Mutación puntual

miniatura|350px|Ilustración de tres tipos de mutacións puntuais nun codón.
miniatura|350px|Esquema dunha molécula de ARN monocatenario cunha serie de codons de tres bases. Cada codón de tres nucleótidos corresponde a un aminoácido cando se traduce a proteínas. Cando un destes codóns cambia por unha mutación puntual, o aminoácido correspondente da proteína cambia.
[miniatura|Mutación puntual de A a G detectada por [secuenciación de Sanger.]]

Unha **mutación puntual** é unha mutación xenética na que se cambia unha soa base nucleotídica, que é substituída, inserida ou eliminada dunha secuencia de ADN ou ARN. As mutacións puntuais teñen unha variedade de efectos sobre o produto proteico orixinado ao final do proceso, consecuencias que son en parte predicibles baseándose nas especificidades da mutación. Estas consecuencias poden variar desde ser benignas (por exemplo nunha mutación sinónima) a catastróficas (por exemplo nunha mutación de cambio da pauta de lectura), con respecto á produción, composición e función das proteínas.

## Causas 
As mutacións puntuais normalmente prodúcense durante a replicación do ADN. A replicación do ADN ocorre cando unha molécula de ADN bicatenaria se separa creando dúas febras de ADN monocatenarias, cada unha das cales é un molde para a formación da febra complementaria. Unha soa mutación puntual pode cambiar unha secuencia completa de ADN por un cambio de pauta de lectura. Cambiando unha purina ou pirimidina pode cambiar só o aminoácido que o triplete de nucleótidos codificaba.

As mutacións puntuais poden orixinarse por mutacións espontáneas que ocorren durante a replicación do ADN. A taxa de mutación pode incrementarse pola presenza de mutáxenos. Os mutáxenos poden ser físicos, como a radiación por raios UV, raios X ou calor extremo, ou químicos (moléculas que provocan que se coloquen en mal lugar as bases ou distorsionan a forma helicoidal do ADN). Os mutáxenos asociados con cancros son a miúdo estudados para aprender sobre o cancro e a súa prevención.

Hai múltiples xeitos de que ocorran mutacións puntuais. Primeiro, a luz ultravioleta e luz de alta frecuencia poden causar ionizacións, que á súa vez poden afectar o ADN. As especies reactivas do oxíxeno con radicais libres, que son o subproduto do metabolismo celular, poden tamén ser moi nocivas para o ADN. Estes reactivos poden orixinar roturas nunha soa febra do ADN e nas dúas febras. Terceiro, os enlaces do ADN acaban por degradarse, o que crea outro problema para manter a integridade do ADN en perfectas condicións. Tamén pode haber erros de replicación que orixinen mutacións por substitución, inserción ou deleción.

## Clasificación  
### Transición/transversión 
[miniatura|300px|[Transición (xenética)|Transicións (Alfa) e transversións (Beta).]]
En 1959 Ernst Freese acuñou os termos "transicións" ou "transversións" para clasificar os diferentes tipos de mutacións puntuais por substitución. As transicións son substitucións dunha base púrica por outra tamén púrica ou a substitución dunha base pirimidínica por outra tamén pirimidínica. As transversións son substitucións dunha base púrica por unha pirimidínica ou viceversa. Hai unha diferenza sistemática nas taxas de mutación para as transicións e as transversións, xa que as mutacións por transición son unhas dez veces máis comúns que as transversións.

### Categorización funcional 
As mutacións sen sentido inclúen as de ganancia de stop e perda de stop. As de ganancia de stop son mutacións resultado da formación dun codón de terminación ou stop prematuro novo (*gañouse un stop*), que indican o final da tradución. Esta interrupción causa que a proteína quede acurtada anormalmente. Do número de aminoácidos perdidos depende o impacto sobre a funcionalidade da proteína, que pode non ser funcional. Estes dous son exemplos de mutacións de cambio de sentido non conservadoras.

As mutacións silenciosas codifican o mesmo aminoácido que o orixinal (trátase dunha "substitución sinónima"). Unha mutación silenciosa non afecta o fundionamento da proteína. Pode cambiar un só nucleótido, pero de maneira que o novo codón especifique o mesmo aminoácido (o que é posible debido á dexeneración do código xenético), tendo como resultado unha proteína inmutada. Este tipo de cambio denomínase sinónimo porque o vello e o novo codóns codifican o mesmo aminoácido. Isto é posible porque 64 codóns especifican só 20 aminoácidos e hai redundancia no código. Non obstante, diferentes codóns sinónimos poden orixinar uns niveis diferenciais de expresión proteica.

## Consecuencias xerais 
As mutacións puntuais que ocorren en secuencias non codificantes adoitan non ter consecuencias, aínda que hai excepcións. Se o par de bases mutado está na secuencia promotora dun xene, entón a expresión do xene pode cambiar. Además, se a mutación ocorre no sitio de empalme dun intrón, entón isto pode interferir co empalme correcto do pre-ARNm transcrito.

