Vitamina K

[miniatura|dereita|250px|Vitamina K1 (filoquinona). Ambas as formas da vitamina K natural, a K1 e a K2, conteñen un anel funcional [naftoquinona e unha cadea alifática. A filoquinona ten unha cadea lateral fitil.]]
[miniatura|dereita|250px|Vitamina K2 (menaquinona). Na menaquinona a cadea lateral está composta dun número variable de residuos de [isopreno.]]
miniatura|dereita|150px|A vitamina K3 (menadiona) é sintética e funciona como precursora da vitamina K2. Ten o anel de 1,4-naftoquinona típico do grupo das vitaminas K e un grupo metilo en posición 2.
No termo **vitamina K** inclúese un grupo de vitaminas liposolubles estruturalmente similares, entre as que destacan a vitamina K1 (tamén chamada vitamina Kj, **filoquinona**, fitomenadiona ou fitonadiona), e a vitamina K2 (**menaquinona**). 
A vitamina K é necesaria para realizar a modificación postraducional de certas proteínas, principalmente as requiridas para a coagulación do sangue, e está implicada tamén en diversas rutas metabólicas do tecido óseo e outros tecidos. Existen dúas formas naturais da vitamina K, a K1 e K2 (esta con varios subtipos), e tres formas sintéticas (derivados da 2-metil-1,4-naftoquinona), a K3, K4, e K5.

A vitamina K1 é sintetizada polas plantas e atópase nas hortalizas de grandes follas verdes e no aceite de soia.
Os varios homólogos que existen da vitamina K2 (menaquinonas) caracterízanse polo número de residuos isoprenoides contidos na súa cadea lateral, que varía dunha menaquinona a outra. As menaquinonas abrévianse como MK-n, onde n representa o número de isoprenos da cadea lateral. Así, a menaquinona-4 (ou menatetrenona) abreviada como MK-4, ten 4 residuos de isopreno. As bacterias poden producir varias formas de vitamina K2, e as bacterias do noso intestino delgado poden tamén converter a K1 en K2. Non se coñece que as vitaminas K1 e K2 teñan toxicidade.

Coñécense tres tipos sintéticos de vitamina K: K3, K4 e K5. Aínda que as vitaminas K1 e K2 naturais non son tóxicas, a forma sintética K3 (menadiona) ten toxicidade.

A vitamina K foi identificada en 1929 polo científico danés Henrik Dam cando estaba investigando a función do colesterol. Alimentou polos cunha dieta moi baixa en colesterol, e viu que a ausencia de certa substancia da dieta producía nos polos hemorraxias. Esa substancia era a vitamina K, que recibiu o nome da palabra alemá *Koagulationsvitamin* (K) 

### Subtipos de vitamina K2 
A vitamina K2 (menaquinona) comprende moitos subtipos. Os dous subtipos que foron máis estudados son a menaquinona-4 (menatetrenona, MK4) e a menaquinona-7 (MK7).

A MK4 orixínase por conversión da vitamina K1 no corpo, nos testículos, páncreas e paredes arteriais. Aínda que quedan moitas cousas por coñecer sobre a vía metabólica de transformación da K1 en MK4, os estudos realizados demostran que a conversión non depende das bacterias intestinais, xa que ocorre tamén en ratas de laboratorio libres de xermes  e tamén se realiza coa K1 administrada por vía parenteral en ratas. De feito, os tecidos que acumulan grandes cantidades de MK4 teñen unha notable capacidade de converter ata o 90% da K1 dispoñible en MK4.

A diferenza do caso anterior, a menaquinona-7 (MK7) non a poden producir os humanos pero convértese en filoquinona nos intestinos pola acción bacteriana. Porén, as menaquinonas (MK7) producidas polas bacterias parecen contribuír só minimamente ao total de vitamina K dispoñible no corpo. Nalgúns países os alimentos conteñen suplementos de MK4 e MK7 para favorecer a saúde ósea.

## Fisioloxía 
A vitamina K está implicada na carboxilación de certos residuos de glutamato de proteínas orixinando residuos de gamma-carboxiglutamato(ou residuos Gla). Estes residuos modificados están a miúdo (pero non sempre) situados en dominios proteicos específicos chamados dominios Gla. Os residuos Gla xeralmente están implicados na unión ao calcio. Os residuos Gla son esenciais para a actividade biolóxica de todas as proteínas Gla coñecidas.

