Xenotoxicidade

A **xenotoxicidade** (/ʃeno/) é a propiedade que teñen algúns axentes químicos de causar danos na información xenética dunha célula orixinando mutacións, que poden producir un cancro. Aínda que a xenotoxicidade a miúdo se confunde con mutaxenicidade, hai que ter presente que todos os mutáxenos son xenotóxicos, pero algunhas substancias xenotóxicas non son mutaxénicas. A alteración pode ter efectos directos ou indirectos sobre o ADN: indución de mutacións, activación de eventos en momentos inapropiados e danos directos ao ADN que producen mutacións. Os cambios permanentes herdables poden afectar ás células somáticas do organismo ou ás células xerminais e pasar neste segundo caso a futuras xeracións. As células impiden a expresión de mutacións xenotóxicas por medio da reparación do ADN ou a apoptose (morte celular); porén, os danos non sempre poden ser reparados, o que leva á mutaxénese.

Para faceren bioensaios de moléculas xenotóxicas, os investigadores comproban os danos no ADN en células expostas a substratos tóxicos. Estes danos no ADN poden ser roturas de dobre febra ou de febra simple, perda da reparación por escisión, enlaces cruzados, sitios lábiles aos álcalis, mutacións puntuais e aberracións cromosómicas estruturais e numéricas. A alteración da integridade do material xenético pode ser causa de cancros. Como consecuencia, desenvolvéronse moitas técnicas sofisticadas, como o test de Ames, test toxicolóxicos in vitro e in vivo, e ensaios Comet para avaliar o potencial que teñen os distintos compostos químicos de causar danos no ADN que poden conducir ao cancro.

## Mecanismo 
[miniatura|300px|Definición de [Transición (xenética)|transición e transversión. Son unha mutación común causada polos compostos xenotóxicos.]]

As substancias xenotóxicas inducen danos no material xenético nas células por medio de interaccións coa secuencia e estrutura do ADN. Por exemplo, o metal de transición cromo interacciona co ADN no seu estado de oxidación de alta valencia, incorrendo en lesións de ADN que producen carcinoxénese. Chégase ao estado de oxidación metaestable Cr(V) pola activación redutora. Realizáronse experimentos para estudar a interacción entre o ADN e o cromo carcinoxénico usando o complexo Cr(V)-Salen no estado de oxidación específico.  A interacción afecta especificamente ao nucleótido guanina (G) na secuencia xenética. Para facilitar a interacción entre o complexo Cr(V)-Salen coa base guanina, os investigadores modificaron as bases a 8-oxo-G para así ter un sitio específico de oxidación. A reacción entre as dúas moléculas causou lesións no ADN; as dúas lesións observadas no sitio da base modificada eran a guanidinohidantoína e a espiroiminodihidantoína. Para realizar unha maior análise da lesión, observouse que a polimerase paraba no sitio e a adenina era incorporada incorrectamente na secuencia de ADN no sitio oposto á base 8-oxo-G. Por tanto, estas lesións conteñen predominantemente transversións G→T. O cromo de alta valencia actúa como un carcinóxeno, xa que se atopou que "o mecanismo de danos e produtos da oxidación de bases para a interacción entre o cromo de alta valencia e o ADN...  son relevantes para a formación in vivo de danos no ADN que orixinan cancro en poboacións humanas expostas ao cromato". As mutacións máis comúns nos xenes son transversións G:C → T:A e substitucións de bases en tándem. Os alcaloides de pirrolizidina son mutaxénicos in vivo e in vitro e, polo tanto, responsables da carcinoxénese fundamentalmente no fígado.

## Técnicas para realizar tests 
O propósito dos tests de xenotoxicidade é determinar se un substrato influirá no material xenético ou pode causar cancro. Poden realizarse con bacterias, lévedos e células de mamífero.

500px|miniatura|O procedemento do test de Ames comproba as mutacións xenéticas presentes en varias cepas bacterianas.

## Test toxicolóxicos in vitro 
O propósito dos test in vitro é determinar se un substrato, produto, ou factor ambiental induce danos xenéticos. Unha técnica utiliza ensaios citoxenéticos en diferentes células de mamíferos.

[300px|miniatura|Resumo do uso da [resposta SOS para testar a xenotoxicidade.]]

### Tests in vivo 
O obxectivo dos tests in vivo é determinar o potencial de danos no ADN que pode afectar a estrutura cromosómica ou alterar o aparato mitótico que causa cambios no número de cromosomas; os factores que poderían influír na xenotoxicidade son a ADME (absorción, distribución, metabolismo e excreción) e a reparación do ADN. Pode tamén detectar axentes xenotóxicos que pasan desapercibidos en tests in vitro. O resultado positivo de danos cromosómicos inducidos é un incremento na frecuencia de PCEs (eritrocitos policromáticos) micronucleados.

## Cancro 
Os efectos xenotóxicos como as delecións, roturas e rearranxos poden orixinar un cancro se os danos non ocasionan inmediatamente a morte celular. Rexións sensibles á rotura, chamadas sitios fráxiles, poden ser o resultado da acción de axentes xenotóxicos (como pesticidas). Algúns compostos químicos teñen a capacidade de inducir sitios fráxiles en rexións do cromosoma onde hai oncoxenes, o cal produce efectos carcinoxénicos. En consonancia con isto, a exposición laboral a algunhas mesturas de pesticidas está positivamente correlacionada cun incremento de danos xenotóxicos nas persoas expostas. Os danos no ADN non teñen unha gravidade uniforme nas poboacións porque varía a capacidade de cada individuo de activar ou detoxificar as substancias xenotóxicas, o cal orixina unha variabilidade na incidencia de cancro entre individuos. A diferenza en capacidade de detosificar certos compostos débese aos polimorfismos herdados polos individuos de xenes que interveñen no metabolismo do composto químico. As diferenzas poden tamén atribuírse a variacións individuais en eficiencia dos mecanismos de reparacións do ADN.

