Tirosinase

A **tirosinase** é unha oxidase que é o encima limitante da velocidade para controlar a produción de melanina. Intervén principalmente en dúas reaccións da síntese de melanina tamén coñecidas como a vía Raper–Mason. Primeiro, a hidroxilación dun monofenol e despois, a conversión dun o-difenol á correspondente o-quinona. A o-quinona sofre varias reaccións para finalmente formar melanina. A tirosinase é un encima que contén cobre presente en tecidos vexetais e animais que cataliza a produción de melanina e outros pigmentos a partir do aminoácido tirosina por oxidación. Atópase dentro dos melanosomas que se forman nos melanocitos da pel. Nos humanos, o encima tirosinase está codificado no xene *TYR* do cromosoma 11.

## Reacción catalizada 
A tirosinase leva a cabo a oxidación de fenois como a tirosina e a dopamina usando dioxíxeno (O2). En presenza de catecol, fórmase benzoquinona (ver a reacción máis abaixo). Os hidróxenos que se quitan do catecol combínanse co oxíxeno para formar auga.

A especificidade de substrato está fortemente restrinxida na tirosinase de mamíferos, a cal usa como substratos soamente as formas L da tirosina ou da DOPA, e necesita como cofactor a L-DOPA.

### Sitio activo 
[miniatura|esquerda|400px|[cristalografía de raios X|Estrutura cristalográfica dunha tirosinase derivada de *Streptomyces* en complexo coa chamada "proteína caddie". En todos os modelos soamente se mostra a molécula de tirosinase, os átomos de cobre móstranse en verde e a superficie molecular en vermello. Nos modelos D e E, os aminoácidos histidina están representados en liña azul. No modelo E, cada átomo de cobre do sitio activo está acomplexado con tres residuos de histidina, formando un centro de cobre tipo 3. Nos modelos C e D, o sitio activo desta proteína pode considerarse que está nun *pillus* formado na superficie da molécula.]]

Os dous átomos de cobre dentro do sitio activo dos encimas tirosinase interaccionan co dioxíxeno para formar un intermediario químico fortemente reactivo que despois oxida o substrato. A actividade da tirosinase é similar á catecol oxidase, unha clase relacionada de oxidase de cobre. As tirosinases e as catecol oxidases denomínanse colectivamente polifenol oxidases.

## Estrutura 
As tirosinases illáronse e estudáronse nunha ampla variedade de especies de plantas, animais e fungos. As tirosinases de diferentes especies son diversas en termos das súas propiedades estruturais, a distribución nos tecidos e a localiación celular.
Non hai unha estrutura común da tirosinase que se ancontre en todas as especies. Os encimas atopados en tecidos de plantas, animais e fungos difiren frecuentemente con respecto á súa estrutura primaria, tamaño, padrón de glicosilación e características de activación. Porén, todas as tirosinases teñen en común un centro de cobre tipo 3 binuclear dentro do seu sitio activo. Alí, dous átomos de cobre coordínanse con tres residuos de histidina.
[[Ficheiro:Protein nucleotides.png|miniatura|400x400px|Esta é unha estrutura de aliñamento que mostra só a rexión conservada da secuencia de nucleótidos da proteína atopada en ras (Números de acceso en NCBI GenBank CAR95491, CAJ82935, BAA02077, BAV78831 e AAC17168), serpes (números de acceso de NCBI GenBank BBC55580, XP032076040 e BBC55647) e humanos (número de acceso de GenBank AAA61242) usando Clustal Omega. (Nota: (*) mostra a rexión conservada, (.) mostra a máis conservada e (:) a menos conservada.)]]

### En plantas 
*In vivo*, as PPOs de plantas exprésanse como proteínas duns 64–68 kDa que constan de tres dominios: un péptido de transito cloroplástico (que contén un péptido sinal de tilacoide de ~4-9 kDa), un dominio activo cataliticamente (~ 37–42 kDa) que contén o centro de cobre binuclear, e o dominio C-terminal (~15–19 kDa) que protexe o sitio activo.

### En mamíferos 
A tirosinase de mamíferos é unha proteína transmembrana que se estende polo grosor da membrana unha soa vez. Nos humanos a tirosinase está localizada dentro dos melanosoma dos melanocitos e o seu dominio catalítico activo encóntrase dentro dos melanosomas, de modo que só unha pequena parte, non esencial encimaticamente, se estende polo citoplasma do melanocito.

A diferenza da tirosinase fúnxica, a humana é unha glicoproteína unida a membrana e ten un contido en carbohidratos do 13 %.

### En bacterias 
Propúxose que as tirosinases das bacterias que viven nas turbeiras actúan como reguladoras clave do almacenamento de carbono ao retiraren os composto fenólicos que inhiben a degradación de carbono orgánico.

### En fungos 
No fungo *Neurospora crassa*, existen catro formas de tirosinase nas diferentes cepas. En cada cepa só se atopou unha rexión xenética determinante da estrutura neste encima.

## Regulación xénica 
O xene da tirosinase é regulado polo factor de transcrición asociado á microftalmia (MITF).
[esquerda|miniatura|A **vía Raper–Mason da melanoxénese**, mostrando os pasos da síntese da melanina. DHI = 5,6 dihidroxiindol; [DHICA = 5,6-dihidroxifenilalanina; GGT = Gamma-glutamil transpeptidase; GST = Glutatión-S-transferase; L-Dopa = Levo-Dopa; TRP-2 = Proteína relacionada coa tirosinase 2.]]
[miniatura|400x400px|[Cladograma de árbore filoxenética representativa das proteínas tirosinases. Analizáronse as secuencias de tirosinases de especies de vertebrados (xéneros: *Ambystoma, Xenopus, Homo, Elaphe, Thamnophis, Bufo, Rugosa e Rana*). Os aliñamentos múltiples xeráronse polo programa CLUSTAL W (versión 1.7) e as árbores filoxenéticas constuíronse polo método de unión de veciños sen corrección de distancia. Deste xeito, *Ambystoma* e  *Xenopus* non se agrupan con outros anfibios. As ramas e nodos debuxáronse de acordo con padróns idénticos.]]

## Importancia clínica 
Unha mutación no xene da tirosinase que distorsiona a produción de tirosinase orixina o albinismo oculocutáneo tipo I, un trastorno hereditario que afecta unha de cada 20.000 persoas.

A actividade da tirosinase é moi importante. Se non está controlada durante a síntese de melanina, priduce un incremento da síntese de melanina. A diminución da actividade da tirosinase foi tratada para mellorar ou previr condicións relacionadas coa hiperpigmentación da pel, como o melasma e as manchas da idade.

Varios polifenois, incluíndo os flavonoides ou estilbenoides, análogos do substrato, neutralizadores de radicais libres, e queladores de cobre, sábese que inbiben a tirosinase. Desde entón, as industrias médicas e cosméticas están enfocadas en investigar os inhibidores da tiosinase para tratar os trastornos da pel.
* Ácido azelaico
* 4-Butilresorcinol
* Hidroquinona
* Ácido *L*-ascórbico (vitamina C)
* Ácido tranexámico

## Xenética 
## Notas 
## Véxase tamén 
### Ligazóns externas 
* Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre o albinismo oculocutáneo tipo 1
*