תרופות אנטי-פסיכוטיות לא טיפוסיות

**תרופות אנטי פסיכוטיות לא טיפוסיות**, הידועות גם בשם **תרופות א-טיפיות** או **SDA** (Serotonin Dopamin Antagonists) הן תרופות שהן אנטגוניסטים של סרוטונין ודופמין ומשמשות לטיפול בהפרעות פסיכיאטריות שונות, בעיקרן סכיזופרניה, הפרעות נוספות הכוללות מצבי פסיכוזה, טיפול בהפרעות מצב רוח לרבות הפרעה דו־קוטבית וכן התוויות נוספות. תרופות אלו מחליפות במידה רבה את השימוש שנעשה בעבר בתרופות אנטי פסיכוטיות טיפוסיות, שפעלו בעיקר על הקולטן (רצפטור) לדופמין ומקושרות לתופעות לוואי אקסטרה פירמידליות הבעייתיות בשימוש.
קיימות כיום מספר תרופות אנטי פסיכוטיות לא טיפוסיות, הידועות ביניהן- ריספרידון (ריספרדל), אולנזפין (זיפרקסה), קווטיאפין (סרוקוול), קלוזאפין (לפונקס) אמיסולפריד (סוליאן) וזיפרסידון (גיאודון).

תרופות אלו נקראות SDA בגלל שהיחס בין חסימת הרצפטורים של סרוטונין סוג 2 (5-HT2) לדופמין D2 גבוה יותר לעומת התרופות הטיפוסיות מהדור הישן (הקובנציונליות)- אנטגוניסטים של רצפטור לדופמין שהיוו בעבר את הטיפול העיקרי.

## מאפיינים של קבוצת התרופות מסוג SDA

מבחינה נוירוכימית, נראה כי התרופות הללו יותר ספציפיות למערכת המזולימבית לעומת המערכת הסטריאטלית במוח, ובחלק מהמקרים, יש דיסוציאציה מהירה מהרצפטורים של דופמין, D2. ההנחה היא שזוהי הסיבה לשיפור בסבילות של התרופות הללו.

כל התרופות הא-טיפיות חולקות מספר מאפיינים משותפים:
* השפעות נמוכות של חסימת רצפטורים מסוג D2 לעומת התרופות הטיפיות;
* סיכון נמוך יותר לתופעות לוואי אקסטרה-פירמידליות בהשוואה לתרופות ישנות יותר, ככל הנראה הסיכון נמוך יותר גם לטרדיב דיסקינזיה,
* יעילות מוכחת כטיפול לסכיזופרניה
* יעילות מוכחת כטיפול להתקף מאניה אקוטי.

בכל יתר ההבטים, התרופות הללו שונות בצורה בולטת. לכולן מבנה כימי אחר, אפיניות שונה לרצפטורים ופרופיל תופעות לוואי שונה. אין תרופה א-טיפית אחת שזהה לאחרת בקומבינציה של האפיניות לרצפטורים, והתרומה היחסית של כל רצפטור לאינטראקציה על ההשפעה הקלינית איננה ידועה.
התרופה אריפיפרזול (Aripiprazole, abilify), שמדגימה מנגנון חדש של אנטגוניסט חלקי של דופמין, מייצגת התקדמות נוספת, מעבר לתרופות האנטי-פסיכוטיות מהדור השני בטיפול בהפרעות פסיכוטיות.

למרות שהתרופות הללו קשורות בפחות, אבל לא לגמרי ללא תופעות לוואי אקסטרה-פירמידליות, חלק מהתרופות בקבוצה זו גורמות לעיתים קרובות לעלייה ניכרת במשקל, מה שגורם לעלייה בסיכון לפתח סוכרת. ה-FDA הורה על ציון אזהרה בנושא בכל התרופות הא-טיפיות.

בין התרופות, קלוזפין נפרדת מכל היתר. היא לא נחשבת כתרופת קו ראשון בגלל תופעות הלוואי והצורך בבדיקות דם שבועיות. למרות היעילות הגבוהה בטיפול הן במאניה והן בדיכאון, מצבים אילו אינם מהווים אינדיקציה למתן התרופה כטיפול קו ראשון לפי ה-FDA.

