COVID-19-lääkkeen kehittäminen

**COVID-19-lääkekehitys** on tutkimusprosessi, jonka tarkoituksena on kehittää ennaltaehkäiseviä terapeuttisia reseptilääkkeitä, jotka lieventäisivät vuoden 2019 koronavirustautien (COVID-19) vakavuutta. Alkuvuodesta 2020 vuoteen 2021 useat sadat lääkeyritykset, biotekniikkayritykset, yliopistotutkimusryhmät ja terveysalan organisaatiot kehittivät COVID-19-tautiin tarkoitettuja terapeuttisia lääkeaihioita, jotka olivat prekliinisen tai kliinisen tutkimuksen eri vaiheissa (huhtikuussa 2021 yhteensä 506 lääkeaihiota), ja huhtikuussa 2021 kliinisissä tutkimuksissa oli 419 mahdollista COVID-19-lääkettä.

Jo maaliskuussa 2020 Maailman terveysjärjestö (WHO), Euroopan lääkevirasto (EMA), Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) sekä Kiinan hallitus ja lääkevalmistajat koordinoivat akateemisten ja teollisuustutkijoiden kanssa rokotteiden, viruslääkkeiden ja infektion jälkeisten hoitojen kehittämistä. WHO:n kansainvälisessä kliinisten tutkimusten rekisterissä (International Clinical Trials Registry Platform) kirjattiin 536 kliinistä tutkimusta COVID-19-infektioiden jälkihoitojen kehittämiseksi, ja kliinisessä tutkimuksessa on useita muiden infektioiden hoitoon tarkoitettuja vakiintuneita viruslääkkeitä, joita on tarkoitus käyttää uudelleen.

Maaliskuussa 2020 WHO käynnisti kymmenessä maassa SOLIDARITY-tutkimuksen, johon osallistuu tuhansia COVID-19-tartunnan saaneita henkilöitä ja jossa arvioidaan neljän teholtaan lupaavimman olemassa olevan antiviraalisen yhdisteen hoitovaikutuksia. Huhtikuussa 2020 perustettiin dynaaminen, järjestelmällinen katsaus, jonka avulla seurataan COVID-19-rokotteen ja terapeuttisten lääkeaihioiden rekisteröityjen kliinisten tutkimusten edistymistä.

Lääkekehitys on monivaiheinen prosessi, jossa uuden yhdisteen turvallisuuden ja tehon varmistaminen kestää yleensä yli viisi vuotta. Useat kansalliset sääntelyviranomaiset, kuten EMA ja FDA, ovat hyväksyneet menettelyjä kliinisten testien nopeuttamiseksi. Kesäkuuhun 2021 mennessä kymmenet potentiaaliset infektion jälkeiset hoitokeinot olivat ihmiskokeiden loppuvaiheessa eli vaiheen III-IV kliinisissä tutkimuksissa.

## Taustaa

### Kaavio lääkekehityksen syklistä

Lääkekehitys on prosessi, jossa uusi tartuntatautirokote tai terapeuttinen lääke tuodaan markkinoille sen jälkeen, kun johtava yhdiste on tunnistettu lääkekehitysprosessin avulla. Siihen kuuluu pieneläimillä ja eläimillä tehtävä laboratoriotutkimus, uuden lääkkeen viranomaisstatuksen hakeminen esimerkiksi FDA:n kautta, jotta kliiniset tutkimukset ihmisillä voidaan aloittaa, ja siihen voi sisältyä vaihe, jossa lääkkeen markkinoille saattamiseksi haetaan viranomaishyväksyntää uuden lääkehakemuksen avulla. Koko prosessi - ideasta prekliinisten laboratoriotestien kautta kliinisten tutkimusten kehittämiseen, mukaan lukien vaiheen I-III tutkimukset - hyväksyttyyn rokotteeseen tai lääkkeeseen kestää yleensä yli kymmenen vuotta.

Termi "prekliininen tutkimus" määritellään laboratoriotutkimuksiksi in vitro ja in vivo, mikä tarkoittaa ehkäisevän rokotteen, viruslääkkeen tai muun infektion jälkeisen hoidon kehittämisen alkuvaihetta, kuten kokeita, joilla määritetään tehokkaat annokset ja toksisuus eläimillä, ennen kuin yhdiste-ehdokas viedään eteenpäin turvallisuus- ja tehokkuusarviointia varten ihmisillä. Lääkekehityksen prekliinisen vaiheen loppuunsaattaminen - jonka jälkeen lääkkeen turvallisuus ja teho testataan riittävällä määrällä COVID-19-tartunnan saaneita ihmisiä (satoja tai tuhansia eri maissa) - on prosessi, joka useiden vuoden 2020 alussa julkaistujen raporttien mukaan vie todennäköisesti 1-2 vuotta COVID-19-hoitojen osalta. Näistä ponnisteluista huolimatta lääkekandidaattien onnistumisprosentti on vain 19 prosenttia, kun ne saavuttavat lopulta viranomaishyväksynnän koko lääkekehitysprosessin aikana tartuntatautien hoidossa.

