Desequilibrio de ligamento

En xenética de poboacións, o **desequilibrio de ligamento** é unha asociación non aleatoria de alelos en diferentes loci. Dise que os loci están en desequilibrio de ligamento cando a frecuencia da asociación dos seus diferentes alelos é maior ou menor do que se esperaría se os loci fosen independentes e se asociasen aleatoriamente. Se non hai desequilibrio de ligamento entre alelos en diferentes loci dise que están en **equilibrio de ligamento**.

O desequilibrio de ligamento está influenciado por moitos factores, como a selección, a taxa de recombinación, a taxa de mutación, a deriva xenética, o sistema de apareamento, a estrutura da poboación, e o ligamento xenético. Como resultado, o patrón de desequilibrio de ligamento nun xenoma é un poderoso sinal dos procesos de xenética de poboacións que a están estruturando.

Malia o seu nome, pode existir desequilibrio de ligamento entre alelos situados en diferentes loci que non teñen ningún tipo de ligamento xenético entre eles e independentemente de se as frecuencias alélicas están ou non en equilibrio (non cambian co tempo). aínda que o concepto tamén se aplica a organismos con reprodución asexual, polo que non depende da presenza de gametos.

## Definición formal 
Supoñamos que entre os gametos que se formaron nunha poboación con reprodución sexual, o alelo *A* aparece cunha frecuencia  p_A  nun locus (é dicir,  p_A  é a proporción de gametos con *A* no primeiro locus), mentres que nun locus diferente un alelo *B* aparece cunha frecuencia  p_B . De xeito similar, sexa  p_{AB}  a frecuencia de aparición de *A* e *B* xuntos no mesmo gameto (é dicir,  p_{AB}  é a frecuencia do haplotipo *AB*).

A asociación entre os alelos *A* e *B* pode ser considerada como completamente aleatoria cando a probabilidade de que *A* e *B* aparezan xuntos nun gameto seleccionado ao azar  p_{AB}  é a probabilidde de que *A* e *B* aparezan independentemente no mesmo gameto, o cal vén dado por  p_{A} p_{B} . Se  p_{AB}  difire de  p_{A} p_{B}  por calquera razón, entón hai asociación non aleatoria entre *A* e *B* e dicimos que hai desequilibrio de ligamento entre eses alelos.

O nivel de desequilibrio de ligamento entre *A* e *B* pode cuantificarse polo coeficiente de desequilibrio de ligamento  D_{AB}, que se define como

O desequilibrio de ligamento corresponde a  D_{AB} \neq 0 . No caso de que D_{AB}=0 temos que  p_{AB} = p_{A} p_{B}  e os alelos *A* e *B* dise que están en desequilibrio de ligamento. Os subíndices *AB* en  D_{AB}  enfatizan que é unha propiedade dos alelos *A* e *B*. Diferentes alelos no mesmo loci poden ter diferentes coeficientes de desequilibrio de ligamento.

O desequilibrio de ligamento pode definirse de maneira similar para poboacións asexuais usando frecuencias alélicas da poboación. Ademais, é tamén posible definir o desequilibrio de ligamento entre tres ou máis alelos, aínda que estas asociacións de orde superior non se usan comunmente na práctica. propuxo normalizar *D* dividíndoo polo máximo teórico das frecuecnias alélicas observadas da seguinte maneira:

onde

Unha alternativa a D' é o coeficiente de correlación entre pares de loci, que se expresa como

r=\frac{D}{\sqrt{p_A(1-p_A)p_B (1-p_B)}}.

## Exemplo: Dous loci e dous alelos 
Consideremos os haplotipos para dous loci A e B con dous alelos cada un (modelo de dous locus e dous alelos). Entón, a seguinte táboa define as frecuencias de cada combinación:

Nótese que estas son frecuencias relativas. Poden usarse as frecuencias anteriores para determinar a frecuencia de cada un dos alelos:

Se os dous loci e os alelos son independentes un do outro, entón podemos expresar a observación da presenza de A_1B_1 como "encóntrase A_1 e encóntrase B_1". A táboa superior contén unha listaxe das frecuencias de A_1, p_1, e de B_1, q_1, polo que a frecuencia de A_1B_1 é x_{11}, e segundo as regras estatísticas elementais x_{11} = p_{1} q_{1}.

A desviación da frecuencia observada dun haplotipo do esperado é unha cantidade chamada desequilibrio de ligamento e normalménte desígnase como D (en maiúscula):

A seguinte táboa ilustra a relación entre as frecuencias do haplotipo e as frecuencias alélicas e D.

## Papel da recombinación 
En ausencia de forzas evolutivas distintas do apareamento aleatorio, segregación mendeliana, segregación cromosómica aleatoria, e entrecruzamento cromosómico (é dicir, en ausencia de selección natural, endogamia, e deriva xenética), a medida do desequilibrio de ligamento D converxe a cero no eixe do tempo a unha taxa que depende da magnitude da taxa de recombinación c entre os dous loci.

Usando a notación anterior, D= x_{11}-p_1 q_1, podemos demostrar esta converxencia a cero da seguinte meneira: Na seguinte xeración, x_{11}', a frecuencia do haplotipo A_1 B_1, convértese en

Isto é así porque unha fracción (1-c) dos haplotipos na descendencia non se recombinou, e son copias dun haplotipo aleatorio dos seus proxenitores. Unha fracción x_{11} deses son A_1 B_1. Unha fracción c recombinou eses dous loci. Se os proxenitores son o resultado de apareamento aleatorio, a probabilidade da copia nun locus A tendo o alelo A_1 é p_1 e a probabilidade da copia no locus B tendo o alelo B_1 é q_1, e como estas copias están inicialmente nos dous gametos que formaron o xenotipo diploide, estes son sucesos independentes polo que as probabilidades poden multiplicarse.

Esta fórmula pode reescribirse como

polo que

onde D na xeración enésima desígnase como D_n. Así, temos que

Se n \to \infty, entón (1-c)^n \to 0, polo que D_n converxe a cero.

Se nalgún momento observamos desequilibrio de ligamento, este desaparecerá no futuro debido á recombinación. Porén, canta menor é a distancia entre os dous loci, menor será a velocidade de converxencia de D a cero.

## Recursos 
Unha comparación de diferentes medidas de LD aparece en Devlin & Risch.

O International HapMap Project permite o estudo de LD en poboacións humanas online. O proxecto Ensembl integra datos HapMap con outra información xenética da dbSNP.

## Análise de programas 
* PLINK - ferramentas de análise de asociación de xenoma completo, que poden calcular LD entre outras cousas
* LDHat 
* Haploview
* LdCompare &mdash; software de código aberto para o cálculo de LD.
* SNP and Variation Suite- software comercial con gráficos de LD interactivos.
* GOLD  - Graphical Overview of Linkage Disequilibrium (GOLD)
* TASSEL -software para avaliar o desequilibrio de ligamento, asociacións de trazos, e patróns evolutivos
* rAggr - encontra marcadores proxy (SNPs e indels) que están en desequilibrio de ligamento cun conxunto de marcadores buscados, usando as bases de datos de xenotipos 1000 Genomes Project e HapMap.

## Programas de simulación 
* Haploid &mdash; unha biblioteca C para a simulación de xenética de poboacións (GPL)

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Principio de Hardy-Weinberg
* Genetic linkage
* Co-adaptation
* Genealogical DNA test
* Tag SNP
* Association Mapping
* Family based QTL mapping

### Bibliografía 
* 
* Bibliography: Linkage Disequilibrium Analysis : unha bibliografía de máis de mil artigos sobre desequilibrio de ligamento publicados desde 1918.