Lei de Hardy-Weinberg

[miniatura|320px|proporcións de Hardy–Weinberg para dous [alelos: o eixe horizontal mostra as dúas frecuencias alélicas *p* e *q* e o eixe vertical as frecuencias xenotípicas esperadas. Cada liña mostra un dos tres posibles xenotipos.]]
miniatura|220px|G. H. Hardy

A **lei de Hardy–Weinberg**, tamén chamada **principio de Hardy–Weinberg** ou **equilibrio de Hardy–Weinberg** di que as frecuencias alélicas e xenotípicas nunha poboación permanecerán constantes de xeración en xeración en ausencia doutras influencias evolutivas. Estas influencias inclúen a *selección intersexual*, a *mutación*, a *selección*, *deriva xenética*, *fluxo xénico* e *impulso meiótico* (*meiotic drive*). Dado que polo menos unha ou máis destas influencias están tipicamente presentes nunha poboación real, a lei de Hardy–Weinberg describe máis ben unha condición ideal con respecto á cal poden analizarse os efectos destas influencias.

No caso máis simple dun só locus con dous alelos denominados **A** e **a** con frecuencias f(A) = p e f(a) = q, respectivamente, as frecuencias xenotípicas esperadas son f(AA) = p^2 para os homocigotos AA, f(aa) = q^2 para os homocigotos aa, e f(Aa) = 2pq para os heterocigotos Aa. As proporcións xenotípicas *p*2, 2*pq*, e *q*2 denomínanse proporcións de Hardy–Weinberg. Nótese que a suma de todas as frecuencias xenotípicas deste caso é a expansión binomial do cadrado da suma de *p* e *q*, e esta suma, que representa o total das posibilidades, debe ser igual a 1. Por tanto, (p + q)^2 = p^2 + 2pq + q^2 = 1. A solución realista desta ecuación é q = 1 − p.

Se a unión dos gametos para producir a seguinte xeración é aleatoria, pode demostrarse que a nova frecuencia f satisfai que \textstyle f'(\text{A}) = f(\text{A}) e \textstyle f'(\text{a}) = f(\text{a}). É dicir, as frecuencias alélicas son constantes entre xeracións.

Este principio recibe o seu nome por G. H. Hardy e Wilhelm Weinberg, que foron os primeiros que o demostraron matematicamente.

## Derivación 
Unha descrición probabilística do principio de Hardy-Weinberg é que os alelos da seguinte xeración para calquera individuo se elixen de forma aleatoria e independentemente uns doutros. Consideremos dous alelos **A** e **a** con frecuencias na poboación de *p* e *q*, respectivamente. As distintas maneiras de formar novos xenotipos pódense derivar utilizando un cadro de Punnett, polo que a fracción en cada cela é igual ao produto das probabilidades da fila e a columna.

As tres posibles frecuencias xenotípicas finais da descendencia son:

* f(\mathbf{AA}) =  p^2\,
* f(\mathbf{Aa}) = 2pq\,
* f(\mathbf{aa}) = q^2\,

Estas frecuencias chámanse frecuencias (ou proporcións) de Hardy-Weinberg. Isto conséguese nunha xeración, e só cómpre supoñer un apareamento aleatorio nunha poboación de tamaño infinito.

Ás veces unha poboación créase xuntando machos e femias con distintas frecuencias alélicas. Nese caso, non se cumpre que se trate dunha soa poboación, pero será unha soa poboación na seguinte xeración, de maneira que a primeira xeración non estará en equilibrio de Hardy-Weinberg, pero as xeracións sucesivas si estarán en equilibrio de Hardy-Weinberg.

## Exemplo 
Un exemplo real da lei de Hardy-Weinberg pode ser o seguinte sobre a doenza metabólica hereditaria fenilcetonuria.

Os nenos con fenilcetonuria non poden procesar a fenilalanina, un aminoácido das proteínas, polo que a fenilalanina se acumula no sangue causando danos cerebrais e retardo mental. Esta doenza é provocada por un xene recesivo que está en homocigose (*aa*). Se *p* é a frecuencia do alelo san e *q* a do alelo "defectuoso", podemos calcular a incidencia dos portadores da combinación *aa*.

