Ritonavir

:*Para o nirmatrelvir combinado co ritonavir (vendido co nome comercial Paxlovid), ver Paxlovid*
{{Medicamento
| nome              =
| DCI               =
| tipo              =
| nome_IUPAC        = 1,3-tiazol-5-ilmetil *N*-[(2*S*,3*S*,5*S*)-3-hidroxi-5-[(2*S*)-3-metil-2-{[metil({[2-(propan-2-il)-1,3-tiazol-4-il]metil})carbamoil]amino}butanamido]-1,6-difenilhexan-2-il]carbamato
| imaxe             = Ritonavir structure.svg
| ancho_imaxe       = 
| imaxe2            = Ritonavir-from-xtal-Mercury-3D-balls.png
| ancho_imaxe2      =  

| pronuncia         =
| nome_comercial    = Norvir
| Drugs.com         = 
| MedlinePlus       = a696029
| DailyMedID       = Ritonavir
| embarazo_AU      = B3
| embarazo_AU_comentario =      
| embarazo_US      = 
| embarazo_US_comentario = 
| categoría_embarazo= 
| carga_dependencia = 
| carga_adictiva = 
| rutas_de_administración = oral

| biodispoñibilidade= 
| unión_proteína     = 98–99 %
| metabolismo        = fígado, CYP3A4
| metabolitos       =
| inicio            = 
| semivida = 3–4 horas
| duración_de_acción =
| excreción         = Principalmente fecal

| número_CAS        = 155213-67-5
| CAS_suplemental  = 
| clase             = 
| ATCvet            = 
| prefixo_ATC        = J05
| sufixo_ATC        = AE03
| ATC_suplemental  = 
| sinónimos= RTV

| C=37 | H=48 | N=6 | O=5 | S=2
| SMILES            = CC(C)c4nc(CN(C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C[C@H](O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)OCc3cncs3)cs4
| StdInChI          = 1S/C37H48N6O5S2/c1-24(2)33(42-36(46)43(5)20-29-22-49-35(40-29)25(3)4)34(45)39-28(16-26-12-8-6-9-13-26)18-32(44)31(17-27-14-10-7-11-15-27)41-37(47)48-21-30-19-38-23-50-30/h6-15,19,22-25,28,31-33,44H,16-18,20-21H2,1-5H3,(H,39,45)(H,41,47)(H,42,46)/t28-,31-,32-,33-/m0/s1
| comentario_StdInChI  = 
| StdInChIKey       = NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N
| PubChem = 392622
| IUPHAR_ligand =
| DrugBank = DB00503
| ChemSpiderID = 347980
| UNII = O3J8G9O825
| KEGG = D00427
| ChEBI = 45409
| ChEMBL = 163
| NIAID_ChemDB = 028478
| PDB_ligand = RIT
| densidade           = 
| notas_densidade     = 
| punto_fusión     = 
| fusión_alta      = 
| notas_fusión     = 
| punto_ebulición     = 
| notas_ebulición     = 
| solubilidade   = 
| unidades_sol         = 
}}

O **ritonavir**, vendido co nome comercial **Norvir**, é un medicamento antirretroviral usado xunto con outros mdicamentos para tratar o VIH/SIDA. Este tratamento combinado denomínase terapia antirretoviral altamente activa (HAART polas súas siglas en inglés). Pode tamén utilizarse en combinación con outros medicamentos para tratar a hepatite C e a COVID-19. Adminístrase por vía oral. O ritonavir é unha clase de inhibidor da protease.

O ritonavir patentouse en 1989 e o seu uso médico comezou en 1996. É unha das medicinas da Lista de medicinas esenciais da OMS. As cápsulas de ritonavir aprobáronse como medicamento xenérico nos Estados Unidos en 2020.

## Usos médicos 
### VIH 
O ritonavir está indicado en combinación con outros axentes antirretrovirais para o tratamento de pacientes infectados polo VIH-1. O ritonavir é efectivo na prevención da replicación do VIH-1. Os inhibidores da protease, como o ritonavir, bloquean a protease do VIH-1, un encima crucial no ciclo de replicación do VIH-1.

### COVID-19 
Dous inhibidores da 3CLpro do SARS-CoV-2 son preempaquetados xunto co ritonavir para potenciar a súa concentración sanguínea. Os medicamentos coempaquetados véndense co nome comercial de Paxlovid. Paxlovid non está autorizado para a prevención da preexposición ou postexposición da COVID-19 ou para o iniico do tratamento naqueles pacientes que necesitan hospitalización debido a casos graves ou críticos de COVID-19.

En xaneiro de 2023, o simnotrelvir/ritonavir foi aprobado condicionalmente na China para a COVID-19.

### Outros usos 
O uso de ritonavir como inhibidor de CYP3A tamén se fai como a combinación de medicamentos para a hepatite C ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Induce o CYP1A2 e inhibe o CYP3A4 e o CYP2D6. A terapia simultánea de ritonavir con diversos medicamentos pode orixinar interaccións de fármacos graves e por veces mortais.

Debido a que é un forte inhibidor (que causa un aumento polo menos 5 veces maior no plasma dos valores AUC, ou unha diminución de máis do 80 % na depuración) de ambos os encimas do citocromo P450 chamados CYP2D6 e CYP3A4, o ritonavir pode potenciar fortemente e prolongar a vida media e/ou incrementar a concentración sanguínea de fenobarbital, primidona, carbamazepina, fenitoína, inhibidores de PDE5 como o sildenafilo, opiáceos como a hidrocodona, oxicodona, petidina e fentanilo, axentes antiarrítmicos como a amiodarona, propafenona e disopiramida, inmunosupresores como o tacrolimus, voclosporina e sirolimus, neurolépticos como a lurasidona e pimozida, así como algúns axentes quimioterápicos, benzodiazepinas e algúns derivados do fungo *Claviceps* (ergot). A FDA emitiu unha advertencia para que apareza encadrada nos prospectos da medicina para este tipo de interaccións de fármacos. un membro da familia de pequenas moléculas inhibidoras con simetría pseudo-*C*.

