נקודת בקרה חיסונית

ממוזער|נקודות בקרה חיסוניות במיקרו-סביבה של הגידול
[ממוזער|נקודות בקרה חיסוניות של פעולות מדכאות חיסון הקשורות ל[סרטן השד]]
**נקודות בקרה חיסוניות** (באנגלית: **immune checkpoints**) הן מולקולות המווסתות את פעילותה של מערכת החיסון, בעיקר את פעילות תאי T. תפקידן לעכב או לעודד את התגובה החיסונית ולמנוע ממערכת החיסון לתקוף תאים בריאים ללא הבחנה (תגובה אוטואימונית).

רוב נקודות הבקרה החשובות נמצאות **על קרום תאי T, [[תאים מציגי אנטיגן]] (APCs) ותאים סרטניים.**

נקודות הבקרה החיסוניות העיקריות:
* **PD-1 (Programmed cell death protein 1)** על קרום תאי T. הליגנד שלו, **PD-L1**, נמצא על תאים מציגי אנטיגן וגם על תאים סרטניים.
* **CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4)** נמצא גם הוא על קרום תאי T ומתחרה עם CD28 על קישור לחלבון B7 (CD80/CD86) בתאים מציגי אנטיגן.
* **B7** הוא קבוצת חלבוני ממברנה שנמצאים בעיקר על תאים מציגי אנטיגן (APCs) ובהם תאים דנדריטיים, מקרופאגים ותאי B מופעלים. תפקידם המרכזי הוא להעביר אות (co-stimulation) הדרוש להפעלת תאי T.
* CD28 ו-CTLA-4 הם חלבונים שנמצאים על קרום תאי T ויכולים להיקשר לאותם ליגנד - B7-1 (CD80) ו-B7-2 (CD86) - שנמצאים על תאים מציגי אנטיגן (APCs). CD28 הוא קו-סטימולטור (Co-stimulation)  חיובי, כלומר, כשהוא נקשר ל-B7, הוא שולח לתא T אותות שמגבירים את ההפעלה שלו. (קולטן קו-סטימולטור הוא אות משותף שתאי מערכת החיסון מסתמכים עליו כדי להפעיל תגובה חיסונית בנוכחות תא מציג אנטיגן - לרוב תא זר, דלקתי או סרטני. במקרה של תאי T, נדרשים שני גירויים כדי להפעיל את תגובת החיסון שלהם במלואה. במהלך הפעלת הלימפוציטים, גירוי משותף הוא לעיתים קרובות קריטי להתפתחות תגובה חיסונית יעילה. תאי T צריכים לקבל גירוי משותף בנוסף לאות הספציפי לאנטיגן מקולטני האנטיגן שלהם.)
* CTLA-4 הוא נקודת בקרה שלילית: כשהוא נקשר ל-B7, הוא שולח אותות שמעכבים את ההפעלה של תא T. שניהם מתחרים על אותם ליגנדים ב-B7, אבל ל-CTLA-4 יש אפיניות גבוהה יותר ל-B7 מאשר ל-CD28. לכן כש-CTLA-4 מופיע על תא T בשלב מאוחר יותר של ההפעלה, הוא מועדף על פני CD28, נקשר ל-B7 ומדכא את התגובה החיסונית. בתחילת ההפעלה, CD28 נקשר ל-B7 ומפעיל את תא T. מאוחר יותר, CTLA-4 מופיע, תופס את אותם ליגנדים ומכבה את תא T כדי למנוע תגובת יתר.

(אין הכוונה לליגנד בהקשר של כימיה אלא בביוכימיה ובפרמקולוגיה: מולקולה המייצרת אות על ידי קשירה לאתר על חלבון מטרה, חלבון שהוא יעד לתגובה חיסונית או משתתף בה, למשל נוגדנים שמזהים פתוגנים; חלבונים אנטי-מיקרוביאליים (AMPs) המנטרלים חיידקים; מולקולות CD4 ו-CD8 ואחרות, המכוונות תאי T; חלבונים בתאי סרטן המשמשים יעדים לתרופות אימונותרפיות. מטרתם לזהות פולשים ולהפעיל תאים חיסוניים.)
* נקודות נוספות - **LAG-3**, **TIM-3**, **TIGIT** - על קרום תאי T.
* בנוסף, הליגנדים של נקודות הבקרה (PD-L1, B7) נמצאים על קרום של תאים אחרים בסביבה החיסונית.

