Proteína G

::*Non confundir coa proteína bacteriana G (ver Proteína G (Streptococcus)).*
[miniatura|250px|Complexo beta-gamma [fosducina- transducina. As subunidades beta e gamma da proteína G móstranse en azul e vermello, respectivamente.]]
[miniatura|180px|[Guanosina difosfato.]][miniatura|180px|[Guanosina trifosfato.]]

As **proteínas G**, tamén chamadas **proteínas que se ligan a nucleótidos de guanosina**, son unha familia de proteínas implicada na transmisión de sinais de diferentes tipos de estímulos de fóra da célula cara ao interior da célula. As proteínas G funcionan como interruptores moleculares. As súas actividades están reguladas por factores que controlan a súa capacidade de unirse e hidrolizar a guanosina trifosfato (GTP) a guanosina difosfato (GDP). Cando se unen ao GTP, están "encendidos" (en *"on"*), e cando se unen ao GDP, están "apagados" (en *"off"*). As proteínas G pertencen a un grande grupo de proteínas chamadas GTPases.

Hai dúas clases de proteínas G. Unhas son GTPases pequenas monoméricas, mentres que as outras forman e funcionan como complexos de **proteína G heterotrimérica**. Estas últimas son complexos constituídos por subunidades *alfa* (α), *beta* (β) e *gamma* (γ). Ademais, as subunidades beta e gamma poden formar un complexo estable dímero denominado complexo beta-gamma.

As proteínas G localizadas dentro da célula son activadas polos receptores acoplados á proteína G (GPCRs) que abranguen todo o grosor da membrana. A un dominio do GPCR localizado fóra da célula únense moléculas de sinalización. Á súa vez, un dominio do GPCR intracelular activa a proteína G. A proteína G activa despois unha fervenza de eventos posteriores de sinalización que finalmente causan un cambio no funcionamento da célula. O receptor acoplado á proteína G e as proteínas G traballan xuntas na transmisión de sinais procedentes de moitas hormonas, neurotransmisores, e outros factores de sinalización. As proteínas G regulan encimas metabólicos, canles iónicas, transportadores, e outras partes da maquinaria celular, controlando a transcrición, motilidade, contractilidade, e secreción, as cales á súa vez regulan diversas funcións sistémicas como o desenvolvemento embrionario, aprendizaxe e memoria, e a homeostase.

## Historia 
As proteínas G foron descubertas cando Alfred G. Gilman e Martin Rodbell investigaban a estimulación das células con adrenalina. Observaron que cando a adrenalina se unía ao seu receptor, o receptor non estimulaba a actividade de encimas directamente, senón que dito receptor estimulaba primeiro a unha proteína G, a cal, á súa vez, estimulaba os encimas (por exemplo á adenilato ciclase, que produce o segundo mensaxeiro AMP cíclico). Por este descubrimento estes investigadores recibiron o Premio Nobel de Medicina de 1994.

## Función 
As proteínas G son moléculas importantes na transdución de sinais nas células iniciada nos receptores acoplados á proteína G. "O mal funcionamento das vías de sinalización do GPCR (receptor acoplado á proteína G) está implicado en moitas doenzas, como a diabetes, cegueira, alerxias, depresión, defectos cardiovasculares, e certas formas de cancro. Estímase que un 30% das dianas dos fármacos modernos son GPCRs." 

O xenoma humano codifica uns 800  receptores acoplados á proteína G, que poden detectar, segundo os casos, fotóns (luz), hormonas, factores de crecemento, fármacos, e outros ligandos endóxenos. Aproximadamente 150 dos GPCRs que se encontraron no xenoma humano teñen funcións aínda descoñecidas.

## Tipos de sinalización por proteínas G 
As proteínas G poden pertencer a dúas familias de proteínas: as heterotriméricas e as GTPases pequenas. As proteínas G heterotriméricas, ás veces denominadas proteínas G "grandes", son activadas polos receptores acoplados á proteína G e están formados polas subunidades alfa (α), beta (β), e gamma (γ). O segundo tipo son as proteínas G "pequenas" (de 20-25 kDa) que pertencen á superfamilia das proteínas Ras de GTPases pequenas. Estas proteínas son monoméricas e homólogas da subunidade alfa (α) que se encontra nas heterotriméricas, e tamén se unen ao GTP e GDP e están implicadas na transdución de sinais.

### Proteínas G heterotriméricas 
Hai distintos tipos de proteínas G heterotriméricas, que comparten o mesmo mecanismo de funcionamento. Son activadas en resposta a un cambio de conformación no receptor acoplado á proteína G, intercambian GDP por GTP, e disócianse para activar a outras proteínas na vía de transdución de sinais. Porén, os mecanismos específicos difiren dun tipo a outro.

