Human T-Lymphotropic virus 1

**Human T-Lymphotropic Virus type 1** (ידוע גם כ-**Human T-cell Leukemia Virus type 1**, או בקיצור **HTLV-1**) הוא נגיף השייך למשפחת נגיפי הרטרו-וירוס, אליה שייך גם נגיף ה-HIV, הגורם לתסמונת הכשל החיסוני הנרכש.

הנגיף זוהה ובודד לראשונה בשנת 1977 ביפן והיה לנגיף הרטרו וירוס האנושי הראשון שבודד. HTLV-1 מצוי בעיקר ביפן, האיים הקריביים ואזורים מסוימים באפריקה ודרום אמריקה. מוערך שבין 5–10 מיליון איש בעולם נושאים את הנגיף.

## המבנה
Human T-Lymphotropic virus 1 הוא נגיף עטוף במעטפת ליפידית המכילה גליקופרוטאינים שנדרשים לנגיף לצורך חדירה לתאי המטרה. בנוסף יש לנגיף חלבוני-מבנה ותפקוד שונים הנחוצים לו להשלמת מחזור חיים והדבקה בתאים אליהם חדר:
* חלבון p-24 (חלבון ליבה) - חלבון מבנה נוקשה בעל מבנה איקוסהדרלי שנועד להגן על גנום הנגיף מפני הסביבה החיצונית.
* חלבון p-19 (חלבון משתית) - חלבון תומך בין המעטפת הליפידית לבין חלבוני הליבה. על גבי חלבון המטריקס מצויים רצפי-לוקליזציה, שנועדו לכוון את הגנום הנגיפי לעבר הנקבים המצויים על פני ממברנת הגרעין בתאים.
* חלבון p-15 (חלבון נוקלארי) - חלבון המצוי בתוך הליבה (קפסיד) הוויראלית, כשהוא עוטף את גדילי ה-RNA החד-גדיליים כדי לקבע את שני הגדילים בתוך הליבה.
* רוורס טרנסקריפטאז - תפקיד אנזים זה להפוך את גדילי ה-RNA החד-גדיליים לגדילי DNA דו-גדיליים, אותם יהיה ניתן לשלב בגנום של התא המאכסן.
* אינטגראז - תפקיד אנזים זה הוא ליצור חיתוכים בגנום התא המאכסן בצורת "קצוות דביקים", כדי שניתן יהיה לשלב את הגנום הנגיפי לתוכו.
* פרוטאז - תפקיד אנזים זה נדרש בשלב הרכבת הנגיף הבוגר - ביקוע וחיתוך חלבוני מבנה המרכיבים את הליבה, על מנת להקנות לנגיף אופי בוגר ומדבק.
* gp-46 - גליקופרוטאין המצוי על פני המעטפת הליפידית של הנגיף האחראי להכרת רצפטורים ספציפיים על פני תאי המטרה, היצמדות אליהם וחדירה לתוכם.

## תפוצה
לנגיף HTLV-1 תפוצה מוקדית, והוא נמצא באחוזים משמעותיים בעיקר באזורים מסוימים (או בקרב אוכלוסיות מסוימות) של דרום יפן, האיים הקריביים, אפריקה המשוונית, דרום אפריקה, איראן, מרכז ודרום אמריקה, כמו גם אוסטרליה ומספר איים באוקיינוס השקט כגון פפואה גינאה החדשה.
הנגיף נמצא בשיעורים נמוכים במדינות נוספות בעולם, ועל כן תרומות דם נבדקות במדינות רבות (לרבות ישראל) לנוכחות הנגיף.

## הגנום
HTLV-1 מקודד לגנים הבסיסיים המשותפים לכל הרטרווירוסים:
* env - גן האחראי לסינתזת חלבון הכרה ממברנלי gp-46.
* pro-pol - גן האחראי לסינתזת רוורס טרנסקריפטאז, פרוטאז ואינטגראז.
* gag - גן האחראי לסינתזת חלבוני המבנה הנדרשים לשם הרכבת הקפסיד.

בדומה ל-HIV, נגיף HTLV-1 מקודד לגנים מסייעים נוספים. להלן הגנים הנוספים אליהם מקודד HTLV-1:
* TAX - גן ייחודי ל-HTLV-1. זהו הגן הראשון להתבטא בתא המודבק. החלבון Tax אליו מקודד הגן אחראי ל"חיוּת" הנגיף, בהיותו גן בקרה הגורם לשפעול פקטורי רפליקציה בתא וביטוי של גנים נגיפיים וגנים של התא המאכסן. ל-Tax יכולת שפעול מנגנונים תאיים הגורמים בסופו של הדבר לאינדוקציה של תהליכים סרטניים, על ידי האצת שכפול התא ודיכוי המערכת התאית לתיקון נזקי DNA בתא המאכסן. עם זאת, בלמעלה ממחצית ממקרי הלוקמיה/לימפומה הנגרמים על ידי הנגיף הגן אינו בא לידי ביטוי עקב מוטציות שונות בגנום הנגיף או עקב מתילציה של ה-5LTR.
* rex - גן נוסף שייחודי ל-HTLV-1. הגן אחראי לבקרה על מנגנון השחבור, שעובר mRNA ויראלי, כלומר תפקידו המרכזי הוא לשנע בצורה יותר אינטנסיבית mRNA של הגנים אליהם מקודד הנגיף ללא ביצוע השחבור בהם לציטופלסמה, תהליך הנחוץ להרכבת נגיף בוגר.
* p30
* p12
* p13
* hbz - גן המקודד בכיוון ההפוך (antisense) מכוון 3LTR. הגן מתבטא כ-RNA בתאים נשאי הנגיף, גם בהיעדר Tax, ובעל יכולות להביא לשכפול תאים.

