מעכב מונואמין אוקסידאז

**מעכבי מונואמין [[אוקסידאז]]** (באנגלית: **Monoamine oxidase inhibitors**, בראשי תיבות: **MAO-I**) היא קבוצת תרופות המעכבות את פעילות האנזים מונואמין אוקסידאז (באנגלית **Monoamine oxidase** ובראשי תיבות MAO). השימוש העיקרי של ה-MAOI הוא טיפול נגד דיכאון, במיוחד דיכאון עמיד לטיפול ודיכאון לא טיפוסי. MAOI משמשות גם לטיפול בהפרעת פאניקה, הפרעת חרדה חברתית, מחלת פרקינסון והפרעות נוספות.

MAOI יצאו לשוק ב-1950, אבל רק בהמשך הוכרה פעילותן כנגד דיכאון. בהמשך היו התרופות הראשונות שאושרו לשימוש כנגד דיכאון.

למרות יעילותן המוכחת, ה-MAOI אינן משמשות כתרופות קו ראשון כנגד דיכאון. הן גורמות לתופעות לוואי שונות והמסוכנת שבהן היא פיתוח לחץ דם גבוה, והשימוש בהן מחייב שמירה על דיאטה קפדנית ביותר. הופעת התרופות מקבוצת ה-SSRI גרמה לירידה נוספת בשימוש ב-MAOI. כיום השימוש ב-MAOI מוגבל בעיקר למקרים של דיכאון העמיד לטיפולים אחרים, והשימוש בהן כתרופות קו שני אינו קשור ליעילותן אלא לבטיחות בשימוש.

## היסטוריה
האיזוקרבוקסזיד (Isocarboxazid) שמשה כתרופה לטיפול בשחפת. השפעתה נוגדת הדיכאון נחשפה במהלך הטיפול שניתן לחולי שחפת. מחקר מאוחר יותר חשף שמנגנון הפעולה שלה הוא דרך עיכוב האנזים MAO. הדבר הוביל לפיתוח תאוריית המונואמין של דיכאון. בתחילת שנות ה-50. בהמשך גילו שיש שני איזואנזימים - מונואמין אוקסידאז A ו-B. הדבר הוביל לפיתוח MAOI סלקטיביות, הפועלות רק על אחד האיזואנזימים בהנחה שכך יצטמצם פרופיל תופעות הלוואי. ה-MAOI מהדור הראשון בנוסף להיותן לא סלקטיביות לגבי האיזואנזימים הן נקשרות אליהם בצורה לא הפיכה, כך שתופעות הלוואי נמשכות לאורך יותר זמן. בהמשך פותחו MAOI שבנוסף להיותן סלקטיביות הקישור שלהן ל-MAO הוא זמני והפיך.

MAOI שאושרו לשימוש נגד דיכאון על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) הן: איזוקרבוקסזיד (Isocarboxazid) שאושר ב-1959, פנלזין (Phenelzine) שאושר ב-1961, וטראנילציפרומין (Tranylcypromine) שאושר אף הוא ב-1961 לשימוש בדיכאון ללא מלנכוליה. בשנת 2006 אושרה הסלנג'ילין (Selegiline) בשימוש כמדבקת עור. מתן התרופה כמדבקת עור הפחית תופעות לוואי וצמצם את הצורך בהגבלות תזונתיות.

ה-MAOI הראשונות חסמו בצורה לא הפיכה את שני האיזואנזימים (מונואמין אוקסידאז A ו-B). יותר מאוחר יצאו לשוק קבוצה של MAOI סלקטיביים (שעכבו רק אחד מהאיזואנזימים A או B) ופעולתן הפיכה. קבוצה זו מקטינה משמעותית את הסיכון בתופעות לוואי שונות וביניהן את החשש העיקרי - יתר לחץ דם משברי הנגרם על ידי עודף טיראמין. הראשונה שיצאה לשוק הייתה המוקלובימיד (moclobemide), שאושרה בארצות שונות לטיפול בדיכאון, בארצות הברית אושרה על ידי ה-FDA לשימוש כנגד מיגרנה.

## פעילות סוגים שונים של MAOI
האיזו אנזים MAO-A מפרק בין השאר הסרוטונין האדרנאלין והנוראדרנלין, התרופה חוסמת את פעילותו ומאטה את הפירוק של הנוירוטרנסמיטורים, וכך מעלה את זמינותם באתרים פרהסינפטיים בקצות העצבים. מאחר שכמותם עולה הכמות המשתחררת למרווח הסינפטי עולה. להעלאת רמת הסרוטונין והנוראדרנלין במרווח הסינפטי לאורך זמן יש השפעה אנטי-דיכאונית, ולפיכך משמשות תרופות המעכבות את ה-MAO-A כתרופות אנטי-דיכאוניות.

האיזו אנזים MAO-B מפרק את המוליך העצבי דופאמין ואת הטיראמין. בנוסף הוא מפרק אמינים שונים שרמתם בדם נמוכה. תרופות המעכבות MAO-B מגבירות את רמות הדופאמין במרווח הסינפטי. הן משמשות לטיפול בתסמינים של מחלת פרקינסון.

