SNRI

**SNRI** (ראשי תיבות של: **Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors**) קבוצת תרופות המעכבות ספיגה חוזרת של סרוטונין ונוראפינפרין, הוא שם המתאר משפחה של תרופות פסיכוטרופיות המשמשות לטיפול בדיכאון, הפרעות חרדה, פוסט טראומה וכאבים כרוניים הנובעים מסיבה עצבית.

השימוש העיקרי הוא כתרופות נוגדות דיכאון. משמשות לטיפול: בהפרעת דיכאון מג'ורי (MDD), הפרעות חרדה מוכללת (GAD), פוביה חברתית, כאב נוירופתי כרוני, תסמונת פיברומיאלגיה (FMS) ותסמיני גיל המעבר. שימושים מחוץ לתווית כוללים: טיפולים בהפרעת קשב וריכוז (ADHD), הפרעה טורדנית כפייתית (OCD) ומניעת מיגרנה. SNRIs הם מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין ונוראפינפרין. סרוטונין ונוראפינפרין הם נוירוטרנסמיטורים שיש להם תפקיד חשוב בוויסות מצב הרוח. SNRIs שונים ממעכבי ספיגה סלקטיבית של סרוטונין (SSRI) ומעכבי ספיגה חוזרת של נוראפינפרין (NRI), הפועלים על סרוטונין בלבד ונוראפינפרין בלבד בהתאמה. 

תרופות נוגדות דיכאון מהדור השני כוללות את הקבוצות הבאות: SNRIs, יחד עם SSRIs ו-NRIs. מאז שאושרו לטיפול בסוף שנות ה-80, תרופות נוגדות דיכאון מהדור השני החליפו במידה רבה את התרופות נוגדות הדיכאון מהדור הראשון. הדור הראשון כולל תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות וטטרציקליות (TCA) ומעכבי מונואמין אוקסידאז (MAOI). פרופיל תופעות הלוואי והבטיחות של הדור השני הוא הרבה יותר נוח ולכן יש שיפור בסבילות שלהן ובפרופיל הבטיחות.

## היסטוריה
ב-1952 התגלה שלאיפרוניאזיד (תרופה כנגד שחפת) יש תכונות לשיפור מצב רוח. זו הייתה פריצת הדרך להופעת נוגדי הדיכאון שהראשונים שבהם היו מעכבי מונואמין אוקסידאז שמעכבים את האנזים המפרק את הנוירוטרנסמיטורים סרוטונין, דופאמין ונוראפינפרין - ממש כמו האיפרוניאזיד.

אחרי מעכבי המונואמין אוקסידאז הגיעו לשוק נוגדי הדיכאון הטריציקלים אימיפרמין הייתה הראשונה שאושרה לטיפול כנגד דיכאון ב-1959.  

שינוי גדול בטיפול נוגד הדיכאון נוצר כשהגיעו נוגדי הדיכאון SSRI, ואחריהם ה-SNRI. שתי קבוצות אלו שייכות לנוגדי הדיכאון הדור השני, והן היום בשימוש עיקרי כנגד דיכאון.  לקבוצת נוגדי הדיכאון מדור שני שייכת גם קבוצת ה-NRI (Norepinephrine reuptake inhibitor), המשמשים בעיקר לטיפול כנגד הפרעות קשב. 

SNRI הוצגו לשוק התרופות לראשונה בשנות התשעים כקבוצה של נוגדי דיכאון. הם משפיעים שני נוירוטרנסמיטורים חשובים במוח - סרוטונין ונוראפינפרין. בגלל הפעולה הכפולה שלהם הם נקראים לפרקים - מעכבי ספיגה כפולה (dual reuptake inhibitors) או נוגדי דיכאון כפולי פעילות (dual-acting antidepressants).

הראשונה מקבוצה זו שאושרה לשימוש על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) נגד דיכאון הייתה הונלפאקסין (Venlafaxine) ב-1993. 

בהמשך אושרו תרופות נוספות מהקבוצה על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי לשימוש כנגד דיכאון, ומצבים נוספים כמו: פיברומיאלגיה (fibromyalgia) וחרדה כללית (generalized anxiety disorder). 

## אופן הפעולה
מנגנון הפעולה העיקרי של התרופות מקבוצה זו הוא עיכוב הספיגה החוזרת של המוליכים העצביים סרוטונין ונוראפינפרין שלא נוצלו בסינפסות.

פעולת תרופות אלה דומה לפעולת חלק מהתרופות נוגדות הדיכאון הקלאסיות הידועות כטריציקליים (בעלי שלוש טבעות) או טטרציקליים (בעלי ארבע טבעות). לתרופות מקבוצת ה-SNRI יש בדרך כלל פחות תופעות לוואי, למשל אין חסימה אנטי כולינרגית.

חומרים מהדור השני המעכבים ספיגה חוזרת של סרוטונין ונוראפינפרין (SNRIs) נקראים לפעמים מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין ונוראפינפרין לא טריציקליים. יש מחקרים קליניים מהם עולה שהתרופות המעלות במרווח הסינפטי את ריכוז הנוראפינפרין והסרוטונין יעילות יותר לטיפול בדיכאון מתרופות העובודת על אחד הנוירוטרנסמיטורים בלבד. מדובר בנתונים שאינם חד משמעיים אם אכן ה-SNRIs יעילים יותר כטיפול בדיכאון על פני ה-SSRIs.

## שימושים קליניים
### דיכאון
ה-FDA אינו מכיר בשום קבוצה של נוגדי דיכאון כיעילה יותר מאחרות. אפשר שיש הבדל אבל עד כה אין מחקר שהמדגים עליונות בצורה מספקת של קבוצה אחת על פני האחרות. יש טענה שהשפעה משולבת על סרוטונין ונוראפינפרין אולי נותנת השפעה נוגדת דיכאון משמעותית יותר מהשפעה על סרוטונין בלבד. מקור היתרון הטיפול יכול להיות: האצה בהתאמה הפוסט-סינפטית לסיגנל העצבי, הפעלה מקבילה של שני מסלולים, השפעות מתווספות על גנים רלוונטיים, או פשוט כיסוי רחב יותר של סימפטומים דיכאוניים. מדובר על השוואה גם של טריציקלים מהדור הקודם וגם של תרופות מקבוצת ה-SNRI שתי הקבוצות מושוות לקבוצת ה-SSRI.

הדיווח הראשון בנושא הגיע מאוניברסיטה דנית שבדקה קלומיפרמין בהשוואה לציטלופראם (ציפרמיל) ופרוקסיטין. דיווח נוסף השווה פציינטים שקבלו שילוב של דזיפרמין עם פרוזאק לכאלו שקבל דזיפראמין לבד חיזק את הטענה. מטה-אנאליזה של 25 מחקרים לגבי פציינטים מאושפזים שהשוו טיפול ב-TCA לטיפול ב-SSRI היווה את הטענה החזקה ביותר. אף על פי ש-TCA הראו עליונות קלה ההסבר האפשרי הוא שכמעט תמיד השתמשו ב: קלומיפראמין (אנאפראניל), אמיטריפטילין (אלטרול), ואימיפראמין (טופרניל). מטה-אנאליזה ראש בראש הציעה שאפקסור יש לו פוטנציאל גבוה יותר לרמיסיה לעומת SSRI. ההבדל הוא של 6%.

### כאב
מניסויים קליניים עולה שלSNRIs אפשר שיש תכונות משככות כאב. אף על פי שהתפיסה וההעברה של כאב במערכת העצבים המרכזית לא בהירה במלואה, יש נתונים המצביעים על תפקיד של סרוטונין ונוראפינפרין באפנון הכאב. בניסויים קליניים בבני אדם מצאו שתרופות נוגדות דיכאון מקבוצת ה-SNRI יכולות לסייע בהפחתת כאב ופגיעה תפקודית במצבי כאב מרכזי ונוירופתי. תכונה זו של SNRIs עשויה לשמש להפחתת מינונים של תרופות אחרות לשיכוך כאבים וכך לשפר את הבטיחות בטיפול, להעלות את היעילות והסבילות.

### חרדה מוכללת (Generalized anxiety disorder - GAD)
נתונים מחקריים קליניים הראו בחולים עם חרדה מוכללת כי הדולוקסטין שהיא תרופה מקבוצת ה-SNRI יותר יעילה משמעותית מפלצבו להפחתת כאבים הקשורים לחרדה מוכללת. מדובר גם על טיפולים קצרי טווח וגם ארוכי טווח. ההמלצה היא על טיפולים ארוכי טווח במטופלים הסובלים מתסמינים של כאבים על רקע חרדה מוכללת, וזה על רקע ממצאים שהצביעו על כך שתסמינים של כאב פיזי חוזרים על עצמם במצבי הישנות.

