Epätyypillinen hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä

**Epätyypillinen hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä** (aHUS) on harvinainen, vakava, systeeminen ja hengenvaarallinen sairaus, jonka seuraukset ovat huonot. aHUS-oireyhtymää esiintyy sekä lapsilla että aikuisilla, ja siihen liittyy tromboottista mikroangiopatiaa (TMA). TMA tarkoittaa verihyytymien muodostumista koko kehon pieniin verisuoniin, mikä voi johtaa systeemisiin monielinkomplikaatioihin.  aHUS-oireyhtymää aiheuttaa pääasiallisesti krooninen, hallitsematon aktivaatio komplementtijärjestelmässä, kehon immuunijärjestelmän haarassa, joka taistelee infektioita vastaan ja toimii kehon omana kuolleiden solujen poistokoneistona. Tavallisesti komplementtijärjestelmä säätelee itseään proteiineilla, jotka hillitsevät sen tuhoavia toimintoja, mutta aHUS-oireyhtymässä tämä säätely on häiriintynyt, mikä johtuu enimmäkseen komplementin säätelyproteiinien mutaatioista. Näiden hallintamekanismien häiriöt voivat johtaa komplementtijärjestelmän yliaktivaatioon, mistä taas seuraa vaurioita kehon omille kudoksille. Sairauden nopea diagnosointi ja sopivan hoidon varhainen aloitus parantaa tuloksia ja vähentää TMA:aan liittyviä riskejä ja niistä seuraavia hengenvaarallisia komplikaatioita, kuten munuaisten vajaatoimintaa, halvauksia ja sydänkohtauksia. 

## Termistö
aHUS on HUS-oireyhtymän (hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä) muoto, jonka esiintyvyys on lapsipotilailla vain 5–10 prosenttia kaikista HUS-tapauksista, kun taas useimmilla aikuisilla HUS-potilailla esiintyy aHUS-oireyhtymää. Suurin osa lapsuusajan HUS-tapauksista johtuu Shiga-toksiinia tuottavista Escherichia coli -bakteereista. Tätä muotoa kutsutaan nimellä STEC-HUS (joskus myös D+ HUS). Joissain julkaisuissa aHUS-oireyhtymään viitataan ripulittomana hemolyyttis-ureemisena oireyhtymänä (D- HUS).  Tätä termiä voidaan pitää kuitenkin harhaanjohtavana, sillä jopa 30 prosentilla aHUS-potilaista esiintyy ripulia. On ehdotettu, että D- HUS -termin käyttöä vältetään.

## Epidemiologia
aHUS-oireyhtymä voi olla sporadista tai familiaalista, eikä se vaikuttaisi vaihtelevan roduittain, sukupuolittain tai maantieteellisin alueittain. Kuten on odotettavissakin harvinaisen sairauden ollessa kyseessä, aHUS-oireyhtymän esiintyvyyttä koskevia tietoja on vähän. Eurooppalainen 167 lapsipotilasta sisältävä rekisteri raportoi 3,3 tapausta miljoonaa lasta kohden. Aikuisilla luvut olivat vielä pienempiä. Äskettäinen 214 aHUS-potilasta sisältänyt tutkimus tuotti tulokseksi samantapaisen esiintyvyyden niin lapsilla (41,6 %) kuin aikuisillakin (58,4 %). Orphanet-verkkosivustossa (harvinaisten sairauksien ja harvinaislääkkeiden sivusto) yleisyydeksi mainitaan 1–9 jokaista 1 miljoonaa ihmistä kohden. 

## Patogeneesi
aHUS-oireyhtymää aiheuttaa krooninen, hallitsematon komplementtiaktivaatio, joka johtaa endoteeli- ja pääte-elinvaurioihin. Terveillä ihmisillä komplementtijärjestelmä vastaa patogeenien, kuten bakteerien, virusten ja kehon muuntuneiden solujen, tuhoamisesta sekä solujätteiden poistamisesta. Siihen liittyy 3 eri reittiä: klassinen reitti, lektiinireitti ja vaihtoehtoinen reitti. Kaksi ensimmäistä reittiä muodostuvat immuunikompleksin ja mikrobien sitoutumisen tuloksena. Vaihtoehtoinen reitti taas on jatkuvasti aktiivinen ja aiheuttaa siten jatkuvaa soluja hajottavaa solukalvoja tuhoavaa kompleksia (MAC). Sen vuoksi on olennaisen tärkeää, että keho säätelee komplementtijärjestelmää tiukasti ja siten estää sitä vaurioittamasta terveitä kudoksia ja elimiä. Komplementtia säätelevien proteiinien (esim. CFH, CFB, CFI, MCP, CFHR 1/3 ja trombomoduliini) geneettiset mutaatiot sekoittavat komplementtireitin herkän tasapainon aHUS-oireyhtymässä. Jatkuva, hallitsematon komplementtiaktiivisuus johtaa endoteelisolujen (verisuonten seinämäsolujen) vaurioitumiseen. Tästä seuraava verihiutaleiden ja valkosolujen jatkuva aktivaatio aiheuttaa TMA:ta ja siten verisuonten iskemiaa ja tulehdusta, joka johtaa peruuttamattomaan kudosvaurioon, monielinvaurioon ja usein kuolemaan. Useimpien mutaatioiden penetranssi on noin 50 %, ja ympäristötekijöilläkin vaikuttaisi olevan tärkeä rooli patogeneesissä.

## Kliininen ilmeneminen
aHUS-oireyhtymä ilmenee usein ei-spesifeinä oireina, kuten huonovointisuutena ja väsymyksenä. Yli puolella potilaista on munuaisvaurioita, kuten loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD). Yleisiä esiintyviä merkkejä ja oireita ovat kohonneet kreatiniinitasot, oliguria, turvotus, hypertensio, heikentynyt arvioitu glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus (eGFR) tai proteinuria.
Muissakin elimissä kuin munuaisissa voi ilmetä oireita, kuten seuraavanlaisia sairauden ennakkovaiheita: 
* Kolmanneksella potilaista esiintyy tromboottisia tapahtumia muualla kuin munuaisissa.
* Neurologinen järjestelmä: noin puolella potilaista esiintyy aivoihin ja hermostoon liittyviä merkkejä ja oireita: sekavuutta, halvauksia,  kohtauksiakoomaa, tai aivosairauksia
* Sydän- ja verenkiertoelimistö: kardiomyopatiaa esiintyy jopa 43 prosentilla aHUS-potilaista. Lisäksi on raportoitu sydäninfarkteja (sydänkohtauksia), hypertensiota (kohonnutta verenpainetta) ja diffuusia vaskulopatiaa.
* Ruoansulatusjärjestelmä: 37 prosentilla potilaista esiintyi merkkejä ja oireita ruoansulatusjärjestelmässä: koliittia, vatsakipua, haimatulehdusta, oksentelua, maha-suolitulehdusta, maksan nekroosia tai ripulia.
* Näköön liittyvät komplikaatiot: okulaarinen okkluusio (silmähalvaus) 
* Iho: iholeesiot, haavaumat, petekiaalinen ihottuma
* Keuhkokomplikaatiot.
Joidenkin tilojen vuoksi aHUS-potilailla voi olla suuri riski TMA:n ilmenemiseen. aHUS-potilailla TMA:aa esiintyy esimerkiksi seuraavissa tiloissa:   
* ripuli/maha-suolitulehdus 
* ylähengitystieinfektiot 
* raskauteen liittyvä TMA 
* maligni hypertensio 
* elinsiirtoon liittyvä TMA 
* glomerulopatia 
* yleissairaudet, kuten systeeminen lupus erythematosus (SLE) ja skleroderma 
* maligniteetti.

## Prognoosi
aHUS-oireyhtymää sairastavien potilaiden pitkän aikavälin prognoosi on huono. Jopa 79 % aHUS-potilaista kuolee tai kärsii pysyvästä munuaisvauriosta 3 vuoden kuluessa tukihoidosta huolimatta. 
Munuaissiirtoa harkitaan harvoin ESRD:stä kärsivien aHUS-potilaiden kohdalla, sillä sairauden uusimisen todennäköisyys on suuri ja siirrännäinen menetetään jopa 90 prosentilla potilaista, joille kehittyy uusi TMA.  Tämän seurauksena useimmat ESRD:stä kärsivät aHUS-potilaat joutuvat krooniseen dialyysiin, joka on yhdistetty heikkoon ennusteeseen. Yhdistettyä maksan ja munuaisen siirtoa on yritetty aHUS-potilaille, vaikka tämän monimutkaisen toimenpiteen kuolleisuusriski on suurempi (puolet tapauksista).

## Diagnoosi
aHUS-oireyhtymää ilmenee TMA:n kliinisinä ominaisuuksina (trombosytopeniana, mikroangiopaattisena hemolyysina ja elinvauriona). aHUS ei kuitenkaan ole ainoa sairaus, joka aiheuttaa systeemistä TMA:ta. Tämän vuoksi erotusdiagnoosi on olennaisen tärkeää. Muita pääasiallisia tromboottisia mikroangiopatioita ovat tromboottinen trombosytopeeninen purppura (TTP) ja Shiga-toksiinia muodostavan Escherichia coli -bakteerin aiheuttama hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä (STEC-HUS).
Kun on varmistuttu TMA:n tyypistä trombosytopenian ja mikroangiopaattisen hemolyysin laboratorioarvoilla sekä elinvaurioiden oireiden mittaamisen avulla, sairauden taustalla oleva syy on ehdottomasti selvitettävä. ADAMTS13-aktiivisuutta testaamalla voidaan vahvistaa, onko kyseessä TTP vai aHUS, ja Shiga-toksiinikokeella voidaan havaita STEC-HUS:
* Enintään viisiprosenttinen ADAMTS13-aktiivisuus vahvistaa TTP-diagnoosin.
* Shiga-toksiinipositiiviset ulostenäytteet ja todiste STEC-infektiosta seeruminäytteessä vahvistavat STEC-HUS-diagnoosin. 
* Vähintään viisiprosenttinen ADAMTS13-aktiivisuus ja Shiga-toksiinien puuttuminen ulostenäytteistä lisäävät positiivisen aHUS-diagnoosin todennäköisyyttä.
Jos ADAMTS13-tuloksia ei ole, seerumin kreatiniinitasoja ja verihiutaleiden määrää voidaan käyttää TMA-potilaiden ADAMTS13-aktiivisuuden ennustamiseen. Jos seerumin kreatiniinitaso on >150–200 μmol/l (>1,7–2,3 mg/dl) aikuisilla tai verihiutaleiden määrä >30,000/mm3, vaikean ADAMTS13-puutoksen diagnoosi voidaan lähestulkoon eliminoida, kuten myös TTP.
Vaikka aHUS on pääasiallisesti geneettinen sairaus, 30–50 prosentilla potilaista ei ole tunnistettavaa geneettistä mutaatiota. Sen vuoksi geenitestit ovat epäluotettava vaihtoehto tämän sairauden diagnosoinnissa. Jokaisella geneettisellä mutaatiolla ei ole prognostisia vaikutuksia. Tämän vuoksi, ja koska geenitestejä on huonosti käytettävissä kalleutensa ja tulosten analysoinnin hitauden vuoksi, geenitestaus ei sovellu aHUS-oireyhtymän alkuarviointiin ja hallintaan.

## Hoito
### Plasmanvaihto / plasmainfuusio (PE/PI)
Vaikka PE/PI on säännöllisesti käytössä, sen turvallisuudesta tai tehokkuudesta aHUS-oireyhtymän hoidossa ei ole kontrolloituja tutkimuksia. Joillakin potilailla hematologiset tulokset kohenivat, mutta komplementtijärjestelmän säätelyhäiriö ja TMA säilyivät PE/PI:stä huolimatta muilla potilailla. Tämä voi johtua siitä, että PE/PI ei riitä poistamaan mutantteja komplementtitekijöitä tai korvaamaan puutteellisia tekijöitä, mikä viittaa siihen, että PE/PI johtaa myös vähäiseen kliiniseen vasteeseen. 
American Society for Apheresis antaa PE/PI:lle luokan 2C/heikko -suosituksen aHUS-oireyhtymän hoidossa, mikä johtuu sen käyttöä koskevien todisteiden heikosta tai erittäin heikosta laadusta.

### Krooninen dialyysi
ESRD:stä kärsivät aHUS-potilaat joutuvat yleensä dialyysiin, johon liittyy noin 50-prosenttinen eloonjäämistodennäköisyys. Koska komplementin systeeminen ja hallitsematon aktivaatio jatkuu dialyysihoitoa saavilla aHUS-potilailla,  heidän komplementtiaktiivisuustasonsa on korostuneempi kuin potilailla, joilla ei ole aHUS-oireyhtymää.  Dialyysihoitoa saavilla aHUS-potilailla on edelleen muissa elimissä ilmenevän TMA:n vaara. 

### Transplantaatio
Huolimatta munuaissiirron käyttötaustasta aHUS-potilailla, munuaissiirto ei vaikuta komplementin hallitsemattomaan aktivaatioon, joka johtaa etenevään, systeemiseen TMA:aan. Geneettisestä mutaatiosta riippuen jopa 90 %:lla aHUS-potilaista sairaus uusii munuaissiirron jälkeen. Munuaissiirron jälkeen aHUS-oireyhtymään liittyvä jatkuva hallitsematon komplementin aktivaatio aiheuttaa siirrännäisen menetystä, jota ei voida estää PE/PI:llä useimmissa potilaissa. Yhdistetty maksan ja munuaisen siirto on tarjolla vain hyvin harvoille potilaille, mikä johtuu siirrettävien elinten vähäisestä tarjonnasta. Lisäksi tulehdus ja TMA jatkuvat muissa elimissä ja kuoleman riski on merkittävä, useiden lääkärien ja potilaiden mielestä jopa liiallinen. 

### Ekulitsumabi
Ekulitsumabi on humanisoitu, monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoo solukalvoja tuhoavan kompleksin (MAC) aktivoitumisesta vastuussa olevan komplementin komponentin C5, ja estää siten hallitsemattoman terminaalisen komplementin aktiivisuuden. Tätä nykyä ekulitsumabi on Euroopan unionissa ainoa komplementin estäjä, joka on hyväksytty aikuis- ja lapsipotilaiden aHUS-oireyhtymän hoitoon.  

## Lähteet