ההיסטוריה של פיתוח החיסון נגד נגיף הקורונה

[ממוזער|דגימות מחקר של חיסון COVID-19 במקפיא מעבדות [המכון הלאומי לאלרגיה ומחלות מידבקות (ארצות הברית)|NIAID. (30 בינואר 2020)]]

## רקע
לאחר שבודד נגיף הקורונה בדצמבר 2019, התפרסם הרצף הגנטי שלו ב-11 בינואר 2020. הפרסום הוביל לתגובה בין-לאומית דחופה שכללה התכוננות להתפרצות מגפה והאצת פיתוחו של חיסון נגד COVID-19.

מאז תחילת 2020, פיתוח החיסונים זורז באמצעות שיתוף פעולה חסר תקדים בתעשיית התרופות הרב-לאומית ובין ממשלות. עד יוני 2020 הושקעו עשרות מיליארדי דולרים על ידי תאגידים, ממשלות, ארגוני בריאות בין-לאומיים וקבוצות מחקר באוניברסיטאות במטרה לפתח עשרות סוגים של חיסונים וכדי להיערך לתוכניות עולמיות לחיסון נגד COVID-19. על פי הקואליציה לחדשנות לשם מוכנות למגפות  (CEPI).

ההתפלגות הגאוגרפית של פיתוח חיסונים מסוג COVID-19 היא: גופים בצפון אמריקה – כ-40% מהפעילות, באסיה ובאוסטרליה – כ-30%, באירופה- כ-26% מהפעילות, ופרויקטים נוספים – בדרום אמריקה ובאפריקה.

## אירועים מרכזיים
בפברואר 2020, ארגון הבריאות העולמי הצהיר כי הוא לא מצפה שחיסון נגד תסמונת מצוקה נשימתית חמורה (SARS-CoV-2) יהפוך לזמין תוך פחות מ-18 חודשים.

הגדילה בשיעור התפשטותו נגיף ה-COVID-19 ברחבי העולם בתחילת 2020 הובילה לבריתות בין-לאומיות ומאמצים ממשלתיים לתעול משאבים לייצור מספר סוגי חיסונים לפי לוחות זמנים מקוצרים. ארבעה מועמדים לחקר החיסונים נכנסו להערכה במרץ 2020 (ראו טבלת הניסויים הקליניים שהחלו בשנת 2020, למטה).

ב-24 ביוני 2020, אישרה סין את חיסון ה-CanSino שפותח על ידי חברת  הסינית, לשימוש מוגבל בצבא ושני חיסוני נגיף לא פעילים לשימוש חירום בקרב עובדים במקצועות בסיכון גבוה.

ב-11 באוגוסט 2020 הודיעה רוסיה על אישור חיסון ה-Sputnik V לשימוש חירום, אם כי חודש לאחר מכן רק כמויות קטנות של החיסון הופצו לשימוש מחוץ לניסוי שלב 3.

ב-20 בנובמבר 2020 הגישה השותפות Pfizer – BioNTech בקשה לאישור חירום (EUA) ל-FDA עבור חיסון ה-mRNA המכיל BNT162b2 (החומר הפעיל tozinameran).

ב- 2 בדצמבר 2020, הסוכנות הרגולטורית לתרופות ומוצרי בריאות הממלכה המאוחדת (MHRA) נתנה אישור רגולטורי זמני לחיסון Pfizer – BioNTech, והייתה למדינה הראשונה שאישרה חיסון זה והמדינה הראשונה בעולם המערבי שאישרה את השימוש בחיסון COVID-19.

החל מ-21 בדצמבר, מדינות רבות והאיחוד האירופי אישרו את החיסון Pfizer – BioNTech COVID-19. בחריין ואיחוד האמירויות הערביות העניקו אישור לשיווק חירום עבור BBIBP-CorV, המיוצר על ידי חברת סינופארם. ב-11 בדצמבר 2020, מנהל המזון והתרופות של ארצות הברית (FDA) העניק אישור לשימוש חירום (EUA) לחיסון Pfizer – BioNTech COVID-19. שבוע לאחר מכן העניק ה-FDA אישור זה ל-MRNA-1273, חיסון מודרנה.

ב-31 במרץ 2021 הודיעה ממשלת רוסיה כי רשמה את החיסון הראשון ל-COVID-19 לבעלי חיים.

בישראל מאושרים לשימוש תרכיבי חיסונים להגנה מפני נגיף הקורונה של ארבע חברות: **פייזר, מודרנה, אסטרהזניקה ונובהווקס**. כל החיסונים אושרו על ידי ה-FDA (מנהל התרופות והמזון האמריקאי) לאחר שנמצאו יעילים ובטוחים לשימוש.

## תכנון והשקעה
מתחילת 2020, פיתוח חיסונים ל-COVID-19 נעשה באמצעות שיתוף פעולה בממדים חסרי תקדים של תעשיית התרופות הבין-לאומית ושל ממשלות. לפי הקואליציה למוכנות ולחדשנות בתחום המגפות (Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, CEPI) התפוצה הגאוגרפית של פיתוח החיסון היא 40% בצפון אמריקה, 30% באסיה ואוסטרליה, 26% באירופה, ומספר פרויקטים בדרום אמריקה ובאפריקה.

התחייבות להגעה לשלב של בדיקה ראשונה בבני אדם של חיסון פוטנציאלי בעלת עלות משמעותית עבור מפתחי החיסונים. העלות נאמדת בין 14 ל-25 מיליון דולר עבור שלב נסיוני, ועשוי להאמיר עד 70 מיליון דולר. לשם השוואה, במהלך מגפת נגיף האבולה במערב אפריקה 2014–2015, היו 37 מועמדים לחיסונים בפיתוח דחוף, כאשר רק אחד הפך לחיסון מורשה בעלות כוללת לאישור היעילות בשלבי ניסויים III–II, בעלות כוללת של מיליארד דולר.

