Anxioxénese

miniatura|263px|Vasculoxénese seguida de anxioxénese.
miniatura|263x263px|Inicio da anxioxénese nun vaso sanguíneo
A **anxioxénese** é o proceso fisiolóxico por medio do cal se forman novos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes, que foron formados na etapa previa de vasculoxénese (formación dos primeiros vasos *de novo* no embrión). A anxioxénese continúa o crecemento da vasculatura por procesos de brote e división. A vasculoxénese é a formación durante a embrioxénese de células endoteliais a partir de células precursoras do mesoderma e por neovascularización, aínda que as distincións non sempre son precisas (especialmente en textos vellos). Os primeiros vasos no embrión en desenvolvemento fórmanse por vasculoxénese, despois da cal a anxioxénese é a responsable da maioría, se non todo, o crecemento de vasos sanguíneos durante o desenvolvemento e nas enfermidades. **Vascularización** é un termo con significado parecido ao de anxioxénese.

A anxioxénese é un proceso normal e vital durante o crecemento e o desenvolvemento, así como na curación de feridas e na formación de tecido de granulación. Porén, é tamén un paso fundamental na transición de tumores desde un estado benigno a outro maligno, o que motivou o uso de inhibidores da anxioxénese no tratamento do cancro. O papel esencial da anxioxénese no crecemento dos tumores propúxoo inicialmente en 1971 Judah Folkman, quen describiu os tumores como "quentes e sanguíneos", o que ilustraba que, polo menos para moitos tipos de tumores, a alta perfusión e incluso a hiperemia son algo característico.

## Tipos 
### Anxioxénese por brote 
A anxioxénese por brote foi a primeira forma identificada de anxioxénese e debido a isto é moito máis coñecida que a anxioxénese intususceptiva (por división). Desenvólvese pasando por varios estadios ben caracterizados. O sinal inicial procede de áreas de tecido que están desprovistas de vascularización. A hipoxia reinante nestas áreas causa que o tecido demande máis nutrientes e oxíxeno que permitan que o tecido leve a cabo as súas actividades metabólicas. Por isto, as células parenquimáticas segregan o factor de crecemento endotelial vascular (VEGF-A), que é un factor de crecemento proanxioxénico.  Estes sinais biolóxicos activan receptores das células endoteliais presentes nos vasos sanguíneos preexistentes. En segundo lugar, as células endoteliais activadas, tamén chamadas células dos extremos, empezan a liberar encimas chamados proteases que degradan a membrana basal para permitir que as células endoteliais escapen das paredes do vaso orixinal (parental). Entón, as células endoteliais proliferan pola matriz que as rodea e forman brotes sólidos que conectan vasos veciños. As células que proliferan están localizadas detrás das células dos extremos e denomínanse células do talo. A proliferación destas células permite que o brote capilar creza en lonxitude simultaneamente.

A medida que os brotes se estenden cara á fonte do estímulo da anxioxénese, as células endoteliais migran en tándem, usando moléculas de adhesión chamadas integrinas. Estes brotes forman despois aneis que se converten no lume de vasos completos a medida que as células migran ao sitio da anxioxénese. O brote medra varios milímetros por día e permite que crezan novos vasos a través dos ocos na vasculatura. A vasculoxénese por brote é marcadamente diferente da anxioxénese por división, porque a primeira forma vasos completamente novos, como ramificacións, en vez de dividir o lume vasos que xa existían.

### Anxioxénese intususceptiva ou por división 
A anxioxénese intususceptiva, tamén coñecida como *anxioxénese por división*, é a formación dun novo vaso sanguíneo pola división en dous dun vaso preexistente. Isto prodúcese porque o lume interno do vaso queda dividido en dous, non porque o vaso forme unha ramificación que se esgalla lateralmente do vaso principal.

A intususcepción observouse primeiro en ratas neonatas. Neste tipo de formación de vasos sanguíneos, a parede capilar esténdese no lume para dividir un determinado vaso en dous desde o seu interior. Distínguense catro fases na anxioxénese intususceptiva:

## Fisioloxía 
### Estimulación mecánica 
A estimulación mecánica da anxioxénese non está ben descrita. Hai moita controversia sobre se a tensión de cizalla que actúa sobre os capilares causa a anxioxénese, aínda que os coñecementos actuais suxiren que o aumento das contraccións musculares pode incrementar a anxioxénese. Isto pode deberse a un incremento na produción de óxido nítrico (NO) durante o exercicio. O óxido nítrico orixina vasodilatación dos vasos sanguíneos.

