Interleucina 17

As **interleucinas 17** son unha familia de citocinas. O primeiro membro que se descubriu desta familia foi a IL-17A (inicialmente IL-17), que se identificou orixinalmente como un transcrito procedente de hibridomas de células T de roedores grazas aos traballos de Rouvier *et al.* en 1993. Esta interleucina coñécese en roedores como CTLA8, e presenta unha alta homoloxía coa IL-17 viral codificada por un marco de lectura aberto do *Rhadinovirus* T-linfotrófico herpesvirus saimiri. As células T que expresan esta familia de interleucinas denomínanse Th17.

A interleucina 17 é unha citocina que actúa como un potente mediador en reaccións de tipo retardado ao incrementar a produción de quimiocinas en varios tecidos para recrutar monocitos e neutrófilos ao sitio de inflamación, similar ao efecto do interferón gamma. A IL-17 prodúcena as células T colaboradoras e é inducida pola IL–23, e ten como resultado un dano nos tecidos destrutivo en reaccións de tipo retardado. As interleucinas da familia IL-17 funcionan como citocinas proinflamatorias que responden á invasión do sistema inmunitario por patóxenos extracelulares e inducen a destrución da matriz celular dos patóxenos. A interleucina 17 actúa sinerxicamente co factor de necrose tumoral e a interleucina-1.

Para realizaren as súas funcións, as IL-17 únense a un receptor de superficie de tipo I chamado IL-17R, do cal hai polo menos tres variantes IL17RA, IL17RB, e IL17RC.

## Membros da familia 
Ademais do xa mencionado IL-17A, outros membros da familia IL-17 son IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E (tamén chamado IL-25), e IL-17F. Todos os membros da familia IL-17 teñen unha estrutura proteica similar, con catro residuos de cisteína moi conservados esenciais para a súa forma tridimensional, aínda que non teñen ningunha semellanza de secuencia con ningunha das outras citocinas coñecidas. A análise filoxenética revela que entre os membros da familia IL-17, as isoformas IL-17F 1 e 2 (ML-1) teñen a maior homoloxía con IL-17A (comparten do 55 ao 40% da identidade de aminoácidos con IL-17A, respectivamente), seguen, en grao de homoloxía a IL-17B (29%), IL-17D (25%), e IL-17C (23%), mentres que a IL-17E é a que está máis afastada de IL-17A (só 17%). Estas citocinas están todas ben conservadas nos mamíferos, e, por exemplo, entre os homólogos de humanos e ratos hai un 62–88% de aminoácidos conservados.

## Función 
Informouse de numerosas funcións reguladoras inmunitarias para a familia IL-17 de citocinas, presumiblemente debido a que inducen moitas moléculas de sinalización inmunitarias. A función máis salientable de IL-17 é a súa implicación na indución e mediación de respostas proinflamatorias. A IL-17 está xeralmente implicada nas respostas alérxicas. A IL-17 induce a produción de moitas outras citocinas (como a IL-6, G-CSF, GM-CSF, IL-1β, TGF-β, TNF-α), quimiocinas (incluíndo a IL-8, GRO-α, e MCP-1), e prostaglandinas (por exemplo, a PGE2) en moitos tipos celulares (fibroblastos, células endoteliais, células epiteliais, queratinocitos, e macrófagos). A liberación de citocinas é causante de moitas funcións, como a remodelación das vías aéreas, unha característica das respostas de IL-17. O incremento da expresión de quimiocinas atrae a outras células, como neutrófilos pero non a eosinófilos. A función da IL-17 é tamén esencial para un grupo de células T CD4+ chamadas células T colaboradoras 17 (Th17). Como resultado de todas estas funcións, a familia IL-17 foi ligada a moitas doenzas relacionadas coa inmunidade e autoinmunidade, como a artrite reumatoide, asma, lupus, rexeitamento de aloenxertos, inmunidade antitumoral e, recentemente, a psoríase.

