טולרמיה

**טולרמיה** (באנגלית: **Tularemia**, מוכרת גם בשמות **קדחת ה[[ארנבים]]** (Rabbit fever) ו**קדחת אוהרה** (Ohara's fever)) היא מחלה זיהומית זואונוטית הנגרמת על ידי ארבעת זני החיידק *[[Francisella tularensis]]* והווקטורים השכיחים להעברתה שייכים למערכת פרוקי-הרגליים. ארבעת הזנים של החיידק גורמים לביטוי קליני שונה של המחלה, כשהזן *F. tularensis tularensis* (Type A) נחשב לאלים ולמסוכן ביותר. המחלה נקראת על שם מחוז טולרה (Tulare county) בקליפורניה בו התגלה החיידק לראשונה ונפוצה ברחבי חצי הכדור הצפוני, מהחוג הארקטי ועד קו הרוחב 20 צפון. 

בשל הקלות הרבה שבה מופץ *F. tularensis* בקרב בני האדם, ובשל הווירולנטיות הגבוהה שלו, נכלל החיידק ברשימת גורמי הסיכון הביולוגי שעלולים לשמש ליצור נשק ביולוגי.

## חיידק הטולרמיה

[שמאל|ממוזער|180px|[קרציות|קרצית ממין *Amblyomma americanum*. קרציות ממין זה מוכרות כווקטורים המפיצים את חיידקי ה-*F. tularensis*]]
חיידקי *F. tularensis* הם חיידקים גראם-שליליים קטנים (גודל ממוצע של µm0.2x0.2-0.7), אירוביים אובליגטוריים ואינטרצלולריים (תוך-תאיים) פקולטטיביים. חיידקים אלה אינם מוטיליים, קטלאז-שליליים, אוקסידאז-שליליים ובעלי צורה נקדית-מתגית (Coccobacilli). החיידק התגלה לראשונה במקרה בשנת 1911 במחוז טולרה (Tulare county) שבקליפורניה על ידי הבקטריולוג האמריקאי ג'ורג' וולטר מק'קוי ממעבדה לחקר הדבר מטעם שירותי בריאות הציבור בסן פרנסיסקו, בעת שעסק בחקר הדבר בקרב נובחניות. בשנת 1921 הצליח הבקטריולוג האמריקאי אדוארד פרנסיס (Edward Francis) לקשור לראשונה בין ממצאיו של ד"ר מק'קוי משנת 1911 לבין הפתוגנזה בבני אדם.
כיום מוכרים למדע ארבעה זני *F. tularensis*:
* *F. tularensis tularensis* (מוכר גם בתור Type A) - הזן הנפוץ בצפון אמריקה.
* *F. tularensis palearctica* (מוכר גם בתור *F. tularensis holarctica* וגם בתור Type B) - הזן הנפוץ באירופה ובאסיה.
* *F. tularensis novicida* - זן נדיר יחסית שנפוץ בעיקר בארצות הברית ובתאילנד.
* *F. tularensis mediasiatica* - זן נדיר יחסית המצוי בעיקר במרכז אסיה. 
Type A נחשב, כאמור, לזן האלים והמסוכן ביותר מבין הארבעה. הוא נפוץ בצפון אמריקה בכלל ובפרט בארצות הברית ובקנדה וגורם לרוב לדלקת ריאות חריפה שמובילה למוות. Type B הוא הזן הנפוץ באירופה ובאסיה. זהו זן אלים פחות בהשוואה ל-Type A ואינו גורם למוות לעיתים קרובות. שני הזנים הנותרים הם נדירים הרבה יותר וכמעט שאינם גורמים לטולרמיה בבני האדם.

העברתם של חיידקי *F. tularensis* **אינה** מתרחשת ישירות מאדם לאדם, אולם חשיפה לבעל חיים נשא או חולה וכן לווקטור ממערכת פרוקי-הרגליים גורמת להעברתם לבני האדם. בעלי החיים העיקריים אשר מהווים חיות מאגר לחיידקי *F. tularensis* שייכים לסדרת ארנבאים, מכרסמים ותרנגולאים. הווקטורים השכיחים ששייכים למערכת פרוקי-הרגליים הם:
* קרציות השייכות למשפחת הקרציות הקשיחות (סוגים: *Ixodes*, *Dermacentor*, ו-*Amblyomma*).
* יתושים (סוגים: *[[אדס|Aedes]]* ו-*Ochlerotatus*)
* זבובים השייכים למשפחת הטבניים (הסוג *Chrysops*).