### Estimulación química 
A estimulación química da anxioxénese realízana varias proteínas anxioxénicas como as integrinas, así como as prostaglandinas, incluíndo varios factores de crecemento como VEGF ou FGF.

#### FGF
A familia do factor de crecemento de fibroblastos (FGF) cos seus membros máis prototípicos FGF-1 (FGF ácido) e FGF-2 (FGF básico) consta polo menos de 22 membros coñecidos. A maioría constan dunha soa cadea polipeptídica de 16-18 kDa e mostran alta afinidade pola heparina e o heparán sulfato. En xeral, os FGFs estimulan diversas funcións celulares ao unirse a receptores para o FGF da superficie celular en presenza de proteoglicanos de heparina. A familia do receptor de FGF comprende sete membros e todas estas proteínas receptoras son tirosina quinases receptoras dunha soa cadea polipeptídica, que son activadas por autofosforilación inducida por un mecanismo de dimerización do receptor mediada polo FGF. A activación do receptor dá lugar a un cadoiro de transdución de sinais que leva á activación xénica e diversas respostas biolóxicas, como a diferenciación celular, proliferación e disolución da matriz, iniciando así un proceso de actividade mitoxénica esencial para o crecemento de células endoteliais, fibroblastos e células musculares lisas.

O FGF-1, como caso único entre os 22 membros da familia do FGF, pode unirse aos sete subtipos de receptores de FGF, o que o fai o membro cun espectro de acción máis amplo da familia FGF e un potente mitóxeno para diversos tipos celulares necesarios para armar unha resposta anxioxénica en tecidos danados (hipóxicos), onde ocorre a regulación á alza dos receptores de FGF. O FGF-1 estimula a proliferación e diferenciación de todos os tipos celulares necesarios para construír un vaso arterial, incluíndo células endoteliais e células do músculo liso; este feito *distingue o FGF-1 doutros factores de crecemento proanxioxénicos*, como o factor de crecemento endotelial vascular (VEGF), que conduce primariamente á formación de novos capilares.

Ademais do FGF-1, unha das máis importantes funcións do factor de crecemento de fibroblastos 2 ou básico (FGF-2 ou bFGF) é promover a proliferación de células endoteliais e a organización física de ditas células en estruturas de tipo tubular, promovendo así a anxioxénese. O FGF-2 é un factor anxioxénico máis potente que o VEGF ou o PDGF (factor de crecemento derivado de plaquetas); porén, é menos potente que o FGF-1. Ademais de estimularen o crecemento de vasos sanguíneos, o FGF-1 ou ácido (aFGF) e o FGF-2 ou básico (bFGF) son importantes actores na curación de feridas. Estimulan a proliferación de fibroblastos e células endoteliais que dan lugar á anxioxénese e desenvolvemento do tecido de granulación; ambos os dous incrementan a subministración de sangue e enchen os espazos ou cavidades en feridas nas fases iniciais do proceso de curación da ferida.

#### VEGF 
O factor de crecemento endotelial vascular (VEGF) está demostrado que contribúe de forma importante á anxioxénese, incrementando o número de capilares nunha rede capilar. Os estudos *in vitro* iniciais demostraron que as céllas endoteliais dos capilares de bovinos proliferan e mostran signos de estruturas de tubos baixo estimulación polo VEGF e o bFGF, aínda que os resultados eran máis pronunciados co VEGF. A regulación á alza do VEGF é un importante compoñente da resposta fisiolóxica ao exercicio e o seu papel na anxioxénese sospéitase que é un posible tratamento en lesións vasculares. Os estudos *in vitro* demostran claramente que o VEGF é un potente estimulator da anxioxénese porque, na súa presenza, as células endoteliais proliferan e migran, formando finalmente estruturas tubulares que lembran capilares. Ang1 e Ang2 son factores de crecemento proteicos que actúan uníndose aos seus receptores Tie-1 e Tie-2. Aínda que isto é algo discutido, parece que os sinais celulares se transmiten principalmente polo Tie-2, aínda que algúns artigos indican que tamén hai sinalización fisiolóxica a través de Tie-1. Estes receptores son as tirosina quinases. Así, poden iniciar a sinalización celular cando a unión do ligando causa unha dimerización que inicia a fosforilación en tirosinas clave.