## Papel na asma 
O xene da IL-17F foi descuberto en 2001, e está localizado no cromosoma 6 (6p12). Nesta familia de citocinas, a IL-17F foi ben caracterizada tanto in vitro coma in vivo, e descubriuse que ten un papel proinflamatorio na asma. A IL-17F exprésase claramente nas vías aéreas dos asmáticos e o seu nivel de expresión está correlacionado coa gravidade da doenza. Ademais, unha variente da rexión codificante (H161R) do xene da IL-17F está asociado inversamente coa asma e codifica un antagonista para o tipo salvaxe de IL-17F. A IL-17F pode inducir varias citocinas, quimiocinas e moléculas de adhesión en células epiteliais bronquiais, células endoteliais das veas, fibroblastos e eosinófilos. A IL-17F utiliza como receptores a IL-17RA e IL-17RC, e activa a vía relacionada coa quinase MAP. A IL-17F deriva de varios tipos celulares como as células Th17, mastocitos e basófilos, e mostra un amplo patrón de expresión nos tecidos, incluído o tecido pulmonar. A sobreexpresión do xene de IL-17F nas vías aéreas dos ratos está asociada con neutrofilia nas vías respiratorias, a indución de moitas citocinas, un incremento na hiperactividade no tracto respiratorio, e a hipersecreción de moco. Por tanto, a IL-17F pode ter un papel fundamental na inflamación das vías aéreas, e isto ten importantes implicacións terapéuticas na asma.

## Expresión xénica 
O xene da IL-17 humana ten 1874 pares de bases e foi clonado a partir das células T CD4+. Cada membro da familia IL-17 ten un patrón distinto de expresión celular. A expresión de IL-17A e IL-17F parece estar restrinxida a un pequeno grupo de células T activadas, e regulado á alza durante a inflamación. A IL-17B exprésase en varios tecidos periféricos e tecidos inmunitarios. A IL-17C é tamén moi regulada á alza en condicións inflamatorias, aínda que en condicións normais a súa abundancia é baixa. A IL-17D exprésase abundantemente no sistema nervioso e no músculo esquelético e a IL-17E atópase en niveis baixos en varios tecidos periféricos. Posteriormente, un grupo coreano liderado por Cho descubriu que as vías de sinalización STAT3 e NF-κB eran necesarias para esta produción de IL-17 mediada por IL-23. En concordancia con ese descubrimento, Chen *et al.* atoparon que outra molécula, a SOCS3, xoga un importante papel na produción de IL-17. En ausencia de SOCS3, poténciase a fosforilación de STAT3 inducida pola IL-23, e a STAT3 fosforilada únese ás rexións promotoras de IL-17A e de IL-17F, incrementando a súa actividade xénica. En contraste, algúns científicos cren que a indución de IL-17 é independente de IL-23. Varios grupos identificaron vías para inducir a produción de IL-17 tanto in vitro coma in vivo por distintas citocinas, chamadas TGF-β e IL-6, sen que houbese necesidade de IL-23.

## Estrutura 
A IL-17A é unha proteína de 155 aminoácidos que é unha glicoproteína homodímera segregada ligada por ponte disulfuro cunha masa molecular de 35 kDa.

## Axente terapéutico 
Debido ao seu desenvolvemento en condicións autoinmunes, os inhibidores de IL-17 están a ser investigados como posibles tratamentos, por exemplo o vidofludimus que está en ensaios en fase IIB para a artrite reumatoide, psoríase e enfermidade intestinal inflamatoria. En 2012, os ensaios clínicos de anticorpos contra a IL-17 para o tratamento da psoríase tiveron resultados moi prometedores en fase II. A IL-17 foi tamén implicada na esclerose múltiple. Os anticorpos anti-IL-23 chamados ustekinumab poden utilizarse para tratar con efectividade a psoríase ao reduciren a IL-17. Baseándose nas probas cada vez máis fortes de modelos animais, suxeriuse que a IL-17 pode ser unha diana para as terapias anti-inflamatorias para mellorar a recuperación despois dun accidente cerebrovascular.

## Receptores 
A familia de receptores de IL-17 consta de cinco receptores amplamente distribuídos, chamados IL-17RA, B, C, D e E, que teñen diferentes especificidades de ligando. Nesta familia de receptores, o IL-17RA é o que mellor está descrito. O IL-17RA únese tanto a IL-17A coma a IL-17F e exprésase en moitos tecidos: células endoteliais vasculares, células T periféricas, liñaxes de células B, fibroblastos, pulmóns, células mielomonocíticas, e células estromáticas da medula. A transdución de sinais para a IL-17A e IL-17F require a presenza dun complexo heterodimérico que consta de IL-17RA e IL-17RC e a ausencia de calquera dos receptores dá lugar a unha transdución de sinais ineficaz. Este patrón é similar noutros membros da familia IL-17, como IL-17E, que necesita un complexo IL-17RA-IL-17RB (tamén chamado IL-17Rh1, IL-17BR ou IL-25R) para un efectivo funcionamento.

Outro membro desta familia de receptores é IL-17RB, que se une a IL-17B e a IL-17E. Propuxéronse outros mecanismos de sinalización, pero cómpre máis traballo de investigación para esclarecer completamente as verdadeiras vías de sinalización utilizadas por estes diversos receptores.

## Notas