Պալբոցիկլիբ

**Պալբոցիկլիբ (Palbociclib)**, վաճառքային անունը՝ **Իբրանս (Ibrance),** Պֆայզեր (Pfizer) ընկերության կողմից ստեղծված դեղամիջոց՝ նախատեսված կրծքագեղձի՝ հորմոն-ռեցեպտոր-դրական (HR+) և HER2-բացասական քաղցկեղի բուժման համար։ Ցիկլին-կախյալ կինազներ (cyclin-dependent kinases, CDK) CDK4-ի և CDK6-ի սելեկտիվ ինհիբիտոր է։ Առաջին CDK4/6 ինհիբիտորն է, որ հաստատվել է որպես քաղցկեղի բուժում։

## Ազդեցության մեխանիզմը
Այն ցիկլին-կախյալ կինազներ CDK4-ի և CDK6-ի սելեկտիվ ինհիբիտոր է։

Բջջային ցիկլի G1 փուլում կաթնասունների բջիջները բջջային ցիկլն ավարտելու և կիսվելու համար, անցնում են G1/S ստուգման կետով (checkpoint), որը հայտնի է որպես սահմանափակման կետ (restriction point) "R"։ CDK4-ի և CDK6-ի՝ ցիկլին D-ի հետ կոմպլեքսը հանգեցնում է ռետինոբլաստոմայի սպիտակուցի՝ Rb-ի ֆոսֆորիլացմանը, որն էլ թույլ է տալիս բջիջներին անցնել R կետը և կիսվել։

Շատ քաղցկեղների դեպքում այս ստուգման կետում ներգրավված մեկ կամ մի քանի սպիտակուցների կարգավորումը բացակայում է։ Սակայն արգելակելով CDK4/6-ը՝ պալբոցիկլիբը ապահովում է, որ ցիկլին D-CDK4/6-ը կոմպլեքսը չնպաստի Rb-ի ֆոսֆորիլացմանը։ Սա խոչընդոտում է բջիջների անցումը R կետով և ելքը G1 փուլից, հետևաբար նաև բջջային ցիկլով հաջորդական անցումը։

## Ընդունման եղանակը
Պալբոցիկլիբը ընդունվում է ամեն օր սննդի հետ բերանացի եղանակով 21 օր շարունակ, որին հաջորդում է 1 շաբաթյա դադարը։ Ներկայումս պալբոցիկլիբը նշանակվում է կա՛մ լետրոզոլի, կա՛մ ֆուլվեստրանտի հետ համակցված։

Բուժառուները չպետք է կիրառեն ցիտոքրոմ P450-ի 3A ֆերմենտի (CYP3A) ինհիբիտորներ կամ ակտիվացնողներ պալբոցիկլիբի ընդունման ընթացքում։ Սննդի և դեղերի վարչությունը (Food and Drug Administration, FDA) զգուշացնում է նաև թուրինջ պարունակող մթերքներից խուսափելուց պալբոցիկլիբի կիրառման ժամանակ՝ բացասական փոխազդեցություններից խուսափելու համար:

## Հաստատումներ և ցուցումներ
### Կրծքագեղձի հորմոն-ռեցեպտոր-դրական (HR+) քաղցկեղ
Դեղամիջոցը վերանայվել և հաստատվել է Սննդի և դեղերի վարչության արագացված «Առաջնահերթ վերանայում» և «Բարեփոխումային թերապիա» ծրագրերի շրջանակներում 2015 թվականի փետրվարի 3-ին՝ որպես  կրծքագեղձի էստրոգենային ռեցեպտոր-դրական (ER+) տարածված քաղցկեղով հիվանդների համար բուժում (լետրոզոլի հետ համակցված)։ Սա արագացված հաստատում էր։

2017 թվականի մարտին Սննդի և դեղերի վարչությունը կանոնավոր հաստատում տվեց պալբոցիցլիբին հորմոն-ռեցեպտոր-դրական (HR+), մարդու էպիդերմալ աճի գործոնի ռեցեպտոր-2-բացասական (HER2-) տարածված կամ մետաստատիկ կրծքագեղձի քաղցկեղի համար՝ արոմատազի ինհիբիտորի հետ համակցված։

