HLA-A

O **HLA-A** é un grupo de antíxenos leucocitarios humanos (HLA) que están codificados no locus *HLA-A*, que está localizado no brazo p posición 21.3 do cromosoma 6 humano. 

O locus *HLA-A* consta de varios centos de xenes diferentes e varios miles de variantes alélicas. É fundamental para a resposta inmunitaria controlada polas células T citotóxicas contra virus e outros patóxenos intracelulares. Como cada xene *HLA-A* ten unha afinidade por péptidos lixeiramente distintos, certos *HLA-As* están asociados cun incremento do risco ou progresión máis rápida ou incremento da gravidade de moitas doenzas. Por razóns similares, nos transplantes de tecidos ou órganos é fundamental que haxa unha correspondencia entre os HLA-As de doante e receptor.

O HLA é un antíxeno específico dos humanos do complexo maior de histocompatibilidade (MHC). O HLA-A é un dos tres grandes tipos das proteínas transmembrana do MHC de clase I humano. Os outros son o HLA-B e o HLA-C. A proteína é un heterodímero, e está composta por unha cadea pesada α e unha cadea máis pequena β. A cadea α está codificada por unha variante do xene *HLA-A*, e a cadea β é unha molécula invariante de β2 microglobulina. A proteína β2 microglobulina está codificada no xene *B2M*, que está localizado no cromosoma 15q21.1 nos humanos.

As moléculas do MHC de clase I, como o HLA-A, participan nun proceso que se presentan polipéptidos curtos ao sistema inmunitario. Estes polipéptidos son tipicamente dunha lonxitude de 7 a 11 aminoácidos e orixínanse a partir de proteínas que son expresadas ou procesadas pola célula. Hai dúas clases de polipéptidos que poden ser presentados por unha proteína HLA: aqueles que se supón que son expresados pola célula (propios) e os que derivan de péptido alleos (non propios). En condicións normais as células T citotóxicas, que normalmente patrullan o corpo polo sangue, "len" o péptido presentado polo complexo. As células T, se funcionan axeitadamente, só se unen a péptidos non propios. Se ocorre a unión, iníciase unha serie de eventos que culminan na morte celular por apoptose. Desta maneira, o corpo humano elimina as células infectadas por virus ou que expresan proteínas que non deberían expresar (por exemplo, as células cancerosas).

Para os humanos, igual que na maioría das poboacións de mamíferos, as moléculas do MHC de clase I son extremadamenrte variables na súa estrutura primaria, e o *HLA-A* encóntrase entre os xenes humanos coa evolución máis rápida da súa secuencia codificante. E marzo de 2022 coñecíanse 7452 alelos *HLA-A* que codificaban 4305 proteínas activas e 375 proteínas nulas. Este nivel de variación no MHC de clase I é a principal causa do rexeitamento de transplantes, xa que un transplante ao chou entre un receptor e un doante calquera é improbable que resulte nunha coincidencia entre os antíxenos HLA-A, B ou C. Os biólogos evolutivos tamén cren que a ampla variación nos HLAs é o resultado dun equilibrio entre presións exercidas por patóxenos en conflito. Unha maior variedade de HLAs diminúe a probabilidade de que a poboación enteira sería varrida por un só patóxeno na medida en que certos individuos son altamente resistentes a cada patóxeno. En consecuencia, cada persoa só pode expresar un ou dous dos 2432 alelos coñecidos do *HLA-A*.

### Alelos 
O Comité de Nomeamento da Organización Mundial da Saúde para Factores do Sistema HLA asignou un nome a todos os HLAs. Este nome está pensado para que poida proporcionar a maior cantidade de información sobre cada alelo á vez que sexa o máis curto posible. Un nome HLA é do tipo seguinte:

HLA-A*02:01:01:02L

Todos os alelos reciben polo menos unha clasificación de catro cifras (HLA-A*02:12). A letra A indica a que xene do *HLA* pertence o alelo. Hai moitos alelos *HLA-A*, así que a clasificación por serotipo simplifica a categorización. O seguinte par de cifras indica esta asignación. Por exemplo, HLA-A*02:02 , HLA-A*02:04 , e HLA-A*02:324  son todos membros do serotipo A2 (designados polo prefixo *02). Contén segmentos correspondentes a 8 exóns. 

