Tapaus-verrokkitutkimus

**Tapaus-verrokkitutkimus** () on erityisesti epidemiologiassa, mutta myös yhteiskuntatieteissä (esim. sosiologia ja kriminologia) käytettävä tutkimusmenetelmä. Siinä verrataan koehenkilöitä joilla on tutkittava sairaus tai oire ("tapaukset") mahdollisimman samanlaisiin koehenkilöihin joilla sitä ei ilmene ("verrokit"). Tavoitteena on tyypillisesti selvittää koehenkilöiden ominaispiirteiden tai erilaisten altistumisten yhteyttä sairauteen.
Tapaus-verrokkitutkimus on havainnoiva tutkimusmenetelmä. Tämä tarkoittaa sitä, että koehenkilöiden jako koe- ja kontrolliryhmiin määräytyy tutkijasta riippumattomasti. Tutkija siis vain tarkkailee tai havainnoi näitä kahta ryhmää, vaikuttamatta itse suoraan tapahtumiin (esim. sairauden syntyyn), ja vertailee ryhmiä oletetun kausaalisuuden suhteen. Monesti tutkimus on takautuvaa eli retrospektiivistä, jolloin aineisto perustuu jo tapahtuneisiin asioihin.

Toinen havainnoiva tutkimusmenetelmä, johon tapausverrokkitutkimus on verrattavissa, on kohorttitutkimus. Siinä tiettyä ihmisryhmää (kohortti), jossa osa on altistuneita jollekin muuttujalle ja osa ei, seurataan ajan mittaan. Havainnoivan tutkimuksen vastakohta on kokeellinen tutkimus, jossa tutkija jakaa henkilöt koe- ja kontrolliryhmään, joista koeryhmä saa tutkittavan ”käsittelyn” (esim. rokotteen) ja kontrolliryhmä ei saa tutkittavaa käsittelyä.

## Historia
### Alkutaival
Ensimmäisenä tapaus-verrokkitutkimusta on käyttänyt William August Guy vuonna 1843, joka tutki tällä asetelmalla ammatin ja keuhkotuberkuloosin välistä yhteyttä. Hän vertaili keuhkotuberkuloosiin kuolleiden osuuksia eri ammateissa ja lisäksi hän vertaili keuhkotuberkuloosia sairastavien miesten ammatteja muita tauteja sairastavien miesten ammatteihin. 1920-luvulla tapaus-verrokkitutkimusta käytettiin syöpään altistavien syiden tutkimiseen. Vuonna 1920 Broders löysi yhteyden piipun polttamisen ja huulisyövän välille. Lane-Claypon teki ensimmäisen suuren sairaalapohjaisen tapaus-verrokkitutkimuksen vuonna 1926, jossa löydettiin ensimmäisen kerran yhteys matalan hedelmällisyyden ja rintasyövän välille. Tutkimuksen toisti vuonna 1931 Wainwright. Lombard ja Doering puolestaan löysivät vuonna 1928 yhteyden tupakoimisen ja suusyövän välillä.

### Richard Dollin ja Bradford Hillin tupakointi-keuhkosyöpätutkimus
Yksi merkittävimmistä epidemiologisista tapaus-verrokkitutkimuksista on Richard Dollin ja Bradford Hillin tutkimus tupakoinnin ja keuhkosyövän yhteydestä vuosina 1950 ja 1952. Vuoden 1950 tutkimuksessa he tutkivat, onko ilmansaasteiden lisääntyminen vai tupakoinnin yleistyminen aiheuttanut keuhkosyöpätapausten lisääntymisen. Tutkimus oli järjestetty siten, että 20 Lontoolaista sairaalaa pyydettiin ilmoittamaan kaikki sairaalaan kirjautuneet keuhko-, maha-, paksusuoli- ja peräsuolisyöpäpotilaat. Ilmoituksen jälkeen nämä potilaat käytiin haastattelemassa ja samalla etsittiin ja haastateltiin vastaava kontrolliryhmän potilas (jolla ei ollut syöpää). Yhteensä koehenkilöitä oli 2&nbsp;475, joista 709 oli keuhkosyöpätapauksia ja 709 oli kontrolliryhmään kuuluneita henkilöitä. Koska tupakointi alkoi ennen syövän ilmaantumista, oli oletettavaa, että tupakointi aiheutti keuhkosyöpää ennemmin kuin toisin päin. He eivät myöskään pystyneet keksimään syytä, joka aiheuttaisi sekä tupakoinnin aloittamisen että taudin ilmaantumisen, joten johtopäätös oli, että tupakointi on tärkeä tekijä keuhkosyövän kehittymisessä. Lisäksi he huomasivat, että tupakoinnin määrän kasvu lisäsi keuhkosyövän kehittymisen todennäköisyyttä.

