Brucelose

A **brucelose**, tamén chamada **febre de Malta**, **febre mediterránea**, **febre ondulante**, ou **enfermidade de Bang**, é unha enfermidade infecciosa de distribución mundial, producida por bacterias do xénero *Brucella*, que ataca a varias especies de mamíferos, entre eles o ser humano, así como a varias especies de gando doméstico importantes economicamente, como vacas, cabalos, ovellas, cabras ou porcos, nas cales produce un cadro febril inespecífico.

Non hai que confundila coa febre mediterránea familiar, unha enfermidade xenética das chamadas "raras" e que constitúe a máis frecuente das síndromes autoinflamatorias.

A brucelose afecta principalmente a persoas que traballan con animais ou produtos infectados. Outra fonte posible de infección son o leite e produtos lácteos non pasteurizados. No ser humano os axentes máis frecuentes son *Brucella melitensis* (nun 98 %) e *Brucella abortus* (aproximadamente un 2 %), e en raros casos *B. suis* e *B.canis*.

## Historia 
[miniatura|300px|[David Bruce (centro), xunto aos membros da Comisión da Febre Mediterránea (Brucelose)]]
[miniatura|300px|O laboratorio no que [Themistocles Zammit e a Comisión da Febre Mediterránea levaron a cabo a investigación sobre a brucelose desde 1904 ata 1906. O laboratorio está situado en Castellania, na Valeta, Malta.]]

A enfermidade, inicialmente coñecida como *febre de Malta*, chamou a atención dos oficiais médicos británicos en Malta na década de 1850, durante a guerra de Crimea. Jeffery Allen Marston (1831–1911) describiu o seu propio caso coa enfermidade en 1861. A relación causal entre o organismo e a enfermidade estableceuna por primeira vez en 1887 o microbiólogo David Bruce. O axente que Bruce identificou como o causante foi clasificado coma un coco. O primeiro nome que recibiu a bacteria foi o de *Micrococcus melitensis* (hoxe *Brucella melitensis*).

En 1897, o veterinario danés Bernhard Bang illou un bacilo como axente causante do aumento de abortos espontáneos en vacas, doenza que se denominou "enfermidade de Bang". Porén, nesa época non se sabía que este bacilo tivese algo que ver coa febre de Malta.

O científico e arqueólogo  maltés Themistocles Zammit identificou o leite de cabra non pasteurizado como o principal factor etiolóxico causante da febre ondulante en xuño de 1905.

A finais da década de 1910, a bacterióloga americana Alice C. Evans estudou o bacilo de Bang e descubriu que era practicamente indistinguible do coco de Bruce. Parecía tratarse do mesmo microorganismo, xa que, en realidade, as brucelas son cocobacilos. Seguidamente, Evans empezou a considerar se moitos dos casos diagnosticados nos Estados Unidos dunha enfermidade febril vagamente definida eran de feito causados por beber leite non pasteurizado. Outros nomes antigos que se lle teñen dado á brucelose son: febre de Crimea, febre de Chipre, febre de Xibraltar, febre das cabras, febre italiana e febre napolitana.

En 1989, os neurólogos descubriron en Arabia Saudita a "neurobrucelose", que é unha complicación neurolóxica da brucelose.

### Guerra bacteriolóxica 
As especies de *Brucella* foron utilizadas para preparar armas biolóxicas en varios países a mediados do século XX. En 1954, *B. suis* converteuse no primeiro axente preparado como arma biolóxica nos Estados Unidos e conservado no arsenal de Pine Bluff, Arkansas. Este arsenal foi destruído en 1971–72 cando se suspendeu o programa de armas biolóxicas.

O programa experimental de guerra bacteriolóxica dos Estados Unidos tamén se centrou noutros tres axentes da brucelose, os da:
* Brucelose porcina (axente US).
* Brucelose bovina (axente AA).
* Brucelose caprina (axente AM).