נקודות הבקרה הן חלבוני ממברנה על תאי T. הליגנד שלהן נמצאים על קרום של תאים אחרים - APCs, תאים מציגי אנטיגן, תאים סרטניים. אין נקודות בקרה בתוך הציטופלזמה או בגרעין. הן פועלות דרך אינטראקציות בין-תאיות.

מסלולים אלה חיוניים לסבילות עצמית, כלומר לכך שמערכת החיסון לא תתקוף תאים ללא הבחנה. עם זאת, חלק מסוגי הסרטן יכולים להגן על עצמם מפני התקפה על ידי גירוי מטרות בנקודות בקרה חיסוניות.

מולקולות של נקודות בקרה מעכבות הן מטרות לאימונותרפיה לסרטן בשל הפוטנציאל שלהן לשימוש בסוגים רבים של סרטן. מעכבי נקודות בקרה חוסמים CTLA-4, קולטן על תאי T ציטוטוקסיים, PD-1 ו-PD-L1 וכך מונעים מתאי סרטן להגן על עצמם. מעכבי נקודות בקרה חוסמים את האינטראקציה בין CTLA-4, PD-1 וליגנד שלהם (PD-L1) וכך מונעים מתאי סרטן לעכב תאי T ומחזקים את התגובה החיסונית נגד הגידול. על תגליות מדעיות קשורות, ג'יימס אליסון וטסוקו הונג'ו זכו בפרס טאנג במדעי הביו-פרמצבטיקה ובפרס נובל לפיזיולוגיה או רפואה בשנת 2018.

## מולקולות גירוי של נקודת בקרה
ארבע מולקולות שמגרות את נקודות הבקרה שייכות למשפחת על של קולטני גורם נמק הגידול (tumor necrosis factor receptor superfamily - TNF) - CD27, CD40, OX40, GITR ו-CD137. שתי מולקולות מגרות נוספות שייכות למשפחת העל של הקולטנים B7-CD28 - CD28 עצמו ו-ICOS.

* CD27: מולקולה זו מסייעת להתפשטות תאי T נאיביים, התפשטות שהיא ספציפית לאנטיגן, שאותה מבצעים תאי T נאיביים, והיא חיונית ליצירת זיכרון של תאי T. מולקולת CD27 היא גם סמן זיכרון של תאי B. פעילותה של מולקולת CD27 נשלטת על ידי הזמינות הזמנית של הליגנד שלה, CD70, על לימפוציטים ותאים דנדריטים. גירוי בו-זמני של CD27 מדכא את תפקוד תאי האפקטור Th17. חברת הביוטכנולוגיה האמריקאית Celldex Therapeutics עובדת על CDX-1127, נוגדן חד שבטי אגוניסטי (מפעיל) CD27 שבמודלים של בעלי חיים הוכח כיעיל בהקשר של גירוי קולטני תאי T.

* CD28: מולקולה זו מתבטאת כמעט בכל תאי ה-T האנושיים CD4+ ובכמחצית מכלל תאי T מסוג CD8+. הקישור לשני הליגנדים שלה הוא CD80 ו-CD86, והיא מתבטאת על מציגי אנטיגן (כמו תאים דנדריטים) וקשירה זו חיונית לשגשוג תאי T. מולקולת CD28 הייתה המטרה של ה"סופר-אגוניסט" TGN1412 (הידועה גם בשם "Theralizumab" ), נוגדן שגרם לסערת ציטוקינים ולתגובות דלקתיות קשות מסכנת חיים במחקר הראשון בבני אדם שנערך בלונדון במרץ 2006. התרופה נועדה במקור להפעיל באופן סלקטיבי תאי T רגולטוריים כדי לטפל במחלות דלקתיות, אך בפועל היא גרמה להפעלה ישירה ובלתי מבוקרת של תאי T אפקטוריים (T-effectors), מה שהוביל לקריסת מערכות אצל הנסיינים.

