Interleucina 15

A **interleucina 15** (**IL-15** ou IL15) é unha proteína citocina con función reguladora estruturalmente similar á IL-2. Igual que a IL-2, a IL-15 exerce a súa sinalización uníndose a un complexo composto pola cadea beta do receptor de IL-2/IL-15 (tamén chamado CD122) e a cadea gamma común (gamma-C, CD132). A IL-15 segrégana os fagocitos mononucleares e algunhas outras células despois da infección por un virus. Esta citocina induce a proliferación das células asasinas naturais do sistema inmunitario, as cales teñen como misión principal matar células infectadas por virus, destruíndo así o virus e detendo a súa propagación.

## Expresión 
A interleucina 15 descubriuse en 1994 en dous laboratorios diferentes, e caracterizouse como un factor de crecemento de células T.

A IL-15 exprésana constitutivamente un gran número de tipos celulares e de tecidos, como os monocitos, macrófagos, células dendríticas, queratinocitos, fibroblastos e neuronas. Como é unha citocina pleiotrópica, xoga un importante papel nas inmunidades innata e adaptativa.

## Xene 
A IL-15 é unha glicoproteína de 14-15 kDa codificada polo xene *IL15* da rexión 4q31.21, de 34 kb, situada no cromosoma 4 humano, e, nos ratos, por un xene da rexión central do cromosoma 8. O xene humano da IL-15 comprende nove exóns (numerados de 1 a 8 e ademais o 4A) e oito intróns, catro dos exóns (do 5 ao 8) codifican a proteína madura (Figura 1).miniatura|**Figura 1.** A IL -15 é unha glicoproteína de 14-15 kDa codificada en humanos por un xene con nove exóns e oito intróns. A proteína madura está codificada nos exóns do 5 ao 8.

Descubríronse dúas variantes de transcrición orixinadas por splicing alternativo deste xene que codifican a mesma proteína. Aínda que ambas as isoformas producen a mesma proteína madura, diferéncianse no seu destino intracelular.

Aínda que o ARNm de IL-15 pode encontrarse en moitas células e tecidos, como os mastocitos, células cancerosas ou fibroblastos, esta citocina prodúcese como proteína madura principalmente nas células dendríticas, monocitos e macrófagos. Esta discrepancia entre o amplamente distribuído que está o ARNm desta proteína e a limitada produción da proteína podería ser explicada pola presenza de varios codóns de iniciación situados *augas arriba*, que son doce codóns nos humanos e cinco nos ratos, os cales poden reprimir a tradución do ARNm de IL-15. Os ARNm inactivos traducionalmente almacénanse dentro da célula e poden ser inducidos por un sinal específico. A expresión da IL-15 pode ser estimulada por citocinas como o GM-CSF, o ARNm de dobre cadea, oligonucleótidos CpG non metilados, o lipopolisacárido (LPS) a través de receptores de tipo Toll (TLR), o interferón gamma (IFN-γ) ou despois da infección por virus herpes, *Mycobacterium tuberculosis* e *Candida albicans* (Figure 2). miniatura|**Figura 2.** A isoforma identificada orixinalmente, ten un longo péptido sinal de 48 aminoácidos (IL-15 LSP). A outra isoforma (IL-15 SSP) ten un péptido sinal curto de 21 aminoácidos codificados polos exóns 4A e 5. Ambas as isoformas comparten 11 aminoácidos nas secuencias sinal do péptido líder.

## Sinalización 
miniatura|**Figura 3.** O principal mecanismo de sinalización da IL-15 é a presentación en trans, a cal é mediada polo complexo unido a membranas IL-15/IL-15Rα. A vía de sinalización de IL-15 empeza coa unión ao receptor IL-15Rα, seguido da presentación ás células veciñas que levan o complexo IL-15Rβγc na súa superficie.
miniatura|**Figura 4.** A IL-15 únese só ao receptor IL-15Rα cunha afinidade relativamente alta (Ka = 1,1011/M). Pode unirse tamén ao complexo de sinalización IL-15Rβγc cunha afinidade máis baixa (Ka = 1,109/M).
[miniatura|**Figura 5.** A vía de sinalización de IL-15 empeza coa súa unión ao receptor IL-15Rα, e a presentación a continuación ás células veciñas que posúan na súa membrana o complexo IL-15Rβγc. Despois da unión, a subunidade IL-15β activa a quinase Janus 1 (Jak1) e a subunidade γc da [quinase Xano 2 (Jak2), o que produce a fosforilación e activación de STAT3 e STAT5. Debido a que IL-2 e IL-5 comparten subunidades do receptor, ambas as citocinas teñen efectos *augas abaixo* similares, incluíndo a indución de linfomas de células B (Bcl-2), a vía da quinase MAP (proteína quinase activada por mitóxeno) e a fosforilación de Lck (proteína tirosina quinase activada por linfocitos) e a quinase Syk (tirosina quinase do bazo), o cal orixina unha proliferación e maduración celular.]]
miniatura|**Figura 6.** O segundo mecanismo de acción de IL-15 é a presentación en cis, cando IL-15 é presentada polo IL-15Rα ao complexo de sinalización 15Rβγc da mesma célula. Este mecanismo está mediado pola flexibilidade C-terminal que pode ter unha unha zona *linker* de 32 aminoácidos e/ou a rexión PT de 74 aminoácidos.

