מחלת Rh

ממוזער|צהבת של הילוד
**מחלת Rh** (הידועה גם בשם "Rhesus Isoimmunization"), היא סוג של מחלת היילוד (HDFN). מחלה תורשתית רצסיבית הנגרמת על-ידי חלבון (D) שהוא חלבון נוסף לחלבונים המזהים את סוגי הדם: O, A, B, AB הנקשרים לכדורוית הדם האדומות (RBC). היה זה הסוג הנפוץ ביותר של HDFN. המחלה נעה בין קלה לחמורה, בדרך כלל לא מופיעה בהריון ראשון ומופיעה בהריון השני או ונוספים של נשים Rh-D כאשר האב הביולוגי הוא Rh+D חיובי. בשל ההתקדמות ברפואה המודרנית, HDFN עקב אנטי-D ניתן למניעה על ידי טיפול ביולדת במהלך ההריון וזמן קצר לאחר הלידה בזריקה של גלובולין הנקרא **RhoGAM:** שהיא תרופה פועלת כ"נוגדנים ממסכים" או "נוגדנים חוסמים". היא מחסלת את כל אריסטובלסטים (תאי דם אדומים עובריים Rh-חיוביים שחדרו למחזור הדם של האם במהלך ההריון או הלידה), לפני שמערכת החיסון של האם "מזהה" אותם ומייצרת **נוגדנים עצמיים** (המכונים נוגדני Anti-D (RhoGam) חיסוני. עם הקלה מוצלחת של מחלה זו על ידי מניעה באמצעות שימוש בגלובולין חיסוני אנטי-Rho(D), נוגדנים אחרים הם לרוב הגורם ל-HDFN כיום. השם Rhesus )RH), ניתן על שם הקופיף Rhesus שבו נעשו הניסויים בשנות ה-40 של המאה הקודמת על-ידי קרל לנדשטיידר ואלכסנדר וינר שאיתרו לראשונה את החלבון המהווה אנטיגן שמפעיל את מערכת החיסון כנגד תאי הדם האדומים.(RBC). אצל בני אדם שמערכת החיסון שלהם לא מכירה את החלבון (-RH). כאשר האם שלילית(-RH) והאב חיובי (+RH) דם התינוק יכול להכיל את החלבון ואז מערכת החיסון של האם תתקיף את תאי הדם האדומים של התינוק.

## התורשה של <sup>-</sup>RH
הגנים הגורמים ליצירת החלבון D, נמצאים על אלל, שהוא כרומוזום. בכל תא של אדם (פרט לתאי הזוויג, הביצית בנקבה והזרע בזכר) יש תמיד שני אללים הנושאים את הקוד ליצירת חלבון. אדם הנושא את הגן התקין ייצר את החלבון שיתקשר לכדוריות הדם האדומות. אבל במקרה שרק אלל אחד נושא את הגן התקול, בתאי הזרע העוברים חלוקת הפחתה (האפלואידים) יהיו מחצית התאים חיוביים ומחציתם שליליים. בעוד שבמקרה ששני האללים נושאים גן תקול יהיו כל תאי הזרע שליליים. וכך גם בתהליך יצירת הביצית בשחלות. אישה תהיה שלילית (-RH) כאשר שני האללים ליציר החלבון D, לא פעילים (dd). לכן במפגש של תאי זרע אם ביצית תתקיימנה האפשרויות הבאות

++DD, (מצב הומוזיגוטי לאלל D) התינוק נושא את החלבון, מערכת החיסון שלו תכיר אותו כחלק מחלבוני הגוף: אין תגובה אוטואימיונית.

. +-Dd לאחד ההורים (מצב הטרוזיגוטי לאלל D) בעוד השני יהיה DD התינוק נושא גן חיובי ולכן את החלבון התקין, אבל הוא נשא של הגן התקול, ולכן מחצית מתאי הזרע (אם הוא זכר) או הביציות (בנקבה) יישאו גן תקול. אם שני ההורים הם הטרוזיגוטים, יהיה 25% הומוזיגוטים לגן התקול (dd)' 50% הטרוזיגטיים ((Dd) כלומר בריאים ונשאים, ן25% הומוזיגוטים לגן הפעיל DD.

--dd (מצב הומוזיגוטי לאלל d שבו האם והאב תורמים גן תקול), מערכת החיסון שלהם תכיר בחלבון D כחלבון זר ותתקוף את תאי RBC

ותגרום למחלת הילוד. לכן חשוב לבדוק את ההורים ולמנוע סיכון.

