Վանկոմիցին

**Վանկոմիցին**, հակաբիոտիկ, որն օգտագործվում է մի շարք բակտերիալ վարակների բուժման համար։ Այն խորհուրդ է տրվում օգտագործել ներերակային եղանակով որպես մաշկի, արյունատար համակարգի վարակների, էնդոկարդիտի, ոսկրերի և հոդերի վարակների և մեթիցիլին կայուն ոսկեգույն ստաֆիլոկոկով պայմանավորված մենինգիտի բուժման համար։ Ճիշտ դեղաչափի նշանակման համար չափվում են արյան բաղադրիչները։ *Clostridium difficile-ով* պայմանավորված կոլիտի բուժման համար վանկոմիցինը խորհուրդ է տրվում օգտագործել բերանացի քանի որ բերանացի օգտագերծման ժամանակ այն վատ է ներծծվում աղեստամոքսային համակարգից։

Հիմնական կողմնակի ազդեցությունները ներառում են ցավ ներարկման տեղում և ալերգիկ ռեակցիաներ։ Երբեմն լսողության կորուստ, արյան ցածր ճնշում կամ տեղի է ունենում ոսկրածուծի ճնշում։ Հղիության ժամանակ կիրառման անվտանգության մասին տվյալներ չկան սակայն առավելապես այն անվտանգ է։ Կրծքով կերակրման ժամանակ օգտագործման անվտանգության մասին  տվյալներ չկան։ Այն դասվում է գլիկոպեպտիդային հակաբիոտիկների շարքին և ազդում է արգելակելով բակտերիայի բջջապատի կառուցումը։

Վանկոմիցինն առաջին անգամ վաճառվել է 1954թ.։ Այն ներառված է ԱՀԿ դեղամիջոցների ցանկում որպես առողջապահության մեջ կիրառվող ամենաանվտանգ և արդյունավետ դեղամիջոցներից մեկը։ Վանկոմիցինն ունի գեներիկ դեղամիջոցներ։ ԱՄՆ-ում դեղահաբերն ավելի թանկարժեք են քանց ներերակային ներարկման լուծույթները։ Ներերակային լուծույթները կարող են անվտանգ կերպով օգտագործվել բերանացի կիրառման եղանակով C. difficile-ով հարուցված կոլիտի բուժման համար։ Վանկոմիցինն սինթեզվում է *Amycolatopsis orientalis* հողային բակտերիայի *կողմից*։

## Կիրառումը բժշկության մեջ
Վանկոմիցինը ցուցված է կյանքին ծանր վտանգ սպառնացող գրամ-բացասական բակտերիաներով պայմանավորված այն հիվանդությունների բուժման համար, որոնց դեպքում այլ հակաբիոտիկներն անարդյունավետ են։

Վանկոմիցին-կայուն էնտերոկոկերի ի հայտ գալը հանգեցրեց հիվանդությունների հսկողության կենտրոններում հոսպիտալների վարակների վերահսկողության վերաբերյալ նոր ուղեցույցների ստեղծմանը։  Այդ ուղեցույցները կարգավորում են վանկոմիցինի կիրառումը հետևյալ դեպքերում։

