Resistencia a antibióticos

[dereita|miniatura|upright=1.4|Probas de resistencia a [antibióticos: As bacterias seméntanse en placas con discos brancos impregnados de antibióticos. Os aneis claros que se forman arredor dos discos (en realidade nesta imaxe parecen escuros), como ocorre en todos os da imaxe da esquerda, indican que as bacterias non puideron crecer, é dicir, non son resistentes. As da dereita son completamente resistentes a só tres dos sete antibióticos probados, xa que nos demais hai círculos de inhibición máis ou menos grandes.]]
A **resistencia a antibióticos** é a resistencia que adquiren as bacterias a un antibiótico ao que normalmente eran sensibles de forma natural. A resistencia a antibióticos forma parte dun concepto máis amplo que é a **resistencia a antimicrobianos**, que se aplica a todos os microbios e a outras substancias antimicrobianas, e que se define como a capacidade adquirida por un microorganismo de resistir os efectos dun axente quimioterapéutico ao que é sensible habitualmente. Algunhas bacterias son insensibles a certos antibióticos de forma natural (por exemplo, unha bacteria que non ten parede, como un micoplasma, é insensible a un antibiótico que afecte á parede). Outros modos de facerse resistentes é por medio de mutacións; ou por adquirir resistencia cedida por outra especie ou cepa bacteriana (por exemplo, pode pasarlle un plásmido con xenes de resistencia). A resistencia pode aparecer espontaneamente debido a mutacións aleatorias que aparecen de repente; ou máis comunmente por unha selección gradual co tempo, e a causa do mal uso de antibióticos e antimicrobianos. Os microbios resistentes son máis difíciles de tratar, e requiren o uso de medicamentos alternativos ou de altas doses, o que pode ser máis custoso e ter máis efectos tóxicos. Os microbios resistentes a múltiples antimicrobianos denomínanse resistentes a multifármacos ou drogas; ou ás veces, informalmente, superbmicrobios ou superbichos. A resistencia antimicrobiana é responsable dun aumento de millóns de mortes ao ano, e está xerando unha crecente preocupación en medicina. Hai agora unhas poucas infeccións que son completamente intratables debido á resistencia. Todas as clases de microbios desenvolven resistencia; nos fungos hai resistencia a antifúnxicos; nos virus hai resistencia a antivirais (e ademais son resistentes a todos os antibióticos de forma natural); nos protozoos hai resistencia a antiprotozoarios; e nas bacterias hai resistencia a antibióticos.

Os antibióticos só deberían utilizarse cando é necesario por prescrición dos profesionais da saúde. O prescritor debería seguir os cinco principios para a administración de fármacos: que sexa o paciente adecuado, o fármaco adecuado, a dose correcta, a ruta correctra, e o tempo correcto. Son preferibles os antibióticos de curto espectro aos de amplo espectro sempre que sexa posible, xa que atacar de forma efectiva e axeitada a organismos específicos é menos probable que cause resistencia. Deberían facerse cultivos antes do tratamento sempre que sexa indicado e o tratamento debería cambiarse baseándose nos datos de susceptibilidade. Para as persoas que teñen que tomar estes medicamentos en casa a información sobre o seu uso correcto é esencial. A hixiene e desinfección durante os coidados sanitarios é moi importante para evitar o espallamento de patóxenos e a necesidade de usar antibióticos. Hai moitos programas nacionais e internacionais que monitorizan os programas sobre a ameaza da resistencia microbiana aos fármacos. Exemplos de bacterias resistentes incluídas neste programa son: *Staphylococcus aureus* resistente á meticilina (SARM), *S. aureus* resistente á vancomicina, bacterias produtoras de beta-lactamase de espectro ampliado (ESBL), *Enterococcus* resistente á vancomicina, *Acinetobacter baumannii* resistente a multifármacos. Para favorecer a acción colectiva contra esta ameaza propuxéronse tratados internacionais sobre a resistencia antimicrobiana. Os países máis pobres son os máis afectados por esta ameaza.]]
A OMS define a resistencia antimicrobiana como unha resistencia do microorganismo ao fármaco antimicrobiano que antes servía para tratar eficazmente a infección por ese microorganismo.

## Causas 
A existencia de bacterias resistentes aos antibióticos é anterior ao uso médico de antibióticos; pero o aumento do uso de antibióticos fixo que moitas bacterias se fixesen resistentes polo proceso de presión evolutiva.

Entre as razóns do aumento do uso de antibióticos están:
* Aumento da dispoñibilidade global desde a década de 1950.
* Venda incontrolada en moitos países de renda baixa ou media, onde poden obterse sen receita, o que moitas veces ten o resultado de que se usan indebidamente.
* Exceso de prescrición.
* Toma de doses incorrectas inferiores ás necesarias, ou ás veces falsificación dos medicamentos que conteñen doses inferiores ás indicadas no frasco (como ocorreu en certos países).
* Interrupción da medicación antes de tempo.
* Uso masivo en gandería.

