سندرم های رسوپاتی

**سندرم های رسوپاتی** (انگلیسی: RASopathies) خانواده ای از سندرم های ژنتیکی هستند که به دلیل جهش در ژن های کد کننده مسیر پیام رسانی RAS/MAPK ایجاد می شوند. این مسیر حیاتی در تنظیم رشد، تقسیم، تمایز و بقای سلولی نقش دارد و نقص در تنظیم آن منجر به ویژگی‌های بالینی مشترکی مانند ناهنجاری‌های چهره، نقایص مادرزادی قلب، کوتاهی قد، تأخیرهای رشدی-عصبی، مشکلات لنفاوی و افزایش خطر تومورهای خوش‌خیم و بدخیم می‌شود.

## '''انواع سندرم های رسوپاتی'''

* نوروفیبروماتوز نوع ۱ (NF1)
* سندرم نونان (NS)
* سندرم کاستلو (CS)
* سندرم قلبی چهره ای پوستی(کاردیو-فیسیو-کیوتینیئس) (CFCS)
* سندرم نونان با لنتیجین‌های متعدد (NSML، سابقاً سندرم لئوپارد نامیده می‌شد.)
* سندرم نونان با نقص موهای آناژن (NS-LAH یا سندرم ماتسانتی)
* سندرم لجیوس (LS، شبه NF1)
* سندرم CBL
* ناهنجاری لنفاوی هدایتی مرکزی (CCLA)
* سندرم SYNGAP1
* و ناهنجاری مویرگی-شریانی‌وریدی (CM-AVM)
* انواع موزاییکی هم با نشانه‌های موضعی مثل نووس اپیدرمال یا لیپوماتوز انسفالوکرانیوکوتانئوس و اختلالات نادر مثل *RALD* (مرتبط با سلول‌های خونی) و هیستیوسیتوز دیده می‌شوند.

## '''اپیدمیولوژی'''
شیوع کلی سندرم‌های رسوپاتی حدود ۱ در ۱۰۰۰ تا ۲۵۰۰ نفر است. *NF1* با شیوع ۱ در ۲۰۰۰–۳۰۰۰ و *NS* با شیوع ۱ در ۱۰۰۰–۲۵۰۰ گزارش شده است، در حالی که *CS*، *CFCS*، *NSML* و *NS-LAH* نادرترند (۱ در ۱۰۰۰۰ یا کمتر).برآوردهای دقیق برای انواع جدیدتر مانند *CCLA* و *CM-AVM* به دلیل تشخیص ناکافی محدود است.

## '''علل'''
سندرم‌های رسوپاتی به دلیل جهش‌هایی در بیش از ۳۰ ژن مرتبط با مسیر *RAS-MAPK* ایجاد می‌شوند. این جهش‌ها می‌توانند از نوع ژرم‌لاین (ارثی از والدین) یا موزاییکی (محدود به برخی سلول‌ها) باشند و منجر به فعالیت بیش از حد این مسیر می‌گردند. این مسیر معمولاً توسط تنظیم‌کننده‌های مثبت (مانند *PTPN11*، *RAF1*) تقویت و توسط تنظیم‌کننده‌های منفی (مانند *NF1*، *SPRED1*) کنترل می‌شود.[1][5] جهش‌های سوماتیک نیز می‌توانند به انواع نادر مانند *RALD* (مرتبط با سلول‌های خونی) یا هیستیوسیتوز (در مونوسیت‌ها/هیستیوسیت‌ها) منجر شوند. اخیراً وراثت چندژنی (مانند دی‌ژنیک/الیگوژنیک) نیز در حال بررسی است.

