Giza zahartze

[thumb|[Aitona-amonak|Amona eta biloba.]]
**Giza zahartzea** gizakiak zahar bihurtzeko prozesua da. Izan ere, bakterioak, landare iraunkorrak eta animalia sinple batzuk biologikoki hilezkorrak izan daitezke. Zentzu zabalago batean, zahartzea zatitzeari utzi dioten organismo baten barruko zelula bakarrei edo espezie baten populazioari dagokio.

Gizakietan, zahartzeak denboran zehar gizakian gertatzen diren aldaketen metaketa adierazten du, eta aldaketa fisikoak, psikologikoak eta sozialak barnebil ditzake. Erreakzio-denbora, adibidez, murriztu egin daiteke adinarekin; oroitzapenak eta ezagutza orokorra, berriz, handitu egiten dira. Zahartzeak giza gaixotasunen arriskua areagotzen du, hala nola, minbizia, Alzheimer gaixotasuna, diabetesa, gaixotasun kardiobaskularrak, garun-hodietako istripuak eta beste asko. Mundu osoan egunero hiltzen diren gutxi gora beherako 150.000 pertsonetatik, bi heren inguru adinarekin lotutako arrazoiengatik hiltzen dira.

Zahartzeari buruzko gaur egungo teoriak 2 alorretan banatzen dira: lehenik, kaltearen kontzeptuari esleitzen zaizkionak; horien arabera, kaltea metatzeak (DNAren oxidazioak, esaterako) sistema biologikoen matxura eragin dezake. Bestetik, zahartze programatuaren kontzeptuari erreferentzia egiten diotenak daude, zeinaren arabera barne-prozesuek (mantentze-lan epigenetikoak, hala nola DNAren metilazioak) zahartzea eragin baitezakete. Zahartze programatua ez da nahastu behar programatutako zelula-heriotzarekin (apoptosia).

Obesitateak zahartze-prozesua bizkortzen duela iradoki da. Primateak ez diren animalietan, kaloria-murrizketak, berriz, zahartze-prozesua moteltzen du, eta, aldi berean, osasuna eta gorputz-funtzioak mantentzen ditu. Primateetan (gizakiak barne), biziaren luzatze-efektu horiek zalantzazkoak izaten jarraitzen dute.

## Zahartzea versus hilezkortasuna 
[thumb|*[Hidra (zoologia)|Hidra* hilezkorra, marmokaren ahaidea]]
Gizakiak eta beste espezie batzuetako kideak, bereziki animaliak, adindu eta hil egiten dira. Onddoak ere zahartu daitezke. Aitzitik, espezie asko hilezkor izan daitezkeela esan daiteke: adibidez, bakterioek fisioa egiten dute zelula alabak sortzeko, marrubi-landareek beren buruaren klonak sortzeko lasterkariak lantzen dituzte, eta *Hydra* generoko animaliek birsortzeko gaitasuna dute, eta, horren ondorioz, ez dira adinaren ondorioz hiltzen.

Duela 3.700 milioi urteko Lurreko lehen bizitza zantzuak organismo zelulabakarrak izan ziren. Organismo horiek (prokariotak, protozooak, algak) erdibitzearen bidez zelula alabetan biderkatzen dira (zelula alabak zelula ama bakar baten emaitza dira. Prozesu mitotikoaren emaitza dira bi zelula alaba dira, eta lau zelula prozesu meiotikoaren emaitza dira. Ugalketa sexualaren bidez ugaltzen diren organismoentzat, zelula alabak meiosiaren ondorio dira); Beraz, organismo hauek ez dira zahartzen eta baldintza egokietan hilezkorrak izan daitezke.

Organismo indibidualaren zahartzea eta hilkortasuna ugalketa sexualaren eboluzioarekin egin zen posible, duela mila milioi urte gutxi gorabehera, eta duela 320 milioi urte haziak ekoizten zituzten landareen eboluzioarekin. Organismo sexualak, aurrerantzean, bere material genetikoaren zati bat transmiti lezake kide berriak sortzeko, eta organismoa bera ez litzateke beharrezkoa izango, espeziearen biziraupenari dagokionez.