O uso de antibióticos na alimentación do gando a baixas doses para promover o seu crecemento é ou era unha práctica aceptada en moitos países industrializados e sábese que iso fai incrementar os niveis de resistencia. Non se sabe con certeza se os xabóns e outros produtos con antibacterianos contribúen á resistencia a antibióticos, pero son desaconsellados por outras razóns.

### Medicina humana 
miniatura|Mortes atribuíbles á resistencia antimicrobiana cada ano comparadas con outras causas principais de mortalidade.|300x300px
O incremento da resistencia baceriana está ligado ao volume de antibióticos prescrito, e con non seguir exactamente as instrucións da prescrición (non seguir o tratamento ata o final). As prescricións inadecuadas de antibióticos atribúense a varias causas, incluíndo que os pacientes insisten en solicitar ao médico a súa prescrición, que os médicos os prescriben cando non teñen tempo de explicar por que non son necesarios, ou porque os prescriben por cautela por razóns médicas ou legais.

Considérase que a metade dos antibióticos usados en humanos son innecesarios e inapropiados. e os catarros son unha das razóns comúns para prescribir antibióticos malia que é unha enfermidade vírica e os antibióticos son inútiles contra os virus.

A resistencia a antibióticos increméntase coa duración do tratamento; por tanto, con tal de que se manteña o mínimo efectivo, os tratamentos curtos con antibióticos é probable que diminúan as taxas de resistencia, reduzan os custos, e teñan mellores resultados e menores complicacións. peritonite bacteriana espontánea, infeccións pulmonares en coidados intensivos, o denominado abdome agudo, infeccións do oído medio, sinusite e infeccións de garganta, e lesións intestinasis penetrantes. Nalgunhas situacións un tratamento curto pode que non cure a infección pero tampouco un tratamento longo. Como o paciente pode sentirse mellor antes de que a infección sexa erradicda, os médicos poden darlle instrucións para que saiba cando é seguro deixar de tomalos. Algúns investigadores avogan porque os médicos usen tratamentos curtos con antibióticos, e reavalíen o paciente uns días despois, e paren o tratamento se xa non hai síntomas de infección.

Certas clases de antibióticos orixinan máis resistencia que outras. Por exemplo, obsérvanse maiores taxas de infeccións por SARM cando se usan glicopéptidos, cefalosporinas, e quinolonas. As cefalosporinas e especialmene as quinolonas e a clindamicina, é máis probable que faciliten a colonización por *Clostridium difficile*.

Certos factores que se dan en unidades de coidados intensivos como a aplicacion de ventilación mecánica e múltiples enfermidades subxacentes tamén parecen contribuír á resistencia baceriana cando se usan antibióticos. Unha mala hixiene do persoal do hospital foi asociada co espallamento de organismos resistentes.

Os factores sociais, como a violencia estrutural ou pobreza en certas rexións afecta aos programas de tratamento de cepas resistentes.

### Veterinaria 
miniatura|300px|Todos os animais levan bacterias nos seus intestinos. Ao darlle antibióticos aos animais, mátanse a maioría das bacterias, pero as bacterias resistentes sobreviven e multiplícanse.
A Organización Mundial da Saúde concluíu que o uso inapropiado de antibióticos na cría de animais contribúe á emerxencia e espallamento de xermes resistentes a antibióticos, e que o uso de antibióticos nos alimentos animais como promotores do crecemento dos animais debería ser restrinxido. A Organización Mundial para a Saúde Animal, á que pertencen 180 países, engadiu ao Código de Saúde de Animais terrestres unha serie de directrices con recomendacións aos seus membros para a creación e harmonización de programas de vixilancia e monitorización nacionais da resistencia antimicrobiana, monitoring of the quantities of antibiotics used in animal husbandry, e recomendacións que aseguran un uso apropiado e prudente das substancias antibióticas. Outras directrices animan a implantar metodoloxías que axuden a establecer os factores de risco asociados e avalíen o risco da resistencia a antibióticos.

En moitos países está ou estaba permitido dar alimentos con antibióticos ao gando. Por exemplo, nos Estados Unidos, en 2013, o 80 % dos antibióticos que se vendían eran para usalos co gando (ver a regulación legal actual máis abaixo en Prevención/Regulación do uso en animais). A maioría destes antibióticos se lle daban a animais que estaban sans. Unha práctica normal é mesturar antibióticos coa comida do animal para promover que estean en condicións saudables e favorecer así o crecemeto do animal, o que produce maiores beneficios económicos. Este uso dos antibióticos en animais está en gran medida implicado na emerxencia da resistencia a antibióticos dos microorganismos. O uso de antibióticos en animais pode clasificarse en terapéutico, profiláctico, metafiláctico, e para a promoción do crecemento. Aínda que todos estes usos favorecen a resistencia, os usos non terapéuticos expoñen a grandes cantidades de animais, e, por tanto, de bacterias, durante períodos detempo máis longos, e a doses máis baixas, polo que son especialmente preocupantes.

[miniatura|Orixes da resistencia a antibióticos de *[Staphylococcus aureus* (No gando é polas chamadas operacións de alimentación animal concentrada ou CAFO).|313x313px]]

Algúns antibióticos que se usan en animais non se usan en humanos, como os ionóforos usados en ruminantes, Outros úsanse tanto en animais coma en humanos, como a penicilina e algunhas formas de tetraciclina. Historicamente, preocupou máis as doses que quedasen de antibióticos nos alimentos animais de consumo humano (carne, leite, ovos) que os efectos da resistencia a antibióticos.

