וורטיוקסטין

**וורטיוקסטין** (באנגלית: **Vortioxetine**) היא תרופה לוויסות רמת הסרוטונין במוח, ומשמשת לטיפול בדיכאון קליני. בישראל היא משווקת תחת השם המסחרי **ברינטליקס** (Brintellix), בארצות הברית היא נמכרת תחת השם **טרינטליקס** (Trintellix).

## היסטוריה
התרופה אושרה לשימוש רפואי בארצות הברית ובאירופה בשנת 2013. בשנת 2020 זו הייתה התרופה ה-243 הנפוצה ביותר בארצות הברית, עם יותר ממיליון מרשמים. התרופה פותחה על ידי חברת לונדבק (Lundbeck) ונמצאת בשימוש במדינות רבות, כולל ישראל.

## שימוש רפואי
וורטיוקסטין משמשת כטיפול בדיכאון קליני במבוגרים. יעילותה הוכחה כדומה לזו של תרופות נוגדות דיכאון אחרות, אך גודל ההשפעה שלה תואר כמתון.
וורטיוקסטין עשויה לשמש כאפשרות טיפול כאשר טיפולים אחרים נכשלו. כמו כן, התרופה עשויה גם להיות יעילה במטופלים עם דיכאון המלווה בחרדה.

וורטיוקסטין גם משמשת "שלא בהתאם להתוויה"  לטיפול בחרדה. אמנם, סקירה משנת 2016 מצאה שהתרופה אינה יעילה בטיפול בהפרעת חרדה מוכללת במינונים של 2.5, 5 ו-10, 15 ו-20 מ"ג. מטא-אנליזה משנת 2019 הראתה כי וורטיוקסטין לא הובילה לתוצאות מובהקות מבחינה סטטיסטית בהפחתת תסמינים, שיפור איכות החיים או שיעורי ההפוגה בהפרעת חרדה מוכללת, אך היא נסבלה היטב על ידי המטופלים. מנגד, מטא-אנליזה משנת 2018 תמכה בשימוש בוורטיוקסטין לטיפול בהפרעת חרדה מוכללת, אם כי ציינה שנדרש מחקר נוסף לחיזוק הראיות. סקירה שיטתית ומטא-אנליזה משנת 2021 הסיקה כי קיימת אי-ודאות בנוגע ליעילות וורטיוקסטין בטיפול בחרדה, בשל איכות נמוכה מאוד של הראיות הקיימות. בנוסף, מטא-אנליזה של ניסויים מבוקרים אקראיים משנת 2020 הצביעה על כך שוורטיוקסטין הציגה את שיעור ההפוגה הנמוך ביותר מבין התרופות שנבדקו לטיפול בהפרעת חרדה מוכללת (יחס הסיכויים [OR] של 1.30 עבור וורטיוקסטין, לעומת טווח של 1.13–2.70 בתרופות אחרות שנבדקו).

## תופעות לוואי
תופעות לוואי כוללות:
* סחרחורת 6-9%
* פה יבש 6-8%
* שלשול 7-10%
* עצירות 3-6%
* הקאה 3-6%
תופעות לוואי נדירות (1%>) יותר כוללות, הפרעות בתפקוד המיני, נדודי שינה, כאב ראש, שינויים במצב רוח, וחרדה.

## התוויות נגד
אין להשתמש בתרופה אם המטופל סובל מרגישות ידועה לוורטיוקסטין או לכל אחד מהמרכיבים האחרים בתרופה.
יש לנקוט זהירות בשימוש במטופלים הנוטלים מעכב מונואמין אוקסידאז בשל הסיכון להתפתחות תסמונת סרוטונין.

## פרמקולוגיה של התרופה
### פרמקודינמיקה
וורטיוקסטין פועלת בעיקר כמעכבת ספיגה חוזרת של סרוטונין (SSRI) עם השפעה על מספר קולטנים של סרוטונין, דבר המסייע בוויסות מצב הרוח.

ורטיוקסטין מגביר את ריכוזי הסרוטונין במוח על ידי עיכוב הספיגה מחדש שלו בסינפסה ובכך שייך לקבוצת "מודולטורים וממריצי סרוטונין", הכוללת גם את התרופה וילאזודון. באופן ספציפי, וורטיוקסטין מעכבת ספיגת סרוטונין (SERT), אגוניסט לקולטן 5-HT1A של סרוטונין, אגוניסט חלקי לקולטן 5-HT1B, ואנטגוניסט לקולטנים 5-HT1D, 5-HT3 ו-5-HT7. כמו כן, וורטיוקסטין מהווה ליגנד לקולטן האדרנרגי β1.

מבחינת פעילות פונקציונלית, נראה כי לוורטיוקסטין יש עוצמה גבוהה יותר בעיכוב ספיגת הסרוטונין ובאנטגוניזם לקולטן 5-HT3 בהשוואה לפעילותו בקולטנים אחרים. הנתונים מראים שוורטיוקסטין מציג סלקטיביות גבוהה לעיכוב SERT (פי 22-83) ולאנטגוניזם לקולטן 5-HT3 (פי 10-38) בהשוואה לפעילות בקולטנים האחרים. נמצא כי אנטגוניזם לקולטן 5-HT3 עשוי להשפיע לחיוב על שינה מסוג REM בהשוואה לפרוקסטין.

