פסיכונוירואימונולוגיה

**פסיכונוירואימונולוגיה** (**Psychoneuroimmunology** או בקיצור: **PNI**) הוא תחום מחקר ברפואה התנהגותית, אשר עוסק במחקר של הצורה שבה מערכת החיסון של הגוף מושפעת מדחק וממשתנים פיזיולוגיים אחרים. שם המונח מורכב משמותיהם של שלושה תחומים רפואיים: פסיכולוגיה, נוירולוגיה ואימונולוגיה.

תחום המחקר עוסק בחקר יחסי הגומלין בין התהליכים הפסיכולוגיים למערכת העצבים ומערכת החיסון של גוף האדם. PNI דוגל בגישה רב-תחומית המשלבת פסיכולוגיה, מדעי המוח, אימונולוגיה, פיזיולוגיה, גנטיקה, פרמקולוגיה, ביולוגיה מולקולרית, פסיכיאטריה, רפואה התנהגותית, מחלות זיהומיות, אנדוקרינולוגיה וראומטולוגיה.

העיסוק המרכזי של תחום ה-PNI הוא יחסי הגומלין שבין מערכת העצבים לבין מערכת החיסון, וכן בין שתי מערכות אלו לבין תהליכים פסיכולוגיים ובריאות. מחקרים על PNI בוחנים בין היתר את הפעולות הפיזיולוגיות של מערכת החיסון בבריאות ובחולי והפרעות של המערכת הנוירו-חיסונית (כגון מחלות אוטואימוניות, רגישויות יתר, וכשל חיסוני). כמו כן, מחקרים אלו בוחנים את המאפיינים הפיזיקליים, הכימיים, הביולוגיים והפיזיולוגיים של מרכיבי מערכת החיסון במספר דרכים: במבחנה, על אורגניזמים חיים ועוד.

## היסטוריה
הקשר בין הפרעות או סימפטומים פסיכיאטריים לבין תפקוד מערכת החיסון הוא תחום עניין מרכזי מתחילת עידן הרפואה המודרנית.

קלוד ברנאר, פיזיולוג צרפתי, גיבש את הרעיון של "הסביבה הפנימית" (*milieu intérieur*) באמצע המאה ה-19, כדי לתאר את היכולת הפיזיולוגית של הנוזלים אשר מצויים מחוץ לתא, להבטיח יציבות ולהגן על הרקמות והאיברים של אורגניזם רב-תאי. ב-1926 טבע וולטר קנון, פרופסור לפיזיולוגיה באוניברסיטת הרווארד, את המונח "הומאוסטאזיס", המתאר את היכולת של אורגניזם לשמור על סביבה פנימית יציבה ומאוזנת. בעבודתו עם חיות, קנון מצא כי כל שינוי של המצב הרגשי של החיה, כגון חרדה, מצוקה, או זעם, לוותה בהפסקה מוחלטת של תנועות של הקיבה. מחקריו של קנון בחנו את הקשר שבין השפעת רגשות ותפיסה לבין תגובות של מערכת העצבים האוטונומית, הסימפתטית והפאראסימפתטית. שהביאו להכרה בתגובת הילחם או ברח כתגובה למצבי דחק.

הנס סלייה, שחשף בעלי חיים לתנאים קשים, פיזית ונפשית, נוכח כי באופן עקבי הגוף הסתגל למצב הקשה החדש ופעל ליצירת ריפוי והחלמה. סלייה פיתח את המושג "תסמונת ההסתגלות הכללית", הכוללת הגדלה של בלוטת יותרת הכליה, התנוונות של התימוס, הטחול, ורקמות לימפה אחרות, וכיבים בקיבה. סלייה מתאר שלושה שלבים של הסתגלות הכוללים: תגובת אזעקה ראשונית קצרה, אחריה תקופה ממושכת של עמידות של מערכת החיסון אל מול המצב הקשה ולבסוף שלבים סופיים של תשישות ומוות. עבודת בסיס זו הובילה למחקר פורה על התפקוד הביולוגי של הורמונים גלוקוקורטיקואידים, אשר משפיעים על המטבוליזם כדי לסייע לגוף בעת מצבי דחק.

