דיסקודרמוליד

**דיסקודרמוליד** ( שם כימי: Discodermolide-(+) ) הוא חומר טבע ממשפחת הפוליקטידים שהתגלה בתחילת שנות ה-90 ובעל תכונות אנטי-סרטניות ואנטי-פטריתיות. מבנהו הכימי מרכב משמונה פולי-פרופינואט וארבע יחידות אצטט.

## היסטוריה
הדיסקודרקמוליד התגלה ובודד ב-1990 על ידי הכימאי סאראת' גונאסקרה והביולוג רוס לנגלי, שני מדענים ב- Harbor Branch Oceanographic Institution. החומר מוצה באמצעים כימיים מתוך ספוג המים העמוקים הקריבי *Discodermia dissoluta*. מבנהו של החומר פוענח באמצעות NMR. החומר מוצה מתוך הספוג בניצולת של 0.002% (16.13 מיליגרם חומר/קילוגרם ספוג). מכיוון שדיסקודרמוליד רגיש לאור, הספוג חייב להיאסף בעומקים הנמוכים מ-30 מטר מתחת לפני הים.
## תכונות
החומר הוא אחד מהחומרים האנטי-סרטניים והאנטי-פטרייתיים החזקים ביותר הידועים לאדם והריכוזים הנדרשים ממנו על מנת לבצע פעולות אילו קטנים פי 10–100 מחומרים בעלי פעולה דומה (כדוגמת טקסול או נוקודזול).

באמצעות חבירה אל המיקרוטובולין (חלק מהשלד התאי), מסוגל הדיסקודרמוליד למנוע את שלב ה"קטסטרופה" (הפירוק המהיר של המיקרוטובולין), ליצור כעין מקלעה א-נורמלית של כישור המיקרוטובולין ולעצור את מחזור התא בשלב ה-G2 (השלב שקודם להתפצלות התא לשני תאים) או בשלב ה-M (שלב הפיצול עצמו). בכך מזכיר הדיסקודרמוליד את התרופה הוותיקה לטיפול בסרטן, טקסול (Taxol), אך מחקרים מצביעים על כך שהראשון יעיל יותר בטיפול בתאים סרטניים. כך לדוגמה, מציג הדיסקודרמוליד מספר תכונות עיכוביות אשר מתעדפות אותו על פני הטקסול: הדיסקודרמוליד חובר לאותו אתר שטקסול חובר על כישור החלוקה, אך באפיניות גבוהה יותר. דיסקודרמוליד גם מסיס מטקסול בשני סדרי גודל, נוטה לפעול בטווח רחב יותר של טמפרטורות ובאופן כללי פועל בריכוזים נמוכים יותר (איור 3).

דיסקודרמוליד הראה גם פעילות אנטי סרטנית כלפי תאים סרטניים אשר עמידים בפני תרופות אנטי סרטניות אחרות כדוגמת Epothilone או טקסול [8].
בדומה לתרופות אחרות המטווחות את המיקרוטובולין גם הדיסקודרמוליד מציג אנטי-פטרייתית [9].

## סינתזה מלאכותית
מופק במקור מהספוג הקריבי *Discodermia dissoluta*

הודות לתכונותיו כאחד מהחומרים האנטי-סרטניים החזקים ביותר, המראה יכולות מדהימות אף בריכוזים הנמוכים בסדר גודל או שניים מחומרים דומים הנמצאים בשוק, ניסו מספר קבוצות מחקר לסנתז את החומר באופן מלאכותי. אך אליה וקוץ בה – אין כיום דרך ריאלית להפיק כמויות מספקות של החומר מהספוג ושיטות כימיות לא הראו הצלחה בייצור כמויות מסחריות שלו, בין השאר, עקב מספר הצעדים הגדול שסינתזת חומר זה דורשת. ייתכן, עם זאת, שהתשובה לבעיה זו אכן טמונה בתוך הספוג – בתצורת בקטריה סימביונטית תאורטית אשר היא אחראית על יצור החומר. אנזימים בקטריאליים דומים והעובדה שמרבית המולקולות במשפחת הפוליקטידים אכן מיוצרים על ידי חיידקים מצביעים על כך שזוהי אפשרות ריאלית.

