תא הרג טבעי

[שמאל|ממוזער|400px|תאי מערכת החיסון. התאים הכחולים מהווים את מערכת החיסון המולדת, והאדומים - את מערכת החיסון הלומדת. התאים המוקפים במסגרת צהובה הם [פגוציטים. חץ סגול מציין שתא המוצא הופך, או מתמיין, לתא היעד]]
**תא הרג טבעי** או **תא NK** (ראשי תיבות של **Natural Killer** - "מחסל טבעי", באנגלית) הוא תא השייך למערכת החיסון, ותפקידו העיקרי הוא חיסול תאי גוף שנדבקו בנגיפים או שהתפתחו לתאים סרטניים. ההשערה הקלאסית היא שבשונה מחלק מתאי הדם הלבנים האחרים, תאי NK אינם נלחמים ישירות בפתוגנים אלא רק בעקיפין, אך ראיות חדשות מצביעות על יכולתם של תאי ה-NK לחסל ישירות מגוון פתוגנים כגון פטריות, חיידקים וטפילים.

תאי NK הם לימפוציטים (תאי דם לבנים הפועלים במערכת הלימפה והדם) המהווים כ5-15% מכלל התאים הלימפוציטים בדמו של אדם בוגר בריא. בשונה מתאי B ותאי T המהווים את מערכת החיסון הנרכשת, תאי NK משתייכים למערכת החיסון המולדת ומהווים תא לימפואידי מולד (Innate Lymphoid Cell - ILC). פירוש הדבר הוא שתאי NK מסוגלים להגיב בצורה מהירה למגוון גדול של איומים. מטרתה של תגובה זו היא לחסל איומים פשוטים, או לעכב איומים מורכבים יותר עד שמערכת החיסון הנרכשת נכנסת לפעולה. שיוכם של תאי ה-NK למשפחת הלימפוציטים נובע ממוצאם המשותף; לתאי NK, תאי ILC, תאי T ותאי B, תא-הורה משותף במח העצם, תא האב הלימפואידי המשותף (Common Lymphoid Progenitot - CLP).

### היסטוריה וגילוי תאי ההרג הטבעיים
מרבית הלימפוציטים בגוף האדם שייכים למערכת החיסון הנרכשת, ומכאן שיכולתם להגיב ולחסל איומים שונים תלויה בהיכרות מוקדמת שלהם עם האיום. עובדה זו זוהתה כבר בסמוך לזיהוי ואפיון התאים הלימפוציטים לראשונה, והובילה לתפיסה המקובלת במשך שנים רבות שכלל הלימפוציטים דורשים היכרות מוקדמת שכזו ולא קיימים לימפוציטים השייכים למערכת החיסון המולדת.

בשנות ה-60 וה-70 של המאה ה-20 מספר מעבדות החלו לזהות לימפוציטים בעלי יכולת לתקוף תאי גידול כבר בעת החשיפה הראשונה אליהם. יכולת זו הוגדרה כ"יכולת הרג טבעי", ותאים בעלי יכולת זו נקראו "תאי הרג טבעיים". המאמר המדעי הראשון שתיאר תאים אלו פורסם על ידי ד"ר הנרי סמית' מאוניברסיטת לידס ב-1966, אך מכיוון שממצא זה נגד את הדוגמה המקובלת באותה תקופה רבים בתחום הניחו שמדובר בטעות טכנית בלבד ("ארטיפקט"). בתחילת שנות ה-70 של המאה ה-20 קיומם של לימפוציטים בעלי יכולת "הרג טבעי" המהווים אוכלוסייה נפרדת מתאי ה-T וה-B המוכרים תואר בצורה מפורטת והפך למקובל בתחום בזכות סדרת עבודות של חוקרים ממכון קרולינסקה שבשוודיה. מחקרים מרכזיים אלו בוצעו במעבדותיהם של פרופסור אווה קליין ופרופסור האנס וויגזל על ידי הסטודנט לפוסט-דוקטורט יו פרוס שיחד עם הדוקטורנט רולף קיסלינג אפיין תאים אלו בעכבר, ויחד עם הדוקטורנט מיכאל יונדל אפיין אותם באדם.

