Ácido fosfatídico

miniatura|dereita|Estrutura xeral dos ácidos fosfatídicos.
miniatura|Ácido fosfatídico. No ácido fosfatídico X é un H. Os fosfoglicéridos teñen unha estrutura baseada no ácido fosfatídico, na cal X é unha molécula polar esterificada no fosfato.
Os **ácidos fosfatídicos** (abreviadamente PA) son un tipo de fosfolípido composto por un glicerol que ten esterificados os seus grupos OH con dous ácidos graxos e un ácido fosfórico. Tamén pode describirse como un diacilglicérido fosfatado, o fosfolípido máis simple. O ácido fosfórico está ionizado a pH celular, orixinando **fosfatidatos**. Os ácidos fosfatídicos diferéncianse uns doutros polos ácidos graxos que leven.

Os ácidos fosfatídicos son o esqueleto básico de todos os fosfolípidos, os cales levan unha molécula polar esterificada no fosfato do ácido fosfatídico, polo que reciben o nome de fosfatidil + nome da cabeza polar, por exemplo fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina etc. Os fosfolípidos son os principais constituíntes das membranas celulares.

O ácido fosfatídico é tamén o punto de partida para a síntese de triacilglicéridos (triglicéridos).

## Biosíntese 
A ruta metabólica principal de síntesis *de novo* do ácido fosfatídico iníciase co glicerol 3-fosfato, o cal provén da dihidroxiacetona fosfato, un intermediario da glicólise, que é transformada polo encima glicerol-3-fosfato deshidroxenase:

325px

Outra vía máis minoritaria de obtención de glicerol 3-fosfato é por fosforilación de glicerol libre catalizada pola glicerol quinase con consumo dun ATP.

A síntese *de novo* de ácido fosfatídico implica dous pasos con adición secuencial de dous ácidos graxos nos hidroxilos 1 e 2 do glierol 3-fosfato, reaccións catalizadas polas aciltransferases I e II; os ácidos graxos son traídos polo coencima A en forma de acilo graxos-CoA 
* Pola fosforilación dun diacilglicérido pola diacilglicerol quinase
* Pola acilación do ácido lisofosfatídico pola ácido lisofosfatídico-aciltransferase; esta é a vía metabólica máis común.

O ácido fosfatídico degrádase por conversión en diacilglicéridos pola fosfatidato fosfatase  ou en ácido liso-fosfatídico por acción da fosfolipase A.

## Funcións do ácido fosfatídico na célula 
As funcións exercidas polo ácido fosfatídico nas células poden agruparse en tres categorías:
* O ácido fosfatídico é o precursor para a biosíntese de moitos outros lípidos.
* As propiedades físicas do ácido fosfatídico teñen influencia na curvatura da membrana.
* O ácido fosfatídico actúa como un lípido sinalizador, recrutando proteínas citosólicas nas membranas axeitadas (por exemplo, a esfingosina quinase 1).
Estas tres funcións non son mutuamente excluíntes. Por exemplo, o ácido fosfatídico pode estar implicado na formación de vesículas ao favorecer a curvatura da membrana e recrutar as proteínas que levarán a cabo a tarefa de estrangulamento da vesícula e evaxinación, moito menos favorable enerxeticamente.

## O ácido fosfatídico como precursor biosintético 
O ácido fosfatídico é un lípido vital para a acélula, que actúa (directa ou indirectamente) como un precursor biosintético para a formación de todos os glicerolípidos da célula.

Nos mamíferos e lévedos, coñécense dúas rutas metabólicas para a síntese *de novo* do ácido fosfatídico, a vía do glicerol 3-fosfato e a da dihidroxiacetona fosfato. Nas bacterias, só funciona a primeira, e as mutacións que bloquean esta vía son letais, o que demostra a importancia do ácido fosfatídico na célula. Nos mamíferos e lévedos, nos que os encimas destas vías son redundantes, as mutacións nun destes encimas non son letais. Porén, hai que salientar que *in vitro* as diferentes aciltransferases mostran diferentes especificidades de substrato con respecto aos acil-CoAs que incorporan ácidos graxos ao ácido fosfatídico. Ademais as diferentes aciltransferases teñen tamén diferentes distribucións intracelulares, como o retículo endoplasmático, a mitocondria ou os peroxisomas, e hai diferentes concentracións locais de ácidos graxos activados. Isto suxire que as distintas aciltransferases presentes nas células de mamífero e lévedo poden ser responsables de producir distintos conxuntos de ácidos fosfatídicos. coma na fusión, e estas funcións poden relacionarse coas súas propiedades biofísicas.

Nos lugares da membrana onde hai evaxinación ou fusión de vesículas, a membrana é ou faise moi curvada. Un fenómeno esencial na evaxinación de vesículas, como as que transportan produtos desde o aparato de Golgi, é a creación na membrana dunha zona de estreitamento e a súa subseguinte estrangulación. Diversos estudos suxiren que este proceso pode estar dirixido por lípidos, e postulouse un papel central dos diacilglicéridos debido á súa forma molecular probablemente única na célula. A presenza de dúas cadeas de ácido graxo e a ausencia de grupos de cabeza adicionais orixina unha grande curvatura negativa na membrana.

