Kversetiini

**Kversetiini** on flavonoidi, ja se kuuluu polyfenolisen rakenteensa vuoksi tarkemmin flavonoleihin. Kversetiini on luonnollinen antihistamiini ja voimakas antioksidantti. Lisäksi kversetiini kelatoi kationeja, siirtymämetalleista etenkin rautaa ja  estää siten niiden kautta tapahtuvat vapaita radikaaleja synnyttävät Fenton-reaktiot. Yhdiste esiintyy semiokemikaalina eliöiden viestinnässä.

## Kemiallinen rakenne
Kversetiini muodostuu kasveissa fenyylialaniinista.. Se on 2-fenyyli-1,4-bentsopyronin (flavoni) polyhydroksiloitu johdannainen (3,3',4',5,7-pentahydroksi-flavoni), jonka IUPAC nimi on 3,3',4',5,7-pentahydroksi-2-fenyylikromen-4-oni.

Kversetiini on monien flavonoidiglykosideihin luokiteltavien glykosidien aglykoni eli runko, johon kyseiseen luokkaan kuuluvien aineiden, esimerkiksi sitrushedelmistä löytyvien rutiinin ja kversitriinin, sokeriosat eli glykonit kiinnittyvät.

## Lääketieteelliset ominaisuudet
Kversetiini on myrkyllinen. Normaalin ruokavalion sisältämissä määrissä sen ei kuitenkaan tiedetä olevan myrkyllinen. Kversetiinin LD50 on hiirellä ja rotalla suun kautta noin 160&nbsp;mg/kg, mutta sen vaikutuksia ihmiseen ei ole vielä täysin tutkittu. Kversetiini on eläinkokeissa aiheuttanut syöpää, lisääntymishäiriöitä ja sillä on ollut mutageeninen vaikutus . Kversetiinillä on havaittu mutageeninen vaikutus bakteereihin.

Kversetiini on mitokondriaalisen ATPaasin estäjä, eli se pysäyttää soluhengityksen, sekä vahva fosfodiesteraasin estäjä, eli se estää soluviestintään liittyvää solun signaalitien uudelleenärsyyntymistä.

Kversetiini on MAO-estäjä, eli se on myrkyllinen tiettyjen lääke- ja ruoka-aineiden kanssa. Kversetiinin ei tiedetä olevan karsinogeeninen hoidossa käytettävinä annoksina, vaikka kversetiini on mutageeninen in vitro.

Muiden flavonoidien tavoin, kversetiinin antioksidanttisen vaikutuksen ansiosta se tuhoaa vapaita radikaaleja, ja se salpaa monia tulehdusreaktioihin liittyviä proteiineja sekä estää monien bakteerilajien, virusten ja alkueliöiden kasvua tai tappaa ne.

Kvertsiini-flavonoidit estävät histamiinin eritystä (luonnollinen "antihistamiini").

### Vaikutus syöpäsoluihin
Kversetiinillä ei ole osoitettu olevan syöpiä ennalta ehkäisevää tai hoitavaa vaikutusta.

Koeputkikokeissa on kuitenkin havaittu lupaavia syövän syntyä ja kasvua estäviä vaikutuksia:

* Herkistää ympäristönsä happamaksi muuttavia kasvaimia (useimmat, mm. rinnan, eturauhasen ja ihon)  lämmön kasvusta aiheutuvalle kuolemalle.
* Sama pitoisuus estää solujakautumista (mitoosia) ja pysäyttää sen solusyklin G2- tai M-vaiheeseen. Koeolosuhteissa se vaikuttaa ohjelmoitua solukuolemaa (apoptoosia) säätelevien proteiinien (ei p53) määriin. 
* Voidaan mahdollisesti käyttää yhdistelmänä muiden sytostaattien kanssa, jolloin ne voimistavat toistensa vaikutuksia synergisesti.
* Vaikutuksia useisiin proteiineihin, joilla on merkitystä syöpäsolujen kasvuun tai etäpesäkkeiden muodostumiseen.
* Vaikutuksia estrogeeni-välitteiseen viestitykseen: toimii esimerkiksi selektiivisenä estrogeenireseptorin modulaattorina, SERM. Se voi auttaa rintasyövän hoidossa jo nanomoolien pitoisuuksina, ja sitä pidetään uuden sukupolven syöpälääkkeiden mahdollisena kantamuotona..

Koska COMT-genotyyppi on yhdistetty rintasyöpäriskiin ja kversetiiniä sisältävä vihreä tee alentaa riskiä, kversetiini voi vähentää riskiä sairastua rintasyöpään.

### Kelaattori
Kversetiini voi solun sisäistä rautaa kelatoimalla nostaa verisuonten kasvua edistävän HIF1:n (hypoksian indusoima faktori 1) pitoisuutta, mikä olisi kasvainten yhteydessä haitallista. Toisaalta kyseinen raudan sitominen myös estää solujen jakautumista. Lisäksi kversetiini estää HIF1:n kerääntymistä ja sen vaikutuksia solujen tumaan mekanismilla, joka liittyy sen vaikutuksiin MAPK-reitillä.

