Ácido hialurónico

miniatura|dereita|300 px|Estrutura química do ácido hialurónico.

O **ácido hialurónico**, tamén chamado **hialurona** ou **hialuronato** (desprotonado), é un heteropolisacárido aniónico, non sulfatado do grupo dos glicosaminoglicanos presente na matriz extracelular dos tecidos conectivos, epitelial, e nervioso. É único entre o grupo dos glicosaminoglicanos porque non está sulfatado, se forma na membrana plasmática e non no aparato de Golgi como os demais, e pode ser enorme, con pesos moleculares que a miúdo son de millóns de daltons. É un dos compoñentes principais da matriz extracelular, e contribúe significativamente á proliferación e migración celular, e pode estar implicado na progresión dalgúns tumores malignos.

Unha persoa de 70&nbsp;kg ten aproximadamente 15&nbsp;g de ácido hialurónico no seu corpo, e un terzo do total é reciclado (degradado e sintetizado) cada día. O ácido hialurónico é tamén un compoñente da cápsula extracelular das bacterias do grupo dos estreptococos A, e crese que inflúe na virulencia da bacteria.

A denominación "ácido hialurónico" procede do grego *hyalos*, que significa vítreo (porque foi inicialmente illado do humor vítreo) e do ácido glicurónico, que é un dos seus principais compoñentes. Porén, a molécula en condicións fisiolóxicas normais está na súa forma ionizada polianiónica, polo que moi a miúdo se lle denomina "hialurona". Finalmente, o termo "hialuronato" refírese á base conxugada do ácido hialurónico. Neste artigo utilizarase principalmente a denominación ácido hialurónico.

## Funcións 
Ata finais da década de 1970, a hialurona describíase como un polisacárido pegañento moi ubicuo na matriz extracelular de moitos tecidos. Por exemplo, era o principal compoñente do líquido sinovial, e sabíase que incrementaba a viscosidade dese fluído. Xunto coa lubricina, é un dos compoñentes lubricantes principais dos fluídos.

O ácido hialurónico é un importante compoñente do tecido cartilaxinoso articular, onde se presenta como un material que recobre a célula do tecido, o condrocito. Cando os monómeros de agrecán (un proteoglicano) se unen ao ácido hialurónico en presenza das proteínas de unión, fórmanse grandes agregados cargados negativamente. Desta maneira, aínda que o ácido hialurónico non forma proteoglicanos con proteínas, si pode unirse a outros proteoglicanos (que conteñen outros glicosaminoglicanos) e formar estes enormes agregados. Estes agregados reteñen auga e son responsables da resistencia á compresión da cartilaxe. O peso molecular do ácido hialurónico da cartilaxe decrece coa idade, pero a cantidade aumenta.

O ácido hialurónico é tamén un compoñente principal da pel, onde está implicado na reparación do tecido danado. Cando a pel se expón de forma excesiva aos raios ultravioleta B, inflámase (queimadura solar) e as células da derme deixan de producir tanto ácido hialurónico, e incrementan o ritmo de degradación da molécula. Os produtos da degradación do ácido hialurónico tamén se acumulan na pel despois da exposición aos raios ultravioleta.

Como é moi abondoso nas matrices extracelulares, o ácido hialurónico tamén contribúe á hidrodinámica do tecido, ao movemento e proliferación de células, e participa en diversas interaccións con receptores da superficie celular, notablemente naquelas células que teñen os seus receptores primarios, CD44 e RHAMM. O aumento de CD44 na célula acéptase como un marcador da activación celular en linfocitos. A contribución do ácido hialurónico ao crecemento tumoral pode deberse á súa interacción co CD44. O receptor CD44 participa nas interaccións da adhesión celular requiridas polas células tumorais.

Aínda que o ácido hialurónico se une ao receptor CD44, hai evidencias de que os produtos de degradación do ácido hialurónico transducen o seu sinal inflamatorio por medio do receptor TLR2 (*toll-like receptor 2*), do TLR4 ou de ambos os dous nos macrófagos e células dendríticas. O TLR e o ácido hialurónico xogan, pois, un papel na inmunidade innata.

As altas concentracións de ácido hialurónico observadas no cerebro de ratas novas, e as reducidas concentracións no cerebro dos adultos suxiren que o ácido hialurónico xoga un papel importante no desenvolvemento do cerebro.