O principal mecanismo de acción da IL-15 parece ser a sinalización xustácrina ou contacto célula-célula. Tamén inclúe a sinalización intrácrina e reversa. A IL-15 foi caracterizada inicialmente como unha molécula soluble. Posteriormente, viuse que a IL-15 tamén existía como forma unida a membranas, que en realidade era a forma principal da IL-15. Na forma unida a membranas, esta proteína pode estar unida á membrana plasmática de forma directa ou ben ser presentada polo receptor IL-15Rα. A IL-15 únese só ao receptor IL-15Rα cunha afinidade relativamente alta (Ka = 1,1011/M). Pero tamén pode unirse ao complexo de sinalización IL-15Rβγc cunha afinidade menor (Ka = 1,109/M) (Figura 4).

Nos mastocitos, a vía de sinalización do receptor de IL-15 (IL-15R) inclúe a Jak2 e STAT5 en vez da Jak1/3 e STAT3/5. A fosforilación dos STATs forma factores de transcrición e activa a transcrición dos xenes apropiados. A cadea β do IL-15R recruta e tamén activa encimas *proteína tirosina quinases* da familia Src, como Lck, Fyn e Lyn. Tamén activa a vía de sinalización de AKT e a fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) e induce a expresión de factores de transcrición como c-Fos, c-Jun, c-Myc e NF-κB. O segundo mecanismo de acción da IL-15 é a presentación en cis, que ocorre cando a IL-15 é presentada polo IL-15Rα ao complexo de sinalización 15Rβγc da mesma célula. Este mecanismo depende da flexibilidade C-terminal, a cal está mediada por un *linker* de 32 aminoácidos e/ou unha rexión PT de 74 aminoácidos (Figura 6). Nas persoas con enfermidade celíaca a IL-15 suprime de xeito similar a apoptose en linfocitos T ao inducir Bcl-2 e/ou Bcl-xL.

A función de IL-15 está mediada polo receptor de IL-15 (un receptor de hematopoetina). Algunhas subunidades do receptor de IL-15 son compartidas co receptor para outra interleucina relacionada, a interleucina 2 (IL-2), o que permite que ambas as citocinas compitan entre elas e que unha regule negativamente a actividade da outra. O número de células T de memoria CD8+ é controlado por un equilibrio entre a IL-15 e a IL-2. Cando a IL-15 se une ao seu receptor, actívanse a quinase JAK, e os factores de transcrición STAT3, STAT5, e STAT6 e provocan eventos de sinalización *augas abaixo* da ruta.

A IL-15 pode actuar como miocina, onde parece que desempeña un papel significativo na redución da graxa visceral (intraabdominal ou intersticial).

## Relación con doenzas 
### Virus de Epstein-Barr 
Nas persoas cun historial de mononucleose infecciosa aguda (síndrome asociada coa infección primaria polo virus de Epstein-Barr), non se detectan linfocitos que expresen o receptor de IL-15 (IL-5R) mesmo 14 anos despois da infección.

### Enfermidade celíaca 
Recentes estudos indican que a supresión de IL-15 pode ser un tratamento potencial para a enfermidade celíaca mesmo coa posibilidade de impedir o seu desenvolvemento. Nun estudo en ratos nos que se bloqueou a IL-15 cun anticorpo observouse a reversión dos danos intestinais autoinmunes. Outro estudo en ratos atopou que estes podían comer glute sen desenvolver síntomas.

### Inmunoterapia no cancro metastático 
A IL-15 potencia a inmunidade antitumoral das células T CD8+ en modelos preclínicos. Está iniciándose un ensaio clínico en fase I para avaliar a seguiridade, dose, e eficacia antitumoral da IL-15 en pacientes con melanoma metastático e carcinoma de células renais nos National Institutes of Health dos Estados Unidos.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Bibliografía 
* 
* 
* 
*