Grupo sanguíneo Rh

[miniatura|250px|upright|O nome *factor rhesus* (Rh) procede do uso de glóbulos vermellos extraídos do sangue dos [macaco rhesus|monos rhesus para obter os soros nos primeiros experimentos nos que se descubriu este factor.]]
O **grupo sanguíneo Rh** é un sistema de grupo sanguíneo humano. Consta de proteínas situadas na superficie dos glóbulos vermellos. Despois do grupo sanguíneo ABO, é o que adoita estar máis relacionado coas reaccións ás transfusións. O sistema do grupo sanguíneo Rh consistía en 49 antíxenos definidos de grupo sanguíneo en 2005. En 2023 xa se coñecían máis de 50 antíxenos, dos cales os cinco antíxenos **D, C, c, E,** e **e** están entre os máis salientables. Non existe antíxeno **d**. O status Rh(D) dun individuo descríbese normalmente cun sufixo *positivo* (+) ou *negativo* (−) a continuación do tipo ABO que posúe (por exemplo, alguén que é A+ ten o antíxeno A e o antíxeno Rh(D), mentres que alguén que é A− ten o antíxeno A e carece do antíxeno Rh(D)). Os termos **factor Rh**, **factor rhesus**, **Rh-positivo** e **Rh-negativo** refírense só ao antíxeno Rh(D). Os anticorpos contra os antíxenos Rh poden estar implicados en reaccións hemolíticas a transfusións e os anticorpos contra os antíxenos Rh(D) e Rh supoñen un risco significativo de sufrir a enfermidade hemolítica do neonato.

## Nomenclatura 
O **sistema do grupo sanguíneo Rh** ten dúas modalidades de nomenclatura: unha desenvolvida por Ronald Fisher e R. R. Race, a outra por . Estas dúas modalidades reflicten diferentes teorías da herdanza deste carácter. O sistema de Fisher–Race, que actualmente é o máis común, usa a nomenclatura CDE. Este sistema está baseado na teoría de que un xene separado controla o produto de cada antíxeno correspondente (por exemplo, un "xene D" produces o antíxeno D, e así sucesivamente). Porén, o xene d era hipotético, non real.

O sistema de Wiener usa a nomenclatura Rh–Hr. Este sistema está baseado na teoría de que hai un xene nun só locus en cada unha das copias do cromosoma 1, cada un dos cales contribúe á produción de múltiples antíxenos. Nesta teoría, un xene R1 suponse que dá lugar aos "factores sanguíneos" Rh0, rh′ e rh″ (que se corresponden coa nomenclatura moderna dos antíxenos D, C e E) e o xene r produce hr′ e hr″ (correspondentes na nomenclatura moderna aos antíxenos c e e).

As notacións das dúas teorías utilízanse indistintamente nos bancos de sangue (por exemplo, Rho(D) significa RhD-positivo). A notación de Wiener é máis complexa e incómoda para os usos rutineiros. A teoría de Fisher–Race, ao ser máis fácil de explicar, converteuse na máis usada.

Os tests de ADN mostraron que ambas son parcialmente correctas: Existen verdadeiramente dous xenes ligados, o xene *RHD*, que produce unha soa especificidade inmune (anti-D), e o xene *RHCE*, con múltiples especificidades (anti-C, anti-c, anti-E, anti-e). Deste xeito, o postulado de Wiener de que un xene podería ter múltiples especificidades (algo no que moitos non crían orixinalmente) comprobouse que é correcto. Por outra parte, a teoría de Wiener de que hai só un único xene demostrouse que é incorrecta, como tamén o é a teoría de Fisher–Race de que hai tres xenes e non dous. A notación  CDE utilizada na nomenclatura de Fisher–Race é ás veces reordenada como DCE para representar máis axeitadamente a colocación da codificación de C e E no xene *RHCE*, e para facer a interpretación máis doada.

## Antíxenos 
As proteínas que constitúen os antíxenos Rh son proteínas transmembrana, cuxa estrutura suxire que son canles iónicas. Os principais antíxenos son D, C, E, c e e, que están codificados en dous loci xénicos adxacentes, o xene *RHD*, que codifica a proteína RhD que porta o antíxeno D (e variantes) e o xene *RHCE*, que codifica a proteína RhCE que porta os antíxenos C, E, c e e (e variantes). Non hai antíxeno d. Este "d" con minúscula indica a ausencia de antíxeno D (o xene normalmente sufriu deleción ou dalgunha maneira non é funcional).

miniatura|1. Esta é o glóbulo vermello Rh-positivo.2. Este é o glóbulo vermello Rh-negativo.3. Estes son os antíxenos no glóbulo vermello Rh-positivo que o fan positivo. Os antíxenos permiten que o glóbulo vermello positivo se una a anticorpos específicos.
Os fenotipos Rh son identificados rapidamente pola presenza ou ausencia de antíxenos Rh de superficie. Como pode verse na táboa de abaixo, a maioría dos fenotipos Rh poden producirse por varios xenotipos Rh diferentes. O xenotipo exacto dun determinado individuo só pode identificarse por análise de ADN. En canto ao tratamento de pacientes, o fenotipo é o único que normalmente ten importancia clínica para asegurarse de que o paciente non é exposto a un antíxeno contra o que probablemente desenvolverá anticorpos.

