Neuroblastooma

**Neuroblastooma** on sympaattisen hermokudoksen epäkypsien (”nuorten”) solujen muodostama pahanlaatuinen kasvain (neuro = hermo, blasti = hyvin nuori solu, oma = kasvain). Se on tavallisin pienillä, alle viisivuotiailla lapsilla, ja sitä todetaan Suomessa noin 10 tapausta vuodessa. Neuroblastooma on yleisin lapsilla tavattava kiinteä syöpä heti aivokasvainten jälkeen. Neuroblastooman kliininen kuva on hyvin laaja: pieni osa levinneistäkin taudeista paranee itsestään, kun taas toisilla lapsilla tauti on aggressiivinen ja edellyttää rajua hoitoa lapsen selviämiseksi.

Neuroblastooma on paitsi yleisin, myös tutkituin lapsuusiän kiinteä syöpä. Suurimmalla osalla yli vuoden ikäisistä neuroblastoomapotilaista on huono ennuste. Yksittäiseen neuroblastoomanäytteeseen perustuva kasvaimen pahanlaatuisuuden ja potilaan eloonjäämisennusteen arviointi on vaikeaa.

## Syyt

Neuroblastooman syitä ei tiedetä. Mitään altistavia ympäristötekijöitäkään ei ole suoranaisesti voitu osoittaa altistavan lasta nimenomaan neuroblastooman puhkeamiselle, mutta yleiset, syövän kehitykselle altistavat tekijät oletettavasti vaikuttavat myös neuroblastooman syntyyn. Neuroblastoomasta on olemassa perinnöllinen muoto, mutta se on erittäin harvinainen.

## Oireet

Neuroblastooman oireet riippuvat hyvin paljon siitä, missä kasvain tai kasvaimet sijaitsevat. Emokasvain (*primaarikasvain*) ilmaantuu tavallisimmin vatsaan, lantioon, rintakehän sisälle (tarkemmin välikarsinaan eli *mediastinumiin*) tai kaulaan. Neuroblastooma lähettää myös usein etäpesäkkeitä, ja joskus niiden kasvu aiheuttaa taudin ensimmäiset oireet.

Puolella lapsista neuroblastooma kehittyy vatsan alueelle lisämunuaiseen (munuaisen päällä oleva pieni, hormoneja erittävä elin, jossa on erityisen runsaasti sympaattista hermostoa). **Vatsan alueen neuroblastooma** tuntuu päällepäin usein suurena, aristamattomana massana. **Kaulan alueen neuroblastooma** on yleensä pieni, aristamaton patti. **[[Rintakehä]]n kasvain** on tavallisesti pitkään oireeton, ja saatetaan huomata sattumalta esimerkiksi hengitystieinfektiota selvitellessä. Kun neuroblastooma sijaitsee keskiviivan alueella, saattaa se kasvaa selkärangan nikamien välistä selkäydinkanavaan ja painaa selkäydintä tai hermoja. Seurauksena ovat alaraajojen halvausoireet, kävelyvaikeudet ja suolen ja rakon toiminnan häiriöt. Selkäydinkanavaan kasvavan neuroblastooman hoidolla on aina kova kiire, jotta selkäydin ei vahingoittuisi pysyvästi.

Neuroblastooma lähettää **etäpesäkkeitä** (metastasoi) yleisimmin hohkaluuhun ja luuytimeen. Luumetastaasit aiheuttavat kipua, jolloin lapsi saattaa vähentää sairaan raajan käyttöä. Pieni lapsi voi olla itkuinen ja kiukkuinen. Joskus luu saattaa metastaasin kasvun seurauksena jopa murtua (*patologinen murtuma*). Luuytimen tärkein tehtävä on tuottaa verisoluja. Sinne levinnyt neuroblastooma häiritsee verenmuodostusta, mistä seuraa poikkeamia verisolujen määrissä ja näistä johtuvia oireita: anemiaa, verenvuototaipumusta (nenäverenvuodot, ienverenvuoto, mustelmat) ja herkkyyttä tulehdustaudeille. Vauvojen neuroblastooma metastasoi usein ihoon sekä maksaan, joka voi kasvaa valtavaksi ja aiheuttaa vatsan pullotuksen. Ihometastaasit ovat sinertäviä, laakeahkoja patteja, jotka eivät arista.

