Helicobacter pylori

**Helicobacter pylori** eli **helikobakteeri** on mahan limakalvon pinnalla elävä gramnegatiivinen bakteeri, joka on yleisin mahakatarrin eli mahan limakalvon kroonisen tulehduksen  aiheuttaja. 

Helikobakteeri kykenee elämään mahan happamassa ympäristössä, koska se tuottaa vatsahappoa neutraloivaa ammoniakkia. Limakalvon suojautumiskyky happoa ja ruokaa pilkkovia entsyymejä vastaan heikentyy ammoniakin ja tulehduksen yhteisvaikutuksena. Helikobakteeri aiheuttaa lisäksi ruokailun jälkeisen haponerityksen lisääntymistä. Lopputuloksena saattaa syntyä haavaumia tai mahan limakalvon surkastumista.
## Esiintyvyys
Noin 80 prosenttia kehittyvien maiden väestöstä kantaa helikobakteeria. Länsimaissa helikobakteerin esiintyvyys on vähentynyt suuresti. Se löytyy Suomessa 70–50 prosentilta vuosina 1915–1935 syntyneistä, mutta enää 35–15 prosentilta vuosina 1955–1975 syntyneistä.

## Riskit
Helikobakteeri on yleensä oireeton, mutta se aiheuttaa osalle kantajistaan mahakatarrin eli gastriitin. Hoitamaton mahakatarri johtaa 10–20 prosentilla potilaista vuosien mittaan maha- tai pohjukaissuolen haavan kehittymiseen. Mahakatarri lisää myös mahasyövän riskin 2–6-kertaiseksi. Hoitamaton mahakatarri saattaa johtaa ennen pitkää vatsan vähähappoisuuteen tai hapottomuuteen, mikä lisää merkittävästi riskiä sairastua mahasyöpään.

Helikobakteeritartunta tapahtuu lähes aina ensimmäisten elinvuosien aikana. Helikobakteeri tarttuu yleensä  saastuneen ruoan, veden tai syljen välityksellä.

Helikobakteeri voidaan todeta esimerkiksi verestä, hengityksestä tai ulosteesta otettavasta näytteestä.

## Historia
Barry Marshall ja Robin Warren löysivät helikobakteerin 1980-luvulla ja kykenivät osoittamaan, että se aiheuttaa mahahaavaa. Suuri osa lääkäreistä kiisti kuitenkin löydöksen tieteellisen merkityksen, mikä johti siihen, ettei löydön tehneille tutkijoille myönnettu enää apurahoja eikä heidän artikkeleitaan julkaistu. Löytö kumosi yleisesti hyväksytyt käsitykset mahahaavan luonteesta. Sairautta oltiin pidetty aikaisemmin psyykkisistä syistä johtuvana. Tiedeyhteisö tunnusti lopulta Marshallin ja Warrenin löydön merkittävyyden vuonna 2005, kun heidät palkittiin siitä Nobelin palkinnolla.  

## Erityispiirteitä
Helikobakteeri saattaa aiheuttaa mahalaukun limakalvon tuhoutumista ja sen normaalin epiteelikerroksen korvautumisen jakautumiskykyisellä epiteelikerroksella, mikä lisää syövän riskiä. Helikobakteeri kykenee myös aloittamaan epiteeli-mesenkyymi muutoksen (EMT), lisäämään solujen jakautumista, vaeltamista ja invaasiota. Infektio aiheuttaa myös tulehdustekijöiden, kuten interleukiini 8:n, erityksen. 

Helikobakteeri infektoi epiteelikudosta, ja tähän sillä on erilaisia mekanismeja. On tutkittu, että helikobakteeri hyödyntää infektiossa kemotaksista, jonka avulla se aistii elimistön aineenvaihdunnan tuotteita kuten ureaa. Helikobakteeri aistii epiteelisolujen erittämää ureaa TlpB kemoreseptorillaan ja liikkuu 4-6 flagellansa avulla korkeampaa ureakonsentraatiota päin. Helikobakteeri pyrkii lähelle mahan epiteelisoluja ja syvälle mahanesterauhasten uurteisiin, sillä pH on huomattavasti korkeampi näillä alueilla paksun limakerroksen takia. Lisäksi bakteeri hankkii ravintonsa kuolleista epiteelisoluista, joka tekee epiteelistä suotuisan kasvuympäristön. Bakteeri suojautuu mahan matalalta pH:lta tuottamalla mahanesteen suolahappoa neutraloivaa ureaasientsyymiä. Ureaasin avulla helikobakteeri katalysoi urean hajoamista hiilidioksidiksi ja ammoniakiksi: (NH₂)₂CO + H₂O → CO₂ + 2NH₃. Reaktiossa vapautuva ammoniakki neutralisoi mahalaukun suolahappoa ja näin ollen vähentää suolahapon aiheuttamaa happamoittavaa vaikutusta. Helikobakteerin ureanhajoitusreaktiota hyödynnetään myös helikobakteeri-infektion diagnostiikassa. Helikobakteerin ureareseptori on erittäin herkkä, sillä sen täytyy aistia pienetkin muutokset ympäröivässä ureakonsentraatiossa samalla kun ureaasientsyymi hajottaa aistittavaa ureaa jatkuvasti. Bakteerin ureaasiaktiivisuus on tiukasti kytköksissä reseptorin toimintaan eikä reseptori ole toimintakykyinen ilman ureaasientsyymiä, sillä se on kehittynyt aistimaan ainoastaan hyvin pieniä pitoisuuksia ureaa.

