פילאריאזיס

**פִילָרִיאָזִיס** (**Filariasis**) היא קבוצה של מחלות נפוצות באזורים טרופיים וסובטרופיים. הגורם למחלות הוא זיהום על ידי תולעים נימיות (נמטודות) טפילות המופצות על ידי וקטורים שונים. מחלות אלו נכללות ברשימת מחלות טרופיות מוזנחות.

הסוג הנפוץ ביותר הוא פילאריאזיס לימפטית, הנגרמת על ידי שלושה מינים של תולעים נימיות המופצים על ידי יתושים. סוגים אחרים של פילאריאזיס הם עיוורון הנהרות (Onchocerciasis), הנגרם על ידי **';  הנגרמת על ידי **';  הנגרמת על ידי שלושה מינים של **', ו הנגרם על ידי שני מינים של **'. כל התולעים הללו שייכות לעל-משפחה .

## אטימולוגיה
מקור השם "פילאריאזיס" הוא בלטינית וביוונית. תחילת המילה נגזרת מהמונח הלטיני "Filum" (פילום) שמשמעותו "חוט", לציון המראה הארוך והדקיק של התולעים המחוללות את המחלה (מכאן גם נגזר שמן בעברית, "תולעים נימיות"). הסיומת "-יאזיס" (-iasis) מקורה ביוונית והיא משמשת ברפואה לציון מצב של תחלואה או זיהום. משמעותו המילולית של השם היא "מחלת התולעים דמויות-החוט".

## אפידמיולוגיה
בשנת 2000 הוערכו כ-199 מיליון מקרי הדבקה של פילאריאזיס לימפטית, מתוכם 3.1 מיליון מקרים באמריקה וכ-107 מיליון בדרום-מזרח אסיה. עד 52% מהמקרים העולמיים הגיעו מבנגלדש, הודו, אינדונזיה ומיאנמר יחד. אף על פי שמדינות אפריקה, שהיוו כ-21% מהמקרים, הראו מגמת ירידה על פני תקופה של 19 שנים מ-2000 עד 2018, מחקרים הוכיחו כי נטל התחלואה העולמי מרוכז עדיין בדרום-מזרח אסיה.

## גורמים
שמונה המינים של תולעים הגורמים לפילאריאזיס, ושעבורם בני אדם מהווים פונדקאי סופי, מחולקים לשלוש קבוצות בהתאם לחלק בגוף שבו הן פוגעות:
* פילאריאזיס לימפטית נגרמת על ידי התולעים **', **' ו-**'. תולעים אלו שוכנות ב[[מערכת הלימפה]], כולל ב[[קשריות לימפה|קשרי הלימפה]]; במקרים כרוניים, תולעים אלו עלולות להוביל לתסמונת של [[אלפנטיאזיס]] (פיילת).
* , פילאריאזיס תת-עורית, נגרמת על ידי **' (תולעת העין), **', ו-**'. תולעים אלו שוכנות בשכבה שמעט מתחת לעור. *O. volvulus* גורמת לעיוורון נהרות.
* פילאריאזיס של החלל הנסיובי (Serous cavity filariasis) נגרמת על ידי התולעים **' ו-**', השוכנות בחלל הנסיובי של הבטן. התולעת *[[דירופילאריאזיס|Dirofilaria immitis]]*, תולעת הלב של הכלב, מדביקה בני אדם לעיתים נדירות.

שמאל|ממוזער|250px|פילאריאזיס נגרמת על ידי תולעים נימיות טפילות
תולעים אלו מועברות על ידי יתושים נגועים מהסוגים אדס, כולכית, אנופלס ו-**'. ראיות מהעת האחרונה מצביעות על כך של[[שינוי אקלים]] יש השפעה על התפשטות המחלה הטפילית והווקטורים שלה. פילאריאזיס לימפטית היא הגורם המוביל לעיוות גופני קבוע וממשיכה להיות הגורם השני הנפוץ ביותר לנכות ארוכת טווח בעולם, אף על פי שנעשו מספר מאמצים לבלום את הבעיה.

