Quimioterapia

::*Este artigo trata sobre a quimioterapia contra o cancro. Para a quimioterapia contra axentes infecciosos ver Quimioterapia antimicrobiana.*

[miniatura|Muller que está a ser tratada con quimioterapia con [docetaxel para un cancro de mama. Protexe mans e pés para aliviar a dor nas uñas.]]
A **quimioterapia** (ás veces abreviada como **quimio**) é un tipo de tratamento do cancro que utiliza substancias químicas, especialmente un ou máis fármacos anticancro (axentes quimioterápicos) que se administran como parte dun réxime de tratamento estandarizado (réxime de quimioterapia). A quimioterapia pode administrarse con intención curativa, ou pode ter o obxectivo de prolongar a vida ou de reducir os síntomas (quimioterapia paliativa). Xunto coa terapia hormonal e a terapia dirixida a diana (*targeted therapy*), é unha das principais ramas da oncoloxía médica (farmacoterapia contra o cancro). Estas modalidades úsanse a miúdo en conxunción con outros tratamentos, como a radioterapia, cirurxía, ou terapia de hipertermia. Algúns fármacos quimioterápicos utilízanse tamén para tratar outras condicións, como a amiloidose primaria, espondilite anquilosante, esclerose múltiple, enfermidade de Crohn, psoríase, artrite psoriátrica, lupus eritematoso sistémico, artrite reumatoide e escleroderma.

Os axentes quimioterápicos tradicionais son citotóxicos, é dicir, actúan matando as células que se dividen rapidamente, que é unha das principais propiedades da maioría das células cancerosas. Isto significa que a quimioterapia tamén dana a outras células que se dividen rapidamente en circunstancias normais: células da medula ósea, do tracto dixestivo, e folículos pilosos. Isto ten como resultado os efectos laterais máis comúns da quimioterapia, que son: mielosupresión (diminución da produción de células sanguíneas, e, por tanto, tamén inmunosupresión), mucosite (inflamación da mucosa que tapiza o tracto dixestivo), e alopecia (caída do cabelo).

Algúns fármacos anticancro novos (por exemplo, varios anticorpos monoclonais) non son citotóxicos indiscriminadamente, senón que afectan só a proteínas diana que se expresan anormalmente en células cancerosas e que son esenciais para o seu crecemento. Estes tratamentos denomínanse xeralmente terapia dirixida a diana (diferente da quimioterapia clásica) e úsanse xeralmente xunto con axentes quimioterápicos tradicionais en réximes de tratamento antineoplásticos.

A quimioterapia pode utilizar un fármaco de cada vez (quimioterapia dun axente) ou varios fármacos á vez (quimioterapia de combinación ou poliquimioterapia). A combinación de quimioterapia e radioterapia denomínase quimiorradioterapia. A quimioterapia que usa fármacos que só adquiren actividade citotóxica coa exposición á luz chámase fotoquimioterapia ou terapia fotodinámica.

## Outros usos do termo 
A palabra quimioterapia, sen máis cualificativos, utilízase hoxe maioritariamente para os tratamentos do cancro, e este é o sentido no que se tratará neste artigo, pero o significado do termo tanto historicamente coma actualmente é máis amplo. No seu sentido máis simple, quimioterapia é o tratamento dunha doenza mediante o uso de substancias químicas, especialmente para matar microorganismos. Utilízase o termo para referirse aos tratamentos con antibióticos e compostos antimicrobianos (*quimioterapia antimicrobiana*). Con este significado amplo tamén se usa o termo farmacoterapia. Neste sentido, o primeiro axente quimioterapéutico moderno foi a arsfenamina, un composto de arsénico descuberto en 1909 e usado para tratar a sífilis, despois substituído polas sulfamidas e a penicilina. Outros usos denominados tamén quimioterapia son a utilización de axentes químicos para o tratamento de doenzas autoinmunes e a supresión do rexeitamento de transplantes (inmunosupresión).

## Estratexias de tratamento 
Hai varias estratexias de administración de fármacos quimioterapéuticos contra o cancro. A quimioterapia pode administrarse como un intento de curar ou pode tratar de prolongar a vida ou de paliar os síntomas.
* A quimioterapia da modalidade combinada é o uso de fármacos xunto con outros trratamentos do cancro como a radioterapia, ciruruxía e/ou terapia de hipertermia.
* A quimioterapia de indución é o tratamento de primeira liña do cancro cun fármaco quimioterapéutico. Este tipo de quimioterapia utilízase para intentar a curación.
* A quimioterapia de consolidación adminístrase despois da remisión para prolongar o tempo libre de enfermidade global e mellorar a supervivencia global. O fármaco que se administra é o mesmo que conseguiu a remisión.
* A quimioterapia neoadxuvante adminístrase antes dun tratamento local como a cirurxía, e deséñase para facer encoller un tumor primario.
* A quimioterapia adxuvante adminístrase despois dun tratamento local (radioterapia ou cirurxía). Tamén se pode utilizar cando hai pouca evidencia da presenza dun cancro, pero hai risco de reaparición.
* A quimioterapia de mantemento é un tratamento repetido a baixa dose para prolongar a remisión. Os réximes de quimioterapia actuais aplican o tratamento co fármaco en ciclos, e a frecuencia e duración dos tratamentos está limitada pola toxicidade no paciente.

### Eficacia 
A eficacia da quimioterapia depende do tipo de cancro e do seu estadio. A efectividade global vai desde ter efectos curativos nalgúns cancros, como algunhas leucemias, a ser ineficaz, como nalgúns tumores cerebrais, e ser innecesaria noutros, como na maioría dos cancros de pel non melanomas.

Unha investigación publicada en 2004 atopou unha baixa eficiacia da contribución da quimioterapia citotóxica á supervivencia en 5 anos en certos tipos de cancros, pero son necesarios máis estudos.

### Dose 
[miniatura|esquerda|Relación de resposta á dose da morte celular producida por fármacos quimioterapéuticos sobre células cancerosas e normais. A doses altas a porcentaxe de células cancerosas e normais que morren é moi similar. Por esta razón, as doses elíxense para que a actividade antitumoral exceda a morte de células normais. O estudo só incluía 9 suxeitos humanos. Cando se introduciu a quimioterapia na década de 1950, adoptouse a fórmula da área de superficie corporal como o estándar oficial para a dosificación da quimioterapia a falta dunha mellor opción.

