Eicosanoide

[miniatura|Rutas da biosíntese dos eicosanoides a partir do ácido araquidónico: tres delas son vías paralelas que parten do ácido eicosapentaenoico e do ácido [ácido dihomo-gamma-linolénico.]]

En bioquímica os **eicosanoides** (o termo máis usado) ou **icosanoides** (a IUPAC prefire este último actualmente) son lípidos con función sinalizadora ou mediadora orixinados pola oxidación de ácidos graxos esenciais de 20 carbonos do tipo omega-3 e omega-6.

Funcionan en vertebrados e invertebrados exercendo un complexo control sobre diversos sistemas corporais, principalmente na inflamación ou inmunidade, e como mensaxeiros no sistema nervioso central. As redes de control que dependen dos eicosanoides están entre as máis complexas do corpo humano.

Os eicosanoides ω-6 son xeralmente proinflamatorios; e os ω-3 teñen unha actividade proinflamatoria moito menor. As cantidades e o equilibrio entre estes lípidos na dieta dunha persoa afectan ás funcións que os eicosanoides controlan no corpo, con efectos sobre as enfermidades cardiovasculares, os triglicéridos, presión sanguínea e artrite. Fármacos antiinflamatorios como a aspirina e outros antiinflamatorios non esteroideos (AINEs) actúan reducindo a síntese de eicosanoides.

Existen catro grandes familias principais de eicosanoides: prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos e leucotrienos. Os tres primeiros pertencen ao grupo dos prostanoides. Outras familias menores de tipo eicosanoide, chamadas *eicosanoides non clásicos* ou *novos* son as lipoxinas e eoxinas, entre outros. As familias divídense en dúas ou tres series separadas, que derivan dun ácido graxo esencial ω-3 ou ω-6. As diferentes actividades destas series explican en gran medida os efectos sobre a saúde das graxas ω-3 e ω-6.

## Nomenclatura 
"Eicosanoide" (do grego *eicosa-*, que significa "vinte") é o termo colectivo utilizado para designar a todos  os derivados osixenados de tres diferentes ácidos graxos esenciais de 20 carbonos (para unha discusión sobre o significado de "ácido graxo esencial" véxase dita páxina). Eses tres ácidos graxos son:
* Ácido eicosapentaenoico (**EPA**), un ácido graxo ω-3 con 5 dobres enlaces;
* Ácido araquidónico (**AA**), un ácido graxo ω-6, con 4 dobres enlaces;
* Ácido dihomo-gamma-linolénico (**DGLA**), un ω-6, con 3 dobres enlaces.
O uso actual máis común limita o termo eicosanoides aos leucotrienos (**LT**) e os tres tipos de prostanoides (prostaglandinas ou **PG**, prostaciclinas ou **PGI**, e tromboxanos ou **TX**). Estes son os denominados "eicosanoides clásicos"  e esta é a definición de eicosanoide que se utilizará neste artigo. Porén, existen outras varias clases de compostos que tecnicamente poden tamén denominarse eicosanoides, e que se denominan "eicosanoides non clásicos", entre os cales están: hepoxilinas, resolvinas, isofuranos, isoprostanos, lipoxinas, epi-lipoxinas, ácidos epoxieicosatrienoicos (EETs) e endocannabinoides.

Na táboa resúmense os principais eicosanoides "clásicos" e "non clásicos".

Cada eicosanoide desígnase por unha abreviación de 4 caracteres, que se compón de:
* A súa abreviatura de dúas letras (indicada arriba), por exemplo, tromboxano = TX 
* Unha terceira letra; os eicosanoides con diferentes terceiras letras teñen os dobres enlaces e os grupos químicos situados en diferentes posicións do seu esqueleto. As letras indican xeralmente a orde en que foron descritos na literatura científica. Pode verse un diagrama para as PG [A&ndash;H] nesta referencia .
* Un subíndice, que indica o número de dobres enlaces que teñen.
::Exemplos:
::* Os prostanoides derivados do ácido eicosapentaenoico teñen tres dobres enlaces (por exemplo, PGG3, PGH3, PGI3, TXA3) e os leucotrienos teñen cinco (LTB5).
::* Os prostanoides derivados do ácido araquidónico teñen dous dobres enlaces (por exemplo, PGG2, PGH2, PGI2, TXA2) e os leucotrienos teñen catro (LTB4).

Ademais, a estereoquímica pode diferir e indícase con letras gregas, por exemplo, PGF2α. Tamén pode aparecer **a/b**. A PGF2a/b indica a orientación dos hidroxilos (-OH) en comparación co anel: **a** = os hidroxilos están orientados cara ao mesmo lado, e **b** = cara a lados opostos.

