נוגדי דיכאון טריציקליים

[250px|ממוזער|שמאל|המבנה הכימי של [אימיפראמין, נוגד הדיכאון הטריציקלי הראשון, עם המבנה התלת-טבעתי שלו]]
**נוגדי דיכאון טריציקליים** (באנגלית: **tricyclic antidepressants**, ובראשי תיבות: **TCA**) הם תרופות נוגדות דיכאון מהדור הישן בעלות מבנה תלת-טבעתי הפועלות להגברת ריכוזם של מוליכים עצביים במרווח הסינפטי. התרופות משמשות בעיקר נגד דיכאון אך גם לטיפול בהפרעות חרדה והפרעות פסיכיאטריות נוספות. קיימת גם התוויה לטיפול בתרופות אלו בתסמונות כאב שונות, בפרט כאב ממקור עצבי.

שיווקם של הטריציקליים החל בשנות ה-50 של המאה ה-20, אלא שהם נדחקו לקו השני בטיפול בדיכאון עם תחילת שיווק נוגדי הדיכאון מסוג SSRI, ובהמשך גם SNRI ו-NRI, בשל פרופיל תופעות הלוואי שלהם, ובפרט הפרעות קצב מסכנות חיים, והאינטראקציה שלהם עם תרופות נוספות. עם זאת, הטריציקליים עדיין בשימוש במגוון של מצבים רפואיים כאמור.

עם התרופות הטריציקליות הנפוצות נמנות: קלומיפראמין, דסיפרמין, דוקספין, מפרוטילין ואמיטריפטילין.

## היסטוריה
נוגדי הדיכאון הטריציקליים פותחו בראשית הפסיכופרמקולוגיה בתחילת שנות ה-50 של המאה ה-20. בדצמבר 1950 סנתז הכימאי הראשי של רון-פולנק (Rhône-Poulenc), פול שרפנטייה (Paul Charpentier), את הכלורפרומאזין, מאנטיהיסטמינים סינתטיים שפותחו על ידי רון-פולנק בשנות ה-40. בהשפעות הפסיכיאטריות של הכלופרומאזין הבחינו לראשונה ב-1952 בבית חולים בפריז. זו הייתה התרופה הפסיכיאטרית הראשונה שהייתה בשימוש נרחב, כשלקראת שנת 1955 כבר הביאה להכנסות משמעותיות כתרופה אנטי-פסיכוטית, ועד מהרה החלו חוקרים לפתח נגזרות של התרופה.

אימיפראמין (Imipramine) הייתה התרופה הטריציקלית הראשונה ששימשה לטיפול בדיכאון. היה זה אנלוג דיבנזזפיני של כלורופרומאזין. במקור התרופה לא הייתה מיועדת לטיפול בדיכאון, אך במטופלים באימיפראמין נצפו תופעות מאניות, דבר שהוביל לבדיקת השפעת התרופה על חולים דיכאוניים. מאוחר יותר השראת המאניה של התרופה "תוארה אצל חלק מהחולים כהרסנית למדי". הניסוי הקליני הראשון באימיפראמין נערך ב-1955, והמאמר הראשון על ההשפעות נוגדות הדיכאון פורסם על ידי הפסיכיאטר השווייצרי רונלד קון ב-1957. שנתיים לאחר מכן אישר מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) את השימוש באימיפרמין כנגד דיכאון. בהמשך פותחו תרכובות דיבנזזפיניות נוספות

בשנת 1961 יצאה אמיטריפטילין לשוק כתרופה הטריציקלית השנייה המשמשת לטיפול בהפרעת דיכאון מג'ורי. המבנה התלת-טבעתי שלה נבדל מזה של אימיפראמין, עם מבנה דיבנזוציקלוהפטני. אמיטריפטילין מעכבת ספיגה חוזרת של סרוטונין ונוראדרנלין, וכן מייצרת פעילות מחוץ למטרה בקולטנים היסטמינרגיים ומוסקריניים. הדבר סייע לבסס את תאוריית המונואמינים כחלק מההבנה של הפרעות מצב רוח שונות, וגם סלל את הדרך לפיתוח מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין ונוראפינפרין בררניים יותר.

בשנים שלאחר מכן אושרו תרופות טריציקליות נוספות על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי לשימוש כנוגדי דיכאון:
* טרימיפראמין (Trimipramine) ב-1961
* נורטריפטילין (Nortriptyline) ב-1964
* דסיפרמין (Desipramine) ב-1964
* פרוטריפטילין (Protriptyline) ב-1967
* דוקספין (Doxepin) ב-1969
* אמוקסאפין (Amoxapine) ב-1979
* טיאנפטין ב-1983

## מבנה כימי
המבנה הכללי של נוגדי הדיכאון הטריציקליים מבוסס של מבנה תלת-טבעתי, ומכאן שמם, שאליו מחובר שייר צדדי אמיני. המבנה התלת-טבעתי הדיבנזזפיני, הבנוי משתי טבעות בנזן המאוחות אל טבעת אזפין, מאפיין את התרופות אימיפראמין, דזיפראמין, קלומיפראמין, טרימיפראמין ולופפראמין. את הקבוצה העיקרית השנייה של נוגדי הדיכאון הטריציקליים מאפיין מבנה דיבנזוציקלוהפטני, הבנוי משתי טבעות בנזן המאוחות על טבעת ציקלוהפטנית. בקבוצה זו נכללות התרופות אמיטריפטילין, נורטריפטילין, פרוטריפטילין ובוטריפטילין. נוסף על אלו, לדוקספין מבנה דיבנזוקספיני, שבו טבעות הבנזן מחוברות לטבעת אוקספין. בדומה לכך, לדוסולפין מבנה דיבנזותיאפיני, שבו הטבעת המרכזית היא תיאפין, ולאמוקספין מבנה דיסנזואוקסזפיני, שבו הטבעת המרכזית היא אוקסזפין.

