כיב עיכולי

**כיב עיכולי** (באנגלית: **Peptic Ulcer Disease**; בלטינית: **Ulcus**, ומכאן השמות הלועזיים של המחלה, **כיב פֵּפְּטִי** ו**אולקוס**) היא מחלה עם שכיחות של כ-10% עד 15% לאורך החיים, הנגרמת מפגיעה של חומצה ופפסין ברצף של השכבה הרירית המצפה את הקיבה או את התריסריון (שכבת מוקוזה). הפגיעה יוצרת כיב, וגורמת לדלקת פעילה באזור. כיב בתריסריון נחשב מחלה שכיחה יותר מאשר כיב בקיבה, אף על פי שבניתוחים שלאחר המוות נמצא שיעור זהה של כיבים בקיבה ובתריסריון, ככל הנראה לאור העובדה שכיב קיבה הוא "שקט" יותר.

כיבים בתריסריון ובקיבה נגרמים ממספר סיבות. העיקריות שבהן הן הדבקה על ידי החיידק *[[Helicobacter pylori]]* ושימוש בתרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידים כגון וולטרן, אדוויל ונורופן. קיימות גם סיבות נוספות ליצירת כיב, כגון תסמונת זולינגר אליסון ועישון סיגריות.

התסמינים הקליניים האופייניים הם תחושת כאב שורף באזור הבטן העליונה ("אפיגסטריום"). הטיפול בכיב עיכולי נעשה לרוב באמצעות תרופות, ומרבית הכיבים נרפאים בתוך חודשיים-שלושה ממועד אבחונם. פעמים רבות, המחלה היא קלה יחסית. עם זאת, ייתכנו סיבוכים מסכני חיים במצבים של כיבים מורכבים. במקרים כמו קיא דמי או כאבי בטן חמורים, יש צורך בהתערבות וטיפול רפואי מהיר.

מספר הסובלים מכיב בגיל העמידה והזקנה הוא גדול ומגיע ל-5%–10%, הוא פוגע בגברים יותר מנשים.

## פתופיזיולוגיה
השכבה המצפה את הקיבה (שכבת האפיתל) מורכבת מקפלים הקרויים רוגה (Rugae), שמכילים בלוטות שונות, בהתאם למיקומם בקיבה. בלוטות אלו מפרישות, בין היתר, חומצה האחראית לפירוק ראשוני של המזון. הקיבה זקוקה למנגנוני הגנה על שכבת האפיתל המצפה אותה, היות שהיא חשופה כל העת לחומצה, מלחי מרה ופפסין, כמו גם זרם קבוע של חומרים חיצוניים שעלולים לפגוע ברקמה זו – כגון תרופות, אלכוהול וחיידקים.

ניתן לתאר את שכבת ההגנה הזו כמורכבת משלושה חלקים, או שלוש שכבות:
*השכבה הראשונה, או קו ההגנה הראשון, היא ריר המכסה את תאי האפיתל, כלומר זוהי שכבה פרה-אפיתליאלית. שכבה זו מורכבת מביקרבונט, פוספליפידים וריר, ומתפקדת כמגן פיזי-מכני מפני מולקולות שונות, לרבות יוני מימן. הריר עצמו מופרש על ידי תאי האפיתל המצפים את הקיבה ועיקר המרכיבים בשכבה זו הם מים. הביקרבונט גורם לכך שיש גרדיאנט של חומציות באופן בו ה-PH בחלל הקיבה הוא 1–2 (חומצי מאוד) ובתאי האפיתל הוא 6–7, כתוצאה מהפרשת הביקרבונט שהוא חומר בסיסי.
*שכבת ההגנה השנייה נמצאת בתאי האפיתל עצמם, אשר אחראים למספר מנגנוני הגנה – תאים אלו מייצרים חלבונים הקרויים heat shock proteins, המונעים התפרקות של חלבונים (דה-נטורציה של חלבונים) וכן מגינים על התאים מפני עלייה בטמפרטורה, חומרים ציטוטוקסיים, או אוקסידנטים שונים. אם נפגעת שכבת ההגנה הראשונה, מסוגלים תאי אפיתל לנדוד כדי לשמר את האזור הפגוע – תהליך זה נקרא Restitution והוא מתווך על ידי גורמי גדילה שונים.
*שכבת ההגנה השלישית היא שכבה תת-אפיתליאלית ומורכבת מגורמים שונים. כך למשל, המפתח ליכולת תהליך ה-Restitution תלוי במערכת כלי דם מפותחת בתוך השכבה הסאב-מוקוזלית (שבין היתר מזרימה ביקרבונט המביא לנטרול החומצה המופרשת על ידי תאים פריאטליים, בלעדיו תהליך ה-restitution מתקשה להתרחש). פרוסטגלנדינים משחקים תפקיד חשוב בכל הקשור למנגנון ההגנה והתיקון של מוקוזת הקיבה. פרוסטגלנדינים מיוצרים מחומצה ארכידונית, בתהליך המתווך על ידי אנזים הקרוי COX. פרוסטגלנדינים אחראים לבקרה על הפרשת ביקרבונט וריר, מעכבים הפרשת חומצה וחשובים בשמירה על זרימת הדם ועל תהליך ה-Restitution. האנזים COX מצוי בשני איזופורמים שונים – COX-1, ו-COX-2, כאשר COX-1 מבוטא ברקמות שונות כולל הקיבה, טסיות, כליות ותאי אנדותל, ואילו COX-2 קיים במצבי דלקת, ומבוטא במקרופאגים, תאי דם לבנים, פיברובלאסטים ותאי סינוביה. המפתח להבנה של אנזים זה קשור לאופן הפעולה של נוגדי דלקת שאינם סטרואידים אשר מעכבים את האנזים, ועל כן מביאים לירידה ברמות הדלקת אולם מנגד לפגיעה במוקוזת הקיבה, אחת מתופעות הלוואי הידועות של התרופות הללו, המעכבות את COX-1. מספר חומרים נוספים משמשים בשמירה על מנגנון ההגנה של תאי האפיתל: החומר NO – Nitric oxide משמש לשמירה על מוקוזת הקיבה כאשר האנזים NO synthase מופרש על ידי המוקוזה ומביא לגירוי הפרשת ריר, עלייה בזרימת הדם ועוד. הורמונים שונים וכן תיווך של מערכת העצבים המרכזית מביאים גם הם לשימור מנגנון ההגנה, במגוון דרכים.

