מוטציות דה נובו

**מוטציות דה נובו** (באנגלית: **De novo mutations**) הן שינויים גנטיים חדשים המופיעים לראשונה בגנום של פרט מסוים, ושאינם קיימים אצל הוריו (איור 1). מוטציות אלה מתרחשות באופן ספונטני במהלך תהליך יצירת תאי הרבייה או בשלבים המוקדמים של ההתפתחות העוברית. הן יכולות להתרחש בכל תא של הצאצא, אך אלה מהן המתרחשות בקו הנבט (ביצית או זרע) עשויות לעבור לדור הבא.

ממוזער|302x302px|שמאל|איור 1: איור סכמתי המתאר הופעת מוטציית דה-נובו (כוכב שחור) בכרומוזום של צאצא אחד בלבד. שושלת סכמתית המתארת משפחה בה גם האב (בכחול) וגם האם (בוורוד), אינם נושאים את המוטציה המתוארת, בעוד שהמוטציה מופיעה בכרומוזום (בצהוב) של אחד הצאצאים (בירוק). כלומר, שינוי גנטי חדש המופיע לראשונה בגנום של פרט מסוים- מוטציית דה נובו.

## מקור השם
משמעות השם "דה נובו" בלטינית היא "מן החדש", והוא מתייחס לכך שהמוטציה נוצרה בתהליך ההיווצרות של האורגניזם, או בהיווצרות תאי הרבייה שמהם התפתח, ולא הועברה אליו בתורשה ישירה מההורים (איור 1).

## סוגי מוטציות דה נובו
קיימים סוגים שונים של מוטציות דה נובו:
* מוטציות נקודתיות: שינוי של נוקלאוטיד אחד ברצף ה-DNA.
* מחיקות והכנסות: הוספה או מחיקה של בסיסים ברצף הגנום.
* שינויים כרומוזומליים: שינויים מבניים בכרומוזומים כגון:
** **היפוכים** – חיתוך והדבקה בהיפוך של 180° של מקטעים בכרומוזום.
** **טרנסלוקציות** – מעבר של מקטעים כרומוזומליים בין כרומוזומים שאינם הומולוגיים.
** **הכפלה** או **החסרה** – יצירת עותק נוסף, או הסרת עותק קיים, של מקטע DNA.
## מקור והשפעות
מוטציות דה נובו נוצרות כתוצאה משגיאות בשכפול ה-DNA בזמן חלוקת התאים, או כתוצאה מגורמים סביבתיים כמו קרינה או חשיפה לכימיקלים מסוימים.

**שגיאות בשכפול ה-DNA:** במהלך תהליך שכפול ה-DNA בתאי הרבייה (תאי זרע וביצית), עלולות להתרחש שגיאות בסינתזת גדילי ה-DNA החדשים. אנזימים שאחראים לשכפול ה-DNA, כמו DNA פולימראז, עלולים להכניס נוקלאוטידים שגויים או לדלג על נוקלאוטידים, מה שגורם ליצירת מוטציות נקודתיות או לשינויים גדולים יותר כמו מחיקות או הכפלות של מקטעי DNA. מחקרים מראים, כי בגילאים מבוגרים יותר של האב או של האם, עולה הסיכוי לשגיאות בשכפול ה-DNA בתאי הרבייה שלהם, וכך עולה הסיכון להיווצרות מוטציות דה נובו בצאצאים.

**[[נזקי DNA בעקבות קרינת UV וקרינת רנטגן|נזקי DNA]] ומנגנוני [[תיקון DNA]]:** גורמים סביבתיים כמו קרינה מייננת או כימיקלים מסוימים יכולים לגרום לנזקי DNA, ואלו לעיתים יופיעו כשברי DNA דו-גדיליים. מנגנוניים תאיים לתיקון נזקי DNA פועלים לתיקון שברים אלו, אך בתהליך התיקון שלהם עלולות להיווצר מוטציות דה נובו. כמו כן, אם מנגנוני התיקון של התא לא פועלים כראוי, עלולות להיווצר מוטציות דה נובו.

**[[רקומבינציה הומולוגית|רקומבינציה]]:** במהלך יצירת תאי הרבייה, מתרחש תהליך השחלוף ("cross over" ורקומבינציה) ובו כרומוזומים הומולוגיים מחליפים מקטעי DNA ביניהם. אם המערכת האנזימטית המעורבת בתהליך פגומה, ותהליך השחלוף לא מתרחש כראוי – עלולים להיווצר שינויים גנטיים חדשים, כגון יצירת עותקים נוספים של רצפי DNA, וזהו מקור נוסף להופעת מוטציות דה נובו.

