Ricina

A **ricina** é unha lectina (unha proteína unida a carbohidratos) e unha potente toxina producida polas sementes da planta do rícino, *Ricinus communis*. A dose letal media (LD50) da ricina en ratos é de arredor de 22 microgramos por quilo de masa corporal en inxección por vía intraperitoneal. A exposición oral á ricina é menos tóxica. Unha dose oral letal estimada en humanos é de aproximadamente 1 miligramo por quilo de masa corporal.

A ricina é unha toxoalbumina e foi descrita por primeira vez por Peter Hermann Stillmark, o fundador da lectinoloxía. A ricina é quimicamente similar á robina.

## Bioquímica 
A ricina clasifícase como unha proteína inactivadora do ribosoma (RIP) de tipo 2. Mentres que as RIPs de tipo 1 están compostas por unha soa cadea proteica que posúe actividade catalítica, as RIPs de tipo 2, tamén coñecidas como holotoxinas, están compostas por dúas cadeas proteicas diferentes que forman un complexo heterodímero. As RIPs de tipo 2 constan dunha cadea A que é funcionalmente equivalente a unha RIP de tipo 1, ligada covalentemente por unha soa ponte disulfuro a unha cadea B que é cataliticamente inactiva pero serve como mediadora do transporte do complexo das proteínas A-B desde a superficie celular, por medio de carrexadores de vesículas, ao lume do retículo endoplasmático (RE). Tanto as RIPs de tipo 1 coma as de tipo 2 son funcionalmente activas contra os ribosomas in vitro; porén, só as de tipo 2 mostran citotoxicidade debido ás propiedades similares á lectina da cadea B. Para que mostre a súa función inactivadora do ribosoma, a ponte disulfuro da ricina debe ser cortada redutoramente.

### Biosíntese 
A ricina sintetízase no endosperma das sementes do rícino. A proteína precursora da ricina ten unha lonxitude de 576 residuos de aminoácidos e contén un péptido sinal (residuos 1–35), a cadea A da ricina (36–302), un péptido enlazador (303–314), e a cadea B da ricina B (315–576). A secuencia sinal N-terminal serve para entregar o prepropolipéptido ao retículo endoplasmático e unha vez feito, o péptido sinal é cortado. Dentro do lume do retículo endoplasmático o propolipéptido glicosílase e unha proteína disulfuro isomerase cataliza a formación da ponte disulfuro entre as cisteínas 294 e 318. O propolipéptido glicosílase aínda máis no aparato de Golgi e transpórtase aos corpos de almacenamento de proteínas. O propolipéptido é cortado dentro dos corpos proteicos por unha endopeptidase para producir a proteína ricina madura, que está composta por unha cadea A de 267 residuos e unha cadea B de 262 residuos que están unidas covalentemente por unha soa ponte disulfuro. Ten tres dominios estruturais con aproximadamente o 50 % do polipéptido disposto formando hélices alfa e follas beta. Os tres dominios forman unha fenda pronunciada que é o sitio activo da RTA.
* A **cadea B da toxina ricina** (RTB) é unha lectina composta por 262 aminoácidos que pode unirse aos residuos de galactosa terminais na superficie celular. A RTB forma unha estrutura bilobada similar a unhas pesas que carece de hélices alfa ou follas beta, na cal cada lobo contén tres subdominios. Polo menos un destes tres subdominios en cada lobo homólogo posúe un peto de unión a azucres que dá á RTB o seu carácter funcional.
Aínda que outras plantas conteñen as cadeas proteicas que se encontran na ricina, ambas as proteínas deben estar presentes para produciren efectos tóxicos. Por exemplo, as plantas que conteñen só a cadea A da proteína, como o orxo, non son tóxicas porque a cadea A, sen estar unida á cadea B, non pode entrar na célula e causar dano aos ribosomas.

