Beta-oxidación dos ácidos graxos

miniatura|dereita|350px|Esquema da oxidación dos ácidos graxos. Na beta-oxidación orixínase acetil-CoA e coencimas reducidos, que despois entran na respiración celular.
A **β-oxidación** ou beta oxidación é un proceso catabólico dos ácidos graxos no cal estes perden sucesivamente grupos de dous carbonos nun proceso cíclico, no que o ácido graxo se descompón totalmente en forma de moléculas de acetil-CoA, e na que se producen coencimas reducidos (NADH, FADH2). O acetil-CoA e os coencimas serán oxidados na respiración celular mitocondrial e orixinarán a formación dunha gran cantidade de enerxía en forma de ATP. Deste modo os ácidos graxos achegan gran parte da enerxía que necesita a célula. Nos animais a β-oxidación ten lugar nas mitocondrias, fundamentalmente do fígado, aínda que os ácidos graxos de cadea moi longa son oxidados nos peroxisomas. Nas plantas ten lugar nos glioxisomas.

A β-oxidación dos ácidos graxos consta de catro reaccións que se repiten ciclicamente. Antes de que os ácidos graxos entren na β-oxidación deben activarse uníndose ao coencima A e atravesar a membrana mitocondrial interna, xa que proceden do citosol. Despois de acabada a β-oxidación, os seus produtos finais entran na respiración celular, onde son completamente oxidados.

Por tanto, podemos resumir a oxidación dos ácidos graxos nestes 4 procesos:
*Activación dos ácidos graxos.
*Transporte ás mitocondrias.
*β-oxidación.
*Oxidación na respiración celular dos produtos da β-oxidación.

## Activación e traslocación dos ácidos graxos 
miniatura|270px|**Activación dun ácido graxo e traslocación do acil-CoA resultante pola carnitina**
Vermello: acil-CoA, verde: carnitina, Vermello+verde: acilcarnitina, **CoASH**: coencima A, **CPTI**: carnitina palmitoiltransferase I, **CPTII**: carnitina palmitoiltransferase II, **1**: acil-CoA sintetase, **2**: translocase, **A**: membrana mitocondrial extena, **B**: espazo intermembrana, **C**: membrana mitocondrial intena, **D**: matriz mitocondrial.

### Activación previa dos ácidos graxos 
Antes de que comece a β-oxidación deben activarse os ácidos graxos uníndose ao coencima A (CoASH), formando acil-coencima A (acil-CoA, R–CO–SCoA), concretamente acilo graxo-CoA, o cal ten lugar no retículo endoplasmático ou na membrana mitocondrial externa, onde se atopa o encima que cataliza a reacción, a acil-CoA sintetase (ou ácido graxo tioquinase):

**R–COOH + ATP + CoASH** →Acil-CoA sintetase→ **R–CO–SCoA + AMP + PPi + H2O**

Para establecer o enlace tioéster entre o ácido graxo e o coencima A deben consumirse dous enlaces de alta enerxía do ATP en forma de pirofosfato (PPi), que despois orixina 2 Pi, polo que neste paso previo hai un consumo de enerxía.

### Traslocación á matriz mitocondrial 
Os ácidos graxos atópanse no citosol, onde se realiza a síntese de ácidos graxos. Como a beta-oxidación ten lugar nos animais nas mitocondrias, deben chegar ás mitocondrias, pero a membrana mitocondrial é impermeable a eles (e aos acil-CoA) deben usar un transportador. Os acil-CoA formados no paso anterior usan o transportador da carnitina da membrana mitocondrial para pasar ao interior da mitocondria (matriz).

