Ռիֆամիցին

**Ռիֆամիցին**, հակաբիոտիկ, որը դասվում է անսամիցինների ավելի մեծ ընտանիքի ենթադասին և սինթեզվում է բնական ճանապարհով () բակտերիաների կողմից, կամ լաբորատոր պայմաններում: Ռիֆամիցինային խմբի հակաբիոտիկները հատկապես արդյունավետ են միկոբակտերիաների դեմ և, հետևաբար, կիրառվում են տուբերկուլոզի, բորոտության վարակների բուժման համար։ Ռիֆամիցինային հակաբիոտիկների խումբը ներառում է դասական ռիֆամիցինաըին դեղամիջոցներ, ինչպես նաև ռիֆամիցինային ածանցյալներ՝ ռիֆամպին, ռիֆաբուտին, ռիֆապենտին, ռիֆալազիլ և ռիֆաքսիմին: Ռիֆամիցինը, որը վաճառվում է *«Աեմկոլո»* ապրանքանիշի անվան ներքո և հաստատված է Ամերիկայի Միացյալ Նահանգներում՝ որոշակի դեպքերում ճանապարհորդական փորլուծության կանխարգելման համար։

Ռիֆապենտինի կիրառումը բժշկության մեջ հաստատվել է՝ 1955 թվականին, ԱՄՆ–ում։ Այն ընդգրկված է «Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության» կարևորագույն դեղերի ցանկում։

## Բակտերիա
( բակտերիալ շտամը, առաջին անգամ մեկուսացվել է 1957 թվականին՝ Ֆրանսիայի հարավում գտնվող Սեն Ռաֆայել լողափնյա քաղաքում: Անվանումն ի սկզբանե տվել են, Միլանում գտնվող իտալական *«Group Lepetit SpA»* դեղագործական ընկերության երկու մանրէաբաններ՝ իտալացի *Grazia Beretta* և իսրայելցի Pinchas Margalit։

1969 թվականին, այն վերանվանվեց *«Nocardia mediterranei»*, երբ ''Թիման'' անունով մեկ այլ գիտնական հայտնաբերեց, որ այն ունի ( դասի բակտերիաներին բնորոշ բջջապատ։ Այնուհետև, 1986 թվականին, այն կրկին վերանվանվեց «Amycolatopsis mediterranei», որպես բակտերիաների նոր ենթատեսակ, երբ *Լեշևալիե* անունով գիտնականը հայտնաբերեց, որ վերջինիս բջջապատը զուրկ է միկոլաթթվից։ 16S ռիբոսոմային ՌՆԹ գենետիկական ծրագրավորումների հիման վրա՝ *Բալան* և այլ համահեղինակներ, 2004 թվականին վերանվանեցին (։

## Դեղամիջոցներ
Ռիֆամիցինային խմբի հակաբիոտիկները առաջին անգամ արձանագրվել են՝ 1957 թվականին, Միլանի *«Gruppo Lepetit SpA»* լաբորատորիայում, երկու գիտնականների՝ Պիերո Սենսիի և Մարիա Թերեզա Թիմբալի, ինչպես նաև իսրայելցի գիտնական՝ Պինչաս Մարգալիտի կողմից։ Հետազոտությունների արդյունքում, հայտնաբերվել է սերտորեն կապված հակաբիոտիկների ենթադաս, որը կոչվում է՝ *Ռիֆամիցին A, B, C, D, E*։

Այս խառնուրդի միակ բաղադրիչը, որը բավականաչափ կայուն է լաբորատոր մեկուսացվելու համար՝ *Ռիֆամիցին B*, որը, ինչպես պարզվեց, ցածր ակտիվություն ուներ: Այնուամենայնիվ, հետագա հետազոտությունները ցույց տվեցին, որ չնայած Ռիֆամիցին B-ն, գործնականում ոչ ակտիվ էր, այն ինքնաբերաբար օքսիդանում և հիդրոլիզվում է հեղուկ լուծույթներում՝ առաջացնելով բարձր ակտիվության Ռիֆամիցին S: Ռիֆամիցին S-ի ակտիվության վերականգնումը առաջացրել է հիդրոքինոնային ձև՝ Ռիֆամիցին SV, որը դարձավ այս դասի առաջին ներերակային ներարկման հակաբիոտիկ:

Ռիֆամիցին SV-ի հետագա քիմիական մոդիֆիկացիան հանգեցրեց ռիֆամիդի բարելավված անալոգի ստեղծմանը, որը նույնպես ներդրվեց կլինիկական պրակտիկայում, բայց սահմանափակվեց ներերակային կիրառմամբ: Լայնածավալ մոդիֆիկացիայի ծրագրից հետո, ի վերջո, արտադրվեց «Ռիֆամպին», որը հասանելի էր օրալ կամ բերանացի ընդունման համար և դարձավ տուբերկուլոզի բուժման հիմնական մեթոդը։

## Կլինիկական հետազոտություններ
Ռիֆամիցինը կիրառվել է բազմաթիվ ինֆեկցիոն հիվանդությունների բուժման համար, որոնցից ամենակարևորը ՄԻԱՎ-ի հետ կապված տուբերկուլոզն է: Լատենտ կամ գաղտնի տուբերկուլուզային ՄԻԱՎ-բացասական հիվանդների մոտ ակտիվ տուբերկուլոզի կանխարգելման այլընտրանքային թերապիայի կլինիկական փորձարկումների համակարգված վերանայումը ցույց է տվել, որ երեք ամսվա ընթացքում ռիֆապենտինի և իզոնիազիդի անմիջականորեն դիտարկվող շաբաթական ընդունումը նույնքան արդյունավետ էր, որքան ինը ամսվա ընթացքում իզոնիազիդի մոնոթերապիան: Այնուամենայնիվ, ռիֆապենտին-իզոնիազիդ համակցված դեղորայքային թերապիան, ցուցաբերել է բուժման ավելի բարձր արդյունավետություն և ավելի քիչ հեպատոտոքսիկություն, սակայն բուժումը սահմանափակող անբարենպաստ կողմնակի ազդեցությունների հաճախականությունն ավելի բարձր էր՝ ռիֆապենտին-իզոնիազիդի թերապիայի դեպքում։

Ռիֆամիցինային խմբի հակաբիոտիկները ցուցաբերում են ազդեցության յուրահատուկ մեխանիզմ՝ ընտրողաբար արգելակելով բակտերիալ ԴՆԹ-կախյալ, ՌՆԹ-պոլիմերազը և կլինիկական կիրառման մեջ չեն ցուցաբերում շղթայակցված կայունություն այլ հակաբիոտիկների հետ: Այնուամենայնիվ, չնայած այլ հակաբիոտիկների նկատմամբ կայուն բակտերիաների դեմ իրենց ակտիվությանը, ռիֆամիցինը բնութագրվում է դեղորայքային կայունության զարգացման բավականին բարձր հաճախականությամբ: Այսպիսով, ռիֆամպիցինը և այս դասի հակաբիոտիկները, սովորաբար օգտագործվում են այլ հակաբակտերիալ դեղամիջոցների հետ համատեղ, որը սովորաբար լայնորեն կիրառվում է տուբերկուլոզի թերապևտիկ բուժման ժամանակ:

Ռիֆամիցինը արագորեն ախտահարում է բակտերիալ միտոտիկ շտամները, ինչպես նաև «պահպանում» է բջիջներ, որոնք երկար ժամանակ մնում են կենսաբանորեն ոչ ակտիվ, ինչը թույլ է տալիս խուսափել հակաբիոտիկներից: Բացի այդ, ռիֆաբուտինը և ռիֆապենտինը կիրառվում են ՄԻԱՎ-դրական հիվանդների մոտ տուբերկուլոզի բուժման համար:  

Բացի այդ, ռիֆաբուտինը և ռիֆապենտինը օգտագործվել են ՄԻԱՎ-դրական հիվանդների մոտ ձեռք բերված տուբերկուլյոզի դեմ: Չնայած տուբերկուլյոզի թերապիան մնում է Ռիֆամպինի ամենակարևոր կիրառումը, լուրջ բազմակի դեղորայքակայուն բակտերիալ վարակների աճող խնդիրը հանգեցրել է Ռիֆամպին պարունակող հակաբիոտիկների համակցությունների որոշ օգտագործմանը՝ դրանք բուժելու համար: Բացի այդ, ռիֆաբուտինը և ռիֆապենտինը կիրառվու են ՄԻԱՎ-ով վարակված հիվանդների մոտ ձեռք բերված տուբերկուլոզի բուժման նպատակով:

## Ազդեցության մեխանիզմ
Ռիֆամիցինի հակաբակտերիալ ակտիվությունը հիմնված է բակտերիալ ԴՆԹ-կախյալ ՌՆԹ սինթեզի արգելակման վրա։ Այն պայմանավորված է ռիֆամիցինային բարձր կապակցվածությամբ պրոկարիոտիկ ՌՆԹ–պոլիմերազի նկատմամբ: Ռիֆամիցինային խմբի հակաբիոտիկների ընտրողականությունը՝ պայմանավորված է դրանց շատ թույլ կապակցվածությամբ անալոգ ֆերմենտի նկատմամբ: ՌՆԹ–պոլիմերազին կապված հակաբիոտիկի բյուրեղային կառուցվածքի հետազոտությունները ցույց են տալիս, որ ռիֆամիցինը արգելափակում է սինթեզը՝ առաջացնելով ուժգին ստերիկ բախումներ նորաստեղծ օլիգոնուկլեոտիդազայի հետ։

Եթե ռիֆամիցինը կապվում է պոլիմերազի հետ՝ շղթայի երկարացման գործնթացի սկսվելուց հետո, կենսասինթեզի արգելակում չի նկատվում, ինչը համապատասխանում է ստերիկ-օկլյուզիվ մեխանիզմին: Ռիֆամիցինի նկատմամբ միանվագ դեղորայքային կայունությունը, առաջանում է բակտերիալ ԴՆԹ-կախյալ ՌՆԹ պոլիմերազում մեկ ամինաթթվի փոփոխության արդյունքում:

## Կենսասինթեզ
Ռիֆամիցինային խմբի հակաբիոտիկների կենսասինթեզի վերաբերյալ առաջին տեղեկությունները, ստացվել են ածխածնային-13 կայուն իզոտոպի և միջուկային մագնիսկական ռեզոնանսի սպեկտրոսկոպիայի միջոցով՝ ածխածնային կմախքի ծագումը պարզելու համար: Այս ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ «անսա» շղթան ձևավորվում է ացետատից և պրոպիոնատից, ինչպես մյուս պոլիկետիդային հակաբիոտիկներում: Պարզվել է, որ նավթալինային քրոմոֆորը ստացվել է պրոպիոնատային միավորից, որը զուգորդված է անհայտ ծագման յոթ ածխածնային ամինո մասնիկներից:

Ռիֆաբուտինը և ռիֆամպինը, հավասարապես արդյունավետ են տուբերկուլոզի բուժման ժամանակ՝ ինչպես ՄԻԱՎ-դրական, այնպես էլ ՄԻԱՎ-բացասական հիվանդների մոտ: Այնուամենայնիվ, եթե հիվանդները ստանում են հակառետրովիրուսային թերապիա (ՀՌԹ), նախընտրելի է ռիֆաբուտինը, քանի որ այն ավելի քիչ հավանական է, որ կինդուկցի ցիտոքրոմ P-450 մետաբոլիկ ֆերմենտների սինթեզը, որոնք նվազեցնում են պրոտեազային ինհիբիտորների և ոչ նուկլեոզիդային հակադարձ տրանսկրիպտազ ինհիբիտորների շիճուկային մակարդակը։