מחקרים פורצי דרך אלו איששו את קיומם של תאי ההרג הטבעיים, אך מחקרים מתקדמים יותר בתחום הוגבלו בעקבות חוסר היכולת לבודד אותם ולהפרידם מאוכלוסיות תאי החיסון האחרים שבדם בכמות ורמת ניקיון מספקת. לימפוציטים גראנולרים גדולים (Large Granular Lymphocytes) הם תת-סוג של לימפוציטים שזוהו שנים רבות לפני גילוי תאי ההרג הטבעיים בזכות היכולת להבחין בהם בקלות באמצעות מיקרוסקופיית אור וצביעות פשוטות. ייחודם של תאים אלו הוא גודלם, העולה על זה של לימפוציט ממוצע, ועובדת הימצאותן של גראנולות רבות בציטופלזמה שלהם. בשנת 1980 זיהו זוג חוקרים מאוניברסיטת הלסינקי שתאים מוכרים אלו הם התאים המרכזיים המבטאים יכולת הרג טבעית, והבינו שתאי הרג טבעיים ולימפוציטים גראנולרים גדולים הם היינו הך. צורה ומראה זה של תאי ההרג הטבעיים מתאים מאוד למנגנון פעולתם; גודלם הגדול נובע מהעובדה שהם תמיד מוכנים לפעולה ודורשים מרכיבי תא רבים לפעולתם (בשונה מלימפוציטים אחרים שמצבם הטבעי הוא מצב מנוחה הממתין לפעילות) והגראנולות הרבות שבתוכם מכילות את החלבונים השונים המשוגרים אל הסינפסה האימונולוגית והאחראים להרג תא המטרה. זיהוי זה אפשר בידוד וניקוי של תאי הרג טבעיים בשיטות פשוטות וזמינות המבוססות על צנטריפוגה, מה שהפך תאים אלו לזמינים למחקרים רבים נוספים.

בהמשך פותחו יכולות הזיהוי והבידוד של תאי ההרג הטבעיים וכיום מרבית השיטות מבוססות על קישור של נוגדנים חד-שבטיים לחלבונים ייחודיים על פני התאים או על ריצוף ברמת התא הבודד של חומצות הגרעין הייחודיות הקיימות בתאים אלו.

### מנגנון פעולתם של תאי ההרג הטבעיים
תאי NK נודדים למקום הזיהום או הגידול באופן כימוטקטי - הם קולטים חלבונים קטנים הנקראים **[[ציטוקין|ציטוקינים]]** והמופרשים באתר המותקף על ידי תאים שונים כגון מקרופאגים, תאי T או תאי הרקמה המותקפת עצמה (לדוגמה תאי עור או תאי דופן כלי הדם). לאחר הגעתם לשטח תאי ה-NK בוחנים את התאים השונים המצויים בו באמצעות שתי סדרות קולטנים - קולטנים מפעילים וקולטנים מעכבים. שיווי המשקל בין האותות המתקבלים מכל סדרת קולטנים קובע את גורל התא הנבחן. תא שיפעיל יותר את הקולטנים המפעילים (על ידי ביטוי והצגה של ליגנדים ספציפיים לקולטנים אלו) יהרג על ידי תא ה-NK, בעוד שתא שיפעיל יותר קולטנים מעכבים יינצל. מנגנון זה מתפקד היטב מכיוון שתאים סרטניים ותאים נגועים בנגיפים מבטאים בדרך-כלל ליגנדים רבים לקולטנים מפעילים, בעוד שתאים בריאים מבטאים ליגנדים לקולטנים מדכאים.

לאחר זיהוי מטרה לחיסול, תאי NK נצמדים לתא המטרה ויוצרים סינפסה אימונולוגית. דרך סינפסה זו מפרישים תאי ה-NK אנזימים מחוררים ומעכלים כגון ***' ('''Perforin''', מהפועל האנגלי To perforate, "לחורר") ו***' (**Granulysin**, מהמילה היוונית Lysis, "פירוק" או "שחרור" והמילה האנגלית "Granule" מכיוון שאנזימים אלו נשמרים בגראנולות מיוחדות בתוך תאי ה-NK) הראשון מנקב חורים בממברנת התא (גורם לנקרוזה עקב הפרת שיווי המשקל האוסמוטי בתא) ומאפשרים חדירה של אנזימים נוספים כגון  הגורמים למות תא המטרה (אפופטוזה).

בנוסף להרג ישיר של מטרות, תאי ה-NK מסוגלים לגייס סוגים נוספים של תאי חיסון לאתר הנזק. גיוס זה מבוצע על ידי שחרור של ציטוקינים דלקתיים כגון אינטרפרון גאמא ו-TNFα, או על ידי שחרור ציטוקינים כימוטקטיים כגון GM-CSF. לחלק מציטוקינים אלו ישנה גם השפעה מזיקה ישירה על התאים שזוהו כאיום; אינטרפרון גאמא מוביל לביטוי גנים אנטי-נגיפיים רבים בתאים מודבקים ובתאים המצויים בסכנת הדבקה, בעוד ש-TNFα מוביל להרג ישיר של תאי סרטן (ומכאן שמו באנגלית - Tumor Necrosis Factor, "פקטור המוביל לנקרוזה של גידולים").
ממוזער|344x344 פיקסלים|תאוריית ה"עצמי החסר" ("Missing Self")

