Munasarjojen monirakkulaoireyhtymä

**Munasarjojen monirakkulaoireyhtymä** tai **PCO-oireyhtymä** (PCOS) on naisilla esiintyvä oireyhtymä, johon liittyy kuukautiskierron harventuminen, kuukautisvuodon puuttuminen ja pitkittyminen, miestyyppinen liikakarvoitus ja kaljuuntuminen, akne, keskivartalopainotteinen ylipaino ja hedelmättömyys.

Oireyhtymää on myös kutsuttu termeillä *monirakkulainen munasarjaoireyhtymä* (), polykystinen munasarjaoireyhtymä () ja *polykystinen munasarjatauti* (PCOD). PCOS ei kuitenkaan kohdistu vain munasarjoihin eikä kaikilla potilailla ole tavallista enempää munasarjarakkuloita.

PCO-oireyhtymän selittää hormonaalinen häiriö, mutta selviä perussyitä ei tiedetä. 

## Esiintyvyys

PCO-oireyhtymän vallitsevuus on suomalaisilla lisääntymisikäisillä naisilla noin 5–15 %. Maailmanlaajuisesti noin 1,7 %:lla eli 66 miljoonalla naisista oli PCOS (NIH-kriteerit) vuonna 2019. Vallitsevuus kasvoi vuodesta 2010 vuoteen 2019 noin 10 %. 

## Syyt

### Hormonaaliset tekijät

PCO-oireyhtymän taustalla on muutoksia estrogeeneissa, progesteronissa, androgeeneissa, follikkelia stimuloivassa hormonissa (FSH), luteinisoivassa hormonissa (LH), gonadotropiineja vapauttavassa hormonissa (GnRH), antimülleriaanisessa hormonissa (AMH), insuliinissa, IGF-1:ssä ja kasvuhormonissa sekä hormoneja veressä kuljettavista proteiineista ainakin SHGB:ssa ja IGFBP-1:ssä. Myös CYP17-entsyymin häiriöillä tai muilla lisämunuaisten häiriöillä voi olla osuutta oireyhtymän kulussa.

Hyperinsulinemia eli veren korkea insuliinipitoisuus johtuu insuliiniherkkyyden heikentymisestä kaikissa kudoksissa. Insuliini lisää androgeenien eritystä munasarjoista ja LH-eritystä aivolisäkkeestä sekä vähentää SHBG- ja IGFBP-1-synteesiä maksassa.

IGF-1 lisää munasarjojen androgeenisynteesiä insuliinin tavoin.

Veren mieshormonien – etenkin testosteronin, androsteenidionia ja dehydroepiandrosteronisulfaatin (DHEAS) – pitoisuudet ovat usein korkeat. Tämä ns. biokemiallinen hyperandrogenismi aiheuttaa kaikkia PCOS-oireita. Myös sikiökauden androgeenialtistus näyttää lisäävän oireyhtymän riskiä. Follikkelien, teekasolujen ja hilumseudun stroomasolukon määrän kasvu selittää pääasiassa lisääntyneen androgeenituotannon, mutta noin 50 %:lla myös lisämunuaisten androgeenien eritys on lisääntynyt (DHEA, DHEAS, 17-hydroksiprogesteroni).

Estrogeenien kokonaispitoisuus on pitkäaikaisesti korkea ja progesteronin matala. Estrogeeneista estronipitoisuus kasvaa perifeerisen androgeenikonversion myötä, mutta estradiolipitoisuus lähinnä vähenee. LH:n eritys on lisääntynyt, mutta FSH:n joskus jopa vähentynyt. Estrogeenit herkistävät aivolisäkkeen solut GnRH:lle.

SHBG:n lasku lisää vapaan testosteronin pitoisuutta ja IGFBP-1:n lasku vapaan IGF-1:n pitoisuutta.

