Óxido nítrico

:*Ver tamén homónimos na páxina No.*

O **óxido nítrico**, tamén chamado **monóxido de nitróxeno** ou **óxido de nitróxeno(II)**, é unha molécula coa fórmula química NO. É un radical libre e un importante composto intermediario na industria química. O óxido nítrico é un subproduto da combustión de substancias no aire, como as combustións dos motores de automóbiles, centrais enerxéticas de combustibles fósiles, e prodúcese de forma natural durante as descargas eléctricas dos lóstregos durante as tormentas. Inflúe na produción de chuvia ácida (ao transformarse en ácido nítrico), e afecta negativamente á capa de ozono.

Nos mamíferos, incluídos os humanos, o NO é unha importante molécula de sinalización celular que intervén en moitos procesos fisiolóxicos e patolóxicos. É un poderoso vasodilatador cunha curta vida media de só uns poucos segundos no sangue. Produtos de uso farmacéutico como a nitroglicerina e o nitrito de amilo foron os precursores, hai máis dun século, do uso actual do NO en medicina.

Para protexer de danos como os producidos pola isquemia a órganos como o fígado é importante que haxa un baixo nivel de produción de óxido nítrico.

O óxido nítrico non debe confundirse co óxido nitroso (N2O), que é un anestésico e un gas de efecto invernadoiro, nin co dióxido de nitróxeno (NO2), que é un gas tóxico marrón e un dos principais contaminantes do aire. De todos modos, o óxido nítrico oxídase rapidamente no aire a dióxido de nitróxeno, polo que é unha fonte de dito gas. Humphry Davy descubriu esta propiedade, para a súa desgraza, cando inhalou este gas ao comezo da súa carreira.

Malia ser unha molécula moi simple, o NO é un importante regulador biolóxico e é, por tanto, un compoñente fundamental usado nos campos da neurociencia, fisioloxía e inmunoloxía. Foi proclamado “molécula do ano” en 1992. As investigacións sobre a súa función como molécula de sinalización cardiovascular mereceron o premio Nobel de Medicina de 1998, outorgado a Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro e Ferid Murad.

## Reaccións 
* Cando se expón ao oxíxeno, o NO convértese en dióxido de nitróxeno.
:: 2 NO + O2 → 2 NO2

:Esta conversión especúlase que ocorre a través do intermediario ONOONO. En auga, o NO reacciona co oxíxeno e a auga para formar HNO2 ou ácido nitroso. A reacción crese que procede así:
:: 4 NO + O2 + 2 H2O → 4 HNO2

* O NO reacciona co flúor, cloro, e bromo para formar as especies XNO (X é o halóxeno), chamadas haluros de nitrosilo, como o cloruro de nitrosilo. O ioduro de nitrosilo pode tamén formarse, mais é unha especie cunha vida extremadamente curta e tende a volver a formar I2.
:: 2 NO + Cl2 → 2 NOCl
* O nitroxilo (HNO) é a forma reducida do óxido nítrico.
* O dímero de óxido nítrico N2O2  fórmase ao arrefriar o óxido nítrico.
* O óxido nítrico reacciona coa acetona e un alcóxido dando un *diazeniodiolato* ou *nitrosohidroxilamina* e acetato de metilo:

:400px|Reacción de Traube.

:Esta é unha reacción vella (de 1898) pero que aínda ten interese hoxe na investigación do profármaco NO. O óxido nítrico pode tamén reaccionar directamente co metóxido de sodio, formando formato de sodio e óxido nitroso.

### Preparación 
Comercialmente, o NO prodúcese por oxidación de amoníaco a 750-900&nbsp;°C (normalmente a 850&nbsp;°C) con platino como catalizador:

:4 NH3 + 5 O2 → 4 NO + 6 H2O

A reacción endotérmica non catalizada do O2 e o N2, que se realiza a alta temperatura (>2000&nbsp;°C) por causa dos lóstregos nas tormentas eléctricas non se desenvolveu para unha síntese comercial práctica (ver proceso de Birkeland–Eyde):

:N2 + O2 → 2 NO

No laboratorio, o óxido nítrico xérase por redución do ácido nítrico diluído con cobre:

:8 HNO3 + 3 Cu → 3 Cu(NO3)2 + 4 H2O + 2 NO

ou por redución de ácido nitroso en forma de nitrito de sodio ou de nitrito de potasio:
: 2 NaNO2 + 2 NaI + 2 H2SO4 → I2 + 4 NaHSO4 + 2 NO
: 2 NaNO2 + 2 FeSO4 + 3 H2SO4 → Fe2(SO4)3 + 2 NaHSO4 + 2 H2O + 2 NO
: 3 KNO2(l) + KNO3(l) + Cr2O3(s) → 2 K2CrO4(s) + 4 NO(g)

A ruta do sulfato de ferro(II) é simple e utilizouse en experimentos de laboratorio simples. Os denominados compostos NONOato tamén se usan para xerar NO.

