Ցածր խտության լիպոպրոտեին

մինի|ՑԽԼ-ի բարձր մակարդակը կարող է հանգեցնել աթերոսկլերոզի զարգացման
**Ցածր խտության լիպոպրոտեին (ՑԽԼ),** ճարպի մոլեկուլները օրգանիզմում արտաբջջային հեղուկով տեղափոխող լիպոպրոտեինների հինգ հիմնական խմբերից։ Այդ խմբերը, ըստ դրանցում լիպոպրոտեինների խտության աճման կարգի (նվազագույնից մինչև առավելագույն), հետևյալն են՝ քիլոմիկրոններ, շատ ցածր խտության լիպոպրոտեիններ (կամ ՇՑԽԼ՝ ըստ խտության ընդհանուր անվանակարգի), միջանկյալ խտության լիպոպրոտեիններ (ՄԽԼ), ցածր խտության լիպոպրոտեիններ (ՑԽԼ) և բարձր խտության լիպոպրոտեիններ (ԲԽԼ): ՑԽԼ-ն ճարպային մոլեկուլները հասցնում է բջիջներին։

Լիպոպրոտեինները մասնակցում են լիպիդների (ճարպերի) փոխադրմանը արտաբջջային հեղուկի միջոցով՝ հասանելի դարձնելով դրանք օրգանիզմի բջիջներին՝ ընկալիչ-միջնորդավորված էնդոցիտոզի համար: Լիպոպրոտեինները բարդ մասնիկներ են՝ կազմված սպիտակուցների բազմաթիվ մոլեկուլներից՝ սովորաբար 80-100 (որոնք  ՑԽԼ-ի և ավելի մեծ մասնիկների դեպքում միանում են ապոլիպոպրոտեին B-ի մոլեկուլի միջոցով)։ ՑԽԼ-ի մեկ մասնիկի տրամագիծը մոտ 22–27,5 նանոմետր է, որը 3000-6000 ճարպային մոլեկուլ է տեղափոխում և չափսերով կարող է տատանվել՝ կախված դրա մեջ պարունակվող ճարպային մոլեկուլների քանակից ու համակցությունից: Տեղափոխվող լիպիդները ներառում են բոլոր ճարպային մոլեկուլները, որոնցում գերակշռում են խոլեստերինը, ֆոսֆոլիպիդները և տրիգլիցերիդները. դրանցից յուրաքանչյուրի քանակը կարող է զգալիորեն տատանվել։

ՑԽԼ-ի բարձր մակարդակը սրտանոթային աթերոսկլերոտիկ հիվանդությունների զարգացման հաստատված պատճառական գործոն է։ Ոչ աթերոգեն (աթերոսկլերոզ չառաջացնող) ՑԽԼ-խոլեստերինի նորմալ մակարդակը 20–40 մգ/դլ է։ Ուղեցույցները խորհուրդ են տալիս պահպանել ՑԽԼ-խոլեստերինի մակարդակը 2,6 մմոլ/լ-ից (100 մգ/դլ), իսկ բարձր ռիսկային խմբում գտնվողների համար՝ 1,8 մմոլ/լ-ից (70 մգ/դլ) ցածր։

## Կենսաքիմիա
### Կառուցվածք
ՑԽԼ-ի յուրաքանչյուր մասնիկ ապահովում է էմուլսացում, այսինքն՝ շրջապատում է տեղափոխվող ճարպաթթուները՝ հնարավորություն տալով դրանց տեղաշարժվել օրգանիզմում՝ արտաբջջային հեղուկի կազմում։ Յուրաքանչյուր մասնիկ պարունակում է մեկ ապոլիպոպրոտեին B-100 մոլեկուլ (Ապո B-100՝ սպիտակուց, որն ունի 4536 ամինաթթվային մնացորդ և 514 կԴա մոլեկուլային զանգված), ինչպես նաև 80-ից 100 լրացուցիչ օժանդակ սպիտակուցներ։ Յուրաքանչյուր ՑԽԼ ունի խիստ հիդրոֆոբ միջուկ, որը բաղկացած է լինոլեաթթու կոչվող բազմաչհագեցած ճարպաթթվից և հարյուրավորից մինչև հազարավոր էսթերացված և չէսթերացված խոլեստերինի մոլեկուլներից (որպես միջին ցուցանիշ հաճախ նշվում է մոտ 1500)։ Այս միջուկը պարունակում է նաև տարբեր քանակությամբ տրիգլիցերիդներ ու այլ ճարպեր և շրջապատված է ֆոսֆոլիպիդներից ու չէսթերացված խոլեստերինից կազմված թաղանթով, ինչպես նաև Ապո B-100-ի մեկ մոլեկուլով։ ՑԽԼ մասնիկների տրամագիծը մոտավորապես 22 նմ-ից (0,00000087 դյույմ) մինչև 27,5 նմ է, իսկ զանգվածը՝ մոտ 3 միլիոն դալտոն: Քանի որ ՑԽԼ մասնիկները պարունակում են ճարպաթթուների մոլեկուլների փոփոխական և տատանվող քանակություն, գոյություն ունի ՑԽԼ մասնիկների զանգվածի և չափսերի բաշխվածության օրինաչափույթուն։ ՑԽԼ-ի կառուցվածքի որոշումը կենսաքիմիկների համար դժվար է եղել դրա հետերոգեն կառուցվածքի պատճառով։ Այնուամենայնիվ, 2011 թվականին նկարագրվել է ՑԽԼ-ի կառուցվածքը մարդու մարմնի բնականոն ջերմաստիճանի պայմաններում, մոտ 16 Անգստրոմ լուծաչափով՝ կիրառելով կրիոգենային էլեկտրոնային մանրադիտակ։

