Coagulación do sangue

dereita|miniatura|350px|Vías da coagulación do sangue *in vivo* nas que se mostra o papel central da trombina.
A **coagulación do sangue** é o proceso polo cal o sangue forma unha masa sólida chamada coágulo. É unha parte importante da hemostase, é dicir, da detención da perda de sangue polos vasos sanguíneos lesionados, na cal a zona da parede do vaso danada se cobre de plaquetas e material coagulado que contén fibrina para parar a hemorraxia e empezar a reparar a parede do vaso. Os trastornos na coagulación do sangue poden causar un aumento do risco de hemorraxias ou a formación de coágulos obstrutivos (trombose). Os coágulos formados dentro dun vaso sanguíneo denomínanse trombos.

O proceso de coagulación sanguínea está moi conservado entre os seres vivos; en todos os mamíferos a coagulación implica a dous compoñentes: células (plaquetas) e proteínas (**factores de coagulación**). Nos humanos o sistema investigouse intensamente e é o mellor coñecido.

## Fisioloxía 
### Activación das plaquetas 
Cando se lesiona o endotelio dos vasos sanguíneos, a coláxeno subxacente, normalmente illado, queda exposto ás plaquetas circulantes, que se unen directamente ao coláxeno polas glicoproteínas específicas do coláxeno chamadas receptores de superficie Ia/IIa. Esta adhesión refórzase co factor de von Willebrand (vWF), que se libera do endotelio e das plaquetas; o factor de von Willebrand establece enlaces adicionais entre as glicoproteínas Ib/IX/V das plaquetas e as fibrilas de coláxeno. Estas adhesións tamén activan as plaquetas.

As plaquetas activadas liberan ao plasma o contido de certos gránulos almacenados no seu interior. Os gránulos conteñen ADP, serotonina, factor activador das plaquetas (PAF), factor de von Willebrand, factor plaquetario 4, e tromboxano A2 (TXA2), os cales, á súa vez, activan a máis plaquetas. O contido dos gránulos activa a cascada do receptor acoplado á proteína Gq, o que causa un incremento na concentración de calcio no citosol da plaqueta. O calcio activa a proteína quinase C, a cal, á súa vez, activa a fosfolipase A2 (PLA2). A PLA2 despois modifica a integrina de membrana glicoproteína IIb/IIIa, incrementando a súa afinidade para unirse ao fibrinóxeno. As plaquetas activadas cambian de forma e pasan de ser esféricas a estreladas, e os enlaces cruzados do fibrinóxeno coas glicoproteínas IIb/IIIa axudan á agregación das plaquetas adxacentes (completando a hemostase primaria).

Os factores de coagulación son normalmente encimas serina proteases, pero hai algunhas excepcións. Por exemplo, FVIII e FV son glicoproteínas, e o factor XIII é unha transglutaminase.

#### Vía do factor tisular (extrínseca) 
A principal misión da vía do factor tisular é xerar a "explosión de trombina", un proceso no que a trombina, o constituínte máis importante da fervenza de coagulación en canto ao seu papel de activación por retroalimentación, libérase instantaneamente. O FVIIa circula en cantidades maiores ca calquera outro factor de coagulación activado.

* Despois de producirse unha lesión nun vaso sanguíneo, o FVII abandona a circulación e toma contacto co factor tisular (TF) expresado nas células que levan dito factor tisular (fibroblastos do estroma e leucocitos), formando un complexo activado (TF-FVIIa).
* O TF-FVIIa activa a FIX e FX.
* O FVII é activado pola trombina, FXIa, FXII e FXa.
* A activación do FX (para formar FXa) feita polo TF-FVIIa é inhibida case inmediatamente polo inhibidor da vía do factor tisular (TFPI).
* O FXa e o seu cofactor FVa forman o complexo protrombinase, o cal activa a protrombina formando trombina.
* A trombina despois activa outros compoñentes da fervenza de coagulación, incluíndo o FV e o FVIII (que activan o FXI, o cal, á súa vez, activa o FIX), e activa e libera o FVIII da súa unión co factor de von Willebrand (vWF).
* O FVIIIa é o cofactor de FIXa, e xuntos forman o complexo "tenase", que activa ao FX; e así o ciclo continúa. "Tenase" é unha contracción da palabra inglesa "ten", dez (xa que activa o factor X ou dez), e o sufixo típico dos encimas "-ase", e tamén se chama "Xase".

### Fibrinólise 
Finalmente, os coagulos de sangue son reorganizados e reabsorbidos por un proceso denominado fibrinólise. O principal encima responsable deste proceso (plasmina) está regulado por varios activadores e inhibidores. Moitas proteínas de fase aguda das inflamacións están implicadas no sistema de coagulación. Ademais, as bacterias patóxenas poden segregar axentes quet alteran o sistema de coagulación, por exemplo a coagulase e a estreptoquinase.

## Probas clínicas de coagulación 
miniatura|O plasma sanguíneo despois da adición de factor tisular forma unha estrutura xelatinosa (test do tempo de protrombina).
Utilízanse numerosas probas clínicas para valorar o funcionamento do sistema de coagulación. As principais son:
* Comúns: Tempo de tromboplastina parcial activado (aPTT), tempo de protrombina (PT) (tamén utilizado para determinar a Razón Normalizada Internacional, INR), proba do fibrinóxeno (xeralmente polo método Clauss), reconto de plaquetas, test de funcionamento plaquetario (a miúdo o PFA-100).
* Outras: Tempo de coagulación da trombina (TCT), tempo de sangría, proba de mestura (na que se ve se algunha anormalidade altera a mestura do plasma do paciente co plasma normal), ensaios de factor de coagulación, anticorpos antifosfolípido, dímero D, probas xenéticas (por exemplo, do factor V de Leiden, da mutation G20210A da protrombina), tempo do veleno da víbora de Russel diluído (dRVVT), probas de funcionamento plaquetario misceláneas, tromboelastografía (TEG ou Sonoclot), tempo de lise da euglobulina (ELT).

A vía de activación por contacto (intrínseca) iníciase pola activación de dos "factores de contacto" plasmáticos, e pode medirse polo test do tempo de tromboplastina parcial activado (aPTT).

A vía do factor tisular (extrínseca) iníciase coa liberación do factor tisular (unha lipoproteína celular específica), e pode medirse polo test do tempo de protrombina (PT). Os resultados desta proba preséntanse xeralmente como o valor da INR (*International Normalized Ratio*, Razón Normalizada Internacional) para monitorear as doses de anticoagulantes orais como a warfarina.

O exame cuantitativo e cualitativo do fibrinóxeno mídese polo tempo de coagulación da trombina (TCT). A medida da cantidade exacta de fibrinóxeno presente no sangue faise xeralmente utilizando o método do Clauss. Moitos analizadores poden medir o nivel de "fibrinóxeno derivado" a partir do gráfico do tempo de coagulación da protrombina.

Segundo se un factor de coagulación é parte da activación por contacto ou da vía do factor tisular, unha deficiencia dese factor afectará só a unha das probas: Así, a hemofilia A, unha deficiencia do factor VIII, que é parte da vía de activación por contacto, orixina un test aPTT anormalmente prolongado, pero un test PT normal. As excepcións son a protrombina, fibrinóxeno, e algunhas variantes do FX que poden detectarse só ou polo aPTT ou polo PT. Se aparece un PT ou aPTT anormal, deben facerse test adicionais para determinar cal dos dous factores está presente en concentracións anormais (se é que algún deles o está).

As deficiencias en fibrinóxeno (cuantitativas ou cualitativas) afectan a todos as probas.

## Papel en enfermidades 
Os trastornos na coagulación poden predispoñer a hemorraxias, trombose, e ocasionalmente a ambas as dúas, dependendo da natureza da patoloxía.

### Trastornos plaquetarios 
Existen doenzas plaquetarias conxénitas e adquiridas. Algunhas patoloxías plaquetarias conxénitas son: trombastenia de Glanzmann, síndrome de Bernard-Soulier (complexo das glicoproteínas Ib-IX-V anormal), síndrome das plaquetas grises (plaquetas deficientes en gránulos alfa), e Síndrome de Hermansky-Pudlak (deficiencia nos gránulos densos). A maioría son doenzas raras. A maioría das patoloxías plaquetarias conxénitas predispoñen a hemorraxias. A enfermidade de von Willebrand débese á deficiencia ou funcionamento anormal do factor de von Willebrand, e orixina un patrón similar de hemorraxias; as súas formas máis leves son relativamente comúns.

A diminución da cantidade de plaquetas pode deberse a varias causas, como a produción insuficiente (por exemplo, na síndrome mielodisplástica ou outros trastornos da medula ósea), destrución polo sistema inmunitario (púrpura trombocitopénica inmune/ITP), e o seu consumo debido a varias causas (púrpura trombocitopénica trombótica/TTP, síndrome urémica-hemolítica/HUS, hemoglobinuria nocturna paroxística/PNH, coagulación intravascular diseminada/DIC, ou trombocitopenia inducida pola heparina/HIT). Outras condicións orixinan a activación plaquetaria e algunhas están asociadas á trombose.

### Trombose 
Os trastornos mellor coñecidos dos factores de coagulación son as hemofilias. As tres formas principais son: hemofilia A (deficiencia de factor VIII), hemofilia B (deficiencia de factor IX ou "enfermidade de Christmas") e hemofilia C (deficiencia de factor XI, con tendencia a hemorraxias leves). As hemofilias A e B son trastornos recesivos ligados ao cromosoma X, e a hemofilia C é un trastorno recesivo moito máis raro que se dá principalmente nos xudeus asquenacís.

A enfermidade de von Willebrand (que se parece a un trastorno plaquetario excepto nos casos máis graves) é o trastorno hemorráxico hereditario máis común e está caracterizado como autosómico recesivo ou dominante. Nesta doenza, hai un defecto no factor de von Willebrand (vWF), o cal media a unión de glicoproteínas Ib (GPIb) ao coláxeno. Esta unión axuda a mediar a activación das plaquetas e na hemostase primaria.

A síndrome de Bernard-Soulier é un defecto ou deficiencia de GPIb. O GPIb é o receptor do factor de von Willebrand e pode ser defectuoso e orixinar que non se formen coágulos primarios (hemostase primaria) e unha tendencia a un aumento das hemorraxias. Trátase dun trastorno hereditario autosómico recesivo.

A trombastenia de Glanzmann e Naegeli é moi rara. Caracterízase por un defecto no complexo receptor do fibrinóxeno GPIIb/IIIa. Cando o receptor GPIIb/IIIa é disfuncional, o fibrinóxeno non pode establecer enlaces nas plaquetas, o cal inhibe a hemostase primaria. Trátase dun trastorno herditario autosómico recesivo.

Na insuficiencia hepática (formas aguda e crónica), dáse unha insuficiente produción de factores de coagulación no fígado, o que aumenta o risco de hemorraxias.

A deficiencia de vitamina K pode tamén contribuír a que aparezan trastornos hemorráxicos porque a maduración dos factores de coagulación depende da vitamina K.

A trombose é o desenvolvemento patolóxico de coágulos de sangue. Estes coágulos poden desprenderse e moverse polo torrente sanguíneo, formando émbolos ou crecer ata ter un tamaño que entupe o vaso sanguíneo no que se encontra. Un embolismo ten lugar cando o trombo (coágulo sanguíneo) se fai móbil e migra a outra parte do corpo, interferindo coa circulación sanguínea e comprometendo a función do órgano a partir do punto da oclusión. Isto causa isquemia e a miúdo dá lugar a necrose isquémica do tecido. Na maioría dos casos a trombose venosa débese a estados adquiridos (idade avanzada, cirurxía, cancro, inmobilidade) ou herdados trombofilias (por exemplo, síndrome antifosfolípido, factor V de Leiden, e outras varias deficiencias xenéticas e variantes).

As mutacións no factor XII foron asociadas cunha prolongación asintomática no tempo de coagulación e posiblemente unha tendencia á tromboflebite. Outras mutacións están ligadas con formas raras de anxioedema hereditario (tipo III).

## Farmacoloxía 
### Procoagulantes 
O uso de adsorbentes químicos, como as ceolitas, e outros axentes hemostáticos tamén se utilizan para selar lesións graves rapidamente (como en hemorraxias traumáticas resultado de feridas de bala). As colas (adhesivas) de trombina e fibrina utilízanse en cirurxía para tratar as hemorraxias e aneurismas con trombose.

A desmopresina utilízase para mellorar a función plaquetaria ao activar o receptor 1A da vasopresina arxinina.

Utilízanse concentrados de factores de coagulación para tratar a hemofilia, para reverter os efectos dos anticoagulantes, e para tratar hemorraxias en pacientes con síntese defectuosa dos factores de coagulación ou un consumo incrementado dos mesmos. O concentrado do complexo protrombina, o crioprecipitado e o plasma fresco conxelado son produtos de factores de coagulación utilizados comunmente. O factor VII humano activado recombinante úsase cada vez máis no tratamento das grandes hemorraxias.

Os ácidos tranexámico e aminocaproico inhiben a fibrinólise, e como resultado diminúen as hemorraxias. Antes de retirar o tratamento nalgúns casos de cirurxía maior utilízase aprotinina para diminuír o risco de hemorraxia e a necesidade de usar produtos de transfusión.

### Anticoagulantes 
Os anticoagulantes e axentes antiplaquetarios son uns dos medicamentos máis utilizados. Entre os axentes antiplaquetarios están a aspirina, dipiridamole, ticlopidina, clopidogrel e prasugrel; os inhibidores da glicoproteína IIb/IIIa parenterais utilízanse durante as anxioplastias. Entre os anticoagulantes, a warfarina (e as coumarinas relacionadas) e a heparina son os máis utilizados. A warfarina afecta aos factores de coagulación dependentes da vitamina K (II, VII, IX,X), e a heparina e compostos relacionados incrementan a acción da antitrombina sobre a trombina e o factor Xa. Está desenvolvéndose unha nova clase de drogas, os inhibidores directos da trombina; algúns membros deste grupo de compostos están xa en uso clínico (como o lepirudina). Tamén en desenvolvemento están outros pequenos compostos que interfiren directamente coa acción encimática de determinados factores de coagulación (por exemplo, rivaroxaban, dabigatran, apixaban).

## Factores de coagulación 
## Historia 
### Primeiros descubrimentos 
Existiron teorías sobre a coagulación do sangue desde a antigüidade. O fisiólogo Johannes Müller (1801–1858) describiu a fibrina, a substancia dos trombos. O seu precursor soluble, o fibrinóxeno, foi nomeado por Rudolf Virchow (1821–1902), e illado quimicamente por Prosper Sylvain Denis (1799–1863). Alexander Schmidt suxeriu que a conversión de fibrinóxeno en fibrina era o resultado dun proceso encimático, e denominou ao hipotético encima "trombina" e ao seu precursor "protrombina". Arthus descubriu en 1890 que o calcio era esencial na coagulación. As plaquetas foron identificadas en 1865, e a súa función descubriuna Giulio Bizzozero en 1882.

A teoría de que a trombina se xera en presenza do factor tisular foi consolidada por Paul Morawitz en 1905. Nese momento, soubose que a *tromboquinase/tromboplastina* (factor III) é liberada polos tecidos lesionados, e reacciona coa *protrombina* (II), a cal, xunto co calcio (IV), forma *trombina*, a cal converte o fibrinóxeno en *fibrina* (I).

### Factores de coagulación 
O resto dos factores de coagulación foron descubertos principalmente no século XX.

A primeira pista da gran complexidade do sistema de coagulación foi o descubrimento da *proacelerina* (denominada así inicialmente e máis tarde chamada factor V) por Paul Owren en 1947. Este investigador tamén suxeriu a súa función, que era xerar a acelerina (factor VI), a cal máis tarde se viu que era a forma activa do factor V (ou Va); por tanto, o nome factor VI xa non se usa. en Reino Unido e Davie Ratnoff en EEUU, respectivamente.

### Nomenclatura dos factores de coagulación 
Acordouse o uso de números romanos para designar os factores de coagulación en lugar de epónimos (nomes de persoas) durante os congresos anuais dos expertos en hemostase (que comezaron en 1955). En 1962, chegouse ao consenso de numerar os factores do I ao XII. Este comité transformouse despois no actual Comité Internacional da Trombose e Hemostase (ICTH). A asignación de numerais rematou en 1963 despois de nomear o factor XIII. Os nomes factor de Fletcher e factor de Fitzgerald déronselle a outras proteínas relacionadas coa coagulación, chamadas hoxe precalicreína e cininóxeno de alto peso molecular, respectivamente.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Ligazóns externas 
Estruturas en 3D:
* UMichOPM|families|superfamily|97 https://web.archive.org/web/20140104211014/http://opm.phar.umich.edu/families.php?superfamily=97 – Orientacións calculadas dos complexos con dominio GLA da membrana
* UMichOPM|families|superfamily|48 https://web.archive.org/web/20140104210822/http://opm.phar.umich.edu/families.php?superfamily=48 – Dominio de discoidina dos factores de coagulación sanguínea