Epigenetika

thumb|Epigenetikaren mekanismoak
**Epigenetika** DNAren sekuentzia aldatu gabe gertatzen diren gene-adierazpenaren aldaketa heredagarriak aztertzen dituen biologiaren arloa da.  Kromatinaren egoeran oinarritzen diren aldaketa molekularrei egiten die erreferentzia, eta aldaketa horiek zelula-zatiketan zehar mantendu daitezke, zelulen memorian informazio gehigarri bat gordez.

Organismo bateko aldaketa epigenetiko guztiek epigenoma deritzona osatzen dute. Epigenoma aldatu egiten da zelula motaren, garapenaren eta inguruaren arabera, eta une bakoitzean zein gene dauden aktibo edo isilduta zehazten du. Epigenoma aztertuta, uler daiteke DNA bera duten zelulak oso funtzio desberdinak dituzten ehunetan bereiz daitezkeela.

## Historia 
[thumb|**[:Fitxategi:C.H. Waddington in Page from a photograph album given to C.H. Waddington by his colleagues, 1955 (cropped).jpg|Conrad Hall Waddington**]]
"Epigenetika" terminoa **Conrad Waddingtonek** erabili zuen 1940ko hamarkadan, **garapen biologikoan** geneen eta ingurumenaren arteko **elkarreragina** deskribatzeko. 

Epigenetikaren ideia nagusia garapen biologikoan sortu zen, geneen eta ingurumenaren arteko elkarreragina azaltzeko beharra ikusi zenean. Hasieran, kontzeptua erabilgarria izan zen zelula eta organismoen garapenean zelulen identitateak nola finkatzen diren azaltzeko. Garai hartan, ikertzaileek uste zuten geneak ez direla soilik “programa estatiko” bat, baizik eta ingurumeneko seinaleekin elkarreragiten duten modulazio mekanismoak ere badituztela. 

Ondorioz, epigenetika garapenaren eta **diferentziazioaren** prozesuak ulertzeko ikuspegi integratzailea eskaintzen duen adarra bihurtu zen. Ideia horrek aurrerago **markatzaile molekularrak** identifikatzea eta **gene-adierazpena** erregulatzen duten mekanismoak aztertzea erraztu zuen. 

Gaur egungo definizio molekularrak, ordea, **DNAren sekuentzia aldatu gabe gertatzen diren aldaketa heredagarriak** azpimarratzen ditu. 

Termino funtzionaletan, DNAren metilazioa **transkripzio errepresioarekin** lotu ohi da. Geneak sustatzen dituzten eskualdeek oso metilatutako CpG uharteak dituztenean, transkripzio-faktoreak eta DNAri transkripzioa egiteko makinak elkartzea zailtzen da. Gainera, zitosina metilatuak kromatina-errepresore konplexuak biltzen dituzten proteina espezifikoek ezagut ditzakete, eta horrek kromatina-egitura trinkoago eta transkripziorako eskuragarriago batera darama  

Aldaketa horien artean, **histonen azetilazioa transkripzioaren aktibazioarekin lotzen da**. Histona azetiltransferasek (HATak) katalizatutako prozesu horrek histonen karga positiboa murrizten du, DNArekiko interakzioa ahulduz eta kromatina-egitura irekiagoa bultzatuz. Desazetilazioak, aldiz, histona desazetilasek (HDAC) eraginda, kromatina trinkotzeko eta geneak isilarazteko joera du. Histonen metilazioak, berriz, konplexutasun funtzional handiagoa du, aktibazioarekin zein gene-errepresioarekin lotuta egon baitaiteke, aldatzen den hondar espezifikoaren eta metilazio-mailaren arabera. 

Gainera, **aldaketa horiek proteina espezifikoek ezagutzen dituzten seinale gisa funtzionatzen dute, “histona-kodea” deritzona osatuz**. Kode horri esker, seinale epigenetiko ugari integra daitezke prozesu zelularrak koordinatzeko, hala nola bereizketa, garapena eta ingurumen-estimuluekiko erantzuna. Aldaketa horien konbinazioak eta patroiak kromatinaren egoera funtzionalak zehazten dituen sistema oso erregulatua sortzen dute, eta herentzia epigenetikoan eta identitate zelularraren egonkortasunean duen funtsezko zeregina nabarmentzen da.  

