Unión de extremos mediada por microhomoloxía

A **unión de extremos mediada por microhomoloxía** ou **MMEJ** (do inglés *microhomology-mediated end joining*), tamén chamada unión de extremos non homólogos alternativa (Alt-NHEJ), é unha das vías de reparación do ADN utilizada para reparar roturas de dobre febra no ADN. Segundo McVey e Lee, a propiedade máis distintiva do MMEJ é o uso de secuencias microhomólogas de 5 a 25 pares de bases durante o aliñamento dos extremos rotos antes de unilos, o que ten como resultado delecións (perda de material xenético) que flanquean a rotura orixinal. Deste xeito, a MMEJ asóciase frecuentemente con anormalidades cromosómicas como delecións, translocacións, inversións e outros rearranxos complexos.

Outros dous mecanismos ben coñecidos para reparar roturas de dobre febra son a unión de extremos non homólogos e a recombinación homóloga, que non utilizan este tipo de secuencias microhomólogas para aliñar e despois unir as febras rotas. A MMEJ usa mecanismos de reparación independentes da DNA-PK e da proteína Ku, e a reparación ocorre durante a fase S do ciclo celular, en vez de producirse na fase G0/G1 e inicio da fase S coma na NHEJ e ao final da fase S e G2 coma na recombinación homóloga.

A MMEJ funciona ligando as febras non apareadas colgantes que sobresaen do ADN roto, eliminando os nucleótidos que quedan colgando, e enchendo o oco onde estaban as bases perdidas. Cando ocorre unha rotura, identifícase unha homoloxía de 5 a 25 pares de bases complementarias en ambos os extremos e úsase para aliñar as febras cos extremos discordantes. Unha vez aliñados, elimínase calquera tramo de bases que sobresae (solapas colgantes) e as bases discordantes das febras e insírese calquera nucleótido que se perdera. Como o único modo que ten este método para identificar se as dúas febras están relacionadas está baseado na microhomoloxía augas abaixo/arriba do sitio de rotura, non identifica ningún par de bases que se puidese perder durante a rotura, e elimina nucleótidos (solapas) para ligar os extremos. A MMEJ liga as febras de ADN sen comprobar a coherencia e causa delecións ao eliminar as solapas.

A MMEJ é un método tendente ao erro de reparación e orixina mutacións por deleción na información xenética, o cal pode iniciar a creación de oncoxenes, que poderían orixinar o desenvolvemento dun cancro. Na maioría dos casos a célula usa a MMEJ só cando non é posible usar (ou sería inapropiado) o método NHEJ, debido á desvantaxe que supón a introdución de delecións no xenoma.

## Xenes necesarios para a MMEJ 
Un sistema de ensaio bioquímico atopou que polo menos son necesarios 6 xenes para a unión de extremos mediada por microhomoloxía, que son: FEN1, Ligase III, MRE11, NBS1, PARP1 e XRCC1. Todos eles están regulados á alza nun ou máis tipos de cancros.

## A MMEJ no cancro 
O xene da endonuclease FEN1 está sobreexpresado na maioría dos cancros de mama, de próstata, estómago, neuroblastomas, pancreático, e de pulmón.

A Ligase III está regulada á alza na leucemia mieloide crónica, mieloma múltiple, e cancro de mama.

O xene da proteína MRE11 sobreesprésase en cancros de mama.

A NBS1 está sobreexpresada nalgúns cancros de próstata, en cancro de cabeza e pescozo, e en carcinoma de células escamosas da cavidade oral.

A polimerase PARP1 está sobreexpresada nas leucemias activadas por tirosina quinase, en neuroblastoma, en tumors testiculares e de células xerminais, e no sarcoma de Ewing.

O xene da proteína XRCC1 sobreexprésase no carcinoma de pulmón de células non pequenas, e nun nivel aínda maior nos ganglios linfáticos non metastáticos do carcinoma de pulmón de células non pequenas. A **deficiencia** en XRCC1, debida a ser heterocigoto para o xene XRCC1 mutado que codifica unha proteína XRCC1 truncada, suprime o crecemento de tumores en ratos en tres condicións experimentais para inducir tres tipos de cancro (cancro de colon, melanoma ou cancro de mama).

A MMEJ sempre implica polo menos unha pequena deleción, polo que é unha vía mutaxénica. Outras vías poden tamén reparar as roturas de dobre febra do ADN, incluíndo a vía menos inexacta da unión de extremos non homólogos (NHEJ) e vías máis precisas que usan a reparación por recombinación homóloga. Varios factores determinan a vía que se usará para reparar as roturas de dobre febra no ADN. De xeito similar, frecuentemente polo menos 12 xenes de reparación do ADN se atopan reprimidos epixeneticamente nalgún ou en varios cancros. Ordinariamente, a expresión deficiente dun encima de reparación do ADN causa un incremento de danos no ADN non reparados, os cales, debido aos erros de replicación (síntese translesión), orixina mutacións e cancro. Porén, a reparación MMEJ mediada por FEN1, Ligase III, MRE1, PARP1, NBS1 e XRCC1 é moi inexacta, de modo que neses casos, é a sobreexpresión en lugar da subexpresión a que conduce ao cancro. Isto está apoiado pola observación de que a redución da reparación por MMEJ mediada por XRCC1 mutaxénico leva a unha redución da progresión do cancro.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Ligazóns externas 
* [MMEJ repair of double-strand breaks (director's cut): deleted sequences and alternative endings](http://www.cell.com/trends/genetics/abstract/S0168-9525(08)00229-1)
* DNA double strand break repair in human bladder cancer is error prone and involves microhomology-associated end-joining
* Distinctive differences in DNA double-strand break repair between normal urothelial and urothelial carcinoma cells