Receptor da manosa 6-fosfato

Os **receptores da manosa 6-fosfato** (**MPR**) son glicoproteínas transmembrana que se encontran principalmente en membranas intracelulares (máis raramente na plasmática), que se unen e marcan encimas para o seu envío aos lisosomas por medio de vesículas do aparato de Golgi en vertebrados.

Os receptores da manosa 6-fosfato únense a hidrolases lisosómicas acabadas de sintetizar na rede trans-Golgi e entréganas en compartimentos prelisosómicos. Hai dus tipos de MPR, un de ~300&nbsp;kDa e outro máis pequeno e dimérico, de ~46&nbsp;kDa. O receptor meirande coñécese como receptor de manosa 6-fosfato independente de catión ou CI-MPR (CI significa independente de catión en inglés), mentres que o receptor pequeno, chamado CD-MPR (onde CD é dependente de catión), necesita catións divalentes para recoñecer eficazmente as hidrolases lisosómicas.

Ambos os tipos de receptores únense a residuos de manosa 6-fosfato terminais con similar afinidade (CI-MPR = 7 μM, CD-MPR = 8 μM) e teñen sinais similares nos dominios citoplasmáticos para o tráfico intracelular.

## Historia 
A Premio Nobel de 1988 Elizabeth Neufeld estaba estudando pacientes que tiñan nas súas células múltiples corpos de inclusión. Debido a esta gran cantidade de corpos de inclusión, chamou a esta condición enfermidade da célula I ou da célula con inclusións (*I-cell disease*), tamén chamada mucolipidose II. Estes corpos de inclusión representaban lisosomas que estaban cheos de material indixerible. Ao principio Neufeld pensou que estes pacientes debían ter unha carencia de encimas lisosómicos. Un estudo posterior mostrou que producían todos os encimas lisosómicos pero eran incorrectamente transportados dentro da célula, de modo que en vez de seren enviados aos lisosomas eran segregados ao exterior. Ademais, estes encimas enviados na dirección incorrecta non estaban fosforilados, como debería ser normal. Por tanto, Neufeld suxeriu que a enfermidade da célula I era causada por unha deficiencia nos encimas que engadían unha etiqueta ou marca específica de manosa 6-fosfato aos encimas lisosómicos para que estes puidesen ser dirixidos cara ao lisosoma.

Os estudos feitos sobre esta enfermidade levaron ao descubrimento dos receptores que se unen a esta etiqueta específica. Primeiramente, descubriuse o CI-MPR e illouse utilizando cromatografía de afinidade. Porén, os científicos descubriron que algúns dos encimas lisosómicos aínda conseguian chegar aos lisosomas en ausencia de CI-MPR. Isto conduciu á identificación doutro receptor de unión á manosa 6-fosfato, o CD-MPR, que se une ao seu ligando en prexenza de catións divalentes como o Mn2+.

Os xenes de cada un destes receptores foron clonados e caracterizados. Pénsase que evolucionaron a partir do mesmo xene ancestral, xa que presentan conservación nalgúns dos seus límites intrón/ exón e teñen homoloxía nos seus dominios de unión. Isto forma un fosfodiéster: Man-fosfato-GlcNAc. Unha ez que se formou o fosfodiéster o encima lisosómico será translocado a través do aparato de Golgi ao *trans*-Golgi. No *trans*-Golgi unha fosfodiesterase (EC 3.1.4.45) eliminará o residuo de GlcNAc deixando exposta a etiqueta de manosa 6-fosfato, o que permite que os encimas lisosómicos se unan ao CI-MPR e CD-MPR. O complexo MPR-encima lisosómico é translocado a un compartimento prelisosómico, chamado endosoma, por medio dunha vesícula revestida de clatrina que se desprende do Golgi. Esta desviación da vía secretora débese á presenza dun sinal específico para a clasificación de moléculas, que consiste nun motivo agrupamento ácido/dileucina, que hai nas colas citoplasmáticas dos MPR. Ambos os tipos de MPR únense aos seus ligandos de forma máis efectiva a  pH 6 – 7; o que capacita os receptores para unirse aos encimas lisosómicos no *trans*-Golgi e liberalos no ambiente ácido do endosoma. Unha vez que o encima se disociou do receptor da manosa 6-fosfato, é translocado desde o endosoma ao lisosoma, onde a etiqueta de fosfato é retirada do encima.

Os MPR non se encontran nos lisosomas, xa que circulan principalmente entre a rede *trans*-Golgi e os endosomas. O CI-MPR está tamén presente na superficie celular. Arredor do 10-20% dos CI-MPR poden encontrarse na membrana plasmática. A súa función alí é capturar calquera encima etiquetado con manosa 6-fosfato que entrase accidentalmente na vía secretora para saír fóra da célula. Unha vez que se une alí a un encima lisosómico o receptor é introducido dentro da célula rapidamente. Esta internalización está mediada por un sinal de clasificación de moléculas que se encontra na súa cola citoplásmica, un motivo YSKV (tirosina-serina-leucina-valina). algúns dos cales poden ser fosforilados ou palmitoilados. O dominio extracitoplasmático N-terminal contén 15 dominios de recoñecemento de carbohidratos de tipo P contiguos. O equilibrio entre estes distintos oligómeros é afectado polo pH, a temperatura e a presenza de residuos de manosa 6-fosfato. Cada monómero forma un barril ß de 9 febras e pode unirse a un só residuo de manosa 6-fosfato.
[[Ficheiro:The cation dependent mannose 6-phosphate receptor with its ligand.png |miniatura | 400px | O receptor de manosa 6-fosfato dependente de catión co seu ligando unido. A esfera púrpura representa o catión, Mn2+. Imaxe xerada a partir do ficheiro PDB: = 1C39 1C39 usando PyMOL.]]

### Unión da manosa 6-fosfato 
O CI-MPR e o CD-MPR únese de maneira similar á manosa 6-fosfato. Ambos os dous forman un conxunto de enlaces de hidróxeno entre residuos de aminoácidos clave e grupos hidroxilo característicos no residuo de manosa. Os enaces de hidróxeno con grupos hidroxilo nas posicións 2, 3 e 4 fan que o sitio sexa específico só para a manosa.

Ambos os MPR comparten 4 residuos que son esenciais para a unión do ligando. A mutación de calquera destes residuos ten como resultado a perda da capacidade de unión coa manosa 6-fosfato. A perda de heterocigose no locus CI-MPR foi observada en moitos tipos de cancro, como o de fígado e de mama. Porén, este é un concepto relativamente novo e deben facerse aínda moitos máis estudos para investigar as relacións entre o CI-MPR e o cancro.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Bibliografía 
* 
* 
* 
* 
* 

### Ligazóns externas 
* Imperial College Lectins Research Information
* UniProtKB/ Swiss-Prot entry for the human cation-independent mannose 6-phosphate receptor
* UniProtKB/ Swiss-Prot entry for the human cation-dependent mannose 6-phosphate receptor