Descubríronse ata agora 15 proteínas humanas con dominios Gla, e sábese que xogan un papel chave na regulación de tres procesos fisiolóxicos:
* coagulación do sangue: (protrombina (factor II), factores VII, IX, X, proteína C, proteína S, e proteína Z).
* Metabolismo do óso: osteocalcina, tamén chamada proteína Gla ósea (BGP), proteína Gla da matriz (MGP), e periostina.
* Bioloxía vascular: proteína 6 específica da parada do crecemento (Gas6)
* Función descoñecida: g-carboxi glutamil proteínas ricas en prolina (PRGPs) 1 e 2, e g-carboxi glutamil proteínas transmembrana (TMGs) 3 e 4.

Como acontece con outras vitaminas liposolubles (A, D, E), a vitamina K almacénase nos tecidos graxos do corpo humano.

## Necesidades dietarias 
### Absorción da vitamina K 
As teorías iniciais sostiñan que a deficiencia dietaria de vitamina K é extremadamente rara a non ser que o intestino delgado estea severamente danado e non se poida absorber debidamente a molécula. Outro grupo de risco para ter deficiencia desta vitamina eran os individuos nos cales a súa flora bacteriana intestinal diminuíra a súa produción de K2, por exemplo, despois do tratamento cun antibiótico de amplo espectro. Tomar antibióticos de amplo espectro pode reducir a produción de vitamina K nos intestinos en case o 74% da xente comparado coa que non tomou ditos antibióticos. As dietas baixas en vitamina K tamén fan decrecer a concentración de vitamina K no corpo. Ademais, nos anciáns hai unha redución da produción de vitamina K2.

Os resultados de investigacións recentes, polo contrario, demostran que o intestino delgado e o groso (colon) son bastante ineficientes para absorber a vitamina K, polo que a deficiencia podería ser máis común. Estes resultados están apoiados por diversos estudos feitos en humanos, nos que a maioría dos individuos mostraban cantidades inadecuadas de vitamina K no corpo. Isto pode revelarse pola presenza de grandes cantidades de proteínas gamma-carboxiladas de forma incompleta no sangue, unha proba indirecta da deficiencia en vitamina K.

### Cantidades recomendadas 
Nos Estados Unidos o Consumo Dietario de Referencia (*Dietary Reference Intake* ou DRI) para un consumo adecuado (AI) de vitamina K para un adulto masculino de 25 anos é de 120 microgramos/día. Para unha muller adulta o AI é de 90 microgramos/día.

## Toxicidade 
Aínda que son posibles as reaccións alérxicas á suplementación con vitamina K, non hai toxicidade asociada co consumo de altas doses de filoquinona (K1) ou menaquinona (K2).

Os estudos sobre a coagulación do sangue en humanos feitos subministrando 45&nbsp;mg diarios de vitamina K2 (na forma MK4) non mostraron que se producise un incremento no risco de formación de coágulos sanguíneos. En ratas mesmo doses altas de 250&nbsp;mg/kg de peso corporal non alteraron a tendencia normal de formación de coágulos sanguíneos.

Porén, unha forma sintética da vitamina K, a K3 (menadiona), é demostrablemente tóxica. En países como EEUU, a FDA prohibiu a venda ao público como un suplemento desta forma sintética porque en grandes doses causa reaccións alérxicas, anemia hemolítica, e citotoxicidade para as células hepáticas. ou a menaquinona (K2) poden bloquear a acción fluidificante do sangue de anticoagulantes como a warfarina, a cal funciona interferindo a acción da vitamina K. Tamén reverten a tendencia destes fármacos de causar calcificación arterial a longo prazo.

## Fontes 
A vitamina K1 atópase principalmente en vexetais de grandes follas verdes como as espinacas, acelga, e *Brassica* (por exemplo, col, coliflor, brócoli, e coles de Bruxelas); son tamén ricas en vitamina K algunhas froitas como o aguacate, kiwi e uvas. A modo de referencia, dúas culleradas de perexil conteñen un 153% da cantidade diaria recomendada de vitamina K. Algúns aceites vexetais, especialmente o de soia, conteñen vitamina K, pero en concentracións que requirirían un consumo relativamente grande de calorías para obter o consumo de vitamina recomendado.
As bacterias do colon sintetizan unha parte da vitamina K necesaria para o home. Por esa razón se lles dá vitamina K aos recentemente nados ata que en 5-7 días se lle forma a súa flora bacteriana no colon.