## מחלת הטולרמיה
### אפידמיולוגיה
חיידקי *F. tularensis* נפוצים ברחבי חצי הכדור הצפוני, מהחוג הארקטי ועד קו הרוחב 20 צפון, ומסוגלים להתקיים בטווח טמפרטורות שנע בין 24°C ל-39°C. 
בארצות הברית המחלה אנדמית ב-49 מדינות פרט להוואי, אולם עיקר המקרים המדווחים מגיעים ממדינות השוכנות במרכז-דרום ובמערב ארצות הברית (במיוחד ארקנסו, מיזורי, אוקלהומה, דקוטה הדרומית ומונטנה). באירואסיה עיקר המקרים המדווחים מגיעים ממדינות ששוכנות במרכז וצפון אירופה (במיוחד מדינות סקנדינביה והמדינות הבלטיות).

נכון ל-2015 לא דווחו מקרי טולרמיה בישראל. הסיבה לכך עשויה לנבוע מתנאי אקלים שאינם מתאימים להתפתחות של *F. tularensis* בארץ.

### הדבקה ופתוגנזה
הדבקה בחיידקי *F. tularensis* יכולה להתרחש במספר אופנים:
* **מגע ישיר של העור עם האזור הנגוע של בעל החיים** - חשיפה זו גורמת להיווצרות שלפוחיות וכיבים על פני העור.
* **העברה באמצעות עקיצה או נשיכה** - חשיפה זו גורמת להיווצרות שלפוחית כיבתית במקום בו התרחשה העקיצה או הנשיכה.
* **שאיפת חיידקים** - חשיפה זו גורמת להיווצרות מחלה בדרכי הנשימה, שעלולה להתפתח, במקרה של חשיפה לזן Type A האלים, לדלקת ריאות חריפה מסכנת חיים. 
* **מגע ישיר של ריריות העין עם האזור הנגוע של בעל החיים** - חשיפה זו גורמת להיווצרות דלקות בלחמית העין.
* **אכילת מזון ושתיית מים מזוהמים** - חשיפה זו עלולה להוביל להיווצרות מחלה בדרכי העיכול (לרוב בלוע).

מחלת הטולרמיה ניתנת לסיווג על סמך שישה סימנים קליניים, ולעיתים ניתן להבחין בשילוב של שניים או יותר מהסימנים:
* **שלפוחיות וכיבים (Ulceroglandular form)** - סימן זה בא לידי ביטוי בהופעת שלפוחיות ונגעים נמקיים על פני העור וכן בהגדלה של בלוטות הלימפה.
* **בלוטות לימפה מוגדלות (Glandular form)** - סימן זה בא לידי ביטוי בהגדלה של בלוטות הלימפה ללא הופעת שלפוחיות וכיבים.
* **דלקות עיניים ובלוטות לימפה מוגדלות (Oculoglandular form)** - צורה זאת של טולרמיה באה לידי ביטוי בדלקות בלחמית העין ובבלוטות לימפה צוואריות מוגדלות. סימן זה בא לידי ביטוי בכאב עיניים, פוטופוביה, והופעת כיבים בחלק הפנימי של העפעפיים. 
* **[[אלח דם]] (Typhoidal form)** - צורה מפושטת ורב-מערכתית של המחלה. סימן זה בא לידי ביטוי בעלייה חדה בחום הגוף, עייפות, שלשולים, הקאות, הגדלה של הכבד והטחול ובקרישה תוך-כלית מפושטת.
* **דלקת ריאות (Pneumonic form)** - מחלה נשימתית הנגרמת כתוצאה משאיפת החיידקים, לרוב חיידקי זן Type A. סימן זה בא לידי ביטוי בשיעול יבש, כאבים בחזה וקוצר נשימה.
* **דלקת בדרכי העיכול והלוע (Oropharyngeal-Gastrointestinal form)** - דלקת כתוצאה מאכילה ושתייה ממקורות מזוהמים בחיידקים. סימן זה בא לידי ביטוי בהופעת כיבים בחלל הפה, דלקת גרון, דלקת ב, הגדלה של בלוטות לימפה צוואריות, הקאות ושלשולים.

