מחלת ון היפל לינדאו

**מחלת וון היפל-לינדאו** (**VHL**), הידועה גם בשם **אנגיומה צרבלו-רשתית משפחתית**, היא הפרעה גנטית נדירה עם מעורבות של מערכות שונות בגוף. המחלה מאופיינת על ידי ציסטות באיברים הפנימיים וגידולים שפירים שעשויים להפוך לממאירים לאחר מכן. זהו סוג של פקומטוזיס, כלומר מחלה שמקורה באקטודרם העוברי ומערבת את מערכת העצבים, הראייה והעור. המחלה נגרמת עקב מוטציה בגן מדכא הגידול ון היפל-לינדאו על כרומוזום 3p 25.3.

## סיווג
ניתן לחלק את המחלה לתת-קבוצות על פי התופעות הקליניות, אם כי קבוצות אלה לעיתים קרובות בקורלציה עם סוגים מסוימים של מוטציות בגן VHL.

## סימנים וסימפטומים
ימין|ממוזער| צילום מנורת סדק המראה את ניתוק הרשתית במחלת וון היפל-לינדאו.
סימנים ותסמינים הקשורים למחלת VHL כוללים כאבי ראש, בעיות בשיווי המשקל ובהליכה, סחרחורת, חולשה בגפיים, הפרעות ראייה ולחץ דם גבוה. מצבים המקושרים למחלת VHL כוללים אנגיומה (גידול שפיר בכלי דם מורחבים שעלול ללחוץ על המוח), המנגיובלסטומה (גידול שפיר שמקורו בתאים של כלי הדם, לרוב באזור המוחון), פאוכרומוציטומה, קרצינומה של תאי הכליה, ציסטות בלבלב (ציסטאדנומה סרוזית של הלבלב), גידול בשק האנדולימפטי, וכן ציסטאדנומה פטמתית של יותרת האשך בגברים או של הרצועה הרחבה של הרחם אצל נשים. אצל 37.2% מהחולים ב-VHL יש אנגיומה, בדרך כלל ברשתית העין, שעלולה לגרום לאובדן ראייה. תסמינים נפוצים נוספים כוללים שבץ, התקפי לב וכן מחלות לב וכלי דם. המנגיובלסטומה בחולים עשויה להופיע במערכת העצבים המרכזית או במערכת העצבים ההיקפית. אף על פי שכל הגידולים הנ"ל נפוצים במחלת VHL, כמחצית מהחולים יסבלו רק מסוג אחד של גידול. בנוסף, המחלה מקושרת להופעת כתמי קפה בחלב (Café au lait spot).

## פתוגנזה
המחלה נגרמת בשל מוטציות בגן מדכא גידולים (tumor suppressor) בשם VHL. הגן נמצא על הזרוע הקצרה של כרומוזום 3 (3p25-26). מוכרות מעל 1500 מוטציות סומטיות ומוטציות ברמת תאי הנבט (germline) המקושרות למחלת VHL.
[שמאל|ממוזער| מחלת ון היפל לינדאו עוברת בתורשה אוטוזומלית [יחסי דומיננטיות|דומיננטית .]]
בכל תא בגוף יש 2 עותקים מכל גן (למעט גנים על כרומוזומי המין, X ו-Y). במחלת VHL יש מוטציה בעותק אחד של הגן VHL ונוצר חלבון VHL פגום (pVHL). עם זאת, העותק השני עדיין מייצר חלבון פונקציונלי. בתאים בהם גם האלל השני של הגן עבר מוטציה, החלבון למעשה חסר וכך יכולים להתפתח הגידולים האופיינים למחלת ון היפל לינדאו.

80% מהחולים במחלת ון היפל לינדאו ירשו את המוטציה מאחד מהוריהם באופן אוטוזומלי דומיננטי, ואילו 20% חסרי היסטוריה משפחתית למחלה ואצלם המוטציה נוצרה דה-נובו.

30-40% מהמוטציות הידועות בגן VHL הן מוטציות השמטה, (deletion) של 50–250 אלף בסיסים, כלומר מחיקה של חלקים מהגן או של הגן בשלמותו. שאר המוטציות גורמות לחיתוך לא תקין של החלבון, למשל מוטציות פסק (nonsense), שילוב החדרה והשמטה (indel) או באתר השחבור (splice site).

