Անոթների էնդոթելային աճի գործոն

**Անոթների էնդոթելային աճի գործոն** (VEGF), որն ի սկզբանե հայտնի է եղել որպես անոթների թափանցելիության գործոն։ անոթների էնդոթելային աճի գործոնը (VEGF) բազմաթիվ բջիջների կողմից արտադրվող ազդանշանային սպիտակուց է, որը խթանում է արյունատար անոթների ձևավորումը: Անոթների էնդոթելային աճի գործոնը ցիստինային հանգույցին պատկանող թրոմբոցիտային աճի գործոնների ընտանիքին պատկանող աճի գործոնների ենթախումբ: Անոթների էնդոթելային աճի գործոնները կարևոր ազդանշանային սպիտակուցներ են, որոնք մասնակցում են ինչպես վասկուլոգենեզին (նոր անոթների առաջացում), այնպես էլ  անգիոգենեզին (արդեն իսկ գոյություն ունեցող անոթներից նոր ճյուղերի առաջացում):

Այս գործոնները այն համակարգի մաս են, որն ապահովում է թթվածնի մատակարարումը հյուսվածքներին, երբ արյան շրջանառությունը անբավարար է, օրինակ՝ հիպօքսիկ պայմաններում։ Բրոնխիալ ասթմայի ու շաքարային դիաբետի ժամանակ արյան շիճուկում շատանում է անոթների էնդոթելային աճի գործոնը։ Անոթների էնդոթելային աճի գործոնի գործառույթն է ստեղծել նոր արյունատար անոթներ սաղմնային զարգացման ընթացքում, նոր անոթներ՝ վնասվածքից հետո, մկաններում՝ ֆիզիկական վարժություններից հետո, նոր անոթներ՝ խցանված անոթները շրջանցելու համար:

Այն նաև կարող է նպաստել որոշ հիվանդությունների զարգացմանը, կամ պրոգրեսիային: Օրինակ չարորակ ուռուցքները չեն կարող աճել որոշակի չափերից ավելի՝ առանց համապատասխան արյունամատակարարման, և այն քաղցկեղները, որոնք կարող են արտադրել անոթների էնդոթելային աճի գործոն, կարողանում են աճել և մետաստազներ տալ: Անոթների էնդոթելային աճի գործոնի գերարտադրությունը կարող է առաջացնել ախտաբանական գերանոթավորում աչքի ցանցաթաղանթում և մարմնի այլ մասերում: Աֆլիբերցեպտը, բևացիզումաբը, ռանիբիզումաբը և պեգապտանիբը, կարող են ընկճել անոթների էնդոթելային աճի գործոնը և դանդաղեցնել այդ հիվանդությունների զարգացումը:

## Պատմություն
1970 թվականին Յուդա Ֆոլկմանն ու իր թիմը հայտնաբերել են, որ ուռուցքներն արտազատում են մի գործոն, որը առաջացնում է նոր արյունատար անոթների ձևավորում։ Նրանք  դա անվանել են անգիոգենեզի գործոն։ 1983 թվականին Սենգերը և նրա գործընկերները հայտնաբերեցին անոթների թափանցելիության գործոն, որն արտազատվում էր ծովախոզուկների և համստերների ուռուցքների կողմից։ 1989 թվականին Ֆերարան ու Հենզելը նույնանման մի գործոն հայտնաբերեցին ցլերի հիպոֆիզի բջիջներում, նրանք այն առանձնացրել են, կլոնավորել ու անվանել անոթների էնդոթելային աճի գործոն։ 1991 թվականին Տիշերն ու իր թիմը հայտնաբերել են անոթների էնդոթելային աճի գործոնի նմանատիպ այլընտրանքային սփլայսինգ։ 1996-1997 թվականների ընթացքում Քրիստինգերն ու Դե Վոսը ստացել են անոթների էնդոթելային աճի գործոնի բյուրեղային կառուցվածքը՝ սկզբում 2,5 անգստրեմ, իսկ հետո՝ 1,9 անգստրեմ ճշգրտությամբ։