Ռիֆամպինը փոխազդում է բազմաթիվ դեղամիջոցների հետ, քանի որ այն լյարդի միկրոսոմային ցիտոքրոմ P-450 (CYP450) ֆերմենտների հզոր ինդուկտոր է: Ռիֆամպինը արագացնում է հետևյալ դեղամիջոցների արտազատումը և այդպիսով կարող է նվազեցնել դրանց արդյունավետությունը՝ անգիոտենզին-փոխակերպող ֆերմենտի ինհիբիտորներ, ատովակուոն, բարբիտուրատներ, բետա-ադրենոբլոկատորներ, կալցիումական անցուղիների ադրենոբլոկատորներ, քլորամֆենիկոլ, կլարիթրոմիցին, օրալ և համակարգային հորմոնալ հակաբեղմնավորիչներ, կորտիկոստերոիդներ, ցիկլոսպորին, դիգոքսին, դոքսիցիկլին, ֆլուկոնազոլ, հալոպերիդոլ, կետոկոնազոլ, ոչ-նուկլեոզիդային հակադարձ տրանսկրիպտազի ինհիբիտորներ՝ դելավիրդին և նեվիրապին, օփիոիդային ցավազրկողներ, ֆենիտոին, պրոտեազի ինհիբիտորներ, քինիդին, տակրոլիմուս, թեոֆիլին, թիրոքսին, եռցիկլիկ հակադեպրեսանտներ, վարֆարին և զիդովուդին: Այս դեղամիջոցների օպտիմալ թերապևտիկ ազդեցությունը պահպանելու համար անհրաժեշտ է կարգավորել վերիջիններիս դեղաչափերը։ 

## Ածանցյալներ
1966 թվականին «Լեպետիտ» դեղագործական ընկերությունը, առաջին անգամ ներկայացրեց ռիֆամիցինի բերանացի ընդունման համար նախատեսված դեղահաբերը։ Ռիֆաբուտինը, որը ռիֆամիցին S-ի ածանցյալ է, սինթեզվել է իտալական «Աչիֆար» դեղագործական ընկերության կողմից՝ 1975 թվականին և ներկայացվել է ԱՄՆ շուկա՝ 1992 թվականին։ Այսպիսով, տուբերկուլոզի դեղորայքային բուժման ժամանակ, ռիֆապենտինի կիրառումը հազվադեպ երևույթ է։

Հակատուբերկուլոզային դեղամիջոցների կիրառման դեպքում, հիվանդների մոտ հաճախ դրսևորվում են կողմնակի ազդեցություններ, այդ թվում՝  սրտխառնոց, փսխում, փորլուծություն, անորեքսիա, բերանում մետաղական համ, լյարդի դիսֆունկցիա (ախորժակի կորուստ, հեպատոմեգալիա, դեղնախտ, լյարդի դեղին ատրոֆիա), պեպտիկ խոց, գլխապտույտ, գլխացավ, անքնություն, դեպրեսիա, որոշ դեպքերում՝ հալյուցինացիաներ, խառնաշփոթ, թրոմբոցիտոպենիա, սիդերոբլաստային անեմիա, պորֆիրիա, հիպերկոագուլյացիա, հեպատոսպլենոմեգալիա, արթրալգիա, միալգիա, անուրիա, միջբջջային նեֆրիտ։

## Հակաբիոտիկներ
* Ռիֆամպին
* Ռիֆաբուտին
* Ռիֆապենտին
* Ռիֆաքսիմին

## Ծանոթագրություններ

## Գրականության ցանկ

*  - the paper announcing the discovery of the rifamycins.
*  - the paper which renamed *Streptomyces mediterranei* as *Nocardia mediterranei*.
*  - the paper which renamed *Nocardia mediterranei* as *Amycolatopsis mediterranei*.
*  - the paper with the latest name change

## Արտաքին հղումներ

Կատեգորիա:Առողջապահության Համաշխարհային Կազմակերպության անհրաժեշտ դեղեր
Կատեգորիա:Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղեր
Կատեգորիա:Դեղաբանական գիտություններ
Կատեգորիա:Դեղագետներ
Կատեգորիա:Դեղագետներ ըստ երկրի
Կատեգորիա:Դեղագիտություն
Կատեգորիա:Դեղագործական ընկերություններ
Կատեգորիա:Դեղագործներ
Կատեգորիա:Դեղագործներ ըստ ազգության
Կատեգորիա:Դեղագործություն
Կատեգորիա:Դեղամիջոցներ այբբենական կարգով
Կատեգորիա:Դեղեր
Կատեգորիա:Կենսաբանական օրենքներ
Կատեգորիա:Հակատուբերկուլոզային դեղամիջոցներ
Կատեգորիա:Քիմիական արդյունաբերություն
Կատեգորիա:Քիմիական միացություններ
Կատեգորիա:Քիմիական միացություններ ըստ տարրերի
Կատեգորիա:Քիմիական տարրերի խմբեր
Կատեգորիա:Ֆարմակոթերապիա