Oncoxene

miniatura|300px|Ilustración de como unha célula normal se converte nunha célula cancerosa, cando se activa un oncoxene.
Un **oncoxene** é un xene que ten a potencialidade de causar cancro. En células tumorais, estes xenes están a miúdo mutados ou expresados a altos niveis. O xene que funcionaba normalmente a partir do cal se orixinou o oncoxene (ao alterarse xeneticamente ou na súa expresión) denomínase **protooncoxene**. A proteína que se orixina a partir do oncoxene denomínase **oncoproteína**.

A maioría das células normais sofren unha forma programada de morte rápida (apoptose) cando as súas funcións esenciais están alteradas. Os oncoxenes activados poden causar que as células que estaban destinadas á apoptose sobrevivan e proliferen. A maioría de oncoxenes requiren para causar cancro un paso adicional, como que haxa mutacións noutro xene, ou factores ambientais, como infeccións virais. Desde a década de 1970, identificáronse ducias de oncoxenes que actúan en cancros humanos. Moitos fármacos contra o cancro teñen como diana as proteínas codificadas por oncoxenes.

O descubrimento e coñecemento dos oncoxenes confirmou que o cancro é unha doenza xenética coas seguintes matizacións:
* O desenvolvemento dun cancro non é debido á expresión dun só oncoxene. Cómpre a acumulación de varios oncoxenes nunha soa célula (teoría clonal) ou un número determinado de oncoxenes iguais en varias células para que se manifeste o cancro.
* Os oncoxenes non son a única causa do cancro. O sistema inmunitario tamén é un dos factores reguladores, ao eliminar células cancerosas (que manifestan oncoxenes) ou, ao contrario, non recoñecer as células malignas e permitir a súa supervivencia e proliferación. O cancro é un conxunto de doenzas multifactoriais, polo que os oncoxenes non son a súa única causa.

## Historia 
A primeira teoría sobre os oncoxenes formulouna o físico danés Niels Henrik Arley arredor de 1950, pero foi rexeitada polos seus contemporáneos que a consideraban sen sentido. Posteriormente o termo "oncoxene" foi reutilizado en 1969 polos científicos do Instituto Nacional do Cancro dos Estados Unidos, George Todaro e Robert Heubner.

O primeiro oncoxene confirmado descubriuse en 1970 e denominouse src. O src foi descuberto nun retrovirus de polo. Experimentos realizados polo Dr. G. Steve Martin da Universidade de California, Berkeley demostraron que o src era en realidade o oncoxene do virus. A primeira secuencia de nucleótidos do v-src obtivérona en 1980 A. P. Czernilofsky et al.

En 1976 os Drs. Dominique Stehelin, J. Michael Bishop e Harold E. Varmus da Universidade de California, San Francisco demostraron que os oncoxenes eran protooncoxenes activados, que se encontran en moitos organismos incluíndo os humanos. Por este descubrimento, que probaba a "teoría do oncoxene" de Todaro e Heubner, Bishop e Varmus foron galardoados co Premio Nobel de Medicina en 1989.

As oncoproteínas son aquelas proteínas que están codificadas por un oncoxene e xogan un papel importante na regulación ou a síntese de proteínas ligadas ao crecemento de células tumorixénicas. Algunhas oncoproteínas son usadas como marcadores de tumores.

## Protooncoxene 
Un **protooncoxene** é un xene normal que, debido aos procesos celulares nos que intervén que poden afectar á proliferación celular, pode converterse en oncoxene debido a mutacións ou a un incremento da súa expresión. Outros xenes que non interveñen neses procesos (non afectan á proliferación celular), aínda que estean mutados, non orixinan oncoxenes (nin, por tanto, cancro) e non se consideran protooncoxenes. A proteína que está codificada por un oncoxene denomínase oncoproteína. Os protooncoxenes codifican proteínas que axudan a regular o crecemento celular e a diferenciación. Os protooncoxenes están xeralmente implicados na transdución de sinais e na execución de sinais mitoxénicos, normalmente por medio dos seus produtos proteicos. Cando se *activa*, un protooncoxene (ou o seu produto) convértese nun oncoxene, é dicir, un axente indutor de tumores. Exemplos de protooncoxenes son: RAS, WNT, MYC, ERK, e TRK. O xene MYC está implicado no linfoma de Burkitt, que se orixina cando unha translocación cromosómica move unha secuencia amplificadora (*enhancer*) ás proximidades do xene MYC. O xene MYC codifica factores de transcrición moi utilizados. Cando a secuencia amplificadora está situada nun lugar incorrecto, estes factores de transcrición prodúcense nunha proporción moito maior da normal. Outro exemplo de oncoxene é o xene Bcr-Abl que se encontra no cromosoma Filadelfia, un fragmento de material xenético anormal que está presente nos casos de leucemia mieloxénica crónica e que se orixina pola translocación de fragmentos desde os cromosomas 9 e 22. O xene Bcr-Abl codifica unha tirosina quinase, a cal é constitutivamente activa, o que dá lugar a unha proliferación celular incontrolada (véxase máis abaixo).

