ריטונביר

**ריטונביר** (**Ritonavir**), הנמכרת תחת השם נורביר (Norvir), היא תרופת אנטי־רטרווירלית מהמשפחה של מעכבי פרוטאזות (ART), שמשולבת עם תרופות אחרות לצורך טיפול ב-HIV/AIDS. כמו כן, היא אחת התרופות המשומשות לטיפול בצהבת (hepatitis C) ובמחלת הקורונה. הטיפול בה נעשה בנטילה דרך הפה הן ככמוסות (קפסולות) והן כתמיסה.
לתרופה מספר תופעות לוואי כגון עייפות, בחילות והקאות, אובדן תיאבון ותחושת נימול בידיים ורגליים.
התרופה הומצאה בשנת 1989 והשימוש הרפואי בה החל ב-1996. היא נמנית ברשימת התרופות החיוניות של ארגון הבריאות העולמי (WHO).

## שימוש רפואי
### איידס
ריטונביר, בשילוב עם תרופות אנטי-רטרו-ויראליות אחרות, מיועד לטיפול בחולי HIV-1.

### מחלת הקורונה
בדצמבר 2021, השילוב של nirmatrelvir ו-ritonavir קיבל אישור לשימוש חירום על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) לטיפול במחלת נגיף הקורונה. התרופה המשולבת נמכרת תחת השם המותג Paxlovid. אין להשתמש בפקסלוביד למטרת מניעה, אם זה לפני או אחרי החשיפה לקורונה, או לטיפול באלו הזקוקים לאשפוז עקב קורונה חמורה. ב-31 בדצמבר 2021, סוכנות הפיקוח על תרופות ומוצרי בריאות בבריטניה (MHRA) אישרה את אותו שילוב "לאנשים עם קורונה קל עד בינוני שנמצאים בסיכון גבוה לפתח קורונה חמור".

## תופעות לוואי
* בחילות, הקאות
* שלשולים
* כאבי בטן
* אובדן תיאבון
* כשל כלייתי
* הזעות יתר
* שינויים בחוש הטעם
* עור: פריחה – בעיקר בשבועיים הראשונים לטיפול. במקרים קשים יש להפסיק לצמיתות את הנטילה של ריטונביר. אם הפריחה מתונה, ניתן להמשיך בטיפול, והפריחה תיעלם בתוך שבועיים. בדרך כלל יש תגובה טובה לטיפול באנטי־היסטמינים.
* אנדוקרינולוגיה ומטבוליזם: היפרגליקמיה (עלייה ברמות הסוכר בדם), הפרעות ברמות השומנים בדם, ובהן עלייה ברמות הכולסטרול והטריגליצרידים, שינויים בחלוקת השומן בגוף (הגדלת החזה, שינויים בפנים). בשכיחות פחות גבוהה, עלייה ברמות החומצה האורית בדם.
* מערכת העצבים המרכזית: כאבי ראש, תחושת נימול, עייפות. בשכיחות פחות גובהה, הפרעות שינה, שינויים בחשיבה, מחלת חום, הרגשה רעה, סחרחורות.
* מערכת הדם: אנמיה, ירידה במספר תאי הדם הלבנים. בשכיחות פחות גבוהה, נויטרופניה (ירידה במספר הנויטרופילים), אאוזינופיליה (עלייה במספר האאוזינופילים בדם), הארכת זמן הקרישה, לויקוציטוזיס (ריבוי תאי דם לבנים).
* שרירים ושלד: תחושת נימול, חוסר תחושה בקצות הגפיים, חולשת שרירים, תחושת עקצוץ עלייה ברמות האנזים CPK, שיתוק, כאבי שרירים.

## התוויות נגד
* אם סובלים מאי־ספיקת כבד חמורה.
* אם קיימת רגישות־יתר לאחד או יותר ממרכיבי התרופה.
* בתקופת ההנקה: על אמהות חולות איידס להימנע מהנקה כדי להפחית את הסיכון להדבקת התינוק.
* אם מטופלים באחת או יותר מהתרופות הבאות: ארגוטמין (לטיפול במיגרנות); אמיודרון, פלקאיניד, פרופפנון, כינידין (לטיפול בהפרעות קצב), אסטמיזול (לטיפול באלרגיה), סיזפריד (לטיפול בבעיות במערכת העיכול), פימוזיד (תרופה פסיכיאטרית), אלפוזוסין (לטיפול בערמונית מוגדלת), לובסטטין, סימבסטטין (לטיפול בשומני דם), ווריקונזול (לטיפול בפטרת), מידזולם, טריאזולם (לטיפול בחרדה ובבעיות שינה), סנט ג'ון וורט (לטיפול בדיכאון).

