Noradrenalina

A **noradrenalina**  ou **norepinefrina**  é unha catecolamina con múltiples funcións fisiolóxicas e homeostáticas, que pode actuar como hormona e como neurotransmisor. As áreas do corpo que producen ou se ven afectadas pola noradrenalina denomínanse **noradrenérxicas**.

A noradrenalina sintetízase a partir da dopamina polo encima dopamina beta-hidroxilase. Libéraa á circulación sanguínea a medula suprarrenal como hormona, e tamén é un neurotransmisor no sistema nervioso central e sistema nervioso simpático, onde é liberada por neuronas noradrenérxicas do locus coeruleus. A noradrenalina exerce as súas accións uníndose aos receptores adrenérxicos. A partir da noradrenalina sintetízase a adrenalina.

## Nomenclatura 
Os termos noradrenalina (do latín nor + ad + renal) e norepinefrina (do grego nor + epi + nephros) son intercambiables e co mesmo significado etimolóxico (nor + enriba dos riles). Nor é un prefixo químico .

Noradrenalina é o nome máis usado na maior parte do mundo e popularmente, polo que foi o elixido para o título deste artigo e o que principalmente se utilizará aquí, pero as autoridades médicas promoveron o termo norepinefrina como nomenclatura favorecida nalgúns países, e o termo é o máis usado nos Estados Unidos e aparece en moitos libros e publicacións científicas.

A historia do nome da noradrenalina ten que ver coa do nome da adrenalina, que se descubriu primeiro. No século XIX O. Schäffer e despois J. J. Abel xa traballaran con extractos das glándulas adrenais. Abel extraeu deses extractos un benzoíl derivado ao que chamou *epinefrina* (pero non é a mesma substancia hoxe chamada así). En 1901 o xaponés J. Takamine foi o primeiro en extraer con éxito o verdadeiro principio activo das glándulas adrenais e denominouno adrenalina. O termo *Adrenalin* foi patentado nos Estados Unidos de América como marca comercial (patente xa expirada). Nos Estados Unidos de América os nomes aprobados na USAN (*United States Approved Name*) son epinefrina e norepinefrina e tamén son eses os aprobados como INN (*International Non-proprietary Name*), porque adrenalina sería moi parecido á marca rexistrada *Adrenalin*. Pero en Europa prefírese adrenalina e noradrenalina, e eses son os nomes aprobados, por exemplo, na EP (*European Pharmacopoeia*) e no BAN (*British Approved Name*) e os máis usados no mundo fóra dos Estados Unidos. De todos modos, os adxectivos utilizados en relación con esas substancias en todo mundo son adrenérxico e noradrenérxico.

## Funcións 
Unha das funcións máis importantes da noradrenalina é a de funcionar como **neurotransmisor**. Liberan noradrenalina as neuronas simpáticas afectando ao corazón. Un incremento nos niveis de noradrenalina no sistema nervioso simpático incrementa a frecuencia cardíaca.

Como **hormona** do estrés, a noradrenalina afecta a partes do cerebro, como a amígdala cerebral, onde se controlan a atención e as respostas. Xunto coa adrenalina (epinefrina), a noradrenalina (norepinefrina) tamén está implicada na resposta de loita ou fuxida, incrementando directamente a frecuencia cardíaca, desencadeando a liberación de glicosa das reservas de enerxía, e incrementando o fluxo sanguíneo cara ao músculo esquelético. Incrementa a subministración de osíxeno ao cerebro. A noradrenalina tamén pode suprimir a neuroinflamación cando se libera difusamente no cerebro desde o locus coeruleus.

Cando a noradrenalina actúa como **fármaco**, incrementa a presión sanguínea ao aumentar o ton vascular (tensión dos músculos lisos dos vasos) a través da activación do receptor adrenérxico-α. O aumento da presión sanguínea causa o reflexo barorreceptor, que orixina bradicardia reflexa, pero outro reflexo compensatorio evita a caída da frecuencia cardíaca.

## Química 
A noradrenalina é unha catecolamina e unha fenetilamina. As fenietilaminas son aminas que teñen un grupo amino unido por unha cadea de dous carbonos a un anel aromático. O estereoisómero natural é a L-(−)-(*R*)-noradrenalina. No termo "noradrenalina" o prefixo químico *nor-* indica que a noradrenalina é o seguinte menor homólogo da adrenalina. As estruturas das dúas moléculas difiren só en que a adrenalina ten un grupo metilo unido ao seu nitróxeno, e na noradrenalina ese metilo é substituído por un átomo de hidróxeno. O prefixo *nor-* deriva probablemente dunha abreviación da palabra "normal", usada para indicar un composto desmetilado.

