Fluorouracilo

O **fluorouracilo**, **5-fluorouracilo** ou **5-FU** (cos nomes comerciais **Adrucil** (vía IV), **Carac** (tópico), **Efudex** e **Efudix** (tópico)) é un fármaco análogo da pirimidina que se utiliza no tratamento do cancro por quimioterapia. Funciona inhibindo de forma irreversible o encima timidilato sintase (o encima únese a este análogo do seu verdadeiro substrato e forma un complexo irreversible con el, que o inactiva). Pertence a unha familia de fármacos chamados antimetabolitos.

Está incluído na Lista da Organización Mundial da Saúde de Medicinas Esenciais, na que se inclúen os medicamenteos que se consideran máis básicos para un sistema sanitario.

## Usos médicos 
O fluorouracilo é administrado sistemicamente para o tratamento de cancros anal, de mama, colorrectal, de esófago, de estómago, de páncreas e de pel (especialmente o cancro de cabeza e pescozo). É administrado de forma tópica para tratar a queratose actínica e a enfermidade de Bowen.

### Durante o uso sistémico 
Común (frecuencia > 1%):
* Náusea
* Vómitos
* Diarrea. A diarrea é grave e pode limitar a dose e está exacerbada polo cotratamento con folinato de calcio.

Nalgúns países, como EUA, os prospectos avisan que se observou síndrome cerebelar despois da inxección de fluorouracilo, que pode persistir despois de cesado o tratamento. Os síntomas inclúen ataxia, nistagmo, e dismetria.

### Contraindicacións 
Está contraindicado en pacientes que están gravemente debiitados ou en pacientes con mielosupresión debido a radioterapia ou quimioterapia. Xa que logo, unha dose idéntica de 5-FU pode ter unha resposta terapéutica cunha aceptable toxicidade nalgúns pacientes e inaceptable e posiblemente con risco mortal noutros. As limitacións da dosificación baseada na área de superficie corporal impide aos oncólogos poder calcular ben a dose axeitada de 5-FU na maioría dos pacientes individuais, o que ten como resultado unha eficacia do tratamento sub-óptima ou unha excesiva toxicidade. Os estudos tamén mostraron que a dosificación baseada na concentración de 5-FU no plasma pode incrementar moito os resultados desexables mentres que minimiza os efectos secundarios negativos desta terapia. Unha proba que monitorizou con éxito os niveis plasmáticos de 5-FU, o cal "pode contribuír a mellorar a eficacia e seguridade das quimioterapias baseadas no 5-FU usadas comunmente", é a proba My5-FU.

### Farmacoxenética 
O encima dihidropirimidina deshidroxenase (DPD) é responsable do metabolismo detoxificante das fluoropirimidinas, unha clase de fármacos na que está incluído o 5-fluorouracilo, a capecitabina, e o tegafur. As variacións xenéticas no xene da DPD (*DPYD*) poden facer que haxa unha actividade reducida ou ausente da DPD, e os individuos que son heterocigotos ou homocigotos para estas variacións poden ter unha deficiencia de DPD parcial ou completa; estímase que o 0,2% dos individuos a teñen completa. Os que teñen deficiencia de DPD parcial ou completa teñen un risco significativamente maior de sufrir toxicidades do fármaco graves ou mesmo mortais cando son tratados con fluoropirimidinas; exemplos de efectos da toxicidade son a mielosupresión, neurotoxicidade e síndrome de mans e pés. O folinato de calcio proporciona unha fonte exóxena de folinaos reducidos e así estabiliza o complexo 5-FU-TS, o que potencia a citotoxicidade do 5-FU.

## Síntese 
O 5-FU foi deseñado, sintetizado e patentado por Charles Heidelberger en 1957.

Como o uracilo é un compoñente normal do ARN, a razón que está detrás do desenvolvemento do fármaco foi que as células cancerosas, coa súa inestabilidade xenética incrementada, poderían ser máis sensibles a moléculas *chamariz* análogas que imitan os compostos naturais das células normais. O obxectivo científico neste caso era sintetizar un fármaco que demostrase un antagonismo específico co uracilo. O fármaco probou ter capacidades antitumorais.

O 5-fluorouracilo prodúcese cando o flúor elemental reacciona co uracilo. O 5-fluorouracilo está enmascarado como uracilo durante o proceso de formación dos ácidos nucleicos. Como o 5-fluorouracilo é similar en forma pero non ten as mesmas propiedades químicas que o uracilo, o fármaco inhibe os encimas que sintetizan ARN, e ao eliminar a síntese de ARN detén o crecemento das células cancerosas.

miniatura|center|700px|Síntese de fluorouracilo.

## Historia 
En 1954 Abraham Cantarow e Karl Paschkis atoparon que os tumores de fígado absorbían uracilo radioactivo máis rapidamente que as células normais do fígado. Charles Heidelberger, que anteriormente encontrara que o flúor do ácido fluoroacético inhibía un encima vital, pediu a Robert Duschinsky e a Robert Schnitzer de Hoffman-La Roche que sintetizasen o fluorouracilo. Algúns consideran que Heidelberger e Duschinsky descubriron que o 5-fluorouracilo inhibía marcadamente os tumores en ratos. O informe orixinal de 1957 publicado en *Nature* está asinado por Heidelberger como primeiro autor, e por N. K. Chaudhuri, Peter Danneberg, Dorothy Mooren, Louis Griesbach, Robert Duschinsky, R. J. Schnitzer, E. Pleven, e J. Scheiner.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Ligazóns externas 
* Cancerbackup.org.uk &ndash; Uso do fluorouracilo no tratamento do cancro