קבוצות אנטיביוטיקה

שמאל|ממוזער|196px|המבנה הכימי של פניצילין; השרשרת הצדדית משמאל, מסומנת ב-Rאנטיביוטיקה היא קבוצת תרכובות אורגניות הגורמות למותם או להפסקת התרבותם של חיידקים. את קבוצות האנטיביוטיקה מקובל לחלק לרוב ביוכימית: לכל התרופות המשתייכות לקבוצה מסוימת הרכב כימי וכן דרך פעולה דומים.

## קבוצת הפניצילין

התרופות הנמנות עם קבוצת הפניצילינים נקשרות לאנזימים המכונים penicillin binding proteins (בראשי תיבות- PBP) . חלבונים אלו נמצאים בקרום הפנימי של תא החיידק, ותפקידם לייצר את דופן התא. הפניצילינים מעכבים את ייצור דופן תא החיידק אשר מורכב משכבת פפטידוגליקן העוטפת את הקרום הפנימי של תא החיידק. לפעולת החלשת דופן תא החיידק מצטרפת פעולת אנזימי החיידק הקרויים אאוטוליזינים  אשר מזרזת את פירוק הדופן הקיימת של תא החיידק. שתי הפעולות המשולבות הללו גורמות להיחלשות דופן תא החיידק. פרוק דופן התא מאפשר חדירת מים אל תא החיידק. ולמות התא. מכאן שתרופות אלו הן "בקטריוליטיות" - קוטלות את החיידק, גורמות לפירוקו ולא רק מונעות ממנו להתחלק.

## קבוצת הצפלוספורין

שמאל|ממוזער|250px|המבנה הכימי של צפלוספורין. השרשרת הצדדית בימין מסומנת ב-R<sup>1</sup> והשרשרת הצדדית משמאל מסומנת ב-R<sup>2</sup>
ממוזער|מבנה כימי של צפטוביפרול
תרופות אנטיביוטיות מקבוצת הצפלוספורינים הן תרופות, אשר בדומה לקבוצת הפניצילין, מכילות טבעת בטא לקטם. אלו הן תרופות עמידות יותר כנגד האנזים בטא לקטמאז בהשוואה לקבוצות הפניצילין, ומסוגלות להשמיד זני חיידקים רבים יותר. מקובל לסווג תרופות אלו על פי דורות הפיתוח של התרופות. הדורות שונים זה מזה ביציבות בפני האנזים בטא לקטמאז, ובסוג החיידקים עליהם הן פועלות. כך למשל, ככל שמתקדמים בשלושת הדורות הראשונים, כך היעילות כנגד חיידקים גראם-חיוביים מוחלפת ביעילות כנגד חיידקים גראם-שליליים. כיום נמצא בפיתוח דור חמישי אשר צפוי להיות עמיד הן כנגד חיידקים גראם-שליליים והן כנגד חיידקים גראם-חיוביים. הצפלוספורין Ceftobiprole  נועד לטיפול כנגד חיידקי Staphylococcus aureus (סטפילוקוק זהוב) העמידים למתיצילין – MRSA.

**מנגנוני עמידות לצפלוספורין** – תרופות אלו כוללות כאמור טבעת בטא לקטאם, אשר עלולה להינזק על ידי האנזים בטא-לקטמאז המכונה צפלוספורינאז . חיידקים המייצרים אנזים זה עמידים בפני תרופות אלו. בנוסף לשני מנגנוני העמידות הקיימים לפניצילין, שמקורו בשינוי באתר הקישור או ייצור בתא-לקטמאז, קיימים שני מנגנוני עמידות נוספים המאפיינים משפחה זו. האחד:

 ESBL Extended-spectrum beta-lactamase – בטא לקטמאז  המסוגל לפרק את כל התרופות מקבוצת הצפלוספורין, והשני בעל מנגנון עמידות כרומוזומלי הנקרא AmpC, מכיל כמות רבה של גנים שהחיידק רכש בתהליך האבולוציה שלו, ולכן הסיכוי שחיידק ירכוש מנגנון זה במהלך הטיפול ויהפוך לעמיד הוא אפסי.

## קבוצת הקרבפנם

ממוזער|מבנה כימי כללי של תרופות קרבפנם
קבוצת הקרבפנם היא הקבוצה השלישית של תרופות המכילות טבעת בטא לקטאם. לתרופות אלו יש פעילות טובה כנגד כמעט כל סוגי החיידקים, לרבות אלו המפתחים עמידות בפני תרופות אנטיביוטיות אחרות. בשל השימוש הגובר בקבוצה זו, עם הזמן מופיעה עמידות כנגדה. תרופות אלו ניתנות דרך הווריד בלבד, ומאחר והן רחבות טווח, הן משמשות לטיפול בפרפורציה (ניקוב) במערכת העיכול הגורמת לזיהום על ידי מספר רב של חיידקים (כולל חיידקים אנאירוביים, אשר גם הם רגישים לתרופה.

