Human respiratory syncytial virus

***Human respiratory syncytial virus*** (בקיצור: ***hRSV***; בתרגום מאנגלית: **נגיף נשימתי סינקיטיוני אנושי**) הוא נגיף השייך למשפחת נגיפי *Paramixoviridae*, שאליה שייכים גם נגיפי חצבת, חזרת, *[[Human metapneumovirus|hMPV]]* וה-*[[Human parainfluenza viruses]]*. *hRSV* נחשב לגורם העיקרי למחלות דרכי הנשימה התחתונות בקרב תינוקות וילדים קטנים בעונת החורף אם כי ידוע גם כגורם למחלות בקרב אוכלוסיית המבוגרים ומדוכאי מערכת החיסון. הנגיף בודד לראשונה בשנת 1956 משימפנזה שסבלה באותה עת ממחלה בדרכי נשימה עליונות. בנוסף, בשנת 1957 בודד נגיף כזה גם מילד חולה על ידי הווירולוג ד"ר רוברט מריט צ'נאוק (Robert Merritt Chanock)ועוד עמית כשעבד במחקר ב אוניברסיטת ג'ונס הופקינס . כיום ידועים שני זנים של הנגיף (זן A וזן B), השונים זה מזה בהרכב חלבוני המעטפת שלהם. זן A הוא השכיח יותר מבין השניים וגורם למחלות חריפות יותר.

שמו של הנגיף נגזר מהאפקט הציטופתי הייחודי אשר לו הוא גורם בתרבית תאים - יצירת סינקיטיונים, כלומר תאי ענק שנוצרו מאיחוי קבוצת תאים שכנים מודבקים.

## מבנה
שמאל|ממוזער|220px|תרשים סכמטי המתאר את מבנה ''hRSV''
*hRSV* הוא נגיף בעל מעטפת ליפידית חיצונית  ו מעגלי בגודל של nm150-350. הנגיף מכיל גנום RNA חד גדילי שלילי, בגודל של כ-14,600 נוקלאוטידים, ולכן על מנת לשכפל עצמו בתא המאכסן, עליו להכיל את האנזים הנגיפי RNA dependent RNA polymerase) RdRP). אנזים זה הופך את ה-RNA הנגיפִי בעל הגדיל השלילי ל-RNA נגיפִי בעל גדיל חיובי בעת ההדבקה. RNA בעל גדיל חיובי משמש מעין תבנית ממנה ניתן לשכפל גנום ויראלי חדש בעל גדיל שלילי, או מנגד לסנתז חלבונים נגיפיים על ידי ריבוזומים תאיים.

נגיפי *hRSV* עטופים במעטפת ליפידית המכילה גליקופרוטאינים אופייניים למשפחת ה-*Paramixoviridae*:
* **חלבוני G (Receptor binding glycoproteins)** - חלבוני מעטפת של הנגיף המהווים תפקיד מרכזי במנגנון החדירה של ה-*hRSV* לתאי מערכת הנשימה. תפקידם זהה לקומפלקס חלבוני HN (Hemagglutinin-Neuraminidase) של נגיפי חזרת ו-*Human parainfluenza viruses*, דהיינו היצמדות לקולטני הפאראן גופרתי על גבי תאי אפיתל נשימתיים, המכילים שיירי חומצה סיאלית (Sialic acid), וחדירה לתוכם.
* **חלבוני F (קיצור של: Fusion protein)** - חלבוני מעטפת שמורים בקרב נגיפי ה-*Paramixoviridae* השונים. בעזרתם מעודד הנגיף יצירת איחויים של ממברנות תאים (יצירת תאי ענק). הדבר מקנה לנגיף מעבר נוח ובטוח מתא לתא מבלי להיחשף למרכיבי מערכת החיסון במהלך תהליך ההנצה. חלבונים אלה אימונוגניים למערכת החיסון של המאכסן.
* **חלבוני SH (קיצור של: Small Hydrophobic protein)** - חלבונים המצויים גם כן על פני המעטפת הליפידית של הנגיף, אולם תפקידם טרם התגלה. אחת ההשערות של החוקרים היא שתפקידם להוות מעין תעלת יונים הדרושה לשלב השלת הקפסיד (Uncoating) הוויראלי בתא המאכסן, בדומה לחלבוני תעלה M2 המצויים בקרב משפחת נגיפי ה-*Orthomyxoviridae* אליה שייכים נגיפי השפעת (*Influenza A/B/C viruses*).
* **חלבוני M (קיצור של: Matrix protein)** - חלבונים המתווכים בין המעטפת הליפידית של הנגיף לבין הקפסיד (מהווים מעין חיץ בין המעטפת לקפסיד). יש להם תפקיד חשוב בשכפול הנגיף בתאי המאכסן.
:חלבונים אלה גורמים לעלייה בפעילות מערכת החיסון המולדת של המאכסן בכך שנמצאו כמובילים לשפעול פקטור השעתוק NF-κB, אשר גורם לעלייה בסינתזת אינטרפרון גמא הנחוץ לשם הפעלת מערכת החיסון של המאכסן כנגד זיהום על רקע נגיפי.
* **חלבוני NP (קיצור של: Nuclear Proteins)** - חלבונים המצויים סביב הגנום הנגיפי ותפקידם להגן עליו.

