מלנומה

**מֶלָנוֹמָה** (**Melanoma**) היא סוג של סרטן העור הנגרם כתוצאה מחלוקה בלתי מבוקרת של תאים מלנוציטיים. אמנם רוב גידולי המלנומה מתחילים בעור, אך גידולים סרטניים ראשוניים של מלנומה עלולים להופיע גם בעין, בפה ובגרון, במערכת העיכול, בכבד, במוח, במערכת הלימפה ומתחת לציפורניים.

גורמי הסיכון הם חשיפת יתר לשמש - בעיקר בחשיפה שאינה קבועה אלא חשיפה לפרקים (אינטרמיטנטית). בנוסף, הסיכוי למלנומה גבוה יותר אצל בהירי שיער, עור ועיניים. נוכחות של שומות מרובות מעלה אף היא את הסיכוי להתפתחות מלנומה, בעיקר במצבים בהם יש שומה מולדת (נבוס קונגניטלי).

מלנומה מהווה את רוב מקרי סרטן העור במדינות המפותחות.

## מלנוציטים
מוצאם העוברי של המלנוציטים הוא מתאי הרכס העצבי, והם נודדים דרך הדרמיס אל האפידרמיס ובסופו של דבר נשארים בשכבה הבסיסית של האפידרמיס. המלנין הנוצר על ידי המלנוציטים הוא פיגמנט אשר מגן מפני קרינה אולטרה סגולה. במצב נורמלי ניתן למצוא בשכבה הבסיסית מלנוציט אחד על כל 5 עד 10 קרטינוציטים.

מאחר שהם אינם תאי אפיתל, המלנוציטים אינם מחוברים לתאים שסביבם באמצעות דזמוזומים, ולכן גידולים שלהם יכולים לפלוש מעבר לממברנה הבסיסית בלי שיהיה מדובר בממאירות - למשל, שומה (nevus) החודרת לדרמיס. מלנוציטים נצבעים לחלבון S100.

### יצירת מלנוציטים
מלנוציטים מגורים על ידי הורמון α –MSH (Melanocyte stimulating hormone). הורמון זה הוא פפטיד בן 13 חומצות אמינו, המהווה נגזרת מחלקו המרכזי של POMC (חלבון גדול יותר).

ההורמון α -MSH מעודד ייצור והפרשה של הצבען מלנין במלנוציטים בעור בתהליך הידוע כ-melanogenesis.

מלנומה עשויה להיגרם מביטוי מוגבר של גן היוצר את תאי המלנוציטים. התהליך מתחיל בקשירת ההורמון כליגאנד לקולטן מלנוקורטין - MC1R (קולטן מסוג G receptor).קשירת ההורמון לקולטן מגרה איתות תוך-תאי במלנוציטים, ואיתות זה מגביר את הביטוי של אנזימים המעורבים בייצור מלנין. התהליך ממשיך בשפעול האנזים האדנילט ציקלאז (Adenylate cyclase) אשר יוצר cAMP. ישנה הפעלה של חלבונים נוספים בהם חלבון CREB. חלבון זה נקשר לד.נ.א וגורם להגברת תעתיקי גנים. כמו כן, מתרחש גם ביטוי מוגבר של חלבון MITF אשר מגביר תעתיק של טירוזינאז 1 (TYRP1) המוביל לסינתזת מלנין על ידי ריבוי תאי מלנוציטים, ובכך אי בקרה בכמותם והיווצרותם.