ונלאפאקסין בטבליות של שחרור מושהה (extended rlease) אושרה לשימוש כטיפול בחרדה מוכללת (GAD). מניסויים קליניים שנמשכו 6 חודשים וכללו מינונים של 75 מ"ג עד 225 מ"ג, עלה שוונלאפקסין יעילה לטיפול בסימפטומים שונים של חרדה מוכללת וביניהם: אינסומניה, ירידה בריכוז, חוסר שקט, עצבנות ומתח שרירים גבוה.

## התוויות נגד
קיימת התווית נגד למתן של תרופה מקבוצת ה-SNRI לחולים המקבלים תרופה מקבוצת המעכבי מונואמין אוקסידאז (MAOI). יש לדאוג להפסקה של שבועיים בין התרופות. מהחשש לסיכון המוגבר לתסמונת סרוטונין, שעלולה להיות מסכנת חיים. תרופות וחומרים אחרים שיש להימנע מהם עקב סיכון מוגבר לתסמונת סרוטונין בשילוב עם SNRI כוללים: נוגדי דיכאון אחרים, נוגדי פרכוסים, משככי כאבים, תרופות נוגדות הקאה, תרופות נגד מיגרנה, מתילן כחול, לינזוליד, ליתיום, St. ג'ון וורט, אקסטזי ו-LSD . סימנים ותסמינים של תסמונת סרוטונין כוללים: היפרתרמיה, נוקשות, מיוקלונוס, חוסר יציבות אוטונומית עם סימנים חיוניים משתנים ושינויים במצב נפשי הכוללים תסיסה קיצונית המתקדמת לדליריום ותרדמת.

## תרופות ממשפחת ה-SNRI
תרופות נפוצות לשימוש במשפחה הזו הן:
* ונלפאקסין (venlafaxine) (אפקסור, ויאפקס, ונלה) – תרופה המשמשת בעיקר לטיפול בדיכאון קליני, הפרעת חרדה מוכללת, הפרעת פאניקה וחרדה חברתית.
* דולוקסטין (duloxetine) (סימבלטה, דולוקס) תרופה נגד דיכאון ולטיפול בסוג מסוים של כאבים שמקורם נוירולוגי, כמו נוירופתיה סוכרתית. נמצאת בשימוש גם בדאבת.
* דסוונלפאקסין (Desvenlafaxine succinate)
* מילנציפרן (milnacipran) (איקסל) – תרופה המשמשת לטיפול בדיכאון ופיברומילגיה.
* לבומילנציפרן (levomilnacipran)
* סיבוטראמין (sibutramine) (רדוקטיל) – תרופה נגד השמנה ולהפחתת משקל אך השימוש בה הופסק עקב חשד לתופעות לוואי וסקולריות
* דסונלאפאקסין (desvenlafaxine)
ונלפאקסין, דולוקסטין, לבומילנציפרן ודסונלפאקסין – אושרו לטיפול כנגד דיכאון בארצות הברית.

מילנציפרן אושרה לשימוש בארצות הברית כנגד פיברומילגיה ובארצות אחרות אושרה לשימוש כנגד דיכאון.

## משפחות תרופות דומות
**[[נוגדי דיכאון טריציקליים]]:**
* אימיפראמין (imipramine) (טופרניל, פרימוניל)
* קלומיפראמין (clomipramine) (אנאפרניל, מרוניל)
* אמיטריפטילין (amitriptyline) (אלרטרול, אלטרולט)
* דסיפראמין (desipramine) (דפרקסן) – יותר נוראדרנרגי
* דוקספין (doxepine) (גילקס, סינאקוואן) יותר נורדרנרגי והיסטמינרגי
* טרימיפראמין (trimipramine) (סורמונטיל) – יותר נוראדרנרגי והיסטמינרגי

**טטראציקליות:**
* מפרוטילין (לודיומיל, מלודיל) – השפעה יותר נוראדרנרגית
* Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant) NaSSAs) (תכשירים אנטידיכאוניים נואדרנרגיים וספציפית סרוטונרגיים)
** מירטאזאפין (Mirtazapine) (מירו) – גורמת לשחרור נוראדרנלין וסרוטונין וחוסמת קולטנים מסוימים של סרוטונין.
** מיאנסרין (mianserine) (בונסרין) – יותר נוראדרנרגית

## ראו גם
* SSRI – מעכבי קליטה חוזרת בררניים של סרוטונין
* NRI – מעכבי קליטה חוזרת של נוראדרנלין
* מעכב מונואמין אוקסידאז – (MAOI)

## קישורים חיצוניים

## הערות שוליים

קטגוריה:SNRI
קטגוריה:תרופות נוגדות דיכאון
קטגוריה:טיפול בחרדה