Nikotina

**Nikotina** tabako landarearen hostoetan kontzentrazio altuan dagoen alkaloidea (C10H14N2) da. Jean Nicotek tabakoa sartu zuen Frantzian 1560. urtean, eta haren abizenetik dator nikotina izena. Tabako gordin eta onduan % 1etik % 8rako nikotina proportzioa dago. Berez olio itxura duen isurkari koloregabea da, baina kolore arrea hartzen du airepean jartzen denean.

Oso pozoi indartsua denez, intsektizida bezala erabil daiteke, baina kontsumitzaileek hartzen dituzten dosietan ez dakar arrisku toxikologiko nabaririk. Horrez gain, kontzentrazio baxuan eragin analgesiko arina eta estimulatzailea du. Nikotina tabakoarekiko mendekotasuna sortzen duen eragile nagusietako bat da eta zigarroaren kean doazen gai solidoen % 6 inguru nikotinaz edo nikotina duten gaiez osatuta dago. Lehen aldiz zigarroa erretzen duten pertsonengan goralarria eta zorabioa eragin ditzake. Hala ere, pozoitze larria galarazten duten tolerantzia-prozesuak sortzen ditu organismoan. Gainera, nikotina erretzeari uzteko tresna gisa erabiltzeak segurtasun-historia ona du.

Nikotinak ahoan eta urdailean erreakzionatu dezake N-nitrosonornikotina sortzeko, eta hori lehen mailako kartzinogeno ezaguna da. Frogatu da nikotinak animalia-espezie batzuetan jaiotze-akatsak eragiten dituela, hau da, teratogenoa dela. Dena den, gizakientzako hilgarria den batez besteko nikotina-dosia ez da ezagutzen, dosi altuek besteak beste nikotina bidezko intoxikazioa eragiten dutela jakina bada ere.

## Kimika 
### Propietate kimikoak 
Nikotina koloregabea izatetik hori-arrea izatera iragaten den isurkari higroskopiko eta oliotsua da, alkoholean edo eterrean disolba daitekeena. Nahaskorra da uretan 60&nbsp;°C eta 210&nbsp;°C artean, amina base neutroaren forman. Base nitrogenodun dibasikoa behar da, eta balio hauek ditu: Kb1=1.10—6 eta Kb2=1.10-11. Azidoekin erreakzionatzen duenean, amonio-gatzak erraz eratzen ditu, eta horiek solidoak eta uretan disolbagarriak izan ohi dira. Sugar-puntua 95&nbsp;°C-koa da, eta autoignizio-tenperatura 224&nbsp;°C-koa. Nikotina oso lurrunkorra da (5.5 Pa lurrun-presioa 25&nbsp;°C-an).

Nikotina optikoki aktiboa da, eta bi forma enantiomeriko ditu. Nikotinaren itxura naturala lebogiroa da ((-)-nikotina), [α]D = -166.4° errotazio espezifikoa duena, hain zuzen. Forma destrogiroa ((+)-nikotina) fisiologikoki ez da (-)-nikotina bezain aktiboa, eta (-)-nikotina toxikoagoa da (+)-nikotina baino. Normalean, (+)-nikotinaren gatzak destrogiroak dira, baina protonazioaren ondoren, lebogiroaren eta destrogiroaren arteko eraldaketa ohikoa da, beste alkaloide batzuetan gertatzen den bezala.*Nicotiana rustica*, *Dubisia hopwoodii* eta *Asclepias syriaca* landareen hostoek ere nikotina-kontzentrazio nabariak dituzte.

Nikotina era naturalean agertzen da Solanaceae familiako landareetan ere (patatak, tomateak, alberjiniak eta piperrak). Landare horietan, ordea, askoz ere baxuagoa da kontzentrazioa: 2-7 μg/kg. Bi atal horien biosintesia indepentea da: hurrenez hurren, NADaren bidezidorra eta tropanoaren bidezidorra, niazina eta *N*-methyl-Δ1-pyrrollidium ematen dituena.

Nicotiana generoko landareetan NADaren bidezidorra azido aspartikoaren α-imino sukzinatorako oxidazioarekin hasten da. Ondoren, kinolinato sintasak (QS) α-imino sukzinatoa glizeraldehido-3-fosfatoarekin lotzen du eta azido kinolonikoa lortzen da. QPT entzimak azido kinolonikoaren eta fosfoerribosil pirofosfatoaren arteko erreakzioa katalizatzen du eta, ondorioz, niazin mononukleotidoa (NaMN) ekoizten da. NaMNa NADaren zikloan sartzen da eta, horren bidez, niazina bihurtzen da.

*N*-methyl-Δ1-pyrrollidium katioia tropanoen bidezidorreko bitartekari bat da. Katioiaren biosintesia ornitinaren putreszinarakodeskarboxilazioarekin hasten da. Ondoren, putreszinaren metilazioaren ondorioz, N-metil putreszina ekoizten da. N-metil putreszina desaminatzen denean, espontaneoki ziklatzen da eta *N*-methyl-Δ1-pyrrollidium katioia sortzen da.

Nikotinaren biosintesiaren azkeneko urratsak bi aurrekari horiek batzean datza. Oraindik ez dakigu ziurtasun osoz prozesu hori nola gertatzen den baina, hipotesi nagusiaren arabera, niazina 2,5-dihidropiridina bihurtzen da lehendabizi. Ondoren, 2,5-dihidropirinak *N*-methyl-Δ1-pyrrollidium katioiarekin erreakzionatzen du eta nikotina ekoizten da azkenean.

## Erabilera 
Nikotinak erabilera ugari izan ditu historian zehar, baina aisialdirako droga eta pestizida bezala erabili izan da gehien bat.

### Medikuntza 
Nikotinaren erabilera terapeutiko nagusia harekiko mendekotasuna tratatzea da, erretzeak osasunari eragiten dion kaltea saihesteko. Gaixoek nikotina-maila kontrolatuak jasotzen dituzte, hortzoietan, adaka dermikoetan, pastilletan, inhalagailuetan edo sudurreko aerosoletan, mendekotasuna kentzeko. Cochrane Lankidetzaren 2018ko berrikuspen batek garrantzi handiko ebidentzia aurkitu zuen: nikotina ordezteko gaur egungo terapia guztiek erretzeari uzteko aukerak % 50 eta % 60 bitartean handitzen dituzte, ingurunea edozein dela ere.

Nikotina-adabakiak ekintza azkarragoko nikotina-ordezkapen batekin konbinatuz gero, txiklea edo spraya adibidez, tratamenduak arrakasta handiagoa izateko probabilitateak handitzen dira.

Mendekotasun-probabilitatea maximizatzeko diseinatu diren aisialdiko nikotina-produktuek ez bezala, nikotina ordezteko produktuak (NRT) mendekotasuna minimizatzeko diseinatuta daude. Nikotina-dosi bat zenbat eta azkarrago xurgatu, orduan eta handiagoa da mendekotasun-arriskua.

### Pestizida 
1690eko hamarkadaz geroztik, nikotina intsektizida gisa erabili izan da tabako-estraktu gisa, nahiz eta tabakoaren beste osagai batzuek ere ondorio plagizidak dituzten. Nikotina-pestizidak ez dira salgai egon EEetan. 2014tik aurrera, etxeko pestizidak debekatu ziren labore organikoetan, eta ez dira gomendatzen lorezain txikientzat. Izan ere, nikotina-plagizidak debekatuta daude Estatu Batuan 2009tik. Elikagaiak nikotina-pestizidak onartzen diren herrialdeetara esportatzen dira, hala nola Txinara, baina ezin dituzte nikotina-maila maximoak gainditu.

Neonikotinoideak nikotinatik eratortzen dira eta antzekoak dira egitura aldetik. 2016. urtetik aurrera asko erabili dira nekazaritzako eta albaitaritzako plagizida gisa.

Nikotina ekoizten duten instalazioetan, nikotinak belarkien kontrako substantzia kimiko gisa funtzionatzen du; hori dela eta, nikotina intsektizida gisa erabili da eta neonikotinoideen artean, imidacloprid izenekoa oso erabilia da.

### Ahalmen kognitiboaren hobekuntzarako 
Batzuetan, nikotina duten produktuak errendimendu kognitiboa hobetzeko erabiltzen dira. 2010. urtean egindako metanalisi batean, plazeboz kontrolaturiko ausazko 41 azterketa bikoitz egin ziren; emaitzek frogatu zuten nikotinak edo tabakismoak ondorio positibo garrantzitsuak zituztela gaitasun motorrean, arretan, orientazioan eta aldizkako eta laneko oroimenean.  2015. urteko berrikuspen batean azaldu zen bezala, α4β2 hartzailearen estimulazioak zenbait hobekuntza eragiten ditu arretan. Hartzaile nikotinikoen azpimoten artean, nikotinak α4β2 hartzailearekiko lotura-afinitate handiagoa du (ki = 1 nM); hori nikotinaren adikzio-propietateen arteko helburu biologikoa ere bada.

Nikotinak ondorio onuragarriak izan ditzake, baina ondorio paradoxikoak ere baditu, dosiaren araberako erantzun-kurbaren alderantzizko U formagatik edo ezaugarri farmako-zinetikoengatik.

### Droga 
Nikotina aisialdirako droga gisa erabiltzen da, menpekotasuna eragiten baitu eta eteteko zaila delako. Maiz modu konpultsiboan erabiltzen da  eta mendekotasuna egun batzuetan gerta daiteke. Jolas-drogen kontsumitzaileek nikotina erabiltzen dute gogo-aldartea aldatzeko duen efektuengatik eta erabiltzen dituzten produktu ohikoenak dira maskaratzeko tabakoa, puruak, zigarrotxoak, zigarro elektronikoak, errapea, pipa-tabakoa, eta snusa.

## Farmakologia 
### Farmakodinamika 
Nikotina agonistaren hartzaile bezala jarduten du azetilkolina-hartzaile nikotiniko (nAChRs) gehienetan. hartzaile nikotinikoaren bi azpiunitatetan (nAChRα9 eta nAChRα9) izan ezik. Horietan antagonistaren hartzaile moduan lan egiten du. Hartzaile nikotinikoekiko afinitate handiagoa dauka burmuineko nikotinak muskulu eskeletikoan dagoen nikotinak baino. Ondorioz, kontzentrazio toxikoetan uzkurdurak eta arnas-paralisiak gerta daitezke. Uste da nikotinaren selektibotasuna ez dela arrunta beste drogekin alderatzen badugu, dosia handitzen den heinean haren profila estimulatzailetik lasaigarrira aldatzen baita. Efektu horri Nesbitt-en paradoxa deritzo, 1969an lehen aldiz deskribatu zuen doktorearen omenez. Oso dosi altuetan neuronen jarduera geldiarazten du nikotinak, eta bi motatako eraginak ditu animalietan: jarrera-estimulazioa eta antsietatea. Nikotinaren metabolito nagusia, kotinina, aztertu denean, ikusi da nikotinaren efektu psikoaktibo gehienak horrek eragiten dituela.

Nikotinak nikotina-hartzaileak aktibatzen ditu (hain zuzen ere, α4β2 hartzaile nikotinikoak) neuronetan, horiek gune tegmental bentrala eta bide mesolinbikoa daukatelako. Azkenengo bide horretan, dopamina askatzen da. Nikotinak induzitutako dopaminaren askapena gertatzen da sari-lotura kolinergiko-dopaminergikoa partzialki aktibatzen delako gune tegmental bentralean. Nikotinak nerbio-bulkaden maiztasuna eralda dezake gune tegmental bentralean.

#### Nerbio-sistema sinpatikoa 
link=https://eu.wikipedia.org/wiki/Fitxategi:NicotineChromaffinCells%20WP1603.png|thumb|318x318px|Nikotinaren efektua zelula kromafinikoetan
Nikotinak nerbio-sistema sinpatikoa ere aktibatzen du, errai-nerbioetatik muin suprarrenalera, epinefrinaren askapena suspertzen baitu. Gongoil aurreko zuntzek askatutako azetilkolinak azetilkolina-hartzaile nikotinikoetan du eragina. Azetilkolinaren askapenaren ondorioz, epinefrina (eta norepinefrina) askatzen da odol-korrontean.

#### Giltzurrun gaineko muina 
Nikotina gongoil motako nikotina-hartzaileetara batzen denean, adrenalinaren (epinefrina) fluxua handitu egiten da. Adrenalina hormona estimulatzailea eta neurotransmisorea da. Hartzaileetara batzen denean, zelula despolarizatu egiten da eta kaltzioa sartzen da, tentsio bidezko kaltzio-kanalen bidez. Kaltzioak granulu kromafinen exozitosia abiarazten du eta, horrela, epinefrina eta norepinefrina askatzen dira odol-korrontera. Epinefrina edo adrenalina askatzeak bihotz-maiztasuna, odol-presioa eta arnasketa handitzen ditu, eta bai odoleko glukosa-kontzentrazioa ere.

#### Metabolismoaren gaineko eragina 
Nikotinak gosea eta janari-kontsumoa murrizten ditu. Ikerketa gehienek ondorioztatzen dute nikotinak gorputz-pisua txikitzen duela, baina ikertzaile batzuek aurkitu dute animalia ereduetan pisuaren handipena eragin dezakeela baldintza berezietan. Nikotinaren kontzentrazioaren erdia gorputzetik kanporatzeko bi ordu behar dira gutxi gorabehera. Nikotina gernuaren bidez kanporatzen da batez ere, eta haren kontzentrazioa aldakorra da gernuaren fluxuaren eta pHaren arabera.

Erretzearen ondorioz gorputzak xurgatzen duen nikotina kantitatea zenbait faktoreren menpekoa da: tabako mota, kea inhalatu den edo ez, eta iragazkirik erabili den edo ez. Dena den, ikusi da nikotinadun produktuen nikotina-kontzentrazioak oso efektu baxua duela odoleko nikotina-kontzentrazioan.

Kotinina nikotinaren metabolito aktiboa da eta odolean 18-20 ordu inguru mantentzen da. Horri esker, errazago azter daiteke nikotinaren presentzia.

Nikotina gibelean metabolizatzen da zitokromo P450 eta FMO3 entzimen bidez. Zitokromo P450ren kasuan batez ere CYP2A6 erabiltzen da, baina CYP2B6 ere erabil daiteke. Azken horrek (S)-nikotina selektiboki metabolizatzen du. Sortzen den metabolito garrantzitsuena kotinina da, baina beste metabolito batzuk ere sor daitezke: *N’-*oxidoa, nornikotina, 2-hidroxinikotina eta nikotina glukuronidoa. Horrez gain, baldintza jakin batzuetan, beste substantzia batzuk sor daitezke, hala nola, miosmina.

Nikotinaren glukuronidazioa eta metabolismo oxidatiboa mentolaren bidez inhibitzen dira. Beraz, zigarroei mentola gehitzen zaienean, nikotina denbora luzeago mantentzen da odolean *in vivo*.

## Erreferentziak 
## Ikus, gainera 
* Drogomenpekotasun
* Tabakismo

## Kanpo-estekak