ויטמין B12

[שמאל|ממוזער|319px|'''[תרשים 1 – מולקולת ציאנוקובלמין במבט תלת-ממדי**]]
**ויטמין B12** הוא סדרה של [[תרכובת|תרכובות]] החיוניות לייצור [[DNA]] ב[[תא]]ים. יצירת תאי [[דם]] על ידי [[מח העצם]] תלויה במיוחד ב[[ויטמין|וויטמין]] זה. כמו כן, הוא חיוני ל[[מערכת העצבים]].

סדרת התרכובות הזו, המכונה ויטמין B<sub>12</sub>, קרויה גם **קובלמינים**, שם הנגזר מ[[קובלט]], יסוד מתכתי שאטום שלו נמצא במרכז המולקולה, ו[[אמין]], נגזרת של [[אמוניה]]. באופן טבעי נוצר הוויטמין על ידי [[חיידק]]ים ממגוון [[מערכה (טקסונומיה)|מערכות ביולוגיות]], הנפוצים בקרקע אך גם ב[[המעי הדק|מעי הדק]] של כמה [[אורגניזם|אורגניזמים]]. באופן טבעי, בעלי חיים צמחוניים מסוימים, החיים [[טבע#הסביבה הטבעית|בסביבות טבעיות]] מקבלים B<sub>12</sub> מצמחים נמוכים שגדלו בקרקע העשירה באותם החיידקים המייצרים ויטמין זה (הצמחים עצמם אינם מייצרים B12 אלא סופגים אותו מחיידקים המייצרים אותו בקרבת [[שורש (בוטניקה)|שורשיהם]]) או מקבלים אותו מ[[חיידקי מעי]] החיים [[המעי הדק|במעי הדק]] שלהם; בעלי חיים בתעשיות המזון מהחי לעומת זאת, מקבלים בעצמם תיסוף של הוויטמין, או [[קובלט]] בתערובות המזון, ולעיתים גם זריקות. 

לא ברור מדוע החיידקים מסנתזים את הוויטמין, שאינו נחוץ להם ואינו נחוץ גם לצמחים שהחיידקים נמצאים איתם ב[[סימביוזה]]. ייתכן שהתהליך מתרחש כדי לעמוד בלחצים שדורשים החיים הסימביוטיים.

מקורות לוויטמין בתזונה הנפוצה: מוצרים מן החי כגון [[בשר]] (בעיקר בשר [[בקר]]) ובמיוחד [[כבד]] בקר, [[דג]]ים, [[ביצה (מזון)|ביצים]], מוצרי [[חלב]], [[רכיכה|רכיכות]], [[סרטנאים]], [[צדפות]] ומספר מיני [[חרקים]], ומקורות שלא מן החי כגון טבליות B<sub>12</sub>, [[דגני בוקר]] וחטיפים מועשרים, מוצרי [[סויה]] מועשרים, [[שמרים]] מועשרים, ועוד.

הן בבני אדם והן בבעלי חיים אחרים, [[מחסור בוויטמין B12|מחסור בוויטמין B<sub>12</sub>]] נגרם בדרך כלל ממחלות הפוגעות בכושר הספיגה של הוויטמין או מתזונה הלוקה בו (אלא אם נלקח [[תוסף תזונה]]). מחסור זה מסוכן, והוא עלול להוביל ל[[אנמיה]], לתופעות [[נוירולוגיה|נוירולוגיות]] ו[[מחלת נפש|פסיכיאטריות]], [[עיוורון]] לשכיחות גבוהה של מחלות לב וכלי דם, ולנשים ב[[היריון]] – שכיחות גבוהה להיווצרות [[פגם מולד|פגמים מולדים]] אצל היילוד, ובעיקר [[פגמים בתעלה העצבית]] ושיעור גבוה של [[הפלה טבעית|הפלות טבעיות]].

==היסטוריה==
בשנת [[1849]] תוארה מחלה מסוכנת, שכונתה "[[אנמיה ממארת]]" משום שהלוקים בה נפטרו מסיבה שלא הייתה ידועה אז. רק כעבור עשרות שנים, בשנת [[1920]], התגלה שאנשים שאכלו הרבה מרק [[כבד]] הבריאו בהדרגה מן האנמיה. על סמך ממצא זה בוצע ב-[[1926]] מחקר מבוקר של אכילת כבד כטיפול למחלה. החוקרים לא ידעו, אומנם, מהו החומר המצוי בכבד אשר גורם לריפוי, אבל החולים נרפאו כליל מהמחלה.

