ליתיום (תרופה)

ממוזער|ליתיום פחמתי
ממוזער|כמוסות ליתיום|150px
**ליתיום** (שמות מסחריים: Eskalith, Lithobid, Lithonate) הוא תרופה המבוססת על מלחי היסוד ליתיום (בעיקר ליתיום פחמתי) והמשמש לטיפול בכמה הפרעות פסיכיאטריות, העיקרית ביניהן היא הפרעה דו-קוטבית. הטיפול בליתיום אושר על ידי ה-FDA לטיפול באפיזודה של מאניה ב-1970, ומאז הוא משמש לטיפול קצר-טווח, ארוך-טווח וטיפול מניעתי (פרופילקטי) בסובלים מהפרעה דו־קוטבית. בנוסף לכך, הליתיום ניתן במקרים מסוימים של הפרעה דיכאונית מג'ורית, כתוסף לטיפול הרפואי בתרופות נוגדות דיכאון. טרם ידוע היום באיזה אופן פועלת התרופה לצורך השגת ייצוב מצב הרוח, וקיימות מספר תאוריות בנושא. אחת הבעיות בשימוש בתרופה היא ריבוי תופעות לוואי, הכוללות בין היתר השפעה על בלוטת התריס, השפעה על הכליות ומערכת השתן, השפעות על מערכת העיכול והמערכת הלבבית וכן השפעות נוירולוגיות שונות. בנוסף לכך, הטווח התרפויטי של התרופה הוא מצומצם, ומקרים בהם קיימת עליה ברמת הליתיום בדם עלולים להיות מסוכנים ואף פטאליים. אדם הנוטל ליתיום חייב בניטור קבוע של רמות התרופה בדם וכן ביצוע בדיקות תקופתיות מדי זמן.

## היסטוריה
ליתיום שימש לראשונה כתרופה במאה ה-19 במחלת הצינית, אחרי שמדענים גילו שלפחות במעבדה, הוא עשוי להמיס גבישי חומצה אורית שבודדו מן הכליות. אולם, רמות הליתיום שנדרשו להמסת האוראטים בגוף היו רעילות.

מכיוון שלפי השערות אחדות, נקשרה החומצה האורית לשורה שלמה של מחלות, כולל הפרעות דיכאוניות ומניה-דפרסיה, ב-1871 הפסיכיאטר הניו יורקי ויליאם אלכסנדר המונד (מבית החולים בלוויו) ואחר כך הפסיכיאטר הדני פרדריק לאנגה (1870) ניסו לטפל בעזרת ליתיום גם במצבים מאניים, ובהתאמה, במצב דיכאוני מלנכולי. הראשון השתמש בליתיום ברומט, בעוד השני - בליתיום פחמתי (קרבונט).
בתחילת המאה ה-20 כשתורת "הצינית של המוח" לגבי מניה-דפרסיה נעלמה מן החשיבה הקלינית, השימוש בליתיום בפסיכיאטריה ננטש. עם הצטברות הידע על תפקיד הליתיום בעודף הנתרן שביתר לחץ הדם ובאי ספיקת לב, מלחי הליתיום ניתנו על ידי רופאים כתחליף למלח שולחן. שימוש זה בליתיום נאסר בשנת 1949 כשפורסמו דו"חות על תופעות לוואי ומקרי מוות.

באותה שנה, 1949, גילה הפסיכיאטר האוסטרלי ג'ון קייד מחדש את יעילותם של מלחי ליתיום במצבי מאניה. קייד הזריק למכרסמים תמציות שתן מחולי סכיזופרניה מתוך כוונה לבודד מרכיב מטבולי כלשהו האחראי לתסמינים התנהגותיים. מכיוון שהחומצה האורית במחלת הצינית נודעה כבעלת תכונות פסיכואקטיביות (לפי ידע מאוחר יותר, קולטני אדנוזין על הנוירונים מגורים על ידה ובעוד שהקפאין חוסמת אותם), קייד נזקק לאוראט מסיס לבקורת. הוא השתמש בליתיום אוראט, שנודע כבר כאוראט המסיס ביותר ומצא שהזרקתו למכרסמים גורמת להם לאפקט הרגעתי.
קייד שיער שהשפעה זו נגרמת על ידי יון הליתיום עצמו והציע השימוש במלחי ליתיום - ציטראט או קרבונט - כתכשירי הרגעה. הוא השתמש במלחי ליתיום גם בהרגעת מאניה אצל חולים שאושפזו לתקופה ממושכת בבית חולים. הוא אף נטל את הליתיום בעצמו כדי להוכיח שהחומר בטוח לשימוש על ידי בני אדם. זה היה היישום התרופתי המוצלח הראשון בהפרעה פסיכיאטרית פסיכוטית ונחשב לפריצת דרך בתחום הפסיכופרמקולוגיה.

