Masennuslääkkeet

**Masennuslääke**, myös **antidepressantti** tai **mielialalääke**, on masennusta tai sen oireita lievittämään tai ehkäisemään tarkoitettu lääkeaine. Masennuslääke ei tehoa tavanomaiseen suruun, vaan sen käyttö rajoittuu kliinisen masennuksen hoitoon. Mielialalääkkeitä voidaan käyttää myös ahdistuneisuuden, pelkotilojen, paniikkihäiriön, syömishäiriöiden ja pakko-oireisen häiriön hoidossa.
## Yleisyys
Masennuslääkkeiden käyttö on kasvanut Suomessa vuosi vuodelta. Niitä käytti vuonna 2008 kahdeksan prosenttia suomalaista, ja niitä määrätään etenkin naisille ja vanhuksille. Suomen Psykologiliiton mukaan Suomessa noin miljoona henkilöä käyttää Kelan korvaamia psyykenlääkkeitä, ja pelkästään masennuslääkkeitä käyttää noin 400&nbsp;000 suomalaista.

Lähes 90 prosenttia suomalaisessa erikoissairaanhoidossa hoidettavista vakavaa masennusta sairastavista hoidetaan masennuslääkkeillä sairauden akuutin vaiheen alussa.

## Lääkkeen käyttö
Masennuslääkkeen vaikutus alkaa vähitellen. Sitä tulee käyttää useita viikkoja, että sen vaikutus alkaa. Vasta tämän jälkeen voidaan tietää onko lääkkeestä hyötyä. Haittavaikutukset ovat tavanomaisia lääkkeen käytön alussa. Ne kuitenkin usein menevät pois muutamassa viikossa.

Masennuslääkettä suositellaan käytettävän vielä puoli vuotta sen jälkeen kun masennuksen oireet ovat poistuneet. Liian aikainen lopettaminen voi aiheuttaa masennuksen uusiutumisen. Joillekin henkilöille voidaan suositella masennuslääkityksen käyttöä koko elämän ajan.

Suomalainen Duodecim -lääkäriseura suosittelee, että vaikeita tai psykoottisia masennustiloja hoidettaisiin ensisijaisesti ja kaikissa tapauksissa ilman että lääkehoitoon yhdistetää alkuvaiheessa psykoterapiaa. Masennuslääkkeen valinnassa on huomioitava potilaan ikä, depression vaikeusaste ja oirekuva sekä muut mahdolliset samanaikaiset sairaudet ja lääkehoidot. Lääkehoidon lisäksi on syytä hyödyntää myös psykoterapiaa. Tätä suositusta ei noudateta Suomessa, sillä vain 20 prosentille masennuksesta valittavista potilaista tarjotaan psykoterapiaa.

Masennuslääkkeitä suositellaan Suomessa usein pitkäaikaiseen käyttöön, vaikka niiden pitkäaikaisvaikutuksia ei ole tutkittu. Lumekontrolloitujen kliinisten lääketutkimusten kesto on vain 6–8 viikkoa. Masennuslääkkeiden keskimääräiset käyttöajat ovat silti pidentyneet kaiken aikaa, koska hoitosuositukset ovat kannustaneet pitkiin hoitoihin. Esimerkiksi Lääketieteen kandidaattiseuran julkaisemassa Therapia Fennica -kirjassa suositellaan, että masennuslääkitystä jatketaan vielä puoli vuotta masennuksen akuutin vaiheen mentyä ohi. Kirjan kirjoittajat suosittelevat toistuviin masennuksiin lisäksi pitkäaikaista masennuslääkehoitoa.

### Raskaus ja imetys
Masennuslääkkeiden käyttö voi vaikuttaa vauvan kehittyvään hermostoon raskauden ajan sekä vielä synnytyksen jälkeen. Suurin vaikutus vauvan kehitykseen lääkkeillä on raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana.

Käytön soveltuvuutta raskauden aikana arvioidaan sekä äidin että vauvan näkökulmasta. Äidin henkinen hyvinvointi sekä äidin ja vauvan vuorovaikutus on tärkeää vauvan normaalin kehityksen kannalta. Annostukseksi pyritään valitsemaan riittävä annostus, joka on turvallista myös sikiölle.

### Alkoholin yhteisvaikutukset
Alkoholi voi heikentää masennuslääkkeen tehoa. Sen nauttiminen 3-4 päivänä viikossa pieninäkin annoksina voi heikentää lääkkeen tehoa. Alkoholi voi myös aiheuttaa itsessään huonontaa mielialaa ja hidastaa masennuksesta toipumista.

Alkoholin nauttimista ei lisäksi suositella, koska kaikkia yhteisvaikutuksia ei tunneta. Vanhemman sukupolven masennuslääkkeitä käytettäessä alkoholin nauttiminen voi altistaa sydänsairauksille. Väsyttävien masennuslääkkeiden väsyttävyys voi lisääntyä alkoholin nauttimisen seurauksena.

### Muut sairaudet ja terveydentilat
69 prosentilla jotka käyttävät masennuslääkettä ei ole tosiasiallisesti masennusta, vaan esimerkiksi stressi, suru tai epäilyksiä omasta selviytymisestä.

Joitakin masennuksen hoitoon kehitettyjä lääkkeitä käytetään myös kroonisen kivun hoitoon. SSRI-lääkkeiden seksuaalitoimintoihin liittyviä sivuvaikutuksia hyödynnetään ennenaikaisen siemensyöksyn hoidossa. Sedatiivisia eli rauhoittavia masennuslääkkeitä käytetään myös unettomuuden ja nukahtamisvaikeuksien hoitoon.

### Lemmikkieläimillä
Masennuslääkkeitä on alettu määrätä enenevästi myös kotieläimille, vaikka eläimen alakulon syynä on masennuksen sijaan yleensä kivut tai muut sairaudet.

## Lääkkeiden vaikutustapa

### Aivojen kemiallisen epätasapainon hypoteesi
SSRI-lääkkeet perustuvat 1960-luvulla keksityn aivojen kemiallisen epätasapainon hypoteesiin, joka muuttui 1980-luvulla serotoniinihypoteesiksi. Serotoniinihypoteesin mukaan masennus johtuisi aivojen serotoniinivajeesta. 

