تنظیم اپی‌ژنتیک miRNA به وسیله غذاداروها

غذاداروها، اجزای غذایی فعال زیستی که توسط بسیاری از ترکیبات غذایی طبیعی نشان داده می‌شوند، برای چند دهه به دلیل اثرات مفید متعدد، از جمله خواص ضدسرطانی آنها، مورد بررسی قرار گرفته‌اند. علاقه اولیه به توانایی پیشگیری از سرطان/درمانی این عوامل، مبتنی بر توانایی آنها، در تأثیرگذاری بر مسیرهای سیگنال‌دهی متعددی بود، که در سلول‌های سرطانی تنظیم نشده‌اند. با تغییر تمرکز تحقیقات سرطان به حوزه‌های نوظهور مانند تنظیم اپی ژنتیک، microRNAs(miRNAs) و سلول‌های بنیادی سرطانی(CSCs)غذا داروها در ابتدا نامناسب ظاهر شدند. در حالی که غذا داروها به طور فزاینده ای برای تغییر بیان و عملکرد miRNA/CSCها در حال تحقق هستند. تنظیم اپی ژنتیکی مکانیزمی است که توسط آن این عوامل اثرات ضد سرطانی خود را اعمال می‌کنند. تعدادی از عوامل به شروع و پیشرفت سرطان‌های انسانی کمک می‌کنند که منجر به تغییراتی در ماشین‌های سلولی می‌شود تا به سلول‌های تومور کمک کند. نتیجه نهایی همه این تغییرات، مقاومت مشاهده شده در برابر آپوپتوز، چرخه سلولی تنظیم نشده و فعال شدن مسیرهای سیگنالینگ است که تکثیر، تهاجم، رگ زایی و مقاومت به داروها را افزایش می‌دهد. سلول‌های سرطانی اغلب با فعال شدن انکوژنها و همچنین سرکوب سرکوب‌کننده‌های تومور مشخص می‌شوند، که اکنون اعتقاد بر این است که همه آنها با تغییرات اپی ژنتیکی متعدد در کروماتین تنظیم می‌شوند. اهمیت فزاینده اپی ژنتیک در تحقیقات و درمان سرطان با تأیید بالینی چندین دارو که تغییرات اپی ژنتیکی را هدف قرار می‌دهند، پشتیبانی می‌شود. چنین داروهایی شامل داروهایی هستند که هیستون داستیلازها و متیل ترانسفرازها را مهار می‌کنند.

### غذاداروها و اپی‌ژنتیک
غذاداروها تازه‌وارد تحقیقات سرطان نیستند. فعالیت‌های ضدسرطانی تعداد زیادی از این ترکیبات به خوبی مستند شده است. تا چند سال پیش، تمرکز اصلی تحقیقات ضدسرطان بر توانایی این ترکیبات در تعدیل مسیرهای سیگنال‌دهی سلولی متعدد بود. با درک اهمیت اپی ژنتیک در تعیین عملکرد سلولی، تعدادی از مواد مغذی در حال حاضر به دلیل توانایی آنها در مقابله با تغییرات اپی ژنتیکی که با شروع و پیشرفت سرطان همراه است، تحت بررسی هستند.

به عنوان مثال، گزارش‌هایی در مورد توانایی غذا داروها متعدد برای فعال‌سازی اپی ژنتیکی آنتی‌اکسیدان Nrf2 (فاکتور ۲ مربوط به فاکتور هسته‌ای-اریتروئید 2 p45) از طریق تداخل با وضعیت متیلاسیون و تغییرات هیستون وجود دارد. در ابتدا، گزارش شد که یک جزیره CpG در ناحیه پروموتر Nrf2 در موش‌های TRAMP (آدنوکارسینوم تراریخته پروستات موش) متیله شده است که خود به خود به سرطان پروستات مبتلا می‌شوند. با کشف این تغییر اپی ژنتیکی که بیان Nrf2 را کاهش داد، این سؤال مطرح شد که آیا مکانیسم اثر غذا داروها، آنتی‌اکسیدان‌های قوی و عوامل ضد سرطانی، شامل معکوس کردن متیلاسیون Nrf2 یعنی معکوس کردن تغییرات اپی ژنتیکی است یا خیر؟ در واقع، تعدادی از غذا داروها مانند کورکومین، سولفورافان، z-ligustilideو همچنین DIM (3،3'-diindolylmethane)نشان داده شده است که Nrf2 را از طریق معکوس کردن متیلاسیون پروموتر به طور اپی ژنتیکی فعال می‌کنند.