## Produción 
A noradrenalina é liberada cando se activan unha serie de cambios fisiolóxicos por un evento estresante.

No cerebro, isto está causado en parte pola activación dunha área do tronco encefálico chamada locus coeruleus. Este núcleo é a orixe da maioría das vías da noradrenalina. As neuronas noradrenérxicas envían proxeccións bilateralmente (envían sinais a ambos os lados do cerebro) desde o locus ceruleus por distintas vías e a moitas partes, como ao córtex cerebral, sistema límbico, e medula espiñal, formando un sistema de neurotransmisores.

A noradrenalina tamén é liberada polas neuronas posganglionares do sistema nervioso simpático, para transmitir as respostas de loita ou fuxida en cada tecido.

A medula suprarrenal produce noradrenalina nas células cromafíns e libéraa no sangue.

### Sistema da noradrenalina 
As neuronas noradrenérxicas do cerebro forman un sistema de neurotransmisores, que, cando é activado, exerce efectos sobre grandes áreas do cerebro, influíndo na alerta, excitación e no sistema de recompensas.

Anatomicamente, as neuronas noradrenérxicas orixínanse no locus coeruleus e no campo tegmental lateral. Os axóns das neuronas do locus coeruleus actúan sobre os receptores adrenérxicos situados en:
* Amígdala cerebral
* Circunvolución do cíngulo
* Hipocampo
* Hipotálamo
* Neocórtex
* Medula espiñal
* Corpo estriado
* Tálamo

Pola súa parte, os axóns das neuronas do campo tegmental lateral actúan sobre os receptores adrenérxicos do hipotálamo, por exemplo.

Esta estrutura explica algúns dos usos clínicos da noradrenalina, xa que unha modificación do sistema afecta a grandes áreas do cerebro.

## Mecanismo 
A noradrenalina sintetízase a partir da tirosina, e é empaquetada en vesículas sinápticas. Leva a cabo a súa acción ao ser liberada nos espazos sinápticos, onde actúa sobre os receptores adrenérxicos, seguido polo sinal de terminación (véxase máis abaixo), xa sexa pola degradación da noradrenalina, ou pola súa captación polas células circundantes.

### Biosíntese 
A noradrenalina é sintetizada seguindo unha ruta con tres pasos encimáticos na medula suprarrenal e polas neuronas postganglionares do sistema nervioso simpático a partir do aminoácido tirosina: A tirosina convértese en L-DOPA en reacción catalizada pola tirosina hidroxilase; despois a L-DOPA transfórmase en dopamina pola acción da L-DOPA carboxilase; e a dopamina orixina a noradrenalina pola acción da dopamina beta-hidroxilase. Posteriormente a noradrenalina podería dar lugar á adrenalina en reacción catalizada pola feniletanolamina N-metiltransferase. A noradrenalina e a adrenalina só se diferencian polo grupo metilo que ten esta última.

Ficheiro:L-tyrosine-skeletal.png|Tirosina.
Ficheiro:3,4-Dihydroxy-L-phenylalanin (Levodopa).svg|Levodopa.
Ficheiro:Dopamine2.svg|Dopamina.
Ficheiro:Norepinephrine structure with descriptor.svg|Noradrenalina.
Ficheiro:Adrenalin - Adrenaline.svg|Adrenalina. A adrenalina deriva da noradrenalina.

### Transporte Vesicular 
miniatura|dereita|150 px|Síntese de catecolaminas.
Entre a descarboxilación e a β-oxidación final, a noradrenalina é transportada en vesículas sinápticas. Isto é feito polo transportador vesicular de monoaminas (VMAT) da bicapa lipídica. Este transportador ten a mesma afinidade para a noradrenalina, adrenalina, e isoproterenol.

### Liberación 
Para levar a cabo as súas funcións, a noradrenalina necesita ser liberada das vesículas sinápticas. Hai moitas substancias que modulan esta liberación; algunhas inhiben e outras estimulan a liberación.

Por exemplo, hai receptores adrenérxicos α2 presinápticos inhibitorios, que exercen unha retroalimentación negativa sobre a liberación por modulación homotrópica.

