ביולוגיה סינתטית

**ביולוגיה סינתטית** עוסקת בעיצוב ובנייה של מתקנים ומערכות ביולוגיות למטרות שימושיות. זהו תחום המשלב מחקר ביולוגי והנדסה, ולכן חופף לעיתים עם ביו-הנדסה והנדסה ביו-רפואית. התחום מכיל גישות רבות, מתודולוגיות ודיסציפלינות המתמקדות בהנדסה, ביולוגיה וביוטכנולוגיה.

חוקרי הביולוגיה הסינתטית ניגשים אל מערכות ביולוגיות חדשות מפרספקטיבות שונות, עוסקים בשאלות על אופיים של תאים ושל אורגניזמים מתפקדים, ובאופן שבו ניתן לעצב ולהשתמש בהם לטובת בני האדם והחברה. הגישה הישנה בתחום זה התמקדה בהכנסת גנים קיימים או חדשים לתוך תאים חיים על מנת לשנות את התפקוד שלהם. גישה מתקדמת יותר כוללת בנייה של מערכת ביולוגית חדשה בפלטפורמה לטכניקות שונות. גישה זו דורשת בנייה מחדש של מערכות ביולוגיות שלמות ומציאת פתרון הנדסי-ביולוגי חלופי הפותר בעיה או צורך ספציפי.

ההתקדמות בביולוגיה הסינתטית מסתמכת על כמה טכנולוגיות מפתח אשר מתקדמות במהירות והופכות לזולות וזמינות יותר. ריצוף DNA, יצירה וכתיבת גנים חדשים, מידול של התנהגות של גנים ספציפיים, ומדידת מדויקת של התנהגות גנים הם כלים חיוניים בביולוגיה סינתטית. לאחרונה תחום זה זוכה לפופולריות גבוהה כתוצאה משיפור של טכנולוגית סינתוז DNA, הפותח חלון לאפשרויות חדשות. כיום הרבה יותר קל וזול לסנתז גן חדש בניגוד לשיבוט שלו לדוגמה. בנוסף, בסיסי מידע גנומים יכולים לשמש בדוגמה ליצירת וירוסים במחיר מינימלי.

גנטיקאים מצאו מספר רצפי גנים הקשורים למאפיינים נבדלים באורגניזמים; רצפי הגנים האינדיבידואליים הללו פותחו ושולבו בתוך DNA קיים בדומה לאבני "לגו". זו למעשה התורה בה מהנדסים גנטיים משנים את ה-DNA של אורגניזמים חיים. מה שמבדיל ביולוגיה סינתטית מהנדסה גנטית הוא שבמקום לשנות רצף קיים של DNA, ישנו חיבור של הבלוקים הללו מאפס על מנת לבנות גדיל DNA חדש לחלוטין אשר יוחדר לתוך תא חי. התאים הללו יכולים לשמש על מנת לבצע מספר פונקציות חיוניות למען האנושות. הפעולות הללו לא קיימות למעשה בטבע. הפרויקטים המערבים את האינטגרציה של החלקים הללו, הם היחידים שיכולים להיקרא פרויקטים של ביולוגיה סינתטית. ביולוגיה סינתטית מציגה שלוש טכנולוגיות יסוד בסיסיות להנדסה גנטית: היכולת לסנתז גנים חדשים מהיסוד, היכולת להתגבר על הסיבוכיות המובנית במערכות ביולוגיות באמצעות הפשטה והצגה של עקרונות הנדסיים.

## יישומים של ביולוגיה סינתטית
### הנדסה גנטית
הנדסה גנטית היא השם המקובל לתחום של ביצוע מניפולציות מלאכותיות על מולקולות DNA קיימות כדי לקבל תכונות רצויות. בדרך כלל משתמשים במונח זה לתיאור גידולים חקלאיים ש"הונדסו" לצורכי האדם, לדוגמה, כדי לתת לגידולים חקלאיים עמידות טובה יותר בפני חרקים, וירוסים, קוטלי עשבים ואף להאריך את חיי המדף שלהם. השימוש בהנדסה גנטית מצוי במחלוקת מסוימת על רקע החשש ממוטציות משניות.

