Proteína ATM

A proteína **ATM** (do inglés *ataxia telangiectasia mutated*, **ataxia telanxiectasia mutada**) é un encima serina/treonina proteína quinase que é recrutada e activada polas roturas de dobre febra no ADN. Esta quinase fosforila varias proteínas clave que inician a activación do punto de control do ciclo celular dos danos no ADN, facendo que o ciclo celular se deteña, e haxa unha reparación do ADN ou se produza a apoptose. Varias das súas dianas son: p53, CHK2, BRCA1, NBS1 e H2AX, que son supresores de tumores.

A proteína é denominada así polo trastorno homónimo ataxia telanxiectasia causado por mutacións que afectan á proteína ATM. A proteína está codificada en humanos no xene *ATM*, situado no cromosoma 11.

## Introdución 
Ao longo do ciclo celular compróbase se o ADN sufriu danos. Os danos orixínanse por erros durante a replicación do ADN, ou son producidos por subprodutos do metabolismo, drogas tóxicas xerais ou radiación ionizante. O ciclo celular ten diferentes puntos de control dos danos no ADN, que inhiben o seguinte paso do ciclo celular ou manteñen o actual. Hai dous puntos de control principais durante o ciclo celular, o do G1/S e o do G2/M, que preservan a progresión correcta. A ATM xoga un papel no atraso do ciclo celular despois de que se producen danos no ADN, especialmente despois de roturas de dobre febra. A ATM xunto co NBS1 actúan como proteínas sensoras primarias das roturas de dobre febra. Diferentes mediadores, como Mre11 e MDC1, sofren modificacións postradicionais, que son xeradas polas proteínas sensoras. Estas proteínas mediadoras modificadas amplifican despois o sinal de danos no ADN e transducen os sinais a efectores situados *augas abaixo* da ruta como CHK2 e p53.

## Estrutura 
O xene *ATM* codifica unha proteína de 350 kDa que consta de 3056 aminoácidos. A ATM pertence á superfamilia das quinases relacionadas coa fosfatidilinositol 3-quinase (PIKKs). A superfamilia PIKK comprende seis serina/treonina-proteína quinases que mostran unha similitude de secuencia coas fosfatidilinositol 3-quinases (PI3Ks). Esta familia de proteína quinases inclúe entre outros a ATR (proteína relacionada con ATM e RAD3), a DNA-PKcs (subunidade catalítica da proteína quinase dependente de ADN) e a mTOR (diana de mamíferos da rapamicina). É característico da ATM ter cinco dominios. Estes son desde o N-terminal ao C-terminal os seguintes: dominio de repeticións HEAT, dominio FRAP-ATM-TRRAP (FAT), dominio quinase (KD), dominio regulador de PIKK (PRD) e dominio FAT-C-terminal (FATC). As repeticións HEAT únense directamente ao C-terminal de NBS1. O dominio FAT interacciona co dominio quinase da ATM para estabilizar a rexión C-terminal da propia ATM. O dominio KD reinicia a actividade quinase, mentres que os dominios PRD e o FATC regúlana. Aínda que non foi resolta ningunha estrutura da ATM, a forma global da ATM é moi similar a DNA-PKcs e está composta dunha cabeza e un longo brazo que se pensa que se enrola arredor da dobre febra do ADN despois dun cambio conformacional. O dominio N-terminal enteiro xunto co dominio FAT prediciuse que adoptan unha estrutura α-helicoidal, o cal se deduce por análise das secuencias. Esta estrutura α-helicoidal crese que forma unha estrutura terciaria, que ten unha forma curvada tubular presente por exemplo na proteína huntingtina, que tamén contén repeticións HEAT. O FATC é o dominio C-terminal cunha lonxitude de aproximadamente 30 aminoácidos. Está altamente conservada e consiste nunha hélice α seguida dun pronunciado xiro, que está estabilizado por unha ponte disulfuro.