## אבחנה קלינית
שמאל|ממוזער|250px|השוואה בין שומות רגילות לשומות ממאירות. מימין שומות שפירות, משמאל מקרי מלנומה. בשורות ניתן לראות, מלמעלה למטה, את הקריטריונים השונים לאבחון: גאומטריה (סימטריה), גבול השומה, הגוון המשתנה במלנומה, וגודל השומה
הקריטריונים הבסיסיים לזיהוי שומה החשודה במלנומה הם חמישה (בעברית ארבעה מהם מתחילים באות ג'; באנגלית - ב-A,B,C,D,E) כמפורט להלן:
* **גאומטריה** (Asymmetry): שומות רגילות הן סימטריות, בעוד מלנומות אינן סימטריות.
* **גבול** (Border): גבולות השומה המאפיינים מלנומה לא סדירים, מטושטשים או מחוספסים. גבולות חלקים מעידים בדרך כלל על שומה רגילה.
* **גוון** (Color): הגוון של מלנומה אינו אחיד, ושומה חשודה יכולה להופיע בשילוב של צבעים שונים - שחור, חום או חום-צהבהב, אדום, כחול ועוד.
* **גודל** או קוטר (Diameter): שומות בקוטר של 5 מילימטר ומעלה חשודות יותר כמלנומות.
* **שינוי** (Evolution): הסימן החשוב מכולם. חשד למלנומה מתעורר כאשר מופיעה שומה חדשה וחריגה בצבע שחור, כאשר יש שינוי בגודלה, בצורתה, או בצבעה של שומה קיימת, או כאשר מופיע דימום או גרד בשומה, במיוחד אצל אנשים מעל גיל 40. לכן מעקב אחרי שומות הוא הכרחי לאבחון מוקדם ולטיפול אפקטיבי במחלה.

קריטריונים אלה לא חלים על הסוג המסוכן ביותר של מלנומה - מלנומה קשרית (Nodular Melanoma). הקריטריונים במקרה זה הם:
* **גובה** (Elevated): השומה בולטת מעל העור.
* **קושי** (Firm): השומה קשה למגע.
* **גדילה** (Growing): השומה גדלה.

באופן כללי, ההתפתחות של המלנומה מחולקת לשני שלבים. שלב אחד הוא שלב הגדילה הרדיאלית (מסביב) - Radial growth phase: התאים המלנוציטיים מתרבים לאורך הממברנה הבסיסית ומערבים לאחר מכן את הדרמיס הפפילרי.
השלב השני הוא שלב הגדילה הוורטיקלית (מאונך). בשלב זה יש שגשוג והתרבות של התאים המלנוציטיים כלפי עומק הרקמה, וניתן לראות פעילות מיטוטית (מיטוזה - התחלקות התאים). כדי לאבחן שאכן המלנומה צומחת באופן ורטיקלי, יש לראות בתמונה ההיסטולוגית עצמה נוכחות של תא מלנומה מיטוטי (אפילו אחד) בדרמיס, או צבר של תאי נבוס בדרמיס, שהוא גדול יותר מצבר תאי הנבוס הגדול ביותר הנמצא באפידרמיס.

## צורות שונות של מלנומה
שמאל|ממוזער|250px|מלנומה בכף הרגל

קיימות מספר צורות שונות של מלנומה.
* **Superficial spreading melanoma** - הצורה המהווה 70% ממקרי המלנומה. זוהי צורה הנוטה להופיע בעשור הרביעי לחיים (אולם קיימת במקרים נדירים אצל ילדים). מבחינה קלינית, המלנומה מתפשטת וורטיקלית (למרות שמה - המלנומה מכונה "שטחית" היות שקיים פיזור של תאי הגידול בכל שכבות האפידרמיס. התאים שמרכיבים את הגידול הם תאים עגולים וגדולים למדי, הם בעלי פעילות מיטוטית, מאופיינים באטיפיה.
* **Nodular melanoma** - מלנומות מסוג זה מהוות עד 15% מכלל המלנומות, והן נוטות להיות אגרסיביות מאוד ולערב כל אזור בגוף - בעיקר גב, ראש וצוואר. הגדילה של מלנומות מסוג זה היא **וורטיקלית** בלבד - לרוב האפידרמיס לא מעורב.
* **Acral lentiginous melanoma** - צורה זו של מלנומה מהווה 10% ממקרי המלנומה. היא פוגעת בעיקר בכפות הידיים והרגליים בעיקר סביב הציפורניים ושכיחה יותר בגיל מבוגר. תאי הגידול משגשגים לאורך השכבה הבזאלית של האפידרמיס בצורה ליניארית ובקבוצות. האפידרמיס מעובה יותר בכפות ידיים ורגליים.
* **Lentigo malignant melanoma** - צורה זו של מלנומה מהווה בין 5%-10% ממקרי המלנומות. שלב הצמיחה הרדיאלי של המלנומות הנ"ל ארוך, והן מאופיינות בשגשוג משמעותי של מלנוציטים אטיפיים לאורך השכבה הבזאלית.
* **Subungual melanoma (מלנומה של הציפורן)** - צורה נדירה של מלנומה, המהווה כ־1%–3% מהמלנומות בעור בבעלי עור בהיר, ועד כ־10% בקרב כהי עור ואוכלוסיות ממזרח אסיה. מופיעה לרוב בשורש (מטריקס) הציפורן, לרוב באגודל או בבוהן הגדולה. מתבטאת כפס כהה (Melanonychia striata), ולעיתים בצירוף התפשטות הפיגמנט לעור שמסביב לציפורן (סימן המכונה האטצ'ינסון). בשל דמיון למצבים אחרים בציפורן, האבחון מתעכב לעיתים קרובות. בשלב מתקדם עלולה להופיע כמסה גושית או כיב הורס־ציפורן.

