Estatina

[miniatura|dereita|A [lovastatina foi a primeira estatina que se comercializou. Foi illada do fungo *Aspergillus terreus*.]]
As **estatinas** (ou **inhibidores da HMG-CoA redutase**) son unha clase de fármacos que rebaixan o nivel de colesterol no organismo e actúan inhibindo o encima HMG-CoA redutase, o cal ten un papel central na produción de colesterol. Os niveis altos de colesterol (hipercolesterolemia) foron asociados con enfermidades cardiovasculares. As estatinas reducen a probabilidade de desenvolver unha enfermidade cardiovascular e a mortalidade nas persoas que están en risco. Hai fortes evidencias que indican que as estatinas son efectivas para o tratamento das enfermidades cardiovasculares nos estadios temperáns da doenza (prevención secundaria) e naquelas persoas con risco elevado pero aínda sen síntomas de doenza cardiovascular (prevención primaria). Entre os efectos secundarios das estatinas están a dor muscular, o incremento do risco de ter diabetes mellitus, e as anormalidades nas probas de encimas hepáticos. Ademais, en casos raros poden ter efectos adversos graves, especialmente danos musculares.

En 2010, comercializábanse as seguintes estatinas: atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina e simvastatina. Todas elas están recoñecidas pola Axencia Europea de Medicamentos da Unión Europea e a FDA norteamericana. A cerivastatina foi retirada do mercado polo seu fabricante en 2001. Tamén se dispón de varias preparacións combinadas de estatinas e outros axentes, como ezetimibe/simvastatina. As estatinas son uns medicamentos moi vendidos; por exemplo, en 2005 e só nos Estados Unidos as vendas foron de 18,7 miles de millóns de dólares. A estatina máis vendida é a atorvastatina, que en 2003 chegou a ser o fármaco máis vendido da historia. Como algunhas das patentes xa expiraron, hoxe hai varias estatinas dispoñibles como xenéricos a un prezo menor.

## Uso en medicina 
Antes de tomar estatinas as recomendacións clínicas prácticas indican xeralmente que se debe intentar modificar o estilo de vida, o que inclúe seguir unha dieta que reduza o colesterol e facer exercicio físico. As estatinas e outros fármacos poden serlles recomendados ás persoas que non conseguen rebaixar o seu nivel de lípidos aos niveis axeitados facendo dietas e cambiando o estilo de vida. As estatinas parecen funcionar igual de ben en homes que en mulleres.

### Prevención primaria 
A maioría das evidencias obtidas suxiren que as estatinas son efectivas para a prevención de doenzas cardíacas en persoas con hipercolesterolemia, pero que non teñen unha historia clínica de doenza cardíaca. Unha revisión Cochrane de 2013 encontrou un decrecemento no risco de morte e doutros malos resultados para a saúde sen que se atopasen evidencias de danos co uso de estatinas. E unha "revisión" de 2012 encontrou que eran beneficiosas tanto en homes coma en mulleres. Porén, unha revisión de 2010 concluíra que o tratamento de persoas sen historia clínica de doenza cardiovascular reduce os episodios cardiovasculares en homes pero non en mulleres, e non proporciona ningún beneficio en canto á mortalidade en ningún dos sexos. Outras dúas metaanálises publicadas ese ano, unha das cales usou datos obtidos exclusivamente de mulleres, non encontrou que houbese beneficios en canto á mortalidade na prevención primaria.

A Sociedade Europea de Cardioloxía e a Sociedade da Aterosclerose Europea recomendan o uso das estatinas para a prevención primaria, dependendo da liña de referencia estimada do cómputo cardiovascular e os limiares dos niveis de LDL. O National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) dos Estados Unidos recomenda o tratamento con estatinas de adultos cun risco estimado en 10 anos de desnvolver doenzas cardiovasculares que sexa maior do 10%. As directrices do American College of Cardiology e a American Heart Association recomendan o tratamento con estatinas para a prevención primaria de doenzas cardiovasculares en adultos con colesterol LDL > 190&nbsp;mg/dL. Porén, hai críticos como Steven E. Nissen que dicen que as directrices da AHA/ACC non foron validadas debidamente, sobreestiman o risco polo menos nun 50%, e recomendan as estatinas a pacientes que non se beneficiarán delas, baseándose en poboacións cuxo risco observado é menor do predito polas directrices.

