Sinalización lipídica

[miniatura|400px|Moléculas comúns de sinalización lipídica:[ácido lisofosfatídico (LPA) esfingosina-1-fosfato (S1P)factor activador das plaquetas (PAF)anandamida ou araquidonoíl etanolamina (AEA)]]
A **sinalización lipídica** ou **sinalización por lípidos**, definida de modo amplo, refírese a calquera sinalización celular biolóxica na que intervén un mensaxeiro de natureza lipídica que se une a unha proteína diana, como un receptor, unha quinase ou unha fosfatase, os cales á súa vez funcionan como mediadores dos efectos destes lípidos en respostas celulares específicas. A sinalización lipídica pénsase que é cualitativamente diferente doutros paradigmas de sinalización clásicos (como a neurotransmisión por monoaminas) porque os lípidos poden difundir libremente a través das membrans. Unha consecuencia disto é que estes mensaxeiros lípidos non se poden almacenar en vesículas antes de súa liberación e adoitan ser biosintetizados "a demanda" nos seus propios sitios de acción. Deste xeito, moitas moléculas de sinalización lipídicas non poden circular libremente en solución, senón que están unidos a proteínas carrexadoras especiais no soro.

## Segundos mensaxeiros esfingolípidos 
miniatura|400 px|Segundos mensaxeiros esfingolípidos. A ceramida funciona como a molécula metabólica básica que orixina a formación doutros esfingolípidos.

### Ceramida 
As ceramidas poden xerarse pola degradación de esfingomielinas por esfingomielinases (SMases), que son encimas que hidrolizan o grupo fosfocolina do esqueleto molecular da esfingosina. Alternativamente, este lípido derivado da esfingosina (esfingolípido) pode sintetizarse partindo desde cero (*de novo*) polos encimas serina palmitoíl transferase (SPT) e ceramida sintase en orgánulos como o retículo endoplasmático e posiblemente nas membranas asociadas ás mitocondrias (MAMs) e nas membranas perinucleares. Ao ser unha molécula metabólica central nestas sínteses, a ceramida orixina a formación doutros esfingolípidos, sendo o grupo hidroxilo (-OH) do C1 o principal sitio de modificación. Pode unirse un azucre á ceramida (glicosilación) pola acción de encimas glicosil ou galactosil ceramida sintases. A ceramida tamén pode ser degradada por ceramidases, causando a formación de esfingosina, Ademais, pode unirse un grupo fosfato á ceramida (fosforilación) polo encima ceramida quinase. Tamén é posible rexenerar a esfingomielina a partir de ceramida aceptando un grupo de cabeza de fosfocolina da fosfatidilcolina (PC) pola acción dun encima chamado esfingomielina sintase.

A ceramida contén dúas cadeas hidrófobas (que repelen a auga) e un grupo de cabeza neutro. En consecuencia, ten unha solubilidade en auga limitada e está restrinxida a permanecer dentro dos orgánulos nos que se formou. Ademais, debido á súa natureza hidrófoba, a ceramida pode darse a volta e pasar doadamente á outra capa da membrana tal como indican os estudos de modelos de membrana e de membranas de eritrocitos. Porén, a ceramida posiblemente interacciona con outros lípidos para formar rexións maiores chamadas microdominios que restrinxen as súas capacidades de darse a volta. Isto pode ter grandes efectos sobe as funcións de sinalización da ceramida porque se sabe que as ceramidas que se xeran por esfingomielinases ácidas na capa externa da membrana dun orgánulo poden ter diferentes funcións que as formadas na capa interna da membrana pola acción de encimas esfingomielinases neutras.

