Indol

::*Para a proba microbiolóxica ver proba do indol.*

O **indol** é un composto orgánico heterocíclico aromático. Ten unha estrutura bicíclica, constituída por un anel hexagonal de benceno fusionado cun anel pentagonal pirrol que contén nitróxeno. O indol está amplamente distribuído nos ambientes naturais, xa que poden producilo diversas bacterias. Como molécula de sinalización celular o indol regula varios aspectos a fisioloxía bacteriana, como a formación de esporas, estabilidade dos plásmidos, resistencia aos fármacos, formación de biopelículas, e a virulencia. Un importante derivado do indol é o aminoácido triptófano, o cal é o precursor do neurotransmisor serotonina. e é un constituínte de moitos recendos de flores (como o das flores de laranxeira) e perfumes. Tamén aparece no alcatrán de hulla.

Cando funciona como substituínte denomínase **indolil** (ou ás veces indol-).

O indol pode sufrir substitución electrofílica, principalmente na posición 3. Os indois substituídos son elementos estruturais (e para algúns compostos os precursores sintéticos) dos alcaloides derivados do triptófano triptaminas, como o neurotransmisor serotonina, e a melatonina. 
Outros compostos indólicos son a hormona vexetal auxina (ácido indolil-3-acético, IAA), triptofol, o fármaco antiinflamatorio indometacina, o betabloqueante pindolol, e o alucinóxeno natural dimetiltriptamina.

O nome *indol* procede da fusión das palabras ***ind**igo* e ***ol**eum*, xa que o indol illouse primeiramente tratando a tintura índigo con aceite (oleum). A terminación ol non se refire, pois, aos alcohois.

## Historia 
esquerda|miniatura|120px|Estrutura orixinal de Baeyer para o indol, ano 1869.
A química do indol empezou a desenvolverse co estudo da tintura índigo. O índigo pode converterse en isatina e despois en oxindol. Máis tarde, en 1866, Adolf von Baeyer reduciu o oxindol a indol utilizando po de cinc. En 1869, este investigador propuxo unha fórmula para o indol (imaxe á esquerda).

Certos derivados do indol foron importantes tinturas para uso industrial ata o final do século XIX. Na década de 1930, intensificouse o interese polo indol cando se chegou a saber que o núcleo do indol está presente en moitos alcaloides importantes, e no triptófano e as auxinas, e esta segue sendo unha área de activa investigación hoxe en día.

## Biosíntese 
O indol biosintetízase por medio do antranilato. Condénsase coa serina por medio da adición de Michael do indol ao PLP-aminoacrilato.
:[left|480px|miniatura|O indol prodúcese por medio do antranilato e é [alquilación|alquilado para dar o aminoácido triptófano.]]

O indol é o principal constituínte do alcatrán de hulla, e a fracción de destilación a 220–260&nbsp;°C é a principal fonte industrial deste produto.

## Rutas sintéticas 
O indol e os seus derivados poden tamén sintetizarse por diversos métodos.

A principais rutas de síntese industrial do indol empezan a partir da anilina por medio dunha reacción en fase de vapor co etilén glicol en presenza de catalizadores:

:[350px|Reacción da [anilina e o etilén glicol para dar indol.]]

En xeral, as reaccións realízanse entre os 200 e os 500&nbsp;°C. Os rendementos poden chegar ao 60%. Outros precursores do indol son a formiltoluidina, a 2-etilanilina, e o 2-(2-nitrofenil)etanol, todos os cales sofren ciclacións. Desenvolvéronse moitos outros métodos aplicables.

### Síntese do indol de Leimgruber-Batcho 
:500px|Síntese de indol de Leimgruber-Batcho.
A síntese de indol de Leimgruber-Batcho é un método eficiente de sintetizar indol e indois substituídos. Divulgado orixinalmente nunha patente en 1976, este método ten un alto rendemento e pode xerar indois substituídos. Este método é especialmente popular na industria farmacéutica, na cal moitos fármacos están feitos de indois especificamente substituídos.

### Síntese de indol de Fischer 
:400px|A síntese de indol de Fischer.
miniatura|370px|Síntese de indol axudado por microondas nun só recipiente a partir de fenilhidrazina e ácido pirúvico.
Un dos métodos máis antigos e máis fiables para a síntese de indois substituídos é a síntese de indol de Fischer, desenvolvida en 1883 por Emil Fischer. Aínda que a síntese do propio indol é complicada utilizando o método de Fischer, este utilízase a miúdo para xerar indois substituídos nas posicións 2- e 3. Porén, o indol pode tamén sintetizarse polo método de Fischer facendo reaccionar fenilhidrazina con ácido pirúvico seguindo coa descarboxilación do ácido indol-2-carboxílico formado. Isto realizouse nunha síntese nun só recipiente utilizando irradiación con microondas.

### Outras reaccións formadoras de indol 
* síntese de indol de Bartoli
* síntese de indol de Bischler-Möhlau
* síntese de indol de Fukuyama
* síntese de indol de Gassman
* síntese de indol de Hemetsberger
* síntese de indol de Larock
* síntese de Madelung
* síntese de indol de Nenitzescu
* síntese de indol de Reissert
* síntese de indol de Baeyer-Emmerling
* Na reacción de Diels-Reese  o dimetil acetilenodicarboxilato reacciona coa difenilhidrazina a un aduto, que en xileno dá *dimetil indol-2,3-dicarboxilato* e anilina. Con outros solventes, fórmanse outros produtos: con ácido acético glacial unha pirazolona, e con piridina unha quinolina.

