Metabolismo dos ácidos graxos

O **metabolismo dos ácidos graxos** é o conxunto dos procesos metabólicos nos que interveñen ou están estreitamente relacionados cos ácidos graxos, unha familia de moléculas dentro dos macronutrientes lipídicos. Estes procesos poden dividirse en dous grandes ramas: (1) procesos catabólicos que xeran enerxía, e (2) procesos anabólicos que proporcionan os bloques de construción que cómpren para sintetizar outros compostos.

No catabolismo, os ácidos graxos son metabolizados para producir enerxía, principalmente en forma de adenosín trifosfato (ATP). Cando se comparan con outra clase de macronutrientes (carbohidratos e proteínas), os ácidos graxos contidos nos lípidos renden máis enerxía por gramo, cando son completamente oxidados a CO2 e auga por medio da beta-oxidación e o ciclo do ácido cítrico. Os ácidos graxos (principalmente en forma de triglicéridos) son, por tanto, a principal forma de almacenamento de combustible na maioría de animais e, en menor medida, nas plantas.

No anabolismo, os ácidos graxos intactos son importantes precursores de triglicéridos, fosfolípidos, segundos mensaxeiros, hormonas e corpos cetónicos. Por exemplo, os fosfolípidos que forman as bicapas de fosfolípidos que constitúen as membranas (plasmática, nuclear, membranas de orgánulos) da célula orixínanse a partir de ácidos graxos e outros compoñentes. Noutras rutas metabólicas os ácidos graxos son modificados para formar outros compostos como segundos mensaxeiros e hormonas locais. As prostaglandinas fórmanse a partir de ácido araquidónico almacenado na membrana plasmática e probablemente son as hormonas de acción local mellor coñecidas.

## Catabolismo dos ácidos graxos 
[miniatura|250px|Unha ilustración diagramática do proceso da [lipólise (nun adipocito) inducida por niveis altos de adrenalina e baixos de insulina en sangue. A adrenalina únese a un receptor beta-adrenérxico na membrana celular do adipocito, o que causa a xeración na célula de AMPc. O AMPc activa unha proteín quinase, que fosforila e activa unha lipase sensible a hormona do adipocito. Esta lipase corta o enlace entre os ácidos graxos e o glicerol nos triglicéridos da graxa almacenada na pinga de graxa que ten o adipocito. Os ácidos graxos libres e o glicerol son liberados no sangue. Porén, estudos máis recentes mostraron que a triglicerido adiposo lipase ten primeiro que converter os triglicéridos en diglicéridos, e que a lipase sensible a hormona converte os diglicéridos en monoglicéridos e ácidos graxos libres. Os monoglicéridos son hidrolizados pola monoglicérido lipase. A actividade da lipase sensible a hormona é regulada polas hormonas circulantes insulina, glicagón, noradrenalina, e adrenalina, como se mostra no diagrama.]]

[miniatura|250px|Diagrama do transporte de [ácido graxo libre|ácidos graxos libres polo sangue unidos á albumina do plasma, a súa difusión a través da membrana da célula usando un transportador de proteínas e a súa activación, usando ATP, para formar acil-CoA no citosol. A ilustración neste diagrama é dun ácido graxo de 12 carbonos; porén, a maioría dos ácidos graxos no plasma humano son de 16 ou 18 átomos de carbono.]]

[miniatura|250px|Ilustración diagramática da transferencia dunha molécula de [acil-CoA a través da membrana interna da mitocondria pola carnitina-acil-CoA transferase (CAT). A cadea acilo ilustrada é de 12 carbonos, pero a maioría dos ácidos graos do plasma humano son de 16 ou 18 carbonos. A CAT é inhibida por altas concentracións de malonil-CoA (o primeiro paso encamiñado á síntese de ácidos graxos) no citoplasma. Isto significa que a síntese de ácidos graxos e o catabolismo de ácidos graxos non poden ocorrer simultaneamente nunha célula.]]

