Մակերիկամի կեղևի քաղցկեղ

**Ադրենոկորտիկալ կարցինոմա** (), կամ մակերիկամի կեղևի քաղցկեղ, մակերիկամի կեղևից առաջացող ագրեսիվ չարորակ ուռուցք: Մակերիկամի կեղևի քաղցկեղը հատկանշական է բազմաթիվ պարանեոպլաստիկ համախտանիշի առաջացմամբ, որոնք կարող են զարգանալ ստերոիդ հորմոններ արտադրող (գործառութային) ուռուցքներ ունեցող բուժառուների շրջանում: Դրանք ներառում են Քուշինգի համախտանիշը, Կոնի համախտանիշը, վիրիլիզմը և ֆեմինիզացիան: Ախտորոշման պահին մակերիկամի կեղևի քաղցկեղը հաճախ արդեն ներաճած է լինում հարակից հյուսվածքների մեջ կամ մետաստազավորված է լինում հեռավոր օրգաններ, իսկ ընդհանուր հնգամյա ապրելիության ցուցանիշը կազմում է մոտ 50%:

Մակերիկամի կեղևի քաղցկեղը հազվադեպ հանդիպող ուռուցք է, որի տարեկան հաճախականությունը կազմում է մեկից երկու դեպք՝ մեկ միլիոն բնակչի հաշվով: Ըստ տարիքի՝ այն ունի երկմոդային բաշխվածություն, իսկ դեպքերը կենտրոնանում են մինչև 5 տարեկան երեխաների և 30–40 տարեկան մեծահասակների շրջանում: Լայնորեն կիրառվող, անգիոտենզին-II-ի նկատմամբ զգայուն և ստերոիդներ արտադրող H295R բջիջները սկզբնապես անջատվել է հենց ադրենոկորտիկալ կարցինոմա ախտորոշված ուռուցքից:

Մակերիկամի կեղևի քաղցկեղը կարող է զարգանալ ցանկացած տարիքում, սակայն առավել բարձր հաճախականություն դիտվում է 40-ից 60 տարեկանների միջակայքում: Կանայք ավելի հաճախ են ախտահարվում (55-60%), քան տղամարդիկ (40-45%): Մեծահասակների շրջանում մակերիկամի կեղևի քաղցկեղը սովորաբար սպորադիկ բնույթ ունի: Այնուամենայնիվ, երբեմն դրանք հանդես են գալիս որպես ժառանգական համախտանիշների մաս, ինչպիսիք են՝

# Լի-Ֆրաումենիի համախտանիշ,
# Լինչի համախտանիշ,
# Բազմակի էնդոկրին նեոպլազիա,
# Ընտանեկան ադենոմատոզ պոլիպներ:

## Նշաններ և ախտանիշներ
Մակերիկամի կեղևի քաղցկեղը երեխաների և մեծահասակների մոտ կարող է տարբեր կերպ դրսևորվել: Երեխաների շրջանում ուռուցքների մեծ մասը գործառութային են, և վիրիլիզմն ամենատարածված ախտանիշն է, որին հաջորդում են Քուշինգի համախտանիշն ու վաղաժամ սեռական հասունացումը: Մեծահասակների մոտ առավել հաճախ հանդիպում է միայն Քուշինգի համախտանիշը, որին հաջորդում է Քուշինգի համախտանիշի և վիրիլիզմի զուգակցումը (գլյուկոկորտիկոիդների և անդրոգենների գերարտադրություն): Ֆեմինիզացիան և Կոնի համախտանիշը (միներալոկորտիկոիդների ավելցուկ) հանդիպում են դեպքերի 10%-ից պակասում: Հազվադեպ, մակերիկամի կեղևի քաղցկեղի ժամանակ կարող է արձանագրվել կատեխոլամինների՝ ֆեոքրոմոցիտոմային բնորոշ գերսեկրեցիա: Ոչ գործառութային ուռուցքները (մոտ 40%, ըստ տարբեր աղբյուրների) սովորաբար դրսևորվում են որովայնի կամ կողային շրջանի ցավով, վարիկոցելեով և երիկամային երակի թրոմբոզով, կամ կարող են լինել անախտանիշ և հայտնաբերվել պատահականորեն:

Մակերիկամի կեղևի քաղցկեղի կասկածով բոլոր պացիենտները պետք է մանրակրկիտ հետազոտվեն հորմոնային համախտանիշների նշանների և ախտանիշների հայտնաբերման նպատակով: Քուշինգի համախտանիշի դեպքում (գլյուկոկորտիկոիդների ավելցուկ) դրանք ներառում են մարմնի զանգվածի ավելացումը, մկանների հյուծումը, որովայնի վրա մանուշակագույն զոլերը, լուսնաձև դեմքը և բարակած, դյուրախոցելի մաշկը: Վիրիլիզմը (անդրոգենների ավելցուկ) առավել ակնառու է կանանց մոտ և կարող է առաջացնել դեմքի ու մարմնի մազածածկույթի ավելցուկ, ակնե, ծլիկի մեծացում, ձայնի տեմբրի խորացում, դիմագծերի կոպտացում և դաշտանային ցիկլի դադարեցում: Կոնի համախտանիշը (միներալոկորտիկոիդների ավելցուկ) բնութագրվում է զարկերակային գերճնշմամբ, որը կարող է հանգեցնել գլխացավի և հիպոկալեմիայի (արյան շիճուկում կալիումի ցածր մակարդակ, ինչն իր հերթին կարող է առաջացնել մկանային թուլություն, գիտակցության մթագնում և սրտխփոց), պլազմայում ռենինի ցածր ակտիվությամբ և շիճուկում ալդոստերոնի բարձր մակարդակով: Ֆեմինիզացիան (էստրոգենների ավելցուկ) առավել հեշտությամբ նկատվում է տղամարդկանց շրջանում և ներառում է կրծքագեղձերի մեծացում, լիբիդոյի նվազում և սեռական թուլություն:

## Ախտաֆիզիոլոգիա
Մակերիկամի կեղևի քաղցկեղի առաջացման հիմնական գործոնն անհայտ է, թեև TP53 գենի ժառանգական ինակտիվացնող մուտացիայով պայմանավորված Լի-Ֆրաումենիի համախտանիշ ունեցող ընտանիքներում հիվանդության զարգացման ռիսկը բարձր է: Հետազոտությունները ցույց են տվել մի քանի գեների պարբերաբար կրկնվող մուտացիաներ, այդ թվում՝ TP53, CTNNB1, MEN1, PRKAR1A, RPL22 և DAXX գեներում: Թելոմերազի TERT գենը հաճախ ամպլիֆիկացված է, մինչդեռ ZNRF3 և CDKN2A գեները հաճախ ենթարկվում են հոմոզիգոտ դելեցիայի: h19, ինսուլինանման աճի գործոն II (IGF-II) և p57kip2 գեները կարևոր նշանակություն ունեն պտղի աճի ու զարգացման համար և տեղակայված են 11p քրոմոսոմի վրա: h19 գենի էքսպրեսիան զգալիորեն նվազած է ինչպես ոչ գործառութային, այնպես էլ գործառութային մակերիկամի կեղևի քաղցկեղներում, հատկապես՝ կորտիզոլ և ալդոստերոն արտադրող ուռուցքներում: Բացի այդ, վիրիլիզացնող ադենոմաների և մակերիկամի կեղևի կարցինոմաների ժամանակ դիտվում է p57kip2 գենի արգասիքի ակտիվության կորուստ: Ի հակադրություն սրան՝ IGF-II գենի էքսպրեսիայի բարձր մակարդակ է արձանագրվել մակերիկամի կեղևի կարցինոմաների ժամանակ: Վերջապես, c-myc գենի էքսպրեսիան համեմատաբար բարձր է նորագոյացություններում և հաճախ փոխկապակցված է վատ կանխատեսման հետ:

Մակերիկամի կեղևի երկկողմանի ուռուցքներն ավելի հազվադեպ են հանդիպում, քան միակողմանիները։ Երկկողմանի ուռուցքների մեծ մասը կարելի է տարբերակել ըստ հանգույցների չափսերի և արտաքին տեսքի. դրանք են առաջնային պիգմենտային հանգուցավոր ադրենոկորտիկալ հիվանդությունը, որը կարող է լինել սպորադիկ կամ Քարնիի համալիրի մաս, և առաջնային երկկողմանի մակրոհանգուցավոր մակերիկամային հիպերպլազիան: Մետաստազավորումն առավել հաճախ տեղի է ունենում դեպի լյարդ և թոքեր:

## Ախտորոշում
### Պատահական հայտնաբերում
Մակերիկամի կարցինոմաների մոտավորապես 30%-ն ախտորոշվում է պատահականորեն (ինցիդենտալոմաներ): Այնուամենայնիվ, հավանականությունը, որ մակերիկամի պատահական հայտնաբերված նորագոյացությունը մակերիկամի կեղևի քաղցկեղ է, շատ ցածր է: Նման պարագայում ադենոմաները շատ ավելի տարածված են: Այլ բարորակ կամ չարորակ ուռուցքները նույնպես կարող են դրա պատճառ լինել:

### Լաբորատոր հայտնաբերում
Հորմոնային համախտանիշները պետք է հաստատվեն լաբորատոր հետազոտությունների միջոցով: Քուշինգի համախտանիշի լաբորատոր տվյալները ներառում են արյան շիճուկում գլյուկոզի (արյան շաքարի) և մեզում կորտիզոլի մակարդակի բարձրացումը: Մակերիկամային վիրիլիզմը հաստատվում է շիճուկում անդրոստենդիոնի և դեհիդրոէպիանդրոստերոնի ավելցուկի հայտնաբերմամբ: Կոնի համախտանիշին բնորոշ ցուցանիշներն են արյան շիճուկում կալիումի ցածր մակարդակը, պլազմայում ռենինի ցածր ակտիվությունը և շիճուկում ալդոստերոնի բարձր մակարդակը: Ֆեմինիզացիան հաստատվում է արյան շիճուկում էստրոգենի ավելցուկի հայտնաբերմամբ:

### Պատկերավորում
Որովայնի խոռոչի ճառագայթային հետազոտությունները, ինչպիսիք են համակարգչային շերտագրությունը (ՀՇ) և մագնիսառեզոնանսային շերտագրությունը (ՄՌՇ), օգտակար են ուռուցքի տեղակայումը որոշելու և այն տարբերակելու այլ հիվանդություններից, օրինակ՝ մակերիկամի կեղևի ադենոմայից, ինչպես նաև հարակից օրգաններ ու հյուսվածքներ ուռուցքի ներաճման աստիճանը գնահատելու համար: ՀՇ հետազոտությամբ այն դրսևորվում է անհամասեռ պատկերով՝ նեկրոզի, կալցիֆիկատների և արյունազեղումների առկայության պատճառով: Կոնտրաստային նյութի ներարկումից հետո դիտվում է ծայրամասային ուժեղացում: Հաճախ նկատվում է նաև ներաճում հարակից կառուցվածքների մեջ, ինչպիսիք են երիկամը, ստորին սիներակը, լյարդը և հետորովայնամզային ավշային հանգույցները:

ՄՌՇ հետազոտությամբ T1-կշռված պատկերներում արձանագրվում է ցածր ինտենսիվություն, իսկ T2-կշռված պատկերներում՝ բարձր ազդանշան՝ արտահայտված անհամասեռ կոնտրաստային ուժեղացմամբ և դանդաղ լվացմամբ: Արյունազեղման գոտիները կարող են դրսևորել T1-բարձր ազդանշան: Պոզիտրոն-էմիսիոն շերտագրությունն (ՊԷՇ) օգտակար է մակերիկամի հնարավոր չարորակ ուռուցքների նախնական հետազոտման և մետաստազների հայտնաբերման համար: Ֆլյուորոդեզօքսիգլյուկոզն ունի բարձր զգայունություն, սակայն հնարավորություն չի տալիս տարբերակել մակերիկամի կեղևի քաղցկեղը այլ չարորակ նորագոյացություններից: ¹¹C-նշագրված մետոմիդատը կապվում է ֆերմենտներին, որոնք էքսպրեսիայի են ենթարկվում մակերիկամի կեղևի բջիջներում և կիրառվում է որպես մակերիկամի ուռուցքների նկատմամբ բարձր յուրահատկություն ունեցող ռադիոակտիվ կոնտրաստային նյութ:

### Ախտաբանություն
աջից|մինի|Մեծ ուռուցքի համապարփակ տեսքը
մինի|Խոշոր ուռուցքի նրբասեղային ասպիրացիոն բիոպսիայի բջջային բլոկի պատրաստուկում դիտվում են ուռուցքային բջիջներ՝ խիտ, էոզինոֆիլ բջջապլազմայով և կորիզային պլեոմորֆիզմի թույլ աստիճանով:
Մակերիկամի ուռուցքները նախքան վիրահատությունը հաճախ չեն ենթարկվում բիոպսիայի, ուստի ախտորոշումը հաստատվում է ախտաբանի կողմից վիրահատական նմուշի հետազոտման արդյունքում: Մակրոսկոպիկ հետազոտությամբ դրանք հաճախ խոշոր են, կտրվածքի վրա ունեն դեղնադարչնագույն մակերես, ինչպես նաև արյունազեղման և նեկրոզի գոտիներ: Միկրոսկոպիկ հետազոտության ժամանակ ուռուցքը սովորաբար դրսևորվում է ատիպիկ բջիջների շերտերով, որոնք որոշակի նմանություն ունեն մակերիկամի կեղևի բնականոն բջիջներին: Ինվազիայի և միտոտիկ ակտիվության առկայությունն օգնում է տարբերակել փոքր չափսերի քաղցկեղը մակերիկամի կեղևի ադենոմաներից:

Մակերիկամի կեղևի քաղցկեղի մի քանի համեմատաբար հազվադեպ հանդիպող տեսակներ ներառում են՝

* Մակերիկամի կեղևի օնկոցիտար կարցինոմա,
* Մակերիկամի կեղևի միքսոիդ կարցինոմա,
* Կարցինոսարկոմա,
* Մակերիկամի կեղևի ադենոսկվամոզ կարցինոմա,
* Մակերիկամի կեղևի պարզաբջջային կարցինոմա։

### Տարբերակիչ ախտորոշում
մինի|240x240փքս|Մակերիկամի տարբեր ուռուցքների հաճախականությունը և կանխատեսումը, մակերիկամի կեղևի քաղցկեղը՝ վերևում։
Տարբերակիչ ախտորոշումը ներառում է․

* Մակերիկամի կեղևի ադենոմա,
* Երիկամաբջջային քաղցկեղ,
* Ֆեոքրոմոցիտոմա,
* Լյարդաբջջային քաղցկեղ։

Մակերիկամի կեղևի քաղցկեղը բարորակ մակերիկամի կեղևի ադենոմայից, առավել հաճախ տարբերակվում է ըստ Վայսի համակարգի, որը ներկայացված է ստորև.

Ընդհանուր միավորի նշանակությունը՝

* 0-2: Մակերիկամի կեղևի ադենոմա,
* 3: Չվորոշված,
* 4-9: Մակերիկամի կեղևի քաղցկեղ։

## Կանխատեսում
Մակերիկամի կեղևի քաղցկեղը ընդհանուր առմամբ, ունի անբարենպաստ կանխատեսում, հնգամյա ապրելիության մոտավորապես 50% ընդհանուր ցուցանիշով: I–III փուլերի ուռուցքի լիարժեք հատման դեպքում հնգամյա առանց հիվանդության դրսևորման ապրելիությունը կազմում է մոտ 30%: Կանխատեսման ամենակարևոր գործոններն են բուժառուի տարիքը և ուռուցքի զարգացման փուլը: Վատ կանխատեսման գործոնները ներառում են միտոտիկ ակտիվությունը, երակային ինվազիան, 50 գ կամ ավելի քաշը, 6,5 սմ կամ ավելի տրամագիծը, Ki-67/MIB1 նշակիր ինդեքսը՝ 4% կամ ավելի, և p53 դրական լինելը:

Իր չարորակությամբ մակերիկամի կեղևի քաղցկեղը նման չէ մակերիկամի կեղևի ուռուցքների մեծ մասին, որոնք բարորակ են (ադենոմաներ) և երբեմն առաջացնում են Քուշինգի համախտանիշ:

## Բուժում
Միակ արմատական բուժումն ուռուցքի լիարժեք վիրահատական հեռացումն է, որը կարող է իրականացվել նույնիսկ խոշոր արյունատար անոթների, օրինակ՝ երիկամային երակի կամ ստորին սիներակի մեջ ինվազիայի դեպքում: Հաջող վիրահատությունից հետո հնգամյա ապրելիության ցուցանիշը կազմում է 50–60%, սակայն, ցավոք, շատ բուժառուներ ենթակա չեն վիրահատական միջամտության: 2018 թվականի համակարգային ակնարկը ենթադրում է, որ լապարոսկոպիկ հետորովայնամզային ադրենալէկտոմիան, հավանաբար, նվազեցնում է ուշացած բարդությունները, հեղուկների կամ սննդի ընդունման և ինքնուրույն տեղաշարժման անցնելու ժամանակը՝ լապարոսկոպիկ տրանսպերիտոնեալ (միջորովայնամզային) ադրենալէկտոմիայի համեմատ: Այնուամենայնիվ, այս ազդեցությունների վերաբերյալ առկա է անորոշություն՝ ապացույցների շատ ցածր որակի պատճառով: Այնպիսի արդյունքներ, ինչպիսիք են ընդհանուր մահացությունը, վաղ հիվանդացությունը, սոցիալ-տնտեսական հետևանքները, վիրահատական և հետվիրահատական պարամետրերը, մի միջամտության առավելությունը մյուսի նկատմամբ հաստատելու համար անհրաժեշտ ապացույցները դարձնում են ոչ հստակ։

Ճառագայթային թերապիան և ռադիոհաճախային աբլացիան կարող են կիրառվել որպես պալիատիվ միջոց այն պացիենտների համար, ովքեր վիրահատության ենթակա չեն: Նվազագույն ինվազիվ վիրահատական մեթոդները մնում են հակասական՝ երկարաժամկետ տվյալների բացակայության պատճառով, ինչը հատկապես մտահոգիչ է ուռուցքի կրկնության և որովայնամզի կարցինոմատոզի հաճախականության տեսանկյունից:

Քիմիաթերապևտիկ սխեմաները սովորաբար ներառում են միտոտան դեղամիջոցը, որը ստերոիդների սինթեզի արգելակիչ է և թունավոր է մակերիկամի կեղևի բջիջների համար, ինչպես նաև ստանդարտ ցիտոտոքսիկ դեղեր: Հետահայաց վերլուծությունը ցույց է տվել ապրելիության աճ միտոտանի կիրառման դեպքում՝ որպես հավելում վիրահատությանը, համեմատած միայն վիրահատական բուժման հետ:

Ամենատարածված երկու սխեմաներն են՝ ցիսպլատին, դոքսորուբիցին, էտոպոզիդ (EDP) + միտոտան և ստրեպտոզոտոցին + միտոտան: FIRM-ACT կլինիկական հետազոտությունը ցույց է տվել արձագանքի ավելի բարձր ցուցանիշներ և առանց հիվանդության առաջխաղացման ավելի երկար ապրելիություն EDP + միտոտան սխեմայի դեպքում, քան ստրեպտոզոտոցին + միտոտան տարբերակի պարագայում:

### Բուժման հետազոտություններ
Հիվանդության հազվադեպության պատճառով մակերիկամի կեղևի քաղցկեղի վերաբերյալ բազմաթիվ կարևոր հարցեր դեռևս մնում են անպատասխան: Հետևաբար, անհրաժեշտ է, որ հնարավորինս մեծ թվով բուժառուներ ընդգրկվեն ռեգիստրային կամ բուժման հետազոտություններում:

### Աջակցություն բուժման ընթացքում
Բացի անմիջապես ուռուցքի դեմ ուղղված միջոցառումներից, բուժող բժիշկը նշանակում է նաև աջակցող թերապիա: Բացի այդ, հասանելի են բազմաթիվ այլ աջակցող ծառայություններ, որոնք կարող են օգնել բուժառուներին և նրանց ընտանիքներին ավելի լավ հաղթահարել ախտորոշման հետ կապված դժվարությունները, քաղցկեղի բուժումը և հիվանդության հետևանքները:

Հետևյալ ծառայությունները օրինակներ են, որոնք կարող են հեշտացնել յուրաքանչյուր հիվանդի համար համապատասխան աջակցության սկզբնական որոնումը։

* Գենետիկական խորհրդատվություն,
* Հղիություն և մակերիկամի կեղևի քաղցկեղ,
* Ընդհանուր խորհրդատվական կենտրոններ,
* Նեղ մասնագիտական խորհրդատվական կենտրոններ,
* Այլ օգնություն։