Recentemente, a validez deste método para calcular doses uniformes foi cuestionada. A razón disto é que a fórmula só ten en conta o peso e altura do individuo. Pero a absorción e eliminación do fármaco están influídas por múltiples factores, como a idade, sexo, metabolismo, estado da enfermidade, funcionamento dos órganos, interaccións fármaco-fármaco, xenética, e obesidade, o cal ten un importante impacto na concentración real do fármaco no torrente sanguíneo do paciente. Como resultado, hai unha gran variabilidade na concentración de fármacos quimioterapéuticos sistémicos entre pacientes nos que a dosificación se fixo baseándose na área de superficie corporal, e demostrouse que esta variabilidade pode ser unha diferenza de máis de 10 veces para moitos destes fármacos. Noutras palabras, se dous pacientes reciben a mesma dose dun determinado fármaco baseándose na área de superficie corporal, a concentración desa droga no sangue dun paciente pode ser 10 veces maior ou 10 veces menor do que noutro paciente. Por exemplo, nun ensaio clínico aleatorizado, os investigadores atoparon que un 85% dos pacientes con cancro colorrectal con metástases tratados con 5-fluorouracilo (5-FU) non estaban recibindo a dose terapéutica óptima cando se dosificaban baseándose nos estándares da área de superficie corporal; deles, o 68% estaba dosificado insuficientemente e o 17% estaba sobredosificado. Debido á maior área de superficie corporal destas persoas, os médicos a miúdo reducen a dose prescrita pola fórmula da área de superficie corporal para evitar unha posible [sobredose. e busulfán depende dos resultados de probas sanguíneas para calcular a dose óptima para cada paciente. Tamén se dispón de probas sanguíneas sinxelas para a optimización de dose do metotrexato, 5-FU, paclitaxel, e docetaxel.

### Tipos 
[miniatura|esquerda|Dúas bases do ADN que están entrelazadas por unha [mostaza nitroxenada. As diferentes mostazas nitroxenadas teñen distintos grupos químicos (R). As mostazas nitroxenadas xeralmente alquilan o nitróxeno N7 da guanina (tal como se mostra aquí) pero poden alquilar tamén outros átomos. O ADN está feito de dúas febras e as moléculas poden unirse dúas veces a unha das febras do ADN (enlaces cruzados intrafebra) ou pode unirse unha vez a cada febra (enlaces cruzados interfebra). Se a célula trata de replicar un ADN que ten enlaces cruzados durante a división celular, ou trata de reparalo, as febras do ADN poden romper. Isto leva a unha forma de morte celular programada chamada apoptose. cisplatinos e derivados, e os axentes alquilantes non clásicos. Entre as mostazas nitroxenadas están a mecloretamina, ciclofosfamida, melfalán, clorambucil, ifosfamida e busulfán. Entre as nitrosoureas están a N-nitroso-N-metilurea (MNU), carmustina (BCNU), lomustina (CCNU) e semustina (MeCCNU), fotemustina e streptozotocina. Exemplos de tetrazinas son a dacarbazina, mitozolomida e temozolomida. As aziridinas inclúen a tiotepa, mitomicina e diaziquona (AZQ). O cisplatino e derivados inclúen o cisplatino, carboplatino e oxaliplatino. Afectan ao funcionamento celular ao formaren enlaces covalentes cos grupos amino, carboxilo, sulfhidrilo, e fosfato en moléculas bioloxicamente importantes. Os axentes alquilantes non clásicos son compostos como a procarbazina e a hexametilmelamina. Estes fármacos exercen os seus efectos ao bloquear encimas necesarios para a síntese de ADN ou son incorporados ao ADN ou ARN. Ao inhibiren os encimas implicados na síntese de ADN, impiden a mitose porque o ADN non pode duplicarse. Ademais, despois de que se produce unha incorporación incorrecta de moléculas no ADN, poden producirse danos no ADN e indúcese a morte celular programada (apoptose). A diferenza dos axentes alquilantes, os antimetabolitos son dependentes do ciclo celular. Isto significa que só funcionan durante unha parte específica do ciclo celular, neste caso a fase S (a fase de síntese do ADN). Por esa razón, a unha certa dose, o efecto faise plano e proporcionalmente non ocorren máis mortes celulares ao incrementarse a dose. Os subtipos de antimetabolitos son os análogos de desoxinucleósidos antifolatos, fluoropirimidinas, e tiopurinas. Pemetrexed é outro antimetabolito que afecta á produción de purinas e pirimidinas, e, por tanto, tamén inhibe a síntese de ADN. Inhibe principalmente o encima timidilato sintase, pero tamén ten efectos sobre a DHFR, a aminoimidazol carboxamida ribonucleótido formiltransferase e a glicinamida ribonucleótido formiltransferase. As fluoropirimidinas inclúen o fluorouracilo e a capecitabina. O fluorouracilo é un análogo de nucleobase que se metaboliza nas células para formar polo menos dous produtos activos, a 5-fluourouridina monofosfato (FUMP) e a 5-fluoro-2'-desoxiuridina 5'-fosfato (fdUMP). A FUMP é incorporada no ARN e a fdUMP inhibe o encima timidilato sintase; e ambas as cousas levan á morte celular. Os análogos de desoxinucleósidos inclúen a citarabina, gemcitabina, decitabina, Vidaza, fludarabina, nelarabina, cladribina, clofarabina e pentostatina. Entre as tiopurinas están a tioguanina e a mercaptopurina. Os microtúbulos son estruturas dinámicas, o que significa que están permanentemente ensamblándose e desensamblándoe. Os alcaloides de Vinca e os taxanos son os dous principais grupos de axentes antimicrotúbulos, e, aínda que ambos poden causar disfunción dos microtúbulos, os seus mecanismos de acción son completamente opostos. Os alcaloides de Vinca impiden a formación dos microtúbulos, mentres que os taxanos impiden a desemsamblaxe dos microtúbulos. Ao faceren iso, impiden que as células cancerosas completen a mitose, polo que se detén o ciclo celular e indúcese a morte celular programada (apoptose).

