Retinoblastooma

**Retinoblastooma** on silmän verkkokalvon syöpä. Siihen sairastuvat pienet lapset, yleensä alle kolmen vuoden iässä.

Retinoblastoomaa epäillään tavallisesti tyypillisten oireiden eli mustuaisessa näkyvän valkean heijasteen tai harvemmin karsastuksen perusteella. Retinoblastooma todetaan silmänpohjatutkimuksella.

Suurin osa potilaista paranee, koska tauti ei toteamisvaiheessa ole yleensä ehtinyt levitä silmän ulkopuolelle.

Retinoblastooma on lasten yleisin silmäsyöpä. Heistä jopa yli 95 % paranee taudistaan. Jos kasvain esiintyy vain yhdessä silmässä, se on useimmiten kuitenkin kasvanut suureksi ennen havaitsemista ja sokeutuneen silmän poistoleikkaus saattaa olla välttämätön. Jos kasvain esiintyy molemmissa silmissä, hoitona käytetään kasvaimen koosta riippuen mm. laserhoitoa, jäädytyshoitoa, sädehoitoa ja solunsalpaajahoitoa.

Hoitamaton retinoblastooma voi aiheuttaa sokeuden ja nykyisin lähinnä kehitysmaissa kuolemankin. Tauti on melko usein periytyvä, ja kymmenellä prosentilla todetuista potilaista on suvussa retinoblastoomaa jo aiemmin.

## Oireet ja löydökset
### Sairastumisikä

Retinoblastooma, verkkokalvon varhaissolusyöpä, on harvinainen silmän sisäinen lapsuusiän pahanlaatuinen kasvain. Siihen sairastuu vuosittain Suomessa kolmesta viiteen lasta, yksi kahdeksaatoistatuhatta elävänä syntynyttä kohti. Syntyvyyteen suhteutettuna retinoblastooman ilmaantuvuus on kaikkialla maailmassa lähes yhtä suuri. Nimensä mukaisesti se on kehittyvän verkkokalvon kasvain, joka voi joskus olla olemassa jo syntyessä. Sairastuneista kolme neljäsosaa on alle kolmivuotiaita, ja viidennen ikävuoden jälkeen retinoblastooma ei juuri tavata.

### Ensioireet

Retinoblastooman tavallisin ensioire on leukokoria, jolla tarkoitetaan mustuaisaukossa näkyvää vaaleaa heijastetta. Se on helpompi huomata mustuaisen ollessa hämärässä suuri kuin kirkkaassa valaistuksessa. Nykyisin se huomataan usein lapsesta otetuissa salamavalokuvissa, joissa mustuainen ei näykään oranssina vaan valkeana. Leukokoria on aina aihe kiireelliseen silmätautien erikoislääkärin tarkastukseen.

Toiseksi yleisin oire on karsastus, joka aiheutuu näköakselille työntyvästä tarkan näkemisen estävästä kasvaimesta. Suomessa retinoblastooma ei juuri koskaan aiheuta silmän kipeytymistä tai punoitusta, mutta kehitysmaissa silmän ulkopuolelle levinneet retinoblastoomatkaan eivät ole harvinaisia.

### Varmistavat löydökset

Retinoblastooma näkyy silmänpohjatutkimuksessa verkkokalvoon liittyvänä harmaanvalkeana pesäkkeenä tai pesäkkeinä. Pesäkkeet ovat eri kokoisia ja niissä on usein kirkkaita kalkkihituja. Pitemmälle ehtineelle retinoblastoomalle on tyypillistä kasvainsolujen muodostamien satelliittien kylväytyminen silmän lasiaiseen. Verkkokalvon alle kasvavat retinoblastoomat voivat piiloutua verkkokalvon irtauman taakse. Kasvutavalla on merkitystä hoidon valinnassa.

Retinoblastooma rajoittuu varsin pitkään silmän sisään. Se voi levitä näköhermoa myöten lukinkalvon alaiseen tilaan ja edelleen aivojen alueelle. Kasvainsolut saattavat levitä verenkierron mukana pääasiassa luustoon ja aivoihin. Tällöin kyseessä on lähes aina joko suonikalvoon tai näköhermoon kasvanut retinoblastooma. Retinoblastoomasolut voivat joskus harvoin päästä kammioveden mukana laskimoverenkiertoon tai silmän ulkopuolelta kaulan imusolmukkeisiin. 

