Piruvato carboxilase

A **piruvato carboxilase** (PC) é un encima da clase das ligases que cataliza a carboxilación (irreversible dependendo da especie) do piruvato para formar oxalacetato (OAA) consumindo a enerxía do ATP.

É un importante encima de reaccións anapleróticas que orixinan oxalacetato a partir de piruvato. O encima é unha proteína mitocondrial que contén un grupo prostético biotina, Desde entón foi atopado nunha ampla variedade de procariotas e eucariotas incluíndo fungos, bacterias, plantas e animais. Nos mamíferos, a piruvato carboxilase xoga un papel fundamental na gliconeoxénese e lipoxénese, na biosíntese de neurotransmisores, e na secreción de insulina inducida pola glicosa polos illotes pancreáticos. O oxalacetato producido pola PC é un importante intermediato, que se usa nesas vías biosintéticas. Nos mamíferos a PC exprésase dun modo específico de tecido, e a súa actividade é máxima no fígado e riles (tecidos gliconeoxénicos), no tecido adiposo, glándulas mamarias lactantes, e nos illotes de Langerhans do páncreas. A súa actividade é moderada no cerebro, corazón e glándulas adrenais, e mínima nos glóbulos vermellos e fibroblastos do tecido cutáneo.

## Estrutura 
Os estudos estruturais da PC realizáronse por microscopía electrónica, por proteólise limitada, e por clonación e secuenciación de xenes e ADNc que codificaba o encima. A maioría das formas ben caracterizadas da PC activa constan de catro subunidades idénticas dispostas formando unha estrutura tetraédrica. Cada subunidade contén un só resto de biotina, que actúa como un brazo móbil que transporta dióxido de carbono ao sitio catalítico que se encontra na interface entre os monómeros adxacentes. Cada subunidade do tetrámero funcional contén catro dominios: o dominio de carboxilación da biotina (BC), o dominio de transcarboxilación (CT), o dominio transportador de biotina carboxilo (BCCP) e o recentemente denominado dominio de tetramerización da PC (PT). A partir das dúas estruturas cristalinas máis completas dispooñibles, detectáronse dúas formas da proteína, chamadas asimétrica e simétrica. O tetrámero de *Staphylococcus aureus* en complexo co seu activador o coencima A é moi simétrico, cunha simetría 222, e foi confirmada por estudos crioelectromicroscópicos. e convertido en glicosa por encimas gliconeoxénicos citosólicos. Porén, durante unha situación de fame cando a concentración de NADH citosólico é baixa e a de NADH mitocondrial alta, o oxalacetato pode usarse como unha lanzadeira de equivalentes de redución. O oxalacetato é convertido en malato pola malato deshidroxenase mitocondrial (MDH). Despois de ser exportado ao citosol, o malato convértese de novo en oxalacetato, coa redución simultánea de NAD+; o oxalacetato é despois convertido a fosfoenolpiruvato, o cal queda dispoñible para a gliconeoxénese no citosol xunto cos equivalentes de redución NADH transportados. Nas ratas e ratos, a alteración do status de nutrición afecta a actividade da piruvato carboxilase hepática. O xexún promove a produción de glicosa hepática mantida por un incremento do fluxo de piruvato, e un incremento da actividade da piruvato carboxilase e a concentración de proteínas; a diabetes fai aumentar de xeito similar a gliconeoxénese por medio do aumento da captación de substrato e un fluxo incrementado pola pirivato carboxilase hepática en ratos e ratas. Igual que outros encimas gliconeoxénicos, a piruvato carboxilase está regulada positivamente polo glicagón e os glicocorticoides, e regulada negativamente pola insulina.

Ademais do papel da piruvato carboxilase na gliconeoxénese, este encima ten tamén un papel nas reaccións anapleróticas, unhas reaccións catalizadas encimaticamente que repoñen as reservas de intermediatos do ciclo do ácido cítrico cando estes intermediatos son gastados en diferentes vías biosintéticas. O ciclo do ácido cítrico é esencial para proporcionar oxalacetato.

## Importancia clínica 
Como este encima é un cruzamento de camiños entre o metabolismo de carbohidratos e o de lípidos, a expresión de piruvato carboxilase en tecidos gliconeoxénicos, tecido adiposo e illotes pancreáticos debe estar coordinada. En condicións de sobrenutrición, os niveis de piruvato carboxilase increméntanse nas células β pancreáticas para aumentar o ciclo do piruvato en resposta a niveis elevados crónicos de glicosa. Polo contrario, os niveis do encima piruvato carboxilase no fígado decrecen polo efecto da insulina; durante os períodos de sobrenutrición aumenta a cantidade de tecido adiposo cunha expresión extrema de piruvato carboxilase e outros encimas lipoxénicos. O control hepático dos niveis de glicosa aínda segue regulado nunha situación de sobrenutrición, pero na diabetes tipo 2 inducida pola obesidade a regulación dos niveis periféricos de glicosa xa non está baixo a regulación da insulina.
En ratas con diabetes mellitus tipo 2, a exposición crónica das células β á glicosa debido á resistencia periférica á insulina dá lugar a unha diminución da actividade do encima piruvato carboxilase e a un decrecemento do ciclo do piruvato. A sobreprodución continuada de glicosa polos hepoatocitos causa unha drástica alteración da expresión xénica nas células β cun grande incremento da mesma en xenes normalmente suprimidos, e un decrecemento equivalente na expresión do ARNm da insulina, das bombas iónicas necesarias para a secreción de insulina, e dos encimas metabólicos relacionados coa secreción de insulina, incluíndo a piruvato carboxilase. Ao mesmo tempo, o tecido adiposo desenvolve resistencia á insulina causando acumulación de triacilglicerois e ácidos graxos non esterificados circulantes; isto non só afecta á función das células β, senón que tamén fai decrecer a expresión da piruvato carboxilase. Estes cambios orixinan o declive do fenotipo de célula β na diabetes descompensada.

Unha deficiencia de piruvato carboxilase pode causar acidose láctica como resultado da acumulación de lactato. Normalmente, o exceso de piruvato é desviado á gliconeoxénese por medio da conversión do piruvato en oxalacetato, pero debido á deficiencia do encima, o exceso de piruvato convértese nesa situación en lactato. Como un dos papeis fundamentais da gliconeoxénese é manter os niveis de azucre sanguíneo, a deficiencia de piruvato carboxilase pode tamén producir hipoglicemia.

## Notas 
## Véxase tamén 
### Ligazóns externas 
* GeneReviews/NCBI/NIH/UW entrada da Deficiencia de piruvato carboxilase