Cannabinoide

[miniatura|dereita|300px|Estrutura do [tetrahidrocannabinol (THC).]]
Os **cannabinoides** son varias clases estruturais de compostos que se encontran principalmente na planta *Cannabis* ou son compostos sintéticos. O cannabinoide máis notable é o **fitocannabinoide** tetrahidrocannabinol (THC) (delta-9-THC), o principal composto psicoactivo do cánnabis. O cannabidiol (CBD) é un importante constituínte das plantas do cánnabis de climas temperados e un constituínte menor das variedades tropicais. Illáronse polo menos 113 fitocannabinoides distintos do cánnabis, aínda que só catro (THCA, CBDA, CBCA e o seu precursor común CBGA) teñen unha orixe bioxenética confirmada. Os fitocannabinoides tamén se atopan noutras plantas, como o rododendro, a regalicia e as hepáticas.

Os fitocannabinoides son compostos fenólicos con varios aneis relacionados estruturalmente co THC, mentres que os **endocannabinoides** son derivados de ácidos graxos. Entre os cannabinoides sintéticos non clásicos (cannabimiméticos) están os aminoalquilindois, os 1,5-diarilpirazois, as quinolinas e as arilsulfonamidas, así como os eicosanoides relacionados con endocannabinoides. Efectos secundarios comúns son mareos, sedación, confusión, disociación e "sentirse eufórico". Un exame de 2023 nos Estados Unidos atopou un 46 % de pacientes de párkinson que experimentaron beneficios na dor e o insomnio. O *Cannabis* cru contén ácido tetrahidrocannabinólico (THCA, 15–30 % da planta) e ácido cannabidiólico (CBDA), que non son psicoactivos. Estudos en animais (2021–2024) suxiren que o THCA e o CBDA poden reducir a inflamación e protexer as células do cerebro en modelos de enfermidade de Parkinson, actuando como receptores CB2 e outras vías (por exemplo, canles TRP, PPARγ), a diferenza do tetrahidrocannabinol (THC) e o cannabidiol (CBD), que non están na planta crúa e que se forman cando esta se quenta (por exemplo, ao fumala, 105–150 °C). En 2025 ningún estudo humano testara o THCA ou o CBDA para a enfermidade de Parkinson. En rexións como a India, o cánnabis cru utilízase tradicionalmente para tratar tremores, pero iso carece de evidencias científicas. Os riscos inclúen mareos polo THC (12–20 % de abandonos nos estudos) e potenciais interaccións con medicamentos para o párkinson como a levodopa.

## Receptores cannabinoides 
Antes da década de 1980 considerábase que os cannabinoides producían os seus efectos por interaccións non específicas coas membranas celulares e non con receptores unidos a membrana específicos. O descubrimento dos receptores cannabinoides na década de 1980 resolveu este debate. Estes receptores son comúns en animais e hai dous grandes tipos: CB1 e CB2, e as evidencias suxiren que deben existir outros receptores adicionais. O cerebro humano ten máis receptores cannabinoides que de calquera outro tipo de receptor acoplado á proteína G (GPCR).

O sistema endocannabinoide regula múltiples funcións, como o movemento, coordinación motora, aprendizaxe, memoria, emocións, motivación, comportamento similar ao adictivo, e modulación da dor.

### Receptor cannabinoide tipo 1 
Os receptores cannabinoides 1 (CB1) encóntranse principalmente no cerebro, especialmente nos ganglios basais, sistema límbico, hipocampo e corpo estriado. Tamén están presentes no cerebelo, e nos sistemas reprodutores masculino e feminino, pero están ausentes no bulbo raquídeo, que controla as funcións respiratorias e cardiovasculares. O CB1 tamén se atopa na parte anterior do ollo humano e na retina.

### Receptor cannabinoide tipo 2 
Os receptores cannabinoides 2 (CB2) localízanse principalmente no sistema inmunitario ou en células derivadas do sistema inmunitario, con diversos padróns de expresión. Unha subpoboación da microglía no cerebelo humano expresa CB2. Os receptores CB2 están ligados a efectos inmunomoduladores Os cannabinoides clásicos derivan dos seus respectivos ácidos 2-carboxílicos (2-COOH) por descarboxilación (catalizada pola calor, luz ou condicións alcalinas).

### Cannabinoides ben coñecidos 
Os mellor estudados son: tetrahidrocannabinol (THC), cannabidiol (CBD) e cannabinol (CBN).

