דוקרבסיטיניב

**דוקרבסיטיניב** (באנגלית: **Deucravacitinib**) היא תרופה פומית נגד פסוריאזיס. התרופה בעלת פעילות אימונומודולטורית, ומיועדת לטיפול במבוגרים עם פלאקים פסוריאטיים בדרגה בינונית עד קשה, המועמדים לטיפול סיסטמי או לפוטותרפיה.

התרופה מעכבת באופן סלקטיבי את האנזים טירוזין קינאז 2 TYK2, (Tyrosine kinase 2), המעורב במסלולי איתות מרכזיים במערכת החיסון.

## מנגנון פעולה
דוקרבסיטיניב מעכבת את האנזים טירוזין קינאז 2 TYK2, (Tyrosine kinase 2).
התרופה נקשרת לדומיין הפסאודוקינאז (JH2) של TYK2 ומייצבת אותו במצב לא פעיל, ובכך מעכבת הפעלה של הדומיין הקטליטי (JH1) באופן אלוסטרי. עיכוב סלקטיבי של TYK2 מפחית איתות המתווך על ידי ציטוקינים כגון אינטרלוקין-12, אינטרלוקין-23 ואינטרפרונים מסוג I, אשר מעורבים בפתוגנזה של מחלות דלקתיות ואוטואימוניות ובהן פסוריאזיס.

## פרמקוקינטיקה
לפי נתוני מנהל המזון והתרופות האמריקאי, הזמינות הביולוגית הפומית המוחלטת של התרופה היא 99%, וזמן מחצית החיים הטרמינלי הוא כ-10 שעות.
התרופה עוברת מטבוליזם בכבד; המטבוליט העיקרי נוצר באמצעות CYP1A2, וכן מעורבים מסלולים נוספים הכוללים CES2, UGT1A9, CYP2B6 ו-CYP2D6.
לפי דו"ח ההערכה של ה-EMA, שיעור הקשירה לחלבוני פלזמה הוא כ-81.6%.

## שימושים רפואיים
התווית התרופה היא טיפול בפסוריאזיס עם פלאק בדרגה בינונית-עד-קשה במבוגרים המועמדים לטיפול סיסטמי או לפוטותרפיה.
התרופה נבחנת גם במחקרים קליניים במחלות דלקתיות ואוטואימוניות נוספות.

## יעילות ובטיחות
היעילות והבטיחות בפסוריאזיס הוערכו בניסויי Phase 3 POETYK PSO-1 ו-POETYK PSO-2, שבהם דוקרבסיטיניב הייתה עדיפה על פלצבו ועל אפרמילאסט במדדי יעילות מרכזיים, והייתה נסבלת היטב לאורך 52 שבועות.

## שימוש בהנקה והריון
מנהל התרופות והמוצרים הטיפוליים של אוסטרליה (TGA) אינו ממליץ על שימוש במהלך היריון, מאחר שהתרופה נבדקה רק על מספר מצומצם של נשים הרות. במחקרים קליניים ובניסויים בבעלי חיים לא נמצא סיכון מוגבר לפגיעה בעובר, אך המידע הקיים מוגבל ולכן לא ניתנה המלצה טיפולית רשמית לשימוש בתקופה זו.

## תופעות לוואי
ניסויים קליניים נצפו מספר השפעות בלתי רצויות, בהן: תגובות אלרגיות לתרופה, זיהומים שונים, שפעול מחדש של נגיפים (reactivation), התעוררות מחדש של נגיפים רדומים (viral reactivation), לימפומות (סרטן של מערכת הלימפה), רבדומיוליזיס (פירוק שריר מסיבי) ועלייה ברמות הטריגליצרידים בדם.

לא ידוע אם עלולות להופיע תופעות לוואי נוספות, כולל כאלה המוכרות ממעכבי JAK אחרים (כגון הפרעות המטולוגיות, אירועים קרדיו-וסקולריים, או ממאירויות אחרות), מאחר שהקשר האפשרי טרם נחקר והוכח.