### Prevención secundaria 
As estatinas son efectivas para reducir a mortalidade de persoas con doenza cardiovascular preexistente. Actualmente tamén se recomendan en pacientes con alto risco de desenvolver doenzas cardíacas. Como media, as estatinas poden rebaixar o colesterol LDL en 1,8&nbsp;mmol/l (70&nbsp;mg/dl), o que se traduce nunha diminución estimada do 60% no número de episodios cardíacos (ataques ao corazón, morte cardíaca súbita) e unha redución do 17% do risco de accidente cerebrovascular despois dun tratamento a longo prazo. Teñen menos efecto que os fibratos ou a niacina á hora de reducir os triglicéridos e elevar o colesterol HDL ("colesterol bo").

As estatinas foron estudadas para mellorar o resultado de operacións en cirurxía cardíaca e vascular. A mortalidade e os episodios adversos cardiovasculares reducíronse nos grupos que recibiron estatinas.

### Efectividade comparativa 
Aínda que non existen comparacións directas, todas as estatinas parecen efectivas sen ter en conta a potencia ou grao de redución do colesterol. Porén, parece haber algunhas diferenzas entre elas, e a simvastatina e a pravastatina parecen superiores en canto aos menores efectos secundarios que producen.

### En nenos 
En nenos as estatinas son efectivas na redución dos niveis de colesterol en persoas con hipercolesterolemia familiar. Porén, a súa seguridade a longo prazo non está clara. Algúns recomendan que se o cambio no estilo de vida non é dabondo para producir cambios nos niveis de colesterol, a administración de estatina debería empezar aos 8 anos de idade.

### Hipercolesterolemia familiar 
As estatinas poden ser menos efectivas na redución do colesterol LDL en persoas con hipercolesterolemia familiar, especialmente os que teñen deficiencias xenéticas en homocigose. As estatinas seguen sendo o tratamento de primeira liña para a hipercolesterolemia familiar, aínda que poden ser necesarias outras medidas de redución do colesterol. En persoas con deficiencias en homocigose, as estatinas poden tamén ser útiles, aínda que a altas doses e en combinación con outros medicamentos que reducen o colesterol.

### Prevención da nefropatía inducida polo medio de contraste 
Unha metaanálise recente de ensaios controlados aleatorizados encontrou que as estatinas podían reducir o risco de nefropatía inducida polo medio contraste nun 53% en persoas que sufriron intervencións de anxiografía coronaria/percutanea (nas que se usa un medio de contraste). O efecto era máis forte entre os que tiñan unha disfunción renal preexistente ou diabetes mellitus.

## Efectos secundarios 
Os efectos secundarios máis importantes son o incremento de concentración de encimas hepáticos, problemas musculares, e aumento do risco de diabete. Outros posibles efectos adversos son a perda cognitiva, neuropatía, disfunción hepática e pancreática, e disfunción sexual. Unha metaanálise de grupo Cochrane de ensaios clínicos con estatinas en prevención primaria non atopou probas de que se producira un exceso de episodios adversos entre as persoas tratadas con estatinas comparadas coas tratadas con placebo. Outra metaanálise encontrou un incremento do 39% nos episodios adversos nas persoas tratadas con estatinas en relación coas que recibiron placebo, pero non houbo un incremento de episodios adversos graves. O autor dun estudo argumentou que os episodios adversos son máis comúns na práctica clínica que en ensaios clínicos aleatorizados. Unha revisión sistemática feita pola Canadian Working Group Consensus Conference que tivo en consideración metaanálises publicadas de ensaios clínicos, informes de episodios adversos espontáneos da FDA, e estudos de cohortes publicados chegou á conclusión de que aínda que as metaanálises clínicas subestimaban a taxa de dor muscular asociada co uso de estatinas, as taxas de rabdomiólise son aínda "tranquilizadoramente baixas" e similares ás observadas en ensaios clínicos (un 1-2 por 10.000 pacientes anos). Unha *revisión* sistemática de Ben Goldacre e outros chegou á conclusión de que só unha pequena fracción dos efectos secundarios dos que se informou en pacientes que tomaban estatinas son realmente atribuíbles ás estatinas.

### Efectos cognitivos 
Hai informes anecdóticos de declives cognitivos producidos polas estatinas. Unha *revisión* sistemática da Canadian Working Group Consensus Conference concluíu que as evidencias dispoñibles "non apoian fortemente un efecto adverso importante das estatinas". Outra metaanálise chegou á conclusión de que hai evidencias de calidade moderada de que non producen ningún aumento da demencia, trastornos cognitivos leves ou nos resultados no rendemento cognitivo, aínda que a forza das evidencias é limitada, especialmente a altas doses. En 2012, recoñecendo que houbera un incremento en informes anecdóticos e un aumento da preocupación pola relación das estatinas coa perda de memoria (incluíndo informes de amnesia global transitoria), os despistes e a confusión, a FDA engadiu á etiquetaxe esixida para as estatinas unha advertencia sobre posibles impactos cognitivos. Os efectos descríbense como raros, non graves, e reversibles unha vez cesa o tratamento.