O péptido sinal da proteína HLA-A consiste nunha serie de aminoácidos hidrófobos presentes no N-terminal da proteína que serven para dirixila ao retículo endoplasmático, onde se traducirán os restantes sete dominios. Os tres dominios α forman o suco de unión que sostén o péptido para a súa presentación ás células T CD8+. A rexión transmembrana é a rexión que está incrustada dentro da bicapa fosfolipídica da membrana do retículo endoplasmático.]]

Unha vez que a proteína HLA-A se traduciu completamente, debe pregarse nunha forma adecuada. Unha proteína chaperona molecular chamada calnexina e un encima chamado ERp57 axudan neste proceso de pregamento. A calnexina sostén a cadea pesada da proteína HLA-A, mentres que o Erp57 cataliza a fomación de pontes disulfuro entre a cadea pesada e a lixeira, que é a cadea de β2 microglobulina. Este enlace induce un cambio conformacional na cadea pesada, formando o suco de unión. Despois a calnexina disóciase do complexo, agora chamado complexo de carga do péptido, e é substituída pola calreticulina, outra proteína chaperona. Unha proteína de transporte especializada chamada TAP transporta continuamente péptidos curtos de distintas partes da célula ao lume do retículo endoplasmático. A TAP únese despois ao complexo de carga do péptido xunto con outra proteína, chamada tapasina. Nese momento o complexo de carga do péptido consta de HLA-A (cadea pesada), β2 microglobulina (cadea lixeira), un encima ERp57, a proteína chaperona calreticulina, a TAP (cun fragmento de péptido unido) e a tapasina. A tapasina incrementa a estabilidade da TAP, ademais de estabilizar todo o complexo de carga do péptido. Nese momento a TAP libera o péptido que transportaba dentro do lume do retículo endoplasmático. O complexo de carga do péptido asegura que haxa unha proximidade entre o suco de unión da proteína HLA-A e a TAP. Isto aumenta a probabilidade de que o péptido atope o suco. Se a afinidade do péptido pola proteína HLA-A é o suficientemente grande, este únese ao suco. Estudos realizados suxiren que a tapasina pode cargar activamente péptidos desde a TAP ao complexo HLA-A á vez que tamén sostén as moléculas de clase I no lume do retículo endoplasmático ata que se uniu un péptido de alta afinidade.

Unha vez que un péptido con afinidade suficientemente alta se une ao MHC de clase I, a calreticulina, o ERp57, a TAP e a tapasina liberan a molécula. O receptor de célula T ten tamén o potencial de unirse ao péptido que está sendo presentado polo MHC. Nun sistema inmunitario que funcione debidamente, só se permite que saian do timo as células T que non se unen a péptidos propios; deste xeito, se unha célula T se une ao péptido, este debe ser un péptido alleo ou anormal. A célula T inicia despois a súa apoptose ou morte celular programada. Este proceso pode ocorrer en só 5 minutos despois da presentación inicial do antíxeno alleo, aínda que normalmente deben pasar varias horas antes de que a morte celular sexa aparente. Este proceso é a base da inmunidade adquirida e serve como defensa primaria contra virus e outros patóxenos intracelulares.

### Outras actividades 
Na década de 1960, xa era evidente que había factores en órganos e tecidos transplantados que a miúdo orixinaban a destrución do tecido doado debido á acción do sistema inmunitario do hóspede receptor. Os MHCs descubríronse orixinalmente como resultado desta observación.

