Ketiapiini

**Ketiapiini** (mm. kauppanimillä Biquetan, Ketipinor, Seroquel, Seroquel Prolong (depottabletti), ja Quetiapin) on piperatsiinijohdannaisiin kuuluva epätyypillinen eli toisen polven psykoosilääke, joka vaikuttaa keskushermostossa useisiin hermosolujen välittäjäaineen vastaanottajiin.

Lääkkeen myynti- ja markkinointilupa koskee kaksisuuntaisen mielialahäiriön maniavaiheiden ja sairauteen liittyvän vaikea-asteisen masennuksen hoitoa sekä näiden estohoitoon, jos hoidolle on saatu aiemmin hoidollista vastetta. Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lisäksi lääke on hyväksytty skitsofrenian hoitoon. Suomalaisen Käypähoito-suosituksen mukaan ketiapiinia voidaan käyttää vaikea-asteisessa masennuksessa masennuslääkkeen lisälääkkeenä, jos masennuslääkkeellä ei ole yksinään saatu riittävää hoitovastetta.

Ketiapiini on tarkoitettu vain aikuisten hoitoon, sillä lapsien ja nuorien osalta ei ole tehty riittäviä kliinisiä tutkimuksia. Tehtyjen tutkimuksien perusteella tiedetään, että ketiapiinihoidon haittavaikutukset korostuvat lapsilla ja nuorilla. Tästä huolimatta sitä on käytetty esimerkiksi lasten ja nuorten psykoottisten häiriöiden hoitoon. Suomessa psykoosilääkkeitä käyttävien alaikäisten määrä on yli kaksinkertaistunut vuosina 2008–2018: vuonna 2008 psykoosilääkkeitä määrättiin 4 393 alaikäiselle ja vuonna 2018 jo 9 370 alaikäiselle. Ketiapiinista tuli vuonna 2011 yleisin alaikäisille ensimmäistä kertaa määrättävä psykoosilääke. Vuoteen 2017 mennessä lähes 4 000 alaikäistä käytti ketiapiinia Suomessa. 

## Historia
Lääkkeen toi alun perin markkinoille lääketehdas Astra Zeneca vuonna 1997 nimellä Seroquel. Vuonna 2009 Seroquelin maailmanlaajuinen myynti oli noin 4,9 miljardia dollaria, ja se oli AstraZenecan myydyimpiä tuotteita. Lääkkeen lyhytvaikutteisen version patentin vanhennuttua vuonna 2012 on markkinoille tullut useita rinnakkaislääkkeitä. Vuonna 2007 Hollannin lääkeviranomaiset hyväksyivät pitkävaikutteisen Seroquel Prolongin käytön skitsofrenian hoidossa ja näin depot-versio pääsi levitykseen Euroopassa. Suomessa pitkäaikaisvaikutteisen Seroquel Prolongin patenttisuoja on päättynyt ja vuodesta 2015 lähtien alkuperäistuotteen ohessa on ollut tarjolla halvempia rinnakkaisvalmisteita. Britanniassa ja Saksassa oikeus kumosi Seroquel Prolongin tuotesuojan jo vuonna 2012, mutta näillä päätöksillä ei ollut vaikutusta muihin Euroopan maihin.

Euroopan lääkevirasto (EMA) ei suosittele ketiapiinia alle 18-vuotiaiden hoitoon riittämättömän tutkimusnäytön vuoksi. Kliinisissä tutkimuksissa ketiapiini ei osoittautunut lumelääkettä tehokkaammaksi lasten skitsofrenian eikä kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennusvaiheen hoidossa. Manian hoidossa havaittiin lievä ero lumelääkkeeseen nähden, mutta käänteinen annos-vaste herätti huolen tulosten luotettavuudesta. Lisäksi molemmissa tutkimuksissa suuremmat annokset tuottivat pienemmät hoitovasteet.

Suomessa Orion toi markkinoille ketiapiinin rinnakkaisvalmisteen Ketipinorin. Orionin vuoden 2009 vuosikertomuksessa Ketipinoria kuvailtiin "uudeksi menestystuotteeksi" ja todettiin sen olevan "yksi Orionin uusista rinnakkaisvalmisteista, joka on menestynyt useilla markkinoilla". Orion valmistaa Ketipinorin ja sen vaikuttavan aineen omissa yksiköissään patentoidulla menetelmällään. 

