Glicocorticoide

[miniatura|dereita|250px|Estrutura química do [cortisol, un glicocorticoide.]]
[miniatura|dereita|250px|A [dexametasona únese máis potentemente ao receptor de glicocorticoide que o cortisol. A dexametasona está baseada na estrutura do cortisol pero diferénciase en tres posicións (dobre enlace extra no anel A entre os carbonos 1 e 2 e adición dun grupo 9-α-fluoro e un substituínte 16-α-metil).]]

Os **glicocorticoides** (GCs) son unha clase de corticosteroides, un tipo de hormonas esteroides entre as que a máis salientable é o cortisol. Un sinónimo menos común que se utiliza ás veces para eles é **glicocorticosteroide**. Os glicocorticoides son corticosteroides que se unen ao receptor de glicocorticoides, o cal está presente practicamente en todas as células de vertebrados. O nome glicocorticoide (de **glico**sa + **córt**ex + ester**oide**) deriva do seu papel na regulación do metabolismo da glicosa, a súa síntese no córtex adrenal, e a súa estrutura química de esteroide (ver estrutura na imaxe á dereita).

Os glicocorticoides forman parte do mecanismo de retroalimentación do sistema inmunitario, que reduce certos aspectos da función inmunitaria, como a redución da inflamación. Por esa razón, utilízanse tamén en medicina para tratar doenzas causadas por un sistema inmunitario sobreactivado, como as alerxias, asma, enfermidades autoinmunes, e sepse. Os glicocorticoides teñen moitos e diversos efectos (pleiotrópicos), entre eles algúns efectos secundarios potencialmente nocivos, e como resultado adoitan venderse só con receita médica. Tamén interfiren con algúns dos mecanismos anormais que presentan as células cancerosas, polo que se usan en altas doses para tratar certos cancros. Isto inclúe principalmente efectos inhibidores sobre a proliferación de linfocitos (tratamento de linfomas e leucemias) e a mitigación dos efectos secundarios dos fármacos anticancro.

Os glicocorticoides causan os seus efectos uníndose ao receptor de glicocorticoides. O complexo do receptor de glicocorticoides activado, á súa vez, regula á alza a expresión de proteínas antiinflamatorias no núcleo celular (un proceso chamado transactivación) e reprime a expresión de proteínas proinflamatorias no citosol ao impedir a translocación doutros factores de transcrición do citosol ao núcleo (transrepresión).

### Metabólicos 
O nome "glicocorticoide" deriva das observacións iniciais de que estas hormonas estaban implicadas no metabolismo da glicosa. En estado de xexún, o cortisol estimula varios procesos que serven en conxunto para incrementar e manter as concentracións normais de glicosa no sangue.

Efectos metabólicos:
* Estimulación da gliconeoxénese, en especial, no fígado: Esta vía ten como resultado a síntese de glicosa a partir de substratos non hexosas, como aminoácidos e glicerol procedentes da degradación de triglicéridos, e é especialmente importante nos carnívoros e en certos herbívoros. Probalemente, a potenciación da expresión de encimas implicados na gliconeoxénese é a función metabólica mellor coñecida dos glicocorticoides.
* Mobilización de aminoácidos en tecidos extrahepáticos: Estes serven como substratos para a gliconeoxénese.
* Inhibición da captación de glicosa no músculo e tecido adiposo: Un mecanismo para conservar glicosa.
* Estimulación da degradación das graxas no tecido adiposo: Os ácidos graxos liberados por lipólise utilízanse para a produción de enerxía en tecidos como o muscular, e a liberación de glicerol proporciona outro substrato para a gliconeoxénese.

Os niveis excesivos de glicocorticoides orixinados pola administración de fármacos ou polo hiperadrenocorticismo teñen efectos en moitos sistemas. Algúns exemplos son a inhibición da formación do óso, a supresión da absorción do calcio (ambas as cousas poden orixinar osteoporose), retardo da curación de feridas, debilidade muscular, e un incremento do risco de infección. Estas observacións suxiren que os glicocorticoides exercen outra multitude de funcións fisiolóxicas menos relevantes. e poden xogar tamén un papel no desenvolvemento do hipocampo.

