Hinokitioli

**Hinokitioli** (**β-tujaplisiini**) on luonnollinen monoterpenoidi, jota esiintyy sypressikasvien heimon puissa. Se on tropoloonijohdannainen ja kuuluu tujaplisiineihin. Hinokitiolia käytetään laajasti suunhoidossa sekä suuhygieniatuotteissa sen antiviraalisten, antimikrobisten sekä tulehdusta estävän ominaisuuksien vuoksi. Hinokitioli on sekä sinkki- että rautaionofori, ja se on lisäksi hyväksytty ruokateollisuudessa lisäaineeksi.     .  

Hinokitioli-nimitys juontaa juurensa siitä, että se eristettiin myös hinokiksi kutsutusta taiwanilaisesta japaninsypressistä (*Chamaecyparis obtusa*) vuonna 1936. Sitä ei itse asiassa esiinny varsinaisessa hinokissa eli japanilaisessa japaninsypressissä, mutta hinokitiolia löytyy suurina pitoisuuksina (noin 0,04&nbsp;% puumassasta) *[[Juniperus cedrus]]* -lajissa, hibatuijassa (*Thujopsis dolabrata*) sekä jättituijassa (*Thuja plicata*). Sitä voidaan eristää puusta liuottimella sekä ultraääntä käyttäen.  

Hinokitioli on rakenteeltaan sukua tropolonille, mistä uupuu isopropyylisubstituentti. Tropoloonit ovat tunnettuja kelatoivia aineita.  

## Antimikrobinen vaikutus
Hinokitiolilla on laaja biologinen aktiivisuus, joista monia ominaisuuksia on tutkittu ja luonnehdittu kirjallisuudessa. Ensimmäinen ja tunnetuin ominaisuus on sen voimakas antimikrobinen vaikutus monia bakteereja sekä sieniä vastaan, niiden antibioottiresistenssistä huolimatta. Hinokitiolin on todettu toimivan erityisesti *Streptococcus pneumoniae*, *Streptococcus mutans* sekä *Staphylococcus aureus­* -bakteerikantoja vastaan, jotka ovat tyypillisiä ihmispatogeenejä. Tämän lisäksi hinokitiolin on todettu rajoittavan *Chlamydia thrachomatis* -bakteerin kasvua, ja se saattaa olla kliinisesti käyttökelpoinen lääkeaine. Useat viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet antiviraalisia vaikutuksia hinokitiolin käytöstä yhdessä sinkkiyhdisteen kanssa, toimien muun muassa rhinovirusta, coxsackievirusta sekä mengovirusta vastaan.

### Viruksenvastainen toiminta
Uudemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että hinokitiolilla on virustenvastaista vaikutusta, kun sitä käytetään sinkkiyhdisteen kanssa erilaisia ihmisen viruksia vastaan, mukaan lukien rinovirus, coxsackievirus ja mengovirus. Virusinfektioiden paranemisella on potentiaalia saada valtavia taloudellisia etuja, ja sen tulisi olla erittäin tärkeä globaaleille instituutioille, kuten Maailman terveysjärjestölle. Inhiboimalla virusprosessointia polyproteiini estää hinokolitiolin viruksen replikaatiota - hinokolitioli a, mutta tämä ominaisuus sisältää kelatoivia aineita, jotka ovat riippuvaisia kahdenarvoisten metalli-ionien läsnäolosta.  Sinkin läsnäolo yhdessä hinokitiolin kanssa tukee näitä vaihtoehtoja, ja siitä keskustellaan alla.

## Muut tapahtumat
Laajan antimikrobisen vaikutuksen lisäksi hinokitioli omaa tulehdusta sekä kasvaimia hillitseviä ominaisuuksia, joita on luonnehdittu monissa in vitro -solututkimuksissa ja in vivo -eläintutkimuksissa. Hinokitioli estää tärkeitä tulehdusmarkkereita sekä kulkureittejä, kuten TNF-a:ta ja NF-kB:tä, jonka vuoksi sen mahdollisuuksia hoitaa kroonisia tulehduksellisia tai autoimmuunisairauksia tutkitaan. Hinokitiolin on todettu osoittavan sytotoksisuutta useita merkittäviä syöpäsolutyyppejä vastaan laukaisemalla autofaagisia prosesseja.   

### Koronavirustutkimus
Mahdolliset hinokitiolin antiviraaliset ominaisuudet juontuvat sen kyvystä toimia sinkki-ioforina. Hinokitioli edesauttaa sinkki-ionien puskurointia soluihin, joka estää RNA-virusten kopioitumisominaisuuden ja sitä kautta viruksen monistumisen. Tunnettu RNA-virus on muun muassa influenssavirus SARS. Sinkki-ionit pystyivät merkittävästi estämään viruksen jakautumista soluissa, ja todisti, että toiminta oli riippuvaista sinkki-ionien puskuroinnista. Tutkimus oli tehty sinkki-ioniforipyritionilla, joka toimii hinokitiolin kaltaisesti.   

