קווטיאפין

**קווטיאפין** (**Quetiapine**) היא תרופה אנטי-פסיכוטית לא-טיפוסית מהנפוצות בעולם, המשמשת לטיפול במגוון של הפרעות ותופעות פסיכיאטריות, בעיקר סכיזופרניה ומצבים פסיכוטיים, הפרעה דו-קוטבית, הפרעת אישיות גבולית וכמו כן בדיכאון קליני כאוגמנטטיב. לעיתים במינונים קטנים נעזרים בה נגד אי שקט. התרופה משווקת בישראל תחת השמות **סרוקוול** וקווטיאפין (תרופה גנרית).

## פרמקולוגיה
מבחינה כימית התרופה שייכת לקבוצת הדיבנזותיאזפינים ודומה במבנה הפרמקולוגי שלה לתרופות קלוזאפין ואולנזפין, אולם היא שונה מאוד בהיבטים הביוכימיים שלה. היא יכולה להיות מוגדרת גם כסוג של N-אריל-פיפרזין.

### פרמקוקינטיקה
תרופה זו נספגת במהירות במערכת העיכול, ורמותיה בפלסמה מגיעות לשיא בתוך שעה עד שעתיים. לתרופה זמן מחצית החיים של 7 שעות, ומינונה האופטימלי הוא פעמיים עד שלוש ביום. תרופה זו ממעטת לגרום תופעות-לוואי אקסטרה פירמידליות.

### פרמקודינמיקה
קווטיאפין פועלת בעיקר כאנטגוניסט של הקולטנים הדופאמנרגים D1 ו־D2, של הקולטנים הסרוטונרגים 5HT1A ו-5HT2A, של הקולטנים האדרנרגים
α1 ו-α2, של הקולטנים ההיסטמינרגים H 1 ושל הקולטנים mACh (מוסקרינים).

## התוויות ברפואה
200px|ממוזער|שמאל|הטבליות הקטנות של סרוקוול של 25 מ"ג בהשוואה למטבע של 1 סנט אמריקאי
קווטיאפין פומראט משמש לטיפול בסכיזופרניה וכן בהפרעה הדו-קוטבית בעיקר בשלב המאני אבל גם בשלב הדיכאוני שלה. הוא נמצא בשימוש ללא התוויה רשמית (off-label) גם בטיפול אחזקתי-מונע של ההפרעה הדו-קוטבית, בחוסר שינה, כחיזוק לתרופות נוגדות דיכאון בהפרעות דיכאוניות, כמו כן הפרעות חרדה, בתוקפנות, שליטה על זעם, שטיון, הפרעת דחק פוסט-טראומטית, וכו'.

### סכיזופרניה
כתרופה אנטיפסיכוטית אטיפית יש לקווטיאפין יתרון חשוב בנוגע למיעוט תופעות הלוואי האקסטרה-פירמידליות לעומת תרופות אנטיפסיכוטיות אחרות.

### הפרעה דו-קוטבית
משמשת כטיפול בהתלקחויות מאניות חריפות, כמונותרפיה או כטיפול נוסף לליתיום, חומצה ולפרואית, קארבאמזפין או למוטריג'ין וכטיפול אחזקתי-מונע בהפרעה דו־קוטבית, בדרך כלל יחד עם ליתיום, חומצה ולפרואית וכו'.
קווטיאפין מוזכרת כאפשרות מועילה בטיפול בהפרעה דו קוטבית מסוג rapid-cycling.