## Epidemioloxía 
A incidencia e prevalencia da brucelose é maior na rexión do mar Mediterráneo, Asia Occidental, algunhas partes de África e América (Costa Rica, os Estados Unidos, México, o Brasil, o Perú, Colombia, o Uruguai e a Arxentina). A prevalencia é moi variable entre eles (desde menos de 0,01 ata máis de 200 por 100&nbsp;000 habitantes). Analogamente, hai países cunha taxa de incidencia relativamente moi alta (o Perú, Kuwait e partes de Arabia Saudita), o que contrasta coa baixa incidencia noutras áreas con presenza endémica da brucela no seu gando, todo o cal pode explicarse por niveis diferentes de vixilancia epidemiolóxica, ou diferentes métodos de utilización dos animais e alimentos, ou diferenzas no contacto entre os seres humanos e os animais.

*B. melitensis* é a especie máis difundida seguida de *B. abortus* e *B. suis*.
Os animais infectados excretan gran cantidade de bacterias nos tecidos de abortos, no leite e tamén nas secrecións xenitais, contaminando o chan, os currais, a palla das camas, e a auga de regatos, canles e pozos.
A brucela pode sobrevivir no medio ambiente durante períodos relativamente longos. Nas feces ata 100 días, na terra do chan ata 80 días e en ambientes xeados a súa supervivencia pode prolongarse durante meses.

Esta zoonose transmítese ao *Homo sapiens* por contacto directo cos animais infectados, as súas excretas, ou no ambiente onde sobreviviu a brucela. A transmisión de persoa a persoa é moi rara e pode ser por vía sexual.

Por vía oral as bacterias pasan ao aparato dixestivo, e a fonte principal desta vía de infección é a inxestión de leite non pasteurizado ou de produtos lácteos, especialmente os provenientes de ovellas e cabras. pero atopáronse brucelas nunha gran cantidade de mamíferos tan diversos como pequenos roedores e camélidos. Cómpre salientar que a bacteria nos animais tamén causa a enfermidade, aínda que pode que con distinta sintomatoloxía, dependendo do hóspede e a especie de brucela en cuestión.

## Etioloxía 
O xénero *Brucella* está constituído por bacilos ou cocobacilos gramnegativos pequenos, sen mobilidade, aerobios estritos, sen cápsula, que non forman esporas. Descríbense seis especies clásicas, as cales se diferenciaron baseándose nas súas características antixénicas e o seu hospedador animal preferencial: *B. melitensis* (ovella, cabra, camelo); *B. abortus* (vaca, búfalo, camelo, iac); *B. suis* (porco, lebre, reno, roedores, caribú); *B. canis* (can); *B. neotomae* (roedores) e *B. ovis* (ovellas).

Na década do 2000 describíronse catro especies adicionais de *Brucella*: *B. microti* é a especie que se hospeda en raposos vermellos e roedores de campo; e *B. inopinata*, illada o ano 2009 dunha infección nun implante mamario dunha paciente de 71 anos.

A infección en humanos prodúcese por *B. melitensis*, *B. abortus*, *B. suis* e *B. canis*, e a especie máis virulenta é *B. melitensis* (10 a 100 bacterias poden infectar unha persoa) e causan o cadro clínico máis grave. *B. canis* é a menos virulenta. A secuenciación dos xenomas das especies de *Brucella* revela que posúen unha moi alta identidade de secuencias dos xenomas de todas as especies (maior do 90 %). Isto é materia de estudo, xa que non se sabe cales son os determinantes xenéticos que fan que unha especie de *Brucella* teña preferencia por un determinado hospedador ou sexa avirulenta para o ser humano. Tamén posúen alta identidade de xenomas con outros Rhizobiales como *Ochrobactrum*, un patóxeno humano facultativo, con *Rhizobium*, un simbionte de plantas leguminosas e *Agrobacterium*, un patóxeno de plantas, entre outros. A particularidade é que en todos estes casos, estas bacterias residen dentro da célula eucariota, tanto animal coma vexetal, e son un simbionte patóxeno.