### Entrada no citoplasma 
A cadea B da ricina únese a carbohidratos complexos da superficie de células eucariotas que conteñen ou ben residuos terminais de *N*-acetilgalactosamina ou ben de galactosa con enlace beta-1,4. Ademais, os glicanos tipo manosa da ricina son capaces de unirse a células que expresan receptores da manosa. A RTB únese á superficie celular na orde de 106–108 moléculas de ricina por superficie celular.

A profusa unión da ricina ás membranas da superficie celular permite a internalización con todos os tipos de invaxinacións da membrana. A holotoxina pode ser captada por pozos cubertos de clatrina, así como polas vías independentes da clatrina como as caveolas e a macropinocitose. As vesículas intracelulares transbordan a ricina aos endosomas que son enviados ao aparato de Golgi. A acidificación activa dos endosomas pénsase que ten pouco efecto sobre as propiedades funcionais da ricina. Como a ricina é estable nun amplo intervalo de pH, a degradación en endosomas ou lisosomas ofrece pouca ou ningunha protección contra a ricina. Pénsase que as moléculas de ricina seguen un transporte retrógrado por medio dos endosomas temperáns, a rede trans-Golgi e o Golgi para entrar no lume do retículo endoplasmático (RE).

Para que a ricina funcione citotoxicamente, a RTA debe ser separada redutoramente da RTB para que se libere un bloque estérico do sitio activo da RTA. Este proceso é catalizado pola proteína PDI (proteína disulfuro isomerase) que reside no lume do retículo endoplasmático. Despois, a RTA libre no lume do RE desprégase parcialmente e entérrase en parte na membrana do RE, onde se pensa que imita unha proteína asociada á membrana incorrectamente pregada. Propúxose que as chaperonas do RE GRP94, EDEM e BiP actúan antes da "dislocación" da RTA do lume do RE ao citosol dun xeito no que usan compoñentes da vía de degradación de proteínas asociadas ao RE (ERAD). A ERAD normalmente retira as proteínas do RE que teñen un mal pregamento levándoas ao citosol para que sexan destruídas alí polos proteosomas citosólicos. A dislocación da RTA require complexos da ubiquitina ligase E3 integrais da membrana do RE, pero a RTA evita a ubiquitinación que adoita ocorrer con substratos da ERAD porque ten un baixo contido en residuos de lisina, os cales son os sitios de unión usuais da ubiquitina. Deste xeito, a RTA evita o destino habitual das proteínas dislocadas (destrución que se realiza unindo as proteínas ubiquitiniladas aos proteosomas citosólicos). No citosol da célula de mamíferos, a RTA sofre despois unha triaxe polas chaperonas moleculares citosólicas Hsc70 e Hsp90 e as súas co-chaperonas, así como por unha subunidade (RPT5) do propio proteosoma, o que ten como resultado o seu pregamento a unha conformación catalítica, o cal despurina os ribosomas, parando así a síntese de proteínas.

### Inactivación do ribosoma 
A RTA ten unha actividade de ARNr *N*-glicosilase que é responsable do corte dun enlace glicosídico dentro do ARNr grande da subunidade de 60S do ribosoma eucariota. A RTA hidroliza de forma específica e irreversible o enlace *N*-glicosídico do residuo de adenina na posición 4324 (A4324) dentro do ARNr de 28S, pero deixa os enlaces fosfodiéster do ARN intactos. A ricina ataca a A4324 que está contida nunha secuencia altamente conservada de 12 nucleótidos que se encontra universalmente nos ribosoma eucariotas. A secuencia, que é 5'-AGUACGAGAGGA-3', denominada bucle sarcina-ricina, é importante para a unión dos factores de elongación durante a síntese proteica. O evento de despurinación inactiva completamente con rapidez o ribosoma, o que ten como resultado a toxicidade pola inhibición da síntese de proteínas. Unha soa molécula de RTA no citosol pode despurinizar aproximadamente 1500 ribosomas por minuto.