## התוויות רפואיות
* **[[סכיזופרניה]] ו[[הפרעה סכיזואפקטיבית]]**- התרופות הא-טיפיות יעילות בטיפול בפסיכוזות אקוטיות וכרוניות כמו בסכיזופרניה והפרעות סכיזואפקטיביות, הן במבוגרים והן במתבגרים. התרופות הא-טיפיות טובות כמו, או טובות אף יותר מתרופות טיפוסיות לטיפול בסימפטומים החיוביים בסכיזופרניה ובבירור טובות יותר מהתרופות הטיפוסיות לטיפול בסימפטומים השליליים. בהשוואה לאנשים שטופלו בתרופות הטיפוסיות, (יקראו מעתה- תרופות טיפיות) אנשים שטופלו בתרופות הא-טיפיות סבלו פחות מהישנויות של המחלה, פחות אשפוזים, פחות ביקורים במיון, פחות קשר טלפוני עם אנשי מקצוע מתחום בריאות הנפש ופחות טיפול בתוכניות יום. לאור העובדה כי לקלוזפין יש תופעת לוואי מסכנת חיים, הכרוכה בירידה מהותית בספירת תאי הדם הלבנים (אגרנולוציטוזיס), היא מתאימה רק למטופלים עם סכיזופרניה עמידה לכל הטיפולים האנטי-פסיכוטיים האחרים. אינדיקציות אחרות לקלוזפין כוללות טיפול באנשים עם טרדיב דיסקינזיה קשה – שבחלק מהמקרים יכול להיות הפיך במינונים גבוהים – ובאנשים עם סף נמוך לתופעות אקסטרה-פירמידליות. אנשים שמצליחים לעמוד בטיפול תרופתי של קלוזפין מגיבים טוב בטיפול לטווח ארוך. היעילות של קלוזפין יכולה לעלות על ידי אוגמנטציה עם ריספרידון ואריפיפרזול שמעלים את הריכוז של קלוזפין ולעיתים כתוצאה מכך יש שיפור קליני דרמטי.
* **[[הפרעות מצב רוח]]** - כל התרופות הא-טיפיות מאושרות על ידי ה-FDA לטיפול במאניה אקוטית. התרופה אולנזפין (זיפרקסה) מאושרת גם כטיפול אחזקה להפרעות ביפולריות. אבל, באופן כללי, תרופות אנטי-פסיכוטיות טיפיות ובנזודיאזפינים גורמים לאפקט מרגיע במאניה באופן מהיר יותר לעומת התרופות הא-טיפיות. התרופות הא-טיפיות משפרות סימפטומים דיכאוניים בסכיזופרניה, גם הניסיון הקליני וגם הניסיון במחקרים מראים כי התרופות הא-טיפיות עושות אוגמנטציה לתרופות אנטי-דיכאוניות בטיפול האקוטי בדיכאון מג'ורי. לעיתים קרובות משתמשים בצירוף של תרופות א-טיפיות ואנטי-דיכאוניות בטיפול בדיכאון עמיד, וקיים צירוף של אולנזפין ופלואוקסטין שנקרא סימביאקס שמאושר על ידי ה-FDA לטיפול בדיכאון אקוטי בהפרעה דו־קוטבית.

**אינדיקציות אחרות**- כ-10% מהחולים בסכיזופרניה מציגים התנהגות אגרסיבית או אלימה כלפי חוץ. התרופות הא-טיפיות יעילות בטיפול באגרסיה כזאת. אינדיקציות אחרות כוללות מתן תרופות אלו לחולים באיידס, הפרעות מהספקטרום האוטיסטי, טורט, מחלת הנטינגטון ותסמונת לש-ניהן (Lesch-Nyhan). קיים שימוש בריספרידון ואולנזפין לצורך שליטה באגרסיות ונטייה לפגיעה עצמית של ילדים. התרופות הללו ניתנות גם יחד עם סימפטומימטיים כמו מטילפנידאט (ריטלין) או דקסטרו-אמפטמין (דקסדרין, דקסטרוסטאט) לילדים הסובלים מהפרעות קשב וריכוז אשר סובלים גם מהפרעות התנהגות (ODD או conduct disorder). התרופות הא-טיפיות, במיוחד אולנזפין, קווטיאפין וקלוזפין, יעילות באנשים שסובלים מטרדיב דיסקינזיה. טיפול בתרופות אלו מדכא את התנועות האבנורמליות של טרדיב דיסקינזיה, אבל לא גורם להחמרה בהפרעת התנועה. תרופות א-טיפיות יעילות גם בטיפול בדיכאון פסיכוטי ובפסיכוזה שהיא משנית לחבלת ראש, דמנציה או תרופות. טיפול בתרופות א-טיפיות מוריד את הסיכון להתאבדות והרעלת מים בחולים עם סכיזופרניה. אנשים עם הפרעה אובססיבית-קומפלסיבית (OCD) שעמידים לטיפול מגיבים לטיפול עם תרופות א-טיפיות; חלק מהמטופלים עם הפרעת אישיות גבולית ישתפרו תחת טיפול בתרופות א-טיפיות.

