Sinalización parácrina

:*"Parácrino" redirixe aquí.*
A **sinalización parácrina** é un tipo de comunicación celular na cal unha célula produce unha molécula sinalizadora que induce cambios nas células veciñas, alterando o comportamento ou a diferenciación de ditas células. As moléculas sinalizadoras que realizan este labor denomínanse factores parácrinos, e difunden ata distancias relativamente curtas (teñen unha acción local), o que o oposto do que fan os factores endócrinos (que son hormonas que viaxan a distancias moito maiores por vía circulatoria), ou do que ocorre nas interaccións xustácrinas (nas que hai unha conexión célula-célula directa pola que se envía o sinal), ou autócrinas (nas que a molécula sinalizadora actúa sobre a membrana da mesma célula que a produciu). As células que producen os factores parácrinos segregan estes nas contornas extracelulares inmediatas. Os factores despois viaxan ata as células veciñas nas cales o gradiente do factor que reciben determina o efecto. Con todo, a distancia exacta á que os factores parácrinos poden viaxar non é moi precisa.

[miniatura|500px|dereita|Visión xeral das vías de [transdución de sinais.]]

Aínda que a sinalización parácrina orixina respostas diversas nas células inducidas, a maior parte dos factores parácrinos utilizan un conxunto relativamente simplificado de receptores e vías. De feito, diferentes órganos do corpo (e mesmo de diferentes especies) utilizan conxuntos similares de factores parácrinos no desenvolvemento diferencial. Estes receptores e vías moi conservados poden estar organizados en catro familias principais baseadas en estruturas similares: familia do factor de crecemento de fibroblastos (FGF), familia de Hedgehog, familia Wnt, e superfamilia do TGF-β. A unión dun factor parácrino ao seu respectivo receptor dá inicio a fervenzas de transdución de sinais, que orixinan diferentes respostas.

## Factores parácrinos que inducen unha resposta en células competentes 
Para que os factores parácrinos induzan con éxito unha resposta na célula receptora, a célula debe ter dispoñibles os receptores axeitados na membrana celular para recibir o sinal, é dicir, debe ser competente. Ademais, a célula que responde debe tamén ter a capacidade de ser inducida por medio dalgún mecanismo.

## Familia do factor de crecemento de fibroblastos (FGF) 
Aínda que a familia do factor de crecemento de fibroblastos (FGF) de factores parácrinos ten unha ampla variedade de funcións, hai evidencias importantes que apoian a idea de que o que fan principalmente é estimular a proliferación e diferenciación. Para realizar as súas diversas funcións, os FGFs poden sufrir un splicing alternativo ou mesmo ter diferentes codóns de iniciación para así orixinar centos de isoformas diferentes de FGF.

Unha das funcións máis importantes dos receptores de FGF (FGFR) é interviren no desenvolvemento das extremidades. Esta sinalización implica a nove isoformas do receptor formadas por splicing alternativo. *Fgf*8 e *Fgf*10 son dúas das moléculas fundamentais para o desenvolvemento das extremidades. Na iniciación da formación do antebrazo e no crecemento das patas en ratos, sinais axiais procedentes do mesoderma intermedio producen *Tbx*5, o cal despois envía sinais ao propio mesoderma para que produza *Fgf*10. Despois, o *Fgf*10 envía sinais ao ectoderma para que empece a produción de *Fgf*8, o cal tamén estimula a produción de *Fgf*10. A deleción de *Fgf*10 orixina ratos sen patas.

Ademais, a sinalización parácrina de Fgf é esencial no desenvolvemento do ollo dos polos. O ARNm de *Fgf*8 está localizado na parte que se diferenciará despois como a retina neural da copa óptica. Estas células están en contacto coas células ectodérmicas externas, que acabarán formando o cristalino.

A unión do FGF ao FGFR fosforila a quinase inactiva da vía, activando a vía RTK. Esta vía empeza na superficie da membrana plasmática, onde un ligando se une ao seu receptor específico. Os ligandos que se unen a RTKs poden ser os factores de crecemento de fibroblastos, factores de crecemento epidérmico, factores de crecemento derivados de plaquetas, e factor de célula nai.

