פניצילין

**פניצילין** (**Penicillin**) היא קבוצת תרופות אנטיביוטיות מסוג בטא לקטם. אנטיביוטיקה זו, המופרשת באופן טבעי על ידי זנים של פטריית העובש פניציליום, גורמת לעיכוב האנזים טרנספפטידאז המשתתף בבניית הפפטידוגליקן בדופן התא של חיידקים, ובכך גורמת להרס של תא החיידק.

הפניצילין התגלתה בשנת 1928 על ידי אלכסנדר פלמינג, והיא נכנסה לשימוש קליני נרחב למעלה מעשור לאחר מכן, לאחר שהווארד פלורי וארנסט בוריס צ'יין הצליחו לזקקה בצורה שאפשרה את פיתוחה כתרופה. למעשה, זו האנטיביוטיקה הראשונה שנתגלתה והשנייה שנעשה בה שימוש קליני, אחרי הסולפונאמיד (סולפה).

לבנזילפניצילין, אב הטיפוס של הפניצילינים, פעילות נגד מרבית החיידקים הגראם-חיוביים, נגד נקדים גראם-שליליים ונגד מינים של חיידקים אל-אווירניים. עד מהרה התגלו זני חיידקים עמידים לפניצילין, אולם הפיתוח של פניצילינים סינתטיים למחצה הרחיב את טווח הכיסוי החיידקי של התכשירים בקבוצה זו לזני *[[Staphylococcus]]* מפרישים פניצילינאז ולמתגים גראם-שליליים.

גילויה של הפניצילין חולל מהפכה ברוקחות וברפואה והביא למיגורם של זיהומים, שבעבר היו קטלניים וגרמו למותם של מיליונים.

## היסטוריה
### גילוי הפניצילין
כבר בשנת 1897 פרסם הרופא הצרפתי, אז סטודנט לרפואה במכון פסטר, ארנסט דושן, מאמר על יחסי הגומלין בין פטריות וחיידקים. במאמר תיאר את עיכוב הגידול של חיידקי *[[Escherichia coli]]* על ידי הפטרייה *[[Penicillium glaucum]]*, אולם עבודתו לא זכתה להתייחסות ונשכחה. מיד לאחר השלמת לימודיו התגייס לצבא ולא המשיך במחקר.

ב-1928 הבחין אלכסנדר פלמינג, רופא וביוכימאי, בזיהום פטרייתי על פני צלחת פטרי שבה גדלו חיידקי *[[Staphylococcus aureus]]*. הזיהום עצמו היה שגרתי, אך הוא שם לב לכך שמושבות החיידקים בסביבת הפטרייה היו קטנות ופגועות יחסית למושבות החיידקים המרוחקות מהפטרייה. הוא גילה שחומר פעיל מסוים שמייצרת הפטרייה הוא הגורם להרג החיידקים וקרא לחומר פניצילין.

פלמינג פרסם את ממצאיו בשנת 1929, אך הם לא עוררו עניין בקרב הציבור ובקרב עמיתיו המדענים כאחד. הוא המשיך לחקור את הפניצילין, ומצא שהפניצילין היה חזק מכל חומר אנטיבקטריאלי אחר שהיה בנמצא עד לאותה העת. לא זו בלבד, אלא גם שחומר זה נמצא לחלוטין בלתי מזיק לאדם וכך גברה תועלתו הרפואית פי כמה.

פלמינג אשר עבד לבדו חסר את הציוד הדרוש לביצוע מחקרים בסדר הגודל הנדרש, ומלבד זאת, לא הצליח לבודד את הפניצילין ולהפיק תמיסה טהורה ודומה, משום שבלתי אפשרי היה לגדל את הפטרייה בכמויות משמעותיות. הוא חדל לעבוד עם הפניצילין בשנת 1934 וחדל לנסות לטפח זאת בשנת 1940.

### פיתוח הפניצילין כתרופה
ממוזער|ריכוזים של פניצילין
עשר שנים לאחר גילוי הפניצילין על ידי פלמינג החל הווארד פלורי להתעניין בנושא המחקר האנטיביוטי, ובמהלך חיפושיו אחר מאמרים בנושא נתקל בזה של פלמינג והתעניינותו בנושא התעוררה. פלורי החל לחקור את הפנצילין יחד עם ארנסט בוריס צ'יין ועבד במעבדה מצוידת וממומנת היטב.