Crese que a estreita unión da filoquinona ás membranas dos tilacoides dos cloroplastos é a razón que explica a escasa biodispoñibilidade de vitamina K nas plantas verdes. Por exemplo, as espinacas cocidas teñen un 5% de biodispoñibilidade de filoquinona. Porén, cando un engade graxas ás espinacas, a biodispoñibilidade aumenta ao 13% debido ao incremento de solubilidade da vitamina K nas graxas.

A vitamina K2 (na forma menaquinona-4) sintetízase polos tecidos animais e atópase na carne, ovos, e produtos lácteos. A menaquinona-7 sintetízana as bacterias durante as súas fermentacións e atópase nas sementes de soia fermentadas (especialidade culinaria xaponesa chamada *natto*). No *natto* o 0% da vitamina K está en forma de MK-4 (pero teñen moita MK-7) e no queixo o 2–7% é MK-4.

## Deficiencia 
Nas dietas normais xeralmente non escasea a vitamina K e a deficiencia primaria de vitamina K é rara nos adultos sans. Os recentemente nados teñen un maior risco de deficiencia. Outras poboacións cun maior risco de deficiencia son os individuos que sofren de danos ou doenzas hepáticas (como os alcohólicos), os que padecen fibrose quística, enfermidades intestinais ou os que acaban de sufrir unha intervención cirúrxica abdominal. Os grupos que poden sufrir de deficiencia secundaria de vitamina K inclúen os bulímicos, os que seguen dietas rigorosas, e os que toman anticoagulantes. Outros fármacos que foron asociados coa deficiencia en vitamina K son salicilatos, barbituratos, e *cefamandole*, aínda que o seu mecanismo de acción é descoñecido. Non hai diferenza entre sexos nesta deficiencia. Os síntomas da deficiencia son sangrado menstrual abundante, anemia, negróns, e sangrado das enxivas e do nariz. Poden aparecer tamén trastornos como coagulopatías. e as enfermidades coronarias  están fortemente asociadas cos niveis baixos de K2 (menaquinona). A menaquinona non é inhibida por salicilatos como si ocorre coa K1.

## Bioquímica 
### Funcións nas células 
A función da vitamina K na célula é converter o glutamato (Glu) de certas proteínas en gamma-carboxiglutamato (Gla).

Na célula a vitamina K sofre unha redución a unha forma reducida chamada vitamina K hidroquinona nunha reacción catalizada polo encima vitamina K epóxido redutase (ou VKOR). Outro encima, denominado gamma-glutamil carboxilase ou carboxilase dependente da vitamina K, oxida despois a vitamina K hidroquinona para permitir a carboxilación do Glu a Gla . A reacción de carboxilación só ten lugar se a carboxilase pode oxidar a vitamina K hidroquinona a vitamina K epóxido ao mesmo tempo; as reaccións de carboxilación e epoxidación son dúas reaccións combinadas. A vitamina K epóxido é despois reconvertida en vitamina K pola vitamina K epóxido redutase. A redución e subseguinte re-oxidación da vitamina K combinada coa carboxilación do Glu denomínase ciclo da vitamina K. Unha das razóns de que os seres humanos raramente teñan deficiencia de vitamina K é que a vitamina K está reciclándose continuamente nas células.

A warfarina e outras drogas coumarínicas bloquean a acción da vitamina K epóxido redutase. Isto ten como resultado o producir unha diminución nos tecidos das concentracións de vitamina K e vitamina K hidroquinona, que fai que a reacción de carboxilación catalizada pola glutamil carboxilase sexa ineficiente. Isto fai que se produzan factores de coagulación con Gla inadecuados. Sen Gla no extremo amino terminal destes factores, xa non poden unirse establemente ao endotelio dos vasos sanguíneos e non poden activar a coagulación nos tecidos danados. Como é imposible predicir que dose de warfarina dará o grao desexado de supresión da coagulación, o tratamento con warfarina debe ser cuidadosamente monitorizado para evitar as sobredoses.

