Teratoloxía

[miniatura|[Gravado de O nacemento da humanidade, tamén chamado *"The womans booke*, por Eucharius Rösslin, arredor de 1550.]]
A **teratoloxía** é unha disciplina académica que consiste no estudo dos **teratóxenos**, axentes capaces de provocar defectos conxénitos, inducindo ou aumentando a incidencia das malformacións conxénitas. Nun sentido amplo, un teratóxeno é calquera axente ambiental que chega ó embrión ou ó feto a través da nai e que é capaz de producir, directa ou indirectamente, anomalías estruturais ou funcionais, xa sexan alteracións bioquímicas, metabólicas, hormonais, inmunolóxicas, de crecemento ou de comportamento no embrión, no feto ou mesmo no cativo, despois do nacemento. En sentido estrito, un teratóxeno é todo axente que pode interferir no período da organoxénese e dar lugar a defectos conxénitos; en xeral, a exposición a un teratóxeno ocasiona aproximadamente do 4 ó 5% destes casos.

Segundo a Organización Mundial da Saúde, "*os efectos teratóxenos son os efectos adversos morfolóxicos, bioquímicos ou de conduta, que se producen ó longo da vida fetal e que se detectan no momento do parto ou serodiamente*".

Normalmente trátase de algo que é parte do ambiente ó que está exposta a nai durante a xestación. Pode tratarse de medicamentos receitados, drogas da rúa, o consumo de alcohol ou dunha enfermidade da nai capaz de aumenta-la posibilidade de que o cativo naza cun defecto conxénito.

## Antecedentes
Ata a década de 1940 mantívose a crenza de que os embrións humanos se atopaban protexidos contra axentes ambientais, fármacos e virus polas membranas extraembrionarias fetais e a placenta. Porén, xa a partir da década de 1930 apareceron evidencias de que isto non  era así.

En 1933 Hale observou que as crías de porcas sen vitamina A nacían sen ollos, polo que concluíu que esta deficiencia podía perturbar os factores que controlan o desenvolvemento ocular. Non obstante, foi en 1941 cando apareceron os primeiros casos ben documentados de alteracións graves do desenvolvemento, causadas estas pola presenza dun axente ambiental durante os períodos críticos do desenvolvemento humano: tralas epidemias de rubéola, Gregg observou que os embrións expostos ó virus presentaban anomalías como cataratas, defectos cardíacos, xordeira e atraso mental. 

Un caso moi famoso foi o da Talidomida, un fármaco comercializado entre os anos 1958 e 1963 como sedante e calmante das náuseas durante os tres primeiros meses do embarazo. Este medicamento provocou na Alemaña Occidental o nacemento de máis de 10.000 bebés afectados de focomelia, unha anomalía conxénita pouco frecuente e caracterizada pola carencia ou excesivo acurtamento das extremidades. A Talidomida afectaba ós fetos de dúas maneiras: ben porque a nai tomara o medicamento directamente ou ben porque fora o pai quen o tomara, xa que tamén afecta ó esperma e transmite os efectos nocivos xa no momento da concepción. Tralo descubrimento realizado por Lenz, foi retirada do mercado; non obstante, o Estado Español non retiraría o fármaco ata 1963.

Aquela descuberta realizada hai aproximadamente catro décadas centrou a atención mundial sobre o papel etiolóxico dos fármacos nas anomalías conxénitas humanas. Pódese estimar que do 7 ó 10% de tales anomalías son debidas a accións perturbadoras de virus, fármacos e outros factores ambientais.

## Principais teratóxenos coñecidos
Polo xeral, o uso da maior parte dos fármacos durante o embarazo non é recomendable, mais pódense dar diferentes situacións nas que sexa necesario a emprega de medicinas, xa para manter a saúde da nai ou para inducir efectos favorables no desenvolvemento fetal.
 