Gizakien eta beste espezie hilgarri batzuen artean ere hilezkortasun-potentziala duten zelulak daude. Adibidez, zenbait zelula minbizidun (HeLa zelula-lerroa), eta zelula ama espezifikoak, hala nola zelula germinalak (obuluak eta espermatozoideak sortzen dituztenak). Klonazio artifizialean, zelula helduak enbrioi-egoerara arte gaztetu daitezke, eta, ondoren, zahartu gabeko ehun edo animalia berri bat lantzeko erabil daitezke. Hala ere, giza zelula normalak laborategiko hazkuntzan 50 bat zelula-zatiketaren ondoren hiltzen dira (Hayflicken muga, 1961ean Leonard Hayflickek aurkitu zuena).]]
thumb|Gorputz-masaren aldaketa adinean zehar (1, 2) eta masa altuerara normalizatua (3, 4), gizonetan (1, 3) eta emakumeten (2, 4)
[thumb|Zahartutako garun arrunt baten (ezkerra) eta [Alzheimer gaitzaren eraginpean dagoen garunaren arteko konparazioa]]
Gizaki gehienek zahartze-sintoma ezaugarriak izaten dituzte bizitzan zehar.

* Haurtzaroan 20 kHz-etik gorako goi-maiztasuneko soinuak entzuteko gaitasuna izaten da, nerabezaroan galtzen dena.
* Fotozahartzearen ondorioz garatzen dira, batez ere, zimurrak, eta batez ere eguzkiak jotzen duen lekuetan (aurpegian).
* Nerabezaroaren amaieratik 30 urtera bitarte goia jo ondoren, emakumeen ugalkortasuna jaitsi egiten da.
* 30 urteak igaro ondoren, giza gorputzaren masa 70 urte arte murrizten da, eta gero oszilazio indargetzaileak ditu. 45-50 urterekin, pertsona gehienek presbizia izaten dute. Horren arrazoia kristalinoa gogortzea da, prozesu hori tenperatura altuagoekin bizkortu daiteke.
* 50 urteen inguruan, ilea urdindu egiten da. 50 urtera iristean, alopezia androgenikoak gizonen %30-50 ingururi eta emakumeen laurden bati eragiten die.
* Menopausia 44 eta 58 urte bitartean eman ohi da.
* 60 urtetik 64 urtera bitarteko kohortean, artrosiaren eragina %53ra igotzen da. Hala ere, %20k baino ez dute artrosiak eragindako urritasunik adin horretan.
* 75 urtetik gorako pertsonen ia erdiek entzumena galtzen dute (presbiakusia), eta ahozko komunikazioa galarazten die. Ornodun askok, hala nola arrainek, hegaztiek eta anfibioek, ez dute presbikusiarik garatzen zahartzaroan, gai baitira beren zentzumen-zelula koklearrak birsortzeko. Ugaztunek, berriz, gizakiak barne, genetikoki galdu dute ahalmen hori.
* 80 urterekin, estatubatuarren erdiek baino gehiagok begi lausoa dute edo berau sendatzeko zirujia jasan dute. Muskuluek gaitasun txikia dute ariketa edo lesioei erantzuteko, eta masa eta muskulu-indarra  galtzea (sarkopenia) ohikoa da. Oxigenoaren erabilera maximoa zein bihotz-maiztasuna maximoa gutxitu egiten dira. Era bereab, eskuko indarra eta mugikortasuna murriztu egiten dira.
* Aterosklerosia zahartzearekin erlazioa duen gaixotasun gisa sailkatzen da. Gaixotasun kardiobaskularrak eragiten ditu (adibidez, istripu zerebrobaskularra eta bihotzekoa), eta mundu mailan heriotza gehien eragiten duen kausa da. Zainen zahartzeak birmoldaketa baskularra eta arteria-elastikotasuna galtzea eragiten du, eta, ondorioz, zainen zurruntasuna. Giza bizitzaren gehienezko itxaropena 115 urtekoa dela iradokitzen da. Erregistro fidagarriko gizaki zaharrena Jeanne Calment izan zen, eta 1997an hil zen 122 urterekin.

