ביוסימילר

**ביוסימילר** (באירופה: **Biosimilar drug** ,בארצות הברית: **Follow-on biologics**) הוא עותק כמעט זהה של תרופה ביולוגית רשומה של חברה אחרת. ביוסימילר היא גרסה מאושרת של תרופת המקור, והוא יכול לקבל היתר מהרשויות הרגולטוריות רק כאשר הפטנט של המוצר המקורי פג . שלא כמו תרופות כימיות וגרסאות גנריות של התרופות הכימיות, תרופות ביולוגיות בדרך כלל מפגינות מורכבות מולקולרית גבוהה והטרוגניות.

## תרופות ביולוגיות לעומת תרופות כימיות
תרופות ביולוגיות הן חלבונים המיוצרים בשיטות של הנדסה גנטית במערכות חיות כגון תאי שמר, חיידקים או תאים אנימליים. דוגמה לתרופות ביולוגיות: אריתרופויאטין, גונדוטרופינים רקומביננטים (rec-FSH) המיוצרים בתאי שחלה של אוגר סיני, נוגדנים מונוקולנליים ועוד. המטרה היא ליצור בתהליך זה חלבון שיחליף את החלבון הפגום בגוף האדם ויפעל נגד אותן מטרות בתא .

בניגוד לתרופות כימיות, תרופות ביולוגיות הן בעלות מורכבות מולקולרית גבוהה ומשקל מולקולרי גבוהה בהרבה. לתרופות ביולוגיות יש מבנה תלת־ממדי והיררכיות קיפוליות של חלבון שמשפיעות על הצורה של האתר הפעיל של החלבון וכתוצאה מכך על התפקוד שלו, בניגוד לתרופות כימיות שלהן קשרים כימיים פשוטים.

תהליך הייצור של תרופות ביולוגיות הוא מורכב בהרבה מיצור תרופות כימיות ונתון לשונות מבחינת התוצר הסופי. תחילה מכניסים את הרצף הגנטי של החלבון לתוך תא שמתאפיין בחלוקה מהירה (דוגמת שמרים או חיידקים). לאחר מכן החלבון מתבטא בתא המטרה בכמויות גדולות. בהמשך, החלבון מופק מתוך התאים בטכניקות מגוונות, ועובר ייצוב נוסף בדרך לתרופה הסופית. בגלל השוני בתהליך הייצור בין התרופות הביולוגיות לכימיות יש גם הבדל בהומוגניות של התכשירים. תרופות כימיות הן הומוגניות ומורכבות ממולקולות זהות לחלוטין זו לזו משום שתהליך הייצור שלהן מאוד מדויק. תרופות ביולוגיות לעומת זאת מורכבת מחלבונים הנבדלים מעט זה מזה מכיוון שהם מיוצרים שכשסביבתם משתנה תכופות (מליחות, pH וכו'), ושינויים אלו משפעים על השלבים הרבים המאפיינים יצור של חלבון .

דוגמה לכך אפשר לראות אם משווים שתי תרופות שמיועדות לטיפולי פוריות, ה־Gonal-F (חומר פעיל:Folitropin Alpha) של חברת Merck, וה-Puregon (חומר פעיל:Folitropin Beta) של חברת MSD שהם שני איזופורמים שונים של ה־rec-FSH שקיימים בשוק כבר כ-20 שנה. אם מריצים דגימה מכל תרופה בשדה חשמלי רואים הטרוגניות בתוך כל אחד מהמוצרים ובין המוצרים עצמם אף על פי שהפעילות הביולוגית שלהם זהה. ההטרוגניות נובעת מכך שיש שינויים קלים בגליקוזילציות ובכמות של החומצה הסאלית על כל מולקולה. זה כשלעצמו משפיע בצורה ישירה על ה־PH שלהן ועל המטען. אך למרות זאת, באינספור מחקרים השוואתיים שעשו בין התרופות לאורך ה-20 השנה האחרונות, לא נמצאה כל שונות קלינית, לא בתגובה השחלתית, ההיריון הקליני ומספר הלידות החיות .