#### Mecanismos comúns 
miniatura|450px|Ciclo de activación da proteína G (púrpura) polo receptor acoplado á proteína G (azul claro) que recibe un ligando (vermello).
As proteínas G activadas por receptor están unidas ao lado interno da membrana plasmática. Constan da subunidade Gα e as subunidades estreitamente asociadas Gβγ. Hai moitas clases de subunidades Gα, como son, por exemplo: Gsα (G estimuladora), Giα (G inhibidora), Goα (G doutros tipos), Gq/11α, e G12/13α. Compórtanse de xeito diferente no recoñecemento do efector, pero comparten un mecanismo similar de activación.

##### Activación 
Cando un ligando activa ao receptor acoplado á proteína G, isto induce un cambio conformacional no receptor, que permite que o receptor funcione como un factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF), que intercambia GTP en lugar de GDP na subunidade Gα, segundo a explicación tradicional do modo de activación da proteína heterotrimérica. Este intercambio activa a disociación da subunidade Gα, unida ao GTP, do dímero Gβγ e do receptor. Porén, están empezando a aceptarse outros modelos que suxiren que hai un rearranxo molecular, reorganización, e formación dun precomplexo de moléculas efectoras. Tanto a Gα-GTP coma a Gβγ poden despois activar diferentes *fervenzas de sinalización* (ou *vías de segundos mensaxeiros*) e proteínas efectoras, mentres que o receptor pode activar a outra proteína G máis iniciando outro ciclo.

##### Terminación 
A subunidade Gα hidroliza finalmente o GTP que estaba unido a GDP pola súa actividade encimática inherente, o que lle permite reasociarse con Gβγ e empezar un novo ciclo. Un grupo de proteínas chamadas reguladores da sinalización das proteínas G (RGSs), actúan como proteínas activadoras da GTPase (GAPs), específicas para as subunidades Gα. Estas proteínas actúan acelerando a hidrólise do GTP a GDP e finalizando o sinal transducido. Nalgúns casos, o propio efector pode ter unha actividade GAP intrínseca, o cal axuda a desactivar a vía. Isto é así no caso da fosfolipase C beta, a cal posúe actividade GAP na súa rexión C-terminal. Esta é unha forma alternativa de regulación da subunidade Gα. Porén, hai que salientar que os GAPs de Gα non teñen residuos catalíticos para activar a proteína Gα, senón que funcionan rebaixando a enerxía de activación necesaria para que poida ter lugar a reacción.

#### Mecanismos específicos 
##### Gαs 
**Gαs** activa a vía dependente de AMPc ao estimular a produción de AMPc a partir de ATP. Isto realízase por estimulación directa do encima asociado a membranas adenilato ciclase. O AMPc actúa como un segundo mensaxeiro que interacciona e activa á proteína quinase A (PKA). A PKA pode despois fosforilar a numerosas moléculas diana *augas abaixo* da vía.

A vía dependente de AMPc utilízase como unha vía de transdución de sinais de moitas hormonas, entre as que están: ADH, GHRH, GHIH, CRH, ACTH, TSH, LH, FSH, PTH, (co receptor PTH1 en riles e ósos, o receptor PTH2 no sistema nervioso central, ósos, riles e cerebro), calcitonina (co receptor da calcitonina en intestinos, ósos, riles e cerebro), glicagón, hCG e adrenalina.

##### Gαi 
**Gαi** inhibe a produción de AMPc a partir de ATP.

A insulina funciona a través de proteínas segundo mensaxeiros Gi (inhibitorias).

##### Gαq/11 
**Gαq/11** estimula á fosfolipase C beta unida a membranas, a cal despois cliva ao PIP2 (un fosfoinosítido de membrana) orixinando dous segundos mensaxeiros, o IP3 e o diacilglicerol (DAG).
A vía dependente do fosfolípido inositol utilízase como unha vía de transdución de sinais por hormonas como as seguintes: ADH (Vasopresina/AVP), TRH, TSH, anxiotensina II e GnRH.

##### Gα12/13 
* **Gα12/13** están implicadas na sinalización pola GTPase da familia Rho (por medio da superfamilia RhoGEF) e controlan a remodelación do citoesqueleto, regulando a migración celular.

##### Gβ 
* **Gβγ** ás veces ten tamén funcións activas, como por exemplo activar e acoplar as canles de potasio de tipo GIRK (*G protein-coupled inwardly-rectifying potassium channel*).

### GTPases pequenas 
As GTPases pequenas tamén se unen ao GTP e GDP e interveñen na transdución de sinais. Estas proteínas son homólogas á subunidade alfa (α) presente nas heterotriméricas, pero son monómeros. Son pequenas proteínas de só 20-kDa a 25-kDa que se unen ao GTP. Tamén se denominan GTPases da superfamilia Ras, xa que son homólogas das GTPases Ras.

## Lipidación 
Para asociarse coa capa interna da bicapa lipídica da membrana plasmática, moitas proteínas G e pequenas GTPases son lipidadas, é dicir, modificadas covalentemente coa adición de lípidos. A lipidación pode ser unha miristoilación, palmitoilación ou prenilación.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Ligazóns externas 
*