Os alcaloides de Vinca derivan da planta endémica de Madagascar *Catharanthus roseus* (anteriormente chamada *Vinca rosea*). Únense a sitios específicos da tubulina, inhibindo a ensamblaxe da tubulina en microtúbulos. Os alcaloides de Vinca orixinais son compostos completamente naturais entre os que están a vincristina e a vinblastina. Despois do éxito obtido con estas drogas, producíronse outros alcaloides de Vinca semisintéticos: vinorelbina, vindesina, e vinflunina.

#### Inhibidores da topoisomerase 
miniatura|Inhibidores das topoisomerases I e II.
Os inhibidores da topoisomerase son fármacos que afectan a actividade de dous encimas topoisomerases: topoisomerase I e topoisomerase II. Cando se desenrola a dobre hélice do ADN, durante a replicación do ADN ou a transcrición, por exemplo, o ADN adxacente que non se abriu enrólase máis apertadamente (superenrolamento), como cando se abre a parte do medio dunha corda enroscada. Para aliviar o estrés causado por este efecto colaboran en parte as encimas topoisomerases. Estas producen roturas de dobre febra ou de febra sinxela no ADN, reducindo a tensión na febra de ADN. Isto permite que teña lugar o desenrolamento normal do ADN durante a replicación ou transcrición. A inhibición das topoisomerases I ou II interfire con estes dous procesos.

Dous inhibidores da topoisomerase I chamados irinotecán e topotecán deriváronse semisinteticamente da camptotecina, que se obtén da árbore chinesa ornamental *Camptotheca acuminata*.

#### Antibióticos citotóxicos 
Os antibióticos citotóxicos son un variado grupo de fármacos que teñen varios mecanismos de acción mediante os cales interrompen a división celular. Neste grupo están as antraciclinas e outros fármacos como a actinomicina, bleomicina, plicamicina, e mitomicina. A doxorrubicina e a daunorrubicina foron as dúas primeiras antraciclinas coñecidas, que se obtiveron de cepas da bacteria *Streptomyces peucetius*. Derivados destes compostos son a epirrubicina e a idarrubicina. Outros fármacos usados clinicamente do grupo das antraciclinas son a pirarrubicina, aclarrubicina, e mitoxantrona. Os mecanismos das antraciclinas inclúen a intercalación do ADN (as moléculas insírense entre as dúas febras do ADN), xeración de radicais libres moi reactivos que danas moléculas intracelulares e a inhibición das topoisomerases. A actinomicina é unha molécula complexa que se intercala no ADN e impide a síntese de ARN. A bleomicina, un glicopéptido illado de *Streptomyces verticillus*, tamén se intercala no ADN, pero produce radicais libres que danan o ADN. Isto ocorre cando a bleomicina se une a un ión metálico, sofre redución química e reacciona co oxíxeno. A mitomicina é un antibiótico citotóxico con capacidade de alquilar o ADN.

### Administración do fármaco 
[miniatura|140px|Frasco de [ciclofosfamida para a súa administración por goteo por vía intravenosa.]]
A maioría da quimioterapia adminístrase por vía intravenosa, aínda que varios axentes poden administrarse por vía oral (por exemplo, melfalán, busulfán, capecitabina).

Hai moitos métodos intravenosos para a administración de fármacos, como distintos tipos de catéteres e mesmo portos implantables. Estes aparellos teñen diferentes aplicacións en canto á duración do tratamento de quimioterapia, método de administración e tipos de axentes quimioterápicos.

Dependendo do paciente, do cancro, do estado do cancro, do tipo de quimioterapia, e da dose, a terapia intravenosa pode administrarse en pacientes internados no hospital ou non internados. Para a administración de quimioterapia intravenosa prolongada, frecuente ou continua, hai varios sistemas que poden implantarse cirurxicamente na vasculatura para manter un acceso continuo. Os sistemas usados comunmente son a liña Hickman, o Port-a-Cath, e a liña PICC (catéter central inserido perifericamente). Teñen un baixo risco de infección, son moito menos proclives a xerar flebite ou extravasación, e evitan a necesidade de facer repetidas insercións de cánulas periféricas.

A perfusión de membros illados (usado a miúdo no melanoma), ou a infusión localizada da quimioterapia no fígado ou nos pulmóns utilizouse para tratar algúns tumores. O principal propósito destas estratexias é administrar unha dose moi alta de quimioterapia nos sitios do tumor sen causar un dano sistémico abafador. Estas estratexias poden axudar a controlar as metástases solitarias ou limitadas, pero son por definición non sistémicas, e, por tanto, non serven para tratar metástases distribuídas ou micrometastases.

As quimioterapias tópicas, como o de 5-fluorouracilo, utilízanse para tratar algúns casos de cancro de pel non melanoma.

Se o cancro afecta ao sistema nervioso central, ou implica enfermidade menínxea, pode administrarse quimioterapia intratecal.

### Inmunosupresión e mielosupresión 
Virtualmente todos os réximes de quimioterapia poden causar unha depresión do sistema inmunitario, xeralmente porque paralizan a actividade da medula ósea e orixinan unha diminución de glóbulos brancos, vermellos e plaquetas no sangue.
Cando se produce anemia e trombocitopenia, estas poden mellorar cunha transfusión de sangue. A neutropenia (unha diminución do reconto de granulocitos neutrófilos por debaixo do 0,5 x 109/litro) pode melorar con factores estimulantes das colonias de granulocitos (G-CSF) sintéticos, como por exemplo filgrastim ou lenograstim.

En casos moi graves de mielosupresión, que ocorren nalgúns réximes, case todas as células nai da medula ósea (a partir das que se producen as células sanguíneas brancas e vermellas) son destruídas, o que significa que serán necesarios transplantes de medula ósea *aloxénicos* ou *autólogos*. (Nos transplantes autólogos de medula ósea, éxtráense células dun paciente antes do tratamento, faise que se multipliquen e despois son reinxectadas; nos transplantes *aloxénicos*, a fonte é un doante.) Porén, algúns pacientes poden seguir tendo doenzsas debido a esta interferencia coa medula ósea.

