Marfan sindrome

**Marfan sindromea** (MFS) ehun konektiboan eragiten duen gaixotasun autosomiko eta dominantea da, beraz, heterozigotoetan eta homozigotoetan agertuko da. Mutazioek FBN1 geneari eragingo diote, fibrilina proteinaren geneari. Hau, ehun konektiboko matrize estrazelularraren antolatzaileetako bat da ehun konektibo elastiko eta ez elastikoan. Honen ondorioz, mutazioak eragindako fenotipoa gorputz osoan barrena zabalduko da.

## Epidemiologia eta etiologia 
Gertakaria 1/3.000 eta 1/20.000 biztanle artekoa izan da. Marfan klasikoaren kasuen %70-85 herentziazkoak dira eta kasuak sexu, arraza eta talde etniko guztietan agertu dira. 

Gaixotasun autosomiko gainartzailea denez, MFS duen pertsona baten seme-alabak %50eko probabilitatea du gaixotasuna izateko. Gainera, FBN1eko mutazio bat familiako Marfan aurrekaririk ez duten pertsonen %25ean ager daiteke. Kasu horietan, mutazio berri bat garatzen da bat-batean.

## Fenotipoa 
Gaixoek oso fenotipo aldakorra adieraziko dute. Hala ere, guztiek izango dituzte hainbat ezaugarri komun. Tipikoki, lau multzotan bereiz ditzakegu ezaugarri fenotipikoak: eskeletikoak, begiaren ingurukoak, kardiobaskularrak eta besteak.

* **Eskeletikoak:** gaixoak altuak (familiako beste kideekin alderatuta) eta meheak dira, gorputz-adar luzeak eta mugikortasun handiko artikulazioak dituztenak. Hatzak eta eskuak luzeak eta finak dira, aurpegia luzea eta estua, bularrezurraren protusioa edo depresioa, bizkarrezurraren desbideratzeak, etab.
* **Kardiobaskularrak:** asaldura mota hauek heriotza-kausa nagusia da pairatzen dituztenentzat. Garrantzitsuenetariko bat aortaren dilatazioa da, bere paretaren ahultasunagatik. Horrek urratzea edo apurtzea eragin dezake. Bihotzeko balbuletan ere arazoak ager daitezke: aorta-gutxiegitasuna edo balbula mitralaren prolapsoa.
* **Begiak:** Miopia, begi-lausoak, kristalinoaren luxazioa edo erretina-askatzea dira Marfan sindromea duten pertsonek izan ohi dituzten arazorik ohikoenak.
* **Beste alterazio batzuk:** Birika kolapsatua (pneumotoraxa), iztondoko etenak, sorbaldetako eta ipurmasailetako ildaskak, etab.

Dena den, eta laburbilduz, esan dezakegu gaixoak garaiak, malguak eta hatz luzedunak izan ohi direla, eta begiko kristalinoekin hainbat arazo dituztela, miopia eta dislokazioa besteak beste. Gainera, azpimarragarria da sistema kardiobaskularrean duen eragina, aortaren dilatazio eta aneurismen sorrera adibidez (azken biak gaixoen heriotza arrazoi nagusienak dira).

## Genea eta mutazioa 
Gaixotasun autosomiko dominantea da, FBN1 geneari eragingo diona, 15q21 kromosoman. Gene handia eta zatikatua da, domeinu errepikakor askoko proteina kodifikatuko duena. Marfan sindromea sortarazten duten 500 mutazio baino gehiago topatu dira. Domeinu errepikakor gehienek fibrilina monomeroen arteko loturetan hartuko dute parte, beraz, mutazio asko egongo dira mikrofiruen mihiztatze okerra eragingo dutenak.

Dominante negatibo efektua emango da, hau fibrilinak polimeroak osatzen dituelako gertatuko da. Nahikoa izango da azpiunitate bat akastuna izatea proteina guztia akastuna izateko. Honek esan nahi du hobe dela alelo nulua sortuko duen mutazio bat (nonsense eta frameshift, tipikoki) izatea, proteina akastun bat sortuko duen mutazioa (missense, tipikoki) izatea baino. Missense motako mutazioak dira ugarienak. Dena dela, alelo nulua sortaraziko duten mutazioetan haplogutxiegitasuna ematen da, fibrilina kopuru erdia izanda ez da nahikoa ehun konektiboaren funtzio normal bat izateko eta Marfan fenotipoa sortuko du.

## Fibrilina proteina 
Fibrilina proteinak ezinbesteko funtzioa du ehun konektiboan. Kolagenoaren antolamendu espazialean parte hartuko du eta elastina proteinari lotuko zaio zuntz elastikoak osatzeko. Elastina zuntzen egituratze oker batek aneurismak sor ditzake, elastinak arterietan oso funtzio garrantzitsua baitu. Fibrilinaren funtzio zabala dela eta, mutazioek arestian aipaturiko fenotipo konplexu eta aldakorra eragingo dute.

## Klinika 
Marfan sindromearen seinaleak eta sintomak oso desberdinak dira, baita familia bereko kideen artean ere, trastornoak gorputzeko atal askotan izan baitezake eragina. Pertsona batzuek ondorio arinak baino ez dituzte izaten, baina beste batzuek bizitza arriskuan jartzen duten konplikazioak izaten dituzte.

3 unetan ager daiteke sindrome hori:

* Jaioberriko Marfan: Emandako kasuak urriak izan dira. Jaioberrietan eskeletoaren eta larruazalaren asaldurak (gorputz-adar luzeak, torax-alterazioak, hipotonia) eta kardiobaskularrak (gutxiegitasun kardiakoa, arritmia, kardiomegalia) agertzen dira. Kasu horietan, heriotza ordu edo egunetan gertatzen da.
* Haur-marfan: Bihotz-kanpoko agerpenek adinaren arabera eboluzionatzen dute. Eskeleto-heltzea amaitu ondoren, gaixoek kalte kardiobaskularrak izaten dituzte (prolapso mitrala, zabaltze aortikoa), baita ibilera atzeratua eta ikasteko arazoak ere. Batezbesteko bizitza 16 hilabetekoa da.
* Marfan klasikoa: Aurkezpen modu hau da ohikoena, haur, nerabe eta helduetan ematen da. Horien diagnostikoa egiteko, Ghent-en Nosologian 1996 jasotako irizpideak erabiltzen dira (1. taula), familia-aurrekarietan eta organoen adierazpen klinikoetan oinarritzen direnak.

## Diagnosia 
Gaur egun, ezaugarri fenotipikoetan oinarritzen da, analisi genetikoa konplexua eta garestia baita. Soilik Marfan sindromedun gaixo batek ondorengoak izan nahi dituenean erabiliko da sekuentziazioa. Gero, lotura analisiaz baliatuz eta genearen inguruan dauden mikrosatelite polimorfikoak erabiliz alelo mutatua identifikatuko da umekian.

Zoritxarrez, aurkikuntza klinikoak adinaren araberakoak dira, eta horrek diagnostikoan zailtasunak eragiten dizkie paziente haur eta gazteei. Marfan sindromearen asaldura asko berandu agertzen dira eta pazienteen % 40-60k baino ez ditu sintomak.

Kasu gehienetan, pazientearen historia klinikoa eta miaketa fisikoaren bidez iristen da diagnostikora. Gainera, gero eta errazago da pazienteak eta haren familiako beste kide batzuek kristalinoaren luxazioa dutenean, besteak beste.

1931n, Henricus Jacobus Marie Wevek erakutsi zuen asaldura hereditarioa zela, eta lehena izan zen Marfan sindromea terminoa erabiltzen. 1955ean Víctor McKusick mediku estatubatuar eta genetika medikoaren aitzindariak Marfan sindromea deskribatu zuen *Ehun konektiboaren herentziazko nahasteak liburuan*. 1991n jakin zen sindromearen oinarrizko akatsa fibrilina-1 genearen alterazioa zela.

Historian zehar sindrome honen seinale eta sintomak agertzen joan ziren, 1996an De Paepe diagnostikatzeko irizpideak ezarri arte.

Marfan gaixo ezagunak ere badaude, horien artean, Akenaton faraoia, Antso VI.a Nafarroakoa, Joey Ramone, Abraham Lincoln edo Osama bin Laden.

## Erreferentziak 
## Kanpo estekak