Locus de trazo cuantitativo

Un **locus de trazo cuantitativo** ou **QTL** (do inglés *quantitative trait locus*) é unha sección de ADN (o locus) que se correlaciona cunha variación nun fenotipo (o trazo ou carácter cuantitativo). O locus de trazo ou carácter cuantitativo está ligado ou contén os xenes que controlan ese fenotipo. Os QTLs mápanse identificando que marcadores moleculares (como SNPs ou AFLPs) se correlacionan co trazo observado. Este é a miúdo un paso inicial na identificación e secuenciación dos xenes exactos que causan a variación no trazo.

Os **trazos cuantitativos** son fenotipos (características) que varían gradualmente e que poden ser atribuídas a efectos polixénicos, é dicir, o produto de dous ou máis xenes e das influencias ambientais.

## Historia 
Os principios da herdanza mendeliana foron descubertos a mediados do século XIX e redescubertos a principios do século XX. A medida que as ideas de Mendel se espallaron os xenetistas empezaron a conectar as leis de Mendel da herdanza de factores sinxelos coa evolución darwinista. Para os primeiros xenetistas non estaba claro que a variación  gradual en trazos como o tamaño corporal (é dicir, dominancia incompleta) fose causada pola herdanza de factores xenéticos sinxelos. Aínda que o propio Darwin observou que as características endogámicas de razas peculiares de pombas se herdaban de acordo coas leis de Mendel (malia que Darwin non coñecía as leis de Mendel naquel momento), non era obvio que estas características seleccionadas por criadores de razas de pombas puidesen explicar de maneira similar as variacións cuantitativas na natureza.

Un intento temperán feito por William Ernest Castle de unificar as leis da herdanza mendeliana coa teoría de especiación de Darwin supoñía a idea de que as especies se fan diferentes unhas doutras a medida que algunha das especies adquire un novo factor mendeliano. As conclusións de Castle estaban baseadas na observación de que novos trazos que poden ser estudados no laboratorio e que mostran patróns de herdanza mendeliana reflicten unha gran desviación do tipo silvestre, e Castle cría que a adquisición de tales características é a base da "variación descontinua" que caracteriza a especiacion.

Os intentos de Castle foron quizais os primeiros intentos feitos na literatura científica de dirixir por selección artificial a evolución dun trazo cunha variación subxacente continua, aínda que a práctica fora empregada amplamente no desenvolvemento da agricultura e gandería para obter plantas e gando con características favorables das poboacións que mostran variación cuantitativa en trazos como o tamaño corporal ou rendemento dos grans.

Os traballos de Castle están entre os primeiros intentos de unificar as leis daquela acabadas de redescubrir da herdanza mendeliana coa teoría de Darwin da evolución. Porén, pasarían case trinta anos ata que o marco teórico dos trazos complexos da evolución fose amplamente formalizado. Nun resumo inicial da teoría da evolución da variación continua, Sewall Wright, un estudante graduado que se adestrou baixo a dirección de Castle, resumiu o pensamento contemporáneo sobre a base xenetica da variación natural cuantitativa: "A medida que continuaron os estudos xenéticos, mesmo se atopaba que as pequenas diferenzas mendelizan, e calquera carácter, suficientemente investigado, resultou estar afectado por moitos factores."

Un exemplo de trazo polixénico é a variación da cor da pel humana. Varios factores xénicos que determinan a cor pa pel natural dunha persoa, que modifican só un deses xenes pode cambiar a cor da pel lixeiramente ou, nalgúns casos, como en SLC24A5, moderadamente. Moitas desordes con compoñentes xenéticos son polixénicas, incluíndo o autismo, cancro, diabetes e moitas outras. A maioría das características fenotípicas son o resultado da interacción de múltiples xenes.

Exemplos de enfermidades consideradas un resultado dunha *etioloxía multifactorial* son:

**Malformacións conxénitas**
* Padal fendido
* Dislocación conxénita de cadeira
* Defectos cardíacos conxénitos
* Defectos do tubo neural
* Estenose pilórica
* Pé equinovaro
**Enfermidades que comezan na idade adulta**
* Diabetes mellitus
* Cancro

### Os trazos multifactoriais en xeral 
Son os trazos controlados tanto polo ambiente coma por un factor xenético.
Usualmente, os trazos multifactoriais, ademais dos casos de enfermidades, resultan no que vemos como **características continuas** en organismos, especialmente en humanos como: altura, Todos estes fenotipos son complicados pola gran cantidade de interaccións que hai entre os xenes e os efctos ambientais.

Así, debido á natureza dos trazos polixénicos, a herdanza non segue o mesmo patrón que un simple cruzamento monohíbrido ou dihíbrido. Os efectos epistáticos observados foron útiles para identificar o xene responsable por unha validación cruzada de xenes dentro dos loci interaccionantes coa información contida en bases de datos de rutas metabólicas e na literatura científica.

### Enfermidades herdables e herdanza multifactorial 
[miniatura|right|Unha QTL para a [osteoporose no cromosoma 20 humano.]]