Soluviljelmissä hinokitioli esti rinoviruksen, coxsackieviruksen sekä mengoviruksen monistautumisen. Hinokitioli häiritsee viraalisten polyproteiinien prosessointia, estäen picornaviruksen replikointia. Hinokitiolin antiviraalinen vaikutus on riippuvainen sinkki-ionien saatavuudesta. 

### Rautaionofori
Hinokitiolin on osoitettu palauttavan hemoglobiinin tuotannon jyrsijöillä. Hinokitioli toimii rautaionoforina kanavoiden rautaa soluihin ja nostaen solunsisäisiä rautapitoisuuksia. Noin 70 % ihmiskehon rautamäärästä on kiinnittynyt punasoluihin ja erityisesti hemoglobiiniin. Rauta on välttämätön lähes jokaiselle elävälle organismille, ja on kriittinen elementti useassa elimellisessä toiminnossa, kuten hapen kuljetuksessa, deoksiribonukleiinihapposynteesissä eli DNA-synteesissä sekä elektronien kuljetuksessa. Raudanpuute voi johtaa veritauteihin kuten anemiaan, joka vaikuttaa sekä fyysiseen että psyykkiseen suorittamiseen haitallisesti.    

## Sinkin Synergia
Hinokitioli on sinkki-ionofori, ja tämän kyvyn uskotaan estävän viruksen replikaatiota. Pohjimmiltaan sinkki-ionoforina hinokitioli auttaa kuljettamaan molekyylejä plasmamembraanista tai solunsisäisestä membraanista soluihin ja lisää määritellyn molekyylin solunsisäistä pitoisuutta (esim. Sinkki). Siten, hyödyntämällä sinkin viruksenvastaisia ominaisuuksia, sinkin imeytymistä voidaan nopeuttaa yhdessä hinokitiolin kanssa.  

### Syöpätutkimus
Soluviljelmissä ja eläintutkimuksissa hinokitiolin on todettu estävän metateesiä ja omaavan antiproliferatiivisia vaikutuksia syöpäsoluja vastaan.         

#### Sinkin puute
Sinkin puutetta on osoitettu tietyissä syöpäsoluissa ja optimaalisten sinkkitasojen nostamisen solujen sisällä voi tukahduttaa tuumoreiden kasvua. Hinokitioli on dokumentoitu sinkki-ionofori, mutta lisätutkimusta tarvitaan hinokitiolin ja sinkin riittävien pitoisuuksien ja purkurointimetodien toteamiseksi. 

* "Ruokavaliosta saatavan sinkin vaikutukset melanooman kasvussa ja kokeellisissa metastaaseissa…"  
* "Ruokavaliosta johtuvan sinkin puute ruokkii ruokatorvisyövän kehittymistä indusoimalla selvän tulehdusmarkkerin…"  
* "Seerumin sinkkitasojen ja keuhkosyövän yhteys: havainnollisten tutkimusten meta-analyysi…"  
* "Sinkin puutteen, siihen liittyvien mikroRNA:iden ja ruokatorvikarsinooman välisen suhteen tutkimuksen edistyminen…"  

## Tuotteet, jotka sisältävät hinokitiolia

Hinokitiolia käytetään laajasti kuluttajatuotteissa, kuten kosmetiikassa, hammastahnoissa, suusuihkeissa, aurinkovoiteissa ja hiustenkasvuun liittyvissä tuotteissa. Yksi tunnetuimmista kuluttajalle suunnatuista hinokitiolia sisältävistä tuotemerkeistä on Hinoki Clinical. Hinoki Clinical (est. 1956) perustettiin hieman sen jälkeen, kun ensimmäinen teollinen hinokitiolin uuttaminen suoritettiin vuonna 1955. Hinokilla on tällä hetkellä yli 18 hinokitiolia sisältävää tuotetta. Toinen brändi, ”Relief Life” on saavuttanut yli miljoonan myynnin hinokitiolia sisältävällä hammastahnallaan. Muita merkittäviä hinokitioliin pohjautuvia tuotteita ovat Otsuka Pharmaceuticals, Kobayashi Pharmaceuticals, Taisho Pharmaceuticals ja SS Pharmaceuticals. Aasian lisäksi yhtiöt, kuten Swanson Vitamins®, ovat tuoneet mm. USA:n sekä Australian kuluttajamarkkinoille hinokitiolia sisältäviä tuotteita, kuten antioksidanttiseerumia ja muita tuotteita.    