רק בשנת [[1948]] הצליחו החוקרים לזהות ולבודד את החומר שמונע אנמיה ממארת. חומר זה כונה ויטמין B<sub>12</sub>, והתברר שהוא מצוי בכבד בכמויות זעירות. באותה שנה החלה ה[[כימאי]]ת ה[[אנגליה]] [[דורותי קרופוט הודג'קין]] לחקור את המבנה של [[מולקולה|מולקולת]] ה-B<sub>12</sub>. הודג'קין גילתה שזו מולקולה גדולה ומורכבת בהרבה מיתר ה[[ויטמין|וויטמינים]]. ב-[[1956]] פענחה הודג'קין את מבנה המולקולה באמצעות [[קריסטלוגרפיה באמצעות קרני רנטגן]] ועל כך זכתה בשנת [[1964]] ב[[פרס נובל לכימיה]].

בשנת [[1973]] הצליחו לייצר את הוויטמין באופן [[סינתזה (כימיה)|סינתטי]].

==מקורות לוויטמין B<sub>12</sub>==
ויטמין B<sub>12</sub> איננו נוצר ב[[צמחים]] וגם לא בבעלי חיים, אלא על ידי [[חיידקים]] (בקטריה) ועל ידי [[חיידקים קדומים]] (ארכיאה), ומהם הוא מגיע לגופם של בעלי חיים או מיוצר במעבדות המייצרות אותו כתוסף.

ספיגת ויטמין B<sub>12</sub> מתבצעת ב[[המעי העקום|מעי העקום]], וכאשר מדובר בוויטמין כתוסף, גם בחלל הפה בזמן [[לעיסה]].
טבליות מציצה B<sub>12</sub>-[[חומצה פולית]] הן הדרך הטובה ביותר לספיגת הוויטמין.
דרך נוספת היא באמצעות זריקות רפואיות.

ויטמין B<sub>12</sub> נמצא במאכלים שמקורם מן החי: בשר (בעיקר בכבד בקר), [[מוצרי חלב]], [[ביצה (מזון)|ביצי תרנגולת]], [[דג]]ים, [[פירות ים]], [[רכיכות]], [[צדפות]] ו[[סרטנאים]].
ברוב מוצרי החלב תהליך ה[[פסטור]] מפחית את כמויות הוויטמינים הטבעיות, כולל B<sub>12</sub>, ולכן הם מועשרים בהם בצורה מלאכותית ובאופן מבוקר לאחר התהליך, לעיתים אף בכמות גדולה מהכמות המקורית. בתעשיית הבשר מוסיפים למזון בעלי החיים תוסף B<sub>12 </sub>, שכן על פי פרופ' [[אהרן בונדי]] "המחסור בוויטמין [בבקר וצאן] גורם לפיגור בגדילה, חוסר [[תיאבון]] והפרעות לפעילות העצבים מתבטאת בחוסר תיאום בין פעולות השרירים".

מאכלים שונים לעיתים מועשרים בוויטמין B<sub>12</sub>, כגון: [[דגני בוקר]], חטיפים שונים (דוגמת [[במבה]]), [[חטיף אנרגיה|חטיפי אנרגיה]], [[משקה אנרגיה|משקאות אנרגיה]] ו[[משקה קל|משקאות קלים]] מסוימים, לחם, מוצרי סויה (דוגמת [[חלב סויה]] ו[[טופו]]), [[שמרים]] מועשרים, ומוצרים המשמשים כ"תחליפי" בשר (דוגמת [[שניצל תירס]] ו[[המבורגר]] צמחי). ויטמין B<sub>12</sub> כתוסף מגיע בצורה הנספגת ביתר קלות בגוף.

קיימים חילוקי דעות, האם קיים ויטמין B<sub>12</sub> פעיל ב[[אצות]] מסוגים מסוימים, כגון [[אדומיות|אצות אדומות]] מסוג פורפירה Porphyra (משווקות ב[[יפן]] כמאכל בשם נורי Nori) או באצות מסוג [[ספירולינה]] וכלורלה
או לא. ה[[קונצנזוס מדעי|קונצנזוס המדעי]] גורס שגם אם יש כמויות מזעריות של B<sub>12</sub> באצות או במזונות צמחיים אחרים, הוא לא מספיק זמין ביולוגית לבני אדם משום שיש בהם גם אנלוגים של B<sub>12</sub> – חומרים הדומים ל-B<sub>12</sub> אבל אינם B<sub>12</sub>, ולמעשה הם מעכבים את ה[[מטבוליזם]] ופוגעים בספיגה של B<sub>12</sub> אמיתי בגוף.
בנוסף נמצא שייבוש של אצת פורפירה (נורי) הפך חלק גדול מהוויטמין B<sub>12</sub> שבה לאנלוגים שאינם נספגים.

==קצובה יומית מומלצת==
הקצובה היומית המומלצת לאוכלוסייה בריאה:


המינון עבור הלוקים בחוסר של ויטמין B<sub>12</sub> גבוה בהרבה, ויכול להגיע בתחילת הטיפול (לפי מינון של [[רופא]]) עד 2,000 מיקרוגרם ביום.