Joissakin harvinaisissa tapauksissa kasvain ja/tai sen erittämät hormonit voivat aiheuttaa lapselle tiettyjä oireita. Tavallisimmat ovat VIP-hormonin ylimäärästä johtuva valtaisa vesiripuli sekä ns. opsoklonus-ataksia, jonka oireita ovat tasapainovaikeudet ja erikoiset, nykivät silmien liikkeet.

## Diagnoosi

Neuroblastooman diagnosointiin ja levinneisyyden määritykseen käytetään monia eri tutkimusmenetelmiä. Alla on esitelty tavallisimpia:

#Virtsatutkimukset, kuten vuorokauden virtsankeräys. Neuroblastooma tuottaa usein kasvaessaan homovaniliini- ja vaniliinimantelihappoa (HMA ja VMA), joita sairastuneella erittyy virtsaan sitä suurempina määrinä, mitä aktiivisempi kasvain on.
#Erilaiset veritutkimukset. Erityisesti veren korkeat nk. dopamiini- ja norepinefriinipitoisuudet ovat neuroblastoomalle tavallisia.
#Koepalan eli biopsian otto kasvaimesta.
#Koepalan eli biopsian otto läheisistä imusolmukkeista, jotta nähtäisiin, onko niissä kasvainta.
#Luuydintutkimus, josta voidaan nähdä kasvaimen mahdollinen luuytimeen leviäminen.
#Kasvainalueen ja/tai vatsan ultraäänitutkimus.
#Kasvainalueen sekä yleensä myös vatsan, rintakehän sekä luuston röntgenkuvaus.
#Vartalon tai pelkän kasvainalueen tietokonetomografia (TT).
#Vartalon tai pelkän kasvainalueen magneettikuvaus (MRI).
#Isotooppitutkimukset, kuten MIBG (metajodobentsyyliguanidiini)-kuvaus ja luustokartta. Isotooppitutkimuksissa lapsen verenkiertoon annetaan pieni määrä radioaktiivista merkkiainetta, joka on liitetty aineenvaihdunnallisesti tärkeään yhdisteeseen, tässä tapauksessa aineeseen, jota erityisesti neuroblastoomasolut käyttävät. Merkkiaine kertyy näin kasvaimeen, ja alue näkyy niin kutsutulla gammakameralla otetuissa kuvissa selvästi.
#Neurologin suorittama tutkimus, jolla pyritään toteamaan taudin mahdollisesti aiheuttamat neurologiset muutokset, esimerkiksi alustavasti vahvistamaan tai poissulkemaan taudin leviäminen selkäydinkanavaan.

## Luokitus

Neuroblastooma luokitellaan levinneisyytensä sekä biologiansa mukaan eri ryhmiin. Neuroblastooman levinneisyysluokitus on kuvailtu alla olevassa taulukossa. Neuroblastooman biologialla tarkoitetaan syöpäsolujen ominaisuuksia, tärkeimpinä solujen ulkonäkö ja perimä.

### Neuroblastooman levinneisyysluokitus (''International Neuroblastoma Staging System, INSS'')

**Stage (aste) I**

Kasvainta on vain yhdellä alueella ja kaikki silminnähtävä syöpäkudos on mahdollista poistaa leikkauksella täysin.

**Stage II**

**IIA**: Kasvainta on vain yhdellä alueella, mutta kaikkea nähtävissä olevaa syöpäkudosta ei pystytä poistamaan leikkauksella täysin.

**IIB**: Kasvainta on vain yhdellä alueella, ja kaikki nähtävissä oleva syöpäkudos on ehkä mahdollista poistaa leikkauksella. Kasvain on levinnyt läheisiin imusolmukkeisiin.

**Stage III**

-Kasvainta ei voida täysin poistaa leikkauksella ja sitä on kehon molemmilla puolilla sekä mahdollisesti läheisissä imusolmukkeissa tai
- Kasvain on vain yhdellä alueella toisella puolen kehoa, mutta se on levinnyt toisen puolen imusolmukkeisiin tai
-Kasvain on keskiviivan alueella, levinnyt molemmilla puolilla oleviin imusolmukkeisiin tai kudoksiin eikä sitä ole mahdollista poistaa leikkauksella.