## אבחנה מעבדתית
אבחנה של מלנומות נעשית על ידי צביעה של S100 - כפי שצוין לעיל, המלנוציטים נצבעים באופן אימונוהיסטוכימי לחלבון זה, וכך ניתן לזהות באופן רגיש למדי (90%) את תאי הגידול עצמם.
מבחינה מולקולרית, ניתן לזהות בגידול מסוג זה אברציות כרומזומליות ומוטציות: בעיקר בכרומוזום 9P אשר מקודד לגן P16 שהוא סוג של גן מדכא סרטן.
גנים נוספים שנוטים לעבור מוטציות במלנומה הם BRAF (קשור לשגשוג תאים בתגובה ל-UVB) וכן מוטציות ב-RAS.

## התפשטות הגידול
מלנומה מתפתחת בשלב הראשון באפידרמיס, לאחר מכן חודרת לדרמיס הפפילרי, ואז לדרמיס הרטיקולרי ולתת העור. הגרורות מתפשטות הן דרך הלימפה והן דרך הדם - והן מתפשטות אף לאתרים יוצאי דופן יחסית כגון פנים הלב (האנדוקרד) ובלוטת התריס.

staging: באופן כללי, 70% מהחולים במחלה מקומית שאינה מפושטת שורדים לעשר שנים, לעומת 20% מהחולים במחלה מפושטת. הפרוגנוזה תלויה גם במין (לנשים יש הישרדות גבוהה יותר), לגיל (ההישרדות פחות טובה בגיל מבוגר) ומיקום הגידול (בגפיים הפרוגנוזה נחשבת טובה יותר מאשר במרכז הגוף או בראש-צוואר).

יש פקטורים פרוגנוסטיים מיקרוסקופיים המבוססים על שיטות לסיווג המלנומה.
* **הדירוג של Breslow** בוחן את עובי הגידול עצמו במאונך לאפידרמיס - ככל שהמלנומה "עבה" יותר כך הסיכוי לשלוח גרורות גדול יותר (למשל, בגודל שנמוך מ-0.76 מ"מ, יש 0% סיכון לפיזור גרורתי, ואולם אם הגודל מעל 3.9 מ"מ, קיים סיכון של 62% לפיזור גרורתי).
* **דירוג Clark** מתבסס על מידת הפולשנות של הגידול לסוגי הרקמות השונים: לגידול שחודר את כל הדרמיס הפפילרי סיכוי של 88% להישרדות לאחר 5 שנים, בעוד שלגידול החודר את השומן התת-עורי סיכויי הישרדות של 15% לאחר 5 שנים.
* **דגימת קשרית הזקיף** - קשרית הזקיף היא קשרית הלימפה הראשונה שמנקזת את האזור בו אובחנה המלנומה. גם כאשר קשריות הלימפה אינן נפוחות ובדיקות הדימות תקינות, עדיין קיים סיכוי שיש בקשריות הלימפה תאי מלנומה ברמה מיקרוסקופית, שאינה ניתנת לגילוי באמצעות בדיקות הדימות. הסיכוי לכך קשור בין השאר לעומק החדירה של המלנומה לעור. ניתן לגלות מעורבות זו באמצעות פרוצדורה ניתוחית (בהרדמה כללית) של דגימת קשרית זקיף, אשר מומלצת ברמה העקרונית כאשר רמת החדירה היא מעל 0.8 מ"מ. איתור קשרית הזקיף מבוצע בטכניקה של סימון כפול. מזריקים כמות מזערית של חומר רדיואקטיבי מסביב לאזור בו נמצאה המלנומה, ואז באמצעות סריקה קובעים מהו אגן קשריות הלימפה המנקזות. בזמן הניתוח, המנתח מזריק צבע כחול לאזור שאליו הוזרק החומר הרדיואקטיבי ומחפש קשרית לימפה כחולה. קשרית זו בלבד מוסרת ונשלחת לבדיקה מיקרוסקופית במעבדה לפתולוגיה. אם לא נמצאים תאים סרטניים בקשרית הזקיף, קיימת סבירות גבוהה כי אין קשריות נוספות נגועות. אם כן נמצאים תאים סרטניים בקשרית הזקיף, הדבר מוכיח כי המלנומה החלה את תהליך ההתפשטות בגוף. בכל מקרה, המידע יסייע לאונקולוג לקבוע את שלב המחלה, ולהתוות תוכנית טיפול מתאימה.