### תאוריית ה"עצמי החסר"
תאי ההרג הטבעיים קובעים את גורלם של התאים אותם הם סורקים על-בסיס איזון בין אותות מפעילים ומדכאים המשודרים מקולטנים שונים על פני השטח שלהם. קולטנים אלו משדרים אותות אלו על-סמך זיהוי של ליגנדים מתאימים על פני שטח התא הנסרק. אינטראקציה זו יכולה להוביל לאחד משלושה מצבים:

* **האותות המדכאים חזקים מהאותות המפעילים:** מתרחש במקרים בהם התא הנסרק אינו מבטא ליגנדים לקולטנים מפעילים, או שהוא מבטאם אבל במקביל מבטא גם ליגנדים לקולטנים מדכאים המובילים לאות מדכא חזק מהאות המפעיל. שילוב אותות זה יוביל את תא ההרג הטבעי לדלג על התא הנסרק. מצב זה עלול להתרחש כאשר ישנו תא תקין שמבטא מספר קטן ולא משמעותי של ליגנדים מפעילים או שאינו מבטא ליגנדים מפעילים כלל. מצב זה עלול גם להתרחש כאשר ישנו תא חולה המבטא ליגנדים מפעילים רבים אך מצליח לבטא ליגנדים מדכאים רבים יותר. זהו מנגנון התחמקות מתאי הרג טבעיים המנוצל על-ידי פתוגנים רבים, המאלצים את מערכת החיסון לטפל בהם באמצעות תאים חיסוניים אחרים.
* **האותות המפעילים חזקים מהאותות המדכאים:** מתרחש במקרים בהם התא הנסרק מבטא ליגנדים לקולטנים מפעילים המייצרים סכום אותות חזק יותר מאשר האותות המתקבלים מהקולטנים המדכאים שעל פני שטח תא ההרג. שילוב אותות זה יוביל את תא ההרג להרוג את התא הנסרק באחד מהמנגונים המצוינים בפסקאות הקודמות.
* **מחסור באותות מפעילים ומדכאים - "העצמי החסר" ("Missing Self"):** מתרחש כאשר התא הנסרק אינו מבטא ליגנדים לקולטנים מפעילים, אך גם אינו מבטא ליגנדים לקולטנים מדכאים. הליגנדים המדכאים העיקריים של תאי ההרג הטבעיים הם מולקולות MHC מסוג I, מולקולות הקיימות על רובם המוחלט של תאי הגוף ומציגות מדגם אקראי של חלקים מאוסף החלבונים אותו מבטא התא בכל רגע נתון. כאשר התא מבטא חלבון זר או לא מתאים (כגון חלבון של נגיף שהדביק אותו או נאו-אנטיגן סרטני) הוא מזוהה על ידי תא T שהורג את התא המזוהם או הסרטני. מסיבה זו ישנו אינטרס לתאים אלו לא לבטא כלל מולקולות MHC מסוג I על-מנת לחמוק מזיהוי על-ידי תאי T. תאים אלו נכנסים לקטגוריה של תאים בעלי "עצמי חסר" מכיוון שכאשר הם לא מבטאים מולקולות MHC הם מסתירים את ה"עצמי" שלהם (כלומר את אוסף החלבונים אותו הם מבטאים ברגע נתון). בזכות העובדה שמולקולות ה-MHC מסוג I הן הליגנדים המדכאים העיקריים של תאי ההרג הטבעיים, תאים אלו לא ישדרו איתות מדכא אל תא ההרג הטבעי הסורק אותם. ברירת המחדל של תאי ההרג הטבעיים היא הרג, ולכן במקרה ותא נסרק אינו משדר אותות מפעילים אך גם אינו משדר אותות מדכאים, תא זה יהרג. בזכות מנגנון זה תאים ללא מולקולות MHC יצליחו לחמוק מזיהוי על-ידי תאי T אך לא מזיהוי על-ידי תאי הרג טבעיים. מנגנון זה הוצע לראשונה על ידי קלאס קארה ממכון קארולינסקה שבשוודיה באמצע שנות ה-80 של המאה ה-20, וישנם המשערים שמנגנון זה המאפשר זיהוי של תאים המתחמקים בהצלחה מתאי ה-T וממערכת החיסון הנרכשת הוא המנגנון האבולוציוני האחראי להתפתחות תאי ההרג הטבעיים מלכתחילה.

### סוגי תאי ההרג הטבעיים השונים
ישנם מספר תתי-סוג של תאי הרג טבעיים באדם, המובדלים זה מזה בזכות מיקומם השונה בגוף, דגם ביטוי החלבונים והגנים השונה שלהם, ותפקידיהם השונים.