## פרמקולוגיה של התרופה
ריטונביר פותח במקור כמעכב של פרוטאז HIV, אחד ממשפחה של מעכבי מולקולות קטנות פסאודו-C2 סימטריות. לרוב משתמשים בו כמחזק של מעכבי פרוטאז אחרים. התרופה נקשרת ל-CYP3A4 ומעכבת אותו, כך שניתן להשתמש במינון נמוך כדי לשפר מעכבי פרוטאז אחרים. גילוי זה הפחית באופן דרסטי את תופעות הלוואי של התרופה ושיפר את היעילות של מעכבי פרוטאז. עם זאת, בגלל התפקיד הכללי של CYP3A4 במטבוליזם קסנוביוטי, השימוש ב-ritonavir משפיע גם על היעילות של תרופות רבות אחרות.

### פרמקוקינטיקה
לתרופה בצורת טבליות יש זמינות ביולוגית גבוהה יותר מאשר כקפסולות.

הוכח כי לריטונוויר יש פוטנטיות in-vitro של EC50=0.02µM והריכוז נשמר בפלזמה לאורך זמן לאחר מתן פומי במינים שונים.

## תגובות בין תרופתיות
# אסור להשתמש בריטונביר בו־זמנית עם התרופות הבאות לטיפול בהפרעות קצב: אמיודרון, בפרידיל, פלקאיניד, פרופפנון, כינידין.
# אסור להשתמש בריטונביר בו־זמנית עם התרופות הבאות: אסטמיזול (לטיפול באלרגיה), מידזולם, טריאזולם (תרופות ממשפחת הבנזודיאזפינים לטיפול בחרדה ובבעיות שינה). יש להשתמש בזהירות בריטונביר בעת שמטופלים בתכשירים אחרים מקבוצת הבנזודיאזפינים.
# אסור להשתמש בריטונביר ביחד עם סיזפריד (לטיפול בבעיות במערכת העיכול).
# ריטונביר מעלה את הריכוז של קלריתרומיצין (תרופה אנטיביוטית), של דזיפרמין (נוגדת דיכאון ממשפחת התרופות הטריציקליות) ושל תרופות נוספות מהמשפחה של נוגדי דיכאון טריציקליים. לכן בעת מתן משולב יש לעשות התאמת מינון.
# אין להשתמש בריטונביר בו־זמנית עם תרופות ממשפחת הארגוט־אלקלואידים כמו ארגוטמין (לטיפול במיגרנה).
# ריטונביר עלולה להעלות את הרמות של מפרידין (משכך כאבים אופיאטי) בדם ובכך לפגוע במערכת העצבים.
# אסור ליטול פימוזיד (תרופה פסיכיאטרית) עם ריטונביר, שכן ריטונביר מעלה את הרמות שלה בדם.
# ריטונביר מעלה את הרמות של ריפבוטין בדם. במקרה של טיפול משולב יש להפחית את המינון של ריפבוטין.
# ריטונביר מעלה את הרמות של סילדנפיל בדם. במקרה של טיפול משולב אסור ליטול יותר מאשר 25 מיליגרם סילדנפיל פעם ביומיים.
# ריטונביר עלולה להעלות הרעילות של התרופות הבאות, ולכן יש לנטר את הריכוז שלהן בדם במהלך טיפול בו־זמני עם ריטונביר: אמפרנביר (תרופה לאיידס), בופרופיון, קרבמזפין, זולפידם, תכשירים נוגדי דיכאון כמו פלואוקסטין, לידוקאין, מטופרולול, ניפדיפין, נפזודון (נוגדת דיכאון), פרפנזין, פרדניזון, פרופוקסיפן (לשיכוך כאבים), ריספרידון, כינין, טקרולימוס, טרמדול, תיורידזין, טימולול, ורפמיל ותרופות נוגדות דיכאון ממשפחת הטריציקלים.
# ריטונביר מפחיתה את היעילות של גלולות למניעת הריון. לכן בעת שמטופלים בתרופה ולכן יש להשתמש באמצעי מניעה נוסף.
# ריטונביר מפחיתה את הרמות בדם של התרופות הבאות: מתדון, וורפרין, תיאופילין, פניטואין, למוטריג'ין.

## התרופה במחקר
ב-2020, התרופה המשולבת של lopinavir/ritonavir נמצאה כלא יעילה במקרים חמורים של קורונה. בניסוי שנערך, הוחל השימוש בתרופה כ-30 ימים אחרי הופעת התסמינים. בסקירה ורטואלית של 1930 FDA-approved drugs בשילוב עם פענוח מולקולר, נמצא כי רטונביר חוסמת את חלבון הספייק (S) של SARS-CoV-2 מהיקשרות לרצפטור ההומאני angiotensin-converting enzyme-2 (hACE2), תהליך חיוני לכל וירוס בעת כניסתו לתאים הומאניים.