## Biosíntese 
A osixenación que orixina os eicosanoides está catalizada por dúas familias de encimas:
* Ciclooxixenases, ou COX, que xeran os prostanoides.
* Lipoxixenases, ou LOX, con varias formas. A 5-lipoxixenase (5-LO) xera os leucotrienos.

Os eicosanoides non se almacenan nas células, senón que son sintetizados a medida que son necesarios.
Derivan de ácidos graxos que forman parte da membrana plasmática e envoltura nuclear.

A biosíntese dos eicosanoides empeza cando a célula é activada por un trauma mecánico, citocinas, factores de crecemento ou outros estímulos. (O estímulo mesmo pode ser un eicosanoide procedente dunha célula veciña; as vías de estimulación son complexas). Isto desencadea a liberación dunha fosfolipase na membrana celular. A fosfolipase viaxa desde alí ata a membrana nuclear. Alí, a fosfolipase cataliza a hidrólise de ésteres de fosfolípidos (pola fosfolipase A2) ou de diacilglicéridos (pola fosfolipase C). Isto libera un ácido graxo esencial de 20 carbonos. Esta hidrólise parece ser a reacción limitante da síntese dos eicosanoides.

Os ácidos graxos poden liberarse por algunha das varias fosfolipases que existen. Delas, a fosfolipase A2 citosólica tipo IV (cPLA2) é a principal, xa que as células que carecen de cPLA2 xeralmente non poden sintetizar eicosanoides. A fosfolipase
cPLA2 é específica de fosfolípidos que conteñen ácido araquidónico, ácido eicosapentaenoico ou GPLA na posición SN2.
A cPLA2 pode tamén liberar o lisofosfolípido que orixina o factor activador das plaquetas.

### Peroxidación e especies reactivas do osíxeno 
Despois, o ácido graxo libre osixénase seguindo varias posibles vías, que se indican no esquema. As rutas seguidas (por medio da lipoxixenase ou da COX) engaden osíxeno molecular (O2). Aínda que o ácido graxo é simétrico, os eicosanoides resultantes teñen quiralidade; e a oxidación ten lugar con grande estereoespecificidade.

A oxidación dos lípidos é perigosa para as células, especialmente cando ocorre preto do núcleo. Existen elaborados mecanismos que preveñen as oxidacións indesexadas. A COX, e as lipoxixenases e fosfolipases están estreitamente controladas; e hai polo menos oito proteínas que se activan para coordinar a xeración de leucotrienos. Varias delas existen en múltiples isoformas.
A oxidación na xeración dos eicosanoides está compartimentalizada, o que limita os danos causados polos peróxidos. Os encimas que biosintetizan os eicosanoides (por exemplo, glutatión-S-transferases, epóxido hidrolases e proteínas transportadoras) pertencen a familias que teñen funcións moi relacionadas coa detoxificación celular. Isto suxire que a sinalización por eicosanoides puido evolucionar a partir da detoxificación das especies reactivas do osíxeno.

A célula debe obter algún beneficio ao xerar hidroperóxidos lipídicos preto do núcleo. As prostaglandinas e tromboxanos poden mediar ou regular a transcrición alí;
O LTB4 é un ligando para o receptor activado polo proliferador do peroxisoma alfa (PPAR-alfa). A maioría dos receptores de eicosanoides son membros da superfamilia do receptor acoplado á proteína G.

### As series &omega;-3 e &omega;-6 
*A redución dos eicosanoides derivados do ácido araquidónico e a diminución da actividade dos produtos alternativos xerados a partir de ácidos graxos ω-3 serve de fundamento para explicar algúns dos efectos beneficiosos do aumento do consumo de ω-3.* (K. Fritsche, *Fatty Acids as Modulators of the Immune Response*).

O ácido araquidónico (AA; 20:4 ω-6) sitúase ao inicio da *cascada do ácido araquidónico*, formada por máis de 20 vías de sinalización mediadas polos eicosanoides, que controlan un amplo conxunto de funcións celulares, especialmente as que regulan a inflamación, inmunidade e o sistema nervioso central.

Ademais da influencia sobre os eicosanoides, as graxas da dieta poliinsaturadas modulan a resposta inmunitaria por medio doutros tres mecanismos moleculares:
(a) alteran a composición e función das membranas celulares, incluíndo a composición das balsas lipídicas;
(b) cambian a biosíntese de citocinas e (c) activan directamente a transcrición de xenes.