### Proteínas gamma-carboxiglutamato ou proteínas Gla 
Actualmente, foron caracterizadas as seguintes proteínas que conteñen Gla humanas ata a súa estrutura primaria: o factor II de coagulación sanguíneo (protrombina), factores VII, IX, e X, as proteínas anticoagulantes C e S, e a proteína Z de unión ao factor X. A proteína Gla ósea osteocalcina, a proteína Gla da matriz inhibidora da calcificación (MGP), a proteína Gas6, e as catro proteínas Gla transmembrana (TMGPs) cuxa función se descoñece. A Gas6 pode funcionar como un factor de crecemento que activa o receptor tirosina quinase Axl e estimula a proliferación celular ou prevén a apoptose nalgunhas células. En todos os casos nos que a función é coñecida, a presenza de residuos Gla nestas proteínas é esencial para a súa actividade funcional.

As proteínas Gla están presentes nunha ampla variedade de vertebrados: mamíferos, aves, réptiles, e peixes. O veleno de varias serpes australianas actúa activando o sistema de coagulación sanguíneo humano. Nalgúns casos a activación é realizada por encimas das serpes que conteñen Gla, que se unen ao endotelio dos vasos sanguíneos humanos e catalizan a conversión dos factores procoagulante ao seu estado activado, orixinando unha coagulación sanguínea non desexada e potencialmente mortal.

Outra interesante clase de proteínas que conteñen Gla, presentes en invertebrados é sintetizada polo molusco depredador de peixes do grupo dos conos da especie *Conus geographus*. Estes gasterópodos producen un veleno que contén centos de péptidos neuroactivos, ou conotoxinas, que é o suficientemente tóxico para matar a un humano adulto. Varias das conotoxinas conteñen de 2–5 residuos Gla.

### Funcións nas bacterias 
Moitas bacterias, como *Escherichia coli* presentes no intestino groso, poden sintetizar vitamina K2 (na forma menaquinona-7), pero non vitamina K1 (filoloquinona). Nestas bacterias, a menaquinona funciona transferindo dous electróns entre dúas pequenas moléculas, nun proceso chamado respiración anaeróbica. Por exemplo, unha pequena molécula con exceso de electróns (ou doante de electróns) como o lactato, formiato, ou NADH, coa axuda dun encima, traspasa dous electróns á menaquinona. A menaquinona, coa axuda doutro encima, transpasará á súa vez os dous electróns a un oxidante axeitado, como fumarato ou nitrato (tamén chamados aceptores de electróns). A menaquinona é, pois, un intermediario na transferencia de electróns. Ao ceder eses dous electróns ao fumarato ou nitrato converten estas moléculas en succinato ou nitrito + auga, respectivamente. Algunhas destas reaccións xeran enerxía en forma de ATP, de modo similar a como acontece na respiración aeróbica, pero sen utilizar o osíxeno como aceptor final de electróns, senón fumarato ou nitrato. *Escherichia coli* pode realizar tanto a respiración aeróbica coma a respiración anaeróbica mediada pola menaquinona.

## Vitamina K e saúde 
Existen evidencias fisiolóxicas e observacionais de que a vitamina K xoga un papel no crecemento do óso e no mantemento da densidade ósea, pero os esforzos por atrasar o comezo da osteoporose con suplementación con vitamina K demostraron ser ineficaces.

Nos Estados Unidos a FDA non aprobou o uso de ningunha forma de vitamina K para a prevención e tratamento da osteoporose; aínda que certos estudos mostran que a MK4 fai decrecer as fracturas ata nun 87%. No Xapón o Ministerio de Sanidade aprobou desde 1995 o uso da MK4 na cantidade de 45&nbsp;mg diarios para a prevención e o tratamento da osteoporose.

A vitamina K2 (a forma MK4, pero non a MK7 nin a vitamina K1) tamén se viu que axuda a previr as fracturas nas seguintes circunstancias: 
* fracturas causadas por corticoesteroides (por exemplo, prednisona, dexametasona, prednisolona),
* anorexia nerviosa,
* cirrose hepática,
* osteoporose posmenopáusica,
* falta de uso das extremidades despois dun accidente cerebrovascular,
* enfermidade de Alzheimer,
* enfermidade de Parkinson,
* cirrose biliar primaria,
* e certos tratamentos (*leuprolide*) contra o cáncer de próstata.

Algúns estudos sinalan que a vitamina K podería protexer contra a enfermidade de Alzheimer.