Nähdään, että masennus johtuu aivoissa olevien serotoniinin, noradrenaliinin ja dopamiinin vääristä pitoisuuksista. Masennuslääkkeet muuttavat näiden pitoisuuksia ja vähentävät siten masennuksen oireita. Sekä trisykliset että SSRI- ja SNRI-lääkkeet estävät serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinottoa keskushermostossa ja lisäävät siten näiden aineiden pitoisuutta soluvälitilassa ja solukalvoissa. 

Aivokemiallisen masennushypoteesin tueksi on kyetty löytämään vain vähän tieteellistä näyttöä, minkä vuoksi muun muassa sen kehittäjä George Ashcroftin luopui siitä. Lisäksi on käynyt ilmi, ettei SSRI-lääkkeet olekaan niin selektiivisesti serotoniiniin kohdentuvia kuin aluksi ajateltiin. Serotoniinin tai noradrenaliinin määrän ei ole osoitettu olevan vähentynyt masentuneilla, eikä serotoniinin määrä aivoissa korreloi mielialaan myöskään terveillä ihmisillä. Serotoniiniteoriaa vastaan puhuu myös se, että masennuslääkkeiden vaikutukset ilmenevät selvästi vasta useiden viikkojen kuluttua hoidon aloituksesta, vaikka niiden vaikutukset serotoniinin tai muiden monoamiinien pitoisuuteen ovat paljon nopeampia.

Uusimmat tutkimustulokset avaavat uuden näkökulman masennuslääkkeiden vaikutusmekanismiin hermostossa ja tämän tiedon valossa lienee selvää, että depression farmakologiset ja psykologiset hoitomuodot nivoutuvat toisiinsa tiukemmin kuin aiemmin on oletettu. Myös tutkimukset, joiden mukaan antidepressiivisen lääkehoidon yhdistäminen psykoterapiaan antaa parhaat hoitotulokset, tukevat tätä hermoverkkohypoteesia. Se myös selittäisi sen, miksi masennuslääkkeiden terapeuttinen vaikutus alkaa niin hitaasti, vasta useiden viikkojen jälkeen, vaikka niiden vaikutukset monoamiinitasoihin ovat huomattavasti nopeammat.

### Kasvutekijäteoria
Serotoniiniteoria on korvautunut sittemmin ainakin osittain kasvutekijäteorialla, joka mukaan masennuslääkkeiden hoitovaikutus perustuisi niiden kykyyn stimuloida aivosolujen uudismuodostuksen kannalta keskeisten kasvutekijöiden eritystä. Kasvutekijät lisäävät lisää aivojen plastisuutta, mikä antaisi psykoterapialle mahdollisuuden vaikuttaa siihen miten hermoradat jatkossa muodostuvat. Tämä hyödyttäisi kuitenkin vain sitä kahdeksaa prosenttia masennuslääkkeiden käyttäjistä, joka käy terapiassa.

Kalifornian yliopiston David E. Olsonin mukaan masennus ei ole vain aivojen kemiallista epätasapainoa, vaan masennuksen hoidossa on tärkeää muuttaa aivojen hermoverkostoja, jotka säätelevät tunteita.
## Tehokkuus

Nykyisin laajimmin käytetyt masennuslääkkeet ovat vaikutusmekanismiltaan selektiivisiä serotoniinin takaisinoton estäjiä (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI-masennuslääkkeet). Vuonna 2014 julkaistun tieteellisen tutkimusyhteenvedon mukaan SSRI- ja lumelääkkeen välinen ero hoitotuloksessa on kuitenkin vain 4,36  HAM-D-skaalalla yli 28 masennuspistettä tuottavissa erittäin vakavissa masennustiloissa. Lievän ja keskivaikean masennuksen hoitovaste on enää alle 3 pistettä lumelääkettä parempi, joten se alittaa esimerkiksi Britannian kansallisen terveysinstituutin käyttämän hoidon kliinisen merkitsevyyden alarajan. Masennuslääkkeiden kliininen teho verrattuna lumelääkkeeseen on lisäksi suoraan yhteydessä sokkoutuksen purkautumiseen eli mitä suurempi ero lumeen ja lääkkeen aiheuttamilla sivuvaikutuksilla on, sitä suurempi osa potilaista arvaa oikein, syövätkö he plaseboa vai testattavaa lääkettä. Lumevaikutus voimistuu niissä potilaissa, jotka arvaavat syövänsä testattavaa lääkettä lumelääkkeen sijaan.

On olemassa myös viitteitä siitä, että SSRI-lääkkeet eivät tehoa, jos elimistössä on käynnissä puolustusjärjestelmän kehittämä inflammaatio.

Lääkehoito on lievissä ja keskivaikeissa masennuksissa yhtä tehokas kuin psykoterapia mutta näiden yhdistelmä on selvästi tehokkaampaa kuin kumpikin erikseen.

Lääketieteen kandidaattiseuran julkaiseman Therapia Fennica -kirjan kirjoittajien mukaan pitkäaikainen masennuslääkehoito vähentää selvästi toistuvan masennussairauden uusimisvaaraa.

Potilaan psykoottisuus heikentää masennuslääkkeiden tehoa entisestään. Masennuslääkkeen yhdistäminen psykoosilääkkeeseen parantaa Therapia Fennica -kirjan kirjoittajien mukaan merkittävästi psykoottisen depression hoitotuloksia.

Heikosti hoidettavan masennuksen lisähoitona käytetään joskus uusia atyyppisia antipsykootteja, kilpirauhashormonia tai litiumia. Joissain tapauksissa masennusta voidaan hoitaa myös stimulanteilla, kuten bupropionilla.
Masennuslääkkeiden vaikutukset ilmenevät hitaasti, vasta 2–6 viikon kuluttua. Vaikutuksen on todettu kuitenkin nopeutuvan, jos masennuslääkitykseen lisätään tulehduskipulääkitys.

