Fármaco antiviral

[miniatura|Fármacos [antirretroviral|antirretrovirais para o VIH.]]
Os **fármacos antivirais**, **medicamentos antivirais** ou, simplemente, **antivirais** son unha clase de medicamentos usados para tratar infeccións virais. A maioría dos antivirais actúan sobre virus específicos, mentres que os antivirais de amplo espectro son efectivos contra unha ampla gama de virus. Os fármacos antivirais son unha clase de antimicrobianos, un termo máis amplo que abrangue a antibióticos (tamén chamados antibacterianos), antifúnxicos e fármacos antiparasitarios, ou fármacos antivirais baseados en anticorpos monoclonais. A maioría dos antivirais son considerados relativamente inofensivos para o hóspede e, polo tanto, poden usarse como tratamento de infeccións. Deberían distinguirse dos viricidas, que non son medicamentos senón que desactivan e destrúen directamente partículas de virus, e que se aplican fóra do corpo ou na súa superficie como desinfectantes e antisépticos. Algunhas plantas producen viricidas naturais como o eucalipto e a árbore australiana *Gaudium laevigatum*.

## Usos médicos 
A maioría dos fármacos antivirais agora dispoñibles están sendo deseñados para tratar as infeccións por VIH, virus herpes, os virus da hepatite B e C e virus gripe A e B.

Os virus usan as células hóspedes para se replicar e isto fai que sexa difícil atopar dianas para os fármacos que interferirían co virus sen ademais danar as células do organismo hóspede. Ademais, a principal dificultade no desenvolvemento de vacinas e fármacos antivirais débese á variación viral.

A aparición dos antivirais é produto da ampliación dos nosos coñecementos sobre a xenética molecular e a función molecular dos organismos, o que permitiu aos investigadores biomédicos comprender a estrutura e función dos virus, así como aos grandes avances nas técnicas para atopar novos medicmentos e a presión exercida sobre a profesión médica para atopar un tratamento para a infección por VIH, causante da síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

Os primeiros antivirais experimentais desenvolvéronse na década de 1960, principalmente para tratar os virus herpes, e descubríronse usando os métodos tradicionais de ensaio e erro. O que se facía era crear cultivos de células e infectábanse co virus a estudar. Despois introducíanse nos cultivos celulares compostos químicos que se pensaba que poderían inhibir a actividade viral e observábase se o nivel do virus nos cultivos aumentaba ou diminuía. Os compostos químicos que parecían ter un efecto seleccionábanse para un estudo máis detallado.

Este era un procedemento ao chou que levaba moito tempo, e ao non haber daquela un bo coñecemento de como funcionaba o virus estudado, non era moi eficiente para descubrir antivirais efectivos que tivesen poucos efectos adversos. Só na década de 1980, cando a secuencia xenética completa de moitos virus empezou a desvelarse, os investigadores comezaron a aprender como funcionaban os virus en detalle, e exactamente que compostos químicos era necesarios para frustrar os seus respectivos ciclos.

## Deseño de fármacos antivirais 
### Dianas dos antivirais 
A idea xeral que subxace no deseño dos fármacos antivirais modernos é identificar proteínas virais ou partes de proteínas, que poden ser inutilizadas. Estas "dianas" xeralmente deberían ser o máis diferentes que sexa posible de calquera proteína ou parte de proteína humana, para reducir así a probabilidade de que se produzan efectos adversos ou toxicidade. Os compostos illados dos corpos frutíferos e de filtrados de varios cogomelos teñen actividades antivirais de amplo espectro, pero conseguir a produción e dispoñibilidades de ditos compostos como antiviral de primeira liña está aínda lonxe das nosas posibilidades.

Os ciclos vitais dos virus varían en detalles precisos dependendo do tipo de virus, mais todos comparten un padrón xeral:
# Adhesión á célula hóspede.
# Liberación dos xenes virais e posiblemente encimas na célula hóspede.
# Replicación de compoñentes virais usando a maquinaria da célula hóspede.
# Ensamblaxe dos compoñentes virais en partíclas virais completas.
# Liberación das partículas virais para infectar novas células hóspede.