### MAOI עם פעילות הפיכה
MAOI עם פעילות הפיכה הן תת-סוג של MAOI. הן נקראות מעכבי מונואמין אוקסידאז הפיכים (Reversible Inhibitors of Monoamine Oxidase - RIMA) הן מעכבות באופן הפיך את פעילות האנזים. בניגוד ל-MAOI המוקדמות שחסמו בצורה לא הפיכה את האנזים. במקרה של חסימה לא הפיכה החזרה לפעילות בגוף אפשרית אך ורק על ידי יצירת אנזים חדש. מחזור החידוש של האנזימים נמשך בערך שבועיים. חלק מה-MAOI החדשות יותר, (הבולט שבהם מקלובמיד - moclobemide) הן הפיכים - RIMA. כלומר החסימה של האנזים אינה קבועה. כך החזרה של כמות האנזים הפעיל לרמה רגילה קצרה יותר.

בשל הפיכותן, השימוש בהן בטוח יותר במנת יתר של תרופה בודדת מאשר ה-MAOI הוותיקים, הבלתי הפיכים. הם חלשים יותר בהעלאת רמת המונואמינים החשובים בהפרעת דיכאון ולכן השפעתן בהורדת דיכאון חלשה יותר. RIMA לא צברו נתח שוק נרחב בארצות הברית.

### MAOI עם פעילות סלקטיבית
יש MAOI שהן סלקטיביות בחסימת האנזים MAO. חלק מהן מעכבות MAO-A וחלק MAO-B. הם פותחו כך שיחסמו איזו אנזים אחד ולא את השני.

עיכוב MAO-A מפחית בעיקר את הפירוק של סרוטונין, נוראדרנלין ודופמין. בעיכוב סלקטיבי של MAO-A נשמרת היכולת לפירוק הטיראמין ודופאמין באמצעות MAO-B שאינו נחסם.

## שימושים רפואיים
### דיכאון
השימוש הרפואי העיקרי של תרופות מקבוצת ה-MAOI הוא טיפול בדיכאון. יש מחקרים שונים המצביעים על עדיפות קלינית בטיפול בהן בסוגים ספציפיים של דיכאון:
* יש מחקרים המצביעים על כך שפנלזין יעילה יותר מטריציקלים בטיפול בדיכאון אטיפי. דיכאון אטיפי מתאפיין בתגובתיות יתר של מצב הרוח לקורא בסביבת האדם, רגישות גבוהה ליחסים בין אישיים ודחייה, חוסר אנרגיה בולטת, רעב קיצוני (hyperphagia), ושינה מרובה.
* פנלזין הוגדרה במיוחד כמתאימה לנשים צעירות עם דיכאון ובעיות במצב הרוח.
* יש עדות לכך ש-MAOI יעילות מהטריציקלים בטיפול בדיכאון שהוא חלק ממחלה ביפולרית.

### הפרעת פאניקה
מחקרים העלו כי MAOI מתאימות לטיפול בהפרעת פאניקה, כיום השימוש כקו ראשון לטיפול בהפרעות פאניקה הן תרופות מקבוצות אחרות כמו: SSRI, SNRI, טריציקלים ובנזודיאזפינים.

MAOI לא נבחרות כתרופות מהקו הראשון לטיפול בהפרעת פאניקה בגלל תופעות הלוואי המסכנות חיים שלהן ובגלל קיום אינטראקציות עם תרופות רבות אחרות.

### חרדה חברתית (social phobia)
ממחקרים עולה ש-MAOI יעילות לטיפול בחרדה חברתית. הן היו הקבוצה הראשונה של נוגדי דיכאון שהוכרה כיעילה כנגד חרדה חברתית. השימוש בהן נדיר בשל תופעות הלוואי המסוכנות המלוות את הטיפול בהן.

### בולימיה (bulimia nervosa)
יעילות ה-MAOI כטיפול לבולמיה הוכחה במחקרים שנעשו למול פלצבו, והן משמשים בטיפול בבולימיה.

סקירה שנעשתה על טיפולים שונים בבולימיה כללה השפעה של: טריציקליים, SSRI, ו-MAOI. מהסקירה עולה שכל התרופות עוזרות אך במידה מוגבלת.

### הפרעה פוסט טראומטית (PTSD)
MAOI משמשות לטיפול בתסמונת פוסט טראומטית, אך נמצאו פחות יעילות מתרופות השייכות לקבוצת ה-SSRI וה-SNRI.

לא ברור אם הדבר נכון גם לגבי MAOI שהם סלקטיביים והפיכים. במחקר שנעשה ב-2005 שהשווה מונוקלובמיד (moclobemide), פלואקסטין (fluoxetine) וטיאנפטין (tianeptine) כטיפול בהפרעה פוסט טראומטית, נמצא שהשפעתן שווה.