## Papel en enfermidades 
Os HLAs funcionan como a única ligazón entre o sistema inmunitario e o que ocorre dentro das células. Así, calquera alteración que afecte ao HLA, sexa a diminución ou o aumento da unión a certo péptido, exprésase como, respectivamente, o incremento ou diminución da susceptibilidade á enfermidade. Noutras palabras, certos HLAs poden ser incapaces de unirse a ningún dos péptidos curtos producidos por proteólise de proeínas patóxenas. Se este é o caso, non hai maneira de que o sistema inmunitario detecte que unha célula está infectada. Así, a infección pode progresar sen ser detectada. Tamén funciona no sentido contrario. Algúns HLAs únense a fragmentos de péptidos de patóxenos con afinidade moi alta. Isto en esencia "sobrecarga" o sistema inmunitario en relación a ese particular patóxeno, o que lle permite contrarrestar unha infección que podería doutro modo ser devastadora.

Aínda que a clasificación do efecto de xenes e alelos HLA individuais sobre a presenza do VIH é difícil, pódense sacar algunhas claras conclusións. Os individuos homocigotos para un ou máis xenes HLA de clase I avanzan normalmente á SIDA máis rapidamente que os heterocigotos. Nalgúns individuos homocigotos a taxa de progresión é dobre que nos heterocigotos. Este avance diferencial está correlacionado estreitamente co grao de heterocigose. Ademais, certos alelos HLA-A están asociados con diferentes carags virais en pacientes infectados polo VIH; porén, debido á diversidade entre eses alelos, é difícil clasificar todos e cada un dos impactos dos alelos sobre a regulación inmune do VIH. Non obstante, é posible correlacionar a heterocigose nos alelos HLA-A coa diminución da taxa de progresión da SIDA.

Non só certos alelos HLA prescriben un incremento ou diminución da resistencia ao VIH, senón que o VIH pode alterar a expresión do HLA, e faino selectivamente orixinando unha redución da súa eliminación por células asasinas naturais (células NK). Descubriuse que o VIH regula á baixa a expresión do MHC de clase I en células infectadas. Porén, facéndoo indiscriminadamente deixa aberta a oportunidade de ser atacado polas células NK, porque as células NK responden á regulación á baixa do HLA-C e HLA-E. Obviamente, este mecanismo puxo unha presión selectiva sobre o VIH. Así, no VIH evolucionou a capacidade de regular á baixa o HLA-A e HLA-B sen alterar significativamente a expresión do HLA-C e HLA-E. Unha proteína codificada no xenoma do VIH chamada factor regulador negativo (Nef), induce este cambio ao unirse á cola citoplásmica do MHC de clase I mentres está aínda no retículo endoplasmático ou ocasionalmente mentres está nas etapas iniciais do seu transporte polo aparato de Golgi. Este complexo de MHC e Nef causa entón que a proteína adaptadora 1 (AP-1) dirixa o MHC aos lisosomas para a súa degradación en vez de á membrana plasmática, onde normalmente funciona. Ademais da regulación á baixa selectiva do HLA, a proteína Nef permite que o VIH regule á baixa o CD4 e o CD8. Estas glicoproteínas son esenciais para que, respectivamente, as células T axudantes e as células T citotóxicas se unan aos MHCs. Sen estes cofactores, é menos probable que ambos os tipos de células T se unan aos HLAs e inicien a apoptose, incluso se a HLA está expresando un péptido (non propio) derivado do VIH. Ambas as proteínas son tamén afectadas no seu dominio da cola citoplasmática. A combinación destas capacidades aumenta grandemente a habilidade do VIH de evitar a detección polo sistema inmunitario.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Historia e denominación dos antíxenos leucocitarios humanos
* HLA-B
* HLA-C

### Ligazóns externas 
* Molecular Anthropology Yahoo Group
* HLA Allele and Haplotype Frequency Database
* Lista completa da nomenclatura do de proteínas de clase I 
*