תפריט עשיר במזונות מן ה[[בעלי חיים|חי]] מספק יותר ויטמין B<sub>12</sub> ליום מאשר תפריט דל במזונות מן החי. למי שניזון מתפריט דל במזונות מן החי מומלץ לאכול מזונות שבהם ישנה תוספת של הוויטמין באופן מלאכותי או לצרוך תוסף מלאכותי, ובכך להבטיח רמה מספקת של הוויטמין בגוף.

[[קובץ:VitaminB12.png|שמאל|ממוזער|319px|**תרשים 2 – מבנה כימי של ויטמין B12 (סדרת הקובלמינים)**
האות **R** מסמנת את הקשר השישי של [[יון]] ה[[קובלט]] שבמרכז ה[[מולקולה]]. אפשרויות שונות לקשר זה:
1. [[יון]] של [[ציאניד]] (CN) עבור **ציאנוקובלמין**.
2. [[הידרוקסיל]] (OH) עבור **הידרוקסיקובלמין**.
3. [[מתיל]] (CH<sub>3</sub>) עבור **מתילקובלמין**.
4. 5'-דאוקסי-אדנוזיל עבור **אדנוסילקובלמין**.
]]

הקצובה המינימלית המקובלת בעולם המערבי היא 300 מיקרוגרם.

==מבנה כימי==
ויטמין B<sub>12</sub> הוא כינוי לסדרה של [[תרכובת|תרכובות]] [[מסיסות]] ב[[מים]] הקרויות **קובלמינים** Cobalamins: **ציאנוקובלמין**, **הידרוקסיקובלמין**, **מתילקובלמין**, **אדנוסילקובלמין**.

המבנה ה[[מולקולה|מולקולרי]] של ויטמין B<sub>12</sub> הוא המורכב ביותר מכל ה[[ויטמין|וויטמינים]] – **תרשים 2**:
*במרכז <span style="font-weight: bold; color:RoyalBlue;">[[יון]] אחד של [[קובלט]] שסימנו Co</span>.
*<span style="font-weight: bold; color:Crimson;">טבעת קורין Corrin</span> המקושרת אל ה<span style="font-weight: bold; color:RoyalBlue;">קובלט</span> באמצעות ארבעה אטומי [[חנקן]] (N).
*<span style="font-weight: bold; color:DarkGoldenrod;">קבוצת דימתיל בנזימדזול Dimethylbenzimidazole group</span> המקושרת אל ה<span style="font-weight: bold; color: RoyalBlue;">קובלט</span> באמצעות אטום אחד של חנקן (N).
*אפשרויות שונות עבור הקשר השישי של ה<span style="font-weight: bold; color:RoyalBlue;">קובלט</span> (מסומן בתרשים 2 באמצעות האות **R**):
:#[[יון]] של [[ציאניד]] (CN) עבור **ציאנוקובלמין**.
:#[[הידרוקסיל]] (OH) עבור **הידרוקסיקובלמין** – צורה [[סינתזה (כימיה)|סינתטית]] המשתמשת כ[[תרופה]].
:#[[מתיל]] (CH<sub>3</sub>) עבור **מתילקובלמין** – צורת [[קואנזים]] שנהוג לסמנה: **MeB12**.
:#5'-דאוקסי-אדנוזיל (&lrm;5'-deoxyadenosyl) עבור **אדנוסילקובלמין** – צורה נוספת של קואנזים שנהוג לסמנה: **AdoB12**.
:#קיימות תרכובות נוספות.

מבנה מולקולרי מעין זה נקרא יון מורכב (&lrm;Complex Ion) – מצב שבו יון מתכתי נקשר בקשרים קובלנטיים אל רכיבים אחרים, ובמקרה הזה: קשר בין יון הקובלט לבין יתר רכיבי המולקולה.

==פעילות ביוכימית==
ויטמין B<sub>12</sub> משמש כ[[קואנזים]] בריאקציות [[אנזים|אנזימטיות]] שונות בעולם החי. קואנזים הוא [[תרכובת אורגנית]] הנקשרת לאנזים, והופכת אותו לפעיל. בלעדי הקואנזים, האנזים אינו יכול לפעול.

בגוף האדם קיימים שני אנזימים התלויים בוויטמין B<sub>12</sub>:
*האנזים **מתיונין סינתאז** (**MS**) – **תרשים 3** – משתמש ב**מתילקובלמין MeB12** כ[[קואנזים]] לפעולתו להפוך [[הומוציסטאין]] ל[[מתיונין]], ובמקביל להפוך [[חומצה פולית|5-מתיל-טטרא-הידרו-פולאט]] (&lrm;5-CH<sub>3</sub>-FH<sub>4</sub> בתרשים 3) ל[[חומצה פולית|טטרא-הידרו-פולאט]] (&lrm;FH<sub>4</sub> בתרשים 3).חוסר ויטמין B<sub>12</sub> פוגע בפעילות אנזים זה, ועקב זאת נגרמת [[אנמיה מגלובלסטית]] ותופעות קליניות נוספות המפורטות [[#תופעות קליניות ופתולוגיות|בהמשך]]. התופעות הביוכימיות:
**פגיעה בייצור [[DNA]] – "מלכודת" ה[[חומצה פולית|פולאט]] – [[#השערת מלכודת הפולאט|פירוט בהמשך]].
**עליה ברמת ה[[הומוציסטאין]] והפרעה ל[[מתילציה]] – [[#הפרעה למתילציה|פירוט בהמשך]].