### Reacción de despurinación 
Dentro do sitio activo da RTA, existen varios residuos de aminoácidos invariantes implicados na despurinación do ARN ribosómico. A ricina é resistente, pero non inmune á dixestión por peptidases. Ao inxerila, a patoloxía da ricina está fundamentalmente restrinxida ao tracto gastrointestinal, onde pode causar lesións na mucosa. Co tratamento axeitado, a maioría dos pacientes experimentan unha satisfactoria recuperación.

### Síntomas 
Como os síntomas son causados pola incapacidade de producir proteínas, poden tardar en aparecer de horas a días, dependendo da ruta de exposición e da dose. Cando se inxire, os síntomas gastrointestinais poden manifestarse en seis horas; estes síntomas non sempre son aparentes. En dous a cinco días de exposición á ricina, aparecen os seus efectos sobre o sistema nervioso central, glándulas adrenais, riles e fígado. En 2005 o exército dos Estados Unidos desenvolveu outro antídoto que era seguro e efectivo en ratos de laboratorio que foran inxectados con sangue rico en anticorpos mesturado con ricina, e realizáronse algúns tests en humanos. Están investigándose anticorpos monoclonais como posible tratamento para o envelenamento con ricina.

Disponse de tratamentos sintomáticos e de apoio para o envelenamento con ricina. Os tratamentos existentes céntranse en minimizar os efectos do veleno. Posibles tratamentos son fluídos intravenosos ou electrólitos, xestión das vías aéreas, ventilación asistida ou administración de medicamentos que remedien as convulsións e a baixa presión arterial. Se a ricina se inxeriu recentemente, pode baleirarse o estómago inxerindo carbón activado ou por un lavado gástrico. A miúdo, os superviventes desenvolven danos de longo prazo en órganos. Aínda que poden utilizarse tortas de aceite de coco, cacahuete e ás veces sementes de algodón como alimento para o gando ou fertilizante, a natureza tóxica das sementes de rícino impide que a súa torta de aceite se use como alimento, a non ser que a ricina se desactive primeiro nunha autoclave. A dixestión accidental de torta de *Ricinus communis* para uso como fertilizante causou envelenamentos mortais por ricina en animais.

As mortes por inxerir sementes de rícino son raras, en parte debido á indixestibilidade da cuberta da semente, e porque parte da ricina é desactivada no estómago. A polpa de oito sementes é considerada perigosa para un adulto. Rauber e Heard escribiron que un exame minucioso dos casos informados no século XX indica que as percepcións públicas e profesionais da toxicidade da ricina "non reflicten con precisión as capacidades dos tratamentos médicos modernos".

Os episodios de envelenamento máis agudos en humanos son o resultado da inxestión oral de sementes ("fabas") de rícino, 5–20 das cales poden ser mortais para un adulto. Porén, tragar as sementes de rícino raramente é mortal a non ser que sexan moi mastigadas. A taxa de supervivencia pola súa inxestión é do 98 %. Noutro caso, un home inxeriu 200 mesturadas cun zume nunha licuadora e sobreviviu. As vítimas normalmente manifestan náuseas, diarrea, taquicardia, hipotensión, e convulsións que persisten ata unha semana.

## Aplicacións terapéuticas 
Aínda que non hai terapéuticas aprobadas para a ricina, ten o potencial de ser usada no futuro no tratamento quimioterápico de tumores, como "bala máxica" que destrúa as células diana. para atacar células cancerosas recoñecidas polo anticorpo. O principal problema coa ricina é que as súas secuencias para a internalización nativas están distribuídas por toda a proteína. Se calquera desas secuencias está presente no axente terapéutico, o fármaco será internalizado, e matará células non tumorais ademais das tumorais.