## Estrutura 
miniatura|dereita|O ácido D-glicurónico é un dos compoñentes do ácido hialurónico.
miniatura|dereita|A N-acetilglicosamina é o outro compoñente do ácido hialurónico.
As propiedades do ácido hialurónico foron determinadas inicialmente na década de 1930 no laboratorio de Karl Meyer.

O ácido hialurónico é un polímero dun disacárido que se repite, o cal está composto por ácido D-glicurónico e D-N-acetilglicosamina, unidos por enlaces glicosídicos alternantes β-1,4 e β-1,3. A molécula pode conter ata uns 25.000 destes disacáridos repetidos e pode ter un peso molecular que vai desde 5.000 a 20.000.000 de daltons *in vivo*, segundo a súa lonxitude. O peso molecular medio da molécula no líquido sinovial humano é de 3−4 millóns de Da, e o ácido hialurónico purificado de cordón umbilical humano é de 3.140.000 Da.

O ácido hialurónico é enerxeticamente estable, en parte a causa da estereoquímica dos seus compoñentes disacáridos. Os grupos químicos voluminosos de cada azucre están en posicións estericamente favorecidas, mentres que os pequenos átomos de hidróxeno dispóñense en posicións axiais menos favorables.

O ácido hialurónico non está sulfatado.

## Biosíntese 
O ácido hialurónico sintetízase pola accións duns encimas que son un tipo de proteína integral de membrana chamadas hialurona sintases, das cales os vertebrados teñen tres tipos: HAS1, HAS2 e HAS3. Estes encimas alongan o ácido hialurónico ao engadir sucesivamente unidades de ácido glicurónico e N-acetilglicosamina ao polisacárido en formación a medida que este é extruído a través do transportador ABC atravesando a membrana e pasando ao espazo extracelular.

A síntese do ácido hialurónico é inhibida pola 4-metilumbeliferona (himecromona, heparvit), que é un derivado da 7-hidroxi-4-metilcumarina.
Esta inhibición selectiva (que non inhibe a síntese doutros glicosaminoglicanos) pode ser útil na prevención das metástases de células tumorais malignas.

## Produción e importancia económica 
O uso cada vez maior do ácido hialurónico en cirurxía estética e outras aplicacións fixo que a produción da substancia adquirise cada vez máis importancia industrial. En 2004 o kg máis barato desta substancia estaba arredor de 5.000 euros. 
miniatura|O ácido hialurónico adoita obterse de fontes naturais como as cristas dos galos.
O ácido hialurónico non pode obterse por síntese química, senón só por técnicas de bioenxeñaría con procesos de fermentación bacteriana do ácido urónico. O *Bacillus subtilis* foi modificado xeneticamente recentemente para producir hialurona humana por un método patentado . Pero o máis común é a súa produción a partir de fontes naturais. As fontes máis utilizadas son as cristas dos galos, as aletas de escualos e o cordón umbilical. En concreto, a crista dos galos é esencialmente unha gran superficie de pel, que contén ácido hialurónico e que aumenta a concentración desta substancia en resposta á testosterona. As galiñas tamén presentan este composto, pero en menor proporción.

Outra das fontes principais era o humor vítreo e o líquido sinovial das articulacións de gando vacún pero por mor da epidemia do mal das vacas tolas estas fontes foron cuestionadas. O grupo de Reciclado e valorización de residuos do Instituto de Investigacións Mariñas (IIM) español patentou unha forma de extraelo dos residuos do peixe.

## Receptores celulares para o ácido hialurónico 
Ata o momento, os receptores celulares para o ácido hialurónico que foron identificados pertencen a tres grupos: CD44, receptor para a motilidade mediada polo ácido hialurónico (RHAMM) e a molécula 1 de adhesión intracelular (ICAM-1). O CD44 e a ICAM-1 xa se coñecían como moléculas que interviñan na adhesión celular doutros ligandos antes que se descubrise que tamén se unía a eles o ácido hialurónico.

