דלקת כבד נגיפית

**דלקת כבד נגיפית** (באנגלית: Viral hepatitis) היא מחלה זיהומית אשר משפיעה בעיקר על הכבד ונגרמת לרוב על ידי חמישה נגיפים עיקריים: הפטיטיס A, הפטיטיס B (היחיד תחת קבוצה זו מסוג DNA ולא RNA), הפטיטיס C, הפטיטיס D, הפטיטיס E. לנגיפים הללו תסמינים קליניים דומים - החל ממחלה קלה ואף לא מורגשת ועד למחלה קשה עם השלכות מסכנות חיים הכוללות בין היתר התפתחות של שחמת הכבד וסרטן הכבד.

## סוגי הנגיפים
קיימים מספר סוגים של נגיפים הפטיטיס האחראים לדלקת כבד נגיפים.

### נגיף הפטיטיס A

נגיף הפטיטיס A הוא נגיף RNA, ממשפחת ה-picornavirus. לנגיף זה יש תקופת דגירה של כחודש בגוף, כאשר ניתן למצוא נוגדנים לנגיף זה במהלך מחלה חריפה, כאשר רמות אמינו-טרנספרז בכבד מוגברות וכאשר ניתן למצוא אנטיגנים של הנגיף בצואה. בשלב המחלה החריף, הגוף מייצר נוגדני IgM נגד הנגיף אולם לאחר מכן הגוף מייצר נוגדנים מסוג IgG אשר הופכים להיות הנוגדנים השולטים למשך כל החיים, ואדם הנושא אותם מחוסן מפני הדבקה מחדש בנגיף. על כן, כדי לאבחן את שלב המחלה החריפה, יש להדגים בסרום של הנבדק החולה נוגדנים מסוג IgM. כיום קיים חיסון להפטיטיס A- הן חיסון פסיבי עם נוגדני IG והן חיסון אקטיבי עם נגיפים מומתים. החיסון של זנים מומתים הראה בטיחות, יעילות ויכולת חיסונית טובה במניעת הידבקות בהפטיטיס A, ובישראל חיסון להפטיטיס A נמצא בשגרת החיסונים בטיפת חלב וניתן בגיל שנה (מנה ראשונה) ובגיל שנתיים (מנת דחף). חיסון יכול להינתן גם לאוכלוסיות בסיכון, כגון מטיילים הנוסעים לאזורים אנדמיים שבהם יש שיעור גבוה יותר של הנגיף, נשאים כרוניים של הפטיטיס B ו-C, עובדי מעבדה החשופים להפטיטיס A בבדיקות צואה, חיילים ואוכלוסיות מוגדרות נוספות.

### נגיף הפטיטיס B

[שמאל|ממוזער|תרשים של הנגיף [הפטיטיס B]]
נגיף הפטיטיס B הוא נגיף DNA, עם מבנה קומפקטי, מעגלי וקטן, המסוגל לקודד ארבעה סטים של תוצרים וירליים עם מבנים מורכבים מאוד. היכולת הזו מושגת באמצעות ארבעה גנים החופפים זה לזה- S, C, P, ו- X. הגן S עצמו מקודד לחלבון המעטפת הגדול, הנקרא גם HBsAg. הגן P מקודד לפולימרז, הגן C מקודד לשני חלבונים- האחד, HBeAg- הוא חלבון מסיס ומופרש מהנגיף, המעיד על מידת הרפליקציה של הנגיף ויכולת ההדבקה היחסית שלו, והשני הוא HBcAg- חלבון ליבה תוך תאי. הגן X מקודד ל- HBxAg – אשר הרלוונטיות הקליניות שלו כיום אינה ידועה, ייתכן והוא מביא לתהליך יצירת סרטן על ידי היקשרות ל- p53.

### נגיף הפטיטיס C

נגיף ההפטיטיס C הוא נגיף RNA, ממשפחת ה-Flaviviridae. נגיף זה מקודד ל-10 חלבונים ויראליים שונים. חלבונים אלו כוללים את חלבון הליבה, שני חלבוני מעטפת הקרויים E1 ו- E2, חלבון ממברנלי הנקרא p7, וחלבונים מבניים שונים. הנגיף עצמו לא עובר אינטגרציה לתוך הגנום של המאכסן, אולם הוא בעל זמן רפליקציה מהיר יחסית (10 בחזקת 12 ויריונים פר יום). הסיבה לכך שכיום אין חיסון מפני נגיף זה נעוצה בעובדה שריבוי המוטציות בו מביאות לקושי בתגובה החיסונית כנגון- גם כאשר נוצרים נוגדנים, הם לטווח קצר.