[miniatura|250px|Diagrama da [beta-oxidación dunha molécula de acil-CoA na matriz mitocondrial. Durante este proceso fórmase unha molécula de acil-CoA que é 2 carbonos máis curta do que era ao principio do proceso. Os outros produtos de cada ciclo beta-oxidativo son o acetil-CoA, a auga e 5 moléculas de ATP, e isto repítese ata que toda a molécula de acil-CoA queda reducida a un conxunto de moléculas de acetil-CoA.]]

Os ácidos graxos almacénanse como triglicéridos nos depósitos de graxa do tecido adiposo, formados por células chamadas adipocitos, que teñen no seu interior unha gran pinga de graxa. Entre as comidas son liberados deses depósitos do seguinte xeito:

* Lipólise. A separación das cadeas de ácido graxo do glicerol ao que estaban unidas na súa forma de almacenamento de triglicéridos (as graxas), lévana a cabo as lipases. Estas lipases son activadas por niveis altos de adrenalina e glicagón no sangue (ou de noradrenalina segregada polo nervios simpáticos no tecido adiposo), causados polo declive dos niveis de glicosa despois das comidas, o cal simultaneamente diminúe o nivel de insulina no sangue.
* Os ácidos graxos de cadea longa entran nas células metabolizadoras (é dicir a maior parte das células do corpo menos os eritrocitos e neuronas do sistema nervioso central) por medio de proteínas de transporte específicas, como a familia de proteínas transportadoras de ácidos graxos SLC27 (do inglés *solute carriers*, transportadoras de solutos). Os eritrocitos non conteñen mitocondrias e, por tanto, son incapaces de metabolizar os ácidos graxos; os tecidos do sistema nervioso central non poden usar os ácidos graxos malia conteren mitocondrias, porque os ácidos graxos de cadea longa (a diferenza dos ácidos graxos de cadea media) non poden cruzar a barreira hematoencefálica e pasar aos fluídos intersticiais que bañan as súas células.
* Unha vez dentro da célula, a acilo graxo de cadea longa-CoA ligase cataliza a reacción entre unha molécula de ácido graxo e un ATP (que se degrada a AMP e pirofosfato inorgánico) para dar un acilo graxo-adenilato, o cal despois reacciona con coencima A libre para dar unha molécula de acilo graxo-CoA.
* Para que o acil-CoA entre na mitocondria utilízase a lanzadeira da carnitina:
# O acil-CoA é transferido ao grupo hidroxilo da carnitina por acción da carnitina palmitoiltransferase I, localizada na cara citosólica da membrana mitocondrial externa e da interna.
# A acil-carnitina é enviada ao interior por unha carnitina-acilcarnitina translocase, á vez que a carnitina se envía fóra.
# A acil-carnitina é convertida de novo en acil-CoA pola carnitina palmitoiltransferase II, localizada na cara interior da  membrana mitocondrial interna. A carnitina liberada envíase de volta ao citosol conforme un acil-CoA é enviado á matriz mitocondrial.
* A beta-oxidación da matriz mitocondrial corta despois as cadeas carbonadas longas dos ácidos graxos (en forma de moléculas de acil-CoA) nunha serie de unidades de dous carbonos de (acetato), o cal, combinado co coencima A forma moléculas de acetil-CoA, que se condensa con oxalacetato para formar citrato ao "principio" do ciclo do ácido cítrico.
* O acetil-CoA producido pola beta-oxidación entra no ciclo do ácido cítrico mitocondrial ao combinarse co oxalacetato para formar citrato. Acoplado á fosforilación oxidativa isto ten como resultado a completa degradación do acetil-CoA en CO2 e auga. A enerxía liberada neste proceso é capturada en forma dunha molécula de GTP e 11 de ATP por molécula de acetil-CoA oxidada. O succinil-CoA convértese primeiro en malato e despois en piruvato, onde é despois transportado á matriz para entrar no ciclo do ácido cítrico.

