Leptina

**Leptina** apetituarekin edo gosearekin zerikusia duen hormona bat da. Adipozitoek (gantz-zelulek) sortutako adipokina bat da, hipotalamoan, obulutegian eta plazentan adierazten dena. 

Leptinaren errezeptorea leptina jasotzen duen proteina espezifikoa da.

Egoera energetikoaren seinale nagusietako bat bezala, leptina mailek apetituari, asetasunari eta energia erreserbak mantentzera bideratutako jokabideei eragiten diete; elikadura kasu.

Leptina zirkulatzailearen kopuruak korrelazioa du energia erreserba kopuruarekin, bereziki ehun adipotsuetan biltegiratuta dauden triglizeridoekin. Leptina-maila altuen bitartez, burmuinak energia-erreserbak altuak direla ondorioztatzen du, eta leptina-maila baxuen bitartez, berriz, energia-erreserba baxuak direla adieraziko da. Horrela, organismoak gosea egokitzeko prozesuan aldaketa metaboliko, endokrino, neuro-biokimiko, etab. eragingo ditu.

## Aurkikuntza 
Leptinaren historia 1949. urtean hasi egin zen, pisu normaleko kumaldi baten parte ziren sagu batzuen hazkundearen ondoren, gainerako saguen aldean oso ezberdinak baitziren. Zientzialarien harridurarako, sagu arraro horiek ez ziren aktiboak, ez bitxiak, ezta kaiolan zehar, karraskari arruntak bezala korrika egiten zutenak ere. Izatez, ez ziren ia inoiz mugitzen, jan besterik ez zuten egiten. Jateko ontziaren ondoan eseri eta egun osoa jaten ematen zuten. Jateko zuten elikagai bakarra *pellet* generikoak (bolatxo txikiak) izan arren, sagu hauek kontsumitzeari utzi ezin baliote bezala jokatzen zuten. Hori dela eta, oso denbora gutxian pisu izugarria hartu zuten. Mugitzeko aukera bakarra janari-ontzia lekuz aldatzea zen. Orduan, poliki-poliki leku berrira desplazatzen ziren berriro ere jaten hasteko.

Zientzialariek bazekiten animali txiki horiei ohikoa ez zen zerbait gertatzen ari zitzaiela; beraz, berriro ekin zioten hazkuntzari, akatsaren jatorria aurkitzeko asmoz. Azkenik, 1957an, sagu bitxi eta lodi horiekin zortzi urtez lan egin ondoren, Genetika Molekularreko laborategiko Jeffrey M. Friedman adituak arazoa aurkitu egin zuen. 

Mutazio espontaneo batek saguen gene errezesibo espezifiko baten agerpena blokeatu zuen. Friedmanek eta bere lankideek, genetika jarraituz, gene hori hormona espezifiko bat sortzeaz arduratzen dela ohartu ziren. Hormona horrek seinale bat bidaltzen du saguaren burmuinera, jateari uzteko eta aktibatzen hasteko agintzen diona. Friedmanen taldeak, aurkitu berri zuten hormona honi *Leptina* izena eman zioten. Hitz hau grekotik eratorritakoa da, hain zuzen ere, *leptos* hitzetik, argala esan nahi duen.

Sagu hauek moralki akastunak al ziren?, ez al zuten adimentik? ahulak al ziren? Ez. Leptinaren beharra besterik ez zuten. Leptinarik gabe, garunak, gosea dela medio hil egingo dela uste du eta ondorioz, ez du inoiz jateari uzteko eta mugitzeko agindurik emango, salbu sentitzen ez delako. Hori jakinda, saguek leptina injekzio batzuk jaso ondoren, janariarekiko interesa galdu, kaiolako gurpilean korrika egiten hasi eta berriro argaldu ziren.