## Ֆիզիոլոգիա
ՑԽԼ-ի մասնիկները ձևավորվում են, երբ լիպոպրոտեին լիպազ ֆերմենտը (ԼՊԼ) անջատում է տրիգլիցերիդները ՇՑԽԼ-ից, ինչի հետևանքով դրանք դառնում են ավելի փոքր և խիտ (այսինքն՝ պարունակում են ավելի քիչ ճարպային մոլեկուլներ նույն սպիտակուցային թաղանթի ներսում) և ներառում են խոլեստերինի էսթերների ավելի բարձր մասնաբաժին:

### Փոխադրում դեպի բջիջ
Երբ բջջին անհրաժեշտ է ավելի շատ խոլեստերին, քան կարող է արտադրել HMG-CoA ուղին, այն սինթեզում է անհրաժեշտ ՑԽԼ ընկալիչներ և PCSK9՝ պրոպրոտեին կոնվերտազ, որը նշագրում է ՑԽԼ ընկալիչը քայքայման համար: ՑԽԼ ընկալիչները ներդրվում են պլազմային թաղանթի մեջ և ազատորեն դիֆուզվում, մինչև հասնում են կլաթրինապատ փոսիկներին: Երբ ՑԽԼ ընկալիչները կապում են արյան ՑԽԼ մասնիկները՝ կլաթրինապատ փոսիկները էնդոցիտոզի միջոցով ներս են բերվում բջիջ:

ՑԽԼ ընկալիչներրին կապված բշտիկները փոխադրվում են էնդոսոմներ: Էնդոսոմի ցածր pH-ի պայմաններում, ՑԽԼ ռեցեպտորները ենթարկվում են կառուցվածքային փոփոխության՝ արձակելով ՑԽԼ-ն: ՑԽԼ-ն այնուհետև անցնում է լիզոսոմներ, որտեղ ՑԽԼ-ի մեջ գտնվող խոլեստերինի էսթերները ենթարկվում են հիդրոլիզի։ ՑԽԼ ընկալիչները սովորաբար վերադառնում են պլազմային թաղանթ, որտեղ նրանք կրկնում են այս ցիկլը: Սակայն, եթե ՑԽԼ ընկալիչները կապվում են PCSK9-ին, ընկալիչների փոխադրումը վերաուղղորդվում է դեպի լիզոսոմ, որտեղ դրանք քայքայվում են:

### Բնածին իմունային համակարգ
ՑԽԼ-ն միջնորդավորում է քվորումի զգայության համակարգի ակտիվացմանը, որը բերում է Staphylococcus aureus ինվազիվ վարակի համար անհրաժեշտ գեների ակտիվացման: Որպես հակազդման մեխանիզմ, ապոլիպոպրոտեին B-ն կապվում է S. aureus-ի աուտոինդուկտոր ֆերոմոնին, ինչը կանխում է ազդանշանի փոխանցումը դրա ընկաչով: Ապոլիպոպրոտեին B-ի անբավարարություն ունեցող մկներն ավելի խոցելի են ինվազիվ բակտերիալ վարակների նկատմամբ:

### Չափսերի օրինաչափություններ
ՑԽԼ-ն կարող է խմբավորվել ըստ չափսերի. խոշոր, ցածր խտության ՑԽԼ մասնիկները նկարագրվում են որպես A խումբ, իսկ փոքր, բարձր խտության («փոքր խիտ») ՑԽԼ մասնիկները՝ որպես B խումբ: B խումբըորոշ հետազոտողների կողմից ասոցացվել է պսակային զարկերակային հիվանդության ավելի բարձր ռիսկի հետ: Սա բացատրվում է նրանով, որ ավելի փոքր մասնիկներն ավելի հեշտությամբ են կարողանում թափանցել զարկերակային պատերի էնդոթելով: I կամ միջանկյալը խմբին պատկանելիությունը ցույց է տալիս, որ LDL մասնիկների մեծ մասն իրենց չափսերով շատ մոտ են էնդոթելի նորմալ ճեղքերին (26 նմ): Ըստ մի հետազոտության՝ 19,0–20,5 նմ չափսերը սահմանվել են որպես B խումբ, իսկ 20,6–22 նմ չափսերը՝ որպես A խումբ:

Որոշ տվյալներ վկայում են, որ B խմբի և պսակային զարկերակային հիվանդության միջև կապն ավելի ուժեղ է, քան ստանդարտ լիպիդային պրոֆիլի թեստով չափվող ՑԽԼ-ի ընդհանուր մակարդակը: LDL-ի այս ենթատիպերի օրինաչափությունները չափող հետազոտություններն ավելի թանկ են եղել և ոչ լայնորեն հասանելի, ուստի ստանդարտ լիպիդային պրոֆիլի հետազոտությունն օգտագործվում է ավելի հաճախ:

Նկատվել է նաև կապ տրիգլիցերիդների ավելի բարձր մակարդակի և փոքր ու խիտ ՑԽԼ մասնիկների ավելի բարձր մակարդակների միջև և հակառակը՝ տրիգլիցերիդների ցածր մակարդակի ու ավելի խոշոր, նվազ խիտ («լուծելի») ՑԽԼ-ի բարձր մակարդակների միջև:

Շարունակական հետազոտությունների, ծախսերի նվազման, ավելի մեծ հասանելիության և լիպոպրոտեինների ենթադասերի վերլուծության այլ մեթոդների (ներառյալ ՄՌՇ սպեկտրոսկոպիան) լայն ընդունման շնորհիվ հետազոտությունները ցույց են տվել ավելի նշանակալի կապ կլինիկորեն դրսևորված սրտանոթային պատահարների և մասնիկների քանակական չափվող կոնցենտրացիաների միջև:

### Օքսիդացում
Օքսիդացված ՑԽԼ-ն (օքս-ՑԽԼ) ընդհանուր տերմին է ՑԽԼ մասնիկների համար, որոնք ունեն օքսիդացման հետևանքով փոփոխված կառուցվածքային բաղադրիչներ: Ազատ ռադիկալների գրոհի արդյունքում անոթային պատում կարող են օքսիդանալ ՑԽԼ-ի և՛ լիպիդային, և՛ սպիտակուցային բաղադրիչները։ Բացի անոթային պատի օքսիդացման ռեակցիաներից, ՑԽԼ-ում առկա օքսիդացված լիպիդները կարող են առաջանալ նաև սննդակարգի օքսիդացված լիպիդներից: Հայտնի է, որ օքսիդացված ՑԽԼ-ն կապված է աթերոսկլերոզի զարգացման հետ և հետևաբար այն լայնորեն ուսումնասիրվում է որպես սիրտ-անոթային հիվանդությունների հնարավոր ռիսկի գործոն: Օքսիդացված ՑԽԼ-ի աթերոգենությունը (աթերոսկլերոզ առաջացնելու հատկությունը) բացատրվում է նրանով, որ ՑԽԼ ընկալիչները չեն ճանաչում օքսիդացման հետևանքով փոփոխված ՑԽԼ կառուցվածքը, ինչը կանխում է ՑԽԼ մասնիկների բնականոն նյութափոխանակությունը և ի վերջո հանգեցնում աթերոսկլերոտիկ վահանիկների ձևավորման: ՑԽԼ-ի մոլեկուլում պարունակվող լիպիդների օքսիդացման տարբեր արգասիքներ համարվում են հիմնական աթերոգեն գործոն: Այս վնասակար մոլեկուլների համար որպես փոխադրիչ հանդես գալը ևս մեկ մեխանիզմ է, որով ՑԽԼ-ն կարող է մեծացնել աթերոսկլերոզի առաջացման ռիսկը։

LOX-1 սկավենջեր ընկալիչը կապում է օքսիդացված ՑԽԼ-ն, սակայն լյարդը բնականում այն չի արտադրում: Փոխարենը, այն արտադրվում է էնդոթելային բջիջների, թրոմբոցիտների, մակրոֆագերի, հարթ մկանային բջիջների և կարդիոմիոցիտների կողմից՝ որպես բնածին իմունային համակարգի սկավենջեր ընկալիչ: Ակտիվանալու դեպքում բջջում առաջանում են նախաբորբոքային ազդանշաններ, ինչպես նաև արձակվում են վնասակար միացություններ: Արդյունքում, հենց այս բջիջներն են առավել զգայուն օքսիդացված ՑԽԼ-ի ազդեցության նկատմամբ: SR-BI-ն և CD36-ը՝ B դասի երկու սկավենջեր ընկալիչներ, նույնպես կապում են օքսիդացված ՑԽԼ-ն մակրոֆագի մեջ։

Չնայած ՑԽԼ ընկալչի կողմից ճանաչման ցածր արդյունավետությանը, լյարդը հեռացնում է օքսիդացված ՑԽԼ-ները շրջանառությունից: Դա իրականացվում է Կուպֆերի բջիջների և լյարդի սինուսոիդալ էնդոթելային բջիջների (LSEC) միջոցով: Լյարդի սինուսոիդալ էնդոթելային բջիջներում կլանման մեծ մասը միջնորդում են ստաբիլին-1-ը և ստաբիլին-2-ը: Օքսիդացված ՑԽԼ-ների կլանումը առնետների մոտ առաջացնում է լյարդի սինուսոիդալ էնդոթելային բջիջների կառուցվածքային տեսանելի խանգարումներ: Նույն գործողությունը վնասում է նաև մարդու LSEC կուլտուրաները։

### Ացետիլացում
Ացետիլացված ՑԽԼ-ն (աց-ՑԽԼ) լաբորատոր պայմաններում ստեղծված կառույց է: Երբ գիտնականները սինթեզել են ՑԽԼ-ի նման փոփոխված տարբերակը, նրանք պարզել են, որ սկավենջեր ընկալիչների մի դաս, որն այժմ կոչվում է SR-A, կարող է ճանաչել և կապել դրանք: Քանի որ սկավենջեր ընկալիչները գործում են շատ ավելի արագ, քան մակրոֆագի ճնշված բնական ՑԽԼ ընկալիչները, և՛ օքսիդացված ՑԽԼ-ն, և՛ ացետիլացված ՑԽԼ-ն կարող են արագորեն լցնել մակրոֆագը՝ այն վերածելով փրփրուն բջջի։

