זולבטוקסימאב

**זולבטוקסימאב** (באנגלית: **Zolbetuximab**), היא תרופה ביולוגית ממשפחת הנוגדן חד-שבטי (monoclonal antibodies) המשמשת לטיפול באדנוקרצינומה של הקיבה (סרטן) או של החיבור ושט–קיבה (GEJ) המבטאת CLDN18.2. היא נמכרת, בין היתר, תחת השם המסחרי Vyloy.

## היסטוריה
זולבטוקסימאב פותח על ידי חברת Ganymed Pharmaceuticals. [2] חברת Astellas Pharma רכשה את הזכויות לזולבטוקסימאב בדצמבר 2016, כאשר רכשה את חברת Ganymed Pharmaceuticals.
זולבטוקסימאב אושר לשימוש רפואי ביפן במרץ 2024, באיחוד האירופי בספטמבר 2024, ובארצות הברית באוקטובר 2024. מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) רואה בו תרופה ראשונה מסוגה.

## שימוש רפואי
זולבטוקסימאב מסומן בשילוב עם כימותרפיה המכילה פלואורופירימידין ופלטינה משמשת לטיפול קו ראשון במבוגרים עם אדנוקרצינומה של צומת הקיבה או הקיבה-ושטי שלילית ל־HER2 (קולטן גורם גדילה אפידרמלי אנושי 2) מתקדמת מקומית, בלתי ניתנת לכריתה או גרורתית, שהגידולים שלה חיוביים לקלאודין (CLDN) 18.2.

## תופעות לוואי
תופעות הלוואי הנפוצות ביותר כוללות בחילה, הקאה, ירידה בתיאבון, ירידה במשקל, נויטרופניה (רמות נמוכות של נויטרופילים, סוג של תאי דם לבנים הנלחמים בזיהומים), חום, היפואלבומינמיה (רמות נמוכות של אלבומין, חלבון בדם) ובצקת היקפית (נפיחות, במיוחד בקרסוליים ובכפות הרגליים).

תופעות לוואי נוספות כוללות יתר לחץ דם, בעיות עיכול (דיספפסיה), צמרמורות, הפרשת יתר של רוק (ייצור עודף של רוק), תגובות הקשורות לעירוי ורגישות יתר (תגובות אלרגיות)

## פרמקולוגיה של התרופה
### פרמקודינמיקה
התרופה הביולוגית היא נוגדן חד־שבטי הנקשר לחלבון Claudin 18.2 (CLDN18.2), חלבון ממברנלי המתבטא באופן תקין בתאי אפיתל של הקיבה, אך מבוטא ביתר בתאי סרטן קיבה מסוימים. לאחר הקשירה לתאי הגידול, הנוגדן מפעיל מנגנוני הרג חיסוניים, כולל ציטוטוקסיות תלוית נוגדן בתיווך תאים (ADCC) וציטוטוקסיות תלוית מערכת המשלים (CDC), אשר מובילים להרס תאי הסרטן.

### פרמקוקינטיקה
*⁠**[[ספיגה]]:** 100% ספיגה
***פיזור:** מתפזר בעיקר במדור הווסקולרי ובנוזל הבין־תאי, בדומה לנוגדנים חד־שבטיים אחרים. נפח הפיזור קטן יחסית, דבר המצביע על חדירה מוגבלת לרקמות שאינן מטרה.
***מטבוליזם:** התרופה עוברת פירוק חלבוני (קטבוליזם) לפפטידים ולחומצות אמינו על ידי מערכת הרטיקולואנדותליאלית. אינה עוברת מטבוליזם כבדי דרך מערכת האנזימים CYP.
*⁠**הפרשה:** אינה מופרשת בשתן או במרה כתרכובת שלמה. הפינוי מתבצע באמצעות פירוק חלבוני, כמקובל בתרופות ביולוגיות.
***זמן מחצית חיים:** כ-41 מים.

