דלקת מפרקים שיגרונית

**[[דלקת מפרקים]] שיגרונית** (או **שיגרונתית**; באנגלית: **Rheumatoid arthritis**, בראשי תיבות: **RA**) היא מחלה אוטואימונית כרונית רב-מערכתית, הפוגעת במיוחד במפרקים וגורמת להריסתם ההדרגתית ולעיוותים בהם. המחלה מאופיינת בדלקת רב-מפרקית, היקפית וסימטרית, פעמים רבות בשילוב עם פגיעה מערכתית מחוץ למפרקים.

הגורמים לדלקת מפרקים שיגרונית אינם ידועים, אולם ההנחה הרווחת מייחסת מחלה זו לגורמים גנטיים שונים בשילוב השפעות סביבתיות, כמו זיהום נגיפי או עישון, אשר להם יכולת להצית תגובת חיסון עצמי של הגוף נגד רקמת הקרום הסינוביאלי (סינוביה). התגובות הדלקתיות שמתחילות במפרקים, מתפשטות לרקמות נוספות מחוץ למפרקים, כמו עור, כלי דם, בלוטות רוק ודמעות, ריאות ואדר, קרום הלב והשרירים.

החולים סובלים מתסמינים שונים שבהופעתם ניתן למצוא שונות רבה. חלקם כלליים, כמו חום, עייפות ותחושה רעה. לעומת זאת, חלקם ייחודיים לאזורים שונים בגוף, כגון מפרקים נפוחים וכואבים (בעיקר בכפות הידיים), קשרירים שיגרוניים בעור, דלקת כלי דם, דלקת עיניים ועוד.

השונות בהופעת התסמינים מקשה על אבחון דלקת מפרקים שיגרונית והבדלתה ממחלות מפרקים אחרות. האבחון מתבצע בעזרת מגוון של בדיקות מעבדה התרות אחר סימני דלקת ונוגדנים עצמיים ייחודיים. מעת שאובחנה המחלה, הטיפול בה כולל שינוי באורח החיים המשפר את איכות חיי החולים, תרופות מדכאות דלקת וכאלו המשנות את מהלך המחלה בעזרת חסימת פעולת הנוגדנים העצמיים. במצבים חמורים מנותחים מפרקיהם של החולים לשם החלפתם או קיבועם.

## [[אפידמיולוגיה]]
דלקת מפרקים שיגרונית פוגעת בכ-0.5%–1% מכלל האוכלוסייה, אם כי נשים נפגעות פי שניים וחצי מגברים. המחלה עלולה להופיע בכל גיל אך הופעתה שכיחה יותר בגילאים 35 עד 50. תוחלת החיים של החולים מתקצרת בשלוש עד שבע שנים. לפחות עשרה אחוזים מהמאובחנים כחולים בדלקת מפרקים שיגרונית, יסבלו מנכות חמורה למרות הטיפול בהם.

## גורמי המחלה
האטיולוגיה של דלקת מפרקים שיגרונית אינה ידועה לאשורה, והסברה היא כי מדובר בשילוב של נטייה גנטית מוקדמת, שמשקלה בהתפתחות המחלה מוערך בכ-60%, וגורמים סביבתיים. השפעתה הגבוהה של הנטייה הגנטית ניכרת בסיכון המוגבר של פרט בעל תאום זהה החולה במחלה ללקות בה, סיכון שהוא גבוה יותר מאשר בתאומים שאינם זהים, ועוד יותר מהסיכון באוכלוסייה הכללית. נמצא קשר בין האללים 0101, 0104 ו-0404 של הגן HLA-DRB1 השייך למערכת תיאום הרקמות לבין התפתחות המחלה, שלהם אפיטופים דומים. גנים נוספים שאינם קשורים למערכת תיאום הרקמות מגבירים אף הם את הסיכון ללקות המחלה, אולם בצורה פחות בולטת. טראומות פיזיות ונפשיות עלולות אף הן לזרז הופעה של דלקת מפרקים שיגרונית, או להחמירה.