## Vaikutustapa
Ketiapiinista muodostuu elimistössä lukuisia aineenvaihduntatuotteita, joista  norketiapiinia (N-desalkyyliketiapiini) pidetään tärkeimpänä. Ketiapiinin mielialaa tasaava vaikutus liittyy norketiapiiniin. Sen sijaan veren ketiapiinipitoisuudella ei ole havaittu olevan yhteyttä lääkkeestä saatuun hoitovasteeseen. Ketiapiinin määritelty vuorokausiannos (DDD) on 400 mg.

Norketiapiini ja ketiapiini vaikuttavat lukuisiin hermosolujen välittäjäaineen vastaanottajamolekyyleihin eli reseptoreihin. Ne sitoutuvat 12 eri reseptorityyppiin siten, että norketiapiinin sitoutuminen on yleensä huomattavasti ketiapiinin sitoutumista suurempaa.

Norketiapiini ja ketiapiini sitoutuvat etenkin H1- histamiinireseptoreihin salvaten niitä voimakkaasti. Jo 50 milligramman annos salpaa arviolta kaikki H1-reseptorit ja puolet serotoniini 5HT2a ja dopamiini D2 reseptoreista. Ketiapiinin väsyttävän vaikutuksen oletetaan johtuvan sen sentraalista histamiini H1 reseptoria salpaavasta vaikutuksesta sekä vähäisemmässä määrin alpha-1-antiadrenergisestä ja antimuskariinienergisistä vaikutuksista.

Norketiapiini ja ketiapiini  sitoutuvat myös aivojen 5HT2-serotoniinivastaanottajiin ja D1- ja D2- dopamiinivastaanottajiin vaikuttaen enemmän ensin mainittuihin, minkä arvellaan parantavan ketiapiinin kykyä poistaa psykoottisuutta.

Ketiapiini ja norketiapiini salpaavat voimakkaasti histamiinivastaanottajia ja alfa1-adrenaliinivastaanottajia, hieman heikommin alfa2-adrenaliinivastaanottajia, kohtalaisesti tai voimakkaasti useita muskariinivastaanottajia mutta eivät olennaisesti bentsodiatsepiinivastaanottajia. Kumpikin salpaa noradrenaliinivälittäjiä (NET) ja norketiapiini aktivoi osittain 5HT 1A -vastaanottajia, millä saattaa olla masennusta lievittävä vaikutus. 

Koska noradrenaliinin kuljettaja vastaa suurimmasta osasta dopamiinin puhdistumaa prefrontaalisessa aivokuoressa, norketiapiini estää myös dopamiinin takaisinottoa, jolloin dopamiinia kertyy synapsiin.

## Imeytyminen ja hajoaminen
Nopeavaikutteinen ketiapiini imeytyy nopeasti ruoansulatuskanavasta. Ketiapiini imeytyy elimistöön yli 95-prosenttisesti. Ketiapiinin pitoisuus veriplasmassa on suurimmillaan 1–2 tunnin kuluttua. Ketiapiinilla on runsas ensikierron metabolia. Noin 83 prosenttia nautitusta ketiapiinista sitoutuu plasman proteiineihin. Nautitun ketiapiinin määrä ja veren ketiapiinipitoisuus korreloivat heikosti keskenään ja niiden välillä esiintyy jopa yli 20-kertaisia yksilöllisiä eroja.Elimistöön päätynyt ketiapiini hajoaa maksassa ja ohutsuolessa esiintyvän CYP3A4-entsyymin toimesta ja vähäisemmissä määrin myös CYP2D6-entsyymin avulla. Norketiapiini eli N-desalkyyliketiapiini on ketiapiinin tärkein hajoamistuote. Ketiapiini poistuu elimistöstä pääasiassa maksa-aineenvaihdunnan kautta. Ketiapiinin määrä veressä puoliintuu noin 7 tunnissa ja norketiapiinin määrä noin 12 tunnissa. Ketiapiinin puhdistuma verestä pienenee yli 65-vuotiailla noin 30−50 prosenttia, vaikeaa munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla noin 25 prosenttia. Ketiapiini poistuu elimistöstä virtsan ja vähäisemmässä määrin ulosteen mukana.

