Factor H do complemento

O **factor H do complemento** ou **factor H** (**FH**) é un membro da familia dos reguladores da activación do complemento e é unha proteína de control do complemento. É unha glicoproteína soluble grande de 155 kilodaltons que circula no plasma humano (a concentracións típicas de 200–300 microgramos por mililitro). Está codificada polo xene ***CFH*** do cromosoma 1 humano. A súa principal función é regular a vía alternativa do sistema do complemento, asegurando que o sistema do complemento está dirixido cara a patóxenos ou outros materiais perigosos e non danen os tecidos do hóspede. O factor H regula a activación do complemento nas células propias e superficies ao procesar tanto a actividade de cofactor para a clivaxe de C3b mediada polo factor I, coma a actividade aceleradora da descomposición contra a convertase de C3 da vía alternativa, C3bBb. O factor H exerce a súa acción protectora sobre as células propias e superficies propias pero non sobre a superficie de bacterias ou virus. Porén, hai importantes excepcións, como por eemplo o patóxeno bacteriano *Neisseria meningitidis* (meningococo). Neste patóxeno humano evolucionaron mecanismos para recrutar o FH humano e regular á baixa a vía alternativa. A unión ao FH permite que as bacterias proliferen no torrente sanguíneo e causen doenzas.

A capacidade do factor H de exercer a súa acción protectora sobre as células propias e superficies propias pénsase que é o resultado de que o factor H teña a capacidade de adoptar conformacións con actividades máis baixas ou máis altas como cofactor para o corte de C3 ou a actividade aceleradora da descomposición. A conformación de actividade inferior é a forma predominante en solución e é suficiente para amplificar o control da fase fluída. A conformación máis activa pénsase que é inducida cando o factor H se une a glicosaminoglicanos (GAGs) e/ou ácidos siálicos que están xeralmente presentes en células hóspede pero normalmente non en superficies de patóxenos, o que asegura que as superficies propias estean protexidas mentres a fixación do complemento procede sen oposición sobre as superficies alleas.

## Estrutura 
A molécula está constituída por 20 módulos de proteína de control do complemento (CCP) (tamén denominados Repeticións de Consenso Curtas ou dominios sushi) conectadas unhas a outras por curtos tramos enlazadores (de entre tres e oito residuos de aminoácidos) e dispostos nunha extensión de cabeza con cola. Cada un dos módulos CCP consta duns 60 aminoácidos con catro residuos de  cisteína unidos por pontes disulfuro nunha disposición 1–3 2–4, e unha parte central hidrófoba construída arredor dun residuo que case invariablemente é de triptófano. Os módulos CCP numéranse de 1 a 20 (desde o N-terminal da proteína); os CCPs 1–4 e os CCPs 19–20 interaccionan con C3b, mentres que os CCPs 7 e os CCPs 19–20 únense a  GAGs e ácidos siálicos. Determináronse as estruturas atómicas actualizadas para os CCPs 1–3, CCP 5, CCP 7, CCPs 10–11 e CCPs 11–12, CCPs 12–13, CCP 15, CCP 16, CCPs 15–16, CCPs 18–20, e CCPs 19–20. Tamén se determinaron as estruturas atómicas dos CCPs 6–8 unidos a GAG que imitan a sacarosa octasulfato, CCPs 1–4 en complexo co C3b e CCPs 19–20 en complexo con C3d (que corresponde co dominio tioéster de C3b). Aínda que non se determinou polo momento unha estrutura con resolución atómica do factor H intacto, as técnicas de baixa resolución indican que esta pode estar dobrada cara a atrás en solución. A información dispoñible actualmente indica que os módulos CCP 1–4 son os responsables das actividades de cofactor e de aceleración da descomposición do factor H, mentres que a discriminación entre propio e alleo ocorre predominantemente por medio da unión de GAGs aos módulos CCP 7 e/ou a unión de GAGs ou ácidos sialicos aos módulos 19–20.

## Importancia clínica 
Debido ao papel central que xoga o factor H na regulación do complemento, hai varias consecuencias clínicas que se derivan da actividade anormal do factor H. Un factor H sobreactivo pode dar lugar a unha redución da actividade do complemento sobre as células patóxenas, o que incrementa a susceptibilidade a infeccións microbianas. Un factor H subactivo pode causar un incremento da actividade do complemento sobre as células do hóspede sas, orixinando doenzas autoinmunes. Por tanto, non é sorprendente que mutacións raras ou polimorfismos dun só nucleótido (SNPs) comúns no xene *CFH* do factor H adoiten orixinar patoloxías. Ademais, os patóxenos acostuman a usar as actividades inhibitorias do complemento do factor H e doutros reguladores do complemento para incrementaren a virulencia.