### שימושים אחרים
הקווטיאפין בשימוש לפעמים, בדרך כלל כתכשיר אוגמנטטיבי, בטיפול בהפרעה טורדנית-כפייתית, הפרעת דחק פוסט-טראומטית, הפרעת אישיות גבולית, הפרעה דיכאונית, הפרעות שינה,  (כאמצעי נגד תוקפנות), אלכוהוליזם. בספר 'פסיכוגריאטריה פרקים נבחרים' מתואר ניסוי קליני מבוקר הקצאה אקראית עם קווטיאפין (במינון ממוצע של 56.5 מ"ג ליום) מול פלסבו, כטיפול בתסמינים התנהגותיים ונפשיים של דמנציה (BPSD). בניסוי זה, לא נמצאה התרופה יעילה יותר מפלסבו אך נמצא שיעור מוגבר של תופעות לוואי. ניתוח-על של ניסויים עם קווטיאפין להרגעת אנשים עם דמנציה העלה חשד לעליה באירועי בריאות חמורים ותמותה.
[ללא|ממוזער|תוצאות ניסויי סרוקואל מול פלסבו להרגעה של אנשים עם דמנציה, לפי [מטא-אנליזה|ניתוח-על שפורסם על ידי ספריית קוקריין.]]
200px|ממוזער|שמאל|קופסת טבליות של 150 מ" סרוקואל בשחרור מושהה
ב של  של סרוקואל, נרשם כי תרופות נוגדות דיכאון וחרדה מעלות את הסיכון להתנהגות ומחשבות אובדניות בילדים, מתבגרים ומבוגרים צעירים עד גיל 25. עם תחילת הטיפול בתרופה, על המטופלים בכל הגילאים וקרוביהם, לעקוב אחר שינויים התנהגותיים כגון: החמרת הדיכאון, מחשבות אובדניות, תוקפנות וכדומה ובמידה וחלים שינויים כגון אלה, יש לפנות מיד לרופא. מטופלים קשישים הסובלים מפסיכוזה הקשורה בדמנציה והמטופלים בתרופות אנטי-פסיכוטיות נמצאים בסיכון מוגבר למוות.

## תופעות לוואי
כעיקרון לפי הפרופיל של תופעות הלוואי קוואטיפין נחשבת לתרופה בטוחה לשימוש, עם מעט תופעות לוואי יחסית לתרופות אנטי פסיכוטיות אחרות.
בפרופיל תופעות לוואי של התרופה בולטים הסדציה, העלייה במשקל ותת-לחץ דם.

מקורות נוספים לגבי תדירות תופעות הלוואי:

:**תופעות לוואי שכיחות מאוד ([[היארעות]] מעל 10%)**
* יובש בפה
* הרגשת סחרחורת (dizziness)
* כאב ראש
* ישנוניות (מבין 15 תרופות אנטיפסיכוטיות קווטיאפין הוא במקום ה-5 בנוגע לגרימת סדציה. הנוסחאות עם שחרור מושהה XR נוטות לגרום לפחות סדציה, במינון שווה, לעומת אלו בשחרור מידי IR

**תופעות לוואי שכיחות (היארעות 10-1%)**
*יתר לחץ דם
*תת לחץ דם תנוחתי (קיימים דיווחים על 27% מהמקרים)
*טכיקרדיה (עלייה בדופק)
*היפרכולסטרולמיה
*היפרטריגליצרידמיה -מתונה יותר לעומת אולנזפין
*כאב בטן
*עצירות
*עלייה בתיאבון
*הקאות
*עלייה באנזימי הכבד
*כאב גב
*אסתניה
* אינסומניה
* לטארגיה
* רעד
* אגיטציה
* גודש באף
* פרינגיטיס
* עייפות
* כאב
* דיספפסיה (קלקול קיבה)
* בצקת היקפית
* דיספגיה
*הפרעות תנועה אקסטרהפירמידליות
קווטיאפין וקלוזפין ידועות בשיעור הנמוך יחסית של תופעות לוואי אקסטרהפירמידליות בהשוואה לפלצבו.תופעות הלוואי לרוב חולפות, והן פחות קשות אם העלייה במינון של בתרופה היא הדרגתית. לתרופה זו נטייה נמוכה לתופעות לוואי אקסטרה-פירמידליות ואקתיזיה, הקיימות בשימוש בתרופות אנטי-פסיכוטיות ואפקט אנטיכולינרגי מסוים. עובדה זו מביאה לכך שניתן לטפל באמצעותה בחולי פרקינסון שפיתחו פסיכוזה כתוצאה משימוש בתרופות דופמינרגיות
***השמנת יתר** - בשיעור דומה לריספרידון, פחות מקלוזפין, אולנזפין וזוטפין, ויותר מזיפרסידון, לורסידון, אריפיפרזול ואזנפין
בדומה לתרופות אנטיפסיכוטיות אחרות השמנת היתר נראית קשורה לפעילות על הקולטנים ההיסטמיניים H1 ועל הקולטנים הסרוטוניניים 5HT2C

