Hodgkinin tauti

**Hodgkinin tauti** tai yleisemmin **Hodgkinin lymfooma** on imusolmukkeiden syöpätauti, joka on peräisin itukeskusten B-lymfosyyteistä. Thomas Hodgkin kuvasi kasvaintaudin vuoden 1832 asiakirjassaan.

Hodgkinin lymfoomaan sairastuu Suomessa noin 130 henkilöä vuosittain. Kasvain koostuu pienestä osuudesta pahanlaatuisia ns. RS-soluja ja suuresta osuudesta reaktiivista tulehdussolukkoa. Suurin osa kasvaimista on klassista sidekudoskyhmyistä kudostyyppiä. Hodgkinin lymfooman syyt ovat suhteellisen tuntemattomat. Tautia ilmenee eniten 15-34-vuotiaana ja yli 60-vuotiaana. Ensioireena havaitaan usein kivuttomia, suuria (yli 2 cm) imusolmukkeita, massaa tai turvotusta kaulalla tai muulla pinnallisella imusolmukealueella. Eloonjäämisosuus on keskimäärin noin 75 % viiden vuoden aikana diagnoosista. Hodgkinin lymfooman diagnoosin vahvistaminen perustuu ennen kaikkea kuvantamiseen, koepalan ottoon ja patologisiin tutkimuksiin. Hodgkinin lymfooman hoito on pääasiassa onkologinen ja siihen kuuluvat monisolunsalpaajat ABVD (doksorubisiini, bleomysiini, vinblastiini, dakarbatsiini) ja BEACOPP (bleomysiini, etoposidi, doksorubisiini, syklofosfamidi, vinkristiini, prokarbatsiini, prednisoloni) sekä sädehoito.

## Esiintyvyys

Hodgkinin lymfooman ilmaantuvuus on Suomessa noin 130 uutta tapausta (noin 2.5/100 000) vuosittain ja siis noin 12 % kaikista lymfoomista. Ilmaantuvuus on pysynyt varsin samana kymmeniä vuosia.

## Ominaisuudet

### Rakenne

Hodgkinin lymfooman kasvaimet koostuvat pahanlaatuisista ns. RS-soluista (Reed-Sternberg), hyvänlaatuisista tulehdussoluista, kuten pienistä lymfosyyteistä, epiteloidisista histiosyyteistä, granulosyyteistä kuten eosinofiileistä, plasmasoluista ja follikulaarisista dendriittisoluista, sekä sidekudoksesta. Solujen jakautuminen on yleensä diffuusia eli tasaista, joskus kuitenkin nodulaarista eli solmukemaista tai keräsmäistä.  Suurin osa kasvaimesta koostuu hyvänlaatuisista lymfosyyteistä ja vain muutama prosentti on syöpäsoluja. Nodulaariset runsaslymfosyyttiset kasvaimet ovat usein jopa muutaman sentin kokoisia.

RS-solujen rakenne, kuten niiden koko, lohkotumaisuus, tumajyvästen koko ja sijainti, kromatiinin värjäytyvyys, tumakalvon rakenne, sytoplasman määrä ja värjäytyvyys sekä solukalvon pintaproteiinit vaihtelevat.

Näiden ominaisuuksien suhteen kasvaimia on havaittu viittä erilaista päätyyppiä (Taulukko 1).

### Sijainti

Nodulaarinen runsaslymfosyyttinen Hodgkinin lymfooma ilmaantuu yleisimmin kainalon imusolmukkeissa ja sidekudoskyhmyinen mediastinumissa (kateenkorvassa tai imusolmukkeissa). Sekasoluiset ja vähälymfosyyttiset muodot ovat havaittaessa useammin jo levinneet laajalle, kun taas runsaslymfosyyttinen sijaitsee yleensä paikallisesti ääreisimusolmukkeissa. 

Nodulaariset runsaslymfosyyttiset kasvaimet jakautuvat ja liikkuvat muita muotoja hitaammin. Kasvain voi näin uusiutua 10-20 vuodenkin kuluttua. Hodgkinin lymfoomien leviämistie kulkee imuteitä pitkin pernan ja lopulta veritien kautta luuytimeen, maksaan ja muihin lymfaattisen järjestelmän ulkoisiin elimiin.

## Syyt

Hodgkinin lymfooman syyt ovat varsin tuntemattomat. Joistakin syistä tautia ilmenee eniten 15-34-vuotiaana ja yli 60-vuotiaana. Ikäjakauma vaihtelee hieman kudostyyppien mukaan. Korkea elintaso ja pieni perhekoko lisäävät riskiä. Pieni osa (noin 5 %) taudeista ilmaantuu selvästi perheittäin. EBV-infektio, HIV-infektio ja AIDS sekä immuunivajaus yleisesti lisäävät myös riskiä. 

