תסמונת הנוקשות

**תסמונת הנוקשות** (**Stiff-person syndrome** – **SPS**), ידועה גם בשם **תסמונת האדם הנוקשה**, היא הפרעה נוירולוגית נדירה שסיבתה לא ברורה. התסמונת מאופיינת בנוקשות שרירים הולכת ומתקדמת ועוויתות אפיזודיות של שרירים ציריים וגפיים.

תסמונת SPS מופיעה בכאחד למיליון אנשים ונמצאת לרוב בקרב אנשים בגיל העמידה. מיעוט קטן של חולים סובלים מהגרסה הפארא-נאופלסטית של הבעיה. תסמונת SPS תוארה לראשונה בשנת 1956. קריטריונים לאבחון הוצעו בשנות ה-60 של המאה ה-20 ושופרו שני עשורים לאחר מכן. בשנות ה-90 והעשור הראשון של המאה ה-21, התבהר יותר תפקידם של נוגדנים במצב. לחולי SPS יש בדרך כלל נוגדנים נגד חומצה גלוטמית דקרבוקסילאז (GAD), אשר מופיעים רק לעיתים רחוקות באוכלוסייה הכללית. בנוסף לבדיקות דם ל-GAD, בדיקות אלקטרומיוגרפיה יכולות לסייע באישור קיום האבחנה. תרופות מסוג בנזודיאזפינים הן הטיפול הנפוץ ביותר. תרופות אלה הן מקלות על תסמיני הנוקשות. טיפולים נפוצים אחרים כוללים בקלופן, אימונוגלובין תוך ורידי וריטוקסימאב. קיים ניסיון טיפולי מוגבל אך מעודד בהשתלת תאי גזע המטופויאטיים עבור SPS.

## סימנים ותסמינים
מלבד נוקשות שרירים כללית, תוצאות הבדיקה הנוירולוגית בדרך כלל תקינות. תוצאות טומוגרפיה ממוחשבת קונבנציונלית ודימות תהודה מגנטית של המוח גם הן תקינות. תסמונת האדם הנוקשה מחולקת לעיתים קרובות למספר תת-סוגים, בהתבסס על הגורם והתקדמות המחלה. הנוקשות משפיעה בעיקר על שרירי הגו וכתוצאה מכך ייתכנו עיוותים יציבתיים. כאב כרוני, ניידות לקויה והיפר-לורדוזיס מותני הם תסמינים שכיחים. ישנם שלושה סיווגים קליניים: SPS קלאסי, הקשור למצבים אוטואימוניים אחרים ובדרך כלל חיובי ל-GAD. גרסאות SPS חלקיות. אנצפלומיאליטיס  מתקדמת עם קשיחות ומיוקלונוס (PERM).

טקסט=Forearm showing the hand formed into a fist shape, wrist bend inwards due to muscle contraction|ממוזער|נוקשות והתכווצות שרירים עלולות לגרום לתנוחות מנוחה לא תקינות.
כ-70% מהאנשים הסובלים מ-SPS סובלים מהצורה הקלאסית של המחלה. אנשים אלה חווים בהתחלה מתיחות או כאב לסירוגין בשרירי הגו. שרירים אלה מתכווצים שוב ושוב באופן לא רצוני, מה שגורם להם להיות היפרטרופיים ולהתקשח. שרירים נוקשים, מפחיתים את טווח התנועה של האדם הפגוע, מאטים את תנועותיו הרצוניות, ועלולים לגרום לו ליציבה לא תקינה, במיוחד להיפר-לורדוזיס מותני. שרירי גו נוקשים יכולים גם להפחית תנועתיות של בית החזה והבטן, ובכך לגרום לקוצר נשימה ותחושת שובע מוקדמת. אצל אנשים רבים הסובלים מ-SPS, נוקשות השרירים מתקדמת בסופו של דבר מהגו לגפיים. כלומר ההתפשטות היא מהשרירים הקרובים ביותר לגו, לכוון קצוות הגוף. גפיים נוקשות עלולות להשפיע על שיווי המשקל וההליכה של האדם, ולגרום לנפילות דמויות פסל, מגושמות, בהן האדם הפגוע אינו מושיט את זרועותיו כדי לבלום את הנפילה. לצד נוקשות גוברת, נגרמים גם התקפי התכווצויות שרירים הגורמות תנועות פתאומיות ותחושות של עצבנות או בהלה. ההתכווצויות מלוות לעיתים ביתר לחץ דם, קצב לב גבוה, טמפרטורת גוף גבוהה והזעה. חלק מהחולים חווים כאבי שרירים כרוניים. כאב כרוני שכיח ומחמיר עם הזמן, לעיתים עלול להופיע גם כאב חריף. לחץ, מזג אוויר קר וזיהומים מובילים לעלייה בתסמינים, ושינה מפחיתה אותם.

