Penicilina

As **penicilinas** son antibióticos do grupo dos betalactámicos empregados profusamente no tratamento de infeccións provocadas por bacterias sensibles. A maioría das penicilinas son derivados do ácido 6-aminopenicilánico, diferindo entre si segundo a substitución na cadea lateral do seu grupo amino. A bencilpenicilina ou penicilina G foi o primeiro antibiótico empregado amplamente en medicina; o seu descubrimento foi atribuído a Alexander Fleming en 1928, quen xunto cos científicos Ernst Boris Chain e Howard Walter Florey -que crearon un método para producir en masa o fármaco- obtivo o Premio Nobel de Medicina en 1945.

Non se coñece por completo o mecanismo de acción das penicilinas, aínda que a súa analoxía á D-alanil-D-alanina terminal, situada na cadea lateral peptídica da subunidade do peptidoglicano (constituínte principal da parede bacteriana), suxire que o seu carácter bactericida deriva da súa intervención como inhibidor do proceso de transpeptidación durante a síntese daquel. Deste xeito, a penicilina actúa debilitando a parede bacteriana e favorecendo a lise osmótica da bacteria durante o proceso de multiplicación.

Existe unha gran diversidade de penicilinas. Algunhas especies de fungos do xénero *Penicillium* sintetizan de forma natural penicilinas, como o primeiro tipo illado, a penicilina G. Porén, debido á aparición de resistencias, desenvolvéronse outras familias seguindo basicamente dúas estratexias: a adición de precursores para a cadea lateral no medio de cultivo do fungo produtor, o que se traduce na produción de penicilinas biosintéticas; e a modificación química da penicilina obtida pola fermentación biotecnolóxica, o que dá lugar ás penicilinas semisintéticas.

As penicilinas difiren entre si segundo o seu espectro de acción. Por exemplo, a bencilpenicilina é eficaz contra bacterias grampositivas como estreptococos e estafilococos, así como gonococos e meningococos, pero debe administrarse por vía parenteral (por inxección) debido á súa sensibilidade ao pH ácido do estómago. A fenoximetil penicilina é, en cambio, resistente a este pH e pode administrarse por vía oral. A ampicilina, ademais de manter esta resistencia, é eficaz contra bacterias gramnegativas como *Haemophilus*, *Salmonella* e *Shigella*. Posto que un choque anafiláctico pode conducir á morte do paciente, é necesario interrogalo antes de iniciar o tratamento.

Ademais das súas propiedades antibacterianas, a penicilina é un efectivo antídoto contra os efectos do envelenamento por α-amanitina, un dos aminoácidos tóxicos dos fungos do xénero *Amanita*.

## Historia das penicilinas 
Aínda que xeralmente se lle atribúe o científico británico Alexander Fleming o descubrimento da penicilina, moitas épocas e culturas diferentes chegaron mediante a observación e a experiencia a coñecer e empregar as propiedades bactericidas dos mofos. Descubríronse precedentes na Grecia e India antigas, e nos exércitos de Ceilán do século II, estivo tamén presente nas culturas tradicionais de rexións tan distintas e distantes como Serbia, Rusia ou China, así como nos nativos de Norteamérica. Adoitábase aplicar alimentos embalorecidos ou terra do chan que contivese fungos ás feridas de guerra. Desde o século VIII polo menos, os médicos árabes curaban infeccións untando as feridas cunha pasta branca que se formaba nos arneses de coiro que se utilizaban nos burros de carga. Ao longo do século XVII algúns farmacólogos e herboristas ingleses, como John Parkington, incluíron o tratamento con fungos nos rexistros de farmacia.

[dereita|miniatura|Hospital St. Mary de [Londres, en cuxa famosa á Clarence estaba situada o departamento de inoculación de Almroth Wright e Alexander Fleming onde tivo lugar o descubrimento da penicilina.]]

A finais do século XIX, Henle (un dos grandes científicos da chamada "xeración intermedia") suscita no seu discípulo Robert Koch, na Universidade de Gotinga, o interese polos traballos de Agostino Bassi e Casimir Davaine, que o levaría a investigar os microorganismos como axentes causais das enfermidades. Isto conduciríao en 1876 a descubrir que *Bacillus anthracis* era o axente causal específico do carbuncho, na liña da teoría microbiana da enfermidade, e a enunciar os seus soados postulados. Máis tarde, Paul Ehrlich, que traballou con Koch en Berlín, desenvolveu o concepto de *"Magischen Kuger"* ou balas máxicas, denominando así aqueles compoñentes químicos que puidesen eliminar selectivamente os xermes. Finalmente, en 1909 conseguiu sintetizar un composto, o Nº 606, máis tarde coñecido como salvarsán, que se mostrou eficaz contra a sífilis. Este descubrimento influíu posteriormente en Alexander Fleming, ata o punto de que existen caricaturas do novo Fleming caracterizado e alcumado como "recruta 606".

Ao mesmo tempo ou pouco despois, coñecido o feito de que as bacterias podían provocar enfermidades, sucedéronse multitude de observacións, tanto *in vivo* coma *in vitro*, de que os mofos exercían unha acción bactericida. Por só citar algúns nomes, sirvan de exemplo os traballos de John Scott Burdon-Sanderson, Joseph Lister, William Roberts, John Tyndall, Louis Pasteur e Jules Francois Joubert, Carl Garré, Vincenzo Tiberio, Ernest Duchesne, Andre Gratia e Sara Dath.

