Mitokondrio

**Mitokondrio** (vanh. suom. *sauvajyvänen*) on aitotumallisten solujen soluelin, joka vastaa soluhengityksestä eli solun energia-aineenvaihdunnasta. Mitokondriot polttavat ravintoa energiaksi ja solujen rakennusaineiksi. Ravintoaineet palavat mitokondrioissa hapen avulla vedeksi ja hiilidioksidiksi. Ravintoaineisiin sitoutunut kemiallinen energia muuntuu tällöin ATP:ksi eli adenosiinitrifosfaatiksi, joka on solun pääasiallinen energialähde. 

Mitokondriot säätelevät eliön aineenvaihduntaa eli niitä reaktioita, jotka liittyvät kudosten toimintaan, kasvuun ja korjaukseen. Soluhengityksen yhteydessä syntyy myös sähkövirtaa, jota tarvitaan solukalvojen sähkövarausten ylläpitoon, sillä solun sisäpuoli on negatiivisesti ja ulkopuoli positiivisesti varautunut.

Mitokondrioilla on muitakin tehtäviä, jotka liittyvät esimerkiksi solun jakautumiseen ja ohjelmoituun solukuolemaan eli apoptoosiin. Mitokondriot osallistuvat myös muuhun solun sisäiseen signalointiin esimerkiksi varastoimalla positiivisesti varautuneita kalsiumioneja. Kalsiumin vapauttaminen solulimaan saa aikaan esimerkiksi hermosolujen välittäjäaineiden vapautumisen.

Mitokondrioiden määrä solussa riippuu niiden energiantarpeesta. Yhdessä aivojen hermosolussa saattaa olla jopa kaksi miljoonaa mitokondriota. Myös lihaksissa on runsaasti mitokondrioita. Mitokondriot voivat jakautua kahtia, tai kaksi mitokondrioita voi fuusioitua yhdeksi. Mitokondriossa on omaa DNA:ta (mtDNA). Koska mitokondrio-DNA periytyy vain äidiltä, sitä voidaan käyttää apuna yksilöntunnistuksessa. Mitokondrioita ei ole punasoluissa eikä verihiutaleissa.

Jos ravintoa tulee jatkuvasti liikaa tarpeeseen nähden, rasvakudoksen mitokondriot vähenevät ja niiden toiminta heikkenee. Säännöllinen liikunta puolestaan lisää mitokondrioiden määrää ja aktiivisuutta. Myös paasto ja pitkät tauot ruokailujen välissä tehostavat mitokondrioiden toimintaa. 

Mitokondrioilla on happiradikaalien tuottajana rooli myös vanhenemisessa. Mitokondriosairaudet aiheuttavat mitokondrioiden toimintahäiriöitä.  Moniin aivosairauksiin, kuten skitsofreniaan, liittyy mitokondrioiden toimintahäiröitä.

Mitokondrioihin vaikuttavia toksiineja on tutkittu muun muassa sian siittiötestien avulla.

## Rakenne
Mitokondrio muodostuu sileästä ulkokalvosta ja poimuttuneesta sisäkalvosta. Kalvojen rakenteen vuoksi mitokondriossa on viisi funktioltaan ja kemiallisilta ominaisuuksiltaan erilaista osastoa: ulkokalvo, sisäkalvo, ulko- ja sisäkalvon välinen tila, sisäkalvon poimut eli kristat ja sisäkalvon sisäpuoli eli matriksi.

### Ulkokalvo
Ulkokalvoa peittää samanlainen amfipaattisten molekyylien muodostama kalvo kuin soluakin. Kalvo on muodostunut pääasiassa vastakkain asettuneista fosfolipideistä, joissa glyserolimolekyylin jokaiseen hydroksyyliryhmään on esterisidoksella kiinnittynyt happo. Kalvoon on kiinnittynyt useita poriineiksi kutsuttuja proteiineja, jotka päästävät kaikki alle 5&nbsp;000 daltonin kokoiset molekyylit lävitseen.