חולי SPS חווים עוויתות מוגברות ורגישות קיצונית למגע ולקול. עוויתות אלו מתרחשות בעיקר בחלק הפרוקסימלי של הגפה ובשרירים הציריים. עוויתות נמשכות בדרך כלל דקות ועלולות לחזור על עצמן במשך שעות. התקפי עוויתות בלתי צפויים ולעיתים קרובות נגרמים מתנועות מהירות, מצוקה רגשית, צלילים או נגיעות פתאומיות. במקרים נדירים, שרירי הפנים, הידיים, הרגליים והחזה עלולים להיפגע גם הם, ומתרחשות תנועות עיניים חריגות וסחרחורת. רפלקסים מהירים של מתיחה וקלונוס מופיעים אצל חלק מהחולים. בשלב מתקדם של המחלה, יכול להתרחש מיוקלונוס hypnagogic myoclonus.

בנוסף לתסמינים הפיזיים שלהם, רבים הסובלים מתסמונת SPS חווים בנוסף גם הפרעות פסיכיאטריות. חלקם חווים גם חרדה, דיכאון, הפרעות שימוש באלכוהול ופוביות, במיוחד אגורפוביה. רוב החולים הם נורמליים מבחינה פסיכולוגית ומגיבים באופן סביר למצבם.

מיעוט מהאנשים הסובלים מתסמונת SPS חווים רק SPS "חלקית", המכונה גם "תסמונת הגפיים הנוקשות", שבה התכווצויות השרירים והנוקשות מוגבלות רק לגפיים, או לעיתים לגפה אחת. אצל כ-25% מהמקרים תסמונת זו מתפתחת ל-SPS מלאה. הנוקשות מתחילה בגפה אחת ושם נותרת בולטת יותר. בעיות בסוגרים ובגזע המוח מתלוות לעיתים קרובות בתסמונת הגפיים הנוקשות. גרסה נוספת של המצב, יכולה לכלול תסמינים של SPS עם אנצפלומיאליטיס מתקדמת עם נוקשות ומיוקלונוס, עם בעיות בגזע המוח והפרעות אוטונומיות. במקרים מסוימים, גם המערכת הלימבית מעורבת. לרוב החולים יש בעיות בנוירונים המוטוריים העליונים והפרעות אוטונומיות. כ-5% מהאנשים הסובלים מתסמונת SPS חווים את התסמינים כתסמונת פארא-נאופלסטית כתוצאה מגידול במקום אחר בגוף המשחרר מולקולות ביו-אקטיביות.

## סיבות
לכ-80% חולים עם SPS יש בדרך כלל רמות גבוהות של נוגדנים נגד חומצה גלוטמית דקרבוקסילאז (GAD) בדמם, בהשוואה לכ-1% מהאוכלוסייה הכללית. רוב האנשים שיש להם נוגדנים נגד GAD אינם מפתחים SPS, דבר המצביע על כך שסינתזה מערכתית של הנוגדן אינה הגורם היחיד ל-SPS. קיים חשד לפתוגנזה אוטואימונית עקב נוכחות אותם נוגדנים. GAD הוא אוטואנטיגן פרה סינפטי שנחשב בדרך כלל כממלא תפקיד מפתח במצב, אך עדיין לא ברור כיצד נוגדנים עצמיים משפיעים על חולי SPS. לרוב חולי SPS עם נוגדנים גבוהים נגד GAD יש גם נוגדנים המעכבים את החלבון הקשור לקולטני GABA GABARAP. נוגדנים עצמיים נגד אמפיפיזין וגפירין נמצאים גם הם לעיתים אצל חולי SPS. נראה כי אינטראקציה בין נוגדנים לאנטיגנים בנוירונים במוח, בסינפסות של חוט השדרה, גורמים לחסימה תפקודית של הנוירוטרנסמיטר המעכב חומצה גמא-אמינובוטירית (GABA). ישנן רמות נמוכות של GABA בקליפת המוח המוטורית של חולי SPS.

הסיבה להתפתחות אוטואימוניות של GAD בחולי SPS אינה ידועה, והשאלה האם SPS נחשבת להפרעה נוירו-אוטואימונית הוטלה בספק. כמו כן, לא ידוע האם נוגדנים אלה הם פתוגניים. רמת טיטרי הנוגדנים ל-GAD שנמצאה בחולי SPS אינה מתואמת עם חומרת המחלה, דבר המצביע על כך שאין צורך לנטר רמות טיטר אלה. נוגדנים ל-GAD לא הוכחו כגורם היחיד ל-SPS, אך ייתכן שהם מהווים סמן או תופעה לוואי של הגורם למצב.

