Endorreplicación

A **endorreplicación** (tamén chamada **endociclo**) é a replicación do xenoma nuclear dunha célula en ausencia de mitose, o que leva a ter un elevado contido de material xenético e á poliploidía. A endorreplicación pode entenderse simplemente como unha variante do ciclo celular mitótico (G1-S-G2-M) no cal a mitose é completamente eludida, debido á modulación da actividade das quinases dependentes de ciclina (CDK). Exemplos de endorreplicación atopámolos en artrópodos, mamíferos e plantas, o que suxire que é un mecanismo de desenvolvemento universal responsable da diferenciación e a morfoxénese de tipos celulares que realizan diversas funcións biolóxicas.

## Exemplos na natureza 
Tipos celulares que se endorreplican que foron estudados profundamente en organismos modelo

## Endorreplicación, endomitose e politenización 
A endorreplicación, a endomitose e a politenización son tres procesos algo diferentes, pero os tres teñen como resultado a poliploidzación da célula de maneira regulada. Na endorreplicación as células evitan completamente a fase M, orixinando unha célula poliploide mononucleada. A endomitose é un tipo de variación do ciclo celular no que se inicia a mitose pero algúns dos seus procesos non se terminan. Dependendo do lonxe que progrese a célula no seu proceso de mitose isto dará lugar a unha célula poliploide mononucleada ou binucleada. A politenización orixina a sub- ou sobreamplificación dalgunhas rexións xenómicas, creando cromosomas politénicos. o que indica que a endorreplicación pode servir como un mecanismo para o crecemento dos tecidos. Comparada coa mitose, a endorreplicación non necesita unha redistribución citoesquelética ou a produción de novas membranas celulares e adoita ocorrer en células que xa se diferenciaron. Por tanto, pode representar unha alternativa eficiente enerxeticamente á proliferación celular entre tipos de células diferenciadas que xa non se poden permitir realizar mitoses. Aínda que na literatura son frecuentes as probas que establecen unha conexión entre a ploidía e o tamaño dos tecidos, tamén existen exemplos contrarios.

### Diferenciación celular 
En tecidos de plantas en desenvolvemento a transición da mitose á endorreplicación a miúdo coincide coa diferenciación celular e a morfoxénese. Este resultado indica que a endorreplicación e a poliploidía cómpren para o mantemento da identidade celular.

### Ovoxénese e desenvolvemento embrionario 
A endorreplicación obsérvase comunmente nas células responsables da nutrición e protección dos ovocitos e embrións. Suxeriuse que un maior número de copias dos xenes podería permitir a produción en masa das proteínas necesarias para atender as demandas metabólicas da embrioxéneses e o desenvolvemento temperán. Porén, a redución da endorreplicación no endosperma do millo ten un efecto limitado sobre a acumulación de amidón e o almacenamento de proteínas, o que indica que os requirimentos nutricionais do embrión en desenvolvemento poden implicar os nucleótidos que comprenden o xenoma poliploide en vez das proteínas que codifica.

### Tamponar o xenoma 
Outra hipótese é que a endorreplicación é un tampón ou amortecedor contra os danos no ADN e as mutacións, porque proporciona copias extra de importantes xenes.

### Resposta ao estrés 
As investigacións feitas en plantas suxiren que a endorreplicación pode tamén xogar un papel na modulación das respostas ao estrés. Manipulando experimentalmente a expresión de E2fe (un represor do endociclado en plantas) conseguiuse demostrar que o incremento da ploidía celular diminúe o impacto negativo do estrés por seca sobre o tamaño da folla. Dado que o estilo de vida sésil que teñen as plantas necesita unha capacidade de adaptarse ás condicións ambientais, é tentador especular que o espallamento da poliploidización contribúe á plasticidade do seu desenvolvemento.

## Control xenético da endorreplicación 
O exemplo mellor estudado dunha transición de mitose a endociclo ocorre nas células foliculares de *Drosophila* e é activado pola vía de sinalización de Notch. A entrada nos endociclos implica a modulación da actividade da quinase dependente de ciclina (CDK) mitótica e da fase S. A inhibición da actividade da CDK da fase M realízase por activación transcricional de Cdh/fzr e a represión do regulador de G2-M String/cdc25.  Cdh/fzr é responsable da activación do complexo promotor da anafase (APC) e da subseguinte proteólise das ciclinas mitóticas.  String/cdc25 é unha fosfatase que estimula a actividade do complexo ciclina-CDK mitotico. A regulación á alza de actividade da CDK da fase S realízase por represión transcricional da quinase inhibitoria Dacapo. Estes cambios xuntos permiten eludir a entrada na mitose, a progresión a G1 e a entrada na fase S. A indución da endomitose en megacariocitos de mamíferos implica a activación do receptor c-mpl pola citocina trombopoetina (TPO) por medio da sinalización de ERK1/2. Igual que nas células foliculares de *Drosophila*, a endorreplicación en megacariocitos é o resultado da activación dos complexos ciclina-CDK da fase S e a inhibición da actividade da ciclina-CDK mitótica.

miniatura|upright=1.5|Regulación de Notch do endociclo.

