תרופות נוגדות יתר לחץ דם

יתר לחץ דם הוא מצב כרוני, המתאפיין בלחץ דם גבוה המביא את הלוקים בו לסיכון למחלות בלב וכלי הדם, כגון מחלת לב כלילית, אי ספיקת לב, אי-ספיקת כליות כרונית, אירועים מוחיים ושבץ. לפיכך, זהו מצב שחשוב לאבחן אותו ולטפל בו באופן מיטבי.

**תרופות נוגדות יתר לחץ דם** (באנגלית: **Antihypertensive drug**) הן תרופות שמטרתן לטפל ביתר לחץ דם. התרופות האלו שייכות למשפחות פרמקולוגיות שונות בהתאם לאופן פעולתם בהורדת לחץ הדם בגוף. 

התרופות נוגדות יתר לחץ דם שייכות לאחת או יותר מהקבוצות הפרמקולוגיות הבאות:
#תרופות משתנות
#חוסמי תעלות סידן
#מעכבי ACE
#חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין II
#חוסמי בטא
#חוסמי אלפא
# תרופות נוספות 

## חשיבות הטיפול התרופתי ביתר לחץ דם

מחקרים קליניים מראים כי טיפול ביתר לחץ דם, עוזר להפחית סיבוכים במערכת כלי הדם והלב, עם עד 50% ירידה בסיכון לאי ספיקת לב, 30-40% ירידה בסיכון לשבץ ו-25% ירידה בסיכון לאוטם שריר הלב. 

יתר לחץ דם נחקר שנים רבות ובמהלכן נחקרו תרופות רבות המוגדרות כתרופות נוגדות יתר לחץ דם. חיפוש תרופות חדשות בעלות מנגנונים חדשים לטיפול ביתר לחץ דם נמשך גם היום. קיימות תרופות מקבוצות שונות לטיפול ביתר לחץ דם, כאשר העיקריות שבהן הן תרופות אשר מעכבות את פעולת האנזים ACE (והקרויות גם ACEI, ראו: מעכבי ACE), תרופות מקבוצת התיאזידים, תרופות חוסמות תעלות סידן, תרופות מסוג חוסמי אלפא, חוסמי בטא וכן תרופות נוגדות (אנטגוניסטיות) לרצפטור אנגיוטנסין II (הקרויות גם ARB והתרופה הראשונה שיצאה לשימוש מקבוצה זאת היא לוסרטן). 

אחת השאלות המרכזיות בנושא של טיפול ביתר לחץ דם הוא בחירת התרופה המתאימה למטופל. בבחירת הטיפול התרופתי למטופל, הרופא צריך להתחשב במספר רב של גורמים ובהם:
# גיל המטופל
# כמה זמן המטופל סובל מיתר לחץ דם?
# האם קיים נזק מוכח לאיברי הגוף כתוצאה מיתר לחץ דם?
# איזה טיפול תרופתי הוכח כמונע תמותה ונזקים לאיברי הגוף?
# מהי דרגת לחץ הדם של המטופל? ומה היעד של איזון לחץ הדם במטופל הספציפי?
# איזה תרופה תתאים כ**קו ראשון** לטיפול בחולה?
# האם המטופל כבר נוטל תרופה או תרופות לטיפול ביתר לחץ דם? איזה תרופה תתאים בשילוב עם התרופות הקיימות?
# האם קיימות מחלות רקע שבגינן יש להעדיף תרופה אחת על פני האחרת?
# האם קיימות מחלות רקע שבגינן יש להימנע מתרופות מסוימות?
# האם המטופל נוטל תרופות נוספות שעלולות: או להעלות לחץ דם או להתנגש עם תרופות נוגדות יתר לחץ דם?

הנושא של התחלת הטיפול בתרופות נוגדות לחץ דם נחקר בשנים האחרונות בצורה אינטנסיבית. מרבית המחקרים היו מחקרים מבוקרים ואיכותיים ולכן ניתן היה להסתמך על תוצאותיהם בכתיבת הנחיות לטיפול ביתר לחץ דם של איגודים שונים. מרבית ההנחיות תומכות במתן של אחת מהתרופות הבאות: משתנים מסוג תיאזיד, מעכבי ACE, חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין II ו-חוסמי תעלות סידן. בעבר חוסמי בטא וחוסמי אלפא שימשו כקו ראשון לטיפול אבל השימוש בהם היום פוחת (בשל חוסר יעילות במניעת סיבוכי המחלה וגם בשל תופעות לוואי שלהן) והשימוש בהן מומלץ במידה ויש מחלות רקע שמצדיקות מתן שלהן. 

