Rato de laboratorio

[250px|miniatura|O rato de laboratorio branco ([Albinismo|albino) é un organismo modelo icónico da investigación científica nunha variedade de campos.]]
[miniatura|250px|Un rato con [inmunodeficiencia combinada grave (non humana), SCID.]]
miniatura|250px|Rato con pelame de cor intermedia.
miniatura|Rato de laboratorio tido como animal de compañía.
O **rato de laboratorio** é un pequeno roedor que se cría e usa fundamentalmente para a investigación científica, que xeralmente pertence á especie *Mus musculus* (rato doméstico). Son os animais mamíferos máis utilizados en investigación como organismo modelo en campos como a xenética, fisioloxía, psicoloxía, medicina e outras disciplinas científicas. Non sempre son brancos; depende da cepa. Os ratos pertencen ao clado dos animais Euarchontoglires, nos que se inclúe tamén o ser humano. Esta relativamente estreita relación, asociada cunha alta homoloxía cos humanos, xunto coa súa facilidade de mantemento e manipulación e a súa alta taxa de reprodución, fai que os ratos sexan modelos especialmente axeitados para investigacións orientadas ao ser humano. O xenoma do rato de laboratorio foi secuenciado e moitos xenes do rato teñen homólogos no xenoma humano. O rato de laboratorio véndese tamén nas tendas de animais como alimento vivo para as serpes mantidas en catividade e pode tamén terse como  animal de compañía.

Outras especies de rato ás veces tamén se usan como rato de laboratorio, entre as que están as especies americanas *Peromyscus leucopus* e *Peromyscus maniculatus*.

## Historia como modelo biolóxico 
Os ratos foron utilizados na investigación biomédica desde o século XVII cando William Harvey os utilizou nos seus estudos sobre a reprodución e a circulación do sangue e Robert Hooke para investigar as consecuencias biolóxicas dun incremento da presión do aire. Durante o século XVIII Joseph Priestley e Antoine Lavoisier utilizaron ratos para estudar a respiración. No século XIX Gregor Mendel levou a cabo as súas primeiras investigacións sobre herdanza da cor da pelame do rato, pero os seus superiores no mosteiro pedíronlle que deixase de criar na súa cela esas "cheirentas criaturas que, ademais, copulaban e tiñan relacións sexuais". Xuntos xeraron a cepa de rato endogámico DBA (*Dilute Brown and non-Agouti*, Marón Diluído e non Aguti) e iniciaron a xeración sistemática de cepas endogámicas.  O rato desde entón utilizouse amplamente como organismo modelo e está asociado con moitos descubrimentos importantes en bioloxía dos séculos XX e XXI. O laboratorio é tamén a fonte para todo o mundo de máis de 8000 cepas de ratos definidos xeneticamente e é tamén a sede da base de datos Mouse Genome Informatics.

## Reprodución 
miniatura|Crías dun día de idade.
Comezan a reproducirse aos 50 días de vida tanto as femias coma os machos, aínda que as femias poden ter o seu primeiro estro aos 25–40 días. Os ratos son animais poliestros e crían durante todo o ano; a ovuolación é espontánea. A duración do ciclo estral é de 4–5 días, dura unhas 12 horas, e ocorre pola tarde. Os frotis vaxinais son útiles para reproducións sincronizadas para determinar o estadio do ciclo estral. O apareamento pode confirmarse pola presenza dun tapón copulatorio na vaxina ata 24 horas despois da copulación. A presenza de esperma nun frotis vaxinal é tamén un indicador fiable de apareamento. Desenvolvéronse centos de cepas endogámicas estandarizadas.

A maioría dos ratos de laboratorio son híbridos de diferentes subespecies, xeralmente de *Mus musculus domesticus* e *Mus musculus musculus*. Os ratos de laboratorio poden ter unha variedade de cores de pelame, incluíndo o aguti, o negro e o albino. Moitas (pero non todas) as cepas de laboratorio son de endocría (consanguíneas). As diferentes cepas identifícanse con combinacións específicas de letras e números; por exemplo C57BL/6 e BALB/c. Por exemplo, en 2011 estímase que un 83 % dos roedores de laboratorio subministrados nos Estados Unidos eran ratos de laboratorio C57BL/6.