Vaiheen I tutkimuksissa testataan ensisijaisesti turvallisuutta ja alustavaa annostelua muutamalla kymmenellä terveellä koehenkilöllä, kun taas vaiheen II tutkimuksissa - vaiheen I onnistumisen jälkeen - arvioidaan terapeuttista tehoa COVID-19-taudin hoidossa nousevilla annostasoilla (teho perustuu biomarkkereihin) ja arvioidaan samalla tarkasti mahdollisia haittavaikutuksia, jotka aiheutuvat lääkeaihion (tai yhdistelmähoitojen) mahdollisista haittavaikutuksista, tyypillisesti sadoilla ihmisillä. Mahdollisten COVID-19-lääkkeiden vaiheen II tutkimusten yleinen tutkimusasetelma on satunnaistettu, plasebokontrolloitu ja sokkoutettu, ja ne tehdään useissa eri toimipaikoissa, ja samalla määritetään tarkemmat ja tehokkaammat annokset ja seurataan haittavaikutuksia.

Vaiheen II tutkimusten onnistumisprosentti vaiheeseen III (kaikkien sairauksien osalta) on noin 31 prosenttia ja erityisesti tartuntatautien osalta noin 43 prosenttia. Keskimääräinen toisen vaiheen tutkimus maksaa 57 miljoonaa Yhdysvaltain dollaria (vuoden 2013 dollareissa, mukaan lukien prekliiniset ja vaiheen I kustannukset), riippuen sen kestosta (pidempi on kalliimpi), joka on tyypillisesti muutamasta kuukaudesta kahteen vuoteen. Vaiheen II tutkimuksen menestyksekäs läpivieminen ei ennusta luotettavasti, että lääkeaihioehdokas menestyy vaiheen III tutkimuksessa.

COVID-19:n vaiheen III tutkimuksiin osallistuu satoja tai jopa tuhansia sairaalahoitoon osallistujia, ja niissä testataan hoidon tehokkuutta taudin vaikutusten vähentämiseksi ja seurataan samalla haittavaikutuksia optimaalisella annoksella, kuten monikansallisissa Solidarity- ja Discovery-tutkimuksissa.
## Ehdokkaat

15 terapeuttisen ehdokkaan kliinisten COVID-19-tutkimusten näyttöverkosto. Ympyrät edustavat interventioita tai interventioryhmiä (luokkia). Kahden ympyrän välissä olevat viivat osoittavat vertailuja kliinisissä tutkimuksissa.

Erään lähteen mukaan (elokuussa 2020) COVID-19-hoitokandidaattien kehittämiseen tähtäävän prekliinisen tai varhaisen vaiheen kliinisen tutkimuksen eri luokkiin kuuluivat mm. seuraavat:

* vasta-aineet (81 ehdokasta)
* viruslääkkeet (31 ehdokasta)
* solupohjaiset yhdisteet (34 ehdokasta)
* RNA-pohjaiset yhdisteet (6 ehdokasta)
* uudelleen käytettävät skanneriyhdisteet (18 ehdokasta).

erilaiset muut terapiaryhmät, kuten tulehduskipulääkkeet, malarialääkkeet, interferonit, proteiinipohjaiset yhdisteet, antibiootit ja reseptoreita muokkaavat yhdisteet.
Vaiheen III pivotaalikokeissa arvioidaan, onko lääkeehdokkaalla tehoa nimenomaan tiettyä tautia vastaan, ja - vakavista COVID-19-infektioista kärsivien sairaalahoitoon joutuneiden ihmisten tapauksessa - testataan uudelleen käytettävän tai uuden lääkeehdokkaan tehokasta annostasoa COVID-19-infektiosta johtuvan sairauden (pääasiassa keuhkokuumeen) parantamiseksi. Jos kyseessä on jo hyväksytty lääke (kuten hydroksiklorokiini malariaan), vaiheen III-IV tutkimuksissa määritetään sadoilla tai tuhansilla COVID-19-infektiota sairastavilla ihmisillä jo hyväksytyn lääkkeen mahdollinen laajempi käyttö COVID-19-infektion hoitoon. Elokuussa 2020 yli 500 terapeuttiehdokasta oli prekliinisessä tai faasin I-IV kehitysvaiheessa, ja uusia faasin II-III tutkimuksia on ilmoitettu tehtäväksi sadoille terapeuttiehdokkaille vuoden 2020 aikana.

Lukuisat lääkekandidaatit, joita tutkitaan "tukihoitoina" sairauden aikana esiintyvien vaivojen lievittämiseksi, kuten tulehduskipulääkkeet tai keuhkoputkia laajentavat lääkkeet, eivät sisälly alla olevaan taulukkoon. Muut alkuvaiheen vaiheen II tutkimuksissa olevat lääkkeet tai lukuisat vaiheen I tutkimuksissa olevat hoitokandidaatit eivät myöskään ole mukana. Vaiheen I-II tutkimuksissa olevien lääkeaihioiden onnistumisprosentti on alhainen (alle 12 %), kun ne läpäisevät kaikki tutkimusvaiheet ja saavat lopulta hyväksynnän. Vaiheen III tutkimuksiin päästyään COVID-19-infektioon liittyvien sairauksien - infektio- ja hengityselinsairauksien - hoitokandidaattien onnistumisprosentti on noin 72 prosenttia.

