Xene Hox

Os **xenes Hox** (contracción de homeobox) son un subconxunto de xenes homeóticos, que forman un grupo de xenes relacionados que controlan o plan corporal dun embrión ao longo do eixe craniocaudal. Despois de que se forman os segmentos do embrión, as proteínas Hox determinan o tipo de apéndices (por exemplo, patas, antenas e ás na mosca do vinagre) ou os diferentes tipos de vértebras (en humanos) que se forman nun segmento. As proteínas Hox confiren, por tanto, identidade segmental, pero non forman os propios segmentos.

Unha analoxía aplicable aos xenes Hox é a do papel dun director de teatro que di cales escenas deben representar os actores e en que orde. Se o director manda representar as escenas na orde incorrecta, o conxunto da obra será representada incorrectamente. De maneira similar, as mutacións nos xenes Hox poden ter como resultado a formación de partes do corpo e extremidades en lugares incorrectos do corpo. Igual que o director de teatro non actúa na obra, os xenes Hox non participan na formación das extremidades.

O produto proteico de cada xene Hox é un factor de transcrición. Cada xene Hox contén unha secuencia conservada de ADN coñecida como o homeobox. Os xenes Hox son, pois, un subconxunto dos xenes dos factores de transcrición homeobox. En moitos animais, a organización dos xenes Hox no cromosoma é a mesma que a orde da súa expresión ao longo do eixe anteroposterior do animal en desenvolvemento, polo que se di que presentan colinearidade.

## Función 
Os produtos dos xenes Hox son as proteínas Hox. As proteínas Hox son un subconxunto dos factores de transcrición que conteñen o homeodominio, que son proteínas con capacidade de unirse a secuencias de nucleótidos específicas do ADN chamadas amplificadores, onde activan ou reprimen xenes. A mesma proteína Hox pode actuar como represor nun xene e como activador noutro. A capacidade das proteínas Hox de unirse ao ADN dálla unha parte da proteína denominada pregamento homeodominio. O homeodominio é un dominio de unión ao ADN de 60 aminoácidos de lonxitude (codificado pola súa correspondente secuencia de ADN de 180 pares de bases, o homeobox). Esta secuencia de aminoácidos prégase formando un motivo "hélice-xiro-hélice" (é dicir, o pregamento homeodominio), que é estabilizado por unha terceira hélice. A cadea polipeptídica consenso é:

```
Hélice 1          Hélice 2         Hélice 3/4
         ______________    __________    _________________
RRRKRTAYTRYQLLELEKEFLFNRYLTRRRRIELAHSLNLTERHIKIWFQNRRMKWKKEN
....|....|....|....|....|....|....|....|....|....|....|....|
         10        20        30        40        50        60
```

## Conservación 
[miniatura|Expresión dos xenes Hox nos segmentos corporais de diferentes grupos de [artrópodos. Os xenes Hox 7, 8 e 9 correspóndense nestes grupos pero son desprazados (por heterocronía) en ata tres segmentos. Os segmentos con maxilípedos teñen o xene Hox 7. Os  trilobites fósiles probablemente tiñan tres rexións corporais, cada unha cunha única combinación de xenes Hox.]]

A secuencia e función dos xenes Hox está altamente conservada. O motivo proteico homeodominio está moi conservado en especies separadadas por enormes distancias evolutivas. Ademais, os homeodominios de proteínas Hox individuais xeralmente mostran unha maior semellanza cos homeodominios doutras especies que coas proteínas codificadas por xenes adxacentes dentro do seu propio grupo Hox. Estas dúas observacións levaron a suxerir que os grupos de xenes Hox evolucionaron a partir dun só xene Hox por medio da duplicación xénica en tándem e a subseguinte diverxencia, e que un grupo de xenes Hox prototípico que contén polo menos sete xenes Hox diferentes estaba presente no antepasado común de todos os animais bilaterais.

A conservación funcional das proteínas Hox pode demostrarse polo feito de que unha mosca pode funcionar perfectamente ben cunha proteína Hox de galiña en lugar do seu propio xene Hox. Así, a pesar de ter un último antepasado común que viviu hai uns 670 millóns de anos, as versións da mosca e galiña do mesmo xene Hox poden intercambiarse mantendo a funcionalidade.

## En *Drosophila* 
[Expresión dos xenes homeobox (Hox) en *[Drosophila melanogaster*|miniatura|400px]]

*Drosophila melanogaster* é un importante modelo para comprender a xeración do plan corporal e a evolución. Os principios xerais da función e lóxica dos xenes Hox descubertos nas moscas do vinagre aplícanse a todos os organismos bilaterais, incluíndo os humanos. *Drosophila*, igual que todos os insectos, ten oito xenes Hox, que están agrupados en dous complexos, ambos localizados no seu cromosoma 3. O complexo Antennapedia (que non hai que confundir co xene *Antp*) consta de cinco xenes, que son: labial (*lab*), proboscipedia (*pb*), deformado (*Dfd*), peites sexuais reducidos (*Scr*), e Antennapedia (*Antp*). O complexo Bithorax complex, denominado así polo xene Ultrabithorax, consta dos tres xenes restantes: Ultrabithorax (*Ubx*), abdominal-A (*abd-A*) e abdominal-B (*abd-B*).