[dereita|miniatura|Ilustración esquemática dos catro dominios conservados en catro membros da familia PIKKs. Esta fosforilación xera sitios de unión para proteínas adaptadoras cun [dominio BRCT. Despois, estas proteínas adaptadoras recrutan diversos factores incluíndo a proteína quinase efectora CHK2 e o supresor de tumores p53. A resposta aos danos no ADN mediada pola ATM consiste nunha resposta rápida e outra atrasada. A quinase efectora CHK2 é fosforilada e, por tanto, activada pola ATM. A CHK2 activada fosforila a fosfatase CDC25A, a cal é seguidamente degradada e xa non pode desfosforilar a CDK2-ciclina, o que ten como resultado a detención do ciclo celular. Se a rotura de dobre febra non pode ser reparada durante esta resposta rápida, a ATM adicionalmente fosforila MDM2 e p53 na Ser15. Despois, p53 é tamén fosforilada pola quinase efectora CHK2. Estes eventos de fosforilación conducen á estabilización e activación de p53 e a posterior transcrición de numerosos xenes diana de p53 incluíndo a CDK inhibidora p21, o que causa unha detención de longo prazo do ciclo celular ou incluso a apoptose.

[dereita|miniatura|Resposta mediada por ATM ás roturas de dobre febra do ADN en dous pasos. Na resposta rápida, a ATM activada fosforila a quinase efectora CHK2, que fosforila CDC25A, deixándoa marcada para a súa [ubiquitinación e degradación. Por tanto, acumúlase a CDK2-ciclina fosforilada e bloquéase a progresión do ciclo celular. Na resposta atrasada a ATM fosforila o inhibidor de p53, MDM2 e p53, a cal é tamén fosforilada por CHK2. A activación resultante e estabilización de p53 causa o incremento da expresión do inhibidor de Cdk p21, que despois axuda a manter baixa a actividade de CDK para manter a detención de longo prazo do ciclo celular.

## Regulación 
Cómpre un complexo MRN funcional para a activación da ATM despois dunha rotura de dobre febra. O complexo funciona *augas arriba* de ATM en células de mamífero e induce cambios conformacionais que facilitan un incremento da afinidade de ATM polos seus substratos, como CHK2 e p53. É necesaria unha maior autofosforilación (nos residuos Ser367 e Ser1893) para que a ATM quinase teña unha actividaded normal. A activación de ATM polo complexo MRN é precedida por polo menos dous pasos, é dicir, o recrutamento de ATM en extremos de roturas de dobre febra polo mediador proteína 1 do punto de comprobación de danos no ADN (MDC1), que se une a MRE11, e a posterior estimulación da actividade quinase co C-terminal de NBS1.
Na regulacion da actividade do dominio KD quinase están implicados os tres dominios: FAT, PRD e FATC. O dominio FAT interacciona co dominio KD de ATM para estabilizar a rexión C-terminal da propia ATM. O dominio FATC é esencial para a actividade quinase e moi sensible á mutaxénese. Actúa de mediador en interaccións proteína-proteína, por exemplo coa histona acetiltransferase TIP60 (*HIV-1 Tat interacting protein 60 kDa*), que acetila ATM no residuo Lys3016. A acetilación ocorre na metade C-terminal do dominio PRD e cómpre para a activación da ATM quinase e para a súa conversión en monómeros. Aínda que a completa deleción do dominio PRD elimina a actividade quinase da ATM, delecións pequenas específicas non mostran ningún efecto. A manifestación fenotípica da AT débese á ampla variedade de substratos da quinase ATM, que están implkicados na reparación do ADN, apoptose, puntos de control do ciclo celular en G1/S, intra-S e G2/M, regulación xénica, iniciación da tradución de proteínas e mantemento dos telómeros. Por tanto, un defecto na ATM ten graves consecuencias na reparación de certos tipos de danos no ADN e pode orixinarse cancro como resultado dunha reparación inadecuada. Os pacientes de AT teñen un incremento do risco de ter cancro de mama, que foi asignado á interacción de ATM e fosforilación de BRCA1 e as súas proteínas asociadas despois de producírense danos no ADN. Certos tipos de leucemias e linfomas, incluíndo o linfoma de célula do manto, a T-ALL, leucemia linfocítica crónica de célula B atípica e T-PLL están tamén asociadas con defectos na ATM.

## Frecuencias da mutación ATM en cancros esporádicos 
As mutación no xene *ATM* encóntranse en frecuencias relativamente baixas en cancros esporádicos. Segundo COSMIC (*Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer*, Catálogo de Mutacións Somáticas no Cancro) as frecuencias ás cales se encontraron mutacións heterocigotas en *ATM* en cancros comúns son 0,7% en 713 casos de cancros ováricos estudados, 0,9% en cancros do sistema nervioso central, 1,9% en 1.120 casos de cancros de pulmón, 2,1% en 847 casos de cancros de ril, 4,6% en cancros de colon, 7,2% en 1.040 casos de cancros de pulmón e 11,1% en 1.790 cancros de tecido linfoide e hematopoético.