* Պենիցիլինի նկատմամաբ կայուն միկրոօրգանիզմներով պայմանավորված ծանր ինֆեկցիոն հիվանդությունների (մեթիցիլին կայուն *S. aureus* և բազմաթիվ դեղերի նկատմամբ կայուն *S. epidermidis*) կամ մարդկանց, ովքեր ունեն ալերգիկ դրսևորումներ պենիցիլինների նկատմամբ։
**C. difficile-ով* պայմանավորված պսևդոմեմբրանոզ կոլիտ։ Հատկապես հիվանդության ռեցիդիվի կամ մետրոնիդազոլով բուժման անարդյունավետության դեպքում (այս դեպքում վանկոմիցինն օգտագործվում է բերանացի կիրառման եղանակով ավելի հաճախ քանց ներերակային)։
* Գրամ դրական միկրոօրգանիզմներով պայմանավորված հիվանդությունների բուժման ժամանակ, երբ առկա են ալերգիկ ռեակցիաներ բետա լակտամային հակաբիոտիկների նկատմամբ։
* Էնդոկարդիտի ժամանակ որոշակի բուժական գործողություններից հետո հակաբիոտիկային պրոֆիլակտիկա, պենիցիլինի նկատմամբ բարձր զգայունության դեպքում։
*Վիրաբուժական գործողությունների հակաբակտերիալ պրոֆիլակտիկա, ներառյալ պրոթեզների իմպլանտացիա MRSA և MRSE բարձր կոնցենտրացիայով տեղամասերում։
* MRSA վարակի նախնական փուլում կիրառվում է որպես փորձնական հակաբիոտիկ, մինչև վարակված օրգանիզմում առկա բակտերիայով կուլտուրայի ստեղծումն ու ճանաչումը։
* Առաջնային սկլերոզացնող խոլանգիտի տարածման սահմանափակում և ախտանիշների պրոֆիլակտիկա․ վանկոմիցինը չի բուժում հիվանդին և բարեհաջող ելքը սահմանափակ է։
*Էնդօֆթալմիտի բուժման համար ինտրավիտրեալ ներարկման ձևով գրամ դրական բակտերիաների սահմանափակման համար։ Այն կիրառվում է հիվանդի վիճակը կայունացնելու համար, անյուամենայնիվ այսպիսի կիրառությունը խորհուրդ չի տրվում, կոցմնակի ազդեցությունների զարգացումից խուսափելու համար։

### Զգայունության սպեկտր
Վանկոմիցինը համարվում է ընտրության վերջին դեղամիջոցը սեպսիսի, ստորին շնչառական ուղիների հիվանդությունների, մաշկի և ոսկորների գրամ դրական բակտերիաներով պայմանավորված հիվանդությունների բուժման համար։ Բժշկական տեսանկյունից կարևոր մի քանի բակտերիաների զգայունության մինիմալ դեղաչափերն են՝

* *S. aureus*: 0.25 մկգ/մլ-4.0 մկգ/մլ
* *S. aureus* (մեթիցիլին կայուն կամ MRSA): 1 մկգ/մլ-138 մկգ/մլ
* *S. epidermidis*: ≤0.12 մկգ/մլ-6.25 մկգ/մլ

## Կողմնակի ազդեցություններ
Արյան շիճուկում վանկոմիցինի խտությունը կարող է վերահսկվել կոմնակի ազդեցություններից խուսափելու համար, սակայն այսպիսի մոնիտորինգի ազդեցությունը դրված է կասկածի տակ։ Ամենաբարձր և ցածր խտություններն արյան մեջ վերահսկվում են նաև հետազոտական նկատառումներից ելնելով, երբեմն նաև օգտագործվում է կոնցենտրացիայի կորը։ Առավել հարմար է հետևել դեղամիջոցի տոքսիկությանը, վերահսկելով մինիմալ խտությունները։

Հիմնական կողմնակի ազդեցությունները (հիվանդների ≥1%) կապված ներերակային վանկոմիցնի կիրառման հետ ներառում են․ տեղային ցավ, որը կարող է ուժեղանալ և թրոմբոֆլեբիտ։

Երիկամների և լսողության վնասումը տեղի է ունեցել վանկոմիցինի նախնական ոչ մաքուր ձևերի կիրառման ժամանակ, այդ ազդեցությունները հայտնաբերվել են 1950-ականներին անցկացված հետազոտությունների ժամանակ։ Ավելի ուշ անցկացված հետազոտությունները ցույց տվեցին, որ վանկիմիցինն ունի չնչին նեֆրոտոքսիկություն (հանդիպում է հիվանդների 0,1-1%-ի մոտ), սակայն այդ ազդեցությունն ուժեղանում է ամինոգլիկոզիդների առկայության դեպքում։

