Antibiótico

[miniatura|Fórmula da [penicilina, o primeiro antibiótico natural, que foi descuberto por Alexander Fleming en 1928.]]

Un **antibiótico** (do grego *αντί* - *anti*, "en contra" +  - *biotikos*, "dado á vida") é un composto químico producido por un ser vivo ou derivado sintético, que mata ou impide o crecemento de certas clases de microorganismos sensibles, xeralmente bacterias, pero non exclusivamente. Os que só actúan contra bacterias chámanse antibacterianos. Os antibióticos utilízanse en medicina humana, veterinaria e horticultura para tratar infeccións provocadas por xermes. Normalmente os antibióticos presentan toxicidade selectiva, que é moi superior para os organismos invasores que para os animais ou os seres humanos que os hospedan, Un antibiótico é bacteriostático se impide o crecemento dos xermes, e bactericida se os destrúe, pero pode xerar tamén ambos os efectos, segundo os casos.

En termos estritos ou históricos, un antibiótico é unha substancia segregada por un microorganismo, que ten a capacidade de afectar a outros microorganismos. O termo *antibiótico* foi utilizado por primeira vez por Selman Waksman en 1942 para describir certas «influencias antibióticas», é dicir, aquelas formulacións antagonistas ao crecemento de microorganismos e que derivan doutros organismos vivos. Esa definición exclúe a aquelas substancias naturais, como o zume gástrico ou o peróxido de hidróxeno, que poden matar a un microorganismo paro que non son producidas por outros microorganismos. Na actualidade a definición de antibiótico está sendo usada para incluír aos antimicrobianos sintéticos ou quimioterapéuticos antimicrobianos como as quinolonas, sulfamidas e outros axentes antimicrobianos derivados de produtos naturais e aqueles con propiedades antibióticas descubertas empiricamente. Estes inclúen, por exemplo, os beta-lactámicos, como as penicilinas (producidas por fungos e despois modificadas no laboratorio), as cefalosporinas, e os carbapenems. Compostos que aínda se obteñen illándoos de organismos vivos son os aminoglicósidos. Outros son resultado exclusivamente de síntese química no laboratorio, como as sulfonamidas, as quinolonas, e as oxazolidinonas. Por tanto, estes produtos poden clasificarse de acordo coa súa orixe química en naturais, semisintéticos, e sintéticos.

O obxectivo do tratamento con antibióticos é a erradicación do microorganismo patóxeno. Para isto cómpre seguir unha posoloxía (doses) que consiga que no foco da infección se acade unha concentración do medicamento superior á mínima concentración capaz de inhibir ao microorganismo durante o tempo suficiente. A automedicación con antibióticos supón un serio problema de saúde pública, porque a elección inadecuada do antibiótico e, especialmente, unha incorrecta posoloxía, pode xerar poboacións de bacterias resistentes a dito antibiótico. Por outro lado, os antibióticos e antimicrobianos son totalmente ineficaces nas enfermidades virais, polo que o seu uso debe evitarse neses casos. Sabíase entón que a aplicación da callada balorenta da soia sobre certas infeccións tiña beneficios terapéuticos.

Moitas outras culturas antigas, entre elas a dos antigos exipcios e gregos usaban mofos e certas plantas para o tratamento de infeccións debido a que contiñan antibióticos (aínda que non os coñeceran como tales). Este fenómeno recibe o nome de *antibiose*. O principio de *antibiose* foi descrito en 1877 cando Louis Pasteur e Robert Koch observaron que un bacilo procedente do aire podía inhibir o crecemento da bacteria *Bacillus anthracis*.