## Uudelleen käytettävät lääkeaihiot

Lääkkeiden uudelleenjärjestely (jota kutsutaan myös lääkkeiden uudelleenkäyttöönotoksi) - olemassa olevien lääkkeiden tutkiminen uusiin terapeuttisiin tarkoituksiin - on yksi tieteellisen tutkimuksen linja, jota noudatetaan turvallisten ja tehokkaiden COVID-19-hoitojen kehittämiseksi. Useita nykyisiä viruslääkkeitä, jotka on aiemmin kehitetty tai joita on käytetty SARSin (Severe acute respiratory syndrome), MERS:n (Middle East respiratory syndrome), HIV:n/aidsin ja malarian hoitoon, tutkitaan COVID-19-hoitoina, ja jotkut niistä siirtyvät kliinisiin tutkimuksiin.

COVID-19-pandemian aikana lääkkeiden uudelleenkäytöllä tarkoitetaan kliinistä tutkimusprosessia, jossa nopeasti seulotaan ja määritetään muiden sairauksien hoitoon jo hyväksyttyjen lääkkeiden turvallisuus ja tehokkuus, jotta niitä voitaisiin käyttää COVID-19-infektiota sairastaville. Tavanomaisessa lääkekehitysprosessissa lääkkeen uudelleenkäytön vahvistaminen uuden sairauden hoitoon vaatisi useita vuosia kliinistä tutkimusta - mukaan lukien keskeiset vaiheen III kliiniset tutkimukset - lääkekandidaatille, jotta voitaisiin varmistaa sen turvallisuus ja tehokkuus erityisesti COVID-19-infektion hoidossa. Kasvavan COVID-19-pandemian aiheuttaman hätätilanteen vuoksi lääkkeen uudelleenkäyttöönottoprosessia nopeutettiin maaliskuun 2020 aikana COVID-19-infektiota sairastavien sairaalahoitoa varten.

Kliiniset tutkimukset, joissa käytetään uudelleenkäytettyjä, yleisesti ottaen turvallisia, olemassa olevia lääkkeitä COVID-19-infektiota sairastaville sairaalahoidossa oleville henkilöille, voivat kestää vähemmän aikaa ja niiden kokonaiskustannukset voivat olla alhaisemmat, kun halutaan saavuttaa turvallisuutta (vakavien sivuvaikutusten puuttuminen) ja infektion jälkeistä tehoa osoittavia päätetapahtumia. Näiden etujen hyödyntämiseksi WHO aloitti maaliskuun 2020 puolivälissä nopeutetut kansainväliset vaiheen II-III tutkimukset neljällä lupaavalla hoitovaihtoehdolla - SOLIDARITY-tutkimus - ja vuoden 2020 aikana etenee vaiheen II tai III tutkimuksiin lukuisia muita lääkkeitä, joilla on potentiaalia uudelleenkäytettäväksi erilaisissa sairauden hoitostrategioissa, kuten tulehduskipulääkkeitä, kortikosteroidi-, vasta-aine-, immuunijärjestelmä- ja kasvutekijähoitoja, muun muassa.

Maaliskuussa Yhdysvaltain tautienvalvonta- ja ehkäisykeskus (CDC) antoi lääkärille suosituksen, joka koski remdesiviirin käyttöä COVID-19:n aiheuttaman keuhkokuumeen vuoksi sairaalahoitoon joutuneille henkilöille: "Vaikka kliiniset tutkimukset ovat kriittisen tärkeitä tämän lääkkeen turvallisuuden ja tehon määrittämiseksi, kliiniset lääkärit, joilla ei ole mahdollisuutta kliiniseen tutkimukseen, voivat pyytää valmistajan kautta remdesiviiriä myötätuntokäyttöön potilaille, joilla on kliininen keuhkokuume."

## Uudet vasta-ainelääkkeet

### Lääkkeiden käytön nopeudesta
Lääkkeiden käyttö covid-19-virukseen on ymmärrettävästi toiveikas lähtökohta etenkin vakavissa, kriittisissä tilanteissa ja niissä tapauksissa, joissa rokotetta ei ole saatavissa tai siihen ei luoteta. Viruslääkkeiden kehittäminen – mistä esimerkkinä HIV – on kuitenkin hidas prosessi, myös verrattuna rokotekehitykseen; onhan SARS-rokotettakin onnistuttu kehittelemään jo lähes kaksikymmentä vuotta ennen covid-pandemiaa. 

Lupaavia tuloksia on kuitenkin saatu aikaan toipilasplasmalla sekä eräillä antiviraalilääkkeillä kuten hydroksiklorokiini, remdesiviiri, molnupiraviiri ja yhdistelmävalmisteilla kuten nirmatrelviiri (jonka vaikuttavia aineita ovat nirmatrelviiri (PF-07321332) ja ritonaviiri) ja *Evusheld* (sisältää kahta monoklonaalista vasta-ainetta, tiksagevimabia ja silgavimabia). Nämä perustuvat lähinnä hätätilakäyttöön eikä vuoden 2021 marraskuun loppuun mennessä ole kehitetty luotettavaa eikä turvallista lääkehoitoa tautiin toiveista huolimatta.

### Valmennusplasma

Passiivista immunisointia toipilas-plasmalla tai hyperimmuuniseerumilla on ehdotettu mahdolliseksi COVID-19:n hoidoksi.

