اپی‌ژنتیک آلزایمر

بیماری آلزایمر (AD) شایع‌ترین نوع زوال عقل در میان سالمندان است. این بیماری از نظر رفتاری با کاهش مزمن و پیشرونده در عملکرد شناختی، که با از دست دادن حافظه کوتاه مدت شروع می‌شود، و از نظر عصبی با تجمع پروتئین تاو نادرست و گره‌های نوروفیبریلاری مرتبط، و با پلاک‌های پیری آمیلوئید-بتا، پلاک‌های پیری آمیلوئید-بتا مشخص می‌شود. چندین عامل ژنتیکی به عنوان کمک کننده به AD شناسایی شده‌اند، از جمله جهش در پروتئین پیش ساز آمیلوئید (APP) و ژن‌های پرسنیلین ۱ و ۲، و وراثت خانوادگی آلل آپولیپوپروتئین E اپسیلون ۴. علاوه بر این عوامل رایج، تعدادی از ژن‌های دیگری که بیان تغییر یافته را در بیماری آلزایمر نشان داده‌اند وجود دارند، که برخی از آنها با عوامل اپی ژنتیک مرتبط هستند.

## عوامل اپی‌ژنتیک
### ncRNA
ncRNA که آنتی سنس از یک اینترون در ژن آنزیم شکافنده بتا آمیلوئید، BACE1 رمزگذاری شده است، در AD نقش دارد. این ncRNA, BACE1-AS (برای آنتی سنس)، که با اگزون 6 BACE1 همپوشانی دارد، در افزایش پایداری رونوشت mRNA ژن BACE1 نقش دارد. همان‌طور که از نام آن ژن پیداست، BACE1 یک پروتئین آنزیمی است که پروتئین پیش ساز آمیلوئید را به فرم نامحلول آمیلوئید بتا می‌شکافد، که سپس به پلاک‌های پیری تبدیل می‌شود. با افزایش پایداری mRNA ژن BACE1 ناشی از BACE1-AS, mRNA BACE1 بیشتری برای ترجمه به پروتئین BACE1 در دسترس است.

### miRNA
عواملی که به‌طور مداوم نقشی در پیشرفت AD دارند نشان داده نشده است.miRNAها از طریق مهار ترجمه یا دخالت در مسیرهای RNAi در خاموش کردن ژن پس از رونویسی نقش دارند. برخی از مطالعات نشان می‌دهد که miRNA-146a که به‌طور متفاوت بیان کینازهای مرتبط با اینترلوکین-1R مرتبط با سیستم ایمنی عصبی IRAK1 و IRAK2 را در مغز AD انسان تنظیم می‌کند، در حالی که سایر مطالعات نشان‌دهنده تنظیم مثبت یا کاهشی miRNA-9 در مغز است.

### متیلاسیون DNA
در موارد بیماری آلزایمر، هیپومتیلاسیون جهانی DNA و هیپرمتیلاسیون اختصاصی ژن مشاهده شده است، اگرچه یافته‌ها بین مطالعات، به ویژه در مطالعات مغز انسان، متفاوت بوده است. به‌طور فرضی، هیپومتیلاسیون جهانی باید با افزایش جهانی در رونویسی همراه باشد، زیرا جزایر CpG در پروموتورهای ژن شایع‌ترین هستند. با این حال، هایپرمتیلاسیون اختصاصی ژن نشان می‌دهد که این ژن‌های هیپرمتیله شده توسط علائم متیلاسیون سرکوب می‌شوند. به‌طور کلی، هیپرمتیلاسیون سرکوب‌کننده ژن‌های مرتبط با یادگیری و حافظه همراه با هیپومتیلاسیون سرکوب‌کننده ژن‌های التهاب عصبی و ژن‌های مرتبط با بیان پاتولوژیک بیماری آلزایمر مشاهده شده است. کاهش متیلاسیون در نورون‌های نئوکورتکس گیجگاهی مرتبط با حافظه بلندمدت در دوقلوهای تک تخمکی مبتلا به آلزایمر در مقایسه با دوقلوهای سالم مشاهده شده است. هیپومتیلاسیون جهانی دی نوکلئوتیدهای CpG نیز در هیپوکامپ و در لایه دوم قشر انتورینال بیماران مبتلا به AD انسان مشاهده شده است. که هر دو مستعد آسیب‌شناسی AD هستند. این نتایج که با کاوش با روش‌های ایمونواسی به دست آمده‌اند، با مطالعاتی که توالی DNA را با توالی‌یابی بی سولفیت، یک تکنیک تبدیل CpG که به وضعیت متیلاسیون CpG حساس است، که در آن هیپومتیلاسیون جهانی مشاهده شده است، به چالش کشیده‌اند.

