Metalopeptidase de matriz

As **metalopeptidases de matriz** (**MMPs**), tamén chamadas **metaloproteinases de matriz** ou **matrixinas**, son metaloproteinases endopeptidases que son dependentes do calcio e conteñen zinc; outros membros da familia son as adamalisinas, serralisinas e astacinas. As MMPs pertencen a unha gran superfamilia de proteases coñecida como a superfamilia da metzincina.

En conxunto, estes encimas poden degradar todos os tipos de proteínas da matriz extracelular, pero tamén poden procesar outras moléculas bioactivas. están implicadas na clivaxe de receptores da superficie celular, a liberación de ligandos apoptóticos (como o ligando FAS), e a inactivación de quimiocinas/citocinas. As MMPs tamén se cre que exercen importantes funcións en comportamentos celulares como a proliferación celular, migración celular (adhesión/dispersión), diferenciación, anxioxénese, apoptose e defensa do hóspede.

Foron descritas primeiramente en vertebrados (1962), incluíndo os humanos, pero despois atopáronse en invertebrados e plantas. Distínguense doutras endopeptidases pola súa dependencia de ións metálicos como cofactores, a súa capacidade de degradar a matriz extracelular e as súas secuencias de ADN evolutivas específicas.

Recentemente, as metaloproteinases de matriz propuxéronse como marcadores de moitas condicións patolóxicas pola súa capacidade de degradar compoñentes da matriz extracelular e remodelar tecidos. Por tanto, informouse de que as MMPs son un dos principais factores da progresión do cancro e a formación de metástases. Isto conduciu a un emerxente campo de investigación sobre o desenvolvemento de biosensores para a detección de ditos encimas.

## Historia 
As MMPs foron descritas inicialmente por Jerome Gross e Charles Lapiere (1962), que observaron a actividade encimática (degradación da hélice tripla do coláxeno) durante a metamorfose dos cágados, situando unha cola de cágado nunha placa d matriz de coláxeno. Por tanto, o encima recibiu o nome de colaxenase intersticial (MMP-1).

Posteriormente, foi purificado da pel humana (1968), e recoñeceuse que se sintetizaba como un cimóxeno.

O "interruptor de cisteína" foi descrito en 1990.

## Estrutura 
As MMPs teñen uns dominios estruturais comúns. Os tres dominios comúns son o propéptido, o dominio catalítico e o dominio C-terminal similar á hemopexina, que está ligado ao dominio catalítico por unha rexión bisagra flexible.

### O dominio catlítico 
As estruturas de cristalografía de raios X de varios dominios catalíticos de MMP mostraron que este dominioo é unha esfera achatada que mide 35 x 30 x 30 Å (3.5&nbsp;×&nbsp;3 x 3 nm). O sitio activo é unha fenda de 20 Å  (2&nbsp;nm) que discorre a través do dominio catalítico. Na parte do dominio catalítico que forma o sitio activo hai un ión Zn2+ importante cataliticamente, que está ligado a tres residuos de histidina que se encontran na secuencia conservada HExxHxxGxxH. Por tanto, esta secuencia é o motivo de unión ao zinc.

As xelatinases, como MMP-2, incorporan módulos de fibronectina tipo II inseridos inmediatamente antes no motivo de unión ao zinc no dominio catalítico.

### A rexión bisagra 
O dominio catalítico está conectado ao dominio C-terminal por unha bisagra flexible ou rexión de ligazón. Ten ata 75 aminoácidos de longo, e non ten estrutura determinable.

### O dominio C-terminal similar á hemopexina 
miniatura|O dominio C-terminal similar á hemopexina da MMP9 PDB 1itv
O dominio C-terminal ten semellanzas estruturais coa proteína do soro sanguíneo hemopexina. Ten unha estrutura de propulsor β de catro pas. As estruturas de propulsor β proprocionan unha gran superficie plana que se pensa está implicada en interaccións proteína-proteína. Isto determina a especificidade de substrato e é o sitio para a interacción co TIMP (inhibidor tisular de metaloproteinases, do inglés *tissue inhibitor of metalloproteinases*). O dominio similar á hemopexina está ausente en MMP-7, MMP-23, MMP-26 e nas plantas e nematodos. As MMPs unidas a membrana (MT-MMPs) están ancoradas á membrana plasmática por medio dun dominio  transmembrana ou dominio de ancoraxe GPI.