קיימות תרופות נוספות, שאינן מהוות קו ראשון לטיפול (כגון הידרלזין, מינוקסידיל וקלונידין), בשל העדר מחקרים שהראו יעילות בשימוש בן ובשל תופעות לוואי קשות כתוצאה מהטיפול בהם. הם שמורות בדרך כלל למצבים של יתר לחץ דם עמיד. המונח "**יתר לחץ דם עמיד**" מתאר מטופלים שלחץ הדם שלהם גבוה מ-140/90 על אף שהם נוטלים שלוש או יותר תרופות להורדת לחץ דם (כולל תרופות משתנות). מצב זה נפוץ יותר לאחר גיל 60, כאשר לעיתים מדובר ב-Pseudo resistance, כלומר, מצבים של השמנת יתר, צריכת אלכוהול מוגברת, או נטילת תרופות ללא מרשם. לעיתים יש לחשוד ביתר לחץ דם שניוני ולבצע בדיקות לצורך איתורו.

לטיפול התרופתי ביתר לחץ דם יש גם סיכונים, הכוללים תת לחץ דם (העשוי להיגרם מכל סוגי התרופות) ותופעות לוואי ייחודיות לכל קבוצה.

## קבוצת המשתנים

קבוצת המשתנים נחלקת באופן כללי למספר תתי קבוצות, ובהן:

* משתני לולאה (פוסיד, פורוסמיד וכן הלאה)
* תיאזידים (הידרוכלורותיאזיד, דיזותיאזיד)
* משתנים הדומים לתיאזידים (אינדאפמיד, מתלוזון)
* משתנים מסוג אוגרי אשלגן - כגון אמילוריד, ספירינולקטון
* מעכבי האנזים קרבוניק אנהידארז - לתרופות אלו אין כיום שימוש בטיפול ביתר לחץ דם (שימושן העיקרי הוא בטיפול בגלאוקומה ובאפילפסיה)

טיפול באמצעות משתנים לרוב הוא בגדר טיפול קו ראשון בחולים עם יתר לחץ דם או כשילוב עם תרופה אחרת ליתר לחץ דם. תיאזידים הם משתנים המפחיתים ספיגה מחדש של נתרן בגוף על ידי הגברת הפרשתו בשתן ולטווח הארוך הם מביאים גם להרחבת כלי דם. מדובר בתרופה זולה, יעילה ולרוב בטוחה יחסית. מינון גבוה מומלץ פחות, זאת כיוון שתופעות הלוואי יכולות להיות היפוקלמיה, תנגודת לאינסולין ועליה בכולסטרול. לכן, במידה ונדרשת הורדה נוספת של יתר לחץ הדם, ניתן לבחור בקומבינציה של משתני תיאזיד ותרופות כגון מעכבי ACE או חוסמי בטא למשל. משתנים נוספים הם אוגרי אשלגן כגון אמילוריד וטריאמטרן והם בעלי השפעה פחותה יחסית על הורדת לחץ הדם אולם ניתן להשתמש בהם בשילוב עם תיאזידים כדי להימנע מתופעות לוואי הכוללות היפוקלמיה. משתני לולאה אינם משמשים לרוב קו ראשון בטיפול ביתר לחץ דם, אלא נשמרים עבור חולים עם בצקות ואגירת נוזלים וכן אי ספיקת לב וירידה בשיעור הסינון הכלייתי. 

מעכבי אלדוסטרון, כגון ספירינולקטון, יעילים בעיקר אצל מטופלים עם יתר לחץ דם ורנין מופחת, כלומר חולים אצלם יש יצור אלדוסטרון מוגבר. חולים הסובלים מאי ספיקת לב והמטופלים בספירינולקטון מציגים ירידה בתמותה ובאשפוז (כאשר ספירינולקטון משולב יחד עם תרופות אחרות להורדת לחץ דם). תופעות הלוואי כוללות גינקומסטיה, אימפוטנציה ובעיות בווסת. אך אושרה תרופה סלקטיבית יותר, הקרויה Eplernone, שאינה גורמת לתופעות לוואי אלו.

## קבוצת התרופות האנטי-אנדרנרגיות

תחת קבוצה זו קיימות תת-קבוצות שמשמשות כאנטגוניסטים לקולטנים אדרנרגיים. 

* חוסמי בטא: אטנולול, מטופרולול, נדולול, פינדולול, טימולול, פרופרנולול.

* חוסמי אלפא: דוקסזוצין, פנטולאמין, אינדוראמין, פרזוצין, טרזוצין ועוד.

* משולבות (אלפא ובטא): קרוודילול, לבטלול.

* **חוסמי בטא**
 
מורידות את לחץ הדם על ידי הורדת תפוקת הלב, קצב הלב וכיווצו, כמו גם עיכוב שחרור של רנין ופעולה על מערכת העצבים המרכזית. מעכבי בטא יעילים במיוחד אצל חולים עם טכיקרדיה, ופעולתם מוגברת על ידי קומבינציה עם משתנים. אצל חולים הסובלים מאי ספיקת לב, חוסמי בטא הראו ירידה בסיכון לאשפוזים ולתמותה. 

