Centrómero

[frame|Diagrama dun [cromosoma eucariótico duplicado e condensado (en metafase mitótica). (1) Cromátide, cada unha das partes idénticas dun cromosoma logo da duplicación do ADN. (2) Centrómero, o lugar do cromosoma no cal ambas as cromátides se tocan. (3) Brazo curto. (4) Brazo longo.]]
En bioloxía o **centrómero** é o estreitamento ou constrición primaria que separa os brazos dos cromosomas, e que, utilizando tinguiduras tradicionais, aparece menos tinguido ca o resto do cromosoma. É a zona pola que o cromosoma interacciona coas fibras do fuso acromático desde a profase á anafase, tanto na mitose coma na meiose, e é responsable de realizar e regular os movementos cromosómicos que teñen lugar durante estas fases. As estruturas centroméricas que interaccionan coas fibras do fuso denomínanse cinetocoros. Ademais, o centrómero contribúe á nucleación da unión das cromátides irmás. Na estrutura do centrómero interveñen tanto o ADN centromérico coma proteínas centroméricas.

No lévedo (*Saccharomyces cerevisiae*) o ADN centromérico consta unicamente de 125 pares de bases e está conservado entre os diferentes cromosomas. Porén, o ADN centromérico en metazoos pode constar de megabases, e non contén secuencias consenso doadamente identificables (ver a revisión de Choo en 1997). Malia as diferenzas entre o ADN centromérico de lévedos e metazoos, o cinetocoro ensámblase en ambos os casos sobre nucleosomas centroméricos que conteñen unha forma especializada de histona H3 (Cse4p en lévedos ou o seu homólogo CENP-A en metazoos).

O ADN centromérico organízase en forma de heterocromatina constitutiva, que permanece condensada en case todas as células somáticas dun organismo. Estas rexións son pobres en xenes e poden inducir a represión da expresión xénica das rexións adxacentes de maneira epixenética. Este fenómeno denomínase "variegación por efecto de posición" (en inglés PEV, por *Position Effect Variegation*). A aparición ocasional de centrómeros *de novo* (neocentrómeros) suxire que máis que a secuencia do ADN *per se*, a característica primaria dos centrómeros é a organización estrutural dos dominios centroméricos. A selección do centrómero pode ser tamén o resultado dun complexo número de parámetros, como o momento da súa replicación, a posición dentro do núcleo celular, así como outras características herdables da estrutura da cromatina.

O centrómero ten un comportamento diferente durante a anafase mitótica e a anafase I da meiose, de maneira que durante a anafase mitótica as cromátides irmás se separan e van a polos opostos da célula (*segregación anfitélica*) entanto que na anafase-I da meiose o que se separa a polos opostos son os cromosomas homólogos completos, cada un constituído por dúas cromátides (*segregación sintélica*).

## Posición do centrómero 
Cada cromosoma posúe dous brazos, un longo (chamado *q*) e outro curto (chamado *p*) separados polo centrómero, os cales se conectan de forma metacéntrica, submetacéntrica, acrocéntrica, holocéntrica ou telocéntrica. Esta característica serve para clasificar os cromosomas atendendo á posición do centrómero nos seguintes tipos: 
* **Metacéntrico**. Cromosoma co centrómero situado na metade do cromosoma, dando lugar a brazos de igual lonxitude. No cariotipo humano catro pares de cromosomas son metacéntricos, concretamente o 1, o 3, o 19 e o 20.
* **Submetacéntrico**. Cromosoma co centrómero algo desprazado do centro, de modo que un dos seus brazos é lixeiramente máis curto ca o outro. A maior parte dos cromosomas humanos son submetacéntricos, en concreto os seguintes pares: 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 16, 17 e 18 e mais o cromosoma X. Ademais, o cromosoma Y ás veces considérase submetacéntrico tamén, pero outros descríbeno como acrocéntrico sen satélite.
* **Acrocéntrico**. Cromosoma co centrómero moi próximo a un dos telómeros, cun brazo moi curto (p) e o outro longo (q). Son deste tipo os pares de cromosomas humanos 13, 14, 15, 21 e o 22 e actúan como organizadores nucleolares.
* **Subtelocéntrico** (e **telocéntrico**). Aínda que o concepto de cromosoma **telocéntrico** (centrómero no extremo) é amplamente aceptado e utilizado entre a comunidade científica, realmente, un cromosoma telocéntrico como tal non existe. Supostamente neste tipo de cromosomas o centrómero está localizado nun extremo do mesmo, mais a rexión telocéntrica non permite que molecularmente haxa outra estrutura ao final do cromosoma, polo que o telómero sempre está ao final. De feito, o acurtamento do telómero ou a súa ausencia total causa inestabilidade nos cromosomas e unha translocación robertsoniana. Xa que logo, o termo telocéntrico é incorrecto e debe considerarse mellor o termo subtelocéntrico, o cal implica que o telómero (e non o centrómero) se sitúa ao final, aínda que non sexa visible, e que o centrómero está xusto despois. Ningún dos cromosomas humanos presenta esta característica; pero, por exemplo, os 40 cromosomas do rato común son subtelocéntricos.

