Leucotrieno

[miniatura|dereita|[Leucotrieno A4 (LTA4). Ten catro dobres enlaces, tres deles conxugados, o cal é unha característica común dos leucotrienos A4, B4, C4, D4, e E4.]]
[dereita|miniatura|[Leucotrieno B4|LTB4.]]
[miniatura|dereita|O [Leucotrieno C4|LTC4 é un cisteinil leucotrieno, igual que D4 e E4.]]
[miniatura|dereita|[Leucotrieno D4|LTD4.]]
[miniatura|dereita|[Leucotrieno E4|LTE4.]]

Os **leucotrienos** son lípidos do grupo dos eicosanoides, que funcionan como moléculas de sinalización celular. Unha das súas funcións (especificamente do leucotrieno D4) é provocar a contracción dos músculos lisos da traquea; a súa sobreprodución é unha das principais causas da inflamación que se presenta en casos de asma e rinite alérxica. Os antagonistas dos leucotrienos utilízanse para tratar esas doenzas ao inhibiren a produción ou a actividade dos leucotrienos.

Os leucotrienos producidos na célula conducen sinais que actúan ou ben na célula que os produciu (sinalización autócrina) ou ben nas células veciñas (sinalización parácrina) para regular a resposta inmunitaria.

Os leucotrienos sintetízanse no corpo a partir doc ácido araquidónico por acción do encima 5-lipoxixenase. A súa produción xeralmente acompáñase da produción de histamina.

## Tipos 
Exemplos de leucotrienos son: LTA4, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, e LTF4.

Os LTC4, LTD4 e LTE4 denomínanse a miúdo **cisteinil leucotrienos** debido a que conteñen na súa estrutura o aminoácido cisteína. En conxunto, os cisteinil leucotrienos levan a cabo a anafilaxe SRS-A (anafilaxe de substancia de reacción lenta).

Tamén se postulou a existencia do LTG4, un metabolito do LTE4 no cal o residuo cisteinil foi oxidado orixinando un alfa-ceto-ácido (por exemplo, a cisteína é substituída por piruvato). Pero sábese moi pouco deste posible leucotrieno.

## Historia e nome 
O nome leucotrieno foi introducido polo bioquímico sueco Bengt Samuelsson en 1979, e procede de *leucocito*, o tipo de célula onde primeiro se descubriron, e *trieno*, que indica que o composto ten tres dobres enlaces conxugados.

A substancia que foi denominada leucotrieno C, "substancia estimulante do músculo liso de reacción lenta" (SRS) xa fora anteriormente descrita entre 1938 e 1940 por Feldberg e Kellaway.  Os investigadores illaron o SRS do tecido pulmonar despois dun período prolongado de exposición ao veleno de cobra e histamina.

Os leucotrienos comercialízanse para o seu uso en investigación.

## Bioquímica 
### Síntese 
miniatura|Síntese dos eicosanoides (os leucotrienos á dereita).
Os leucotrienos sintetízanse na célula a partir do ácido araquidónico pola 5-lipoxixenase. O mecanismo catalítico implica a inserción dun osíxeno nunha posición específica da estrutura do ácido araquidónico.

A vía da lipoxixenase está activa nos leucocitos, incluíndo as células mastoides, eosinófilos, neutrófilos, monocitos, e basófilos. Cando se activan estas células, o ácido araquidónico é liberado dos fosfolípidos da membrana celular pola fosfolipase A2, e cedido pola proteína activadora da 5-lipoxixenase (FLAP) á 5-lipoxixenase. Ademais de nas células mencionadas, a 5-lipoxixenase tamén se expresa nas células escumosas do tecido aterosclerótico, pero a súa súa síntese está bloqueada nas demais células por metilación do ADN.

A 5-lipoxixenase (5-LO) utiliza a FLAP para converter o ácido araquidónico en ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE), o cal se reduce espontaneamente a ácido 5-hidroxieicosatetraenoico (5-HETE). O encima 5-lipoxixenase actúa de novo sobre o 5-HETE converténdoo en leucotrieno A4 (LTA4), un epóxido inestable.

En células que dispoñen de LTA4 hidrolase, como os neutrófilos e monocitos, o LTA4 é convertido en dihidroxi ácido leucotrieno LTB4, o cal é un potente quimioatractor dos neutrófilos actuando nos receptores BLT1 e BLT2 da membrana plasmática de ditas células.

En células que expresan a LTC4 sintase, como as células mastoides e eosinófilos, o LTA4 é conxugado co tripéptido glutatión para formar os cisteinil leucotrienos, LTC4. Fóra da célula, o LTC4 pode converterse encimaticamente formando sucesivamente LTD4 e LTE4, os cales seguen tendo actividade biolóxica.

Os cisteinil leucotrienos actúan sobre os seus receptores da superficie celular CysLT1 e CysLT2 de células diana orixinando a contracción do músculo liso bronquial e vascular, o que incrementa a permeabilidade dos pequenos vasos sanguíneos, aumenta a secreción de *mucus* nas vías aéreas e tracto gastrointestinal, e recruta os leucocitos no sitio da inflamación.

Tanto o LTB4 coma os cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) son parcialmente degradados nos tecidos locais, e finalmente convértense en metabolitos inactivos no fígado.

### Función 
Os leucotrienos actúan principalmente sobre unha subfamilia de receptores acoplados á proteína G. Poden actuar tamén sobre os receptores activados polo proliferador do peroxisoma. Os leucotrienos están implicados nas reaccións asmáticas e alérxicas e actúan axudando ás reaccións inflamatorias. Varios antagonistas dos receptores do leucotrieno como *montelukast* e *zafirlukast* utilízanse para tratar o asma. Investigacións recentes apuntan a que a 5-lipoxixenase exerce un papel en doenzas cardiovasculares e neuropsiquiátricas.

Os leucotrienos son axentes moi importantes na resposta inflamatoria. Algúns como o LTB4 teñen un efecto quimiotáctico na migración dos neutrófilos, e axudan a atraeer as células necesarias aos tecidos. Os leucotrienos tamén teñen un poderoso efecto na broncoconstrición e incrementan a permeabilidade vascular.

## Asma 
Os leucotrienos contribúen á fisiopatoloxía da asma, causando ou potenciando os seguintes síntomas:
* Obstrución das vías aéreas.
* Incremento da secreción de mucus.
* Acumulación mucosa.
* Broncoconstrición.
* Infiltración de células inflamatorias nas paredes da vía aérea.

### Función dos cisteinil leucotrienos 
Os receptores dos cisteinil leucotrienos **CysLT1** e **CysLT2** están presentes nas células mastoides, eosinófilos, e células endoteliais. Durante a interacción dos cisteinil leucotrienos, estes receptores poden estimular actividades proinflamatorias como a adherencia das células endoteliais e produción de quimioquinas polas células mastoides. Ao mediaren na inflamación, inducen a asma e outros trastornos inflamatorios, reducindo dese modo o fluxo de aire nos alvéolos.

En exceso, os cisteinil leucotrienos poden inducir un choque anafiláctico.

### Antagonistas dos leucotrienos 
Un antagonista dos leucotrienos (ás veces denominado *leukast*) é unha substancia que inhibe os leucotrienos.

Os inhibidores (ou modificadores) dos leucotrienos, como o *montelukast*, *zafirlukast* e *zileuton*, utilízanse para tratar a asma e a bronquite. Son menos efectivos cós corticoesteroides, polo que non son os preferidos para o tratamento da asma.

Para bloquear a acción dos leucotrienos a inhibición pode facerse de dúas maneiras:

#### Inhibición da vía da 5-lipoxixenase 
Os fármacos como o *zileuton* bloquean a 5-lipoxixenase, inhibindo a vía de síntese dos leucotrienos. Outros fármacos como o MK-886 bloquean a proteína activadora da 5-lipoxixenase (FLAP) e poden ser útiles no tratamento da aterosclerose.

#### Antagonismo cos receoptores tipo 1 dos cisteinil leucotrienos 
Axentes como o *montelukast* e o *zafirlukast* bloquean as accións dos cisteinil leucotrienos no receptor CysLT1 en células diana como as do músculo liso bronquial.

Estes modificadores melloran os síntomas da asma, reducen os ataques de asma e limitan os indicadores de inflamación como a cantidade de eosinófilos no sangue periférico e fluído broncoalveolar. Isto demostra as súas propiedades antiinflamatorias.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Reacción de Wittig 
* Eicosanoide
* Eoxina
* Lipoxina

### Ligazóns externas 
* Lipid Library Leukotrienes and lipoxines

### Bibliografía 
* Lipkowitz, Myron A. e Navarra, Tova (2001) *The Encyclopedia of Allergies* (2nd ed.) Facts on File, Nova York, p.&nbsp;167, ISBN 0-8160-4404-X
* Samuelsson, Bengt (ed.) (2001) *Advances in prostaglandin and leukotriene research: basic science and new clinical applications: 11th International Conference on Advances in Prostaglandin and Leukotriene Research: Basic Science and New Clinical Applications, Florence, Italy, June 4–8, 2000* Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, ISBN 1-4020-0146-0
* Bailey, J. Martyn (1985) *Prostaglandins, leukotrienes, and lipoxins: biochemistry, mechanism of action, and clinical applications* Plenum Press, Nova York, ISBN 0-306-41980-7