Frontotemporaalinen dementia

**Frontotemporaalinen dementia** (**FTD**) eli **otsalohkodementia** on aivojen etulohkorappeuman kliininen esiintymismuoto, jolle on ominaista etenevä hermosolujen menetys, johon pääasiallisesti liittyvät otsalohkon ja/tai ohimolohkon vauriot. Tyypillinen menetys värttinähermosoluissa on yli 70&nbsp;%, kun taas muun tyyppiset neuronit säilyvät ennallaan.

Sairauden kuvasi ensimmäisenä Arnold Pick vuonna 1892, ja se oli alun perin nimeltään ”Pickin tauti”. Kyseinen termi on kuitenkin nykyisin varattu Pickin taudille, joka on tietty frontotemporaalisen dementian alatyyppi. FTD on levinneisyydessä heti toisena Alzheimerin taudin jälkeen, ja sen osuus on 20&nbsp;% nuorena ilmaantuvista dementiatapauksista. Oireet ilmenevät yleensä myöhäisessä aikuisiässä, tavallisimmin 55. ja 65. ikävuosien välillä, ja sairastuneissa on suunnilleen yhtä paljon miehiä ja naisia.

Yhteisiä merkkejä ja oireita ovat merkittävät muutokset sosiaalisessa ja henkilökohtaisessa käyttäytymisessä, apatia, tunteiden tylsistyminen, ja puutteet sekä ilmaisevassa että vastaanottavassa kielenkäytössä. Tällä hetkellä FTD:hen ei ole parannuskeinoa, mutta on olemassa hoitoja, jotka auttavat lievittämään oireita.

## Oireet
FTD on perinteisesti ollut vaikea diagnosoida, koska siihen liittyvät oireet ovat monimuotoisia. Oireet on luokiteltu kolmeen ryhmään etulohkon ja ohimolohkon toimintojen mukaisesti:
* Käyttäytymisvariantille frontotemporaalidementialle (BvFTD) on ominaista muutokset sosiaalisessa käyttäytymisessä ja tavoissa, sosiaalisen tietoisuuden menetys ja huono impulssikontrolli.
* Semanttiselle dementialle (SD) on ominaista semanttisen ymmärryksen menettäminen, joka johtaa heikentyneeseen sanojen ymmärtämiseen, vaikka puhe on edelleen sujuvaa ja kieliopillisesti virheetöntä.
* Progressiiviselle ei sujuvalle afasialle (PNFA) on ominaista progressiiviset vaikeudet puheen tuottamisessa.
Seuraavat kyvyt kuitenkin säilyvät FTD:tä sairastavalla:

* Havaitseminen
* Tilaan liittyvät taidot
* Muisti
* Apraksia

Myöhemmissä FTLD:n vaiheissa kliiniset fenotyypit voivat olla päällekkäisiä. FTD -potilailla on taipumus kamppailla ahmimisen ja pakonomainen käyttäytymisen kanssa. Näihin ahmimistapoihin liittyy usein poikkeavaa syömiskäyttäytymistä, kuten ylensyöntiä, itsensä täyttämistä ruualla, muutoksia ruokamieltymyksissä (himoitsee enemmän makeisia, hiilihydraatteja), syötäväksi kelpaamattomien esineiden syömistä ja ruuan kaappaamista muilta. Viimeaikaiset havainnot ovat osoittaneet, että hermorakenteet, jotka ovat vastuussa syömismuutoksista FTD:ssä, sisältävät tiettyjen aivojen osien surkastumista.

Toiminnanohjaus on suunnittelun ja järjestämisen kognitiivinen taito. Useimmat FTD-potilaat eivät enää pysty käyttämään taitoja, jotka vaativat monimutkaista suunnittelua tai sekvensointia. Lisäksi ominaista on kognitiivinen toimintahäiriö, jossa useita primitiivisiä refleksejä jää heikommiksi.

Harvoissa tapauksissa FTD voi esiintyä potilailla, joilla on motoneuronitauti (MND) (tyypillisesti amyotrofinen lateraaliskleroosi). Ennuste MND:lle on huonompi, jos siihen yhdistyy FTD; yhdistelmä lyhentää elinikää noin vuoden.

