אירית שגיא

**פרופ׳ אירית שגיא** היא ביופיזיקאית וביוכימאית ישראלית, המכהנת כחברת סגל במחלקה לאימונולוגיה וביולוגיה רגנרטיבית במכון ויצמן למדע, ראש קבוצת מחקר מכון ויצמן למדע וראש הקתדרה ע”ש מאוריציו פונטקורבו. משנת 2025 מכהנת כמנהלת שותפויות אסטרטגיות בחדשנות יישומית במכון ויצמן, בשנים 2019-2025 כיהנה כסגנית נשיא מכון ויצמן למדע האחראית על תחומי החדשנות והעברת טכנולוגיה ויו”ר דירקטוריון חברת ידע חברה למחקר ופתוח בע"מ (זרוע המסחור של המכון) ובשנים 2014–2019 כדיקאנית בית הספר למחקר - מכון ויצמן למדע (מדרשת פיינברג לשעבר).

שגיא חוקרת מובילה בינלאומית בתחום הביופיזיקה של המטריצה החוץ-תאית (ECM) והאנזימים המעצבים ומשַנּים אותה וידועה בזכות מחקריה החלוציים בתחום עיצוב מטריצה זו והאנזימים המשתתפים בשיפוץ רקמות, ובזכות תרומתה לקידום המסחור של מדע בישראל.

## ביוגרפיה
שגיא נולדה באשקלון לתמר ומשה חכים. לאחר שירותה הצבאי החלה ללמוד כימיה בטכניון, אך בעקבות נישואיה עברה לוושינגטון די.סי., ארצות הברית, שם השלימה תואר ראשון בכימיה פיזיקלית באוניברסיטת אמריקן בוושינגטון די.סי. (1988) והמשיכה לדוקטורט בביופיזיקה וביו-אנאורגנית באוניברסיטת ג׳ורג'טאון (1992).

עם סיום לימודיה שבה לישראל לביצוע מחקר פוסט-דוקטורלי במכון ויצמן למדע, בקבוצתה של פרופ׳ עדה יונת, כלת פרס נובל לכימיה לשנת 2009. בהמשך השלימה מחקר פוסט-דוקטורלי נוסף במכון מקס פלאנק בברלין. בשנת 1998 הצטרפה כחברת סגל למכון ויצמן, בין היתר, הקימה את המרכז החינוכי לגיל הרך במכון בשיתוף עם ויצו. המאפשר לאימהות צעירות להשתלב במחקר מדעי.

בשנים 2005–2006 שהתה בשבתון כפרופסור אורחת באוניברסיטת הרווארד ובמכוני המחקר של חברת נוברטיס בבוסטון. שגיא נשואה ויש לה 3 ילדים הדר, עמרי וזהר.

## תחומי מחקר
במעבדתה במחלקה לאימונולוגיה וביולוגיה רגנרטיבית עוסקת שגיא, מאז הצטרפותה למכון ויצמן למדע בשנות ה־90, בחקר התהליכים המולקולריים של עיצוב ושיפוץ רקמות ושל המטריצה החוץ תאית (Extracellular Matrix-ECM). מטריצה זו היא רשת של מקרומולקולות המופרשת מתאים שונים, ומצויה בחלל שבין התאים ברוב רקמות הגוף. היא מורכבת בעיקר מחלבונים וסוכרים מורכבים, ולעיתים כוללת גם מרכיבים מינרליים. אל מרכיבי המטריצה נקשרים פקטורי גדילה, אנזימים המעצבים את המטריצה וקולטנים על פני התאים. מכלול זה מספק לתאים תמיכה מבנית ומיקרו־סביבה ביוכימית, וממלא תפקיד מרכזי בוויסות ובקרה של תהליכים תאיים כגון הישרדות, התרבות, התמיינות ונדידה. הרכב ה־ECM משתנה בין רקמות שונות, אך תפקידו בתקשורת בין־תאית, כמו גם מרבית תפקודיו השכיחים, נשמרים. לעומת זאת, מצבי חולי רבים מתאפיינים בשינויים בהרכב המטריצה ובפעילות האנזימים המעבדים אותה, ובהתאם גם באופן השפעתה על תאי הרקמה.
Image:Extracellular Matrix.png|דוגמה למטריצה חוץ תאית (ECM) סביב רקמות חיבור ואפיתל
קובץ:Extracellular Matrix.svg|ממוזער|דוגמה ל-ECM המדגים את חיבור הקולגן (בירוק) לרקמת התמיכה בתאים.