הגורם הסביבתי החשוב ביותר שנמצא עד כה כגורם סיכון למחלה הוא עישון. עישון מגביר את ההפיכה של החומצה האמינית ארגינין לציטרולין, ובכך הוא משנה את המבנה המרחבי של חלבונים מסוימים, באופן שהם נקשרים לחלבוני מערכת תיאום הרקמות ומזוהים על ידיהם.

קיים גם קשר בין מחלות חניכיים להתפתחות דלקת מפרקים שיגרונית בתיווך החיידק פורפירומונס ג'ינג'יוואליס, השייך לחיידקי הקומפלקס האדום. החיידק מייצר אנזים בשם פפטידיל-ארגינין דה-אמינאז, שמזרז הפיכת חומצות אמיניות לציטרולין. בנוסף, גם הדבקה קודמת בנגיפי הפטיטיס B, וירוס אפשטיין בר ובחיידקי הסוג *[[Mycoplasma]]* חשודה כגורמת להתפרצות של דלקת מפרקים שיגרונית.

## פתופיזיולוגיה
שמאל|ממוזער|200px
מעת שהחלה תגובת חיסון עצמי של הגוף בדלקת מפרקים שיגרונית, רקמת הקרום הסינוביאלי הופכת לדלקתית. בשלב מוקדם מפרישים תאי פלזמה נוגדנים (כמו גורם שיגרוני; RF rheumatoid factor) המתרכבים עם קומפלקסים שמפרישים תאי הסינוביה. לימפוציטים מסוג T ומקרופאג'ים נודדים לרקמת הסינוביה המודלקת ומפרישים ציטוקינים וכימוקינים (אינטרלויקינים שונים, TNF-α ופקטורי גדילה שונים) המשמשים כמתווכים בתגובה דלקתית.

בשלבים הבאים של המחלה מתעבה הקרום הסינוביאלי ומתחיל להפריש חומרים שונים כמו קולגן, שהורסים את הסחוס המפרקי. הציטוקינים מעוררים הרס נוסף של הסחוס וכן פירוק של עצם. נפגעים גם קופסית המפרק, רצועות, גידים וכלי דם. הפגיעה ההרסנית במפרק מתפשטת לאזורים נוספים בגוף.

## סימנים ותסמינים
התסמינים והסימנים הראשונים לדלקת מפרקים שיגרונית הם בדרך כלל רב מערכתיים. החולים סובלים מעייפות, מחום, מחולשה ומתחושה כללית לא טובה. כאב מפושט ונוקשות במפרקים ובשרירים יופיעו לאחר התסמינים הרב מערכתיים או יחד איתם. נוקשות אופיינית נמשכת מעל לשעה, ומופיעה לאחר מנוחה ממושכת או שינה.

### פגיעות במפרקים

במספר מפרקים מופיעים כאב ונפיחות בתבנית סימטרית (פוליארתריטיס סימטרי), כלומר בשני הקרסוליים יחד או בשתי כפות הידיים יחד. לרוב נפגעים מפרקי שורש כף היד והאצבעות, אך הפגיעה אפשרית במפרקים רבים נוספים בגפיים ובעמוד השדרה (בדרך כלל, הצווארי). עם התקדמות המחלה ייתכנו הגבלות בטווחי המפרקים הפגועים ונטייה של המפרקים למנחים כפופים (עקב הפגיעה בקופסית המפרק). הרס המפרקים יכול להביאם למצב של עיוותים שונים, במיוחד באצבעות הידיים. לעיתים מופיעים תסמינים נוירולוגים הקשורים לפגיעה במפרקים הסמוכים לעצבים (כמו המרפק או עמוד השדרה הצווארי).

