Լիպոիդ բնածին մակերիկամային հիպերպլազիա

**Լիպոիդ բնածին մակերիկամային հիպերպլազիա,** ներզատական (էնդոկրին) խանգարում, բնածին մակերիկամային հիպերպլազիայի հազվադեպ և մահացու ձև: Այն առաջանում է ստերոիդ հորմոնների սինթեզի ամենավաղ փուլի արատների հետևանքով, երբ տեղի է ունենում խոլեսթերինի տեղափոխում դեպի միտոքոնդրիումներ և նրա վերածում պրեգնենոլոնի: Այս փուլը բոլոր ստերոիդ հորմոնների սինթեզի առաջին քայլն է:

Լիպոիդ բնածին մակերիկամային հիպերպլազիան նորածինների և երեխաների մոտ առաջացնում է միներալոկորտիկոիդների անբավարարություն: Արական սեռի նորածինների մոտ թերզարգացած են արական սեռական հատկանիշները, ինչի պատճառով նրանց արտաքին սեռական օրգանները ունենում են կանացի տեսք: Մակերիկամները մեծացած են և լցված խոլեստերինից առաջացած լիպիդային կաթիլներով:

## Դրսևորումներ
Լիպոիդ բնածին մակերիկամային հիպերպլազիայով հիվանդների մոտ առաջացող խնդիրները կարելի է բաժանել չորս խմբի.
# Միներալոկորտիկոիդային անբավարարություն
# Գլյուկոկորտիկոիդային անբավարարություն
# Սեռական ստերոիդների անբավարարություն
# Սեռական գեղձերի (գոնադների) վնասում՝ պայմանավորված լիպիդների կուտակմամբ։

### Միներալոկորտիկոիդային անբավարարություն
Լիպոիդ բնածին մակերիկամային հիպերպլազիայով ծնված նորածինների մեծ մասն ունենում է բավականաչափ արտահայտված իգական սեռական օրգաններ, որպեսզի ծնվելու պահին որևէ հիվանդություն չկասկածվի: Քանի որ մակերիկամի կեղևի կծիկային գոտին (zona glomerulosa) մինչև ծննդաբերությունը տարբերակված չէ և ակտիվ չէ, այն ծննդյան պահին վնասված չի լինում և կարող է որոշ ժամանակ արտադրել ալդոստերոն: Այդ պատճառով «աղային քաղցի» ճգնաժամը զարգանում է աստիճանաբար և վարիաբել, ի տարբերություն 21-հիդրոքսիլազայի ծանր անբավարարությամբ ուղեկցվող բնածին մակերիկամային հիպերպլազիայի դեպքում: 

Հիվանդների մեծ մասը դիմում է բժշկի 2 շաբաթականից մինչև 3 ամսական հասակում, երբ քաշի ոչ նորմալ ավելացման և փսխումների շրջանից հետո նրանց մոտ առաջանում է ջրազրկում՝ ուղեկցվող ծանր հիպոնատրեմիայով (նատրիումի ցածր մակարդակ), հիպերկալեմիայով (կալիումի բարձր մակարդակ) և մետաբոլիկ ացիդոզով (մակերիկամային կրիզ): Արյան մեջ հայտնաբերվում է ռենինի բարձր մակարդակ, սակայն ոչ ալդոստերոնի: Այս վիճակով ծնված շատ նորածիններ մահացել են նախքան ախտորոշման մեթոդի հայտնագործումը, որը թույլ կտար սկսել պատշաճ բուժում: Որոշ դեպքերում հիվանդությունն ավելի թեթև է ընթանում, իսկ միներալոկորտիկոիդների և գլյուկոկորտիկոիդների անբավարարության նշաններն ի հայտ են գալիս ամիսներ կամ նույնիսկ տարիներ անց (ուշ սկիզբ):