### תעוקת לב (anginal pain)
במחקר שפורסם ב-1960 נמצא שאיפרוניאזיד יעילה מאוד בטיפול בתעוקת לב, אם כי מלכתחילה היה ברור שהשימוש בה בעייתי בשל תופעות הלוואי הקשורות לטיפול בתרופות מקבוצת ה-MAOI. האופציה לשימוש ב-MAOI כטיפול בתעוקת לב עדיין קיימת כיום.

### כאב פנים בלתי טיפוסי (atypical facial pain)
MAOI משמשות לטיפול בכאב פנים בלתי טיפוסי. בסקירה שנערכה ב-1995 נמצא שלהקלה בכאב פנים בלתי טיפוסי מתאימים טריצקלים (כמו אמיטריפטילין ואימיפרמין), MAOI ונוגדי התכווצויות (כמו קרבאמזפין ופניטואין).

### הפרעת קשב וריכוז (ADHD)
MAOI נמצאו מתאימות לטיפול בהפרעת קשב וריכוז. במחקר שבו הושווה הטיפול ב-MAOI לעומת טיפול בדקסטרו אמפטמין סולפאט (dextroamphetamine sulfate), התגובה ל-MAOI הייתה מהירה וטובה. עדיין השימוש ב-MAOI בהפרעת קשב וריכוז הוא מוגבל ביותר בשל תופעות הלוואי השונות והצורך בהגבלות בתזונה בעת לקיחת התרופה.

### מיגרנה
MAOI נמצאו מתאימות לטיפול במיגרנות. מקלובמיד (moclobemide) נמצאה יעילה כטיפול מניעתי במיגרנה ובכאב ראש תעוקתי (tension-type headache).

### תת-לחץ דם תנוחתי
MAOI יכולות גם לגרום וגם לטפל בתת-לחץ דם תנוחתי, וזה בהקשר ל-MAOI הספציפי בו נעשה השימוש.

MAOI נמצאו מתאימות לטיפול בתת-לחץ דם תנוחתי. פורסמו תיאורי מקרה בהם שולבו MAOI עם תרופות שונות לטיפול בתת-לחץ דם תנוחתי. בין התרופות שהוזכרו: הידרוקסיאמפטמין (hydroxyamphetamine), פלודרוקורטיזון (fludrocortisone), 9-אלפא-פלורוהידרוקורטיזון (9-alpha-fluorohydrocortisone), טיראמין (Tyramine).

### דיכאון שאחרי פגיעה מוחית טראומטית
אחרי פגיעה מוחית טראומתית סימפטומים נוירופסיכיאטריים הם שכיחים מאוד. מדובר בטראומת ראש - traumatic brain injury (TBI).

אין היום המלצה ברורה של מנהל המזון והתרופות האמריקאי אך נעשו מחקרים בנושא, שעדיין יש צורך בהעמקה והרחבה שלהם. ההמלצה היום היא מתן מתיל פנידאט לסימפטומים הקשורים לפגיעה בקוגניציה, וסרטלין (שהיא תרופה מקבוצת ה-SSRI) כנגד דיכאון לאחר טראומה.

למרות שההמלצה הראשונית היא מתן סרטלין, גם MAOI נמצאו מתאימות לטיפול בדיכאון אחרי פגיעה מוחית טראומטית.

הטיפול המומלץ לדיכאון שאחרי פגיעה מוחית הוא שילוב של נוגדי דיכאון סרוטונרגיים והתערבויות בעלות אופי קוגניטיבי-התנהגותי. בניסיון שנעשה עם חולים שלא הגיבו לאמיטריפטילין (amitriptyline) גם פנלזין לא צלח. במחקר אחר מקלובמיד (meclobemide) נמצא אפקטיבי.

### טיפול בילדים ובמתבגרים
מתן MAOI לילדים ובני נוער נמצא עדיין במחקר. כשלוקחים בחשבון את תופעות הלוואי של ה-MAOI ואת ההגבלות התזונתיות למי שמטופל בהן הנטייה כיום היא להימנע משימוש בהן בילדים.

### טיפול בקשישים
הטיפול ב-MAOI לא הפיכות (כמו פנלזין וטראנילציפרומין) כולל סיכון בגלל תופעות הלוואי ובעיקר בגלל החשש ממשבר לחץ הדם. בניגוד להן, הסיכון בשימוש ב-MAOI סלקטיביות, המעכבות רק את האנזים MAO-B נמוך יותר. מדובר בתרופות כמו סלגילין או מקלובימיד. מקלובמיד שהיא MAOI הפיכה וסלקטיבית ואין בה סיכון למשבר לחץ הדם. הנתונים כיום מראים שמקלובמיד היא התרופה שלקשישים יש את הסבילות הגבוהה ביותר בשימוש בה.

סלנגילין, במיוחד בשילוב עם לבודופא (levodopa), יכולה לגרום לתופעות לוואי שונות וביניהן: אנורקסיה, יובש בפה, דיסקינזיה (dyskinesia). תופעת הלוואי הבעייתית ביותר: תת-לחץ דם תנוחתי.

