Aspergillus fumigatus

***Aspergillus fumigatus*** é unha especie de fungos ascomicetos do xénero *Aspergillus* e é unha das especies máis comúns dese xénero que causa enfermidades en individuos con inmunodeficiencia.

*Aspergillus fumigatus* é un saprótrofo moi común na natureza que se atopa normalmente nos solos e materia orgánica en descomposición, como moreas de compost, onde desempeña un papel esencial na reciclaxe do carbono e do nitróxeno. Colonias do fungo producen conidióforos, que liberan miles de diminutos conidios (esporas) verde agrisados de 2–3 μm, que facilmente se transportan polo aire. Durante moitos anos pensouse que *A. fumigatus* só se reproducía asexualmente, xa que non se observaran apareamentos nin meioses. Porén, en 2008 demostrouse que posúe un ciclo de reprodución sexual funcional completo, 145 anos despois da súa descrición orixinal por Fresenius. Aínda que *A. fumigatus* aparece en áreas con diferentes climas e ambientes, mostra unha baixa variabilidade xenética e unha falta de diferenciación xenética das poboacións a escala global. Así, mantense a capacidade do sexo, a pesar de que se produce pouca variabilidade xenética.

Este fungo pode crecer a 37 °C (a temperatura normal do corpo humano), e pode seguir crecendo a temperaturas de 50 °C, e os conidios sobreviven mesmo a 70 °C, condicións que atopa frecuentemente nas moreas de compost, que xeran a súa propia calor. As súas esporas son moi ubicuas na atmosfera e estímase que todas as persoas inhalan centos de esporas ao día, as cales normalmente son eliminadas moi rápido polo sistema inmunitario en individuos sans. Porén, en individuos inmunocomprometidos, como os receptores de órganos transplantados ou persoas con SIDA ou leucemia, é máis probable que o fungo se comporte como patóxeno, superando as debilitadas defensas do hóspede e causando un conxunto de doenzas chamadas en xeral asperxilose. Debido ao recente incremento do uso de inmunosupresores para tratar enfermidades humanas, estímase que *A. fumigatus* pode ser responsable dunhas 600.000 mortes anualmente cunha taxa de mortalidade entre o 25 e o 90%. Postulouse a actuación de varios factores de virulencia para explicar este comportamento oportunista.

Cando se cribaron caldos de fermentación de *A. fumigatus* descúbríronse varios alcaloides indólicos con propiedades antimitóticas. Os compostos interesantes eran dunha clase de triproestatinas, das cales a de maior interese anticanceríxeno é a espirotriproestatina B.

*Aspergillus fumigatus* crece en certos materiais de construción dos edificios e pode producir micotoxinas xenotóxicas e citotóxicas, como a gliotoxina.

## Xenoma 
*Aspergillus fumigatus* ten un xenoma haploide estable de 29,4 millóns de pares de bases. Publicáronse as secuencias xenómicas de tres especies de *Aspergillus*, concretamente *A. fumigatus*, *A. nidulans* e *A. oryzae*, na revista *Nature* en decembro de 2005.

## Patoxénese 
*Aspergillus fumigatus* é a causa máis frecuente de infección fúnxica invasiva en individuos inmunocomprometidos, entre os que están pacientes que están recibindo terapia inmunosupresora contra doenzas autoinmunes ou neoplásticas, receptores de transplantes de órganos e doentes de SIDA. *A. fumigatus* causa principalmente infeccións invasivas pulmonares e representa unha causa importante de morbilidade e mortalidade neses individuos. Adicionalmente, *A. fumigatus* pode causar infeccións pulmonares crónicas, asperxilose broncopulmonar alérxica, ou enfermidades alérxicas en hóspedes inmunocompetentes.

### Resposta inmunitaria innata 
A exposición por inhalación de conidios transportados polo aire é continua debido a súa ubicua distribución no ambiente. Porén, nas persoas con boa saúde o sistema inmunitario é unha eficaz barreira contra a infección por *A. fumigatus*. As células inmunitarias de primeira liña tamén serven para recrutar neutrófilos e outras células inflamatorias por medio da liberación de citocinas e quimiocinas inducida pola ligazón de motivos específicos dos fungos a receptores de recoñecemento de patóxeno.

### Invasión 
[miniatura|300px|Esquema dunha infección invasiva de *[Aspergillus*. As hifas xerminan dentro das células epiteliais ou dentro dos alvéolos. As hifas esténdense polas células epiteliais, invadindo finalmente e atravesando as células endoteliais da vasculatura. En raros casos, fragmentos das hifas rompen e despréndense, dispersándose pola corrente circulatoria. Investigacións actuais indican que na infección, a necrose e a inflamación causan danos nos tecidos que fan diminuír as concentracións de oxíxeno dispoñible debido a unha redución local da perfusión, é dicir, o paso de fluídos aos órganos. En *A. fumigatus* atopouse que metabolitos secundarios inhiben o desenvolvemento de novos vasos sanguíneos, o que orixina danos nos tecidos, a inhibición da reparación dos tecidos e finalmente microambientes hipóxicos localizados. En consecuencia, a perda de SrbA resulta na incapacidade de que *A. fumigatus* creza en condicións baixas en ferro, unha maior sensibilidade a fármacos azois antifúnxicos e unha perda completa de virulencia en modelos de ratos de asperxilose pulmonar invasiva. Os mutantes knockout para SrbA non mostran ningún signo de crecemento in vitro con baixo oxíxeno, o cal se pensa que está asociado coa atenuación da virulencia. A funcionalidade de SrbA en hipoxia depende dun proceso de corte da molécula augas arriba levado a cabo polas poteínas RbdB, SppA e Dsc A-E. SrbA é o resultado de cortar unha proteína precursora máis grande de 1015 aminoácidos que se encontra no retículo endoplasmático, quedando só a forma funcional de 381 aminoácidos. A perda de calquera das proteínas procesadoras de SrbA antes mencionadas ten como resultado a formación dunha copia disfuncional de SrbA, coa subseguinte perda de crecemento in vitro en hipoxia, así como unha virulencia atenuada. Os estudos de inmunoprecipitación da cromatina coa proteína SrbA levaron á identificación dun segundo regulador da hipoxia, SrbB.
[miniatura|esquerda|300px|Vía biosintética de [sideróforos proposta de *Aspergillus fumigatus*: sidA cataliza o primeiro paso na biosíntese tanto do sideróforo extracelular triacetilfusarinina C coma do intracelular ferricrocina.]]

