Kimioterapia

**Kimioterapia**  (askotan ***kimio*** laburtua) minbiziaren aurkako botika bat edo gehiago (agente kimioterapeutikoak edo agente alkilatzaileak) erregimen estandar batean erabiltzen dituen minbiziaren aurkako tratamendu-mota da, sendatzeko asmoarekin eman daitekeena (horrek ia beti farmakoen konbinazioak inplikatzen ditu), edo helburu bakartzat bizitza luzatzea edo sintomak arintzea izan dezakeena (kimioterapia aringarria). Kimioterapia minbiziaren farmakoterapiara berariaz dedikatzen den diziplina medikoko kategoria nagusietako bat da, onkologia medikoa deitzen dena.

Gaur egun, *kimioterapia* terminoak zelula barneko pozoien erabilera ez-espezifikoari egiten dio erreferentzia, mitosia inhibitzeko (zatiketa zelularra) edo DNAn kalteak eragiteko (DNAren konpontzeak kimioterapia areagotu ahal izateko). Esanahi horrek kanpoan uzten ditu zelulaz kanpoko seinaleak blokeatzen dituzten agente selektiboenak (seinaleen transdukzioa). Hormona endokrino klasikoetatik (batez ere, bularreko minbizirako estrogenoak eta prostatako minbizirako androgenoak) datozen hazkundea sustatzen duten seinaleak inhibitzen dituzten diana molekular edo genetiko espezifikodun terapiei terapia hormonal deritze orain. Hazkuntza seinaleen beste inhibizio batzuk, tirosina kinasa hartzaileei lotutakoak adibidez, zuzendutako terapiak dira.

Farmakoen erabilera, izan kimioterapia, hormona terapia edo zuzendutako terapia, minbizirako terapia sistemikoa da: odol-korrontean (sisteman) sartzen dira eta, beraz, minbizia gorputzeko edozein lekutan trata dezakete. Terapia sistemikoa tokiko beste terapia batzuekin erabiltzen da askotan (aplikatzen diren lekuan soilik eragiten duten tratamenduak), hala nola erradioterapia, kirurgia eta hipertermia.

Agente kimioterapeutiko tradizionalak zitotoxikoak dira, zelulen zatiketa (mitosia) oztopatzen dutelako, baina minbizi-zelulek agente horiekiko duten sentikortasuna oso aldakorra da. Hein handi batean, kimioterapia zelulak kaltetu edo estresatzeko modutzat har daiteke, eta horrek zelulen heriotza ekar dezake, apoptosia hasiz gero. Kimioterapiaren albo-ondorio asko azkar zatitzen diren zelula normalei eragindako kalteari egotz dakizkioke eta, beraz, farmako anti-mitotikoekiko sentikorrak dira: hezur-muineko zelulak, digestio-hodia eta ile-folikuluak. Horrek kimioterapiaren albo-ondorio ohikoenak eragiten ditu: mielosupresioa (odol-zelulen ekoizpena murriztea; horregatik, immunosupresioa ere gertatzen da), mukositisa (digestio-hodiaren estalduraren hantura) eta alopezia (ilea erortzea). Immunitate-zeluletan (bereziki linfozitoetan) duten eragina dela eta, farmako kimioterapikoak zenbait gaixotasunetan erabiltzen dira, eta gaixotasun horiek immunitate-sistemak bere buruarekiko duen hiperaktibitate kaltegarriaren (autoimmunitate deritzonaren) ondorio dira. Horien artean daude artritis erreumatoidea, lupus eritematoso sistemikoa, esklerosi anizkoitza, baskulitisa eta beste asko.

## Tratamendu estrategiak 
Estrategia bat baino gehiago daude kimioterapian erabiltzen diren drogen administrazioari begira. Kimioterapia eman daiteke sendatzeko helburuarekin, edo sintomak arintzeko eta bizitza luzatzeko modu gisa. 
* Indukzio kimioterapia da tratamenduaren lehen lerroa kimioterapiaren barruan. Kimioterapia mota horrek sendatzeko helburua du.
* Modalitate konbinatuak kimioterapia erabiltzen du beste teknika batzuekin, hala nola kirurgia, erradioterapia edo hipertermia terapia. 
* Kontsolidazio kimioterapia minbizia desagertzen ari denean ematen da, gaixotasunik gabeko tartea luzatzeko asmoarekin eta biziraupena hobetzeko. Normalki, indukzioan erabili den droga berbera ematen da.
* Indartze kimioterapia kontsolidazioaren berbera da, baina beste droga bat erabiltzen denean. 
* Konbinazio kimioterapiak tratamendu droga bat baino gehiago erabiltzen ditu aldi berean. Horrela, mekanismo desberdinak daudenez, albo-kalteak ere desberdinak izan daitezke. Onurarik handiena da balizko erresistentzia bat gaindi daitekeela beste agente batekin. Gainera, dosiak ere murriztu daitezke: horrek toxikotasun gutxiago eragiten du.
* Kimioterapia neolagungarria, batez ere kirurgiaren aurretik ematen den tratamendu lokala da, tumore nagusia gutxitzeko erabiltzen dena. Metastasia emateko arrisku handia dagoenean ere ematen da. 
* Mantenuko kimioterapia dosi-txikiko tratamendu bat da, minbiziaren desagertzea luzatzeko.
* Kimioterapia basatia edo aringarria, sendatzeko helbururik gabe ematen da, soilik tumorearen tamaina murrizteko eta bizi-itxaropena handitzeko. Orokorrean, toxikotasun profil hobea izaten dute.

