Deseño de fármacos

[miniatura|300px | Esquema do ciclo do [descubrimento de fármacos.]]
O **deseño de fármacos**, a miúdo chamado **deseño racional de fármacos** é un tipo de deseño racional que consiste no proceso inventivo de buscar novos medicamentos baseándose no coñecemento dunha diana biolóxica. O fármaco é na maior parte dos casos unha pequena molécula orgánica que activa ou inhibe o funcionamento dunha biomolécula, como unha proteína, que á súa vez ten como resultado un beneficio terapéutico para o paciente. No sentido máis básico, o deseño de fármacos implica o deseño de moléculas que son complementarias na súa forma e carga eléctrica dunha diana biomolecular co cal interacciona e, por tanto, unirase a ela. O deseño de fármacos frecuentemente, pero non necesariamente, depende de técnicas de modelaxe por computador. Este tipo de modelaxe ás veces denomínase **deseño de fármacos asistido por computador**. Finalmente, o deseño de fármacos que depende do coñecemento da estrutura tridimensional da diana biomolecular coñécese como **deseño de fármacos baseado na estrutura**. e especialmente os anticorpos terapéuticos, que son unha clase cada vez máis importante de fármacos, así como métodos computacionais para mellorar a afinidade, selectividade e estabilidade destes produtos terapéuticos baseados en proteínas.

## Definición 
O termo "deseño de drogas" é similar a deseño de ligandos (é dicir, o deseño dunha molécula que se une estreitamente á súa diana). Aínda que as técnicas de deseño para a predición da afinidade de unión teñen un éxito razoable, hai moitas outras propiedades, como a biodispoñibilidade, vida media metabólica e efectos secundarios, que deben primeiro ser optimizados antes de que un ligando poida considerarse un fármaco efectivo e seguro. Estas outras características son a miúdo difíciles de predicir con técnicas de deseño racional.

Debido á alta taxa de atrición, especialmente durante as fases clínicas do desenvolvemento de fármacos, préstase máis atención inicialmente no proceso de deseño de fármacos á selección de fármacos candidatos cuxas propiedades fisicoquímicas se predín para que se produzan poucas complicacións durante o desenvolvemento e, por tanto, sexa máis probable que se chegue a conseguir un fármaco aprobado e comercializado. Ademais, os experimentos in vitro complementados con métodos de computación teñen un uso crecente no proceso inicial de descubrimento de fármacos para seleccionar compostos con ADME (ADME = absorción, distribución, metabolismo e excreción) e perfis toxicolóxicos máis favorables.

## Dianas dos fármacos 
Unha diana biomolecular (nos máis dos casos unha proteína ou un ácido nucleico) é unha molécula clave que intervén nunha determinada vía metabólica ou vía de transdución de sinais que está aociada cunha doenza, condición ou patoloxía específica ou á infectividade ou supervivencia dun microorganismo patóxeno. As posibles dianas de fármacos non son necesariamente causantes de doenzas, senón que deben por definición ser modificadores de doenzas. Nalgúns casos, deséñanse pequenas moléculas para potenciar ou inhibir a función diana da doenza específica modificando a vía. Deséñanse pequenas moléculas (por exemplo agonistas ou antagonistas de receptores, agonistas inversos ou moduladores; activadores ou inhibidores encimáticos; ou abridores ou bloqueadores de canles iónicas) que son complementarias do sitio de unión ou diana. Poden deseñarse pequenas moléculas (fármacos) para que non afecten a ningunha outra molécula "fóra de diana" importante (a miúdo denominados antidianas), xa que as interaccións de fármacos con moléculas fóra de diana poden levar a efectos secundarios non desexados. Debido a semellanzas nos sitios de unión, as dianas que están estreitamente relacionadas identificadas pola súa homoloxía de secuencias teñen as maiores posibilidades de teren reactividade cruzada e, por tanto, o maior potencial de presentaren efectos secundarios.

