Veren hyytyminen

**Veren hyytyminen** eli **koagulaatio** on eliöiden veressä tapahtuva reaktio, jossa veri jähmettyy fibriinin avulla. Laajempana käsitteenä puhutaan hemostaasista, jonka osa veren hyytyminen on. Hemostaasissa pyrkimyksenä on pysäyttää vaurioituneen verisuonen verenvuoto tuottamalla vuotokohtaan tulppa. Tämä tapahtuu muun muassa hyytymisen avulla ja tukkimalla vuotokohtaa verihiutaleiden avulla. Tulpan muodostumista seuraavat hemostaasista erillinen hyytymän hajoaminen eli fibrinolyysi ja suonen korjaavat tapahtumat.

Hyytyminen voi olla haitallista, jolloin kyse on usein veritulpan muodostumisesta. Siksi hyytymistä saatetaan estää antikoagulanttilääkkeiden avulla. Hyytyminen voi olla myös liian tehotonta kuten antikoagulanttien yliannostuksessa, perinnöllisissä verenvuototaudeissa ja K-vitamiinipuutoksessa. Ihmisillä jälkimmäistä ilmenee lähinnä vain vastasyntyneillä. Ihmisillä maksa tuottaa pääosan fibriinin esiasteena toimivasta fibrinogeenistä ja muistakin hyytymisen kannalta pakollisista hyytymistekijöistä. Siksi maksan vajaatoiminta voi lisätä verenvuototaipumusta, muttei välttämättä, eivätkä veritulpat ole harvinaisia vakavaa vajaatoimintaa potevilla.

## Mekanismi
### Alku

Ihmisillä verisuonen sisäpinnan vauriossa veressä kiertävät verihiutaleet liittyvät vauriokohtaan sitä tukkien ja vapauttavat sisässään olevista kalvorakkuloista ("jyväsistä") veren hyytymistä edistäviä ja sitä sääteleviä proteiineja. Samaisesti vauriokohdan kudostekijä (TF) aloittaa hyytymän muodostavan reaktion. Reaktioon osallistuu veressä olevia kalsiumioneita (Ca2+) useissa alla kuvatun mekanismin vaiheissa, mutta ioneita ei ole esitetty yksinkertaistuksen takia.

TF on solukalvon läpäisevä glykoproteiini. Sitä ei yleensä ole suonten endoteelisoluissa, mutta sitä on paljon hiussuonia isompien suonten epiteelin ulkokerroksissa (*[[adventitia]]*) sekä ihon keratinosyyteissä ja monissa muissa epiteelikudoksissa. Sitä on eritoten kudoksissa, joissa verenvuoto on vaarallinen, kuten munuaisissa ja aivoissa, mutta vähän vaikkapa luurankolihaksissa ja nivelissä. TF ei siis tyypillisesti ole suoraan kosketuksissa veren kanssa, mutta kudosvauriossa se on. Tällöin TF:t muuntavat veressä olevia hyytymistekijöitä VII aktiiviseen muotoon eli hyytymistekijöiksi VIIa. Symboli "a" kertoo tekijän olevan aktiivinen. Samaa merkintää käytetään muidenkin tekijöiden kohdalla.

TF tuottaa vauriokohdan solujen pinnalla yhdistelmän eli proteiinikompleksin muuntamansa VIIa:n kanssa. TF-VIIa-kompleksi muuntaa veressä olevaa X:ää Xa:ksi. Esimerkiksi rivaroksabaani on Xa:ita estävä antikoagulanttilääke. 

Xa:han liittyy Va kofaktoriksi. Muodostuu Xa-Va-kompleksi eli protrombinaasi. Va on peräisin aktivoituneista verihiutaleista, Xa:n aktivoimaa tai hyytymistekijöihin kuulumattomien proteaasien tuottamaa. Xa-Va muuntaa protrombiinia (II) trombiiniksi (IIa). Tässä vaiheessa trombiinia on muodostunut vähän. Se ei vielä riitä fibriinihyytymän tuottoon. Esimerkiksi dabigatraani on trombiinia estävä antikoagulanttilääke.

