Linfocito T regulador

Os **linfocitos T reguladores** ou **células T reguladoras** (células **Tregs** ou Treg), anteriormente coñecidas como **linfocitos T supresores** ou **células T supresoras**, son unha subpoboación de células T que modulan o funcionamento do sistema inmunitario, manteñen a tolerancia aos autoantíxenos e impiden as doenzas autoinmunes. As Tregs teñen funcións inmunosupresoras e xeralmente suprimen e regulan á baixa a indución e proliferación das células T efectoras. As Tregs expresan os biomarcadores CD4, FOXP3 e CD25 e pénsase que derivan da mesma liñaxe celular que as células CD4 virxes. Como as células T efectoras tamén expresan o CD4 e o CD25, as Tregs son moi difíciles de distinguir das células CD4+ efectoras, o que fai difícil o seu estudo. Investigacións recentes atoparon que a citocina TGFβ é esencial para que as Tregs se diferencien a partir das células CD4+ virxes e é importante para manter a homeostase das células Treg.

O estudo destas células usando ratos como organismo modelo levou a suxerir que a modulación das células Tregs podería servir para tratar enfermidades autoinmunes e o cancro e podería facilitar o transplante de órganos e a curación de feridas. As súas implicacións no caso do cancro son complicadas. As Tregs tenden a estar reguladas á alza en individuos con cancro e parecen ser recrutadas cara ao lugar de moitos tumores. Estudos feitos en modelos animais e en humanos parecen sinalar que o alto número de Tregs no microambiente do tumor é indicativo dun peor prognóstico, e pénsase que as Tregs suprimen a inmunidade do tumor, polo que alteran a capacidade innata do corpo de controlar o crecemento das células cancerosas. En investigacións recentes en inmunoterapia estase estudando como podería utilizarse a regulación das células T no tratamento do cancro.

## Poboacións 
As células T reguladoras son un compoñente do sistema inmunitario que suprime as respostas inmunes doutras células. Isto é un importante modo de autocontrol ou "autoexame" do noso sistema inmunitario para previr reaccións excesivas. As células T reguladoras aparecen en múltiples formas, as mellor comprendidas das cales son as que expresan as moléculas de superficie CD4, CD25 e FOXP3 (chamadas células T reguladoras CD4+CD25+). Estas "Tregs" son diferentes das células T axudantes ou colaboradoras. Outro subconxunto de células T reguladoras son as células Treg17. As células T reguladoras están implicadas no apagado da resposta inmune despois de que eliminou con éxito os organismos invasores e tamén en previr a autoinmunidade.

As células T CD4+ Foxp3+ CD25(alto) foron denominadas células T reguladoras "que se presentan naturalmente" (*"naturally occurring"*) para distinguilas das poboacións de células T "supresoras" que se xeran *in vitro*. Outras poboacións de células T reguladoras son as Tr1, as Th3, as CD8+CD28-, e as células T restrinxidas a Qa-1. A contribución destas poboacións á autotolerancia e á homeostase inmune está menos definida. A molécula Foxp3 pode ser utilizada como un bo marcador para as células T CD4+CD25+ de rato, aínda que estudos recentes mostraron tamén probas de expresión de Foxp3 en células T CD4+CD25-. Pero en humanos Foxp3 tamén se expresa en células T convencionais acabadas de activar e así non identifica especificamente as células Treg humanas.

## Desenvolvemento 
Todas as células T derivan de células proxenitoras da medula ósea, que quedan encamiñadas a transformarse nesa liñaxe no timo. Todas as células empezan como células CD4-CD8-TCR- no estadio DN (dobre negativo), no cal cada unha destas células remodela os xenes do seu receptor de célula T para formar unha molécula funcional única. Estas células comproban despois esta molécula con outras células do córtex do timo para ver que teña un nivel mínimo de interacción con MHC propio. Se reciben estes sinais, proliferan e expresan tanto CD4 coma CD8, converténdose en células dobre positivas. A selección das Tregs ocorre en células que expresan o MHC de clase II derivadas hematopoeticamente radiorresistentes da medula ou corpúsculos de Hassal do timo. Cando están no estadio DP (dobre positivo), son seleccionadas pola súa interacción coas células dentro do timo, empezan a transcrición de Foxp3, e transfórmanse en células Treg, aínda que pode que non empecen a expresar Foxp3 ata o estadio dun só positivo (*single-positive*), momento no cal son Tregs funcionais. A expresión do  TCR das Tregs non está tan limitada en diversidade coma nas células NKT ou nas γδ ; as Tregs teñen unha maior diversidade de TCR que as células T efectoras, nesgada cara a autopéptidos.