## '''ساختار و عملکرد مسیر سیگنال‌دهی RAS/MAPK'''
مسیر RAS/MAPK یک آبشار سیگنال‌دهی حیاتی است که در تنظیم رشد، تقسیم، تمایز و بقا سلولی نقش دارد. این مسیر توسط فاکتورهای رشد فعال شده و شامل مراحل زیر است:

* فعال‌سازی گیرنده تیروزین کیناز (RTK)
* اتصال GRB2 و فعال‌سازی GEFهایی مانند SOS1/2
* تبدیل RAS از حالت غیرفعال (GDP-bound) به فعال (GTP-bound)
* فعال‌سازی کینازهای RAF (مانند RAF1 و BRAF)
* فسفوریلاسیون MEK1/2 و سپس ERK1/2

این مسیر توسط مهارکننده‌هایی مانند NF1، SPRED1/2، CBL و LZTR1 تنظیم می‌شود. جهش در هر یک از این اجزا می‌تواند تعادل سیگنال‌دهی را بر هم زده و منجر به RASopathy گردد.

از نظر مکانیسمی، جهش‌های مرتبط با RASopathies معمولاً از نوعِ «gain-of-function» (فعال‌کننده) برای پروتئین‌هایی مثل PTPN11، SOS1، RAF1، BRAF و برخی RASها هستند و یا از نوع «loss-of-function» برای تنظیم‌کننده‌های بازدارنده مانند NF1 و SPRED1 که به‌صورت غیرمستقیم باعث افزایش مسیر می‌شوند. هم‌چنین، برخی جهش‌ها اثرات اختصاصیِ بافتی دارند (مثلاً برخی موتاسیون‌های RAF1 بسیار مرتبط با هایپرتروفی قلبی (HCM) هستند).