### Músculos 
En estudos observacionais do 10 ao 15% das persoas que tomaron estatinas experimentou problemas musculares, que na maioría dos casos consistían en dor muscular. Os niveis de coencima Q10 (ubiquinona) diminúen ao tomar estatinas; ás veces utilízanse suplementos de CoQ10 para tratar a miopatía asociada coas estatinas, aínda que non hai (en 2007) evidencias da súa eficacia. O xene SLCO1B1 (*Solute carrier organic anion transporter family member 1B1*, membro 1B1 da familia do transportador de anións orgánicos transportador de solutos) codifica un polipéptido transportador de anións orgánicos que está implicado na regulación da absorción das estatinas. En 2008 atopouse que unha variación común deste xene incrementa significativamente o risco de miopatía.

Graham *et al.* (2004) revisaron os rexistros duns 250.000 pacientes tratados dese 1998 a 2001 coas estatinas atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, e simvastatina. Neles a incidencia de rabdomiólise era de 0,44 por 10.000 pacientes tratados con estatinas distintas da cerivastatina. Pero o risco era unhas 10 veces maior se se utilizaba a cerivastatina, ou se as estatinas estándar (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, ou simvastatina) eran combinadas cun tratamento con fibratos (fenofibrato ou gemfibrozil). A cerivastatina foi retirada do mercado polo seu fabricante en 2001 debido aos problemas que pode producir.

Todas as estatinas usadas comunmente mostran resultados bastante similares, pero as novas estatinas, caracterizadas por ter vidas medias farmacolóxicas máis longas e máis especificidade celular, espérase que teñan menos efectos adversos. Algúns investigadores suxeriron que as estatinas hidrofílicas, como a fluvastatina, rosuvastatina, e pravastatina, son menos tóxicas que as estatinas lipófilas, como a atorvastatina, lovastatina, e simvastatina, pero outrros estudos non atoparon conexión.

### Diabetes 
As estatinas están asociadas cun lixeiro incremento do risco de ter diabete (do 2 ao 17% nunha *revisión*). As doses máis altas teñen maior efecto, pero a diminución do risco de enfermidade cardiovascular compensa o risco de desenvolver diabete.

### Cancro 
Varias metaanálises non encontraron un incremento do risco de cancro ao tomar estatinas, pero outras atoparon un pequeno risco.

As estatinas poden reducir o risco de cancro esofáxico, cancro colorrectal, cancro gástrico, hepatocellular carcinoma, e posiblemente de cancro de próstata. Parece que non teñen efecto sobre o risco de ter cancro de pulmón, cancro renal, cancro de mama, cancro pancreático, ou cancro de vexiga.

### Interaccións con outros fármacos 
A combinación de calquera estatina cun fibrato ou niacina, que son fármacos doutro tipo que tamén reducen o colesterol, incrementa o risco de rabdomiólise a case 6,0 por 10.000 persoas-anos. As furanocoumarinas do zume de pomelo (é dicir bergamotina e dihidroxibergamotina) inhiben o encima citocromo P450 CYP3A4, que está implicado no metabolismo da maioría das estatinas (porén, é un inhibidor importante só da lovastatina, simvastatina, e en menor medida da atorvastatina) e algúns outros medicamentos (crese que os responsables son os flavonoides, é dicir, a narinxina). Isto incrementa os niveis de estatinas, o que aumenta o risco de efectos adversos relacionados coa dose (como a miopatía/rabdomiólise). A prohibición absoluta do consumo de zume de pomelo para os que están tomando estatinas é discutido.

Os inhibidores da protease e as estatinas tomados xuntos poden incrementar os niveis sanguíneos de estatinas e incrementar o risco de danos musculares (miopatía). A forma máis grave de miopatía, a rabdomiólise, pode danar os riles e orixinar insuficiencia renal, que pode ser mortal.

## Mecanismo de acción 
[miniatura|A atorvastatina unida á [HMG-CoA redutase: Entrada de PDB ]]
[miniatura|right|280px|A vía da HMG-CoA redutase é bloqueada polas estatinas inhibindo o encima limitante da vía, a [HMG-CoA redutase.]]

