Varfariini

**Varfariini** (kauppanimi Marevan) on laajassa käytössä oleva veren hyytymistä estävä lääke, jota käytettiin  aiemmin yleisesti rotanmyrkkynä. Se on 1. sukupolven 4-hydroksikumariini-johdannainen. Varfariinia on yleensä kaupallisesti saatavana vesiliukoisena natriumsuolana eli varfariininatriumina (C19H15NaO4). Puhdas varfariini on hajutonta, mautonta, palavaa, väritöntä–valkoista kiteistä jauhetta, joka ei liukene veteen.

Varfariini syntetisoitiin 1948. Aine otettiin käyttöön 1952 rotanmyrkkynä johon tarkoitukseen sitä käytetään yhä joissain maissa. Varfariini tuotiin vuonna 1954 markkinoille veren hyytymistä estävänä lääkkeenä.

## Toimintaperiaate
Varfariinista puhutaan "verenohennuslääkkeenä" vaikkakaan se ei vaikuta mitenkään veren viskositeettiin. Sen ja muiden 4-hydroksikumariinien toiminta perustuu niiden kykyyn keskeyttää sykli, jossa K-vitamiini muuttuu K-vitamiini-epoksidiksi ja takaisin K-vitamiiniksi estämällä VKORC-proteiinin (K-vitamiiniepoksidireduktaasi) toiminnan. Tällöin K-vitamiinin tasot veressä laskevat ja hyytymistekijöiden synteesi häiriintyy kunnes veri ei enää hyydy.

Varfariinihoidon vaikutus perustuu sen kykyyn estää K-vitamiinin vaikutus hyytymistekijöiden synteesiin maksassa. Varfariini on kahden stereoisomeerin, S- ja R-varfariinin, raseeminen seos. Antikoagulaatiovaikutuksen aiheuttaa pääosin S-varfariini. Varfariini ei vaikuta elimistössä jo oleviin hyytymistekijöihin. Varfariinin veren hyytymistä vähentävä vaikutus alkaa siten vähitellen elimistössä jo olevien hyytymistekijöiden vähitellen eliminoituessa.

Sopivan aloitusannostuksen määrittämisessä auttaa potilaan farmakogeneettisten ominaisuuksien tunteminen. Varfariinihoidon yksilölliseen vasteeseen vaikuttavat VKORC1- ja CYP2C9-geenien eri variaatiot, jotka ovat selvitettävissä farmakogeneettisellä testillä.

## Lääkekäyttö
Varfariinihoidon käyttöaiheita ovat:

*Syvä laskimotromboosi ja sen ehkäisy erityistilanteissa
*Keuhkoembolia
*Eteisvärinä valikoidusti
*Yli 2 vrk vanhan eteisvärinän rytminsiirto
*Tekoläpät
*Mitraalistenoosi (hiippaläpän ahtauma, joka estää veren vapaata virtausta vasemmasta eteisestä vasempaan kammioon)
*Akuutti (etuseinä)infarkti
*Vaikea sydämen vajaatoiminta
*Ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA) tapauskohtaisesti, ellei ASA(-dipyridamoli) tehoa
*Periytyvä tromboosialttius ja sairastettu tromboosi

Varfariinin turva-alue on erittäin kapea ja ihmiset reagoivat siihen lisäksi hyvin yksilöllisesti. Varfariinin lääkekäyttöön liittyy tästä johtuen huomattava yliannostuksen riski. Yliannos johtaa voimakkaaseen ja hallitsemattomaan sisäiseen ja ulkoiseen verenvuotoon, johon aineen käyttö myrkkynä perustuu.. Varfariinimyrkytyksen ensisijainen antidootti eli vastamyrkky on K<sub>1</sub>-vitamiini. Uusia hyytymistä estäviä lääkkeitä ovat dabigatraani ja rivaroksabaani, jotka eivät vaadi säännöllistä INR-seurantaa.

Varfariinin aineenvaihduntanopeudessa on todettu yli kymmenkertaisia eroja ihmisten välillä, joten halutun hyytymistekijänestovaikutuksen saavuttamiseksi tarvittava annos vaihtelee suuresti ihmisten välillä. Jokaisen potilaan annostaso täytyy määrittää tämän vuoksi yksilöllisesti. Käytännössä tämä tapahtuu seuraamalla hyytymistekijäaktiivisuutta mittaavaa INR-arvoa (*international normalized ratio*), joka kuvaa veren hyytymisajan pidentymistä normaalista. 

Varfariinista sai vuonna 2009 sairausvakuutuskorvausta noin 2,6&nbsp;% Suomen väestöstä.