Dementzia ohikoagoa bihurtzen da adinarekin. 65 eta 74 urte bitarteko pertsonen %3 inguruk, 75 eta 84 urte bitartekoen %19k, eta 85 urtetik gorakoen ia erdiek dementzia dute. Espektroa narriadura kognitibo arinetik hasi eta Alzheimer, garun-hodietako gaixotasun, Parkinson eta Lou Gehrigen gaixotasuneraino doa. Gainera, zahartzearekin batera, oroimen mota asko murrizten dira, baina ez oroimen semantikoa edo ezagutza orokorra, hala nola hiztegiaren definizioak. Azken hauek, oro har, helduarora iritsi arte egonkor iraun edo hazi egiten dira. Adimena txikiagotu egiten da adinean aurrera egin ahala, nahiz eta tasa aldatu egiten den motaren arabera, eta, izatez, egonkor iraun dezake ia bizitza osoan, eta, bat-batean jaitsi, bizitzaren amaieratik hurbil. Beraz, narriadura kognitiboaren tasan gertatzen diren aldaketak bizitza luzera desberdinengatik azal daitezke. Garunean aldaketak daude: 20 urte bete ondoren, hamarkada bakoitzean %10 murrizten da garuneko axoi mielinizatuen luzera osoa.

Adinak ikusmen-urritasun bat ekar lezake, zeinaren ondorioz hitzik gabeko komunikazioa murriztu egiten den, eta horrek isolamendua eta depresioa eragin ditzake. Adin askoko helduek, ordea, ez dute urte gutxiagoko helduen baino depresio gehiago izaten, eta, paradoxikoki, osasun fisikoa murriztu arren, gogo-aldarte hobea dutela ohartu ziren. Makularen endekapenak ikusmena galtzea eragiten du, eta adinean aurrera egin ahala handitzen da, 80 urtetik gorakoen %12 ingururi eraginez. Endekapen hori hondakin-produktuen zirkulazioan izandako aldaketa sistemikoek eta erretinaren inguruan hodi anormalak hazteak eragiten dute. Adinarekin maiz agertzen diren beste ikusmen-gaixotasun batzuk kataratak eta glaukoma lirateke. Katarata bat gertatzen da begiko kristalinoa lainotzen denean, ikusmen lausoa eraginez eta, artatzen ez bada, itsutasuna sortuz. Denborarekin garatzen dira, eta maizago ikusten dira adinekoetan. Kataratak kirurgia bidez trata daitezke. Glaukoma helduen ikusmen-eritasun arrunta da. Glaukoma nerbio optikoari egindako kalteak eragiten du, ikusmena galduaraziz. Glaukoma denborarekin garatu ohi da, baina aldaketak daude moten artean, eta batzuk bat-batean hasten dira. Gertatu ondoren ez dago sendabide edo konponbiderik. Glaukomaren kasuan, prebentzioa da neurririk onena. Mundu osoan egunero hiltzen diren 150.000 pertsonetatik, bi heren inguru —100.000 egunean— adinarekin lotutako arrazoiengatik hiltzen dira. Nazio industrializatuetan, proportzioa handiagoa da, %90era iritsiz.

## Oinarri biologikoa 
eskuinera|thumb|95 urteko emakumea, 5 hilabeteko haur batekin
Gaur egun, ikertzaileak zahartzearen oinarri biologikoa ulertzen hasi besterik ez dira egin, baita organismo sinple samarretan eta bizitza laburrekoetan ere, hala nola legamian. Oraindik gutxiago dakigu ugaztunen zahartzeari buruz, neurri batean askoz ere bizitza luzeagoa dutela, baita ugaztun txikienak ere, hala nola xagua (3 urte inguru). Zahartzea aztertzeko ereduz organismoa C. elegans nematodoa da. 2-3 asteko bizitza du, eta, horri esker, erraz egin ditzakegu manipulazio genetikoak. Bizitza luzatzen duten mutazio ezagunenak *C*. elegans organismoan aurkitu ziren lehen aldiz.