Modificar a ricina pode diminuír o suficiente a probabilidade de que o compoñente ricina destas inmunotoxinas cause que a internalicen  células non pretendidas, pero mantendo aínda a actividade de matar células cando é internalizada polas células diana. Porén, as toxinas bacterianas, como a toxina da difteria, que se usa no tratamento denileukin diftitox aprobado pola FDA norteamericana para a leucemia e linfoma, demostraron ser máis prácticas. Unha estratexia prometedora para a ricina é usar a subunidade B non tóxica (unha lectina) como vehículo para entregar un antíxeno nas células, incrementando así moito a súa inmunoxenicidade. O uso da ricina como adxuvante ten potenciais implicacións no desenvolvemento de vacinas de mucosas.

## Regulación 
Nos Estados Unidos, a ricina aparece na lista dos axentes seleccionados do Departamento de Saúde e Servizos Humanos dos Estados Unidos (HHS), e os científicos deben rexistrar no HHS o uso da ricina nas súas investigacións. Porén, os investigadores que teñen baixo o seu control menos de 1000&nbsp;mg están exentos da regulación.

A ricina clasifícase como substancia extremadamente perigosa nos Estados Unidos tal como define a Sección 302 da Lei de Planificación de Emerxencia de Dereito a Saber da Comunidade dos Estados Unidos (42 U.S.C. 11002), e está sometida a estritas obrigacións que afectan as instalacións que a producen, almacenan ou usan en cantidades significativas.

## Axente da guerra química ou biolóxica 
### Historia 
[miniatura|Un vial de metal que contén ricina das [cartas con ricina de 2003 (dúas cartas cargadas de ricina, unha delas enviada á Casa Branca).]]
Os Estados Unidos investigaron a ricina para un posible uso militar potencial durante a primeira guerra mundial. Nesa época estaba considerándose o seu uso como po tóxico ou como cuberta para balas e metralla. O concepto de nube de po non puido ser debidamente desenvolvido, e o concepto de bala/metralla cuberta violaría a Convención da Haia de 1899 (adoptada na lei dos Estados Unidos no estatuto 32 1903), concretamente no Anexo§2, Ch.1, Artigo 23, que di "...&nbsp;está especialmente prohibido&nbsp;... empregar veleno ou armas envelenadas".

Na obra *Ricin and Abrin* (Ricina e abrina), Manashi Bagchi, Shirley Zafra-Stone, Francis C. Lau, e Debasis Bagchi escribiron que durante a segunda guerra mundial os Estados Unidos e o Canadá estudaron a ricina en bombas de acio. Aínda que houbo plans para a produción masiva e varios ensaios de campo con diferentes conceptos de minibombas, a conclusión final foi que era máis caro que usar fósxeno. Esta conclusión estivo baseada na comparación das armas finais, máis que na toxicidade da ricina (LCt50 ~10&nbsp;mg/min·m3). Á ricina déuselle o símbolo militar **W** ou posteriormente **WA**. O interese por ela continuou durante un curto período de tempo despois da segunda guerra mundial, pero axiña diminuíu cando o Corpo Químico do Exército dos EUA empezou un programa para converter en arma o sarín.

A Unión Soviética posuía ricina para uso militar. O KGB desenvolveu armas usando ricina que se utilizaron fóra do bloque soviético, como no soado caso do asasinato do disidente búlgaro Georgi Markov en Londres, ao que lle dispararon un perdigón con ricina cun paraugas modificado.

### Control 
Malia a extrema toxicidade e utilidade da ricina como axente da guerra química/biolóxica, a produción da toxina é difícil de limitar. A planta do rícino, da cal deriva a ricina, é unha planta ornamental común e pode crecer en casa sen prestarlle especiais coidados.

Segundo a Convención de Armas biolóxicas de 1972 e a Convención de Armas Químicas de 1997, a ricina está incluída entre as substancias controladas na cláusula 1. A pesar disto, procésanse máis dun millón de toneladas métricas de sementes de rícino cada ano, e aproximadamente o 5 % do total é convertido en lixo que contén cantidades insignificantes de toxina ricina non desnaturalizada.

