AMPA-reseptori

**AMPA-reseptorit** (**AMPAR**) ovat tetrameerisiä ionikanaviin kuuluvia eli ionotrooppisia glutamaattireseptoreita (iGluR), jotka läpäisevät yhdenarvoisia kationeja kuten K<sup>+</sup> ja Na<sup>+</sup>, ja jotkin myös Ca<sup>2+</sup>-kationeja. AMPAR:ien luonnollinen aktivoiva eli agonistinen välittäjäaine on L-glutamaatti. iGluR-ryhmään kuuluvat NMDAR:ät, kainaattireseptorit, ja delta-reseptorit.

Ampakiinit ovat AMPAR:ien toimintaa tehostavia positiivisia allosteerisia säätelijöitä.

1970-luvun lopulla löydettyjä AMPAR:iä kutsuttiin aluksi kviskualaattireseptoreiksi, sillä ne havaittiin omaksi iGluR-ryhmäkseen kviskuaalihapon (eng. *quisqualic acid*) avulla. Happo on valikoiva AMPAR-agonisti, ja sen hermostovaikutukset havaittiin ensi kerran 1974. 1980-luvulla reseptorit nimettiin jälleen happoakin valikoivamman AMPA:n mukaan, jonka aktiivinen enantiomeeri on (S)-AMPA. Aine kehitettiin rasemaattina ensi kerran 1981 iboteenihaposta. AMPA:n lyhenne tulee sen englanninkielisestä nimestä: *α-*'A**mino-3-hydroxy-5-**M**ethyl-4-isoxazole**P**ropionic **A**cid'' – suomeksi tämä on α-amino-3-hydroksi-5-metyyli-isoksatsoli-4-propionihappo.

==Rakenne==
AMPAR:ät ovat tetrameerejä eli ne koostuvat 4:stä [[proteiini]]alayksiköstä. Yksiköt yhtyvät [[Solulimakalvosto|solulimakalvostossa]] ensin dimeereiksi ja sitten tetrameereiksi. AMPAR:ien alayksikköjä on nisäkkäillä 4 (vanhentuneet nimet suluissa):
*GluA1 (GluR1, GluRA)
*GluA2 (GluR2, GluRB)
*GluA3 (GluR3, GluRC)
*GluA4 (GluR4, GluRD)

Näitä koodaavat vastaavasti ihmisillä [[geeni]]t ''GRIA1, GRIA2, GRIA3'' ja ''GRIA4'', jotka ovat vastaavasti [[kromosomi]]en kohdissa 5q31.1, 4q32-q33, Xq25-q26 ja 11q22.

Kukin AMPAR:än muodostava alayksikkö jaetaan 4:ään osaan:
#Solun ulkoinen [[aminoterminaali]]domeeni eli **ATD** (eng. ''amino terminal domain''). Simpukkamainen LBD jaetaan vielä R1- ja R2-puolikkaisiin.
#Solun ulkoinen ligandia sitova domeeni eli **LBD** (eng. ''ligand binding domain''). Simpukkamainen LBD jaetaan vielä S1- ja S2-puolikkaisiin, joiden väliin L-glutamaatti (tai jokin muu ligandi) kiinnittyy. Myös nimiä D1 ja D2 käytetään.
#Solukalvon läpäisevä domeeni eli **TMD** (eng. ''transmembrane domain''). TMD jaetaan vielä osiin M1, M2, M3 ja M4. M2:t ovat kääntyneet kanavan sisään ja voivat vuorovaikuttaa sen läpi kulkevien ionien kanssa.
#Solun sisäinen [[karboksiterminaali]]domeeni eli **CTD** (eng. ''carboxy terminal domain'').

===Alayksikköyhdistelmät===
GluA2 on aikuisilla ihmisillä yleisin yksikkö. Valtaosa AMPAR:istä on heteromeerisiä eli niissä on keskenään erilaisia alayksikkötyyppejä. Hermoston yleisin heteromeeri on GluA1/2-AMPAR, jossa on 2 kpl GluA1-yksikköjä ja 2 kpl GluA2-yksikköjä. Eri yksikköyhdistelmien ilmeneminen vaihtelee riippuen solutyypistä ja eliön elämänvaiheesta.

===mRNA===
Ihmisillä kaikkien AMPAR-alayksikköjen [[mRNA]]:n vaihtoehtoinen [[silmukointi]] voi tuottaa kustakin flip- tai flop-muodon. Näissä on eriävä 38. aminohapon pätkä TMD:n M4-osan jälkeen solun ulkopuolella. Suurin toiminnallinen ero on se, että flip-yksiköt reagoivat glutamaattiin hitaammin ja heikommin kuin flopit.

Vaihtoehtoinen silmukointi CTD:n sekvenssialueelta mRNA:ssa voi ihmisillä tuottaa GluA2- ja GluA4-yksiköistä pitkän (eng. ''long'') tai lyhyen (eng. ''short'') muodon. Lyhyitä muotoja kutsutaan vastaavasti nimin GluA2C ja GluA4C.

GluA2:ien mRNA:t voivat ihmisillä läpikäydä tumassa [[ADAR2]]-entsyymin toimesta Q/R-muutoksen, joka ilmenee TMD:n M2-osassa. [[Adenosiini]] muuntuu entsyymillä oksidatiivisella deaminaatiolla [[inosiini]]ksi, joka lukeutuu [[Translaatio (biologia)|translaatiossa]] väärin [[guanosiini]]na. Muutos riippuu vain GluA2-mRNA:issa olevasta 10 komplementaarisesta [[nukleotidi]]sekvenssistä, jonka geneettinen puutos on kuolettavaa. Muutoksessa koodattu [[glutamiini]] (Q) muuntuu [[arginiini]]ksi (R). Q/R-muutos on mm. aikuisten ihmisten aivosoluissa hyvin yleinen.

Ihmisillä on flip/flop-pätkän lähellä R/G-kohta. ADAR2 voi muuntaa mRNA:ta siten että muodostuvan proteiiniyksikön 764. argiiniini (R) onkin [[glysiini]] (G). Muutos voi tapahtua kaikille paitsi GluA1-yksiköille. Mekanismi on sama kuin Q/R-muutoksessa. G-alayksikköiset AMPAR:ät turtuvat ärsykkeille herkemmin, mutta myös palaavat nopeammin ärsykeherkiksi.

===Post-translaatio===
Translaation jälkeen alayksikköproteiinit voivat läpikäydä väliaikaisempia rakennemuutoksia. Yksikköjen [[C-terminaali]]alueiden tietyt [[seriini]]-, [[treoniini]]- ja [[tyrosiini]]tähteet voivat [[Fosforylaatio|fosforyloitua]]. GluA1:n [[Seriini|S]]831 voi fosforyloitua [[proteiinikinaasi C]]- ja [[CaMKII]]-välitteisesti. S845 voi fosforyloitua [[proteiinikinaasi A]]:n toimesta. Fosforylaation vaikutukset vaihtelevat. Esimerkiksi [[NMDAR]]:ät pystyvät tehostamaan tai heikentämään AMPAR:ien toimintaa pitkäaikaisesti. Viime kädessä ionivirran lisäys tapahtuu mm. GluA1:n S831 fosforylaation kautta, ja heikennys reseptorin solun sisään ottoon johtavan GluA1:n S845 defosfosrylaation kautta.

Kaikkien ihmisten alayksiköiden M2- ja M4-osien solunsisäisillä alueilla on konservoituneet [[kysteiini]]tähteet, joihin voi liittyä [[palmitaatti]]. M2:n [[palmitylaatio]]n saa aikaan GODZ-entsyymi (eng. ''Golgi-associated palmitoyl transferase''). Kaikissa alayksiköissä on 4–6 solun ulkoista aluetta, joissa olevat aminohapot voivat [[N-glykosylaatio|N-glykosyloitua]]. Alueet ovat solun ulkopuolella LBD:n S1-alueella ja ATD:ssä.

==Aktivointi ja säätely==
AMPAR:ien luonnollinen [[agonisti]] on L-[[glutamaatti]], jonka sitoutumisherkkyys näihin on pienempi kuin esimerkiksi [[NMDAR]]:iin. AMPAR:ät aktivoivat ja turtuvat nopeasti agonistien ärsykkeille suhteessa muihin iGluR:iin. Aktivoituessaan AMPAR päästää lävitseen [[Natrium|Na<sup>+</sup>]]- ja [[Kalium|K<sup>+</sup>]]-ioneita aiheuttaen [[depolarisaatio]]n. Usein nämä ionit virtaavat vastaavasti sisään ja ulos solusta. [[Synapsi|Synapsien]] depolarisaatio kasvaa huippuunsa muutamassa mikrosekunnissa, ja palaa perustilaan millisekunneissa. Kanavat läpäisevät muitakin yksiarvoisia kationeja. Esim. GluA1:n läpäisyherkkyys on K<sup>+</sup> ≈ [[Rubidium|Rb<sup>+</sup>]] > [[Cesium|Cs<sup>+</sup>]] > Na<sup>+</sup> ≈ [[Litium|Li<sup>+</sup>]].

GluA2-yksiköt määräävät pitkälti AMPAR:än ominaisuudet. Niitä sisältävät AMPAR:ät eivät mm. läpäise Ca<sup>2+</sup>-ioneita ja niiden kanavavirtaus on suoraan verrannollinen solukalvon jännitteeseen. Taas GluA2-yksikköjä sisältämätön AMPAR läpäisee Ca<sup>2+</sup>-ioneita – tällaisen kanavan ionivirtaus heikkenee ylitettäessä tietty [[kalvojännite]], sillä tietyt sisäsyntyiset polyamiinit salpaavat kanavaa jänniteriippuvaisesti. [[pH-arvo]]n kasvu vähentää AMPAR:ien ärsykeherkkyyttä – vaikutus on suurin flop-GluA1-yksiköiden kohdalla.

AMPAR:ien kanssa vuorovaikuttavat eri proteiinit, mutta eivät välttämättä suoraan aktivaatiossa. AMPAR:ien säätelyyn osallistuvat monet PDZ-motiivin sisältävät proteiinit kuten GRIP (''glutamate receptor interacting protein'') ja PICK1 (''protein interacting with C-kinase-1''). Muita proteiineja ovat mm. NSF (''N-ethylamide-sensitive fusion protein''), AP2 (''adaptor protein 2''), SAP97 (''synapse-associated protein 97''), NARP (''neuronal activity-regulated pentraxin'') ja TARP:it (''transmembrane AMPA receptor regulatory proteins'').

==Sijainti ja roolit==
AMPAR:ät ovat mm. nisäkkäiden aivoissa välttämättömiä ja pääasiallisia nopeiden solutoimintaa kiihdyttävien hermoviestien välittäjiä. AMPAR:iä löytyy kaikista tunnetuista [[hermosolu]]ista ja [[hermotukisolu]]ista, joista ensiksi mainituissa AMPAR:illä on monia postsynaptisia rooleja. Taas presynaptisesti AMPAR:ät mm. säätelevät [[GABA]]:n vapautumista [[korisolu]]jen terminaaleista pikkuaivojen [[Purkinjen solu]]ille. Hermotukisoluissa AMPAR:ät osallistuvat mm. [[astrosyytti]]en glutamaatin välityksen säätelyyn, solun sisäisten kalsiumpitoisuuserojen luomiseen, hermotukisolujen muotoutuvuuteen ja solun ulkoisten ionikoostumuksien säätelyyn.

GluA1:n poisto poistogeenisillä (knockout) hiirillä johtaa niiden [[työmuisti]]n ja oppimiskyvyn heikkenemiseen, muttei vaikuta niiden elinikään. GLuA2:n poisto aiheuttaa [[Homotsygootti|homotsygooteilla]] hiirillä mm. vajaakasvuisuutta, fyysistä heikkoutta, koordinaatiokyvyn heikkoutta ja varhaisen kuoleman. GluA3:ien poiston vaikutukset ovat vähäiset. GluA2:ien Q/R-muutoskyvyn poistavat [[mutaatio]]t aiheuttavat hiirillä [[epilepsia]]a ja kuoleman alle 3:ssa viikossa.

==Ligandit==
**Kilpailevia agonisteja** (vaikutuskohteet suluissa):
*(S)-5-Fluoro[[willardiini]] (AMPAR/KAR)
*(S)-[[AMPA]] (AMPAR/KAR)
*[[Domoiinihappo]] (AMPAR/KAR)
*L-[[glutamiinihappo]] (AMPAR/KAR/NMDAR)
*[[Kaiinihappo]] (AMPAR/KAR)
*L-[[Kviskuaalihappo]] (AMPAR/KAR)

**Kilpailevia antagonisteja** (vaikutuskohteet suluissa):
*[[CNQX]] (AMPAR/KAR/NMDAR:n glysiiniä sitova alue)
*[[DNQX]] (AMPAR/KAR/NMDAR:n glysiiniä sitova alue)
*[[NBQX]] (AMPAR/KAR)

**Ei-kilpailevia antagonisteja** (vaikutuskohteet suluissa):
*[[Argiotoksiinit]] (salpaavat monia polyamiinien säätelemiä reseptoreja: AMPAR/KAR/α7-[[Nikotiinireseptori|nACh]] ym., salpaavat vain AMPAR:iä, joissa ei ole GluA2:ia)
*[[Filantotoksiini]] (salpaa monia polyamiinien säätelemiä reseptoreja: AMPAR/KAR/α7-nACh ym., salpaa vain AMPAR:iä, joissa ei ole GluA2:ia)
*[[GYKI53655]] (AMPAR/KAR)
*[[Jorotoksiini]] (salpaa monia polyamiinien säätelemiä reseptoreja: AMPAR/KAR/α7-nACh ym., salpaa vain AMPAR:iä, joissa ei ole GluA2:ia)
*[[SYM2206]] (AMPAR)

**Positiivisia allosteerisia säätelijöitä''' ovat ampakiinit.

## Lähteet
*

### Viitteet