Zahartze biologikoa eragiteko proposatutako faktoreak bi kategoria nagusitan erortzen dira, programatutakoak eta kalteekin lotutakoak. Programatutako faktoreek kronograma biologiko bati jarraitzen diote, agian haurtzaroaren hazkundea eta garapena arautzen dituen kronogramaren jarraipena. Erregulazio hori mantentze-, konpontze- eta defentsa-erantzunen sistema arduradunei eragiten dieten gene-adierazpeneko aldaketen mende egongo litzateke. Kalteekin lotutako faktoreak barneko zein inguruneko erasoekin lotuak daude, hainbat mailatan metatutako kalteak eragiten dituztenak: Bereizgarri hauek, disfuntzio mitokondriala, zelula amen agortzea edota alterazio epigenetikoak lirateke, beste batzuen artean.

Era berean, zahartze-tasan eragina izan dezaketen hiru bide metaboliko nagusi daude:

* FOXO3/Sirtuin bidea, ziur aski kaloria-murrizketarekiko sentikorra
* Hazkunde-hormona/1 intsulinaren antzeko hazkunde-faktorea seinaleztatzeko bidea
* elektroiak garraiatzeko katearen jarduera-mailak mitokondrioetan eta landareen kloroplastoetan.

Litekeena da bide horietako gehienek zahartzean eragin bereizia izatea, hirurak aldi berean tratatuz gero bizi-itxaropena handitu egiten baita.

### Programatutako faktoreak 
Zahartze-tasa nabarmen aldatzen da espezie batetik bestera, eta hori, hein handi batean, genetikan oinarritzen da. Adibidez, landare bizikor askok, marrubi eta patatetatik hasi eta sahatsetaraino, haien buruen klonak sortzen dituzte ugalketa begetatiboaren bidez, eta, beraz, hilezkorrak izan daitezke. Urteroko landareak, hala nola garia edo angurria, urtero hiltzen dira eta ugalketa sexualaren bidez ugaltzen dira. 2008an, *Arabidopsis thaliana* urteroko landarean bi gene bakarrik inaktibatu ondoren, hilezkor izan daitekeen landare iraunkor bihurtu zen. Orain arte ezagutzen diren animaliarik zaharrenak 15 000 urteko belaki antartikoak dira, sexualki eta klonatuta ugaldu daitezkeenak.

Klonazio bidezko hilezkortasunaz gain, zenbait espezieren bizi-itxaropena nabarmena da, besteak beste: *Pinus longaeva* pinua, 5062 edo 5067 urterekin; Groenlandiako marrazoa 400 urterekin, ur sakonetako 300 urte arteko hainbat hodi-har; itsas anemonak edota otarrainak. Batzuetan esaten da organismo horiek zahartze hutsala dutela. Alderdi genetikoa ehun urte baino gehiagoko giza taldeen azterketetan ere frogatu da.

Laborategietan, ikertzaileek frogatu dute gene espezifikoetan hautaturiko aldaketek nabarmen luza dezaketela bizitza legamia eta nematodoetan, gutxiago ozpin-eulietan eta are gutxiago saguetan.  Xede-gene batzuek homologoak dituzte espezieen artean, eta, kasu batzuetan, gizakiaren bizitza-luzerarekin lotu izan dira. Becca Levy Yaleko Osasun Publikoko Eskolako epidemiologia eta psikologiako irakaslearen ikerketek aurkitu dutenez, zahartzeari buruzko uste positiboek ere bizia areagotu dezakete.

