אווסטין

[שמאל|ממוזער|150px|[לוגו אווסטין]]
**אווסטין** (בלועזית: **avastin**, החומר הפעיל: **bevacizumab**) היא תרופה אנטי סרטנית הפוגעת ביכולתו של הגידול הסרטני ליצור כלי דם - אנגיוגנזה. בשנת 2004 אישר מנהל המזון והתרופות של ארצות הברית – FDA את השימוש באווסטין כתרופה לחולי סרטן המעי הגס והרקטום ובשנת 2006 בסרטן הריאות, וכן נרשמה במהלך השנים באידיקציות נוספות שמפורטות מטה. התרופה שייכת לחברת ג'ננטק (באנגלית: **Genentech**).

## מנגנון הפעולה של אווסטין
אנגיוגנזה (היווצרות כלי דם חדשים) היא תהליך המאפשר לגידולים ממאירים לקבל אספקת חמצן וחומרי מזון, ולפיכך חיוני לצמיחתם ולשליחת גרורות לאיברים מרוחקים.

תהליך זה משופעל על ידי הגידול באמצעות הפרשת גורם הגדילה VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). 
כלי הדם החדשים שנוצרים נבדלים במבנם ובתכונותיהם מכלי דם בשלים, והישרדותם תלויה בהמשך נוכחות VEGF .

רמות מוגברות של VEGF הודגמו בממאירויות שונות כדוגמת מעי, שד, ריאה ומוח, ונמצא מתאם בין רמתן לפרוגנוזה גרועה יותר.

אווסטין הוא התכשיר הראשון שנכנס לשימוש קליני הפועל במנגנון של עיכוב אנגיוגנזה. אווסטין הוא נוגדן מונוקלונלי הנקשר ספציפית ל-VEGF ומונע ממנו להיקשר לקולטנים על פני תאי האנדותל ולשפעלם, וכך מעכב את תהליך האנגיוגנזה. בנוסף, אווסטין משפרת את הגעת הכימותרפיה לגידול על ידי הפחתת החדירוּת הגבוהה המאפיינת את דופן כלי-הדם שנוצרו בתהליך האנגיוגנזה. הפגיעה באספקת הדם לגידול ושיפור הגעת הכימותרפיה אליו גורמים עיכוב גדילת והתפשטות הגידול בגוף.

## התוויה רפואית
אווסטין רשומה לטיפול בסוגי סרטן שונים:
#סרטן המעי הגס או החלחולת – בשלבי המחלה הגרורתית בשילוב עם טיפול כימותרפי המכיל תרופה פלואורופירימידינית. במחקר פאזה 3 אשר כלל כ-800 מטופלים הסובלים מסרטן מעי גס גרורתי נבדקה היעילות של אווסטין בשילוב עם כימותרפיה לעומת טיפול בכימותרפיה בלבד בקו טיפול ראשון. המחקר הוכיח כי הוספת אווסטין האריכה משמעותית את חיי המטופלים. בנוסף לכך הטיפול באווסטין הוכח כמאריך את חיי המטופלים גם כאשר הוא ניתן בשילוב עם כימותרפיה כקו טיפול שני. מחקר נוסף בדק ומצא שאווסטין מאריך את חיי המטופלים בקו השני, אפילו במטופלים שכבר טופלו באווסטין בקו הראשון. תוצאות מחקר זה מאפשרות מתן טיפול באווסטין למשך שני קווי טיפול רצופים.

**משלבים מקובלים:**

את אווסטין בהתוויה זו יש לתת יחד עם פלואורופירימידין – תרופה בשם 5FU הניתנת דרך הוריד, או תרופה בשם קסלודה הניתנת דרך הפה. בנוסף מקובל במקרים רבים להוסיף לטיפול אחת מהתרופות הכימותרפיות אוקסליפלטין או אירינוטקאן. במקרים מסוימים ניתנות שתי התרופות הכימותרפיות גם יחד.

התרופה נמצאת בסל התרופות להתוויה זו.
*סרטן שד גרורתי – כקו טיפולי ראשון בשילוב עם פקליטקסל. במחקר פאזה III אשר כלל כ-700 מטופלות עם סרטן שד מסוג 2HER שלילי, גרורתי או נישנה מקומית, נבדקה היעילות של אווסטין בשילוב עם כימותרפיה סטנדרטית מסוג טקסול (פקליטקסל) לעומת טקסול בלבד כקו טיפול ראשון. טיפול משולב עם אווסטין הכפיל את משך הזמן החציוני עד התקדמות המחלה והכפיל גם את שיעור החולות אשר הגיבו לטיפול. ה

תרופה לא בסל בסרטן בהתוויה זו.
*סרטן כליה מתקדם ו/או גרורתי – כקו טיפולי ראשון בשילוב עם אינטרפרון אלפא A2. במחקר פאזה III נבדקה היעילות של אווסטין בשילוב עם אינטרפרון אלפא A2 לעומת אינטרפרון אלפא A2 בלבד כקו טיפול ראשון. טיפול משולב עם אווסטין הכפיל את משך הזמן החציוני עד התקדמות המחלה והכפיל גם את שיעור החולות אשר הגיבו לטיפול.

