Ciclo do ácido cítrico

miniatura|dereita|500px|Ciclo do ácido cítrico ou de Krebs.
O **ciclo do ácido cítrico**, tamén chamado **ciclo de Krebs** ou **ciclo do ácido tricarboxílico**, é un ciclo de reaccións metabólicas catalizadas encimaticamente, que forma unha parte central da respiración celular, por medio da cal a maioría dos seres vivos oxidan os substratos para obter a enerxía que necesitan para vivir. Nas células eucariotas, o ciclo do ácido cítrico ten lugar na matriz das mitocondrias e nas bacterias no citoplasma. Os compoñentes e reaccións do ciclo do ácido cítrico foron primeiramente estudados polo investigador húngaro e premio Nobel Albert Szent-Györgyi, e posteriormente o premio Nobel Hans Adolf Krebs, un xudeu alemán refuxiado en Gran Bretaña, ampliou eses estudos e postulou por primeira vez o ciclo.
 
Nos organismos aerobios o ciclo do ácido cítrico é parte dunha vía metabólica implicada na conversión química dos carbohidratos, lípidos e proteínas en dióxido de carbono e auga para xerar unha forma de enerxía utilizable pola célula, chamada respiración aerobia. Outras vías previas ao ciclo do ácido cítrico no caso do metabolismo dos carbohidratos son a glicólise e a descarboxilación do piruvato, que subministran os metabolitos que entran no ciclo. Despois do ciclo do ácido cítrico ten lugar a fosforilación oxidativa, na que se obtén enerxía. Ademais, o ciclo do ácido cítrico proporciona moléculas precursoras que entran noutras vías metabólicas, como a da síntese dalgúns aminoácidos, polo que é funcional mesmo en células que teñen un metabolismo fermentativo. A súa posición central para moitas vías biosintéticas fai pensar que foi un dos primeiros ciclos de reaccións do metabolismo xurdidos na evolución, e puido formarse nas primeiras etapas da orixe da vida abioxeneticamente.

## Visión xeral do ciclo 
* No ciclo de Krebs entan grupos de dous carbonos procedentes dos substratos que se van oxidar, que chegan ao ciclo unidos ao coencima A (ou CoA) en forma de acetil-CoA. O ciclo do ácido cítrico empeza coa transferencia do grupo acetilo de dous carbonos do acetil-CoA a unha molécula de oxalacetato (de 4 carbonos), orixinándose unha molécula de 6 carbonos chamada citrato (ácido cítrico ionizado). O citrato é a primeira molécula formada no ciclo e é un ácido con tres grupos carboxilo ou -COOH, polo que é un ácido tricarboxílico. De aí veñen os nomes de ciclo do ácido cítrico ou ciclo do ácido tricarboxílico.
* O citrato experimenta despois unha serie de transformacións químicas, nas que perde dous dos seus grupos carboxilo en forma de dióxido de carbono (este CO2, xunto co formado na descarboxilación do piruvato previa, é o CO2 que se desprende na respiración e que será expulsado polos pulmóns, branquias, estomas das follas das plantas...). Os carbonos que se desprenden como dúas moléculas de CO2 formaban parte do oxalacetato preexistente, non (directamente) do acetil-CoA. Os carbonos doados polo acetil-CoA pasarán formar parte do oxalacetato que se rexenera ao final da primeira volta do ciclo, e non se perderán como CO2 ata as posteriores voltas do ciclo, a non ser que os intermediarios do ciclo se desvíen a outras vías metabólicas do anabolismo.
* Moitas das reaccións do ciclo supoñen unha perda de electróns e hidróxenos para os metabolitos intermedios, polo que se oxidan. Estes electróns e hidróxenos ricos en enerxía son recollidos polos coencimas NAD+ e FAD, que se converten en NADH e FADH2. Por cada grupo acetilo que entra no ciclo, prodúcense tres moléculas de NADH e unha de FADH2 (o FADH2, que é un grupo prostético que non se pode desprender do seu encima, cede os electróns despois ao coencima Q, formando QH2).
* Nunha das reaccións do ciclo ten lugar unha fosforilación a nivel de substrato, que orixina o nucleótido enerxético GTP, que se pode transformar encimaticamente en ATP, polo que hai unha formación directa de moléculas enerxéticas no ciclo. O resto da enerxía extraída dos substratos vaise producir nas fases posteriores ao ciclo, chamadas transporte de electróns da cadea de transporte electrónico e fosforilación oxidativa, xa que os coencimas producidos no ciclo ceden os seus electróns á cadea de transporte electrónico e iso ten como resultado a produción de grandes cantidades de ATP.
* Ao final do ciclo rexenérase o oxalacetato que comezara o ciclo, que deste modo pode volver a entrar noutra volta do ciclo.

En resumo, en cada volta do ciclo entra un grupo acetilo de dous carbonos e prodúcense dous CO2, un GTP e catro moléculas de coencimas reducidos. O CO2 será expulsado do organismo, o GTP transformado en ATP e utilizado como fonte enerxética, e os coencimas cederán os seus electróns posteriormente á cadea de transporte electrónico para producir ATP.

## Reaccións do ciclo 
A reacción neta xeral de todo o ciclo é:
:**acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD + ADP + Pi → CoA + 3 NADH + H+ + FADH2 + ATP + 2 CO2**

Ao ciclo deben chegar continuamente grupos acetilo de dous carbonos traídos polo CoA en forma de acetil-CoA. Os encimas están no seo da matriz mitocondrial, menos a succinato deshidroxenase, que está unida á cara interna da membrana mitocondrial interna. Os intermediarios son diversas moléculas de ácidos e oxoácidos de 4 a 6 átomos de carbono, que están ionizadas a pH celular, por iso falamos de citrato, malato, fumarato... en vez de ácidos cítrico, málico, fumárico... Deben intervir diversos coencimas, como o CoA, NAD, FAD ou GDP e ións catalizadores. Por cada acetil-CoA que entra no ciclo fórmanse dúas moléculas de CO2. a enerxía desprendida das reaccións "almacénase" por medio da formación dunha molécula de GTP e catro de coencimas reducidos (3 NADH e 1 FADH2). Os coencimas cederán despois esa enerxía transferindo os electróns á cadea de transporte electrónico. Como o coencima FADH2 está unido covalentemente ao seu encima (é un grupo prostético), cede os seus electróns ao coencima Q (pasa a QH2), que é o aceptor final da reacción e o intermediario que pasa os electróns á cadea de transporte electrónico (en realidade o encima está unido á membrana mitocondrial interna e forma parte do complexo II da cadea de transporte electrónico).

A continuación unha táboa resumo coas principais características das reaccións do ciclo, e despois unha análise máis detallada de cada reacción.

As mitocondrias nos animais, incluídos homes, posúen dúas succinil-CoA sintetases: unha que produce GTP a partir de GDP, e outra que produce ATP a partir de ADP. As plantas teñen o tipo que produce ATP. O GTP que forma a succinil-CoA sintetase pode utilizalo a nucleósido-difosfato quinase para formar ATP, catalizando a reacción: GTP + ADP → GDP + ATP.

O calcio é tamén un regulador. Activa a piruvato deshidroxenase, a isocitrato deshidroxenase e a alfa-cetoglutarato deshidroxenase. Isto incrementa a velocidade de reacción de moitos pasos do ciclo, e, por tanto, incrementa o fluxo a través da vía.

O citrato úsase como un inhibidor por retroalimentación (*feedback*), xa que inhibe a fosfofrutoquinase, un encima implicado na glicólise, que cataliza a formación de frutosa 1,6-difosfato, un precursor do piruvato. Isto prevén un fluxo constante alto cando hai acumulación de citrato e unha diminución do substrato do encima.

Traballos recentes demostraron unha clara relación entre os intermediatos do ciclo do ácido cítrico e a regulación dos factores da hipoxia inducible (HIF). O HIF xoga un papel na regulación da homeostase do osíxeno, e é un factor de transcrición para a anxioxénese (formación de vasos sanguíneos), a remodelación vascular, utilización da glicosa, transporte de ferro e apoptose. O HIF sintetízase consititutivamente, e a hidroxilación de polo menos un ou dous residuos de prolina chaves media a súa interacción co complexo Hippel Lindau da E3 ubiquitina ligase, o cal o marca para unha rápida degradación. Esta reacción está catalizada pola prolil hidroxilase. O fumarato e o succinato foron identificados como potentes inhibidores das prolil hidroxilases, o que leva a unha estabilización do HIF.

## Principais vías metabólicas que converxen no ciclo do ácido cítrico 
Varias vías catabólicas converxen no ciclo do ácido cítrico. As reaccións que forman intermediatos do ciclo do ácido cítrico chámanse reaccións de "recheo" ou anapleróticas, que teñen lugar especialmente cando hai escaseza de ditos intermediatos.

O ciclo do ácido cítrico é a terceira fase do catabolismo de carbohidratos. A primeira fase é a glicólise, que ten lugar no citosol e orixina piruvato. Despois o piruvato entra na mitocondria e pasa á segunda fase, a descarboxilación do piruvato, na que se forma o acetil-CoA que entrará no ciclo do ácido cítrico.

No catabolismo dos lípidos os triglicéridos son hidrolizados liberando ácidos graxos e glicerol. No fígado o glicerol pode converterse en glicosa a través da dihidroxiacetona fosfato e gliceraldehido-3-fosfato pola vía da gliconeoxénese. En moitos tecidos, especialmente no corazón, os ácidos graxos son oxidados por medio da beta oxidación, na cal rompen en grupos de dous carbonos (acetilos), que forman acetil-CoA, que pode entrar no ciclo do ácido cítrico. A beta oxidación dos ácidos graxos de número impar de cabonos (moi minoritarios) produce tamén propionil-CoA, que se converte en succinil-CoA, que pode introducir succinato no ciclo do ácido cítrico.

No catabolismo das proteínas estas son atacadas por proteases que liberan os aminoácidos que as forman. O esqueleto carbonado destes aminoácidos en certas situacións pode ser utilizado como fonte de enerxía, xa que se pode converter en acetil-CoA, que entra no ciclo do ácido cítrico.

A enerxía total producida pola degradación total dunha molécula de glicosa na glicólise, ciclo do ácido cítrico, transporte electrónico e fosforilación oxidativa é de 30 moléculas de ATP en eucariotas nas plantas.

O ciclo do ácido cítrico considérase unha vía anfibólica, porque pode participar tanto no catabolismo coma anabolismo.

O ciclo do glioxilato pode considerarse unha variante do ciclo do ácido cítrico que teñen as plantas.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Ciclo do glioxilato
* Ciclo do ácido cítrico inverso
* Ácido cítrico
* Descarboxilación do piruvato
* Fosforilación oxidativa
* Glicólise
* Hans Adolf Krebs
* Respiración aerobia
* Respiración anaerobia

### Ligazóns externas 
* Unha animación do ciclo do ácido cítrico do Smith College
* Notas sobre o ciclo do ácido cítrico de rahulgladwin.com
* Variantes do ciclo do ácido círico de MetaCyc
* Vías metabólicas conectadas co ciclo do ácido cítrico  de Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes
* Animación detallada  de johnkyrk.com
* A citric-acid cycle self quiz flash applet da Universidade de Pittsburgh