* CD40: מולקולה זו מצויה על מגוון תאי מערכת החיסון וכוללת תאים מציגי אנטיגן, CD40L. מולקולות CD154, המכונות גם ליגנד CD40 או CD40L (לא ליגנד במשמעות יון בכימיה, אלא במשמעות של גורם שנקשר לקולטן בביוכימיה), מתבטאות בעיקר בתאי T משופעלים ומשתייכות למשפחת-העל של קולטני גורם נמק הגידול. הן נקשרות ל-CD40 בתאים מציגי אנטיגן (APC) וכך משפיעות בהתאם לסוג תא המטרה.

מולקולות אלה ידועות גם בשם CD154 ומתבטאות באופן זמני על פני השטח של תאי T מסייעים משופעלים, כליגנדים של תאים אלה. איתות CD40 מאפשר לתאים דנדריטים להתבגר וכך גורם להפעלה והתמיינות של תאי T. חברת ביוטכנולוגיה שבסיסה בסיאטל, שכבר אינה קיימת, VLST, קיבלה רישיון לנוגדן חד שבטי אנטי-CD40 אגוניסט מחברת פייזר בשנת 2012. חברת התרופות השווייצרית רוש רכשה את הפרויקט הזה כאשר VLST נסגרה בשנת 2013.

* CD122: מולקולה זו היא תת-היחידה בטא של קולטן אינטרלוקין-2. היא מגבירה את התפשטות תאי T אפקטור CD8+. חברת הביוטכנולוגיה האמריקאית Nektar Therapeutics עובדת על NKTR-214, ציטוקין מגרה חיסון המוטה ל-CD122. הציטוקין NKTR-214 הוא ציטוקין מהונדס שמפעיל בעיקר את תאי T ותאי הרג טבעיים, דרך הקולטן CD122, וכך מגביר תגובה חיסונית אנטי-סרטנית בלי להפעיל ביתר תאי T רגולטוריים. תוצאות שלב I פורסמו בנובמבר 2016.

* CD137: כאשר מולקולה זו, המכונה גם 4-1BB, קשורה לחלבון ליגנד CD137, התוצאה היא התפשטות תאי T. איתות בתיווך CD137 ידוע גם כמגן על תאי T, ובפרט על תאי CD8+ מפני מוות תאי המושרה על ידי הפעלה. חברת הביוטכנולוגיה הגרמנית Pieris Pharmaceuticals פיתחה ליפוקלין (Lipocalin) מהונדס שהוא דו-ספציפי ל-CD137 ו-HER2, כלומר נקשר לשני יעדים אלה. ליפוקלין הוא חלבון שמזהה תאי גידול (HER2) ומפעיל לידם תאי T מסוג CD137 וכך מגביר תגובה אנטי-סרטנית באזור זה.

* OX40: מולקולה זו, המכונה גם CD134, מכילה OX40L, או CD252, כליגנד שלה. בדומה ל-CD27, החלבון OX40 מקדם את התפשטות תאי T אפקטור ותאי זיכרון, אולם יכול גם לדכא את ההתמיינות והפעילות של תאי T רגולטוריים, וגם בוויסות ייצור הציטוקינים. OX40 מתבטא באופן זמני ורק על תאי T שהופעלו לאחרונה על אנטיגן. הערך התרופתי שלו נובע מכך שאפשר להפעיל באמצעותו רק את תאי T שנמצאים בנגעים דלקתיים (למשל גידול), וכך לחזק תגובה חיסונית ממוקדת ובטוחה יותר.

נוגדנים חד-שבטיים נגד OX40 הוכחו כבעלי תועלת קלינית בסרטן מתקדם. לחברת התרופות אסטרהזניקה יש שלוש תרופות בפיתוח המכוונות ל-OX40: האחת היא MEDI0562, אגוניסט (מפעיל) OX40 בבני אדם (הומני); השנייה היא MEDI6469, אגוניסט OX4 עכברי; והשלישית היא MEDI6383, אגוניסט OX40.