As mutacións que orixinan un estado de enfermidade adoitan ser recesivas, polo que ambos os alelos presentes deben ser mutantes para que a enfermidade se exprese fenotipicamente. Unha enfermidade ou síndrome pode tamén ser o resultado da expresión de alelos mutantes en máis dun locus. Cando intervén máis dun xene, con ou sen causantes ambientais, dicimos que a enfermidade é resultado de herdanza multifactorial.

Cantos máis xenes estean implicados no cruzamento, máis se parecerá a distribución xenotípica á distribución normal ou de Gauss.

O termo "mapado de intervalo" é usado para estimar a posición dun QTL dentro de dous marcadores (a miúdo indicados como "tramo de marcadores" (*"marker-bracket"*). O mapado de intervalo está baseado orixinalmente na máxima probabilidade pero hai tamén moi boas aproximacións posibles con simples regresións.

Os principios de mapado de QTL son:
1) A probabilidade pode ser calculada para un conxunto dado de parámetros (particularmente o efecto QTL e a posición QTL) dados os datos observados nos fenotipos e xenotipos marcadores.
2) As estimacións para os parámetros son aquelas nas que as probabilidades son maiores.
3) Pode establecerse un limiar de significancia por unha proba de permutación.

Os métodos convencionais para a detección de loci de trazos cuantitativos (QTLs) están baseados na comparación de modelos dun só QTL con modelos que asumen ningún QTL. Por exemplo no método de “mapado de intervalo” estímase a probabilidade para un só QTL putativo en cada localización no xenoma. Porén, os QTLs localizados noutra parte do xenoma poden ter un efecto interferente. Como consecuencia, o poder de detección pode quedar comprometido, e as estimacións das localizacións e efectos dos QTLs poden estar nesgadas (Lander ed Botstein 1989; Knapp 1991). Mesmo poden aparecer QTLs non existentes denominados "fantasmas" (Haley e Knott 1992; Martínez e Curnow 1992). Por tanto, é obvio que poden maparse máis eficazmente e con maior exactitude múltiples QTLs usando modelos de múltiples QTL. Un enfoque moi usado para tratar o mapado de QTL cando múltiples QTL contribúen ao trazo é escanear iterativamente o xenoma e engadir QTLs coñecidos ao modelo de regresión a medida que se identifican os QTLs. Este método, denominado mapado de intervalo composto determina tanto a localización coma o tamaño dos efectos dos QTL con máis exactitude que os enfoques de QTL simples, especialmente en poboacións mapadas pequenas nas que o efecto de correlación entre xenotipos na poboación mapada pode ser problemático.

## Mapado de intervalo composto 
No método do mapado de intervalo composto (CIM, *Composite interval mapping*) realízase o mapado de intervalo usando un subconxunto de loci marcadores como covariables. Estes marcadores serven como proxies para outros QTLs para incrementar a resolución do mapado de intervalo, ao ter en conta os QTLs ligados e reducir a variación residual. O problema clave dos CIM ten que ver coa probabilidade de que uns loci marcadores axeitados sirvan como covariables; unha vez que se elixiron, o CIM converte o problema de selección de modelo nun escaneo unidimensional. Porén, aínda non se resolveu o problema da elección da covariable marcadora. Non é sorprendente que os marcadores apropiados son os que están máis próximos aos verdadeiros QTLs, e así se se poden encontrar estes, o problema do mapado de QTL podería completarse de todos modos.

## Mapado baseado na xenealoxía familiar 
O mapado de QTL baseado na familia ou mapado baseado no *pedigree* familiar (mapado de asociación e ligamento), implica a múltiples familias en vez de a unha soa familia. O mapado de QTL baseado na familia foi a única maneira de mapar xenes nos casos en que era difícil facer cruzamentos experimentais. Porén, debido a algunhas desvantaxes, agora os xenetistas de plantas están intentando incorporar algúns dos métodos que se aplicaron primeiramente en xenética humana. O uso desta estratexia baseada no *pedigree* familiar foi discutido (Bink et al. 2008). A asociación e ligamento baseado na familia foi aplicado con éxito (Rosyara et al. 2009).

## Notas 
## Véxase tamén 
### Bibliografía 
* Garnier, Sophie, Truong, Vinh, Genome-Wide Haplotype Analysis of Cis Expression Quantitative Trait Loci in Monocytes http://www.plosgenetics.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pgen.1003240

### Ligazóns externas 
* Plant Breeding and Genomics on eXtension.org
* INTERSNP – software para análise de interacción a xenoma completo (GWIA) dun caso control de datos de SNP e análise de trazos cuantitativos
* Precision Mapping of Quantitative Trait Loci
* QTL Cartographer 
* Complex Trait Consortium
* A Statistical Framework for Quantitative Trait Mapping
* GeneNetwork
* GridQTL 
* QTL discussion forum
* A list of computer programs for genetic analysis including QTL analysis
* Quantitative Trait Locus (QTL) Analysis @ Scitable
* Mapping Quantitative Trait Loci 
* What are Quantitative Trait Loci? – Universidade de Warwick