צ'יין התחיל לעבוד עם הפניצילין לראשונה במעבדתו של פלורי ואף גילה תת-תרבית של אותה תרבית מקורית שהתגלתה על ידי פלמינג לראשונה. היו שטענו שפלורי, אשר עמד בראש צוות המחקר, היה חסר ידע אמיתי בנושא, אך טענה זו נמצאה חסרת בסיס, שכן פלורי החל להתעניין בנושא עוד בתקופתו של פלמינג, וידיעותיו בנושא האנטיביוטיקה היו למעשה רבות מאוד. היה זה גם צ'יין שהצליח לייצר לבסוף תמצית מזוקקת של פניצילין והחל להתנסות איתה. צ'יין ופלורי החלו במהרה לנסות את האנטיביוטיקה על יצורים חיים והזריקו את הפניצילין הטהור לגופן של חיות מעבדה. הניסויים הוכתרו בהצלחה ולחיות לא נגרם שום נזק. פלורי וצ'יין הוכיחו כי לפניצילין אכן יש פוטנציאל כתרופה אנטיביוטית.

בעיה אחת נותרה בעינה והיא הפקת הפניצילין. אמרה שהומצאה על יד חבריהם של פלורי וצ'יין למעבדה מדגימה זאת: .

שמאל|ממוזער|200px|אלכסנדר פלמינג מקבל את פרס נובל מידי מלך שוודיה, 1945

הפניצילין נכנס לשימוש בשנת 1942. עם התקדמות מלחמת העולם השנייה באירופה, הפך הפניצילין למוצר יקר ערך עד מאוד, ואומרים כי היה שווה פי כמה ממשקלו בזהב. למרות מאמציהם הרבים של צ'יין ופלורי, הם נוכחו לדעת שהתמיסה הראשונית שאותה גילה פלמינג אינה טובה מספיק, ולכן יצאו בחיפוש אחר פניצילין יעיל יותר. זה נמצא בדמות Penicillium chrysogenum. אך גם תרבית זו לא הספיקה ולכן החלו המדענים להקרין על התרבית קרני רנטגן ועל-סגול וגרמו למוטציות בתא אשר הובילו לבסוף לפטרייה המייצרת פניצילין בשיעור של פי אלף מהמקורית. דרכי ייצור חדשות ומועילות יותר נמצאו ונסללה דרכו של הפניצילין אל שימוש ציבורי רחב היקף.

### ייצור המוני של פניצילין
[שמאל|ממוזער|250px|ייצור פניצילין ב"בית שטראוס" ב[ירושלים, 1945. מעבדות לייצור פניצילין הוקמו בירושלים על ידי אנשי האוניברסיטה העברית בימי מלחמת העולם השנייה, כאשר נוסחת הייצור נחשבה לסוד צבאי, במסגרת המאמץ המלחמתי של בריטניה]]
מצע המזון של פטריית הפניצילין מוכרח להכיל מרכיבים מסוימים: סוכרים, מקור חנקני שממנו מסנתזת הפטרייה חומצות אמינו וחלבונים, וחומרים שתפקידם לשמור על ריכוז קבוע של יוני מימן. בתחילה, השתמשו הכימאים פלורי וצ'יין בסוכרוז כמקור אנרגיה כדי להפיק את הפטרייה ובעקבות כך את הפניצילין שהיא מפרישה. בארצות הברית הוחלף הסוכרוז בלקטוז אשר שימש במשך שנים מספר בתעשיית הפניצילין. הלקטוז הוא סוכר יקר יחסית ולכן הוחלף בגלוקוז ואחר כך בדבשה או בעמילן.

עם שגשוג משק הדגנים בארצות הברית נוסו תמציות גולמיות של תירס וחיטה אשר נמצאו בשפע באותו הזמן. תמציות אלו היו למקור של חנקן בשביל הפטרייה והתברר כי הן מביאות לשיפור ניכר בתפוקת הפניצילין. תוספת נגזרת של החומצה הפנילאצטית לקרקע המזון כמקור לבניית השרשרת הצדדית של הפניצילין תרמה אף היא להעלאת הניצולת, ואף התברר שבנוכחות חומצה פנילאצטית מתקבל רק פניצילין אחד ולא תערובת, דבר אשר הקל מאוד על בידודו של התוצר הסופי.

