Apolipoproteína A5

A **apolipoproteína A5** (**APOA5**), tamén chamada **apolipoproteína A-V** (APOAV, apoA-V), é unha proteína que nos humanos está codificada no xene ***APOA5*** do  cromosoma 11. Exprésase significativamente no fígado. A proteína codificada por este xene é unha apolipoproteína e un importante determinante dos niveis de triglicéridos no plasma sanguíneo, que son un factor de risco importante para a enfermidade da arteria coronaria. É un compoñente de varias fraccións de lipoproteínas como as VLDL, HDL e quilomicrons. Crese que a APOA5 afecta o metabolismo das lipoproteínas ao interaccionar cos receptores da familia do xene do LDL-R. Considerando a súa asociación cos niveis de lipoproteínas, a APOA5 está implicada na síndrome metabólica. O xene *APOA5* tamén contén un dun total de 27 SNPs asociado cun incremento da enfermidade da arteria coronaria.

## Descubrimento 
O xene da apolipoproteína A5 (*APOA5*, xene ID 116519, número de acceso de OMIM 606368) descubriuse orixinalmente por secuenciación comparativa de ADN humano e de rato como último membro da agrupación de xenes das apolipoproteínas APOA1/APOC3/APOA4/APOA5, localizado no cromosoma 11 na posición 11q23. Este xene usa sitios de poliadenilación alterna e está localizado en posición proximal respecto á agrupación de xenes das apolipoproteínas. A proteína APOA5 madura ten unha lonxitude de 366 residuos de aminoácidos, dos cales 23 aminoácidos codifican o péptido sinal. A masa molecular do precursor calculouse que era de 41 kDa, mentres que a da proteína APOA5 madura é de 39 kDa. Nada se sabe da existencia de posibles variantes de empalme alternativo neste xene. En comparación con outras apolipoproteínas, a concentración en plasma da APOA5 é moi baixa (menos de 1 μg/mL). Isto indica que ten funcións máis catalíticas que estruturais, xa que hai menos dunha molécula de APOA5 por cada partícula de lipoproteína. A APOA5 está asociada predominantemente coas lipoproteínas ricas en triglicéridos (quilomicrons e VLDL) e foi tamén detectada en partículas HDL.

## Función 
A APOA5 funciona principalmente influíndo nos niveis de triglicéridos do plasma. O primeiro mecanismo que se suxeriu supón que a APOA5 funciona como un activador da lipoproteína lipase (que é o encima clave no catabolismo dos triglicéridos) e, por medio deste proceso, impulsa o metabolismo das particulas ricas en triglicéridos. O segundo mecanismo é o seu posible efecto sobre a secreción de partículas VLDL, xa que a APOA5 reduce a produción hepática ao inhibir a produción de partículas VLDL e a súa ensamblaxe uníndose a membranas celulares e lípidos. Finalmente, a terceira posibilidade relaciónase coa aceleración da captación hepática das lipoproteínas remanentes e observouse que a APOA5 se une a diferentes membros da familia xénica do receptor de LDL. Ademais do seu efecto redutor da cantidade de triglicéridos, a APOA5 tamén exerce un importante papel na modulación da maduración das HDL e o metabolismo do colesterol. Os niveis elevados de APOA5 foron asociados cunha distribución distorsionada do colesterol desde as VLDL ás grandes partícula HDL. O ARNm da APOA5 é regulado á alza durante a rexeneración do fígado e isto suxire que ten unha función na proliferación dos hepatocitos.