### טבלת הורשה של גורם Rh (מערכת D)

## פיזיולוגיה
במהלך ההריון הראשון, החשיפה הראשונית של האם Rh לתאי דם אדומים Rh+ עובריים (RBCs) אינה מספיקה בדרך כלל כדי להפעיל את תאי B (לימפוציטים)המזהים את חלבון D. כאשר במהלך הלידה, השליה נפרדת מדופן הרחם, גורמת לדם טבורי להיכנס למחזור הדם האימהי. מערכת החיסון של האם מכירה את האנטיגן כגורם זר ולהתרבות של תאי פלזמה B מפרישי IgM, כדי לסלק את תאי +Rh העובר מזרם הדם שלה. נוגדני IgM אינם חוצים את מחסום השליה, וזו הסיבה שלא נראות השפעות על העובר בהריונות הראשונים למחלה מתווכת Rh-) d. עם זאת, בהריונות עוקבים עם עוברי Rh+, תאי זיכרון B של IgG מעוררים תגובה חיסונית כאשר הם נחשפים מחדש, כל נוגדן IgG (אנטי-RhD) אכן חוצה את השליה וחודר למחזור הדם של העובר. נוגדנים אלו מכוונים נגד גורם Rhesus (Rh), חלבון שנמצא על פני ה-RBCs של העובר. ה-RBCs מצופים נוגדנים נהרסים על ידי נוגדני IgG המקשרים ומפעילים מסלולי משלים.

## פתולוגיה
לאנמיה שנוצרה יש השלכות מרובות:

#מערכת ייצור תאי הדם האדומים שבמח העצם שעדיין, לא בשלה אצל העובר, מעבירה לכבד ולטחול RBC לא בשלים (אריתרובלסטים) למחזור הדם, ובכך השם הקודם למחלה זו erythroblastosis fetalis).
#כאשר הכבד והטחול מתרחבים תחת הביקוש הבלתי צפוי הזה ל-RBCs, מתפתח מצב הנקרא יתר לחץ דם פורטלי, וזה מטיל עומס על הלב ועל מערכת הדם הלא בשלה.
#הרחבת הכבד והצורך הממושך בייצור RBC מביאים לירידה ביכולת לייצר חלבונים אחרים, כגון אלבומין, וזה מקטין את הלחץ האוסמוטי הקולואידי בפלזמה המוביל לדליפת נוזלים לרקמות ולחללי הגוף, הנקראים הידרופס עוברי.
#האנמיה החמורה מחייבת את הלב להגדיל את התפוקה כדי לפצות על המחסור במאמץ לספק חמצן לרקמות וגורמת למצב הנקרא אי ספיקת לב עם תפוקה גבוהה.
#אם לא מטופל, התוצאה הסופית עלולה להיות מוות עוברי.

הרס של RBCs מוביל לרמות מוגברות של בילירובין (היפרבילירובינמיה) כתוצר לוואי. בדרך כלל זו אינה בעיה במהלך ההריון, מכיוון שמחזור הדם האימהי יכול לפצות. עם זאת, ברגע שהתינוק ייולד, המערכת הלא בוגרת אינה מסוגלת להתמודד עם כמות זו של בילירובין לבדה וצהבת או קרניקטרוס (השקעת בילירובין במוח) יכולה להתפתח שעלולה להוביל לנזק מוחי או למוות.
אירועי רגישות במהלך ההריון כוללים חתך קיסרי, הפסקת הריון, טראומה בבטן וגרסה קפלית חיצונית. עם זאת, במקרים רבים לא נגרם נזק לכאורה. כ-50% מהתינוקות החיוביים ל-Rh-D עם אנטי-D במחזור הדם אינם מושפעים או מושפעים רק באופן קל ואינם דורשים טיפול כלל ורק ניטור. 20% נוספים נפגעים קשות ודורשים עירויים בעודם ברחם. דפוס זה דומה לסוגים אחרים של HDFN בשל נוגדנים אחרים הנפוצים (anti-c, anti-K ו-Fy(a)).

