HLA-F

O **HLA-F** (*antíxeno de histocompatibilidade de clase I HLA, cadea alfa F*) é unha proteína que nos humanos está codificada polo xene *HLA-F* do cromosoma 6. É unha molécula intracelular baleira que codifica unha cadea pesada non clásica ancorada á membrana, que forma un heterodímero cunha cadea lixeira, a β-2 microglobulina. Pertence aos parálogos da cadea pesada da clase I dos HLA que se diferencia da maioría das cadeas pesadas do HLA. O HLA-F está localizado no retículo endoplasmático e aparato de Golgi, e tamén é único no sentido de que mostra poucos polimorfismos na poboación humana en comparación con outros xenes HLA; porén, atopáronse diferentes isoformas a partir de numerosas variantes de transcrición do xene *HLA-F*. A súas vías inclúen a sinalización do IFN-gamma e a fosforilación mediada por CDK (quinase dependente de ciclina) e a eliminación da proteína Cdc6 de *Saccharomyces cerevisiae*, o cal é fundamental para unha replicación do ADN funcional. As proteínas MHC clasifícanse en tres grandes categorías: clase I, II e III. Dentro do locus HLA hai uns 140 xenes, que se denominan xenes *HLA*. O *HLA-A*, o *B* e o *C* son os xenes de clase I clásicos e o *HLA-E*, *F* e *G* son os xenes de clase I non clásicos.

## Xene 
O xene *HLA-F* está localizado no brazo curto do cromosoma 6, en posición telomérica con respecto ao locus HLA-A. e está altamente conservado noutros primates. O *HLA-F* parece ser un recombinante entre dúas familias multixénicas, unha que comprende secuencias conservadas atopadas en todas as proteínas da clase I (que atravesan a membrana só unha vez) e outra familia de xenes distinta cun 3’ UTR conservado. Moitos destes xenes son intensamente transcritos e expresados diferencialmente. O exón 7 está ausente no ARN mensaxeiro do HLA-F. A ausencia deste exón produce unha modificación na cola citoplasmática da proteína que a fai máis curta comparada coas proteínas de clase I do HLA clásicas. e esa función faina principalmente o aminoácido valina que se atopa no extremo C-terminal da cola.

## Estrutura 
A estrutura do HLA-F é similar á doutras proteínas de clase I do HLA, con dominios correspondentes a oito exóns. Dos residuos clave que probablemente forman o piso do suco para o péptido, a posición 97 está ocupada por unha glicina cuxa cadea lateral é un só protón, mentres que na maioría das estruturas de clase Ia alí hai un residuo cargado e na HLA-E hai un voluminoso triptófano hidrófobo. Se o suco do HLA-F se une a un péptido, entón o residuo de glicina crea un espazo na porción media do suco que permitiría que cadeas laterais máis grandes encaixasen e fosen acomodadas. Este xene de clase I non clásico tamén ten dous residuos de histidina (His 114-His116) próximos entre si no piso do suco C-terminal, similares á His-9-His99 do HLA-E. As Tyr 7, Tyr 59, Tyr 159 e Tyr 171, que tipicamente están implicadas na rede de pontes de hidróxeno establecidas cos residuos N-terminais do péptido, están conservadas.

Entre as posibles rexións peto que ten o HLA-F unha das probables situacións é que o peto A sexa hidrófobo e similar ao do HLA-E, e que o peto B conserve a Met 45 e a Ala 67, que tamén caracterizan o peto do HLA-E e probablemente son residuos hidrófobos e grandes. Porén, o peto C difire significativamente do peto do HLA-E e ten semellanzas co peto C do HLA-B8. Na rexión do peto D desta proteína, a Asn 99 pode favorecer a presenza dun residuo cargado, pero para os outros residuos dese peto, incluíndo a fenilalanina as predicións son difíciles de facer. Porén, o peto F da HLA-F parece ben conservado respecto ao HLA-E e as outras moléculas de clase Ia e probablemente favorece a presenza dun grupo alifático, como o da leucina.