## Periytyvyys ja genetiikka

Retinoblastooma jakautuu kliinisesti kahteen pääryhmään, periytymättömään hajatapauksina esiintyvään muotoon ja periytyvään muotoon, joka saattaa esiintyä suvuittäin. Useimmiten peritytyvä retyinoblastooma johtuu uudesta ituradan mutaatiosta ja on ensimmäinen tapaus suvussä. Molemmissa tapauksissa sen aiheuttaa verkkokalvon normaalille kehitykselle tarpeellisen ja siten retinoblastoomalta suojaavan vallitsevan geenin vaurio. Periytyvää retinoblastoomaa sairastavilla mahdollinen tautikirjo on huomattavasti itse silmäkasvainta laajempi.

### Periytymätön retinoblastooma

Runsas puolet retinoblastoomista aiheutuu kehittyvässä verkkokalvon solussa tapahtuneesta kahdesta peräkkäisestä mutaatiosta. Ensimmäinen inaktivoi retinoblastoomageenin yhden kopion. Jäljellä olevan kopion avulla verkkokalvon solut kasvavat ja erilaistuvat normaalisti. Jos toinenkin kopio inaktivoituu ennen solun lopullista erilaistumista, lapsi sairastuu retinoblastoomaan. Yleensä vain yksi solu ehtii läpikäydä molemmat mutaatiot. Lapsella todetaan yksi kasvainpesäke yhdessä silmässä, keskimäärin hieman alle 2 vuoden iässä.

Kehittyvässä verkkokalvossa tapahtuneiden mutaatioiden vuoksi syntynyt retinoblastooma ei periydy seuraaville sukupolville, eikä siihen liity erityistä riskiä muihin kasvaimiin.

### Periytyvä retinoblastooma

Vajaat puolet retinoblastoomapotilaista on perinyt ensimmäisen mutaation vanhemmiltaan. Kaikki verkkokalvon solut ovat tällöin alttiita kehittämään retinoblastooman. Toinen mutaatio ehtii yleensä tapahtua molemmissa silmissä ja useassa kohdassa verkkokalvoa ennen solujen kypsymistä. Periytyvä retinoblastooma syntyy tyypillisesti molempiin silmiin, ja yhdessä silmässä esiintyessään se aiheuttaa useampia kasvaimia.

Peiytyvä retinoblastooma todetaan aikaisemmin kuin periytymätön, tavallisesti alle yhden vuoden iässä. Periytyvää retinoblastoomaa sairastavalla on kaikissa soluissa yksi normaali ja yksi viallinen retinoblastoomageenin kopio. Kasvain näyttää periytyvän ikään kuin geenivirhe kulkisi suvussa autosomissa dominantisti. Todellisuudessa kyse on normaalin vallitsevan geenin viimeisenkin kopion inaktivoitumisesta.

Suurin osa periytyvää retinoblastoomaa sairastavien lasten vanhemmista ei ole itse sairastanut retinoblastoomaa, vaan ensimmäinen mutaatio on tapahtunut yksittäisessä sukusolussa. Heidän myöhemmin syntyvillä lapsillaan ei ole erityistä riskiä saada retinoblastoomaa. Vain yhdessä kymmenesosassa tapauksista toinen vanhemmista on geenivirheen oireeton kantaja, jolloin puolet hänen lapsistaan perii poikkeavan geenin ja silloin yleensä myös sairastuu retinoblastoomaan.

## Tautimuodot

### Yhden silmän kasvain

Yksittäiset kasvainpesäkkeet ovat ulkonäköltään samanlaisia retinoblastooman periytyvässä ja periytymättömässä muodossa. Jos tauti on vain potilaan toisessa silmässä, se on periytyvä aina, kun verkkokalvossa on vähintään kaksi kasvainpesäkettä. Jos pesäkkeitä on vain yksi ja lapsi on jo vähintään vuoden ikäinen, todennäköisyys puhuu periytymättömän retinoblastooman puolesta.

### Kahden silmän kasvain

Molemmissa silmissä esiintyvä retinoblastooma on aina periytyvä. Sitä sairastavilla lapsilla todetaan keskimäärin viisi kasvainpesäkettä, ja niitä voi taudin havaitsemisen jälkeen tulla lisää.

### "Kolmen silmän" kasvain

Periytyvään retinoblastoomaan voi liittyä silmäkasvainta muistuttava aivokasvain, joka tavallisimmin syntyy käpylisäkkeeseen. Koska käpylisäke eräillä eläinlajeilla toimii valoa aistivana elimenä, tätä taudinkuvaa on ryhdytty kutsumaan trilateraaliseksi eli "kolmen silmän" retinoblastoomaksi. Osa näistä kallonsisäisistä retinoblastoomista sijaitsee käpylisäkkeestä erillään turkinsatulan seudussa. Näillä kasvaimilla on taipumus levitä aivo-selkäydinnesteen mukana muualle keskushermoston alueelle.