==מחזור חיים==
התולעת ''Wuchereria bancrofti'' (Wb), השייכת ל[[משפחה (טקסונומיה)|משפחה]] Onchocercidae, אחראית ליותר מ-90% מזיהומי הפילאריאזיס ברחבי העולם. היא משלימה את מחזור החיים שלה על פני שני פונדקאים; בני אדם הם הפונדקאי הסופי, בעוד שהיתוש הוא פונדקאי ביניים. הווקטורים הנפוצים ביותר מקרב היתושים המסייעים בהעברה הם [[אנופלס]] ב[[אפריקה]], [[כולכית]] ב[[אמריקה]], [[אדס]] ו-''Mansonia'' ב[[אסיה]] (Zulfiqar et al., 2023). תולעים נקבות הן [[השרצה|משריצות חיים]] (Ovoviviparous) ויכולות לייצר אלפי פגיות המכונות [[מיקרופילריה]], בבני אדם נגועים. אלו נבלעות על ידי יתושים בעת עקיצתם. המיקרופילריה שנבלעו מתבגרות ובסופו של דבר נודדות ל[[חדק]] (Proboscis) של החרק, משם הן מוזרקות לעור האדם. שם הן נודדות דרך ה[[דרמיס]] אל איברי הלימפה, ממשיכות להתבגר לצורות של תולעים זכרים ונקבות במהלך 6 עד 12 החודשים הבאים, ולבסוף מתרבות כדי להשלים את המחזור.

פרטים הנגועים בתולעי פילריה עשויים להיות מתוארים כ"מיקרופילרמיים" (microfilaraemic) או "אמיקרופילרמיים" (amicrofilaraemic), בתלות בשאלה האם ניתן למצוא מיקרופילריה בדם ההיקפי שלהם. פילאריאזיס מאובחנת במקרים מיקרופילרמיים בעיקר באמצעות התבוננות ישירה במיקרופילריה בדם ההיקפי.

==סימנים ותסמינים==
[[קובץ:Elephantiasis.jpg|שמאל|ממוזער|250px|רגליים מנופחות כתוצאה מאלפנטיאזיס]]
התסמין הבולט ביותר של פילאריאזיס לימפטית הוא [[אלפנטיאזיס]] – [[בצקת]] עם עיבוי של ה[[עור]] והרקמות שמתחתיו – שהייתה המחלה הראשונה שהתגלתה כמועברת על ידי עקיצות יתושים. אלפנטיאזיס נוצרת כאשר הטפילים מתמקמים ב[[מערכת הלימפה]].

מקרים של פילאריאזיס דלקתית חריפה מתבטאים באפיזודות של 5 עד 7 ימים של [[חום (תסמין)|חום]] יחד עם [[דלקת]] של [[קשריות לימפה|קשרי לימפה]]. היא מלווה לעיתים קרובות ב ובדלקת של . זיהומים חיידקיים משניים נפוצים מאוד, ונצפים כחמורים יותר בקרב מהגרים שלא נחשפו בעבר מאשר בקרב תושבי המקום. מחלת פילאריאזיס כרונית מתפתחת בהדרגה לאורך השנים. אצל רוב המטופלים, התרחבות הלימפה אינה מציגה תסמינים גופניים כלשהם. עם זאת, תגובות דלקתיות לתולעים בוגרות גוססות מובילות לעיתים קרובות ל[[לימפאדמה]] כרונית באזורים הפגועים, אשר מתפתחת לאחר מכן לאלפנטיאזיס. ''W. bancrofti'' גורמת לעיתים קרובות ל[[הידרוצלה]] (קילה מים) ולאלפנטיאזיס של ה[[שק האשכים|אשכים]]. יתרה מזאת, שיבוש של כלי הלימפה או ניקוז חריג של נוזל לימפה מוביל לעיתים קרובות ל ולכילוצלה.

אלפנטיאזיס פוגעת בעיקר בגפיים התחתונות, בעוד שה[[אוזן|אוזניים]], [[קרום רירי|הקרומים הריריים]] וגדע של [[קטיעה]] נפגעים בתדירות נמוכה יותר. אף על פי כן, מינים שונים של תולעי פילריה נוטים לפגוע בחלקים שונים של הגוף; ''Wuchereria bancrofti'' יכולה לפגוע ברגליים, בזרועות, ב[[פות]], ב[[שד (איבר)|שדיים]] וב[[שק האשכים]] (ולגרום להיווצרות [[הידרוצלה]]), בעוד ש-''Brugia timori'' נדיר שפוגעת ב[[מערכת הרבייה|איברי המין]]. אלו המפתחים את השלבים הכרוניים של אלפנטיאזיס לרוב חופשיים ממיקרופילריה (אמיקרופילרמיים), ולעיתים קרובות יש להם תגובות חיסוניות שליליות כלפי המיקרופילריה, כמו גם כלפי התולעים הבוגרות.