En investigacións realizadas demostrouse nalgúns casos unha ocasional transmisión de bacterias resistentes de animais a humanos. As bacterias resistentes poden ser transmitidas de animais a humanos de tres maneiras: ao consumir alimentos de orixe animal, por contacto directo estreito, ou a través do ambiente. Na primeira vía os métodos de conservación dos alimentos axudan a eliminar ou reducir a presenza de bacterias. Non obstante, Na maioría dos casos os patóxenos humanos resistentes orixináronse nos humanos e hai poucos casos de transferencias de animais a humanos.

### Resistencia natural 
A resistencia das bacterias a antibióticos por causas naturais é común. Os xenes de resistencia aos antibióticos, igual que os propios antibióticos son antigos, e utilizábanos os microorganismos para competir uns contra outros. Moitas bacterias do solo non patóxenas viven nun ambiente onde hai fungos e outros microorganismos que producen antibióticos, e a posesión de plásmidos con xenes de resistencia dálle vantaxe ás bacterias. Os xenes que confiren resistencia denomínanse resistoma ambiental. e tamén se comprobou que había resistencia preexistente á estreptomicina. En 1962, detectouse a presenza de penicilinase en endósporas dormentes de *Bacillus licheniformis*, revividas de solo seco entre raíces das plantas, conservadas desde 1689 no Museo Británico. Seis cepas de *Clostridium*, atopadas nos intestinos dos cadáveres de dous membros da expedición Franklin (que morreron nos xeos do Ártico arredor de 1845) mostraron resistencia á cefoxitina e clindamicina. A penicinilase debeu orixinarse como un mecanismo de defensa das bacterias nos seus hábitats, como no caso da bacteria rica en penicinilase *Staphylococcus aureus*, que viven co fungo produtor de penicilina *Trichophyton*, aínda que isto pode ser circunstancial. A resistencia á cefoxitina e clindamicina á súa vez foi atribuída ao contacto de membros da mencionada expedición con microorganismos que as producen de forma natural ou por mutación aleatoria nos cromosomas de cepas de *Clostridium*.

### Medio ambiente 
A resistencia a antibióticos é un problema cada vez máis grave para os humanos e a vida silvestre en ambienes terrestres e acuáticos. A este respecto, a contaminación do medio ambiente, especialmente a través de "puntos quentes" como as augas residuais de hospitais e urbanas non tratadas, é un problema crecente de saúde pública. Os antibióticos levan contaminando o ambiente desde a súa introdución por medio do lixo humano (restos de medicamentos, gandería), de animais, e da industria farmacéutica. Xunto co lixo, van tamén bacterias resistentes, polo que se introducen así no medio ambiente. A medida que as bacterias se replican rapidamente, as bacterias resistentes que entran no ambiente replican os seus xenes de resistencia a medida que continúan dividíndose. Ademais, as bacterias que portan xenes de resistencia teñen a capacidade de espallar eses xenes cedéndoos a outras especies por transferencia horizontal de xenes. Por tanto, mesmo se o antibiótico específico xa non se está a introducir no medio ambiente, os xenes para a resistencia a antibióticos persistirán grazas a estas bacterias.

## Prevención 
### Organización Mundial da Saúde 
En 2014, a OMS fixo as seguintes recomendacións: Non está claro se as probas virais rápidas afectan ao uso de antibióticos en nenos.

### Monitorización 
ResistanceOpen é un mapa global de resistencia a antimicrobianos desenvolvido por HealthMap, que mostra datos agregados sobre resistencia antimicrobiana a partir de datos proporcionados polos usuarios e dispoñibles publicamente. O sitio web pode mostrar datos nun raio de 25 millas (~33,6&nbsp;km) arredor da localización. Os usuarios poden enviar datos de antibiogramas de hospitais e laboratorios. Os datos europeos danse na EARS-Net (European Antimicrobial Resistance Surveillance Network), que forma parte do ECDC. O ResistanceMap do Centro para a Dinámica de Enfermidades, Economía e Políticas (CDDEP), tamén proporciona datos sobre resistencia antimicrobiana a nivel global.

### Estratexias 
O uso excesivo de antibióticos converteuse nun dos factores que máis contribúe ao desenvolvemento de resistencia a antibióticos. Desde o comezo da era dos antibióticos, os antibióticos foron usados para tratar un amplo rango de enfermidades. O principal problema é que os médicos moitas veces prescriben antibióticos a pacientes mal informados que cren que os antibióticos poden curar case todas as enfermidades, incluíndo infeccións virais como o catarro común. Nunha análise sobre prescricións de fármacos, ao 36% dos individuos con catarro ou unha infección das vías respiratorias superiores (ambas de orixe viral) se lles prescribiran antibióticos. Estas prescricións o único que fan é incrementar o risco dun maior desenvolvemento de bacterias resistentes a antibióticos.

