Coestimulación

En inmunoloxía, a **coestimulación** é un sinal secundario do que depende a activación da resposta inmune en presenza dunha célula presentadora de antíxenos. No caso das células T, cómpren dous estímulos par que se active completamente a súa resposta inmune. Durante a activación de linfocitos, a coestimulación adoita ser crucial para o desenvolvemento dunha resposta inmunitaria efectiva. A coestimulación é necesaria ademais do sinal específico de antíxeno procedento dos receptores de antíxenos.

## Coestimulación de células T 
As células T necesitan dous sinais para quedaren completamente activadas. Un primeiro sinal, que é específico do antíxeno, chega a través do receptor de célula T (TCR) que interacciona con moléculas de péptido-MHC da membrana da célula presentadora de antíxenos. Un segundo sinal, o sinal coestimulador, non é específico de antíxeno e proporciónao a interacción entre moléculas coestimuladoras expresadas na membrana da célula presentadora de antíxenos e a célula T. Esta interacción promove e potencia a sinalización polo receptor TCR, pero pode tamén ser bidireccional. O sinal coestimulador é necesario para a proliferación, diferenciación e supervivencia da célula T. A activación das células T sen coestimulación pode orixinar que a célula T perda a capacidade de resposta (o que se chama anerxia), así como a apoptose ou a adquisición de tolerancia inmunitaria.

O contrario dun sinal coestimulador é un sinal (co)inhibidor, no cal unhas moléculas interaccionan con diferentes vías de sinalización para parar a activación da célula T. outras só despois de activar o TCR, por exemplo 41-BB ou CD27.

### Mecanismo de funcionamento 
Xeralmente, o mecanismo de funcionamento das moléculas coestimuladoras está baseado no solapamento das súas vías de sinalización co sinal primario (TCR) e a indución doutras vías distais a miúdo usando diferentes rutas, o que leva á potenciación do sinal do TCR e a expresión de xenes efectores. Entre moitas semellanzas co CD28, tamén induce a actividade de Akt por activación de PI3K e promove a proliferación. Por exemplo, 41-BB (CD137; TNFRSF9) é unha molécula de sinalización expresada maiormente en células T, pero tamén nas células NK. Debido á unión da galectina 9 extracelular, os complexos 41-BB mantéñense preensamblados na membrana.

### A coestimulación en diferentes tipos de células T 
O CD28 é importante practicamente para todos os tipos de células T, pero algunhas outras moléculas coestimuladoras exprésanse nalgúns tipos de células máis que noutros.

O CD2 serve para cebar células T virxes ou *naives* (TN) incluso sen CD28 ou TCR.

A diferenciación das células T axudantes (TH) en diferentes subconxuntos tamén dependen parcialmente das súas moléculas coestimuladoras. TIM1, TIM4, ICOS, CD3 ou DR3 e varias moléculas da familia SLAM inducen a polarización cara ás TH2.

## Coestimulación de células B 
As células B únense aos antíxenos polo seu receptor BCR (un anticorpo unido a membrana), que transfire sinais intracelulares ás células B, así como induce as células B a introducir na célula o antíxeno, procesalo, e presentalo unido a moléculas MHC II da membrana. Este último caso induce o recoñecemento por células Th2 específicas de antíxeno ou células TFH, que orixinan a activación da célula B pola unión do TCR ao complexo MHC-antíxeno. A isto segue a síntese e presentación de CD40L (CD154) na superficie da célula Th2, que se une ao CD40 da superficie da célula B, así a célula Th2 pode coestimular a célula B. Sen esta coestimulación a célula B non pode proliferar máis.

A coestimulación de células B poden producila alternativamente os receptores do complemento. Os microbios poden activar o sistema do complemento directamente e o compoñente do complemento C3b únese aos microbios. Despois, o C3b degrádase nun fragmento iC3b (derivado inactivo de C3b), despois clivado a C3dg, e finalmente a C3d, que continúa uníndose á superficie microbiana, as células B expresan receptores do complemento CR2 (CD21) que se unen a iC3b, C3dg ou C3d. Esta unión adicional fai que a célula B sexa de 100 a 10.000 veces máis sensible ao antíxeno. O CR2 en células B maduras forma un complexo con CD19 e CD81. Este complexo chámase complexo correceptor de célula B para ese aumento da sensibilidade ao antíxeno.

## Aplicacións 
Abatacept (Orencia) é un modulador da coestimulación da célula T aprobado para o tratamento da artrite reumatoide. As citocinas segregadas por células T activadas pénsase que inician e propagan a inflamación impulsada inmunoloxicamente asociada coa artrite reumatoide. Orencia, unha proteína de fusión soluble, funciona alterando o sinal coestimulador necesario para a activación completa da célula T. Belatacept é outra molécula nova que está probándose como un medicamento antirrexeitamento para o seu uso en transplantes renais.

Un novo fármaco coestimulador superagonista, TGN1412, foi sometido a un ensaio clínico no Northwick Park Hospital, Londres. O ensaio foi polémico, xa que seis voluntarios enfermaron gravemente poucos minutos despois de recibiren o fármaco.

En esencia, as moléculas coestimuladoras funcionan como "luces vermellas intermitentes" que interaccionan coa célula T, comunicando que o material que está presentando as células dendríticas indica perigo. As células dendríticas que exhiben moléculas coestimuladoras mentres presentan o antíxeno son capaces de activar as células T. A diferenza disto, as células T que recoñecen o antíxeno presentado pola célula dendrítica que non exhibe moléculas coestimuladoras son xeralmente conducidas á apoptose, ou poden facerse insensibles a futuros encontros co antíxeno.

## Notas