## Հետազոտություններ
Արյան հետազոտություններով սովորաբար կարելի է պատկերացում կազմել ՑԽԼ-խոլեստերինի մասին. դա խոլեստերինի այն քանակն է, որն, ըստ հաշվարկների, միջինում պարունակվում է ՑԽԼ մասնիկներում՝ հաշվարկվում է, օգտագործելով Ֆրիդվալդի բանաձևը: Կլինիկական համատեքստում ՑԽԼ-խոլեստերինի մաթեմատիկորեն հաշվարկված գնահատականները սովորաբար օգտագործվում են որոշելու համար, թե որքանով են ցածր խտության լիպոպրոտեինները խթանում աթերոսկլերոզի առաջընթացը: Այս մոտեցման խնդիրն այն է, որ ՑԽԼ-խոլեստերինի արժեքները հաճախ չեն համապատասխանում ինչպես ՑԽԼ մասնիկների ուղղակի չափներին, այնպես էլ աթերոսկլերոզի առաջընթացի իրական տեմպերին:

ՑԽԼ-ի մոլեկուլների ուղղակի չափումները նույնպես հասանելի են և ավելի լավ են բացահայտում առկա խնդիրները, սակայն դրանք ավելի քիչ են նշանակվում և իրականացվում՝ մի փոքր ավելի բարձր արժեքի պատճառով, և ԱՄՆ-ում հասանելի են միայն մի քանի լաբորատորիաներում: 2008 թվականին Ամերիկյան դիաբետի ասոցիացիան (ADA) և Ամերիկյան սրտաբանության քոլեջը (ACC) ճանաչեցին ՄՌՇ-ի միջոցով ՑԽԼ մասնիկների ուղղակի չափումը որպես գերազանց մեթոդ՝ սրտանոթային պատահարների անհատական ռիսկը գնահատելու համար:

### ՑԽԼ մասնիկների գնահատումը՝ խոլեստերինի մակարդակի միջոցով
Լիպիդների կոնցենտրացիայի քիմիական որոշումը երկար ժամանակ եղել է ամենաշատ օգտագործվող կլինիկական հետազոտությունը ոչ թե այն պատճառով, որ այն լավագույնն է կորելացվում ստացված անհատական արդյունքների հետ, այլ որովհետև լաբորատոր այս մեթոդը պակաս ծախսատար է և ավելի լայնորեն հասանելի։

Լիպիդային պրոֆիլը չի որոշում ՑԽԼ մասնիկների չափը: Այն միայն գնահատում է դրանք՝ օգտագործելով Ֆրիդվալդի բանաձևը՝ հանելով այլ մասնիկների, օրինակ՝ ԲԽԼ-ի և ՇՑԽԼ-ի հետ կապված խոլեստերինի մակարդակը, ենթադրելով տևական քաղցած վիճակ և այլն.

L \approx C - H - kT

որտեղ H-ը ԲԽԼ խոլեստերինն է, L-ը՝ ՑԽԼ խոլեստերինը, C-ն՝ ընդհանուր խոլեստերինը, T-ն՝ տրիգլիցերիդները, իսկ k-ն 0,20 է, եթե միավորները չափվում են մգ/դլ-ով, և 0,45՝ եթե մմոլ/լ-ով:

L-ը հաճախ ներկայացվում է որպես c-ՑԽԼ-խոլեստերին (հաշվարկված ցածր խտության լիպոպրոտեինների խոլեստերին): Սա ցածր խտության լիպոպրոտեինների կողմից տեղափոխվող խոլեստերինի քանակական գնահատման ամենատարածված ձևն է:

Այս մեթոդն ունի սահմանափակումներ, որոնցից ամենանշանակալին այն է, որ նմուշները պետք է վերցվեն 12-ից 14 ժամ քաղցած մնալուց հետո և որ ՑԽԼ-խոլեստերինն հնարավոր չէ հաշվարկել, եթե պլազմայի տրիգլիցերիդները > 4,52 մմոլ/լ (400 մգ/դլ) են: Նույնիսկ 2,5-ից 4,5 մմոլ/լ տրիգլիցերիդների մակարդակի դեպքում այս բանաձևը համարվում է ոչ ճշգրիտ: Եթե և՛ ընդհանուր խոլեստերինի, և՛ տրիգլիցերիդների մակարդակները բարձր են, ապա կարող է օգտագործվել փոփոխված բանաձևը (միավորները՝ մգ/դլ-ով).

L = C - H - 0.16T

Այս բանաձևն ապահովում է բավարար ճշգրտությամբ կլորացում մարդկանց մեծամասնության համար՝ ենթադրելով, որ արյունը վերցվել է մոտ 14 ժամ կամ ավելի տևողությամբ քաղցած մնալուց հետո, սակայն այն չի բացահայտում ՑԽԼ մասնիկների իրական կոնցենտրացիան, քանի որ ՑԽԼ մասնիկների ներսում ճարպային մոլեկուլների տոկոսային բաժինը տատանվում է մինչև 8:1 հարաբերակցությամբ: Հրապարակվել են մի քանի բանաձևեր, որոնք անդրադառնում են ՑԽԼ-խոլեստերինի գնահատման անճշտությանը: Անճշտությունը հիմնված է այն ենթադրության վրա, որ ՇՑԽԼ-խոլեստերինն (շատ ցածր խտության լիպոպրոտեինների խոլեստերինը) միշտ կազմում է տրիգլիցերիդների կոնցենտրացիայի մեկ հինգերորդը: Այլ բանաձևեր լուծում են այս խնդիրը՝ օգտագործելով կարգավորվող գործակից կամ ռեգրեսիոն հավասարում: Կան սակավաթիվ հետազոտություններ, որոնք համեմատել են այս բանաձևից ստացված ՑԽԼ-խոլեստերինի արժեքները և ուղղակի ֆերմենտային մեթոդով ստացված արժեքները: Ուղղակի ֆերմենտային մեթոդները համարվում են ճշգրիտ և պետք է լինեն ընտրության թեստ կլինիկական իրավիճակներում: Սակայն ռեսուրսներով աղքատ պայմաններում պետք է դիտարկել բանաձևն օգտագործելու տարբերակը:

Այնուամենայնիվ, ՑԽԼ մասնիկների կոնցենտրացիան և, ավելի քիչ չափով, դրանց չափսը ունեն ավելի ուժեղ և նշանակլի կապ կլինիկական անհատական արդյունքների հետ, քան ՑԽԼ մասնիկների ներսում խոլեստերինի քանակը, նույնիսկ եթե ՑԽԼ-խոլեստերինի գնահատումը մոտավորապես ճիշտ է: Գնալով ավելանում են ապացույցները և ՑԽԼ մասնիկների ավելի թիրախային ու ճշգրիտ չափումների արժեքի ճանաչումը: Մասնավորապես, ՑԽԼ մասնիկների կոնցենտրացիան և ավելի քիչ չափով, մոլեկուլի չափսը մի փոքր ավելի նշանակալի կապ են ցույց տվել աթերոսկլերոզի առաջընթացի և սրտանոթային պատահարների հետ, քան ՑԽԼ մասնիկների կողմից տեղափոխվող խոլեստերինի քանակի քիմիական չափումների դեպքում: Հնարավոր է, որ ՑԽԼ խոլեստերինի կոնցենտրացիան լինի ցածր, սակայն ՑԽԼ մասնիկների քանակը  և սրտանոթային պատահարների հաճախականությունը լինեն բարձր: Համապատասխանաբար, հնարավոր է, որ ՑԽԼ խոլեստերինի կոնցենտրացիան լինի հարաբերականորեն բարձր, սակայն ՑԽԼ մասնիկների քանակը և սրտանոթային պատահարների ռիսկը՝ ցածր:

#### Նորմալ միջակայքեր
ԱՄՆ-ում Ամերիկյան սրտաբանների ասոցիացիան, Առողջապահության ազգային ինստիտուտները և Խոլեստերինի կրթության ազգային ծրագիրը (NCEP) տրամադրում են ուղեցույցների հավաքածու՝ քաղցած վիճակում ՑԽԼ-խոլեստերինի մակարդակների (գնահատված կամ չափված) և սրտի հիվանդությունների ռաջացման ռիսկի վերաբերյալ: 2005 թվականի դրությամբ այդ ուղեցույցներն էին․

Ժամանակի ընթացքում, ավելի շատ կլինիկական հետազոտությունների հետ մեկտեղ, այս առաջարկվող մակարդակները շարունակաբար նվազեցվում են, քանի որ ՑԽԼ-ի նվազեցումը, ներառյալ մինչև ոչ բնականոն ցածր մակարդակների, հանդիսացել է սիրտանոթային մահացության մակարդակի նվազեցման ամենաարդյունավետ ռազմավարությունը հիպերխոլեստերինեմիա ունեցող տղամարդկանց շրջանում իրականացված կրկնակի կույր, ռանդոմիզացված մի կլինիկական հետազոտության մեջ: Այն շատ ավելի արդյունավետ է եղել, քան կորոնար անգիոպլաստիկան/ստենտավորումը կամ շունտավորման վիրահատությունը:

Ամերիկյան սրտաբանների ասոցիացիայի, Առողջապահության ազգային ինստիտուտի և Խոլեստերինի կրթության ազգային ծրագրի 2004 թվականի թարմացված հանձնարարականները հայտնի աթերոսկլերոտիկ հիվանդություններ ունեցող մարդկանց համար նախատեսում են ՑԽԼ մակարդակների իջեցում մինչև 70 մգ/դլ-ից պակաս: ՑԽԼ-ի ցածր մակարդակը (70 մգ/դլ-ից պակաս), առաջարկվել է որպես առաջնային կանխարգելում «շատ բարձր ռիսկի խմբի պացիենտների» համար և որպես երկրորդային կանխարգելում: Այս դիրքորոշումը վիճարկվել է: Նման կլինիկական հետազոտություններում ներգրավված ստատինային դեղամիջոցներն ունեն պլեյոտրոպ ազդեցություններ՝ բացի պարզապես ՑԽԼ մակարդակների նվազեցումից:

Վաղ մանկությունից մինչև հասուն տարիք աթերոսկլերոզի հետ կապված վարքագծի զարգացմանը հետևող երկայնակի պոպուլյացիոն հետազոտություններից պարզվել է, որ մանկության տարիներին ՑԽԼ-ն, նախքան ճարպային շերտերի առաջացումը, կազմում է մոտ 35 մգ/դլ: Այնուամենայնիվ, վերը նշված բոլոր արժեքները վերաբերում են ՑԽԼ-ի ներսում լիպիդների/խոլեստերինի կոնցենտրացիայի քիմիական չափումներին, և ոչ թե ցածր խտության լիպոպրոտեինների չափված կոնցենտրացիաներին, ինչն ավելի ճշգրիտ մոտեցում է:

Հետազոտություն է անցկացվել՝ չափելու ուղեցույցների փոփոխությունների ազդեցությունը ՑԽԼ-խոլեստերինի վերահսկողության վրա ԱՄՆ-ում դիաբետով հիվանդների այցերի ժամանակ 1995-ից 2004 թվականներին: Պարզվել է, որ թեև դիաբետի և սրտի իշեմիկ հիվանդության այցերի ժամանակ ՑԽԼ-խոլեստերինի ստացված տվյալները և վերահսկողությունը շարունակաբար բարելավվել են 1995-ից 2004 թվականների ընթացքում, ո՛չ 1998 թվականի ADA ուղեցույցները, ո՛չ էլ 2001 թվականի ATP III ուղեցույցները չեն բարելավել ՑԽԼ-խոլեստերինի վերահսկողությունը դիաբետի դեպքում՝ համեմատած սրտի իշեմիկ հիվանդության հետ:

### ՑԽԼ մասնիկների կոնցենտրացիաների ուղղակի չափում
Գոյություն ունեն լիպոպրոտեինային մասնիկների կոնցենտրացիաների և չափսերի որոշման մի քանի մրցակցող մեթոդներ: Ապացույցներ կան, որ միջուկային մագնիսաkան ռեզոնանսային (ՄՄՌ) մեթոդաբանությունը (որը մշակվել է Ջիմ Օտվոսի և գործընկերների կողմից, ավտոմատացվել և զգալիորեն էժանացել է՝ միաժամանակ բարելավելով ճշգրտությունը), հանգեցնում է մեկ տարվա ընթացքում սիրտանոթային պատահարների նվազման  22-25%-ով, հակառակ բժշկական արդյունաբերության շատ ներկայացուցիչների վաղեմի պնդումների, թե գոյություն ունեցող մեթոդների նկատմամբ դրա առավելությունը թույլ էր:

1990-ականների վերջից սկսած, ՄՄՌ չափումների զարգացման շնորհիվ, հնարավոր է դարձել կլինիկորեն չափել լիպոպրոտեինային մասնիկները ավելի ցածր արժեքով (80 ԱՄՆ դոլարից պակաս (ներառյալ առաքումը)՝ նախկին 400-ից մինչև 5000 դոլար արժողության համեմատ) և ավելի բարձր ճշգրտությամբ: Գոյություն ունեն ՑԽԼ մասնիկները ուսումնասիրող ևս երկու հետազոտություն, սակայն դրանք միայն գնահատում են ՑԽԼ մասնիկների կոնցենտրացիաները:

ADA-ն և ACC-ն 2008 թվականի մարտի 28-ի համատեղ համաձայնության հայտարարության մեջ նշել են ՄՄՌ-ի միջոցով ՑԽԼ մասնիկների ուղղակի չափումը՝ որպես աթերոսկլերոտիկ հիվանդությունների պատահարների անհատական ռիսկի կանխատեսման առավելություններ ունեցող մեթոդ: Սակայն հայտարարության մեջ նշվում էր, որ թեստն ավելի քիչ հասանելի է և ավելի թանկ (մոտ 13 ԱՄՆ դոլար (2015 թ.՝ առանց ապահովագրական ծածկույթի) որոշ լաբորատորիաներում, որոնք օգտագործում են Vantera վերլուծիչը): Բանավեճը շարունակվում է այն մասին, թե «...արդյոք ՑԽԼ մասնիկների չափսերի որոշումը հավելյալ արժեք են տալիս ՑԽԼ մասնիկների կոնցենտրացիայի չափմանը», չնայած որ հետազոտությունները շարունակում են հետևել ՑԽԼ մասնիկների չափերին, և ոչ կոնցենտրացիային։

Օգտագործելով ՄՄՌ՝ պլազմայում ՑԽԼ մասնիկների ընդհանուր կոնցենտրացիան՝ արտահայտված նմոլ/լ-ով սովորաբար ստորաբաժանվում են ըստ պերցենտիլների՝ հաշվի առնելով Աթերոսկլերոզի բազմաէթնիկ հետազոտությանը (MESA) մասնակցած 5,382 տղամարդկանց և կանանց, ովքեր չեն ընդունում որևէ լիպիդային դեղամիջոց:

ՑԽԼ մասնիկների կոնցենտրացիան կարող է չափվել նաև Ապո-B սպիտակուցի կոնցենտրացիան չափելու միջոցով՝ հիմնվելով ընդհանուր առմամբ ընդունված այն սկզբունքի վրա, որ յուրաքանչյուր ՑԽԼ կամ ՇՑԽԼ մասնիկ կրում է Ապո-B-ի մեկ մոլեկուլ:

#### Օպտիմալ միջակայքեր
ՑԽԼ մասնիկների կոնցենտրացիաները սովորաբար դասակարգվում են ըստ պերցենտիլների՝ 95% խմբերի՝ հիմնվելով MESA հետազոտությանը մասնակցող և դիտարկվող մարդկանց տվյալների վրա:

Ժամանակի ընթացքում աթերոսկլերոտիկ պատահարների ամենացածր հաճախականությունը նկատվում է <20% խմբում, իսկ ավելի բարձր խմբերի դեպքում ռիսկերն աճում են: Պարբերաբար տրամադրվում են նաև բազմաթիվ այլ չափումներ, ներառյալ մասնիկների չափսերը, փոքր ՑԽԼ մասնիկների կոնցենտրացիաները, ընդհանուր և ԲԽԼ մասնիկների կոնցենտրացիաները, ինչպես նաև ինսուլինառեզիստենտականության օրինաչափության գնահատականները և ստանդարտ խոլեստերինային լիպիդային չափումները (պլազմայի տվյալները վերը քննարկված գնահատման մեթոդների հետ համեմատելու համար):