Hai crecentes chamamentos públicos para que se faga unha acción colectiva global para enfrontarse a esta ameaza, con propostas para asinar un tratado internacional sobre a resistencia antimicrobiana, pero aínda non se puxo en práctica. Un sistema desta natureza proporcionaría un mellor coñecemento das áreas con alta resistencia e a información necesaria para a avaliación de programas e outros cambios para loitar contra o problema. Algúns países, como os Estados Unidos, lanzaron en marzo de 2015 un plan nacional para combter as bacterias resistentes a antibióticos, manter a eficacia dos antibióticos que xa están no mercado e desenvolver novos antibióticos e vacinas.

A Organización Mundial da Saúde promoveu a primeira Semana Mundial de Concienciación sobre os Antibióticos entre o 16 e o 22 de novembro de 2015. O obxectivo desta semana é incrementar a preocupación mundial sobre este problema e promover o correcto uso de antibióticos en todos os campos para previr o desenvolvemento de máis resistencias no futuro.

#### Vacinas 
Os microorganismos non desenvolven resistencia a vacinas porque estas o que fan é potenciar o sistema inmunitario do corpo, mentres que un antibiótico funciona separadamente das defensas normais do corpo. Ademais, se se incrementa o uso de vacinas, hai probas de que as cepas con resistencia a antibióticos diminuirán; a necesidade de usar antibióticos descenderá a medida que as vacinas impidan que se produza a infección. Porén, as mutacións en certos virus xeran novas cepas que poden escapar da inmunidade inducida das vacinas; por exemplo, é necesario preparar unha vacina distinta cada ano contra o virus da gripe, específica para os antíxenos que ten a cepa do virus que se está estendendo ese ano. Tamén ocorre isto con lgunhas bacterias, como os *Staphylococcus*.

#### Terapias alternativas 
propuxéronse terapias alternativas nas cales se toman rotativamente dous ou tres antibióticos en vez de tomar un só antibiótico, xa que as bacterias que resisten un antibiótico son matadas ao tomar o seguinte antibiótico. Fixéronse estudos que indican que este método reduce a taxa á que xorden bacterias resistentes in vitro.

#### Desenvolvemento de novos fármacos 
Desde o descubrimento dos antibióticos, os esforzos de investigación e desenvolvemento (I+D) realizados proporcionaron novos fármacos a tempo para tratar as bacterias que se volveran resistentes aos vellos antibióticos, pero na década de 2000 creceu a preocupación porque este desenvolvemento se estaba facendo máis lento e algúns pacientes poderían quedar sen opcións de tratamento. Outra preocupación é o crecente risco de infeccións rebeldes en ciruruxía. A crise potencial é o resultado dunha marcada diminución dos esforzos de I+D na industria. O escaso financiamento da investigación sobre antibióticos empeorou a situación. En 2011, Pfizer, unha das últimas grandes compañías farmacéuticas que desenvolveron novos antibióticos, cesou neste esforzo de investigación primaria, mencionando que había un escaso beneficio para os accionistas comparado cos fármacos para enfermidades crónicas. Porén, as compañías farmacéuticas pequenas e medias aínda seguen activas na investigación de novos antibióticos.

Nos Estados Unidos unha modificación legal permite que a FDA aprobe o uso dos antibióticos e antifúnxicos necesarios para as infeccións resistentes que poden ser mortais baseándose en datos de pequenos ensaios clínicos. Os Centros para a Prevención e Control de Enfermidades (CDC) reforzarán a monitorización do uso de antibióticos para cepas resistentes en enfermidades potencialmente mortais, e farán públicos os datos. Os Institutos Nacionais da Saúde dos Estados Unidos incrementaron os fondos para a investigación nese campo no período de 2013 a 2019..

Unha das causas principais da resistencia a antibióticos é o incremento da actividade de bombeo dos transportadores ABC microbianos, os cales diminúen a concentración do fármaco dentro da célula microbiana. Inhibidores dos transportadores ABC que poden usarse en combinación cos antibióticos están sendo comprobados en ensaios clínicos e están dispoñibles para tratamentos terapéuticos.

### Regulación do uso en animais 
#### Europa 
En 1997, os ministros de sanidade da Unión Europea votaron a prohibición do uso da avoparcina e outros catro antibióticos para promover o crecemento animal a partir de 1999. En 2006 fíxose efectiva a prohibición do uso de antibióticos en produtos para a alimentación humana, coa excepción de dous antibióticos en alimentación avícola. En Escandinavia, hai probas de que a prohibición fixo que houbese unha menor prevalencia da resistencia a antibióticos en poboacións de bacterias animais (non perigosas). En 2004, varios países europeos conseguiron un declive na resistencia antimicrobiana en enfermidades humanas ao limitaren o uso de antimicrobianos na agricultura e industrias alimentarias sen poñer en perigo a saúde animal ou os custos económicos.

#### Estados Unidos 
A FDA determinou en 1977 que hai probas do xurdimento de cepas de bacterias resistentes a antibióticos no gando. Con todo, a práctica de permitir a venda sen receita a particulares de antibióticos para uso animal continuou en todos os estados.
En 2006 prohibiuse o uso de fluoroquinolona en avicultura.