O proceso de selección das Treg está determinado pola afinidade da interacción co complexo autopéptido-MHC. A selección para converterse en Treg é un proceso que debe estar “no seu punto xusto”, é dicir, non debe ser demasiado alto nin demasiado baixo, senón o xusto; unha célula que reciba sinais moi fortes sufrirá unha morte apoptótica; unha célula que reciba un sinal feble sobrevivirá e converterase nunha célula efectora. Se unha célula T recibe un sinal intermedio, entón é cando se converte en célula reguladora. Debido á natureza estocástica do proceso de activación das células T, todas as poboacións de células T cun determinado TCR acabarán sendo unha mestura de T efectoras e Treg, e as súas proporcións relativas están determinadas polas afinidades da célula T polo autopéptido-MHC. Incluso en modelos de ratos con células transxénicas para o TCR seleccionadas nun estroma que segrega un antíxeno específico, a eliminación ou conversión non é completa.

A xeración de Treg Foxp3+ no timo tarda varios días máis comparada coa das células T efectoras (Teff) e non alcanza os niveis adultos nin no timo nin na periferia ata unhas tres semanas despois do parto. As células Treg requiren a coestimulación de CD28, mentres que a expresión do marcador B7.2 está en gran medida restrinxida á medula, e o seu desenvolvemento parece ir en paralelo ao desenvolvemento de células Foxp3+. Suxeriuse que ambos os procesos están ligados, pero polo momento non se atopou unha ligazón definitiva entre eles. O TGF-β non é necesario para o funcionalidade das Treg, no timo, xa que as Tregs tímicas de ratos TGFβRII-DN insensibles a TGF-β son funcionais.

### Recirculación tímica 
Observouse que algunhas células Treg Foxp3+ recirculan de volta ao timo, onde anteriormente se producira o seu desenvolvemento. Estas Tregs estaban presentes principalmente na medula do timo, que é o sitio principal de diferenciación das  células Treg.
A presenza destas células no timo ou a adición a un cultivo de tecido tímico fetal suprime o desenvolvemento de novas células Treg nun 34-60%, pero as células T convencionais non son afectadas. Isto significa que as Treg recirculantes que van ao timo inhiben concretamente o desenvolvemento *de novo* de células Treg.
Os mecanismos moleculares deste proceso funcionan debido á capacidade das Tregs de adsorber IL-2 procedente do seu microambiente, e así poden inducir a apoptose doutras células que necesitan IL-2 como principal factor de crecemento. As células Treg recirculantes no timo expresan unha gran cantidade de cadea α do receptor de alta afinidade (CD25) de IL-2 codificada polo xene *Il2ra*, que capta IL-2 da medula do timo, e así fai diminuír a súa concentración. As células Treg Foxp3+ novas xeradas no timo non teñen un nivel tan grande de expresión de *Il2ra*. IL-2 é unha citocina necesaria para o desenvolvemento de células Treg no timo. É importante para a proliferación e supervivencia de células T, mais no caso de que haxa deficiencia desta citocina, a IL-15 pode ser a súa substituta. Porén, o desenvolvemento de células Treg depende de IL-2. En humanos, atopáronse poboacións de células Treg CD31 negativas no timo. O CD31 podería utilizarse como marcador de células Treg de nova xeración igual que noutros linfocitos T. As células Treg maduras e periféricas diminuíron a súa expresión. Por tanto, é posible que este mecanismo regulador de células Treg tímicas sexa tamén funcional en humanos.

Probablemente existe tamén unha regulación positiva do desenvolvemento das células Treg tímicas causado polas células Treg recirculantes no timo. Atopouse unha poboación de células CD24 baixo Foxp3+ no timo cunha expresión incrementada de IL-1R2 (*Il1r2*) comparada coa das células Tregs periféricas. A alta concentración de IL-1β causada pola inflamación fai decrecer o desenvolvemento *de novo* de células Treg no timo.

## Función 
O sistema inmunitario ten que poder discriminar entre o propio e o non propio. Cando esta discriminación falla, o sistema inmunitario destrúe células e tecidos do propio corpo e como resultado causa enfermidades autroinmunes. As células T reguladoras suprimen activamente a activación do sistema inmunitario e impiden a autorreactividade patolóxica, é dicir, a enfermidade autoinmune. O papel fundamental das células T reguladoras no sistema inmunitario ponse en evidencia polas graves síndromes autoinmunes que son o resultado de deficiencias xenéticas nas células T reguladoras (como a síndrome IPEX, explicada máis abaixo).

miniatura|Diagrama dunha célula T reguladora, células T efectoras e unha célula dendrítica na que se mostran os supostos mecanismos de supresión levados a cabo polas células T reguladoras.

O mecanismo molecular polo cal as células T reguladoras exercen a súa actividade supresora/reguladora non foi definitivamente identificado e está sometido a unha intensa investigación. Os experimentos *in vitro* deron resultados contraditorios en canto ao requirimento do contacto célula-célula coa célula que vai ser suprimida. Os que seguen representan algúns dos mecanismos propostos para a supresión inmunitaria:

* As células T reguladoras producen diversas citocinas inhibitorias. Estas inclúen o factor de crecemento transformante beta, a interleucina-35, e a interleucina-10. Tamén parece que as células T reguladoras poden inducir que outros tipos de células expresen a interleucina-10.
* As células T reguladoras poden producir granzima B, que á súa vez pode inducir a apoptose de células efectoras. As células T reguladoras de ratos deficientes en granzima B son supresoras menos efectivas da activación das células T efectoras.
* Sinalización inversa por interacción directa con células dendríticas e a indución de indolamina 2,3-dioxixenase inmunosupresora.
* Sinalización por medio de ectoenzimas CD39 e CD73 coa produción de adenosina inmunosupresora.
* Por interacción directa con células dendríticas polas proteínas de superficie LAG3 e TIGIT.
* Outro mecanismo de control é por medio dun bucle de retroalimentación de IL-2. As células T activadas por antíxenos producen IL-2, a cal despois actúa sobre os receptores de IL-2 das células T reguladoras alertándoas de que está ocorrendo unha alta actividade de células T na rexión, e orixinan unha resposta supresora contra elas. Este é un bucle de retroalimentación negativo que asegura que a non se produza unha sobrerreacción. Se está habendo unha infección, outros factores inflamatorios regulan á baixa a supresión. A distorsión deste bucle leva a unha hiperrreactividade, e a regulación pode modificar a forza da resposta inmune. Unha proposta relacionada que ten que ver coa IL-2 é que as células T reguladoras activadas captan a IL-2 tan avidamente que privan ás células T efectoras da cantidade suficiente desta molécula para evitar a apoptose.

## Células T reguladoras inducidas 
As células T reguladoras inducidas T (iTreg) (CD4+ CD25+ Foxp3+) son células supresoras implicadas na tolerancia. As células iTreg suprimen a proliferación de células T e enfermidades autoinmunes experimentais. Entre estas células están as células Treg17. As células iTreg desenvólvense a partir de células T convencionais CD4+ maduras fóra do timo: unha distinción definitoria entre as células T reguladoras naturais (nTreg) e as células iTreg. Aínda que as células iTreg e as nTreg comparten unha función similar, demostrouse recentemente que as iTreg son "un subconxunto regulador non redundante esencial que suplementa as células nTreg, en parte ao expandir a diversidade de TCR nas respostas reguladoras". A depleción aguda do conxunto de células iTreg en modelos de rato ten como resultado a inflamación e a perda de peso. A contribución das células nTreg fronte ás iTreg no mantemento da tolerancia é descoñecido, pero ambas as dúas son importantes. Observáronse diferenzas epixenéticas entre as células nTreg e as iTreg, na que as primeiras teñen unha expresión máis estable de Foxp3 e unha desmetilación máis ampla.

O ambiente do intestino delgado ten un nivel alto de vitamina A e é o lugar onde se produce ácido retinoico. O ácido retinoico e o TGF-beta producidos por células dendríticas situadas nesa área envían sinais para a produción de células T reguladoras. O ambiente intestinal pode causar a indución de células T reguladoras (iTregs) con TGF-beta e ácido retinoico, algunhas das cales expresan o receptor similar á lectina CD161 e están especializadas en manter a barreira de integridade ao aceleraren a curación de feridas. As Tregs do tracto gastrointestinal diferéncianse a partir de células T virxes unha vez que se introduce un antíxeno.

## Doenzas 
Unha importante cuestión no campo da inmunoloxía é como se modula a actividade inmnosupresora das células T reguladoras durante o curso dunha resposta inmune en marcha. Aínda que a función inmunosupresora das células T reguladoras impide o desenvolvemento de doenzas autoinmunes, non é desexable durante as respostas inmunes a microorganismos infecciosos. As hipóteses actuais suxiren que, despois do encontro con microorganismos infecciosos, a actividade das células T reguladoras pode ser regulada á baixa, directa ou indirectamente, por outras células para facilitar a eliminación da infección. As evidencias experimentais obtidas con modelos de ratos indican que algúns patóxenos puideron evolucionar para manipular as células T reguladoras para inmunosuprimir o hóspedee así potenciar a súa propia supervivencia. Por exemplo, informouse que a actividade das células T reguladoras increméntase en varios contextos infecciosos, como infeccións retrovirais (o mellor coñecido é a do VIH), infeccións micobacterianas (como a tuberculose), e varias infeccións parasitas incluíndo a de *Leishmania* e a malaria.

As Tregs desempeñan un importante papel durante a infección VIH/SIDA. Suprimen o sistema inmunitario, limitando así as células diana e reducindo a inflamación, pero isto altera simultaneamente a eliminación do virus pola resposta inmune mediada por células e potencia o reservorio ao empurrar as células T CD4+ a pasar a un estado de repouso, incluíndo células infectadas. Ademais, as Tregs poden ser infectadas polo VIH, incrementando o tamaño do reservorio de VIH directamente. Así, as Tregs están sendo investigadas como dianas na investigación da cura da infección por VIH. Algunhas estratexias de depleción das Treg foron testadas en primates infectados polo SIV e mostraron causar a reactivación viral e a potenciación das respostas de células T CD8+ específicas para o SIV.

As células T reguladoras teñen un importante papel na patoloxía da leishmaníase visceral así como en impedir unha inflamación excesiva en pacientes curados de leishmaníase visceral.

As células T reguladoras CD4+ están a miúdo asociadas con tumores sólidos en humanos e en modelos murinos. O incremento do número das células T reguladoras nos cancros de mama, colorrectal e de ovario está asociado cun peor prognóstico.

As células B CD70+ de linfoma non de Hodgkin inducen a expresión de Foxp3 e a función reguladora en células T CD4+CD25 intratumorais.

Un estudo recente mostrou que a isquemia cerebral pode incrementar as células T reguladoras CD4(+)CD25(+)Foxp3(+) da medula ósea por medio de sinais do sistema nervioso simpático.

Hai algunhas probas de que as Tregs poden ser disfuncionais e orixinar neuroinflamación na esclerose lateral amiotrófica debido a unha expresión máis baixa de Foxp3. A expansión *ex vivo* de Tregs para usalas seguidamente en transplantes autólogos está a investigarse actualmente despois de obtérense resultados prometedores en ensaios clínicos en fase I.

Ademais, aínda que as células T reguladoras aumentan por expansión policlonal tanto sistemicamente coma localmente durante embarazos sans para protexer o feto da resposta inmune materna (un proceso chamado tolerancia inmunitaria materna), hai evidencias de que esta expansión policlonal está alterada en nais con preeclampsia e nos seus fillos. As investigacións realizadas suxiren que unha produción e desenvolvemento reducidos das células T reguladoras durante a preeclampsia poden degradar a tolerancia inmunitaria materna, conducindo á resposta inmunitaria hiperactiva característica da preeclampsia.

### Cancro 
[miniatura|upright=1.3|O recrutamento e mantemento das células Treg no [microambiente do tumor]]
A maioría dos tumores provocan unha resposta inmune no hóspede na que os mediadores son os antíxenos tumorais, o que distingue o tumor das outras células non cancerosas. Isto causa que aparezan gran cantidade de linfocitos infiltrados no tumor (TILs) no microambiente tumoral. Aínda que non se comprende totalmente, pénsase que estas células cancerosas son as dianas dos linfocitos e, por tanto, estes fan máis lento ou terminan o desenvolvemento do tumor. Porén, este proceso é complicado porque as Tregs parecen dirixirse preferentemente ao microambiente do tumor. Aínda que as Tregs normalmente supoñen só un 4% de todas as células T CD4+, poden supoñer do 20 ao 30% da poboación total de CD4+ arredor do microambiente do tumor.

Aínda que inicialmente se pensaba que uns altos niveis de TILs eran importantes para determinar unha resposta inmune contra o cancro, agora recoñécese amplamente que a proporción de Tregs respecto de T efectoras no microambiente do tumor é un factor determinante no éxito da resposta inmune contra o cancro. Uns altos niveis de Tregs no microambiente do tumor están asociados cun peor prognóstico en moitos cancros, como os de ovario, mama, renal, e pancreático. A expansión das Treg no sitio do tumor podería explicar tamén o incremento dos niveis de Tregs. A citocina, TGF-β, que producen comunmente as células tumorais, sábese que induce a diferenciación e expansión das Tregs. A gran maioría de células T reguladoras que expresan Foxp3 encóntranse dentro da poboación que expresa CD4 (CD4+) restrinxidas ao complexo maior de histocompatibilidade (MHC) de clase II e expresan altos niveis da cadea alfa do receptor da interleucina-2 (CD25). Ademais das células CD4+ CD25+ que expresan Foxp3, parece haber unha poboación menor de células T reguladoras CD8+ que expresan Foxp3 restrinxidas ao MHC de clase I. Estas células CD8+ que expresa Foxp3 non parecen ser funcionais en individuos sans, pero son inducidas en estados de enfermidades autoinmunes pola estimulación do receptor de células T para suprimir as respostas inmunes mediadas por IL-17. A diferenza das células T convencionais, as células T reguladoras non producen IL-2 e son, por tanto, anérxicas de entrada.

En investigación empréganse outros métodos para identificar e monitorizar as Treg. Orixinalmente, usábase unha alta expresión dos marcadores de superficie CD25 e CD4 (células CD4+CD25+). Isto é problemático xa que o CD25 tamén se expresa en células T non reguladoras no marco da activación inmune, como ocorre durante a resposta inmune a un patóxeno. Definidas pola expresión de CD4 e CD25, as células T reguladoras comprenden dun 5 a un 10% da subpoboación de células T CD4+ maduras en ratos e humanos, mentres que no sangue completo chégase ao 1–2% de Treg. Facer adicionalmente a medida da expresión celular da proteína Foxp3 permite unha análise máis específica das células Treg (células CD4+CD25+Foxp3+). Porén, a Foxp3 tamén se expresa transitoriamente en células T efectoras humanas activadas, o que complica facer unha análise correcta das Treg usando CD4, CD25 e Foxp3 como marcadores en humanos. Por tanto, algúns grupos de investigación usan outro marcador, a ausencia ou baixo nivel de expresión da proteína de superficie CD127 en combinación coa presenza de CD4 e CD25. Describíronse varios marcadores adicionais, por exemplo, uns altos niveis de CTLA-4 (molécula asociada ao linfocito T citotóxico-4) e GITR (receptor de TNF inducido por glicocorticoides) exprésanse tamén en células T reguladoras, pero a importancia funcional desta expresión aínda está sen definir. Hai un grande interese en marcadores de superficie que identifican células que se expresan única e especificamente en todas as células reguladoras que expresan Foxp3. Porén, ata agora non se identificaron tales moléculas.

Ademais da busca de novos marcadores proteicos, describiuse tamén un método diferente para analizar e monitorizar as células Treg que é máis preciso. Este método está baseado na análise da metilación do ADN. Baséase en que soamente nas células Treg e en ningún outro tipo celular, incluíndo as células T efectoras activadas, unha determinada rexión dentro do xene Foxp3 (a TSDR, rexión desmetilada específica das Treg) está desmetilada, o cal permite monitorizar as células Treg por medio dunha PCR ou outros métodos de análise do ADN. A interacción entre as células Th17 e as células T reguladoras é importante en moitas doenzas como as enfermidades respiratorias.

Probas recentes suxiren que os mastocitos poden ser importantes mediadores da tolerancia periférica dependente de células Treg.

### Epítopos 
Os epítopos das células T reguladoras ('Tregitopes') descubríronse en 2008 e constan de secuencias lineares de aminoácidos contidos en anticorpos monoclonais e inmunoglobulinas G (IgG). Desde o seu descubrimento as evidencias indican que os Tregitopes poden ser fundamentais para a activación de células T reguladoras naturais.

Hipotetizáronse varias aplicacións posibles dos epítopos de células T reguladoras, que son: tolerancia a transplantes, medicamentos proteicos, terapias de transferencia de sangue e tratamento da diabetes tipo I, así como a redución da resposta inmune para o tratamento de alerxias.

A síndrome IPEX csaracterízase polo desenvolvemento dunha autoinmunidade sistémica esmagadora no primeiro ano de vida, tendo como resultado a comunmente observada tríade de diarrea acuosa, dermatite eccematosa e endocrinopatía típica da diabetes mellitus insulinodependente. A maioría dos individuos teñen outros trastornos inmunes como anemia hemolítica Coombs positiva, trombocitopenia autoinmune, neutropenia autoinmune e nefropatía tubular. A maioría dos machos afectados morren no primeiro ano de vida por desarranxos metabólicos ou sepse. Unha enfermidade análoga tamén se observa no rato mutante espontáneo para Foxp3 coñecida como "escamosa" (*"scurfy"*).

## Notas 
## Véxase tamén 
### Ligazóns externas 
*