### לחימה ממוקדת בתאי סרטן באמצעות קולטן אנטיג'ן כימרי
תחום שעניינו פיתוח יכולת לריפוי תאים בגוף על ידי הוצאת תאים ממערכת החיסון האנושית של החולה, הזרקת "קוד גנטי" ייעודי אליהם באמצעות וירוסים שהונדסו לצורך זה והחזרת התאים חזרה אל גופו של החולה. השילוב ה"מהונדס" מיועד לזהות תאים סרטניים בגופו של החולה, ואז להרוג אותם באופן הממוקד אך ורק לתאים הסרטניים ותוך עקיפת המנגנונים הטבעיים לדחיית שתלים. עקיפת מנגנוני דחיית השתלים מבוססת על העובדה שתאי המקור הם תאים של אותו חולה עצמו. שיטה זו פותחה במקור על ידי פרופ' זליג אשחר ממכון ויצמן למדע, ובמהלך 2013 היא נוסתה לראשונה על בני אדם, במסגרת ניסויים שנערכו על ידי קבוצת חוקרים מאוניברסיטת פנסילבניה. במהלך הניסוי (נכון ל-2014), טופלו כחמישים חולי לוקמיה שהרפואה הרגילה התייאשה מהיכולת לרפא אותם ורובם הגדול החלים למצב בו לא ניתן לזהות אצלם יותר תאים סרטניים (לכאורה, יש תקווה שהם "נרפאו" לגמרי). בין השאר, טופלו גם מספר קטן של ילדים וגם אצלם המחלה נעלמה.

### תאורה ביולוגית
התופעה של "הארה ביולוגית" – ביולומינסנציה, נפוצה למדי בטבע. ישנם בעלי חיים הזוהרים "מטבעם", כמו גחליליות, וישנה תופעה של "הארה ביולוגית" המבוססת על ריכוזים של בקטריות ש"יודעות" להאיר על בסיס "חישת צפיפות", כלומר, אפקט ההארה מתקבל רק כאשר הבקטריות צפופות מספיק. מכיוון שהגנים האחראיים על "הארה ביולוגית" פוצחו, נעשה בהם שימוש הן כדי לזהות תהליכים שונים בהנדסה גנטית והן מתוך כוונה להפיק מוצרים מסחריים כמו למשל "עצים מאירים" כתחליף לתאורת רחוב או צמחים מאירים כסוג של שילוט אזהרה. הנושא נראה אטרקטיבי במיוחד מכיוון שמימוש סוג כזה של תאורה הוא, ככל הידוע, לחלוטין ידידותי לסביבה ובהתאם, מתאים מאוד למגמת ה"קיימות".

### ביו סנסורים
תחום העוסק בשימוש במולקולות ביולוגיות שהונדסו גנטית או אפילו בווירוסים וחיידקים ש"טופלו" כסנסור לזיהוי שינויים בסביבה. קבוצות חוקרים רבות מנסות לפתח סנסורים לזיהוי כמויות קטנות מאוד של רעלנים באוויר. בדומה לאף של בעלי חיים, ככל הנראה, אפשר יהיה לתכנן ביוסנסורים בעלי רמת רגישות ואבחנה שהיא בסדרי גודל יותר טובה מסנסורים מכניים מוכרים.