### ארגונים בין-לאומיים
#### יוזמה להאצת המחקר בנושא נגיף הקורונה (ACT-A)
היוזמה להאצת המחקר בנושא נגיף הקורונה COVID-19, שיתוף הפעולה הגלובלי להאצת פיתוח, ייצור וגישה שוויונית לאבחון, טיפול תרופתי וחיסונים חדשים של COVID-19 Access to COVID-19 Tools Accelerator היא יוזמה של הפורום הכלכלי G20 שהוכרזה על ידי יו"ר G20 מוחמד אל-ג'עדאן ב-24 באפריל 2020. קריאה לפעולה פורסמה במקביל על ידי ארגון הבריאות העולמי (WHO) ב־24 באפריל.

ב-10 בספטמבר 2020 התארחו האו"ם והאיחוד האירופי במפגש הכינוס של מועצת ההנחיה של ה-ACT-A, שקיבלה 2.7 מיליארד דולר מתוך 35 מיליארד הדולרים הדרושים להבטחת מנות החיסון של COVID-19 בשווי 2 מיליארד דולר, 245 מיליון מנות ו-500 מיליון מבחנים שנידרשו לקיצור המגפה ולזרוז ההתאוששות הגלובלית. סר אנדרו ויטי וד"ר נגוזי אוקונג'ו-איוויאלה קיבלו על עצמם לשמש שליחים מיוחדים למאיץ ACT-A מטעם ארגון הבריאות העולמי. אף על פי שממשל טראמפ בארצות הברית משך את תמיכתו הכספית ב-WHO וב-ACT-A בשנת 2020, ארצות הברית חידשה את תמיכתה ב-WHO וב-COVAX ב-21 בינואר 2021 בעקבות השבעתו של הנשיא ג'ו ביידן.

ה-ACT-A הוא מבנה תמיכה בין-תחומי המאפשר לשותפים לחלוק משאבים וידע. הוא כולל ארבעה יסודות, שכל אחד מהם מנוהל על ידי שניים עד שלושה שותפים:
* חיסונים – Vaccines (נקראים גם "COVAX").
* אבחון – Diagnostics.
* תורת הריפוי – Therapeutics.
* מתאם בין מערכות בריאות – Health Systems Connector.

### ממשלות לאומיות
קנדה הכריזה על מימון של 275 מיליון דולר קנדי ל-96 פרויקטים של מחקר לשם פיתוח חיסונים בחברות ובאוניברסיטאות קנדיות, עם תוכניות להקים "בנק חיסונים" שיכול לשמש אם תתרחש התפרצות נוספת של נגיף COVID-19. השקעה נוספת בסך 1.1 מיליארד דולר קנדי נוספה לתמיכה בניסויים קליניים ובפיתוח שרשראות ייצור ואספקה לחיסונים. ב-4 במאי, הממשלה הקנדית התחייבה להשקעת 850 מיליון דולר קנדי במאמצי ארגון הבריאות העולמי לגייס 8 מיליארד דולר להשקעה בפיתוח חיסונים ומוכנות ל-COVID-19.

סין העניקה הלוואות בריבית נמוכה לפיתוח חיסונים באמצעות הבנק המרכזי שלה ו"העמידה במהירות קרקעות זמינות לחברה" לבניית מפעלי ייצור. נכון ליוני 2020, שישה מתוך אחד עשר החיסונים בשלבי ניסוי ל-COVID-19 בבדיקות אנושיות בשלב מוקדם פותחו על ידי ארגונים סיניים. שלוש חברות חיסונים סיניות ומכוני מחקר נתמכות על ידי הממשלה במימון מחקר, עריכת ניסויים קליניים וייצור החיסונים המועמדים המבטיחים ביותר, תוך עדיפות לאלו שהפגינו ראיות מהירות ליעילות על פני אלו שהפגינו ראיות לבטיחות. ב-18 במאי התחייבה סין להשקיע שני מיליארד דולר לתמיכה במאמצים הכוללים של ארגון הבריאות העולמי לתוכניות נגד COVID-19. ב־22 ביולי הודיעה סין על כוונתה לספק הלוואת מיליארד דולר כדי להנגיש את החיסון שלה לאמריקה הלטינית ולקריביים. ב-24 באוגוסט הודיע ראש ממשלת סין, לי קצ'יאנג, כי הוא יעניק לקמבודיה, לאוס, מיאנמר, תאילנד ווייטנאם עדיפות לחיסון לאחר הפצתו.
ממוזער| תרשים המשרד לאחריות ממשלתית של ארצות הברית המשווה סקאלת זמן של פיתוח חיסונים מסורתי עם סקאלת זמן מזורזת אפשרית
בריטניה הגדירה הקימה צוות משימה לחיסוני COVID-19 באפריל 2020 כדי לעורר מאמצים מקומיים לפיתוח מואץ של חיסון באמצעות שיתוף פעולה של תעשייה, אוניברסיטאות וסוכנויות ממשלתיות. הצוות הקיף את כל שלב הפיתוח ממחקר ועד ייצור. יוזמות פיתוח החיסונים באוניברסיטת אוקספורד ובאימפריאל קולג' בלונדון מומנו ב-44 מִילִיוֹן ליש"ט.

