Alfa-sinucleína

A **alfa-sinucleína** (α-sinucleína) é unha proteína que nos humanos está codificada polo xene ***SNCA*** do cromosoma 4. Abunda no cerebro, e aparece en pequenas cantidades no corazón, músculo e outros tecidos. No cerebro, a alfa-sinucleína encóntrase principalmente nos extremos das neuronas en estruturas especializadas chamadas terminais presinápticos. e proteínas. Os terminais presinápticos liberan mensaxeiros químicos chamados neurotransmisores, almacenados en vesículas sinápticas. A liberación de neurotransmisores envía sinais entre as neuronas e é fundamental para o funcionamento normal do cerebro. Unha idea alternativa é que a alfa-sinuceína se une á VAMP2 (unha sinaptobrevina) e estabiliza os complexos SNARE; aínda que recentes estudos indican que a unión alfa-sinucleína–VAMP2 é esencial para a atenuación mediada pola alfa-sinucleína da reciclaxe de vesículas sinápticas, o que conecta estás dúas visións do seu funcionamento, aparentemente diverxentes. Un fragmento de alfa-sinucleína, coñecido como *compoñente non Abeta* (NAC) do amiloide da enfermidade de Alzheimer, atopado orixinalmente nunha fracción enriquecida de amiloide, resultou seu un fragmento da súa proteína precursora, NACP. Exprésase predominantemente no neocórtex, hipocampo, substancia negra, tálamo e cerebelo. É predominantemente unha proteína neuronal, mais pode tamén encontrarse en células da neuroglía. En células melanocíticas, a expresión da proteína SNCA pode ser regulada polo  MITF.

Está establecido que a alfa-sinucleína está extensamente localizada no núcleo de neuronas do cerebro de mamíferos, o que suxire un papel da alfa-sinucleína no núcleo. Porén, a sinucleína atópase predominantemente nas terminais presinápticas, tanto en forma libre coma unida a membranas, e aproximadamente o 15% da sinucleína está unida a membranas nas neuronas.

Tamén se demostrou que a alfa-sinucleína está localizada nas mitocondrias neuronais. A alfa-sinucleína exprésase abundantemente nas mitocondrias do bulbo olfactorio, o hipocampo, corpo estriado e tálamo, onde tamén abunda a alfa-sinucleína citosólica. Porén, o córtex cerebral e o cerebelo son dúas excepcións, que conteñen moita alfa-sinucleína citosólica pero niveis moi baixos da alfa-sinucleína mitocondrial. Demostrouse que a alfa-sinucleína está localizada na membrana interna das mitocondrias, e que os efectos inhibitorios da alfa-sinucleína na actividade do complexo I da cadea respiratoria mitocondrial é dependente de dose. Así, suxeriuse que a alfa sinucleína nas mitocondrias exprésase diferencialmente en diferenetes rexións do cerebro e os niveis de fondo da alfa-sinucleína mitocondrial pode ser un factor potencial que afecta á función mitocondrial e predispón algunhas neuronas á dexeneración. A forma maioritaria da proteína e a máis investigada é a proteína de lonxitude completa de 140 aminoácidos. Outras isoformas son a alfa-sinucleína-126, que carece dos residuos 41-54 debido á perda do exón 3; e a alfa-sinucleína-112, á que lle faltan os residuos 103-130 debido á perda do exón 5. Porén, en 2014, un crecente número de informes suxiren, a presenza de estruturas parciais ou estados oligoméricos bastante estruturados na estrutura en solución da alfa-sinucleína mesmo en ausencia de lípidos. Esta tendencia é tamén apoiada por un gran número de medidas de moléculas individuais (pinzas ópticas) feitas en copias únicas da alfa-sinucleína monomérica así como dímeros ou tetrámeros reforzados covalentemente da alfa-sinucleína.

A alfa-sinucleína está especificamente regulada á alza nunha poboación discreta de terminais presinápticos do cerebro durante un período de rearranxos sinápticos relacionados coa adquisición.
A alfa-sinucleína interacciona significativamente coa tubulina, e a alfa-sinucleína pode ter actividade como unha potencial proteína asociada aos microtúbulos, como a tau.

Recentes evidencias suxiren que a alfa-sinucleína funciona como unha chaperona molecular na formación de complexos SNARE. En particular, únese simultaneamente a fosfolípidos da membrana plasmática por medio do seu dominio N-terminal e á sinaptobrevina-2 polo seu dominio C-terminal, cunha importancia maior durante a actividade sináptica. Hai crecentes probas de que a alfa-sinucleína está implicada no funcionamento do aparato de Golgi neuronal e o tráfico de vesículas.