### Sisäkalvo
Mitokondrion sisäkalvoproteiineja on neljää eri tyyppiä:
# Soluhengityksen hapetusreaktioihin liittyvät proteiinit
# ATP-syntaasi, joka tekee ATP:ta matriisissa.
# Kuljetusproteiineja, jotka säätelevät metaboliittien siirtoa matriisin sisä- ja ulkopuolelle
# Proteiininkuljetuskoneisto

### Kristat
Sisäkalvon poimuja kutsutaan kristoiksi. Ne laajentavat huomattavasti kalvon kokonaispinta-alaa ja mahdollistavat siten ATP:n entistä tehokkaamman tuotannon. 

### Matriksi
Sisäkalvon sisäpuolta kutsutaan yleisesti matriksiksi. Sen sisäpuolella on muun muassa sitruunahappokierron entsyymejä, mitokondrion oma perimä ja sen säätelyyn ja kopioitumiseen vaadittavia proteiineja.

## Mitokondrioiden alkuperä ja DNA
Koska mitokondriolla on käytössään oma DNA-sekvenssinsä ja sillä on työkalut proteiinisynteesiin, uskotaan mitokondrion olleen viherhiukkasen ohella alun perin itsenäinen solu. Tumallisten solujen mitokondrioiden ajatellaan polveutuneen endosymbioosin välityksellä aerobisista bakteereista ja kloroplastien syanobakteereista.

Mitokondrion DNA on ihmisellä noin 16&nbsp;600 emäksen mittainen rengasmainen DNA-molekyyli. Jälkeläinen saa hedelmöityksessä mtDNA:n vain äidiltä (uniparentaalinen periytyminen), toisin kuin tuman DNA:n, joka saadaan molemmilta vanhemmilta. MtDNA:ssa tapahtuu paljon mutaatioita, jotka eivät korjaannu korjausmekanismien tehottomuuden vuoksi, joten mutaatiot jäävät mtDNA:han. Mutaatioita käytetään esimerkiksi ihmisgenetiikassa äitilinjojen määrittämisen apuna. Yhden emäksen muutosta (single nukleotide polymorphism SNP) pidetään yleensä mutaation merkkitekijänä.

Koska isän perimä ei ole vaikuttanut mitokondrion DNA:han eikä näin ollen sen mutaatioihin ja mutaatioiden on katsottu tapahtuneen suhteellisen säännöllisesti, ovat tutkijat voineet määrittää yksilöiden mitokondrioiden DNA:n avulla, miten kauan sitten kaikkien ihmisten kantaäiti on elänyt. Äitilinjan kantaäitinä pidetään noin 200&nbsp;000 vuotta sitten Afrikassa elänyttä naista, jota kutsutaan Mitokondrio-Eevaksi.

## Energiantuotanto

Mitokondriot ovat solujen voimaloita, joissa energiaa muodostetaan kemiallisesti, ja se varastoidaan korkeaenergiaisiin fosfaatteihin, yleensä ATP:hen eli adenosiinitrifosfaattiin.

Erilaiset kemialliset reaktiot kuluttavat tai tuottavat energiaa, riippuen reagoivista aineista. Kun ATP:stä irtoaa fosfaattiryhmä, se luovuttaa runsaasti energiaa, jota solu käyttää erilaisiin toimintoihinsa. ATP on siis kompakti energiavarasto, jota solu osaa käyttää esimerkiksi vaikkapa lihassupistuksen vaiheissa. Solussa energia pyrkii päätymään yhteen, ATP, lopputuotteeseen, ja energiaa tuottavat ravintoaineet, kuten rasvat, glukoosi ja proteiinit muokataan yhteen välituotteeseen, joka pystyy muodostamaan mitokondrion reaktiosarjassa ATP:tä.

