RANKL

O **ligando do receptor activador do factor nuclear κ-Β** (**RANKL** polas súas siglas en inglés), tamén chamado membro 11 da superfamilia do ligando do factor de necrose tumoral (**TNFSF11**), citocina inducida pola activación relacionada co TNF (**TRANCE**), ligando da osteoprotexerina (**OPGL**) e factor de diferenciación dos osteoclastos (**ODF**), é unha proteína que nos humanos está codificada polo xene *TNFSF11* do cromosoma 13.

RANKL é unha proteína de membrana de tipo II e é membro da superfamilia do factor de necrose tumoral (TNF). Identificouse que RANKL afecta o sistema inmunitario e controla a rexeneración e remodelación do óso. RANKL é un regulador da apoptose, unha molécula que se une á osteoprotexerina (OPG), un ligando do receptor RANK e controla a proliferación celular ao modificar os niveis de proteínas Id4, Id2 e ciclina D1. RANKL exprésase en varios tecidos e órganos como: músculo esquelético, timo, fígado, colon, intestino delgado, glándulas adrenais, osteoblastos, células epiteliais das glándulas mamarias, próstata e páncreas. O RANKL derivado doutros tipos celulares contribúe á perda de óso en condicións que impliquen inflamación como a atrite reumatoide e nas lesións líticas causadas polo cancro, como no mieloma múltiple.

## Xene e expresión 
RANKL pode expresarse en tres formas moleculares diferentes que poden consistir en: (1) unha proteína transmembrana trímera, (2) unha forma segregada primaria, e (3) un ectodominio truncado. RANKL identifícase como parte da familia do TNF; RANKL categorízase especificamente como TNFSF11, un membro da superfamilia do ligando do TNF. O RANKL está composto porf 314 aminoácidos e o seu xene, tal como foi descrito orixinalmente, contén 5 exóns. O exón 1 codifica os dominios proteicos transmembrana e intracelular e os exóns 2-5 codifican os dominios extracelulares.

## Modelos animais 
A disrupción dirixida a diana do xene relacionado de ratos causa unha grave osteopetrose e unha falta de osteoclastos. Os ratos deficientes, cunha activación de RANKL ou o seu receptor RANK, mostran defectos na diferenciación temperán dos linfocitos B e T e non poden formar as estruturas mamarias lóbulo-alveolares durante o embarazo. A teoría da semente e a terra de Stephen Paget suxire que o microambiente que hai no óso crea unha ‘terreo’ suficiente para a instalación e crecemento dos tumores secundarios. Algúns estudos indican que a expresión de RANKL permite as condicións microambientais suficientes para influír na migración da célula canceríxena (como na leucemia linfocítica crónica e no mieloma múltiple). Por tanto, RANKL considérase un sinal regulador clave para a perda de tecido óseo inducido polo cancro.

Segundo a hipótese do círculo vicioso, unha vez que as células de tumores secundarios migraron ao óso, a célula tumoral segrega citocinas e factores de crecemento que poden actuar sobre as células da liñaxe dos osteoblastos. Como os osteoblastos controlan a regulación de RANKL, a estimulación por medio de citocinas e factores de crecemento estimulará despois os osteoblastos para que incrementen a expresión de RANKL, a miúdo mentres simultaneamente reducen a formación de óso. A frecuencia e actividade de osteoclastos mediada por RANKL á súa vez incrementa a secreción de factores de crecemento ou factores derivados de matriz, que poden finalmente incrementar o crecemento tumoral e a actividade destrutiva de óso.

## Importancia clínica 
RANKL, por medio da súa capacidade de estimular a formación e actividade dos osteoclastos, é un mediador fundamental da resorción ósea e da densidade ósea global. A sobreprodución de RANKL está implicada en diversas doenzas óseas dexenerativas, como a artrite reumatoide e a artrite psoriática. Ademais das enfermidades óseas dexenerativas, as metástases óseas poden tamén inducir dor e outras complicaións anormais que poden reducir significativamente a calidade de vida dun paciente de cancro. Algúns exemplos destas complicacións son: hipercalcemia, fracturas patolóxicas e compresión da medula espiñal. Algúns descubrimentos realizados parecen indicar que algunhas células cancerosas, e especialmente células de cancro de próstata, poden activar un incremento na remodelación e finalmente un incremento da produción global de óso. Na terceira etapa dos ensaios clónicos da FDA do denosumab, observouse que: (1) diminuía a substitución do tecido óseo, (2) reducía fracturas na poboación con osteoporose posmenopáusica, e (3) incrementaba a densidade mineral ósea. Os pacientes seleccionados aleatoriamente recibiron ou ben 60&nbsp;mg de denosumab ou ben suplementos de calcio e vitamina D. Isto fíxose para medir a efectividade da perda de óso indicuda polo tratamento preventivo. Neste ensaio utilizáronse 1901 pacientes de cancro de próstata metastático que tamén padecían outras complicacións de doenzas óseas. De novo, os pacientes foron aleatorizados e a algúns administróuselles 120&nbsp;mg de denosumab ou ben 4&nbsp;mg de ácido zoledrónico. Nos últimos anos, o denosumab foi utilizado en ensaios clínicos, principalmente nunha gran poboación afectada por complicacións óseas entre os que teñen cancro de mama.

No ensaio clínico HALT-BC (tamén chamado NCT00089661) participaron 252 pacientes. Ademais de recibiren suplementos de vitamina D e de calcio, á metade dos pacientes déuselles aleatoriamente 60&nbsp;mg de denosumab mentres que á outra metade déuselles un placebo. Os pacientes que recibiron denosumab teñen un incremento de densidade mineral ósea na columna lumbar, unha diminución de marcadores de substitución do tecido, sen cambios significativos nas taxas de supervivencia. Foi similar ao NCT00321620 (para a próstata), este ensaio mediu a seguridade e eficacia do denosumab fronte ao ácido zoledrónico. Ambos os grupos mostraron taxas de supervivencia e frecuencia de eventos adversos similares. O principal obxectivo do ensaio NCT00330759 era comparar os efectos en pacientes aos que se lles administraron 120&nbsp;mg de denosumab en comparación con pacientes que recibiron 4&nbsp;mg de ácido zoledrónico. Como resultado deste ensaio, durante un período dun mes, os pacientes que recibiron denosumab tiveron un incremento de fracturas patolóxicas e compresión da medula espiñal; porén, a medida que pasou o tempo comprobouse que o denosumab tiñan un atraso significativo das complicacións óseas. O acetato de medroxiproxesterona (MPA) é unha proxestina sintética e foi utilizada comunmente como contraceptivo ou como unha terapia hormonal para a endometriose ou a osteoporose. Estudos recentes indican que o uso desta substancia incrementa o risco dos pacientes de desenvolver cancro de mama debido a un incremento da expresión de RANKL.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* RANK
* Osteoprotexerina
* Osteoinmunoloxía

### Bibliografía 
* link 
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*

### Ligazóns externas 
* Vía de sinalización de RANKL
*