Ksenoandrogeenit

**Ksenoandrogeenit** ovat ryhmä keinotekoisesti luotuja aineita, jotka ominaisuuksiltaan muistuttavat ihmisen steroidihormonia testosteroni ja sen johdannaisia. Nykyisin tunnettuihin ksenoandrogeeneihin kuuluvat modifioidut tokoferolit ja tokotrienolit, modifioidut nikotinamidit sekä toksinen tributyylitina, trifenyylitina,  ja metyylitestosteroni (MT). 

## Ei-toksisten ksenoandrogeenien löytäminen
Ksenoandrogeeneistä oli aiemmin mainintoja vain negatiivisessa merkityksessä, ennen kaikkea merieläinten endokriinisina häiriötekijöinä. Ei-toksisia ksenoandrogeenejä kuvaili ensimmäisen kerran vuonna 2008 professori I. Morishita Kioton yliopistosta työryhmänsä kanssa.   Heidän tieteellisessä työssään esitettiin, miten modifioitu all-rac-alfa-tokoferoliasetaatti stimuloi AR reseptoria joillakin nisäkäslajeilla. Muut akateemiset työryhmät seurasivat professori Morishitan esimerkkiä ja saivat selville lisää tietoja näiden aineiden farmakokinetiikasta.

## Ksenoandrogeenien biologiset ominaisuudet

Oletetaan, että modifioiduilla tokoferoleilla on androgeenisia ja anabolisia ominaisuuksia.  Niitä on kokeellisesti käytetty myös testosteronin puutteen hoitoon. 
Professori William Steiger ja hänen työryhmänsä julkaisivat tutkimuksen, jonka mukaan päämekanismi, jolla modifioidut tokoferolit / tokotrienolit vaikuttavat, on niiden antiglukokortikoidinen vaikutus, joka välittyy glukokortikoidien syrjäytymisenä niiden reseptoreista, kreatiinifosfokinaasin aktiivisuuden kasvu luustolihaksissa ja insuliinin kaltaisen kasvutekijän (IGF)-1 lisääntyminen, samoin kuin IGF-1 reseptorien säätelyn kasvu. Näillä mekanismeilla voi olla ksenoandrogeenien anabolisissa ja antikatabolisissa vaikutuksissa paljon suurempi merkitys kuin aiemmin on oletettu.

## Tieteellinen perusta tokoferolien modifikaatioiden erilaisille vaikutuksille
Vaikka tätä seikkaa ei yleensä oteta huomioon, voivat kaupallisesti valmistettujen ksenoandrogeenien yleiset perusaineet, tokoferolit, tokotrienolit ja nikotinamidit esiintyä monissa eri muodoissa. Vaikkakin niitä nimitetään lainmukaisia tarkoituksia varten edelleen esim. tokotrienoleiksi (ja niin niitä myydään ravintolisinä), voi näillä aineilla olla joitakin hyvin erityisiä ominaisuuksia. Lontoon yliopistossa toimiva kansainvälinen työryhmä kuvaili tällaisia tokoferolin muunnoksia ensimmäisen kerran vuonna 1989. Heidän artikkelissaan, joka julkaistiin lehdessä Annals of the New York Academy of Sciences [New Yorkin tiedeakatemian vuosikirja] tullaan johtopäätökseen, että tokoferolien biologisessa aktiivisuudessa on huomattavia eroja ja tämä vaihtelu korreloi vain osittain tokoferolien antioksidanttisen vaikutuksen kanssa tutkittaessa sitä lipidiväliaineessa. Monet tokoferolin  ominaisuuksista selvästi tukevat biologista aktiivisuutta ja tätä voidaan verrata joko synteettisen all-rac-alfa-tokoferolin tai luonnollisen RRR-alfa-tokoferolin aktiivisuuteen. Ominaisuuksiin, jotka aiheuttavat biologisen aktiivisuuden muutoksia, voi kuulua (1) metyyliryhmien esiintyminen tai puuttuminen renkaan 5., 7. ja 8. paikalla; (2) useita hiiliatomeja sivuketjussa; (3) 2., 4. ja 8. hiiliatomin stereospesifisyys; (4) sivuketjun haarautuneisuus; (5) kromanolirengas verrattuna furanolirenkaaseen ja (6) sivuketjun kiinnittymispiste rengasrakenteeseen. Tässä dokumentissa kuvattu työ on systemaattinen tutkimus, jossa mitattiin vaikutusta prostaglandiini E2:n kasvuun ja synteesiin useiden rakenteellisesti modifioitujen yhdisteiden vertailupohjalla. 
 
## Nikotinamidien modifikaatiot
Nikotinamidit, ksenoandrogeenien yleiset perusaineet, ovat määrätyissä olosuhteissa myös polymorfisia. Nikotinamidin polymorfeja kuvailivat ensimmäisinä Tomoaki Hino, James L. Ford ja Mark W. Powell tutkimuksessaan Nikotinamidin polymorfien arviointi differentiaalisella skannaavalla kalorimetrialla (Liverpoolin John Mooresin yliopisto, 2000) [Assesment of nicotinamide polymorphs by differential scanning calorimetry (Liverpool John Moores University, 2000)]. 