Unha proteína adaptadora (como a SOS) recoñece a tirosina fosforilada no receptor. Esta proteína funciona coma unha ponte que conecta a RTK a unha proteína intermedia (como GNRP), dando comezo á fervenza de sinalización intracelular. Á súa vez, a proteína intermediaria estimula a Ras unida a GDP á Ras unida a GTP activada. A proteína GAP finalmente devolve a Ras ao seu estado inactivo. A activación de Ras ten o potencial de iniciar tres vías de sinalización que están máis abaixo na fervenza: a vía Ras→Raf→quinase MAP, a vía PI3 quinase, e a vía RaI. Cada vía leva á activación de factores de transcrición, que entran no núcleo para alterar a expresión xénica.

miniatura|dereita|Diagrama que mostra compoñentes clave dunha vía de transdución de sinais.

#### Receptor RTK e cancro 
A sinalización parácrina por factores de crecemento entre células veciñas exacerba a carcinoxénese. As formas mutantes dunha soa RTK poden ter un papel causal en moitos tipos de cancro. O protooncoxene Kit codifica un receptor tirosina quinase que ten como ligando unha proteína parácrina chamada factor de células nai (SCF), que é importante na hematopoese (formación de células sanguíneas). O receptor Kit e os receptores tirosina quinase relacionados en realidade son inhibitorios e suprimen efectivamente o *disparo* do receptor. As formas mutantes do receptor Kit, que disparan constitutivamente de modo independente de ligando, encóntranse en diversos tumores malignos.

#### Vía RTK e cancro 
As investigcións sobre o cancro de tiroide serviron para aclarar a teoría de que a sinalización parácrina pode axudar a crear microambientes tumorais. A transcrición de quimiocinas está regulada á alza cando Ras está no seu estado unido a GTP. As quimiocinas son despois liberadas da célula, e quedan libres para unirse a outras células próximas. Este bucle de retroalimentación positiva é creado pola sinalización parácrina entre as células veciñas. Así, a transcrición constitutiva de proteínas reguladas á alza forman uns ambientes ideais para que se orixinen tumores. As múltiples unións de ligandos aos receptores RTK sobreestimulan a vía Ras-Maf-MAP, o cal potencia a capacidade mitoxénica e invasiva das células.

### Vía Jak-STAT 
Ademais da vía RTK, os factores de crecemento de fibroblastos poden tamén activar a fervenza de sinalización Jak-STAT. Os receptores Jak-STAT, en vez de levaren dominios de tirosina quinase asociados covalentemente, forman complexos non covalentes con tirosina quinases da clase Jak (quinase Xano, en inglés *Janus kinase*). Estes receptores son para a eritropoetina (importante para a eritropoese), trombopoetina (importante para a formación de plaquetas), e o interferón (importante para mediar na función das células inmunitarias).

Despois da dimerización dos receptores de citocinas que segue á unión de ligandos, as Jaks transfosforílanse unhas a outras. As fosfotirosinas resultantes atraen a proteínas STAT. As proteínas STAT dimerízanse e entran no núcleo para actuar como factores de transcrición para alterar a expresión xénica.

O fenotipo e a supervivencia de ratos que se observa despois de facer un knockout dalgúns xenes Jak ou STAT móstrase na táboa: 

#### Vía Jak-STAT aberrante e mutacións no óso 
A vía Jak-STAT é instrumental no desenvolvemento das extremidades, especificamente pola súa capacidade de regular o crecemento óseo por medio de sinalización parácrina con citocinas. Porén, as mutacións nesta vía foron implicadas en graves formas de ananismo: displasia tanatofórica (letal) e ananismo acondroplásico (viable). Isto débese a unha mutación nun xene Fgf, que causa unha activación prematura e constitutiva do factor de transcrición Stat1. A división das células condrocíticas remata de forma prematura, dando como resultado un ananismo letal. O crecemento dos ósos das extremidades e das costelas vese alterado, e a incapacidade de expandirse da caixa torácica impide que o neonato respire.

