Allosteerinen säätelijä

**Allosteeriset säätelijät** ovat farmakologiassa ja biokemiassa aineryhmä, joista osaa käytetään lääkkeinä. Bentsodiatsepiinit ovat eräs säätelijöiden lääke-esimerkki. Säätelijät sitoutuvat jossain reseptorissa johonkin eri kohtaan, ns. *allosteeriseen* kohtaan, kuin luontainen reseptorin aktivoiva aine, joka sitoutuu ns. *ortosteeriseen* kohtaan. Aktivoija voi olla vaikkapa välittäjäaine. Aktivoijia ja inaktivoijia sanotaan agonisteiksi. Säätelijä on positiivinen, negatiivinen tai neutraali. Positiivinen lisää ja negatiivinen vähentää agonistin sitoutumista reseptoriin, kykyä aktivoida/inaktivoida reseptori tai molempia, sitoutumis- ja aktivointi/inaktivointikykyä. Neutraali ei vaikuta agonistin toimintakykyyn, mutta estää toisten säätelijöiden sitoutumista ja vaikutusta. Säätelijät vaikuttavat agonistiin, mutta eivät aina itse ole agonisteja eli aktivoi tai inaktivoi reseptoria. Agonistina toimivia säätelijöitä kuitenkin on. Säätelijät ja agonistit ovat reseptorien ligandeja.

"Allosteerinen" tulee kreikan kielestä. *Allos* tarkoittaa "toinen" ja *stereos* "kiinteä" tai "muoto". Yhdistettynä se tarkoittaa "toinen muoto", joka viittaa reseptorin konformaatiomuutokseen, jonka säätelijät aiheuttavat vaikuttaen siten sen toimintaan.

## Johdanto
Aineen sitoutumisherkkyyttä reseptoriin kuvaa *[[affiniteetti]]*. Pelkkä sitoutuminen ei riitä reseptorin aktivaatioon. Sitoutuneen aineen aktivaatiokykyä kuvaa *teho*. Jos teho on nolla, aine on antagonisti. Jos aine aktivoi tai inaktivoi reseptorin, se on vastaavasti agonisti tai käänteisagonisti, joista jälkimmäiset ovat agonistien alaluokka. Antagonistit estävät käänteisagonistien ja muiden agonistien vaikutuksia.

Yksinkertaisissa tapauksissa allosteeriset säätelijät eivät aktivoi tai inaktivoi sitomiaan reseptoreita, mutta ne voivat lisätä tai vähentää reseptoriin vaikuttavan agonistin affiniteettia tai tehoa. Vaikutukset voivat olla päinvastaiset eli säätelijä voi vaikkapa vähentää agonistin affiniteettia ja lisätä tehoa. Kohtaa, johon kehon luontaiset agonistit sitoutuvat, sanotaan *ortosteeriseksi*. Säätelijät taas sitoutuvat joihinkin toisiin kohtiin, joita sanotaan *allosteerisiksi*. Säätelijät välittävät vaikutuksen ortosteeriseen kohtaan muuntamalla reseptorin kolmiulotteista muotoa, ns. konformaatiota. Tämä muuntaa agonistin sitoutumispaikkaa ja siten agonistin toimintaa.

Käytännössä allosteerinen säätely voi olla monimutkaista. Säätelijä voi toimia osittaisagonistina, eikä se tarvitse vaikutuksen aikaansaantiin säätelemäänsä agonistia. Lisäksi säätely ei välttämättä vaikuta tasapuolisesti agonistien affiniteetteihin tai tehoihin. Vaikka eri agonistit sitoutuisivatkin samaan reseptoriin, säätelijä ei välttämättä vaikuta osaan niistä lainkaan.

## Luokittelu
Säätelijä voi vaikuttaa 3:een asiaan. Yksi on sen oma kyky tai kyvyttömyys aktivoida reseptori (2 vaihtoehtoa). Kaksi muuta ovat agonistin affiniteetti ja teho, joista kumpaankin se voi vaikuttaa lisäävästi, vähentävästi tai ei lainkaan (3 vaihtoehtoa). Yhdistelmiä on teoriassa 17. Niitä on 18 (2*3*3) jos mukaan luetaan alla kuvattu neutraali säätelijä.