Urte batzuk beranduago, giza *Ob* genea 7. kromosoman topatu egin zen. Gene hau ehun adiposo marroi eta zurian bakarrik adierazten da, eta 16 kD-eko 167 aminoazido dituen proteina bat kodetzen du, leptina. Proteina honek lipostato gisa jokatzen duela uste da: adipozitoetan biltegiratutako gantz kantitatea handitzen denean, leptina odol-fluxuan askatzen da, eta honek, seinale baten bitartez, hipotalamoari jakinarazten dio organismoak erreserba gehiegi dituela eta gosea inhibitu behar duela.

Ehun adipotsuaren masa oreka-puntutik haratago handitzen denean, leptinaren sintesia eta jariaketa handitzen da, eta, beraz, zenbait efektu konpentsatzaile estimulatzen dira hipotalamoan: 

# Peptido anorexijenikoen estimulazioagatik jateko gogoa murriztea eta peptido anorexijenikoen (grekozko orexetik, apetitua esan nahi du) ekoizpena ezabatzea.
# Gastu energetikoaren handipena, metabolismo basalaren tasa eta gorputzaren tenperatura handituz. Horretaz gain, oreka hormonalaren puntua aldatzen da lipogenesia eta ehun adipotsuan lipolisia emendatu.

Leptina jariatzearen erregulazioa, batez ere, gorputz-masaren mailaren aldaketagatik eta intsulinaren efektu estimulatzaileengatik ematen da. Hala ere, pertsona gizen askok leptina kontzentrazio handiak dituzte serumean, eta horrek adierazten du beste molekula batzuek, hala nola, grelinak, serotoninak, koleziokininak eta neuropeptidoak, asetasun-sentsazioan ere eragina dutela eta gorputzaren pisua erregulatzen laguntzen dutela. 

Leptinaren aurkikuntzaren ondoren, proteina honen inguruko ikerketa gehienak gorputzaren pisua erregulatzeko faktore gisa betetzen duen zereginean oinarritu ziren. Hala ere, gerora egindako ikerketek hormona horretarako hartzaileen banaketa  zabala deskribatu zuten zenbait ehun periferikoetan, eta, horrela, hormona horren funtzio biologikoei buruzko ikerketa-eremu zabala ireki egin zen. Leptinak ugalketa, immunitatea edo angiogenesia bezalako prozesu fisiologikoetan parte hartzen du. 

## Estruktura 
Leptina 167 aminoazidoko proteina bat da, 21 aminoazidoko peptido seinale bat duena. Ob(Lep) genean kodetuta dago; gizakietan 7. kromosoman aurkitu daitekeena. 

Proteina honen hiru dimentsioko egiturak lau alfa kate ditu eta disulfuro zubi bat 96 eta 146 zisteinen artean; azken hau beharrezkoa da hormonaren jarduera biologikorako.
thumb|Leptina forma

## Sintesia eta jariapena 
Leptinaren sintesia nagusiki, ehun adipotsu zurian ematen da. Horri esker, leptina jariatzeak garunari seinale gisa eragiten diola proposatu ahal izan zen, ehun adipotsuaren tamainari buruzko informazioa emanez eta faktore asetzaile gisa jardunez. Ehun adipotsu marroia edo arreak ere leptina sintetizatzen du, neurri txikiagoan bada ere. Jariatutako leptinak ehun adipotsu arrean duen papera ez dago argi, baina zirkulazio-fluxuari leptina gehiago gehitzea baino ez liteke izango, ehun adipotsuaren totalaren isla gisa.

Leptina adierazpenaren erregulazioa organismoaren gantz-biltegien mende dago, neurri handi batean. Horrela,tamaina handiagoko adipozitoek leptina gehiago sortzen duteeta erraietako gantzaren adipozitoek, berriz, leptina gutxiago jariatzen dute larruazalpeko gantz adipozitoek baino. Adipozito batean biltegiratutako triglizeridoen kopurua bakoitzak sortutako leptina kopuruarekiko proportzionala da. Horregatik, leptina maila zirkulatzaileak gorputzeko kantitatearekiko proportzionalak dira.