Syöpäsolut (RS-solut, Reed-Sternbergin solut) ovat peräisin imusolmukkeen itukeskuksen B-lymfosyyteistä. Nodulaarisissa lymfosyyttivaltaisissa ja sidekudoskyhmyisissä kasvaimissa nähdään klonaalista immunoglobuliinigeenin uudelleenjärjestymää. Nodulaariseen lymfosyyttivaltaiseen muotoon liittyy myös kasvainta muistuttavia hyvänlaatuisia reaktiivisia imusolmukesuurentumia sekä ennen, jälkeen että varsinaisen taudin aikana.

## Vaikutukset
### Oireet

Monet Hodgkinin lymfoomaan sairastuneista ovat pitkään oireettomia. Ensioireena havaitaan usein suuria (yli 2 cm) imusolmukkeita, massaa tai turvotusta kaulalla tai muulla pinnallisella imusolmukealueella. Kasvaimet ovat tunnusteltaessakin kivuttomia. 

Kasvainten painevaikutus ympäröiviin rakenteisiin voi aiheuttaa ainakin välikarsinassa eli mediastinumissa rintalastan takaista paineentunnetta, kuivaa yskää ja hengenahdistusta. Alkoholi voi lisätä kipua kasvaimen alueella. Yleisoireena esiintyy ihon kutinaa, epäselvää kuumetta (yli 38 astetta), selittämätöntä painonlaskua (yli 10 % 6 kuukauden aikana) ja yöhikoilua.

### Kuolleisuus

Monisolunsalpaajahoidoilla (ks. Hoito) kuolleisuus on keskimäärin noin 25 % viiden vuoden aikana diagnoosista, mutta ennuste vaihtelee huomattavasti potilaan, taudin ja toimenpiteiden mukaan. Esimerkiksi paikallista tautia sairastavilla, erityisesti hoitoja paremmin kestävillä nuorilla, saman aikavälin kuolleisuus on alle 10 %. Jos kudostyyppi on sidekudoskyhmyinen, 10-vuoden kuolleisuus on keskimäärin noin 20 %. Klassisen vähälymfosyyttisen (eli syöpäsoluvaltaisen) Hodgkinin lymfooman elinajan ennuste on muita kudostyyppejä heikompi. Primaaritaudin 10-vuoden uusiutumisriski on noin 10-40 % luokkaa ja uusiutuneen Hodgkinin lymfooman 5-vuoden kuolleisuus on keskimäärin noin 50 %.

## Diagnostiikka
### Strategia

Lymfoomaepäily herää usein perusterveydenhuollossa, josta potilas lähetetään epäilyttävien kaulanalueen kyhmyjen jatkotutkimuksiin korva-, nenä- ja kurkkutautien erikoislääkärille. Syöpäepäilyt lapsilla lähetetään päivystyksellisesti lastentautien poliklinikalle. Diagnoosin varmistuttua potilas ohjataan onkologian tai lastenonkologian erikoisalalle hoitojen käynnistämistä varten.

Erityisesti lapsilla epäily herää, kun imusolmukealueen kyhmy on suuri (yli 2 cm), soliskuopassa tai muussa epätavallisessa paikassa, on toispuolinen, kivuton, ilmaantunut vähitellen tai kestänyt yli kuukauden. Yli 40-vuotiailla kaikkia kaulan kyhmyjä epäillään ensin pahanlaatuiseksi.

Hodgkinin lymfooma voi muistuttaa hyvänlaatuisia imusolmukesuurentumia ja kystia, infektioita, muita lymfoomia ja muita syöpätauteja, joten erotusdiagnostiikassa tarvitaan myös näiden tilojen tuntemista, pois sulkemista tai vahvistamista. Hodgkinin lymfooman diagnoosin vahvistaminen perustuu ennen kaikkea kuvantamiseen, koepalan ottoon ja patologisiin tutkimuksiin.

Taudin levinneisyys kuvataan tiiviisti ns. *Ann Arbor -luokituksella* (Taulukko 2; vrt. TNM- ja stage-luokat). Tämän jälkeen lasketaan, onko rajoittuneella taudilla riskitekijöitä ja millainen ennuste edenneellä taudilla on (IPS-luokka).