No ser humano os axentes máis frecuentes son *B. mellitensis* nun 98 % e *B. abortus* nun 2 %.

## Patoxenia 
A brucela é un patóxeno intracelular facultativo, o cal impide a acción habitual dos antibióticos e da actividade dos anticorpos sobre ela, facendo da súa infección un estado crónico, multiplicándose nunha gran variedade de células eucariotas tanto fagocíticas coma non fagocíticas.
# Os mecanismos de entrada da bacteria nos glóbulos brancos non están aclarados dabondo e presúmese que os lipopolisacáridos (LPS) e as proteínas da membrana externa poderían participar mediante receptores tipo manosa ou integrinas, respectivamente. Dous compoñentes da súa superficie relacionados cos receptores de histidina quinase (BvrS/BvrR) relaciónanse co proceso de internalización de *Brucella*.
# *Brucella* consegue invadir e persistir no interior das células por medio da inhibición dos mecanismos celulares de morte celular programada (apoptose). A supervivencia de *Brucella* dentro das células asociouse coa síntese de encimas antioxidantes e á produción de GMP (guanosín 5´monofosfato) e adenina, que inhiben a fusión entre o fagosoma e o lisosoma, a desgranulación, a activación do sistema mieloperoxidase-haluro e a produción do factor de necrose tumoral alfa (TNF-α).

### Resposta inmune 
Ao entrar a brucela no organismo, induce unha resposta inmune a través da activación de neutrófilos, macrófagos e as vías clásica e alternativa do sistema do complemento, aínda que existe controversia neste último punto.

A estrutura antixénica da bacteria determina a súa resistencia á lise. As envolturas celulares bacterianas (membrana interna, espazo periplásmico e membrana externa) distínguense das doutras bacterias gramnegativas por ser máis resistentes á acción de deterxentes, ao EDTA, á acción de polimixina B, á proteólise de encimas, así como á dixestión da lisozima.

## Síntomas 
A brucelose aguda pode comezar con síntomas pseudogripais leves ou síntomas como:

*Dor abdominal 
*Dor de costas 
*Calafríos
*Suoración excesiva
*Fatiga
*Febre
*Dor de cabeza
*Dor articular e muscular
*Inapetencia
*Ganglios inflamados
*Debilidade
*Perda de peso

Os picos de febre alta a miúdo ocorrren cada tarde. O nome de febre ondulante utilízase con frecuencia para describir esta enfermidade porque a febre sobe e baixa en ondadas.

A enfermidade pode ser crónica ou durar anos.

## Cadro clínico 
En xeral, o diagnóstico é difícil, porque a doenza pode manifestarse de diversas formas dependendo do sistema afectado (gastrointestinal, respiratorio, cutáneo ou neurolóxico). A media é de dous a catro semanas.

O inicio das manifestacións clínicas da forma aguda caracterízase por cefalea, febre, artralxias, mialxias e diaforese (suoración profusa) de predominio nocturno.