As estatinas actúan inhibindo competitivamente o encima HMG-CoA redutase, o primeiro encima comprometido na vía do mevalonato, que converte o HMG-CoA en mevalonato. Como as estatinas son similares en estrutura ao HMG-CoA a nivel molecular, poden entrar no sitio activo do encima e competir co substrato nativo (HMG-CoA). Esta competición reduce a velocidade á que a HMG-CoA redutase produce mevalonato, que é a seguinte molécula da ruta que sintetiza o colesterol. 
A reacción concreta inhibida é:
400px

Os fungos *Penicillium* e *Aspergillus* producen varias estatinas naturais como metabolitos secundarios. Estas estatinas naturais probablemente funcionan no medio ambiente inhibindo os encimas HMG-CoA redutases noutras especies de bacterias e fungos que compiten coa especie que as produce.

### Inhibición da síntese de colesterol 
Ao inhibiren a HMG-CoA redutase, as estatinas bloquean a vía de síntese do colesterol no fígado. Isto é significativo porque a maioría do colesterol circulante ten oríxe endóxena (sintetízase dentro do corpo) en vez de proceder da dieta. Cando o fígado xa non pode producir colesterol, on niveis sanguíneos de colesterol baixan. A síntese de colesterol parece acontecer principalmente pola noite, polo que as estatinas, que teñen unha vida media curta, adoitan tomarse pola noite para maximizar o seu efecto. Os estudos realizados indican reducións de LDL e de colesterol total maiores cando se toma a estatina de acción de curta duración simvastatina pola noita en vez de pola mañá, pero non se observou diferenzas coa estatina de acción longa atorvastatina.

### Incremento da captación de LDL 
En experimentos con coellos demostrouse que os hepatocitos perciben os niveis reducidos de colesterol no fígado e tratan de compensalos sintetizando receptores de LDL para captar colesterol da circulación sanguínea. Isto realízase por medio de proteases que clivan as proteínas que se unen ao elemento regulador de esterol unidas á membrana, as cales despois migran ao núcleo celular e únense aos elementos de resposta aos esterois. Seguidamente, os elementos de resposta aos esterois facilitan o incremento da transcrición doutras proteínas, principalmente o receptor de LDL. O recptor de LDL é transportado intracelularmente ata as membranas plasmáticas das células do fígado e alí únese a partículas circulantes de LDL e VLDL (informalmente chamadas "colesterol malo"), mediando a súa captación no fígado, onde o colesterol é reprocesado orixinando sales biliares e outros subprodutos. Os sales biliares segréganse ao duodeno durante a dixestión das graxas e despois reabsórbense no xexuno e íleo.

### Decrecemento da prenilación de proteínas específicas 
As estatinas, ao inhibiren a vía da HMG CoA redutase, inhiben simultaneamente a produción de colesterol e tamén a prenilación de proteínas específicas. Este efecto inhibitorio sobre a prenilación de proteínas pode estar implicado, polo menos parcialmente, na mellora da función endotelial, a modulación da función inmunitaria, e noutros beneficios cardiovasculares pleiotrópicos das estatinas, así como no feito de que outros fármacos que rebaixan o nivel de LDL non mostren nos estudos os mesmos beneficios sobre o risco cardiovascular que mostran as estatinas, e pode tamén explicar certos beneficios observados na redución do cancro coas estatinas. Ademais, o efecto inhibidor sobre a prenilación de proteínas pode tamén estar implicado en varios efectos secundarios non desexados asociados coas estatinas, incluíndo a dor muscular (miopatía) e o nivel elevado de azucre no sangue (diabete).

### Outros efectos 
Como se indicou antes, as estatinas presentan accións que van alén da actividade de rebaixar os lípidos circulantes na prevención da aterosclerose. O ensaio ASTEROID mostrou evidencias ultrasónicas directas de regresión de ateromas durante a terapia con estatinas. Os investigadores presentaron a hipótese de que as estatinas preveñen a enfermidade cardiovascular por medio de catro mecanismos que se propuxeron (todos os cales foron suxeitos de amplas investigaciós biomédicas), que son:
# Mellora da función endotelial
# Modulación das respostas inflamatorias
# Mantemento da estabilidade das placas ateroscleróticas
# Prevención da formación de trombos

En 2008, o estudo JUPITER mostrou que se notaban beneficios naqueles pacientes que non tiñan unha historia clínica de colesterol alto ou enfermidade cardíaca, senón só de niveis elevados de proteína C reactiva. Porén, as conclusións deste estudo foron polémicas.

## Formas dispoñibles 
As estatinas están divididas en dous grupos: as derivadas de fermentacións e as síntese. Na táboa inclúense os nomes comerciais, que poden variar dun país a outro:

A potencia para rebaixar o nivel de LDL varía entre os distintos axentes. A cerivastatina é a máis potente (pero foi retirada do mercado en 2001 polo seu risco de causar rabdomiólise grave), seguida (en orde de potencia decrecente) pola rosuvastatina, atorvastatina, simvastatina, lovastatina, pravastatina, e fluvastatina. A potencia relativa da pitavastatina non se determinou.