* GITR: גן הקשור למשפחת TNFR המושרה (משופעל) על ידי גלוקוקורטיקואידים, מעודד התפשטות תאי T, כולל התפשטות תאי Treg (תאי T רגולטוריים). הליגנד עבור GITR מופעל בעיקר בתאים מציגי אנטיגן. נוגדנים ל-GITR מקדמים תגובה אנטי-גידולית באמצעות אובדן יציבות שושלת Treg. חברת הביוטכנולוגיה TG Therapeutics עובדת על נוגדני אנטי-GITR.

* ICOS (קיצור של Inducible T-cell costimulator): מולקולה הנקראת גם CD278. מתבטאת בתאי T מופעלים. הליגנד שלה הוא ICOSL, המתבטא בעיקר בתאי B ותאים דנדריטים. נראה שהמולקולה חשובה בתפקוד תאי T אפקטוריים. חברת הביוטכנולוגיה האמריקאית Jounce Therapeutics מפתחת אגוניסט ICOS.

## מולקולות מעכבות של נקודת בקרה
ממוזער|440x440 פיקסלים|טיפול בסרטן על ידי עיכוב ויסות חיסוני שלילי (CTLA4, PD1)

* A2AR ו-A2BR: קולטן אדנוזין A2A נחשב לנקודת בקרה חשובה בטיפול בסרטן מכיוון שאדנוזין בסביבת החיסון, המוביל לשפעול קולטן A2a, הוא לולאת משוב חיסונית שלילית ובסביבת הגידול יש ריכוזים גבוהים של אדנוזין. תפקידו של קולטן A2B במערכת החיסון נחקר. ברקמות בהן הם מתבטאים יחד, A2A ו-A2B יוצרים דימרים תחת השליטה של קולטן A2B בין השאר.

* B7-H3: נקרא גם CD276, הובן במקור כמולקולה קו-סטימולטורית אך כיום נחשב כמעכבת משותפת (המקבילה לקו-סטימולטורית לעיכוב). חברת הביוטכנולוגיה האמריקאית MacroGenics עובדת על MGA271, נוגדן חד שבטי ממוטב ל-Fc המכוון ל-B7-H3. קולטני B7-H3 טרם זוהו.

