Receptor X hepático

Os **receptores X hepáticos** (**LXR**) son membros da familia do receptor nuclear de factores de transcrición e están estreitamente relacionados con receptores nucleares como o PPARs, FXR e RXR. Os receptores X hepáticos (LXRs) son importantes reguladores da homeostase do colesterol, os ácidos graxos e a glicosa. Os LXRs foron inicialmente clasificados como receptores nucleares orfos, pero co descubrimento de que os oxisterois endóxenos eran os seus ligandos foilles en consecuencia retirada esa categoría.

Identificáronse dúas isoformas do LXR, que se denominan **LXRα** e **LXRβ**. Clasifícanse na subfamilia 1 (similares ao receptor de hormona tiroide) da superfamilia dos receptores nucleares, e recibiron símbolos da nomenclatura dos receptores nucleares: NR1H3 (LXRα) e NR1H2 (LXRβ).

O LXRα e o LXRβ descubríronse por separado entre 1994 e 1995. A isoforma LXRα foi identificada independentemente por dous grupos que inicialmente lle chamaron RLD-1 e LXR, mentres que catro grupos de investigadores identificaron a isoforma LXRβ e chamárona UR, NER, OR-1, e RIP-15. O xene do LXRα humano está localizado no cromosoma 11 locus p11.2, mentres que o do LXRβ está no cromosoma 19 locus q13.3.

## Expresión 
Aínda que a expresión de LXRα e LXRβ en varios tecidos está solapada, o padrón de distribución dos tecidos onde se expresan estas dúas isoformas difire considerablemente. A expresión de  LXRα está restrinxida ao fígado, riles, intestinos, tecido adiposo, macrófagos, pulmóns e bazo e onde é maior é no fígado, de aí o seu nome de receptor X hepático α (LXRα). O LXRβ exprésase en case todos os tecidos e órganos, de aí o seu nome inicial de UR (en inglés *ubiquitous receptor*, receptor ubicuo). O diferente padrón de expresión suxire que o LXRα e o LXRβ teñen diferentes papeis na regulación das funcións fisiolóxicas.

## Estrutura 
A estrutura cristalina do receptor X hepático β (LXRβ) forma un heterodímero co seu compañeiro o receptor X retinoide α (RXRα) sobre o seu elemento correspondente do ADN, unha repetición directa AGGTCA espazada por 4 nucleótidos, adoptando unha disposicón con forma de X estendida, e con dominios de unión aos ligandos cruzados. En contraste con isto, a disposición do dominio paralelo doutros NRs únese á repetición directa AGGTCA espazada por 1 nucleótido. A parte central de LXRβ únese ao ADN por medio de contactos canónicos e contactos auxiliares co ADN que melloran a afinidade para o elemento de resposta.
[miniatura|[Sitio activo de LXRα-RXRβ con T-0901317 unido ().]]

A estrutura cristalina do receptor X hepático α (LXRα) tamén forma un heterodímero co seu compañeiro o receptor X retinoide β (RXRβ). O heterodímero LXRα-RXRβ (PDB 1UHL) únese ao agonista do LXR, o oxisterol  sintético T-0901317. O peto de unión ao ligando consiste predominantemente en residuos hidrófobos. Os residuos máis esenciais do peto de unión son E267, R305, H421 e W443. O peto de unión acomoda oxisterois de volumes moleculares de ata 400 Å3 e T-0901317 pode situarse doadamente alí co seu volume molecular de 304 Å3. H421 forma un enlace de hidróxeno co grupo de cabeza hidroxilo de T-0901317, o cal rebaixa o pKa da cadea lateral imidazol de H421. Como resultado, a cadea lateral imidazol interacciona electrostaticamente cos electróns π da cadea lateral indol de W443 para estabilizar a conformación activa das hélices.

O grupo fenilo de T-0901317 esténdese cara ao lado da folla β do peto de unión e ocúpao parcialmente. A sección non ocupada contén os residuos hidrófilos polares E267 e R305. H421 e W443 ancoran os grupos 22-, 24- ou 27-hidroxilo dun oxisterol no peto de unión por medio de enlaces de hidróxeno e interaccións electrostáticas. A flexibilidade conformacional de R305 permítelle unirse ao grupo 3-hidroxilo e estabilizar un oxisterol. O heterodímero LXR/RXR pode ser activado tanto con agonistas do LXR (oxisterois) coma con agonistas do RXR (ácido 9-cis-13,14-dihidrorretinoico). Os oxisterois, que son os derivados oxixenados do colesterol, como o 22(R)-hidroxicolesterol, o 24(S)-hidroxicolesterol, o 27-hidroxicolesterol e o ácido colestenoico, son os ligandos naturais do LXR. Despois da activación, o LXR únese ao elemento de resposta ao LXR (LXRE) do ADN, xeralmente unha variante da secuencia idealizada AGGTCAN4AGGTCA, situado nos promotores dos xenes diana dos LXRs. Desenvolvéronse algúns agonistas do LXR sintéticos, como os agonistas de LXR non esteroides T0901317 e GW3965.