Trombiini lisää geeniekspression kautta TF:n tuottoa paikallisesti. Trombiini myös aktivoi verihiutaleita, jolloin hiutaleiden pinnan fosfolipidejä paljastuu sitoutumispaikoiksi tietyille hyytymistekijöille. Trombiini aktivoi tekijöitä V, VIII ja XI. Veren IX voi aktivoitua sekä veren XIa:n että solupintojen TF-VIIa:n avulla.

IXa ja sen kofaktori VIIIa liittyvät pian aktiivisten hiutaleiden pinnalle VIIIa-IXa-komplekseiksi. Hyytymisreaktio vahvenee tässä vaiheessa merkittävästi, sillä IXa voi diffusoitua viereisiin hiutaleisiin toisin kuin Xa, jonka vaikutukset ovat paikallisia sitä estävän antitrombiinin (AT) ja kudostekijätien estäjän (TFPI) takia. VIIIa-IXa muuntaa enemmän X:ää Xa:ksi. Xa tuottaa kompleksin ja trombiinin tuotto kasvaa Xa-Va-välitteisesti kuten edellä.

Samalla veressä oleva XII itseaktivoituu tullessaan kosketuksiin anionisten pintojen kanssa. Näitä pintoja ovat esimerkiksi vauriokohdassa paljastunut kollageeni ja hiutaleiden vapauttamat polysomit. XIIa:n aktivaatio johtaa trombiinin tuottoon muun muassa ns. sisäistä aktivaatioreittiä (eng. *intrinsic*, katso kohta Klassinen mekanismi) pitkin. Reitillä XIIa aktivoi XI:n. XIa aktivoi IX:n. IXa aktivoi VIIIa-kofaktorinsa kanssa X:n. Xa tuottaa Xa-Va:ssa lisää trombiinia, joka aktivoi takaisinkytkentäisesti omaan muodostumiseensa johtavia hyytymistekijöitä kuten edellä.

Lopulta trombiini myös muuntaa proteolyysillä veren fibrinogeeniä fibriiniksi. Fibriinin monomeerit polymerisoituvat keskenään tuottaen hyytymän. Trombiini aktivoi XIII:tä, joka tuottaa polymeerien välille hyytymää vahvistavia verkkosidoksia.

### Pysähtyminen
Ihmisillä hyytymisen pysähtymisestä vastaavat lähinnä aktivoitu proteiini C, kudostekijätien estäjä (TFPI) ja antitrombiini (AT).

Trombiinin (IIa) liitos trombomoduliiniin (TM) muuntaa trombiinin konformaation, jolloin se lakkaa aktivoimasta verihiutaleita ja pilkkomasta fibrinogeeniä. IIa-TM-kompleksi aktivoi proteiini C:tä. IIa-TM aktivoi myös *trombiinista riippuvan fibrinolyysin säätelijän* (TAFI), joka estää hyytymää hajoamasta plasmiinin vaikutuksesta. Aktiivisen proteiini C:n kofaktori on proteiini S, jonka avulla se inaktivoi Va:ta ja VIIIa:ta.

Kudostekijätien estäjä (TFPI) estää TF-VIIa-kompleksia muodostamalla sen ja Xa:n kanssa kvaternäärisen kompleksin (TFPI-TF-VIIa-Xa). 

Antitrombiini (AT) hidastaa hyytymistä estämällä useimpia hyytymistekijöitä, kuten tekijöitä IXa, Xa, XIa ja XIIa. Se kuitenkin vaikuttaa pääosin estämällä trombiinia ja Xa:ta. Kehon sisäinen hepariini ja sen kaltaiset ulkoiset hepariinijohdannaiset lisäävät AT:n tehoa. Fraktioimaton hepariini lisää lähinnä AT-välitteistä trombiinin inaktivaatiota. Pienimolekyyliset hepariinit (lääkkeitä) eli LMW-hepariinit (eng. *low molecular weight*) taas AT-välitteistä Xa:n inaktivaatiota. Fondaparinuuksi (lääke) estää myös Xa:ta AT-välitteisesti. 

