מודל הודג'קין-האקסלי

**מודל הודג'קין-הקסלי** מתאר את התגובה החשמלית של תאי עצב ומסביר את אופן היווצרותם של דחפים עצביים, עליהם מתבססת התקשורת העצבית. המודל פורסם בשנת 1952 על ידי אלן הודג'קין ואנדרו הקסלי, על יסוד מחקר שביצעו על תכונותיהם החשמליות של סיבים עצביים בדיונונים. עבודה זו, הנחשבת לגולת הכותרת של תקופת הביופיזיקה הקלאסית, זיכתה את השניים בפרס נובל לפיזיולוגיה או לרפואה לשנת 1963.

המודל מבוסס על מערכת משוואות דיפרנציאליות רגילות לא ליניאריות, המקרבות את התכונות החשמליות של קרום התא. הוא תקף לכל סוגי התאים בכל היצורים החיים, אך השלכותיו מעניינות במיוחד עבור מערכת העצבים.

## פיתוח המודל
### רקע
דחף עצבי הוא פעימה של מתח חשמלי המתקדמת לאורך הסיב העצבי. בסוף המאה ה-18 זיהה גלווני לראשונה כי מדובר בתופעה חשמלית. בשנת 1872 זיהה לודימר הרמן (Ludimar Hermann) כי פעימת המתח החשמלי לאורך הסיב העצבי מלווה במעבר זרם חשמלי דרך הרקמה שתיוודע לימים בשם קרום הסיב. בשנת 1905 הציע הרמן כי הדחף העצבי מתקדם בסיב באופן סביל, כמו אות טלגרף בכבל תת-ימי. 'תורת הכבל' של הרמן', המנתחת את אופן התפשטותו של אות חשמלי בסיב המבודד חשמלית על ידי ציפויו, עדיין נמצאת בשימוש בימינו. עם זאת, עד שנות ה-30 של המאה ה-20 נתקלה הצעתו בספקנות מצד פיזיולוגים עמיתים, שהציעו מנגנונים אחרים להולכת הדחף העצבי ואף ראו בזרמים החשמליים תוצר לוואי של התפשטות כימיקלים הנושאים את המידע העצבי. למעשה, היו שחלקו על עצם קיומו של קרום התא, שהוצע על ידי יוליוס ברנשטיין (Julius Bernstein) בשנת 1901.

בשנת 1923 החל הביופיזיקאי האמריקני קנת' ס. קול (Kenneth_S._Cole) לנתח את התכונות החשמליות של קרום התא, על ידי מדידת העכבה החשמלית של תאים בודדים. התאים הושמו בין שני הדקיו של גשר ויטסטון והעכבות שנמדדו שימשו לבניית מעגל תמורה חשמלי המורכב מנגדים וקבלים, המייצגים את הקרום והתמיסות התוך-תאית והחוץ-תאית.

בשנת 1935 החל הודג'קין לחקור את התכונות החשמליות של עצב השת של צפרדעים.
תכונותיו החשמליות של סיב עצבי ענק של דיונון ממין *Loligo pealeii*.

בשנת 1939פרסם ברנרד כץ (Bernars katz) את הספר Electronic Excitation Nerve  ושם תיאר את כל שהיה ידוע עד אז על הולכת המתח בנוירון. מאוחר יותר עסק כץ בעיקר בהולה הסינפטית. 

## הבסיס הפיזיולוגי של המודל
כל תעלת יונים היא תצמיד של מספר תת-יחידות חלבוניות הטבולות בקרום התא וביניהן נִקבה חלולה, דרכה מסוגלים יונים לעבור. הניקבה בנויה כך שהולכה של יונים מסוג מסוים (למשל אשלגן, נתרן, כלור או סידן) מתבצעת ביעילות גבוהה הרבה יותר מאשר יונים אחרים. כל אחת מתת-היחידות המרכיבות את התעלה מצוידת במחוש רגיש למתח, המצומד מכנית לקצה התוך-תאי של תת-היחידה. שינוי הממתח החשמלי על פני קרום התא מביא לתזוזה של המחוש, המביאה בתורה לשינוי הסידור המרחבי של הקצה התוך-תאי של תת-היחידה, המכונה בהתאם *שער*. התעלה פתוחה להולכת יונים רק כשכל השערים עליה עוברים למצב פתוח, כלומר מפנים את הכניסה לנקבה.