## תופעות לוואי
לתרופות הא-טיפיות יש ספקטרום דומה של תופעות לוואי, אבל יש שוני משמעותי בשכיחות ובחומרה של המאורעות הללו.
לגבי כל תרופה, קיים ציון של תופעות הלוואי הספציפי לה.

### ריספרידון

ריספרידון (ריספרדל) היא תרופה. תופעות הלוואי השכיחות ביותר של ריספרידון הן תופעות לוואי אקסטרה פירמידליות, עליה במשקל, עליה בפרולקטין. זוהי התרופה היחידה מקבוצת התרופות הא-טיפיות, אשר ניתן לתת אותה גם אחת לשבועיים בזריקה תוך שרירית (הפורמולה נקראת ריספרדל קונסטה) ובכך לשפר את היענות המטופל.

### אולנזפין

אולנזפין (זיפרקסה) היא תרופה אנטי פסיכוטית אשר ניתנת אחת ליום. מלבד התוויות בטיפול בסכיזופרניה, היא ניתנת גם כטיפול אחזקה בהפרעות מצב רוח, וכן להפרעות נוספות כגון אגרסיה אצל ילדים. היא מקושרת לעליה במשקל, יותר מכל שאר התרופות הא-טיפיות. תופעות לוואי נוספות כוללות ישנוניות, יובש בפה ועוד.

### קווטיאפין

קווטיאפין (סרוקוול) היא תרופה הניתנת 2–3 פעמים ביום, והיא אינה קשורה לתופעות לוואי אקסטרה פירמידליות. תופעות הלוואי העיקריות הן ישנוניות, תת-לחץ דם במעבר מישיבה לקימה, וחשש מסוים שטרם הוכח באופן מבוקר להיווצרות קטרקט.

### זיפרסידון

זיפרסידון (גאודון) היא תרופה הניתנת כפעמיים ביום, כאשר קיימת לתרופה השפעה גם על נוראפינפרין ורצפטורים נוספים לסרוטונין, ומכאן ההשפעה האנטי דיכאונית שיש לתרופה זו, בנוסף לטיפול בה כתרופה אנטי פסיכוטית. תופעות הלוואי אינן משמעותיות מלבד הארכה של מקטע QT בפעילות החשמלית בלב ומשום כך תרופה זו אינה ניתנת לחולים עם היסטוריה של הפרעות קצב או חולים הסובלים ממקטע QT ארוך.

### קלוזאפין

קלוזאפין (קלוזריל) היא התרופה היעילה ביותר בטיפול בחולים שלא הגיבו לטיפול בתרופות אנטי פסיכוטיות הניתנות כטיפול קו ראשון (לדוגמה- ריספרדל). כמו כן, קלוזאפין נמצא יעיל בטיפול בטרדיב דיסקינזיה חמור. מצבים נוספים בהם ניתן להשתמש בקלוזאפין כוללים דיכאון פסיכוטי קשה, מאניה אשר עמידה לטיפול ומצבים נוספים. מלבד מספר תופעות לוואי שכיחות (נמנום, סחרחורות, טכיקרדיה, עצירות, ריור יתר) קיימות תופעות לוואי אשר עלולות לסכן חיים- ב-1% מן החולים דווח על אגרנולוציטוזיס (ירידה בשורות תאי הדם הלבנים). על כן, תרופה זו, על אף יעילותה הרבה, אינה משמשת כטיפול קו ראשון בקליניקה. אם ניתן טיפול בקלוזאפין, יש לקחת בדיקות דם מדי שבוע במהלך חודשי השימוש הראשונים, עובדה אשר עלולה להקשות על ההיענות לנטילת התרופה.