שיטה נוספת לסיווג נוגדי הדיכאון הטריציקליים היא על פי מספר החילופים בשייר הצדדי האמיני. עם האמינים השלישוניים נמנים אימיפראמין, קלומיפראמין, טרימיפראמין, אמיטריפטילין, בוטריפטילין, דוקספין ודוסולפין, בעוד שהאמינים השניוניים כוללים את התרופות דזיפראמין, נורטריפטילין ופרוטריפטילין. לופפראמין היא על פניו אמין שלישוני, אך היא פועלת בעיקר כקדם-תרופה של דזיפראמין, ועל כן היא בפועל דומה יותר לאמינים השניוניים. אמוקספין משויכת לקבוצת האמינים השניוניים, אף שאין לה שייר צדדי אמיני של ממש.

## מנגנון פעולה
התרופות הטריציקליות חוסמות את הנשאים (טרנספורטרים) לנוראדרנלין (נוראפינפרין) וסרוטונין, וכך מעלות את ריכוז המוליכים העצביים (נוירוטרנסמיטרים) אלו במרווח הסינפטי. כל תרופה שונה בזיקה שלה לנשאים הללו. הקלומיפראמין היא הבררנית ביותר לסרוטונין, והדזיפרמין היא הבררנית ביותר לנוראדרנלין. העלאת רמות הסרוטונין והנוראדרנלין מביאה לירידה בדיכאון ולהפחתת חרדה.

בנוסף, תרופות אלו פועלות באופן אנטגוניסטי על קולטנים מוסקריניים לאצטילכולין, קולטנים להיסטמין, וקולטנים אדרנרגיים (אדרנורצפטורים) מסוג a1 ו-a2. השפעות משניות אלו, הן ההשפעות אשר מכתיבות את פרופיל תופעות הלוואי של כל תרופה, על פי מידת ההשפעה האנטיכולינרגית או, למשל, אנטיהיסטמינרגית שלה. התרופה דוקספין היא בעלת הפעילות האנטיהיסטמינרגית הגבוהה ביותר. תופעות הלוואי המקושרות לפעולה על קולטנים אלו הן עצירות, סדציה (טשטוש) וכן יובש בפה, אשר מתרחשות בתדירות נמוכה יותר בתרופות מסוג SSRI. לעומת זאת, תרופות מסוג SSRI מקושרות יותר לפגיעה בחשק המיני, עלייה משמעותית במשקל ובעיות בשינה לעומת תרופות טריציקליות.

## שימושים רפואיים
אף שהתרופות מקבוצת ה-SSRI החליפו במידה רבה את הטיפול בנוגדי דיכאון טריציקליים, האחרונים משמשים טיפול קו שני לאנשים שהטיפול בתרופות מהדור החדש לא צלח או שלא סבלו את תופעות הלוואי.

### דיכאון קליני
דיכאון מג'ורי היא ההתוויה העיקרית לשימוש בנוגדי דיכאון טריציקליים. הטיפול מתאים גם כטיפול מונע לאפיזודה דיכאונית וגם כטיפול במהלך האפיזודה הדיכאונית. במשך שנים רבות היו התרופות הטריציקליות הבחירה הראשונה לטיפול תרופתי בדיכאון מג'ורי. עם הופעת דור התרופות החדש הן הוחלפו יותר ויותר בתרופות נוגדות דיכאון בעלות פרופיל בטיחות גבוה יותר ותופעות לוואי קלות יותר, כגון תרופות מקבוצת ה-SSRI ומקבוצת ה-SNRI. התרופות מהדור החדש הן פחות מסוכנות וקיימת סבירות פחותה לנזק במקרה של מינון יותר (מכוון או מקרי), שכן הפער בין המינונים הניתנים לטיפול קליני ולמנת יתר העלולה להיות קטלנית, כלומר החלון התרפויטי, רחב יותר.

מאפיינים מלנכוליים, אפיזודות של דיכאון מג'ורי קודמות והיסטוריה משפחתית קודמת של דיכאון מעלים את הסיכוי לתגובה טיפולית טובה לתרופות מקבוצת הטריציקליים. יש הטוענים שתרופות מקבוצות הטריציקליים יעילות יותר בטיפול בדיכאון מלנכולי מסוגים אחרים של תרופות נוגדות דיכאון. כל התרופות הטריציקליות הזמינות יעילות במידה שווה לדיכאון, כשלאדם מסוים תרופה טריציקלית אחת יכולה להיות יעילה יותר מאחרת. בדיכאון עם מאפיינים פסיכוטיים כמעט תמיד נדרש מתן מקביל של תרופות אנטי-פסיכוטיות.

במקרים שבהם הדיכאון הוא חלק מהפרעה דו-קוטבית הטיפול בתרופות מקבוצת הטריציקליים יכול לגרום למעבר מדיכאון למצב של מאניה, היפומאניה או ציקלותימיה. עקב הסיכון, לא נהוג לתת תרופות מקבוצת הטריציקליים לאנשים הסובלים מהפרעה דו-קוטבית. במקרים כאלה נעשה שימוש בנוגדי דיכאון מקבוצות אחרות, בעיקר מסוג SSRI או בבופרופיון. במקרה של התפרצות התקף מאני הכולל פסיכוזה, מתלוות לטיפול תרופות אנטי פסיכוטיות.