התולעים התת-עוריות מתבטאות ב[[פריחה]], ב[[פאפולה|פאפולות]] של [[סרפדת]], וב[[דלקת מפרקים]], כמו גם בכתמים ([[מחלת עור|מקולות]]) של היפר-פיגמנטציה ו. ''Onchocerca volvulus'' באה לידי ביטוי בעיניים, וגורמת ל"[[עיוורון הנהרות]]" (Onchocerciasis), אחד הגורמים המובילים ל[[עיוורון]] בעולם. פילאריאזיס של החלל הנסיובי מציגה תסמינים דומים לפילאריאזיס תת-עורית, בנוסף ל[[כאב בטן]], משום שתולעים אלו שוכנות גם הן ב[[רקמת תאים|רקמות]] עמוקות.

==אבחנה==
[[קובץ:Microfilaria of Dirofilaria immitis (Heartworms) Surrounded by Neoplastic Lymphocytes 1.jpg|שמאל|ממוזער|250px|מיקרופילריה (פגיות) של תולעת הלב (''Dirofilaria immitis'') בבלוטת לימפה של כלב]]
פילאריאזיס מאובחנת בדרך כלל על ידי זיהוי מיקרופילריה ב[[משטח דם]] דק ועבה הצבוע ב[[צביעת גימזה]], תוך שימוש ב"מדד הזהב" המוכר כבדיקת דקירת אצבע. בדיקת דקירת האצבע שואבת דם מה[[נימים]] של קצה האצבע; ניתן להשתמש ב[[וריד|וורידים]] גדולים יותר להוצאת דם, אך יש להקפיד על חלונות זמן מדויקים במהלך היממה. יש לשאוב דם בזמנים מתאימים, המשקפים את פעילויות ההזנה של החרקים הווקטורים. לדוגמה, הווקטור של ''W. bancrofti'' הוא יתוש; לכן ה[[לילה]] הוא הזמן המועדף לאיסוף דם. הווקטור של ''Loa loa'' הוא [[טבניים|זבוב צבי]]; ולכן איסוף בשעות היום מועדף. שיטת אבחון זו רלוונטית רק למיקרופילריה המשתמשות בדם כאמצעי מעבר מה[[ריאה|ריאות]] לעור. חלק מתולעי הפילריה, כגון ''M. streptocerca'' ו-''O. volvulus'', מייצרות מיקרופילריה שאינן משתמשות בדם; הן שוכנות בעור בלבד. עבור תולעים אלו, האבחנה מסתמכת על דגימות עור (Skin snips) וניתן לבצע אותה בכל עת.

בעבר, אחת ההצלחות הראשונות במאמצים לשפר את הרגישות והסגוליות של בדיקות אבחון לפילאריאזיס הייתה זיהוי הרצפים החוזרים ב[[גנום]] של הטפיל. ההתקדמות בטכנולוגיות כגון [[PCR]] (Polymerase chain reaction) הובילה לפיתוח של בדיקות שונות שהפכו סקרים בקנה מידה רחב של שכיחות הטפיל לקלים הרבה יותר.

ידוע כי טפילי פילריה משרים מספר מנגנוני ויסות חיסוני, כגון שפעול של [[מקרופאג]]ים ושל [[תא T רגולטורי|תאי T מווסתים]]. נמצא כי תאי T מווסתים ממלאים תפקיד חיוני באופן שבו תולעי הפילריה משנות את התגובה החיסונית של הפונדקאי על ידי ייצור [[נוגדן|אימונוגלובולין G4]] (IgG4). רמה גבוהה מאוד של IgG4 ב[[פלזמה (דם)|פלזמת הדם]] נרשמה בקרב חולים אסימפטומטיים של פילאריאזיס לימפטית. לפיכך, הבדיקות החדשות יותר המודדות תגובות של IgG4 למיצוי פילריה גולמי או משתמשות במקטעים ממיצוי הטפיל הן בעלות סגוליות כללית טובה יותר, אך אינן יעילות בהבחנה בין תורמי [[נסיוב|סרום]] מיקרופילרמיים לאמיקרופילרמיים. בדיקות המודדות [[אנטיגן]] במחזור הדם צפויות להיות טובות יותר במדידת זיהום פעיל, שכן רק תולעים חיות מפרישות אנטיגן למחזור הדם.