A ceramida funciona como mediadora de moitas respostas ao estrés celular, como a regulación da morte celular programada (apoptose)  e o envellecemento celular (senescencia). Numerosos traballos de investigación centraron o seu interese en definir as proteínas diana directas sobre as que actúa a ceramida. Ente estas están os encimas chamados serina-treonina fosfatases activadas por ceramida (CAPPs), como as proteínas fosfatase 1 e  2A (PP1 e PP2A), que se viu que interaccionan coa ceramida en estudos feitos en ambiente controlado in vitro. Por outra parte, os estudos feitos en células mostraron que os axentes que inducen as ceramidas como o factor de necrose tumoral-alfa (TNFα) e o palmitato inducen a retirada dependente da ceramida dun grupo fosfato (desfosforilación) da proteína do retinoblastoma e os encimas proteína quinases B (familia da proteína AKT) e Cα (PKB e PKCα). Ademais, hai suficientes probas que implican as ceramidas na activación do supresor da quinase de Ras (KSR), PKCζ, e catepsina D. Propúxose que a catepsina D é a principal diana da ceramida formada en orgánulos como os lisosomas, facendo que os encimas esfingonielinases ácidas lisosómicas sexan uns contribuíntes clave na vía mitocondrial da apoptose. A ceramida tamén activa a PKCζ, o que a implica na inhibición de AKT, na regulación da diferenza de voltaxe entre o interior e exterior da célula (potencial de membrana) e en funcións de sinalización que favorecen a apoptose. Os axentes quimioterápicos como a daunorrubicina e o etopósido potenciaban a síntese *de novo* da ceramidas en estudos feitos en células de mamíferos. Encontráronse os mesmos resultados en certos indutores da apoptose, especialmente estimuladores de receptores nos linfocitos B. A regulación da síntese *de novo* de ceramidas polo palmitato pode ter un papel clave na diabetes e na síndrome metabólica. Evidencias experimentais mostran que hai un incremento substancial dos niveis de ceramida despois da adición de palmitato. A acumulación de ceramida activa a PP2A e a conseguinte desfosforilación e inactivación de AKT, un mediador crucial no control metabólico e a sinalización da  insulina. Isto ten como resultado unha diminución substancial da resposta á insulina (é dicir, á glicosa) e a morte de células produtoras de insulina no páncreas nos illotes de Langerhans. A inhibición da síntese de ceramidas en ratos por medio de tratamentos con fármacos ou por técnicas de knockout de xenes impediu a resistencia á insulina inducida polos ácidos graxos, glicocorticoides ou a obesidade.

Observouse un incremento da actividade in vitro da esfingomielinase ácida despois de aplicar estímulos de estrés múltiples como os raios ultravioleta (UV) e a radiación inonizante, unión de receptores de morte e axentes quimioterápicos como o platino, inhibidor da histona desacetilase e paclitaxel. Nalgúns estudos, a activación das esfingomielinases ten como resultado o seu transporte á membrana plasmática e a formación simultánea de ceramida. A CERT únese a fosfatidilinositol fosfatos, o que indica o seu potencial na regulación por fosforilación, un paso do metabolismo da ceramida que pode regularse encimaticamente por proteín quinases e fosfatases e polas vías metabólicas lipídicas do inositol. Ata agora, coñécense  polo menos 26 encimas distintos con variadas localizacións subcelulares que actúan sobre a ceramida xa sexa como substrato ou como produto. A regulación dos niveis de ceramida pode, pois, realizarse por un destes encimas en distintos orgánulos por mecanismos particulares en varios momentos.

### Esfingosina 
A esfingosina fórmase pola acción de encimas ceramidases (CDase) sobre a ceramida nos lisosoma. A esfingosina pode tamén formarse na capa extracelular da membrana plasmática pola accón de ceramidases neutras. A esfingosina é despois reciclada a ceramida ou fosforilada por unha esfingosina quinase (SK1 ou SK2). O produto esfingosina-1-fosfato (S1P) pode ser desfosforilada no reticulo endoplamático para rexenerar a esfingosina por certos encimas fosfatases S1P dentro das células, onde a esfingosina salvada se recicla a ceramida.  A esfingosina é un lípido dunha soa cadea (de 18 carbonos de lonxiude), o que fai que que sexa suficientemente soluble en auga. Isto explica a súa capacidade de moverse entre membranas e darse a volta cambiando de capa dentro dunha membrana. Estimacións feitas a pH fisiolóxico mostran que aproximadamente o 70 % da esfingosina permanece nas membranas, mentres que o restante 30 % é hidrosoluble. A esfingosina que está formada ten suficiente solubilidade no líquido do interior das células (no citosol). Así, a esfinosina pode saír do lisosoma e pasar ao retículo endoplasmático sen necesidade de ser transportada por proteínas ou en vesículas. Porén, a súa carga positiva favorece a súa partición nos lisosomas. Propúxose que o papel da SK1 localizada preto ou no lisosoma é "atrapar" esfingosina por fosforilación.