### Yhteisvaikutukset
Seuraavilla aineilla on samanaikaisesti käytettynä todettu varfariiniin voimistava vaikutus:

* allopurinoli
* amiodaroni
* amoksisilliini
* argatrobaani
* asetyylisalisyylihappo
* atsapropatsoni
* atsitromysiini
* A-vitamiini
* betsafibraatti
* dekstropropoksifeeni
* digoksiini
* disulfiraami
* doksisykliini
* erytromysiini
* etoposidi
* E-vitamiini
* fenofibraatti
* fenyylibutatsoni
* fepratsoni
* flukonatsoli
* fluorourasiili
* flutamidi
* fluvastatiini
* fluvoksamiini
* gatifloksasiini
* gemfibrotsiili
* grepafloksasiini
* ifosfamidi
* influenssarokote
* interferoni alfa ja beeta
* isoniatsidi
* itrakonatsoli
* kabesitabiini
* karboksiuridiini
* kefamandoli
* kefaleksiini
* kefmetatsoli
* kefmenoksiimi
* kefperatsoni
* kefuroksiimi
* ketokonatsoli
* kinidiini
* kiniini
* klaritromysiini
* klofibraatti
* kloraalihydraatti
* kodeiini
* latamoksefi
* leflunomidi
* lepirudiini
* levofoksasiini
* lovastatiini
* metolatsoni
* metotreksaatti
* metronidatsoli
* mikonatsoli (myös oraaligeeli)
* moksalataami
* moksifloksasiini
* nalidiksiinihappo
* norfloksasiini
* ofloksasiini
* oksifenbutatsoni
* omepratsoli
* parasetamoli (vaikutus ilmenee 1-2 viikon yhtäjaksoisen käytön jälkeen)
* proguaniili
* propafenoni
* propranololi
* rofekoksibi
* roksitromysiini
* selekoksibi
* simetidiini
* simvastatiini
* siprofloksasiini
* sulfafenatsoli
* sulfafuratsoli
* sulfametitsoli
* sulfametoksatsoli-trimetopriimi
* sulfiinipyratsoni
* sulfofenuuri
* sulindaakki
* (anaboliset ja androgeeniset) steroidihormonit
* syklofosfamidi
* tamoksifeeni
* tegafuuri
* tetrasykliini
* tolmentiini
* tramadoli
* trastutsumabi
* troglitatsoni
* tsafirlukasti
* tulehduskipulääkkeet (NSAID) (kuten ibuprofeeni, ketoprofeeni, naprokseeni, diklofenaakki, indometasiini ja piroksikaami)
* (dekstro)tyroksiini
* valproaatti

Seuraavilla aineilla on samanaikaisesti käytettynä todettu varfariiniin heikentävä vaikutus:

* atsatiopriini
* (barbituraatit)
* C-vitamiini
* dikloksasilliini
* disopyramidi
* fenobarbitaali
* griseofulviini
* karbamatsepiini
* kloksasilliini
* klooritalidoni
* klordiatsepoksidi
* merkaptopuriini
* mesalatsiini
* mitotaani
* nafsilliini
* nevirapiini
* primidoni
* rifampisiini
* siklosporiini
* spironolaktoni
* tratsodoni

Myös monet runsaasti K1-vitamiinia sisältävät vihannekset, kuten kaali ja pinaatti heikentävät aineen vaikutusta.

## Rotanmyrkkynä
4-hydroksikumariinit ovat laajalti käytössä rotanmyrkkyinä. Varfariini on hajutonta ja mautonta ja tehokasta syötteihin sekoitettuna. Jyrsijät palaavat syömään myrkkysyöttiä päivittäin, kunnes kumulatiivinen myrkytys alkaa vaikuttaa (arvioidaan olevan noin 1&nbsp;mg/kg/päivä kuuden päivän kuluessa) siten, että rotta kuolee sisäisiin verenvuotoihin. Talkkiin sekoitettuna myrkkyä tarttuu jyrsijän turkkiin ja ihoon josta se eläimen sukiessa joutuu elimistöön.  on 50–500&nbsp;mg/kg. Välittömän myrkytyksen arvo on 100&nbsp;mg/m3 (varfariini; useita lajeja).

Varfariinin käyttö rotanmyrkkynä on vähentynyt tehokkaampien "supervarfariinien", kuten bromadiolonin ja brodifakumin käytön myötä. Toisin kuin varfariini, joka poistuu elimistöstä nopeasti, uudemmat myrkyt kertyvät maksaan ja munuaisiin ja vaikuttavat pitempään.

## Stereokemia
Varfariinilla on kiraliakeskus (merkittu kuvassa tähdellä) ja 2 enantiomeeriä. Lääkkeet ovat rasemaatteja.

## Lähteet

## Aiheesta muualla

*Hengenpelastajalääke varfariini turvallinen käyttö edellyttää ohjausta ja seurantaa
*Fimea: Marevan
*
*Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus (Fimea): Janne Backman, Onko uusilla oraalisilla antikoagulanteilla vähemmän yhteisvaikutuksia kuin varfariinilla? 
*Human Metabolome Database: Warfarin 
*Toxin and Toxin Target Database (T3DB): Warfarin  
*Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG): Warfarin 
*Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG): (S)-Warfarin 
*ChemBlink: Warfarin