דן מישמר

**דן מישמר** (נולד ב-6 בנובמבר 1965) הוא גנטיקאי ישראלי ופרופסור מן המניין במחלקה למדעי החיים באוניברסיטת בן-גוריון בנגב, המכהן כנשיא האגודה הישראלית לגנטיקה. מומחה לגנטיקה ואבולוציה של המיטוכונדריה.

## ביוגרפיה
דן מישמר נולד וגדל בירושלים, בנם של פרופ' לאה רשף, רופאה וחוקרת בבית הספר לרפואה באוניברסיטה העברית, ושל ד"ר אברהם רשף, רופא שהקים את המחלקה לתזונה במשרד הבריאות והיה ממקימי בית הספר לתזונה של האוניברסיטה העברית.

הוא למד בבית הספר התיכון ליד האוניברסיטה.

שירת בצה"ל כקצין הנדסה קרבית, ולאחר שחרורו למד לתואר ראשון בארכאולוגיה באוניברסיטה העברית בירושלים. המשיך ללימודי תואר שני ושלישי בגנטיקה באוניברסיטה העברית בהנחייתה של פרופ' בת שבע כרם. במסגרת עבודת הדוקטורט חקר מישמר את האתרים השבירים בגנום האדם ואת המנגנון האפשרי בו הם משמשים כאתרים מועדפים בגנום להשתלבות DNA זר, כגון זה של וירוסים.

ב-2000 יצא מישמר ללימודי בתר-דוקטורט באוניברסיטת אמורי באטלנטה ובאוניברסיטת קליפורניה באירוויין בהנחייתו של פרופ' דאגלס ס. וואלאס , שם התמחה בתחום האבולוציה והגנטיקה של המיטוכונדריה.

ב-2004 שב לישראל והצטרף לסגל המחלקה למדעי החיים באוניברסיטת בן-גוריון בנגב, בדרגת מרצה בכיר. ב-2011 מונה לפרופסור חבר וב-2018 לפרופסור מן המניין.

ב-2021 נבחר מישמר לנשיא האגודה הישראלית לגנטיקה, תפקיד בו הוא מכהן גם כיום (2025).

באוניברסיטת בן-גוריון מרצה מישמר בקורסים לתואר ראשון ולתארים מתקדמים, ביניהם הקורס "גנטיקה וגנומיקה של האדם" אשר במסגרתו נכתבו ערכים רבים בוויקיפדיה העברית.

## מחקר
מישמר מתמקד בחקר המערכת הגנטית הייחודית של המיטוכונדריה, המחייבת שיתוף פעולה בין גנים המקודדים בגנום שבגרעין התא ואלה המקודדים בגנום המיטוכונדרי. הוא פרסם עשרות מאמרים העוסקים בשונות הגנטית בגנום המיטוכונדרי בין אוכלוסיות ותרומתה לנטייה לפתח מחלות מורכבות. כמו כן, חקר את תופעת המוטציות החוזרות בגנום המיטוכונדרי ותרומתן לאבולוציה מתכנסת באדם וביצורים רבי תאים (Metazoa), ובחן תהליכים וכוחות אבולוציוניים שפועלים על החומר הגנטי המיטוכונדרי ברמת התא הבודד, הרקמה והאורגניזם השלם.

### אבולוציה מתואמת בין המיטוכונדריה לגרעין
ב-2009 הציע מישמר לראשונה, כי אבולוציה מתואמת בין המיטוכונדריה לגרעין משחקת תפקיד בתהליכים המובילים ליצירת מינים חדשים. הוא בחן את הרעיון באוכלוסיית זיקיות בארץ ישראל, בשיתוף פעולה עם פרופ' עמוס בוסקילה, אף הוא מאוניברסיטת בן-גוריון. המחקר חשף שזיקיות מצפון לעמק יזרעאל נבדלות ברצף הגנום המיטוכונדרי מאלה שנדגמו מדרום לעמק במידה בת השוואה להבדלים בין מיני זיקיות שונים בעולם; זאת, למרות שלא היה הבדל במבנה הגוף (הבדלים מורפולוגיים). ממצאים אלה, שנתגלו גם בגנים המקודדים בגרעין התא ומתפקדים במיטוכונדריה, הצביעו על הפרדה רבייתית בין שתי אוכלוסיות הזיקיות מצפון ומדרום לעמק יזרעאל – השלב הראשון ביצירת מינים נפרדים (ספציאציה). עבודות אלה זכו להתייחסויות רבות כממצאים חלוציים המראים כי לאבולוציה המתואמת בין הגרעין למיטוכונדריה יש תפקיד ביצירת מינים חדשים על פני כדור הארץ.