O primeiro antibiótico descuberto foi a penicilina. O primeiro que traballou con este produto, en 1897 foi Ernest Duchesne en Francia, cando traballaba con fungos do xénero *Penicillium*, aínda que o seu traballo non recibiu a atención da comunidade científica, e a penicilina non chegaría a ser coñecida ata os traballos de Fleming. A investigación no eido da terapéutica antibacteriana moderna comezou en Alemaña co desenvolvemento do primeiro composto sintético con actividade antibacteriana de curto espectro, o Salvarsan (arsfenamina) por Paul Ehrlich en 1909. En realidade é un composto sintetizado no laboratorio, polo que non é un produto natural feito por microorganismos (que é a definición orixinal e máis estrita de antibiótico). Ese descubrimento permitiu o tratamento efectivo da sífilis, que era un gran problema de saúde pública na época. Paine non publicou estes resultados, cousa que si fixeron Chain e Florey máis adiante. Os tres investigadores, Fleming, Chain e Florey, compartiron o premio Nobel de Medicina en 1945. En 1939, René Dubos illou a gramicidina, un dos primeiros antibióticos usados fabricados comercialmente e indicado no tratamento de feridas e úlceras. Debido á necesidade imperiosa de tratar as infeccións provocadas por feridas durante a segunda guerra mundial, investíronse moitos recursos en investigar e purificar a penicilina, e un equipo liderado por Howard Florey tivo éxito en producir grandes cantidades do principio activo puro en 1940. Os antibióticos axiña se fixeron de uso xeneralizado desde o ano 1943.

O descubrimento dos antibióticos, así como da anestesia e a adopción de prácticas hixiénicas polo persoal sanitario (por exemplo, o lavado de mans e a utilización de instrumentos estériles), revolucionou a sanidade e converteuse nun dos grandes avances da historia en materia de saúde. Aos antibióticos se lles denomina frecuentemente "*balas máxicas"*, termo usado por Ehrlich, por faceren branco nos microorganismos sen prexudicaren ao hóspede.

## Mecanismo de acción 
[miniatura|Representación dun [péptido curto (verde) precursor da parede celular dunha bacteria unido ao antibiótico vancomicina (azul). O péptido únese á vancomicina por cinco enlaces de hidróxeno (liñas punteadas).]]

Debido a que os antibióticos teñen efectos sobre unha gran variedade de bacterias, os seus mecanismos de acción difiren segundo as características vitais de cada organismo e, polo xeral, atacan obxectivos que non existen nas células de mamíferos.

### Parede celular 
Algúns antibióticos exercen a súa función en rexións e orgánulos intracelulares, polo que son ineficaces en bacterias que conteñan unha parede celular, a menos que se consiga inhibir a síntese desta estrutura exterior, presente en moitas bacterias, pero non en animais. Moitos antibióticos van dirixidos a bloquear a síntese, exportación, organización ou formación da parede celular, especificamente os enlaces cruzados do peptidoglicano, o principal compoñente da parede celular, sen interferiren cos compoñentes intracelulares. O alcohol tamén compite con encimas do fígado facendo que a concentración no plasma sanguíneo da droga sexa inadecuada, como é o caso do metronidazol, algunhas cefalosporinas, disulfiram, doxiciclina, eritromicina, entre outros.

Outras consideracións a ter en conta antes da prescrición de antibióticos son:

# Coñecemento bibliográfico, para dar tratamento empírico.
# Cultivo e antibiograma (procura da sensibilidade de antibióticos).
# Biodispoñibilidade.
# Idade e peso do paciente.
# Embarazo e lactación.
# Enfermidades concomitantes.
# Alerxias.
# Vía de administración.
# Condicións xerais do paciente.
# Dosificación do medicamento.
# Duración do tratamento.
# Gravidade do caso.
# Estado inmunolóxico do paciente.
# Dispoñibilidade do medicamento na comunidade.

## Efectos adversos 
[miniatura|[Urticaria da pel da rexión tibial anterior, polo uso dun antibiótico.]]
Os posibles efectos secundarios do uso de antibióticos son variados e dependen tanto do antibiótico utilizado coma do paciente. Estas consecuencias adversas poden incluír febre e náuseas, e certas reaccións alérxicas. Un dos efectos secundarios máis comúns é a diarrea; esta xeralmente prodúcese cando o antibiótico perturba o balance normal da microbiota intestinal e prolifera a bacteria aerobia *Clostridium difficile*. Este tipo de perturbacións non son exclusivas do aparato dixestivo, senón que alteran tamén, por exemplo, a microbiota vaxinal como no caso da infección polo fungo *Candida* (candidíase). A interacción medicamentosa con outros fármacos pode provocar outros efectos secundarios como, por exemplo, un elevado risco de dano nun tendón cando se combinan antibióticos do grupo das quinolonas e un corticoesteroide sistémico.

Existe a hipótese de que algúns antibióticos poderían interferir coa eficacia das pílulas anticonceptivas. Porén, non existen estudos concluíntes que demostren ese feito; polo contrario, a maioría dos estudos de investigación suxiren que os antibióticos non teñen efectos de interferencia cos anticonceptivos orais.