Algunhas das substancias que teñen efectos teratóxenos coñecidos, e que non se deben empregar durante o embarazo, son:
***Alcohol:** provoca a síndrome alcólica fetal, con retardo do crecemento intrauterino (RCIU), atraso mental, microcefalia, anormalidades articulares, hipertelorismo ocular, fisuras palatinas.
***Cocaína:** causa RCIU, microcefalia, infartos cerebrais difusos, anomalías uroxenitais, irritabilidade extrema, pranto permanente, sono escaso, convulsións, hipoglicemia.
***Talidomida:** desenvolvemento anormal dos membros superiores ou inferiores (amielia, hipomielia), anormalidades faciais, defectos cardíacos e renais.
***Isotretinoína** (ácido retinoico): anormalidades craniofaciais, defectos do desenvolvemento do tubo neural como espiña bífida, defectos cardíacos.
***Andróxenos:** producen a virilización do feto feminino.
***Xestáxenos:** virilización do feto feminino e feminización do masculino.
***Dietilestilbestrol:** en nenas, virilización, cambios no epitelio vaxinal, adenose vaxinal e bridas cervicais, carcinoma de cérvix; en nenos, hipospadias, estenose do meato, alteracións dos espermatozoides.
***Tetraciclinas:** As tetraciclinas causan coloración e anomalías nos dentes.
***Aminopterina:** malformacións do SNC, craneofaciais e cardíacas.

Certas infeccións tamén se asocian a efectos teratóxenos:
***Rubéola:** prematurez, RCIU, hepatoesplenomegalia, microcefalia, xordeira neuroperceptiva, cataratas, microftalmos, retinopatía pigmentaria, atraso mental, hipoplasia da arteria pulmonar, ductus arterioso permeable.
***Citomegalovirus:** microcefalia, coriorretinite, atraso psicomotor, perda de audición, calcificacións periventriculais, hepatoesplenomegalia, parálise cerebral.
***Toxoplasmose** (*Toxoplasma gondii*): microcefalia, atraso mental, microftalmia, hidrocefalia, coriorretinite, calcificacións cerebrais.
***Sífilis** (*Treponema pallidum*): hidrocefalia, xordeira conxénita, atraso mental.

## Factores que determinan a susceptibilidade aos efectos teratoxénicos
Existen uns principios básicos en embriotoxicidade e teratoxénese, algúns deles xa apuntados por Wilson en 1959, que axudan a comprender cando unha determinada exposición pode ser teratoxénica ou non. No proceso de teratoxénese existen 3 elementos que xogan un papel fundamental: o embrión ou feto, a nai e a substancia potencialmente teratoxénica. Os principais factores que determinan a susceptibilidade para o desenvolvemento de efectos teratoxénicos pódense resumir nos seguintes casos que aparecen a continuación.

### Natureza do axente
Débese subliñar que é inapropiado clasificar unha substancia de teratóxena ou non teratóxena, pois a teratoxenicidade vai depender tanto da dose de exposición como da idade xestacional. Aínda así existirán substancias con potencialidade teratoxénica elevada como a warfanina, a talidomida ou as tetraciclinas.

### Estadio da xestación
O estadio de desenvolvemento do embrión no momento da exposición á substancia determina de xeito moi importante a súa susceptibilidade. Pódense definir tres períodos con diferente susceptibilidade durante o embarazo:

*Días 1 a 14 de vida, ou primeiras 4 semanas de xestación: Este período non supón unha etapa de risco importante dende o punto de vista da teratoxénese, pois as células nesta fase son pluripotenciais polo que se se dana un número pequeno destas células, serán substituídas por outras e o feto continuará o seu desenvolvemento normal. Se, pola contra, se dana un número importante de células, o embrión non sairá adiante e producirase un aborto precoz. É por iso que esta etapa adóitase denominar como *de todo ou nada*, porque habitualmente as exposicións tóxicas durante o mesmo ou matan ao embrión ou non producen efectos permanentes nos embrións que sobreviven. Esta característica foi ás veces erroneamente interpretada como que nesta etapa non se poden producir malformacións. Todo o contrario, moitas substancias poden producir malformacións nesta etapa, pero neste caso é máis probable que o proceso conclúa cun aborto que coa supervivencia dun embrión malformado.
*Días 15 a 56 de vida, ou semanas 5 a 10 da xestación: Esta e a etapa da organoxénese. Trátase dunha fase especialmente vulnerábel para o feto, pois prodúcese a diferenciación das células embrionarias e a formación dos órganos rudimentarios. Os distintos órganos e sistemas posúen un ou máis períodos de vulnerabilidade altamente específicos, coñecidos como períodos críticos, dentro da etapa de organoxénese, que coinciden co seu período de máximo desenvolvemento. Os períodos críticos de distintos órganos poden solaparse, é por iso polo que a exposición a un teratóxeno pode producir un espectro de malformacións que inclúa varios órganos. En caso de dano, as células xa non se poderán recuperar e aparecerán dende malformación groseiras facilmente detectábeis no nacemento a alteracións metabólicas e funcionais, que se diagnosticarán na idade adulta e que dificilmente se asociarán á exposición fetal a un axente teratóxeno. Ademais, como aproximadamente o 50% dos embarazos son non desexados, a nai exporá ao feto de xeito inconsciente a axentes teratóxenos durante esta fase tan crucial. Malia os controis do embarazo, cada vez máis amplamente estendidos á poboación xeral, considérase que preto do 50% dos embarazos son non planeados ou non desexados. Xa que logo é frecuente a exposición do embrión, de modo non consciente por parte da nai, a substancias químicas durante esta fase do embarazo, sobre todo naquelas mulleres que teñen ciclos menstruais irregulares.
*A partir da semana 10 da xestación ata o parto é o chamado período fetal, que está marcado polo rápido crecemento e maduración celular. Aínda así, os órganos rudimentarios xa se formaron na etapa anterior e as exposicións teratoxénicas nesta etapa adoitan causar atraso no crecemento fetal, morte, disfunción do SNC, alteracións do comportamento e incluso infertilidade.

### Dose
Para moitas substancias existe un limiar de dose que, se non é superado, non producirá teratoxénese. Unha vez superado este limiar irá aumentando proporcionalmente a frecuencia e a severidade dos efectos teratóxenos ata chegar á morte do feto. É por isto que se di que o efecto é dose-dependente. Aínda que sería moi difícil de establecer cal é este nivel limiar para cada substancia, o que si se sabe é que é máis perigoso unha exposición crónica a un axente teratóxeno que unha exposición aguda.

### Susceptibilidade biolóxica
Como para moitas outras patoloxías, o xenotipo será o responsábel das diferenzas en susceptibilidades entre as distintas especies (e incluso entre individuos da mesma especie). É por este motivo que é complicado facer a extrapolación a humanos dos ensaios de teratoxenicidade en animais. O xenotipo da nai e do feto poden modificar o transporte placentario, a absorción, o metabolismo, a distribución e os receptores do axente teratóxeno.

### Outros factores
***Peso molecular.** O peso molecular dos axentes teratóxenos será moi importante pois, como noutros pasos a través das membranas biolóxicas, sábese que aquelas moléculas de p.m. superior a 1000 Da. non atravesan a placenta con facilidade, mentres que aqueles cun p.m. inferior a 600Da. si que o fan.
***pH do sangue fetal.** O pH do sangue fetal é lixeiramente ácido se se compara co do sangue materno, polo que as substancias básicas tenderán a acumularse en maior proporción no feto.
***Hipertermia.** Os efectos teratoxénicos da febre foron demostrados en estudos de experimentación en animais e en traballos epidemiolóxicos en humanos. Algúns autores recomendan que a temperatura corporal materna non debe exceder repetidamente os 38,9&nbsp;°C, e para mulleres que se expoñen a fontes de calor externa (cama solar ou baño sauna) non exceder os 15 minutos a 39,0&nbsp;°C ou 10 minutos a 40,0-41,1&nbsp;°C a fin de diminuí-los riscos de defectos na descendencia.
***Hipocolesterolemia.** Algúns autores suxiren que niveis plasmáticos baixos no sangue da nai poden producir alteracións no desenvolvemento normal do feto debido a que o colesterol é esencial para a síntese de esteroides e estes son imprescindíbeis no proceso de embrioxénese.

