Xene activador da recombinación

Os **xenes activadores da recombinación** (**RAG**, do inglés *Recombination-activating genes*) codifican encimas que desempeñan un importante papel no rearranxo e recombinación dos xenes das inmunoglobulinas e as moléculas dos receptores de célula T, aínda que non hai probas que indiquen que na célula T inmunitaria en desenvolvemento se poida producir unha edición do receptor do mesmo tipo que nas células B. Existen dous produtos xénicos do xene activador da recombinación, chamados **proteínas RAG**, que son RAG1 e RAG2, cuxa expresión celular está restrinxida aos linfocitos durante diversos estados do seu desenvolvemento. Tanto RAG1 coma RAG2 son esenciais para a xeración de linfocitos B e T maduros, dous tipos celulares que son compoñentes esenciais do sistema inmunitario adaptativo.

## Función 
No sistema inmunitario de vertebrados, cada anticorpo é preparado para atacar un determinado antíxeno (proteínas e carbohidratos alleos) sen atacar o propio corpo. O xenoma humano contén como moito 30&nbsp;000 xenes, e aínda así ten a capacidade de xerar millóns de anticorpos diferentes, grazas ao cal pode responder á invasión de millóns de antíxenos distintos. O sistema inmunitario xera esta diversidade de anticorpos cortando, intercambiando e recombinando uns poucos centos de xenes (os xenes ou fragmentos xénicos VDJ) creando con eles millóns de permutacións, nun proceso chamado recombinación V(D)J. Os estudos actuais indican que RAG1 e RAG2 deben traballar de maneira sinérxica para activar a recombinación V(D)J. A RAG1 induce de forma ineficaz a actividade de recombinación dos xenes VDJ cando é illada e transfectada en mostras de fibroblastos. Cando RAG1 é cotransfectada con RAG2, a frecuencia de recombinación increméntase multiplicándose por mil. Este descubrimento promoveu a nova teoría revisada de que os xenes RAG pode que non só axuden á recombinación V(D)J, senón que tamén induzan directamente as recombinacións de xenes VDJ.

## Estrutura 
Como ocorre con moitos encimas, as proteínas RAG son bastante grandes. Por exemplo, a RAG-1 de rato consta de 1&nbsp;040 aminoácidos e a RAG-2 de rato, de 527 aminoácidos. A actividae encimática das proteínas RAG está concentrada en gran medida na rexión central; nos residuoss 384–1008 da RAG-1 e os 1–387 da RAG-2 reside a maior parte da actividade de clivaxe do ADN. O núcleo de RAG-1 contén tres residuos ácidos (D600, D708 e E962) no que se chama o motivo DDE, o sitio activo principal para a clivaxe do ADN. Estes residuos son esenciais para facer amosegas na febra de ADN e para formar a forquita de ADN. Os residuos 384–454 da RAG-1 comprenden unha rexión de unión ao nonámero (NBR), que especificamente se une ao nonámero conservado (de 9 nucleótidos) da RSS e o dominio central (aminoácidos 528–760) da RAG-1, que se une especificamente ao heptámero RSS. Prfedíxose que a rexión nuclear da RAG-2 forma unha estrutura en propulsor beta de seis follas que parece menos específica para a súa diana que a RAG-1.

Un estudo publicado recentemente na revista [*Cell*](http://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(15)01411-7), que apareceu en Global Medical Discovery  resolveu as estruturas de microscopia electrónica crioxénica da RAG sináptica en complexo con varias formas de intermediarios de ADN e produtos, a resolucións case atómicas (3,4 Å de resolución). As estruturas dos complexos RAG sinápticos revelan unha conformación dímera pechada na que se xeran novas interaccións intermoleculares entre dous monómeors RAG1-RAG2 ao unirse ao ADN, en comparación co complexo Apo-RAG, que orixina unha conformación aberta. Ambas as moléculas de RAG1 no dímero pechado están implicadas na unión cooperativa dos intermediarios 12-RSS e 23-RSS con interaccións específicas de base no heptámero do extremo sinal. A primeira base do heptámero no extremo sinal está volteada para evitar o choque no centro activo. Cada extremo codificante do intermediario RSS con amosega é estabilizado exclusivamente por un monómero RAG1-RAG2 con interaccións proteína-ADN non específicas. O extremo codificante está moi distorsionado e unha das bases está volteada con respecto á dobre hélice do ADN no centro activo, o cal facilita a formación da forquita por un potencial mecanismo catalítico de ión bimetálico. Os intermediarios 12-RSS e 23-RSS están moi dobrados e unidos asimetricamente ao complexo RAG sináptico co dímero do dominio nonámero de unión inclinado cara ao nonámero da 12-RSS, pero lonxe do nonámero da 23-RSS, o cal pon de relevo a regra do 12/23. Dúas moléculas HMGB1 únense a cada lado das 12-RSS e 23-RSS para estabilizar as altamente pregadas RSS. Estas estruturas elaboran os mecanismos moleculares para o recoñecemento do ADN, a catálise e a singular sinapse baseada na regra do 12/23, e proporcionan novas ideas sobre as enfermidades humanas asociadas coa RAG, e representa un conxunto moi completo de complexos nas vías catalíticas de calquera familia DDE de recombinases, transposases ou integrases.

## Evolución 
Baseándose na homoloxía da secuencia central, crese que unha proteína RAG-1 evolucionou a partir dun transposón da superfamilia *Transib*. Aínda que as orixes do transposón destes xenes están ben establecidas, polo momento non hai un consenso sobre cando a RAG1/2 ancestral empezou a estar presente no xenoma dos vertebrados. Como os ágnatos (peixes sen mandíbula) carecen do elemento RAG1 central, asumíase tradicionalmente que a RAG1 invadiu os xenomas despois da separación ágnatos/gnatóstomos hai entre 1&nbsp;001 e 590 millóns de anos. Porén, a secuencia central da RAG1 foi identificada no equinodermo *Strongylocentrotus purpuratus* (un ourizo de mar), e no anfioxo *Branchiostoma floridae*. Secuencias con homoloxía coa RAG1 foron tamén identificadas no ourizo de mar *Lytechinus veriegatus*, a estrela de mar *Patiria minata*, e o molusco *Aplysia californica*.

Estes descubrimentos indican que os transposóns da familia *Transib* invadiron os xenomas múltiples veces en especies de invertebrados, e invadiron tamén o xenoma do vertebrado mandibulado ancestral hai uns 500 millóns de anos. que proporcionarían o material xenético necesario para o desenvolvemento do sistema inmunitario adaptativo, así como o desenvolvemento do tecido endotelial, maior actividade metabólica e unha diminución da razón volume/peso corporal, todo o cal está máis especializado en vertebrados que en invertebrados e facilita as respostas inmunitarias adaptativas.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Síndrome de Omenn
* Inmunodeficiencia combinada grave

### Bibliografía 
* 
* 
* 
* 
* 

### Ligazóns externas 
*   Unha explicación simple do xene activador da recombinación para o lector non especializado.