Talidomidi

**Talidomidi** (C13H10N2O4) on unilääke ja rauhoittava lääke, jota valmistettiin ensimmäistä kertaa 1953 Länsi-Saksassa, ja neljä vuotta myöhemmin se sai siellä myyntiluvan unilääkkeenä. Suomessa sitä myytiin syyskuusta 1959 joulukuuhun 1961 kauppanimillä *Enterosediv®*, *Noctosediv®*, *Peracon®*, *Prednisediv®* ja *Softenon®*.

Talidomidi tuli nopeasti suosituksi, sillä toisin kuin aikansa käytetyimmät unilääkkeet, barbituraatit, se ei aiheuttanut riippuvuutta. Se ei myöskään ollut myrkyllinen suurinakaan annoksina, joten sitä ei voinut tahattomasti tai tahallisesti yliannostella. Myöhemmin osoittautui, että talidomidin nauttiminen raskausaikana aiheutti merkittäviä sikiövaurioita, ja tapaus tunnetaankin talidomidikatastrofina. Tapauksella oli merkittäviä vaikutuksia sittemmin lääkkeiltä vaadittavaan testaukseen.

Talidomidi on raseeminen glutamiinihappo-analogi. Se koostuu R- ja S-enantiomeereista, joiden välillä tapahtuu jatkuvaa edestakaista muuntumista.

## Talidomidikatastrofi

Tuhansien lasten epäonneksi talidomidin oli myös havaittu helpottavan odottavien äitien raskauspahoinvointia. Jälkikäteen on arvioitu, että talidomidi aiheutti vaurioita ainakin puolelle niistä sikiöistä, jotka olivat altistuneet lääkeaineelle 3.-8. raskausviikolla. Vaurion syntymiseen riittää kerta-altistus. Talidomille altistuneista vastasyntyneistä 40&nbsp;% kuoli, lähinnä vaikeiden sisäelinepämuodostumien vuoksi. Myös sikiövaurioiden aiheuttamien keskenmenojen määrä arvioidaan suureksi. Arvioiden mukaan yli 10&nbsp;000 tai yli 20&nbsp;000 lasta vammautui ja arviolta 80&nbsp;000 kuoli kohtuun.

Tavallisin talidomidin aiheuttama synnynnäinen epämuodostuma oli vauvojen käsien osittainen tai täydellinen puutos. Usein kämmenet sormineen ja jalkaterät varpaineen olivat normaaleja, jolloin raajat muistuttivat hylkeen eviä. Lisäksi monet lapsista olivat sokeita tai kuuroja ja heillä saattoi olla epämuodostumia sydämessä, munuaisissa, ruoansulatuskanavassa ja sukupuolielimissä.

Suomessa vahingot jäivät vähäisemmiksi, koska lääkkeen myyntiluvan käsittely kesti vuoteen 1959 asti. Talidomidivalmisteet olivat reseptilääkkeinä myynnissä Suomessa syksystä 1959 lähtien vuoden 1961 joulukuuhun saakka. Suomessa arvioidaan syntyneen noin 50 sairasta lasta, joilla on talidomidin aiheuttamia sikiövaurioita.  Talidomidia sisältävää yhdistelmävalmistetta oli myynnissä myös käsikauppalääkkeenä. Sitä käytettiin myös sairaaloissa, ja lisäksi lääkäreille jaettiin sitä lääkenäytteinä. 

Yhdysvalloissa lähestulkoon vältyttiin talidomidin aiheuttamilta sikiövaurioilta. Silloin Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston FDA:n virkailijana toiminut Frances Oldham Kelsey kieltäytyi myöntämästä myyntilupaa talidomidi-lääkkeelle, sillä lupaa hakenut yritys ei hänen mielestään ollut osoittanut lääkkeen turvallisuutta. Presidentti John F. Kennedy palkitsikin 1962 Kelseyn talidomidikatastrofin estämisestä USA:ssa.

## Vaikutustapa

Talidomidi hillitsee tehokkaasti tulehduksia, koska se estää tulehdusreaktion käynnistymiseen osallistuvan tuumorinekroositekijän (TNF) muodostumisen. Siksi talidomidi auttaa sellaisiin sairauksiin, joissa tulehduksista aiheutuu vaurioita, kun elimistön oma puolustusjärjestelmä käy ylikierroksilla. Lääkkeen kilpistämää tuumorinekroositekijää tarvitaan lisäksi alkionkehityksessä raajojen ja elinten normaaliin muotoutumiseen, minkä vuoksi talidomidin käyttö raskauden alkuvaiheissa aiheutti epämuodostumia.

Talidomidin eri enantiomeerit toimivat elimistössä eri tavalla. Vain toinen enantiomeereista aiheuttaa sikiövauriot, toisella on alun perin toivottu vaikutus. Hyödyllisiksi luettavat sivuvaikutukset jakautuvat enantiomeerien kesken. Eri enantiomeerit voivat metaboloitua toisikseen, joten sikiön kannalta turvallista talidomidivalmistetta ei nykytietämyksen mukaan voida valmistaa.

## Lääkkeen testaus

1950-luvulla lääkkeiltä edellytettiin ennen myyntiluvan myöntämistä vain eläinkokeita, jotka kuvasivat pääosin yleistä toksisuutta. Sikiön kehitystä koskevia kokeita ei vaadittu.  Talidomidin vaikutusmekanismeista ei tiedetty paljonkaan, ja koska aine oli jyrsijäkokeissa osoittautunut myrkyttömäksi, sen uskottiin olevan turvallinen myös ihmisille. Kun ihmissikiöiden vauriot olivat ilmaantuneet, raportoitiin kuitenkin tutkimustuloksista, joiden mukaan talidomidi aiheuttaa samantyyppisiä epämuodostumia myös apinoille ja kaneille. Talidomidikatastrofia seuranneessa oikeudenkäynnissä selvisi lisäksi, että osa tutkimuksista oli tehty puutteellisesti tai tuloksia oli jopa väärennelty. Sittemmin talidomidi on todettu ongelmalliseksi myös mm. vyötiäisissä, kynsisammakossa, hamsterissa, kanassa, kaloissa ja jopa bakteereissa.

Talidomidin takia monissa maissa (esimerkiksi Suomessa) säädettiin uudet, selvästi tiukemmat kriteerit lääkkeiden myyntiluville. Ei-kliiniset tutkimukset tulivat edellytykseksi myyntiluvan saamiselle, ja testaus vaadittiin tehtäväksi vähintään kahdella eläinlajilla, joista toinen on jyrsijä. Skandaalin seurauksena Suomeen ja muihin maihin perustettiin myös epämuodostuma- ja haittavaikutusrekistereitä. Suomeen perustettiin epämuodostumarekisteri 1962 ja lääkkeiden haittavaikutusrekisteri 1966. Myyntiluvan haltijat ovat nykyään myös velvollisia keräämään tietoa raskaudenaikaista altistumista myyntiluvan myöntämisen jälkeen.

## Talidomidin käyttö nykyään

Vaikka talidomidi poistettiin nopeasti käytöstä, sen vaikutusten tutkimista jatkettiin. Vuosien kuluessa tutkijat yllättyivät, kun talidomidin todettiin tepsivän moneen tautiin, jolla ei ollut mitään tekemistä lääkkeen aiempien käyttötapojen kanssa. 

Ensimmäisestä hätkähdyttävästä havainnosta raportoitiin jo vuonna 1965. Israelilainen lääkäri oli hoitanut lepraa eli spitaalia sairastavan potilaansa maniaa talidomidilla. Tällöin lepraan liittyvät vaikeat iho-oireet olivat yllättäen helpottuneet. Myös muun muassa rakkulaisen suutulehduksen ja useiden sidekudossairauksien oireiden todettiin lievittyvän talidomidikuurilla. Talidomidin havaittiin tehoavan jopa vaikeaan nivelreumaan ja lastenreumaan, kun muu hoito ei auttanut. 

### Talidomidi syövän hoidossa

Talidomidi herätti 1994 myös syöpätutkijoiden mielenkiinnon, kun sen havaittiin ehkäisevän verisuonten muodostumista, joka on välttämätöntä syövän kasvulle ja leviämiselle.

Vuoden 1997 lopulla talidomidin havaittiin joskus tehoavan sellaiseen myeloomaan (plasmasolusyöpä), johon mikään muu hoito ei auttanut.   Muiden syöpien hoidossa talidomidi ei kuitenkaan ole täyttänyt sille asetettuja odotuksia, vaikka sen on todettu helpottavan monilla potilailla syöpään liittyvää riutumista.

Lupaavia tuloksia on saatu AIDS-potilaiden hoidossa, vaikka immuunijärjestelmää hillitsevän lääkkeen ei äkkiseltään arvaisi auttavan immuunipuutokseen.  Talidomidin on todettu muun muassa hidastavan hi-viruksen lisääntymistä  ja vähentävän potilaiden sairaudentunnetta, lihasheikkoutta ja laihtumista. 

### Muut sairaudet

Nykyään talidomidia käytetään joissakin tapauksissa esimerkiksi seuraavien sairauksien ja oireiden hoitoon. 
* AIDS-potilaiden suun ja nielun haavaumat
* Käänteishyljintä (siirretyn kudoksen hyljintäreaktio vastaanottajan elimistöä vastaan)
* Behçetin tauti ja muut suun ja sukupuolielinten haavaumasairaudet
* Haavainen suutulehdus
* Kutiseva, kyhmyinen, krooninen ihottuma
* Kyhmylepra
* Nivelreuma
* ihon punahukan iho-oireet
* Uremiaan liittyvä kutina
* Valoihottuma

### Talidomidin uusi aikakausi

Talidomidille on myönnetty uudelleen myyntilupa EU:ssa huhtikuussa 2008, ja sitä voidaan käyttää rajoitetusti esimerkiksi myelooman (plasmasolusyövän) hoitoon aineen uudisverisuonten muodostumista estävän vaikutuksen vuoksi. Sitä ei kuitenkaan missään tapauksessa saa edelleenkään antaa raskaana oleville naisille.

## Lähteet

## Aiheesta muualla

*Heli Malm & Annukka Ritvanen Talidomidi eilen ja tänään , Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus (Fimea)
*Human Metabolome Database (HMDB): Thalidomide 
*Toxin and Toxin Target Database (T3DB): Thalidomide 
*ChemBlink: Thalidomide 
*Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG): Thalidomide 
*Pentti on talidomidinuori – talidomidinuoren haastattelu 1970-luvulta.