מחלת הטולרמיה מופיעה לאחר 1-14 ימי דגירה (3-5 ימי דגירה בממוצע). ומלווה לרוב בחום גבוה (עלול להגיע ל-40°C), צמרמורת, כאב ראש, כאב שרירים ומפרקים ועייפות. תסמינים נוספים, דוגמת פריחה, שיעול, כאב בטן, שלשול והקאה, אופייניים יותר לסימנים הקליניים הספציפיים של מופע המחלה.

הסימן הקליני המתאפיין בשלפוחיות וכיבים (Ulceroglandular form) הוא סימן ההיכר של מחלת הטולרמיה (מופיע ב-70-80% מהחולים), שכן הוא עלול להיגרם הן ממגע ישיר של העור עם האזור הנגוע של בעל החיים, והן כתוצאה מעקיצה או מנשיכה של פרוקי-רגליים. הסימן הקליני המתאפיין במחלה טיפואידית (Typhoidal form) מופיע ב-10-15% מהחולים. הסימן הקליני המתאפיין בדלקת עיניים ובלוטות לימפה מוגדלות (Oculoglandular form) מופיע אצל 1% מהחולים בלבד. הסימנים הקליניים המתאפיינים בבלוטות לימפה מוגדלות (Glandular form) ודלקת בדרכי העיכול והלוע (Oropharyngeal-Gastrointestinal form) נדירות יחסית.

יחד עם זאת, לשם זיהוי ודאי של *F. tularensis*, נהוג להשתמש במספר שיטות סרולוגיות ומולקולריות המשלבות מיקרוסקופיה.

ללא טיפול הולם אחוזי התמותה ממחלת הטולרמיה נעים בין 5-15%, אולם הסימן הקליני של המחלה המתאפיין בדלקת הריאות (Pneumonic form) הוא, כאמור, המסוכן מבין כולם, ומוביל בדרך כלל לאחוזי תמותה גבוהים (60% מהחולים) ללא טיפול הולם, וייתכנו בו סיבוכים קליניים הכוללים בין השאר דלקת קרום המוח, פריקרדיטיס, דלקת פנים הלב, ARDS, דלקת הצפק, דלקת הכבד ודלקת העצם. 

עיקר התחלואה בבני אדם מתרחשת בשתי תקופות במהלך השנה: בחודשי הקיץ, כאשר מתרחשות עיקר העקיצות והנשיכות ובחורף, במהלך עונת הציד של הארנבאים.

### מניעה וטיפול
היות שעיקר התחלואה מתרחשת בשתי תקופות במהלך השנה, הימנעות מחשיפה לבעלי חיים החשודים כנגועים וכן לעקיצות ונשיכות פרוקי-הרגליים קריטית במניעת ההדבקות. כאשר יש כורח לבוא במגע עם בעלי חיים או פגריהם, יש לעשות זאת עם ביגוד מגן מתאים (כפפות, מסכת פנים ומשקפי מגן) על מנת למנוע מגע ישיר של העור וכן את שאיפת הארוסולים לריאות.

בשל העובדה כי חיידקי *F. tularensis* נמצאים במעי הקרציות ולא בבלוטות הרוק שלהן, יש צורך בשהייה ממושכת של הקרציה על העור כדי להעביר את החיידקים למאכסן. לפיכך מזעור החשיפה לקרציות על ידי לבישת בגדים המכסים חלקים רבים בגוף (מכנסיים ארוכים, חולצה עם שרוולים ארוכים) ושימוש בקוטלי חרקים עוזר למזער את מקרי ההדבקות.

הטיפול המקובל כנגד החיידקים כולל את השימוש באנטיביוטיקות הבאות (שימוש באנטיביוטיקות אלה מוריד את אחוזי התמותה מטולרמיה ל-1%). הטיפול במחלה מלווה לעיתים בניקוז כירורגי של נוזל הלימפה:
* גנטמיצין (Gentamicin) בריכוז 3-5 מיליגרם לקילוגרם גוף במבוגרים (1.7-2.5 מ"ג לק"ג גוף כל 8 שעות בילדים) בהזרקה לשריר או בצורת מתן פומית למשך 7-14 ימים.
* סטרפטומיצין (Streptomycins) בריכוז 1.5-2 גרם גוף במבוגרים (10-15 מ"ג לק"ג גוף כל 12 שעות בילדים) בהזרקה לשריר למשך 7-14 ימים.
* ציפרופלוקסצין (Ciprofloxacin) בריכוז 400 מ"ג בהזרקה לשריר, או 500 מ"ג בצורת מתן פומית למשך 7-14 ימים.
* דוקסיציקלין (Doxycycline) בריכוז 100-200 מ"ג כל 12 שעות במבוגרים (2.2 מ"ג לק"ג גוף כל 12 שעות בילדים) בהזרקה לשריר או בצורת מתן פומית למשך 14 ימים.
* כלורמפניקול (Chloramphenicol)