## מחזור ההדבקה
בתום שלב ההדבקה, נצמד הנגיף באמצעות הגליקופרוטאין הממברנלי שלו מסוג gp-46 אל הרצפטורים התאיים. שלושה סוגי מולקולות בהם עושה HTLV-1 שימוש לכניסה לתוך התא המאכסן זוהו עד כה: Heparan Sulfate Proteoglycans, Glucose transporter 1, ו-Neuropilin-1. התוצאה היא איחוי ממברנות וחדירת הנגיף אל תוך הציטופלסמה.

HTLV-1 עובר שלב שנקרא Uncoating, בו הקפסיד נפתח ושלושת האנזימים יחד עם שני גדילי ה-RNA נחשפים. רוורס טרנסקריפטאז מתחיל לשכפל גדילי DNA על גבי תבנית RNA והתוצר הגנומי המוגמר מועבר לתוך הגרעין. בגרעין חל שלב האיחוי לגנום התאי באמצעות אינטגראז, דבר המאפשר ביטוי גנים של הנגיף.

בעבר נראה היה שהנגיף נמצא במצב לטנטי בתוך התא. זאת, כיוון שתאים הנלקחים ישירות מדם נשאים של הנגיף מבטאים את חלבוני הנגיף במידה אפסית. בעשור השני של המאה ה-21 השתנתה חשיבה זאת, וזאת מהסיבות הבאות:
* תאים הנלקחים מהדם מתחילים לבטא את חלבוני הנגיף כאשר נמצאים באינקובטור במשך זמן קצר. ביטוי זה מתגבר כאשר נחסמת האפשרות של תאי T ציטוטקסיים להרוג תאים מודבקים.
* הרוב המוחלט של נשאי הנגיף נושאים תאי T ציטוטוקסיים משופעלים ספציפיים לחלבון Tax, שפעול המעיד כי הם נחשפים לביטוי החלבון *[[אין ויוו|In vivo]]*.
* לנשאים של הנגיף סיכוי נמוך יותר לפתח את המחלה HAM/TSP אם הם נושאים גנים המאפשרים להם תגובה טובה יותר נגד חלבוני הנגיף.

מניסויים שנערכו במשך השנים אודות הפתוגניות של HTLV-1, נמצא כי שפעול הנגיף, דהיינו יציאתו מהמצב הלטנטי מותנית בביטוי גבוה של גן ה-Tax בעקבות חשיפת תאי T מסייעים לגורמי עקה, סטרס או אפופטוזה. בעקבות החשיפה לגורמי העקה השונים, נוצרים בתאים המודבקים קומפלקסים של פקטור שעתוק SP1 עם שתי יחידות חלבוני p-53. הקומפלקס מונע את סינתזת החלבון p-21, האחראי לתיקון נזקי DNA בתא. עם זאת, הוא נודד לגרעין וגורם לשפעול יעיל מאוד של הגנום הנגיפי.

## פתוגנזה
בדומה להדבקה בנגיף ה-HIV, הנגיף מדביק בגוף בעיקר תאים מסוג T, רובם תאים המבטאים רצפטורים מסוג CD4 (תאי T מסייעים), אך גם תאים המבטאים רצפטורים מסוג CD8 (תאי T ציטוטוקסיים). בניגוד לנגיף HIV-1 המביא להרס של התאים המודבקים, נגיף זה גורם לשפעול של גנים רבים בתא המודבק, כולל גנים המפקחים על שכפול התא, ויכול להאיץ את קצב השכפול של התא המודבק.

ההדבקה בנגיף מתאפשרת בזמן הנקת הילוד, במהלך קיום יחסי מין לא מוגנים ועל ידי חשיפה למנות דם מזוהמות בעת עירויי דם או שימוש במחטים מזוהמות.

רוב המודבקים ב-HTLV-1 יהיו נשאים ללא סימפטומים לכל חייהם. בקרב אחוז נמוך מבין הנשאים (0.5% - 5%), לרוב לאחר פרקי זמן ממושכים של נשאות (בין 20 - 60 שנה) עלולה להתפתח אחת המחלות הקשורות לנגיף. לא ניתן לצפות בוודאות מי מהנשאים יחלו באחת המחלות הקשורות לנגיף, אך עומס פרוויראלי (מספר התאים הנושאים את הנגיף לכל 100 תאי דם לבנים) גבוה ידוע כגורם סיכון משמעותי.