### COX-2
در سطح ژن فردی، هیپومتیلاسیون و در نتیجه کاهش COX-2 رخ می‌دهد که مهار آن التهاب و درد را کاهش می‌دهد، و هیپرمتیلاسیون BDNF، یک عامل نوروتروفیک مهم برای حافظه طولانی مدت است.
بیان CREB، یک فاکتور رونویسی وابسته به فعالیت که در تنظیم BDNF در میان بسیاری از ژن‌های دیگر نقش دارد، همچنین نشان داده شده است که در مغزهای AD سرکوب می‌شود و رونویسی BDNF را بیشتر کاهش می‌دهد. علاوه بر این، سیناپتوفیزین (SYP)، ژن اصلی کد کننده پروتئین وزیکول سیناپسی، نشان داده شده است که هیپرمتیله شده و در نتیجه سرکوب می‌شود، و فاکتور رونویسی NF-κB، که در سیگنال دهی ایمنی نقش دارد، نشان داده شده است که هیپومتیله شده و در نتیجه سرکوب می‌شود.
روی هم رفته، این نتایج نقش اختلال در تنظیم ژن‌های دخیل در یادگیری و حافظه و انتقال سیناپسی و همچنین در پاسخ ایمنی را روشن کرده است.

### هیپومتیلاسیون
در پروموترهای پرسنیلین ۱، GSK3 بتا، که پروتئین تاو را فسفریله می‌کند، و BACE1، آنزیمی که APP را به فرم آمیلوئید بتا می‌شکند، مشاهده شده است که به نوبه خود به پلاک‌های سالخوردگی نامحلول تبدیل می‌شود.
هایپرمتیلاسیون سرکوب کننده ناشی از آمیلوئید بتا در پروموتر NEP، ژن نپری لیزین، که آنزیم اصلی پاکسازی آمیلوئید بتا در مغز است، مشاهده شده است.
این سرکوب NEP می‌تواند منجر به تجمع پلاک‌های پیری شود. همراه با افزایش مشاهده شده در مغزهای AD BACE1-AS و افزایش متناظر در پروتئین BACE1 و آمیلوئید بتا، سطوح متعددی از تنظیم اپی ژنتیکی ممکن است در کنترل تشکیل آمیلوئید بتا، پاکسازی یا تجمع، و رسوب پلاک پیری نقش داشته باشد.
ممکن است اثری از سن در سطوح متیلاسیون DNA در پروموتورهای ژنی خاص وجود داشته باشد، زیرا یک مطالعه سطوح بیشتری از متیلاسیون را در پروموتورهای APP در بیماران مبتلا به AD تا ۷۰ سال نشان داد، اما سطوح کمتر متیلاسیون را در بیماران بالای ۷۰ سال نشان داد.
مطالعات بر روی متیلاسیون دی‌ان‌ای دیفرانسیل در مغز AD انسان، احتمالاً به دلیل درجه بالایی از تنوع بین افراد و ترکیبات متعددی از عواملی که ممکن است منجر به AD شود، تا حد زیادی بی‌نتیجه باقی مانده است.