## '''علائم بالینی'''

* سندرم‌های رسوپاتی با مجموعه‌ای از علائم مشخص می‌شوند که شدت و نوع آن‌ها از فردی به فرد دیگر متفاوت است. این بیماری‌ها معمولاً چندین سیستم بدنی از جمله قلب، مغز، پوست و سیستم لنفاوی را تحت تأثیر قرار می‌دهند.
** **ناهنجاری‌های چهره**: صورت ممکن است ویژگی‌هایی نظیر فاصله زیاد بین چشم‌ها (هیپرتلوریسم)، پلک‌های افتاده (پتوز)، بینی کوچک، خط بالای لب برجسته (فیلتروم بلند)، فک پایین عقب‌مانده، یا گوش‌هایی با موقعیت پایین و خمیده به عقب داشته باشد. در برخی انواع مانند *CS* و *CFCS*، این ویژگی‌ها با افزایش سن نمای خشن‌تری پیدا می‌کنند.
** **نقایص قلبی‌عروقی**: حدود ۵۰ تا ۸۰ درصد افراد با نقص قلبی متولد می‌شوند، از جمله تنگ شدن دریچه ریوی (شایع در *NS*، *NSML*، *CFCS*)، بزرگ شدن غیرطبیعی دیواره قلب (کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک یا *HCM*) که خطر مرگ ناگهانی را به دنبال دارد، وجود سوراخ در دیواره قلب، یا ضربان نامنظم (آریتمی). این مشکلات اغلب در شش‌ماهه اول زندگی تشخیص داده می‌شوند.
** **رشد و غدد درون‌ریز**: برخی افراد در دوران جنینی رشد بیش از حد دارند، اما پس از تولد ممکن است با کوتاهی قد یا اختلال رشد به دلیل ناکامی در افزایش وزن (failure to thrive) مواجه شوند. کمبود هورمون رشد نیز در مواردی مانند *NS-LAH* مشاهده می‌شود.
** **تأخیرهای رشدی-عصبی**: ممکن است یادگیری کندتر باشد (ناتوانی ذهنی خفیف در ۳۰–۵۰٪ موارد *NS*، متوسط تا شدید در *CFCS*، *CS*، *NS-LAH* و *SYNGAP1*)، حافظه ضعیف شود، یا مشکلاتی نظیر بیش‌فعالی (ADHD)، کاهش تمرکز و رفتارهای مرتبط با طیف اوتیسم ظاهر گردد.
** **ناهنجاری‌های لنفاوی**: ورم دست‌ها و پاها (لنف‌ادم)، تجمع مایع در قفسه سینه (کیلوتوراکس) یا شکم (آسیت)، و تشکیل کیسه‌های پر از مایع (هیگرومای کیستیک) ممکن است رخ دهد. مشکلات لنفاوی مرکزی در *CCLA* نیز شایع است.
** **تظاهرات پوستی**: جوش‌های ریز روی پوست (کراتوز پیلاریس) در ۸۰–۱۰۰٪ موارد *CFCS*، لکه‌های تیره (لنتیگو) در نزدیک ۱۰۰٪ *NSML*، لکه‌های قهوه‌ای (کافه‌او‌له) در ۵–۱۴٪ *NS*/*LS* و مشخصه *NF1*، پوست شل یا مخملی، و زگیل‌های ریز (پاپیلوما) در *CS* دیده می‌شود. موها ممکن است نازک، فرفری یا کم‌پشت شوند.
** **اختلالات تغذیه‌ای و گوارشی**: مشکلات بلعیدن یا مکیدن، استفراغ مکرر، بازگشت اسید معده به مری (ریفلاکس معده به مری یا GERD)، یبوست، و تجمع مایع اضافی در کیسه آب جنین (پولی‌هیدرآمنیوس) در دوران بارداری از علائم شایع است.
** **خونی و ایمنی**: برخی افراد ممکن است با لوسمی میلومانوسیتیک juvenile (JMML)، مشکلات مغز استخوان (میلوپلازی)، یا ضعف سیستم ایمنی مواجه شوند.
** **سایر موارد**: ناهنجاری‌های اسکلتی مانند قفسه سینه فرو رفته یا برجسته (پکتوس اکسکاواتوم/کاریناتوم)، کجی ستون فقرات (اسکولیوز)، تنبلی چشم (استرابیسم)، یا تمایل به خونریزی آسان در *NS* ممکن است مشاهده شود. علائم دوران جنینی نظیر افزایش شفافیت نوکال، هیگرومای کیستیک، و هیدروپس فتالیس این سندرم‌ها را به یکی از علل شایع هیدروپس غیرایمن تبدیل کرده است. مطالعات روی موش‌ها (مانند مدل *Ptpn11^D61Y*) نشان داده است که مشکلات ذهنی ممکن است به دلیل ارتباط نادرست سلول‌های مغزی و اختلال در انتقال سیگنال‌های عصبی باشد.