### Lyhyen aikavälin tutkimusnäyttö masennuksen hoidossa
Suurin osa masennuslääkkeitä koskevasta tutkimusnäytöstä pohjautuu lyhytkestoisille tutkimuksille, jotka kestävät vain 4-8 viikkoa. Vuonna 2008 kirjoitetun artikkelin mukaan kaksi silloista meta-analyysiä osoitti, että tutkimustulosten valikoiva julkaiseminen on vinouttanut käsityksiä masennuslääkkeiden tehosta masennuksen hoidossa.

Lääkehoidon kokonaisvaste sisältää myös plasebovaikutuksen, joka muodostaa suurimman osan masennuslääkkeiden lyhytaikaisesta hoitovaikutuksesta. Monien riippumattomien meta-analyysien mukaan lääkehoidon hoidollinen vaste selittyy 82-90-prosenttisesti plaseboefektillä. Masennuslääkkeen ja lumelääkkeen ero on lievissä ja keskivaikeissa masennustiloissa kliinisesti merkityksetön, eikä se riipu käytetyn masennuslääkkeen vaikutusmekanismeista. Lievän ja keskivaikean depression hoidossa plasebon ja masennuslääkkeiden keskimääräinen ero on vain 1,8 pistettä Hamiltonin 52 pisteen arviointiasteikolla kun esimerkiksi Britannian kansallisen terveydenhuoltoinstituutin (NICE) mukaan kliinisen merkitsevyyden raja on määritelty kolmeksi pisteeksi plasebon ja lääkehoidon välillä. Jos yhteispisteiden määräksi tulee 8–16, potilas arvioidaan lievästi masentuneeksi. Vakavan masennuksen raja ylittyy 25 pisteellä. Masennuslääkkeiden keskimääräinen spesifi hoitotulos vastaa siis sitä, että keskivaikean masennuksen oireista katoaisi ainoastaan 9 prosenttia. Ero on vakavissakin masennustiloissa vain 4,36 pistettä. Tämäkin ero johtuu eräiden näkemysten mukaan sokkoutuksen purkautumisesta ja sen korostamasta plasebovaikutuksesta lääkehoitoa syövillä potilailla. Sokkoutumisen purkautumisesta johtuva plasebovaikutus korostuu sitä enemmän, mitä korkeammat pisteet henkilö saa masennusoireita mittaavalla skaalalla. Onkin olemassa jonkun verran tutkimusnäyttöä siitä, että sokkoutus purkautuu hyvin suurella osalla koehenkilöistä. Tätä ei kuitenkaan systemaattisesti tutkita kliinisissä kokeissa.  

Riippumattomien julkaisuharhaa korjaavien meta-analyysien tulosten pohjalta tehdyt havainnot masennuslääkkeiden heikosta keskimääräisestä tehosta tutkijoiden mukaan välttämättä tarkoita, että lääkkeiden hoidollinen vaste olisi yksilötasolla sama kaikille potilaille. On mahdollista, että osa potilaista hyötyy merkittävästi lääkehoidosta ja osa taas ei. Tutkimusten mukaan lääkehoidon hoidollisen vasteen vaihtelu esimerkiksi masennuksen vakavuusasteen mukaan ei kuitenkaan ole niin suuri, että se tukisi tällaista hypoteesia. Tutkijoiden mukaan heikko näyttö ei kuitenkaan sulje pois sitä, että yksilöllistä vaihtelua ei olisi. Siitä ei vain ole löydetty näyttöä tähän asti tehdyissä tutkimuksissa.  

Myös vieroitusoireet tutkimusten mukaan hankaloittavat tutkimusnäytön arviointia, koska potilaat vieroitetaan ennen kokeiden alkua edelliseltä lääkitykseltä usein kohtuullisen nopeasti. Esimerkiksi vuonna 2019 julkaistun tutkimuksen mukaan 78 %:ssa masennuslääkkeitä käsittelevissä satunnaistetuissa kokeissa koehenkilöt vieroitettiin edelliseltä lääkitykseltä alle kahdessa viikossa. Toisen samana vuonna julkaistun tutkimuksen mukaan vieroitusoireiden arvioitiin vaikuttavan psykiatristen oireiden ilmaantumiseen kolmessa neljästä tutkituista kokeista. 

Tutkijat pitävät masennuslääkkeiden hyötyjä pieninä varsinkin, jos ne suhteutetaan niiden aiheuttamiin haittavaikutuksiin. Professori Erkki Isometsän laatiman tutkimuskatsausten yhteenvedon mukaan noin joka kuudes masennuslääkettä käyttävä potilas saa lääkityksestään lumevaikutusta enemmän hyötyä. Masennuslääkkeiden aiheuttama lumevaikutus on niin paljon varsinaista hoitovaikutusta yleisempi, että se mukaan laskettuna noin 60 prosenttia masennuslääkettä käyttävistä potilaista kokee joidenkin masennukseen liitettyjen oireidensa vähentyneen kuuden viikon kuluttua lääkityksen aloittamisesta. Suomalaisen Lääkäriseura Duodecimin laatima Käypä hoito -suositus suosittelee tämän vuoksi masennuslääkkeitä kaikenasteisten masennustilojen hoitoon joko yksinään tai mieluiten terapiaan yhdistettynä. Ainoastaan vaikea-asteisten tai psykoottisten depressioiden alkuvaiheessa ei tule käyttää psykoterapiaa.

Vanhan polven trisyklisten masennuslääkkeiden on todettu olevan jonkin verran SSRI-lääkkeitä tehokkaampia vaikea-asteista masennusta sairastavilla sairaalahoitoa tarvitsevilla potilailla. MAO-estäjiin kuuluva moklobemidi on todettu useissa tutkimuksissa tehokkaammaksi kuin SSRI-lääkkeisiin lukeutuva fluoksetiini.

Masennuslääkkeet eivät sovellu pitkäaikaisen unettomuuden hoitoon, sillä ne menettävät tehoaan säännöllisesti käytettynä siten, että potilaat nukahtavat keskimäärin vain 7 minuuttia nopeammin kuin lumelääkkeen avulla.