En marzo de 2000, médicos do hospital San Xoán de Deus de San Xosé (Costa Rica) publicaron os escritos do científico e médico costarriqueño Clodomiro *Clorito* Picado Twight (1887-1944). Na reportaxe explican as experiencias que adquiriu Picado entre 1915 e 1927 sobre a acción inhibitoria dos fungos do xénero *Penicillium* sobre o crecemento de estafilococos e estreptococos. Aparentemente, Clorito Picado informou do seu descubrimento á Academia das Ciencias de París, pero non o patentou, a pesar de que a súa investigación fora iniciada uns poucos anos antes que a de Fleming.

### Alexander Fleming 
[esquerda|miniatura|Selo das [Illas Feroe en honra de Alexander Fleming.]]

O descubrimento da penicilina foi presentado como un exemplo "icónico" de como procede o método científico a través da observación, e da habilidade singular de Alexander Fleming de interpretar un fenómeno casual. O propio Fleming abona esta versión na súa conferencia de recepción do premio Nobel. Con todo, algúns autores revisan esta historia oficial, e opinan que, sen restar méritos, está distorsionada por mitos, a necesidade de propaganda na segunda guerra mundial e tamén unha certa loita polo prestixio de institucións con influencias sobre áreas do poder e nos medios de comunicación.George Wong, ao considerar a versión dun descubrimento casual, fai notar os seguintes antecedentes:
* Coñecía a case todos os autores mencionados no apartado anterior. O seu gran número é xa por si só indicador de que existía toda unha corrente que investigaba no campo con mutuo coñecemento de traballos. O propio Fleming admíteo na súa conferencia do Nobel.

O descubrimento da penicilina segundo Fleming ocorreu a mañá do venres 28 de setembro de 1928, cando estaba estudando cultivos bacterianos de *Staphylococcus aureus* no soto do laboratorio do Hospital St. Mary en Londres, situado na Á Clarence, agora parte do Imperial College. Tras regresar dun mes de vacacións, observou que moitos cultivos estaban contaminados, e tirounos a unha bandexa de lysol. Afortunadamente recibiu unha visita dun antigo compañeiro, e ao ensinarlle o que estaba facendo con algunha das placas que aínda non foran lavadas, deuse conta de que nunha delas, ao redor do fungo contaminante, creouse un halo de transparencia, o que indicaba destrución celular. A observación inmediata é que se trataba dunha substancia difusible procedente do contaminante. Posteriormente illou e cultivou o fungo nunha placa na que dispuña radialmente varios microorganismos comprobando cales eran sensibles. A identificación do espécime como *Penicillium notatum* realizouna Charles Thom. Publicou o seu descubrimento sen que recibise demasiada atención e, segundo os compañeiros de Fleming, tampouco el mesmo se deu de conta inicialmente do potencial da substancia, senón progresivamente, en especial pola súa baixa estabilidade. No seu traballo obtén un filtrado libre de células que inxectou a coellos comprobando así que carecía de toxicidade. Tamén apreciou a súa utilidade para illar a bacteria *Haemophilus influenzae* a partir de esputos.

### Primeiras aplicacións en medicina e illamento 
[miniatura|Aspecto ao [microscopio óptico das hifas e conidióforos de *Penicillium*, fungo do cal se illou a penicilina.]]

[esquerda|miniatura|[Howard Walter Florey en 1945.]]

Fleming, debido ao seu carácter tímido, non conseguía transmitir entusiasmo sobre o seu descubrimento, aínda que continuou durante moito tempo traballando nel, ata 1934 en que o abandonou para dedicarse ás sulfamidas. Aínda que estes resultados non foron publicados, influíron en Howard Walter Florey, que foi compañeiro de Paine na Universidade de Sheffield.

Entre 1928 e 1938 Florey interesouse en primeiro lugar pola lisozima, e posteriormente polo segundo descubrimento de Fleming. A diferenza deste último, que case non contaba con persoal, formou un grande equipo con personalidades do talle de Chain, Leslie Falk, Norman Heatley e ata outros 22 colaboradores entre investigadores e técnicos con gran cantidade de medios na escola de patoloxía Sir William Dunn de Oxford, aínda que curiosamente, segundo Florey, non polo seu potencial farmacéutico, senón por un puro interese científico. A súa capacidade de procesado superaba os 500 litros de cultivo semanais.

As primeiras compañías en interesarse pola patente foron Glaxo e Kemball Bishop.

### Desenvolvemento da produción industrial e outras penicilinas 
A partir das investigacións de Florey en 1939 e de Heatley en 1941, a produción industrial da penicilina en Europa viuse en apertos económicos debido ao comezo da Segunda guerra mundial. Os científicos británicos buscaron axuda nos Estados Unidos, especificamente nos laboratorios de Peoria (Illinois), onde os seus científicos estaban traballando en métodos de fermentación para acelerar o crecemento de cultivos de fungos.
 Florey e Heatley partiron da Universidade de Oxford cunha pequena cantidade de penicilina cara aos Estados Unidos. Bombearon aire dentro de enormes cubas cheas de millo fermentado con outros ingredientes e aditivos chaves o que demostrou poder producir rapidamente grandes cantidades de penicilina en comparación cos antigos métodos de crecemento sobre superficies planas. A cepa de *Penicillium* que tivo o mellor rendemento non foi a importada polos científicos británicos senón unha cepa que crecía sobre un melón nun dos mercados de Peoria, mellorando a cantidade de produción nas condicións inmersas da nova técnica do laboratorio estadounidense, aproximadamente 70-80 unidades de penicilina por mililitro de cultivo.

