Alfa-1 antitripsina

A **alfa-1 antitripsina** ou **α1-antitripsina** (**A1AT**, **α1AT**, **A1A** ou **AAT**) é unha proteína que pertence á superfamilia das serpinas. Está codificada en humanos no xene ***SERPINA1*** do cromosoma 14. É un inhibidor de proteases, tamén coñecido como **alfa1–inhibidor da proteinase** (**A1PI**) ou **alfa1-antiproteinase** (**A1AP**), porque inhibe varias proteases (non só a tripsina). En literatura médica máis vella ás veces é denominada **inhibidor da tripsina sérica** (STI, terminoloxía anticuada), debido a que a súa capacidade de actuar como inhibidor da tripsina era unha característica salientable nos estudos iniciais sobre ela. Como é un tipo de inhibidor de encimas, protexe os tecidos dos encimas das células inflamatorias, especialmente da elastase do neutrófilo, e ten un rango de referencia en sangue de 0,9–2,3 g/L (nalgúns países expresado en mg/dL ou micromoles), pero a concentración pode aumentar en varias veces durante a inflamación aguda. 

Cando o sangue contén cantidades inaecuadas de A1AT ou de A1AT funcionalmente defectiva (como na deficiencia de alfa-1 antitripsina), a elastase do neutrófilo está excesivamente libre para degradar a elastina, prexudicando á elasticidade pulmonar, o que ten como resultado complicacións respiratorias, como a enfermidade pulmonar obstrutiva crónica (EPOC), en adultos. Normalmente a A1AT abandona o seu sitio de orixe no fígado e pasa á circulación sistémica; a A1AT defectiva pode que non consiga pasar ao sangue e acumúlase no fígado, o cal orixina cirrose en adultos ou nenos.

Ademais de unirse á elastase do neutrófilo liberada por células inflamatorias, a A1AT tamén se une á elastase localizada na superficie celular e nese caso a elastase non actúa como encima, senón que actúa sinalizando as células para que se empecen a mover. Ademais das células hepáticas, a A1AT prodúcese na medula ósea, e sintetízana as células linfocíticas e monocíticas do tecido linfoide e as células de Paneth do intestino.

A inactivación da A1AT por outros encimas distintos da elastase debido a inflamación/infección causa a que a migración de células T se deteña precisamente no sitio onde se encontra o dano patolóxico. Isto suxire un papel deste encima non só na locomoción de linfocitos a través dos tecidos, senón tamén, como consecuencia da infección, un papel primario como sentinela da vixilancia inmunitaria.

A A1AT é un un inhibidor de proteases tanto endóxeno coma exóxeno usado como medicamento. A forma farmacéutica purifícase a partir de sangue humano de doazóns e vendido co nome xenérico alfa1–inhibidor da proteinase (humano) e con varios nomes comerciais (como  Aralast NP, Glassia, Prolastin, Prolastin-C e Zemaira). Tamén se dispón de versións recombinantes pero utilízanse actualmente máis en investigación médica que como medicamento.

## Función 
A A1AT é unha serpina de 52-kDa e en medicina considérase a serpina máis importante; os termos *α1-antitripsina* e *inhibidor da protease* (*Pi*) utilízanse indistintamente para referirse a ela.

A maioría das serpinas inactivan encimas ao unírense a elas covalentemente. Estes encimas son liberados localmente en concentracións relativamente baixas que son inmediatamente eliminadas por proteínas como a A1AT. Na reacción de fase aguda, cómpre unha maior elevación da súa concentración para "limitar" os danos causados polos granulocitos neutrófilos activados e o seu encima elastase, que degrada a fibra do tecido conectivo elastina.

Ademais de limitar a actividade da elastase para limitar a degadación dos tecidos, a A1PI tamén actúa inducindo a locomoción dos linfocitos a través dos tecidos, incluíndo as células T inmaturas polo timo, onde as células T inmaturas completan a súa maduración para facerse inmunocompetentes e despois son liberadas nos tecidos para elevar a resposta inmunitaria.

Como todos os inhibidores da serina protease, a A1AT ten unha estrutura secundaria característica de follas beta e hélices alfa. As mutacións nestas áreas poden levar á formación de proteínas non funcionais que poden polimerizarse e acumularse no fígado (cirrose hepática infantil).

## Papel en enfermidades 
miniatura|Alfa-1 antitripsina (branca) co seu "bucle do centro reactivo" (RCL) salientado (azul) e unha folla beta A (azul clara ~violeta). ()

Entre os trastornos relacionados con esta proteína está a deficiencia de alfa-1 antitripsina, un trastorno hereditario autosómico codominante no cal unha deficiencia de A1AT causa unha degradación dos tecidos non inhibida crónica. Isto causa especialmente a degradación do tecido pulmonar e finalmente orixina manifestacións características de enfisema pulmonar. As evidencias demostran que o fume dos cigarros pode causar a oxidación da metionina 358 da α1-antitripsina (é a 382 na forma preprocesada que contén un péptido sinal de 24 aminoácidos), un residuo esencial para unirse á elastase; isto pénsase que é un dos mecanismos primarios polo cal fumar cigarros (ou aspirar o fume como fumador pasivo) pode levar á formación de enfisemas. Como a A1AT se expresa no fígado, certas mutacións no xene que codifica a proteína poden causar un incorrecto pregamento e impedir a secreción, o cal pode orixinar cirrose hepática.