### Virulenssitekijät
Helikobakteerilla on useita virulenssitekijöitä, jotka liittyvät helikobakteeri-infektion patogeneesiin . Niitä ovat esimerkiksi sytoksiiniin liittyvä geeni A (CagA) sekä vakuolisoiva sytotoksiini A (VacA). VacA:lla on toksisia vaikutuksia isäntäsoluun. Se liittyy esimerkiksi solujen vakuolisaatioon, muutoksiin mitokondrioiden kalvon läpäisevyydessä sekä T-lymfosyyttien inhibitioon. Muita patogeneesiin liitettyjä virulenssitekijöitä ovat erilaiset adhesiinit, kuten sialihappoa sitova adhesiini (SabA), veriryhmän antigeenia sitova adhesiini (BabA), ulompi tulehdusproteiini A (OipA) sekä tarttumiseen liittyvät lipoproteiinit (AlpA ja AlpB). Edellä mainitut adhesiinit auttavat helikobakteeria kiinnittymään ruoansulatuskanavan epiteelisolujen reseptoreihin ja aiheuttamaan infektion.

#### CagA
CagA on helikobakteerin huolestuttavin virulenssitekijä, sillä se liittyy karsinogeneesiin eli syövän syntymiseen. Se voidaan jakaa maantieteellisesti kahteen ryhmään: läntinen CagAW ja Itäinen CagAE. Ne eroavat toisistaan EPIYA (Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala)-motiivin C- ja D-osioiden perusteella. Tutkimukset ovat osoittaneet, että CagAE:n liittyy suurempi syövän riski.

Helikobakteeri kykenee injektoimaan CagA:n soluihin IV-tyypin eritysjärjestelmän avulla. CagA fosforyloidaan osittain EPIYA-motiivien tyrosiinitähteissä isännän Src-perheen kinaaseilla. CagA vaatii fosforylaation aktivoituakseen ja kyetäkseen vuorovaikuttamaan erilaisten signaalitekijöiden kanssa. Fosforyloitu CagA vuorovaikuttaa erityisesti Src homologi 2 -domeenin (SH2) sisältävien proteiinien kanssa. Tähän kuuluvat tyrosiinifosfataasit SHP1 sekä SHP2. SHP2 on esisyöpägeeninen fosfataasi, joka vuorovaikuttaessaan CagA:n kanssa vaikuttaa epiteelisolujen transformaatioon. CagA-SHP2-kompleksin muodostuminen pidentää ERK-reitin aktivaatiota, mikä johtaa epiteelisolujen morfologian muutokseen. Tätä muuntunutta fenotyyppiä kutsutaan nimellä "*hummingbird*". Siinä on neulamaisesti pidentyneet ulokkeet, jotka vaikuttavat sen invasiivisuutta lisäävästi, lisäten syöpäriskiä.

### SHP1
SHP1 on liitetty helikobakteeri-infektioon, sillä se vuorovaikuttaa CagA:n kanssa. Se on SHP2:n homologi, mutta ne vaikuttavat CagA:n päinvastaisesti. CagA:n sitoutuminen SHP1:een häiritsee SHP1:n itseinhibitorista rakennetta, mikä aktivoi sen defosforyloivan aktiivisuuden. SHP1 kykenee poistamaan fosfaattiryhmiä CagA:n EPIYA-motiivista, vähentäen sen aktivaatiota ja heikentäen näin helikobakteeri-infektion patogeneesiä.

Helikobakteeri-infektio lisää epiteelisolujen vaeltamista ja invaasiota aktivoimalla JAK2/STAT3-signaalireitin. SHP1:n ylituotto kuitenkin estää tämän signaalireitin aktivoitumista. Infektio lisää myös interleukiini 8:n erittymistä, joka on riippuvainen NF-κB:n aktivaatiosta ja translokaatiosta. Helikobakteeri kykenee myös aktivoimaan epänormaalisti PI3K/Akt-signaalireitin, joka liittyy myös interleukiini 8:n erittymiseen. SHP1:n ylituotto kuitenkin estää NF-κB:n translokaation sekä PI3K/Akt:n aktivoitumisen, estäen täten interleukiini 8:n erittymisen. SHP1 vähentää fosforyloituneen CagA:n määrää, joka taas puolestaan estää CagA-SHP2-kompleksin muodostumisen. Kompleksi kykenisi aktivoimaan ERK-signaalireitin, joka johtaa "*hummingbird*"-fenotyypin muodostumiseen.

## Hoito
Oireilevien potilaiden helikobakteeritulehdus kannattaa hoitaa, mutta oireettomien potilaiden tulehduksen hoitamisen hyödyllisyydestä ei ole näyttöä. 

Helikobakteerin hoitaminen vaatii useamman lääkkeen yhdistelmäkuurin. Parhaana menetelmänä hoitaa helikobakteeri-infektiota pidettiin 1990-luvulla yhdistelmähoitoa, jossa käytetään kahta eri antibioottia sekä happosalpaajia eli protonipumpun estäjiä. Antibiootteina käytetään joko amoksisilliinia, klaritromysiiniä tai metronidatsolia. Protonipumpun estäjien tehtävänä on vähentää suolahaposta koostuvan vatsahapon eritystä ja tukea antibioottien vaikutusta. 

Häätökuuri aiheuttaa osalle potilaista pahoja vatsavaivoja. Häätöhoito onnistuu 80-90 prosentilla. Se joudutaan kuitenkin toisinaan uusimaan neljää lääkeainetta käyttäen. Häädön onnistuminen testataan noin kahden kuukauden kuluttua hoidosta.

## Katso myös
* Kasvainvirus

## Lähteet

## Aiheesta muualla
*Laji.fi: Helicobacter pylori.
*Terveyskirjasto: Helicobacter pylori.
*National Center for Biotechnology Information (NCBI): Helicobacter pylori, taxonomy 
*UniProt, taxonomy: Helicobacter pylori