### Kromatinaren birmoldaketa 
**Funtsezko beste mekanismo epigenetiko batzuk kromatinaren birmoldaketa dira**. Prozesu horrek aldaketa dinamikoak eragiten ditu kromatinaren egituran, eta DNAren transkripzio-makinetarako irisgarritasuna aldatzen dute. Kromatinak, nukleosomak osatzen dituzten histonen inguruan bildutako DNAz osatua, egoera trinkoagoak (heterokromatina) edo lasaiagoak (eukromatina) har ditzake, eta horrek zehazten du geneak isilduta edo aktibo dauden.

**LncRNA**ei lotutako mekanismo epigenetiko nagusietako bat da kromatina-aldatzaile konplexuak eskualde genomiko zehatzetara biltzeko duten gaitasuna. RNA horiek gida molekular gisa jardun dezakete, eta Polycomb konplexuak bezalako proteinak loci espezifikoetara bideratzen dituzte, errepresioa edo gene-aktibazioa eragiten duten histonetan aldaketak sustatuz (metilazioa edo desazetilazioa, adibidez). Hala, lncRNAk egoera epigenetiko egonkorrak ezartzen laguntzen dute, DNA-sekuentzia aldatu gabe.

Gainera, RNA ez-kodetzaileek **aldamio estruktural** gisa funtziona dezakete, proteina erregulatzaile anitzen arteko elkarrekintza erraztuz. Funtzio horri esker, **konplexu erribonukleoproteikoak** eratzen dira, genomaren hiru dimentsioko antolaketan aldaketak koordinatzen dituztenak, DNAk makineria transkripzionalerako duen irisgarritasunean eraginez. **Amu molekular** gisa ere jardun dezakete, transkripzio-faktoreak edo beste proteina erregulatzaile batzuk bahituz, gene-adierazpena zeharka modulatuz.

Oro har, RNA ez-kodetzaileek erregulazio epigenetikoko geruza gehigarri bat osatzen dute, zelula eta ingurumen seinaleak integratzen dituzte gene-adierazpena modu zehatz eta dinamikoan kontrolatzeko. Bere ikerketak erakutsi du giza genoma asko transkribatuta dagoela eskualde ez-kodetzaileetan, eta horrek elementu horiek oinarrizko prozesu biologikoetan eta hainbat gaixotasunen garapenean duten garrantzia azpimarratzen du. 

## Garapena eta zelula-diferentziazioa 
Zelulen garapena eta bereizketa oinarrizko prozesuak dira, eta, horien bidez, **zelula anitzeko organismo batek zelula-moten aniztasuna sortzen du hasierako zelula bakar batetik abiatuta.** Prozesu horiek ez daude DNAren sekuentziaren menpe bakarrik, baizik eta gene-adierazpena erregulatzen duten mekanismo epigenetikoen menpe ere bai, sekuentzia hori aldatu gabe. Aldaketa epigenetiko horiei esker, genoma bera duten zelulek funtzio eta ezaugarri estruktural desberdinak hartzen dituzte, eta denboran zehar egonkorrak diren gene-adierazpeneko patroiak ezartzen dituzte. 

**“Lyonen hipotesi”** edo lyonizazio izenez ezagutzen den fenomenoak esan nahi du inaktibazioa modu egonkor eta heredagarrian gertatzen dela zelula-zatiketetan zehar. Behin X kromosoma bat zelula batean isilarazten denean, bere zelula alaba guztiek X kromosoma bera inaktibo mantenduko dute. Isiltze horrek ez du esan nahi material genetikoa galtzen denik, baizik eta kromosomaren egoera funtzionalaren aldaketa bat, zeina kondentsatu egiten baita **Barr korpuskulu** izeneko egitura bat eratuz. Egoera inaktibo hori aldaketa epigenetikoek eragiten dute, hala nola DNAren metilazioak eta histonen aldaketek. 