#### Antes da entrada na célula 
Unha estratexia antiviral é interferir coa capacidade do virus de infliltrarse dentro da célula diana. Para facelo, o virus debe pasar por unha serie de pasos, comezando pola unión a unha molécula "receptora" específica da superficie da célula hóspede e terminando coa perda da cuberta do virus (decapsidación) dentro da célula e a liberación do seu contido. Os virus que teñen unha envoltura lipídica deben tamén fusionar a envoltura coa membrana da célula diana ou cunha vesícula que os transporta á célula antes de que perdan a cuberta.

Esta etapa da replicación viral pode ser inhibida de dúas maneiras:
# Usando axentes imitadores da proteína asociada ao virus que se unen aos receptores celulares que utiliza o virus. Isto pode incluír anticorpos anti-idiotípicos para a proteína asociada ao virus, ligandos naturais do receptor e anticorpos anti-receptor.
# Usando axentes que imitan o receptor celular e se unen directamene á proteína asociada ao virus. Isto inclúe anticorpos anti-proteína asociada ao virus, anticorpos anti-idiotípicos para o receptor ou receptor estraño e imitadores sintéticos do receptor.

Esta estratexia de deseño de fármacos pode ser moi cara, e como o proceso de xerar anticorpos anti-idiotípicos é parcialmente de ensaio e erro, pode ser un proceso relativamene lento ata que se consiga producir unha molécula axeitada.

##### Inhibidor da entrada 
Unha etapa inicial da infección viral é a entrada viral, que ocorre cando o virus se adhire á superficie da célula e entra nela. Desenvolvéronse varios fármacos "inhibidores da entrada" ou "bloqueantes da entrada" para loitar contra o VIH, virus que ataca principalmente un tipo específico de linfocito chamado "célula T axudante", e identifica estas células por medio dos receptores da superficie da célula T chamados CD4 e CCR5. Os intentos de interferir coa unión do VIH co receptor CD4 non conseguiron parar a entrada do VIH nas células T axudantes, pero continúa a investigación para tratar de impedir a unión do VIH co receptor CCR5.

O VIH infecta as células fusionándose coa súa membrana, o cal require a participación de dous mecanismos celulares diferentes: o CD4 e un receptor de quimiocina (que son distintos dependendo do tipo celular). As estratexias para bloquear esta fusión virus-célula son prometedoras para impedir a entrada do virus. Polo menos un destes inhibidores da entrada —un péptido biomimético chamado Enfuvirtide, ou o medicamento co nome comercial Fuzeon— recibiron a aprobación da FDA nos Estados Unidos e estiveron en uso durante certo tempo. Potencialmente, un dos beneficios do uso dun axente inhibidor ou bloqueante da entrada efectivo é que non só podería previr o espallamento do virus dentro dun individuo infectado, senón tamén o espallamento da infección desde a persoa infectada a outros individuos.

Unha posible vantaxe da estratexia terapéutica de bloquear a entrada viral (oposta á estratexia dominante actualmente de inhibir os encimas virais) é que pode ser máis difícil que o virus desenvolva resistencia a esta terapia en comparación con que o virus mute ou faga evolucionar os seus encimas.

##### Inhibidores da decapsidación 
Tamén se investigaron os inhibidores da decapsidación.

A amantadina e a rimantadina introducíronse para combater a gripe. Estes axentes actúan sobre a penetración e decapsidación do virus.

O Pleconaril funciona contra os rinovirus, causantes da catarreira común, ao bloquear un peto na superficie do virus que controla o proceso de decapsidación. Este peto é similar na maioría das cepas de rinovirus e enterovirus, que causan diarrea, meninxite, conxuntivite e encefalite.

Algúns científicos están tratando de conseguir unha vacina contra os rinovirus causantes das catarreiras. As vacinas que combinan ducias de variedades de rinovirus demostraron ser efectivas na estimulación da fomación de anticorpos antiviais en ratos e monos en 2016.

Os rinovirus son a causa máis común das catarreiras; outros virus como o virus respiratorio sincicial, o virus da parainfluenza e os adenovirus poden causalas tamén. Os rinovirus tamén exacerban os ataques de asma. Aínda que os rinovirus teñen moitas variedades, non cambian no mesmo grao en que o fai o virus da gripe. Unha mestura de 50 tipos de rinovirus inactivados debería poder estimular a formación de anticorpos neutralizantes contra todos eles nalgún grao.

#### Durante a síntese viral 
Unha segunda estratexia é afectar o proceso de síntese dos compoñentes dos virus fillos unha vez que o virus chegou á célula.