AMH:n (antimülleriaanisen hormonin) pitoisuus on PCO-oireyhtymässä noin 2–3-kertainen ja koholla jo oireettomassa vaiheessa. Tämä johtuu pääasiassa munarakkuloiden ja granuloosasolujen määrän kasvusta. AMH lisää GnRH-LH-välitteisesti androgeenien eritystä munasarjoissa.
 
### Muut tekijät

Jotkin geneettiset tekijät luultavasti vaikuttavat PCOS:n riskiin ja kulkuun. Suvuttaista esiintymistä on havaittu, mutta periytymistapaa ei tunneta hyvin. Maantieteellisesti PCO-oireyhtymän (NIH-kriteerit) ikävakioitu esiintyvyys on pienin etenkin keski- ja etelä-Afrikassa, itä-Euroopassa ja keski-Aasiassa, ja esiintyvyys suurin länsi-Euroopassa, Yhdysvalloissa, Australiassa ja Japanissa. Liikakarvoitus-oire (hirsutismi) on yleisempi eteläeurooppalaisilla kuin pohjoiseurooppalaisilla tai aasialaisilla. Riskiin vaikuttavia ympäristötekijöitä luultavasti on, mutta näitä ei juuri tunneta.

## Vaikutukset

### Oireet

Oireet ja niiden vaikeusaste vaihtelevat hyvinkin paljon. Vaikeusluokituksia ei käytetä. Oireyhtymä ilmenee yleensä murrosiässä ja on kulultaan krooninen. Karvankasvu voi lisääntyä nopeasti muutaman kuukauden aikana. Oireilla on taipumusta lievittyä noin 40. ikävuoden jälkeen. Spontaania paranemista ei pääsääntöisesti esiinny.

Pääoireisiin kuuluvat seuraavat:
* Kuukautiskierron pidentyminen (yli 35 päivää)
* Kuukautisvuotojen puuttuminen 
* Miestyyppinen liikakarvoitus (hirsutismi): Hirsutismipotilaista noin 90 %:lla on PCO-oireyhtymä, mutta kaikilla PCOS-potilailla ei ole hirsutismia. Hyperandrogenismin selittää PCOS noin 40–80 %:ssa tapauksista. Hirsutismiin viittaa karvoitus erityisesti ylähuulessa, leuassa, rintojen välissä, esiliinamaisesti alavatsalla ja selässä.
* Lapsettomuus eli raskautta ei kehity vuoden yrittämisestä huolimatta. Todennäköisyys yhden lapsen saamiseksi on kuitenkin lopulta sama kuin muilla naisilla – raskaaksi tuleminen vain kestää pidempään tai siihen päästään hoidon avulla. 

Lisäoireita voivat olla seuraavat:
* Miestyyppinen kaljuuntuminen ()
* Pitkittynyt kuukautisvuoto
* Keskivartalolihavuus: väestöstä ja tapauskriteereistä riippuen noin 20–70 % tai keskimäärin noin 50 % PCOS-potilaista on ylipainoisia keskivartalopainotteisesti (painoindeksi yli 25). Huomaa kuitenkin, että ylipainoisuus on hyvin yleistä väestössä yleisesti.
* Akne, ihon rasvoittuminen ja seborrooinen dermatiitti
* Acanthosis nigricans eli ihossa, yleensä taivepaikoissa, esiintyviä tummia läiskiä
* Varsiluomet (fibroma pendulans, engl. *skin tags*)
* Virilisaatio
* Krooninen lantiokipu, joka johtunee ahtaammasta lantioalueesta suurempien munasarjojen takia. Todellista syytä ei kuitenkaan tiedetä.
* Kestoltaan pidemmät PMS-kaudet oireineen, esimerkiksi (turvotus, mielialavaihtelu, lantiokipuja ja selkäkipuja).

### Munasarjamuutokset

Munarakkulat eivät etene ovulaatioon asti (anovulaatio), jolloin toiseen tai molempiin munasarjoihin kehittyy kymmenittäin muutamien millien kokoisia rakkuloita, munasarjat suurenevat noin kaksinkertaisiksi ja niiden pinta muuttuu paksummaksi ja sileämmäksi. Lievässä PCO-oireyhtymässä ovulaatioita tapahtuu silloin tällöin. Limakalvosta tulee helmenvalkoinen. 

