Prostaciclina

[miniatura|dereita|Prostaciclina (PGI2).  [Nomenclatura da IUPAC|Nome IUPAC: ácido (*Z*)-5-[(4*R*,5*R*)-5-hidroxi-4-((*S,E*)-3-hidroxioct-1-enil)hexahidro-2*H*-ciclopenta[*b*]furan-2-ilideno]pentanoico.  Número CAS: 35121-78-9.]]

A **prostaciclina** (ou **PGI2**) é un lípido da familia dos eicosanoides , e dentro destes, xunto coas prostaglandinas e tromboxanos, forma o grupo dos prostanoides. A prostaciclina pode considerarse tamén un tipo de prostaglandina, pero presenta dous aneis cíclicos na súa molécula, que a distinguen das prostaglandinas, que teñen un. Como fármaco a prostaciclina recibe o nome de **epoprostenol**.

## Historia 
Na década de 1960, un equipo de investigadores británicos encabezado polo profesor John Vane empezou a explorar o papel das prostaglandinas en doenzas respiratorias e anafilaxes. descubriron que a aspirina e outros medicamentos orais antiinflamatorios funcionaban inhibindo a síntese de prostaglandinas. Este importante descubrimento serviu para comprender mellor a función das prostaglandinas no corpo.

John Vane e un equipo de investigadores da *Wellcome Foundation*, identificaran un mediador lipídico que denominaron “PG-X,” que inhibía a agregación plaquetaria. A PG-X, que máis tarde se coñecería como prostaciclina, é 30 veces máis potente que calquera outro axente antiagregatorio das plaquetas coñecido.

En 1976, John Vane, Salvador Moncada, Ryszard Gryglewski e Stuart Bunting publicaron o primeiro artigo científico sobre a prostaciclina, na revista *Nature*. Produciron unha molécula sintetizada, que se denominou epoprostenol. Pero, igual que ocorría coa prostaciclina nativa, a estrutura do epoprostenol era inestable en disolución, e tendía a ser rapidamente degradada. Isto supuxo un reto para os experimentos *in vitro* e as aplicacións clínicas.

Para superar este problema os investigadores sintetizaron case 1.000 análogos.

Os innovadores traballos de Lucy Clapp co treprostinil demostraron un efecto deste fármaco sobre o PPAR gamma, un factor de transcrición importante na patoxénese vascular, que actúa como mediador da proliferación, inflamación, e apoptose. A través dunha ruta complementaria independente do AMPc, o treprostinil activa o PPAR, outro mecanismo que contribúe aos beneficios anticrecemento da clase das prostaciclinas.

## Produción 
miniatura|360px|esquerda|Síntese de eicosanoides (a prostaciclina ao fondo no centro)
A prostaciclina prodúcese nas células do endotelio dos vasos sanguíneos a partir da prostaglandina H2 (PGH2) pola acción do encima prostaciclina sintase. Aínda que a prostaciclina se considera un mediador independente, denomínase **PGI2** (prostaglandina I2) na nomenclatura dos eicosanoides, polo que tamén pode considerarse un tipo de prostaglandina. O termo prostanoides designa o grupo de eicosanoides formado polas prostaglandinas (e prostaciclina) e tromboxanos.

A serie-3 da prostaglandina PGH3 tamén segue a vía da prostaciclina sintase, orixinando a **PGI3**. O termo prostaciclina xeralmente designa especificamente á PGI2. A PGI2 deriva do ácido graxo ω-6 ácido araquidónico. A PGI3 deriva do ácido graxo ω-3 ácido eicosapentaenoico (EPA).

## Funcións 
A prostaciclina (PGI2) principalmente impide a formación de agregados plaquetarios implicados na hemostase primaria (unha parte da formación de coágulos sanguíneos). Faino ao inhibir a activación das plaquetas. Tamén é un efectivo vasodilatador. A PGI2 e o tromboxano TXA2 funcionan como antagonistas fisiolóxicos.