##### Transcrición inversa 
Unha maneira de facer isto é desenvolver análogos dun nucleótido ou nucleósido similares aos compoñentes do ADN e ARN, pero que desactivan os encimas que sintetizan o ARN ou ADN unha vez que se incorpora dito análogo. Esta estratexia está normalmente máis asociada coa inhibición da transcriptase inversa (que copia o ARN formando ADN) que coa inhibición da transcriptase "normal" (ARN polimerase que transcribe o ADN a ARN).

O primeiro antiviral que tivo éxito, o aciclovir, é un análogo de nucleósido, que é efectivo contra as infeccións de virus herpes. O primeiro fármaco antiviral que se aprobou para o tratamento contra o VIH, a zidovudina (AZT), é tamén un análogo de nucleósido.

O maior coñecemento que temos da acción da transcriptase inversa tivo como resultado a obtención de mellores análogos de nucleósidos para tratar as infeccións por VIH. Un deses fármacos, a lamivudina, foi aprobado para tratar as infeccións polo virus da hepatite B, que tamén usa a transcriptase inversa como parte do seu proceso de replicación. Tamén se desenvolveron inhibidores que non se parecen a nucleósidos pero que tamén poden bloquear a transcriptase inversa.

Outra diana que foi considerada para os antivirais contra o VIH foi a RNase H, a cal é un compoñente da transcriptase inversa que corta o ADN sintetizado separándoo do ARN viral orixinal.

##### Integrase 
Outra diana posible é o encima integrase, que insire o ADN sintetizado polos retrovirus no xenoma da célula hóspede. Exemplos de inhibidores da integrase son raltegravir, elvitegravir e dolutegravir.

##### Transcrición 
Unha vez que o xenoma do virus está operativo na célula hóspede, xera moléculas de ARN mensaxeiro (ARNm) que dirixen a síntese de proteínas virais. A produción de ARNm iníciase por medio de proteínas chamadas factores de transcrición. Varios antivirais están deseñándose agora para bloquear a unión dos factores de transcrición ao ADN viral.

##### Tradución/antisentido 
A xenómica non só axudou a atopar dianas para moitos antivirais, senón que proporcionou as bases para desenvolver un tipo completamente novo de fármacos baseados en moléculas "antisentido". Estes son segmentos de ADN ou ARN que se deseñan como moléculas complementarias de seccións esenciais dos xenomas virais, e a unión destes segmentos antisistema a estas seccións diana bloquea o funcionamento deses xenomas. Un fármaco antisentido fosforotioato chamado fomivirsen utilizouse para tratar infeccións oculares oportunistas en pacientes de SIDA causadas por citomegalovirus, e están desenvolvéndose outros antivirais antisistema. Un tipo estrutural antisistema que demostrou ser especialmente valioso en investigación é o dos morfolinos antisentido.

Os oligos morfolino utilizáronse experimentalmente para suprimir moitos tipos virais:
* calicivirus
* flavivirus (incluíndo o virus do Nilo Occidental)
* dengue
* HCV
* coronavirus

##### Tradución/ribocimas 
Outra técnica antiviral inspirada pola xenómica é o uso dun conxunto de fármacos baseado nos ribocimas, que son encimas que cortan o ARN ou ADN viral en sitios seleccionados. No seu funcionamento natural os ribocimas utilízanse como parte da secuencia de produción de virus, pero estes ribocimas sintéticos están deseñados para cortar o ARN ou o ADN en sitios que os deixan inutilizados.

Suxeriuse o uso dun antiviral ribocima para tratar a hepatite C, e estanse desenvolvendo os antivirais ribocimas para tratar o VIH. Unha variación interesante desta idea é o uso de células modificadas xeneticamente que poden producir ribocimas creados a medida. Isto forma parte dun traballo máis amplo para crear células modificadas xeneticamente que se poden inxectar nun hóspede para atacar patóxenos xerando proteínas especializadas que bloquean a replicación viral en varias fases do ciclo vital do virus.

##### Procesamento e actuación sobre proteínas 
Tamén é posible a interferencia coas modificacións postraducionais ou afectar a proteínas virais na célula.