### Pitkän aikavälin tutkimukset masennuksen hoidossa
Lyhyen aikavälin satunnaistetuissa plasebokontrolloiduissa kokeissa saatu tutkimusnäyttö on lääketieteellisen hoidon kulmakivi, koska niissä voidaan paremmin kontrolloida muiden muuttujien vaikutus tutkittavan hoitomuodon tuottamaan vasteeseen potilaiden voinnissa. Niiden ongelma on kuitenkin siinä, että ne eivät tuota tietoa masennuksen lääkehoidon pitkän aikavälin hoitotuloksista eivätkä hoitamattoman masennuksen luonnollisesta kulusta. Tätä voidaan pitää ongelmana, koska  masennuslääkkeitä käytetään usein vuosia, jopa vuosikymmeniä. Oletus masennuslääkkeiden masennusta ehkäisevästä vaikutuksesta mahdollisesti myös pitkällä aikavälillä pohjautuukin lyhyemmän aikavälin satunnaistettuihin tutkimuksiin, joiden mukaan masennuslääkkeiltä vieroitetut potilaat sairastuvat tilastollisesti useammin uudestaan masennukseen kuin lääkityksellä pysyvät. Näiden tutkimusten ongelma on kuitenkin monien tutkijoiden mukaan se, että vieroitusoireet itsessään voidaan usein helposti tulkita masennuksen uusiutumiseksi. 

Joidenkin tutkimusten mukaan masennuksen ennuste ennen masennuslääkkeiden käytön yleistymistä oli jopa parempi kuin nykyään huolimatta siitä, että masennuksen diagnostiset kriteerit ovat viime vuosikymmenien aikana laajentuneet ja masennusta sairastavat potilaat kärsivät keskimäärin lievemmästä sairaudesta nykyään kuin ennen lääkehoidon yleistymistä. Esimerkiksi vuonna 2013 julkaistun 14 000 potilasta käsittävän systemaattisen tutkimuskatsauksen mukaan masennusta sairastaneet potilaat toipuivat masennuksestaan hitaammin, mutta potilaiden masennus uusiutui harvemmin ja suurempi osa parantui sairaudestaan kuin nykyään. Tämä tutkimusnäyttö yhdessä monien naturalististen pitkän aikavälin tutkimusten kanssa antavat olettaa, että masennuslääkkeiden teho masennuksen ehkäisyssä ja hoidossa pitkällä aikavälillä on vähintäänkin kiistanalainen kysymys. Esimerkiksi vuonna 1995 julkaistun pitkän aikavälin naturalistisen tutkimuksen mukaan hoidossa olevat masennuspotilaat kärsivät seitsemän kertaa todennäköisemmin työkyvyttömyydestä kuin ei-hoidetut.    

## Mahdolliset haittavaikutukset

### Levottomuus, huonovointisuus ja ärtymys
SSRI-lääkkeet aiheuttavat vähintään 10–15 prosentille potilaista motorista levottomuutta, ahdistuneisuutta, kiihtyneisyyttä tai unettomuutta. SSRI-lääkkeet saattavat aiheuttaa myös vapinaa tai voimakasta hikoilua. MAO-estäjä moklobemidin tavallisimpia haittavaikutuksia ovat pahoinvointi, ärtyisyys, unettomuus ja päänsärky.

### Lihominen
Kaikentyyppisten masennuslääkkeiden käyttö aiheuttaa usein lihomista. Se liittyy niin trisyklisiin masennuslääkkeisiin, Mirtatsapiinin ja mianseriinin kuin SSRI-lääkkeisiinkin. Painonkasvusta osa voi myös johtua myös mielialan kohenemisesta, kun ruoka alkaa jälleen maistua. 

Fluoksetiinia (mm. tuotemerkit Prozac) markkinoitiin aluksi painonalennuslääkkeenä, mutta vaikka potilaiden paino aluksi keventyikin, kääntyi paino puolen vuoden kuluttua aloittamisesta nousuun ja potilaat saivat takaisin kaikki menettämänsä kilot. Bupropioni saattaa aiheuttaa lääkkeistä vähiten painonkasvua.

Mirtatsapiini lisää masennuslääkkeistä taas eniten lihomista ja paino kasvaa yleensä nopeasti ja paljon. Lääke lisää potilaalla ruokahalua jopa siinä määrin että sen käyttöä anoreksian hoidossa on mietitty. 

### Seksuaalitoimintojen häiriöt
SSRI-lääkkeet aiheuttavat seksuaalitoimintojen häiriöitä jopa 60–98 prosentille potilaista. SSRI-lääkkeiden ja trisyklisten lääkkeiden aiheuttamat seksuaalitoimintojen häiriöt ilmenevät seksuaalisen halun ja kyvyn vähenemisenä tai katoamisena, tuntohäiriöinä tai orgasmikyvyttömyytenä ja ejakulaationvaikeuksina. Sukupuolielämän häiriöt saattavat jäädä pysyviksi, vaikka lääkitys lopetettaisiin

Aivojen serotoniinitasapainoon vaikuttavan mielialalääkkeen käytöllä raskauden tai nuoruusiän aikana saattaa olla pysyviä vaikutuksia lapsen tai nuoren seksuaaliseen kehitykseen. Masennuslääkkeet voivat myös aiheuttaa priapismia tai klitorismia, jotka saattavat johtaa pysyvään orgasmikyvyttömyyteen.

### Kasvanut riski tiettyihin sairauksiin
Kaikkien masennuslääkkeiden käyttö lisää luunmurtumien riskiä. SSRI-lääkkeet voivat lisätä vatsa- ja pohjukaissuolen haavojen vuotoa tai muuta verenvuotoalttiutta. Trisykliset masennuslääkkeet voivat häiritä sydämen toimintaa. SNRI-lääkkeet voivat aiheuttaa trisyklisten masennuslääkkeiden tavoin antikolinergisia sivuvaikutuksia. 

Tutkimuksissa on havaittu viitteitä raskausajan masennuslääkkeiden käytön yhteydestä ennenaikaiseen synnytykseen, alhaiseen syntymäpainoon sekä lapsen merkittäviin epämuodostumiin.

### Kipuaistin turtuminen
Masennuslääkkeillä on vaihtelevassa määrin yleistä kipuaistia turruttavaa vaikutusta. Etenkin trisyklisten masennuslääkkeiden ja duloksetiinin käyttäjille pitäisi järjestää säännöllinen hammaslääketieteellinen seuranta, koska lääkitys voi johtaa siihen, että hammasmätä vaurioittaa hampaita ilman että hampaat oireilevat. Masennuslääkkeet saattavat myös vähentää syljeneritystä. ja heikentää verenkiertoa, mikä osaltaan lisää hammasvaurioiden riskiä.