## Haittavaikutukset
Ketiapiinin yleisimpiä haittavaikutuksia ovat hemoglobiiniarvojen pieneneminen, veren rasva-arvojen nousu, huimaus, uneliaisuus, päänsärky, ekstrapyramidaalioireet ja suun kuivuminen. Harvinaisemmat haittavaikutukset liittyvät myös muun muassa umpieritysjärjestelmään, uniin, ruoansulatusongelmiin ja maksa-arvojen muutoksiin. Joissain tapauksissa ketiapiinihoito on aiheuttanut itsetuhoisten ajatusten lisääntymistä ja yleistä kliinisen tilan heikentymistä.

Ketiapiinia määrätessä tulee ottaa huomioon muu psykiatrinen lääkitys, etenkin muu serotoniinin eritykseen vaikuttava lääkehoito ja alkoholia tulee hoidon aikana käyttää varoen. Ketiapiinin lopettamisen yhteydessä voi esiintyä esimerkiksi ärtyneisyyttä tai kuumetta.

Yliannostuksessa ketiapiinin haittavaikutukset korostuvat ja se voi aiheuttaa sydänoireita tai kouristuksia. Ketiapiinille ei ole vasta-ainetta ja siksi yliannostuksen hoito onkin oireenmukaista.

Ketiapiinin aineenvaihduntatuote norketiapiinilla on antikolinergisia haittavaikutuksia. Se sitoutuu muskariinireseptoreihin voimakkaasti tai ainakin kohtalaisesti.

### Metaboliset haittavaikutukset ja diabetesriski
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea on muistuttanut lääkkeen määrääjiä ketiapiinin metabolisista riskeistä. Fimean mukaan ketiapiinin käytön yhteydessä on ilmoitettu hyvin yleisinä haittavaikutuksina seerumin triglyseridipitoisuuksien ja kokonaiskolesterolipitoisuuksien nousua, HDL-kolesterolipitoisuuksien laskua sekä painon nousua. Verensokeriarvojen suureneminen hyperglykemiatasolle on yleinen haittavaikutus, ja diabetes tai sen paheneminen melko harvinainen. Fimean mukaan hyperglykemiaa ja diabeteksen puhkeamista tai pahenemista, johon joskus liittyy ketoasidoosi tai kooma, on raportoitu harvoin, mukaan lukien joitakin kuolemaan johtaneita tapauksia.

Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) edellytti vuonna 2004 kaikkien toisen polven psykoosilääkkeiden, mukaan lukien ketiapiinin, tuoteselosteisiin varoituksen hyperglykemiasta ja diabeteksesta. Varoitus perustui raportteihin hyperglykemiasta, diabeettisesta ketoasidoosista, hyperosmolaarisesta koomasta ja kuolemantapauksista. Samana vuonna neljä yhdysvaltalaista lääketieteellistä järjestöä julkaisi yhteisen konsensuslausuman, jossa ketiapiinin diabetesriski arvioitiin ristiriitaiseksi: selvästi pienemmäksi kuin klotsapiinilla ja olantsapiinilla, mutta ei poissuljettavaksi. Japanissa ketiapiini on suoranaisesti vasta-aiheinen diabetesta sairastaville potilaille, toisin kuin useimmissa muissa maissa.

Ketiapiinin diabetesriskiä on tutkittu kansainvälisesti. *British Journal of Psychiatry* -lehdessä julkaistussa systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissa toisen polven psykoosilääkkeiden käyttäjillä havaittiin 1,32-kertainen diabetesriski (95 %:n luottamusväli 1,15–1,51) verrattuna ensimmäisen polven psykoosilääkkeiden käyttäjiin. Vuonna 2019 julkaistussa katsauksessa todettiin, että psykoosilääkkeiden käyttäjillä diabeteksen esiintyvyys on 2–3-kertainen muuhun väestöön verrattuna. Vuonna 2020 *The Lancet Psychiatry* -lehdessä julkaistussa riippumattomassa verkostometa-analyysissä, jossa verrattiin 18 psykoosilääkettä, ketiapiini yhdistettiin painonnousuun lumelääkkeeseen verrattuna, mutta olantsapiinilla, klotsapiinilla ja zotepiinilla havaittiin tilastollisesti merkitsevä verensokeritasojen nousu.

