Fibrilina-1

A **fibrilina-1** é unha proteína que nos humanos é codificada no xene **FBN1** do cromosoma 15. É unha gran glicoproteína da matriz extracelular que funciona como compoñente estrutural das microfibrilas que se unen ao calcio de 10–12&nbsp;nm de grosor. Estas microfibrilas proporcionan forza que dá soporte estrutural no tecido conectivo elástico e non elástico de todo o corpo. As mutacións que alteran a proteína poden orixinar diversos efectos fenotípicos que varían amplamente en gravidade, como a morte fetal, problemas de desenvolvemento, síndrome de Marfan ou nalgúns casos a síndrome de Weill-Marchesani.

## Xene 
O FBN1 é un xene de 230-kb con 65 exóns codificantes que codifican unha proproteína de 2871 aminoácidos chamada **profibrilina**, que é clivada proteoliticamente preto do seu C-terminal polo encima furina convertase para dar lugar á fibrilina-1, un membro da familia da fibrilina, e á hormona proteica de 140 aminoácidos asprosina.

## Estrutura 
A secuencia da fibrilina-1 comprende 47 dominios similares a EGF de seis cisteínas, 7 dominios de oito cisteínas homólogos da proteína que se une a TGF-beta latente, e unha rexión rica en prolina.

## Función 
### Desenvolvemento cardiovascular fetal 
O xene FBN1 está implicado en diversos programas de desenvolvemento do embrión. As microfibrilas que están feitas de fibrilina-1 contribúen á formación de estruturas elásticas e non elásticas. Para a formación de fibras elásticas nas válvulas cardíacas e a aorta cómpre a intervención de FBN1 e FBN2. Demostrouse que tanto FBN1 coma FBN2, xunto con outros compoñentes das fibras elásticas, exprésanse nas válvulas semilunares do embrión xa na 4ª semana da xestación. Estas moléculas interaccionan para formar fibras elásticas na capa ventricular das válvulas semilunares. A fibrilina-1 e a fibrilina-2 son tamén esenciais para o desenvolvemento de fibras elásticas na aorta. Aínda que a expresión de fibrilina-2 diminúe significativamente despois do desenvolvemento fetal, a expresión de fibrlina-1 continúa na etapa adulta. Isto apoia a idea de que a fibrilina-2 dicta o desenvolvemento das fibras elásticas temperás, mentres que a fibrilina-1 proporciona o soporte estrutural das fibras elásticas maduras.

## Importancia clínica 
As mutacións no xene FBN1 están asociadas coa síndrome de Marfan e a súa variante síndrome marfanoide–proxeroide-lipodistrofia, a síndrome de Weill–Marchesani autosómica dominante, a ectopia lentis illada, o fenotipo MASS e a síndrome de Shprintzen–Goldberg.

As mutacións en FBN1 e FBN2 están asociadas coa escoliose idiopática adolescente.

Os síntomas clínicos da síndrome de Marfan, como a dilatación das raíces aórticas, o enfisema pulmonar, cambios nas válvular auriculoventriculares e miopatía do músculo esquelético son inducidas pola alteración da activación e sinalización de TGF-β. A fibrilina-1 é unha glicoproteína grande rica en cisteína de aproximadamente 350&nbsp;kDa composta principalmente por dominios repetidos en tándem de módulos similares ao factor de crecemento epidérmico (EGF). Estes dominios son homólogos do módulo de unión ao calcio do factor de crecemento epidérmico (motivos similares a cbEGF) e de módulos de 8 cisteínas para formar tecido elástico e non elástico. A elastoxénese é un proceso biolóxico no que as microfibrilas e fibras elásticas se autoensamblan pola deposición organizada de varias macromoléculas.

As mutacións poden ser:

# Mutacións con cambio de sentido causadas por substitucións dunha soa base, como as que afectan a cisteínas ou as asociadas coa unión ao calcio na fibrilina-1. Estes loci adoitan ter xenes que están implicados na función vascular.

