מטרונידזול

**מטרונידזול** (באנגלית: **Metronidazole**) היא תרופה אנטיביוטית רחבת טווח, ומשמשת לטיפול בזיהום הנגרם מחיידקים אנארוביים, טפילים, ואמבות, כגון טריכומוניאזיס, אמביאזיס, ג'יארדיאזיס). היא
משווקת בישראל תחת השם פלג'יל (Flagyl) ומופיעה ברשימת התרופות החיוניות של ארגון הבריאות העולמי.

## שימוש רפואי
מטרונידזול משמשת לטיפול בזיהומים על ידי חיידקים אנאירוביים. כמו כן, היא משמשת לטיפול בזיהום מעיים על ידי אמבות וטפילים, כגון טריכומוניאזיס, אמביאזיס, ג'יארדיאזיס). [1,4,5]
כמו כן היא משמשת לטיפול בדלקת בנרתיק (וגינוזיס) או בשופכה.
בנוסף, מקובל לתת את התרופה - יחד עם אנטיביוטיקות נוספות - במסגרת טיפול כולל נגד החיידק הליקובקטר פילורי.

## דרכי מתן
התרופה ניתנת במספר צורות:
* דרך הפה (טבליות או סירופ)
* בעירוי תוך-ורידי
* שימוש מקומי (ג'ל או קרם)
* שימוש וגינלי

## תופעות לוואי
תופעות הלוואי העיקריות הן גסטרואינטסטינליות, כגון בחילה, הקאה, כאב בטן ושלשול, הנובעות מחשיפה גבוהה של רירית מערכת העיכול לתרופה ומהשפעתה על הפלורה התקינה. תופעה אופיינית נוספת היא טעם מתכתי בפה, הנגרם מהפרשת התרופה והמטבוליטים שלה ברוק והשפעתם הישירה על קולטני הטעם. התרופה עלולה לגרום גם לשתן כהה, כתוצאה מהפרשת מטבוליטים פיגמנטריים דרך הכליה – ללא משמעות פתולוגית.

בשימוש ממושך, או במינונים גבוהים עלולות להופיע תופעות לוואי נדירות יותר, כגון נוירופתיה היקפית (נימול, עקצוץ),בשל פגיעה עצבית הקשורה ליצירת רדיקלים חופשיים והשפעה מצטברת על רקמה עצבית. תופעות לוואי נדירות ביותר הן פרכוסים (במקרים נדירים).

## אינטראקציות עם תרופות אחרות
אינטראקציה קלינית חשובה במיוחד היא עם אלכוהול, הגורמת לבחילות, הקאות, וטכיקרדיה, הנובעת מעיכוב האנזים aldehyde dehydrogenase.

התרופה מעכבת את האנזים CYP2C9 ועלולה להגביר את רמות התרופות המטבוליות באמצעותו, במיוחד ווארפרין (נדרש ניטור INR מוקפד), ופניטואין.
לעיתים נדירות תיתכנה גם עלייה באנזימי כבד, לויקופניה או תגובות אלרגיות, כתוצאה ממטבוליזם כבדי והשפעה על מוח העצם.
בנוסף, יש להיזהר בשילוב עם תרופות המאריכות את מרווח ה-QT או עם תרופות המשפיעות על מערכת העצבים המרכזית.

## התוויות נגד
### התוויות נגד מוחלטות
* רגישות יתר לתרופה – אלרגיה ידועה למטרונידזול או לתרופות אחרות ממשפחת הניטרואימידזולים (כגון טינידזול) מהווה התווית נגד מוחלטת. תגובות אלרגיות יכולות לכלול פריחה, גרד, נפיחות, קשיי נשימה ואף אנפילקסיס.
* טרימסטר ראשון להריון – אף על פי שהתרופה מסווגת קטגוריית B, רוב הרופאים נמנעים מרישומה בשלושת החודשים הראשונים להריון אלא אם ההכרח רפואי דוחק את הסיכון הפוטנציאלי.
* שתיית אלכוהול – אין לצרוך אלכוהול במהלך הטיפול ועד 48 שעות לאחר מכן, עקב סיכון לתגובת דיסולפירם (Antabuse) חמורה.