## Abuso dos antibióticos 
As formas usuais de abuso dos antibióticos inclúen a toma de antibióticos para unha enfermidade non infecciosa ou infección non bacteriana con febre, en particular o uso de antibióticos durante unha infección viral, como un arrefriado ou unha gripe; e a administración incompleta do antibiótico, xeralmente debido a que o paciente se sente mellor unha vez que a infección comeza a ceder.

Na Unión Europea e Estados Unidos, os animais de granxa reciben ao ano máis de 10.000 toneladas de antibióticos para acelerar o crecemento e previr enfermidades.

### Humanos 
Un estudo de infeccións do tracto respiratorio encontrou que os médicos tenden a prescribir antibióticos a pacientes que se pensaba que requirían ese medicamento, pero só 1 de cada 4 deses pacientes efectivamente os requiría. Existen diferentes formas de intervir, tanto nos pacientes coma nos seus médicos, coa finalidade de reducir a prescrición inadecuada de antibióticos. O uso excesivo de antibióticos de maneira profiláctica entre viaxeiros pode tamén ser clasificado como un uso inadecuado destes medicamentos. En xeral é un erro común a utilización da profilaxe para evitar a colonización por calquera microorganismo.

## Resistencia a antibióticos 
[miniatura|Micrografía de [microscopio electrónico de varrido que mostra a *Staphylococcus aureus* resistente á meticilina.]]

Un dos efectos colaterais do mal uso ou abuso dos antibióticos é que as bacterias se volvan resistentes aos seus efectos. Debido á selección xenética que se pode producir, para previr a aparición dunha resistencia microbiana requírese que case o 100% dos organismos infectantes sexan erradicados. Se unha subpoboación de pequeno tamaño consegue sobrevivir ao tratamento e se lle permite multiplicarse, a susceptibilidade media desta nova poboación será menor que a orixinal, porque descenden de organismos que xa sobreviviron unha vez ao tratamento orixinal polas súas características xenéticas.

Igual que o *S. aureus*, moitas outras bacterias causantes de enfermidades no mundo están facéndose resistentes aos tratamentos antibióticos máis comúns. Isto acontece cando na bacteria ocorren cambios ou adaptacións que lle permiten sobrevivir aínda en presenza dun antibiótico que anteriormente podía matar ou inhibir ao microbio.

Un informe dos Centros de Control e Prevención de Enfermidades dos Estados Unidos (CDC) determinou que en 1974 un 2% das infeccións hospitalarias nese país eran causadas polo *S. aureus* resistente á meticilina, mentres que en 1995 eran xa o 22%, e pasaron a ser o 63% en 2004.

Nalgúns casos, como en certos hospitais, o uso de antibióticos de baixo custo vese limitado pola cantidade de resistencia xa existente nos patóxenos. Isto leva á necesidade de administrar antibióticos menos usados, o que á súa vez comporta un aumento do risco da aparición de resistencias a eses fármacos.

A resistencia a antibióticos prodúcese por catro posibles mecanismos:
# A inactivación ou modificación do medicamento. 
# Alteración do sitio diana do antibiótico.
# Alteración da ruta metabólica inhibida polo antibiótico.
# Produción de mecanismos que dilúen ou reducen a acumulación do antibiótico.

A resistencia que un microorganismo adquiriu transmítese a través dos xenes á súa proxenie. Esta resistencia tamén pode ser transmitida dunha bacteria a outra que non é a súa proxenie por medio de fragmentos de ADN chamados plásmidos. Os plásmidos permiten a unha bacteria transmitir a súa capacidade de resistencia, ademais de calquera outra información incluída no plásmido, mesmo en bacterias de especies diferentes (ver transferencia horizontal de xenes).

Co obxectivo de sensibilizar sobre a ameaza que representa a resistencia ós antibióticos para a saúde pública e procurar un uso prudente dos mesmos, a Unión Europea acordou declarar o 18 de novembro como o *Día Europeo para o uso prudente dos Antibióticos* https://antibiotic.ecdc.europa.eu/es  https://www.sanidad.gob.es/campannas/campanas16/AntibioticosUsoAdecuado.htm, pois a resistencia ós antibióticos constitúe hoxe en día un grave problema de saúde.