Asteita I-II kutsutaan *rajoittuneeksi* ja asteita III-IV *edenneeksi* taudiksi. *Rajoittuneen taudin riskitekijöihin* kuuluvat vähälymfosyyttinen kudostyyppi, B-oireet, yli kaksi imusolmukealuetta, bulk-tuumori, suurentunut perna ja hypersedimentaatio. *Edenneen taudin IPS-luokka* taas saadaan laskemalla, kuinka moni seuraavista ehdoista täyttyy: Ann Arbor -aste IV, sukupuoli mies, ikä yli 45 vuotta, leukosyytit yli 15 E9/l, lymfosyytit alle 0.6E9/l tai alle 8 %, albumiini alle 40 g/l ja hemoglobiini alle 105 g/l.

Esimerkiksi Ann Arbor III3B Bulky-tyyppinen IPS 2-luokan tauti tarkoittaa, että lymfoomaa on eri puolilla palleaa kolmella imusolmukealueella, potilaalla on yleisoireita, suuri tuumorimassa ja kaksi seitsemästä IPS-ennustetekijästä.

### Laboratoriotutkimukset

Lymfooman levinneisyydestä kertovat jonkin verran verenkuva, lasko, ALAT, AFOS ja albumiini. Edenneen taudin ennusteesta kertovat myös lymfosyytit ja albumiini (IPS-luokitus).Muutoin kemiallisen laboratoriodiagnostiikan rooli on Hodgkinin lymfoomassa pieni.

### Kuvantamistutkimukset

Hodgkinin lymfooman levinneisyyden selvittämiseksi keuhkojen röntgenkuvaus ja kokovartalon tietokonetomografia (TT) ovat yleensä ensisijaisia menetelmiä. TT:n ollessa negatiivinen rinta- ja vatsaonteloa voi kuvantaa tarvittaessa lisäksi magneettitutkimuksella (MRI) ja vatsaontelosta ainakin pernaa ja maksaa kaikukuvauksella. Kaikukuvauksella voi saada lisätietoa pinnallisilta imusolmukealueilta. Erityisesti hoitovasteen arvioinnissa käytetään PET-TT-kuvausta, joka on metabolisen informaation ansiosta pelkkää TT-kuvaa herkempi.

### Kudostutkimukset

Kasvaimen kudosnäytteen patologisessa tutkimuksessa Hodgkinin lymfooma voidaan varmimmin erottaa non-Hodgkin-lymfoomista ja muista usein hyvänlaatuisista reaktiivisista imusolmukemuutoksista. Samalla määritetään Hodgkinin lymfooman kudosalatyyppi WHO:n lymfoomaluokituksen mukaan.

Non-Hodgkin-lymfoomista kasvain erotetaan hyvänlaatuisten lymfaattisten solujen osuuden perusteella. Hodgkinin lymfoomassa vain muutama prosentti soluista on isoja pahanlaatuisia syöpäsoluja. Nodulaarinen runsaslymfosyyttinen Hodgkinin lymfooma (NLPHL) taas eroaa klassisista muodoista eniten siten, että NLPHL:ssa neoplastiset soluilla on kalvollaan CD20-molekyyliä, mutta ei CD30-molekyyliä. Tämä voidaan mitata vasta-aineiden avulla (immunohistokemia). NLPHL voidaan erottaa T-solu- ja histiosyyttivaltaisesta B-solulymfoomasta nodulaarisuuden perusteella, vaikka taudit ovatkin hyvin samankaltaisia.

Luuydinnäyte tutkitaan vähintään levinneisyyden ollessa luokkaa Ann Arbor IIB-IV.

## Hoito

### Strategia

Hodgkinin lymfooman hoito suunnitellaan systemaattisesti kudosrakenteen (klassinen vähälymfosyyttinen, klassinen muu vai nodulaarinen runsaslymfosyyttinen), Ann Arbor -asteen (I-IV), rajoittuneen taudin riskitekijöiden (+/-) sekä edenneen taudin IPS-luokan (0-7, engl. International Prognostic Score) mukaan. Hoidon valinnan pääperiaatteet ovat seuraavat:

# Vain sekä nodulaariset runsaslymfosyyttiset, rajoittuneet, riskitekijättömät että B-oireettomat taudit voidaan hoitaa pelkällä sädehoidolla, muuten käytetään aina ABVD-lääkeyhdistelmää ennusteen mukaan suurenevin kuurimäärin.
# Edenneissä tai klassisissa vähälymfosyyttisissä taudeissa ei käytetä sädehoitoa, muuten kemoterapiaan yhdistetään sädehoito.
# Edenneissä IPS yli 2 tilanteissa lisätään mukaan BEACOPP-lääkeyhdistelmä tavanomaisella tai intensiivisellä annostuksella.
# Kemoterapian jäännöstuumorit hoidetaan täydentävällä sädehoidolla.
# Uusiutuneet Hodgkinin lymfoomat hoidetaan kantasolu- tai luuydinsiirrolla.
# Toistuva uusiutuminen hoidetaan brentuksimabi-vedotiinilla (CD-30-vasta-aine)
# Oirelievitystä tavoittelevassa hoidossa käytetään sädehoitoa, vanhoja sytostaattiyhdistelmiä, steroideja ja vasta-aineita.