Leptinaren jariapena erritmo zirkadianoaren arabera aldatzen da, eta pultsaden bitartez jariazten da, intsulinak eta beste hormona batzuek modulatzen dute. Maiztasuna 45 minuturo pultsu batekoa da, gutxi gorabehera. Bere kontzentrazioa egunez pixkanaka handitzen da eta gauerdian goraino iristen da, ziklo berri baten hasierara arte murrizteko. Eredu hori elikaduraren araberakoa ere bada.

Horrela, leptina zirkulatzaileen kontzentrazioek gora egiten dute elikatu ondorengo lehen orduetan, eta gora egiten jarraitzen dute gehiegi elikatuz gero. Baraualdian, leptina gutxiago ekoizten da. Bestalde, badirudi elikadurarekin lotutako jariatze-patroiaren aldaketak lotuago daudela intsulinaren kontzentrazio plasmatikoarekin gorputzaren pisuarekin baino. Izan ere, intsulinak leptinaren adierazpena estimulatzen du adipozito isolatuetan, eta, beraz, maila zirkulatzailea igotzen du.

Behin zirkulazio fluxura jariatuta, leptina proteina plasmatikoei partzialki lotuta zirkulatzen du, leptinaren proportzioa proteinei lotuta txikiagoa izanda obesitatea pairatzen duten pertsonetan. OB-Re hartzaileak leptinari lotuta zirkulatzen du eta hormona askearen kontzentrazioaren erregulatzaile gisa funtzionatzen du.

Pisu normala duten pertsonen leptina maila serikoak 3-18 ng/mL-koak dira, eta maila altuagoak daude emakumetan gizonetan baino; hala ere, 30-tik gorako gorputz-masaren indizea (GMI) duten banakoetan 30 ng/mL-tik gorako balioak aurki daitezke. Leptinak batez besteko bizitza antzeka du banako obeso eta ez obesoetan, 25 minutu ingurukoa endogenoaren kasuan eta 90 minutu ingurukoa leptina exogenoaren kasuan.

Leptina batez ere giltzurrunetatik kanporatzen da. Leptina bereziki giltzurrun-zelula epitelialek metabolizatzen dute. Hauek mekanismo baten bidez leptina molekulak jasotzen dituzte, mekanismo horretan hartzaile “laburrek” parte hartzen dute; horregatik, leptinaren kontzentrazioa handitu egiten da giltzurrun-gutxiegitasuna duten pazienteengan. 

## Efektuak 
Nagusiki, leptina, “gastu energetikoaren hormona”, zelula adiposoek sortzen dute, eta, beraz, zelula adipotsuen hormona espezifiko izena ematen zaio. Leptinaren efektuen testuinguruan, hurrengo hiru hitz deskriptiboak era ezberdinean erabiltzen dira: erdiko, zuzena eta primarioa. Leptina hormonari dagokionez, erdikoa vs periferikoa garunaren zati hipotalamiko vs leptinaren ekintzaren kokapen ez-hipotalamikoa adierazten du; zuzena vs zeharkakoa, bitartekariaren agerpena adierazten du; eta primarioa vs sekundarioa leptinaren funtzio jakin baten deskribapena da.

### Ekintza-gunea 
Zelula adipotsuen hormona espezifikoaren (leptina) ekintza-gune nagusia hipotalamoa da, nerbio-sistemaren barne sartzen den garunaren zati bat. Leptinaren helmuga ez-hipotalamikoei diana periferikoak deritze. Leptinak hainbat egoera fisiologikoetan dituen interazkio zentral eta periferikoez eta espezieen arteko aldakuntzez bestelako garrantzi erlatiboa dago.