## Variabilidade do xene 
Dentro do xene *APOA5* describíronse un par de SNPs importantes cun efecto amplamente confirmado nos niveis de triglicéridos no plasma así como algunhas raras mutacións. En caucasianos ("brancos") as variantes comúns son herdadas principalmente en tres haplotipos, que están caracterizados por dous SNPs, concretamente o rs662799 (T-1131>C; en LD case completas con A-3>G, onde o alelo menor está asociado con aproximadamente un 50% menos de expresión xénica) e o rs3135506 (Ser19>Trp; C56>G; altera o péptido sinal e inflúe a secreción de APOA5 no plasma). Hai tamén outras tres variantes comúns (A-3>G, IVS+476 G>A e T1259>C) que non son necesarias para a caracterización do haplotipo. As frecuencias de poboación de alelos de APOA5 comúns mostra grandes diferenzas interétnicas. Por exemplo, hai aproximadamente un 15% de portadores do alelo rs66299(C) entre os caucasianos, pero a frecuencia podería chegar incluso ao 40% ou 50% entre os asiáticos. En contraste, o alelo Trp19 é moi raro na poboación asiática (menos do 1% de portadores) pero é común en caucasianos (aproximadamente un 15% de portadores). Viceversa, detectouse un importante SNP (rs2075291, G553T, Gly185>Cys) cunha frecuencia na poboación de preto do 5% en asiáticos, mais é extremadamente raro en caucasianos. Publicacións esporádicas falan dalgúns outros polimorfismos comúns, por exemplo Val153>Met (rs3135507, G457A) e tamén suxiren asociacións significativas dependentes do sexo con lípidos do plasma. Describíronse variantes raras no xene *APOA5* nun par de poboacións. Entre as “mutacións comúns/SNPs raros”, un dos máis caracterizados a nivel de poboación é o intercambio Ala315>Val. Detectada orixinalmente en pacientes con niveis extremos de triglicéridos por riba de 10 mmo/L, foi tamén atopada nun 0,7% da poboación xeral (principalmente en individuos con valores normais de triglicéridos), o cal suxire unha baixa penetración desta variante. Describíronse máis de vinte variantes raras máis (mutacións) dentro do xene *APOA5* humano. Cobren un amplo espectro que inclúe codóns de stop preliminares, cambios de aminoácidos así como insercións e delecións. Estas mutacións asócianse xeralmente coa hipertrigliceridemia, pero a penetración adoita non ser do 100%. As mutacións individuais atopáronse principalmente nun só pedigree.

Pero non todos os SNPs teñen un efecto prexudicial sobre os niveis de triglicéridos. Un informe recente mostrou que na poboación da illa de Sardeña, a mutación de cambio de sentido **Arg282Ser** no xene *APOA5* correlaciónase cun decrecemento nos niveis de triglicéridos. Os autores cren que esta mutación puntual é un modulador importante dos valores de triglicéridos nesta poboación.

## Importancia clínica 
En humanos, os triglicéridos do plasma foron discutidos durante longo tempo como un importante factor de risco non só para as enfermidades cardiovasculares senón tamén para outras morbilidades relevantes, como o cancro, doenzas renais, suicidio e mortalidade por calquera causa. O xene *APOA5* atopouse por medio de secuenciación comparativa de ~200 kbp de ADN humano e de rato como o último membro da agrupación ou *cluster* de xenes das apolipoproteínas localizado no cromosoma 11 humano na posición 11q23. Dous modelos de ratos transxénicos (o rato transxénico para APOA5 e o rato knock-out para APOA5) confirmaron o importante papel deste xene nos niveis de triglicéridos do plasma. A obesidade e a síndrome metabólica están ambas estreitamente relacionadas cos niveis de triglicéridos do plasma e a APOA5. Metaanálises recentes suxiren que o efecto sobre a síndrome metabólica é máis profundo para a variante rs662799 en poboacións asiáticas e para a rs3135506 en europeas. Ademais, as metaanálises que se centraron en rs662799 e o risco da diabetes mellitus de tipo 2 suxeriron unha significativa asociación nas poboacións asiáticas, pero non en poboacións europeas.

### Como factor de risco 
Aínda que a concentración plasmática de APOA5 é moi baixa, algúns estudos enfocáronse á análise da posible asociación deste parámetro bioquímico coa enfermidade cardiovascular. Esta relación segue sendo controvertida, xa que niveis máis altos no plasma de APOA5 en individuos con enfermidade cardiovascular atopáronse nalgúns estudos, pero non en todos.

