Caspase-3

A **caspase-3** é unha proteína caspase que interacciona coa caspase-8 e a caspase-9. Está codificada no xene ***CASP3*** do cromosoma 4 humano. Identificáronse ortólogos de *CASP3*  en numerosos mamíferos dos cales se dispón de datos do xenoma completo. Ortólogos únicos están tamén presentes en aves, lagartos, lisanfibios e peixes teleósteos.

A proteína CASP3 é un membro da familia da **c**isteína-ácido **asp**ártico prote**ase** (caspase). A activación secuencial das caspases xoga un papel central na fase de execución da apoptose celular. As caspases existen en forma de proencimas inactivos que deben sufrir un procesamento proteolítico en residuos de ácido aspártico conservados para producir dúas subunidades, grande e pequena, que se dimerizan pra formar o encima activo. Esta proteína corta e activa as caspases-6 e 7; e a propia proteína é procesada e activada polas caspases-8, 9 e 10. É a caspase predominante implicada na clivaxe da proteína precursora do amiloide beta 4A, que está asociada coa morte neuronal na enfermidade de Alzheimer. O empalme alternativo dos produtos deste xene dá lugar a dúas variantes de transcrición que codifican a mesma proteína.

A caspase-3 ten moitas das características comúns de todas as caspases actualmente coñecidas. Por exemplo, o seu sitio activo contén un residuo de cisteína (Cys-163) e outro de histidina (His-121) que estabilizan o corte do enlace peptídico dunha secuencia de proteínas no lado carboxi-terminal dun ácido aspártico cando forma parte dunha determinada secuencia de catro aminoácidos. Esta especificidade permite que as caspases sexan incriblemente selectivas, cunha preferencia 20.000 veces maior polo ácido aspártico que sobre o ácido glutámico. Unha característica clave das caspases na célula é que están presentes como cimóxenos, denominados procaspases, que son inactivos ata que un cambio bioquímico causa a súa activación. Cada procaspase ten unha subunidade grande N-terminal duns 20 kDa xunto cunha subunidade máis pequena duns 10 kDa, chamadas p20 e p10, respectivamente.

## Especificidade de substrato 
En circunstancias normais, as caspases recoñecen secuencias tetrapéptidas nos seus substratos e hidrolizan enlaces peptídicos que están despois de residuos de ácido aspártico. A caspase-3 e a 7 teñen a mesma especificidade de substrato para recoñecer o motivo tetrapéptido Asp-x-x-Asp. O Asp C-terminal é absolutamente necesario, pero poden tolerarse as variacións nas outras tres posicións. A especificidade de substrato das caspases foi amplamente usada no deseño de fármacos e de inhibidores baseados en caspases.

## Estrutura 
A caspase-3, en concreto, (tamén coñecida como CPP32/Yama/apopaína) fórmase a partir dun cimóxeno de 32 kDa que é cortado en subunidades de 17 kDa e 12 kDa. Cando a procaspase é clivada nun residuo determinado, o heterotetrámero activo pode despois ser formadas por interaccións hidrófobas, causando que catro follas beta antiparalelas da p17 e dúas da p12 quedan xuntas para formaren un heterodímero, que á súa vez interacciona con outros heterodímeros para formar a estrutura en folla beta de 12 febras completa rodeada por hélices alfa que é exclusiva das caspases. Cando os heterodímeros se aliñan entre si cabeza con cola, un sitio activo posiciónase en cada extremo da molécula formado por residuos de ambas subunidades participantes, aínda que os residuos necesarios Cys-163 e His-121 se atopan na subunidade p17 (a máis grande). A caspase-3 é activa nun amplo intervalo de pH que é lixeiramente máis alto (máis básico) que en moitas das outras caspases executoras. Este amplo intervalo indica que a caspase-3 estará totalmente activa en condicións normais e apoptóticas.

[miniatura|A Cys-285 (amarela) e a His-237 (verde e azul escuro) no sitio activo da caspase-3, coa subunidade p12 en rosa e a p17 en azul claro; imaxe xerada con [PyMOL a partir de 1rhr.pdb]]

## Activación 
A caspase-3 é activada na célula apoptótica tanto por vías extrínsecas (ligando de morte) coma intrínsecas (mitocondriais). A característica do cimóxeno da caspase-3 é necesaria porque se está regulada á alza, a actividade da caspase mataría as células indiscriminadamente. Como caspase executora, o cimóxeno da caspase-3 non ten virtualmente actividade ata que é clivada por unha caspase iniciadora despois de que se produciron eventos de sinalización apoptóticos. Un deses eventos de sinalización é a introdución da grancima B, que pode activar caspases iniciadoras, en células destinadas á apoptose por células T asasinas. Esta activación extrínseca desencadea despois a fervenza distintiva das caspases característica da vía apoptótica, na cal a caspase-3 xoga un papel dominante. Estas moléculas son suficientes pra activar a caspase-3 in vitro, pero son necesarias outras proteínas reguladoras in vivo.

## Inhibición 
Un medio para inhibir a caspase é pola familia proteica do IAP (inhibidor da apoptose), que inclúe c-IAP1, c-IAP2, XIAP e ML-IAP.

## Interaccións 
A caspase-3 presenta interaccións con:

* CASP8
* NMT2
* CFLAR
* DCC
* GroEL
* HCLS1
* Survivina
* TRAF3
* XIAP
* NFE2L2

## Función biolóxica 
A caspase-3 é necesaria para o desenvolvemento normal do cerebro así como para o seu papel típico na apoptose, onde é responsable da condensación da cromatina e  fragmentación do ADN. Agora sábese que a caspase-3 pode exercer un papel na diferenciación de células nais hematopoéticas e embrionarias.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Caspase
* PAC-1

### Bibliografía 
* 
* 
* 
* 
* 

### Ligazóns externas 
* The MEROPS online database for peptidases and their inhibitors: C14.003  
* Apoptosis & Caspase 3 – The Proteolysis Map, animación