### Surkastunut kasvain

Retinoblastooma voi joskus tuhoutua itsestään ja jättää jälkeensä vain kalkkiutuneen haamun kasvaimesta. Kyseessä on harvinainen ilmiö, ja useimmat itsestään parantuneeksi luullut retinoblastoomat ovat hyvänlaatuisia retinosytoomia.

### Hyvänlaatuinen retinosytooma

Perinnöllistä retinoblastoomaa sairastavilla ja heidän lähisukulaisillaan voi esiintyä seurannassa muuttumattomia oireettomia verkkokalvokasvaimia, jotka muistuttavat sädehoidolla parannettua retinoblastoomaa. Ne katsotaan retinoblatoomageenin virheen hyvänlaatuisiksi ilmenemismuodoiksi. Jälkimmäinen mutaatio on silloin tapahtunut lähes lopullisesti erilaistuneessa verkkokalvon solussa. Jos hyvänlaatuisuus on varmistettu kudostutkimuksella, kasvainta nimitetään retinosytoomaksi. Erittäin harvinaiset vasta aikuisiällä todetut retinoblastoomat ovat todennäköisesti syntyneet retinosytooman muututtua myöhemmin pahanlaatuseksi. Myös osa lasten retinoblastoomista saattaa kehittyä retinosytooma välivaiheenaan.

### 13q- kromosominpuutosoireyhtymä

Noin 1 %:lla periytyvää retinoblastoomaa sairastavista lapsista voidaan kromosomitutkimuksissa todeta poikkeava kromosomi 13. Retinoblastooman lisäksi tavataan hidastunutta henkistä ja liikunnallista kehitystä sekä kasvojen ja eri elinten rakenteellisia poikkeavuuksia, joiden syynä ovat retinoblastoomageenin läheisyydessä sijaitsevien geenien vauriot.

### Luusyöpä ja muut kasvaimet

Periytyvää tautimuotoa sairastavat ovat vaarassa sairastua myöhemmin muihin syöpäkasvaimiin. Tyypillisin sekundaarinen kasvain on useimmiten murrosiässä ilmaantuva osteosarkooma, luusyöpä, jonka suhteellinen sairastumisriski periytyvää retinoblastoomaa sairastavilla on jopa 500 kertaa normaalia suurempi. Tavallista yleisempiä ovat myös muun muassa pehmytosasyövät ja ihomelanooma. Näiden kasvainten yleisyydestä on esitetty vaihtelevia arvioita; suurin osa ei sellaista saa. 

## Toteaminen ja tutkimukset

Retinoblastooma todetaan huolellisen silmänpohjatutkimuksen perusteella. Kaikututkimuksella ja magneettikuvauksella  suljetaan pois silmän ulkopuolella oleva kasvu. Niistä on myös apua, jos kasvain jää piiloon irronneen verkkokalvon taakse. Näytepalan ottaminen ei ole käytössä sen aiheuttaman leviämisvaaran vuoksi.

Keskosten verkkokalvosairairaus ja synnynnäiset kehityshäiriöt voidaan erottaa retinoblastoomasta yllä mainituilla tutkimuksilla. Coatsin tauti, jossa poikkeavat tihkuvat verisuonet voivat aiheuttaa kasvainta muistuttavia verkkokalvon alaisia vaaleita rasvakertymiä ja verkkokalvon irtauman, voi joskus herättää epäilyn retinoblastoomasta. Myös hyvänlaatuinen verkkokalvon tukisolukasvain, astrosytooma, voi joskus muistuttaa retinoblastoomaa.

Etäpesäkkeet ovat erittäin poikkeuksellisia kasvaimen toteamisen yhteydessä, joten rutiininomaisesta luuydinnäytteen otosta ja muista vastaavista tutkimuksista on pääsääntöisesti luovuttu. Ne ovat aiheelliset, jos erityisesti epäillään levinnyttä tautia.

Kasvaimen mahdollisen periytyvyyden vuoksi vanhempien ja sisarusten silmänpohjat tutkitaan aina.

## Hoitovaihtoehdot

Retinoblastooman hoito on Suomessa keskitetty Helsingin yliopistollisen keskussairaalan silmätautien klinikkaan Meilahdessa.