Ademais dos tipos anteriores, existen cromosomas onde non se observa un centrómero ben definido, que son do seguinte tipo:
* **Holocéntrico**. Nos cromosomas holocéntricos toda a lonxitude do cromosoma actúa como centrómero, xa que non teñen constrición primaria nin un lugar concreto para a ensamblaxe do cinetocoro, o cal se ensambla de forma difusa por toda a lonxitude do cromosoma. Exemplos deste tipo de centrómero non se atopan no cariotipo humano, pero poden atoparse en diversas especies animais e vexetais. O exemplo mellor coñecido é o do verme nematodo *Caenorhabditis elegans*.

## A secuencia centromérica 
Hai dous tipos de centrómero: rexionais e puntuais.

Os centrómeros **rexionais** son de gran lonxitude. Neles as secuencias de ADN contribúen á súa función pero non a determinan. Os centrómero rexionais conteñen grandes cantidades de ADN e están en xeral empaquetados formando heterocromatina. Na maioría dos eucariotas este centrómero non ten unha secuencia definida de ADN. Consiste tipicamente en grandes seccións de ADN repetitivo (por exemplo, ADN satélite) nos que a secuencia observada nos elementos repetidos individuais é similar mais non idéntica. Nos seres humanos, a unidade de repetición centromérica primaria chámase α-satélite (ou alfoide), aínda que se atoparon tamén outros tipos de secuencias nesta rexión.

Os centrómeros **puntuais** son máis pequenos e máis compactos. Neste caso as secuencias de ADN son necesarias e suficientes para especificar a identidade e a función do centrómero nos organismos que os teñen. Nos lévedos de xemación a rexión do centrómero é relativamente pequena (duns 125 pares de bases) e contén dúas secuencias de ADN moi conservadas que serven como sitios de unión para proteínas cinetocóricas esenciais.

## Herdanza 
Dado que a secuencia do ADN non é o determinante na especificación dos centrómeros en metazoos, pénsase que a herdanza epixenética xoga un papel esencial na especificación do centrómero. Os cromosomas fillos forman os centrómeros no mesmo lugar cós cromosomas parentais, independentemente da secuencia. Suxírese que a histona H3 na súa variante CENP-A (Proteína do Centrómero A) é a marca epixenética dos centrómeros. A pregunta a responder é se hai algunha determinada vía pola cal se especifica o centrómero, mesmo se é ademais herdado epixeneticamente. Se o centrómero se herda epixeneticamente dunha xeración á seguinte, o problema hai que retrotraelo á orixe dos primeiros metazoos.

## Estrutura do centrómero 
O ADN centromérico está normalmente en estado de heterocromatina, o cal é esencial para o recrutamento do complexo proteico da cohesina, que media no establecemento da cohesión entre as cromátides irmás despois da replicación do ADN, e na coordinación da separación das cromátides irmás durante a anafase. Nesta cromatina a histona normal H3 foi substituída por unha variante súa específica do centrómero, a CENP-A no caso humano. Crese que a presenza da CENP-A é importante para a ensamblaxe do cinetocoro no centrómero. Demostrouse que a CENP-C se localiza case exclusivamente nas rexións da cromatina asociadas á CENP-A. Nas células humanas encontrouse que as histonas están máis enriquecidas en H4K20me3 e H3K9me3, o cal se coñece como modificacións heterocromáticas.

No lévedo *Schizosaccharomyces pombe* (e probablemente noutros eucariotas), a formación de heterocromatina centromérica está relacionada co RNAi. En nematodos como *Caenorhabditis elegans*, nalgunhas plantas e nalgúns ordes de insectos como Lepidópteros e Hemípteros, os cromosomas son "holocentricos", o que significa que non hai un sitio primario para a unión dos microtúbulos nin unha constrición primaria, e ao longo de toda a lonxitude do cromosoma vaise formar un cinetocoro "difuso".