### Adxuvantes 
O incremento dos microorganismos resistentes a múltiples antibióticos estimulou o desenvolvemento de terapias con adxuvantes. Unha solución para combater a resistencia a antibióticos é o desenvolvemento de compostos farmacéuticos que revertan a resistencia microbiana. Estes axentes coñécense como modificadores de resistencia e a súa diana é o mecanismo empregado polo microorganismo para conferirlle resistencia aos antibióticos. Entre estes compostos están:
* Inhibidores das bombas de fluxo ou de expulsión bacteriana do antibiótico (Phe-Arg-β-naftilamida).
* Inhibidores de beta-lactamases, como o ácido clavulánico e o sulbactam.

## Alternativas aos antibióticos 
Tamén están aparecendo terapias alternativas ao uso de antibióticos, como a terapia con bacteriófagos, que emprega certos virus para invadir as bacterias e alterar a programación xenética que lle confire resistencia aos antibióticos. Sobre a terapia con fagos aínda se están a facer os estudos iniciais e a súa aplicación real é moi limitada.

As bacteriocinas son toxinas de natureza proteica producidas por bacterias para inhibir o crecemento doutras bacterias. Estudouse o uso destas moléculas como axentes terapéuticos en substitución dos antibióticos. Algunhas das bacteriocinas estudadas con este propósito son as microcinas e os lantibióticos. A súa aplicación propúxose fundamentalmente para aplicación tópica e gastrointestinal.

## Produción comercial 
Aínda que a penicilina se descubriu en 1928, ata 1941 non se desenvolveron métodos para producila comercialmente para uso humano, grazas aos traballos de Florey e Chain. Como naquela época estaba librándose a segunda guerra mundial, os esforzos de produción de penicilina se enfocaban á súa distribución entre os soldados aliados. Cando Inglaterra, onde traballaban Florey e Chain, perdeu a capacidade industrial para producir o antibiótico o proceso trasladouse aos Estados Unidos, onde se desenvolveron novos procedementos para a produción masiva dos medicamentos. Pouco antes da conclusión da segunda guerra mundial, a penicilina xa estaba comercialmente dispoñible para o público en xeral.

Aínda que algúns dos máis empregados os producen de forma natural microorganismos (como a penicilina), utilizáronse técnicas de biotecnoloxía para incrementar a produtividade e o rendemento das cepas empregadas. Deste modo, as cepas comerciais empregadas na actualidade producen 40.000 veces máis antibiótico do que o illado orixinal de Fleming. Cara a finais da década de 1960, os investigadores descubriron que as bacterias crecían mellor no espazo exterior. Nas condicións do espazo os microorganismos que ata agora foron avaliados poden producir máis cantidade de antibióticos, ata un 200 % máis, que as mesmas especies nas condicións da Terra.

O número de antibióticos coñecidos aumentou desde preto de 500 en 1960 ata máis de 11 mil en 1994, máis da metade producidos a partir de especies de *Streptomyces*.
En 1980, o antibiótico máis producido era a cefalosporina, seguida da ampicilina e a tetraciclina. En total estimábase que a produción mundial de antibióticos ese ano superaba as 100.000 toneladas. Actualmente, o mercado anual mundial está valorado en máis de 20.000 millóns de dólares. Deste modo, no século XXI os antibióticos prodúcense industrialmente a grande escala e véndense nun mercado competitivo.

A produción industrial de antibióticos faise por un proceso de fermentación, na que o microorganismo crece en grandes tanques (de 100.000-150.000 litros cada un) que conteñen medio de cultivo líquido. A concentración de oxíxeno, a temperatura, o pH e os niveis de nutrientes son controlados a un nivel óptimo para cada microorganismo. O antibiótico, que é un metabolito do xerme, é extraído e purificado ata obter un produto cristalizado. Dependendo do antibiótico requírense uns pasos de purificación ou outros, como por exemplo un intercambio iónico, a súa precipitación etc.

O xénero *Streptomyces* é un dos máis investigados para a procura de novos antibióticos, na que se manipula xeneticamente a maquinaria de produción dos ribosomas para producir novos e mellores antibióticos.