## הפרשת חומצה
חומצה הידרוכלורית ופפסינוגן הם שני מרכיבים שמסוגלים להביא לפגיעה בשכבת המוקוזה של הקיבה (אם כי לא ברור כל כך עדיין מהו תפקיד הפפסין ביצירת כיבים עיכוליים). תפקיד החומצה ההידרו-כלורית והפפסינוגן הוא בפירוק חלבונים, ספיגה של ברזל וויטמין B12 וכן הרג של חיידקים. החומצה מופרשת כל הזמן אך מיוצרת בעיקר בלילה, ורמות הייצור הנמוכות ביותר נרשמות בבוקר. גורמים המגרים את ייצור החומצה קשורים למערכת העצבים הכולינרגית (העצב התועה – ואגוס), למשל כאשר מריחים, רואים או טועמים מזון. גורם נוסף המגרה ייצור חומצה הוא הפרשה של היסטמין מתאים שונים בקיבה. כאשר אוכל מגיע לקיבה, הוא מביא לגירוי תאים הנקראים תאי G, שבתגובה מפרישים גסטרין, והגסטרין גורם להפרשת היסטמין. הגסטרין פועל במספר מנגנונים, כאשר גם הרחבה של הקיבה מביאה לעלייה בהפרשת גסטרין, ובעקיפין לייצור חומצה. השלב האחרון בהפרשת החומצה מתרחש כאשר מזון מגיע למעיים. במהלך תהליך זה של ייצור חומצה, פועלים גם גורמים הופכיים שמטרתם לבקר ולעכב הפרשת חומצה; חומרים אלו כוללים סומטוסטטין המופרש מתאי D, וכן כולציסטיקינין, סקרטין, סרוטונין ועוד.

התא שמפריש חומצה נקרא תא פריאטלי (Parietal cell), והוא מפריש גם חומר הנקרא Intrinsic factor. תא זה מבטא מספר קולטנים (רצפטורים) – קולטן להיסטמין, קולטן לגסטרין, וקולטן לאצטילכולין. היקשרות החומרים הללו לקולטנים מתחילה תהליך שבסופו מופעלת משאבת מימן-אשלגן – H+,K+-ATPase. התא הפריאטלי מבטא גם קולטנים שהיקשרות אליהם מביאה לירידה בייצור החומצה, כגון פרוסטגלנדינים וסומטוסטטין.

גילוי הקולטנים הללו, וגילוי משאבת המימן-אשלגן, הובילו לייצור תרופות שמטרתן להוריד את רמות החומצה (לדוגמה, תרופות החוסמות את משאבת המימן-אשלגן, הקרויות Proton pump inhibitors – PPI, או בשמן המסחרי: לוסק, אומפרזול וכו'). משאבת המימן-אשלגן פועלת יחד עם אנזים הנקרא H+,K+-ATPase, שמעביר יוני מימן מהתא החוצה בתמורה ליוני אשלגן.

## סיבות להיווצרות כיב עיכולי
*הידבקות בחיידק *[[Helicobacter pylori]]*.
*שימוש בתרופות ממשפחת נוגדי דלקת שאינם סטרואידים – NSAIDS.
*עישון סיגריות.
*היסטוריה משפחתית – סיכון גבוה יותר אצל קרובי משפחה מדרגה ראשונה, קבוצת דם O.
*זיהומים אחרים – CMV, הרפס סימפלקס.
*שימוש בתרופות שונות – ביספוספנטים, כימותרפיה, פלביקס, מיקופנולטט מופטיל, אספירין.
*מצבים שונים כגון איסכמיה, טיפול בקרינה, מחלות כגון סרקואידוזיס, מחלת קרוהן.

הטענה הרווחת בעבר שלחץ נפשי מביא להיווצרות כיב אינה מוכחת.

### החיידק ''Helicobacter pylori''

החיידק *H. Pylori* הוא הגורם העיקרי למרבית המקרים של כיב עיכולי. חיידק זה משחק תפקיד חשוב גם בהתפתחות של גידולי לימפומה בקיבה (Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)) וכן אדנוקרצינומה בקיבה. עדיין לא ברור כיצד מביא חיידק זה לכיב בתריסריון, אם הוא מתמקם בקיבה בלבד. זהו חיידק גראם-שלילי המתמקם בעיקר בעומק הריר המצפה את השכבה העליונה של תאי הקיבה – והוא בעל שוטונים (פלגלות) ולרוב איננו חודר לתוך התאים עצמם. הגנום שלו מקודד כ-1,500 חלבונים, שאחד מהם הוא האנזים אוראז (Urease), שמאפשר לחיידק לייצר אמוניה מתוך אוריאה, ובעזרת האמוניה ליצור לעצמו סביבה בסיסית שבתוכה הוא חי. חלבונים נוספים כוללים ציטוטוקסין הנקרא Vac A, וכן cag-PAI.
שכיחות החיידק במדינות מתפתחות גבוהה יותר מאשר במדינות מפותחות, ככל הנראה לאור רמת סניטציה נמוכה יותר. במדינות מתפתחות ההדבקה מתרחשת ברוב המקרים עד גיל 20, ומקושרת לגורמי סיכון נוספים, כגון סטטוס סוציו-אקונומי נמוך והשכלה נמוכה (ולא גזע). ההדבקה היא מאדם לאדם (דרך לוע, צואה).

