אלרגיה לפניצילין

**אלרגיה לפניצילין**, או **רגישות יתר לפניצילין** היא תגובה אלרגית העלולה להתפתח לאחר מתן אנטיביוטיקה ממשפחת הפניצילין. זוהי התגובה האלרגית השכיחה ביותר לתרופה ותופעת הלוואי השכיחה ביותר של פניצילין. התגובה האלרגית נחלקת לשני סוגים: מידית ומאוחרת, כאשר התגובה המידית מתחילה על פי רוב בתוך שעה מן המתן, מתווכת נוגדנים מסוג IgE, ויכולה להתבטא החל מפריחה סרפדתית ועד לאנפילקסיס, בעוד התגובה המאוחרת מתחילה על פי רוב לאחר מספר שעות מהמתן, לעיתים גם לאחר מספר מנות, מתווכת מנגנונים אחרים, ויכולה להתבטא אף היא בעור, ובמקרים נדירים יותר באופן סיסטמי.

## סיווג
בדומה לסוגי אלרגיה אחרים לתרופות, ההגדרה של רגישות יתר לתרופה היא תסמינים או סימנים המופיעים לאחר חשיפה לתרופה במינון שבאופן תקין נסבל היטב על ידי אנשים שאינם רגישים ביתר. בפרט, אלרגיה לתרופות מוגדרת כרגישות יתר לתרופה אשר מתווכת על ידי מערכת החיסון. במסגרת זאת, נחלקת התגובה האלרגית לתרופה לשני סוגי תגובות: תגובה מידית, אשר מתווכת על ידי נוגדנים מסוג IgE, ותגובה מאוחרת, אשר מתווכת במנגנונים אחרים.

התגובה המידית מתפתחת על פי רוב תוך שעה, לעיתים אף תוך דקות, אולם היא גם יכולה להתפתח לאחר מכן, למשל אם התרופה נלקחה פומית עם מזון. כאשר הריגוש האלרגי מתרחש, התגובה אינה מתפתחת עם הנטילה הראשונה של התרופה, אלא לאחר מספר ימים או מנות, כשכל מתן עוקב עלול להחמיר את התגובה בהתקצרות משך הזמן עד להתפתחות ואף בהחמרה של התסמינים. התגובה המאוחרת מופיעה לאחר מספר מנות, לאחר מספר שעות מן המתן הראשוני, אך לפעמים גם תוך ימים ושבועות. היא שכיחה יותר מן התגובה המידית, ומתווכת מספר מנגנונים שונים, כגון נוגדנים אחרים או לימפוציטים מסוג T.

## אפידמיולוגיה
עם תחילת השימוש בפניצילין בשנות ה-40 של המאה ה-20, עלו דיווחים על תגובות של רגישות יתר למתן התרופה. המקרה הראשון של מוות מאנפילקסיס לפניצילין פורסם ב-1949.

כ-5%–15% מהאוכלוסייה מדווחים על רגישות לפניצילין או שברשומתם הרפואית אבחנה של רגישות לפניצילין, כאשר השיעור משתנה בהתאם לאזור גאוגרפי ולמאפיינים דמוגרפיים. עם זאת, ב-90% מאנשים אשר לכאורה נושאים אבחנה זאת, תוצאת התבחין העורי לאלרגיה לפניצילין שלילית, כך ששיעור האלרגיה לפניצילין עומד על 0.5%–5%, ונמצא בירידה לאורך השנים. שיעור האנפילקסיס בחשיפה לפניצילין עומד על 0.001% במתן תוך-ורידי ועוד פחות במתן פומי.

אלרגיה לפניצילין יכולה להופיע בכל גיל, אולם עם העלייה בגיל כך עולה הסיכוי לחשיפה לפניצילין ולפיתוח אלרגיה. היא שכיחה יותר בנשים, באנשים ממוצא אירופי ובמאושפזים.

## אטיולוגיה
פניצילין היא קבוצה של תרופות אנטיביוטיות מסוג בטא לקטם, אשר באופן טבעי מיוצרות על ידי פטריות עובש מהסוג *[[Penicillium]]*. הפניצילין התגלה על ידי אלכסנדר פלמינג בשנת 1928, אולם רק למעלה מעשור לאחר מכן ניתנה כתרופה באופן המוני. מולקולת הפניצילין מורכבת משלד של חומצה 6-אמינופניצילנית, העשויה שתי טבעות, מרובעת בטא לקטמית ומחומשת תיאזולידינית, ומשייר צדדי המשתנה בין הפניצילינים השונים ומסומן באות "R". הטבעת הבטא לקטמית היא האתר הפעיל בפניצילין אשר מעכב את האנזים טרנספפטידאז בחיידקים. כמו כן, פירוק של הטבעת הבטא לקטמית עלול ליצור רכיבים אלרגניים שיכולים לשמש הפטנים.

קבוצות פניצילין מסוימות, למשל אמינופניצילינים, ובכלל זה אמוקסיצילין ואמפיצילין, יכולים לעורר תגובה אלרגית בהיעדר תגובה אלרגית לשאר קבוצות הפניצילין. תופעה זו שכיחה יותר באנשים שמוצאם מדרום אירופה.

