Tetrodotoxina

A **tetrodotoxina**, xeralmente abreviada **TTX**, é unha potente neurotoxina. O seu nome deriva dos peixes Tetraodontiformes, grupo ao que pertencen o peixe globo, peixes ourizo, peixe lúa, e peixe bésta e no que hai varias especies que a conteñen. Tamén aparece noutros animais acuáticos (por exemplo nos polbos de aneis azuis, o tritón *Taricha granulosa*, e os caracois natícidos). Non obstante, quen realmente produce a toxina son certas bacterias simbióticas ou infectantes como *Pseudoalteromonas*, *Pseudomonas,* e *Vibrio* entre outras, que pasan a toxina aos tecidos do animal.

A tetrodotoxina inhibe o disparo dos potenciais de acción en nervios ao unirse ás canles de sodio reguladas por voltaxe das membranas das neuronas e bloquear o paso de ións sodio (responsables da fase elevada do potencial de acción) na neurona.

O seu mecanismo de acción, que bloquea selectivamente a canle de sodio, foi demostrado definitivamente en 1964 por Toshio Narahashi e John W. Moore na Universidade Duke.

## Fontes naturais 
Ademais de nas bacterias, nas que se cre que está en último extremo a orixe biosintética desta molécula (véxase máis abaixo), a tetrodotoxina foi illada de moitas especies animais, como:
* varias especies de polbo de aneis azuis,
* varias estrelas de mar, como certas especies de *Astropecten*,
* sapos do xénero *Atelopus*, e da identidade da maculotoxina e a TTX informaron Scheumack e outros en *Science* en 1978, e a sinonimia destas dúas toxinas é apoiada en publicacións modernas (por exemplo, en *Pubchem* e en libros modernos de toxicoloxía,) aínda que seguen imprimíndose monografías históricas que o cuestionaban.

A toxina é variadamente utilizada polos metazoos como biotoxina defensiva para repeler os predadores, ou como un veleno tanto defensivo como predador (por exemplo, en polbos, quetógnatos, e nemertinos). Aínda que a toxina actúa como mecanismo de defensa das presas, algúns predadores que capturan esas presas, como a serpe *Thamnopis sirtalis* desenvolveron unha resistencia á TTX.

A asociación da TTX con poboacións de bacterias simbióticas, infectantes ou consumidas que se encontran dentro dos animais dos cales é illada a toxina, está, en 2016, relativamente clara; Entre as bacterias produtoras de TTX están especies de *Actinomyces*, *Aeromonas*, *Alteromonas*, *Bacillus*, *Pseudomonas*, e *Vibrio*;

* especies de *Vibrio* como *Vibrio alginolyticus,* no peixe globo *Fugu vermicularis*,
* *Vibrio alginolyticus* na estrela de mar *Astropecten polyanthus,*
* especies de *Vibrio* como *Vibrio alginolyticus* en quetógnatos, e
* especies de *Vibrio* en nemertinos.

A asociación das bacterias coa produción da toxina é inequívoca. Lago e colaboradores afirmaron que: "propuxéronse bacterias simbióticas endocelulares como posible fonte da TTX eucariota por medio dunha vía exóxena," queda por demostrar plenamente se a TTX se orixina en todos os metazoos coa participación bacteriana, e se as cantidades de toxina observadas son o resultado da inxestión, inxestión e colonización, ou dalgún outro mecanismo. O sitio 1 está localizado na abertura do poro extracelular da canle iónica. A unión de calquera molécula a este sitio desactiva temporalmente a función da canle iónica. A saxitoxina, neosaxitoxina e varias conotoxinas tamén se unen ao mesmo sitio.

O uso da TTX como sonda bioquímica seviu para esclarecer a existencia de dous tipos distintos das canles de sodio reguladas por voltaxe presentes en humanos: as canles de sodio reguladas por voltaxe sensibles á tetrodotoxina (canle TTX-s Na+) e as canles de sodio reguladas por voltaxe resistentes á tetrodotoxina (canle TTX-r Na+). As células nerviosas que conteñen canles TTX-r Na+ están localizadas principalmente no tecido cardíaco, mentres que as células nerviosas que conteñen canles TTX-s Na+ dominan o resto do corpo.

A TTX e os seus análogos foron historicamente importantes axentes para a súa utilización como ferramentas químicas, para o uso en caracterización de canles e en estudos fundamentais da función da canle. A prevalencia das canles TTX-s Na+ no sistema nervioso central fai que a tetrodotoxina sexa un valioso axente para silenciar a actividade neuronal en cultivos celulares.