Nalgúns casos, os oncoxenes de orixe viral proceden en realidade e xenes celulares que nalgún momento foron secuestrados polo virus e mutaron, dando como resultado un xene con potencialidade canceríxena. Á forma viral ou maligna do oncoxene se lle antepón un v (v-src, por exemplo no caso do sarcoma de Rous) e á forma benigna, normal ou celular se lle antepón un c (c-src). Un gran número de oncoxenes identificados en retrovirus entra dentro deste grupo, por exemplo os oncoxenes abl, erb-B, fes, fms, fos/jun, kit, raf, myc, H-ras, K-ras, rel e sis, ademais do xa mencionado src.

### Activación 
dereita|miniatura|Transformación dun protooncoxene en oncoxene.
O protooncoxene pode converterse en oncoxene por medio de modificacións relativamente pequenas. Hai varios métodos básicos de activación destes xenes:
# **Mutacións**. Unha mutación no protooncoxene ou na súa rexión reguladora (por exemplo a rexión promotora). Ás veces a mutación pode ser unha **mutación puntual** que afecta a un só nucleótido e orixina unha oncoproteína alterada, como ocorre no oncoxene ras, que modifica un codón a causa do cal substitúese na proteína a glicina por valina. Oncoxenes homólogos como o H-RAS, K-RAS e N-RAS tamén posúen mutacións puntuais noutras localizacións. Os puntos onde se producen ditas mutacións son críticos para o control do crecemento celular normal, xa que no caso do oncoxene ras, as mutacións impiden a conversión da forma activa á inactiva, coa conseguinte alteración no control da proliferación celular. Outra forma de mutación pode ser a **deleción** de parte do material xenético. A perda de material xenético nun cromosoma pode activar un oncoxene por medio de tres mecanismos: (1) pode perderse unha secuencia inhibidora do protooncoxene (causa sobreexpresión); (2) pode provocar que o oncoxene quede máis preto dunha secuencia promotora (causa sobreexpresión); (3) pode afectar a un xene supresor tumoral, e adoita ser o mecanismo probablemente máis importante polo que unha perda cromosómica pode activar un oncoxene.
#:: As mutacións nos protooncoxenes poden causar un cambio na estrutura da proteína codificada, causando:
#::* Un incremento na actividade da proteína (encima) codificada.
#::* Unha perda da súa regulación.
# **Amplificación xénica**. O aumento do número de copias dun mesmo protooncoxene do xenoma pode chegar a ser de varias miles de veces. Os cromosomas dos tumores con oncoxenes amplificados desta maneira posúen trastornos estruturais que se visualizan doadamente no cariotipo. En varios tumores detectouse a amplificación oncoxénica e o grao de amplificación está moi relacionado co estadio e prognóstico do tumor. A sobreexpresión por amplificación do oncoxene n-myc produce o neuroblastoma, aínda que tamén se encuentra noutros tumores. Os protooncoxenes amplificados nos tumores humanos pertencen sobre todo a unha destas tres familias: erb B, ras ou myc.
# **Incremento de proteínas**. Un incremento na cantidade de certas proteínas (concentración de proteínas) que afecta ao protooncoxene, causada por:
#* Un incremento da expresión de certas proteínas (por unha mala regulación).
#* Un incremento da estabilidade de certas proteínas (ou do seu ARNm), que prolonga a súa duración na célula e, por tanto, a súa actividade.
#* Unha duplicación xénica (un tipo de anormalidade cromosómica), que ten como resultado un incremento da cantidade da proteína codificada na célula.
# **Inserción dun promotor viral**. Algúns retrovirus conteñen unha secuencia promotora chamada LTR (*Long Terminal Repeat*, en inglés, ou repetición terminal longa), que cando se incorpora ao ADN da célula infectada adxacente ás secuencias reguladoras dun protooncoxene, prodúcese un aumento na expresión dese xene que queda baixo o control do promotor viral LTR, producíndose alteracións no crecemento e diferenciación celular. 
# **Translocación**. Unha translocación cromosómica (un tipo de anormalidade cromosómica).
#* Hai dous tipos de translocacións cromosómicas que se poden dar:
## Translocacións que recolocan un protooncoxene nun novo lugar cromosómico, o que causa unha maior expresión do xene. Por exemplo, o protooncoxene c-myc está situado no cromosoma 8 e pode trasladarse ao cromosoma 14. Esta nova posición produce unha sobreexpresión da proteína que codifica, dando lugar ao linfoma de Burkitt. 
## Translocacións que orixinan unha fusión entre un protooncoxene e outro xene (isto crea unha proteína de fusión cunha actividade cancerosa/oncoxénica incrementada).
##* A expresión dunha "proteína híbrida" constitutivamente activa. Este tipo de mutación nunha célula nai en división da medula ósea orixina unha leucemia en adultos.
##* O cromosoma Filadelfia é un exemplo deste tipo de translocacións. Este cromosoma descubrírono en 1960 Peter Nowell e David Hungerford, e consiste na fusión de partes do ADN dos cromosomas 22 e 9. O extremo roto do cromosoma 22 contén o xene BCR, que se fusiona cun fragmento do cromosoma 9 que contén o xene ABL1. Cando estes dous fragmentos de cromosomas se fusionan tamén se fusionan eses xenes formando un novo xene chamado BCR-ABL. Este xene fusionado codifica unha proteína que presenta unha alta actividade de tirosina quinase (esta actividade débese á metade da proteína correspondente ao xene ABL1). A expresión non regulada desta proteína activa outras proteínas que están implicadas no ciclo celular e división celular, o cal pode causar que a célula se divida incontrolablemente, converténdose en cancerosa. Como resultado, o cromosoma Filadelfia está asociado coa leucemia mielóxena crónica e con outras formas de leucemia.

