RS-virus

**RS-virus** (, **RSV**) on paramyksoviruksiin kuuluva RNA-virus, joka aiheuttaa maailmanlaajuisesti miljoonia ylä- tai alahengitystieinfektioita vuosittain. Viruksesta tunnetaan kaksi alatyyppiä A ja B, jotka kiertelevät epidemioiden sisällä ja välillä. RS-virus voi aiheuttaa hengitystieinfektion kaiken ikäisille ihmisille, mutta se on erityisen merkittävä imeväisten ja pienten lasten alempien hengitystieinfektioiden aiheuttaja. Suomessa vuonna 2021 THL:n tartuntarekisteriin ilmoitettiin 4 713 varmistettua RSV-tapausta (2020: 5 911), joista suurin osa ajoittui joulukuulle 2021 (3558). Tavanomaisesti RSV-epidemiat ajoittuvat vuodenvaihteen molemmin puolin. RS-virus leviää pääasiassa pisaratartuntana, minkä vuoksi hyvällä käsihygienialla voidaan yrittää ehkäistä viruksen leviämistä.  

## Historia
RS-virus eristettiin ensimmäisen kerran nuhasta kärsivästä simpanssista vuonna 1956. Myöhemmin virus eristettiin usealta vastasyntyneeltä, minkä seurauksena se tunnistettiin pääasiassa ihmisiä infektoivaksi virukseksi. RS-virus sai nimensä (*respiratory syncytial virus*), koska sillä havaittiin olevan kyky edistää solun fuusioitumista naapurisolujen kanssa, mikä aiheuttaa isojen monitumaisten solusitkoksien (engl. *syncytium*) muodostumista.

## Rakenne ja pinta-antigeenit
RS-virus on negatiivisjuosteinen vaipallinen ss-RNA-virus, joka on halkaisijaltaan keskimäärin 120–300 nanometriä. Kooltaan ja muodoltaan vaihteleva RSV voi olla rakenteeltaan joko sauvamainen tai pyöreä. RS-viruksen RNA:sta koostuva segmentoimaton perintöaines on noin 15 200 nukleotidia ja se koodaa 11 eri proteiinia. 

Viruksen lisääntymisen sekä lääke- että rokotekehityksen kannalta keskeisimmät pinta-antigeenit ovat kiinnittymis (G) -proteiini, joka vastaa viruksen kiinnittymisestä isäntäsolun pintaan, sekä fuusio (F) -proteiini, jolla on keskeinen tehtävä viruksen ja isäntäsolun solukalvon yhteensulautumisessa ja viruksen soluun sisäänpääsyssä. Suurin osa RS-viruksen genomisesta vaihtelusta johtuu G-proteiinia koodaavasta geenistä. Sen sijaan F-proteiinin geneettinen vaihtelu on selvästi niukempaa ja F-proteiinia koodaava geeni on yksi konservoituneimmista geeneistä alatyyppien välillä. Siitä syystä F-proteiini onkin valikoitunut keskeiseksi rokotekehityksen antigeeniksi.  

RS-virukset jaetaan kahteen alatyyppiin (A ja B) niiden perinnöllisen ja antigeneettisen muuntelun perusteella. Sen lisäksi alatyypit voidaan jakaa edelleen genotyyppeihin; 10 alatyyppi A (RSV-A) genotyyppiä ja 13 alatyyppi B (RSV-B) genotyyppiä. Suurin osa geneettisestä diversiteetistä on löytynyt G-proteiinista ja siitä syystä sen uskotaan olevan tärkeä osa RS-viruksen patogeneesiä.  Eri alatyypeillä on tapana kierrellä paikallisten epidemioiden sisällä ja välillä. Uskotaan, että RSV-A saattaa olla marginaalisesti patogeenisempi kuin RSV-B, niiden nopeamman replikoitumis- sekä leviämisajan takia.

## Tarttuminen
RS-virus leviää pisaratartuntana esimerkiksi aivastusten kautta tai käsien ja nenäliinojen välityksellä. Tartunnan voi saada useita kertoja elämän aikana. Sairastunut levittää virusta noin viikon ajan oireiden puhkeamisesta. Lapsilla tartuttavuus voi kuitenkin jatkua useita viikkoja. RS-virus säilyy tartuntakykyisenä elimistön ulkopuolella vain muutamia tunteja, ja se voidaan helposti inaktivoida saippuoilla ja desinfektioaineilla. Tartuttamisvaaran takia nuhaisten ja kurkkukipuisten tulee karttaa pieniä vauvoja. Virus leviää varsinkin talvikuukausina. 