:תופעות לוואי נדירות (היארעות מתחת ל-1%)
*הארכת האינטרוול QT
*דום לב פתאומי
*התעלפות (סינקופה)
*קטואצידוזיס סוכרתי
*תסמונת הרגליים חסרות המנוחה
*היפונתרמיה ירידה ברמת הנתרן בדם
*צהבת - הצהבה של העיניים, העור והריריות בגלל ירידה ביכולת הגוף לפרק בילירובין, תוצר לוואי של ההם
*פנקראטיטיס, דלקת הלבלב
*אגרנולוציטוזיס - סיכון לקריסה קטלנית של מספר כדוריות הדם הלבנות
*לויקופניה - נפילה במספר הכדוריות דם הלבנות, פחות חמורה מאגרנולוציטזוס
*נויטרופניה - נפילה המספר הנאוטרופילים בדם
*אאוזינופיליה
*אנפילקסיס - תגובת הלם אלרגי בעל סיכון קטלני
*פרכוסים
*היפותירואידיזם - ירידה בתפקוד בלוטת התריס
*מיוקרדיטיס
*קרדיומיופתיה
*הפטיטיס (דלקת הכבד)
*מחשבות אובדניות
*פריאפיזם
* תסמונת סטיבנס-ג'ונסון - תגובה עורית בעלת סיכון קטלני.
* תסמונת נוירולפטית ממארת - סיבוך נדיר ובעלת סיכון קטלני של טיפולים תרופתיים אנטיפסיכוטיים - עם רעד, קשיון שרירי, היפותרמיה, שינויים בתודעה (בלבול וכו')
*דיסקינזיה מאוחרת - מצב נוירולוגי נדיר ולעיתים קרובות בלתי הפיך עם תנועות בלתי רצוניות בפנים, לשון, שפתיים, ושאר הגוף. בדרך כלל מתרחשת אחרי טיפול ממושך בתרופות אנטיפסיכוטיות. מאוד לא שכיח בטיפול בתרופות אנטיפסיכוטיות אטיפיות, במיוחד קווטיאפין וקלוזפין.
דייסיקניזה מאוחרת עלולה להופיע גם אחרי תרופות אנטיפסיכוטיות טיפיות וגם אחרי תרופות אנטיפסיכוטיות אטיפיות. העלאת רמות הפרולקטין בשימוש בתרופה היא נדירה, ואם מתרחשת אזי היא חולפת מעצמה.

השימוש בתרופה מקושר בחלק מן המקרים לעליה במשקל, כאשר אצל חלק מן החולים נרשמה עליה ניכרת במשקל. עליה מתונה בקצב הלב, בעצירות ובאנזימי כבד נרשמה אף היא.
מקובל לבחון את תפקוד העדשה לפני מתן התרופה ולאחריה לאור מספר חששות שהועלו עקב ניסויים מסוימים על חיות באשר להיווצרות קטרקט. עם זאת חששות אלו טרם אומתו במחקרים קליניים אצל בני אדם.

תופעות לואי זמניות, החולפות בדרך כלל תוך מספר שבועות, כוללות עליה ברמת הפרולקטין המשבשת את התפקוד המיני, בחילה, יובש בפה, שלשול או עצירות.

תופעות לואי נדירות כוללות סוכרת, מאניה, כאבי שרירים, הזעה, ורעד.

