תרופות אנטי-אפילפטיות

**תרופות אנטי-אפילפטיות** הן קבוצה מגוונת של תרופות המשמשות בטיפול בהתקפים אפילפטיים. כמו כן ישנו שימוש גובר והולך בתרופות אנטי-אפילפטיות בטיפול בהפרעה דו-קוטבית בעקבות דיווחים על כך שרבות מהן פועלות כמייצבות מצבי רוח. מטרת התרופות נוגדות הפרכוסים היא לדכא את הירי (שליחת פולסים חשמליים) המהיר והמוגזם של תאי עצב (נוירונים) שהוא הגורם להתחלת התקף. תרופה נוגדת פרכוסים יעילה תמנע את התפשטות ההתקף במוח ותציע הגנה נגד השפעות אקסיטוטוקסיות העלולות לגרום לנזק מוחי. אקסיטוטוקסיות  היא נזק או מוות של תאי עצב בעקבות חשיפה מוגברת לנוירוטרסמיטרים מסוימים, ובעיקר גלוטמט, הגורמת לפעילות יתר של התא. יש מחקרים הקובעים שתרופות נוגדות פרכוסים הן עצמן קשורות ל-IQ נמוך אצל ילדים, אך מחקרים אלה שנויים במחלוקת בהתחשב בסכנה שהתקפים אפילפטיים עלולים להציב בפני ילדים. תרופות נוגדות פרכוסים נקראות, בצורה מדויקת יותר, תרופות אנטי-אפילפטיות ולפעמים מכנים אותן תרופות נוגדות התקפים. בעוד שנוגדות פרכוסים הוא תיאור הולם של תרופות אנטי-אפילפטיות הוא לא מבחין בהבדל בין פרכוסים ואפילפסיה. התקפים לא אפילפטיים הם נפוצים למדי וסוגים אלה של התקפים לא יגיבו לתרופה אנטי-אפילפטית. באפילפסיה השטח בקורטקס הוא רגיש יתר על המידה וניתן לעיתים קרובות לאמת את הפגיעה על ידי EEG או MEG. תרופות אנטי-אפילפטיות עוזרות להפחית את הרגישות באזור זה ובכך למנוע התקפים אפילפטיים.

רוב המטרות המולקולריות של התרופות נוגדות הפרכוסים הן תעלות יונים ממותגות מתח בתעלות הנתרן ומרכיבים במערכת ה-GABA כולל קולטני GABAA, מובילי GAT-1 GABA ו-GABA טרנסאמינאז (אנזים). מטרות אחרות כוללות תעלות יונים ממותגות מתח בתעלות הסידן, SVA2A ו-α2δ.

מספר תרופות אנטי-אפילפטיות הראו תוצאות אנטי-אפילפטיות בסוגי אפילפסיה אצל בעלי חיים. ממצאים אלו מרמזים על כך שהן יכולות למנוע את ההתפתחות הצפויה של האפילפסיה או לעצור (ואף להפוך) את התפתחות האפילפסיה.
עם זאת, אף תרופה לא הוכיחה שהיא יכולה למנוע אפילפטוגנסיס (התפתחות אפילפסיה אחרי פגיעה, כגון פגיעת ראש) בניסויים בבני אדם.

## אישור
השיטה הרגילה להשיג אישור עבור תרופה היא להראות את היעילות שלה בהשוואה לפלצבו, או שהיא יותר יעילה מאשר תרופה קיימת. במונותרפיה (כשנוטלים רק תרופה אחת) זה נחשב לא אתי לנהל ניסוי בפלצבו על תרופה חדשה בעלת יעילות לא וודאית. זאת משום שאפילפסיה שלא מטפלים בה חושפת את המטופל לסכנה גדולה, אפילו עד מוות. לכן, השימוש, בכמעט כל התרופות האנטי-אפילפטיות החדשות, הוא כתרופה נוספת. חולים שהאפילפסיה שלהם אינה נשלטת על ידי התרופות שלהם (כלומר, הם חסינים לטיפול) נבחרים על מנת לבחון אם הוספת התרופה תוביל לשיפור בתכיפות ההתקפים בהשוואה לפלצבו.