Rakkuloiden määrä vähenee iän myötä siten, että terveillä alle 20-vuotiailla kriteerit voivat täyttyä virheellisesti ja iäkkäämmillä PCOS-potilailla taas välttämättä ei. Monirakkulainen munasarjarakenne voidaan nähdä noin 20 %:lla oireettomista naisista. 

Anovulaatio on lapsettomuusoireen pääasiallinen syy, vaikkakin myös kohdun limakalvomuutoksilla voi olla siihen osuutta.

### Sairaudet

Kohonneen verenpaineen riski on noin 2–3-kertainen. Rasva-aineenvaihdunnan häiriö (dyslipidemia) on myös tavallisempaa, erityisesti matala HDL-kolesterolipitoisuus ja korkea triglyseridipitoisuus (hypertriglyseridemia).

PCO-oireyhtymään liittyy myös kohonnut riski useampaan sairauteen, kuten ateroskleroosin aiheuttamat sydän- ja verisuonitaudit, tyypin 2 diabetes (noin 5–10-kertainen riski), laskimotukos (noin 1,5–2-kertainen riski), aivohalvaus (noin 2), kilpirauhassairaudet (noin 3), astma (noin 1,5), masennus (noin 3), ahdistuneisuushäiriö (noin 1,4) ja migreeni (noin 2). Kohtusyövän riski on myös noin 2–6 kertainen, mutta lihavuuden itsenäinen vaikutus voi olla tässä merkittävä. Raskausdiabeteksen riski on kohonnut lähinnä lihavuuden, ja keskenmenon riski lihavuuden ja hyperinsulinemian vuoksi. PCOS voi myöhäistää vaihdevuosi-ikää, jolloin sydän- ja verisuonitautien riski voi kohota odotettua vähemmän. Myös mielenterveysriskit liittyvät lähinnä metaboliseen sairastavuuteen. PCOS-potilailla on myös lähinnä keskivartalolihavuuden vuoksi enemmän uniapneaa.

## Ehkäisy

PCO-oireyhtymän ilmaantumista ehkäiseviä menetelmiä ei tunneta.

## Toteaminen

### Strategia

PCO-oireyhtymän tunnistaminen voi olla oirevaihtelun vuoksi vaikeaa, vaikka tila onkin varsin yleinen. 
Hoitoon hakeutumisen aiheita ovat esim. vaikeat kuukautishäiriöt (erityisesti pitkittyneet vuodot ja ylimääräiset tiputteluvuodot), karvankasvun lisääntyminen muutaman kuukauden sisällä ja lapsettomuus. Myös oireyhtymän epäily herää usein gynekologisella vastaanotolla näistä oireista.

Diagnoosi perustuu haastatteluun, kliiniseen tutkimukseen, gynekologiseen kaikututkimukseen ja verinäytteen laboratoriotutkimuksiin. Huomattavaa on, että diagnoosia ei aseteta, jos kuukautiskierron alusta on vasta alle kolme vuotta.

Muussa tapauksessa diagnoosi voidaan vahvistaa, jos muut syyt on poissuljettu ja havaitaan kaksi seuraavasta kolmesta kriteeristä:
* Kuukautiskierron pituus on pidentynyt (yli 35 päivää) tai vuotoja puuttuu.
* Miestyyppinen liikakarvoitus tai seerumin testosteroni yli viitevälin tai testosteroni-SHBG-suhteen kasvu (engl. *free androgen index*, FAI).
* Monirakkulaiset munasarjat eli munasarjassa yli 20 kpl 2–9 mm:n suuruista rakkulaa tai munasarjatilavuuden kasvu yli 10 ml.