Yhdysvalloissa FDA on myöntänyt tilapäisen luvan toipilasplasmalle (COVID-19:stä toipuneiden henkilöiden verestä peräisin oleva plasma, joka sisältää siten vasta-aineita SARS-CoV-2:ta vastaan) kokeellisena hoitona tapauksissa, joissa henkilön henki on vakavasti tai välittömästi uhattuna. Toipumisplasmahoito ei kuitenkaan ole läpikäynyt satunnaistettuja kontrolloituja tai satunnaistamattomia kliinisiä tutkimuksia, joita tarvitaan sen määrittämiseksi, onko se turvallista ja tehokasta COVID-19-tautia sairastavien ihmisten hoidossa.

Argentiina, Brasilia, Costa Rica ja Meksiko ovat kehittäneet vasta-aineita. Brasilia aloitti vuoden 2020 puolivälissä hevosten hyperimmuuniseerumin kehittämisen, joka saadaan inokuloimalla hevosia rekombinantilla SARS-CoV-2-piikkiproteiinilla. Instituto Vital Brasilian, UFRJ:n, Oswaldo Cruz -säätiön ja Rio de Janeirossa sijaitsevan D'Orin tutkimus- ja koulutusinstituutin muodostama konsortio aloitti prekliiniset kokeet toukokuussa 2020, ja São Paulossa sijaitseva Instituto Butantan sai eläinkokeet päätökseen syyskuussa. Joulukuussa 2020 Argentiina myönsi kiireellisen luvan CoviFabille, paikallisesti kehitetylle hevosen hyperimmuuniseerumin valmisteelle, käytettäväksi keskivaikean tai vaikean COVID-19:n tapauksissa perustuen yhden vaiheen 2/3 tutkimuksen alustaviin tuloksiin, joiden mukaan seerumia saaneilla potilailla kuolleisuus, tehohoitoon joutuminen ja mekaanisen ventilaation tarve vähenivät. Argentiinan tehohoitoyhdistys kritisoi tätä ankarasti ja totesi, että tutkimuksessa ei saavutettu ensisijaisia tai toissijaisia päätetapahtumia eikä siinä osoitettu tilastollisesti merkittäviä eroja seerumin ja lumelääkeryhmän välillä.

### Kasirivimabi/imdevimabi

Kasirivimabi/imdevimabi, jota myydään tuotenimellä REGEN-COV, on yhdysvaltalaisen biotekniikkayhtiö Regeneron Pharmaceuticalsin kehittämä kokeellinen lääke. Se on keinotekoinen "vasta-ainecocktail", joka on suunniteltu tuottamaan vastustuskykyä COVID-19-pandemiasta vastuussa olevaa SARS-CoV-2-koronavirusta vastaan. Se koostuu kahdesta monoklonaalisesta vasta-aineesta, kasirivimabista (REGN10933) ja imdevimabista (REGN10987), jotka on sekoitettava keskenään. Kahden vasta-aineen yhdistelmän tarkoituksena on estää mutaatioiden karkaaminen. Se on saatavana myös yhdessä valmistettuna valmisteena.

### Bamlanivimabi ja etesevimabi

Bamlanivimabi (INN, koodinimi LY-CoV555) on monoklonaalinen vasta-aine, jonka AbCellera Biologics ja Eli Lilly ovat kehittäneet COVID-19:n hoitoon. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) myönsi lääkkeelle kiireellisen käyttöluvan (EUA) marraskuussa 2020, ja Yhdysvaltain hallitus on ostanut 950 000 annosta joulukuuhun 2020 mennessä. Huhtikuussa 2021 EUA peruutettiin.

Lääke on IgG1-monoklonaalinen vasta-aine (mAb), joka on suunnattu SARS-CoV-2:n piikkiproteiinia vastaan. Tavoitteena on estää viruksen kiinnittyminen ja pääsy ihmissoluihin, jolloin virus neutralisoituu ja auttaa COVID-19:n ehkäisyssä ja hoidossa.

Bamlanivimabi on syntynyt Lillyn ja AbCelleran yhteistyön tuloksena, jonka tarkoituksena on luoda vasta-ainehoitoja COVID-19:n ehkäisyyn ja hoitoon.

Bamlanivimabia käytetään myös osana bamlanivimabin/etesevimabin yhdistelmää, jolle FDA on myöntänyt myyntiluvan.

Kesäkuussa 2021 Yhdysvaltain apulaisministeriön valmius- ja reagointitoimisto (ASPR) keskeytti bamlanivimabin ja etesevimabin jakelun yhdessä sekä etesevimabin jakelun yksinään (yhdistettäväksi bamlanivimabin olemassa olevaan tarjontaan) kiertävien varianttien lisääntymisen vuoksi.

### Sotrovimabi

Toukokuussa 2021 Euroopan lääkeviraston (EMA) ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevä komitea (CHMP) totesi, että sotrovimabia voidaan käyttää vahvistetun COVID-19:n hoitoon vähintään 12-vuotiailla ja sitä vanhemmilla henkilöillä, jotka painavat vähintään 40 kiloa, jotka eivät tarvitse lisähappihoitoa ja joilla on riski edetä vaikeaksi COVID-19:ksi.

Toukokuussa 2021 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) myönsi hätäkäyttöluvan (EUA) sotrovimabille lievän tai keskivaikean COVID-19:n hoitoon 12-vuotiaille ja sitä vanhemmille henkilöille, jotka painavat vähintään 40 kilogrammaa (88 lb) ja joilla on positiivinen tulos suorassa SARS-CoV-2 -virustestissä ja joilla on suuri riski kehittyä vakavaksi COVID-19:ksi, mukaan lukien sairaalahoitoon joutuminen tai kuolema.