Aglutinación 
* Proba do rosa de Bengala: aglutinación en portaobxectos, enfrontando directamente o soro a un antíxeno brucelar. Ten un valor preditivo moi alto, do 99 % nos paciente con brucelose aguda ou crónica; un resultado negativo exclúe practicamente a enfermidade. Nas súas diferentes modalidades, é a proba máis utilizada debido á súa rapidez e sensibilidade. A do rosa de Bengala é a proba máis emprgada por permitir unha aproximación diagnóstica inmediata. É de especial utilidade en zonas non endémicas, nas que se realiza como método de cribado. Utiliza como antíxeno unha suspensión bacteriana á que se lle engadiu o colorante rosa de bengala, enfrontándoa ao soro sen diluír do doente. Proporciona unha aproximación diagnóstica en poucos minutos cunha sensibilidade e especificidade moi altas. Presenta elevado grao de correlación coa seroaglutinación e, pola súa simplicidade, é moi útil como proba de cribado inicial. Os seus falsos negativos limítanse a doentes con procesos de poucos días de evolución e a algúns casos de enfermidade de curso moi prolongado.
* Seroaglutinación de WRIGHT: É a proba máis empregada. Realízase en tubos ou en placa de microtitulación. Unha reacción positiva indica contacto previo coa enfermidade. Un título superior a 1/80 considérase significativo no medio urbano e en áreas non endémicas.
* Proba de Coombs antibrucela: utilízase en pacientes con brucelose crónica nos que a seroaglutinación é negativa pola presenza de anticorpos IgG non aglutinantes.
* BRUCELLACAPT®: permite a detección de anticorpos aglutinantes e non aglutinantes das clases IgG e IgA, propios das fases evolucionadas da enfermidade. O uso de BRUCELLACAPT® está especialmente deseñado para o diagnóstico da brucelose crónica. Posúe gran sensibilidade e especificidade.
* Técnica inmunoencimática (ELISA): estudo individualizado dos anticorpos, que supón unha alternativa á seroloxía convencional. Estas técnicas son moi sensibles. Obtense unha boa correlación dos niveis de IgM cos títulos de seroaglutinación, e dos IgG cos da proba de Coombs.

Estratexia para a realización das probas serolóxicas:
* Proba do rosa de Bengala como cribado ou *screening*.
* Seroaglutinación de Wright en caso de positividade.
* Proba de Coombs en caso de títulos baixos ou negativos desta última.
* ELISA para o estudo de Ig específicas.

## Resultados normais 
Un resultado normal (negativo) xeralmente significa que o paciente examinado non estivo en contacto coa bacteria que causa a brucelose. Porén, é posible que este exame non detecte a enfermidade nunha etapa temperá. O médico pode solicitarlle ao paciente que regrese para facer outro exame en 10 días a 3 semanas.

A infección por outras bacterias como *Yersinia*, *Francisella* e *Vibrio*, igual que certas vacinas, poden dar lugar a falsos positivos.

Os rangos dos valores normais poden variar lixeiramente entre diferentes laboratorios. Algúns utilizan diferentes medicións ou analizan mostras distintas. Un resultado anormal (positivo) xeralmente significa que o paciente estivo en contacto coa bacteria causante da brucelose. Porén, este resultado positivo non significa que teña unha infección activa. Normalmente, a proba repítese pasadas unhas semanas para ver se o resultado do exame se incrementa. É moi probable que este aumento sexa un signo dunha infección real.

## Tratamento 
Non hai consenso en torno ao tratamento óptimo para a doenza. A OMS recomienda a combinación de rifampicina (600 a 900&nbsp;mg diarios) e doxiciclina (200&nbsp;mg diarios) durante seis semanas, A vantaxe deste tratamento é que pode tomarse oralmente, aínda que aparecen frecuentemente efectos secundarios (náusea, vómito, perda de apetito).

## Prevención 
A forma máis importante de reducir o risco de brucelose é unicamente comer produtos lácteos, como queixos e leite, debidamente pasteurizados. As persoas que manipulan carne deben utilizar lentes protectoras e roupas protectoras e protexer calquera ferida na pel dunha infección.

A detección de animais infectados controla a infección de raíz. Existen vacinas para o gando, pero non para os seres humanos.

## Brucelose noutros animais 
300px|miniatura|Mapa da incidencia da enfermidade causada por infeccións de *B. melitensis* en animais en Europa durante a primeira metade de 2006
As especies de brucelas que infectan outros animais son *B. abortus* (a vacas, bisontes e cervos uapitís), *B. canis* (cans), *B. melitensis* (cabras e ovellas), *B. ovis* (ovellas) e *B. suis* (caribú e porcos). Tamén se illaron especies de *Brucella* de doutros animais silvestres, incluídos de animais mariños (cetáceos e pinnípedes).

