Laminopatía

[miniatura|[Lámina nuclear normal (a e b) e lámina nuclear mutante (c e d) dun paciente con HGPS, visualizada por inmunofluorescencia. Nótese a forma irregular e chea de vultos dos núcleos laminopáticos.]]

As **laminopatías** son un grupo de trastornos xenéticos raros causados por mutacións en xenes que codifican as proteínas que forman a lámina nuclear. Están incluídas dentro do termo xenérico máis amplo das patoloxías da envoltura nuclear (*nuclear envelopathies*) que se empezou a utilizar no ano 2000 para as doenzas asociadas con defectos da envoltura nuclear. Desde os primeiros informes sobre laminopatías de finais da década de 1990, incrementáronse as investigacións para descubrir en detalle a función vital exercida polas proteínas da envoltura nuclear na integridade da célula e os tecidos animais.

## Síntomas 
As laminopatías e outras patoloxías da envoltura nuclear teñen síntomas clínicos moi variados, como a distrofia muscular esquelética ou cardíaca, lipodistrofia e diabetes, displasia, dermopatías ou neuropatías, leucodistrofia, e proxeria (envellecemento prematuro). A maioría destes síntomas aparecen despois do nacemento, tipicamente durante a infancia e a adolescencia. Porén, algunhas laminopatías poden orixinar unha morte temperá, e as mutacións da proteína lamina B (xene LMNB1) poden ser letais antes ou no momento do nacemento.

## Xenética 
Os pacientes con laminopatía clásica teñen mutacións no xene que codifica a lamina A/C (xene LMNA).

Máis recentemente, as mutacións na lamina B (xene LMNB2) ou os defectos xenéticos que orixinan cambios na abundancia da lamina B identificáronse como causa de laminopatías.

As mutacións implicadas noutras patoloxías da envoltura nuclear atopáronse en xenees que codificaban proteínas que se unen ás laminas, como o receptor da lamina B (xene LBR), emerina (xene EMD) e proteína 3 que contén o dominio LEM (xene LEMD3) e os encimas que procesan as prelaminas, como a metaloproteinase de zinc STE24 (xene ZMPSTE24).

As mutacións causantes de laminopatías inclúen alelos recesivos e dominantes que presentan raras mutacións *de novo* que xeran alelos dominantes que non permiten que os seus portadores se reproduzan antes de morreren.

A patoloxía da envoltura nuclear coa frecuencia máis alta nas poboacións humanas é a distrofia muscular de Emery-Dreifuss causada por unha mutación ligada ao X no xene EMD que codifica a emerina e afecta a 1 persoa de cada 100.000.

## Acción molecular 
As laminas son proteínas citoesqueléticas de filamentos intermedios que forman o armazón da lámina nuclear situada xusto debaixo da cara nuclear da envoltura nuclear nas células animais. Están unidas á membrana da envoltura nuclear por medio de áncoras de farnesil e pola interacción coas proteínas da membrana nuclear interna como o receptor da lamina B e a emerina. A lámina nuclear parece ser unha adaptación á mobilidade nos animais, xa que os organismos sésiles como as plantas ou os fungos carecen de laminas, e os síntomas de moitas laminopatías inclúen defectos musculares. As mutacións neses xenes poderían orixinar defectos na ensamblaxe dos filamentos e na súa unión á envoltura nuclear, o que pon en perigo a estabilidade da envoltura nuclear en células e tecidos con estrés físico como as fibras musculares, ósos, pel e tecido conectivo.

O ARN mensaxeiro producido a partir do xene LMNA sofre splicing alternativo e é traducido ás laminas A e C. A lamina A sofre farnesilación para unir así unha áncora de membrana á proteína. Esta versión da proteína tamén se denomina prelamina A. A prelamina A farnesilada é procesada posteriormente a lamina A madura por unha metaloproteinase que retira os últimos 15 aminoácidos e a súa cisteína farnesiada. Isto permite que a lamina A se disocie da membrana da envoltura nuclear e realice a súa funcións no núcleo. As mutacións que causan laminopatías interfiren con estes procesos a diferentes niveis.

### Mutacións 
As mutacións de cambio de sentido (cambia un aminoácido) nos dominios de cola e bastón da lamina A/C son a causa dun amplo conxunto de trastornos xenéticos, que suxiren que a proteína lamina A/C contén dominios funcionais distintos que son esenciais para o mantemento e integridade de diferentes liñaxes de células. A interacción entre a lamina A e a proteína da envoltura nuclear emerina parece ser crucial nas células musculares, xa que certas mutacións na lamina que imitan mutacións na emerina causan a distrofia muscular de Emery-Dreifuss. Diferentes mutacións orixinan alelos negativos dominantes e recesivos. As mutacións no dominio bastón da lamina que causan unha incorrecta localización da lamina A e a emerina danse en pacientes con formas dominantes autosómicas de distrofia muscular e cardiomiopatías.

A maioría das mutacións na lamina B parecen ser letais, e as mutacións na lamina B1 causan a morte ao nacer en ratos.
Outras mutacións coñecidas son Ala529Val e Arg527His/Val440Met. Ademais, algunhas mutacións como Arg527Cys, Lys542Asn, Arg471Cys, Thr528Met/Met540Thr, e Arg471Cys/Arg527Cys, Arg527Leu dan lugar a unha displasia mandibuloacral con características similares ás da proxeria.

### Defectos de splicing 
As mutacións que causan proxeria presentan defectos no splicing do ARNm de LMNA, polo que producen unha proteína lamina A anormal, tamén coñecida como *proxerina*. As mutacións activan un sitio de empalme críptico no exón 11 do xene, e dese modo causan a deleción do sitio de procesamento da prelamina A.

## Lista de laminopatías coñecidas e outras patoloxías da envoltura nuclear 
## Notas 
## Véxase tamén 
### Ligazóns externas 
* GeneReview/NIH/UW Cardiomiopatía dilatada relacionada con LMNA