As cetonas aromáticas hexacíclicas, (-)antrabenzoxocinona e (-)biscloroantrabenzoxocinona ((-)-BABX) derivadas de *Streptomyces sp.* teñen unha afinidade micromolar por LXR-α.

## Xenes diana 
Os heterodímeros do receptor nuclear LXR-RXR funcionan como reguladores transcricionais para xenes implicados no metabolismo de lípidos, a homeostase de lípidos e a inflamación. incluíndo:

*  ABC – isoformas do transportador ABC (en inglés **A**TP **B**inding **C**assette) A1, G1, G5 e G8
*  ApoE – **Apo**lipoproteína **E**
*  CETP – do inglés **C**hol**E**sterylester **T**ransfer **P**rotein
*  FAS – do inglés **F**atty **A**cid **S**ynthase
*  CYP7A1 – isoforma 7A1 do citocromo P450- colesterol 7α-hidroxilase
*  LPL – **L**ipo**P**roteína **L**ipase
*  LXR-α – do inglés **L**iver **X** **R**eceptor-**α** (un exemplo pouco común de receptor que regula á alza a súa propia expresión)
*  SREBP-1c – do inglés **S**terol **R**egulatory **E**lement **B**inding **P**rotein **1c**
*  ChREBP – do inglés **C**arbohydrate **R**egulatory **E**lement **B**inding **P**rotein

## Función metabólica 
A importancia dos LXRs no metabolismo fisiolóxico do colesterol e outros lípidos indica que poden influír no desenvolvemento de trastornos metabólicos como a hiperlipidemia e a aterosclerose. As evidencias para esta idea foron observadas en estudos recentes que ligaban a actividade do LXR á patoxénese da aterosclerose. Os ratos knockout para LXRα teñen boa saúde cando se alimentan cunha dieta baixa en colesterol. Porén, os raos knockout para LXRα desenvolven fígados graxos agandados, dexeneración de células hepáticas, altos niveis de colesterol no fígado e alteración da función hepática cando se alimentan con dietas altas en colesterol. Os ratos knockout para LXRβ non se vén afectados por dietas altas en colesterol, o que suxire que o LXRα e o LXRβ teñen funcións distintas. Os LXRs regulan a síntese de ácidos graxos ao modularen a expresión do SREBP-1c. Os LXRs tamén regulan a homeostase de lípidos no cerebro. Os ratos dobre knockout para LXRα e LXRβ desenvolven cambios neurodexenerativos no tecido cerebral. Os ratos knockout para LXRβ presentan no comezo na idade adulta dexeneración de motoneuronas en ratos machos.

A adiponectina induce o transporte de colesterol inverso mediado por ABCA1 pola activación do PPAR-γ e o LXRα/β.

## Posibles aplicacións terapéuticas dos agonistas do LXR 
Os agonistas do LXR son efectivos para o tratamento de modelos murinos  da aterosclerose, diabetes, antiinflamación, enfermidade de Alzheimer e cancro.

### Doenzas cardiovasculares 
O tratamento cos agonistas do LXR (hipocolamida, T0901317, GW3965 ou N,N-dimetil-3beta-hidroxi-colenamida (DMHCA)) rebaixan os niveis de colesterol no soro sanguíneo e fígado e inhiben o desenvolvemento da aterosclerose en modelos murinos de enfermidade. O agonista sintético do LXR GW3965 mellora a tolerancia da glicosa nun modelo murino de obesidade inducida pola dieta e resistencia á insulina ao regular xenes implicados no metabolismo da glicosa no fígado e tecido adiposo. O GW3965 inhibe a expresión de mediadores inflamatorios en macrófagos cultivados e inflamación en ratos.

A sinalización anormal do LXR en macrófagos debido ao derivado oxidado do colesterol, o 7-cetocolesterol, promove a inflamación que orixina aterosclerose. Por esta razón, o 7-cetocolesterol é unha diana terapéutica para a prevención e tratamento da aterosclerose.

O desenvolvemento de novos agonistas do LXR potentes e efectivos sen os efectos secundarios indesexados pode ser beneficioso para  uso clínico. Nese sentido, informouse que o DMHCA reduce a aterosclerose en ratos deficientes en apolipoproteína E sen inducir a hipertrigliceridemia e esteatose hepática. Porén, informouse que tanto T0901317 coma GW3965 incrementan os triglicéridos en plasma e fígado nalgúns modelos de ratos, o que indica que T0901317 e GW3965 poderían non ser uns bos candidatos a axentes terapéuticos.

### Cancro 
Os agonistas do LXR (T0901317, 22(R)-hidroxicolesterol e 24(S)-hidroxicolesterol) suprimen a proliferación de células de cancro de próstata e de mama, así como atrasan a progresión do cancro de próstata desde o status dependente de andróxenos ao status independente de andróxenos.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Ligazóns externas 
* 
*http://nrresource.org  (Nuclear Receptor Resource).