Receptor nuclear

[miniatura|300x300px|Estrutura [cristalografía de raios X|cristalográfica dun heterodímero dos receptores nuicleares PPAR-γ (verde) e RXR-α (cián) unidos a un ADN bicatenario (maxenta) e dúas moléculas do coactivador NCOA2 (vermello). O antagonista de PPAR-γ GW9662 e o agonista do ácido retinoico RXR-α represéntanse co modelo de recheo de espazos (carbono = branco, oxíxeno = vermello, nitróxeno = azul, cloro = verde).

## Mecanismo de acción 
[miniatura|475px|**Mecanismo de acción do receptor nuclear de tipo I**. Esta figura ilustra o mecanismo du receptor nuclear (RN) de clase I que, en ausencia dun [ligando, está localizado no citosol. A unión de hormonas ao RN desencadea a disociación de proteínas de shock térmico (HSP), a dimerización, e a translocación ao núcleo, onde o NR se une a unha secuencia específica de ADN chamada elemento de resposta a hormonas (HRE). O complexo ADN-receptor nuclear á súa vez recruta outras proteínas que son responsables da transcrición de ADN *augas abaixo* orixinando ARNm, que finalmente será traducido a proteínas, o que dá lugar a un cambio no funcionamento celular.]]
[miniatura|475px|**Mecanismo de acción do receptor nuclear de tipo II**. Esta figura ilustra o mecanismo de acción dun receptor nuclear (RN) de clase II, o cal, independentemente do estado de unión do ligando, está localizado no núcleo unido ao ADN. Nesta ilustración, o receptor nuclear que se mostra é o [receptor de hormonas tiroides (TR) heterodimerizado ao RXR. En ausencia de ligando, o TR está unido á proteína correpresora. A unión de ligandos ao TR causa a disociación do correpresor e o recrutamento dunha proteína coactivadora, a cal, á súa vez, recruta proteínas adicionais como a ARN polimerase, que son responsables da transcrición de ADN *augas abaixo* formando ARN e finalmente proteínas, o cal ten como resultado un cambio no funcionamento da célula.]]

Os receptores nucleares (RN, ou, en inglés, NR) son proteínas multifuncionais que transducen sinais dos seus ligandos correspondentes. Os receptores nucleares poden clasificarse en dúas grandes clases segundo o seu mecanismo de acción e a distribución subcelular en ausencia de ligando.

As pequenas substancias lipófilas, como moitas hormonas naturais, poden difundir a través da membrana plasmática e únense a receptores nucleares localizados no citosol (os receptores nucleares de tipo I) ou no núcleo (os receptores nucleares de tipo II) da célula. A unión causa un cambio conformacional no receptor, o cal, dependendo da clase de receptor que sexa, desencadea unha fervenza de eventos *augas abaixo* da súa ruta, que dirixe os receptores nucleares aos sitios de regulación da transcrición do ADN, o que ten como resultado a regulación á alza ou á baixa da expresión xénica. Ademais, identificáronse outras dúas clases de receptores nucleares, que son os de tipo III, que son unha variante do tipo I, e os de tipo IV, que se poden unir ao ADN como monómeros.

### Coactivatores 
A unión de ligandos agonistas (véxase máis abaixo) a receptores nucleares induce unha conformación do receptor que se une preferencialmente a proteínas coactivadoras. Estas proteínas con frecuencia teñen unha actividade intrínseca de histona acetiltransferase (HAT), que debilita a asociación das histonas co ADN, e promove así a transcrición dos xenes.

### Correpresores 
Ao contrario, a unión de ligandos antagonistas aos receptores nucleares induce unha conformación do receptor que favorece a unión preferencial de proteínas correpresoras. Estas proteínas, á súa vez, recrutan histona desacetilases (HDACs), que fan máis forte a asociación das histonas co ADN, o que reprime a transcrición xénica.

## Agonismo e antagonismo 
[miniatura|300px|**Base estrutural do mecanismo das accións dos agonistas e antagonistas do receptor nuclear.** As estruturas que se mostran son as dos dominios de unión ao ligando (LBD) do receptor de estróxenos (en verde) en complexo co agonista [dietilestilbestrol (arriba, ) ou co antagonista 4-hidroxitamoxifeno (abaixo, ). Os ligandos móstranse como esferas (branco = carbono, vermello = oxíxeno). Cando un agonista se une a un receptor nuclear, a hélice alfa C-terminal do LDB (H12; azul claro) está situada para que unha proteína coactivadora (vermella) se poida unir á superficie do LBD. O que se mostra aquí é xusto unha pequena parte dunha proteína coactivadora, a denominada caixa do receptor nuclear que contén o motivo de secuencia de aminoácidos LXXLL. Os antagonistas ocupan a mesma cavidade para a unión de ligandos que o receptor nuclear. Porén, os ligandos antagonistas ademais teñen unha extensión da cadea lateral que despraza estericamente a H12 para ocupar aproximadamente a mesma posición no espazo á que se unen os coactivadores. Por tanto, a unión dos coactivadores ao LBD está bloqueada.]]

Dependendo do receptor implicado, a estrutura química do ligando e o tecido que é afectado, os ligandos dos receoptores nucleares poden mostrar diversos efectos que van desde o agonismo ao antagonismo e ao agonismo inverso.