Edeltävien pääasiallisten reittien lisäksi on myös olemassa maksan vereen erittämä hepariinikofaktori II (HCII) ja proteiini Z (PZ). HCII liittyy kompleksiksi vaurioituneista suonissa niissä paljastuneeseen dermataanisulfaattiin. Kompleksissa HCII inaktivoi trombiinia. PZ on veressä kiinni proteiini Z riippuvaisen proteaasin estäjässä (ZPI) kofaktorina. PZ:n kautta PZ-ZPI-kompleksi yhtyy solujen ulkopinnan anionisiin fosfolipidikalvoihin, joissa kompleksin ZPI alkaa estää kalvojen Xa:ta. ZPI estää myös XIa:ta ja IXa:ta, mutta PZ-ZPI-kompleksissa se estää niitä tehokkaammin. 

### Hyytymän hajoaminen

Kun verenvuoto on tyrehtynyt, tulee hyytymä hajottaa (fibrinolyysi), jotta suonten verenkierto normalisoituu ja haava paranee. Ihmisillä plasminogeenin kudosaktivaattori (tPA) muuntaa hyytymän fibriiniin sitoutunutta plasminogeeniä plasmiiniksi. Plasmiini pilkkoo fibriiniä lähinnä suonten sisällä. Suonten ulkoisesti fibriiniä pilkkoo lähinnä plasminogeenin urokinaasiaktivaattori (uPA), jota esimerkiksi paljon virtsassa. Fibriinin hajotus on säädeltyä ja teholtaan kudoskohtaista. Hajotus on tehokasta esimerkiksi suun limakalvoissa ja virtsateissä. Liian voimakasta hajotusta kutsutaan hyperfibrinolyysiksi. 

Hyytymän ennenaikaisen hajoamisen estämiseksi plasminogeenin aktivaattorin estäjät PAI-1 ja PAI-2 estävät tPA:n sekä uPA:n toimintaa. Lisäksi trombiini, plasmiini tai IIa-TM (trombiini-TM) voivat aktivoida *trombiinista riippuvan fibrinolyysin säätelijän* (TAFI) muuntaen sen TAFIa:ksi. TAFIa estää fibriinin hajoamista pilkkomalla plasmiinia.

Lisäksi veressä on maksan erittämää α2-antiplasmiinia, joka estää spesifisesti plasmiinia sitoutumalla siihen kovalenttisesti, sekä suurta (725 kDa) tetrameeristä α2-makroglobuliinia, joka sieppaa epäspesifisesti sisälleen monia proteaaseja kuten plasmiinia.

### Verihiutaleet
Ihmisillä verihiutaleet liittyvät vauriokohtaan pyrkien muodostamaan verenvuotoa estävän tulpan. Sitten hiutaleet aktivoituvat, jolloin ne vapauttavat kalvorakkuloidensa ("jyvästensä", eng. *granules*) sisältöä vaurioalueelle. Lopuksi alueen hiutaleet alkavat liittyä toinen toisiinsa eli aggregoitua. Hiutaleiden toiminnassa on hyytymisen edistämisessä monia positiivisia takaisinkytkentämekanismeja ja samatoimisia mekanismeja.

Hiutaleissa on alfa-kalvorakkuloita ja raskaita kalvorakkuloita. Raskaissa kalvorakkuloissa on ATP:tä, ADP:tä, serotoniinia, histamiinia ja kationeja kuten Ca<sup>2+</sup> ja Mg<sup>2+</sup>. Monimutkaisemmissa alfa-kalvorakkuloissa on proteoglykaaneja kuten trombosyyttitekijä 4:ää; glykoproteiineja kuten von Willebrand-tekijää (vWF); hyytymistekijöitä kuten V, VII, XI, XIII ja proteiini S; mitogeenejä kuten verihiutaleiden kasvutekijää (PDGF); proteaasin estäjiä kuten plasminogeenin aktivaattorin estäjää 1 (PAI-1); muita aineita kuten vasta-aineita ja albumiinia. Lisäksi hiutaleiden toiminnan kannalta tärkeä on niiden ulkomuodon tuottava ja sitä muuntava solun tukiranka, sekä solukalvon eri adheesiomolekyylit, reseptorit ja antigeenit.

