תסמונת אנטי-פוספוליפידית

**[[תסמונת]] אנטי-פוספוליפידית**, **Antiphospholipids syndrome** או בראשי תיבות **APLS**; לעיתים מכונה **APLA**) מאופיינת בבעיות קרישה בעורקים ובוורידים, והיא מקושרת לסיבוכי היריון הכוללים הפלות, לידה מוקדמת ועוד. התסמונת מתרחשת בשל קיומם של נוגדנים עצמיים נגד פוספוליפידים (מרכיבים בממברנת התא). הנוגדנים העצמיים הקיימים הם נוגדנים נגד קרדיוליפין ו-b2 glycoprotein I.

לתסמונת זו יכולות להתלוות מחלות נוספות, ובייחוד מחלות חיסון עצמי כגון זאבת (10% מחולות זאבת). עם זאת, היא יכולה להופיע גם בצורתה הראשונית (בכ-50% מהמקרים). קיימת צורה קלינית קשה קטסטרופלית של מספר אירועים תרומבוטיים בו-זמנית תוך תקופה קצרה, הנקראת CAPS .

## תסמינים וסימפטומים
תסמונת זו יכולה לגרום להיווצרות קרישי דם או לסיבוכי היריון. אצל חולים בתסמונת זו, ניתן לראות בחלק מהמקרים פקקת ורידים עמוקים (DVT) ותסחיף ריאתי, וכן שבץ כתוצאה מפקקת עורקים. בנשים הרות, יש עדות גבוהה להפלות, לידות מוקדמות וסיבוכי הריון דומים – ללא טיפול, הסיכוי להפיל יכול להגיע לכ-90%, והתסמונת מקושרת גם לאי ספיקה שלייתית, רעלת היריון מוקדמת וסיבוכים נוספים.

ממצאים שכיחים נוספים (על אף שאינם מהווים חלק מההגדרה של תסמונת זו) הם תרומבוציטופניה (מיעוט טסיות בדם – מתחת ל-100,000 טסיות אצל מחצית מהחולים), מחלות לב מסתמיות, [livedo reticularis](https://medlineplus.gov/ency/article/001478.htm#:~:text=Livedo%20reticularis%20(LR)%20is%20a,when%20the%20temperature%20is%20cold.) (מצב עורי דמוי שיש), וכן פגיעה כלייתית בגלל קרישי דם קטנים בכליה. חלק מהמטופלים סובלים מכאבי ראש ומגרנות. הסתמנויות נדירות יותר כוללות כוריאה, transverse myelitis, כיבים ברגליים (בגלל קרישי הדם) ונגעים של החומר הלבן במוח (הנצפים ב-MRI).

## דיאגנוזה
על מנת לאבחן תסמונת APLA, על הקריטריונים הבאים להתקיים:
* פקקת של כלי דם בכל איבר שהוא או רקמה המוכח באמצעות הדמיה, **או** תחלואה מיילדותית (המוגדרת כאחת או יותר הפלות לאחר שבוע עשירי, שלוש או יותר הפלות לפני השבוע העשירי, או אחת ויותר לידות מוקדמות לפני שבוע 34 כתוצאה מאקלמפסיה (רעלת הריון) או אי-ספיקת כליות, **ובנוסף**,
* מבחן APLA חיובי (לפחות פעמיים בהפרש של שלושה חודשים) עבור לפחות אחד מבין הבאים: מבחן lupus anticoagulant, או כיל נוגדני קרדיוליפין / b2 glycoprotein I **בינוני עד גבוה**.

נוכחות של נוגדנים כנגד פוספוליפידים ללא קרישי דם או עדות לסיבוכי הריון אינה מצביעה על קיום התסמונת.

יצוין כי הנוגדנים האמורים מופיעים גם באוכלוסייה בריאה, בשיעורים שבין 2%–12%, השיעור עולה עם הגיל ולכן לא בודקים את הנוגדנים ללא סיבה קלינית. **בדיקת הנוגדנים**, בכל מקרה, נעשית במקרים הבאים:
* חולים שפיתחו פקקת ורידים עמוקה (DVT) ללא גורמי סיכון.
* חולים עם אירועים חוזרים של DVT, גם עם גורמי סיכון.
* אירוע מוחי, בגלל בעיה עורקית פריפרית מעל גיל 50
* כל חולה בזאבת.
* כל אישה שבעברה שלוש הפלות רצופות – כיום בודקים גם כל אישה לאחר הפלה אחת בגלל מודעות רחבה יותר לתסמונת הזו.

### lupus anticoagulant
זהו מבחן המשתמש במינימום של שני מבחני קרישה הרגישים לפוספוליפיד, לאור ההטרוגניות הקיימת אצל הנוגדנים העצמיים במחלה כנגד הנקשרים לפוספוליפיד. באופן כללי, אם הפציינט מציג בתמונה ההתחלתית PTT ארוך – יש לבחון האם הסיבה היא הנוגדן או חוסר בפקטור קרישה. כדי לבחון זאת מערבבים את הסרום של החולה עם פלסמה תקינה שמכילה את כל פקטורי הקרישה - אם ה-PTT עדיין ארוך, אין בעיה בפקטורי קרישה, ולכן יש להוכיח שהעיכובהחלבונים בקרישת הדם נובע מפוספוליפיד - ואם בעקבות הוספה של פוספוליפיד ייווצר קיצור ב-PTT, יש אבחנה חיובית ל-APLA. על מנת להבטיח את האבחנה בודקים בשיטה נוספת, DRVTT (dilute Russell's viper venom).