### פגיעות במערכות גוף נוספות

דלקת מפרקים שיגרונית מאופיינת בפגיעה באיברי גוף נוספים בחלק מן המקרים, מלבד הפגיעה המפרקית. בין היתר, החולים יכולים לסבול מן התסמינים הבאים:
* נודולים תת-עוריים - מתרחשים אצל כ-30% עד 40% מן החולים ומקושרים ברמות פעילות גבוהות של המחלה. לרוב נודולים אלו אינם רגישים והם מתפתחים באזורים בגוף אשר נוטים לספוג יותר טראומות, כגון גיד אכילס, האזורים הסקראליים באגן וכן הזרוע. נודולים אלו יכולים להימצא גם בריאות, בפלאורה, בפריקרד ובפריטונאום והם לרוב ממצא שפיר.
* תסמונת סיוגרן - נמצאה מקושרת לדלקת מפרקים שיגרונית ומאופיינת בעיניים יבשות ויובש בפה. היא קיימת אצל כ-10% מהחולים בדלקת מפרקים שגרונית.
* מעורבות של הריאות ומערכת הנשימה - מעורבות זו מתרחשת בעיקר בפלאורה, כלומר תפליט פלאורלי וכן דלקת של הפלאורה. גם מחלות ריאה אינטרסטיציאליות מתקיימות בד בבד עם דלקת מפרקים שגרונית ומאופיינות בשיעול יבש וקוצר נשימה שהולך וגובר. מצב זה מקושר לפרוגנוזה שאינה טובה, אולם טובה יותר מפיברוזיס ריאתי אידיופתי. זאת כיוון שחולים בדלקת מפרקים שגרונית מגיבים יחסית טוב יותר לטיפול מדכא חיסון.
* מעורבות לבבית - מעורבות זו מתמקדת בעיקר בפריקרד, השק העוטף את הלב. עם זאת, תסמינים קליניים מתפתחים אצל יחסית מעט מטופלים להם נמצאה מעורבות פריקרדיאלית. הפרעה נוספת היא קרדיומיופתיה וכן אי-ספיקת המסתם הצניפי אשר מתרחשת בשכיחות גבוהה יותר אצל חולים אלו מאשר באוכלוסייה הכללית.
* דלקת דופן כלי הדם (או דלקת כלי דם, (וסקוליטיס) - נדירה יחסית ובמידה והיא מתרחשת, אזי ניתן למצוא מעורבות של העור (פריחות, פורפורה, אוטמים באצבעות הידיים וכדומה) ולעיתים במצבים חמורים אף התהוות של כיבים גדולים וכאבים. גם נוירופתיה פריפרית עלולה להתהוות במצבים אלו.
* הפרעות המטולוגיות - יכולות לכלול אנמיה (אשר משמשת מדד למידת הדלקת) ועליה במדדי דלקת. תסמונת נדירה במחלה נקראת תסמונת פלטי (Felty's syndrome) והיא מאופיינת בטריאדה הכוללת הגדלת טחול, נודולים ונויטרופניה (ירידה בכמות תאי הדם הלבנים). שכיחות מצב זה יורדת לאור טיפולים אגרסיביים במחלת המפרקים עצמה.
* לימפומה - מחקרים גדולים שבוצעו הראו כי לחולי דלקת מפרקים שגרונית יש סיכון של פי 2 עד 4 לפתח לימפומה בהשוואה לאוכלוסייה הכללית.
* הפרעות נוספות - הפרעות הקשורות במחלה כוללות סיכון מוגבר יותר לחלות במחלת עורקים קורונרית וכן בסיבוכים של טרשת עורקים, וכן עליה בשכיחות של אי-ספיקת לב לעומת האוכלוסייה הכללית. עליה במדדי הדלקת קשורים בסיכון מוגבר יותר לחלות במחלות לבביות. אוסטאופורוזיס נפוצה יותר אצל חולים בדלקת מפרקים שגרונית, ככל הנראה לאור תהליך דלקתי כרוני המשפעל תאים הורסי עצם, שימוש בסטרואידים במחלה המובילים לאוסטאופורוזיס וכן קושי לנוע לאור הנכות הקיימת במחלה. נשים וגברים החולים במחלה נמצאו בעלי רמות ירודות של טסטוסטרון, ההורמון LH וכן ההורמון DHEA.

הופעות התסמינים והסימנים שונות מאדם לאדם ואינן ניתנות לחיזוי.

