Protease

As **proteases**, tamén chamadas **peptidases**, **proteinases** ou **encimas proteolíticos**, (EC 3.4) son encimas que rompen enlaces peptídicos entre os aminoácidos das proteínas, orixinando péptidos máis pequenos ou aminoácidos libres. O proceso chámase clivaxe ou rotura proteolítica, un mecanismo común de activación ou inactivación de encimas implicado principalmente na dixestión e na coagulación sanguínea. Como se utiliza no proceso unha molécula de auga, as proteases clasifícanse como hidrolases.

As peptidases constitúen unha grande familia, dividida en endopeptidases e exopeptidases, de acordo coa posición do enlace peptídico que vai ser roto na cadea peptídica.

As endopeptidases actúan preferentemente nas rexións internas da cadea polipeptídica, situadas entre as rexións N-terminal e C-terminal. A presenza de grupos α-amino ou α-carboxilo ten un efecto negativo na actividade do encima.

As exopeptidases actúan soamente nos extremos das cadeas polipeptídicas na rexión N- ou C-terminal. Aquelas que actúan na rexión amino terminal libre liberam un único residuo de aminoácido (aminopeptidases), un dipéptido (dipeptidil-peptidases) ou un tripéptido (tripeptidil-peptidases). As exopeptidases que actúan na rexión carboxilo terminal libre liberan un único aminoácido (carboxipeptidases) ou un dipéptido (peptidil-dipeptidases).

## Clasificación 
As proteases poden clasificarse en sete grandes grupos:
* Serina proteases, que usan un grupo alcohol da serina.
* Cisteína proteases, que usan un tiol da cisteína.
* Treonina proteases, que usan un alcohol secundario da treonina.
* Aspártico proteases, que usan un ácido carboxílico do aspartato.
* Glutámico proteases, que usan un ácido carboxílico do glutamato.
* Metaloproteases, que usan un metal, xeralmente zinc.
* Asparaxina péptido liases, que usan unha asparaxina para realizar unha reacción de eliminación (non requiren auga)

As peptidases de treonina e ácido glutámico non foran descritas ata 1995 e 2004 respectivamente. O mecanismo usado para romper un enlace peptídico implica a fabricación dun residuo de aminoácido (peptidases de serina, cisteína e treonina) ou a formación dunha molécula de auga nuleofílica (peptidases de ácido aspártico e ácido glutámico e metaloproteases) que pode atacar o grupo carbonilo do enlace peptídico. Unha maneira de formar un nucleófilo é pola tríade catalítica, na cal se usa un residuo de histidina para activar unha serina, cisteína ou treonina como nucleófilo.

## Evolución 
As peptidases poden clasificarse por criterios evolutivos.
A análise das secuencias de aminoácidos das peptidases utilizouse para clasificalas de acordo coas súas familias evolutivas. Algunhas das familias foron agrupadas xuntas e presentan indicios dunha relación distante, parece haber preto de 60 liñas evolutivas de peptidases con orixes distintas. Algúns membros presentan actividades completamente diversas de peptidase, mais hai tamén exemplos impresionantes de  converxencia .

## Función 
As proteases aparecen en todos os organismos e corresponden a 1-5% dos seus contidos xenéticos. Estes encimas están implicados nunha gran variedade de reaccións metabólicas, desde a simple dixestión de proteínas do alimento a cascadas de reaccións altamente reguladas (por exemplo a da coagulación do sangue, o sistema do complemento, as vías de apoptose, e a cascada activadora da profenoloxidase nos invertebrados). Para viabilizar o control de tales cascadas, algunhas peptidases poden romper enlaces peptídicos en secuencias específicas de aminoácidos (*proteólise limitada*), e outras degradan o peptido integralmente (*proteólise ilimitada*). A rotura proteolítica específica dunha proteína pode tanto neutralizala, coma permitir que asuma unha conformación activa, ou que poida servir de sinalización para ciclos celulares.