Japanilaisessa tutkimuksessa 1 688 ketiapiinia saaneesta potilaasta 18:lle (1,1 prosenttia) kehittyi uusi diabetes. Diabetes puhkesi mediaanisesti 1,6 vuoden kuluttua ketiapiinin aloittamisesta. Lähes kaikilla diabetekseen sairastuneilla potilailla todettiin rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä ja kohonnut painoindeksi. Neljällä potilaalla verensokeritasot palautuivat normaaliksi pelkästään ketiapiinin lopettamisen jälkeen ilman diabeteslääkitystä.

Vuonna 2023 julkaistussa tanskalaisessa rekisteritutkimuksessa (n=106 711) havaittiin, että jo pieniannoksinen ketiapiini (≤50 mg) nosti triglyseridejä, kokonaiskolesterolia ja LDL-kolesterolia sekä laski HDL-kolesterolia. Lisäksi sokerihemoglobiini (HbA1c) nousi merkitsevästi potilailla, joiden lähtöarvo oli normaali. Vaikutukset olivat annoksesta riippuvaisia. Vuonna 2025 julkaistussa systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä (8 satunnaistettua tutkimusta, n=3 085) todettiin, että alle 200 milligramman ketiapiiniannos aiheutti merkitsevän painonnousun (keskimäärin +0,58 kg) ja HDL-kolesterolin laskun. Ketiapiinia saaneiden todennäköisyys lihoa vähintään 7 prosenttia lähtöpainostaan oli 2,12-kertainen verrattuna lumelääkettä saaneisiin.

Suomessa Vakuutuslautakunta käsitteli vuonna 2018 tapausta, jossa nuorelle henkilölle oli määrätty Ketipinor-lääkitys psykiatrisiin oireisiin joulukuussa 2011, ja hänellä diagnosoitiin tyypin 1 diabetes kolme viikkoa myöhemmin. Lautakunta hylkäsi korvausvaatimuksen katsoen, ettei kolmen viikon sisällä ilmaantunut diabetes ollut todennäköisessä syy-yhteydessä lääkkeen käyttöön, sillä tyypin 1 diabetes johtuu autoimmuunitulehduksesta, joka kehittyy kuukausia tai vuosia ennen oireiden ilmaantumista.

## Väärinkäyttö
Ketiapiinin väärinkäyttö, väärinkäytön yleisyys, turvallisuus ja vaikutukset eivät ole hyvin tunnettuja. Lääketieteellisissä aikakauslehdissä on kuvattu joitakin tapauksia joissa potilaan on todettu joko murskanneen ketiapiinipillereitä ja nuuskanneen sitä jauheena tai sekakäyttänyt sitä kokaiinin, marihuanan tai heroiinin kanssa vahvistaakseen näiden huumaavaa vaikutusta.

## Off-label-käyttö
Uudessa-Seelannissa vuonna 2016 julkaistussa tutkimuksessa havaittiin, että vain noin 21 prosentti ketiapiiniresepteistä oli kirjoitettu asianmukaisella käyttöaiheella 72 prosentin ollessa niin sanottua off label -käyttöä eli lääkkeen käyttöä muuhun kuin myyntiluvassa mainittuun käyttötarkoitukseen. Euroopassa mahdollisesti jopa yli 80 prosenttia ketiapiiniresepteistä on kirjoitettu jonkin muun sairauden tai oireen hoitoon, kuin mihin valmisteen lääkelupa on myönnetty.

