חומצה היאלורונית

**חומצה היאלורונית** או **היאלורונן** (באנגלית: **Hyaluronic Acid**; בקיצור: **HA**) היא גליקוזאמינוגליקאן לא גופרתי, אניוני, המצויה בשפע ברקמות חבור ורקמות אפיתליות ועצביות. הייחודיות שלו בין הגליקוזאמינוגליקאנים היא שיצורו מתרחש בקרום התא ולא במערכת הגולג' של התא. בהיותו מרכיב חשוב במטריקס החוץ תאי, הוא תורם רבות לתקשורת הבין-תאית, התחלקות ונדידת תאים. אדם ממוצע, במשקל 70 ק"ג, מכיל בגופו 15 גרם היאלורונן. שליש מכמות זו נמצאת בחלופה של פירוק ויצירה מחדש מתמדת בכל עת.

החומצה ההיאלורונית מסונתזת בקרום התא ומשוחררת ישירות לסביבה החוץ-תאית. ייתכן שזה תורם למיקרו-סביבה יבשה יחסית באתרי הסינתזה, וגורמת לנדידת תאים על ידי הקלה בתהליך ניתוק תאים.

## היסטוריה
ב-1934 החוקרים קארל מייר וג'ון פאלמר מאוניברסיטת קולומביה שבניו יורק, מצאו שהתפקיד העיקרי של חומצה היאלורונית הוא לשמור על נפח העור ועל לחותו, יחד עם השתתפות בתהליכים פיזיולוגיים אחרים בגוף. מייר ופאלמר בודדו לראשונה את החומר מעינה של פרה וקראו לו חומצה היאלורונית משילוב שמה של זכוכית ביוונית (HYALOS) וסוכר יורוני שמכילה חומצה היאלורונית.

ב-1940 לחומצה ההיאלורונית נמצאו תפקידים בתחום האפייה וטכנולוגיית המזון. בשנות ה-90 של המאה הקודמת היא מצאה את דרכה למגזר הרפואי כאשר נמצאו לה שימושים בטיפול בבעיות מפרקים, ניתוחי עיניים, טיפול בפצעים והחל מ-1996 טיפול בקמטים באירופה. בשנת 1996 השיקה החברה השוודית Q-Med את ה-HA הראשון שמקורו בחיידקים (NASHA) לשימוש קוסמטי תחת שם המותג "**רסטילן**"(Restylane). רסטילן הוא ג'ל שקוף, חסר צבע, שאינו מכיל חלקיקים, המורכב מחומצה היאלורונית (HA) מיוצבת שמקורה אינו מן החי.
## תפקידי החומצה ההיאלורונית
### נוזל סינוביאלי
היאלורונן הוא פולימר פחמימתי המצוי בכל הגוף ובמטריצה החוץ תאית. היאלורונן הוא מרכיב מרכזי בנוזל הסינוביאלי . תפקידו להגביר את סמיכותו של הנוזל. יחד עם לובריצין הוא גם המסכך הראשי בנוזל המפרקים. היאלורונן הוא מרכיב חשוב בסחוס המפרקי בו הוא מצוי כמעטפת מסביב לכל תא כונדרוציטי .

### העור
היאלורונן יוצר קומפלקס יחד עם פרוטאוגליקנים  ובעל יכולת לספוח מים. תכונה זו של המפרק עוזרת לעמידותו ללחץ דחיסה. היאלורונן הוא מרכיב חשוב בעור בו הוא מעורב בתיקון הרקמה ובוסות הריכוז של המים ולשמירת הלחות של העור. חומצה היאלורונית תורמת רבות גם להתרבות ולנדידת תאים ומשתתפת באיתות הבין-תאי. המשקל המולקולרי של ההיאלורונן פוחתת עם הגיל.אך כמות החומצה ההיאלורנית עולה עם הגיל. במחקרים שנעשו לאורך השנים נמצא והוכח שסוגי עור הנוטים לשומניות הם למעשה תוצאה של ייצור יתר של חומצה היאלורונית. נקבוביות פעורות בעור הן סממן על הפרשות חלב מוגברות ועל כך שהעור רווי בחומצה היאלורונית.