## Degradación 
A prostaciclina ten unha vida media de só 42 segundos , e degrádase orixinando 6-ceto-PGF1, a cal é un vasodilatador moito máis feble.

## Modo de acción 
:

A prostaciclina (PGI2) é liberada polas células do endotelio san e desempeña a súa función por medio dunha fervenza de sinalización parácrina que implica a receptores acoplados á proteína G das plaquetas e células endoteliais próximas. Os receptores acoplados á proteína G das plaquetas (receptor da prostaciclina) actívanse cando se unen á PGI2. Esta activación, á súa vez, fai que as adenilciclases produzan adenosín monofosfato cíclico (AMPc). O AMPc inhibe calquera activación plaquetaria indebida (para facilitar a circulación) e tamén contrarresta calquera incremento dos niveis de calcio citosólico que resultarían da unión do tromboxano A2 (TXA2) (orixinando a activación das plaquetas e a conseguinte coagulación). A PGI2 tamén se une ao receptor de prostaciclina endotelial e igualmente eleva os niveis de AMPc no citosol. Este AMPc despois activa a proteína quinase A (PKA), e esta continúa a cascada fosforilando e inhibindo o encima cadea lixeira da miosina quinase, que fai que se relaxe o músculo liso e provoca vasodilatación. A PGI2 e o TXA2 funcionan como antagonistas fisiolóxicos.

## Tipos de prostaciclinas 
Na táboa resúmense os principais membros do grupo das prostaciclinas e as súas características 

## Farmacoloxía 
180px|miniatura|dereita|Modelo da prostaciclina.
Os análogos sintéticos da prostaciclina (iloprost, cisaprost) utilízanse por vía intravenosa, subcutánea ou por inhalación:
* como vasodilatadores en casos graves do fenómeno de Raynaud ou isquemia das extremidades;
* na hipertensión pulmonar;
* na hipertensión pulmonar primaria.

A súa produción é inhibida indirectamente polas antiinflamatorios non esteroideos (AINEs ou, en inglés, NSAIDs), que inhiben os encimas ciclooxixenases COX1 e COX2, entre as que está a aspirina. Estes encimas converten o ácido araquidónico en prostaglandina H2 (PGH2), que é o precursor inmediato da prostaciclina. Como o tromboxano (un eicosanoide estimulador da agregación das plaquetas) se forma tamén en pasos posteriores da ruta dos encimas COX, podería pensarse que os efectos dos AINEs deberían actuar equilibrando os da prostaciclina. Porén, as concentracións de prostaciclina recupéranse moito máis rapidamente ca as de tromboxanos, polo que a administración de aspirina inicialmente ten pouco ou ningún efecto pero despois impide a agregación plaquetaria (o efecto das prostaglandinas predomina a medida que son rexeneradas). Isto explícase vendo como funcionan as células que producen cada molécula, o TXA2 e a PGI2. Como a PGI2 se produce fundamentalmente nas células nucleadas endoteliais, a inhibición das COX polos AINE pode ser superada co tempo aumentando a activación do xene das COX, que fará que se produzan máis encimas COX para catalizar a formación de máis PGI2. Polo contrario, o TXA2 prodúceno principalmente as plaquetas (células sen núcleo), que son incapaces de responder á inhibición das COX polos AINE cun incremento da transcrición do xene das COX porque non teñen o ADN necesario para facelo. Isto permite que os AINEs orixinen o predominio do efecto da PGI2 que promove a circulación e atrasa a trombose.

En pacientes con hipertensión pulmonar, o epoprostenol inhalado reduce a presión pulmonar, e mellora a eficacia do bombeo ventricular no corazón en pacientes que sufriron cirurxía cardíaca. Unha dose de 60&nbsp;µg é segura hemodinamicamente, e os seus efectos reverten completamente en 25 minutos. Non hai evidencias de disfunción plaquetaria ou de incremento de hemorraxias cirúrxicas despois da administración de epoprostenol inhalado.

## Notas 
## Véxase tamén 
* Ácido graxo esencial
* Eicosanoide