Ikuspuntu epigenetikotik, X kromosomaren inaktibazioa **DNA-sekuentziaren aldaketarik gabeko gene-erregulazioaren adibide paradigmatikoa da**. Prozesua **X-ren inaktibazio-zentro (XIC)** izeneko eremu espezifiko batek kontrolatzen du. Eremu horrek **XIST** bezalako geneak ditu, eta horien RNAk inaktibatuko den kromosoma estaltzen du eta isilaraztea eragiten du. Mekanismo horrek gene-adierazpenaren erregulazio zehatza eta koordinatua ziurtatzen du, eta funtsezkoa da garapen normalerako. 

Gainera, emeen X kromosomaren inaktibazioaren izaera aleatorioak zelulen mosaiko bat sortzen du, non zelula ezberdinek X kromosoma ezberdinak adierazten dituzten. Mosaiko hau fenotipikoki ikus daiteke kasu batzuetan, adibidez katuen ilajearen kolorearen patroian. Oro har, Lyonen lanak oinarriak ezarri zituen ulertzeko nola mekanismo epigenetikoek erregulatu dezaketen gene-adierazpena eskala handian, garapenean, aldakortasun biologikoan eta X kromosomari lotutako zenbait gaixotasunetan eraginez.  

## Inprimaketa genomikoa 
Inpronta genomikoa fenomeno epigenetiko bat da, zeinaren bidez gene jakin batzuen adierazpena haien guraso-jatorriaren araberakoa baita. **Gene batzuk aitarengandik edo amarengandik jasotako aleloaren bidez bakarrik adierazten dira; beste aleloa, berriz, isilik geratzen da.** Adierazpen monoalelikoaren eredu hori ez da DNAren sekuentzian dauden desberdintasunen ondorio, gametogenesian zehar ezarritako aldaketa epigenetikoena baizik.

## Epigenetika eta gaixotasunak 
Epigenetikak funtsezko eginkizuna betetzen du gene-adierazpenaren erregulazioan, eta haren alterazioek **minbiziaren garapenean** lagundu dezakete. Aldaketa epigenetikoek, hala nola DNAren metilazioak eta histonen aldaketek, tumoreak kentzen dituzten geneak isilarazi ditzakete DNAren sekuentzia aldatu gabe. Isiltze horren ondorioz, zelulek ezaugarri gaiztoak har ditzakete, hala nola kontrolik gabeko ugalketa, apoptosi-ihesa eta inbasio-ahalmena, eta horrek minbiziaren hastapena eta progresioa errazten ditu. Gainera, patroi epigenetiko aberranteak kartzinogenesiaren fase goiztiarretan ager daitezke, mutazio genetiko batzuen aurretik, eta horrek epigenetikaren garrantzia azpimarratzen du tresna diagnostiko eta pronostiko gisa. 

Mutazio genetikoak ez bezala, aldaketa epigenetikoak itzulgarriak izan daitezke, eta, ondorioz, minbiziaren aurkako terapietarako helburu erakargarriak dira. Gene-sustatzaileen hipermetilazioak eta kromatinaren birmoldaketak gene erregulatzaileen espresioa murriztu dezakete —hala nola ziklo zelularra kontrolatzen dutenena, DNA konpontzen dutenena edo angiogenesia inhibitzen dutenena—, eta marka epigenetiko aktibatzaileen galerak ere geneen deserregulazioan lagun dezake. Horrek guztiak erakusten du oreka epigenetikoaren haustura funtsezkoa dela eraldaketa gaiztoan.   

Bestalde, epigenetikak ez du soilik minbizian eragiten, baizik eta hainbat gaixotasunen agerpenean eta progresioan ere parte hartzen du, faktore genetikoen eta ingurumenekoen arteko elkarreragina bitartekari delarik. **Dieta, estresa, toxinen eraginpean egotea edo jaio aurreko baldintzak** bezalako faktoreek aldaketa epigenetiko egonkorrak eragin ditzakete, gene-adierazpena aldatuz DNAren sekuentzia aldatu gabe. Aldaketa horiek funtsezko ibilbide biologikoei eragin diezaiekete eta gaixotasun konplexuekiko suszeptibilitatea handitu, hala nola **nahaste metabolikoak, kardiobaskularrak eta neurologikoak**.