Despois de varias sentenzas, cambios legais e programas oficiais inicialmente volutarios, en 2013 a FDA anunciou que se comezarían a dar os pasos para eliminar gradualmente o uso de antibióticos que teñen o obxectivo de promover o crecemento dos animais. Ante a crecente preocupación dos consumidores por este uso dos antibióticos algunhas compañías adiantáronse introducindo no mercado produtos animais "libres de antibióticos".

## Mecanismos 
miniatura|Esquema de como evoluciona resistencia aos antibióticos por selección natural. Na parte de arriba, a poboación bacteriana antes do uso de antibióticos. En medio, a poboación despois da exposición aos antibióticos cando actuou a selección. Abaixo, a resistencia nunha nova xeración de bacterias. A lenda indica o nivel de resistencia dos individuos (baixa nos amarelos e máis alta canto máis vermello).

[miniatura|dereita|Diagrama que mostra a resistencia a antibióticos por medio da alteración do sitio diana do antibiótico, modelado a partir da resistencia á penicilina do [SARM. Os antibióticos beta-lactámicos inactivan permamnentemente os encimas PBP, que son esenciais para a vida da bacteria, ao unírense permanentemente aos seus sitios activos. Porén, o SARM expresa unha PBP que non permite que o antibiótico entre no sistio activo.]]

Os catro principais mecanismos polos cales os microorganismos adquiren resistencia aos antibióticos son:
# **Inactivación ou modificación do fármaco**. Por exemplo, a desactivación encimática da *penicilina* G nalgunhas bacterias resistentes á penicilina por medio da produción de β-lactamases. Normalmente, os encimas protectores producidos pola célula bacteriana engaden un grupo acetilo ou fosfato a un sitio específico do antibiótico, o que reducirá a súa capacidade de unirse aos ribosomas bacterianos e alterar a síntese de proteínas.
# **Alteración do sitio diana**. Por exemplo, alteración da PBP, que é o sitio diana de unión da penicilina, nas bacterias SARM e outras bacterias resistentes á penicilina. Outro mecanismo protector que se encontra nalgunhas especies bacterianas é a protección das proteínas ribosómicas. Estas proteínas protexen á bacteria dos antibióticos que teñen como diana os ribosomas da célula, onde inhiben a síntese proteica. O mecanismo implica a unión das proteínas de protección do ribosoma aos ribosomas bacterianos, o que fai cambiar a súa conformación. Isto permite que os ribosomas continúen sintetizando proteínas esenciais para a célula ao impediren que os antibiótiocs se unan ao ribosoma e inhiban a síntese proteica. 
# **Alteración de vías metabólicas**. Por exemplo, algunhas bacterias resistentes a sulfamidas non necesitan ácido para-aminobenzoico (PABA), un importante precursor da síntese de ácido fólico e ácidos nucleicos en bacterias inhibidas polas sulfamidas; en vez diso, igual que fan as células de mamíferos, pasan a usar o ácido fólico preformado.
# **Redución da acumulación do fármaco**. Fano diminuíndo a permeabilidade para o fármaco ou incrementando o efluxo activo do fármaco (bombeándoo fóra) a través da superficie celular. Estas bombas especializadas poden encontrarse na membrana celular de certas especies de bacterias e utilízanse para bombear os antibióticos fóra da célula antes de que teñan a oportunidade de danar a célula. Estas bombas de efluxo son a miúdo activadas por un substrato específico asociado cun antibiótico.
miniatura|300x300px|Varios mecanismos utilizados polos antibióticos comúns para interaccionar coas bacterias e as meneiras como as bacterias poden facerse resistentes a eles.
A resistencia antibióticos pode ser o resultado da transferencia horizontal de xenes, e tamén de mutacións puntuais non ligadas no xenoma do patóxeno a unha taxa de 1 por cada 108 por replicación cromosómica. As mutacións son raras pero o feito de que a bacteria se reproduza a unha taxa tan alta permite que o efecto sexa significativo. Unha mutación pode producir un cambio no sitio de unión do antibiótico, que pode permitir que o sitio siga funcionando axeitadamente a pesar da presenza do antibiótico ou impedir a unión do antibiótico ao sitio. A proteína bacteriana LexA pode xogar un papel clave na adquisición de mutacións bacterianas dando resistencia a quinolonas e á rifampicina. Os danos no ADN inducen o xene SOS represor LexA a sufrir unha actividade autoproteolítica. Isto inclúe a transcrición de xenes que codifican a Pol II, Pol IV, e Pol V, que son tres ADN polimerases non esenciais necesarias para a mutación en resposta aos danos no ADN. A acción antibiótica contra o patóxeno pode considerarse unha presión ambiental. Aquelas bacterias que teñen unha mutación que lles permite sobrevivir e reproducirse, persisten. Despois estas poden transmitir este trazo á súa descendencia, o que orixina a formación dunha colonia completamente resistente. Aínda que estas mutacións cromosómicas poden parecer beneficiosas para a bacteria ao proporcionaren resistencia a antibióticos, tamén supoñen un custo en fitness. Por exemplo, unha mutación ribosómica pode protexer unha célula bacteriana cambiando o sitio de unión do antibiótico pero tamén fará máis lento o proceso de síntese proteica.