Monet masennuslääkkeet vaimentavat tuntoaistin toimintoja, kuten kipuimpulssin kulkeutumista hermoradoissa.

### Tunne-elämän latistuminen
Masennuslääkkeiden pitkäaikaiskäyttöön raportoidaan usein myös liittyvän yleistä tunne-elämän latistumista.

### Lisääntynyt itsemurhariski
Myös itsemurha-ajatuksia saattaa esiintyä, jonka takia Lääkelaitos ei suosittele SSRI-lääkkeitä fluoksetiinia lukuun ottamatta alle 18-vuotiaille.

Itsemurha on lisäksi monen tekijän summa, joka ei liity pelkästään lääkitykseen. Itsemurhan tehneet ovat kärsineet masennuksen lisäksi tyypillisesti myös päihdeongelmista ja heidän saamassa hoidossa on ollut usein suuria puutteita. Itsemurhien väheneminen saattaa liittyä siihen, että ihmiset hakevat ja saavat masennukseen aiempaa enemmän hoitoa. Myös masennukseen liittyvä stigma on pienentynyt, koska masennuksesta on alettu puhua yhä enemmän julkisuudessa. Suomessa toteutettiin lisäksi valtakunnallinen itsemurhien ehkäisyprojekti vuosina 1986–1996.

## Käytön lopettamisen vieroitusoireet
Kaikki masennuslääkkeet voivat aiheuttaa lopetuksen tai annoksen vähentämisen yhteydessä ilmaantuvia vieroitusoireita. SSRI-lääkkeet aiheuttavat kuitenkin enemmän vieroitusoireita kuin trisykliset. SSRI- ja SNRI-lääkkeet eivät kuitenkaan aiheuta riippuvuutta.

Tutkimusten mukaan 56 prosenttia masennuslääkkeiden käyttäjistä saa vieroitusoireita yrittäessään lopettaa niiden käytön ja 46 prosenttia kuvaa niitä vakaviksi. Oireet kestävät viikkoja tai jopa kuukausia, ja niiden vakavuus ja kesto korreloivat todennäköisesti sen kanssa, kuinka kauan masennuslääkkeitä on käytetty. Mahdollisten vieroitusoireiden vähentämiseksi masennuslääkkeiden käyttöä tuleekin yleensä vähentää hitaasti ja pieni annos kerrallaan. Vieroitusoireet kestävät useimmiten muutamia viikkoja, toisinaan jopa 2–3 kuukautta tai kauemmin.

Raskausajan mielialalääkkeen käytön myötä voi sikiöllä tai vastasyntyneellä esiintyä voimakkaita vieroitusoireita lääkkeen käytön lopettamisen yhteydessä tai synnytyksen jälkeen.

Masennuslääkkeiden käytön lopettaminen voi aiheuttaa esimerkiksi seuraavia vieroitusoireita: ripuli, pahoinvointi, päänsärky ja muut kivut, hikoilu, sydämentykytys, pyörrytys, huimaus, tuntohäiriöt (esim. tuntemukset neuloista tai sähköiskuista), kutina, vapina, tasapainohäiriöt, lihasjäykkyys, lihaskouristukset, muistihäiriöt, ärtymys, kiihtymys, unettomuus, sekavuus, ahdistus, alakulo, itkuisuus, väsymys.

Vieroitusoireet eivät ole osoitus jatkuvan lääkkeen käytön tarpeellisuudesta tai uudelleen alkavasta masennuksesta, vaan merkkejä siitä, että elimistö yrittää sopeutua lääkkeen käytön lopettamiseen. 

Vieroitusoireistoa on syytä epäillä etenkin seuraavissa tapauksissa:
* Jos oireet alkavat lyhyen ajan kuluttua lääkkeen lopettamisesta tai annoksen pienentämisestä.
* Jos oireet lakkaavat lyhyen ajan kuluessa siitä kun on palattu alkuperäiseen annokseen.
* Jos ilmenee sellaisia oireita, joita ei ollut ennen hoidon aloittamista (esimerkiksi tuntemuksia neulanpistoista tai sähköiskuista, kutinaa, fyysistä kipua tai flunssaista oloa).

## Masennuslääkkeiden luokittelu
Antidepressantit jaetaan karkeasti vanhan polven trisyklisiin masennuslääkkeisiin ja uuden polven SSRI-lääkkeisiin (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor), joiden lisäksi on edellä mainittuihin ryhmiin kuulumattomia lääkkeitä. Venlafaksiini, duloksetiini, tratsodoni kuuluvat SNRI-lääkkeisiin (Serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor). Reboksetiini on puolestaan NRI-ryhmän (Norepinephrine reuptake inhibitor) lääkeaine. Lisäksi on olemassa NaSSA-ryhmään (Noradrenergic and specific serotonergic antidepressant) kuuluvia masennuslääkkeitä kuten mirtatsapiini ja mianseriini. Toisen sukupolven MAO-estäjiin lukeutuu moklobemidi. Kaikki edellä mainitut masennuslääkkeet toimivat periaatteessa samalla tavalla, eli lisäävät keskushermoston välittäjäaineiden serotoniinin ja noradrenaliinin määrää. MAO-estäjät vaikuttavat lisäksi muihin välittäjäaineisiin, kuten dopamiinin.

Saksassa masennuslääkkeenä käytetään mäkikuismaa. Mäkikuisman on todettu olevan lievän ja keskivaikean depression masennuksen hoidossa tehokkaampi kuin lumelääke ja yhtä tehokas kuin pienet annokset trisyklisiä masennuslääkkeitä.  Saksassa mäkikuisma on lääkäreiden yleisimmin määräämä luontaistuote masennuksen hoitoon. 

## Kritiikkiä
Masennuslääkkeiden teho on tutkimusten mukaan hyvin vaatimatonta. Tulos johtuu joko siitä, että masennuslääkkeistä aidosti hyötyvien potilaiden määrä on pieni tai siitä, että niiden tehossa on kyse lumevaikutuksesta, joka tehostuu lääketutkimuksissa, koska potilaat arvaavat sivuvaikutusten johdosta saavansa tutkittavaa lääkettä lumeen sijaan.