### Na excitación e cognición 
[miniatura|Representación gráfica da [curva de Yerkes-Dodson.]]
Os glicocorticoides actúan sobre o hipocampo, amígdala, e lobos frontais. Xunto coa adrenalina, favorecen a formación de memorias flash de aconecementos asociados con fortes emocións, tanto positivas coma negativas. Isto foi confirmado en varios estudos, nos que o bloqueo da actividade dos glicocorticoides ou da noradrenalina diminuía a lembranza de información emocionalmente relevante. Fontes adicionais atoparon que suxeitos cuxa memoria de episodios de medo estaba acompañada por altos niveis de cortisol tiñan unha mellor consolidación desta memoria (este efecto era máis importante en homes). O efecto que teñen os glicocorticoides sobre a memoria pode deberse a danos que afectan especificamente á área CA1 do hipocampo. En moitos estudos en animais, o estrés prolongado (que causa un incremento prolongado dos niveis de glicocorticoides) causaba a destrución de neuronas nesa área do cerebro, a cal foi conectada co desempeño da memoria.

Os glicocorticoides teñen tamén un significativo impacto sobre a vixilancia (trastorno de déficit de atención) e a cognición (memoria). Isto parece seguir a curva de Yerkes-Dodson, xa que se detectou que na gráfica os "niveis circulantes de glicocorticoides" fronte a "desempeño da memoria" seguían un patrón de U invertido, moi similar á curva de Yerkes-Dodson. Por exemplo, a potenciación a longo prazo (o proceso de formación de recordos a longo prazo) é óptima cando os niveis de glicocorticoides están lixeiramente elevados, mentres que hai unha diminución significativa desta potenciación despois dunha adrenalectomía (estado baixo en glicocorticoides) ou despois da administración exóxena de glicocorticoides (estado de alto nivel de glicocorticoides). Os niveis elevados de glicocorticoides potencian a memoria de acontecementos que excitan as emocións, pero levan máis a miúdo a unha mala memoria de material non relacionado coa fonte da excitación emocional/estrés. A diferenza dos efectos de potenciación dependentes da dose dos glicocorticoides sobre a cosolidación da memoria, estas hormonas do estrés inhiben a recuperación de información xa almacenada. A exposición a longo prazo a medicacións con glicocorticoides, como as medicacións contra o asma e antiinflamatorias xera déficits de memoria e atención tanto durante coma, en menor medida, despois do tratamento, unha condición coñecida como "demencia de esteroides."

### Na homeostase dos fluídos corporais 
Os glicocorticoides poderían actuar centralmente, e tamén perifericamente, para axudar na normalización do volume de fluído extracelular ao regular a acción do péptido natriurético auricular (ANP), actuando centralmente (no hipotálamo) e perifericamente (nos riles).

### No decrecemento do rceptor CB1 de cannabinoides 
Un tratamento prolongado con glicocorticoides fai decrecer a densidade de receptores CB1 de cannabinoides CB1 no hipocampo.

## Mecanismo de acción 
### Transactivación 
Os glicocorticoides únense ao receptor de glicocorticoides citosólico, un tipo de receptor nuclear que é activado pola unión dun ligando. Unha vez que unha hormona se une ao correspondente receptor, o complexo acabado de formar translócase ao núcleo celular, onde se une aos elementos de resposta aos glicocorticoides (GRE) situados na rexión promotora dos xenes diana, o que ten como resultado a regulación da expresión xénica. Este proceso denomínase xeralmente activación transcricional ou transactivación.

As proteínas codificadas por estes xenes regulados á alza teñen unha gran variedade de efectos, incluíndo, por exemplo:

Porén, os glicocorticoides non só reducen a proliferación de células T, senón que tamén producen outro efecto ben coñecido: a apoptose inducida por glicocorticoides. O efecto é máis acusado en células T inmaturas que aínda están no timo, pero as células T periféricas tamén son afectadas. O mecanismo exacto que regula esta sensibilidade de glicocorticoides depende do xene Bcl-2.

Os glicocorticoides tamén suprimen a inmunidade humoral, o que causa unha deficiencia inmunitaria humoral. Os glicocorticoides causan que as células B expresen cantidades menores de IL-2 e de receptores de IL-2. Isto diminúe tanto a expansión clonal de células B coma a síntese de anticorpos. A diminución da cantidade de IL-2 tamén causa que se activen menos linfocitos T.

