասնիկներ։

Հեպատիտ C-ի վիրուսը կառուցվածքային սպիտակուցներ է արտադրում, որոնցից են Core սպիտակուցը, E1 և E2, իսկ ոչ կառուցվածքային սպիտակուցներ են NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A և NS5B։

## Մոլեկուլային կենսաբանություն
մինի|300x300փքս|Հեպատիտ C-ի վիրուսի գենոմի կառուցվածք
alt=|մինի|Հեպատիտ C վիրուսի մասնիկի կառուցվածքի դիագրամ
Վիրուսի սպիտակուցները գենոմի երկայնքով դասավորված են հետևյալ հերթականությամբ՝ N-տերմինալ — կոր — պատյան (E1) — E2 — p7 — ոչկառուցվածքային սպիտակուց 2 (NS2) — NS3 — NS4A — NS4B — NS5A — NS5B — C-տերմինալ։ Հասունացած ոչկառուցվածքային սպիտակուցների (NS2-ից մինչև NS5B) ձևավորումը կախված է վիրուսային պրոտեազների ակտիվությունից։ NS2/NS3 միացումը կտրատվում է մետալային կախվածությամբ ինքնակատալիտիկ պրոտեազով, որը կոդավորված է NS2-ում և NS3-ի N-տերմինալ մասում։ Այս տեղամասից հետո առաջացող մնացած կտրատումները կատալիզում է սերինային պրոտեազ, որը նույնպես տեղակայված է NS3-ի N-տերմինալ հատվածում։

