Hsp70

As **proteínas de choque térmico de 70 quilodaltons** ou **proteínas de shock térmico de 70 quilodaltons** (**Hsp70**s, do inglés *Heat Shock Protein 70*) son unha familia de proteínas de choque térmico conservadas e expresadas ubicuamente. Existen proteínas con estruturas similares ás destas en practicamente todos os organismos vivos. As Hsp70s son unha parte importante da maquinaria utilizada pola célula para o pregamento de proteínas, e axudan a protexer as células do estrés.

## Descubrimento 
A expresión dos membros da familia Hsp70 é fortemente regulada á alza polo estrés por calor e substancias tóxicas, especialmente metais pesados como o arsénico, cadmio, cobre, mercurio etc. A Hsp70 descubriuna FM Ritossa na década de 1960 cando un traballador de laboratorio aumentou accidentalmente a temperatura de incubación de moscas da froita *Drosophila*. Cando examinou os cromosomas da mosca, Ritossa encontrou un "patrón de *puffs*" (expansións) que indicaba que estaba tendo lugar unha elevada transcrición do xene dunha proteína descoñecida. Este patrón foi máis tarde descrito como "Resposta ao choque térmico" (*"Heat Shock Response"*) e as proteínas como "Proteínas de choque térmico" (*"Heat Shock Proteins"*, Hsp).

## Estrutura 
As proteínas Hsp70 teñen tres dominios funcionais principais:

* **Dominio ATPase N-terminal**. Únese ao ATP ao cal hidroliza a ADP. Esta reacción produce cambios conformacionais nos outros dous dominios.
* **Dominio de unión ao substrato**. Contén unha fenda con afinidade por residuos de aminoácidos neutros hidrofóbicos. A fenda é longa dabondo para poder interaccionar con péptidos de ata sete residuos de aminoácidos.
* **Dominio C-terminal**. Rico en estruturas en hélice alfa, actúa como unha "tapa" para o dominio de unión ao substrato. Cando unha proteína Hsp70 está unida ao ATP, esta tapa está aberta e os péptidos únense e libéranse relativamente rápido. Cando a Hsp70 está unido ao ADP, a tapa está pechada, e os péptidos están estreitamente unidos ao dominio de unión ao substrato.

## Función e regulación 
Cando non está interaccionando cun substrato péptido, a Hsp70 está xeralmente nun estado unido ao ATP. A Hsp70 caracterízase por ter unha feble actividade intrínseca de ATPase, xa que a hidrólise espontánea non ocorre ata pasados moitos minutos. A medida que as proteínas que se están sintetizando emerxen do ribosoma, o dominio de unión ao substrato da Hsp70 recoñece as secuencias de residuos de aminoácidos hidrófobos de ditas proteínas, e interacciona con eles. Esta interacción espontánea é irreversible, e no estado unido ao ATP a Hsp70 pode de forma relativamente libre unirse aos péptidos e liberalos. Porén, a presenza dun péptido no dominio de unión estimula a actividade de ATPase da Hsp70, incrementando a súa velocidade normal de hidrólise do ATP. Cando se hidroliza o ATP a ADP o peto de unión da Hsp70 para o péptido péchase, unindo moi estreitamente a cadea do péptido atrapada. Unha maior aceleración da hidrólise do ATP conséguese coa intervención das chamadas cochaperonas de dominio J, que son principalmente a Hsp40 en eucariotas, e a DnaJ en procariotas. Estas cochaperonas fan incrementar drasticamente a actividade de ATPase da Hsp70 en presenza de péptidos interaccionantes.

Ao unirse fortemente ás secuencias de péptidos parcialmente sintetizados (proteínas incompletas), a Hsp70 impide que estes se agreguen e se fagan non funcionais. Unha vez que se sintetiza a proteína completa, un factor de intercambio de nucleótidos (dos cales foron identificados o BAG-1 e o HspBP1) estimula a liberación de ADP e a unión de novo ATP, abrindo o peto de unión de péptidos. A proteína é despois liberada para que se pregue por si mesma, ou para que sexa transferida a outras chaperonas para un ulterior procesamento. A HOP (do inglés ***H**sp70/Hsp90 **O**rganizing **P**rotein*, Proteína que Organiza a Hsp70) pode unirse á Hsp70 e á Hsp90 ao mesmo tempo, e media a transferencia de péptidos desde a Hsp70 á Hsp90.

A Hsp70 tamén axuda no transporte transmembrana de proteínas, ao estabilizalas nun estado parcialmente pregado.