מחקרים הראו כי במינונים נמוכים של וורטיוקסטין, ייתכן שתפוסת קולטני SERT ו-5-HT3 היא הדומיננטית, בעוד שבמינונים גבוהים יותר עשויים להיכבש קולטנים נוספים כמו 5-HT1A, 5-HT1B, ו-5-HT7. תפוסת קולטני SERT בגברים צעירים הייתה הגבוהה ביותר בגרעין הראפה, עם תפוסות של 25%, 53% ו-98% לאחר מתן יומי של 2.5, 10 ו-60 מ"ג במשך 9 ימים. מחקר נוסף מצא תפוסת SERT של 50%, 65%, ו-≥80% במינונים של 5, 10 ו-20 מ"ג ליום.

נראה כי וורטיוקסטין במינון של 5 מ"ג ליום יכול להשיג אפקט נוגד דיכאון עם תפוסת SERT של 50% בלבד, בניגוד ל-SSRIs ו-SNRIs הדורשים תפוסת SERT של 70%-80% לפחות להשגת אפקט טיפולי. ממצאים אלה מצביעים על כך שהשפעות נוגדות הדיכאון של וורטיוקסטין עשויות להיות מתווכות גם דרך אינטראקציות עם קולטני סרוטונין אחרים, בנוסף לעיכוב הספיגה מחדש של סרוטונין.

עם זאת, קיימת אי-ודאות בנוגע לתרומת האינטראקציות עם קולטני סרוטונין להשפעות נוגדות הדיכאון של וורטיוקסטין, ועדיין לא הובהר אם מדובר בנוגד דיכאון רב-מודלי מבחינה קלינית או בתרופה נוספת מקבוצת ה-SSRIs.

### פרמקוקינטיקה
* זמינות ביולוגית: 75%.
* פיזור: רמות שיא מושגת 7-11 שעות לאחר המנה.
* קישור לחלבוני פלזמה: 98%
* זמן מחצית החיים: 57-66 שעות.
* מטבוליזם: התרופה מתפרקת בכבד באמצעות האנזים CYP2D6.
* הפרשה: 59% בשתן, 26% בצואה.
* רמות יציבות של התרופה מושגת בתוך שבועיים של נטילה.
* מזון אינו משפיע.

## תגובות בין תרופתיות
וורטיאוקסטין מתפרק בעיקר על ידי cytochrome P450 האנזים CYP2D6. מעכבים וממריצים של CYP2D6 יכולים לשנות את הפרמקוקינטיקה של התרופה, ולכן ייתכן שיהיה צורך בהתאמת מינון.

מעכבים חזקים של CYP2D6, כמו בופרופיון, פלואוקסטין, פארוקסטין, וקינידין יכולים להעלות משמעותית את רמות הוורטיאוקסטין ולהגביר תופעות לוואי כמו בחילות, כאבי ראש, הקאות ונדודי שינה. במצבים כאלה מומלץ להפחית את מינון הוורטיאוקסטין בחצי. בנוסף, אינטראקציות פחות משמעותיות נצפו עם קטוקונזול ופלוקונזול.

לעומת זאת, ממריצים חזקים של הציטוכרום P450 (אבל לא של CYP2D6), כמו ריפמפין, קרבמזפין ופניטואין, יכולים להקטין משמעותית את רמות הוורטיאוקסטין. דבר זה עשוי לדרוש העלאת מינון התרופה (עד פי שלושה מקסימום).

לוורטיאוקסטין אין אינטראקציות משמעותיות עם אנזימי ציטוכרום P450 או נשאים אחרים, ולכן לא צפוי שהוא ישפיע על הפרמקוקינטיקה של תרופות אחרות. זאת ועוד, שילוב של וורטיאוקסטין עם מעכבי MAO או תרופות סרוטונרגיות אחרות (SSRI SNRI, TCA, טראמדול וכו') מעלים את הסיכון לסינדרום סרוטונין. אך שילובים אלה אינם נחשבים אסורים למעט MAOIs.

מומלץ להיוועץ ברופא לפני שילוב עם תרופות אחרות.

## התרופה במחקר
וורטיוקסטין פותח במקור לטיפול בהפרעת חרדה כללית (GAD) ובהפרעת קשב וריכוז (ADHD), אך הפיתוח למטרות אלו הופסק. נכון לאוגוסט 2021, וורטיוקסטין נמצא בפיתוח לטיפול בהפרעות חרדה, הפרעת אכילה בולמוסית (Binge-Eating Disorder), והפרעה דו-קוטבית (Bipolar Disorder). התרופה נמצאת בשלב II של ניסויים קליניים עבור התוויות אלו. כמו כן, יש עניין בוורטיוקסטין כטיפול פוטנציאלי לפוביה חברתית, כאב נוירופתי, ולשיפור קוגניטיבי בדיכאון מג'ורי.

## בטיחות במהלך הריון והנקה
קטגוריית הסיכון במהלך ההיריון היא C, על פי ה-FDA. מומלץ להימנע משימוש בתרופה במהלך ההיריון, אלא אם הרופא סבור שהיתרונות עולים על הסיכונים.

## קישורים חיצוניים

* https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4296590/
* https://reference.medscape.com/drug/trintellix-vortioxetine-999882

## הערות שוליים

קטגוריה:תרופות לפי א'-ב'
קטגוריה:דיכאון