איבקפטור

**איבקפטור** (**ivacaftor**) הוא המרכיב הפעיל של התרופה **קליידקו** (**kalydeco**) המשמשת לטיפול בסיסטיק פיברוזיס (CF), באנשים עם מוטציות מסוימות בגן לחלבון המווסת הולכה טרנס-ממברנלית של סיסטיק פיברוזיס (CFTR) (בעיקר, המוטציה G551D), המהווים 4-5% מהמקרים של סיסטיק פיברוזיס.

## פיתוח התרופה ואישורה
איבקפטור פותחה על ידי חברת וורטקס פרמסוטיקלס , בשיתוף עם הקרן לסיסטיק פיברוזיס  ומרכיב את התרופה הראשונה המטפלת בגורם הבסיסי ולא בתסמינים של המחלה. התרופה קליידקו אושרה על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) בינואר 2012 וכעבור זמן קצר, התרופה אושרה גם על ידי הסוכנות האירופאית לתרופות (EMA), בקנדה ובמספר מדינות אירופאיות.

איבקפטור נכלל בתרופה המשולבת **לומקפטור**\**איבקפטור** (**lumacaftor**/**ivacaftor**) בעלת השם המסחרי **אורקמבי** - **orkambi** המשמשת לטיפול באנשים עם סיסטיק פיברוזיס בעלי המוטציה F508del ב-CFTR.

אורקמבי, אושרה על ידי ה- FDA ביולי 2015, תחת ההגדרה "טיפול פורץ דרך" ובמסגרת "מסלול סקירה מועדף".

## שימוש רפואי
סיסטיק פיברוזיס נגרמת על ידי כל אחד מהפגמים בחלבון ה- CFTR, המסדיר זרימת נוזל בתוך התאים ומשפיע על מרכיבי זיעה, מיצי עיכול וריר. פגם אחד כזה, הוא המוטציה G551D, שבה חומצת האמינו גליצין (G) בעמדה 551 מוחלפת עם חומצה אספרטית (D). G551D מאופיינת על ידי חלבון CFTR בלתי-תפקודי, על פני התא. במקרה של G551D, החלבון מועבר לאזור הנכון על פני תא האפיתל, אבל בהגיעו לשם, אינו יכול להעביר יוני כלוריד דרך התעלה. איבקפטור משפר את המעבר של יוני הכלוריד דרך תעלת היונים, באמצעות קשירה ישירות לתעלות היונים, וגורם למצב הלא-קונבנציונלי של gating אשר מגדיל את ההסתברות שהתעלה פתוחה.

התרופה איבקפטור משמשת לטיפול בסיסטיק פיברוזיס אצל אנשים עם אחת מהמוטציות הספציפיות, בגן לחלבון המווסת הולכה טרנס-ממברנלית של סיסטיק פיברוזיס (CFTR) : E56K, G178R, S549R, K1060T, G1244E, P67L, E193K, G551D A1067T, S1251N, R74W, L206W, G551S, G1069R, S1255P, D110E, R347H, D579G, R1070Q, D1270N, D110H, R352Q, S945L, R1070W, G1349D, R117C, A455E, S977F, F1074L, R117H, S549N, F1052V, D1152H. .

הוא משולב עם טזאקפטור בתרופה סימדקו.

## תופעות לוואי
תופעות הלוואי הנפוצות ביותר, שחוו חולים שקיבלו איבקפטור, במסגרת הניסויים הקליניים שלב III, מבוקרי-אינבו (פלצבו), היו כאבי בטן (15.6% לעומת 12.5% בקבוצת האינבו), שלשולים (12.8% לעומת 9.6% בקבוצת האינבו), סחרחורות (9.2% לעומת % 1.0 על אינבו), פריחה (12.8% לעומת 6.7% בקבוצת האינבו), תופעות לוואי בדרכי הנשימה העליונות (בכללן, זיהום בדרכי הנשימה העליונות, גודש באף, אריתמה  בלוע, כאבים בלוע התחתון, נזלת, גודש בסינוסים, ודלקת אף ולוע (63.3% לעומת 50.0% על אינבו), כאבי ראש (23.9% לעומת 16.3% בקבוצת האינבו) וחיידקים בכיח (7.3% לעומת 3.8% בקבוצת האינבו). חולה אחד בקבוצת האיבקפטור דיווח על כאבי בטן כתגובת לוואי חמורה.

## פרמקולוגיה
### פרמקודינמיקה
איבקפטור הוא גורם מפעיל של CFTR , כלומר, מגביר את ההסתברות כי התעלה הפגומה תהיה פתוחה ותאפשר ליוני כלוריד לעבור דרך נקבובית התעלה.

### פרמקוקינטיקה
#### פיזור
איבקפטור נקשר ברמה של כ-99% לחלבוני הפלזמה, בעיקר ל-alpha 1-acid glycoprotein  ולאלבומין. איבקפטור אינו נקשר לתאי דם אדומים.