בשל תהליכי ברירה טבעית, רוב המוטציות שנוצרות ושורדות הן נייטרליות, ואינן משפיעות באופן משמעותי על הפנוטיפ של האורגניזם. עם זאת, תיתכן היווצרות מוטציות דה נובו מזיקות, שעלולות לגרום למחלות גנטיות ולבעיות תפקודיות. לעיתים נדירות יהיו למוטציות דה נובו השפעות חיוביות, והן יעניקו לפרט בו הן התרחשו יתרון סלקטיבי בסביבה נתונה.

## חשיבות במחקר והשלכות קליניות
מחקר במוטציות דה נובו ובחינת הקשר בין מוטציות אלו לבין פנוטיפ מסוים, מאפשר הבנה של הבסיס המולקולרי של מחלות גנטיות אשר אינן מוסברות על ידי תורשה מנדלית קלאסית. מוטציות דה נובו נמצאו קשורות לליקויים הקשורים למגוון פנוטיפים – הפרעות נוירולוגיות, סכיזופרניה, אוטיזם, מחלות לב מולדות והפרעות התפתחותיות. הבנת המנגנונים שמובילים להופעת מוטציות דה נבו, ולהופעת פנוטיפ מסוים כתוצאה מכך, יכולה לסייע באבחון מוקדם של מחלות גנטיות, בייעוץ גנטי למשפחות ובפיתוח טיפולים מותאמים אישית.

### דוגמאות ל[[מחלה|מחלות]] ו[[תסמונת|תסמונות]] המקושרות ל[[מוטציה|מוטציות]] דה נובו
#  – למחלה זו קשורות מוטציות דה נובו בגן SLC394A. המחלה מתבטאת בפגמים בעור ובמערכת העיכול. הגן SLC394A מקודד לחלבון  הפועל כטרנספורטר של אבץ, והוא אחראי לספיגת אבץ מהמזון במעי הדק. אבץ משמש כגורם תומך (קו-פקטור) חשוב לתפקוד אנזימים רבים. מוטציה בגן SLC394A פוגעת ברצף החלבון ZIP4, דבר המוביל לרמות אבץ נמוכות בגוף, וכתוצאה מכך גם לפגיעה בהתחדשות תאי עור והמעי, וכן לפגיעה בבתפקוד מערכת החיסון. חידוש התאים המהיר יחסית של רקמת העור, וחלוקת תאים מהירה כחלק מתהליך ריפוי פצעים בעור, דורשים רמות אבץ תקינות לטובת פעילות אנזימטית יעילה. לכן המוטציה המתוארת משפיעה באופן משמעותי יותר על תאי העור בהשוואה לרקמות אחרות. בהתאם, פגמים בעור הם הפנוטיפ העיקרי של המחלה. באופן דומה, כך גם תאי אפיתל המעי ותפקוד האנזימים של מערכת העיכול מושפעים משמעותית ממחסור באבץ, ולכן גם בעיות במערכת העיכול מהוות תסמין של המחלה. תאי מערכת החיסון נדרשים לחלוקה מהירה ויעילה בעת קבלת אות. רמות אבץ נמוכות פוגעות בתהליך זה ולכן גם תפקוד מערכת החיסון נפגע כתוצאה ממוטציה בגן המתואר ובחלבון ZIP4.
# תסמונת בלום **(**Bloom syndrome)- נובעת ממוטציות דה נובו בגן BLM המקודד לחלבון , שתפקידו פתירת מבנים לא תקינים של DNA כתוצאה משגיאות במהלך חלוקת התא, ומניעת שברים בכרומוזומים. הומוזיגוט למוטציה בגן BLM יהיה בעל שני עותקים פגומים של החלבון RecQ helicase, מה שיוביל לשיעור מוטציות גבוה בגנום, ולעליה משמעותית בסיכוי לפתח סרטן מסוגים שונים. בשל כך, השפעת המוטציה ב-BLM איננה ייחודית לרקמה מסוימת, אך הפנוטיפים שינבעו מכשל תיקון נזקי DNA ומהופעת מוטציות, יהיו תלויים במיקום המוטציות ובגנים שיפגעו מכך.
# תסמונת אטקסיה טלנגיאקטזיה **(**Ataxia telangiectasia**)** – ידועה גם כתסמונת לואי-בר (Louis-Bar syndrome) ונובעת ממוטציות דה נובו בגן ATM. התסמונת מתבטאת במגוון רב של מחלות, כגון ניוון עצבים שיכול להחמיר לנכות בעשור השני של החולה, התנוונות הצרבלום (המוח הקטן), הרחבה של כלי הדם בעין ונטייה מוקדמת לסרטן. הגן ATM מקודד לקינאז שמופעל בתגובה לנזקי DNA ולכן פגיעה בו מובילה לכשל בתיקון נזקים אלו ולאי יציבות גנטית. אלו מובילים לעליה בסיכון להתפתחות סרטן ולפגיעה בתפקוד תאים שמתחלקים במהירות, כמו תאי מערכת החיסון או תאים במוח.