### تنظیم اپی ژنتیکی miRNAها توسط غذا داروها
تعدادی از گزارش‌ها، مدولاسیون miRNAها توسط غذا داروها را مستند کرده‌اند. از آنجایی که تغییرات اپی ژنتیک در بیان ناهنجار چندین miRNA در سلول‌های سرطانی نقش دارد، غذا داروها در حال حاضر برای توانایی آنها در معکوس کردن این تغییرات که منجر به بازگرداندن «طبیعی» و مهار رشد تومور می‌شود، مورد بررسی قرار می‌گیرند. در اثبات تنظیم اپی ژنتیکی miRNAها توسط عوامل غذایی، بوتیرات مشتق شده از رژیم غذایی نشان داده شده است که با عمل به عنوان یک مهارکننده هیستون دی استیلاز، miRNAهای خوشه ای miR-17-92 انکوژن را مهار می‌کند.

مهار هیستون داستیلاز توسط بوتیرات شبیه به مهارکننده‌های شناخته شده هیستون داستیلاز سوبرویلانیلید هیدروکسامیک اسید (SAHA) و تریکوستاتین A (TSA) بود که نشان‌دهنده تنظیم اپی ژنتیکی قوی miRNA توسط این ماده غذایی است. علاوه بر این، اخیراً عصاره هسته انگور (GSE) در برابر تومورزایی کولون ناشی از آزوکسی متان (AOM) در موش‌های A/J مؤثر است.

همچنین تجویز GSE به مدت ۱۸ تا ۲۸ هفته منجر به کاهش قابل توجه بار تومور شد. همراه با اثرات مفید GSE در برابر سیگنالینگ NF-κB، β-catenin و MAPK، شواهدی از تأثیر GSE بر پروفایل‌های بیان miRNA و ماشین آلات پردازش miRNA وجود دارد. همچنین مدولاسیون اپی ژنتیکی miRNAها مسئول اثرات مشاهده شده GSE بر التهاب، تکثیر و القای آپوپتوز است.

شواهدی مبنی بر تنظیم اپی ژنتیک توسط کورکومین غذایی وجود دارد.این ماده غذایی به طور اپی ژنتیکی، miR-203 را در سلول‌های سرطانی مثانه تعدیل می‌کند.

همچنین مشاهده شد، کاهش قابل توجهی از بیان miR-203 در رده‌های سلولی سرطان مثانه متعدد مانند T24، J82 و TCCSUP در مقایسه با سلول‌های اورواپیتلیال طبیعی جاودانه SV-HUC-1 که نشان دهنده نقش سرکوب‌کننده تومور این miRNA در سلول‌های سرطانی مثانه است.

همچنین بیان miR-203 نیز در بافت‌های بیمار انسانی مورد ارزیابی قرار گرفت. و مشاهده شده است که علت کاهش بیان miR-203 در سلول‌های سرطانی مثانه، متیلاسیون آن در سلول‌های سرطانی می‌باشد. درمان سلول‌های سرطانی مثانه با کورکومین منجر به افزایش نزدیک به ۲ برابری در بیان miR-203 شد.

کورکومین می‌تواند به تنهایی miR-203 را نیمه متیله کند که منجر به افزایش مشاهده شده در بیان می‌شود. مطابق با سیگنال‌دهی miR-203، ژن‌های هدف Akt2 و Src در سلول‌های سرطانی مثانه درمان‌نشده افزایش می‌یابد، اما دمتیلاسیون و تنظیم بعدی miR-203 توسط کورکومین منجر به تنظیم پایین این دو ژن می‌شود. تنظیم اپی ژنتیک miR-203 توسط کورکومین منجر به کاهش تکثیر، تهاجم و القای آپوپتوز می‌شود.

ایزوتیوسیانات‌های سبزیجاتِ cruciferous می‌توانند متیلاسیون DNA را تحت تأثیر قرار دهند که منجر به اثرات ضد سرطانی آنها می‌شود. علاوه بر متیلاسیون DNA، ایزوتیوسیانات سولفورافان، هیستون داستیلاز و miRNAها را به تنهاییو درترکیب با EGCG (epigallocatechin gallate)های دیگری تنظیم می‌کند.همچنین تنظیم اپی ژنتیکی miR-29a و miR-1256 توسط ایزوفلاون مشاهده شده است.

 درادامهٔ تنظیم اپی ژنتیکی miRNAها، که منجر به تنظیم‌زدایی آنها می‌شود، متیلاسیون جزئی توالی DNA miR-29a و miR-1256، منجر به کاهش بیان آنها می‌شود. با کاهش بیان این miRNAها، ژن‌های هدف TRIM68 و PGK-1 آنها در سلول‌های سرطانی پروستات القا می‌شوند.