### נגיף הפטיטיס D

לעיתים, הדבקה בהפטיטיס B מתרחשת יחדיו עם הדבקה בהפטיטיס D. נגיף הפטיטיס D הוא נגיף מסוג RNA, אשר "נזקק" לנגיפים אחרים על מנת לפעול. משך ההדבקה בנגיף ההפטיטיס D תלוי במידת הזמן של הזיהום בהפטיטיס B (ולא יכול לעלות עליה).

### נגיף הפטיטיס E

הפטיטיס E הוא נגיף קטן יחסית, המועבר דרך מערכת העיכול, ומביא להפטיטיס חריפה בעיקר ובאזורים יחסית ספציפיים כגון הודו, אסיה, אפריקה ומרכז אמריקה. כיום אין מבחנים סרולוגיים רוטיניים לצורך איתור זיהום בנגיף.

## מאפיינים אפידמיולוגיים
* הדבקה בנגיף הפטיטיס A נעשית כמעט אך ורק דרך מערכת העיכול (לוע-צואה, או fecal-oral route). על כן, הדבקה קיימת יותר באזורים צפופים עם היגיינה נמוכה, מגע עם מים או מזון מזוהמים. אין נשאות של המחלה והיא קיימת בצורתה החריפה בלבד (ולא הכרונית, בשונה למשל מהפטיטיס B או C). משך הדגירה של הנגיף בגוף יהיה בממוצע 30 יום. נוגדן לנגיף מעיד על הידבקות בעבר בנגיף, והמחלה נוטה להיות קשה יותר אצל מבוגרים. החיסון שפותח למחלה הביא לירידה של מעל 70% בהיארעות השנתית בארצות הברית של הדבקות חדשות.
* הדבקה בנגיף הפטיטיס B נעשית במרבית המקרים באופן מילעורי (דרך העור)- למשל, במהלך הלידה או בעת קיום יחסי מין. גם מגע עם הפרשות של חולה מביאה להידבקות בנגיף. חיסון לנגיף הביא לירידה חדה, של מעל 90%, בהיארעות של הדבקות חדשות, ויש לבצע בדיקות סקרינינג לקבוצות אוכלוסייה מסוימות הנמצאות בסיכון (מזריקי סמים, קרובי משפחה של חולה במחלה, אנשים פעילים מינית או עם תיעוד של מחלת מין, חולי דיאליזה, נשים בהריון ועוד).
* הדבקה בנגיף הפטיטיס C נעשתה בעבר בעיקר דרך מנות דם נגועות, אולם לאחר קיום מבחנים סרולוגיים מתקדמים הסיכוי להידבק על ידי מנת דם נגועה נמוך מאוד כיום ועומד על 1 למעל שני מיליון מנות דם. בנוסף להדבקה על ידי עירוי דם, ניתן להידבק באופן מילעורי (דרך העור)- כגון הזרקת סמים, או חשיפה תעסוקתית או רפואית לדם (למשל, חולי דיאליזה, או הידבקות של אנשי צוות רפואי- סיכון של 3% להידבקות על ידי מחט נגועה). ההידבקות בנגיף אינה נפוצה במהלך לידה או קיום יחסי מין, אלא אם יש נוכחות גבוהה של הנגיף בדם וזיהום בנוסף של הנגיף HIV. ברוב המדינות, שכיחות הזיהום נעה בין 1% עד 2% מהאוכלוסייה, אולם קיימות מדינות עם שכיחות גבוהה בהרבה, כך למשל במצרים יש שכיחות הגבוהה מ-20% בערים מסוימות. נגיף זה אחראי ל-40% ממחלות הכבד הכרוניות והוא מהווה את האינדיקציה העיקרית לצורך בהשתלת כבד, היות שבמרבית המקרים הדבקה בנגיף מביאה להיווצרות מחלה כרונית של הכבד ("הפטיטיס כרונית").
* הדבקה בנגיף הפטיטיס D מתרחשת באמצעות מגע קרוב בין בני אדם (לא באופן מלעורי), כאשר באזורים אנדמיים (צפון אפריקה, מזרח אירופה, המזרח התיכון) הזיהום קיים אצל אנשים הסובלים מהפטיטיס B, בעוד שבארצות שאינן אנדמיות, הזיהום מוגבל לרוב לאנשים שנחשפו בעבר לעירויי דם או להזרקות סמים בעבר. בנוסף לכך, הדבקה יכולה להתרחש לאור הגירה של אוכלוסייה מאזורים אנדמיים לאזורים שאינם אנדמיים, או לחלופין לעבור דרך משתמשי סמים. מחלה זו עלולה להיות חריפה ופולמיננטית, בעיקר אם היא על רקע של הדבקה בהפטיטיס B או בנגיף ה- HIV.
* הדבקה בנגיף הפטיטיס E דומה למודל ההדבקה על ידי הפטיטיס A, בעיקר לאחר זיהום של מקורות מים. נדיר כי תהיה הדבקה מאדם לאדם בהפטיטיס E, וזאת בשונה מנגיפי מעיים אחרים.