## Uudet proteaasinestäjät

### Nirmatrelviiri (PF-07321332)

Joskus vuoden 2021 alussa Pfizer aloitti Yhdysvalloissa ja Belgiassa faasin I ihmiskokeet uudella suun kautta otettavalla reseptilääkkeellä, nirmatrelviirilla (PF-07321332), joka on SARS-CoV-2:n replikaatiota heikentävä "proteaasin estäjä". Kolmeen vaiheeseen jakautuvien tutkimusten odotetaan kestävän yli 5 kuukautta. Lääke annetaan yhdessä pienten annosten ritonaviirin kanssa, joka on HIV:n hoitoon käytettävä viruslääke.

## Sitojaproteiinit
Muun muassa Suomessa on kokeiltu myös sitojaproteiinia, joka vaikuttaa kaikkiin koronaviruksiin sitomalla niiden tartuttavuutta heikentämällä. Tästä on kehitetty nenäsumute, joka on toiminut ainakin hiirikokeissa. Tämäkään ei ole vaihtoehto rokotuksille, mutta siitä voi jossakin vaiheessa tulevaisuudessa olla hyötyä lyhytaikaisen altistuksen aikana.

## Suunnittelu ja koordinointi

### Varhainen suunnittelu

Vuosina 2018-20 uusia aloitteita rokotteiden ja viruslääkkeiden kehittämisen edistämiseksi ovat olleet muun muassa valtion organisaatioiden ja teollisuuden väliset kumppanuudet, kuten eurooppalainen innovatiivisia lääkkeitä koskeva aloite (European Innovative Medicines Initiative), Yhdysvaltojen kriittistä polkua koskeva aloite (Critical Path Initiative) lääkekehityksen innovoinnin tehostamiseksi ja läpimurtohoitomerkintä (Breakthrough Therapy designation) lupaavien lääkeaihioiden kehittämisen ja viranomaiskatselmuksen nopeuttamiseksi. COVID-19-infektion havaitsemiseen käytettävien diagnostiikkamenetelmien hiomisen nopeuttamiseksi perustettiin maailmanlaajuinen diagnostiikkaputken seurantajärjestelmä.

COVID-19-infektioiden mahdollisten terapeuttisten lääkkeiden kliinisten tutkimusten edistymistä koskevan seurantajärjestelmän mukaan 29 vaiheen II-IV tehokkuustutkimusta saatiin päätökseen maaliskuussa 2020 tai niiden tulosten oli määrä valmistua huhtikuussa Kiinassa sijaitsevista sairaaloista - jossa COVID-19-tauti puhkesi ensimmäisen kerran vuoden 2019 lopulla. Seitsemässä tutkimuksessa arvioitiin uudelleen käytettäviä lääkkeitä, jotka on jo hyväksytty malarian hoitoon, mukaan lukien neljä hydroksiklorokiini- tai klorokiinifosfaattitutkimusta. Uudelleen käytettävät viruslääkkeet muodostavat suurimman osan kiinalaisista tutkimuksista, ja huhtikuun loppuun mennessä on määrä raportoida yhdeksästä remdesiviiriä koskevasta vaiheen III tutkimuksesta useissa maissa. Muita maalis-huhtikuussa päättyvissä keskeisissä kliinisissä tutkimuksissa olevia potentiaalisia terapeuttisia ehdokkaita ovat muun muassa verisuonia laajentavat lääkkeet, kortikosteroidit, immuunihoidot, lipoiinihappo, bevasitsumabi ja rekombinanttiangiotensiinikonvertaasientsyymi 2.

COVID-19 Clinical Research Coalitionin tavoitteena on 1) helpottaa eettisten toimikuntien ja kansallisten sääntelyviranomaisten suorittamaa kliinisten tutkimusehdotusten nopeaa arviointia, 2) nopeuttaa ehdolla olevien terapeuttisten yhdisteiden hyväksyntää, 3) varmistaa kehittyvien tehokkuus- ja turvallisuustietojen standardoitu ja nopea analysointi ja 4) helpottaa kliinisten tutkimustulosten jakamista ennen julkaisemista. COVID-19-rokotteen ja lääkeaihioiden kliinisen kehittämisen dynaaminen arviointi oli käynnissä huhtikuussa.

Maaliskuuhun 2020 mennessä kansainvälinen Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) sitoutui 100 miljoonan Yhdysvaltain dollarin tutkimusinvestointeihin useissa maissa ja esitti kiireellisen kehotuksen kerätä ja investoida nopeasti 2 miljardia dollaria rokotteiden kehittämiseen. Bill ja Melinda Gatesin säätiön johdolla ja 125 miljoonaa Yhdysvaltain dollaria investoivien kumppaneiden ja Maailman terveysjärjestön kanssa koordinoivan COVID-19 Therapeutics Accelerator -hankkeen puitteissa käynnistettiin maaliskuussa COVID-19 Therapeutics Accelerator -hankkeen toiminta, joka helpottaa lääkekehityksen tutkijoiden nopeaa potentiaalisten hoitomuotojen tunnistamista, arviointia, kehittämistä ja laajentamista. COVID-19 Clinical Research Coalition perustettiin koordinoimaan ja nopeuttamaan lupaavimpia infektion jälkeisiä hoitoja koskevien kansainvälisten kliinisten tutkimusten tuloksia. Vuoden 2020 alussa lukuisia muiden infektioiden hoitoon vakiintuneita viruslääkkeitä käytettiin uudelleen tai kehitettiin uusissa kliinisissä tutkimustoimissa COVID-19-taudin lievittämiseksi.