## אבחון

השונות הרבה בתסמינים ובסימנים של דלקת מפרקים שיגרונית מקשה על אבחנתה, במיוחד בשלביה המוקדמים. האוניברסיטה האמריקאית לראומטולוגיה הציעה מספר קריטריונים (ראו מסגרת) לסיווג ולאבחון חולים בדלקת מפרקים שיגרונית, אלא שמטרת שיטת הקריטריונים היא מחקרית במהותה ואין בה כדי להוביל לטיפול מוקדם בשלבים ראשוניים של דלקת מפרקים שיגרונית (העשויים שלא לענות לקריטריונים).

מעת שעולה החשד לקיומה של דלקת מפרקים שיגרונית בעקבות תסמינים אופייניים (פוליארתריטיס סימטרי) ובמיוחד אם מופיעים התסמינים במפרקים יחד עם תסמינים וסימנים ברקמות אחרות, נערכות מספר בדיקות מעבדה ודימות לשלילת מחלות מפרקים אחרות ולאבחון של דלקת מפרקים שיגרונית.

**בדיקות מעבדה** הנערכות לזיהוי דלקת מפרקים שיגרונית כוללות את בדיקת נוכחות הנוגדן העצמי הקרוי פקטור ראומטואידי (Rheumatoid Factor). פקטור ראומטואידי מופיע ב-70–80 אחוזים מהחולים אך לעיתים רק בשלבים מאוחרים של המחלה. בדיקת זיהוי נוגדן עצמי נוסף הקרוי Anti-citrullinated peptide (anti-CCP)&lrm; נחשבת לבעלת סגוליות גבוהה יותר מבדיקת פקטור ראומטואידי.

בדיקות דם נוספות תרות אחרי סימנים לתהליך דלקתי, כגון ערכים גבוהים של CRP, ושקיעת דם מואצת. תיערך ספירת תאי דם לבנים ותיבדק נוכחות אנמיה. שאיבת נוזל סינוביאלי ובדיקתו מאפשרת שלילת מחלות מפרקים אחרות וזיהוי של תהליך דלקתי סטרילי תוך מפרקי.

**בדיקות דימות** אינן מזהות סימנים גרמיים לדלקת מפרקים שיגרונית בשלביה הראשונים. בשלבים מאוחרים יותר יודגמו הצרויות במרווחים המפרקיים, דלדול עצם חוץ מפרקי ושחיקה בשולי עצמות המפרק. דימות MRI נחשבת לרגישה יותר מצילום רנטגן בזיהוי שלבים מוקדמים של דלקת מפרקים שיגרונית. הדימות יעיל למעקב אחרי התפתחות המחלה.

## עקרונות טיפוליים

הטיפול בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית נעשה בהתאם למספר עקרונות: ראשית, טיפול אגרסיבי מוקדם כדי למנוע פגיעה במפרק וכתוצאה מכך, נכות. השגה של רמיסיה (הפוגה) במחלה ככל שניתן, מתן טיפול רפואי המותאם באופן תדיר למטופל וכן השגת מינימום תופעות לוואי ומקסימום תגובה.