Հազվադեպ (բոլոր հիվանդների L-թիրոզինը վերածվում է β-հիդրօքսիքլորոթիրոզոնի (β-hTyr) և վերջում առաջանում է 4-հիդրօքսիֆենիլգլիցին (HPG)։ Ացետատն օգտագործվում է ցիկլիկ 3,5-դիհիդօքսիֆենիլգլիցինի առաջացման համար։
մինի|Նկար 2: Մոդիֆիկացված արոմատիկ օղակներից կազմված գծային հեպտապեպտիդ։
Ոչ ռիբոսոմային պեպտիդների սինթեզը տեղի է ունենում տարբեր մոդուլների միջոցով որոնք կարող են երկարացնել պեպտիդը մեկ ամինաթթվային մնացորդով, ակտիվացնող դոմենների միջևամիդային կապ առաջացնելու շնորհիվ։ Յուրաքանչյուր մոդուլ կազմված է ադելինացման(A) և կոնդենսացման կամ էլոնգացման դոմեններից (C) և կրող սպիտակուցից։ A դոմենում սպեցիֆիկ ամինաթթուն ակտիվանում է և ֆերմենտի հետ վերածվում ամինոացիլադենիլատ կոմպլեքսի որը միանում է 4-ֆոսֆոպանտոտենային կոֆակտորին թիոեթերիֆիկացիայի միջոցով։ Այնուհետև կոմպլեքսն ազատվում է AMP-ից և տեղափոխվում դեպի PCP կոմպլեքս։ տեղափոխվում է  PCP դոմենն օգտագործում է 4'-պանտոտեինի պրոտեազային խումբը ամինաթթվային շղթայի հետագա երկարացման համար։ Վանկոմիցնի կենսասինթեզի համար անհրաժեշտ բաղադրիչների կազմավորումը պատկերված է նկար 1-ում։ Վանկոմիցինի կենսասինթեզի ժամանակ առկա են հավելյալ դոմեններ, ինչպիսիք են էպիմերիզացիայի դոմենը (E), որը ամինաթթուն մեկ ստերեոքիմիական կառուցվածքից իզոմերիզացնում է մեկ ուրիշի և թիոէսթերազի դոմենը (TE), որը թիոեսթերազի քայքաման միջոցով օգտագործվում է որպես կատալիզատոր մոլեկուլի ցիկլիկացման և դուրս բերման համար։
ձախից|մինի|Նկար 3: Վանկոմիցնի կեսաբանական ակտիվության համար անհրաժեշտ մոդիֆիկացիաներ։
Մի խումբ մուլտիֆերմենտներ (պեպտիդ-սինթազ CepA, CepB և CepC)  պատասխանատու են հեպտապեպտիդի կառուցման համար։ (Նկար 2) CepA, CepB և Cep C պեպտիդների կազմավորումը շատ նման է սուրֆակտինի (SrfA1, SrfA2 և SrfA3) և գրանիդինի (GrsA և GrsB) սինթեզին։ Յուրաքանչյուր պեպտիդ սինթազ ակտիվացնում է տարբեր ամինաթթվային մնացորդներին համապատասխան կոդերը որպեսզի ակտիվանան դրանց համապատասխան դոմենները։ CepA-ն կոդավորում է 1, 2 և 3 մոդուլները։ CepB-ն կոդավորում է 4, 5 և 6  մոդուլները, իսկ CepC-ն կոդավորում է 7-րդ մոդուլը։ Հակաբիոտիկի կեսասինթեզի համար պատասխանատու տրիպեպտիդը գտնվում է բակտերիայի գենոմի սկզբնամասում և զբաղեցնում է 27 Kb ծավալ։

Գծային հեպտապեպտիդի սինթեզից հետո վանկոմիցինը պետք է ենթարկվի հետագա փոփոխությունների, ինպիսին է խաչաձև թթվայնացումով կապումը և գլիկոզիլացումը, հետագայում այն անցնում է տարբեր ֆերմենտ-ադապտորներով որպեսզի ստանա կենսաբանական ակտիվություն։ (Նկար 3)․ Հեպտապեպտիդի վերափոխման համար օգտագործվում են 8 ORF ֆերմենտներ՝ 7, 8, 9, 10, 11, 14, 18, 20, և 21։ ORF 7, 8, 9 և 20 ֆերմենտները պատկանում են ցիտոքրոմ P450 համակարգին։ ORF 10 և 18 պատկանում են ոչ արյունային հալոպերոքսիդազներին։ Իսկ ORF 9 և 14 ճանաչվում են որպես հիդրոքսիլացման ֆերմենտներ։ Այս ֆերմենտների օգնությամբ բետա-հիդրոքսիլային խմբերը ներառվում են թիրոզինի 2 և 6 մնացորդների մեջ  և տեղի է ունենում 5 և 7, 4 և 6, 4 և 2 շղթաների կապում։ Բացի այդ հալոպերօքսիդազն օգտագործվում է քլորի ատոմները 2 և 6 շղթաներին թթվայնացման պրոցեսի միջոցով կապելու համար։ Որոշ գլիկոզիլտրանսֆերազներ ունակ են գլիկոզիլացնել վանկոմիցինը և որոշ կառուցվածքով նման ոչ ռիբոսոմային սպիտակուցներ դրսևորում են նշանակալի զգայունություն և օգտագործվում են գլիկոռանդոմիզացիայի միջոցով դիֆերենցիալ գլիկոզիլացված անալոգների արխիվների ստեղծման համար։

