Vancomicina

[[Ficheiro:Vancomycin structure.svg|miniatura|Nome IUPAC: Ácido (1*S*,2*R*,18*R*,19*R*,22*S*,25*R*,28*R*,40*S*)- 48- {[(2*S*,3*R*,4*S*,5*S*,6*R*)- 3- {[(2*S*,4*S*,5*S*,6*S*)- 4- amino- 5- hidroxi- 4,6- dimetiloxan- 2- il]oxi}- 4,5- dihidroxi- 6- (hidroximetil)oxan- 2- il]oxi}- 22- (carbamoilmetil)- 5,15- dicloro- 2,18,32,35,37- pentahidroxi- 19- [(2*R*)- 4- metil- 2- (metilamino)pentanamido]- 20,23,26,42,44- pentaoxo- 7,13- dioxa- 21,24,27,41,43- pentaazaoctaciclo[26.14.2.23,6.214,17.18,12.129,33.010,25.034,39]pentaconta- 3,5,8(48),9,11,14,16,29(45),30,32,34,36,38,46,49- pentadecaeno- 40- carboxílico.]]
miniatura|Modelo da vancomicina. Nome comercial Vancocina entre outros.

A **vancomicina** é un medicamento antibiótico glicopeptídico usado para tratar certas infeccións bacterianas. Adminístrase por inxección intravenosa para tratar infeccións cutáneas complicadas, infeccións no sangue, endocardite, infeccións en ósos e articulacións e a meninxite causada por *Staphylococcus aureus* resistente á meticilina. Deben medirse os seus niveis sanguíneos para determinar a dose correcta. Cando se toma oralmente, absórbese mal. e probablemente é seguro o seu uso durante a lactación. É un tipo de antibiótico glicopeptídico e funciona bloqueando a construción da parede celular bacteriana. É un dos medicamentos da Lista de medicinas esenciais da OMS. A OMS clasifica a vancomicina como moi importante para a medicina humana. Está dispoñible como medicameno xenérico. A vancomicina prodúcea a bacteria do solo *Amycolatopsis orientalis*. que non responden a outros antibióticos.

A crecente frecuencia de infeccións por enterococo resistente á vancomicina tivo como resultado o desenvolvemento de directrices para o uso nos hospitais, as cales restrinxen o uso da vancomicina ás seguintes indicacións:
* tratamento de infeccións graves causadas por organismos susceptibles resistentes a penicilinas, como o *S.&nbsp;aureus* resistente á meticilina (SARM) e o *S. epidermidis* resistente a multifármacos (SERM),
* tratamento de infeccións en persoas con alerxias graves ás penicilinas,
* tratamento da colite pseudomembranosa causada por *C.&nbsp;difficile*; en especial, en casos de recaída ou onde a infección non responde ao tratamento con metronidazol (para esta indicación a vancomicina adminístrase oralmente e non por vía intravenosa),
* tratamento de infeccións causadas por microorganismos grampositivos en pacientes con alerxias graves a antimicrobianos beta-lactámicos, foi usada para previr a condición, pero non se recomenda debido ao risco de efectos secundarios.

### Espectro de susceptibilidade 
A vancomicina é un medicamento de último recurso para o tratamento da sepse e infeccións do tracto respiratorio inferior, pel e óso causadas por bacterias grampositivas. Os datos de susceptibilidade da concentración inhibitoria mínima para unhas cantas bacterias medicamente significativas:
* *S. aureus*: 0,25&nbsp;μg/mL a 4,0&nbsp;μg/mL
* *S. aureus* (resistente á meticilina ou SARM): 1&nbsp;μg/mL a 138&nbsp;μg/mL
* *S. epidermidis*: ≤0,12&nbsp;μg/mL a 6,25&nbsp;μg/mL

Aínda que algunha vez se describiu como un espectro estreito, numerosos estudos mostraron agora que a vancomicina diminúe os niveis dun amplo espectro de bacterias, incluíndo membros das Bacteroidota gramnegativas que son importantes na microbiota intestinal humana.