בין היתר, מכיוון שמנות יתר לא גדולות יחסית התלוו במקרי מוות, הטיפול התרופתי בליתיום בהפרעות נפשיות לא התקבל מהר בשאר העולם. התנגדות זו של הרופאים נסדקה אט-אט אחרי המחקרים האופטימיים של החוקרים הדנים מוגנס סקואו ופול באסטרופ (1967, 1956 1954), בעידוד של אריק סטרמגרן,
באירופה, ושל סמואל גרשון וברון שופסין בארצות הברית. בשנת 1970 באיחור רב, מנהל המזון והתרופות האמריקאי FDA אישרה את הטיפול בליתיום בהפרעה המאנית. ארצות הברית הייתה למדינה ה-50 להנהיג את הטיפול בליתיום. מוגנס ובאסטרופ הוכיחו גם אפקט מונע של הטיפול בליתיום לגבי ההתלקחויות המאניות, וגם אלו הדיכאוניות של ההפרעה הדו-קוטבית.
על כן, ב-1974 הורחב האישור של ה-FDA גם כתכשיר מונע בהפרעה הדו-קוטבית.
לעומת זאת FDA לא אישר עד היום את הליתיום כתרופה למניעת דיכאון.

בארצות הברית, רונלד ר. פיב, שפתח את קליניקת הליתיום הראשונה בצפון אמריקה, קידם בתוכניות טלוויזיה ובספרו הרב-מכר "Moodswing" ("תנודת מצב הרוח") את הטיפול הפסיכיאטרי בליתיום. בנוסף פיב ודייוויד ל. דאנר פיתחו את המונח של צורה של "מעגליות מהירה" (rapid cycling) בהפרעה הדו-קוטבית, המגיבה פחות טוב לליתיום.

## פעילות פרמקולוגית
ליתיום נספג באופן רציף ומוחלט לאחר נטילתו באופן פומי. שיא ריכוזו בדם מתרחש בין 1-1.5 שעות בתכשיר סטנדרטי וכ-4-4.5 שעות בתכשיר הכולל שחרור מושהה של התרופה.
הליתיום אינו נקשר לחלבוני הפלסמה, אינו עובר מטאבוליזם ומופרש דרך הכליות.
זמן מחצית החיים בפלסמה בתחילת הטיפול הוא 1.3 ימים ולאחר טיפול במשך יותר משנה הוא 2.4 ימים.
מחסום דם-מוח (blood brain barrier) מאפשר רק מעבר איטי של ליתיום, ולכן מנת יתר חד פעמית אינה בהכרח רעילה, אך הרעלת ליתיום ארוכת טווח עתידה להפתר לאט.
זמן מחצית החיים של פינוי ליתיום הוא 18–24 שעות במבוגרים צעירים, אך הוא קצר יותר בילדים וארוך יותר בקשישים.
הפינוי הכלייתי (Lithium Clearance) של ליתיום מופחת במקרים של אי ספיקת כליות ועל כן, במטופלים עם מחלה כלייתית יש להיזהר על מנת למנוע הצטברות רעילה של התרופה בגוף. השמנה קושרה לקצב גבוה יותר של פינוי ליתיום.
שיווי משקל ואיזון ברמות הליתיום בפלסמה מושג לאחר 5–7 ימים של צריכת התרופה.

ההסבר לאפקט מייצב המצב רוח של ליתיום אינו ידוע עדיין. ישנן תאוריות שונות, ביניהן: שינויים בטרנספורטים של יונים, השפעה על נוירוטרנסמיטורים ונוירופפטידים, ותאוריות הקשורות למתווכים שניוניים.

