פרוגריה

**פרוגריה** (**Progeria**) המכונה גם **תסמונת פרוגריה (על שם) האצ'ינסון-גילפורד** (Hutchinson-Gilford Progeria syndrome) היא מחלה גנטית נדירה ביותר הגורמת להזדקנות מואצת ולמוות במצב קליני של זיקנה בגיל העשרה.

במרבית המקרים המחלה נגרמת כתוצאה ממוטציה אקראית, שאינה עוברת בתורשה וגורמת לדומיננטיות גנטית של האלל הפגום. לכן אין קשר סטטיסטי בין מקרי המחלה. אחת הסיבות שמחלה זו מתקשה לעבור בתורשה היא שמרבית החולים בה אינם מגיעים למצב בגרות מינית תקינה. אולם, מוכרות משפחות בודדות שבהן המחלה כן תורשתית ואחדים מבני המשפחה לוקים בה. במשפחות אלה האלל למחלה הוא רצסיבי.

הסיכויים להיוולד במצב זה נעים בין 1 ל-8 מיליון (על פי מקרים מדווחים) ל-1 ל-4 מיליון (אומדן משוער). קיימים בעולם בין 40 ל-45 מקרים מדווחים של המחלה. המחלה פוגעת בבני כל הגזעים, ובשני המינים, בצורה שווה. לא מוכרת תרופה למחלה זו, ותוחלת החיים של הלוקים בה מגיעה בממוצע ל-15 שנים.

בשנת 1886 זוהתה המחלה לראשונה על ידי ג'ונתן האצ'ינסון והסטינגס גילפורד ונקראה מאוחר יותר Hutchinson-Gilford Progeria syndrome, על שמם. מקור המילה "פרוגריה" הוא יווני ופירושה – הזדקנות מוקדמת. מאז זיהויה אותרו כ-100 בני-אדם הלוקים בה.

חקר מחלה זו מעניין את החוקרים בשל הקשר שבין התהליכים העוברים על הלוקה במחלה זו לבין תהליכי ההזדקנות הקורים בכל אדם.

בשנת 2023 נולדה בישראל לראשונה ילדה עם התסמונת.

## הגורמים למחלה
במשך זמן רב היה ידוע כי מקור המחלה הוא גנטי, אך מקורה לא זוהה בוודאות. בשנת 2003 נתגלה כי במרבית המקרים מחלת הפרוגריה נגרמת כתוצאה ממוטציה אקראית ונקודתית בבסיס ה-DNA שבמקום ה-1824 בגן הנקרא LMNA, שנמצא בכרומוזום מספר 1 ותפקידו לייצר את החלבון Lamin A. במוטציה זו, מוצב בטעות הבסיס תימין במקום הבסיס ציטוזין. במקרים אחרים המחלה נגרמת ממוטציה אקראית מקרית בבסיס אחר בגן זה.

מוטציה זו דומיננטית בקודון 608, אינה משנה חומצות אמיניות (G608G), שקטה ביחס לרצף הקידוד ומציגה אתר שחבור קריפטי הגורם לייצור איזופורם חלבוני Lamin A פגום הנקרא Progerin. איזופורם פגום זה אחראי להופעת הסימפטומים המאפיינים את הלוקים ב-HGPS.

במשפחות הבודדות שבהן מחלה זו תורשתית, המוטציה היא בבסיס שבמקום 1579 וגם היא שחלוף של תימין במקום הבסיס ציטוזין.

Lamin A הוא חלבון מבני שמהווה חלק מלמינה שבמעטפת הפנימית של גרעין התא ששומר על צורתו היציבה. התגלה גם כי ייתכן ש Lamin A משתתף בתהליך הייצור של טלומרים בגרעין התא של תאי העובר, בשלבים הראשונים של התפתחות העובר. לאדם החולה בפרוגריה יש טלומרים קצרים בהרבה מהמקובל, והדבר מפריע לחלוקת תאים יעילה ברקמות שיש בהן התחדשות מתמדת של תאים, כגון רקמות העור ואזורים שבהם העצם אמורה לגדול במהלך הילדות. מצב זה שבו יש קושי בהתחדשות רקמות שאמורות להתחדש באופן תדיר הוא גורם מרכזי של תהליך ההזדקנות.