התרופה לא בסל בסרטן בהתוויה זו.
*סרטן של המוח מסוג גליובלסטומה – כטיפול יחיד במטופלים אשר מחלתם התקדמה לאחר טיפול קודם. במחקר שנערך ב 167- חולי גליובלסטומה עם התקדמות המחלה לאחר טיפול קודם אחד או יותר, הטיפול עם אווסטין הדגים תוצאות העולות משמעותית על אלה שהודגמו בעבר: • נצפה אחוז גדול יותר של מטופלים עם הקטנת הגידול בהשוואה לטיפולים אחרים בעבר ומשך הזמן ללא התקדמות המחלה היה ארוך יותר.

התרופה נמצאת בסל הבריאות בהתוויה זו.
*סרטן צוואר הרחם מתמשך (Persistent), נשנה (Recurrent) או שהתגלה גרורתי (Metastatic) – אווסטין בשילוב עם ציספלטין ופקליטקסל או בשילוב עם פקליטקסל וטופוטקאן. במחקר פרוספקטיבי, רנדומלי פאזה III, GOG-240, נבדקה יעילות הטיפול עם אווסטין בשילוב פקליטקסל וציספלטין או פקליטקסל וטופוטקאן לעומת טיפול כימותרפי בלבד בקרב 452 חולות סרטן צוואר-רחם מתמשך, נשנה או גרורתי. תוצאות המחקר הדגימו כי הוספת אווסטין למשלב הטיפול האריכה את משך ההישרדות הכוללת החציונית ((OS והפחיתה את הסיכון לתמותה. בנוסף, האריכה את משך הזמן החציוני עד להתקדמות המחלה או מוות (PFS) בכל אחד ממשלבי הטיפול שנבדקו וזאת מבלי לפגוע באיכות חיי המטופלות.

התרופה לא בסל בסרטן בהתוויה זו.
*סרטן ריאה גרורתי מסוג תאים שאינם קטנים (non-small cell) כקו טיפולי ראשון בשילוב עם כימותרפיה מבוססת פלטינום. במחקר ה-ECOG4599, תוספת של אווסטין למשלב של קרבופלטין ופקליטקסל הראתה הארכת חיים לעומת המשלב הכימותרפי ללא אווסטין.
בשנת 2013 פורסם מחקר ה-AVAPERL שהראה כי שילוב של אווסטין עם ציספלטין ואלימטה כקו טיפול ראשון ועד להתקדמות המחלה האריך את הזמן עד התקדמות המחלה לעומת טיפול אחזקה באווסטין בלבד.

**משלבים מקובלים**:
**אווסטין בשילוב עם קרבופלטין ופקליטקסל לעד 6 מחזורי טיפול, ולאחר מכן המשך מתן אווסטין כמונותרפיה עד להתקדמות המחלה או רעילות חריגה.
**אווסטין בשילוב עם ציספלטין או קרבופלטין ובנוסף אלימטה (pemetrexed) למשך של עד 6 מחזורי טיפול, ולאחר מכן המשך מתן אווסטין ואלימטה עד להתקדמות המחלה או רעילות חריגה.

התרופה בסל להתוויה זו.
*טיפול קו ראשון בסרטן אפיתליאלי מתקדם (שלבים IIIb, IIIc, IV לפי (FIGO של השחלה, החצוצרות או צפק ראשוני, בחולות המצויות בסיכון גבוה לחזרת המחלה (עם שארית מחלה הנראית לעין לאחר ניתוח, R>0) - אווסטין תינתן תחילה בשילוב עם טקסול וקרבופלטין למשך עד 6 מחזורי טיפול ובהמשך כטיפול משמר. בשני מחקרי פאזה III (GOG 218 ו-ICON7) שכללו למעלה מ-3300 חולות עם ממאירות שחלתית, חצוצרות או ראשוני של הצפק, נבדקה יעילות הוספת אווסטין למשלב הכימותרפי המקובל, קרבופלאטין וטקסול. תוצאות המחקרים הדגימו שבקרב חולות בשלב מחלה מתקדם המצויות בסיכון מוגבר להתקדמות המחלה, הוספת אווסטין לכימותרפיה הביאה להארכת הזמן החציוני עד להתקדמות המחלה (PFS) בהשוואה לכמותרפיה בלבד. במחקר ה-ICON 7 אף הודגם כי אווסטין הביאה להארכה משמעותית בחציון משך השרידות הכוללת (OS). פרופיל תופעות הלוואי בחולות היה עקבי למוכר עם אווסטין בהתוויות אחרות.