A entrada na fase S durante a endorreplicación (e na mitose) é regulada pola formación dun complexo prerreplicativo (pre-RC) nas orixes de replicación, seguido do recrutamento e activación da maquinaria da replicación do ADN. No contexto da endorreplicación estes eventos están facilitados por unha oscilación na actividade da ciclina E-Cdk2. A actividade da ciclinaE-Cdk2 conduce ao recrutamento e activación da maquinaria de replicación, pero isto tamén inhibe a formación do pre-RC, presumiblemente para asegurar que só ocorre unha rolda de replicación por ciclo. Se falla o mantemento do control sobre a formación do pre-RC nas orixes de replicación orixínase un fenómeno coñecido como “re-replicación” que é común en células cancerosas.

As oscilacións na actividade da ciclina E-Cdk2 están moduladas por mecanismos transcricionais e post-transcricionais. A expresión da ciclina E está activada polos factores de transcrición E2F que cómpren para a endorreplicación. Traballos recentes suxiren que as oscilacións observadas nos niveis de E2F e a ciclina E orixínanse por un bucle de retroalimentación negativo que implica a ubiquitinación dependente de Cul4 e a degradación de E2F. A regulación postranscricional da actividade da ciclina E-Cdk2 implica a degradación proteolítica da ciclina E mediada por Ago/Fbw7  e a inhibición directa por factores como Dacapo e p57. 

Descríbese agora a verdadeira endomitose no tapete da antera da planta asfodelácea *Eremurus*. A membrana nuclear non desaparece, pero durante a metafase os cromosomas condénsanse, a miúdo considerablemente máis que na mitose normal. Cando as células nais do pole pasan pola última mitose premeiótica, as células do tapete teñen un núcleo diploide que se divide mentres que a célula permanece sen dividirse. Os dous núcleos diploides poden sufrir endomitose e os núcleos tetraploides resultantes unha segunda endomitose. Unha vía alternativa é unha mitose ordinaria, de novo sen división celular en vez dun dos ciclos endomitóticos. A imaxe citolóxica no tapete complícase máis pola restitución nuclear na anafase e a fusión dos grupos da metafase e anafase durante a mitose, procesos que poderían dar lugar a células cun, dous ou tres núcleos, en lugar dos agardados de dous a catro núcleos. Nestas células do tapete non se observa ningún signo da así chamada mitose "inhibida". Cando as células nais do pole están en leptoteno-cigoteno, moi poucos núcleos do tapete están en endomitose. Cando as células nais do pole chegan ao diploteno, case o 100% das células que non están en interfase mostran un estado endomitótico.

## Endorreplicación e oncoxénese 
A poliploidía e a aneuploidía son fenómenos comúns en células cancerosas. Dado que a oncoxénese e a endorreplicación probablemente implican a subversión dos mecanismos reguladores do ciclo celular común, unha comprensión mellor da endorreplicación pode proporcionar importantes coñecementos sobre a bioloxía do cancro.

## Endomitose premeiótica en vertebrados unisexuais 
As píntegas unisexuais (xénero *Ambystoma*) son a liñaxe máis antiga coñecida de vertebrados unisexuais, orixinada hai uns 5 millóns de anos. Nestas femias unisexuais poliploides, unha replicación endomitótica premeiótica extra do xenoma, duplica o número de cromosomas. Como resultado, os ovos maduros que se producen despois de dúas divisións meióticas teñen a mesma ploidía que as células somáticas da píntega femia adulta. A sinapse e a recombinación durante a profase I meiótica nestas femias unisexuais pénsase que ocorre ordinariamente entre cromosomas irmáns idénticos e ocasionalmente entre cromosomas homólogos. Deste xeito, prodúcese pouca ou ningunha variación xenética. A recombinación entre cromosomas homólogos raramente ocorre ou talvez nunca. Como a produción de variación xenética é no mellor dos casos débil, é improbable que proporcione un beneficio dabondo como para explicar o mantemento da meiose durante millóns de anos. Quizais a eficiente reparación dos danos no ADN recombinacional en cada xeración que proporciona a meiose foi unha vantaxe suficiente para manter a meiose.

## Notas