### Xenoma 
A secuenciación do xenoma do rato de laboratorio completouse a finais de 2002 usando a cepa C57BL/6.  Este foi o segundo xenoma de mamíferos secuenciado despois do humano. Estimar o número de xenes que contén o xenoma do rato é difícil, en parte porque a definición de xene aínda se está a discutir e a ampliar. A contaxe actual de xenes codificantes primarios no rato de laboratorio é de 23.139. comparados cos 20.774 estimados en humanos.
** Rato valseador xaponés, que camiña nun padrón circular (parece que baila un valse) debido a unha mutación que afecta adversamente ao seu oído interno.
** Rato espido inmunodeficiente, carente de pelame e de timo: estes ratos non producen linfocitos T; polo tanto, non crean respostas inmunitarias celulares. Utilízanse para a investigación en inmunoloxía e transplante.
** Rato con inmunodeficiencia combinada grave (SCID), cun sistema inmunitario case completamente defectivo.
** Rato FVB, cuxas grandes camadas de fillos e grandes pronúcleos de ovocitos facilitan o seu uso en investigación xenética.
** Rato de leite tóxico, que non pode recrutar o cobre dos nutrientes para o leite causando a morte das crías. É causado por unha mutación autosómica recesiva *tx* que se orixinou nun  cruzamento endogámico. Theophilos et al. 1996 atoparon que estaba localizada no cromosoma 8 do rato, preto do centrómero.
* Rato transxénico, con xene alleos inseridos no seu xenoma:
** Ratos anormalmente grandes, aos que se lle inseriu un xene da hormona de crecemento de rata.
** Oncoratos, cun oncoxene activado que incrementa significativamente a incidencia de cancro.
** Ratos Doogie, coa función do receptor de NMDA potenciada, que ten como resultado unha mellora da memoria e a aprendizaxe.
* Ratos knockout, nos que se fixo que un xene específico fose inoperativo por unha técnica coñecida como knockout de xenes: o proposito é estudar a función do produto do xene ou simular unha doenza humana.
** Rato obeso, con tendencia á obesidade debido á deficiencia dunha carboxipeptidase E.
** Ratos muscularmente fortes, cun xene da miostatina desactivado, coñecido como "rato poderoso" (*"mighty mice"*).

Desde 1998, foi posible clonar ratos de células derivadas de animais adultos.

### Cepas consanguíneas comunmente usadas 
Hai moitas cepas de ratos usadas en investigación; porén, as cepas consanguíneas ou endogámicas adoitan ser os animais de elección na maioría dos campos de investigación. Os ratos consanguíneos ou de endocría (*inbred*) defínense como o produto das últimas 20 xeracións de apareamentos entre irmáns e irmás, con todos os individuos derivados do apareamento dunha soa parella. 

Os ratos endogámicos teñen varios caracteres que os fan ideais para os propósitos das investigacións. Son isoxénicos, o que significa que todos os animais son case idénticos xeneticamente. Aproximadamente o 98,7 % dos loci xenéticos no xenoma son homocigotos, así que probablemente non hai caracteres recesivos "ocultos" que poidan causar problemas.  ]]
O proxecto DO (Diversity Outbred) de Jackson Labs é un programa de cría de ratos usando  múltiples cepas fundadoras consanguíneas para crear unha poboación xeneticamente diversa de ratos para o seu uso en investigación científica. 

Estes ratos son deseñados para facer un mapado xenético detallado e capturar unha gran porción da diversidade xenética do xenoma do rato.

Este proxecto resultou na creación duns 1000 ratos xeneticamente diversos que foron usados para identificar factores de enfermidades como a obesidade, cancro, diabetes e trastorno polo consumo de alcohol. 

## Aparencia e comportamento 
O rato de laboratorio retivo moitas das características físicas e de comportamento do rato doméstico; con todo, debido ás moitas xeracións de selección artificial, algunhas destas características varían agora marcadamente. Debido ao grande número de cepas de ratos de laboratorio, non é práctico describir de forma completa a aparencia e o comportamento de todas elas, e a continuación descríbense só tres cepas das máis comunmente utilizadas.

### C57BL/6 
miniatura|Unha femia do rato de laboratorio C57BL/6.
O rato C57BL/6 ten un pelame marrón escuro case negro. Son ratos máis sensibles ao ruído e cheiros e é máis probable que mordan que as cepas máis dóciles como a BALB/c.

Os ratos C57BL/6 (e outras cepas) que viven en grupo mostran un comportamento de "barbeiro", no cal un dos ratos que viven nunha gaiola arríncalles selectivamente pelos aos demais. Os ratos que foron amplamente rapados desa maneira poden ter grandes calvas no pelame, xeralmente arredor da cabeza, fociño e ombreiros, aínda que este rapado pode aparecer en calquera parte do corpo. As vibrisas tamén poden ser arrincadas.

A cepa C57BL/6 ten varias características pouco comúns que o fan útil para algúns estudos de investigación e inapropiado para outros: é moito máis sensible do normal á dor e ao frío, e as medicacións analxésicas son menos efectivas nesta cepa. A diferenza da maioría das cepas de ratos de laboratorio, a C57BL/6 bebe bebidas alcohólicas voluntariamente. É máis susceptible que a media á adicción á morfina, á aterosclerose e á perda de audición relacionada coa idade. e á empatía.