## '''ژنتیک'''
***نام سندرم به همراه ژن های جهش یافته و اثر آن:**
** **سندرم نونان (''NS''، ''OMIM PS163950'')**: *PTPN11* (~50٪، مرتبط با تنگی ریوی و خطر *JMML*)، *SOS1* (~10–15٪، علائم خفیف‌تر)، *RAF1* (~5–10٪ ،  هایپرتروفی قلبی (*HCM)* در بیش از ۹۰٪)، *RIT1* (~5٪، *HCM*)، *KRAS* (~2٪)، *NRAS* (~1٪)، *SOS2*، *LZTR1* (ارثی مغلوب)، *RRAS*، *RRAS2*، *MRAS* (نادر، *HCM* مانند p.Gly23Val/Arg، p.Thr68Ile)، *RASA2*، *SPRED2* (جدید، کاهش عملکرد)، *MAPK1* (جدید، افزایش عملکرد).
** **سندرم کاستلو (''CS''، ''OMIM 218040'')**: *HRAS* (تقریباً همه، p.Gly12Ser/Val شایع، خطر بالای تومور).
** **سندرم کاردیوفاسیوکوتانئوس (''CFCS''، ''OMIM PS115150'')**: *BRAF* (~75٪)، *MAP2K1/2* (~25٪)، *KRAS* (~<5٪).
** **سندرم نونان با لنتیجین‌های متعدد (''NSML''، ''OMIM PS151100'')**: *PTPN11* (~90٪)، *RAF1* (~5–10٪).
** **سندرم نونان‌مانند با موهای لوز آناژن (''NS-LAH''، ''OMIM PS607721'')**: *SHOC2* (p.Ser2Gly تکراری) و *PPP1CB.*
** **نوروفیبروماتوز نوع ۱ (''NF1''، ''OMIM 162200'')**: *NF1* (کاهش عملکرد، لکه‌های قهوه‌ای، نوروفیبروماها).
** **سندرم لجیوس (''LS''، ''OMIM 611431'')**: *SPRED1* (لکه‌های قهوه‌ای، بدون نوروفیبروما).
** **سندرم** *CBL*: ***CBL*** (شبیه *NS* خفیف، خطر لوسمی).
** **ناهنجاری لنفاوی هدایتی مرکزی (''CCLA'')**: *PTPN11*، *KRAS*، *SOS1*، *RAF1.*
** **سندرم** *SYNGAP1*: ***SYNGAP1*** (تمرکز بر رشد عصبی).
** **ناهنجاری مویرگی-شریانی-وریدی (''CM-AVM'')**: *RASA1*.  
** پاتوژنز شامل افزایش سیگنال‌دهی از طریق مسیر *RAS-MAPK* است، با مسیرهای دیگر (مانند PI3K-AKT، ERK5، کلسینورین-NFAT) در فنوتیپ‌های خاص مانند HCM دخیل هستند. مدل‌های سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPSC) از RAF1^S257L نشان‌دهنده کوتاه شدن سارکومر (کاهش نوار I در امتداد دیسک‌های Z) و تغییر ایزوفرم تیتین (از N2BA به N2B) هستند که به کاهش نیروی انقباضی و تنش‌های قلبی منجر شده و HCM را توضیح می‌دهد بسیاری از این جهش‌ها مشابه جهش‌های سرطانی هستند، اما اثرات ملایم‌تری دارند که با تکامل جنینی سازگار است.

## '''تشخیص'''
تشخیص با ارزیابی بالینی بر اساس معیارهای خاص هر سندرم و آزمایش ژنتیکی از طریق پنل‌های ژنی هدفمند، توالی‌یابی کامل اگزوم (*WES*) یا *MLPA* انجام می‌شود. علائم کلیدی شامل *HCM* در نوزادی، چهره دیسمورفیک و اختلال شناختی است. سونوگرافی دوران جنینی می‌تواند ناهنجاری‌هایی مانند افزایش شفافیت نوکال، هیگرومای کیستیک یا نقایص قلبی را شناسایی کند. تشخیص افتراقی شامل سندرم‌هایی مانند ترنر، ویلیامز و سایر اختلالات کروموزومی است. مشاوره ژنتیکی و غربالگری اعضای خانواده به دلیل نرخ بالای جهش‌های جدید (۵۰٪) و بیان‌پذیری متغیر ضروری است.