### MAO-estäjä
Kversetiini on lisäksi monoamiini-oksidaasi-A-entsyymin ja heikko MAO-B-entsyymin estäjä.

Vaikuttamalla COMT:n ja MAO:n toimintaan, kversetiini lisää L-Dopan aiheuttamaa hyötyvaikutusta Parkinsonin taudin hoidossa nostamalla aivojen dopamiinin pitoisuutta.

### Toimintamekanismi
Ehdotettu toimintamekanismi on seuraava: Syövissä tavataan yleensä monien geenien (onkogeenien, perimänkorjausproteiinien ja reseptoreiden) hypermetylaatiota/vaimennusta, kversetiinin vaikutus voi olla sitä estävä, tai jopa hypometylaatiota aiheuttava. COMT käyttää s-adenosyylimetioniinia (SAM) metyyliryhmän lähteenään, SAMia käyttää myös muita metyylitransferaaseja, esimerkiksi DNA-metyylitransferaaseja (DNMT), joiden tarkoitus on "hiljentää" geenien säätelyalueitten promoottorialueita (katso epigenetiikka). Kversetiini voi inhiboida DNMT-proteiineja estäen hypermetylaatiota joko suoralla tai epäsuoralla mekanismilla. Epäsuorassa mekanismissa kversetiinin kaltaiset molekyylit toimisivat COMT:n substraattina, jolloin SAM ehtyy ja siitä syntyvän s-adenosyylihomokysteiinin (SAH) pitoisuus kasvaa. SAH on voimakas DNMT:n nonkompetitiivinen inhibiittori jo alhaisissa pitoisuuksissa (IC50 0,34 µM), jonka vaikutus kasvaa magnesiumin läsnä ollessa. Kversetiini voi olla myös suora kompetitiivinen DNMT:n inhibiittori korkeammissa pitoisuuksissa [IC50 1,6 µM COMT:n läsnä ollessa, IC50 >20 µM COMT:n poissa ollessa) magnesiumin voimistaessa vaikutusta.

### Mikrobiologisten koe-eläimien ravinne
Kversetiini pidensi tutkijoiden lempimatojen C. elegansien elinikää 15 prosenttia ja kohensi niiden stressinkestävyyttä vapaita radikaaleja vastaan tavalla, joka ei johtunut pelkästään antioksidanttivaikutuksesta. Samanlaisia tuloksia on saatu aiemmin leivinhiivalla (*Saccharomyces cerevisiae*), jonka "kronologinen elinikä" pidentyi 60 prosenttia, samoin lisääntyi stressikestävyys.

### Farmakokinetiikka
Kversetiini imeytyy suun kautta nautittuna kapseleista ja ainakin marjoista nopeasti suoliston yläosan kautta elimistöön, jossa sen puoliintumisaika on noin 15–18 tuntia. Kversetiinin hyötysuhde vaihtelee tutkimuksesta riippuen 17% ± 15 ja 52% ± 15 välillä. Kversetiiniä on havaittavissa 15 minuuttia nauttimisen jälkeen, ja sen pitoisuus saavuttaa huippunsa plasmassa noin 1,9–4,9 tuntia nauttimisen jälkeen. Sitä voi esiintyä veressä 3-O-glukuronideina, sulfaatteina tai molempina.
Kversetiini voi hapettua flavonoli-2,4-oksigenaasin katalysoimana 2-protokatekoyylifloroglukinolikarboksilaatiksi menettäen aktiivisuutensa.

### Yhteisvaikutukset lääkkeiden kanssa
* Voimakas P450 1A1:n (CYP1A1) inhibiittori (IC50 20 µM), joka tutkimuksen mukaan esti CYP1:n kautta syntyvää voimakasta karsinogeenia (bentso(a)pyreeni-7.8-dihydrodioli)
* Voimakas CYP1B1 EROD:n inhibiittori (IC50 < 5µM)
* CYP3A4 -inhibiittori (P450 entsyymi, joka hajottaa maksassa suuren osan lääkkeistä). Siksi se lisää esimerkiksi tamoksifeenin (rintasyövän hoidossa yleisesti käytetty, kversetiiniä heikompi selektiivinen estrogeenireseptorin modulaattori, SERM) hyötysuhdetta
* Voi lisätä ainakin kahden syövän solusalpaajahoidossa käytettävän lääkkeen tehoa.
* antibiootteja käytettäessä kversetiini saattaa heikentää lääkkeen tehoa, koska se kiinnittyy kompetitiivisesti bakteerien DNA gyraasiin. Vaikutukset fluorokinolonien tehoon ovat epäselvät.
* Uuden polven masennuslääkkeisiin eli serotoniinin takaisinotonestäjiin sillä voi olla vaikutusta, koska se saattaa aiheuttaa serotoniinisyndrooman MAO-estäjä-vaikutuksensa vuoksi, kuten myös paljon tyramiinia sisältäviä ruokia syöville.
* Kversetiini on veriaivoesteen läpäiseva tyypin 2 histamiinireseptorin (H2) antagonisti ("antihistamiini"), aiheuttaen väsymystä. Jatkuva käyttö voi aiheuttaa tajunnan tason laskua kunnes toleranssi kehittyy (< kk). Koska kversetiinillä on unilääkkeen piirteitä, sen yhteiskäyttö voi voimistaa tajunnan tasoa laskevien aineiden vaikutuksia.