ברגע שיש ביטחון שהתרופה תהיה יעילה במונותרפיה נעשים ניסויים בהם משווים את התרופה לסטנדרט הקיים. להתקפים שמקורם מוקדי התרופה האופיינית היא קארבאמזפין. למרות השקתן של יותר מעשר תרופות חדשות מ-1990 אף אחת לא התגלתה כיעילה יותר מהקבוצה הישנה יותר הכוללת: קאראבמזפין, ולפוראט, (Sodium Valproate) ופניטואין. היעדר היתרון על טיפול קיים יחד עם היעדר ניסויים מבוקרים בפלצבו גורם לכך שרק מעט תרופות חדשות זכו לאישור ה-FDA לטיפול ראשוני במונותרפיה. אף על פי שאין אישור מה-FDA, הרי האקדמיה האמריקאית לנוירולוגיה והאגודה האמריקאית לאפילפסיה ממליצות על כמה מהתרופות החדשות האלה בתרופה מונותרפית ראשונה.

## תרופות
ברשימה הבאה התאריכים בסוגריים הם המוקדמים ביותר בהם אושר להשתמש בתרופה.

### אלדהידים
* פאראלדהיד (1882). אחת מהתרופות נוגדות הפרכוסים המוקדמות ביותר. משתמשים בה עדיין בטיפול בסטטוס אפילפטיקוס, במיוחד במקומות בהם אין אמצעי החייאה.

### אלכוהוליים ארומטיים אָליליים
* סטיריפנטול (דיאקומיט Diacomit) (2001). לשימוש באפילפסיה מיוקלונית קשה בגיל הרך.

### ברביטורטים
ברביטורטים הן תרופות המאטות את מערכת העצבים המרכזית ולכן גורמות לקשת רחבה של תופעות לוואי מרוגע קל ועד הרדמה.
* פנוברביטל (phenobarbital) (1912).
* מתילפנוברביטל (Methylphenobarbital) (1935). ידוע בארצות הברית בשם מפוברביטל (mephobarbital) (1952). לא משווקת יותר בבריטניה.
* מתרביטאל (Metharbital) (1952). לא משווקת יותר בארצות הברית ובבריטניה.
* בארבקסאלקון (Barbexaclone) (1982). משתמשים בה רק במדינות אחדות באירופה.

פנוברביטל הייתה התרופה נוגדת הפרכוסים העיקרית מ-1912 עד פיתוחה של פניטואין ב-1938. משתמשים בפנוברביטל לעיתים נדירות בטיפול באפילפסיה אצל חולים חדשים משום שיש תרופות אחרות יעילות והן פחות מרדימות. משתמשים בזריקות של פנוברביטל סודיום על מנת לעצור פרכוסים קשים או סטטוס אפילפטיקוס. אבל משתמשים קודם כל בתרופות בנזודיאזפינים כמו לוראזפאם, דיאזפאם או מידזולאם (lorazepam, diazepam, midazolam).

### בנזודיאזפינים

הבנזודיאזפינים הם מחלקה של תרופות בעלות תכונות היפנוטיות, נוגדות חרדה, נוגדות פרכוסים, גורמות לאמנזיה ולהרפיית שרירים. בנזודיאזפינים פועלים כמדכאי מערכת העצבים המרכזית. העוצמה היחסית של כל אחת מתכונות אלו בכל אחד מהבנזודיאזפינים משתנה במידה רבה ומשפיעה על התופעות שעבורן מתווים אותן. שימוש ארוך טווח עלול להיות בעייתי בשל פיתוח סבילות לאפקטים נוגדי הפרכוסים ותלות בהן. מבין התרופות הרבות השייכות למחלקה זו משתמשים רק במיעוטן לטיפול באפילפסיה.
* קלובאזאם (Clobazam) (1979). משתמשים בה במיוחד לטווח קצר בגיל המחזור הנשי אצל נשים עם אפילפסיה של וסת.
* קלונאזפאם (Clonazepam) (1974)
* קלוראזפאט (Clorazepate) (1972)

בבנזודיאזפינים הבאים משתמשים כדי לטפל בסטטוס אפילפטיקוס:
* דיאזפאם (Diazepam) (1963). יכול להינתן באופן רקטאלי על ידי מטפלים מנוסים.
* מידאזולאם (Midazolam) נמצא בשימוש גובר והולך כאלטרנטיבה לדיאזפאם. תרופה מסיסה זו מותזת בצדי הפה אבל לא נבלעת. היא נספגת במהירת על ידי הריר בפה.
* לוראזפאם (Lorazepam) (1972) ניתנת כניטראזפאם (Nitrazepam), טמזפאם (Temazepam) ובמיוחד נימטאזפאם (Nimetazepam). אלה הן תרופות נוגדות פרכוסים חזקות אבל השימוש בהן נדיר בשל תופעות הלוואי שלהן – הרדמה ופגיעה ביכולת המוטורית.