### Գլյուկոկորտիկոիդային անբավարարություն
Կորտիզոլի սինթեզի անբավարարությունն ունենում է մի շարք հետևանքներ: ԱԿՏՀ-ի (ադրենոկորտիկոտրոպ հորմոն) մակարդակի բարձրացումն ուղեկցվում է մաշկի արտահայտված հիպերպիգմենտացիայով (մգացմամբ), ինչը դրսևորվում է նույնիսկ նորածնային շրջանում: Սթրեսի նկատմամբ կորտիզոլային անբավարար պատասխանը, ջրազրկման զարգացմանը զուգընթաց, նպաստում է վիճակի արագ վատթարացումը  և կարող է առաջացնել հիպոգլիկեմիա (արյան մեջ շաքարի ցածր մակարդակ)՝ այսպիսով, նպաստելով մանկական տարիքում մահացության բարձր մակարդակին:

### Սեռական ստերոիդների անբավարարություն և գոնադների վնասում
#### Զարգացման փուլում
Խաթարվում է պտղի մակերիկամների կողմից դեհիդրոէպիանդրոստերոնի նախածննդային արտադրությունը, ինչը հանգեցնում է հղիության կեսին մոր արյան մեջ էստրիոլի աննորմալ ցածր մակարդակի:

**P450** ֆերմենտի (CYP11A1) անբավարարությամբ պայմանավորված Լիպոիդ բնածին մակերիկամային հիպերպլազիայի դեպքում պտղի ընկերքային բջիջների (տրոֆոբլաստների) կողմից պրոգեստերոնի արտադրության խաթարման հետևանքները դեռևս լիովին պարզ չեն, սակայն ենթադրվում է, որ դրանք հանգեցնում են վիժման, երբ ֆերմենտի ակտիվության անբավարարությունը բավականաչափ ծանր է: 

Տղաների մոտ պտղի Լեյդիգի բջիջների կողմից տեստոստերոնի արտադրության նվազման կամ բացակայության հետևանքները ներկայացված են ստորև:

**Իգական սեռի հիվանդներ** 

Գենետիկորեն XX կանայք, ովքեր ունեն լիպոիդ բնածին մակերիկամային հիպերպլազիա ծնվում են նորմալ արտաքին և ներքին կոնքային անատոմիայով: Նրանք դիմում են բժշկի, երբ առաջանում է «աղային քաղցի» մակերիկամային կրիզ կամ մակերիկամային հարաճուն անբավարարության այլ նշաններ:

Գլյուկոկորտիկոիդների և միներալոկորտիկոիդների փոխարինող թերապիայի շնորհիվ այս աղջիկները հասնում են սեռահասունացման տարիքի: Քանի որ ձվարանները պտղի կյանքում և մանկության շրջանում համեմատաբար ոչ ակտիվ են, դրանք մանկության տարիներին քիչ վնաս են կրում լիպիդների կուտակումից: StAR սպիտակուցի անբավարարությամբ պայմանավորված լիպոիդ բնածին մակերիկամային հիպերպլազիայի դեպքում, երբ գոնադոտրոպինի բարձր մակարդակից սկսվում է սեռահասունացումը, չնայած սեռական ստերոիդների սինթեզի անարդյունավետությանը, ձվարանները սովորաբար արտադրում են բավարար քանակությամբ էստրադիոլ՝ կրծքագեղձերի զարգացման և որոշ դեպքերում նույնիսկ առաջին դաշտանի (մենարխե) համար, ընդ որում դաշտանը կարող է շարունակվել մի քանի տարի: Ձվարանների և մակերիկամների անդրոգենների արտադրությունը նվազագույն է և առաջացնում է շատ քիչ ցայլքային կամ մարմնի այլ հատվածների մազածածկույթ:

Այնուամենայնիվ, արտադրվող էստրադիոլը և պրոգեստերոնը անբավարար են ձվաբջջի հասունացման և օվուլյացիայի համար: Թեև նախապուբերտատ (մինչսեռահասունացման) շրջանի ձվարանները չափազանց պասիվ են, որպեսզի լիպիդներ կուտակվեն և վնասեն հյուսվածքը, սակայն էստրոգենի արտադրության սկսվելու հետ մեկտեղ, լիպիդային ախտահարման աստիճանը սկսում է աճել, և էստրոգեն արտադրելու ու օվուլյացիա առաջացնելու ունակությունը աստիճանաբար նվազում է: Ձվարաններում առաջանում են նաև կիստաներ: Լիպոիդ բնածին մակերիկամային հիպերպլազիայով կանայք, սովորաբար, անպտուղ են՝ ենթադրաբար անօվուլյացիայի պատճառով:

#### Արական սեռի հիվանդներ
Լիպոիդ բնածին մակերիկամային հիպերպլազիայովով, XY գենոտիպով պտղի արական սեռականշ օրգանները թերզարգացած են (թերվիրիլիզացիա)՝ ստերոիդ հորմոնների սինթեզի խաթարման պատճառով։ Պտղի ամորձիները արտադրում են հակամյուլերյան հորմոն, որը կանխում է արգանդի և հեշտոցի ներքին հատվածի ձևավորումը։ Սակայն, քանի որ Լեյդիգի բջիջները զարգացման ընթացքում չեն կարողանում տեստոստերոն արտադրել (նույնիսկ մարդու խորիոնային գոնադոտրոպինի ազդեցության տակ), ամորձիները, սովորաբար, մնում են որովայնի խոռոչում կամ աճուկային խողովակներում (կրիպտորխիզմ) և չեն գործում։ Հետևաբար, XY գենոտիպով հիվանդները չեն անցնում սեռահասունացման փուլ և անպտուղ են։ 

Բացի այն, որ ամորձիները մնում են որովային խոռոչում, առնանդամի ձևավորումը, ինչը կախված է տեստոստերոնի ազդեցությունից, նույնպես խաթարվում է։ Այդ պատճառով նորածինների մեծ մասի արտաքին սեռական օրգանները նման են նորմալ իգական օրգանների (թեև հեշտոցը կարճ է և վերջանում է կույր պարկով) կամ ունենում են երկակի (ամբիգուալ) տեսք՝ ավելի մոտ իգականին։ Արձանագրված գրեթե բոլոր  XY դեպքերում երեխաները համարվել են աղջիկ և մեծացել են որպես աղջիկ։

### Հիվանդության ուշ սկսվող տեսակներ
Նկարագրվել են լիպոիդ բնածին մակերիկամային հիպերպլազիայի ավելի թեթև, ուշ սկսվող դեպքեր, որոնք առաջանում են ոչ այդքան ծանր մուտացիաների հետևանքով: Այս մուտացիաները թուլացնում են, բայց ամբողջությամբ չեն վերացնում StAR սպիտակուցի՝ ստերոիդների արտադրությունը խթանելու ունակությունը: Այս դեպքերում միներալոկորտիկոիդային անբավարարությունը կարող է ի հայտ գալ ծնվելուց մի քանի տարի անց: Սեռական ստերոիդների արտադրությունը կարող է բավարար լինել նաև նորմալ սեռական զարգացման և նույնիսկ վերարտադրողական ֆունկցիայի (պտղաբերության) համար:

Այս ատիպիկ ձևերը երբեմն ախտորոշվում են որպես ընտանեկան գլյուկոկորտիկոիդային անբավարարություն տիպ 3:

## Գենետիկա
Այս հիվանդությունը ժառանգվում է աուտոսոմ-ռեցեսիվ: Դրա մոլեկուլային հիմքի խորը ուսումնասիրությանը մեծապես նպաստում են  մակերիկամների ստերոիդոգենեզի ավելի լավ ըմբռնումը և հիվանդների գենետիկական հետազոտությունները: Նախկինում ենթադրվում էր, որ լիպոիդ բնածին մակերիկամային հիպերպլազիան խոլեստերինը պրեգնենոլոնի վերածող ֆերմենտի արատի հետևանք է: Այս վերափոխման ռեակցիաները միջնորդվում են մեկ ֆերմենտով, որը նախկինում կոչվում էր 20,22-դեսմոլազ, այժմ՝ ցիտոքրոմ P450scc (խոլեստերինի կողմնային շղթան ճեղքող ֆերմենտ): Այնուամենայնիվ, P450scc-ի մուտացիայով պայմանավորված լիպոիդ բնածին մակերիկամային հիպերպլազիայի միայն մի քանի դեպք է հայտնաբերվել: Չնայած խանգարումը համարվում է աուտոսոմ-ռեցեսիվ, P450scc-ի նույնիսկ մեկ մուտացիան կարող է բավարար լինել հիվանդության առաջացման համար:

Լիպոիդ մակերիկամային հիպերպլազիայի մյուս բոլոր ուսումնասիրված դեպքերը պայմանավորված են եղել StAR սպիտակուցի գենի մուտացիաներով: StAR-ը հիմնական սպիտակուցն է, որը տեղափոխում է խոլեստերինը դեպի միտոքոնդրիումներ: Այն կոդավորվում է մարդու 8p11.2 քրոմոսոմում գտնվող գենով:

Բնածին մակերիկամային հիպերպլազիաները աուտոսոմ-ռեցեսիվ հիվանդությունների ընտանիք են, որոնք առաջանում են խոլեստերինից ստերոիդ հորմոնների սինթեզի փուլերի արատներից: Այս հիվանդության բոլոր ձևերը դրսևորվում են սեռական ստերոիդների չափազանց շատ կամ թերի սինթեզով և կարող են կանխել կամ խաթարել առաջնային կամ երկրորդային սեռական հատկանիշների զարգացումը: Շատ ձևեր հանգեցնում են նաև միներալոկորտիկոիդների չափազանց շատ կամ քիչ արտադրության, ինչը կարող է առաջացնել գերճնշում կամ «աղային քաղց»:

Լիպոիդ բնածին մակերիկամային հիպերպլազիան բնածին մակերիկամային հիպերպլազիայի ամենահազվադեպ ձևերից մեկն է և առաջանում է խոլեստերինի՝ պրեգնենոլոնի վերածման փուլերի արատներից: Սա հանգեցնում է օրգանիզմում մեծ քանակով ստերոիդ հորմոնների կորստի: Այն առաջանում է երկու սպիտակուցներից որևէ մեկի մուտացիայի պատճառով՝ ցիտոքրոմ P450scc կամ ստերոիդոգեն սուր կարգավորող սպիտակուց (StAR):

## Ախտաֆիզիոլոգիա
Այս անբավարարությունը առաջացնում է մակերիկամների բոլոր երեք տեսակի ստերոիդների (կորտիզոլ, միներալոկորտիկոիդներ, սեռական ստերոիդներ) սինթեզի խաթարում և ադրենոկորտիկոտրոպ հորմոնի (ԱԿՏՀ) բարձր մակարդակ։ Չնայած ստերոիդների արտադրության ծանր խանգարման դեպքում հիվանդությունն ի հայտ է գալիս ծնվելուց մի քանի շաբաթ անց, ավելի թեթև ձևերը (ուշ սկզբնավորմամբ) կարող են դրսևորվել ծննդից տարիներ անց: Ի տարբերություն մկների վրա կատարված հետազոտությունների՝ լիպոիդ բնածին մակերիկամային հիպերպլազիայով հիվանդները միշտ չէ, որ ունենում են լիպիդների կուտակման հետևանքով մեծացած մակերիկամներ։ Սա, մասամբ, կարող է պայմանավորված լինել փոխարինող հորմոնալ թերապիայով, որը կիրառվում է հիվանդների կյանքի որակը ապահովելու և հիպոֆիզի կողմից գեղձի գերխթանումը կանխելու համար։ 

