Promotor (xenética)

[miniatura|250px|Operón *lac*. '''*1*: ARN polimerase, *2*: Represor, *3*: Promotor, *4*: Operador, *5*: Lactosa, *6*: lacZ, *7*: lacY, *8*: lacA.
** **Arriba**: O xene está esencialmente desactivado. Non hai lactosa que inhiba o represor, polo que o represor se une ao operador, o cal impide que a ARN polimerase se una ao promotor e se forme o ARNm que orixinará o encima [lactase. 
**Abaixo**: O xene está activado. O disacárido lactosa inhibe o represor, permitindo que a ARN polimerase se una co promotor, e exprese os xenes que sintetizan o ARNm da lactase. Finalmente, a lactase dixire a lactosa, ata que non hai ningunha que se una ao represor. O represor entón únese ao operador, e detén a formación de lactase.]]

En xenética, denomínase **promotor''' a unha rexión do ADN na que se sitúan os encimas e outros factores que inician a transcrición dun determinado xene. Os promotores están localizados nas proximidades dos xenes que transcriben e na mesma cadea en dirección 5' da cadea con sentido.

## Introdución 
Para que teña lugar a transcrición, o encima que sintetiza ARN, chamado ARN polimerase, debe unirse ao ADN preto do xene que se vai transcribir. Os promotores conteñen secuencias de ADN específicas e elementos de resposta que proporcionan un sitio de unión inicial para a ARN polimerase e para as proteínas chamadas factores de transcrición que recrutan a ARN polimerase. Estes factores de transcrición teñen activadores específicos ou secuencias represoras que se unen a promotores específicos e regulan así a expresión xénica.

En bacterias o promotor é recoñecido pola ARN polimerase e por un factor sigma asociado, o cal, á súa vez, é traído con frecuencia ata o promotor por unha proteína activadora, que se une ao seu propio sitio de unión no ADN próximo.

En eucariotas o proceso é máis complicado, e polo menos son necesarios sete factores diferentes para a unión dunha ARN polimerase II ao promotor.

Os promotores representan elementos críticos que poden funcionar en concerto con outras rexións reguladoras (amplificadores ou *enhancers*, silenciadores, elementos límite/insuladores ou *insulators*) para dirixir o nivel de transcrición dun xene dado.

## Localización relativa 
Os promotores normalmente están situados en posición inmediatamente adxacente ao xene en cuestión. As posicións no promotor desígnanse en relación ao sitio de inicio da transcrición, onde empeza a transcrición dun ADN para un xene particular, é dicir, as posicións *corrente arriba* (antes do xene en dirección 5' ou *upstream*) indícanse con números negativos contando para atrás desde o -1; por exemplo -100 é unha posición situada 100 pares de bases *corrente arriba*.

## Elementos promotores 
Nun promotor podemos distinguir as seguintes partes:
* Núcleo do promotor (*core promoter*). É a mínima porción do promotor que se require para iniciar adecuadamente a transcrición. Inclúe as seguintes partes:
** Sitio de inicio da transcrición e elementos directamente *corrente arriba*.
** Un sitio de unión da ARN polimerase.
*** A ARN polimerase I transcribe xenes que codifican o ARN ribosómico
*** A ARN polimerase II transcribe xenes que codifican o ARN mensaxeiro e certos ARN nucleares pequenos.
*** A ARN polimerase III transcribe xenes que codifican os ARN transferentes e outros pequenos ARNs.
** Sitios de unión do factor de transcrición xerais, por exemplo a caixa TATA.
* Promotor proximal. É a secuencia proximal *corrente arriba* do xene que adoita conter elementos reguladores primarios. Situada aproximadamente a 250 pares de bases *corrente arriba* do sitio de inicio.
** Sitios de unión do factor de transcrición específicos.
* Promotor distal. É a secuencia distal *corrente arriba* dun xene que pode conter elementos reguladores adicionais, a miúdo cunha influencia máis débil cá do promotor proximal.
** Calquera outra rexión *corrente arriba* (pero excluíndo os amplificadores ou *enhancers* ou outras rexións reguladoras cunha influencia independente da posición/orientación).
** Sitios de unión de factores de transcrición específicos.