 
[[קובץ:MUT1.png|שמאל|ממוזער|345px|**תרשים 4 – פעילות האנזים מתיל-מלוניל-קואנזים-&lrm;A מוטאז&lrm;Methylmalonyl Coenzyme A Mutase (MUT):**האנזים הופך <span style="color:Royalblue;">**L-מתיל-מלוניל-קואנזים-&lrm;A**</span>  ל<span style="color:Royalblue;">**סוקסיניל-קואנזים-&lrm;A**</span>האנזים משתמש ב<span style="color:#00AA00;">**אדנוסילקובלמין AdoB12**</span> כ[[קואנזים]] לפעולתו.]]
*ה[[אנזים]] **מתיל-מלוניל-קואנזים-&lrm;A מוטאז &lrm;Methylmalonyl Coenzyme A Mutase (MUT)** – **תרשים 4** – משתמש ב**אדנוסילקובלמין AdoB12** כ[[קואנזים]] בפעולתו כחלק מה[[מטבוליזם]] של [[חומצת שומן|חומצות שומן]] בנות [[מספר אי זוגי]] של [[פחמן|פחמנים]].האנזים הופך L-מתיל-מלוניל-קואנזים-&lrm;A &lrm;L-Methylmalonyl-CoA  לסוקסיניל-קואנזים-&lrm;A &lrm;Succinyl-CoA. האחרון הוא חלק מ[[מעגל קרבס]] – מסלול [[מטבוליזם|מטבולי]] המשמש להפקת [[אנרגיה]] ביצורים חיים מפירוק של [[פחמימה|פחמימות]], [[שומנים]] ו[[חלבונים]].חוסר ויטמין B<sub>12</sub> פוגע בפעילות אנזים זה, ועקב זאת נגרמת הפרעה לפירוק חומצות שומן "אי-זוגיות" – [[#חומצות שומן אי-זוגיות|פירוט בהמשך]]. זו הסיבה לתופעות [[נוירולוגיה|נוירולוגיות]] ו[[מחלת נפש|פסיכיאטריות]], המפורטות [[#תופעות קליניות ופתולוגיות|בהמשך]].


[[קובץ:Cobalamin absorption he.png|שמאל|ממוזער|280px|**תרשים 5 – ספיגה של ויטמין B12 במערכת העיכול והובלתו אל התאים**. מקרא:
**B12** = ויטמין B<sub>12</sub>.
**R** = קושר R קיבתי &lrm;Gastric R binder.
**IF** = [[פקטור פנימי]].
**TCI** = טרנסקובלמין 1 – &lrm;Transcobalamin I.
**TCII** = טרנסקובלמין 2 – &lrm;Transcobalamin II.
]]

==ספיגה ב[[מערכת העיכול]] והובלה ל[[תא]]ים==
תיאור ב**תרשים 5**.
====בקיבה====
ויטמין B<sub>12</sub> במזון, שמגיע ל[[קיבה]] קשור בדרך כלל ל[[חלבון|חלבונים]]. הפרדת הוויטמין מהחלבונים נעשית באמצעות האנזים הקיבתי [[פפסין]] ובאמצעות ה[[חומצה]] אשר נמצאת בחלל הקיבה.

ויטמין B<sub>12</sub> נקשר עם **קושר R קיבתי &lrm;Gastric R Binder** <span style="color:Gray;">(R בתרשים 5)</span> – זהו חומר מסוג [[גליקופרוטאין]] הנמצא בנוזלים שונים: [[רוק (ביולוגיה)|רוק]], מיץ קיבה, [[חלב]]. הקומפלקס <span style="color:Gray;">(R-B<sub>12</sub> בתרשים 5)</span> ממשיך ל[[תריסריון]].
במקביל, ב[[תא דופני|תאי הדופן בקיבה]] מופרש חומר בשם **פקטור פנימי** <span style="color:Gray;">(IF בתרשים 5)</span> זהו חומר אחר מסוג גליקופרוטאין.

====בתריסריון====
בתריסריון הפקטור הפנימי נקשר לוויטמין B<sub>12</sub> במקומו של קושר R. הקומפלקס החדש <span style="color:Gray;">(IF-B<sub>12</sub> בתרשים 5)</span> ממשיך לאילאום הסופי – החלק האחרון של [[המעי הדק]].