* Կորի սպիտակուցը բաղկացած է 191 ամինաթթվից և բաժանվում է երեք դոմենի՝ հիդրոֆոբիկության հիմքով.
** 1-ին դոմենը (համարներ 1–117) հիմնականում պարունակում է հիմնական մնացորդներ և ունի երկու կարճ հիդրոֆոբիկ հատվածներ։
** 2-րդ դոմենը (համարներ 118–174) պակաս հիմնական է և ավելի հիդրոֆոբիկ, իսկ նրա C-տերմինալը գտնվում է p21 սպիտակուցի վերջում։
** 3-րդ դոմենը (համարներ 175–191) շատ հիդրոֆոբիկ է և ծառայում է որպես ազդանշանային հաջորդականություն E1 պատյանային սպիտակուցի համար։
* Երկու պատյանային սպիտակուցները՝ E1 և E2, շատ գլիկոզիլացված են և կարևոր են բջջի ներթափանցման համար։ E1-ը ծառայում է որպես ֆյուզոգեն ենթաբաժին, իսկ E2-ն՝ որպես ռեցեպտորին կապող սպիտակուց։ E1-ում կան 4–5 N-կապված գլիկաններ, իսկ E2-ում՝ 11 N-գլիկոզիլացման տեղեր։
* NS1 (p7) սպիտակուցը անհրաժեշտ չէ վիրուսի գենոմի կրկնօրինակման համար, բայց կարևոր է վիրուսի մորֆոգենեզի մեջ։ Այս սպիտակուցը 63 ամինաթթվից բաղկացած թաղանթային սպիտակուց է, որը տեղակայված է էնդոպլազմատիկ ցանցում։ p7-ի կտրատումը կատարվում է էնդոպլազմատիկ ցանցի սիգնալային պեպտիդազների միջոցով։ p7-ի երկու թափանցման դոմենները միացված են ցիտոպլազմային ցիկլով և ուղղված են էնդոպլազմատիկ ցանցի լյումենը։
* NS2 սպիտակուցը 21–23 կիլոդալտոն  թաղանթային սպիտակուց է՝ պրոտեազային ակտիվությամբ։
* NS3-ը 67 կԴա սպիտակուց է, որի N-տերմինալը ունի սերինային պրոտեազային ակտիվություն, իսկ C-տերմինալը՝ NTPազ/հելիքազային ակտիվություն։ Այն տեղակայված է էնդոպլազմատիկ ցանցում և ձևավորում է հետերոդիմեր կոմպլեքս NS4A-ի հետ՝ 54 ամինաթթվից բաղկացած թաղանթային սպիտակուց, որը պրոտեազի կոֆակտոր է։
* NS4A-ն 54 ամինաթթվից բաղկացած թաղանթային սպիտակուց է, որը հանդես է գալիս որպես պրոտեազի կոֆակտոր։
* NS4B-ն փոքր (27 կԴա) հիդրոֆոբիկ ինտեգրալ թաղանթային սպիտակուց է՝ չորս թաղանթային դոմեններով։ Այն տեղակայված է էնդոպլազմատիկ ցանցում և կարևոր դեր է խաղում այլ վիրուսային սպիտակուցների հավաքման համար։ NS4B-ն առաջացնում է էնդոպլազմատիկ ցանցի մորֆոլոգիական փոփոխություններ՝ ձևավորելով մեմբրանական ցանց անվանումով կառույց։
* NS5A-ն հիդրոֆիլ ֆոսֆոպրոտեին է, որը կարևոր դեր ունի վիրուսային կրկնօրինակման, բջջային ազդանշանային ուղիների կարգավորման և ինտերֆերոնի պատասխանների մեջ։ Այն կապված է էնդոպլազմատիկ ցանցին ամրացված մարդու VAP սպիտակուցների հետ։
* NS5B սպիտակուցը (65 կԴա) վիրուսի RNA-ն կախված RNA պոլիմերազն է։ NS5B-ն հիմնական գործառույթն ունի HCV-ի վիրուսային RNA-ի կրկնօրինակումը՝ օգտագործելով դրական բևեռայնությամբ RNA շղթան որպես նախատիպ և կատալիզելով ռիբոնուկլեոզիդ տրիպոսֆատների (rNTP) պոլիմերազումը RNA-ի կրկնօրինակման ընթացքում։ NS5B պոլիմերազի մի քանի բյուրեղային կառուցվածքներ որոշվել են նույն BK կոնսենսուսային հաջորդականության (HCV-BK, գենոտիպ 1) հիման վրա։ Կառուցվածքը ներկայացվում է որպես աջ ձեռքի ձև՝ մատերով, ձեռքով և բութ մատով։ Պրոտեինի ձեռքի հատվածում է գտնվում NS5B-ին յուրահատուկ ակտիվ կենտրոնը։ Վերջին ուսումնասիրությունները 1b գենոտիպի J4 շտամի (HC-J4) NS5B սպիտակուցի կառուցվածքի վրա ցույց են տալիս ակտիվ կենտրոնի գոյությունը, որտեղ հնարավոր է նուկլեոտիդների կապման և de-novo RNA սինթեզի նախաձեռնման վերահսկողությունը։ De-novo սինթեզը հավելյալ պրայմերներ է ապահովում RNA-ի կրկնօրինակման համար։ Ներկա հետազոտությունները նպատակ ունեն ակտիվ կենտրոնին կապել կառուցվածքներ՝ փոխելու նրա ֆունկցիոնալությունը և կանխելու վիրուսային RNA-ի հետագա կրկնօրինակումը։
* Բացի այդ, նկարագրվել է նաև 11-րդ սպիտակուց, որը կոդավորվում է +1 կոդավորման փոփոխման (frameshift) միջոցով՝ կափսիդային գենում։ Այն antigenic է համարվում, սակայն իր ֆունկցիան դեռևս անհայտ է։

## Վերարտադրություն
մինի|300x300փքս|Հեպատիտ C վիրուսի վերարտադրության ցիկլի պարզեցված դիագրամ
Հեպատիտ C-ի վիրուսի (ՀՑՎ) կրկնօրինակումը տեղի է ունենում մի քանի փուլով։ Վիրուսը հիմնականում բազմացվում է լյարդի հեպատոցիտներում, որտեղ ենթադրվում է, որ ամեն վարակված բջիջ օրական արտադրում է մոտ 50 վիրիոն (վիրուսային մասնիկ), և ընդհանուր հաշվարկով օրական արտադրվում է մոտ մեկ տրիլիոն վիրիոն։ Վիրուսը կարող է բազմացվել նաև պերիֆերիկ արյան միամիջուկ բջիջներում, ինչը կարող է բացատրել ՀՑՎ-ի քրոնիկ վարակով հիվանդների մոտ դիտվող իմունային խանգարումների բարձր մակարդակը։ Լյարդում ՀՑՎ մասնիկները արյան հոսքով հասնում են լյարդային սինուսոիդներ։ Սինուսոիդները հարում են հեպատոցիտներին։ ՀՑՎ-ն կարող է անցնել սինուսոիդների էնդոթելի միջով և հասնել հեպատոցիտների բազոլատերալ մակերեսին։