### שימוש בביולוגיה סינתטית כאמצעי לאחסון מידע
כיוון שידועה היכולת לסנטז מולקולות DNA, ניתן לקדד באמצעותן מידע רב. בין השאר הודגמה היכולת לאחסן 5.4 מגה-בייט של מידע על מולקולת DNA סינתטית אחת. מכיוון שתהליך הכתיבה והקריאה לסוג כזה של זיכרון, ארוך מאוד בהשוואה לרכיבי זיכרון המבוססים על שדה מגנטי-חשמלי, מצטייר כי השימוש הנראה לעיין של שיטה זו יהיה למצבים בהם נדרש נפח אחסון עצום בגודלו, מצד אחד ומצד שני, אין חשיבות למהירות הגישה אל המידע. פריצת דרך מדעית בנוגע לצפיפות האחסון דווחה במהלך סוף 2012 ולטענת החוקרים, הודגמה יכולת לאחסן פי מיליון ביטים למ"מ מעוקב לעומת טכנולוגיות נפוצות.

### דלק ביולוגי
דלק ביולוגי הוא מונח המתייחס לייצור דלק ממגוון גדול של אפשרויות שכולן נשענות על תאים חיים (בדרך כלל, מן הצומח) מתוך כוונה להעביר "כלכלות שלמות" למצב בו הן יהוו "משק סגור בר קיימא" – על ידי מעבר משימוש בדלקים פוסיליים לדלקים ביולוגיים. קיים מגוון גדול של חלופות הנמצאות ברמות שונות של שימוש או שלבי פיתוח. אחד הכיוונים היותר מבטיחים, הוא ייצור דלק מבקטריות, פטריות או אצות שעברו הנדסה גנטית כדי לשפר את התאמתן כמקור לדלק.

### ביואינפורמטיקה
ביואינפורמטיקה תחום מחקרי הנשען על הפעלת גישות ממדעי המחשב, מתמטיקה בכלל וסטטיסטיקה בפרט בהקשר לתחום המחקר הביולוגי.

### ביולוגיה חישובית
תחום מחקר חדשני שמנסה למנף את התכונות של המולקולות הביולוגיות לטובת פתרון בעיות חישוביות מורכבות בתחום ההצפנה והקידוד ועולמות תוכן דומים. במובנים מסוימים, תחום זה הוא תמונת ראי של הביואינפורמטיקה. כיום (2014), מספר קבוצות בעולם מנסות לבנות "מכונות חישוב" שיביאו לידי ביטוי את יתרונן של המולקולות הביולוגיות וקודם כל את המאפיין הבסיסי ש"הסידור" הביולוגי הטבעי מאפשר, כלומר ביצוע של תהליכים רבים במקביל.

### שבבי DNA
תחום יישומים שענינו הדבקת כמויות עצומות של פיסות DNA על מצע זכוכית למשל. סוג כזה של "מכונה", כאשר חושפים אותו ל"תמיסה" מתאימה של מולקולות ביולוגיות, יכול לבצע במקביל תהליכים רבים. בין השאר, קבוצת חוקרים מהטכניון בישראל הדגימו יכולת לקדד את סמל הטכניון על סוג כזה של שבב DNA. התחום נראה מושך מכיוון שניתן כיום לתכנן רצף DNA רצוי ולהזמין את המולקולה עצמה בדואר ובמחיר סביר.

### שיבוט
תחום שעניינו ביצוע תהליך שבסופו מתקבלים העתקים זהים, או כמעט זהים של רצפים גנטיים, בהשוואה למקור שעל פיו הם נעשו. שיבוט יכול להתבצע במגוון שיטות שחלקן מערבות תהליכים של ביולוגיה סינתטית.

באופן מיוחד מעניינת היכולת לשבט מיני בעלי חיים שכבר נכחדו. בסוף 2009, דווח על שכפול יעל מסוג מסוים, על ידי השתלת קוד גנטי שנלקח מתאי עור של המין הנכחד, אל תוך ביציות של עז בית רגילה.

### הפריה חוץ-גופית
הפריה חוץ-גופית היא תהליך לטיפול בעקרות. השיטה העקרונית היא ביצוע של ההפריה בצורה מבוקרת ובמעבדה. בישראל הנושא מפותח יחסית. יש לנושא היבטים רגולטוריים ורבי משמעות, כמו למשל, עצם היכולת לשמור כמויות גדולות של עוברים לתקופות זמן ארוכות. הוכח כבר, כי ניתן לגדל אדם מעובר (ביצית מופרית) שהיה בהקפאה 12 שנים ולפחות תאורטית, אין מגבלה פיזיקלית לזמן האחסון של עוברים בהקפאה, על כל מה שמשתמע מכך.