### Vacúns 
*B. abortus* é a principal causa de brucelose no gando vacún. A bacteria é expulsada do animal infectado no momento do parto ou en abortos espontáneos. Unha vez que un animal foi exposto, a probabilidade de que un animal quede infectado é variable, dependendo da idade, se a vaca está preñada ou non e outros factores intrínsecos do animal, así como o número de bacterias ás cales foi exposto o animal. Os signos clínicos máis comúns de que un vacún foi infectado por *B. abortus* son unha alta incidencia de abortos, articulacións artríticas e retención da placenta.

Os machos poden tamén albergar a bacteria nos seus tractos reprodutores, principalmente nas vesículas seminais, ampolas dos condutos deferentes, testículos e nos epidídimos.

### Cans 
O axente causante de brucelose en cans é *B. canis*, que se transmite a outros cans durante a reprodución e por contacto con fetos abortados. A brucelose pode transmitirse aos humanos se estiveron en contacto con tecidos abortados ou seme dos cans infectados. A bacteria nos cans infecta normalmente os xenitais e o sistema linfático, pero pode espallarse aos ollos, riles e discos intervertebrais. A brucelose nos discos intervertebrais é unha causa posible de discoespondilite. Os síntomas de brucelose en cans inclúen abortos nas femias e inflamación escrotal e orquite en machos. A febre non é común. A infección no ollo pode causar uveite, e a infección dos discos intervertebrais pode causar dor ou debilidade. Facer análises sanguíneos aos cans antes da reprodución pode previr o espallamento da doenza. Trátase con antibióticos, pero é difícil de curar.

### Animais silvestres acuáticos 
A brucelose en cetáceos é causada por *B. ceti*. Descubriuse primeiramente no feto abortado dun golfiño *Tursiops*. A estrutura de *B. ceti* é similar á das *Brucella* dos animais terrestres. *B. ceti* detectouse nas dúas grandes subordes dos cetáceos, Mysticeti e Odontoceti. Crese que *B. ceti* se transfire dun animal a outro durante a reprodución, alimentación materna, fetos abortados, tecidos placentarios, da nai ao feto, ou desde peixes reservorios. A brucelose é unha enfermidade reprodutiva, polo que ten un impacto extremadamente negativo na dinámica das poboacións dunha especie. Foi identificada en catro das 14 familias de cetáceos, pero os anticorpos foron atopados en sete familias, polo que parece ser unha bacteria común entre eles, aínda que poucos chegan a enfermar ou morrer. Certas especies e xéneros son máis propensas a esta infección, como *Phocoena phocoena*, *Stenella coeruleoalba*, *Lagenorhynchus*, *Tursiops*, *Delphinus* e *Balaenoptera acutorostrata*. Os golfiños e as toniñas é máis probable que se infecten que as baleas. Porén, *B. ceti* ten unha baixa taxa de infección en humanos.

### Animais silvestres terrestres 
Diversas cepas do axente da brucelose poden infectar múltiples animais silvestres, como o uapití (*Cervus canadensis*), bisonte (*Bison bison*), búfalo africano (*Syncerus caffer*), xabaril europeo (*Sus scrofa*), caribú (*Rangifer tarandus*) ou alce (*Alces alces*). Non se desenvolveu ningunha vacina axeitada para as poboacións silvestres.

Nos Estados Unidos o bisonte e o uapití na área do grande Yellowstone son os únicos reservorios silvestres que quedan de *B. abortus*. Recentemente houbo un gromo de brucelose transmitida dos cervos uapití ao gando vacún en Idaho e Wyoming. O departamento de pesca e caza de Wyoming está protexendo a raposos e coiotes nas zonas con abundancia de cervos para que estes coman rapidamente os fetos abortados evitando moitas infeccións.

Os cazadores están en risco de exposición á brucelose ao estar en contacto cos animais silvestres que cazan, ao tocar as feridas dos animais ou ao inhalar a bacteria ao limpar a caza ou ás veces ao consumir caza pouco cociñada.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* David Bruce
* Alice Catherine Evans