## Ընդհանուր սինթեզ
Վանկոմիցինը հանդիսանում է արդյունավետ թիրախ ընդհանուր սինթեզում։

## Ֆարմակոլոգիա և քիմիա
Վանկոմիցինն իրենից ներկայացնում է ճյուղավորված, եռացիկլ գլիկոզիլացված ոչ ռիբոսոմային սպիտակուց, որն արտադրվում է Actinobacteria Amycolatopsis orientalis բակտերիայի կողմից։

Վանկոմիցինը ցուցաբերում է աթրոպոիզոմերություն, դա նշանակում է, որ որոշ կապերի պտույտի սահմանափակման արդյունքում այն ունի քիմիական կառուցվածքով տարբեր մի քանի ռոտամերներ։ Դեղամիջոցում պարունակվող կառուցվածքով մոլեկուլը հանդիսանում է թերմոդինամիկորեն ավելի կայուն կոնֆորմեր, այդ պատճառով ունի ավելի բարձր ակտիվություն։

### Ազդեցության մեխանիզմ
մինի|L-Lys-D-Ala-D-Ala (բակտերիայի բջջապատի բաղադրիչի նախանյութ, կանաչ գույնով) պեպտիդի բյուրեղային կառուցվածքը կապված վանկոմիցինի (կապույտ գույնով) հետ ջրածնական կապերով։
Վանկոմիցինն արգելակում է բջջաթաղանթի նորմալ կառուցումը գրամ դրական բակտերիաների մոտ։ Վանկոմիցինն արդյունավետ չէ գրամ բացասական բակտերիաների դեմ քանի որ նրան բջջապատը կառուցվում է տարբեր մեխանիզմներով, բացի այդ որոշ գործոններով պայմանավորված վանկոմիցինը չի կարող անցնել բակտերիայի արտաքին մեմրանի միջով (բացառություն են կազմում Նեյսերիա տեսակի որոշ ոչ գոնոկոկային բակտերիաներ)։

Վանկոմիցինի մեծ հիդրոֆիլ մոլեկուլը կարող է NAM / NAG սպիտակուցների եզրային D-ալանիլ-D-ալանինային ֆրագմենտների հետ առաջացնել ջրածնային կապեր։ Նորմալ պայմաններում այս փոխազդեցությունն առաջանում է 5 փուլով։ Վանկոմիցինի կապումը D-Ala-D-Ala-ի հետ խաթարում է բջջապատում N-ացետիլմուրամինաթթվի և N-ացետիլգյուկոզամինաթթվի երկար պոլիմերների առաջացումը որոնք բակտերիայի բջջապատի շղթաների հիմնական բաղադրիչներն են ինչպես նաև կանխարգելում է գլխավոր շղթայի պոլիմերացումը, որը կարող է տեղի ունենալ շղթաների միմյանց հետ կարվելու միջոցով։

## Բուսական հյուսվածքների կուլտուրա
Վանկոմիցինը հանդիսանում է այն եզակի հակաբիոտիկներից մեկը, որն օգտագործվում է բուսական հյուսվածքներից գրամ դրական բակտերիաների հեռացման համար։ Ունի համեմատաբար քիչ թունայնություն բուսական հյուսվածքների համար։

## Հակաբիոտիկակայունություն
### Ներքին կայունություն
Որոշ գրամ դրական բակտերիաներ իրենց կառուցվածքով կայուն են վանկոմիցինի նկատմամբ, օրինակ *Leuconostoc* և *Pediococcus* տեսակները, սակայն դրանք հազվադեպ են մարդկանց օրգանիզմում առաջացնում հիվանդություններ։ *Lactobacillus*  ցեղի որոշ տեսակներ նույնպես կայուն են վանկոմիցինի նկատմամբ, բացառությամբ *L. acidophilus* և *L. delbruekii*-ի, որոնք զգայուն են։ Վանկոմիցինի նկատմամբ կայուն են նաև հետևյալ գրամ դրական բակտերիաները՝ Erysipelothrix rhusiopathiae, Weissella confusa և Clostridium innocuum։

