ננו-טוקסיקולוגיה

**ננו-טוקסיקולוגיה** הוא ענף בטוקסיקולוגיה העוסק בחקר הרעילות של ננו-חומרים (ננו-חלקיקים). עם התפתחות הננוטכנולוגיה נתגלו ופותחו חומרי ננו רבים, תוך כך נוצר הצורך להבין את פוטנציאל הנזק הסביבתי של חומרים אלו. יישום ננו-חומרים במחקר ובתעשייה מחייב הבנה עמוקה של השפעת חומרים אלו על בריאות בני האדם ועל סביבת החיים. הידע הנצבר בתחום זה מאפשר לקבוע כללי בטיחות ביישום ושימוש בננו-חומרים.

## רקע
הננו-טוקסיקולוגיה הובילה למהפכה בתחום מחקר רעילות חומרים. ניתן לחלק את הננו-חלקיקים למספר קבוצות: צינוריות פחמן (carbon nanotubes), נגזרות של חלקיקי בערה כמו פיח (דיזל), חלקיקים הנוצרים מהתפרצויות געשיות ועוד. ננו-חלקיקים הם חומרים פעילים מאוד ומסוגלים להגיב עם סביבתם גם כאשר הם מיוצרים מחומרים אינרטיים (חומרים אינרטיים הם חומרים שאינם מגיבים עם סביבתם), כגון זהב.

רעילות ננו-חלקיקים, שקוטרם קטן מ-100 ננומטר, היא גבוהה יותר מחלקיקים גדולים יותר. מאחר שלננו-חלקיקים שטח פנים גדול יחסית לנפחם, כמות קטנה של חלקיקים ננומטריים הנספגת בגוף באה במגע עם מספר מולקולות גדול יותר בסביבתה, בהשוואה לחלקיקים גדולים יותר בעלי אותה מסה. עקב כך חומרים אלו יכולים להוביל להגברת התגובה הדלקתית, למשל ברקמת הריאות. במחקרים שנעשו בעבר במודל של עכברים, נמצא כי חלקיקי דיזל פגעו במערכת הלב..

ננו-חלקיקים יכולים להעתיק את מיקומם ממקום הימצאותם לאתרים מרוחקים, כמו למשל, הדם והמח. בשל עובדה זאת חל שינוי באופן ההתייחסות להשפעתם של ננו-חלקיקים על רקמות הגוף. לכן, יש צורך לבחון את השפעתם באזורים נוספים בגוף כגון מח, דם, כבד, עור ומעי בנוסף לריאות.

שמאל|ממוזער|250px|דרכי החשיפה לננו-חלקיקים והמחלות הנגרמות מהשפעתם על-פי מחקרים אפידימיולוגיים שנערכו ''in-vivo'' ו-''in- vitro''

## היסטוריה
הננוטכנולוגיה סיפקה את האפשרות לספק תרופות לתאים ספציפיים באמצעות ננו-חלקיקים.  שימוש זה במערכות מתן תרופות הוצע לראשונה על ידי גרגורי גרגוריאדיס  בשנת 1974, אשר תיאר ליפוזומים כמערכת המתאימה למתן תרופות לכימותרפיה. צריכת התרופות הכוללת ותופעות הלוואי עשויות להיות מופחתות באופן משמעותי על ידי חדרת התרופה הפעילה באזור החולה בלבד וללא צורך במינון גבוה מהנדרש. מתן תרופות ממוקד נועד להפחית את תופעות הלוואי של תרופות, ובמקביל, לירידה בהוצאות הצריכה והטיפול. בנוסף, אספקת תרופות ממוקדת מפחיתה את תופעות הלוואי של תרופות גולמיות או טבעיות, על ידי מזעור חשיפה לא רצויה לתאים בריאים. שיגור התרופות מתמקד במיקסום הזמינות הביולוגית הן במקומות ספציפיים בגוף והן לאורך תקופה, על ידי מיקוד מולקולרי  באמצעות ננו-מכשירים מהונדסים     היתרון של שימוש בקנה מידה ננומטרי עבור טכנולוגיות רפואיות הוא שמכשירים קטנים יותר פולשניים פחות וקיימת האפשרות שייתכן וניתן להשתיל אותם בגוף, תוך קיצור משמעותי ביותר של  זמני התגובה הביוכימיים . מכשירים אלה מהירים ורגישים יותרבהשוואה לשיגורן תרופות קלאסי. היעילות של אספקת תרופות באמצעות ננו-רפואה מבוססת במידה רבה על: א) אנקפסולציה יעילה של התרופות, ב) אספקה מוצלחת של התרופה לאזור היעד בגוף המטופל, ג) שחרור מוצלח של התרופה במקום היעד. מספר תרופות ננו-משלוח היו בשוק עד 2019. 