Ao alterar só un aminoácido, a proteína completa pode cambiar. A nova proteína denomínase variante proteica. Se a proteína orixinal funciona na reprodución celular entón esta mutación puntual única pode cambiar todo o proceso da reprodución celular neste organismo.

As mutacións na liña xerminal puntuais poden orixinar caracteres beneficiosos ou daniños ou enfermidades. Isto leva a adaptacións baseada no ambiente onde vive o organismo. Unha mutación vantaxosa pode crear unha vantaxe para ese organismo e facer que o carácter se transmita dunha xeración a outra, mellorando e beneficiándose toda a poboación. Na teoría científica da evolución son moi importantes as mutacións puntuais. A teoría explica que a diversidade e a historia dos seres vivos da Terra. En relación a mutacións puntuais, as mutacións beneficiosas permiten que o organismo prospere e se reproduza, transmitíndose así os xenes mutados que afectan postivamente á fitness á seguinte xeración. Ao contrario ocorre coas mutacións nocivas, debido á selección natural.

Hai diferentes efectos a curto e longo prazo que poden orixinarse por mutacións. Os máis leves serían unha detención do ciclo celular en numerosos puntos. Isto significa que un codón que codifica o aminoácido glicina pode cambiar a un codón de stop, causando que as proteínas sexan anormais e incapaces de realizar as súas funcións na célula. As mutacións poden impedir que se produza a mitose.  Poden crear problemas tamén nos procesos de transcrición e replicación do ADN. Isto pode levar á morte da célula. Os efectos a longo prazo poden ser un cambio permanente nun cromosoma. Unha consecuencia pode ser o cancro.

Outros efectos das mutacións puntuais ou polimorfismos dun só nucleótido ou SNP, dependen da localizacón da mutación dentro do xene. Por exemplo, se a mutación ocorre na rexión do xene responsable da codificación, a secuencia de aminoácidos da proteína codificada pode ser alterada, causando un cambio na función, localización da proteína, estabilidade da proteína ou o complexo proteico. Propuxéronse moitos métodos de predicir os efectos de mutacións con cambio de sentido en proteínas. Poden probarse modelos utilizando algoritmos para distinguir mutacións asociadas a enfermidades coñecidas das mutacións neutras. Asúmese que os cambios en posicións conservadas tenden a ser máis deletéreos. Aínda que a maioría dos métodos proporcionan unha clasificación binaria dos efectos das mutacións en daniñas e benignas, cómpre utilizar un novo nivel de anotación para ofrecer unha explicación de por que e como estas mutacións danan as proteínas.

As mutacións puntuais poden ter varios efectos sobre o comportamento e a reprodución dunha proteína dependendo de onde ocorre a mutación na secuencia de aminoácidos da proteína. Se a mutación ocorre na rexión do xene que codifica a proteínan, a secuencia de aminoácidos pode verse alterada. Este pequeno cambio pode causar un cambio na función e activación da proteína, o que significa como se une a encimas, onde está localizada na célula ou a cantidade de enerxía libre almacenada na proteína.

As mutacións poden fectar tamén á unión de factores de transcrición, os cales se unen por medio do recoñecemento de secuencias curtas. Unha mutación pode alterar estas secuencias e, así, cambia o modo en que se unen os factores de transcrición. Estas mutacións poden afectar á eficiencia da transcrición xénica, que controla tanto os niveis de ARNm coma de proteína.

## Enfermidades específicas causadas por mutacións puntuais 
### Cancro 
As mutacións puntuais en múltiples proteínas supresoras de tumores causan cancro. Por exemplo, as mutacións puntuais na polipose adenotamosa de colon promoven a tumoroxénese. Un novo ensaio, a proteólise paralela rápida (FASTpp), podería axudar a un cribado rápido de defectos na estabilidade específicos en pacientes de cancro.

### Neurofibromatose 
A neurofibromatose é causada por mutacións puntuais nos xenes da neurofibromina 1 ou da neurofibromina 2.

### Anemia falciforme 
A anemia falciforme é causada por unha mutación puntual na cadea de β-globina da hemoglobina, causando que o aminoácido hidrófilo ácido glutámico sexa substituído polo aminoácido hidrofóbico valina na posición sexta. A hemoglobina é unha proteína que se encontra nos glóbulos vermellos e transporta o oxíxeno polo corpo. A hemoglobina está formada por dúas subunidades: beta-globinas e alfa-globinas.

O xene da β-globina encóntrase no brazo curto do cromosoma 11. A asociación de dous tipos salvaxes de α-globina con dúas subniunidades mutantes de β-globia forma a hemoglobina S (HbS). En condicións de niveis de oxíxeno baixos (como a grande altitude, por exemplo), a ausencia dun aminoácido polar na posición seis da cadea de β-globina promove a polimerización non covalente de hemoglobina, o cal distorsiona a forma dos glóbulos vermellos que pasan a ter forma de lúa crecente ou falciforme e diminúe a súa elasticidade. Circulan peor polos capilares e o transporte de oxíxeno é menos eficiente.