אנפרניל אושר על ידי ה-FDA לטיפול רק כנגד הפרעה טורדנית-כפייתית (OCD), אך משמש גם לטיפול בדיכאון.

### חרדה
תרופת טריציקליות משמשות לטיפול בהפרעות חרדה שונות, כגון: הפרעת חרדה מוכללת, חרדה חברתית, הפרעה טורדנית-כפייתית (OCD), הפרעת פאניקה והפרעת דחק פוסט-טראומטית (PTSD).

תרופות טריציקליות נמצאו יעילות נגד הפרעת פאניקה עם אגורפוביה. אימיפראמין היא שנבדקה באופן הנרחב ביותר להתוויה זו. בתחילת הטיפול בתרופות מקבוצת הטריציקליים לעיתים קרובות החרדה מתגברת לפני שהיא יורדת. לכן מקובל להתחיל את הטיפול במינון נמוך יחסית ולהעלות בהדרגה לפי הצורך. פתרון נוסף הוא שילוב בנזודיאזפינים בתחילת הטיפול להרגעה, ובהמשך להפסיק את השימוש בהם.

ה-FDA אישר את השימוש בדוקספין (doxepin) לטיפול בהפרעת חרדה מוכללת. יש מחקרים התומכים גם בשימוש באימיפראמין. הגישה הקלינית היום תומכת באפשרות של שימוש בתרופות מקבוצת הטריציקליים נגד חרדה כוללנית, אך לא כקו טיפולי ראשון.

אנשים עם הפרעה טורדנית-כפייתית מגיבים היטב במיוחד לקלומיפראמין ולתרופות מקבוצת ה-SSRI. חלק מהשיפור ניכר תוך 2–4 שבועות, אבל ירידה נוספת בתסמינים יכולה להופיע במהלך חמשת החודשים הראשונים לטיפול. אף תרופה אחרת מהטריציקליים אינה יעילה כמו קלומיפראמין בטיפול בהפרעה טורדנית-כפייתית. קלומיפראמין היא גם תרופת הבחירה לאנשים עם דיכאון בעל מאפיינים בולטים של טירדון.

תרופות מקבוצת הטריציקליים מוכרות כעוזרות לטיפול בחרדה חברתית. במחקרים וסקרים שונים עולה שהטריציקליים אינם בקו הטיפול הראשון, אלא ניתנים אחרי ניסיון במספר קבוצות אחרות שנמצאו יעילות יותר כמו: SSRI, SNRI, ומעכבי מונואמין אוקסידאז (MAOI). יש מחקרים הטוענים שבטיפול בחרדה חברתית תרופות מקבוצת הטריציקליים אינן יעילות.

במאמר משנת 2008 נמצא שתרופות מקבוצת הטריציקליים יעילות בטיפול בהפרעת דחק פוסט-טראומטית, אלא שמאמר אחר מ-2012 מצא שיש מעט מאוד מחקרים העוסקים בטיפול בהפרעת דחק פוסט-טראומטית על ידי טריציקליים, וממעט המחקרים שמצאו (שלושה) עלה כי דזיפראמין ואימיפראמין מועילים לשיפור תסמינים של ההפרעה. במחקר שנעשה ב-2013 נמצאו אימיפראמין ופנלזין יעילים יותר מפלצבו בטיפול בהפרעת דחק פוסט-טראומטית.

### הפרעות אכילה
היעילות של תרופות נוגדות דיכאון, גם מקבוצת ה-SSRI וגם מקבוצת הטריציקליים, בטיפול באנורקסיה נרבוזה לא הוכחה כמובהקת, ואם לוקחים בחשבון את ההשפעה של תופעות הלוואי של הטריציקליים על מערכת הלב, השימוש בהן בחולים המאובחנים עם אנורקסיה נרבוזה מוגבל מאוד.

לגבי בולימיה המצב שונה. טיפול בנוגדי דיכאון מקבוצות שונות נמצא יעיל לצורך הקטנת התקפי האכילה, ירידה בתופעות של ההיטהרות ושיפור מצב הרוח וירידה בחרדה. בנוסף לטריציקליים מדובר בתרופות מקבוצות שונות: SSRI, SNRI, MAOI.

### הפרעות אישיות
אין טיפול תרופתי כוללני המכוון להפרעות אישיות. אנשים עם הפרעות אישיות חווים גם דיכאון, חרדה וסף תסכול נמוך, ותרופות נוגדות דיכאון, ובכלל זה תרופות מקבוצת הטריציקליים, יכולות לעזור במובן הזה.

### סכיזופרניה
תרופות מקבוצת הטריציקליים נמצאו יעילות נגד הדיכאון שמלווה לעיתים קרובות סכיזופרניה. בסקירה שנעשתה נמצא שטיפול בטריציקליים מתאים לטיפול אחרי השלב החריף של הפסיכוזה, עם סיכון מזערי לחזרה של התסמינים הפסיכוטיים. התרופות הטריציקליות לא נמצאו עוזרות נגד חוסר המרץ שאותו חווים אנשים עם סכיזופרניה או נגד התסמינים השליליים. נטילה בו-זמנית של טריציקליים ותרופות אנטי-פסיכוטיות יכולה לגרום לעלייה ברמות של שתי התרופות בפלזמה ולהגברת הסיכון לתופעות לוואי.

### כאב כרוני
יש שימוש נרחב בתרופות מקבוצת הטריציקליים לטיפול בכאב כרוני נוירופתי וכמניעה למיגרנה. אמיטריפטילין היא בשימוש הנרחב ביותר מבין התרופות הטריציקליות למטרה זו. המינון נמוך מזה הנדרש לטיפול בדיכאון וההשפעה מופיעה מהר יותר.