Como a esfingosina exerce actividade de surfactante, é un dos esfingolípidos que se encontra en menor cantidade na célula.

A esfingosina tamén interacciona con dianas proteicas como a proteína quinase H homóloga (PKH) e a proteína quinase de lévedos (YPK). Estas dianas á súa vez son mediadoras dos efectos da esfingosina e as súas bases esfingoides relacionadas, que intervén na regulación do citoesqueleto de actina, endocitose, o ciclo celular e a apoptose. Porén, é importante sinalar que a función de segundo mensaxeiro da esfingosina aínda non se demostrou inequivocamente.

### Esfingosina-1-fosfato 
A esfingosina-1-fosfato (S1P), igual que a esfingosina, está composta por unha soa cadea hidrófoba e ten suficiente solubilidade para moverse dentro das membranas. A S1P está formada por fosforilación da esfingosina pola esfingosina quinase (SK). O grupo fosfato do produto pode separarse (ser desfosforilado) para rexenerar a esfingosina por medio de encimas S1P fosfatase e pode ser degradada pola S1P liase dando etanolamina fosfato e hexadecenal. Igual ao que ocorría coa esfingosina, a súa función de segundo mensaxeiro non está clara. A S1P, ao estar en concentacións nanomolares baixas na célula, ten que interaccionar con receptores de alta afinidade capaces de percibir os seus baixos niveis. Ata agora os únicos receptores identificados para a S1P son os receptores acoplados á proteína G (GPCRs) de alta afinidade, tamén coñecidos como receptores de S1P (S1PRs). Cómpre que a S1P chegue ao lado extracelular (capa externa) da membrana plasmática para interaccionar con S1PRs e lanzar as típicas vías de sinalización dos GPCRs. Porén, o grupo de cabeza zwitteiónico da S1P fai que sexa improbale que se dea volta na membrana espontaneamente. Para superar esta dificultade, o transportador C1 de casete de unión a ATP (ABCC1) serve como "porta de saída" para a S1P. Por outra parte, o regulador transmembrana da fibrose quística (CFTR) serve como medio de entrada á célula para a S1P. En contraste coas súas baixas concentracións intracelulares, a S1P encóntrase en concentracións nanomolares altas no soro onde está unido a albuminas e a lipoproteínas. Dentro da célula, a S1P pode inducir a liberación de calcio independentemente dos S1PRs, cuxo mecanismo non se coñece. Ata o momento, a diana molecular intracelular para o S1P aínda non se identificou. Recentes traballos sobre o análogo da esfingosina, FTY270, demostrou a súa capacidade de actuar como un composto potente que altera a actividade de receptores S1P (agonista).  Verificouse ademais en tests clínicos que o FTY270 funciona tamén na modulación inmunitaria, como na esclerose múltiple. Isto salienta a importancia da S1P na regulación da función dos linfocitos e a inmunidade. A maioría dos estudos sobre a S1P son usados para comprender mellor doenzas como o cancro, artrite, inflamación, diabetes, función inmunitaria e  trastornos neurodexenerativos. GluCer parece ser sintetizado na caa interna das membranas do aparato de Golgi. Os estudos mostran que o GluCer ten que pasar á capa interna das membranas de Golgi ou transferirse ao sitio da síntese de GSL para iniciar a síntese do complexo GSLs. A transferencia ao sitio de síntese de GSL faise coa axuda dunha proteína transportadora chamada proteína adaptadora de catro fosfatos 2 (FAPP2) mentres que o paso ao interior do Golgi é posible grazas ao transportador ABC P-glicoproteína, tamén coñecido como transportador de resistencia multifármacos 1 (MDR1). A GluCer está implicada no tráfico post-Golgi e a resistencia a fármacos, particularmente a axentes quimioterápicos. Por exemplo, un estudo demostrou unha correlación entre a resistencia a fármacos celular e as modificacións no metabolismo da glicosilceramida.