בארצות הברית, הרשות למחקר ופיתוח מתקדמים ביו-רפואיים (BARDA), סוכנות פדרלית המממנת טכנולוגיה למלחמה במחלות, הודיעה על השקעות של כמעט מיליארד דולר בפיתוח וייצור חיסונים אמריקאים ל-COVID-19. ב-16 באפריל, BARDA השקיעה 483 מיליון דולר בחברה מפתחת החיסונים מודרנה ושותפתה, ג'ונסון אנד ג'ונסון. BARDA ייעדה 4 מיליארד דולר לפיתוח ומתוכנן לה תפקיד בתוכניות אחרות לפיתוח של שישה עד שמונה תרכיבים המועמדים לשמש כחיסונים שיועמדו למחקר קליני בשנת 2021 על ידי חברות כמו Sanofi Pasteur ו-Regeneron. ב-15 במאי הודיעה הממשלה על מימון תוכנית מהירה בשם מבצע מהירות שיא לשם העמדת תרכיבים רבים כמועמדים לחיסונים, בניסויים קליניים עד סתיו 2020 ולייצור 300 מיליון מנות חיסון מורשה עד ינואר 2021. היועץ הראשי של הפרויקט הוא מונסף סלאוי (Moncef Slaoui)  ומנהל התפעול הראשי שלו הוא הגנרל גוסטב פרנה. ביוני צוות Warp Speed הודיע כי יעבוד עם שבע חברות המפתחות חיסונים: מודרנה, ג'ונסון אנד ג'ונסון, מרק, פייזר, אוניברסיטת אוקספורד בשיתוף אסטרהזניקה, ושתי חברות אחרות, אף שפייזר הצהירה מאוחר יותר כי "את כל ההשקעות למו"פ ביצעה פייזר בסיכון."

### חברות תרופות
חברות תרופות גדולות בעלות ניסיון בייצור חיסונים בקנה מידה גדול, כולל ג'ונסון אנד ג'ונסון, אסטרהזניקה וגלקסו סמית' קליין (GSK), יצרו בריתות עם חברות ביוטכנולוגיה, ממשלות ואוניברסיטאות כדי להאיץ את ההתקדמות לחיסון יעיל. כדי לשלב יכולות פיננסיות וייצור עבור מגפה עם אדג'וונטים בטכנולוגיית חיסונים, GSK הצטרפה עם סאנופי בשותפות נדירה של חברות רב-לאומיות כדי לתמוך בפיתוח מואץ של חיסון.

עד יוני 2020 הושקעו עשרות מיליארדי דולרים על ידי תאגידים, ממשלות, ארגוני בריאות בין-לאומיים וקבוצות מחקר באוניברסיטאות כדי לפתח עשרות מועמדים לחיסונים ולהיערך לתוכניות חיסון עולמיות לחיסון נגד זיהום COVID-19. ההשקעה הארגונית והצורך לייצר ערך לבעלי המניות הציבוריים עוררו חשש ל"גישה מבוססת שוק" בפיתוח חיסונים, תמחור יקר של חיסונים מורשים, הפצה תחילה במדינות אמידות, ומחסור בחיסונים למקומות בהם המגפה אגרסיבית, כפי שצפוי לקרות ממדינות עניות וצפופות, שאינן יכולות להרשות לעצמן חיסונים. שיתוף הפעולה של אוניברסיטת אוקספורד עם אסטרהזניקה (חברת תרופות עולמית שבסיסה בבריטניה) עורר חשש ממחיר גבוה ומאופן חלוקת הרווחים ממכירות חיסונים בהיקף בין-לאומי, חשש הנובע מכך שלממשלה הבריטית ולאוניברסיטה, כשותפים ציבוריים, היו זכויות מסחריות. אסטרהזניקה הצהירה כי התמחור הראשוני של החיסון שלה לא יכלול שולי רווח לחברה בזמן שהמגפה עדיין מתפשטת.

בתחילת יוני חתמה אסטרהזניקה על עסקה בשווי 750 מיליון דולר, עסקה שהייתה מאפשרת ל-CEPI ו-GAVI (שותפות פרטית-ציבורית בין-לאומית לפיתוח חיסונים) לייצר ולהפיץ 300 מיליון מנות אם החיסון שיוצר באוקספורד היה מוכח כבטוח ויעיל. על פי הדיווחים הגדילה העסקה את כושר הייצור הכולל של החברה ליותר מ-2 מיליארד מנות בשנה. ייצור מסחרי של חיסונים נגד מגפה הוא מיזם עסקי בסיכון גבוה, שעלול להביא להפסדים של מיליארדי דולרים בעלויות פיתוח ועלויות ייצור לפני השיווק אם החיסונים המיוצרים אינם מצליחים להיות בטוחים ויעילים. פייזר הצהירה שהיא לא מעוניינת בשותפות ממשלתית, בהתחשב בכך ש"צד שלישי" מאט את ההתקדמות. יש חשש שתוכניות פיתוח מהיר – כמו Operation Warp Speed – בוחרות מועמדים בעיקר עקב יתרונות הייצור שלהם ולא בטיחות ויעילות מיטביים.

## פיתוח
CEPI מסווג שלבי פיתוח של חיסונים כ"מחקריים" (תכנון ועיצוב תרכיב המועמד להיות חיסון, ללא הערכה אין ויוו), "פרה-קליניים" (הערכה אין ויוו עם הכנה לייצור תרכובת לבדיקה בבני אדם), או התחלת שלב מחקרי בטיחות באנשים בריאים. כ-321 תרכובות מועמדות לחיסונים היו בפיתוח כפרויקטים מאושרים בניסויים קליניים או בשלב מוקדם של "מחקר" או "פרה-קליני", החל מספטמבר 2020.

### פיתוח מוקדם
[ממוזער| מדען NIAID ([המכונים הלאומיים לבריאות) חוקר חיסון COVID-19 ובוחן את לוחית האגר. (30 בינואר 2020)]]
לאחר שבודד נגיף הקורונה בדצמבר 2019, פורסם הרצף הגנטי שלו ב-11 בינואר 2020, מה שגרם להכנה בין-לאומית דחופה להתפרצות ולהאצת פיתוח חיסון.