1992 թվականին Ֆերարան ու իր թիմը ցույց են տվել, որ թիրոզին կինազ-1-ը անոթների էնդոթելային աճի գործոնի ընկալիչ է: Նույն տարում՝ 1992 թվականին, Տերմանն ու իր գործընկերները պարզել են, որ կինազ ներդիր դոմենի ընկալիչը նույնպես հանդիսանում է անոթների էնդոթելային աճի գործոնի ընկալիչ: Իսկ 1998 թվականին ի հայտ է եկել, որ նեյրոֆիլին 1-ն ու նեյրոֆիլին 2-ը ևս գործում են որպես անոթների էնդոթելային աճի գործոնի ընկալիչներ։

## Դասակարգում

Կաթնասունների մոտ անոթների էնդոթելային աճի գործոնի խումբը բաղկացած է հինգ անդամից՝ անոթների էնդոթելային աճի գործոն-A, պլացենտար աճի գործոն, անոթների էնդոթելային աճի գործոն-B, անոթների էնդոթելային աճի գործոն-C և անոթների էնդոթելային աճի գործոն-D։ Վերջիններս հայտնաբերվել են անոթների էնդոթելային աճի գործոն-A-ից հետո, մինչև դրանց հայտնագործումը՝ անոթների էնդոթելային աճի գործոն-A-ն հայտնի է եղել պարզապես որպես անոթների էնդոթելային աճի գործոն։ Հայտնաբերվել են նաև անոթների էնդոթելային աճի գործոնի հետ կապված մի շարք սպիտակուցներ, որոնք կոդավում են վիրուսները  և կարող են գոյություն ունենալ որոշ օձերի թույնի մեջ։

Անոթների էնդոթելային աճի գործոնը՝ էնդոթելային բջիջների վրա ազդող գործոն է, նաև ազդում է այլ բջիջների վրա՝ մոնոցիտներ, նյարդաբջիջներ, քաղցկեղային բջիջներ և այլն։

Լաբարատոր  պայմաններում պարզվել է, որ VEGF-A-ն խթանում է բջիջների աճն ու տեղաշարժը։ Նաև լայնացնում է արյունատար անոթները  և բարձրացնում անոթների թափանցելիությունը։ Սկզբնական անվանումը եղել է անոթների թափանցելիության գործոն։

## Իոզոձևեր

անոթների էնդոթելային աճի գործոն-A-ն մի քանի տարբեր իզոձևեր ունի, որոնք առաջանում են նույն գենի սփլայսինգի արդյունքում (երբ 8 էկզոնից բաղկացած գենից տարբեր հատվածներ են իրար միանում): Այս ձևերը բաժանվում են երկու հիմնական խմբի՝ կախված, թե վերջին՝ 8-րդ էկզոնը, որտեղից է կտրվում-միանում, մոտիկ հատվածից թե հեռու հատվածից: Բացի սրանից, 6-րդ ու 7-րդ էկզոնների այլընտրանքային սփլայսինգը փոխվում է, սպիտակուցի՝  հեպարին կապելու խնամակցությունը և ամինաթթուների քանակը (մարդկանց մոտ հանդիպում են VEGF121, VEGF121b, VEGF145, VEGF165, VEGF165b, VEGF189, VEGF206 ձևերը, իսկ կրծողների մոտ սրանք մեկ ամինաթթու պակաս ունեն): Այս ամենը շատ կարևոր է գործնականում, որովհետև հենց 8-րդ էկզոնի սփլայսինգից է կախված՝ սպիտակուցը կխթանի՞ նոր անոթների աճը (երբ միանում է մոտիկ տեղից ու աշխատում անոթների ձևավորման ժամանակ), թե՞ հակառակը՝ կխանգարի դրանց աճին (երբ միանում է հեռու տեղից ու հանդիպում է նորմալ հյուսվածքներում): Նաև 6-րդ ու 7-րդ էկզոնների լինել-չլինելուց է կախված, թե սպիտակուցը ինչպես կշփվի բջջի մակերեսի հատուկ նյութերի (հեպարան սուլֆատ պրոտեոգլիկանների) ու նեյրոպիլինների հետ, որոնք օգնում են ավելի ուժեղ կպչել ու ակտիվացնել անոթների էնդոթելային աճի գործոնի ռեցեպտորները։ Վերջերս ցույց է տրվել, որ անոթների էնդոթելային աճի գործոն C-ն կարևոր ինդուկտոր է նեյրոգենեզի համար։