מחקרים אשר נערכו באמצע המאה ה-20 על חולים פסיכיאטריים הראו שינויים חיסוניים אצל נבדקים פסיכוטיים, שינויים אשר כללו ירידה בכמות תאי דם לבנים ותגובה חלשה לחיסון שעלת, בהשוואה לנבדקים ללא מחלות פסיכיאטריות. בשנת 1964 ג'ורג' פ. סולומון וצוות המחקר שלו טבעו את המונח "פסיכואימונולוגיה", ופרסמו מאמר אשר היווה ציון דרך במחקר בתחום: "רגשות, חסינות ומחלות: אינטגרציה תאורטית ספקולטיבית".

### מקורות
המונח פסיכונוירואימונולוגיה נטבע על ידי רוברט אדר וניקולס כהן בשנת 1975, לאחר שגילו כי חולדות אשר נחשפו לגירוי מותנה חוו דיכוי של מערכת החיסון. החוקרים גילו שפעולה של מערכת העצבים (במקרה זה דרך גירוי מותנה של טעם) השפיעה על תפקוד מערכת החיסון בקרב חולדות. זה היה אחד הניסויים המדעיים הראשונים שהדגימו כי מערכת העצבים יכולה להשפיע על מערכת החיסון ולדכא אותה.

בשנת 1981, התגלתה רשת של עצבים המובילה אל כלי הדם, כמו גם תאים של מערכת החיסון. החוקר, דוד ל. פלטן ועמיתיו מצאו עצבים בתימוס ובטחול, אשר מסתיימים ליד מקבץ של תאי דם לבנים. תאים אלו נועדו לעזור לשלוט בתפקוד מערכת החיסון. תגלית זו סיפקה את אחד הסימנים הראשונים לאינטראקציה הנוירו-חיסונית וכיצד היא מתרחשת.

בשנת 1985, מחקר שנערך על ידי הנוירופרמקולוגית קנדיס פרט גילה כי קיימים רצפטורים ספציפיים לנוירופפטידים מסוימים, אשר משותפים לתאי המוח ומערכת החיסון. הגילוי כי נוירופפטידים ומוליכים עצביים פועלים באופן ישיר על מערכת החיסון מעיד על הקשר הקרוב של מערכת החיסון לרגשות ועל העובדה שרגשות, המערכת הלימבית ומערכת החיסון תלויים זה בזה באופן מעמיק.

התקדמות עכשווית בפסיכיאטריה, אימונולוגיה, נוירולוגיה ותחומים אחרים של רפואה הובילו להתקדמות בתחום ה-PNI ולהבנה כי לקשר בין מערכת החיסון לבין מנגנונים הגורמים לשינויים התנהגותיים עשויות להיות השלכות קליניות וטיפוליות. אולם אלו לא יהיו מובנות לחלוטין עד שיצטבר ידע נוסף על היקף יחסי הגומלין הללו בבריאות ובמצבים פסיכופתולוגיים.

## מעגל המוח ומערכת החיסון
המחקר בתחום ה-PNI מחפש את המנגנונים המסבירים את דרכי ההשפעה ההדדיות בין מערכת החיסון ובין המוח. עדויות לאינטראקציות בין מערכת העצבים למערכת החיסון אפשר למצוא בכמה רמות ביולוגיות. שני המסלולים העיקריים המחברים בין מערכת החיסון למוח הם ציר ההיפותלמוס-בלוטת יותרת המוח-בלוטת יותרת הכליה (ציר ה-HPA) ומערכת העצבים הסימפתטית.

