Química combinatoria

A **química combinatoria** comprende métodos de síntese química que fan posible preparar un gran número (decenas, miles ou mesmo millóns) de compostos nun só proceso. Estas bibliotecas de compostos poden facerse como mesturas, conxuntos de compostos individuais ou estruturas químicas xeradas por software de computador. A química combinatoria pode usarse para a síntese de pequenas moléculas e de péptidos.

As estratexias que permiten a identificación dos compoñentes útiles das bibliotecas forman tamén parte da química combinatoria. Os métodos usados en química combinatoria aplícanse tamén fóra do campo da química.

## Introdución 
O principio básico da química combinatoria é preparar bibliotecas dun número moi grande de compostos e identificar aqueles que son útiles como posibles fármacos ou agroquímicos. Isto depende do cribado de alto rendemento, que ten a capacidade de avaliar a produción a escala suficiente.

Aínda que a química combinatoria en realidade só foi adoptada pola industria desde a década de 1990s, as súas raíces poden remontarse á década de 1960 cando un investigador da Universidade Rockefeller, Bruce Merrifield, comezou a investigar a síntese en fase sólida de péptidos. A síntese de péptidos de modo combinatorio orixina rapidamente un gran número de moléculas. Usando os vinte aminoácidos naturais, por exemplo, nun tripéptido crea 8.000 (203) posibilidades. Introducíronse despois os métodos en fase sólida para pequenas moléculas e Furka ideou unha estratexia de "separar e mesturar".

Na súa forma moderna, a química combinatoria probablemente tivo o seu maior impacto na industria farmacéutica. Os investigadores que están intentando optimizar o pefil de actividade dun composto crean unha "biblioteca" de moitos compostos diferentes pero relacionados. Os avances na robótica levaron a aplicar unha estratexia industrial á síntese combinatoria, facilitando que as empresas produzan rutinariamente uns 100.000 compostos novos únicos por ano.

Para manexar o enorme número de posibilidades estruturais, a miúdo créase unha "biblioteca virtual", unha enumeración computacional de todas as posibles estruturas dun farmacóforo dado con todas os reactivos dispoñibles.  Unha biblioteca como esa pode consistir en miles de millóns de compostos "virtuais". O investigador selecciona un subconxunto da "biblioteca virtual" para a síntese real, baseándose en varios cálculos e criterios (ver ADME, química computacional e relacións estrutura-actividade cuantitativas (QSAR)). 

En 1996, na compañía Parke-Davis Pharmaceutical Research, o científico Anthony Czarnik dirixiu unha investigación e informou do primeiro uso de automatización na síntese de bibliotecas de compostos. Como editor fundador da revista ''American Chemical Society's Journal of Combinatorial Chemistry*, tamén liderou a investigación de etiquetas RFID para escoller dianas na síntese de bibliotecas de compostos.

## Polímeros (péptidos e oligonucleótidos) 
miniatura|right|250px|Formación de péptidos nos ciclos 3 e 4

### Síntese de separar-mesturar combinatoria (*split-mix* ou *split and pool*) 
A síntese de separar-mesturar combinatoria (chamada *split-mix* ou *split and pool*)  está baseada na síntese en fase sólida desenvolvida por Merrifield. Se sintitizamos unha biblioteca de  péptidos combinatoria usando 20 aminoácidos (ou outros tipos de bloques moleculares de construción) o soporte sólido co forma de boliñas divídese en 20 porcións iguais. Isto vai seguido do acoplamento cun aminoácido diferente en cada porción. O terceiro paso é a mestura de todas as porcións. Estes tres pasos comprenden un ciclo. A elongación das cadeas de péptidos pode realizarse pola simple repetición dos pasos do ciclo.
miniatura|esquerda|200px|Diagrma de fluxo da síntese combinatoria de separar-mesturar.

