PMS2

A proteína **PMS2** ou **endonuclease de reparación de discordancias PMS2** é un encima que nos humanos está codificado no xene *PMS2* do cromosoma 7. Intervén na reparación do ADN.

## Función 
Este xene forma parte da familia de xenes PMS2, que se encontran agrupados no cromosoma 7. Os xenes relacionados con PMS2 humanos están localizados nas bandas 7p12, 7p13, 7q11 e 7q22. Os exóns do 1 ao 5 destes homólogos comparten un alto grao de identidade co PMS2 humano. O produto deste xenes está implicado na reparación de discordancias do ADN. A proteína PMS2 forma un heterodímero con MLH1 e este complexo interacciona co MSH2 unido ás bases mal apareadas. Os defectos neste xenes están asociados co cancro colorrectal non poliposo hereditario, coa síndrome de Turcot e son unha causa de tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais. Detectáronse variantes de empalme.

### Reparación de discordancias e actividade de endonuclease 
A PMS2 intervén na reparación de discordancias no ADN e sábese que ten unha actividade latente de endonuclease que depende da integridade do motivo de meta-unión en homólogos MutL. Como endonuclease, PMS2 crea amosegas en febras de ADN descontinuas.

## Interaccións 
PMS2 presenta interaccións coa proteína MLH1 ao formar con ela o heterodímero MutLα. Hai unha competencia entre MLH3, PMS1 e PMS2 polo dominio interaccionante de MLH1, que está localizado nos residuos 492-742.

A PMS2 humana exprésase a moi baixo nivel e non se pensa que sexa fortemente regulada no ciclo celular.

### Interaccións con p53 e p73 
PMS2 tamén interacciona con p53 e p73. En ausencia de p53, as células deficientes en PMS2 e as proficientes en PMS2 aínda poden deter o ciclo celular no punto de control G2/M cando son tratadas con cisplatino. As células que son deficientes en p53 e PMS2, mostran un incremento da sensibilidade a axentes anticanceríxenos. PMS2 é un mediador protector da supervivencia celular en células deficientes en p53 e modula as vías de resposta a danos no ADN protectoras independentemente de p53.

## Importancia clínica 
### Mutacións 
*PMS2* é un xene que codifica proteínas de reparación do ADN implicadas na reparación de discordancias. O xene *PMS2* está localizado na banda 7p22 do cromosoma 7 e consta de 15 exóns. O exón 11 do xene *PMS2* ten unha repetición codificada de oito adenosinas.

As mutacións na liña xerminal heterocigotas en xenes de reparación de discordancias no ADN como *PMS2* orixinan a síndrome de Lynch autosómica dominante. Só o 2% das familias que teñen síndrome de Lynch teñen mutacións no xene *PMS2*. A idade dos pacientes cando se lles manifesta a síndrome de Lynch asociada a *PMS2* varía moito, e vai dos 23 aos 77 anos.

En raros casos, a causa desta síndrome pode ser un defecto homocigótico. En tales casos un neno herda a mutación xénica de ambos os proxenitores e a condición chámase síndrome de Turcot ou deficiencia en MMR constitucional (CMMR-D). Ata o ano 2011, informouse de 36 pacientes con tumores cerebrais debidos a mutacións na liña xerminal de *PMS2* bialélicas. 31 dun total de 57 familias con CMMR-D tiñan mutacións de *PMS2* na liña xerminal. 19 dun total de 60 casos de portadores de mutacións en *PMS2* homocigotas ou heterocigotas compostas tiñan cancro gastrointestinal ou adenomas como primeira manifestación de CMMR-D. A deficiencia en PMS2 tamén contribúe á inestabilidade xenética ao permitir que a mutación se propague debido á función de MMR reducida.]]

PMS2 xeralmente exprésase a alto nivel nos núcleos celulares dos enterocitos (células absorbentes) das criptas do colon que tapizan a superficie interna do colon (ver imaxe, panel A). A reparación do ADN, que implica unha alta expresión das proteínas PMS2, ERCC1 e ERCC4 (XPF), parece ser moi activa nas criptas do colon no epitelio de colon normal, non neoplástico. No caso de PMS2, o nivel de expresión no epitelio de colon normal é alto no 77% a 100% das criptas. Hai 5 ou 6 células nai na base das criptas. Pairing of PMS2 with MLH1 stabilizes. Comprobouse que a perda de MLH1 en cancros esporádicos debíase a silenciamento epixenetico causado por metilación do promotor en 65 de 66 casos. En 16 cancros Pms2 era deficiente incluso cando había expresión de MLH1. Destes 16 casos, non se determinou ningunha causa para 10 deles, pero en 6 atopouse unha mutación na liña xerminal heterocigota en Pms2, seguida da probable perda de heterocigose no tumor. Así, só 6 dun total de 119 tumores que carecían de expresión de Pms2 (5%) eran debidos a unha mutación en *PMS2*.

### Coordinación con ERCC1 e ERCC4 (XPF) 
[miniatura|500px|Cortes secuenciais dun segmento de epitelio de colon preto dun [cancro colorrectal mostrando unha expresión reducida ou ausente de PMS2 (A), ERCC1 (B) e ERCC4 (C) nas criptas de colon. Este segmento de tecido procede dunha área histoloxicamente normal dunha resección de colon dun paciente masculino que tiña un adenocarcinoma no colon sigmoide. Para PMS2 (A), hai ausencia de expresión nos núcleos celulares do corpo das criptas, no colo das criptas e na superficie luminal do colon en todas as células epiteliais. Para ERCC1 (B), hai unha redución da expresión na maioría dos núcleos das células das criptas, pero obsérvase unha alta expresión nos núcleos celulares no colo das criptas e na superficie luminal do colon adxacente. Para ERCC4 (XPF) (C), hai unha ausencia de expresión na maioría dos núcleos celulares das criptas e no lume do colon nesta área do tecido, pero unha expresión detectable no colo dalgunhas criptas. A redución ou ausencia de expresión destes xenes de reparción do ADN neste tecido parece deberse a unha represión epixenética. Porén, un defectoengadido en PMS2 pode inhibir esta apoptose. Así, unha deficiencia engadida en PMS2 probablemente sería seleccionada favorablemente nunha situación de incrementos de danos no ADN cando ERCC1 ou ERCC4 (XPF) son deficientes. Cando as células de ovario de hámster chinés deficientes para ERCC1 foron sometidas repetidamente a danos no ADN, de cinco clons derivados das células superviventes, tres tiñan mutacións en Pms2.

### Progresión ao cancro de colon 
As células de ovario de hámster chinés dobres mutantes para ERCC1 e PMS2, cando son expostas a luz ultravioleta (un axente que causa danos no ADN), mostran unha frecuencia de mutación multiplicada por 7375 en comparación co tipo silvestre, e multiplicada por 967 en comparación con células só defectivas para ERCC1. e explica a presenza de células con dobre deficiencia en PMS2 e ERCC1 (ou PMS2 e ERCC4 (XPF)) en defectos de campo asociados co cancro de colon. Como indicaron Harper e Elledge, os defectos na capacidade de responder axeitadamente e reparar os danos no ADN subxacen en moitas formas de cancro.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Ligazóns externas 
* FAQs on HNPCC from the National Institute of Health
* GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Lynch syndrome