### Unión ao receptor 
A noradrenalina realiza a súa acción sobre as células diana ao unirse e activar receptores adrenérxicos. A expresión na célula diana de distintos tipos de receptores determina o efecto celular, e, por tanto, a noradrenalina ten distintas accións en distintos tipos de células.

### Terminación 
O sinal de terminación é o resultado da recaptación e degradación da substancia.

#### Captación 
A captación extracelular de noradrenalina cara ao citosol faise presinapticamente (captación 1) ou por células non neuronais próximas (captación 2). Ademais, hai un mecanismo de *captación vesicular* desde o citosol cara ás vesículas sinápticas.

#### Degradación 
[miniatura|350px|Degradación da noradrenalina (norepinefrina). Os [encimas móstranse en cadros.]]
Nos mamíferos, a noradrenalina é rapidamente degradada orixinando varios metabolitos. Os principais metabolitos son:

* Normetanefrina (por acción do encima catecol-O-metil transferase, COMT)
* Ácido 3,4-dihidroximandélico (pola monoamino oxidase A, MAOA)
* Ácido vanililmandélico (ácido 3-metoxi-4-hidroximandélico), tamén denominado vanilmandelato ou VMA (pola acción da MAO)
* 3-Metoxi-4-hidroxifenilglicol, "MHPG" ou "MOPEG" (pola MAO)
* Adrenalina (pola PNMT)

Nos tecidos periféricos, o VMA é o metabolito principal das catecolaminas, e excrétase non conxugado na urina. Un metabolito de menor importancia (aínda que é o metabolito principal no sistema nervioso central) é o MHPG, que é parcialmente conxugado con sulfato ou derivados de glicurónidos e é excretado na urina.

## Fontes nutricionais 
[miniatura|dereita|Na imaxe o [aminoácido tirosina a partir do cal se sintetiza a noradrenalina. A L-tirosina está presente nas proteínas de alimentos como carne, noces, e ovos, por exemplo.]]

A síntese de noradrenalina depende da presenza do aminoácido tirosina, que se encontra nas proteínas da carne, noces ou ovos. Os produtos lácteos como o queixo conteñen moita tirosina (a propia palabra tirosina vén do grego "tyros", queixo). Ademais, o corpo pode sintetizar tirosina a partir do aminoácido esencial fenilalanina. A tirosina é o precursor da dopamina, e esta á súa vez o da adrenalina e noradrenalina.

Outros neurotransmisores tamén derivan de aminoácidos, como a serotonina, que deriva do triptófano 

## Axentes noradrenérxicos 
A actuación dos axentes noradrenérxicos pode describirse pola enfermidades para a que están indicados (por indicación), ou polo punto onde estes medicamentos actúan dentro do mecanismo de acción da noradrenalina (polo sitio de acción).

### Por indicación para distintas doenzas 
A noradrenalina (norepinefrina) pode utilizarse para o tratamento do trastorno por déficit de atención/hiperactividade, depresión, e hipotensión. A noradrenalina, igual que outras catecolaminas, non pode cruzar soa a barreira hematoencefálica, polo que son necesarias drogas como as anfetaminas para incrementar os seus niveis no cerebro.

#### Trastorno por déficit de atención/hiperactividade 
A noradrenalina, xunto coa dopamina, xogan un importante papel na atención e concentración. Para persoas con trastorno por déficit de atención con hiperactividade (TDAH), prescríbense medicamentos psicoestimulantes como o metilfenidato (*Ritalin/Concerta*), dextroanfetamina (*Dexedrina*), e *Adderall* (unha mestura de dextroanfetamina e sales de anfetamina racémica) para axudar a incrementar os niveis de noradrenalina e dopamina. A atomoxetina (*Strattera*) é un inhibidor selectivo da recaptación de noradrenalina, e é un medicamento específico para o TDAH, xa que só afecta á noradrenalina e non á dopamina. Como resultado, *Strattera* ten un menor potencial de abuso. Porén, podería non ser tan efectivo como o son os psicoestimulantes para as persoas con TDAH. Cómpre consultar ao médico para encontrar o medicamento e a dose máis axeitada. (Outros inhibidores da recaptación de serotonina e noradrenalina, actualmente aprobados como antidepresivos, tamén foron probados para o tratamento de TDAH.)