אין מספיק נתונים לגבי טיפול בקשישים ב-MAOI שאינם הפיכים ואינם סלקטיביים (פנלזין וטראנילציפרומין). תת-לחץ דם אורטוסטטי היא תופעת לוואי שכיחה במטופלים בפנלזין וטראנילציפרומין, אך לא נבדקה לגבי טיפול בקשישים. שוב - אין זו תרופה מהקו הראשון על רקע תופעות הלוואי המסוכנות שלה ועל רקע האינטראקציה שיש לה עם תרופות אחרות.

### שימוש במהלך היריון ושנה אחרי הלידה
הטיפול ב-MAOI מלווה בתופעות לוואי שחלקן מסוכנות, לכן מומלץ שלא להשתמש בו במהלך היריון. אין הרבה נתונים על שימוש ב-MAOI במהלך היריון. החשש במתן MAOI במהלך היריון הוא גם מתופעות הלוואי וגם מאינטראקציה עם תרופות אחרות הניתנות במהלך ההיריון והלידה.

### שימוש וטרינרי
סלגילין (Selegiline) היא MAOI המשמשת לטיפול בכלבים וחתולים הסובלים מסינדרום של דיספונקציה קוגניטיבית (cognitive dysfunction syndrome). השימוש שנעשה לטיפול בסינדרום של דיספונקציה קוגניטיבית בחתולים הוא .

שימוש נוסף הוא טיפול בכלבים במחלת קושינג התלויה בבלוטת יותרת המוח (pituitary-dependent Cushing’s disease) - למרות שהאפקטיביות לא הוכחה.

## אזהרות ותופעות לוואי
### תופעות לוואי
תופעות הלוואי השכיחות ביותר בשימוש ב-MAOI הן: תת לחץ דם תנוחתי, הפרעה בשינה, עליה במשקל, בצקת והפרעה בתפקוד מיני. לתופעות לוואי אלו אין טיפול, ובמקרה כזה יש לשקול החלפת התרופה.

תופעות לוואי שכיחות נוספות הן: יובש בפה, שלשול או עצירות, כאב ראש, נמנום, סחרחורת. כאשר רוצים להחליף מ-MAOI לתרופה אחרת יש להוריד בהדרגה את מינון ה-MAOI, ורק אחרי 10-14 יום אפשר להתחיל את התרופה החדשה.

תופעת הלוואי המדאיגה ביותר היא יתר לחץ דם משברי הנגרם על ידי עודף טיראמין.

### יתר לחץ משברי הנגרם על ידי טיראמין (Tyramine-Induced Hypertensive Crisis)
תופעת הלוואי המסוכנת ביותר של MAOI היא יתר לחץ דם משברי. יתר לחץ הדם נגרם על ידי עודף של החומצה אמינית טיראמין בדם. הטיראמין נמצאת במוצרי מזון שונים ועוברת מטבוליזם על ידי ה-MAO במערכת העיכול. MAOI משתקים את האנזים האחראי על פירוק הטיראמין, וכך הטיראמין שאינו מתפרק נכנס למחזור הדם.

סימפטומים של יתר לחץ דם משברי הנגרם על ידי עודף טיראמין כוללים: לחץ דם גבוה, צוואר נוקשה, הזעת יתר, בחילה, הקאה. פציינט הסובל מהסימפטומים הללו צריך לבקש עזרה רפואית מיידית. סימפטומים נוספים אפשריים הם: חיוורון ומועקה בחזה.

במתן MAOI הפיכות וסלקטיביות הסכנה להופעת יתר לחץ דם משברי הנגרם על ידי טיראמין נמוכה בהרבה. תרופות אלו מעכבות בעיקר את האיזואנזין MAO-A ולא את MAO-B, והן הפיכות. כך ש-MAO-B כמעט אינו מעוכב, והעיכוב של שני MAO-A הוא זמני ורמת האנזים חוזרת לקדמותה בתוך 16 עד 48 שעות ממתן המנה האחרונה של התרופה. מדובר על תרופות כמו מוקלובמיד (moclobemide) ובפלוקסאטון (befloxatone).

יתר לץ דם משברי הקורה ללא חשיפה לטיראמין הוא נדיר, וקורה לרוב אחרי חשיפה קצרה ל-MAOI לא הפיכה. במקרים כאלה יש להימנע ממתן MAOI לחלוטין.

##### דיאטה דלת טיראמין
כדי למנוע עודף טיראמין ניתנת הנחיה למטופל להיצמד לדיאטה דלת טיראמין במהלך הטיפול ואף שלושה ימים אחרי הפסקת הטיפול כדי לאפשר לגוף לייצור את האנזים MAO ולחדש את הרמה שלו בסירקולציה.

