Xene supresor de tumores

[miniatura|186x186px|O [ciclo celular. Moitos supresores de tumores funcionan regulando este ciclo en puntos de control específicos para impediren que as células danadas se repliquen.]]
Un **xene supresor de tumores** ou **antioncoxene**, é un xene que regula a célula durante a división celular. Se a célula crecese incontrolablemente, orixinaría un cancro. Cando un xene supresor de tumores muta, isto causa unha perda ou redución da súa función. En combinación con outras mutacións xenéticas, isto podería permitir que a célula se replicase anormalmente. A perda de función destes xenes pode ser incluso máis significativa para o desenvolvemento de cancros humanos que a activación de oncoxenes.

Os xenes supresores de tumores poden agruparse nas seguintes categorías: xenes conserxes (*caretaker*), xenes porteiros (*gatekeeper*) e, máis recentemente, xenes paisaxistas (*landscaper*). Os xenes conserxes aseguran a estabilidade do xenoma por medio da reparación do ADN e, en consecuencia, ao mutaren permiten a acumulación de mutacións. Por outra parte, os xenes porteiros regulan directamente a proliferación celular ao inhibiren a progresión do ciclo celular ou inducir a apoptose. Os esquemas de clasificación están evolucionando a medida que se fan avances médicos en campos como a bioloxía molecular, xenética e epixenética.

## Historia 
O descubrimento dos oncoxenes e a súa capacidade de desregular procesos celulares relacionados coa proliferación celular e o desenvolvemento apareceu primeiro na literatura como algo oposto á idea dos xenes supresores de tumores. Porén, a idea de que unha mutación xenética orixinase un incremento do crecemento tumoral deu paso a outra posible explicación xenética, a de que hai xenes que exercen un papel na diminución do crecemento celular e do desenvolvemento das células. Esta idea non se solidificou ata que se realizaron os experimentos de Henry Harris sobre hibridación de células somáticas en 1969.

Nos experimentos de Harris fusionábanse células tumorais con células somáticas normais para obter células híbridas. As células obtidas tiñan cromosomas de ambas as células parentais e ao proliferaren, unha maioría destas células híbridas non tiña a capacidade de orixinar tumores en animais. Observou que o 40% dos casos en EUA desta doenza eran causados por unha mutación na liña xerminal. Porén, os proxenitores afectados podían ter fillos sen a doenza, pero os fillos non afectados tiñan de adultos fillos con retinoblastoma. Isto indica que se pode herdar unha liña xerminal mutada pero non desenvolver a doenza. Knudson observou que a idade do comezo do retinoblastoma seguía unha cinética de segunda orde, o que implicaba que cumprían dous eventos xenéticos independentes para a manifestación do retinoblastoma. Recoñeceu que isto era consistente coa presenza dunha mutación recesiva que afectaba a un só xene, pero que se necesitaba unha mutación bialélica para a aparición do tumor. Os casos hereditarios implican unha mutación herdada e ademais unha soa mutación adicional no alelo normal. Outros xenes supresores de tumores que non seguen a regra dos dous impactos son os que presentan haploinsuficiencia, como PTCH no meduloblastoma e NF1 no neurofibroma.  Outro exemplo é p27, un inhibidor do ciclo celular, que cando ten mutado un dos alelos causa un incremento da susceptibilidade a carcinóxenos.

## Funcións 
As proteínas codificadas pola maioría dos xenes supresores de tumores inhiben a proliferación ou supervivencia celular. Por tanto, a inactivación de xenes supresores de tumores orixina o desenvolvemento de tumores ao eliminar as proteínas reguladoras negativas. Na maior parte dos casos, as proteínas supresoras de tumores inhiben as mesmas vías reguladoras celulares que son estimuladas polos produtos dos oncoxenes. Aínda que os xenes supresores de tumores teñen a mesma función principal, teñen varios mecanismos de acción, que realizan os seus produtos transcritos, entre os que están os seguintes:
# Proteínas intracelulares, que controlan a expresión xénica dunha etapa específica do ciclo celular. Se estes xenes non se expresan, o ciclo celular non continúa, o que inhibe a división celular (por exemplo, pRB e p16). 
# Receptores ou transdutores de sinais de hormonas segregadas ou sinais de desenvolvemento que inhiben a proliferación celular (por exemplo, o factor de crecemento transformante (TGF)-β e a APC).
# Proteínas de control dos puntos de comprobación que desencadean a parada do ciclo celular en resposta a danos no ADN ou defectos cromosómicos (por exemplo, BRCA1, p16 e p14).
# Proteínas que inducen a apoptose. Se non pode repararse o dano, a célula inicia a morte celular programada para eliminar a ameaza que supón para todo o organismo (por exemplo, p53).
#Adhesión celular. Algunhas proteínas implicadas na adhesión celular impiden que as células tumorais se dispersen, bloqueando a perda de inhibición por contacto e inhibindo a metástase. Estas proteínas denomínanse supresoras da metástase (por exemplo, CADM1)
# Proteínas implicadas na reparación de erros no ADN. Os xenes conserxes codifican proteínas que funcionan na reparación de mutacións no xenoma, impedindo que as células se repliquen levando esas mutacións. Ademais, o incremento da taxa de mutacións pola diminución da reparación do ADN leva a un incremento da activación doutros supresores de tumores e á activación de oncoxenes (por exemplo, p53 e MSH2). 
# Certos xenes poden tamén actuar como supresores de tumores e oncoxenes. Os denominados protooncoxenes con función de supresión de tumores actúan como “axentes dobres” que regulan tanto positivamente coma negativamente a transcrición (por exemplo, os receptores NOTCH, TP53 e FAS).