Välituote on nimeltään aktiivinen etikkahappo, eli asetyyli-CoA, jossa etikkahappo on tioesterisidoksella kiinni koentsyymi A:ssa, joka ei kulu reaktion aikana. Etikkahapon hiiliatomit pelkistyvät hiilidioksidiksi ja vedyt vedeksi, jonka muodostamiseen tarvitaan happea. Aktiivisen etikkahapon hiilien pelkistymistä hiilidioksidiksi ja vetyjen hapettumista vedeksi sitruunahappokierrossa ja oksidatiivista fosforylaatiota kutsutaan yhteisnimellä soluhengitys.

* Glukoosi hajoaa solulimassa kahdeksi pyruvaatti-molekyyliksi reaktiossa, jota kutsutaan glykolyysiksi tai jos pyruvaatti pelkistyy maitohapoksi eikä jatka matkaansa mitokondrioon, anaerobiseksi glykolyysiksi. Pyruvaatin pelkistyessä NADH luovuttaa saamansa vedyn pyruvaatille. Glykolyysissä muodostuu yhtä glukoosia kohden 2 ATP molekyyliä, sekä kumpaakin pyruvaattia kohden 6 vety-ionia (protonia), eli yhteensä 12 protonia, jotka pelkistävät NAD+ tai NADP+ (dihydronikotiiniamidi-adeniini-dinukleotidi/-"-fosfaatti) ionit. Muodostuneet NADH ja NADPH molekyylit siirtävät protonit elekronisiirtoketjun käyttöön, jos happea on tarpeeksi soluhengityksen käynnistämiseen. Pyruvaatti-molekyylit hapettuvat asetyyli-CoA:ksi.

* Rasvahapot pilkkoutuvat kristojen välisessä tilassa entsyymien vaikutuksesta reaktiossa, jota kutsutaan beetaoksidaatioksi. Beetaoksidaatiossa rasvahappoketjusta muodostetaan ketohappoja siten, että kolmanteen hiileen liittyy ketoryhmä. Edellä oleva kahden hiilen mittainen ketju karboksyyliryhmineen irrotetaan muodostamaan asetyyli-CoA molekyyli ja jäljellä oleva hiiliketju aloittaa ketohappojen muodostamisen alusta, viimeisessä hilessä kun nyt on karboksyyliryhmä, kunnes ketju on pilkottu loppuun. Rasvahapon kohta, johon ketoryhmä muodostuu, joutuu ensin luovuttamaan 2 protonia, jotka NAD+ molekyylit siirtävät elektronisiirtoketjulle.

* Sitruunahappokierto eli -sykli tapahtuu mitokondrion kristojen välisessä tilassa. Syklissä oksaloasetaatti reagoi asetyyli-CoA:n kanssa muodostaen sitraattia. Entsyymien avustamana molekyyli, jossa nyt on kuusi hiiltä, kiertää syklin, jossa se muokkautuu, luovuttaen yhteensä 12 protonia flavoproteiinien (NAD+/NADP+) siirtäminä elektronisiirtoketjuun ja kaksi hiiltä hiilidioksidin muodostamiseen. Lopulta jäljelle jää oksaloasetaatti, joka on jälleen valmis aloittamaan uuden kierroksen uuden asetyyli-CoA molekyylin kanssa.

* Oksidatiivinen fosforylaatio on reaktiosarja, jossa flavoproteiinien siirtämät vedyt siirtyvät sytokromiketjuun kristojen kalvoille. Sytokromit siirtävät vetyä eteenpäin, itse hapettuen ja pelkistyen jälleen takaisin, ja muodostaen kristojen ulko ja sisäkalvon välille protonigradientin. Tämä gradientti kuljettaa protoneja matriisiin, jonka ansiosta ATP-syntetaasi entsyymi syntetisoi ATP:tä ADP:stä ja fosfaatti tähteestä. Viimeinen sytokromi on sytokromi c oksidaasi joka siirtää vedyt molekulaariselle hapelle muodostaen vettä. 
 