## Deficiencias epixenéticas frecuentes en ATM en cancros 
O *ATM* é un dos xenes de reparación do ADN que se encontran frecuentemente hipermetilados na súa rexión promotora en varios cancros. A metilación do promotor de *ATM* causa a redución da expresión da proteína ou o ARNm de *ATM*.

Observouse que máis do 73% dos tumores de cerebro atopáronse metilados no promotor do xene *ATM* e había unha forte correlación inversa entre a metilación do promotor de *ATM* e a súa expresión proteica (p < 0,001).

Observouse tamén que o promotor do xene *ATM* estaba hipermetilado no 53% dos cancros de mama pequenos (impalpables) e estaba hipermetilado no 78% dos cancros de mama en estadio II ou maior cunha correlación altamente significativa (P = 0.0006) entre a redución da abundancia do ARNm de *ATM* e a metilación aberrante do promotor do xene *ATM*.

No cancro de pulmón de células non pequenas, o status de metilación do promotor do xene *ATM* de tumores pares e do tecido pulmonar non implicado histoloxicamente que o rodea atopouse que era dun 69% e 59%, respectivamente. Porén, en cancros dese tipo máis avanzados a frecuencia de metilación do promotor de *ATM* era menor do 22%. O descubrimento da metilación do promotor de *ATM* en tecido pulmonar non implicado histoloxicamente que rodea o tumor suxire que a deficiencia en ATM pode estar xa presente temperanmente nun defecto de campo, o que despois conduce á progresión a cancro de pulmón de células non pequenas.

En carcinoma de células escamosas de cabeza e pescozo, o 42% dos tumores presentaban metilación no promotor de *ATM*.

Os danos no ADN parecen ser a principal causa subxacente de cancro, e as deficiencias na reparación do ADN probablemente son a causa subxacente de moitas formas de cancro. Se a reparación do ADN é deficiente, os danos no ADN tenden a acumularse. Dito exceso de danos no ADN pode incrementar os erros mutacionais durante a replicación do ADN debido á síntese translesión tendente ao erro. O exceso de danos no ADN pode tamén incrementar as alteracións epixenéticas debido a erros durante a reparación do ADN. Esas mutacións e alteracións epixenéticas poden dar lugar a cancros. A deficiencia epixenética frecuente de *ATM* en diversos cancros probablemente contribúe á progresión de ditos cancros.

## Meiose 
A ATM funciona durante a profase meiótica. O xene da ATM de tipo salvaxe exprésase a un nivel multiplicado por 4 en testículos humanos comparados con células somáticas (como os fibroblastos da pel). Tanto en ratos coma en humanos, a deficiencia en ATM ten como resultado a infertilidade en femias e machos. A expresión deficiente de ATM causa graves disrupcións meióticas durante a profase I meiótica. Ademais, a alteración da reparación de roturas de dobre febra no ADN mediada por ATM foi identificada como unha causa probable de envellecemento dos ovocitos de rato e humanos. A expresión do xene *ATM*, e outros xenes claves de reparación de roturas de dobre febra, declina coa idade en ovocitos de ratos e humanos e este declive vai en paralelo cun incremento de roturas de dobre febra en folículos primordiais. 
* BRCA1, 
* Proteína da síndrome de Bloom, 
* DNA-PKcs, 
* FANCD2, 
* MRE11A, 
* P53, 
* RAD17, 
* RAD51, 
* RBBP8, 
* RHEB,
* RRM2B, 
* SMC1A 
* TERF1, e
* TP53BP1.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Reparación do ADN
* ATR
* Ataxia telanxiectasia

### Bibliografía 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

### Ligazóns externas 
* https://web.archive.org/web/20060107000211/http://www.hprd.org/protein/06347
* *Drosophila* *telomere fusion* - The Interactive Fly
* GeneReviews/NCBI/NIH/UW entrada sobre a Ataxia telanxiectasia
* entradas de OMIM sobre a Ataxia telanxiectasia