ציר ה-HPA מהווה את מערכת ויסות הדחק העיקרית בגוף. ציר ה-HPA מגיב לאתגרים ושינויים פיזיים ונפשיים על מנת לשמור על הומאוסטזיס, בין השאר על ידי שליטה על רמת ההורמון קורטיזול בגוף. חוסר ויסות של ציר ה-HPA מעורב בהרבה מחלות הקשורות לדחק, כאשר סוגים שונים של גורמי דחק ומשתנים אישיים יכולים לעצב באופן ייחודי את תגובות ציר ה-HPA. הפעילות של ציר זה ושל הציטוקנים במערכת החיסון שלובות זה בזה באופן מהותי, כך שציטוקינים פרו-דלקתיים מעוררים הפרשה של ההורמון Adrenocorticotropic Hormone) ACTH) והפרשת קורטיזול, ואילו מהכיוון השני, גלוקוקורטיקואידים המופרשים כתוצאה מפעילות ציר ה-HPA מדכאים את הייצור של ציטוקינים פרו-דלקתיים במערכת החיסון. מחקרים מצאו כי הקשרים ההדדיים שבין שתי מערכות אלו קשורים להפרעות חרדה שונות, לדיכאון ולגורמים שעשויים לפגוע בבריאות כגון פגיעה באיכות השינה, פגיעה באיזון חום הגוף, פגיעה במערכת התיאבון. בנוסף, הפעלה של תהליכים נוירו-דלקתיים ונוירו-אימוניים משחקת תפקיד בהתפתחות של מגוון הפרעות ניווניות כמו מחלת פרקינסון, מחלת אלצהיימר, טרשת נפוצה ודמנציה הקשורה באיידס. עם זאת, המערכת החיסון מווסתת את תפקוד מערכת העצבים המרכזית גם בהיעדר אתגרים חיסוניים, פיזיולוגיים או פסיכולוגיים גלויים.

## תופעות פסיכונוירואימונולוגיות
לגורמי לחץ השלכות מהותיות על בריאות. במצבי דחק מתעוררות תגובות קוגניטיביות ורגשיות אשר בתורן, גורמות לשינויים במערכת האנדוקרינית ובמערכת העצבים הסימפתטית. ההשלכות הבריאותיות הן רחבות וכוללות רמות שונות של פגיעה במערכת החיסון, כגון התקדמות של סרטן אצל אנשים חולי סרטן ופגיעות להתפתחות של תאים סרטניים על ידי החלשה של מערכת החיסון אצל אנשים בריאים.

### הבנת ההשפעה של לחץ על תפקוד מערכת החיסון
לחץ משפיע על תפקוד מערכת החיסון באמצעות ביטויים רגשיים ו/או התנהגותיים כגון חרדה, פחד, מתח, כעס ועצב. הוא משפיע גם על שינויים פיזיולוגיים כגון קצב לב, לחץ דם, והזעה. חוקרים מצאו שמערכת החיסון מצליחה להישאר יציבה במצבי לחץ מתון ונקודתי, אך כאשר הלחץ הוא כרוני, המערכת לא מצליחה לשמור על הומאוסטזיס.

לאחרונה ישנה התעניינות גוברת בקשר בין גורמי לחץ בין-אישיים ותפקוד מערכת החיסון. לדוגמה, סכסוך משפחתי, בדידות, טיפול בחולה כרוני וצורות אחרות של קשרים בין-אישיים שגורמים לחוסר ויסות של מערכת החיסון. מאז שנות השמונים נעשים מחקרים בתחום ההשפעות של מערכת החיסון וגורמי לחץ. מחקרים אלו מצאו השפעות הדדיות בין לחץ ובין מערכת החיסון, כלומר מצבי לחץ מחלישים בצורות שונות את מערכת החיסון וכן, ירידה בתפקוד של מערכת החיסון מובילה לעלייה ברמות הלחץ.

ישנם גם מחקרים על השפעות של חוויות חיוביות על מערכת החיסון. תצפיות מראות כי חוויות רגשיות חיוביות תורמות לפעילות מערכת החיסון. החוקר ט' רוברטס משער כי חוויות חיוביות רגשיות בעוצמה גבוהה, למשל כאלו המתרחשות במהלך חוויות מיסטיות שנגרמו עקב לקיחת תרופות/סמים, עשויות לחזק את מערכת החיסון.

## הקשר בין מערכת החיסון ומחלות פסיכיאטריות
### דיכאון ומערכת החיסון
מחקרים מצאו כי אצל אנשים הסובלים מדיכאון יש שכיחות גבוהה מהממוצע של מחלות דלקתיות וההפך. נמצא כי אצל חולי דיכאון יש כמות גבוהה יותר של ציטוקינים פרו-דלקתיים בדם, בנוזל חוט השידרה ובמוח בהשוואה לאנשים ללא דיכאון. העלייה ברמות הציטוקינים הפרו-דלקתיים נמצאה במתאם עם הופעתם של סימפטומים דיכאוניים כגון: הימנעות חברתית, אובדנות, תיאבון מופחת, לקויות קוגניטיביות ועייפות. מבחינה טיפולית, שילוב של טיפול באמצעות מתן ציטוקינים אנטי-דלקתיים עם תרופות נוגדות דיכאון הגביר את יעילות הטיפול ביחס לטיפול עם תרופות אנטי דיכאוניות בלבד.