### חלבון VHL
ממוזער| בקרה של HIF1α על ידי pVHL. כאשר רמות החמצן תקינות, HIF1α נקשר ל-pVHL דרך 2 שיירי פרולין שעברו הידרוקסילציה וגורם לפולי-יוביקוויטינציה, שמובילה לפירוק החלבון בפרוטאוזום. בעת היפוקסיה, שיירי הפרולין לא עברו הידרוקסילציה ולא מתאפשר הקישור בין החלבונים. HIF1α גורם לתעתוק של גנים המכילים את מרכיב התגובה להיפוקסיה. במחלת VHL, מוטציות גנטיות גורמות לשינויים בחלבון pVHL, בדרך כלל לאתר הקישור ל-HIF1α.
חלבון VHL או pVHL מעורב בבקרה על חלבון המכונה פקטור מושרה היפוקסיה 1α או בקיצור HIF1α. זוהי יחידת משנה של גורם שעתוק המורכב משתי יחידות שונות זו מזו (הטרודימר), שברמות חמצן נורמליות נמצאת תחת עיכוב. בתנאים פיזיולוגיים pVHL מזהה את HIF1α ונקשר אליו רק בנוכחות חמצן עקב הידרוקסילציה של 2 שיירי פרולין בתוך חלבון HIF1α שנעשתה לאחר התרגום. pVHL הוא E3 ליגאז שקושר מולקולת יוביקוויטין ל-HIF1α הגורמת לפירוק החלבון בפרוטאזום. בתנאים של מחסור בחמצן או במקרים של מחלת VHL שבה הגן VHL מוטנטי, pVHL אינו נקשר ל-HIF1α, ובכך מאפשר לתת-יחידה HIF1α ליצור דימר עם HIF1β ולהפעיל שעתוק של מספר גנים, כולל VEGF, PDGFRB, אריתרופויטין וכן גנים המעורבים בספיגת גלוקוז ומטבוליזם. מוטציות סלף (missense) מסוימות עלולות לגרום לקרצינומה של תאי הכליה.

## אבחון
איתור גידולים הספציפיים למחלת VHL חשוב באבחון המחלה. אצל אנשים בעלי היסטוריה משפחתית של מחלת VHL, מספיק אחד מהבאים - המנגיובלסטומה, פאוכרומוציטומה או קרצינומה של תאי הכליה לצורך מתן אבחנה. כל הגידולים הקשורים למחלת VHL עשויים להימצא באופן ספורדי ולכן אצל אדם ללא היסטוריה משפחתית למחלה יש צורך בזיהוי של לפחות שני גידולים כאלה כדי לאבחן מחלת VHL.

אבחון גנטי גם הוא חשוב לאבחון המחלה. במחלת VHL תורשתית, טכניקות כגון תספיג DNA וריצוף גנטי יכולות לשמש לניתוח הגנום ולזיהוי מוטציות. ניתן להשתמש בבדיקות אלה כדי לסקור גם את בני המשפחה של החולים ב-VHL. במקרי *דה נובו* המציגים פסיפס גנטי הזיהוי קשה יותר כי המוטציות לא נמצאות בתוך תאי הדם הלבנים המשמשים לאנליזה הגנטית.

## טיפול
אין דרך לבטל את המוטציות, אבל זיהוי מוקדם וטיפול בביטויים ספציפיים של VHL יכולים להפחית את הסיבוכים באופן משמעותי ולשפר את איכות החיים. לכן אנשים החולים ב-VHL עוברים בדיקות שגרתיות לאיתור הגידולים האופיינים. המנגיובלסטומות במערכת העצבים המרכזית לרוב יוסרו בניתוח אם גורמות להופעת תסמינים. לטיפול באנגיומה ברשתית ניתן להשתמש בטכנולוגיות המערבות קרני לייזר או קירור, או בטיפול אנטיאנגיוגני. ניתן להסיר גידולים בכליה בנפרוקטומיה חלקית או טכניקות אחרות כגון RFA (radiofrequency ablation).

## אפידמיולוגיה
היארעות מחלת VHL היא אחת מתוך 36,000 לידות. החדירות גבוהה מ-90% עד גיל 65. הגיל בעת האבחון משתנה מגיל ינקות ועד לגיל 60–70 שנים, אך הגיל הממוצע שבו החולה מאובחן הוא 26.

## היסטוריה
ממוזער| תיאורו המקורי של ון היפל על המחלה.
בין הראשונים שתיאר את המחלה היה הוגו מגנוס.
רופא העיניים הגרמני יוג'ן פון היפל תיאר אנגיומות בעין בשנת 1904. ארוויד לינדאו תיאר אנגיומות במוחון ובעמוד השדרה בשנת 1927. המונח "מחלת ון היפל לינדאו" שימש לראשונה בשנת 1936, אולם השימוש בו הפך נפוץ רק בשנות ה-70.

## שמות נוספים
לעיתים נדירות ניתן למצוא התייחסות למחלה בשמות אחרים כמו אנגיומטוזיס רשתי, אנגיומטוזיס צרבלו-רטינלי משפחתי, צרבלורטינלהמנגיובלסטומטוזיס, מחלת היפל, תסמונת היפל-לינדאו, HLS, VHL, מחלת לינדאו או רטינוצרבלר אנגיומטוזיס.

## ראו גם
* נפרון
* האבובית המקורבת

## קישורים חיצוניים

* GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Von Hippel-Lindau Syndrome
* The VHL Handbook
* ארגון VHL
* הגן באתר OMIM
* מפגשים מקצועיים
* 

## הערות שוליים

קטגוריה:ערכים שבהם תבנית בריטניקה אינה מתאימה
קטגוריה:תסמונות
קטגוריה:מחלות נדירות