O efecto dos glicocorticoides sobre a expresión do receptor Fc en células inmunitarias é complicado. A dexametasona fai decrecer a expresión de Fc gamma RI simulado por IFN-gamma en neutrófilos mentres inversamente causa o seu incremento nos monocitos. Os glicocorticoides poden tamén facer decrecer a expresión de receptores Fc en macrófagos, pero as probas que apoiaban esta regulación en estudos anteriores foron cuestionadas. O efecto da expresión do receptor Fc en macrófagos é importante xa que cómpre para a fagocitose das células opsonizadas. Isto é así porque os receptores Fc se unen a anticorpos unidos a células marcadas para ser destruídas por macrófagos.

### Antiinflamatorio 
Os glicocorticoides son potentes antiinflamatorios, sen importar cal sexa a causa da inflamación. O seu principal mecanismo antiinflamatorio é a síntese de lipocortina-1 (anexina-1). A lipocortina-1 suprime por un lado a fosfolipase A2, o que bloquea a produción de eicosanoides, e por outro inhibe varios eventos inflamatorios dos leucocitos (adhesión epìtelial), emigración, quimiotaxe, fagocitose, explosión respiratoria, etc). Noutras palabras, os glicocorticoides non só suprimen a resposta inmune senón que tamén inhiben os dous principais produtos da inflamación, que son as prostaglandinas e os leucotrienos. Inhiben a síntese de prostaglandinas a nivel da fosfolipase A2 e da ciclooxixenase/PGE isomerase (COX-1 e COX-2); este último efecto é moi similar ao dos AINEs, potenciando o efecto antiinflamatorio.

Os glicocorticoides comercializados como antiinflamatorios son xeralmente formulacións de uso tópico, como sprays nasais para a rinite ou inhaladores (de dose medida ou de po seco) para a asma. Estas preparacións teñen a vantaxe de que afectan só á zona onde se aplican, reducindo así os efectos laterais ou as interaccións potenciais. Neste caso, os principais compostos usados son a beclometasona, budesonide, fluticasona, mometasona e ciclesonide.

### Hiperaldosteronismo 
Os glicocorticoides poden utilizarse no mantemento do hiperaldosteronismo familiar de tipo 1, aínda que non son efectivos para o tipo 2.

### Resistencia 
miniatura|dereita|400px|Mecanismos de resistencia a corticosteroides.
A resistencia do organismo ao uso terapéutico dos glicocorticoides pode presentar dificultades; por exemplo, o 25% dos casos graves de asma poden non responder aos esteroides. Isto pode ser o resultado da predisposición xenética, exposición a un produto que causa inflamación (como un alérxeno), fenómenos inmunolóxicos que sortean o efecto dos glicocorticoides, e alteracións farmacocinéticas (absorción incompleta ou excreción ou metabolismo acelerados).

## Efectos secundarios 
Os fármacos glicocorticoides que se usan actualmente actúan de forma non selectiva, polo que a longo prazo poden alterar moitos procesos anabólicos saudables. Para impediren isto, moitas das investigacións actuais están enfocadas a elaborar fármacos glicocorticoides de acción selectiva. Os seus efectos secundarios inclúen:
* Inmunodeficiencia (ver a sección de máis abaixo).
* Hiperglicemia debida ao incremento da gliconeoxénese, resistencia á insulina, e alteración da tolerancia á glicosa ("diabete esteroidea"); deben ter precaución os pacientes de diabetes mellitus.
* Incremento da fraxilidade da pel, facilidade de sufrir negróns.
* Balance do calcio negativo debido á redución da absorción intestinal de calcio.
* Osteoporose inducida por esteroides: densidade ósea reducida (osteoporose, osteonecrose, maior risco de fractura ósea, reparación das fracturas máis lenta).
* Aumento de peso debido ao incremento da deposición de graxas visceral e troncal (obesidade central) e estimulación do apetito.
* Hipercortisolemia cun uso prolongado ou excesivo (tamén chamada síndrome de Cushing exóxena).
* Alteración da memoria e déficits de atención.
* Insuficiencia adrenal (se se usan durante longo tempo e se para de golpe de tomalos sen facer unha redución progresiva).
* Degradación do tecido muscular (proteólise), debilidade muscular, redución da masa muscular e da reparación muscular.
* Expansión das bolsas de graxa malares e dilatación dos pequenos vasos sanguíneos cutáneos.
* Lipomatose no espazo epidural.
* Efecto excitativo no sistema nervioso central (euforia, psicose).
* Anovulación, irregularidade nos períodos menstruais.
* Crecemento insuficiente e atraso da puberdade.
* Aumento dos aminoácidos no plasma, incremento da formación de urea, balance do nitróxeno negativo.
* Glaucoma debido a un incremento da presión intraocular.
* Cataratas
* Adición a esteroides tópicos

