Doenza do enxerto contra receptor

A **doenza de enxerto contra hóspede,** (**DECH** en galego e portugués, **GVHD** ou **GvHD** polas siglas en inglés de *Graft-Versus-Host-Disease* ou **EICH** polas siglas en castelán), tamén **enfermidade de enxerto contra receptor** é unha complicación médica común en determinados alotransplantes de tecidos. Asóciase principalmente ao transplante de células pluripotenciais hematopoiéticas, comunmente denominado transplante de medula ósea. En última instancia esta complicación é debida a que as células inmunes presentes no tecido transplantado recoñecen ao receptor ou hóspede do transplante  como "estraño". As células inmunes transplantadas unha vez activadas atacan ás células do receptor causando a enfermidade. Nalgunhas ocasións pode presentarse a enfermidade de enxerto contra hóspede despois dunha transfusión sanguínea.

## Causas 
De acordo ao criterio de Billingham, teñen que presentarse consecuentemente tres circunstancias para que se produza a manifestación da DECH.

* A administración dun enxerto inmunocompetente, con células inmunes viábeis e funcionais.
* Que o receptor sexa inmunoloxicamente incompatíbel co tecido transplantado.
* Que o receptor se atope inmunocomprometido, polo que non é capaz de destruír ou inactivar as células transplantadas.

Despois dun transplante de medula ósea, as células T presentes no enxerto poden atacar os tecidos do receptor ao recoñecelos como estraños. Estas células T producen un exceso de citoquinas, incluíndo TNF-α e IFN-γ. Os causantes desta reacción poden ser un gran número de antíxenos presentes nas células do receptor, incluíndo, por exemplo, os antíxenos de leucocitos humanos (HLA). Non obstante, a doenza do enxerto contra hóspede pode producirse mesmo naqueles casos nos que doador e receptor son, desde o punto de vista dos HLA, idénticos, sexan irmáns ou non relacionados en absoluto. Esta reacción adoita ser consecuencia doutros antíxenos menores, chamados antíxenos menores de histocompatibilidade por este motivo, que, cando se presentan ás células transplantadas polo complexo maior de histocompatibilidade das células receptoras, provocan a activación das células T recentemente chegadas e desencadean unha resposta inmune.

Aínda que a doenza de enxerto contra hóspede é un aspecto negativo das células T transplantadas, estas posúen tamén varios aspectos moi positivos entre os que se contan a capacidade para previr que os restos do sistema inmune do receptor rexeiten a medula doada. Adicionalmente, como o transplante de medula ósea se utiliza frecuentemente para tratar algúns tipos de leucemias, as células T transplantadas demostraron posuír un valioso efecto ***enxerto contra tumor** ou **enxerto contra leucemia**.* Unha grande parte das actuais investigacións en canto a transplantes aloxénicos de medula ósea atópanse orientadas a tratar de separar os efectos indesexábeis da fisioloxía dos linfocitos T, daqueles que son considerados sumamente valiosos tales como o efecto *enxerto contra tumor*.
miniatura|Micrografías de graos da enfermidade de enxerto contra hóspede de pel: o resultado do ensaio de explante de pel é un dano histopatolóxico que vai desde o **GvHD** de grao I (cunha vacuolización mínima na epiderme) até o GvHD de grao II (con vacuolización e corpos disqueratóticos) até o grao III. GvHD (con formación de fenda sub epidérmica) e finalmente a GvHD de grao IV (con separación da derme da epiderme).

## Tipos 
No ambiente clínico, a enfermidade de enxerto contra hóspede adóitase dividir de acordo á súa presentación nas formas aguda e crónica.

* A forma ***aguda*** ou *fulminante* da enfermidade obsérvase usualmente nos primeiros 100 días posteriores ao transplante, e é un desafío maior no manexo do paciente transplantado xa que se atopa en gran medida relacionada coa morbimortalidade postremeira.
* A forma ***crónica*** normalmente preséntase a partir dos 100 días postransplante. A aparición de casos de severidade moderada a grave atópase inversamente relacionada coa supervivencia a longo prazo do paciente transplantado.