## תסמינים קליניים

זיהום חריף בהפטיטיס מתחיל לאחר תקופת דגירה המשתנה בהתאם לנגיף הספציפי, כאשר לרוב מדובר במספר שבועות של דגירה טרם הופעת התסמינים. הסימנים הראשונים, או ה**[[פרודרום]]** מאופיינים במגוון של תלונות שאינן ספציפיות - ירידה בתיאבון, הקאות, ובחילות המגיעות עם שינוי בחוש הטעם והריח, עייפות, חולשה, כאבי מפרקים ושרירים, כאבי ראש ולוע, פוטופוביה, שיעול ונזלת- תופעות אלו מקדימות את הופעת הצהבת בכשבוע עד שבועיים. חום נמוך יותר אופייני בהפטיטיס A או הפטיטיס E. טרם הופעת הצהבת, (כיום עד חמישה ימים) המטופל יכול להבחין בשתן כהה או בצואה חיוורת המעידים על היפרבילירובינמיה.

השלב הבא הוא הופעת צהבת, (שלב אשר לא חייב להתקיים אצל כל החולים). שלב הצהבת מאופיין בהיעלמות מרבית הסימפטומים הקודמים, אולם לעיתים נצפית ירידה במשקל גם במהלך שלב זה. הכבד הופך להיות מוגדל ורגיש ולרוב יש כאבים ברביע הימני העליון שבבטן יחד עם תחושת חוסר נוחות. ממצאים נוספים שיכולים להיות כוללים חסימת דרכי מרה, הגדלה של הטחול בנוסף לכבד או של בלוטות לימפה צוואריות.

בשלב ההחלמה, התסמינים עצמם נעלמים, אולם עדיין יש עדות להגדלה מסוימת של הכבד וכן לממצאים הנותרים אבנורמליים בבדיקות הדם. ריפוי מלא, הן קליני והן ביוכימי, יכול להתרחש בתוך חודש עד חודשיים מההדבקה בהפטיטיס A או E, ועלול להימשך עד 3–4 חודשים במקרים של הידבקות בהפטיטיס B או C.

הידבקות במקביל הן בהפטיטיס B והן בהפטיטיס D מביאה לעיתים למחלה חמורה יותר, ואילו הידבקות בהפטיטיס D אצל אדם שהוא נשא כרוני של הפטיטיס B, דומה במאפייניה הקליניים להחרפה של המחלה הקיימת.