PALOMA-2 III փուլի կլինիկական հետազոտությունը 2015 թվականի փետրվարին ավարտել էր մասնակիցների հավաքագրումը և դրական արդյունքներ գրանցել էր 2016 թվականի ապրիլին։ PALOMA-2 հետազոտության արդյունքները, որոնք հրապարակվել են 2016 թվականի նոյեմբերին, ցույց են տվել նշանակալիորեն ավելի երկար հիվանդության առաջադիմումից զերծ ապրելիություն (progression-free survival, PFS) պալբոցիկլիբ և լետրոզոլ համակցությունը ստացող հիվանդների շրջանում՝ համեմատած լետրոզոլ և պլացեբո ստացող հիվանդների հետ: Հիվանդության առաջադիմումից զերծ ապրելիությունը գնահատվել է որպես մինչև ռադոլոգիապես հաստատված հիվանդության առաջընթացը ընկած ժամանակահատվածը՝ ըստ Պարենքիմային ուռուցքների պատասխանի գնահատման չափանիշների (Response evaluation criteria in solid tumors, RECIST), կամ մինչև բուժառուի՝ ուսումնասիրության ընթացքում գրանցված մահը: Հրապարակման պահին ընդհանուր ապրելիության (overall survival, OS) վերաբերյալ բավարար տվյալներ չկային, և վերջնական վերլուծությունը նախատեսվում է անցկացնել 390 մահվան դեպքից հետո՝ համաձայն արձանագրության և կարգավորող մարմինների հետ համաձայնեցված: Հարկ է նշել, որ պալբոցիկլիբի ավելացումը բուժմանը ուսումնասիրության ընթացքում հանգեցրել է միելոտոքսիկ կողմնակի ազդեցությունների ավելի բարձր հաճախականության։

Դեղամիջոցը Եվրոպական Միությունում օգտագործման համար հաստատվել է 2016 թվականի նոյեմբերին՝ որպես հորմոն-ռեցեպտոր-դրական (HR+), մարդու էպիդերմալ աճի գործոնի ռեցեպտոր-2-բացասական (HER2-) տեղային տարածված կամ մետաստատիկ կրծքագեղձի քաղցկեղի բուժում՝ կա՛մ արոմատազի ինհիբիտորի հետ համակցված, կա՛մ ֆուլվեստրանտի հետ՝ համակցված նախկինում էնդոկրին թերապիա ստացած կանանց դեպքում: Նախադաշտանադադարային կամ հարդաշտանադադարային շրջանում գտնվող կանանց պետք է նաև տրվի լյուտեինացնող հորմոն ռիլիզինգ հորմոնի ագոնիստ։

2017 թվականի դեկտեմբերին պալբոցիկլիբը օգտագործման համար ընդունվեց Շոտլանդիայի Ազգային առողջապահական ծառայության (National Health Service, NHS Scotland) կողմից՝ անցնելով Դեղամիջոցների շոտլանդական միավորման (Scottish Medicines Consortium) գործընթացը՝ նախատեսված շատ հազվագյուտ և կյանքի վերջին փուլի կրծքագեղձի քաղցկեղի համար կիրառվող դեղամիջոցների համար։

## Կողմնակի ազդեցություններ
Պալբոցիկլիբ ընդունող բուժառուների մեծամասնության շրջանում դիտվում է նեյտրոպենիա, երբ բուժառուն ունի նեյտրոֆիլների ոչ նորմալ ցածր մակարդակ։ Այս կողմնակի ազդեցությունը ազդում է իմունային համակարգի վրա և այդպիսով հավանաբար պատասխանատու է երկրորդ ամենատարածված կողմնակի ազդեցության՝ ինֆեկցիայի համար։ Լեյկոպենիան և անեմիան նույնպես հաճախ են հանդիպում պալբոցիկլիբ ընդունող բուժառուների շրջանում։ Բուժառուների ավելի քան 10%-ը ունենում է նաև այնպիսի կողմնակի ազդեցություններ, ինչպիսիք են հոգնածությունը, սրտխառնոցը, լուծը, շնչառական ինֆեկցիաները, գլխացավը, թրոմբոցիտոպենիան, փսխումը և ախորժակի նվազումը։ Սննդի և դեղերի վարչությունը նաև նշում է, որ բուժառուները պետք է զգոն լինեն՝ թոքային էմբոլիայի ցանկացած նշան բաց չթողնելու համար։ Սննդի և դեղերի վարչությունը նաև զգուշացնում է, որ կանայք պետք է տեղյակ լինեն, որ դեղամիջոցը կարող է վնասակար ազդեցություն ունենալ պտղի վրա, ուստի չպետք է ընդունվի հղիության ընթացքում։

