Suomalaistyyppinen synnynnäinen nefroosi

**Suomalaistyyppinen synnynnäinen nefroosi**, toiselta nimeltään nefroottinen oireyhtymä tyyppi 1 on suomalaiseen tautiperintöön kuuluva harvinainen vaikea munuaissairaus, jota esiintyy pienillä lapsilla lähes heti syntymästä alkaen. Lyhenteenä käytetään termiä CNF (englanninkielisestä nimestä Congenital nephrotic syndrome of the Finnish type). Nefroosilla eli nefroottisella oireyhtymällä tarkoitetaan tilaa, jossa proteiinia erittyy virtsaan yli 3 grammaa vuorokaudessa (munuaisten vajaatoiminta), veren albumiinin pitoisuus on pieni (alle 25 g/l) ja potilaalla on turvotusta. 

Kyseessä on autosomissa peittyvästi periytyvä sairaus, jonka aiheuttaa geenivirhe eli mutaatio nefriini-proteiinia koodaavassa geenissä. Nefriini on tärkeä munuaiskeräsen suodatinjärjestelmän proteiini ja sen puuttuminen johtaa veriplasman proteiinivuotoon virtsaan. 

Ilmaantuvuus on Suomessa on 1/8 000 ja  muualla maailmassa 1-3/100 000 syntynyttä lasta kohden.  Tauti ilmenee vastasyntyneen runsaana valkuaisainevirtsaisuutena, turvotuksina ja veren proteiinihukkana. Sairas lapsi tarvitsee selvitäkseen munuaisten poiston ja munuaissiirron. Suomessa lasten munuaissiirron yleisin syy onkin suomalaistyyppinen synnynnäinen nefroosi.  Elinsiirtoa varten lapsen täytyy painaa vähintään 10 kg ja ennen tätä munuaisten toiminta korvataan dialyysihoidolla. Munuaisten siirron jälkeen tarvitaan elinikäinen hyljinnänestolääkitys.

## Periytyminen
Suomalaistyyppinen synnynnäinen nefroosi on autosomaalisesti resessiivisesti periytyvä sairaus, jonka periytymiseen vaaditaan virheellinen geeni molemmilta vanhemmilta.  Se aiheutuu mutaatioista geenissä *NPHS1* (nephrotic syndrome gene 1), joka sijaitsee kromosomissa 19. Tämä geeni koodaa nefriini-proteiinia, jolla on tärkeä tehtävä munuaiskerästen suodatusrakenteissa.

*NPHS1*-geenissä olevia mutaatioita on löydetty tähän mennessä noin 170. Sairastuneilla on yleensä erilaisia yksittäisiä mutaatioita, mutta etenkin Suomessa kaksi tiettyä mutaatiota on löydettävissä lähes kaikista tapauksista. Nämä mutaatiot ovat nimetty Fin-major ja Fin-minor mutaatioiksi. 

Sairauden ilmaantuvuus Suomessa on 1/8000 syntynyttä lasta, mutta sen esiintyvyys on huomattavasti matalampi muualla maailmassa. 

### Nefriini
Nefriini on munuaiskeräsen epiteelisolun eli podosyytin syntetisoima proteiini, joka sijaitsee epiteelisolun jalkalisäkkeitä yhdistävässä välihilassa. Se on munuaiskerästen suodattimen pääkomponentti, jolla on rakenteellisia ja signalointitehtäviä. Nefriinin puute aiheuttaa välihilan vaikean vaurion ja tämän seurauksena runsaan proteiinivuodon. 

Normaalisti vain pienet molekyylit, kuten vesi ja plasmaan liuenneet pienet proteiinit, pääsevät munuaisen seinämän suodatusrakenteen läpi. Nefriinin puuttuessa munaisen seinämän suodatus rakenteessa tapahtuu muutoksia, jotka johtavat myös isompien molekyylien läpipääsemiseen.

## Diagnoosi
Suomalaistyyppistä synnynnäistä nefroosia sairastavien lasten sairauden merkit alkavat usein ilmetä jo raskauden aikana. Lapset menettävät virtsaan jo sikiöaikana runsaasti veren valkuaisaineita, kuten albumiinia. Tämän vuoksi veren valkuaisaineiden määrä laskee ja sen seurauksena muodostuu voimakkaita turvotuksia, jotka havaitaan usein jo ensimmäisinä elinpäivinä, kuitenkin viimeistään parin viikon ikäisenä.