Malia que se lle recomenda aos pacientes que laven as mans, eviten as persoas doentes, e tomen outras medidas para reducir as infeccións, aproximadamente o 85% das infeccións que adquiren débense a microorganismos que aparecen de forma natural no propio tracto gastrointestinal dos pacientes (incluíndo a cavidade oral) e na pel. Poden manifestarse como infeccións sistémicas, como sepses, ou como gromos localizados, como os do Herpes simplex, herpes zóster, ou outros herpesvirus. Ás veces, os tratamentos de quimioterapia deben pospoñerse porque o sistema inmunitario está a un nivel baixo crítico.

No Xapón, o goberno aprobou o uso dalgúns fungos medicinais como *Trametes versicolor*, para contrarrestar a depresión do sistema inmunitario en pacientes sometidos a quimioterapia.

### Tiflite 
Debido á supresión do sistema inmunitario, a tiflite (unha infección intestinal) é unha "complicación gastroientestinal da quimioterapia que pode ser mortal"  A tiflite é unha infección intestinal que se pode manifestar con síntomas como náuseas, vómitos, diarrea, e abdome distendido, febre, escalafríos, ou dor abdominal e sensibilidade.

A tiflite é unha urxencia médica. Ten un prognóstico moi desfavorable e a miúdo é mortal a non ser que sexa detectada rapidamente e tratada agresivamente. O tratamento exitoso depende do diagnóstico temperán cando hai moitos síntomas sospeitosos e o uso de escaneos de tomografía computadorizada, un tratamento inoperativo en certos casos complicados, e ás veces pode decidirse unha hemicolectomía para impedir a recorrencia. A malnutrición e a deshidratación poden producirse cando o paciente non come ou bebe dabondo, ou vomita frecuentemente, debido aos danos gastrointestinais. Isto pode causar unha rápida perda de peso, ou ocasionalmente un aumento de peso, se o paciente come de máis nun esforzo por calmar as náuseas ou ardores de estómago. O aumento de peso pode tamén ser causado por algunhas medicacións con esteroides. Estes efectos secundarios poden con frecuencia reducirse ou eliminarse con fármacos antieméticos. Xeralmente recoméndanse medidas como comer con frecuencia pequenas cantidades de alimentos e beber líquidos claros ou infusións de xenxibre. En xeral, este é un efecto temporal, e desaparece xeralmente nunha semana unha vez rematado o tratamento. Porén, é conveniente ter moita precaución, xa que a diarrea e o inchamento son tamén síntomas da tiflite, que pode ser mortal e requite un tratamento urxente.

### Anemia 
A anemia en pacientes de cancro pode ser un resultado combinado causado pola quimioterapia mielosupresora, e outras causas relacionadas co cancro como as hemorraxias, destrución de células sanguíneas (hemólise), doenzas hereditarias, disfuncións renais, deficiencias nutricionais e anemia asociada a enfermidades crónicas. Entre os tratamentos para mitigar a anemia están o uso de hormonas para impulsar a produción de sangue (eritropoetina), suplementos de ferro, e transfusións de sangue. A terapia mielosupresora pode causar unha propensión a sangrar facilmente, que leve a unha anemia. Os medicamentos que matan as células que se dividen rapidamente ou células sanguíneas poden reducir o número de plaquetas no sangue, o cal pode ter como resultado hematomas e hemorraxias. Uns recontos extremadamente baixos de plaquetas poden ser mellorados temporalmente por medio de transfusións de plaquetas e estanse a desenvolver novos fármacos que incrementan os recontos de plaquetas durante a quimioterapia. Ás veces, os tratamentos de quimioterapia teñen que adiarse para permitir que se recuperen os recontos plaquetarios.

### Fatiga 
A fatiga pode ser consecuencia do cancro ou do seu tratamento, e pode durar meses ou anos despois do tratamento. Unha causa fisiolóxica desta fatiga é a anemia, que pode ser causada pola quimioterapia, cirurxía, radioterapia, enfermidades metastáticas ou primarias e depleción nutricional. O exercicio anaeróbico é beneficioso para reducir a fatiga en persoas con tumores sólidos.

### Náuseas e vómitos 
As náuseas e os vómitos son dous dos efectos secundarios máis temidos do tratamento do cancro polos pacientes e as súas familias. En 1983, Coates et al. atoparon que os pacientes que recibían quimioterapia poñían as náuseas e vómitos como o primeiro e segundo efecto secundario máis grave, respectivamente. Ata o 20% dos pacientes que daquela recibían axentes fortemente emetoxénicos pospoñían ou mesmo rexeitaban seguir tratamentos que eran potencialmente curativos. As náuseas e vómitos inducidos pola quimioterapia son comúns en moitos tratamentos e algunhas formas de cancro. Desde a década de 1990, apareceron varios tipos novos de antieméticos, que se converteron nun estándar case universal para os réximes de quimioterapia, e axudaron a xestionar satisfactoriamente estes síntomas nunha gran proporción de pacientes. A medicación efectiva destes síntomas desagradables e ás veces incapacitantes ten como resultado un incremento na calidade de vida dos pacientes e ciclos de tratamento máis eficientes, debido a un menor número de paradas no tratamento debido á mellor tolerancia polo paciente, e debido tamén a que este ten unha mellor saúde global.

### Perda de pelo 
A quimioterapia pode causar caída dos cabelos (alopecia) ao matar as células que se dividen rapidamente; outros medicamentos poden causar un adelgazamento dos cabelos. Xeralmente son efctos temporais: os cabelos xeralmente empezar a volver a crecer en poucas semanas despois do último tratamento, e poden ás veces cambiar de cor, textura, grosor e tipo. Ás veces o cabelo ten unha tendencia a rizarse cando volve a medrar, orixinando "rizos de quimio". As caídas de cabelo graves ocorren as máis das veces cando se usan fármacos como a doxorrubicina, daunorrubicina, paclitaxel, docetaxel, ciclofosfamida, ifosfamida e etoposide. O adelgazamento permanente do cabelo pode ser o resultado dalgúns réximes de quimioterapia estándar.