Pénsase que a PGE3 derivada do ácido eicosapentaenoico ten un efecto algo distinto neste sistema, pero non se coñecen ben as súas características.

### Papel na inflamación 
Desde a antigüidade recoñecíase que os signos principais da inflamación eran: calor, dor, inchamento e rubor. Os eicosanoides están implicados en cada un destes signos.

Por exemplo, o rubor ou eritema da zona inflamada que aparece cando nos pica un insecto, débese á acción rápida vasoconstritora do TXA2 que se libera inmediatamente despois da picada. A zona pode momentaneamente quedar máis pálida, pero pouco despois o TXA2 media a liberación de vasodilatadores como PGE2 e LTB4. Os vasos sanguíneos dilatados aumentan o fluxo sanguíneo e a zona ponse máis colorada.
O edema ou inchamento débese a que o LTB4 fai que os vasos sanguíneos sexan máis permeables. O plasma fíltrase desde os vasos e acumúlase no tecido conectivo circundante, provocando que inche. No proceso tamén se liberan citocinas proinflamatorias.
A hiperalxesia ou incremento da dor débese ao incremento da actividade do encima COX-2. Isto eleva os niveis de PGE2, sensibilizando as neuronas da dor.
A febre e aumento de calor na zona afectada débese a que a PGE2 é tamén un potente axente pirético. A aspirina e outras drogas similares (antiinflamatorios non estereoideos ou AINEs) bloquean as rutas da COX e deteñen a síntese de prostanoides, limitando a febre ou a calor de inflamacións localizadas.

### Acción dos prostanoides 
Os prostanoides median os síntomas locais da inflamación: vasoconstrición ou vasodilatación, coagulación, dor e febre. A inhibición da ciclooxixenase, especificamente a isoforma inducible COX-2, é o modo de acción característico das AINEs (antiinflamatorios non esteroideos), como a aspirina. A COX-2 é responsable da dor e inflamación, e a COX-1 é responsable das accións de coagulación plaquetarias.

Os prostanoides activan os membros do PPARγ da familia esteroidea/tiroide dos receptores de hormona nucleares, influíndo directamente na transcrición de xenes.

### Acción dos leucotrienos 
Os leucotrienos xogan un importante papel na inflamación. O LTC4 exerce un papel neuroendocrino na secreción da hormona luteinizante. O LTB4 causa a adhesión e quimiotaxe dos leucocitos e estimula a agregación, liberación de encimas, e xeración de superóxidos nos neutrófilos. O bloqueo dos receptores de leucotrienos pode xogar un papel no tratamento de enfermidades inflamatorias como a asma (por fármacos como montelukast e zafirlukast), a psoríase, e a artrite reumatoide.

A substancia da anafilaxe de reacción lenta comprende os cisteinil leucotrienos. Estes teñen unha clara intervención en condicións fisiopatolóxicas como a asma, rinite alérxica (febre do feo) e outras alerxias nasais, e foron implicados na aterosclerose e enfermidades gastrointestinais inflamatorias. Son potentes broncoconstritores, incrementan a permeabilidade vascular nas vénulas poscapilares, e estimulan a secreción de mucus. Libéranse no tecido pulmonar de suxeitos asmáticos expostos a alérxenos específicos e desempeñan un papel patofisiolóxico nas reaccións da hipersensibilidade inmediata.

## Historia 
En 1930, o xinecólogo Raphael Kurzrok e o farmacéutico Charles Leib caracterizaron a prostaglandina como un compoñente do seme.
Entre 1929 e 1932, G. O. Burr e M. M. Burr mostraron que a restrición das graxas na dieta animal orixinaba unha enfermidade por deficiencia, que lles levou a describir os ácidos graxos esenciais.
En 1935, von Euler identificou as prostaglandinas.
En 1964, Bergström e Samuelsson asociaron estas observacións coa síntese dos eicosanoides "clásicos", que afirmaron que derivaban do ácido araquidónico, que fora antes considerado un ácido graxo esencial.
En 1971, Vane mostrou que a aspirina e outros fármacos similares inhibían a síntese de prostaglandinas. Von Euler recibiu o premio Nobel de Medicina de 1970, que tamén lles foi outorgado a Samuelsson, Vane, e Bergström en 1982.
E. J. Corey recibiu o premio Nobel de Química en 1990 en boa medida debido aos seus traballos sobre a síntese de prostaglandinas.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Eoxinas
* Lipoxinas

### Ligazóns externas 
* Lipid Library Fatty acids and eicosanoids