PCSK9

**PCSK9** on entsyymi, joka tunnetaan myös nimillä *neuraalinen apoptoosi-säädelty konvertaasi 1* (**NARC1**), *proproteiini konvertaasi 9* (**PC9**) ja *subtilisiinin/keksiinin kaltainen proteaasi PC9*.

PCSK9:tä koodaa ihmisillä kromosomin 1 *PCSK9* geeni kohdassa 1p32.3. Geenissä on 13 eksonia, jotka silmukoituvat kahteen vaihtoehtoiseen entsyymimuotoon (isoformiin). PCSK9 kuuluu proproteiini konvertaaseihin, jotka aktivoivat toisia proteiineja. PCSK9 on tämän proteiiniperheen 9. jäsen.

PCSK9:tä valmistuu soluissa ei-aktiivisena esiasteena (zymogeeninä), joka aktivoituu autokatalyyttisesti solun solulimakalvostossa. PCSK9 syntetisoituu ihmisillä lähinnä maksassa, suolistossa, munuaisissa ja keskushermostossa.

Nabil Seidah tutkijaryhmineen löysi PCSK9:n vuonna 2003 Kanadassa.

## PCSK9 estäjät ja LDL-kolesteroli

Ainakin yhtenä keskeisistä tunnetuista toiminnoistaan kehossa, säätelee PCSK9 veren LDL-tasapainoa. Solujen pinnalla on LDL-partikkelien ("pahan kolesterolin") reseptoreja, eli LDLR:iä, joita on erityisesti maksassa. LDLR:t ottavat verestä LDL-partikkeleita alentaen siten veren LDL-pitoisuutta. LDLR:t siirtyvät suurten LDL:ien kanssa klatriiniproteiini avusteisesti solun sisään ja ohjautuvat endosomeihin. Vapautettuaan LDL:n endosomissa, palaa LDLR takaisin solun ulkopinnalle.

Veressä kiertävä PCSK9 sitoutuu solujen pinnan LDLR:ään inaktivoiden sen estämällä LDLR:ssä hiusneula-proteiinimotiivin muodostumisen. Esto tapahtuu ei-proteolyyttisesti. Hiusneula-motiivia saatetaan tarvita LDLR:n uudelleen tuomiseen solun pinnalle ja sen muodostumisen estäminen johtaa LDLR-PCSK9 -kompleksin ohjautumisen kompleksin hajottavaan lysosomiin endosomin sijaan. Mitä enemmän LDLR:iä tuhoutuu, sitä vähemmän verestä poistuu verenkierron terveydelle haitallisia LDL-partikkeleita.

Lääkkeiksi valmistetut PCSK9 estäjät estävät LDLR:n inaktivoinnin, jolloin veren LDL-pitoisuus laskee. Suuret veren LDL-pitoisuudet liittyvät suoraan lisääntyneeseen kuolleisuuteen sydän- ja verisuonitauteihin (esim. sydänkohtaukseen), joten PCSK9 estäjät alentavat kuolleisuutta näihin sairauksiin laskemalla veren LDL-pitoisuutta.

Tiedetään esimerksi että tietyt PCSK9:n mutaatiot liittyvät geneettisesti periytyvään harvinaiseen tyypin 3 autosomaaliseen dominanttiin periytyvään hyperkolesterolemiaan (eng. *hypercholesterolemia, autosomal dominant 3*, HCHOLA3). Nämä muunnelmat lisäävät PCSK9:n aktiivisuutta. PCSK9:n toimintaa heikentävät tai estävät mutaatiot puolestaan alentavat veren LDL-pitoisuutta ja suojaavat sydän- ja verisuonitaudeilta. 

Lääkeaineena käytettävien estäjien kliininen tutkimus on kuitenkin puolestaan varhaisessa vaiheessa ja tulokset ovat osin ristiriitaisia. Esimerkiksi 2015 julkaistussa tutkimuksessa PCSK9 estäjien käytön on esitetty laskevan pitkällä aikavälillä selkeästi kuolleisuutta sydän- ja verisuonitauteihin, eikä estäjien käytöstä ole havaittu aiheutuvan merkittäviä haittavaikutuksia. 2017 julkaistussa Cochrane-verkoston tutkimuksessa puolestaan todetaan että PCSK9 estäjien käyttö ei vaikuta merkittävästi kuolleisuuteen näihin sairauksiin.

Eri maissa kokeiluasteella olevat PCSK9 estäjät ovat muutaman viikon välein ihonalaisin pistoksin annettavia monoklonaalisia vasta-aineita (glykoproteiineja), kuten *evolocumab* tai *alirocumab*. Estäjät voivat olla myös pieniä häiritseviä RNA:ita (siRNA) kuten *inclisiran*. Perinteisesti käytettyihin veren kolesterolia laskeviin statiineihin verrattuna PCSK9 estäjä hoidot hyvin kalliita; erään arvion mukaan hoidot ovat yli 100 kertaisesti hintavampia ja maksavat yli 14 500 USD per vuosi. Vasta-aine estäjien tehon on myös epäilty heikkenevän aikaa myöden kehon mahdollisesti kehittäessä omia vasta-aineitaan estäjiä vastaan. Jos ensisijaisesti käytetty statiinihoito ei alenna potilaan veren LDL-tasoa, saatetaan PCSK9 estäjiä tulevaisuudessa käyttää hoitona hinnastaan huolimatta. 

## Katso myös
*Ateroskleroosi 
*Stanolit 
*Sterolit 
*Etsetimibi 
*Klofibraatti 
*Apolipoproteiini A-1 Milano 

## Lähteet