Mitokondrio on siis dynaaminen soluelin, jonka reaktiot ovat mitä hienovaraisimmin järjestäytyneet keskenään. Reaktiot voivat myös vaihtaa suuntaansa, jolloin energiaa pyritään varastoimaan pitkäaikaisempaan käyttöön, kuten esimerkiksi maksassa glykogeenina tai rasvapisaroina.

## Mitokondriotutkimuksen historiaa
Mitokondriot tunnetaan nykyään solun energiantuotannon keskeisinä organelleina, mutta tämä käsitys on tulosta yli sadan vuoden mittaisesta tutkimushistoriasta, jossa käsitykset mitokondrioiden rakenteesta, tehtävästä ja alkuperästä ovat muuttuneet useaan otteeseen. Varhaisimmat havainnot mitokondrioista tehtiin 1800-luvun lopulla valomikroskopian kehittyessä. Saksalainen biologi Richard Altmann kuvasi vuonna 1890 solujen sisällä esiintyviä rakeita, joita hän kutsui bioblasteiksi ja joilla hän arveli olevan  itsenäistä biologista merkitystä, vaikkei aikakauden menetelmillä tätä voitu osoittaa. Vuonna 1898 Carl Benda otti käyttöön termin mitokondrio viitaten näiden rakenteiden säiemäiseen tai jyvämäiseen muotoon, mutta niiden merkitys ja toiminta jäivät edelleen arvoituksiksi. 

1900-luvun alkupuolella biokemian ja fysiologian nopea kehitys johti ratkaisevaan käsitteelliseen muutokseen, kun soluhengityksen havaittiin  vuosien 1925-1951 välisenä aikana olevan paikallistunut mitokondrioihin eikä tapahtuvan tasaisesti sytoplasmassa.1930–1940-luvuilla tunnistettiin hengitysketjun keskeiset entsyymit ja elektroninsiirtokompleksit Hans Adolf Krebsin kuvattua sitruunahappokierron vuonna 1937 lähes yhtäaikaisesti saksalaisten Franz Knoopin ja Hans Martiuksen kanssa, ja vuonna 1941 Fritz Lipmann esitti vuonna 1929 löydetyn ATP:n  olevan solun universaali energianvälittäjä. Tämä havainto loi perustan nykyiselle bioenergetiikan käsitteelle, vaikka mekanismi, jolla elektroninsiirto kytkeytyi ATP:n synteesiin, pysyi vielä pitkään epäselvänä. Krebs ja Lipmann saivat tutkimuksistaan vuoden 1953 fysiologian Nobelin palkinnon.

Merkittävä murros tapahtui vuonna 1961, kun Peter Mitchell esitti kemiosmoottisen teorian. Sen mukaan elektroninsiirtoketju pumppaa protoneja mitokondrion sisäkalvon yli ja synnyttää sähkökemiallisen protonigradientin, jonka energia hyödynnetään ATP-syntaasin avulla. Teoria oli aikanaan radikaali ja kohtasi voimakasta vastustusta, koska se poikkesi vallitsevista entsyymivälitteisen kytkennän malleista, joissa hapetusreaktioista saatavan vapaan energian ajateltiin varastoituvan mystiseen välituotteeseen, jonka ajateltiin suoraan fosforyloivan ADP:ta. Tätä "X-ainetta" ei kuitenkaan koskaan löytynyt. Kokeellisen näytön karttuessa kemiosmoottinen malli vakiintui, ja Mitchell palkittiin Nobelin palkinnolla vuonna 1978. Tämä teoria muodostaa yhä mitokondriaalisen energiantuotannon käsitteellisen ytimen. 

On kuitenkin huomattava, että yllä kuvatun kaltainen substraattitason fosforylaatio on täysin todellinen ja keskeinen ATP:n tuottotapa, eikä sitä ole koskaan kyseenalaistettu bioenergetiikassa. Siinä ATP:ta syntyy suoraan, kun fosfaattiryhmä siirtyy korkeaenergiaiselta välituotteelta ADP:lle ilman elektroninsiirtoketjua, protonigradienttia tai ATP-syntaasi-entsyymiä. Tämä mekanismi toimii sekä hapellisissa että hapettomissa oloissa ja on erityisen tärkeä anaerobisessa glykolyysissä, jossa se on ainoa ATP:n lähde hapen puuttuessa.