#### ביו-טרנספורמציה
איבקפטור עובר מטבוליזם משמעותי בבני אדם. נתוני ניסויים במבחנה ובבעלי חיים הראו כי איבקפטור עובר מטבוליזם בעיקר על ידי CYP3A. M1 ו- M6 הם שני המטבוליטים העיקריים של איבקפטור בבני אדם. M1 הוא בעל כשישית מהפוטנטיות של איבקפטור ונחשב פעיל, מבחינה פרמקולוגית. M6 הוא בעל פחות מ-2% מהפוטנטיות של איבקפטור ואינו נחשב פעיל פרמקולוגית.

#### סילוק
בעקבות מתן פומי, רוב האיבקפטור (87.8%) מופרש בצואה, לאחר פעילות מטבולית. המטבוליטים העיקריים M1 ו- M6 היוו כ -65% מכלל המנה שסולקה, עם 22% כ- M1 ו- 43% כ- M6. דווחה הפרשה זניחה בשתן של איבקפטור, כתרופה לא-מפורקת. זמן מחצית החיים הטרמינלי היה כ־12 שעות, לאחר מתן מנה בודדת, עם אוכל. הפינוי לכאורה (CL/F) של איבקפטור נמצא דומה, בנבדקים בריאים ובחולים עם CF. הממוצע (± SD) של CL/F עבור מנה של 150 מ"ג היה 17.3 ליטר\שעה (8.4) בנבדקים בריאים, במצב יציב.

## מחקר וניסויים קליניים
הניסויים הקליניים שבוצעו לצורך האישור הרגולטורי של איבקפטור, מתוארים להלן:

### מוטציה G551D
מתוך 70,000 המקרים של סיסטיק פיברוזיס ברחבי העולם, 4% (~ 3000) הם עקב המוטציה G551D.

הבטיחות והיעילות של איבקפטור, לטיפול בסיסטיק פיברוזיס, בחולים עם מוטציה זו, נבדקו בשני ניסויים קליניים.

**הניסוי הראשון** בוצע במבוגרים בעלי תפקוד נשימתי, בתחילת הניסוי (FEV1), שנע בין 32% ו-98% מהתפקוד הנורמלי, עבור אנשים באותו הגיל, הגובה והמשקל. הממוצע בתחילת הניסוי, היה 64%. שיפור ב-FEV1 היה מהיר ומתמשך. לאחר תום 48 שבועות, אנשים שטופלו עם איבקפטור, חוו בממוצע, עליה אבסולוטית ב-FEV1 של 10.4%, לעומת ירידה של 0.2% בקבוצת האינבו. התפרצויות ריאתיות, פחתו בכמחצית בקבוצת האיבקפטור, בהשוואה לקבוצת האינבו.

**בניסוי שני**, שבוצע בילדים בגילאי 6 עד 11 שנים, השיפור הממוצע ב- FEV1, הייתה עליה אבסולוטית של 12.5% בקבוצת האיבקפטור, לאחר 48 שבועות, לעומת ירידה קלה מאוד בקבוצת האינבו.

### מוטציות אחרות
**ניסוי קליני שלישי** בחן את היעילות של איבקפטור, באנשים עם סיסטיק פיברוזיס עקב המוטציות:1244E, G1349D G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R. ניסוי זה, שכלל 39 משתתפים, בגיל של יותר מ-6 שנים, השתמש במתכונת מוצלבת. האנשים בניסוי היו עם FEV1 של 78% בממוצע, מהנורמלי, בתחילת המחקר. האנשים בניסוי חולקו באקראי לקבל איבקפטור או אינבו, למשך 8 שבועות. תקופת הטיפול הראשונה, לוותה לאחריה בתקופה ללא טיפול של 4 עד 8 שבועות, ולאחר מכן, כל קבוצה קיבלה את הטיפול ההפוך, ממה שניתן בחלק הראשון של הניסוי. בשבוע 8, אנשים שטופלו עם איבקפטור, חוו שיפור אבסולוטי ממוצע ב- FEV1 של 13.8%, אך נמצאה תלות חזקה של היעילות, במוטציה המדויקת שהייתה לחולה. הנתונים המפורטים עבור סוגי המוטציות השונות, מוצגים בעלון התרופה בארצות הברית.

## התרופה בישראל
התרופה קליידקו מאושרת לשיווק בישראל, בצורת טבליות מצופות, ומיועדת לטיפול במטופלים עם לייפת כיסתית (סיסטיק פיברוזיס - CF) בני 6 שנים ומעלה ובמשקל 25 ק"ג או יותר שיש להם את אחת ממוטציות התעלה (III class ) בגן ה-CFTR. התרופה קליידקו מאושרת לשיווק בישראל גם כגרנולות, המיועדות לטיפול במטופלים עם לייפת כיסתית בני שנתיים ומעלה ובמשקל של פחות מ-25 ק"ג, עם אחת ממוטציות התעלה (III class ) בגן ה-CFTR.

התרופה נכללת בסל הבריאות.

## קישורים חיצוניים

* המרכיב הפעיל Ivacaftor באתר משרד הבריאות
* 
* 
* 

## הערות שוליים

קטגוריה:תרופות לפי א'-ב'
קטגוריה:תרופות יתומות