## רשימה (חלקית) של התרופות הא-טיפיות
* BIFEPRUNOX- ביפאפרונוקס, אגוניסט חלקי של דופמין, היא תרופה אנטי פסיכוטית א-טיפית ניסיונית לטיפול בסכיזופרניה. למרות שהראו שלביפאפרונוקס יש השפעה קטנה יותר על פסיכוזה חריפה, בהשוואה לתרופות א-טיפיות אחרות, היא מהווה אלטרנטיבה מבחינת תופעות הלוואי. במחקרים, נמצא כי תופעות לוואי גסטרו-אינטסטינליות היו הכי שכיחות: בחילות, הקאות, עצירות וחוסר נוחות בטנית. בחלק מהמחקרים, ביפאפרונוקס היה קשור לירידה במשקל ושיפור בפרופיל הליפידים בהשוואה לפלציבו.
* (PALIPERIDONE (Invega- פליפרידון הוא המטבוליט העיקרי האקטיבי של התרופה האנטי-פסיכוטית ריספרידון. זהו חוסם פוטנטי של רצפטורים של סרוטונין וחוסם חלקי את הרצפטורים של דופמין D2. מחקרים שפורסמו הציעו כי היעילות ותופעות הלוואי זהות לריספרידון. התרופה הוכנה כך שתנתן פעם ביום, תהיה בעלת שחרור איטי ותנתן באופן פומי. המינון המומלץ הוא 6 מ"ג ביום, והטווח האפשרי הוא 3–12 מ"ג ביום.
* אמיסולפריד (amisulpride) - תרופה א-טיפית נוספת אשר הוכחה במחקרים מבין המועילות ביותר לפסיכוזה חריפה - גם בקרב האטיפיים (במקום השני לאחר קלוזפין האטיפית), וכן מועילה גם לתסמינים שליליים של סכיזופרנייה, אף שבאופן חלקי (;טרם נמצאה תרופה המעלימה תסמינים אלו לחלוטין (ככל הנראה - מאחר שטרם ידוע המנגנון שמוביל לתסמינים אלו)). גם היא פועלת כאנטגוניסט של רצפטור לדופמין וכן של רצפטור לסרוטונין 5HT7.
* אריפיפרזול (ARIPIPRAZOLE)- כמו יתר התרופות הא-טיפיות, אריפיפרזול הוא אנטגוניסט פוטנטי של 5-HT2A והוא ניתן כטיפול בסכיזופרניה ובמאניה חריפה. אבל, שלא כמו יתר התרופות הא-טיפיות, אריפיפרזול איננו אנטגוניסט של D2, אלא אגוניסט חלקי של D2. אגוניסטים חלקיים של D2 מתחרים ברצפטורים עם הדופמין האנדוגני, וכך גורמים לירידה פונקציונלית בפעילות הדופמין. בגלל שסכיזופרניה ומאניה הן הפרעות הקשורות לעלייה בפעילות דופמין, הירידה הזו מסבירה את ההשפעה התרפויטית של התרופה. אריפיפרזול הוא בדרך כלל לא מרדים ואיננו מעמיד בסיכון מוגבר לעלייה במשקל וסכרת. אריפיפרזול יעיל במיוחד בכך שאינו פוגע וייתכן שאף משפר תפקודים נוירוקוגניטיביים. שימוש באריפיפרזול הוא חדש יחסית, אך נפוץ. לתרופה פרופיל תופעות לוואי נמוך. תופעת לוואי אפשרית עיקרית שלו שחולפת בדרך כלל- אי שקט.

