תרמותרפיה

**תרמותרפיה** (ידועה גם כ**הִיפרתרמיה טיפולית** או **טיפול בחום**, אנגלית: thermotherapy, hyperthermia) היא טיפול רפואי המבוסס על חשיפת רקמות בגוף לחום של עד 45 מעלות צלזיוס. מכיוון שטמפרטורה זו מסוגלת לפגוע בתאים סרטניים תוך גרימת נזק מינימלי לרקמות בריאות, תרמותרפיה משמשת בעיקר לטיפול במחלת הסרטן. החום פוגע בתאים הסרטניים באופן ישיר, או מגביר את רגישותם לטיפולים אחרים, כגון הקרנות (תרמו-רדיותרפיה) או כימותרפיה. על יד הריגת תאי הסרטן ופגיעה בחלבונים ומבנים ברקמה המטופלת, ניתן להקטין את הגידול הסרטני. אף על פי שישנם ניסויים קליניים המשלבים תרמותרפיה, היא אינה נפוצה כהליך טיפולי שגרתי.

## רקע
### אפקט פיזיולוגי של חימום
לתרמותרפיה השפעה פיזיולוגית משמעותית על התא הסרטני, הסביבה התומכת בו והרקמה הבריאה באזור המחומם. בנוסף, משפיעה תרמותרפיה על פעילותן של תרופות אנטי סרטניות, ובעיקר על יכולת החדירה שלהם לתאי המטרה. 
התגובה הפזיולוגית להעלאת טמפרטורת רקמה לחום של 41-40 מעלות צלזיוס היא עלייה בזרימת הדם, עלייה בחדירות כלי הדם בעור ואדמדמות. בטמפרטורות גבוהות יותר (43-45), החום גורם ל stasis- עצירת הדם ושטפי דם מקומיים. לא כל רקמות הגוף הבריאות מגיבות לחום באופן דומה. הסיבה לשוני במידת הרגישות לחום של איברים שונים אינה ברורה, ואין בהכרח תאימות בין סוג התא לבין תגובתו לעליית הטמפרטורה (לדוגמה, האיבר הרגיש ביותר לחום הוא המוח, ולעומתו העצבים הפריפריאלים הם מן הרקמות העמידות ביותר לחום, אף על פי שבשני המקרים מדובר בתאי העצב).

### מנגנון משוער ופעילות אנטי־סרטנית
המנגנון המשוער של ההיפרתרמיה הטיפולית הוא השראת אפופטוזה ומניעת תיקון נזקי DNA. מסיבה זו, היפרתרמיה יעילה ביותר לאחר טיפול מבוסס קרינה, הגורם לנזקים במולקולת ה-DNA של תאים מתחלקים. השפעה נוספת של החימום היא הרחבת כלי הדם ושיפור הספקת הדם לרקמה הסרטנית. השיפור באספקת הדם מסייע לחדירת כימותרפיה וחמצן אל התא, המשפר את יעילות ההקרנה על ידי יצירת רדיקלים חופשיים. כמו כן, להיפרתרמיה יש השפעה אימונולוגית. לאחר הטיפול בהיפרתרמיה, מנסים תאי הגידול להתגונן ממכת החום הבאה על ידי ייצור של חלבוני הלם-חום (Heat-shock proteins) והצגתם על פני דופן התא. חלבונים אלה אינם מוכרים למערכת החיסון כחלבוני הגוף אלא כחלבונים זרים ולכן היא מופעלת כנגדם. 

המנגנון האנטי סרטני של תרמותרפיה אינו ברור במלואו, אך אלו הסיבות הידועות עד כה לאפקט המתקבל:
* חימום גורם להגדלת חדירות כלי הדם למקרו מולקולות (מולקולות במשקל גדול מ 1000 kDa) בכללם תרופות ולמבנים מיקרוסקופיים כמו ליפוזומים המשמשים להעברת תרופות, וכתוצאה מכך להגדלת יעילותן.
* חימום גורם לעלייה בנפח הנוזל כתוצאה מנקרוזה (מוות לא מבוקר של תאים הכולל את קריעת הממברנה) סרטניים, כך מתאפשרת חדירת כמות גדולה יותר של תרופה.   
* חום מזיק יותר לתאים המשתמשים בנשימה תאית  אירובית מאשר באנאירובית. מכיוון שהחום מפריע להשלמת תהליך הנשימה האירובי, מצטברים בתא תוצרי לוואי רעילים, כמו חומצה לקטית, הפוגעים בו. נשימה אירובית אופיינית יותר לתאים צורכי אנרגיה כמו תאים סרטניים ולכן פוגעת יותר בתאים סרטניים מאשר בתאים בריאים. 
* רקמה המחוממת לטמפרטורות שבין 44 ל 46 מעלות סובלת מירידה בזרימת הדם, ואיתה ירידה בחמצן ובחומרי תזונה. מניעת דם לרקמה גורמת לתמותה של חלק מתאי הסרטן.