## פטנטים ותרופות ביוסימילר
הפטנטים של תרופות ביולוגיות שפותחו בשנות התשעים של המאה ה-20 פגו או צפויים לפוג (תמונה 1), ולאור זאת החלו הרשויות הרגולטוריות בעולם לבחון האם וכיצד ניתן לייצר מסלול רגולטורי המאפשר ייצור של תרופות ביולוגיות דומות או כפי שהן קרויות באנגלית Biosimilars. תרופה ביולוגית, בדומה לכל תרופה כימית, עוברת גם היא את כל שלבי הפיתוח והמחקר עד לקבלת אישור לשימוש. עקב מורכבות הליך הייצור והפיתוח של תרופות ביולוגיות, הן נמכרות בדרך כלל במחירים גבוהים, ומכאן הציפייה של מערכות הבריאות לסיום הפטנט ולהפצת גרסאות ביוסימילר זולות יותר של התרופות הביולוגיות.

ממוזער|תמונה 1: תקופת הבלעדיות בשוק עד מועד פקיעת הפטנט בעשר התרופות הביולוגיות הנמכרות לשנת 2011. * Enbrel כבר קיבלה אישור בשנת 2011 להארכת חיי הפטנט שלה ב-17 שנים נוספות.

הודות לפיתוח, רישום וכניסה של תכשירי ביוסימילר לשווקים, ניכרת ירידה משמעותית ומתמשכת (עד כ־50%) במחירי המחירון של תכשירי המקור הביולוגיים שהפטנט עליהן פג.

## רגולציה
עם השנים הוברר כי תנאי האישור לתרופות גנריות אינם יכולים לשמש כבסיס לאישור תרופות ביולוגיות ביוסימילריות וזאת מאחר שהמבנה המרחבי של החלבון תלוי מאוד בתנאי הייצור בשלבים שונים, והוא שקובע את הפעילות הביולוגית שלו .ומכיוון שבלתי אפשרי לייצר מוצר ביולוגי זהה לחלוטין לתרופת המקור, לא ניתן להסתמך בעניין זה על מה שידוע לגבי המוצר המקורי ויש לספק הוכחות בניסויים קליניים ליעילות ולבטיחות המוצר הביולוגי החדש. בנוסף, חייב להיות מעקב קפדני מאוד לאחר שמוצר הביוסימילר נכנס לשוק על מנת לגלות תופעות לוואי חדשות ולא מדווחות, ובמיוחד לגלות תופעות הקשורות לאימונוגניות של המוצר.

כחלק מההבנה של הגורמים הנ"ל, גיבשו ברשויות הבריאות ברחבי העולם נוהלי רגולציה ייחודיים עבור תרופות ביוסימילר. הרשות הראשונה שהתחילה לאשר מוצרי ביוסימילר היא ה-EMA וגם ה־FDA התחיל לאשר תרופות אלו .

תרופת הביוסימילר הראשון שאושרה באירופה הייתה תרופת ביוסימילר ל-Somatropin של חברת סנדוז (Sandoz) ב-2006. מאז ועד אוקטובר 2017 אושרו באירופה כ-40 תרופות Biosimilar שונות, ביניהן הבמפולה (באנגלית: Bemfola, חומר פעיל:Folitropin Alpha) של חברת Finox Biotech, שהיא ביוסימילר לתרופת ה-Gonal-F של חברת Merck. כל ביוסימילר מאושר בהתבסס על כללים ייחודיים. במרץ 2015, ה-FDA אישר את מוצר הביוסימילר הראשון בארצות הברית לפילגרסטים (filgrastim) שנקרא filgrastim-sndz (השם המסחרי Zarxio) המיוצר על ידי חברת Sandoz ומאז אושרו כ-7 תרופות ביוסימלר בארצות הברית.

## בישראל
בארץ, האיגוד הישראלי לפרמקולוגיה קלינית התחיל לגבש מסקנות בנושא כבר בשנת 2008. משרד הבריאות הישראלי פרסם את נוהל 127 – "מדיניות תנאי רישום ושימוש בתכשירי ביו-סימילאר-"Bio-Similar".

## הערות שוליים

קטגוריה:מדעי הרוקחות