בניסיון לפתח ערכות בדיקה אימונודיאגנוסטיות לזיהוי אנטיגן פילריאלי במחזור הדם, נבדקו [[אנטיגן|אנטיגנים]] ו[[נוגדן|נוגדנים]] רבים הספציפיים לטפילים. נבדקו בדיקת [[ELISA]] מבוססת נוגדן חד-שבטי מסוג Og4C3 ובדיקת כרטיס אימונוכרומטוגרפית (ICT) המשתמשת באותו נוגדן חד-שבטי. אף על פי כן, לבדיקות מסחריות אלו יש בעיות מסוימות בנוגע ליציבות, עלות וסגוליות ביישומים בשטח. יתרה מזאת, נראה כי פורמט ה-ICT הציג 25% מהפרטים שהיו שליליים למיקרופילריה כחיוביים לאנטיגנים פילריאליים במחזור הדם.

בדיקות מסחריות אלו המבוססות על האנטיגנים במחזור הדם המוזכרים לעיל, מוגבלות גם כן לזיהוי מוצלח אך ורק של תולעי בנקרופטי בוגרות, מה שהופך את האבחנה לאפשרית רק בשלבים מאוחרים של הזיהום, כאשר ייתכן שהטיפולים התרופתיים כבר לא ישפיעו. חיפוש אחר אנטיגנים ספציפיים לתולעת החל כאשר אנטיגן SXP-1 זוהה כספציפי לפילאריאזיס הנגרם על ידי ''W. bancrofti''. האנטיגן זוהה לאחר סריקת ספריית ה-[[cDNA]] של תולעים בוגרות עם סרום ממטופלים אמיקרופילרמיים ומיקרופילרמיים גם יחד. אנטיגן SXP-1 הטבעי היה נוכח במיצוי של מיקרופילריות ושל תולעים בוגרות, ונמצא כי אינו ספציפי לשלב כלשהו במחזור החיים.

כדי לזהות אנטיגן הספציפי ל-''W. bancrofti'', פסטור (Pastor) ועמיתיו השתמשו בגן Bm SXP לסריקה כנגד ספריית ה-cDNA של ''W. bancrofti'' בשלב פגית 3. הדבר הוביל לזיהוי של רצף [[cDNA]] של ''W. bancrofti'' SXP-1 שקידד ל[[פוליפפטיד]] עם משקל מולקולרי חזוי של 20.8 קילו-דלתון (kDa). נמצא כי Wb-SXP זהה ב-85 אחוזים לפוליפפטיד BmSXP והיה שונה בקצה ה-[[קרבוקסיל]]י (C terminal), שם היה לראשון הארכה נוספת באורך 29 [[חומצת אמינו|חומצות אמינו]]. הווריאנט WbSXP-1, שבו הוכנס [[קודון פסק|קודון סיום]] בעמדת חומצת האמינו 153, הוכח כנפוץ בקרב אוכלוסיות שונות של ''W. bancrofti''. חיפושים שנערכו עם רצפים זמינים מתולעים שונות חשפו את נוכחותם של הומולוגים של SXP-1 בנמטודות רבות אחרות, עם זהויות משמעותיות ברצף שנצפו במהלך השוואות זוגיות. כמה דוגמאות כוללות את ''O. volvulus'' (זהות של 50%; Ov-SXP-1), **' (זהות של 43%; As-SXP-1), *Loa loa* (זהות של 46%; Li-SXP-1) ו-*[[Caenorhabditis elegans]]* (זהות של 29%; Ce-SXP-1). נוכחותם של מספר שיירים בלתי משתנים ושמורים בכל המולקולות הללו שמקורן בנמטודות מצביעה על כך ש-Wb-SXP-1 חבר במשפחת חלבונים חדשה.