O procedemento ilústrase pola síntese dunha biblioteca de dipéptidos usando os mesmos tres aminoácidos como bloques de construción en ambos os ciclos. Cada compoñente desta biblioteca contén dous aminoácidos dispostos en diferente orde. Os aminoácidos usados en acoplamentos son representados por círculos amarelos, azuis e vermellos na figura. As frechas diverxentes mostran a resina de soporte sólido dividíndose (círculos verdes) en proporcións iguais, as frechas verticais indican acoplamento e as frechas converxentes representan a mestura e homoxeneización das porcións do soporte.

A figura mostra que nos dous ciclos sintéticos se forman 9 dipéptidos. No terceiro e cuarto ciclos, formaríanse 27 tripéptidos e 81 tetrapéptidos, respectivamente.

A "síntese de separar-mesturar" ten varias características salientables:

* É moi eficiente. Como demostra a figura, o número de péptidos formado no proceso sintético (3, 9, 27, 81) increméntase exponencialmente co número de ciclos executados. Usando 20 aminoácidos en cada ciclo sintético o número de péptidos formados son: 400, 8.000, 160.000 e 3.200,000, respectivamente.
* No proceso fórmanse todas as secuencias de péptidos que se poden deducir pola combinación dos aminoácidos usados nos ciclos.
* Dividir en porcións o soporte en mostras iguais asegura a formación dos compoñentes da biblioteca en cantidades molares case iguais.
* Só se forma un único péptido en cada boliña do soporte. Esta é a consecuencia de usar só un aminoácido nos pasos de acoplamento. Porén, descoñécese totalmente cal é o péptido que ocupa unha boliña seleccionada.
* O método de separar-mesturar pode usarse para a síntese de bibliotecas orgánicas ou de calquera outro tipo que se poden preparar a partir dos seus bloques de construción nun proceso por pasos.

En 1990 tres grupos describiron métodos para preparar bibliotecas de péptidos por métodos biolóxicos e un ano despois Fodor et al. publicaron un importante método para a síntese de matrices de péptidos en pequenas placas de cristal.

Mario Geysen e colegas desenvolveron un método de "síntese paralela" para a preparación de matrices de péptidos. Sintetizaron 96 péptidos en barriñas de plástico (alfinetes *pins*) cubertos nos seus extremos co soporte sólido. Os alfinetes eran mergullados na solución de reactivos situados en pozos dunha placa microtituladora. O método aplícase amplamente especialmente usando sintetizadores paralelos automáticos. Aínda que o método paralelo é moito máis lento que o combinatorio real, a súa vantaxe é que se coñece exactamente qué péptidos ou outros compostos se forman en cada alfinete.

Desenvolvéronse máis procedementos para combinar as vantaxes da síntese de separar-mesturar e a síntese paralela. No método descrito por dous grupos o soporte sólido estaba encerrado en cápsulas de plástico impermeables xunto cunha etiqueta de radiofrecuencia que levaba o código do composto que se ía formar na cápsula. O procedemento levábase a cabo de xeito similar ao método de separar-mesturar. Porén, no paso de división as cápsulas distribuíanse entre os recipientes de reacción de acordo cos códigos lidos das etiquetas de radiofrecuencia das cápsulas.

Un método diferente para o mesmo propósito desenvolvérono Furka et al. e chámase "síntese en sartas" (*string synthesis*). Neste método, as cápsulas non levan código. Son ensartadas como perlas dun colar e situadas nos recipientes de reacción en forma de cadeas ou sartas. A identidade das cápsulas, así como os seus contidos, almacénanse polas posicións que ocupaban nas sartas. Despois de cada paso de acoplamento, as cápsulas redistibúense entre novas sartas segundo regras definidas.