[miniatura|dereita|O fungo culinario *[Pleurotus ostreatus*, contén de forma natural lovastatina.]]
Algúns tipos de estatinas aparecen de forma normal na natureza, e poden encontrarse en alimentos como o fungo *Pleurotus ostreatus* e o arroz de lévedo vermello. En ensaios clínicos controlados aleatorizados observouse que estes alimentos reducen o colesterol circulante, pero a calidade dos ensaios considérase baixa.
Debido á expiración dalgunhas patentes, a maioría das marcas de maior éxito de estatinas teñen xenéricos desde 2012, incluíndo a atorvastatina, que é o fármaco máis vendido.

## Historia 
En 1971, o bioquímico xaponés Akira Endo, que traballaba para a compañía farmacéutica Sankyo, empezou a buscar un fármaco que rebaixase os niveis de colesterol. As investigacións feitas daquela xa demostraran que o colesterol se fabricaba principalmente no corpo no fígado, utilizando o encima HMG-CoA redutase. O grupo británico mencionou as propiedades antifúnxicas do produto, pero non fixo mención á inhibición da HMG-CoA redutase.

A mevastatina nunca foi comercializada debido aos seus efectos secundarios adversos sobre tumores, deterioración muscular, e ás veces a morte de cans de laboratorio. P. Roy Vagelos, científico xefe e posteriormente director executivo de Merck & Co, estaba interesado neste produto, e fixo varias viaxes ao Xapón desde 1975. En 1978, Merck illara a lovastatina (mevinolina, MK803) do fungo *Aspergillus terreus*, que se comercializou en 1987 como Mevacor.

Xa se suxerira unha ligazón entre o colesterol e as doenzas cardiovasculares, que se chamou hipótese lipídica. O colesterol é o principal constituínte do ateroma, os nódulos de graxa que se forman nas paredes das arterias e que aparecen na aterosclerose e que, cando rompen, causan a gran maioría dos ataques ao corazón. O tratamento consistía principalmente en dietas, como as dietas baixas en graxas, e en medicinas mal toleradas polo organismo, como o clofibrato, colestiramina, e ácido nicotínico. O investigador do colesterol Daniel Steinberg escribiu que mentres que o Coronary Primary Prevention Trial de 1984 demostrara que a redución dos niveis de colesterol reducía significativamente o risco de ataques ao corazón e anxina de peito, os médicos, incluídos os cardiólogos, aínda estaban pouco convencidos.

Para comercializar de forma efectiva as estatinas, Merck tivo que convencer á xente dos perigos de ter un nivel alto de colesterol, e aos doutores de que as estatinas eran seguras e prolongarían moitas vidas. Como resultado das campañas públicas, a xente nos Estados Unidos empezou a familiarizarse cos valores dos niveis normais de colesterol e a diferenza entre o colesterol "bo" e "malo", e compañías farmacéuticas rivais empezaron a producir as súas propias estatinas, como a pravastatina (Pravachol), fabricada por Sankyo e Bristol-Myers Squibb. En abril de 1994, anunciáronse os resultados dun estudo patrocinado por Merck, o Scandinavian Simvastatin Survival Study. Os investigadores probaron a simvastatina, posteriormente vendida por Merck como Zocor, en 4.444 pacientes con altos niveis de colesterol e enfermidades cardíacas. Cinco anos despois, o estudo concluíu que os pacientes mostraban unha redución do 35% no seu colesterol, e as súas posibilidades de morrer por un ataque ao corazón foran reducidas nun 42%. En 1995, Zocor e Mevacor fixeron que Merck gañase uns mil millóns de dólares. Endo entrou no National Inventors Hall of Fame de Alexandria, Virxinia en 2012. Michael C. Brown e Joseph Goldstein, que gañaron o Premio Nobel por traballos relacionados co colesterol, dixéronlle a Endo: "Os millóns de persoas cuxas vidas serán prolongadas por medio da terapia con estatinas débeno todo a Akira Endo."

## Investigación 
Continúan as investigacións noutras áreas nas que estatinas específicas parecen ter efectos favorables, como a demencia, cancro de pulmón, cataratas, hipertensión arterial, e cancro de próstata.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Ligazóns externas 
* Statin page en *Bandolier*, unha revista de medicina baseada en evidencias (pouco contido despois de 2004)
* NHS Choices: High Cholesterol Prevention (medidas dietéticas etc)