### Residuos de antibióticos 
O uso de antibióticos na gandaría é común para a prevención e o tratamento de enfermidades dos animais. O descubrimento desta aplicación dos antibióticos e certas vacinas facilitou a cría de gando en grandes cantidades ao reducir as enfermidades nos animais. O uso de antibióticos nestes casos tamén se indica para ofrecer un rendemento mellorado no crecemento e a eficiencia alimenticia, e para sincronizar ou regular o ciclo reprodutivo e o rendemento de reprodución dos animais nesta industria. Os residuos de antimicrobianos a miúido producen efectos residuais nocivos para os humanos, incluíndo unha redución substancial na eficacia do arsenal antimicrobiano para uso en humanos. Os antibióticos así usados na ganadaría son tamén un dos contaminantes asociados coa descarga de residuos animais en lagos, ríos e no aire.

## Probas de susceptibilidade antimicrobiana 
[miniatura|Proba de epsilometría. Un cultivo [axénico (puro) de bacterias crece sobre unha placa de Petri (que contén un medio de cultivo sólido xelificado mediante ágar) excepto no punto en que a tira de antibióticos comenza a inhibir o seu crecemento.]]

En moitos casos é posible illar en cultivo axénico (puro) a bacteria causante dunha doenza. Como algunhas cepas bacterianas son resistentes a antimicrobianos e a susceptibilidade destes microorganismos está continuamente mudando, é fundamental realizar probas de cada mostra de bacterias con axentes antimicrobianos. Estas probas de susceptibilidade, chamadas antibiogramas, realízanse no laboratorio clínico, e dan información ao especialista de saúde sobre o mellor tratamento dun proceso infeccioso.

Algúns microorganismos de crecemento difícil ou esixentes, como as especies do xénero *Mycobacterium* e as bacterias anaerobias estritas (é dicir, as que morren se están en contacto con baixas presións parciais de oxíxeno) requiren probas especiais para determinar a súa susceptibilidade, a maioría dos cales están automatizadas.

Entre outras consideracións, avalíase a produción de β-lactamase por parte dos organismos, e compróbase a presenza de *Staphylococcus aureus* resistente á meticilina.

### Probas cuantitativas 
Algunhas das probas de susceptibilidade antimicrobiana máis comúns que producen resultados cuantitativos son:
* Susceptibilidade por caldos diluídos: realizada por medio dunha serie de dilucións do antibiótico, en concentracións decrecentes, a partir dun caldo de crecemento bacteriano puro, ata obter a menor concentración do antibiótico que ten a capacidade de causarlle a morte ao illado no tubo.
* Probas de ágar diluído: unha serie de diferentes concentracións de antibióticos dentro do rango terapéutico mestúranse en tubos con ágar e póñense en varias placas de Petri; a estes tubos engádeselles posteriormente o cultivo microbiano e rexístrase a concentración da placa de Petri que inhibiu o seu crecemento.
* Proba de epsilometría ou *E-test*: na que se sementa o microorganismo sobre unha placa de cultivo sólido e se lle coloca unha tira con diferentes concentracións do antibiótico, rexistrando o punto da tira que indica o comezo da inhibición bacteriana.

### Probas cualitativas 
As probas cualitativas son moi efectivas e usadas amplamente. O método Kirby-Bauer, un dos máis empregados, consiste en situar sobre unha placa de cultivo inoculada "en céspede" (é dicir, que en ausencia de axentes selectivos a bacteria crecería en toda a superficie da placa de Petri formando unha especie de "céspede") un número de discos de celulosa impregnados con distintos antibióticos; trala incubación do dispositivo, a bacteria non crecerá arredor dos discos impregnados do antibiótico ao que a bacteria é sensible. Ademais, o diámetro do halo de inhibición está relacionado coa efectividade do antibiótico para esa cepa. Outras probas menos usadas son o test de Schilchter, que determina a dilución do plasma sanguíneo do paciente necesario para que o patóxeno morra, empregado ocasionalmente en enfermidades como a endocardite bacteriana e a osteomielite. Outros exames determinan a concentración do antibiótico no soro sanguíneo do paciente, indicado especialmente en terapias con aminoglicósidos, cloranfenicol e vancomicina.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Bibliografía 
* 

### Outros artigos 
* Antiviral
* Péptido antimicrobiano
* Resistencia a antibióticos
* Bacteriostático
* Bactericida
* Quimioterapia antimicrobiana

### Ligazóns externas 
* Resistencia aos antibióticos nos animais  (Consumer.es)

* 
* "Ejemplo: resistencia a antibióticos" Educared .
* Revista Recent Patents on Anti-Infective Drug Discovery
* The BURDEN of Resistance and Disease in European Nations