Koska vuoden 1950 tutkimus oli keskittynyt Lontooseen, päättivät he vuonna 1952 laajentaa tutkimusta myös muihin osiin maata. Muutoksena edelliseen tutkimukseen oli myös, että kontrolliryhmään kuului muita kuin syöpää sairastavien lisäksi myös syöpäpotilaita, joiden syövän taustalla oli todennäköisesti jokin muu syy kuin tupakointi (esimerkiksi maha- tai paksusuolisyöpä). Tutkimuksessa oli (1948–1952) mukana yhteensä 4&nbsp;342 koehenkilöä, joista 1488 oli keuhkosyöpäpotilaita (koeryhmä), 1467 henkilöä oli koehenkilöitä vastaavassa kontrolliryhmässä ja 1&nbsp;278 oli muita kontrolliryhmän henkilöitä (muut syöpäpotilaat). Myöskään tämän tutkimuksen perusteella ei löydetty vaihtoehtoista selitystä keuhkosyövän lisääntymiselle, joten johtopäätös oli sama: tupakointi nostaa keuhkosyöpään sairastumisen todennäköisyyttä.

### 1950-luvulta nykypäivään
Dollin ja Hillin tutkimukset ovat yksi merkkipaalu tapaus-verrokkitutkimuksen käytössä epidemiologiassa. Tätä tutkimusmallia käytetään vielä nykyäänkin epidemiologisessa tutkimuksessa. 1950-luvun puolesta välistä 1970-luvun puoleen väliin mennessä tapaus-verrokkitutkimusten määrä kasvoi seitsenkertaiseksi. Dollin ja Hillin tutkimusta seurasi monta onnistunutta tapaus-verrokkitutkimusta mm. AB0-veriryhmien yhteydestä mahasyöpään, ensimmäisen raskauden ajankohdan yhteydestä rintasyöpään sekä maksasyövän ja hepatiitti B:n yhteydestä. 1980-luvulla havaittiin toksisen shokkioireyhtymän (TSS) ja tamponin käyttämisen välinen yhteys ja 2000-luvun taitteessa tapaus-verrokkitutkimuksella on pyritty tunnistamaan Alzheimerin taudin riskitekijöitä.

## Koehenkilöiden valinta
### Tapausten valinta
Tärkeää on määritellä huolellisesti tutkimuksen kohteena oleva sairaus tai ominaisuus. Tapaukset saadaan yleensä kerättyä väestörekisterien, erilaisten järjestöjen, sairaaloiden tai klinikoiden kautta. Väestörekisteristä saatu tieto on tarkkaa ja kattavaa, mutta käytännön rajoituksena on tapausten tunnistamisen hitaus ja otantaharha, joka johtuu kuolleiden poisjättämisestä. Sairaalan kautta tapaukset saadaan nopeasti ja henkilöiden suostuminen tutkimukseen on todennäköistä, mutta perusjoukon määrittäminen saattaa olla hankalaa. Tapausten poissulkemiseen voidaan käyttää kriteereitä, mutta näitä kriteerejä pitää käyttää tasapuolisesti sekä koe- että kontrolliryhmän jäsenten poissulkemiseen. Kriteerien tarkoituksena on rajoittaa perusjoukkoa. Koehenkilöitä voidaan poissulkea esimerkiksi hankalasti saavutettavan asuinpaikan tai vieraskielisyyden perusteella.

### Verrokkien valinta
Kontrolliryhmän henkilöiden valintaan on kolme perusperiaatetta: ”Study-Base”-periaate, sekoittavien tekijöiden hallitsemisperiaate (engl. deconfounding principle) sekä verrattavissa olevan tarkkuuden periaate (engl. comparable accuracy principle). ”Study-Base”-periaatteen mukaan kontrolliryhmän jäsenet tulee valita satunnaisesti perusjoukosta samaan aikaan kuin tapaukset on valittu. Mikäli kontrolliryhmän henkilöt valitaan jälkikäteen, päivämäärät, joista kontrolliryhmän jäsen valitaan, tulee valita satunnaisesti. Tämä periaatteen mukaan koeryhmän ja kontrolliryhmän henkilöiden poissulkemiseen täytyy käyttää samoja kriteereitä. Sekoittavien tekijöiden hallitsemisperiaatteen mukaan kontrollihenkilöiden ositetulla otannalla voidaan parantaa sekoittavien tekijöiden hallintaan tarkoitettuja analyysejä. Verrattavissa olevan tarkkuuden periaate puolestaan sanoo, että kontrolliryhmän henkilöt tulee valita siten, että mittausvirheet ja kovariaatit ovat verrattavissa tapausten mittausvirheisiin. Tämän periaatteen perustaksi on ehdotettu esimerkiksi, että kuolleille tapauksille valitaan kuolleet verrokit.

Verrokit kerätään esimerkiksi survey-otannan avulla, valitsemalla verrokit tapausten naapureiden ja ystävien joukosta tai sairaaloiden kautta. Yleensä tapauksia ja verrokkeja valitaan sama määrä, jotta tilastollinen testaus olisi optimaalista. Kontrolliryhmiä voi olla yksi tai useita: aiemmin käytäntönä on käyttää useita kontrolliryhmiä, mutta nykyään ollaan enenevissä määrin menossa kohti yhden kontrolliryhmän käyttämistä. Monen kontrolliryhmän käytön etuna on pidetty, että se tarjoaa validimman pohjan yleistämiselle. Tätä on perusteltu esimerkiksi sillä, että tulokset ovat pitävämpiä silloin, kun koeryhmä eroaa monesta eri kontrolliryhmästä verrattuna siihen, että koeryhmä eroaisi vain yhdestä kontrolliryhmästä. Yhden kontrolliryhmän käyttöä kannattavat puolestaan sanovat, että yleensä on olemassa yksi ”paras” kontrolliryhmä, jolloin monen kontrolliryhmän käyttäminen on vain resurssien hukkaamista.

