טראזודון

**טראזודון** (באנגלית: **Trazodone**), הידועה גם בשמה המסחרי **טרזודיל** (**Trazodil**) היא תרופה נוגדת דיכאון, המשמשת לטיפול בהפרעת דיכאון קליני, הפרעות חרדה ונדודי שינה. התרופה היא תרכובת פניל-פיפרזין מקבוצת SARI .

התרופה נלקחת דרך הפה. התרופה אסורה לנשים בהריון או בזמן הנקה. לטראזודון יש השפעות מרגיעות.

תופעות הלוואי השכיחות כוללות: פה יבש, תחושת עילפון, תת-לחץ דם תנוחתי, הקאות וכאבי ראש. תופעות לוואי חמורות יותר עשויות לכלול: התאבדות, מאניה, הפרעת קצב לב ופריאפיזם.

טראזודון אושרה לשימוש רפואי בארצות הברית בשנת 1981. בשנת 2022 דורגה במקום ה-18 בארצות הברית ברשימת תרופות המרשם הנפוצות, עם מעל 27 מיליון מרשמים עבורה.

## שימושים רפואיים
### דיכאון
השימוש העיקרי בטראזודון הוא טיפול בדיכאון חד קוטבי עם או בלי חרדה. ממחקרים שונים עלה שהיעילות נוגדת הדיכאון של טראזודון דומה לזו של אמיטריפטילין, דוקספין ומיאנסרין.

לטראזודון יש פעילות אנטיכולינרגית מינימלית, ולכן הוא מתאים במיוחד לטיפול בחולים גריאטריים הסובלים מדיכאון. בשלושה מחקרים כפולי-סמיות נמצא שלטראזודון יעילות נוגדת דיכאון הדומה לזו של תרופות נוגדות דיכאון אחרות בחולים גריאטריים.

אחת מתופעת הלוואי השכיחות של הטראזודון היא תת-לחץ דם תנוחתי, תופעה היכולה להוביל לסחרחורת ולנפילה, וכך עלולה להיות מסוכנת דווקא עבור חולים קשישים. תופעת לוואי זו, יחד עם סדציה, הופכת לעיתים קרובות את הטראזודון לפחות מתאימה לקשישים, אך יש מחקרים התומכים בהעדפת טראזודון על פני תרופות אחרות כמו אמיטריפטילין דווקא לאוכלוסייה של הקשישים. למרות חילוקי הדעות הטראזודון נמצאת בשימוש נרחב גם בקרב חולים גריאטריים הסובלים מדיכאון, מאגיטציה חמורה ונדודי שינה.

### שינה
טראזודון במינון נמוך משמשת לטיפול בנדודי שינה ומחקר רוחב המסכם 45 מאמרים שונים סיכם כי היא יעילה ובטוחה להתוויה זו, אם כי אינה מאושרת למטרה זו על ידי מנהל התרופות האמריקאי ולכן נחשבת "אוף לייבל". טראזודון משפיעה על רמת הסרוטנין ועל תפקוד ההיסטמין במוח ועל ידי הגדלת השפעתם של כימיקלים אלו במוח, טראזודון עוזרת להרדמות מהירה, להפחתת יקיצות ליליות ולהארכת משך השינה. טראזודון מתאימה לטיפול בנדודי שינה הקשורים לתרופות נוגדות דיכאון. במקרה כזה בנוסף לטיפול בנדודי השינה היא מחזקת את הטיפול נוגד הדיכאון. טראזודון ניתנת בתכיפות גבוהה כתרופה לנדודי שינה, בתחילת שנות ה-2000 הייתה זו התרופה השנייה ברשימת התרופות שנרשמו לנדודי שינה, וזה אף על פי שרוב המחקרים על טראזודון לטיפול בהפרעות שינה היו באנשים הסובלים מדיכאון.

בטיפול בהפרעות שינה טראזודון נמצאת בקו הטיפול הראשון בגלל ההשפעה הטובה שיש לה על השינה ובכלל זה השפעתה הטובה על מבנה השינה והיעדר השפעות אנטיכולינרגיות. היא יעילה במיוחד לאינסומניה הנגרמת על ידי דיכאון או שימוש בתרופות.

על אף היתרונות של הטראזודון בטיפול בהפרעות שינה ייתכנו תופעות לוואי כגון: אי שקט נפשי בבקר, ישנוניות בשעות היום, ליקויים קוגניטיביים ומוטוריים ותת לחץ דם תנוחתי.

### הפרעה בזקפה
טראזודון יכולה לחזק זקפה הנגרמת מגירוי מיני ולכן יכולה לשמש להארכת זמן הזקפה בחלק מהגברים הסובלים מהפרעה בזקפה. טראזודון גם מקושרת לסיכון מוגבר לפריאפיזם.

