ליומיומטוזיס תורשתי ותסמונת סרטן תאי הכליה

**ליומיומטוזיס תורשתי ותסמונת סרטן תאי הכליה** הנקראת גם **תסמונת ריד** היא מצב תורשתי נדיר המאופיין בריבוי ליומיומות עוריות, ואצל נשים - ליומיומות ברחם. התסמונת קשורה לסרטן תאי הכליה, קשר זה נקרא ליומיומטוזיס תורשתי וסרטן תאי הכליה, היא קשורה גם ל**סיכון מוגבר לליומיוסרקומה ברחם**. התסמונת נגרמת על ידי מוטציה בגן חומצה פומרית, אשר מובילה להצטברות של חומצה פומרית. דפוס התורשה הוא אוטוזומלי דומיננטי.

התסמונת תוארה לראשונה על ידי ריד ב-1973. הקשר עם הגן חומצה פומרית נחשף בשנת 2002.

## תסמינים
כמעט אצל כל הנשים קיימים שרירנים ברחם, כ-76% עם התגלמות בביטויים עוריים ו-10-16% עם גידולי כליה.

שרירנים ברחם נוטים להופיע בגיל צעיר יותר וגדולים ורבים יותר מאשר באוכלוסייה הכללית. ניתן להבדיל אותם משרירנים ספורדיים על ידי מאפיינים היסטולוגיים מיוחדים כגון נוקלאולים בולטים עם הילות פרינוקלאולריות.

מצג העור הוא של גושים א-סימטריים, חומים אדמדמים עם עקביות יציבה, הממוקמים בעיקר על הגפיים (ליומיומה עורית מרובה), אם כי הם עשויים להופיע בכל מקום, כולל הפנים.
הנגעים, שהם בדרך כלל כואבים ונוכחים לרוב במהלך העשור השלישי לחיים, הם פילוליומיומה - גידול שפיר בשריר חלק הנובע משרירי הארקטור פילי של העור. גידולים אלו עשויים להופיע גם ב-רקמת דטור של שק האשכים (כיס האשכים) ובשריר הממילרי של הפטמה (לאומיומה גניטלית), בשריר החלק של כלי הדם (אנגיוליומיומה) ובריאה (לימפנגיוליומיומאטוזיס ריאתית). סימן פסאודו-דארייר עשוי להיות קיים.

קרצינומה של תאי הכליה נוטה להיות מהצורה הפפילרית (סוג 2) ונוטה להופיע בשכיחות גבוהה יותר בנשים מאשר בגברים עם תסמונת זו. סוגי סרטן אלו מופיעים מוקדם מהרגיל עבור קרצינומות של תאי כליה (בדרך כלל בשנות העשרים והשלושים) ונמצאים בשלבים מתקדמים יחסית בהצגה. לעיתים רחוקות דווח על גידולים בילדים. גידולים אלו מתרחשים אצל ~20% מאלה עם מוטציה זו, דבר המצביע על כך שגורמים אחרים מעורבים בפתוגנזה.

### תנאים נלווים
[שמאל|ממוזער|150px|[שארקו-מארי-טות Charcot–Marie–Tooth disease]]
מצבים נדירים יחסית אחרים דווחו בקשר למחלה זו. עדיין לא ידוע אם האסוציאציות הללו הן מקריות או ביטויים של המצב עצמו.

כמו כן, דווחו כוורנומות מוחיות ומחלה מסיבית, מקרונודולרית של יותרת המוח, בקשר לתסמונת זו. דווח גם על מקרה של שארקו-מארי-טות, קולגנומה מפושטת ומחלת שארקו-מארי-טות בקשר למוטציה בגן חומצה פומרית. שני מקרים של ציסטדנומה רירית שחלתית דווחו גם עם מוטציה זו.

## סיבות
[שמאל|ממוזער|100px|[כרומוזום 1 לאחר קיבוע גימזה]]

הגן חומצה פומרית, הממוקם על הזרוע הארוכה של כרומוזום 1. משתרע על פני 22 קילו-בסיסים ויש לו 10 אקסונים (אקסון (גנטיקה)). האקסון הראשון מקודד לפפטיד אות.