האנזימים המעורבים בתהליכי עיצוב ושיפוץ ה-ECM ובוויסות איתות בין־תאי משתייכים בעיקר למשפחות:
* מטריקס מטאלו-פרוטאינאז (אנגלית: Matrix Metallo-Proteinases, MMPs)
* ADAMs  (A Disintegrin And Metalloproteinase**)**.
* משפחות הליזיל אוקסידאז (LOX).

תהליכי עיצוב אלה עומדים במרכז מחקרה של אירית שגיא אשר . בהיות ה-ECM מרכיב מרכזי הנוכח בכל רקמות הגוף, מחקרה של שגיא, הנע בין מדע בסיסי מעמיק לפיתוח תרופות ממוקדות ECM, משתרע על פני קשת רחבה של מחלות (כמו מלנומה) המתבטאות באיברים שונים, בהם המעי, המוח, הכבד, הריאות והרחם.


Image:Protein MMP9 PDB 1itv.png|מבנה אופייני של MMP-9 
קובץ:TIMP-1 in complex with MMP-3.png|ממוזער|TIMP-1 מקושר ל־MMP-3 (באדום) יחד עם האבץ כזרז בסגול ויוני סידן בצהוב.
Image:Ectodomain shedding en.svg|פרוטאין ADAM - מבנה אופייני
Image:Lysyl oxidase.png|ליזיל אוקסידאז - מבנה תלת־ממדי אופייני



שגיא מפתחת ומשלבת כלים ביופיזיקליים, ספקטרוסקופיים ודימותיים בזמן אמת כדי לפענח את התהליכים המולקולריים של עיצוב ושיפוץ רקמות ושל ה-ECM:
* כיצד פירוק ובנית קשרים אלטרנטיבים במטריצה גורמים ל־ECM לשנות את מבנה הרקמה, תכונותיה ותפקודה.
* כיצד שינוים אלו משפיעים על הישרדות, נדידה והתמיינות של תאים ברקמות שונות, לרבות בפיברוזיס, סרטן, דלקות כרוניות ומחלות זיהומיות.

בשלבים הראשונים של פעילותה המחקרית התמקדה שגיא בפירוק המדויק של מנגנוני הפעולה והעיכוב של מטאלופרוטאינאזות ברמת המבנה והביופיזיקה. היא פיתחה גישות אינטגרטיביות בזמן אמת, כגון מערכות עצירת־זרימה בשילוב ספקטרוסקופיית X-ray, לבחינת הדינמיקה של אתרי הפעילות באנזימים אלה, ותרמה להבנת יחסי הגומלין בין MMPs לבין מעכבים אנדוגניים (TIMP) ותרכובות סינתטיות. בהמשך הובילה פיתוח אסטרטגיות חדשות לעיכוב בררני של פרוטאזות, ובכללן נוגדנים הפוגעים במכלול האבץ הקטליטי באתר הפעיל של MMPs, ונוגדנים אלוסטריים הנקשרים לאתרי קישור מרוחקים  ובכך משנים את המבנה המרחבי של האנזים. עבודות אלו הניחו בסיס קונספטואלי לשימוש בנוגדנים כמעכבים סלקטיביים של פרוטאזות, בניגוד לדור הראשון של מעכבי MMP רחבי הטווח שנכשלו קלינית.