התרופה רשומה בסל להתוויה זו.
*טיפול בסרטן שחלה אפיתליאלי, חצוצרות או צפק ראשוני, בהישנות ראשונה (קו שני) ומגיב לטיפול מבוסס פלטינום, עבור מטופלות שטרם טופלו עם אווסטין או נוגדי VEGF או קולטני VEGF אחרים.

אווסטין תינתן תחילה בשילוב עם ג'מזר וקרבופלטין למשך 6 ועד 10 מחזורי טיפול, ולאחר מכן המשך מתן אווסטין כטיפול משמר. במחקר פאזה III, OCEANS, נבדקה יעילות הוספת אווסטין לכימותרפיה כטיפול לאחר התקדמות מחלה רגישה לפלטינום. המחקר כלל 484 חולות סרטן שחלה, סרטן חצוצרות או סרטן ראשוני של הצפק, שמחלתן חזרה לאחר -6 חודשים מסיום טיפול מבוסס-פלטינום בקו הראשון, ושטופלו עם אווסטין בשילוב קרבופלטין וג'מזר לעומת כימותרפיה בלבד. תוצאות המחקר הדגימו כי הוספת אווסטין הביאה להארכה במשך הזמן החציוני עד להתקדמות המחלה או מוות (PFS) בהשוואה לכימותרפיה בלבד. פרופיל הבטיחות של אווסטין שנצפה במחקר היה עקבי למוכר מהתוויות אחרות, ללא תופעות לוואי חדשות או בלתי-צפויות.

התרופה אינה בסל הבריאות בהתוויה זו.
*טיפול בהישנות סרטן שחלה אפיתליאלי, חצוצרות או צפק ראשוני, שאינו מגיב לטיפול מבוסס פלטינום, עבור מטופלות בשני משטרי כימותרפיה לכל היותר ושטרם טופלו עם אווסטין או נוגדי VEGF או קולטני VEGF אחרים. אווסטין תינתן בשילוב עם פאקליטקסל, דוקסורוביצין ליפוזומאלי או טופוטקאן. במחקר פאזה III, AURELIA, נבדקה יעילות הוספת אווסטין לכמותרפיה כטיפול לאחר התקדמות מחלה עמידה לפלטינום. המחקר כלל 361 חולות סרטן שחלה, סרטן חצוצרות או סרטן ראשוני של הצפק, שמחלתן חזרה תוך 6 חודשים מסיום טיפול מבוסס-פלטינום בקו טיפול ראשון או שני. תוצאות המחקר הדגימו כי הוספת אווסטין לפקליטקסל האריכה את חציון משך ההישרדות הכוללת (OS) והפחיתה את הסיכון לתמותה ממחלה. בנוסף, הוספת אווסטין לכימותרפיה האריכה את הזמן החציוני להתקדמות המחלה או מוות (PFS).

התרופה רשומה בסל להתוויה זו.

## אופן השימוש
אווסטין חייבת להינתן בהשגחת רופא המנוסה במתן תרופות אונקולוגיות. התרופה ניתנת באמצעות עירוי תוך-ורידי (טפטוף לתוך הווריד). העירוי הראשון ניתן במשך 90 דקות ואם הוא נסבל היטב, ייתכן והעירוי השני יינתן במשך 60 דקות. העירויים הבאים עשויים להינתן במשך 30 דקות.

לפני תחילת טיפול יש לבדוק את ערכי לחץ-הדם ואת רמת החלבון בשתן. כמו כן, מומלץ לבצע בדיקת שיניים ולבצע טיפול מונע, לפי הצורך. מכיוון שאווסטין עלול לפגוע בפוריות האישה, מומלץ לדון באמצעים לשימור פוריות עם הרופא המטפל בנשים בגיל הפוריות. מכיוון שאווסטין עלול להפריע תהליכי ריפוי פצע, אין להתחיל טיפול לפחות 28 יום לפני או לאחר ניתוח גדול או עד להחלמה מלאה של הפצע.