שימוש באנטיביוטיקות מקבוצת ה-β-Lactam, אליה שייכים הפניצילין והצפלוספורין, אינו מועיל כנגד *F. tularensis*, שכן חיידקים אלה מייצרים באופן קבוע את האנזים בטא לקטמאז אשר מפרק את המבנה הכימי של קבוצת אנטיביוטיקות זאת. כמו כן תועדו זנים של *F. tularensis* שמפגינים עמידות בפני האנטיביוטיקה סטרפטומיצין.

מספר חיסונים זמינים כיום בשוק לשם מניעת המחלה:
* חיסון מומת (Killed (Foshay) vaccine) - אחד התרכיבים הראשונים שיוצרו כנגד חיידקי *F. tularensis*. חיסון זה לא מסוגל להקנות חסינות מספקת בפני התפתחות המחלה הטיפואידית.
* חיסון מוחלש (Live vaccine strains) - תרכיב זה, שפותח מזן Type B, נמצא יעיל הרבה יותר מהחיסון המומת. אולם יש לציין כי גם הוא אינו מסוגל להקנות חסינות מלאה בפני הדבקות. החיסון מומלץ בעיקר לאנשים הנמצאים ברמת סיכון גבוה להדבקות, דוגמת עובדי מעבדות ווטרינרים.

## אירועי תחלואה מפורסמים בהיסטוריה
### העת העתיקה
הוצע לזהות את חיידקי ה-*F. tularensis* כגורם המרכזי למספר מגפות שפרצו במהלך ההיסטוריה באזור כנען, מצרים ואסיה הקטנה (**הערה**: השנים בפסקה זאת מתוארכות לפי כרונולוגיה נמוכה של המזרח הקרוב העתיק):
* בשנת 1715 לפנה"ס פרצה מגפה בעיר אווריס שבדלתת הנילוס. ההשערה כי מדובר בטולרמיה מתבססת על פפירוס הרסט ועל פפירוס לונדון הרפואי, אשר מכילים לחשים וכן שיטות טיפול ב"מחלה כנענית" (מחלה זו, המוזכרת גם בתור "המחלה של האסייתים" מתוארת כמחלה בה הגוף מתכסה בכתמים שחורים כפחם), בשילוב עם הכתוב בתנ"ך וכן על ממצאים ארכאולוגיים מאווריס. על סמך המקורות הכתובים, הובאה המחלה לאדמת מצרים באמצעות מהגרים ונוודים עבריים מארץ כנען וכן באמצעות סוחרים ויורדי ים. חלק מהחוקרים אף משערים כי הבאת המגפה למצרים, על ידי העברים, הייתה הסיבה המרכזית לדיכויים ושעבודם שכן, בהתבסס על הכתוב, הם עצמם לא נדבקו במחלה (תופעה זאת יכולה להיות מוסברת על ידי רכישת חסינות כלפי הזנים האלימים של החיידק *F. tularensis* בעקבות חשיפה מתמשכת לזנים הפחות אלימים של החיידק בשל קרבתם לחיות משק, שכאמור ידועות כמפיצות המחלה).
* בין השנים 1320–1318 לפנה"ס, במהלך המלחמה האנטולית בין האימפריה החתית לממלכת ארזוה, התרחש האירוע המתועד הראשון בהיסטוריה שבו השתמשו שני הצדדים היריבים בנשק ביולוגי. ייתכן מאוד כי את תפקיד הנשק מלאו חיידקי ה-*F. tularensis* היות שבאותן השנים השתוללה מגפה, שתאורה הולם את מחלת הטולרמיה, ברחבי האימפריה החתית. מגפה זאת התפרצה בצומור (בחוף סוריה של היום) בשנת 1335 לפנה"ס, התפשטה בהדרגה צפונה בעקבות נתיבי המסחר הראשיים של המזרח התיכון וגרמה לתחלואה ותמותה רבה בקרב החתים (מגפה דומה הייתה הסיבה למותם של המלכים החתים שופילוליומש הראשון ובנו ארנוואנדש השני). במהלך המלחמה שיגר הצבא החתי (ומאוחר יותר גם הצבא הארזווי) אנשים ובהמות חולים אל עבר קווי האויב על מנת שאלה יפיצו את המגפה. יש לשער כי השימוש בנשק ביולוגי במהלך מסע מלחמה זה הוכיח את עצמו, שכן אוּהַזִיטִי, מלך ארזוה, נדבק במחלה דבר שללא ספק פגע אנושות ביכולת הלחימה של הצבא הארזוי.
:אזכור המגפה מופיע במכתבי אל-עמארנה. במכתב א"ע 96 שנשלח על ידי שר מצרי לריבהדה מושל גבל נכתב: .
* על פי המסופר בתנ"ך, בסביבות המאה ה-11 לפנה"ס, פרצה מגפה בקרב הפלשתים כעונש על לקיחת ארון הברית כשלל לאחר המלחמה עם בני ישראל. מסופר כי במשך 7 החודשים בהם שהה ארון הברית אצל הפלשתים התפשטה המגפה מאשדוד, לגת ולעקרון וגרמה לנגעים בעור ולמוות. הועלתה סברה כי מדובר בטולרמיה אשר הובאה לערי הפלשתים באמצעות עכברים אשר שכנו בתוך ארון הברית. זאת על סמך תיאורי המחלה המופיעים במקרא וכן על הניסיון הפלשתי לרצות את אלוהי בני ישראל על ידי יציקת צלמיות זהב בצורת עכברים (אצל עמים פגניים היה נפוץ להקריב או לתת מנחה, בעת תפילה על אדם חולה, תבנית של מחולל המחלה או האיבר החולה).