**מנגנוני עמידות לקרבפנם**: קיים זן של קלבסיאלה אשר עמיד כנגד התרופות הללו: Carbapenem-resistant enterobacteriaceae.

### סוגי תרופות
* התרופה אימיפנם ממשפחת הקרבפנמים מתפרקת בכליות ולכן ריכוז התרופה הפעילה יורד. השילוב של אימיפנם יחד עם  ניתן כדי לעכב את פירוק התרופה בכליות: cilastatin מעכב את פירוק התרופה על ידי כך שהוא פוגע באנזים שמיוצר בכליות שגורם לפירוק התרופה אימיפנם. בשל זמן מחצית החיים של האימיפנם, משטר המינון הוא כל 6 שעות.
*  , - אלו הן תרופות נוספות ממשפחת הקרבפנם. ה-ertapenem הוא בעל זמן מחצית חיים ארוך יחסית והמינון המקובל הוא אחת ליום.

## קבוצת המונובקטם

ממוזער|מבנה סכמטי של אזטראונפ, בעלת טבעת בטא-לקטאם בלתי סגורה
תרופות מונובקטם נמנות עם הקבוצה הרביעית של תרופות המכילות טבעת בטא-לקטאם. באופן עקרוני הן פחות בשימוש, אולם ניתן לתת אותן לחולים המפתחים תגובה אנפילקטית לפניצילין. התרופה אזטראונם פעילה נגד חיידקים גראם-שליליים והיא עמידה כנגד רוב החיידקים המייצרים את האנזים בטא-לקטמאז. תופעות הלוואי הן פגיעה קלה בתפקודי הכבד.

## קבוצת הגליקופפטידים (ואנקומיצין)
שמאל|ממוזער|250px|מבנה כימי של ואנקומיצין
התרופה ואנקומיצין אינה מכילה טבעת בטא-לקטם. מנגנון הפעולה של אנטיביוטיקה זו הוא עיכוב הסינתזה של דופן החיידק בתהליך הקרוי פולימריזציה של גליקופפטיד  glycopeptide polymerization : התרופה היא גליקופפטיד, שמולקולת המטרה שלה אינה האנזים אשר יוצר קשרים פפטידיים בדופן החיידק, כי אם שרשרת הנקראת muramyl peptide  המהווה את יחידת הבסיס של דופן החיידק. התרופה לא מאפשרת ליצור קשרי הצלבה בין השרשראות של המורמיל פפטיד על ידי כך שהוא נקשר לאזור שבו יש מבנה כימי של D-ala-D-ala ולא מאפשר המשך הצלבה ליצירת הדופן. תרופות מקבוצה זו יעילות נגד חיידקים גראם חיוביים, כולל זנים העמידים כנגד פניצילין - MRSA.

**מנגנוני עמידות לוואנקומיצין**: בחיידקים עמידים לתרופה, הפפטידוגליקן בדופן התא הוא במבנה של D-ala-D-lactate, וכך התרופה לא מצליחה להיתקשר ולהפריע ליצירת הדופן. חיידקים העמידים לוואנקומיצין נקראים VRE - Vancomycin resistant enterococci. מאחר שוואנקומיצין היא אחת התרופות הבודדות הידועות כיעילות נגד סוג החיידקים המסוכן והאלים מסוג סטפילוקוק אוראוס, הרי שיש להמעיט את השימוש בה, כדי למנוע השראה של עמידות. כל זיהוי של חיידק עמיד לוואנקומיצין אצל מטופל מחייב בידוד מוחלט של המטופל, כדי למנוע העברה של חיידקים עמידים ומסוכנים לאנשים אחרים.

## קבוצת הקינולונים

שמאל|ממוזער|250px|המבנה המשותף של הקינולונים
**קינולון** היא אנטיביוטיקה הפוגעת בתהליך שכפול ה-DNA של חיידקים וגורמת לתמותה מהירה שלהם. הקינולונים מעכבים אנזימים חיידקיים המכונים טופואיזומרז-4 או DNA-gyrase, המשתתפים בייצור חומצות גרעין חיידקיות, ומונעים מהם למלא את תפקידם. הקינולונים מאופיינים בספיגה טובה מאוד דרך הפה ומסוננים בשלפוחית השתן, ועל כן קבוצה זו משמשת בין היתר כתרופות לטיפול בדלקות הנגרמות בדרכי השתן.