## תגובות בין־תרופתיות
אופן כללי, לא צפויות אינטראקציות פרמקוקינטיות משמעותיות עם זולבטוקסימאב, משום שמדובר בנוגדן חד־שבטי המתפנה בעיקר בפירוק חלבוני (ולא דרך אנזימי CYP בכבד). בהתאם לכך, לא בוצעו מחקרי אינטראקציה ייעודיים רבים, ולא ידוע על אינטראקציות תרופתיות “קלאסיות” (כמו עיכוב/השראה של CYP).
אינטראקציות משמעותיות עם:
*אין אינטראקציות פרמקוקינטיות מוכחות; שילוב עם כימותרפיה (למשל mFOLFOX6) לא הראה שינוי משמעותי בחשיפה של מרכיבי הכימותרפיה (כגון 5-FU/אוקסליפלטין) במסגרת נתונים קליניים שצוטטו בדו"ח הערכה רגולטורי.
*בפועל, עיקר ה״אינטראקציה״ הרלוונטית קלינית היא תופעות לוואי מצטברות כאשר זולבטוקסימאב ניתן בשילוב עם כימותרפיה (לפי התכשירים הנלווים).

## התרופה במחקר
יעילות התרופה הודגמה בעיקר בשני מחקרי Phase 3 בחולים עם אדנוקרצינומה מתקדמת של הקיבה/צומת קיבה–ושט (HER2-שלילי, CLDN18.2-חיובי):
*SPOTLIGHT: זולבטוקסימאב + mFOLFOX6 לעומת פלצבו + mFOLFOX6 – שיפור ב־PFS וב־OS.
*GLOW: זולבטוקסימאב + CAPOX לעומת פלצבו + CAPOX – שיפור ב־PFS וב־OS.
בנוסף, מתקיימים מחקרים להרחבת שימושים ושילובים, כולל:
*מחקרים המשלבים זולבטוקסימאב עם אימונותרפיה (למשל פמברוליזומאב) יחד עם כימותרפיה במסגרות מחקריות.
*מחקרי “עולם אמיתי” (Real-world) להערכת יעילות ובטיחות לאחר כניסה לשימוש קליני.
*ניסיונות להרחבת אינדיקציה לגידולים נוספים (כגון לבלב) נחקרים; לדוגמה, ניסוי Phase 2 בשם GLEAM בלבלב גרורתי לא עמד בתוצא ראשי (OS) לפי הודעת החברה

## בטיחות במהלך הריון והנקה
בהריון, אין נתונים מספקים בבני אדם להערכת סיכון עוברי. במחקרי בעלי חיים (עכברות) לא נצפתה טוקסיות עוברית, אך בנוגדנים מסוג IgG ייתכן מעבר של נוגדנים דרך השליה; לכן ההמלצה היא לתת בהריון רק אם התועלת עולה על הסיכון האפשרי.

בהנקה, אין נתונים על הימצאות התרופה בחלב אם בבני אדם או השפעתה על התינוק/ייצור חלב. בשל האפשרות שנוגדנים יופרשו לחלב והחשש לתגובות לא רצויות, ההמלצה היא לא להניק במהלך הטיפול ולמשך 8 חודשים לאחר המנה האחרונה.

## קישורים חיצוניים
* עלון התרופה המאושר על ידי ה-FDA (Label PDF)
* הודעת האישור הרשמית של ה-FDA

## הערות שוליים
Shitara K, Shah MA, Lordick F, Van Cutsem E, Ilson DH, Klempner SJ, et al.
Zolbetuximab in gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma.
The New England Journal of Medicine. 2024;391(12):1159–1162.
doi:10.1056/NEJMc2409512

Shitara K, Lordick F, Bang YJ, Enzinger P, Ilson D, Shah MA, et al.
Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial.
The Lancet. 2023;401(10389):1655–1668.
doi:10.1016/S0140-6736(23)00620-7

Shah MA, Shitara K, Ajani JA, Bang YJ, Enzinger P, Ilson D, et al.
Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial.
Nature Medicine. 2023;29(8):2133–2141.
doi:10.1038/s41591-023-02465-7

קטגוריה:_תרופות לטיפול בגידולים
קטגוריה:תרופות לפי א'-ב'