### חלבונים מבקרי שעתוק
ב-2014 גילה מישמר לראשונה כי בנוסף לחלבונים המוקדשים לבקרת המיטוכונדריה בלבד קיימים חלבונים מבקרי שעתוק, אשר מובלים הן למיטוכונדריה והן לגרעין התא ואף קושרים את ה-DNA המיטוכונדרי באתרים ספציפיים. ממצא זה העלה את האפשרות, שלמרות ההבדל בבקרת השעתוק של גנים המקודדים בגנום המיטוכונדרי לזו של הגרעין, קיימים חלבונים המסוגלים לבקר את שני הגנומים בעצמם ואולי אף לתאם את ביטוי הגנים בין שני הגנומים. זאת בניגוד למחשבה השלטת מאז תחילת שנות ה-70, ולפיה הבקרה של שני הגנומים נערכת תוך שימוש במערכות בקרה נפרדות ושהתקשורת בין גרעין התא למיטוכונדריה מתרחשת אך ורק באמצעות משלוח אותות. ממצא זה הביא את מישמר לחקור את בקרת השעתוק בגנום המיטוכונדרי ואת התיאום שבין ביטוי הגנים הגרעיניים והמיטוכונדריים. לצורך כך פיתח מישמר כלים מחקריים שיאפשרו לבחון לראשונה את השעתוק בגנום המיטוכונדרי בתאים חיים.

כלים אלה, כגון Precision global run on transcription (PRO-seq) ו-RNA-seq, מבוססים על טכנולוגיות ריצוף הדור החדש (NGS), ובעלי יכולת כמותית גבוהה שאינה תלויה בידע קודם על היצור הנבדק. השימוש בכלים אלה אפשר למישמר לתאר לראשונה את השעתוק בגנום המיטוכונדרי ביצורים בהם התופעה לא נחקרה ואף לא הייתה זמינה למחקר עד אז. מישמר השתמש בכלים אלה ואחרים בכדי ללמוד על תבנית השעתוק בגנום המיטוכונדרי של למעלה מ-8,000 יצורים רב-תאיים (מטזואה), חולייתנים וחסרי חוליות ולגלות כי שינויים בארגון הגנום המיטוכונדרי לאורך האבולוציה של יצורים אלה השפיעו על דגם תבנית השעתוק בגנום זה. מישמר השווה בין רצפי RNA ו-DNA מה-DNA המיטוכונדרי וגילה לראשונה אירועי מודיפיקציית RNA (מתילציה) בתעתיקים מגנום זה באדם ובחולייתנים אחרים. הוא הראה כי יש לשינויים אלה ברמת ה-RNA (במיוחד מתילציה של תעתיק 16S rRNA) השפעה על רמת ביטוי הגנים המיטוכונדריים בתגובה לחשיפה לתנאי סביבה משתנים. חקר האבולוציה של המנגנונים המבקרים את התיאום בביטוי גנים בין הגנום המיטוכונדרי לגרעיני, ומחקר של המאפיינים הייחודים של השעתוק במיטוכונדריה מנחים את המחקר במעבדתו גם כיום (2025).

