TLR9

O **receptor de tipo Toll 9** é unha proteína que nos humanos está codificada polo xene ***TLR9*** do cromosoma 3. O TLR9 foi tamén denominado **CD289** (*cluster* de diferenciación 289). É un dos membros da familia do receptor de tipo Toll (TLR). O TLR9 é un importante receptor expresdo en células do sistema inmunitario, como células dendríticas, macrófagos, células asasinas naturais e outras células presentadoras de antíxenos.

O TLR9 xeralmente é activado por secuencias CpG non metiladas en moléculas de ADN. Unha vez activado, o TLR9 trasládase desde o retículo endoplasmático ao aparato de Golgi e lisosomas, onde interacciona con MyD88, a proteína primaria nesta vía de sinalización. O TLR9 clívase neste estadio para evitar a expresión completa da proteína na superficie celular, que podería orixinar autoinmunidade. A perda do TLR9 exacerba a progresión do lupus eritematoso sistémico e causa un incremento na activación das células dendríticas. Os pacientes de enfermidades tiroides autoinmunes tamén teñen altos niveis da proteína nuclear HMGB1 e da proteína RAGE, que xuntas actúan como ligando para o TLR9. A HMB1 libérase de células danadas ou lisadas. O complexo HMGB1-ADN únese despois á RAGE e activa o TLR9. O TLR9 pode funcionar a través da MyD88, unha molécula adaptadora que incrementa a expresión de NF-kB. Porén, as enfermidades tiroides autoinmunes tamén incrementan a sensibilidade das vías independentes de MyD88. A activación de células causa unha desmetilación, a cal expón rexións CpG do ADN hóspede, posibilitando que se active unha resposta inflamatoria a través do TLR9. Xeralmente, as mitocondrias danadas son dixeridas por autofaxia nos cardiomiocitos, e o ADN mitocondrial é dixerido polo enzima DNase II. Porén, as mitocondrias que escapan á dixestión por medio da vía do lisosoma/autofaxia poden activar a inflamación inducida por TLR9 por medio da vía NF-kB. A expresión do TLR9 en corazóns con sobrecarga de presión leva un incremento da inflamación debido ás mitocondrias danadas e a activación do sitio de unión do CpG no TLR9.

Hai probas de que o TLR9 pode desempeñar un papel na saúde cardíaca en individuos que xa sufriron un infarto de miocardio. En ensaios feitos en ratos, os ratos deficientes en TLR9 tiñan unha menor proliferación de miofibroblastos, o que significa que a recuperación do músculo cardíaco está conectada co expresión de TLR9. Ademais, as secuencias CpG de clase B inducen a proliferación e diferenciación de fibroblastos pola vía NF-kB, a mesma vía que inicia reaccións proinflamatorias nas respostas inmunes. O TLR9 mostra unha actividade específica de fibroblastos despois dun ataque ao corazón, inducindo neles a diferenciación en miofibroblastos e a rápida reparación do tecido do ventrículo esquerdo. A diferenza do que ocorre antes do infarto de miocardio, os cardiomiocitos nos corazóns en recuperaión non inducen unha resposta inflamatoria por medio da vía TLR9/NF-kB, senón que a vía causa unha proliferación e diferenciación de fibroblastos.

## Como diana de inmunoterapia 
Estanse probando novos tratamentos inmunomodulatorios nos que se administran oligonucleótidos de ADN artificiais que conteñen motivos CpG. Os ADN CpG teñen aplicacións no tratamento de alerxias como a asma, inmunoestimulación contra o cancro, inmunoestimulación contra patóxenos e como adxuvante en vacinas.

### Agonistas do TLR9 
* Lefitolimod (MGN1703) é un medicamento que empezou os seus ensaios clínicos para tratar (en combinación con ipilimumab) pacientes de tumores malignos sólidos avanzados.
* Están en marcha estudos que investigan o SD-101 (Dynavax) en combinación con Keytruda (pembrolizumab), unha terapia anti-PD-1 desenvolvida por Merck.
* Está realizándose un ensaio en fase 1/2 co tilsotolimod (IMO-2125, Idera, NASDAQ:IDRA) en combinación con Yervoy (ipilimumab), unha terapia anti-CTLA-4 desenvolvida por Bristol-Myers Squibb en pacientes de melanoma refractario ao anti-PD-1. Nos Estados Unidos a FDA tamén lle deu a designación de *fast track* (probas aceleradas) ao tilsotolimod en combinación con ipilimumab para o tratamento do melanoma metastático refractario ao PD-1. Un ensaio global en fase 3 na mesma poboción está actualmente en preparación (Illuminate 301, NCT03445533).

## Interaccións con proteínas 
* O TLR9 presenta interaccións con RNF216.
*O receptor do factor de crecemento epidérmico (EGFR) está constitutivamente unido ao TLR9.
* Pode ser activado polr oligodesoxinucleótidos CpG como Agatolimod.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Ligazóns externas 
* 

:*Este artigo incorpora texto da United States National Library of Medicine en dominio público.*