ניתן לעצב מערכות אספקת תרופות, ננו-חלקיקים מבוססי שומנים או פולימרים, על מנת לשפר את הפרמקוקינטיקה וההפצה הביולוגית של התרופה. עם זאת, הפרמקוקינטיקה והפרמקודינמיקה של ננו-רפואה משתנות מאוד בקרב חולים שונים. לננו-חלקיקים יש תכונות מועילות שניתן להשתמש בהן כדי לשפר את אספקת התרופות על מנת להימנע ממנגנוני ההגנה של הגוף. קיימים מנגנוני העברת תרופות מורכבים הכוללים את היכולת להעביר תרופות דרך קרום התא ואל הציטופלזמה של התא. המנגנון של תגובה מופעלת היא אחת הדרכים לשימוש יעיל יותר במולקולות התרופה. בדרך זו, תרופות ממוקמות בגוף ומופעלות רק כאשר נתקלים באות מסוים. תרופה עם מסיסות ירודה תוחלף במערכת אספקת תרופה שבה קיימות סביבות הידרופיליות והידרופוביות כאחד, מה שמשפר את המסיסות. מערכות אספקת תרופות עשויות גם להיות מסוגלות למנוע נזק לרקמות באמצעות שחרור תרופות מוסדר; להפחית את שיעורי פינוי התרופה; או להוריד את נפח ההפצה ולהפחית את ההשפעה על רקמה שאינה מטרה. עם זאת, ההפצה הביולוגית של ננו-חלקיקים אלו עדיין אינה מושלמת בשל התגובות של המארח המורכב לחומרים בגודל ננו ומיקרו והקושי להתמקד באיברים ספציפיים בגוף. עם זאת, עבודה רבה עדיין נמשכת כדי לייעל ולהבין טוב יותר את הפוטנציאל והמגבלות של מערכות ננו-חלקיקים. בעוד שקידום המחקר מוכיח שניתן להגביר את המיקוד וההפצה על ידי ננו-חלקיקים, הסכנות של ננו-רעילות הופכות לשלב הבא החשוב בהבנה נוספת של השימושים הרפואיים שלהם. הרעילות של ננו-חלקיקים משתנה, בהתאם לגודל, צורה וחומר. גורמים אלו משפיעים גם על ההצטברות והנזק לאיברים שעלולים להתרחש. ננו-חלקיקים עשויים להיות עמידים לאורך זמן, אבל זה גורם להם להיכלא בתוך איברים, במיוחד הכבד והטחול, מכיוון שהם לא ניתנים לפירוק או הפרשה. הצטברות זו של חומר שאינו מתכלה נצפתה כגורם לנזק לאיברים ולדלקת בעכברים. אספקת ננו-חלקיקים מגנטיים לגידול באמצעות שדות מגנטיים נייחים לא אחידים עלולה להוביל לצמיחה מוגברת של הגידול. על מנת להימנע מכך, יש להשתמש בשדות אלקטרומגנטיים מת