Se realizamos un cruzamento de dous portadores *Aa*, nos que permanece oculto o xene recesivo, os xenotipos obtidos na seguinte xeración serán os seguintes:

Os tres genotipos *AA* : *Aa* : *aa* aparecen nunha relación p² : 2pq : q². Se as sumamos, obtemos a unidade:

p² + 2pq + q² = (p + q)² = 1.

A frecuencia dos xenotipos doentes de fenilcetonuria é dun 0,0001, un valor correspondiente a q². A frecuencia q do xene *a* será a raíz cadrada de 0,0001, é dicir, 0,01. A doenza ten unha incidencia de 1 de cada 10.000 individuos, pero a frecuencia do xene é 100 veces maior, de 1 de cada 100. Os xenes *a* encóntranse no par *Aa* cunha frecuencia

2pq = 2q(1 - q) = 2· 0,01·(1 - 0,01) = 0,0198.

Case un 2% dos individuos da poboación europea porta, por tanto, este xene no par *Aa*, o que dá unha idea do persistente que pode chegar a ser un xene recesivo manténdose agochado en heterocigose.

## Desviacións do equilibrio de Hardy-Weinberg 
Cando non se cumpren as suposicións de Hardy-Weinberg poden haber desviacións dos valores esperados. O grao en que afecta isto á poboación depende das suposicións que son violadas.

* Apareamento aleatorio. O principio de Hardy-Weinberg establece que a poboación terá as frecuencias xenotípicas especificadas (chamadas proporcións de Hardy-Weinberg) tras unha xeración de apareamento aleatorio dentro da poboación. Cando non se cumpre este requisito, a poboación non terá proporcións de Hardy-Weinberg. Tres destas violacións son:
** Endogamia, que provoca un aumento da homocigose en todos os xenes.
** Selección intersexual, que é un apareamento selectivo que causa un aumento de homocigose dos xenes implicados no carácter que se está a seleccionar para o apareamento (e dos xenes que están en desequilibrio de ligamento con eles).
** Tamaño de poboación pequeno, que causa un cambio aleatorio nas frecuencias xenotípcas, especialmente se a poboación é moi pequena. Isto débese ao efecto de mostraxe, e chámase deriva xenética.

As demais suposicións afectan ás frecuencias alélicas, mais non afectan por si mesmas ao apareamento aleatorio. Se unha poboación viola algunha destas, a poboación seguirá tendo proporcións de Hardy-Weinberg en cada xeración, pero as frecuencias alélicas cambiarán con esa forza.

* A selección, en xeral, fai que cambien as frecuencias alélicas, a miúdo con moita rapidez. Aínda que a selección direccional leva finalmente á perda de todos os alelos agás o favorecido, algunhas formas de selección, como a selección estabilizadora, levan a un equilibrio sen perda de alelos.
* A mutación terá un efecto moi sutil nas frecuencias alélicas. Os ritmos de mutación son da orde de 10−4 a 10−8 e o cambio nas frecuencias alélicas será, como moito, da mesma orde. As mutaciónss recorrentes manterán aos alelos na poboación, aínda que haxa unha forte selección en contra deles. A validez do principio de Hardy-Weinberg baséase na asunción de que non se producen novas mutacións. Se un locus en particular mostra unha taxa elevada de mutacións, entón haberá un aumento regular na proporción de alelos mutantes nunha poboación. Na práctica, as mutacións prodúcense en case todos os loci, aínda que a diferentes taxas, pero o efecto da súa introdución está habitualmente equilibrado pola perda de alelos mutantes debido á redución da eficacia biolóxica dos individuos afectados. Se se observa que unha poboación está en equilibrio de Hardy-Weinberg, asúmese xeralmente que estes dous factores opostos teñen efectos aproximadamente iguais.
* A migración enlaza xeneticamente dous ou máis poboacións. En xeral, as frecuencias alélicas faranse máis homoxéneas entre as dúas poboacións. Algúns modelos de migración inclúen inherentemente o apareamento non aleatorio (o efecto Wahlund, por exemplo). Para eses modelos, as proporcións de Hardy-Weinberg non serán válidas en xeral.

Máis adiante explícase como afectan estas violacións ás probas estatísticas formais do equilibrio de Hardy-Weinberg.

Desafortunadamente, os incumprimentos das suposicións do principio de Hardy-Weinberg non significan que a poboación non cumprirá o equilibrio de Hardy-Weinberg. Por exemplo, a selección estabilizadora orixina unha poboación en equilibrio con proporcións de Hardy-Weinberg. Esta propiedade que enfronta á selección coa mutación é a base de moitas estimacións do ritmo de mutación (equilibrio mutación-selección).

## Ligamento ao sexo 
Cando o xene **A** está ligado ao sexo, o sexo heterogamético (por exemplo, os machos dos mamíferos e as femiass das aves) só ten unha copia do xene (e chámase hemicigoto), mentres que o sexo homogamético (por exemplo, as mulleres) teñen dúas copias. As frecuencias xenotípicas en equilibrio son *p* e *q* para o sexo heterogamético pero *p*2, 2*pq* e *q*2 para o sexo homogamético.

Por exemplo, en humanos, o daltonismo é un carácter recesivo ligado ao cromosoma X. Nos homes (machos) europeos, o carácter afecta a 1 de cada 12 (*q* = 0,083), mentres que só afecta a 1 de cada 200 mulleres (0,005, que comparado con *q*2 = 0,0070 está moi próximo ás proporcións de Hardy-Weinberg).

Se unha poboación se xunta con outra, con machos e femias con distintas frecuencias alélicas, a frecuencia alélica da poboación masculina seguirá á da poboación feminina, porque todos reciben o seu cromosoma X da súa nai. A poboación converxe cara ao equilibrio moi rapidamente.

## Xeneralizacións 
A derivación simple de arriba pode ser xeneralizada para máis de dous alelos e poliploidía.

### Xeneralización para máis de dous alelos 
Consideraremos unha frecuencia dun alelo extra, r. O caso con dous alelos é a expansión binomial de (p+q)^2, e o caso con tres alelos é a expresión trinomial de (p+q+r)^2.

:(p+q+r)^2=p^2 + r^2 + q^2 + 2pq +2pr + 2qr

Máis xeralmente, consideremos os alelos **A**1, ... **A***n* dados polas frecuencias alélicas de p_1 a p_n;

:(p_1 + \cdots  + p_n)^2

dado para todos os homocigotos:

:f(A_i A_i) = p_i^2

e para todos os heterocigotos:

:f(A_i A_j) = 2p_ip_j

### Xeneralización para a poliploidía 
O principio de Hardy-Weinberg tamén se pode xeneralizar para sistemas poliploides, é dicir, organismos que teñen máis de dúas copias de cada cromosoma. Consideremos de novo só dous alelos. O caso diploide é a expansión binomial de:

:(p + q)^2

e, por tanto, o caso poliploide é a expansión binomial de:

:(p + q)^c

onde *c* é a ploidía. Por exemplo, nun tetraploide *c* = 4:

Dependendo de se o organismo é un tetraploide 'verdadeiro' ou un anfidiploide (alotetraploide que contén o conxunto diploide de cromosomas de ambos os proxenitores) quedará determinado o tempo necesario para que a poboación alcance o equilibrio de Hardy-Weinberg.

### Xeneralización completa 
A fórmula completamente xeneralizada é a expansión multinomial de (p_1 + \cdots + p_n)^c:

:(p_1 + \cdots + p_n)^n = \sum_{k_1, \ldots, k_n\,:\,k_1 + \cdots +k_n=n} {n \choose k_1, \ldots, k_n}
  p_1^{k_1} \cdots p_n^{k_n} 

## Aplicacións 
O principio de Hardy-Weinberg pode aplicarse de dúas maneiras: ou ben se considera que unha poboación ten proporcións de Hardy-Weinberg, e nese caso poden calcularse as frecuencias xenotípicas, ou ben se as frecuencias xenotípicas dos tres xenotipos son coñecidas, pódense comprobar as desviacións que sexan estatisticamente significativas.

### Aplicación a casos de dominancia completa 
Supoñamos que os fenotipos de **AA** e **Aa** son indistinguibles, é dicir, existe unha dominancia completa. Supoñendo que o principio de Hardy-Weinberg se aplica á poboación, entón aínda se pode calcular *q* a partir de *f*(**aa**):

:q = \sqrt {f(aa)}

e *p* pódese calcular a partir de *q*. E tamén unha estimación de *f*(**A**) e *f*(**Aa**) derivadas de *p*2 e 2*pq*, respectivamente. Porén, hai que ter en conta que non se pode comprobar o equilibrio dunha poboación utilizando as probas de significación seguintes, porque esta se asume *a priori*.

## Probas de significación da desviación 
A comprobación da desviación do principio de Hardy-Weinberg adoita realizarse utilizando a proba χ² de Pearson, utilizando as frecuencias xenotípicas observadas que se obtiveron dos datos e as frecuencias xenotípicas esperadas obtidas por medio do principio de Hardy-Weinberg. Para os sistemas nos que hai un gran número de alelos, isto pode ofrecer datos con moitos xenotipos baleiros posibles e pouca cantidade de xenotipos, porque a miúdo non hai suficientes individuos na mostra para representar axeitadamene todas as clases xenotípicas. Se este é o caso, entón a suposición asintótica da distribución khi-cadrado non se sosterá e pode ser necesario utilizar unha forma de proba exacta de Fisher, que require dunha computadora para a súa resolución.

### Exemplo de proba de desviación χ2 
Estes datos son de E.B. Ford (1971) sobre a avelaíña *Callimorpha dominula*, da que se contabilizaron os fenotipos dunha mostra da poboación. A distinción entre o xenotipo e o fenotipo considérase insignificante. A hipótese nula é que a poboación ten proporcións de Hardy-Weinberg, e a hipótese alternativa é que a poboación non ten proporcións de Hardy-Weinberg.

Do que se poden calcular as frecuencias alélicas:
:

e

:

Polo que os valores esperados de Hardy-Weinberg son:

:

:

:

A proba χ² de Pearson establece que:

:

Hai 1 grao de liberdade (os graos de liberdade para a proba das proporcións de Hardy-Weinberg son o resultado de restar o número de fenotipos menos o número de alelos). O nivel de significatción para 1 grao de liberdade é 3,84, e como este valor de χ2 é menor, acéptase a hipótese nula que dicía que a poboación ten proporcións de Hardy-Weinberg.

### Proba exacta de Fisher 
A proba exacta de Fisher pode aplicarse para comprobar se existen proporcións de Hardy-Weinberg. Como a proba está condicionada polas frecuencias alélicas, *p* e *q*, o problema pode entenderse como a comprobación do número axeitado de heterocigotos. Desta forma, a hipótese das proporcións de Hardy-Weinberg queda violada se o número de heterocigotos é moi grande ou moi pequeno. As probabilidades condicionadas para o heterocigoto, dadas as frecuencias alélicas, deunas Emigh (1980) da seguinte forma
:prob[n_{12} | n_1] =  \frac{{{n}\choose{n_{11}, n_{12}, n_{22}}}} {{{2n}\choose{n_1}}} 2^{n_{12}}, 
onde n11, n12 e n22 son os números observados para os tres xenotipos, **AA**, **Aa** e **aa**, respectivamente, e n1 é o número de alelos **A**, onde n_1 = 2 n_{11} + n_{12}.

**Un exemplo.**
Utilizando un dos exemplos de Emigh (1980), podemos considerar o caso en que *n* = 100 e *p* = 0,34. Na táboa 4 móstranse os heterocigotos observados posibles e o seu nivel de significación exacto.

Utilizando esta táboa, búscase o nivel de significación da proba baseándose no número observado de heterocigotos. Por exemplo, se se observaron 20 heterocigotos, o nivel de significación da proba é 0,007. O gradiente de niveis de significación é bastante basto, como é normal nas probas exactas de Fisher con mostras pequenas.

Desafortunadamente, é necesario crear unha táboa coma esta para cada experimento, xa que as táboas dependen tanto de *n* coma de *p*.

## Coeficiente de consanguinidade 
O coeficiente de consanguinidade *F* é 1 menos a frecuencia observada dos heterocigotos por encima da esperada a partir do equilibrio de Hardy-Weinberg.

: F = \frac{\operatorname{E}{(f(\mathbf{Aa}))} - \operatorname{O}(f(\mathbf{Aa}))} {\operatorname{E}(f(\mathbf{Aa}))} = 1 - \frac{\operatorname{O}(f(\mathbf{Aa}))} {\operatorname{E}(f(\mathbf{Aa}))} , \!

onde o valor esperado a partir do equilibrio de Hardy-Weinberg se obtén mediante

: \operatorname{E}(f(\mathbf{Aa})) = 2\, p\, q\, \!

Por exemplo, para os datos de Ford anteriores:

:F = 1 - {138 \over 141,2}

::= 0,023.\,

Para dous alelos, a proba khi-cadrado sobre a calidade do axuste coas proporcións de Hardy-Weinberg é equivalente ao test de consanguinidade, *F* = 0.

## Historia 
As leis da xenética mendeliana foron redescubertas en 1900. Porén, mantívose a súa controversia durante varios anos, xa que entón non se sabía como podía producir caracteres continuos. Udny Yule (1902) argumentou contra o mendelismo porque pensaba que os alelos dominantes aumentarían en número nunha poboación. O estadounidense William E. Castle (1903) demostrou que, sen selección, as frecuencias xenotípicas permanecerían estables. Karl Pearson (1903) achou unha posición de equilibrio cos valores *p*&nbsp;=&nbsp;*q*&nbsp;=&nbsp;0,5. Reginald Punnet, incapaz de responder ao argumento de Yule, presentoulle o problema a G. H. Hardy, un matemático británico co que xogaba ao crícket. Hardy era un matemático puro e mostraba certo desprezo polas matemáticas aplicadas; a súa opinión sobre o uso que lle daban os biólogos ás matemáticas quedou plasmada nun artigo de 1908 no que o describe como "moi simple".

:*Ao Editor de Science: son remiso a entremeterme nunha discusión que concirne a temas dos que non teño un coñecemento experto, e debería ter esperado que o sinxelo argumento que desexo achegar fose familiar para os biólogos. Porén, certas observacións do señor Udny Yule sobre as que o señor R. C. Punnett chamou a miña atención suxiren que aínda paga a pena facelo...*

:*Supoñamos que Aa é un par de caracteres mendelianos, sendo o A dominante, e que nunha xeración calquera o número de dominantes puros (AA), de heterocigotos (Aa) e de recesivos puros (aa) son p:2q:r. Finalmente, supoñamos que os números son bastante grandes, de maneira que se poida considerar que o apareamento é aleatorio, que os sexos están distribuídos uniformemente nas tres variedades e que todas son igualmente fértiles. É suficiente un pouco de matemáticas do nivel das táboas de multiplicar para demostrar que na seguinte xeración os números serán (p+q)2:2(p+q)(q+r):(q+r)2, ou digamos p1:2q1:r1.*

:*A cuestión interesante é — en que circunstancias será esta distribución a mesma que na xeración anterior? É doado ver que a condición para isto é q2 = pr. E como q12 = p1r1, para calquera valor de p, q e r, a distribución permanecerá en calquera caso sen cambios trala segunda xeración.*

Por aquel entón, o principio coñecíase como *ley de Hardy* no mundo angloparlante, ata que Curt Stern (1943) sinalou que xa fora formulada independentemente en 1908 polo físico alemán Wilhelm Weinberg (ver Crow 1999). Outros inentaron asociar o nome de Castle coa lei por un traballo seu de 1903, pero raramente se lle chama lei de Hardy-Weinberg-Castle.

Coa lei de Hardy-Weinberg plantáronse os alicerces da xenética de poboacións. Segundo esta lei a alteración xenética dunha poboación só pode darse por factores como mutacións, selección natural, influencias casuais, converxencias ou diverxencias individuais, de modo que o cambio xenético implica a perturbación do equilibrio establecido pola lei de Hardy-Weinberg.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Bibliografía 
* 
* 
* Edwards, A.W.F. 1977. *Foundations of Mathematical Genetics.* Cambridge University Press, Cambridge (2nd ed., 2000). ISBN 0-521-77544-2
* 
* Ford, E.B. (1971). *Ecological Genetics*, Londres.
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

### Ligazóns externas 
* *EvolutionSolution* (ao final da páxina) 
* Calculadora do equilibrio de Hardy–Weinberg 
* Simulador de Xenética de Poboacións
* aplicación HARDY C de Guo & Thompson 1992
* Código fonte (C/C++/Fortran/R) de Wigginton *et al.* 2005 
* Xerador de diagramas de Finetti en liña e probas de equilibrio de Hardy–Weinberg 
* Probas do equilibrio de Hardy–Weinberg on line e debuxos dos diagramas de Finetti  
* Calculadora do equilibrio de Hardy–Weinberg