Osaa yhdistelmistä ei voida lukea säätelijöiksi, sillä joiltain niistä muun muassa puuttuisivat säätelyominaisuudet. Käytännössä merkittäviä säätelijätyyppejä ovat vain:

**positiiviset allosteeriset säätelijät* (**PAM**) lisäävät sitoutuvan agonistin affiniteettia, tehoa tai molempia. PAM esimerkkejä: lääkekäytössä olevat bentsodiatsepiinit, kuten diatsepaami, alpratsolaami ja klooridiatsepoksidi, joiden vaikutuskohteena ovat GABA<sub>A</sub>-reseptorit sekä lääkekäytössä oleva sinakalseetti, jonka kohteena on kalsiumia aistiva reseptori (CaSR).
***PAM agonistit* toimivat kuten PAM:t, mutta toimivat itsekin agonisteina ilman sitoutuvaa agonistia tai sen kanssa.
***PAM antagonistit* toimivat kuten PAM:t, mutta toimivat antagonisteina sitoutuvan agonistin tehoa siten vähentäen.
**negatiiviset allosteeriset säätelijät* (**NAM**) vähentävät sitoutuvan agonistin affiniteettia, tehoa tai molempia. NAM esimerkkejä: lääkekäytössä oleva maraviroki, jonka vaikutuskohteena on kemokiinireseptori 5, ja kokeellinen lääke fenobami, jonka kohteena on metabotrooppinen glutamaattireseptori 5 (GRM5).
***NAM agonistit* toimivat kuten NAM:t, mutta toimivat itsekin agonisteina ilman sitoutuvaa agonistia tai sen kanssa.
**neutraalit allosteeriset säätelijät* eivät vaikuta agonistin affiniteettiin ja tehoon. Ne kuitenkin estävät PAM:ien ta NAM:ien sitoutumista ja vaikutusta. Neutraaleita säätelijöitä sanotaan myös hiljaisiksi allosteerisiksi säätelijöiksi (eng. *silent*, **SAM**) tai *neutraaleiksi allosteerisiksi [[Ligandi (biokemia)|ligandeiksi]]* (**NAL**). SAM esimerkki: tutkimuskemikaali 5-metyyli-6-(fenyylietynyyli)-pyridiini eli 5MPEP, jonka vaikutuskohteena on metabotrooppinen glutamaattireseptori 5.

## Vuorovaikutus agonistien kanssa
Säätelijöiden aiheuttama affiniteetin kasvu lisää osittais- ja täysagonistien sitoutumista reseptoriin ja siten maksimiaktivaation saavuttamiseen tarvitaan pienempi agonistipitoisuus reseptorin lähialueella.

Tehon kasvu osittaisagonistien kohdalla lisää eritoten niiden maksiaktivaation tasoa. Täysagonistit aktivoivat reseptorin jo maksimiaktiivisuudella, joten niillä tehon kasvu lähinnä pienentää maksimiaktiivisuuteen vaadittua agonistipitoisuutta.

Positive allosteric modulator plot.svg|**PAM**:t siirtävät lähtötilanteen kiinteää käyrää pienempiin agonistipitoisuuksiin lisäämällä agonistin affiniteettia ja/tai lisäävät vastemaksimia agonistin tehoa lisäämällä. Katkoviivat kuvaavat eräitä mahdollisia tilanteita säätelijän lisäyksen jälkeen ja nuolet alkuperäiskäyrän likimääräisiä muutossuuntia.
Positive allosteric modulator agonist plot.svg|**PAM agonistit** toimivat kuten PAM:t, mutta toimivat itsekin agonisteina lisäten siksi olemattoman pienissä agonistipitoisuuksissa havaittua reseptorivastetta.
Positive allosteric modulator antagonist plot.svg|**PAM antagonistit** lisäävät agonistien affiniteettia siirtäen käyrää pieniin agonistipitoisuuksiin, mutta PAM antagonistit madaltavat vastemaksimia, sillä ne ovat antagonisteja.
Negative allosteric modulator plot.svg|**NAM**:t alentavat agonistien affiniteettia ja/tai tehoa, eli toimivat päinvastoin kuin PAM:t.
Negative allosteric modulator agonist plot.svg|**NAM agonistit** alentavat agonistien affiniteettia ja/tai tehoa, mutta toimivat itsekin agonisteina lisäten siksi olemattoman pienissä agonistipitoisuuksissa havaittua reseptorivastetta.


