Factor de necrose tumoral alfa

O **factor de necrose tumoral alfa** (**TNFα**), tamén chamado **caquexina** ou **caquectina** ou, simplemente, **factor de necrose tumoral** (**TNF**) é unha proteína de sinalización celular reguladora (unha citocina) implicada na inflamación sistémica e é unha das citocinas que dan lugar á reacción de fase aguda. Debe o seu nome a que causa a morte por necrose de tecidos tumorais, ao ter neles efectos apoptóticos, aínda que esa non é a súa misión principal. Prodúcena principalmente os macrófagos activados, pero tamén a poden producir moitos outros tipos celulares, como linfocitos CD4+, células NK, neutrófilos, mastocitos, eosinófilos, e neuronas.

A principal función do TNFα é a regulación das células inmunitarias. Como o TNFα é un piróxeno endóxeno, pode inducir a febre, a morte apoptótica das células, a caquexia, a inflamación e inhibir a xénese de tumores e a replicación viral e responder á sepse por medio de células produtoras de IL1 e IL6. A desregulación da produción do TNFα foi implicada en diversas doenzas humanas, como a enfermidade de Alzheimer, cancro, depresión profunda e enfermidade intestinal inflamatoria. Aínda que segue sendo algo discutido, estudos feitos sobre a depresión e a enfermidade inflamatoria intestinal están actualmente ligándoas aos niveis de TNFα. O TNFα recombinante utilízase como inmunoestimulante coa Denominación Común Internacional (DCI) de **tasonermin**. O TNFα pode producirse ectopicamente no marco dun tumor maligno e ten efectos similares aos da hormona paratiroide tanto en causar hipercalcemia secundaria coma nos cancros cos cales está asociada unha produción excesiva.

## Nomenclatura 
Algúns artigos científicos recentes expoñen a opinión de que o TNFα debería chamarse simplemente TNF, xa que a linfotoxina alfa (LTα) xa non se chama TNFβ. Nalgunhas bases de datos de xenes figura como nome preferente TNF, pero TNFα ou TNF-α seguen véndose moito na literatura científica (ver PubMed, por exemplo).

## Descubrimento 
A teoría da resposta antitumoral do sistema inmunitario *in vivo* foi recoñecida polo físico William B. Coley. En 1968, o Dr. Gale A Granger da Universidade de California, Irvine, informou do descubrimento dun factor citotóxico producido polos linfocitos e denominouno linfotoxina (LT). O mérito deste descubrimento compartiuno coa Dra. Nancy H. Ruddle da Universidade Yale, que informou da mesma actividade nunha serie de artigos consecutivos publicados nese mesmo mes. Posteriormente, en 1975, o Dr. Lloyd J. Old do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, de Nova York, informou sobre outros factores citotóxicos producidos polos macrófagos e usou a denominación factor de necrose tumoral (TNF). Ambos os factores foron descritos baseándose na súa capacidade de matar células L-929 de fibrosarcoma de rato. Estes conceptos foron ampliados a doenzas sistémicas en 1981, cando Ian A. Clark, da Universidade Nacional de Australia, en colaboración con Elizabeth Carswell no grupo do Dr. Old, traballando con datos anteriores á era da secuenciación, razoaron que a produción excesiva de TNF causa malaria e envelenamento por endotoxinas.

Os ADNc que codificaban a LT e o TNF foron clonados en 1984 o que puxo de manifesto que eran similares. A unión do TNF ao seu receptor e o seu desprazamento pola LT confirmaron a homoloxía funcional entre estes dous factores. A homoloxía secuencial e funcional da LT e do TNF fixo que estes foran renomeados, e o TNF pasou a denominarse TNFα (do que trata este artigo) e a LT pasou a chamarse TNFβ. En 1985, Bruce A. Beutler e Anthony Cerami descubriron que unha hormona coñecida chamada caquectina (que inducía a caquexia) era en realidade o TNFα. Estes investigadores identificaron despois ao TNFα como un mediador do envelenamento por endotoxina letal. Kevin J. Tracey e Cerami descubriron o papel mediador clave do TNFα no shock séptico letal, e identificaron os efectos terapéuticos dos anticorpos monoclonais anti-TNF.
Máis recentemente, as investigacións feitas no laboratorio de Mark Mattson descubriron que o TNF pode impedir a morte/apoptose das neuronas por un mecanismo que implica a activación do factor de transcrición NF-κB, que induce a expresión de Mn-SOD e Bcl-2.

Véxase tamén a sección nomenclatura para a proposta moderna de denominar ao TNFα simplemente como TNF.