## הנחיות קליניות

כל התרופות הא-טיפיות מתאימות לטיפול ההתחלתי בהתקף פסיכוטי, בעוד שקלוזפין שמורה לאנשים העמידים ליתר התרופות האנטי-פסיכוטיות. אם אדם לא מגיב לתרופה הא-טיפית הראשונה, יש לנסות תרופה א-טיפית אחרת. בחירת התרופה צריכה להתבסס על מצבו הקליני של המטופל וההיסטוריה שלו בתגובה לתרופות. בדרך כלל לוקח כ-4–6 שבועות לתרופות א-טיפיות להגיע ליעילות מקסימלית, וייתכן שייקח עד 8 שבועות להשפעה הקלינית המלאה להפוך לגלויה.

זהו נוהג מקובל לעשות אוגמנטציה לתרופה א-טיפית עם תרופות אנטי פסיכוטיות טיפוסיות (אנטגוניסטים של רצפטור לדופמין) או בנזודיאזפין בשבועות הראשונים לשימוש. ניתן להשתמש בלורזפם 1–2 מ"ג פומי או IM לטיפול באגיטציה חריפה. לאחר השגת יעילות בהשתלטות על הפסיכוזה, יש להוריד את המינון לנמוך ביותר האפשרי. שיפור קליני יכול לקחת עד 6 חודשים באנשים מסוימים שעמידים לטיפול.

שימוש בכל התרופות הא-טיפיות צריך להתחיל במינון נמוך. יש לעלות במינון בהדרגה כלפי מעלה עד הגעה למינון התרפויטי. העלייה ההדרגתית במינון הכרחית בגלל תופעות הלוואי הפוטנציאליות שיכולות להתפתח. אם אדם מפסיק לקחת תרופות א-טיפיות ליותר מ-36 שעות, יש להתחיל את הלקיחה במינון הראשוני של הטיטרציה. כשמחליטים להפסיק להשתמש באולנזפין או קלוזפין, יש להוריד את המינון בהדרגה, כשזה אפשרי, על מנת להימנע מריבאונד של סימפטומים כולינרגיים כמו הזעה, הסמקה, שלשול והיפר-אקטיביות.

ברגע שרופא החליט לנסות טיפול בתרופה א-טיפית, הוא צריך להסביר את הסיכונים והתועלת מתרופה זו לאדם ולמשפחתו. במקרה של קלוזפין, יש להחתים על טופס הסכמה מדעת ולתעד זאת בתיק של החולה. ההיסטוריה של המטופל צריכה לכלול מידע על הפרעות בדם, אפילפסיה, מחלות קרדיו-ווסקולריות, כבדיות או בכליות והתמכרות לסמים. אם קיימת מחלת כבד או כליות יש להתחיל במינון התחלתי נמוך יותר של התרופה. בדיקה גופנית צריכה לכלול מדידת לחץ דם בשכיבה ועמידה כבדיקת סקר למצב של תת-לחץ דם במעבר משכיבה לעמידה הקרוי אורתוסטטיזם. בדיקות מעבדה צריכות לכלול אק"ג, ספירת דם מלאה (CBC) עם ספירת WBC ותפקודי כבד וכליות. מומלץ לבצע בדיקות שגרתיות של גלוקוז, פרופיל שומנים ומשקל.

חולים שמפתחים אגרנולוציטוזיס במהלך שימוש בקלוזפין יכולים לעבור באופן בטוח לשימוש באולנזפין, למרות שהתחלת אולנזפין במהלך אירוע של אגרנולוציטוזיס כתוצאה מקלוזפין יכול להאריך את זמן ההתאוששות מ-3–4 ימים ל-11–12 ימים. המעשה הזהיר יהיה לחכות להחלמה מהאגרנולוציטוזיס לפני שמתחילים את השימוש באולנזפין. לא דווחו מקרים של אגרנולוציטוזיס באנשים שעברו לאולנזפין.

לא נבדק האם נשים בהיריון יכולות לקחת תרופות א-טיפיות, אבל יש להתייחס לפוטנציאל של ריספרידון להעלות את רמות הפרולקטין, לעיתים עד פי 3–4 מהגבול העליון של התקין. בגלל שתרופות אלו יכולות להיות מופרשות בחלב אם, אין לתת אותם לאמהות מניקות.

## ראו גם
* תרופות אנטי-פסיכוטיות טיפוסיות

## לקריאה נוספת
* Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry, 10th edition

## קישורים חיצוניים

*
לא טיפוסיות