Glykolyysissä substraattitason fosforylaatio tapahtuu kahdessa reaktiossa: 1,3-bisfosfoglyseraatin muuttuessa 3-fosfoglyseraatiksi sekä fosfoenolipyruvaatin muuttuessa pyruvaatiksi. Lisäksi sitruunahappokierrossa on yksi substraattitason fosforylaatioreaktio, jossa sukkinyyli-CoA muuttuu sukkinaatiksi ja samalla muodostuu GTP:tä (tai ATP:tä). Nämä reaktiot eivät suoraan vaadi happea, mutta niiden tuottama energiamäärä on määrällisesti pieni verrattuna mitokondriaaliseen oksidatiiviseen fosforylaatioon.

Historiallisesti substraattitason fosforylaation tuntemus vaikutti vahvasti siihen, miten ATP:n syntyä alun perin ajateltiin tapahtuvan myös soluhengityksessä. Koska ATP:tä tiedettiin syntyvän kemiallisten välituotteiden kautta glykolyysissä, oli luonnollista olettaa, että oksidatiivinen fosforylaatio perustuisi samanlaiseen entsyymivälitteiseen kemialliseen kytkentään. Tämä oletus osoittautui vääräksi: suurin osa aerobisen soluhengityksen ATP:stä syntyy kemiosmoottisen mekanismin kautta protonigradienttia hyödyntäen, ei suoran fosfaattisiirron avulla.

Nykykäsityksen mukaan nämä kaksi mekanismia eivät ole ristiriidassa, vaan täydentävät toisiaan. Substraattitason fosforylaatio tarjoaa solulle joustavan  ja hapesta riippumattoman tavan tuottaa energiaa hätä- ja stressitilanteissa, kun taas oksidatiivinen fosforylaatio mahdollistaa tehokkaan ja suuren mittakaavan ATP-tuotannon hapellisissa oloissa. Tämä työnjako heijastaa hyvin sitä, miten solujen energia-aineenvaihdunta on kehittynyt vastaamaan erilaisiin fysiologisiin tarpeisiin.

1990-luvulta alkaen mitokondrioita alettiin tarkastella yhä laajemmin solun toiminnan säätelijöinä. Niiden rooli apoptoosissa, erityisesti sytokromi c:n vapautuminen solulimaan, yhdisti mitokondriot solukuoleman, syövän ja neurodegeneratiivisten sairauksien tutkimukseen. Samalla ymmärrettiin mitokondrioiden keskeinen asema solujen kalsiumvälitteisessä viestinvälityksessä, reaktiivisten happilajien tuotannossa ja synnynnäisen immuniteetin säätelyssä, mikä laajensi niiden merkitystä pelkästä energiantuotantoyksiköstä solun signaalikeskuksiksi.

2000-luvulla tutkimus toi esiin mitokondrioiden dynaamisen luonteen. Ne eivät ole staattisia ja erillisiä organelleja, vaan jatkuvasti muotoutuva verkosto, jossa tapahtuu fuusiota ja fissiota solun metabolisten ja toiminnallisten tarpeiden mukaan. Samalla kävi ilmeiseksi, että mitokondriot ovat toiminnallisesti heterogeenisiä sekä solujen välillä että yksittäisen solun sisällä. Nykyinen mitokondriotutkimus yhdistää genomiikkaa, metabolomiikkaa, kehittyneitä kuvantamismenetelmiä ja systeemibiologiaa, ja mitokondriot nähdään nyt solun aineenvaihdunnan, solujen viestinnän sekä kehityksellisen säätelyn keskeisinä solmukohtina.

## Lähteet