====במעי הדק====
באילאום הסופי, שהוא החלק האחרון של המעי הדק, הפקטור הפנימי מסייע לוויטמין B<sub>12</sub> להיספג לתאי המעי הדק, שם הוא מסיים את תפקידו ונהרס.
ויטמין B<sub>12</sub> נקשר עם **טרנסקובלמין 2 – &lrm;Transcobalamin II** <span style="color:Gray;">(TCII בתרשים 5)</span> – זהו [[חלבון]] שתפקידו להעביר את הוויטמין B<sub>12</sub> ב[[דם]].

====במחזור הדם====
הקומפלקס של ויטמין B<sub>12</sub> יחד עם טרנסקובלמין 2 <span style="color:Gray;">(TCII-B<sub>12</sub> בתרשים 5)</span> משמש למעבר ב[[מחזור הדם]] מהמעי הדק אל ה[[תא]]ים.
באמצעות הנשא טרנסקובלמין 2 חודר ויטמין B<sub>12</sub> אל התאים.
לאחר מכן, כדי לעבור לתא אחר, משתמש ויטמין B<sub>12</sub> בחומר אחר המתקשר אליו -**טרנסקובלמין 1 – &lrm;Transcobalamin I** <span style="color:Gray;">(TCI בתרשים 5)</span> וזה מעבירו מתא לתא.

====בתאי הכבד והגוף====
ויטמין B<sub>12</sub> חודר לתוך ה[[תא]] באמצעות אחד משני הנשאים טרנסקובלמין 2 או 1, ושם נפרד מהנשא.
באופן רגיל:
*2 [[מיליגרם]] של ויטמין B<sub>12</sub> נאגרים בתאי ה[[כבד]] – מאגר שיכול לשמש לתקופה של 3–6 שנים.
*2 מיליגרם נוספים – בכל יתר הגוף.
====הפרשה====
עודפים של ויטמין B<sub>12</sub> מופרשים ב[[שתן]].
[[קובץ:Pixel.JPG|שמאל|1px]]

==חוסר ויטמין B<sub>12</sub>==

חוסר של ויטמין B<sub>12</sub> מתפתח בדרך-כלל במשך שנים, כיוון שה[[כבד]] מסוגל לאחסן אספקה של ויטמין B<sub>12</sub> לתקופה של 3–6 שנים.

חוסר ויטמין B<sub>12</sub> קיים בכל הגילאים, אולם שיעורו הולך ועולה באוכלוסייה מבוגרת. 10%–30% מבני 60 ומעלה לוקים בחוסר של ויטמין B<sub>12</sub>. מעל גיל 70: 35%–40%.

הסיבה העיקרית לחסר בוויטמין B<sub>12</sub> היא בעיה בספיגה, בחלק קטן מהמקרים (2%) החסר הוא תוצאה של צריכה נמוכה שלו – תופעה האופיינית בעיקר לטבעונים, או לצמחונים שכמות ה-B12 מהמזון מהחי שהם אוכלים (ביצים וחלב) אינה מספקת.