## טיפול
הטיפול המומלץ לאנשים מחוץ לארצות הברית הוא אלבנדזול בשילוב עם איברמקטין. שילוב של  ואלבנדזול יעיל אף הוא. תופעות הלוואי של התרופות כוללות בחילות, הקאות וכאבי ראש. כל הטיפולים הללו הם קוטלי מיקרופילריה; אין להם כל השפעה על התולעים הבוגרות. בעוד שהתרופות קריטיות לטיפול בפרט, נדרשת גם היגיינה נאותה. מחקר סקירה אחד מצא ש"ישנן ראיות טובות" לכך שאלבנדזול כשלעצמו אינו תורם לחיסול המיקרופילרמיה או תולעי הפילריה הבוגרות, ולפיכך הוא ככל הנראה רכיב מיותר בטיפול המשולב של אלבנדזול-איוורמקטין. מלח מועשר בדיאתילקרבמאזין יעיל בבקרת פילאריאזיס לימפטית כאשר שומרים על כיסוי של 90% בקהילה למשך חצי שנה.

נעשו ניסויים שונים במטרה להשתמש בתרופה הידועה בקיבולת המקסימלית שלה בהיעדר תרופות חדשות. במחקר מהודו, הודגם כי לתכשיר המכיל אלבנדזול הייתה יעילות אנטי-פילריאלית טובה יותר מאשר לאלבנדזול עצמו.

בשנת 2003, הוצעה האנטיביוטיקה הנפוצה דוקסיציקלין לטיפול באלפנטיאזיס. לטפילי הפילריה יש חיידקים סימביוטיים מהסוג **, אשר חיים בתוך התולעת ונראה כי הם ממלאים תפקיד מרכזי הן בהתרבותה והן בהתפתחות המחלה. תרופה זו הראתה סימנים לעיכוב התרבות החיידקים, ובכך השראת עקרות בנמטודה. ניסויים קליניים ביוני 2005 על ידי  דיווחו שטיפול בן שמונה שבועות כמעט והעלים את המיקרופילרמיה.

## חברה ותרבות
### צוותי מחקר
בשנת 2015 הוענק במשותף חצי מפרס נובל לפיזיולוגיה או לרפואה של אותה שנה לוויליאם קמפבל ולסטושי אומורה על גילוי התרופה אברמקטין (Avermectin), אשר בצורתה המפותחת יותר, איברמקטין, הפחיתה את התרחשות הפילאריאזיס הלימפטית.

## סיכויים למיגור
מחלות פילריאליות בבני אדם מציגות סיכויים למיגור באמצעות טיפול קוטל תולעים (Vermicidal). אם ניתן לנתק את החולייה האנושית בשרשרת ההדבקה, אזי באופן תאורטי ניתן יהיה להכחיד את המחלה בעונה אחת. בפועל זה אינו כה פשוט, וישנם סיבוכים הנובעים מכך שמינים מרובים חופפים באזורים מסוימים וזיהומים כפולים הם נפוצים. הדבר יוצר קשיים לטיפול המוני שגרתי, משום שאנשים עם עיוורון הנהרות (Onchocerciasis) בפרט מגיבים רע לטיפול בפילאריאזיס לימפטית.

## בבעלי חיים אחרים
פילאריאזיס עשויה לפגוע גם בבעלי חיים מבויתים, כגון בקר, כבשים וכלבים.

### בקר
*  היא מחלה בבקר הנגרמת על ידי *Parafilaria bovicola*.
* אונכוצרקיאזיס תוך-עורית בבקר מביאה להפסדים בתעשיית העורות עקב *Onchocerca dermata*, *O. ochengi*, ו-*O. dukei*. התולעת *O. ochengi* קרובה מאוד ל-*O. volvulus* של האדם (עיוורון הנהרות), חולקת את אותו הווקטור, ועשויה להיות שימושית במחקר רפואי בבני אדם.
* *Stenofilaria assamensis* ומינים נוספים גורמים למחלות שונות באסיה, בבקר ובזבו.

### סוסים
* "דימום קיץ" (Summer bleeding) מתאפיין בגושישים תת-עוריים דימומיים בראש ובגפיים הקדמיות העליונות, הנגרמים על ידי *Parafilaria multipapillosa* (צפון אפריקה, דרום ומזרח אירופה, אסיה ואמריקה הדרומית).

### כלבים
* דירופילריאזיס של הלב נגרמת על ידי *Dirofilaria immitis*.

## קישורים חיצוניים

* 

## ביאורים

## הערות שוליים

קטגוריה:מחלות זיהומיות וטפיליות
קטגוריה:מחלות בעלי חיים