## Մեխանիզմ

Անոթների էնդոթելային աճի գործոնը բջիջներին հրահանգներ են տալիս՝ միանալու բջջի մակերեսին գտնվող թիրոզին կինազային ռեցեպտորներին։ Երբ դրանք միանում են, ռեցեպտորները միանում են ու ակտիվանում (տրանսֆոսֆորիլացվում)։ Այս ռեցեպտորները կազմված են երեք մասից, դրսի հատվածից ունի 7 իմունոգլոբուլինանման կղզյակներ, թաղանթի միջով անցնող միջնամասից և բջջի ներսում գտնվող թիրոզին-կինազային հատվածից։ Անոթների էնդոթելային աճի գործոն-A-ն, միանում է առաջին ու երկրորդ  տիպի ռեցեպտորներին։ անոթների էնդոթելային աճի գործոնի հիմնական գործառույթը կատարում է   երկրորդ տիպի ռեցեպտորը։ Իսկ առաջին տիպի ռեցեպտորի գործառույթը դեռ լիարժեք պարզ չէ։ Ենթադրվում է, որ այն ուղղակի կարգավորում է երկրորդի տված ազդանշանները։ Առաջին տիպի ռեցեպտորի (VEGFR-1) մեկ այլ ֆումկցիա կարող է լինել կեղծ  ռեցեպտոր լինելը, այն իրեն է քաշում անոթների էնդոթելային աճի գործոնը՝ թույլ չտալով, որ այն միանա երկրորդ տիպի ռեցեպտորին (սա հատկապես կարևոր է սաղմի մոտ անոթների ձևավորման ժամանակ)։

Իսկ անոթների էնդոթելային աճի գործոն-C-ն ու D-ն  միանում են երրորդ տիպի ռեցեպտորին, որն արդեն պատասխանատու է լիմֆատիկ անոթների առաջացման համար։ Այս երրորդ ռեցեպտորը հիմնական տեղն է, որտեղ միանում են անոթների էնդոթելային աճի գործոն-C-ն ու D-ն՝ ապահովելով իրենց մշտական ազդեցությունը թիրախ բջիջների վրա։

Անոթների էնդոթելային աճի գործոն-C-ն կարող է խթանել թե՛ լիմֆատիկ անոթների աճը (երրորդ ռեցեպտորի միջոցով), և թե՛ արյունատար անոթների աճը (երկրորդ ռեցեպտորի միջոցով)։ Ի դեպ, երրորդ տիպի ռեցեպտորը հայտնաբերվել է շատ տեսակների՝ կովերի, գոմեշների ու պրիմատների դեղին մարմնի լիմֆատիկ էնդոթելային բջիջներում։

Բացի VEGFR ռեցեպտորներից, VEGF-ը միանում է նաև հատուկ ռեցեպտորային համալիրների, որոնք կազմված են թե՛ նեյրոպիլիններից, թե՛ VEGFR-ներից։ Այսպիսի  համալիրները էնդոթելային բջիջներում  շատ ավելի ուժեղ են փոխանցում VEGF-ի ազդանշանը։ Նեյրոպիլինները (NRP) բազմաֆունկցիոնալ ռեցեպտորներ են,  մոլեկուլներ կարող են խառնվել NRP/VEGFR համալիրների տված ազդանշաններին։ Օրինակ՝ 3-րդ դասի սեմաֆորինները մրցակցում են VEGF165-ի հետ նեյրոպիլինին միանալու համար։ Սա նշանակում է, որ դրանք կարող են կարգավորել կամ նույնիսկ արգելակել VEGF-ով պայմանավորված անոթների աճը։