====סיבות לחוסר של ויטמין B<sub>12</sub>====




====תופעות קליניות ופתולוגיות====
#**אנמיה מגלובלסטית**[[אנמיה]] המאופיינת ב[[תא דם אדום|תאי דם אדומים]] גדולים מהרגיל – תמונה 6 (בהשוואה לתאי דם תקינים בתמונה 7).כמו בכל אנמיה הסימנים הם חולשה כללית, סחרחורות, לעיתים [[קוצר נשימה]], [[פעמת]], ובמקרים קיצוניים – אף [[אי ספיקת לב]].
#*מנגנוני הפגיעה:
#**פגיעה בייצור [[DNA]] – "מלכודת" ה[[חומצה פולית|פולאט]] – [[#השערת מלכודת הפולאט|פירוט להלן]].
#**עלייה ברמת ה[[הומוציסטאין]] והפרעה ל[[מתילציה]] – [[#הפרעה למתילציה|פירוט להלן]].
#*אנמיה דומה מופיעה גם עקב [[חוסר חומצה פולית]], וגם עקב סיבות נוספות. מתן של [[חומצה פולית]] לבדה, יכול לפתור את ה[[אנמיה]].[[קובץ:Megaloblastic Anemia.JPG|ימין|ממוזער|250px|**תמונה 6 – משטח דם אופייני לאנמיה מגלובלסטית**[[תא דם אדום|תאי הדם האדומים]] האופייניים – גדולים מהרגיל וצורתם סגלגלה.ב[[תא דם לבן|תאי הדם הלבנים]] (כמו זה שבמרכז החלק העליון של התמונה) ניתן להבחין בחלוקת יתר של הגרעין.]] [[קובץ:Normal-red-blood-cells.jpg|שמאל|ממוזער|250px|**תמונה 7 – להשוואה: משטח דם תקין.**תאי הדם האדומים בגודל רגיל, וצורתם כצורת דיסק קעור.]][[קובץ:Vit B12 deficiency spinal degeneration.png|שמאל|ממוזער|300px|**תרשים 8 – חתך של חוט השדרה באזור הצוואר, עם אזורי התנוונות עקב חוסר ויטמין B12 בשלב מתקדם מאוד.**הפגיעה האופיינית היא בעמודות האחוריות והצדדיות של חוט השדרה.]]
#**תופעות נוירולוגיות ופסיכיאטריות**, בעיקר אצל קשישים.קהות חושים, עקצוץ בגפיים, [[נוירופתיה]], חולשה בשרירים, איבוד [[זיכרון]] ו[[דיכאון]]. לעיתים בעיות בשליטה בסוגרים.ב[[חוט השדרה]], נוצרים מוקדים של פגיעות ב[[מיאלין]] הגורם ל[[התנוונות משולבת סאב-אקוטית של חוט השדרה|ניוון של רקמה בעמודות האחוריות והצדדיות של חוט השדרה]] – תרשים 8.
#*תופעות אלה נגרמות עקב אובדן המיאלין והרס ב[[נוירון|תאי עצב (נוירונים)]]. מנגנון הפגיעה:
#**הסיבה העיקרית: הפרעה לפירוק של [[חומצת שומן|חומצות שומן]] "אי-זוגיות" – [[#חומצות שומן אי-זוגיות|פירוט להלן]].
#**כנראה, גם עקב פגיעה בייצור [[DNA]] – "מלכודת" ה[[חומצה פולית|פולאט]] – [[#השערת מלכודת הפולאט|פירוט להלן]].
#*התופעות הנוירולוגיות עלולות להתקיים גם ללא אנמיה מגלובלסטית. מתן של חומצה פולית לבדה, לא יפתור כלל את התופעות הנוירולוגיות.
#**מחלות לב וכלי דם**שכיחות גבוהה של [[:קטגוריה:מחלות לב וכלי דם|מחלות לב וכלי דם]], בהן: [[מחלת לב כלילית]] ([[תעוקת לב]], [[התקף לב|אוטם בשריר הלב]]), [[שבץ מוחי]] ופגיעה ב[[כלי דם]] הקפיים.
#*תופעה זו נגרמת עקב עלייה ברמת ה[[הומוציסטאין]] – [[#הפרעה למתילציה|פירוט להלן]]. רמה גבוהה בדם של הומוציסטאין מגבירה את הנטייה ל[[קרישת דם|קרישתיות]]-יתר (טרומבופיליה Thrombophilia) של ה[[דם]]. המנגנון איננו ברור, כנראה הומוציסטאין רב גורם לנזק לדופנות [[כלי דם|כלי הדם]], ועקב זאת להיווצרות [[קרישת דם|קרישי דם]] ולהיווצרות [[טרשת עורקים]].
#*תופעות דומות מופיעות בעליית רמת ההומוציסטאין במצב של חוסר חומצה פולית, עקב [[חוסר MTHFR]] ועקב סיבות נוספות.
#**פגמים מולדים**שכיחות גבוהה של היווצרות [[:קטגוריה:מומים מולדים ומחלות כרומוזומליות|פגמים מולדים]] אצל היילוד, בהם [[פגמים בתעלה העיצבית]], שגורמים לעיוותים ב[[עמוד השדרה]] ([[ספינה ביפידה]]), ב[[גולגולת]] וב[[מוח]] ([[אננצפלוס]]), ושיעור גבוה של [[הפלה טבעית|הפלות טבעיות]].
#*לא ברור מה המנגנון המדויק שגורם לפגמים מולדים אלה. כנראה, אחת או יותר משלוש האפשרויות הבאות:
#**פגיעה בייצור DNA – "מלכודת" הפולאט – [[#השערת מלכודת הפולאט|פירוט להלן]].
#**עלייה ברמת ההומוציסטאין והפרעה למתילציה – [[#הפרעה למתילציה|פירוט להלן]].
#**עלית ברמת ההומוציסטאין כשלעצמה.
#*תופעות דומות מופיעות במצב של חוסר חומצה פולית, עקב חוסר MTHFR ועקב סיבות נוספות. מתן של חומצה פולית לבדה, יכול למנוע מצב זה.
#**תופעות במערכת העיכול**תת ספיגה ב[[מעי דק|מעי הדק]], [[שלשול (מצב רפואי)|שלשולים]], כאבים ב[[לשון (איבר)|לשון]], אובדן תיאבון.
#*מנגנון הפגיעה: פגיעה בייצור DNA – "מלכודת" הפולאט – עבור תאי מערכת העיכול – [[#השערת מלכודת הפולאט|פירוט להלן]].
#**סרטן**קיימות עדויות לא חד-משמעיות על קשר בין חוסר ויטמין B<sub>12</sub> לבין סוגים מסוימים של [[סרטן (מחלה)|סרטן]].
#*מנגנון הפגיעה המשוער: עלייה בשכיחות ה[[מוטציה|מוטציות]] ב[[רבייה תאית|רבייה התאית]] עקב פגיעה בייצור DNA – "מלכודת" הפולאט – [[#השערת מלכודת הפולאט|פירוט להלן]].