בחולי SPS, נוירונים של היחידה המוטורית יורים באופן לא רצוני באופן הדומה להתכווצות רגילה. פוטנציאלים של יחידה מוטורית יורים בזמן שהמטופל במנוחה, במיוחד בשרירים נוקשים. ירי מוגזם של נוירונים מוטוריים עשוי להיגרם מתקלות ברשתות מעכבות של עמוד השדרה והסופר-סגמנטליות המשתמשות ב-GABA. פעולות לא רצוניות מופיעות כרצוניות בסריקות EMG. גם כאשר המטופל מנסה להירגע, מתרחשות התכווצויות אגוניסטיות ואנטגוניסטיות.

## אבחנה
SPS מאובחנת על ידי הערכת ממצאים קליניים ואי הכללת מצבים אחרים. אין בדיקת מעבדה ספציפית המאשרת את קיומה. בשל נדירותה ותסמיניה המגוונים של SPS, רוב הסובלים מהמחלה ממתינים מספר שנים לפני שהם מאובחנים כראוי.

נוכחות נוגדנים כנגד GAD היא האינדיקציה הטובה ביותר למצב, שניתן לאתר באמצעות בדיקות דם ונוזל מוחי שדרתי (CSF). נוגדנים אנטי-GAD65 נמצאים בכ-80% מחולי SPS. נוגדנים נגד בלוטת התריס, נוגדנים נגד גורם פנימי, נוגדנים נגד גרעין, נוגדנים נגד RNP ונוגדי גליאדין נמצאים לעיתים קרובות גם בבדיקות דם. אלקטרומיוגרפיה מדגימה ירי לא רצוני של יחידות מוטוריות בחולי SPS. היא יכולה לאשר את אבחנת SPS על ידי ציון עוויתות בשרירים מרוחקים כתוצאה מגירוי תת-רעיל של עצבים עוריים או מעורבים. תגובה לדיאזפאם מסייעת לאשר שלמטופל יש SPS, מכיוון שתרופה זו מפחיתה נוקשות וירי של יחידות מוטוריות.

אותם קריטריונים כלליים משמשים לאבחון SPS פארא-נאופלסטי כמו לצורה הרגילה של המצב. לאחר ש-SPS מאובחנת, תגובה גרועה לטיפולים קונבנציונליים ונוכחות סרטן מצביעים על כך שייתכן שמדובר בפרא-נאופלסטי. סריקות CT אינדיקציות לחולי SPS המגיבים בצורה גרועה לטיפול כדי לקבוע אם סרטן הוא הגורם.

מגוון מצבים דומים לתסמינים של SPS, כולל מיאלופתיה, דיסטוניה, ניוון ספינוצרבלרי, טרשת צידית ראשונית, נוירומיוטוניה וכמה הפרעות פסיכוגניות. יש לשלול גם טטנוס, תסמונת ממאירה נוירולפטית, היפרפירקסיה ממאירה, דלקת עצב ספינלית כרונית, תסמונת סרוטונין, טרשת נפוצה ומחלת פרקינסון.

פחדים ופוביות של מטופלים לעיתים קרובות מובילים רופאים לחשוב, באופן שגוי, שהתסמינים שלהם הם פסיכוגניים, ולפעמים הם נחשדים ככאלה שמתחזים לתופעות אלו. בממוצע חולפות שש שנים לאחר הופעת התסמינים לפני שהמחלה מאובחנת.

## פרוגנוזה
התקדמות תסמונת SPS תלויה בכך האם זוהי צורה אופיינית או חריגה של המצב, ובנוכחות מחלות רקע. זיהוי מוקדם וטיפול נוירולוגי יכולים להגביל את התקדמותה. SPS בדרך כלל מגיב לטיפול, אך המצב מתקדם ומתייצב מעת לעת. למרות הטיפול, איכות החיים יורדת בדרך כלל מכיוון שנוקשות מונעת פעילויות רבות. חלק מהחולים זקוקים לעזרי ניידות עקב הסיכון לנפילות. כ-65% מחולי SPS אינם מסוגלים לתפקד באופן עצמאי. כ-10% מהם זקוקים לטיפול נמרץ בשלב מסוים. מוות פתאומי מתרחש אצל כ-10% מהחולים. מקרי מוות אלה נגרמים בדרך כלל עקב חמצת מטבולית או משבר אוטונומי.

## אפידמיולוגיה
מוערך כי שכיחותה של SPS היא בערך אחד או שניים לכל מיליון איש. היא משפיעה על נשים עד פי שלושה מגברים. בממלכה המאוחדת זוהו 119 מקרים בין השנים 2000 ו-2005. התסמונת אינה אופיינית לקבוצה גזעית או אתנית. SPS יכולה להתחיל בכל גיל, אם כי היא מופיעה לרוב אצל אנשים בשנות ה-40 לחייהם. כ-35% מחולי SPS סובלים מסוכרת מסוג 1.