A altas doses, a hidrocortisona (cortisol) e os glicocorticoides con potencia apreciable de mineralocorticoide poden exercer tamén un efecto de mineralocorticoide, aínda que en doses fisiolóxicas isto é impedido pola rápida degradación do cortisol pola 11β-hidroxiesteroide deshidroxenase isoencima 2 (11β-HSD2) en tecidos diana dos mineralocorticoides. Os efectos de mineralocorticoide poden ser os seguintes: retención de auga e sales, aumento do volume do fluído extracelular, hipertensión, depleción do potasio, e alcalose metabólica.

### Inmunodeficiencia 
Os glicocorticoides causan inmunosupresión, diminuíndo a función e/ou o número de neutrófilos, linfocitos (tanto os B coma os T), monocitos, macrófagos, e a función de barreira anatómica da pel. Esta supresión, se é grande dabondo, pode causar manifestacións de inmunodeficiencia, incluíndo a deficiencia de células T, a deficiencia inmune humoral e a neutropenia.

### Retirada da medicación 
Ademais dos efectos mencionados antes, o uso de altas doses de esteroides durante máis dunha semana empeza a producir unha supresión das glándulas adrenais do paciente, porque os glicocorticoides exóxenos suprimen a hormona liberadora de corticotropina hipotalámica e a hormona adrenocorticotrópica hipofisaria. Cunha supresión prolongada, as glándulas adrenais atrófianse (encollen fisicamente), e pode tardarse meses en recuperar o seu funcionamento pleno despois de cesar a administración de glicocorticoides exóxenos.

Durante este tempo de recuperación, o paciente é vulnerable á insuficiencia adrenal durante os momentos de estrés, como pode ser unha doenza. Aínda que a dose supresiva e o tempo de recuperación adrenal varían amplamente, as directrices clínicas foron pensadas para estimar a potencial supresión e recuperación adrenais, para reducir así o risco para o paciente. Un exemplo é o seguinte:
* Se os pacientes recibiron altas doses diarias durante cinco días ou menos, a medicación pode ser parada abruptamente (ou reducida ao nivel da substitución fisiolóxica se os pacientes son adreno-deficientes). Pode asumirse que se producirá unha recuperación adrenal total unha semana despois.
* Se as altas doses se utilizaron durante de seis a dez días, unha redución á dose de substitución inmediatamente e unha maior redución progresiva durante catro ou máis días. A recuperación adrenal adoita producirse en de dúas a catro semanas desde a terminación do uso de esteroides.
* Se as doses altas se utilizaron durante de 11 a 30 días, córtanse inmediatamente ata unha dose dobre á de substitución, e despois redúcese un 25% cada catro días. Césase completamente a administración cando a dose é menos da metade que a dose de substitución fisiolóxica. A recuperación adrenal completa debería producirse en dun a tres meses de rematada a retirada da medicación.
* Se as doses altas se administraron durante máis de 30 días, córtase a dose inmediatamente ata dúas veces a dose de substitución, e redúcese un 25% cada semana ata que se chega á dose de substitución. Despois cámbiase a unha soa dose matinal de hidrocortisona ou cortisona orais, e diminúese gradualmente en 2,5&nbsp;mg cada semana. Cando a dose matinal é menor que a dose de substitución, o retorno á función adrenal basal normal pode documentarse comprobando os niveis de cortisol 0800 antes da dose matinal; césase a administración cando o cortisol 0800 é de 10 μg/dL. É difícil predicir o tempo en que tarda en producirse a recuperación adrenal total despois dunha supresión prolongada exóxena por esteroides; algunhas persoas poden tardar case un ano.
* Unha reaparición da condición subxacente pola cal se administraron os esteroides pode requirir unha diminución progresiva máis gradual que a indicada antes.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Mineralocorticoide
* Receptor de glicocorticoides
* Receptor de glicocorticoides de membrana
* Antiinflamatorios non esteroideos (AINE)

### Ligazóns externas 
* 
* 
*