R0 (cDe ou Dce) é hoxe máis común en África. Adoitaba asumirse nas primeiras análises de sangue que o alelo era o típico das poboacións dese continente, especialmente en áreas por debaixo do Sáhara. Ottensooser et al. (1963) suxeriron que as altas frecuencias de R0 eran probablemente características dos xudeus da antiga Xudea, que emigraran desde Exipto antes da súa dispersión por toda a cunca do Mediterráneo e Europa baseándose nas altas porcentaxes de R0 entre xudeus sefardís e asquenacís comparadas coas das poboacións europeas nativas e o illamento xenético relativo dos asquenacís. Porén, estudos máis recentes atoparon frecuencias de R0 de só o 24,3 % entre algúns grupos de falantes de linguas afroasiáticas do corno de África, así como unhas frecuencias maiores de R0 entre outros grupos de falantes de linguas afroasiáticas no norte de África (37,3 %) e entre algúns palestinos no Levante mediterráneo (30,4 %). Ao contrario, ao ter a poboación do País Vasco unha frecuencia do 47,2 % de ausencia de antíxeno D, esta poboación mostra a frecuencia máis alta de fenotipo Rh negativo.

• Cifras tomadas dun estudo realizado en 1948 sobre unha mostra de 2000 persoas no Reino Unido.

### Anticorpos Rh 
Os anticorpos Rh son inmunoglobulinas G (IgG) que se adquiren pola exposición a sangue Rh-positivo (xeralmente no embarazo ou pola transfusión de produtos sanguíneos). O antíxeno D é o máis inmunoxénico de todos os antíxenos non-ABO.  Aproximadamente o 80 % dos individuos que son D-negativos ao seren expostos a unha soa unidade D-positiva producen anticorpos anti-D. A porcentaxe de aloinmunización redúcese significativamnte en pacientes que están desangrándose activamente.

Todos os anticorpos Rh *excepto* D mostran efecto de dose: o anticorpo reacciona máis fortemente cos glóbulos vermellos homocigotos para o antíxeno que cos heterocigotos (reacción máis forte de EE que de Ee).

Se se detectan anti-E, debería de sospeitarse fortemente da presenza de anti-c (debido á herdanza xenética combinada). É, polo tanto, común seleccionar sangue c-negativo e E-negativo para transfusións a pacientes que teñen anti-E e carecen do antíxeno c (en xeral, un paciente non producirá anticorpos contra o seus propios antíxenos). O anti-c é unha causa común de reaccións hemolíticas tardías á transfusión.

## Datos poboacionais 
Segundo un estudo moi completo, a frecuencia no mundo enteiro dos tipos sanguíneos Rh-negativo e Rh-positivo é de aproximadamente o 94 % e o 6 %, respectivamente. O mesmo estudo concluíu que a porcentaxe de poboación con sangue Rh-negativo descenderá no futuro principalmente debido ao baixo crecemento da poboación en Europa. A frecuencia de sangue co factor Rh e o alelo RhD neg difire en varias poboacións, como se pode ver na táboa.

## Xenética 
[miniatura|Velaquí un [cadro de Punnett para a herdanza do factor Rh. Este cadro mostra o caso de dous pais heterocigotos Rh positivos e os posibles xenotipos (DD, Dd, dd) e fenotipos (Rh+, Rh−) dos seus fillos.]]
O antíxeno D hérdase como un xene (*RHD*) (situado no brazo curto do cromosoma 1 humano, p36.13–p34.3) con varios alelos. As persoas Rhesus-positivas teñen un xene *RHD* intacto mentres que as negativas carecen do xene ou teñen mutacións nel. Porén, hai excepcións: por exemplo, os xaponeses e negros africanos poden ter un xene intacto que non se expresa ou só se expresa a baixo nivel. O xene codifica a proteína RhD da membrana dos glóbulos vermellos. Os individuos D− que carecen dun xene *RHD* funcional non producen o antíxeno D e poden ser inmunizados polo sangue D+.

O antíxeno D é un carácter dominante. Se ambos os proxenitores dun neno son Rh-negativos, os fillos terán que ser Rh-negativos. Noutros casos, se un dos proxenitores é Rh-positivo homocigoto, os fillos serán sempre Rh-positivos, e se un dos proxenitores é Rh-positivo heterocigoto e o outro proxenitor é Rh-negativo ou Rh-positivo heterocigoto, a súa descendencia pode ser Rh-positiva ou Rh negativa.

Os epitopos dos catro antíxenos Rh máis comúns (C, c, E, e) exprésanse na proteína moi similar RhCE que está codificada xeneticamente no xene *RHCE*, tamén atopado no cromosoma 1. Demostrouse que o xene *RHD* se orixinou por duplicación do xene *RHCE* durante a evolución dos primates. Os ratos teñen só un xene RH.

Os polipéptidos producidos a partir dos xenes *RHD* e *RHCE* forman un complexo na membrana do glóbulo vermello coa glicoproteína asociada ao Rh. Pola súa parte, a glicoproteína asociada ao Rh (RhAG) está codificada no xene *RHAG* situado no cromosoma 6 humano.

## Función 
Baseándose na homoloxía estrutural propúxose que o produto do xene *RHD*, a proteína RhD, é unha proteína transportadora de membrana de especificidade incerta (CO2 ou NH3) e función fisiolóxica descoñecida. A estrutura tridimensional da proteína RHCG relacionada e a análise bioquímica do complexo proteico RhD indica que a proteína RhD é unha das tres subunidades do transportador de amoníaco. Tres estudos recentes informaron que hai un efecto protector do fenotipo RhD-positivo, especialmente do RhD heterocigoto, fronte ao efecto prexudicial da toxoplasmose latente sobre o rendemento psicomotor en suxeitos infectados. Os suxeitos RhD-negativos comparados cos RhD-positivos sen titulacións anamnésticas de anticorpos anti-*Toxoplasma* teñen uns tempos de reacción máis curtos en tests de tempos de reacción simple. E, inversamente, os suxeitos RhD-negativos con títulos anamnésticos (é dicir con toxoplasmose latente) mostraban ter tempos de reacción moitos máis longos que os dos RhD-positivos. Os datos publicados suxiren que soamente a protección dos heterocigotos RhD-positivos era de longa duración na natureza; a protección dos homocigotos RhD-positivos diminuía coa duración da infección mentres que o rendemento dos homocigotos RhD-negativos diminuía inmediatamente despois da infección. O cambio global nos tempos de reacción era sempre máis grande no grupo dos RhD-negativos que nos RhD-positivos.

## Polimorfismo RHD 
### Orixe do polimorfismo RHD 
Durante moito tempo, a orixe do polimorfismo RHD foi un enigma evolutivo. Antes da chegada da medicina moderna, os portadores dos alelos máis raros (por exemplo, mulleres RhD-negativas nunha poboación de RhD-positivos ou homes RhD-positivos nunha poboación de RhD-negativos) estaban en desvantaxe porque algúns dos seus fillos (fillos RhD-positivos nacidos de nais RhD-negativas preinmunizadas) estaban nun maior risco de sufriren morte fetal ou neonatal ou teren problemas de saúde como doenzas hemolíticas. Por definición, o fenotipo D débil caracterízase pola reacción negativa co reactivo anti-D con centrifugación inmediata, reacción negativa despois dunha incubación a 37&nbsp;°C, e reacción positiva na fase anti-globulina humana (AHG). O fenotipo D 
débil pode orixinarse de varios xeitos. Nalgúns casos este fenotipo aparece debido a unha proteína de superficie alterada que é máis común en persoas de descendencia europea. Tamén aparece unha forma herdable, como resultado dunha forma debilitada do xene R0. O D débil pode tamén orixinarse como "C en trans", no cal un xene C está presente no cromosoma oposto a un xene D (como na combinación R0r' ou "Dce/dCe"). As análises son difíciles de facer, xa que usar diferentes reactivos anti-D, especialmente os reactivos policlonais máis vellos, pode dar resultados diferentes.

A implicación práctica disto é que o produto sanguíneo das persoas con este subfenotipo será etiquetado como "D-positivo" cando doan sangue. Cando reciben sangue, considéranse ás veces como de tipo "D-negativo", aínda que isto está suxeito a discusión. A maioría dos pacientes con "D débil" poden recibir sangue "D-positivo" sen complicacións. Esta rara condición Como consecuencia da ausencia de antíxeno Rh, os glóbulos vermellos Rhnulo tamén carecen de LW e Fy5 e mostran unha expresión débil dos antíxenos S, s e U.

Os glóbulos vermellos que carecen de proteínas Rh/RhAG teñen anomalías estruturais (como a estomatocitose) e os defectos na membrana plasmática que poden resultar en anemia hemolítica. Só se informou desde entón de 43 persoas con este carácter en todo o mundo. Soamente se informou de nove doantes activos.

## Outros antíxenos do grupo Rh 
En 2023 describíranse uns 50 antíxenos do sistema do grupo Rh; entre os descritos aquí, os antíxenos D, C, c, E e e son os máis importantes. Os outros atópanse con moita menor frecuencia ou raramente son significativos clinicamente. A cada un deles dáselle un número, aínda que os números máis altos asignados (CEVF ou RH61 de acordo coa terminoloxía da Sociedade Internacional de Transfusión de Sangue ou ISBT polas súas siglas en inglés de *International Society of Blood Trnasfusion*) non reflicten axeitadamente os antíxenos atopados, xa que moitos (por exemplo, Rh38) foron combinados, reasignados a outros grupos ou por algunha outra razón retirados.

## Historia 
O termo "Rh" foi orixinalmente unha abreviación de "factor Rhesus". Descubrírono no ser humano en 1939 Karl Landsteiner e Alexander S. Wiener, que naquel momento crían que era similar ao antíxeno atopado nos glóbulos vermellos do macaco rhesus. Despois, descubriuse que o factor humano non é idéntico ao factor do mono rhesus, pero nesa época o termo "grupo Rhesus" e termos similares tiñan xa un uso xeneralizado en todo o mundo. Por esta razón, malia que resultou ser un nome pouco correcto, o termo sobreviviu (por exemplo en *sistema do grupo sanguíneo rhesus* e os termos obsoletos *factor rhesus*, *rhesus-positivo* e *rhesus-negativo*, estes tres últimos referidos *só* ao factor Rh D e poden así confundir cando non están modificados). A práctica contemporánea é usar "Rh" como un termo abreviado en vez de "Rhesus" (por exemplo, "grupo Rh", "factores Rh", "Rh D" etc.).

A importancia do seu descubrimento non foi aparente inmediatamente e non se apreciou ata 1940, unha vez que  Philip Levine e Rufus Stetson fixeron novos descubrimentos. O soro que levou a estes últimos descubrimentos fora producido por coellos inmunizados con glóbulos vermellos de macaco rhesus. Eles designaron o antíxeno que inducía esta inmunización *factor Rh* para indicar que se usara sangue *rhesus* para a produción do soro.

En 1939, Phillip Levine e Rufus Stetson publicaron o primeiro informe das consecuencias clínicas dun caso de *factor Rh* non recoñecido, a reacción hemolítica á transfusión e a enfermidade hemolítica do neonato na súa forma máis grave. Recoñeceuse que o soro da muller da que se informaba aglutinábase cos glóbulos vermellos de aproximadamente o 80 % das persoas, aínda que os grupos sanguíneos usados coñecidos daquela, en especial os ABO, eran coincidentes e non deberían producir aglutinación. Non se lle deu nome a esta aglutinina cando se describiu. En 1940, Landsteiner e Wiener estableceron a conexión co seu descubrimento anterior, informando dun soro que tamén reaccionaba con aproximadamente o 85 % de diferentes glóbulos vermellos humanos.

En 1941 obtívose o soro anti-Rh do grupo O. Unha paciente en Irvington, Nova Jersey, EUA, que parira un neno normal en 1931 pasou a continuación por un longo período de esterilidade. Finalmente tivo un segundo embarazo (abril de 1941) do que naceu un neno con ictericia. Isto serviu para que en maio de 1941 xa se puidese dispoñer do terceiro soro anti-Rh (M.S.) do grupo O.

Posteriormente, recoñeceuse que o *factor Rh* era só un dentro dun sistema de varios antíxenos. Baseándose en diferentes modelos de herdanza xenética, desenvolvéronse dúas terminoloxías; ambas aínda en uso: sistema de Fisher-Race e sistema de Wiener (Rh-Hr).

Axiña se comprendeu a importancia clínica deste antíxeno D altamente inmunizante (é dicir, o factor Rh). Algunhas claves foron o recoñecemento da súa importancia para a transfusión de sangue (incluíndo os tests diagnósticos fiables), a enfermidade hemolítica do neonato (incluíndo a exsanguinotransfusión), e, de xeito moi importante, a súa prevención por medio de análises previas e profilaxe.

O descubrimento de ADN fetal libre de células na circulación materna feito por Holzgrieve et al. levou 
a facer xenotipados non invasivos dos xenes Rh fetais en moitos países.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Ligazóns externas 
* Rh en BGMUT Blood Group Antigen Gene Mutation Database no NCBI, NIH