## Pequenas moléculas 
No proceso de descubrimento de fármacos, a síntese e avaliación biolóxica de moléculas pequenas de interese foi normalmente un proceso longo e laborioso. A química combinatoria apareceu nas últimas décadas como unha estrtexia para sintetizar de forma eficiente e rápida grandes cantidades de pequenas moléculas posibles candidatas a fármacos. Na síntese típica, só se produce unha única molécula diana ao final do esquema sintético, e cada paso da síntese produce só un único produto. Nunha síntese combinatoria, cando se usa un só material de partida, é posible sintetizar unha gran biblioteca de moléculas usando condicións de reacción idénticas que poden despois cribarse pola súa actividade biolóxica. Este conxunto (*pool*)  de produtos é despois separado en tres porcións iguais cada unha das cales contén os tres produtos, e despois cada un dos tres conxuntos faise reaccionar con outra unidade de reactivos B, C ou D, producindo 9 compostos únicos a partir dos 3 previos. Este proceso repítese despois ata que se engade o número desexado de bloques de construción moleculares, xerando moitos compostos. Cando se sintetiza unha biblioteca de compostos por unha síntese de múltiples pasos, deben empregarse métodos de reacción eficientes, e se usásemos os métodos de purificación tradicionais despois de cada paso de reacción, os rendementos e eficiencia se verían prexudicados.

A síntese en fase sólida ofrece solucións potenciais para obviar a necesidade dos típicos pasos de temperado (*quenching*) e purificación que se adoitan usar en química sintética. En xeral, adhírese unha molécula de partida a un soporte sólido (xeralmente un polímero insoluble), despois realízanse as reaccións adicionais, e o produto final purifícase e despois sepárase do soporte sólido. Como as moléculas de interese están unidas a un soporte sólido, é posible reducir a purificación despois de cada reacción a un só paso de filtración/lavado, eliminando a necesidade dos pasos da tediosa extracción líquido-líquido e da evaporación do solvente que se deben facer na maioría dos casos na química sintética. Ademais, usando reactivos heteroxéneos, pode utilizarse o exceso de reactivos para impulsar a finalización de reaccións moi lentas, o can pode mellorar máis o rendemento. Os reactivos en exceso poden simplemente retirarse por lavado sen que haxa que seguir pasos adicionais de purificación como a cromatografía.
[miniatura|Uso dunha [poliamina en soporte sólido para eliminar o exceso de reactivo.]]
Co paso dos anos foron desenvolvéndose diversos métodos para refinar o uso da síntese orgánica de fase sólida na química combinatoria, incluíndo os intentos de incrementar a facilidade da síntese e da purificación, así como métodos non tradicionais para caracterizar produtos intermediarios. Aínda que a maioría dos exemplos descritos aquí empregan métodos de reacción heteroxéneos en cada paso de reacción, Booth e Hodges proporcionan un exemplo inicial do uso de reactivos en soporte sólido só durante o paso de purificación das sínteses en fase de solución tradicional. Na súa opinión, a química en fase de solución ofrece as vantaxes de evitar as reaccións de adhesión e de separación ou clivaxe que cómpren para ancorar e retirar as moléculas das resinas e elimina ter que recrear análogos en fase sólida de reaccións en fase de solución establecidas.

O paso de purificación único ao final da síntese permite a eliminación de impurezas, supoñendo que se coñeza a estrutura química da impureza indesexada. Aínda que o uso de reactivos en soporte sólido simplifica moito a síntese de compostos, moitas sínteses combinatorias requiren múltiples pasos, cada un dos cales segue necesitando algunha forma de purificación. Armstrong, et al. describiron un método nun só recipiente para xerar bibliotecas combinatorias, chamadas condensacións de compoñentes múltiples (MCCs). Neste esquema, reaccionan tres ou máis reactivos de tal xeito que cada reactivo se incorpora no produto final nun só paso, eliminando a necesidade de sínteses de moitos pasos que implican moitos pasos de purificación. Nas MCCs, non hai necesidade de desconvolución para determinar qué compostos son bioloxicamente activos porque cada síntese nunha matriz ten só un único produto, así a identidade do composto debería coñecerse inequivocamente.
[miniatura|Exemplo dunha tinguidura en soporte en fase sólida para sinalizar a unión dun [ligando.]]
Noutra síntese en matriz, tamén se xeran grandes bibliotecas de oligopéptidos por síntese de separación. O inconveniente de xerar miles de compostos é a dificultade de determinar a estrutura dos compostos formados. A súa solución é usar etiquetas moleculares, onde se adhire ás boliñas unha pequena cantidade (1 pmol/boliña) dunha tinguidura, e a identidade dunha certa boliña pode determinarse analizando as etiquetas que están presentes na boliña. A pesar do facilmente que as etiquetas que se adhiren fan a identificación dos receptores, sería case imposible cribar individualemnte cada composto pola súa capacidade de unión ao receptor, así que se engade unha tinguidura a cada receptor, para que soamente aqueles receptores que se unan aos seus substratos produzan un cambio de cor.