Secuencia da hemoglobina normal

Secuencia da hemoglobina falciforme ou S

### Enfermidade de Tay–Sachs 
A causa da enfermidade de Tay–Sachs é un defecto xenético que se transmite de pais a fillos. Este defecto xenético está localizado no xene HEXA, que se encotra no cromosoma 15.

O xene HEXA forma parte dun encima chamado beta-hexosaminidase A, que xoga un papel crítico no sistema nervioso. Este encima axuda a degradar un lípido chamado gangliósido GM2 nas neuronas. As mutacións no xene HEXA distorsionan a actividade da beta-hexosaminidase A, impedindo a degradación deses lípidos. Como resultado, os gangliósidos acumúlanse ata niveis letais no cerebro e medula espiñal. A acumulación de gangliósido GM2 causa un dano progresivo ás células nerviosoas. Isto é a causa dos signos e síntomas da enfermidade de Tay-Sachs.

### Cegueira ás cores 
As persoas que teñen cegueira ás cores teñen mutacións nos seus xenes que causan unha perda dos conos para o vermello ou verde, e non poden distinguir esas cores. Hai tres tipos de conos no ollo humano: vermellos, verdes e azuis. Descubriuse que algunhas persoas coa mutación xénica que causa a cegueira ás cores perderon todo o conxunto completo de conos para unha cor pero sen que cambie a súa agudeza ou visión xeral.

## Mutación puntual inducida por repeticións 
En bioloxía molecular, unha **mutación puntual inducida por repeticións** (na literatura inglesa abreviada como RIP) é un proceso polo cal o ADN acumula mutacións por transicións de G:C a A:T. As evidencias xenómicas indican que estas mutacións ocorren ou ocorreron en diversos fungos mentres que as probas experimentais indican que a RIP é activa en *Neurospora crassa*, *Podospora anserina*, *Magnaporthe grisea*, *Leptosphaeria maculans*, *Gibberella zeae* e *Nectria haematococca*. En *Neurospora crassa*, as secuencias mutadas por mutacións puntuais inducidas por repeticións son a miúdo metilatdas *de novo*.

Rep e Kistler especularon que a presenza de rexións altamente repetitivas que conteñen transposóns, pode promover a mutación de xenes efectores residentes. Así, suxeriuse que a presenza de xenes efectores dentro desas rexións promove a súa adaptación e diversificación cando se expón a unha forte presión selectiva.

Estudáronse as relacións entre os xenes de avirulencia en *Leptosphaeria maculans* e as RIP, e a asociación entre a recombinación e as RIP, que en *N. crassa* se informou que non están asociadas ; neste organismo as mutacións RIP espalláronse a secuencias dunha soa copia situadas a polo menos 930 pares de bases do límite das zonas con secuencias duplicadas veciñas. Dilucidar o mecanismo de detección de secuencias repetidas que levan á formación de RIP pode servir para comprender como poden verse afectadas tamén as secuencias flanqueantes.

### Mecanismo 
As mutacións puntuais inducidas por repeticións causan mutacións por transición de G:C a A:T dentro de repeticións; porén, o mecanismo que detecta as secuencias repetidas non se coñece. A única proteína coñecida esencial para a RIP é RID, a cal é unha proteína similar a unha ADN metiltransferease, que cando está mutada ou sometida a un knock out de xenes causa a perda das mutacións RIP. A deleción do homólogo de *rid* en *Aspergillus nidulans*, *dmtA*, ten como resultado a perda de fertilidade, mentres que a deleción do homólogo de *rid* en *Ascobolus immersens*, *masc1*, ten como resultado defectos de infertilidade e perda da metilación inducida premeioticamente (MIP).

### Consecuencias 
A mutación puntual inducida por repeticións crese que evolucionou como un mecanismo de defensa contra os elementos transpoñibles, que lembran a parasitos ao invadiren e multiplicárense dentro dun xenoma.
A RIP crea múltiples mutacións de cambio de sentido e sen sentido na secuencia codificante. Esta hipermutación de G-C a A-T en secuencias repetitivas elimina produtos xénicos funcionais da secuencia (se é que hai algún). Ademais, moitos dos nucleótidos que levan C son metilatdos, o que diminúe a transcrición.

### Uso en bioloxía molecular 
Como a RIP é tan eficiente detectando e mutando as repeticións, os biólogos que estudan os fungos úsana a miúdo como unha ferramenta para a mutaxénese. Primeiro, unha segunda copia dun xene dunha soa copia transfórmase no xenoma. O fungo debe despois reproducirse e pasar ao seu ciclo sexual para activar a maquinaria RIP. Obtéñense moitas mutacións no xene duplicado a partir dun só evento de fertilización para que se obteñan alelos inactivados, xeralmente debido a mutacións sen sentido, e tamén poden obterse alelos que conteñen mutacións de cambio de sentido.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* ARNm con cambio de sentido

### Ligazóns externas 
*