*hRSV* חולק קרבה גנטית רבה עם נציג נוסף במשפחת ה-*Paramixoviridae* - נגיף ה-*hMPV*, אולם בניגוד אליו מכיל 11 מסגרות קריאה פתוחות (בנוסף ל-8 הגנים המשותפים לשניים, מכיל *hRSV* 2 מסגרות קריאה פתוחות לחלבון M וכן 2 גנים לא מבניים ייחודיים: NS1 ו-NS2), המאורגנות בצורה שונה מאלה הקיימות ב-*hMPV*. תפקידם של חלבוני NS1 ו-NS2 הוא לעזור לנגיף להשתלט על התא המאכסן וכן לשמור עליו בפני מערכת החיסון המולדת של הפונדקאי:
* **חלבוני NS1 (קיצור של: Non-Structural protein 1)** - חלבונים לא מבניים שנמצאו גורמים לירידה בפעילות מערכת החיסון המולדת של המאכסן באמצעות דיכוי השליח השניוני MAVS. דיכוי זה גורם לירידה בשפעול פקטור השעתוק NF-κB, דבר אשר גורם לירידה בסינתזת אינטרפרון גמא הנחוץ לשם הפעלת מערכת החיסון של המאכסן כנגד זיהום על רקע נגיפי.
* **חלבוני NS2 (קיצור של: Non-Structural protein 2)** - חלבונים לא מבניים שנמצאו גורמים לירידה בפעילות מערכת החיסון המולדת של המאכסן באמצעות דיכוי פעילות הקולטן RIG-I. דיכוי זה גורם לירידה בשפעול השליח השניוני MAVS ולירידה בשפעול פקטור השעתוק NF-κB, דבר אשר גורם לירידה בסינתזת אינטרפרון גמא הנחוץ לשם הפעלת מערכת החיסון של המאכסן כנגד זיהום על רקע נגיפי.
סינתזת אינטרפרון גמא יורדת בתאים המודבקים גם בעקבות פרוטאוליזה של השליח השניוני STAT2, על ידי החלבונים NS1 ו-NS2, בפרוטאזום.

## הדבקה ומחזור ההתרבות
שמאל|ממוזער|220px|''hRSV'' מבעד למיקרוסקופ אלקטרונים חודר
לאחר הצמדות ה-*hMPV* אל תאי האפיתל במערכת הנשימה, באמצעות חלבוני G, חודר הנגיף אל תוך התא ועובר שלב של השלת קפסיד (Uncoating). על ידי כך חושף הנגיף את תכולתו בציטוזול. אנזים ה-RdRP הופך את גנום ה-RNA בעל הגדיל השלילי ל-RNA בעל גדיל חיובי, אשר ממנו תחל סינתזת חלבוני הנגיף. תהליך הסינתזה של החלבונים מתרחש בריבוזומים של תא המאכסן, כשחלבוני המעטפת מסונתזים בריבוזומים שעל גבי הרשתית האנדופלזמתית ואילו חלבוני המבנה והקפסיד מסונתזים בריבוזומים החופשיים שבציטוזול. ברגע שמסונתזים מספיק חלבוני NP, מתחיל אנזים ה-RdRP לשכפל את הגנום עצמו. גדילי RNA חדשים שזה עתה סונתזו מונחים על גבי חלבוני M, המהווים מעין פלטפורמה לאריזה נכונה של הנגיף. ברגע שהנגיף נארז בצורה נכונה בקפסיד הוא עובר לתא אפיתל שכן, הודות לאיחויים בין קרומי התאים להם גורם חלבון F, בעודו רוכש חלבוני מעטפת ויראליים שנשתלו מבעוד מועד על פני הקרום של תא המאכסן. תהליך השכפול הנגיפי מתרחש, על כל שלביו, בציטוזול של התא המודבק.