* B7-H4: נקרא גם VTCN1, מתבטא על ידי תאי גידול ומקרופאגים הקשורים לגידול ובעל תפקיד בבריחת גידול.
* BTLA: מולקולה זו, קיצור של B and T Lymphocyte Attenuator, שנקראת גם CD272, כוללת HVEM (Herpesvirus Entry Mediator) כליגנד שלה. ביטוי פני השטח של BTLA מווסת בהדרגה במהלך התמיינות של תאי T CD8+ אנושיים מתא נאיבי לפנוטיפ תאי אפקטור, בכל מקרה תאי CD8+ אנושיים ספציפיים לגידול מבטאים רמות גבוהות של BTLA.
* CTLA-4: קיצור של Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4, נקרא גם CD152, הוא המטרה של תרופת המלנומה "Yervoy" של בריסטול-מאיירס סקוויב, שקיבלה אישור FDA ב-2011. ביטוי של CTLA-4 על תאי רגלטוריים משמש לשליטה בהתפשטות תאי T.
* IDO: קיצור של אינדולאמין 2,3-דיאוקסיגנאז, הוא אנזים קטבולי טריפטופן בעל תכונות מעכבות חיסון. מולקולה חשובה נוספת היא TDO, טריפטופן 2,3-דיאוקסיגנאז. IDO ידוע כמדכא תאי T ו-NK, מייצר ומפעיל תאי רגלטוריים ותאים מדכאים שמקורם בתאים מיאלואידים, ומקדם אנגיוגנזה של גידולים.
* KIR: קיצור של קולטן דמוי אימונוגלובולין של תאי הרג טבעיים, הוא קולטן למולקולות MHC I על תאי הרג טבעיים. בריסטול-מאיירס סקוויב עובדת על לירילומאב, נוגדן חד שבטי ל-KIR.
* LAG3: קיצור של גן הפעלת לימפוציטים-3, פועל לדיכוי תגובה חיסונית על ידי פעולה ל-Tregs וכן השפעות ישירות על תאי T מסוג CD8+. בריסטול-מאיירס סקוויב נמצאת בשלב I עם נוגדן חד שבטי אנטי-LAG3 בשם BMS-986016.
* NOX2: קיצור של ניקוטינאמיד אדנין דינוקלאוטיד פוספט NADPH אוקסידאז איזופורם 2, הוא אנזים של תאים מיאלואידים המייצר מיני חמצן ריאקטיביים מדכאי חיסון. עיכוב גנטי ופרמקולוגי של NOX2 בתאים מיאלואידים משפר את התפקודים נוגדי הגידול של תאי הרג טבעיים ותאי T סמוכים ומעורר אוטואימוניות בבני אדם ובחיות ניסוי. NOX2 הוא המטרה של Ceplene שקיבל אישור לשימוש בלוקמיה מיאלואידית חריפה באיחוד האירופי.
* PD-1: קיצור של קולטן PD-1 (Programmed Death 1), בעל שני ליגנדים, PD-L1 ו-PD-L2. נקודת בקרה זו היא המטרה של תרופת המלנומה Keytruda של חברת מרק שקיבלה את אישור ה-FDA בספטמבר 2014. נקודת הבקרה היא גם המטרה של תרופת Bavencio של EMD Serono (Merck KGaA), שקיבלה את אישור ה-FDA בשנת 2017. מיקוד ב-PD-1 יכול לשקם את תפקוד מערכת החיסון בסביבת המיקרו של הגידול.
* TIM-3: קיצור של תחום אימונוגלובולין של תאי T ותחום מוצין 3, מתבטא על תאי T אנושיים מופעלים מסוג CD4+ ומווסת ציטוקינים מסוג Th1 ו-Th17. מולקולת TIM-3 פועלת כווסת שלילי של תפקוד Th1/Tc1 על ידי הפעלת מוות תאי בעקבות אינטראקציה עם הליגנד שלו, גלקטין-9.
* VISTA: קיצור של מדכא הפעלת תאי T מסוג Ig ב-V-domain. מולקולת VISTA מתבטאת בעיקר בתאים המטופויאטיים (תאי גזע שמהם נוצרים תאי דם), כך שביטוי עקבי של VISTA על לויקוציטים בתוך גידולים עשוי לאפשר לחסימת VISTA להיות יעילה במגוון רחב של גידולים מוצקים.
* SIGLEC7 (לקטין 7 מסוג אימונוגלובולין קשור חומצה סיאלית, המכונה גם CD328) ו-SIGLEC9 (לקטין 9 מסוג אימונוגלובולין קשור חומצה סיאלית, המכונה גם CD329) הם חלבונים הנמצאים על פני השטח של תאי חיסון שונים, כולל תאי הרג טבעיים ומקרופאגים (SIGLEC7) ונויטרופילים, מקרופאגים, תאים דנדריטים ותאי T מופעלים (SIGLEC9). תאי SIGLEC 7 ו-9 מדכאים את תפקוד המערכת החיסונית של תאים אלה על ידי קשירה לחומצה סיאלית סופנית על גליקנים (סוכרים) המכסים את פני התאים.

## מעכבי נקודות בקרה חיסוניות
תרופות או תרופות במבחן המעכבות או חוסמות את המולקולות של נקודות הבקרה המעכבות ידועות לעיתים כמעכבי נקודות בקרה; רעיון זה מכונה לעיתים קרובות "חסימת נקודות בקרה חיסוניות", או חסימת נקודות בקרה. תרופות מעכבות נקודות בקרה פותחו במחקר תרופות לסרטן על ידי חברות רבות, בהן Bristol-Myers Squibb, מרק, Merck KGaA, הופמן לה רוש ואסטרהזניקה.

## הערות שוליים

קטגוריה:מערכת החיסון