Coñécense tres mecanismos de resistencia á fluoroquinolona. Poden actuar algúns tipos de bombas de efluxo para diminuír a concentración de quinolona intracelular. En bacterias gramnegativas, os xenes de resistencia mediados por plásmidos producen proteínas que poden unirse á ADN xirase, protexéndoa da acción das quinolonas. Finalmente, as mutacións en sitios clave da ADN xirase ou topoisomerase IV poden diminuír a súa afinidade de unión ás quinolons, diminuíndo a efectividade do fármaco.

A resistencia a antibióticos pode tamén ser introducida artificialmente nun microorganismo por medio de protocolos de laboratorio, ás veces usando un marcador seleccionable para examinar os mecanismos de transferencia de xenes ou para identificar os individuos que absorberon un fragmento de ADN que incluía xenes de resistencia e outros xenes de interese. Un recente estudo demostrou que o grao de transferencia horizontal de xenes en *Staphylococcus* é moito maior do que previamene se pensaba, e comprende xenes con funcións que non só son a resistencia a antibióticos e virulencia, e non sempre son xenes situados dentro de elementos xenéticos móbiles.

Durante moito tempo pensouse que para que un microorganismo se fixese resistente a antibióticos, debía estar nunha gran poboación. Porén, descubrimentos recentes indican que non hai necesidade de que existan grandes poboacións de bacterias para que apareza resistencia. Pequenas poboacións de *E. coli* nun gradiente de antibióticos poden facerse resistentes. Calquera ambiente heteroxéneo con respecto a un nutriente e gradientes de antibióticos pode facilitar o desenvolvemento de resistencia en pequenas poboacións bacterianas e isto tamén é certo para o corpo humano. Os investigadores hipotetizan que o mecanismo de desenvolvemento de resistencia está baseado en catro mutacións SNP no xenoma de *E. coli* producidos polo gradiente de antibióticos.

A resistencia a antibióticos pode estar codificada polo microorganismo no ADN cromosómico ou en plásmidos, chamdaos plásmidos R (de resistencia). A maioría das mutacións que se detectan en cultivos de laboratorio que foron antes sensibles a antibióticos encóntranse no ADN cromosómico, e adoitan ser modificacións da diana do antibiótico, pero na maioría das bacterias resistentes illadas de pacientes os xenes de resistencia están en plásmidos, que adoitan codificar encimas que inactivan o antibiótico, impiden que se incorpore ás células ou bombéano fóra. Moitos plásmidos R confiren resistencia a varios antibióticos. Porén, en 2011, probouse unha variante da vancomicina que se une ao peptidoglicano modificado con lactato e tamén á diana orixinal, e que ten potente actividade antimicrobiana.

Unha nova clase de antibióticos, as oxazolidinonas, descubriuse na década de 1990, e o primeiro que se comercializou foi o linezolid, que é comparable á vancomicina en efectividade contra o SARM. Con todo, informouse de resistencia ao linezolid en *S. aureus* en 2001.

As infeccións por SARM adquiridas na comunidade (SARM-AC ou CA-MRSA) están xurdindo agora como unha epidemia responsable de enfermidades mortais de progresión rápida, como a pneumonía necrotizante, sepse grave, e fascite necrotizante. Algunhas das cepas de SARM resistentes, como USA400 (cepa MW2, liñaxe ST1) e USA300, adoitan ter xenes PVL Panton-Valentine leucocidina (PVL).

#### *Streptococcus* e *Enterococcus* 
As infeccións por *Streptococcus pyogenes* (*Streptococcus* do grupo A: GAS) poden normalmene ser tratadas con moitos antibióticos, aínda que poden ser mortais nalgúns casos. Xurdiron cepas de *S. pyogenes* resistentes a antibióticos macrólidos, pero todas elas seguen sendo susceptibles á penicilina.

A resistencia de *Streptococcus pneumoniae* á penicilina e outros beta-lactámicos estase incrementando en todo o mundo. O principal mecanismo de resistencia implica a introdución de mutacións en xenes que codifican proteínas que se unen á penicilina. Crese que a presión selectiva xoga un importante papel, e o uso de antibióticos beta-lactámicos foi consderado un factor de risco para a infección e colonización. *S. pneumoniae* é responsable de pneumonía, bacteremia, otite media, meninxite, sinusite, peritonite e artrite. Entre estas cepas están: *Enterococcus* resistente á penicilina, *Enterococcus* resistente á vancomicina, e *Enterococcus* resistente a linezolid.

#### *Pseudomonas aeruginosa* 
*Pseudomonas aeruginosa* é un patóxeno oportunista moi común. Unha das características máis preocupantes de *P. aeruginosa* é a súa baixa susceptibilidade a antibióticos, que se atribúe á acción concertada de bombas de efluxo multifármacos e xenes de resistencia a antibióticos codificados no cromosoma (por exemplo, *mexAB-oprM*, *mexXY*) e á baixa permeabilidade das súas envolturas celulares. *Pseudomonas aeruginosa* ten a capacidade de producir 4-hidroxi-2-alquilquinolinas (HAQs), as cales teñen potentes efectos prooxidantes, e se se sobreexpresan só un pouco xa incrementan a susceptibilidade a antibióticos. Un estudo no que se experimentou con biopelículas de *P. aeruginosa* atopou que unha alteración dos xenes relA e spoT producía unha inactivación da resposta grave (*Stringent*, SR) en células con limitación de nutrientes, que fai que as células sexan máis susceptibles aos antibióticos.