זרם היונים דרך תעלת יונים בודדת תלוי במוליכותה ובממתח החשמלי על פניה. מוליכות קרום התא ליונים אלה תתקבל כמכפלה (או אינטגרל) של מוליכות התעלה הבודדת בצפיפות התעלות הפתוחות:

## מרכיבי המודל
שמאל|ממוזער|550px|מרכיביו של מודל הודג'קין-הקסלי. מעגל התמורה החשמלי מייצג את תכונותיו החשמליות של קרום התא. קיבול הקרום ליחידת שטח מסומל על ידי C<SUB>m</SUB>. בקירוב טוב, מוליכות הקרום ליוני כלור g<SUB>Cl</SUB> אינה תלויה במתח על פניו. לעומת זאת, מוליכות הקרום ליוני אשלגן g<SUB>K</SUB> ונתרן g<SUB>Na</SUB> תלויה באופן לא-ליניארי במתח. זרם הזליגה I<SUB>Leak</SUB> מוזנח לרוב. הפוטנציאלים החשמליים V<sub>i</sub> שיוצרים מפלי הריכוזים של היונים מיוצגים על ידי מקורות מתח (סוללות חשמליות). כיווני הזרמים והמתח נבחרים באופן שרירותי מפנים התא החוצה.
מרכיבי המודל מצוינים באיור שמשמאל. תכונותיהם החשמליות של קרומי תאים מתוארות על ידי מעגל תמורה חשמלי, הבנוי מנגדים, קבל, מקורות מתח ומקור זרם. מעגל התמורה מוגדר באופן הבא:
*הקיבול החשמלי של קרום התא ליחידת שטח מסומל על ידי Cm. התרומה המרכזית לקיבוליות מגיעה מהשכבה ההידרופובית הכפולה שבמרכז קרום התא, אותה ניתן לנתח כקבל לוחות עם דיאלקטריות נמוכה יחסית (מקדם דיאלקטרי 2~ בשכבה שומנית לעומת 80~ במים).
*תעלות יונים הנפתחות באופן בלתי-תלוי בהפרש הפוטנציאלים החשמלי על פני הקרום נקראות תעלות זליגה. אלה תורמות רכיב קבוע gL למוליכות קרום התא. ככל שצפיפות תעלות הזליגה עולה, כך גדלה מוליכות קרום התא gL, כמקרה פרטי של חיבור נגדים במקביל.
*תעלות יונים ממותגות-מתח תורמות רכיב לא-ליניארי למוליכות קרום התא. תעלות אלה נפתחות או נסגרות כפונקציה של הממתח החשמלי על פני קרום התא. כך משמשות תעלות אלה כמתגים אלקטרוניים בקנה מידה מולקולרי, בדומה לתפקידם של טרנזיסטורים מלאכותיים. תעלות אשלגן אינן חדירות ליוני נתרן, לכן מפרידים בין המוליכות ליוני אשלגן gK לבין המוליכות gNa ליוני נתרן. 
*מפלי הריכוזים של היונים, בין ריכוזם התוך-תאי לריכוזם החוץ-תאי, מתורגמים בעזרת משוואת נרנסט לפוטנציאלים חשמליים. הפרשי פוטנציאלים אלה על פני קרום התא ניתן לייצג על ידי מקורות מתח Vi, בדומה לחיבור סוללות במעגל חשמלי.
*כיווני הזרמים והמתח נבחרים באופן שרירותי מפנים התא החוצה. זרמים בכיוון ההפוך נלקחים בחשבון בסימן הפוך. לפי המקובל, זרם קטיונים (יונים הטעונית במטען חיובי) אל תוך התא מסומן כזרם שלילי ואילו זרם קטיונים אל מחוץ לתא מסוכן כזרם חיובי. לכן זרם הנתרן (לתוך התא) ירשם כזרם שלילי וזרם האשלגן (אל מחוץ לתא) ירשם כזרם חיובי. היונים זורמים בתעלה על פי מפל הריכוזים. 

## משוואות המודל
הנגזרת הזמנית של מתח הקרום מתכונתית לזרם הכולל דרך קרום התא, בהתאם למשוואה הבאה:

### <math display="block">\ \frac{dV_{m}}{dt}= -\frac{1}{C_m} (\sum\limits ^{}_{i} I_{i} ),</math>
כאשר Ii מסמל את מרכיבי הזרם השונים. בקירוב טוב ניתן להתחשב בזרמים העיקריים - זרמי יוני נתרן ואשלגן - אליהם נוסיף זרם זליגה קטן IL:
 \frac{dV_{m}}{dt} = -\frac{1}{C_m} ( I_{K} + I_{Na} + I_{L}) 

כל אחד מזרמי היונים תלוי במוליכות הקרום לאותו יון ובממתח החשמלי Vm על פני הקרום:
 I_{i} = g_{i} \cdot (V_{m}-V_{i}) 

כאשר Vi הוא מתח נרנסט לאותו יון. באופן פרטני לכל אחד מהזרמים:


 I_{K} = g_{K} \cdot (V_{m}-V_{K}) 

 I_{Na} = g_{Na} \cdot (V_{m}-V_{Na}) 

 I_{L} = g_{L} \cdot (V_{m}-V_{L}) .