#### Adquisición de ferro 
O ferro cómpre como cofactor para moitos encimas e pode actuar como catalizador no sistema de transporte electrónico. *A. fumigatus* ten dous mecanismos para a captación de ferro, a obtención redutora de ferro e a mediada por sideróforos. A adquisición redutora de ferro comprende a conversión do ferro desde o estado férrico (Fe+3) ao ferroso (Fe+2) e a súa subseguinte captación por medio de FtrA, unha permease de ferro. Unha mutación dirixida ao xene ftrA non induce un decrecemento na virulencia no modelo murino de invasión por *A. fumigatus*. Ao contrario, unha mutación dirixida a sidA, o primeiro xene necesario para a vía da biosíntese do sideróforo, probou que a captación de ferro mediada por sideróforo é fundamental para a virulencia. A mutación nos xenes para a biosíntese de sideróforo augas abaixo sidC, sidD, sidF e sidG orixinou cepas de *A. fumigatus* cunha diminución similar da virulencia. As proteínas implicadas na asimilación de nitróxeno son reguladas transcricionalmente polo xene AfareA en *A. fumigatus*. A mutación dirixida ao xene afareA mostrou un decrecemento na mortalidade nun modelo de ratos da invasión.

#### Proteinases 
O pulmón humano contén grandes cantidades de coláxeno e elastina, proteínas que permiten a flexibilidade dos tecidos. *Aspergillus fumigatus* produce e segrega elastases, que son proteases que cortan a elastina para degradar estes polímeros macromoleculares para a captación. En 1984 descubriuse por primeira vez unha correlación significativa entre a cantidade de produción de elastase e a invasión dos tecidos. Tamén se observou que os illamentos clínicos teñen unha maior actividade de elastase que as cepas ambientais de *A. fumigatus*. Caracterizáronse varias elastases, como as das familias da serina protease, aspártico protease e metaloprotease. Non obstante, a gran redundancia destas eleastases dificultou a identificación dos efectos específicos sobrfe a virulencia.

### Metabolismo secundario 
#### Metabolitos secundarios no desenvolvemento fúnxico 
miniatura|300px|O factor de transcrición LaeA regula a expresión de varios xenes implicados na produción de metabolitos secundarios en *Aspergillus* spp.
O ciclo cital de fungos filamentosos, incluíndo *Aspergillus* spp., consta de dúas fases: unha fase de crecemento hifal e unha fase reprodutiva (esporulación). O cambio entre o crecemento e as fases reprodutivas destes fungos está regulado en parte polo nivel de produción de metabolitos secundarios. Os metabolitos secundarios crese que se producen para activar a esporulación e os pigmentos requiridos polas estruturas da esporulación. A sinalización da proteína G regula a produción de metabolitos secundarios. A secuenciación do xenoma revelou 40 xenes potencialmente implicados na produción de metabolitos secundarios, incluíndo micotoxinas, que se producen no momento da esporulación.

#### Gliotoxina 
A gliotoxina é unha micotoxina con capacidade de alterar as defensas do hóspede por medio da inmunosupresión. Os neutrófilos son as dianas principais da gliotoxina. A gliotoxina interrompe a función dos leucocitos ao inhibir a migración e produción de superóxidos e causa apoptose en macrófagos. A gliotoxina perturba a resposta proinflamatoria pola inhibición de NF-κB.

#### Regulación transcricional da gliotoxina 
LaeA e GliZ son factores de transcrición coñecidos para regular a produción de gliotoxina. LaeA é un regulador universal da produción de metabolitos secundarios en *Aspergillus* spp. A produción de numerosos metabolitos secundarios, como a gliotoxina, está alterada nunha cepa mutante para LaeA (ΔlaeA). Porén, a resistencia de *A. fumigatus* aos azois está incrementándose, debido posiblemente ao uso de baixos niveis de azois na agricultura. O principal modo de resistencia é por mutacións no xene *cyp51a*. Porén, outros modos de resistencia supoñen case un 40% da resistencia dos illamentos clínicos. Ademias dos azois existen outras clases de fármacos anifúnxicos como os polienos e equinocandinas.

## Galería 

Ficheiro:Aspergillus fumigatus 01.jpg|Conidióforo de *A. fumigatus*.
Ficheiro:Conidia phialoconidia of Aspergillus fumigatus PHIL 300 lores.jpg|Fialoconidios de *A. fumigatus*
Ficheiro:070522-aspergillus 009.jpg|Colonia en placa de Petri.
Ficheiro:Aspergillus fumigatus.jpg|*A. fumigatus* illado de solo forestal.
Ficheiro:10523 Aspergillus fumigatus.jpg|Preparación de cerebro de pavo infectado.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Outros artigos 
* Asperxilose broncopulmonar alérxica
* Asperxiloma
* Pneumonite por hipersensibilidade

### Ligazóns externas 
* Emergence of Azole Resistance in Aspergillus fumigatus and Spread of a Single Resistance Mechanism. en SciVee
* The Fungal Research Trust 
* *Aspergillus* información de DoctorFungus.org