בפברואר 2020, ארגון הבריאות העולמי הודיע כי הוא לא מצפה שחיסון נגד תסמונת נשימתית חמורה (SARS-CoV-2), הנגיף הסיבתי, יהפוך לזמין תוך פחות מ-18 חודשים. שיעור ההתפשטות של COVID-19 ברחבי העולם בתחילת 2020 עורר בריתות בין-לאומיות ומאמצים ממשלתיים לארגון דחוף של משאבים לייצור מספר חיסונים בלוחות זמנים מקוצרים כאשר ארבעה מועמדים לחיסונים נכנסו להערכה אנושית במרץ.

עד אפריל 2020, "כמעט 80 חברות ומכונים ב-19 מדינות" עבדו על פיתוח חיסון. באפריל העריך CEPI כי על קואליציות בין-לאומיות לבחור עד שישה מהמועמדים לחיסונים נגד COVID-19 לפיתוח בשלב זה ולייעל אותם באמצעות רגולציה ואבטחת איכות בעלות כוללת של לפחות שני מיליארד דולר. ניתוח אחר מעריך שעשרה מועמדים יזדקקו לפיתוח ראשוני בו זמנית, לפני שמעטים ייבחרו לרישוי.

### מאמצי ריגול סייבר
ביולי 2020, המרכז הלאומי לאבטחת סייבר בבריטניה, המשרד לביטחון תקשורת, המחלקה לביטחון המולדת של ארצות הברית, הסוכנות לאבטחת סייבר ותשתיות, והסוכנות לביטחון לאומי (NSA) קבעו בהצהרה משותפת כי האקרים הנתמכים על ידי רוסיה, במיוחד Cozy Bear, ניסו לגנוב מחקר COVID-19 וחקר חיסונים ממוסדות אקדמיים וחברות תרופות במדינות אחרות. רוסיה הכחישה את הטענה, אך יש לה היסטוריה של ריגול סייבר והתקפות סייבר על יעדים זרים. בנובמבר 2020 דיווחה מיקרוסופט כי קבוצת ההאקינג בחסות המדינה הרוסית Fancy Bear וקבוצות ההאקינג בחסות צפון קוריאה שזכו לכינוי "אבץ" (Zinc) ו-"Cerium" היו מעורבות בתקיפות סייבר נגד חוקרים שפיתחו חיסון COVID-19 (כולל בקנדה, צרפת, הודו, דרום קוריאה וארצות הברית) כמו גם נגד ארגון הבריאות העולמי, וכי תוקפי הסייבר השתמשו בטכניקות דיוג וטכניקות אחרות (Brute-force attack) כדי לפגוע במערכות מחשב. מיקרוסופט דיווחה כי לפחות תשעה מוסדות בריאות היו תחת מתקפה, וכי ניסיונות מסוימים צלחו ואחרים לא צלחו. בפברואר 2021 העביר שירות המודיעין הלאומי של דרום קוריאה תדרוך בדלתיים סגורות לחברי הפרלמנט הדרום קוריאני על מאמצי צפון קוריאה לגנוב את טכנולוגית החיסון COVID-19 מפייזר.

### מחקר פרה-קליני
ממוזער| מדען מכון הבריאות הלאומי של ארצות הברית, NIAID (NIH), חוקר חיסון COVID-19. (30 בינואר 2020)
באפריל 2020, ארגון הבריאות העולמי פרסם הצהרה המייצגת עשרות מדעני חיסונים ברחבי העולם, תוך התחייבות לשיתוף פעולה כדי לזרז את פיתוח החיסון נגד COVID-19. קואליציית ארגון הבריאות העולמי מעודדת שיתוף פעולה בין-לאומי בין ארגונים המפתחים חיסונים, סוכנויות רגולטוריות ומדיניות, תורמים פיננסיים, עמותות לבריאות הציבור וממשלות, לייצור חיסון מוצלח בכמויות המספיקות לכל האזורים המושפעים, במיוחד מדינות בעלות משאבים דלים.

ניתוח של תעשיית החיסונים בעבר מראה שיעורי כישלון של 84%–90%. COVID-19 הוא יעד חדש לנגיף עם מאפיינים שעדיין מתגלים ודורשים טכנולוגיות חיסון חדשניות ואסטרטגיות פיתוח, ולכן הסיכונים הכרוכים בפיתוח חיסון מוצלח בכל שלבי המחקר הפרה-קליני והקליני הם גבוהים.

כדי להעריך את פוטנציאל יעילותו של החיסון, הדמיות מחשב חסרות תקדים ומודלים חדשים ספציפיים ל-COVID-19 פותחו בפיתוח רב לאומי במהלך שנת 2020, אך שיטות אלה לא יכולות לבדוק מאפיינים לא ידועים של נגיף ה-COVID-19. מבין המועמדים שאושרו לחיסונים פעילים, כ-70% מפותחים על ידי חברות פרטיות, כאשר הפרויקטים הנותרים נמצאים בפיתוח של חברות וארגונים של מוסדות אקדמיים ושל ממשלות, וכן ארגוני בריאות.

מרבית מפתחי החיסונים הם חברות קטנות או צוותי מחקר באוניברסיטאות עם ניסיון מועט בתכנון חיסונים מוצלח, ויכולת מוגבלת לעמוד בעלויות מתקדמות של ניסויים קליניים ובייצור ללא שותפות של חברות תרופות רב לאומיות.

מבחינה היסטורית, ההסתברות לכך שחיסון נגד מחלות זיהומיות יעבור חסמים פרה-קליניים ויגיע לשלב של בדיקות אנושיות הוא 41%–57%.