* **חוסמי אלפא** 
 
תרופות הפועלות על קולטנים מסוג אלפא 1, שהם קולטנים פוסט-סינפטיים בכלי הדם. תרופות אלו מורידות לחץ דם על ידי הורדת התנגודת בכלי הדם הפריפריים (הן מרחיבות כלי דם וגורמות גם לטכיקרדיה). תרופות אלו יעילות הן כטיפול יחידני והן כקומבינציה בטיפול ביתר לחץ דם, אולם הן לא הראו ירידה בתחלואה כתוצאה ממחלות קרדיו-ווסקולריות או אי ספיקת לב יחסית לתרופות מורידות לחץ דם אחרות. השימוש בתרופות אלו נמצא יעיל אצל גברים הסובלים מהיפרטרופיה של בלוטת הערמונית. תרופות אלו משמשות לטיפול בעיקר אצל חולים עם פאוכרומוציטומה. ניתן לתת אותם גם כקו שלישי בטיפול ביתר לחץ דם ובחולים עם הפרעה בתפקוד הכליתי, שלא יכולים ליטול מעכבי ACE או ARB.

## מעכבי ACE

טיפול באמצעות מעכבי ACE או מעכבי אנגיוטנסין II (ARB) הוא טיפול מקובל להורדת לחץ דם. מעכבי ACE פועלים על ידי הורדת הייצור של אנגיוטנסין II, והעלאת רמות ברדיקינין, ואילו מעכבי אנגיוטנסין II פועלים על הרצפטור AT1 ומביאים גם הם לירידה בלחץ הדם. תרופות אלו נמצאו יעילות בשימוש אצל חולים עם יתר לחץ דם, גם כטיפול יחידני וגם כשילוב עם תרופות אחרות להורדת לחץ דם. שילוב של שתי תרופות מאותה משפחה (מעכבי ACE ו-ARB) נמצא פחות יעיל בהורדת לחץ הדם מאשר שילוב של כל אחת מתרופות אלו עם תרופה ממשפחה אחרת. יתרה מכך, השילוב הראה עליה בסיכון למוות כתוצאה מבעיה קרדיו-וסקולרית, עליה בסיכון לשבץ ואוטם שריר הלב. אולם, במקרים מאוד מסוימים כגון חולים המציגים חלבון בשתן, השילוב של שתי תרופות ממשפחה זו הראה יעילות גבוהה יותר מאשר שימוש בתרופה אחת בלבד. תופעות לוואי כוללות בין היתר הפרעה בתפקוד הכליה, שיעול יבש, אנגיואדמה (אצל פחות מ-1%) וכן היפרקלמיה לאור היפו-אלדוסטרוניזם. מעכבי ACE מספקים הגנה קורונרית טובה יותר מאשר חוסמי תעלות סידן (ועל כך בהמשך). קיימת גישה חדשה לטיפול ביתר לחץ דם, על ידי מעכבים ישירים של רנין, (למשל, Aliskiren). מחקרים הראו כי טיפול זה ככל הנראה יעיל באותה מידה כמו טיפול באמצעות מעכבי ACE או ARB. עם זאת, הטיפול באמצעות מעכבי רנין עדיין איננו נחשב כטיפול קו ראשון.

דוגמאות לתרופות ממשפחת מעכבי ACE כוללות: אנלפריל, קפטופריל, פוסינופריל, ליזינופריל ורמיפריל. 

## חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין II

אלו הן תרופות שעובדות, בדומה למעכבי ACE, על מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון. תרופות אלו חוסמות קולטנים לאנגיוטנסין II (נקראות כאמור לעיל ARB). אנגיוטנסין II הוא חומר שגורם לכיווץ כלי דם, שחרור של אלדוסטרון, ספיגה מחדש של נתרן בכליות והפרשה של ההורמון נוגד ההשתנה (ואזופרסין). חסימת הקולטנים מסוג AT1 מונעת את הפעילות של אנגיוטנסין II וכתוצאה מכך יש הרחבת כלי דם וירידה בנפח הנוזלים בגוף, פעילות התורמת להפחתת לחץ הדם. 

התרופות ממשפחת ה-ARB יצאו לשימוש באמצע שנות ה-90 של המאה הקודמת, כאשר בישראל משווקות היום שלוש תרופות ממשפחה זאת (candesartan, losartan and valsartan). 

מלבד השימוש בתרופות אלו ביתר לחץ דם, אפשר להשתמש בהן גם למצבים של אי ספיקת לב, נפרופתיה סוכרתית ופרוטאיניוריה. 

