Farmakogenetiikka

**Farmakogenetiikka** on farmakologiaan kuuluva tieteenala, joka tutkii perinnöllisten tekijöiden merkitystä lääkeaineiden aineenvaihdunnassa ja vaikutuksissa ihmiselimistössä. Uudemmaksi termiksi on tarjottu *farmakogenomiikkaa*, joka tarkoittaa koko genomin informaation käyttämistä lääkevaikutusten ennustamiseksi. 

## Lääkkeiden metabolia

Lääkeainemetaboliaan eli aineenvaihduntaan vaikuttavat monenlaiset ulkoiset ja sisäiset tekijät. Ulkoisiin tekijöihin luetaan metaboliaa indusoivat eli nopeuttavat tai inhiboivat eli hidastavat aineet, esimerkiksi eri lääkkeiden yhteisvaikutus elimistössä. Sisäisiä tekijöitä taas ovat isäntätekijät (*"host"*-tekijät) kuten ikä, lihavuus, fyysinen kunto, sairaudet ja perinnölliset tekijät. Geneettiset poikkeavuudet vierasaineita metaboloivien entsyymien välillä ovat tärkeä syy ihmisten erilaisiin lääkeainevasteisiin. Polymorfismiksi on sovittu sellainen geneettinen muutos, jonka esiintyvyys väestössä on vähintään 1 prosentti.

## Perinnölliset tekijät farmakokinetiikassa ja farmakodynamiikassa

Farmakokineettisellä vaihtelulla tarkoitetaan lääkeaineen tai sen metaboliitin pitoisuuden muuttumista elimistössä, kun taas farmakodynaaminen vaihtelu viittaa lääkeaineen vaikutuksen muuttumiseen. Geneettisten tekijöiden vaikutus näkyy jälkimmäisessä kahdella tavalla. Ensinnäkin lääkeaineen kohdemolekyylissä voi esiintyä perinnöllistä vaihtelua. Toisenlainen farmakodynaaminen vaihtelu tapahtuu yleisemmällä tasolla, ja siihen osallistuvat kymmenet erilaiset geenit, joista osa ei ole edes suorassa yhteydessä lääkkeen normaaliin vaikutusmekanismiin.

Perinnöllisten tekijöiden merkitystä farmakokinetiikkaan on tutkittu enemmän, ja polymorfismia on havaittu kaikilla tasoilla (imeytyminen, jakaantuminen, metabolia ja eritys). Yksilöiden välinen metaboliakyvyn vaihtelu aiheuttaa farmakokinetiikassa suurimmat erot ihmisten välillä.

### CYP-entsyymien perinnöllinen vaihtelu

Keskeisin vierasaineiden metaboliareitti on maksan sytokromi P450 (CYP)&nbsp;-järjestelmä. CYP-entsyymit muuttavat lääkeaineita helpommin eritettävään muotoon, ja jos niiden toimintaa estetään, lääkkeen pitoisuus ja puoliintumisaika kasvavat. Ihmisellä lääkeaineita metaboloivista CYP-entsyymeistä tärkeimpiä ovat CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4. Lähes kaikkien CYP-entsyymien ilmentymisessä on löydetty perinnöllistä vaihtelua, joka on luonteeltaan kvalitatiivista eli laadullista; toisin sanoen entsyymin rakenteessa on muutos, joka yleensä heikentää sen toimintaa. Polymorfia tulee selkeimmin näkyviin silloin, kun ominaisuus on monogeenisesti periytyvä.

## Historia

Epätavallisia lääkevasteita oli havaittu tietyissä perheissä ja suvuissa jo kauan ennen lääkkeiden molekyyli- ja solubiologisten vaikutusmekanismien selvittämistä, ja syyksi epäiltiin perinnöllistä vaihtelua. Varsinaisen farmakogenetiikan tutkimuksen katsotaan alkaneen noin 40 vuotta sitten. 1950-luvulla Price-Evans kollegoineen tunnisti tuberkuloosilääke isoniatsidin pääasialliseksi eliminaatioreitiksi N-asetylaation. Yksilöiden väliset erot asetylaatiossa huomattiin merkittäviksi, ja havainto olikin yksi ensimmäisistä löydetyistä polymorfismeista. 

## Lähteet

## Aiheesta muualla
* Kohti yksilöllisesti räätälöityä lääkehoitoa Helsingin yliopisto 14.11.2008