Nucleótido cíclico

[miniatura|[Adenosín monofosfato cíclico. A porción cíclica está formada polos dous enlaces simples entre o grupo fosfato e o azucre ribosa]]

Un **nucleótido cíclico** (nucleótido monofosfato cíclico, NMPc ou, en inglés, cNMP) é un nucleótido que contén un só fosfato, no que se establece un enlace cíclico entre o fosfato e o azucre do nucleótido. Igual que outros nucleótidos, os nucleótidos cíclicos están compostos de tres grupos funcionais: un azucre, unha base nitroxenada e un só grupo fosfato. Como pode verse na imaxe do adenosín monofosfato cíclico (AMPc), a porción 'cíclica' consta de dous enlaces entre o grupo fosfato e os grupos hidroxilos 3' e 5'  do azucre, xeralmente ribosa.

A súa importancia biolóxica inclúe unha ampla gama de interaccións proteína-ligando. Foron identificados como segundos mensaxeiros das sinalizacións por medio de hormonas e canles iónicas nas células  eucariotas, así como efectores alostéricos de proteínas que se unen ao ADN en células procariotas.  O AMPc e o GMPc son actualmente os nucleótidos cíclicos mellor estudados; porén hai probas de que o CMPc (citidín monofosfato cíclico) está tamén implicado nas mensaxes celulares en eucariotas. O papel do uridín monofosfato cíclico (UMPc) é aínda menos coñecido.

O descubrimento de nucleótidos cíclicos contribuíu moito á comprensión dos mecanismos das quinases e fosfatases e da regulación das proteínas en xeral. Aínda que pasaron máis de 50 anos desde o seu descubrimento, o interese nos nucleótidos cíclicos e a súa importancia fisiolóxica e bioquímica continúa.

## Historia 
A comprensión do concepto de segundo mensaxeiro e en particular do papel dos nucleótidos cíclicos e a súa capacidade de facer relevo no envío de sinais ás células, tivo a súa orixe na investigación do metabolismo do glicóxeno feita por Carl e Gerty Cori, polo cal recibiron o Premio Nobel de Fisioloxía e Medicina de 1947.

## Bioquímica 
Os nucleótidos cíclicos encóntranse en procariotas e eucariotas. O control das concentracións celulares mantense por medio dunha serie de reaccións encimáticas nas que interveñen varias familias de proteínas. Son nucleótidos monofosfato, pero en bacterias tamén se encontraron nucleótidos diméricos cíclicos, como o di-AMP cíclico e o di-GMP cíclico, que conteñen dous nucleótidos completos unidos polos seus dous fosfatos (o fosfato dun deles enlázase coa ribosa do outro) formando un ciclo. Outro nucleótido cíclico distinto dos monofosfato é a ADP-ribosa cíclico, que ten unha adenina, dúas ribosas e dous fosfatos e os fosfatos enlázanse entre si formando un ciclo.

### Síntese e degradacion 
miniatura|Reacción de biosíntese de nucleótidos cíclicos por acción dunha ciclase.
Os nucleótidos cíclicos prodúcense pola reacción xenérica NTP → NMPc + PPi, onde o N representa unha base nitroxenada. A reacción está catalizada por nucleotidil ciclases específicas, como na produción de AMPc, que é catalizada por unha adenilil ciclase, ou a produción de GMPc, que é catalizada por unha guanilil ciclase. A adenilil ciclase atopouse tanto en forma citosólica libre coma en forma transmembrana, que representan distintas clases de proteínas e diferentes fontes de AMPc na célula.
[miniatura|Reacción de hidrólise xenérica do enlace fosfodiéster  3' nun NMPc realizada por unha [fosfodiesterase.]]
Tanto o AMPc coma o GMPc degrádanse por hidrólise do enlace fosfodiéster 3', orixinando un 5'NMP. A degradación é levada a cabo principalmente por unha clase de encimas coñecidos como fosfodiesterases (PDEs). En células de mamíferos hai 11 familias de PDE con varias isoformas de cada proteína que se expresan segundo as necesidades reguladoras. Algunhas fosfodiesterases son específicas de NMPc, mentres que outras poden hidrolizar de xeito non específico. Porén, as vías de degradación do AMPc e GMPc son moito máis coñecidas que as do CMPc ou UMPc. A identificación de PDEs específicas para o CMPc e UMPc non foron claramente establecidas.

### Unión a dianas 
Os nucleótidos cíclicos poden encontrarse en moitos tipos de células eucariotas, como os fotorreceptores conos e bastóns, células musculares lisas e células do fígado. As concentracións celulares de nucleótidos cíclicos poden ser moi baixas, no rango de concentracións de 10−7M, porque o seu metabolismo e función adoitan estar localizados en determinadas partes da célula. Un dominio de unión a nucleótido cíclico (CNB) moi conservado está presente en todas as proteínas que se unen a NMPc, sen importar cal sexa a súa función biolóxica. O dominio consiste nunha arquitectura en sándwich beta, co peto de unión ao nucleótido cíclico situado entre as follas beta. A unión de NMPc causa un cambio conformacional que afecta a actividade da proteína. Hai tamén datos que apoian un efecto de unión sinérxica entre múltiples nucleótidos cíclicos, no que o CMPc rebaixa a concentración efectiva (EC50) do AMPc para a activación da proteín quinase A (PKA).

## Bioloxía 
Os nucleótidos cíclicos son unha parte integral dun sistema de comunicación que actúa dentro das células. Finalmente, os nucleótidos cíclicos poden distinguirse dos non cíclicos porque estes últimos son menores e menos polares. Tamén actúan no fígado para coordinar varios encimas que controlan o nivel de glicosa en sangue e o doutros nutrientes. En bacterias, os nucleótidos cíclicos únense á proteína activadora por catabolito (CAP), que actúa incrementando a actividade metabólica encimática incrementando a velocidade de transcrición do ADN. e activan as canles reguladas por nucleótido cíclico (CNG) nos fotorreceptores da retina e  neuronas sensoriais olfactivas. Ademais, potencialmente activan as canles reguladas por nucleótido cíclico nos seguintes lugares: glándula pineal (sensibilidade á luz), neuronas sensoriais do órgano vomeronasal (que está implicado na detección de feromonas), células receptoras do gusto, sinalización celular no esperma, células do epitelio das vías aéreas respiratorias, liña celular neuronal secretora da hormona liberadora da gonadotropina (GnRH) e conduto colector medular interno renal.

### Mutacións nas rutas metabólicas e doenzas asociadas 
Exemplos de alteracións nas rutas dos NMPc son: as mutacións nos xenes das canles reguladas por nucleótido cíclico están asociadas coa dexeneración da retina e coa cegueira ás cores, e a sobreexpresión de adenilil ciclase soluble ou citosólica (sAC) foi ligada co carcinoma de próstata humano. A inhibición da sAC, ou o knockdown por transfección por interferencia de ARN (RNAi) impiden a proliferación das células do carcinoma prostático. A vía reguladora parece formar parte da vía EPAC e non da vía PKA.

As fosfodiesterases, reguladores principais da degradación dos NMPc, son con frecuencia dianas para fármacos terapéuticos. A cafeína é un inhibidor das PDE, mentres que fármacos usados para o tratamento da disfunción eréctil como o sildenafilo e o tadalafilo tamén actúan inhibindo a actividade das fosfodiesterases.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Ligazóns externas 
*