## Դեղակայունության մեխանիզմները
### Պալբոցիկլիբի նկատմամբ դեղակայունություն
Պալբոցիկլիբի՝ Սննդի և դեղերի վարչության (FDA) և Դեղամիջոցների եվրոպական գործակալության (European Medicines Agency, EMA) կողմից հաստատումը հիմնված է կլինիկական հետազոտությունների արդյունքների վրա՝ հիվանդության առաջադիմումից զերծ ապրելիությունը հաշվի առնելով: Այնուամենայնիվ, չնայած տվյալները խոստումնալից են եղել (մեկ ուսումնասիրություն ունեցել է p-արժեքներ, որոնք շատ մոտ են նշանակալիության շեմին, ինչը հետագա կլինիկական հետազոտությունների հետ համատեղ կարող է ցույց տալ վիճակագրական նշանակալիություն), 2019 թվականի դրությամբ պալբոցիկլիբ ընդունելիս ընդհանուր ապրելիության մեջ նշանակալի բարելավում չի նկատվել: Օրինակ՝ PALOMA-2 հետազոտության ժամանակ պալբոցիկլիբ և լետրոզոլ ընդունած բուժառուների ավելի քան 70%-ի շրջանում հիվանդությունը առաջադիմել է մինչև ուսումնասիրության 40-րդ ամիսը։ Սա խոչընդոտել է դեղամիջոցի համաշխարհային ընդունմանը, քանի որ տնտեսական վերլուծությունները գտնում են, որ պալբոցիկլիբը ծախսարդյունավետ չէ։

### De novo դեղակայունություն
Պալբոցիկլիբի նկատմամբ de novo դեղակայունությունը ենթադրում է CDK4/6-ից Rb ուղու վերևի և ներքևի օղակներում գտնվող մի շարք փոփոխություններ: E2F2 տրանսկրիպցիոն գործոնի գերէքսպրեսիան կարող է հանգեցնել CDK4/6-ի արգելակման նկատմամբ ավելի արտահայտված կայունության, քան միայն Rb-ի կորստի դեպքում (CDK4/6-ի անմիջապես ներքևի օղակ)։ Պալբոցիկլիբը պակաս արդյունավետ է այն հիվանդների շրջանում, որոնց կրծքագեղձի քաղցկեղի բջիջները գերէքսպրեսում են ցիկլին E1 կամ E2, ինչպես նաև Brk (կրծքագեղձի ուռուցք-ասոցացված կինազ): Brk-ն ներբջջային կինազ է, որը գերէքսպրեսվում է կրծքագեղձի քաղցկեղի դեպքերի 60%-ում, և որի ամպլիֆիկացիան հանգեցնում է p27 սպիտակուցի` ամինաթթվային հաջորդականության 88-րդ կետում գտնվող թիրոզինի (Y88) ֆոսֆորիլացման աճի, ինչպես նաև մեծացնում է ցիկլին D-ի և CDK4-ի ակտիվությունը` այդպիսով քաղցկեղի բջիջները դարձնելով ավելի դիմադրողունակ պալբոցիկլիբի նկատմամբ։

2018 թվականի մի ուսումնասիրություն պարզել է, որ CDK4/6-Rb առանցքի հետ բացարձակապես կապ չունեցող ուղում մուտացիաները նույնպես կապված են պալբոցիկլիբի նկատմամբ դեղակայունության հետ: FAT1 օնկոսուպրեսորի կորուստը խթանել է CDK4/6 ինհիբիտորների նկատմամբ դեղակայունությունը Hippo ուղու միջոցով, որը հայտնի է որպես օնկոսուպրեսոր (ուռուցք ճնշող) ազդանշանային ուղի։ Նախկինում FAT1-ը նկարագրվել էր որպես օնկոսուպրեսոր և օնկոգեն, թեև երբեք ակնհայտորեն կապված չէր եղել դեղակայունության հետ: Հետազոտող խումբը պարզել է, որ բջիջները, որոնցում FAT1-ը ճնշված է, պահանջում են CDK4/6 ինհիբիտորների զգալիորեն ավելի բարձր դեղաչափեր՝ կրծքագեղձի քաղցկեղի բջիջների բազմացումը in vivo կանխելու համար։