חיידק זה מכיל גנים וירולנטיים (בעיקר Cag A, pic B) שמביאים לפגיעה במוקוזה ומצליחים לחמוק ממנגנוני ההגנה של הגוף. כך למשל, Cag A מונע מתאי חיסון מסוג CD4 T להתרבות וכן פוגע בפעילות של תאי דם לבנים מסוגים שונים. נוכחות של גורם וירולנטי זה מקושרת בשכיחות גבוהה יותר למחלת כיב עיכולי כמו גם להתפתחות של נגעים טרום סרטניים (זאת לעומת זני חיידקים שאינם מכילים מרכיב זה). החיידק מביא לייצור אמוניה (על ידי אוראז) שגם היא פוגעת בתאי האפיתל, וכן מייצר פקטורים שונים המביאים להגעה של נויטרופילים ומונוציטים שבעצמם גורמים לפגיעה באפיתל (כלומר, זוהי פגיעה הנעשית על ידי מערכת החיסון בתגובה לניסיון להכחיד את החיידק). החיידק מייצר פרוטאזות ופוספוליפאזות אשר פוגעים בשכבה הרירית המצפה את תאי האפיתל, ומסוגל להיצמד לתאי האפיתל על ידי מולקולות היצמדות שונות.

טרם ברור התהליך שבו מביאה הדבקה בחיידק להיווצרות של כיב בתריסריון. ישנן כמה השערות – למשל, שזנים המביאים לכיב בתריסריון הם יותר וירולנטיים (אלימים), או שהמנגנון הוא באמצעות פגיעה משנית, ייצור יתר של חומצה המביאה לעלייה בחומציות התריסריון וכן הלאה. עם זאת, עדיין קיים כיום מידע סותר באשר לתאוריות אלו ולסיכום ניתן לציין שהאפקט הסופי של הדבקה בחיידק על מערכת העיכול קשור בממצאים הפתולוגיים – דלקת בקיבה (גסטריטיס) באזור האנטרום מקושרת יותר עם כיב בתריסריון, בעוד שדלקת בקיבה המערבת את הקורפוס הקיבתי נוטה להתפתח יותר לכיב בקיבה, אטרופיה ולאחר מכן קרצינומה.

### נוגדי דלקת שאינם סטרואידים

תרופות אלו הן בין התרופות הנצרכות ביותר כיום והמשמשות לאינדיקציות שונות, ביניהן הורדת דלקת, חום וכאבים. תופעות הלוואי המקושרות למערכת העיכול יכולות לנוע מתחושה לא נוחה בבטן ועד לסיבוך חמור של מערכת העיכול כגון התפתחות כיב שהביא לפרפורציה (קרע או חור) או לדימום ולעיתים אף מוות. לרוע המזל, לא נמצא קשר בין כאבי בטן או אי נוחות בבטן ("דיספפסיה") לבין התפתחות של כיב – יתרה מכך, אצל מעל 80% מהמטופלים עם סיבוך חמור של כיבים לא היו תלונות קודם לכן שהצביעו על כאב בטן כלשהו. לאור האמור, יש חשיבות גדולה בזיהוי מטופלים הנמצאים בסיכון לפתח כיב המקושר לשימוש בתרופות הללו – בין גורמי הסיכון ניתן למנות גיל מבוגר, היסטוריה של כיב בעבר, שימוש בסטרואידים, שימוש בכמה תרופות ממשפחת ה-NSAIDS וכן שימוש בנוגדי קרישה תוך כדי, כמו גם קיומה של מחלה סיסטמית נוספת.

המנגנון בו מביאות תרופות אלו לגרימת כיב קשור בפעילותן. כפי שצוין קודם לכן, פרוסטגלנדינים מהווים גורם חשוב בשמירה על שלמות המוקוזה וההגנה על תאי האפיתל. עיכוב ייצור שלהם, פוגע בכמה דרכים:
*פגיעה בתאי אפיתל (לאור ירידה בפרוסטגלנדינים) – מביאה לעלייה בהפרשת חומצה וירידה בהפרשת ביקרבונט וריר ומגדילה את הסיכון לפגיעה בשכבת ההגנה ומכאן להיווצרות של כיב.
*פגיעה ישירה – במנגנון הקרוי Ion trapping – הנגרם לאור "הילכדות" של תרכובות התרופות הללו בתאי האפיתל לאור גרדיאנט החומציות היורד, עובדה המעלה את הסיכון לכיב עיכולי.
*פגיעה ווסקולרית (כלי דם) – הגברת העימדון של כלי דם וכתוצאה מכך איסכמיה (בעיה באספקת הדם).

## מאפיינים של כיב בתריסריון
כיב בתריסריון הוא שכיח יחסית ופוגע בין 6% עד 15% מהאוכלוסייה, בקירוב, ולרוב מתגלה בגיל צעיר יותר מכיב בקיבה. בעשורים האחרונים נרשמה ירידה משמעותית בכל הקשור לסיבוכים הקשורים לכיב זה – הסיבה היא גילוי החיידק הקרוי *Helicobacter pylori*, שהטיפול באמצעות הכחדתו ("הטיפול המשולש" – בהמשך) הביא לשיעור ריפוי גבוה של המחלה. בכמעט כל המקרים, הכיב מצוי בחלק הראשון של התריסריון המקורב לקיבה, ונדיר ביותר שכיב זה יתפתח למחלה ממארת. לעיתים ניתן למצוא כיבים ענקיים, שגודלם עד 5–6 ס"מ, אולם לרוב גודל של כיב ממוצע עומד על כ-1 ס"מ, ועומקו יכול להגיע עד לשכבה השרירית – ה-Muscularis propria.