## התוויות רפואיות
* **מאניה חריפה**: ליתיום מרסן מאניה אקוטית ומונע הישנות (Relapse) ב-80% מהחולים עם הפרעה דו־קוטבית. באחוזים נמוכים יותר מרסן ומונע הישנות גם בהפרעות נוספות הקשורות למצב רוח (Mixed Episode, Rapid cycling Bipolar disorder) וכן שינויי מצב-רוח באנצפלופתיה.
לליתיום יש השפעה אנטי-מאנית איטית יחסית, המופיעה בדרך כלל תוך שבוע עד שלושה שבועות. אי לכך, יש להוסיף בשבועות הראשונים גם בנזודיאזפינים או תרופות אנטי פסיכוטיות טיפוסיות, או חומצה ולפרואית.
חולים עם מאניה שאיננה קלאסית, כלומר מאניה מעורבת, הכוללת מאפיינים דיספוריים, או הכוללת שינויי מצב רוח מהירים, יגיבו פחות טוב לליתיום מאשר החולים עם מאניה קלאסית.
* **דיכאון בהפרעה דו־קוטבית** - ליתיום הוכח כיעיל בטיפול בדיכאון המופיע במסגרת הפרעה דו־קוטבית, כמו כן הוכח כיעיל כטיפול נוסף (אוגמנטציה) בדיכאון מג'ורי חמור. ניתן לשלב מתן ליתיום במקרים אלו עם מייצבי מצב רוח אחרים, כדוגמת טגרטול. אם אדם נמצא תחת טיפול קבוע בליתיום, ומפתח אפיזודה דיכאונית, יש לשלול תת-פעילות של בלוטת התריס כתוצאה משימוש בליתיום (שהביאה לאפיזודת הדיכאון כאמור), שימוש לרעה בחומרים כמו סמים או חוסר הענות לנטילת הליתיום. במקרים של הופעת דיכאון על אף השימוש בליתיום, ניתן לשקול את העלאת מינון הליתיום עד ל- mEq/L 1-1.2, הוספת הורמון תירואיד (אף בהינתן רמת הורמון תקינה), הוספת תרופות מייצבות נוספות, מתן תרופות נוגדות דיכאון (באופן מושכל) או טיפול בנזעי חשמל.
* **טיפול אחזקתי-מונע בהפרעה דו־קוטבית**- טיפול אחזקתי עם ליתיום מוריד משמעותית את החומרה, תדירות ומשך האפיזודות המאניה-דפרסיביות בחולים עם הפרעה דו־קוטבית. ליתיום מהווה טיפול פרופילקטי אפקטיבי טוב יותר לאפיזודות המאניות מאשר לאפיזודות הדיכאוניות, ועל כן ייתכן צורך בטיפול בתרופות נוגדות דיכאון באופן זמני או ממושך, במקרים של דיכאון. מחקרים קליניים מצביעים על כך שליתיום מוריד את שכיחות ההתאבדויות בחולים עם הפרעה דו־קוטבית פי 6–7. בנוסף לכך, ליתיום הוא טיפול יעיל בציקלותימיה חמורה. עם זאת כי טיפול יחידני בליתיום יכול לאבד מיעילותו לאחר שנים רבות של טיפול מוצלח. אם יעילות הטיפול מוטלת בספק, יש לשקול הוספת מייצבי רוח אחרים כגון טגרטול או חומצה ולפרואית. בכל אופן, אם מחליטים על הפסקת טיפול בליתיום, יש להוריד מינון באופן הדרגתי. הפסקה פתאומית (לא הדרגתית) בטיפול בליתיום היא מקושרת לעלייה בהישנות של אפיזודות מאניות ודיכאוניות.
* **דיכאון מג'ורי** - ליתיום יעיל לטיפול ארוך טווח בדיכאון מאג'ורי, אך יעילותו אינה עולה על טיפול בתרופות נוגדות דיכאון. לליתיום תפקיד נפוץ בטיפול בדיכאון מאג'ורי, כטיפול המתווסף (טיפול אדג'ובנטי) לתרופות נוגדות דיכאון, אצל חולים שלא הגיבו לטיפול בנוגדי דיכאון בלבד. תוצאות מחקרים הראו, כי כ-50-60% מהחולים שאינם מגיבים לנוגדי דיכאון יגיבו לטיפול בתוספת עם ליתיום. ישנם מקרים, בהם תהיה תגובה לטיפול תוך ימים, אך בדרך כלל יש להמתין מספר שבועות עד להופעת תגובה.
* טיפול ב**[[סכיזופרניה]]** או הפרעה סכיזואפקטיבית- בהפרעות אלו, הטיפול התרופתי העיקרי הוא טיפול בתרופות אנטי פסיכוטיות. עם זאת, ליתיום מהווה טיפול נוסף יעיל, בייחוד בחולים העמידים לטיפול בתרופות אנטי פסיכוטיות, או חולים שיש להם תסמינים של הפרעות מצב רוח, כגון חולים עם סימפטומים אפקטיביים בולטים מסוג הפרעה דו־קוטבית או דיכאון עם הפרעה סכיזואפקטיבית. חולי סכיזופרניה, שאינם יכולים ליטול תרופות אנטי פסיכוטיות, יכולים להרוויח מטיפול בליתיום בלבד.
* אינדיקציות נוספות: במהלך השנים, דיווחים שונים הצביעו על יעילות טיפול בליתיום באינדיקציות שונות- הן במחלות פסיכיאטריות והן במחלות אחרות. עם זאת, היעילות והבטיחות של השימוש בליתיום ברב האינדיקציות לא הוכחו מדעית. לליתיום פעילות אנטי- אגרסיבית, מלבד השפעתו על ייצוב מצב הרוח. התפרצויות אגרסיביות בחולי סכיזופרניה, אלימות אסירים בבתי כלא, אגרסיות והשחתה עצמית בחולים עם פיגור שכלי, כל אלה יכולים להיות מאוזנים באמצעות טיפול בליתיום.