הודג'קין והקסלי מדדו את זרמי הנתרן והאשלגן המתקבלים עבור ממתחים שונים על הקרום וכך חישבו את המוליכויות כפונקציות של המתח\ g_{K}(V_{m}), g_{Na}(V_{m}) . הם ניסו למצוא פונקציות פשוטות ככל הניתן שיתאימו לעקומי המוליכות שמדדו באופן נסיוני. הוצעה פונקציה מהתבנית הבאה:

{g}_{i}(V_m,t) = \bar{g}_i \phi^{k} \chi^{l}

כאן \bar{g}_i הוא מקדם קבוע, k ו-l הם מספרים שלמים ו-\ \phi,\chi הם משתנים שערכם נע בין אפס לאחד כפונקציה של מתח הקרום. משתנים אלה מכונים *משתני מיתוג* (gating variables). 

### המוליכות לאשלגן
לפי המודל של הודג'קין והקסלי המוליכות לאשלן היא: 

 g_{K} = \bar{g}_{K} \cdot n^{4} 

המוליכות לאשלגן תלויה במתח. 

תעלות האשלגן נפתחות בדפולריזציה. פתיחה של תעלה לאשלגן נעשית באמצעות ארבעה מבנים הנמצאים בתוך התעלה, הם דומים זה לזה ולכל אחד מהם מטען חשמלי. המבנים האלה מכונים **שערים (gates)** כל שער נקרא n**.** כל שער יכול להיות פתוח או סגור. כדי שהתעלה תהיו פתוחה, **כל ארבעת השערים צריכים להיות פתוחים**. די שאחד מהם יהיה סגור, והתעלה לא תוליך זרם. 
ממוזער|תעלת אשלגן ובה 4 שערי n 

ולכן במשוואה מופיע :  n^{4} 
 

כאשר מתח הממברנה קרוב למתח המנוחה, השערים יהיו במצב סגור. 

### המוליכות לנתרן
לפי המודל של הודג'קין והקסלי המוליכות לנתרן היא: 

 g_{Na} = \bar{g}_{Na} \cdot m^{3} \cdot h 

פתיחת תעלות נתרן תוארה באמצעות שני משתני מיתוג, m ו-h:

פתיחה של תעלה לנתרן נעשית באמצעות ארבעה מבנים הנמצאים בתוך התעלה, המבנים האלה מכונים **שערים (gates).** כל שער יכול להיות פתוח או סגור. כדי שהתעלה תהיו פתוחה, **כל ארבעת השערים צריכים להיות פתוחים.** די שאחד מבם יהיה סגור, והתעלה לא תוליך זרם. 

בתעלת הנתרן קיימים שני סוגים של שערים. שער h שנסגר עם השינוי במת ושלושה שערים מסוג m הנפתחים בדפולריזציה. 
ממוזער|תעלת נתרן ובה 3 שערי m ושער h אחד  

לכן במשוואה מופיע  

 
 m^{3} \cdot h  

כאשר מתח הממברנה קרוב למתח המנוחה, שערי m יהיו במצב סגור ואילו שער h יהיה פתוח.

כאשר מתי הממברנה משתנה למתח פחות שלילי, שערי m יעברו למצב פתוח ואילו שער h יעבור למצב סגור. זוהי האינאקטיבציה של התעלה. 

ניתן לטפל בכל שער כמכונת מצבים עם שני מצבים: פתוח וסגור. תהי \ \alpha_{i}(V_m) ההסתברות לפתיחת שער סגור ו-\ \beta_{i}(V_m) ההסתברות לסגירת שער פתוח. מערכת המשוואות הבאה מתארת את הדינמיקה של משתני המיתוג:


 \frac{dn}{dt} = \alpha_{n}(V_m) \cdot (1-n) - \beta_{n}(V_m) \cdot n

 \frac{dm}{dt} = \alpha_{m}(V_m) \cdot (1-m) - \beta_{m}(V_m) \cdot m

 \frac{dh}{dt} = \alpha_{h}(V_m) \cdot (1-h) - \beta_{h}(V_m) \cdot h


הוצעו פונקציות \ \alpha_{i}(V_m), \beta_{i}(V_m) מהצורה:


\ \alpha_{i}(V_m) = \alpha_0 \cdot \frac{V_m-V_0}{\exp(\frac{V_m-V_0}{V_1})-1} 

\ \beta_{i}(V_m) = \beta_0 \cdot \exp(\frac{V_m}{V_2}) 

\ \alpha_{h}(V_m) = \alpha_{h0} \cdot \exp(\frac{V_m}{V_3}) 