## '''درمان'''
درمان قطعی برای سندرم‌های رسوپاتی وجود ندارد، اما می توان علائم را هدف قرار داده تا مدیریت شوند:

* **رشد**: تجویز هورمون رشد برای رفع کوتاهی قد در *NS* و *NS-LAH*. 
* **قلبی**: پایش منظم وضعیت قلبی، جراحی اصلاحی برای نقایص ساختاری (مانند میوکتومی برای *HCM*) و مدیریت دارویی (مانند بتابلوکرها).
* **رشدی-عصبی**: مداخله زودهنگام با کاردرمانی، گفتاردرمانی و درمان‌های رفتاری برای رفع نقایص شناختی و رفتاری.
* **پوستی**: استفاده از نرم‌کننده‌ها، داروهای کراتولیتیک (مانند اوره، اسید لاکتیک)، و رتینوئیدهای موضعی یا خوراکی برای کراتوز پیلاریس و کراتوز کف دست و پا؛ درموسکوپی سالانه و برداشتن نووس‌های غیرطبیعی؛ استفاده از پوشاک مناسب برای لنف ادم یا جراحی آن.
* **تغذیه‌ای و گوارشی**: پایش زودهنگام با نمودارهای رشد اختصاصی و ثبت اطلاعات غذایی؛ مصرف غذاهای پرکالری و مکمل‌های غذایی؛ استفاده موقت از لوله نازوگاستریک (*NG*) یا گاستروستومی (*PEG*/*G-tube*) در موارد طولانی‌مدت؛ تمرینات بلع و مکیدن، تحریک حسی-دهانی و اصلاح وضعیت بدن؛ درمان *GERD* با مهارکننده‌های پمپ پروتون (*PPI*) یا فوندوپلیکاسیون در موارد شدید؛ درمان استفراغ چرخه‌ای با اوندانسترون و یبوست با پلی‌اتیلن گلیکول (*PEG*)؛ پایش *BMI* برای پیشگیری از پرخوری.

### درمان‌های هدفمندی که در حال توسعه هستند:

* **مهارکننده‌های ''MEK***: سلومنتینیب (selumetinib) برای نوروفیبروماهای پلکسی‌فرم مرتبط با *NF1* توسط *FDA* تأیید شده و کاهش تومور را نشان داده است.ترامتینیب (trametinib) و بینیمتینیب برای *HCM* و ناهنجاری‌های لنفاوی در *NS*، *NSML* و *CS* نتایج امیدوارکننده‌ای داشته‌اند و در مطالعات اخیر کاهش مرگ‌ومیر و بهبود عملکرد قلبی را گزارش کرده است. در مدل‌های حیوانی، مهارکننده‌های *MEK* هایپرتروفی قلبی (*HCM)* و اختلالات عملکردی را بهبود داده‌اند.
* *'مهارکننده‌های *SHP2***: مناسب برای موارد با جهش‌های ''PTPN11''.
* **سایر موارد**: آنالوگ‌های راپامایسین برای ''HCM'' در مدل‌های ''NSML''، استاتین‌ها (مانند لواستاتین) و مهارکننده‌های تیروزین‌کیناز (مانند dasatinib) در موش‌های جهش‌یافته نتایج مثبتی نشان داده‌اند، اما استاتین‌ها برای نقایص شناختی اثربخشی محدودی داشته‌اند. کارآزمایی‌های در حال انجام، مهارکننده‌های ''MEK'' را برای نقایص شناختی بررسی می‌کنند.

رویکرد چندرشته‌ای با همکاری متخصصان گوارش، تغذیه، ژنتیک، گفتاردرمانی، کاردرمانی و روان‌شناسی کودک توصیه می‌شود.

== **غربالگری سرطان در دوران کودکی برای** **مبتلایان سندرم‌های رسوپاتی** ==
سندرم‌های رسوپاتی مانند نوروفیبروماتوز نوع ۱، سندرم نونان، سندرم CBL، و سندرم کاستلو با ریسک بالای ابتلا به برخی تومورهای خاص در دوران کودکی همراه هستند. برای تشخیص زودهنگام و کاهش عوارض، دستورالعمل‌های غربالگری سرطان بر اساس اجماع متخصصان (AACR 2024) طراحی شده‌اند. این دستورالعمل‌ها شامل سه جدول است که هر یک به‌طور خاص به غربالگری تومورهای مرتبط با یک سندرم یا گروهی از سندرم‌ها می‌پردازد:

نوروفیبروماتوز نوع ۱ (NF1): تمرکز بر گلیوم مسیر اپتیک، نوروفیبروم پلکسی‌فرم، و تومورهای بدخیم.

سندرم نونان، CBL، CFC، و NSML: تأکید بر لوسمی، نوروبلاستوما، و پایش پوستی.

سندرم کاستلو (CS): پایش رابدومیوسارکوما، نوروبلاستوما، و کارسینوم مثانه.

