Dinorfina

As **dinorfinas** (**Dyn**) son unha clase de péptidos opiáceos que se orixinan a partir da proteína precursora prodinorfina. Cando a prodinorfina é cortada durante o seu procesamento pola proproteína convertase 2 (PC2), libéranse diversos péptidos activos: dinorfina A, dinorfina B e α/β-neoendorfina. A despolarización dunha neurona que contén prodinorfina estimula o procesamento pola PC2, o cal ocorre dentro de vesículas sinápticas na terminal presináptica. Ocasionalmente, a prodinorfina non se procesa completamente, o que leva á liberación da chamada “dinorfina grande”.  A “dinorfina grande” é unha molécula de 32 aminoácidos que contén dinorfina A e dinorfina B.

As dinorfinas A e B e a dinorfina grande conteñen todas unha alta proporción de residuos de aminoácidos básicos, especialmente lisina e arxinina (29,4 %, 23,1 % e 31,2 % de residuos básicos, respectivamente), así como moitos residuos hidrófobos (41,2 %, 30,8 % e 34,4 % de residuos hidrófobos, respectivamente). Aínda que as dinorfinas se atopan amplamente distribuídas no sistema nervioso central, teñen as maiores concentracións no hipotálamo, bulbo raquídeo, ponte de Varolio, mesencéfalo e medula espiñal. As dinorfinas almacénanse en grandes cantidades en vesículas de centro denso (de 80-120&nbsp;nm de diámetro) que son considerablemente máis grandes que as vesículas que almacenan neurotransmisores. Estas grandes  vesículas de centro denso diferéncianse das pequenas vesículas sinápticas en que cómpre un estímulo máis intenso e prolongado para causar que estas grandes vesículas liberen o seu contido na fenda sináptica.  O almacenamento de vesículas de centro denso é característico do almacenamento dos péptidos opiáceos.

As primeiras pistas sobre a funcionalidade das dinorfinas procede dos traballos de Goldstein et al. sobre péptidos opiáceos. Este grupo de investigadores descubriron un péptido opiáceo endóxeno na glándula pituitaria porcina que era difícil de illar. Ao secuenciaren os 13 primeiros aminoácidos do péptido, crearon unha versión sintética do péptido cunha potencia similar á do péptido natural. Goldstein et al. Diferentes dinorfinas mostran diferentes selectividades de receptor e potencias nos receptores. A dinorfina grande e a dinorfina A teñen a mesma selectividade polo KOR humano, pero a dinorfina A é máis selectiva para o KOR que para o MOR e o DOR que a dinorfina grande. A dinorfina grande é máis potente nos KORs que a dinorfina A. Tanto a dinorfina grande coma a dinorfina A son máis potentes e selectivas que a dinorfina B.

## Produción 
As dinorfinas prodúcense en moitas partes do sistema nervioso, incluíndo o hipotálamo, o corpo estriado, o hipocampo e a medula espiñal. Os padróns de expresión xénica dos Atlas do Cerebro de Allen en ratos, macacos e humanos poden verse aquí.

A dinorfina ten moitas accións fisiolóxicas diferentes, dependendo do seu sitio de produción.
* Por exemplo, a dinorrfina que se produce nas neuronas magnocelulares de vasopresina do núcleo supraóptico é importante para os padróns de actividade eléctrica cerebral. A dinorfina producida nas neuronas magnocelulares de oxitocina é un inhibidor con retroalimentación negativa da secreción de oxitocina.
* A dinorfina producida no núcleo arqueado e nas neuronas de orexina do hipotálamo lateral afecta o control do apetito.

## Analxesia 
A dinorfina é un modulador da resposta á dor. Han e Xie atoparon que inxectar dinomorfina no espazo subaracnoide da medula espiñal da rata producía unha analxesia dependente de dose que se mediu pola latencia do movemento do rabo. A analxesia era eliminada parcialmente polo antagonista opiáceo naloxona. Os autores encontraron que combinando niveis subanalxésicos de morfina e dinorfina A1-13, unha versión da dinorfina A que contiña só os primeiros 13 aminoácidos do péptido, na medula espiñal da rata tiña efectos aditivos. Porén, cando a dinorfina A1-13 se inxectaba na rexión intracerebroventricular do cerebro, tiña un efecto antagonista sobre a analxesia inducida por morfina.

Nun estudo de Lai et al. observouse que a dinorfina podería mesmo estimular a dor. Os autores atoparon que a administración de dinorfina A2-17 truncada, que non se une a receptores opiáceos, causa un incremento de proteína quinase activada por mitóxeno p38 fosforilada (MAPK) na microglía no corno dorsal da medula espiñal. A p38 activada vinculouse previamente coa liberación de prostaglandinas provocada por NMDA, o cal causa dor. Así, a dinorfina podería tamén inducir dor na medula espiñal a través da vía p38 non opiácea.

Outros estudos identificaron un papel para a dinorfina e a estimulación do receptor opiáceo kappa na dor neuropática. Demostrouse tamén que o sistema dinorfina-KOR é mediador da proliferación de astrocitos por medio da activación da MAPK p38 que era necesaria para os efectos de dor neuropática en resposts analxésicas. En conxunto, estes informes suxiren que a dinorfina pode orixinar múltiples efectos no receptor opiáceo kappa e por vías non opiáceas para modular as respostas analxésicas.

## Adicción 
A adicción á cocaína orixínase por cambios moleculares complexos que se producen no cerebro despois de múltiples exposicións á cocaína. As dinorfinas teñen un importante papel neste proceso. Aínda que unha soa exposición á cocaína non afecta os niveis de dinorfina cerebrais, as exposicións repetidas a esta droga incrementan as concentracións de dinorfina no corpo estriado e na substancia negra en ratas.

Un mecanismo molecular proposto para o incremento dos niveis de dinorfina implica a regulación transcricional por CREB (proteína que se une ao elemento de resposta a 3’, 5’-monofosfatos). Segundo o modelo proposto por Carlezon et al., o uso de cocaína aumenta a expresión de proteína quinase dependente de AMPc (PKA) e AMPc. A PKA causa a activación de CREB, o que incrementa a expresión de dinorfina no núcleo accumbens e no corpo estriado dorsal, áreas do cerebro importantes na adicción.

### Cocaína 
Carlezon et al.

Hai tamén evidencias que suxiren que o incremento da cantidade de dinorfina pode protexer as persoas da adicción á cocaína. De acordo cunha investigación feita na Universidade Rockefeller, o xene da dinorfina está presente en dúas versións: unha variación funcional de “alto rendemento” e outra de “baixo rendemento”. A variación funcional de alto rendemento do xene contén polimorfismos en rexións promotoras que se especula que causan que se produzan máis copias do ARNm da dinorfina, o que daría á xente que porta esta variación un “sistema de defensa integrado” contra a adicción a drogas. Mentres que os ratos control mostraban comportamentos aversivos en esposta a tests de natación forzada e descargas eléctricas nos pés, os ratos que carecían de dinorfina non mostraban ningún signo de aversión. Observaron que inxectar CRF orixinaba comportamentos aversivos nos ratos con xenes funcionais para a dinorfina incluso na ausencia de estrés, pero non naqueles que tiñan delecións no xene da dinorfina. A aversión ao lugar elimínase cando o receptor CRF2 era bloqueado cun antagonista.

A dinorfina tamén influencia a busca de droga e é necesaria para o restablecemento inducido polo estrés, pero non inducido por unha dose, da busca de cocaína. Posteriormente, Bruchas et al. identificaron un elemento augas abaixo desta vía e atoparon que a KOR activa p38, un membro da familia da proteína quinase activada por mitóxeno (MAPK), por fosforilación. A activación de p38 é necesaria para producir comportamentos dependentes de KOR. estudaron os efectos de CREB e a dinorfina sobre o desamparo aprendido (un modelo animal da depresión) en ratos. A sobreexpresión de CREB negativo dominante (mCREB) en ratos transxénicos tiña un efecto antidepresor (en canto ao comportamento), mentres que a CREB de tipo silvestre sobreexpresada causou un incremento de síntomas similares á depresión. usaron varios modelos de depresión animal en ratas para describir os efectos das dinorfinas A e B na depresión. Os autores atoparon que o desamparo aprendido incrementa os niveis de dinorfinas A e B no hipocampo e núcleo accumbens e que inxectar o antagonista de KOR norBNI induce a recuperación do desamparo aprendido. O estrés de inmobilización causa o incremento nos niveis de dinorfinas A e B no hipocampo e núcleo  accumbens. atoparon que durante o día as dinorfinas aumentan de forma natural no lobo neurointermedio da glándula pituitaria (pituitaria NI) e están deprimidas no hipotálamo. Este padrón é o inverso pola noite. en ratas mostraron que o incremento dos niveis de dinorfina estimulan as ganas de comer. Os antagonistas opiáceos, como a naloxona, poden reverter os efectos da dinorfina elevada. Esta inhibición é especialmente forte en animais obesos ou aimais que teñen acceso a un alimento especialmente apetecible. Inui et al. atoparon que administrar dinorfina a cans incrementaba a inxestión tanto de comida coma de auga. A dinorfina xoga un papel no comportamento de alimentación de animais hibernantes. Nizeilski et al. examinaron os niveis de dinorfina no esquío de terra, que sofre períodos de alimentación excesiva e períodos de fame antes do inverno. Atoparon un incremento dos niveis de dinorfina  durante os períodos de fame. Berman et al. estudaron os niveis de dinorfina durante períodos de restrición de comida. Atoparon que mentres que a comida non alteraba a expresión da dinorfina B, incrementaba os niveis de dinorfina A en varias rexións do cerebro da rata (hipotálamo, núcleo accumbens e parte da estría terminal).

Investigacións recentes sobre ratos knockout para a dinorfina non atoparon diferenzas entre os knockouts e os animais de control na inxesta de comida, pero atoparon que se reducía o almacenamento de graxa en ratos knockout machos. Os ácidos graxos eran oxidados máis rapidamente nos animais knockout. Así, a dinorfina pode causar unha sobreinxestión cando dispoñen dunha dieta alta en graxas. Morley & Levine foron os primeiros en describir o papel dos péptidos opiáceos na alimentación relacionada co estrés. No seu estudo os ratos tiñan o seu rabo apertado (o que causa estrés), o cal os  inducía a comer. A alimentación relacionada co estrés reducíase ao lles inxectar naloxona, un antagonista de péptidos opiáceos. mostraron que a entrega de dinorfina A1-17 (un agonista do receptor KOR) por medio de microdiálise na rexión da substancia gris periacuedutal inducía a hipotermia en ratas. Atoparon tamén que a gravidade da hipotermia era proporcional á dose de dinorfina A1-17 administrada. A hipotermia podería previrse administrando o antagonista de KOR norBNI a ratas. descubriron que someter ratas á calor (38˚C) causaba que as dinorfinas fosen reguladas á alza no córtex cerebral, hipocampo, cerebelo e tronco cerebral. Ademais, a administración de inhibidores da óxido nítrico sintase (NOS) reducía os niveis de dinorfina A1-17 no cerebro e atenuaba os síntomas relacionados co estrés á calor. Sharma e Alm os efectos hipotérmicos producíanse a través do K1 (receptor opiáceo κ 1), pero non do K2. Os autores aplicaron un agonista de KOR a ratos knockout para K1, que eliminaba a resposta hipotérmica. Polo tanto, o K2 non parece exercer unha función no mecanismo hipotérmico.

## Importancia clínica 
Considérase xeralmente que os derivados da dinorfina teñen poucos usos clínicos posibles debido á duración moi curta da súa acción.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Ligazóns externas 
*