#### Depresión 
Na depresión están implicadas diferenzas no sistema da noradrenalina. Os inhibidores da recaptación de serotonina e noradrenalina (IRSN ou SNRI) son antidepresivos que tratan a depresión ao incrementaren a cantidade de serotonina e noradrenalina dispoñible para as células postsinápticas no cerebro. Existe algunha evidencia que implica que os IRSNs poderían tamén incrementar a transmisión de dopamina. Isto débese a que os IRSNs funcionan inhibindo a recaptación, é dicir, impedindo que os transportadores de serotonina e noradrenalina capten os seus respectivos neurotransmisores de volta ás vesículas de almacenamento para o seu uso posterior. Se normalmente o transportador de noradrenalina tamén recicla un pouco de dopamina, entón os IRSNs tamén mellorarán a transmisión dopaminérxica. Por iso, os efectos antidepresivos asociados co incremento dos niveis de noradrenalina poderían ser parcialmente ou en gran parte debidos ao aumento simultáneo de dopamina (especialmente no córtex prefrontal do cerebro).

Os antidepresivos tricíclicos (TCAs) incrementan tamén a actividade da noradrenalina. A maioría deles tamén incrementan a actividade da serotonina, pero tenden a producir efectos secundarios non desexados debido á inactivación non específica da histamina, acetilcolina e os receptores adrenérxicos alfa-1. Efectos secundarios comúns son sedación, boca seca, estrinximento, taquicardia, trastornos de memoria, hipotensión, visión borrosa e aumento de peso. Por esta razón foron en gran medida substituídos por novos fármacos de recaptación selectiva, como os IRSS (ou SSRI, inhibidores selectivos de recaptación de serotonina), como a fluoxetina (*Prozac*), o cal ten pouco ou ningún efecto sobre a noradrenalina, e os novos IRSNs mencionados máis arriba, como venlafaxina (*Effexor*) e duloxetina (*Cymbalta*).

#### Esquizofrenia 
Un coñecido efecto secundario asociado cos pacientes esquizoafectivos denominado acatasia (frecuentemente confundido con síntomas esquizofrénicos) viuse que está asociado cun incremento nos niveis de noradrenalina.Os datos apoian a eficacia dos novos antipsicóticos, que afectan aos receptores do glutamato NMDA, e ao tráfico de glutamato. Isto suxire que a esquizofrenia pode estar moi asociada coa cinética da recaptación anormal de noradrenalina e menos coa dopamina, a cal pode en realidade ser responsable de gran parte do mecanismo da liberación do glutamato.

### Polo sitio de acción 
Os medicamentos que afectan ás funcións da noradrenalina teñen as súas dianas en diferentes puntos do mecanismo de funcionamente da molécula, desde a síntese ao sinal de terminación.

#### Moduladores da síntese 
A α-metiltirosina é unha substancia que intervén bloqueando a tirosina hidroxilase necesaria para a síntese de noradrenalina.

#### Moduladores do transporte vesicular 
Este transporte pode ser inhibido pola reserpina e tetrabenazina.

#### Moduladores da liberación 
#### Moduladores da unión aos receptores 
Algúns exemplos son os alfa bloqueantes dos receptores α, e os beta bloqueantes dos receptores β.

#### Moduladores da terminación 
##### Moduladores da captación 
Inhibidores da captación 1 son:
* cocaína
* antidepresivos tricíclicos
** desipramina
* fenoxibenzamina
* anfetamina

Inhibidores da captación 2 son:
* normetanefrina
* hormonas esteroides
* fenoxibenzamina

#### Papel de axente antiinflamatorio no Alzheimer 
A noradrenalina do locus ceruleus, ademais do seu papel neurotransmisor, difunde localmente desde as "varicosidades". Deste modo funciona como un axente aitiinflamatorio endóxeno no microambiente arredor das neuronas, células gliais, e vasos sanguíneos do neocórtex e hipocampo. Na enfermidade de Alzheimer pérdense ata o 70% das células produtoras de noradrenalina. Sábese que a noradrenalina estimula as células de microglía do rato a suprimir a produción inducida polo péptido beta-amiloide (Aβ) de citocinas e a súa fagocitose do Aβ, o que suxire que esta perda podería xogar un papel no desenvolvemento da enfermidade.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Adrenalina
* Catecolamina

### Ligazóns externas 
* Información sobre a noradrenalina 
* Mental Health: A report of surgeon general. Etiology of Anxiety Disorders 
* http://www.biopsychiatry.com/nordop.htm