Conversión xénica

A **conversión xénica** é o proceso polo cal unha secuencia de ADN substitúe a unha secuencia homóloga de maneira que finalmente as dúas secuencias son idénticas. A conversión xénica pode se **alélica**, na cal un alelo do mesmo xene substitúe ao outro alelo (e os dous alelos acaban sendo iguais entre si), ou **ectópica**, na que unha secuencia de ADN parálogo se converte noutra.

## Conversión xénica alélica 
A **conversión xénica alélica** ten lugar durante a meiose cando a recombinación homóloga entre sitios heterocigóticos orixina unha falta de correspondencia no apareamento de bases. Esta falta de corespondencia é despois recoñecida e corrixida pola maquinaria celular o que causa que un dos alelos se converta no outro. Isto pode causar segregación non mendeliana de alelos nas células xerminais.

## Conversión xénica ectópica/non alélica 
A recombinación non só ocorre durante a meiose, senón tamén como un mecanismo para a reparación de roturas de dobre cadea causadas por danos no ADN. Estas roturas de dobre cadea son reparadas xeralmente utilizando a cromátide irmá do dúplex roto e non o cromosoma homólogo, polo que non se orixina unha conversión alélica. A recombinación tamén ocorre entre secuencias homólogas presentes en diferentes loci xenómicos (secuencias parálogas) que se orixinaron por duplicacións xénicas previas. A conversión xénica que ocorre entre secuencias parálogas (**conversión xénica ectópica**) é responsable da chamada evolución concertada de familias xénicas.

## Mecanismo 
miniatura|400px|Un modelo actual de recombinación meiótica, que se inicia cunha rotura de dobre cadea ou oco, seguido do emparellamento cun cromosoma homólogo e a invasión da febra para iniciar o proceso de reparación recombinacional. A reparación do oco pode orixinar que se formen rexións flanqueantes de tipo crossover ou con sobrecruzamento (CO) ou de tipo non-crossover ou de non sobrecruzamento (NCO). A recombinación CO crese que ocorre polo modelo de Unión de Holliday Dobre (DHJ), ilustrado á dereita, arriba. Os recombinantes NCO crese que se producen principalmente polo modelo de Annealing de Febra Dependente de Síntese (SDSA, Synthesis Dependent Strand Annealing), ilustratdo á esquerda, arriba. A maioría dos eventos de recombinación parecen ser do tipo SDSA.
A conversión dun alelo no outro débese a miúdo a que se produciu unha falta de correspondencia na complementariedade de bases na reparación durante a recombinación homóloga: se durante a meiose unha das catro cromátides se emparella con outra cromátide, o que pode acontecer por causa da homoloxía de secuencias, pode ocorrer a transferencia da febra de ADN seguida dunha de reparación por falta de correspondencia. Isto pode alterar a secuencia dese tramo dun dos cromosomas, para que se converta en idéntica á secuencia do outro.

A recombinación meiótica iníciase coa formación de roturas de dobre cadea ou dobre febra. Os extremos 5' da zona da rotura son despois degradados, deixando longas porcións 3' colgantes que sobresaen de varios centos de nucleótidos de lonxitude. Un destes segmentos de ADN 3' monocatenarios invade despois unha secuencia homóloga do cromosoma homólogo adxacente, formando un intermediato que pode ser reparado por diferentes vías orixinando produtos con sobrecruzamento (CO ou *crossovers*) ou de non sobrecruzamento (NCO ou *non-crossovers*). En varios pasos do proceso de recombinación, fórmase un ADN heterodúplex (ADN de dobre cadea formado por unha cadea de cada un dos dous cromosomas homólogos, que pode ser completamente complementaria ou non). Cando hai unha falta de correspondencia nas bases do ADN heterodúplex, a secuencia dunha das febras será reparada para que se una á outra febra con perfecta complementariedade, o que ten como resultado a conversión dunha secuencia na outra. Este proceso de reparación pode seguir algunha das vías alternativas que se mostran na figura. Nunha das vías, fórmase unha estrutura chamada unión de Holliday dobre (DHJ, *double Holliday junction*), orixinando o intercambio físico de febras de ADN. Na outra das vías, chamada annealing de febra dependente de síntese (SDSA ou *synthesis dependent strand annealing*), hai intercambio de información pero non un intercambio físico de ADN. A conversión xénica ocorre durante a SDSA se as dúas moléculas de ADN son heterocigotas no sitio da reparación recombinacional. A conversión xénica pode tamén ocorrer durante a reparación recombinacional cando está implicada unha DHJ, e esta conversión xénica pode estar asociada coa recombinación física dos dúplex de ADN en ambos os lados da DHJ.