### גורמי סיכון
אנשים שלקרובי משפחתם מדרגה ראשונה יש אלרגיה לפניצילין ואנשים עם אלרגיה לתרופות אחרות (שאינן אנטיביוטיקה מסוג בטא לקטם), נמצאו בסיכון גבוה יותר לפתח אלרגיה לפניצילין, אולם מחלות אלרגיות אחרות לא נמצאו בסיכון מוגבר לפתח אלרגיה לפניצילין. כמו כן, פולימורפיזם מסוים בגן לאינטרלוקין 4 נקשרו אף הם באלרגיה לפניצילין.

## פתוגנזה
תוצרי הפירוק של פניצילין, ולעיתים אף הפניצילין עצמה, נקשרים בצורה קוולנטית לחלבוני הפלזמה ליצירת מכלולים של הפטן וחלבון נשא. כאשר הטבעת הבטא לקטמית נקשרת לשיירים של ליזין בחלבוני הפלזמה היא נפתחת ליצירת פניצילואיל, שהוא רכיב אנטיגני עיקרי באלרגיה לפניצילין. בנוסף, היקשרות לקבוצות קרבוקסיל או תיול עלולים ליצור רכיבים אנטיגניים נוספים משניים.

בתגובה המידית תאים דנדריטיים קולטים לתוכם את מכלולי ההפטן-נשא ומציגים אותם לתאי T מסייע. בנוכחות אינטרלוקין 4 תאים אלה מתפתחים לתאי T מסייע מסוג Th2, אשר מפרישים אינטרלוקינים נוספים המתווכים התמיינות של תאי B לתאי פלזמה אשר מפרישים נוגדני IgE ייחודיים לפניצילין, אשר נקשרים לקולטנים ל-Fc-אפסילון על פני באזופילים ותאי פיטום. בעת חשיפה חוזרת לפניצילין, חוזרת אותה שרשרת אירועים, וביתר שאת לאור זיכרון החשיפה הקודמת, אותם נוגדנים ייחודיים לפניצילין נקשרים לתאי הפיטום ומשרים שחרור מתווכים דלקתיים, כגון טריפטאז, היסטמין, פרוסטגלנדינים ולויקוטריינים, אשר עלולים לגרום לתגובה עד כדי אנפילקסיס.

שלושה מנגנונים מוצעים לתגובת רגישות יתר מאוחרת. התגובה הציטוטוקסית נובעת מיצירת מכלולי הפטן-נשא על גבי כדוריות הדם. אל המכלולים הללו נקשרים נוגדנים מסוג IgG, אשר מזוהים בטחול על ידי מקרופאגים שמזהים את הכדוריות הללו ככדוריות פגומות לפירוק. הדבר מביא להתפתחות אנמיה המוליטית ולתרומבוציטופניה. תגובת המכלול החיסוני מתרחשת כאשר נוגדנים מסוג IgG נקשרים למכלולי הפטן-נשא ליצירת מכלולים חיסוניים, אשר בתיווך מערכת המשלים נקשרים בכלי דם קטנים לקולטנים על גבי נויטרופילים, שמשחררים אז את תכולתם וגורמים לנזק לדופן כלי הדם הקטנים. מנגנון זה עומד בבסיסן של דלקת כלי דם קטנים ושל מחלת הנסיוב הזר. התגובה שמתווכת תאי T מתרחשת כאשר תאים מציגי אנטיגן בעלי אנטיגנים לויקוציטיים אנושיים מסוימים, נקשרים למכלולי הפטן-נשא ומציגים אותם לתאי T, שמתחילים שרשראות אירועים המסתיימות בתגובות סיסטמיות עוריות קשות, כגון תסמונת סטיבנס-ג'ונסון, תסמונת DRESS ופריחה מוגלתית מוכללת חריפה (AGEP).

## תסמינים וסימנים

תופעות הלוואי כוללות שלשול, בחילות, פריחה, רעילות עצבית, אורטיקריה וזיהום-על (כולל קנדידה). תופעות לוואי נדירות (0.1-1% מהאנשים) כוללות חום, הקאות, אריתמה, דרמטיטיס, אנגיואדמה, התקפים (במיוחד אצל אנשים עם אפילפסיה) וקוליטיס פסאודוממברנוטית.

## בדיקות עזר

## אבחנה

תהליך הבדיקה כולל ביצוע בדיקות בעורו של המטופל, לבירור רגישות לפניצילין ולכל יתר התרופות הנגזרות ממנו.

אבחנת אלרגיה לפניצילין חשובה מכיוון שמרבית המטופלים המדווחים על אלרגיה לפניצילין אינם סובלים מאלרגיה זו.

## טיפול

## ראו גם
* אנפילקסיס

## קישורים חיצוניים

* 
* 
** גרסה מתורגמת: 
* Castells M, Khan DA, Phillips EJ. Penicillin Allergy. N Engl J Med. 2019;381(24):2338-2351.

## הערות שוליים

קטגוריה:אלרגיה
קטגוריה:פניצילינים