MDC1

A **MDC1** (proteína mediadora do punto de control de danos no ADN 1) é unha proteína de 2080 aminoácidos de longo que nos humanos está codificada no xene *MDC1* situado no brazo curto (p) do cromosoma 6 A proteína MDC1 é un regulador dos puntos de control do ciclo celular intra-fase S e G2/M e recruta proteínas de reparación no sitio dos danos no ADN. Está implicada en determinar a supervivencia celular en asociación coa proteína supresora de tumores p53.
Esta proteína tamén ten o nome de Factor nuclear con dominio BRCT 1 (NFBD1).

## Función 
### Papel na resposta aos danos no ADN 
O xene *MDC1* codifica a proteína nuclear MDC1, que parte da vía de resposta aos danos no ADN (DDR), o mecanismo por medio do cal as células eucariotas responden aos danos no ADN, concretamente ás roturas de dobre febra (DSB) no ADN que son causadas pola radiación ionizante ou clastóxenos químicos. A DDR das células de mamíferos está a cargo de quinases e factores mediadores/adaptadores. Nas células de mamíferos a DRR é unha rede de vías formadas por proteínas que funcionan como quinases ou mediadores/adaptadores que recrutan as quinasas nas súas dianas de fosforilación, estes factores funcionan xuntos para detectar os danos no ADN, e sinalizan o mecanismo de reparación e activan os puntos de control do ciclo celular.

Cando unha célula se expón a radiación ionizante, a súa cromatina pode quedar danada pola formación de roturas de dobre febra, o que desencadea a DDR que empeza polo recrutamento polo complexo MRN da quinase ATM nas histonas expostas H2AX do ADN danado. A ATM fosforila o C-terminal da histona H2AX (as histonas H2AX fosforiladas nótanse xeralmente como γH2AX), e convértese nunha bandeira epixenética que anuncia o sitio onde se produciu o dano no ADN. O dominio SDT da proteína MDC1 é fosforilado pola caseína quinase 2 (CK2), o que lle permite unirse a outro complexo MRN, a proteína MDC1 pode percibir os danos no ADN ao unirse á bandeira γH2AX polo seu dominio BRCT e trae o complexo MRN unido ao sitio do ADN danado e facilita o recrutamento e retención doutra quinase ATM. A segundo quinase ATM fosforila o dominio TQXF da MDC1, o cal permite que esta recrute a E3 ubiquitina ligase RNF8, que ubiquitinará as histonas preto da rotura de dobre febra, o cal inicia ulteriores ubiquitinacións da cromatina situada arredor do sitio do dano feitas por outros factores da DDR. Esta agregación de factores da DDR e a concentración de histonas fosforiladas e ubiquitinadas denomínase focos de danos no ADN ou focos inducidos por radiación ionizante A MDC1 pode executar a súa actividade antiapoptótica inhibindo p53 de dúas maneiras. A MDC1 pode unirse ao N-terminal de p53 por medio do seu dominio BRC1, o cal bloquea o dominio de transactivación de p53. A MDC1 pode tamén inactivar p53 reducindo os niveis de fosforilación dos residuos serina-15 de p53 necesarios para a actividade apoptótica de p53. Estudos feitos en liñas de cancro de pulmón (células A549) mostraron un incremento na apoptose en resposta a axentes xenotóxicos cando os niveis da proteína MDC1 foron reducidos con ARN interferente pequeno.
* γH2AX,
* H2AFX, 
* NBS1,
* RAD51,
* RNF8,
* TOPOα,
*p53, e
*MDM2

MDC1 tamén se une a ARNm ou ARN poliadenilado no núcleo.

## Estrutura da proteína 
A proteína MDC1 contén os seguintes dominios ordenados desde o extremo N-terminal ao C-terminal:
*Dominio asociado a forkhead (FHA), dominio N-terminal situado entre os residuos de aminoácidos 54 e 105
*SDT (ou SDTD). Este dominio está localizado entre os aminoácidos 218 e 460.
*TQXF. Este dominio está localizado entre os aminoácidos 699 e 768.
*PST. Este dominio encóntrase entre os residuos de aminoácidos 114 e 1662.
*Dominio BRCA 1 C-terminal (BRCT), situado entre os aminoácidos 1891 e 2082.

; Dominio FHA: A diferenza dos dominios FHA doutros factores DRR, o dominio FHA da MDC1 non está ben caracterizado. Está implicado na reparación de roturas de dobre febra, nos puntos de control intra-fase S e G2/M, pero o seu mecanismo específico non se coñece. O dominio FHA non ten supostos factores que interaccionen con MDC1-FHA, como a ATM, CHK2 e RAD51. e é responsable de manter asociado o complexo MRN coas roturas de dobre febra da cromatina. Este dominio, xunto co NBS1 do complexo MRN, é necesario para a activación dos puntos de control do ciclo celular da intra-fase S e G2/M, aínda que o seu papel nos mecanismos moleculares do funcionamento dos puntos de control non foi aínda dilucidado. Este dominio tamén se une ao complexo promotor da anafase (APC/C), que é unha E3 ubiquitina ligase, que degrada as ciclinas. O dominio BRCT está implicado na regulación do punto de control de descatenación ao final da replicación ao unirse a Topo IIα e isto detén a célula na fase do ciclo G2 ata que a febra de cromatina irmá se separa completamente. O dominio BRCT tamén interactúa co supresor de tumores p53 e inhibe p53 ao bloquear o seu dominio de transactivación, e tamén axuda á inactivación por MDM2 de p53.

## Papel no cancro 
A MDC1 é un suposto supresor de tumores. Os estudos de knockout en ratos mostran un incremento no desenvolvemento de tumores cando se perde MDC1. A redución dos niveis da proteína MDC1 observouse nun gran número de cancros de mama e de pulmón. Diversos estudos en varias lñas celulares humanas, incluíndo a liña de carcinoma de pulmón humano célula A549, e liñas de cancro de cervix uterino (HeLa, SiHa e CaSki) mostraron un incremento da sensibilidade a fármacos anticancerosos (adriamicina e cisplatino), cando os niveis endóxenos da proteína MDC1 foron sometidos a knockdown con ARN interferente pequeno. Debido á implicación de MDC1 en varias vías que están a miúdo alteradas nas células cancerosas, como os puntos de control do ciclo celular, as roturas de dobre febra, e o supresor de tumores p53, os tratamentos do cancro que teñen como diana MDC1 teñen a potencialidade de ser uns potentes radiosensibilizadores e quimiosensibilizadores.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Bibliografía 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
*