## מינון
מינון התרופה נע בין 25 מ"ג, 100 מ"ג ועד 200 מ"ג לטבלית. במחלת הסכיזופרניה המינון הממוצע המקובל הוא מינון מטרה של 400 ועד 600 מ"ג ליום, באירועים של מאניה המינון המקובל יכול להגיע ל-800 מ"ג ליום ובמצבי דיכאון הקשורים למחלה בי פולארית המינון המקובל הוא 300 מ"ג ליום. במצבים של אינסומניה הטיפול המקובל נע בין 25 מ"ג ל-300 מ"ג בלילה.
נמצא כי לפעמים קיימים חולים אשר מפיקים תועלת מרמות גבוהות אף עד 1,200 מ"ג ואפילו 1,600 מ"ג ליום. ניתן גם לתת את התרופה פעם אחת ליום בלבד ולהשיג אפקטיביות על אף זמן מחצית החיים הקצר יחסית, זאת מכיוון שהרצפטור לתרופה עודנו פעיל גם לאחר שרמת התרופה יורדת בדם. לצורך מתן פעם ביום נעזרים בצורות בעלות שחרור מושהה Seroquel XR.

## היסטוריה
קווטיאפין פותח במעבדות חברת התרופות אסטרהזניקה כחלק מתרופות הדור השני של התרופות אנטיפסיכוטיות. הוא אושר על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי בשנת 1997. שווק בשמות Seroquel Quepin, Syquel Ketipinor ועוד.

בשנת 2004, צעיר בשם דן מרקינגסון התאבד בניסוי קליני של סרוקואל במינון גבוה, באוניברסיטת מינסוטה, בעודו מאושפז שלא-מרצונו. קבוצת ביו-אתיקה מאוניברסיטת מינסוטה טענה כי המוסד ביצע במחקר מספר מדאיג של הפרות אתיות.

באפריל 2010, קנס משרד המשפטים האמריקני את אסטרהזנקה בסכום של 520 מיליון דולר, על השיווק האגרסיבי של סרוקואל לשימושים . לפי משרד המשפטים, "החברה גייסה רופאים שישמשו ככותבים לכאורה, של מאמרים שנכתבו על ידי סופרי צללים על מחקרים שהרופאים הללו לא ערכו. לאחר מכן, השתמשה אסטרהזנקה במחקרים ומאמרים אלו כבסיס להודעות קידום מכירות בנושא שימושים לא מאושרים בסרוקוול. תביעות מרובות נוספות הוגשו בנוגע לתופעות הלוואי של קווטיאפין, בעיקר לגבי סוכרת.

כ-10,000 תביעות הוגשו נגד אסטרהזנקה בטענה שקווטיאפין גרם לבעיות בריאות - החל מ'דיבור מרוח' ונדודי שינה כרוניים וכלה במוות.

בשנת 2011 פג תוקף הפטנט של התרופה ומאז היא מיוצרת בארצות שונות, כולל בישראל תחת השם הגנרי קווטיאפין.

## לקריאה נוספת
*L.Brunton, B.Chabner, B.Knollman *Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics* (12th ed.). McGraw Hill Professional.2010 .
*SR Marder, IM Hurford, DP Kammen - *Second generation antipsychotics* In:BJ Sadock, VA Sadock, P.Ruiz eds - Kaplan & Sadock's *Comprehensive Textbook of Psychiatry*. 9th ed Vol.2, Philadelphia PA, Lippincott Williams & Wilkins 2009
*Stephen M.Stahl *Le guide du prescripteur*, Flammarion, Paris 2007 *Quetiapine* pp. 351-353 
* - David M.Taylor, Thomas R.E.Barnes, Allan H.Young *The Maudsley Prescribing Guideline in Psychiatry*,13th edition, Wiley Blackwell, Chichester, West Sussex, 2018

## קישורים חיצוניים

* מידע על התרופה באתר האיגוד הלאומי האמריקני למחלות נפש
* מידע על התרופה באתר ספריית התרופות הלאומית של ארצות הברית
* A Silenced Drug Study Creates An Uproar, Washington Post, 2009
* Human Metabolome Database - אתר קנדי על מולקולות קטנות של מטבוליטים בגוף האדם - נתמך על ידי מחלקת מדעי המחשב ומדעי החיים של אוניברסיטת אלברטה והמרכז לחדשנות מטבולומית הקשור לקרן Genome Canada

## הערות שוליים

קטגוריה:תרופות אנטי-פסיכוטיות לא טיפוסיות
קטגוריה:תרופות לפי א'-ב'