Myrkyllisyys

**Myrkyllisyys** on aineen kyky aiheuttaa haittaa elävälle organismille. Myrkyllisyys eli toksisuus on erittäin monimuotoinen käsite, jota määrittelee tarkemmin erityisesti hallinnollinen toksikologia ja kemikaalilainsäädäntö. Kemikaaliasetus määrittelee erittäin myrkyllisiksi kemikaaleiksi aineet, jotka hyvin pieninä annoksina aiheuttavat vakavaa haittaa, ja myrkyllisiksi kemikaaleiksi aineet, jotka pieninä annoksina voivat aiheuttaa vakavaa haittaa.

## Myrkyllisyyden käsite
Myrkyllisyyttä luonnehditaan ilmenemisnopeuden, vaikutustavan ja vaikutuskohteen avulla. Myrkyllisyys voi ilmetä kohdeorganismissa äkillisenä, subakuuttina tai kroonisena. Myrkyllisyyttä määrittää myös vaikutustapa, joka voi olla kemiallinen tai fysikaalinen. Myrkyllisyyden vaikutusmekanismi voi olla esimerkiksi hormonaalinen, karsinogeeninen, mutageeninen tai teratogeeninen. Myrkyllisyysvaikutusta voidaan tarkastella myös elin- ja kudoskohtaisuuden sekä solutason näkökulmasta. Myrkyllisyyden käsitteessä on oleellista annos-vastesuhde: mitä pienempi annos aiheuttaa vasteen, sitä myrkyllisempi aine on.

## Myrkyllisyyden voimakkuutta mitataan annos-vastesuhteella

Paracelsus esitti ensimmäisenä, että aineita ei voi luokitella myrkyllisiksi ja ei-myrkyllisiksi, vaan aineen myrkyllisyys riippuu annoksesta. 

Yleisen haitallisuuden periaatetta havainnollistaa se, että lääkkeiden ohella tärkein kuolemaan johtavia myrkytyksiä aiheuttava aine Suomessa on alkoholi, jonka myrkyllisyys on suhteellisen vähäinen mutta annos siihen nähden tavattoman suuri. Myrkky voi olla vaarallinen vain tietyn annoksen yläpuolella, etenkin jos vaikutus perustuu siitä syntyvään aineenvaihduntatuotteeseen. Usein elimistö pystyy neutraloimaan tällaisen aineen tietyyn rajaan asti (esim. yleinen kuume- ja särkylääke parasetamoli). Monille aineille ei tunneta ainakaan tarkkaa rajaa, jonka alapuolella sen annos olisi haitaton (genotoksiset karsinogeenit).

## Ilmenemisnopeus

Myrkyllisyydessä on oleellista se, kuinka nopeasti vaikutus ilmenee. Myrkyllisyys voi ilmetä nopeasti altistuksen jälkeen tai pidemmällä aikavälillä. Akuuttia myrkyllisyyttä on huomattavasti helpompaa tutkia kuin kroonisia vaikutuksia. Akuuttia myrkyllisyyttä on tutkittu monilla koe-eläimillä, usein jyrsijöillä. Kroonista myrkyllisyyttä on tutkittu lähinnä vesitoksikologiassa vesikirpuilla ja kaloilla. Vesiympäristössä altistumismäärää voidaan säädellä helposti pitoisuuksia säätämällä.

### Akuutti myrkyllisyys

Akuutti myrkyllisyys ilmenee nopeasti, kuten esimerkiksi ihmisellä häkämyrkytys pian altistumisen jälkeen. Ainekohtaista akuuttia myrkyllisyyttä testataan eläinkokeilla. Testieliöstä riippuen akuuttia toksisuutta mitataan kuolemalla (kalat ja jyrsijät), liikkumattomuudella (selkärangattomat) ja kasvun pysähtymisellä (levät). Testit voidaan jakaa aikariippuvaisiin ja aikariippumattomiin testeihin. Aikariippuvaiset testit kestävät tyypillisesti 24 h tai 96 h, jolloin mitataan LC50-arvoa tai 48 h tai 96 h, kun mitataan EC50-arvoa. Aikariippumattomissa testeissä eliöitä altistetaan myrkylle ja seurataan, milloin myrkyn vaikutus lakkaa, tai lopetetaan testaus muusta käytännön syystä.

### Krooninen myrkyllisyys

Akuutti myrkyllisyys ilmenee toksisuustesteissä viikkojen sisällä, ja subkrooniset ja krooniset myrkyllisyysvaikutukset ilmenevät tätä pidemmän ajan kuluttua. Muodollisesti kroonista myrkyllisyyttä tutkitaan siten, että se kattaa vähintään 10 % kohdeorganismin odotetusta eliniästä. Kroonisia myrkyllisyystestejä on kehitetty esimerkiksi vesikirpulle (*Daphnia Magna*) ja rasvapäämutulle (*Pimephales promelas*). Ensin mainitun altistamiskoe kestää 21 vuorokautta, rasvapäämutun 275-300 vuorokautta.
Kroonisessa myrkytyksessä vaikutukset tulevat viivästyneesti. Ihmisellä tämä ilmenee alkoholin aiheuttamassa maksakirroosissa tai tupakansavun aiheuttamassa keuhkosyövässä. Viivästynyt toksisuus voi aiheutua siitä, että aine kertyy vähitellen elimistöön, kuten kadmiumin aiheuttamassa munuaisvauriossa. Toksisuus voi seurata pienehköstäkin altistuksesta, jos se on jatkuvaa ja aiheuttaa toistuvaa pientä vauriota kuten alkoholinkäyttö. Se voi aiheutua myös siitä, että haitan itsensä kehittymiseen kuluu aikaa. Tyypillinen tällainen haitta on syövän kehittyminen, joka vahvan karsinogeenin kohdalla voi seurata lyhyestäkin voimakkaasta altistuksesta, mutta toteutua vasta vuosien tai vuosikymmenien päästä.

## Myrkyllisyyden vaikutusmekanismit
Myrkylliset aineet haittaavat jotain elämälle välttämätöntä prosessia. Koska näitä prosesseja on paljon, myös eri aineiden vaikutusmekanismit poikkeavat toisistaan huomattavasti. Yleensä myrkyllisyysvaikutus on kemiallinen, jolloin aineet vuorovaikuttavat toistensa kanssa molekyylitasolla. Toksisuusvaikutus voi olla fysikaalinenkin, jolloin haitta voi ilmetä mekaanisena. Esimerkiksi kemiallisesti inertti helium aiheuttaa suurena pitoisuutena hapenpuutteen. Alla on käsitelty tavanomaisia toksisuustutkimuksen suuntauksia.

### Mutageenisuus
Mutageenit ovat aineita, jotka vahingoittavat solun genomia. Syntynyt vaurio periytyy solun jakautuessa. Altistumista mutageeneille voidaan seurata mittaamalla syntyviä DNA-addukteja (kemikaalin ja emäksen kompleksi)kudoksista ja kromosomimuutoksia esimerkiksi veren lymfosyyteistä. Ionisoivan säteilyn, styreenin, vinyylikloridin ja etyleenioksidin on  todettu aiheuttavan lymfosyyttimuutoksia. Mutaatiot voivat tapahtua sukusoluissa tai somaattisissa soluissa. Sukusolujen mutaatiot ovat perinnöllisiä ja näkyvät vasta seuraavissa sukupolvissa. Toistaiseksi  ei  tunneta  varmuudella  yhtään  kemikaalien  aiheuttamaa  periytynyttä  muutosta, mutta riskiin on suhtauduttava vakavasti, koska sukusoluihin kohdistuvat vaikutukset voivat pitkällä aikavälillä olla paljon tuhoisampia ihmiskunnalle kuin muut viivästyneet vaikutukset. Somaattisiin soluihin kohdistuvista mutaatioista pahin seuraamus on syöpä.

### Karsinogeenisuus
Aineen karsinogeenisuus eli syöpää aiheuttava vaikutus vaatii yleensä pitkän ajanjakson, ennen kuin vaikutus toteutuu. Tämä tekee tutkimuksen haastavaksi. Vahvimmat todisteet aineiden karsinogeenisuudesta saadaan epidemiologisista tutkimuksista. Näissä tutkimuksissa joudutaan ottamaan huomioon useita virhetekijöitä. Helpointa on tutkia työperäistä altistumista karsinogeenisille aineille ja syöpien esiintyvyyttä työntekijöissä.

### Teratogeenisuus
Teratogeenisuus on aineen  kyky aiheuttaa  sikiölle epämuodostumia annoksilla, jotka eivät vahingoita äitiä. Epämuodostuma voi olla rakenteellinen, kuten sydämen rakennevika tai toiminnallinen häiriö kuten hermostoperäiset käyttäytymismuutokset. Aineiden teratogeenisuutta tutkitaan eläinkokeilla, joskaan tuloksia ei voida soveltaa suoraan ihmisiin. Tietoa  ihmiselle  teratogeenisista  aineista  saadaan epidemiologisista  tutkimuksista  ja  tapausselostuksista. Teratogeenisilla aineilla on erilainen kyky aiheuttaa epämuodostumia, lisäksi vaikuttaa annoksen suuruus. Jotkut aineet taas tappavat sikiön, mutta eivät aiheuta epämuodostumia. Vaikka epämuodostumien syntymistä on tutkittu viimeisten vuosikymmenten aikana paljon, epämuodostumien syntymisestä tiedetään yhä vähän.

### Hormonitoiminnan häiriöt

Jotkut kemialliset aineet saattavat häiritä monin tavoin hormonijärjestelmien toimintaa. Ihminen voi altistua tällaisille kemikaaleille elintarvikkeiden, muovimateriaalien, maalien, pesuaineiden ja kosmeettisten valmisteiden välityksellä sekä epäsuorasti ympäristön kautta (ilma, vesi, maaperä). Eläinten altistuminen tapahtuu pääasiassa ravinnon ja veden kautta. Hormonitoimintaa häiritsevien kemikaalien uskotaan vaikuttavan ainakin seuraavilla tavoilla: 

1. Jäljittelemällä elimistön omien hormonien vaikutusta.
2. Estämällä elimistön omien hormonien vaikutuksia.
3. Vaikuttamalla hormonien pitoisuuteen elimistössä. 

Eräät hormonihäiriköt aiheuttavat linnuilla ja nisäkkäillä muun muassa lisääntymis- ja kehityshäiriöitä sekä syöpää. Jo 1960-luvulla alettiin epäillä eräiden ympäristömyrkkyjen (mm. PCB, DDT) aiheuttavan lisääntymishäiriöitä ravintoketjun huipulla olevissa eläimissä. Nämä aineet onkin sittemmin kielletty lähes kaikissa teollisuusmaissa. Useiden epäilyttävien aineiden käyttö on rajoitettua tai kiellettyä EU:ssa.

## Myrkyllisyyden ilmeneminen elimistössä

### Elinkohtainen myrkyllisyys
Elinkohtainen myrkyllisyys on erityinen, määrätyssä kohde-elimessä ilmenevä myrkkyvaikutus. Myrkkyvaikutus voi johtua kerta-altistumisesta tai toistuvasta altistumisesta kemikaalille. Muutokset ilmenevät kudoksen tai elimen toiminnassa, morfologiassa tai  biokemiallisissa toiminnoissa. Muutokset voivat olla myös hematologisia. Yhtä kaikki elinkohtaisilla muutoksilla on merkitystä ihmisen terveydelle. Myrkylliset aineet voivat jakautua hyvin eri tavalla elimistöön ja kohde-elimiin. Näihin vaikuttavat kullekin aineelle tyypilliset ominaisuudet, jotka ovat imeytyminen, jakautuminen, muuntuminen ja erittyminen. Nämä ominaisuudet riippuvat voimakkaasti kunkin aineen kemiallisista ominaisuuksista, kuten rasvaliukoisuudesta. Rasvaliukoisuus vaikuttaa esimerkiksi imeytymiseen ja erittymiseen. Esimerkki aineen muuntumisesta elimistössä on metanoli, joka muuntuu vasta maksassa alkuperäistä ainetta myrkyllisemmäksi formaldehydiksi ja edelleen muurahaishapoksi.

### Myrkytyksen vakavuus
Myrkyllisyyden aikaansaama haitta voi olla voimakkuudeltaan eri asteista. Haitta elimistölle voi olla *rakenteellinen*, jolloin muutokset voidaan nähdä paljain silmin tai mikroskoopilla kudoksen tuhoutumisena tai solujen kuolemana. Esimerkkejä ovat voimakkaiden emästen aiheuttamat ihon syöpymät tai silmävammat, mutta myös esim. alkoholin aiheuttama maksavaurio. 

Useammin vaikutus on kuitenkin *biokemiallinen*, jolloin aine haittaa jonkin entsyymin, välittäjäaineen tai elintoimintoja säätelevän reseptorin toimintaa. Biokemialliset muutokset voivat olla palautuvia, mutta jos niillä on toissijaisia vaikutuksia, voi syntyä pysyviä vaurioita. Tyypillinen on häkämyrkytys, jossa häkä eli hiilimonoksidi estää hemoglobiinia kuljettamasta happea. Tämä vaikutus on täysin ohimenevä ja palautuva, mutta hapenpuute on voinut aiheuttaa aivovaurion, joka on pysyvä.

Kemikaalin vaikutus voi olla myös *toiminnallinen*, jolloin siihen ei voida osoittaa rakenteellista tai biokemiallista syytä. Esimerkkejä ovat liuottimista tuleva huumaantuminen tai päänsärky, hallusinaatiot, sydämen rytmihäiriöt tai suolen toiminnan häiriöt. Toiminnallinenkin toksisuus on usein ohimenevää ja toiminnot palautuvat, mutta vaikutukset voivat olla vakaviakin, jos esim. sydämen rytmihäiriöt aiheuttavat aivojen hapenpuutteen.

## Toksisuus kemikaalilainsäädännössä
Kaikkien aineiden mahdollinen haitallisuus heijastuu lainsäädännössä siten, että vuodesta 1969 voimassa ollut myrkkylaki kumottiin vuonna 1989 ja tilalle säädettiin kemikaalilaki. Kemikaalien hallinnointiin vaikuttavat Suomessa kemikaalilain ohella mm. REACH-asetus ja CLP-asetus.

## Katso myös
* Detoksikaatio
* Farmakologia
* Kosteusvauriomikrobit
* Toksikologia
* Riskinarviointi
* Toksiini
* LD50

## Lähteet

## Kirjallisuutta
* Koulu M, Tuomisto J, Farmakologia ja toksikologia, 8. p., Kustannus Oy Medicina, Kuopio 2012, , myös verkossa http://www.medicina.fi.
* Markku Lahti: Työturvallisuus kemian laboratoriossa (9. painos, Turun yliopisto 2005)
* Klaassen C (toim.): Casarett and Doull's Toxicology: The basic science of poisons, 8. painos. McGraw-Hill, New York 2013. .
* Marquardt H, Schäfer SG, McClellan R, Welsch F: Toxicology. Academic Press, San Diego, CA 1999. .

## Aiheesta muualla
* Myrkytykset ja niiden antidootit