## סינתזה כימית
### אסטרטגיית סינתזה
החומר מיוצר בשיטה של "סינתזה קונברגנטית" (Convergent synthesis), שבה שני מקטעים מרכזיים מסונתזים בנפרד ולאחר מכן מחוברים:

# "מקטע אנילין" (Aniline fragment)
# "מקטע דיכלורו-פירידאזין-קרבוקסילאט" (Dichloro-pyridazine-carboxylate fragment)

### 1. סינתזת מקטע האנילין
הסינתזה מתחילה מהחומר "5-chloro-2-methoxybenzonitrile":
# בתנאים "בסיסיים" (alkaline conditions) הוא מגיב עם "N-methylformylhydrazine", ונוצרת "טבעת טריאזול" (Triazole cyclization).
# הבסיס המשמש כעזר בתגובה הוא "אשלגן-tert-בוטנולאט" (KOtBu).
# לאחר מכן, טבעת הבנזן עוברת "ניטרציה" (Nitration).
# קבוצת ה-"Nitro" עוברת "הידרוגנציה" (Hydrogenation reduction) והופכת ל-"Amino group".
# הקטליזטור בתגובה זו הוא "פלדיום על פחם פעיל" (Pd/C), ובשלב זה גם אטום הכלור מוחלף במימן – שינוי רצוי, משום שהכלור נועד רק להכוונת המיקום (Regioselectivity) בשלב הניטרציה.

### 2. סינתזת מקטע הפירידאזין
# משתמשים בחומר "Diethyl-1,3-acetondicarboxylate", אשר עובר "דיאזוטציה" (Diazotization).
# באמצעות "חיזור עם Tributylphosphine" ו-"Tributylphosphine reduction", נוצרת "ציקליזציה לפירידאזין" (Pyridazine ring formation).
# לאחר מכן מתבצעת "דה-אוקסי-כלורינציה" (Deoxychlorination) באמצעות Phosphoryl chloride" (POCl₃)" ליצירת נגזרת דיכלורו.
# הנגזרת אינה מבודדת, אלא עוברת "הידרוליזה לסבון" (Saponification) בעזרת "DIPEA + LiBr", ליצירת "מלח ליתיום" (Lithium salt formation).

### 3. חיבור המקטעים ושלבים סופיים
# המקטע הדיכלורו-פירידאזין מתחבר למקטע האנילין תחת "קטליזה של Zinc acetate".
# מתבצעת "צימוד צולב" (Cross coupling) נוסף, "מזורז פלדיום" (Pd-catalyzed cross coupling) עם "Cyclopropyl carboxamide".
# הליגנד בתגובה זו הוא נגזרת ממשפחת "Josiphos (SL-J009 ligand)".
# הבסיסים המסייעים בתגובה: "אשלגן קרבונט" (K₂CO₃) ו-"DBU".
# בשלב האחרון מתבצעת "אמידציה" (Amidation) עם "האמין הדאוטרי", שנמצא במצב גז, ולכן משתמשים ב-"Deuterated amine hydrochloride salt".
# מגיב הצימוד הוא "EDC" בשילוב HOBt + 1-Methylimidazole" (NMI)".

### תפוקת התהליך
הסינתזה מגיעה ל-**43% תפוקה כוללת**

לפי היצרן, השיטה כבר שימשה לייצור **מעל טון אחד** של החומר הפעיל.

## רגולציה
ב־9 בספטמבר 2022 אושרה התרופה על ידי ה-FDA לטיפול במבוגרים עם פסוריאזיס פלאק בינונית עד קשה, המועמדים לטיפול סיסטמי או לפוטותרפיה.

## קישורים חיצוניים

## הערות שוליים

קטגוריה:תרופות לפי א'-ב'
קטגוריה:תרופות שמדכאות את מערכת החיסון