## אופן פיזור הננו-חומרים בגוף

גודלם המזערי של הננו-חלקיקים מאפשר להם לחדור בקלות רבה יותר לגוף האדם מאשר חלקיקים גדולים יותר. אולם, השאלה העיקרית העומדת בעינה היא כיצד מתנהגים חלקיקים אלו בתוך הגוף התנהגות החלקיקים תלויה בגודל, בצורה ובשטח הפנים שלהם. בשל גודלם המזערי שטח המגע עם הרקמה הסובבת גדל ובעקבות זאת גדלה פעילותם. כמות רבה של חלקיקים יכולה להוביל לעומס על התאים הבולעניים בגוף, המאקרופאגים, שתפקידם להרוס גופים זרים. כתוצאה מכך נגרמת תגובת דחק המובילה להתפתחות דלקתית ולהחלשת מערכת החיסון הפועלת כנגד גורמי מחלה אחרים.

ננו-חלקיקים אשר אינם מתפרקים או שקצב התפרקותם איטי, יכולים להצטבר באיברי הגוף. בנוסף לכך, הם בעלי פוטנציאל להפרעה לתהליכים ביולוגים בתוך הגוף. שטח הפנים הגדול של הננו-חלקיקים, בחשיפתם לרקמות ונוזלי הגוף, גורם לספיחה מידית של מקרומולקולות בהם הם נתקלים ובכך משפיעים על מנגנוני ויסות של אנזימים וחלבונים אחרים. ננו-חלקיקים מסוגלים לחצות ממברנות ביולוגיות, רקמות ואיברים, בעוד שחלקיקים גדולים יותר אינם מסוגלים לעשות זאות. ננו-חלקיקים יכולים לחדור לזרם הדם על ידי שאיפה או בליעה, לחדור את מחסום הדם-מח (BBB-blood brain barrier) ולהצטבר ברקמותיו. ישנם מספר ננו-חומרים שיכולים לחדור דרך העור. עור פגוע אינו מחסום יעיל לננו-חלקיקים לכן מקרים של אקנה, אקזמה, פצעי גילוח או כוויות שמש קשות עלולים להאיץ את ספיגת הננו-חלקיקים דרך העור. ננו-חלקיקים בזרם הדם יכולים להגיע לכל חלקי הגוף כולל המח, הלב, הכבד, הכליות, הטחול, מח העצם, ומערכת העצבים. ניסויים ברקמות אנושיות ותרביות תאים הצביעו על כך שננו-חלקיקים הם רעילים כתוצאה מהגברת התגובה המחמצנת (צורות מחוזרות של חמצן היכולות לגרום נזק לתאים), ייצור ציטוקינים דלקתיים ומוות של תאים. בניגוד לחלקיקים גדולים יותר, ננו-חלקיקים יכולים לחדורגם לאברונים תוך-תאיים, כגון, מיטוכונדריה וגרעין התא. מחקרים הציגו את הפוטנציאל לגרימת מוטציות לדנ"א ולגרימת נזק למבנה המיטוכונדריה וכתוצאה מכך, לגרום לוות התא.

## מחקרים ננו-טוקסיקולוגים

תשומת לב מועטה הופנתה כלפי הפוטנציאל האמונוגני של הננו-חלקיק. חלקיקי הננו יכולים להפעיל את מערכת החיסון ולגרום לתגובה דלקתית, אלרגיה, או אפילו להשפיע על תאי מערכת החיסון בצורה מזיקה או מועילה, כגון, דיכוי מערכת החיסון במחלות אוטואימוניות ושיפור התגובה החיסונית בחיסונים. עדיין נדרשים מחקרים נוספים בתחום. בהיעדר תקנים קונבנציונליים לננו-חלקיקים, ישנם מוצרים רבים שעלולים להוות סכנה לבני אדם או לסביבה. בדיקות שנערכו בשנת 2004 על ידי אווה אוברדורסטר' חוקרת בשטח הרעילות הסביבתית, בשיתוף עם אוניברסיטה Southern Methodis בטקסס, נמצא כי דגים אשר נחשפו לפולרנים למשך 48 שעות במינון נמוך של 0.5 חלקים למיליון סבלו מנזק מוחי נרחב. נמצא שינוי בשני סמנים גנטיים (גן או מקטע דנ"א שמיקומו ידוע בכרומוזום וניתן לעקוב אחר הורשתו) בכבד, דבר המעיד על פגיעה פיזיולוגית כללית. מחקר שנערך במקביל הראה כי שימוש בפולרנים גרם להרג פרעושי מים אשר מהווים חוליה חשובה בשרשרת המזון הימית. גודלם הזעיר של ננו-חלקיקים מאפשר להם לחדור בקלות יתרה לתוך רקמות חיות, יותר מאשר רעלנים הידועים כיום משום שהממברנות הביולוגיות אינן סלקטיביות להן. ננו-חלקיקים יכולים לחדור לגוף על ידי שאיפה, בליעה, ספיגה דרך העור והזרקה. בנוסף, חלקיקים אלה עלולים בכוונה או בטעות להשתחרר מחומרים המושתלים ברקמה חיה.