### אי-נקיטת שתן והרטבת לילה
מקרים של אי-נקיטת שתן מטופלים לעיתים על ידי אימיפרמין. הטריציקליים נמצאים בשימוש לטיפול בהרטבת לילה מאז שנות ה-60 של המאה ה-20, אך במאה ה-21 הם משמשים קו טיפול שלישי, בשל תופעות הלוואי המשמעותיות שלהם. נוגד הדיכאון הטריציקלי בשימוש הכי נפוץ כטיפול בהרטבת לילה הוא אימיפראמין. בהשוואה לפלצבו הטריצקלים מפחיתים את תדירות ההרטבה בלילה בשבוע, וכחמישית מהילדים מגיעים לעד 14 לילות יבשים. עם הפסקת הטיפול התרופתי רובם חוזרים להרטיב, ומשום כך, בשילוב עם תופעות הלוואי, יש הממליצים לנסות טיפולים אחרים, ובכללם טיפולים התנהגותיים, ועד גיל 7 שלא לנסות טיפול תרופתי.

### דלקת אינטרסטיציאלית של שלפוחית השתן
בטיפול בדלקת אינטרסטיציאלית של שלפוחית השתן תרופות מקבוצת הטריציקליים עוזרות נגד הכאב ובהקטנת הדחיפות במתן השתן.

### כיב פפטי
בניסויים קליניים מבוקרי פלצבו משנות ה-80 של המאה ה-20, שבהם הטיפול בטריציקליים הושווה לטפול בצימטידין (cimetidine), הוכח שהטיפול בטריציקליים בכיב פפטי יעיל ובטוח. מנגנון הפעולה באמצעותו משפיעים הטריציקליים על הריפוי לא הובהר במלואו. מחקרים אין ויוו (in vivo) באדם ראו שהטריציקליים מפחיתים את הפרשת החומצה בקיבה. בנוסף על ההשפעה הפיזיולוגית על הכיב, לתרופות ממשפחת הטריציקליים גם השפעה פסיכולוגית וגם השפעה נוגדת כאב, שאף הן כנראה תורמות לטיפול בכיב פפטי. יחד עם זאת, הגילוי של החיידק *[[Helicobacter pylori]]* כגורם עיקרי לכיב פפטי והשימוש במעכבי משאבות פרוטונים דחק את הטיפול בטריציקליים עבור כיב פפטי. מבין הטריציקליים יש העדפה לדוקספין שיש לו פעילות היסטמינרגית.

### תסמונת המעי הרגיז
במטא-אנליזה שפורסמה ב-2009 נמצא שאנשים עם תסמונת המעי הרגיז מרגישים הקלה בכאבי הבטן עם טיפול בטריציקליים. חיזוק לכך ניתן במאמר שפורסם ב-2023 ואשר דיווח על הקלה בתסמינים של תסמונת המעי הרגיז תחת טיפול במינון נמוך של טריציקליים. המחקר כלל דיווח על הקלה בכאבי הבטן ובהרגלי היציאות ועל ירידה בתפיחות הבטנית.

### קטלפסיה
תרופות מקבוצת הטריציקליים נמצאו יעילות בטיפול בקטלפסיה. מדובר במינון מתחת למינון הניתן נגד דיכאון. קלומיפראמין היא התרופה שבשימוש שכיח למטרה זו באירופה וביפן, ואילו פרופטריטילין היא התרופה השכיחה בשימוש בארצות הברית.

### הפרעת סיוטי לילה
נוגדי דיכאון מקבוצת הטריציקליים ונוגדי דיכאון מקבוצת ה-SSRI נמצאו בשימוש לטיפול בהפרעת סיוטי לילה (Sleep Terror Disorder) בהצלחה משתנה.

### נדודי שינה
במהלך העשורים האחרונים תרופות מקבוצת הטריציקליים ניתנו כטיפול לנדודי שינה. ב-2017 פרסם כתב העת Sleep Medicine מטא-אנליזה שלפיה: תרופות מקבוצת הטריציקליים הן אלטרנטיבה תרופתית אפקטיבית לנדודי שינה, השימוש בטריצקלים מקושר בשיפור בזמן שינה כללי (TST) והשימוש בטריציקליים לא גרם לנשירה מהניסוי יותר מבקבוצת הפלצבו. המאמר העלה גם את הצורך במחקרים נוספים לגבי שימוש ממושך, מינון התרופות ותופעות הלוואי כתוצאה מהטיפול בטריציקליים. 

### הפרעות קשב
יש ממצאים המצביעים על כך שתרופות טריציקליות עוזרות בטיפול בילדים ומתבגרים עם הפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות. מדובר במיוחד בדזיפראמין (desipramine). השיפור מתבטא בתסמינים ארוכי טווח. תופעות הלוואי של התרופות הטריציקליות, במיוחד הלבביות, מגבילות את השימוש בהן.

ממצאים נוספים מצביעים על כך שתרופות נוגדות דיכאון טריציקליות יעילות יותר מפלצבו בטיפול בתסמינים של הפרעות קשב בטווח קצר (שבועיים עד שישה שבועות). מדובר בעיקר בדזיפראמין ובנורטריפטילין. קיים קושי בטיפול בתרופות אלו מהסיבה שהוזכרה לעיל – תופעות הלוואי הקרדיווסקולריות של התרופות הטריציקליות.