### אריזות מתכלות
אחת מהמגמות החשובות בניסיון לצמצם את זיהום כדור הארץ, היא המגמה של להימנע משימוש באריזות מחומרים מלאכותיים שאינם מתכלים גם במשך אלפי שנים, לאחר ש"זורקים אותם לפח". פתרון אפשרי לנושא הוא ייצור אריזות מתכלות המבוססות על חומרי אריזה שהם תוצרים של ביולוגיה סינתטית. לדוגמה, לחברת TIPA, מישראל, יש את היכולת לייצר אריזת מזון שמתכלה לאחר שלושה חודשים – במגוון גדול של פורמטים.

## טכנולוגיות מאפשרות

ישנן מספר טכנולוגיות מפתח אשר חיוניות לצמיחת הביולוגיה הסינתטית. הקונספטים העיקריים כוללים סטנדרטיזציה ויצירת היררכיה מופשטת של חלקים ביולוגים על מנת לאפשר שימוש בחלקים הללו ליציאת של מערכות סינתטיות מורכבות. הישגים אלו מאופשרים באמצעות טכנולוגיות בסיסיות של קריאה וכתיבת DNA אשר משתפרות כל הזמן במושגים של מחיר/איכות (Kurzweil 2001). מדידות תחת תנאים שונים הן חיוניות לצורך יצירת מודלים של עיצוב באמצעות מחשב (תיב"ם).

### ריצוף DNA
ממוזערריצוף DNA הוא תהליך קביעת סדר הנוקלאוטידים במולקולת DNA או RNA. בהפשטה מסוימת "ריצוף DNA" עוסק ביכולת "לקרוא" את ה-DNA.

אוסף הטכנולוגיות המטפלות ב"אנליזת ה-DNA" (ראו למשל: Whole Genome Sequencing) לכן, מהווה את התשתית לביולוגיה הסינתטית. טכנולוגיות אלו משתפרות בהתמדה, הן ברמת הדיוק (שיעור השגיאות) והן ברמת המחיר, כפי שאפשר לראות בגרף משמאל.

### סינתזה של DNA
**סינתזת DNA** (באנגלית: DNA synthesis) היא התהליך שעוסק בבניית מולקולות DNA על בסיס שימוש בתהליכים "טבעיים" או באופן מלאכותי לגמרי.

במהלך השנים האחרונות, מתפתח מגוון גדול של שיטות לסינתוז DNA, כאשר, בדרך כלל, שיטות אלו משלבות כמה טכנולוגיות ל"כתיבת" ה-DNA ובהמשך להן, "תיקון שגיאות" במגוון טכנולוגיות נוספות. "תיקון השגיאות" מתבסס בדרך כלל על היכולת לפסול רצפים לקויים שהתקבלו.

### תכנון ועיצוב של מולקולות ביולוגיות
עד לאחרונה (~2014), כדי לכתוב DNA, היה הכרח להבין אילו תכונות רוצים להשיג, איך התכונות האלו מקודדות ב-DNA ולבסוף איך אפשר לסנתז את המולקולות הנדרשות ולשכפלן באמצעות החלפת מולקולות DNA בתוך התא החי – תהליך כזה בדרך כלל נשען על שנים ארוכות של מחקר, הוא מחייב עבודה ביותר מקבוצה אחת ובסך הכול, מדובר בתהליך ארוך ומאוד לא פשוט.

בשנים האחרונות נעשים מאמצים לפשט את התהליך על ידי כתיבת סוג של מהדר (Compiler) שיהיה מסוגל לתרגם תכונות רצויות למבנה מולקולרי, תוך שהוא מאפשר "לדבג" את התוצר.