Esta distinción non é arbitraria: as manifestacións agudas e crónicas parecen implicar diferentes subpoboacións de células inmunes, diferentes perfís de citocinas, diferentes dianas antixénicas no hóspede e responder de forma diferente ao tratamento.

## Manifestacións clínicas 
No sentido clásico, a doenza de enxerto contra hóspede caracterízase polo dano selectivo aos tecidos do fígado, pel e mucosas, e ao tracto gastrointestinal. Investigacións recentes indican que outros órganos diana da enfermidade inclúen ao tecido hematopoético e sistema inmune (medula ósea e timo) como así tamén pulmóns, causando unha forma idiopática de pneumonite. A enfermidade crónica ataca tamén estes órganos, pero co correr do tempo aparecen danos tamén no tecido conectivo e glándulas exocrinas

A forma aguda da DECH que actúa sobre o tracto gastrointestinal pode provocar unha severa inflamación intestinal, desprendementos da membrana mucosa, diarrea severa, dor abdominal, náuseas e vómitos. Polo xeral diagnostícase por medio dunha biopsia intestinal. A DECH hepática pódese avaliar nos pacientes agudos por medio dos niveis de bilirrubina. A DECH dérmica provoca unha erupción maculopapular difusa, algunhas veces nun patrón similar a un bordado en encaixe.

Tanto na forma aguda como na forma crónica da DECH pode aparecer dano na mucosa da vaxina, o que causa dor severa e escarificacións. Iso pode provocar incapacidade para manter relacións sexuais.

A forma aguda da DECH clasifícase en etapas de acordo ao grao de compromiso: xeneralizada (pel-fígado-intestino) ou co compromiso de cada órgano avaliado en catro etapas de 1 a 4. Os pacientes con EICH de grao IV polo xeral teñen unha prognose mala. Se a EICH é o suficientemente grave como para requirir un tratamento inmunosupresor intensivo, tanto con esteroides como outros axentes quimioterápicos, o paciente pode desenvolver infeccións o suficientemente severas como para causarlle a morte.

Na cavidade oral, a DECH maniféstase como lique plano na mucosa cun alto risco de transformación maligna cara a carcinoma de células escamentas bucal. O cancro oral asociado a DECH presenta un comportamento máis agresivo con peor prognóstico que os mesmos tipos de cancro en persoas non transplantadas.

## DECH asociada a transfusión 
Este tipo de DECH atópase asociada á transfusión de sangue que se adoita facer sobre pacientes inmunocomprometidos cando non se inactiva con radiación o material a ser transfundido. Tamén pode ocorrer cando o doante de sangue é homocigota e o receptor é heterocigota para un haplotipo dos antígenos leucocitarios humanos. Esta última ten unha moi alta mortalidade asociada (80-90%) debida á participación do tecido linfoide da medula ósea, aínda que as manifestacións clínicas son similares ás da DECH que ocorre por transplante de medula. A DECH asociada a transfusións é moi rara no medicamento moderno. Na súa maior parte pódese previr irradiando en forma controlada os produtos sanguíneos. A irradiación ten por labor inactivar o ADN de toda célula nucleada presente no volume de sangue; os glóbulos brancos e entre eles os linfocitos.