במאמר שפורסם בכתב העת לרפואת ילדים ובריאות הילד, Journal of Paediatrics and Child Health, התייחסו לקושי לטפל בילדים ובמתבגרים בטריציקליים על רקע החשש למוות פתאומי בשל תופעות הלוואי. הם מציינים שתרופות טריציקליות אינן קו טיפול ראשון, אבל אי אפשר להתעלם מהיעילות שלהן במקרים עמידים של הפרעות קשב וההשפעה הטובה שיש להן על מצב הרוח, החרדה והשינה. במקרים של שימוש בתרופות טריציקליות יש לדאוג למעקב מתאים הכולל מעקב על ידי קרדיולוג ומעקב של אק"ג.

### מחלת פרקינסון
תרופות מקבוצת SSRI ומקבוצת הטריציקליים משמשות לטיפול בדיכאון המלווה את מחלת פרקינסון. נוגדי דיכאון טריציקליים אף נקשרו בדחיית השלב שבו צריך להתחיל במתן טיפול דופמינרגי לחולי פרקינסון.

### דאבת
למרות שאין התוויה רשמית, תרופות נוגדות דיכאון ותרופות נוגדות אפילפסיה נמצאות בשימוש לעיתים קרובות במקרים של אנשים עם דאבת. קבוצת התרופות הטריציקליות הן בין התרופות היותר שכיחות בשימוש זה, במיוחד האמיטריפטילין.

### טריכוטילומניה
התרופות המשמשות היום קו ראשון בטיפול בטריכוטילומניה הן נוגדות הדיכאון מקבוצות SSRI וטריציקליים, וזה למרות שאין התוויה ברורה של ה-FDA, והנושא עדיין דורש מחקר נוסף. בקרב הטריציקליים נראה שיש תגובה טובה יותר לתרופות טריציקליות שחוסמות בעיקר את מסלול הסרוטונין.

### צחוק ובכי פתולוגיים
תסמונת זו מגיבה באופן חלקי טוב לשורה של טיפולים פרמקולוגיים ובכללם תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות ותרופות מקבוצת ה-SSRI.

### שיהוקים כרוניים
ב-2017 פרסם כתב העת של רפואת החירום Journal of Emergency Medicine מאמר שכלל סקירה של תרופות שנועדו לשמש נגד שיהוקים כרוניים. הסקירה זיהתה 26 מאמרים שכללו התייחסות ל-10 אפשרויות טיפוליות תרופתיות שונות. בין האפשרויות שנמצאו יעילות היו אמיטריפטילין. במאמר לא ניתנה המלצה ספציפית מהו הטיפול המומלץ מהאפשרויות שניתנו, אך נטען שיש לבחור את התרופה הספציפית למטופל לפי סיבת השיהוקים, המחלות הנלוות והתכונות הספציפיות של כל תרופה.

### התוויות נוספות
הטריציקליים נמצאו בשימוש גם לטיפול בהפרעה דיסמורפית של הגוף ובנרקולפסיה.

### התוויות וטרינריות
לטריציקליים (בדומה לתרופות מסוג SSRI), נוסף על ההשפעות נוגדות הדיכאון, יש השפעות נוגדות חרדה, נוגדות קומפולסיות ונוגדות אגרסיה. הן משפיעות תוך ימים עד מספר שבועות, ולרוב לא מדובר במנה יחידה עם תגובה מהירה.

## פרמקוקינטיקה
במתן דרך הפה הספיגה של הטריציקליים כמעט מלאה, ושיא הריכוז בפלזמה מתרחש תוך 2–8 שעות. אימיפראמין פאמואט (Imipramine pamoate) ניתנת כזריקה בשריר, אם כי ההתוויות למתן אימפראמין בצורה זו מוגבלות מאוד.

הטווח של זמן מחצית החיים משתנה בין התרופות השונות, ונע בין 7 ל-10 שעות. מפרופטילין, נורטריפטילין ובמיוחד פרופטריפטילין – זמן מחצית החיים שלהן ארוך יותר. זמן מחצית החיים של הטריציקליים מאפשר נטילה שלהם אחת ליממה. הריכוז בפלזמה מגיע לשיווי משקל כימי תוך 5 עד 7 ימים.

התרופות הטריציקליות עוברות מטבוליזם בכבד על ידי מערכת ציטוכרום P450. אינטראקציות שיש להן משמעות קלינית יכולות להתרחש כשיש תחרות בין הטריציקליים לתרופות אחרות על האנזים CYP2D6. עם תרופות אלה נמנות: צימטידין, פלואוקסטין, סרטרלין, פארוקסטין, פנותיאזין, קארבאמזפין ותרופות אנטי-אריתמיות מסוג Ic. מתן במקביל של טריציקליים יחד עם התרופות המתחרות על האנזים יכול לגרום להאטה במטבוליזם, וכך לגרום לעלייה בריכוז בפלזמה של הטריציקליים. בנוסף, פולימורפיזם גנטי עשוי לגרום לשינוי בקצב המטבוליזם עד פי 40. הדבר מצריך מעקב לעיתים הפחתת מינון הטריציקליים.

## מינון
מקובל להתחיל בכל הטריציקליים (מלבד פרוטריפטילין) במינון שהוא 25 מ"ג ליום ולהעלותו בהדרגה, כאשר הצפי לשיפור בתסמינים, בפרט תסמיני דיכאון, עומד על מספר שבועות. עם היציאה מן האפיזודה הדיכאונית, נשמר מינון הטריציקליים כמינון אחזקה. ניתן לעקוב אחר רמות התרופות בפלזמה על מנת לקבוע מינון הולם, בפרט בקרב אנשים עם מטבוליזם שונה של התרופה, וכן לצורך הערכת היענות תרופתית.

הפסקת התרופה נעשית בהדרגתיות על פני 2–4 שבועות, כדי למנוע תופעת ריבאונד או תסמונת גמילה הכוללות: אי-שקט, הזעה, כאבי בטן, כאבי ראש, כאבי צוואר והקאות.