כיב בתריסריון יכול להתרחש בעיקר לאור הדבקה בחיידק *H. pylori*, או כתוצאה משימוש בתרופות ממשפחת ה-NSAIDS, דהיינו נוגדי דלקת שאינם סטרואידים (נורופן, וולטרן, אדוויל וכו'). אצל חולים אלו נמצאו, בין היתר, הפרעות שונות במנגנון הפרשת החומצה – במרבית המקרים נמצאה אצלם הפרשת יתר של חומצה וכן הפרשה מופחתת של ביקרבונט.

## מאפיינים של כיב בקיבה
כיב בקיבה מתרחש יותר לקראת העשור השישי לחיים, מעט יותר אצל גברים. בשונה מכיב בתריסריון, כיב בקיבה עלול להסתמן כהתחלה של תהליך ממאיר, ולכן גילוי כיב בקיבה מחייב ביצוע ביופסיה. כיבים ממאירים נמצאים בעיקר באזור ה-Fundus בקיבה. כיבים שפירים יותר נמצאים בחלק של הקיבה שקרוב יותר לתריסריון, והמאפיינים שלהם דומים למאפיינים של כיבים בתריסריון, לרבות מעורבות של החיידק.

כמו בתריסריון, גם כיב בקיבה יכול להתרחש בעיקר לאור הדבקה בחיידק *H. pylori*, או כתוצאה משימוש בתרופות ממשפחת ה-NSAIDS. נהוג לסווג כיבים בקיבה לפי מיקומם:
*Type I – כיבים הממוקמים בגוף הקיבה ומקושרים לרוב להפרשת חומצה מופחתת
*type II – כיבים הקיימים באזור האנטרום
*type III – כיבים הקרובים לשוער הקיבה – הפיילורוס (הקרוב לתריסריון), והם לרוב מלווים בכיבים בתריסריון ובייצור נורמלי או גבוה של חומצה
*type IV – כיבים הנמצאים באזור הקרדיה והם מקושרים לרוב לייצור מופחת של חומצה

## הסתמנות קלינית
כאבי בטן שלעיתים קשה למקם אותם, "שורפים", שלפעמים מתוארים ככאב של רעב, מאפיינים חלק מן המצבים.
כאב הנובע מכיב בתריסריון מתרחש לרוב כשעה וחצי עד שלוש שעות לאחר ארוחה, והוא מוקל על ידי נטילת סותרי חומצה או אכילת מזון. הכאב מעיר משינה – בין חצות ל-3 בבוקר ברוב המקרים – ומפריע לאיכות החיים.

כאב הנובע מכיב בקיבה שונה במאפייניו מכיב בתריסריון – הוא לרוב מחמיר באכילה, ומקושר לבחילות ולירידה במשקל.
שוני בעוצמה או בפיזור הכאב על פני הבטן, כמו גם התחלה של סימנים נוספים כגון בחילות או הקאות, יכולים לרמז על מצב בו יש סיבוך של הכיב. כאב בבטן או חוסר נוחות בבטן שנהיה קבוע ולא מוקל יותר לאחר נוגדי חומצה או אוכל, או כאב שקורן לגב, יכול לרמז על כיב החודר ללבלב. כאב בטן פתאומי ומפושט יכול לרמז על פרפורציה (כיב שהביא ליצירת חור באיבר).

מרבית החולים המדווחים על כאב (דיספפסיה) אינם סובלים ממחלת כיב אלא מדיספפסיה פונקציונלית שהגורמים לה אינם ידועים.

## אבחנה
כיום, הגישה הראשונית לגבי חולה המתייצג בפעם הראשונה עם סימנים של כאב או חוסר נוחות בבטן (דיספפסיה), ולאחר שלילה של מחלות אחרות שעלולות לגרום לכך, היא לערוך בדיקה לא פולשנית להדבקה על ידי החיידק *Helicobacter pylori* (בהמשך). אם יש עדות להידבקות, יש לתת טיפול אנטיביוטי משולב עם נוגדי חומצה, ולאחר 4 שבועות מהטיפול יש לברר באמצעות תבחין נשיפה האם החיידק הוכחד. אם אין עדות להדבקה בחיידק בבדיקה הראשונית, יש לתת טיפול תרופתי באמצעות נוגדי חומצה ולראות האם התסמינים הוקלו.

אבחון הדבקה על ידי *Helicobacter pylori* יכול להיעשות במספר דרכים: פולשניות ולא-פולשניות. השיטות הפולשניות מחייבות ביצוע ביופסיה בקיבה והן מספקות מידע נוסף מלבד המידע על הדבקה בחיידק, כגון רגישות לאנטיביוטיקה (במידה ונלקחת תרבית) וכן מידע היסטולוגי של הרקמה. הבדיקות הלא-פולשניות הן בדיקות סרולוגיות, תבחין נשיפה ובדיקת אנטיגן החיידק בצואה.
אצל חולים הסובלים מבעיות כיב חוזרות, יש לבחון רמות גסטרין בדם מאחר שלעיתים מדובר בתסמונת זולינגר אליסון המאופיינת בהפרשת יתר של חומצה.
הדמיה של כיב יכולה להיעשות על ידי בליעת בריום וצילום רנטגן או על ידי גסטרוסקופיה.

בליעת בריום לרוב משמשת ככלי אבחנתי טוב בהדמיה של כיבים בתריסריון או בקיבה, אולם לאור העובדה שחלק מכיבי הקיבה עלולים להיות נגעים טרום סרטניים או אף סרטניים, כל איתור של כיב בקיבה על ידי בליעת בריום מחייב ביצוע גסטרוסקופיה ונטילת דגימה בביופסיה, וגם אם התוצאה שלילית, יש לחזור על ביצוע גסטרוסקופיה לאחר חודשיים-שלושה.
גסטרוסקופיה היא הכלי הטוב ביותר לאבחנה של כיבים, גם כיבים קטנים אותם בליעת בריום לעיתים מפספסת.

