MGMT (proteína)

A '''*O*6-metilguanina ADN metiltransferase** (**MGMT**), tamén chamada ***O*6-alquilguanina ADN alquiltransferase** (**AGT** ou **AGAT'*) é unha proteína que nos humanos está codificada no xene *MGMT* do cromosoma 10.
A O6-metilguanina ADN metiltransferase é esencial para a estabilidade do xenoma. Repara as lesións no ADN mutaxénicas que ocorren de forma natural que orixinan O6-metilguanina (tamén chamada 6-O-metilguanina), converténdoa de novo en guanina e impide a discordancia e os erros durante a replicación do ADN e a transcrición. En consecuencia, a perda de *MGMT* incrementa o risco de cancro en ratos despois da exposición a axentes alquilantes.
Os dous isocimas bacterianos equivalentes son Ada e Ogt.

## Función e mecanismo 
Aínda que os mutáxenos alquilantes modifican preferencialmente a base guanina na posición N7, a formación de *O*6-alquil-guanina é unha lesión carcinoxénica importante no ADN. Este aduto do ADN é retirado pola proteína de reparación *O*6-alquilguanina ADN alquiltransferase por medio dun mecanismo SN2. Esta proteína non é un verdadeiro encima, xa que elimina o grupo alquilo da lesión nunha reacción estoquiométrica e o encima activo non se rexenera despois de que é alquilado (o que se denomina ás veces suicidio dun *encima*). O residuo aceptor de metilos na proteína é unha cisteína.

200px|Fórmula estrutural da 6-O-metilguanosina.\mathrm{\ \xrightarrow{MGMT} }190px|Fórmula estrutural da guanosina.
::Desmetilación da 6-O-metilguanosina a guanosina

## Importancia clínica 
A metilación dos promotores dos xenes pode xogar un papel significativo na carcinoxénese. En pacientes con glioblastoma multiforme, un tipo grave de tumor cerebral, o estado de metilación do xene *MGMT* determina se as células tumorais responderán ao tratamento con temozolomida; se o promotor está metilado, a temozolomida é máis efectiva. A nivel clínico, isto trradúcese nunha supervivencia prolongada de pacientes de glioblastoma cun promotor *MGMT* metilado. Ademais, a metilación de *MGMT* pode utilizarse para predicir a supervivencia do paciente en modelos de predición clínica. Para comprobar o estado de metilación do promotor de *MGMT* en instalacións clínicas, prefírense os métodos baseados no ADN, como a reacción en cadea da polimerase específica de metilación (MS-PCR) ou a pirosecuenciación, mellor que ensaios inmunohistoquímicos ou baseados no ARN.

O xene *MGMT* é tamén unha útil ferramenta para incrementar a eficacia da terapia xénica. Ao usar un segundo vector de dous compoñentes consistente nun transxene de interese e o *MGMT*, pode utilizarse a selección de fármacos *in vivo* para seleccionar células que foron transducidas con éxito.

Os mutáxenos presentes no ambiente, no fume do tabaco e alimentos, así como os produtos metabólicos endóxenos xeran especies electrófilas reactivas que alquilan ou  metilan o ADN especificamente, xerando 6-O-metilguanina (m6G).

En 1985 Yarosh resumiu os traballos iniciais que estableceron a m6G como a base alquilada no ADN que era a máis mutaxénica e carcinoxénica. En 1994 Rasouli-Nia et al. mostraron que aproximadamente se inducía unha mutación por cada oito m6Gs que non eran reparadas no ADN. As mutacións poden causar a progresión cara ao cancro por un proceso de selección natural.

### Expresión no cancro 
### Represión epixenética 
Só unha minoría dos cancros esporádicos cunha deficiencia na reparación do ADN teñen unha mutación nun xene de reparación do ADN. Porén, unha maioría dos cancros esporádicos con deficiencia na reparación do ADN si teñen unha ou máis alteracións epixenéticas, que reducen ou silencian a expresión de xenes de reparación do ADN. Por exemplo, nun estudo de 113 casos de cancro colorrectal secuencial, só catro tiñan unha mutación con cambio de sentido no xene de reparación do ADN *MGMT*, mentres que a maioría tiñan reducida a expresión de *MGMT* debido á metilación da rexión promotora de *MGMT* (o que é unha alteración epixenética).