## תופעות לוואי
ככלל, בשל פוטנציאל ההיקשרות של נוגדי דיכאון טריציקליים לקולטנים רבים מסוגים שונים, הם יכולים לגרום לטווח רחב של תופעות לוואי, ונטילת יתר שלהן עלולה להיות קטלנית. תופעות הלוואי העיקריות כוללות תופעות לוואי אנטיכולינרגיות, תת-לחץ דם, פרכוסים וסדציה. מנעד תופעות הלוואי זה מעמיד את מתן התרופות לילדים בסיכון גבוה, ועל כן הן ניתנות לילדים כמוצא אחרון.

### תופעות לוואי פסיכיאטריות
אנשים עם הפרעה דו-קוטבית ומטופלים בתרופה מקבוצת הטריציקליים נגד התקף דיכאון עלולים לחוות מהפך מדיכאון למצב של מאניה. טיפול בטריציקליים יכול גם להשרות התקף פסיכוטי, בעיקר אצל אנשים שחוו בעברם התקף פסיכוטי קודם. ברמות גבוהות בדם האפקטים האנטיכולינרגיים של התרופות עלולים לגרום לבלבול או לדליריום, בפרט באנשים עם מדמנציה.

### תופעות לוואי אנטיכולינרגיות
תופעות לוואי אנטיכולינרגיות נובעות מהיקשרות התרופה לקולטנים המוסקריניים, והן כוללות: יובש בפה, עצירות, טשטוש ראייה ואצירת שתן. במקרים חמורים, ההשפעות אנטיכולינרגיות עלולות להגיע לכדי תופעות אנטיכולינרגיות במערכת העצבים המרכזית, דוגמת בלבול והזיות, ואף דליריום אנטיכולינרגי. הסיכוי לכך גדל במתן תרופות טריציקליות בשילוב עם תרופות אנטיכולינרגיות אחרות. ישנה התוויית נגד למתן תרופות טריציקליות במצבים בהם יש גלאוקומה צרת זווית.

ההשפעות האנטיכולינרגיות מגבילות לעיתים קרובות את הטיפול למינונים נמוכים יחסית. מאידך, חלק מהמטופלים מפתחים סבילות לתופעות האנטיכולינרגיות במהלך הטיפול. על היובש בפה ניתן להקל עם לכסניות ללא סוכר, סוכריות או פלואוריד. בטאנכול (Bethanechol Urecholine) עד 50 מ"ג, 3–4 פעמים ביום עשוי להקל על הססנות במתן שתן ולהועיל בהפרעות זיקפה בנטילת התרופה 30 דקות לפני קיום יחסי מין.

### תופעות לוואי לבביות
במינונים טיפוליים תרופות מקבוצת הטריציקליים עלולות לגרום לטכיקרדיה. זו אחת הסיבות הנפוצות ביותר להפסקת הטיפול, במיוחד אצל אנשים צעירים. שינויים באק"ג עשויים לכלול: השטחת גלי T, הארכת מרווח QT וצניחה של מקטע ST. לאימיפרמין יש השפעה דמוית קינידין בריכוזי פלזמה טיפוליים, כך שתיתכן הפחתה במספר הפעימות החדריות המוקדמות. מאחר שהתרופות הטריציקליות מאריכות את זמן ההולכה, ישנה התוויית נגד לטיפול בהן אצל אנשים עם הפרעות הולכה. באנשים עם היסטוריה של מחלות לב נדחקים הטריציקליים לקו שני, רק לאחר ניסיון עם תרופות כמו SSRI, וזאת תוך התחלה במינונים נמוכים עם עלייה הדרגתית במינון ותוך ניטור אק"ג. במינון יתר קיים חשש להפרעות קצב מסכנות חיים.

### תופעות לוואי אוטונומיות
תת-לחץ דם תנוחתי הוא תופעת הלוואי האוטונומית השכיחה ביותר, והסיבה הנפוצה ביותר להפסקת טיפול בטריציקליים. תופעת לוואי זו עלולה להסתיים בנפילות ובפציעות. נורטריפטילין היא התרופה הגורמת לתת-לחץ דם תנוחתי בשכיחות הנמוכה ביותר. טיפול אפשרי למניעת תופעת לוואי זו הוא הפסקת צריכת קפאין, שתייה של שני ליטרים מים ליום לפחות ותוספת מלח לתזונה. במקרה שהאדם מקבל תרופות נגד לחץ דם גבוה, ההמלצה היא להפחית את מינון התרופות להורדת לחץ דם, ובכך להפחית את הסיכון לתת-לחץ דם תנוחתי.

תופעות לוואי אוטונומיות נוספות כוללות: הזעת יתר, פעמת ועלייה בלחץ הדם. בעת תכנון ניתוח מקובל להפסיק את השימוש בטריציקליים מספר ימים לפני הניתוח לאור החשש מאפיזודה של יתר לחץ דם במהלך הניתוח.

### ישנוניות
ישנוניות היא תופעת לוואי שכיחה, שיכולה להועיל במקרים שבהם קיימת בעיית שינה. ההשפעה המרדימה של התרופות הטריציקליות נובעת מהפעילות האנטיכולינרגית והאנטיהיסטמינרגית שלהן. התרופות הגורמות לישנוניות הגבוהה ביותר הן אמיטריפטילין, טרימיפראמין ודוקספין, בעוד התרופות שלהן ההשפעה המרדימה הנמוכה ביותר הן דזיפראמין ופרופטילין. ישנוניות תחת הטיפול בטריציקליים מחייבת הימנעות מנהיגה ומשימוש במכשור מסוכן.

