Terapia de anticorpos monoclonais

miniatura|Cada anticorpo únese só a un antíxeno específico.
Os anticorpos monoclonais (mAbs) teñen diversos usos terapéuticos. É posible crear un mAb que se una especificamente a case calquera diana extracelular, como as proteínas da superficie celular e citocinas. Poden usarse para facer que as súas dianas non sexan efectivas (por exemplo, impedindo a unión a un receptor), para inducir un sinal celular específico (activando receptores),
Os anticorpos son un compoñente clave do resposta inmunitaria adaptativa, xogando un papel central no recoñecemento de antíxenos alleos e a estimulación dunha resposta inmune a eles. A aparición da tecnoloxía de anticorpos monoclonais fixo posible crear anticorpos específicos contra antíxenas presentadas na superficie das células dos tumores. Os anticorpos monoclonais poden producirse no sistema inmunitario por inmunidade pasiva ou activa. A vantaxe da terapia de anticorpos monoclonais era que o sistema inmunitario producirá anticorpos a longo prazo, e abonda cunha soa administración do fármaco a curto prazo para inducir esta resposta. Porén, a resposta inmunitario a certos antíxenos pode ser inadecuado, especialmente en pesoas vellas. Adicionalmente, as reaccións adversas a estes anticorpos poden producirse debido á resposta de longa duración dos antíxenos. O anticorpo monoclonal pasivo pode asegurar unha concentrción de anticorpo consistente e poden controlarse as reaccións adversas parando a administración. Porén, a repetida administración e o consecuente maior custo desta terapia son importantes desvantaxes.]]
A inmunoterapia desenvolveuse na dácada de 1970 despois do descubrimento da estrutura dos anticorpos e o desenvolvemento da tecnoloxía do hibridoma, o cal proporcionou a primeira fonte fiable de anticorpos monoclonais. Estes avances permitiron atacar especificacmente tumores tanto in vitro coma in vivo. As investigacións iniciais sobre neoplasmas malignos atoparon que a terapia con mAb tiña un éxito limitado e xeralmente vida curta cos cancros sanguíneos.

Desenvolvéronse catro grandes tipos de anticorpos, que son: murinos, quiméricos, humanizados e humanos. Os amnticorpos de cada tipo distínguense por sufixos no seu nome.

### Murinos 
Os anticorpos terapéuticos iniciais eran análogos murinos (indicados co sufixo *-omab*). Estes anticorpos teñen: curta vida media in vivo (debido á formación de inmunocomplexos), unha penetración limitada nos sitios do tumor e un recrutamento inadecuado das funcións efectoras do hóspede. Xeralmente foron substituídos polos anticorpos quiméricos e humanizados en aplicacións terapéuticas. A comprensión da proteómica demostrou ser esencial para identificar novas dianas tumorais.

Inicialmente, os anticorpos murinos obtivéronse pola tecnoloxía dos hibridomas, pola cal Jerne, Köhler e Milstein recibiron o premio Nobel. Porén, as diferenzas entre os sistemas inmunitarios murino e humano causaron o fracaso clínico destes anticorpos, excepto nalgunhas circunstancias específicas. Os principais problemas asociados cos anticorpos murinos incluían a estimulación reducida da citotoxicidade e a formación de complexos despois dunha administración repetida, o cal tivo como resultado reaccións alérxicas leves e por veces choques anafilácticos. O incremento da forza de unión entre antíxeno e anticorpo conseguiuse introducindo mutacións nas rexións determinantes da complementariedade (CDR), usando técnicas como o barallado da cadea, a aleatorización de rexións determinantes da complementariedade e anticorpos con mutacións dentro das rexións variables inducidas por PCR tendente ao erro, cepas mutadoras de *Escherichia coli* e mutaxénese específica de sitio.

### Anticorpos monoclonais humanos 
Os anticorpos monoclonais humanos (para os que se usa o sufixo *-umab*) prodúcense usando ratos transxénicos ou bibliotecas de *phage display* transferindo xenes de inmunoglobulina humana no xenoma murino e vacinando o rato transxénico contra o antíxeno desexado, o que leva á produción de anticorpos monoclonais apropiados.