### Ekintza-modua 
Leptinak zuzenean, giza gorputzeko zelula mota ezberdinen mintzean leptina hartzaileei eragiten die. Leptina hartzailea zelula mota ugaritan aurki daiteke. Transmintz domeinu bakarreko I motako zitokinen hartzaile berezia da. Gainera, leptinak beste hormona batzuekin eta erregulatzaile energetikoekin elkarreragiten du, hurrengoen eraginak neurtuz: intsulina, glukagoia, intsulinaren antzeko hazkunde-faktoreak, hazkundearen hormona, glukokortikoideak, zitokinak eta metabolitoak. eta, horren ondoren, sei gehiago deskribatu izan dira. Hauek guztiak ekialdeko herrialdeetan pairatu ziren, eta guztiek zituzten teknika immunoaktibo estandarrak detektatu gabeko leptina-aldaerak, zeintzuek leptina-mailak baxuak edo hautemaezinak gertatzea eragiten zuten. 2015ean zortzigarren mutazioa aurkitu berri zen. Kasu honetan, teknika immunoaktibo estandarren bitartez detektagarria zen; azken finean leptina-maila altua zen baina honek ez zuen hartzailea pizten, eta horregatik du gaixoak leptina funtzionalaren urritasuna. Zortzi mutazio horiek obesitatea eragiten dute haurtzaroan, hiperfagiarekin batera.

### Frameshift 
Obesitatea zuten bi haurrei, odolkideak, frameshift mutazio bat antzeman zitzaien eta 2001ean egindako ikerketa batean, delta-G133 izeneko mutazio heterozistiko bat pairatzen zuten 13 pertsonek kontrolak baino odol leptina maila baxuagoa zutela ikusi zuten, mutazio berdinaren ondorioz. 

### Polimorfismoak 
2004an egindako *Human Genome Equivalent* (HuGE) berrikuspenak leptinaren erregulazioari eragiten dioten mutazio genetikoen eta obesitatearen arteko loturari buruzko ikerketak aztertu zituen. Polimorfismo arrunt bat behatu zuten leptina genean (A19G; 0,46 frekuentzia) leptinaren hartzailearen genean zeuden beste 3 mutazio (Q223R, K109R eta K656N) eta PPARG genean zeuden 2 mutaziorekin (P12A eta C161T) batera. Hala ere, ez zuten inolako loturarik aurkitu polimorfismoen eta gizentasunaren artean.

2006ko azterlan batean LEP-2548 G/A genotipo arruntaren eta loditasun morbidoaren artean lotura bat aurkitu zen, baina 2014ko meta-analisi batean ez zenez aurkitu, paziente hauen pisu igoera hartzen zituzten antipsikotikoekin lotu zuten.

Horrela gauzak, nahiz eta polimorfismo gehienak –arraroak zein komunagoak direnak– loditasunarekin duten lotura koherentea ez izan, haurdunaldiko diabetesa eta osteoporosia izateko arrisku handiago bat izatearekin erlazionatu egin da.

### Transbertsioa 
2015eko urtarrilean, leptinarentzako gene-kodifikatzailean transbertsio-mutazio homozigo batean kasu bakarra jakinarazi zen.  Ikusi da gizakietan leptinaren ratioa LCRn, odolarekin alderatuta, txikiagoa dela pertsona gizenetan pisu normaleko pertsonetan alderatuta.

Gertaera honen arrazoiak leptina garraiatzailea gainezka dagoela  edo BHE bidez leptina garraiatzeari eragiten dioten triglizerido maila altuak daudela izan daitezke. Nahiz eta leptina plasmatik LCRra transferitzeko defizita pertsona gizenetan ikusten den, oraindik aurkitu zen leptinaren ehuneko 30 gehiago dutela bere LCRan, banako osasuntsuetan baino.

LCRan leptinaren goiko maila horiek  huts egiten dute obesitatea aurreikusteko unean. Izan ere, hipotalamoko leptina hartzaileen kantitatea eta kalitatea normala da gizaki gizen gehienentzat (RNA mezularian leptinatik datozen ikerketen arabera). Beraz, leptinaren aurkako erresistentziaren arrazoia leptinaren ondorengo hartzaileen defizita izan daiteke, 2. motako diabetes mellitusa duten banakoetan ikusitako intsulinaren ondorengo hartzaileen akatsaren antzekoa.

