Farmacocinética

[miniatura|250px|Gráfico que mostra unha [cinética de Michaelis-Menten da relación encima e substrato: un dos parámetros estudados na farmacocinética, na que o substrato é un fármaco.]]
A **farmacocinética** é a rama da farmacoloxía que estuda os procesos aos que é sometido un fármaco durante o seu paso polo organismo. Trata de dilucidar que lle ocorre a un fármaco desde o momento en que é administrado ata a súa total eliminación do corpo.

Para isto, desenvolvéronse diferentes modelos que simplifican os numerosos procesos que teñen lugar entre o organismo e o fármaco. Aínda que o modelo policompartimental é o máis próximo á realidade, a complicación que supón fixo que os máis usados sexan os modelos monocompartimental e bicompartimental. Desde ese prisma, o estudo detallado das sucesivas etapas polas que pasa o fármaco no organismo, desígnanse co acrónimo LADME, que son as siglas de:
* *Liberación* do produto activo,
* *Absorción* do produto,
* *Distribución* polo organismo,
* *Metabolismo* ou inactivación, ao ser recoñecido polo organismo como unha substancia estraña, e
* *Excreción* do fármaco ou os residuos que queden do mesmo.

Estas distintas fases, implican a utilización e manexo de conceptos básicos para comprender a dinámica instaurada. Así, as propiedades das substancias que actúan como excipientes, as características das membranas biolóxicas e a forma en que as substancias poden atravesalas, ou as características das reaccións encimáticas que inactivan o fármaco, son de necesario coñemento para a correcta comprensión da cinética do fármaco.

Todos estes conceptos pódense representar por medio de fórmulas matemáticas que teñen a súa correspondente representación gráfica. Desta maneira pódense saber tanto as características dunha molécula coma a maneira en que se comportará determinado fármaco coñecendo algunhas das súas características básicas. Así, o coñecemento do pKa, a súa biodispoñibilidade ou hidrosolubilidade, orientan sobre a súa capacidade de absorción ou distribución no organismo.

As gráficas resultantes do estudo dun fármaco teñen valor trascendental en aplicacións na industria (cálculos de bioequivalencia no deseño de fármacos xenéricos, por exemplo) ou na aplicación clínica dos conceptos farmacocinéticos. A farmacocinética clínica proporciona abundantes pautas de actuación para o correcto uso dos fármacos, procurando o máximo de efectividade e utilidade para os profesionais da medicina humana e veterinaria.

## Modelos farmacocinéticos 
O resultado final das transformacións que sofre un fármaco no organismo e as regras que as rexen, depende da suma de múltiples factores habitualmente relacionados entre si. Co obxectivo de simplificar o estudo deseñáronse modelos de funcionamento baseados fundamentalmente na consideración do organismo como formado por compartimentos relacionados entre si. Conceptualmente, a proposta máis simple é a consideración homoxénea do organismo, coa existencia dun só compartimento. Este **modelo monocompartimental** presupón que as concentracións plasmáticas do fármaco son fiel reflexo das concentracións noutros fluídos ou tecidos, e que a eliminación do fármaco é directamente proporcional aos niveis no organismo do fármaco (cinética de primeiro grao).
miniatura|250px|Hipótese do transcurso monocompartimental.

Porén, non sempre estes presupostos recollen cunha fidelidade aproximada o que ocorre realmente no organismo. Por exemplo, non todos os tecidos presentan a mesma irrigación sanguínea, polo que nuns a distribución do fármaco será máis lenta que noutros. Ademais, existen algúns tecidos (como por exemplo o tecido do cerebro) que presentan unha verdadeira barreira que se opón á chegada dos fármacos, que será saltada con maior ou menor facilidade dependendo das características do fármaco. De modo que, mantendo os outros condicionantes de proporcionalidade entre os distintos tecidos e da velocidade de eliminación, o organismo poderíase comportar como dous compartimentos: un ao que podemos chamar compartimento central que presenta unha velocidade de distribución máis elevada e constituído polos órganos e sistemas máis intensamente irrigados e un compartimento periférico constituído polos órganos menos irrigados, quedando algúns tecidos como o cerebro nunha posición variable segundo a facilidade que presente o fármaco para atravesar a barreira que o separa do sangue.

Este **modelo bicompartimental** será diferente considerando en cal dos compartimentos se produce a eliminación. O máis frecuente é que a eliminación se produza no compartimento central, xa que o fígado e os riles son órganos moi ben irrigados. Porén, pode darse a situación de que a eliminación se realice desde o compartimento periférico ou mesmo desde ambos. Obtemos así polo menos tres variedades de modelo bicompartimental, que malia todo segue sen explicarnos todas as posibilidades que se poden dar.

A realidade de que algúns dos encimas responsables do metabolismo poden saturarse, ou da presenza dun mecanismo de eliminación activo independente da concentración do fármaco no plasma, son factores que impiden a aplicación do anterior modelo. Ademais, a situación real é que cada tecido presenta as súas propias características de distribución e que ningunha delas é estritamente lineal. Se chamamos **VdF** ao volume de distribución do fármaco no organismo e **VdT** ao volume de distribución do fármaco nun tecido dado, o primeiro virá dado pola ecuación que teña en conta todos os tecidos que actúen de forma diferente, é dicir:
Vd_F = Vd_{T1} + Vd_{T2} + Vd_{T3} + ... + Vd_{Tn}\,

Preséntase así un **modelo policompartimental**, de numerosas curvas que precisaría complicadas ecuacións para a obtención dunha curva global. De feito, existen complicados programas informáticos para dar resposta a isto.
* Forma galénica
* Forma química
* Vía de administración
* Estabilidade
* Metabolización

Estes conceptos poden cuantificarse matematicamente e á súa vez ser integrados para obter unha ecuación matemática dos mesmos:

 De = Q.Da.B\, ,

onde **Q** sería a constante de pureza do fármaco. O pKa é o pH ao que unha substancia presenta un equilibrio entre as moléculas ionizadas e as non ionizadas, e para o seu cálculo é importante considerar a ecuación de Henderson-Hasselbalch.

### Absorción 
A absorción significa atravesar algún tipo de barreira, diferente segundo a vía de administración usada, pero que en último termo pode reducirse ao paso de barreiras celulares. Isto significa que a interacción da molécula cunha membrana biolóxica, onde as características fisicoquímicas, tanto do fármaco coma da membrana, determinarán o resultado do proceso.

#### Membranas biolóxicas 
miniatura|upright=1.2|Esquema dunha membrana celular.

É imprescindible coñecer a estrutura da membrana citoplasmática debido á súa estreita e importante relación coa farmacocinética, que implica o paso dos fármacos a través das membranas. A membrana citoplasmática consiste nunha capa bimolecular de lípidos, con moléculas de proteínas intercaladas, que adquire un espesor de 75 a 80 Å (ángstroms).

Os fosfolípidos son responsables das características de permeabilidade da membrana e son tamén elos importantes na cadea anabólica de numerosas substancias de defensa (prostaglandinas, leucotrienos,...). Supoñen aproximadamente un 40% a 45% dos compoñentes da membrana.

Pola súa parte, as proteínas constitúen arredor do 50% dos constituíntes das membranas, e danlle a rixidez estrutural necesaria. Ademais, compórtanse como o punto de inicio das reaccións da célula ás moléculas que chegan ata a membrana (receptores), metabolízanas (encimas), transportan moléculas en contra do gradiente de concentración a ambos os lados da membrana (bombas), ou crean canles por onde poden pasar estas moléculas (proteínas canle).

Finalmente, podémonos encontrar entre un 7% e un 10% de hidratos de carbono (formando glicolípidos e glicoproteínas) que actúan como moduladores das proteínas receptoras.

O receptor celular é o punto último da viaxe do fármaco destinado a conseguir un efecto sobre o organismo humano. Do estudo das complexas interrelacións entre ambos encárgase outra disciplina da farmacoloxía: a farmacodinámica.

#### Vías de administración 
400px|miniatura|Evolución das concentracións no plasma dun fármaco en 96 horas despois da súa administración oral cada 24 horas. Nótese que a área baixo a curva (AUC, *area under the curve*) no estado estacionario é igual a AUC∞ despois da primeira dose.

As barreiras que ten que atravesar e as características da absorción de cada substancia veñen determinadas por cal fora a vía pola que chegou esta a entrar en contacto co organismo, é dicir, de cal sexa a vía de administración. Aquí tratarase só un breve resumo das diferentes vías de administración, coas características especiais en cada caso en canto á absorción.

A vía oral é a vía recomendada para humanos. Desafortunadamente, non todos os produtos poden adaptarse para o seu uso por esta vía. Na vía oral o fármaco chega ao organismo habitualmente despois da deglución. Unha vez no estómago, sométese ás características dos zumes gástricos, que pola súa acidez favorecen moito a ionización do fármaco, o que fai que a absorción sexa difícil. Malia todo, non son escasos os fármacos que se absorben a nivel da mucosa gástrica: os moi liposolubles, como o alcohol ou ácidos débiles como os salicilatos ou os barbitúricos que presentan menores niveis de ionización a pH baixo. Cando chega o fármaco ao intestino delgado cambia o pH luminal e favorécese bastante a absorción pasiva. De feito, practicamente todos os fármacos, menos os ácidos e bases fortes, absórbense a este nivel. Ademais, na mucosa intestinal hai numerosos mecanismos para realizar procesos de absorción en contra de gradiente, aínda que dificilmente se logran niveis plasmáticos suficientes para que sexan efectivos. Esta falta de absorción para algúns fármacos aprovéitase para utilizalos a nivel local (como a neomicina ou os laxantes). Igualmente, pola súa similitude estrutural, utilízase este efecto para administrar fármacos que non atravesen a pel e que actúen a nivel local, constituíndo o que se coñece como vía dérmica ou vía tópica.

A vía parenteral ofrece indubidables vantaxas sobre a vía oral: permite o seu uso en pacientes que non poden ou non deben deglutir, permite o uso de substancias polipeptídicas e outras que se inactivan polos zumes gastrointestinais e evitan o primeiro paso hepático. Porén, precisa de instrumental para a súa realización e presenta inconvenientes como a infección local, tromboflebite, neuralxias, necroses dérmicas etc. Desde o punto de vista farmacodinámico, a principal vantaxe é a facilidade para axustar a dose eficaz, xa que a biodispoñibilidade se considera do 100% na maioría dos casos.

Respecto á vía respiratoria o seu interese fundamental é que brinda a posibilidade da utilización de substancias en estado gasoso (case exclusivamente oxíxeno ou anestésicos xerais). A absorción segue as leis do intercambio de gases a nivel alveolar e ten a vantaxe de ter unha gran superficie de absorción.

A endocitose é un mecanismo propio dalgunhas células polo que mediante a formación de vesículas orixinadas a partir da membrana citoplásmica, introducen no seu interior substancias procedentes do exterior da célula. É un mecanismo que consome gran cantidade de enerxía, pero ten a vantaxe de introducir grandes cantidades de material no interior celular.

### Distribución 
A distribución dos fármacos pode definirse, entre outras formas, como a chegada e disposición dun fármaco nos diferentes tecidos do organismo. É un proceso moi importante, dado que, segundo a súa natureza, cada tecido pode recibir cantidades diferentes do fármaco, o cal, ademais, pasará alí períodos de tempo variables.

Á hora de falar da distribución, haberá que ter en conta os conceptos sobre compartimentación do organismo vistos no apartado de Modelos farmacocinéticos.

#### Factores que afectan a distribución 
Son múltiples, pero seguindo a Pascuzzo, Unha vez que se comprobou que se podía individualizar a posoloxía da ciclosporina analizando as concentracións plasmáticas de cada paciente (monitorización farmacocinética), a seguridade deste fármaco  posibilitou gran cantidade de transplantes.

Clinicamente, a monitorización adoita realizarse por medio da determinación das concentracións plasmáticas, xa que adoita ser a determinación máis accesible e fiable das dispoñibles. Os principais criterios para determinar as concentracións plasmáticas dun fármaco son:
* Intervalo terapéutico estreito (intervalo entre as concentracións tóxica e terapéutica)
* Alta toxicidade
* Elevado risco vital.

Algúns fármacos nos que se recomenda a monitorización farmacocinética son:

Un dos grupos farmacolóxicos que máis se desenvolveu en relación ás aplicaciones clínicas da farmacocinética é o dos antibióticos, especialmente os aminoglicósidos e os glicopéptidos.
Dentro do primeiro grupo, moitos traballos con fármacos como a amikacina, xentamicina e tobramicina demostraron unha clara relación farmacocinética/farmacodinámica, conseguindo optimizar os réximes de dosificación. Isto foi particularmente notable en pacientes críticos ou nas chamadas poboacións especiais (pacientes con insuficiencia renal, con características fisiopatolóxicas que alteran parámetros farmacocinéticos destes fármacos, anciáns, nenos, neonatos etc...).
Dentro  do segundo grupo, a vancomicina segue sendo obxecto de axustes de esquemas de dosificación en canto á cuantificación das concentracións séricas, especialmente no tempo previo a unha próxima administración (val), aínda que en ocasións tamén adoita ser útil a concentración que se obtén unha hora despois de finalizada a infusión intravenosa dunha hora de duración (pico).

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Cinética encimática
* Farmacodinámica
* Farmacometría
* Interacción farmacolóxica
* Farmacia
* Bioequivalencia

### Bibliografía 
* Alberts et al, *Introducción a la Biología Celular*, páx. 375-376, 2.ª edición, Ed. Médica Panamericana
* Alberts et al, *Biología Molecular de la célula*, páx. 595, 4.ª edición, Ed. Omega
* Armijo JA. 2003. *Farmacocinética: Absorción, Distribución y Eliminación de los Fármacos*. En: Flórez J, Armijo JA, Mediavilla A,  *Farmacología Humana*, 4.ª edición. Masson. Barcelona. pp: 51-79.
* Balani SK, Miwa GT, Gan LS, Wu JT, Lee FW., *Strategy of utilizing in vitro and in vivo ADME tools for lead optimization and drug candidate selection*, Curr Top Med Chem. 2005;5(11):1033-8.
* Beal, S.; Sheiner L.B. "The NONMEM System". The American Statistician 34: 118–9. (1980). doi:10.2307/2684123.
* Cooper, *La célula*, pág 470-471, 2.ª edición, Ed. Marbán
* Covey TR, Lee ED, Henion JD "High-speed liquid chromatography/tandem mass spectrometry for the determination of drugs in biological samples". Anal. Chem. 58: 2453–60. (October 1986). doi:10.1021/ac00125a022. PMID 3789400.
* Covey TR, JB Crowther, EA Dewey, JD Henion  "Thermospray liquid chromatography/mass spectrometry determination of drugs and their metabolites in biological fluids". Anal. Chem. 57 (2): 474–81. (Febreiro 1985). doi:10.1021/ac50001a036. PMID 3977076.
* Danielson P (2002). "The cytochrome P450 superfamily: biochemistry, evolution and drug metabolism in humans". Curr Drug Metab 3 (6): 561-97. PMID 12369887.
* Davies K (1995). "Oxidative stress: the paradox of aerobic life". Biochem Soc Symp 61: 1-31. PMID 8660387.
* Devlin, T. M. 2004. *Bioquímica*, 4.ª edición. Reverté, Barcelona. ISBN 84-291-7208-4
* Galvão T, Mohn W, de Lorenzo V (2005). "Exploring the microbial biodegradation and biotransformation gene pool". Trends Biotechnol 23 (10): 497-506. PMID 16125262.
* Hsieh Y, Korfmacher WA "Increasing speed and throughput when using HPLC-MS/MS systems for drug metabolism and pharmacokinetic screening". Current Drug Metabolism 7 (5): 479–89. (Xuño de 2006).  PMID 16787157. Dispoñible en http://www.bentham-direct.org/pages/content.php?CDM/2006/00000007/00000005/0004F.SGM.
* Janssen D, Dinkla I, Poelarends G, Terpstra P (2005). "Bacterial degradation of xenobiotic compounds: evolution and distribution of novel enzyme activities". Environ Microbiol 7 (12): 1868-82. PMID 16309386.
* Kathleen Knights; Bronwen Bryant (2002). *Pharmacology for Health Professionals*. Amsterdam: Elsevier. ISBN 0-7295-3664-5.
* King C, Rios G, Green M, Tephly T (2000). "UDP-glucuronosyltransferases". Curr Drug Metab 1 (2): 143-61. PMID 11465080.
* Malcolm Rowland, Thomas N. Tozer. "Farmacocinética clínica: Conceptos y Aplicaciones"
* Pharmacokinetics. (2006). En ''Mosby's Dictionary of Medicine, Nursing, & Health Professions*. Philadelphia, PA: Elsevier Health Sciences. Dispoñible en http://www.credoreference.com/entry/6686418 Última visita 11 de decembro de 2008,
* Sheehan D, Meade G, Foley V, Dowd C (2001). "Structure, function and evolution of glutathione transferases: implications for classification of non-mammalian members of an ancient enzyme superfamily". Biochem J 360 (Pt 1): 1-16. PMID 11695986.
* Sheiner, L.B.; Beal, S.L., Rosenberg, B. Marathe, V.V. "Forecasting Individual Pharmacokinetics". Clin. Pharmacol. Ther. 26: 294–305. (1979). PMID 466923.
* Sheiner, L.B.; Rosenberg, B., Marathe, V.V.  "Estimation of Population Characteristics of Pharmacokinetic Parameters from Routine Clinical Data". J. Pharmacokin. Biopharm. 5: 445–79. 1.997 doi:10.1007/BF01061728.
* Sies H (1997). "Oxidative stress: oxidants and antioxidants". Exp Physiol 82 (2): 291-5. PMID 9129943.
* Singh SS., *Preclinical pharmacokinetics: an approach towards safer and efficacious drugs*, Curr Drug Metab. 2006 Feb;7(2):165-82.
* Testa B, Krämer S (2006). "The biochemistry of drug metabolism--an introduction: part 1. Principles and overview". Chem Biodivers 3 (10): 1053-101. PMID 17193224.
* Tetko IV, Bruneau P, Mewes HW, Rohrer DC, Poda GI., *Can we estimate the accuracy of ADME-Tox predictions?,'' Drug Discov Today. 2006 Aug;11(15-16):700-7, pre-print .
* Tu B, Weissman J (2004). "Oxidative protein folding in eukaryotes: mechanisms and consequences". J Cell Biol 164 (3): 341-6. PMID 14757749.
* Vertuani S, Angusti A, Manfredini S (2004). "The antioxidants and pro-antioxidants network: an overview". Curr Pharm Des 10 (14): 1677-94. PMID 15134565.

### Ligazóns externas 
* http://www.pharmer.com  Pharmaceutical
* http://www.pkwiki.com
* https://web.archive.org/web/20070304050519/http://vam.anest.ufl.edu/demos/onecompbolus.html
* http://www.thermo.com/pkpd 
* http://www.biokinetica.pl
* http://www.biokinetica.pl/farmakokinetyka.pdf
* https://web.archive.org/web/20070308150244/http://cti.itc.virginia.edu/~cmg/Demo/scriptFrame.html