Ácido graxo sintase

A **ácido graxo sintase** (en inglés *Fatty acid synthase* ou *FAS*) é un encima que nos humanos está codificado no xene *FASN* situado no cromosoma 17 e que intervén na síntese de ácidos graxos.

A ácido graxo sintase é un complexo multiencimático composto por dous polipéptidos idénticos de 272 kDa multifuncionais que cataliza a síntese de ácidos graxos, no cal os substratos van pasando dun dominio funcional ao seguinte.

A súa principal función é catalizar a síntese de palmitato a partir de acetil-CoA e malonil-CoA, que achegan grupos de dous carbonos, en presenza de NADPH, orixinando ácidos graxos de cadea longa saturados.
* Tipo II, que se encontra en arqueas e bacterias, caracterízase polo uso de encimas monofuncionais discretos para a síntese de ácidos graxos. Investíganse inhibidores desta vía (FASII) como posibles antibióticos.

O mecanismo de elongación e redución de FAS I e FAS II é o mesmo, xa que os dominios dos encimas FAS II son en grande medida homólogos dos dominios dos seus equivalentes nos polipéptidos multiencimáticos FAS I. Porén, as diferenzas na organización dos encimas (integrados en FAS I, e discretos en FAS II) dá lugar a moitas diferenzas bioquímicas importantes.

A historia evolutiva das ácido graxo sintases está moi entrelazada coa das policétido sintases (PKS). As policétido sintases usan un mecanismo similar e dominios homólogos para producir metabolitos secundarios lipídicos. Ademais, as policétido sintases tamén mostran unha organización de tipo I e tipo II. O FAS I en animais crese que se orixinou por modificación da PKS I de fungos, mentres que o FAS I de fungos e do grupo CMN bacteriano parece que se orixinaron por separado por medio da fusión dos xenes de FAS II. En total son, pois, sete dominios.

O modelo convencional da organización da FAS (modelo cabeza con cola) está en grande medida baseado nas observacións de que o reactivo bifuncional 1,3-dibromopropanona (DBP) pode entrelazar o sitio activo cisteína tiol do dominio KS nun monómero de FAS co grupo prostético fosfopanteteína do dominio ACP do outro monómero. A análise de complementación dos dímeros de FAS que teñen diferentes mutacións en cada monómero estableceu que os dominios KS e MAT poden cooperar coa ACP de cada monómero, e unha reinvestigación dos experimentos de entrelazamento de DBP revelaron que o sitio activo de KS Cys161 tiol podía entrelazarse co ACP 4'-fosfopanteteína tiol de cada monómero. Ademais, informouse recentemente que unha FAS heterodimérica que contén só un monómero competente pode facer a síntese do palmitato.

As observacións anteriores parecen incompatibles co modelo clásico "cabeza con cola" da organización da FAS, e propúxose un modelo alternativo, que predí que os dominios KS e MAT de ambos os monómeros se sitúan próximos ao centro do dímero da FAS, onde poden acceder á ACP de cada subunidade.

Resolveuse unha estrutura de cristalografía de raios X de baixa resolución do encima FAS de porco (homodímero) e de lévedo (heterododecámero) xunto con imaxes de ~6 Å de resolución de crio-electromicroscopia (crio-EM) da estrutura da FAS de lévedo.

## Mecanismo de traslado do substrato 
As estruturas resoltas das FAS de lévedo e mamífero presentan dúas organizacións distintas dos dominios/encimas catalíticos moi conservados nesta máquina celular multiencimática. A FAS de lévedo ten unha estrutura de tipo barril ríxida moi eficiente con seis cámaras de reacción que sintetizan ácidos graxos independentemente, mentres que a FAS de mamífero ten unha estrutura flexible con só dúas cámaras de reacción. Porén, en ambos os casos a ACP conservada actúa como o dominio móbil responsable do traslado dos substratos de ácido graxo intermedios a varios centros catalíticos. A primeira visión estrutural directa deste mecanismo de traslado do substrato obtívose por análise de crio-EM, no cal a ACP se observa unida a varios dominios catalíticos na ácido graxo sintase con forma de barril de lévedo.

## Regulación 
O metabolismo e a homeostase da FAS está regulada transcricionalmente polos Factores Estimuladores de Augas Arriba (*Upstream Stimulatory Factors*) USF1 e USF2) e pola proteína que se une ao elemento regulador de esterois-1c (SREBP-1c) en resposta á alimentación/insulina en animais vivos.

Aínda que o receptor X hepático (LXRs) modula a expresión da SREBP-1c durante a alimentación, a regulación da FAS pola SREBP-1c é dependente de USF.

Os acilfloroglucinois illados do fento *Dryopteris crassirhizoma* mostran unha actividade inhibidora da ácido graxo sintase.

## Importancia clínica 
A FAS foi investigada como posible oncoxene. A FAS está sobrerregulada nos cancros de mama e é un indicador de mal prognóstico e pode tamén ser útil como diana quimioterapéutica. A FAS pode tamén estar implicada na produción dun ligando endóxeno para o receptor nuclear PPARalfa, diana dos medicamentos fibrato para a hiperlipidemia, e é investigado como unha posible diana de medicamentos para o tratamento da síndrome metabólica.

Nalgunhas liñas de células cancerosas, esta proteína viuse que estaba fusionada co receptor de estróxenos alfa (ER-alfa), no cal o extremo N-terminal do FAS está fusionado en pauta co extremo C-terminal do ER-alfa.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

### Ligazóns externas 
* 
* http://web.indstate.edu/thcme/mwking/lipid-synthesis.html#synthesis 
* https://web.archive.org/web/20070420081705/http://www.rpi.edu/dept/bcbp/molbiochem/MBWeb/mb2/part1/fasynthesis.htm
* Ácido graxo sintase: RCSB PDB Molécula do mes 
* Estruturas de microscopia electrónica en 3D da ácido graxo sintase de EM Data Bank(EMDB)