## [[אפידמיולוגיה]]
על פי נתוני איגוד הסרטן האמריקני מלנומה הוא סוג הסרטן החמישי בשכיחותו בקרב גברים, והשישי בקרב נשים, אחד מ-53 גברים ואחת מ-78 נשים יחלו במחלה בימי חייהם, חולים אלו מהווים חמישה אחוזים מכלל חולי הסרטן וארבעה מסך החולות. בארצות הברית התגלו בשנת 2005 קרוב ל-60 אלף מקרים חדשים של מלנומה. בעשרים השנים האחרונות חלה עלייה של 3% בשנה במספר המאובחנים החדשים, כנראה בגלל העלייה בחשיפת הציבור לאור השמש והעלייה במודעות. הודות לקלות היחסית שבגילוי מוקדם, מלנומה היא אחד מסוגי הסרטן הפחות קטלניים עם אחוז שרידה לאחר חמש שנים של יותר מ-90%. עם זאת עדיין כשמונת אלפים חולים מתים מן המחלה מדי שנה.

אחד ממאפייני המחלה הוא השוני בפגיעות מן המחלה בין קבוצות אתניות שונות. בארצות הברית המחלה נפוצה פי 10 בלבנים מאשר באפרו-אמריקנים. באופן ספציפי פגיעים בעלי עור בהיר, שיער בלונדיני ועיניים כחולות.

לאוכלוסייה היהודית בישראל, הסיכון לפתח את סרטן העור מסוג מלנומה מלידה עד גיל 90 גבוה ועומד על אחד מכל 36 גברים, ואחת מכל 45 נשים. באוכלוסייה הערבית הסיכון נמוך משמעותית. בשנת 2011 אובחנו בארץ 1,469 חולי מלנומה, מהם 993 עם מלנומה חודרנית ו-476 עם מלנומה ממוקדת. לפי נתוני הסוכנות הבינלאומית לסרטן (IARC) לשנת 2012, ישראל במקום גבוה ה-18 בשיעור מקרי המלנומה החדשים, על רקע חשיפה מוגברת לשמש והיקף גדול של אוכלוסייה בהירת עור. נכון לשנת 2018, ישראל מדורגת במקום ה-27 בעולם במספר חולי המלנומה המאובחנים בשנה, עם שיעור תחלואה של 8.3 חולים ל-100 אלף תושבים, כאשר מדי חודש מאובחנים בישראל 154 חולי מלנומה חדשים, ומדי חודש מתים 17 מהם.

## [[מחקר]]ים וגילויים חדשים
מחקר חדש של המכון למחקר רפואי בקווינסלנד אוסטרליה, מצא כי קיים קשר בין תזונה לבין האפשרות להתפתחות סרטן עור.

מחקר חדש של הפקולטה לרפואה באוניברסיטת פלורידה מציג מגוון של חומרים טבעיים העשויים לעכב ואף למנוע התפתחות של סרטן עור. לדוגמה: ויטמין A, ליקופן, הנמצא בעיקר בעגבניות, פוליפנולים, חומרים הנמצאים בתה ירוק ובתמצית גרעיני ענבים, ויטמין E, בטא-קרוטן, הנמצא בירקות כתומים, סלניום, וחומרים נוספים.

מחקר חדש של המחלקה לרפואת העור בפקולטה לרפואה של אוניברסיטת דרום קליפורניה מצא שמלנומה מתפתחת משילוב של מספר גורמים שונים הכוללים גם גורמים גנטיים. אולם נמצא כי ברוב מקרי המלנומה, החשיפה לשמש היא הגורם המרכזי והמשפיע ביותר. מניעת חשיפה לשמש ושימוש בתכשירי הגנה יפחיתו משמעותית מקרים רבים של סרטן העור.