## טיפול
ישנם שלושה סוגי טיפולים בכיב עיכולי: טיפול בתרופות נוגדות חומצה להפחתת חומציות הקיבה, טיפול אנטיביוטי להכחדת החיידק *Helicobacter pylori*, והימנעות מטיפול בתרופות מסוג NSAIDS למשל.

### תרופות המעכבות חומצה
* **נוגדי חומצה** (Antacids) – כגון Tums (שמות אחרים: Mylanta, Maalox, Gaviscon) – תרופות אלו מנטרלות את החומצה ונלקחות כשעה או שלוש שעות לאחר האוכל כדרך להפיג תחושות של דיספפסיה. תרופות אלו הן תרכובות של אלומיניום הידרוקסיד או מגנזיום הידרוקסיד, במרבית המקרים, או לחלופין קלציום קרבונט וסודיום ביקרבונט. כל אחת מהתרופות האלו יכולה להביא לתופעות לוואי כתלות בחומר הקיים בה - כך למשל, אלומיניום הידרוקסיד יכול לגרום לעצירות ולאובדן של זרחן, וכן להביא לפגיעה במערכת העצבים, בעוד שמגנזיום הידרוקסיד יכול להביא לצואה רכה ואסור לשימוש אצל חולים עם אי ספיקת כליות כרונית לאור חשש מיתר מגנזיום בדם. תרכובות מסוג סודיום ביקרבונט עלולות לגרום לבססת מטבולית, בעוד שתרכובות מסוג קלציום קרבונט עלולות להביא לתסמונת הנקראת Milk-alkali syndrome. תסמונת זו מאופיינת ביתר סידן בדם ויתר זרחן בדם עם סיכוי ליצירת אבני כליה ואי ספיקת כליות. היא נקראה כך כי נמצא שבמטופלים שסבלו מכיבים ונהגו לצרוך חלב ונוגדי חומצה צריכת יתר - התפתחה התסמונת האמורה.
* **תרופות מקבוצת חוסמי ה[[קולטן]] H2**  (H2 receptor antagonists) – כגון Cimetidine, Ranitidine, Famotidine, Nizatidine: תרופות אלו פועלות על ידי היקשרות לרצפטור להיסטמין כאנטגוניסט להיסטמין, ועל ידי כך מביאות לירידה משמעותית בהפרשה של חומצה. הטיפול באמצעות תרופות אלו כיום נעשה בעיקר במצבים שיש כיב פעיל, וכן יחד עם אנטיביוטיקה שמטרתה הכחדת החיידק *H. pylori*. תופעות הלוואי של תרופות אלו כוללות תופעות לוואי אנטי-אנדרוגניות המתבטאות בגניקומסטיה (רקמת שד אצל הגבר, זוהי תופעת לוואי הפיכה) וכן אין-אונות, בעיקר אצל מטופלים המקבלים מינון גבוה של תרופות אלו ולאורך זמן רב. תרופות אלו פועלות על ציטוכרום P450 בכבד ומעכבות אותו ולכן אנשים המקבלים תרופות אחרות כגון קומדין או פנטואין למשל, צריכים להיות מנוטרים. תופעות לוואי נדירות אך הפיכות כוללות בלבול ועליה ברמות של אנזימי כבד, קראטינין ופרולקטין, כמו גם פאנציטופניה (ירידה של כל שורות הדם), אנמיה ומיעוט טסיות בדם.
* **[[מעכבי משאבות פרוטונים]]** (Proton pump inhibitors, ובראשי תיבות: PPI) – כגון Omeprazole, Lansoprazole, Rabeprazole, Pantoprazole, Esomeprazole ובשמותיהן המסחריים – אומפרדקס, לוסק, לנטון, נקסיום – תרופות אלו נקשרות באופן קוולנטי ומעכבות באופן בלתי הפיך את משאבת מימן אשלגן. תרופות אלו הן התרופות היעילות ביותר כיום לעיכוב הפרשת חומצה, ומביאות לעיכוב וירידה בהפרשת חומצה של מעל 95% לאחר נטילה של שבוע. זמן מחצית החיים של תרופות אלו הוא 18 שעות בערך, ולכן רמות החומצה חוזרות לקדמותן תוך יומיים עד חמישה ממועד הפסקת נטילת התרופה. כדי למקסם את פעילותן, יש לקחת את התרופות האלו לפני האוכל – בעיקר בבוקר, על קיבה ריקה, למעט תרכובות עם שחרור מושהה. אצל חולים שנטלו תרופות אלו נמצאו רמות קלות עד בינוניות של היפרגסטרינמיה (עליה ברמות גסטרין בדם) עם זאת לא נמצא קשר בין נטילת תרופות אלו לבין היווצרות של קרצינואיד. אחת מתופעות הלוואי שתוארה היא תהליך של ריבאונד בהפרשת החומצה לאחר הפסקת נטילתן, כלומר יתר הפרשת חומצה לאחר הפסקת נטילת תרופות אלו, המתבטאת בתלונות מחודשות על דיספפסיה או על רפלוקס – תלונות אלו תוארו אצל חולים ללא עדות להדבקה בחיידק *H. pylori*. על כן, ההמלצה היא להפחית בהדרגה את השימוש בתרופות אלו או להחליפן לתרופות מקבוצת חוסמי הקולטן H2. (אצל חולים עם הדבקה של *H. pylori*, תופעות הריבאונד האלו אינן מתרחשות לאור הירידה בהפרשת החומצה תחת הדבקה ב-*H. pylori*). תרופות אלו מעכבות גם את הציטוכרום P450 ולכן שימוש לאורך זמן יחד עם תרופות כגון קומדין, פנטואין ואחרות צריך להיות מנוטר. אחת התופעות שנצפתה בשימוש בתרופות PPI היא עלייה בשכיחות של דלקת ריאות בקהילה וכן הידבקות בקולוסטרידיום דיפיצילה. תופעה נוספת כרוכה בשימוש משולב של תרופות אלו יחד עם פלביקס – הן PPI והן פלביקס מתחרות על אותו מיקום בציטוכרום P450, ועובדה זו הביאה לעלייה בשכיחות של אירועים קורונריים. עם זאת, ההמלצה הקיימת כיום היא לשלב בין תרופות אלו במידה והמטופל נזקק הן לפלביקס והן ל-PPI, אולם ליטול אותן במרווח של 12 שעות האחת מהשנייה.
* **תרופות נוספות** – בהן סוקרלפט (Sucralfate), תרכובת שפועלת על ידי היקשרות לאזורי כיב פעיל ויצירת הגנה עליהם כמו גם עידוד ייצור של פרוסטגלנדינים והפרשת ריר וביקרבונט. אין לתת תרופה זו לחולים הסובלים מאי ספיקת כליות כרונית. תרכובות המכילות ביסמוט – כגון Bismuth subsalicylate (שם מסחרי בארץ: "קל-בטן") – פועלות באופן לא ידוע לצורך ריפוי הכיב, וכן משמשות להקלת תסמינים שונים במערכת העיכול. תופעות לוואי כוללות צואה שחורה, עצירות והשחרה של הלשון. תרופות אלו משמשות בין היתר בטיפול נגד החיידק *H. pylori*. אנלוגים לפרוסטגלנדינים כגון מיסופרוסטול (שם מסחרי: ציטוטק) הן תרופות הפועלות על מנגנון הריפוי עצמו, בדומה לפרוסטגלנדינים. תופעות לוואי כוללות בעיקר שלשול, והן אינן מאושרות לשימוש אצל נשים בהריון כי הן מביאות להתכווצויות רחמיות ולהפלה.