## פתוגנזה
באזורי אקלים ממוזג ההדבקה ב-*hRSV* מתאפשרת במהלך חודשי הסתיו, החורף והאביב (באזורי אקלים טרופי במהלך התקופה הגשומה), בעקבות חשיפה לארוסולים המכילים בתוכם את חלקיקי הנגיף.
*hRSV* חודר לגוף דרך העיניים ודרכי הנשימה ומתרבה ברקמה הרירית של חלל האף והגרון.
תקופת הדגירה נמשכת בין 4–5 ימים כשלאחר מכן גורם הנגיף, בדומה ליתר נגיפי משפחת ה-*Paramyxoviridae*, למגוון מחלות בדרכי הנשימה. נוגדנים בתינוקות שמקורם בחלב אם **אינם** מקנים חסינות בפני הדבקות ולכן *hRSV* מהווה גורם עיקרי למחלות דרכי הנשימה התחתונות בקרב אוכלוסייה זו במהלך עונת החורף, אולם שכיח גם בקרב אוכלוסיית המבוגרים ואוכלוסיית חולים מדוכאי מערכת החיסון, כשהנפוצות בהן הם: דלקת סימפונות, דלקת סימפונונות, דלקת ריאות ואף אסתמה.
תסמיני ההדבקה בנגיף מזכירים מאוד את אלה המתרחשים בעת הדבקה ב-*hMPV*:
[שמאל|ממוזער|220px|[צילום רנטגן המציג את ריאותיו של ילד החולה בדלקת ריאות על רקע הדבקות ב-*hRSV*]]
* חום גבוה
* הצטננות
* צפצופים בזמן הנשימה
* קוצר נשימה
* שיעול
* כיחלון
* כאב גרון
* דלקת האוזן התיכונה
* נזלת

אצל ילדים קטנים ותינוקות גורם הנגיף למחלות בדרכי הנשימה התחתונות. בקרב תינוקות וילדים קטנים הדבקה ב-*hRSV* מלווה, לעיתים תכופות, בהדבקה עם *hMPV* (הדבקה כפולה). מצב זה של הדבקה עלול לגרום לביטוי קשה יותר של המחלה. תחלואה, כתוצאה מהדבקות בנגיף, עלולה להתרחש מספר פעמים במהלך החיים.

בחלק מן החולים, השייכים לקבוצת סיכון להידבק בנגיף, כגון: פגים, חולים הסובלים ממחלות לב וריאה למיניהן, מדוכאי מערכת חיסון לאחר השתלות (בעיקר אצל מושתלי מח עצם), תוביל ההדבקה ב-*hRSV* לדלקת סימפונונות או לדלקת ריאות חריפה, אשר לעיתים תכופות מצריכות אשפוז בבית חולים. זאת משום שבעקבות הצטברות נוזלים בחלל הריאות מתעורר חשש להיווצרות חסימות בדרכי הנשימה שעלולות לגרום להפסקת הנשימה ולמוות.

במבוגרים ובצעירים הנגיף גורם לתסמיני מחלה קלים עד מתונים בדרכי הנשימה העליונות והתחתונות, המזכירים מאוד את תסמיני מחלת השפעת. באוכלוסייה זו המחלה חולפת ללא התערבות רפואית, לרוב כעבור יומיים-שלושה. הקלות היחסית של המחלה מוסברת ככל הנראה על ידי חשיפה קודמת לנגיף בשלב מסוים בחיים ויצירת נוגדנים מסוג IgG כנגד חלבוני F ו-G.

תסמיני המחלה נמשכים בממוצע בין 7–10 ימים.

## מניעה
בהיותו נגיף העטוף במעטפת ליפידית חיצונית מפגין *hRSV* רגישות יחסית גבוהה הן לתנאי סביבה, והן לחומרי חיטוי שונים.
**רגישות ל[[תנאי סביבה]]**:
* יובש
* טמפרטורה (תהליכי הפשרה-הקפאה וכן חימום מעל C°55 במשך 5 דקות, גורמים להרס את נגיפי *hRSV*)
* תנאי pH (סביבה החורגת מרמת חומציות pH=7.5 גורמת להרס נגיפי *hRSV*)
עם זאת, בטמפרטורת החדר מסוגל הנגיף לשרוד במשך 3–30 שעות
**רגישות לחומרי [[חיטוי]]**:
* תמיסת אתנול בריכוז 70%
* תמיסת נתרן תת-כלורי בריכוז של 1%
* תמיסת גלוטראלדהיד בריכוז של 2%
* Sodium dodecyl sulfate בריכוז של 0.25%
* Triton X-100
* תמיסת נתרן דאוקסיכולי בריכוז 0.1%
* תמיסת פורמלין בריכוז 5%
* אתר
* כלורופורם
מספיקה כמות של 160–640 נגיפים על מנת להדבק, והיות שהנגיף מועבר דרך האוויר על ידי תרסיס, שמירה על היגיינה נאותה הכוללת שטיפת ידיים קבועה וכיסוי הפה והאף ברגע שיעול ועיטוש, מהווה אמצעי יעיל ביותר לשמירה בפני הידבקות.