## תופעות לוואי ואזהרות
למעלה מ-80% מהחולים הנוטלים ליתיום חווים תופעות לוואי. ישנה חשיבות לצמצם את הסיכון להופעת תופעות לוואי באמצעות ניטור רמות הליתיום בדם והתערבות פרמקולוגית נאותה על מנת לנטרל אפקטים לא רצויים, בעת הופעתם. חינוך החולים הוא בעל חשיבות בהורדת השכיחות והחומרה של תופעות הלוואי. יש להזהיר חולים הנוטלים ליתיום, כי שינויים בצריכת מים ומלח יכולים להשפיע על כמות הליתיום המופרשת, וכתוצאה מכך לגרום לעלייה או ירידה ברמות הליתיום בפלסמה. לדוגמה: צריכת נתרן מוגברת (במסגרת שינוי דרסטי בהרגלי דיאטה) מורידה את ריכוז הליתיום. ולהפך, צריכת נתרן מועטה היא בעלת פוטנציאל להגעה לרמות ליתיום טוקסיות (רעילות). כמו כן, ירידה בכמות הנוזלים בגוף (כמו במקרים של הזעה מוגברת) יכולה להוביל להתייבשות והרעלת ליתיום. נוסף לכך, תרופות רבות משפיעות על ריכוז הליתיום בפלסמה, ויש לתת על כך את הדעת בזמן מתן תרופות על ידי הרופא המטפל.
* תופעות לוואי במערכת העיכול: בחילות, הקאות, ירידה בתיאבון ושלשולים. ניתן להימנע מתופעות אלה על ידי חלוקת המינון למספר מנות ביום, נטילה של הליתיום עם אוכל, או החלפה לתכשיר ליתיום אחר. התכשיר בעל הסבירות הנמוכה ביותר לגרום לשלשול הוא Lithium Citrate. תכשירים המכילים לקטוז, יכולים לגרום לשלשולים בחולים עם אי סבילות ללקטוז.
* עלייה במשקל: עלייה במשקל היא תוצאה של השפעת הליתיום על מטבוליזם של פחמימות במנגנון לא ידוע. עלייה במשקל יכולה להיות גם ביטוי של תת פעילות בלוטת התריס, בצקת או צמא המביא לצריכת משקאות ממותקים ומיצים, כל אלה כתוצאה משימוש בליתיום.
* רעד: רעד נגרם בשל טיפול בליתיום, נע בין 8-12Hz והוא בולט יותר בפשיטה של הידיים קדימה. הרעד מופיע בעיקר באצבעות הידיים ובייחוד בעת ביצוע מניפולציות עדינות עם היד. ניתן להפחית את הרעד באמצעות חלוקת המינון היומי למספר מנות, שימוש בתכשירים ליתיום הכוללים שחרור מושהה של התרופה, הפחתה במינון הקפאין היומי ועוד. כמו כן ניתן לטפל ברעד על ידי מתן חוסמי בתא כמו פרופרנולול. כאשר מופיע רעד חמור יש להעלות את האפשרות של הרעלת ליתיום.
* השפעה קוגניטיבית: שימוש בליתיום קשור להופעת דיספוריה (מועקה, דכדוך), חוסר ספונטניות, זמן תגובות מוארך ופגיעה בזיכרון. יש לשים לב לנוכחות סימפטומים אלה, כיוון שבשכיחות גבוהה הם גורמים לחוסר הענות לטיפול (Non-Compliance). האבחנה המבדלת לסימפטומים אלה כוללת: הפרעות דיכאון, היפותירואידיזם, היפרקלצמיה, וכן מחלות ותרופות שונות. ישנם חולים, אך לא כולם, המדווחים על שיפור בחומרת העייפות ובפגיעה בזיכרון עם הזמן.
* תופעות לוואי נוירולוגיות נוספות, שאינן נפוצות בדרך כלל, כוללות: סימפטומים של פרקינסוניזם קל, אטקסיה, פגיעה בדיבור (dysarthria). השניים האחרונים יכולים להופיע כתוצאה מהרעלת ליתיום. באופן נדיר, ליתיום יכול לגרום לנוירופתיה פריפרית, יתר לחץ תוך-גולגולתי בניגני (pseudotumor cerebri), סימנים דמויי מיאסתניה גרביס ועלייה בסיכון לפרכוסים.