מחקר חדש של בית הספר לבריאות הציבור באוניברסיטת קווינסלנד באוסטרליה בדק מה המאפיינים של אנשים המגיעים לתחנות בדיקה לגילוי מוקדם של סרטן העור. ממצאיו של המחקר, שנערך בקרב 743 אנשים, היו כי הנבדקים העיקריים הם בני 40–49, בעלי עור בהיר, עם היסטוריה של סרטן עור, או מלנומה או שומה חשודה ושלא נבדקו על ידי רופא עור בזמן האחרון.

מחקר חדש של המרכז למחלות עור בעיר בוקסטנהוד שבגרמניה בדק את יעילות מסעות ההסברה להתנהגות נכונה בשמש, שנערכו בגרמניה בשנים האחרונות. נמצא כי לאחר 16 שנה של תוכניות התערבות בנושא, נצפה שינוי התנהגותי והחשיפה לשמש פחתה.

בשנת 2016 הסתיים מחקר פורץ דרך לתרופות אימונותרפיות, שגורמות למערכת החיסון של החולה לתקוף את הגידול, מצליחות להפוך את הסרטן כמעט למחלה "כרונית", ומאריכות בשלוש שנים חיים של חולים רבים שהוגדרו "סופניים", בטיפול במלנומה גרורתית. במחקר נבדקו לראשונה זו מול זו שתי תרופות אימונותרפיות: קיטרודה (Keytruda) וירבוי ((Yervoy) (Ipilimumab  הוותיקה יותר. במחקר השתתף הישראלי הפרופ' יעקב שכטר מתל-השומר

## טיפול
בשנת 2011 אושרה לשימוש על ידי המנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) תרופת Ipilimumab (שם מסחרי YERVOY) אשר מיועדת לחולי מלנומה (בשלבי מחלה מתקדמים) אותם לא ניתן לנתח. זהו הטיפול הראשון לחולים בשלבי המתקדמים, והוא מאריך חיים אך אינו מרפא את המחלה. בניסויי התרופה, החולים שרדו כ-10 חודשים לאחר תחילת הטיפול. התרופה היא נוגדן חד שבטי. במערכת ה-חיסון קיימים לימפוציטים מסוג T. על לימפוציטים אלה מצוי האנטיגן CTLA-4: cytotoxic T lymphocite-associated antigen 4. ה-CTLA-4 מעכב את יכולת הלימפוציטים לזהות תאי מלנומה ולהרוס אותם. התרופה חוסמת את האנטיגן CTLA-4 וכך מאפשרת ללימפוציטים לפעול כנגד תאי המלנומה.

כמו כן אישר ה-FDA באוגוסט 2011 את תרופת ה-Zelboraf. תרופה זו מתאימה לטיפול במוטצית BRAF של המחלה, המופיעה בכמחצית ממקרי המחלה בצורתה הגרורתית. באחד מניסוי התרופה, 84% מהמטופלים שרדו לאחר 6 חודשים, והודגמה הקטנה של הגידול ב-48% מהמטופלים (לעומת 64% ו-5% בהתאמה, בטיפול שכלל כימותרפיה בלבד).

ב-2014 אישר ה-FDA את התרופה קיטרודה (Pembrolizumab) לטיפול במלנומה גרורתית לחולים שלא הגיבו לתרופות אחרות כולל Yervoy. בישראל נערך ניסוי קליני בתרופה זו בתוצאות מעודדות.

ב-2018 אישר ה-FDA את התרופה המבוססת על חומר פעיל אנקורפניב. תוך זמן קצר התרופה נכללה בסל הבריאות.

בשנת 2022 דיוחו החברות מודרנה ומרק על תוצאות מעודדות בניסוי ראשוני לחיסון מותאם אישית בשיטת mRNA, בניסוי הצליח החיסון למנוע את חזרת המחלה ב-44%.

## קישורים חיצוניים

* 
* 
* 
* 
* 
* פרופ' גל מרקל, מסע המטופל עד לאבחון סרטן העור - ראיון עם ד"ר חדוה גונן, העמותה הישראלית לסרטן העור
* 
* 

## הערות שוליים

קטגוריה:גידולים ממאירים בעור