### Química de coordinación 
O NO reacciona con todos os metais de transición para dar lugar a complexos chamados nitrosilos de metal. O modo máis común de enlace do NO é o tipo linear terminal (M-NO). O ángulo do grupo M-N-O varía de 160° a 180°, pero a pesar de todo segue chamándose "linear". Neste caso, o grupo NO é considerado un doante de 3 elecróns no método de contaxe de electróns covalente (neutro), ou un doante de 2 electróns no método iónico.

No caso dunha conformación M-N-O curvada, o grupo NO pode considerarse un doante de 1 electrón usando a contaxe neutra, ou un doante de 2 electróns usando a contaxe iónica. Poden considerarse eses complexos como derivados do NO+, o cal é isoelectrónico co CO.

O óxido nítrico pode servir como un pseudohaluro de 1 electrón. Neses complexos, o grupo M-N-O caracterízase por ter un ángulo entre 120° e 140°.

O grupo NO pode tamén servir de ponte entre centros metálicos por medio do átomo de nitróxeno con diversas xeometrías.

### Medición da concentración 
[miniatura|250px|Óxido nítrico (en branco) en células de [coníferas, visualizado usando DAF-2 DA (diaminofluoresceína diacetato).]]

A concentración de óxido nítrico pode determinarse usando unha reacción quimioluninescente simple que implique ao ozono: Unha mostra que conteña óxido nítrico mestúrase cunha gran cantidade de ozono. O óxido nítrico reacciona co ozono para producir oxíxeno e dióxido de nitróxeno. Esta reacción tamén produce luz (quimioluminescencia), a cal pode medirse cun fotodetector. A cantidade de luz producida é proporcional á cantidade de óxido nítrico que hai na mostra, o que permite a medición.
: NO + O3 → NO2 + O2 + hv

Outros métodos de proba son a electroanálise (aproximación amperométrica), onde o NO reacciona cun eléctrodo para inducir unha corrente ou cambio de voltaxe. A detección de radicais NO en tecidos biolóxicos é especialmente difícil debido ao curto tempo de vida e á concentración destes radicais nos tecidos. Un dos poucos métodos prácticos é o *spin trapping* do óxido nítrico con complexos de ferro-ditiocarbamato e a subseguinte detección dos complexos mono-nitrosil-ferro con resonancia paramagnética electrónica (EPR).

Hai tamén un grupo de indicadores de tinguidura fluorescente dos que se dispón en forma acetilada para medidas intracelulares. O composto máis común é a 4,5-diaminofluoresceína (DAF-2).

## Produción 
Desde unha perspectiva termodinámica, o NO é inestable con respecto ao O2 e ao N2, aínda que esta conversión é moi lenta a temperatura ambiente en ausencia dun catalizador. Como a calor de formación do NO é endotérmica, a súa síntese a partir de nitróxeno molecular e oxíxeno require temperaturas elevadas por riba de 1000&nbsp;°C.

Unha importante fonte natural deste composto son as tormentas eléctricas. O uso de motores de combustión interna incrementou drasticamente a presenza de óxido nítrico no medio ambiente. Un dos propósitos do uso de convertedores catalíticos nos coches é minimizar as emisións de NO ao catalizaren a súa reversión a O2 e N2.

## Efectos ambientais 
O óxido nítrico é un gas pequeno difusible e unha molécula bioactiva ubicua. O óxido nítrico no aire pode converter o ácido nítrico, que está implicado na chuvia ácida. Porén, é unha importante fonte de nutrientes nitroxenados para as plantas en forma de nitratos, nos cales se pode transformar. Ademais, tanto o NO coma o NO2 participan na depleción da capa de ozono.

## Aplicacións técnicas 
Aínda que o NO ten relativamente poucos usos directos, prodúcese a escala masiva como un intermediario no proceso de Ostwald para a síntese de ácido nítrico a partir de amoníaco. En 2005, só nos Estados Unidos producíanse 6 millóns de toneladas métricas de ácido nítrico. Úsase tamén na industria dos semicondutores para varios procesos. Nunha das súas aplicacións, utilízase xunto co óxido nitroso para formar portas de oxinitruro en dispositivos CMOS (*Complementary metal–oxide–semiconductor*).