חומצה היאלורונית היא גם מרכיב עיקרי בעור, שם היא מעורבת בתיקון רקמות. כאשר העור נחשף לקרני אור על סגולי, הוא הופך מודלק ונוצר מצב של כוויות שמש, והתאים בדרמיס מפסיקים לייצר כמות נדיבה של היאלורונאן ומגבירים את קצב הפירוק שלו. תוצרי פירוק של היאלורונאן מצטברים בעור לאחר חשיפה לקרי אור על סגוליים.

לחומצה ההיאלורונית תפקיד חשוב בשמירה על אפידרמיס תקין וגם תפקידים מכריעים בתהליך רה-אפיתליזציה בשל מספר תכונותיו. אלה כוללים את היותם חלק בלתי נפרד מהמטריצה החוץ-תאית של קרטינוציטים בסיסיים, שהם מרכיבים עיקריים של האפידרמיס; קשירת רדיקלים חופשיים, ולקיחת חלק פעיל בהתפשטות ובנדידה של קרטינוציטים.

בעור בריא החומצה ההיאלורונית נמצאת בריכוזים גבוהים יחסית בשכבה הבסיסית של האפידרמיס, שם נמצאים קראטינוציטים מתרבים. האנטיגן CD44 ממוקם על פני התאים בשכבה הבסיסית של האפידרמיס, שם הוכח שהוא מתבטא באופן מועדף על קרום הפלזמה הפונה לכיסים העשירים בחומצה היאלורונית. שמירה על החלל החוץ-תאי ויצירת מבנה פתוח, כמו גם לחות, למעבר חומרים מזינים הם התפקידים העיקריים של HA באפידרמיס. דו"ח מצא שתכולת HA עולה בנוכחות חומצה רטינואית (ויטמין A). ההשפעות המוצעות של חומצה רטינואית כנגד נזקי אור בעור והזדקנות אורגנית עשויות להיות מתואמות, לפחות בחלקן, עם עלייה בתכולת החומצה ההיאלורונית בעור, המובילה לעלייה בהידרציה של הרקמות. קשירת רדיקלים חופשיים תורמת להגנה מפני קרינת שמש, ותומכת בתפקידו של CD44 כקולטן החומצה ההיאלורונית באפידרמיס.

### רקמת החיבור
הוצע תפקידו של היאלורונאן בשימון ברקמות חיבור שריריות כדי לשפר את ההחלקה בין שכבות רקמה סמוכות. סוג מסוים של פיברובלסטים, המפוזרים ברקמות פאשצ'יאליות  צפופות, נחשבים לתאים המתמחים בביוסינתזה של המטריצה העשירה בהיאלורונאן. הפעילות הקשורה אליהם עשויה להיות מעורבת בוויסות יכולת ההחלקה בין רקמות חיבור שריריות סמוכות.
קובץ:Illu synovial joint.heb.JPG|סכמה של מפרק הברך
קובץ:Gray187.png|מבנה רקמת החיבור של הגולגולת
קובץ:Human Skin Structure-FR.svg|סכמה של מבנה עור האדם


### הידרודינמיקה של נוזלים
למרות שהוא נמצא בשפע במטריצות חוץ-תאיות, היאלורונאן תורם גם להידרודינמיקה של רקמות, תנועה והתפשטות תאים, ומשתתף במספר אינטראקציות של קולטנים על פני התאים

, בעיקר, קולטני CD44 ו-RHAMM.

עליה ברמת קולטני CD44 עצמה מקובלת באופן נרחב כסמן להפעלת תאים בלימפוציטים. תרומתו של היאלורונאן לגדילת גידול עשויה להיות תוצאה של האינטראקציה שלו עם הקולטן CD44. קולטן CD44 משתתף באינטראקציות הידבקות תאים הנדרשות על ידי תאי גידול.

### חידוש רקמות וריפוי פצעים
המרכיב העיקרי במטריצה החוץ-תאית, החומצה ההיאלורונית תפקיד משמעותי בתהליכים של חידוש רקמות, בתגובה לתהליכי דלקת ואנגיוגנזה, שהם שלבים של ריפוי פצעים . סקירות על השפעתו על ריפוי פצעים כרוניים, כולל כוויות, כיבים סוכרתיים בכף הרגל  ותיקוני עור כירורגיים, מצביעות על ממצאים קליניים אחדים. ישנן גם ראיות מוגבלות המצביעות על כך שחומצה היאלורונית עשויה להועיל לריפוי כיבים ולסייע בתהליכים של שליטה על כאב. חומצה היאלורונית נקשרת למים על ידי קשרי מימן ויוצרת ג'ל, ובכך מועילה בטיפולי עור כחומר למילוי קמטים בעור. השפעתה נמשכת כ-6 עד 12 חודשים. הטיפול קיבל אישור רגולטורי ממנהל המזון והתרופות האמריקאי.