O 26 de novembro de 1941, Heatley e Andrew J. Moyer, o experto do laboratorio en Peoria, lograron multiplicar por 10 a produción de penicilina. Co aumento da cantidade de penicilina tamén baixou o custo dunha dose. Desde o prezo incalculable en 1940, o prezo da penicilina baixou a 20 dólares norteamericanos por dose en xullo de 1943 e máis aínda a 0,55 dólares por dose en 1946. Como consecuencia, os laboratorios de Gran Bretaña en 1999 e de Peoria en 2001 foron designados como Monumento Químico Histórico Internacional (*International Historic Chemical Landmark*).

### Penicilinas sintéticas 
[miniatura|200px|Pendello de [fermentación, similar aos caldeiros onde se preparou por primeira vez a produción masiva de penicilina mergullada, en Illinois, Estados Unidos.]]
Unha das varias presentacións da penicilina producida de modo natural é a bencilpenicilina ou penicilina G, a única que se usa clinicamente. A ela asociáronse a procaína e a benzatina para prolongar a súa presenza no organismo, obténdose as respectivas suspensións de penicilina G + procaína e penicilina G benzatina, que só se poden administrar por vía intramuscular.

Máis tarde, modificouse a molécula de penicilina G para elaborar penicilinas sintéticas, como a penicilina V, que se poden administrar por vía oral ao resistir a hidrólise ácida do estómago. Con todo, o relativamente estreito espectro de acción da actividade da penicilina V fixo que se sintetizasen derivados con acción sobre unha máis ampla gama de axentes infecciosos. O primeiro paso foi o desenvolvemento da ampicilina, efectiva fronte a patóxenos grampositivos e gramnegativos, que ademais resultou considerablemente económica de adquirir.Outro avance foi o desenvolvemento da flucloxacilina, usada contra bacterias produtoras de β-lactamase como os *Staphylococcus*. Hoxe en día existen múltiples derivados sintéticos da penicilina, como a cloxacilina e a amoxicilina, que se administran por vía oral e das que existe un abuso de consumo pola sociedade en xeral para autotratamento de infeccións leves víricas que non precisan terapia antibiótica. Esta situación provocou unha alta porcentaxe de resistencia bacteriana fronte ás penicilinas e levou á ineficacia dos betalactámicos nalgunhas infeccións graves.

As penicilinas foron amplamente utilizadas no campo da veterinaria desde 1950, en que comezaron a engadirse como aditivos no penso, debido á súa efectividade reducindo a mortalidade e a morbilidade fronte a infeccións clínicas, así como o incremento da taxa de engorde. De feito, a amoxicilina foi descrita en 1976 como unha penicilina para uso veterinario. Suxeriuse a relación entre este uso e a selección de cepas resistentes con capacidade de infectar a humanos. Con todo, aínda que algúns antibióticos se aplican en ambos os campos, a maioría das resistencias en humanos desenvolvéronse por un mal uso en medicina.

## Estrutura química 
[miniatura|200px|Estrutura molecular do núcleo das penicilinas. Móstrase o anel 6-aminopenicilánico consistente nun [anel beta-lactámico|anel β-lactámico (á esquerda, cun N) e outro tiazolidínico (á dereita, cun S).]]
As penicilinas pertencen a unha familia de compostos químicos cunha estrutura química peculiar que lle confire unha actividade característica contra un grupo determinado de bacterias. A maioría das penicilinas posúen como núcleo químico o anel 6-aminopenicilánico e difiren entre si segundo a cadea lateral ancorada ao seu grupo amino. Este núcleo 6-aminopenicilánico ou núcleo *penam* consta, á súa vez, dun anel tiazolidínico (un anel iminofenílico dos tiazoles) enlazado a un anel β-lactámico; este último, aparentemente esencial para a actividade antimicrobiana do composto, 	 é hidrolizado mediante penicilinases (enzimas tipo β-lactamases) polas bacterias resistentes a penicilinas.

Existe unha analoxía estrutural entre a penicilina e o dipéptido D-alanil-D-alanina terminal asociado ás unidades de peptidoglicano que aparecen durante a formación da parede celular de certas bacterias (proceso de transpeptidación). O nucleófilo O(-) serina da transpeptidase ataca os grupos carbonilos dos ß-lactámicos, como a penicilina, por esa analoxía ao seu substrato D-Ala-D-Ala, o dipéptido antes mencionado. Dese xeito, uníndose covalentemente aos residuos de serina do sitio activo do encima en forma de complexo *peniciloil*, a penicilina inhibe a transpeptidase bacteriana.

### Alérxenos 
Os metabolitos que derivan da molécula intacta de penicilina actúan como haptenos e vólvense inmunitariamente activos a través da súa unión de tipo covalente, coas proteínas endóxenas no corpo, preferentemente por ataques aos grupos amino da lisina destas proteínas transportadoras, podendo inducir así unha reacción de hipersensibilidade. O intermediario antixénico das penicilinas é o ácido peniciloíl que se forma ao abrirse o anel β-lactámico. O 95 % do medicamento unido aos tecidos aparece nesta forma. O devandito ácido, conxugado cun transportador proteico inmunoxénico é un dos axentes máis usados nas probas cutáneas para determinar se un paciente é alérxico á penicilina. Outros determinantes menos frecuentes, que inclúen o benzilpeniciloato e a amina-benzilpeniciloil son produtos que se forman *in vivo* e poden tamén atoparse nas solucións de penicilina preparadas para a súa administración comercial, que poden inducir unha reacción de hipersensibilidade.