Cando se deben facer moitas reaccións nunha matriz (como as 96 reaccións descritas nunha das matrices MCC de Armstrong), algúns dos aspectos máis tediosos da síntese poden ser automatizados para mellorar a eficiencia. Neste traballo, o "método DIVERSOMER" foi pioneiro en Parke-Davis a inicios da década de 1990 en realizar ata 40 reaccións químicas en paralelo. Estes esforzos levaron a crear o primeiro equipo dispoñible comercialmente para a química combinatoria (o sintetizador Diversomer que vendía Chemglass) e o primeiro uso de robótica de manexo de líquidos nun laboratorio químico. Este método usa un aparello que automatiza a carga da resina e os ciclos de lavado, así como a monitorización do ciclo de reaccións e a purificación, e demostrou a factibilidade dos seus métodos e aparellos ao usalos para sintetizar diversas clases de moléculas, como as hidantoínas e as benzodiazepinas, realizando 8 ou 40 reaccións individuais en paralelo. Isto e varios outros esforzos pioneiros en química combinatoria apareceron en artigos que son "clásicos" neste campo en 1999.

Frecuentemente, non é posible usar un equipamento caro, e Schwabacher, et al. describiron un método simple de combinar a síntese paralela de bibliotecas e a avaliación de bibliotecas enteiras de compostos. No seu método, un filamento que se particiona en diferentes rexións enróscase nun cilindro, onde se acopla despois un reactivo diferente a cada rexión que porta só unha única especie química. O filamento é despois volto a dividir e a enroscar nun cilindro de diferente tamaño, e este proceso repítese. A beleza deste método é que a identidade de cada produto pode coñecerse simplemente pola súa localización ao longo do filamento, e a actividade biolóxica correspondente identifícase por transformada de Fourier de sinais fluorescentes.
miniatura|Uso dun enlazador que non deixa trazas.

Na maioría das sínteses descritas aquí, é necesario adherir e retirar despois o reactivo iniciador a/do soporte sólido. Isto pode levar á xeración dun grupo hidroxilo, que potencialmente pode afectar a actividade biolóxica dun composto diana. Ellman usa soportes de fase sólida nun esquema de síntese de múltiples pasos para obter 192 derivados 1,4-benzodiazepina, que son axentes terapéuticos ben coñecidos. Para eliminar a posibilidade dunha interferencia dos grupos hidroxilo, hai un novo método que usa química de silil-arilo para unir as moléculas ao soporte sólido que o separa do soporte e non deixa trazas do enlazador.
[miniatura|Compostos que poden sintetizarse a partir de [iminas unidas á fase sólida.]]
Cando se ancora unha molécula a un soporte sólido, os intermediarios non se poden illar sen clivar a molécula da resina. Como moitas das técnicas de caracterización tradicional usadas para rastrear o progreso da reacción e confirmar a estrutura do produto están baseados en disolucións, deben usarse técnicas diferentes. Para confirmar a estrutura e monitorizar o progreso das reaccións en fase sólida usáronse a espectroscopia de RMN 13C en fase de xel, a espectroscopia de masas MALDI e a espectroscopia de infravermellos. Gordon et al., describen varios estudos de casos que utilizan iminas e peptidil fosfonatos para a xeración de bibliotecas combinatorias de pequenas moléculas.

### Desconvolución de bibliotecas clivadas do soporte sólido 
Se se clivan separándoas do soporte solido as moléculas sintetizadas dunha biblioteca combinatoria, fórmase unha mestura soluble. En ditas solucións, poden encontrarse millóns de compostos diferentes. Cando se desenvolveu este método sintético, primeiro parecía imposible identificar as moléculas para atopar moléculas con propiedades útiles. Porén, desenvolvéronse estratexias para a identificación dos compoñentes útiles para resolver o problema. Todas estas estratexias están baseadas na síntese e testado de bibliotecas parciais. Unha estratexia iterativa inicial foi ideada por Furka en 1982.
miniatura|esquerda|350px|A desconvolución repetitiva. Os círculos azuis, amarelos e vermellos son os aminoácidos; os círculos verdes son os soportes sólidos.