## תופעות לוואי
המידע שהצטבר ממחקרים קליניים מראה שאווסטין נסבלת היטב ואינה מעלה את הרעילות של הכימותרפיה.
תופעות הלוואי השכיחות המאפיינות את הטיפול באווסטין הן:
*יתר לחץ דם שלרוב ניתן לשליטה תרופתית
*פרוטאינוריה
*דימומים אשר לרוב ניתנים לשליטה כגון דימומים מהאף
*כמו כן, קיימות תופעות לוואי שכיחות נוספות כגון ירידה בתיאבון, כאבי ראש, שלשולים, דמעות
*עיוורון
*באחוזים בודדים עלולות להופיע תופעות לוואי משמעותיות יותר כגון: התנקבות מעי והיווצרות פיסטולות, סיבוכים בריפוי פצע, Hypertensive Crisis, Necrotizing Fasciitis קרישי דם במערכת הורידית)ובכלל זה קרישים בוורידים העמוקים ותסחיף ריאתי (ובמערכת העורקית) ובכלל זה אוטם שריר הלב ושבץ (Posterior Reversible) PRES Encephalopathy Syndrome), תסמונת נפרוטית ודימומים קשים. כמו כן, בסרטן ריאה נצפו דימום ריאתי ושיעול דמי

## היריון והנקה
לא קיים מידע על השימוש באווסטין בנשים הרות ולכן אסור להשתמש בה בהיריון. על הרופא לייעץ על שימוש באמצעים יעילים למניעת היריון במהלך הטיפול באווסטין ובמשך 6 חודשים לפחות לאחר נטילת המנה האחרונה של אווסטין. לא ידוע האם אווסטין מופרש בחלב אם. ידוע כי נוגדנים אימהיים מסוג IgG מופרשים בחלב ואווסטין עלול להזיק לגדילה ולהתפתחות התינוק. על-כן נשים חייבות להפסיק את ההנקה במהלך הטיפול ובמשך 6 חודשים לפחות לאחר נטילת המנה האחרונה של אווסטין, משום שתרופה זו עלולה לשבש את גדילתו והתפתחותו של התינוק.

## שימוש נוסף
האוווסטין משמש גם במקרים של חסימת וריד הרשתית המרכזי בעין (CRVO) באמצעות הזרקה לחלל העין תוך אלחוש מקומי.

## מקורות

* Hurwitz H et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004 Jun 3;350(23):2335-42.
* Giantonio BJ. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):1539-44.
* Bennouna J et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 Jan;14(1):29-37. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70477-1.
* Miller K, et al. N Engl J Med. 2007 Dec 27;357(26):2666-76
* Melichar B. et al, Expert Rev Anticancer Ther. 2012 Oct;12(10):1253-61
* Friedman HS. Bevacizumab Alone and in Combination With Irinotecan in Recurrent Glioblastoma. J Clin Oncol. 2009 Oct 1; 27(28):4733-40.
* Tewari KS, et al. Improved Survival with Bevacizumab in Advanced Cervical Cancer. NEJM 2014; 370:734–743.
* Penson RT, et al. Bevacizumab for advanced cervical cancer: patient reported outcomes of a randomised, phase 3 trial (nrg Oncology–Gynecologic Oncology Group protocol 240) Lancet Oncol 2015; 16: 301–11.
* E4599, Sandler, et al. N Engl J Med 2006
* AVAPERL, Barlesi et al. JCO 2013
* Burger RA, et al. Incorporation of Bevacizumab in the Primary Treatment of Ovarian Cancer . NEJM 2011; 365 : 2473-83.
* Perren J, et al. A Phase 3 Trial of Bevacizumab in Ovarian Cancer; NEJM 2011 ; 365 : 2484-96.
* Aghajanian C, et al. OCEANS: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Trial of Chemotherapy With or Without Bevacizumab in Patients With Platinum-Sensitive Recurrent Epithelial Ovarian, Primary Peritoneal, or Fallopian Tube Cancer, J Clin Oncol. 2012 Jun 10;30(17):2039-45.
* Pujade-Lauraine E, et al. Bevacizumab Combined With Chemotherapy for Platinum- Resistant Recurrent Ovarian Cancer: The AURELIA Open Label Randomized Phase III Trial. JCO, Published Ahead of Print on March 17, 2014 as 10.1200/JCO.2013.51.4489.
* Stockler R, et al. Patient-Reported Outcome Results From the Open-Label Phase III AURELIA Trial Evaluating Bevacizumab- Containing Therapy for Platinum-Resistant Ovarian Cancer. Published Ahead of Print on March 31, 2014 as 10.1200/JCO.2013.51.4240.
* https://www.nih.gov/news-events/news-releases/avastin-effective-eylea-treating-central-retinal-vein-occlusion

## קישורים חיצוניים

* 
* האתר הרשמי של תרופת האווסטין האתר מכיל מידע לרופא ולחולה וכן עדכונים שוטפים בנושא מחקרים קליניים.
* מידע באתר משרד הבריאות

קטגוריה:ערכים שבהם תבנית בריטניקה אינה מתאימה
קטגוריה:תרופות לטיפול בגידולים
קטגוריה:נוגדנים
קטגוריה:תרופות לרפואת עיניים
קטגוריה:תרופות יתומות
קטגוריה:תרופות לפי א'-ב'