O termo *penicilina* úsase a miúdo, en sentido xenérico, para referirse a calquera das variantes que derivan da penicilina mesma. As bencilpenicilinas teñen a maior actividade contra organismos grampositivos, cocos gramnegativos e organismos anaerobios que non producen β-lactamase. Con todo, presentan unha baixa actividade contra bacilos gramnegativos. Tamén existen no mercado penicilinas sintéticas, como a ticarcilina, a mezlocilina e a piperacilina.

### Penicilinas naturais e biosintéticas 
As penicilinas naturais son aquelas xeradas sen intervención biotecnolóxica. Entre elas destacan a bencilpenicilina, como produto final de interese terapéutico, e os intermediarios illables como a isopenicilina N ou a penicilina N. As biosintéticas, en cambio, prodúcense mediante adición de determinados compostos no medio de cultivo do biorreactor empregado durante a súa produción, é dicir, sen que teña lugar un illamento e unha modificación química *ex vivo*. Entre as biosintéticas destacan: a fenoximetilpenicilina, a alilmercaptometilpenicilina e, de novo, a bencilpenicilina (pois é posible inducir a súa síntese aplicando certos precursores no fermentativo).
#### Bencilpenicilina ou penicilina G 
[miniatura|Estrutura química da [bencilpenicilina.]]
A bencilpenicilina, comunmente coñecida como penicilina G, é o estándar das penicilinas. Polo xeral adminístrase por vía parenteral (intravenosa, intratecal ou intramuscular), porque tende a perder estabilidade co zume gástrico do estómago. Debido a que se administra inxectada, libérase lentamente no corpo e así mantén o seu efecto durante moito tempo.

As vantaxes da penicilina G son o seu baixo custo, a súa fácil administración, a súa excelente penetración nos tecidos e o seu índice terapéutico favorable. En contraste, as desvantaxes son a súa degradación polo ácido gástrico, a súa destrución polas β-lactamases bacterianas e a súa asociación co desenvolvemento de reacción adversa en cerca do 10% dos pacientes.

##### Bencilpenicilina procaína 
A bencilpenicilina procaína (DCI), coñecida tamén como penicilina G procaína, é unha combinación da penicilina G cun anestésico local, a procaína. Esta combinación ten como fin reducir a dor e a incomodidade asociada coa voluminosa inxección intramuscular de penicilina. Tras a administración dunha inxección intramuscular, o fármaco absórbese lentamente na circulación e hidrolízase a bencilpenicilina. Por iso, é administrada cando se desexa que as súas concentracións sexan baixas pero prolongadas. Este antibiótico é moi utilizado en veterinaria.

A penicilina procaínica indícase para todas as infeccións locais graves por estreptococos, bacterias anaerobias, pneumococos e gonococos, sífilis, ántrax (como coadxuvante), otite media aguda purulenta, mastoidite aguda, amigdalite aguda por estreptococo hemolítico do grupo A, pneumonía pneumocócica, absceso peritonsilar e submandibular e gonorrea. Tamén se usaba para o tratamento da pneumonía pneumocócica non complicada, pero a aparición do *S. neumoniae* penicilino-resistente nalgúns países limitou o seu uso.

##### Bencilpenicilina benzatínica 
A bencilpenicilina benzatínica ou penicilina G benzatínica (DCI), é unha combinación con benzatina que se absorbe lentamente na circulación sanguínea logo dunha inxección intramuscular e logo hidrolízase a bencilpenicilina. É a primeira opción cando se require unha concentración baixa de bencilpenicilina, permitindo unha acción prolongada do antibiótico durante máis de 2-4 semanas por cada inxección. A penicilina G benzatínica é administrada en casos de difteria, de infeccións do aparello respiratorio ou do aparello xenital e en certas infeccións producidas por gramnegativos, como a meninxite e a endocardite.

Coa penicilina oral V, o espectro é practicamente igual ao da penicilina G: estreptococos, pneumococos e *Neisseria*, algúns anaerobios e estafilococos non produtores de penicilinase.

#### Resistentes a β-lactamases 
[miniatura|Estrutura química da [meticilina.]]
O seu uso é principalmente en infeccións por estafilococos produtores de β-lactamases, como o *Staphylococcus aureus*. Tamén presentan actividade, aínda que reducida, fronte a estreptococos, pero carecen dela fronte a enterococos.

* A meticilina é unha penicilina de espectro reducido desenvolvida pola farmacéutica Beecham en 1959. Cando se desenvolveu, era especialmente activa contra grampositivos produtores de β-lactamases como *Staphylococcus aureus*, aínda que o desenvolvemento de resistencia por parte destes últimos (Staphylococcus aureus resistente á meticilina, SARM) impide actualmente o seu uso clínico.
* Posteriormente apareceron a oxacilina e a nafcilina para uso parenteral, e dous fármacos para uso oral, a cloxacilina e a dicloxacilina.