Ademais do seu papel como bloques de construción das membranas biolóxicas, prestouse atención aos glicoesfingolípidos debido á súa suposta intervención no crecemento celular, diferenciación, e a formación de tumores. Por outra parte, a inhibición farmacolóxica da GluCer sintase considérase unha técnica que evita a resistencia á insulina.

### Ceramida-1-fosfato 
A ceramida-1-fosfato (C1P) fórmase pola acción de encimas ceramida quinases sobre a ceramida. A C1P ten carga iónica a pH neutro e contén dúas cadeas hidrófobas facendo que sexa relativamente insoluble en medio acuoso. Así, a C1P reside no orgánulo onde se formou e é improbable que se dea a volta espontaneamente a través da bicapa da membrana. Informouse previamente que a C1P favorecía a división celular (era mitoxénica) en fibroblastos, bloqueaba a apoptose ao inhibir a esfingomielinase ácida de leucocitos que están nos tecidos (macrófagos) e aumentaba as concentracións de calcio libre intracelular en células da glándula tiroide. A C1P tamén ten un papel no tráfico de vesículas, a supervivencia celular, a fagocitose e a desgranulación dos macrófagos.

### O agonista lipídico fosfatidilinositol bisfosfato (PIP2) 
O PIP2 únese directamente a canles iónicas e modula a súa actividade. A PIP2 é agonista directo de canles iónicas de potasio rectificadoras entrantes (Kir). O PIP2 intacto sinaliza como un auténtico ligando similar a neurotransmisor. A interacción de PIP2 con moitas canles iónicas suxire que a forma intacta de PIP2 ten un papel de sinalización importante independente da sinalización de segundo mensaxeiro.

## Segundos mensaxeiros derivados do fosfatidilinositol 
### Sistemas de segundo mensaxeiro de fosfatidilinositol bisfosfato (PIP2) 
Un mecanismo xeral de sistema de segundo mensaxeiro pode ser dividido en catro pasos. Primeiro, o agonista activa un receptor de membrana. Segundo, a proteína G activada produce un efector primario. Terceiro, o efector primario estimula a síntese do segundo mensaxeiro. Cuarto, o segundo mensaxeiro activa certos procesos celulares.

Os receptores acoplados á proteína G para o sistema mensaxeiro do PIP2 produce dous efectores: fosfolipase C (PLC) e fosfoinosítido 3-quinase (PI3K). A PLC como efector produce dous segundos mensaxeiros: inositol trisfosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG).

O IP3 é soluble e difunde libremente polo citoplasma. Como segundo mensaxeiro, é recoñecido polo receptor de inositol trisfosfato (IP3R), unha canle de Ca2+ da membrana do retículo endoplasmático (RE), que almacena Ca2+ intracelular. A unión de IP3 ao IP3R fai que se libere Ca2+ do RE no citoplasma normalmente pobre en Ca2+, o cal despois desencadea varios eventos de sinalización por Ca2+. Concretamente, nos vasos sanguíneos o incremento da concentración de Ca2+ causada polo IP3 fai que se libere óxido nítrico, que despois difunde no tecido muscular liso e causa a súa relaxación.

