Reparación por escisión de nucleótidos

miniatura|400px|Diagrama das vías da TC-NER e GG-NER. As dúas vías difiren só no recoñecemento inicial dos danos no ADN.
A **reparación por escisión de nucleótidos** (abreviada como **NER**, do inglés *nucleotide excision repair*) é un mecanismo de reparación do ADN. Os danos no ADN ocorren constantemente causados pola exposición a certos compostos químicos, como por exemplo, axentes intercalantes), radiación e outros mutáxenos. Existen tres vías de reparación por escisión para reparar os danos no ADN de febra simple, que son: reparación por escisión de nucleótidos (NER), reparación por escisión de bases (BER), e reparación de discordancias no ADN (MMR). Aínda que a vía BER pode recoñecer lesións non voluminosas específicas no ADN, só pode corrixir as bases danadas que son retiradas por glicosidases específicas. De xeito similar, a vía de reparación de discordancias só vai dirixida a pares de bases de Watson e Crick.

A reparación por escisión de nucleótidos (NER) é un mecanismo de escisión especialmente importante que elimina os danos no ADN inducidos pola luz ultravioleta (UV). Os danos no ADN por luz UV dan lugar a adutos do ADN voluminosos; estes adutos son principalmente dímeros de timina e 6,4-fotoprodutos. O recoñecemento dos danos orixina a eliminación dun curto segmento de ADN de febra simple que contén a lesión. A febra simple do ADN que non sufriu danos permanece no seu lugar e a ADN polimerase utilízaa como molde para sintetizar unha curta secuencia complementaria. A ligazón final coa que se completa a NER e se forma un ADN de dobre febra lévaa a cabo a ADN ligase. A NER pode dividirse en dúas subvías: NER xenómica global (GG-NER ou GGR) e NER acoplada á transcrición (TC-NER ou TCR). As dúas subvías difiren no xeito en que recoñecen danos no ADN, pero teñen en común o mesmo proceso para a incisión, reparación e ligazón da lesión.

A importancia da NER evidénciase polas graves doenzas humanas que se orixinan en mutacións xenéticas conxénitas que afectan ás proteínas da NER. O xeroderma pigmentoso e a síndrome de Cockayne son dous exemplos de doenzas asociadas á NER.

## Reparación por escisión de nucleótidos en eucariotas 
A reparación por escisión de nucleótidos é máis complexo en eucariotas que en procariotas, pero o principio xeral é similar. Hai 9 proteínas principais implicadas na NER en células de mamíferos. En deficiencias en certas proteínas que orixinan doenzas, os nomes das proteínas están asociados cos das doenzas. As denominacións das proteínas XPA, XPB, XPC, XPD, XPE, XPF, e XPG derivan de хeroderma pigmentoso, mentres que CSA e CSB son proteínas ligadas á síndrome de Cockayne. Adicionalmente, as proteínas ERCC1, RPA, RAD23A, RAD23B e outras participan tamén na reparación por escisión de nucleótidos. Unha lista máis completa de proteínas implicadas na NER pode consultarase máis abaixo.

A reparación por escisión de nucleótidos pode dividirse en **dúas subvías**: NER xenómica global (GG-NER) e NER acoplada á transcrición (TC-NER). Interveñen tres conxuntos distintos de proteínas no recoñecemento de danos no ADN en cada subvía. Despois do recoñecemento de danos, que é distinto en cada unha, as subvías converxen nos pasos da incisión dual, reparación e ligazón.

### Recoñecemento dos danos 
#### NER xenómica global (GG-NER) 
miniatura|325px|esquerda|Ilustración esquemática da unión de proteínas implicadas na GG-NER.

A NER xenómica global repara os danos tanto na febra do ADN que se transcribe coma na que non se transcribe en xenes activos e inactivos de todo o xenoma. Este proceso non depende da transcrición. Esta vía emprega varias proteínas que "detectan o dano" como o complexo que se une aos danos do ADN (DDB) e o XPC-Rad23B, que constantemente revisan o xenoma e recoñecen distorsións da hélice: o complexo XPC-Rad23B é responsable do recoñecemento da distorsión, mentres que DDB1 e DDB2 (XPE) poden tamén recoñecer algúns tipos de danos causados pola luz UV. Ademais, a XPA realiza unha función de recoñecemento de danos que polo momento non foi ben definida. Despois da identificación dos sitios danados, recrútanse despois no ADN danado as seguintes proteínas de reparación para verificar a presenza de danos, escindir o ADN danado arredor da lesión e despois encher o parche da reparación.