Maaliskuussa 2020 Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) käynnisti kansainvälisen COVID-19-rokotteen kehittämisrahaston, jonka tavoitteena on kerätä 2 miljardia Yhdysvaltain dollaria rokotetutkimukseen ja -kehitykseen, ja sitoutui investoimaan 100 miljoonaa Yhdysvaltain dollaria rokotteen kehittämiseen useissa maissa. Kanadan hallitus ilmoitti 275 miljoonan CA$:n rahoituksesta 96:lle tutkimushankkeelle, jotka koskevat lääkinnällisiä vastatoimia COVID-19:tä vastaan, mukaan lukien lukuisat rokote-ehdokkaat kanadalaisissa yliopistoissa, ja suunnittelee perustavansa "rokotepankin" uusista rokotteista, jotka voidaan ottaa käyttöön, jos uusi COVID-19-epidemia puhkeaa. Bill & Melinda Gates -säätiö sijoitti huhtikuussa 150 miljoonaa Yhdysvaltain dollaria COVID-19-rokotteiden, -diagnostiikan ja -hoitojen kehittämiseen.

#### Tietokoneavusteinen tutkimus

Tämä jakso on päivitettävä. Auttakaa päivittämään tämä artikkeli vastaamaan viimeaikaisia tapahtumia tai uutta tietoa. (Marraskuu 2020)
Lisätietoja: Ohjelmistojen käyttö ja kehittäminen COVID-19-pandemian lieventämisessä ja COVID-19-pandemian vaikutus tieteeseen ja teknologiaan § Tietokoneavusteinen tutkimus ja koneoppiminen sekä kansalaistiede
Maaliskuussa 2020 Yhdysvaltain energiaministeriö, National Science Foundation, NASA, teollisuus ja yhdeksän yliopistoa yhdistivät resurssejaan saadakseen käyttöönsä IBM:n supertietokoneita yhdistettynä Hewlett Packard Enterprisen, Amazonin, Microsoftin ja Googlen pilvilaskentaresursseihin lääketutkimusta varten. COVID-19 High Performance Computing Consortium pyrkii myös ennustamaan taudin leviämistä, mallintamaan mahdollisia rokotteita ja seulomaan tuhansia kemiallisia yhdisteitä COVID-19-rokotteen tai -hoidon suunnittelua varten.

C3.ai Digital Transformation Institute, toinen Microsoftin, kuuden yliopiston (mukaan lukien Massachusetts Institute of Technology, joka oli ensimmäisen konsortion jäsen) ja Illinoisissa sijaitsevan National Center for Supercomputer Applicationsin muodostama konsortio, joka toimii tekoälyohjelmistoyritys C3.ai:n alaisuudessa, yhdistää supertietokoneresursseja lääkkeiden löytämiseksi, lääketieteellisten protokollien kehittämiseksi ja kansanterveysstrategioiden parantamiseksi sekä myöntää suuria apurahoja tutkijoille, jotka ovat toukokuuhun mennessä ehdottaneet tekoälyn käyttämistä vastaavien tehtävien suorittamiseen.

Maaliskuussa 2020 hajautettu laskentahanke Folding@home käynnisti ohjelman lääkekehittäjien avuksi simuloimalla aluksi SARS-CoV-2:n ja siihen liittyvän SARS-CoV-viruksen proteiinikohteita, joita on tutkittu aiemmin.

Myös hajautetun tietojenkäsittelyn hanke Rosetta@home liittyi mukaan maaliskuussa. Hankkeessa käytetään vapaaehtoisten tietokoneita mallintamaan SARS-CoV-2 -viruksen proteiineja mahdollisten lääkekohteiden löytämiseksi tai uusien proteiinien luomiseksi viruksen neutraloimiseksi. Tutkijat paljastivat, että Rosetta@homen avulla he olivat pystyneet "ennustamaan tarkasti tärkeän koronaviruksen proteiinin atomimittakaavan rakenteen viikkoja ennen kuin sitä voitiin mitata laboratoriossa".

Toukokuussa 2020 Scripps Researchin ja IBM:n World Community Gridin välinen OpenPandemics - COVID-19-kumppanuus käynnistettiin. Kumppanuus on hajautetun tietojenkäsittelyn hanke, joka "suorittaa automaattisesti taustalla [yhdistettyjen kotitietokoneiden] simuloidun kokeen, joka auttaa ennustamaan tietyn kemiallisen yhdisteen tehokkuutta mahdollisena hoitona COVID-19:n hoitoon".

### Kansainvälinen solidaarisuus ja löytökokeet

Maaliskuussa Maailman terveysjärjestö (WHO) käynnisti kymmenessä maassa viidellä mantereella koordinoidun "solidaarisuuskokeen", jonka tarkoituksena on arvioida nopeasti tuhansilla COVID-19-tartunnan saaneilla ihmisillä sellaisten nykyisten viruslääkkeiden ja tulehduskipulääkkeiden mahdollista tehoa, joita ei ole vielä arvioitu erityisesti COVID-19-tautiin. Huhtikuun loppuun mennessä tutkimukseen osallistui sairaaloita yli 100 maassa.