Vuonna 2006 hinokitioli kategorisoitiin ei-pysyväksi, ei-biokumuloituvaksi ja myrkyttömäksi vesiorganismeille. EiWG on omistanut sivun hinokitiolille ainesosana nimeten sen vähäiseksi vaaratekijäksi kategorioissa kuten ”allergeenit ja immunotoksisuus”, ”syöpä” sekä ”kehitys- ja lisääntymitystoksisuus”.   

 Antaa 1-2 pistettä hinokitiolille. Toisin kuin hinokitiolin tulokset, propyyliparabeenilla, ainesosalla, jota edelleen myydään useissa suuvesissä, on valtava toksisuus ja vaaralliset huolet. Euroopan endokriinisia häiriöitä käsittelevä komissio piti propyyliparabeenia toisena ihmisen hormonitoimintaa häiritsevänä tekijänä , joka teki siitä 4-6 EWG: n verkkosivustolla. 

### '''Dr ZinX'''
2. huhtikuuta 2020 Advance Nanotek, australialainen sinkkioksidin tuottaja anoi yhteispatenttia yhdessä AstiVita Limitedin kanssa antivitaaliselle yhdisteelle, jota löytyy monista hinokitiolia sisältävistä tuotteista. Tätä uutta innovaatiota käyttävä brändi nimeltään Tohtori ZinX tuo luultavammin sinkki + hinokitioli -yhdisteensä markkinoille vuonna 2020. 18 toukokuuta 2020 Tohtori ZinX julkaisi koetulokset tutkimuksestaan ”Määrällinen suspensiotesti virusidisen vaikutuksen arvioimiseksi”, jossa päädyttiin kissassa elävän COVID-19-koronaviruksen 3,25 lokin vähenemiseen (99,9 % vähenemiseen) puhtaassa konsentraatissa 5 minuutin kuluessa. Sinkki on elimistölle välttämätön lisäravinne ja hivenaine. Maailmanlaajuisesti arvioidaan, että 17,3 % väestöstä kärsii sinkin puutteesta.          

## Historia

### Löytyminen
Hinokitiolin löysi tohtori Tetsuo Nozoe vuonna 1936 taiwanilaisesta sypressistä eristetystä aromaöljykomponentista. Tämän heptanogaalisen molekyylirakenteen omaavan komponentin havaitseminen, mitä ei aiemmin oletettu löytyvän luonnosta, tunnustettiin kansainvälisesti merkittäväksi saavutukseksi kemian historiassa.  

#### Nozoe Tetsuo
Nozoe Tetsuo syntyi Sendaissa, Japanissa 16. toukokuuta 1902. Hän ilmoittautui kemian kurssille Tohoku Imperial -yliopiston kemian jaostoon 21-vuotiaana. Valmistuttuaan maaliskuussa 1926 hän jäi yliopistolle tutkimusassistentiksi, mutta lähti pian Formosaan (myöhemmin Taiwan) kesäkuun lopussa 1926.  

Nozoen tärkeimmät tutkimustyöt ovat luonnontuotteiden parissa työskentelemistä, erityisesti Formosassa löydettyjä. Nozoen dokumentoitu työ Formosassa liittyi Taiwanhinokin, kotoperäisen kartion, joka kasvaa vuoristoalueilla, kemiallisiin komponentteihin.  Nozoe havaitsi uuden yhdisteen, hinocolitioli, tämän lajin komponenteista ja julkaisi sen ensimmäisen kerran Japan Chemical Society Bulletin -lehden erityispainossa vuonna 1936.  

Nozoen pääasiallisena tutkimuskohteena olivat luonnontuotteet, erityisesti sellaiset, jotka esiintyivät Formosassa. Nozoen kirjalliset työt Formosassa koskivat taiwaninhinokin kemiallisia komponentteja. Taiwaninhinoki on paikallinen havupuu, joka esiintyy vuoristoalueilla. Nozoe eristi uuden yhdisteen, hinokitiolin, tämän puun komponenteista ja raportoi siitä ensi kerran vuonna 1936 Japanin kemiallisen yhdistyksen tiedotuslehdessä. 

Kun “Tropolooni- ja liitännäisyhdisteet” -konferenssi järjestettiin Lontoon kemiallisen yhdistyksen toimesta marraskuussa 1950, mainittiin Nozoen työ hinokitiolin parissa edelläkävijäpanoksena tropoloonikemiassa, näin edistän Nozoen tutkimusten tunnettavuutta länsimaissa. Nozoe kykeni julkaisemaan hinokitioliin ja sen johdannaisiin liittyvän työnsä Luonto-lehdessä vuonna 1951 J.W. Cookin, konferenssin puheenjohtajan ansiosta. Nozoen työ, joka alkoi tutkimalla luonnontuotteita Taiwanissa ja kehitettiin täydellisyyteensä Japanissa 1950- ja 1960-luvuilla, esitteli uuden alueen orgaanisen kemian alalla eli ei-bentsenoitujen aromaattisten yhdisteiden kemian. Hänen työnsä otettiin hyvin vastaan Japanissa, minkä ansiosta Nozoe vastaanotti kulttuurin kunniamerkin, korkeimman mahdollisen tunnustuksen julkaiseville tutkijoille ja artisteille vuonna 1958, 56-vuotiaana.   