### BALB/c 
miniatura|Rato de laboratorio BALB/c.
O rato da cepa BALB/c é unha cepa albina criada no laboratorio da cal derivaron varias subcepas comúns. Cunhas 200 xeracións criadas desde 1920, o rato BALB/c está distribuído globalmente e está entre as cepas consanguíneas máis amplamente usadas en experimentación animal.

Os BALB/c mostran altos niveis de ansiedade e son relativamente resistentes á aterosclerose inducida pola dieta, converténdoos nun modelo útil para a investigación cardiovascular.

Os machos do rato BALB/c son agresivos e loitan con outros machos se viven xuntos. Porén, a subcepa BALB/Lac  é moito máis dócil. A maioría dos ratos BALB/c teñen unha longa vida reprodutiva. A subcepa BALB/cWt é peculiar porque o 3 % da proxenie presenta hermafroditismo verdadeiro.

### Tg2576 
Un modelo útil para a enfermidade de Alzheimer no laboratorio é a cepa Tg2576 do rato. Nesta cepa expresa as mutacións dobres K670M e N671L observadas na variante de empalme 695 humana da proteína precursora amiloide (APP). A súa expresión está impulsada por un promotor do xene da proteína prión de hámster, predominantemente en neuronas. Cando se compara con compañeiros de camada non transxénicos, o rato Tg2576 mostra un aumento ao quíntuplo na Aβ40, mentres que a Aβ42/43 multiplícase por de 10 a 15. Estes ratos desenvolven placas senís ligadas a respostas inflamatorias celulares porque os seus cerebros teñen aproximadamente cinco veces máis cantidade de proteína precursora amiloide que o rato indíxena. O rato exhibe as principais características da enfermidade de Alzheimer, como o incremento da xeración de fibrilas amiloides coa idade, formación de placas e alteración da aprendizaxe e memoria no hipocampo. Os ratos Tg2576 son un bo modelo para a enfermidade de Alzheimer en estadio inicial, xa que mostran amiloidoxénese e alteración da memoria de funcionamento ligadas á idade pero non mostran dexeneración neuronal. A ausencia de morte celular suxire que os cambios nos cadoiros de sinalizacion celulares implicados na aprendizaxe e plasticidade sináptica están probablemente ligados ao fenotipo da memoria. As alteracións da aprendizaxe asociativa están exacerbadas cando os ratos Tg2576 se cruzan coa animais transxénicos PS1 que posúen a mutación FAD A246E. Estes cruzamentos promoven a acumulación de amiloide e o desenvolvemento de placas no sistema nervioso central. Isto deulle credibilidade á teoría de que a patoxénese da enfermidade de Alzheimer está influenciada pola interacción entre a proteína precursora amiloide e os produtos do xene PS-1. Aínda que o rato Tg2576 non replica perfectamente a morte celular da enfermidade de Alzheimer en estadio final, ofrece unha plataforma para a investigación da fisioloxía e bioquímica desta doenza. Coa axuda de modelos de rato transxénicos, os investigadores poden facer progresos na investigación do alzhéimer ao comprenderen as intricadas relacións entre produtos xénicos que están implicados na produción do péptido Aβ e a fisioloxía e bioquímica da enfermidade.

## Cría de animais 
miniatura|Rato de laboratorio (nótese a etiqueta na orella)

### Manexo 
Tradicionalmente, os ratos de laboratorio agarrábanse para manipulalos pola base do rabo. Porén, investigacións recentes mostraron que este tipo de manipulación incrementa a ansiedade e o comportamento aversivo. Recoméndase agora manexalos poñendo as mans formando un túnel ou un oco ou copa. Nos test de comportamento, os ratos agarrados polo rabo mostran peor disposición a seren explorados e para investigar estímulos en tests, e, ao contrario, cando se collían coas mans en túnel podían explorarse doadamente e mostraban unha resposta robusta nos tests de estímulos.

### Nutrición 
Na natureza, os ratos son xeralmente herbívoros, comendo unha ampla variedade de froitas ou grans. Porén, en estudos de laboratorio é xeralmente necesario evitar a variación biolóxica e para conseguir isto os ratos de laboratorio son case sempre alimentados só con comida para ratos en *pellets* comercial. O consumo de comida é de aproximadamente 15 g por cada 100 g de peso corporal do animal por día; o consumo de auga é de aproximadamente 15 mL por 100 g de peso corporal e día.

### Procedementos de inxección 
As rutas de administración de inxeccións en ratos de laboratorio son principalmente a subcutánea, intraperitoneal e intravenosa. A administración intramuscular non se recomenda debido á súa pequena masa muscular. A administración intracerebral é tamén posible. Cada ruta ten un sitio de inxección recomendado, un calibre (diámetro) de agulla aproximado e un volume de inxección máximo recomendado para cada vez que se administre nun sitio, tal como se indica na seguinte táboa:

Para facilitar a inxección intravenosa no rabo, os ratos de laboratorio poden ser quentados con coidado baixo lámpadas térmicas para vasodilatar os vasos sanguíneos. O efecto ten unha duración duns 30 minutos.