O CD44 está amplamente distribuído polo corpo, e a demostración formal da unión ácido hialurónico-CD44 fixérona Aruffo et al. en 1990. Actualmente, considérase o principal receptor da superficie celular para o ácido hialurónico. O CD44 media a interacción da célula co ácido hialurónico e a unión de ambos é unha parte importante de varios procesos fisiolóxicos, como a agregación, migración, proliferación e activación de células; a adhesión célula-célula e célula-substrato; a endocitose de ácido hialurónico, a cal conduce ao catabolismo do ácido hialurónico en macrófagos; a ensamblaxe de matrices a partir de ácido hialurónico e proteoglicanos. Kaya et al. propuxeron dous papeis importantes desempeñados polo CD44 na pel. O primeiro é a regulación da proliferación dos queratinocitos en resposta a estímulos extracelulares, e o segundo é o mantemento da homeostase do ácido hialurónico local. Deste modo, a unión de ligandos a este receptor inicia unha cascada moi coordinada de eventos que inclúen a formación dunha vesícula endocítica, a súa fusión cos lisosomas primarios, a dixestión encimática orixinando monosacáridos, o transporte activo transmembrana deses azucres ao citosol, a fosforilación da N-acetilglicosamina e a desacetilación encimática. Como indica o seu nome, a ICAM-1 pode tamén servir como molécula para a adhesión celular, e a unión do ácido hialurónico ao receptor ICAM-1 pode contribuír ao control da activación inflamatoria mediada por ICAM-1.. Ademais, estudos recentes mostran que os fragmentos de hialurona, e non as hialuronas nativas de alto peso molecular, poden inducir respostas inflamatorias nos macrófagos  e células dendríticas cando hai danos tisulares e no rexeitamento dos transplantes de pel.

## Papel do ácido hialurónico na curación de feridas 
A pel é unha barreira que nos separa do ambiente externo e actúa impedindo a entrada de axentes infecciosos no corpo. Pero unha vez que a pel foi danada por unha ferida, os tecidos que están debaixo están expostos á infección; por tanto, é moi importante que exista unha curación rápida e efectiva que reconstrúa esta barreira. A curación das feridas na pel é un proceso complexo, e inclúe diversas interaccións que se inician pola hemostase e a liberación de factores derivados das plaquetas. Kobayashi e os seus colegas  mostraron que existía un incremento dependente da dose das citocinas proinflamatorias TNF-α e produción de IL-8 polos fibroblastos humanos uterinos a concentracións de ácido hialurónico de 10μg/ml a 1&nbsp;mg/ml por medio dun mecanismo mediado por CD44. As células endoteliais, en resposta ás citocinas inflamatorias como TNF-α, e o lipopolisacárido das paredes bacterianas, tamén sintetiza ácido hialurónico, o cal facilita a adhesión primaria de linfocitos activados por citocinas que expresan as variedades de CD44 de unión ao ácido hialurónico en condicións de fluxo estático e laminar. É interesante sinalar que o ácido hialurónico ten dúas funcións contraditorias no proceso inflamatorio. Non só promove a inflamación, como se dixo antes, senón que tamén pode moderar a resposta inflamatoria, o que pode contribuír á estabilización da matriz do tecido de granular, como se describe no seguinte apartado.

### Granulación e organización da matriz do tecido granular 
O tecido granular (de cicatrización) é o tecido conectivo fibroso que perfunde e substitúe o coágulo de fibrina durante a curación dunha ferida. Crece xeralmente desde a base da ferida e pode encher feridas de case calquera tamaño durante a súa curación. O ácido hialurónico é abundante na matriz do tecido granular. Diversas funcións celulares que son esenciais para a reparación do tecido poden atribuírse a esta rede rica en ácido hialurónico. Estas funcións inclúen a facilitación da migración celular na matriz provisoria da ferida, a proliferación celular e a organización da matriz do tecido granular. Durante o desenvolvemento fetal, a vía de migración a través da cal migran as células da crista neural é rica en ácido hialurónico. Basicamente o ácido hialurónico sintetízase na membrana plasmática e é liberado directamente no medio extracelular.

### Papel do ácido hialurónico na moderación da resposta inflamatoria 
Aínda que a inflamación é unha parte integrante da formación do tecido granular de reparación, a inflamación debe ser moderada. O tecido granular inicial é altamente inflamatorio e ten un alto grao de reciclaxe tisular mediado polos encimas que degradan a matriz e os metabolitos reactivos do osíxeno que son producidos polas células inflamatorias. o que foi demostrado en estudos con ratas . Este tipo de protección contra os radicais libres é unha característica que comparten os polímeros poliiónicos.

