Talidomida

A **talidomida** (de f*tali*mi*do*-glutari*mida*, actualmente vendida como **Immunoprin**, **Talidex**, **Talizer**, ou **Thalomid**) é un fármaco inmunomodulador e o prototipo do grupo de fármacos da clase talidomida.

Hoxe, a talidomida véndea a compañía Celgene, principalmente como tratamento para certos cancros (mieloma múltiple) e para complicacións da lepra.

A talidomida foi comercializada inicialmente en 1957 en Alemaña Occidental co nome comercial de **Contergan**, e foi a compañía farmacéutica alemá *Chemie Grünenthal* (agora Grünenthal) a que a desenvolveu e vendeu. Primeiramente prescribíase como un sedativo ou hipnótico, e considerábase que curaba a “ansiedade, insomnio, gastrite, e tensión". Despois utilizouse contra as náuseas e para aliviar os mareos matutinos en mulleres preñadas. A talidomida vendeuse sen receita en Alemaña desde o 1 de outubro de 1957. Pouco despois de que se empezase a vender en Alemaña, entre 5.000 e 7.000 nenos naceran con focomelia (malformación das extremidades). Só o 40% destes nenos sobreviviron. En todo o mundo, informouse duns 10.000 casos de meniños nacidos con focomelia debido á talidomida, dos cales só o 50% sobreviviron. Aqueles que estiveron expostos á talidomida cando estaban no ventre materno sufriron defectos nas súas extremidades, xa que estas non se desenvolvían ou quedaban tocas. Outros efectos eran deformidades nos ollos, corazón, tractos alimenticios e urinarios, cegueira e xordeira. Os efectos negativos da talidomida fixeron que se implantasen regulacións e controis máis estruturados e esixentes sobre o desenvolvemento e uso de fármacos. Estes efectos foron debidos a que se empregou a imaxe especular, quiral, que non correspondía.

## Usos médicos actuais 
A talidomida utilízase actualmente para varias condicións como son: eritema nodoso leproso, mieloma múltiple e outros cancros, para algúns síntomas do VIH/SIDA, enfermidade de Crohn, sarcoidose, enfermidade de enxerto contra hóspede, artrite reumatoide e varias condicións da pel que non responden aos tratamentos usuais. Porén, non hai claras evidencias de que a talidomida ou a lenalidomida sexan útiles para producir ou manter a remisión na enfermidade de Crohn.

### Tratamento da lepra 
En 1964, o médico israelita Jacob Sheskin administrou talidomida a un paciente que estaba doente de lepra en condicións críticas. O paciente mostraba eritema nodoso leproso&nbsp;(ENL), unha dolorosa condición da pel, que é unha das complicacións da lepra. Este tratamento, que se intentou a pesar da prohibición do uso da talidomida, tivo resultados favorables: o paciente quedou durmido durante horas e puido erguerse da cama sen axuda ao espertar. Pouco despois fíxose un ensaio clínico que estudaba o uso da talidomida na lepra.

A talidomida foi utilizada por médicos brasileiros como medicamento de elección para o tratamento de eritema nodoso leproso grave desde 1965, e en 1996, informouse de polo menos 33 casos de embriopatía por talidomida en persoas nacidas no Brasil despois de 1965. Desde 1994, a produción, venda e prescrición de talidomida foi estritamente controlada, e requiriuse ás mulleres que utilizasen dúas formas de control da natalidade e que se sometesen a probas de embarazo regulares. Malia isto, continúa habendo casos de embriopatía por talidomida, e no Brasil foron identificados polo menos 100 casos entre 2005 e 2010. Nese período foron distribuídas no Brasil 5,8 millóns de pílulas de talidomida, fundamentalmente entre xente pobre en áreas con pouco acceso ao sistema sanitario, e estes casos déronse malia os controis establecidos.

En 1998 a FDA dos Estados Unidos aprobou o uso deste fármaco para o tratamento do eritema nodoso leproso (ENL). Debido ao potencial da talidomida de causar defectos de nacemento, o fármaco pode distribuírse só baixo condicións estritamente controladas. A FDA esixiu que Celgene Corporation, que planeaba comercializar a talidomida co nome de marca *Thalomid*, establecese un sistema para a instrución dos pacientes sobre os riscos e modo de uso da talidomida e un programa de supervisión para a prescrición segura.

### Tratamento do cancro 
A talidomida foi inicialmente probada en humanos como un axente para o tratamento do mieloma múltiple debido á súa actividade anti-anxioxénica. Os fundamentos iniciais deste traballo establecéronse nunha conferencia clave en 1993 na American Society of Hematology do Dr. Folkman cando presentou a hipótese de que todos os tumores malignos de sangue son dependentes da anxioxénese, baseándose no seu descubrimento de que os niveis de factor de crecemento anxioxénico (FGF) estaban elevados na urina dos pacientes de leucemia. Estudos posteriores feitos no seu laboratorio mostraron a eficacia do uso do inhibidor da anxioxénese TNP-470 en modelos de ratos con leucemia. Adicionalmente, en 1994 Vacca demostrara que o crecemento da anxioxénese multiplicábase por 5 na medula ósea de pacientes de mieloma múltiple. Cando a familia dun paciente que estaba nos últimos estadios de mieloma múltiple solicitou calquera axuda que fose posible ao Dr. Folkman en 1997, el intentou obter TNP-470 como terapia, pero o TNP-470 non podía obterse fóra dos ensaios clínicos que estaban en marcha, e así o Dr. D'Amato suxeriu que nese paciente se utilizase no seu lugar a talidomida. Iniciouse entón un pequeno estudo do uso da talidomida con ese paciente e varios outros feito polo Dr. Bart Barlogie no que se observaron efectos drásticos positivos. A talidomida pode tamén causar efectos secundarios, como polineuropatía, fatiga, erupcións na pel, e tromboembolismo venoso (VTE), ou coágulos sanguíneos, o que podería orixinar un accidente cerebrovascular ou infarto de miocardio.

En 2006 a FDA dos Estados Unidos deu unha aprobación acelerada para o uso da talidomida en combinación coa dexametasona para o tratamento de mieloma múltiple acabado de diagnosticar. A aprobación da FDA chegou sete anos despois dos primeiros informes da súa eficacia na literatura médica.

## Efectos adversos 
**Efectos adversos por frecuencia:**
**Moi común (pode afectar a máis de 1 de cada 10 persoas medicadas):**
* Somnolencia (~40%)
* Edema (~60%)
* Hipotensión (baixa presión arterial)
* Dores de cabeza
* Hematuria (sangue na urina)
* Artralxia (dor nas articulacións)
* Mialxia (dor muscular)
* Incremento da bilirrubina
* Neutropenia (~30%)
* Leucopenia (~15-40%)
* Linfopenia
* Estrinximento
* Neuropatía periférica (pode ser irreversible e xeralmente orixínase por unha exposición crónica, normalmente de meses, á talidomida.

Algúns ensaios clínicos apoian que o principal tumor maligno secundario que está asociado coa talidomida é a leucemia mieloide aguda. Noutros países, como Canadá ou Reino Unido, as axencias sanitarias tamén avisaron aos profesionais sanitarios sobre os riscos de tumores malignos secundarios debido á exposición á talidomida.

### Efectos teratolóxicos 
Os defectos de nacemento causados pola talidomida tomada por mulleres xestantes poden ir desde malformacións moderadas a formas máis graves. Os posibles defectos de nacemento inclúen a focomelia (membros pouco desenvolvidos), dismelia (anormalidades nos membros), amelia (falta de membros), hipoplasticidade dos ósos, e outros defectos conxénitos que afectan aos oídos, corazón, ou outros órganos internos.

### Contraindicacións 
Entre as contraindicacións están: tamén inhibe a produción de TNF-α, IL-6, IL-10 e IL-12, modula a produción de IFN-γ

O mecanismo da acción teratoxénica da talidomida foi moi investigado e publicáronse uns 2000 artigos científicos e propuxéronse 15 ou 16 mecanismos plausibles. A anxioxénese é crítica durante o desenvolvemento das extremidades do feto. A talidomida pode inhibir directamente a anxioxénese inducida por bFGF ou VEGF *in vivo*. Os análogos teratoxénicos inhiben a anxioxénese mentres que os análogos non teratoxénicos non a inhiben. Así, a teoría aceptada é que a inhibición da anxioxénese é o mecanismo de teratoxenicidade como propuxera orixinalmente D'Amato en 1994.

[miniatura|dereita|Os dous [enantiómeros da talidomida:esquerda: (*S*)-talidomida,dereita: (*R*)-talidomida.]]
A talidomida é racémica; os seus dous enantiómeros poden racemizarse debido ao hidróxeno ácido no centro quiral, que é o carbono do anel de glutarimida unido ao substituínte ftalimida. O proceso de racemización pode ocorrer *in vivo* de modo que calquera plan de administración dun só enantiómero purificado para evitar os efectos teratoxénicos será probablemente inútil.

### Inactivación da proteína cereblon 
Cereblon é unha proteína que é importante na formación das extremidades e para a capacidade proliferativa das células do mieloma, que queda inactivada cando a talidomida se une a ela. Isto foi confirmado en estudos que reducían a produción de cereblon en polos en desenvolvemento e embrións de peixe cebra usando técnicas xenéticas. Estes embrións tiñan defectos similares aos causados pola talidomida.

Porén, o descubrimento de que a inhibición de cereblon é responsable da actividade teratoxénica da talidomida no polo e no peixe cebra foi posta en dúbida debido aos informes recentes de que a pomalidomida, un análogo da talidomida máis poderoso, non causa efectos teratoxénicos neses mesmos sistemas modelo malia ser un inhibidor máis potente de cereblon que a talidomida.

## Farmacocinética 
O seu metabolismo é hepático (en pequena medida vía 5-hidroxilación mediada por CYP2C19, e principalmente vía hidrólise non encimática nos catro sitios amida).

## Análogos da talidomida 
A exploración das actividades antianxioxénicas e inmunomoduladoras da talidomida levou ao estudo e creación de análogos da talidomida. Celgene patrocinou numerosos ensaios clínicos con análogos da talidomida, como a lenalidomida, que son substancialmente máis potentes e teñen menos efectos secundarios, excepto que presentan unha maior mielosupresión. En 2005, Celgene obtivo a aprobación da FDA para a lenalidomida (Revlimid) como primeiro derivado útil comercialmente. Revlimid está dispoñible só en centros con distribución restrinxida para evitar o seu uso durante o embarazo. Estanse a realizar máis estudos para atopar compostos máis seguros con cualidades útiles.

Outro análogo máis potente é a pomalidomida, que en 2013 foi aprobada pola FDA. Estes análogos da talidomida poden utilizarse para tratar diferentes doenzas, ou usarse nun réxime de tratamento para combater dúas condicións. A pomalidomida é comercializada por Celgene e é un activo antianxioxénico que tamén actúa como inmunomodulador. A pomalidomida está aprobada para o tratamento do mieloma múltiple recidivante e refractario. Recibiu unha aprobación similar da Comisión Europea en 2013, e pretende comercializarse en Europa co nome **Imnovid**.

## Usos aprobados 
## Historia 
A talidomida foi desenvolvida pola compañía farmacéutica alemá *Chemie Grünenthal* (agora *Grünenthal GmbH*). Despois de obter unha patente de vinte anos en abril de 1954, Chemie Grünenthal empezou a realizar ensaios clínicos e xa en novembro de 1956 empezou a comercializar a talidomida para o tratamento de infeccións respiratorias co nome de marca *Grippex*, que era unha combinación de fármacos que contiña talidomida, quinina, vitamina C, fenactina e ácido acetilsalicílico.

Os investigadores de *Chemie Grünenthal* tamén atoparon que a talidomida era un antiemético especialmente efectivo, que inhibía o efecto dos mareos matutinos das embarazadas. Por tanto, en outubro de 1957, a compañía lanzou a talidomida ao mercado e empezou a comercializala agresivamente baixo o nome comercial de *Contergan*®. Foi proclamada "medicina marabilla" para o insomnio, tose, arrefriados e dor de cabeza.

Durante este período, o uso de medicamentos durante o embarazo non estaba estritamente controlado, e non se comprobou exhaustivamente se o fármaco podía producir danos potenciais para o feto. Axiña apareceron informes de descubrimentos de anormalidades en nenos nacidos naquela época, que foron rastrexados ata relacionalos co uso da talidomida. A finais de 1959, detectouse que se orixinaba neurite periférica en pacientes que tomaran o fármaco durante un período de tempo, e só despois disto a talidomida deixou de ser vendida sen receita.

Por tanto, aínda que inicialmente se consideraba segura, o fármaco era responsable de deformidades teratoxénicas en nenos nacidos de nais que usaron a talidomida durante o embarazo, antes do terceiro trimestre. En novembro de 1961, a talidomida foi retirada do mercado. Os expertos estiman que a talidomida causou a morte de aproximadamente 2.000 nenos e graves defectos de nacemento a máis de 10.000 nenos, aproximadamente 5.000 deles en Alemaña Occidental. As autoridades reguladoras de Alemaña Oriental non aprobaron a talidomida.

A talidomida converteuse nun dos fármacos de prescrición de máis éxito na historia da medicina e a publicidade salientaba as súas grandes cualidades. Por exemplo, no Reino Unido vendeuse co nome *Distaval*® como remedio para os mareos matutinos de embarazadas e anunciábase dicindo "Distaval pode administrarse con completa seguridade a mulleres embarazadas e nais lactantes sen efectos adversos para a nai ou o neno... A extraordinariamente segura Distaval foi prescrita durante case tres anos neste país" (*"Distaval can be given with complete safety to pregnant women and nursing mothers without adverse effect on mother or child...Outstandingly safe Distaval has been prescribed for nearly three years in this country."*) A compañía Grünenthal foi condenada en España a pagar unha indemnización ás vítimas en 2013, pero esta sentenza foi revogada en 2014 porque os feitos estaban prescritos.

[miniatura|1962: A farmacéutica da FDA [Frances Oldham Kelsey recibe do presidente John F. Kennedt un premio polos seus servizos distinguidos ao bloquear a aprobación da talidomida nos Estados Unidos.]]
Non en todos os países foi igual. Nos Estados Unidos a FDA rexeitou aprobar a comercialización e distribución da talidomida. Porén, o fármaco foi distribuído en grandes cantidades para realizar probas científicas, unha vez que a compañía Richardson-Merrell (que chegara a un acordo en 1958 coa alemá *Chemie Grünenthal*) solicitara a súa aprobación en 1960. A funcionaria encargada de levar o asunto na FDA foi Frances Oldham Kelsey, que solicitou á compañía facer máis probas antes da súa aprobación. A compañía negouse e presentou seis veces máis a solicitude, a cal foi sempre rexeitada. Aínda así, un total de 17 nenos naceron en USA con malformacións debidas á talidomida en usos experimentais. Finalmente Kelsey recibiu en 1962 de mans de John F. Kennedy o Premio Presidencial por Servizos Distinguidos de Funcionarios Federais pola súa correcta denegación dos permisos para talidomida a pesar das presións exercidas pola compañía Richardson-Merrell. En 2010, a FDA creou o premio Kelsey, que se outorga cada ano a un funcionario distinguido da axencia.

### Crise das deformidades no nacemento 
miniatura|Pernas dun meniño nacido dunha nai que tomara talidomida durante o embarazo.
A finais da década de 1950 e inicios da de 1960 máis de 10.000 nenos en 46 países naceron con deformidades como a focomelia como consecuencia do uso da talidomida. En realidade, non se sabe exactamente o número de vítimas en todo o mundo, aínda que as estimacións van de 10.000 a 20.000. e en España non se retirou oficialmente ata 1963

O obstetra australiano William McBride e o pediatra alemán Widukind Lenz sospeitaban que había unha conexión entre estes defectos de nacemento e a talidomida, unha teoría que Lenz conseguiu probar en 1961. McBride recibiu máis tarde diversos galardóns, como a medalla e premio do Institut de la Vie de París.

En Alemaña Oriental, o xefe da comisión de control de farmacia central Friedrich Jung, sospeitaba que a talidomida tiña un efecto antivitamínico como derivado do ácido glutámico e a talidomida non foi aprobada alí. Mentres tanto, en Alemaña Occidental, pasou certo tempo antes de que o incremento de dismelia producido a finais da década de 1950 fose asociado coa talidomida. En 1958 Karl Beck, un antigo pediatra de Bayreuth escribiu un artigo nun xornal local denunciando unha relación entre as probas de armas nucleares e os casos de dismelia en nenos. Despois de que durante o período nazi coa Lei de Prevención de Descendencia con Enfermidades Hereditarias se utilizasen os datos estatísticos obrigatorios para cometer crimes contra a poboación, en Alemaña Occidental había unha gran reticencia a monitorizar estatisticamente de forma estrita os trastornos conxénitos. En consecuencia, o informe parlamentario rexeitou calquera relación entre a radioactividade e o incremento anormal de dismelia.

### Consecuencias legais 
En 1968, iniciouse en Alemaña un gran proceso criminal no que se acusaba a varios empregados da compañía Grünenthal de homicidio por imprudencia e lesións.

Pero unha vez que Grünenthal chegou a un acordo coas vítimas en abril de 1970, o proceso finalizou en decembro de 1970 cunha sentenza de non culpabilidade. Como parte do acordo, Grünenthal pagou 100 millóns de marcos a unha fundación especialmente creada; despois, o goberno alemán engadiu outros 320 millóns. A fundación pagou ás vítimas unha suma entre 2.500 e 25.000 marcos (dependendo da gravidade da incapacidade) e ademais un pago mensual entre 100 e 450 marcos. Este pago mensual foi desde entón elevado substancialmente e agora é pagado enteiramente polo goberno (xa que a fundación quedou sen cartos). Grünenthal pagou outros 50 millóns de euros á fundación en 2008.
miniatura|Niko von Glasow, cineasta alemán afectado pola talidomida, que fixo en 2008 un documental chamado "Ninguén é Perfecto", baseado nas vidas de 12 persoas afectadas pola talidomida.
En Reino Unido, en 1968, despois dunha longa campaña iniciada polo *The Sunday Times*, as vítimas chegaron a un acordo de compensación coa compñaía Distillers Company (agora parte de Diageo), que distribuíra o fármaco en ReinoUnido. Esta compensación é distribuída polo Thalidomide Trust e foi substancialmente incrementada por Diageo en 2005. O goberno deulle aos sobreviventes unha bolsa de 20 millóns de libras en 2009, que é distribuída polo Thalidomide Trust.

O 31 de agosto de 2012, o executivo xefe de Grünenthal Harald F. Stock, que foi executivo xefe de Grünenthal GmbH desde xaneiro de 2009 a maio de 2013 e foi membro do comité executivo da compañía ata maio de 2013, pediu desculpas por primeira vez pola produción do fármaco e permanecer en silencio sobre as malformacións conxénitas. Nunha cerimonia, Stock destapou unha estatua dun neno eivado que simbolizaba a todos os que foroan prexudicados pola talidomida e desculpouse por non ter tratado de contactar coas vítimas durante 50&nbsp;anos. No momento desta petición de desculpas aínda había entre 5.000 e 6.000 afectados vivos. Porén, os avogados das vítimas consideraron que a desculpa era "insultante" e que era "demasiado pouco e demasiado tarde", e criticaron á compañía por non compensar ás vítimas. Tamén criticaron á compañía pola súa afirmación de que ninguén podía saber daquela os danos que podía causar este medicamento, argumentando que naquela época xa había moitos datos alarmantes de aviso.

En España o Real Decreto 1006/2010 regulaba a concesión de axudas no ano 2010 aos afectados pola talidomida en España entre 1960 e 1965. A moitos afectados foille moi difícil probar que tomaran a talidomida despois de pasado tanto tempo. Os afectados iniciaron ademais accións legais contra a compañía alemá e como resultado obtiveron inicialmente unha sentenza favorable en 2013, na que se condenaba á compañía a pagar aos afectados unha indemnización de 20.000 euros por cada punto porcentual de minusvalía, pero só se beneficiaban 24 afectados (os que foran recoñecidos no Real Decreto de 2010) sempre que non estivesen recibindo axudas da Fundación Contergan creada pola compañía.. Porén, a compañía recorreu e en 2014 a sentenza foi revogada porque os feitos estaban prescritos. Os afectados recorreron ao tribunal supremo que fixou a data do 23 de setembro de 2015 para ditar sentenza. Os afectados tamén levaron a cabo iniciativas perante o Parlamento Europeo. O 5 de maio de 2015 o presidente do Parlamento Europeo, Martin Schulz, recibiu ao presidente de AVITE, que solicitou que os afectados españois teñan a mesma indemnización que os alemáns. O 27 de maio de 2015 todos os grupos do Parlamento Europeo mostraron o seu apoio aos afectados pola talidomida en Europa e reclamaron a Alemaña que os reciba nas súas embaixadas e lles ofreza reparacións.

## Cambios na regulación dos fármacos 
O desastre promoveu en moitos países a introdución de regras máis estritas para as probar os fármacos e outorgarlles licenza, como a Directiva 65/65/EEC1 da Unión Europea ou a Emenda Kefauver Harris nos Estados Unidos, e as novas regulacións da FDA, que esixían aos solicitantes de licenzas probar a eficacia e a ausencia de efectos secundarios dos fármacos, diarrea asociada e sarcoma de Kaposi.
* Carcinoma de célula renal (RCC)
* Glioblastoma multiforme
* Cancro de mama
* Cancro de pescozo e cabeza
* Cancro de ovario
* Insuficiencia cardíaca crónica
* Enfermidade de enxerto contra hóspede.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Bibliografía 
* 
* 

### Outros artigos 
* Fármaco inmunomodulatorio
* Fármaco de último recurso
* Crise sanitaria
* Dietilstilbestrol

### Ligazóns externas 
* 
* Thalidomide&nbsp;— Lista anotada de ligazóns (con páxinas en inglés e alemán)
* WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 2, 2003 – Ver páxina 11, artigo editorial 
* Páxina web de Celgene sobre Thalomid 
* The Return of Thalidomide BBC, 31/1/2005 
* The Thalidomide Trust .
* Páxina web de The International Contergan Thalidomide Alliance .
* "The Big Pitch: How would you conduct a campaign for the new Thalidomide Drugs?", forum de profesionais da mercadotecnia farmacéutica e médica comentando como deberían enfocar as controversias sobre a talidomida.
* "The 50-year global cover-up" 26/7/2012 .