## Principais efectos dos teratóxenos
[miniatura|Frasco da colección *"Tératologie"* no Museo de Anatomía ([Musée d'anatomie de Montpellier|Musée d'anatomie) de Montpellier.]]
A teratoxénese é o proceso polo que se producen malformacións no feto ou no embrión durante o seu desenvolvemento, as cales poden ser estruturais ou funcionais. Os compostos químicos, axentes físicos, infeccións e estados carenciais capaces de inducir as malformacións chámanse teratóxenos. Ao redor do 18% das malformacións conxénitas son debidas a factores xenéticos, un 7% a factores ambientais, un 25% a causas multifactoriais e un 50% a causas descoñecidas.

Os efectos máis importantes que pode orixinar un teratóxeno son:

***Malformacións.** Os compostos teratóxenos poden aumentar a frecuencia tanto de malformacións espontáneas como non espontáneas. O efecto inicial teratoxénico xera unha morte celular programada (apoptose) ou unha alteración na taxa de crecemento celular. En tódalas especies existe unha incidencia natural de malformacións conxénitas que poden ser resultado dunha mestura entre factores xenéticos e ambientais. Con frecuencia as malformacións inducidas por compostos químicos amosan unha distribución bilateral, aínda que non faltan excepcións, coma o caso do óxido nitroso que causa malformacións nas extremidades do lado esquerdo nos ratos ou o nitróxeno que causa hipoplasias no pulmón esquerdo dos ratos e no dereito das ratas.
***Alteracións funcionais.** Son alteracións non estruturais que afectan á habilidade motora, á capacidade de aprendizaxe ou de emoción ou ao comportamento. Pódense producir con doses teratoxénicas pero tamén con niveis subteratoxénicos. Debido a que os nenos non teñen a madurez de desenvolvemento necesaria para expresar certos comportamentos vulnerables á exposición prenatal os tóxicos, resulta complicado establecer unha asociación causal entre a exposición prenatal a un teratóxeno e unha lesión funcional do feto que só se manifeste nos primeiros anos de vida.
***Retardo no crecemento intrauterino.** O tamaño fetal é un parámetro moi importante para valorar o potencial teratoxénico dun composto. Este efecto prodúcese cando o feto non se desenvolve ao ritmo esperado para a súa idade xestacional debido a que o medio ambiente uterino non é axeitado para el. Pode deberse a enfermidades crónicas da nai, a complicacións do embarazo ou a malformacións do útero, por exemplo. Os factores de risco son o alcol, o tabaco e o estrés.
***Morte intrauterina.** O aborto é a interrupción da xestación e é un mecanismo de selección natural de embrións que presentan anomalías incompatibles coa vida. A maior parte dos abortos prodúcense no período de prediferenciación, que segue ás dúas primeiras semanas da fecundación, no que existe unha baixa susceptibilidade do embrión ás accións teratoxénicas porque, debido ao carácter totipotencial das células, se unha delas se destrúe pode ser substituída por outra sen que se perda a súa función. A exposición neste período segue a lei do "todo ou nada", isto é, ou ben se produce un aborto ou ben non hai dano e o embarazo continúa.
***Carcinoxénese transplacentaria.** Ata o momento, a única substancia que demostrou a súa capacidade para xerar carcinoxénese transplacentaria foi o dietilestilbestrol (DES), que foi empregado para previr os abortos espontáneos entre os anos 1940 e 1970. Os estudos nos animais amosaron que a maior parte das substancias canceríxenas para o adulto tamén o son para o feto. Diversos estudos implicaron a exposición dos pais aos praguicidas na xénese da leucemia infantil, do tumor de Ewin e dos osteosarcomas.
***Efectos farmacolóxicos.** A maior parte dos fármacos administrados á nai son quen de atravesar a placenta e entrar na circulación fetal, acadando un equilibrio moi rápido entre ámbalas circulacións. Por iso, as concentracións fetais do fármaco son comparables ás maternas e poden repercutir no seu desenvolvemento ou viabilidade, polos seus efectos tóxicos ou farmacolóxicos. Non tódolos fármacos están contraindicados no embarazo, senón que existen uns fármacos axeitados para o feto e outros para a embarazada. Un fármaco empregado no tratamento das taquiarritmias fetales é o Propranolol, o cal substituíu a outros fármacos como a Digoxina ou o Sotalol ó comprobarse que estes últimos podían complicar o cadro clínico. Unha vantaxe do Propranolol é que non fai falta facer electrocardiogramas á embarazada nin avaliar os niveis séricos.