בהמשך התרחב מחקרה מן הרמה המולקולרית אל רמת הרקמה והאיבר, תוך שילוב הדוק בין מודלים ביוכימיים, הדמיה מתקדמת ומודלים פרה-קליניים של מחלה. קבוצתה הראתה כי פרוטאוליזה של ה־ECM על ידי MT1-MMP תורמת לנזק רקמתי ולתמותה בזיהום שפעת, וכי עיכוב LOXL2 מאפשר למקרופגים לפרק קולגן בסיבי כבד פיברוטי, ופותח "חלון הזדמנויות" לריפוי פיברוזיס. היא פיתחה הדמיה אורכית in vivo של perineuronal nets במוח, תרמה להבנת תפקידי המטריצה במוח הבריא ובמודלים של מחלה, והראתה כי שינויים במבנה ובנוקשות ה־ECM באורגנואידים מוחיים מלווים התפתחות פתולוגיות מוחיות. במערכת מועקה דלקתית של המעי זיהתה קבוצתה תהליכי עיצוב מחדש (remodeling) מובחנים ב-ECM הקודמים לתסמינים הקליניים של דלקת מעי, ובכך הגדירה חתימות ECM טרום־תסמיניות, שניתן להשתמש בהן כבסיס לסמנים ביולוגיים מוקדמים. לצד זאת, מחקרה על הרחם הוביל להדגמה כי הזרקת אנזים מבוקרת יכולה לשפר קולטנות רחמית ולהגביר השרשת עוברים ביונקים.

בשנים האחרונות מתמקד חלק משמעותי ממחקרה במיקרו־סביבה של גידולים סרטניים ובהנדסת ה־ECM לטובת טיפול בסרטן. בעבודות עדכניות על מלנומה פיתחה קבוצתה "מולקולת פתיון" דו־בררנית המבוססת על חלבון לא פעיל, ואת HSP70  חלבון המסייע לשרידות גידולית. טיפול זה במודלים של מלנומה בעכברים הפחית עומס גידולי, שינה את ארגון ה־ECM והביא להגברת מערכת החיסון הטבעית בשילוב עם מעכבי נקודות ביקורת אימוניות הוגברה עוד יותר השמדת תאי הסרטן, דבר המדגים פוטנציאל לשילוב בין אימונותרפיה לבין טיפול ממוקד ECM.

על בסיס תובנות אלו תוכנן במעבדתה של שגיא דור חדש של מעכבים ביולוגיים סלקטיביים ובהם נוגדנים, מקטעי נוגדן, מולקולות קטנות, וחלבוני דמה. מעכבים אלה מעכבים את פעילות היתר של אנזימים אשר במצבי חולי, בעקבות פגיעה בוויסות ובבקרת פעולתם, משנים את הרכב ותפקוד ה-ECM באופן הגורם לפגיעה בתאים הסמוכים, ומעודדים החמרת דלקת, חדירת תאי גידול והתפשטות גרורות. עיצוב המעכבים נעשה כך שלא יפגעו בפעילותם התקינה של אנזימים אלה ברקמות בריאות.

מעכבים אלה הנחשבים לבעלי פוטנציאל קליני משמעותי, משמשים גם כגלאים מולקולריים לפענוח דפוסי העיצוב מחדש של ה-ECM ולזיהוי מסלולי איתות תאיים חדשים. באמצעות כלים אלה ובשילוב שיטות נוספות לאפיון תהליכים תאיים ומולקולריים, הדגימה שגיא חתימות ECM טרום-תסמיניות המנבאות התפתחות קוליטיס, פיברוזיס במעי ובכבד, ושינויים ברקמת גידול כבר בשלבים מוקדמים של המחלה.

בין מחקריה הבולטים בשנים האחרונות ניתן לציין גילוי תפקיד חדש של אנזימים מסוג פרוטאזות בקידום השרשת/השתלת עוברים ביונקים, תגלית שהובילה להקמת חברת NanoCell המפתחת טכנולוגיות חדשניות לשימושים חקלאיים ורפואיים.