נראה כי הקשר בין מחלות דלקתיות לסימפטומים של דיכאון יכול להיות מוסבר על ידי עלייה בכמות הציטוקינים הפרו-דלקתיים וציטוקינים מסוג 1 המופרשים בזמן דלקת אל מערכת הדם ומערכת העצבים ההיקפית, שבסופו של דבר יגיעו אל המוח. הציטוקינים הללו עשויים להוביל לדיכאון במספר דרכים, הקשורות למערכות של מוליכים עצביים שונים הקשורים לדיכאון כגון דופמין, נוראדרנלין ובעיקר סרוטונין. דרך אחת היא על ידי הגברת פעילות הספיגה החוזרת (Reuptake) של סרוטונין במוח אשר מובילה להפחתת הסרוטונין בסינפסות ובסופו של דבר עשויה להוביל לדיכאון. דרך אחרת היא על ידי גירוי ציר ה-HPA אשר מקושר למצב של דיכאון באופן כללי ולהגברה של תחושת דחק באופן ספציפי. דרך נוספת קשורה לפגיעה ביכולתו של המוח לייצר סרוטונין מחומצת האמינו טריפטופן. מצב זה נגרם כתוצאה מפעילות הציטוקינים הפרו - דלקתיים שמפעילים את האנזימים indolamine dioxygenase) IDO) ו-tryptophan dioxygenase) TDO) אשר בתורם מובילים להידללות מאגרי הטריפטופן ולכן לפגיעה ביכולת לייצר סרוטונין.

### סכיזופרניה ומערכת החיסון
עוד בשנת 1997 הוצע כי ציטוקינים המיוצרים על ידי מערכת החיסון האימהית (ו/או על ידי השלייה או מערכת החיסון של העובר) בתגובה לדלקת עשויים להיות אחראים לקשר בין דלקת של האם במהלך ההיריון לבין שינויים מוחיים התפתחותיים ופגיעות לסכיזופרניה. על אף המחקר הרב והתקדמויות נוירו-ביולוגיות, נוירו-כימיות וגנטיות משמעותיות בחקר מחלת הסכיזופרניה, הבנת התהליכים אשר מובילים למחלה זו עדיין מהווים אתגר בימינו. מחקרים אפידמיולוגיים נרחבים והתקדמויות טכנולוגיות משמעותיות נותנים תמיכה נרחבת להיפותזה, לפיה לציטוקינים תפקיד משמעותי בקשר שבין אירועים דלקתיים לתהליכים של פסיכופתולוגיה ולשינויים נוירו-התפתחותיים, הן בטווח הקצר והן בטווח הארוך. מחקרי אורך על בעלי חיים מראים התפתחות של דלקת או תהליכים דלקתיים במוחו של העובר, אשר ראשיתה במערכת החיסון האימהית. מצב זה עשוי להשפיע על התפתחות פסיכופתולוגיה בעתיד, ולתרום להתקדמות ההדרגתית של מחלת הסכיזופרניה. לפי תאוריה זו, חשיפה לאתגרים חיסוניים במהלך ההיריון עשויים להוביל לשינויים במערכת העצבים ההיקפית והמרכזית, אשר עשויים להפריע להתפתחות התקינה ולהבשלה של מערכות מוחיות החל מילדות ועד לשלבים השונים של הבגרות. עם זאת, מחקרים מראים כי הקשר בין חשיפה לדלקת במהלך ההיריון לבין פיתוח מחלת סכיזופרניה אינו מהווה גורם סיכון יחיד, אלא מדובר על קשר מורכב בו גם הסביבה בה חי האדם על רקע היסטוריה של הפרעות פסיכיאטריות במשפחה תורמת לסיכון לפתח פסיכופתולוגיה.