#### CD56<sup>Dim</sup> CD16<sup>+</sup> NK Cells
הסוג הקלאסי והנפוץ ביותר של תאי ההרג הטבעיים בדם. קיימים בעיקר בדם, בטחול, באיברים לימפתיים נוספים ובמח העצם. מזוהים על בסיס ביטוי חלש אך קיים של החלבון CD56 (ומכאן ההגדרה CD56Dim) ובנוסף ביטוי כלשהו של החלבון CD16 על פני קרום התא (ולכן הגדרתם כ-CD16+)

תפקידם הוא פטרול ברחבי הגוף וטיפול באיומים הצצים בדם או ברקמות (אליהן הם מגיעים דרך כלי הדם). תאים אלו מתקיפים את האיומים בהם הם נתקלים והורגים אותם בצורה ישירה. מקביליהם של תאים אלו במערכת החיסון הנרכשת הם תאי ה-T הציטוטוקסיים המבטאים את החלבון CD8.

#### CD56<sup>Bright</sup> CD16<sup>-</sup> NK Cells
סוג ה-NK הנפוץ יותר במח העצם וברקמות הלימפואידיות השניוניות (קשרים, שקדים תוספתן ועוד). מזוהים על ידי ביטוי חזק של החלבון CD56 (ולכן נקראים CD56Bright) וחוסר ביטוי של החלבון CD16 (ומכאן CD16-) על פני ממברנת התא.

תאים אלו מסוגלים להפוך לתאי CD56DimCD16+ בהבשלה סופית ובאופן מואץ בעת זיהום, ובדרך כלל נמצאים בעיקר ברקמות מערכת הלימפה המהוות את "בסיס הבית והאימונים" (שניוניים) של מערכת החיסון, ופחות בזרם הדם ובאיברים החשופים לאיומים חיצוניים. עובדות אלו הובילו להשערה שתאים אלו מהווים שלב התפתחותי מוקדם יותר של תאי ה-NK הבוגרים (תאי ה-CD56Dim CD16+).

מקביליהם של תאים אלו במערכת החיסון הנרכשת הם תאי T מסייעים המבטאים את החלבון CD4. תפקידם העיקרי אינו הרג ישיר של תאי המטרה המזוהים כאיום, אלא הפרשה של ציטוקינים שונים המגייסים ומבקרים את התגובה החיסונית לאיום.

#### תאי NK רחמיים (Uterine NK cell)
במהלך ההריון האנושי הרקמה המפרידה בין גוף האם וגוף העובר המתפתח היא השלייה. אחד מתפקידיה של שליית האישה הוא בקרה על מערכת החיסון. העובר המתפתח הוא גוף זר העלול להיות מותקף על ידי מערכת החיסון האימהית ולכן דורש דיכוי של מערכת החיסון, מצד שני העובר עדיין לא פיתח מערכת חיסון בוגרת משל עצמו, ולכן דורש שמירה הדוקה על ידי מערכת החיסון האמהית מפני איומים חיצוניים. איזון עדין זה בין דיכוי מערכת החיסון ושמירתה בכוננות מבוצע על ידי תאים חיסון רבים הממוקמים בשלייה. רבים מתאים אלו הם לימפוציטים, ורוב הלימפוציטים בשלייה בשליש הראשון של ההריון הם תאי ה-NK הרחמיים.

תאים אלו מגנים על העובר מפני זיהומים חיצוניים. בדומה לתאי CD56BrightCD16- יכולתם של תאים אלו לתקוף ישירות תאים חשודים נמוכה, אך יכולתם להפריש ציטוקינים שונים גבוהה, ובמקביל מסוגלים תאים אלו להפריש חומרים שמעודדים צמיחת כלי דם המזינים את שליית העובר. תפקוד תאים אלו משתפר מהריון להריון במנגנון שפוענח חלקית בלבד, ובהריונות מתקדמים תפקודם יעיל יותר ובעקבות זאת גם ההגנה והתמיכה לה זוכה העובר.

#### תאי NK רקמתיים
בעוד שמרבית תאי ההרג הטבעיים בגוף האדם מצויים בדמו, במח העצם או ברקמות לימפתיות שונות, ישנן אוכלוסיות NK הנוהגות לשהות באופן קבוע ברקמות הגוף השונות ולא לחזור ולפטרל במחזור הדם. אוכלוסיות שכאלו קיימות בכבד, בעור, ברקמת השומן וברקמות נוספות. דגם ביטוי הגנים והחלבונים של אוכלוסיות תאים אלו שונה בין איבר לאיבר, וככל הנראה משתנה תפקידם בין האיברים השונים, ועדיין אינו מובן לחלוטין.

## קישורים חיצוניים

* 
*סקירה מדעית משנת 2011 מאת אריק ויויאר ואחרים בנושא תאי הרג טבעיים בעיתון המדעי Science
* 

## הערות שוליים

קטגוריה:ערכים שבהם תבנית בריטניקה אינה מתאימה
קטגוריה:מערכת החיסון
קטגוריה:תא
קטגוריה:מערכת הלימפה