STXBP1

**STXBP1** (ראשי תיבות של Syntaxin-binding protein 1, ידוע גם בשם Munc18-1) הוא חלבון עצבי המקודד על ידי הגן בעל אותו השם ומשתתף בתהליך שחרור נוירוטרנסמיטורים בסינפסה, שמטרתו להעביר אותות בין תאי עצב. מוטציות בגן זה גורמות לקבוצת הפרעות נוירו-התפתחותיות חמורות המכונות STXBP1-related disorders (STXBP1-RD), או לעיתים פשוט STXBP1, כשמם של החלבון והגן עצמם. ההפרעות מתאפיינות בעיקר באפילפסיה מוקדמת, עיכוב התפתחותי והפרעות נוירולוגיות נוספות.

## היסטוריה וגילוי
מוטציות ב-STXBP1 תוארו לראשונה בשנת 2008 בחולים עם תסמונת Ohtahara, המתאפיינת באפילפסיה המתחילה בגיל מוקדם מאוד. מאז זוהו מוטציות נוספות והורחב הספקטרום הקליני למצבים נוירו-התפתחותיים נוספים.

## תפקוד ביולוגי
הגן STXBP1 נמצא בבכרומוזום מספר 9 (בפוזיציה 9q34.1). החלבון STXBP1 שייך למשפחת חלבוני SEC1 ומבוטא בעיקר במוח. הוא מעורב באיחוי שלפוחיות סינפטיות ובשחרור נוירוטרנסמיטורים באמצעות אינטראקציה עם חלבוני SNARE, כגון syntaxin-1, SNAP-25 ו-synaptobrevin.

קומפלקס ה-SNARE מהווה מערכת מרכזית בתהליך ההפרשה הסינפטית, ו-STXBP1 משתתף בבקרת הרכבת הקומפלקס, בשלב הפריימינג של השלפוחיות ובהפעלת האיחוי בתגובה לכניסת סידן. תהליכים אלו הם חלק ממחזור השלפוחית הסינפטית, הכולל דוקינג, פריימינג, איחוי, אנדוציטוזה ומיחזור של שלפוחיות.

## פתופיזיולוגיה
מוטציות פתוגניות ב-STXBP1 פוגעות בתפקוד התקין של החלבון ומובילות לירידה ביעילות שחרור הנוירוטרנסמיטורים ולפגיעה בתקשורת בין תאי עצב. ברוב המקרים מדובר במוטציות de novo הטרוזיגוטיות, לרבות missense, nonsense, frameshift ושינויים באתרי שחבור, אשר מובילות לעיתים קרובות ל-haploinsufficiency ולירידה בכמות או בתפקוד החלבון. בהתאם לכך, STXBP1 נחשב לאחד הגנים המרכזיים בקבוצת מחלות המכונות “SNAREopathies” – הפרעות הנובעות מפגיעה במערכת ה-SNARE הסינפטית.

## מבנה החלבון
החלבון STXBP1 מורכב ממספר דומיינים (מתחמים) מבניים עיקריים, הכוללים את Domain 1, Domain 2 וכן הדומיינים 3a ו-3b. דומיינים אלו תורמים למבנה התלת־ממדי של החלבון וליכולתו לקיים אינטראקציות עם חלבונים אחרים, ובפרט עם syntaxin-1 במסגרת קומפלקס ה-SNARE.

וריאנטים פתוגניים מתוארים לאורך כל החלבון, ללא ריכוז מובהק בדומיין יחיד. עם זאת, תוארו וריאנטים חוזרים (recurrent variants), בעיקר בשיירי ארגינין בעמדות מסוימות, כגון p.Arg406, p.Arg292 ו-p.Arg551, אשר הוגדרו כנקודות חמות (hotspots).

## ביטוי קליני (STXBP1-related disorders)
הפרעות הקשורות ל-STXBP1 (STXBP1-RD) מהוות קבוצה של הפרעות נוירו-התפתחותיות המתאפיינות בספקטרום קליני רחב והטרוגני. מרבית החולים מציגים אפילפסיה עם התחלה מוקדמת, לרוב במהלך שנת החיים הראשונה.

בנוסף, שכיחים עיכוב התפתחותי ומוגבלות שכלית, לרוב בדרגה בינונית עד חמורה. לא נמצא קשר עקבי בין סוג המוטציה או חומרת ההתקפים לבין דרגת הפגיעה הקוגניטיבית.

הפרעות תנועה הן מרכיב שכיח נוסף בתסמונת וכוללות אטקסיה, דיסטוניה ותנועות בלתי רצוניות. מאפיינים נוספים עשויים לכלול מאפיינים מהספקטרום האוטיסטי, היפוטוניה והפרעות נוירו-התנהגותיות.

## מחקר ופיתוח טיפולים

המחקר בתחום STXBP1-RD מתמקד בפיתוח גישות טיפוליות לשיפור תפקוד החלבון או לפיצוי על חסרונו, בין היתר באמצעות הגברת ביטוי הגן, שימוש במולקולות קטנות או גישות מבוססות RNA כגון אוליגונוקלאוטידים אנטי-סנס (ASO).

בנוסף, נעשה שימוש במודלים ניסויים שונים, לרבות מודלים תאיים מבוססי תאי גזע פלוריפוטנטיים מושרים (iPSC ), אורגנואידים ומודלים בבעלי חיים, לצורך הבנת מנגנוני המחלה ובחינת טיפולים פוטנציאליים.

מחקרים עדכניים מציינים את תפקידם של שיתופי פעולה בין חוקרים, קלינאים וארגוני חולים בקידום התחום. במסגרת זו פועלות יוזמות מחקריות שונות, כגון Rafa’s Moonshot, המקדמות פיתוח מודלים ניסויים ושיתופי פעולה מדעיים בתחום.

### יוזמות מחקר וארגוני חולים
בשנים האחרונות התפתחו יוזמות המובלות על ידי חולים ומשפחותיהם במטרה להאיץ את המחקר והפיתוח בתחום. אחת היוזמות היא Rafa’s Moonshot, ארגון ללא מטרות רווח (הפועל במסגרת החברה לתועלת הציבור מריט ספרד פאונדיישן) המתמקד בקידום מחקר ופיתוח טיפולים להפרעות הקשורות ל-STXBP1. הארגון הוקם ביוזמתו של שגיא גידלי, שבנו סובל מהתסמונת. מספר חודשים לאחר הקמת היוזמה ותחילת המחקר, נמצא באמצעות המחקר שנערך ביוזמה טיפול ראשוני (התוסף NMN ) והוא שיפר את מצבו של בנו של גידלי. היוזמה פועלת לבניית אקו־סיסטם מחקרי הכולל שיתופי פעולה עם חוקרים, תעשייה וגורמים קליניים, במטרה לפתח תרופות חדשות ולשפר את היתכנותם של טיפולים עתידיים.

## הערות שוליים

קטגוריה:גנטיקה
קטגוריה:מחלות מערכת העצבים
קטגוריה:מומים מולדים במערכת העצבים
קטגוריה:מומים מולדים ומחלות כרומוזומליות
קטגוריה:מחלות נדירות
קטגוריה:גנים בכרומוזום 9 באדם
קטגוריה:מוטציות גנטיות
קטגוריה:חלבונים