HTLV-1 גורם לשני סוגי מחלות עיקריים:
* Adult T-cell Leukemia/Lymphoma - הידועה גם כ-ATL או ATLL, היא לוקמיה/לימפומת תא T אגרסיבית (בעיקר תאי T המבטאים רצפטורים מסוג CD4), השכיחה במיוחד בקרב גברים ונשים בגיל המעבר.
* HTLV-1 associated myelopathy/tropical spastic paraparesis - הידועה גם כ-HAM/TSP, היא מחלה דלקתית הגורמת לשחיקה ופגיעה חמורה בשכבת המיאלין העוטפת את הנוירונים המוטוריים, הגורמת לכאבים עזים באזור הגב, המותניים ועלולה להסתיים בשיתוק הגפיים התחתונות.

בנוסף, ל-HTLV-1 תפקיד במחלות דלקתיות נוספות כגון בעיניים (uveitis), בעור (infectious dermatitis) ובשרירים (פולימיוזיטיס).

## אבחנה
נהוג להשתמש במגוון שיטות לזיהוי הנגיף, הן סרולוגיות והן המערבות שיטות מולקולריות:
* ELISA - איתור נוגדנים מסוג IgM ו-IgG כנגד חלבוני המעטפת הנגיפיים.
* שיטת EIA (קיצור של: Enzyme immunoassay on antigen) - בשיטה זו חרוזים מצופים בנוגדנים מונוקלונליים כנגד חלבון המעטפת מגיבים עם דם מהנבדק. כאשר יש נוכחות של הנגיף בדם, יתקבל ביטוי צבע שנמדד מאוחר יותר לבליעת אורך גל של האור. היתרון המרכזי של השיטה, פרט למהירות היחסית בה מתבצעת הבדיקה (כחצי שעה), היא היכולת לאבחן כמויות קטנות מאוד של נגיף.
* תספיג חלבון (Western blot) - לזיהוי נוגדים ספציפיים לנגיף בנוזל הדם. בשיטה זו משתמשים לעיתים כשיטה יחידה או כבדיקה נוספת במקרה של תוצאה שאינה חד משמעית בבדיקת ה-ELISA.
* PCR להגברת רצף DNA ייחודי לנגיף. היתרונות המרכזיים בשיטה זו, על אף מורכבותה והעלות שלה, הם רגישות גבוהה, הקטנת האפשרות לקבלת טעויות וכן היכולת להבדיל בין זני נגיף ה-HTLV השונים (בעיקר בין HTLV-1 לבין HTLV-2).

## טיפול
תרופות אנטי רטרווירליות המשמשות לטיפול ב-HIV על ידי עיכוב אחד או יותר משלושת האנזימים האחראים לשלבי מחזור החיים וההדבקה של הנגיף, אינן אפקטיביות באותה מידה ב-HTLV-1, ככל הנראה עקב העובדה שמרבית השכפול של הנגיף מתבצעת באופן "פסיבי" על ידי שכפול התא המאכסן (mitotic replication) ולא על ידי יציאה מהתא והדבקת תא חדש (infectious replication). ניסיונות לשילוב AZT (Zidovudine) עם תרופות הגורמות להגברת ביטוי גנים נגיפיים (כגון VPA) הצליחו להביא להורדה זמנית של העומס הפרוויראלי.

היות שמרבית נשאי הנגיף בריאים ללא סימפטומים, הם לא זקוקים לטיפול תרופתי ולרוב יש צורך במעקב תקופתי בלבד. עבור נשאים עם תסמינים, הטיפול הוא לרוב ספציפי לתסמינים מהם סובלים החולים. מחקרים קליניים לתרופות נגד הנגיף מתקיימים במרכזים רפואיים במדינות רבות ברחבי העולם כולל יפן, בריטניה וארצות הברית.

### HAM/TSP
חולים במחלה זו מקבלים טיפול ספציפי לתסמינים מהם הם סובלים (כגון פיזיותרפיה ותרופות להסדרת מתן שתן). קיים מידע חלקי התומך במתן תרופות המווסתות את מערכת החיסון על מנת להחליש את התגובה הדלקתית.

### ATLL
הטיפול המועדף במחלה תלוי בסוג ה-ATLL (כרוני, חריף או לימפומה), ויכול לכלול תרופות כימותרפיות (CHOP) או תרופות ספציפיות ל-ATLL כגון שילוב של אינטרפרון עם AZT. אם החולה יכול לעמוד בכך, ונמצא תורם מתאים, הטיפול המועדף על פי רוב הוא השתלת מח עצם.

## ראו גם
* HIV
* רטרו וירוס

## לקריאה נוספת
* David O.White, Frank J. Fenner, **Medical Virology** fourth edition, 1994.

## קישורים חיצוניים

* גיליון מיוחד בנושא HTLV בכתב העת המדעי Viruses
* HTLV aware 

## הערות שוליים

קטגוריה:נגיפים