## תהליך העיבוד המולקולרי
בתנאים רגילים, הגן LMNA מקודד לחלבון מבני בשם פרלמין A, שעובר סדרה של שלבי עיבוד לפני השגת צורתו הסופית, הנקראת lamin A. פרלמין A מכיל "CAAX" כאשר C הוא ציסטאין, A הוא חומצת אמינו אליפָטית, ו-X הוא חומצת אמינו כלשהי. מוטיב זה בקצה הקרבוקסיל של חלבונים גורם לשלושה שינויים אנזימטיים עוקבים. ראשית, חלבון farnesyltransferase מזרז הוספה של חלק פרנסיל לציסטאין. שנית, אנדופרוטאז שמזהה את החלבון ה-farnesylated מזרז את ביקוע הקשר הפפטיד בין הציסטאין ל-aaX. בשלב השלישי, isoprenylcysteine carboxyl methyltransferase מזרז מתילציה של ה-carboxyl-terminal farnesyl cysteine. החלבון ה-Farnesylated וה-methylated מועבר דרך נקבובית גרעינית אל פנים הגרעין. ברגע שהוא נמצא בגרעין, החלבון מבוקע על ידי פרוטאז הנקרא ZMPSTE24, אשר מסיר את 15 חומצות האמינו האחרונות, הכוללות את ציסטאין פרנסיל. לאחר ביקוע על ידי הפרוטאז, פרלמין A מכונה lamin A.
במקרה שבו מתרחשת המוטציה הנקודתית בעמדה 1824 של הגן LMNA, המחליף ציטוזין בטימין, נוצר שחבור קריפטי וכתוצאה מכך תמליל mRNA קצר מהרגיל. כאשר ה-mRNA הקצר יותר הזה מתורגם לחלבון, הוא מייצר וריאנט חריג של חלבון פרלמין A, המכונה פרוגרין, השומר לצמיתות על קצה ה-C ה-Fransesylated ונשאר קשור לממברנת גרעין התא.

## תסמינים
עם לידת תינוק הלוקה בתסמונת זו הוא נראה בריא לחלוטין, אולם כאשר מגיע התינוק לגיל שנע בין 18 ל-24 חודשים מתגלים התסמינים הראשונים של המחלה: הגדילה היא איטית מהנדרש; סימני פרוגריה אופייניים – התקרחות, פנים קטנות, לסת קטנה, שיניים צפופות ועיניים בולטות. מאוחר יותר מתפתחים גם תסמינים נוספים: עור מקומט וזקן, רזון הנובע ממיעוט שומן גוף, קומה נמוכה, מפרקים נוקשים, טרשת עורקים ומחלות לב. ההתפתחות השכלית אינה מושפעת ממחלה זו והיא מקבילה להתפתחות ילדים באותו הגיל. המחלה מתגלה על ידי בדיקה רפואית, ומאומתת באמצעות בדיקת דם. תוחלת החיים היא 13 שנים, ורק במקרים נדירים עובר הסובל מפגם זה את גיל 16 שנים. הגיל המרבי המתועד שאליו הגיע חולה בפרוגריה הוא 32. הילדים הלוקים בפרוגריה לוקים במחלות שונות המאפיינות בדרך-כלל את גילאי הזקנה, כלחץ דם גבוה, סוכרת ומחלות לב. חלק גדול ממקרי הפטירה המדווחים אירעו כתוצאה מדום לב או ממחלות זקנה.

התפתחות סימני המחלה מקבילה לתהליכי ההזדקנות, אך במהירות גבוהה פי שישה עד פי שמונה לעומת אלו העוברים על אדם בריא. לא כל תסמיני ההזדקנות מופיעים בחולי פרוגריה. לא ידועה תרופה למחלה זו. הטיפולים הקיימים הם טיפולים משמרים, כגון תרופות ותרגילי התעמלות שנועדו להקל על המפרקים ולאפשר גמישות בכלי הדם, ובכך להקל על החולה. חלה לאחרונה התקדמות מסוימת בטיפול אפשרי המרפא את המחלה על-ידי עריכת דנ"א.