No fígado o oxalacetato pode ser total ou parcialmente desviado á vía gliconeoxénica durante o xaxún, a inanición, nas dietas baixas en carbohidratos, exercicios extenuantes prolongados e na diabetes mellitus tipo 1 non controlada. Baixo estas circunstancias, o oxalacetato é deshidroxenado a malato, o cal é despois tomado polas mitocondrias das células do fígado para ser convertido en glicosa no citioplasma dos hepatocitos, desde onde se libera ao sangue.

As reservas de graxa dun adulto xove humano como media son de 10 a 20&nbsp;kg, pero varía grandemente dependendo do xénero e complexión individual. En contraste, o corpo humano almacena só uns 400&nbsp;g de glicóxeno, dos cales 300&nbsp;g están localizados dentro dos músculos esqueléticos e non están dispoñibles para todo o corpo no seu conxunto. Os 100&nbsp;g de glicóxeno almacenados no fígado esgótanse durante un só día sen comer nada. Outra ruta converte o acetol en metilglioxal, despois en piruvato, ou en D-lactaldehido (a través do S-D-lactoíl-glutatión ou doutros modos) e despois en D-lactato. O metabolismo do D-lactato (á glicosa) é lento ou está alterado en humanos, así a maioría do D-lactato excrétase na urina; deste xeito, o D-lactato derivado da acetona pode contribuír significativamente á acidose metabólica asociada coa cetose ou intoxicación con isopropanol.

### Hormonas parácrinas eicosanoides 
[miniatura|[Ácido araquidónico]]
[miniatura|[Alprostadil|Prostaglandina E1 - Alprostadil]]

Un produto do metabolismo de ácidos graxos son as prostaglandinas, compostos que teñen diversos efectos similares aos das hormonas animais, pero de acción máis local. As prostaglandinas atopáronse en case todos os tecidos humanos e doutros animais. Derivan encimaticamente do ácido araquidónico, un ácido graxo poliinsaturado de 20 carbonos. Todas as prostaglandinas teñen, pois, 20 átomos de carbono e presentan un anel de 5 carbonos. Son unha subclase de eicosanoides e forman a clase dos prostanoides de derivados dos ácidos graxos.

As prostaglandinas sintetízanse na membrana da célula polo corte do araquidonato dos fosfolípidos que constitúen a membrana. Isto pode ser catalizado ou ben pola fosfolipase A2 que actúa directamente sobre os fosfolípidos da membrana, ou ben pola lipase que actúa sobre o diglicérido. Despois, o araquidonato é procesado polo compoñente ciclooxixenase da prostaglandina sintase. Estas forman un anel ciclopentano aproximadamente na parte central da cadea de ácido graxo. A reacción tamén engade 4 átomos de oxíxeno derivados de dúas moléculas de O2. A molécula resultante é a prostaglandina G2, que é convertida polo compoñente hidroperoxidase do complexo encimático en prostaglandina H2. Este composto moi inestable transfórmase rapidamente noutras prostaglandinas, prostaciclina e tromboxanos. Inversamente, os tromboxanos (producidos polas plaquetas) son vasoconstritores e facilitan a agregación das plaquetas. O seu nome procede do seu papel na formación de coágulos (trombose).

## Fontes dietarias de ácidos graxos, a súa dixestión, absorción, transporte polo sangue e almacenamento 
[miniatura|300px|As graxas da dieta son emulsionadas no [duodeno por sales biliares, que actúan como xabóns, e fosfolípidos, como a fosfatidilcolina. As pingas de graxa así formadas poden ser atacadas pola lipase pancreática.]]
[miniatura|300px|Estrutura dun ácido biliar ([ácido cólico), representado na forma estándar, unha forma 3D semirrealista e unha forma 3D esquemática.]]
[miniatura|300px|Ilustración esquemática de [micelas formadas no duodeno en presenza de ácidos biliares (por exemplo, ácido cólico) e os produtos de dixestión das graxas, as vitaminas liposolubles e o colesterol.]]