## Inibidores 
A función das peptidases é inibida por encimas inibidores de proteases. Exemplos de inibidores de protease son a clase das serpinas (*serine protease ou peptidase inhibitors*), entre as que se inclúe a alfa 1-antitripsina. Outras serpinas son o complemento 1-inibidor, a antitrombina, a alfa 1-antiquimotripsina, inhibidor do activador do plasminóxeno 1 (coagulación, fibrinólise) e a recentemente descuberta neuroserpina.

Algúns virus como o VIH dependen de proteases no seu ciclo reprodutivo, pois algunhas proteínas virais están codificadas nunha longa cadea peptídica, e son despois liberadas por proteases, só entón asumen a súa conformación ideal e función. Así, estanse desenvolvendo inhibidores de proteases como medios antivirais.

## Degradación 
Como as proteases son proteínas, son cortadas por outras proteases, ás veces da mesma variedade. Iso pode ser un método importante de regulación da actividade proteolítica.

## Investigación sobre proteases 
O campo de investigación das proteases é inmenso. Barrett e Rawlings estimaron que se publican cada ano aproximadamente uns 8000 artigos relacionados con elas.

## Neurolisina 
A neurolisina é unha metalopeptidase do cinc. A estrutura da neurolisina forma unha quenlla estreita e profunda. Esa estrutura é a responsable da alta especificidade das neuropeptidases. Ademais, algúns estudos indican que o tamaño da zona N-terminal da proteína que entra no sitio da hidrólise está restrinxido a aproximadamente 10 residuos polas dimensións limitadas da concavidade activa do sitio. As características estruturais poden esclarecer a capacidade de rotura proteolítica dunha variedade de secuencias.

## Notas 
### Artigos 
* C. Kent Brown, Kevin Madauss, Wei Lian, Moriah R. Beck, W. David Tolbert, e David W. Rodgers *Structure of neurolysin reveals a deep channel that limits substrate access* PNAS. 13 de março de 2001; 98(6): 3127–3132.
* Hedstrom L. *Serine Protease Mechanism and Specificity.* Chem Rev 2002;102:4501-4523.
* Southan C. *A genomic perspective on human proteases as drug targets.* Drug Discov Today 2001;6:681-688.
* Puente XS, Sanchez LM, Overall CM, Lopez-Otin C. *Human and Mouse Proteases: a Comparative Genomic Approach.* Nat Rev Genet 2003;4:544-558.
* Ross J, Jiang H, Kanost MR, Wang Y. *Serine proteases and their homologs in the Drosophila melanogaster genome: an initial analysis of sequence conservation and phylogenetic relationships.* Gene 2003;304:117-31.
* Puente XS, Lopez-Otin C. *A Genomic Analysis of Rat Proteases and Protease Inhibitors.* Genome Biol 2004;14:609-622.

### Libros 
* Barrett AJ, Rawlings ND, Woessner JF. *The Handbook of Proteolytic Enzymes*, 2nd ed. Academic Press, 2003. ISBN 0-12-079610-4.
* Hooper NM. *Proteases in Biology and Medicine*. Londres: Portland Press, 2002. ISBN 1-85578-147-6.

### Internet 
* "Proteases", Proteases de microorganismos,  (acceso o 27/01/2023)
* http://www.pubmedcentral.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&rendertype=abstract&artid=30618

## Véxase tamén 
### Outros artigos
* Proteólise
* Lisosoma
* Ubiquitina
* Proteasoma
* Caspase

### Ligazóns externas 
* Merops - the peptidase database 
* International Proteolysis Society
* List of protease inhibitors
* Protease cutting predictor
* List of proteases and their specificities (ver tamén http://www.expasy.org/cgi-bin/lists?peptidas.txt)
* Proteolysis MAP from Center for Proteolytic Pathways
* Proteolysis Cut Site database - curated expert annotation from users
* Protease cut sites graphical interface