O óxido nítrico pode usarse para detectar radicais de superficie en polímeros. O tratamento de radicais de superficie con óxido nítrico orixina a incorporación de nitróxeno, o cal pode ser cuantificado por medio de espectroscopia fotoelectrónica de raios X.

## Funcións biolóxicas 
O NO é unha das poucas moléculas sinalizadoras gasosas coñecidas, e ademais é excepcional por ser un radical en estado gasoso. É un mensaxeiro biolóxico clave en vertebrados, que intervén en varios procesos biolóxicos. É un bioproduto atopado en case todos os tipos de organismos, que van desde as bacterias ás células de plantas, fungos e animais. O óxido nítrico coñécese como "factor relaxante derivado do endotelio" ou EDRF, e biosintetízase endoxenamente a partir da L-arxinina, oxíxeno, e NADPH coa intervención de varios encimas óxido nítrico sintases (NOS). A redución de nitrato inorgánico pode tamén servir para producir óxido nítrico. O revestimento interno dos vasos sanguíneos (endotelio) utiliza o óxido nítrico para causar a relaxación do músculo liso que o rodea, o que dá lugar a unha vasodilatación e a un incremento do fluxo sanguíneo. O óxido nítrico é moi reactivo (e ten unha vida media de poucos segundos), aínda que difunde libremente a través das membranas. Estes atributos fan que o óxido nítrico sexa unha molécula ideal para a sinalización parácrina (entre células veciñas) e autócrina (na propia célula). Hai unha vía alternativa, independente da óxido nítrico sintase, denominada vía nitrato-nitrito-óxido nítrico, que eleva o óxido nítrico por medio da redución secuencial do nitrato da dieta derivado de alimentos de orixe vexetal. Os vexetais ricos en nitratos, en particular os de follas verdes, como as espinacas, rúcula, e remolacha, incrementan os niveis cardioprotectores de óxido nítrico cunha redución correspondente da presión sanguínea en persoas pre-hipertensivas. Para que o corpo xere óxido nítrico por medio da vía do nitrato-nitrito-óxido nítrico, un paso obrigado é a redución do nitrato a nitrito na boca, feita polas bacterias comensais. A monitorización do status do óxido nítrico pola proba da saliva detecta a bioconversión de nitrato derivado de plantas en óxido nítrico. Unha elevación nos niveis salivarios é indicativo de dietas ricas en vexetais de follas verdes que son a miúdo abundantes en dietas anti-hipertensión.

A produción de óxido nítrico é alta en poboacións que viven en altitudes elevadas, o que axuda a estas poboacións a evitar a hipoxia ao facilitar a vasodilatación dos vasos pulmonares. Entre os efectos están a vasodilatación, neurotransmisión (ver gasotransmisores), modulación do ciclo de crecemento dos cabelos, a produción de intermediarios reactivos do nitróxeno e a erección do pene (grazas á súa capacidade de vasodilatar). A nitroglicerina e o nitrito de amilo funcionan como vasodilatadores porque se converten en óxido nítrico no corpo. O fármaco anti-hipertensivo vasodilatador minoxidil contén un residuo de NO e pode actuar como agonista do NO. Igualmente, o citrato de sildenafilo, coñecido popularmente como *Viagra*, estimula as ereccións principalmente ao potenciar a sinalización da vía do óxido nítrico no pene.

O óxido nítrico (NO) contribúe á homeostase dos vasos sanguíneos ao inhibir a contracción do músculo liso vascular e o seu crecemento, a agregación das plaquetas, e a adhesión de leucocitos ao endotelio. As persoas con aterosclerose, diabete, ou hipertensión teñen alteradas con frecuencia as vías do NO. Unha inxestión alta de sal atenúa a produción de NO en pacientes con hipertensión esencial, aínda que a súa biodispoñibilidade permanece sen regular.

Os fagocitos (monocitos, macrófagos, e neutrófilos) tamén xeran NO como parte da resposta inmunitaria humana. Os fagocitos están armados con óxido nítrico sintase inducible (iNOS), a cal é activada polo interferón-gamma (IFN-γ) como sinal único, ou polo factor de necrose tumoral (TNF) xunto cun segundo sinal. Por outra parte, o factor de crecemento transformante beta (TGF-β) proporciona un forte sinal inhibitorio para a iNOS, mentres que a interleucina-4 (IL-4) e a IL-10 proporcionan sinais inhibitorios febles. Deste modo, o sistema inmunitario pode regular o armamento que teñen os fagocitos para intervir nas inflamacións e respostas inmunitarias. O óxido nítrico é segregado en forma de radicais libres nas respostas inmunitarias e é tóxico para as bacterias e parasitos intracelulares, como, por exemplo, *Leishmania* e malaria; os mecanismos utilizados inclúen danos no ADN e a degradación de centros de ferro-xofre a ións de ferro e compostos de nitrosilos de ferro.