Yksittäiset tai yhdistetyt lääkkeet, joita tutkitaan alustavasti, ovat 1) lopinaviiri-ritonaviiri yhdistettynä, 2) lopinaviiri-ritonaviiri yhdistettynä interferoni-beetaan, 3) remdesiviiri tai 4) (hydroksi)klorokiini erillisissä tutkimuksissa ja sairaalapaikoissa kansainvälisesti. The Lancet -lehden julkaiseman, hydroksiklorokiinin turvallisuusongelmia käsittelevän tutkimuksen jälkeen WHO keskeytti sen käytön Solidarity-tutkimuksessa toukokuussa 2020, otti sen uudelleen käyttöön sen jälkeen, kun tutkimus oli vedetty takaisin, ja luopui sitten lääkkeen jatkokäytöstä COVID-19-hoidossa, kun analyysi osoitti kesäkuussa, että siitä ei ollut hyötyä.

Koska noin 15 prosentilla COVID-19-tartunnan saaneista ihmisistä oli vakava sairaus ja sairaalat olivat pandemian aikana ylikuormitettuja, WHO tunnusti nopean kliinisen tarpeen testata ja käyttää uudelleen näitä lääkkeitä, jotka oli jo hyväksytty muihin tauteihin ja tunnustettu turvallisiksi. Solidaarisuushanke on suunniteltu antamaan nopeasti tietoa tärkeimpiin kliinisiin kysymyksiin:

Vähentääkö jokin lääkkeistä kuolleisuutta?
Lyhentääkö jokin lääkkeistä potilaan sairaalahoitoaikaa?
Vaikuttavatko hoidot siihen, että COVID-19:n aiheuttamaa keuhkokuumetta sairastavia henkilöitä on tarpeen hengityskoneistuttaa tai pitää tehohoidossa?
Voisiko näitä lääkkeitä käyttää minimoimaan COVID-19-infektioon sairastumista terveydenhuoltohenkilökunnalla ja henkilöillä, joilla on suuri riski sairastua vakavasti?
COVID-19-infektiota sairastavien henkilöiden rekisteröintiä on yksinkertaistettu käyttämällä WHO:n verkkosivustolla olevia tietoja, mukaan lukien tietoinen suostumus. Kun tutkimushenkilökunta on määrittänyt sairaalassa käytettävissä olevat lääkkeet, WHO:n verkkosivusto satunnaistaa sairaalaan joutuneen henkilön yhdelle tutkimuksessa käytettävistä lääkkeistä tai sairaalan tavanomaiselle COVID-19-hoidolle. Tutkimuslääkäri kirjaa ja toimittaa seurantatiedot koehenkilön tilasta ja hoidosta ja täydentää tietojen syöttöä WHO:n solidaarisuussivuston kautta. Solidaarisuustutkimus ei ole kaksoissokkotutkimus - mikä on tavallisesti standardi laadukkaassa kliinisessä tutkimuksessa - mutta WHO tarvitsi nopeutta ja laatua, jotta tutkimus voitaisiin toteuttaa useissa sairaaloissa ja maissa. WHO:n lääkäreistä koostuva maailmanlaajuinen turvallisuuden seurantalautakunta tutkii välituloksia, jotta se voi auttaa tekemään päätöksiä tutkimuksen lääkkeiden turvallisuudesta ja tehokkuudesta ja muuttaa tutkimuksen suunnittelua tai suositella tehokasta hoitoa. INSERM (Pariisi, Ranska) aloitti maaliskuussa seitsemässä maassa samanlaisen verkkopohjaisen tutkimuksen kuin Solidarity, nimeltään Discovery.

Solidaarisuustutkimuksessa pyritään toteuttamaan koordinointi satojen sairaalapaikkojen välillä eri maissa - myös niissä maissa, joissa kliinisten tutkimusten infrastruktuuri on heikosti kehittynyt - mutta se on toteutettava nopeasti. Norjan tutkimusneuvoston toimitusjohtajan ja Solidarity-tutkimuksen kansainvälisen ohjauskomitean puheenjohtajan John-Arne Røttingenin mukaan tutkimusta pidettäisiin tehokkaana, jos hoitojen todetaan "vähentävän hengityskoneita tarvitsevien potilaiden osuutta esimerkiksi 20 prosentilla, millä voisi olla valtava vaikutus kansallisiin terveydenhuoltojärjestelmiimme".

Maaliskuun aikana Solidarity-tutkimuksen rahoitus saavutti 108 miljoonaa Yhdysvaltain dollaria 203 000 yksityishenkilöltä, järjestöltä ja hallitukselta, ja 45 maata osallistui rahoitukseen tai tutkimuksen hallinnointiin.