## Xene 
O xene humano que codifica o TNFα, denominado ***TNFA*** foi clonado en 1985. Foi mapado no 6p21.3, e abrangue uns 3 kb e contén 4 exóns. O último exón codifica máis do 80% da proteína segregada. O 3' UTR do TNFα contén un elemento rico en AU (ARE).

## Estrutura 
O TNFα é producido principalmente como unha proteína transmembrana de tipo II de 212 aminoácidos de longo disposta formando homotrímeros estables. A partir desta forma integrada en membranas libérase a citocina homotrímera soluble (sTNF) por medio dunha clivaxe proteolítica realizada polo encima metaloprotease conversora de TNFα (TACE, tamén chamado ADAM17). O sTNF trímero soluble de 51 kDa tende a disociarse a concentracións por debaixo do rango nanomolar, polo que perde a súa bioactividade. A forma segregada do TNFα humano ten forma triangular de pirámide, e pesa arredor de 17 kD. Tanto a forma segregada coma a unida a membranas son activas bioloxicamente, aínda que as funcións específicas de cada unha son discutidas. Mais, ambas as formas teñen actividades biolóxicas tanto solapadas coma diferentes.

Os TNFα de rato doméstico e humano son estruturalmente diferentes. Os protómeros de TNF de 17 kDa (de 185 aminoácidos de longo) están compostos de dúas follas pregadas beta antiparalelas, que forman unha estrutura β en *brazo de xitano* (*jelly-roll*), típica da familia TNF, pero que tamén se atopa en proteínas de cápsidas virais.

## Sinalización celular 
O TNFα pode unirse a dous receptores, o TNFR1 (receptor de TNF tipo 1; CD120a; p55/60) e o TNFR2 (receptor de TNF de tipo 2; CD120b; p75/80). O TNFR1 ten 55 kDa e o TNFR2 75 kDa. O TNFR1 exprésase na maioría dos tecidos, e pode ser completamente activado tanto pola forma trímera soluble coma pola unida a membranas do TNF, mentres que o TNFR2 atópase só en células do sistema inmunitario, e responde só á forma unida a membranas do heterotrímero do TNF. Como a maioría da información sobre a sinalización do TNFα deriva do TNFR1, o papel exercido polo TNFR2 probablemente está subestimado.

miniatura|dereita|400px|Vía de sinalización do TNFR1. As liñas descontinuas grises representan moitos pasos.

Despois de contactar co seu ligando, os receptores de TNF tamén forman trímeros, os seus extremos encaixan en fendas formadas entre os monómeros do TNF. Esta unión causa un cambio conformacional no receptor, que dá lugar á disociación da proteína inhibidora SODD do dominio intracelular chamado "morte". Esta disociación permite que a proteína adaptadora TRADD se una ao dominio morte, servindo como plataforma para a subseguinte unión de proteínas. Despois da unión de TRADD, poden iniciarse tres vías.

* Activación de NF-κB: TRADD recruta TRAF2 e RIP. Á súa vez TRAF2 recruta a proteína quinase multicompoñentes IKK, que permite que a serina-treonina quinase RIP a active. Unha proteína inhibidora, IκBα, que normalmente se une a NF-κB e inhibe a súa translocación, é fosforilada pola IKK e seguidamente degradada, liberando o NF-κB. O NF-κB é un factor de transcrición heterodimérico que se transloca ao núcleo celular e é mediadora na transcrición dun amplo conxunto de proteínas implicadas na proliferación e supervivencia celular, resposta inflamatoria, e factores antiapoptóticos.
* Activación das vías MAPK: Nas tres principais fervenzas MAPK, o TNFα induce unha forte activación do grupo JNK relacionado co estrés, evoca respostas moderadas da p38-MAPK, e é responsable da activación mínima das ERKs clásicas. A TRAF2/Rac activa as quinases de *augas arriba* da ruta inducidas polo JNK da MLK2/MLK3, TAK1, MEKK1 e ASK1 (xa directamente ou a través de GCKs e Trx, respectivamente). O eixe SRC- Vav- Rac activa MLK2/MLK3 e estas quinases fosforilan a MKK7, que despois activa a JNK. JNK translócase ao núcleo e activa factores de transcrición como c-Jun e ATF2. A vía JNK está implicada na proliferación e diferenciación celular, e é xeralmente pro-apoptótica.
* Sinalización da indución da morte: Como todos os membros da superfamilia TNFR que conteñen o dominio "morte", o TNFR1 está implicado na sinalización da morte celular. Porén, a morte celular inducida polo TNF desempeña só un pequeno papel comparado coas súas abafadoras funcións no proceso inflamatorio. A súa capacidade de inducir a morte celular é feble comparada con outros membros da familia (como o Fas), e a miúdo está enmascarada polos efectos antiapoptóticos do NF-κB. Non obstante, a TRADD únese a FADD, o cal despois recruta a cisteína protease caspase-8. Unha alta concentración de caspase-8 induce a súa activación autoproteolítica e a subseguinte clivaxe de caspases efectoras, que levan a célula á apoptose.