#### MMP 
Outro contribuínte importante á anxioxénese son as metaloproteinases de matriz (MMP). As MMPs axudan a degradar as proteínas que manteñen sólidas as paredes dos vasos. Esta proteólise permite que as células endoteliais escapen á matriz intersticial como se observa na anxioxénese por brote. A inhibición das MMPs impide a formación de novos capilares. Estes encimas están moi regulados durante o proceso de formación de vasos sanguíneos porque a destrución da matriz extracelular faría diminuír a integridade da microvasculatura.) é unha proteína cun efecto regulador negativo sobre a anxioxénese. O DLL4 é un ligando transmembrana para os receptores da familia Notch. Realizáronse moitos estudos que serviron para determinar as consecuencias da acción do DLL4. Un estudo avaliou os efectos de DLL4 sobre a vascularización e crecemento  de tumores. Para que un tumor creza e se desenvolva, debe ter unha vascularización axeitada. A vía do VEGF é vital para o desenvolvemento da vasculatura que, á súa vez, axuda aos tumores a crecer. O bloqueo combinado de VEGF e DLL4 ten como resultado a inhibición da progresión de tumores e da anxioxénese no tumor. Isto débese ao impedimento da sinalización das células endoteliais, que detén a proliferación e brote destas células endoteliais. Con esta inhibición, as células non crecen descontroladamente, polo que o cancro detense neste punto. Porén se se levanta o bloqueo, as células empezan outra vez a proliferar.

#### Semaforinas de clase 3 
As semaforinas de clase 3 (SEMA3s) regulan a anxioxénese ao modularen a adhesión, migración e proliferación de células endoteliais e o recrutamento de pericitos. Os niveis de expresión relativos de SEMA3s e VEGF-A poden, por tanto, ser importantes para a anxioxénese. A aplicación de compostos específicos que poidan inhibir ou inducir a creación de novos vasos sanguíneos no corpo pode axudar a combater tales doenzas. A presenza de vasos sanguíneos onde non debería haber ningún pode afectar as propiedades mecánicas dun tecido, incrementando a probabilidade de fallo orgánico. A ausencia de vasos sanguíneos nun tecido en reparación ou metabolicamente activo pode inhibir a reparación ou outras funcións exenciais. Varias doenzas, como as feridas crónicas isquémicas, son o resultado dunha formación de vasos sanguíneos insuficiente ou ausente e poden ser tratadas cun aumento local de vasos sanguíneos, o que traerá máis nutrientes ao lugar, facilitando a reparación. Outras doenzas, como a dexeneración macular relacionada coa idade, poden xerarse por un aumento local dos vasos sanguíneos, interferindo con procesos fisiolóxicos normais.

A aplicación clínica moderna do principio da anxioxénese pode dividirse en dúas grandes áreas: terapias antianxioxénicas, coas cales empezou a investigación sobre a anxioxénese, e teraias proanxioxénicas. Aínda que as terapias antianxioxénicas están empregándose para tratar o cancro, que require unha abundancia de oxíxeno e nutrientes para proliferar, as terapias proanxioxénicas están explorándose como opcións para tratar doenzas cardiovasculares, a causa de morte número un no mndo occidental. Unha das primeiras aplicacións dos métodos proanxioxénicos en humanos foi un ensaio feito en Alemaña usando o factor de crecemento de fibroblastos 1 (FGF-1) para o tratamento da enfermidade da arteria coronaria.

En canto ao mecanismo de acción, os métodos proanxioxénicos poden diferenciarse en tres categorías: terapia xénica, que actúa sobre os xenes de interese para amplificalos ou inhibilos; terapia de substitución de proteínas, que principalmente manipula factores de crecemento anxioxénico como FGF-1 ou o factor de crecemento endotelial vascular, VEGF; e terapias baseadas en células, que implican a implantación de tipos celulares específicos.

Aínda hai graves problemas sen resolver en relación coa terapia xénica. Entre as dificultades están a integración efectiva dos xenes terapéuticos no xenoma das células diana, reducindo o risco dunha resposta inmune non desexada, a toxicidade potencial, a inmunoxenicidade, as respostas inflamatorias, e a oncoxénese relacionada cos vectores virais usados na implantación de xenes e a gran complexidade da base xenética da anxioxénese. Os trastornos máis comúns en humanos, como as doenzas cardíacas, presión arterial alta, diabetes e enfermidade de Alzheimer, son causadas máis probablemente polos efectos combinados de variacións en moitos xenes, e, así, inxectar un só xene pode non ser significativamente beneficioso en tales doenzas.