O consumo de drogas durante o embarazo como a marihuana, a cocaína, a éxtase e a heroína leva consigo un risco tamén para o feto:

*Marihuana: atrasa o crecemento intrauterino e reduce a duración do embarazo. Despois do nacemento, os bebés presentan síntomas de dependencia.
*Éxtase: atrasa o crecemento intrauterino, aumenta o risco de parto prematuro e de problemas na placenta. Os síntomas de dependencia son tremor, sono e problemas de respiración.
*Heroína: atrasa o crecemento do feto, produce a rotura do saco amniótico e pode provocar parto prematuro ou aborto. Supón síntomas de dependencia como febre, esbirros, tremor, irritabilidade e diarrea. Aumenta o risco de morte súbita do lactante.
*Cocaína: o seu consumo ao comezo da xestación orixina abortos espontáneos mentres que nas etapas avanzadas aumenta o risco de parto prematuro. Facilita a aparición de atraso mental, parálise cerebral e morte. Os síntomas de dependencia son problemas de conduta como irritabilidade e choros, ou ben todo o contrario, unha excesiva tranquilidade.
*Alcol: o seu consumo pola embarazada leva á aparición da síndrome alcólica fetal, que se caracteriza por alteracións no desenvolvemento como atraso mental, diminución do crecemento posnatal ou malformacións cardíacas. As consecuencias son un pouco menores a medida que avanza o desenvolvemento do embrión pero aínda así pódense orixinar trastornos do comportamento debido á complexa evolución do cerebro.

## Os fármacos na xestación
Os fármacos, as drogas e os axentes químicos son parte dos elementos ambientais causantes de defectos conxénitos, aínda que tamén se inclúen as enfermidades e infección maternas, os axentes físicos e os factores mecánicos. Todos eles son responsables só do 10% de todas as malformacións conxénitas, sendo estas de orixe descoñecida no 40% dos casos. Ao redor dun 12 a un 25% delas teñen a súa orixe nos defectos xenéticos e outro 20% son debidas a interaccións entre factores hereditarios e factores ambientais. Por isto, soamente unha pequena parte de todas as anomalías conxénitas, entre o 2 e o 5%, son debidas ao consumo de fármacos que actúan como teratóxenos. Non obstante, a administración de fármacos durante o embarazo sempre resulta problemática xa que é unha das causas de malformacións conxénitas que poderían previrse.

Para facelo, é preciso considerar que a exposición aos medicamentos durante o embarazo é cada vez máis elevada. Atopamos a razón primordial disto no incremento da idade media á que as mulleres están tendo os fillos hoxe en día, que leva a un aumento do número de mulleres sometidas a tratamentos de longa duración por enfermidades diagnosticadas antes de quedárense embarazadas. Outra razón de moito peso é o feito de que máis da metade dos embarazos non son planificados, polo que gran número de mulleres poden estar en contacto con axentes potencialmente prexudiciais antes de saberen que están embarazadas. Tampouco se debe esquecer que na actualidade está aumentando o número de embarazos en mulleres con afeccións que se crían incompatibles coa xestación, como as enfermidades cardíacas ou o lupus eritematoso. Os cambios fisiolóxicos propios da xestación tamén poden alterar a eficacia e a posible toxicidade dos fármacos, constituíndo un risco a maiores tanto para a nai como para o feto.

Estímase que entre o 60 e o 90% das mulleres toman algún fármaco durante a xestación por prescrición facultativa ou por automedicación. Nun estudo realizado en España sobre o consumo de fármacos durante o embarazo constatouse que soamente un 7% das xestantes non tomara ningún fármaco e ata un 55% recibira medicación durante o primeiro trimestre do embarazo, no cal ten lugar a formación da maioría dos órganos fetais polo que se trata do período de máximo risco, aínda que é necesario recordar que os medicamentos poden prexudicar ao feto en calquera período do embarazo. Os fármacos que adoitan usarse durante o embarazo con máis frecuencia son os antieméticos, os antiácidos, os antimicrobianos, os tranquilizantes, os diuréticos, os analxésicos e os corticoides, ademais dos suplementos vitamínicos e minerais. O número medio de fármacos consumidos durante o embarazo varía entre 2,6 e 13,6 por muller.