##### מאכלים מהם יש להימנע:
* **מוצרי חלב:** גבינות קשות, בשלות (רוקפור, קממבר, אמנטל, פרמזן וכדומה).
* **בשר:** נקניקים יבשים, כבד עוף ובקר, בשר כבוש, בשר מעושן, בשר מיושן, שימורי בשר.
* **דגים:** דגים מלוחים ומעושנים, אנשובי.
* **פירות וירקות:** כרוב כבוש, קליפת בננה.
* **קטניות ואגוזים:** פול, מוצרי סויה מותססים (מיסו, טמפה).
* **משקאות:** בירה, שיכר, יין מסוג קיאנטי, ורמוט.
* **שונות:** שמרי בירה, ממרח שמרים.
##### מאכלים שמומלץ להמעיט באכילתם:
* **מוצרי חלב:** יוגורט מחלב לא מפוסטר.
* **פירות וירקות:** אבוקדו, פטל.
* **קטניות ואגוזים:** בוטנים.
* **משקאות:** יין אדום ולבן.
* **שונות:** שוקולד, רוטב סויה.
#### תרופות שיש להימנע מלתת במקביל ל-MAOI
יש תרופות רבות שיש להימנע מלתת במקביל ל-MAOI מחשש ליתר לחץ דם גבוה משברי והן כוללות:
* נוגדי דיכאון אחרים (טריציקלים, SNRIs)
* תרופות מסוימות נגד הצטננות ואלרגיה
* תרופות נגד גודש
* סטימולנטים (אמפטמינים, מתילפנידאט)
* תרופות לירידה במשקל, תוספות לדיאטה
* אינהלציות לאסתמה
* תרופות כנגד קדחת השחת
* טיפות או ספריי לאף
* תוספים צמחיים, במיוחד צמח ג'ון וורט (St. John’s Wort) וג'ינסנג (ginseng)
#### טיפול ביתר לחץ דם משברי הנגרם על ידי טיראמין
הטיפול ביתר לחץ דם משברי הנגרם על ידי טיראמין צריך להיות על ידי אנטאגוניסטים α-אדרנרגיים (α-adrenergic antagonists) לדוגמה: פנטולאמין (phentolamine) או כלורפרומאזין (chlorpromazine). תרופות אלו מורידות את לחץ הדם תוך 5 דקות.

פורוזמיד (furosemide) במתן דרך הוריד יכול להוריד את עומס הנוזלים, ואנטגוניסט β-אדררגי יכול לשלוט בטכיקרדיה.

### תת-לחץ דם תנוחתי
תרופות פסיכיאטריות שונות נמצאו כגורמות לתת לחץ דם תנוחתי. זו תופעת לוואי שכיחה בגברים המקבלים MAOI.

כתוצאה מתת לחץ דם תנוחתי יכולות להיגרם סחרחורת ונפילות. לכן העלייה במינון ה-MAOI נעשית בהדרגה תוך מעקב אחרי לחץ הדם, כדי לוודא מהו המינון המקסימלי המתאים.

טיפול תרופתי בלבד בתת-לחץ דם תנוחתי לא מספיק. הטיפול כולל: שתייה של 2 ליטר נוזלים ליום, תוספת מלח לדיאטה, התאמה של תרופות נגד לחץ דם גבוה (אם הן בשימוש), שימוש בגרבי לחץ, ובמקרים חמורים טיפול בלודרקורטיזון (fludrocortisone). על תת-לחץ דם תנוחתי הנגרם על ידי בטראנילציפרומין אפשר להקל בחלוקת הטיפול למספר מנות ליום.
### הפרעה בשינה
יש מספר אפשרויות לטיפול בהפרעת שינה הנגרמת על ידי MAOI: חלוקת מתן התרופה לפעמיים ביום, הימנעות מלקיחת התרופה אחרי ארוחת הערב, והוספת כדור היפנוטי מקבוצת הבנזודיאזפינים.

### תופעות לוואי נוירומוסקולריות (Neuromuscular)
ל-MAOI יכולות להיות השפעות נוירו מוסקולריות במינונים טיפוליים ובמינונים טוקסיים. טווח ההשפעה נע מהתכווצויות קלות לתנועות מיוקלוניות חזקות. ההשפעות הללו יכולות להיות חלק מסינדרום יותר רחב הכולל סימפטומים נפשיים ואוטונומיים. יש עדות מסוימת למנגנונים סרוטונינרגיים המשפיעים על המערכת הנוירמוסקולריות.

לעיתים מתן MAOI מלווה בתחושת נימול וכאבי שרירים. הנימול יכול להיות משני לחסר פירידוקסין (B6), במקרים כאלה תוספת פירידוקסין יכולה לעזור. MAOI גורמות לירידה בסף לאפילפסיה שהיא פחותה לעומת נוגדי דיכאון טריציקליים. עדיין ההמלצה היא לא לתת אותן לחולים הסובלים מאפילפסיה.
### כבד
דיווחים ש-MAOI משפיעות לרעה על תפקודי הכבד הם נדירים מאוד. עם זאת, הם מסוכנים לתפקוד הכבד יותר מתרופות מהקבוצות החדשות כמו ה-SSRI.

