Xelsolina plasmática

A **xelsolina plasmática** ou do plasma (pGSN) é unha proteína de 83 kDa abundante que é un compoñente normal do plasma sanguíneo e un importante compoñente do sistema inmunitario innato. A identificación da pGSN na mosca *Drosophila melanogaster* e no verme *Caenorhabditis elegans* indica que ten unha antiga orixe en épocas temperás da evolución dos seres vivos. A súa extraordinaria conservación estrutural reflicte o seu papel regulador crítico en múltiples funcións esenciais. Nesa mesma época descubriuse unha proteína de tamaño similar no plasma e demostrouse que despolimerizaba a actina; chamóuselle brevina, debido á súa capacidade de acurtar os filamentos de actina.
En 1986 demostrouse que a brevina era idéntica á xelsolina celular ou citoplásmica excepto por ter unha extensión adicional de 24 aminoácidos no extremo N-terminal, e foi renomeada como xelsolina do plasma ou plasmática. A extensión N-terminal de 24 aminoácidos exclusiva da isoforma do plasma engadiuse manualmente (á esquerda en azul claro); non se coñece nin se representou información estrutural dela. As cores representan os seis dominios da xelsolina.]]

A xelsolina plasmática é unha proteína do plasma de 755 aminoácidos e 83 kDa constituída por seis "dominios de xelsolina", cada un dos cales está composto dunha folla β de 5 ou 6 febras situada entre unha hélice α curta e outra longa.
Presenta unha débil homoloxía entre os dominios S1 e S4, S2 e S5, e S3 e S6, e é idéntica á forma citoplásmica da proteína excepto pola mencionada extensión N-teminal de 24 aminoácidos. Ademais, un péptido sinal doutros 27 aminoácidos é cortado antes da secreción da pGSN fóra da célula. Ambas as formas da proteína están codificadas por xenes moi conservados do cromosoma 9 en humanos, pero que están baixo o control de diferentes promotores. Ten un só enlace disulfuro formado no segundo dominio da proteína plasmática,

### Isoformas e mutacións 
Ademais da forma celular, a outra única isoforma coñecida é a xelsolina-3, unha proteína idéntica e non segregada que contén unha extensión N-terminal de 11 aminoácidos (en vez de 24). Atopouse en oligodendrocitos do cerebro, testículos e pulmóns e crese que está implicada na remodelación da mielina durante a espiralización arredor do axón.

A xelsolina do plasma está altamente conservada, e as súas únicas mutacións coñecidas son mutacións dunha soa base. Unha desas mutacións causa a amiloidose familiar finesa, un trastorno no cal a pGSN se fai flexible conformacionalmente e susceptible ao corte encimático, o que ten como resultado a acumulación de fragmentos de péptidos en fibrilas amiloides. D187N/Y é a mutación máis común e ademais hai informes na literatura médica das mutación G167R, N184K, P432R, A551P e Ala7fs. Ademais disto, as mutacións e a regulación á baixa da proteína están asociadas co cancro de mama.

### Ca2+ 
A pH moderado en ausencia de Ca2+ a pGSN é compacta e globular. O pH baixo ou a presenza de concentracións >nM de Ca2+ están asociados cunha estrutura alongada con maior flexibilidade da columna vertebral da molécula.
Apo-H,
Aβ,
integrina,
fibronectina,
sintaxina-4,
tropomiosina,
ácidos graxos e fosfolípidos (ver: Unión e inactivación de diversos mediadores inflamatorios): LPA, 
e ácidos nucleicos/nucleótidos: Ap3A, e disocia a pGSN que cobre o extremo da F-actina.