Käsitys lääkkeiden tehosta masennuksen hoidossa johtuu sitä, että lääkeyhtiöt ovat julkaisseet valikoivasti vain sen osan tekemistään tutkimuksista, joiden mukaan lääkehoidosta on ollut hyötyä masennuspotilaille. Kun kaikki tutkimukset otetaan mukaan meta-analyyseihin, tuloksena on, etteivät masennuslääkkeet tehoa kuin hieman lumelääkettä paremmin lievään masennukseen, mikä saattaa johtua siitä, että masennuslääkkeiden sivuvaikutukset tehostavat niiden aiheuttamaa lumevaikutusta. Etenkin SSRI-lääkkeiden teho on heikko. Masennuslääkkeiden teho on parempi vaikea-asteisessa masennuksessa, mutta se saattaa johtua siitä, että lumevaikutus tehoaa paremmin vaikea-asteiseen kuin lievään masennuksen. Toinen mahdollinen selitys on se, että on olemassa pieni joukko potilaita, jotka hyötyvät aidosti masennuslääkkeistä. On olemassa myös viitteitä siitä, että SSRI-lääkkeet eivät tehoa, jos masennuksen taustalla on elimistön puolustusjärjestelmän kehittämä inflammaatio.

Psykologi Aku Kopakkala arvosteli mielialalääkkeiden käyttöä Ylen MOT-ohjelmassa toukokuussa vuonna 2014. Kopakkala sanoi: "Näitä lääkkeitä käytetään ikään kuin me tietäisimme, mitä niistä seuraa." Hän toimi tuolloin Mehiläisen kuntoutusjohtajana. Julkisen arvostelun jälkeen Mehiläinen irtisanoi Aku Kopakkalan. Kopakkala on jatkanut myöhemminkin mielialalääkkeiden arvostelua ja kyseenalaistamista. Hän kertoo Mielipalveluiden artikkelissaan mielialalääkkeiden aiheuttavan fyysistä riippuvuutta. Ihmisen keho joutuu mielialalääkkeitä käytettäessä sopeutumaan varsin poikkeuksellisiin välittäjäainepitoisuuksiin ja seurauksena keho muuttaa toimintaansa mm. vähentämällä reseptorien määrää.

## Masennuksen lääkehoidon historia

### Antiikki

Antiikin Egyptin lääketiede oli kehittynyttä ja siellä osattiin tehdä muun muassa kirurgisia leikkauksia. Mielen toimintojen ymmärrettiin keskittyvän aivoihin, mutta mielen sairauksien ajateltiin johtuvan hengistä tai jumalan tyytymättömyydestä. Masentuneita ohjeistettiin  ilmaisemaan itseään maalaamalla, osallistumalla tansseihin tai seuraamalla konsertteja, jotta heidän vointinsa parantuisi.

Antiikin Kreikassa oli paljon erilaisia lääkkeitä mielen sairauksiin. Hoidon päämääränä oli kuitenkin enemmänkin hoitaa fyysisiä oireita ja ihmistä kokonaisuutena, kuin keskittyä henkisiin ongelmiin. Hoidossa käytettiin usein psykedeelisiä ja euforisia aineita, joiden nähtiin olevan tie ulos masennuksesta. Hypnoottisten aineiden, kuten rohtomandraken, oopiumiunikoiden ja hullukaalien nähtiin viilentävän potilaan aivoja. Potilaita rauhoitettiin tarvittaessa nukuttavilla aineilla. Muita yleisesti käytettyjä lääkeyrttejä olivat mustat ja valkeat jouluruusut, strykniinipähkinät, frankinsensi ja mäkimaitteet. Yrtit yleisesti lisättiin viinin joukkoon, mutta joitain lääkkeitä poltettiin. Yliannostuskuolemat hoidossa eivät olleet tavattomia.

### Keskiaika

Lääketiede Euroopassa perustui humoraalioppiin yli kahden tuhannen vuoden ajan. Kehossa ajateltiin olevan neljää nestettä: verta, limaa, keltaista sappinestettä ja mustaa sappea. Terveellä ihmisellä ne olivat tasapainossa. Masentuneen mielialan, jota kutsuttiin melankoliaksi, ajateltiin johtuvan liiallisesta mustan sapen määrästä - nesteestä jota humoraaliopissa ajateltiin olevan kehossa.

Veren uskottiin kuljettavan nesteitä kehossa, joten hoitona verta poistettiin kehosta kuppaamalla tai iilimadoilla. Hoidoissa käytettiin myös laksatiiveja ja oksennusta aiheuttavia aineita. Melankolian hoidossa käytettiin muun muassa *Hiera Logadii -*laksatiivia, joka koostui aaloeista, vaaleajouluruususta ja kolokvinttikurkusta. Hoidossa käytetty laksatiivi *Confectio Hamech* valmistettiin raparperista, sennasta ja amblapuun hedelmästä. Oksentamista aiheuttiin myös tupakkaa syöttämällä.

Mielen sairauksien hoidossa kuitenkin käytettiin pääasiassa lääkkeiden sijasta henkistä ja fyysistä väkivaltaa, vankityrmään eristämistä sekä jääkylpyjä, joilla haluttiin järkyttää ihminen hulluudesta takaisin järkeväksi.

### 1800-luvun oopiumin käyttö

Humoraaliopin käyttö jatkui vielä 1800-luvulla. 1800-luvun vaihteessa ensimmäiset mielisairaalat alkoivat vähentää väkivallan käyttöä. Mielisairaaloissa alettiin myös käyttää oopiumia lääkkeenä, kun se yleistyi Euroopassa 1700-luvulla. Sitä määrättiin muun muassa unettomuuteen.