ՀՑՎ-ն ունի գենոտիպերի լայն բազմազանություն և արագ մուտացիայի ենթարկվելու հատկություն՝ պայմանավորված վիրուսի RNA-ից կախված RNA պոլիմերազի բարձր սխալագրման մակարդակով։ Մուտացիաների այս տեմպը առաջացնում է վիրուսի այնքան շատ տարբերակներ, որ այն դիտարկվում է որպես կվազիատեսակ, այլ ոչ թե սովորական վիրուսային տեսակ։ Վիրուսի մուտքը հյուրընկալող բջիջներ տեղի է ունենում բարդ փոխազդեցությունների միջոցով՝ վիրիոնների, հատկապես նրանց գլիկոպրոտեինների, և բջջի մակերեսային մոլեկուլների միջև, ինչպիսիք են CD81, LDL ռեցեպտորը, SR-BI, DC-SIGN, Claudin-1 և Occludin։ ՀՑՎ-ի պատյանը նման է շատ ցածր խտության լիպոպրոտեիններին (VLDL) և ցածր խտության լիպոպրոտեիններին (LDL)։ Այս նմանության պատճառով ենթադրվում է, որ վիրուսը կարող է կապվել պոլիպոպրոտեինների հետ։ Վիրուսը կարող է իրեն շրջապատել լիպոպրոտեիններով՝ մասնակիորեն ծածկելով E1 և E2 սպիտակուցները։ Վերջին հետազոտությունները ցույց են տալիս, որ ապոլիպոպրոտեինները փոխազդում են scavenger receptor B1-ի (SR-B1) հետ։ SR-B1-ը կարող է հեռացնել լիպիդները վիրուսի շուրջ գտնվող լիպոպրոտեիններից՝ ապահովելով HVR1-ի հետ ավելի արդյունավետ շփում։ Claudin-1-ը, որը tight-junction սպիտակուց է, և CD81-ը միավորվում են բարդի մեջ՝ նախապատրաստվելով HCV-ի վարակման հետագա փուլերին։ Երբ իմունային համակարգը ակտիվանում է, մակրոֆագները ավելացնում են TNF-α-ի քանակը վարակված հեպատոցիտների շուրջ։ Սա խթանում է occludin-ի (մեկ այլ tight-junction սպիտակուց) միգրացիան դեպի բազոլատերալ թաղանթ։ Վիրուսային մասնիկը պատրաստ է բջիջ մուտք գործել։ Այս փոխազդեցությունները հանգեցնում են վիրուսային մասնիկի էնդոցիտոզի։ Այս գործընթացին մասնակցում են նաև կլատրինային սպիտակուցները։ Վիրիոնը հայտնվելով վաղ էնդոսոմում՝ վերջինս և վիրուսային պատյանը միաձուլվում են, և RNA-ն անցնում է բջջի ցիտոպլազմա։

ՀՑՎ-ը «գրավում» է բջջի ներսում գտնվող մի շարք մեխանիզմներ՝ իր բազմացման համար։ Վիրուսի գենոմը տեղափոխվում է՝ առաջացնելով մոտ 3011 ամինաթթվից բաղկացած մեկ սպիտակուց։ Այս պոլիսպիտակուցը հետագայում ենթարկվում է պրոտեոլիտիկ ճեղքման վիրուսային և բջջային պրոտեազների միջոցով՝ ձևավորելով երեք կառուցվածքային (վիրիոնի հետ կապված) և յոթ ոչ կառուցվածքային (NS) սպիտակուցներ։ Այլընտրանքային տարբերակով, Core հատվածում կարող է տեղի ունենալ կոդավորման տեղաշարժ (frameshift), ինչի արդյունքում առաջանում է այլընտրանքային կարդացող շրջանակի սպիտակուց (ARFP)։

ՀՑՎ-ն կոդավորում է երկու պրոտեազ՝ NS2 ցիստեին ինքնապրոտեազ և NS3-4A սերինային պրոտեազ։ NS սպիտակուցները հավաքում են վիրուսային գենոմը RNA-ի կրկնօրինակման համալիրում, որը կապված է փոխակերպված ցիտոպլազմային թաղանթների հետ։ RNA-ի կրկնօրինակումը կատարվում է վիրուսային RNA-ից կախված RNA պոլիմերազ NS5B-ի միջոցով, որը նախ արտադրում է RNA-ի բացասական շղթայի միջանկյալ։ Այս բացասական շղթան ծառայում է որպես նախատիպ՝ նոր դրական բևեռայնությամբ վիրուսային գենոմների սինթեզի համար։ Նոր սինթեզված գենոմները կարող են տրանսլյացվել, կրկնօրինակվել կամ փաթեթավորվել նոր վիրուսային մասնիկների մեջ։