Como resposta a estas accións inmunitarias, en moitos patóxenos bacterianos evolucionaron mecanismos para a resistencia ao óxido nítrico. Como o óxido nítrico podería funcionar como molécula inflamatoria en condicións como a asma, hai un crecente interese no uso do óxido nítrico exhalado como proba respiratoria en enfermidades nas que hai inflamación das vías aéreas.

O óxido nítrico pode contribuír a danos por reperfususión cando se producen cantidades excesivas durante a reperfusión (volta da circulación sanguínea despois dun período de isquemia) que reaccionan co superóxido para producir o nocivo oxidante peroxinitrito. En contraste, o óxido nítrico inhalado axuda a sobrevivir e recuperarse do envelenamento polo herbicida paraquat, o cal produce superóxidos que danan os tecidos pulmonares e dificulta o metabolismo de NOS.

En plantas, o óxido nítrico pode producirse por calquera destas catro rutas: (i) óxido nítrico sintase dependente de L-arxinina, (aínda que e debate a existencia nas plantas de homólogos das NOS animais), (ii) nitrato redutase unida a membranas, (iii) cadea de transporte electrónico mitocondrial, ou (iv) reaccións non encimáticas. Nas plantas, é unha molécula de sinalización, actúa principalmente contra o estrés oxidativo e tamén xoga un papel nas interaccións planta-patóxeno. Tratando as flores cortadas e outras plantas con óxido nítrico aumenta o tempo que estas tardan en murchar.

Dous importantes mecanismos de reacción do óxido nítrico son a S-nitrosación de grupos tiol, e a nitrosilación de ións de metais de transición. A S-nitrosación implica a conversión (reversible) de grupos tiol, como os dos residuos de cisteína das proteínas, para formar S-nitrosotiois (RSNOs). A S-nitrosación é un mecanismo para a regulación postraducional dinámica da maioría ou de todas as principais clases de proteínas. O segundo mecanismo, a nitrosilación, implica a unión de NO a ións de metais de transición como o ferro e o cobre. Nesta función, o NO denomínase ligando nitrosilo. Os casos típicos implican a nitrosilación de hemoproteínas, como os citocromos, que altera así a actividade encimática normal. Os ións ferro nitrosilados son especialmente estables, xa que a unión do ligando nitrosilo ao ión ferroso (Fe(II)) é moi forte. A hemoglobina é un exemplo notable dunha proteína hemo que pode ser modificado polo NO por ambas as vías: o NO pode unirse directamente ao hemo na reacción de nitrosilación, e independentemente formar S-nitrosotiois por S-nitrosación de restos tiol.

### Mecanismo de acción 
Hai varios mecanismos polos cales o NO pode afectar á bioloxía das células vivas. Entre eles están a oxidación de proteínas que conteñen ferro como a ribonucleótido redutase e a aconitase, a activación da guanilato ciclase soluble, a ADP-ribosilación de proteínas, a nitrosilación de grupos sulfhidrilo de proteínas, e a activación do factor regulador do ferro. O inmunosupresor FK506 inhibe o NF-κB, a expresión xénica de iNOS (NO sintase inducible) e a produción de NO en resposta á inflamación.

O NO actúa por medio da estimulación da guanilato ciclase soluble, que é un encima heterodimérico coa subseguinte formación de GMP cíclico. O GMP cíclico activa a proteína quinase G, a cal causa a recaptación de Ca2+ e a apertura de canles de potasio activadas por calcio. A caída na concentración de Ca2+ asegura que a quinase da cadea lixeira da miosina (MLCK) xa non poderá fosforilar a molécula de miosina, o que detén o ciclo de pontes cruzadas necesario para a contracción e orixina a relaxación das células do músculo liso.

## Usos médicos 
### Uso neonatal 
Mesturas de óxido nítrico/oxíxeno utilízanse en coidados intensivos para promover a dilatación capilar e pulmonar para tratar a hipertensión pulmonar primaria na aspiración post-meconio en pacientes neonatais e relacionada con defectos conxénitos. Estas mesturas de gases son a miúdo usadas como último recurso antes do uso da oxixenación por membrana extracorpórea. A terapia de óxido nítrico ten o potencial de incrementar significativamente a calidade de vida e, nalgúns casos, salvar as vidas de nenos neonatos en risco de sufrir unha enfermidade vascular pulmonar.