הפטרייה המייצרת את הפניצילין זקוקה לחמצן, ולכן היא מתפתחת רק על פני שטח תרביות הגידול. נמצא שניעור של מכלי הגידול מגדיל במידה ניכרת את כמות הפניצילין המופק על ידי הפטרייה. לפיכך, חוברו מכלי התסיסה למנועים אשר הרטיטו אותם ואת תכולתם ללא הרף. זמן לא רב עבר ושיפור נוסף הושג באמצעות בעבוע אוויר מתחתיות כלי הגידול. טכניקה זו אפשרה לקיים את תהליך התסיסה בכל נפח הנוזל ואפשרה לוותר על מנועי הטלטול המסורבלים.

בנזילפניצילין (פניצילין G), המכיל שרשרת של חומצה פנילאצטית, היה הפניצילין הראשון שיוצר בקנה מידה תעשייתי. פניצילין זה זול לייצור ונמצא בשימוש מאז.

### פיתוח פניצילינים סינתטיים למחצה
להתקדמות רבה בתחום ייצור הפניצילין תרמה חברת התרופות הבריטית ביצ'ם (Beecham), אשר גילתה כי בתרבית גידול החסרה את מרכיב השרשרת הצדדית של הפניצילין, הפטרייה מייצרת בעיקר חומצה 6-אמינופניצילנית. לשלד חומצי זה כשלעצמו יכולות אנטיביוטיות חלשות, אבל תגלית זו פתחה אפשרויות רבות ונרחבות לנגזרות רבות אחרות של הפניצילין.

פניצילינים סינתטיים-למחצה אשר בנו את שלדם במתקן התסיסה ואת מרכיביהם במעבדה החלו להופיע בשוק, הראשון שנכנס לשימוש היה המתיצילין אשר היווה פתרון לבעיית עמידות החיידקים באמצעות מרכיביו הייחודיים הסינתטיים. חסרונו היה באי-יציבותו בחומצות, ומלבד זאת, הוא גם היה חלש יותר מפניצילין G הוותיק, והדבר חייב מתן של כמויות גדולות יותר ממנו. עם השנים פותחו פניצילינים אחרים, בעלי טווח רחב יותר לכיסוי מגוון גדול יותר של מחוללים.