### Lupaava tulevaisuus
2000-luvun alussa tutkijat huomasivat, että hinokitioli voisi olla arvokas lääkeaine erityisesti estämään *Chlamydia trachomatis* -bakteerin kasvua. 

Kemisti Martin Burke ja hänen kollegansa Illinoisin yliopistossa Urbana-Champaignissa ja muissa instituutioissa havaitsivat merkittävän käyttötarkoituksen hinokitiolille. Burken tavoitteena oli korjata epäsäännöllistä raudankuljetusta eläimissä. Useiden proteiinien riittämätön saanti johtaa raudan puutteeseen soluissa (anemia) tai päinvastoin, hemokromatoosiin. Tutkijat suorittivat pieniä biomolekyylejä koskevan kirjallisuuskatsauksen, missä käytettiin geenimuunneltuja hiivaviljelmiä kantajina löytääkseen merkkejä raudankuljetuksesta ja sitä kautta solukasvusta. Hinokitioli nousi esille yhtenä niistä, jotka palauttivat solutoiminnan. Lisätutkimusten avulla tiimi ymmärsi mekanismin, jolla hinokitioli palauttaa tai vähentää solujen rautatasoja. He sen jälkeen vaihtoivat tutkimuskohteensa nisäkkäisiin ja huomasivat, että niiden rautaproteiinin puutteeseen saatettujen jyrsijöiden, joille syötettiin hinokitiolia, suolistosta pystyi imeytymään rauta uudelleen. Vastaavanlaisessa seeprakaloilla tehdyssä tutkimuksessa molekyyli palautti hemoglobiinituotannon. Burken et al. tekemään tutkimukseen viitaten on lausahdettu hinokitiolin lempinimen olevan ”Iron Man -molekyyli”- eli rautamiesmolekyyli. Se on osuvaa tai ironista, koska alkuperäisen löytäjän, Nozoen nimi kääntyy englanniksi ”iron man”.     

Merkittävää tutkimusta on tehty myös hinokitiolin käytöstä suunhoidossa johtuen hinokitiolia sisältävien suunhoitotuotteiden suurentuneesta kysynnästä. Yhdessä tutkimuksessa, yhteistyössä kahdeksan eri instituution kanssa Japanissa, nimeltään ”Hinokitiolin antibakteeriset vaikutukset suussa ja ylähengitysteissä elävien sekä antibioottiresistenttejä että -herkkiä patogeenisiä bakteereja vastaan” totesi, että ”hinokitiolilla on antibaateerisia vaikutuksia laaja-alaisesti patogeenisiä bakteereja vastaan ja omaa matalan sytotoksisuuden ihmisen epiteelisolukolle.”   

#### Olennaiset tutkimukset
* "Zn2+ estää koronaviruksen sekä arterivirukset RNA-polymeraasia in vitro, ja sinkki-ionoforit estävät näiden virusten monistumista soluviljelmissä…"
* "Sinkki-ionoforipyritionin ja hinokitiolin antiviraaliset vaikutukset picornavirusinfektioissa..."  
* "SARS-johdonnaisen koronaviruksen aikainen diagnosointi nielunäytteestä ja syljestä…"  
* "2019-nCoV:n ACE2-reseptorin korkea ilmentyminen suun limakalvon epiteelisoluissa…"  
* "Antiviraalinen lääkitys" 
* "Antviraalinen lääke ja kurkkupastilli, kurlausvesi ja suunvesi käyttäen samaa…" 
* "Antibakteerinen ja antifungaalinen vaikutusmetodi, infektoivien sairauksien hoitomuoto ja säilöntäaineena käyttö kosmetiikassa…"  
* "Hinokitiolin suojaava vaikutus hiirillä esiintyvän sidekudoksen aiheuttaman kokeellisen periodontaalisen luumassan kadossa" 
* "Uusi antidiabeettinen Zn(II)–Hinokitiol (β-Thujaplicin) -yhdistelmä, jossa on Zn(O4) koordinointitila..."  
* "[Zn(hkt)2] (sinkki & hinokitioli) toimi päävaikuttajana perifeerisissä elimissä parantaen insuliiniresistenssiä…"  

## Lähteet

## Aiheesta muualla
* Human Metabolome Database (HMDB): beta-Thujaplicin 
* Food Component Database (FooDB): beta-Thujaplicin 
* Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG): Hinokitiol 
* Bristol University School of Chemistry, Molecule of the Month: Hinokitiol