ԱԿՏՀ-ն խթանում է մակերիկամի բջիջների աճը և ավելացնում է ցածր խտությամբ լիպոպրոտեինների ընկալիչների քանակը՝ խոլեստերինի տեղափոխումը դեպի մակերիկամի կեղևի բջիջներ ուժեղացնելու համար։ Այստեղ խոլեստերինը կուտակվում է, քանի որ դրա միայն չնչին մասն է կարողանում մտնել միտոքոնդրիումներ՝ ստերոիդների վերածվելու համար։ Նորմալ պայմաններում մակերիկամների ստերոիդները «ազդանշան» են ուղարկում ուղեղին՝ ԱԿՏՀ-ի մակարդակը կարգավորելու համար (հետադարձ արգելակում): Սակայն դրա բացակայության դեպքում ԱԿՏՀ-ի մակարդակը մնում է բարձր, և կեղևի բջիջների կողմից խոլեստերինի կլանումը անդադար շարունակվում է։ Մակերիկամները զգալիորեն մեծանում են կուտակված լիպիդների պատճառով։ Ենթադրվում է, որ լիպիդների կուտակումն է՛լ ավելի է վնասում բջիջները («երկրորդ հարվածի հիպոթեզ»):

Քանի որ ցիտոքրոմ P450-ը և StAR-ը կարևոր են նաև ամորձիներում և ձվարաններում սեռական ստերոիդների սինթեզի համար, հետևաբար ամորձիների Լեյդիգի բջիջների կողմից տեստոստերոնի արտադրությունը նույնպես կարող է խաթարվել, ինչպես նաև խաթարվում է ձվարանների տեկա բջիջների և դեղին մարմնի բջիջների կողմից անդրոգենների (որոնք խթանում են էստրոգենի արտադրությունը հատիկավոր բջիջների կողմից) և պրոգեստերոնի արտադրությունը: Ինչպես մակերիկամներում, ամորձիներում նույնպես, խոլեստերինի կուտակումը վնասում է  Լեյդիգի բջիջները: Ձվարաններում ախտահարումը սկսվում է սեռահասունացումից հետո՝ այն ժամանակ, երբ ձվարանը սկսում է ստերոիդներ արտադրել ֆոլիկուլների զարգացմանը զուգընթաց:

Ընկերքը, նույնպես, ստերոիդներ է արտադրում՝ հղիությունը պահպանելու համար: Սակայն, քանի որ StAR-ը անհրաժեշտ չէ ընկերքային ստերոիդների արտադրության համար, հղիությունը հասնում է իր ավարտին: Երբ P450-ի մուտացիան, որն առաջացնում է լիպոիդ բնածին մակերիկամային հիպերպլազիա, հետերոզիգոտ է կամ առկա է երկու ալելների վրա, ապա դրա առկայությունը ամբողջությամբ չի խաթարում ֆերմենտի գործառույթը, հետևաբար հիվանդ երեխաները կարող են գոյատևել մինչև ծնունդ: Հատկանշական է նաև, որ մակերիկամների մեծացում միշտ չէ, որհայտնաբերվում է, հատկապես այն դեպքերում, երբ պատճառը P450scc գենի մուտացիան է:

Լիպոիդ բնածին մակերիկամային հիպերպլազիայի ախտաֆիզիոլոգիան տարբերվում է բնածին մակերիկամային հիպերպլազիաի այլ ձևերից հետևյալ առումներով՝
# Տեղափոխող սպիտակուց. Դեպքերի մեծ մասում մուիտացված գենը տեղափոխող սպիտակուցի (StAR) գենն է, այլ ոչ թե ստերոիդոգեն ֆերմենտինը:
# Ընդհանուր դեֆիցիտ. Արատը խաթարում է բոլոր ստերոիդների սինթեզը: Հետևաբար, նորմայից ավել միներալոկորտիկոիդներով կամ անդրոգեններով պայմանավորված  խնդիրներ չեն առաջանում (ի տարբերություն բնածին մակերիկամային հիպերպլազիայի այլ ձևերի, որտեղ կարող է դիտվել մաշկի մազակալում կամ բարձր ճնշում):
# Անդառնալի փոփոխություն. Լիպիդների կուտակումը վնասում է ամորձիները և ձվարանները այնպես, որ նույնիսկ մակերիկամային հորմոնների փոխարինող թերապիայի դեպքում (և այլ միջամտությունների բացակայության պայմաններում) սեռական գեղձերի ֆունկցիան և պտղաբերությունը հնարավոր չէ պահպանել:

## Ախտորոշում
Լիպոիդ բնածին մակերիկամային հիպերպլազիայի ախտորոշման համար կիրառվում է գենետիկական սեկվենավորումը (հաջորդականության որոշումը):

## Բուժում
«Աղային քաղցի» ճգնաժամերի կառավարումը և միներալոկորտիկոիդային բուժումն իրականացվում են այնպես, ինչպես բնածին մակերիկամային հիպերպլազիայի մյուս «աղային քաղցով» ուղեկցվող ձևերի դեպքում՝ ֆիզիոլոգիական լուծույթի (saline) և ֆլյուդրոկորտիզոնի կիրառմամբ: Գլյուկոկորտիկոիդները կարող են տրվել նվազագույն փոխարինող դոզաներով, քանի որ չկա ավելցուկային մակերիկամային անդրոգեններն կամ միներալոկորտիկոիդներիը ճնշելու  անհրաժեշտություն: Ինչպես մակերիկամային անբավարարության այլ ձևերի դեպքում, սթրեսային իրավիճակներում, նույնպես, անհրաժեշտ է գլյուկոկորտիկոիդների հավելյալ քանակ:

### Իգական սեռի հիվանդներ
Լիպոիդ բնածին մակերիկամային հիպերպլազիայով, գենետիկորեն XX կանայք սեռահասունացման տարիքում կամ դրանից հետո կարող են ունենալ էստրոգենների փոխարինող թերապիայի կարիք: Կիրառվել է ակտիվ միջամտություն՝ այդ կանանց մոտ պտղաբերության և բեղմնավորման ունակությունը պահպանելու համար: 2009 թվականի դեպքի նկարագրության մեջ StAR դեֆիցիտով պայմանավորված ուշ սկսվող լիպոիդ բնածին մակերիկամային հիպերպլազիայով մի կին անցել է հորմոնալ փոխարինող թերապիա՝ համակցված օժանդակ վերարտադրողական տեխնոլոգիայի՝ ICSI-ի (սպերմատոզոիդի ներցիտոպլազմային ներարկում) հետ: Սա հանգեցրել է օվուլյացիայի, իսկ արտամարմնային բեղմնավորված ձվաբջջի տեղադրումից հետո՝ հաջող ծննդաբերության:

### Արական սեռի հիվանդներ
XY գհենոտիպով երեխաների մեծ մասն այնքան թերվիրիլիզացված է (արական հատկանիշների բացակայություն), որ նրանք մեծանում են որպես աղջիկներ: Ամորձիները միատեսակ ոչ ֆունկցիոնալ են և չիջած (կրիպտորխիզմ): Ախտորոշումը հաստատելուց հետո դրանք հեռացվում են՝ այդ հյուսվածքներում քաղցկեղի զարգացման ռիսկի պատճառով:

## Համաճարակաբանություն
Լիպոիդ բնածին մակերիկամային հիպերպլազիան բավականին հազվադեպ է հանդիպում եվրոպական և հյուսիսամերիկյան բնակչության շրջանում: Դեպքերի մեծ մասը գրանցվում է Ճապոնիայում և Կորեայում (որտեղ հաճախականությունը կազմում է 1 դեպք 300000 ծննդի հաշվով) և պաղեստինցի արաբների շրջանում: Չնայած աուտոսոմային ժառանգմանը, արձանագրված դեպքերում նկատվել է չբացատրված գենետիկական գերակշռում իգական սեռի հիվանդների շրջանում:

## Ծանոթագրություններ

Կատեգորիա:Գենետիկ հիվանդություններ և խանգարումներ
Կատեգորիա:Ժառանգական հիվանդություններ
Կատեգորիա:Հազվադեպ հանդիպող հիվանդություններ
Կատեգորիա:Մակերիկամի ֆունկցիայի բնածին խանգարում
Կատեգորիա:Ներզատաբանություն
Կատեգորիա:Նյութափոխանակության բնածին խանգարումներ
Կատեգորիա:Ստերոիդներ