## שיטות זיהוי
איתור וזיהוי מוטציות דה נובו מתבצע באמצעות טכניקות מתקדמות של ריצוף גנומי:

ריצוף אקסום מלא (WES)

ריצוף האזורים המקודדים (אקסונים) בגנום: שיטה יעילה מאוד, שמזהה את רוב השינויים הגנטיים הקשורים למחלות, ולכן יעילה לזיהוי מוטציות דה נובו שעלולות להוביל למחלות. מנגד, מדובר בשיטה יקרה יחסית, אשר מוגבלת לאזורים המקודדים לגנים, ועל כן אינה מזהה שינויים באזורים שאינם מקודדים ובאזורים בעלי תפקיד בקרתי, או שינויים מבניים מורכבים.

מדובר בסקירה של כל רצף ה-DNA, ובכלל זאת אזורים מקודדים (אקסונים), אזורים לא מקודדים (אינטרונים ואזורים בין גנים), האזורים הבקרתיים ואזורי ה-DNA החוזרניים. שיטה זו מספקת תמונה מלאה ומקיפה של כל השינויים הגנטיים בגנום, ולכן מהווה כלי מקיף לזיהוי מוטציות דה נובו.

### זיהוי מוטציות הגורמות למחלות
טכנולוגיות הריצוף המתקדמות מאפשרות סקירה של נתונים בהיקף רחב. מתוך נתונים אלה, יש חשיבות להתמקדות על מנת לזהות את השינויים הגנטיים שהם בעלי רלוונטיות קלינית או ביולוגית, בדגש על מחקר מחלות מורכבות ומחלות נדירות.

באנליזת תיעדוף (Prioritization) מעריכים את הפוטנציאל הפנוטיפי של שינויים גנטיים, וכך מאפשרים התמקדות בחיפוש של מוטציות בעלות קשר ישיר לפנוטיפ נחקר. באמצעות כלים ביואינפורמטיים ניתן לנבא השפעות פוטנציאליות של שינויים מסוימים על תפקוד חלבון (שינויים של תכונות ומטען חומצות אמינו – physicochemical properties, שינויים שישפיעו על מבנה החלבון), על פי תדירות השינויים בגנום ופוטנציאל ההשפעה על בקרת גנים. באמצעות כך ניתן לתעדף שינויים בעלי סיכוי להוביל לשינוי תפקודי. גם שמירות אבולוציונית מהווה פרמטר יעיל, ומוטציות שיזוהו באזורים שמורים יותר יקבלו תיעדוף להמשך מחקר וקישור לפנוטיפ המחלה, מתוך התפיסה ששמירות אבולוציונית משמעותה חשיבות פונקציונלית. מדובר בתהליך ניתוח נתונים שהוא הכרחי לטובת קישור מוצלח בין מוטציית דה נובו למחלה. זאת מכיוון שמרבית המוטציות הן נייטרליות, ולא צפויות להשפיע באופן משמעותי על פנוטיפ האורגניזם.

## מוטציות דה נובו ו[[אבולוציה]]
למוטציות דה נובו השפעה משמעותית על התהליך האבולוציוני. השינויים הגנטיים שנוצרים בפרט מביאים ליצירת אללים חדשים שעשויים להקנות יתרון או חיסרון הישרדותי לפרט. מוטציות דה נובו מוסיפות למגוון הגנטי באוכלוסייה ומהוות מקור לשינויים אבולוציוניים חדשים. מגוון גנטי עומד בבסיס התהליך האבולוציוני, שכן הוא מספק את הבסיס לשינויים בתדירות האללים באוכלוסייה, אשר גורלם (התרחשותם באוכלוסייה ותדירותם) תלוי בהורשתם לדורות הבאים ובלחצי הברירה הטבעית.

מוטציות דה נובו שעוברות לדורות הבאים ולא פוגעות ביכולת הפרט להתרבות יכולות להיות נייטרליות, אך עשויות גם לאפשר לפרטים מסוימים התאמה גבוהה יותר לסביבתם, או יכולת הסתגלות מהירה יותר לסביבה משתנה.

מוטציות שיקנו לפרט יתרון, ישפיעו על יכולתו להתרבות, ויעלו בכך את הכשירות (Fitness) שלו – היכולת שלו להעמיד צאצאים, ובכך להעביר את המידע הגנטי שלהם לדור הבא. כך תדירותה של מוטציה מסוימת, אלל מסוים, עשויה לעלות באוכלוסייה, לתרום ולשונות לתהליך האבולוציוני של המין (species). עם הזמן, הצטברות של מוטציות דה נובו באוכלוסייה והתקבעות השינויים הגנטיים החדשים, עשויה להוביל לשינויים משמעותיים בגנום המין, ולהופעת פנוטיפים – תכונות ייחודיות לאותה האוכלוסייה. עם הזמן, תכונות אלה עשויות להוביל להתפצלות, ולהתפתחותו של מין חדש.

## הערות שוליים

קטגוריה:מוטציות גנטיות