O máis habitual é que os fármacos sexan pequenas moléculas orgánicas producidas por síntese química, pero os fármacos baseados en biopolímeros (tamén chamados biofármacos) producidos por procesos biolóxicos cada vez son máis comúns. Ademais, as tecnoloxías de silenciamento de xenes baseadas no ARNm poden ter aplicación terapéuticas. Por exemplo, as nanomedicinas baseadas no ARNm poden optimizar e acelerar o proceso de desenvolvemento do fármaco, facilitando a expresión transitoria e localizada de moléculas inmunoestimulatorias. O ARNm transcrito in vitro permite a entrega a varios tipos de células accesibles por vía sanguínea ou por vías alternativas. O uso de ARNm transcrito in vitro serve para expresar unha información xenética específica nas células dunha persoa, co obxectivo primario de impedir ou alterar unha doenza particular.

### Descubrimento de fármacos 
#### Descubrimento de fármacos fenotípicos 
O descubrimento de fármacos fenotípicos é un método tradicional de descubrimento de fármacos, tamén coñecido como farmacoloxía *cara adiante* ou clásica. Usa o proceso do cribado fenotípico en coleccións de pequenas moléculas sintéticas, produtos naturais ou extractos das bibliotecas químicas para distinguir substancias que mostren efectos terapéuticos específicos. Este método é para descubrir primeiro a actividade funcional in vivo ou in vitro de fármacos (como fármacos de extractos ou produtos naturais), e despois realizar a identificación de dianas. Os descubrimentos fenotípicos usan unha estratexia práctica e independente da diana para xerar as pistas ou candidatos iniciais, co obxectivo de descubrir compostos farmacoloxicamente activos e terapéuticos que funcionan polos mecanismos dun fármaco novo. Este método permite a exploración de fenotipos de doenzas para atopar posibles tratamentos para condicións con con orixes descoñecidas, complexas ou multifactoriais, nos que o coñecemento das dianas moleculares non é suficiente para unha intervención efectiva.

#### Descubrimento racional de fármacos 
O deseño racional de fármacos (tamén chamado farmacoloxía inversa) empezou coa hipótese de que a modulación dunha diana biolóxica específica pode ter un valor terapéutico. Para que se selccione unha molécula como diana de fármaco, cómpren dúas informacións esenciais.  A primeira é a evidencia de que a modulación da diana modificará a doenza. Este coñecemento pode proceder de, por exemplo, estudos de ligmento con doenzas que mostran unha asociación entre as mutacións na diana biolóxica e certos estados da doenza. A segunda é que a diana pode unirse a unha pequena molécula e que a súa actividade pode ser modulada pola pequena molécula.

Unha vez que se identificou unha diana axeitada, a diana é normalmente clonada, producida e purificada. A proteína purificada é despois utilizada para establecer un ensaio de cribado. Ademais, pode determinarse a estrutura tridimensional da diana.

A busca de pequenas moléculas que se unan á diana comeza polo cribado de bibliotecas de posibles compostos que sirvan de fármacos. Isto pode facerse usando o ensaio de cribado (un "cribado húmido"). Ademais, se dispoñemos da estrutura da diana, pode realizarse un cribado virtual dos fármacos candidatos. Idealmente, os compostos candidatos a fármacos deberían ter características de fármaco, é dicir, deberían posuír propiedades que se cre orixinarán unha biodispoñibilidade oral, unha adecuada estabilidade química e metabólica, e efectos minimamente tóxicos. Existen varios métodos para estimar o grao en que a molécula posúe características de fármaco como a regra do cinco de Lipinski e un conxnto de métodos de puntuación (*scoring*) como a eficiencia lipofílica. Propuxéronse varios métodos de predicir o metabolismo de fármacos na literatura científica.

Debido ao gran número de propiedades dun fármaco que deben optimizarse simultaneamente durante o proceso de deseño, empréganse por veces técnicas de optimización multiobxectivo. Finalmente, como as limitacións nos métodos actuais para a predición da actividade, o deseño de fármacos aínda depende moito da sorte ou serendipidade e da limitación da racionalidade.

## Deseño de fármacos asistido por computador 
O obxectvo máis fundamental do deseño de fármacos é predicir se unha determinada molécula se unirá ou non a unha diana e se o fai, con que forza. A mecánica molecular ou a dinámica molecular utilízanse máis a miúdo para estimar a forza da interacción intermolecular entre a pequena molécula e a súa diana. Estes métodos son tamén usados para predicir a conformación de pequenas moléculas e para facer modelos dos cambios conformacionais na diana que se producen cando se une a ela a pequena molécula.