## Էքսպրեսիա
VEGF-A-ի արտադրությունը կարող է ակտիվանալ բջիջում, եթե այն չի ստանում բավարար թթվածին։ Երբ բջիջը չունի բավարար թթվածին, արտադրում է HIF (հիպոքսիա-ակտիվացվող գործոն), որը տրանսկրիֆցիոն գործոն է։ HIF-ը խթանում է VEGF-A-ի արտազատումը, այլ ֆունկցիաների կողքին։ VEGF-A-ն  կապվում է VEGF ընդունիչների հետ էնդոթելային բջիջներում, ինչը խթանում է թիրոզին կինազի արտազատումը, որը հանգեցնում է անգիոգենեզի**։** Երբ Անգիոպոյետին-2-ը արտադրվում է առանց VEGF-ի, դա կարող է հանգեցնել էնդոթելային բջիջների մահվան։ Ուսումնասիրությունները ցույց են տվել,  երբ 30 րոպեով 25%-ով նվազում է թթվածնի մատակարարումը, VEGF-ի մակարդակը իչնում է։ HIF1-ալֆան ու HIF1-բետան անընդհատ արտադրվում են, բայց HIF1-ալֆան շատ զգայուն է թթվածնի նկատմամբ։ Այդ իսկ պատճառով նորմալ, թթվածնով հարուստ պայմաններում  արագ քայքայվում է։ Երբ բջջում թթվածնի քաղց (հիպոքսիա) է սկսվում, HIF1-ալֆան պահպանվում է և HIF1-ալֆա/բետա համալիրը սկսում է խթանել VEGF-ի արտազատումը։

Միկրովեզիկուլների և 5-FU-ի (5-ֆտորուրացիլ) համատեղ օգտագործումը շատ ավելի է մեծացրել տափակաբջջային քաղցկեղի զգայունությունը քիմիոթերապիայի նկատմամբ, քան դրանցից յուրաքանչյուրն առանձին։ VEGF գենի էքսպրեսիայի նվազումը կապված է CD1 գենի էքսպրեսիայի նվազման հետ։

## Կլինիկական նշանակություն
### Հիվանդություն

Կենտրոնական նյարդային համակարգի (ԿՆՀ) ախտահարումից հետո VEGF-A-ի  ռեցեպտորները  սկսում են արագ ակտիվանալ։ VEGF-A-ն  բարձր մակարդակով արտադրվում  է  հատկապես վնասվածքի սուր և ենթասուր փուլերում, սակայն ժամանակի ընթացքում սպիտակուցի քանակը նվազում է։ VEGF-A-ի արտադրության այս ժամանակահատվածը համընկնում է վնասվածքից հետո օրգանիզմի՝ սեփական ուժերով անոթները վերականգնելու կարողության հետ։ VEGF-A-ն կամ VEGF165-ը կարող են օգտագործվել որպես թիրախ՝ կենտրոնական նյարդային համակարգի վնասվածքներից հետո անոթների աճը խթանելու համար։  Կան հակասական գիտական զեկույցներ ԿՆՀ վնասվածքների մոդելներում VEGF-A-ով բուժման արդյունավետության վերաբերյալ։

VEGF-ը դեռևս չի դիտարկվում որպես կենսամարկեր  սուր իշեմիկ ինսուլտի ախտորոշման համար։ Գլխուղեղի ինֆարկտից հետո առաջին 48 ժամվա ընթացքում շիճուկում VEGF-ի բարձր մակարդակը կարող է բերել 6 ամիս անց դիտվող վատ կանխատեսման և հնարավոր  է շարունակվի  մինչև երկու տարի։

Կրծքագեղձի քաղցկեղում VEGF-A-ն ունի վատ կանխատեսում։ Բազմաթիվ ուսումնասիրություններ ցույց են տվել, որ VEGF-ի գերարտադրությունը այս ուռուցքներում հանգեցնում է ընդհանուր կյանքի տևողության նվազեցման։ VEGF-A-ի գերարտադրությունը կարող է լինել մետաստազի գործընթացի վաղ փուլը, որը կապված է անգիոգենեզի  հետ։ VEGF-A-ն  գործողության մեխանիզմը  ուռուցքների զարգացման մեջ դեռ չի պարզվել։