### מצבים בהם יש המלצה להזהר ממתן MAOI
קיימת אזהרה לסובלים ממחלת כליות, הפרעה בתפקוד הכבד, ומחלות לב. זה למרות שהסכנה לפגיעה בתפקוד הלב נמוכה מזו שבטיפול עם נוגדי דיכאון טריציקליים והדיווחים על פגיעה בתפקודי כבד נדירים.

מתן MAOI יכול להשפיע על התפקוד הכלייתי. האמינים הביוגנים כמו סרוטונין ודופאמין יש להם תפקיד מרכזי בהמודינמיקה של הכליה עליה ברמה שלהם יכולה להשפיע על תפקוד הכליה.

מתן MAOI במקביל לתרופות לטיפול בסוכרת אינו מומלץ בשל החשש כי אינטראקציה בין התרופות תגרום לירידה ברמת התרופות לטיפול בסכרת. כמו כן הוא אינו מומלץ לסובלים ממחלה דו קוטבית מסוג I בגלל קשר ברור להתפרצות מאניה, ולסובלים מסכיזופרניה בגלל החשש לפריצת פסיכוזה.

למרות שהנתונים לסיכון עבר מעטים, יש התוויה כנגד מתן MAOI במהלך היריון.

קיימת התוויה לא לקחת MAOI בזמן הנקה, מאחר שהתרופה עוברת בחלב האם.

לא בטוח לתת לפציינטים הסובלים מטירוטוקסקוזיז (thyrotoxicosis) MAOI. טירוטוקסיקוזיז מאופיין בעלייה בפעילות האדרנגית ובעליה ברגישות לקטכולאמינים. ה-MAOI החוסמים את האנזים המפרק את הסרוטונין הדופאמין וסרוטונין - מעלה את רמת הקטכולאמינים. דבר היכול להביא לעליה בסיכון למשבר לחץ דם גבוה.

אין לתת MAOI לאנשים הסובלים מפיאוכרומוציטומה (pheochromocytoma). זה על רקע עיכוב בפירוק הקטכולאמינים המופרשים בעודף מהגידול, דבר שיוביל למשבר יתר לחץ דם ואף לסיבוכים קרדיווסקולריים חמורים.

### תופעות הלוואי של MAOI הפיכות וסלקטיביות
הדור הראשון של תרופות מקבוצת ה-MAOI נקשרות לשני האיזו-אנזימים של ה-MAO בצורה בלתי הפיכה. ה-MAOI ההפיכות והסלקטיביות חוסמות את ה-MAO באופן הפיך, ואינן חוסמות את שני האיזו-אנזימים אלא רק אחד מהם.

תופעות הלוואי השכיחות ביותר של MAOI הפיכות וסלקטיביות הן: סחרחורת, בחילה והפרעות בשינה. הן גורמות לפחות תופעות לוואי במערכת העיכול בהשוואה ל-SSRI.

למוקלובמיד (Moclobemide), שהיא MAOI סלקטיבית, אין תופעות לוואי אנטיכולינרגיות או קרדיווסקולריות. כמו כן אין דיווחים על הפרעות בתפקוד המיני.

## מינון יתר
מינון יתר של MAOI מתייחס ללקיחת כמות של התרופה מעבר למינון הטיפולי, הגורם לתופעות רעילות. MAOI גורמת לעלייה ברמות הסרוטונין, נוראפינפרין ודופאמין. מינון יתר יכול להביא לרמות מסוכנות של המונואמינים. מינון יתר מוכר גם במקרה של MAOI שאינן הפיכות וגם MAOI שהן הפיכות. דווח על מקרי מוות שנגרמו על ידי מינון יתר של MAOI הפיכות.

הסימפטומים הטוקסיים מופיעים לעיתים קרובות תוך שעה עד שש שעות אחרי לקיחת מינון היתר.

הסימפטומים המאפיינים מינון יתר כוללים: אגיטציה, חום גבוה, לחץ דם גבוה, קוצר נשימה, טכיקרדיה, הרחבת אישונים, פעילות יתר של רפלקסים גידיים עמוקים היכולים להתפתח לתרדמת (coma). כמו כן יכולות להופיע תנועות לא רצוניות, במיוחד באזור הפנים והלסת.

סיפטומים חמורים כוללים: חום גבוה, התכווצויות, דיכוי מערכת העצבים המרכזית, תרדמת, דיכוי קרדיו-רספירטורי (cardiorespiratory depression), ריגידיות של השרירים (muscle rigidity) ומיוקלונוס.

מינון יתר של MAOI דומה להרעלות אחרות שמלוות חום גבוה. יש מספר סימפטומים המאפשרים אבחנה. הרעלת MAOI מופיעה עם הזעת יתר, בעוד שבסינדרום אנטיכולינרגי העור יבש. יותר סביר שיתלווה להרעלת MAOI רטט כללי או רטט בעיניים, בהשוואה לנוירולפטיק מליגננט סינדרום (neuroleptic malignant syndrome). תוארו מקרים של מבט "פינג פונג", (ping-pong" gaze") שהתלוו להרעלת MAOI.