### תופעות לוואי נוירולוגיות
רעד עדין ומהיר עלול להתרחש, ועוויתות ורעידות של הלשון והגפיים העליונות אף הן שכיחות. תופעות נדירות כוללות: חסימת דיבור, נמלול, שיתוק העצב השוקיתי המשותף ואטקסיה.

לאמוקספין יש מטבוליט החוסם פעילות דופמינרגית, ובכך לגרום לתסמינים פרקינסוניים, אקאתיזיה ואפילו לדיסקינזיה. במצבים נדירים הוא אף עלול לגרום לתסמונת נוירולפטית ממארת.

בטיפול בתרופות טריציקליות קיים סיכון נמוך להורדת הסף לפרכוס אפילפטי. הסיכון גבוה יותר באוכלוסייה הנמצאת בסיכון להתפתחות פרכוסים, כגון אנשים עם אפילפסיה או אנשים לאחר פגיעות מוחיות. יחד עם זאת, זו אינה התוויית נגד מוחלטת. מפרוטילין יכולה לגרום לפרכוסים כשעולים במינון מהר, או כשנשארים במינון גבוה תקופה ארוכה מדי. קלומיפראמין ואמוקספין יכולות לגרום להורדת הסף לפרכוס יותר מתרופות טריציקליות אחרות.

### תופעות אלרגיות והמטולוגיות
כ-4%–5% מהמטופלים במפרוטילין יפתחו פריחה. אנשים המטופלים בטריציקליים לעיתים נדירות סובלים מתופעות המטולוגיות כמו: אגרנולוציטוזיס, לויקציטוזיס, לויקופניה ואאוזינופיליה. ההמלצה במהלך החודשים הראשונים לטיפול היא לקחת ספירת דם בהקדם אצל מטופלים החווים כאבי גרון או חום.

### תופעות לוואי הקשורות לכבד
יכולה להיות עלייה מוגבלת וקלה של אנזימי הכבד במהלך טיפול בטריציקליים הדורשת מעקב. בחלק קטן מהמטופלים (0.1%–1%) יכולה להתפתח דלקת כבד חריפה דוהרת (fulminant acute hepatitis). תופעת לוואי זו יכולה להיות מסכנת חיים. במקרה כזה נדרשת הפסקת הטיפול בטריציקליים.

### תופעות הקשורות להיריון ולידה
לא נמצא קשר ברור בין התרופות הטטראציקליות והטריציקליות לבין השפעות טרטוגניות. יש דיווחים על השפעות בשלב יצירת האיברים. הטריציקליים עוברים את השליה, וקיימת תגובה של גמילה אצל היילוד. תסמונת הגמילה כוללת: טכיפנאה, כיחלון, עצבנות ורפלקס יניקה ירוד. אם יש אפשרות, מומלץ להפסיק את התרופות כשבוע לפני הלידה.

נשאים של נוראדרנלין וסרוטונין זוהו בשליה. ההבנה של עיכוב הספיגה החוזרת על הנשאים הללו במהלך ההיריון מוגבלת.

במחקר שהשווה 80 ילדים שנחשפו לטריציקליים במהלך היותם עוברים לילדים שלא נחשפו לטריציקליים או כל חומר טרטוגני אחר לא נמצאו השפעות מזיקות בהתפתחות של אינטליגנציה ושפה.

טריציקליים מופרשים בחלב אם בריכוזים הדומים לאלו בפלזמה. הכמות העוברת לתינוק קטנה מאוד, כך שרמות התרופה אצל התינוק היונק כמעט שאינן ניתנות לכימות או שהן נמוכות ביותר.

במהלך ההיריון ובתקופה שאחרי הלידה נשים שסבלו מדיכאון נמצאות בסיכון גבוה לחזרה של הדיכאון. החלטה לגבי המשך הטיפול בתרופות טריציקליות חייב להיות בדיון בין האם לרופא תוך שקילת היתרונות והחסרונות הנלווים לכל החלטה.

### תסמונת גמילה
תסמונת גמילה בתרופות טריציקליות היא נדירה, ואינה דומה בשכיחותה ובעוצמתה לתלות שמפתחים אנשים המטופלים בבנזודיאזפינים.

התסמינים שתוארו כוללים: תסמינים של מערכת העיכול, מצוקה סומטית, הפרעות שינה, הפרעות תנועה ומאניה. הסבר אפשרי הוא השפעת פעילות כולינרגית ואדרנרגית שקשורה להפסקת הטיפול. הסבר אפשרי אחר הוא שהתסמינים המדווחים עשויים להיות פסיכוסומטיים או קשורים למחלה הבסיסית שבגינה ניתנה התרופה.

### תופעות לוואי נוספות
עלייה מסוימת במשקל היא תופעת לוואי שכיחה. לאמוקספין יש השפעה של אנטגוניסט לקולטני דופמין, ולכן יכול לגרום להיפרפרולקטינמיה, הפרעה בזקפה, גלקטוראה (galactorrhea), היעדר אורגזמה והפרעה בשפיכה. כמו כן, תרופות טריציקליות נוספות היו מקושרות לתופעות כמו גינקומסטיה ואל-וסת.

דווח גם על תסמונת ההפרשה הלא תואמת של הורמון ADH בהקשר של טיפול בטריציקליים.