Taudin tyypillisiä piirteitä ovat suurikokoinen istukka (paino yli 25% lapsen syntymäpainosta), syntyminen ennenaikaisena (3-5 viikkoa), runsas lapsiveden määrä ja nefroottinen oireyhtymä. Lisäksi lapsivesi on usein vihreää eli lapsenpihkan värjäämää.

Suomessa heti syntymän jälkeen alkavan nefroosin syynä on lähes poikkeuksetta suomalaistyyppinen synnynnäinen nefroosi. Diagnoosi voidaan usein tehdä oireiden perusteella noin kuukauden iässä, eikä munuaiskoepalaa tarvita. Diagnoosi voidaan kuitenkin varmistaa geenitutkimuksen avulla.

Geenitutkimusta voidaan käyttää myös sikiödiagnostiikassa istukka- tai lapsivesinäytteen tutkimiseen ja *NPHS1* geenivirheen todentamiseen. Sikiödiagnostiikan avulla sairaus voidaan myös havaita seuraamalla lapsiveden alfafetoproteiinin määrän suurenemista.

## Hoito
Sairauden ainoa parantava hoito on munuaisensiirto, jota ennen on tehtävä munaisenpoisto ja dialyysihoito. Aluksi, ennen kuin munuaissiirto on mahdollista, hoito on keskittynyt korvaamaan lapsen valkuaishukkaa säännöllisellä suonensisäisellä nesteytyksellä ja proteiininannolla. Valkuaisvuotoon ei voida yleensä vaikuttaa lääkityksellä, mutta Suomessa on esiintynyt muutamia lapsia, joilla on ollut lievempi muoto taudista ja heitä on voitu tästä  syystä hoitaa lääkityksellä. Usean eri vaiheen ja hoitomuodon takia hoito voi olla potilaille ja heidän perheilleen raskasta, mutta se on myös menestyksekästä. 

### Hoidon kolme vaihetta
Ensimmäisessä vaiheessa potilaan kuntoa ja parantumista koitetaan parantaa aloittamalla päivittäinen suonensisäinen albumiinikorvaushoito, runsaasti energiaa ja proteiinia sisältävä ravitsemus, sekä tyroksiinikorvaushoito ja varfariinilääkitys verisuonitukosten estämiseksi. Munuaiset erittävät virtsaan myös esimerkiksi kivennäis- ja hivenaineita, vasta-aineita ja hyytymistekijöitä, jotka pyritään korvaamaan. Ravitsemuksen suunnittelu on avainasemassa  ja säännölliset käynnit ravitsemussuunnittelijalla ovat tärkeitä. Jos potilaalla on epäilystä septisestä infektioista, voidaan hänelle aloittaa tapauskohtaisesti myös infektioita ehkäisevä antibioottilääkitys.

Toisessa vaiheessa, kun potilas on kasvanut n. 7 kg:n painoisiksi, tehdään munuaisten poisto, jotta valkuaismenetys saadaan estettyä. Tasapainottaakseen potilaan aineenvaihduntaa, aloitetaan myös kotona öisin toteutettava peritoneaalidialyyshoito automatisoidun laitteiston avulla.

Viimeiseksi, potilaalle pyritään tekemään munuaissiirto, kun lapsi saavuttaa 9-10 kg:n painon. Munuaissiirron jälkeen lapsien kasvu ja kehitys on ollut normaalia, ja vain niille joille on muodostunut varhaisessa iässä komplikaatiota, on kehittynyt neurologisia oireita. Munuaissiirron jälkeen tarvitaan elinikäinen hyljinnänestolääkitys. 