Գրամ բացասական բակտերիաների մեծամասնությունը կայուն են վանկոմիցինի նկատմամբ քանի որ դրա խոշոր գլիկոպեպտիդային մոլեկուլը չի կարող անցնել բակտերիաների արտաքին թաղանթով (բացառությամբ նեյսերիաների որոշ ոչ գոնոկոկային տեսակների)։

### Ձեռքբերովի կայունություն
Վանկոմիցինի նկատմամբ բակտերիաների կայունության առաջացումը համարվում է լուրջ խնդիր մասնավորապես այնպիսի բժշկական հաստատություններում ինչպիսին է հոսպիտալը։ Այժմ գոյություն ունեն վանկոմիցինի նորագույն դեղաձևեր ինչպիսիք են օրինակ լինեզոլիդն (2000թ․) ու դապտոմիցինը (2003թ․), ինչը վանկոմիցինի լայն կիրառման պատճառով լուրջ մտահոգությունների տեղիք է տալիս բակտերիալ կայունության առաջացման առումով, հատկապես այն հիվանդների դեպքում ում մոտ դեռ բակտերիալ կայունությունը չի հայտնաբերվել և նրանք շարունակում են ստանալ անարդյունավետ բուժում։ Վանկոմիցին-կայուն Էնտերոկոկը հայտնաբերվել է 1987թ․։ Վանկոմիցինի նկատմամբ կայունությունն առաջացել է (հիմնականում 1990-2000թթ․)  նաև առավել տարածված բակտերիաների մոտ ինչպիսիք են օրինակ՝ վանկոմիցինի նկատմամաբ միջին կայունության S. Aureus-ը (VISA) և ամբողջությամբ ռեսիստենտ S. Aureus-ը (VRSA): Վանկոմիցնի նկատմամբ կայուն միրոօրգանիզմների առաջացմանը նպաստել են նաև գյուղատնտեսության մեջ կառուցվածքով հակաբիոտիկներին մոտ նյութերի օգտագործումը, օրինակ՝ ավոպարցին։

Վանկոմիցինի նկատմամբ կայունության առաջացման մեխանիզմներից մեկը եզրային NAM / NAG պեպտիդների ենթամիավորների փոփոխությունն է, նորմալ պայմաններում վանկոմիցինը կապվում է D-ալանիլ-D-լակտատի հետ։ D-ալանիլ-D-լակտատի փոփոխությունը հանգեցնում է մեկ ջրածնային կապի (ի տարբերություն D-ալանիլ-Dալանինի, որի դեպքում կորչում է 4-րդ կապը, այստեղ կորչում է 5-րդը) կորստի, առանց որի վակոմիցնի և պեպտիդի միջև փոխազդեցությունը դառնում է անհնար։ Այս մեկ կապի կորուստը հանգեցնում է դեղամիջոցի արդյունավետության հազարապատիկ իջեցման։ D-ալանիլ-D-սերինի փոփոխությունը հանգեցնում է դեղամիջոցի և պեպտիդի միջև համապատասխանության վեցապատիկ խանգառման, ինչի պատճառը հավանաբար ստերիկ խանգառումներն են։

Էնտերոկոկերի դեպքում այս փոփոխությունը հավանաբար պայմանավորված է ֆերմենտի էքսպրեսիայով, ինչն էլ փոխում է վերջին մնացորդը։ Նորկայումս վանկոմիցինի նկատմամբ կայուն Enterococcus faecium և E. faecalis-ի պոպուլյացիաներում բնութագրվել են կայունության երեք հիմնական տեսակներ․

* VanA - էնտերոկոկային կայունություն վանկոմիցինի և թեյկոպլանինի նկատմամբ․ որը խթանվում է դրանց փոխազդեցության ժամանակ։
* VanB - ցածր աստիճանի կայունություն․ խթանվում է վանկոմիցինի կողմից, բայց շտամները կարող են զգայուն մնալ թեյկոպլանինի նկատմամբ։
* VanC - կլինիկորեն քիչ կարևոր․ էնտերոկոկերը կայուն են միայն վանկոմիցինի նկատմամբ․ կառուցվածքային կայունություն։