Gainera, aldaketa epigenetiko batzuk **epe luzera mantendu daitezke** eta, zenbait kasutan, belaunaldien artean transmititu ere bai. Herentzia epigenetiko honek azaltzen du nola ingurumen-esposizio goiztiarrek eragina izan dezaketen ondorengo bizitzako gaixotasun-arriskuan. Orduan, **gaixotasun asko ez dira soilik mutazio genetikoen ondorio, baizik eta ingurumenaren eta epigenomaren arteko elkarreragin dinamikoaren emaitza** dira, eta horrek aukera berriak irekitzen ditu prebentzioan, diagnostikoan eta tratamenduan. 

## Ingurumena eta epigenetika 
Giroaren eta epigenetikaren arteko erlazioa funtsezkoa da kanpoko faktoreek DNAren sekuentzia aldatu gabe gene-adierazpenean nola eragiten duten ulertzeko. Zenbait ingurumen-elementuk (hala nola dietak, estresak, kutsatzaileen eraginpean egoteak edo enbrioi-garapenaren baldintzek) **aldaketa epigenetikoak eragin ditzakete**, hala nola DNAren metilazioak eta histonen aldaketek. Alterazio horiek geneen aktibazioa edo isiltzea erregulatzen dute eta organismoak bere inguruneari malgutasunez erantzutea ahalbidetzen dute, funtsezko prozesu biologikoetan eraginez.  

Hala ere, organismo konplexuetan, bereziki ugaztunetan, **birprogramazio-mekanismo oso eraginkorrak daude**, heredatutako marka epigenetiko gehienak ezabatzen dituztenak, **belaunaldi bakoitzean egoera epigenetikoa berrezarriz**. “Berrabiarazte” epigenetiko horrek mugatu egiten du aldaketa horien transmisio egonkorra, eta nahiko fenomeno arraroa egiten du belaunaldi arteko herentzia epigenetikoa. Testuinguru horretan, garrantzitsua da bereiztea belaunaldien arteko efektuak (zenbait belaunaldiri aldi berean eragiten dieten esposizio zuzenetatik eratorriak, enbrioi-garapenean gertatzen den bezala) eta benetako transgenerazio-efektuak, zeinetan informazio epigenetikoa zuzeneko esposiziorik gabe transmititzen baita.  

Muga horiek izan arren, **badira herentzia epigenetikoaren adibide ongi dokumentatuak organismo batzuetan**, batez ere landareetan eta animalia-eredu batzuetan, non birprogramazio-mekanismoak ez baitira hain zorrotzak edo desberdin funtzionatzen baitute. Kasu horietan, marka epigenetikoak modu egonkorragoan transmiti daitezke, eta gene-adierazpena ingurumen-aldaketen aurrean egokitzeko erregulazioan lagundu dezakete. Sistema horiek funtsezko eredu izan dira inplikatutako mekanismo molekularrak ulertzeko, RNA txikien parte-hartzea eta kromatinaren antolaketa barne. 

Laburbilduz, herentzia epigenetikoari buruzko ikerketari esker, herentzia biologikoaren ikuspegi klasikoa birplanteatu ahal izan da, eta DNA-sekuentziaz gain, ondorengo belaunaldietako fenotipoetan eragina izan dezaketen informazio erregulatzailearen geruza gehigarriak daudela erakutsi da. Hala ere, **haien garrantzia asko aldatzen da organismoaren eta testuinguru biologikoaren arabera,** eta biologia molekularraren eta genetika modernoaren barruan ikertzen eta eztabaidatzen jarraitzen dute.  