====מנגנוני פגיעה ביוכימיים====
#**פגיעה בייצור DNA – השערת "מלכודת" הפולאט Methylfolate "trap" hypothesis**תת פעילות של ה[[אנזים]] [[מתיונין סינתאז]] (MS בתרשים 3) עקב חוסר בוויטמין B<sub>12</sub> המשמש כ[[קואנזים]] לפעולתו. עקב זאת, [[חומצה פולית|5-מתיל-טטרא-הידרו-פולאט]] (תרשים 3) "נלכד" ואיננו יכול להפוך לשום חומר אחר. ה"מלכודת" הזו גורמת בסופו של דבר לירידה ב[[מטבוליזם]] של [[חומצה פולית|פולאטים]] ב[[תא]]ים, ולכן להפחתת הייצור של החומר 2'-דאוקסי-תימידין-5'-פוספאט (dTMP בתרשים 3). dTMP הוא חומר המוצא ליצירת [[תימין]] – אחד ה[[נוקלאוטיד]]ים, ולכן הפרעה בייצור dTMP מפריעה לייצור תקין של [[DNA]].
#**עלייה ברמת ההומוציסטאין והפרעה למתילציה**תת פעילות של האנזים מתיונין סינתאז (MS בתרשים 3) עקב חוסר בוויטמין B<sub>12</sub> המשמש כקואנזים לפעולתו. עקב זאת ה[[הומוציסטאין]] איננו הופך ל[[מתיונין]], ולכן עלייה ברמת ההומוציסטאין וירידה ברמת המתיונין, שהיא אחת מ[[חומצת אמינו|חומצות האמינו]] הבונות את ה[[חלבון|חלבונים]]. עקב זאת, עולה רמת S-אדנוזיל-הומוציסטאין (&lrm;SAH בתרשים 3), ויורדת רמת S-אדנוזיל-מתיונין (&lrm;SAM בתרשים 3). כל זה גורם להפרעה בתהליך ה[[מתילציה]] החיוני ל[[סינתזה (כימיה)|סינתזה]] של [[DNA]], חלבונים ועוד (פינה ימנית-עליונה בתרשים 3). הפגיעה היא על כן בעיקר בתאים הצורכים [[DNA]] רב לצורך חלוקה, ובמיוחד בתאי [[מח עצם|מח העצם]] שיוצרים את תאי ה[[דם]], ותאי [[מערכת העיכול]].
#**הפרעה לפירוק של חומצות שומן "אי-זוגיות"'''תת-פעילות של האנזים מתיל-מלוניל-קואנזים-&lrm;A מוטאז (MUT בתרשים 4) עקב חוסר של ויטמין B12 המשמש כקואנזים לפעולתו. עקב זאת נמנע פירוק של חומצות שומן בנות מספר אי זוגי של פחמנים. חומצות שומן אלה עלולות לגרום לאובדן המיאלין והרס בתאי עצב (נוירונים), ולכן נגרמות תופעות נוירולוגיות ופסיכיאטריות.