## חוסמי תעלות סידן

חוסמי תעלות סידן הן תרופות הפועלות על הורדת לחץ הדם על ידי חסימת תעלת סידן אשר מביאה להפחתה זרם סידן תוך-תאי ומונעת כיווץ כלי דם כתוצאה מכך. תרופות אלו מורידות לחץ דם בשימוש יחידני או בקומבינציה עם תרופות אחרות, למעט הוספה של משתנים. תופעות לוואי כוללות הסמקה, כאבי ראש ובצקות. מעכבי תעלות סידן הראו הגנה טובה יותר מפני שבץ מול חוסמי ACE או חוסמי בטא.

נהוג לחלק את חוסמי תעלות הסידן ל-3 קבוצות עיקריות, בהתייחס לאיבר המטרה (השריר החלק של כלי הדם **או** הלב):
# קבוצת הדיהידרופירידינים: אלו תרופות בעיקר עובדות על השריר החלק של כלי הדם וגורמות להרחבת כלי הדם
# דילתיאזם (Diltiazem): תרופה שפועלת גם על השריר החלק של כלי הדם וגם על ההולכה בלב
# וראפאמיל: תרופה שפועלת בעיקר על הלב ופחות על כלי הדם.

לכל התרופות בקבוצות חוסמי תעלות סידן יש אפקט המוריד לחץ דם. השימוש העיקרי כיום ביתר לחץ דם הוא בקבוצת הדיהידרופירידינים.

## תרופות נוספות
קיימות תרופות שונות לטיפול ביתר לחץ דם. מלבד אלו שהוזכרו לעיל, ניתן למצוא מרחיבים ישירים ותרופות סימפטוליטיות:

* **מרחיבים ישירים** (Direct vasodilators) - מפחיתים תנגודת פריפרית (הידרלזין, מינוקסידיל) והם אינם נחשבים כטיפול קו ראשון אולם מציגים יעילות רבה כאשר הם מוספים לקומבינציה הכוללת משתנים וחוסמי בטא. 

* **תרופות סימפטוליטיות** (קלונידין, מתילדופה וכדומה) - פועלות כאגוניסטים לאלפא2, ולמעשה מורידות תנגודת פריפרית. תרופות אלו יעילות במיוחד אצל חולים הסובלים מנוירופתיה אוטונומית או חולים עם שינויים רחבים בלחץ הדם לאור ניוון של ברו-רצפטורים. למרות יעילותן, תרופות אלו מביאות לתופעות לוואי כגון ירידה בתפקוד המיני, תת-לחץ דם ואינטראקציות בין תרופתיות.

## טיפול תרופתי במצבי חירום

**יתר לחץ דם מליגננטי** (Malignant hypertension) מוגדר כתסמונת שבה יש עלייה פתאומית בלחץ דם אצל מטופל הסובל מיתר לחץ דם, או מטופל ללא רקע ידוע של יתר לחץ דם, המציגים עלייה גבוהה בלחץ הדם. הרמה האבסולוטית של לחץ הדם עצמו פחות משמעותית למול מידת העלייה בלחץ הדם. התסמונת מקושרת עם רטינותיה פרוגרסיבית (דימומים, פפילאדמה, ספאזם עורקי ואקסודטים בכלי הדם שברשתית), הידרדרות התפקוד הכלייתי עם פרוטאינוריה, אנמיה המוליטית מיקרואנגיופתית ואנצפלופתיה.

הטיפול במקרה כזה צריך לכלול הורדה של לחץ הדם, אולם לא בצורה אגרסיבית מדי, על מנת לשמר את זרימת הדם למוח ולמנוע איסכמיה או אף אירוע מוחי. על כן, המטרה הטיפולית אצל חולים המציגים תמונה של יתר לחץ דם מליגננטי עם אנצפלופתיה, היא הורדת לחץ הדם הממוצע בלא יותר מ-25% בתוך דקות ועד שעתיים, או הורדת לחץ הדם לרמות של 160/100-110. ניתן לעשות זאת באמצעות ניטרופרוסיד בעירוי תוך-ורידי, המשמש מרחיב קצר טווח, כאשר טיפול בלבטולול ובנירקדיפין מקובל גם הוא. אם אין אנצפלופתיה או אירוע חירום אחר, מקובל להוריד יתר לחץ דם על פני זמן ארוך יותר (שעות ולא דקות). לצורך זה ניתן לתת תרופות קצרות טווח כגון קפטופריל, קלונידין או לבטולול.

## קישורים חיצוניים

## הערות שוליים

קטגוריה:תרופות הפועלות על המערכת הקרדיווסקולרית
קטגוריה:תרופות לטיפול ביתר לחץ דם