O mecanismo que usa a carnitina para facer a traslocación é o seguinte:

#O encima carnitina palmitoiltransferase I (CPTI) da membrana mitocondrial externa elimina o coencima A da molécula de acil-CoA e, ao mesmo tempo, úneo á carnitina situada no espazo intermembrana, orixinando acilcarnitina; o coencima A queda libre no citosol para poder activar outro ácido graxo. Este encima é inhibido polo malonil-CoA, o cal aumenta cando hai moita glicosa, o que quere dicir que se a célula ten moita glicosa, non oxida os ácidos graxos (polo contrario, empezará a sintetizar triglicéridos).
#Despois, unha proteína transportadora, chamada translocase, situada na membrana mitocondrial interna, transfire a acilcarnitina á matriz mitoncondrial e, paralelamente, a carnitina palmitoiltransferase II (CPTII) une unha molécula de coencima A da matriz ao ácido graxo que está entrando, polo que se rexenera dentro da mitocondria o acil-CoA .
#A proteína transportadora devolve a carnitina ao espazo intermembrana e reacciona con outro acil-CoA, repetíndose o ciclo.

A carnitina é un derivado aminoacídico que reduce os niveis de triglicéridos e colesterol en sangue e participa nos pasos previos da beta-oxidación. Prodúcese naturalmente no fígado a partir dos aminoácidos L-metionina e a L-lisina.

## β-oxidación 
As catro reaccións das que consta a β-oxidación resúmense na seguinte táboa e despois serán tratadas con máis detalle. Estas catro reaccións conducen á liberación dunha molécula de acetil-CoA e de coencimas e ao acurtamento en dous átomos de carbono do ácido graxo. As catro reacción repítense ciclicamente (hélice de Lynen), de modo que o ácido graxo é cada vez máis pequeno, e o ciclo continúa ata que o ácido graxo estea completamente desfeito:

### Oxidación por FAD (deshidroxenación)
O primeiro paso é a oxidación do ácido graxo activado (acil-CoA) por FAD. O encima acil-CoA-deshidroxenase, unha flavoproteína que ten o coencima FAD unido covalentemente como un grupo prostético, cataliza a formación dun dobre enlace entre os carbonos 2 e 3 (carbonos α e β). Como o carbono 3 é o carbono β, que é o que finalmente se oxidará, a isto débese o nome β-oxidación. Os produtos finais son FADH2 e un acil-CoA-β-insaturado (trans-Δ2-enoíl-CoA), xa que o carbono β do ácido graxo se une cun dobre enlace ao perder dous hidróxenos (que son captados polo FAD). Este ácido graxo trans é unha excepción no conxunto de ácidos graxos insaturados da célula, que son cis. O FADH2 formado pode ceder os seus electróns ao coencima Q da cadea respiratoria a través da flavoproteína transferidora de electróns (EFTP) para producir ATP.

### Hidratación 
O seguinte paso é a hidratación (adición dunha molécula de auga) do dobre enlace *trans* entre C-2 e C-3. Esta reacción é catalizada pola enoíl-CoA hidratase e  obtense un betahidroxiacil-CoA (L-3-hidroxiacil-CoA); é unha reacción estereospecífica, formándose exclusivamente o isómero *L*. Nesta fase houbo que consumir unha molécula de auga para facer a hidratación e facer desaparecer o dobre enlace.

### Oxidación por NAD+ (deshidroxenación)
O terceiro paso é a oxidación do L-3-hidroxiacil-CoA polo NAD+, catalizada pola L-3-hidroxiacil-CoA deshidroxenase, que ten especificidade absoluta polo isómero L. Isto converte o grupo hidroxilo do carbono β nun grupo cetona (satúrao). O produto final é o 3-cetoacil-CoA de maneira que o carbono β xa foi oxidado e está preparado para a escisión. O NADH orixinado pode ceder os seus electróns ao primeiro transportador da cadea respiratoria da membrana mitocondrial interna para producir ATP.

### Tiólise (separación do grupo de dous carbonos)
O paso final para a rotura do cetoacil-CoA entre C-2 e C-3 polo grupo tiol doutra molécula de CoA, polo que se denomina tiólise. Esta reacción é catalizada pola β-cetotiolase e dá lugar a unha molécula de acetil-CoA e un acil-CoA con dous carbonos menos.