## היסטוריה
בשנת 1939 ד"ר פיליפ לוין ורופוס א' סטטסון פרסמו את ממצאיהם על אם בת 25 שנולד לה תינוק מת שמת ממחלה המוליטית של היילוד. שני ההורים היו בקבוצת דם O, ולכן דמו של הבעל שימש כדי לתת לאשתו עירוי דם עקב איבוד דם במהלך הלידה. עם זאת, היא סבלה מתגובת עירוי חמורה. מכיוון ששני ההורים היו מקבוצת דם O, אשר האמינו כתואמת לעירוי, הם הגיעו למסקנה שחייב להיות אנטיגן של קבוצת דם שטרם התגלה שהיה קיים על כדוריות הדם האדומות של הבעל (RBCs) אך אינו קיים אצל אשתו. מכאן הסיקו כי אם יכולה לייצר נוגדנים מקבוצת דם בגלל רגישות חיסונית ל-RBCs של העובר שלה, שכן החשיפה הקודמת היחידה שלה תהיה ההריון המוקדם יותר. הם לא קראו אז לאנטיגן של קבוצת הדם הזה, וזו הסיבה שהגילוי של סוג הדם הרזוס נזקף לזכותו של ד"ר. קארל לנדשטיינר ואלכסנדר ס. ווינר עם הפרסום הראשון של טבלאותיהם לסוג דם והתאמות צולבות ב-1940, שהיה שיאה של שנים של עבודה. עם זאת, היו מספר משתתפים במירוץ המדעי הזה ופרסומים כמעט בו-זמני בנושא זה. ד"ר פיליפ לוין פרסם את התיאוריה שלו לפיה המחלה (הידועה בשם erythroblastosis fetalis שנבעה מ-Rh alloimmunization) ב-1941 בעוד שד"ר קרל לנדשטיינר ואלכסנדר ווינר פרסמו את השיטה שלהם לחסן חולים כנגד נוגדן הגורם לתגובות עירוי, המכונה "Rh".

הטיפול הראשון במחלת Rh היה עירוי חליפין, שהומצא על ידי ד"ר אלכסנדר ס. ווינר ושוכלל מאוחר יותר על ידי ד"ר הארי ולרשטיין כ-50,000 תינוקות קיבלו טיפול זה. עם זאת, זה יכול היה לטפל במחלה רק לאחר שהשתרשה ולא עשה דבר כדי למנוע את המחלה. בשנת 1960 הציע רונלד פין בליברפול, אנגליה שניתן למנוע את המחלה על ידי הזרקת לאם בסיכון נוגדן נגד תאי דם אדומים עובריים (אנטי-RhD).כמעט בו-זמנית, ד"ר ויליאם פולק, אימונולוג וכימאי חלבונים, וד"ר ג'ון גורמן (מנהל בנק הדם בקולומביה-פרסביטריאן) עם ד"ר וינסנט פרדה (מיילד במרכז הרפואי קולומביה-פרסביטריאן), הגיעה לאותה מימוש בעיר ניו יורק. שלושתם יצאו להוכיח זאת על ידי הזרקת קבוצת אסירים גברים במתקן הכליאה סינג סינג עם נוגדן שסופק על ידי אורטו, שהושג בטכניקת חלוקה שפותחה על ידי פולאק.

מחקרים בבעלי חיים נערכו בעבר על ידי ד"ר פולק תוך שימוש במודל ארנב של Rh.מודל זה (שנקרא מערכת HgA-F), של ארנב, היה מודל חיה של Rh אנושי, ואיפשר לצוות של פולאק לצבור ניסיון במניעת מחלות המוליטיות בארנבות על ידי מתן נוגדן HgA ספציפי, כפי שנעשה מאוחר יותר עם אמהות Rh שליליות. אחד הצרכים היה ניסוי מינון שניתן להשתמש בו כדי לקבוע את רמת התאים Rh חיוביים במחזור בנקבה הרה שלילית Rh שמקורה בעוברה Rh חיובי. זה נעשה לראשונה במערכת הארנבים, אבל בדיקות אנושיות שלאחר מכן באוניברסיטת מניטובה שנערכו בהנחייתו של ד"ר פולק אישרו שגלבולין חיסוני אנטי-Rho(D) יכול למנוע אלואימוניזציה במהלך ההריון.(**RhoGAM)**

מריאן קאמינס הייתה האישה הראשונה בסיכון שקיבלה זריקה מניעתית של גלובולין אנטי-Rho(D) חיסוני (RHIG) לאחר אישור הרגולציה שלו. ניסויים קליניים הוקמו ב-42 מרכזים בארצות הברית, בריטניה, גרמניה, שוודיה, איטליה ואוסטרליה. RHIG אושר לבסוף באנגליה ובארצות הברית ב-1968. ה-FDA אישר את התרופה תחת שם המותג "RhoGAM", במינון קבוע של 300 מיקרוגרם, להינתן תוך שלושה ימים (72 שעות) לאחר הלידה. לאחר מכן אושרה תקופת לידה רחבה יותר למינון שכללה טיפול מונע במהלך ההריון. תוך שנה, הנוגדן הוזרק בהצלחה רבה ליותר מ-500,000 נשים. מגזין טיים בחר בו כאחד מעשרת ההישגים הרפואיים המובילים של שנות ה-60. עד 1973, ההערכה היא שבארצות הברית לבדה ניצלו יותר מ-50,000 חייהם של תינוקות. השימוש בגלובולין (Rh immune) למניעת המחלה בתינוקות של אמהות Rh שליליות הפך לפרקטיקה המקובלת, והמחלה, שבעבר גבתה את חייהם של 10,000 תינוקות מדי שנה בארצות הברית לבדה, נמחקה למעשה בעולם המפותח. בשנת 1980, סיריל קלארק, רונלד פין, ג'ון גורמן, וינסנט פרדה וויליאם פולק קיבלו כל אחד פרס לסקר למחקר רפואי קליני על עבודתם על סוגי דם רזוס ומניעת מחלת Rh.

