Ácido lipoico

O **ácido lipoico**, tamén chamado **ácido α-lipoico**, é un composto organosulfurado derivado do ácido caprílico (ácido octanoico). O ácido alfa-lipoico prodúcese de forma normal en animais e é esencial para o metabolismo aerobio. Tamén se fabrica e comercializa como suplemento dietético nalgúns países, onde se vende como antioxidante, e está dispoñible como  fármaco noutros países. O **lipoato** é a base conxugada do ácido lipoico e a forma máis habitual de ácido lipoico en condicións fisiolóxicas.) é un composto organosulfurado derivado do ácido octanoico.

A biodispoñibilidade é do 30% (oral) en humanos.

## Función biolóxica 
O ácido lipoico é o cofactor de cinco encimas ou clases de encimas: piruvato deshidroxenase, alfa-cetoglutarato deshidroxenase, o sistema de clivaxe da glicina (GCS), a cetoácido de cadea ramificada deshidroxenase, e a alfa-oxo(ceto)adipato deshidroxenase. Os dous primeiros son esenciais no ciclo do ácido cítrico. O GCS regula as concentracións de glicina.

### Biosíntese e enlace 
A maioría do ácido (*R*)-lipoico producido endoxenamente non está "libre" porque o seu precursor o ácido octanoico está ligado a complexos encimáticos antes da inserción encimática dos átomos de xofre. Como cofactor, o ácido (*R*)-lipoico está enlazado covalentemente por enlace amida a un residuo de lisina terminal dos dominios lipoíl do encima. O seu precursor o ácido octanoico prodúcese pola vía da biosíntese de ácidos graxos en forma de octanoíl-proteína portadora de acilos. Algúns organismos poden usar o lipoato libre grazas a un encima chamado lipoato proteín ligase, que o une covalentemente á proteína correcta. Para a actividade ligase deste encima cómpre ATP.

### Transporte celular 
Xunto co sodio e as vitaminas biotina (B7) e ácido pantoténico (B5), o ácido lipoico entra nas células por medio do SMVT (transportador de multivitaminas dependente do sodio). Cada un dos compostos transportados polo SMVT é competitivo cos outros. Por exemplo, demostrouse que o incremento da captación de ácido lipoico ou de ácido pantoténico reduce a captación de biotina e as actividades de encimas dependentes da biotina.

### Actividade encimática 
O ácido lipoico é un cofactor de polo menos cinco sistemas encimáticos.

O ácido lipoico serve como cofactor do complexo da acetoín deshidroxenase catalizando a conversión de acetoín (3-hidroxi-2-butanona) a acetaldehido e acetil coencima A.

### Fontes biolóxicas e degradación 
O ácido lipoico está presente en moitos alimentos nos cales está unido á lisina nas proteínas, O ácido lipoico que aparece na natureza está sempre unido covalentemente e non está facilmente dispoñible a partir das fontes dietarias. Como resultado, todo o ácido lipoico dispoñible como suplemento é sintetizado quimicamente.

Os niveis de base (antes da suplementación) de ácido (*R*)-lipoico e de ácido (*R*)-dihidrolipoico non se detectan no plasma humano. o ácido (*R*)-lipoico foi detectado na cantidade de 12,3−43,1&nbsp;ng/mL despois dunha hidrólise ácida, a cal libera ácido lipoico unido a proteinas. A hidrólise encimática de ácido lipoico unido a proteínas libera 1,4−11,6&nbsp;ng/mL e L-lisina. Tanto a lipoamida sintética coma a (*R*)-lipoíl-L-lisina son rapidamente cortados polas lipoamidases séricas, que liberan ácido (*R*)-lipoico libre e ou ben L-lisina ou ben amoníaco. Observáronse a degradación do ácido tetranorlipoico, a oxidación dun ou de ambos os átomos de xofre a sulfóxido e a S-metilación do sulfuro. A conxugación de ácido lipoico non modificado a glicina detectouse especialmente en ratos. Aparentemente os mamíferos non poden utilizar o ácido lipoico como fonte de xofre.

## Síntese química 
[miniatura|260x260px|O ácido (*R*)-lipoico (arriba) e o ácido (*S*)-lipoico (abaixo). Unha mestura 1:1 ([racemato) dos enantiómeros *R* e *S* denomínase ácido (*RS*)-lipoico ou ácido (±)-lipoico (R/S-LA).]]

O ácido (*S*)-lipoico non existía antes da súa síntese química en 1952. O ácido (*S*)-lipoico  prodúcese en igual cantidade que o ácido (*R*)-lipoico durante os procesos de fabricación aquiral. A forma racémica foi utilizada máis amplamente en medicina en Europa e o Xapón nas décadas de 1950 a 1960 malia que axiña se recoñeceu que as varias formas do ácido lipoico non son bioequivalentes. Avances na química quiral trouxeron tecnoloxías máis eficientes para a fabricación de enantiómeros puros por medio de métodos de resolución clásica e síntese asimétrica e a demanda do ácido (*R*)-lipoico tamén creceu nesa época. No século XXI, pode dispoñerse de mesturas racémicas de ácido (*R/S*)-lipoico, así como de ácido (*R*)-lipoico e ácido (*S*)-lipoico con purezas químicas e ópticas altas en cantidades industriais. Actualmente, a maioría da subministración mundial de ácido (*R/S*)-lipoico e ácido (*R*)-lipoico fabrícase na China e menores cantidades en Italia, Alemaña e o Xapón. O ácido (*R*)-lipoico prodúcese por modificación dun proceso descrito primeiramente por Georg Lang nunha tese de doutoramento e posteriormente patentada por DeGussa. Aínda que o ácido (*R*)-lipoico é o favorecido nutricionalmente debido ao seu papel “similar a unha vitamina” no metabolismo, tanto as formas R coma R/S están facilmente dispoñibles como suplementos dietarios. Sábese que in vivo ocorren reaccións tanto estereospecíficas coma non-estereoespecíficas que contribúen aos mecanismos de acción, pero as evidencias que hai ata agora indican que o ácido (*R*)-lipoico pode ser o eutómero (a forma preferida nutricional e terapeuticamente).