##### Doenzas asociadas á GG-NER 
As mutacións na maquinaria da GG-NER son responsables de moitos trastornos xenéticos como: xeroderma pigmentoso (XP): fotosensibilidade grave, altas taxas de cancro en áreas do corpo expostas ao sol, como a pel.

#### Reparación acoplada á transcrición (TC-NER) 
miniatura|325px|Ilustración esquemática da unión de proteínas implicadas na TC-NER.

O proceso da reparación por escisión de nucleótidos é controlado en *Escherichia coli* polo complexo encimático da endonuclease UvrABC, que consta de catro proteínas Uvr: UvrA, UvrB, UvrC, e a ADN helicase II (ás veces chamada UvrD neste complexo). Primeiro, un complexo UvrA-UvrB fai unha revisión do ADN, na cal a subunidade UvrA é a encargada de recoñecer as distorsións na hélice, causadas por exemplo por dímeros de pirimidina. Cando o complexo recoñece ditas distorsións, a subunidade UvrA sae do complexo e despois chega unha proteína UvrC, que se une ao monómero UvrB e forma así un novo dímero UvrBC. A UvrB cliva un enlace fosfodiéster situado a 4 nucleótidos *augas abaixo* do lugar do dano no ADN, e a UvrC, pola súa parte, cliva un enlace fosfodiéster situado 8 nucleótidos *augas arriba*, creándose un segmento escindido de 12 nucleótidos. A ADN helicase II (ou UvrD) chega despois e elimina o segmento escindido ao romper activamente as pontes de hidróxeno entre as bases complementarias. O oco resultante énchese despois usando a ADN polimerase I e a ADN ligase. O proceso básico de escisión é moi similar en células eucariotas, pero nestas células xeralmente interveñen máis proteínas. O que ocorre en *E. coli* é un exemplo simple.

A modalidade da TC-NER tamén existe en bacterias, e realízase coa mediación da proteína TRCF (Mfd). A TRCF é unha ATPase SF2 que usa a hidrólise do ATP para translocarse sobre o ADN de dobre febra *augas arriba* da burbulla de transcrición e translocar cara a adiante a ARN polimerase, iniciando así a disociación do complexo de elongación ternario da ARN polimerase. A TRCF tamén recruta a maquinaria de reparación de escisión de nucleótidos Uvr(A)BC por interacción física directa coa subunidade UvrA.

## A NER e o cancro 
miniatura|400px|As vías de escisión do ADN traballan en tándem para reparar os danos no ADN. Os danos non reparados ou o mal funcionamento das proteínas asociadas coa reparación por escisión poderían orixinar un crecemento celular non regulado e cancro.
Aínda que en estudos históricos se obtiveron resultados contraditorios, a variación xenética ou a mutación nos xenes da reparación por escisión de nucleótidos poden ten un impacto sobre o risco de contraer cancro ao afectaren á eficacia da reparación. Os polimorfismos un só nucleótido (SNPs) e os SNPs codificantes non sinónimos (SNPns) están presentes a moi baixos niveis (A)(Asp312Asn) e no exón 23 (A>T)(Lys751Gln) están ligados coa predisposición xenética a varios tipos e cancro. O xene XPC é responsable da codificación dunha proteína que recoñece o ADN durante a porción inicial da vía NER. Este xene pode ter polimorfismos no intrón 9 e SNPs no exón 15, que tamén foron correlacionados co risco de cancro. Un polimorfismo de inserción/deleción poli (AT) bialélico no intrón 9 do xene XPC está asociado cun incremento dos cancros de pel, mama e próstata, especialmente en poboacións do norte da India.

### Impacto sobre o prognóstico do cancro 
O estudo do cancro hereditario xeroderma pigmentoso (XP) axudou a identificar varios xenes que codificaban proteínas na vía da NER, dúas das cales son XPC e XPD. O xeroderma pigmentoso está causado por unha deficiencia homocigota que afecta á reparación de danos no ADN por UV (TC-NER), que multiplica por 1000 o risco do paciente de ter cancro de pel. En pacientes heterocigotos, o risco de cancro é esporádico mais pode predicirse baseándose nunha estimación analítica dos polimorfismos no xeroderma pigmentoso relacionados con xenes de reparación do ADN purificados de linfocitos. Nun estudo as taxas de recaída de cancros colorrectais en estadios II e III de alto risco, o polimorfismo 2251A>C en XPD (ERCC2) estaba correlacionado significativamente coa recaída temperá despois dun tratamento de quimioterapia. Os efectos dos xenes da NER polimórficos son aditivos, e canta maior frecuencia de variantes, maior risco de cancro hai.

## Xenes asociados á NER 
## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Reparación por escisión de bases

### Bibliografía 
* 
*  Article on the relation between TFIIH and NER
* 
*