A diferenza do anterior, a terapia con proteínas proanxioxénicas usa proteínas ben definidas e estruturadas con precisión, con doses óptimas previamente definidas da proteína concreta para estados de enfermidade, e con efectos biolóxicos ben coñecidos.

Os tumores inducen o crecemento de vasos sanguíneos (anxioxénese) ao segregaren varios factores de crecemento (por exemplo o VEGF) e proteínas. Os factores de crecemento como bFGF e VEGF poden inducir o crecemento de capilares no tumor, que algúns investigadores consideran que fornecen os nutrientes que precisan, permitindo a expansión do tumor. A diferenza dos vasos sanguíneos normais, os vasos do tumor están dilatados e teñen forma irregular. Outros médicos cren que a anxioxénese serve realmente como vía para a circulación de refugallos, retirando os produtos finais biolóxicos segregados polas células cancerosas en rápida división. En ambos os casos, a anxioxénese é un paso necesario para a transición desde un pequeno agrupamento inofensivo de células, que se adoita dicir que é de aproximadamente o tamaño da pequena bóla de metal da punta dun bolígrafo, a un tumor máis longo. A anxioxénese tamén cómpre para o espallamento do tumor ou metástase. Unha soa célula cancerosa pode separarse dun tumor sólido establecido, entrar na circulación sanguínea e ser levada a un sitio distante, onde pode implantarse e empezar a crecer formando un tumor secundario. As probas das que se dispón agora indican que o vaso sanguíneo dun tumor sólido pode, en realidade, ser vasos en mosaico, compostos de células endoteliais e células tumorais. Esta mosaicidade permite un desprendemento substancial de células tumorias na vasculatura, posiblemente contribuíndo á aparición de células tumorais circulantes no sangue periférico dos pacientes con tumores malignos. O subseguinte crecemento de tales metástases tamén requirirá unha subministración de nutrientes e oxíxeno e unha vía para a eliminación de substancias residuais.

As células endoteliais considéranse xeneticamente máis estables que as células cancerosas. Esta estabilidade xenómica ten a vantaxe de que se poden atacar mellor as células endoteliais usando unha terapia antianxixénica, en comparación coa quimioterapia dirixida ás células cancerosas, as cales mutan rapidamente e adquiren resistencia a fármacos durante o tratamento. Por isto, pénsase que as células endoteliais son unha diana ideal para as terapias contra o cancro.

### Formación de vasos sanguíneos no tumor 
O mecanismo de formación de vasos sanguíneos por anxioxénese iníciase pola división espontánea das células tumorais debido a mutacións. As células tumorais liberan despois estimuladores anxioxénicos. Estes seguidamente viaxan a vasos sanguíneos próximos xa establecidos e activan os seus receptores das células endoteliais. Isto induce unha liberación de encimas proteolíticos desde a vasculatura. Estes encimas teñen como diana un determinado punto do vaso sanguíneo e causan a formación dun poro. Este é o punto a partir do cal medrará o novo vaso sanguíneo. A razón pola cal as células tumorais precisan unha subministración de sangue é que só poden crecer ata os 2 ou 3 milímetros de diámetro a non ser que se estableza unha subministración sanguínea equivalente ao necesario para unhas 50-100 células.

### Anxioxénese en doenzas cardiovasculares 
A anxioxénese representa unha excelente diana terapéutica para o tratamento de doenzas cardiovasculares. É un potente proceso fisiolóxico natural polo cal o noso corpo responde ante unha diminución da subministración sanguínea a órganos vitais, denominado *neoanxioxénese*: a produción de novos vasos colaterais para superar os posibles danos isquémicos.

Estes fallos suxiren que ou ben estas son dianas moleculares erradas para inducir a neovascularización ou ben só poden ser usadas con efectividade se se formulan e administran correctamente, ou mesmo que a súa presentación no contexto do microambiente celular global pode xogar un papel vital na súa utilidade. Pode ser necesario presentar estas proteínas de modo que imite os eventos de sinalización naturais, incluíndo a concentración, perfís espaciais e temporais e a súa presentación simultánea ou secuencial con outros factores apropiados.