#### Tetrahidrocannabinol 
O tetrahidrocannabinol (THC) é o principal compoñente psicoactivo da planta do cánnabis. O delta-9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC, THC) e o delta-8-tetrahidrocannabinol (Δ8-THC) inducen a síntese de anandamida e 2-araquidonoilglicerol por medio da activación do receptor intracelular CB1. Eses cannabinoides producen os efectos psicoactivos do cánnabis ao unírense a receptores CB1 do cerebro. O CBD ten baixa afinidade polos receptores CB1 e CB2, pero actúa como un antagonista indirecto dos agonistas cannabinoides. É un agonista no receptor 5-HT1A e pode promover o sono e suprimir a excitación ao interferir coa captación de adenosina. O CBD ten o mesmo precursor que o THC e é o principal cannabinoide nas cepas de *Cannabis* dminantes para o CBD, reducindo potencialmente a perda de memmoria a curto prazo asociada co THC. Probas provisionais indican que o CBD podería ter efectos antipsicóticos, aínda que a investigación realizada é limitada.

#### Cannabinol 
O cannabinol (CBN) é un cannabinoide suavemente psicoactivo que actúa como un agonista parcial de baixa afinidade en receptores CB1 e CB2. O CBN interacciona con outros sistemas neurotransmisores (por exemplo, dopaminérxico, serotoninérxico), que necesitan doses máis altas para teren efectos fisiolóxicos como unha leve sedación comparados co THC. Esta estrutura foi illada a finais da década de 1800, pero a súa estrutura non foi dilucidada ata a década de 1930, e conseguiuse a síntese química en 1940.

### Biosíntese 
A produción de cannabinoides empeza cando un encima combina o xeranil pirofosfato e o ácido olivetólico para formar CBGA. O CBGA convértese en THCA, CBDA ou CBCA por distintas sintases, encimas deshidroxenases dependentes de FAD que diverxeron dun encima promiscuo antepasado común. Non hai conversión encimática de CBDA ou CBD en THCA ou THC. Os homólogos propilo (CBGVA, THCVA, CBDVA, CBCVA) seguen unha vía análoga desde o ácido divarinólico. As especies de *Echinacea* conteñen alquilamidas similares á anandamida, dos que polo menos se idetificaron 25, algúns dos cales mostran afinidade polos receptores CB2. Están concentrados nas raíces e flores. A yangonina no *Piper methysticum* ten unha afinidade significativa polo receptor CB1. As catequinas do té (*Camellia sinensis*) mostran afinidade polos receptores cannabinoides. O beta-cariofileno, un terpeno do cánnabis e outras plantas, é un agonista selectivo do receptor CB2. As trufas negras conteñen anandamida. O perrottetineno,un cannabinoide moderadamente psicoactivo, atópase en variedades das plantas hepáticas *Radula*. O machaeriol A e compostos relacionados aparecen nas plantas fabáceas *Machaerium*.

A maioría dos fitocannabinoides son case insolubles en auga pero solubles en lípidos, alcohois e outros solventes orgánicos non polares.

### Perfil da planta do cánnabis 
As plantas de cánnabis varían amplamente nos seus perfís de cannabinoides debido á seleción artificial. Cultívanse cepas de marihuana polo seu baixo contido en THC, xeralmente para obter fibra (cánabo), mentres que as cepas de uso médico poden dar prioridade a ter un alto contido de CBD, e as cepas recreativas procúrase que teñan alto nivel de THC ou balances específicos. A inhibición da CYP 2C9 pode aumentar a intoxicación. O efecto séquito (*entourage*) suxire que os  terpenos modulan efectos cannabinoides.

#### Modulación da actividade mitocondrial 
Os cannabinoides inflúen nos procesos mitocondriais, como a regulación do calcio, a apoptose, a actividade da cadea de transporte de electróns, a respiración mitocondrial e a produciión de ATP. A dinámica mitocondrial que comprende os procesos de fusión e fisión, así como as alteracións na morfoloxía e mobilidade do orgánulo, tamén están afectados pola exposición aos cannabinoides. Ademais, os cannabinoides modulan a bioxénese mitocondrial por desregulación dos niveis de PGC-1α. Estes efectos son complexos, implicando interaccións coas membranas directas e vías mediadas por receptores, pero non hai unha hipótese unificada debido aos datos conflitivos.