Unha proporción significativa dos ácidos graxos do corpo obtense da dieta en forma de triglicéridos de orixe animal ou vexetal. Os ácidos graxos das graxas de animais terrestres adoitan ser saturadas e as de peixes e plantas adoitan ser poliinsaturados (pero non sempre; por exemplo o aceite de palma é saturado).

Estes triglicéridos non poden ser absorbidos polo intestino. Son primeiro degradados a mono- e diglicéridos máis ácidos graxos libres (pero non glicerol libre) pola lipase pancreática, que forma un complexo 1:1 cunha proteína chamada colipase (tamén un constituínte do zume pancreático), que é necesaria para a súa actividade. O complexo activado pode funcionar só na interface auga-graxa. Por tanto, é esencial que as graxas sexan primeiro emulsionadas polos sales biliares para facilitar unha activadade óptima dos encimas. Os produtos de dixestión constan dunha mestura de tri-, di- e monoglicéridos e ácidos graxos libres, que xunto con outros contidos de graxas solubles da dieta (por exemplo, as vitaminas liposolubles e o colesterol) e sales biliares forman micelas mixtas, no contido acuoso duodenal (ver esquemas da dereita).

O contido destas micelas (pero non os sales biliares) entran nos enterocitos (células do epitelio interno do intestino delgado), onde son resintetizados os triglicéridos, e empaquetados en quilomicróns que se liberan nos vasos quilíferos (os capilares do sistema linfáico da parede intestinal). Estes vasos quilíferos drenan no conduto torácico linfático, que desemboca no sangue venoso na zona onde se unen a vea xugular esquerda e a subclavia esquerda na parte inferior esquerda do pecozo. Isto significa que os produtos liposolubles da dixestión (incluídos uns poucos ácidos graxos de cadea curta) son descargados directamente na circulación xeral, sen pasaren primeiro polo fígado, a diferenza doutros produtos da dixestión. A razón desta peculiaridade descoñécese.

[miniatura|200px|Diagrama esquemático dun [quilomicrón.]]

Os quilomicróns circulan polo corpo, dándolle ao plasma sanguíneo unha aparencia máis turbia e amarelada despois dunha comida con abundante graxa. A lipoproteína lipase das superficies endoteliais dos capilares, especialmente no tecido adiposo, pero en menor medida tamén noutros tecidos, dixire directamente os quilomicróns dando lugar a ácidos graxos libres, monoglicéridos e restos de quilomicróns. Os ácidos graxos absórbenos os adipocitos, pero os monoglicéridos cos restos de quilomicróns permanecen no plasma sanguíneo, e finalmente son retirados da circulación polo fígado. Os ácidos graxos libres absorbidos polos adipocitos, serven para resintetizar nesas células triglicéridos usando o glicerol derivado da glicosa na vía glicolítica.

O tecido adiposo e a glándula mamaria lactante tamén captan glicosa do sangue para a súa conversión en triglicéridos. Isto ocorre da mesma maneira no fígado, agás que estes tecidos non liberan os triglicéridos así producidos como VLDL no sangue. As células do tecido adiposo almacenan os triglicéridos nas súas pingas de graxa, e finalmente libéranos de novo como ácidos graxos libres e glicerol ao sangue (como se describe máis arriba en #Catbolismo dos ácidos graxos), cando a concentración plasmática de insulina é baixa e a de glicagón e/ou adrenalina é alta. As glándulas mamarias descargan as graxas (como gotas de graxa) no leite que producen baixo a influencia da hormona prolactina da pituitaria anterior.

Todas as células do corpo necesitan fabricar e manter as súas membranas. Non se sabe se todas as células obteñen a totalidade dos ácidos graxos absorbéndoos do sangue, ou poden sintetizar os seus propios ácidos graxos a partir de glicosa sanguínea. As células do sistema nervioso central case con seguridade poden fabricar os seus propios ácidos graxos, xa que estas moléculas non poderían atravesar a barreira hematoencefálica.