## אזהרות חשובות בעת נטילת התרופה
* התרופה עוברת לעובר דרך השליה. אין מספיק מידע בנוגע להשפעתה על התפתחות העובר. כיום, מקובל לתת אותה במינונים נמוכים לנשים בהריון.
* התרופה עוברת אל חלב האם, אך השפעתה על התינוק אינה ידועה. בכל מקרה, לנשאיות איידס אסור להניק מחשש שידביקו את התינוק.
* התרופה מכילה אלכוהול. יש להימנע מתוספת אלכוהול באמצעות שתייה.
* התרופה אינה מיועדת לפעוטות בני פחות משנתיים.
* מי שסובלים מאי־ספיקת כבד או נוטלים תרופות הפועלות על רצפטורים לבנזודיאזפינים או משככי כאבים (כמו מפרידין, פירוקסיקם, פרופוקסיפן), צריכים להשתמש בתרופה בזהירות רבה.
* מומלץ להימנע מנטילת סטטינים בעת שמטופלים בריטונביר. אם לא ניתן להימנע מסטטינים אפשר להשתמש באטורבסטטין במינון מינימלי.
* ריטונביר עלולה לפגוע ביעילות של גלולות למניעת הריון. מטופלות בריטונביר צריכות להשתמש באמצעי מניעה חלופי.

## לקריאה נוספת
* "Norvir - ritonavir tablet, film coated Norvir - ritonavir solution Norvir - ritonavir powder". DailyMed. Archived from the original on November 18, 2021. Retrieved November 17, 2021.
* "Norvir EPAR". European Medicines Agency (EMA). Archived from the original on October 2, 2018. Retrieved August 20, 2020. Text was copied from this source which is © European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
* "Ritonavir". The American Society of Health-System Pharmacists. Archived from the original on October 17, 2015. Retrieved October 23, 2015.
* "FDA approves Viekira Pak to treat hepatitis C" (Press release). U.S. Food and Drug Administration (FDA). December 19, 2014. Archived from the original on October 31, 2015.
* "Paxlovid - nirmatrelvir and ritonavir kit". DailyMed. Archived from the original on December 31, 2021. Retrieved December 30, 2021.
* "FDA Authorizes First Oral Antiviral for Treatment of COVID-19". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release). December 22, 2021. Archived from the original on December 27, 2021. Retrieved December 22, 2021.
* "Pfizer Receives U.S. FDA Emergency Use Authorization for Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment" (Press release). Pfizer. December 22, 2021. Archived from the original on December 22, 2021. Retrieved December 22, 2021 – via Business Wire.
* "Frequently Asked Questions on the Emergency Use Authorization for Paxlovid for Treatment of COVID-19" (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). December 22, 2021. Archived from the original on January 5, 2022. Retrieved January 3, 2022.
* "Oral COVID-19 antiviral, Paxlovid, approved by UK regulator" (Press release). Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. December 31, 2021. Archived from the original on January 11, 2022. Retrieved January 3, 2022.
* Reed J (December 31, 2021). "Paxlovid: UK medicines regulator approves second Covid antiviral pill". BBC News Online. Archived from the original on January 1, 2022. Retrieved January 3, 2022.
* Yeh RF, Gaver VE, Patterson KB, Rezk NL, Baxter-Meheux F, Blake MJ, et al. (May 2006). "Lopinavir/ritonavir induces the hepatic activity of cytochrome P450 enzymes CYP2C9, CYP2C19, and CYP1A2 but inhibits the hepatic and intestinal activity of CYP3A as measured by a phenotyping drug cocktail in healthy volunteers". Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 42 (1): 52–60. doi:10.1097/01.qai.0000219774.20174.64. . S2CID 39632668.
* "Ritonavir: Drug Information Provided by Lexi-Comp: Merck Manual Professional". Merck Manuals Professional Edition. April 30, 2008. Archived from the original on April 30, 2008.
* Stader F, Khoo S, Stoeckle M, Back D, Hirsch HH, Battegay M, Marzolini C. Stopping lopinavir/ritonavir in COVID-19 patients: duration of the drug interacting effect. J Antimicrob Chemother. 2020 Oct 1;75(10):3084-3086. doi: 10.1093/jac/dkaa253. ; PMCID: PMC7337877.

## קישורים חיצוניים

קטגוריה:קרבמטים
קטגוריה:רשימת התרופות החיוניות של ארגון הבריאות העולמי
קטגוריה:תרופות נוגדות נגיפים
קטגוריה:תרופות לפי א'-ב'