Estas catro reaccións continúan ata que se produza a escisión completa da molécula en unidades de acetil-CoA. En cada ciclo, fórmase unha molécula de FADH2, unha de NADH e unha de acetil-CoA. Isto supón unha visión do ciclo como unha espiral xa que repiten os mesmos pasos pero coas substancias procedentes do ciclo anterior, que recibe o nome de hélice de Lynen. Para un ácido palmítico (16 C) a reacción global será:

palmitoíl-CoA + 7 CoaSH + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 H2O → 8 acetil-CoA + 7 FADH2 + 7 NADH + 7 H+

Posteriormente, o acetil-CoA e os coencimas entrarán na respiración celular para producir enerxía, co que a oxidación total do ácido graxo estará completa.

## Ácidos graxos de número impar de carbonos
A gran maioría dos ácidos graxos dos tecidos animais teñen un número par de átomos de carbono e degrádanse en grupos de dous carbonos por medio da β-oxidación que acabamos de ver. Os ácidos graxos de número impar de carbonos son moito máis escasos, pero seguen as mesmas vías da β-oxidación, é dicir, ciclos de deshidroxenación, hidratación, deshidroxenación e tiólise. Porén, como son impares, no último paso do ciclo, fórmase unha molécula de 3 carbonos de propionil-CoA. Este composto é potencialmente gliconeoxénico, a diferenza dos acetil-CoA, que ao entrar no ciclo dos ácidos tricarboxílicos é completamente oxidado a dúas moléculas de dióxido de carbono e non pode servir para a gliconeoxénese.

Os ruminantes son os únicos que teñen moitos ácidos graxos de número impar de carbonos debido á súa peculiar dixestión baseada en fermentacións bacterianas.

## Ácidos graxos insaturados
A maior parte dos ácidos graxos dos triglicéridos das graxas animais son insaturados (teñen un ou varios dobres enlaces). A β-oxidación dos ácidos graxos insaturados presenta un problema importante, porque a localización do dobre enlace cis que teñen estes ácidos graxos pode impedir a formación do enlace trans-Δ2 que se orixna na primeira reacción da β-oxidación, xa que os enlaces dobres non son un substrato axeitado para os encimas da β-oxidación. A β-oxidación funciona normalmente ata que o ácido graxo se vai acurtando e se chega á posición onde está o dobre enlace cis, onde se presentará o problema. Este problema soluciónase coa participación de dous encimas adicionais:

* Se o acil-CoA contén un enlace dobre *cis-Δ3* (no carbono 3 do ácido graxo, acurtado, que queda), entón o encima *cis-Δ3-enoíl-CoA isomerase* converte o enlace en trans-Δ2, o cal xa é un substrato que poden procesar normalmente os encimas da β-oxidación.
* Se o acil-CoA contén un enlace dobre *cis-Δ4* (no carbono 4 do ácido graxo, acurtado, que queda), entón a súa deshidroxenación orixina un intermediato 2,4-dienoíl, o cal non é un substrato axeitado para a enoíl-CoA hidratase. Porén, outro encima, o *2,4 dienoíl-CoA redutase*, pode reducir este intermediato, utilizando NADPH, a trans-Δ3-enoíl-CoA. Como no caso superior, este último composto convértese nun intermediato apropiado para a β-oxidación por acción da 3,2-enoíl-CoA isomerase.

En resumo:
* Os enlaces dobre en posición impar son procesados pola isomerase.
* Os enlaces dobre en posición par son procesados pola redutase (que crea enlaces dobres impares).