## Reaccións químicas do indol 
### Basicidade 
A diferenza da maioría das aminas, o indol non é básico. A situación dos enlaces é completamente análoga á do pirrol. Cómpren ácidos moi fortes como o ácido clorhídrico para protonar o indol. A forma protonada ten unha pKa de −3,6. A sensibilidade de moitos compostos indólicos (por exemplo, as triptaminas) en condicións ácidas débese a esta protonación.

### Substitución electrofílica 
A posición máis reactiva no indol para unha substitución aromática electrofílica é C-3, a cal é 1013 veces máis reactiva en certas reaccións que o benceno. Por exemplo, é alquilado por unha serina fosforilada na biosíntese do aminoácido triptófano (ver figura máis arriba). A reacción de formilación de Vilsmeier-Haack do indol ten lugar a temperaturas moderadas exclusivamente en C-3. Como o anel pirrólico é a porción máis reactiva do indol, a substitución electrofílica do anel carbocíclico (benceno) pode ter lugar só despois de que son substituídos N-1, C-2, e C-3.

:300px|miniatura|Formilación de Vilsmeyer-Haack do indol.

A gramina é un útil intermediario sintético que se produce pola reacción de Mannich do indol con dimetilamina e formaldehido. É o precursor do ácido indol-acético e do triptófano sintético.

:250px|miniatura|Síntese de gramina a partir do indol.

### Acidez do N-H e complexos anión indol organometálicos 
O centro N-H ten un pKa de 21 en DMSO, polo que cómpren bases moi fortes como o hidruro de sodio ou o butil litio e condicións libres de auga para completar a desprotonación. Os derivados alcali metal resultantes poden reaccionar de dúas maneiras. Os sales máis iónicos como os compostos de sodio ou potasio tenden a reaccionar con electrófilos no nitróxeno-1, mentres que os compostos, máis covalentes, de magnesio (*reactivos de Grignard de indol*) e, especialmente, os complexos de cinc tenden a reaccionar no carbono-3 (ver figura de máis abaixo). De xeito análogo, solventes apróticos polares como a DMF e o DMSO tenden a favorecer o ataque sobre o nitróxeno, mentres que os solventes non polares como o tolueno favorecen o ataque en C-3.

:400px|A formación e reaccións do anión indol.

### Acidez do carbono e litiación C-2 
Despois do protón do N-H, o hidróxeno en C-2 é o seguinte protón máis ácido do indol. A reacción de indois con N protexido co butil litio ou coa litio diisopropilamida causan a litiación exclusivamente na posición C-2. Este forte nucleófilo pode despois utilizarse como tal con outros electrófilos.

Bergman e Venemalm desenvolveron unha técnica para litiar a posición 2 de indois non substituídos.

:400px|miniatura|Litiación na posición 2 do indol.

Alan Katritzky desenvolveu outra técnica para a litiación na posición 2 de indois non substituídos.

### Oxidación do indol 
Debido á natureza rica en electróns do indol, é unha molécula facilmente oxidable. Oxidantes simples como a *N*-bromosuccinimida oxidan selectivamente o indol (**1** na figura) a oxindol (**4** e **5**).

:600px|esquerda|miniatura|Oxidación do indol pola N-bromosuccinimida.

### Cycloadicións do indol 
Só o enlace pi de C-2 e C-3 do indol pode experimentar reaccións de cicloadición. As variantes intramoleculares son a miúdo de maior rendemento que as cicloadicións intermoleculares. Por exemplo, Padwa *et al.* desenvolveron esta reacción de Diels-Alder para formar intermediarios de estricnina avanzados. Neste caso, o 2-aminofurano é o dieno, mentres que o indol é o dienófilo. Os indois tamén sofren cicloadicións intramoleculares [2+3] e [2+2].
:250px|miniatura|Exemplo dunha cicloadición de indol.

Malia os rendementos mediocres que se obteñen, as cicloadicións intermoleculares de derivados do indol están ben documentadas. Un exemplo é a reacción de Pictet-Spengler entre derivados do triptófano e aldehidos. A reacción de Pictet-Spengler de derivados do indol, como o triptófano, orixina como produtos unha mestura de diastereómeros. A formación de múltiples produtos reduce o rendemento químico do produto desexado.

## Aplicacións 
O aceite esencial natural de xasmín, utilizado na industria do perfume, contén arredor dun 2,5% de indol. Como obter 1&nbsp;kg de aceite natural require o procesamento de varios millóns de flores de xasmín e costa arredor de 10.000 dólares, o indol (entre outras cousas) utilízase na produción do aceite de xasmín sintético (que costa arredor de mil veces menos).

### Proba do indol 
Para a identificación de bacterias unha das probas bioquímicas que se utiliza é a proba do indol. Consiste en ver se a bacteria ten ou non o encima triptofanase, que transforma o triptófano en indol. A presenza de indol ponse de manifesto ao engadir un reactivo ao caldo de cultivo, que causa un cambio de cor.

## Notas 
;Referencias xerais

* *Indoles Part One*, W. J. Houlihan (ed.), Wiley Interscience, Nova York, 1972.
* 
* 
* Joule, J., In *Science of Synthesis*, Thomas, E. J., Ed.; Thieme: Stuttgart, (2000); Vol. 10, p.&nbsp;361. ISBN 3-13-112241-2 (GTV); ISBN 0-86577-949-X (TNY).
* Schoenherr, H.; Leighton, J. L. Direct and Highly Enantioselective Iso-Pictet-Spengler Reactions with alpha-Ketoamides: Access to Underexplored Indole Core Structures. Org. Lett. 2012, 14, 2610.

## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Ácido Indol-3-butírico
* Isoindol
* Escatol
* Proba do indol, proba para a identificación de especies bacterianas
* Ácido indolacético
* Triptaminas

### Ligazóns externas 
* Síntese de indois (panorma xeral de métodos recentes)
* Síntese e propiedades dos indois en chemsynthesis.com