עובדי מעבדות הם בעלי סיכון מוגבר להדבקות מפני שהם נחשפים לריכוזים גבוהים של הנגיף על בסיס יומי ולכן חייבים להצטייד בביגוד מגן הכולל כפפות, חלוק, מסכת פנים ומשקפי מגן. היות שנגיף ה-*hRSV* מועבר באמצעות אירוסולים, פרט לביגוד מגן ייעודי רצוי להשתמש במנדף ביולוגי מתאים. אחוז ניכר של הדבקויות מגיע מכיוון הצוותים הרפואיים בבתי חולים במהלך ובפרק הזמן שלאחר הלידה. לפיכך גם הם מחויבים להצטייד בביגוד מגן מתאים בעת מגע וטיפול בילודים.

עבודה עם נגיפי *hRSV* נחשבת לבעלת סיכון ביולוגי ברמה 2 (Biosafety level 2).

## חיסון
במהלך השנים נעשו מספר ניסיונות לפתח חיסון יעיל כנגד *hRSV*, כשהמפורסם ביותר הוכן בשנות ה-60 של המאה ה-20. בחיסון זה השתמשו בזן מומת באמצעות פורמלין של הנגיף, אולם בניגוד לתקווה הגבוהה שתלו החוקרים והרופאים, לא הצליח חיסון זה להקנות הגנה בפני הדבקות חדשה ואף נראה כי הגביר את הרגישות של התינוקות והילדים כלפי *hRSV*. נכון ל-2019 לא פותח חיסון פעיל כנגד הנגיף, אך קיים חיסון סביל.

ב-3 במאי 2023 ה־FDA אישר חיסון נגד הנגיף לאוכלוסייה מגיל 60 ומעלה. החיסון מיוצר על ידי חברת GSK והוא הראשון שמאושר לשימוש באוכלוסייה הזו ונמכר תחת השם ארקסווי (Arexvy).
ללא|ממוזער|תוצאות הניסוי בחיסון מבוגרים נגד hRSV.
בשנת 2025 הומלץ להכניס לסל הבריאות חיסון לכל הילודים עד גיל שנה.

## אפידמיולוגיה
*hRSV* הוא נגיף בעל תפוצה כלל עולמית עם נטייה להדבקה בעיקר בחודשי החורף. כל שנה נדבקים בנגיף כ-64 מיליון בני אדם ברחבי העולם וביניהם בין 4–5 מיליון ילדים מתחת לגיל 4. טווח הגילים בו נרשם המספר הגבוה ביותר של נדבקים בקרב אוכלוסיית הילדים הוא 2–8 חודשים. כ-160,000 חולים ברחבי העולם נפטרים מדי שנה מהנגיף. מחקרים סרולוגיים הראו כי למעשה כמעט כל הילדים המאושפזים בני 2–3 נחשפו ל-*hRSV* בשלב מסוים במהלך חייהם. פרט לכך, כל שנה נדבקים מחדש בנגיף מבוגרים ואוכלוסיית חולים מדוכאי מערכת החיסון.