Aparentemente, a alfa-sinucleína é esencial para o desenvolvemento normal de funcións cognitivas. Os ratos knockout con inactivación da expresión da alfa-sinucleína mostran unha alteración da aprendizaxe espacial e da memoria de traballo.

### Interacción coas membranas lipídicas 
Realizáronse moitas experiencias sobre a interacción da alfa-sinucleína coa membrana plasmática e a súa implicación coa composición e recambio da membrana. No cribado do xenoma do lévedo *Saccharomyces cerevisiae* atopouse que varios xenes que teñen que ver co metabolismo de lípidos exercen un papel na toxicidade da alfa-sinucleína. Inversamente, a expresión dos niveis de alfa-sinucleína pode afectar a viscosidade e a cantidade relativa de ácidos graxos na bicapa lipídica.

A alfa sinucleína únese directamente a membranas lipídicas, asociándose con superficies cargadas negativamente de fosfolípidos. Atopouse que ten unha preferencia por unirse a pequenas vesículas. A unión da alfa-sinucleína ás membranas lipídicas ten complexos efectos sobre estas, alterando a estrutura da bicapa ao que orixina a formación de pequenas vesículas. A alfa-sinucleína fai que se dobren as membranas de vesículas fosfolipídicas cargadas negativamente e transforma as vesículas en túbulos membranosos. Usando criomicrografía electrónica de transmisión demostrouse que estes son tubos micelares de ~5-6&nbsp;nm de diámetro. A alfa-sinucleína forma tamén partículas lipídicas discoidais similares a apolipoproteínas. Os estudos de resonancia paramagnética electrónica mostraron que a estrutura da alfa-sinucleína depende da superficie á que se une. A proteína adopta unha conformación helicoidal rota sobre partículas lipoproteicas, mentres que forma unha estrutura helicoidal estendida sobre vesículas lipídicas e tubos membranosos. 
[miniatura|Fotomicrografías de rexións de substancia negra nun paciente con [corpo de Lewy|corpos de Lewy e neuritas de Lewy a varios aumentos]]
A interacción coa membrana da alfa-sinucleína modula ou afecta a súa taxa de agregación. A modulación da agregación mediada por membranas é moi similar á observada noutras proteínas amiloides como IAPP e abeta. Fórmanse pola interacción con ácidos graxos poliinsaturados tendentes á peroxidación pero non con ácidos graxos monoinsaturados e a unión a metais de transición que promoven a autoxidación de lípidos, como ferro ou cobre provocn a oligomerización da alfa-sinucleína. A alfa-sinucleína agregada ten unha actividade específica sobre lípidos peroxidados e induce a autoxidación de lípidos en membranas con abundantes ácidos graxos poliinsaturados de neuronas e astrocitos, diminuíndo a resistencia á apoptose. A autooxidación de lípidos é inhibida se as células son preincubadas con ácidos graxos poliinsaturados con isótopos de deuterio.

## Función na reparación do ADN 
A alfa-sinucleína modula os procesos de reparación do ADN, como a reparación de roturas de dobre febra do ADN. Os marcadores de resposta aos danos ao ADN colocalízanse coa alfa-sinucleína para formar focos discretos en células do cerebro humanas e de rato. A depleción da alfa-sinucleína en células humanas causa un incremento na introdución de roturas de dobre febra no ADN despois da exposción á bleomicina e unha redución da capacidade de reparar estas roturas de dobre febra. Ademais, os ratos knocout para a alfa-sinucleína mostran un maior nivel de roturas de dobre febra e este problema pode ser aliviado pola reintrodución transxénica da alfa-sinucleína humana. A alfa-sinucleína promove a vía de reparación das roturas de dobre febra denominada unión de extremos non homólogos. É un terminal altamente conservado que interacciona con membranas lipídicas ácidas, e todas as mutacións puntuais descubertas do xene SNCA están localizadas dentro deste terminal.
* Residuos 61-95: unha rexión hidrófoba central, que inclúe a rexión do *compoñente non amiloide-β* (NAC), implicada na agregación de proteínas.
* Residuos 96-140: unha rexión moi ácida e rica en prolina, que non ten unha propensión estrutural clara. Este dominio xoga un importante papel na función, solubilidade e interacción da alfa-sinucleína con outras proteínas. A proteína de 14,46 kDa xera numerosos pequenos fragmentos, incluíndo fragmentos de 12,16 kDa (aminoácidos 14-133) e 10,44 kDa (40-140) formados por truncamento C-terminal ou N-terminal e un fragmento de 7,27 kDa C-terminal (72-140). O fragmento de 7,27 kDa, que contén a maioría da rexión NAC (rexión do compoñente non amiloide), agregábase considerablemente máis rápido que a alfa-sinucleína de lonxitude completa. É posible que estes produtos autoproteolíticos xoguen un papel como intermediarios ou cofactores na agregación da alfa-sinucleína in vivo.