O ritonavir raramente se usa pola súa propia actividade antiviral, senón que segue sendo moi usado como impulsor doutros inhibidores da protease. Máis en concreto, utilízase para inhibir un encima particular, nos intestinos, fígado ou noutras partes, que normalmente metaboliza os inhibidores da protease citocromo P450-3A4 (CYP3A4). O fármaco únese ao CYP3A4 e inhíbeo, así que unha dose baixa pode utilizarse para potenciar outros inhibidores da protease. Este descubrimento reduciu drasticamente os efectos adversos e mellorou a eficacia dos inhibidores da protease e da terapia HAART. Porén, debido ao papel xeral do CYP3A4 no metabolismo xenobiótico, as doses de ritonavir tamén afectan a eficacia doutros moitos medicamentos, engadindo unha dificultse ao prescribir fármacos de uso simultáneo. Ver a sección anterior Reaccións adversas.

### Farmacocinética 
O ritonavir a unha dose de 200&nbsp;mg chega ao seu máximo de concentración no plasma nunhas 3 horas e ten unha vida media de 3–4 horas.

## Química 
O ritonavir derivouse inicialmente dunha molécula pequena moderadamente potente e biodispoñible oralmente chamada A-80987. Os grupos heterocíclicos P3 e P2′ do A-80987 foron redeseñados para crear un análogo, agora coñecido como ritonavir, con propiedades farmacocinéticas moderadas respecto do orixinal.

## Historia 
class=skin-invert-image|miniatura|alt=|Novas infeccións e mortes polo VIH, antes e despois da aprobación pola FDA da "terapia antirretroviral altamente activa" (HAART polas súas siglas en inglés),

O ritonavir véndese co nome Norvir pola AbbVie, Inc. Como resultado da intodución das terapias HAART a taxa de mortes anuais asociadas co VIH nos Estados Unidos caeu duns 50.000 a uns 18.000 nun período de dous anos.

Ao comezar a pandemia da COVID en 2020, moitos antivirais, incluíndo os inhibidores da protease en xeral e o ritonavir en particular, foron reposicionados nun intento de tratar a nova infección. O lopinavir/ritonavir non funcionaba en casos graves de COVID-19. O cribado virtual seguido da análise de dinámica molecular predixo que o ritonavir bloquearía a unión da proteína da espícula (S) do SARS-CoV-2 ao receptor do encima 2 conversor da anxiotensina humano (hACE2), que é esencial para a entrada do virus en células humanas.

Finalmente, en 2021, creouse unha combinación de ritonavir co nirmatrelvir, un inhibidor da protease similar a 3C de novo desenvolvemento oralmente activo, para o tratamento da COVID-19. O ritonavir funciona facendo máis lento o metabolismo do nirmatrelvir realizado polos encimas citocromo para manter concentración circulantes maiores do fármaco principal. En novembro dese ano, Pfizer anunciou os resultados positivos das fases 2/3, incluíndo un 89 % de redución en hospitalizacións cando se administra nos 3 días despois desde o comezo dos síntomas.

## Polimorfismo e retirada do mercado temporal 
O ritonavir foi dispensado orixinalmente como cápsulas que non necesitaban refrixeración. Estas contiñan unha forma cristalina do ritonavir que agora se chama forma I. Porén, como moitos fármacos, o ritonavir cristalino pode exhibir polimorfismo, é dicir, a mesma molécula pode cristalizar en máis dun tipo de cristal ou polimorfo, cada un dos cales contén a mesma molécula repetida pero en diferente ordenación cristalina. A solubilidade e, por tanto, a biodispoñibilidade pode variar en diferentes ordenacións, e isto observouse nas formas I e II do ritonavir.

O ritonavir foi presentado en 1996, e durante o desenvolvemento só se atopou a forma cristalina agora chamada forma I; porén, en 1998, descubriuse un polimorfo de menor enerxía libre, e máis estable, a forma II. Esta forma cristalina máis estable era menos soluble, o cal tiña como resultado unha biodispoñibilidade significativamente menor. A biodispoñibilidade oral comprometida do fármaco levou a unha retirada temporal do mercado da formulación de cápsulas orais.

Os investigadores da compañía e os equipos de desenvolvemento solucionaron finalmente o problema substituíndo a formulación das cápsulas cunha cápsula cuberta de xelatina (*gelcap*) refrixerada. En 2000, a Abbott (agora AbbVie) recibiu a aprobación da FDA para a formulación da tableta do lopinavir/ritonavir (Kaletra) que contiña unha preparación de ritonavir que non necesitaba refrixeración. As tabletas de ritonavir producidas en dispersión sólida por extrusión fundida permanecía na forma I, e foi reintroducida comercialmente en 2010.

## Sociedade e cultura 
### Economía 
En 2003, Abbott (AbbVie, Inc.) aumentou o prezo dun tratamento de Norvir de 1,71 dólares ao día a 8,57, o que fixo que varios grupos de pacientes e membros do Congreso dos Estados Unidos protestasen alegando prezo abusivo. O grupo de consumidores Essential Inventions pediu aos NIH anular a patente do Norvir, mais os NIH anunciaron o 4 de agosto de 2004 que carecían do dereito legal de producir o Norvir como medicamento xenérico.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
*