#### Aminopenicilinas 
O seu espectro de acción é moi grande, pero son sensibles ás β-lactamases. Adminístranse en casos de infeccións respiratorias das vías altas por estreptococos (sobre todo, *S. pyogenes* e *S. pneumoniae*) e por cepas de *Haemophilus influenzae*, infeccións urinarias por certas enterobacterias (como *Escherichia coli* e diversas infeccións xeradas por *Enterococcus faecalis*, *Salmonella spp.*, *Shigella spp.* e *Listeria monocytogenes*.
[miniatura|Estrutura química da [ampicilina.]]
* A ampicilina é o epímero D(-) da aminopenicilina, un β-lactámico cun grupo fenil. Desenvolveuse nos laboratorios Beecham (actual GlaxoSmithKline) como resposta á necesidade de atopar derivados da penicilina de maior espectro, dada a aparición de cepas resistentes. No ano 1959 descubriuse que o epímero D(-) da aminopenicilina cun grupo fenil era o máis activo dos derivados sintetizados. Administrada oralmente, a ampicilina é absorbida, únese parcialmente a proteínas plasmáticas (15 a 25%) e é biodispoñible nun 40%. Excrétase principalmente polo ril. 
* A pivampicilina é un éster metilado da ampicilina, administrada en forma de profármaco, o cal potencia a biodispoñibilidade do medicamento, dada a súa maior liposolubilidade. En medicina é indicado para o tratamento de pacientes, especialmente anciáns, con infeccións agudas das vías aéreas inferiores, como a pneumonía e a bronquite.
* A amoxicilina é unha aminopenicilina de amplo espectro. Como estratexia para potenciar a resistencia ás β-lactamases, preséntase acompañada de ácido clavulánico. É indicada para o tratamento dun gran número de infeccións, incluíndo as do tracto respiratorio, dixestivo, xenitourinario, sistema nervioso, así como en estomatoloxía e durante a erradicación de *Helicobacter pylori* en casos de úlcera péptica.

#### Antipseudomónicas 
Estas penicilinas son de amplo espectro porque a súa cobertura de acción comprende grampositivos, gramnegativos e anaerobios. Dentro deste grupo existen dous subgrupos, as carboxipenicilinas e as ureidopenicilinas, atendendo á súa eficacia fronte a pseudomonas.

##### Carboxipenicilinas 
[miniatura|Estrutura química da [ticarcilina.]]
As carboxipenicilinas foron desenvolvidas para ampliar o espectro de bacterias gramnegativas cubertas por penicilinas, tales como infeccións nosocomiais causadas por *Pseudomonas aeruginosa*. Inicialmente produciuse a carbenicilina por substitución do grupo amino por un grupo carboxilo na ampicilina e posteriormente algunhas substitucións na carbenicilina permitiron desenvolver a ticarcilina.

Presentan o mesmo espectro de acción que as aminopenicilinas, pero ampliado con *Pseudomonas* e *B. fragilis*.
* Hoxe en día, a carbenicilina non se fabrica en países como Estados Unidos e substituíuse o seu uso pola ticarcilina, a cal ten menos efectos adversos e é máis eficaz fronte a *Pseudomonas aeruginosa*.

##### Ureidopenicilinas 
As ureidopenicilinas creáronse derivadas da molécula de ampicilina para ampliar aínda máis o espectro contra as bacterias gramnegativas e as *Pseudomonas*. Neste grupo de penicilinas están a mezlocilina, azlocilina e a piperacilina. Con todo, o mecilinam non pode actuar fronte a bacterias produtoras de β-lactamases nin ante *Haemophilus influenzae*, *Pseudomonas aeruginosa* nin *B. fragilis*. A súa utilización está indicada no caso de infeccións urinarias por enterobacterias, así como tamén na febre tifoide e a salmonelose septicémica.

#### Resistentes a betalactamases de gramnegativos 
O representante do grupo é a temocilina, o cal só é útil fronte a enterobacterias, *Haemophilus* spp., e *Neisseria gonorrhoeae*. As bacterias grampositivas, anaerobias e *Pseudomonas* spp. son resistentes á súa acción.

## Mecanismo de acción 
A penicilina, como o resto dos β-lactámicos, exerce unha acción bactericida ao alterar a parede celular bacteriana, estrutura que non existe nas células humanas. A parede bacteriana atópase por fóra da membrana plasmática e confire ás bacterias a resistencia necesaria para soportar, sen romper, a elevada presión osmótica que existe no seu interior. Ademais, a parede bacteriana é indispensable para: responsable de producir unha serie de enlaces cruzados entre as cadeas de péptidos. A formación destes enlaces ou pontes é a que confire, precisamente, a maior rixidez á parede bacteriana. Polo tanto, os β-lactámicos como a penicilina inhiben a síntese do peptidoglicano indispensable na formación da parede celular bacteriana. As bacterias sen a súa parede celular estalan ou son máis facilmente fagocitadas polos granulocitos.

A penicilina mostra un efecto sinérxico cos aminoglicósidos, posto que a inhibición da síntese do peptidoglicano permite que os aminoglicósidos penetren a parede celular con maior facilidade, permitindo así trastornos na síntese de proteínas dentro da célula bacteriana (feito que resulta nunha concentración menor de antibiótico que a requirida para eliminar o microorganismo susceptible).

## Uso en clínica 
[miniatura|Durante a [segunda guerra mundial, as autoridades sanitarias anunciaban a penicilina como cura para as enfermidades venéreas.]]
Inicialmente, tras a comercialización da penicilina natural na década de 1940, a maioría das bacterias eran sensibles a ela. Pero debido ao uso e abuso desta substancia moitas bacterias volvéronse resistentes, aínda que segue sendo activa nalgunhas cepas de *Streptococcus* sp, *Staphylococcus* sp, *Neisseria* sp, *Clostridium* sp, *Listeria monocytogenes*, *Haemophilus* sp, *Bacteroides* sp, *Escherichia coli*, *Proteus mirabilis*, *Klebsiella* e *Enterobacter*.

A penicilina é indicada, por exemplo, en pacientes embarazadas, a termo ou non, como medida profiláctica cando se sospeita nelas un alto risco de infección polo estreptococo do grupo B.