A caída dos cabelos producida pola quimioterapia ocorre por un mecanismo non androxénico, e pode manifestarse como unha alopecia total (*totalis*), efluvio telóxeno ou menos a miúdo como unha alopecia en determinadas áreas ou "calvas" (*alopecia areata*). Está xeralmente asociada co tratamento sistémico debido á alta taxa mitótica dos folículos pilosos, e é máis reversible que a perda de cabelo androxénica, aínda que tamén se poden dar casos permanentes. A quimioterapia induce a caída dos cabelos nas mulleres máis a miúdo que en homes.

O arrefriamento do coiro cabeludo ofrece un medio de previr a caída do pelo tanto temporal coma permanente; porén, sinaláronse algúns posibles perigos no uso deste método (ver gorra hipotérmica).

### Neoplasma secundario 
Pode desenvolverse unha neoplasia secundaria despois dunha quimioterapia exitosa ou tratamento de radioterapia. A neoplasia secundaria máis común é a leucemia aguda secundaria mieloide, que se desenvolve principalmente despois do tratamento con axentes alquilantes ou inhibidores da topoisomerase. Os superviventes dun cancro que tiveron na súa infancia teñen 13 veces máis posibilidade de ter despois un neoplasma secundario durante os 30 anos posteriores ao tratamento que a poboación xeral. Pero non todo este incremento pode atribuírse á quimioterapia.

### Infertilidade 
Algúns tipos de quimioterapia son gonadotóxicos e poden causar infertilidade. Entre as quimioterapias cun alto gro de risco a este respecto están o uso de procarbazina e outros fármacos alquilantes como a ciclofosfamida, ifosfamida, busulfán, melfalán, clorambucil, e clormetino. Esta perda non é necesariamente un efecto directo dos axentes quimioterapéuticos, pero podería deberse a unha taxa incrementada da iniciación do crecemento de folículos para repoñer os folículos en desenvolvemento danados. Dado que a metade dos pacientes de cancro son vellos, estes efectos adversos son só relevantes para unha minoría dos pacientes. Un estudo en Francia realizado entre 1999 e 2011 chegou á conclusión que a conxelación de embrións antes da administración de axentes gonadotóxicos a mulleres causaba un atraso no tratamento no 34% dos casos, e producíase un nacemento dun fillo vivo no 27% das mulleres sobreviventes que querían quedar preñadas, cun tempo de seguimento do estudo de entre 1 e 13 anos.

Entre os axentes potencialmente protectores ou atenuantes están os análogos de GnRH (hormona liberadora da gonadotropina), que en varios estudos se comprobou que teñen un efecto protector *in vivo* en humanos, pero algúns estudos non mostraron dito efecto. A esfingosina-1-fosfato (S1P) mostrou un efecto similar, pero o seu mecanismo de inhibición da vía apoptótica da esfingomielina pode tamén interferir coa acción apoptótica dos fármacos quimioterápicos.

Na quimioterapia aplicada como un réxime acondicionante en transplantes de células nai hematopoéticas, un estudo de pacientes acondicionados só con ciclofosfamida para a anemia aplástica grave obtivo o resultado de que se producía a recuperación do ovario en todas as mulleres menores de 26 anos no momento do transplante, pero só en 5 das 16 mulleres maiores de 26 anos.

### Teratoxenicidade 
A quimioterapia é potencialmente teratoxénica durante o embarazo, especialmente durante o primeiro trimestre, ata o punto que ás veces se formula a posibilidade de considerar o aborto en mulleres xestantes sometidas a quimioterapia. A exposición no segundo e terceiro trimestres xeralmente non incrementa o risco teratoxénico e os efectos adversos sobre o desenvolvemento cognitivo, pero pode incrementar o risco de diversas complicacións no embarazo e mielosupresión fetal. Entre os fármacos quimioterápicos asociados con neuropatía periférica están a talidomida, epotilonas, alcaloides de Vinca, taxanos, inhibidores do proteasoma, e os fármacos baseados no platino. Se aparece ou non a neuropatía periférica inducida por quimioterapia, e o grao desta, dependen do fármaco utilizado, a duración do seu uso, a cantidade total consumida e de se o paciente tiña xa unha neuropatía periférica. Aínda que os síntomas son principalmente sensoriais, nalgúns casos afecta aos nervios motores e ao sistema nervioso autónomo. A miúdo esta neuropatía aparece despois da primeira dose de quimioterapia e aumenta a súa gravidade se o tratamento continúa, pero esta progresión normalmente estabilízase ao completar o tratamento. Os fármacos baseados no platino son a excepción; con eles a sensación pode continuar empeorando varios meses despois de rematar o tratamento. Algunhas neuropatías periféricas inducidas pola quimioterapia parecen ser irreversibles.

### Trastornos cognitivos 
Algúns pacientes padecen fatiga ou problemas neurocognitivos non específicos, como incapacidade de concentrarse; isto denomínase ás veces trastorno cognitivo posquimioterapia.

### Síndorme de lise de tumores 
Especialmente en casos de tumores grandes e cancros con altos recontos de glóbulos brancos, como linfomas, teratomas, e algunhas leucemias, algúns pacientes desenvolven síndrome de lise de tumores. A rotura rápida de células cancerosas causa a liberación de compostos químicos do interior das células. Despois diso, aparecen altos niveis de ácido úrico, potasio e fosfato no sangue. Os altos niveis de fosfato inducen un hipoparatiroidismo secundario, que dá lugar a baixos niveis de calcio no sangue. Isto causa danos nos riles e os altos niveis de potasio poden orixinar arritmia cardíaca. Aínda que é posible a profilaxe e esta se inicia en pacientes con tumores grandes, este é un efecto secundario perigoso que pode causar a morte se non se trata.

### Danos orgánicos 
A cardiotoxicidade (danos ao corazón) é especialmente común co uso de antraciclinas (doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, e doxorrubicina liposómica). A causa disto é moi probablemente a produción de radicais libres na célula e os conseguintes danos no ADN. Outros axentes quimioterapéuticos que poden causar cardiotoxicidade, pero cunha incidencia máis baixa, son a ciclofosfamida, docetaxel e clofarabina.