O metabolismo dalgúns compostos químicos causa a produción de especies reactivas do oxíxeno, o que é un posible mecaniso de xenotoxicidade. Isto pode observarse no metabolismo do arsénico, que produce radicais hidroxilo, que se sabe son causantes de efectos xenotóxicos. De xeito similar, as especies reactivas do oxíxeno foron implicadas na xenotoxicidade causada por partículas e fibras. A xenotoxicidade de partículas fibrosas e non fibrosas caracterízase pola alta produción de especies reactivas do oxíxeno nas células inflamatorias.

### Xenotoxinas implicadas nos catro tipos de cancro máis comúns no mundo 
Identificáronse os principais axentes xenotóxicos responsables dos catro cancros máis comúns en todo o mundo: de pulmón, mama, colon e estómago.

O cancro de pulmón é o cancro máis frecuente no mundo, tanto en casos anuais (1,61 millóns de casos; 12,7 % de todos os casos de cancro) coma en falecementos (1,38 millóns de mortes; 18,2 % de todas as mortes por cancro). O fume do tabaco é a principal causa de cancro pulmonar. Por exemplo, o risco estimado para este cancro indica que o fume do tabaco é responsable do 90 % dos cancros de pulmón nos Estados Unidos.  O fume do tabaco contén máis de 5300 compostos químicos identificados. Os carcinóxenos máis significativos no fume do tabaco foron determinados aplicando o concepto de "marxe de exposición". Segundo ese enfoque, os compostos tumorixénicos no fume do tabaco eran, por orde de importancia, a acroleína, formaldehido, acrilonitrilo, 1,3-butadieno, cadmio, acetaldehido, óxido de etileno e isopreno. En xeral, estes compostos son xenotóxicos e causan danos no ADN. Como exemplos, reportáronse os efectos que danan ao ADN da acroleína, o formaldehido, e o acrilonitrilo.

O cancro de mama é o segundo cancro máis frecuente no mundo por casos anuais (1,38 millóns de casos, 10,9 % de todos os casos de cancro), e está no 5º lugar como causa de morte (458.000, 6,1 % de todas as mortes por cancro). O estróxeno probablemente contribúe á carcinoxénese de mama por medio dos seguintes procesos; (1) conversión metabólica do estróxeno a carcinóxenos xenotóxicos mutaxénicos, (2) estimulación do crecemento dos tecidos, e (3) represión dos encimas de detoxificación de fase II que metabolizan especies reactivas do oxíxeno xenotóxicas, resultando así nun aumento dos danos ao ADN oxidativos. O principal estróxeno humano, o estradiol, pode metabolizarse a derivados da quinona que forman adutos do ADN. Estes derivados poden causar a eliminación de bases do eixe fosfodiéster da molécula de ADN (por exemplo,  despurinación). Esta eliminación pode ir seguida dunha reparación inexacta do sitio apurínico orixinando unha mutación e finalmente o cancro.

O cancro colorrectal é o terceiro máis frecuente no mundo con 1,23 millóns de casos (9,7 % de todos os casos de cancro), e 608.000 mortes (8,0 % de todas as mortes por cancro). Ademais, hai evidencias substanciais de que os ácidos biliares son un importante factor xenotóxico para o cancro de colon. En particular, o ácido biliar ácido desoxicólico causa a produción de especies reactivas do oxíxeno que danan o ADN en células epiteliais do colon de humanos e roedores. As especies reactivas do oxíxeno causan danos no ADN que inclúen a formación da importante base alterada 8-oxo-2'-desoxiguanosina. Nun estudo retrospectivo recente atopouse que o uso de secuestradores de ácidos biliares estaba asociado cunha significativa redución de risco de cancro gástrico, o que suxire que os ácidos biliares poden contribuír ao cancro de estómago.

### Quimioterapia xenotóxica 
A quimioterapia xenotóxica é o tratamento do cancro usando un ou máis fármacos xenotóxicos. O tratamento forma parte tradicionalmente do réxime de quimioterapia estandarizado. Ao utilizar as propiedades destrutivas dos tratamentos con xenotoxinas preténdese inducir danos no ADN nas células cancerosas. Os danos feitos ás células do cancro transmítense ás células cancerosas descendentes a medida que continúe a proliferación celular. Se estes danos son o suficientemente graves, inducen que as células sufran apoptose.

#### Riscos 
Unha desvantaxe do tratamento é que moitos fármacos xenotóxicos son igualmente efectivos contra as células cancerosas e as células normais. A selectividade da acción dun determinado fármaco está baseada na sensibilidade das propias células. Así, aínda que as células cancerosas, que se dividen rapidamente, son especialmente sensibles a moitos tratamentos farmacolóxicos, a miúdo tamén afectan ao funcionamento das células normais. Os estudos feitos en persoas con deficiencias xenéticas en vías de  reparación do ADN revelaron que os seus riles son especialmente vulnerables aos danos no ADN como os enlaces cruzados no ADN, roturas no ADN e danos que bloquean a transcrición.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Cancro
* Carcinóxeno
* Carcinoxénese
* Carcinoxenicidade
* Disxénica
* Mutáxeno
* Mutaxénese

### Bibliografía 
* 
* 
* 
*