### Agonistas 
A actividade dos ligandos endóxenos (como as hormonas estradiol e testosterona) cando se unen aos seus correspondentes receptores nucleares é normalmente regular á alza a expresión xénica. Esta estimulación da expresión xénica polo ligando denomínase resposta agonista. Os efectos agonistas das hormonas endóxenas poden tamén ser imitados por certos ligandos sintéticos, por exemplo, o fármaco antiinflamatorio receptor de glicocorticoides dexametasona. Os ligandos agonistas funcionan inducindo unha conformación do receptor que favorece a unión do coactivador (ver a parte superior da figura da dereita).

### Antagonistas 
Outros ligandos sintéticos de receptores nucleares non teñen un efecto aparente sobre a transcrición xénica en ausencia de ligando endóxeno. Porén, bloquean o efecto do agonista por medio da unión competitiva no mesmo sitio de unión no receptor nuclear. Estes ligandos denomínanse antagonistas. Un exemplo de fármaco antagonista de receptor nuclear é a mifepristona, que se une a receptores de glicocorticoides e de proxesterona e, por tanto, bloquea a actividade das hormonas endóxenas cortisol e proxesterona respectivamente. Os ligandos antagonistas funcionan inducindo unha conformación do receptor, o cal impide a unión do coactivador e promove a unión do correpresor (ver a metade inferior da figura da dereita).

### Agonistas inversos 
Finalmente, algúns receptores nucleares promoven un baixo nivel de transcrición xénica en ausencia de agonistas (tamén denominada actividade constitutiva ou basal). Os ligandos sintéticos, que reducen este nivel basal de actividade en receptores nucleares denomínanse agonistas inversos.

### Moduladores de receptor selectivos 
Varios fármacos que funcionan por medio de receptores nucleares mostran unha resposta agonista nalgúns tecidos e antagonista noutros. Este comportamento pode ter vantaxes substanciais xa que permite manter os efectos terapéuticos beneficiosos desexados dun fármaco á vez que se minimizan os efectos indesexados. Os fármacos que teñen este perfil de acción mixto agonista/antagonista denomínanse moduladores de receptor selectivos (SRMs). Exemplos son os Moduladores do Receptor de Andróxenos Selectivos (SARMs), os Moduladores do Receptor de Estróxenos Selectivos (SERMs) e os Moduladores do Receptor de Proxesterona Selectivos (SPRMs). O mecanismo de accíón dos SRMs pode variar dependendo da estrutura química do ligando e do receptor implicado, aínda que se cre que moitos SRMs funcionan promovendo unha conformación do receptor que está estreitamente equilibrada entre o agonismo e o antagonismo. En tecidos nos que a concentración de proteínas coactivadoras é máis alta que a de correpresores, o equilibrio está inclinado en dirección ao agonista. Inversamente, en tecidos onde domina o correpresor, o ligando compórtase como un antagonista.

## Mecanismos alternativos 
[miniatura|480px|**[Árbore filoxenética dos receptores nucleares humanos.**]]

### Transrepresión 
O mecanismo de acción máis común dos receptores nucleares supón a unión directa do receptor nuclear a un elemento de resposta a hormonas do ADN. Este mecanismo chámase **transactivación**. Non obstante, algúns receptores nucleares non só teñen a capacidade de unirse directamente ao ADN, senón tamén a outros factores de transcrición. Esta unión adoita orixinar a desactivación dun segundo factor de transcrición nun proceso coñecido como **transrepresión**. Un exemplo de receptor nuclear con capacidade de transreprimir é o receptor de glicocorticoides (GR). Ademais, certos ligandos do receptor de glicocorticoides chamados Agonistas do Receptor de Glicocorticoides Selectivos (SEGRAs) poden activar ao receptor de glicocorticoides dun modo tal que dito receptor fai con máis forza a transrepresión que a transactivación. Esta selectividade incrementa a separación entre os efectos antiinflamatorios desexados e os efectos laterais metabólicos non desexados destes glicocorticoides selectivos.

### Non xenómica 
Os efectos directos clásicos dos receptores nucleares sobre a regulación xénica normalmente son lentos e tárdase horas en poder apreciar un efecto funcional nas células debido ao gran número de pasos intermedios entre a activación do receptor nuclear e os cambios nos niveis de expresión das proteínas. Con todo, observouse que algúns efectos da aplicación de hormonas como o estróxeno aparecen en cuestión de minutos, o cal non está en concordancia co mecanismo clásico da acción dos receptores nucleares. Aínda que a diana molecular para estes efectos non xenómicos dos receptores nucleares non foi claramente demostrada, hipotetízase que hai variantes dos receptores nucleares que están asociados á membrana en vez de estaren localizados no citosol ou no núcleo. Ademais, estes receptores asociados á membrana funcionarían por medio de mecanismos de transdución de sinais alternativos, que non implican a regulación xénica.

## Membros da familia 
A seguinte lista de 48 receptores nucleares humanos coñecidos xunto con algúns receptores non humanos seleccionados clasifícaos segundo a homoloxía de secuencias entre eles.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Receptor
* Receptor intracelular
* Receptor de hormonas esteroides
* Factor de transcrición

### Ligazóns externas 
* Eukaryotic Linear Motif LIG_CORNRBOX
* Eukaryotic Linear Motif LIG_NRBOX
* 
* 
* 
*