A ricina é menos tóxica que a toxina botúlica ou a toxina tetánica en varias ordes de magnitude, pero estas últimas son máis difíciles de obter. Comparada coa botúlica ou a do ántrax como armas biolóxicas ou químicas, a cantidade de ricina requirida para ter unha LD50 sobre unha área xeográfica grande (100 km2) é significativamente máis que a dun axente como o ántrax (8 toneladas de ricina fronte a só cantidades de quilos de ántrax). A ricina é fácil de producir, pero non é práctico ou probable que cause tantas baixas coma outros axentes.

## Vacina 
[miniatura|400px|Na imaxe, a toxina ricina, RiVax, RTA1-33/44-198, e un complexo antíxeno-anticorpo de dominio único co [inmunóxeno RTA1-33/44-198. A figura orixinal pode encontrarse en Legler, et al.]] 

As vacinas para a toxina ricina convertéronse nun campo importante da investigación en biodefensa. Dúas vacinas de subunidades A recombinantes baseadas na RTA, RiVax e RVEc (tamén coñecida como RTA1-33/44-198), completaron ensaios clínicos en fase I, e resultaron ser seguras. Estas vacinas están baseadas en versións modificadas de cadea A da toxina ricina, deseñada para reducir a toxicidade mentres que mantén a inmunoxenicidade.

## Desenvolvementos 
Unha compañía biofarmacéutica chamada Soligenix, Inc. ten a licenza dunha vacina antirricina chamada RiVax de Vitetta et al. do Centro Médico da Universidade de Texas Suroeste. A vacina demostrou ser segura e inmunoxénica en ratos, coellos e humanos. Realizáronse con éxito dous ensaios clínicos. A Soligenix concedéuselle a patente nos Estados Unidos de Rivax. O candidato a vacina contra a ricina ten o status de fármaco orfo na Unión Europea e os Estados Unidos e, en 2019, estaba en ensaios clínico nos Estados Unidos. O desenvolvemento deste candidato a vacina ten subvencións do Instituto Nacional da Alerxia e Doenzas Infecciosas e a FAD norteamericana.

## Síntese 
O primeiro illamento da ricina atribúese ao microbiólogo baltoalemán nacido en Estonia Peter Hermann Stillmark (1860–1923) en 1888.

## Uso terrorista 
A ricina foi utilizada en varios ataques reais ou planeados a individuos de tipo terrorista ou de servizos secretos. Ata 2025, o único asasinato que tivera éxito usando a ricina ocorreu en 1978. O disidente búlgaro Georgi Markov foi asasinado pola policía secreta búlgara da era soviética que discretamente lle disparou nunha perna nunha rúa de Londres cun paraugas modificado que usaba aire comprimido para disparar un perdigón que contiña ricina. Morreu no hospital poucos días despois; o seu corpo foi trasladado a un departamento especializado en velenos do Ministerio de Defensa británico que descubriu o perdigón durante a autopsia. Os principais sospeitosos eran os policías secretos búlgaros: Georgi Markov desertara de Bulgaria uns anos antes e posteriormente escribira libros e feito programas de radio criticando o réxime comunista búlgaro. Porén, pensábase que daquela Bulgaria non tiña capacidade para producir un perdigón desas características, e críase que lle fora proporcionado polo KGB ruso. O KGB negou calquera implicación, aínda que desertores de alto nivel do KGB como Oleg Kalugin e Oleg Gordievsky confirmaron posteriormente a implicación do KGB. O disidente soviético Aleksandr Solzhenitsyn desenvolveu síntomas similares ao envelenamento por ricina (pero sobreviviu) despois dun encontro con axentes do KGB en 1971.