### הפרעות חרדה
למרות שטראזודון אושרה לשימוש רק כנגד דיכאון קליני, לעיתים קרובות היא משמשת מחוץ להתוויה לטיפול בהפרעות חרדה כמו: הפרעת חרדה מוכללת, הפרעת פאניקה, הפרעת דחק פוסט-טראומטית והפרעה טורדנית-כפייתית. השימוש בטראזודון בהפרעות חרדה עדיין לא נחקר ואינו בהתוויה חד משמעית. נראה שהיתרונות לטיפול בטראזודון בהפרעה טורדנית כפייתית הם מתונים. טראזודון שימשה לטיפול בהפרעות שינה ובסיוטים הקשורים בהפרעה פוסט טראומטית. טראזודון גם נמצאה יעילה כטיפול כנגד המתח והחרדה הקשורים לחרדה מוכללת (GAD).

### שילוב עם נוגדי דיכאון אחרים
טראזודון יכולה לשמש כחיזוק לנוגדי דיכאון מקבוצות התרופות המעכבות ספיגה חוזרת סלקטיבית של סרוטונין (SSRI) ומעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין ונוראפינפרין (SNRI) ובכך להקטין את שכיחות תופעות הלוואי.

### הפרעות אחרות
טראזודון יכולה להיות שימושית להקטנת האגיטציה אצל ילדים הסובלים מאגיטציה חמורה עם מגבלות התפתחותיות.

טראזודון נמצאה יעילה במבוגרים עם דמנציה.

נעשה שימוש בטראזדודון כנגד דיכאון בפציינטים עם סכיזופרניה.

טראזודון שימשה לטיפול בדיכאון קצר טווח בחולי סכיזופרניה, לטיפול בחרדה וכטיפול משלים בהתמכרות לאלכוהול.

### שימושים וטרינריים
מנגנון תגובות דחק (סטרס) ומערכות הגוף המושפעות על ידו זהות בבני אדם וברפואה ווטרינרית. ישנן עדויות לשימוש בטראזודון לטיפול בכלבים וחתולים על מנת להפחית חרדה ודחק, לשפר שינה ולייצור סדציה, אם כי במחקר משנת 2018, לסלי סין טוענת כי עדיין נדרש מחקר נוסף בנושא תופעות לוואי, השפעה לאורך זמן ומשטר הטיפול האופטימלי.

## מנגנון פעולה
ממוזער|הדמיה תלת־ממדית של מולקולת הטראזודון
טראזודון היא מעכבת חלשת של ספיגה חוזרת של סרוטונין ואנטגוניסטית חזקה של קולטני סרוטונין 5-HT2A ו-5-HT2C.

לטראזודון יש מטבוליט פעיל - mCPP. המטבוליט הוא אגוניסט של קולטני 5-HT2C.

ההשפעות השליליות של טראזודון מתווכות בחלקן על ידי α1-אנטגוניזם של קולטן אדרנרגי.

## היסטוריה
טראזודון פותחה באיטליה, בשנות ה-60, על ידי מעבדות המחקר של אנג'ליני, כתרופה נוגדת דיכאון מהדור השני. היא פותחה על פי השערת הכאב הנפשי, אשר נבעה ממחקר על חולים ואשר שיערה כי דיכאון מג'ורי קשור לירידה בסף הכאב. בניגוד לרוב התרופות נוגדות הדיכאון האחרות שהיו זמינות בזמן פיתוחה, לטראזודון השפעה מינימלית על קולטנים כולינרגיים מוסקריניים. טראזודון קיבלה פטנט ושווקה במדינות רבות בכל רחבי העולם, ואושרה על ידי מינהל המזון והתרופות (FDA) בשנת 1981. זו התרופה נוגדת הדיכאון הראשונה שאינה טריציקלית (שאינה מעכבת מונואמין אוקסידז) שאושרה בארצות הברית.
## אינטראקציות בין-תרופתיות

טראזודון עוברת מטבוליזם בכבד על ידי האנזים CYP3A4  המצוי בעיקר בכבד ובמעי. תרופות שמעכבות CYP3A4 יכולות להעלות את רמות הטראזודון ובעיקר את המטבוליט העיקרי שלו mCPP, דבר שיכול להוביל לעליה בתופעות הלוואי.

### תרופות אסורות לשימוש מקביל
שילוב בין טראזודון ותרופות נגד דיכאון ממשפחת מעכבי מונואמין אוקסידאז כמו פנלזין, סלג'ילין ולינזוליד (או נטילה בלא להמתין כשבועיים בין השניים) נחשב כמעלה את הסיכון לתסמונת סרוטונין, תסמונת מסכנת חיים.