\ \beta_{h}(V_m) = \beta_{h0} \cdot \frac{1}{\exp(\frac{V_m-V_4}{V_1})+1} 



הפרמטרים במשוואות אלה נקבעו באופן אמפירי. עבור הסיב העצבי הענק של הדיונונים שבחנו הודג'קין והקסלי הותאמו הערכים הבאים:


\ \alpha_{n}(V_m) = 0.01 \cdot \frac{V_m+10}{\exp(\frac{V_m+10}{10})-1} 

\ \beta_{n}(V_m) = 0.125 \cdot \exp(\frac{V_m}{80}) 

\ \alpha_{m}(V_m) = 0.1 \cdot \frac{V_m+25}{\exp(\frac{V_m+25}{10})-1} 

\ \beta_{m}(V_m) = 4 \cdot \exp(\frac{V_m}{18}) 

\ \alpha_{h}(V_m) = 0.07 \cdot \exp(\frac{V_m}{20}) 

\ \beta_{h}(V_m) = 1 \cdot \frac{1}{\exp(\frac{V_m+30}{10})+1} 

כל הממתחים במיליוולטים


מערכת המשוואות הלא-ליניאריות היא לרוב סבוכה מכדי לפתור אותה באופן אנליטי, למעט מקרי קצה מופשטים. הפתרון נמצא בדרך כלל באמצעות שיטות מספריות. עבור תאי עצב בודדים די בעוצמת החישוב של מחשב ביתי, אך להדמיית רשתות עצביות נדרשת עוצמת חישוב ניכרת ופישוט מקורב של מערכת המשוואות.

### תקפות המודל
המודל מבוסס על מערכת משוואות דיפרנציאליות רגילות לא-ליניאריות, המקרבות את התכונות החשמליות של קרומי תאים הניתנים לעירור, כדוגמת תאי עצב וסיבי שריר מיוגניים בלב.

## הכללה של המודל

שמאל|ממוזער|350px|מרכיביו העיקריים של מודל הודג'קין-הקסלי ונגזרותיו. מעגל התמורה החשמלי מייצג את תכונותיו החשמליות של קרום תא. קיבול הקרום ליחידת שטח מסומל על ידי (C<SUB>m</SUB>). המוליכות החשמלית של הקרום ליחידת שטח מופרדת לשני רכיבים - רכיב קבוע שאינו תלוי במתח (g<SUB>L</SUB>) ורכיב התלוי במתח באופן לא-ליניארי (g<SUB>n</SUB>). הפוטנציאלים החשמליים (E<SUB>n</SUB>,E<SUB>L</SUB>) שיוצרים מפלי הריכוזים של היונים מיוצגים על ידי מקורות מתח (סוללות חשמליות). משאבות יונים כדוגמת משאבות נתרן-אשלגן מיוצגות על ידי מקור זרם (I<sub>p</sub>).
*הקיבול החשמלי של קרום התא ליחידת שטח מסומל על ידי Cm. התרומה המרכזית לקיבוליות מגיעה מהשכבה ההידרופובית הכפולה שבמרכז קרום התא, אותה ניתן לנתח כקבל לוחות עם דיאלקטריות נמוכה יחסית (2–3 בשכבה שומנית לעומת 80~ במים).
*תעלות יונים הנפתחות באופן בלתי-תלוי בהפרש הפוטנציאלים החשמלי על פני הקרום נקראות תעלות זליגה. אלה תורמות רכיב קבוע gL למוליכות קרום התא. ככל שצפיפות תעלות הזליגה עולה, כך גדלה מוליכות קרום התא gL, כמקרה פרטי של חיבור נגדים במקביל.
*תעלות יונים ממותגות-מתח תורמות רכיב לא-ליניארי (gn) למוליכות קרום התא. תעלות אלה נפתחות או נסגרות בתלות בממתח החשמלי על פני קרום התא. כך משמשות תעלות אלה כמתגים אלקטרוניים בקנה מידה מולקולרי, בדומה לתפקידם של טרנזיסטורים מלאכותיים.
*מפלי הריכוזים של היונים, בין ריכוזם התוך-תאי לריכוזם החוץ-תאי, מתורגמים בעזרת משוואת נרנסט לפוטנציאלים חשמליים. הפרשי פוטנציאלים אלה על פני קרום התא ניתן לייצג על ידי מקורות מתח En,EL, בדומה לחיבור סוללות במעגל חשמלי.
*משאבות יונים כדוגמת משאבות נתרן-אשלגן מתוארות על ידי מקור זרם Ip.

## קישורים חיצוניים

## הערות שוליים

קטגוריה:אלקטרופיזיולוגיה
קטגוריה:מערכת העצבים
קטגוריה:ביולוגיה מתמטית