Dez anos antes do ataque a Georgi Markov, outro desertor búlgaro, Vladimir Kostov, sobreviviu a un ataque similar. Kostov estaba de pé nunhas escaleiras mecánicas do metro de París cando sentiu unha picada na zona lumbar por riba do cinto dos pantalóns. Desenvolveu febre, pero recuperouse. Despois da morte de Markov, examinouse a ferida nas costas de Kostov e atopouse un perdigón envelenado con ricina idéntico ao usado contra Markov. A dose non fora dabondo para matalo. Houbo incidentes en que o veleno foi enviado a políticos estadounidenses. Por exemplo, o 29 de maio de 2013 dúas cartas anónimas enviadas ao alcalde de Nova York Michael Bloomberg contiñan trazas de ricina. Outra enviouse ás oficinas de Alcaldes Contra as Armas Ilegais en Washington, D.C. Tamén se informou dunha carta que contiña ricina que foi enviada ao presidente dos Estados Unidos Barack Obama ao mesmo tempo. A actriz Shannon Richardson foi despois acusada do crime e declarada culpable ese decembro, sendo sentenciada a 18 anos de prisión e mais unha multa de indemnización de 367.000 dólares. O 2 de outubro de 2018, dúas cartas sospeitosas de conter ricina foron enviadas ao Pentágono, unha dirixida ao Secretario de Defensa James Mattis, e outra ao Xefe de Operacións Navais, almirante John Richardson. Recibiuse outra carta sospeitosa o 23 de xullo de 2019 na Prisión Estatal de Pelican Bay de California, que despois se confirmou que contiña ricina, pero ninguén resultou prexudicado.

En 2020, algúns medios da República Checa informaron, baseándose en información da intelixencia, que unha persoa con pasaporte diplomático ruso e con ricina chegara a Praga coa intención de asasinar a tres políticos. O presidente ruso Vladimir Putin negou a información. As vítimas ían ser Zdeněk Hřib, alcalde de Praga, que renomeara unha praza de Praga, a "Pod Kaštany", onde estaba situada a embaixada rusa, como praza Boris Nemtsov, un político ruso da oposición asasinado no Kremlin en 2015; Ondřej Kolář, o alcalde do distrito municipal Praga 6, que estivera implicado na retirada dunha estatua do mariscal Konev da era soviética; e Pavel Novotný, alcalde do distrito de Řeporyje do suroeste de Praga. A todos se lle deu protección policial. O presidente checo Miloš Zeman describiu posteriormente a protección policial de Zdeněk Hřib como un intento dun político insignificante de atraer a atención. Zeman tamén confundiu a ricina co laxante non velenoso aceite de rícino.

En 2018 e 2023 a policía alemá frustrou ataques con ricina, despois de recibir un aviso de alerta que se cre procedía do FBI norteamericano.

En 2025, as axencias de seguridade do estado indio de Gujarat arrestaron tres musulmáns alegando que preparaban un atentado terrorista usando ricina.

## Na cultura popular 
A ricina foi usada como parte do argumento de obras como a serie de televisión *Breaking Bad*.

A popularidade de *Breaking Bad* inspirou varios casos criminais na vida real nos que se usaron a ricina ou substancias similares. Kuntal Patel en Londres intentou envelenar a súa nai con abrina ao interferir esta cos seus plans de casamento. Daniel Milzman, un antigo estudante da Universidade de Georgetown de 19 anos, foi acusado de fabricar ricina na súa habitación da residencia universitaria, así como de intentar "[usar] a ricina noutro estudante de pregrao co cal tiña unha relación". Mohammed Ali en Liverpool, Inglaterra, foi condenado polo intento de compra de 500&nbsp;mg de ricina na dark web a un axente do FBI encuberto, e foi sentenciado en 2015 a oito anos de prisión.

Na historia curta de Agatha Christie de 1929 *The House of Lurking Death* (A casa da morte axexante), a ricina utilízase como parte do argumento.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Ligazóns externas 
* Estudos que mostran a toxicidade do aceite de rícino do US Public Health Service
* Información sobre a semente de rícino na Universidade Purdue
* Plantas velenosas para o gando – Información sobre a ricina na Universidade Cornell
* Tests da terapia do cancro con ricina na BBC
* Ricina – Preparacións de emerxencia nos CDC
* <resposta de emerxencia– Ricina nos CDC
*