No Xapón certos estudos coa vitamina K2 na súa forma menaquinona-4 indicaban que podía protexer contra o cáncer hepático a mulleres con cirrose  Un estudo alemán sobre o cáncer de próstata indicaba que había unha relación inversa entre o consumo de vitamina K2 e o desenvolvemento de cáncer de próstata avanzado.

En modelos animais a MK4 viuse que a MK4 prevén a calcificación arterial, o que indica o seu papel potencial na prevención das doenzas cardiovasculares. Neste estudo a vitamina K1 foi tamén probada e mostrou que non servía de prevención para a clacificación arterial (a MK4 si).

A vitamina K é un antídoto contra o envelenamento por anticoagulantes do grupo da coumarina (4-hidroxicoumarinas), entre as cales está a warfarina, e os anticoagulantes que se usan nos velenos para roedores.

## Historia 
A vitamina K foi identificada en 1929 polo científico danés Henrik Dam cando estaba investigando a función do colesterol e alimentou polos cunha dieta moi baixa en colesterol. Despois de varias semanas, os animais desenvolveron hemorraxias e empezaron a sangrar. Estes trastornos non se podían solucionar engadindo colesterol purificado na dieta. Parecía que xunto co colesterol dos alimentos ía un segundo composto, que foi extraído, e foi denominado vitamina da coagulación. A nova vitamina recibiu a letra **K** porque o seu descubrimento apareceu inicialmente nunha publicación alemá, e alí foi designada *Koagulationsvitamin*.

Edward Adelbert Doisy da Universidade de Saint Louis fixo a maior parte da investigación que levou a descubrir a estrutura e natureza química da vitamina K. Dam e Doisy compartiron o premio Nobel de Medicina de 1943 polos seus traballos sobre a vitamina K (K1 e K2) publicados en 1939. Varios laboratorios sintetizaron os compostos en 1939.

Durante varias décadas o modelo de polo con deficiencia de vitamina K foi o único método de cuantificar a vitamina K nos alimentos: facíase que os polos fosen deficientes en vitamina K e seguidamente eran alimentados con cantidades coñecidas de alimentos que contiñan vitamina K. O grao en que se recuperaba a coagulación sanguínea coa dieta recibida servía para cuantificar o seu contido en vitamina K. Tres grupos de médicos atoparon independentemente este método: Instituto Bioquímico da Universidade de Copenague (Dam e Johannes Glavind), Departamento de Patoloxía da Universidade de Iowa (Emory Warner, Kenneth Brinkhous, e Harry Pratt Smith), e a Clínica Mayo (Hugh Butt, Albert Snell, e Arnold Osterberg).

O primeiro informe publicado dun tratamento exitoso con vitamina K dunha hemorraxia potencialmente mortal nun paciente afectado de deficiencia de protrombina data de 1938 e estaba asinado por Smith, Warner, e Brinkhous.

A función precisa da vitamina K non se descubriu ata 1974, cando tres laboratorios (Stenflo *et al.*, Nelsestuen *et al.*, e Magnusson *et al.*) illaron o factor de coagulación protrombina (factor II) dependente da vitamina K de vacas que recibiron unha alta dose de warfarina, un antagoista da vitamina K. Demostrouse que mentres que as vacas tratadas con warfarina tiñan unha forma de protrombina que contiña 10 residuos do aminoácido glutamato (Glu) preto do extremo amino-terminal desta proteína, as vacas normais (non tratadas) contiñan 10 residuos infrecuentes que foron quimicamente identificados como gamma-carboxiglutamato, ou Gla. Os grupos carboxilo extra no Gla deixaban claro que a vitamina K xogaba un papel na reacción de carboxilación durante a cal o Glu se convertía en Gla.

Os mecanismos bioquímicos por medio dos cales a vitamina K converte o Glu en Gla foron dilucidados nos últimos 30 anos.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Ligazóns externas 
* Vitamin K: Another Reason to Eat Your Greens  
* Vitamin K: Signs of Deficiency 
* Vitamin K: Vitamin Deficiency, Dependency, and Toxicity: Merck Manual Professional 
* An Alternative Perspective on Vitamin K Prophylaxis 
* Health Benefits of Vitamin K2 
* Vitamin K content: USDA National Nutrient Database for Standard Reference, Release 19