רקמת גרנולציה  היא רקמת חיבור סיבית המחליפה את קריש הפיברין בפצעים בתהליך של ריפוי. לרוב הוא צומח מבסיס הפצע ומסוגל למלא פצעים כמעט בכל גודל שהוא מרפא. החומצה ההיאלורונית נמצאת בכמות גבוהה במטריצה של רקמת הגרנולציה. מגוון תפקודי התאים החיוניים לתיקון רקמות קשור לרשת העשירה בחומצה ההיאלורונית, כולל, סיוע בנדידת תאים אל מטריצת הפצע הזמנית, התפשטות תאים וארגון מטריצת רקמת הגרנולציה. תחילת תהליך דלקתי היא קריטית להיווצרות רקמת גרנולציה; לכן, התפקיד הפרו-דלקתי של החומצה ההיאלורונית תורם גם הוא לשלב זה של ריפוי הפצע.

נדידת תאים חיונית להיווצרות רקמת הגרנולציה. השלב המוקדם של בניית רקמת הגרנולציה מתחיל בבניית מטריצה חוץ-תאית עשירה בחומצה היאלורונת כסביבה נוחה לנדידת תאים לתוך מטריצת הפצע הזמנית. החומצה ההיאלורונית מספקת מטריצה פתוחה המאפשרת נדידת תאים קלה, בעוד שבשלבים הבאים, קיימת נדידה מכוונת באמצעות האינטראקציה הספציפית של קולטני התא המצויים על פניו לבין החומצה ההיאלורונת. הוא יוצר קשרים עם מספר חלבוני תנועה  הקשורים לתנועת תאים, לדוגמה, קינאזה המווסתת אותות חוץ תאיים , קינאזות הידבקות מוקדית  וקינאזות טירוזין שאינן קולטניות . במהלך התפתחות העובר, נתיב הנדידה שדרכו נודדים תאי הרכס העצבי עשיר בחומצה היאלורונית החומצה ההיאלורונית קשורה קשר הדוק לתהליך נדידת תאים במטריצת רקמת גרנולציה, ומחקרים מראים כי תנועת תאים יכולה להיות מעוכבת, לפחות באופן חלקי, על ידי פירוק החומצה ההיאלורונת או חסימת יכולת ההתקשרות לקולטני החוימצה.

## מבנה כימי של חומצה היאלורונית
חומצה היאלורונית היא פוליסכריד הידרופילי המורכב מיחידות חוזרות של דו-סוכר: β -1,4-D-glucuronic acid–β-1,3-N-acetyl-D-glucosamine. חומצה היאלורונית יכולה להכיל עד כ-25 אלף יחידות של דו-סוכר. פולימרים של היאלורונן נעים בגודלם בין 5 קילו דלטון עד ל-20,000 קילו דלטון. בנוזל הסינוביאלי, המאסה המולקולרית של חומצה היאלורונית נעה בין 3 ל-4 מיליון דלטון.

הנוסחה הכימית של חומצה היאלורונית היא C14H21NO11)n).

## טכנולוגית יצור
עד שנות האלפיים חומצה היאלורונית הופקה מכרבולת של תרנגולות. הסיבה הייתה שניתן היה להפיק כמות גדולה יחסית של חומצה היאלורונית ממקור זה: 500 מ"ג של היאלורונן מ-500 גרם של כרבולות. כיוון שחומצה היאלורונית ממקור חי מכילה כמויות נכבדות של חלבון ממקור זר, פעמים רבות הגוף פיתח נוגדנים ואלרגיות למוצרים אלה. כדי לבדוק רגישות של אדם למוצר נדרשו מבחנים של אלרגיה לפני הטיפול בחומצה ההיאלורונית. בעשר השנים האחרונות מעבדות רבות מפיקות את החומצה ההיאלורונית בתהליך של תסיסה בקטריאלית, על ידי החיידק