## טיפול
בשל העובדה ש-Lamin A עם פרנסילציה, הידוע כ-Progerin משפיע בצורה מכרעת על הפתופיזיולוגיה של תסמונת HGPS, נבדקה ההשפעה של מעכבי פרנסילטרנספראז (FTIs) על תאים המבטאים Progerin. טיפול בפיברולסטים (רקמות חיבור) של חולי HGPS עם FTIs הוכח כיעיל בשיפור העיוות הגרעיני ומעכב במידה מתונה את התמותה בעכברים עם HGPS. ממצאים אלה מצביעים על כך שפארנסילציה יציבה תורמת לפגמים גרעיניים. תאים המבטאים פרוגרין גורמים לשינוי המיקום של למינים מסוג A (הן Progerin והן Lamin A/C). כתוצאה מכך מבנה הלמינה הגרעינית מוקשח ומשנה את הדינמיקה הגרעינית.
ממצאים אלו הובילו לתחילתו של ניסוי קליני בחולים עם HGPS, בשילוב חומרים שנועדו לעכב איזופרנילציה של Lamin A. בנוסף ל-FTIs, שילבו גם סטטינים ואמינוביפוספונטים, שבניסוי על עכברים חסרי אנדופפטידאז ZMPSTE24 הוכחו כבעלי יכולת שיפור של פנוטיפים בחולי HGPS, כולל עיכוב בתמותה.

טיפול נוסף נובע מניסוי על עכברים. נמצא כי מעכב ה-TOR Rapamycin האריך את תוחלת חייו של עכבר, גם כאשר ניתן בשלבים מאוחרים של חייו. אנזים TOR חיוני לאריכות ימים אך גם גורם להזדקנות. בשל היותו רגיש ל-Rapamycin, השימוש בתרופה זו מפחית את האיתות שלו ובכך מוביל לתגובה מבוקרת לזמינות של חומרים מזינים ולוויסות של צמיחת תאים והתפשטותם.

## פרוגריה בתרבות
* כאחת ההשפעות המוקדמות ביותר של פרוגריה על התרבות הפופולרית ניתן לציין את סיפורו הקצר של פרנסיס סקוט פיצג'רלד משנת 1922 – "הסיפור המופלא של בנג'מין באטן". עיבוד קולנועי לסיפור יצא בשנת 2008 תחת אותו השם. הדמות הראשית, בנג'מין באטן, נולד כזקן מבחינה פיזית ונעשה צעיר עם הזמן, והיו שטענו שהרעיון נולד בהשראת מחלת הפרוגריה.
* ייתכן שצ'ארלס דיקנס בספרו "בית קדרות" תיאר מקרה של פרוגריה, בתארו את הסיפור של ג'ודי ובארט.
* בסרט ג'ק, השחקן רובין ויליאמס מגלם ילד בן 10 הסובל מתסמונת דומה, הגורמת לו להיראות כגבר בן 40.
* בסרט הבוליוודי "Paa", מככב אמיטאב באצ'אן כנער בן 13 הסובל מפרוגריה.
* בסרט "רנסאנס" מ-2006, ד"ר מילר חוקר את מחלת הפרוגריה, שאחיו לוקה בה ואף מת ממנה במהלך הסרט. גם מחקרה של ד"ר שרה רוברטס (סוזן סרנדון) בסרט "הרעב" מ-1983 מתמקד במחלת הפרוגריה. גם באחד הפרקים של תיקים באפלה מופיע רופא שחקר את המחלה.
* "החיים על פי סם" (2013) היא סדרה דוקומנטרית, זוכת פרס פיבודי ופרס אמי, על חייו של סם ברנס שסבל מהמחלה.

## לקריאה נוספת

## קישורים חיצוניים

* אתר באנגלית המוקדש לחקר הפרוגריה
* אתר נוסף באנגלית המוקדש למחלה
* כתבה על גילוי הגן הגורם לפרוגריה 
* 

## הערות שוליים

קטגוריה:הפרעות בבלוטות אנדוקריניות
קטגוריה:הזדקנות