### Poissuljettavat syyt

PCOS voi oirekuvaltaan muistuttaa ainakin kilpirauhastauteja, hyperprolaktemiaa, androgeenejä erittäviä kasvaintauteja, lisämunuaisten toimintahäiriöitä (esim. synnynnäinen lisämunuaishyperplasia eli CAH tai Cushingin oireyhtymä) ja syömishäiriöitä. Nämä suljetaan pois PCOS-epäilyn vahvistamiseksi. Myös valproaattilääkitys voi aiheuttaa oireyhtymää muistuttavan tilan.

Hyperandrogenismin selittää PCOS noin 40–80 %:ssa tapauksista. Harvinaisempia syitä ovat munasarjojen stroomahyperplasia, hypertekoosi, munasarjojen androgeenikasvaimet, myöhäissyntyinen lisämunuaishyperplasia, lisämunuaiskasvaimet, Cushingin oireyhtymä, akromegalia ja idiopaattinen hirsutismi. 

### Kemialliset tutkimukset

Hormoneista testosteroni kannattaa mitata, kun potilaalla on hirsutismia tai aknea. Vapaa testosteroni on tarkempi kuin kokonaistestosteroni. FSH- ja LH-pitoisuuksien mittaaminen auttaa kuukautishäiriön syyn selvittämisessä.

Sydän- ja verisuonitautien riskin arvioimiseksi ja diabeteksen tunnistamiseksi mitataan lipidit eli ainakin kokonaiskolesteroli, HDL-kolesteroli, LDL-kolesteroli ja triglyseridit, ja paastoglukoosi, sekä kahden tunnin sokerirasituskoe, jos potilaalla on riskitekijöitä (lihavuus, diabetesta suvussa, aiemmin raskaudenaikainen diabetes). 

Prolaktiinin mittaaminen sulkee pois hyperprolaktinemian ja TSH:n mittaaminen kilpirauhasen vajaatoiminnan. 17-hydroksiprogesteronin mittaaminen sulkee pois synnynnäisen lisämunuaisen liikakasvun.

### Gynekologinen kaikututkimus

PCO-oireyhtymää tai muuta gynekologista ongelmaa epäiltäessä tehdään yleensä kaikututkimus emättimen kautta mahdollisimman parhaan kuvanlaadun saamiseksi. Vain hyvin korkealla olevat rakenteet täytyy kuvata erikseen alavatsan läpi. 

Monirakkulaisuus näkyy munasarjan kaikukuvassa mustana eli harvakaikuisena helminauhana. Kaikututkimustulos ei yksinään vahvista diagnoosia – erityisesti, kun kuukautisten alkamisesta on noin alle kahdeksan vuotta.

## Hoito

PCO-oireyhtymään ei ole parantavaa hoitoa, mutta oireisiin ja oireyhtymään liittyviin tautiriskeihin voidaan hyvinkin vaikuttaa. Hoito perustuu yleensä lihavuuden hoitoon, liikuntaan ja hormonilääkehoitoon, ja lapsettomuushoidot aloitetaan tavallista varhaisemmin. 

### Seuranta

Lipidien (ainakin HDL- ja LDL-kolesteroli, triglyseridit), verensokerin ja verenpaineen mittaaminen noin 1–2 vuoden välein auttaa havaitsemaan diabeteksen, rasva-aineenvaihdunnan häiriön ja kohonneen verenpaineen aikaisessa vaiheessa ja ehkäisemään niiden aiheuttamia sairauksia. Diabeteksen varhaiseksi toteamiseksi myös kahden tunnin sokerirasituskoe on aiheellinen noin 2–3 vuoden välein, kun potilas on ylipainoinen (painoindeksillä yli 25) tai hänellä on muita diabeteksen riskitekijöitä.

### Elintapahoito

Laihduttaminen normaalipainoon (painoindeksillä 20-25 kg/m2) tai ainakin 5–10 % säännöllistää kuukautiskiertoa, vähentää karvankasvua, vähentää alkuraskauden keskenmenoja ja muita raskausriskejä, vähentää tyypin 2 diabeteksen ja sepelvaltimotaudin riskiä ja muita tautiriskejä sekä lisää ovulaatio-induktiohoidon vaikuttavuutta. Liikunta lisää insuliiniherkkyyttä ja ehkäisee ainakin tyypin 2 diabetesta ja lihavuutta.

### Lääkehoito

Yhdistelmäehkäisypillerit säännöllistävät kuukautiskierron ja vähentävät liikakarvoitusta – poikkeuksena etinyyliestradioli-sytoproteroniasetaatti-yhdistelmän (35 µg) käyttöä ei suositella laskimotukos- ja muiden riskien vuoksi. Keltarauhashormonit, kuten dydrogesteroni, noretisteroni ja lynestrenoli, jaksottain käytettynä (esim. kiertopäivinä 15–24) estävät kohdun limakalvon liikakasvua. Myös antiandrogeeni ehkäisypillerin lisänä (esim. syproteroniasetaatti 50 mg kiertopäivinä 1–10) vähentää miestyyppistä liiallista karvankasvua.

Spironolaktoni annoksella 100–200 mg vuorokaudessa (veren natrium- ja kaliumpitoisuuksia seuraten) vähentää liiallista karvankasvua ehkäisypillerihoitoon yhdistettynä. Metformiini voi elintapahoitoon (ja ovulaatioinduktiolääkkeeseen) yhdistettynä edistää ovulaatioita, hedelmöittymistä ja laihduttamista, lisätä elävänä syntyvien lasten määrää ja vähentää energia-aineenvaihdunnan riskitekijöitä. Metformiini lopetetaan, kun raskaustesti on positiivinen. Lapsettomuushoidoissa käytetään ensisijaisesti aromataasin estäjiä, kuten letrotsolia, jotka estävät estrogeenin tuotantoa munasarjoissa ja lisäävät näin gonadotropiinien eritystä ja munarakkuloiden kasvua. Toissijaisesti lapsettomuuteen on käytetty suoraan gonadotropiineja injektioina.

### Kajoava hoito

PCO-oireyhtymän aiheuttaman lapsettomuuden hoidossa voidaan käyttää toissijaisesti myös munasarjojen polttohoitoa, joka tapahtuu vatsaontelon tähystyksessä. Polttohoidolla on gonadotropiinihoitoa pienempi monisikiöraskauden riski ja halvempi hinta. Jos ovulaatioita ei edelleenkään saada aikaan, mahdollisuutena on koeputkihedelmöitys.

## Historia

PCOS-diagnoosin kriteerit ovat muuttuneet ajansaatossa seuraavasti:
* Vuonna 1990 NIH:n/NICHD:n sponsoroima konsensusryhmä ehdotti, että potilaalla on PCOS, jos hänellä on (1) joko kliinisiä tai biokemiallisia hyperandrogenismin merkkejä, (2) oligo-ovulaatio ja (3) on poissuljettu muita sairauksia, jotka aiheuttaisivat monirakkulaisia munasarjoja.
* Vuonna 2003 Rotterdamissa sijaitsevan ESHRE:n/ASRM:n konsensusryhmä päätti, että PCOS-diagnoosia varten riittää, että seuraavista kriteereistä kaksi kolmesta täytetään: (1) joko oligo-ovulaatio tai anovulaatio, (2) hyperandrogenismi ja (3) monirakkulaiset munasarjat näkyvät ultra-äänellä sekä muut sairaudet tai häiriöt, jotka voisivat aiheuttaa PCOS:ää on poissuljettu.
* Vuonna 2018 julkaistiin ns. muokatut Rotterdamin kriteerit

Nykyiset Rotterdam-määritelmät ovat siis laajempia kattaen myös potilaita, joilla ei ole liikaa androgeeneja. Tutkimuksia tulkittaessa onkin tärkeää tietää, mitä tapausmääritelmää on käytetty, sillä tulokset eivät ole välttämättä yleistettävissä eri kriteerien välillä. 

## Lähteet
* 

### Viitteet

## Aiheesta muualla
* Terveyskirjasto - Munasarjojen monirakkulaoireyhtymä (PCOS)