## Mekanismit
Allosteeriset säätelijät vaikuttavat muuntamalla reseptorin kolmiulotteista rakennetta eli konformaatiota. Tietyt säätelivät lisäävät vaikuttamansa reseptorin kykyä sitoa ortosteerinen ligandi tai ligandin tehoa. Tämän tyyppisiä säätelijöitä ovat esimerkiksi bentsodiatsepiinit, kuten diatsepaami, ja barbituraatit, kuten fenobarbitaali. Nämä ovat GABA<sub>A</sub>-reseptorien positiivisia allosteerisia säätelijöitä. Näiden ionikanava-tyyppisten reseptorien luontainen ortosteerinen agonisti on GABA. Bentsodiatsepiinit sitoutuvat reseptorin α- ja γ-yksiköiden väliin lisäten lähinnä kanavan aukenemisen taajuutta. Barbituraatit taas sitoutuvat β-yksikköön ja lisäävät kunkin aukenemisen ajallista pituutta, mutteivät juuri taajuutta.

Jotkin allosteeriset säätelijät vakauttavat ortosteerista agonistia sitovan aktiivisen reseptorin rakennetta. Tällöin todennäköisyys sille, että reseptorissa on ligandi, kasvaa. Säätelijät eivät estä reseptoria palaamasta agonistia sitomattomaan inaktiiviseen muotoon. Esimerkkejä tällaisista säätelijöistä ovat anirasetaami ja CX614, jotka ovat AMPA-reseptorien positiivisia säätelijöitä.

Tietyt allosteeriset säätelijät vähentävät reseptorin herkkyyden alenemista (katso toleranssi). Tämä vähentäisi reseptorin aktivaatiota, vaikka läsnä olisikin sopiva ortosteerinen agonisti. Esimerkki tällaisesta säätelijästä on syklotiatsidi, joka on AMPA-reseptorien positiivinen säätelijä.

## Lääkinnällinen merkitys
Saman ryhmän reseptorien ortosteeriset kohdat ovat hyvin samanlaisia, sillä mutaatiot tällaisessa kohdassa voivat heikentää reseptoritoimintaa ja olla siten eliölle haitallisia. Evoluutio ei siis suosi muutoksia. Allosteeriset kohdat taas ovat reseptoritoiminnan kannalta vähemmän merkittäviä, joten niissä ilmenee reseptorien välillä usein suurta rakennevaihtelua. Allosteeriseen kohtaan sitoutuvan lääkkeen vaikutus voi siksi olla hyvin spesifinen eli kohdennetumpi verrattuna ortosteerisiin lääkkeisiin. Kuitenkin samasta syystä allosteeristen lääkkeiden tehossa voi ilmetä eliölajien välillä suurempaa vaihtelua kuin ortosteeristen lääkkeiden kohdalla.

Säätelijät eivät voi täysin estää reseptorien toimintaa, sillä niiden vaikutus ilmenee vain kehon luontaisen agonistin (esim. välittäjäaineen) sitoutuessa reseptoriin. Luontaisia agonisteja muodostuu hallitusti. Siten lääkkeellisillä säätelijöillä on pienempi yliannostusvaara verrattuna ortosteerisiin lääkkeisiin. Säätelijöitä voidaan siksi periaatteessa ottaa annos, joka kyllästää reseptorit. Tämä voi mahdollistaa pitkän vaikutusajan.

Säätelijät myötäilevät kehon normaalia reseptoritoiminnan säätelyä. Ne eivät kohdista reseptoreihin yhtä tasaista vaikutusta kuin ortosteeriset agonistilääkkeet, jotka aktivoivat reseptoreita jatkuvasti. Säätelijöiden käyttö voi kohdentaa lääkevaikutusta haluttuihin kudoksiin ja siksi ehkä vähentää sivuvaikutuksia.

Allosteeristen lääkkeiden teho voi säilyä pitkään. Esimerkiksi α7-nikotiinireseptorien agonistit menettävät pian lääketehonsa, mutta näiden reseptorien positiiviset allosteeriset säätelijät eivät. Lääkeagonistit aktivoivat reseptoreita jatkuvasti ja keho vähentää siksi niiden vaikutusta. Positiivisten säätelijöiden vaikutus taas ilmenee vain hermoston erittäessä reseptorien luontaista agonistia eli asetyylikoliinia.

## Katso myös
*Ampakiinit

## Lähteet