### התקדמות המחקר הטרום קליני
מעבר לתרומתה להבנה בסיסית של ה־ECM ומערכת האנזימים שלו, עבודתה של שגיא התפתחה בעקביות לכיוון פיתוח כלים טיפוליים ויישומיים. מעכבים שפותחו במעבדתה של שגיא במהלך השנים הראו, במחקרים שבוצעו עם מדענים ורופאים שותפים ברחבי העולם, יעילות טיפולית והשפעה מניעתית במודלים פרה־קליניים בעכברים למחלות כגון קוליטיס, שפעת, אלח דם (ספסיס), דלקת מפרקים שגרונית, סרטן שד, פיברוזיס בכבד ומלנומה, וכן בשורות תאים מגידולים אנושיים, בהם תאי סרטן לבלב ותאי סרטן שחלה. כל אחד ממצבי חולי אלו מתאפיין ביציאה מאיזון של בקרת פעילותם של אנזימים מסוימים ושל מסלולי התגובה שהם מפעילים. הטיפול במעכבים אלה מיתן או עצר תהליכי דלקת, עיכב התפשטות גידולים וגרורות, ושיפר את תפקוד הרקמה או האיבר שנפגעו מן המחלה.

חלק מקו הנוגדנים שפותחו במעבדתה הועבר לשלב טרום-קליני במסגרת חברת MabTrix, חברת ביופרמצבטיקה שעסקה בפיתוח נוגדן מונוקלונלי חוסם-פעילות ייחודי ל-MMP-9 לטיפול במחלות מעי דלקתיות ובסרטן.

ממצאים אחרים הם בתהליך מעבר לפיתוח קליני על ידי חברות חיצוניות.
## קידום מערך החדשנות והיישומים הטכנולוגיים במכון ויצמן למדע.
בין השנים 2019-2025 כיהנה פרופ׳ שגיא כסגנית נשיא לחדשנות ויישומים טכנולוגיים של מכון ויצמן למדע וכיו"ר הדירקטוריון של ידע, חברת היישום של המכון. במסגרת תפקידה עסקה בעיצוב מדיניות הקניין הרוחני של המכון, בליווי ויישום הסכמי העברת ידע, ובהקמת מיזמים ושיתופי פעולה עם אקדמיה ותעשייה.

בשנת 2021 יזמה את הקמת "בינה", יחידה מדעית לקידום מחקר בעל פוטנציאל יישומי, הפועלת לאיתור, טיפוח ותמיכה ראשונית בפרויקטים, וכן לפיתוח קהילה יישומית ולהעברת תוכניות הכשרה בחדשנות ויזמות לסטודנטים ועמיתי מחקר. בנוסף, ב־2023 היא הקימה, במסגרת חברת ידע, את WIN (Weizmann Innovation Nest), חממה לתמיכה בחברות הזנק המבוססות על טכנולוגיות שפותחו במכון.

מהלכים אלה נועדו לחזק את התשתית למחקר בעל פוטנציאל יישומי וליצור מערך (אקוסיסטם) של חדשנות התומך בתהליך המעבר מתגלית מדעית במעבדה ועד ליישום טכנולוגי-תעשייתי.

### תפקידים אקדמיים וניהוליים
* סגנית נשיא לחדשנות ולהעברת טכנולוגיה במכון ויצמן למדע (2019-).
* יו”ר דירקטוריון ידע חברת המסחור של המכון (2019-).
* נשיאת החברה הישראלית לביולוגיית מטריצה (נוכחית).
* חברת מועצת Future Fund לקידום יחסי ישראל–גרמניה.
* חברת המועצה המדעית ישראל–בריטניה.
* חברת המועצה הבינלאומית (international board) של מכון ויצמן למדע.
* דיקאנית בית הספר לתארים מתקדמים ע”ש פיינברג, מכון ויצמן למדע (2014–2019).
* נשיאת האגודה הישראלית לביופיזיקה (2009–2014).