**Stage IV**

**IV**: kasvain on levinnyt kaukaisiin imusolmukkeisiin, ihoon tai muihin kehon osiin.

**IV S**: Paikallinen, I–II stage – kasvain, joka on levinnyt maksaan, ihoon ja/tai luuytimeen (alle 10 % soluista) mutta ei luustoon. Ikä alle 1 vuotta.

Neuroblastooma on biologisesti hyvin monimuotoinen kasvain, eikä monista patologin raportissa annetuista piirteistä välttämättä tiedetä tarpeeksi, jotta niiden voitaisiin todeta vaikuttavan lapsen ennusteeseen parantavasti tai huonontavasti. Tärkeimpiä biologisia ennusteeseen vaikuttavia löydöksiä ovat:
*Solujen histologia eli se, miltä ne näyttävät mikroskoopilla katsottuna. Neuroblastoomasolun histologia voi olla ”suotuisa” tai ”epäsuotuisa”.
*Solujen maturaatioaste eli se, kuinka kypsiä solut ovat. Kypsempisoluinen kasvain kasvaa hitaammin kuin hyvin epäkypsä, ja sillä on siten parempi ennuste.
*Solujen perimän muutokset, kuten kromosomiluku ja tiettyjen geenien läsnäolo, puuttuminen tai monistuminen. Tärkeimmät näistä ovat hyvin suuri kromosomimäärä ja n-myc –geenin monistuma, joilla molemmilla on ennustetta huonontava merkitys.

## Hoito

Kun epäily pahanlaatuisesta kasvaimesta herää, lähetetään lapsi aikailematta lähimpään yliopistosairaalaan diagnoosin vahvistamiseksi, taudin levinneisyyden selvittämiseksi ja hoidon aloittamiseksi. Hoitotapaa päätettäessä puhutaan usein lapsen selviämisennusteesta tai ennusteesta, jolla tarkoitetaan lapsen mahdollisuutta selvitä taudistaan.

Hoitoa varten lapsen neuroblastooma sijoitetaan taudin biologian ja levinneisyyden mukaan yhteen kolmesta ryhmästä, joista puhutaan hyvän- keski- ja huonon ennusteen ryhminä. Ennusteella tarkoitetaan lapsen mahdollisuutta selvitä taudistaan. Tärkeimmät ennusteeseen vaikuttavat tekijät ovat lapsen ikä, kasvainsolujen histologia, niin sanotun n-myc-geenimonistuman olemassaolo ja taudin leviämisaste. Neuroblastooman päähoitolinjat ovat leikkaus, sytostaatti- ja sädehoito.

### Hyväennusteinen neuroblastooma

Neuroblastooma kuuluu tähän ryhmään silloin, jos se levinneisyydeltään vastaa stage 1- tai monissa taupauksissa stage 2-luokitusta, sen histologia (miltä solut näyttävät mikroskoopissa) on suotuisa, eikä n-myc – geenin monistumaa ole. Myös suurin osa 4S-potilaista sairastaa hyväennusteista tautia. 30% neuroblastoomalapsista kuuluu tähän ryhmään, ja heistä paranevat käytännössä kaikki.

Hyväennusteisen potilaan riittävä hoito on kasvaimen poisto leikkauksella. Tämän jälkeen lasta seurataan muutama vuosi, jotta varmistuttaisiin, ettei kasvain aio tulla takaisin. Jos lapsi oireilee kovin tai kasvain kasvaa vaarallisessa paikassa (esim. painaa selkäydintä) voi hän saada lyhyen, pieniannoksisen sytostaattihoidon tai, jos tämä ei riitä, sädehoitoa. Jos kyseessä on 4S-stagen vauva, ei välttämättä tarvita edes kirurgista hoitoa, sillä kasvain häviää usein kokonaan itsekseen 1–2 vuoden ikään mennessä. Jos tuumorimassa esimerkiksi maksassa on valtava ja häiritsee läsnäolollaan muita elimiä, voidaan sitä joskus kutistaa sytostaattihoidolla. Kun etäpesäkkeiden ns. spontaani regressio eli häviäminen on tapahtunut, voidaan jäljellä oleva kasvain poistaa kirurgisesti. Lapsen vointia ja kasvaimen häviämistä seurataan säännöllisillä lääkärikäynneillä taudin ollessa käynnissä sekä jonkin aikaa paranemisen jälkeen.