## Analyysi
Tapaus-verrokkitutkimuksissa pystytään laskemaan ristitulosuhde OR (engl.Odds Ratio), joka kuvaa altistukseen liittyvän riskin suuruutta. Kuvataan aineistoa ristiintaulukolla, jossa on havaitut frekvenssit tapauksista ja verrokeista tutkittavan altistuksen tai ominaisuuden suhteen:

Ristitulosuhde lasketaan tällöin kaavalla:
:OR = \frac{(a/c)}{(b/d)} = \frac{a}{c}*\frac{d}{b} = \frac{ad}{bc}.

### Esimerkki
Halutaan tutkia keuhkosyövän ja tupakoinnin välistä yhteyttä. Tutkimukseen valitaan 500 keuhkosyöpään sairastunutta (tapaukset) ja vastaavasti 500 verrokkia. Keuhkosyöpään sairastuneista 330 tupakoi ja 170 ei tupakoinut, kun taas verrokkiryhmässä 110 henkilöä tupakoi ja 390 henkilöä ei tupakoinut. Näistä tiedoista saadaan seuraavanlainen taulukko:

Lasketaan nyt ristitulosuhde:
:OR = \frac{(330/110)}{(170/390)} = \frac{330}{110}*\frac{390}{170} = \frac{128700}{18700} = 6.882.

## Etuja
Tapaus-verrokkitutkimukset ovat halpoja ja nopeita toteuttaa, koska sairaus tai ominaisuus on jo valmiiksi olemassa eikä tarvitse tuhlata niin paljon aikaa tai rahaa tutkimuksen järjestämiseen kuin kokeellisessa tutkimuksessa tai kohorttitutkimuksessa. Tapauksia on myös helposti saatavilla riittävät määrät ja lisäksi aineisto on helppo kerätä. Tapaus-verrokkitutkimuksessa on mahdollista tutkia samanaikaisesti monia riskitekijöitä ja niistä voidaan saada alustavia tuloksia myöhempiä tutkimuksia varten. Niillä on myös mahdollista tutkia sellaisia aiheita, joita ei olisi eettistä tutkia kokeellisella tutkimuksella. Esimerkiksi haluttaessa tutkia jonkin vamman vaikutusta työkykyyn ei olisi eettistä tehdä kokeellista tutkimusta, koska koehenkilöille jouduttaisiin aiheuttamaan (mahdollisesti pysyvää) haittaa tutkimustulosten saamiseksi. Tapaus-verrokkitutkimuksella on myös mahdollista tutkia hyvin harvinaisia sairauksia.

## Kritiikkiä
Havainnoivat tutkimukset ovat herkkiä sekoittaville tekijöille, otantaharhalle, mittausvirheille ja puuttuvalle tiedolle. Otantaharha johtuu siitä, että otanta ei ole tapahtunut satunnaisesti. Usein esimerkiksi verrokkiryhmä joudutaan keräämään monesta eri lähteestä kuin tapaukset, jolloin verrokkiryhmä saattaa olla ”liian hyvä” tai ”liian huono”. Tästä seuraa, että ryhmät eivät ole vertailukelpoisia vaan riippuvuudet saattavat olla liian heikkoja tai liian vahvoja. Usein myös sellaiset henkilöt, joilla on sekä tutkimuksen kohteena oleva sairaus tai ominaisuus ja siihen liittyvä riskitekijä, saattavat tulla herkemmin valituksi tutkimukseen verrattuna henkilöihin, joilla on vain toinen näistä (joko riskitekijä tai sairaus).

Mittausvirheitä ilmenee esimerkiksi retrospektiivisyyden vuoksi. Koska tietojen keruu tehdään usein takautuvasti ja haastattelemalla, tietojen luotettavuus ei välttämättä ole paras mahdollinen. Koehenkilöllä ei ole välttämättä kunnollisia muistikuvia aiemmista altistuksista tai altistuneet koeryhmän jäsenet saattavat muistaa asioita eri tavalla (esimerkiksi taudin aiheuttamien muutosten vuoksi) kuin altistumattomat kontrolliryhmän jäsenet. Myös haastattelijat saattavat tallentaa tai kysyä tietoja eri lailla, jos he tietävät, ketkä koehenkilöistä ovat koeryhmää ja ketkä kontrolliryhmää (esimerkiksi olemalla huolellisempia koeryhmän henkilöiden kanssa).

## Lähteet

## Kirjallisuutta
* 

## Aiheesta muualla
* What is a case-control study? , ehib.org 
* O. Meirik: Cohort and case-control studies, Reproductive Health