### Exercicio 
A anxioxénese está xeralmente asociada co exercicio aeróbico e o adestramento de resistencia. Mentres que a arterioxénese produce cambios nas redes de vasos que permiten un grande incremento da cantidade total de fluxo na rede, a anxioxénese causa cambios que permiten unha maior chegada de nutrientes en longos períodos de tempo. Os capilares están deseñados para ter a máxima eficiencia na entrega de nutrientes, polo que un incremento no número de capilares posibilita que a rede entregue máis nutrientes nun mesmo intervalo de tempo. Un maior número de capilares tamén permite un maior intercambio de oxíxeno na rede. Isto é fundamentalmente importante no adestramento de resistencia, porque permite que unha persoa continúe adestrándose durante un maior período de tempo. Porén, non hai probas experimentais que suxiran que o aumento da capilaridade sexa necesaria no adestramento de resistencia para incrementar a subministración máxima de oxíxeno. O PDGF estabiliza a vascularización en armazóns de coláxeno-glicosaminoglicano.

## Cuantificación 
Cuantificar os parámetros da vascularización, como a densidade microvascular presenta varias complicacións debido á tinguidura preferente ou a representación limitada de tecidos nos cortes histolóxicos. Investigacións recentes mostraron unha reconstrución 3D completa da estrutura vascular dos tumores e unha cuantificación de estruturas de vasos en tumores completos en modelos animais.

## Vascularización 
Vascularización é un termo que se pode utilizar case como sinónimo de anxioxénese (formación de vasos sanguíneos), pero ademais é un termo anatómico que se pode atopar na literatura referido aos vasos que achegan sangue a un determinado elemento do organismo, xa sexa un óso, músculo, órgano, tecido etc. Por exemplo, dise que un órgano ten maior densidade de vascularización ou está máis vascularizado que outro.

Os compoñentes que constitúen a vascularización son os seguintes:
* Arterias e arteriolas, que son vasos que levan sangue oxixenado cara aos diversos tecidos. Son estruturas de certo calibre, que poden ter desde varios centímetros (por exemplo, aorta) ata uns milímetros.
* Veas e vénulas, que recollen sangue con pouco oxíxeno e moitas substancias de refugallo. O seu diámetro oscila entre milímetros e varios centímetros (por exemplo, vea cava superior).
* Capilares, que son estruturas microscópicas que se interpoñen entre as arterias e veas, cuxa parede ten unha soa capa de células (células endoteliais). Son vasos de tamaño moi reducido que permiten o intercambio de substancias entre o seu interior e o tecido polo que discorren. Existen varios tipos de capilares en función da súa disposición:
** Continuos, se as células que os constitúen (endotelio) é continuo. É o caso da barreira hemato-encefálica
** Fenestrados, se entre as ringleiras de células existen ocos polos que poden saír determinadas substancias. É o caso do glomérulo renal. 
* Vasos do sistema linfático, que recollen auga e substancias de refugallo e serven como filtro para o sistema inmune. Ao recolleren elementos do sangue, estes concéntranse no ganglio linfático onde as células inmunitarias poden iniciar unha reacción de defensa. Unha vez filtrado o contido, este devólvese á circulación venosa.

Hai fluxo sanguíneo entre os diferentes tipos de vasos por mor da diferenza de presión entre as arterias e as veas. A presión arterial está condicionada polo grosor da arteria (menor presión canto máis calibre) e coa forza que o corazón impulsa o sangue (presión hidrostática). A presión venosa é netamente inferior á arterial e existe un gradiente de presión arterio-venoso que se fai mínimo nos capilares. Neles, as substancias saen ou entran na corrente de sangue por fenómenos de osmose. Ademais do sistema de recollida venoso, existe un sistema de recollida linfático, que drena os diversos territorios e devolve o seu contido ó sistema venoso.

A presión que exercen as proteínas do sangue, principalmente a albumina denomínase presión oncótica, e determina a cantidade de substancias que circulan entre vaso e tecido, xunto co resto das presións.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Bibliografía 
*Guyton. Tratado de fisiología médica. 17ª edición* (en castelán)

### Outros artigos 
* Vascularización
* Arterioxénese
* Neuroanxioxénese

### Ligazóns externas 
*Angiogenesis for Heart Disease from Angioplasty.Org
*Angiogenesis - The Virtual Library of Biochemistry, Molecular Biology and Cell Biology 
*Visualizando a anxioxénese con GFP
*NCI Understanding Cancer series on Angiogenesis 
* Un libro de texto sobre este tema libremente dispoñible no NCBI.