### Keskiennusteinen neuroblastooma

Ryhmään kuuluvat jotkut stage 2-potilaat sekä ne stage 3-potilaat, joiden taudin histologia on suotuisa eikä n-myc-geenin monistumaa löydy. Lisäksi ryhmään luetaan hyvin pienet vaikeaoireiset stage 4S -potilaat sekä alle 1-vuotiaat 4-stagen potilaat, joilta puuttuu n-myc-monistuma. Keskiennusteista neuroblastoomaa sairastaa noin 15% potilaista.

Hoitona on lyhyt, 3–5 kuukauden pituinen sytostaattihoito ja mahdollisesti kasvainalueen sädehoito esimerkiksi silloin, jos kasvain ei kutistu tarpeeksi nopeasti tai sen sijainti aiheuttaa ongelmia. Kun kasvain on pienentynyt sopivan kokoiseksi, se poistetaan. Keskiennusteisen neuroblastooman ennuste on hyvä – siitä paranee keskimäärin 70–80 prosenttia sairastuneista, mutta vaihtelu ryhmän sisällä näyttäisi olevan suuri.

### Huonoennusteinen neuroblastooma

Huonoennusteisen neuroblastooman ryhmään kuuluvat kaikki yli 2-stagen potilaat, jotka ovat yli vuoden ikäisiä, joilla on joko n-myc –monistuma tai epäsuotuisa kasvaimen histologia sekä ne stagen 2 potilaat, jotka ovat yli vuoden ikäisiä, ja joilla on sekä n-myc –monistuma että epäsuotuisa kasvaimen histologia. Lisäksi tähän ryhmään luetaan myös alle vuoden ikäiset yli 2-stagen vauvat, joilla on n-myc-monistuma. 4-stagen potilaista huonon ennusteen ryhmään kuuluvat kaikki yli 1,5-vuotiaat sekä ne alle puolitoistavuotiaat, joilla on myc-geenin monistuma. Puolet neuroblastoomaan sairastuneista on huonon ennusteen potilaita.

Huonoennusteisen neuroblastooman hoito koostuu useista rajuista sytostaattikuureista, joiden tavoitteena on kutistaa emo- eli primaarikasvain leikkauskokoiseksi sekä hävittää muualla kasvavat etäpesäkkeet. Etäpesäkkeitä on usein niin runsaasti, että niiden poistaminen kirurgisesti on mahdotonta, mutta lähes jokaisessa tapauksessa ne reagoivat sytostaattihoitoon ainakin osittaisesti. Huonoennusteisen neuroblastooman hoito lopetetaan ns. autologisella kantasolusiirrolla tuetulla, valtaisalla sytostaattikuurilla, joka on niin voimakas, että se tuhoaa pysyvästi lapsen luuytimen verta muodostavan solukon. Verenmuodostus käynnistetään uudestaan lapselta hoidon aikaisemmassa vaiheessa talteen otetuilla kantasoluilla.

## Uusiutunut tai etenevä tauti

Koska neuroblastooma on kovin aggressiivinen kasvain, ei ole tavatonta, että se uusiutuu tai etenee hoidosta huolimatta. Kun tauti jatkaa etenemistään tai uusiutuu, yritetään kasvaimen kasvu pysäyttää ja tuumorimassa pienentää voimakkaammilla sytostaattikuureilla. Tämän jälkeen yritetään tavallisesti antaa jättihoito autologisen kantasolusiirron avulla ja näin hävittää tauti kokonaan. Toisinaan myös kokeellisia hoitoja saatetaan koettaa: tällaisia ovat esimerkiksi ns. ”tuplatransplantit”, joissa lapselle annetaan kaksi jättisytostaattihoitoa kantasolusiirtoineen. Jos lapsen tauti on kuitenkin uusiutunut tai etenee vielä kantasolusiirron jälkeenkin, lapsi menehtyy käytännössä aina, jolloin parantamiseen tähtäävä hoito on järkevää lopettaa, ja aloittaa sen sijaan saattohoito.

## Lähteet

*

### Viitteet

## Aiheesta muualla
* Syöpäjärjestöt: Lasten neuroblastooma, Kaikki syövästä