Nobelo neurofibrilar

Os **nobelos neurofibrilares** son agregados de proteína tau hiperfosforilada que se coñecen principalmente por ser un marcador da enfermidade de Alzheimer. A súa presenza tamén se observa noutras numerosas doenzas chamadas tauopatías. Sábese pouco sobre as súas relacións exactas coas diferentes patoloxías. Na literatura científica inglesa abrévianse como NFT (*neurofibrillary tangles*).

## Formación 
Os nobelos neurofibrilares fórmanse por hiperfosforilación dunha proteína asociada aos microtúbulos chamada proteína tau, o que causa que esta se agregue ou agrupe en forma insoluble. (Estas agregacións de proteína tau hiperfosforilada tamén se denominan filamentos helicoidais emparellados (PHF). O mecanismo preciso de formación destes enguedellos de tau non se comprende completamente, e aínda é moi discutido se os nobelos son o factor primario causante de enfermidades ou só teñen un papel máis periférico.

### Cambios citoesqueléticos 
Definíronse tres estadios de maduración nos nobelos neurofibrilares utilizando inmunomarcaxe anti-tau e anti-ubiquitina. No estadio 0 hai células piramidais morfoloxicamente normais que mostran unha marcaxe citoplasmática difusa ou finamente granular con anti-tau. Estas células están sas e teñen unha mínima presenza de tau; no estadio 1 aparecen marcadas polos anticorpos contra tau algunhas inclusións alongadas e delicadas (estes son os nobelos iniciais ou temperáns); o estadio 2 está representado pola demostración clásica dos nobelos neurofibrilares coa marcaxe anti-tau ; o estadio 3 está exemplificado por nobelos *fantasmas* (situados fóra de células, onde morreron as neuronas hóspede), que se caracterizan por unha inmunomarcaxe anti-tau reducida pero con marcaxe anti-ubiquitina forte.

## Causas 
miniatura|dereita|300px|Diagrama da desintegración de microtúbulos na enfermidade de Alzheimer.

### Tau mutatda 
A visión tradicional é que a proteína tau se une aos microtúbulos e colabora na súa formación e estabilización. Porén, cando a tau está hiperfosforilada, non pode unirse a eles e os microtúbulos fanse inestables e empezan a desintegrarse. A tau non unida a microtúbulos agrégase orixinando as formacións chamadas nobelos neurofibrilares. Os nobelos neurofibrilares xeralmente se atopan asociados a traumatismos cranioencefálicos repetidos leves en lugar de a unha soa lesión grave. Por exemplo a síndrome clínica da demencia puxilística (boxeadores *sonados*), está fortemente asociada cos nobelos neurofibrilares e febras do neuropilo.

### Aluminio 
A idea de que podía existir unha ligazón entre a exposición ao aluminio e a formación de nobelos neurofibrilares roldaba pola comunidade científica había tempo sen que se puidese probar ou desbotar definitivamente. Recentemente un estudo que examinou as células CA1 do hipocampo en individuos con e sen enfermidade de Alzheimer mostraron unha pequena proporción de células piramidais que conteñen no citoplasma do seu soma celular acumulacións de nobelos neurofibrilares iniciais. Estas acumulacións citoplasmáticas son agregados dun complexo aluminio/tau hiperfosforilada similar aos nobelos neurofibrilares maduros. (Walton). Aínda que se cre que hai unha conexión entre os nobelos neurofibrilares e a enfermidade de Alzheimar, hai probas de que o aluminio non causa directamente a formación dos nobelos ou o Alzheimer.

## Patoloxía 
Demostrouse que o grao de deficiencia cognitiva en enfermidades como a enfermidade de Alzheimer está correlacionada significativamente coa presenza de nobelos neurofibrilares.

### Nocivos ou protectores? 
Suxeriuse nalgunhas ocasións que a formación de nobelos neurofibrilares non ten unha relación causal con enfermidades, senón que máis ben os nobelos poderían producirse en resposta a varias condicións e poden de feito ser unha resposta compensatoria contra o estrés oxidativo e terían unha función protectora. Arguméntanse varias razóns para apoiar que os nobelos quizais son protectores en vez de nocivos. A primeira é que se dicute o impacto dos nobelos neurofibrilares sobre a viabilidade neuronal porque algunhas neuronas que conteñen nobelos sobreviven durante décadas. É probable que outros factores, xunto coa lonxevidade das neuronas que conteñen nobelos, sexan os responsables primarios da maior parte da perda de neuronas nestas doenzas, e non a formación de nobelos neurofibrilares.