* השפעה על הכליות: תופעות הלוואי הכלייתיות הנפוצות ביותר של ליתיום הן פוליאוריה (השתנת יתר) ופולידיפסיה (שתיית יתר) המשנית לה. פוליאוריה מהווה בעיה ב25-35% מהחולים הנוטלים ליתיום, להם יש תפוקת שתן של 3L ביממה (באופן תקין: 1-2L ביממה). הפוליאוריה נגרמת בראש ובראשונה כתוצאה מהפעילות האנטגנוניסטית של ליתיום על האפקט הכלייתי של ההורמון ואזופרסין. כאשר פוליאוריה מהווה בעיה משמעותית, יש להעריך את התפקוד הכלייתי של החולה ולבצע איסוף שתן במשך 24 שעות. תופעת הלוואי הכלייתית החמורה ביותר היא פיברוזיס אינטרסטיציאלי לא ספציפי. התופעה נדירה ומופיעה לאחר נטילת ליתיום במשך 10 שנים או יותר. ישנה ירידה הדרגתית במנגנון הסינון הכלייתי ועלייה בריכוז הקריאטינין בדם ולעיתים נדירות תופעה זו יכולה להגיע אף לכשל כלייתי. לעיתים, ליתיום יכול לגרום לתסמונת נפרוטית. לאור תופעות הלוואי האמורות, בחולים הנוטלים ליתיום, יש לעקוב כל חצי שנה אחר ריכוז רמת הקריאטינין, לבצע בדיקות כימיה לשתן ולמדוד נפח שתן באיסוף של 24 שעות.
* בלוטת התריס: ליתיום גורם לירידה שאינה מדאיגה ולרוב חולפת של הורמוני בלוטת התריס. עם זאת קיימים דיווחים שיוחסו לטיפול בליתיום: היווצרות זפקת (ב-5% מהחולים), אקסופתלמוס (בלט של ארובת העין) שהוא הפיך ושפיר, יתר פעילות בלוטת התריס (פחות שכיח) ותת פעילות של בלוטת התריס (שכיח יותר, בין 7% עד 10% מהחולים). תת-פעילות של בלוטת התריס כתוצאה משימוש בליתיום נפוצה יותר בנשים (14%) מאשר בגברים (4.5%). נשים נמצאות בסיכון גבוה במהלך השנתיים הראשונות לטיפול. כמו כן, חולים הנוטלים ליתיום לטיפול בהפרעה דו־קוטבית ומפתחים הפרעה הקרויה Rapid Cycling (שינוי מהיר במצבי הרוח) נמצאים בסיכון גבוה פי 2 לפתח תת-פעילות של בלוטת התריס. ב-50% מהחולים הנוטלים ליתיום לאורך זמן, ישנן הפרעות בבדיקות המעבדה: תגובת ההורמון TRH אבנורמלית, וב-30% ישנם ריכוזים גבוהים של ההורמון TSH. אם קיימים סימפטומים של תת-פעילות בלוטת התריס יש לטפל בתחליפים הורמונליים (אלטרוקסין). גם בהיעדר סימפטומים של תת-פעילות בלוטת התריס, יש רופאים המטפלים בחולים באלטרוקסין של ריכוזים עולים של TSH. לאור השכיחות הגבוהה יחסית של הפרעות בבלוטת התריס, בחולים הנוטלים ליתיום, יש לבדוק TSH כל 6–12 חודשים. כמו כן יש לבחון האם החלה תת-פעילות של בלוטת התריס כתוצאה מהטיפול בליתיום, כאשר מבררים אפיזודות דיכאוניות בחולים הנמצאים תחת השפעת תרופה זו.
* מערכת קרדיוסקולרית: ליתיום מדכא את פעילות הקוצב ב-Sinus Node, מה שלעיתים יכול לגרום להפרעות קצב, ואף ביטויים של התעלפויות (סינקופה). לכן, אין להשתמש בליתיום בחולים עם תסמונת הסינוס החולה. במקרים נדירים, הפרעות קצב חדריות ואי ספיקת לב הופיעו במהלך טיפול בליתיום. תופעות רעילות של ליתיום על שריר הלב נפוצות יותר בחולים עם דיאטה דלת-מלח, חולים הנוטלים תרופות מסוג משתנים, חולים עם חוסר איזון אלקטרוליטרי או בחולים עם אי ספיקת כליות. מבחינת אק"ג, הביטוי הלבבי של ליתיום דומה לזה של תת-אשלגן בדם- היפוקלמיה. הסיבה לכך היא בשל החלפת יון הליתיום את יון האשלגן התוך תאי. השינויים הנפוצים באק"ג הם השטחת או היפוך גלי T . השינויים הללו אינם בעלי משמעות קלינית והם חולפים לאחר פינוי של ליתיום מהגוף.
* עור: השפעה עורית יכולה להיות תלויית מינון. התופעות העוריות כוללות: אקנה, פריחה פוליקולרית ומקולופפולרית, כיבים בגפיים והחמרה של פסוריאזיס. לעיתים, החמרה בפסוריאזיס או פריחות של אקנה חמורה מאלצות הפסקת טיפול. ישנם גם דיווחים על הקרחה. רוב המצבים המתוארים לעיל מגיבים היטב לשינוי בסוג תכשיר הליתיום או לטיפול בתכשירים עוריים מתאימים.