### התוויות נגד יחסיות
* מחלות נוירולוגיות – חולים עם אפילפסיה, נוירופתיה פריפרית קיימת או מחלות נוירולוגיות אחרות צריכים להיבדק בזהירות, מכיוון שמטרונידזול עלול לגרום או להחמיר תסמינים נוירולוגיים כמו עוויתות, בלבול, סחרחורות וחוסר תיאום.
* מחלות כבד חמורות – הכבד מטבל את המטרונידזול, ובחולים עם אי-ספיקת כבד חמורה נדרש התאמת מינון או ניטור צמוד כדי למנוע הצטברות רעילה של התרופה.
* מחלות דם – חולים עם הפרעות בתאי הדם הלבנים (לויקופניה) צריכים להיבדק בזהירות, מכיוון שהתרופה עלולה לדכא את ייצור תאי הדם.
* גיל מבוגר – קשישים עשויים להיות רגישים יותר לתופעות הלוואי הנוירולוגיות ולכן נדרש ניטור קפדני יותר.
* טיפול ממושך – שימוש ממושך במטרונידזול (מעבר לשבועיים) דורש שקילה זהירה של היתרונות מול הסיכונים, כולל בדיקות דם תקופתיות ומעקב אחר תסמינים נוירולוגיים.
בכל מקרה של ספק, יש להתייעץ עם רופא לפני נטילת התרופה ולדווח על כל מצב רפואי קיים או תרופות אחרות הנלקחות במקביל.

## פרמוקולוגיה
### פרמקודינמיקה
מטרונידזול היא תרופה ממשפחת האימידזולים. היא עוברת תהליך חיזור בתוך החיידק או הטפיל, יוצרת רדיקלים חופשיים, ופוגעת ב-DNA של התא.
תרופה היא אנטי־מיקרוביאלית ייחודית הפועלת כקדם-תרופה ומופעלת רק בתנאים אנאירוביים, עובדה המסבירה את הספציפיות שלה לחיידקים אנאירוביים ולטפילים מסוימים.
לאחר הספיגה לתא המיקרואורגניזם, קבוצת הניטרו בתרופה עוברת חיזור אנזימטי על ידי מערכות העברת אלקטרונים הקיימות אך ורק בתאים אנאירוביים. תהליך זה יוצר רדיקלים חופשיים ריאקטיביים, שנקשרים ל־DNA וגורמים לשברים בגדילים, עיכוב סינתזת חומצות גרעין, ופגיעה בלתי הפיכה בשלמות הגנום, מה שמוביל למוות של התא.
מנגנון זה מסביר מדוע התרופה אינה יעילה כלל כנגד חיידקים אירוביים, שאינם מסוגלים לבצע את שלב החיזור הדרוש להפעלתה.

### פרמקוקינטיקה
מבחינה פרמקוקינטית, זמינות ביולוגית פומית גבוהה מאוד (90%–100%), כך שמתן פומי שקול כמעט לחלוטין למתן תוך־ורידי, עובדה המאפשרת מעבר נוח בין צורות מתן ללא שינוי משמעותי ביעילות.
התרופה מתפזרת היטב ברקמות, חודרת למערכת העצבים המרכזית, לשליה, ולמוקדי זיהום עמוקים.
קישור לחלבונים בפלסמה נמוך, דבר התורם לפעילותה האנטי־מיקרוביאלית הגבוהה. המטבוליזם מתרחש בעיקר בכבד באמצעות תגובות חמצון וגלוקורונידציה, וחלק מהמטבוליטים שומרים על פעילות אנטי־מיקרוביאלית, ולכן באי־ספיקת כבד יש הארכה של זמן מחצית החיים ועלייה בסיכון לרעילות. ההפרשה היא בעיקר דרך הכליות, מה שמסביר את הופעת השתן הכהה האופיינית במהלך הטיפול.
בסך הכול, הפרמקולוגיה של פלג׳יל מדגימה התאמה מדויקת בין מנגנון פעולה ביוכימי לבין שימוש קליני ממוקד בזיהומים אנאירוביים וטפיליים.