### ברומידים
* אשלגן ברומי (1857). טיפול היעיל המוקדם ביותר באפילפסיה. לא הייתה תרופה טובה יותר עד פנוברביטל ב-1912. עדיין משתמשים בה כתרופה נוגדת פרכוסים אצל חתולים וכלבים.

### קרבאמאטים
* פלבאמאט (Felbamate) (1993). השימוש בתרופה נוגדת פרכוסים חזקה זאת מאוד מוגבל בשל תופעות לוואי מסכנות חיים שיש לה.

### קארבוקסאמידים

ממוזער|קארבוקסאמידים
* קארבאמזפין (Carbamazepine) (1963). תרופה נוגדת פרכוסים פופולרית. ניתן להשיגה כתרופות גנריות.
* אוקסקארבאזפין (Oxcarbazepine) (1990). נגזרת של קארבאמזפין בעלת יעילות דומה אבל בעלת פחות תופעות לוואי וכן יש לה פחות השפעות הדדיות עם תרופות אחרות.
* אסליקרבאזפין אצטאט (Eslicarbazepine acetate) (2009)

### חומצות שומן

* תרופות הוולפוראט – חומצה ולפרואית, דפלפט, סודיום ולפוראט ודיוולפרואקס סודיום (1967) (divalproex sodium)
* ויגבטרין (1989) (Vigabatrin)
* פרוגאביד (Progabide)
* טיאגאבין (Tiagabine) (1996)

ויגאבאטרין ופרוגאביד קשורות גם ל-GABA

### נגזרת של פרוקטוז

* טופירמאט (1995) (Topiramate)

### אנלוגים של GABA
* גאבאפנטין (1993) (Gabapentin)
* פרגאבאלין (2004) (Pregabalin)

### הידנטואינים
* אתוטואין (1957) (Ethotoin)
* פניטואין (1938) (Phenytoin)
* מפניטואין (Mephenytoin)
* פוספניטואין (1996) (Fosphenytoin)

### אוקסזולידינדיונים
* פראמתאדיון (Paramethadione)
* טרימתאדיון (1946) (Trimethadione)
* אתאדיון (Ethadione)

### פרופיונאטים
* בקלאמיד (Beclamide)

### פרימידינדיונים
* פרימידון (1952) (Primidone)

### פירולידינים

* בריברצטאם (Brivaracetam)
* לבטיראצטם (1999) (Levetiracetam)
* סלטראצטם (Seletracetam)

### סוקסינימידים
* אתוסוקסימיד (1955) (Ethosuximide)
* פנסוקסימיד (Phensuximide)
* מסוקסימיד (Mesuximide)

### סולפונמידים
* אצטזולאמיד (1953) (Acetazolamide)
* סולטיאם (Sulthiame)
* מתאזולאמיד (Methazolamide)
* זוניסאמיד (2000) (Zonisamide)

### טריאזינים

* למוטריג'ין (1990) (Lamotrigine)

### שתנן

* פנטוריד (Pheneturide)
* פנאצמיד (Phenacemide)

### ולפרוילאמידים

* ולפרומיד (Valpromide)
* ולנוקטאמיד (Valnoctamide)