A hepatotoxicidade (danos no fígado) poden causala moitos fármacos citotóxicos. A susceptibilidade dun individuo a sufrir danos no fígado pode ser alterada por outros factores como o propio cancro, hepatite viral, inmunosupresión e deficiencia nutricional. Os danos hepáticos poden consistir en danos nas células hepáticas, síndrome sinusoidal hepática (obstrución das veas do fígado), colestase (na que a bile non flúe desde o fígado ao intestino) e fibrose hepática.

A nefrotoxicidade (danos nos riles) pode causala a síndrome de lise de tumores e tamén se pode deber a efectos directos da eliminación de fármacos nos riles. Os diferentes fármacos afectan distintas partes dos riles e a toxicidade pode ser asintomática (só se detecta en análises de sangue e urina) ou pode causar insuficiencia renal aguda.

A ototoxicidade (danos no oído interno) é un efecto secundario común dos fármacos baseados no platino que pode producir síntomas como mareos e vertixe.

### Outros efectos secundarios 
Efectos secundarios menos comúns son eritemas na pel, pel seca, danos nas uñas, boca seca (xerostomia), retención de auga, e impotencia sexual. Algúns medicamentos poden desencadear reaccións alérxicas ou pseudoalérxicas.

Axentes quimioterapéuticos específicos están asociados con toxicidades específicas de órgano, como enfermidades cardiovasculares (por exemplo, a doxorrubicina), enfermidade pulmonar intersticial (por exemplo, a bleomicina) e ocasionalmente neoplasmas secundarios (por exemplo, a terapia MOPP para a enfermidade de Hodgkin).

## Limitacións 
A quimioterapia non sempre funciona, e mesmo cando é útil, pode non destruír completamente o cancro, especialmente en cancros avanzados. Os pacientes frecuentemente non comprenden as súas limitacións. Nun estudo de pacientes que foran diagnosticados como incurables, con cancro en estado 4, máis de dous terzos dos pacientes con cancro de pulmón e máis de catro quintos dos que tiñan cancro colorrectal aínda pensaban que a quimioterapia probablemetne curaría o seu cancro.

Algunhas barreiras do noso organismo dificultan a acción da quimioterapia. A barreira hematoencefálica supón un difícil obstáculo que hai que superar para que os axentes quimioterapéuticos cheguen ao cerebro. Isto débese a que o cerebro ten un extenso sistema situado para protexelo de compostos químicos nocivos. Os transportadores de fármacos poden bombear os fármacos fóra do cerebro e das células dos vasos sanguíneos cerebrais cara ao líquido cefalorraquídeo e a circulación sanguínea. Estes transportadores bombean cara a fóra a maioría dos fármacos quimioterapéuticos, o cal reduce a súa eficacia no tratamento de tumores cerebrais. Só os axentes alquilantes pequenos lipófilos como a lomustina ou a temozolomida poden cruzar a barreira hematoencefálica.

Outra dificultade é que os vasos sanguíneos que forman parte dun tumor son moi diferentes dos que aparecen en tecidos normais. Un tumor crece, e as células tumorais que están lonxe dos vasos sanguíneos quedan nun ambiente baixo en oxíxeno (hipóxicos). Para contrarrestar isto envían sinais para que crezan novos vasos sanguíneos. A vasculatura de nova formación do tumor non está ben formada e non leva unha cantidade suficiente de rego sanguíneo a todas as áreas do tumor. Isto supón problemas para facer chegar os fármacos ao tumor, xa que moitos fármacos deben chegar ao tumor por vía sanguínea.

## Resistencia 
A resistencia do tumor aos fármacos é unha importante causa do fracaso do tratamento con quimioterapia. Hai varias causas posibles de resistencia ao cancro, unha das cales é a presenza de pequenas proteínas que funcionan como bombas na superficie das células cancerosas que activamente fan saír a quimioterapia fóra da célula. As células cancerosas producen grandes cantidades destas bombas, coñecidas como p-glicoproteínas, coas que se protexen dos quimioterápicos. Están en marcha investigacións sobre estas p-glicoproteínas e outras bombas de efluxo que afectan á quimioterapia. Tamén se investiga sobre medicamentos que inhiban o funcionamento das p-glicoproteínas, pero debido ás toxicidades e interaccións con fármacos anticancro o seu desenvolvemento está sendo difícil. Outro mecanismo de resistencia é a amplificación xénica, un proceso no cal as células cancerosas producen múltiples copias dun xene. Isto supera o efecto que poidan ter os fármacos que reducen a expresión de xenes implicados na replicación. Ao haber máis copias do xene, o fármaco non pode impedir de todo a expresión de dito xene e, por tanto, a célula pode recuperar a súa capacidade proliferativa. As células cancerosas poden tamén causar defectos nas vías celulares da apoptose (morte celular programada). Como moitos fármacos quimioterápicos matan as células cancerosas desta maneira, unha apoptose deficiente permite que estas células sobrevivan, facéndoas resistentes. Moitos fármacos quimioterápicos tamén causan danos no ADN, os cales poden repararse pola acción de encimas da célula que se encargan da reparación do ADN. A regulación á alza destes xenes pode superar os efectos dos danos sufridos no ADN e impedir a indución da apoptose. As mutacións que se poden producir en xenes que producen proteínas que son dianas dos fármacos, como a tubulina, impiden que o fármaco se una á proteína, o que orixina unha resistencia a este tipo de fármacos.