## Aberracións centroméricas 
Nos humanos, en raros casos, poden formarse neocentrómeros en lugares novos do cromosoma. Identificáronse ata agora uns 90 neocentrómeros humanos en 20 cromosomas distintos. A formación dun neocentrómero debe estar acompañada ou seguida ou precedida pola inactivación do centrómero, xa que un cromosoma con dous centrómeros funcionais (cromosoma dicéntrico) sufriría unha rotura durante a mitose. Nalgúns casos raros observouse que os neocentrómeros humanos se formaban espontaneamente sobre cromosomas fragmentados. Algunhas destas novas posicións dos centrómeros eran orixinalmente eucromáticas e á vez carecían do ADN satélite alfa.

As proteínas do centrómero son tamén a diana autoantixénica para algúns anticorpos antinucleares, como os anticorpos anticentrómero.

## Centrómeros en metazoos 
A determinación dos centrómeros de metazoos constitúe unha tarefa difícil. En animais e plantas, os centrómeros están incluídos en rexións de ADN satélite altamente repetido, que é difícil analizar mesmo cos métodos de mapeo máis potentes. Estas rexións de ADN satélite están incluídas en rexións de heterocromatina constitutiva, que se mantén silenciada na maior parte das células somáticas dun organismo. A ausencia maioritaria de xenes activos nas rexións centroméricas é unha característica que parece que se adquiriu progresivamente a través da evolución.

### ADN satélite 
En *Drosophila melanogaster* a secuencia AATAACATAG está repetida en tándem en rexións próximas ao centrómero. Dado que estas secuencias curtas de 10 pb non son representativas do xenoma dunha especie, adoita suceder que o seu contido en G+C é diferente ao contido en G+C do resto do xenoma. Isto fai que cando o ADN dunha especie eucariota se centrifuga en gradiente de densidade de cloruro de cesio, apareza unha banda principal que contén a maior parte do ADN da especie e unha banda satélite (minoritaria) que está formada por unha secuencia curta de ADN repetida en tándem. O ADN satélite nalgunhas especies ten maior densidade que o ADN principal (maior contido en G+C) e noutras especies ten menor densidade e, xa que logo, menor contido en G+C que o ADN principal. Cando o ADN satélite de rato se marca radioactivamente e se realiza unha hibridación *in situ* co ADN de cromosomas metafásicos mitóticos, obsérvase que a marcaxe radioactiva (hibridación) se produce en rexións próximas ao centrómero. O ADN satélite tamén se denomina α-satélite e é un dos compoñentes do xenoma eucariótico que evoluciona máis rapidamente.

[miniatura|500px|Esquema que mostra a organización do ADN satélite nos centrómeros humanos. A estreita variación en lonxitude da unidade que se repite no ADN satélite corresponde aproximadamente ao rango de lonxitude do ADN que rodea a un [nucleosoma, e repeticións máis longas, como as que se encontran nos centrómeros do porco (340 pares de bases) corresponden aproximadamente á lonxitude dos nucleosomas. Hai excepcións notables, como as repeticións pentaméricas que se atopan en *Drosophila melanogaster*. En xeral, a selección da lonxitude dun nucleosoma podería limitar a evolución do ADN centromérico, de acordo coa súa función estrutural no xenoma.

Estas unidades mínimas (denominadas monómeros) encóntranse normalmente asociadas de forma cabeza-cola. Nas rexións centroméricas do núcleo funcional, o ADN satélite organízase nunha unidade repetida que consta de múltiples monómeros. A unidade multimonomérica repítese á súa vez moitas veces, xerando un vector *(array)* de nivel superior. Os vectores de nivel superior de ADN satélite son a organización típica das rexións centroméricas humanas e esténdense a través de megabases de ADN que non se encontran maioritariamente interrompidas por ningún tipo de inserción ou mutación. Por tanto, animais e plantas presentan centrómeros "rexionais", fronte aos centrómeros "puntuais" típicos de lévedos.

Porén, malia o feito de que o ADN satélite se atopa nos centrómeros humanos nativos, detectáronse centrómeros humanos xerados *de novo* (neocentrómeros) que carecen de α-satélite ou outras repeticións en tándem, o que indica que o ADN satélite non é fundamental para definir un centrómero funcional.