Por iso, é imprescindible dispoñer dunha información precisa e actualizada sobre o potencial teratoxénico dos fármacos para o seu uso no embarazo. Tamén xorde a necesidade dun sistema de clasificación dos fármacos en base ao seu potencial teratoxénico que sirva de guía para poder prescribilos de forma segura durante o embarazo, porque a pesar de que a mellor alternativa é non tomar medicamentos durante o embarazo, isto non sempre é posible.

## Clasificación FDA dos fármacos para o seu uso no embarazo
Ao longo destes últimos anos, desenvolvéronse múltiples clasificacións para agrupar aos medicamentos en función do seu risco teratoxénico. A clasificación da Food and Drug Administration (FDA) é a máis amplamente aceptada no mundo e a máis frecuente no noso medio sanitario, aínda que outros países como Australia, Alemaña ou Suecia tamén elaboraron outro tipo de clasificacións que tiveron moita menos repercusión, o que non relega a utilidade da información que poden achegar.

A clasificación da FDA foi descrita por primeira vez no mes de setembro do ano 1979 e vaise renovando con periodicidade. Establece cinco categorías de fármacos designadas coas letras A, B, C, D e X segundo o nivel de risco que posúen para o feto.

### Categoría A
Os estudos controlados realizados cos fármacos desta categoría en mulleres embarazadas non demostraron un aumento no risco de anormalidades fetais durante o primeiro trimestre da xestación e tampouco existe evidencia nos trimestres posteriores, polo que a probabilidade de que actúen como teratóxenos parece remota. Deste xeito, poden prescribirse ás mulleres xestantes en calquera trimestre do embarazo.

O número de fármacos incluídos nesta categoría é moi baixo ao non poder certificar que non aparecerán nunca efectos nocivos. Pertencen a este grupo, por exemplo, a Levotiroxina usada no hipotiroidismo, o carbonato sódico empregado como antiácido, os minerais e as vitaminas como a tiamina, a cianocobalamina, a piridoxina, o ácido ascórbico, o retinol, o tocoferol ou o ácido fólico.

### Categoría B
Nela inclúense dous conxuntos de fármacos: os fármacos que non demostraron risco teratoxénico en animais, a pesar de que non se dispón de estudos adecuados nin ben controlados con eles en mulleres embarazadas e os fármacos que mostraron un aumento no risco de malformacións fetais en animais que non puido ser confirmado nos estudos realizados con mulleres embarazadas en ningún trimestre da xestación. Non existe evidencia de que aumenten o risco de anomalías fetais nos humanos, polo que o seu uso acéptase xeralmente durante o embarazo.

Neste grupo encóntranse antibióticos como a Amoxicilina, a Ampicilina e as penicilinas, antifúnxicos como a Anfotericina B, antivirais como o Ritonavir, o antituberculoso Etambutol, antidiabéticos como a Insulina, antieméticos como a Metoclopramida, analxésicos e antiinflamatorios non esteroideos como o Paracetamol e o Naproxeno, antihipertensivos como a Amilorida, hipolipemiantes como o Colestipol, antiasmáticos como o Ipratropio e antitusivos como a Difenhidramina, entre outros.

### Categoría C
Asígnaselles a aqueles fármacos que soamente poden administrarse se o beneficio esperado xustifica o risco potencial para o feto. Constitúena dous conxuntos diferenciados de fármacos: os que amosaron efectos teratoxénicos sobre o feto nos estudos levados a cabo con animais, sen haber estudos adecuados nin ben controlados en mulleres embarazadas e aqueles para os que non se realizaron estudos nin en animais nin en mulleres embarazadas.

Esta categoría engloba un gran número de medicamentos, en torno ó 66% do total, especialmente os de recente comercialización, sobre os que se carece de información e son asignados neste grupo ao seren probados. Forman parte desta categoría as vacinas, por exemplo contra a gripe ou a rabia, o bicarbonato sódico empregado como antiácido, os antituberculosos Rifampicina, Pirazinamida e Isoniazida, antivirales como o Aciclovir, antibióticos como o Ciprofloxacino, antianxinosos como a Nitroglicerina, antihipertensivos como a Hidralazina, anticoagulantes como a Heparina, antagonistas do calcio como o Nifedipino e o Verapamilo, betabloqueantes como o Propanolol, antiepilépticos como a Etosuximida, antidepresivos como a Amitriptilina, antiasmáticos como a Efedrina e corticoides como a Dexametasona entre outros medicamentos.