A expresión de oncoxenes pode ser regulada por microARNs (miRNAs), que son pequenos ARNs de 21 a 25 nucleótidos de lonxitude que controlan a expresión de xenes ao regulalos á baixa. As mutacións nestes microARNs (coñecidas como oncomires) poden causar a activación de oncoxenes. Os ARNm antisentido poderían teoricamene utilizarse para bloquear este efecto oncoxénico.

Ademais o estado de metilación do ADN pode afectar ao comportamento dos oncoxenes. Estímase que entre un 2 e un 7% dos residuos de citosina do ADN están metilados. Cando os grupos metilo (CH3) se localizan en secuencias de ADN promotoras de xenes, a iniciación da transcrición está mecanicamente interferida, e o grao de transcrición é inversamente proporcional á metilación. A diminución de grupos metilo (hipometilación) nas bases de citosina dunha secuencia promotora dun protooncoxene, activa a súa transcrición e a posible transformación maligna a un oncoxene.

## Clasificación 
Hai varios sistemas para clasificar os oncoxenes, pero non hai aínda un estándar aceptado universalmente.

### Segundo a función da proteína codificada 
Comunmente utilízanse varias caegorías:

Información máis detallada sobre a **Táboa** anterior:
::* Os factores de crecemento son xeramente secretados por células especializaas ou non especializadas para inducir a proliferación celular nas propias células, en células veciñas ou en células distantes. Un oncoxene pode causar que unha célula segregue factores de crecemento mesmo se non o fai normalmente. Isto inducirá a súa propia proliferación incontrolada (*bucle autócrino*), e a proliferación das células veciñas. Pode causar tamén a produción de hormonas que favorecen o crecemento noutras partes do corpo.
::* As tirosina quinases de receptores engaden grupos fosfato a outras proteínas para activalas ou inhibilas. As quinases de receptores engaden grupos fosfato a proteínas receptoras na superficie da célula (os cales reciben sinais de proteínas de fóra da célula e transmítenas ao interior da célula). As tirosina quinases engaden grupos fosfato ao aminoácido tirosina na proteína diana. Poden causar cancro ao activaren o receptor permanentemente (constitutivamente), mesmo sen que actúen sinais desde fóra da célula.
::* Ras é unha pequena GTPase que hidroliza o GTP a GDP e fosfato. Ras é activada por sinalización por factores de crecemento (é dicir, EGF, TGF beta) e actúa como un interrutor binario (apaga/encende) en vías de sinalización do crecemento. Efectores situados *augas abaixo* de Ras son tres proteína quinases activadas por mitóxeno: Raf (unha MAP quinase quinase quinase ou MAPKKK), MEK (unha MAP quinase quinase ou MAPKK), e ERK, (unha MAP quinase ou MAPK, que á súa vez regula xenes que son mediadores na proliferación celular).