#### Inhibidores da protease 
Algúns virus conteñen un encima denominado protease que corta cadeas de proteínas virais para que poidan ensamblarse na súa configuración final. O VIH contén unha protease, e así realizouse unha investigación considerable para atopar "inhibidores da protease" para atacar o VIH nesa fase do seu ciclo vital. Os inhibidores da protease están dispoñibles desde a década de 1990 e demostraron ser efectivos, aínda que poden ter efectos adversos pouco comúns, por exemplo causar a acumulación de graxa en lugares pouco habituais. Están desenvolvéndose agora novos inhibidores da protease mellorados.

Os inhibidores da protease tamén existen na natureza. Illouse un inhibidor da protease do cogomelo shiitake (*Lentinus edodes*). A súa presenza pode explicar a actividade antiviral observada no fungo shiitake in vitro.

##### Actuación sobre a hélice do ARN bicatenario longo 
A maioría dos virus producen hélices de ARN bicatenario longo durante a transcrición e replicación. En contraste, as células de mamíferos non infectadas xeralmente producen hélices de ARN bicatenario longo de menos de 24 pares de bases durante a transcrición. Un grupo de fármacos antivirais experimentais chamado **DRACO** (do inglés *double-stranded RNA activated caspase oligomerizer* ou oligomerizador de caspase activado por ARN bicatenario) foi desenvolvido inicialmente no Instituto de Tecnoloxía de Massachusetts (MIT). En cultivo celular, DRACO ten unha eficacia de amplo espectro contra moitos virus infecciosos, incluíndo o flavivirus do dengue, os arenavirus Amapari e Tacaribe, o bunyavirus Guama, o virus da gripe H1N1 e os rinovirus, e atopouse ademais que é efectivo contra a gipe in vivo en ratos recentemente desleitados. Informouse que inducen unha apoptose rápida selectivamente en células de mamíferos infectadas por virus, mentres que deixan intactas as células non infectadas. DRACO efectúa a morte celular por medio dun dos últimos pasos na vía apoptotica, na cal os complexos que conteñen moléculas de sinalización da apoptose intracelular se unen simultaneamente a múltiples procaspases. As procaspases transactívanse por medio do corte, activan caspases adicionais na fervenza de reaccións, e cortan diversas proteínas celulares, matando dese modo a célula.

#### Ensamblaxe 
A rifampicina actúa na fase de ensamblaxe.

#### Fase de liberación 
A etapa final do ciclo vital dos virus é a liberación dos virus fillos completos da célula hóspede, e este paso foi tamén utilizado polos desenvolvedores de fármacos antivirais. Dous fármacos denominados zanamivir (Relenza) e oseltamivir (Tamiflu), que se introduciron no mercado para tratar a gripe, impiden a liberación de partículas virais ao bloquearen unha molécula chamada neuraminidase que se atopa na superficie dos virus da gripe, e tamén parece ser constante nunha ampla variedade de cepas da gripe.

### Estimulación do sistema inmunitario 
Hai unha segunda clase de tácticas de loita contra virus que, en lugar de atacar os virus directamente, favorecen que os ataque o sistema inmunitario do corpo. Algúns antivirais deste tipo non están enfocados a un patóxeno específico, senón que estimulan o sistema inmunitario para atacar toda unha variedade de patóxenos.

Uns dos fármacos máis coñecidos desta clase so os interferóns, que inhiben a síntese viral en células infectadas e que son produtos naturais do sistema inmunitario. Unha forma de interferón humano chamanda interferón alfa forma parte do tratamento estándar das hepatites B e C, e están a investigarse outros interferóns como tratamentos de varias doenzas.

Un enfoque máis específico é sintetizar anticorpos, que son proteínas que se poden unir a un patóxeno e marcalo para ser atacado por outros elementos do sistema inmunitario. Unha vez que os investigadores identifican unha determinada diana sobre un patóxeno, poden sintetizar grandes cantidades de anticorpos monoclonais idénticos para que se liguen a esa diana. Hai un fármaco monoclonal xa no mercado para axudar a loitar contra o virus respiratorio sincicial en meniños, e tamén se usan anticorpos purificados de individuos infectados para o tratamento da hepatite B.

## Resistencia a fármacos antivirais 
A resistencia a antivirais pode definirse como a diminución da susceptibilidade a un fármaco antiviral causado por cambios nos xenotipos virais. En casos de resistencia a antivirais, os fármacos presentan unha diminución ou ausencia de efectividade contra o virus diana. Este problema inevitable é o principal atranco nas terapias antivirais, xa que se desenvolveu en case todos oa antimicrobianos específicos e efectivos, incluíndo os axentes antivirais.