### העת החדשה
בשנים שלאחר גילוי זני *F. tularensis* והקשר שלהם למחלת הטולרמיה תועדו מספר אירועי תחלואה משמעותיים ברחבי העולם:
* שנות ה-30 וה-40 של המאה ה-20 - במהלך מלחמת העולם השנייה בכלל ובחזית המזרחית בפרט נרשמה עלייה משמעותית בהיארעות מחלת הטולרמיה בקרב החיילים והאזרחים כאחד. לאחר המלחמה ובמרוצת שנות ה-50 חלה ירידה בתחלואה בעקבות השימוש הנרחב באנטיביוטיקה.
* 1966–1967 - למעלה מ-2,700 בני אדם נדבקו בשוודיה בחיידקים מזן Type B, כתוצאה משאיפת ארוסולים שנוצרו בעקבות אחסון, טיפול ושינוע של חציר. בשנת 2000 למעלה מ-400 בני אדם נדבקו פעם נוספת באותו הזן ובאותה הדרך.
* 1999 - 2000 - למעלה מ-700 מקרי טולרמיה תועדו בקוסובו. מבדיקות שנערכו נמצא כי הגורמים לתחלואה היו עלייה במספר המכרסמים וכן צריכת מזון ומים מזוהמים לאחר מלחמת קוסובו.
* אוקטובר 2000 - בעקבות ייבוא ארנבות לאי מרתה'ס ויניארד שבארצות הברית, 15 בני אדם נדבקו בחיידקים מזן Type A ואחד נפטר כתוצאה משאיפת ארוסולים. בקרב 11 מהחולים התפתחה מחלה נשימתית חריפה. 
* אוגוסט - ספטמבר 2013 - 1,014 מקרי טולרמיה תועדו במחוז האוטונומי חנטי ומנסי שברוסיה. מבדיקות שנערכו נמצא כי הגורמים לתחלואה היו עלייה במספר המכרסמים ובמספר מקרי עקיצות פרוקי-הרגליים.

## ראו גם
* *[[Francisella tularensis]]*

## לקריאה נוספת
* סקירה מדעית מקיפה על מחלת הטולרמיה מהיבט היסטורי, פיזיולוגי, פתוגני וקליני . 

* Patrick R. Murray, Ken S. Rosenthal, Michael A. Pfaller, **Medical microbiology** (5th edition). Elsevier Mosby. 2005, pp.386-389. .
* Susan Hutton Siderovski, **Tularemia**. Infobase publishing, New York. 2006. .

## קישורים חיצוניים

* 
## הערות שוליים

קטגוריה:מחלות חיידקיות שמקורן בבעלי חיים
קטגוריה:מחלות המועברות על ידי קרציות
קטגוריה:שפעות ודלקות ריאות
קטגוריה:זיהומים בעור וברקמה התת-עורית
קטגוריה:נשק ביולוגי