## En transplantes de timo 
Poderíase dicir que o transplante de timo é capaz de producir un tipo especial de EICH, porque os linfocitos T do receptor do transplante usan as células do timo do doador como modelos para o seu desenvolvemento mediante selección negativa. Este proceso normalmente impide o recoñecemento de autoantíxenos, pero no caso do transplante de timo isto pode provocar o erro de que os propios linfocitos T do receptor, non sendo seleccionados negativamente, recoñezan as súas propias estruturas coma se fosen estraños. Tamén é un tipo de EICH indirecta, xa que non son as células transplantadas as directamente responsables, senón que o transplante fai que os propios linfocitos T do receptor se comporten coma se fosen estraños. Observouse un efecto de autoinmunidade dirixido a varios órganos en experimentos de xenotransplante de timo entre especies.  A enfermidade autoinmune é unha complicación frecuente despois do transplante aloxénico de timo humano, atopándose no 42% dos transplantados un ano despois do transplante. Non obstante, isto explícase en parte pola propia indicación deste tipo de transplantes, que se dan nos casos de síndrome de DiGeorge completa. A síndrome aumenta o risco de enfermidade autoinmune. 

## Prevención 
* A tipificación de tecidos baseados en secuenciación de ADN permite unha caracterización moito máis precisa das coincidencias entre os antíxenos HLA de receptor e doante, o cal demostrou reducir a incidencia e severidade da DECH e por tanto incrementar a supervivencia a longo prazo.
* Os linfocitos T de sangue de cordón umbilical (SCU) son, pola súa propia natureza, inmaturos e o uso de células nai de SCU en transplantes de doante non emparentado posúe unha incidencia e severidade de DECH moito menor.
* Comunmente utilízanse drogas inmunosupresoras tales como Metotrexato, ciclosporina e tacrólimus na profilaxe da DECH.
* A doenza de enxerto contra hóspede pode ser en grande medida evitada de utilizarse medula ósea da cal se eliminou a maior parte dos linfocitos T. Con todo, este tipo de transplantes presentan a desvantaxe dun efecto enxerto contra tumor diminuído, un maior risco de falla do transplante, unha maior probabilidade de reaparición do cancro, ademais dunha inmunodeficiencia xeral, o que resulta nun paciente máis susceptible a infeccións virais, bacterianas e fúnxicas. Nun estudo realizado en varios centros de estudo, a supervivencia en pacientes libres da enfermidade aos tres anos do transplante non é diferente entre aqueles que recibiron medula con e sen linfocitos T.

## Tratamento da DECH 
O tratamento estándar para a enfermidade é a administración intravenosa de glicocorticoides tales como a prednisona, tanto na súa forma aguda como crónica. A terapia con estes glicocorticoides oriéntase a suprimir a resposta inmune mediada por células T nos tecidos, con todo estes corticoides en alta dose levan o risco desenvolvo de infeccións incontrolables e facilitan a reaparición do cancro. Por tanto, é desexable diminuír os altos niveis de esteroides administrados inmediatamente postransplante a niveis máis baixos axiña que sexa posible, en cuxo punto a aparición dunha forma de DECH leve pode resultar terapéutica, especialmente naqueles casos de non coincidencia de antíxenos HLA, xa que se asocia normalmente cun importante efecto enxerto contra tumor.

## Terapias en etapa de investigación 
Hai un gran número de ensaios clínicos en desenvolvemento ou recentemente completados na área de novos tratamentos para a enfermidade de enxerto contra hóspede, así como na súa prevención.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Bibliografía 
* Ferrara JLM, Deeg HJ, Burakoff SJ. 1990. *Graft-Vs.-Host Disease: Immunology, Pathophysiology, and Treatment.* Marcel Dekker,  ISBN 0-8247-9728-0
* Polsdorfer, JR. Gale Encyclopedia of Medicine: *Graft-vs.-host disease*

### Outros artigos 
* Cancro
* Doenzas tratadas con transplante de precursores hematopoéticos
* Inmunoloxía
* Inmunosupresión
* Rexeitamento de transplante
* Transplante
* Transplante de medula ósea
* Transplante de órganos

### Ligazóns externas 
* Chronic Intra-Oral GVHD Artigo na revista Nature sobre a enfermidade do enxerto contra receptor (*Graft versus Host Disease*, GvHD) intra-oral crónica.