* DNAren metilazioa: Adinak DNAren metilazio-mailan duen eragin handia 1960aren amaieraz geroztik ezagutzen da. Steve Horvath genetistak hipotetizatu zuen DNAren metilazio-adinak mantentze-sistema epigenetiko baten metatze-efektua neurtzen duela, baina xehetasunak ez dira ezagutzen. Odolaren DNAren metilazio-adinak kausa guztien ondoriozko hilkortasuna aurreikusten du. Zahartzearen erloju epigenetikoaren teoriak zahartzea garapen- eta mantentze-prozesuen nahi gabeko ondorio gisa bezala aurkezten du. Are gehaigo garaiz aurretik zahartzen diren saguak gaztetu egin daitezke, eta haien bizitzak %30 luzatzen dira, zeluletako metilazio-eredua hein batean birdoituz (birdoitze oso batek minbizi zelula hilezkorrak sortzen ditu).
* Zelula seneszenteak: DNAn konpon ezin daitezkeen  kalteak dituzten zelula gehienek apoptosia egiten dute, baina batzuek ez. Zelula horiek giltzurruneko gaixotasun eta diabetesarekin zerikusia dute. 2016. urteko ikerketa batean, zelula horiek saguetan ezabatu zituzten, eta %20 eta %30 artean luzatu zitzaien bizitza.  Zenbait enpresek emaitza esanguratsuak lortu dituzte saguen bizitza luzatzeko ahaleginean, zelula seneszenteetan lan eginda.
* FOXO3A genean gertatutako aldaketa batek eragin positiboa du gizakien bizi-itxaropenean, eta askoz maizago aurkitzen da 100 urte edo gehiagora bizi diren pertsonengan – gainera, hori mundu osoan ematen da. FOXO3Ak sirtuinaren gene-familiari eragiten dio, eta gene horiek ere eragin nabarmena dute legamian eta nematodoen bizitza itxaropenean. Sirtuinak, berriz, mTOR inhibitzen du.
* Kaloria-murrizketaren ondorioz, bizi-itxaropen handiagoa dute zenbait espeziek. Efektu hori ez dago argi, baina, seguruenik, mTOR bidez elikagaiak detektatzeko funtzioak baldintzatzen du.
* Autofagia inhibitzen duen proteina bat da mTOR, eta zahartzearekin erlazionatu da, intsulina-seinaleen bidez. Zientzialariek uste dute bizitza luzeari dagokionez erlazionatuta daudela murrizketa dietetikoa eta mTOR proteina. Organismoek beren dieta murrizten dutenean, mTOR proteinaren jarduera murriztu egiten da, eta horrek autofagia-maila handitzen du. Horrek zelula-zati zaharrak edo kaltetuak birziklatzen ditu, eta horrek bizitza-luzera handitzen du eta obesoak izateko aukerak murrizten ditu. Odoleko glukosa kontzentrazioaren gailurrak saihesten dituela uste da, eta, hala, intsulina seinaleak murrizten dira. Horrekin batera, mTOR proteina gutxiago aktibatzen da.  Beraz, longebitatea kaloria murrizketarekin eta intsulinaren sentikortasun inhibitzen duen mTORrekin lotu da, horrek autofagia maizago gertatzea ahalbidetzen duelako.  Baliteke mTOR proteinaren inhibizioak eta autofagiak oxigeno-espezie erreaktiboek gorputzean duten eragina murriztea, DNA eta beste material organiko batzuk kaltetzen baitituzte, eta, beraz, bizitza luzatu egingo litzateke. Baieztapen horri jarraiki, zahartzearen aurkako zenbait sendabidek (hala nola rapamizina, metformina, berberina, 2-desoxiglukosa, D3 bitamina, aspirina eta resveratrolak) mTOR seinaleak ezabatzen dituztela frogatu da eta ondorioz, autofagia-tasa hobetzen dutela.
* Hazkunde-hormona edo 1. motako hazkunde faktorea baxua izateak bizi-itxaropen luzeagoa izatearekin lotu da hainbat organismoetan, fruta-euliak, nematodoak eta saguak barne. Ez dakigu zehazki zer mekanismoren bidez handitzen den bizitza, baina hormona hauek murriztuak zituzten saguen bizitza-luzera %20 eta %68 bitartean handitu zela erakutsi zuten hainbat ikerketek.
* Ras2 genearen gainadierazpenak legamiaren bizi-itxaropena %30 handitzen du. Duela gutxi frogatu da SCH9 eta RAS1 generik ez duen legamia-mutante batek hamar aldiz handitu duela bizi-itxaropena kaloria-murrizketako egoeran. Edozein organismotan lortutako bizitza hazkunde handiena da.
* Zelularen ugalketa-zikloaren teoriaren arabera, era pleiotropiko antagonistikoan jarduten duten ugalketa-hormonek arautzen dute zehazki zahartzea. Hazkundea eta biziaren garapen goiztiarra sustatzen dituzte ugalketa lortzeko, baina aurrerago deserregulatu egiten dira bizitzan. Teoria horrek zahartzearen definizio berri bat sortu zuen, eta zahartzearen zergatia eta nola gertatzen den kontzeptualizatzea erraztu du, eboluzio-, fisiologia- eta molekula-mailan eta BRCA1 geneetan gertatzen dira.
* Telomeroak: Gizakietan eta beste animalia batzuetan, zelularen seneszentzia zelula-zatiketa bakoitzean telomeroak laburtzeari egotzi zaio. Telomeroak laburregi bihurtzen direnean, zelulak zahartu eta hil egiten dira, edo ugaltzeari uzten diote. Telomeroen luzera, beraz, "erloju molekularra" da, Hayflick bidez aurresan bezala. Hala ere, sagu-andui basatietako telomeroen luzera ez dago bizitza luzerarekin lotuta, eta telomerasa entzimarik ez duten saguen iraupena ez da oso laburra. Laborategiko saguen telomeroak gizakienak baino askoz ere luzeagoak dira. Kausa honen kontrako beste adibide baten gisa, hamar urtez ia 1.000 gizakiren jarraipena egin zuen azterlan batek erakutsi zuen, gizaki batzuek denborarekin beren telomeroak laburtzen dituzten bitartean, parte-hartzaileen herenak ez zuela halakorik egin.
* Autoimmunitatea: zahartzea gorputzaren ehunei eraso egiten dieten autoantigorputzen areagotzearen ondorio dela dio teoria honek. Zahartzearekin lotutako zenbait gaixotasun, hala nola gastritis atrofikoa eta Hashimotoren tiroiditisa, era honetara dira autoimmuneak seguruenik.
[eskuinera|thumb|Emakume [somaliar zahartua.]]