## סוגים
מקובל לחלק את קבוצת הפניצילינים למספר סוגים בהתאם לטווח הפעילות שלהם.
* **פניצילינים טבעיים** – פניצילינים אשר פעילים נגד חיידקים גראם-חיוביים, חיידקים אל-אווירניים ומספר זנים של נקדים גראם-שליליים שאינם מייצרים פניצילינאז. לתרופות הללו אין פעילות אנטיביוטית טובה נגד מתגים גראם-שליליים.
** בנזילפניצילין (פניצילין G) הוא אב הטיפוס למשפחת הפניצילינים. ניתן לתתו בהזרקה בלבד ולא דרך הפה, כיוון שהוא מתפרק בקיבה על ידי חומצת מימן כלורי.
** פנוקסימתילפניצילין (פניצילין V) הוא בעל טווח פעילות אנטיבקטריאלי דומה לשל בנזילפניצילין. יתרונו בכך שהוא עמיד לפירוק בקיבה ולכן ניתן לתת אותו באופן פומי. פנוקסימתילפניצילין הוא טיפול הבחירה לדלקת גרון הנגרמת מ-*[[Streptococcus pyogenes]]*.
* **פניצילינים עמידים לפניצילינאז** - פניצילינים אשר פעילים נגד חיידקים גראם-חיוביים ובפרט זני *[[Staphylococcus]]* המייצרים פניצילינאז. על כן הם גם נקראים גם פניצילינים אנטי-סטפילוקוקליים. אב הטיפוס של קבוצה זו הוא המתיצילין, אשר כבר אינה בשימוש בשל פרופיל תופעות הלוואי שלה. תרופות אחרות בקבוצה זו הן נפצילין ואיזוקסזוליל פניצילינים: אוקסצילין, קלוקסצילין, דיקלוקסצילין ופלוקלוקסצילין. לקבוצה זו שיירים כימיים המונעים את זיהוים על ידי הפניצילינאז. עמידות של *Staphylococcus* לתרופות אלה, כגון בזן MRSA, נובעת מייצור טרנספפטידאז (PBP) שונה שלא נקשר לתרופות אלה.
* **אמינופניצילינים** - פניצילינים שלהם פעילות משופרת ומורחבת כנגד חיידקים גראם-שליליים, כדוגמת *[[Escherichia coli]]*, *[[Haemophilus]]*, *[[Moraxella]]*, *[[Salmonella]]* ו-*[[Shigella]]*. פעילות זו מתאפשרת בין היתר על ידי קבוצת האמינו הטעונה, אשר מקלה את המעבר של התרופה דרך פורינים שבקרום התא החיצוני של החיידק. עם זאת, תרופות מקבוצה זה אינן עמידות לבטא לקטמאז המייצרים חלק מהזנים הגראם-שליליים. קבוצה זו כוללת:
** אמפיצילין
** אמוקסיצילין הניתן באופן פומי
***קרבוקסיפניצילינים** - פניצילינים הפעילים גם נגד חלק מן החיידקים הגראם-שליליים העמידים לאמפיצילין, כגון *[[Pseudomonas aeruginosa]]*. אינם בשימוש בשל צורך במינונים גבוהים ותרופות אחרות יעילות מהם. קבוצה זו כוללת:
** טיקרצילין
** קרבניצילין
** אינדניל קרבניצילין
* **אוריידופניצילינים** - בדומה לקרבוקסיפניצילינים פעילים נגד *Pseudomonas aeruginosa*.
** פיפרצילין
** אזלוצילין
** מזלוצילין
* **פניצילינים המשלבים מעכב בטא לקטמאז** - שילוב פניצילין/מעכב בטא לקטמאז מרחיב את טווח הפעילות של התרופה. מעכבי בטא לקטמאז נקשרים לאנזים זה אצל החיידק, ומונעים את הריסת טבעת הבטא-לקטם המאפיינת את קבוצת הפניצילין וחיונית לפעילותה.
** אמוקסיצילין/חומצה קלוולנית
** אמפיצילין/סולבקטם
** פיפרצילין/טזובקטם

## כימיה
שמאל|ממוזער|196px|סינתזה של בנזילפניצילין כפי שהיא מבוצעת בתא הפטרייה
[שמאל|ממוזער|196px|[אמוקסיצילין, סוג של פניצילין, עם שייר צדדי של קבוצת אמינו המחוברת להידרוקסיבנזיל]]
מולקולת הפניצילין מורכבת משלד של חומצה 6-אמינופניצילנית, העשויה שתי טבעות, מרובעת בטא לקטמית ומחומשת תיאזולידינית, ומשייר צדדי המשתנה בין הפניצילינים השונים ומסומן באות "R". באותה התקופה סברו כימאים כי טבעת מרובעת אינה יכולה להתקיים בחומר טבעי עקב מתחים כימיים המקשים על קיומה; לפיכך, עם גילויו טמן מבנה הפניצילין הפתעה מרתקת לציבור הכימאים. במרוצת הזמן נתגלו חומרים נוספים בעלי טבעות מרובעות, אך לפניצילין שמורה זכות הראשונים.

הטבעת המרובעת היא האתר הפעיל בפניצילין, והיא זו המגיבה עם הטרנספפטידאז ומעכבת אותו. הטבעת מכילה קבוצת קרבוניל ומיד לצדה אטום חנקן. תרכובות אורגניות כאלו קרויות אמידים, ואמידים הסגורים בטבעת קרויים לקטמים. אות יוונית מתווספת לשם הלקטם לציון מספר האטומים בטבעת, ובמקרה של פניצילין, שטבעתו מכילה ארבעה אטומים – בטא לקטם. הטבעת המחומשת של הפניצילין, תיאזולידין (Thiazolidine), מכילה אטום גופרית, וקשורה אליה קבוצת קרבוקסיל ושתי קבוצות מתיל. מקורו של אטום הגופרית בציסטאין ושל קבוצות הקרבוקסיל והמתיל הוא בוולין.

