Fosfolipase A2

As **fosfolipases A2** (PLA2)  son encimas que liberan ácidos graxos unidos ao segundo carbono (posición sn-2) do glicerol. Esta fosfolipase recoñece especificamente o acilo unido en sn-2 de fosfolípidos e hidroliza cataliticamente o enlace liberando ácido araquidónico e lisofosfolípidos. Por unha posterior modificación feita por ciclooxixenases, o ácido araquidónico convértese en compostos activos chamados eicosanoides. Entre os eicosanoides están as prostaglandinas e os leucotrienos, que se consideran mediadores antiinflamatorios e inflamatorios.

Os encimas PLA2 atópanse comunmente en tecidos de mamíferos e en arácnidos, insectos e no veleno de serpe. Os velenos de serpes e insectos está en gran medida composto por melitina, que é un estimulante da PLA2. Debido ao aumento da presenza e da actividade da PLA2 que se produce como resultado dunha mordida ou picada de certas serpes ou insectos, libérase o ácido araquidónico dos fosfolípidos de membrana de forma desproporcionada. O resultado é inflamación e dor no sitio afectado pola picada. Hai tamén fosfolipases A2 procarióticas.

Tipos adicionais de fosfolipases son a fosfolipase A1, fosfolipase B, fosfolipase C, e fosfolipase D.

## Familias 
As fosfolipases A2 inclúen varias familias de proteínas non relacionadas que teñen unha actividade encimática común. Dúas das máis salientables familias son as fosfolipases A2 citosólicas e segregadas. Outras familias son a da PLA2 independente do Ca2+ (iPLA2) e a da PLA2 asociada a lipoproteínas (lp-PLA2), tamén chamada factor activador das plaquetas acetilhidrolase (PAF-AH).

### Fosfolipases A2 segregadas (sPLA2) 
As formas extracelulares das fosfolipases A2 foron illadas de diferentes velenos (de serpes, abellas, e avespas), e desde practicamente todos os tecidos de mamíferos estudados (incluíndo o páncreas e os riles) e tamén de bacterias. Para a súa actividade requiren Ca2+.

As sPLA2 pancreáticas serven para a dixestión inicial dos compostos fosfolipídicos das graxas da dieta. As fosfolipases do veleno axudan a inmobilizar as presas ao promover a lise celular.

En ratos, as sPLA2 do grupo III están implicadas na maduración dos espermatozoides, e as do grupo X crese que están implicadas na capacitación dos espermatozoides.

A sPLA2 promove a inflamación en mamíferos ao catalizar o primeiro paso da vía do ácido araquidónico ao degradar fosfolípidos, o que ten como resultado a formación de ácidos graxos incluíndo o ácido araquidónico. Este ácido araquidónico é despois metabolizado para formar varias moléculas inflamatorias e tromboxénicas. Os niveis excesivos de sPLA2 crese que contribúen a varias doenzas inflamatorias, e promoven a inflamación vascular correlacionada con eventos coronarios na enfermidade coronaria e a síndrome coronaria aguda, e posiblemente acaba causando síndrome de dificultade respiratoria aguda e a progresión da amigdalite

En nenos os niveis excesivos de sPLA2 foron asociados coa inflamación que se cre que exacerba o asma e a inflamación da superficie celular (ollo seco).

O incremento da actividade da sPLA2 obsérvase no líquido cefalorraquídeo de persoas con enfermidade de Alzheimer e esclerose múltiple, e pode servir como marcador do incremento da permeabilidade da barreira hemato-raquídea.

### Fosfolipases A2 citosólicas (cPLA2) 
As PLA2 intracelulares son tamén dependentes de Ca, pero teñen unha estrutura tridimensional completamente diferente e significativamente máis grande que a PLA2 segregada (máis de 700 residuos). Inclúen o dominio C2 e o dominio catalítico grande.

Estas fosfolipases están implicadas en procesos de sinalización celular, como a resposta inflamatoria. O ácido araquidónico producido é á vez unha molécula de sinalización e o precursor doutras moléculas de sinalización denominadas eicosanoides. Entre estes están os leucotrienos e as prostaglandinas. Algúns eicosaoides sintetízanse a partir do diacilglicerol, liberado da bicapa lipídica pola fosfolipase C (ver abaixo).

As fosfolipases A2 poden clasificarse baseándose na homoloxía de secuencias.

### PLA2s asociadas a lipoproteínas (lp-PLA2) 
Viaxa polo sangue asociada a lipoproteínas, principalmente ás LDL, e en menor medida (un 20%) ás HDL. É un encima producido por células inflamatorias que hidroliza fosfolípidos oxidados nas LDL.

A lp-PLA2 é unha das varias PAF acetilhidrolase (  ), que se segrega e cataliza a degradación do PAF a produtos inactivos ao hidrolizar o grupo acetilo en posición sn-2, orixinando os produtos bioloxicamente inactivos liso-PAF e acetato.

O aumento dos niveis de lp-PLA2 está asociado con enfermidades cardíacas, e pode contribuír á aterosclerose.

## Mecanismo 
O mecanismo catalítico suxerido da sPLA2 pancreática é iniciado polo complexo His-48/Asp-99/calcio situado no sitio activo. O ión calcio polariza o oxíxeno do carbonilo en sn-2 e tamén se coordina cunha molécula de auga catalítica, w5. A His-48 incrementa a nucleofilia da auga catalítica por medio dunha ponte cunha segunda molécula de auga, w6. Suxeriuse que cómpren dúas moléculas de auga para cubrir a distancia entre a histidina catalítica e o éster. A basicidade da His-48 crese que é potenciada por medio dunha ponte de hidróxeno co Asp-99. Unha substitución de asparaxina por His-48 mantén a actividade normal, xa que o grupo funcional amida da asparaxina pode tamén funcionar baixando o pKa, ou constante de disociación de ácido, da molécula de auga que fai ponte. O estado limitante está caracterizado pola degradación do composto intermediario tetraédrico constituído por un oxianión coordinado con calcio. O papel do calcio pode tamén ser duplicado por outros catións relativamente pequenos como o cobalto e o níquel. Antes de facerse activa na dixestión, a proforma da PLA2 e activada pola tripsina.

A PLA2 tamén pode ser caracterizada por ter un canal cunha parede hidrofóbica con residuos de aminoácidos hidrofóbicos como Phe, Leu, e Tyr, que serve para unirse ao substrato. Outros compoñentes da PLA2 son as sete pontes de hidróxeno que inflúen na regulación e o pregamento estable da proteína.

A fosforilación de PLA2 pode ser o resultado da unión dun ligando a receptores, como son os seguintes:
* Receptor de 5-HT2 (de serotonina) 
* mGLUR1

Un incremento da fosfolipase A2 foi tamén asociado con trastornos neuropsiquiátricos como a esquizofrenia e os trastornos xeneralizados do desenvolvemento (como o autismo), aínda que os mecanismos utilizados non se coñecen.

## Isocimas 
Os isocimas da fosfolipase A2 humana son:
* Grupo I: PLA2G1B
* Grupo II: PLA2G2A, , PLA2G2D, , 
* Grupo III: 
* Grupo IV: PLA2G4A, PLA2G4B, PLA2G4C, , , 
* Grupo V: PLA2G5
* Grupo VI: PLA2G6
* Grupo VII: PLA2G7
* Grupo X: PLA2G10
* Grupo XII: PLA2G12A, 

Ademais, as seguintes proeínas humanas conteñen o dominio de fosfolipase A2:
* 

## Notas 
## Véxase tamén 
### Ligazóns externas 
*