מחשש לתסמונת סרוטונין, יש להיזהר במתן משולב של טראזודון עם תרופות מעלות סרוטונין אחרות, כמו: בוספירון, פנטאניל, ליתיום, ליפטופאן, ותרופות נגד מיגרנה.

### שימוש עם נוגדי דיכאון אחרים
טראזודון ניתנת לעיתים קרובות בשילוב עם תרופות נוגדות דיכאון אחרות למשל - מעכבי ספיגה חוזרת סלקטיביים של סרוטונין (SSRI) או מעכבי ספיגה של נוראפינפרין וסרוטונין (SNRI), כדי להגביר את השפעתם כנוגדות דיכאון וחרדה ולהפחית תופעות לוואי כמו הפרעות בתפקוד המיני, חרדה ונדודי שינה. תרופות אלו משפיעות על רמת הסרוטונין כחלק ממנגנון הפעולה שלהן וכך גם הטראזודון ולכן השילוב מעלה את הסיכון להרעלת סרוטינין. תרופות נוגדות דיכאון ממשפחת נוגדי דיכאון טריציקלים (כמו אמיטריפטילין), תרופות מעכבות מונואמין אוקסידאז (כמו סלג'ילין) וכן אופיואידים - כולן מעלות במנגנון הפעולה שלהן את הסרוטונין וכך מעלות את הסיכון להרעלת סרוטינין כשהן נלקחות יחד עם טראזודון.

שילוב טראזודון עם תרופות נגד דיכאון מסוג מעכבי ספיגה חוזרת סלקטיביים של סרוטונין ומעכבי ספיגה חוזרת של נוראפינפרין וסרוטונין יכולות להעלות את הסיכון לדימומים.

### תרופות שמעלות את רמת הטראזודון בדם
יש תרופות שעלולות לחסום אנזימי כבד האחראים על פירוק הטראזודון, וכך מעלות את רמת הטראזודון בדם, כמו אינטרקונזול או פלוקונאזול. שילוב עמן מעלה את הסיכון לתופעות לוואי.

ידועה אינטראקציה עם תרופות נוגדות דיכאון אחרות, למשל פלואוקסיטין כן ידועה אינטראקציה עם תרופות הגורמות להארכה של מרווח QT באק"ג, כמו תרופות לטיפול בהפרעת קצב, אבל גם תרופות לטיפול בסכיזופרניה ופסיכוזה, תרופות נוגדות דיכאון ותרופות נגד מלריה.

ידועה אינטראקציה עם אנטיביוטיקה ממשפחת המקרולידים, לדוגמה קלריתרומיצין ואריתרומיצין.

ידועה אינטראקציה עם תרופות לטיפול בנשאי HIV.

### תרופות שמפחיתות את רמת הטראזודון בדם
גלולות למניעת הריון מפחיתות את רמת הטראזודון בדם ולכן יכולות לפגוע ביעילות הטיפול בעזרת תרופה זו.

מספר תרופות נגד פירכוסים כמו פניטואין, קרבמזפין ופנוברביטון יכולות לפגוע ביעילות הטיפול בטראזודון כיוון שהן פועלות להפחתת המינון שלו בדם. תרופה נגד דיכאון המופקת מן הצמח פרע מנוקב (היפריקום פרפורטום) גם היא יכולה להפחית מיעילותה של טראזודון.

### חומרים נוספים בעלי אינטראקציה עם טראזודון ופוטנציאל להעלאת סיכון לתופעות לוואי
מגוון תרופות נגד דיכאון, טרמדול נגד כאבים, תרופות מיגרנה ממשפחת הטריפטנים, תרופות נגד בחילות כמו אונדנסטרון ותרופות נגד פסיכוזה יכולות לקיים אינטראקציה עם טראזודון ובכך להגביר את הסיכון להרעלת סרוטינין. תרופות שונות נגד מחלת פרקינסון יכולות להעלות את הסיכון ללחץ דם נמוך. תרופות מדללות דם או נוגדות קרישה כמו קומדין (וארפרין) מעלות את הסיכון לדימומים, החל בדימום מהאף וכלה בדם בצואה או בשתן. תרופות הרדמה ותרופות להרפיית שרירים גם הן בעלות אינטראקציה עם טראזודון.

תרופות נגד פסיכוזה, תרופות לטיפול בהפרעות שינה כמו ברוטיזולם וזופידם, תרופות נגד אלרגיות כמו לורטדין ובנדריל או תרופות נגד חרדה ממשפחת הבנזודיאזפינים, כמו קלונזפם הנלקחות יחד עם טראזודון יכולות להעלות את הסיכון לישנוניות, והאחרונות גם מעלות סיכון לסחרחורת, חולשה, בלבול, בעיות קואורדינציה, ישנוניות ואף נשימה איטית היכולה להוביל לתסמונת מנת יתר. גם אופיואידים, ברביטורטים, תרופות לחץ דם, מרפי שרירים ואפילו מלטונין המשולבים עם טראזודון יכול לגרום לישנוניות יתר.

מתן טראזודון במקביל לתרופות המורידות לחץ דם מעלה את הסיכון לתת לחץ דם בעמידה.

תרופות היכולות להשפיע על קצב הלב, כמו אמיודארון או כלורפרומאזין יכולות להעלות את הסיכון להפרעות קצב כאשר הן נלקחות יחד עם טראזודון.

גם תרופות ללא מרשם כמו נוגדי דלקת שאינם סטרואידים ממשפחת NSAID כמו איבופרופין ונפרוקסן מעלות את הסיכון לדימומים כשהן משולבות עם טראזודון. לעומת זאת, לא ידועה אינטראקציה בין פרצטמול לבין טראזודון.

טראזודון מחזק השפעות של דיכוי מערכת העצבים המרכזית של תרופות ואלכוהול. שתיית אלכוהול מעלה את הסיכון לישנוניות, לסחרחורות ולפירכוסים, ואף לבעיות לב.

טראזודון יכולה להעלות רמות של דיגוקסין ופניטואין, מה שעלול לגרום הרעלת דיגוקסין הכוללת בחילות, הקאות ושילשולים ואף לבעיות לב מסכנות חיים המתחילות בבלבול, סחרחורות ועד אבדן הכרה.

## אזהרות תופעות לוואי
תופעות הלוואי השכיחות בטיפול בטראזודן הן: סדציה, תת-לחץ דם תנוחתי (orthostatic hypotension), סחרחורת, כאב ראש ובחילה. תופעות לוואי אפשריות נוספות הן: יובש בפה, אי שקט בבטן. אין קשר לתופעות אנטיכולינרגיות כמו: עצירת שתן, עליה במשקל, עצירות.

דווח על מקרים בודדים של קשר בין טראזודון להפרעות קצב באנשים עם הפרעה קודמת בקצב לב (התכווצויות חדריות מוקדמות או צניחה של המסתם הצניפי.

נויטרופניה עלולה להתפתח אך לרוב ללא משמעות קלינית. במקרה שאדם מטופל בטראזודון סובל מכאב גרון או חום יש לשקול אפשרות של נויטרופניה.

### תת-לחץ דם תנוחתי (orthostatic hypotension)
טראזודון יכולה לגרום לתת-לחץ דם תנוחתי במהלך 4-6 שעות מלקיחת התרופה. הסיכון עולה כשלוקחים במקביל תרופות המורידות את לחץ הדם, או במקרה שהמינון גבוה ונלקח ללא מזון. מתן טראזודון עם מזון מאט את הספיגה ומוריד את שיא הריכוז בפלזמה, וכך מוריד את הסיכון לתת-לחץ דם תנוחתי.

### פריאפיזם
פריאפיזם היא זקפה ממושכת בהיעדר גירוי מיני. מדובר במצב רפואי מתמשך, בדרך כלל כואב, הנחשב למצב חירום רפואי. תופעת לוואי נדירה זו מתרחשת אחת ל-100,000 גברים המטופלים בטראזודון. לרוב היא מופיעה בחודש הראשון לטיפול, אך יכולה להתרחש עד 18 חודשים מתחילת הטיפול. פריאפיזם יכולה לקרות בכל מינון. במקרים אלו יש להפסיק את הטיפול בטראזודון. זקפה כואבת או כזו הנמשכת מעל שעה היא סימן לכך שיש להפסיק את הטיפול מיידית ולבצע הערכה רפואית. בטיפול חירום הצעד הראשון הוא הזרקה של אלפא1 אגוניסט אדרנרגי, כמו מטרמינול (Metaraminol) או אפינפרין (Epinephrine) לבסיס הפין. התערבות כירורגית נדרשת בכשליש מהמקרים. במקרים מסוימים נגרם נזק קבוע לתפקוד בזקפה או אפילו אימפוטנציה.

### נשים הרות ומניקות
השימוש בטראזודון אסור לנשים הרות או מניקות.

### הפרעה בתפקודי כבד וכליה
יש לתת בזהירות לאנשים עם בעיה בתפקודי כבד או תפקודי כליה.

## ראו גם
* תרופות נוגדות דיכאון

## קישורים חיצוניים

* מדריכים רפואיים: טרזודיל, באתר קופת חולים כללית

## ביאורים

## הערות שוליים

קטגוריה:תרופות נוגדות חרדה
קטגוריה:תרופות נוגדות דיכאון
קטגוריה:תרופות לפי א'-ב'