Leptina bere hartzailearekin lotzen denean hainbat bidezidor aktibatzen dira. Leptina erresistentzia bidezidor hauen parteren batean akats baten ondorioz sortu ahal da, bereziki JAK/STAT bidezidorran.  Izan ere, STAT3-en aktibazioa ingibitzen duen leptina hartzaile mutatua duten arratoiak obesitatea eta hiperfagia adierazi dute. Gainera, PI3K bidezidorra leptina erresistentzian zerikusia izan dezake ere, PI3K seinalaztapen blokeatua duten arratoietan frogatu dena. PI3K bidezidorra intsulina hartzailearen bidez aktibatua izan ahal da ere, beraz, energia homeostasian lan garrantzitsua dauka aldi berean efektua intsulina eta leptina  dutelako.  Gainera, beste ikerketetan ikusi den moduan, intsulina-PI3K bidezidorra POMC neuronen leptina insentsibilizazioa ekarri dezake.

Leptina amilinarekin interakzionatzen du (Huts gastrikoarekin eta osotasun sentimenduaren sorreran parte hartzen duen hormona). Gizen banakoei (Leptina erresistenteak ziren arratoiak) leptina eta amilina aldi berean ematean, pisu galera konstantea behatu zen. Horregatik, leptina erresistentziaren aurka amilina zuen efektuen ondorioz amilnaren erabilera tratamendu moduan aztertzen ari da. 

Azaldu denaren ondorioz, leptinaren rola behar den gainetik jatea saihestea izan ordez, ahuleria denboretan bizirautea ziurtatzeko gantz erreserbak mantentzea laguntzeko janik eza seinalizatzea dela iradoki da. Hau da, animaliak janaria lortzeaz gain helburu duten ekintzak egiteko energia erreserbatua duela seinalizatzen du. Horrela, arratoiak energia-dentsoak ziren janariak zeukan dieta batean ipintzean  leptina erresistentzia garatzen zuten (Intsulina erresistentzia eta pisu igoera aurkezten zuten aldi berean). Efektu hauek arratoiak aurkezten zuten hasierako egoetara itzultzen ziren (Leptina eta intsulina erresistentziaren galera eta pisu osasuntsu batera itzultzea) energetikoki dentsitate baxua zuten janariak zeuzkan dieta bat jaten zutenean. Hau, aldi berean, abantaila ebolutiboa izan ahal du, janari ugari dagoenean energiaren metatze efizientea uzten duela abantailatsua izan ahal delako jan-eza ohikoa den populazioetan.

## Erabilera terapeutikoa 
2014an, Estatu Batuetan, leptinaren sortzetiko urritasunean eta sortzetiko lipodistrofia orokorrean erabiltzea onartu zen. Horrez gain, badago leptinaren analogo sintetiko bat; metreleptina, zeina leptinaren eskasiaren konplikazioen tratamenduan eta sortzetiko zein hartutako lipodistrofia orokortuarekin lotutako diabeteserako eta hipertiglizeridemiarako erabiltzen den; dietan hartuz.

Gaur egun, gainera, leptina anorexia nerbiosoa tratatzeko helburu potentzial gisa ebaluatzen ari da. Izatez, gorputzeko gantz masa pixkanaka galtzeak, eta zehazkiago, leptina maila baxuek, argaltzeko portaera obsesiboarekin erlazionatu egin da. Horrez gain, frogatuta geratu izan da anorexiadun pazienteen epe laburreko tratamendu metreleptinaren erabilerak efektu kognitibo, emozional eta konduktual onuragarriak zituela; besteak beste, depresioa, elikaduraren pentsamendu errepikakorrak, barne-ezinegona eta pisuaren fobia azkar gutxitu ziren. Hala ere, gaur egun ez dakigu metraleptina (edo beste leptinaren analogo bat) tratamendu egokia den anorexia nerbiosoarentzat.

## Erreferentziak 
Wikipediako leptina ingelesez eta gastelaniaz dauden webguneetan dagoen informazio asko erabili da erreferentzietan:

## Kanpo estekak