לאחר שמסתיים תהליך ה"תכנון/ עיצב" ניתן לשלוח את הקידוד הסופי לאחת מהחברות שיודעות לסנתז מולקולות DNA ואז, במעבדה יחסית פשוטה, "לגדל" את אותו דבר בו היינו מעוניינים מלכתחילה.

### DNA אוריגמי
אחת הטכנולוגיות המבטיחות שהחלה להתפתח משנת 2006 ואילך נקראת DNA אוריגמי. טכנולוגיה זו עושה שימוש ברצפי DNA חד גדיליים שעל ידי שילוב של טכניקות "קיפול" ניתן לבנות מהם ננורובוטים המסוגלים לבצע מספר גדול של "משימות" בתוך זרם הדם של בעלי חיים. אחת הדוגמאות המובילות בהקשר זה הם ננורובטים שיכולים לשאת תרופה מסוימת, לשחות בזרם הדם, לזהות תאי יעד מסוימים ו"לשחרר את המטען המועיל" שלהם רק לתוך אותו תא יעד שהוגדר כמטרה על ידי מתכנן הרובוט. טכנולוגיה זו עשויה להוות פריצת דרך במערך הפתרונות ללחימה במחלות סרטן מסוגים שונים. אחת המעבדות היחידות בעולם, שעוסקות בתחום הננורובוטיקה של חברת Augmanity Nano המנוהלת על ידי החוקר הישראלי ד"ר עידו בצלת.

## פרספקטיבה
### ביולוגיה
ביולוגים מעוניינים ללמוד על התפקוד של מערכות טבעיות. דרך פשוטה וישירה לבחון את ההבנה של מערכת טבעית חיה היא לבנות מודל או גרסה של המערכת בהתאם להבנה הנוכחית שלנו. דוגמה לגישה כזו היא עבודתו של מיכאל אלוויץ' על רפרסילטורים (Repressilator). המהווה מודל כיצד גנים מתבטאים בתוך תאים חיים. על מנת לבחון את המודל שלו, הוא לקח פיסת דנ"א בהתאם למודל שלו והחדיר אותה לתוך תא חי. ההתאמה בין החיזוי לתוצאות איששה את המודל שלו. בעבודה מסוג זה יש שימוש טוב במתמטיקה אשר עוזרת ללמוד ולחזות את הדינמיקה המתרחשת בתוך מערכת ביולוגית. במהלך השנים נוצרו מגוון רחב של תיאורים מתמטיים ברמות שונות של דיוק, המשתמשים בכלים כגון תורת הגרפים, רשתות בוליאניות, משוואות דיפרנציאליות רגילות, סטוכסטיות ועוד.

### כימיה
מערכת ביולוגיות עשויות מחומרים כימיים שונים. לקראת סוף המאה ה-20 מדע הכימיה עבר שינוי: מלמידה על כימיקלים טבעיים, ליצירה וסינתוז של חומרים כימיים סינתטיים. המעבר הזה הוביל ליצירת תחום מחקר חדש בשם כימיה סינתטית. במובן מסוים, אספקטים שונים בביולוגיה סינתטית יכולים להיבחן כאפליקציה והרחבה של כימיה סינתטית אל הביולוגיה: מיצירה של ביו-כימיקלים אל למידה של מקור החיים על כדור הארץ.

### הנדסה
ביולוגיה סינתטית כוללת בתוכה הרחבה והגדרה מחדש של ביוטכנולוגיה, כאשר המטרות נוסחו מחדש: יצירה ועיצוב של מערכות ביולוגיות אשר מעבדות מידע, מבצעות מניפולציה על כימיקלים, מייצרות חומרים ומבנים מורכבים, מייצרות אנרגיה, מספקות מזון וגם שומרות ומחזקות את בריאות האדם.