## Farmacoloxía 
### Farmacocinética 
Un estudo de 2007 de farmacocinética humana de sal sódica de ácido lipoico demostrou que a máxima concentración no plasma e a biodispoñibilidade son significativamente máis grandes que a forma ácida libre e os niveis plasmáticos rivais acadados por administración intravenosa da forma ácida libre. Adicionalmente, conseguíronse niveis plasmáticos altos comparables aos de modelos animais onde se activou o Nrf2. Moi poucos estudos comparan un enantiómeros determinado co ácido lipoico racémico. Non está claro se o dobre de ácido lipoico racémico pode substituír o ácido (*R*)-lipoico.

### Farmacodinámica 
O mecanismo e acción do ácido lipoico cando se subministra externamente nun organismo é controvertido. O ácido lipoico nunha célula parece que induce primariamente a resposta ao estrés oxidativo en vez de eliminar directamente os radicais libres. Este efecto é específico para o ácido (*R*)-lipoico. O ácido lipoico pode eliminar especies reactivas do oxíxeno e do nitróxeno nun ensaio bioquímico debido aos longos tempos de incubación, pero hai pouca evidencia de que isto ocurra dentro da célula ou que a eliminación de radicais contribúa aos mecanismos primarios de acción do ácido lipoico. A actividade de eliminación de radicais relativamente boa do ácido lipoico cara ao ácido hipocloroso (un bactericida producido polos neutrófilos que pode producir inflamación e danos nos tecidos) débese á conformación tensada do anel ditiolano de 5 membros, que se perde coa redución a ácido dihidrolipoico. Nas células o ácido lipoico redúcese a ácido dihidrolipoico, o cal é xeralmente considerado como a forma máis bioactiva do ácido lipoico e a forma responsable da maioría dos efectos antioxidantes e de rebaixar as actividades redox do ferro e cobre non enlazados. Esta teoría foi posta en dúbida debido ao alto nivel de reactividade dos dous sulfhidrilos libres, a baixa concentración intracelular de ácido dihidrolipoico, a rápida metilación dun ou dos dous sulfhidrilos, a rápida oxidación da cadea lateral a metabolitos máis curtos e o rápido efluxo desde a célula. Aínda que tanto o ácido dihidrolipoico coma o ácido lipoico se encontraron dentro das células despois da súa administración, a maioría do ácido dihidrolipoico intracelular probablemente existe en forma de disulfuros mesturados con varios residuos de cisteína de proteínas citosólicas e mitocondriais. Recentes descubrimentos indican que os efectos terapéuticos e antienvellecemento débense á modulación da transdución de sinais e a transcrición xénica, o cal mellora o status antioxidante da célula. Porén, isto ocorre probablemente por medio de mecanismos prooxidantes, non pola eliminación de radicais nin por efectos redutores. O ácido dihidrolipoico pode formarse igualmente intracelularmente e extracelularmente por vía non encimática por reaccións de intercambio tiol disulfuro.

O ácido (*R*)-lipoico pode funcionar in vivo como unha vitamina B e a altas doses como nutrientes derivados de plantas como a curcumina, sulforafano, resveratrol e outras substancias nutricionais que inducen encimas de detoxificación de fase II, actuando así como axentes citoprotectores. Esta resposta ao estrés mellora indirectamente a capacidade antioxidante da célula.

O enantiómero (*S*) do ácido lipoico mostrou ser tóxico cando se administraba a ratas deficientes en tiamina.

Varios estudos demostraron que o ácido (*S*)-lipoico ten unha actividade máís baixa que o ácido (*R*)-lipoico ou interfire con efectos específicos do ácido (*R*)-lipoico por inhibición competitiva.

## Usos 
Os ácidos R/S, R e S lipoicos están facilmente dispoñibles como suplemento nutricional que se pode mercar sen receita nos Estados Unidos en forma de cápsulas, pastillas e líquidos acuosos e foron comercializados como antioxidantes.

En Alemaña o ácido lipoico foi aprobado como fármaco para o tratamento da neuropatía diabética desde 1966 e está dispoñible como un fármaco á venda sen receita.

## Investigación clínica 
De acordo coa Sociedade Americana do Cancro en 2013 "non hai probas científicas fiables neste momento de que o ácido lipoico preveña o desenvolvemento ou espallamento do cancro". En 2015, a administración intravenosa de ácido alfa-lipoico non está aprobada en ningún país do mundo excepto en Alemaña e só para a neuropatía diabética, pero probouse que é razoablemente seguro e efectivo en catro ensaios clínicos; porén, outro grande ensaio que durou catro anos non atopou diferenza respecto ao placebo. En 2012 non había boas evidencias de que o ácido alfa-lipoico axude aos pacientes de trastornos mitocondriais. Un traballo de revisión de 2018 recomendou o ácido alfa lipoico como un suplemento antiobesidade a doses baixas (< 600&nbsp;mg/día) durante un curto período de tempo (<10 semanas); porén, é moi caro para ser práctico como terapia complementaria para a obesidade.

## Outros ácidos lipoicos 
*Ácido β-lipoico ; é un tiosulfato do ácido α-lipoico.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Ligazóns externas