Suomessa havaitaan parittomina vuosina iso RSV-epidemia, joka alkaa yleensä pienenä tartuntahuippuna kevättalvella ja laajenee muutaman kuukauden kestäväksi epidemiaksi loka-marraskuussa. RS-virustartunta on äärimmäisen yleinen. Käytännössä kaikki 2-vuotiaat lapset ovat ehtineet saada tartunnan kerran ja noin puolet heistä jo kahdesti. 

## Tauti
RS-virus aiheuttaa hengitystieinfektion. Tautia ei voi luotettavasti erottaa muista virusten aiheuttamista hengitystieinfektioista oireiden perusteella. Jos taudinaiheuttajasta on saatava varmuus, se tehdään nenästä tai nenänielusta otetusta näytteestä antigeenitestillä tai PCR-perusteisella analyysillä.

Taudin itämisaika on noin 4–5 päivää. RS-viruksen aiheuttama hengitystieinfektio oireilee flunssan tavoin, mutta oireissa on huomattavaa yksilöllistä vaihtelua, joka johtunee yksilöllisistä eroista immuunivasteessa ja viruksen immuunijärjestelmään kohdistamassa häirinnässä. Tauti alkaa yleensä nuhana, jonka jälkeen on mahdollista, että kuume nousee 38–39 celsiusasteeseen. Kuume häviää yleensä noin viikossa, mutta yskänoireita voi esiintyä kahdesta kolmeen viikkoon. Alle kouluikäisillä myös välikorvantulehdus on mahdollinen. RS-virus on yleisin keuhkoputkentulehduksen ja keuhkokuumeen aiheuttaja alle yksivuotiailla lapsilla. Tartuntaa ei voi parantaa lääkkeillä. Rokote on saanut myyntiluvan Euroopassa vuonna 2023 ja se suojaa imeväisiä kuuteen kuukauteen asti äidin kautta, kun rokote on annettu raskausviikoilla 24–36.

Aikuisilla ja vanhemmilla RS-virus aiheuttaa yleensä lievän hengitystieinfektion, nuhaa, kurkkukipua ja kuumetta. Pienillä lapsilla ja vanhuksilla taudissa voi ilmetä vakava alempien hengitysteiden tulehdus, keuhkokuume ja ilmatiehyiden tulehdus. Ilmatiehyiden epiteelikudoksen tuhoutuminen viruksen toimesta aiheuttaa tulehdusreaktion, jonka seurauksena limakalvo turpoaa. Koska pienten lasten ilmatiehyet ovat ohuet, tästä seuraa hengitysvaikeuksia.

RSV ei anna pysyvää immuniteettia ja taudin sairastaa yleensä elämän aikana monta kertaa. Toisin kuin monet muut "flunssat", RS-virusinfektio ei ole juuri koskaan oireeton. Toisin kuin lapsilla, aikuisilla RS-virus ei yleensä leviä nenänielusta alempiin hengitysteihin, mikä tekee taudinkuvasta lievemmän. Immuunipuutteisilla aikuisilla, kuten syöpä- ja elinsiirtopotilailla, RSV voi kuitenkin aiheuttaa viruskeuhkokuumeen jopa 80 %:lla sairastuneista. 

Virus leviää kahdella perinteisellä mekanismilla: soluvapaiden virionien leviämisen mekanismilla sekä mekanismilla, jossa filopodien välittämät virionit siirtyvät infektoiduista solusta vastaanottajasoluun. Soluvapaiden virionien leviämisen mekanismissa virionit vapautuvat infektoidusta solusta ympäröivään soluvälitilaan ja tartuttavat uusia soluja ilman suoraa solukontaktia. Filopodien välittämällä siirtymismekanismilla virionit liikkuvat infektoituneen solun filopodeja pitkin vastaanottajasolun pintaan, jossa ne voivat aloittaa infektion. Vuonna 2024 tunnistettiin vaihtoehtoinen virukselle ominainen solujen välinen leviämismekanismi, jossa infektoituneet solut siirtävät virusmateriaalia naapurisoluihin nanoputkien kautta. Tämä mekanismi mahdollistaa RSV:n lisääntymisen kohdesoluissa jo infektion alkuvaiheessa, ennen kuin virushiukkasia ehtii muodostua. 