Unha forma extremadamente rara de *Pi*, denominada *Pi*Pittsburgh, funciona como antitrombina (unha serpina relacionada), debido a unha mutación (Met358Arg). Informouse que unha persoa con esta mutación morreu por diatese hemorráxica.

Unha biopsia hepática mostrará abundancia de glóbulos PAS-positivos en hepatocitos periportais.

Os pacientes de artrite reumatoide producen autoanticorpos contra a forma carbamilada da A1AT no líquido sinovial. Isto suxire que a A1AT pode xogar un papel antiinflamatorio ou protector dos tecidos fóra dos pulmóns. Estes anticorpos están asociados cun curso máis grave da doenza, e poden observarse anos antes do comezo da doenza, e poden predicir o desenvolvemento de artrite reumatoide en pacientes de artralxia. En consecuencia, a A1AT carbamilada está desenvolvéndose actualmente como biomarcador antixénico para a artrite reumatoide.

## Nomenclatura 
A proteína foi chamada inicialmente **"antitripsina"** debido á súa capacidade de unirse e inactivar irreversiblemente o encima tripsina in vitro covalentemente. A tripsina, un tipo de peptidase, é un encima dixestivo activo no duodeno e outras partes.

O termo *alfa-1* refírese ao comportamento da proteína na electroforese de proteínas. Na electroforese, o compoñente proteico do sangue sepárase por medio dunha corrente eléctrica. Hai varias agrupacións de proteínas, a primeira é a da albumina sérica, a segunda a *alfa*, a terceira a *beta* e a cuarta a *gamma* (inmunoglobulinas). As proteínas non albuminas denomínanse globulinas.

A rexión *alfa* pode ser subdividida en dúas subrexións, denominadas "1" e "2". A alfa-1 antitripsina é a principal proteína da rexión alfa-globulina 1.

Outro nome usado é o de *alfa-1 inhibidor da proteinase* (α1-PI).

## Xenética 
O xene está localizado no brazo longo do cromosoma 14 (14q32.1).

Describíronse unhas 100 variantes diferentes da α1-antitripsina en varias poboacións. Os europeos do Noroeste de Europa teñen un maior risco de portar unha das formas mutantes máis comúns da A1AT, a mutación Z (Glu342Lys en M1A, rs28929474).

## Propiedades bioquímicas 
A A1AT é unha glicoproteína dunha soa cadea que consta de 394 aminoácidos na súa forma madura e presenta moitas glicoformas. Os tres sitios de glicosilación ligados a N están principalmente equipados cos denominados N-glicanos diantenarios. Porén, un sitio en particular mostra unha considerable cantidade de heteroxeneidade, xa que N-glicanos tri- e incluso tetraantenarios poden estar unidos á asparaxina 107 (nomenclaura de aminoácidos de UniProtKB). Estes glicanos levan diferentas cantidades de ácidos siálicos cargados negativamente; isto causa a heteroxeneidade observada na A1AT normal cando se analiza por isoelectroenfoque. Ademais os N-glicanos triantenarios fucosilados teñen a fucosa como parte do denominado epítopo Sialil Lewis x, que podería darlle a esta proteína determinadas propiedades de recoñecemento proteína-célula. O único residuo de cisteína da A1AT situado en posición 256 (nomenclatura de UniProtKB) está enlazado covalentemente a unha soa cisteína libre por medio dunha ponte disulfuro. Estes produtos para a terapia de aumento intravenoso de A1AT son caros e poden custar  ata 100.000 dólares por ano e paciente. Adminístranse por vía intravenosa á dose de 60&nbsp;mg/kg unha vez á semana; doses máis altas non proporcionan beneficios adicionais aínda que poden utilizarse en anticipación dunha interrupción da administración semanal, como no caso dunhas vacacións.

O inhibidor da alfa1-proteinase (Respreeza) aprobouse para usos médicos na Unión Europea en agosto de 2015. Está indicado para un tratamento de mantemento, para facer máis lenta a progresión do enfisema en adultos con deficiencia do inhibidor da alfa-1 proteinase grave documentada (por exemplo, os xenotipos PiZZ, PiZ (nulo), Pi (nulo, nulo), PiSZ). A A1AT recombinante aínda non está dispoñible para o seu uso como medicamento, mais está en desenvolvemento.

## Historia 
Axelsson e Laurell foron os que primeiro investigaron a posibilidade de que variantes alélicas da A1AT orixinasen enfermidades en 1965.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Alfa 1-antiquimotripsina, outra serpina que é análoga que protexe o corpo os efectos excesivos das súas propias proteases inflamatorias
* Orosomucoid, unha proteía alfa-1 relacionada

### Bibliografía 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

### Ligazóns externas 
* Base de datos on line MEROPS para peptidases e os seus inhibidores: I04.001 
* Proteopedia: *Alpha-1-antitrypsin*
*