Վիրուսի բազմացումը տեղի է ունենում բջջի ներսում գտնվող լիպիդային թաղանթների վրա։ Մասնավորապես, էնդոպլազմատիկ ցանցը փոխակերպվում է յուրահատուկ ձևով թաղանթային կառուցվածքների, որոնք կոչվում են «մեմբրանական ցանցեր»։ Այս կառուցվածքները կարող են առաջանալ միայն NS4B վիրուսային սպիտակուցի արտահայտմամբ։ Կորի սպիտակուցը կապվում է լիպիդային կաթիլներին և միկրոխողովակների ու դինեինների օգնությամբ փոխում է դրանց տեղադրությունը՝ տեղափոխելով դեպի միջուկի մերձակա տարածք։ Վիրուսի արտազատումը հեպատոցիտից կարող է իրականացվել շատ ցածր խտության լիպոպրոտեինների (VLDL) արտազատման ուղով[6]։

Այլ հիպոթեզի համաձայն՝ վիրուսային մասնիկը կարող է արտազատվել էնդոպլազմատիկ ցանցից՝ օգտագործելով էնդոսոմային դասավորման համալիրի (ESCRT) ուղին։ Այս ուղին սովորաբար կիրառվում է բջիջից վեզիկուլների դուրս բուսնման համար։ Սակայն այս հիպոթեզի սահմանափակումը այն է, որ ESCRT ուղին սովորաբար ծառայում է բջջային բուսնման համար, և դեռևս անհայտ է, թե ինչպես HCV-ն կկարողանա այս մեխանիզմը ծառայեցնել էնդոպլազմատիկ ցանցից արտազատման համար։

## Գենոտիպեր
Հեպատիտ C-ի վիրուսի տեսակները՝ հիմնված ՀՑՎ-ի տարբեր մանրէանյութերի գենետիկական տարբերությունների վրա, դասակարգվում են վեց գենոտիպերի (1–6)՝ յուրաքանչյուր գենոտիպի մեջ ընդգրկելով մի շարք ենթատեսակներ, որոնք ներկայացվում են փոքրատառերով։ Ներհետաքրքրության ենթատեսակները հետագա կերպով բաժանվում են կվազիատեսակների՝ ելնելով նրանց գենետիկական բազմազանությունից։ Գենոտիպները տարբերվում են իրենց նուկլեոտիդային հաջորդականության 30–35%-ով ամբողջ գենոմի մասով։ Մի գենոտիպի ենթատեսակների գենոմային կազմի տարբերությունը սովորաբար կազմում է 20–25%։ Հետևաբար, 1a և 1b ենթատեսակները հանդիպում են աշխարհով մեկ և կազմում են դեպքերի 60%-ը։

### Կլինիկական նշանակություն
Գենոտիպը կարևոր կլինիկական նշանակություն ունի՝ որոշելու համար ինտերֆերոնային բուժմանը հիվանդի հնարավոր արձագանքը և անհրաժեշտ բուժման տևողությունը։ Գենոտիպներ 1 և 4-ը ինտերֆերոնով հիմնված բուժման նկատմամբ զգալիորեն պակաս զգայուն են, քան գենոտիպներ 2, 3, 5 և 6-ը։ Սովորական ինտերֆերոնային բուժումը գենոտիպներ 1 և 4-ի համար տևում է 48 շաբաթ, մինչդեռ գենոտիպներ 2 և 3-ի դեպքում՝ 24 շաբաթ։

Շարունակական վիրուսաբանական արձագանքներ (Sustained Virological Response – SVR) դիտվում են մոտավորապես՝

* 70% գենոտիպ 1-ի դեպքերում,
* ~90%՝ գենոտիպներ 2 և 3-ի,
* ~65%՝ գենոտիպ 4-ի,
* ~80%՝ գենոտիպ 6-ի դեպքերում։

Բացի այդ, աֆրիկյան ծագում ունեցող մարդիկ զգալիորեն պակաս հավանականությամբ են արձագանքում բուժմանը, երբ վարակված են գենոտիպ 1 կամ 4-ով։ Ենթադրվում է, որ այդ ցածր արձագանքը հիմնականում պայմանավորված է մարդու քրոմոսոմ 19-ում գտնվող մեկ նուկլեոտիդի պոլիմորֆիզմով (SNP), որը կանխատեսում է բուժման հաջողությունը։