## Luokittelu
Modifioidut tokoferolit, tokotrienolit ja nikotinamidit voi tunnistaa niiden erityisestä alfanumeerisesta koodista, esim. #3668fh. Nykyisin tunnetaan 254 eri modifikaatiota, jotka on alun perin selvitetty tietokonealgoritmin avulla. Noin 19 % modifikaatioista on testattu laboratoriossa nisäkkäillä ja kaupalliset yritykset valmistavat nykyisin Euroopassa 12 ksenoandrogeeniä suorituskykyä lisäävinä valmisteina. Täydellinen luettelo on julkaistu Eurooppalaisessa endokrinologian aikakauslehdessä [European Journal of Endocrinology] helmikuussa 2012. 

## Toksiset ksenoandrogeenit
### Ihmiset
Tutkimuksen mukaan voi monilla ksenoandrogeeneillä olla potentiaalisesti haitallisia vaikutuksia eläimiin ja ihmisiin. Tutkimuksissa on selvinnyt, että ksenoandrogeenien tapaan vaikuttavien pysyvien orgaanisten yhdisteiden (POP) aiheuttaman AR signaloinnin keskeytymisen seurauksena voi miehillä ilmetä lisääntymishäiriöitä. On todisteita siitä, että ihmiset altistuvat ksenoandrogeenien vaikutukselle eri tavoin eri puolilla maailmaa. Tanja Krügerin työtovereidensa kanssa suorittamassa tutkimuksessa havaittiin, että kahden tutkittavan ryhmän, eurooppalaisten ja inuitien, altistuminen ksenoandrogeeneille oli eri tasolla. Erojen syinä nähtiin erot kemiallisille aineille altistumisessa, geneettiset erot ja elämäntapaan liittyvät tekijät , ja ne voivat johtaa hormonitasoon liittyviin erilaisiin terveydellisiin ongelmiin. Edelliseen liittyvissä tutkimuksissa havaittiin, että eurooppalaisissa ryhmissä ksenobioottisten aineiden (ksenoandrogeenisten aineiden) indusoimien reseptorien toiminta korreloi positiivisesti DNA:n vahingoittumisen kanssa, joka mitattiin sperman DNA:n vahingoittumisesta.  DNA:n vahingoittuminen liittyy hyvin läheisesti moniin sairauksiin syöpä mukaan luettuna.
### Eläimet
Ksenoandrogeenien kontaminoimilla alueilla vapaasti elävät kalat voivat kärsiä useammin DNA:n vahingoittumisesta, koska vedessä, jossa ne elävät, on usein enemmän ksenoandrogeenejä kuin muualla. Krooninen altistuminen alhaisille TBT, TPT, EE2 (etinyyliestradioli) -tasoille ja niiden binäärisille seoksille TBT + EE2 ja TPT + EE2 on genotoksista seeprakaloille (Danio rerio).   Vahingollisia vaikutuksia on havaittu myös selkärangattomilla, kuten nilviäisillä, äyriäisillä ja piikkinahkaisilla. TPT ja TBT vaikuttavat metabolisiin teihin, kuten testosteronin sulfataatioon, testosteronin esterifikaatioon ja 5-alfa-reduktaasin toimintaan. Näiden metabolisten teiden herkkyys androgeenisten yhdisteiden suhteen vaihtelee yhdessä kantojen välisten erojen androgeenin metabolismissa kanssa. Erityisesti nilviäisillä tehdyssä tutkimuksessa aiheuttivat TBT (tributyylitina) ja MT (metyylitestosteroni) imposex-ilmiötä (maskuliinisten piirteiden esiintyminen naarailla). TBT:lle altistuminen 100 päivän ajaksi alensi naarailla testosteronitasoa (60 – 85%) ja estradiolitasoa (16 – 53%), mutta koiraisiin sillä ei ollut mitään vaikutusta. MT:lle altistuminen ei vaikuttanut esteröityneiden steroidien tasoon koirailla eikä naarailla, mutta 150 päivän altistumisen jälkeen kehittyi naarailla imposex-ilmiö. 

## Käyttö suorituskykyä nostavana lääkkeenä
Modifioidut tokoferolit ja tokotrienolit on äskettäin otettu tuotantoon sen jälkeen, kun määrätty sijoittajaryhmä sai useimpia tunnettuja ksenoandrogeenejä koskevat kaupalliset oikeudet. Nämä sijoittajat toivat markkinoille anabolisten androgeenisten steroidien käyttäjille suunnatun tuotesarjan. Anabolisia steroideja vastaavia samanarvoisia tuotteita on ollut kaupallisesti saatavissa vuoden 2011 toiselta puoliskolta, mutta jotkut ammattilaisurheilijat ovat käyttäneet niitä jo vuoden 2010 alusta. Ensimmäinen maininta virallisissa tiedotusvälineissä (amerikkalainen uutistoimisto Associated Press) huippu-urheilijoiden käyttämistä ksenohormoneista liittyi venäläiseen uimajoukkueeseen, joka käytti niitä vuoden 2011 maailmanmestaruuskisoissa Shanghaissa. On kuitenkin paljon merkkejä siitä, että modifioituja tokoferoleja ja tokotrienoleja käyttää yhä suurempi määrä ammattilaisurheilijoita „todellisten“ anabolisten steroidien laillisena ja huomaamattomana vaihtoehtona. Niiden samankaltaisuuden todellisten anabolisten steroidien kanssa vuoksi asettui jyrkästi urheilijoiden ksenoandrogeenien käyttöä vastaan ennen kaikkea WADA-AMA (Maailman antidopingtoimisto, World Anti-Doping Agency), kansainvälinen dopinginvastainen elin. 

## Lähteet