#### Fármacos baseados en cannabinoides 
Nabiximols (Sativex) é un aerosol cunha proporción de case 1:1 de CBD e THC, usada para a dor e espasticidade relacionadas coa esclerose múltiple. Dronabinol (Marinol, Syndros) e nabilone (Cesamet) son análogos sintéticos do THC para a anorexia inducida polo VIH/SIDA e as náusea e vómitos inducidos por quimioterapia. O fármaco de CBD Epidiolex está aprobado para o tratamento das síndromes de Dravet e de Lennox-Gastaut.

### Separación 
Os cannabinoides extráense usando solventes orgánicos como hidrocarburos ou alcohois, que son inflamables e tóxicos, ou dióxido de carbon supercrítico, unha alternativa máis segura. Os compoñentes illados sepáranse utilizando diversas técnicas de destilación.

### Historia 
O cannabinol (CBN) foi o primeiro cannabinoide illado a finais da década de 1800; a súa estrutura dilucidouse na década de 1930 e coneguiuse sintetizar en 1940. ao que seguiu a identificación por Raphael Mechoulam das estereoquímicas do CBD en 1963 e do THC en 1964. O CBD e o THC prodúcense independentemente a partir do precursor CBG, non por conversión. Estes compostos carecen da ampla investigación realizada co Δ9-THC, o que supón posibles riscos e retos para os tests de consumo de drogas debido aos novos metabolitos e á súa alta potencia (por exemplo, afinidade de unión do THCP de 33×). Un artigo de 2023 propuxo o termo "produtos psicoactivos derivados do cánnbis" para distinguir estas substancias.

## Endocannabinoides 
[class=skin-invert-image|miniatura|A [anandamida, un ligando endóxeno de CB1 e CB2.]]
Os endocannabinoides son substancias producidas dentro do corpo que activan os receptores cannabinoides. Despois do descubrimento do primeiro receptor cannabinoide en 1988, identificáronse os ligandos endóxenos.

### Tipos de ligandos endocannabinoides 
#### Araquidonoiletanolamina (Anandamida ou AEA) 
A anandamida, derivada do ácido araquidónico, é un agonista parcial nos receptores CB1 e CB2, cunha poencia similar á do THC en CB1. Atopada en case todos os tecidos e plantas e no chocolate, tamén actúa sobre os receptores vainilloides.

#### 2-Araquidonoilglicerol (2-AG) 
O 2-araquidonilglicerol (2-AG), é un agonista completo en CB1 e CB2, presente en maiores concentracións no cerebro que a anandamida, que potencialmente xoga un importante papel na sinalización de endocannabinoides.

#### Outros endocannabinoides 
Outros endocannabinoides son: noladín éter, NADA, OAE, e LPI, cada un dos cales ten variadas afinidades por receptores e efectos.

### Función 
Os endocannabinoides actúan como mensaxeiros lipídicos liberados por unha célula para activar os receptores cannabinoides de células próximas. A diferenza dos neurotransmisores monoaminas, son lipófilos, insolubles en auga, e sintetizados a demanda en lugar de seren almacenados. Actúan localmente debido á súa natureza hidrófoba, a diferenza das hormonas. O endocannabinoide 2-AG encóntrase no leite bovino e humano. Os cannabinoides potencian o gusto do sabor doce ao incrementaren a expresión do receptor Tlc1 e suprimiren a leptina, afectando á homeostase da enerxía.

#### Sinal retrógrado 
Os endocannabinoides son transmisores retrógrados, liberados a partir das células postsinápticas para que actúen sobre as células presinápticas, reducindo a liberación de neurotransmisores convencionais (por exemplo, GABA ou glutamato).

#### "Euforia do corredor" 
Algúns estudos suxiren que a chamada euforia do corredor debería atribuírse aos endocannabinoides máis que ás endorfinas.

## Cannabinoides sintéticos 
Os cannabinoides sintéticos, historicamente baseados nos cannabinoides de plantas, desenvolvéronse desde a década de 1940. Os compostos modernos poden non semellarse aos cannabinoides naturais senón que están deseñados para que interaccionen cos receptores cannabinoides. Utilízanse para estudar as relacións estrutura-actividade, pero supoñen riscos para a saúde cando se usan recreativamente. Exemplos son: dronabinol, nabilone e rimonabant.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Antagonista do receptor cannabinoide
* Sistema endocannabinoide
* Inhibidor da recaptación de endocannabinoides
* Potenciador endocannabinoide

### Ligazóns externas