Outra función do ácido hialurónico na moderación da resposta inflamatoria é a de desenvolver interaccións biolóxicas específicas coas moléculas que interveñen na inflamación. En modelos murinos de carraxenina/IL-1 (interleucina-1β), onde se vira que o ácido hialurónico era pro-inflamatorio, pode conseguirse tamén a redución da inflamación administrando TSG-6, e o resultado é comparable cun tratamento sistémico con dexametasona.

### Reepitelización 
O ácido hialurónico non só xoga un importante papel na epiderme normal, senón que ten tamén funcións cruciais no proceso de reepitelización. Serve como parte integral da matriz extracelular dos queratinocitos basais, que son os principais constituíntes da epiderme; ten a función de eliminación dos radicais libres, e un papel na proliferación de queratinocitos e na migración celular. O CD44 está situado xunto co ácido hialurónico na capa basal da epiderme onde se expresa preferentemente na parte da membrana plasmática que está fronte a bolsas da matriz ricas en ácido hialurónico. As principais funcións do ácido hialurónico na epiderme son manter o espazo extracelular e proporcionar unha estrutura aberta e hidratada que permita o paso dos nutrientes. Comprobouse que o contido en ácido hialurónico se incrementa en presenza de ácido retinoico (derivado da vitamina A)  Kaya et al. descubriron que a supresión da expresión de CD44 por un transxene antisentido específico da epiderme orixina en animais unha acumulación deficiente de ácido hialurónico na derme superficial, acompañada de alteracións morfolóxicas distintivas dos queratinocitos basais e unha proliferación defectuosa dos queratinocitos en resposta a mitóxenos e factores de crecemento. Tamén se observaron certa perda de elasticidade da pel, unha resposta inflamatoria local alterada, e unha alteración na reparación do tecido. Isto está de acordo coas investigacións de West et al., que mostraban que, na curación de feridas nos adultos e fetos na fase final da xestación, a eliminación do ácido hialurónico causaba unha cicatriz fibrosa.

As hialuronidases (HAase ou HYAL) son outros encimas que tamén xogan diversos papeis na metástase cancerosa. Ao axudaren a degradar a matriz extracelular que rodea o tumor, as hialuronidases axudan ás células cancerosas a escapar da masa tumoral primaria e desempeñan un papel principal na intravasación ao permitiren a degradación da membrana basal do vaso sanguíneo ou linfático. As hialuronidases axudan ao establecemento da metástase unha vez chegou á zona secundaria porque tamén alí axudan na extravasación e na eliminación da matriz extracelular de dita área. Finalmente, as hialuronidases desempeñan unha función chave no proceso da anxioxénese. Os fragmentos de ácido hialurónico promoven a anxioxénese e as hialuronidases producen ditos fragmentos. É interesante sinalar que a hipoxia tamén incrementa a produción de ácido hialurónico e a actividade das hialuronidases.

Os receptores do ácido hialurónico CD44 e RHAMM foron estudados moi a fondo en relación cos seus papeis na metástase do cáncer. A expresión do CD44 incrementada clinicamente foi correlacionada positivamente coa metástase en varios tipos de tumores. O CD44 afecta á adhesión das células cancerosas unhas a outras e coas células endoteliais, rearranxa o citoesqueleto por medio das GTPases Rho, e aumenta a actividade dos encimas que degradan a matriz extracelular. O aumento da expresión do receptor RHAMM tamén foi clinicamente correlacionado coa metástase do cáncer. O RHAMM promove a motilidade das células cancerosas por diversas vías, entre as que están a quinase de adhesión focal (FAK), a quinase MAP (MAPK), a pp60(c-src), e as dianas da quinase Rho (ROK). O receptor RHAMM pode tamén cooperar co CD44 para favorecer a anxioxénese en dirección á metástase.

## Aplicacións médicas 
O ácido hialurónico utilízase en aplicacións médicas sobre os tecidos nos que abunda, como a pel, cartilaxe, e humor vítreo.

### Cirurxía ocular 
O primeiro produto biomédico con ácido hialurónico foi *Healon*, desenvolvido nas décadas de 1970 e 1980 por *Pharmacia*, cuxo uso está aprobado na cirurxía ocular (operacións de transplante de córnea, cataratas, glaucoma, desprendemento de retina). Outras compañías producen outras marcas similares utilizadas en cirurxía oftálmica.