## Citotóxicos e terapias dirixidas a diana 
As terapias dirixidas a diana (*targeted therapies*) son un tipo relativamente novo de fármacos para o cancro que poden superar moitos dos problemas que ten o uso de citotóxicos. Divídense en dous grupos: pequenas moléculas e anticorpos. A toxicidade masiva observada co uso de citotóxicos débese á falta de especificidade celular do fármaco. Matan calquera célula que se divida rapidamente, tanto normal coma tumoral. As terapias dirixidas a diana están deseñadas para afectar a proteínas celulares ou procesos que son utilizados polas células cancerosas. Isto permite aplicar unha alta dose de fármacos aos tecidos cancerosos e unha dose relativamente baixa a outros tecidos. Como se poden utilizar diferentes proteínas para distintos tipos de cancro, os fármacos usados nesta terapia actúan sobre tipos específicos de cancro, ou mesmo en pacientes específicos segundo as características deste. Aínda que os efectos adversos son normalmente menos graves que os dos quimioterápicos citotóxicos, tamén poden darse efectos que poden chegar a ser mortais. Inicialmente, as terapeuticas dirixidas a diana supoñíase que eran selectivas só para unha proteína. Agora está claro que hai a miúdo unha gama de dianas proteicas ás que se pode unir o fármaco. Un exemplo de diana para este tipo de terapia é a proteína producida polo cromosoma Filadelfia, que é unha lesión xenética que se dá comunmente na leucemia mielomonocítica crónica. Esta proteína de fusión ten unha actividade encimática que pode ser inhibida polo imatinib, unha pequena molécula farmacolóxica.

## Mecanismo de acción 
[miniatura|As catro fases do [ciclo celular. G1 (fase de crecemento inicial). S (fase de síntese do ADN). G2 (segunda fase de crecemento en preparación da división celular). M (mitose, na que a célula se divide e produce células fillas que continúan o ciclo celular.]]
O cancro consiste no crecemento incontrolado de células unido ao seu comportamento maligno: invasión e metástases (entre outras características). É causada pola interacción entre a susceptibilidade xenética e factores ambientais. Estes factores fan que se acumulen mutacións xenéticas en oncoxenes (xenes que controlan a velocidade de crecemento das células) e xenes supresores de tumores (xenes que axudan a impedir o cancro), que lle dan ás células cancerosas o seu carácter maligno, como o crecemento incontrolado.

Nun sentido amplo, a maioría dos fármas quimioterápicos funcionan impedindo a mitose, afectando de forma efectiva ás células que se dividen rapidamente. Como estes fármacos causan danos ás células, denomínanse *citotóxicos*. Impiden a mitose por varios mecanismos como danar o ADN e inhibir a maquinaria celular implicada na división celular. Unha teoría que explica por que estes fármacos matan as células cancerosas é que inducen unha forma programada de morte celular chamada apoptose.

Como a quimioterapia afecta á división celular, os tumores con alto índice proliferativo (como os de leucemia mielóxena aguda e os linfomas agresivos, como a enfermidade de Hodgkin) son máis sensibles á quimioterapia, xa que hai unha maior proporción das células diana que están realizando a división celular en todo momento. Os tumores malignos con taxas de crecemento menores, como outros linfomas, tenden a responder á quimioterapia moito máis modestamente. Os tumores heteroxénicos poden tamén presentar variadas sensibilidades aos axentes quimioterápicos, dependendo das poboacións subclonais que haxa dentro do tumor.

## Outros usos 
Algúns fármacos quimioterápicos utilízanse noutras doenzas distintas das cancerosas, como os trastornos autoinmunes, O metotrexato utilízase no tratamento da artrite reumatoide, psoríase, espondilite anquilosante e esclerose múltiple. A ciclofosfamida utilízase ás veces para tratar a nefropatía lúpica, un síntoma común do lupus eritematoso sistémico. A dexametasona xunto co bortezomib ou o melfalán utilízase comunmente como tratamento para a amiloidose de cadea lixeira amiloide (*AL amyloidosis*). Recentemente, o bortezomid en combinación con ciclofosfamida e dexametasona tamén mostrou ser prometedor como tratamento para a amiloidose de cadea lixeira amiloide. Outros fármacos usados para tratar o mieloma, como a lenalidomida tamén parecen prometedores no tratamento deste tipo de amiloidose.

Os fármacos quimioterápicos tamén se usan en réximes acondicionantes antes dun transplante de medula ósea (transplante de células nai hematopoéticas). Os réximes de acondicionamento utilízanse para suprimir o sistema inmunitario do receptor para permitir que o transplante se enxerte ben. A ciclofosfamida é un fármaco citotóxico común que se usa desta maneira, con frecuencia conxuntamente con irradación corporal total. Os fármacos quimioterapéuticos poden utilizarse a altas doses para eliminar permanentemente as células da medula ósea do receptor (acondicionamento mieloablativo) ou a doses baixas que evitan a perda permanente da medula ósea (acondicionamento de intensidade reducida e non mieloablativo).

## Precaucións laborais 
Os traballadores sanitarios expostos a axentes anineoplásticos toman precaucións para que a súa exposición sexa a mínima. Os farmacéuticos que preparan estes fármacos ou as enfermeiras que os preparan ou administran son dous dos grupos laborais con maior potencial de exposición a estes axentes. Ademais, os médicos e o persoal de quirófano poden tamén estar expostos por medio do tratamento de pacientes. O persoal dun hospital, como o persoal de recepción e transporte, traballadores de asistencia ao paciente, traballadores da lavandaría, e os que manexan o lixo, teñen tamén unha exposición potencial a estes fármacos durante o seu traballo. O incremento do uso de axentes antineoplásticos en oncoloxía veterinaria tamén pon aos traballadores dese campo en risco de exposición. As rutas de entrada no corpo dos traballadores son a absorción pola pel, inhalación, e inxestión por vía man-boca.

## Comparación entre os axentes dispoñibles 
## Historia 
[miniatura|150px|[Sidney Farber considérase o pai da moderna quimioterapia.]]
O termo quimioterapia foi acuñado por Paul Ehrlich a inicios da década de 1900 e tiña un significado amplo equivalente ao uso de compostos con propiedades antibióticas para loitar contra infeccións (*quimioterapia antibacteriana*). Ehrlich non era optimista sobre que estes compostos fosen efectivos para o tratamento do cancro.