השיירים הצדדיים השונים מקנים תכונות כימיות, וכפועל יוצא פרמקולוגיות, לסוגי הפניצילין השונים. פנוקסימתילפניצילין, למשל, עמיד בפני חומציות, כך שניתן ליטול אותו דרך הפה, משם יגיע לקיבה ולא ייהרס על ידי חומצת המימן הכלורי המצויה שם. מתיצילין, לעומת זאת, אינו עמיד בפני חומציות, על אף שגם הוא מכיל טבעת בנזן בקבוצה הצדדית, כך שהמתן שלו מתבצע בעירוי.

תהליך הייצור של בנזילפניצילין בפטרייה מתבצע בשלושה שלבים. השלב הראשון הוא דחיסה של שלוש חומצות אמינו: חומצה אלפא-אמינואדיפית, ציסטאין וולין לתלת-פפטיד, ACV. תוך כדי תהליך הדחיסה, המזורז על ידי האנזים ACV סינתטאז, מתבצעת אפימריזציה של ולין מתצורה L ל-D. השלב השני הוא חמצון ACV, שהיא מולקולה קווית, לאיזופניצילין N בעלת שתי הטבעות באמצעות האנזים איזופניצילין N סינתאז. לחומר זה פעילות אנטיביוטית חלשה. השלב האחרון הוא טרנסאמידציה, שבמסגרתה השייר הצדדי אלפא-אמינואדיפיל של איזופניצילין N מוסר בעבור שייר פנילאצטיל באמצעות איזופניצילין N N-אצילטרנספראז.

הסרת השייר הבנזילי מבנזילפניצילין ליצירת חומצה 6-אמינופניצילנית היא הבסיס ליצירת הפניצילינים הסינתטיים למחצה.

## מנגנון הפעולה
[ממוזער|1. שתי שכבות של פפטידוגליקן; ל[חומצה N-אצטילמורמית מחובר פפטיד בן חמש חומצות אמינו. 2. ה-PBP יוצר קשר בין ליזין לאלנין, תוך הוצאת אלנין אחרת. 3. ה-PBP מתנתק לאחר היווצרות הקשר הצולב.4. פניצילין נקשר לחומצת האמינו סרין באתר הפעיל שב-PBP.5. הטבעת הבטא לקטמית נפתחת באופן בלתי הפיך וחוסמת את האתר הפעיל באנזים.]]
הטבעת הבטא לקטמית שבפניצילין מעכבת את החלבון הקושר פניצילין (PBP) שהוא סוג של טרנספפטידאז, שתפקידו לבנות קשרים צולבים בין יחידות הפפטידוגליקן בדופן התא של החיידק. לפניצילין דמיון לצמד חומצות האמינו אלנין שבקצה השרשרת הפפטידית המחוברת לחומצה N-אצטילמורמית, אחת מיחידות הפפטידוגליקן. על בסיס הדמיון הזה הוא נקשר ל-PBP דרך חומצת האמינו סרין באתר הפעיל, והטבעת הבטא לקטמית נפתחת ליצירת קשר קוולנטי בלתי הפיך עם הסרין. מאחר שבחיידקים מתקיימים באופן פיזיולוגי תהליכי שיווי משקל של פירוק ובנייה של הפפטידוגליקן, תאי החיידקים, בפרט חיידקים גראם-חיוביים שלהם דופן עבה בת 50–100 שכבות ללא קרום תא חיצוני, חשופים בעקבות העיכוב של האנזים לדלדול דופן התא וכתוצאה מכך ללחצים אוסמוטיים גבוהים ולפירוק, כשעיקר הפעולה של האנטיביוטיקה היא על חיידקים מתחלקים.