Փորձարկվել է վանկոմիցինի այնպիսի տարբերակ, բակտերիայի բջջապատում որը կապվում է կայուն D-կաթնաթթվի հետ, ինչպես նաև լավ կապվում է նախնական թիրախի հետ (վանկոմիցին զգայուն բակտերիաներ)։

## Պատմություն
Վանկոմիցինն առաջին անգամ սինթեզել է Էդմունդ Կորնֆելդը 1953թ, միսսիոների կողմից Բորնոյի ներքին ջունգլիներից բերված հողից։ Միկրոօրգանիզմը, որն արտադրում էր այս դեղը վերջ ի վերջո անվանվել է *Amycolatopsis orientalis*։ Վանկոմիցինի նշանակման նախնական թիրախը եղել է պենիցիլինի նկատմամբ կայուն ոսկեգույն ստաֆիլոկոկը։

Սկզբում այս միացությունը կրում էր 05865 անվանումը, հետագայում այն վերանվանվեց որպես վանկոմիցին, որը ծագել է "vanquish" (գրավել) բառից։ Հիմնական աչքի զառնող առավելությունն այն էր, որ ստաֆիլոկոկերը վանկոմիցինի նկատմամբ կայունություն չէին առաջացնում չնայած որ կատարվում էին վանկոմիցինի բարձր խտությամբ միջավայրերում բակտերիաների ցանքսեր։ Պենիցիլինի նկատմամբ արագ զարգացող կայունությունը հանգեցրեց նրան, որ այն սկսեց վերահսկվել մթերքների և դեղամիջոցների հսկողության վարչության կողմից։ Eli Lilly ընկերությունն առաջին անգամ բաց թողեց դեղամիջոցը Վանկոմիցին ապրանքային անվանմամբ։

Վանկոմիցինը երբեք չի համարվել ոսկեգույն ստաֆիլոկոկի թերապիայի առաջին ընտրության դեղամիջոց, հետևյալ պատճառներով․

# Բերանացի ընդունման ժամանակ այն ունի վատ կենսամատչելիություն, այդ պատճառով վարակների մեծամասնության համար այն պետք է ներարկել ներերակային։
# Հետագայում ստեղծվեցին բետա լակտամազների նկատմամբ կայուն կիսասինթետիկ պենիցիլիններ, որոնցից է մեթիցիլինը (և իր հաջորդները՝ նաֆիցիլին, կլոկսացիլին), այս դեղամիջոցներն ավելի արդյունավետ են MRSA ստաֆիլոկոկոերի նկատմամբ։
# Սկզբնական հետազոտություններում օգտագործվել են դեղաձևի նախնական ոչ մաքուր ձևերը, որոնք ինչպես պարզվեց տոքսիկ էին ներքին ականջի և երիկամների համար․ այս արդյունքները հանգեցրին նրան, որ վանկոմիցինը տեղափոխվեց վերջին ընտրության դեղամիջոցների շարք։

2004 թվականին Eli Lilly-ն լիցենզավորեց Vancocin-ը ViroPharma ընկերության համար ԱՄՆ-ում, Flynn Pharma ընկերության համար Միացյալ Թագավորություններում և Aspen Pharmacare ընկերության համար Ավստրալիայում։ Պատենտի վավերականությունը սպառվեց 1980-ականներին և FDA-ն թույլատրեց որոշ գեներիկ դեղաձևերի արտադրությունն ու վաճառքն ԱՄՆ-ում այնպիսի ընկերություններին ինչպիսիք են Bioniche Pharma, Baxter Healthcare, Sandoz, Akorn-Strides և Hospira։

## Արժեք
Վանկոմիցինն ունի գեներիկ դեղաձևեր։ ԱմՄՆ-ում ներերակային դեղաձևի վաճառքի արժեքը ատանվում է 1,7 ԱՄՆ դոլարից մինչև 6 ԱՄՆ դոլար։ ԱՄՆ-ում 2018թ․ տվյալներով մեկ բուժման կուրսն ավարտելու համար անհրաժետ քանակությամբ դեղահաբերն արժեն 300 ԱՄՆ դոլար։ *C. difficile-ով* վարակի դեպքում ներերակային դեղաձը կարելի է ընդունել բերանացի, գնի մեջ տարբերությունը մեղմելու համար։

## Ծանոթագրություններ

Կատեգորիա:Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղեր