Immunitate-sistema eta estresa

[thumb|200px|[Linfozitoa mikroskopio elektronikoan ikusita]]
**Immunitate-sistema eta estresaren** arteko harremana zientzialarien ikergaia izan da 1970. urteaz geroztik. Fisiologia, immunologia, medikuntza eta psikologiaren arloko adituek, lan koordinatua eginez, garrantzi handiko ekarpenak egin dituzte zientziaren mugan dagoen eremu kitzikagarri honetan.

Estresa eta immunitate-sistemaren arteko harremanari buruzko aspaldiko susmoak egon arren (Hipokratesek berak ere agerian jarri zuen gogo-aldarte negatiboek gaixotasun ugari eragiten zituztela), XX. mendeko 70eko hamarkadara arte, Robert Ader-ek bere ikerketa ospetsuak burutu zituenean, ez ziren egiaztatu estresaren ondorio kaltegarriak immunitate-sisteman (hots, estresak gure defentsa organikoak indargabetzen dituela, organismoa ahulagoa geratuz infekzioen aurrean). Ader eta Cohen-en ikerketek, hain zuzen ere, zientzia berri baten agerpena eragin zuten 1975ean: psikoneuroimmunologiarena, psikologia, neurologia eta immunologia harremanetan jartzen dituena. Zientzia berri horren garapenak agerian jarri du burua, nerbio-sistema eta immunitate-sistemaren arteko lotura estua, artikulu honetan sakon aztertuko dugunez.

## Estresa 
Estres hitza ingelesetik dator (*stress*: "tentsioa") eta kinada fisiko edo psikiko batek eragiten duen tentsio fisikoa edo mentala adierazteko erabiltzen da, organismoan erantzun fisiologikoa sortzen duena, nerbio-sistema eta sistema endokrinoaren bitartez .

Estresa biziraupenerako beharrezkoa den erantzun naturala dugu, gaur egun zentzu patologikoa izan arren. Izan ere, hasiera batean defentsa-mekanismo hutsa bazen ere, osasun arazo larriak eragiten ditu kroniko bihurtzen denean. Erantzun natural hori gehiegizkoa denean sortzen den tentsio handiak gorputza astintzen du, patologia ugari agertuz, psikikoak zein psikosomatikoak .

Esan daiteke estresa kaltegarri bihurtzen dela ingurugiroko estimuluek gizabanakoaren egokitzapen-gaitasuna gainditzen dutenean. Estimulu edo kinada estres sortzaileen ondorioz agertzen da estresa. Estimulu horiek fisikoak edo psikikoak izan daitezke, eta ez dute eragin bera pertsona guztiengan: gizabanako batzuek estresarekiko erresistentzia handiagoa dute beste batzuek baino. Erresistentzia honen atzean nortasun faktoreak eta faktore psikologikoak daude, psikologoen ustez . Honek erantzun azkarra errazten dio organismoari, borrokarako ala iheserako prestatuz.

* hormona adrenalen askapena (adrenalina eta kortisola, batez ere), organismoari ere aipatutako erantzun azkarrerako prestatzen diotenak (energia eta indar muskularra sortzen baitute). Adrenalinak, esate baterako, glukosaren odol-maila eta erritmo kardiakoa igotzen ditu, begi-ninia zabaldu eta arnasketa areagotzen du.

* energia ekoizten duten prozesu katabolikoen aktibazioa.

Gure arbasoen bizimodu harpetarrean larrialdiko egoerek minutu gutxi zirauten. Larrialdia igarota, adrenalina-maila eta prozesu fisiologikoak egoera normalera itzultzen ziren. Gure gizarte teknifikatuan, aldiz, estresa luzaro mantentzen da, eta sarri kronikoa bihurtu, patologia ugari sortzen duen higadura organiko nabarmena agertuz. Besteak beste   :

* insomnioa
* oroimen-galera
* herstura eta depresioa
* nekea
* diabetesa
* urdail-hesteetako gaitzak
* hipertentsioa
* giharreko mina
* asma
* kolesterol maila altua odolean

Estres kronikoaren adrenalinaren etengabeko deskargek jipoitutako arterietan kolesterola eta gantz-azidoen pilaketa errazten dute, gaitz kardiobaskularrak sortuz; era berean, homeostasiari eusteko nerbio-sistema parasinpatikoa azkartzen da, erantzun azkarraren bidez (borroka ala ihesa) desagertzen ez den gehiegizko kitzikakortasun sinpatikoa konpentsatzeko. Erreakzio sinpatiko eta parasinpatiko hauek hainbat gaitz psikosomatikoren atzean daude.

## Immunitate-sistemaren loturak 
Immunitate-sistema ez dago isolatua, nerbio-sistema eta sistema endokrinoarekin harreman estua duen sistema homeostatikoa baita. Estresak homeostasi edo barne-oreka mantentzen duten hiru sistemetan du eragina: nerbio-sisteman (N.S.), immunitate-sisteman (I.S.) eta sistema endokrinoan (S.E.). Hiru sistema hauek elkarrekintzan daude nerbio-loturak eta mezulari kimikoen bidez.

Aspalditik ezaguna da nerbio-sistema (N.S.) eta sistema endokrinoaren (S.E.) arteko lotura (sistema neuro-endokrinoz hitz egiten da), baina ez da hain ezaguna bi sistema horiek immunitate-sistemarekin (I.S.) dutena. 1970. urteaz geroztik burututako ikerketek, ordea, I.S.-k beste bi sistema homeostatikoekin harreman estua duela jakinarazi dute.

Hipotalamoa da, hipofisiaren bidez, nerbio-sistema (N.S.) eta sistema endokrinoa (S.E.) lotzen duen egitura. Funtsezko egitura da barne-homeostasirako. Hipotalamoak (nerbio-egitura) hipofisia (egitura endokrinoa) azkartu ala inhibitu egiten du, azken honek prozesu fisiologiko askotan parte hartzen dituzten hormonak jaria ditzan. Hipotalamo eta hipofisiaren arteko komunikazioa estua da, eta bi egitura horien arteko batasun anatomikoak errazten du .

Immunitate-sistema (I.S.) eta nerbio-sistema (N.S.) eta sistema endokrinoaren (S.E.) arteko loturaren aurkikuntza berriagoa da. Orain hiru sistemek bi norabideko komunikazio dutela badakigu, mezulari kimikoekin ez ezik (neurotransmisoreak, zitokinak eta hormonak) , baita nerbio-loturekin ere. Hiru sistema isolatuez hitz egin beharrean, *sistema neuro-immuno-endokrino* bakar batez hitz egin beharko litzateke, organismoaren egokitzapen-gaitasunari laguntzen diona, homeostasia mantenduz.

Horretaz gain, hiru sistemak osatzen dituzten zelulek aipatutako mezulari kimikoentzat (neurotransmisoreak, zitokinak eta hormonak) hartzaile edo errezeptore espezifikoak dituzte.

## Lotura neuro-immuneak 
[thumb|eskuinera|350px|[Estresak lotura estua duten hiru sistemetan (nerbio-sisteman, sistema endokrinoan eta immunitate-sisteman) eragiten du]]

Bi lotura motek harremanetan jartzen dituzte nerbio-sistema (N.S.) eta immunitate-sistema (I.S.): lotura anatomikoak (N.S.-k immunitate-sistemaren egitura batzuk inerbatzen ditu) eta kimikoak.

### Nerbio-loturak 
Nerbio-sistema sinpatikoa burmuina eta I.S.-ren arteko lotune nagusia da. Agerian jarri da N.S. sinpatikoaren aktibazioak I.S.-ren inhibizioa eragiten duela (estresak, nerbio-sistema sinpatikoa azkartzean, I.S. ahultzen du).

Timoa, hezur-muina eta gongoil linfatikoak, linfozitoak dituzten immunitate-sistemaren osagaiak, inerbatuak daude N.S. autonomoaren bidez . Jakina denez, linfozitoak I.S.-ren zelula garrantzitsuenak dira, batzuek antigorputzak sortzen dituztelako (B linfozitoek) eta beste batzuk immunitate zelularraren atzean daudelako (T linfozitoak).

### Lotura kimikoak 
Zuzeneko inerbazioaren bidez ez ezik, burmuinak kontrolatu eta modulatu egiten du immunitate-sistema ere, nerbio-sistema sinpatikoak askatzen dituen neurotransmisore eta neuropeptidoen bidez.

Neurotransmisoreen artean adrenalina eta noradrenalina bezalako katekolaminak (neurotransmisoreak izateaz gain hormonak ere badirenak, giltzurrungaineko guruinek jariatzen baitituzte) eta azetilkolina dira aipagarrienak 

Nerbio-sistemak sortzen dituen molekula batzuek I.S.-n eragina dute, baina aldi berean I.S.-k sortutako substantzia batzuek N.S.-ren gain jarduten dute, bi sistemen arteko komunikazioa bi norabideetan garatzen baita. Immunitate-sistemak ekoizten dituen molekulen artean zitokinak daude aipagarrienen artekoak.

## Hormonen eragina immunitate-sistemaren gain 
[250px|eskuinera|thumb|Guruin endokrino nagusiak. Goitik behera: [Guruin pineala, hipofisia, tiroidea, timoa, giltzurrungaineko guruinak, pankrea, obarioa eta testikuluak]]

Nerbio-sistemak defentsa organikoak ere ahul ditzake sistema endokrinoaren bidez. Izan ere, nerbio-sistemak, buru-egoera negatiboek eraginda, zenbait hormonen jariaketa bultzatzen du, immunitate-sistemaren gain jarduten dutenak. Garrantzitsuenak bi dira: kortisola eta adrenalina. Estres-egoeretan hormona hauen odol-maila nabarmen igotzen da. Hauetaz gain, ACTH eta melatonina hormonek ere immunitate-sistemaren gain eragina dute.

### Kortisola 
Erantzun immunea gehien aldatzen duen hormona da. Giltzurrungaineko guruinaren azalak jariatzen du hormona hau. Hormona honen jariadura, halaber, hipofisiak askatutako beste hormona batek (ACTH edo kortikotropina) kontrolatzen du. Bestalde, ACTH-aren askapena hipotalamoak ekoiztutako CRH-aren kontrolpean dago  .

Laborategiko animaliekin egindako saioetan estresak animalien hipotalamoa aktibatzen duela egiaztatu zen, CRH-aren askapena bultzatuz. Hipotalamoan sortutako molekula honek hipofisia suspertzen du ACTH-a jaria dezan. Eta ACTH-ak, azkenik, giltzurrungaineko guruinetan kortisolaren askapena bultzatzen du, immunitate-sistemaren gain eragiten duena.

Kortisola immunodepresore indartsua da. Hainbat efektu eragiten ditu immunitate-sisteman :

* zitokinen askapena inhibitzen du
* timoan jarduten du, linfozitoen heltze.prozesua galaraziz
* linfozitoak apur ditzake

Labur esanda, kortisolaren maila altuek nabarmen ahultzen dute immunitate-sistema. Eta estres-egoerek kortisolaren odol-maila igotzen dute beti

### Adrenalina 
Neurotransmisorea eta hormona da aldi berean. Kortisolaren antzera, giltzurrungaineko guruinek (giltzurrungaineko muinak, kasu honetan) askatzen dute. Kortisola eta adrenalina dira estresaren ondorioz gorputzak askatzen dituen hormona nagusiak.

Estresa kronikoa denean adrenalinak erantzun immunea moteltzen du. Iraupen gutxiko estresaren aurrean, aldiz, I.S. indartzen du, ikerketa berriek erakusten dutenez.

### ACTH 
Aurrerago aipatu denez, hormona honek kortisolaren askapena eragiten du giltzurrungaineko guruinetan, erantzun immunea aldatuz. Horrez gain, esperimentu berriek ACTH-k efektu immunodepresore zuzena duela frogatzen dute .

### Melatonina 
Guruin pinealak jariatzen duen hormona honek erantzun immunean ere eragiten du, antza. Estres kronikoak melatoninaren ekoizpena inhibitzen duela egiaztatu da, eta estres akutuak suspertu .

Melatoninak I.S. bizkortzen du, interleukina 2-aren ekoizpena eta linfozitoen heltze-prozesua bultzatzen duelako. Era honetan, estres kronikoak eragiten duen melatoninaren jaitsierak I.S. kaltetzen du, hainbat esperimentuk erakusten dutenez.

Hormona hauetaz gain, zantzuak daude hipofisiaren beste hormona batzuek ere (prolaktina, tirotropina, hazkunde-hormona...) nolabaiteko eginkizuna dutela erantzun immunearen modulazioan. Argi frogatu da, bestalde, animalia hipofisektomizatuek immunitate zelularra zein humorala nabarmen gutxituak dituztela.

## Psikoneuroimmunologia 
Burmuina eta immunitate-sistemaren arteko elkarrekintza ikertzen duen zientzia gaztea dugu Psikoneuroimmunologia, giza-gorputzean prozesu psikologikoak, nerbio-sistema eta immunitate-sistema harremanetan jartzen dituena. Ikasgai anitz biltzen dituen zientzia da, psikologia neurologiarekin, immunologiarekin, fisiologiarekin, farmakologiarekin, psikiatriarekin, endokrinologiarekin eta erreumatologiarekin lotzen baitu, besteak beste. Hitza 1975ean sortu zuten Robert Ader-ek eta Nicholas Cohen-ek.

Merezi du bi zientzialari hauek burutu zuten esperimentua aipatzea, hori baitzen psikoneuroimmunologiaren sorrera eragin zuena:

Estimulu baldintzatu baten efektuak saguetan ikertuz, Ader-ek eta Cohen-ek ur azukreduna goragaleak eragiten dituen farmako batekin, ziklofosfamidarekin, lotarazi zieten saguei, urarekiko nazka eduki zezaten. Ustekabean, saguak hil egiten zirela ikusi zuten. Konturatu ziren (ziklofosfamida immunodepresore indartsua denez) ur azukreduna ez zela soilik nazka-eragilea, baizik eta immunodepresioaren estimulu baldintzatua ere bihurtzen zela. Saioa errepikatzean animaliek, kontrolen aldean, odolean antigorputz gutxiago zituztela egiaztatu zuten .

Azken urteotan psikoneuroimmunologiak agerian jarri du burmuinak erantzun immunea aldatzen duten seinaleak bidaltzen dituela, erantzun hori azkartuz (organismoa eraginkorragoa izan dadin infekzioen aurrean) edo ahulduz (estresa dagoenean gertatzen denez). Hots, gaixotasun baten bilakabidea buru-egoera batzuen menpe dagoela.

## Estresaren eragina immunitate-sisteman 
thumb|eskuinera|250px|Estresak kortisolaren askapena eragiten du, ACTH hormonaren bidez

Puntu honetara helduta hobeto ulertuko dugu nola aldatzen duen estresak erantzun immunea.

Saguekin, primateekin eta gizakiekin egindako hamaika saiok estres psikologikoaren ahalmen immunodepresorea erakusten du. Gatazka psikologikoaren egoerek (maite dugun baten heriotza, dibortzio bat, bikote-harreman gatazkatsua, gaixo larri baten zaindu beharra, lan-arazo kronikoak, etab.) linfozito kopuruaren jaitsiera eta NK ("*natural killer*", zelula hiltzaileak, euskaraz) zelulen moteltzea eragiten dute . Horrek infekzioak erraztu ez ezik, tumoreen agerpena ere sor dezake (gogoratu T linfozitoek eta NK zelulek minbizidun zelulak suntsitzen dituztela, beraz linfozito horien moteltze prozesuak minbiziaren agerpena errazten du) .

Estimulu estresagarriek hipotalamoa eta nerbio-sistema autonomoa aktibatzen dute. Hipotalamoa bizitza begetatiboaren egitura erregulatzailea da, eta nerbio-sistema autonomoarekin (N.S. sinpatikoa eta parasinpatikoarekin) ditu loturak. Aldi berean, nerbio-sistema autonomoa immunitate-sistemarekin lotzen da, organo linfoideek (timoak, hezur-muinak eta gongoil linfatikoek) duten inerbazioaren bidez. Modu horretan nerbio-bide sinpatikoen bitartez estimulu estresagarriek immunitate-sistemari eragiten diote .

Horretaz gain, hipotalamoak lotura anatomikoa eta nerbio-lotura du hipofisiarekin. Hipotalamoak CRH askatzen du, hipofisiari ACTH jariarazi dion molekula. ACTH-k, bere aldetik, giltzurrungaineko guruinetan kortisolaren askapena errazten du, immunodepresore indartsu gisa jarduten duena.

Erantzun immunea modulatzen duen beste hormona bat, adrenalina, giltzurrungaineko muinak jariatzen du, N.S. sinpatikoaren bidez estimulu estresagarriak jasotzen dituenean.

Hitz batez, nerbio-bidetik ala bide kimikotik estimulu estresagarriek immunodepresioa eragiten duten hormonen ekoizpena bultzatzen dute. Eta hori ez ezik, organo linfoideekin dituzten nerbio-loturen bidez linfozito, makrofago edo NK zelulen jarduerari ere eragiten diote.

Saio klinikoek argi erakusten dute, bestalde, estresaren intentsitateak eta iraupenak era desberdinean eragiten diotela immunitate-sistemari. Esate baterako, estres akutuak immunitate-sistema bizkortzen du, azkartzen diren zitokinek eta adrenalinak aktibatzen dutelako. Estres hori luzaro mantentzean (estres kronikoa), aldiz, gorputzeko defentsak ahultzen dira. Immunitate-sistemaren ahultze horrek patologia ugari dakartza, hotzeri edo gripe arruntetik gaixotasun autoimmune edo minbiziraino  .

Psikoneuroimmunologia esperimentalak estresaren ondorio batzuk txertatu ditu bere corpusean:

* estresak linfozito, zitokina eta antigorputzen ekoizpena aldatzen du 

* interferoi eta interleukina 2-aren ekoizpena murrizten du

* kortisol eta adrenalinaren odol-maila igotzen du

* NK zelulak indargabetzen ditu

* sor egoeran dauden birusak bizkortzen ditu (ezpainetako herpesa, herpes zosterra...)

* infekzioak erraztu eta minbiziaren bilakaera okertzen ditu (tumoreen aurrerapena areagotzen baitu)

Zeharka ere eragiten dio estresak immunitate-sistemari: gizabanako estresatuek okerrago egiten dute lo, gaizki elikatzen dira eta ez dute ariketa fisikorik egiten. Faktore hauek guztiek eragina negatiboa dute immunitate-sistemaren gain.

## Ebidentzia esperimentalak 
thumb|250px|Makrofagoak minbizidun zelula bati (irudiaren erdian, handiagoa) erasotzen

Atal honetan psikoneuroimmunologiaren historian eragina izan duten hainbat esperimentu aipatuko dira.

* Saguekin burututako haien esperimentu ospetsuetan, Ader-ek eta Cohen-ek ur azukreduna goragaleak eragiten dituen ziklofosfamida substantziarekin lotu zuten, urarekiko higuina eragiteko. Baina ustekabean saguak hil egiten zirela ikusi zuten. Ziklofosfamida immunodepresore indartsua da, eta ur azukreduna edatean animaliek (immunodepresioaren estimulu baldintzatua dela medio) antigorputz gutxiago ekoizten zituzten eta hil egiten ziren. Ader-ek eta Cohen-ek animalia horiek, kontrolen aldean, antigorputz gutxiago zituztela egiaztatu zuten .

:Bi ikertzaileek lupus eritematosoa zuten saguekin errepikatu zuten saioa. Sakarina zuen urak ahalmen immunodepresoreak bereganatu zituen, eta saguek denbora gehiago iraun zuten bizirik .

* Estres kronikoa pairatzen zuten saguek timoaren tamaina eta pisuaren jaitsiera, giltzurrungaineko guruinen pisuaren igoera eta kortikosteronaren mailaren igotzea garatu zuten .

* Ig A motako antigorputz gutxiago daudela nortasun-mota batzuetan erakutsi zuten gizakiekin egindako esperimentuek . Gizakiengan kortisolaren igoerak listuan dagoen Ig A-ren jaitsiera ere eragiten duela egiaztatu da

* Tentsio emozional handia, depresio-joera nabarmena eta antsietatea zuten gizabanakoekin egindako ikerketek NK linfozitoen funtzionalitate gutxitua erakutsi zuten, nortasun sendoagoa zuten gizabanakoen aldean .

* Fillion-ek eta lankideek estres akutua (dibortzioa, azterketak...) pairatzen zuten gizabanakoek zein estres kronikoa (depresioa, langabezia...) pairatzen zutenek linfozito-kopuruaren murrizketa zutela antzeman zuten .

* Ed Blalock-ek, Alabamako Unibertsitateko immunologoak, ACTH hormona eta linfozitoen arteko elkarrekintza ikertu zuen. Kortisolaren ekoizpena bultzatzeaz gain, hormona horrek ere linfozitoen jarduera zuzenean moteltzen duela agerian jarri zuen. ACTH estres egoeretan kopuru handitan askatzen den hormona da .

* Leslie Walker-ek eta Oleg Eremin-ek, Eskoziako Aberdeen Royal Infirmary-ko psikologoak eta zirujauak, hurrenez hurren, minbizia zuten gaixoei erlaxazio eta irudikatze-mentalaren teknikak ezarri zizkieten, gaitza hobetzekotan. Kimioterapiaren alboko efektu kaltegarrien gutxiagotze nabarmena, gogo-aldarte hobea eta bizimodu eramangarriagoa antzeman zuten gaixoengan. Eta harrigarriena, immunitate-sistemaren bizkortzea eta linfozito-kopuruaren igoera (azken hauek izanik minbizidun zelulen suntsipenean funtsezko zeregina betetzen dutenak) .

## Gaixotasun autoimmuneak eta estresa 
Jakina da estresa hainbat gaixotasun autoimmuneren pizgarria izan daitekeela. Agerian jarri da ere gaitz horiek sufritzen dituztenek agerraldi akutuak eta gaitzaren okertze orokorra pairatzen dutela egoera estresagarri bat bizi dutenean.

Ez dira oso ondo ezagutzen fenomeno horren mekanismo molekularrak. J. Seignaletek aipatzen du prozesu horretan interferoi batek (gamma interferoiak) funtsezko zeregina burutzen duela: T linfozitoek gamma interferoia sortuko lukete, kopuru handietan estresaren eraginpean. Gamma interferoiak organo batzuen zelulen HLA molekulak aldatuko lituzke, gaixotasun autoimmuneetan eragin handia duten molekulak, alegia. HLA molekula aberrante horiek gaitza piztuko lukete 

Beste ikerketa batzuek agerian jarri dute estres kronikoak hainbat zitokinen jarduera areagotzen duela, gamma interferoiarenaz gain, honen ondorioa izanik sentikortasun areagotuta izatea infekzio, minbizi, gaitz autoimmune  edo buruko patologia batzuekiko 

## Estresa eta minbizia 
Immunitate-sistema, immunozaintzaren bidez, gai da minbizidun zelulak ezagutzeko eta suntsitzeko. NK linfozitoek parte hartzen dute zeregin horretan. Gamma-interferoiak eta interleukina-2ak NK zelulen jarduera indartzen dute.

Estresak interferoi eta interleukina-2aren mailak jaitsi eta NK zelulen jarduera moteltzen du. Ondorioz, tumoreen agerpena eta/edo horien aurreratze-prozesua errazten du.

Hainbat ikerketak estres kronikoak eta gogo-aldarte depresiboek minbiziaren agerpena errazten dutela frogatzen dute .

Gaixo minbizidunekin egindako saio klinikoek, halaber, agerian utzi dute gogo-aldarte positiboek eta erlaxazio eta irudikatze mentalaren teknikek immunitate-sistema indartu eta tumoreen progresioa murriztu egiten dutela, estresak garatzen duen aurkako prozesu baten bidez .

## Erreferentziak 
## Ikus, gainera 
* Immunitate-sistema
* Estres
* Psikoneuroimmunologia

## Kanpo-estekak 
*  Psikoneuroimmunologia: Robert Ader-en aurkikuntzak (bideo)
*  Current Directions in Stress and Human Immune Function
*  Psychoneuroimmunology Research Society
*  Estrés y sistema inmune (pdf)