הדאגה לבטיחות האדם מפני ננו-חלקיקים גוברת ככל שהשימוש בטכנולוגיה זאת עולה ברחבי העולם. בשל חששות אלה נערך מחקר במכון קרולינסקה השוודי, בו הוכנסו לתאי אפיתל של ריאת אדם מגוון של ננו-חלקיקים. תוצאות המחקר אשר פורסמו בשנת 2008 הראו כי חלקיקי תחמוצת ברזל גרמו נזק קטן לדנ"א לעומת חלקיקי תחמוצת האבץ, אשר הראו השפעה חמורה יותר. חלקיקי ננו העשויים מטיטניום די אוקסיד גרמו נזק לדנ"א בעוד שצינורות פחמן גרמו נזק ברמות נמוכות יותר. החומר שזוהה על ידי החוקרים כרעלן המסוכן ביותר מבחינה בריאותית היא תחמוצת הנחושת.

## אתגרים בחקר הננו-טוקסיקולוגיה

גודל חלקיק הוא פקטור חשוב בקביעת הפוטנציאל של חומר להיות רעיל. מלבד גודל החלקיקים, קיימות גם תכונות נוספות של ננו-חלקיקים המשפיעות על רמת רעילות החומר: ההרכב הכימי, צורת החלקיק, מבנה פני השטח של החלקיק, מטען השטח, נטיית החומר ליצור צברים ומשקעים, המקשה לתהליך פינויו מן הגוף, רמת המסיסות, נוכחות והעדר קבוצות פונקציונליות של כימיקלים נוספים הנכללים בהרכב החלקיק. בשל המגוון הרחב של תכונות החומר המשפיעות על רמת רעילותו, קשה להכליל את שלל חומרים אלה תחת קטגוריה אחת של סיכון בריאותי מפני חשיפה לננו-חלקיקים. כל ננו-חלקיק חדש המיוצר לצורך מטרה מוגדרת חייב להיבדק באופן פרטני לצורך קביעת רמת רעילותו. על מנת לבחון את הסיכון בשימוש בננו-חלקיק חדש, יש צורך בתקנון כללי אשר ישמש מעבדות החוקרות את פעילותם של ננו-חלקיקים. התקנון יכלול את התכונות שיש לבדוק לגבי כל ננו-חלקיק חדש המיוצר ובכך לקבוע את רמת רעילותו. מחקר שנערך באוניברסיטת ויגו

 בספרד הראה שהחדרת ננו-חלקיקים צריכה להיבדק במגוון שורות של תרביות תאים. תאים שונים מרקמות שונות עלולים להגיב בצורה אחרת לרמת רעילות ויצירת משקעים של אותו ננו-חלקיק. הנוזל הביולוגי כמו הציטופלסמה של התא יכול להשפיע על נטיית הננו-חלקיק ליצור משקעים כתלות בסוג והרכב התא.

## ראו גם
# ננוטכנולוגיה
# ביוננוטכנולוגיה
# טוקסיקולוגיה
# ננו-חומרים
# ננו-רפואה

## קישורים חיצוניים

## הערות שוליים

קטגוריה:ננוטכנולוגיה
קטגוריה:טוקסיקולוגיה
קטגוריה:פיזיולוגיה