## פתוגנזה
בעוד שהמנגנונים הפתוגנטיים העומדים בבסיס הנגעים אינם ברורים, הוצע כי הצטברות של פומארט עלולה להוביל לביטוי יתר של האנזים אלדו-קטו רדוקטאז. כמו כן, נמצא כי פומאראט קיים במיטוכונדריה (מיטוכונדריון) ובציטופלזמה. נראה שלצורה הציטופלזמית יש תפקיד בהגנה על ה-DNA מפני פגיעה מולקולרית. דימתיל פומרט הוכח כמעכב תחרותי של פרוליל הידרוקסילאז. עיכוב זה מוביל לייצוב של מספר גורמים הניתנים להיפוקסיה אשר נחשבים כבעלי נטייה להיווצרות גידולים. תואר מסלול חלופי לחילוף החומרים של פומראט בנוכחות מוטציות אלו. גנים נוספים המעורבים המושפעים ממוטציה זו הם Keap1, Nrf2 ו-HMOX1.

## אבחון
האבחנה נעשית או על ידי בדיקת פעילות החומצה הפומרית בפיברובלסטים (פיברובלסט) עוריים או תאי לימפובלסטואיד מתורבתים והדגמת פעילות מופחתת (≤60%) או על ידי בדיקה גנטית מולקולרית.. מאפיינים היסטולוגיים מיוחדים של שרירנים עשויים לאפשר אבחנה מוקדמת בהיעדר תסמינים אחרים.

### היסטולוגיה
נגעי העור עשויים להיות קשים לאבחון קליני, אך ביופסיית אגרוף תגלה בדרך כלל אזור Grenz המפריד בין הגידול לעור שמעל. בדיקה היסטולוגית מראה גושים עוריים צפופים המורכבים מתאי מוארכים עם ציטופלזמה אאוזינופילית בשפע המסודרים בפאסיקלים (תאי ציר). גרעיני התא (גרעין התא) אחידים, בעלי קצוות בוטים וצורת סיגר עם מיטוזות (מיטוזה) מזדמנות בלבד. כתמים מיוחדים שעשויים להועיל באבחון כוללים טריכרום מאסון, כתם ואן גיסון וחומצה פוספוטונגסטית–המטוקסילין.

לקרצינומות של תאי הכליה יש נוקלאולים גרעינון אאוזינופיליים בולטים המוקפים בהילה ברורה.

### אבחנות מבדלות
אבחנה מבדלת של מצב זה כוללת את תסמונת BHD וטרשת שחפת (טרשת גבשושית). מכיוון שהנגעים בעור הם בדרך כלל כואבים, יש צורך לעיתים קרובות גם להוציא גידולים כואבים אחרים של העור (כולל נבוס גומי כחול, ליומיומה, ספיראדנומה אקרינית, נוירומה (נוירומה על שם מורטון, דרמטופיברומה, אנגיוליפומה, נוירילמומה, אנדומטריומה, גידול גלומוס וגידול בתאים גרנוריים; הזיכרון "BLEND-AN-EGG" עשוי להיות מועיל). נגעי עור אחרים שעשויים להילקח בחשבון כוללים צילינדרומה, ליפומה, פורומה וטריכואפיתליומה; אלה נוטים להיות חסרי כאב ויש להם תכונות הבחנה שימושיות אחרות.

## טיפול
שרירנים ברחם יכולים להיות מטופלים באותן שיטות כמו שרירנים ברחם ספורדיים כולל טיפול אנטי הורמונלי, ניתוח או אמבוליזציה. דווח על עלייה משמעותית בסיכון להתקדמות או להתפתחות עצמאית של ליומיוסרקומה ברחם אשר עשויה להשפיע על שיטות הטיפול.

הנטייה לסרטן תאי הכליה מחייבת בדיקה ובמידת הצורך טיפול אורולוגי (אורולוגיה).

נגעי העור עשויים להיות קשים לטיפול מכיוון שהם נוטים לחזור לאחר כריתה או טיפול הרסני. תרופות המשפיעות על התכווצות שרירים חלקים, כגון דוקסאזוסין, ניטרוגליצרין, ניפדיפין ופנוקסיבנזמין, עשויות לספק הקלה בכאב.

## ראו גם
* גידול שפיר
* היפוקסיה
* קרצינומה של תאי הכליה

## לקריאה נוספת
* https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4574691/
* https://books.google.co.il/books?id=xKxhzgEACAAJ&dq=Charcot–Marie–Tooth+disease&hl=iw&sa=X&redir_esc=y

## קישורים חיצוניים

 ו במרכז המידע למחלות גנטיות ומחלות נדירות (GARD).

## הערות שוליים

קטגוריה:מחלות עור והרקמה התת-עורית
קטגוריה:תסמונות
קטגוריה:בריאות האישה