## Síntese química 
En 1964 un equipo de científicos liderados por Robert B. Woodward na Universidade Harvard dilucidaron a estrutura da tetrodotoxina. A estrutura foi confirmada por cristalografía de raios X en 1970. Yoshito Kishi e colegas na Universidade de Nagoya, Xapón, informaron da primeira síntese total da D,L-tetrodotoxina en 1972. M. Isobe e colegas da Universidade de Nagoya, Xapón e J. Du Bois *et al.* da Universidade Stanford, EUA, informaron da síntese total asimétrica da tetrodotoxina en 2003. As dúas sínteses de 2003 usaron estratexias moi diferentes; as rutas de Isobe estaban baseadas en reaccións de Diels-Alder e os traballos de Du Bois fixéronse usando a activación de enlaces C-H. Desde entón, os métodos avanzaron rapidamente, co desenvolvemento de varias estratexias novas para a síntese de tetrodotoxina.

## Regulación 
### Unión Europea 
O Regulamento (CE) N° 853/2004 do Parlamento Europeo e do Consello de 29 de abril de 2004 polo que se establecen normas específicas de hixiene dos alimentos de orixe animal, prohibe a venda na Unión de peixes que conteñen TTX como tetraodóntidos, mólidos, diodóntidos e cantigastéridos no seu anexo III, sección VIII (Produtos da pesca), cap. V (Normas sanitarias), parte E (Toxinas).

Ademais, foron detectadas cantidades mínimas de tetrodotoxina en mexillóns e caramuxos nalgúns países de Europa, entre eles en Galicia, o que motivou que Países Baixos fixese a proposta na Unión Europea de obrigar a medir esa toxina nos bivalvos (como se fai xa con outras biotoxinas) e poñer un límite mínimo aceptable, aínda que non se tomou polo momento (xullo de 2016) ningunha decisión.

### Xapón 
No Xapón é tradicional comer fugu (peixe globo), que se considera unha delicia, e o seu consumo está legalmente permitido, polo que alí o envelenamento por tetrodotoxina é unha preocupación para a saúde pública. Os chefs dos restaurantes que o preparan e venden deben ter un adestramento especial e unha licenza, e eliminar coidadosamente as vísceras do peixe para reducir o risco de envelenamento. Potencialmente hai un risco de incorrecta identificación ou mal etiquetado, especialmente en produtos preparados e conxelados.

### Estados Unidos 
Nos Estados Unidos a tetrodotoxina aparece na lista de axentes selectos do Departamento de Saúde e Servizos Humanos, e os científicos deben rexistrar nese departamento o uso da tetrodotoxina nas súas investigacións. Porén, os investigadores que posúan menos de 100&nbsp;mg están exentos desa regulación. A FDA autoriza certas importacións de fugu (peixe globo) debidamente preparado no Xapón, que se consome nalgúns restaurantes norteamericanos con licenza (por exemplo en 2003 tiñana 17 restaurantes; 12 deles en Nova York.) 

## Envelenamento 
### Toxicidade 
A TTX é extremadamente tóxica. A súa dose letal media oral (LD50) no rato é de 334&nbsp;μg por kg. Como comparación, a LD50 oral do cianuro de potasio no rato é de 8,5&nbsp;mg por kg, o que indica que mesmo oralmente a TTX é máis velenosa que o cianuro. Tamén é máis perigosa inxectada, cunha cantidade necesaria para chegar á dose letal por inxección de só 8 μg por kg en ratos.

A toxina pode entrar no corpo da vítima por inxestión, inxección, ou inhalación, ou por abrasións na pel.

O envelenamento ocorre como consecuencia do consumo de peixes da orde Tetraodontiformes, e é extremadamente grave. Os órganos (como o fígado) do peixe globo poden conter niveis de TTX suficientes para producir parálise do diafragma e a morte debido a falta de respiración. A toxicidade varía entre especies e en diferentes estacións e localidades xeográficas, polo que a carne de moitos peixes globo pode non ter unha toxicidade perigosa. Como resultado, a TTX causa perda de sensibilidade, e parálise dos músculos voluntarios incluíndo o diafragma e músculos intercostais, polo que detén a respiración.

### Síntomas e tratamento 
O diagnóstico do envelenamento por comer peixe globo está baseado na sintomatoloxía observada e o historial dietético recente.

Os síntomas aparecen xeralmente aos 30 minutos da inxestión, pero poden tardar ata catro horas; porén, se a dose é mortal, os síntomas preséntanse xa aos 17 minutos da inxestión.

Se o paciente sobrevive 24 horas, o normal é que se recupere sen efectos residuais nuns poucos días.

A xenética non é un factor na susceptibilidade ao envelenamento por tetrodotoxina. Esta toxicose pode evitarse non consumindo especies animais que se sabe que a conteñen, principalmente o peixe globo, xa que outras especies son raramente consumidas polos humanos.