O óxido nítrico inhalado está contraindicado no tratamento de neonatos que dependen dunha derivación dereita-esquerda da circulación sanguínea.

Hai algúns problemas asociados á utilización de óxido nítrico en neonatos, como erros na dose asociados co sistema de administración, hipotensión e hipoxemia asociadas coa retirada súbita do fármaco, edema pulmonar en pacientes con síndrome CREST (esclerose sistémica cutánea), e mesmo dores de cabeza no persoal do hospital causados polo óxido nítrico.

### Usos pediátricos e en adultos 
Nalgúns países, como EUA, o uso do óxido nítrico só está permitido en neonatos. Aos adultos non se lles fai inhalar NO nas unidades de coidados intensivos a non ser en casos individualizados, acompañando outras terapias definitivas para tratar as causas de hipoxias respiratorias.

### Embolismo pulmonar 
O óxido nítrico adminístrase como terapia de emerxencia en pacientes con insuficiencia ventricular dereita aguda secundaria dun embolismo pulmonar.

### Farmacoloxía 
O óxido nítrico considérase un fármaco anti-anxina de peito: Causa vasodilatación, o que axuda a aliviar a dor isquémica (anxina) ao diminuír o traballo que ten que facer o corazón. Ao dilatar os vasos sanguíneos, os fármacos de óxido nítrico diminúen a presión arterial e a presión no ventrículo esquerdo.

Esta vasodilatación non fai diminuír o volume de sangue que bombea o corazón, senón que fai decrecer a forza coa que o músculo cardíaco ten que bombear un mesmo volume de sangue. As pílulas de nitroglicerina, tomadas baixo a lingua, utilízanse para previr ou tratar a dor de peito aguda. A nitroglicerina reacciona cun grupo sulfhidrilo (–SH) producindo óxido nítrico, o cal vasodilata, aliviando a dor. Outro uso potencial do óxido nítrico é para aliviar as disfuncións contráctiles da vexiga urinaria, e probas recentes indican que os nitratos poden ser beneficiosos para o tratamento da anxina debido ao consumo reducido de oxíxeno no miocardio tanto porque decrece a precarga e poscarga como por certa vasodilatación directa dos vasos coronarios.

O óxido nítrico inhalado parece incrementar a presión parcial do oxíxeno arterial (PaO2) ao dilatar os vasos pulmonares en áreas mellor ventiladas dos pulmóns, movendo o fluxo sanguíneo pulmonar fóra dos segmentos do pulmón que teñen unha baixa proporción ventilación/perfusión (V/Q) cara a segmentos con proporcións normais ou mellores.

#### Farmacocinética 
En canto á súa farmacocinética, o óxido nítrico absórbese sistemicamente despois da súa inhalación. A maioría do óxido nítrico pasa ao sangue da rede de capilares pulmonar, onde se combina coa hemoglobina que está saturada de oxíxeno nun 60 a 100%.

O nitrato foi identificado como o metabolito predominante do óxido nítrico que se excreta na urina, e supón >70% da dose de óxido nítrico inhalada. O nitrato é retirado do plasma nos riles a unha velocidade que se aproxima á velocidade de filtración glomerular.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Bibliografía 
* Butler A. e Nicholson R.; "Life, death and NO." Cambridge 2003. ISBN 978-0-85404-686-7.
* van Faassen, E. E.; Vanin, A. F. (eds); "Radicals for life: The various forms of Nitric Oxide." Elsevier, Amsterdam 2007. ISBN 978-0-444-52236-8.
* Ignarro, L. J. (ed.); "Nitric oxide:biology and pathobiology." Academic Press, San Diego 2000. ISBN 0-12-370420-0.

### Ligazóns externas 
* International Chemical Safety Card 1311
* CDC – NIOSH Pocket Guide to Chemical Hazards
* Premio Nobel de Medicina de 1998 polo descubrimento do papel do óxido nítrico na regulación cardiovascular
* Papel do óxido nítrico na saúde e diabete. 
* Microscale Gas Chemistry: Experiments with Nitrogen Oxides 
* Your Brain Boots Up Like a Computer – novas visións sobre o papel biolóxico do óxido nítrico.
* Assessing Potencial do óxido nítrico no pé diabético
* New Discoveries About Nitric Oxide Can Provide Drugs For Schizophrenia
* Óxido nítrico na Chemical Database