* Larruazalaren zahartzea, neurri batean, TGFβ-k eragiten du, larruazalpeko gantza murrizten baitu. Gantz horrek itxura eta testura atseginak ematen dizkio azalari.   TGFβk dermiseko fibroblastoak gantz-zelula bihurtzea blokeatu egiten du. Euskarri gisa lan egiteko gantz-zelula gutxiago izanik, azala zimurtu egiten da.  Larruazalpeko koipeak ere katilizina sortzen du, bakterio-infekzioen aurkako peptidoa.

### Zahartzearen bilakaera 
Bizitzaren luzera, beste fenotipo batzuk bezala, eboluzioaren bidez hautatzen da. Biziraupen eta ugalketa goiztiarrari mesede egiten dioten ezaugarriak aukeratuko dira, nahiz eta heriotza goiztiarragoari laguntzen dioten. Efektu genetiko horri pleiotropiaren eragin antagonista esaten zaio gene bati buruz ari denean (pleiotropiak esan nahi du geneak funtzio bikoitza duela – goiz ugaltzeko aukera ematen du, baina organismoaren zahartzaroan bizi-itxaropena agortzen du), eta erabili eta botatzeko soma efektua esaten zaio programa genetiko oso bati buruz ari denean (organismoak baliabide mugatuak birsorkuntzara desbideratzen ditu). Bizi-itxaropena erregulatzen duten mekanismo biologikoek duela mila milioi urte baino gehiagoko zelula anitzeko lehen organismoekin batera eboluzionatu zuten ziur aski. Hala ere, zenbait organismo zelulabakar ere, hala nola legamia, eredu gisa erabili izan dira zahartze-prozesuan, eta, beraz, zahartzearen sustrai biologikoak multizelularitatea baino askoz ere lehenagokoak dira .