این جداول با استفاده از روش‌های غیرتهاجمی مانند سونوگرافی و معاینه فیزیکی، برنامه‌های منظم غربالگری را از بدو تولد یا تشخیص تا بزرگسالی پیشنهاد می‌کنند تا ریسک‌ها را به حداقل رسانده و مداخلات زودهنگام را ممکن سازند. 

=== جدول 1: غربالگری سرطان کودکی برای نوروفیبروماتوز نوع ۱ (NF1) ===


=== جدول 2: غربالگری سرطان کودکی برای سندرم نونان (NS)، سندرم CBL، سندرم CFC و NSML ===


=== جدول 3: غربالگری سرطان کودکی برای سندرم کاستلو (CS) ===


== **جهت‌گیری‌های پژوهشی** ==
تحقیقات کنونی بر شناسایی ژن‌های جدید (مانند ''SPRED2''، ''MAPK1'')، روشن‌سازی ارتباطات ژنوتیپ-فنوتیپ و توسعه درمان‌های هدفمند متمرکز است. مدل‌های پیش‌بالینی نظیر ''iPSC''های ''RAF1^S257L'' و موش‌های ''Ptpn11^D61Y'' مکانیسم‌های ''HCM'' و نقایص شناختی را توضیح می‌دهند.  کارآزمایی‌های بالینی، مهارکننده‌های ''MEK'' را برای نقایص شناختی و ناهنجاری‌های لنفاوی بررسی می‌کنند. وراثت چندژنی و اختلالات سوماتیک مانند ''RALD'' و هیستیوسیتوز نیز از حوزه‌های در حال مطالعه هستند.

== **مروری جامع بر سندرم‌های رسوپاتی*' ==


== منابع ==

# Hebron KE, Hernandez ER, Yohe ME. (2022). The RASopathies: from pathogenetics to therapeutics. Dis Model Mech. doi:10.1242/dmm.049436.
# Altmüller F, et al. (2017). Aberrant neuronal activity-induced signaling and gene expression in a mouse model of RASopathy. PLoS Genet, 13(3):e1006684. doi:10.1371/journal.pgen.1006684.
# Kavamura MI, Leoni C, Neri G. (2022). Dermatological manifestations, management, and care in RASopathies. Am J Med Genet C Semin Med Genet, 190C:452–458. doi:10.1002/ajmg.c.32027.
# Riller Q, Rieux-Laucat F. (2021). RASopathies: From germline mutations to somatic and multigenic diseases. Biomed J, 44:422–432. doi:10.1016/j.bj.2021.06.004.
# Nakhaei-Rad S, et al. (2023). Molecular and cellular evidence for the impact of a hypertrophic cardiomyopathy-associated *RAF1* variant on the structure and function of contractile machinery in bioartificial cardiac tissues. *Commun Biol*, 6:657. doi:10.1038/s42003-023-05013-8.
# Onesimo R, et al. (2022). Management of nutritional and gastrointestinal issues in RASopathies: A narrative review. Am J Med Genet C Semin Med Genet, 190(4):478–493. doi:10.1002/ajmg.c.32019.
# Jafry M, Sidbury R. (2020). RASopathies. Clin Dermatol, 38:455–461. doi:10.1016/j.clindermatol.2020.03.010.
# Perrino MR, et al. (2024). Update on pediatric cancer surveillance recommendations for patients with neurofibromatosis type 1, Noonan syndrome, CBL syndrome, Costello syndrome, and related RASopathies. Clin Cancer Res, 30(21):4834–4843. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-1611.
# Zenker M. (2022). Clinical overview on RASopathies. Am J Med Genet C Semin Med Genet, 190C:452–458. doi:10.1002/ajmg.c.32015.
# Motta M, et al. (2020). Activating *MRAS* mutations cause Noonan syndrome associated with hypertrophic cardiomyopathy. *Hum Mol Genet'', 29(11):1772–1783. doi:10.1093/hmg/ddz108