## התרופה במחקר
מטרונידזול נחקר באופן נרחב מאז פיתוחו בשנות ה-60 והוכח כיעיל נגד חיידקים אנאירוביים ופרוטוזואה שונות. מחקרים רבים אישרו את יעילותו בטיפול בזיהומי קלוסטרידיום דיפיצ׳יל, גארדיה, טריכומונס ואמבה. במהלך השנים נחקרו גם שימושים נוספים כגון טיפול במחלות דלקתיות של המעי (IBD), אך עם תוצאות מעורבות. מחקרים עדכניים בוחנים את התפקיד של מטרונידזול בטיפולים משולבים לזיהומים עמידים ואת הקשר האפשרי בין שימוש ממושך לתופעות נוירולוגיות. התרופה נכללת ברשימת התרופות החיוניות של ארגון הבריאות העולמי.

## בטיחות במהלך הריון והנקה
מטרונידזול מסווג על ידי ה-FDA כקטגוריית B להריון, כלומר מחקרים בבעלי חיים לא הראו סיכון לעובר, אך אין מספיק מחקרים מבוקרים בנשים בהריון. אף על פי שהתרופה חוצה את השליה, מחקרים אפידמיולוגיים לא הראו עלייה בשכיחות מומים מולדים. בכל זאת, מומלץ להימנע משימוש בתרופה בטרימסטר הראשון אלא אם כן ההכרח רפואי מחייב זאת. במהלך ההנקה, מטרונידזול מופרש לחלב אם בריכוזים משמעותיים, והמלצות משתנות – חלק מהרשויות ממליצות על הפסקת הנקה זמנית במהלך הטיפול ועד 12–24 שעות לאחריו, בעוד אחרות מאפשרות המשך הנקה עם ניטור התינוק לתופעות לוואי כגון שלשולים או גירוי במערכת העיכול.

## לקריאה נוספת
* StatPearls - NCBI (המכון הלאומי לבריאות) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539728/ מדריך מקצועי מקיף המיועד לצוותים רפואיים, כולל מנגנון פעולה, התוויות, ניטור ואינטראקציות.
* DrugBank https://go.drugbank.com/drugs/DB00916 מאגר נתונים מדעי המכיל מידע מפורט על המבנה הכימי, מנגנון הפעולה, פרמקולוגיה ואינטראקציות תרופתיות.
* Pfizer - עלון רשמי של יצרן התרופה. https://labeling.pfizer.com/showlabeling.aspx?id=570 מידע רשמי מאושר FDA, כולל מינונים מדויקים, התוויות נגד וזהירות שימוש.
*Mayo Clinic https://www.mayoclinic.org/drugs-supplements/metronidazole-oral-route/description/drg-20064745 מידע אמין וברור על השימושים, תופעות לוואי ואזהרות בשפה מובנת.
*Cleveland Clinic https://my.clevelandclinic.org/health/drugs/18989-metronidazole-capsules-or-tablets הסבר ידידותי למטופלים על התרופה, אופן השימוש והזהירות הנדרשת.
* MedlinePlus (ספריית הרפואה הלאומית האמריקאית) https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a689011.html מדריך מטופלים רשמי בשפה פשוטה עם הנחיות שימוש ברורות.
* WebMD https://www.webmd.com/drugs/2/drug- 426/metronidazole-oral/details מידע מפורט על שימושים, תופעות לוואי ואינטראקציות בפורמט נגיש.

## קישורים חיצוניים

קטגוריה:רשימת התרופות החיוניות של ארגון הבריאות העולמי
קטגוריה:תרופות לפי א'-ב'
קטגוריה:אנטיביוטיקה