הנוגדן lupus anticoagulant מנבא אירועים טרומבוטיים יותר מאשר anti cardiolipin – ככל שכיל הנוגדנים של החולים יותר גבוה כך עולה הסיכון לאירוע תרומבוטי.

## פתוגנזה
תסמונת פוספוליפידית היא תסמונת אוטואימונית שבה נוגדנים עצמיים מגיבים כנגד חלבונים הנקשרים לפוספוליפידים אניונים (כלומר, הנוגדנים אינם מכוונים כנגד הפוספוליפידים עצמם אלא חלבונים שנקשרים אליהם). הנוגדנים פועלים כנגד החלבון b2GPI או כנגד פרותרומבין, כאשר החלבון b2GPI הוא חלבון פלסמטי בעל אפיניות גבוהה לפוספליפידים טעונים שלילית, והוא כנראה הגורם העיקרי למחלה. המבחן של anti cardiolipin בודק למעשה קיומם של נוגדנים כנגד b2.

ברוב הפרעות הקרישה הגנטיות, הפרעת הקרישה ספציפית לכלי דם מסוימים, בעוד שב-APS הפרעת הקרישה אינה ספציפית, ויכולה להיות עורקית או וורידית. עבודות שונות הראו כי הנוגדנים מפריעים למרכיבים רבים מאוד של מערכת הקרישה: סביר להניח כי הנוגדן b2 בעייתי – יוצר דימרים ומפעיל פקטורים שונים של מערכת הקרישה, באמצעות קישור לאנדותל, לטסיות, מרכיבי מערכת הקרישה ושפעול של מערכת המשלים (הסבר לפתוגנזה של הפלות חוזרות) – לסיכום, הנוגדן b2 מביא לפגיעת הקרישה במגוון של דרכים.

## טיפול
ההמלצות לטיפול נחלקות על פי הקליניקה:
* במקרה בו נמצאים נוגדנים, בכיל גבוה, אולם ללא קליניקה (incidental aPL) – אין המלצה גורפת לטיפול בקומדין, אולם קיימת המלצה לטיפול מונע בקלקסן סביב ניתוחים על מנת למנוע אירועים תרומבוטיים. יש הטוענים כי יש לתת אספירין אם הכיל גבוה, אך אין הסכמה כללית על כך מאחר שאין הוכחה שהוא מונע אירועים תרומבוטיים. מעבר לכך, קיימת המלצה להוריד גורמי סיכון - הפסקת נטילת גלולות למניעת הריון, הפסקת עישון, טיפול מונע לפני עליה למטוס (קלקסן) ועוד.
* אם נמצאו נוגדנים בכיל גבוה ונצפתה קליניקה, הסיכון לאירוע קרישה נוסף גבוה מאוד, ולכן על החולה ליטול טיפול אנטי קואגולנטי **לכל החיים**: מתחילים בהפרין ועוברים לנטילת קומדין עד הגעה ל-INR שהוא תרפויטי. אם קיימים אירועים תרומבוטיים נוספים על אף הטיפול, ניתן אספירין בנוסף. אם מדובר בצורה הקטסטרופלית של המחלה (CAPS), ניתנים נוגדי קרישה, סטרואידים ו-IVIg או פלסמה פרזיס על מנת להיפטר מהנוגדנים. לעיתים משתמשים בטיפול אחרים כגון ריטוקסימב, סטטינים ותרופות המיועדות לטיפולים במחלות אוטואימוניות, אולם קיימים על כך דיווחים בודדים.
* בחולים עם תרומבוציטופניה, מעל 50,000 טסיות לא ניתן טיפול, ומתחת ל-50,000 טסיות ניתנים סטרואידים, IVIg, תרופות אימונוסופרסיביות ואף כריתה של הטחול.
* במחלה המיילדותית (הכוללת ריבוי של הפלות) - הגישה היא כדלקמן: אם הייתה הפלה אחת לפני שבוע 10, עם נוגדנים חיוביים, אין הצדקה לטיפול (אף על פי שבמקרים רבים ניתן אספירין). אם היו מספר הפלות חוזרות לפני שבוע 10, ניתן קלקסן במינון פרופילקטי ואספירין, כאשר הטיפול ממשיך עד 6 שבועות לאחר הלידה (הטיפול מעלה את שיעור לידות החי בכ־80%). אם היו הפלות חוזרות יחד עם תרומבוזיס, במהלך ההריון יינתן קלקסן במינון תרפויטי ואספירין, ולאחר ההריון תטופל האישה בקומדין, ובאישה עם היסטוריה תרומבוטית אולם **ללא** הפלות קודמות, יינתן טיפול בקלקסן במהלך ההריון (אשר יחליף את הקומדין שניתן לה קודם לכן). באופן כללי יש לזכור שמדובר בהריון בסיכון גבוה, וכן יש לעקוב אחר העובר בגלל סכנה לפיגור גדילה תוך רחמי - IUGR intrauterine growth restriction (עוקבים באולטראסאונד מדי חודש אחר גדילת העובר, ואם יש בעיה מעלים את מינון הקלקסן מפרופילקטי לתרפויטי).

קטגוריה:מחלות דם והפרעות במנגנון החיסון