### טיפול תרופתי להכחדת ''H. pylori''
מאחר שההדבקה בחיידק נפוצה, אולם רק חלק מהנדבקים מפתחים כתוצאה מכך הפרעות שונות כגון כיב, גסטריטיס כרונית, לימפומה או קרצינומה, הטיפול להכחדת *H. pylori* ניתן כיום רק במספר מצבים ולא בכל תיעוד מקרי של הדבקה, כאשר העיקרי בהם הוא הכחדת החיידק בכל מצב בו ידוע על כיב עיכולי קיים, ללא קשר לחומרת התסמינים או האם הכיב נמצא בהפוגה (רמיסיה).

הטיפול יכול לכלול כמה קומבינציות שונות מאחר ששימוש בתרופה אחת בלבד לא הוכח כיעיל. הטיפול צריך להיות למשך 14 ימים, אף על פי שנעשו ניסיונות לטיפול מקוצר יותר שטרם הראו שיעורי הצלחה כמו הטיפול בן ה-14 יום. בין התרופות השכיחות ביותר ניתן למצוא אמוקסיצילין, מטרונידזול (פלג'יל), טטרציקלין, קלריתרומיצין ותרכובות ביסמוט וכן נוגדי חומצה. הטיפול יכול לכלול מתן של שלוש תרופות שונות (לרוב שני סוגי אנטיביוטיקה וסותר חומצה אחד, נקרא הטיפול המשולש), דוגמאות לטיפול משולש הן למשל מתן מטרונידזול + טטרציקלין + ביסמוט 4 פעמים ביום, טטרציקלין + קלריתרומיצין/מטרונידזול + ביסמוט פעמיים ביום, או לחלופין אומפרזול + קלריתרומיצין + מטרונידזול/אמוקסיצילין פעמיים ביום. כמו כן הטיפול יכול לכלול ארבעה סוגים של תרופות (שני סותרי חומצה ושני סוגי אנטיביוטיקה – נקרא הטיפול המרובע). תופעות הלוואי של הטיפול קשורות לתרופות עצמן – כך למשל, תופעות לוואי של שימוש באמוקסיצילין יכולות להיות שלשול, בחילה, הקאות, פריחה ותגובה אלרגית, ולעיתים נדירות מצב הנקרא Pseudomembranous colitis. בעיות נוספות כוללות עמידות של החיידק לאנטיביוטיקה – בעיקר נרשמה עמידות למטרונידזול אולם גם לשאר.

אם הטיפול נכשל, אצל חולה שהקפיד לקחת את התרופות לאורך התקופה, הסיבה היא לרוב זן עמיד של החיידק לאנטיביוטיקה. במצב זה הצעד הבא הוא מתן טיפול מרובע – Quadruple therapy, או לחלופין שימוש בתרופות אחרות המאושרות לטיפול קו שני במחלה. בין 15% עד 25% מהחולים שמטופלים בטיפול הסטנדרטי נשארים עם הזיהום החיידקי, ולכן אופציות טיפוליות נוספות שנבחנות הן טיפול עוקב – Sequential therapy, הכולל מתן 5 ימים ראשונים טיפול ב-PPI ואמוקסיצילין ולאחר מכן 5 ימים נוספים של PPI וקלריתרומיצין עם טינידזול.