## Influencias epixenéticas 
A expresión dos xenes, incluíndo os supresores de tumores, pode modificarse por alteracións bioquímicas, como a metilación do ADN. A metilación é un exemplo de modificación epixenética, que comunmente regula a expresión de xenes de mamíferos. A adición dun grupo metilo á cola dunha histona ou directamente no ADN causa que os nucleosomas se empaqueten apertadamente restrinxindo a transcrición de todos os xenes da rexión afectada. Este proceso non só ten a capacidade de inhibir a expresión xénica, senón que tamén pode incrementar a probabilidade de mutacións. Stephen Baylin observou que se rexións promotoras experimentan hipermetilación, isto pode resultar en posteriores erros na transcrición, silenciamento do xene supresor de tumores, pregamento incorrecto de proteínas e finalmente o crecemento dun cancro. Baylin et al. atoparon inhibidores da metilación chamados azacitidina e decitabina. Estes compostos poden axudar a previr o cancro ao induciren a reexpresión de xenes previamente silenciados, parar o ciclo celular de células tumorais e forzalas á apoptose.

Están a facerse ensaios clínicos sobre tratamentos para a hipermetilación e terapias alternativas de supresión de tumores, como a prevención da hiperplasia de tecidos, desenvolvemento de tumores ou espallamento metastático. Investigouse tamén a metilación de tecidos neoplásticos para no futuro poder identificar opcións de tratamento temperás para a modificación de xenes que poden silenciar un xene supresor de tumores. Neste método os vectores víricos máis usados son os vectores adenovirais e vectores adeno-asociados. A manipulación xenética in vitro destes tipos de vectores é doada e a súa aplicación in vivo é relativamente segura comparada con outros vectores. Antes de inserir os vectores nos tumores do hóspede, son preparados para facer mutar ou eliminar as partes do seu xenoma que controlan a súa replicación, o que os fai máis seguros. Despois, o material xenético desexado insírese e lígase no vector.

### Métodos non virais 
Os métodos non virais de transferencia de material xenético son utilizados con menos frecuencia que os métodos virais.
* **Proteína do retinoblastoma (pRb)**. A pRb foi a primeira proteína supresora de tumores descuberta nos retinoblastomas humanos; porén, as evidencias recentes implican tamén a pRb como factor de supervivencia tumoral. O xene *RB1* é un xene porteiro que bloquea a proliferación celular, regula a división celular e a morte celular. Isto impide que a célula replique o seu ADN se hai danos.
* **p53.** *TP53* é un xene conserxe que codifica a proteína p53, á que se lle chamou "o gardián do xenoma". A p53 ten moitas funcións diferentes na célula, entre elas a reparación do ADN, indución da apoptose, transcrición e regulación do ciclo celular. A p53 mutado está implicada en moitos cancros humanos; das 6,5 millóns de diagnósticos de cancro que se fan cada ano un 37% está conectado con mutacións en p53. A principal función é o mantemento da composición da membrana das mitocondrias e impedir a liberación do citocromo c no citosol.
* **SWI/SNF. SWI/SNF** é un complexo de remodelación da cromatina, que está perdido nun 20% dos tumores. O complexo consiste en 10-15 subunidades codificadas por 20 xenes distintos.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
*Xene anticancro
*Supresor de metástases
*Adenomatosis polyposis coli
*Oncoxene
*Cancro
*Reparación do ADN
*Transdución de sinais
*BRCA1
*p53

### Ligazóns externas 
*Descubrimento do xene TCF21 na Universidade do estado de Ohio
* Oncoxenes de *Drosophila* e supresores de tumores - The Interactive Fly 
*Tumor Suppressor Gene Database, publicada en 2012