### Dexeneración macular relacionada coa idade 
En 2005 varios grupos de investigación independentes identificaron un SNP no xene *CFH*, que dá lugar a un cambio na proteína p.Y402H, como factor de risco para a dexeneración macular relacionada coa idade presente en arredor dun terzo dos europeos. Aínda que a súa frecuencia alélica varía considerablemente entre diferentes poboacións, a Y402H foi asociada consistentemente co comezo da dexeneración macular relacionada coa idade e a súa progresión. unha parte integral da barreira hemato-retinal externa e un sitio principal para a dexeneración macular relacionada coa idade temperá. Posteriores estudos suxeriron que a haploinsuficiencia de FHL-1 leva á manifestación dunha doenza parecida á dexeneración macular temperá a unha idade significativamente máis temperá. Porén, as variantes xenéticas de *CFH* cos maiores efectos sobre o risco dun individuo de ter dexeneración macular relacionada coa idade afectan os CCPs 1 ao 4, que están implicados en amortecer os efectos da vía alternativa do complemento.

As variacións noutros xenes de reguladores do locus de activación do complemento, como os xenes relacionados co factor H, así como noutras proteínas do complemento (por exemplo, o factor I, C2/factor B e C3) tamén foron asociadas cun maior risco de padecer esta dexeneración macular.

### Esquizofrenia 
As alteracións da resposta inmune están implicadas na patoxénese de moitos trastornos neuropsiquiátricos entre eles a esquizofrenia. Estudos recentes indicaron alteracións no sistema do complemento, incluíndo os que poden resultar na sobreactivación da vía alternativa do complemento, poden predispoñer á esquizofrenia. Por exemplo, o SNP rs424535 (2783-526T>A) do *CFH* estaba positivamente asociado coa esquizofrenia.

### Accidente cerebrovascular isquémico 
Descubriuse que o SNP rs800292(184G >A) foi positivamente asociado con accidentes cerebrovasculares e o alelo menor rs800912 do xene *CFH* podería considerarse un factor de risco para os accidentes isquémicos. *Francisella tularensis*; *Haemophilus influenzae*; *Neisseria gonorrhoeae*; *N. meningitidis*; *Streptococcus pneumoniae*;

A bacteria gramnegativa *B. burgdorferi* ten cinco proteínas que se unen ao factor H: CRASP-1, CRASP-2, CRASP-3, CRASP-4 e CRASP-5. Cada proteína CRASP tamén se une ao plasminóxeno.

## Produción recombinante 
O factor H bioloxicamente activo foi producido por Ralf Reski e colegas no biorreactor de musgo, nun proceso chamado *pharming* molecular. Producíronse grandes cantidades de factor H humano bioloxicamente activo, potencialmente axeitado para propósitos terapéuticos, usando un xene sintético con optimización de codón expresado no lévedo hóspede de expresión *Pichia pastoris*.

## Posible uso como fármaco terapéutico 
### Dexeneración macular relacionada coa idade 
Gemini Therapeutics Inc. era unha compañía de medicina de precisión situada en Massachusetts que se centrou no desenvolvemento de novas terapias por medio dunha mellor comprensión da doenza. Baseándose na actividade biolóxica do factor H humano, Gemini estaba desenvolvendo unha proteína factor H humano recombinante, a GEM103, para o tratamento da dexeneración macular relacionada coa idade seca. A GEM-103 foi avaliada en ensaios clínicos en fase I (NCT04246866) e II (NCT04643886) en pacientes con esta dexeneración macular, pero fracasou en conseguir estes obxectivos clínicos e o programa de desenvolvemento deuse por rematado. Gemini Therapeutics fusionouse con Disc Medicine en 2022

Outras compañías céntranse actualmente no desenvolvemento de FH, FHL-1, ou variantes deles, como fármacos terapéuticos para tratar a dexeneración macular relacionada coa idade, incluíndo Character Biosciences Inc, e 4D Molecular Therapeutics.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Bibliografía 
* 
* 
* 
* 
* 

### Ligazóns externas 
* Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre a síndrome hemolítica urémica atípica
* Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre a enfermidade de depósito denso/glomerulonefrite membranoproliferativa tipo II
* Entrada de OMIM sobre a síndrome hemolítica urémica atípica
*