### Demencia con predominancia de nobelos fronte ao Alzheimer clásico 
Actualmente non está claro se a demencia con predominancia de nobelos neurofibrilares (NFTPD) (tamén chamada demencia de só nobelos) é unha variante da enfermidade de Alzheimer tradicional ou unha entidade xeneticamente distinta. A distribución da patoloxía de nobelos neurofibrilares caracterizada por un inicio tardío e deficiencias cognitivas máis leves, está máis relacionada coa atopada en persoas centenarias que mostran pouca ou ningunha deficiencia cognitiva. Os nobelos neurofibrilares están xeralmente limitados ás rexións alocorticais/límbicas do cerebro cunha limitada progresión ao neocórtex pero unha maior densidade na rexión alocortical/hipocampal. As placas están xeralmente ausentes.

### Enfermidade de Alzheimer con demencia con corpos de Lewy concomitante (AD+DLB) 
O grao de implicación dos nobelos neurofibrilares na enfermidade de Alzheimer está definida polos estadios de Braak, descritos por Helko Braak en 2003 . Os estadios de Braak I e II aparecen cando os nobelos están restrinxidos principalmente á rexión transentorrinal do cerebro. Os estadios III e IV indican a implicación de rexións límbicas como o hipocampo, e o V e o VI danse cando hai unha afectación neocortical extensa. Isto non debería confundirse cos graos das placas senís, que progresan de modo diferente.

Os nobelos neurofibrilares e a contabilización dos estadios de Braak modificados son menores na AD+DLB, e as contaxes de nobelos neocorticais teñen patróns marcadamente diferentes na AD+DLB e no Alzheimer clásico. Na enfermidade de Alzheimer pura, os nobelos atópanse predominantemente con alta frecuencia. Na AD+DLB, a distribución da frecuencia de nobelos é bimodal: os nobelos eran frecuentes ou de poucos a ausentes. Ademais, a frecuencia de nobelos no grupo AD+DLB tendía a igualar a gravidade doutros tipos de citopatoloxía tau.

### Ligazón coa agresión e depresión en pacientes de Alzheimer 
Un estudo recente procurou a correlación entre aspectos cuantitativos da enfermidade de Alzheimer (perda de neuronas, placas neuríticas e carga de nobelos neurofibrilares) e a conduta de agresión que frecuenctemente se encontra en pacientes de Alzheimer. Encontrouse que só había unha asociación entre o incremento da carga de nobelos neurofibrilares e a gravidade das agresións e agresións crónicas nos pacientes de Alzheimer.

### Quinase dependente de ciclina 5 
A quinase dependente de ciclina 5 (CDK5) é unha quinase da que previamente se hipotetizara que podía contribuír ás patoloxías tau. Propúxose o silenciamento do xene de CDK5 mediado por interferencia de ARN (RNAi) como unha estratexia terapéutica nova contra patoloxías tau como os nobelos neurofibrilares. O knockdown do xene CDK5 reduce a fosforilación de tau en cultivos neuronais primarios e en modelos de ratos. Ademais, este silenciamento mostra unha redución drástica no número de nobelos neurofibrilares. Porén, en condicións como a enfermidade de Alzheimer, que só nun 1% é hereditaria, a terapia de RNAi pode ser pouco axeitada para as necesidades da maioría dos que sofren esta doenza.

### Litio 
O litio fai decrecer a fosforilación de tau. aínda que presenta filamentos rectos en vez de PHF de tau.
* Demencia puxilística (encefalopatía traumática crónica)
* Demencia frontotemporal e parkinsonismo ligados ao cromosoma 17, que non presenta placas β-amiloides detectables.
* Enfermidade Lytico-bodig (complexo demencia-Parkinson de Guam)
* Ganglioglioma e gangliocitoma.
* Meninxioanxiomatose.
* Panencefalite esclerosante subaguda
* Tamén a esclerose tuberosa, enfermidade de Hallervorden-Spatz, e a lipofuscinose, entre outras.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Proteopatía
 
### Ligazóns externas 
* Pathologic page about Neurofibrillary tangles, da Universidade de Oklahoma.
* http://www.termedia.pl/magazine.php?magazine_id=20&article_id=5368&magazine_subpage=ABSTRACT
* https://web.archive.org/web/20051028184424/http://www.lifesci.sussex.ac.uk/home/Julian_Thorpe/ad_cyto.htm#tau
* It Takes Tau to Tangle : Plaques, Tangles and Neurodegenerative Disease (Flash video)
* The Truth about Neurofibrillary Tangles (Flash video)
* Neurofibrillary Tangles - a definition (Flash video)
* Neurofibrillary Tangles in Alzheimer's Disease (Flash video)