*MGMT* pode ser reprimido epixeneticamente de diversas maneiras. Cando a expresión de *MGMT* está reprimida en cancros, isto xeralmente débese á metilación da súa rexión promotora. ou por sobreexpresión de diversos microARNs como miR-181d, miR-767-3p e miR-603.

### Deficiencia en defectos de campo 
miniatura|Segmento do colon diseccionado recentemente e aberto lonxitudinalmente mostrando un cancro e catro pólipos. Debaixo un diagrama esquemático indicando un probable defecto de campo (unha rexión dos tecidos que precede e predispón ao desenvolvemento do cancro) neste segmento do colon. O diagrama indica subclons e subsubclons que eran precursores do tumor.

Un defecto de campo é unha área ou "campo" de epitelio que foi precondicionado debido a cambios epixenéticos ou mutacións de modo que predispón cara ao desenvolvemento dun cancro. Un defecto de campo ilústrase na foto e diagrama mostrado dun segmento de colon con cancro de colon e catro pequenos pólipos na mesma área. Como indicou Rubin, "A gran maioría dos estudos en investigación do cancro fixéronse en tumores ben definidos *in vivo* ou en focos neoplásicos discretos *in vitro.* Porén, hai probas de que máis do 80% das mutacións somáticas que se encontran en tumores colorrectais humanos de fenotipo mutador ocorren antes do comezo da expansión clonal terminal." De xeito similar, Vogelstein et al. sinalaron que máis da metde das mutacións somáticas identificadas en tumores ocorren na fase preneoplásica (nun defecto de campo), durante o crecemento de células aparentemente normais.

Na táboa de arriba indícase que se detectaron deficiencias de MGMT nos defectos de campo (en tecidos histoloxicamente normais) que rodean a maior parte dos cancros. Se a MGMT se reduce ou silencia epixeneticamente, probablemente non conferirá unha vantaxe selectiva a unha célula nai. Porén, a expresión reducida ou ausente de MGMT causará un incremento das taxas de mutación, e un ou máis dos xenes mutados poden darlle á célula unha vantaxe selectiva. O xene *MGMT* con expresión deficiente podería despois ser portado polas células como un xene pasaxeiro (autostopista) selectivamente neutro ou só lixeiramente deletéreo cando a célula nai mutada xere un clon expandido. A presenza continuada dun clon cun xene *MGMT* reprimido epixeneticamente continuaría xerando máis mutacións, algunhas das cales producirían o tumor.

### Deficiencia con danos exóxenos 
A deficiencia de MGMT por si soa pode non ser suficiente para causar a progesión do cancro. Os ratos con mutación homocigota en *MGMT* non desenvolven máis cancros que os ratos de tipo salvaxe cando crecen sen estrés. Porén, o tratamento estresante dos ratos con azoximetano e dextrán sulfato causaba máis de catro tumores de colon por rato mutante para MGMT, pero menos dun tumor por rato de tipo salvaxe.

### Represión en coordinación con outros xenes de reparación do ADN 
Nos cancros, con frecuencia moitos xenes de reparación do ADN están reprimidos simultaneamente. Nun exemplo, que implica ao xene *MGMT*, Jiang et al. realizaron un estudo no que avaliaron a expresión dos ARNm de 27 xenes de reparación do ADN en 40 astrocitomas comparados con tecidos cerebrais normais de individuos sen astrocitoma. Entre os 27 xenes de reparación do ADN avaliados, 13 deles, que eran: *MGMT,* *NTHL1,* *OGG1,* *SMUG1,* *ERCC1*, *ERCC2*, *ERCC3*, *ERCC4*, *MLH1*, *MLH3*, *RAD50*, *XRCC4* e *XRCC5'', estaban significativamene regulados á baixa en cada un dos tres graos (II, III e IV) dos astrocitomas. A represión destes 13 xenes tanto en astrocitomas de baixo grao coma de maior grao suxeriu que poden ser importantes nos estadios temperán e posteriores dos astrocitomas. Noutro exemplo, Kitajima et al. atoparon que a inmunorreactividade para a expresión de MGMT e MLH1 estaba estreitamente correlacionada en 135 espécimes de cancro gástrico e a perda de MGMT e hMLH1 parecía estar acelarada sincronicamente durante a progresión de tumores.

A expresión deficiente de múltiples xenes de reparación do ADN obsérvase con frecuencia nos cancros,

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
*Ada
* Ogt
* 6-O-Metilguanina
* ADN metiltransferase
* Metiltransferase

### Bibliografía 
*