### Categoría D
Comprende aqueles fármacos que demostraron unha clara evidencia de risco para o feto nos estudos controlados realizados con mulleres embarazadas. Malia o risco que pode causar o seu consumo durante a xestación, poden aceptarse cando o beneficio obtido coa súa administración é importante, como ocorre cando a vida da xestante está en perigo ou no caso de enfermidades graves. Nestes casos os fármacos desta categoría poden convertérense en imprescindibles, xa que pode suceder que non existan alternativas máis seguras ou que estas sexan ineficaces.

Aquí pódense citar a nicotina, o ácido acetilsalicílico, o litio, os antineoplásicos como o Paclitaxel, o Cisplatino ou a Ciclofosfamida, o Carbimazol usado no hipertiroidismo, ansiolíticos benzodiazepínicos como o Clordiazepóxido ou o Diazepam, o Fenobarbital ou a Fenitoína usados como antiepilépticos e os antibióticos como as Tetraciclinas.

### Categoría X
Os medicamentos pertencentes a esta categoría están contraindicados en mulleres que están ou poidan quedar embarazadas, xa que os estudos controlados e observacionais realizados en animais ou en mulleres embarazadas indicaron unha clara evidencia de anormalidades ou risco para o feto. O perigo que supón o consumo destes fármacos supera claramente o posible beneficio porque son teratoxénicos.

Neste grupo están incluídos os anabolizantes hormonais como o Estanozolol, as estatinas que se utilizan como hipolipemiantes, a Acitretina usada como antipsoriásico, os anticonceptivos hormonais, os estróxenos como o estradiol, os andróxenos como a testosterona, os proxestáxenos como a proxesterona, a Ribavirina usada como antiviral, os antineoplásicos como o Metotrexato, o Misoprostol empregado como protector gástrico, antimigrañosos como a Ergotamina ou Dihidroergotamina e algúns hipnóticos e sedantes benzodiazepínicos como o Flurazepam ou o Triazolam.

### Clasificación
Para aplicar esta clasificación á hora de realizar unha prescrición hai que ter presente que os estudos en animais son soamente orientativos, pero non totalmente extrapolables á especie humana. Convén recordar tamén que moitos principios activos de uso moi común en Europa non teñen ningunha categoría asignada pola FDA posto que non están comercializados nos Estados Unidos, como o Metamizol, o Declazacort, o Iloprost e algunhas benzodiazepinas.

Por outra parte, é preciso destacar que os estudos en mulleres xestantes son retrospectivos xa que non é eticamente aceptable realizar ensaios clínicos con embarazadas, polo que soamente se dispón de experiencia cos fármacos máis antigos. Á limitación da investigación clínica por motivos éticos tamén hai que engadirlle a dificultade de asentar unha relación causa-efecto posto que a teratoxénese é un problema no que poden intervir múltiples factores.

Ademais, tamén é frecuente a prescrición de medicamentos de orixe vexetal ou "natural" polos clínicos baixo o suposto de que non son nocivos, malia non haber datos sobre os seus posibles efectos adversos en animais nin en mulleres embarazadas. Dende hai anos existe entre os profesionais sanitarios e os pacientes unha demanda crecente de información sobre o posible dano ao feto coa toma de medicación. A xestación é un período relativamente longo e nalgunhas ocasións pódese necesitar instaurar un tratamento. Se ben é certo que a administración dalgúns fármacos pode levar consigo certos riscos, tanto para a nai como para o feto, tamén pode ser igualmente prexudicial deixar sen tratamento algunhas enfermidades durante o curso dun embarazo.

A clasificación da FDA axuda a salvar as dúbidas que xorden en canto á seguridade dun fármaco cando se decide administralo a unha paciente xestante. Porén, moitas veces ocorre que non axuda a discernir con claridade o posible efecto teratóxeno da inocuidade, posto que para bastantes fármacos non existen estudos levados a cabo. Por iso, aparece a demanda dunha clasificación máis específica e unificada que conteña información adicional que poida esclarecer o motivo polo que se lle asigna unha determinada categoría a un fármaco.