Os métodos de mecánica molecular poden tamén utilizarse para proporcionar unha predición semicuantitativa da afinidade de unión. Ademais, a función de puntuación baseado no coñecemento pode usarse para proporcionar estimacións da afinidade de unión. Estes métodos usan a regresión linear, aprendizaxe de máquinas, redes neurais ou outras técnicas estatísticas para derivar ecuacións de afinidade de unión preditivas para axustar as afinidades experimentais ás enerxías de interacción derivadas computacionalmente entre a pequena molécula e a diana.

Idealmente, o método computacional pode predicir a afinidade antes de que se sintetice un composto e, por tanto, en teoría só se precisa sintetizar un composto, aforrando moito tempo e diñeiro. A realidade é que os métodos computacionais actuais son imperfectos e proporcionan, no mellor caso, só estimacións cuantitativamente exactas da afinidade. Na práctica, require varias repeticións do deseño, síntese e testado antes de que se descubra un fármaco óptimo. Os métodos computacionais aceleraron os descubrimentos ao reducir o número de repeticións necesarias e con frecuencia proporcionaron novas estruturas.

O deseño de fármacos asistido por computador pode ser usado en calquera dos pasos que hai que seguir no descubrimento de fármacos:
# Identificación de éxitos (*hits*) na identificación usando cribado virtual (deseño baseado na estruura ou no ligando).
# Optimización de éxitos a compostos prometedores (*hit to lead*) en afinidade e selectividade (deseño baseado na estrutura, QSAR etc.).
# Optimización en compostos prometedores (*leads*) doutras propiedades farmacéuticas á vez que se mantén a afinidade.
miniatura|400px |Diagrama de fluxo dunha análise de agrupación usual para o deseño de fármacos baseado na estrutura.

Para superar a predición insuficiente da afinidade de unión calculada por funcións de puntuación recentes, utilízanse para a análise a interacción proteína-ligando e a información da estrutura 3D de compostos. Para o deseño de fármacos baseado na estrutura, desenvolvéronse varias análises poscribado enfocados á interacción proteína-ligando para mellorar o enriquecemento e os posibles candidatos obtidos na minaría de datos:
* Puntuación (*scoring*) consenso
** Candidatos seleccionados pola votación de moitas funcións de puntuación.
** Poden perderse as relacións entre a información estrutural proteína-ligando e o criterio de puntuación.
* Análise de agrupacións ou *clusters*
** Representa e agrupa candidatos de acordo coa información 3D da proteína-ligando.
** Necesita unha representación significativa das interaccións proteína-ligando.

## Tipos 
400px|miniatura|O ciclo de descubrimento de fármacos salientando tanto estratexias de deseño de fármacos baseadas en ligando (indirectas) coma baseadas na estrutura (directas).

Hai dous grandes tipos de deseño de fármacos. O primeiro denomínase deseño de fármacos baseado en ligando e o segundo, deseño de fármacos baseado na estrutura. Pode construírse un modelo da diana biolóxica baseándose no coñecemento de qué se une a ela, e este modelo á súa vez pode usarse para deseñar novas entidades moleculares que interaccionan coa diana. Alternativamente, pode derivarse unha relación estrutura-actividade cuantitativa (QSAR polas súas sigals en inglés), na cal hai unha correlación entre as propiedades calculadas das moléculas e a súa actividade biolóxica determinada experimentalmente. Esta relacións QSAR á súa vez pode usase para predicir a actividade de novos análogos.

### Baseado na estrutura 
O deseño de fármacos baseado na estrutura (ou *deseño de fármacos directo*) depende do coñecemento da estrutura tridimensional da diana biolóxica obtida por métodos como a cristalografía de raios X ou a espectroscopia RMN. Se non se dispón da estrutura experimental dunha diana, é posible crear un modelo de homoloxía da diana baseándose na estrutura experimental da proteína relacionada. Usando a estrutura da diana biolóxica, poden deseñarse os fármacos candidatos que se predí e unirán con alta afinidade e selectividade pola diana, por medio do uso de gráficas interactivas e a intuición dun químico medicinal. Alternativamente, poden utilizarse varios procedementos computacionais automatizados para suxerir novos candidatos a fármacos.