### Kaltearekin zerikusia duten faktoreak 
* DNAren kalteen teoria: DNAn eragindako kalteak minbiziak eta zahartzeak komunean duten oinarria dela uste da, eta argudiatu da DNAn eragindako kalteen berezko arrazoiak direla zahartzearen eragile nagusiak. Kalte genetikoak (DNAren egiturazko alterazio aberranteak), mutazioek (DNAren sekuentzian aldaketak) eta epimutazioek gene-adierazpen anormala eragin dezakete. DNAren kalteak zelulak zatitzeari uztea edo apoptosiak eragiten ditu, eta zelula amen multzoei eragiten die maiz, eta, beraz, birsorkuntza zailtzen du. Hala ere, arratoietan egindako bizitza osoko ikerketek iradokitzen dute mutazio gehienak enbrioietan eta haurtzaroan gertatzen direla, zelulak sarritan zatitzen direnean, zelula-zatiketa bakoitza aukera bat baita DNAren erreplikazioan akatsak egiteko.
* Ezegonkortasun genetikoa: Txakurrek DNAren %3,3 inguru galtzen dute urtero bihotz-zeluletan, eta gizakiek, berriz, bihotz-muskuluko DNAren %0,6 inguru galtzen dute urtero.  Zenbaki horiek bi espezieen gehienezko luzeren arteko erlaziotik hurbil daude (120 urte vs 20 urte, 6/1 erlazioa). Bernard L. Strehlerrek, dioenez, "kalte genetikoa (bereziki geneen galera) zahartzearen arrazoi nagusia da ia erabat (edo seguruenik)".
* Hondakinen metaketa:
** Zeluletan hondakinak metatzeak metabolismoa oztopatzen duela uste da. Adibidez, lipofuscina izeneko hondakin-produktu bat zeluletako erreakzio konplexu baten bidez eratzen da, gantza proteinekin lotzen duena. Hondakin hori pikor txiki gisa metatzen da zeluletan, eta pikor horiek handitu egiten dira pertsona bat zahartu ahala.
** Badirudi legamia-zelulen zahartzearen bereizgarri nagusia zenbait proteinaren gainprodukzioa dela.
** Autofagiaren indukzioak hobetu egin dezake gaixotasun neurodegeneratiboekin lotutako zelula barneko hondakin toxikoen ezabaketa, eta zehatz-mehatz frogatu da bizi-itxaropena hobetzen duela legamian, harretan, eulietan, karraskarietan eta primateetan. Egoera korapilatu egin da, ordea, autofagiaren goi-erregulazioa zahartzaroan ere gerta daitekeelako.
* Jantzi-eta-higatu teoria: Zahartzearekin lotutako aldaketak denborarekin pilatzen den ustekabeko kaltearen ondorio direla dioen ideia orokorra.
* Heterokromatina-galera, zahartze-eredua.
* Genoma desintegratzeko zeharkako elementuak, zahartzearen mekanismoan funtsezko eginkizun gisa.
* Interkonexioa: zelula-funtzio normalari eragiten dioten elkarrekin lotura duten konposatuak metatzearen ondorioz, zelularen funtzio normala erasana ikusten da eta horren ondorio da zahartzea.
* Erradikal askeen teoria: erradikal askeek eragindako kalteak, edo era orokorragoan oxigeno-espezie erreaktiboek edo oxidazio-estresak eragindakoek, zahartzea bezala ezagutzen ditugun sintomak eragin ditzakete. Michael Ristowren taldeak frogatu duenez, kaloria-murrizketaren eragina mitokondrioen barruan erradikal askeen sorrera handitzearen ondorio izan daiteke, honek defentsa-ahalmen antioxidatzailea areagotuko bailuke.
* Zahartzearen teoria mitokondriala: mitokondrio-jarduerak sortutako erradikal askeek zelula-osagaiak kaltetzen dituzte, eta zahartzera eramaten du.