## שימושים רפואיים
בנזילפניצילין היא התרופה העיקרית המשמשת לטיפול בזיהומים הנגרמים מ-*[[Streptococcus pyogenes]]* ומזנים רגישים לפניצילין של *[[Streptococcus pneumoniae]]* ו-*[[Staphylococcus aureus]]*. זוהי תרופת הבחירה לטיפול בדלקת קרום המוח פנאומוקוקלית ומנינגוקוקלית, אנדוקרדיטיס זיהומית סטרפטוקוקלית וזיהומים בזמן משכב הלידה מ-*[[Streptococcus agalactiae]]*. פנוקסימתילפניצילין מתאימה לטיפול בזיהומים מחיידקים אלה, ובלבד שדרך המתן הפומית הולמת לחומרת הזיהום. פניצילינים סינתטיים למחצה אינם יעילים יותר לזיהומים אלה. בפרט, ההתוויה היחידה לטיפול באמצעות פניצילינים עמידים לפניצילינאז היא לזיהומים סטפילוקוקליים מזנים רגישים למתיצילין, שכן אף על פי שיש להם פעילות נגד זני *Streptococcus* מסוימים וחיידקים אל-אווירניים, בנזילפניצילין יעיל יותר נגד זיהומים מחיידקים אלה. עבור זיהומים מ-*[[Enterococcus faecalis]]* הפניצילין החזק ביותר הוא אמפיצילין.

בעוד שלמעשה כל זני *[[Neisseria meningitidis]]* רגישים לבנזילפניצילין, זנים של *[[Neisseria gonorrhoeae]]* עמידים לעיתים קרובות לפניצילין, ולכן פניצילין אינו טיפול הבחירה לזיבה. בנזילפניצילין הוא טיפול הבחירה לעגבת בכל שלביה. זיהומים מחיידקים אל-אווירניים של חלל הפה ניתנים לטיפול באמצעות בנזילפניצילין, למעט זנים עמידים לפניצילין של החיידק *[[Prevotella melaninogenica]]*. ניתן לטפל באמצעות בנזילפניצילין גם בזיהומים קלוסטרידיאליים של איברי המין.

לאמינופניצילינים יש התוויה לטיפול בזיהום בדרכי הנשימה העליונות (דלקת גרון, סינוסיטיס, דלקת האוזן התיכונה וכו') והתחתונות (דלקת סימפונות ודלקת ריאות), דלקת הקיבה והמעיים חיידקית, אנדוקרדיטיס זיהומית חיידקית, דלקת קרום המוח ודלקת בדרכי השתן, אשר נגרמות ממחוללים רגישים שאינם מפרישים בטא לקטמאז. אמוקסיצילין הניתנת פומית היא טיפול הבחירה בזיהומים שחומרתם מאפשרת טיפול פומי. אמוקסיצילין היא גם מרכיב בחלק מהמשלבים להכחדת *[[Helicobacter pylori]]*.

לקרבוקסיפניצילינים ולאוריידופניצילינים התוויה לטיפול בזיהומים הנגרמים ממתגים גראם-שליליים, כגון *[[Pseudomonas aeruginosa]]* וחיידקי מעי אחרים ממשפחת Enterobacteriaceae. מאחר שזנים רבים מייצרים בטא לקטמאז, ניתן פיפרצילין בשילוב עם מעכב הבטא לקטמאז טזובקטם.

פניצילינים משמשים גם לטיפול מניעתי של הישנות דלקת מפרקים שיגרונית וסביב פעולות פולשניות מסוימות לאנשים בסיכון מוגבר לפתח אנדוקרדיטיס זיהומית. מתן של פניצילין במהלך לידה ממושכת מומלצת למניעת זיהום עם *Streptococcus agalactiae* (GBS) בילוד בקרב אמהות הנושאות את החיידק בתעלת הלידה. אמינופניצילינים משמשים לטיפול מניעתי של זיהומים מ-*Haemophilus influenzae* ו-*Streptococcus pneumoniae* בקרב ילדים לאחר כריתת טחול או עם היפוגמאגלובולינמיה.

## תכונות פרמקולוגיות
לפניצילינים זמן מחצית החיים קצר יחסית, סביב שעה או פחות, ולכן הם ניתנים מספר פעמים ביום. הם מגיעים לריכוז טיפולי ברקמות השונות, לרבות בנוזל המרה והשתן, אולם חדירותם לנוזל המוח והשדרה נמוכה בהיעדר דלקת. בנוכחות דלקת קרום המוח נדרשים מינונים גבוהים במתן תוך-ורידי להגעה לריכוז טיפולי. חלק מהפניצילינים מופרשים דרך הכליות בשתן, ודורשים התאמה של המינון בנוכחות אי-ספיקת כליות. התרופה פרובנציד מעכבת את פינוי הפניצילינים בשתן, וכפועל יוצא מגבירה את ריכוזם ומאריכה את זמן מחצית החיים שלהם בגוף. תכונה זו אף נוצלה בעבר לצורך מתן מינונים נמוכים של פניצילין, כאשר אספקת הפניצילין הייתה נמוכה.