O esquema mostra como se sintetizan os ácidos graxos en bacterias e indica os encimas que se encontran en *Escherichia coli*.

En animais e fungos como os lévedos ocorren estas mesmas reaccións pero catalizadas pola ácido graxo sintase I (FASI), unha gran proteína dímera que ten todas as actividades encimáticas que cómpren para crear ácidos graxos. A FASI é menos eficiente que a FASII; porén, permite a formación de máis moléculas, incluíndo os ácidos graxos de "cadea media" por medio dunha terminación temperá da cadea.

Unha vez que se formou o ácido graxo 16:0, sofre varias modificacións, que teñen como resultado a desaturación e/ou elongación. A elongación, que empeza co estearato (18:0), realízase principalmente no retículo endoplasmático por varios encimas unidos a membranas. Os pasos encimáticos implicados no proceso de elongación son principalmente os mesmos que os que se levan a cabo na síntese de ácidos graxos, pero os catro pasos principais sucesivos da elongación realízanos proteínas individuais, que poden estar fisicamente asociadas.

Abreviaturas: ACP – proteína portadora de acilos, CoA – coencima A, NADP – nicotín adenín dinucleótido fosfato.

Nótese que durante a síntese  de ácidos graxos o axente redutor é o NADPH, mentres que o axente oxidante na beta-oxidación é o NAD+. Esta diferenza exemplifica un principio xeral que é que se consome NADPH durante as reaccións biosintéticas e xérase NADH nas reaccións que renden enerxía. (Así, o NADPH é tamén necesario para a síntese de colesterol a partir de acetil-CoA; mentres que o NADH xérase durante a glicólise.) A fonte de NADPH é dobre. Cando o malato é descarboxilado oxidativamente polo “encima málico ligado a NADP+", fórmanse piruvato, CO2 e NADPH. O NADPH tamén se forma pola ruta da pentosa fosfato que converte a glicosa en ribosa, que se pode usar para a síntese de nucleótidos e áidos nucleicos ou pode catabolizarse a piruvato. O acetil-CoA citosólico é carboxilado pola acetil CoA carboxilase a malonil-CoA, o primeiro paso destinado á síntese de ácidos graxos.

### Regulación da síntese de ácidos graxos 
O acetil-CoA convértese en malonil-CoA pola acción da acetil-CoA carboxilase, e ese malonil-CoA destínase a alimentar a vía da síntese de ácidos graxos. A acetil-CoA carboxilase é o punto de regulación na síntese de ácidos graxos saturados de cadea recta, e está suxeito a fosforilación e regulación alostérica. A regulación da fosforilación ocorre principalmente en mamíferos, mentres que a regulación alostérica ocorre na maioría dos organismos. O control alostérico ten lugar como unha inhibición de retroalimentación polo palmitoíl-CoA e unha activación polo citrato. Cando hai altos niveis de palmitoíl-CoA, que é o produto final da síntese de ácidos graxos saturados, este inactiva alostericamente a acetil-CoA carboxilase para impedir unha acumulación de ácidos graxos na célula. Os altos niveis de citrato actúan activando a acetil-CoA carboxilase, porque estes altos niveis indican que hai acetil-CoA dabondo para alimentar o ciclo do ácido cítrico e producir enerxía.

Os niveis plasmáticos altos de insulina (por exemplo, despois das comidas) causan a desfosforilación e activación da acetil-CoA carboxilase, o que promove a formación de malonil-CoA a partir de acetil-CoA, e consecuentemente a conversión de carbohidratos en ácidos graxos, mentres que a adrenalina e o glicagón (liberados no sangue durante a fame e o exercicio) causan a fosforilación deste encima, inhibindo a lipoxénese en favor da oxidación dos ácidos graxos por beta-oxidación. e a oxidación de ácidos graxos mitocondrial que está implicado en diversos aspectos da tumoroxénese e crecemento celular.

## Notas