DNA-PKcs

A **DNA-PKcs** (do inglés *DNA-dependent protein kinase, catalytic subunit*) ou **subunidade catalítica da proteína quinase dependente de ADN** é un encima que nos humanos está codificado no xene *PRKDC* ou *XRCC7* do cromosoma 8, e intervén na reparación do ADN. A DNA-PKcs pertence á familia proteica da quinase relacionada coa fosfatidilinositol 3-quinase. A proteína DNA-PKcs é unha serina/treonina proteína quinase que consta dunha soa cadea polipeptídica de 4.128 aminoácidos.

## Función 
A DNA-PKcs é a subunidade catalítica dunha serina/treonina proteína quinase dependente de ADN nuclear chamada DNA-PK. O segundo compoñente é a proteína e antíxeno autoinmune Ku. Por si mesma a DNA-PKcs é inactiva e depende da Ku para dirixirse aos extremos do ADN e poñer en marcha a súa actividade quinase. A DNA-PKcs é necesaria para a vía da unión de extremos non homólogos (NHEJ) de reparación do ADN, a cal volve a unir as roturas de dobre febra. Tamén é necesaria para a recombinación V(D)J, un proceso que utiliza a NHEJ para promover a diversidade no sistema inmunitario. Os ratos con knockout para a DNA-PKcs presentan inmunodeficiencia combinada grave (non humana) debido o seu defecto na recombinación V(D)J.

Identificáronse moitas proteínas como substratos para a actividade quinase da DNA-PK.  A autofosforilación da DNA-PKcs parece xogar un papel clave na NHEJ e crese que induce un cambio conformacional que permite que os encimas que procesan os extremos accedan aos extremos das roturas de dobre febra. A DNA-PK tamén coopera coa ATR e a ATM para  fosforilar proteínas implicadas no punto de control dos danos no ADN.

## Cancro 
Os danos no ADN parecen ser unha das causas subxacentes principais do cancro, e as deficiencias nos xenes de reparación do ADN probablemente están detrás de moitas formas de cancro. Se a reparación do ADN é deficiente, os danos no ADN tenden a acumularse. Tales excesos nos danos no ADN poden incrementar as mutacións debido á síntese translesión tendente ao erro. Un exceso de danos no ADN pode tamén incrementar as alteracións epixenéticas debidas a erros durante a reparacións do ADN. Ditas mutacións e alteracións epixenéticas poden dar lugar a un cancro.

Atopáronse mutacións no *PRKDC* (DNA-PKcs) en 3 de cada 10 dos cancros ováricos asociados á endometriose, e tamén nas áreas a partir das que se orixinan. Tamén se atoparon no 10% de cancros de mama e pancreáticos.

As reducións na expresión dos xenes de reparación do ADN (usualmente causadas por alteracións epixenéticas) son moi comúns en cancros, e normalmente son incluso máis frecuentes que os defectos mutacionais nos xenes de reparación do ADN en cancros. A expresión de DNA-PKcs estaba reducida dun 23% a un 57% nos seis cancros que se indican na táboa.

Non está claro que causas reducen a expresión de DNA-PKcs nos cancros. O MicroARN-101 ten como diana a DNA-PKcs ao unirse á rexión 3'-UTR do ARNm da DNA-PKcs e reduce os niveis da proteína DNA-PKcs. Pero o miR-101 está máis frecuentemente diminuído en vez de incrementado en cancros.

A proteína HMGA2 podería ter tamén un efecto sobre a DNA-PKcs. A HMGA2 retarda a liberación de DNA-PKcs de sitios con roturas de dobe febra, que interfiren coa reparación do ADN por unión de extremos non homólogos e causan aberracións cromosómicas. O microARN let-7a normalmente reprime o xene *HMGA2*. En tecidos adultos normais, case non está presente a proteína HMGA2. En moitos cancros, o microARN let-7 está reprimido. Como exemplo, no cancro de mama a rexión promotora que controla o microARN let-7a-3/let-7b está frecuentemente reprimida por hipermetilación. A redución epixenética ou a ausencia do microARN let-7a permite unha alta expresión da proteína HMGA2 e isto leva a unha expresión defectiva da DNA-PKcs.

A DNA-PKcs pode ser regulada á alza por condicións como a gastrite asociada a *Helicobacter pylori*. Despois de sufrir unha radiación ionizante a DNA-PKcs está incrementada nas células superviventes de tecidos de carcinoma oral escamoso.

A proteína ATM é importante na reparación por recombinación homóloga (HRR) de roturas de dobre febra no ADN. Cando as células cancerosas son deficientes en ATM as células son "adictas" ao DNA-PKcs, que é importante na vía de reparación do ADN alternativa das roturas de dobre febra da unión de extremos non homólogos (NHEJ). É dicir, nas células mutantes para a *ATM*, un inhibidor da DNA-PKcs causa altos niveis de morte celular apoptótica. En células mutantes para a *ATM*, perdas adicionais de DNA-PKcs deixan as células sen ambas as vías principais de reparación das roturas de dobre hélice do ADN (HRR e NHEJ).

A expresión elevada de DNA-PKcs encóntrase nunha gran proporción (do 40% ao 90%) dalgúns cancros (a restante fracción de cancros adoitan ter unha expresión reducida ou ausente de DNA-PKcs). A elevación de DNA-PKcs crese que reflicte a indución dunha capacidade de reparación do ADN compensatoria, debido á inestabilidade do xenoma en ditos cancros.  (A inestabilidade do xenoma pode deberse tamén a deficiencias noutros xenes de reparación do ADN presentes nos cancros.) Un nivel elevado de DNA-PKcs crese que é "beneficioso para as células tumorais", Estes descubrimentos suxiren que os defectos na reparación das roturas de dobre febra do ADN teñen como resultado un envellecemento prematuro, que concorda coa teoría do envellecemento por danos no ADN.

## Interaccións 
A DNA-PKcs presenta interaccións con:

* ATM, 
* C1D, 
* CHEK1, 
* CHUK,
* CIB1, 
* DCLRE1C, 
* ILF2, 
* Ku80, 
* NCOA6, 
* P53, e
* WRN. 

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
*Unión de extremos non homólogos
*Recombinación V(D)J
*Ku
*Proteína quinase