Գենոտիպներ 1 և 4-ը էնդեմիկ կերպով տարածված են Արևմտյան և Կենտրոնական Աֆրիկայում՝ վարակելով բնակչություններին, որոնցում այդ գենետիկական պոլիմորֆիզմը պատմականորեն առկա է։ Այս փաստը հանգեցրել է այն ենթադրությանը, որ HCV-ի գենոտիպներ 1 և 4-ի երկարատև առկայությունը աֆրիկյան ծագման մարդկանց մոտ կարող է հանդիսանալ վիրուսի էվոլյուցիոն հարմարվողականության արդյունք՝ այդ բնակչությունների իմունոգենետիկական արձագանքներին։

Մի գենոտիպով վարակումը անձին իմունիտետ չի տալիս մյուսների դեմ, և հնարավոր է միաժամանակ վարակվել երկու տարբեր շտամով։ Շատ դեպքերում դրանցից մեկը արագ գերակայում է մյուսին։ Այս փաստը կարող է կիրառվել բուժման մեջ՝ թիրախավորելով դժվարությամբ ենթարկվող շտամը և փոխարինելով այն ավելի հեշտ բուժվող միջոցով։

### Վերարտադրություն (ռեկոմբինացիա)
Երբ երկու վիրուս վարակում են նույն բջիջը, հնարավոր է գենետիկ ռեկոմբինացիա։ Թեև հազվադեպ, հեպատիտ C-ի վիրուսի դեպքում ռեկոմբինացիան արձանագրվել է տարբեր գենոտիպների միջև, նույն գենոտիպի ենթատեսակների միջև, և նույնիսկ նույն ենթատեսակի տարբեր շտամների միջև։

## Համաճարակաբանություն
Հեպատիտ C-ի վիրուսը հիմնականում փոխանցվում է արյան միջոցով, իսկ սեռական կամ հորիզոնական (vertikal) փոխանցման ռիսկը շատ ցածր է։ Այս տարածման ճանապարհի պատճառով ամենախոցելի խմբերն են ներերակային թմրամիջոց օգտագործողները, արյան փոխպատվաստում ստացողները և որոշ դեպքերում հեմոդիալիզի տակ գտնվող հիվանդները։ ՀՑՎ-ի փոխանցման ևս մեկ տարածված վայր է հիվանդանոցային ներթափանցումը (նոսոկոմիալ փոխանցում), երբ կլինիկայում ճիշտ չեն պահպանվում հիգիենայի և ստերիլիզացման կանոնները։ Հետաքրքրական է, որ պատմական ժամանակներում ՀՑՎ-ի տարածման հնարավոր ուղիներ են դիտարկվել մի շարք մշակութային կամ ծիսական պրակտիկաներ՝ օղակագործություն, գենիտալ մուտիլացիա, ծիսական քերծում, և ասեղնաբուժություն։ Որպեսզի պահպանվի էնդեմիկ տարածվածությունը տրոպիկայում, որտեղ մարդիկ հաճախ են տուժում միջատների խայթոցից, առաջարկվել է, որ ՀՑՎ-ն կարող է պահպանվել նույնիսկ շատ ցածր և անսպասելի մեխանիկական փոխանցման մակարդակներով՝ միջատների խայթոցի միջոցով, հաշվի առնելով վիրուսի երկարատև մնայունությունը մարդու օրգանիզմում։

## Էվոլյուցիա
Հեպատիտ C վիրուսի ծագման հստակ հայտնաբերումը բավականին դժվար է եղել, սակայն հայտնի է, որ գենոտիպներ 1-ը և 4-ը, հավանաբար, ունեն ընդհանուր ծագում։ Բեյեզյան վերլուծության տվյալներով՝ հիմնական գենոտիպները միմյանցից տարանջատվել են մոտ 300–400 տարի առաջ։ Մեծ գենոտիպներից սերված երկրորդական գենոտիպների տարանջատումը, ըստ գնահատականների, տեղի է ունեցել շուրջ 200 տարի առաջ։ Բոլոր գոյություն ունեցող գենոտիպները, ամենայն հավանականությամբ, սերված են գենոտիպ 1-ի ենթատիպ 1b-ից։