### Mecanismo catalítico 
Publicáronse tres mecanismos catalíticos para estes encimas:

* No primeiro mecanismo, Browner M.F. e colegas propuxeron o mecanismo de catálise básico, levado a cabo polo residuo de glutamato conservado e o ión Zn2+.
* No segundo mecanismo, chamado mecanismo de Matthews, Kester e Matthews suxeriron unha interacción entre unha molécula de auga e o Zn2+ durante ae catálise ácido-básica.
*No terceiro mecanismo, chamado mecanismo de Manzetti, Sergio Manzetti e colegas proporcionaron evidencias de que era improbable unha coordinación entre a auga e o zinc durante a catálise e suxeriron un terceiro mecanismo no que participa na catalise unha histidina do motivo HExxHxxGxxH ao permitir que o Zn2+ adopte un estado case penta-coordinado, pola súa disociación del. Neste estado, o Zn2+ está coordinado cos dous átomos de oxíxeno do ácido glutámico catalítico, o átomo do oxixeno do carbonilo do substrato e os dous residuos de histidina, e pode polarizar o átomo de oxíxeno do ácido glutámico, próximo ao enlace escindible e indúceo a actuar como doante de electróns reversible. Isto forma un estado de transición oxianión. Neste estado, unha molécula de auga actúa no enlace disociado escindible e completa a hidrolización do substrato.

## Clasificación 
miniatura|400px|Clasificación funcional das metaloproteinases de matriz.
As MMPs poden subdividirse de varias maneiras.

### Clasificación evolutiva 
Utilizáronse métodos bioinformáticos para comparar as secuencias primarias das MMPs que suxiren os seguintes agrupamentos evolutivos das MMPs: 
* MMP-19
* MMPs 11, 14, 15, 16 e 17
* MMP-2 e MMP-9
* Todas as demais MMPs

A análise de dominios catalíticos illados suxire que os dominios catalíticos evolucionaron adicionalmente despois de que estaban xa diferenciados os principais grupos, como tamén indican as especificidades de substrato dos encimas.

### Clasificación funcional 
Os agrupamentos utilizados máis habitualmente para as MMPs están baseados parcialmente na avaliación histórica da especificidade de substrato das MMPs e en parte na súa localización celular. Estes grupos son: colaxenases, elatinases, estromalisinas e MMPs de tipo membrana (MT-MMPs).

* As colaxenases poden degradar o coláxeno fibrilar de tripla hélice en distintivos fragmentos de 3/4 e 1/4. Estes coláxenos son os principais compoñentes do óso, cartilaxe e dentina, e, de feito, as MMPs son os únicos encimas de mamíferos coñecidos que poden degradalos. As colaxenases son as número 1, 8, 13 e 18. Ademais, a número 14 tamén pode clivar o coláxeno fibrilar e hai probas de que a número 2 pode realizar a colaxenólise. En MeSH, a lista actualizada de colaxenases inclúe a 1, 2, 8, 9 e 13. A colaxenase 14 figura no MeSH, pero non está listada como encima colaxenase, e a 18 está ausente de dita lista.
* Os principais substratos das xelatinases son o coláxeno tipo IV e a xelatina, e estes encimas distínguense pola presenza dun dominio adicional inserido no dominio catalítico. Esta rexión para a unión á xelatina está situada inmediatamente antes do motivo de unión ao zinc e forma unha unidade de pregamento separada que non altera a estrutura do dominio catalítico. As xelatinases son as número 2 e 9.
* As estromalisinas mostran unha ampla capacidade de clivar proteínsas da matriz extracelular, mais non poden clivar o coláxeno fibrilar de tripla hélice. Os tres membros canónicos deste grupo denomínanse cos números 3, 10 e 11.
* Hai seis MMPs de tipo membrana (o número 14, o 15, o 16, o 17, o 24 e o 25) que teñen un sitio de clivaxe de furina no propéptido, que é unha característica tamén compartida pola número 11.

Non obstante, está cada vez máis claro que estas divisións son un tanto artificiais, xa que hai varias MMPs que non se axeitan ben a ningún  dos grupos tradicionais.