## Proteínas centroméricas 
Unha característica conservada e herdable dos centrómeros é a presenza nos seus nucleosomas dunha variante especial da histona H3, que se encontra unicamente no núcleo da rexión centromérica. Esta histona específica dos centrómeros denomínase **CENP-A** en mamíferos (*centromeric protein A*), **Cid** (*centromere identifier*) en *Drosophila*, **Cse4** en *Saccharomyces cerevisiae* e **Cnp1** en *Schizosaccharomyces pombe* (revisado por Choo en 2001). A presenza desta variante da histona H3 parece ser fundamental para a ensamblaxe do cinetocoro e distingue a placa interna do cinetocoro da heterocromatina pericéntrica, que contén a histona H3 normal. CENP-A presenta algunhas características que a diferencian da histona H3 normal, como unha cola NH2-terminal non canónica, un pregamiento diverxente e unha rexión lazo 1 máis longa. Aínda que a histona H3 está sometida a unha forte selección evolutiva, as histonas centroméricas son sorprendentemente diverxentes. Esta diferenza podería deberse á necesidade que ten H3 de interaccionar con todo o xenoma, mentres que a variante centromérica só necesita interaccionar co ADN centromérico correspondente. Este ADN está formado por ADN satélite, que é un dos compoñentes do xenoma eucariótico que evoluciona máis rapidamente. Se no momento en que se replican os centrómeros, a rexión do núcleo na que se localizan os centrómeros exclúe a histona H3 pero secuestra a histona centromérica, a compartimentalización aseguraría que só CENP-A estea dispoñible para a ensamblaxe da cromatina centromérica. aínda que a contribución destas capacidades á localización de CENP-C non está clara. Posteriormente, os intercambios desiguaies ou conversións xénicas amplificaron os vectores de nivel superior, dando lugar á arquitectura en vectores centroméricos de nivel superior que é específica da especie humana e que se observa en diferentes cromosomas humanos. Ademais, orixináronse algunhas variantes por mutación que se fixaron nalgúns centrómeros. A comparación de unidades monoméricas e unidades vectoriais de nivel superior que se encontran nos centrómeros de cromosomas ortólogos (por exemplo, entre chimpancés e humanos) levou ao descubrimento sorprendente de que os vectores centroméricos de diferentes especies son máis diverxentes entre si do que as unidades pericéntricas. Esta observación é anti-intuitiva, porque o vector de ADN satélite centromérico é o centrómero funcional e está sometido a unha forte presión selectiva, entanto que as rexións de heterocromatina pericéntrica non o están. Por tanto, a observación é paradoxal: as unidades de ADN satélite que están fortemente limitadas dentro dunha especie evolucionaron rapidamente entre especies.

Este paradoxo levou a pensar que algunha forza selectiva debe dirixir a rápida fixación das mutacións nos vectores centroméricos, impoñendo unha presión para manter as mutacións, incrementando desta forma as taxas de mutación do vector completo. Suxeriuse que esta forza selectiva pode ser a vantaxe conferida aos centrómeros durante a meiose feminina, ou "deriva-centromérica":

Como contrapartida, ben que a deriva centromérica pode xerar unha vantaxe selectiva na meiose feminina, pode producir defectos na meiose masculina, pois neste caso un centrómero mutado se emparellará con outro normal, xerándose unha diferenza de tensión que pode activar o punto de control da mitose, provocando a morte celular e unha diminución da fertilidade masculina. Unha forma de contrarrestar este efecto na meiose masculina sería a aparición de mutacións nas proteínas centroméricas con alteración na súa capacidade de unión ao ADN e que equilibraran a tensión centromérica. A proteína candidata máis probable é CENP-A.

Se este proceso ten lugar en dúas poboacións illadas da mesma especie, as configuracións do ADN satélite e CENP-A diverxirán rapidamente. En cada poboación, CENP-A evolucionará para suprimir os efectos deletéreos da evolución do ADN satélite. Desta forma, as novas variantes de CENP-A resultarán incompatibles co ADN satélite da outra poboación. Cruces entre ambas as poboacións orixinarán defectos nos híbridos. Por tanto, o proceso evolutivo entre CENP-A e o ADN satélite dá lugar ao comezo do illamento reprodutivo entre as dúas poboacións. Isto quere dicir que a evolución centromérica ten como consecuencia inevitable a especiación.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Bibliografía 
* Alberts, Bruce, et al. Molecular Biology of the Cell, 4th ed. Nova York: Garland Publishing, 2000.
* Atherly, Alan G., Jack R. Girton, e John F. McDonald. The Science of Genetics. Philadelphia, PA: Saunders College Publishing, 1998.
* Cooper, D. N. Human Gene Mutation. Bios Scientific Publishers Ltd., 1997.
* Harvey Lodish et al 

### Outros artigos 
* Telómero

### Ligazóns externas 
* Departamento de Genética. Facultad de Genética. Universidad Complutense de Madrid. Centrómero. http://www.ucm.es/info/genetica/grupod/Cromoeuc/cromoeuc.htm 
*