Lääkärit kirjoittavat ketiapiinia yleisesti unettomuuden hoitoon pienillä, 25–100 milligramman annoksilla, vaikka se ei ole saanut myyntilupaa Yhdysvaltojen eikä Euroopan lääkevirastoilta myytäväksi unilääkeenä. Euroopan ja Yhdysvaltojen hoitosuositukset kehottavat olemaan käyttämättä ketiapiinia unettomuuden hoitoon puutteellisen tutkimusnäytön ja todennettujen haittavaikutusten vuoksi. Yhdysvaltain puolustusvoimien ja veteraaniviraston (VA/DoD) vuonna 2025 julkaisema hoitosuositus suosittaa nimenomaisesti psykoosilääkkeiden, mukaan lukien ketiapiinin, välttämistä kroonisen unettomuuden hoidossa. Kanadan terveysteknologia-arviointivirasto CADTH päätyi samana vuonna samaan johtopäätökseen todeten, ettei ketiapiinin käytölle unettomuuden hoidossa ole näyttöön perustuvia perusteita.

### Käyttö ikääntyneillä
Vuonna 2025 julkaistussa yhdysvaltalaisessa rekisteritutkimuksessa verrattiin pieniannoksisen ketiapiinin turvallisuutta tratsodoniin ja mirtatsapiiniin yli 65-vuotiailla unettomuuspotilailla. Ketiapiinia saaneilla havaittiin 3,1-kertainen kuolleisuusriski, 8,1-kertainen dementiariski ja 2,8-kertainen kaatumisriski verrattuna tratsodonin käyttäjiin.

Suomessa vuonna 2026 julkaistussa Oulun ja Itä-Suomen yliopistojen rekisteritutkimuksessa tarkasteltiin yli 209 000 kotona asuvan ikääntyneen lääketietoja ja havaittiin, että 70 prosenttia kaikesta psykoosilääkkeiden käytöstä oli off label -käyttöä. Yleisimmin off label -käytettyjä psykoosilääkkeitä olivat risperidoni ja ketiapiini. Off label -käyttäjillä esiintyi sydän- ja verisuonitauteja sekä aivoverenkiertohäiriöitä useammin kuin potilailla, joille psykoosilääkkeitä oli määrätty viralliseen käyttöaiheeseen. Tutkimuksen mukaan off label -käyttöä ovat lisänneet vanhuspalveluiden resurssien niukkeneminen ja lääkkeettömien hoitokeinojen rajallisuus.

Suomessa ketiapiinin peruskorvattava käyttö on yli kolminkertaistunut reilun kymmenen vuoden aikana. Vuonna 2015 yksi terveyskeskuslääkäri kirjoitti keskimäärin noin 43 ketiapiinireseptiä vuodessa, ja vuonna 2019 luku oli jo 64 reseptiä. Unitutkija Markku Partinen on arvioinut, että kasvu johtuu nimenomaan ketiapiinin lisääntyvästä käytöstä unettomuuden hoidossa. Tutkimusprofessori Timo Partosen (THL) mukaan ketiapiinin käyttö unettomuuden hoitoon on vastoin Käypä hoito -suosituksia.

Ketiapiinin valmistaja AstraZeneca on edistänyt ketiapiinin käyttöä muihin kuin sen myyntiluvassa mainittuihin sairauksiin vaikuttamalla rahoittamiensa koulutusten ja luentojen sisältöön ja palkkaamalla lääkäreitä puhumaan tällaisen käytön puolesta. AstraZeneca on palkannut myös lääkäreitä julkaisemaan omissa nimissään yhtiön itse tekemiä tutkimuksia. Lisäksi AstraZenecan henkilökunta osallistui kaikkiin tutkimuksiin, jotka käsittelivät yleistyneen ahdistuneisuushäiriön hoitoa ketiapiinilla.