## ՑԽԼ-խոլեստեինի մակարդակի իջեցում

Մևալոնատային ուղին հիմք է հանդիսանում բազմաթիվ մոլեկուլների, այդ թվում՝ խոլեստերինի կենսասինթեզի համար: 3-հիդրոքսի-3-մեթիլգլուտարիլ կոֆերմենտ A ռեդուկտազ (HMG CoA ռեդուկտազ) ֆերմենտը այդ ուղու կարևոր բաղադրիչ է և իրականացնում է խոլեստերինի արտադրության ուղու 37 փուլերից առաջինը, և առկա է կենդանական յուրաքանչյուր բջջում: Ստատինները արգելափակում են այս առաջին փուլը:

ՑԽԼ-խոլեստերինը (ՑԽԼ-խոլեստերին) ՑԽԼ փաստացի մասնիկների քանակը չէ: ՑԽԼ-խոլեստերինն ներկայացնում է, թե որքան խոլեստերին է տեղափոխվում բոլոր ՑԽԼ մասնիկների կողմից, ինչը կամ մեծ մասնիկների փոքր կոնցենտրացիա է, կամ փոքր մասնիկների բարձր կոնցենտրացիա: ՑԽԼ-խոլեստերինն ինքնին կարող է գնահատվել հանման միջոցով (Ֆրիդվալդի մեթոդ) կամ ուղղակիորեն չափվել: ՑԽԼ մասնիկները կրում են բազմաթիվ լիպիդային մոլեկուլներ (սովորաբար 3000-ից 6000 լիպիդային մոլեկուլ յուրաքանչյուր ՑԽԼ մասնիկի համար). սա ներառում է խոլեստերինը, տրիգլիցերիդները, ֆոսֆոլիպիդները և այլն: ՑԽԼ-խոլեստերինի քանակի որոշման ժամանակ հնարավոր չէ հաշվի առնել ՑԽԼ տեսակների միջև չափսերի և բաղադրության տարբերությունները:

### Դեղորայքային
* PCSK9 ինհիբիտորներ, որոնք կլինիկական փորձարկումների փուլում են մի քանի ընկերությունների կողմից, ավելի արդյունավետ են ՑԽԼ-ի նվազեցման համար, քան ստատինները, ներառյալ միայն ստատինները բարձր դոզաներով (սակայն ոչ ստատինների և էզետիմիբի համակցությունը): Դրանք հաստատվել են և նշանակվում են այն պացիենտներին, ովքեր բավարար արդյունք չեն ստանում ստատինների առավելագույն տանելի դոզայի + էզետիմիբի համակցությունից:
* Ստատիներ՝ նվազեցնում են ՑԽԼ մասնիկների բարձր մակարդակը՝ բջիջներում արգելակելով HMG-CoA ռեդուկտազ ֆերմենտը, որը խոլեստերինի սինթեզի արագությունը սահմանափակող փուլն է: Խոլեստերինի նվազած հասանելիությունը փոխհատուցելու համար ՑԽԼ ընկալիչների սինթեզը ակտիվանում է, ինչը հանգեցնում է արտաբջջային հեղուկից, այդ թվում՝ արյունից, ՑԽԼ մասնիկների հեռացման ավելացմանը:
* Էզետիմիբ՝ նվազեցնում է խոլեստերինի ներծծումը աղիներում, հետևաբար, ստատինների հետ համակցվելիս կարող է նվազեցնել ՑԽԼ մասնիկների կոնցենտրացիաները։
* Նիացին (նիկոտինաթթու), իջեցնում է ՑԽԼ-ի մակարդակը՝ ընտրողաբար արգելակելով լյարդի դիացիլգլիցերոլ ացիլտրանսֆերազ 2-ը, նվազեցնելով տրիգլիցերիդների սինթեզը և ՇՑԽԼ սեկրեցիան HM74 և HM74A կամ GPR109A ընկալիչի միջոցով: Սկսել է շրջանառվել է 1955 թվականին:
* Կլոֆիբրատ՝ արդյունավետ է խոլեստերինի մակարդակն իջեցնելու համար, սակայն այն կապված է քաղցկեղից և կաթվածից մահացության զգալի աճի հետ՝ չնայած խոլեստերինի մակարդակի նվազմանը: Մշակված և փորձարկված այլ ֆիբրատներ, օրինակ՝ ֆենոֆիբրոյաթթուն, ցուցաբերում են ավելի լավ արդյունքներ և հիմնականում առաջ են մղվում ՇՑԽԼ մասնիկների, այլ ոչ թե ՑԽԼ մասնիկների նվազեցման համար, սակայն կարող են որոշ չափով օգնել այլ ռազմավարությունների հետ համակցվելիս:
* Պրոբուկոլ՝ շահագործվում է 1970-ականներից: Այժմ հայտնի է, որ այն գործում է, ի թիվս այլ եղանակների, փոխելով ՑԽԼ մասնիկի ձևն ու չափը, որպեսզի դրանք կարողանան կլանվել լյարդի կողմից՝ առանց ՑԽԼ ընկալիչի ներգրավման: Արևմուտքում դրա կիրառումը դադարեցվել է ԲԽԼ-խոլեստերինի (ԲԽԼ-C) նվազման պատճառով, որն այն ժամանակ բացատրելի չէր: Այժմ հայտնի է, որ այն ուժեղացնում է խոլեստերինի հակադարձ տեղափոխումը և ԲԽԼ-ի հակաօքսիդանտ գործառույթները՝ չնայած ԲԽԼ-խոլեստերինի նվազեցմանը:

#### Հաստատված չեն որպես դեղամիջոց
* Որոշ խոլեստերիլ էսթեր-տրանսֆեր պրոտեինի (CETP) ինհիբիտորներ հետազոտվել են ԲԽԼ-ի կոնցենտրացիաները բարելավելու համար, սակայն մինչ այժմ, չնայած ԲԽԼ-խոլեստերինի զգալի ավելացմանը, աթերոսկլերոզային հիվանդությունների դեպքերի նվազեցման հարցում հետևողական արդյունքներ չեն գրանցել: Ոմանք ավելացրել են մահացության ցուցանիշները՝ պլացեբոյի համեմատությամբ:
* Որոշ տոկոտրիենոլներ, հատկապես դելտա- և գամմա-տոկոտրիենոլները, գովազդվում են որպես ստատիններին փոխարինող առանց դեղատոմսի տրվող միջոցներ բարձր խոլեստերինը բուժելու համար՝ in vitro պայմաններում ցուցադրելով իրենց ազդեցությունը: Մասնավորապես, գամմա-տոկոտրիենոլը հանդիսանում է HMG-CoA ռեդուկտազի մեկ այլ ինհիբիտոր և կարող է նվազեցնել խոլեստերինի արտադրությունը: Ինչպես ստատինների դեպքում, ներլյարդային ՑԽԼ մակարդակների այս նվազումը կարող է խթանել լյարդային ՑԽԼ ընկալիչների քանակի ավելացումը՝ նվազեցնելով նաև պլազմայի ՑԽԼ մակարդակը: Ինչպես միշտ, առանցքային հարցն այն է, թե ինչպես են նման միջոցների օգուտներն ու բարդությունները համեմատվում ստատինների հետ՝ մոլեկուլային գործիքներ, որոնք վերլուծվել են մեծ թվով մարդկային հետազոտություններում և կլինիկական փորձարկումներում սկսած 1970-ականների կեսերից:
* Ֆիտոստերոլները լայնորեն ճանաչված են որպես ՑԽԼ խոլեստերինի նվազեցման ապացուցված արդյունավետություն ունեցող միջոցներ: 2018 թվականի մի վերանայում հայտնաբերել է դոզա-պատասխան կապ ֆիտոստերոլների համար, որտեղ օրական 1,5-ից 3 գրամի ընդունումը նվազեցնում է ՑԽԼ-խոլեստերինն 7,5%-ից մինչև 12%-ով: Սակայն 2017 թվականի դրությամբ վերանայումները չեն գտել որևէ տվյալ, որը ցույց կտա, որ ֆիտոստերոլների օգտագործումը կարող է նվազեցնել սիրտ-անոթային հիվանդությունների ռիսկը: ՑԽԼ-ն նվազեցնելու վերաբերյալ ընթացիկ լրացուցիչ ուղեցույցները հանձնարարում են ֆիտոստերոլների դոզաներ՝ օրական 1,6-3,0 գրամի սահմաններում (Health Canada, EFSA, ATP III, FDA), ընդ որում 2009 թվականի մետա-վերլուծությունը ցույց է տվել ՑԽԼ-խոլեստերինի 8,8% նվազում՝ օրական միջինը 2,15 գրամ դոզայի դեպքում։

### Կենսակերպ
ՑԽԼ-խոլեստերինը կարող է նվազեցվել սննդակարգի փոփոխության միջոցով՝ սահմանափակելով հագեցած ճարպեր պարունակող մթերքները և խուսափելով տրանս-ճարպեր պարունակող մթերքներից: Հագեցած ճարպերը հայտնաբերվում են մսամթերքի (ներառյալ թռչնամսի), յուղոտ կաթնամթերքի, ձվի և ռաֆինացված արևադարձային յուղերի մեջ, ինչպիսիք են կոկոսինը և արմավենունը: Ավելացված տրանս-ճարպերը (մասնակի հիդրոգենացված յուղերի տեսքով) արգելվել են 53 երկրներում: Այնուամենայնիվ, տրանս-ճարպերը դեռևս կարող են հայտնաբերվել կարմիր մսի և կաթնամթերքի մեջ, քանի որ դրանք փոքր քանակությամբ արտադրվում են որոճող կենդանիների կողմից, ինչպիսիք են ոչխարները և կովերը: ՑԽԼ-խոլեստերինը կարող է նվազեցվել նաև լուծվող մանրաթելերի և բուսական ծագման մթերքների օգտագործման ավելացման միջոցով: Պահածոյացված լոբին, ամբողջական սիսեռը, սպիտակ լոբին, պինտո լոբին և ոլոռը նվազեցնում են ընդհանուր և ՑԽԼ-խոլեստերինը:

ՑԽԼ-խոլեստերինի նվազեցման կենսակերպի մեկ այլ մոտեցում է մարմնի ընդհանուր ճարպի, մասնավորապես՝ որովայնի խոռոչում կուտակված ճարպի (վիսցերալ ճարպի) նվազագույնի հասցնելը: Վիսցերալ ճարպը, որն ավելի նյութափոխանակային ակտիվ է, քան ենթամաշկային ճարպը, արտադրում է բազմաթիվ ֆերմենտային ազդանշաններ, օրինակ՝ ռեզիստին, որոնք մեծացնում են ինսուլինի նկատմամբ դիմադրողականությունը և շրջանառվող ՇՑԽԼ մասնիկների կոնցենտրացիաները՝ դրանով իսկ և՛ ավելացնելով ՑԽԼ մասնիկների կոնցենտրացիաները, և՛ արագացնելով շաքարային դիաբետի զարգացումը:

## Ծանոթագրություններ

Կատեգորիա:Արյան սպիտակուցներ
Կատեգորիա:Լիպիդներ
Կատեգորիա:Սպիտակուցներ
Կատեգորիա:Սրտաբանություն