A ácido lisofosfatídico-aciltransferase (LPAAT) BARS-50 foi tamén implicada na evaxinación de vesículas desde o aparato de Golgi. A curvatura inducida por estes lípidos demostrou ser dependente non só da estrutura do ácido lisofosfatídico en relación coa do ácido fosfatídico senón tamén de propiedades dinámicas, como a hidratación dos grupos químicos de cabeza e de interaccións inter- e intramoleculares. Por exemplo, o Ca2+ pode interaccionar con dúas moléculas de ácido fosfatídico para formar un complexo neutro pero moi curvado. A neutralización das cargas das cabezas polares, que doutro modo orixinarían repulsión, e a ausencia de calquera impedimento estérico permite interaccións intermoleculares moito máis fortes entre as cadeas de ácidos graxos, orixinando microdominios ricos en ácido fosfatídico. Así, *in vitro*, os cambios fisiolóxicos de pH, temperatura, e concentracións de catións teñen intensos efectos sobre a curvatura da membrana inducidos polos ácidos fosfatídico e lisofosfatídico. A fosfolipase D leva a cabo entón a reacción de transfosfatidilación, en vez dunha reacción de hidrólise, producindo fosfatidil alcohois en lugar de ácidos fosfatídicos. Os fosfatidil alcohois son vías metabólicas sen saída, e poden ser doadamente extraídos e medidos. Así poden medirse a actividade da fosfolipase D e a produción de ácidos fosfatídicos, e, bloqueando a formación de ácidos fosfatídicos, interfírese a función destes nos procesos celulares.

## O ácido fosfatídico como lípido de sinalización 
Como xa se explicou, a fosfolipase D (PLD) hidroliza a fosfatidilcolina a ácido fosfatídico e colina. Como a colina é moi abundante na célula, a actividade da PLD non está afectada significativamente polos niveis de colina; e é improbable que a colina exerza unha función sinalizadora.

O papel da activación da fosfolipase D en numerosos contextos de sinalización celular, combinada coa comentada ausencia de función sinalizadora da colina, suxire que o ácido fosfatídico é importante na sinalización. Porén, o ácido fosfatídico é convertido rapidamente en diacilglicéridos, e os diacilglicéridos tamén se sabe que son moléculas sinalizadoras. Isto formula a cuestión de se o ácido fosfatídico ten un papel directo na sinalización ou se, polo contrario, simplemente actúa como un precursor para a produción de diacilglicéridos. Se se encontra que o ácido fosfatídico actúa soamente como un precursor dos diacilglicéridos, entón pódese facer a pregunta de por que as células terían que producir os diacilglicéridos utilizando dous encimas cando dispoñen tamén de fosfolipase C (PLC) que podería producir os diacilglicéridos nunha soa reacción.

O ácido fosfatídico producido pola PLD ou pola diacilglicérido quinase (DAGK) pode distinguirse pola adición de [γ-32P]ATP. Este método mostra se o grupo fosfato deriva da actividade da quinase recente ou se procedía da fosfatidilcolina.

Aínda que o ácido fosfatídico e os diacilglicéridos son interconvertibles, non actúan nas mesmas vías metabólicas. Os estímulos que activan a PLD non activan outros encimas que actúan na ruta despois dos diacilglicéridos, e viceversa. Por exemplo, comprobouse que a adición de PLD ás membranas dá lugar á produción de ácido fosfatídico marcado con [32P] e fosfoinosítidos marcados con [32P]. A adición de inhibidores da diacilglicérido quinase elimina a produción de ácido fosfatídico marcado con [32P] pero non a produción de fosfoinosítidos estimulada pola PLD.

É posible que, malia que o ácido fosfatídico e os diacilglicéridos son interconvertibles, se poidan manter conxuntos separados de lípidos sinalizadores e non sinalizadores. Certos estudos suxeriron que a sinalización por diacilglicéridos está mediada polos diacilglicéridos poliinsaturados, entanto que o ácido fosfatídico derivado da actividade da PLD é monoinsaturado ou saturado. Deste xeito, o ácido fosfatídico saturado/insaturado funcional pode ser degradado hidrolizándoo para formar diacilglicéridos saturados/monoinsaturados non funcionais, e os diacilglicéridos poliinsaturados funcionais poden ser degradados converténdoos en ácido fosfatídico poliinsaturado non funcional.

Este modelo suxire que o ácido fosfatídico e os diacilglicéridos efectores deberían poder distinguir lípidos cos mesmos grupos químicos de cabeza pero con diferentes ácidos graxos. Aínda que algunhas proteínas de unión a lipidos poden inserirse nas membranas e poderían hipoteticamente recoñecer o tipo de ácido graxo ou as propiedades adquiridas pola membrana, moitas proteínas de unión a lípidos son citosólicas e localízanse na membrana por medio da unión a só as cabezas polares dos lípidos. Quizais os distintos ácidos graxos poden afectar ao ángulo en que se orientan as cabezas polares na membrana. De ser este o caso, iso suxeriría que o dominio de unión ao ácido fosfatídico non só debe poder unirse a el especificamente senón que tamén debe poder identificar as cabezas polares que están colocadas no ángulo correcto. Calquera que for o mecanismo, dita especificidade é posible, como se ve na diacilglicérido quinase dos testículos de porco, que é específica para diacilglicéridos poliinsaturados , e en dúas lípido fosfato fosforilases (LPP) dos hepatocitos de ratas que desfosforilan diferentes especies de ácido fosfatídico con diferentes actividades. Ademais, a estimulación da actividade SK1 pola fosfatidilserina *in vitro* varía moito dependendo de se estamos utilizando as especies dioleoíl (C18:1), distearoíl (C18:0), ou 1-estearoíl, 2-oleoíl da fosfatidilserina. 
Xa que logo, parece que, aínda que o ácido fosfatídico e os diacilglicéridos son interconvertibles, distintas especies de lípidos poden ter diferentes actividades biolóxicas; e isto pode permitir que ambos os lípidos teñan vías de sinalización separadas.

## Proteínas coñecidas que interaccionan co ácido fosfatídico 
Esfingosina quinase 1, PDE4A1, Raf1, mTOR, Proteína fosfatase 1, SHP1, Spo20p, p47phox, PKCε, fosfolipase Cβ, fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfato.

## Notas