Vuosina 2014–2018 julkaistuissa tutkimuskatsauksissa todetaan, ettei ketiapiinia pitäisi käyttää unettomuuden hoitoon, koska sillä ei ole osoitettu olevan hoidollista tehoa ja koska siitä on unettomuuden hoidossa enemmän haittaa kuin hyötyä. Ketiapiinin unilääkekäytölle ei ole siten olemassa tieteellisiä perusteita. Sen tehosta unilääkkeenä on tehty vain yksi satunnaistettu kliininen 13 osanottajan tutkimus, jonka tulokset olivat ristiriitaiset. Lisäksi on tehty yksi 18 koehenkilön satunnaistamaton tutkimus, jonka tuloksena oli, ettei ketiapiini nopeuta nukahtamista. Skitsofreniaa sairastavilla tehdyissä tutkimuksissa on lisäksi havaittu, että ketiapiini saattaa vaikuttaa haitallisesti potilaiden nukkumiseen. Lääkeyhtiö Astra Zeneca on väittänyt silti mainonnassaan ketiapiinin soveltuvan unettomuuden hoitoon, mikä johti Yhdysvalloissa 520 miljoonan dollarin siviilioikeudelliseen sovitteluun vuonna 2010.

## Markkinointiin liittyvät oikeudenkäynnit
Yhdysvaltain oikeusministeriö ilmoitti 27. huhtikuuta 2010, että AstraZeneca oli suostunut maksamaan 520 miljoonan dollarin sovittelun lääkkeen laittomasta markkinoinnista. Kyseessä oli tuolloin suurin pelkästään siviilioikeudellinen sovittelu off label -markkinointitapauksessa Yhdysvalloissa. Sovittelusta 302 miljoonaa dollaria maksettiin liittovaltiolle ja 218 miljoonaa dollaria osavaltioiden Medicaid-ohjelmille.

Syyttäjien mukaan AstraZeneca markkinoi Seroquelia vuosina 2001–2006 laittomasti käytettäväksi muun muassa aggression, Alzheimerin taudin, ahdistuneisuuden, tarkkaavaisuushäiriön (ADHD), dementian, masennuksen, traumaperäisen stressihäiriön ja unettomuuden hoitoon. AstraZeneca kohdisti laittoman markkinointinsa erityisesti lääkäreihin, jotka eivät tyypillisesti hoida skitsofreniaa tai kaksisuuntaista mielialahäiriötä, kuten geriatreihin, yleislääkäreihin, lasten- ja nuorisolääkäreihin sekä pitkäaikaishoitolaitosten ja vankiloiden lääkäreihin.

Syyttäjien mukaan AstraZeneca rikkoi myös Yhdysvaltain lahjontakieltolakia (Anti-Kickback Statute) maksamalla lääkäreille laittomia korvauksia. Yhtiö palkkasi lääkäreitä matkustamaan lomakohteisiin antamaan "markkinointineuvoja", esiintymään luennoitsijoina lääkkeen hyväksymättömien käyttöaiheiden puolesta sekä toimimaan kirjoittajina artikkeleissa, jotka oli tosiasiassa kirjoitettu lääkekirjallisuusyhtiöiden toimesta (niin sanottu aavekirjoittaminen).

Vuonna 2011 AstraZeneca sopi lisäksi 68,5 miljoonan dollarin sovittelun 38 Yhdysvaltain oikeudenkäyntialueen (37 osavaltiota ja District of Columbia) oikeusministerien kanssa. Osavaltioiden mukaan AstraZeneca oli markkinoinut Seroquelia laittomasti lapsille, vanhainkotien asukkaille ja muille potilasryhmille sekä jättänyt riittävästi ilmoittamatta lääkkeen sivuvaikutuksista, kuten hyperglykemiasta, diabeteksesta, sydän- ja verisuonitautien komplikaatioista ja kuolleisuusriskin kasvusta.

AstraZenecaa vastaan nostettiin lisäksi yli 28 000 tuotevastuukannetta, joista suurimmassa osassa väitettiin Seroquelin aiheuttavan diabetesta. AstraZeneca sopi näistä kanteista yhteensä noin 600 miljoonalla dollarilla.

## Lähteet

## Aiheesta muualla

*Pharmaca Fennica, pharmacafennica.fi: KETIPINOR tabletti, kalvopäällysteinen 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg
*Human Metabolome Database: Quetiapine 
* KEGG: Quetiapine 
* ChemBlink: Quetiapine 
* Quetiapin Hexal lääkeseloste (suomeksi): http://spc.nam.fi/indox/english/html/nam/humspc/9/16871169.pdf  
* Role of extended release quetiapine in the management of bipolar disorders