A vacinación contra virus como os da gripe é unha boa forma de prevención de doenzas víricas. Isto observouse na mutación H257Y, que foi a responsable da resistencia ao oseltamivir de cepas H1N1 en 2009.

### Orixe da resistencia antiviral 
A constitución xenética dos virus está cambiando constantemente, o que pode causar que un virus se faga resistente aos tratamentos hoxe dispoñibles. Os virus poden facerse resistentes por mecanismos espontáneos ou intermitentes durante o curso dun tratamento antiviral.

Os mecanismos do desenvolvemento de resistencia antiviral dependen do tipo de virus. Os virus de ARN como o da hepatite C e gripe A teñen altas taxas de erro durante a replicación do seu xenoma porque as ARN polimerases carecen da actividade de corrección de probas. Os virus de ARN teñen tamén tamaños de xenoma pequenos que son normalmente de menos de 30 kb, e teñen unha alta frecuencia de mutación. Os virus de ADN, como o HPV e os herpesvirus, utilizan a maquinaria de replicación da célula, o cal lles dá capacidades de corrección de probas durante a replicación. Os virus de ADN teñen menor tendencia ao erro e son xeralmente menos diversos e teñen unha evolución máis lenta que os virus de ARN.

No corpo poden estar presentes á vez moitas cepas dun mesmo virus, e algunhas delas conteñen mutacións que poden causar resistencia a antivirais. A recombinación, que é a unión de dúas variantes virais diferentes, e a reordenación ou o intercambio de segmentos xénicos virais entre virus na mesma célula, tamén exercen un papel na resistencia, especialmente na gripe. Os novos medicamentos e a mellora das técnicas de detección da resistencia a antivirais permiten establecer estratexias para combater a inevitable aparición de resistencias.

### Opcións de tratamento de patóxenos resistentes a antivirais 
Se un virus non se elimina do corpo durante un tratamento con antivirais, o tratamento crea un colo de botella na poboación viral que selecciona a prol da resistencia, e hai unha posibilidade de que a cepa resistente poida repoboar o hóspede. Os mecanismos de tratamento viral deben ter en conta a selección de virus resistentes.

O método máis comunmente usado para tatar virus rsistentes é unha terapia de combianción, que usa varios antivirais no mesmo tratamento. Pénsase que isto diminúe a probabilidade de que unha mutación poida causar resistencia antiviral, xa que os antivirais no cóctel de medicinas afectan diferentes etapas do ciclo vital viral. Isto utilízase frecuentemente en retrovirus como o VIH, pero varios estudos demostraron tamén a súa efectividade contra a gripe A. Os virus poden tamén cribarse para a resistencia a fármacos antes de comezar o tratamento. Isto minimiza a exposición a antivirais innecesarios e asegura que se vai usar unha medicación efectiva. Isto pode mellorar o resultado no paciente e pode axudar a detectar novas mutacións de resistencia durante o cribado de rutina dos mutantes xa coñecidos. Tantodurante coma ao final do tratamento, utilízanse análises de sangue para facer un seguimento da efectividade do tratamento e da curación.

Entre as combinacións de antivirais de acción directa utilizadas están as seguintes:
* Harvoni (sofosbuvir e ledipasvir)
* Epclusa (sofosbuvir e velpatasvir)
* Vosevi (sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir)
* Zepatier (elbasvir e grazoprevir)
* Mavyret (glecaprevir e pibrentasvir)

Nos Estados Unidos a FDA aprobou os antivirais de acción directa baseándose nun resultado substitutivo chamado resposta virolóxica sostida (RVS). A RVS acádase nun paciente cando o virus de ARN da hepatite C permanece indetectable por 12–24 semanas despois de rematado o tratamento. Xa sexa polo uso de antivirais de acción directa ou de réximes máis vellos baseados no interferón, a RVS está asociada cunha mellora da saúde final e un descenso significativo da mortalidade. Porén, para aqueles pacientes que teñen xa unha doenza hepática avanzada (como o carcinoma hepatocelular), os beneficios de acadar a RVS poden ser menos pronunciados, pero aínda substanciais.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Fármaco antirretroviral (especialmente o HAART para o VIH)
* CRISPR-Cas13
* Anticorpo monoclonal
* Viricida
* Fármacos antiprións e Astemizole