Antagonistinen pleiotropia

**Antagonistinen pleiotropia** eli AP-teoria on teoria ikääntymiselle. Pleiotropiassa yhdellä geenillä voi olla vaikutusta useaan eliön ominaisuuteen. Antagonistisessa pleiotropiassa mutaatioilla voi olla sekä hyödyllisiä, että haitallisia vaikutuksia, lisäksi ne voivat olla yksilölle hyödyllisiä yhdessä elinympäristössä ja haitallisia toisessa. AP:n mukaan ikääntyminen on sivuvaikutus geeneille, jotka valitaan niiden vaikutuksesta yksilön kelpoisuuteen.  

Antagonistinen pleiotropia selittää ikääntymisen, eli seneskenssin kehittyneen sopeumana luonnonvalintaan. Seneskenssi tarkoittaa ikään liittyvää kuolleisuutta ja hedelmällisyyden vähentymistä vanhetessa. Mikäli yksilöitä kuluttavaa seneskenssimekanismia (kuten antagonistinen pleiotropiaa) ei olisi olemassa, luonnonvalinta suosisi hitaasti vanhenevia yksilöitä, sillä tällöin pitkäikäiset yksilöt jättäisivät jälkeensä enemmän jälkeläisiä kuin lyhytikäiset. Luonnossa vanhat yksilöt ovat usein harvassa, mikä kertoo seneskenssimekanismin yleisyydestä.  

AP-teorian kehittäjän, George C. Williamsin mukaan ikääntyminen on kehittynyt, koska luonnonvalinta suosii pleiotrooppisia alleeleja, joiden positiiviset vaikutukset lisääntymiseen ovat suuremmat kuin negatiiviset vaikutukset myöhemmällä iällä. Nämä alleelit liittyvät varhaisessa vaiheessa solun homeostaasiin, mutta myöhemmin elämän aikana solutuhoihin. Kyseisten alleelien aiheuttamat haitat näyttäytyvät välttämättöminä kustannuksina varhaisille hyödyllisille vaikutuksille.  Haitalliset vaikutukset ilmenevät usein vasta lisääntymisen päätyttyä, minkä seurauksena niihin ei kohdistu puhdistavaa luonnonvalintaa.  

## Seneskenssin edellytykset
Williamsin mukaan seneskenssin edellytyksenä on neljä tekijää: (i) Yksilö, jonka somaattisiin soluihin seneskenssi kohdistuu, tuottaa seksuaalisesti tai aseksuaalisesti jälkeläisiä. Sukusoluihin ei kuitenkaan kohdistu seneskenssiä. Nykytutkimuksissa bakteereilla on kuitenkin havaittu esiintyvän seneskenssiä. Tämän havainnon vuoksi ensimmäinen Williamsin edellytys ei ole välttämätön. (ii) Populaatioiden sisällä, joihin luonnonvalinta kohdistuu, on oltava useampia erimuotoisia alleeleja. (iii) Yksilölä täytyy olla pleiotrooppinen geeni, jolla on positiivinen ja negatiivinen vaikutus solun kelpoisuuteen. Vastakohtaisten vaikutusten tulee ilmetä solun kelpoisuudessa eri aikaan eri ikäisessä solussa. (iv) Yksilön todennäköisyys onnistua lisääntymään laskee iän myötä. Tässä edellytyksessä oletetaan, että yksilöt kuolevat omien geenien ulkopuolisista syistä. Mitä kauemmin yksilö on altis geenien ulkopuolisille kuolinsyille, sitä kauemmin on ollut todennäköistä, että se ei selviä seuraavaan lisääntymiseen saakka. 

## Luonnonvalinta ja allokaatiokustannukset
Antagonistisesti pleiotropisiin geeneihin ei kohdistu puhdistavaa luonnonvalintaa, koska niiden hyödyt varhaisessa elämänvaiheessa ovat suuremmat kuin mahdolliset haitat myöhemmin. Luonnonvalinta saattaa jopa suosia näitä geenejä, sillä valinnan vaikutus on vahvinta varhaisessa elämänvaiheessa. Tästä syntyy kelpoisuuden osalta evolutiivinen allokaatiokustannus (engl. trade-off), jossa myöhemmin haittaa aiheuttava geeni säilyy genomissa, sillä ilman sitä kelpoisuus laskisi huomattavasti varhaisessa elämänvaiheessa.  

Hyödyllisten geenien haitat tulevat esiin etenkin lisääntymisen ja pitkäikäisyyden välillä, mutta näyttöä on myös pitkäikäisyyden ja immuunipuolustuksen välisistä antagonistisesti pleiotropisita geeneistä. Antagonistisesti pleiotropisia ikääntymiseen liittyviä geenejä löytyy lähes jokaiselta eliöltä, joka osaltaan selittää ikääntymisen universaalisuutta.  

Esimerkiksi hiivoilta (Saccharomyces cerevisiae, Schizosaccharomyces pombe), sukkulamadolta (Caenorhabditis elegans), banaanikärpäsiltä (Drosophila melanogaster) ja hiireltä (Mus musculus) löytyviä pitkäikäisyyden ja lisääntymisen välisiä allokaatiokustannuksia on tutkittu. Laboratorio-olosuhteissa kasvaneet hiiret ikääntyvät nopeammin kuin luonnossa kasvaneet yksilöt, kun laboratorio-olosuhteissa on valittu nopeammin lisääntyviä sekä suuremman poikuekoon saavuttavia yksilöitä verrattuna luonnossa eläviin hiiriin. Nopeasta lisääntymisestä ja suuresta poikuekoosta on hyötyä aluksi, mutta se kostautuu myöhemmin nopeampana ikääntymisenä. Ihmisillä yksittäisiä antagonistisesti pleiotropisia geenejä ei tunneta, koska geenien vuorovaikutusten selvittämiseen käytetään poistogeenisiä yksilöitä, ja eettisistä syistä tällaisia tutkimuksia ei voida ihmisillä tehdä. Oletuksena on kuitenkin, että tietyt ihmisen geenit ovat samalla tapaa antagonistisesti pleiotropisia kuin esimerkiksi hiiren vastaavat geenit ovat. 

## Mahdollisia esimerkkejä

### Solun seneskenssi ja antagonistinen pleiotropia
Solun vanhenemista on todettu aiheuttavan kromosomaaliset vauriot. Vaurioitunut DNA indusoi solun . Vahingonkorjausmekanismissa solusykli pysäytetään ja pyritään korjaamaan vaurioituneet alueet. Parhaiten dokumentoidut sisäsyntyiset DNA-vaurioiden lähteet, jotka johtavat solun vanhenemiseen, ovat telomeerien loppupäiden kuluminen sekä onkogeenien aktivoituminen. Useimmissa somaattisissa soluissa telomeerit lyhenevät solunjakautumisen yhteydessä ja lopulta ovat liian lyhyitä toimimaan niiden suojaamistehtävissä. Tämä johtaa telomeerien tunnistamiseen DNA-vaurioina ja vahingonkorjausmekanismin aktivoimiseen. Onkogeenit aktivoivat hallitsematonta ja loputonta jakautumista soluissa. Niiden aktivoituessa ilman muita tuumorisupressorigeeniä inaktivoivia mutaatioita, lisääntyminen estyy ja solut käyvät seneskenssin, joka liittyy vahingonkorjausmekanismiin. Tutkijat ovat esittäneet hypoteesin solun seneskenssin ja vahingonkorjausmekanismin mahdollisuudesta olla antagonistisen pleiotropian muotona. Hypoteesi esittää, että tämä hyödyllinen kasvaimia ehkäisevä toiminto voi vähentää kudosten uusiutumiskykyä, mahdollisesti ylittämällä toiminnan alkuperäisen hyödyn. Näkemyksen mukaan, mitä useampi solu käy seneskenssin, sitä vähemmän soluja on käytettävissä korvaamaan menetettyjä soluja vaurioituneissa kudoksissa. Tämä johtaa uudistumiskyvyn heikkenemiseen ja korkeampaan organismin heikkouteen. 

Monisoluisissa organismeissa varhaiset edut solujen nopean kasvun ja syövän tukahduttamisen kannalta ovat kustannuksia myöhäisessä elämän vaiheessa myös niiden funktionaalisten solujen loppumisen, vanhenevien solujen kertymisen sekä somaattisten mutaatioiden lisääntymisen vuoksi. Myöhäisessä elämässä, kun luonnonvalinnan vaikutus heikkenee, genomin ylläpidon lykätyt haitalliset vaikutukset ilmenevät. 

### Vapaiden happiradikaalien teoria ja antagonistinen pleiotropia
Vapaiden happiradikaalien teoria ehdottaa, että ikääntyminen johtuu reaktiivisten happiradikaalien, kuten peroksidien, superoksidien, sekä muiden radikaalien aiheuttamien vahinkojen kertymisestä. Reaktiiviset happiradikaalit ovat pelkistyneitä solun happiaineenvaihduntatuotteita, joita syntyy esimerkiksi soluhengityksessä. Antagonistinen pleiotropia ja vapaiden happiradikaalien teoria kohtaavat esimerkiksi geeneissä, jotka koodaavat NOX (NADPH-oksidaasi) -entsyymiperhettä. NOX-entsyymit katalysoivat anionisten superoksidiradikaalien, •O2− muodostumista, jotka toimivat useissa eri lajeissa, fagosyyteissä, tuottaen oksidantteja patogeenien tuhoamiseksi. Oksidantit toimivat tehokkaasti patogeeneiltä puolustamisessa, mutta hajottavat solujen välistä tilaa ja siinä olevia soluja. Mahdollisia solujen hajoamisesta johtuvia seurauksia ovat esimerkiksi tulehdukset ja autoimmuunireaktiot.
## Katso myös
* Vanheneminen
## Lähteet

## Aiheesta muualla

* Duodecim aikakauskirja: Väistämätön vanhuuskuolema
* Tiede digilehti: Voiko ihminen elää ikuisesti?