### Lípidos do plasma e enfermidade cardiovascular 
O principal efecto do xene da apolipoproteína A5 (e as súas variantes) é sobre os niveis de triglicéridos. Alelos menores (C1131 e Trp19) están asociados coa elevación dos niveis de triglicéridos plasmáticos. A información máis ampla que se dispón refírese a poboacións caucasianas ("brancas"), especialmente en relación ao SNP rs662799. Nelas un alelo menor está asociado cun incremento duns 0,25&nbsp;mmol/L dos niveis de triglicéridos plasmáticos. Un efecto similar está asociado co alelo Trp19, aínda que non foi confirmado por un enorme número de estudos. Os estudos orixinais describían que o efecto máis forte dos polimorfismos da APOA5 nos niveis de triglicéridos no plasma observábase entre hispanos, e só tiña un pequeno efecto sobre os africanos. Entre os asiáticos, o efecto sobre os niveis de triglicéridos do plasma é similar ao atopado entre os caucasianos. Xeralmente, os estudos suxerían significativas diferenzas interétnicas e nalgúns casos tamén asociacións dependentes do sexo.

Publicacións esporádicas tamén mencionaron un feble pero significativo efecto de variantes da APOA5 sobre os niveis de colesterol HDL e de colesterol non HDL.

### Infarto de miocardio 
Un gran metaanálise de 101 estudos

### Marcador clínico 
Un estudo de cuantificación do risco xenético multilocus baseado na combinación de of 27 loci, incluíndo o do xene APOA5, identificou individuos cun aumento do risco de padecer episodios de enfermidade da arteria coronaria incidental e recorrente, así como un aumento dos beneficios clínicos da terapia con estatinas. O estudo estaba baseado nun estudo de cohorte comunitaria (o estudo *Malmo Diet and Cancer*) e catro ensaios controlados aleatorios adicionais de cohortes de prevención primaria (JUPITER e ASCOT) e cohortes de prevención secundaria (CARE e PROVE IT-TIMI 22). Porén, con precaucións, podería concluírse que os portadores dos alelos menores C-1131, Trp19, ou T553 son nalgúns casos menos susceptibles aos efectos positivos das intervencións ambientais ou farmacolóxicas. Algúns artigos científicos suxiren a importancia das interaccións entre o *APOA5* e outros xenes, especialmente con tres polimorfismos alélicos comúns (E2, E3 e E4) do *APOE* (número de acceso de OMIM 107741), na modulación dos lípidos do plasma. Nestes casos, a interacción entre os alelos menores de ambos os xenes parece ser de importancia. Na poboación xeral, a APOE4 parece ter o potencial de diminuír o efecto dos alelos menores de APOA5 rs662799 e rs3135506, especialmente en femias. Suxeriuse que a interacción entre APOE e APOA5 Ser19˃Trp xoga certo papel no desenvolvemento de hiperlipidemia de tipo III. Outros estudos nos que se describiu a interacción con APOA5 incluíron, por exemplo, variantes con FTO, lipoproteína lipase, USF-1 e FEN-1. Enfocáronse non só no exame dos niveis de lípidos do plasma senón tamén nos valores do IMC ou da hipertensión.

### Outras funcións 
Examináronse algunhas outras posibles funcións de variantes da APOA5, pero xeralmente estes informes comprenden só un ou dous artigos, e os primeiros artigos orixinais con descubrimentos positivos xeralmente non foron confirmados en segundas publicacións. Estes traballos centrábanse no posible efecto de diferentes variantes da APOA5 sobre o peso materno, maior lonxitude fetal ao nacer, presuntas asociacións con niveis plasmáticos da proteína C reactiva, tamaño das partículas LDL e marcadores homeostáticos. Malia a súa baixa concentración no plasma, as variantes da apolipoproteína A5 son potentes determinantes dos niveis de triglicéridos no plasma. Os alelos menores de tres SNPs (rs662799, rs3135506, rs3135507) están asociados cun maior risco de padecer enfermidades cardiovasculares.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Ligazóns externas 
* 

### Bibliografía 
* 
*  
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
*