## אינטראקציה עם תרופות אחרות
שילוב של נוגדי דיכאון טריציקליים עם מעכבי מונואמין אוקסידאז (MAOI) עלול להביא להתפתחות תסמונת סרוטונין, המתבטאת בבלבול, חרדה, רעד, רפלקסים מוגברים, טכיקרדיה, התכווצויות ובמקרי קיצון אובדן הכרה. על כן ישנה התוויית נגד לשילוב בן התרופות הטריציקליות ל-MAOI, כמו גם המלצה להפסיק טיפול ב-MAOI בטרם התחלת טיפול בטריציקליים. יחד עם זאת, יש בספרות עדות חלקית לכך שטיפול משולב של טריציקליים ו-MAOI יכול להיות יעיל לאנשים שלא הגיבו לאף אחת מהתרופות בנפרד. במקרים כאלה ההמלצה היא לבחור טריציקליים עם פעילות סרוטונינרגית נמוכה יותר, תוך שהתחלת הטיפול היא בתרופות הטריציקליות, או לחלופין התחלה משולבת במינון נמוך עם עלייה הדרגתית במינון.

תרופות טריציקליות חוסמות את ההשפעה האנטגוניסטית על הקולטן הבטא-אדרנרגי (β-adrenergic receptor antagonist), ובכך הן חוסמות את ההשפעה הרפואית של תרופות מורידות לחץ דם, כמו פרופראנולול וקלונידין. מתן במקביל של תרופה טריציקלית עם מתילדופה יכול לגרום להתנהגות אגיטטיבית.

תרופות טריציקליות יכולות להגביר את ההשפעה של קינידין (quinidine), ולא זו בלבד אלא שהגברה זו עשויה להתחזק בעקבות עיכוב המטבוליזם של הטריציקליים על ידי קינידין.

מתן במקביל של תרופות טריציקליות עם תרופות אנטגוניסטיות לקולטני דופמין (Dopamine Receptor Antagonist) גורם לעלייה בריכוז שתי התרופות בפלזמה. הריכוז של דזיפראמין בפלזמה יכול לעלות עד פי שניים במתן עם פרפנזין. תרופות מקבוצה זו מוסיפות לאפקט האנטיכולינרגי והמרדים של הטריציקליים. גם מתן במקביל של טריציקליים עם תרופות מקבוצת האנטגוניסטים לסרוטונין ולדופמין מעלה את האפקט האנטיכולינרגי והמרדים.

למדכאי מערכת העצבים המרכזית, הכוללים אופיואידים, אלכוהול, תרופות נוגדות חרדה, כדורי שינה ותרופות נגד צינון הנמכרות ללא מרשם, כאשר ניתנים במשולב עם תרופות טריציקליות, השפעה מצטברת של דיכוי מערכת העצבים המרכזית. האזהרה מפני נהיגה ושימוש במכשור מסוכן מקבלת פה משנה תוקף.

מתן תרופות טריציקליות בשילוב עם תרופות סימפטומימטיות עלול לגרום לעלייה בהשפעות שלהן, ולתופעות קרדיווסקוליריות חמורות.

גלולות למניעת היריון יכולות להשפיע על אנזימי הכבד, ובכך להוריד את רמת הטריצקליים בדם. בסקירה של מחקרים נמצא שהיעילות של גלולות למניעת היריון אינה נפגעת במתן עם תרופות טריצקליות.

## מינון יתר

הרעלת טריציקליים הוא מצב מסכן חיים, שעלול להתבטא במגוון תסמינים, לרבות אי-שקט, דליריום, פרכוסים, הרחבת אישונים, עוררות רפלקסים, שיתוק של המעי ושלפוחית השתן, ועד להפרעות בלחץ הדם וחום גוף והפרעות קצב עמידות לטיפול ואף קטלניות. אדם הנוטל מינון יתר של טריציקליים יכול הגיע גם לתרדמת ולדיכוי נשימתי. בגלל זמן מחצית החיים הארוך של הטריציקליים, אנשים הנוטלים מינון יתר נמצאים בסיכון גם במשך שלושה עד ארבעה ימים אחרי לקיחת מנת היתר. במצב זה ישנה המלצה לאשפוז והשגחה ביחידה לטיפול נמרץ לב.

אוכלוסיות בסיכון לנטילת מינון יתר הם אנשים המאובחנים כסובלים מדיכאון עם היסטוריה של נטייה לאובדנות. כשעה–שעתיים אחרי עיכול התרופה מופיעים התסמינים של מינון יתר. קיימת ירידה מהירה במצב הצלילות הנפשי ובמצב הלב. האבחנה נעשית על בסיס בדיקה קלינית ושינויים אופייניים באק"ג.

כדי להקטין את הסיכון לניסיון אובדני במצבים של חשש, ניתן להגביל את מרשם הרופא לתרופות אלה לתקופה של עד שבוע ימים. אמוקספין נקשרת יותר משאר התרופות הטריציקליות למוות ממינון יתר וכנראה גם מסוכנת יותר מבחינה זו.

## שימוש כסם והתמכרות
התרופות הטריציקליות סווגו בארצות הברית כ"בלתי ניתנות לשימוש לרעה", והכוונה היא שיש להן פוטנציאל נמוך לשימוש לרעה. עם זאת, היו מספר דיווחים בספרות לגבי שימוש לרעה, שבהם תוארו השפעות כמו "יכולת חברות יותר קלה", אופוריה והלוצינציות. יש דיווחים על שימוש לרעה באמיטריפטילין בשילוב של בנזודיאזפינים או מתאדון. לאור תופעות הלוואי הלבביות הקשורות לאמיטריפטילין, שימוש לרעה מעין זה יכול להיות מסוכן מאוד.

## קישורים חיצוניים

## הערות שוליים

קטגוריה:תרופות לפי מנגנון פעולה
קטגוריה:תרופות נוגדות דיכאון