Inhibidor da acetilcolinesterase

[miniatura|[Acetilcolina]]
[miniatura|[Acetilcolinesterase]]
thumb|Inhibición da acetilcolinesterase
Os **inhibidores da acetilcolinesterase** (**AChEIs**) con frecuencia chamados con menos precisión *inhibidores da colinesterase*, inhiben o encima acetilcolinesterase ao degradaren por hidrólise o neurotransmisor acetilcolina en colina e acetato, facendo incrementar desta maneira o nivel e a duración da acción da acetilcolina no sistema nervioso central, ganglios autónomos e unións neuromusculares, que son ricos en receptores da acetilcolina.

Os inhibidores da acetilcolinesterase clasifícanse como reversibles, irreversibles ou case irreversibles (tamén chamados pseudoirreversibles).

## Mecanismo de acción 
### Organofosfatos 
Os organofosfatos como o TEPP (tetraetil pirofosfato) e o sarín inhiben as colinesterases, encimas que hidrolizan o neurotransmisor acetilcolina.

O centro activo das colinesterases presenta dous sitios importantes, chamados sitio aniónico e sitio esterático. Despois de que a acetilcolina se une ao sitio aniónico, o grupo acetilo da acetilcolina pode unirse ao sitio esterático. Aminoácidos importantes que se encontran no sitio esterático son un glutamato, unha histidina e unha serina. Eses residuos interveñen na hidrólise da acetilcolina.
[none|miniatura|471x471px|Hidrólise da acetilcolina, catalizada pola colinesterase no sitio esterático

Os inhibidores como o TEPP modifican o residuo de serina do sitio esterático da colinesterase.
[[Ficheiro:Inhibition mechanism.png|none|miniatura|341x341px|Mecanismo de [fosforilación polo cal as colinesterses quedan inhibidas. O organofosfato únese primeiro ao residuo de serina no sitio esterático da colinesterase e despois da transformación a unha molécula de fosfato, únese a un residuo de histidina. Isto ten como resultado a ocupación do sitio esterático e a inhibición da actividade de clivaxe da colinesterase. A fosforilación da colinesterase polo TEPP (ou calquera outro organofosfato) é irreversible. Isto fai que a inhibición da colinesterase sexa permanente.

## Usos 
Os inhibidores da acetilcolinesterase:
** Para tratar a enfermidade de Alzheimer, a demencia de corpos de Lewy e a enfermidade de Parkinson. Nestes trastornos neurodexenerativos os inhibidores da acetilcolinesterase utilízanse principalmente para tratar síntomas cognitivos da demencia (maiormente déficits de memoria e aprendizaxe). Estes síntomas son atenuados debido ao papel da acetilcolina na cognición no sistema nervioso central. Hai algunhas evidencias que suxiren que os inhibidores da acetilcolinesterase poden aliviar os síntomas psicóticos (especialmente as alucinacións visuais) na enfermidade de Parkinson.
** Para tratar alteracións cognitivas en pacientes de esquizofrenia. Hai algunhas probas que indican a súa eficacia no tratamento de síntomas positivos, negativos e afectivos.
** Como tratamento para o autismo e para incrementar a porcentaxe de sono REM en nenos autistas, en liña co mecanismo polo cal favorecen os soños lúcidos.
* Utilízanse como insecticidas (por exemplo, malatión):
** Resistencia: A procura de xenes de resistencia na carracha *Rhipicephalus microplus* foi obstculizada pola existencia dun alto número de copias dos xenes que codifican as tres AChEs implicadas. Bellgard et al. 2012, Temeyer et al. 2012 e Bendele et al. 2015 investigaron ditas poboacións e atoparon dificultades para confirmaren a implicación das tres debido ao número de copias.
* Os efectos da neostigmina sobre as náuseas postoperatorias e vómitos son controvertidos e non hai unha clara ligazón na práctica clínica; con todo, hai boas evidencias que apoian a redución do risco cando se administran axentes anticolinérxicos.

A administración de inhibidores da acetilcolinesterase reversibles está contraindicado en pacientes con retención urinaria debida a obstrución uretral.

### Sobredose 
Produce hiperestimulación dos receptores nicotínicos e muscarínicos. Isto tamén prevén unha sobredose accidental e, polo tanto, recoméndase cando se inicia o tratamento con fármacos que son extremadamente potentes ou tóxicos (fármacos con baixo índice terapéutico).

## Exemplos 
### Inhibidor reversible 
Compostos que funcionan como inhibidor reversible competitivo ou non competitivo da acetilcolinesterase son os que teñen maior uso terapéutico. Entre eles están:
* Algúns organofosfatos que non son irreversibles ou case irreversibles
* Carbamatos
** Fisostigmina
** Neostigmina
** Piridostigmina
** Ambenonium
** Demecarium
** Rivastigmina
* Derivados do fenantreno
** Galantamina
* Cafeína – non competitivo (tamén un antagonista do receptor de adenosina)
* Ácido rosmarínico – éster do ácido cafeico. Atopado en especies de plantas da familia Lamiaceae.
* Alfa-pineno – reversible non competitivo 
* Piperidinas
** Donepezil
* Tacrina, tamén coñecida como tetrahidroaminoacridina (THA)
* Edrophonium
* Huperzina A
* Ladostigil
* Unxeremina (*ungeremin*)
* Lactucopicrín
* Acotiamida
* Ligandos híbridos/bitópicos

#### Táboa comparativa 
### Inhibidor case irreversible 
Os compostos que funcionan como inhibidores case irrevesibles da acetilcolinesterase son os que se usan máis como armas químicas ou pesticidas.

* Organofosfatos
** Ecotiofato
** Diisopropil fluorofosfato
** Cadusafos
** Clorpirifos
** Ciclosarín
** Diclorvos
** Dimetoato
** Metrifonato (neste caso é irreversible)
** Sarín
** Soman
** Tabun
** VX
** VE
** VG
** VM
** Diazinón
** Malatión
** Paratión
* Carbamatos
** Aldicarb
** Bendiocarb
** Bufencarb
** Carbaril
** Carbendazim
** Carbetamida
** Carbofurán
** Carbosulfán
** Clorbufam
** Cloroprofam
** Etiofencarb
** Formetanato
** Metiocarb
** Metomil
** Oxamil
** Fenmedifam
** Pinmicarb
** Pirimicarb
** Propamocarb
** Profam
** Propoxur
* Inhibidores atípicos
** Onchidal
** Cumarínas

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Envelenamento por pesticidas
* Paratión S

### Ligazóns externas 
* 
* Acetylcholinesterase: A gorgeous enzyme Interesante artigo de PDB Structure en PDBe