## בדיקות מעבדה
* אנזימי כבד - רמות אנזימי הכבד – ALT, ו-AST לרוב עולות ברמתן במהלך שלב הפרודרום, ולאחר מכן מתרחשת עליה ברמות הבילירובין, אולם הרמות אינן ביחס לחומרת המחלה. הרמות מגיעות לשיא בזמן הופעת הצהבת ולאחר מכן יורדות בהדרגה.
* עליה בבילירובין - הצהבת מופיעה ברגע שרמות הבילירובין בדם עולות מעל 2.5 מ"ג לד"ל, ולרוב הבילירובין הכללי מתחלק שווה בשווה בין בילירובין ישיר ללא ישיר. רמות בילירובין הנשארות גבוהות (מעל 20 מ"ג לד"ל) קשורות למחלה חמורה יותר (אלא אם קיימת בנוסף מחלה המוליטית).
* ספירת תאי דם לבנים תהיה לרוב נמוכה אולם זמנית, עם ריבוי יחסי של לימפוציטים - לימפוציטוזיס ואחוז מסוים של לימפוציטים א-טיפיים.
* מדדי קרישת דם - חשובים לצורך הערכת תפקודי כבד, היות שהכבד אחראי בין היתר על סנתוז של פקטורי קרישה. רמות PT (זמן פרותרומבין) מוארכות מעידות על נזק רציני לכבד ופרוגנוזה גרועה יותר.
* היפוגליקמיה יכולה להיווצר כתוצאה הן מבחילות והקאות, חוסר אכילה מספק של פחמימות בשלב המחלה וכן ירידה במאגרי הגליקוגן בכבד.

## אבחנה

כאשר חולה מתלונן על סימנים קליניים המחשידים להפטיטיס, יש לערוך מספר בדיקות מעבדה ספציפיות לאיתור קיומם של הנגיפים בדם או קיום של נוגדנים כנגד מרכיבים בנגיפים אלו.

כיום מקובל לערוך ארבע בדיקות סרולוגיות כאמור:
* נוכחות של האנטיגן להפטיטיס B - (חלבון המעטפת) - HBsAg
* נוכחות של הנוגדן להפטיטיס A - IgM anti-HAV
* נוכחות של הנוגדן לחלבון הליבה להפטיטיס B - IgM anti-HBc
* נוכחות של הנוגדן להפטיטיס C - anti-HCV

כל אחת מ-4 הבדיקות הללו יכולה להעיד על מצב החולה- כך למשל, מצב בו ה- HBsAg חיובי מעיד על זיהום בהפטיטיס B, כאשר במידה וקיימים נוגדנים מסוג IgM anti-HBc ההדבקה נעשתה בזמן האחרון (ואילו בהיעדר נוגדנים אלו הרי שהמחלה היא כרונית, היות שנוגדנים אלו נעלמים לאחר חצי שנה ממועד ההדבקה). כך למעשה, באמצעות שתי בדיקות ניתן לבסס האם יש הדבקה בנגיף והאם היא התרחשה לאחרונה או שהיא כרונית. במידה ויש הדבקה בהפטיטיס A, ניתן לראות נוגדנים מסוג IgM anti-HAV, ובמידה ויש הדבקה בהפטיטיס C, ניתן לראות נוגדנים להפטיטיס C.

## פרוגנוזה

**הפטיטיס חריפה**: הידבקות בנגיף הפטיטיס A או B לרוב מביאה להפטיטיס חריפה אולם עם שיעור הבראה גבוה מאוד במרבית המקרים וללא סיבוכים. עם זאת, ישנם מצבים בהם ייתכנו סיבוכים של המחלה אשר עלולים להיות מסוכנים. סיבוכים אלו מתרחשים לרוב בגיל מבוגר יותר ואצל אנשים הסובלים ממחלות רקע, כאשר תסמינים קליניים חמורים כגון מיימת, צהבת קשה ואנצפלופתיה כבדית מצביעים על פרוגנוזה שאינה טובה. שיעור התמותה מהדבקה בהפטיטיס A ו- B הוא נמוך יחסית (0.1%) אולם בקרב חולים המאושפזים בגין הפטיטיס חריפה מנגיף הפטיטיס B, למשל, שיעור התמותה עולה ל-1% לפחות. הפטיטיס C היא מחלה חריפה פחות מבחינת השלב האקוטי שלה, וכן התמותה בשלב המוקדם היא נדירה, אולם קיימים סיכויים גבוהים של החולה לפתח מחלה כרונית.
הפטיטיס D, אשר מביא להדבקה של אנשים אשר נשאים כרוניים בהפטיטיס B, עלול לגרום למחלה פולמיננטית וחריפה עם שיעורי תמותה גבוהים יותר. הפטיטיס E מקושר בשיעורי תמותה של 1% עד 2% ואצל נשים בהריון בין 10% עד 20%.