#### אבחון
*בדיקות המטולוגיות:
**תאי דם אדומים גדולים מהרגיל, כפי שמופיעים באנמיה מגלובלסטית – תמונה 6. נפח ממוצע של תא דם אדום (MCV בספירת דם) תקין הוא 80–96 פמטוליטר. מעל 100 פמטוליטר ניתן לחשוד באנמיה מגלובלסטית – אבל קיימות סיבות נוספות למצב זה. מעל 110 פמטוליטר הסבירות גבוהה לאנמיה מגלובלסטית, והנפח יכול להגיע אפילו עד 150 פמטוליטר.
**בבדיקה מיקרוסקופית, של תאי הדם האדומים מוצאים Anisocytosis (רבגוניות רבה בגודל), Poikilocytosis (צורות לא תקינות), Macroovalocytes (תאים גדולים בצורה סגלגלה, להבדיל מתאים תקינים, שצורתם כצורת דיסק קעור – תמונה 7).
**בתאי הדם הלבנים ניתן להבחין בחלוקת יתר של הגרעין. אם גרעין התא מכיל לפחות 6 אונות, יש לחשוד באנמיה מגלובלסטית. בתמונה 6 ניתן להבחין בתא דם לבן עם אונות רבות בגרעין התא.
**בדיקת מח עצם לא נהוג לעשות באנמיה מגלובלסטית, אלא אם כן יש חשד למחלה אחרת. בבדיקת מח עצם ניתן למצוא ריבוי תאים, והגדלה של התאים שמהם נוצרים תאי הדם האדומים.
**במצב של אנמיה מגלובלסטית חריפה – אנמיה מגלובלסטית המתפתחת תוך מספר ימים, כגון עקב חשיפה לתחמוצת החנקן ("גז הצחוק") – בספירת דם, עדיין לא רואים אנמיה, אבל ניתן להבחין בהתמעטות תאי הדם הלבנים וטסיות הדם. במח העצם מופיעים שינויים אופייניים לאנמיה מגלובלסטית.
**יש לשים לב: היעדר מצב של אנמיה מגלובלסטית איננו יכול לשלול מצב של חוסר ויטמין B12.
*בדיקות ביוכימיות:
**רמה נמוכה של ויטמין B12 בדם. הטווח התקין הוא 200–900 פיקוגרם למיליליטר פלזמה. מצב של מתחת ל-100 פיקוגרם למיליליטר מצביע על חוסר חמור בוויטמין B12.
**נדרשת גם בדיקה של רמת חומצה פולית, כדי לאבחן או לשלול חוסר חומצה פולית שסימניה דומים מאוד לחוסר של ויטמין B12. רמה תקינה 6 – 20 ננוגרם למיליליטר פלזמה, מתחת ל-4 זה אבחנתי לחוסר חומצה פולית.
**רמות גבוהות של הומוציסטאין ושל חומצה מתילמלונית בפלזמה – אופייניות לאנמיה מגלובלסטית. עם זאת, רמות גבוהות של חומצה מתיל-מלונית עשויות גם להצביע על ההפרעה המטבולית שלעיתים קרובות מתעלמים ממנה, אצידוריה משולבת חומצה מאלונית ומתיל-מלונית (CMAMMA).
*מבחן שילינג – בדיקה שמטרתה לבדוק האם חוסר של ויטמין B12 נגרם עקב בעיות בספיגה במערכת העיכול, ואם כן, האם הסיבה היא חוסר של פקטור פנימי (כפי שקורה באנמיה ממארת).
*בדיקת MRI לאיתור מוקדי פגיעות בחוט השדרה: במקרים קיצוניים של חוסר ויטמין B12 נוצרים מוקדים של פגיעות במיאלין הגורם לניוון של רקמה בעמודות האחוריות והצדדיות של חוט השדרה.

#### טיפול

*טיפול בגורמים למחלה – רלוונטי רק בחלק קטן מהמקרים, כגון: אנטיביוטיקה נגד חיידקים המתחרים על ויטמין B12 במעי הדק, מניעת תחמוצת החנקן ("גז הצחוק") וכדומה.
*ברוב המקרים – במצבים של אנמיה ממארת או תת-ספיגה במעי הדק מסיבות אחרות – הטיפול הוא בזריקות חוזרות לשריר של ציאנוקובלמין או הידרוקסיקובלמין, עד להיעלמות התופעות הקליניות.
*לאחר מכן – מתן ציאנוקובלמין תת-לשוני. לחלופין, מינון גבוה מאוד של ויטמין B12 בבליעה, שיכול לגרום לספיגה של ויטמין B12 במעי הדק, אף ללא פקטור פנימי. טיפול זה נדרש בדרך כלל לכל החיים.
*הוספת חומצה פולית במקרים של מחסור חמור – יכולה להקל על האנמיה, ואף למנוע פגמים מולדים, אבל נדרשת זהירות רבה, כי חומצה פולית לא מקילה כלל על התופעות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות.

## שימוש [[תרופה|תרופתי]] בוויטמין B<sub>12</sub>
ויטמין B12 ניתן בכמה אופנים:
*זריקות לשריר של ציאנוקובלמין או הידרוקסיקובלמין. אפשרי גם מתילקובלמין ואדנוסילקובלמין.
*ציאנוקובלמין בבליעה. אפשרי גם מתילקובלמין ואדנוסילקובלמין.
*ציאנוקובלמין תת-לשוני.
כאמור, במצבים של אנמיה ממארת או תת-ספיגה במעי הדק מסיבות אחרות, עדיף לתת זריקות או תחת הלשון, כדי לעקוף את מערכת העיכול.

הידרוקסיקובלמין משמש כתחליף יעיל לציאנוקובלמין, וגם כתרופה נגד הרעלת ציאניד. מסייע גם להפחית את רמות הציאניד בדמם של מעשנים.

## קישורים חיצוניים

* 
* 
* 
* 
*ויטמין B12 – אינפומד.
*Vitamin B-12(µg) Content of Selected Foods – USDA – תכולת ויטמין B12 במזונות נבחרים (רשימה מפורטת) – משרד החקלאות של ארצות הברית.
* 

*Vitamin B12 – Mayo Clinic.
*Vitamin B12: Are You Getting It? – Jack Norris.
*Neurological Manifestations Of Vitamin B-12 Deficiency – N.K. Sethi et al.
*Vitamin B12 insufficiency and the risk of fetal neural tube defects – J.G. Ray & H.J. Blom.
*Megaloblastic Anemia – University of Virginia / Health System / Pathology.


## הערות שוליים

B12
קטגוריה:תוספי תזונה
קטגוריה:קואנזימים