### אתגרים
ההתפתחות המהירה והדחיפות בהפקת חיסון למגפת COVID-19 עשויות להגדיל את הסיכונים ואת שיעור הכישלון במתן חיסון בטוח ויעיל. מחקר אחד מצא כי בין השנים 2006–2015, אחוז ההצלחה של קבלת אישור משלב 1 לשלב ניסויים III עמדו על 16.2%, ו-CEPI מצביעים על אחוז הצלחה פוטנציאלי של 10% בלבד עבור מועמדים לחיסונים בפיתוח 2020.

המחקר באוניברסיטאות נבלם על ידי ריחוק חברתי וסגירה פיזית של מעבדות.

#### בטיחות ביולוגית
מחקר מוקדם להערכת יעילות החיסון באמצעות מודלים של בעלי חיים ספציפיים ל-COVID-19, כגון ACE2 – עכברים מהונדסים, חיות מעבדה אחרות ופרימטים שאינם אנושיים, מצביע על צורך ברמה של בטיחות ביולוגית מדרג 3, אמצעי בלימה לטיפול בווירוסים חיים ותיאום בין-לאומי להבטחת נוהלי בטיחות סטנדרטיים.

#### הגברה תלויית נוגדנים
איכות וכמות ייצור הנוגדנים על ידי חיסון פוטנציאלי נועדו לנטרל את זיהום ה-COVID-19, אך לחיסון עשויה להיות השפעה הפוכה לא מכוונת על ידי גרימת הגברה תלויית נוגדנים (ADE), שמגבירה את הצמדת הנגיף לתאי היעד שלו ועלולה לעורר סערת ציטוקינים אם אדם מחוסן יותקף אחר כך על ידי הנגיף. הפלטפורמה הטכנולוגית לחיסונים (למשל, חיסון וקטורי נגיפי, חיסון חלבון ספייק (S) או חיסון תת-יחידות חלבון), מינון חיסונים, תזמון חיסונים חוזרים לצורך הישנות אפשרית של זיהום COVID-19 וגיל מבוגר הם הגורמים הקובעים את היקף הסיכון ל-ADE. תגובת הנוגדנים לחיסון היא משתנה של טכנולוגיות החיסון שבפיתוח, של מידת הדיוק של מנגנון החיסון, ושל בחירת המסלול והתאמתו לאופן בו החיסון ניתן (תוך שרירי, תוך עורי, אוראלי או אפי).

## תכנון הניסויים
ממוזער| מתנדבת מקבלת זריקת CoronaVac במהלך ניסוי שלב III על ידי Sinovac באינדונזיה.
באפריל 2020 פרסם ארגון הבריאות העולמי "תוכנית מחקר ופיתוח לווירוס הקורונה החדש". הטיוטה מתעדת "ניסוי קליני מבוקר, עם נחקרים אקראיים, ניסוי מרובה אתרים", המאפשר "הערכה מקבילה של היתרונות והסיכונים של כל חיסון מוצע תוך 3–6 חודשים לאחר שהועמד לרשות הניסוי." הטיוטה מתארת "פרופיל מוצר גלובלי" של המטרה (TPP) עבור COVID-19, ומזהה תכונות חיוביות של חיסונים בטוחים ויעילים בשתי קטגוריות רחבות: "חיסונים להגנה ארוכת טווח על אנשים בסיכון גבוה ל-COVID-19, כגון עובדי שירותי בריאות", וחיסונים אחרים שנועדו לספק חסינות בתגובה מהירה להתפרצויות חדשות. צוות TPP הבין-לאומי הוקם כדי להעריך את התפתחות החיסונים המועמדים המבטיחים ביותר, למפות חיסונים בניסוי ואת הניסויים הקליניים שלהם ברחבי העולם, לפרסם תיאור כולל של חיסונים הנמצאים בפיתוח, להעריך במהירות ולבדוק את החיסונים המועמדים המבטיחים ביותר בו זמנית לפני שהם נבדקים בבני אדם, ולתכנן ולתאם ניסוי מבוקר בהקצאה אקראית – "הניסוי האחיד" לחיסונים, כדי לאפשר הערכה בו זמנית של היתרונות והסיכונים של מועמדים שונים לחיסונים במסגרת ניסויים קליניים במדינות בהן ישנם שיעורים גבוהים של מחלת COVID-19, מה שמבטיח ניתוח תוצאות מהיר ושיתוף תוצאות ברחבי העולם. קואליציית החיסונים של ארגון הבריאות העולמי תבחר חיסונים שיעברו לניסויים קליניים בשלב II ו-III, ותתאם פרוטוקולי ניסוי לכל החיסונים המגיעים לשלב הניסוי המרכזי.

בשלב ניסויים 1 בודקים בעיקר בטיחות ומינון ראשוני בכמה עשרות נבדקים בריאים. בשלב 2, בעקבות ההצלחה בשלב 1, מעריכים אימונוגניות, רמות מינון (יעילות המבוססת על סמנים ביולוגיים) והשפעות שליליות של חיסון נסיוני, בדרך כלל בקרב מאות אנשים. שלב ניסוי I – II מורכב מבדיקות ראשוניות של בטיחות ואימונוגניות, בדרך כלל מבוקר פלצבו אקראי, וכולל קביעת מינונים מדויקים ויעילים יותר. שלב ניסויים III כולל בדרך כלל יותר משתתפים במספר אתרים, קבוצת ביקורת ובדיקת יעילות החיסון למניעת המחלה (ניסוי "התערבותי" או "מרכזי"), תוך מעקב אחר תופעות לוואי במינון האופטימלי. הגדרת בטיחות החיסון, יעילותם ונקודות סיום קליניות בשלב ניסוי III עשויה להשתנות בין ניסויים של חברות שונות, כגון הגדרת מידת תופעות הלוואי, מידת ההדבקה או כמות ההעברה, והאם החיסון מונע זיהום בינוני או חמור ב-COVID-19.