## Vaikutusmekanismi

Kversetiinin antioksidanttiominaisuus ei todennäköisesti tapahdu (pelkästään) perinteisen vedyn luovutuksen muodossa kuten tapahtuu esim. c-vitamiinilla, vaan perustuu proteiinien toimintaan vaikuttamisen kautta. Koska kversetiini ja useat muut flavonoidit ovat rakenteeltaan adenosiinitrifosfaattia (ATP) muistuttavia, vaikutukset välittyvät todennäköisemmin tämän "ATP mimeettisen" vaikutuksen vuoksi proteiineissa, jotka käyttävät ATP:a toimintaansa. Vaikutuskohteisiin kuuluu proteiini- ja lipidikinaaseja, joista mainittavimmat ovat fosfoinositidi-3-kinaasi (PI3-kinaasi), AKT/proteiinikinaasi B, tyrosiinikinaasit, proteiinikinaasi C ja kasvutekijöiden aktivoimat proteiinikinaasit (MAPK). Kversetiinin vaikutukset alkavat nanomoolien pitoisuuksissa ja muuttuvat mahdollisesti haitallisiksi yli 10 mikromoolien pitoisuuksissa.  ei kuitenkaan todennäköisesti ole kliinisesti merkittävä, koska seerumin pitoisuutta on hankalaa nostaa yli 10 mikromoolin pitoisuuksiin ruuansulatuskanavan kautta annosteltuna.
* ATP-mimeettisen toimintansa mukaan kversetiini voi lisäksi sitoa metalleja, mm. rautaa. Raudan sitominen solun sisältä suurissa määrissä estää mitoosia ja lisää HIF1-nimisen proteiinin pitoisuuksia aiheuttaen verisuonien kasvua ja solujen rasituskestävyyden kohentumista.
* Kversetiini on myös tyypin 2 histamiinireseptorin salpaaja estäen näin jyvässolujen histamiinin eritystä. Histamiinin erityksen estäminen aiheuttaa tulehdusreaktion heikentymistä sekä väsymystä.

## Esiintyminen
* Kversetiini toimii kasveissa polaarisen auksiinin kuljetuksen estäjänä. Paljon kversetiiniä sisältäviin kasveihin kuuluvat kapris (1800&nbsp;mg&nbsp;/&nbsp;kg), rohtoliperi (1700&nbsp;mg&nbsp;/&nbsp;kg), omena (44&nbsp;mg&nbsp;/&nbsp;kg), tee (*[[Camellia sinensis]]*), sipuli (eniten kversetiiniä uloimmissa kerroksissa), punainen greippi, sitrushedelmät, parsakaali, muut tummanvihreälehtiset kasvit, kirsikka, useat marjat kuten vadelma, juolukka (158&nbsp;mg&nbsp;/&nbsp;kg, tuoreena), puolukka (146&nbsp;mg&nbsp;/&nbsp;kg), karpalo (121&nbsp;mg&nbsp;/&nbsp;kg), pihlajanmarja (63&nbsp;mg&nbsp;/&nbsp;kg), tyrnimarja (62&nbsp;mg&nbsp;/&nbsp;kg) ja variksenmarja (56&nbsp;mg&nbsp;/&nbsp;kg). Luomutomaatit sisältävät 79&nbsp;% enemmän kversetiiniä kuin tavalliset tomaatit.
* Mäkikuismauute sisältää kversetiiniä ja sen glykosideja 
* Kversetiiniä käytetään useissa lisäravinteissa

## Lähteet

## Aiheesta muualla

* Quercetin Pathway Map 
* PubChem Substance Summary
* Kversetiinin kemialliset reaktiot ja siihen liittyvät entsyymit
* Kversetiinin automaattisesti luotu ChEBI:n ristiviitetietokanta
* Targeting NOX, INOS and COX-2 in inflammatory cells: Chemoprevention using food phytochemicals
* UMM Quercetin Info Page , University of Maryland Medical Center
* Quercetin Info , Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles
* Eyes right for a cup of tea  UK Institute of Food Research:in artikkeli kuinka kversetiini voi ehkäistä kaihia
* "An apple a day could help protect against brain-cell damage" , Cornell University
* Plant foods for health protection  Institute of Food Research:in artikkeli
* Kasvien sisältämien aineiden lääketieteellisiä hyötyjä 
* Scanning Electron Micrograph image of quercetin crystals derived from onion 
* "Genetic Analysis of Quercetin in Onion (Allium cepa L.)" 
* Ten-Year Comparison of the Influence of Organic and Conventional Crop Management Practices on the Content of Flavonoids in Tomatoes
* Quercetin Gets High Grade In Defense Department-Funded Trial
*Dr. Duke's Phytochemical and Ethnobotanical Databases: Quercetin 
*Pherobase: Semiochemical - quercetin