## Genetiikka
Suuremmassa osassa FTD-tapauksissa näyttää olevan perinnöllinen komponentti kuin yleisemmissä hermostoa rappeuttavissa sairauksissa, kuten Alzheimerin taudissa. Mutaatioita ja geneettisiä variantteja tunnistetaan koko ajan yhä enemmän, joten geneettiset vaikutusten seuranta edellyttää tietojen johdonmukaista päivittämistä.
* Tau-positiivinen frontotemporaalidementia parkinsonismin kanssa (FTDP-17) aiheutuu mutaatioista MAPT-geenissä kromosomissa 17, joka koodaa Tau-proteiinin. On selvitetty, että on olemassa suora suhde tau-mutaation tyypin ja geenin mutaation neuropatologian välillä.
* FTD:hen, jonka aiheuttaa FTLD-TDP43, on lukuisia geneettisiä syitä. Jotkut tapauksista johtuvat mutaatioista GRN-geenissä, joka myös sijaitsee kromosomissa 17. Toiset johtuvat VCP-mutaatioita, vaikka näillä potilailla esiintyy monimutkainen multisysteemisen proteinopatian taudinkuva, johon voi sisältyä amyotrofinen lateraaliskleroosi, inkluusiokappalemyopatia, Pagetin tauti ja FTD. Viimeisin lisäys listaan on heksanukleotidin toistolaajennus C9ORF72:n introni 1:ssä. On raportoitu vain yksi tai kaksi tapausta, joissa kuvataan TARDBP ( TDP-43 -geeni) -mutaatioita kliinisesti puhtaassa FTD:ssä (FTD ilman ALS-tautia).
* FUS-patologian geneettisiä syitä FTD:ssä ei ole vielä raportoitu.

## Patologia
Ruumiinavauksissa on löydetty kolme histologista pääalatyyppiä:  FTLD-tau, FTLD-TDP ja FTLD-FUS. Dementia, josta puuttuu erottuva histologia (DLDH), on harvinainen ja ristiriitainen kokonaisuus. Uudet analyysit ovat mahdollistaneet monissa tapauksissa aiemmin DLDH:ksi kuvatun tapauksen uudelleen luokittelun johonkin positiivisesti määritellyistä alaryhmistä. Harvoissa tapauksissa potilailla, joilla on kliininen FTD, havaittiin ruumiinavauksessa muutoksia, jotka ovat yhteneväisiä Alzheimerin taudin kanssa. Kaikkein vakavimmat aivojen surkastumiset näyttävät liittyvän Pickin tautiin, kortikobasaaliseen rappeumaan ja TDP-patologiaan, johon liittyy käyttäytymisvariantti FTD.

Löydettyjen geenivirheiden osalta toistolaajennusta C9orf72-geenissä pidetään merkittävänä vaikuttajana etulohkorappeumassa, vaikka virheitä GRN- ja MAPT-geeneissä on myös liitetty siihen.

## Diagnoosi
Rakenteellinen MRI-skannaus paljastaa usein otsalohkon ja/tai etuosan ohimolohkon atrofiaa eli surkastumista, mutta alkavissa tapauksissa skannaustulos voi näyttää normaalilta. Surkastuminen voi olla joko bilateraalista tai epäsymmetristä. Kuvien tallentaminen eri ajankohtina (esim. vuoden välein) voi osoittaa todisteita surkastumisesta, joka muutoin (yksittäisissä aikapisteissä) saatetaan raportoida normaalina. Monet tutkimusryhmät ovat alkaneet käyttää tekniikoita, kuten magneettikuvausspektroskopiaa, toiminnallista kuvantamista ja aivokuoren paksuuden mittauksia tavoitteenaan saada diagnoosi aikaisemmin FTD-potilaalle. Fluori-18-fluorodeoksiglukoosi positroniemissiotomografialla (FDG-PET) kuvantaminen näyttää klassisesti tietyn tyyppistä hypometaboliaa, joka auttaa erottamaan taudin Alzheimerin taudista. PET-kuvantaminen näyttää Alzheimerin taudissa klassisesti biparietaalista hypometaboliaa. Meta-analyysit, jotka perustuvat kuvantamismenetelmiin, ovat osoittaneet, että frontotemporaalidementia vaikuttaa pääasiassa frontomediaaliseen verkkoon, jota käsitellään sosiaalisen kognition tai ”mielen teorian” yhteydessä. Tämä on täysin sopusoinnussa sen käsityksen kanssa, että kognitiivinen neuropsykologian perusteella on näyttöä, että ventromediaalinen etuaivokuori on jo varhain merkittävä toimintahäiriöiden keskus frontotemporaalisen dementian käyttäytymis-varianttimuodossa. Kielialatyypin frontotemporaalisen dementian (semanttinen dementia ja etenevä ei-sujuva afasia) voidaan erottaa alueellisesti kuvantamisen lähestymistavoissa *[[in vivo]]*.