Գենոտիպ 6-ի ուսումնասիրությունը վկայում է հնարավոր ավելի վաղ ծագման մասին՝ մոտ 1100–1350 տարի առաջ։ Դրա մուտացիայի տեմպը գնահատվել է 1.8 × 10⁻⁴, մինչդեռ լաբորատոր փորձարկումների արդյունքում մուտացիայի տեմպը կազմել է 2.5–2.9 × 10⁻³ բազային փոխարինում մեկ զույգի վրա մեկ տարվա ընթացքում։ Այս գենոտիպը հնարավոր է հանդիսանում է մնացած գենոտիպների նախահայրը։

Եվրոպական, ամերիկյան և ճապոնական շտամների ուսումնասիրությունը ենթադրում է, որ գենոտիպ 1b-ի ծագման տարեթիվը մոտավորապես 1925 թ․ է։ Գենոտիպ 2a-ն և 3a-ն՝ համապատասխանաբար 1917 և 1943 թվականներ։ Գենոտիպներ 1a-ի և 1b-ի տարանջատումը տեղի է ունեցել մոտ 200–300 տարի առաջ։

Մեկ այլ ուսումնասիրություն գնահատել է գենոտիպ 1a-ի և 1b-ի ծագման ժամկետները՝ համապատասխանաբար 1914–1930 և 1911–1944 թթ․։ Երկուսն էլ ենթարկվել են բնակչության ծավալների կտրուկ աճի՝ 1940-1960 թվականներին։ Գենոտիպ 1b-իտարածումը նախորդել է 1a-ին առնվազն 16 տարով։ Այս երկու ենթատիպերը կարծես տարածվել են զարգացած երկրներից դեպի զարգացողներ։

Աֆրիկայից գենոտիպ 2-ի շտամները կարելի է բաժանել չորս գծերի՝ ըստ երկրային ծագման.

# Կամերուն և Կենտրոնաաֆրիկյան Հանրապետություն,
# Բենին, Գանա և Բուրկինա Ֆասո,
# Գամբիա, Գվինեա, Գվինեա-Բիսաու և Սենեգալ,
# Մադագասկար։

Ակնհայտ է, որ Հեպատիտ C-ի գենոտիպ 2-ը Արևմտյան Աֆրիկայից տարածվել է Կարիբյան ավազան՝ Ատլանտյան ստրկավաճառության հետևանքով։

Գենոտիպ 3-ը, ենթադրվում է, ծագել է Հարավարևելյան Ասիայում։

Տարբեր երկրներից ստացված տարեթվերը հուշում են, որ վիրուսն, ի սկզբանե, կարող է ծագած լինել Հարավարևելյան Ասիայում և հետո տարածվել է դեպի Արևմտյան Աֆրիկա՝ Արևմտյան Եվրոպայի վաճառականների միջոցով։ Վիրուսը հետագայում ներթափանցել է Ճապոնիա՝ այդ երկրի ինքնամեկուսացման դարաշրջանի ավարտից հետո։ Տարածման տեմպերը յուրաքանչյուր երկրում ազդվել են տեղական գործոններից՝ արյան փոխներարկում, պատվաստման ծրագրեր, ներերակային թմրամիջոցների օգտագործում և բուժման քաղաքականություն։ Քանի որ 1990-ականներից սկսած արյան արտադրանքների Հեպատիտ C-ի նկատմամբ ստուգման ներդրումից հետո վիրուսի տարածման տեմպերը նվազել են, կարելի է ենթադրել, որ մինչ այդ արյան փոխներարկումը եղել է տարածման հիմնական եղանակներից։ Անհրաժեշտ է շարունակական հետազոտություն՝ տարբեր գենոտիպների էվոլյուցիայի և գլոբալ տարածման ժամկետների ավելի հստակ պարզաբանման համար։

## Պատվաստում
Հակառակ հեպատիտ A-ի և B-ի՝ ներկայումս հեպատիտ C-ի վարակից պաշտպանելու համար պատվաստանյութ գոյություն չունի։

## Ներկայիս հետազոտություններ
Հեպատիտ C վիրուսի (ՀՑՎ) ուսումնասիրությունները բարդացել են վիրուսի սակավաթիվ հյուրընկալ օրգանիզմների պատճառով։ Չնայած ռեպլիկոնների օգտագործումն արդյունավետ է եղել, դրանք հայտնաբերվել են միայն վերջին տարիներին։ Ինչպես բազմաթիվ ՌՆԹ վիրուսների դեպքում, ՀՑՎ-ն գոյություն ունի որպես վիրուսային քվազիսպեցես, ինչը խոչընդոտում է որևէ մեկ շտամի կամ ընկալիչի մեկուսացումը ուսումնասիրության նպատակով։