### Relacións coa actina 
#### Toxicidade e eliminación da actina 
A actina é a proteína celular máis abundante, e a súa liberación no fluído extracelular e circulación despois dun dano celular debido a unha doenza ou lesión orixina un incremento de viscosidade do sangue, e a activación das plaquetas. Os pacientes de hemodiálise con baixos niveis de pGSN e altos niveis de actina no sangue tiñan unha mortalidade marcadamente máis alto. A actina é un compoñente principal das biopelículas que se acumulan en sitios onde se produciu unha lesión ou infección, impedindo o acceso dos compoñentes inmunes do hóspede e dos axentes terapéuticos como os antibióticos. As biopelículas patóxenas formadas arredor de corpos estraños como catéteres internos permanentes e implantes de tecidos. A pGSN xunto coa proteína que se une á vitamina D (DBP) únense e retiran a actina monomérica. Ademais, a DBP ten a capacidade de eliminar unha actina dun complexo 2:1 actina-pGSN, restaurando a súa capacidade de cortar a actina F. A actina F, cortada e cuberta nos extremos pola pGSN, é eliminada polas células endoteliais do fígado. A pGSN elimina o 60 % da actina atrapada en coágulos de fibrina in vitro orixinando un incremento da taxa de lise dos coágulos. A pGSN enróscase arredor dos filamentos, cortándoos non encimaticamente. Esta cubrición dos extremos ten unha afinidade de unión 2+ que é substancialmente debilitada na súa ausencia. A cubrición dos extremos tamén bloquea unha maior polimerización no extremo + de rápido crecemento.

Aínda que non hai evidencias da nucleación/polimerización da actina G pola pGSN in vivo, a capacidade que esta ten de facelo in vitro está ben documentada. A polimerización da actina iníciase pola produción dun núcleo trímero de actina. A formación destes núcleos está desfavorecida enerxeticamente, pero os dímeros e/ou trímeros poden ser catalizados/estabilizados por varias proteínas celulares. En exceso dunha estequiometría 2:1 actina:xelsolina e en presenza de Ca2+, a xelsolina únese a tres monómeros de actina. Engádese un monómero ao trímero creando un tetrámero que sofre unha conversión interna a un tetrámero activo testemuñado por unha fase de retardo independente da concentración. A subseguinte fibrilación avanza por adición de monómeros. A xelsolina permanece unida ao extremo de rápido crecemento (+) da actina, producindo fibrilas curtas de lento crecemento.

Estas accións son similares ás da forma citoplásmica da xelsolina ou cGSN, o que contribúe aos cambios estruturais das células por nucleación/polimerización e por corte/cubrición dos extremos. A pGSN tamén se atopa nos corpos de Lewy, agregados proteicos que conteñen amiloide asociados coa enfermidade de Parkinson e a demencia con corpos de Lewy.

## Función nas inflamacións 
### Estimulación de macrófagos 
#### Receptor MARCO 
O receptor de macrófagos MARCO é responsable do recoñecemento de patóxenos e da fagocitose. Os macrófagos incubados con actina a concentracións consistentes con lesións pulmonares diminúen a súa captación de bacterias. Esta captación recupérase cando a actina se administra en presenza de pGSN.

#### NOS3 (óxido nítrico sintase 3) 
A NOS3 é un encima que protexe contra a inflamación sistémica e a disfunción do miocardio. A pGSN activa a fosforilación da Ser1177 da NOS3 e da Ser473 de Akt. A NOS3 actívase pola fosforilación de Akt. Os macrófagos de rato incrementan a súa captura e matanza de bacterias in vitro en presenza de pGSN, e non se observou ningún aumento significativo deste comportamento en macrófagos NOS3-/-. In vivo os ratos multiplicaban por 15 a súa eliminación de bacterias cando se lles administraba pGSN, e ningún aumento significativo en ratos NOS3-/-. LPS (endotoxina), LTA, o que é posible grazas á diminución da pGSN local.

Ver Unión e inactivación de diversos mediadores inflamatorios

## Potencial terapéutico 
O amplo potencial terapéutico da suplementación de pGSN reside en que a molécula encarna un sistema multifuncional que contribúe de forma importante á inmunidade innata en vez de ter que facer unha intervención farmacolóxica con actividades selectivas e específicas.