### אחר
* פראמפאנל (perampanel)

## טיפול וקווים מנחים
על פי הקווים המנחים של האקדמיה האמריקאית לנוירולוגיה והאגודה האמריקאית לאפילפסיה חולים חדשים שאובחנו יתחילו טיפול בתרופות נוגדות פרכוסים סטנדרטיות כמו קאראבמזפין, פניטואין, חומצה ולפרואית/סודיום ולפוראט, פנוברביטל או בתרופות החדשות גאבאפנטין, למוטריג'ין, אוקסקרבאזפין או טופירמאט. הבחירה בנוגדי הפרכוסים תלויה בחולה האינדיבידואלי. התרופות החדשות והישנות, כאחד, יעילות במידה שווה לגבי אפילפסיה שהתחילה לאחרונה. לתרופות החדשות יש, בדרך כלל, פחות תופעות לוואי. לגבי התקפים מוקדיים או מעורבים שאובחנו לאחרונה יש הוכחות ששימוש בגאבאפנטין, למוטריג'ין, אוקסקרבאזפין או טופירמאט, בעדיפות כמונותרפיה (טיפול העושה שימוש בשיטה טיפולית אחת בלבד). ניתן לכלול למוטריג'ין באפשרויות הטיפול עבור ילדים שאובחנו לאחרונה בהתקפי ניתוק.

ישנם מקרים בהם הטיפול התרופתי לא נמצא יעיל מספיק בהורדת תדירותם ועצמתם של ההתקפים האפילפטיים, וזאת גם לאחר ניסוי מספר משפחות שונות של תרופות. לעיתים מתרחשת סיטואציה זו בעקבות התפתחות סבילות לתרופות נוגדות הפרכוסים. מצב זה נקרא intractable epilepsy והוא מהווה אתגר רפואי גדול וכן קושי רב לחולה בניהול חיי יום יום תקינים. על פח הערכות בארצות הברית, אחד מכל שלושה חולי אפילפסיה עשוי להגיע למצב זה. אפילפסיה עמידה בפני תרפות נפוצה במקרים בהם הסיבה למחלה קשורה בגידול מוחי. שורת הטיפול האחרונה המוצעת לחולים אלו עשויה להיות ניתוח להסרה או לבידוד המוקד האפילפטוגני.

## היסטוריה
התרופה נוגדת הפרכוסים הראשונה הייתה ברומיד שהוצעה ב-1857 על ידי צ'ארלס לוקוק שהשתמש בה לטיפול בנשים עם "אפילפסיה היסטרית" (כנראה, אפילפסיה וסתית). פוטאסיום ברומיד היה ידוע גם כגורם הפרעה בזקפה אצל גברים. הרשויות הסיקו מכך שפוטאסיום ברומיד יחליש את ההתרגשות המינית שנחשבה כגורם להתקפים. למעשה הברומיד היה יעיל נגד אפילפסיה וכן גרם לאין-אונות. היום ידוע שאין-אונות היא תופעת לוואי של טיפול בברומיד ואינו קשור להשפעות האנטי-אפילפטיות שלו. בנוסף זה השפיע גם על ההתנהגות מה שהעלה את הרעיון של 'אישיות אפילפטית' שהייתה, למעשה, תוצאה של הטיפול בתרופה.

בפנוברביטל השתמשו לראשונה ב-1912 בשל התכונות המרדימות שלה ותכונותיה האנטי-אפילפטיות. בשנות ה-30 הובילו ההתפתחויות במחקר אפילפסיה על בעלי חיים לפיתוחה של פניטואין על ידי טרייסי פטנאם (Tracy Putnam) ו-ה. יוסטון מריט (H. Houston Merritt). היתרון של פניטואין היה שהיא טיפלה בהתקפים אפילפטיים תוך הרדמה פחותה לעומת פנוברביטל.

## רשימת התרופות נוגדות הפרכוסים ושמותיהן בישראל
להלן טבלה ובה רשימת התרופות נוגדות הפרכוסים הכוללת: תאריך התחלת השיווק כפי שאושר בארצות הברית. הסוכנות האירופית לתרופות אישרה כמה תרופות באיחוד האירופי. כמה מן התרופות המצוינות בטבלה כבר לא משווקות יותר. כמו כן כוללת הרשימה את השמות המסחריים של התרופות בארץ.

## קישורים חיצוניים

* 
* רשימת תרופות אנטי-אפילפטיות
*תרופות לאפילפסיה באתר כמוני
* תרופות אנטיאפילפטיות חדישות - דור שלישי
* ד"ר מיכאל דובלין וד"ר יהודית מנליס, 2005, תרופות אנטיאפילפטיות
* 

* eMedicine: Antiepileptic Drugs: an overview
* NINDS: Anticonvulsant Screening Program
* Use of Anticonvulsants in Pharmacotherapy of Bronchial Asthma
* MDNG: Anticonvulsants and Bone Health


## הערות שוליים

*
קטגוריה:טיפול באפילפסיה