Receptor activado polo proliferador do peroxisoma

[450px|miniatura|Vías dos [PPAR-alfa e PPAR-gamma.]]
En bioloxía molecular, os **receptores activados polo proliferador do peroxisoma** (**PPAR**) son un grupo de proteínas receptoras nucleares que funcionan como factoresde transcrición que regulan a expresión de xenes. Os PPAR desempeñan papeis eenciais na regulación da diferenciación celular, desenvolvemento e metabolismo de carbohidratos, lípidos e proteínas), e tumoroxénese de organismos superiores.

## Nomenclatura e distribución nos tecidos 
Identificáronse tres tipos de PPAR: alfa, gamma e delta (beta):
* **β/δ** (beta/delta).- Expresado en moitos tecidos, mais especialmente no cerebro, tecido adiposo e pel
* **γ** (gamma).- Aínda que todas as súas formas se transcriben do mesmo xene, este PPAR, debido a sofre empalme alternativo, exprésase en tres formas:
** γ1.- Expresado en virtualmente todos os tecidos, incluíndo o corazón, músculo, colon, riles, páncreas e bazo
** γ2.- Expresado principalmente no tecido adiposo (é 30 aminoácidos máis longo que γ1)
** γ3.- Expresado en macrófagos, intestino groso, tecido adiposo branco.

### Historia 
Os PPAR foron identificados orixinalmente no anfibio *Xenopus* como receptores que inducían a proliferación dos peroxisomas nas células, de aí o seu nome.
O primeiro PPAR (PPARα) descubriuse durante a investigación da diana molecular para un grupo de axentes que entón se chamaban *proliferadores do peroxisoma*, xa que facían que se incrementase a cantidade de peroxisomas en roedores, ademais de aumentaren a sensibilidade á insulina. Estes axentes, relacionados farmacoloxicamente cos fibratos descubríronse a inicios da década de 1980. Cando se fixo evidente que os PPAR xogaban un papel moito máis versátil en bioloxía, estes axentes foron denominados *ligandos de PPAR*. Os ligandos de PPAR máis coñecidos son as tiazolidinedionas (véxase máis abaixo para máis detalles).

Unha vez que se identificou o PPARδ (delta) en humanos en 1992, resultou que estaba moi relacionado co PPARβ (beta) previamente descrito ese mesmo ano noutros animais (o anfibio *Xenopus*). O nome PPARδ é o que xeralmente se usa nos Estados Unidos, mentres que a denominación PPARβ segue usándose en Europa, onde se descubrira este receptor en *Xenopus*.

## Función fisiolóxica 
Todos os PPAR heterodimerízanse co receptor X retinoide (RXR) e únense a rexións específicas do ADN de xenes diana. Estas secuencias de ADN denomínanse PPREs (siglas en inglés de elementos de resposta a hormonas do proliferador do peroxisoma). A secuencia consenso do ADN é AGGTCANAGGTCA, onde N significa calquera nucleótido. En xeral, esta secuencia aparece na rexión promotora dun xene e, cando o *PPAR* se une ao seu ligando, a transcrición de xenes diana increméntase ou diminúe, dependendo do xene. O RXR tamén forma un heterodímero con outros receptores (por exemplo, da vitamina D e da hormona tiroide).

A función dos PPAR é modificada pola forma precisa do seu dominio de unión a ligando (véxase máis abaixo) inducido pola unión do ligando e por varias proteínas coactivadoras e correpresoras, cuxa presenza pode estimular ou inhibir a función do receptor, respectivamente.

Entre os ligandos endóxenos dos PPAR están os ácidos graxos, os eicosanoides e a vitamina B3. O PPARγ é activado por PGJ2 (unha prostaglandina) e certos membros da familia do 5-HETE de metabolitos do ácido araquidónico como o 5-oxo-15(S)-HETE e o 5-oxo-ETE. En contraste, o PPARα é activado polo leucotrieno B4. Certos membros da familia do ácido 15-hidroxieicosatetraenoico de metabolitos do ácido araquidónico, incluíndo 15(S)-HETE, 15(R)-HETE e 15-HpETE activan en varios graos os PPAR alfa, beta/delta e gamma. A activación do PPARγ polo agonista RS5444 pode inhibir o crecemento do cancro de tiroide anaplástico. Ver para unha revisión crítica do papel do PPAR-gamma no cancro.

## Xenética 
As tres formas principais transcríbense en diferentes xenes:
* PPARα - cromosoma 22q12-13.1 (OMIM 170998)
* PPARβ/δ - cromosoma 6p21.2-21.1 (OMIM 600409)
* PPARγ - cromosoma 3p25 (OMIM 601487).

Describíronse trastornos hereditarios de todos os PPAR, que xeralmente orixinan unha perda de función e unha concomitante lipodistrofia, resistencia á insulina e/ou acantose nigricans. De PPARγ describiuse unha mutación de ganancia de función (Pro12Ala) que fai diminuír o risco da resistencia á insulina; é bastante frecuente (frecuencia alélica de 0,03 - 0,12 nalgunhas poboacións). En contraste, a pro115gln está asociada coa obesidade. Algúns outros polimorfismos teñen unha alta incidencia en poboacións con índices de masa corporal elevados.

## Estrutura 
Igual que outros receptores nucleares, os PPAR teñen estrutura modular e conteñen os seguintes dominios funcionais:
* (A/B) rexión N-terminal
* (C) *DBD* (dominio de unión ao ADN)
* (D) rexión bisagra flexible
* (E) *LBD* (dominio de unión a ligando)
* (F) rexión C-terminal.

O DBD contén dous motivos de dedo de zinc, que se unen a secuencias específicas de ADN coñecidas como elementos de resposta a hormonas cando o receptor é activado. O LBD ten unha ampla estrutura secundaria que consiste en 13 hélices alfa e unha folla beta. Os ligandos naturais e sintéticos únense ao LBD, activando ou reprimindo o receptor.

## Farmacoloxía e moduladores do PPAR 
O PPARα e o PPARγ son as dianas moleculares de varios fármacos comercializados coñecidos como moduladores do PPAR. Por exemplo os fibratos hipolipidémicos activan o PPARα, e as tiazolidinedionas antidiabéticas activan o PPARγ. O composto químico sintético ácido perfluorooctanoico activa o PPARα, mentres que o ácido  perfluorononanoico sintético activa tanto o PPARα coma o PPARγ. A berberina activa o PPARγ, así como outros compostos naturais de diferentes clases químicas.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Tiazolidinediona
* Fármaco antidiabético
* Diabetes mellitus
* Resistencia á insulina
* Síndrome metabólica

### Ligazóns externas 
* http://ppar.cas.psu.edu (PPAR Resource Page, Penn State University).
* http://nrresource.org  (Nuclear Receptor Resource).
* PPAR reference outline (Rutgers University).
* 
*  - the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Structure in Interactive 3D