## Conversión xénica nesgada e non nesgada 
A conversión xénica nesgada ocorre cando un alelo ten unha maior probabilidade de ser o doante que o outro nun evento de conversión xénica. Por exemplo, cando ocorre un apareamento errado T:G, neste tipo de conversión haberá máis ou menos probabilidades (pero non as mesmas) de que sexa corrixido de maneira que se forme un par C:G que de maneira que se forme un par T:A. Isto fai que ese alelo teña unha maior probabilidade de transmitirse á seguinte xeración. A conversión xénica non nesgada significa que ambas as posibilidades ocorren con igual probabilidade.

### Conversión xénica nesgada a GC 
A conversión xénica nesgada a GC é o proceso polo cal o contido GC dun ADN se incrementa debido á conversión xénica durante a recombinación. En secuencia s de ADN humano analizadas, a taxa de sobrecruzamento correlaciónase positivamente co contido GC. Certos xenes de mamíferos sofren unha evolución concertada (por exemplo, os operóns ribosómicos, ARNts, e xenes de histonas) son moi ricos en GC.
Hai tamén evidencias dun nesgo GC no proceso de reparación de emparellamentos de bases errados.

#### Conversión xénica nesgada a GC en patróns xenómicos humanos 
O contido GC varía amplamente no xenoma humano (do 40 ao 80%), mais parece haber grandes seccións do xenoma humano nas que o contido GC é como media maior ou menor que noutras rexións. Nesta revisión queda claro que a maioría dos episodios de conversión xénica non están asociados con marcadores de intercambio externos. A maioría dos episodios de conversión xénica estudados en diversos fungos están asociados con produtos de non sobrecruzamento de marcadores externos. Os episodios de conversión xénica de non sobrecruzamento prodúcense principalmente polo mecanismo de annealing de febra dependente de síntese (SDSA). Este proceso implica un intercambio de información limitado, pero non un intercambio físico de ADN, entre os dous cromosomas homólogos participantes no sitio do evento de conversión, e prodúcese pouca variación xenética. Deste modo, parece inadecuado explicar a función adaptativa da recombinación meiótica exclusivamente polos beneficios adaptativos de producir nova variabilidade xenética e/ou intercambio físico de ADN na maioría dos episodios de recombinación durante a meiose. Porén, a maioría dos episodios de recombinación meiótica poden ser explicados coa proposta de que son unha adaptación para a reparación dos danos sufridos polo ADN que pasaría aos gametos.

Desde un punto de vista da recombinación é de especial interese unha adaptación para a reparación do ADN, e estudos nos lévedos indican que a conversión xénica en células mitóticas increméntase coa luz ultravioleta e radiación ionizante.

### Enfermidades xenéticas en humanos e evolución 
Nas enfermidades xenéticas humanas, a conversión xénica mediada por pseudoxenes que introduce mutacións patóxenas en xenes funcionais é un mecanismo ben coñecido de mutación. Por outra parte, existe a posibilidade de que os pseudoxenes sirvan como moldes a partir dos cales durante o decurso da evolución derivasen de múltiples cambios na súa única copia xenes funcionais que son potencialmente vantaxosos. Os cambios moldeados por pseudoxenes poderían finalmente quedar fixados con tal de que non posúan efectos deletéreos. Malia todo, a introdución de cambios xenéticos positivamente selectivos por ese mecanismo pode propoñerse para a súa consideración con este exemplo do xene SIGLEC11. Ás veces debido á interferencia de elementos transpoñibles nalgúns membros dunha familia xénica, prodúcese unha variación entre eles e finalmente pode tamén cesar o grao de conversión xénica debido á falta de semellanza de secuencia, o cal leva a unha evolución diverxente.