### טיפול תרופתי בכיבים הנגרמים כתוצאה מ-NSAIDS
באופן כללי, הגישה לטיפול בכיב הנוצר כתוצאה משימוש בתרופות ממשפחת ה-NSAIDS כוללת את ריפוי הכיב וכן הפסקה של נטילת התרופות האמורות, במידה וניתן. במקרים מסוימים, המטופל חייב להמשיך לקחת תרופות ממשפחת ה-NSAIDS. ריפוי הכיב נעשה באמצעות תרופות ממשפחת מעכבי תעלת מימן-אשלגן – PPI.
טיפול מונע הוא טיפול הניתן במטרה להפחית ככל שניתן את תופעות הלוואי של תרופות ממשפחת ה-NSAIDS על הקיבה – כגון נטילת PPI (אומפרזול) או מיסופרוסטול למשל תוך כדי נטילת NSAIDS – טיפול זה נקרא "טיפול מגן על הקיבה" או Gastric protection.
איגוד הגסטרואנטרולוגיים האמריקני הוציא הנחיות לגבי טיפול מגן כאמור על פי חלוקה של המטופלים לכאלו עם סיכון גבוה למחלות קרדיו-ווסקולריות, וכאלו עם סיכון נמוך. למשל - חולים שאינם נמצאים בסיכון למחלות קרדיו-ווסקולריות ואינם משתמשים באספירין וכן אינם בסיכון לסיבוכים שונים במערכת העיכול, יכולים לקבל תרופות ממשפחת ה-NSAIDS ללא טיפול מגן על הקיבה, זאת לעומת חולים עם סיכון למחלות קרדיו-ווסקולריות וכן סיכון לסיבוכים במערכת העיכול אשר צריכים לקבל טיפול מגן. חולים שהם בקבוצות ביניים - למשל, חולים ללא בעיה לבבית צפויה אולם מועדים לסיבוכים הקשורים למערכת העיכול, צריכים לקבל טיפול בתרופות ממשפחת ה-NSAIDS שהן תרופות סלקטיביות (נגד COX2), או לחלופין טיפול בתרופה מסורתית ממשפחת ה-NSAIDS, יחד עם טיפול מגן.

## סיבוכים של מחלת כיב וניתוח
סיבוכים שונים של מחלת כיב יכולים דימום מהכיב (הסיבוך השכיח ביותר), פרפורציה (חור שנוצר כתוצאה מן הכיב), או חסימה – כלומר מצב בו הכיב חוסם את המעבר בין הקיבה לתריסריון. ניתוח הוא אמצעי לטיפול בסיבוכים אלו, כמו גם טיפול למצבים בהם הכיב לא מגיב לטיפול תרופתי, אם כי מגוון הטיפולים התרופתיים היום בשילוב עם אנדוסקופיה הביא לירידה משמעותית בצורך לניתוח של מחלה שאינה מגיבה לתרופות, ולכן כיום עיקר הניתוחים המתבצעים במחלת כיב עיכולי קשורים לסיבוכי המחלה.

### סיבוכים שעלולים להצריך ניתוח
***דימום במערכת העיכול** – זהו הסיבוך השכיח ביותר, הוא מתרחש אצל כ-15% מהמטופלים עם מחלת כיב ויותר נפוץ אצל מבוגרים, ככל הנראה לאור שימוש גבוה יותר בתרופות ממשפחת ה-NSAIDS בקבוצת גיל זו. במקרים לא מעטים הדימום מתרחש בלי אזהרה מוקדמת, כלומר ללא תלונות קודמות על כאבי בטן. מרבית הדימומים עוברים לבד, אם כי לעיתים יש צורך בטיפול אנדוסקופי להפסקת הדימום וכן מתן תרופות ממשפחת ה-PPI שהוכחו כמפחיתות את הסיכון לדמם חוזר. עם זאת, חלק קטן מן החולים לא יגיבו לטיפול אנדוסקופי ויזדקקו לניתוח לצורך הפסקת הדימום.
***פרפורציה (חור)** – הסיבוך השני בשכיחותו. פרפורציה יכולה להסתמן כחדירה לרקמה אחרת – כך למשל, כיב בתריסריון נוטה לחדור אחורה אל הלבלב ומביא לדלקת לבלב, בעוד שכיב בקיבה נוטה יותר לחדור לאונה השמאלית של הכבד.
***חסימה** (Gastric Outlet Obstruction) – הסיבוך הכי פחות שכיח (1%-2%). כשהכיב מתרפא, החסימה מוקלת, אם כי לעיתים תיתכן חסימה לאור היווצרות של צלקת באזור שוער הקיבה, שתחייב ניתוח או הרחבה באמצעות אנדוסקופיה. במרבית המצבים הטיפול הראשוני יהיה טיפול שמרני שיכלול הכנסת זונדה, מתן נוזלים ותזונה תוך ורידית ומתן תרופות המעכבות הפרשה, למשך 7–10 ימים, בתקווה שהחסימה תיעלם. במידה ולא, יש לשקול הרחבה באמצעות אנדוסקופיה, ואם אין תגובה לטיפול זה יש לנסות ניתוח.

### ניתוחים להפחתת רמות החומצה
כיב בתריסריון מקושר עם רמות גבוהות של חומצה, שניתן להפחיתן באמצעות ניתוח. הניתוחים העיקריים המבוצעים כיום למטרה זו כוללים ווגוטומי – Vagotomy (חתך של עצב הואגוס במטרה להביא לירידה בהפרשת חומצה לאור הפסקת העצבוב הכולינרגי), פיילורופלסטי, אנטרקטומי ועוד. הבעיה בניתוח וואגוטומי היא יצירה של א-טוניה של הקיבה (חוסר תזוזה) ועל כן פותחו שיטות לואגוטומיה סלקטיבית (highly selective vagotomy) בהן יש חתך רק של קצות עצבים המעצבבים את אותו חלק בקיבה המכיל את התאים הפריאטליים, והשארת אזורים אחרים בקיבה מעוצבבים לצורך שמירה על תנועתיות הקיבה. החיסרון בשיטה זו הוא שיעור חזרה גבוה יותר של כיבים. השיטה הניתוחית שמבטיחה כיום את שיעור החזרה הנמוך ביותר של כיבים אולם עם הסיבוכים המשמעותיים ביותר היא ואגוטומי יחד עם אנטרקטומי (כריתת האנטרום, חלק מן הקיבה, המכיל תאי גסטרין שאחראים גם הם להפרשת חומצה). ניתוח זה יכול להיות רלוונטי למטופלים הסובלים מכיבים הנמצאים לפני שוער הקיבה (פרה-פיילורוס) שאינם מגיבים לטיפול תרופתי.