## מינון יתר והרעלת ליתיום
הרעלת ליתיום היא מסוכנת ועלולה להביא אף למצב של קומה ומוות.

הסימנים המקדימים להרעלת ליתיום כוללים סימנים נוירולוגים כמו: רעד גס, פגיעה ביכולת הדיבור (דיסארתריה) ואטקסיה, הפרעות שונות במערכת העיכול, שינויים לבביים ופגיעה בתפקוד כלייתי.
הסימנים המאוחרים כוללים טשטוש הכרתי, רעידות (פסיקולציות) בשרירים, פרכוסים וקומה.

גורמי סיכון כוללים- נטילת ליתיום מעבר למנה המומלצת, תפקוד כלייתי לקוי, דיאטה דלת נתרן, אינטראקציות עם תרופות נוספות והתייבשות. אנשים מבוגרים רגישים יותר לעליית ריכוז הליתיום בדם. ככל שריכוז הליתיום בדם גבוה וממושך יותר, כך גוברת חומרת הסימפטומים של ההרעלה.

הרעלת ליתיום היא מצב חירום רפואי, בעל פוטנציאל לגרום לפגיעה נוירולוגית קבועה ומוות. במקרים של הרעלה יש **להפסיק** את נטילת הליתיום ולטפל בהתייבשות על ידי מתן נוזלים. כדי לפנות את הליתיום מהגוף ניתן לתת חומרים כגון kayexalate או תמיסת פוליאתילן גליקול, אולם לא פחם פעיל.

במקרים חמורים, ביצוע דיאליזה יכולה להוריד רמות גבוהות של ליתיום בדם.