Yhdysvalloissa RSV aiheuttaa noin 150 000 sairaalahoitoa vaativaa lasten infektiota joka vuosi. Yhdysvaltalaistutkimuksissa tapauskuolleisuus vaihtelee 3–4 kuolemaa 10 000 sairastunutta kohti. Vuonna 2010 RS-virukseen kuoli koko maailmassa arviolta 234 000 lasta.

## Ennaltaehkäisy vasta-aineilla
Yhdysvalloissa joillekin perussairautensa vuoksi erittäin suuressa riskissä oleville lapsille on RS-virusinfektion ennaltaehkäisyyn käytetty monoklonaalisiin vasta-aineisiin kuuluvaa palivitsumabia. Vasta-aine annetaan lapselle pistoksena kuukausittain. Hoito on erittäin kallista, sillä yksi lääkeannos maksaa 1600–2600 Yhdysvaltain dollaria. Hoidon teho huomioiden yhden estetyn sairaalahoidon hinnaksi tulee yli , minkä vuoksi on käyty keskustelua hoitomuodon mielekkyydestä. Palivitsumabia on käytetty myös Suomessa keskosten ja eräiden sydänvikaisten lasten ennaltaehkäisevään suojaamiseen. 

Uusi injektioina annettu RSV-estolääke nirsemivabi näyttää antavan hyvän suojan koko kaudeksi ja sitä tarjotaan kaikille vastasyntyneille Suomen yliopistosairaaloissa ennen kotiin lähtöä.

## Rokote
Sen jälkeen kun RS-virus eristettiin vuonna 1956, se tunnistettiin nopeasti yhdeksi merkittävimmistä lasten patogeeneistä. RS-virukseen on yritetty kehittää rokotetta 1960-luvulta saakka. Ensimmäinen rokoteaihio, *Lot 100*, perustui klassiseen ratkaisuun, formaliinilla inaktivoituun virukseen. Rokotteen testivaiheessa kävi ilmi, että rokotteen saaneilla lapsilla kohtaaminen elävän viruksen kanssa saikin aikaan huomattavasti normaalia rajumman taudin. Yksittäisiin viruksen osiin perustuvat komponenttirokotteet ovat pääasiassa osoittautuneet tehottomiksi luonnonvirusta vastaan. Sama ongelma on vaivannut elävää heikennettyä virusta sisältäviä rokotekandidaatteja.

Vaikka eläinmallien perusteella tiedetäänkin melko tarkasti, millainen immuunivaste toimivan RS-virusrokotteen tulisi saada aikaan, toistaiseksi tehokasta ja turvallista RS-virusrokotetta ei onnistuttu pitkään aikaan kehittämään. Taudin yleisyydestä ja vakavuudesta johtuen sellaiselle oli valtavat markkinat. Työtä kuitenkin tehdään jatkuvasti, ja vuonna 2016 lääkeyrityksillä oli yli 80 RSV-rokoteaihiota joko tutkimus- tai testausvaiheessa. Näiden joukossa on sekä pistoksena lihakseen että nenäsumutteena hengitysteiden limakalvolle annettavia rokotteita. Muutamat rokoteaihiot on erityisesti suunniteltu raskaana olevan äidin rokottamiseen, jolloin äidin tuottamat vasta-aineet suojaavat vastasyntynyttä vaarallisimpien kuukausien ajan. Myyntiluvan ensimmäiset tällaiset äidille annettavat rokotteet saivat myyntiluvan Euroopassa ja Yhdysvalloissa vuonna 2023. Se on suunniteltu juuri viruksen F-proteiinia vastaan. Yleiseen käyttöön päätyi ensimmäisenä RS-viruksen monoklonaalinen vasta-aine nirsevimabi, jota tarjotaan pistoksena epidemian aikana kaikille alle kolmekuisille sekä riskiryhmiin kuuluville lapsille Suomessa alkaen loppuvuodesta 2024.

## Lähteet