דוגמה לטכנולוגיות הללו כוללת את העבודה של Chris Vogit, אשר עיצב מחדש את מערכת ההפרשה Type III שמשמשת את Salmonella typhimurium על מנת להפריש את חלבוני משי המשמשים עכבישים לטוויות הרשתות שלהם. חלבון זה הוא חומר ביולוגי חזק ואלסטי אשר החליף את החלבונים המדביקים הטבעיים של הסלמונלה. אספקט נוסף של ביולוגיה סינתטית אשר מבדיל אותה מהנדסה גנטית מסורתית הוא הדגש הכבד על פיתוח טכנולוגיות יסודיות אשר יאפשרו הנדסה של יצורים ביולוגים בצורה פשוטה ואמינה יותר. דוגמה טובה להנדסה בביולוגיה סינתטית כוללת את העבודה החלוצית של טים גארדנר וג'ים קולינס על מתג גנטי ומסדי נתונים לדוגמת Registry of Standard Biological Parts ו-International Genetically Engineered Machine competition (iGEM).

מחקרים בביולוגיה סינתטית יכולים להיות מחולקים לתחומים שונים בהתאם לגישה בה הם ניגשים לבעיה או השאלה שבה הם מתמקדים: עיצוב photocell, הנדסה ביו-מולקולרית או הנדסה גנומית. הגישה ה-photocell כוללת פרויקטים ליצירה של מערכות המשתכפלות בצורה עצמאית ועשויות כולן מרכיבים סינתטיים. הנדסה ביו-מולקולרית כוללת גישות שמטרתן יצאת ארגז כלים של יחידות פונקציונליות אשר ישמשו ליצירת מולקולות עם פונקציונליות שלמה בתוך תאים חיים. הנדסה גנטית כוללת גישה של יצירת כרומוזומים סינתטיים לאורגניזמים מינימליים או שלמים. עיצוב ביו-מולקולרי מתייחס לרעיון הכללי של עיצוב דה-נובו וקומבינציה של רכיבים ביו-מולקולריים. המשימה של כל אחת מהגישות הללו היא דומה: יצירה של מכונה סינתטית ברמה גבוהה יותר של מורכבות באמצעות מניפולציה של רכיבים ביולוגים טבעיים או סינתטיים קיימים.

## חששות ו"ארכיטקטורה פתוחה"
אחד החששות הגדולים בתחום הביולוגיה הסינתטית הוא היווצרות מצב בו רק תאגידי ענק יעסקו בו תוך שהם חוסמים את הציבור הרחב ו/או חברות קטנות על ידי יצירת מחסומים סביב הקניין הרוחני – למשל על ידי הגנת הפיתוחים השונים באמצעות פטנטים. כמו כן גורמים שמרניים מביעים חשש מ"התערבות במעשה הבריאה".

בשנים האחרונות מתפתחת "תנועה" של חוקרים הגורסים שיש לאפשר את מחקר הנושא בארכיטקטורה פתוחה – כך שחלקים נרחבים מהמידע ושיטות העבודה יהיו זמינים לציבורים רחבים של חוקרים ומפתחים ותיווצר "דינמיקה מאיצה" שתאפשר התפתחות חופשית של התחום.

הניסיון לפתח "מהדר" (גנום קומפיילר), פרסום חופשי של הגנום האנושי, הקמת מעבדות ביולוגיה פתוחות לציבור וכדומה – הם צעדים משמעותיים בכיוון זה.

## ראו גם
* ביו-קונברג'נס
* ביוסנסור
* ביו-מחשב
* מחשוב DNA

## קישורים חיצוניים

* "כמה מחשבים נכנסים בטיפת מים?" הרצאה של ד"ר תום רן ממכון ויצמן למדע
* 
* 
* 
* 
*רס"ן איתי, "סקירה: ביולוגיה סינתטית בשירות הביטחון", בין המערכות, 29 ביוני 2021.

## הערות שוליים

קטגוריה:תחומים בביולוגיה
קטגוריה:ביוטכנולוגיה
קטגוריה:גנטיקה מולקולרית
קטגוריה:ביואינפורמטיקה