## Ennuste
Nefroosin jälkiseurauksien vuoksi tautia sairastavilla imeväisillä on merkittävä sairastuvuus- ja kuolleisuusriski mikäli lapsia ei hoideta. Lapsien on saatava suonensisäisesti albumiinia ja diureetteja turvotuksen hallitsemiseksi. Lisäksi synnynnäisestä nefroosista kärsivillä lapsilla on verenmyrkytyksen ja veritulppatukoksen riski johtuen siitä, että vasta-aineina toimivia proteiineja ja hyytymistekijöitä häviää virtsaan. Pitkäaikaista ennustetta parantaa merkittävästi intensiivinen lääketieteellinen tuki kunnes lapsi saavuttaa 6-9 kuukauden iän. Tällöin voidaan tehdä molemminpuolinen munuaisten poisto ja aloittaa vatsakalvo- eli peritoneaalidialyysi, jota jatketaan kunnes lapsi saavuttaa sopivan painon munuaisten siirtoa varten. Joillekin vauvoille voidaan joutua tekemään munuaisleikkaus aikaisemmin mikäli heillä on hengenvaarallisia infektioita, vakavia verisuonitukoksia tai mikäli he eivät pärjää näitä komplikaatioita ehkäisevästä hoidosta huolimatta. 

Lapsilla, joita on varhaislapsuudessa hoidettu lääketieteellisesti, pitkäaikainen hermoston kehitys ja munuaissiirrännäisten ennuste ovat melko hyviä. Osalla lapsista voi esiintyä toistuvaa proteiinin erittymistä virtsaan vuoden sisällä munuaisensiirron jälkeen, joka voi johtaa munuaissiirteen menetykseen. 

Tämä munuaissiirron jälkeinen valkuaisainevirtsaisuus näyttää liittyvän siihen kuinka vakava nefriinimutaatio on ollut alunperin sekä siihen, onko lapsi immunologisesti kohdannut nefriinproteiinia ennen munuaisensiirtoa. Elimistön puolustussolujen kohdatessa elimistön omia proteiineja, ne tunnistavat proteiinit omiksi eivätkä aloita immuunireaktiota. Synnynnäisen nefriinin puuttuessa (joillekin CNF-mutaatioille tyypillistä) saattaa muodostua antinefriini vasta-aineita. Tällöin puolustussolut eivät ole kohdanneet nefriiniproteiinia aikaisemmin ja nyt sen kohdatessaan tunnistavat sen elimistölle vieraaksi ja alkavat tuottaa vasta-aineita puolustautuakseen vieraalta uhalta ja näin alkavat tuhota siirrettyn munuaisen rakenteita. Joitakin lapsia, joilla munuaissiirrosta huolimatta toistuvasti pääsee valkuaisaineita virtsaan, on onnistuttu hoitamaan plasmafereesillä tai syklofosfamidi-lääkityksellä.

## Muut kuin suomalainen tyyppi
Muissa synnynnäisen nefroottisen oireyhtymän alatyypeissä esiintyy mutaatioita podosiini-proteiinia koodaavassa geenissä *NPHS2*. Myös muissa geeneissä kuten *WT1, LAMB2, PLCE1* esiintyvät mutaatiot voivat selittää synnynnäisen nefroottisen oireyhtymän muodostumista, mutta ne ovat harvinaisempia.

#### Ei-geneettiset syyt
Geneettisten mutaatioiden lisäksi myös muut tekijät voivat olla nefroottisen oireyhtymän puhkeamisen takana. Munaiskerätulehdus on tavallisin lapsilla nefroottisen oireyhtymän aiheuttaja. Etenkin kehitysmaissa erilaiset raskauden ja synnytyksen aikana äidistä lapseen tarttuvat infektiot voivat olla syynä. Tälläisiä synnytyksen yhteydessä välittyviä infektioita voivat olla esimerkiksi kuppa, toksoplasmoosi, vihurirokko, hepatiitti B, HIV ja sytomegalovirus. 

On huomattu myös joitain yhteyksiä nefroottisen oireyhtymän ja äidin SLE-autoimmuunisairauden välillä. Myös raskauden aikana tapahtuva altistuminen Membranous glomerulonephritis -munuaissairaudesta kärsivän äidin vasta-aineille voi saada aikaan nefronien toiminnan heikentymisen ja siten munuaisten pettämiseen aikuisikään mennessä.

## Katso myös
* Jesper sai 1-vuotiaana munuaisen äidiltään ja on nyt reipas eskarilainen – moni ei ole yhtä onnekas, sillä omaisluovutuksia tehdään vähän | Yle

## Lähteet