As proteínas Hsp70 poden actuar protexendo as células dos estreses oxidativos e térmicos. Estes estreses actúan normalmente danando as proteínas, facendo que se produza un pregamento parcial e unha posible agregación. Ao unirse temporalmente a residuos hidrofóbicos expostos polo estrés, a Hsp70 impide que estas proteínas parcialmente desnatruralizadas se agreguen, e permítelles volver a pregarse. Un nivel baixo de ATP é característico do choque térmico e o mantemento da unión considérase que suprime a agregación, e a recuperación dun choque térmico implica a unión ao substrato e a reciclaxe dos nucleótidos. Nun organismo termófilo anaerobio como a bacteria *Thermotoga maritima*, a Hsp70 mostra unha unión sensible ao estado redox para modelar péptidos, o que suxire que hai un segundo modo de regulación da unión baseado no estrés oxidativo.

A Hsp70 parece que pode participar na eliminación de proteínas defectuosas ou danadas. A interacción con CHIP (*C*arboxyl-terminus of *H*sp70 *I*nteracting *P*rotein), que é unha ubiquitina ligase E3, permite que a Hsp70 envíe proteínas ás vías de ubiquitinación e proteólise no proteasoma.

Finalmente, ademais de mellorar a integridade global da proteína, a Hsp 70 inhibe directamente a apoptose. Unha marca distintiva da apoptose é a liberación de citocromo c, o cal despois recruta a Apaf-1 e dATP/ATP nun complexo apoptosoma. Este complexo despois cliva a procaspase-9, activanado a caspase-9 e inducindo finalmente a apoptose por medio da activación da caspase-3. A Hsp 70 inhibe este proceso ao bloquear o recrutamento da procaspase-9 ao complexo apoptosoma Apaf-1/dATP/citocromo c. Este non se une directamente ao sitio de unión da procaspase-9, senón que probablemente induce un cambio conformacional que fai que a unión da procaspase-9 sexa menos favorable. A Hsp70 interacciona coa proteína sensora de estrés do retículo endoplasmático IRE1alfa, protexendo así ás células da apoptose inducida por estrés no retículo endoplasmático. Esta interacción prolonga o splicing do ARNm de XBP-1 inducindo dese xeito a regulación á alza transcricional de dianas do XBP-1 empalmado como EDEM1, ERdj4 e P58IPK, rescatando as células do proceso de apoptose. Outros estudos indican que a Hsp70 pode xogar un papel antiapoptótico noutros pasos, pero non está implicada na apoptose mediada polo ligando de Fas (aínda que Hsp27 si o está). Por tanto, a Hsp70 non só salva importantes compoñentes da célula (as proteínas) senón que tamén salva directamente a célula no seu conxunto. Considerando que as proteínas de resposta ao estrés (como Hsp70) evolucionaron antes que a maquinaria apoptótica, o papel directo da Hsp70 na inhibición da apoptose proporciona unha imaxe evolutiva interesante de como a maquinaria (apoptótica) máis recente se acomodou á maquinaria previa (das Hsps), aliñando así a mellora da integridade das proteínas dunha célula coa mellora nas posibilidades de supervivencia dunha determinada célula.

## Cancro 
A Hsp 70 sobreexprésase no melanoma maligno e está subexpresada no cancro de células renais.

## Expresión na pel 
Tanto a Hsp70 coma a Hsp47 exprésanse na derme e a epiderme despois dunha irradiación con láser, e os cambios espaciais e temporais nos patróns de expresión da Hsp definen a zona de danos térmicos inducidos polo láser e o proceso de curación dos tecidos. A Hsp70 pode definir bioquimicamente a zona de danos térmicos na cal as células son alcanzadas para a súa destrución, e a Hsp47 pode ilustrar o proceso de recuperación dos danos inducidos termicamente.

## Membros da familia 
Os procariotas expresan tres proteínas Hsp70: **DnaK**, **HscA (Hsc66)**, e **HscC (Hsc62)**.

Os organismos eucariotas expresan varias proteínas Hsp70 lixeiramente diferentes. Todas comparten a estrutura de dominios común, pero cada unha ten un patrón único de expresión ou de localización subcelular. Estas son, entre outras:
* **Hsc70** (Hsp73/HSPA8), que é unha proteína chaperona expresada constitutivamente. Constitúe normalmente un 3% do total de proteínas celulares.
* **Hsp70** (codificada por tres xenes parálogos moi estreitamente relacionados: HSPA1A, HSPA1B, e HSPA1L), que é unha proteína inducida polo estrés. As células poden producir altos niveis dela en resposta á hipertermia, estrés oxidativo, e cambios no pH.
* Proteína de unión á inmunoglobulina (**BiP** ou **Grp78**), que é unha proteína localizada no retículo endoplasmático. Está implicada no pregamento de proteínas nese orgánulo, e pode ser regulada á alza en resposta ao estrés ou á fame.
* **mtHsp70** ou **Grp75**, que é a Hsp70 mitocondrial.

Velaquí unha lista de xenes de Hsp70 humanos e as súas proteínas correspondentes:

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Proteína de choque térmico
* Chaperona
* Factor de estimulación da importación mitocondrial
* IRES da Hsp70 (sitio de entrada ao ribosoma interno da Hsp70)

### Ligazóns externas 
*