A fosfoinosítido 3-quinase (PI3K) como efector fosforila o fosfatidilinositol bisfosfato (PIP2) para producir fosfatidilinositol (3,4,5)-trisfosfato (PIP3). O PIP3 activa a proteína quinase B, incrementa a unión a proteínas extracelulares e finalmente mellora a supervivencia da célula. A anandamida activa tanto o receptor CB1, atopado principalmente no sistema nervioso central, coma o receptor CB2, que se encontra principalmente nos linfocitos e na periferia. Encóntrase en niveis moi baixos (nanomolares) na maioría dos tecidos e é inactivado pola amida de ácido graxo hidrolase. Posteriormente, illouse outro endocanabinoide, o 2-araquidonoilglicerol (2-AG), que se produce cando a fosfolipase C libera o diacilglicerol que é despois convertido en 2-AG pola diacilglicerol lipase. O 2-AG pode tamén activar ambos tipos de receptores cannabinoides e é inactivado pola monoacilglicerol lipase. Está presente a unha concentración 100 veces maior que a da anandamida na maioría dos tecidos. As elevacións dos niveis de calquera destes lípidos causa analxesia e anti-inflamación e protección dos tecidos durante os estados de isquemia, mais os papeis precisos exercidos por estes endocannabinoides aínda non se coñecen totalmente e estase investigando moito sobre a súa función, metabolismo e regulación. Un lípido saturado desta clase, a miúdo chamado endocannabinoide, pero que en realidade non ten afinidade relevante polos receptores CB1 e CB 2, é a palmitoiletanolamida. Este lípido de sinalización ten gran afinidade polos receptores GRP55 e PPAR alfa. Foi identificado como composto antiinflamatorio xa en 1957, e como composto analxésico en 1975. Rita Levi-Montalcini foi a primeira en identificar un dos seus mecanismos de acción biolóxica, a inhibición de mastocitos activados. A palmitoiletanolamida é o único endocannabinoide dispoñible no mercado para tratamentos, como suplemento alimentario.

### Prostaglandinas 
As prostaglandinas fórmanse por oxidación do ácido araquidónico pola ciclooxixenases e outras prostaglandina sintases.  Coñécense actualmente nove receptores acoplados á proteína G (receptores de eicosanoides) que en gran medida median a fisioloxía das prostaglandinas (aínda que algunhas prostaglandinas activan receptores nucleares, como se explica máis adiante).

### FAHFA 
Os FAHFAs (ésteres de ácidos graxos de ácidos hidroxi graxos) que se forman no tecido adiposo, melloran a torlerancia á glicosa e tamén reducen a inflamación do tecido adiposo. Os ésteres de ácido palmítico do ácido hidroxi-esteárico (PAHSAs) están entre os membros máis bioactivos con capacidade de activar receptores acoplados á proteína G. O éster do ácido docosahexaenoico do ácido hidroxi-linoleico (DHAHLA) exercen propiedades antiinflamatorias e pro-resolución da inflamación.

### Derivados do retinol 
O retinaldehido é un derivado do retinol (vitamina A) responsable da visión. Únese á rodopsina, un GPCR ben caracterizado que se une ao todo-*cis*-retinal no seu estado inactivo. Despois da fotoisomerización por un fotón, o *cis*-retinal convértese en *trans*-retinal, causando a activación da rodopsina, o que finalmente leva á despolarización da neurona, permitindo así a percepción visual.

## Activadores de receptores nucleares 
### Hormonas esteroides 
Esta ampla e diversa clase de esteroides biosintetízanse a partir de isoprenoides e lembran estruturalmente ao colesterol.  As hormonas esteroides de mamíferos poden agruparse en cinco grupos segundo os receptores aos que se unen: glicocorticoides, mineralocorticoides, andróxenos, estróxenos e proxestáxenos.

### Ácido retinoico 
O retinol (vitamina A) pode metabolizarse a ácido retinoico, que activa receptores nucleares como o RAR para controlar a diferenciación e proliferación de moitos tipos de células durante o desenvolvemento.

### Prostaglandinas activadoras 
A maioría das prostaglandina sinalizan a través de GPCRs (ver arriba) pero algunhas delas activan receptores nucleares da familia do PPAR.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Alostería
* Sinalización celular
* Dinámica das proteínas
* Receptor de lisofosfolípidos
* Transdución de sinais