### Promotores procarióticos 
Nos procariotas, o promotor consta de dúas curtas secuencias situadas nas posicións -10 e -35 *corrente arriba* a partir do sitio de inicio da transcrición. Os factores sigma non só axudan a amplificar a unión da ARN polimerase (RNAP) ao promotor senón tamén axudan a que a ARN polimerase se una a xenes específicos para transcribilos.

* A secuencia en posición -10 denomínase caixa de Pribnow, ou o elemento -10, e consiste nunha secuencia de seis nucleótidos; a máis común é TATAAT. Fai unha función similar á caixa TATA dos eucariotas.
* A outra secuencia en posición -35 (o elemento -35) xeralmente consiste en sete núcleótidos, frecuentemente coa secuencia TTGACAT.
* Ambas as secuencias consenso anteriores, aínda que como media están conservadas, non se atopan intactas en todos os promotores. Como media, só se encontran 3 dos 6 pares de bases de cada secuencia consenso nun promotor determinado. Non se identificou ningún promotor ata agora que teña intactas as secuencias consenso nas posicións -10 e -35; os promotores artificiais cunha conservación completa dos hexámeros -10/-35 viuse que transcriben a frecuencias máis baixas cós que teñen uns poucos cambios con respecto á secuencia consenso.
* Algúns promotores conteñen un elemento UP (secuencia consenso 5'-AAAWWTWTTTTNNNAAANNN-3'; W = A ou T; N = calquera base) centradas en -50; a presenza do elemento -35 parece ser importante para a transcrición a partir dos promotores que conteñen o elemento UP.

Debe terse en conta que as secuencias promotoras antes mencionadas son recoñecidas só pola proteína sigma -70 que interacciona coa ARN polimerase procariótica. Os complexos da ARN polimerase con outros factores sigma recoñecen outras secuencias diferentes do núcleo do promotor.

     *corrente arriba*                                                          *corrente abaixo*
 5'-XXXXXXXPPPPPXXXXXXPPPPPPXXXXGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGXXXX-3'
            -35       -10       Xene que vai ser transcrito
 
 (O espazado óptimo entre as secuencias -35 e -10 é 17 pares de bases.)

#### Probabilidade de aparición de cada nucleótido 
  para a secuencia -10
  T    A    T    A    A    T
 77%  76%  60%  61%  56%  82%

  para a secuencia -35
  T    T    G    A    C    A
 69%  79%  61%  56%  54%  54%

### Promotores eucarióticos 
Os promotores eucarióticos son extremadamente diversos e son difíciles de caracterizar. Sitúanse tipicamente *corrente arriba* do xene e poden ter elementos reguladores situados a varias quilobases de distancia do sitio de inicio da transcrición, chamados amplificadores ou *enhancers*. Nos eucariotas, o complexo transcricional pode causar que o ADN se dobre cara a atrás sobre si mesmo, o que permite que haxa secuencias reguladoras situadas lonxe do sitio real da transcrición, que debido a ese pregamento acaban quedando fisicamente próximas ao xene. Moitos promotores eucarióticos, que supoñen entre o 10 e o 20% dos promotores de todos os xenes, conteñen a caixa TATA (secuencia TATAAA), á que se une a proteína de unión á TATA, a cal axuda na formación do complexo transcricional da ARN polimerase.

## Detección de promotores 
Desenvolvéronse diversos algoritmos para facilitar a detección de promotores nunha secuencia xenómica, e a predición de promotores é un elemento común de moitos métodos de predición de xenes. Unha rexión promotora está localizada antes das secuencias consenso -35 e -10. Canto máis próxima está a rexión promotora ás secuencias consenso máis frecuentemente terá lugar a transcrición dese xene. Non hai un patrón establecido para as rexións promotoras como o que hai para as secuencias consenso.