## Importancia clínica 
[miniatura|Tingidura positiva para a alfa-sinucleína dun [corpo de Lewy dun paciente con enfermidade de Parkinson.]]
Clasicamente foi considerada unha proteína non estruturada soluble, pero a α-sinucleína non mutada forma un tetrámero pregado de forma estable que resiste a agregación. Esta observación, aínda que reproducida por varios laboratorios, é aínda un asunto moi debatido debido á existencia de informes contraditorios. Non obstante, a alfa-sinucleína agrégase para formar fibrilas insolubles en condicións patolóxicas caracterizadas pola presenza de corpos de Lewy, como na enfermidade de Parkinson, demencia con corpos de Lewy e atrofia multisistémica. Estes trastornos coñécense como sinucleinopatías. Os modelos in vitro das sinucleinopatías revelaron que a agregación da alfa-sinucleína pode conducir á aparición de varios trastornos celulares, como a alteración dos microtúbulos, disfuncións sinápticas e mitocondriais, estrés oxidativo e desregulación da sinalización por calcio, ou das vías proteasómica e lisosómica. A alfa-sinucleína é o principal compoñente estrutural das fibrilas dos corpos de Lewy. Ocasionalmente, os corpos de Lewy conteñen a proteína tau; con todo, a alfa-sinucleína e a tau constitúen dous subconxuntos distintos de filamentos situados nos mesmos corpos de inclusión. A patoloxía da alfa-sinucleína tamén se atopa en casos de alzhéimer esporádico ou familiar.

O mecanismo de agregación da alfa-sinucleína é descoñecido. Hai evidencias dun intermediario estruturado rico en estrutura beta que pode ser o precursosr da agregación e, finalmente, dos corpos de Lewy. Un estudo dunha soa molécula en 2008 suxire que a alfa-sinucleína existe en forma de mestura de confórmeros non estruturados, e ricos en hélice alfa e folla beta en equilibrio. As mutacións ou condicións de tamponamento que melloran a agregación incrementan grandemente a poboación do confórmero beta, o que indica que esta podería ser unha conformación relacionada coa agregación patoxénica. Unha teoría di que a maioría dos agregados de alfa-sinucleína están localizados na presinapse en forma de pequenos depósitos que causan disfunción sináptica. Entre as estratexias para tratar as sinucleinopatías está o uso de compostos que inhiben a agregación da alfa-sinucleína. A pequena molécula cuminaldehido inhibe a fibrilación da alfa-sinucleína.
O virus de Epstein-Barr foi implicado nestes trastornos.

En raros casos de formas familiares da enfermidade de Parkinson, hai unha mutación no xene que codifica a alfa-sinucleína. Identificáronse ata agora cinco mutacións puntuais, que son: A53T, A30P, E46K, H50Q, e G51D. Informouse de que algunhas mutacións inflúen nos pasos de iniciación e amplificación do proceso de agregación. A duplicación e triplicación xenómica do xene parece ser unha rara causa do párkinson noutras liñaxes, aínda que máis común que as mutacións puntuais. Por tanto, certas mutacións da alfa-sinucleína poden causar que esta forme fibrilas similares ás amiloides que contribúen á enfermidade de Parkinson. A sobreexpresión da alfa-sinucleína de tipo silvestre humana ou a da mutante A53T en primates orixina a deposición de alfa-sinucleína no mesencéfalo ventral, a dexeneración do sistema dopaminérxico e a alteración da acción motora.

Certas seccións da proteína alfa-sinucleína poden xogar un papel nas tauopatías.

Unha forma prión da proteína alfa-sinucleína pode ser un axente causal da enfermidade atrofia multisistémica.

miniatura|Eventos na toxicidade da α-sinucleína.

Os anticorpos contra a alfa-sinucleína substituíron os anticorpos contra a ubiquitina como estándar para a inmunotinguidura de corpos de Lewy. Na figura, o panel central mostra as principais vías para a agregación da proteína. A α-sinucleína monomérica nativa está en estado despregado en solución pero pode unirse a membranas nunha forma α-helicoidal. Á esquerda móstranse algúns modificadores deste proceso. Á dereita móstranse algunhas dianas celulares propostas para a toxicidade mediada pola α-sinucleína, como o transporte RE-Golgi, as vesículas sinápticas, as mitocondrias e lisosomas e outra maquinaria proteólítica.
* Parkin (ligase),
* Fosfolipase D1,
* SNCAIP,
* Proteína tau.
* Beta amiloide

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Sinucleína

### Bibliografía 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

### Ligazóns externas 
* 
*