O ácido hialurónico nativo ten unha vida media no organismo relativamente curta, como se comprobou en coellos, polo que se desenvolveron varias técnicas de fabricación que aumentan a lonxitude da cadea e estabilizan a molécula para o seu uso en aplicacións médicas. Téñense utilizado técnicas como a introdución de enlaces cruzados baseados en proteínas, a introdución de moléculas que eliminan os radicais libres como o sorbitol e unha mínima estabilización das cadeas de ácido hialurónico por medio de axentes químicos, como a estabilización NASHA.

A finais da década de 1970, a implantación intraocular de lentes orixinaba a miúdo edemas corneais graves, debido aos danos producidos nas células endoteliais durante a cirurxía. Era evidente que era necesario un lubricante viscoso, transparente, fisiolóxico que previñese dito raspado das células endoteliais. Endre Balazs patentou un proceso de purificación de ácido hialurónico, que chamou *Healon*, a partir de cristas de galo a principios da década de 1970. Ao primeiro, Balazs consideraba que *Healon* era principalmente un substituto vítreo non inflamatorio da substancia ocular. Posteriormente, incrementouse a viscosidade do preparado para aplicalo como axente inxectable no tratamento da artrite equina e humana, pero había pouco mercado para o produto e *Pharmacia* abandonou a produción de *Healon*.

Balazs acordou con *Pharmacia* enviar varios viais ao Dr. David Miller para que experimentase con eles con coellos  En 1976, Miller e os seus colegas publicaron un estudo que mostraba que *Healon* protexía o endotelio da córnea dos coellos nas implantación de lentes intraoculares. Nun ensaio clínico controlado amplo o Dr. Robert Stegmann, de Suráfrica cuantificou as vantaxes do uso de *Healon* na implantación intraocular de lentes, que mostraban unha vantaxe significativa con respecto ao grupo de control .

Nos Estados Unidos a FDA aprobou o uso en cirurxía de *Healon* en 1980.

### Artrose 
O ácido hialurónico utilízase tamén no tratamento da artrose do xeonllo. Tales tratamentos, chamados *viscosuplementacións*, adminístranse como unha serie de inxeccións na articulación do xeonllo, e pénsase que suplementan a viscosidade do líquido articular, polo que lubrican a articulación, amortecendo mecanicamente a articulación, e producindo un efecto analxésico. Tamén se suxeriu que o ácido hialurónico ten efectos bioquímicos positivos sobre as células cartilaxinosas, os condrocitos. Porén, algúns estudos controlados con placebo puxeron en dúbida a eficacia das inxeccións de ácido hialurónico, e o ácido hialurónico foi recomendado principalmente como a última alternativa antes de recorrer á cirurxía. O uso oral do ácido hialurónico foi proposto recentemente, aínda que a súa efectividade aínda debe demostrarse. No momento actual, hai varios estudos clínicos preliminares que suxiren a administración oral do ácido hialurónico ten un efecto positivo sobre a artrose, pero precísanse máis estudos.

En 2007, a Axencia Europea de Medicinas EMA aprobou o uso de Hylan GF-20 (Synvisc) como tratamento das dores da artrose de nocello e ombro.

### Dermatite 
A pel seca e escamosa (xerose) como a causada pola dermatite atópica (eccema) por tratarse cunha loción tópica que conteña sodio hialuronato como ingrediente activo.

### Armazón biolóxico 
Debido á súa alta biocompatibilidade e a súa presenza común na matriz extracelular dos tecidos, o ácido hialurónico está utilizándose cada vez máis como biomaterial de armazón nas investigacións de enxeñaría de tecidos. En particular, varios grupos de investigación encontraron que as propiedades do ácido hialurónico na enxeñaría de tecidos e medicina rexenerativa melloran significativamente co establecemento de enlaces cruzados no ácido hialurónico (*crosslinking*), producindo un hidroxel. Esta característica engadida permite aos investigadores orixinar unha forma determinada desexada, e introducir moléculas terapéuticas no hóspede. Os enlaces cruzados no ácido hialurónico poden conseguirse unindo tiol (marca comercial: Extracel, HyStem), e tiraminas (marca comercial: Corgel). Este tramado de enlaces pode conseguirse tamén directamente con formaldehido (marca comercial: Hylan-A) ou con divinilsulfona (marca comercial: Hylan-B).