### Labial 
O xene *lab* (labial) é o xene expresado na parte máis anterior do corpo. Exprésase na cabeza, principalmente no segmento intercalar (un segmento do que non colgan apéndices situado entre as antenas e a mandíbula), e tamén no tubo dixestivo medio. A perda da función de *lab* fai que o embrión de *Drosophila* non poida internalizar as estruturas da boca e a cabeza que se desenvolven inicialmente fóra do seu corpo (un proceso chamado involución da cabeza). Se hai un fallo na involución da cabeza altéranse ou elimínanse as glándulas salivares e a farinxe. O xene *lab* foi chamado así inicialmente porque alteraba o apéndice labial; porén, o xene *lab* non se expresa no segmento labial, e o apéndice labial é probablemente o resultado da ampla desorganización resultante do fallo na involución da cabeza.

### Proboscipedia 
O xene Proboscipedia (*pb*) é responsable da formación dos palpos labiares e maxilares. Hai algunhas probas que indican que *pb* interacciona con *Scr*.

### Deformed 
O xene *Dfd* (deformed, deformado) é responsable da formación dos segmentos maxilar e mandibular na cabeza da larva. Os fenotipos mutantes de *Dfd* son similares aos do xene labial. A perda de función de *Dfd* no embrión orixina un fallo na involución da cabeza (ver xene labial), cunha perda das estruturas da cabeza da larva. As mutacións no adulto presentan desaparicións de partes da cabeza ou transformacións da identidade da cabeza e o tronco.

### Antennapedia 
O segundo segmento torácico ou T2, desenvolve un par de patas e un par de ás. O xene *Antp* especifica esta identidade ao promover a formación das patas e permitir (pero sen activar directamente) a formación das ás. Unha mutación *Antp* dominante, causada por unha inversión cromosómica, causa que *Antp* se exprese no disco imaxinal antenal, polo que, en vez de formarse unha antena, o disco dá lugar a unha pata, de modo que á mosca lle crece unha pata na cabeza.

miniatura|upright|Tipo silvestre (esquerda) e mutante Antennapedia (dereita)

### Ultrabithorax 
O terceiro segmento torácico ou T3, leva un par de patas e un par de halterios (ás reducidas que funcionan para equilibrar o voo). *Ubx* determina en gran medida os padróns de T3 ao reprimir os xenes implicados na formación das ás. A lámina da á está composta por dúas capas de células firmemente adheridas unhas a outras, e reciben nutrientes por medio de varias veas da á. Un dos moitos xenes que reprime *Ubx* é o xene blistered, que activa as proteínas implicadas na adhesión célula-célula, e spalt, que determina os padróns da situación das veas da á. Nos mutantes con perda de función de *Ubx*, este xene xa non reprime os xenes das ás, e os halterios desenvólvense orixinando un segundo par de ás, o que produce as famosas moscas de catro ás. Cando *Ubx* se expresa indebidamente no segundo segmento torácico, como ocorre nas moscas con mutación no amplificador "Cbx", reprime os xenes das ás, e estas desenvólvense orixinando halterios, producindo moscas con catro halterios.

### Abdominal-A 
En *Drosophila*, *abd-A* exprésase xunto coa maioría do abdome, desde os segmentos abdominais 1 (A1) ao A8. A expresión de *abd-A* é necesaria para especificar a identidade da maioría dos segmentos abdominais. Unha función principal de *abd-A* en insectos é reprimir a formación das extremidades. En mutantes de perda de función de *abd-A* os segmentos abdominais desde A2 a A8 son transformados adquirindo unha identidade máis similar a A1. Cando *abd-A* se expresa ectopicamente polo embrión, todos os segmentos anteriores a A4 son transformados a unha identidade abdominal como a de A4. Os tres esquemas de clasificación proporcionan información non concordante para as proteínas Hox expresadas no medio do eixe corporal (*Hox6-8* e *Antp, Ubx* e *abd-A*). Unha aproximación combinada utiliza información baseada na inferencia filoxenética de diferentes especies e coloca os tipos de secuencia proteica na árbore filoxenética da especie. A aproximación identifica as proteínas que mellor representan a forma ancestral (*Hox7* e *Antp*) e as proteínas que representan versións derivadas novas (ou que se perderon nun antepasado e agora están ausentes en numerosas especies).

## Xenes regulados por proteínas Hox 
Os xenes Hox actúan a moitos niveis dentro de xerarquías de xenes do desenvolvemento: no nivel "executivo" regulan xenes que á súa vez regulan grandes redes doutros xenes (como a vía xénica que forma os apéndices). Tamén regulan directamente os denominados xenes realizadores ou xenes efectores que actúan na base de ditas xerarquías para finalmente formar os tecidos, estruturas e órganos de cada segmento. A segmentación implica procesos como a morfoxénese (diferenciación das células precursoras nas súas células terminais especializadas), a estreita asociación de grupos de células con destinos similares, o perfilado de estruturas e límites entre segmentos por medio de morte celular programada e o movemento de células desde onde se orixinan primeiramente a onde finalmente funcionan, polo que non é sorprendente que os xenes diana dos xenes Hox promovan a división celular, adhesión celular, apoptose e migración celular.

## Secuencias de amplificadores unidos a homeodominios 
A secuencia de ADN unida a proteínas homeodominio contén a secuencia de nucleótidos TAAT, e a T 5' terminal é a máis importante para a unión. Esta secuencia está conservada en case todos os sitios recoñecidos por homeodominios e probablemente distinguen esas localizacións como sitios de unión ao ADN. Os pares de bases que veñen despois desta secuencia inicial utilízanse para distinguir entre proteínas homeodominio, todas as cales teñen sitios similares de recoñecemento. Por exemplo, o nucleótido que segue a secuencia TAAT é recoñecido polo aminoácido en posición 9 da proteína homeodominio. Na proteína materna Bicoid, esta posición está ocupada pola lisina, que recoñece e se une ao nucleótido G. En Antennapedia, esta posición está ocupada por glutamina, que recoñece e únese ao nucleótido A. Se a lisina en Bicoid é substituído pola glutamina, a proteína resultante recoñece os sitios amplificadores de unión de Antennapedia.

Porén, todos os factores de transcrición que conteñen homeodominios, únense esencialmente á mesma secuencia de ADN. A secuencia á que se une o homeodominio da proteína Hox é só de seis nucleótidos de longo, e esa secuencia tan curta atópase aleatoriamente moitas veces por todo o xenoma, moito máis lonxe que o número real de sitios funcionais. Isto formula a cuestión, especialmente para as proteínas Hox, que producen tales cambios drásticos na morfoloxía cando se expresan indebidamente, de como cada factor de transcrición pode producir tales resultados específicos e diferentes se todos eles se unen á mesma secuencia. Un mecanismo que introduce maior especificidade de secuencia de ADN para as proteínas Hox é a unión a cofactores proteicos. Dous destes cofactores Hox son Extradenticle (Exd) e Homothorax (Hth). Exd e Hth únense ás proteínas Hox e parecen inducir cambios conformacionais na proteína Hox, que incrementan a súa especificidade.

## Regulación dos xenes Hox 
Igual que os xenes Hox regulan os xenes realizadores, eles á súa vez regúlanse a si mesmos por xenes gap e xenes de regra par, que son á súa vez regulados por ARNm subministrados pola nai. Isto ten como resultado unha fervenza de factores de transcrición: os factores maternos activan os xenes gap ou os da regra par; despois os xenes gap e da regra par activan os xenes Hox; despois, finalmente, os xenes Hox activan os xenes realizadores que causan a diferenciación dos segmentos do embrión en desenvolvemento. A regulación conséguese por medio de gradientes de concentración de proteínas, chamados campos morfoxenéticos. Por exemplo, as altas concentracións dunha proteína materna e baixas concentracións doutras acenden un conxunto específico de xenes gap ou de regra par. Nas moscas, stripe 2 no embrión está activado polas proteínas maternas Bicoid e Hunchback, pero reprimidos polas proteínas gap Giant e Kruppel. Así, stripe 2 só se forma onde hai as proteínas Bicoid e Hunchback, pero *non* onde hai as proteínas Giant e Kruppel.

As febras de microARN localizadas en *clusters* Hox inhiben os xenes Hox máis anteriores ("fenómeno da prevalencia posterior"), posiblemente para afinar mellor o seu padrón de expresión.

O ARN non codificante (ARNnc ou ncRNA) é abondoso nos *clusters* Hox. Nos humanos, pode estar presente o ARNnc 231. Un destes, HOTAIR, silencia en trans (é transcrito no *cluster* HOXC e inhibe os últimos xenes HOXD) uníndose a proteínas do grupo Polycomb (PRC2).

A estrutura da cromatina é esencial para a transcrición pero tamén require que o *cluster* forme un bucle que sobresae do territorio cromosómico.

En animais superiores, como os humanos, o ácido retinoico regula a expresión diferencial de xenes Hox ao longo do eixe anteroposterior. Os xenes nos extremos 3' dos *clusters* Hox son inducidos polo ácido retinoico o que ten como resultado a expresión de dominios que se estenden máis anteriormente no corpo comparados cos xenes Hox 5', que non son inducidos polo ácido retinoico, o que produce a expresión de dominios que permanecen en posición máis posterior.

A PCR cuantitativa mostrou varias tendencias que teñen que ver coa colinearidade: o sistema está en equilibrio e o número total de transcritos depende do número de xenes presente segundo unha relación linear.

## Colinearidade 
Nalgúns organismos, especialmente vertebrados, os diversos xenes Hox están situados moi preto uns dos outros no cromosoma en grupos ou *clusters*. A orde dos xenes no cromosoma é a mesma que a orde de expresión dos xenes no embrión en desenvolvemento; o primeiro xene exprésase no extremo anterior do eixe do organismo en desenvolvemento. A razón desta colinearidade non se comprende aínda ben. O diagrama de arriba mostra as relacións entre os xenes e  expresión das proteínas nas moscas.

## Nomenclatura 
Os xenes Hox noméanse polos fenotipos homeóticos que resultan cando a súa función se altera, alí onde un segmento se desenvolve coa identidade doutro (por exemplo, patas onde debería haber antenas). Os xenes Hox de diferentes filos recibiron distintos nomes, o cal levou a unha confusión na nomenclatura. O complemento de xenes Hox de *Drosophila* está constituído por dous agrupamentos ou *clusters*, o complexo Antennapedia e o Bithorax, que xuntos foron denominados historicamente HOM-C (o Complexo Homeótico). Aínda que historiacmente os xenes HOM-C se referían a xenes homólogos de *Drosophila*, mentres que os xenes Hox se referían a homólogos de vertebrados, esta distinción xa non se fai, e tanto os xenes HOM-C coma os Hox denomínanse agora xenes Hox.

## Noutras especies 
### Vertebrados 
Os ratos e os humanos teñen 38 xenes Hox dispostos en catro agrupamentos ou *clusters* chamados , ,  e :

Os mamíferos, aves e a maioría dos peixes teñen catro agrupamentos HOX.

Os xenes Hox, especialmente os *clusters* HoxA e HoxD, están implicados nas capacidades de rexeneración de extremidades de anfibios e réptiles.

### Anfioxo 
Os anfioxos como *Branchiostoma floridae* teñen un só *cluster* Hox con 14 xenes, chamados con números sucesivos desde *AmphiHox1* a *AmphiHox14*.

## Historia 
Os xenes Hox son así nomeados porque as mutacións que os afectan causan transformacións homeóticas. As transformacións homeóticas foron primeiro identificadas e estudadas por William Bateson en 1894, que acuñou o termo "homeose". Despois do redescubrimento dos principios xenéticos de Mendel, Bateson e outros decatáronse que algúns exemplos de homeose en órganos florais e esqueletos animais podería atribuírse a variacións nos xenes.

A evidencia definitiva para unha base xenética dalgunhas transformacións homeóticas era obtida illando os mutantes homeóticos. O primeiro mutante homeótico atopouno Calvin Bridges no laboratorio de Thomas Hunt Morgan en 1915. Este mutante mostra unha duplicación parcial do tórax e era, por tanto, nomeado Bithorax (*bx*). Transforma o terceiro segmento torácico (T3) cara ao segundo (T2). A mutación Bithorax orixinouse espontaneamente no laboratorio e foi mantida como un stock de laboratorio desde entón.

Os estudos xenéticos de Morgan e outros proporcionaron os fundamentos para análise sistemática de Edward B. Lewis e Thomas Kaufman, que proporcionou definicións preliminares de moitos xenes homeóticos dos complexos Bithorax e Antennapedia, e tamén mostraron que os fenotipos mutantes para a maioría destes xenes poderían ser rastreados a defectos no padrón do plan corporal embrionario.

Ed Lewis, Christiane Nüsslein-Volhard e Eric F. Wieschaus identificaron e clasificaron 15 xenes de importancia clave para determinar o plan corporal e a formación de segmentos corporais da mosca da froita *Drosophila melanogaster* en 1980. Polos seus traballos, Lewis, Nüsslein-Volhard e Wieschaus foron galardoados co Premio Nobel de Fisioloxía ou Medicina en 1995.

En 1983, o homeobox foi decuberto independentemente por investigadores de dous laboratorios: Ernst Hafen, Michael Levine e William McGinnis (no laboratorio de Walter Gehring na Universidade de Basilea, Suíza) e Matthew P. Scott e Amy Weiner (no laboratorio de Thomas Kaufman na Universidade de Indiana en Bloomington).

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Homeobox
* Xene homeótico
* Morfoxénese

### Bibliografía 
* 

### Ligazóns externas 
* The Homeotic Selector Genes in *Developmental Biology*, 6th Edition by Scott F. Gilbert (2000) Published by Sinauer Associates, Inc. .