Os métodos correntes para o deseño de fármacos baseado na estrutura poden dividirse grosso modo en tres grandes categorías. O primeiro método é a identificción de novos ligandos para un receptor dado, buscando en bases de datos grandes de estruturas tridimensionais de pequenas moléculas para atopar aquelas que se axusten ao peto de unión do receptor usando para iso programas de atraque aproximado rápido. Este método coñécese como cribado virtual.

Unha segunda categoría é o deseño *de novo* de novos ligandos. Neste método, as moléculas do ligando constrúense dentro das restricións do peto de unión ensamblando pequenas pezas paso a paso. Estas pezas poden ser átomos ou fragmentos de moléculas. A vantaxe clave dese método é que se poden suxerir estruturas novas non contidas en ningunha base de datos.  Un terceiro método é a optimización de ligandos coñecidos avaliando análogos propostos dentro da cavidade de unión. Se determinamos a estrutura da diana ou un homólogo suficientemente similar en presenza dun ligando unido, entón o ligando debería ser observable na estrutura e nese caso a localización do sitio de unión é trivial. Porén, pode haber sitios de unión alostéricos non ocupados que poden ser de interese. Ademais, pode ser que soamente se dispoña da estrutura de apoproteínas (proteínas sen ligando) e nese caso a identificación fiable de sitios non ocupados que teñen o potencial de unirse a ligandos con alta afinidade non é trivial. En resumo, a identificación de sitios de unión usualmente depende da identificación de superficies cóncavas na proteína que poidan acomodar moléculas do tamaño do fármaco que tamén posúan os "puntos quentes" axeitados (superficies hidróbfobas, sitios para establecer enlaces de hidróxeno etc.) que dirixan a unión do ligando.

Böhm desenvolveu unha función de puntuación (*scoring*) de propósito xeral inicial para describir a enerxía de unión de ligandos a receptores. Esta función de puntuación empírica toma a seguinte forma:

\Delta G_{\text{unión}} = \Delta G_{\text{0}} + \Delta G_{\text{eH}}   \Sigma_{enlaces-H} +  \Delta G_{\text{iónica}}  \Sigma_{int.ionica} + \Delta G_{\text{lip}}  \left\vert A_{\text{lip}} \right\vert + \Delta G_{\text{rot}} \mathit{NROT} 

onde:
* ΔG0 – compensación derivada empiricamente que en parte corresponde á perda global de entropía translacional e rotacional do ligando despois de unirse.
* ΔGeH – contribución dos enlaces de hidróxeno
* ΔGiónica – contribución das interaccións iónicas
* ΔGlip – contribución das interaccións lipófilas, onde |Alip| é a área superficial dun contacto lipófilo entre o ligando e o receptor
* ΔGrot – penalización de entropía debida a conxelar un rotable no enlace do ligando despois de unirse

Unha ecuación "mestra" termodinámica máis xeral é a seguinte:

\begin{array}{lll}\Delta G_{\text{unión}} = -RT \ln K_{\text{d}}\\[1.3ex]

K_{\text{d}} = \dfrac{[\text{Ligando}] [\text{Receptor}]}{[\text{Complexo}]}\\[1.3ex]

\Delta G_{\text{unión}} = \Delta G_{\text{desolvatación}} + \Delta G_{\text{movemento}} + \Delta G_{\text{configuración}} + \Delta G_{\text{interacción}}\end{array}

onde:
* desolvatación – penalización entálpica para eliminar o ligando do solvente
* movemento – penalización entrópica para reducir os graos de liberdade cando se une un ligando ao seu receptor
* configuración –enerxía de tensión conformacional que cómpre para poñer o ligando na súa conformación "activa"
* interacción – ganancia entálpica para "resolvatar" o ligando co seu receptor

A idea básica é que a a enerxía libre de unión global pode descompoñerse en compoñentes independentes que se sabe son importantes para o proceso de unión. Cada compoñente reflicte un certo tipo de alteración da enerxía libre durante o proceso de unión entre un ligando e o seu receptor diana. A ecuación mestra é a combinación linear destes compoñentes. Conforme a ecuación da enerxía libre de Gibbs, construíuse a relación entre a constante de equilibrio de disociación, Kd, e os compoñentes de enerxía libre.