### علائم هیستون
استیلاسیون بقایای لیزین در دم هیستون معمولاً با فعال سازی رونویسی همراه است، در حالی که استیل زدایی با سرکوب رونویسی همراه است. مطالعات کمی در مورد بررسی علائم هیستون خاص در AD وجود دارد. این مطالعات کاهش استیلاسیون لیزین‌های ۱۸ و ۲۳ را در دم‌های N ترمینال هیستون ۳ (به ترتیب H3K18 و H3K23) و افزایش HDAC2 در مغزهای AD روشن کرده‌اند - هر دو علامت مربوط به سرکوب رونویسی هستند.
کاهش شناختی مرتبط با افزایش سن با کاهش استیلاسیون H4K12 مرتبط است، یک اثر شناختی که با القای این علامت در موش‌ها بازسازی شد.

## درمان‌ها
درمان برای پیشگیری یا مدیریت بیماری آلزایمر دردسرساز شده است زیرا این بیماری مزمن و پیشرونده است و بسیاری از داروهای اپی ژنتیک در سطح جهانی و نه به شیوه‌ای خاص برای ژن عمل می‌کنند.
مانند سایر درمان‌های بالقوه برای پیشگیری یا بهبود علائم AD، این درمان‌ها برای بهبودی کامل مؤثر نیستند، بلکه فقط علائم بیماری را به‌طور موقت بهبود می‌بخشند، که بر ماهیت مزمن و پیشرونده AD و تنوع متیلاسیون در مغزهای AD تأکید می‌کند.

**فولات و سایر ویتامین‌های گروه B**

ویتامین‌های B در مسیر متابولیکی که منجر به تولید SAM می‌شود، نقش دارند. SAM دهنده گروه متیل است که توسط DNA متیل ترانسفرازها (DNMTs) برای متیله کردن CpGها استفاده می‌شود. با استفاده از مدل‌های حیوانی، Fuso و همکاران. ترمیم متیلاسیون را در پروموترهای قبلی هیپومتیله شده پرسنیلین ۱، BACE1 و APP نشان داده‌اند - یک اصلاح اپی ژنتیکی فرضی پایدار که باید آن ژن‌ها را سرکوب کند و پیشرفت AD را کند کند. همچنین نشان داده شده است که مکمل غذایی SAM باعث کاهش استرس اکسیداتیو و تأخیر در ایجاد علائم بارز عصبی AD مانند آمیلوئید بتا و پروتئین تاو فسفریله در موش‌های تراریخته AD می‌شود.

**درمان‌های هدایت شده با هیستون**

اگرچه تعداد مطالعات مربوط به علائم هیستون در مغز AD کم است، اما مطالعات متعددی به اثرات HDACis در درمان بیماری آلزایمر پرداخته است. مهارکننده‌های HDAC کلاس I و II مانند تریکوستاتین A, vorinostat و سدیم بوتیرات و HDACis کلاس III مانند نیکوتین آمید، در درمان علائم در مدل‌های حیوانی AD مؤثر بوده‌اند. در حالی که به عنوان یک روش درمانی در مدل‌های حیوانی امیدوار کننده است، مطالعاتی در مورد اثربخشی طولانی مدت HDACis و آزمایش‌های انسانی هنوز انجام نشده است.

**بوتیرات سدیم**

سدیم بوتیرات HDACi کلاس I و II است و نشان داده شده است که یادگیری و حافظه را پس از ۴ هفته بازیابی می‌کند، پروتئین تاو فسفریله شده را کاهش می‌دهد و تراکم ستون فقرات دندریتیک را در هیپوکامپ موش‌های تراریخته AD بازیابی می‌کند. استیلاسیون هیستون ناشی از کاربرد پراکنده سدیم بوتیرات به ویژه در هیپوکامپ شایع است و ژن‌های دخیل در یادگیری و حافظه افزایش استیلاسیون را در موش‌های AD تحت درمان با این دارو نشان دادند.

## منابع

رده:مقاله‌های ایجادشده توسط ایجادگر