Sigmund Freud julkaisi vuonna 1884 kokaiinin lääkekäyttöä käsittelevän artikkelin, minkä jälkeen alkoi kokeilla sitä itse. Hän havaitsi kokaiinin auttavan omiin masennuskohtauksiinsa. Freud alkoi kuitenkin epäillä vuoden 1887 jälkeen, että kokaiinin käyttöön liittyisi vakavia haittavaikutuksia ja katui myöhemmin virheelliseksi osoittautunutta oletustaan sen hyödyllisyydestä. Kokaiini toimii keskushermostossa myöhemmin kehitettyjen masennuslääkkeiden tavoin estäen serotoniinin, dopamiinin ja noradrenaliinin takaisinottoa hermosoluun. Sittemmin on havaittu, että kokaiinin masennusta lievittävä vaikutus on väliaikainen ilmiö ja että masennuksen paheneminen kuuluu kokaiinin pitkäaikaisvaikutuksiin.

Opioideja ja amfetamiineja käytettiin yleisesti masennuksen hoitoon aina 1950-luvulle asti. Niiden käyttöä alettiin säännöstellä niiden sivuoireiden ja riippuvuutta aiheuttavan luonteen vuoksi.

Luonnon yrttiä mäkikuismaa oli käytetty helpottamaan masennusta vuosisatoja. Sen käyttö masennuksen hoidossa väheni 1800- ja 1900-lukujen myötä yleisesti maailmalla, paitsi Saksassa, jossa käyttöä yhä jatkettiin ja yrttiä alettiin pakata lääkkeen muotoon.

### Rauhoittavien lääkkeiden keksiminen

1940-luvun puolivälissä Frank Berger ilmoitti havainneensa mefenesiinillä olevan rauhoittavia ominaisuuksia ilman nukuttavaa vaikutusta. Vaikutuksen kesto oli kuitenkin lyhyt ja vaikutus vähäinen. Mefesiinihavainnon innoittamana Berger kehitteli kollegansa kanssa Carter-Wallace-lääkeyhtiössä meprobamaatin (tuotenimi Miltown). Lääkkeestä tuli myyntimenestys, vaikkei tutkimuksissa voitu osoittaa lääkkeen vaikuttavan millään tavoin.

Miltownin myyntimenestys houkutteli lääkeyhtiö Hoffmann-La Rochen kehittelemään kopion lääkkeestä. Tehtävän saanut tutkija Leo Sternbach huomasi vahingoissa atsovärien aiheuttavan toivotun vaikutuksen. Tämä johti klooridiatsepoksidin keksimiseen 1950-luvun puolivälissä, joka oli ensimmäinen tunnettu bentsodiatsepiini. Hoffmann-La Roche toi sen myyntiin 1960. Sitä seurasi diatsepaami vuonna 1963, joka tunnetaan myös Valium-tuotenimellä. Lääkkeiden mainostettiin Yhdysvalloissa ratkaisuksi jokapäiväiseen arjen jännitykseen. 

Vuoteen 1977 mennessä bentsodiatsepiineistä oli tullut maailman eniten määrätty reseptilääke. Niiden havaittiin auttavan ahdistuksessa sekä ahdistuneessa masennuksessa. 1980-luvun puolivälissä rauhoittavia bentsodiatsepiineja määrättiin masennuksen hoitoon yhtä paljon kuin trisyklisiä masennuslääkkeitä, vaikka jo 1980-luvun tutkimuksissa niillä ei oltu havaittu masennusta vähentävää vaikutusta.

### Ensimmäiset masennuslääkkeet (monoamiinioksidaasin estäjät)

Toisen maailmansodan jälkeen 1940-luvun puolivälissä ei ollut olemassa tehokkaita lääkkeitä skitsofrenian ja masennuksen hoitoon. Sodan jäljiltä lääkeyhtiöt ostivat suuret varastot sotateollisuudelta ylijäänyttä rakettipolttoainetta, hydratsiiniä, lääkkeiden kehittelyä varten. Aineesta kehiteltiin ensimmäinen masennuslääke, iproniatsidi. Sen teho perustui monoamiinioksidaasin estämiseen (MAOI).

Iproniatsidin havaittiin parantavan potilaiden vointia, joskin ei oltu varmoja liittyikö se parempaan ravintoon. Liian suurien annosten havaitiin aiheuttavan psykoottista käyttäytymistä. New Yorkin Staten Islandin Sea View Hospital -sairaalassa tehty koe herätti ihmisten kiinnostuksen lääkettä kohtaan. Lehtien kuvissa esiteltiin potilaita, jotka nauttivat elämästä ja kerrottiin potilaiden tanssivan kipeänäkin. Psykiatri Nathan S. Kline kokeili antaa lääkettä masentuneille ja mainosti sitä "psyykkisenä energisoijana".

Iproniatsidi vedettiin myöhemmin pois myynnistä, koska sen havaittiin olevan myrkyllistä maksalle. Tilalle tuli muita monoamiinioksidaasin estäjiä. Niiden käyttö on vaativaa, koska potilaan tulee terveyssyistä noudattaa tiukkaa ruokavaliota ja välttää tyramiiniä, jota on muun muassa juustossa, hapanmaitotuotteissa, useissa hedelmissä ja kasviksissa, kahvissa, teessä ja useimmissa lihatuotteissa sekä palkokasveissakin.

### Trisykliset masennuslääkkeet

Trisykliset masennuslääkkeet kehitettiin 1950-luvulla. Ne löydettiin etsiessä antipsykoottisia lääkkeitä. Sveitsiläinen lääkeyhtiö Geigy lähetti 1950-luvun alussa lääkäreille klooripromatsiiniyhdisteitä kokeiltavaksi skitsofrenian hoidossa. Ne eivät kuitenkaan auttaneet skitsofrenian hoidossa. Lääkäri Roland Kuhn oli enemmän huolissaan masentuneista ihmisistä. Hän kokeili sitä psykoosipotilaiden sijasta masentuneilla potilailla, jotka saivat lääkkeestä apua nopeasti. Kuhn julkaisi tutkimuksensa vuonna 1957, mutta se ei herättänyt silloin kiinnostusta.

Ensimmäinen trisyklinen masennuslääke, imipramiinia, tuli myyntiin Sveitsissä 1957 ja Yhdysvalloissa 1959. Ne nimettiin trisyklisiksi lääkkeiksi niiden kemiallisen kaavan mukaan, koska silloin ei vielä tiedetty miten ne toimivat. Niistä tuli käytetyin masennuslääke ja ne korvasivat monoamiinioksidaasin estäjät, koska niissä ei tarvittu tiukkasti rajoitettua ruokavaliota ja niillä oli vähemmän haittavaikutuksia. 