## עמידות לפניצילין
ארבעה מנגנוני עמידות לפניצילין מתוארים בספרות:
# ייצור בטא לקטמאז, ובפרט פניצילינאז, המפרקים את הטבעת הבטא לקטמית של הפניצילינים;
# היעדר חדירות של קרום התא החיצוני בחיידקים גראם-שליליים לפניצילין, ומניעת הגעת הפניצילין אל ה-PBP שהוא מעכב;
# הוצאה פעילה של התרופה אל מחוץ לקרום התא החיצוני בחיידקים גראם-שליליים;
# יצירת PBP בעלי זיקה נמוכה לפניצילין.

ייצור בטא לקטמאז הוא מנגנון העמידות השכיח ביותר, ובחיידקים מסוימים הוא אינו המנגנון הבלעדי. אנזימים אלו גורמים להידרוליזה של הטבעת הבטא לקטמית, מפרקים אותה בצורה בלתי הפיכה ומבטלים את פעילותה. בקרב חיידקי *[[Staphylococcus]]* שכיחות גבוהה של חיידקים המייצרים פניצילינאז, ועל כן הם עמידים לפניצילינים הטבעיים. הפניצילינים העמידים לפניצילינאז מתגברים על מנגנון עמידות זה מאחר שהשייר הצדדי שלהם אינו מאפשר קישור לפניצילינאז, אולם יעילותם נגד חיידקים אלה נמוכה יותר משל הפניצילינים הטבעיים. אופן התמודדות נוסף נגד בטא לקטמאז, הוא שילוב של פניצילין עם מעכב בטא לקטמאז, אשר מאפשר טווח רחב יותר של פעילות אנטימיקרוביאלית.

בחיידקים גראם-שליליים מעבר הפניצילין והגעתו לדופן התא תלוי בתעלות פורינים על פני קרום התא החיצוני. על מנת לחדור את הקרום על הפניצילינים להיות בגודל, מבנה ומטען חשמלי מתאימים. היעדר פורינים המאפשרים מעבר פניצילין או מוטציה שתמנע מעבר של פניצילין יקנו לחיידק עמידות לפניצילין. בנוסף, פניצילין שכבר חדר את קרום התא החיצוני עלול להיות מוצא בצורה פעילה.

מוטציות הגורמות לירידה בזיקה של החלבונים קושרי הפניצילין בחיידק מקטינות את יכולת הקשירה של סוגים רבים של פניצילין לחיידק ומקנה לחיידק עמידות נגד מגוון פניצילינים. דוגמה לכך הוא הזן MRSA, אשר מייצר PBP מסוג PBP2a שלו זיקה נמוכה במיוחד לפניצילינים.

## תופעות לוואי
### רגישות יתר לפניצילין
פניצילין היא התרופה השכיחה ביותר הגורמת לאלרגיה, עם שיעור הימצאות הנע בטווח 6%–25%, באזורים גאוגרפיים שונים. ביטויי האלרגיה לפניצילין נעים מפריחה בצורת סרפדת ועד, במקרים קיצוניים, לאנפילקסיס. פניצילינים משמשים למעשה הפטנים בהיקשרם לחלבונים מתמיסה לא מזוקקת או לחלבונים בגוף המטופל לאחר מתן התרופה. הרכיבים העיקריים הגורמים לאלרגיה לפניצילין הן פניצילואיל ונגזרות של חומצה פניצילנית. הפניצלואיל נוצר מפירוק הטבעת הבטא לקטמית אשר מאפשר קשר אמידי לחלבוני הגוף, בעוד נגזרות החומצה הפניצילנית נוצרות בעת פירוק הפניצילין בסביבה חומצית או חמה. התגובה האלרגית המתוארת לעיל מתווכת על ידי אימונוגלובולינים מסוג IgE, אולם ישנם מנגנונים נוספים ונדירים יותר של רגישות יתר לתרופה הגורמים לאנמיה המוליטית, מחלת הנסיוב הזר, תסמונת סטיבנס-ג'ונסון ודלקת כלי דם.