Ներկայիս հետազոտություններն ուղղված են վիրուսային պրոտեազի, ՌՆԹ պոլիմերազի և այլ ոչ կառուցքային գեների դեմ գործող փոքր մոլեկուլային ինհիբիտորների մշակմանը։ 2011 թ․ մայիսին հաստատվել են NS3 պրոտեազի երկու ինհիբիտորներ՝ **բոսեպրեվիրը** (Merck) և **տելապրեվիրը** (Vertex Pharmaceuticals)։

### Վիտամին D-ի դերը
Նշվել է, որ վիտամին D-ի ցածր մակարդակները կարող են կապված լինել բուժման վատ արդյունքների հետ։ Լաբորատոր աշխատանքները ցույց են տվել, որ վիտամին D-ն կարող է նվազեցնել վիրուսի ռեպլիկացիան։ Թեև այս արդյունքները խոստումնալից են, կլինիկական փորձարկումների արդյունքները դեռ սպասվում են։ Սակայն արդեն առաջարկվել է, որ վիտամին D-ի հավելումը կարող է ուժեղացնել ստանդարտ բուժման արդյունավետությունը։

### Բնական նյութեր և այլ միացություններ
* **Նարինենինը**՝ ֆլավոնոիդ, որը հանդիպում է գրեյպֆրուտում և այլ մրգերում ու բույսերում, ի վիճակի է խանգարել վիրուսային մասնիկների ներբջջային հավաքման գործընթացին՝ առանց ազդելու վիրուսային ՌՆԹ-ի կամ սպիտակուցների մակարդակների վրա։ Ուսումնասիրվում են նաև այլ նյութեր, ինչպես՝
** Նուկլեոտիդային և ոչ նուկլեոտիդային ինհիբիտորներ,
** NSP5A-ի ինհիբիտորներ,
** Հյուրընկալ օրգանիզմի վրա ազդող միացություններ, օրինակ՝ ցիկլոֆիլինների ինհիբիտորներ և սիլիբինին։

### Հաստատված դեղեր
* **Սոֆոսբուվիրը**, որը հաստատվել է 2013 թ․ դեկտեմբերին, առաջին դեղամիջոցն էր, որն ապահովել է անվտանգություն և արդյունավետություն որոշ հՑՎ ինֆեկցիաների բուժման ժամանակ՝ առանց ինտերֆերոնի համատեղ կիրառման։
* **Սիմեպրեվիրը** հաստատվել է նոյեմբերի 22-ին՝ պեգինտերֆերոն ալֆայի և ռիբավիրինի հետ համատեղ օգտագործման համար, ինչպես նաև Ճապոնիայում՝ գենոտիպ 1 քրոնիկ հեպատիտ C-ի բուժման նպատակով։

### Այլընտրանքային մոտեցումներ
* **Օքսիմատրինը**, արմատներից ստացված բնական նյութ Ասիայում, ցույց է տվել հակավիրուսային ակտիվություն հՑՎ-ի դեմ բջջային կուլտուրաներում և կենդանական մոդելներում։ Փոքրաթիվ կլինիկական փորձարկումներն արդյունավետ արդյունքներ են ցույց տվել՝ առանց լուրջ կողմնակի ազդեցությունների, սակայն դրանք դեռ բավարար չեն լայնածավալ եզրակացություններ կատարելու համար։

### Պարգևատրումներ
2020 թ․ հոկտեմբերի 5-ին Հարվի Ալթերը, Մայքլ Հոութոնը և Չարլզ Ռայսը պարգևատրվեցին Նոբելյան մրցանակով Ֆիզիոլոգիայի կամ բժշկության ոլորտում՝ հՑՎ-ի հայտնաբերման համար։

## Ծանոթագրություններ

## Արտաքին հղումներ
* Academic articles about the HCV six genotypes  Clodovero Ferri
* HCV Sequence and Immunology Databases at Los Alamos National Laboratory
* Virus Pathogen Database and Analysis Resource (ViPR): Flaviv

Կատեգորիա:Հեպատիտ
Կատեգորիա:Վիրուսներ