## β-oxidación nos peroxisomas
Nos animais a β-oxidación dos ácidos graxos é un proceso principalmente mitocondrial, pero pode producirse tamén nos peroxisomas, orgánulos nos que se oxidan os ácidos graxos de cadea moi longa. Porén, a oxidación destes grandes ácidos graxos nos peroxisomas remata cando se chega ao octanil CoA; despois deben saír do orgánulo. Pénsase que os ácidos graxos de cadea moi longa (maior5 de 22 carbonos) sofren unha oxidación iniical nos peroxisomas e despois esta debe continuar nas mitocondrias.

Unha diferenza significativa é que a β-oxidación nos peroxisomas non está combinada coa síntese de ATP coma nas mitocondrias. En lugar disto, os electróns de alto potencial son transferidos ao O2, o que orixina a formación de H2O2. O encima catalase, que é exclusivamente peroxisómico, converte o peróxido de hidróxeno en auga e osíxeno. O acetil-CoA formado pasa ao citosol, onde será utilizado en biosínteses.

A β-oxidación peroxisómica tamén require encimas específicos do peroxisoma e para os ácidos graxos moi longos. Hai tres diferenzas clave entre os encimas usados para a β-oxidación peroxisómica e mitocondrial:
#A β-oxidación nos peroxisomas require o uso da carnitina aciltransferase peroxisómica (en vez das carnitina aciltransferases I e II usadas nas mitocondrias) para o transporte dos grupos acilo activados ao peroxisoma.
#O primeiro paso da oxidación no peroxisoma está catalizado pola encima acil-CoA oxidase.
#A β-cetotiolase utilizada nos peroxisomas ten unha especificidade de substrato alterada, distinta da β-cetotiolase mitocondrial.

A β-oxidación nos peroxisomas está activada por dietas ricas en graxas e pola administración de fármacos hipolipidémicos como o clofibrato.

Nas plantas a β-oxidación ten lugar nos peroxisomas. Nun tipo de peroxisoma especial chamado glioxisoma a β-oxidación está combinada co ciclo do glioxilato, por medio do cal o acetil-CoA formado a partir dos ácidos graxos pode acabar servindo para formar azucres por gliconeoxénese. Nas sementes en xerminación que almacenan aceites a β-oxidación e o ciclo do glioxilato están moi activos.

## Rendemento enerxético 
A oxidación dos ácidos graxos ten lugar en dúas fases. A primeira é a produción de acetil-CoA e coencimas reducidos na β-oxidación e a segunda é a entrada deses produtos finais na respiración celular. Dado que durante a β-oxidación a cadea de carbonos dos ácidos graxos rompe en unidades de dous carbonos (unidas ao coencima A) e que cada rotura produce unha molécula de FADH2 e unha molécula de NADH + H+, é fácil calcular as moléculas de ATP xeradas na oxidación completa dun ácido graxo. Os FADH2 e NADH van á cadea respiratoria e os acetil-CoA ingresan no ciclo de Krebs onde xeran GTP e máis moléculas de NADH e FADH2. Se tomamos como exemplo o ácido palmítico, ácido graxo saturado de 16 carbonos, o máis importante no metabolismo lipídico animal, o rendemento enerxético é o seguinte:

:7 NADH que na cadea respiratoria xeran 2,5 ATP cada un ..... +17,5 ATP
:7 FADH2 que na cadea respiratoria xeran 1,5 ATP cada un .... +10,5 ATP
:8 acetil-CoA que entran no ciclo de Krebs e xeran 10 ATP .....   +80 ATP
:2 ATP menos, gastados na activación previa do ácido graxo...              - 2 ATP
:Total .........................................................................................        **106 ATP

Se temos en conta os dous enlaces de alta enerxía que se utilizan na activación do ácido graxo a acil-CoA e que hai que restar, a partir dunha molécula de ácido palmítico obtense un rendemento neto de **106''' moléculas de ATP. Canto máis longa sexa a molécula de ácido graxo, máis moléculas de ATP se xerarán.

## Notas 
## Véxase tamén
### Ligazóns externas 
*The chemical logic behind fatty acid metabolism at ufp.pt
*Animations  at brookscole.com