## אבחון וטיפול מונע
### אבחון וטיפול באם
בארצות הברית, זה סטנדרטי של טיפול לבדוק את כל האמהות המצפה לנוכחות או היעדר חלבון RhD על RBCs שלהם. עם זאת, כאשר טיפול רפואי אינו זמין או טיפול טרום לידתי לא ניתן מכל סיבה אחרת, החלון למניעת המחלה עלול להחמיץ. בנוסף, ישנו שימוש נרחב יותר בטכניקות מולקולריות כדי להימנע מנשים נעדרות שנראות כחיוביות ל-Rh-D אך למעשה חסרות להן חלקים מהחלבון או שיש להן גנים היברידיים היוצרים ביטוי שונה של החלבון ועדיין נמצאות בסיכון ל-HDFN עקב אנטי.
* בביקור טרום לידתי הראשון, היולדת מוקלדת לסוג דם ABO ונוכחות או היעדר RhD בשיטה רגישה מספיק כדי לזהות גרסאות חלשות יותר של אנטיגן זה (הידוע כ-Wak-D) ומבוצעת סקר נוגדנים:
** אם היא שלילית לביטוי חלבון RhD ולא יצרה כבר אנטי-D, היא מועמדת לטיפול מונע של RhoGam למניעת אלואימוניזציה.
** אם היא חיובית לנוגדנים נגד D, ההריון יעקוב אחרי רמות (רמות) חודשיות של הנוגדן כדי לקבוע אם יש צורך בהתערבות נוספת.
בדיקת סקר לאיתור נוכחות או היעדר של תאים עובריים יכולה לעזור לקבוע אם יש צורך בבדיקה כמותית (Kleihauer-Betke או flow cytometry). הדבר נעשה כאשר יש חשד לחשיפה עקב אירוע רגיש פוטנציאלי (כגון תאונת דרכים או הפלה).
* אם בדיקת הסקר חיובית או שיש לקבוע את המינון המתאים של "RhoGam", מתבצעת בדיקה כמותית לקביעת כמות מדויקת יותר של דם עוברי אליו נחשפה האם.
* בדיקת Kleihauer–Betke או Flow Cytometry על דגימת דם אימהית הן הדרכים הנפוצות ביותר לקבוע זאת, והמינון המתאים של "RhoGam" מחושב על סמך מידע זה.
* ישנן גם בדיקות צצות באמצעות דנ"א נטול תאים. דם נלקח מהאם, ובאמצעות פי-סי-אר, ניתן לזהות דנ"א עוברי. בדיקת דם זו אינה פולשנית לעובר ויכולה לסייע בקביעת הסיכון ל-HDFN. הבדיקה הוכחה כמאוד מדויקת והיא נעשית באופן שגרתי בבריטניה במעבדת ההתייחסות הבינלאומית לקבוצת דם בבריסטול.

### בדיקות באב
בדרך כלל נשאב דם מהאב כדי לסייע בקביעת מצב האנטיגן של העובר. אם הוא הומוזיגוט לאנטיגן, יש סיכוי של 100% שכל הצאצאים בזיווג יהיו חיוביים לאנטיגן ובסיכון ל-HDFN. אם הוא הטרוזיגוטי, יש סיכוי של 50% שהצאצאים יהיו חיוביים לאנטיגן.

## מניעה
באם שלילית RhD, גלובולין חיסוני Rho(D) יכול למנוע רגישות זמנית של מערכת החיסון האימהית לאנטיגנים RhD, מה שעלול לגרום למחלת רזוס בהריון הנוכחי או בהריונות הבאים. עם השימוש הנרחב ב-RhIG, מחלת Rh של העובר והיילוד כמעט ונעלמה בעולם המפותח. ניתן להפחית את הסיכון שאם שלילית RhD יכולה להיות מחוסנת על ידי עובר חיובי ל-RhD יכול להיות מופחת מכ-16% לפחות מ-0.1% על ידי מתן מתאים של RhIG.