A función primaria da xelsolina plasmática é manter a inflamación local e potenciar a función do sistema inmunitario innato. Funciona por un mecanismo de acción pleiotrópico; cortando os filamentos tóxicos de actina (actina F), uníndose a mediadores inflamatorios e potenciando a eliminación dos patóxenos. Estes mecanismos son bastante distintos dos doutros axentes antiinflamatorios que funcionan como antagonistas de mediadores concretos ou inhibidores de encimas específicos, e funcionan eliminando a inflamación. A maioría dos axentes antiinflamatorios sistémicos tamén suprimen o sistema inmunitario
e adoita ser necesario ter precaución na súa administración porque incrementan o risco de infección. A xelsolina plasmática ten a característica única de que potencia a acción antimicrobiana dos macrófagos, incluíndo tanto lesións infecciosas coma estériles. A actina activa as plaquetas, dana as  células endoteliais, e funciona como sinal de perigo (DAMP). A administración de grandes cantidades de actina filamentosa a ratas orixina unha hemorraxia pulmonar letal e trombose. As biopelículas son especialmente patóxenas nos sitios onde hai corpos estraños como catéteres internos permanentes e implantes de tecidos. Como resultado da exposición á actina no sitio local da lesión, o nivel de xelsolina plasmática arredor do sitio da lesión inicialmente empeza a diminuír, xa que “desbrida” o sitio implicado.

A acción antimicrobiana da pGSN está baseada en que potencia a capacidade dos macrófagos pulmonares cultivados de inxeriren bacterias grampositivas e gramnegativas. Isto foi demostrado in vitro. A unión da pGSN ao péptido Aβ típico do alzhéimer tamén está documentada.

### Resistencia a antimicrobianos 
A resistencia a antimicrobianos é unha ameaza global que se estima causa unhas 700.000 mortas anualmente con proxeccións de 10 millóns de mortes ao ano e posibles perdas económicas de 100·1012 dólares para 2050.

A suplementación con pGSN recombinante (rhu-pGSN) por si soa mostra unha mellora da supervivencia do animal e unha diminución dos recontos de bacterias en varios modelos de ratos. A actividade bactericida do péptido antimicrobiano LL-37 é inhibida pola actina F. Forma feixes coa actina F in vitro que son disoltos pola pGSN, recuperando a actividade bactericida. O crecemento bacteriano reduciuse cando se engadiu pGSN a esputos de fibrose quística, que se sabe conteñen actina F.

Cando aos ratos se lles inocula unha cepa de pneumococos resistentes á penicilina, a penicilina non ten efecto sobre a mortalidade ou morbilidade. A rhu-pGSN mellora tanto a mortalidade coma a morbilidade por si soa, e en combinación coa penicilina orixina unha maior mellora de ambas, o que suxire un posible sinerxismo. A niveis normais de >200&nbsp;mg/L, é unha proteína moi abundante na circulación. Nunha crecente lista de doenzas obsérvase perda da pGSN, entre as cales está a pneumonía, sepse, SIRS, lesión cerebral traumática, enfermidades autoinmunes, enfermidade renal crónica, encefalite transmitida por ácaros e enfermidade de Lyme, malaria, hepatite, queimaduras, síndrome de disfunción multiorgánica, ou cirurxía, transplante de medula ósea, e esclerose múltiple. Niveis moi baixos (20 modelos animais. A continuación hai descricións de estudos seleccionados en animais. Todos os resultados indicados son relativos aos dos tratamentos con placebo.

### Estudos en humanos 
En 2019 BioAegis Therapeutics realizou un estudo de seguridade en fase Ib/IIa administrando pGSN recombinante humana a doentes de pneumonía adquirida na comunidade; non se atoparon problemas de seguridade. Aprobouse un estudo de eficacia controlado con placebo en fase IIb en 2020 para a pneumonía grave aguda debida á COVID-19. O principal resultado foi unha proporción de pacientes superviventes o día 14 sen ventilación mecánica, vasopresores, ou diálise. A avaliación da eficacia da rhu-pGSN era confusa polas altas proporcións de supervivencia tanto nas cohortes con tratamento coma con placebo, resultado das melloras feitas nos procedementos estándar dos coidados para a pneumonía orixinada por COVID-19.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Xelsolina citoplasmática
* Actina