A penicilina V potásica indícase para tratar certas formas de pneumonía bacteriana, a escarlatina, e as infeccións en oídos, pel e garganta. Tamén se usa para previr a febre reumática recorrente e a corea infecciosa. En forma inxectable, a penicilina V úsase en certas infeccións bacterianas dos ósos, estómago, articulacións, sangue, meninxite e das válvulas do corazón.

O tratamento inicial dunha bacteriemia (presenza de bacterias en sangue que ocasiona febre alta, confusión, estupor e morte en apenas 12 horas), lévase a cabo coa administración de penicilinas semisintéticas como a nafcilina ou a metacilina intravenosas, se o paciente non é alérxico ou a infección é causada por bacterias sensibles.

A borreliose, transmitida polas carrachas e que pode cursar sen tratamento durante varias semanas ou meses causando síntomas neurolóxicos ou cardíacos, é unha enfermidade que pode ser tratada con penicilina oral ou amoxicilina, especialmente en nenos. Nos estadios avanzados adóitase administrar penicilina intravenosa de 2 a 4 semanas.

Os antibióticos de preferencia no tratamento do tétanos tamén son as penicilinas a altas doses. Certas especies, incluíndo serpes, paxaros, tartarugas, coelliños de indias e chinchillas, mostraron sensibilidade á penicilina procaína.

### Implicacións clínicas 
A penicilina deu comezo á era dos antibióticos, traendo a cura de enfermidades comúns como a sífilis, facendo que as intervencións cirúrxicas fosen menos arriscadas e que a medicina das infeccións fose máis confiable. Antes da década de 1930, persoas adultas e nenos morrían en grandes cantidades por infeccións bacterianas como a pneumonía e a febre reumática, desde os máis pobres ata os máis ricos. En 1924, o fillo do presidente estadounidense Calvin Coolidge, un mozo de 16 anos de idade, morreu por unha septicemia orixinada nunha ferida dun pé polas súas zapatillas de tenis. A penicilina absórbese rapidamente tanto coa administración intramuscular coma a subcutánea. Os niveis sanguíneos posteriores á administración parenteral son elevados pero transitorios. A toxicidade oral (LD50), é dicir, a dose letal no 50% dos animais de experimentación é aproximadamente 8&nbsp;900 mg/kg. Certas reaccións neurolóxicas obsérvanse, incluíndo convulsións, se a penicilina e outros β-lactámicos chegan a alcanzar concentracións moi elevadas no líquido cefalorraquídeo. A vida media sérica é curta, aproximadamente 30 minutos para penicilina G e 60 minutos para penicilinas de amplo espectro. usado en pacientes que requiran concentracións particularmente elevadas de penicilina. O probenecid bloquea a excreción renal e así causa un aumento dos niveis séricos de penicilina. Estes antibióticos (excepto as penicilinas penicilinase resistentes) poden ser eliminados do organismo por diálise peritoneal e hemodiálise. En pacientes con disfunción renal severa son necesarios axustes nas doses diarias para previr niveis excesivos e toxicidade consecuente.

### Unidades 
A acción da penicilina G definiuse inicialmente en unidades. Por exemplo, a penicilina G sódica cristalina contén aproximadamente 1&nbsp;600 unidades/mg (1 unidade = 0.6 µg; 1 millón de unidades de penicilina = 0.6 g). As penicilinas semisintéticas prescríbense por peso no canto de facelo por unidades. A concentración inhibitoria mínima (CIM) de calquera penicilina (ou calquera outro antimicrobiano), polo xeral vén dada en gr/ml. A maioría das penicilinas dispénsanse en forma de sales de sodio ou potasio do ácido libre. A penicilina G potásica contén aproximadamente 1,7 mEq de K+ por cada millón de unidades de penicilina. Os sales de penicilina en forma cristalina seca consérvanse estables durante períodos longos de tempo, chegando a conservarse varios anos a 4&nbsp;°C. As solucións preparadas perden a súa actividade con rapidez, unhas 24 horas a 20&nbsp;°C, polo que cada solución debe ser preparada xusto antes da súa administración. As reaccións adversas á penicilina ocorren en ≤1% dos pacientes que toman o antibiótico. Aínda que a alerxia á penicilina é a forma máis frecuente de alerxia a medicamentos, menos do 20% das persoas que cren ser alérxicas sono verdadeiramente. Entre as reaccións adversas máis comúns están:

* Reacción de hipersensibilidade ou alérxica: é o efecto adverso máis importante. Pode ser inmediata (2-30 minutos), acelerada (1-72 horas) ou tardía (máis de 72 horas). A gravidade é variable: desde simples erupcións cutáneas pasaxeiras (urticaria ou anxioedema), ata choque anafiláctico, o cal ocorre entre o 0,004% e o 0,04% dos casos e leva á morte no 10% desas situacións. 
* Trastornos gastrointestinais: o máis frecuente é a diarrea, xa que a penicilina elimina a flora intestinal. Pode tamén provocar náuseas e vómitos.
* Hipopotasemia: pouco frecuente.
* Nefrite intersticial.
* Encefalopatía: que cursa con mioclonias, convulsións crónicas e tónico-clónicas de extremidades que poden acompañarse de somnolencia, estupor e coma. A encefalopatía é máis frecuente en pacientes con insuficiencia renal. A penicilina non causou defectos de nacemento polo que con frecuencia se receita a mulleres embarazadas. As penicilinas poden cruzar a barreira placentaria e só deben ser usadas no embarazo cando sexa absolutamente necesario e recomendado baixo supervisión médica. A penicilina pode tomarse durante a lactación, con todo, pequenas cantidades do antibiótico poden pasar ao leite materno e causar no lactante indixestión, diarrea ou reaccións alérxicas. Con todo, achados recentes mostraron que non hai un aumento de alerxias cruzadas desde as cefalosporinas de segunda xeración ata as máis recentes. Certas investigacións actuais demostraron que o principal factor na determinación de reaccións inmunitarias é a similitude que hai entre as cadeas laterais das cefalosporinas de primeira xeración e as penicilinas e non necesariamente entre a estrutura do β-lactámico común entre eles. Nunha revisión de historias clínicas, atopouse que a alerxia á penicilina é máis frecuente nas mulleres que nos homes.