## אינטראקציה עם תרופות
ל-MAOI יש אינטראקציה עם מספר רב של תרופות. לכן אנשים המטופלים ב-MAOI חייבים לספר לכל רופא המטפל בהם על הטיפול, ובכלל זה רופאי שיניים.

את מרבית נוגדי הדיכאון אין לתת במקביל למתן MAOI. כשמפסיקים לקחת MAOI שאינה הפיכה יש לחכות לפחות 14 יום לפני התחלת תרופה נוגדת דיכאון אחרת, כדי לאפשר לגוף לחדש את מלאי אנזים ה-MAO שנחסם באופן שאינו הפיך. אחרי שימוש ב-MAOI הפיכה השלמת המצברים יותר קצרה והיא לוקחת יממה עד שתיים.

פלואוקסטין (fluoxetine) דורש המתנה ארוכה יותר, של חמישה שבועות, למניעת אינטראקציה בין התרופות. הסיבה לכך היא זמן מחצית חיים ארוך במיוחד שיש לפלואוקסטין לעומת תרופות אחרות, הגורם לפינוי איטי יותר מהגוף.

MAOI יכולות לחזק את פעילותם של מדכאי מערכת העצבים המרכזית (CNS depressants) ובכלל זה אלכוהול וברביטורטים.

מחשש לסינדרום סרוטונין (syndrome serotonin) אין לתת MAOI יחד עם תרופות המעלות סרוטונין כמו SSRIs או קלומיפראמין (clomipramine). קיימת התוויה נגד מתן במקביל של MAOI עם תרופות נוגדות דיכאון אחרות מקבוצת ה-SSRI, SNRI, או קבוצת ה-TCA מחשש להופעת סינדרום סרוטונין. כמו כן אין לתת ליתיום או טריפטופן יחד עם MAOI בלתי הפיכות.

הסימפטומים הראשונים של סינדרום סרוטונין יכולים לכלול: רעד, הגברת הטונוס, מיוקלונוס, סימנים אוטונומיים. בהמשך יכולים להופיע: הזיות, חום גבוה ואפילו מוות. היו דיווחים על מוות בשילוב של MAOI עם מפרידין (meperidine) או פנטאניל (fentanyl).

סימטידין (Cimetidine) ופלואוקסטין (fluoxetine) מאיטות את פינוי המוקלובמיד. אפשר לבדוק מתן מנות מתונות של מוקלובמיד עם אחת משתי התרופות במקביל (סימטידין או פלואקסטין).

## תסמונת הפסקת טיפול
הפסקה פתאומית של הטיפול ב-MAOI יכולה לגרום לתסמונת הפסקת טיפול. התסמונת יכולה לכלול: עוררות, הפרעות במצב רוח וסימפטומים סומטיים. למניעת התסמונת מומלץ להוריד את מינון התרופה בהדרגה במהלך מספר שבועות.

## מנגנון פעולה
MAOI מעכבות את הפעילות של האנזים מונואמין אוקסידאז (MAO). האנזים אחראי על פירוק נוירוטרנסמיטורים מונואמינים וחסימתו מונעת את פירוקם ומעלה את רמתם. ל-MAO יש שני איזואנזימים: MAO-A ו-MAO-A .MAO-B מפרק דופמין, סרוטונין, מלטונין, אדרנלין, נוראדרנלין וטיראמין. MAO-B מפרק אמינים שונים שרמתם בדם נמוכה (כמו phenethylamine) בנוסף לדופמין וטיראמין.

בהתאם למנגנון הפעולה ה-MAOI מתחלקות לשני סוגים:
* ה-MAOI החוסמים בצורה שאינה הפיכה ואינה סלקטיבית את שני האיזואנזימים. ביניהן נכללים: פנלזין, טראנילצפרומין ואיזוקרבוקסיד.
* ה-MAOI החוסמות בצורה סלקטיבית את אחד האיזו אנזימים. למשל: סלנג'ילין וראסאגילין. החוסמות בצורה סלקטיבית את MAO-B. חשוב להדגיש שבמינונים גבוהים הן מאבדות את הסלקטיביות שלהם.

## פעילות פרמקולוגית
פנלזין, טרנילצפרומין ואיזוקרבוסיד נספגות בקלות במתן דרך הפה. הן מגיעות לשיא בפלסה תוך שעתיים. זמן מחצית החיים בפלסמה שעתיים שלוש, ברקמה זמן מחצית החיים ארוך בהרבה.

MAOI לא הפיכות חוסמות את האנזים בצורה לא הפיכה, לכן השפעה רפאוית של מנה יחידה יכולה להמשיך לתקופה של עד שבועיים.