#### Vía Jak-STAT e cancro 
A investigación da sinalización parácrina na vía Jak-STAT revelou o seu potencial para activar o comportamento invasivo das células epiteliais de ovario. Esta transición epitelial-mesenquimal é moi evidente nas metástases. A sinalización parácrina a través da vía Jak-STAT é necesaria para a transición de células epiteliais estacionarias a células mesenquimais móbiles, que son quen de invadir os tecidos que as rodean. Só a vía Jak-STAT induce as células migratorias.

## Familia Hedgehog 
A familia proteica de Hedgehog está implicada na indución de tipos celulares e na creación de fronteiras entre tecidos e patróns corporais e encóntrase en todos os organismos bilaterais. As proteínas Hedgehog foron descubertas e estudadas en *Drosophila*. A palabra significa "ourizo cacheiro" pola forma das larvas con mutacións para esta proteína. As proteínas Hedgehog producen sinais fundamentais para o establecemento das extremidades e do plan corporal das moscas da froita e para a homeostase dos tecidos adultos, implicadas na embrioxénese tardía e na metamorfose. En vertebrados atopáronse polo menos tres homólogos da hedgehog de "Drosophila", que son: *sonic hedgehog*, *desert hedgehog*, e *Indian hedgehog*. A *sonic hedgehog* (SHH) exerce varias funcións no desenvolvemento de vertebrados, actuando como mediadora de sinalizacións e regulando a organización do sistema nervioso central, extremidades e a polaridade das somitas. A *desert hedgehog* (DHH) exprésase nas células de Sertoli e está implicada na espermatoxénese. A *Indian hedgehog* (IHH) exprésase no intestino e cartilaxe, e é importante no crecemento óseo posnatal.

### Vía de sinalización Hedgehog 
[miniatura|esquerda|Produción do represor transcricional CiR cando Hh non está unida a Patched. No diagrama, "P" representa [fosfato.]]
miniatura|dereita|Cando Hh está unida a Patched (PTCH), a proteína Ci pode actuar como factor de transcrición no núcleo.

Proteínas da famila de Hedgehog actúan uníndose a un receptor transmembrana chamado "Patched", que esta unido á proteína "Smoothened", por medio da cal o sinal de Hedgehog pode transducirse. En ausencia de Hedgehog, o receptor Patched inhibe a acción da proteína Smoothened. A inhibición de Smoothened fai que o complexo proteico "Cos"", "Cubitus interruptus" (Ci) e "Fused" unido aos microtúbulos permaneza intacto. Nesta conformación, a proteína Ci é clivada para que unha porción da proteína poida entrar no núcleo e actúe como represor transcricional. En presenza de Hedgehog, Patched xa non inhibe a Smoothened. Entón, a proteína Smoothened activa pode inhibir a proteína quinase A (PKA) e a Slimb, para que a proteína Ci non sexa clivada. Esta proteína Ci intacta pode entrar no núcleo, asóciase coa proteína CPB e actúa como un activador transcricional, inducindo a expresión dos xenes de resposta a Hedgehog.

### Vía de sinalización Hedgehog e cancro 
A vía de sinalización de Hedgehog é esencial para que se forme o patrón normal dos tecidos e a súa correcta orientación durante o desenvolvemento normal de moitos animais. As proteínas Hedgehog inducen a proliferación celular en certas células e a diferencición doutras. A activación aberrante da vía Hedgehog foi implicada en varios tipos de cancros, expecialmente no carcinoma de célula basal. Esta activación incontrolada das proteínas Hedgehog pode ser causada por mutacións na vía de sinalización, que serían independentes do ligando, ou por unha mutación que causa a sobreexpresión da proteína Hedgehog, que sería dependente de ligando. Esta conexión entre a vía de sinalización Hedgehog e os cancros humanos pode utilizarse para idear posibles tratamentos para eses cancros. A vía de sinalización Hedgehog está implicada na regulación normal das poboacións de células nai, e é necesaria para o crecemento normal e rexeneración de órganos danados. Isto pode ser outra posible ruta para a xénese de tumores pola vía de Hedgehog.