A miríada de efectos a miúdo conflitivos mediados polas vías arriba mencionadas indican a existencia dun extenso cruzamento de sinais entre as vías. Por exemplo, o NF-κB potencia a transcrición de C-FLIP, Bcl-2, e cIAP1 / cIAP2, proteínas inhibidoras que interfiren coa sinalización de morte celular. Por outra parte, as caspases activadas clivan varios compoñentes da vía NF-κB, incluíndo a RIP, IKK, e as propias subunidades de NF-κB. Outros factores, como o tipo celular, a estimulación concorrente doutras citocinas, ou a cantidade de especies reactivas do oxíxeno poden cambiar o equilibrio en favor dunha vía ou outra. Esta complicada sinalización asegura que, sempre que se libera o TNF, varias células con moi diversas funcións e condicións poden todas responder apropiadamente á inflamación.

## Regulación encimática 
Esta proteína pode utilizar o modelo morfeína de regulación alostérica.

## Fisioloxía 
O TNFα pensábase que o producían principalmente os macrófagos, pero é producido tamén por unha ampla variedade de tipos celulares incluíndo as células linfoides, mastocitos, células endoteliais, cardiomiocitos, adipocitos, fibroblastos, e neuronas. Libéranse grandes cantidades de TNFα en resposta ao lipopolisacárido (LPS) bacteriano, a outros produtos bacterianos, e á interleucina-1 (IL-1). Na pel, os mastocitos parecen ser as fontes predominantes de TNF preformado, e poden liberalo cando hai estímulos inflamatorios (por exemplo, o LPS).

Ten varias acción sobre diversos órganos, xeralmente en conxunción coa IL-1 e a IL-6:
* Sobre o hipotálamo:
** Estimulación do eixe hipotalámico-hipofisario-adrenal ao estimular a liberación da hormona liberadora da corticotropina (CRH)
** Supresión do apetito
** Febre
* No fígado: estimula a resposta de fase aguda, que incrementa o nivel de proteína C reactiva e outros mediadores. Tamén induce a resistencia á insulina ao promover a fosforilación de serinas do substrato-1 do receptor da insulina (IRS-1), o cal altera a sinalización da insulina.
* É un potente quimioatractor para os neutrófilos, e promove a expresión de moléculas de adhesión celular en células endoteliais, e axuda a migración dos neutrófilos.
* Nos macrófagos: estimula a fagocitose, e a produción de IL-1, oxidantes e o lípido inflamatorio prostaglandina E2 (PGE2)
* Noutros tecidos: incrementa a resistencia á insulina. Este mecanismo ocorre a medida que o TNF fosforila os residuos de serina no receptor da insulina causando que o sinal cese na superficie celular.

Un incremento local na concentración do TNF causará os signos fundamentais da inflamación: calor, inchazo, rubor local, dor e perda de función.

Mentres que as altas concentracións de TNF inducen síntomas de tipo shock, a exposición prolongada a baixas concentracións de TNFα poden resultar en caquexia, unha síndrome de desgaste. Este cadro pode encontrarse en pacientes de cancro.

Said et al. mostraron que o TNFα causa unha inhibición dependente de IL-10 da expansión e funcionamento das células T CD4 ao regular á alza os niveis de PD-1 en monocitos, que leva á produción de IL-10 por monocitos despois da unión do PD-1 ao PD-L.

Unha investigación recente feita por Pedersen et al. indican que o incremento do TNFα en resposta á sepse é inhibida pola produción inducida polo exercicio de miocinas. Este estudo proporciona algunhas evidencias de que o exercicio intenso pode inhibir a produción de TNFα.

## Farmacoloxía 
O TNFα promove a resposta inflamatoria, a cal, á súa vez, pode causar moitos dos problemas clínicos asociados con trastornos autoinmunes como a artrite reumatoide, espondilite anquilosante, enfermidade intestinal inflamatoria, psoríase, hidradenite supurativa e certas asmas. Estes trastornos son ás veces tratados utilizando un inhibidor do TNF. Esta inhibición pode conseguirse cun anticorpo monoclonal como infliximab (Remicade), adalimumab (Humira) ou certolizumab pegol (Cimzia), ou cunha proteína de fusión receptora circulante como etanercept (Enbrel).

## Interaccións 
O TNFα presenta interaccións con TNFRSF1A.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Linfotoxina alfa (é o TNF-beta)

### Ligazóns externas 
*