## פרסים והוקרה
* פרס האגודה למלחמה בסרטן למחקר (2009)
* מחזיק הקתדרה ע"ש מיילס ת'יילר לגנטיקה וגנומיקה

## חיים אישיים
מישמר נשוי למיכל, אב לשניים, ומתגורר במיתר.

## מאמרים נבחרים

* N. Shtolz and **D. Mishmar**, The metazoan landscape of mitochondrial DNA gene order and content is shaped by selection and affects mitochondrial transcription. Nature Communications Biology, 6, 93 (2023).
* H. Medini, T. Cohen and **D. Mishmar**. Mitochondria Are Fundamental for the Emergence of Metazoans: On Metabolism, Genomic Regulation, and the Birth of Complex Organisms. Annual Reviews in Biology 54, 151-166 (2020).
* G. Barshad, S. Marom, T. Cohen, and **D. Mishmar**. Mitochondrial DNA Transcription and Its Regulation: An Evolutionary Perspective. Trends in Genetics 34, 682-692 (2018).
* L. Levin and **D. Mishmar**. The genomic landscape of evolutionary convergence in mammals, birds and reptiles. Nature Ecology & Evolution 1, 41 (2017).
* D. Bar-Yaacov, I. Frumkin, Y. Yashiro, T. Chujo, Y. Ishigami, Y. Chemla, A. Blumberg, O. Schlesinger, P. Bieri, B. Greber, N. Ban, R. Zarivach, L. Alfonta, Y. Pilpel, and **D. Mishmar**. Mitochondrial 16S rRNA Is Methylated by tRNA Methyltransferase TRMT61B in All Vertebrates. PLoS Biology 14 (2016).
* A. Blumberg, E.J. Rice, A. Kundaje, C.G. Danko, and **D. Mishmar**. Initiation of mtDNA transcription is followed by pausing, and diverges across human cell types and during evolution. Genome Research 27, 362-373 (2017).
* A. Blumberg, B.S. Sailaja, A. Kundaje, L. Levin, S. Dadon, S. Shmorak, E. Shaulian, E. Meshorer, and **D. Mishmar**. Transcription Factors Bind Negatively Selected Sites within Human mtDNA Genes. Genome Biology and Evolution 6, 2634-2646 (2014).
* G. Avital, M. Buchshtav, I. Zhidkov, J. Tuval (Feder), S. Dadon, E. Rubin, D. Glass, T.D. Spector, and **D. Mishmar**. Mitochondrial DNA heteroplasmy in diabetes and normal adults: role of acquired and inherited mutational patterns in twins. Human Molecular Genetics 21, 4214-4224 (2012).
* S. Suissa, Z. Wang, J. Poole, S. Wittkopp, J. Feder, T.E. Shutt, D.C. Wallace, G.S. Shadel, and **D. Mishmar**. Ancient mtDNA Genetic Variants Modulate mtDNA Transcription and Replication. PLoS Genetics 5 (2009).
* **D. Mishmar**, E. Ruiz-Pesini, P. Golik, V. Macaulay, A.G. Clark, S. Hosseini, M. Brandon, K. Easley, E. Chen, M.D. Brown, R.I. Sukernik, A. Olckers, and D.C. Wallace. Natural selection shaped regional mtDNA variation in humans. PNAS 100, 171-176 (2002).

## קישורים חיצוניים

* 

* על גנטיקה, מיטוכונדריה ומה שביניהם עם פרופ' דן מישמר, בפודקאסט "דע מדע"
* 
* 
* Co-regulation of the mitochondrial and nuclear gene expression, הרצאה של דן מישמר באתר Cold Spring Harbor Laboratory
* Israeli study urges ‘rethink’ of COVID’s nature, indicates antioxidants may help, ראיון של דן מישמר באתר The Times of Israel, 22 בדצמבר 2021

## הערות שוליים

קטגוריה:גנטיקאים ישראלים
קטגוריה:בוגרי התיכון ליד האוניברסיטה
קטגוריה:בוגרי האוניברסיטה העברית בירושלים
קטגוריה:בעלי תואר דוקטור מהאוניברסיטה העברית בירושלים
קטגוריה:סגל אוניברסיטת בן-גוריון בנגב: מדעי החיים
קטגוריה:מיתר: אישים
קטגוריה:ישראלים שנולדו ב-1965