### Síndrome de Marfan 
A síndrome de Marfan é un trastorno autosómico dominante que afecta aos tecidos conectivo de sistemas corporais como os ollos, sistema cardiovascular, sistema esquelético, pel, sistema pulmonar e a dura máter. Afecta aproximadamente unha de cada 5000 persoas. Esta síndrome non é unha patoloxía doada de diagnosticar e utilízase para iso un sistema de puntuación chamado táboa da nosoloxía Ghent, en lugar dun test bioquímico dunha soa molécula. Para diagnosticar individuos con síndrome de Marfan que non teñen unha historia familiar previa, deben cumprirse dous criterios: primeiro, deben estar afectados dous sistemas de órganos importantes, e segundo, un terceiro sistema de órganos debe estar tamén implicado.

A síndrome de Marfan ten un forte compoñente hereditario, de tal xeito que o 80 % dos casos son herdados. A epiderme da pel é fina e a capa superior protectora da pel ten un grosor menor do normal. Estes síntomas son responsables da aparición de pel con aspecto de arañeira en pacientes con síndrome de Marfan.
A fraxilidade do tecido conectivo xeralmente resulta en aneurismas aórticos debido a que a parede aórtica perda a capacidade de soportar a presión interna. Os defectos na fibrilina-1 teñen como resultado a elevación dos niveis de TGF-β que se correlacionan directamente coa síndrome de Marfan. O SLC únese despois extracelularmente á proteína que se une a TGF-β latente (LTBP) formando un complexo latente grande (LLC, do inglés *large latent complex*), que inclúe unha citocina activa. O LLC únese ás microfibrilas de fibrilina-1 por medio de LTBP, o que permite a conservación do TGF-β inactivo. O TGF-β só pode activarse por medio dunha serie de mecanismos regulados; mantendo o correcto funcionamento do desenvolvemento embrionario. Esta fosforilación pode causar fallos como os aneurismas aórticos e o prolapso de válvulas cardíacas.

Os síntomas clínicos da síndrome de Marfan, como a dilatación da raíz aórtica, o enfisema pulmonar, cambios nas válvulas atrioventriculares e miopatía do músculo esquelético son inducidos pola alteración da activación e da sinalización do TGF-β.
Os síntomas específicos aórticos están estreitamente relacionados cunha excesiva sinalización de TGF-β na parede aórtica. O antagonismo contra o TGF-β por medio da administración sistémica do anticorpo neutralizante do TGF-β (NAb) evita o desenvolvemento de patoloxías aórticas asociadas, máis en concreto cambios na parede aórtica e a dilatación aórtica progresiva. O antagonismo contra o TGF-β tamén reduce os síntomas da síndrome de Marfan ao contribuír á rexeneración, arquitectura e forza muscular, á septación alveolar pulmonar e á morfoloxía da válvula mitral.

O LLC que non se pode eliminar da matriz extacelular é máis vulnerable a ser activado de maneira dependente ou independente de protease. MMP2 e MMP9 son activadores seleccionados do TGF-β e ligandos e atópanse en altos niveis nos tecidos de pacientes afectados pola síndrome de Marfan. O TGF-β nas súas formas complexa e libre pode filtrarse á circulación sanguínea debido ao secuestro mutado na matriz extracelular e o incremento da activación do LLC.

### Losartan
Losartan é un bloqueante do receptor da anxiotensina II tipo 1 (AT1) que se sabe antagoniza a sinalización de TGF-β ao inhibir a expresión e activación de TGF-β. Losartan pode funcionar independentemente ou con terapia β-bloqueante para reducir a velocidade do cambio do diámetro da raíz aórtica na patoloxía da síndrome de Marfan.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Fibrilina

### Bibliografía 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

### Ligazóns externas 
* Entrada en GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre a síndrme de Marfan
*