## Análise xenómica 
De varias análises xenómicas, concluíse que as roturas de dobre cadea ou febra poden ser reparadas por medio da recombinación homóloga por dúas vías diferentes pero relacionadas. No caso da vía principal, empréganse as secuencias homólogas a ambos os lados da rotura de dobre cadea, o que parece ser análogo ao modelo de reparación de roturas de dobre cadea conservador (Szostak et al., 1983) que foi proposto orixinalmente para a recombinación meiótica en lévedos, nos que a vía menor está restrinxida a só un dos lados da rotura de dobre cadea como postula o modelo de invasión dun só lado non conservador. Porén, en ambos os casos a secuencia das cadeas que interveñen na recombinación será absolutamente conservada. Debido ao seu alto grao de homoloxía, as copias do xene novas que se orixinan despois dunha duplicación xénica tenden naturalmente a un evento de sobrecruzamento desigual ou a unha conversión xénica unidireccional. No último destes procesos, existen secuencias aceptoras e doantes e a secuencia aceptora será substituída por unha secuencia copiada do doante, mentres que a secuencia do doante permanece sen cambios (Chen et al., 2007).

A homoloxía efectiva entre as secuencias que interactúan fai que o evento de conversión xénica sexa exitoso. Adicionalmente, a frecuencia da conversión xénica é inversamente proporcional á distancia entre as secuencias interactuantes en cis (Schildkraut et al., 2005), Nos estudos dos xenes das globulinas humanas, apóiase desde hai moito tempo que os evento de conversión xénica ou eventos de migración da rama poden ser promovidos ou inhibidos polos motivos específicos que existen na veciñanza de secuencias de ADN (Papadakis e Patrinos, 1999). Outra clasificación básica dos eventos de conversión xénica son as conversións xénicas interalélicas e as interlocus (tamén chamadas non alélicas). Os eventos de conversión xénica cis ou trans non alélicas ou conversións xénicas interlocus ocorren entre copias de xenes non alélicas que residen en cromátides irmás ou en cromosomas homólogos, e, no caso das interalélicas, os eventos de conversión xénica teñen lugar entre alelos que residen en cromosomas homólogos (Adaptado de Chen et al., (2007). Se se comparan os eventos de conversión xénica interlocus, obsérvase con frecuencia que mostran unha direccionalidade nesgada. Ás veces, como no caso dos xenes das globinas humanas (Papadakis e Patrinos, 1999), a dirección da conversión xénica correlaciónase cos niveis de expresión relativos dos xenes que participan no evento, e o xene que se expresa a maior nivel, denominado xene "mestre", converte ao que ten unha expresión menor, denominado xene "escravo". Formulada orixinalmente nun contexto evolutivo, a regra do "xene mestre/escravo" debería explicarse con cautela. De feito, o incremento na transcrición dun xene indica non só o incremento da probabilidade de que sexa usado como doante senón tamén como aceptor (Schildkraut et al., 2006).

## Efecto 
Normalmente, un organismo que herdou distintas copias dun xene de cada un dos seus proxenitores dise que é heterocigoto. Isto represéntase xeneticamente como o xenotipo Aa (é dicir, ten unha copia de cada un dos alelos ou variantes do xene, 'A' e 'a'). Cando un heterocigoto forma gametos por meiose, os alelos normalmente duplícanse e a razón final é 2:2 nas catro células resultantes da meiose. Porén, na conversión xénica obsérvase unha razón distinta da agardada (que era 2A:2a), como pode ser 3A:1a e 1A:3a. Noutras palabras pode haber, por exemplo, tres veces máis alelos A nas células fillas, como ocorre no caso 3A:1a.

## Importancia médica 
A conversión xénica que dá lugar á mutación do xene CYP21A2 é unha causa xenética subxacente común da hiperplasia adrenal conxénita. A conversión xénica somática é un dos mecanismos que pode dar lugar ao retinoblastoma, un cancro conxénito da retina, e teorízase que a conversión xénica pode xogar un papel no desenvolvemento da enfermidade de Huntington.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Ligazóns externas 
* 
* imaxes: http://www.web-books.com/MoBio/Free/Ch8D4.htm  e http://www.web-books.com/MoBio/Free/Ch8D2.htm