Con todo, a clasificación da FDA resulta valiosa para valorar o posible dano ao feto e poder previr as fatídicas consecuencias económicas, emocionais e sociais que levaría a aparición de anomalías ou malformación fetais.

## Galería 

Ficheiro:Amphibian hemimelia.jpg|Hemimelia. Malformación conxénita consistente no acurtamento ou asencia do peroné.
Ficheiro:Sheep with congenital defects (six legs). Lithograph. Wellcome V0022906.jpg|Polimelia. Malformación conxétita pola cal o individuo ten máis extremidades do normal.
Ficheiro:Two examples of mouth deformities; harelip. Drawing. Wellcome V0009716.jpg|Beizo leporino. División de distintos graos nos beizos.
Ficheiro:Janus head or two-faced man Wellcome L0032588.jpg|Gravado de deformación facial. Os termos "xanicefalia" (*Janicefalia, Janus head*, etc,) están en desuso por outros máis precisos.
Ficheiro:Congenital deformity of the nose Wellcome L0066976.jpg|Rinofima. Hipertrofia ou malformación do nariz. 
Ficheiro:Wanitetlefthand.jpg|Polidactilia. Condición de ter máis dedos do común nunha ou varias extremidades.
Ficheiro:Eli Bowen by Atkinson, 1867.jpg|Focomelia. Condición de acurtamento ou malformación das extremidades.

## Véxase tamén
### Bibliografía 
*J. Flórez, *Farmacología humana*, 3ª edición. Ed Masson. Barcelona, 1998.
*A. Cruz. *Teratoxénese*. Colección de Unidades Didácticas. Vicerreitoría de Cultura. USC.  Santiago de Compostela. 2008.
*Historia de la Teratología Clínica (PDF)
*J.Bello Gutiérrez, A. López de Cerain Salsamendi. *Fundamentos de ciencia toxicológica*. Ed. Díaz de Santos. Madrid, 2001.
*Keith L. Moore, T.V.N. Persand. *Embriología clínica*, 8ª edición. Ed. Elsevier Saunders. Barcelona, 2008.
*Bruce M.Carlson. *Embriología humana y biología del desarrollo*, 4ª edición. Ed.Elsevier Moshy. Barcelona, 2009.
*J. Herrera. *Manual de Farmacia clínica y atención farmacéutica*. Ed. Elsevier. España, 2003.
**Atención primaria: conceptos, organización y práctica*, 5ª edición, Editorial Elsevier. España, 2003.
*Portalesmedicos.com
* Nacersano.org
*Pérez-Landeiro, A. Allende Bandrés, M.A. Agustín-Fernández, M.J. Palomo Palomo, P. *Teratogénesis: Clasificaciones*. Farmacia Hosp. 2002, 26 (3): 171-177.
*F.J. Abad Gimeno, J. Pons Cabrera, M. Micó Mérida, D.E. Casterá Melchor, M.D. Bellés Medall, A. Sánchez Pedroche. *Categorías de riesgo de los medicamentos utilizados durante el embarazo: Guía rápida de consulta* (PDF). FAP 2005, 3 (2): 49-61.
*FDA Use-in-Pregnancy Ratings
*Uso de fármacos en embarazo en urgencias (PDF)
*Edwards M., Shiota K., Smith M., Walsh D. *Hyperthermia and birth defects*. Reprod Toxicol 1995, 9(5): 411-25.
*A. Cruz Landeira, C. Bouzas Montero, M. Concheiro Guisán, A. de Castro Ríos, O. Quintela Jorge, A.M. Bermejo Barrera, C. Pereiro Gómez. *Drogas y teratogenia. Adicciones*; 2006, vol. 18, supl. 1: 245-261.
*Bermejo Sánchez E. *Valoración de teratógenos*. An Ped. 2003.
*Aguilera C., Izarra A. *Abuso de sustancias tóxicas durante el embarazo*. Med Clin. 125(18): 714-716. Barcelona, 2005.