A vía de administración máis frecuente coa cal aparecen estas reaccións alérxicas é a endovenosa, e raramente ocorre cando se administra por vía oral. Para desenvolver a reacción necesítase unha exposición inicial ao medicamento ou aos seus determinantes antixénicos, por exemplo, ao inxerir leite ou produtos de animais tratados con penicilina, a través do leite materno ou polo contacto co medicamento ao administralo ao individuo. Sábese que a penicilina diminúe o efecto das pílulas anticonceptivas e que as reaccións secundarias ocorren con máis frecuencia ao combinar a penicilina cos beta bloqueantes. Tamén interfire coa absorción do atenolol, e a grandes doses, a penicilina potencia o efecto dos medicamentos anticoagulantes.

Non se recomenda tomar refrescos carbonatados ou certos mollos naturais, pois o ambiente ácido destas bebidas pode destruír o medicamento. Por iso, as penicilinas orais deben ser inxeridas en xaxún ou unhas 2 horas despois de comer. A amoxicilina pode ser administrada coa comida.

### Resistencia á penicilina 
Cerca do 25% das cepas de *Streptococcus pneumoniae* illadas en pacientes con otite media son resistentes á penicilina e á amoxicilina, e comparten esa resistencia con cerca do 33% de cepas de *Haemophilus influenzae* nestes pacientes. Segundo publicacións recentes, a porcentaxe de illamentos de *S. pneumoniae* con susceptibilidade a penicilina diminuída en Chile e España, por exemplo, é de ao redor dun 30% nos pacientes menores de 5 anos. Polo xeral, as infeccións causadas por estas cepas resistentes asócianse a limitacións terapéuticas e un desenlace desfavorable da infección.

O uso, moitas veces indiscriminado, destes fármacos ante o temor dunha complicación e/ou risco de morte do paciente, case sempre sen o amparo do coñecemento do axente causal da infección e o seu comportamento ante o tratamento aplicado, provoca tal efecto sobre os microorganismos que os leva a desenvolver unha resistencia maior. Este serio problema induciu a varios países a aplicar políticas de uso racional dos antibióticos, baseadas no coñecemento dos parámetros farmacodinámicos e microbiolóxicos destes fármacos e apoiadas pola realización de probas de laboratorio que permitan unha verdadeira avaliación da infección e do tratamento que debe ser aplicado.

Logo da aparición de serias resistencias á penicilina, desenvolvéronse derivados con maior espectro de acción, así como penicilinas resistentes á β-lactamase, como é o caso da flucloxacilina, a dicloxacilina e a meticilina. Con todo, estes fármacos son aínda ineficaces contra as cepas do estafilococo resistente á meticilina, aínda que existen outros fármacos eficaces para tratar a súa infección.

En xeral, a resistencia a antibióticos β-lactámicos en calquera bacteria fundaméntase na interacción entre os factores seguintes:

* Permeabilidade da parede bacteriana ao antibiótico.
* Presenza, espectro de acción e afinidade das proteínas de unión a penicilina ou PBPs (do inglés p*enicillin* b*inding* p*roteins*).
* Existencia e eficacia dos mecanismos de excreción do composto.
* Afinidade do antibiótico polo sitio activo da PBP.

Algúns destes factores están relacionados coa localización taxonómica do microorganismo: por exemplo, a estrutura da parede das bacterias gramnegativas dificulta a permeabilidade do antibiótico e, por iso, diminúe a súa eficacia.

Cabe destacar a existencia de encimas que hidrolizan elementos das penicilinas diminuíndo a súa actividade: son as chamadas β-lactamases. Nas bacterias gramnegativas, o encima atópase no periplasma, xusto entre as membranas interna e externa, mentres que as grampositivas segregan a β-lactamase ao medio que as rodea. O encima pode ser codificado por xenes do cromosoma bacteriano ou por plásmidos. Un dos xenes bacterianos asociado á produción de β-lactamases é o *blaZ*, o cal pode ser localizado nun plásmido. A expresión deste xene vén determinada por dous xenes reguladores *blaR1* e *blaI*. Certas evidencias fan supor que a exposición á penicilina provoca que a bacteria active o xene *blaR1*, cuxo produto actúa como unha protease activando o xene *blaI* e permitindo a síntese do encima por *blaZ*.

A β-lactamase ten maior afinidade polo antibiótico que o que este ten pola súa diana. Certos antibióticos, como a ceftriaxona e a cefatazidima, son estables en presenza de β-lactamases codificadas e producidas desde plásmidos. Con todo, as codificadas e producidas desde cromosomas, como no caso de *Enterobacter*, son encimas que hidrolizan practicamente a todas as penicilinas e cefalosporinas. Con todo, como a resistencia á penicilina e outros antibióticos continúa en aumento, estimulouse o interese en novos medicamentos para propiedades bactericidas en contra de organismos resistentes, medicamentos como as quinolonas, cuxo branco son os encimas ADN xirase de bacterias gramnegativas e topoisomerase tipo IV de bacterias grampositivas.