## Մակերիկամի կեղևի քաղցկեղով երեխաներ
### Ընդհանուր տեղեկություններ
Մակերիկամի կեղևի քաղցկեղը ծայրահեղ հազվադեպ է հանդիպում երեխաների մոտ (տարեկան մոտավորապես 0,2-0,3 դեպք՝ 1 միլիոնի հաշվով): Կանխատեսումն անբարենպաստ է: Ներկայումս ախտորոշման և բուժման հաստատված ստանդարտներ գոյություն չունեն: Այդ պատճառով Մակերիկամի ուռուցքների ուսումնասիրման եվրոպական ցանցի շրջանակներում ստեղծվել է ENSAT kids աշխատանքային խումբը՝ մակերիկամի կեղևի քաղցկեղ ունեցող երեխաների համար: Մինչդեռ մեծահասակների մոտ մակերիկամի կեղևի քաղցկեղի միայն մի մասն է հորմոնային առումով ակտիվ, ախտահարված երեխաների մոտ գրեթե բոլոր նմանատիպ ուռուցքները հորմոնային ակտիվ են: Սովորաբար դրսևորվում է Քուշինգի համախտանիշ, վաղաժամ սեռական հասունացում կամ վիրիլիզմ: Ինչպես մեծահասակների դեպքում, ուռուցքը հեռացվում է ամբողջությամբ՝ վիրահատական եղանակով: Տարածված փուլի առկայության դեպքում երեխաների մոտ հեռացվում են նաև ավշային հանգույցները, նշանակվում է քիմիաթերապիա և բուժում միտոտանով:

### Հետազոտությունների արդի պատկերը
Մակերիկամի կեղևի քաղցկեղով ախտահարված երեխաների մոտավորապես 70%-ը իգական սեռի են: Նրանց շրջանում դեպքերի մոտ **90%-ը** հորմոնային ակտիվ ուռուցքներ են, որոնց բաշխվածությունն ունի հետևյալ պատկերը.

* 50% անդրոգեններ,
* 30% խառը,
* 10% այլ ստերոիդներ,
* 10% հորմոնային ոչ ակտիվ։

Ախտանիշների ի հայտ գալուց մինչև ախտորոշումն ընկած միջին ժամանակահատվածը կազմում է վեց ամիս: Ուռուցքների մոտավորապես 70%-ը հնարավոր է լինում վիրահատական եղանակով ամբողջությամբ հեռացնել:

Հետազոտությունների ներկայիս մակարդակը համարվում է անբավարար: Մեծահասակների և երեխաների մակերիկամի կեղևի քաղցկեղի միջև առկա սակավաթիվ համեմատությունները մատնանշում են զգալի տարբերություններ: Հետևաբար, մեծահասակների հետազոտություններից ստացված տվյալները չեն կարող ուղղակիորեն կիրառվել երեխաների դեպքում:

Գիտելիքի այս բացը լրացնելու և երեխաների համար համապատասխան բուժում մշակելու համար անհրաժեշտ է ուռուցքի կենսաբանության և կանխատեսման ավելի խորը մոլեկուլակենսաբանական ըմբռնում:

Ներկայումս գիտական հետազոտությունները կենտրոնացած են հետևյալ խնդիրների շուրջ.

# Կլինիկական․ ախտորոշման և թերապիայի միջազգային գնահատում՝ կլինիկական պատկերացումները և բուժման ընթացակարգերը բարելավելու նպատակով:
# Կլինիկա-տրանսլյացիոն․ պլազմայի և մեզի ստերոիդային պրոֆիլների, ինչպես նաև հեղուկ բիոպսիայի վերլուծություն՝ համապատասխան ուռուցքային մարկերներ հայտնաբերելու համար:
# Փորձարարական․ իմունոհիստոքիմիական բնութագրերի նույնականացում և ԴՆԹ հաջորդականացում՝ դեղորայքային թիրախների բացահայտման նպատակով: Սա թույլ կտա մշակել այնպիսի բուժում, որը կազդի միայն ուռուցքային բջիջների վրա՝ հնարավորինս պահպանելով առողջ բջիջները։

## Ծանոթագրություններ

Կատեգորիա:Հազվադեպ հանդիպող հիվանդություններ
Կատեգորիա:Հազվադեպ հանդիպող քաղցկեղներ
Կատեգորիա:Մակերիկամ
Կատեգորիա:Ներզատական հիվանդություններ