## טיפול
ככל שהניהול הרפואי מתקדם בתחום זה, חשוב שהמטופלים הללו יהיו במעקב אחר רופאי מיילדות בסיכון גבוה/רפואת אמהות-עובר, ויילודים מיומנים לאחר לידה כדי להבטיח את הסטנדרט המעודכן והמתאים ביותר של טיפול.
### טרום לידה
לאחר שנמצא כי אישה יצרה אנטי-D (או כל נוגדן משמעותי מבחינה קלינית נגד תאים אדומים עובריים), עוקבים אחריה כהריון בסיכון גבוה עם בדיקות דם סדרתיות כדי לקבוע את השלבים הבאים:
* כאשר הטיטר של הנוגדן אנטי-D מגיע לסף מסוים (בדרך כלל 8 עד 16), מבוצעות בדיקות אולטרסאונד ודופלר סדרתיות כדי לזהות סימנים של אנמיה עוברית.
** זיהוי מהירויות זרימת דם מוגברות בעובר מהוות סמן מחליף לאנמיה עוברית שעלולה לדרוש התערבות פולשנית יותר.אם נמצא שמהירות הזרימה מוגברת, יש צורך לקבוע את חומרת האנמיה כדי לקבוע אם יש צורך בעירוי תוך רחמי.זה נעשה בדרך כלל עם הליך הנקרא דגימת דם טבורי מלעורית (PUBS או cordocentesis).
* עירוי דם תוך רחמי
** עירוי תוך - פריטוניאלי - עירוי דם לבטן העובר.
** עירוי תוך-וסקולרי - עירוי דם לווריד הטבור של העובר - זוהי השיטה הנבחרה מאז סוף שנות ה-80, ויעילה יותר מעירוי תוך-צפקי. ניתן לקחת דגימת דם עוברי מווריד הטבור לפני העירוי.
** לעיתים קרובות, כל זה נעשה באותו הליך כדי למנוע את הצרכים של מספר פרוצדורות פולשניות עם כל עירוי.
[ממוזער|[פוטותרפיה (טיפול רפואי)|פוטותרפיה של ילוד לטיפול בצהבת ילודים]]

### לאחר לידה
* פוטותרפיה לצהבת יילודים במחלה קלה.
* עירוי דם מהאם לילוד יש מחלה בינונית או חמורה.(וסוג הדם תואם).
* ניתן להשתמש באימונוגלובולין בהזרקה לווריד (IVIG) כדי להפחית את הצורך בעירוי חלופי וכדי לקצר את משך הפוטותרפיה.
* ג'יימס הריסון שבדמו יש נוגדן נדיר תרם מעל ל-1000 מנות דם שסייעו למעל שני למיליון אנשים.

## ראו גם
* מחלת היילוד
* נוגדן

## לקריאה נוספת

* Zipursky A, Paul VKThe global burden of Rh diseaseArchives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal.
*Ovalý FLate anaemia in Rh haemolytic diseaseArchives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal.
* Chitty LS, Finning K, Massey E, et alAntenatal determination of fetal rhesus (RH) D status using cell free fetal DNA in the maternal circulation before 20 weeks' gestation: is routine application practical and beneficial?Archives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal.>
* Warner D, Compton C, McCall K, et alRoutine antenatal determination of fetal rhesus (RH) D status using cell free fetal dna in the maternal circulation: women and health professionals' attitudesArchives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal.
* Gottstein R, Cooke RWISystematic review of intravenous immunoglobulin in haemolytic disease of the newbornArchives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal.>
* CARROLL W, KILLER HAbsence of written guidelines in neonatal units for ECMO referral may delay referralArchives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal.>
* Sinha B, Castro-Aragon I, Wachman EM, et alHypo-pharyngeal distension in an extremely low birth weight preterm infantArchives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal.
*Merchant RH, Sakhalkar VSPatent ductus arteriosus in the newborn.Archives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal.


## קישורים חיצוניים
* מחלת RH של העובר מאת ד"ר שרון מסלוביץ, 2013
* מחלת Rh: תגובה חיסונית של האם נגד העובר מאת מערכת בי-אוקיי, 2013
* ההתרחבות של מחלת RH מאת, אלווין ציפורסקי ווינוד פאול, 2010 (באנגלית)

## הערות שוליים

קטגוריה:ערכים שבהם תבנית בריטניקה אינה מתאימה
קטגוריה:רפואה
קטגוריה:בריאות האישה
קטגוריה:רפואת ילדים
קטגוריה:המטולוגיה
קטגוריה:בדיקות רפואיות
קטגוריה:בדיקות דם