## Aplikazio biomedikoak 
Epigenetikak aplikazio biomediko garrantzitsuak ditu, batez ere **minbiziaren esparruan**, non gene-erregulazioaren aldaketek funtsezko zeregina betetzen duten gaixotasunean. Alterazio epigenetikoek, hala nola **DNAren hipermetilazioak eta histonen aldaketek, tumoreak kentzen dituzten geneak isilaraztea eragin dezakete**, sekuentzia genetikoan mutaziorik gertatu beharrik gabe. Ezagutza horri esker, hainbat minbizi-motaren patroi epigenetiko bereizgarriak identifikatu dira, eta biomarkatzaile gisa erabil daitezke diagnostiko goiztiarrerako, tumoreak sailkatzeko eta pronostikoa iragartzeko. 

Aldaketa epigenetikoen abantaila nagusietako bat da **itzulgarria izan daiteke**ela, eta horrek interes handiko itu terapeutiko bihurtzen ditu. Aurkikuntza horietatik abiatuta, isiltze epigenetikoa iraultzeko gai diren farmakoak garatu dira, hala nola DNAren metilazioaren inhibitzaileak eta histona-aldatzaileak, zelula-hazkundearen erregulazioan giltzarri diren geneen adierazpen normala berrezarri nahi dutenak. Ikuspegi horiek bide berriak ireki dituzte medikuntza pertsonalizatuan, eta pazientearen profil epigenetikoaren araberako tratamendu espezifikoagoak diseinatzeko aukera eman dute.

Gainera, epigenetikaren azterketak **medikuntza translazionaleko estrategia berrien garapena** bultzatu du, markatzaile epigenetikoen bidez tratamenduaren erantzuna monitorizatzea eta berrerortzeak detektatzea barne. Oro har, epigenetikaren ikerketak nabarmen zabaldu du **gaixotasunen oinarri molekularren ulermena**, eta tresna diagnostiko eta terapeutiko berritzaileak garatzen lagundu du, biomedikuntza modernoaren eremu giltzarri gisa finkatuz. 

## Eztabaida eta etorkizuneko erronkak 
Epigenetikari buruzko eztabaidak, hein handi batean, terminoaren definizioan bertan eta terminoak biltzen dituen fenomenoen irismenean oinarritzen dira. **Kontzeptu-anbiguotasun** pixka bat dago zer prozesu jo behar diren epigenetikotzat, batez ere mekanismo bat kategoria horretan sartzeko herentzia zelularra edo transgenerazionala ezinbestekoa den jakiteko. Adostasun falta horrek interpretazio ezberdinak sortu ditu komunitate zientifikoan, eta horrek zaildu egiten du azterketen arteko konparazioa eta eremuaren mugaketa zehatza.  

Beste erronka garrantzitsu bat da **aldaketa epigenetiko egonkorren eta gene-adierazpenaren aldaketa iragankorren arteko bereizketa** egitea. Geneen jardueraren aldaketa guztiak ez dira epigenetiko gisa sailkatu behar, baizik eta DNAren sekuentzian aldaketarik ez duten zelula-zatiketen bidez mantentzen direnak soilik. Bereizketa hori funtsezkoa da kontzeptua gehiegi ez hedatzeko, horrek erabilgarritasun zientifikoa ken baitiezaioke. Halaber, aldaketa egonkor horiei eusten dieten mekanismo molekular zehatzak identifikatzea ikerketa-eremu aktiboa da oraindik ere.  

Etorkizunari begira, erronka nagusietako bat marka epigenetikoak hainbat testuinguru biologikotan nola ezartzen, mantentzen eta leheneratzen diren zehaztasun handiagoz ulertzea da. Horrek barne hartzen du **epigenomaren, genomaren eta giroaren arteko elkarrekintza** aztertzea, baita aldaketa horiek eskala genomikoan aztertzeko **teknologia aurreratuagoak garatzea** ere. Gainera, epigenetikak biomedikuntzan gero eta garrantzi handiagoa duenez, beharrezkoa da ezagutza hori aplikazio kliniko fidagarri bihurtzea, gaur egun esku-hartze epigenetikoen espezifikotasunean, egonkortasunean eta segurtasunean dauden mugak gaindituz. Oro har, hedatzen ari den eremu bat islatzen dute eztabaida horiek, eta oraindik erronka kontzeptual eta metodologiko garrantzitsuak ditu aurrean.  

## Erreferentziak