מטרות הטיפול בדלקת מפרקים שיגרונית הן הפחתת כאב, דיכוי תהליך דלקתי, האטת תהליך המחלה או עצירתו ושיפור באיכות החיים ובתפקודם של החולים. להשגת מטרות הטיפול משתמשים בשינוי אורח חיים, בתרופות, בניתוחים במקרים חמורים ובטיפולים לא תרופתיים.
*טיפול תרופתי - טיפול קו ראשון הוא מתן מתוטרקסט במחלה בינונית עד קשה, כאשר אם אין שיפור יש לעבור לחיבור של תרופות שונות, מתן מתוטרקסט בשילוב עם תרופה נוספת או אף שתי תרופות ("טיפול משולש"). למשל, שילוב של מתוטרקסט, סולפסלזין והידרוקסיכלורוקווין, או שילוב של מתוטרקסט עם טיפול ביולוגי או יחד עם לפלונומיד (עוד על הטיפול התרופתי ראו להלן).
*ניתוחים - ניתוחים העשויים להילקח בחשבון בטיפול במחלה הם ניתוחי החלפת מפרק, ניתוחים לקיבוע עמוד השדרה הצווארי (למניעת פריקה מסוכנת באותם מפרקים) וניתוחי קיבוע או הסרת מפרקים קטנים פגועים בכפות הידיים והרגליים, שמטרתם לשפר את התפקוד הכללי של החולה.
*טיפולים שאינם תרופתיים - טיפולים אלו יתמקדו בשימור ובשיפור של תפקוד המפרקים על ידי שמירת טווחיהם, חיזוק שרירים והפחתת כאב. בקטגוריה זו נכללים ריפוי בעיסוק, פיזיותרפיה וחמי מרפא. בנוסף, שינויים באורח החיים מומלצים ללוקים במחלה זו. רצוי, להגביר פעילות והתעמלות בתקופות רדומות של המחלה, לעומת מנוחה יחסית בתקופות פעילות של המחלה. מבחינה תזונתית, דיאטה מאוזנת והפחתת משקל יתר עשויים לשפר את המצב הכללי. בנוסף, צריכת שומנים מסוג אומגה 3 במקום שומנים מסוג אומגה 6 תוביל להקלה חלקית וחולפת בסימפטומים. כדי להתגבר על מגבלות תפקודיות ניתן להשתמש באמצעי עזר כמו עזרים אורתופדיים או עזרים תפקודיים (מברשת שיניים חשמלית, וולקרו במקום כפתורים ושרוכים בביגוד וכדומה).

על מנת להגדיר הפוגה ("רמיסיה") במחלה פותחו מספר אינדקסים שונים. למשל, האינדקס SDAI המחושב על ידי סכימת כל המפרקים הרגישים והנפוחים (סה"כ 28), הערכה כללית של המטופל (סך הכל 10 נקודות) ורמות של CRP. ניקוד שהוא מתחת ל-3.3 מגדיר רמיסיה.