## מתן ליתיום באוכלוסיות ספציפיות
* נוער מתבגר: ריכוזי הליתיום בסרום עבור נוער מתבגר זהה לזה של מבוגרים. השמנה והופעת אקנה נפוצה ובעייתית יותר באוכלוסייה זו.
* קשישים: ליתיום בטוח ואפקטיבי בקשישים. אולם, טיפול בחולים קשישים יכול להיות מסובך, זאת בשל נוכחות תחלואה נלווית כגון: ירידה בתפקוד כלייתי, דיאטות מיוחדות המשפיעות על פינוי הליתיום ורגישות כללית מוגברת לליתיום. לכן, יש להתחיל טיפול בליתיום בקשישים במינונים נמוכים. בנוסף, יש לשנות מינונים בתדירות נמוכה מאשר בחולים צעירים. כמו כן, יש לאפשר זמן ארוך יותר לאיזון בין הפינוי הכלייתי לספיגת התרופה.
* נשים הרות ומניקות: אין לתת ליתיום לנשים הרות בטרימסטר הראשון עקב הסיכון למומים מולדים, שהשכיח בהם הוא אנומליה על שם אבשטיין הפוגעת במסתם הטריקוספידלי. הסיכון לאנומליה זו בעוברים החשופים לליתיום הוא 1/1000, סיכון הגבוה פי 20 מבאוכלוסייה הכללית. עם זאת, יצוין כי הסיכון הטרטוגני של ליתיום (4-12%) גבוה מבאוכלוסייה הכללית (2-3%) אך נמוך יותר מזה של מייצבי רוח אחרים כדוגמת טגרטול או חומצה ולפרואית. אישה שממשיכה ליטול ליתיום במהלך ההיריון צריכה לקחת את המינון האפקטיבי המינימלי. רמת הליתיום צריכה לעבור ניטור הדוק במהלך ההיריון ובעיקר לאחריו, עקב הירידה המשמעותית בפינוי הכלייתי של הליתיום ששבה לנורמה בימים הראשונים לאחר הלידה. מתן ליתיום (כמניעה) מומלץ לכל הנשים הסובלות מהפרעה דו־קוטבית הנכנסות לתקופת משכב לידה. ליתיום מופרש לחלב האם, ולכן יש לשקול היטב את המתן בנשים מניקות. סימני הרעלת ליתיום בילודים כוללים לתרגיה, כיחלון, רפלקסים אבנורמליים ולעיתים הגדלת כבד.
* השפעות נוספות: יש להיזהר במתן ליתיום לחולי סוכרת, תוך ניטור הדוק של רמות הסוכר כדי למנוע חמצת קטוטית סוכרתית. לויקוציטוזיס הוא תהליך הפיך, שפיר ושכיח במהלך טיפול בליתיום. חולים מיובשים, מוגבלים וחולניים, הם בסיכון הגבוה ביותר לתופעות לוואי והרעלת ליתיום.

## אינטראקציות בין-תרופתיות
* ליתיום ניתן באופן שכיח בשילוב עם תרופות אנטי פסיכוטיות טיפוסיות. השילוב לרוב אפקטיבי ובטוח, אולם מתן משולב של מינונים גבוהים של ליתיום יחד עם תרופות אלו יכול לגרום לעלייה בתופעות הלוואי הנוירולוגיות ותופעות הלוואי האקסטרה פירמידליות של ליתיום. במקרים נדירים דווח אף על אנצפלופתיה.
* רוב התרופות מסוג משתנים (כגון תיאזידים ומשתנים אוגרי אשלגן) יכולות להעלות את ריכוז הליתיום. כשטיפול במשתן מופסק, לעיתים יש צורך בהעלאת מינון הליתיום. עם זאת, משתני לולאה וסוגי משתנים אחרים יכולים להוריד את ריכוז הליתיום אל מתחת לרמתו התרפויטית.
* תרופות המעכבות את האנזים ACE (למשל קפטופריל) יכולות לגרום לעלייה ברמות הליתיום, בעוד שתרופות אשר פועלות על הרצפטור לאנגיוטנזין II ומעכבות אותו (לדוגמה losartan) לא משנות את רמות הליתיום.
* סוגים רבים של תרופות נוגדות דלקת מסוג נוגדי דלקת שאינם סטרואידים כגון אינדומטצין, פנילבוטאזון, דיקלופנאק (וולטרן), קטופרופן, אוקסיפנבוטאזון, איבופרופן, פירוקסיקאם ונאפרוקסן, מורידות את פינוי הליתיום ובכך מעלות את ריכוזו. אספירין ו-sulindac לא משפיעים על רמות הליתיום.
* מתן משולב של ליתיום ו-quetiapine (סרוקוול) יכול לגרום לישנוניות, אבל נסבל בכלליות.
* מתן משולב של ליתיום ו-ziprasidone (גאודון) יכול להגביר במידה בינונית את השכיחות של רעד.
* יש להימנע ממתן משולב של ליתיום ותרופות חוסמות תעלות סידן עקב סיכון לנוירוטוקסיות קטלנית.
* בחולה המטופל בליתיום ומיועד לטיפול בנזעי חשמל יש להפסיק את נטילת הליתיום יומיים טרם התחלת הטיפול, כדי להפחית את הסיכון לדליריום.