Hiutaleiden pinnalla on GPIb-IX-V-kompleksi (glykoproteiini Ib, glykoproteiini IX, glykoproteiini V). Liitos vauriokohtaan tapahtuu aluksi tämän kompleksin ja endoteelisolujen erittämän vWF:n välille. Sidos on heikko. Sitoutuminen saa hiutaleen vapauttamaan muiden hiutaleiden aktivoitumista edistäviä kalsiumioneita. Sitten vauriokohdan kollageeni sitoutuu hiutaleen pinnan kollageenireseptoreihin muodostaen vahvemman sidoksen kuin vWF. Kollageeni sitoutuu myös hiutaleiden GPVI-FcγR-kompleksiin (glykoproteiini VI, Fcγ-reseptori), joka lisää hiutaleiden aktivoitumista. vWF:n ja kollageenin lisäksi on muita hiutaleiden aktivoitumista lisääviä mekanismeja kuten trombiini-, epinefriini- ja ADP-välitteinen aktivaatio.

ADP:n sitoutuminen suuren ADP-affiniteetin P2Y<sub>1</sub>-reseptoreihin saa hiutaleen muuntamaan muotoaan, vapauttamaan solulimansa kalsiumia ja aiheuttaa ensimmäisen hiutaleiden välisen aggregaation "aallon". Täysi aggregaatio tapahtuu pienen ADP-affiniteetin omaavien P2Y<sub>12</sub>-reseptorien kautta, johon tienopyridiinilääkkeet kuten klopidogreeli ja prasugreeli liittyvät antagonisteina.

Aktivoiduttuaan hiutaleet muuttavat muotoaan litistyen ja pinta-alaansa lisäten. Samalla niiden solukalvon molekyylikoostumus muuttuu. Aktivaatiossa hiutaleen pinnan inaktiivinen GPIIb-IIIa-kompleksi (glykoproteiini IIb, glykoproteiini IIIa) muuntaa konformaatiota, jolloin se voi toimia fibrinogeenireseptorina ja sitoa fibrinogeeniä. Tämä lisää hiutaleiden aggregaatiota fibrinogeenisiltojen kautta. Sidokset ovat vahvuutensa takia tärkeitä hyytymisessä. Siksi on tehty hyytymistä estäviä GPIIb-IIIa-antagonisteja kuten absiksimabi (lääke).

Hiutaleiden syklo-oksigenaasireitillä sivutuotteena muodostuva tromboksaani A<sub>2</sub> lisää hiutaleiden aktivaatiota. Asetyylisalisyylihappo (lääke) estää syklo-oksigenaaseja toimien hyytymisen estäjänä.

## Klassinen mekanismi

Klassinen hyytymismekanismi on vanhentunut malli veren hyytymisen alkamiselle. Mallin reaktiot ovat suoraviivaisia eikä malli vastaa ihmisissä tapahtuvaa (in vivo) monitahoisempia ja laajempia vuorovaikutuksia sisältävää mekanismia, mutta vanhan mallin ymmärtämisestä voi olla hyötyä erilaisissa in vitro-kokeissa.

Klassinen mekanismi jaetaan kuvassa olevaan sisäiseen (eng. *intrinsic*) ja ulkoiseen (eng. *extrinsic*) aktivaatiotiehen, jotka jatkuvat yhteisenä hyytymistekijän X jälkeen.

## Hyytymistekijät
Ihmisillä kehon hyytymistekijäproteiinit muodostuvat lähinnä maksasoluissa. Poikkeuksena ovat muun muassa kudostekijä ja tekijä VIII. Tuotetut tekijät kiertävät veressä ja ovat niiden aktiivisten muotojen esiasteita eli tsymogeenejä. Tekijän roomalaisen numeron perään liitetty "a" kertoo tekijän olevan aktiivinen.

Muodostuttuaan eli translaation jälkeen hyytymistekijöiden II, VII, IX ja X sekä proteiinien C, S ja Z tietyt glutamaatit γ-karboksyloituvat γ-karboksiglutamaateiksi K-vitamiiniriippuvaisesti. Tekijöiden ja proteiinien γ-karboksiglutamaatit ovat vakaita kahdenarvoisia anioneja, joista kukin voi sitoa kahdenarvoisen kalsiumkationin (Ca2+). Kationin kautta hyytymistekijät voivat liittyä hyytymisreaktion aikaansaadakseen solujen anionisiin fosfolipidikalvoihin kuten fosfatidyyliseriiniin. K-vitamiinipuutos tai vitamiinin toimintaa estävät antikoagulantit kuten varfariini vähentävät siten veren hyytymistä.

## Lähteet
*
*
*
*

### Viitteet

## Aiheesta muualla