מוצרים ממקור זה אינם מכילים חלבונים ממקור חי. המעבדות מנקות את התוצר מחלבונים ואנדוטוקסינים עד לרמה 0.4 חלקיקים למיליון, ריכוז שבקושי ניתן לזיהוי ולכן אינו גורם לתגובות אלרגיות אצל המטופלים. חומצה היאלורונית מתפרקת בגוף בתוך 24 - 48 שעות בגוף. כדי להפוך את ההיאלורונן לפולימר שעמיד יותר בפני פירוק אנזימטי ובעל צמיגות גבוהה יותר, פתחו היצרנים שיטות שונות להצלבת השרשראות השונות של הפולימר אחת לשנייה. הכימיקל בו משתמשים להצלבה הוא BDDE {ether Butanediol diglycidyl1,4}. למרות שתרכובת זו עשויה להיות מסרטנת בריכוזים גדולים, בריכוזים קטנים לא נצפו תופעות לוואי לאורך שנים והיא נחשבת כחומר ההצלבה הבטיחותי ביותר כיום. כדי לצמצם את הסכנה האפשרית מ-BDDE הוא אינו נמצא חופשי בתמיסה של חומר מילוי הקמטים כיוון שבתהליך הייצור הוא נשטף ממנו כך שנותר רק BBDE שקשור לחומצה היאלורונית כתוצר הסופי.

## שימוש ברפואה ואסתטיקה
מוצרים על בסיס חומצה היאלורונית פועלים היטב בתחומי הניתוחים הפלסטיים והאסתטיים בגלל תכונתה של החומצה ההיאלורונית לספוג מים פי 1,000 ממשקלה וכך מעניקה נפח לרקמה שהוזרקה אליה. החומצה ההיאלורונית משמשת לטיפול בדלקת מפרקים ניוונית של הברך ובעין יבשה, לתיקון פצעים וכמילוי קוסמטי של קמטים..

מאז שנות התשעים המאוחרות של המאה הקודמת הייצור של חומצה היאלורונית על ידי פרמנטציה בקטריאלית התחיל הפך לנפוץ. לאחרונה, השימוש בחומצה היאלורונית לפיסול פנים הפך לנפוץ יותר. בטכניקה זו, ניתן לעצב מחדש את צורתו של האף, ליצור עצמות לחיים גבוהות יותר, להפוך שפתיים למלאות יותר וכדומה.

### הנחיות לטיפולים
חומרי מילוי קמטים על בסיס חומצה היאלורונית מיועדים להזרקה לדרמיס האמצעי והעמוק לתיקון קמטים קלים עד עמוקים, תיקון שקעים ואי סימטריות, הקניית נפח לאזורים שונים בפנים, תיקון ליפואטרופיות, מילוי צלקות אקנה ועוד.

### אזורי טיפול
אזורי הטיפול העיקריים הם הקמטים שמצדי הפה והאף (נקראים גם נזולביאליים) ועיצוב ומילוי שפתיים.
בנוסף:
* עיבוי / הגדלת הפין בגברים
* עיצוב עצמות לחיים ופיסול עצמות הפנים
* הקניית נפח לאזורים שונים בפנים
* מילוי שקעים בצדי הפנים
* תיקון אף
* הרמת גבות בשילוב עם בוטוק

