C4 (complemento)

O **compoñente do complemento 4** (**C4**), en humanos, é unha proteína implicada no funcionamento do sistema do complemento, orixinado a partir do sistema do antíxeno leucocitario humano (HLA). Realiza varias funcións esenciais para a inmunidade, tolerancia e autoinmunidade xunto con outros numerosos compoñentes. Ademais, é un factor crucial para conectar as vías de recoñecemento de todo o sistema no seu conxunto de complexos antíxeno-anticorpo e outras proteínas efectoras da resposta inmunitaria innata. Un sistema do complemento gravemente disfuncional pode orixinar doenzas mortais e infeccións. Orixinalmente definido no contexto do sistema dos grupos sanguíneos Chido/Rodgers, o modelo xenético C4A-C4B está a investigarse polo seu posible papel no risco e desenvolvemento da esquizofrenia.

As proteínas parentais C4A e C4B (que constitúen C4) son clivadas dando lugar aos fragmentos **C4b** e **C4a**, que son os que actúan directamente nas reaccións do complemento.

## Historia 
Un dos primeiros estudos xenéticos sobre a proteína C4 identificou dous grupos sanguíneos no soro sanguíneo humano chamados grupos sanguíneos Chido/Rogers. O’Neill et al. demostraron que dous loci diferentes para C4 expresaban os distintos antíxenos Ch/Rg nas membranas dos eritrocitos. Ademais, ambos os loci está ligados ao HLA, ou o análogo humano do complexo maior de histocompatibilidade (MHC polas súas siglas en inglés) no brazo curto do cromosoma 6, mentres que anteriormente se pensaba que se expresaban por medio de dous alelos codominantes dun só locus. En estudos feitos con electroforese en xel, O’Neill et al. identificaron dúas variantes xenéticas: F, que significa a presenza (F+) ou ausencia (f0/ f0) de catro bandas de rápida (*fast*) mobilidade no xel, e S, que significa a presenza (S+) ou ausencia (s0/ s0) de catro bandas de mobilidade lenta (*slow*). Polo tanto, ao teren loci separados para C4, C4F e C4S (que posteriormente serían designados C4A ou C4B, respectivamente), poderían producir múltiples formas alélicas, orixinando un gran tamaño e variación no número de copias.

Dúas importantes contribucións a este estudo fixéronas Carroll e Porter, no seu estudo da clonación do xene C4 humano, onde mostraron que os seus seis clons contiñan o mesmo xene C4. A proteína C4 constaba de 3 subunidades (α, β e γ) con pesos moleculares de ~95.000, 78.000 e 31.000, respectivamente e estaban as tres unidas por pontes disulfuro intercatenarias. Nun estudo de Roos et al., as cadeas α das proteínas C4A e C4B eran lixeiramente diferentes (con pesos moleculares de ~96.000 e 94.000, respectivamente), o que probaba que realmente hai unha diferenza estrutural entre as dúas variantes. Por exemplo, detectáronse polimorfismos dun só nucleótido, que supoñían diferenzas de clase entre C4A e C4B. usando métodos que incluían a incubación, diferentes niveis de pHs e o tratamento con metilamina, e ilustraron bioquimicamente as diferentes reactividades dos xenes C4. Coa utilización de ensaios de cambios de electromobilidade e análises de pegadas de ADNase I demostraron correlacións específicas ADN-proteína do promotor de C4 co factor nuclear 1, dúas caixas E (de -98 a -93 e de -78 a -73), e dominios de unión a Sp1. Ademais, postulouse a presenza de retrovirus endóxenos na secuencia do xene que poderían ter un papel nos niveis de expresión de C4A e C4B humano e poden ter influencias reguladoras positivas ou negativas que afectan a transcrición de C4 xunto co variante ambiente xenético (dependente do compoñente xenético modular que estea presente). Compoñentes e encimas das vías *clásica* e *alternativa* da fervenza do complemento, que proporcionan aos humanos e outros seres unha maneira complementaria para defenderse contra patóxenos invasores (ver texto). Non se mostran os elementos da *vía da lectina*.]]
C4 (que pode ser C4A ou C4B) participa de forma directa en dúas das tres vías do complemento, a clásica e a da lectina; a terceira vía do complemento, a vía alternativa, desencadéase espontaneamente e iníciase cando C3b se une a microbios, mentres que as vías clásica e da lectina inícianse en resposta ao recoñecemento de certos carbohidratos dos microbios ou anticorpos unidos a eles. A clivaxe de C4 resulta nun fragmento C4b que leva un grupo funcional  tioéster [-S-C(O)-]. Nas estruturas parentais de C3 e C4 hai unha modificación proteica consistente nun anel de tionolactona que serve para conectar a cadea lateral tiol do aminoácido cisteína (Cys) da secuencia -Cys-Gly-Glu-Glx- cun grupo acilo da cadea lateral dunha glutamina (Glx aquí) que se encontra tres residuos de aminoácido augas abaixo; despois da clivaxe, esta estrutura única de anel de tionolactona queda exposta na superficie da nova proteína C4b.

Na *vía da lectina* as proteases MASP-1 e MASP-2 cortan os compoñentes do complemento C4 e C2 dando lugar a C4a, C4b, C2a e C2b. O compoñente do complemento C4b tende a unirse ás membranas celulares bacterianas. Se entón non é inactivado, combínase con C2a para formar a convertase de C3 clásica (C4bC2a) na superficie do patóxeno, diferente da convertase de C3 da vía alternativa (C3bBb). C4a actúa como unha potente citocina; C4a causa a desgranulación de mastocitos e basófilos.

## Distinción entre C4A, C4B e C4a, C4b 
O compoñente C4 pode estar constituído polas proteínas C4A ou C4B (os nomes de Uniprot son complemento C4-A e complemento C4-B), que están codificadas nos xenes *C4A* e *C4B*, respectivamente. Inicialmente transcríbense como un só polipéptido longo, que despois é clivado formando tres cadeas (α, β e γ), que se enlazan formando o C4 trímero.

Posteriormente, este trímero de C4 é clivado formando os fragmentos C4b e C4a, que son os que directamente funcionan nas reaccións do complemento. C4b pode ser clivado ulteriormente dando C4d e C4c.

Por tanto, C4A non é o mesmo que C4a, e C4B non é o mesmo que C4b.

## Importancia clínica  
miniatura|esquerda|Modelo de xenes estruturais comúns e a súa posible contribución ao desenvolvemento da esquizofrenia.

O xene C4 está implicado en enfermidades como o lupus eritematoso sistémico. Tamén se investigou o seu papel no risco e desenvolvemento da esquizofrenia. Nun estudo feito por Wu et al. no que se utilizou a reacción en cadea da polimerase en tempo real (rt-PCR) como ensaio para determinar a variación no número de copias ou a diversidade xenética de C4. De acordo con estes resultados, os prognósticos, brotes e remisións serán máis doados de determinar. Os resultados mostran basicamente variantes no número de copias son o mecanismo da diversidade xenética. Os diferentes fenotipos resultantes da variedade xenética da proteína do complemento C4 inclúen unha ampla variedade de proteínas C4 de plasma ou soro entre dous isotipos —C4A e C4B— con moitos alotipos de proteínas que poden ter funcións fisiolóxicas únicas.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* C4A (xene)
* C4B (xene)

### Bibliografía 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
*