Para estimar cada compoñente da ecuación mestra utilízanse varios métodos computacionais. Por exemplo, o cambio na área da superficie polar despois da unión do ligando pode usarse para estimar a enerxía de desolvatación. O número de enlaces rotables conxelados despois da unión do ligando é proporcional ao termo do movemento. A enerxía configuracional ou de tensión pode estimarse usando cálculos de mecánicas moleculares. Finalmente, a enerxía de interacción pode estimarse usando métodos como o cambio na superficie non polar,  potenciais da forza media derivados estatisticamente, o número de enlaces de hidróxeno formados etc. Na práctica, os compoñentes da ecuación mestra axústnse para datos experimentais usando a regresión linear múltiple. Isto pode facerse cun conxunto de adestramento diverso, incluíndo moitos tipos de ligandos e receptores para producir un modelo"global" menos exacto paro máis xeral ou cun conxunto máis restrinxido de ligandos e receptores para producir un modelo "local" máis exacto pero menos xeral.

## Exemplos 
Un exemplo concreto de deseño racional de fármacos supón o uso de información tridimensional sobre as biomoléculas obtidas desas técnicas de cristalografía de raios X e espectroscopia RMN. O deseño de fármacos asistido por computador en particular faise moito máis manexable cando se dispón unha estrutura de alta resolución dunha proteína diana para un potente ligando. Esta estratexia para o descubrimento de fármacos chámase ás veces deseño de fármacos baseado na estrutura. O primeiro exemplo inequívoco da aplicación de deseño de fármacos baseado na estrutura que levou á aprobación dun fármaco é o inhibidor da anhidrase carbónica dorzolamide, que se aprobou en 1995.

Outro estudo de caso no deseño racional de fármacos é o do imatinib, un inhibidor da tirosina quinase deseñado especificamente para a proteína de fusión *bcr-abl* que é característica das leucemias positivas para o cromosoma Filadelfia (leucemia mielóxena crónica e ocasionalmente leucemia linfocítica aguda). O imatinib é substancialmente diferente de fármacos previos para o cancro, xa que a maioría dos axentes de quimioterapia simplemente atacan as células que se dividen rapidamente, non diferenciando entre células cancerosas e as doutros tecidos.

Outros exemplos son:

* Moitos dos antipsicóticos atípicos
* Cimetidina, o antagonistas do receptor de H2 prototípico a partir do cal se desenvolveron os últimos membros da clase.
* AINEs selectivos do inhibidor da COX-2. 
* Enfuvirtide, un péptido inhibidor da entrada do VIH na célula.
* Nonbenzodiazepinas como o zolpidem e o zopiclone.
* Raltegravir, un inhibidor da integrase do VIH.
* SSRIs (inhibidores da recaptación da serotonina selectivos), unha clase de antidepresivos.
* Zanamivir, un fármaco antiviral.

## Cribado de fármacos 
Entre os tipos de cribado de fármacos están o cribado fenotípico, o cribado de alto rendemento e o cribado virtual. O cribado fenotípico caracterízase polo proceso de cribar os fármacos usando modelos celulares ou animais para identificar compostos que alteran o fenotipo e producen efectos beneficiosos relacionados con doenzas. As tecnoloxías emerxentes no cribado de alto rendemento potencian substancialmente a velocidade de procesamento e diminúen o volume de detección requirido. O cribado virtual complétase por computador, o que permite cribar un gran número de moléculas nun ciclo curto e a baixo custo. O cribado virtual usa diversos métodos computacionais que facilitan que se poidan reducir bibliotecas virtuais extensas a tamaños máis manexables.

## Críticas 
Argumentouse que o xeito tan ríxido e centrado nunha estratexia do deseño de fármacos suprime os efectos casuais da sorte no descubrimento de fármacos.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Bioisostera
* Bioinformática
* Quimioinformática
* Desenvolvementos de fármacos
* Descubrimento de fármacos
* Química medicinal
* Software de deseño molecular
* Modificación molecular
* Deseño de fármacos retrometabólico

### Ligazóns externas 
* 
* Drug Design Org