## טכניקות הזרקה
קיימות חמש טכניקות קלאסיות להזרקת מילוי הקמטים:
# Serial Puncture - הזרקה חוזרת של כמויות שוות בכל כמה מילימטרים.
# Linear Threading \Retrograde - הרופא נכנס עם המחט בזווית של 30 מעלות ובעומק של כ-10 מ"מ וכשהוא מוציא את המחט בהדרגה הוא מחדיר את החומר.
# Cross Hatching - הרופא יוצר רשת על ידי הזרקת החומר שתי וערב. לשיטה יתרון כאשר מזריקים לרקמה הדורשת תמיכה יתרה.
# Fan technique - הרופא נכנס מנקודה אחת אל תוך הקמט ובלי להוציא את המחט מזריק בזויות שונות.
# Sandwich Technique - בשיטה זאת הרופא מזריק לשכבות שונות של העור סמיכויות שונות של חומצה היאלורונית. משתמשים ב"שיטת הסנדוויץ" בעיקר בקמטים עמוקים. הרופא מזריק חומר מילוי סמיך לשכבות העמוקות של העור כדי למלא את הנפח שחסר ולאחר מכן חומר מילוי דליל יותר לשכבות העליונות של העור כדי למלא את הקמט.
בשנים האחרונות רווחת שיטת ההזרקה בקנולות שפותחה על ידי דוקטור בנג'מין אשר מצרפת. הקנולות הן מחטים קהות וארוכות. היתרונות הן כניסה מנקודת הזרקה אחת ומילוי שטחים נרחבים ללא צורך בטראומות מרובות ושטפי דם הנגרמים מהזרקה עם מחט בנקודות רבות. כדי להחדיר את הקנולה, הרופא משתמש במחט עם קוטר זהה או רחב יותר ויוצר את פתח הכניסה. לאחר הוצאת המחט יכול הרופא להחדיר את הקנולה. למרות שאין ויכוח מקצועי בין הרופאים על כך שבהתוויות ובאזורי פנים מסוימים לקנולות יתרון גדול על מחטים, איננו יודעים עדיין את השפעתו של מכשיר זה על השכבה התת-עורית אליה הוא נדחף ומפלס את דרכו.

## תופעות לוואי אפשריות
לכל הזרקה למילוי קמטים ישנן תופעות לוואי קלות החולפות בתוך שעות או ימים. התופעות מתבטאות באדמומיות, נפיחות, כאב מקומי ושטפי דם. במקרים נדירים יותר, תופעות הלוואי ימשכו יותר משבוע, ומתבטאות בנפיחות או אלרגיה, במקרים כאלה ההמלצה היא לגשת לרופא המטפל לייעוץ. במקרה של זיהום מקומי נהוג לתת אנטיביוטיקה. היווצרות גושים או טעויות בהזרקה ניתנות לטיפול בקלות בעזרת היאלורונידאז,  אנזים אשר מפרק את החומצה ההיאלורונית.

## התוויות נגד
יש להימנע מהזרקה לתוך אזורים דלקתיים, זיהומים או הרפס פעיל. מטופלים עם סיכון להתפרצות הרפס יטופלו בתרופות נוגדות לפני ואחרי הטיפול. כיוון שלא קיימים מחקרים רפואיים לגבי תהליך מילוי קמטים בהריון ובהנקה רופאים רבים נמנעים מלהזריק במצבים אלה. פציינטים אשר לוקחים מדללי דם יצטרכו להיוועץ עם הרופא באשר לאפשרות לעבור את הטיפול.

סכנות

השימוש בחומצה היאלורונית בעשור השני של המאה ה-21 נמצא בעלייה מתמדת והאיגוד הישראלי לכירורגיה פלסטית ואסתטית מתריע על עלייה במספר הסיבוכים משימוש לא מקצועי.

ארגון הבריאות האירופי וארגון הפלסטיקה של צרפת הכריזו בשנת 2024 על הוצאה הדרגתית משימוש בחומצות היאלורוניות להזרקה עד לשנת 2035. מחקרים שנערכו בשיתוף ארגון הבריאות האירופי וה -FDA אמריקאי בין השנים 2020 - 2024 הצביעו על הצטברות של ג'ל הנשא המשמש כחומרי המילוי ברקמת העור ולפגיעה ברקמת העור לטווח הרחוק. על פי האיגוד, במחצית השנייה של שנת 2018 ניתנו כ–70 אלף הזרקות של החומר, וכתוצאה מכך, 68 מטופלים אושפזו. לפי הנתונים, מספר ההזרקות ומספר הנפגעים גדלו פי ארבעה ביחס לשנים קודמות. האיגוד התבסס על מידע מתשע מחלקות ושש יחידות כירורגיה פלסטית בבתי החולים בארץ. לטענת הרופאים, הגדרת החומר כ"אביזר רפואי" על ידי משרד הבריאות מובילה להיעדר אכיפה של השימוש בו.

## קישורים חיצוניים

## הערות שוליים

קטגוריה:ערכים שבהם תבנית בריטניקה אינה מתאימה
קטגוריה:גליקוזאמינוגליקנים