## מינונים וניטור

המינון ההתחלתי לרוב המבוגרים הוא 300 מ"ג כפול שלוש פעמים ביום. בקשישים או כאשר יש פגיעה בתפקוד הכלייתי, יש להתחיל ב-300 מ"ג פעם/פעמיים ביום. אחרי איזון, מינונים של 900 ו-1,200 מ"ג ביום משיגים בדרך כלל רמות תרפויטיות בפלסמה של 0.6-1 mEq/L. רמות של 1,200 עד 1,800 מ"ג משיגות לרוב רמות תרפויטיות של 0.8–1.2 בפלסמה.

יש לבצע ניטור רוטיני של רמות הליתיום. רמות ליתיום צריכות להיבדק כל 2 עד 6 חודשים, מלבד כאשר מופיעים סימני הרעלה או במטופלים עם בעיית היענות. יש לבצע א.ק.ג פעם בשנה.

פקטורים שיכולים לגרום לתנודתיות ברמות הליתיום כוללים תכולת נתרן בדיאטה, מצב רוח, רמת הפעילות, תנוחת הגוף וצורת נטילה לקויה.
לאחר הגעה לרמה היומית הרצויה, ניתן לעבור לתכשירי הליתיום אשר פועלים בצורה של שחרור מושהה- sustained release, הניתנים פעם ביום.
רמות אפקטיביות עבור מאניה נעות בין 1-1.5 mEq/L, שמושגות בדרך כלל על ידי מינון של 1,800 מ"ג ביום. המינון המומלץ לטיפול אחזקה נע בין 0.4-0.8 mEq/L שלרוב מושג על ידי מינון יומי של 900–1,200 מ"ג.
ישנם חולים בהם מינון של 1.5 לא יהיה אפקטיבי, ללא סימני הרעלה, ובהם אפשר לשקול טיטרציה של המינון מעל 1.5.
ישנם חולים שניתן לשמור אותם במינון אחזקה הנמוך מ-0.4.
ישנם הבדלים בין חולה לחולה, ולכן יש לתפור את הטיפול למידות המטופל ולהתאים את המינונים בדרך של ניסוי וטעייה.
אם תגובה לא מושגת תוך שבועיים במינון שכבר גורם לתופעות לוואי, יש לבצע ירידה באופן הדרגתי של הליתיום במשך שבוע-שבועיים ולנסות מייצב מצב רוח אחר.

חשוב לזכור כי לליתיום יש טווח תרפויטי צר וישנם פקטורים רבים שיכולים לשנות את המאזן בין הרמות הנסבלות האפקטיביות, לבין אלו הגורמות לתופעות לוואי והרעלה. לכן, ישנה חשיבות רבה לחינוך החולים הנוטלים ליתיום לזיהוי הסימנים והסימפטומים של הרעלה, הכרת פקטורים שמשפיעים על רמות הליתיום, מתי וכיצד יש לבצע בדיקות מעבדה וחשיבות הקשר הרציף עם הרופא המטפל.
מצבים שכיחים כגון הזעה מרובה ותרופות נפוצות כגון נוגדי דלקת שאינם סטרואידליים (NSAIDS) או מעכבי האנזים ACE יכולים להשפיע משמעותית על רמות הליתיום.

## לקריאה נוספת
* Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry, 10th edition
*1984 F.Neil Johnson *History of Lithium Therapy* MacMillan, London .

## קישורים חיצוניים

* 

*Edward Shorter The history of lithium therapy Bipolar Disord. 2009 Jun; 11(0 2): 4–9

## הערות שוליים

קטגוריה:תרופות מייצבות מצב רוח
קטגוריה:תרופות לפי א'-ב'
קטגוריה:ליתיום: תרכובות