## Cambios evolutivos 
Unha cuestión importante en bioloxía evolutiva é o grao de importancia que teñen os cambios nas secuencias dos promotores no cambio evolutivo; por exemplo, os cambios que ocorreron na liñaxe humana despois da separación da liñaxe dos chimpancés.

Algúns biólogos evolutivos, como Allan Wilson, propuxeron que a evolución no promotor ou en rexións reguladoras pode ser máis importante cós cambios nas secuencias codificantes neses marcos temporais.

Unha razón chave para a importancia que se lle dá aos promotores é o seu potencial de incorporar sinais endócrinos e ambientais  como cambios na expresión xénica :
Unha gran variedade de cambios no ambiente extracelular ou intracelular  poden ter impacto na expresión xénica, dependendo da configuración exacta dun promotor dado: a combinación e arranxo  de secuencias específicas de ADN que constitúen o promotor define os grupos exactos de proteínas que poden unirse ao promotor, nun momento dado. Unha vez que a célula recibe un estímulo fisiolóxico, patolóxico, ou farmacolóxico, modifícanse bioquimicamente varias proteínas celulares por cascadas de sinais. Como resultado o produto xénico pode incrementarse ou decrecer dentro da célula.

## Enfermidades asociadas co funcionamento anormal de promotores 
Aínda que OMIM é a maior fonte para recoller información sobre as relacións entre as mutacións e a variación natural da secuencia xénica e susceptibilidade a centos de enfermidades, requírese unha estratexia de investigación sofisticada para detectar enfermidades asociadas con defectos no control transcricional nas que se crea que teña unha implicación directa o promotor.

Existe unha lista de doenzas nas que as evidencias suxiren que hai algún mal funcionamento do promotor, debido a unha mutación directa dunha secuencia promotora ou pola mutación dun factor de transcrición ou coactivador transcricional.

Moitas enfermidades teñen unha etioloxía (causa) heteroxénea, o que significa que *unha* "doenza" son en realidade *moitas* doenzas diferentes a nivel molecular, aínda que os síntomas que mostran e as respostas aos tratamentos sexan idénticas. O modo en que responden aos tratamentos doenzas de diferente orixe molecular é parcialmente tratado pola farmacoxenómica.

Ademais desas doenzas hai moitos tipos de cancro no que está envolvida a regulación transcricional anormal debida á creación de xenes quiméricos por medio de translocacións cromosómicas. A intervención no número e estrutura de proteínas de unión ao promotor é un punto chave para tratar unha doenza sen afectar á expresión de xenes non relacionados que comparten elementos co xene diana. Xenes nos que os cambios non son desexables poden influenciar o potencial dunha célula de facerse cancerosa e formar un tumor.

### Exemplos de enfermidades asociadas con cambios nos promotores 
Algúns casos de moitas das doenzas de orixe xenética están asociados con variacións nos promotores ou nos factores de transcrición.

Exemplos: 
* Asma
* Beta talasemia
* Síndrome de Rubinstein-Taybi

## Promotores constitutivos e regulados 
Algúns promotores denomínanse constitutivos, xa que están sempre activos, e outros están regulados e só están activos en resposta a estímulos específicos.

## Promotores subxenómicos 
Un promotor subxenómico é un promotor engadido a un virus por un xene heterólogo específico, que resulta na formación de ARNm para ese xene só.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Regulación da experesión xenética
* Factor de transcrición
* Activador (xenética)
* Represor
* Operón e operón lac
* Illador (xenética)
* Amplificador xenético

### Ligazóns externas 
* ORegAnno - Open Regulatory Annotation Database 
* mybioinfo.info - Unha máquina de busca para atopar a rexión promotora dun xene.
* SwitchDB - Unha base de datos online utilizada para analizar promotores e sitios de inicio da transcrición (TSSs) no xenoma humano.
* Pleiades Promoter Project - un proxecto de investigación para crear minipromotores que dirixan a expresión xenética en zonas do cerebro de interese terapéutico.
* ENCODE threads Explorer Patróns de modificación do ARN e da cromatina arredor dos promotores. Reista Nature.