## Condicións tratadas 
### Cancro 
Os anticorpos monoclonais anticancro poden dirixirse contra células malignas utilizando varios mecanismos. O ramucirumab é un anticorpo monoclonsal humano recombinante que se utiliza no tratamento de malignidades avanzadas. Nos linfomas de nenos, os estudos en fase I e II atoparon efectos positivos do uso de terapia de anticorpos.

Os anticorpos monoclonais usados para potenciar a respota inmune anticancro son outra estratexia para loitar contra o cancro na cal non se ataca directamente as células cancerosas. Entre as estratexias están os anticorpos modificados por enxeñaría para bloquearen mecanismos que regulan á baixa as respostas inmunes anticancro, os puntos de control como PD-1 e CTLA-4 (terapia de punto de control), e os anticorpos modificados para estimular a activación de células inmunes.

### Doenzas autoinmunes 
Entre os anticorpos monoclonais usados para doenzas autoinmunes están o infliximab e o adalimumab, que son efectivos na artrite reumatoide, enfermidade de Crohn e colite ulcerosa pola súa capacidade de unirse a e inhibir o TNF-α. Basiliximab e daclizumab inhiben a IL-2 en células T activadas e, por tanto, axudan a previr o rexeitamento agudo de transplantes de riles. De acordo coa hipótese amiloide, a acumulación de péptidos beta amiloides (Aβ) extracelulares en placas por oligomerización orixina condicións sintomáticas distintivas da enfermidade de Alzheimer por disfunción sináptica e neurodexeneración. A inmunoterapia por medio da administración de anticorpos monoclonais (mAB) usouse para tratar varios trastornos nerviosos centrais. No caso da enfermidade de Alzheimer, pénsase que a inmunoterapia inhibe a oligomerización Aβ ou a eliminación da Aβ do cerebro e así prevén a neurotoxicidade. 

Porén, os mAbs son moléculas grandes e debido á barreira hematoencefálica, a captación de mAbs polo cerebro é extremadamente limitada, de modo que se estima que só aproximadamente unha da cada mil moléculas de mAb consegue pasar. Por tanto, están realizándose moitas investigacións a partir dos intentos pasados fallados de tratar a enfermidade de Alzheimer. isto tamén se coñece como inmunoterapia activa. Outra estratexia é a chamada inmunoterapia pasiva. Neste caso os anticorpos prodúcense externamente en células cultivadas e entréganse ao paciente en forma de fármaco. En ratos que expresan a APP, viuse que tanto a inmunización activa coma a pasiva de anticorpos anti-Aβ é efectiva para eliminar as placas, e pode mellorar a función cognitiva. Están en marcha outras investigacións e desenvolvementos de fármacos para a intervención temperá e a prevención do alzhéimer. Exemplos de fámacos de mAbs importantes que estiveron ou están en avaliación para o tratamento do alzhéimer son os seguintes: bapineuzumab, solanezumab, gautenerumab, crenezumab, aducanemab, lecanemab e donanemab. unha condición citoxénica na cal a barreira hematoencefálica foi alterada, ao cal afecta a materia branca polo exceso de acumulación de fluído procedente dos capilares en espazos intracelulares e extracelulares do cerebro.

En ensaios clínicos en fase III o bapineuzumab mostrou efectos positivos moi prometedores sobre biomarcadores de enfermidade de Alzheirmer pero non mostrou efectos sobre o declive cognitivo. Por tanto, detívose a experimentación con bapineuzumab despois de que fracasase neses ensaios clínicos en fase III.

#### Lecanemab 
Lecanemab (BAN2401), é un mAB humanizado que se dirixe selectivamente contra protofibrils Aβ solubles tóxicas, En ensaios clínicos en fase III, lecanemab mostrou que facía que o declive cognitivo fose un 27 % máis lento despois de 18 meses de tratamento en comparación co placebo. Os ensaios clínicos en fase III tamén informaron de reaccións relacionadas coa infusión, anormalidades en imaxes relacionadas cos amiloides e dores de cabeza como os efectos secundarios máis comúns do lecanemab. En xullo de 2023 a FDA deulle ao lecanemab a aprobación completa para o tratamento da enfermidade de Alzheimer  e déuselle o nome comercial de Leqembi.

#### Ensaios preventivos 
O fracaso de varios fármacos en ensaios clínicos en fase III orixinou diversos intentos de buscar trantamentos para a prevención da enfermidade de Alzheimer e a intervención inicial no comezo da doenza. O tratamento pasivo con mAbs anti-Aβ pode usarse nos intentos preventivos de modificar a progresión da enfermidade antes de que cause grandes danos no cerebro e síntomas. E están realizándose ensaios que usan o tratamento con mAbs en pacientes positivos para factores de risco xenético, e en pacientes vellos positivos para os indicadores de enfermidade de Alzheimer. Isto inclúe o tratamento anti-AB en estudos como o "Enfermidade de Alzheimer Asintomática (A4)", a "Iniciativa de Prevención do Alzheimer (API)", e o "DIAN-TU".

### Conxugados anticorpo-fármaco 
Os conxugados anticorpo-fármaco (ADCs) son anticorpos ligados a un ou máis fármacos. Cando un destes conxugados encontra a célula diana (por exemplo, unha célula cancerosa) o fármaco libérase e mata a célula. Moitos conxugados anticorpo-fármaco están en desenvolvemento clínico. En 2016 algúns estaban xa aprobados.

### Terapia de inmunoliposomas 
Os inmunoliposomas son liposomas conxugados a anticorpos. Os liposomas poden transportar fármacos ou nucleótidos terapéuticos e cando o son conxugados con anticorpos monoclonais, poden ser dirixidos contra as células malignas. Os inmunoliposomas foron usados con éxito in vivo para transportar xenes supresores de tumores aos tumores, usando un fragmento de anticorpo contra o receptor de transferrina humano. Conseguiuse realizar a entrega do xene específica de tecido usando inmunolioposomas nos cancros de cerebro de de mama.

### Terapia de punto de control 
A terapia de punto de control usa anticorpos e outras técnicas para sortear as defensas que os tumores usan para suprimir o sistema inmunitario. Cada defensa coñécese como punto de control (*checkpoint*). As terapias compostas combinan anticorpos para suprimir múltiples capas de defensa. Os puntos de control coñecidos son o CTLA-4 atacado polo ipilimumab, a PD-1 atacada polo nivolumab e o pembrolizumab e o microambiente do tumor.

## Anticorpos terapéuticos aprobados 
O primeiro anticorpo monoclonal terapéutico aprobado pola FDA estadounidense foi un fármaco para o rexeitamento de transplantes, unha IgG2a, chamda OKT3 (ou tamén muromonab), en 1986. Este fármaco utilizouse en pacientes receptores de transplantes de órganos sólidos que se fixeran resistentes aos corticosteroides. Centos de terapias están en ensaios clínicos. A maioría teñen dianas inmunolóxicas e oncolóxicas.

Os anticorpos biespecíficos chegaron tamén ao seu uso clínico. En 2009, o anticorpo biespecífico catumaxomab foi aprobado na Unión Europea pero despois foi retirado por razóns comerciais. Outros son: amivantamab, blinatumomab, teclistamab e emicizumab.

## Economía 
Desde o ano 2000 o mercado terapéutico para os anticorpos monoclonais creceu exponencialmente En 2006, os 5 principais anticorpos terapéuticos do mercado eran bevacizumab, trastuzumab (ambos para oncoloxía), adalimumab, infliximab (ambos para trastornos autoinmunes e inflamatorios, AIID) e rituximab (para oncoloxía e trastornos autoinmunes e inflamatorios), os cales supoñían o 80 % dos ingresos en 2006. Por exemplo, en 2007, oito dos 20 fármacos biotecnolóxicos máis vendidos nos Estaos Unidos son anticorpos monoclonais. Este rápido crecemento da demanda da produción de anticorpos monoclonais puido ser ben atendido pola industrialización da fabricación de mAbs.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Ligazóns externas 
* Cancer Management Handbook: Principles of Oncologic Pharmacotherapy