O ácido hialurónico tamén se usa para a síntese de armazóns biolóxicos aplicados á curación de feridas. Estes armazóns normalmente conteñen proteínas como a fibronectina unidas ao ácido hialurónico que facilitan a migración celular á zona da ferida. Isto é especialmente importante para os individuos con diabetes que padecen de feridas persistentes, que non curan de forma normal.

### Outros usos 
Nalgúns cánceres, os niveis de ácido hialurónico están ben correlacionados coa malignidade do tumor e unha prognose máis grave. O ácido hialurónico é, deste modo, usado a miúdo como un marcador de tumores nos cánceres de próstata e mama. Pode usarse tamén para monitorizar a progresión da enfermidade .

O ácido hialurónico pode tamén utilizarse nos postoperatorios para inducir a curación dos tecidos, especialmente despois das operacións de cataratas. Os modelos actuais de curación de feridas consideran que os grandes polímeros de ácido hialurónico aparecen nas fases iniciais da curación para facer sitio fisicamente para a intervención dos leucocitos, que median na resposta inmune.

A hialurona tamén se usa en produtos antiadhesivos como hialobarreira, usados amplamente na cirurxía pelviana e abdominal para previr adhesións postoperatorias .

## Aplicacións en cosmética e estética 
O ácido hialurónico é un compoñente común en produtos cosméticos para o coidado da pel.

Diversas cremas de uso tópico que conteñen ácido hialurónico hidratan a pel en profundidade e combaten as engurras.

As inxeccións de ácido hialurónico para encher as zonas defectuosas dos tecidos brandos, como as engurras, son un tratamento común, que nos Estados Unidos foi aprobado pola FDA en 2003  e en Europa en 1996 . As inxeccións de ácido hialurónico suavizan as engurras temporalmente ao engadir volume baixo a pel, e os seus efectos adoitan durar uns seis meses. Un nome comercial común do produto é Restylane.

Juvéderm é outro reenchedor inxectable de ácido hialurónico de orixe bacteriana, similar a Restylane, pero que difire lixeiramente en termos de efectos e duración. Utilízase para o engrosamento dos beizos, redución de engurras, e eliminación de cicatrices. Os efectos dos tratamentos con Juvéderm son tamén temporais, e o seu custo é similar ao do Restylane. Nalgúns casos raros observáronse efectos adversos como reaccións alérxicas ou granulomas .

A presenza de ácido hialurónico no tecido epitelial promove a proliferación de queratinocitos e incrementa a presenza de ácido retinoico, hidratando a pel. A interacción do ácido hialurónico co receptor CD44 estimula a síntese de coláxeno e o funcionamento normal da pel. O ácido hialurónico presente na matriz extracelular dos queratinocitos basais é crítico para a integridade estrutural da matriz de coláxeno dérmica. Estes efectos benéficos fan que o ácido hialurónico sexa un humectante tópico moi efectivo; pero os resultados só se manteñen se o uso forma parte dun programa de tratamento continuo.

## Aplicacións veterinarias nos cabalos 
O ácido hialurónico úsase no tratamento dos trastornos articulares dos cabalos, en particular nos de competición ou sometidos a duros traballos. Está indicado para as disfuncións da articulación carpal e metacarpofalánxica, pero non cando hai infección na articulación ou se sospeita que pode haber fractura. Utilízase principalmente para tratar a sinovite asociada a artrose equina. Pode inxectarse directamente na articulación afectada, ou por vía intravenosa nos trastornos menos localizados. Cando se inxecta directamente pode causar un suave quentamento da articulación, pero isto non afecta aos resultados clínicos finais. Administrado intraarticularmente metabolízase totalmente en menos dunha semana.

Nalgúns países, como Canadá, o ácido hialurónico en preparation HY-50 non pode ser administrada a animais que vaian ser sacrificados para consumir a súa carne. Pero en Europa a mesma preparación non se considera que afecte á carne de cabalo para o consumo.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Glicosaminoglicanos

### Ligazóns externas 
* http://www.fass.org/FASStrack/news_item.asp?news_id=1792
* https://web.archive.org/web/20120314185050/http://www.elcuerpo.es/articulo_item.php?numero=52
* Ácido hialurónico en odontología