## קבוצת הטטרציקלינים

ממוזער|מבנה כימי של טטרציקלין
התרופות הנמנות עם משפחת הטטרציקלינים הנקראות כך היות שכוללות ארבע טבעות פחמימן המונעות את הסינתזה של החלבון בתא החיידק. אלו הן תרופות אשר מעכבות ומונעות את התרבות החיידקים ולכן אינן בקטריוצידיות  אלא בקטריוסטטיות , בעלות פעילות רחבת טווח כנגד חיידקים גראם-שליליים וגראם-חיוביים. תרופות אלו מונעות את התיקשרותו של aminoacyl TRNA ל-mRNA ribosome קומפלקס.. הן עושות זאת על ידי היקשרות ליחידה 30S , תת-היחידה הקטנה של הריבוזום.

וספציפית ב- של הריבוזום. בדרך זו נמנע תהליך ייצור החלבון.

## קבוצת האמינוגליקוזידים

ממוזער|מבנה כימי של דהידרו גנטמיצין
קבוצת האמינוגליקוזידים, בדומה לקבוצת הטטרציקלינים, פועלת על ידי עיכוב בסינתזה של חלבוני החיידק - Bacterial protein synthesis inhibitors- אמינוגליקוזידים נקשרים ליחידה 30S בריבוזום בדומה לטטרציקלינים, וגורמים להפרעות בתהליך התרגום עצמו של החלבון (למשל, פגיעה ב-proofreading process ) אשר גורמת לטעויות רבות וגימור מוקדם מדי של החלבון. במרבית המקרים פעילותם היא בקטריוסטטית בלבד, ואולם אם ריכוזם עולה הם הופכים להיות בקטריוצידיים מפני שהחלבון הפגום מביא למות החיידק. ההסבר לפעילותם הבקטריוצידית מכיוון שחלקים קטיוניים במולקולת התרופה גורמים לחורים בממברנה החיצונית של התא, ויוצרים דליפה של תוכן התוך-תאי החוצה, דבר המזרז את מות החיידק. אלו הן תרופות בעלות טווח פעולה צר, יעילותן היא בעיקר כנגד חיידקים גראם שליליים. תרופות אלו יעילות במיוחד כנגד חיידקים אירוביים, כגון פסאודומונס, וכנגד חיידקי המעיים. תרופות אלו חייבות לחדור מבעד לקרום התא בתהליך הדורש חמצן ואנרגיה, ועל כן חיידקים אנאירוביים עמידים לתרופות אלו. חדירת תרופות אלו לתוך תא החיידק מתאפשרת ביתר קלות באמצעות תרופות החוסמות את ייצור דופן תא החיידק, ועל כן שילוב של תרופות אלו בשילוב עם תרופות הפוגעות בייצור דופן התא, כגון פניצילין וואנקומיצין, מגבירה את השפעתן הסינרגיסטית. קיים שילוב נפוץ יחסית של אמפיצילין וגנטמיצין - סוג של אמינוגליקוזיד הניתן במקרים כגון אנדוקרדיטיס. על פי ההנחיות, אין לתת באותה תמיסה יחד עם תרופות המכילות בטא לקטאם מחשש לתגובה כימית ביניהן.

**גורמי עמידות לאמינוגליקוזידים** - העמידות לתרופה מקודדת על ידי פלסמיד בתא החיידק, אשר מבצע מודיפיקציות על האנטיביוטיקה, כגון אצטילציות, פוספורילציות או אדנילציות, המונעות ממנה להתקשר לריבוזום. תרופות אלו משמשות בעיקר לטיפול בזיהומים הנגרמים בדרכי השתן או במעי. הן יעילות כנגד חיידקים גראם שליליים כגון E. coli, פסאודומונס, קלבסיאלה.

## קבוצת המקרולידים
קבוצת המקרולידים פועלת באמצעות מניעת ייצור חלבוני החיידק - Bacterial protein synthesis inhibitors, ואולם שלא בדומה לטטרציקלינים ולאמינוגליקוזידים, קבוצה זו נקשרת ליחידה 50S  על גבי הריבוזום של החיידק, ומעכבת את סינתזת החלבון. תרופות אלו הן בעלות טווח פעילות רחב, ובעלות פעילות אנטיביוטית דומה לזו של הפניצילין. הן יעילות גם עבור חיידקים חסרי דופן, חיידקים אשר עמידים לפניצילין וחיידקים אשר אין להם כיסוי אנטיביוטי אחר. תרופות אלו יעילות גם כנגד חיידקים גראם חיוביים למעט סטפילוקוקוס אוראוס. .

**מנגנוני עמידות למקרולידים**- מנגנון העמידות העיקרי הוא מתילציה על גבי הריבוזום בתהליך של פוסט-שעתוק המפריע להיקשרות התרופה. לעיתים העמידות נוצרת כבר במהלך הטיפול עצמו.