Sekaannus Alzheimerin ja FTD:n välillä on perusteltua ensimmäisten oireiden samankaltaisuuden takia. Potilailla ei ole vaikeuksia liikkumisessa ja muissa motorisissa tehtävissä. Kun FTD-oireet ilmaantuvat, on vaikea erottaa toisistaan Alzheimerin taudin ja FTD:n diagnoosi. Näiden kahden dementian välillä on kuitenkin selviä eroja käyttäytymiseen liittyvissä ja emotionaalisissa oireissa. Esimerkkinä on erityisesti tunteiden tylsistyminen, jota havaitaan FTD-potilailla. FTD:n alkuvaiheessa ahdistus ja masennus ovat yleisiä, mikä voi johtaa epäselvään diagnoosiin. Ajan myötä nämä epäselvyydet kuitenkin haihtuvat pois, kun FTD etenee ja apatian oireet, jotka ovat FTD:lle ominaisia, alkavat ilmaantua.

Viimeaikaiset tutkimukset usean vuoden aikana ovat kehittäneet uudet diagnoosikriteerit frontotemporaalidementian käyttäytymisvarianttimuodolle (bvFTD). Kuusi erillistä kliinistä ominaisuutta on tunnistettu bvFTD:n oireiksi.

# Pidäkkeiden puute (disinhibitio)
# Apatia/inertia
# Sympatian/empatian menettäminen
# Ei kontrolloitu / kompulsiivinen käytös
# Hyperoraalisuus
# Poikkeava neuropsykologinen profiili

Näistä kuudesta ominaisuudesta tarvitaan kolme, jotta potilaalla voidaan diagnosoida mahdollinen bvFTD. Samoin kuin tavallisessa FTD:ssä, primääridiagnoosi johdetaan kliinisistä kokeista, jotka tunnistavat oireet kuvantamistutkimusten sijasta. Yllä olevia kriteereitä käytetään erottamaan bvFTP muista sairauksista, kuten Alzheimerin taudista ja muista dementian aiheuttajista. Lisäksi uudet kriteerit sallivat diagnostisen hierarkian, jossa erotellaan mahdollinen, todennäköinen ja varma bvFTD perustuen esiintyvien oireiden lukumäärään.

### Neuropsykologiset testit
bvFTD:n etenemisen aiheuttama rappeutuminen voi seurata ennustettavissa olevaa polkua. Rappeuma alkaa orbitofrontaalikorteksista ja mediaalisista alueista, kuten ventromediaalikorteksista. Myöhemmissä vaiheissa se vähitellen laajentaa aluettaan dorsolateraaliseen korteksiin ja ohimolohkoon. Näin ollen toimintahäiriön havaitseminen orbitofrontaalikorteksissa ja ventromediaalisessa korteksissa on tärkeää bvFTD:n tunnistamiseksi varhaisessa vaiheessa. Kuten edellä on todettu, käyttäytymisen muutos voi tapahtua ennen mitään surkastumisen ilmaantumista aivoissa taudin edetessä. Sen takia kuvantaminen, kuten MRI, voi olla tehoton rappeuman alkuvaiheessa ja varhaisessa vaiheessa oleva bvFTD on vaikea havaita.

Neuropsykologiassa on kasvavaa kiinnostusta käyttää neuropsykologisia testejä, kuten Iowan uhkapelitehtävää tai faux pas -tunnistamistestiä vaihtoehtona kuvantamiselle bvFTD:n diagnosoinnissa. Sekä Iowan uhkapelitehtävä että faux pas -testi ovat tunnetusti herkkiä orbitofrontaalisen aivokuoren toimintahäiriöille.

Faux pas -tunnistamistesti on tarkoitettu mittaamaan kykyä havaita faux pas -tyyppisiä sosiaalisia kömmähdyksiä (vahingossa tehtyjä lausuntoja tai toimintoja, jotka loukkaavat muita). On ehdotettu, että ihmiset, joilla on orbitofrontaalisen korteksin toimintahäiriö, osoittavat taipumusta sosiaalisiin kömmähdyksiin omavalvonnan puutteiden takia. Omavalvonta on yksilöiden kykyä arvioida käyttäytymistään varmistaakseen, että heidän käyttäytymisensä on tarkoituksenmukaista tietyissä tilanteissa. Omavalvonnan häiriintyminen johtaa sosiaalisten tunteiden signaalien puutteeseen. Sosiaaliset tunteet, kuten hämmennys, ovat tärkeitä siksi, että ne ovat ohjaavat yksilön sopeuttamaan sosiaalista käyttäytymistään tarkoituksenmukaisella tavalla ylläpitääkseen suhteita muiden kanssa. Vaikka potilaat, joilla on vaurioita OFC:ssä, säilyttävät tiedon sosiaalisista normeista, he eivät osaa soveltaa sitä varsinaiseen käyttäytymisen, koska he eivät kykene luomaan sosiaalisia tunteita, jotka edistävät mukautuvaa sosiaalista käyttäytymistä.