## מתן היפרתרמיה
היפרתרמיה ניתנת לרוב בשילוב עם כימותרפיה או הקרנות אך יכולה להינתן כטיפול בפני עצמו, בעיקר אצל חולים אשר מיצו את כל שיטות הטיפול האחרות.

מאחר שפגיעת החום היא סלקטיבית, גורמת נזק לתאי סרטן ללא גרימת נזק לתאים בריאים, הטיפול בהיפרתרמיה הוא ללא תופעות לוואי וללא נזק לרקמות הגוף הבריאות. עקב כך ניתן לטפל גם בחולים במצב כללי ירוד ושאינם מתאימים עקב כך לטיפולים אונקולוגיים אחרים. 

כיום היפרתרמיה נחשבת לטיפול מבטיח אך ניסיוני בסרטן. הטיפול נחקר בבתי החולים הגדולים בארצות הברית כמו באוניברסיטת דיוק, בבתי חולים גדולים בהולנד כמו באמסטרדם ורוטרדם ובבתי החולים הגדולים ביותר בגרמניה כמו בית החולים שָאריטֶה בברלין (הגדול בגרמניה) ובית החולים האוניברסיטאי של מינכן, ובבתי חולים רבים באיטליה. בשנים האחרונות טיפולים אלה הוכנסו גם לבתי חולים רבים באסיה: קוריאה הדרומית, יפן וסין, באוסטרליה, קנדה ועוד. בנוסף לכך טיפולי ההיפרתרמיה מיושמים במרכזים רפואיים פרטיים רבים מאוד בכל רחבי אירופה, קנדה, ארצות הברית, אסיה, אוסטרליה ובישראל. 

קיימים מספר איגודי היפרתרמיה: אמריקאי, אירופאי, אסיאתי והאיגוד הבינלאומי להיפרתרמיה קלינית בראשו עומד כיום רופא ישראלי.

עבודות קליניות השוואתיות (Randomized) שנעשו בהולנד מראות כי הוספת היפרתרמיה להקרנות בגידולים גינקולוגיים מכפילות כמעט את יעילות הטיפול. בנוסף לכך קיימות עבודות קליניות רבות שאינן השוואתיות המצביעות על יעילות הטיפול בהיפרתרמיה בגידולים רבים כמו גידולים במוח, באזורי ראש-צוואר, בגידולים בריאות, בקיבה, בכבד, בלבלב, במעי הגס, בגידולים גינקולוגיים ועוד.

## היפרתרמיה חודרנית ולא-חודרנית

**היפרתרמיה לא-חודרנית** (non-invasive hyperthermia) יכולה להינתן באופן מקומי, שטחי, לטיפול בגידולים קטנים המצויים לרוב בקרבת העור (היפרתרמיה שטחית=superficial hyperthermia), באופן אזורי לעומק הגוף לגידולים בתוך בגוף (קיבה, לבלב, מעיים, ריאות, מוח וכו') (היפרתרמיה אזורית-עמוקה=Local-regional hyperthermia) או באופן כלל גופי לטיפול במחלה גרורתית (היפרתרמיה כל-גופית=Whole-body hyperthermia).

**היפרתרמיה חודרנית** (Invasive hyperthermia) ניתנת בבתי חולים רבים בעולם ובארץ. בניתוחים לכריתת גידולי שחלות מחדירים בתום הניתוח מים חמים אינטרה-פריטונאליים כדי להרוס תאי גידול בודדים שנותרו, בסרקומות ומלנומות של הגפים ניתן לנתק אז זרם הדם של הגפה, לחמם את הדם ולהחזירו מחומם לגפה (Hyperthermic linb perfusion) או להחדיר מים חמים לפלאורה לטיפול במזוטליומה של הריאה. 

## תופעות לוואי
הסיבה העיקרית לאי שימוש באופן סדיר בתרמותרפיה היא תופעות לוואי לא רצויות, הנגרמות למטופל בטמפרטורות האפקטיביות לתגובה אנטי סרטנית. בטווח של שעות אחדות מתחילת הטיפול צפוי להופיע אפופטוזה, נקרוזה, אדמת עם שטפי דם מקומיים, תגובה דלקתית, הסתננות גרנולוציטים. הנזק הכרוני מתגלה אחרי מספר ימים עד שבועות וכולל פיברוזיס, נקרוזת פרנכימה (מות של תאי הרקמה) והסתננות תאים לימפוציטים. 

## קישורים חיצוניים

קטגוריה:טיפול בסרטן
קטגוריה:טכנולוגיה רפואית