#### *Clostridium difficile* 
*Clostridium difficile* é u patóxeno nosocomial que causa diarreas en todo o mundo, que poden ser mortais. Estas infeccións son máis frecuentes en persoas que recibiron recentemente un tratamento médico e/ou antibiótico, e son comúns durante as hospitalizacións. A colite por *C. difficile* está máis fortemente asociada co uso de fluoroquinolonas, cefalosporinas, carbapenems, e clindamicina.

Os antibióticos, especialmente os de amplo espectro (como a clindamicina) alteran a flora intestinal normal. Isto pode orixinar un crecemento de *C. difficile*. Informouse da presenza de *C. difficile* resistente á clindamicina como axente causante de gromos diarreicos en hospitais norteamericanos entre 1989 e 1992. Tamén se informou nos Estados Unidos de gromos xeograficamente dispersos de cepas de *C. difficile* resistentes ás fluoroquinolonas, como ciprofloxacina e levofloxacina, en 2005.

#### Enterobacteriáceas resistentes a carbapenem 
En 2013 apareceron infeccións difíciles de tratar ou intratables por enterobacteriáceas resistentes a carbapenem (ERC ou CRE, *carbapenem-resistant Enterobacteriaceae*) en hospitais. Estas cepas son resistentes a case todos os antibióticos dispoñibles e case a metade dos pacientes con estas infeccións no torrente cirulatorio acaban morrendo por esa causa. Desde 1993, algunhas cepas de *E. coli* son resistentes a múltiples tipos de fluoroquinolonas en veterinaria e medicina humana.

Aínda que as mutacións por si soas poden causar resistencia a antibióticos, un estudo de 2008 atopou resistencias á exposición a antibióticos que non podían ser explicadas só por mutación. Este estudo enfocouse sobre o desenvolvemento da resistencia en *E. coli* a tres antibióticos: ampicilina, tetraciclina, e ácido nalidíxico. Algunhas das resistencias que a bacteria desenvolveu debíanse a herdanza epixenética en vez de á herdanza directa dun xene mutado. A reversión a un estado de sensibilidade ao antibiótico era relativamente común tamén.

#### *Acinetobacter baumannii* 
En 2004, os Centros para o Control de Enfermidades e Prevención (CDC) dos Estados Unidos informaron dun crecente número de infeccións no torrente sanguíneo por *Acinetobacter baumannii* en hospitais militares que trataban feridos nas guerras de Iraq/Kuwait e Afganistán que mostraban múltiple resistencia (MRAB), e algúns dos illamentos eran resistentes a todos os fármacos probados.

#### *Klebsiella pneumoniae* 
As bacterias que producen carbapenemase de *Klebsiella pneumoniae* (KPC) son un grupo de bacilos gramnegativos emerxentes moi resistentes a fármacos que causan infeccións con significativa morbilidade e mortalidade, cuxa incidencia está incrementándose rapidamente en hospitais de todo o mundo. *Klebsiella pneumoniae* ten numerosos mecanismos para a resistencia a antibióticos, moitos dos cales están localizados en elementos xenéticos de alta mobilidade. Os antibióticos carbapenem (ata agora o tratamento de último recurso para as infeccións resistentes) non son normalmente efectivos contra os organismos produtores de KPC.

#### *Mycobacterium tuberculosis* 
A tuberculose está incrementándose en todo o mundo, especialmente nos países en desenvolvemento. A tuberculose resistente aos antibióticos denomínase tuberculose resistente a multidrogas (TB RMD ou MDR TB), a cal causa 150.000 mortes anualmente. A epidemia da infección por VIH/SIDA contribuíu tamén a isto.

A tuberculose era antes considerada unha das enfermidades máis frecuentes e graves, e non tivo cura ata que se descubriu a estreptomicina en 1943. Porén a bacteria, *Mycobacterium tuberculosis*, axiña desenvolveu resistencia. Desde entón, utilizáronse fármacos como a isoniazida e a rifampina. Pero *M. tuberculosis* desenvolveu resistencia aos fármacos por mutacións espontáneas no seu xenoma. Agora a resistencia a fármacos é común, polo que o tratamento xeralmente se fai con máis dun fármaco. Denomínase tuberculose resistente a fármacos estensivamente (XDR TB) á aquela que tamén resiste aos fármacos de segunda liña.

A resistencia que presenta o bacilo da tuberculose ao isoniazid, rifampina, e outros trtamentos comúns estase convertendo nun reto clínico crecente. Non hai probas de se esta bacteria ten plásmidos de resistencia, pero non ten a oportunidade de interaccionar con outras bacterias para compartir plásmidos, debido á natureza da doenza.