### הרשמת משתתפים
מפתחי חיסונים צריכים להשקיע משאבים בין-לאומיים כדי למצוא מספיק משתתפים לשלב ניסויים קליניים II – III כאשר הנגיף הוכיח את עצמו כ"מטרה נעה" לשינוי קצב ההעברה בין מדינות ובתוך מדינות, ואילץ חברות להתמודד ביניהן על משתתפי הניסוי. כדוגמה – ביוני 2020, מפתח החיסונים הסיני סינובאק כרת בריתות במלזיה, קנדה, בריטניה וברזיל, כחלק מתוכניותיו לגייס משתתפי ניסוי ולייצר מספיק מנות חיסון לשלב מחקר III בברזיל, שם הואצה מגפת הקורונה במהלך יוני. כאשר מגפת הקורונה בסין הפכה מבודדת ומבוקרת יותר, מפתחי חיסונים סיניים חיפשו קשרים בין-לאומיים לשם ביצוע מחקרים שלב III (על בני אדם) מתקדמים בכמה מדינות, ויצרו תחרות למשתתפי הניסוי מול יצרנים אחרים ומול ניסוי הסולידריות הבין-לאומי שארגן WHO. בנוסף לתחרות על גיוס משתתפים, מארגני ניסויים קליניים עשויים להיתקל באנשים שאינם מוכנים להתחסן בגלל התנגדות לחיסונים או שאינם מאמינים במדע שמאחורי טכנולוגיית החיסון וביכולתו למנוע הידבקות.

כשאין מספיק חברי צוות מיומנים במתן חיסונים, הדבר עשוי להפריע לפרוצדורות ולניסויים קליניים שנועדו להתגבר על הסיכונים לכישלון בניסוי, כגון גיוס משתתפים באזורים גאוגרפיים כפריים או בעלי צפיפות אוכלוסין נמוכה, וכן שליטה בווריאציות בגיל, גזע, מוצא אתני או מצבים רפואיים בסיסיים.

### תכנון סתגלני של ניסוי הסולידריות
ניתן לשנות תכנון ניסוי קליני ל"תכנון מסתגל" אם נתונים המצטברים בניסוי מספקים תובנות מוקדמות לגבי היעילות או אי היעילות של הטיפול. ניסוי הסולידריות של ארגון הבריאות העולמי במספר חיסונים במחקרים קליניים במהלך שנת 2020, משתמש בתכנון סתגלני לשינוי מהיר של פרמטרי הניסוי בכל אתרי המחקר ככל שיופיעו תוצאות. ניתן להוסיף תרכיבים נסיוניים לשם חיסונים לניסוי הסולידריות ככל שיהיו זמינים אם אלו עומדים בקריטריונים של עדיפות, ומועמדים לחיסונים המציגים עדויות לקויות לבטיחות או יעילות בהשוואה לפלצבו או לחיסונים אחרים יושמטו מהניסוי הבין-לאומי.

תכנון סתגלני בשלב ניסויים קליניים II – III של חיסונים אפשריים עשוי לקצר את משך הניסוי ולאפשר שימוש בפחות נבדקים, לזרז סיום מוקדם או הצלחה, למנוע כפילות של מאמצי המחקר, ולשפר תיאום של שינויי התכנון בניסוי הסולידריות, במיקומיו השונים ברחבי העולם.

### מחקרי אתגר מוצעים
מחקרי אתגר הם סוג של ניסוי קליני הכרוך בחשיפה מכוונת של הנבדק למצב שנבדק, גישה שיכולה להאיץ משמעותית את התפתחות החיסון. מחקרי אתגרים על נחקרים אנושיים עשויים להיות שנויים במחלוקת מבחינה אתית מכיוון שהם כוללים חשיפה של נבדקי המבחן לסכנות מעבר לאלו הנובעות מתופעות לוואי אפשריות של החומר הנבדק. מחקרי אתגר שימשו למחקר מחלות קטלניות יותר מזיהום COVID-19, כגון שפעת נפוצה, טיפוס הבטן, כולרה ומלריה. ארגון הבריאות העולמי פיתח מסמך הנחיה עם קריטריונים לביצוע מחקרי אתגר COVID-19 באנשים בריאים, כולל הערכה מדעית ואתית, ייעוץ ותיאום ציבורי, בחירה והסכמה מדעת של המשתתפים ומעקב על ידי מומחים עצמאיים. החל מינואר 2021, עשרות מתנדבים צעירים מבוגרים נדבקו במכוון ב-COVID-19 במחקר אתגר שנערך בבית חולים בלונדון בניהול כוח המשימה של ממשלת בריטניה COVID-19 Vaccine Taskforce. לאחר זיהוי מינון זיהום של COVID-19, תיבדק יעילותם במניעת זיהום של שניים או יותר מהמועמדים לחיסון ל-COVID-19.

## אישורים ורישיונות
בתחילת מגפת ה-COVID-19 בתחילת 2020, ארגון הבריאות העולמי פרסם הנחיה לשימוש חירום בחיסונים חדשים, תהליך שמקורו במגפת האבולה שהחלה ב-2013. ההנחיה דרשה כי מועמד לחיסון שפותח למצב חירום מסכן חיים ייוצר באמצעות GMP וכי הפיתוח יהיה על פי נוהלי ההכשרה המוקדמת של ארגון הבריאות העולמי.