**הפטיטיס פולמיננטי**: הסיבוך המפחיד והרציני ביותר אצל חולי הפטיטיס הוא הפטיטיס פולמיננטי- כלומר נזק נרחב ומסיבי לרקמת הכבד. אירוע זה הוא יחסית נדיר ונראה בעיקר בהפטיטיס B, D ו- E, אם כי הוא ייתכן גם בהדבקה בהפטיטיס A בעיקר אצל אנשים מבוגרים הסובלים ממחלה כבד כרונית. יש לחשוד בקיום של הפטיטיס פולמיננטי במצבים בהם החולה מפתח אנצפלופתיה עד כדי שקיעה בקומה, יחד עם בדיקות דם והדמיה המאששות נזק נרחב לכבד. הסימנים הבאים מעידים על מצב זה:
* ממצאי מעבדה והדמיה: רמות PT מוארכות מאוד, כבד מוקטן באופן דרמטי, עליות מהירות בבילירובין, קיום מיימת ובצקות
* סימנים קליניים: בלבול, דיס-אוריינטציה, עד כדי אנצפלופתיה ושקיעה בקומה.

רמות התמותה בהפטיטיס פולמיננטי כאמור הן גבוהות מאוד- מעל 80% למטופל הנמצא בקומה עמוקה- אולם מטופלים אשר שורדים לעיתים מציגים התאוששות ביוכימית והיסטולוגית מלאה. השתלת כבד היא מצילת חיים במקרים אלו, במידה וניתן לאתר כבד להשתלה בזמן.

**התפתחות המחלה להפטיטיס כרונית**- מחלה כרונית או הפטיטיס כרונית היא סיבוך של הדבקה חריפה בנגיף ההפטיטיס. המשמעות היא שיש עליה בסיכון לפתח מחלות כבד שונות כגון שחמת הכבד והתפתחות של סרטן הכבד כתוצאה מהנזק הכרוני הנגרם לתאי הכבד. הפטיטיס כרונית נפוצה בעיקר אצל חולים אשר נדבקו בהפטיטיס C- בין 85% עד 90% מן החולים שנדבקו בהפטיטיס C יפתחו מחלה כרונית, כאשר עד 20% ולעיתים אף יותר עלולים לפתח שחמת הכבד בתוך 10–20 שנים ממועד המחלה החריפה. לגבי הידבקות בהפטיטיס B, נמצא בבדיקות עכשוויות כי כ־1% מהחולים בהפטיטיס חריפה מפתחים מחלה כרונית (אלא אם מדובר בתינוקות אשר נדבקו במהלך הלידה, אצלם שיעור המחלה הכרוני הוא גבוה עד כדי 90%, או חולים מדוכאי חיסון וכן חולי דיאליזה למשל). סימנים קליניים ומעבדתיים המחשידים להתפתחות המחלה למחלה כרונית יכולים להיות למשל המשך תלונות הקשורות בעייפות, אובדן משקל וכדומה, חוסר התנרמלות של בדיקות תפקודי כבד במשך שנה לאחר המחלה, או נוכחות של אנטיגנים מסוימים של נגיף ההפטיטיס B יותר ממספר חודשים מסוים ממועד המחלה האקוטית. הדבקה בהפטיטיס D על גבי נשאות כרונית של הפטיטיס B מסבכת עוד יותר את מצב החולה בחלק מן המקרים ועלולה להביא להפטיטיס פולמיננטי או להתפתחות מהירה יותר של שחמת הכבד או סרטן הכבד.

## טיפול בהפטיטיס

הטיפול בהפטיטיס ויראלית נחלק לטיפול במחלה האקוטית, במידה ויש צורך בכך, וכן טיפול במחלה הכרונית במידה ומתפתחת וכתלות בנגיף שהביא למחלה.

באופן כללי, מרבית החולים לא נדרשים לאשפוז בבית החולים אלא אם מדובר בהפטיטיס חריפה מאוד. במחלה האקוטית לאחר ההדבקה, מומלצת צריכת קלוריות גבוהה בעיקר בבוקר (היות שאחר הצהריים לרוב מתחילות בחילות). ניתן לתת כולסטריאמין במידה והחולה מתלונן על גרד, ובכל מקרה אין לתת סטרואידים בכל שלב של המחלה האקוטית.

## קישורים חיצוניים

## הערות שוליים

*