## Susceptibilidade a patóxenos 
Un estudo recente detectou un astrovirus murino nos ratos de laboratorio de máis da metade dos institutos dos Estados Unidos e o Xapón investigados. O astrovirus murino atopouse en nove cepas do rato, incluíndo as NSG, NOD-SCID, NSG-3GS, C57BL6-*Timp-3−/−*, uPA-NOG, B6J, ICR, Bash2 e BALB/C, con varios graos de prevalencia. A patoxenicidade do astrovirus murino non se coñece.

## Lexislación sobre o seu uso en investigción 
En diversos países hai lexislacións que regulan o uso dos ratos de laboratorio en investigación, para respectar o benestar animal. Por exemplo, en Reino Unido os procedementos científicos que probablemente causan "dor. sufrimento, angustia ou danos duradeiros" están regulados pola Home Office sgundo a Lei Animal (Procedementos científicos) de 1986 e considéranse unhas das regulacións do mundo máis completas e rigorosas. Por exemplo, en 2013 no Reino Unido realizáronse 3.077.115 procedementos regulados de uso de ratos para a investigación científica.

Noutros países, a lexislación non é tan estrita. Por exemplo, nos Estados Unidos o seu uso non está regulado pola lei de benestar animal, pero a Lei de Servizos de Saúde Pública (PHS) ofrece un estándar para o seu coidado e uso e os proxectos científicos deben cumprir eses estándares para poderen recibir financiamento público. 

En España a Lei de Protección Animal regula os procedementos de experimentación que poidan causar aos animais dor, sufrimento, angustia ou danos duradeiros. Permite o uso en experimentación do rato de laboratorio (algúns animais como cans, gatos ou animais silvestres non están permitidos) sempre que non haxa outros procedementos alternativos equivalentes, e a lei regula as condicións en que deben estar durante o seu mantemento nos centros e transporte.

A Unión Europea ten a Directiva 2010/63/UE sobre a protección dos animais utilizados para fins científicos, entre os que está incluído o rato de laboratorio.

## Limitacións 
Aínda que o rato de laboratorio é con diferenza o animal máis usado na investigación biomédica, recentes estudos salientaron as súas limitacións. Por exemplo, a utilidade dos roedores en tests de sepse, queimaduras, ELA, enfermidade de Alzheimer, diabetes, cancro, esclerose múltiple, enfermidade de Parkinson, Os ambientes empobrecidos que hai dentro das pequenas gaiolas dos ratos poden ter influencias prexudiciais sobre os resultados biomédicos, especialmente con respecto a estudos da saúde mental e de sistemas que dependen de estados psicolóxicos sans.

Por exemplo, os investigadores atoparon que moitos ratos nos laboratorios son obesos por un exceso de alimentación e un exercicio mínimo, o cal altera a súa fisioloxía e metabolismo de fármacos. Moitos animais de laboratorio, incluíndo os ratos, están estresados cronicamente, o cal pode tamén afectar negativamente os resultados das investigacións e a capacidade de extrapolar con exactitude os descubrimentos aos humanos. Algúns investigadores tamén indicaron que moitos estudos nos que se utilizaron ratos están mal deseñados, o que leva a que os resultados sexan cuestionables. Outro estudo de 2016 suxeriu que o microbioma gastrointestinal de ratos pode ter influencia na investigación científica realizada con eles.

## Tamaño do mercado 
O mercado mundial para os ratos con xenes alterados predise que crecerá aos 1590 millóns de dólares en 2022, crecendo a un ritmo do 7,5 % ao ano.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Rata de laboratorio
* Tests con animais
* Organismos modelo

### Bibliografía 
* 
* 

### Ligazóns externas 
**Taxonomía**
* FindMice.org
**Xenética**
* Ensembl Mus musculus genome browser, do Ensembl Project
* Vega Mus musculus genome browser, inclúe a secuencia e anotación do rato NOD
**Medios de comunicación**
* Imaxes, vídeos e applets que mostran a anatomía de *Mus musculus*, de www.digimorph.org
* Michael Purdy: "Researchers add mice to list of creatures that sing in the presence of mates" . Estudo da "canción" do rato macho cunha gravación en MP3, da Washington University Medical School
* 
* Arkive Fotografías e textos curtos.
* High-Resolution Brain Maps and Brain Atlases of *Mus musculus*
**Outros**
* Biology of the Mouse, da Louisiana Veterinary Medical Association
* Nature Mouse Special 2002
* Biology of Laboratory Rodents de David G. Besselsen