### Seuranta

Lääkehoidon jälkeen hoitovaste arvioidaan PET-TT-kuvauksella. Jos tässä nähdään jäännöskasvainta, otetaan kasvaimesta uusi koepala sen pahanlaatuisuuden vahvistamiseksi. Jos missään ei nähdä metabolista aktiivisuutta, sanotaan taudin olevan metabolisessa remissiossa – taudin uusiutuminen on tällöin harvinaista. Huomattavaa on, että hoidon jälkeen esiintyy hyvänlaatuista makrofagivaltaista leukosyyttireaktiota ja kasvaimen sidekudos voi hävitä hitaasti. Nämä vaikeuttavat hoitovasteen ja jäännöstaudin arviointia seurannassa. Hoidon jälkeisiin seurantatutkimuksiin syövän uusiutumisen ja hoidon myöhäishaittojen havaitsemiseksi voivat kuulua tilanteesta riippuen verenkuva, lasko, TSH, keuhkojen röntgenkuvaus, mammografia, spirometria, EKG ja sydämen kaikukuvaus.

### Lääkehoito

Hodgkinin lymfooman lääkevaihtoehtoihin kuuluvat monisolunsalpaajat ABVD (doksorubisiini, bleomysiini, vinblastiini, dakarbatsiini) ja BEACOPP (bleomysiini, etoposidi, doksorubisiini, syklofosfamidi, vinkristiini, prokarbatsiini, prednisoloni). Lisäksi tutkimuksen alla on ollut ns. Stanford V-hoito: vinblastiini, doksorubisiini, vinkristiini, bleomysiini, klorambusiili, etoposidi, prednisoloni. Toistaiseksi ABVD-yhdistelmä näyttäytyy vertailuissa teholtaan ja siedettävyydeltään parhaimpana. ABVD-monisolunsalpaajaa annetaan 2-8 kuuria sädehoidon, taudin ennusteen ja hoitovasteen mukaan.

Solunsalpaajahoito aiheuttaa lyhyellä viiveellä luuydinlamaa ja sytopenioita, mutta Hodgkinin lymfoomassa suhteellisen vähän näiden aiheuttamia vaikeita infektioita, kuten neutropeenista infektiota. Bleomysiini voi aiheuttaa vaikeankin keuhkovaurion. Solunsalpaajien myöhäishaittavaikutuksiin kuuluu kiinteät syövät, keuhkosyöpä, non-Hodgkin-lymfooma, verisyövät, hedelmättömyys, kardiomyopatia, impotenssi ja kateenkorvan hyperplasia käytetyistä solunsalpaajista ja annoksista riippuen.

### Sädehoito

Hogdkinin lymfooman hoidossa käytetään kasvainalueille kohdennettua, ns. involved field -sädehoitoa. Sädehoito-ohjelma suunnitellaan jokaiselle potilaalle simulaattori-TT-kuvauksen avulla siten, että hoidossa käytettävä vahvin röntgentaajuuksisen sähkömagneettisen kentän osa rajautuisi mahdollisimman tarkasti kasvaimen alueelle.

Sädehoidon haittavaikutuksiin kuuluu rintasyöpä, keuhkosyöpä, keuhkofibroosi, sydäntaudit, infektiot, suun kuivuminen ja kilpirauhasen vajaatoiminta käytetyn kentän sijainneista, voimakkuuksista ja hoitokerroista riippuen.

### Kantasolu- ja luuydinsiirto

Uusiutuneet Hodgkinin lymfoomat hoidetaan yleensä suoraan kantasolusiirrolla tai luuydinsiirrolla. Immuunijärjestelmä pyritään ensin tuhoamaan täysin pieniannoksisilla BEAM-deksametasoni- tai ICE-kuureilla ja suuriannoksisilla BVC- tai BEAM-kuureilla. Tämän jälkeen joko potilaan omaa (autologinen) tai luovuttajan (allogeeninen) tervettä kudosta siirretään takaisin potilaaseen tuhoutuneen terveen kudoksen korvaamiseksi.

## Lähteet

## Aiheesta muualla
* Kaikki syövästä – Imukudossyöpä