## טיפול
לא נמצא טיפול מבוסס ראיות עבור SPS, וגם לא נערכו ניסויים מבוקרים גדולים של טיפולים למצב. נדירות המחלה מסבכת את המאמצים לגבש הנחיות מדויקות. אף על פי כן, אסטרטגיות טיפול קו ראשון כוללות ניהול התסמינים באמצעות תרופות אלרגיות לגאבא, כגון דיאזפאם ובקלופן. הטיפולים התרופתיים המקובלים הם:
* טיפולים תרופתיים של הקו הראשון הן תרופות המגבירות GABA המשפרים את ההולכה המעכבת של גאבא-ארגי, מדכאים עירור יתר בקליפת המוח, או מגבירים את גאבא במערכת העצבים המרכזית, ובכך מפעילים השפעה חיובית על עיכוב הדדי לקוי ומשפרים את ארבעת תסמיני ה-SPS הבסיסיים.
* טיפול אימונותרפי מומלץ מיד לאחר שטיפולי קו ראשון בתרופות הקו, אינם יעילים במלואם.
* האסטרטגיה הטיפולית הנפוצה והנבונה היא שילוב של שתי שיטות שהוזכרו, משום שכל אחת מהן פועלת בצורה שונה: האחת מכוונת לפתופיזיולוגיה והשנייה לאוטואימוניות.
* בנוסף לטיפול התרופתי ישנם טיפולים שעשויים להקל על תסמיני התסמונת. פיזיותרפיה המתמקדת במתיחות, בטכניקות מיופציאליות עמוקות, ותרגילי שיווי משקל, טיפול במים.

## היסטוריה
תסמונת SPS תוארה לראשונה על ידי פרדריק מורש והנרי וולטמן  בשנת 1956. תיאור המחלה שלהם התבסס על 14 מקרים בהם צפו במשך 32 שנים. באמצעות אלקטרומיוגרפיה, הם ציינו שמתרחשות התכווצויות לא רצוניות של שרירים רצוניים אצל מטופליהם. בעבר, מקרים של SPS נחשבו כבעיות פסיכוגניות.

קריטריונים קליניים לאבחון פותחו על ידי גורדון ועמיתיו בשנת 1967. הם הבחינו ב"התכווצות טונית מתמשכת המשתקפת בירי מתמיד, אפילו במנוחה לאחר מתן תרופות מרפות שרירים לחולים ובדיקתם באמצעות אלקטרומיוגרפיה. בשנת 1989 אומצו קריטריונים לאבחון SPS שכללו נוקשות צירית אפיזודית, התקדמות של נוקשות, לורדוזיס ועוויתות.

בשנת 1963, נקבע כי דיאזפאם מסייע בהקלה על תסמיני SPS. קורטיקוסטרואידים שימשו לראשונה לטיפול במצב בשנת 1988, וחילוף פלזמה יושם לראשונה בשנה שלאחר מכן. השימוש הראשון באימונוגלובולין תוך ורידי לטיפול במצב הגיע בשנת 1994.

בשנת 1988, סולימנה ועמיתיו גילו כי נוגדנים עצמיים כנגד GAD מילאו תפקיד מפתח בתסמונת SPS. שנתיים לאחר מכן, סולימנה מצא את הנוגדנים ב-20 מתוך 33 חולים שנבדקו. בסוף שנות ה-80, נמצא כי גם סרום של חולי SPS נקשר לנוירונים גאבארגיים. בשנת 2006 התגלה תפקידו של GABARAP בתסמונת SPS.

המקרה הראשון של SPS פארא-נאופלסטי נמצא בשנת 1975.

בשנת 1993, הוכח כי אנטי-אמפיפיזין ממלא תפקיד בתסמונת SPS פארא-נאופלסטי, ושבע שנים לאחר מכן, נמצא כי גם אנטיגפירין מעורב במצב.

### מקרים בולטים
בדצמבר 2022 הודיעה הזמרת הקנדית סלין דיון הודיעה כי אובחנה עם תסמונת נוקשות, מה שהוביל לביטול הופעותיה. ביולי 2024, היא ביצעה את " Hymne à l'amour " בטקס הפתיחה של המשחקים האולימפיים בפריז, הופעתה הפומבית הראשונה מאז שאובחנה.

## קישורים חיצוניים

## הערות שוליים

קטגוריה:הפרעות חוץ-פירמידיות ותנועתיות
קטגוריה:מערכת העצבים המרכזית
קטגוריה:מערכת העצבים
קטגוריה:מחלות
קטגוריה:מחלות נדירות
קטגוריה:מחלות אוטואימוניות