## Prebentzioa eta atzerapena 
### Bizimodua 
Kaloria-murrizketak eragin nabarmena du animalia askoren bizi-itxaropenean, adinarekin zerikusia duten gaixotasun asko atzeratzeko edo prebenitzeko gaitasuna barne. Oro har, horrek esan nahi du animalia batek egoera normalean kontsumituko lituzkeen kalorien %60-70 hartzea, eta, aldi berean, mantenugaiak behar bezala hartzen dituela eta antzeko ondorioak ikusi dira legami eta *Drosophiletan, baina zenbait txostenek adinarekin zerikusia duten gaixotasunen aurkako babesa lor daitekeela erakusten dute. Rhesus makakoekin egin ziren bi egiten ari diren bi ikerketa handik emaitza desberdinak eman zituzten hasiera batean. Hori horrela, kaloria gutxitze hutsa ez ezik genetika eta dietaren osaera bezalako faktoreen garrantzia azpimarratu zen hasiera batean. Kaloria-murrizketa neurritsua, muturreko kaloria-murrizketaren ordez, nahikoa dela aztertutako rhesus tximinoetan ikusitako osasun- eta bizitza-onurak eragiteko ondorioztatu zuten.

*Nola eta zergatik* *zahartzen garen* liburuan, Hayflickek dio kaloria-murrizketa ez dela eraginkorra gizakietan, eta argala egoteak bizitza luzatzen ez duela erakusten duten hainbat datu aipatzen ditu. Hala ere, nahastea eragiten duten faktoreak egon daitezke: adibdiez, erretzeak jateko gogoa eta bizi-itxaropena, biak ala biak, murrizten ditu. Era berean, batzuetan esaten da zahartzarotik hurbileko adinetan *obesitate'' moderatuak biziraupena hobetu dezakeela, baina ikerketa berriek zenbait nahasmen-faktore identifikatu dituzte hemen ere, hala nola gaixotasun terminalaren ondorioz pisua galtzea. Faktore horiek kontuan hartuta, 65 urtetik gorako gorputz-pisu optimoa 23 eta 27 urte bitarteko gorputz-masaren indize bati dagokio.

Bestalde, murrizketa dietetikoaren onurak ere mantenugaien profial aldatuz lor daitezke, proteina gutxiago hartuz baina kaloria-mailan aldaketarik egin gabe. Honen ondorioz, bizitza luzapen antzekoak lortzen dira. Dietan proteinak murrizteak, mTOR aktibitatea inhibitzeaz gain, IGF-1 ere inhibitzen du, zahartzearekin zerikusia duten bi mekanismo. Zehazki, leuzina gutxiago hartzea nahikoa da mTOR proteinaren jarduera inhibitzeko; animalia-jatorriko elikagaien kontsumoa murriztuta lor daiteke.

Dieta mediterraneoa bihotzeko eritasunen eta heriotza goiztiarraren arriskua murriztearekin lotu da. Heriotza-arriskua murrizten duten eragile nagusia barazkiak, arraina, frutak, fruitu lehorrak eta gantz-azido monoasegabeak (i.e., oliba-olioa) gehiago kontsumitzea dela dirudi.

Bestalde, azukre, karbohidrato findu, alkohol, haragi prozesatu eta elikagai frijitu batzuk kontsumitzeak bizkortu egiten du zahartzea
## Erreferentziak 
## Kanpo estekak