برای آزمایش مدولاسیون اپی ژنتیکی miR-29a و miR-1256 توسط ایزوفلاون، در صورت وجود، سلول‌ها با ایزوفلاون تیمار می‌شوند و اثر دی متیلاسیون ایزوفلاون بر روی سایت‌های متیلاسیون در سایت‌های پروموتر miR-29a و miR-1256 مشاهده می‌شود، که این به وضوح تنظیم اپی ژنتیکی miRNAها توسط ایزوفلاون را نشان می‌دهد.

علاوه بر این، دمتیلاسیون miR-29a و miR-1256 توسط ایزوفلاون منجر به لغو مهار آنها شد و ما شاهد افزایش بیان این miRNAها با سرکوب همزمان اهداف آنها TRIM68 و PGK-1 هستیم. این نتایج جدید در مورد مدولاسیون اپی ژنتیکی miRNAها توسط ایزوفلاون، امکان استفاده از ایزوفلاون را به عنوان یک ماده غذایی غیر سمی برای معکوس کردن متیلاسیون DNA باز کرد.

در مطالعه‌ای برای درک تنظیم miRNA سیگنال‌دهی گیرنده آندروژن (AR) در سرطان پروستات مقاوم بهcastrate)CRPC)بیان miR-34a را در نمونه‌های بیمار انسانی ارزیابی شد و مشاهده شد که این miRNA به دلیل توانایی آن در هدف قرار دادن AR در فهرست نهایی قرار گرفته و کاهش بیان miR-34a در نمونه‌های بافت سرطان پروستات از بیماران با درجه گلیسون ۷ و بالاتر مشاهده شد که با افزایش بیان AR مطابقت داشت.

در مطالعات مکانیکی انجام شده در سلول‌های LNCaP و C4-2B، بیان بیش از حد اجباری miR-34a منجر به کاهش بیان AR و همچنین کاهش بیان یکی دیگر از هدف‌های آن یعنی Notch1 شد.

درمان LNCaP و C4-2B با ۶ μM ازBR-DIM منجر به کاهش تقریباً ۳۰ درصدی متیلاسیون پروموتر miR-34a در سلول‌های LNCaP و ۴۰ درصد کاهش متیلاسیون در سلول‌های C4-2B می‌شود. که چنین تنظیم اپی ژنتیکی توسط BR-DIM ممکن است مسئول تنظیم نهایی سیگنال‌های AR و Notch در سلول‌های سرطان پروستات باشد

### تنظیم اپی ژنتیک CSC توسط غذا داروها
EZH2 یک تنظیم کننده مهم اپی ژنتیکی عملکرد CSC است. این یک تقویت کننده متیل ترانسفراز هیستون از کمپلکس‌های گروه پلی کامب(polycomb) است که در تنظیم اپی ژنتیکی نقش دارند.در مطالعه‌ای که در سلول‌های سرطانی پانکراس انجام شد، افزایش بیان EZH2 را در سلول‌های تومور مشتق شده از سلول‌های سرطانی پانکراس MiaPaCa-2 مشاهده شد.افزایش بیان چندین نشانگر CSC، مانند EpCAM, lin28B و nanog نیز در این سلول‌ها مشاهده شد که نشان می‌دهد این سلول‌های کره (پانکراتوسفرها) برای نشانگرهای CSC غنی شده‌اند. با عملکردهای اپی ژنتیکی شناخته شده EZH2، و با بررسی اثر آنالوگ کورکومین جدید CDF (کورکومین دی فلورینه شده) مشاهده شد که در پانکراتوسفرها، CDF به طور قابل توجهی بیان mRNA EZH2 را کاهش داد.

همچنین گزارش شده است که بیان EZH2 توسط مواد مغذی EGCG,BR-DIMو سولفورافان کاهش می‌یابد.

DNMT1، آنزیم DNA (سیتوزین ۵) - متیل ترانسفراز، تنظیم کننده مهم تغییرات اپی ژنتیکی است. گروه‌های متیل را به باقی مانده‌های سیتوزین در نواحی پروموتر miRNAهای هدف منتقل می‌کند و در نتیجه بیان آنها را سرکوب می‌کند. یک رابطه پیچیده بین DNMT1 و نشانگرهای CSC oct4، sox2 و nanog2 نشان داده شده است که شامل تنظیم از طریق miR-302 نیز می‌شود.

DNMT1 همچنین در EMT با واسطه miR-29a نقش دارد. همه این شواهد نشان دهنده یک ارتباط باطل بین DNMT1 و تنظیم اپی ژنتیکی پیوند EMT-CSC است.

جای تعجب نیست که تعدادی از غذا داروها می‌توانند DNMT1 را مهار کنند که بیشتر به این فرضیه اعتبار می‌دهد که مواد مغذی دارای پتانسیل تنظیم اپی ژنتیکی هم miRNAها و هم CSCها هستند.

## منابع

رده:مقاله‌های ایجادشده توسط ایجادگر