### טיפול תרופתי במחלה
עם הזמן, חלה התקדמות בטיפול במחלה. כך למשל, במחלה מוקדמת ניתן כיום לטפל באמצעות מתוטרקסט, המהווה את טיפול הבחירה במצבים מוקדמים של המחלה. תרופות ביולוגיות משמשות אף הן לטיפול במחלה, ויש חשיבות לשילוב של תרופות לטיפול במחלה.
באופן כללי ניתן לחלק את הטיפול התרופתי למספר סוגי תרופות שונים:
* תרופות ממשפחת נוגדי דלקת שאינם סטרואידים: תרופות אלו היוו בעבר את האמצעי העיקרי לטיפול במחלה, אולם עקב ההתקדמות הרפואית, הן נחשבות כתוספת בלבד לטיפול המקובל, במקרים בהם לא ניתן לשלוט בתלונות החולה באמצעים אחרים.
* סטרואידים משמשים קו טיפולי חשוב במחלה. ראשית, הם מאפשרים השגת שליטה מהירה יחסית במחלה במקרה של התלקחות, עד שהשפעתן של תרופות אנטי ראומטיות תחל. שנית, הם משמשים כקו טיפולי נוסף לבקרה על המחלה, כשהם ניתנים באופן כרוני ובמינון נמוך. לעיתים כאשר יש מעורבות של מפרק אחד עיקרי, ניתן לשקול הזרקה תוך מפרקית של סטרואידים. עם זאת, לשימוש כרוני בסטרואידים יש תופעות לוואי כגון אוסטאופורוזיס, ועל כן יש ליטול ביפוספנטים אצל כל מטופל הנאלץ לקחת סטרואידים לתקופה ממושכת.
* תרופות אנטי-ראומטיות (נקראות בהקשר זה DMARDs, שהם ראשי תיבות של disease-modifying anti-rheumatic drugs עקב יכולתן להאט או למנוע התקדמות של המחלה) - תרופות אלו יכולות להיות לדוגמה מתוטרקסט ו-hydroxychloroquine, sulfasalazine ו-leflunomide. תרופות אלו לרוב משיגות את טווח הפעילות שלהן בתוך 6–12 שבועות. תרופת הבחירה הנחשבת כטיפול קו ראשון במחלה היא המתוטרקסט, ותרופה נוספת בשם leflunomide נמצאה יעילה באופן דומה. תרופות נוספות בהקשר זה כוללות, בין היתר, מינוציקלין, פניצילאמין, אימוראן וציקלוספורין. אולם השימוש בהן מתבצע לעיתים רחוקות לאור חוסר האחידות בהשגת תוצאות קליניות טובות וכן תופעות הלוואי המקושרות בטיפול בהן.
* תרופות ביולוגיות - תרופות אלו נקראות גם Biologic DMARDs והן הביאו לשינוי מהותי בכל הקשור בטיפול בדלקת מפרקים שגרונית החל מהעשור הראשון של המאה ה-21. תרופות אלו מכוונות נגד ציטוקינים ומולקולות המתבטאות על שטח התא, כאשר התרופות הראשונות שאושרו היו ה-Anti TNF ולאחר מכן פותחו תרופות חדשות נוספות. תרופות ממשפחת ה-Anti-TNF נוצרו לאחר שנמצא כי TNF (Tumor necrosis factor) הוא מתווך דלקתי קריטי בכל הקשור לתהליך הדלקת המתרחש במפרק. תרופות ממשפחה זו כוללות את האינפליקסימאב, אדאלימומאב, אטאנרצפט (etanercept) ועוד. תרופות אלו הראו ירידה בסימנים ובסימפטומים של המחלה, האטה בהתקדמות המחלה מבחינה רדיולוגית (כלומר, בצילום רנטגן) ושיפור באיכות החיים. לרוב מקובל לטפל בתרופות אלו יחד עם מתוטרקסט (לעיל), במידה והחולה לא משיג שיפור תחת טיפול במתוטרקסט בלבד. מלבד תרופות מסוג Anti-TNF, פותחו תרופות ביולוגיות נוספות הפועלות על מניעת סטימולציה של תאי T המעורבים במחלה. למשל, תרופה בשם אבטספט אשר הראתה שיפור קליני והאטה בהתקדמות המחלה, אם כי תרופה זו מתחילה לפעול באופן איטי יותר מאשר תרופות מסוג Anti-TNF. תרופה נוספת היא Rituximab, המכוונת כלפי תאי B, וספציפית כלפי CD20 המבוטא על תאים אלו. כתוצאה מכך יש ירידה ברמות הדלקת. תרופה זו ניתנת לחולי דלקת מפרקים שגרונית במצבים בהם הם אינם מגיבים לטיפול סטנדרטי, והיא ניתנת בשילוב עם מתוטרקסט.

חולות בהריון אינן יכולות לקבל טיפול במתוטרקסט או leflunomide הנחשבות תרופות טרטוגניות, לכן טיפול במהלך ההריון הוא בעיקר על ידי מתן סטרואידים. עם זאת, יצוין כי מרבית החולות (75%) חוות רמיסיה או שיפור במהלך ההריון אם כי לאחריו תיתכן התלקחות מחדש של המחלה.

## קישורים חיצוניים

* דלקת מפרקים שיגרונית - ארטריטיס ראומטואידית , האיגוד הישראלי לאורתופדיה
* דן בוסקילה, דלקת מפרקים שיגרונתית - Rheumatoid Arthritis, אתרו של ד"ר גדעון עירון
* אברהם וינברגר, ראומטואיד ארתריטיס, עינבר - עמותה ישראלית לנפגעים במחלות רימטיות (יש לנווט באתר עד למאמר)
* דלקת מפרקים שיגרונית בילדים - אתר הכולל מידע רב בעברית
* 
* 
* 

* Rheumatoid Arthritis (RA), Merck Manual
* Rheumatoid Arthritis, Wheeless' Textbook of Orthopaedics



## הערות שוליים

קטגוריה:דלקות המערבות מספר מפרקים
קטגוריה:מחלות אוטואימוניות
קטגוריה:דלקת