#### Desconvolución repetitiva 
O método móstrase na figura. Sintetízase unha biblioteca de péptidos de 27 membros a partir de tres aminoácidos. Despois do primeiro (A) e segundo (B) ciclos, as mostras apártanse antes de mesturalas. Os produtos do terceiro ciclo (C) son clivados antes de mesturalos e testar a súa actividade. Suponse que o grupo etiquetado co signo + é activo. Todos os membros teñen o aminoácido vermello na última posición de acoplamento (CP). En consecuencia, o membro activo tamén ten o aminoácido vermello na última posición de acoplamento. Despois, o aminoácido vermello está acoplado a tres mostras que se separan despois do segundo ciclo (B) para obter as mostras D. Despois de clivar, fórmanse as tres mostras E. Se despois de testar a mostra marcada con + é o activo, isto indica que o aminoácido azul ocupa a segunda posición de acoplamento no compoñente activo. Despois acóplase ás tres mostras A primeiro o aminoácido azul e despois o vermello (F), entón son testadas de novo despois de clivar (G). Se o compoñente + demostra ser activo, a secuencia do compoñente activo determínase como se indica en H.

#### Escaneamento posicional 
O escaneamento posicional introducírono independentemente Furka et al. e Pinilla et al. O método está baseado na síntese e testado de series de subbibliotecas, nas cales unha certa posición da secuencia está ocupada polo mesmo aminoácido. A figura mostra as nove subbibliotecas (B1-D3) dunha biblioteca trímera de péptidos completa (A) feita a partir de tres aminoácidos. Nas subbibliotecas hai unha posición que está ocupada polo mesmo aminoácido en todos os compoñentes. Na síntese dunha subbiblioteca o soporte non é dividido e só se acopla un aminoácido á mostra completa. Como resultado, en todos os compoñentes unha posición está realmente ocupada polo mesmo aminoácido. Por exemplo, na subbiblioteca B2 a posición 2 está ocupada polo aminoácido "amarelo" en todos os seus nove compoñentes. Se nun test de cribado unha subbiblioteca dá unha resposta positiva, iso significa que a posición 2 no péptido activo está tamén ocupada polo aminoácido "amarelo". A secuencia de aminoácidos pode determinarse testando as nove (ou ás veces menos) subbibliotecas. 
miniatura|esquerda|400px|Escaneamento posicional. Biblioteca de péptidos trímera completa feita a partir de 3 aminoácidos e as súas 9 subbibliotecas. A primeira ringleira mostra as posicións de acoplamento.
miniatura|460px|Unha biblioteca de tripéptidos completa de 27 membros e as tres bibliotecas de omisión. Os círculos de cor son aminoácidos.

#### Bibliotecas de omisión 
Nas bibliotecas de omisión un determinado aminoácido falta en todos os péptidos da mestura. A figura mostra a biblioteca completa e as tres bibliotecas de omisión. Na parte superior móstranse os aminoácidos omitidos. Se a biblioteca de omisión dá un test con resultado negativo, o aminoácido omitido está presente no compoñente activo.

### Desconvolución de bibliotecas combinatorias ligadas 
Se os péptidos non son clivados e retirados do soporte sólido teremos unha mestura de boliñas, cada unha das boliñas contén un só péptido. Smith e os seus colegas mostraron previamente que os péptidos podían testarse tamén en forma ligada. Esta estratexia tamén se usou en bibliotecas de péptidos de cribado. A biblioteca de péptidos ligados testouse cunha proteína diana disolta. Recóllense as boliñas ás cales estaban unidas as proteínas, retírase a proteína da boliña e despois o péptido ligado identifícase por secuenciación. Unha estratexia algo diferente foi a seguida por Taylor e Morken. Usaron termografía infravermella para identificar catalizadores en bibliotecas ligadas a compostos que non son péptidos. O método está baseado na calor que se orixina nas boliñas que conteñen un catalizador cando a biblioteca ligada está inmersa nunha solución dun substrato. Cando se examinan as boliñas por microscopio de infravermellos as boliñas que conteñen catalizador aparecen como puntos brillantes e poden ser identificadas.