## Familia Wnt 
miniatura|As tres vías de sinalización Wnt na transdución de sinais biolóxica.

A familia da proteína Wnt inclúe un gran número de glicoproteínas ricas en cisteína. As proteínas Wnt activan fervenzas de transdución de sinais por medio de tres vías diferentes, a vía Wnt canónica, a vía da polaridade celular planar (PCP) non canónica, e a vía Wnt/Ca2+ non canónica. As proteínas Wnt parecen controlar un amplo rango de procesos de desenvolvemento e son necesarias para o control da orientación do fuso mitótico, polaridade celular, adhesión mediada por cadherinas, e o desenvolvemento temperán de embrións en moitas especies. As investigacións actuais indican que a desregulación da sinalización por Wnt xoga un papel na formación de tumores, porque a nivel celular, as proteínas Wnt a miúdo regulan a proliferación celular, morfoloxía celular, mobilidade celular, e a función final dunha célula.

### A vía de sinalización Wnt canónica 
miniatura|A vía Wnt canónica sen Wnt.|dereita

Na vía Wnt canónica, as proteínas Wnt únense ao seu receptor de membrana, que pertence á familia das proteínas Frizzled. A unión de Wnt a unha proteína Frizzled activa a proteína Dishevelled. No seu estado activo a proteína Dishevelled inhibe a actividade do encima glicóxeno sintase quinase 3 (GSK3). Normalmente, a GSK3 activa impide a disociación da β-catenina da proteína APC, o que orixina a degradación da β-catenina. Así, cando a GSK3 está inhibida, a β-catenina pode disociarse da APC, acumúlase, e viaxa ao núcleo. No núcleo a β-catenina asóciase co factor de transcrición Lef/Tcf, o cal xa está actuando sobre o ADN como represor, inhibindo a transcrición dos xenes aos que está unido. A unión da β-catenina ao Lef/Tcf fai que este funcione como activador da transcrición, activando a transcrición dos xenes de resposta a Wnt.

### As vías de sinalización Wnt non canónicas 
As vías Wnt non canónicas funcionan como unha vía de transdución para Wnt na que non está implicada a β-catenina. Nas vías non canónicas, a Wnt afecta á actina, ao citoesqueleto microtubular e á transcrición xénica.

#### A vía da polaridade celular planar (PCP) non canónica 
esquerda|miniatura|Vía da polaridade celular planas Wnt non canónica.

A vía PCP non canónica regula a morfoloxía, división e movemento celular. Unha vez que as proteínas Wnt se unen e activan a Frizzled para que Frizzled active á proteína Dishevelled, que está ligada á membrana plasmática a través da proteína Prickle e a proteína transmembrana Stbm. A Dishevelled activada á súa vez activa á GTPase RhoA por medio do activador da morfoxénese 1 asociado a Dishevelled (Daam1) e a proteína Rac. A RhoA activa pode inducir cambios no citoesqueleto ao activar a quinase asociada a Roh (ROCK) e afecta directamente á transcrición xenética. A Rac activa pode inducir directamente cambios no citoesqueleto e afectar á transcrición por medio da activación de JNK.

## Superfamilia do TGF-β 
O “factor de crecemento transformante” (TGF) é unha familia de 33 proteínas que comprenden polipéptidos segregados diméricos que regulan o desenvolvemento. Moitos procesos de desenvolvemento están baixo o seu control, como a gastrulación, simetría axial do corpo, morfoxénese de órganos, e a homeostase dos tecidos en adultos. Todos os ligandos TGF-β se unen a receptores de tipo I ou II, creando complexos heterotetraméricos.

### Vía do TGF-β 
A vía do TGF-β regula moitos procesos celulares no embrión en desenvolvemento e en organismos adultos, como o crecemento celular, diferenciación, apoptose, e homeostase. Hai cinco clases de receptores de tipo II e sete clases de tipo I en humanos e outros mamíferos. Estes receptores coñécense como “quinases de especificidade dual” porque o seu dominio quinase citoplasmático ten unha feble actividade de tirosina quinase pero unha actividade forte de serina/treonina quinase. Cando un ligando da superfamilia TGF-β se une a un receptor de tipo II, recruta un receptor de tipo I e actívao ao fosforilar os residuos serina ou treonina da súa caixa “GS”. Isto forma un complexo de activación que pode despois fosforilar proteínas SMAD.

miniatura|dereita|200px|Vía de sinalización SMAD activada por TGF-β.