Käynnissä olevaa kliinisen tutkimuksen suunnitelmaa voidaan muuttaa "mukautuvaksi suunnitelmaksi", jos tutkimuksessa kertyvät tiedot antavat varhaisia tietoja hoidon positiivisesta tai negatiivisesta tehosta. Maailmanlaajuisissa Solidarity- ja eurooppalaisissa Discovery-tutkimuksissa, jotka tehdään sairaalahoidossa oleville vakavaa COVID-19-infektiota sairastaville henkilöille, sovelletaan mukautuvaa suunnittelua, jotta tutkimuksen parametreja voidaan muuttaa nopeasti sitä mukaa kuin neljästä kokeellisesta hoitostrategiasta saadaan tuloksia. Käynnissä olevissa kliinisissä vaiheen II-III tutkimuksissa, joissa tutkitaan hoitokandidaatteja, mukautuva suunnittelu voi lyhentää tutkimuksen kestoa ja käyttää vähemmän koehenkilöitä, mikä saattaa nopeuttaa päätöksiä varhaisesta keskeyttämisestä tai onnistumisesta ja koordinoida tietyn tutkimuksen suunnittelumuutoksia sen eri kansainvälisissä toimipaikoissa.

### Mukautuva COVID-19-hoitotutkimus

Yhdysvaltain kansallinen allergia- ja tartuntatauti-instituutti (National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID) käynnisti mukautuvan suunnittelun mukaisen kansainvälisen vaiheen III tutkimuksen (nimeltään "ACTT"), johon osallistuu enintään 800 sairaalahoitoa tarvitsevaa COVID-19-henkilöä 100:ssa paikassa useissa maissa. Tutkimus aloitetaan käyttämällä remdesiviiriä ensisijaisena hoitona 29 päivän ajan, ja sen mukautuvan tutkimussuunnitelman määrittelyssä todetaan, että "välivaiheen seurannassa otetaan käyttöön uusia hoitohaaroja ja mahdollistetaan tutkimusten varhainen lopettaminen turhuuden, tehon tai turvallisuuden vuoksi". Jos jokin hoito osoittautuu tehokkaaksi, tästä hoidosta voi tulla vertailuhoito, jota verrataan uuteen kokeelliseen hoitoon tai uusiin kokeellisiin hoitoihin."

### RECOVERY Trial

Maaliskuussa 2020 perustettiin Isossa-Britanniassa laaja satunnaistettu kontrolloitu tutkimus nimeltä RECOVERY Trial, jossa testataan COVID-19:n mahdollisia hoitomuotoja. Sitä johtavat Oxfordin yliopiston Nuffieldin kansanterveystieteen ja lääketieteen laitokset, ja siinä testataan viittä uudelleenkäytettyä lääkettä sekä toipumisplasmaa. Tutkimukseen osallistui yli 11 500 COVID-19-positiivista osallistujaa Yhdistyneessä kuningaskunnassa kesäkuuhun 2020 mennessä.

Huhtikuun aikana käynnistettiin brittiläinen RECOVERY-tutkimus (Randomised Evaluation of COVID-19 thERapY), joka käynnistyi aluksi 132 sairaalassa eri puolilla Yhdistynyttä kuningaskuntaa ja laajeni yhdeksi maailman suurimmista kliinisistä COVID-19-tutkimuksista, johon osallistui huhtikuun puolivälissä 5400 tartunnan saanutta ihmistä hoidettavana 165 brittiläisessä sairaalassa. Tutkimuksessa tutkitaan erilaisia mahdollisia hoitomuotoja vaikean COVID-19-infektion hoitoon: lopinaviiria/ritonaviiria, matala-annoksista deksametasonia (tulehdusta ehkäisevä steroidi), hydroksiklorokiinia ja atsitromysiiniä (yleinen antibiootti). Kesäkuussa hydroksiklorokiinia käyttänyt tutkimushaarukka lopetettiin, kun analyysit osoittivat, ettei siitä ollut hyötyä.

Kesäkuun 16. päivänä tutkimusryhmä julkaisi lausunnon, jonka mukaan deksametasonin oli osoitettu vähentävän kuolleisuutta hengitystukea saavilla potilailla. Kontrolloidussa tutkimuksessa noin 2 000 sairaalapotilasta sai deksametasonia, ja niitä verrattiin yli 4 000 potilaaseen, jotka eivät saaneet lääkettä. Hengityskoneita käyttävien potilaiden kohdalla se vähensi kuoleman riskiä 40 prosentista 28 prosenttiin (1 potilaalle 8:sta). Happea tarvitsevien potilaiden kuolemanriski pieneni 25 prosentista 20 prosenttiin (1 potilaalle viidestä).

Kesäkuun 2020 loppuun mennessä tutkimuksessa oli julkaistu hydroksiklorokiinia ja deksametasonia koskevat tulokset. Se oli myös ilmoittanut lopinaviirin/ritonaviirin tulokset, jotka julkaistiin lokakuussa 2020. Lopinaviiri/ritonaviiri- ja hydroksiklorokiinihaarat suljettiin uusilta osallistujilta, koska ne osoittautuivat tehottomiksi. Deksametasoni suljettiin uusilta aikuisilta osallistujilta myönteisten tulosten jälkeen, ja marraskuussa 2020 se oli avoinna lapsille.

## Katso myös
* SARS-CoV-2-rokote
* COVID-19-näytteenotto

## Lähteet

## Aiheesta muualla
* R&D Blueprint and COVID-19, World Health Organization
* Coronaviruses by US National Institute for Allergy and Infectious Diseases
* COVID-19 therapeutics tracker Regulatory Affairs Professionals Society
*