#### *Neisseria gonorrhoeae* 
*Neisseria gonorrhoeae* é a bacteria transmitida por vía sexual que produce a gonorrea, a cal causa inflamacións da uretra, cervix uterino, farinxe, ou recto. *N. gonorrheoea* ten unha gran facilidade para a transferencia horizontal de xenes, e como resultado, a existencia de calquera cepa resistente a un fármaco se espalla rapidamente a outras cepas.

As Fluoroquinolonas foron un tratamento útil de seguinte liña que se usou ata que o microorganismo consegiu resistilo por medio de bombas de efluxo e mutacións no xene gyrA, que codifica a ADN xirase. Porén, certas cepas de *N. gonorrhoeae* poden ser resistentes a antibióticos que normalmente se usan para o tratamento, como: cefixime (unha cefalosporina oral), ceftriaxona (unha cefalosporina inxectable), azitromicina, aminoglicósidos, e tetraciclina.

A resistencia aos antivirais contra o VIH é problemática, e mesmo evolucionaron cepas con resistencia a multifármacos. As cepas resistentes do VIH xorden rapidamente se só se usa un fármaco antiviral. Usar conxuntamente tres ou máis fármacos contribúe a controlar o problema, pero son necesarios novos fármacos debido ao continuo xurdimento de cepas resistentes.

### Fungos 
As infeccións por fungos causan unha alta morbilidade e mortalidade en persoas inmunocomprometidas, como as que teñen VIH/SIDA, tuberculose ou reciben quimioterapia. O fungo *Candida albicans*, o *Cryptococcus neoformans* e o *Aspergillus fumigatus* causan a maioría destas infeccións e presentan con frecuencia reistencia aos antifúnxicos. A resistencia a multifármacos nos fungos está incrementándose debido ao amplo uso dos fármacos antifúnxicos no tratamento de persoas inmunocomprometidas.

Especies de *Candida* resistentes a Fluconazole son un problema emerxente.

Os parasitos da malaria que son resitentes aos fármacos correntemente usados son xa comúns e isto levou a incrementar os esforzos para desenvolver novos fármacos. Con todo, xa se informou de resistencia a novos fármacos como a artemisinina. O problema da resistencia a fármacos tamén está multiplicando os intentos por conseguir unha vacina.

Os *Trypanosoma* orixinan a tripanosomíase africana e a enfermidade de Chagas. Non hai vacinas que impidan estas infeccións, polo que se usan fármacos como a pentamidina, suramin, benznidazole e nifurtimox, pero informouse de casos de infeccións resistentes a eles.

## Aplicacións 
A resistencia a antibióticos é unha importante ferramenta para a enxeñaría xenética e clonación de xenes. Construíndo un plásmido que conteña un xene de resistencia a antibióticos, que pode ser sometido a enxeñaría ou expresdo, un investigador pode asegurarse de que cando a bacteria se replique, só as células que leven o plásmido sobrevivan. Isto asegura que o xene que está sendo manipulado (que vai acompañado polo xene de resistencia) se transmitiu cando a bacteria se replicou.

En xeral, os antibióticos máis comunmente usados en enxeñaría xenética son antibióticos xa "vellos", como os seguintes:
* ampicilina
* kanamicina
* tetraciclina
* cloranfenicol

Na industria, o uso da resistencia de antibióticos está desfavorecida, xa que manter os cultivos bacterianos requiriría utilizar grandes cantidades de antibióticos. Prefírese o uso de cepas bacterianas auxotróficas e plásmidos de substitución de función.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Resistencia a pesticidas
* Xabón antibacteriano
* Antibiótico de amplo espectro
* Fármaco de último recurso
* Tolerancia a multifármacos

### Bibliografía 
;Libros
* 
* 
;Revistas
* 
* 
* 
* 
* 

### Ligazóns externas 
* Animación sobre a resistencia a antibióticos 
* Artigo dos CDC sobre o SARM adquirido en hospitais
* Artigo do CDC sobre o SARM adquirido na comunidade
* CDC Guideline "Management of Multidrug-Resistant Organisms in Healthcare Settings, 2006"
* ReAct Action on Antibiotic Resistance
* Alliance for the Prudent Use of Antibiotics
* BURDEN of Resistance and Disease in European Nations – Proxecto da UE para estimar a carga financeira que supón para os hopitais a resistencia a antibióticos en hospitais europeos
* Extending the Cure: Policy Research to Extend Antibiotic Effectiveness 
* 2003 New Guidance for Industry on Antimicrobial Drugs for Food Animals Questions and Answers, U.S. FDA
* SciDev.net Antibiotic Resistance spotlight A Science and Development Network é unha rede de ciencia en liña e desenvolvemento centrada en dar novas e información importante para o mundo en desenvolvemento
* Do Bugs Need Drugs?
* Combating Drug Resistance – Como frear a resistencia aos fármacos en bacterias e outros patóxenos.
* Nanoparticle Disguised as a Blood Cell Fights Bacterial Infection , *MIT Technology Review*
* Report to the President on Combating Antibiotic Resistance President’s Council of Advisors on Science and Technology
* Resistance Map Center for Disease Dynamics, Economics & Policy