O primeiro uso de fármacos para tratar o cancro fíxose a inicios do século XX, aínda que en principio non era ese o seu propósito. O gas mostaza utilizouse como un axente de guerra química durante a primeira guerra mundial e descubriuse que era un potente suppresor da hematopoese (produción de sangue). Durante a segunda guerra mundial estudouse máis a fondo unha familia similar de compostos chamados mostazas nitroxenadas na Escola de Medicina de Yale. Considerouse que un axente que danaba as células sanguíneas brancas en rápido crecemento podería ter un efecto similar sobre o cancro. Ao mesmo tempo, durante unha operación militar na segunda guerra mundial, despois dun bombardeo alemán sobre o porto italiano de Bari, varios centos de persoas foron expostas accidentalmente ao gas mostaza, que fora transportado ata alí polas forzas Aliadas para prepararse para realizar unha posible represalia en caso de que os alemáns usasen armas químicas. Observouse despois que os sobreviventes tiñan uns recontos de glóbulos brancos moi baixos. Despois de acabada a segunda guerra mundial e de que os informes fosen desclasificados, as experiencias converxeron e levaron aos investigadores a buscar outras substancias que poderían ter efectos similares contra o cancro. O primeiro fármaco quimioterápico que se desenvolveu a partir desta liña de investigación foi a mustina. Desde entón, desenvolvéronse moitos outros fármacos para tratar o cancro, e o desenvolvemento de fármacos converteuse nunha industria que move miles de millóns de euros, aínda que os principios e as limitacións da quimioterapia descubertos polos primeiros investigadores continúan aplicándose.

## Vendas 
Lista dos 10 fármacos anticanceríxenos máis vendidos no conxunto do mundo en 2013:

## Investigación 
### Terapias dirixidas a diana 
Investígase en vehículos para a entrega do fármaco especialmente dirixidos a unha diana, que tratan de incrementar os niveis de efectividade da quimioterapia sobre céulas tumorais á vez que redcuen os niveis de efectividade sobre outras células. Isto debería ter como resultado un aumento da morte das células do tumor e unha toxicidade reducida.

#### Conxugados fármaco-anticorpo 
Os conxugados fármaco-anticorpo están formados por un anticorpo, un fármaco e un enlazador ou *linker* situado entre eles. O anticorpo será dirixido contra unha diana como pode ser unha proteína expresada preferencialmente polas células tumorais (coñecida como antíxeno de tumor) ou expresada en células que o tumor pode utilizar, como as células endoteliais dos vasos sanguíneos. Únense ao antíxeno do tumor e entran na célula, e despois o enlazador (*linker*) libera o fármaco na célula. Estes vehículos para a entrega do fármaco especialmente dirixidos a diana varían en canto á súa estabilidade, selectividade, e elección de diana, mais, en esencia, todos tratan de incrementar a dose efectiva máxima que se pode enviar ás células tumorais. A redución da toxicidade sistémica que se consegue así significa que poden utilizarse en pacientes que están enfermos de máis gravidade, e que poden transportar axentes que serían moi tóxicos pola forma de administración tradicional.

O primeiro fármaco deste tipo que foi aprobado foi o gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg), da compañía Wyeth (hoxe Pfizer). O fármaco foi aprobado para o tratamento de leucemia mieloide aguda, pero agora foi retirado do mercado porque non conseguía chegar a dianas eficaces, o que se demostrou en ensaios clínicos. Outros dous fármacos, trastuzumab emtansine e brentuximab vedotin, están ambos en ensaios clínicos en fase final, e o segundo deles recibiu unha "aprobación acelerada" para o tratamento do linfoma de Hodgkin refractario e o linfoma de células grandes anaplástico sistémico.

### Electroquimioterapia 
A electroquimioterapia é o tratamento combinado no cal a inxección dun fármaco quimioterápico vai seguida da aplicación de pulsos eléctricos de alta voltaxe localmente sobre o tumor. O tratamento permite que o fármaco quimioterápico, que doutro modo non podería ou dificilmente podería atravesar a membrana das células (como ocorre coa bleomicina e o cisplatino), poida entrar nas células cancerosas. Por tanto, conséguese unha maior efectividade no tratamento antitumoral.

A electroquimioterapia foi utilizada con éxito para o tratamento de tumores cutáneos e subcutáneos independentemente da súa orixe histolóxica. En todos os informes do uso clínico da electroquimioterapia o método considérase seguro, simple e moi efectivo. Segundo o proxecto ESOPE (*European Standard Operating Procedures of Electrochemotherapy*), os procedementos estándar de operación (SOP) para a electroquimioterapia foron preparados baseándose na experiencia dos principais centros do cancro Europeos sobre electroquimioterapia. Recentemente, desenvolvéronse novas modalidades de electroquimioterapia para o tratamento de tumores internos usando procedementos cirúrxicos, rutas endoscópicas ou percutáneas para ter acceso á área de tratamento.

### Terapia de hipertermia 
A terapia de hipertermia é o tratamento por calor para o cancro que pode ser unha poderosa ferramenta cando se usa en combinación coa quimioterapia (termoquimioterapia) ou radiación para o control de varios cancros. Pode aplicarse calor localmente no sitio do tumor, que fará dilatarse aos vasos sanguíneos do tumor, o que permite que entre máis medicación quimioterapéutica no tumor. Ademais, a bicapa lipídica da membrana plasmática da célula tumoral faise máis porosa, o que tamén facilita a entrada de máis fármaco.

A hipertermia tamén axuda a impedir ou reverter a "quimiorresistencia". A resistencia á quimioterapia ás veces desenvólvese ao longo do tempo a medida que o tumor se adapta e pode vencer a toxicidade da quimiomedicación. "Vencer a quimiorresistencia foi extensamente estudado no pasado, especialmente usando células resistentes a CDDP. En canto ao beneficio potencial de que as células resistentes ao fármaco poidan ser recrutadas para unha terapia efectiva combinando a quimioterapia con hipertermia, é importante mostrar que a quimiorresistencia contra varios fármacos aniticancro (por exemplo, a mitomicina C, antraciclinas, BCNU, melfalán) incluíndo a CDDP podería ser revertida polo menos parcialmente pola adición de calor.

## Outros animais 
A quimioterapia utilízase en veterinaria de modo similar a como se usa na medicina humana.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Bibliografía 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
### Outros artigos 
* Réximes de quimioterapia
* Quimioterapia antimicrobiana
* Citostase
* Inmunoterapia
* Radioterapia
* Viroterapia

### Ligazóns externas 
* Ensaios de quimioterapia
* American Cancer Society – Chemotherapy 
* Efectos secundarios da quimioterapia
* Unha ducia de moléculas contra o cancro en Praza Pública