### Դեղակայունություն` պայմանավորված էնդոկրին թերապիայով
Պալբոցիկլիբը ցուցված է հորմոն-ռեցեպտոր-դրական (HR+), HER2-բացասական (HER2-) մետաստատիկ կրծքագեղձի քաղցկեղի դեպքում: Քանի որ CDK4/6 արգելակումը գործում է էնդոկրին թերապիայի թիրախների անմիջապես ներքևի օղակում, խաչաձև դեղակայունությունը կարող է զարգանալ հորմոնալ թերապիայի ընթացքում հիվանդության առաջադիմման արդյունքում: Սակայն, ընդհանուր առմամբ, էնդոկրին-ռեզիստենտ ուռուցքները կարողանում են պահպանել CDK4/6 արգելակման նկատմամբ զգայունությունը, ինչը հաջողությամբ արձանագրվել է մասնավորապես այն հիվանդների շրջանում, ովքեր ստացել են պալբոցիկլիբի և էնդոկրին թերապիայի համակցումը։ Օրինակ՝ PALOMA-3 հետազոտությունը, որն ուսումնասիրել է պալբոցիկլիբի և ֆուլվեստրանտի արդյունավետությունը՝ համեմատած միայն ֆուլվեստրանտի հետ, ցույց է տվել, որ համակցված բուժման ռեժիմը բարելավել է հիվանդության առաջադիմումից զերծ ապրելիությունը (PFS) և՛ էստրոգենային ռեցեպտոր-1-ի (estrogen receptor 1, ESR1) մուտացիա ունեցող բուժառուների, և՛ ESR1-ի չմուտացված կամ վայրի տիպի շրջանառվող ուռուցքային ԴՆԹ (circulating tumor DNA, ctDNA) ունեցողների շրջանում: Նման արդյունքները ցույց են տալիս, որ CDK4/6 ինհիբիտորները արդյունավետ են անկախ ESR1 մուտացիայի կարգավիճակից, մի մարկեր, որը ցույց է տալիս, որ հիվանդը էնդոկրին-դիմադրողունակ է։

Էնդոկրին թերապիայի նկատմամբ դեղակայունության որոշակի դրսևորումներ կարող են կրծքագեղձի քաղցկեղը ավելի զգայուն դարձնել CDK4/6 ինհիբիտորների նկատմամբ: Օրինակ՝ էստրոգենային ռեցեպտոր-դրական (ER+) կրծքագեղձի քաղցկեղում MutL սպիտակուցի մուտացիայի հետևանքով նուկլեինաթթվային զույգերի անհամապատասխանության վերականգնման խանգարումները հանգեցնում են CDK4-ի՝ CHK2(checkpoint kinase 2)-միջնորդավորված  արգելակման շրջանցման՝ այդպիսով հանգեցնելով էնդոկրին դեղակայունության։ Սակայն CDK4/6 ինհիբիտորները ցույց են տվել իրենց բարձր արդյունավետությունը MutL սպիտակուցի դեֆեկտ ունեցող ER+ կրծքագեղձի քաղցկեղի դեպքում, և MutL-ը կարող է ծառայել որպես բիոմարկեր CDK4/6 ինհիբիտորներով բուժման համար խիստ համապատասխան բուժառուներին առանձնացնելու համար:

### Դեղակայունության այլ մեխանիզմներ
Դանա Ֆարբեր ինստիտուտի հետազոտողները պարզել են, որ կրծքագեղձի քաղցկեղի բջիջները, որոնք պալբոցիկլիբի նկատմամբ դեղակայունություն էին զարգացրել, բուժման յոթօրյա «արձակուրդից» հետո կրկին զգայունություն են ձեռք բերել դեղամիջոցի նկատմամբ։ Գիտնականները դեղակայունության սկզբնական զարգացումը կապել են CDK6-ի (բայց ոչ CDK4-ի՝ պալբոցիկլիբի մյուս թիրախի) էքսպրեսիայի աճի հետ, CDK6-ի ակտիվացման հատուկ մեխանիզմի հետ, որը ծագում է miR-432-5p միկրոՌՆԹ-ի միջոցով TGF-β ուղու ճնշումից: Գիտնականները այս բացահայտումը կատարել են այն բանից հետո, երբ նկատել են, որ լաբորատորիայում Պետրիի թասի մեջ գտնվող կրծքագեղձի քաղցկեղի բոլոր բջիջները միաժամանակ ձեռք են բերել դեղակայունություն, մի երևույթ, որը հակասում է դեղակայունություն ձեռք բերելու դասական մոդելներին, որոնցում մեկ կամ երկու բջիջ դառնում են դիմադրողական, ապա տարածվում՝ կիսվելիս ընդգրկելով ուռուցքի ավելի ու ավելի մեծ մասը: Պալբոցիկլիբի նկատմամբ դիմադրողունակ այս բջիջները չէին պարունակում որևէ հատուկ մուտացիա. դրանք դարձել էին դիմադրողունակ և շարունակել էին տարածել այս դեղակայունությունը հարևան բջիջների վրա էկզոսոմների միջոցով: Չնայած այս դեղակայունության մեխանիզմը դեռևս պարզաբանված չէ, այն բացում է ճանապարհ քաղցկեղի բջիջների՝ դեղակայունություն ձեռք բերելու բոլորովին նոր մեթոդի ուղղությամբ հետագա հետազոտությունների համար: Մյուս կողմից սա ենթադրում է, որ պալբոցիկլիբ կիրառող բուժառուները, որոնց հիվանդությունը առաջադիմում է բուժման ֆոնին, կարող են օգուտ քաղել երկարատև բուժումից 1-շաբաթյա «արձակուրդից» հետո, որի ընթացքում նրանց ուռուցքային բջիջները «վերագործարկվել» են։

Կան բազմաթիվ եղանակներ, որոնց միջոցով քաղցկեղի բջիջները կայուն են դառնում պալբոցիկլիբի նկատմամբ: Այս մեխանիզմները ներառում են բազմաթիվ թիրախներ և գործընթացներ ազդանշանային այն ուղու վրա, որի վրա ազդում է պալբոցիկլիբը: Նախորդ հետազոտությունները գնահատում են, որ կրծքագեղձի քաղցկեղի բջիջները ցուցաբերում են հարմարվողականություն պալբոցիկլիբի նկատմամբ բուժումից արդեն 72 ժամ անց: Ցույց է տրվել, որ ցիկլին D1/CDK2 համալիրների ոչ կանոնիկ ակտիվացումը առաջացրել է ցիկլին E2-ի էքսպրեսիայի վերականգնում և [հետագա] մուտք S փուլ՝ չնայած ավելի վեր գտնվող օղակում CDK4/6 ուղու արգելակմանը: Ավելին, գնահատվում է, որ բուժառուների մոտավորապես 10%-ը ունի առաջնային դեղակայունություն CDK4/6 ինհիբիտորների նկատմամբ (կայունություն դեղորայքային թերապիայից առաջ): Օրինակ՝ բուժառուները, որոնք ցուցաբերում են ֆունկցիոնալ Rb կորստի նշաններ, հավանաբար օգուտ չեն քաղի CDK4/6-ի արգելակումից, ինչպես և այն բուժառուները, որոնք ցուցաբերում են ցիկլին E1-ի էքսպրեսիայի աճի նշաններ կամ բարձր CCNE1/RB հարաբերություն:

## Կլինիկական հետազոտություններ
### Կրծքագեղձի հորմոն-ռեցեպտոր-դրական քաղցկեղ (HR+)
PALOMA-3 հետազոտությունը 2015 թվականի ապրիլին հայտարարեց, որ պալբոցիկլիբի ավելացումը բուժմանը արդյունավետությամբ գերազանցում է միայն ֆուլվեստրանտի կիրառմանը հիվանդության առաջադիմումից զերծ ապրելիության տեսանկյունից:

PALOMA-1 II փուլի հետազոտության ժամանակ, որը ներկայացվել է Ամերիկյան քաղցկեղի հետազոտության ասոցիացիայի (American Association for Cancer Research) 2014 թվականի ապրիլին կայացած տարեկան հանդիպման ժամանակ, ցույց է տրվել, որ պալբոցիկլիբի՝ լետրոզոլին ավելացումը զգալիորեն դանդաղեցնում է տարածված քաղցկեղի զարգացումը (առաջադիմումից զերծ միջին ապրելիությունը 10.2 ամսից աճել է մինչև 20.2 ամիս), սակայն ցույց չի տրվել վիճակագրորեն նշանակալի ազդեցություն հիվանդների ընդհանուր ապրելիության ժամանակի ավելացման վրա:

Pfizer-ը 2020 թվականի մայիսի 31-ին հրապարակել է արդյունավետության և ապարդյուն ազդեցության նախապես պլանավորված վերլուծության արդյունքների մասին: Արդյունքները ցույց են տալիս, որ հետվիրահատական էնդոկրին թերապիայի հետ համակցված օգտագործման դեպքում այն ​​«քիչ հավանական է, որ ցույց տա առաջնային ելքային կետի (primary endpoint)` ինվազիվ հիվանդությունից զերծ ապրելիության (invasive disease-free survival, iDFS) վիճակագրորեն նշանակալի բարելավում»։ Հետազոտությունն անցկացվել է կրծքագեղձի՝ հորմոն-ռեցեպտոր-դրական, HER2-բացասական, վաղ փուլի  քաղցկեղ ունեցող տղամարդ և կին բուժառուների շրջանում:

### Ակտիվ կլինիկական հետազոտություններ
Քաղցկեղի ազգային ինստիտուտի (National Cancer Institute, NCI) տվյալներով՝ ներկայումս 39 ակտիվ կլինիկական փորձարկում է անցկացվում, որոնք հետազոտում են պալբոցիկլիբը որպես առանձին դեղամիջոց կամ այլ դեղամիջոցների հետ համակցված: Մինչ դրանց մեծամասնությունը ուսումնասիրում է պալբոցիկլիբի հետագա կիրառությունները կրծքագեղձի քաղցկեղի բուժման համար, այլ հետազոտություններ ուսումնասիրում են պալբոցիկլիբի հնարավոր կիրառությունները գլխի և պարանոցի քաղցկեղի, թոքերի ոչ մանր բջջային քաղցկեղի, գլխուղեղի կրկնվող մետաստազների, տափակ բջջային քաղցկեղի, կենտրոնական նյարդային համակարգի (ԿՆՀ) ուռուցքների և պարենքիմային ուռուցքների այլ տեսակների դեպքում։

2017 թվականի դեկտեմբերին Pfizer-ը հայտարարեց, որ PALOMA-2 հետազոտությունը, որը պալբոցիցիլիբի և լետրոզոլի հետ համակցումն ուսումնասիրող III փուլի շարունակական հետազոտություն է, ցույց է տվել հիվանդության առաջադիմելու ռիսկի 44%-ով նվազում հետազոտության մասնակիցների շրջանում: Հետազոտությունը նաև ցույց է տվել հիվանդության առաջադիմումից զերծ միջին ապրելիության մեկ տարուց ավելի բարելավում համակցված թերապիա ստացող բուժառուների շրջանում (համեմատած առանձին ընդունված լետրոզոլի հետ): PALOMA-2-ում բուժառուների հսկողության միջին տևողությունը այժմ գերազանցում է երեք տարին, ինչը այն դարձնում է ամենաերկար և հետևողական III փուլի հետազոտությունը, որ ուսումնասիրում է CDK4/6 ինհիբիտոր:

Պալբոցիկլիբը ներկայումս գտնվում է II փուլի կլինիկական հետազոտություններում՝ որպես  բերանացի ընդունվող էստրոգենային ռեցեպտորները սելեկտիվ քայքայողների (selective estrogen receptor degrader or downregulator, SERD) հետ համակցված բուժում կրծքագեղձի ER+/HER2- քաղցկեղի համար: Ուսումնասիրությունները նաև ներառում են պալբոցիկլիբի՝ G1 Therapeutics-ի ռինտոդեստրանտի և Zentalis-ի Zn-c5-ի հետ համակցումները:

## Միևնույն ազդեցության մեխանիզմով դեղամիջոցներ
Պալբոցիկլիբն ունի մի քանի անմիջական մրցակիցներ, որոնք ներկայումս արդեն շուկայում են կամ կլինիկական փորձարկումների փուլում: 2017 թվականի սեպտեմբերին Eli Lilly-ի սեփականությունը հանդիսացող և այդ ընկերության կողմից արտադրված աբեմացիկլիբը՝ CDK4/6-ի մեկ այլ սելեկտիվ ինհիբիտոր, հաստատվել է կրծքագեղձի հորմոն-ռեցեպտոր-դրական, HER2-բացասական տարածված մետաստատիկ քաղցկեղի համար ինչպես ֆուլվեստրանտի հետ համակցված, այնպես էլ որպես մոնոթերապիա: 2017 թվականի մարտին Սննդի և դեղերի վարչությունը հաստատեց նաև Novartis-ի սեփականությունը հանդիսացող ռիբոցիկլիբը՝ որպես արոմատազի ինհիբիտորների հետ համակցված թերապիա՝ պալբոցիկլիբի և ռիբոցիկլիբի համանման ցուցումների համար: Հատկանշական է, որ ռիբոցիկլիբը, կարծես, նաև արգելակող ազդեցություն ունի ցիկլին D3/CDK6 ակտիվության վրա: G1 Therapeutics-ը նույնպես ունի CDK4/6 ինհիբիտոր՝ տրիլացիկլիբ, որը ներկայացվել է Սննդի և դեղերի վարչության կողմից հաստատում ստանալու նպատակով (որոշման ամսաթիվը՝ 2021 թվականի փետրվարի 15)՝ թոքերի մանր բջջային քաղցկեղի դեպքում օգտագործելու համար:

## Հասարակություն և մշակույթ
### Տնտեսություն
Պալբոցիկլիբը (Իբրանս) «կարելի է պատվիրել ընտրված», մասնագիտացված դեղատներից, և այն «վաճառվում է 9,850 դոլարով՝ 30 օրվա համար կամ 118,200 դոլարով՝ մեկ տարվա պաշարի համար մինչև զեղչերը»։ Նյու Յորքում գործող Pfizer-ի հայտարարության համաձայն՝ այս գինը «չի համապատասխանում այն ​​գումարին, որը վճարում են բուժառուների կամ վճարողների մեծ մասը», քանի որ դեղատոմսերի մեծ մասը տրամադրվում է առողջապահական ծրագրերի միջոցով, որոնք բանակցում են դեղերի զեղչերի շուրջ կամ ստանում են կառավարության կողմից սահմանված գնիջեցումներ։ Միացյալ Նահանգներում մասնագիտացված դեղատները դեղատոմսեր են տրամադրում սովորաբար բարձր գներով դեղերի համար։

Pfizer-ը հայտնել է, որ Ibrance-ի վաճառքից եկած եկամուտը 2023 թվականին կազմել է 4.753 միլիարդ ԱՄՆ դոլար։

### Արժեքի վերաբերյալ տարաձայնություններ
2017 թվականի փետրվարին Միացյալ Թագավորության Առողջության և խնամքի գերազանցության ազգային ինստիտուտը (National Institute for Health and Care Excellence, NICE) հայտարարություն հրապարակեց, որում նշվում էր, որ Ibrance-ի արժեքը (մոտավորապես 3700 ԱՄՆ դոլար 28 օրվա համար) չի արդարացնում դրանից եկող լրացուցիչ առողջապահական օգուտները: Նշվեց, որ Ibrance-ի առաջացրած կողմնակի ազդեցությունների պատճառով այն NICE-ի համար ծախսարդյունավետ դեղամիջոց չէր: Այդ ժամանակ պալբոցիկլիբով և ֆուլվեստրանտի նման դեղամիջոցով տարեկան բուժումը գնահատվում էր 106,105 ԱՄՆ դոլար (79,650 ֆունտ ստեռլինգ): 2017 թվականի նոյեմբերին NICE-ը հայտարարեց, որ Pfizer-ի հետ բանակցություններից հետո գինը կզեղչվի, և դեղամիջոցը կառաջարկվի օգտագործման համար:

## Ծանոթագրություններ


Կատեգորիա:Ուռուցքաբանություն