### Vía SMAD 
Hai tres clases de proteínas SMAD:
# SMAD regulado por receptor (R-SMAD)
# SMAD mediador común (Co-SMAD)
# SMAD inhibidor (I-SMAD)

Exemplos de SMADs de cada clase:

A superfamilia TGF-β activa a membros da familia proteica SMAD, que funcionan como factores de transcrición. Especificamente, o receptor de tipo I, activado polo receptor de tipo II, fosforila R-SMADs, as cales despois se unen ao co-SMAD, SMAD4. O R-SMAD/Co-SMAD forma un complexo coa importina e entra no núcleo, onde actúa como factor de transcrición e pode regular á alza ou á baixa a expresión dun xene diana determinado.

Os ligandos TGF-β específicos darán lugar á activación das R-SMADs SMAD2/3 ou SMAD1/5. Por exemplo, cando un ligando activina, Nodal, ou TGF-β se une aos receptores, o complexo receptor fosforilado pode activar a SMAD2 e SMAD3 por fosforilación. Porén, cando un ligando BMP se une aos receptores, o complexo receptor fosforilado activa a SMAD1 e SMAD5. Despois, os complexos Smad2/3 ou Smad1/5 forman un complexo dímero con SMAD4 e funcionan como factores de transcrición. Aínda que nesta vía interveñen moitas R-SMADs, hai só unha co-SMAD, que é SMAD4.

### Vía non SMAD 
As proteínas de sinalización non Smad contribúen ás respostas da vía do TGF-β de tres xeitos. Primeiro, as vías de sinalización non Smad fosforilan as Smads. Segundo, as Smads sinalizan directamente a outras vías ao comunicárense directamente con outras proteínas sinalizadoras, como as quinases. Finalmente, os receptores TGF-β fosforilan directamente as proteínas non Smad.

### Membros da superfamilia do TGF-β 
#### 1. Familia do TGF-β 
Esta familia inclúe a TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, e TGF-β5. Están implicados na regulación positiva e negativa da división celular, a formación da matriz extracelular entre as células, a apoptose, e a embrioxénese. Únense ao receptor de TGF-β tipo II (TGFBRII).

O TGF-β1 estimula a síntese do coláxeno e da fibronectina e inhibe a degradación da matriz extracelular. Finalmente, incrementa a produción de matriz extracelular por parte das células epiteliais.

#### Outros membros da superfamilia do TFG-β e as súas funcións 
* Familia Vg1
* Familia da activina (activina e inhibina)
** Implicación na embrioxénese e osteoxénese
** Regulación da insulina e pituitaria, e hormonas gonadais e hipotalámicas
** Factores de supervivencia das células nerviosas 
** 3 activinas: Activina A, Activina B e Activina AB.
* Factor neurotrófico derivado da liña glial (GDNF)
** Necesario para a diferenciación dos riles e as neuronas entéricas
* Factor inhibidor mülleriano
** Implicado na determinación do sexo dos mamíferos.
* Nodal 
** Únese ao receptor de activina A tipo 2B
** Forma un complexo receptor co receptor de activina A tipo 1B ou co receptor de activina A tipo 1C.
* Factores de crecemento e diferenciación (GDFs)

### Táboa resumo da vía de sinalización do TFG-β 
## Exemplos 
Os factores de crecemento e de coagulación son axentes de sinalización parácrinos. A acción local da sinalización por factores de crecemento xoga un papel especialmente importante no desenvolvemento dos tecidos. Ademais, o ácido retinoico, que é a forma activa da vitamina A, funciona de maneira parácrina para regular a expresión xénica durante o desenvolvemento embrionario nos animais superiores. 
Nos insectos, a alatostatina controla o crecemento por medio dunha acción parácrina sobre os corpos alados.

Nos organismos maduros, a sinalización parácrina está implicada en respostas a alérxenos, reparación de tecidos, formación de tecido de cicatrización, e coagulación do sangue.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Sinalización autócrina
* Sistema endócrino

### Ligazóns externas 
*