### Xenes 
As metaloproteinases de matriz combínanse coa proteína de unión ao metal, metalotionina; o que axuda ao mecanismo de unión ao metal.

## Función 
As MMPs xogan un importante papel na remodelación de tecidos asociada con varios procesos fisiolóxicos ou patolóxicos como a morfoxénese, anxioxénese, reparación de tecidos, cirrose, artrite e metástase. A MMP-2 e a MMP-9 pénsase que son importantes na metástase. A MMP-1 crese que é importante na artrite reumatoide e osteoartrite. Datos recentes indican un papel activo das MMPs na patoxénese do aneurisma aórtico. O exceso de MMPs degrada as proteínas estruturais da parede da aorta. A desregulación do equilibrio entre MMPs e TIMPs é tamén unha característica das doenzas cardiovasculares agudas ou crónicas.

## Activación 
miniatura|Activación mútua de MMPs|right
Todas as MMPs son sintetizadas en forma latente como cimóxenos. Son segregadas como proencimas e necesitan unha activación extracelular. Poden ser activados in vitro por moitos mecanismos, incluídos compostos organomercúricos, axentes caotrópicos e outras porteases.

## Inhibidores 
As MMPs son inhibidas por inhibidores tisulares de metaloproteinases (TIMPs) endóxenos específicos, que comprenden unha familia de catro inhibidores de proteases: TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 e TIMP-4.

Os inhibidores sintéticos xeralmente conteñen un grupo quelante que se une estreitamente ao átomo de zinc catalítico no sitio activo da MMP. Grupos quelantes comúns son os hidroxamatos, carboxilatos, tioles e fosfinilos. Os hidroximatos son inhibidores especialmente potentes das MMPs e outros encimas dependentes do zinc, debido á súa quelación bidentada do átomo de zinc. Outros substituíntes destes inhibidores son deseñados xeralmente para interaccionar con varios petos de unión na MMP de interese, facendo que o inhibidor sexa máis ou menos específico para unha MMP dada.

### Farmacoloxía 
A doxiciclina, a doses subantimicrobianas, inhibe a actividade das MMPs, e foi utilizada en varios sistemas experimentais con este propósito, como en erosións de córnea recorrentes recalcitrantes. Utilízase clinicamente para o tratamento da periodontite e é o único inhibidor de MMPs que está amplamente dispoñible clinicamente. A compañía CollaGenex véndeo co nome comercial *Periostat*. A Minociclina, outro antibiótico tetraciclina, tamén inhibe a actividade das MMPs.

Varios inhibidores de MMPs deseñados racionalmente mostraron ser prometedores no tratamento de patoloxías nas que se sospeita que están implicadas as MMPs (ver arriba). Porén, a maioría delas, como o marimastat (BB-2516), un inhibidor de MMPs de amplo espectro, e o cipemastat (Ro 32-3555), un inhibidor selectivo da MMP-1, tiveron un comportamento deficiente en ensaios clínicos. O fracaso do Marimastat foi parcialmente responsable do peche de British Biotech, que o desenvolveu. O fracaso destes fármacos debeuse principalmente á súa toxicidade (en especial, toxicidade músculo-esquelética no caso dos inhibidores de amplo espectro) e o fracaso en mostrar os resultados esperados (no caso do medicamento Trocade, os resultados prometedores atopados en modelos de artrite en coellos non puideron ser replicados nos ensaios en humanos). As razóns que subxacen nestes bastante desalentadores resultados clínicos dos inhibidores de MMPs non está claro, especialmente á luz da súa actividade en modelos animais.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Bibliografía 
* Chaudhary AK, Singh M, Bharti AC, Singh M, Shukla S, Singh AK, Mehrotra R. Synergistic effect of stromelysin-1 (matrix metalloproteinase-3) promoter (-1171 5A->6A) polymorphism in oral submucous fibrosis and head and neck lesions. BMC Cancer. 2010 Jul 14;10:369.

### Ligazóns externas 
* MBInfo – Matrix metalloproteinases (MMPs) facilitate extracellular matrix disassembly
* The Matrix Metalloproteinase Protein
* Extracellular proteolysis at fibrinolysis.org
* Currently identified substrates for mammalian MMPs at clip.ubc.ca
*