#### Bibliotecas combinatorias codificadas 
Se tratamos cunha biblioteca de bibliotecas orgánica de non-péptidos, non é tan simple determinar a identidade do contido dunha boliña coma no caso dunha biblioteca de péptidos. Para sortear esta dificultade, desenvolvéronse métodos para unir ás boliñas, en paralelo coa síntese da biblioteca, moléculas que codifican a estrutura do composto formado na boliña. 
Ohlmeyer e os seus colegas publicaron un método de codificación binaria Usaron mesturas de 18 moléculas etiquetadoras que despois de clivalas das boliñas podían identificarse por cromatografía de gas de captura de electróns. Sarkar et al. describiron oligómeros quirais de amidas pentenoicas (COPAs) que se poden usar par construír bibliotecas OBOC codificadas en masa. 
Kerr et al. introduciron un método de codificación innovador. Ligouse ás boliñas un enlazador (*linker*) bifuncional retirable protexido ortogonalmente. Un extremo do enlazador usouse para unir os bloques de construción moleculares non naturais da biblioteca, mentres que no outro extremo ligáronse tripletes de aminoácidos codificantes. Os bloques de construción eran aminoácidos non naturais e a serie dos seus tripletes de aminoácidos codificantes podía determinarse pola degradación de Edman. O aspecto importante deste tipo de codificación era a posibilidade de clivar e retirar das boliñas os membros da biblioteca xunto coas súas etiquetas codificantes unidas formando unha biblioteca soluble. A mesma estratexia utilizárona Nikolajev et al. para codificar con péptidos. 
En 1992 Brenner e Lerner introduciron secuencias de ADN para codificar as boliñas do soporte sólido que demostraron ser o método de codificación con maior éxito.  Nielsen, Brenner e Janda tamén usaron a estratexia de Kerr para aplicar a codificación con ADN.
Nos tempos máis recentes houbo importantes progresos na secuenciación do ADN. As técnicas de seguinte xeración fixeron posible secuenciar gran número de mostras en paralelo, o que é moi importante no cribado de bibliotecas codificadas con ADN. Houbo outra innovación que contribuíu ao éxito do codificación con ADN. En 2000 Halpin e Harbury prescindiron do soporte sólido na síntese de separar-mesturar de bibliotecas combinatorias codificadas con ADN e substituírono polos oligómeros de ADN codificantes. Na síntese de separar-mesturar en fase sólida o número de compoñentes das bibliotecas non pode exceder o número de boliñas do soporte. Grazas á nova estratexia dos autores, eliminouse esta restrición e iso fixo posible preparar novos compostos en número practicamente ilimitado. A compañía danesa Nuevolution, por exemplo, sintetizou unha biblioteca codificada con ADN que contiña 40 billóns (!) de compoñentes.
As bibliotecas codificadas con ADN son solubles, o que fai posible aplicar a unión de afinidade eficiente no cribado. Algúns autores utilizan o acrónimo DEL e outros o DECL, acrónimos en inglés de *DNA encoded (combinatorial) libraries* (bibliotecas combinatorias codificadas con ADN). O acrónimo DECL parece mellor, xa que indica claramente no seu nome a natureza combinatoria destas bibliotecas.
Introducíronse e describíronse varios tipos de bibliotecas combinatorias codificadas con ADN na primeira década do actual milenio. Estas bibliotecas están aplicando con grande éxito na investigación de fármacos. Salientaremos as seguintes:
* Síntese con molde de ADN de bibliotecas combinatorias, descrita en 2001 por Gartner et al.
* Bibliotecas combinatorias codificadas con ADN de farmacóforo dual, inventadas en 2004 por Mlecco et al.
* Enrutamento codificado por secuencia (*sequence encoded routing*) publicado por Harbury Halpin e Harbury en 2004.
* Bibliotecas combinatorias codificadas con ADN dun só farmacóforo, introducidas en 2008 por Manocci et al.
* Bibliotecas combinatorias codificadas con ADN formadas usando reactor a escala de ioctolitro (10−24), publicado por Hansen et al. en 2009
Encóntranse detalles sobre a súa síntese e aplicación na páxina biblioteca química codificada con ADN.