## Efectos secundarios 
### Administración oral 
Entre os efectos secundarios comúns asociados coa administración de vancomicina oral (usada para tratar infeccións intestinais) pero cuestionouse o valor desa monitorización. Para medir os niveis de vancomicina utilízanse normalmente inmunoensaios.
* a síndrome de rubor da vancomicina antes chamada síndrome do home vermello;
* tromboflebite, que é común cando se administra por medio de catéteres periféricos pero non cando e usan os catéteres venosos centrais, aínda que este segundo tipo de catéteres son un factor que predispón á trombose de veas profundas das extremidades superiores.

Os danos aos riles (nefrotoxicidade) e ao oído (ototoxicidade) eran efectos secundarios das primeiras versións impuras da vancomicina, e eran comúns en ensaios clínicos realizados a metade da década de 1950.

Efectos adversos raros asociados coa vancomicina intravenosa (L-tirosina modifícase converténdose en β-hidroxitirosina (β-HT) e 4-hidroxifenilglicina (4-Hpg). O anel de 3,5-dihidroxifenilglicina (3,5-DPG) derívase a partir do acetato.

miniatura|Figura 2: Heptapéptido linear, que consiste en aneis aromáticos modificados.
A síntese de pétidos non ribosómicos ocorre por medio de distintos módulos que poden cargar e ampliar unha proteína a razón dun aminoácido por módulo pola formación de enlaces amida nos sitios de contacto dos dominios activadores. Cada módulo consta dun dominio de adenilación (A), un dominio de proteína carrexadora de peptidilos (PCP), e un dominio de condensación (C). No dominio A actívase o aminoácido específico converténdoo nun complexo encimático aminoacil adenilato unido a un cofactor 4'-fosfopanteteína por tioesterificación. O complexo transfírese despois ao dominio PCP coa expulsión de AMP. O dominio PCP usa o grupo prostético 4'-fosfopanteteína unido para cargar a cadea peptídica en crecemento e os seus precursores. A organización dos módulos necesaria para biosintetizar a vancomicina móstrase na Figura 1. Na biosíntese da vancomicina, están presentes dominios de modificación adicionais, como o dominio de epimerización (E), que isomeriza o aminoácido dunha forma estereoquímica a outra, e un dominio tioesterase (TE), que se usa como catalizador para a ciclación e liberación da molécula por escisión feita por unha tioesterase.

miniatura|esquerda|Figura 3: Modificacións necesarias para que a vancomicina se faga bioloxicamente activa.

A ensamblaxe do heptapéptido está a cargo dun conxunto de encimas NRPS (péptido sintases VpsA, VpsB e VpsC) (Figura 2). A secuencia da cloración pola haloxensase VhaA durante a biosíntese non foi determinada, pero proponse que ocorre antes da ensamblaxe completa do heptapéptido.

Unha vez que se sintetizou a molécula heptapéptido linear, a vancomicina debe sufrir máis modificacións, como enlaces cruzados oxidativos e glicosilación, por distintos encimas, denominados encimas confeccionadores ou xastres, para converterse na forma bioloxicamente activa (Figura 3). Para converter o heptpéptido linear en vancomicina glicosilada con enlaces cruzados, cómpre a actuación de seis encimas. Os encimas OxyA, OxyB, OxyC e OxyD son encimas de tipo citocromo P450. A OxyB cataliza enlaces cruzados oxidativos entre os residuos 4 e 6, a OxyA entre os residuos 2 e 4, e a OxyC entre os residuos 5 e 7. Estes enlaces cruzados orixínanse mentres o heptapéptido está unido covalentemente ao dominio PCP do módulo 7º da NRPS. Estes P450s son recurtados polo dominio X do 7º módulo da NRPS, que é exclusivo para a biosíntese de antibióticos glicopéptidos. O heptapéptido con enlaces cruzados (reticulación) é despois liberado pola acción do dominio TE, e entón a metiltransferase Vmt *N*-metila o residuo terminal de leucina. Entón, a GtfE enlaza D-glicosa ao oxíxeno fenólico do residuo 4, seguido da adición de vancosamina catalizada por GtfD.