### Frecuencia xeográfica da toxicidade 
O envelenamento por tetrodotoxina foi asociado case exclusivamente co consumo de peixe globo das augas de rexións do Indo-Pacífico, pero os peixes globo doutras rexións tamén se comen, aínda que moito menos. Informouse de varios casos de envelenamentos, e mesmo de mortes, nos que o responsable era o peixe globo do océano Atlántico, o golfo de México e o golfo de California. Houbo casos non confirmados de tetrodotoxicidade por comer peixes globos do Atlántico da especie *Sphoeroides maculatus*, e nos tres estudos realizados, os extractos os peixes desa especie eran moi tóxicos para os ratos. O gasterópodo *Charonia sauliae* foi implicado en envelenamentos, e as probas suxiren que contén un derivado da tetrodotoxina. Houbo varios informes de envelenamentos por peixe globo mal etiquetado, e un caso mortal en Oregón por tragar o tritón *Taricha granulosa*.

En 2009, causou alarma na rexión de Auckland, Nova Zelandia o envelenamento de varios cans que comeran na praia o gasterópodo pleurobranquio *Pleurobranchaea maculata*. As análises indicaron que eses gasterópodos deberon inxerir tetrodotoxina.

;Factores estatísticos

As estatísticas da Oficina de Tokio de Benestar Social e Saúde Pública indican de 20 a 44 incidentes por envelenamento por comer fugu ao ano entre 1996 e 2006 (segundo o ano) en todo o país nipón, que causaron de 34 a 64 hospitalizacións e de 0 a 6 mortes por ano (segundo o ano), o que fai unha media de mortalidade do 6,8%. Dos 23 incidentes rexistrados en Tokio entre 1993 e 2006, só un tivo lugar nun restaurante, e os demais foron casos de pescadores que comeron as súas capturas.

Os incidentes nos países fóra da área do Indo-Pacífico son raros. En Haití, pénsase que a tetrodotoxina foi utilizada en preparacións para o vodú, nos denominados velenos de zombi, tal como indicaban estudos iniciais, pero as posteriores repetidas análises coidadosas realizadas non conseguiron identificar esta toxina en ningunha mostra dese tipo de preparacións, pero a discusión continúa. Kao e Yasumoto fixeron estudos no que concluían no primeiro dos seus artigos en 1986 que "a afimación que circulou amplamente na prensa non especializada do efecto que a tetradotoxina é o axente causal no proceso de zombificación inicial non ten fundamento nos feitos.”

## Investigacións terapéuticas modernas 
A tetrodotoxina investigouse como posible tratamento para a dor asociada ao cancro. Os ensaios clínicos iniciais demostraron un alivio da dor significativo nalgúns pacientes.

Ademais, as mutacións nunha determinada canle de Na+ sensible á TTX están asociadas con certas migrañas, aínda que non está claro se isto ten importancia terapéutica para a maioría da xente que padece de migrañas.

A tetrodotoxina utilizouse clinicamente para aliviar a dor de cabeza asociada coa abstinencia da heroína.

## Historia 
miniatura|Unha farmacopea chinesa.

Os usos terapéuticos dos ovos do peixe globo menciónanse na primeira farmacopea chinesa (*Pen-T’ so Ching*, O Libro das Herbas, datado entre o 2838 e o 2698 a. C. por Shénnóng Běn Cǎo Jīng; pero é máis probable unha data posterior), no que se clasificaban como produto con toxicidade ‘media’, pero que podían ter efectos tónicos cando se usaban na dose correcta. O principal uso era “parar as enfermidades convulsivas”. No *Pen-T’ so Kang Mu* (Index Herbacea ou O Gran Herbolario de Li Shih-Chen, 1596) algúns tipos de peixe Ho-Tun (o actual nome chinés do peixe globo) tamén se recoñecían como tóxicos pero (nas doses axeitadas) útiles para preparar tónicos. Indicábase un incremento da toxicidade do Ho-Tun (peixes globo) nos peixes capturados no mar (máis que no río) despois do mes de marzo. Recoñecíase que as partes máis velenosas eran o fígado e os ovos, pero que a toxicidade podíase reducir poñendo a remollo os ovos,

O médico alemán Engelbert Kaempfer, na súa "Historia do Xapón" (1727), describiu como os efectos tóxicos do peixe eran ben coñecidos, ata o punto de que se usaba para suicidarse e que o Emperador decretara que aos soldados non lles estaba permitido comelo. Hai tamén evidencias doutras fontes de que o coñecemento da súa toxicidade estaba estendido por todo o sueste asiático e a India.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* 4-Aminopiridina
* Conotoxina
* Neurotoxina
* Neosaxitoxina
* Saxitoxina
* Tectina

### Bibliografía 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

### Ligazóns externas 
* 
* Tetrodotoxin: essential data (1999)
* Tetrodotoxin  from the Bad Bug Book at the U.S. Food and Drug Administration website
* New York Times, "Whatever Doesn't Kill Some Animals Can Make Them Deadly"
* U.S. National Library of Medicine: Hazardous Substances Databank – Tetrodotoxin