VEGF-A-ն  արտազատվում  էնաև ռևմատոիդ արթրիտում՝ TNF-α-ի ազդեցությամբ, որը բարձրացնում է էնդոթելային թափանցելիությունը, առաջացնելով այտուց, և խթանում է անգիոգենեզը։

VEGF-A-ն կարևոր դեր ունի նաև շաքարախտային ռետինոպաթիա  հիվանդության ժամանակ։ Շաքարախտ ունեցող մարդկանց մոտ արյան շրջանառության խնդիրները ցանցաթաղանթում կարող են առաջացնել  հիպօքսիա, որն էլ բերում է ցանցաթաղանթի իշեմիայի, որը խթանում է VEGF-A արտազատումը։ Սա բերում է պրո-անգիոգենեզի իզոֆորմների՝ VEGFxxx-ի գերարտադրության, ինչը առաջացնում է նոր արյունատար անոթների ձևավորում, որը կարող է վնասել տեսողությունը։

Տարեցների ցանցաթաղանթի մակուլայի դեգեներացիայի հետ մեծ դեր ունի VEGF-A-ն, որը ծերության ժամանակ կուրություն առաջացնող գլխավոր պատճառն է։ Ցանցաթաղանթի անոթային խնդիրները նման են դիաբետիկ ռետինոպաթիային, բայց պատճառներն ու նոր անոթների ձևավորման հիմքը տարբեր են։

VEGF-D-ի մակարդակները բարձրանում են անգիոսարկոմայով հիվանդ մարդկանց մոտ։

VEGF-A-ն արտազատումը  կարող է  նպաստել  բջջի գոյատևմանը, զարգացմանը։ Այդ պատճառով  VEGF-ը դարձել է պոտենցիալ թիրախ քաղցկեղի բուժման համար։  2004 թվականին հաստատվել է առաջին դեղորայքը որն արգելափակում է VEGF-ի գործառույթը, կոչվել է bevacizumab անունով որը մոնոկլոնալ հակամարմին է։

Միայն  հիվանդների **10-15%** օգտվում  bevacizumab դեղորայքի թերապիայից։ Դեռ պարզ չէ  թե որ բիոմարկերներն են որոշում, թե որ դեղն է արդյունավետ լինելու։

ՈՒսումնասիրությունները ցույց են տալիս, որ VEGF-ները միայն չեն խթանում անգիոգենեզը։ Ի տարբերություն դրանց, FGF2-ը ու HGF-ը նույնպես շատ ուժեղ խթանող գործոններ են։.

Պարզվել է, որ թոքերի էմֆիզեմայով տառապող հիվանդների մոտ թոքային թաղանթներում VEGF-ի ցուցանիշները իչած են։

Լիմֆանգիոլեոմիոմատոզով հիվանդների մոտ VEGF-D-ի ցուցանիշը  բարձր է, որը օգտագործվում է որպես ախտորոշիչ բիոմարկեր հիվանդության բուժման մեջ։

Երիկամներում VEGF-A-ի ցուցանիշի բարձրացումը կծիկներում հանգեցնում է կծիկային հիպերտրոֆիայի, որն ուղղակիորեն կապված է պրոտեինուրիայի հետ։

VEGF-ի փոփոխությունները կարող են կանխատեսել պրեէկլամպսիայի վաղ զարգացումը։

Ռեֆրակտեր ստենոկարդիայի բուժման համար կիրառվող գենային թերապիաները էպիկարդիալ բջիջներում ապահովում են VEGF-ի արտադրությունը անգիոգենեզը խթանելու նպատակով։

## Ծանոթագրություններ

## Հետագա ընթերցանություն

*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
* 
*
* 

Կատեգորիա:Անոթաբանություն
Կատեգորիա:Արյան սպիտակուցներ
Կատեգորիա:Մարդու սպիտակուցներ
Կատեգորիա:Սպիտակուցներ