Porén, as librarías combinatorias solubles codificadas con ADN teñen tamén inconvenientes. En primeiro lugar, a vantaxe do uso dun soporte sólido desparece completamente. Ademais, o carácter poliiónico das cadeas codificantes de ADN limita a utilidade de solventes non acuosos na síntese. Por esta razón moitos laboratorios elixen desenvolver reaccións compatibles co ADN para usalas na síntese de DECLs. Algúns dos que se dispón xa están descritos.

## Ciencia dos materiais 
A ciencia dos materiais aplicou as técnicas da química combinatoria ao descubrimento de novos materiais. Os pioneiros nestes traballos foron P.G. Schultz et al. na metade da década de 1990  no contexto de materiais luminescentes obtidos por codeposición de elementos nun substato de silicio. O seu traballo foi precedido polo de J. J. Hanak en 1970 pero as ferramentss robóticas e de computador non estaban dispoñibles para que este método se espallase naquel momento. O traballo continuárono varios grupos académicos así como por compañías con grandes programas de investigación e desenvolvemento (Symyx Technologies, GE, Dow Chemical etc.). A técnica utilizouse amplamente para a catálise, recubrimentos, electrónica, e moitos outros campos. A aplicación de ferramentas informáticas apropiadas é fundamental para manexar, administrar e almacenar o vastos volumes de datos producidos. Desenvolvéronse novos tipos de métodos de deseño de experimentos para afrontar eficientemente os grandes espazos experimentais que poden ser abordados usando métodos combinatorios.

## Bibliotecas orientadas á diversidade 
Aínda que a química combinatoria foi unha parte esencial dos primeiros descubrimentos de fármacos por máis de dúas décadas, ata agora só se aprobou pola FDA un só composto sintetizado por química combinatoria "de novo" para uso clínico (sorafenib, un inhibidor da multiquinase indicado para o cancro renal avanzado). A análise da escasa taxa de éxito desta estratexia suxeriuse que conecta co espazo químico bastante limitado cuberto polos produtos da química combinatoria. Cando se comparan as propiedades de compostos en bibliotecas de química combinatoria coas de fármacos aprobados e produtos naturais, Feher e Schmidt e así, suxeriuse que a efectividade da química combinatoria podería mellorarse potenciando a diversidade química das bibliotecas de cribado. Como a quiralidade e a rixidez son as dúas características máis importantes que distinguen os fármacos aprobados como produtos naturais dos compostos das bibliotecas de química combinatoria, estes son os dous aspectos priorizados nas chamadas bibliotecas orientadas á diversidade, é dicir, coleccións de compostos que pretenden cubrir o espazo químico, en vez de simplemente un enorme número de compostos.

## Subclase da clasificación de patentes 
Na 8ª edición da Clasificación Internacional de Patentes (IPC, do inglés *InternaInternational Patent Classification''), que entrou en vigor o 1 de xaneiro de 2006, creouse unha clase especial para a solicitude de patentes e as patentes relacionadas con inventos no dominio da química combinatoria: "C40B".

## Notas 
## Véxase tmén 
### Ligazóns externas 
*"Glossary of Terms Used in Combinatorial Chemistry" da IUPAC
*ACS Combinatorial Science (antes Journal of Combinatorial Chemistry)
*Combinatorial Chemistry Review
*Molecular Diversity
*Combinatorial Chemistry and High Throughput Screening
*Combinatorial Chemistry: unha revista en liña
*SmiLib - Un software de fonte aberta libre para a enumeración de bibliotecas combinatorias
*GLARE - Un software de fonte aberta libre para o deseño de bibliotecas combinatorias