מוקלובמיד, שהיא MAOI עם פעילות הפיכה, נספגת במהירות. יש לה זמן מחצית חיים של בין חצי שעה ועד שלוש וחצי שעות. במתן של מנה יחידה יש לה השפעה הרבה יותר קצרה בגלל היותה מעכבת הפיכה.

האנזים מונואמין אקסידאז פעיל במערכת העצבים המרכזית, מערכת העצבים הסימפטטית, בכבד ובמערכת העיכול. יש שני סוגים של אנזימי מנואמין אוקסידאז - מונואמין אוקסידאז A ומונואמין אקסידאז B. מונואמין אוקסידאז A מפרק בעיקר נורפינפרין, אפינפרין וסרוטונין. שני האנזימים, מונואמין אוקסידאז A ומונואמין אוקסידאז B מפרקים דופאמין וטיראמין.

המבנה של פנלזין ושל טראנילציפרומין דומה לזה של אמפטמין. יש להם השפעה פרמקולוגית דומה במובן שהם מעלים את שחרור הדופאמין והנוראפינפרין ובכך יש להם השפעה ממריצה על המוח.

## פרמקוקינטיקה
ל-MAOI פרמקוקינטיקה (קצב זמינות ביולוגית) מורכבת. השפעתן נמשכת גם לאחר שלא ניתן לאתר שרידים שלהן בדם. פעולת ה-MAOI נעשית דרך חסימה שאינה הפיכה של האנזים MAO, וזמן ההתאוששות קשור לזמן שנדרש מהכבד לייצר אנזימים חדשים. מבחינה קלינית, אינטראקציה עם תרופות אלו עלולה להתרחש עד שלושה שבועות מרגע הפסקת נטילתן.

דבר זה חל רק על מעכבי MAO בלתי הפיכים. במעכבי MAO הפיכים, כמו מובמיד, ההשפעה חולפת מיד כשהתרופה אינה נמצאת בדם.

עקב האינטראקציות הרבות והמסוכנות של תרופות אלו, ומאז שפותחו תרופות חדשות יעילות ובטוחות יותר לטיפול בדיכאון, כמעט ולא נעשה היום שימוש במעכבי MAO-A למטרה זו.

## רשימה של תרופות מעכבות MAO
התרופות הזמינות כיום מקבוצת המונואמין אוקסידאז הן:
* פנלזין (phenelzine)
* טראנילציפרומין (tranylcypromine)
* איזוקרבוקסאזיד (isocarboxazid)
* ראסאגילין (rasagiline)
* מוקלובמיד (moclobemide)
* סלגילין (selegiline)
**מעכבים הפיכים וסלקטיביים של המונואמין אוקסידאז (RIMAs - Reversible inhibitors of monoamine oxidase A)** הם תת-קבוצה של MAOI-A. הן משמשות קלינית לטיפול בדיכאון ודיסתימיה. היו שתי פריצות דרך בתחום הקבוצה של מעכבי המונואמין אוקסידאז. בשנות התשעים המוקדמות המקלובמיד (moclobemide) אושר לשימוש ברוב הארצות (פרט לארצות הברית) כטיפול נגד דיכאון. תרופה זו היא מעכב מונואמין אוקסידאז הפיך וסלקטיבי (RIMA).

בשל הפיכותם הם יותר בטוחים יותר לשימוש מאשר מעכבי המונואמין אוקסידאז הוותיקים, הבלתי הפיכים, וחלשים יותר בהגברת המונואמינים החשובים בהפרעת דיכאון. RIMAs לא צברו נתח שוק נרחב בארצות הברית.

ב-2005 הגיעה לשוק התרופות הסלגילין (selegiline) בפורמט הניתן דרך העור כנגד פרקינסון. היא שייכת לקבוצת מעכבי המונואמין אוקסידאז B וניתנת כנגד סימפטומים של פרקינסון.

### מעכבי MAO-A סלקטיביים
* Bifemelane (Alnert, Celeport) (זמין ביפן)
* מתילתיוניניום כלוריד (Urelene blue, Provayblue, Proveblue)
* מוקלובמיד מוקלובמיד (Aurorix, Manerix, Moclomine)
* פירלינדול (פירזידול, זמין ברוסיה)

### מעכבי MAO-B סלקטיביים
* רסגילין (אזילקט)
* סלגילין (דפרניל, אלדפריל, אמסאם, זלאפאר)
* Safinamide (Xadago)

לינזוליד (Linezolid) היא תרופה אנטיביוטית בעלת פעילות מעכבת MAO חלשה והפיכה.

לאנטיביוטיקה furazolidon יש גם פעילות מעכבת MAO.

 (מתילן כחול), התרופה למטהמוגלובינמיה הנגרמת על ידי תרופות, מעכב MAO חזק מאוד, הפיך.
## ראו גם
* SNRI

## קישורים חיצוניים

## הערות שוליים

קטגוריה:ערכים שבהם תבנית בריטניקה אינה מתאימה
קטגוריה:תרופות לפי מנגנון פעולה
קטגוריה:תרופות נוגדות דיכאון
קטגוריה:מעכבי אנזימים