לפי מודל שהוצע ב-2013, חשיפה של העובר לדלקת של האם מובילה לדלקת נוירונאלית ולשינויים פתו-פסיכולוגיים. במצב כזה מוחו של העובר מאופיין ברמות גבוהות של ציטוקינים פרו-דלקתיים וניתן לזהות אבנורמליות של תאי מיקרוגלייה וכן באסטרוציטים אצל העובר, דבר אשר מוביל לעקה חמצונית ולמחסור בברזל ובאבץ. שינויים מוקדמים אלו יוצרים פגיעות להפרעה מוחית ארוכת טווח, ואולי אף תורמים להתפתחות מוקדמת של סימפטומים נוירולוגיים וליקויים פסיכומוטוריים, וכן תורמים להתקדמות הפסיכוזה (במהלך שלב הפרודרום, טרם הופעת הפסיכוזה הגלויה). התערבויות חיסוניות מוקדמות הממוקדות סביב גילוי וטיפול בדלקת במהלך ההיריון עשויים להחליש או אפילו למנוע את הופעתה של פתולוגיה מוחית בהמשך החיים.

## התקדמות תרופתית
תרופות שנחקרות כיום על מנת להבין את ההשפעות הפסיכונוירואימונולוגיות שלהן כוללות אגוניסטים למוליך העצבי גלוטמט, מעכבי ציטוקינים, אגוניסטים לקולטני וניולואיד, חומרים המשפיעים על קטכולאמינים (סרוטונין, דופמין ונוראפינפרין), חוסמי תעלות יונים, תרופות אנטי אפילפטיות, אגוניסטים של גאבא כולל אופיואידים, קנבינואידים, מעכבי COX, חומרים המשפיעים על אצטילכוליניים, תחליפי מלטונין, ואנטגוניסטים לקולטן לאדנוזין. לדוגמה, תרופות המשלבות עיכוב ספיגה חוזרת של סרוטונין ונוראדרנלין כגון SSRI ו-SNRI וכן תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות הפועלות על סרוטונין, נוראדרנלין וקולטני דופמין, הוכחו כמשפיעות על מערכת החיסון בהיותן אנטי דלקתיות ופעילות נגד תהליכים שקשורים לציטוקינים פרו-דלקתיים.

תרופות טריציקליות ותרופות מסוג SNRI (או שילובים של SSRI ו-NRI), נמצאו מועילות גם כמשככי כאב. על פי ממצאים אחרונים ממחקרים בבעלי חיים, תרופות נוגדות דיכאון מועילות לפעילות מערכת החיסון נגד דלקות עצביות, זאת על ידי הפחתת הציטוקין אינטרפרון-בטא (IFN-beta) או הרחבת הפעילות של תאי הלימפוציטים – תאי ההרג הטבעי (NK) כחלק מפעילות מערכת החיסון.

## ביקורת

מערכת החיסון בגוף היא מורכבת ביותר. היא כוללת מספר מנגנוני הגנה שונים אשר פועלים באינטראקציה כדי להגן על הגוף. יש תחומים רחבים ביותר אשר אינם ידועים באשר לתפקוד מערכת החיסון, ואף יותר מכך לגבי הקשר בין מערכת החיסון למערכת העצבים. בעבר מדענים האמינו כי מערכת החיסון פועלת בצורה מאוד עצמאית ומבודדת ממערכות פיזיולוגיות אחרות. אך מחקרים בהווה מספקים יותר ויותר עדויות לכך שלשתי המערכות קשרים פיזיולוגים ואנטומיים רבים. למשל, מדענים מגלים כיום כי ללימפוציטים יש קולטנים עבור מספר נוירוטרנסמיטורים ושתאים אלו של מערכת החיסון מצוידים כך שיוכלו לקלוט מסרים ממערכת העצבים, אשר יכולים לשנות את הדרך בה הם פועלים. גילוי הקשר בין נוירוטרנסמיטרים ומערכת החיסון חשוב מכיוון שמצבים רגשיים שליליים, כגון חרדה ודיכאון, יכולים להשפיע ברמת הנוירוטרנסמיטרים.

## קישורים חיצוניים

* פסיכולוגיה קלינית ורפואית - אתר בעל מאמרים וחומר עיוני לקהל הרחב בנושא הפסיכולוגיה ופסיכונוירואימיונולוגיה.

## הערות שוליים

קטגוריה:תחומים ברפואה
קטגוריה:אימונולוגיה
קטגוריה:נוירולוגיה
קטגוריה:פסיכולוגיה רפואית
קטגוריה:מדעי המוח