## Expresión 
As moléculas de clase I do HLA clásicas interaccionan co HLA-F pola súa cadea pesada.

### Expresión intracelular 
O HLA-F exprésase intracelularmente en linfocitos do sangue periférico, células linfocíticas en repouso (B, T, NK e monocitos), amígdalas, bazo, timo, vexiga urinaria, cerebro, colon, riles, fígado, linfoblastos, leucemia de células T, coriocarcinoma e carcinoma.

### Expresión extracelular 
O HLA-F exprésase na superficie celular dos linfocitos activados, células HeLa, células lifoblastoides transformadas polo virus de Epstein-Barr (EBV) e nalgunhas liñas celulares de monocitos activados.

### Expresión durante o embarazo 
No primeiro trimestre, o HLA-F exprésase debilmente nos elementos trofoblásticos que se encontran fóra das vilosidades (células trofoblásticas extravilosas). A súa expresión increméntase e son translocadas á superficie celular durante o segundo trimestre, coincidindo co crecemento fetal, o cal, visto en contexto, suxire que exerce un papel no desenvolvemento.

### Interacción coas células NK 
O HLA-F pode expresarse de dúas maneiras na superficie celular: con β2m e un péptido en complexo coa cadea pesada do HLA-F ou sen o péptido e a β2m como un confórmero aberto con só a cadea pesada. Pode transportarse desde o retículo endoplasmático parcialmente coa axuda da tapasina, independente do complexo da proteína TAP, tipicamente asociada co procesamento e transporte do antíxeno. O confórmero aberto (OC, do inglés *open conformer*) HLA-F pode formar homodímeros e heterodímeros con distintos OCs de clase I do HLA, o cal pode indicar que están implicados na presentación cruzada de antíxenos extracelulares.

Os OCs do HLA poden unirse a outros receptores distintos do complexo HLA co β2m e o péptido, algo moi relevante para explicar as diversas funcións do HLA-F. Entre estes receptores están receptores inmunes inhibitorios e activadores expresados principalmente en células asasinas naturais (NK), pero tamén noutras células inmunes. Para facer isto, os OCs do HLA únense ao receptor activador KIR3DS1 e aos receptores inhibidores KIR3DL1 e KIR3dL2.

## Función 
O HLA-F pertence aos parálogos da cadea pesada da clase I do HLA non clásicos. Comparado coas moléculas de clase I do HLA clásicas, mostra moi poucos polimorfismos. Esta molécula da clase I existe como heterodímero asociado coa cadea lixeira de β-2 microglobulina invariante. 

Actualmente o HLA-F é a molécula do HLA máis enigmática. Polo tanto, as súas funcións precisas aínda están por resolver. Porén, en contraste con outras moléculas do HLA, principalmente se encontra intracelularmente e raramente chega á superficie celular, por exemplo por activación de células NK, B e T. A diferenza das moléculas de clase I do HLA clásicas, que posúen dez aminoácidos moi conservados responsables do recoñecemento de antíxenos, o HLA-F só ten 5, o que suxire que ten unha función biolóxica distinta da presentación de péptidos. Despois da activación das células inmunes, o HLA-F únese a formas libres de moléculas de clase I do HLA e chega á superficie celular en forma de heterodímero. Deste modo, o HLA-F estabiliza as moléculas de clase I do HLA que aínda non se uniron a péptidos, actuando así como unha chaperona e transportando as moléculas libres de clase I do HLA entre o interior e a superficie celular.

### Asociación con ligandos especializados 
O HLA-F observouse só nun subconxunto de membranas celulares, principalmente nas de células B e linfocitos activados. O HLA-F pode asociarse co TAP (transportador asociado co procesamento do antíxeno) e co complexo multimérico implicado na carga do péptido. cancro de mama, carcinoma esofáxico, cancro de pulmón, carcinoma hepatocelular, e neuroblastoma. O HLA-F tamén foi asociado coa susceptibilidade a varias enfermidades: hepatite B, lupus eritematoso sistémico, e diabetes tipo 1.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Bibliografía 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
*