גם כאשר מפותחים חיסונים חדשים במהלך המגפה של COVID-19, הרישוי של מועמדי חיסון ל-COVID-19 מחייב הגשת תיק מידע מלא על איכות הפיתוח והייצור. בבריטניה ובאיחוד האירופי, חברות עשויות להשתמש ב"תהליך ביקורת מתגלגל", המספק נתונים ככל שהם זמינים במהלך ניסויים בשלב III, במקום לפתח את התיעוד המלא לאורך חודשים או שנים בתום המחקר הקליני. תהליך זה מאפשר לרגולטור הבריטי (MHRA) ולוועדה האירופית למוצרי תרופות לשימוש אנושי להעריך נתונים קליניים בזמן אמת, מה שמאפשר לאשר מועמד מבטיח לחיסון על ציר זמן מהיר הן על ידי MHRA הבריטי והן על ידי הסוכנות האירופית לתרופות. (EMA). תהליך סקירה מתגלגל של המועמד לחיסון מודרנה החל באוקטובר על ידי Health Canada ו-EMA, ובנובמבר, בקנדה, עבור המועמד לחיסון של Pfizer-BioNTech.

### אישורים מוקדמים בסין וברוסיה
ב-24 ביוני 2020, אישרה סין את החיסון CanSino לשימוש מוגבל בצבא ושני חיסוני נגיפים לא פעילים לשימוש חירום במקצועות בסיכון גבוה. ב-11 באוגוסט 2020 הודיעה רוסיה על אישור החיסון Sputnik V לשימוש חירום, אם כי חודש לאחר מכן רק כמויות קטנות של החיסון הופצו לשימוש מחוץ לניסוי שלב 3. בספטמבר אישר איחוד האמירויות הערביות שימוש חירום בחיסון של Sinopharm לעובדי שירותי הבריאות, ואישור דומה לשימוש חירום התקבל בבחריין בנובמבר.

### אישורים ראשונים לחיסוני RNA
בארצות הברית, אישור לשימוש חירום (EUA) הוא "מנגנון המאפשר זמינות ושימוש באמצעי נגד רפואיים, כולל חיסונים, בעת מצבי חירום בבריאות הציבור, כמו המגפה הנוכחית של COVID-19." לאחר הוצאת ה-EUA על ידי ה-FDA, מפתח החיסון צפוי להמשיך בניסוי הקליני שלב III כדי לסיים את נתוני הבטיחות והיעילות, מה שיוביל להגשת בקשה לרישוי (אישור) בארצות הברית. באמצע 2020, החשש כי ה-FDA עשוי להעניק חיסון איחוד אירופי לפני שהיו ראיות מלאות מניסוי קליני שלב III העלו חשש רחב לגבי הפוטנציאל להורדת סטנדרטים לנוכח הלחץ הפוליטי. ב-8 בספטמבר 2020, תשע חברות תרופות מובילות המעורבות במחקר חיסונים ל-COVID-19 חתמו על מכתב בו התחייבו כי יגישו את החיסונים שלהן לאישור שימוש חירום רק לאחר שבדיקות שלב III הוכיחו בטיחות ויעילות.
ממוזער| חיסון Pfizer-BioNTech ל-COVID-19.
השותפות Pfizer-BioNTech הגישה בקשה של ה-EUA ל-FDA לחיסון ה-mRNA BNT162b2 (החומר הפעיל tozinameran) ב-20 בנובמבר 2020. ב-2 בדצמבר 2020, הסוכנות הרגולטורית למוצרי תרופות ובריאות בבריטניה (MHRA) נתנה אישור רגולטורי זמני לחיסון Pfizer – BioNTech, והפכה למדינה הראשונה שאישרה חיסון זה ולמדינה הראשונה בעולם המערבי שאישרה את השימוש בחיסון COVID-19 כלשהו. ב-8 בדצמבר 2020, מרגרט קינן בת ה-90 קיבלה את החיסון בבית החולים האוניברסיטאי קובנטרי, והפכה לאדם הראשון שידוע שחוסן מחוץ לניסוי, עם תחילת תוכנית החיסונים בבריטניה. (שמו של האדם השני היה ויליאם שייקספיר). עם זאת, חיסונים אחרים ניתנו מוקדם יותר ברוסיה. ב-11 בדצמבר 2020, לאחר קבלת תוצאות מעקב חציוני של חודשיים מניסוי חיסון Pfizer-BioNTech, העניק מינהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) אישור לשימוש חירום (EUA) לחיסון זה. באותו חודש, בעקבות אישור חרום זה, החליטו החוקרים בניסוי לבטל את הסמיות. ב-19 בדצמבר 2020 אישרה הסוכנות של שווייץ למוצרים טיפוליים (Swissmedic) את חיסון Pfizer-BioNTech לשימוש קבוע, חודשיים לאחר קבלת הבקשה. זה היה האישור הראשון של רשות רגולטורית מחמירה במסגרת נוהל סטנדרטי לחיסון COVID-19 כלשהו. ב-23 בדצמבר, תושב לוצרן בן 90 הפך לאדם הראשון שקיבל את החיסון ביבשת אירופה מחוץ לבריטניה.

החל מ-21 בדצמבר, מדינות רבות והאיחוד האירופי אישרו את החיסון Pfizer-BioNTech COVID-19. בחריין ואיחוד האמירויות הערביות העניקו אישור שיווק חירום עבור BBIBP-CorV, המיוצר על ידי Sinopharm. בבריטניה 138,000 איש קיבלו את חיסון PfiPfizer-BioNTech COVID-19 vaccine Comirnaty עד 16 בדצמבר, במהלך השבוע הראשון של תוכנית החיסון בבריטניה. ב-18 בדצמבר 2020, ה-FDA העניק EUA עבור mRNA-1273, חיסון של חברת מודרנה. יצרני חיסונים ממתינים לאישורים מלאים לפני מתן שמות לחיסונים שלהם.