גידול האורגניזם במערכות סגורות/ מערכות פתוחות-מבוקרות או גידולים של שורות תאים להפקת חומרים אלו הם שיטות יקרות, לא מפותחות דיין וסובלות גם הן מניצולת נמוכה. אם כך, עומדת בפני המבקשים לייצר חומר טבע באופן סינתטי מספר ברירות – סנתוז באמצעים כימיים, סנתוז באמצעים ביולוגים או שילוב של השניים (כמו סינתזה ביולוגית של תוצר ביניים בניצולת גבוהה והמשך סינתזה כימית במספר צעדים מועט לעבר תוצר הסופי).

### סינתזה כימית
כ-5 קבוצות שונות ניסו לסנתז את החומר באפן סינתטי והתוצאות עד כה הן בינוניות – אמנם הניצולת שהושגה היא גבוהה בהרבה מזו המקורית ובידי החוקרים די חומר בשביל ניסויים קליניים, אך הניצולת לא הייתה גבוהה (כ-4%) ומספר הצעדים הכימיים הנדרש הוא גבוה; כך לדוגמה, 60 גרם של חומר פעיל דרש 39 צעדים, 17 שלבי ניקיון בקולונות כרומטוגרפיה, 20 חודשים ומאמץ משותף של כ-43 כימאים. מחקרים שבוצעו על ידי ריצ'רד הק ומדענים נוספים אפשרו לזרז את התהליך.

### סינתזה סמי-ביולוגית
הכישלון היחסי בסינתוז החומר באופן כימי, הובילו את החוקרים לנסות ולסנתזו באופן ביולוגי וכימי משולב. קבוצת חוקרים מארצות הברית השתמשה באנזימים ממקור חיידקי על מנת לייצר מספר תוצרי ביניים פוליקטידים, אשר עם חבירתם, באמצעים כימיים, יצרו את הדיסקודרמוליד. יתרונה של שיטה זו הן המודיפיקציות הרבות שניתן לעשות בחומרים תוך יצירת אנלוגים לחומר המקורי. מבחינת ניצולת, עם זאת, האחוזים אל תוצרי הביניים הם די גבוהים, אך השלבים הכימיים האחרונים מורידים את הניצולת הכוללת.

## ניסויים קליניים

## רקע
חסרי חוליות ימיים הם אחד מהמקורות החשובים ביותר בשנים האחרונות לחומרי טבע [1]. לעיתים, חומרים אלו מציגים יכולות ביו-אקטיביות וביו-רפואיות אשר מעוררות עניין בקהילה הרפואית. לרוע המזל, יכולת ההפקה של חומרים אלו ישירות מהאורגניזמים המייצרים אותה היא נמוכה ביותר ולעיתים אף לא מספיקה לניסויים קליניים ועל אחת כמה וכמה לייצור מסחרי. למיצוי יישיר מהאורגניזם יש לעיתים השלכות כלכליות ואף אקולוגיות כבדות, בעיקר עקב הכמות הגדולה הנדרשת להפקה סבירה של החומר בניצולת נמוכה. עוד בעיות אפשריות הן הסתמכות על מערכת אקולוגית הנתונה להשפעות מזג האוויר.

סינתזה כימית היא לרוב יעילה כאשר מספר המודיפיקציות הכימיות ("צעדים") הנדרשות על מנת להגיע מחומר A לחומר B הוא מועט. אך כאשר מספר הצעדים גדל, ניצולת ההליכים הכימיים יורדת ויש צורך לפנות להליכים ביו-סינתטיים [2].

הניצולת להליך זה הייתה 0.002% מכלל משקלו הקפוא של הספוג, כ-7 mg/434 g בעיה נוספת היא רגישות החומר לאור שחייבה את איסוף הספוג בעומק הגדול מ-30 מטר. המולקולה שבודדה, דיסקודרקמוליד, הראתה מבנה ייחודי של פוליקטיד השונה מאוד מהפוליקטידים האחרים הידועים למדע (איור 2). דיסקודרקמוליד הוא בעל מבנה קריסטלי מוצק, אך הוא מתפרק בטמפרטורת החדר כאשר הוא מוחזק בוואקום או במים ונחשף לאור. כאשר החומר מוחזק בתמיסת EtOAc או MeOH נמנע פירוק. ניתן גם להוסיף קבוצת אצטיל לכל אחד מההידרוקסילים של הדיסקודרקמוליד ולהפכו לחומר לא-קריסטלי, מוצק ועמיד מאוד בטמפ' החדר.

נתונים נוספים על המולקולה:
* בליעת קרינה: nm235 (קבוצת Diene מצומדת בפחמן 21–24), nm 3500-3600 (קבוצת קרבוניל בפחמן 1). [3]

## קישורים חיצוניים

קטגוריה:תרכובות אורגניות