## פרסים והוקרה
* נכללה ברשימת **PowerWomen** של *Forbes (2023)*.
* תואר דוקטור לשם כבוד מאוניברסיטת פטרס, יוון (2022).
* פרס Jakubskind-Cymerman למחקר (2000).
* פרס "אדמה" לחדשנות טכנולוגית לשנת 2020 מטעם החברה הישראלית לכימיה 2020
* פרס לנדאו למדעי הביוכימיה (2017).
* ממציאת השנה של חברת ידע (2006).
* פרס מועצת המדע של מכון ויצמן לכימיה (2003).
* פרס ג’ולודן למחקרים מצטיינים מטעם הטכניון (2013).

## מבחר מאמרים אקדמיים מובילים

* Biselective remodeling of the melanoma tumor microenvironment prevents metastasis and enhances immune activation in mouse models. Sci Transl Med. 2025; 15;17(820).
* Altered extracellular matrix structure and elevated stiffness in a brain organoid model for disease. Nat Commun. 2025; 16(1):4094.
* Enhancing uterine receptivity for embryo implantation through controlled collagenase intervention. Life Science Alliance. 2024; Aug 16;7(10).
* Longitudinal in vivo imaging of perineuronal nets. Neurophotonics. 2023 Jan;10(1):015008.
* Distinct extracellular-matrix remodeling events precede symptoms of inflammation. 2021; Matrix Biol. 96:47-68.
* LOXL2 Inhibition Paves the Way for Macrophage-Mediated Collagen Degradation in Liver Fibrosis. Frontiers in Immunology. 2020; 11:480.
* Harnessing the natural inhibitory domain to control TNF alpha Converting Enzyme (TACE) activity in vivo. 2016; Scientific Reports. 2016; 6, 35598.
* Tumor macrophages are pivotal constructors of tumor collagenous matrix. Journal of Experimental Medicine. 2016; 213, 11, p. 2315-2331
* Extracellular Matrix Proteolysis by MT1-MMP Contributes to Influenza-Related Tissue Damage and Mortality. Cell Host & Microbe. 2016; 20, 4, p. 458-470.
* Inhibition mechanism of membrane metalloprotease by an exosite-swiveling conformational antibody. Structure. 2015; 23 (1):104 - 115.
* Antibodies Targeting the Catalytic Zinc Complex of Activated Matrix Metalloproteinases Show Therapeutic Potential. Nature Medicine, 2012; 18:143-147.

## ספרים

*Collagen: Methods and Protocols. by Irit Sagi (Editor), Nikolaos A. Afratis (Editor).
*Matrix Metalloproteinase Biology by Irit Sagi (Editor), Jean Gaffney.


## ראו גם
* חברת ידע למחקר ופיתוח
## לקריאה נוספת

* Handbook of the Extracellular Matrix Editors, F. Raquel Maia, J. Miguel Oliveira, Rui L. Reis
* Allosteric Anti-KLK4 Antibody Development for Targeted Anti-cancer Effects in Ovarian Carcinoma. J Mol Biol. 2025; Mar 26:169101.
* Tumor-reactive antibodies evolve from non-binding and autoreactive precursors. Cell, 2022; 185:1208-1222.
* Unraveling hidden regulatory sites in structurally homologues metalloproteases. J Mol Biol. 2013 Jul 10;425(13):2330-46.

## קישורים חיצוניים

* 

* 
* עמוד אישי באתר מכון ויצמן למדע
* Prof. Irit Sagi MMP9 Research
* Power Women Forbes - פרופ' אירית שגיא

## הערות שוליים

קטגוריה:מדעניות
קטגוריה:מכון ויצמן למדע
קטגוריה:מדע וטכנולוגיה
קטגוריה:מדענים
קטגוריה:מדעניות ישראליות
קטגוריה:מדעניות יהודיות