Algunhas das glicosiltransferases con capacidade de glicosilar a vancomicina e os péptidos non ribosómicos relacionados mostran unha notable permisividade e foron usadas para xerar bibliotecas de análogos glicosilados de forma diferente por glicorrandomización.

## Síntese total 
Tanto a aglicona da vancomicina coma a molécula completa de vancomicina puideron obterse por síntese total. Os primeiros en conseguilo foron David Evans en outubro de 1998, KC Nicolaou en decembro de 1998, Dale Boger en 1999 e foi sintetizada outra vez máis selectivamente por Boger en 2020.

## Mecanismo de acción 
[miniatura|Estrutura cristalina dun péptido curto de L-Lys-D-Ala-D-Ala (precursor da parede celular bacteriana, en verde) unido á vancomicina (azul) por [enlqce de hidróxeno|enlaces de hidróxeno]]

A vancomicina afecta a síntese da parede celular bacteriana ao unirse ao bloque de construción básica da parede celular bacteriana de bacterias grampositivas, tanto aerobias coma anaerobias.

A gran molécula hidrófila de vancomicina pode formar interaccións por enlaces de hidróxeno cos restos terminais de D-alanil-D-alanina de NAM/NAG-péptidos. En circunstancias normais, esta é unha interacción de cinco puntos. Esta unión da vancomicina a D-Ala-D-Ala impide a síntese na parede celular de longos polímeros de ácido *N*-acetilmurámico (NAM) e *N*-acetilglicosamina (NAG) que forman as febras do esqueleto das moléculas da parede celular, e impide que os polímeros dese esqueleto formen enlaces cruzados entre si.

[800px|center|miniatura|Mecanismo de acción da vancomicina e da resistencia: Este diagrama mostra soamente unha das dúas vías polas que a vancomicina actúa contra bacterias (inhibición dos enlaces cruzados da parede celular) e só unha das moitas vías polas que a bacteria pode facerse resistente a ela.
1. Engádese vancomicina ao ambiente da bacteria cando está tratando de sintetizar novas paredes celulares. Aquí, sintetizánronse as febras da parede celular, pero aínda non formaron enlaces cruzados.
2. A vancomicina recoñece e únese aos dous residuos de D-ala no extremo das cadeas peptídicas. Porén, en bactrias resistentes, o último residuo de D-ala foi substituído por un D-[lactato, de tal xeito que a vancomicina non pode unirse.
3. Nas bacterias resistentes poden formarse os enlaces cruzados; porén, nas bacterias non resistentes (sensibles), a vancomicina unida a cadeas peptídicas impídelles interaccionar axeitadamente co encima que forma os enlaces cruzados na parede celular.
4. Nas bacterias resistentes fórmanse enlaces cruzados estables. Nas bacterias sensibles non se poden formar enlaces cruzados e a parede celular esboroase.]]

## Cultivo de tecidos de plantas 
A vancomicina é un dos poucos antibióticos usados no cultivo de tecidos de plantas para eliminar infeccións por bacterias grampositivas. Ten unha toxicidade relativmente baixa para as plantas.

## Resistencia a antibióticos 
### Resistencia intrínseca 
Unhas poucas bacterias grampositivas, como *Leuconostoc* e *Pediococcus*, son intrinsecamente resistentes á vancomicina, pero raramente causan doenzas en humanos. A maioría das especies de *Lactobacillus* son tamén intrinsecamente resistentes á vancomicina, Outras bacterias grampositivas con resistencia intrínseca á vancomicina son *Erysipelothrix rhusiopathiae*, *Weissella confusa* e *Clostridium innocuum*.