### Segundo o lugar de acción 
Os oncoxenes poden codificar proteínas que actúan a diferentes niveis da fervenza de sinalización que activa a proliferación celular:

#### Extracelular: exceso de produción de factores de crecemento 
Neste caso, os oncoxenes forzan a célula a producir un exceso de factores de crecemento; estes factores inflúen non só sobre as células veciñas, senón que ademais poden activar a proliferación das células que os produciron:
* sarcomas e gliomas (tumores de tecidos conectivos e de células do cerebro non neuronais, respectivamente) liberan gran cantidade de PDGF;
* outros tipos tumorais expresan demasiado TGF-alfa;
* os oncoxenes sis, int-2 e hst estimulan a proliferación celular.

#### Membrana: receptores modificados 
Prodúcense versións oncoxénicas de receptores celulares para factores de crecemento, que transmiten un sinal de proliferación cara ao interior celular en ausencia de factores de crecemento no exterior:
* as células tumorais de mama a miúdo expresan receptores Erb-B2 que funcionan deste modo;
* outros exemplos son os oncoxenes src ou fms.

#### Citoplasma: fervenzas de sinalización constitutivas 
Xéranse versións oncoxénicas de proteínas citoplásmicas da fervenza de sinalización que se manteñen activas sempre:
* o caso mellor estudado é o da familia de proteínas Ras; os produtos da familia Ras únense a GTP, asócianse a GTPases e actúan como transdutores de sinais para receptores de factores de crecemento na superficie celular; o oncoxene Ras mutado actúa constitutivamente, uníndose sempre a GTP; formas de Ras hiperactivo están presentes nunha cuarta parte de todos os tumores humanos, incluíndo carcinomas (tumores epiteliais) de colon, páncreas e pulmón;
* proteínas citoplasmáticas con actividade quinase:
** por exemplo a proteína c-Raf pode ir ao núcleo para exercer a función recibida na membrana activada, actuando como segundo mensaxeiro; a forma oncoxénica de Raf perdeu as secuencias reguladoras do extremo amino e está constitutivamente activa; 
** outro tipo, c-Crk, é unha proteína citoplasmática que estabiliza as tirosina quinases.

#### Núcleo: factores de transcrición ou secuencias asociadas constitutivas 
Prodúcense versións oncoxénicas de factores de transcrición ou secuencias asociadas que funcionan continuamente: 
* a alteración oncoxénica dos factores de transcrición convérteos en oncoproteínas con perda dos seus elementos negativos ou perda do seu dominio activo (mutación dominante negativa):
** familia de factores de transcrición myc); normalmente, as células só producen Myc cando son estimuladas mediante factores de crecemento, e unha vez producidos estimulan a transcrición de xenes que activan a proliferación celular; porén, en moitos tipos de cancro (sobre todo nos asociados cos tecidos hematopoéticos), os niveis de Myc permanecen elevados aínda en ausencia de factores de crecemento; 
** outros oncoxenes que codifican factores de transcrición constitutivos son myb, fos, jun, erb-A e rel. 
** modificación de secuencias reguladoras que están próximas a xenes codificantes, compostos por segmentos curtos de ADN que serven como diana para os factores de transcrición que activan os xenes codificantes; moitas destas secuencias reguladoras localízanse fóra das secuencias codificadoras de proteínas, na zona do ADN non codificante, que pode representar o 97% do xenoma humano.

Aínda que os xenes nucleares teñen a capacidade de perpetuar a proliferación celular, non teñen a capacidade de formar tumores malignos. Para adquiriren a capacidad tumoroxénica é preciso que se produza a activación dun segundo oncoxene, xeralmente citoplasmático, polo que para que apareza un tumor maligno cómpre a activación de varios oncoxenes.

## Notas 
## Véxase tamén 
* Oncoxenómica
* Xene supresor de tumores
* Oncovirus

### Ligazóns externas 
* *Drosophila* Oncogenes and Tumor Suppressors - The Interactive Fly