Toinen testi, Iowan uhkapelitesti, on psykologinen testi, jonka tarkoituksena on simuloida tosielämän päätöksentekoa. Taustalla oleva käsite tässä testissä on somaattinen merkkihypoteesi. Tämä hypoteesi väittää, että kun ihmiset joutuvat tekemään monimutkaisia, epävarmoja päätöksiä, he käyttävät sekä kognitiivisia ja emotionaalisia prosesseja arvioidakseen saatavilla olevien valintojen arvoja. Aina kun ihminen tekee päätöksen, sekä fysiologiset signaalit että heränneet tunteet (somaattinen markkeri) liittyvät päätöksen lopputulemaan, mikä kertyy kokemukseksi. Ihmisillä on tapana valita vaihtoehto, joka saattaa tuottaa positiivisia ärsykkeitä vahvistavan tuloksen. Tämä puolestaan ohjaa päätöksentekoa kohti tietynlaista käyttäytymistä ja välttämään samalla muunlaista käyttäytymistä. On arvioitu, että somaattinen markkerin käsittelystä vastaa orbitofrontaalinen aivokuori.

Oireet, joita havaitaan bvFTD:ssä, johtuvat toimintahäiriöstä orbitofrontaalisessa aivokuoressa. Näin ollen nämä kaksi neuropsykologista testiä saattavat olla hyödyllisiä varhaisessa vaiheessa olevan bvFTD:n havaitsemisessa. Koska omavalvonta ja somaattisen merkin prosessit ovat kuitenkin erittäin monimutkaisia, asiaan todennäköisesti liittyy muitakin aivojen alueita. Neuropsykologiset testit ovat siis herkkiä toimintahäiriölle orbitofrontaalisessa aivokuoressa, mutta niitä ei ole varta vasten suunniteltu havaitsemaan näitä toimintahäiriöitä. Näiden testien heikkous onkin,  että ne eivät välttämättä osoita orbitofrontaalisen aivokuoren toimintahäiriötä.

Tämän ongelman ratkaisemiseksi eräät tutkijat yhdistivät toimintahäiriöitä orbitofrontaalisessa aivokuoressa tunnistavia neuropsykologia testejä niin, että otsalohkorappeuma on testauksen keskiössä, jotta varhaisessa vaiheessa oleva bvFTD voidaan havaita. He keksivät Executive and Social Cognition Battery -testipatterin, joka sisältää viisi neuropsykologista testiä.

* Iowan uhkapelitesti
* Faux pas -testi
* Hotellitehtävä
* Mieli silmissä
* Useita asioita tehtävänä

Tulos on osoittanut, että tämä yhdistetty testi on herkempi havaitsemaan puutteet varhaisessa bvFTD:ssä.

## Hoito
Tällä hetkellä FTD:hen ei ole parannuskeinoa. Hoitoja on käytettävissä käyttäytymisen oireiden hallintaan. Disinhibitiota ja pakonomaista käyttäytymistä voidaan ohjata selektiivisillä serotoniinin takaisinoton estäjillä (SSRI). Vaikka Alzheimerissa ja FTD:ssä on tiettyjä samoja oireita, niitä ei voida hoitaa samoilla farmakologisilla aineilla, koska FTD ei vaikuta kolinergisiin järjestelmiin.

Koska FTD usein esiintyy nuoremmilla ihmisillä (eli 40–50-vuotiailla), se voi vaikuttaa vakavasti perheisiin. Potilailla on usein vielä lapsia, jotka asuvat kotona. Taloudellisesti se voi olla tuhoisaa, koska tauti iskee elämänvaiheessa, jossa usein tulot ovat huipussaan.

Persoonallisuuden muutokset FTD-potilailla eivät ole vapaaehtoisia, joten heitä ei tulisi syyttää niistä. Sairauden hallinta on yksilöllistä jokaisen sairastuneen kohdalla, koska eri potilaiden FTD aiheuttaa erilaisia oireita, jotka ovat joskus luonteeltaan kapinoivia.

## Ennuste
Frontotemporaalisen dementian oireet edistyvät nopeasti ja tasaisesti. Potilaat, jotka kärsivät sairaudesta, voivat elää 2–15 vuotta. Lopulta potilaat tarvitsevat hoitoa 24 tuntia vuorokaudessa päivittäisistä tarpeista huolehtimiseen.

CSF-vuotojen tiedetään aiheuttavan ohimenevää frontotemporaalidementiaa.

## Katso myös
* Alkoholismi-dementia
* Alzheimerin tauti
* Afasia
* Lewyn kappale -dementia
* Logopeeninen progressiivinen afasia
* Primaari progressiivinen afasia
* Proteopatia
* Vaskulaarinen dementia

## Lähteet