Proteína da síndrome de Wiskott-Aldrich

A **proteína da síndrome de Wiskott–Aldrich** (**WASp**) ou **factor promotor da nucleación da actina WAS** é unha proteína de 502 aminoácidos expresada en células do sistema hematopoético que nos humanos está codificada no xene ***WAS*** do cromosoma X. En estado inactivo, a WASp encóntrase en conformación autoinhibida con secuencias situadas preto do seu C-terminal que se unen a unha rexión preto do seu N-terminal, mantendo a proteína en conformación "pechada". A súa activación depende de CDC42 e PIP2 que actúan para distorsionar esta interacción, causando que a proteína WASp se "abra". Isto expón un dominio próximo ao C-terminal da WASp que se une e activa o complexo Arp2/3. O Arp2/3 activado nuclea novos filamentos de actina F.

A WASp é o membro fundador da familia de proteínas/xenes que tamén inclúe a proteína amplamente expresada N-WASP (proteína da síndrome de Wiskott–Aldrich neuronal), SCAR/WAVE1, WASH, WHAMM,e JMY. Recentemente descubríronse a WAML (similar a WASP e MIN ou, en inglés, *WASP and MIM like*), a WAWH (WASP sen o dominio WH1) e a WHIMP (homoloxía WAVE en protrusións de membrana).

## Estrutura e función 
A familia de proteínas da síndrome de Wiskott–Aldrich (WAS) comparte unha estruura de dominios similar e intervén na transdución de sinais que van desde receptores da superficie celular á actina do citoesqueleto. A presenza de diferentes motivos suxire que están regulados por varios tipos de estímulos, e interaccionan con moitas proteínas. Estas proteínas, directa ou indirectamente, asócianse coa pequena GTPase CDC42, que se sabe regula a formación de filamentos de actina, e co complexo organizador do citoesqueleto Arp2/3.

A familia WAS inclúe WASp, N-WASp, SCAR/WAVE, WHAMM e WASH. As cinco comparten un dominio C-terminal VCA (verprolina, central, ácido) polo cal interaccionan co complexo nucleador da actina (ARP2/3) e difiren nos seus dominios terminais. WASp e N-WASP son análogas, conteñen un dominio N-terminal EVH1, un dominio C-terminal VCA e os dominios centrais B e GBD (dominio de unión ao GTP). WAS exprésase exclusivamente en células hematopoéticas, mentres que a WASp neuronal (N-WASp) exprésase de maneira ubicua. N-WASp contén unha rexión de produción (*output*) e unha rexión de control que son esenciais para a súa regulación. A rexión *output* denomínase dominio VVCA. Está localizada cara ao extremo C-terminal da proteína e contén catro motivos: dous motivos de homoloxía de verprolina (VV), que se unen a monómeros de actina e os entregan ao Arp2/3; o dominio central (C), que antes se pensaba que se unía á cofilina pero que agora se cre  que potencia as interaccións entre os dominios V e os monómeros de actina, así como a interacción entre o dominio A e Arp2/3; e o motivo ácido (A) que se une a Arp2/3. En illamento, a rexión VCA está constitutivamente activa. Porén, nas N-WASp de lonxitude completa a rexión de control suprime a actividade do dominio VCA. A rexión de control está localizada no extremo N-terminal da N-WASp. A rexión de control contén un dominio de unión a CDC42 (dominio GBP) e un dominio de unión a PIP2 (dominio B), e ambos son fundamentais para unha correcta regulación de N-WASp.

WASp é necesaria para varias funcións en células inmunitarias mieloides e linfoides. Moitas delas, como a fagocitose e a formación de podosomas, están relacionadas co seu papel na regulación da polimerizació dos filamentos de actina. Outras funcións de WASp dependen da súa actividade como proteína armazón para a ensamblaxe de complexos sinalizadores efectivos augas abaixo do receptor de antíxenos ou a interacción con integrinas. Especielmente en células NK, participa na formación da sinapse inmunitaria (contacto entre as dúas células) e polarización da perforina para a citotoxicidade das células NK. Cando WASp está ausente ou mutada tamén están afectadas a formación de sinapses inmunes das células T e B e a sinalización augas abaixo do TCR/BCR.

## Importancia clínica 
A síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) é unha rara doenza conxénita recesiva ligada ao X que afecta principalmente a varóns caracterizada pola desregulación inmune e síntomas a trombocitopenia, eccema, infeccións recorrentes e plaquetas de pequeno tamaño (microtrombocitopenia), e está causada por mutacións no xene que codifica WASp, chamado *WAS*. O produto deste xene é unha proteína citoplasmática, expresada exclusivamente en células hematopoéticas, que nos pacientes da síndrome mostra anormalidades na sinalización e no citoesqueleto. Describiuse unha variante de transcrición orixinada como resultado do uso dun promotor alternativo, e que contén unha secuencia 5' UTR diferente, pero non se coñece na súa lonxitude completa.

As mutacións no xene *WAS* poden orixinar a síndrome de Wiskott–Aldrich, xa que nestes pacientes a presenza da proteína adoita estar significativamente reducida ou ausente. Outras mutacións menos inactivantes que afectan a *WAS* causan trombocitopenia ligada ao X, na cal adoita haber niveis detectables da proteína medidos por citometría de fluxo. A maioría das mutacións que causan a síndrome clásica están localizadas no dominio WH1 da proteína e estas mutacións afectan á unión coa proteína que interaccona con WASp (WIP). As mutacións localizadas no dominio GBD distorsionan a autoinhibición e causan unha proteína non pregada que é constitutivamente activa. A diferenza do que ocorría na síndrome de Wiskott-Aldrich e na trombocitopenia ligada ao X, neste caso WASp está presente e activa. A WASp activada orixina a localización nuclear de filamentos de actina e isto pode levar a unha prematura apoptose, aneuploidías e fallos na citocinese. Isto, á súa vez, causa mielodisplasia e neutropenia ligada ao X.

Unha terapia xénica prospectiva para a síndrome de Wiskott–Aldrich baseada en OTL-103, usa linfocitos autólogos CD34+ que son transfectados cun vector lentiviral para producir unha WASp funcional. En 2021, OTL-103 estaba en ensaios clínicos en fases I/II no Hospital San Raffaele de Milán, Italia.

## Interaccións 
A proteína da síndrome de Wiskott–Aldrich presenta interaccións con:

* CDC42, 
* CRKL,
* EGFR, 
* Grb2, 
* ITSN2, 
* NCK1, 
* PIK3R1, 
* PSTPIP1, 
* Src, 

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
*Síndrome similar ao Wiskott–Aldrich
*Cortactina

### Bibliografía 
* 
* 
* 

### Ligazóns externas 
*Entrada de GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre Trastornos relacionados con *WAS* incluíndo a síndrome de Wiskott-Aldrich, a trombocitopenia ligada ao X e a neutropenia conxénita ligada ao X
*
*
*
*