A maioría das bacterias gramnegativas son intrinsecamente resistentes á vancomicina porque as súas membranas externas son impermeables a moléculas glicopeptídicas grandes (coa excepción dalgunhas especies non gonocócicas de *Neisseria*).

### Resistencia adquirida 
A evolución da resistencia microbiana á vancomicina é un problema crecente, especialmente en instalacións sanitarias como hospitais. Aínda que existen novas alternativas á vancomicina, como o linezolid (2000) e a daptomicina (2003), o amplo uso da vancomicina fai que a resistencia a ela sexa significativamente preocupante, especialmente para certos pacientes se as infeccións resistentes non son identificadas rapidamente e o paciente continúa cun tratamento non efectivo. O *Enterococcus* resistente á vancomicina apareceu en 1986. A resistencia á vancomicina evolucionou en organismos patóxenos máis comúns durante as décadas de 1990 e 2000, incluíndo o *S. aureus* intermedio para a vancomicina (SAIV ou VISA) e o *S. aureus* resistente á vancomicina (SARV ou VRSA). O uso en agricultura de avoparcina, outro antibiótico glicopéptido similar, puido contribuír ´evolución de organismos resistentes á vancomicina.

Un mecanismo de resistencia á vancomicina é a alteración de residuos de aminoácidos terminais das subunidades NAM/NAG-péptido, en condicións normais, D-alanil-D-alanina, aos cales se une a vancomicina. A variación D-alanil-D-lactato ten como resultado a perda dunha interacción de enlace de hidróxeno (4 en lugar de 5 para a D-alanil-D-alanina) posible entre a vancomicina e o péptido. Esta perda de só un punto de interacción é suficiente para producir unha diminución de afinidade de 1000 veces. A variación D-alanil-D-serina causa unha perda de afinidade de seis veces entre a vancomicina e o péptido, probablemente debido ao impedimento estérico.

En enterococos esta modificación parece deberse á expresión dun encima que altera o residuo terminal. Ata agora caracterizáronse tres variantes de resistencia principais entre as poboacións resistentes de *Enterococcus faecium* e *E. faecalis*:
* VanA - resistencia enterocócica á vancomicina e teicoplanina; inducible pola exposición a eses axentes.
* VanB - resistencia enterocócica de menor nivel; inducible pola vancomicina, pero as cepas poden permanecer susceptibles á teicoplanina.
* VanC - menos importante clinicamente; enterococos resistentes só á vancomicina; resistencia constitutiva.

Testouse unha variante da vancomicina que se une á variación de ácido D-lactico resistente nas paredes celulares bacterianas resistentes á vancomicina e tamén se une ben á diana orixinal (bacterias susceptibles á vancomicina).

### Vancomicina "recuperada" 
En 2020 un equipo do Hospital Universitario de Heidelberg (Alemaña) recuperou o poder antibacteriano da vancomicina modificando a molécula cun oligopéptido catiónico. O oligopéptido consiste en seis unidades de arxinina en posición VN. En comparación coa vancomicina non modificada, a actividade contra as bacterias resistentes á vancomicina podería mellorar multiplicándose por mil. Este fármaco está aínda en desenvolvemento preclínico.

## Historia 
A vancomicina foi illada por primeira vez en 1953 por Edmund Kornfeld (que trabllaba en Eli Lilly) dunha bacteria dunha mostra de solo recollida nas selvas do interior de Borneo polo misioneiro William M. Bouw. O organismo que a producía foi finalmente chamado *Amycolatopsis orientalis*.

O composto chamouse inicilamente composto 05865, pero despois déuselle o nome xenérico de vancomicina, derivado do termo inglés *vanquish*, 'vencer, derrotar'. estes descubrimentos levaron a que se relegase a vancomicina a ser un fármaco de último recurso.

## Investigación 
A combinación de po de vancomicina e lavado con povidona iodada pode reducir o risco de infección articular periprotésica en artroplastias de cadeira e xeonllo.

## Notas