## אבחנה
כיום נהוג להשתמש במספר שיטות לזיהוי הנגיף, הן סרולוגיות והן שיטות של וירולוגיה קלאסית:
* **בידוד הנגיף בתרבית** - בשיטה זו מדגירים שטף אף או כיח מהגרון על שורת תאים סרטניים כגון HEP2 או תאי הילה, לקבלת אפקט ציטופתי ייחודי של תאי ענק, אשר ירמזו על נוכחות הנגיף בתרבית. החיסרון המרכזי בשיטה זו הוא פרק הזמן הממושך אשר לוקח לתרבית התאים לבטא את האפקט הציטופתי הנזכר לעיל (החל מהיום ה-5 מרגע ההדגרה בלבד).
* **אימונופלואורסצנציה ישירה** - השיטה מתבססת על הדגרת נוגדנים מונוקלונליים, הנושאים מולקולה פלואורסצנטית (לרוב FITC) כנגד חלבוני המעטפת הליפידית של הנגיף מדגימות שטף אף. לאחר בדיקה תחת מיקרוסקופ אולטרה סגול ניתן לשלול או לאשר את נוכחות הנגיף בדוגמה. היתרון המשמעותי של השיטה הזו נעוץ במהירות הבדיקה (תוצאות ניתן לראות כעבור שעה). השיטה הזו היא גם המועדפת מבחינת אבחון הנגיף בקרב המעבדות הקליניות בבתי החולים.
* **אימונוכרומטוגרפיה** - בשיטה זו כיח או שטף מהאף נמהלים ומטופטפים על משטח בדיקה. הדגימה מתפשטת באמצעות כוח הנימיות על פני משטח הבדיקה ונחשפת לנוגדנים כנגד חלבוני G ו-F. כעבור מספר דקות ניתן לראות פס צבע המאשש את נוכחות הנגיף. בשל מהירותה (תוצאות ניתן לראות כעבור 15 דקות) שיטה זו היא השיטה המועדפת מבחינת האבחון במצבים בהם דרושה תשובה מיידית, במיוחד בחולים הנמצאים בקבוצת הסיכון.
* **שיטת EIA (קיצור של: Enzyme immunoassay on antigen)** - בשיטה זו חרוזים מצופים בנוגדנים מונוקלונליים כנגד חלבון G מגיבים עם כיח מהחולה. אם ישנה נוכחות נגיף בכיח יתקבל ביטוי צבע שנמדד מאוחר יותר לבליעת אורך גל של האור. היתרון המרכזי של השיטה, פרט למהירות היחסית בה מתבצעת הבדיקה (כחצי שעה), היא היכולת לאבחן כמויות קטנות מאוד של נגיף בכיח (ng5-10 בלבד).
* **[[RT-PCR]]** - השיטה מתבססת על הגברת רצף RNA ייחודי לנגיף. היתרון של השיטה הוא הקטנת האפשרות לקבלת טעויות בזיהוי הנגיף, העלולות להתקבל בשיטות אבחון אחרות (כלומר מניעת False Negative או False Positive).

## טיפול
[שמאל|ממוזער|220px|ה[מבנה כימי|מבנה הכימי של מולקולת Ribavirin]]
ברוב המקרים עיקר הטיפול כנגד הנגיף מתבסס על מתן טיפול תומך, אולם במקרים חמורים הטיפולים השכיחים כנגדו כוללים:
* **Ribavirin** - תרופה נפוצה בטיפול כנגד מגוון רחב של נגיפי RNA ו-DNA משום שהקבוצה הקרבוקסאמידית (אמינו קרבונילית) של התרופה מהווה אנלוג מבני לנוקלאוטידים של אדנוזין וגואנוזין. כתוצאה מכך ה-Ribavirin משתלב ללא בעיה, בעת סינתזת גדיל ה-RNA, במקום שני הנוקלאוטידים הנ"ל ויוצר זיווג עם נוקלאוטידים אורציל או ציטוזין. זיווג זה גורם להופעת מוטציות קטלניות למגוון נגיפי ה-RNA. התרופה ניתנת בתרסיס יחד עם מתן חמצן, הגורם להשארותה בדרכי הנשימה. קיימות נגזרות של ה-Ribavirin, דוגמת: Ribavirin 5' mono/di/tri-phosphate, הידועות כמעכבות RdRP בחלק מנגיפי ה-RNA.
* **RSV-IGIV** - הזרקת נוגדנים מסוג IgG, כנגד חלבוני G ו-F נגיפיים, מאנשים שהחלימו ממחלה על רקע הדבקה ב-*hRSV*.
* **Palivizumab** - מתן נוגדני IgG מונוקלונליים כנגד חלבון F לשם מניעת מחלה על רקע *hRSV*.
* **[[נירסבימאב]]** - אוש רלטיפול במספר מדינות בעשור השני של המאה ה-21.

## ראו גם
* *[[Human metapneumovirus]]*
* וירוסים וחיידקים במערכת הנשימה

## לקריאה נוספת

* David O.White, Frank J. Fenner, **Medical Virology** (4th edition), 1994. pp.469-474.
* Patrick R. Murray, Ken S. Rosenthal, Michael A. Pfaller, **Medical microbiology** (5th edition). Elsevier Mosby. 2005, pp.606-607. .


## קישורים חיצוניים

* נגיף ''Human respiratory virus'' באתר ViralZone
* נגיף ''Human respiratory virus'' באתר אינפומד

## הערות שוליים

קטגוריה:ערכים שבהם תבנית בריטניקה אינה מתאימה
קטגוריה:נגיפי RNA