HMGA2

A **HMGA2** (do inglés *high-mobility group AT-hook 2*, **gancho AT do grupo de alta mobilidade 2**) é unha proteína que en humanos está codificada no xene *HMGA2* do cromosoma 12.

## Función 
Este xene codifica unha proteína que pertence á familia de proteínas do grupo de alta mobilidade cromosómico non histónicas (HMG). As proteínas HMG funcionan como factores arquitecturais e son compoñentes esenciais do enhanceosoma (~amplificosoma). Esta proteína contén dominios estruturais de unión ao ADN e pode actuar como factor de regulación transcricional. A identificación de que a deleción, amplificación e o rearranxo deste xene están asociados con lipomas suxire un papel na adipoxénese e diferenciación mesenquimal. Un estudo de knockout de xenes en ratos demostrou que este xene está implicado na obesidade inducida pola dieta. Caracterizáronse variantes de empalme transcricional alternativo, que codifican diferentes isoformas. O microARN let-7 é en gran medida responsable desta regulación dependente do tempo da HMGA2.

## Regulación por let-7 
Let-7 inhibe a produción de proteínas específicas por unión complementaria aos seus transcritos de ARNm. O transcrito maduro do ARNm de HMGA2 contén varias rexións complementarias ou case complementarias con let-7 na súa rexión non traducida 3' (3'-UTR). A expresión de let-7 é moi baixa durante o desenvolvemento embrionario humano inicial, o cal coincide coa maior intensidade de transcrición de HMGA2. A caída dependente do tempo da expresión de HMGA2 é causada por un aumento na expresión de let-7.

## Importancia clínica 
### Relacións co cancro 
En varios cancros humanos encóntrase unha expresión aumentada de HMGA2, pero o mecanismo preciso polo cal HMGA2 contribúe á formación do cancro é descoñecido. As mesmas mutacións que orixinan adenomas de pituitaria en ratos poden encontrarse en cancros humanos similares. Porén, a expresión de HMGA2 está tamén asociada cun incremento da frecuencia de metástases no cancro de mama e de metástases e de recorrencia no carcinoma de células escamosas. Estas propiedades son responsables de que os pacientes teñan un peor prognóstico. Igual que pasaba cos efectos de HMGA2 sobre a resposta á radiación e quimioterapia, o mecanismo polo cal HMGA2 exerce estes efectos é descoñecido. Isto non é de estrañar, dado que o papel natural de let-7 na regulación de HMGA2. Porén, moitos cancros teñen niveis normais de let-7 pero teñen tamén niveis altos de HMGA2. Moitos destes cancros expresan a proteína HMGA2 normal, pero o transcrito de ARNm maduro está truncado, xa que lle falta unha porción do 3'-UTR que contén as rexións complementarias con let-7 esenciais. Sen estas, let-7 non pode unirse ao ARNm de HMGA2, e, así, é incapaz de reprimilo. Os ARNm truncados poden porixinarse a partir dunha translocación cromosómica que ten como resultado a perda dunha porción do xene *HMGA2*. A redución ou ausencia do microARN let-7a permite unha alta expresión da proteína HMGA2. Como demostraron Borrmann et al., a HMGA2 ten como diana e modifica a arquitectura da cromatina no xene ERCC1, reducindo a súa expresión. Estes autores sinalaron que a represión de ERCC1 (por HGMA2) pode reducir a reparación do ADN, o que orixina un incremento da inestabilidade xenómica.

A expresión da proteína ERCC1 está reducida ou ausente en do 84% ao 100% dos cancros colorrectais humanos. A expresión da proteína ERCC1 está tamén reducida en modelos de cancro de colon de rato relacionados coa dieta. Porén, hai outros dous mecanismos epixenéticos da represión de ERCC1 que tamén teñen un papel na redución da expresión de ERCC1 (metilación do ADN do promotor e represión de microARN).

### Inmunoprecipìtación da cromatina 
A análise de xenoma completo dos xenes diana de HMGA2 realizouse por inmunoprecipitación da cromatina nunha liña de células gástricas con sobreexpresión de HMGA2, e identificáronse 1.366 xenes como dianas potenciais. As vías que se identificaron como asociadas coa progresión da neoplasia maligna foron a vía das unións adherentes, as vías de sinalización MAPK, e Wnt, as vías de sinalización de p53, e de VEGF, a vía de sinalización Notch, e a de TGF beta.

### Reparación do ADN por unión de extremos non homólogos 
Li et al. demostraron que a sobreexpresión de HMGA2 retardaba a liberación de DNA-PKcs (necesaria para a reparación do ADN por unión de extremos non homólogos) a partir de sitios de roturas de dobre febra. A sobreexpresión de HMGA2 é dabondo por si soa para inducir anormalidades cromosómicas, que son unha marca distintiva de deficiencias na reparación do ADN mediada por NHEJ. Estas propiedades implican a HMGA2 na promoción do inestabilidade do xenoma e na tumoroxénese.

### Reparación do ADN por escisión de bases 
Summer et al. atoparon que a proteína HGMA2 podía clivar eficientemente o ADN que contén sitios apurínicos/apirimidínicos (AP), xa que é unha AP liase. Ademais, esta proteína tamén posúe a actividade relacionada de liase 5’-desoxirribosil fosfato (dRP). Estes autores demostraron que hai unha interacción entre a endonuclease AP 1 humana e a HMGA2 en células cancerosas, o que indica que a HMGA2 pode ser incorporada á maquinaria celular da reparación por escisión de bases (BER). O incremento da expresión de HMGA2 aumenta a BER, e permite que as células con HMGA2 incrementada sexan resistentes á hidroxiurea, un axente quimioterapéutico para tumores sólidos.

## Interaccións 
A HMGA2 presenta interaccións con PIAS3 e NFKB1.

O transporte de HMGA2 ao núcleo está mediado por unha interacción entre o seu segundo gancho AT e a importina-α2.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* HMGA
* HMGA1

### Bibliografía 
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*

### Ligazóns externas 
* 
* Ellensburg 13-year-old grapples with life at 7 feet 3&nbsp;inches tall: http://seattletimes.nwsource.com/html/localnews/2008194720_brenden22m.html?syndication=rss