מרגטוקסימאב

**מרגטוקסימב** (באנגלית: **Margetuximab**) הוא נוגדן מונוקלונלי נגד הקולטן HER2, המשמש כתרופה ביולוגית לטיפול בסרטן שד גרורתי חיובי ל־HER2. התרופה פותחה במטרה לשפר את התגובה האימונולוגית לטיפול אנטי-HER2 (ADCC – Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity)..
התרופה אושרה לשימוש על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי בשנת 2020 בשילוב עם כימותרפיה, עבור חולות עם סרטן שד גרורתי HER2-חיובי לאחר טיפולים קודמים.

## מנגנון פעולה
מרגטוקסימב נקשרת לאותו אפיטופ חוץ-תאי בקולטן HER2 שאליו נקשר טרסטוזומב, ובכך שומר על פעילות אנטי-פרוליפרטיבית דומה.
ייחודה של התרופה טמון בהנדסה מכוונת של אזור ה-Fc של הנוגדן, הכוללת החלפה של חמישה חומצות אמינו, שמגבירה את הזיקה לרצפטור האקטיבטורי CD16A, ומפחיתה את הזיקה לרצפטור המעכב CD32B.
שינויים אלו מובילים להגברה משמעותית של פעילות ADCC, בעיקר באמצעות תאי NK, ומאפשרים תגובה חיסונית יעילה יותר כנגד תאים סרטניים המבטאים HER2.
נמצא כי היתרון היחסי של מרגטוקסימב בולט במיוחד בקרב חולים הנושאים את האלל CD16A-F158 המאופיין בזיקה נמוכה יותר לנוגדנים בעלי Fc לא מהונדס.

## פרמקולוגיה ופרמקוקינטיקה
התרופה ניתנת בעירוי תוך-ורידי במינון של 15 מ"ג לקילוגרם, אחת לשלושה שבועות. זמן מחצית החיים הממוצע של מרגטוקסימב הוא כ-19 ימים, נפח הפיזור כ-5.5 ליטר, והפינוי כ-0.22 ליטר ליום. התרופה מתפרקת לחומצות אמינו באמצעות פרוטאזות, בדומה לנוגדנים מונוקלונליים אחרים.
לא נמצאו הבדלים משמעותיים בפרמקוקינטיקה בהתאם לגיל, מין, מוצא אתני, תפקוד כלייתי קל–בינוני, תפקוד כבדי קל, או עומס גידולי.

## התרופה במחקר
יעילות התרופה הודגמה בעיקר במחקר שלב III בשם SOPHIA, שבו הושוותה מרגטוקסימאב בשילוב כימותרפיה לטרסטוזומאב בשילוב כימותרפיה בקרב חולות עם סרטן שד גרורתי HER2-חיובי שטופלו לפחות בשני קווי טיפול קודמים.
במחקר הודגם שיפור מובהק סטטיסטית בהישרדות ללא התקדמות מחלה (PFS) בקבוצת המרגטוקסימאב, אם כי השיפור בהישרדות הכוללת היה מתון ולא מובהק סטטיסטית. ניתוחי תת-קבוצה הצביעו על יתרון קליני בעיקר בקרב חולות הנושאות את האלל CD16A-F158.

## תגובות בין־תרופתיות
לא דווחו אינטראקציות תרופתיות משמעותיות בין מרגטוקסימב לתרופות אחרות במחקרים הקליניים שפורסמו. מאחר שמדובר בנוגדן מונוקלונלי המתפרק במסלולים קטבוליים לחומצות אמינו ואינו עובר מטבוליזם דרך מערכות אנזימטיות כבדיות כגון CYP450, הסיכון לאינטראקציות פרמקוקינטיות נחשב נמוך. עם זאת, התרופה ניתנת בשילוב כימותרפיה, ולכן יש לנטר תופעות לוואי מצטברות הקשורות לטיפול המשולב.

## בטיחות ותופעות לוואי
במחקרים קליניים עם מרגטוקסימב דווחו תופעות לוואי הכוללות תגובות לעירוי, עייפות, חום (תסמין), בחילה, שלשול (מצב רפואי), הקאות ונוירופתיה פריפרית.
בדומה לנוגדנים אחרים המכוונים ל-HER2, קיים סיכון לפגיעה בתפקוד החדר השמאלי של הלב, וכן סיכון לרעילות עוברית. לכן נדרשת זהירות בשימוש בנשים הרות, או בגיל הפוריות, ובחולים עם מחלת לב ידועה.

## בטיחות במהלך הריון והנקה
אין מחקרים קליניים מבוקרים להערכת בטיחות מרגטוקסימאב במהלך היריון והנקה בבני אדם. מנגנון הפעולה של התרופה, בדומה לנוגדנים אחרים המכוונים ל-HER2, כרוך בסיכון לפגיעה עוברית, במיוחד לאור תפקיד HER2 בהתפתחות עוברית. במחקרים פרה-קליניים ובניסיון הקליני דווח על פוטנציאל לרעילות עוברית, ולכן מומלץ להימנע משימוש בתרופה במהלך הריון. נשים בגיל הפוריות נדרשות להשתמש באמצעי מניעה יעילים במהלך הטיפול ולמשך תקופה לאחר סיומו.
לא ידוע אם מרגטוקסימב מופרש בחלב אם, ועל כן ההנקה אינה מומלצת במהלך הטיפול.

## אישור רגולטורי ושימוש קליני
מרגטוקסימאב אושרה לשימוש על ידי FDA בדצמבר 2020, בשילוב כימותרפיה, לטיפול בחולות בוגרות עם סרטן שד גרורתי HER2-חיובי אשר קיבלו לפחות שני טיפולים קודמים מכווני HER2, מתוכם לפחות אחד למחלה גרורתית.

## הערות שוליים

קטגוריה:תרופות לפי א'-ב'
קטגוריה:תרופות לטיפול בגידולים