### ניתוחים הקשורים לכיב בקיבה
ניתוחי קיבה להסרת כיבים קשורים בין היתר להימצאות כיבים נוספים בתריסריון, היות שוואגוטומיה מבוצעת רק אם יש תיעוד גם לכיב בתריסריון.
כיבים המצויים באנטרום הקיבה עוברים אנטרקטומי (Billroth I anastomosis – מניידים את התריסריון לאזור ההשקה).
כיבים המצויים באזור המעבר בין הוושט לקיבה דורשים גישה רדיקלית יותר, שכוללת כריתה תת-שלמה של הקיבה – Subtotal gastrectomy, עם השקה של Roux-en-Y.

### סיבוכים שלאחר הניתוח
***חזרה של הכיב** – לרוב נעשית באזור ההשקה ומתגלה לאחר תלונות על כאבי בטן. אחת הדרכים לרפא כיבים שלאחר ניתוח היא באמצעות מתן תרופות נוגדות חומצה. הסיבות להיווצרות של כיב לאחר ניתוח יכולות להיות רבות, לרבות ביצוע ואגוטומיה לא מלאה, ניקוז לא תקין, תסמונת זולינגר אליסון שלא אובחנה וכן שימוש בנוגדי דלקת שאינם סטרואידים לאחר הניתוח. ניתן לזהות בעיות כגון ואגוטומיה לא מלאה – Incomplete vagotomy – לאחר מבחן Gastric acid analysis. במבחן זה המטופל מתבקש להריח, לראות וללעוס אוכל אולם לא לבלוע אותו, כדי לדמות הפרשת חומצה המתווכת על ידי עצב הוואגוס.
***Dumping Syndrome** – תסמונת זו מתרחשת לאחר אכילת מזון (לרוב מזון העשיר בפחמימות פשוטות ובעל אוסמולריות גבוהה). והסיבה להתרחשותה היא פינוי מהיר של תוכן הקיבה שהוא תוכן היפר-אוסמולרי, לתוך לולאת מעיים, בעיקר אצל חולים שעברו ניתוחים שכללו השקה של לולאת מעיים לקיבה (ניתוחי Billroth). יש שתי פאזות לתסמונת זו – הפאזה המוקדמת מתרחשת כרבע שעה עד חצי שעה לאחר ארוחה וכוללת כאבי בטן עוויתיים, בחילה, שלשולים, פעמת, הזעות וסחרחורות. ההסבר הפתופיזיולוגי נעוץ בכך שנוזל היפר-אוסמולרי (כלומר, מרוכז יחסית) מגיע למעיים באופן מהיר ומביא למעבר של נוזלים לתוך המעיים כדי להשוות ריכוזים, ומכאן לירידה בנפח הפלסמה כתוצאה מכך והרחבה חריפה של המעיים. הפאזה המאוחרת מתרחשת כשעה וחצי עד שלוש שעות לאחר הארוחה, ומאופיינת בסחרחורת, הזעה, דפיקות לב ודופק מואץ ואף סינקופה – ככל הנראה לאור היפוגליקמיה הנגרמת לאור שחרור מסיבי של אינסולין. אחת הדרכים להתמודד עם תסמונת זו היא חינוך החולים לאכול ארוחות קטנות ומרובות במהלך היום, ולנסות להימנע מאכילת פחמימות פשוטות בכמות מרובה. זאת בנוסף לטיפול תרופתי המיועד להפחתת שלשולים וטיפול שהוא אנטי-כולינרגי, כמו גם מתן אקרבוז – תרופה המיועדת לחולי סוכרת אשר מעכבת את העיכול של פחמימות ומשפרת את התסמינים של הפאזה המאוחרת. לטיפול במקרים קשים יותר ניתן להשתמש בתרופה שהיא אנלוג לסומטוסטטין.
***תסמונת Afferent Loop** – בתסמונת זו, במרבית המקרים, לאור עימדון (סטאזיס) של לולאת המעיים המקשרת לקיבה, יש גדילה עודפת של חיידקים המביאים לבעיות ספיגה של שומנים ושל ויטמין B12, וכן לכאבי בטן ושלשולים. בחלק קטן יותר של המקרים, החולה יכול להתייצג עם כאבי בטן חריפים המתרחשים עד שעה לאחר הארוחה, וכן הקאות מרתיות הנובעות ככל הנראה מניקוז לא תקין של הפרשות מרה ולבלב לתוך לולאת המעיים המקשרת, בגלל חסימה חלקית שלה. בחלק מן המקרים המטופל יידרש לבצע ניתוח חוזר.
***סיבוכים נוספים** – שלשול (בעיקר לאחר ביצוע ואגוטומיה מלאה – Truncal vagotomy), שניתן לטפל בו באמצעות נוגדי שלשול וכולסטירמין; רפלוקס של מיצי מרה, שהוא סיבוך נוסף המביא לשובע מוקדם; כאבי בטן, בחילות והקאות; בעיות הקשורות לתת ספיגה כגון מחסור בוויטמין B<sub>12</sub> לאור גדילה מואצת של חיידקים, אנמיה כתוצאה מחוסר ברזל, מחסור בוויטמין D ובסידן המביא לאוסטאופורוזיס, נטייה לשברים ואוסטאומלציה; עלייה בשכיחות של אדנוקרצינומה בגדם הקיבה כ-15 שנה לאחר הניתוח, לאור מספר סיבות וביניהן עלייה ברפלוקס בסיסי לקיבה, התרבות חיידקים ותת-ריכוז של כלור.

## קישורים חיצוניים

* 
* 
* פרס נובל על תגלית הקשורה באולקוס - באתר ה-BBC (באנגלית)
* 
* מבחר סרטונים בנושא, באתר הערוץ האקדמי
* כיב פפטי, באתר מכבי שירותי בריאות
* 
* 

## הערות שוליים

קטגוריה:מחלות ושט, קיבה ותריסריון