מודרנה הגישה בקשה לקבלת אישור EUA עבור mRNA-1273 ל-FDA ב־30 בנובמבר 2020. ב-18 בדצמבר 2020, ה-FDA העניק אישור EUA לחיסון מודרנה.

### הממלכה המאוחדת
הרגולטור הבריטי (MHRA) נתן את האישור הראשון לחיסון אוקספורד / אסטראזנקה ב-30 בדצמבר 2020, כחיסון השני שהוכנס לשימוש ארצי תחת אישור אספקה מותנה וזמני.

### אוסטרליה
באוקטובר 2020, מינהל טובין הטיפול האוסטרלי (TGA) העניק אישור זמני לחיסון של אסטרה זנקה ל-COVID-19, חיסון בשם ChAdOx1-S [רקומביננטי] ולחברת Pfizer Australia Pty Ltd ביחס לחיסון COVID-19 שלה, BNT162b2, חיסון mRNA. חברת Janssen Cilag Pty Ltd קיבלה אישור זמני ביחס לחיסון COVID-19 שלה, Ad26. COV2. S, בנובמבר 2020.

ב-24 בינואר 2021, ה-TGA העניק אישור זמני ל-Pfizer Australia Pty Ltd עבור Comirnaty.

### האיחוד האירופאי
באוקטובר 2020, הוועדה לתרופות לשימוש אנושי (CHMP) של סוכנות התרופות האירופית (EMA) החלה בביקורת מתמשכת על החיסונים המכונים COVID-19 AstraZeneca (ChAdOx1-SARS-CoV-2) ו-Pfizer – חיסון BioNTech COVID-19 (BNT162b2). ה-EMA פרסם עדכון על סטטוס הסקירה המתמשכת שלו על חיסון COVID-19 של AstraZeneca בדצמבר 2020, לאחר שבריטניה העניקה אישור זמני לספק את החיסון.

בנובמבר 2020 פרסם ה-EMA תוכנית ניטור בטיחות והנחיות בנושא תכנון ניהול סיכונים (RMP) לחיסוני COVID-19. התוכנית מתארת כיצד ייאסף מידע חדש ורלוונטי המופיע לאחר אישור וקליטת חיסוני COVID-19 במצב הפנדמי וייבדק מייד. כל ה-RMP (ניהול סיכונים) לחיסוני COVID-19 יפורסמו באתר ה-EMA. ה-EMA פרסם הנחיות למפתחים של חיסונים פוטנציאליים ל-COVID-19 בנוגע לראיות הקליניות שייכללו בבקשות לאישור שיווק.

בנובמבר 2020, CHMP (הוועדה לבחינת מוצרים רפואיים לשימוש אנושי) החלה בבדיקה מתמשכת של חיסון מודרנה ל-COVID-19 המכונה mRNA-1273.

בדצמבר 2020 קיבלה ה-EMA בקשה לאישורי שיווק מותנים (CMA) לחיסוני mRNA BNT162b2 ו-mRNA1273 (חיסון Moderna Covid-19). הערכות החיסונים נועדו להתקיים במסגרת לוחות זמנים מואצים עם חוות דעת לשם פרסום תוך שבועות.

בדצמבר 2020, CHMP החלה בבדיקה מתמשכת של ה-Ad26. COV2. חיסון S COVID-19 מבית Janssen-Cilag International NV.

ב-21 בדצמבר 2020 המליץ CHMP להעניק אישור שיווק מותנה לחיסון Pfizer-BioNTech COVID-19, Comirnaty (חומר פעיל tozinameran), שפותח על ידי BioNTech ו-Pfizer. ההמלצה התקבלה על ידי הנציבות האירופית עוד באותו יום.

ב-6 בינואר 2021 המליץ CHMP להעניק אישור שיווק מותנה לחיסון COVID-19 Moderna וההמלצה התקבלה על ידי הנציבות האירופית באותו יום.

בינואר 2021 קיבלה ה-EMA בקשה לאישור שיווק מותנה (CMA) לחיסון COVID-19 המכונה COVID-19 Vaccine AstraZeneca, שפותח על ידי AstraZeneca ואוניברסיטת אוקספורד. ב-29 בינואר 2021 המליץ CHMP להעניק את האישור לשיווק מותנה וההמלצה התקבלה על ידי הנציבות האירופית באותו יום.

בפברואר 2021, CHMP החלה בבדיקה מתמשכת של NVX-CoV2373, חיסון COVID-19 שפותח על ידי Novavax CZ AS (חברת בת של Novavax, Inc.) ובדיקה מתמשכת של CVnCoV, חיסון COVID-19 המפותח על ידי CureVac AG.

בפברואר 2021 הודיעה ה-EMA כי הם מפתחים הנחיות חיסונים לטיפול בגרסאות הנגיף.

בפברואר 2021 קיבלה ה-EMA בקשה לאישור שיווק מותנה (CMA) לחיסון COVID-19 Janssen שפותח על ידי Janssen-Cilag International NV.

במרץ 2021 CHMP החלה בבדיקה מתמשכת של Sputnik V (Gam-COVID-Vac). מועמד האיחוד האירופי הוא R-Pharm Germany GmbH.

במאי 2021, CHMP החלה בהערכת השימוש ב-Comirnaty בקרב בני 15 עד 12, והחלה בסקירה מתעדכנת של חיסון סינובאק.

## לקריאה נוספת

* 
* 


## קישורים חיצוניים

* 
* 


## הערות שוליים

קטגוריה:מחקר רפואי
קטגוריה:חיסונים נגד COVID-19
קטגוריה:דפים עם תרגומים שלא נסקרו
קטגוריה:וירולוגיה