Retinoblastooman hoidossa on pyrkimyksenä säilyttää käyttökelpoinen näkökyky, tuhota kasvain, estää sen leviäminen ja mahdollisuuksien mukaan välttää lisäämästä periytyvää tautimuotoa sairastavien riskiä saada muita pahanlaatuisia kasvaimia. Perinnöllisyysneuvonta on myös tärkeää. Geenitutkimukset, joilla virheellisen retinoblastoomageenin periytyminen voidaan osoittaa suoraan tai ennustaa kytkentäanalyysien perusteella, ovat tärkeitä perinnöllisyysneuvonnassa.

### Jäädytys ja laserhoito

Hyvin pienikokoiset, silmän takaosissa sijaitsevat kasvainpesäkkeet voidaan tuhota infrapunalaserilla kuumentamalla. Vastaavasti verkkokalvon etuosissa sijaitsevat pienet kasvaimet voidaan jäädyttää silmän kovakalvon läpi.

### Solunsalpaajat

Solunsalpaajia käytetään nykyisin yleisesti suurempien retinoblastoomien kutistamiseen ennen kuin ne tuhotaan lopullisesti laser-, jäädytys- tai sädehoidolla. Tätä hoitomuotoa käytetään pääasiassa, kun kyse on periytyvästä tautimuodosta. Periytymätöntä retinoblastoomaa sairastavan lapsen tauti on tavallisesti edennyt niin pitkälle ennen kuin se havaitaan, että silmän poisto on usein järkevämpi vaihtoehto kuin koko elimistöön vaikuttava solunsalpaajahoito. Viime vuosina hankalampia tautitapauksia hoidettaessa on ryhdytty käyttämään myös paikallisia, esimerkiksi lasiaiseen ruiskutettavia solunsalpaajia lisähoitoina.

### Levysädehoito

Jos kasvainpesäkkeet ovat pieniä, sijaitsevat lähellä toisiaan eikä niihin liity merkittävää kylvöä lasiaiseen, on mahdollista hoitaa silmä kiinnittämällä sen ulkopintaan kasvaimen kohdalle määräajaksi sädehoitolevy. Tällöin kasvaimeen voidaan antaa sädeannos ympäröivien kudosten kärsimättä paljoa. Käytössä on nykyisin beetasäteilyä tuottavia ruteniumlevyjä ja gammasäteilyä tuottavia jodilevyjä, jotka eivät vaikuta lainkaan silmäkuopan suuntaan. Tämä hoito ei lisää periytyvää retinoblastoomaa sairastavien riskiä saada myöhemmin sädehoitoalueen kasvaimia. Levysädehoitoa käytetään myös solunsalpaajahoidon jälkeen liitännäishoitona.

### Ulkoinen sädehoito

Mikäli potilaalla todetaan kasvainkylvöä lasiaiseen tai kasvain uusii ja muut hoidot eivät ole olleet tehokkaita, on käytettävä perinteistä sädehoitolaitteella annettavaa ulkoista sädehoitoa. Se on tehokas hoitomuoto, mutta ympäröivien kudosten saama sädeannos altistaa etentkin periytyvää tautia sairastavia muille pahanlaatuisille kasvaimille.

### Silmän poisto

Silmän poistaminen on edelleen järkevä hoitomuoto niissä tapauksissa, joissa käyttökelpoinen näkö silmästä on pysyvästi menetetty, etenkin jos kyse on periytymättömästä taudista, jolloin toinen silmä ei ole vaarassa sairastua.

### Kallonsisäisen kasvaimen hoito

Kallonsisäistä käpylisäkkeen tai turkinsatulan seudun retinoblastooma on vaikea parantaa. Leikkaus ei yleensä auta. Voimakas solunsalpaajahoito yhdistettynä luuytimensiirtoon, sädehoitoon tai molempiin saattaa tuhota tämänkin kasvaimen.

## Ennuste

Nykyisin menetelmin hoidettujen retinoblastoomapotilaiden ennuste on erinomainen ja Suomessa kuolleisuus itse silmäkasvaimeen on alle 5 %. Yhden silmän tautia sairastavien toinen silmä on terve ja ennuste on myös näön suhteen erinomainen. Kahden silmän tautia sairastavien näön ennustetta huonontavat myöhemmät uudet kasvainpesäkkeet tai aikaisemmin hoidettujen pesäkkeen uusintakasvu. Molempien ilmaantumistodennäköisyys pienenee iän karttuessa.

Periytyvää retinoblastoomaa sairastavien ennustetta huonontavat käpylisäkken kasvaimet, osteosarkoomat ja muut pahanlaatuiset kasvaimet, joille he geenivirheensä vuoksi ovat tavallista alttiimpia.

## Yleiset lähteet

* 

## Lähteet