### מערכת העיכול
תלונות של מערכת העיכול, לרבות כאב בטן ושלשול, יכולות להופיע במתן פומי של פניצילין, ובפרט אמוקסיצילין/חומצה קלוולנית. דלקת מעי מקלוסטרידיואידס דיפיצילה תוארה לאחר שימוש אנטיביוטי בפניצילין. שימוש ממושך בפניצילין גם עלול לגרום להתיישבות של חיידקים גראם-שליליים עמידים ופטריות, כגון *[[Candida]]*, במעי הגס.

עלייה באנזימי כבד תוארה לאחר שימוש בפניצילין, בפרט לאחר אוקסצילין ופלוקלוקסצילין. התרופה השכיחה ביותר הגורמת לפגיעה כבדית על רקע תרופתי היא אמוקסיצילין/חומצה קלוולנית, שכן זוהי תרופה שכיחה מאוד בשימוש לזיהומים בדרכי הנשימה. הביטוי הוא של עלייה באנזימי הכבד, בעיקר כולסטטיים, עם בחילה, חוסר תיאבון, תשישות, צהבת וגירוד.

### כליה והפרעות במלחי הדם
פניצילינים, ובפרט מתיצילין, עלולים לגרום לדלקת כליות אינטרסטיציאלית, המתבטאת באי-ספיקת כליות חריפה עם חום, פריחה כתמית, אאוזינופיליה, פרוטאינוריה אאוזינופילוריה (אאוזינופילים בשתן) והמטוריה. ברוב המקרים הפסקת התרופה מביאה להחלמה מלאה.

פניצילינים, שהם אניונים שאינם נספגים בחזרה באבובית הכליה המרוחקת, גורמים לשינוי בהפרשת יוני המימן בשתן, וכתוצאה מכך גורמים לאיבוד אשלגן בשתן ולהיפוקלמיה. מבין הפניצילינים העמידים לפניצילינאז, נפצילין נושא סיכון גבוה יותר להיפוקלמיה מאוקסצילין. לחלופין, פניצילינים הניתנים כמלח אשלגן עלולים לגרום להיפרקלמיה.

### שורות הדם
הפרעות המטולוגיות הן נדירות, אולם מתוארים מקרים של נויטרופניה בכל סוגי הפניצילין, בפרט במתן מינונים גבוהים. המנגנון אינו ברור לאשורו, אולם הספירה הלבנה חוזרת לרמתה התקינה לאחר הפסקת התרופה. בריכוז גבוה הפניצילינים נקשרים לקולטן ל-ADP על גבי טסיות הדם ומונעים את התלכדות הטסיות. כמו תרופות רבות אחרות, פניצילינים גם עלולים לגרום לארגמנת תרומבוציטופנית חיסונית.

### מערכת העצבים
פרכוס טוני-קלוני עלול להופיע עם מתן פניצילין במינון גבוה, ובפרט באי-ספיקת כליות, שאז הפניצילין מתפנה לאט ומצטבר בגוף.

## ראו גם
* קבוצות אנטיביוטיקה

## לקריאה נוספת

* Yohei Doi, Penicillins and β-Lactamase Inhibitors, **Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases**, 9th Edition, Elsevier Saunders, 2020, Vol. 1, pp. 251-267.


## קישורים חיצוניים

* 
* 
*  ייצור פניצילין, 1944, ארכיון הסרטונים של AP
* 
*״מיץ עובש״ - פרק על פיתוח האנטיביוטיקה וחייו של אלכסנדר פלמינג בפודקאסט ״מינהר הזמן״, ״כאן״, תאגיד השידור הישראלי
* 
* 


* The discovery of penicillin, Google Arts & Culture, 2019


## הערות שוליים

*
קטגוריה:בטא לקטמים
קטגוריה:תרופות לפי א'-ב'
קטגוריה:היסטוריה של הרפואה