### התוויות טיפוליות
תרופות אלו ניתנות בין היתר במקרים הבאים:
* זיהומים הנגרמים על ידי סטרפטוקוקים
* עגבת, מחלת ליים
* זיהומים בדרכי הנשימה, דלקת ריאות

### סוגי תרופות
תרופות ידועות ממשפחת המקרולידים הן אריתרומיצין, קלריתרומיצין, (בעלת זמן מחצית חיים ארוך יותר מאריתרומיצין), ואזיתרומיצין (זמן מחצית חיים ארוך).

### תופעות לוואי
תופעות הלוואי כוללות בחילות, הקאות וכאבי בטן, וכן פגיעה חולפת בכבד המחייבת לבחון את תפקודי הכבד.

## קבוצת הסולפונאמידים
ממוזער|מבנה כימי של מתילבנזן-סולפונאמיד
הסולפונאמידים (נקראים גם "תרופות סולפה") הן התרופות האנטיביוטיות הראשונות טרם גילוי הפניצילין. תרופת הסולפה הראשונה נקראה . היא נוסתה לראשונה בשנת 1932. לאחר מכן נעשה שימוש נרחב בתרופות אלו במהלך מלחמת העולם השנייה. קבוצה זו של אנטיביוטיקות מעכבת את ייצור החומצה הפולית בחיידק. תרופות אלו הן בעלות מבנה הדומה למרכיב המכונה PABA או , הדרוש לחיידקים כדי ליצור את החומצה הפולית אשר הכרחית לקיום החיידק. החיידק אינו יכול לקבל חומצה פולית מהמאכסן, אלא הוא חייב לייצר אותה מה-PABA. תרופות סולפונאמידיות כאמור מתחרות ב-PABA, באופן בו הן מעכבות בצורה תחרותית את האנזים , אשר הופך את PABA לשלב ביניים של החומצה הפולית (הקרוי dihydrofolinic acid). החשיבות של חומצה פולית היא בתרומתה ליצירת חומצות גרעין. בהיעדרה, תאים אינם יכולים להתחלק. לתרופות אלו יש פעילות טובה הן כנגד חיידקים גראם שליליים והן כנגד חיידקים גראם חיוביים, ובמינון המקובל מושגת פעילות בקטריוצידית קוטלת את החיידק.

**מנגנוני עמידות לסולפונאמידים**: המנגנון הידוע לפיתוח עמידות לסולפונאמידים הוא רכישת גן המקודד על גבי פלסמיד, אשר מייצר אנזים שאינו רגיש לתרופה
[ממוזער|[Staphylococcus aureus|סטפילוקוקוס אאוראוס MRSA עמיד למתיצילין]]
(האנזים ).

### התוויות טיפוליות
כאמור, לתרופות הסולפונאמידים יש תגובה טובה כנגד חיידקים גראם חיוביים וגראם שליליים, ובמיוחד כנגד חיידקים מהמין E.coli, ולכן התרופה טובה לטיפול כנגד דלקות בדרכי השתן.

### סוגי תרופות
ניתן לחלק את תרופות הסולפה על פי זמן מחצית החיים. בין התרופות הקיימות, ניתן למנות:
*  (בקיצור SMX), שם מסחרי Gantanol: זמן מחצית החיים של תרופה זו נע בין 10-24 שעות, מאפשר מינון של פעם ב-12 שעות.
*  (שם מסחרי gantrisin): זמן מחצית החיים של תרופה זו קצר יותר, בין שעתיים לשבע שעות (מאפשר מינון של פעם ב-6 שעות).

### תופעות לוואי
תופעות הלוואי בשימוש בסולפונאמידים כוללות בין היתר תגובה מסוג רגישות יתר (הכוללת תפרחת, חום, פוטוסנסטיביות), פגיעה בכליות (התרופה שוקעת בכליות בסביבה החומצית של השתן -  - נוצרים גבישים בשתן, ועל כן יש להקפיד על שתייה מרובה). כמו כן, התרופה יכולה להביא לירידה בספירת תאי הדם הלבנים, ולהרגשה כללית רעה הכוללת בחילות ושלשולים. אין לתת תרופה זו לנשים בהיריון ולילודים, היות שהתרופה נקשרת לחלבוני הדם, ודוחקת החוצה את הבילירובין. מאחר שמחסום דם־מוח אצל ילודים ועוברים איננו מפותח עדיין, הבילירובין עלול להגיע לתאי המוח לפגוע בהם, ולגרום לשיתוק מוחין, חירשות, הפרעות בראייה וקשיי דיבור (הפרעה זו נקרא גם "צהבת מוחית של הילוד" או kernicterus).

## הערות שוליים

קטגוריה:אנטיביוטיקה
קטגוריה:מיקרוביולוגיה
קטגוריה:חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה