Isocitrato deshidroxenase

A **isocitrato deshidroxenase (IDH)** (número EC: 1.1.1.42 e 1.1.1.41) é un encima que cataliza a descarboxilación oxidativa do isocitrato, producindo α-cetoglutarato e CO2, que é unha reacción do ciclo do ácido cítrico ou de Krebs. O proceso opera en dous pasos, nos que se produce a oxidación do isocitrato (cun grupo alcohol secundario) a oxalosuccinato (cun grupo cetona), seguida da descarboxilación do grupo carboxilo beta a cetona, formando alfa-cetoglutarato e CO2. Nos humanos, existen tres isoformas da IDH: IDH1, IDH2 e IDH3. A IDH3 cataliza o terceiro paso do ciclo do ácido cítrico á vez que converte o NAD+ en NADH e encóntrase só na mitocondria. As isoformas IDH1 e IDH2 catalizan a mesma reacción pero fóra do ciclo do ácido cítrico e utilizan o NADP+ como cofactor en lugar do NAD+, e están localizadas no citosol, mitocondrias e peroxisomas.

## Isoencimas 
Os isoencimas da isocitrato deshidroxenase humana son os seguintes:

### IDH dependentes do NADP+ 
Estes isoencimas dependentes do NADP+ funcionan como homodímeros:

### IDH dependentes do NAD+ 
O isoencima IDH3 é un heterotetrámero que está composto por dúas subunidades alfa, unha beta, e unha gamma:

## Estrutura 
[miniatura|dereita|300px|Un dos centros activos na IDH porcina dependente de NADP+ (verde). que son monómero e dímero, respectivamente, ambos os encimas catalizan eficazmente idénticas reaccións. Porén, a de *C. glutamicum* ten unha actividade dez veces maior que a de *E. coli* e sete veces máis afinidade/especificidade polo NADP. *C. glutamicum* favorece o uso de NADP+ sobre o de NAD+. En termos de estabilidade en resposta á temperatura, ambos os encimas mostraron ter unha similar Tm ou temperatura de fusión entre os 55&nbsp;°C e os 60&nbsp;°C. Porén, o monómero de *C. glutamicum* mostrou unha estabilidade máis consistente a temperaturas maiores. O dímero de *E. coli* mostrou estabilidade a temperaturas máis altas do normal debido ás interaccións entre as súas dúas subunidades.

## Regulación 
A reacción do ciclo do ácido cítrico na que intervén a IDH, debido ao seu grande cambio de enerxía libre negativo, é unha das reaccións irreversibles do ciclo do ácido cítrico, e, por tanto, debe estar coidadosamente regulada para evitar un gasto innecesario de isocitrato (coa conseguinte acumulación de alfa-cetoglutarato). O [adenosina difosfato|ADP é estimulador da reacción. A IDH de *E. coli* está regulada por fosforilación e desfosforilación do encima realizado por un encima bifuncional quinase/fosfatase.

## Mecanismos catalíticos 
A isocitrato deshidroxenase cataliza as seguintes reaccións:
:Isocitrato + NAD+ \rightleftharpoons 2-cetoglutarato + CO2 + NADH + H+
:Isocitrato + NADP+ \rightleftharpoons 2-cetoglutarato + CO2 + NADPH + H+
:Isocitrato + NADP+ Mg2+(ión metálico) \rightleftharpoons alfa-cetoglutarato + NADPH + H+ + CO2

miniatura|dereita|300px|Mecanismos catalíticos da degradación do isocitrato a oxalosuccinato, e despois ao produto final alfa-cetuglutarato. O intermediato oxalosuccinato é hipotético; nunca foi observado na versión descarboxilante deste encima.

### Pasos 
No ciclo do ácido cítrico, o isocitrato, producido a partir da isomerización do citrato, sofre unha oxidación e unha descarboxilación. No centro activo da IDH, o isocitrato está rodeado de residuos dos aminoácidos arxinina, tirosina, asparaxina, serina, treonina, e ácido aspártico. A imaxe mostra a reacción global catalizada pola IDH. Os reactivos necesarios para que funcione o mecanismo deste encima son isocitrato, NAD+/NADP+, e Mn2+ ou Mg2+. Os produtos da reacción son alfa-cetoglutarato, dióxido de carbono, e NADH + H+/NADPH + H+. Esta reacción ten como resultado a formación do alfa-cetoglutarato, NADH + H+/NADPH + H+, e CO2.

### Centro activo 
[miniatura|300px|Complexo da IDH porcina. Unha Arg estabiliza o isocitrato no [centro activo. Os residuos Arg110, Arg133, e Arg101 son os tres aminoácidos estabilizadores principais. Axudan a soster o isocitrato no centro activo e na correcta orientación.]]
Atopáronse mutacións específicas no xene IDH1 da isocitrato deshidroxenase en varios tumores cerebrais como astrocitomas, oligodendrogliomas e glioblastoma multiforme, e atopáronse mutacións en case todos os casos de glioblastomas secundarios, os cales se desenvolven a partir de gliomas de grao inferior, pero raramente en glioblastoma multiforme primario de grao alto. Os pacientes cuxos tumores tiñan unha mutación IDH1 presentaban unha supervivencia máis prolongada. Non se sabe como as mutacións IDH1 contribúen ao desenvolvemento do glioblastoma multiforme. Ademais, atopáronse mutacións de IDH2 e IDH1 en ata o 20% dos casos de leucemia mieloide aguda (AML) citoxeneticamente normal. Estas mutacións sábese que producen (D)-2-hidroxiglutarato a partir de alfa-cetoglutarato. Mutacións de mosaico somático deste xene están asociadas á enfermidade de Ollier e á síndrome de Maffucci.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Oxidorredutase

### Ligazóns externas 
* Isocitrate dehydrogenase: RCSB PDB Molécula do mes