Trisyklisistä lääkkeistä kehiteltiin 70-luvulla tetrasyklisiä lääkkeitä, jotka pyrkivät vähentämään trisyklisten lääkkeiden haittavaikutuksia. Ne ovat muunnoksia trisyklisistä lääkkeistä. Vaikka moni tetrasyklinen lääke vaikutti aluksi lupaavalta, ei useimpia niistä otettu koskaan käyttöön.

### 1950- ja 1960-luvun LSD-tutkimukset

1950-luvulla aloitettiin myös tutkimukset psykedeelisten yhdisteiden käytöstä masennuksen hoidossa. 1960-luvun puoliväliin mennessä oli tehty noin tuhat tutkimusta hoidosta. Tutkimuksissa käytettiin pääasiassa LSD:tä. Sen vaikutusmekanismeja tunnettiin kuitenkin huonosti, eikä sen myrkyllisyydestä ei ollut tarkkaa tietoa. LSD-hoidon pelättiin johtavan väärinkäyttöön ja psykedeelit yhdistettiin myös vastakulttuuriin. Tutkimukset lopetettiin, kun psykedeelisten aineiden käytöstä tuli tarkasti säädeltyä.

### Kolmannen sukupolven masennuslääkkeet

1980-luvulla alettiin kehitellä niin sanottuja kolmannen sukupolven masennuslääkkeitä, jotka nimettiin selektiivisiksi serotoniinin takaisinoton estäjiksi eli SSRI-lääkkeiksi. SSRI-lääkkeitä alettiin käyttää Suomessa 1990-luvulla. Kolmannen sukupolven masennuslääkkeitä kutsuttiin "onnellisuuspillereiksi" ja niiden väitettiin tuovan huomattavaa apua masennukseen ilman vanhojen masennuslääkkeiden ikäviä sivuvaikutuksia, kuten persoonallisuuden muutosta.

Kolmannen sukupolven masennuslääkkeet korvasivat lähes kokonaan kaikki aikaisemmat masennuslääkkeet, koska niillä on vähemmän sivuvaikutuksia, kuten sydämen rytmihäiriöitä, painon lisääntymistä ja suun kuivumista. Trisyklisiä ja tetrasyklisiä lääkkeitä sekä monoamiinioksidaasin estäjiä käytetään enää vain tapauksissa, missä uudemmat lääkkeet eivät toimi. Uudet masennuslääkkeet korvasivat myös bentsodiatsepamit masennuksen hoidossa. 1990-luvun puolivälin tutkimuksissa havaittiin etteivät ne autakaan masennuksen oireisiin. 

Masennus ei ole lisääntynyt juuri lainkaan vuodesta 1990, mutta masennuslääkkeiden käyttö on noin kymmenkertaistunut. Lääkityksen kymmenkertaistumisesta huolimatta masennuksesta johtuvien sairauseläkkeiden määrä on lähes kaksinkertaistunut vuodesta 1995. Itsemurhien määrä on vähentunut samaan aikaan kun masennuslääkkeiden käyttö ja tietämys masennuksen hoidosta on lisääntynyt. Suomessa tehtiin vuonna 1990 noin 1500 itsemurhaa vuosittain. Vuonna 2019 määrä oli puolet vähemmän.

### Tulevaisuus

Joitain tutkijoita on alkanut uudelleen kiinnostaa opioidien käyttö masennuslääkkeenä. Niiden käyttö perustuu aivojen opioidijärjestelmään, joka on osallisena mielialan säätelyssä. Opioideilla on havaittu masennusta lievittävä vaikutus ja niiden on havaittu tehoavan hoitoresistenttinä pidettyyn masennukseen. Niiden käyttö masennuksen hoitoon on kuitenkin kiistanalaista, sillä ne aiheuttavat voimakasta riippuvuutta ja niiden pitkäaikainen käyttö lisää masennusta.

2000-luvulla on alettu myös tutkia uudestaan psykoaktiivisten aineiden käyttöä masennuksen ja muiden psykiatristen häiriöiden hoidossa. LSD:n, psilosiinin, ketamiinin ja ayahuascan on havaittu lisäävän hermosolujen kasvua aivoissa ja muovaavan aivoja. Tämä taas vaikuttaa siihen miten ihminen tuntee ja ajattelee. Psykoaktiivisten aineiden on havaittu toimivan masennuksen ja ahdistuksen hoidossa nopeasti ja pitkäkestoisesti. 

Vuonna 2016 Johns Hopkinsin yliopiston tutkimuksessa psilosybiinisienten havaittiin vähentävän ahdistusta ja masennusta kuolemansairailla syöpäpotilailla. Tutkimuksissa psilosybiinisieniin ja terapiaan perustuvassa hoidon havaittiin myös auttavan useimpia vakavasti masentuneita. Johns Hopkinsin yliopiston professori Alan Davisin mukaan hoidon teho voi olla jopa neljä kertaa nykyisiä mielialalääkkeitä parempi. 

## Muut masennuksen hoitomuodot

Masennuslääkkeiden teho vastaa psykoterapian tehoa lievässä ja keskivaikeassa masennuksessa. Masennuslääkkeiden ja psykoterapian yhdistelmä on kuitenkin selvästi pelkkää lääkehoitoa tai pelkkää psykoterapiaa tehokkaampaa.

Suomalaisen Lääkäriseura Duodecimin laatimassa Käypä hoito -suosituksen mukaan lääkehoitoa tulee aina käyttää vaikeissa tai psykoottisissa masennustiloissa, eikä niiden alussa pitäisi yleensä käyttää psykoterapiaa edes lääkehoidon ohella.

## Lähteet

## Aiheesta muualla

* Lääkelaitoksen ja KELAn masennuslääkekirja.
* Masennuslääkkeiden haitat (YLE Akuutti)
* Kehitteillä olevat masennuslääkkeet. 
* Eija Hietanen: Auvoisaan eloon. Yliopisto 20/1996.