Ligando de Fas

O **ligando de Fas** (tamén ligando Fas ou **FasL** ou **CD95L** ou **CD178**) é unha proteína transmembrana de tipo II que pertence á familia do factor de necrose tumoral (TNF). Cando se une ao seu receptor (FasR ou Fas) induce a apoptose da célula. As interaccións ligando de Fas/receptor desempeñan un importante papel na regulación do sistema inmunitario e a progresión do cancro. O ligando de Fas está codificado no xene ***FASLG*** do cromosoma 1 humano.

## Estrutura 
O ligando de Fas ou FasL é unha proteína transmembrana homotrímera de tipo II expresada en linfocitos T citotóxicos. Realiza a súa sinalización por trimerización do FasR, que está situado na membrana da célula diana, atravesándoa. Esta trimerización causa a apoptose ou morte celular.

Xérase tamén un ligando Fas soluble ao clivar o ligando Fas unido a membrana en sitios de clivaxe conservados por acción da metaloproteinase de matriz externa MMP-7.

## Receptores 
***FasR**: O receptor Fas (FasR), ou CD95, é o membro máis estudado da familia do receptor de morte. O seu xene está situado no  cromosoma 10 humano. Os informes iniciais identificaran oito variantes de empalme e sete isoformas proteicas, moitas das cales son haplotipos raros xeralmente asociados a doenzas. O receptor Fas indutor da apoptose é a isoforma 1 e trátase dun tipo de proteína transmembrana de tipo 1. Consta de tres pseudorrepeticións ricas en cisteína, un dominio transmembrana e un dominio de morte intracelular.
***DcR3**: O receptor reclamo 3 (ou *decoy receptor 3*, DcR3) é un receptor reclamo recentemente descuberto da superfamilia do factor de necrose tumoral ao que se unen FasL, LIGHT e TL1A. O DcR3 é un receptor soluble que non ten capacidades de transdución de sinais (de aí o seu nome de "reclamo" ou, en inglés, *"decoy"*) e funciona impedindo as interaccións FasR-FasL ao unirse competitivamente ao ligando Fas unido a membrana, o que o fai inactivo.

## Sinalización celular 
O receptor Fas forma o complexo de sinalización indutor de morte (DISC) ao unirse o seu ligando. O ligando de Fas trímero ancorado a membrana situado na superficie de células adxacentes causa a trimerización do receptor Fas. Este evento pode ser imitado tamén coa unión dun anticorpo agonista de Fas, aínda que algunhas evidencias suxiren que o sinal apoptótico inducido polo anticorpo non é fiable no estudo da sinalizaión de Fas. Para este fin utilízanse en investigación varias maneiras intelixentes de trimerizar o anticorpo in vitro.

Ao ocorrer a agregación do *dominio de morte* (DD, *death domain*), o complexo receptor é internalizado pola maquinaria celular de endosomas. Isto permite que a molécula adaptadora chamada *dominio de morte asociado a Fas* (FADD, *Fas-associated death domain*) se una ao dominio de morte de Fas por medio do seu propio dominio de morte. FADD tamén contén un *dominio efector de morte* (DED) preto do seu amino terminal, que facilita a unión do DED do encima FLICE (*FADD-like ICE*), máis habitualmente denominado caspase-8. FLICE pode despois autoactivarse por clivaxe proteolítica nas subunidades p10 e p18, das cales ambas forman o encima activo heterotetrámero. A caspase-8 activa é despois liberada de DISC ao citosol, onde cliva outras caspases efectoras, o que finalmente causa a degradación do ADN, a formación de ampolas na membrana e outros indicadores de apoptose.

miniatura|220px|Vías de sinalización de Fas. Con liñas descontinuas grises representáronse os diversos pasos na sinalización JNK.
Algúns informes indican que a vía de Fas extrínseca é suficiente para inducir unha apoptose completa en certos tipos de células por medio da ensamblaxe de DISC e a subseguinte activación da caspase-8. Estas células denomínanse células tipo 1 e caracterízanse porque non poden ser protexidas da apoptose mediada por Fas polos membros anitiapoptóticos da familia Bcl-2 (concretamente Bcl-2 e Bcl-xL). Son células de tipo 1 as H9, CH1, SKW6.4 e SW480, todas as cales son liñaxes de linfocitos, agás a última que é unha liñaxe de adenocarcinoma de colon.

Hai evidencias de interferencias entre as vías extrínseca e intrínseca na fervenza de sinais de Fas. Na maioría dos tipos celulares, a caspase-8 cataliza a clivaxe da proteína proapoptótica de tipo *só BH3* Bid á súa forma truncada, tBid. Os membros de tipo *só BH-3* da familia Bcl-2 interaccionan exclusivamente con membros antiapoptóticos da familia (Bcl-2, Bcl-xL), o que permite que Bak e Bax se transloquen á membrana mitocondrial externa, o que causa a súa permeabilización e facilita a liberación de proteínas como o citocromo c e Smac/DIABLO, un antagonista de inhibidores de proteínas apoptóticas (IAPs).

O FasL soluble é menos activo que o unido a membranas e non induce a trimerización do receptor e a formación de DISC.

## Funcións 
220px|miniatura|Esquema das vías de transdución de sinais que interveñen na apoptose, con FasR na parte inferior.

A apoptose orixinada pola unión do ligando de Fas ao receptor Fas exerce un papel fundamental na regulación do sistema inmunitario. As súas funcións inclúen:
***Homeostase de células T**: a activación de células T fai que expresen o ligando de Fas. As células T son inicialmente resistentes á apoptose mediada por Fas durante a súa expansión clonal, pero fanse progresivamene máis sensibles conforme levan máis tempo activadas, o que finalmente ten como resultado a súa morte celular inducida por activación (AICD). Este proceso é necesario para impedir unha resposta inmune excesiva e eliminar células T autorreactivas. Os humanos e ratos con mutacións deletéreas de Fas ou do ligando de Fas desenvolven unha acumulación de células T aberrantes, que causan linfoadenopatía, esplenomegalia e lupus eritematoso.
***Actividade de células T citotóxicas**: a apoptose inducida por Fas e a vía das perforinas son os dous grandes mecanismos polos calses os linfocitos T citotóxicos inducen a morte celular nas células que expresan antíxenos alleos.
***Privilexio inmunitario**: as células en áreas privilexiadas inmunitariamente como a córnea ou o testículo expresan o ligando de Fas e inducen a apoptose de linfocitos que se infiltran. É un dos moitos mecanismos que o corpo emprega no establecemento e mantemento do privilexio inmunitario.
***Tolerancia materna**: o ligando de Fas pode ser instrumental na prevención do tráfico de leucocitos entre a nai e o feto durante o embarazo, aínda que polo momento non se atribuíron defectos no embarazo a un sistema defectuoso FasR-FasL.
***Contraataque de tumores**: os tumores poden sobreexpresar o ligando de Fas e inducir a apoptose de linfocitos infiltrantes, o que permite que o tumor escape aos efectos dunha resposta inmunitaria. A regulación á alza do ligando de Fas ocorre a miúdo despois dunha quimioterapia, da cal as células tumorais adquiriron resistencia á apoptose.

## Papel en enfermidades 
A apoptose defectiva mediada por Fas pode orixinar oncoxénese e resistencia a fármacos en tumores existentes. Unha mutación de liña xerminal de Fas está asociada coa síndrome linfoproliferativa autoinmune (ALPS), un trastorno da apoptose infantil.

O incremento da sinalización mediada por Fas foi implicada na patoloxía das síndromes mielodisplásticas de baixo risco e no glioblastoma.

Máis recentemente, tamén se suxeriu que a apoptose mediada por FasL de células T é un mecanismo inmunoevasivo polo cal os tumores poden suprimir a infiltración de células T similar aos puntos de control inmunes inhibitorios como PD-1 e CTLA-4.

## Importancia clínica 
As razóns terapéuticas para a supresión da sinalización de Fas no contexto do glioblastoma e síndromes mielodisplásticas levaron ao desenvolvemento da proteína que bloquea FasL asunercept (APG101), que está actualmente en desenvolvemento clínico para estas aplicacións.

## Interaccións 
FasL presenta interaccións con:

* CASP8, 
* FADD, 
* FNBP1, 
* FAS, 
* Grb2, 
* PACSIN2,

## Notas 
## Véxase tamén 
### Bibliografía 
* 
* 

### Ligazóns externas 
*  GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome
* 
*