## Produción biotecnolóxica 
[miniatura|200px|Vitrina da *Farmacia Märkische* en [Alemaña, 1954 anunciando a produción de penicilina.]]
A produción industrial de penicilina emerxeu e floreceu como industria por mor da segunda guerra mundial, en especial pola cantidade de empregos dispoñibles nos Estados Unidos. En xullo de 1943, presentouse un plan para distribuíla en masa ás tropas na fronte de batalla de Europa e, grazas a iso, producíronse 425 millóns de unidades. Por entón, o fungo facíase crecer sobre unha capa delgada de cultivo posto en bandexas ou botellas. Para mellorar os requirimentos de espazo e dos materiais desenvolveuse un novo método comercial de fermentación mergullada en caldeiros de 20&nbsp;000 a máis de 100&nbsp;000 litros de capacidade, facendo que se reducisen os prezos de custo e aumentase a produción. Como consecuencia, en 1945, producíronse máis de 646 miles de millóns de unidades. Xa que logo, o que era un composto caro e difícil de illar é hoxe unha «mercadoría química», é dicir, un composto quimicamente puro que se compra e vende a grande escala nun mercado competitivo.

O desenvolvemento biotecnolóxico de cepas superproductoras foi outro campo de investigación de grande interese. A cepa illada orixinalmente por Fleming producía ao redor de 2 u/mL (unidades internacionais por mL). Os procesos empregados a finais da década dos 80 xeraban 85&nbsp;000 u/mL. O desenvolvemento das cepas baseouse en:
* a análise de numerosos illados de especies e cepas distintas;
* a súa mutaxénese mediante raios X, metilbiscloroetilamina, nitrosoguanidina, radiación UV de onda curta e outros;
* a recombinación mediante ciclos parasexuais en *P. chrysogenum*;
* a fusión de protoplastos;
* técnicas moleculares de barallado de ADN, que permiten realizar evolución dirixida de fragmentos de ADN mediante PCR.

### Biosíntese e semisíntese 
[miniatura|350px|Ruta de [Anabolismo|biosíntese da penicilina.]]
A estratexia de produción industrial de penicilina está ligada ao tipo de penicilina a sintetizar. Basicamente, esta variedade reside na substitución do grupo acilo da posición 6 no ácido 6-aminopenicilánico. Cando a fermentación se produce sen engadir ningún precursor prodúcense as penicilinas naturais. De entre elas, só a penicilina G é útil terapeuticamente e xa que logo é o composto a purificar. Por outra banda, de engadir outros precursores para a cadea lateral, o control da reacción mellora e é posible producir o composto desexado cunha alta especificidade. Esta estratexia dá lugar ás penicilinas biosintéticas, como a penicilina V ou a penicilina O (en pequenas cantidades). A aproximación ao problema máis empregada pasa pola modificación química do composto obtido mediante fermentación. Deste xeito é posible obter unha gran diversidade de penicilinas semisintéticas.

A produción de penicilina é unha área que require a colaboración de científicos e enxeñeiros para a efectiva produción de cantidades industriais do antibiótico. A penicilina é un metabolito secundario do fungo *Penicillium*, é dicir, o fungo non produce o antibiótico cando crece baixo condicións normais, só cando o seu crecemento se atopa inhibido por verse sometido a condicións de estrés. Outros factores inhiben a produción de penicilina, incluíndo a súa mesma ruta de produción. Por exemplo, a lisina inhibe a súa síntese debido a que inhibe a homocitrato sintase, encima implicado na síntese de ácido α-aminoadípico. Porén, a retroinhibición por lisina non parece ser un factor limitante na produción industrial do composto. Outros elementos reguladores son: a concentración de fosfato, de glicosa e de ión amonio.

As células de *Penicillium* medran usando unha técnica coñecida como *«fed-batch»* (cultivo de lote nutrido), no que se ven continuamente suxeitas a condicións de estrés e, polo tanto, producen penicilina en abundancia. As fontes de carbono dispoñibles son tamén importantes porque a glicosa inhibe a penicilina mentres que a lactosa non. O valor do pH, os niveis de nitróxeno, fosfato e osíxeno son tamén críticos nos lotes de produción e deben controlarse automaticamente.

## Notas 
;Referencias

## Véxase tamén 
### Bibliografía 
* 
* 
* Nicolaou, K.C.; Corey, E. J. (1996). *Classics in Total Synthesis : Targets, Strategies, Methods* (5. repr. ed.). Weinheim: VCH ISBN 3-527-29284-5
* Williams T. I. (1948). ''De l'opium à la pénicilline. Les plantes qui guérissent (''traduit de l'anglais par Jean Le Pas). París: ed. Eyrolles. Collection Pointes de la science, no 4.
* Fromols J. (1947). *Pénicilline. Précis de posologie américaine*, Lille: Yves Demailly *(en francés).*

### Outros artigos 
* Antibiótico
* Antibiótico beta-lactámico
* Patoxenicidade bacteriana
* Quimioterapia antimicrobiana
* Resistencia a antibióticos

### Ligazóns externas 
* Historia «oficial» da penicilina  
* A penicilina I. Descubrimento dun antibiótico 
* Penicilina en *The Periodic Table of Videos* (Universidade de Nottingham) 
* .