### Eraginkortasuna 
Kimioterapiaren eraginkortasuna minbizi motaren eta estadioaren araberakoa da. Eraginkortasun orokorra, zenbait minbizi-mota sendatzea (leuzemia batzuk, adibidez), eraginkorra ez izatea (garuneko tumore batzuetan gertatzen den bezala) eta beharrezkoa ez izatea (melanomarik gabeko azaleko minbizi gehienetan, adibidez) artean dago.

### Dosia 
thumb|Dosia kontrolatzeko erabiltzen den grafikoa.
Kimioterapiaren dosifikazioa zaila izan daiteke: dosia txikiegia bada, ez da eraginkorra izango tumorearen aurka; aldiz, gehiegizko dosietan, toxikotasuna (bigarren mailako efektuak) onartezina izango da hartzen duen pertsonarentzat. Kimioterapia-dosia zehazteko metodo estandarra gorputz-azaleraren kalkuluan (BSA) oinarritzen da. BSA formula matematiko edo nomograma baten bidez kalkulatzen da, hartzailearen pisua eta altuera erabiliz, gorputzaren azalera zuzenean neurtu beharrean. Formula hori 1916ko estudio batean sortu zen, eta laborategiko animaliekin ezarritako dosi sendagarriak gizakientzako dosi baliokideetara itzultzen saiatzen zen. Ikerketak bederatzi giza subjektu baino ez zituen barne hartu. 1950eko hamarkadan kimioterapia sartu zenean, BSA formula hartu zen kimioterapia dosifikatzeko arau ofizial gisa, aukera hoberik ezean.

Zalantzan jarri da metodo horrek dosi uniformeak kalkulatzeko duen baliozkotasuna, formulak norbanakoaren pisua eta altuera baino ez baititu kontuan hartzen. Hainbat faktorek eragiten dute farmakoa xurgatzean eta argitzean: adinak, sexuak, metabolismoak, gaixotasunaren egoerak, organoen funtzioak, farmakoen arteko elkarrekintzek, genetikak eta obesitateak. Faktore horiek eragin handia dute farmakoaren benetako kontzentrazioan, pertsonaren odol-korrontean. Horren ondorioz, BSAk dosifikatutako pertsonetan aldagarritasun handia dago farmako kimioterapeutikoaren kontzentrazio sistemikoan, eta frogatu da aldagarritasun hori hamar aldiz baino handiagoa dela farmako askorentzat. Beste era batera esanda, bi pertsonak BSAren arabera botika jakin baten dosi bera jasotzen badute, pertsona baten odol-korronteko farmako-kontzentrazioa 10 aldiz handiagoa edo txikiagoa izan daiteke beste batenarekin alderatuta. Aldakortasun hori ohikoa da BSAk dosifikatutako kimioterapiako farmako askorekin, eta, jarraian erakutsiko den bezala, kimioterapiako 14 farmako arrunten azterketa batean frogatu zen.

Pertsonen arteko aldakortasun farmakozinetiko horren ondorioz, askok ez dute dosi egokia jasotzen, albo-ondorio toxiko minimizatuak dituen tratamenduaren eraginkortasun optimoa lortzeko. Pertsona batzuek gehiegizko dosia jasotzen dute, eta beste batzuek, berriz, dosi txikiegia. Adibidez, ausaz egindako saiakuntza kliniko batean, ikertzaileek aurkitu zuten kolon eta ondesteko minbizi metastasikoa zuten eta 5-fluorouraziloarekin (5-FU) tratatu ziren pazienteen % 85ek ez zutela dosi terapeutiko optimoa jasotzen BSA arauaren arabera dosifikatzen zirenean: % 68k dosi eskasa jasotzen zuten, eta % 17k gehiegizko dosia.

### Motak 
#### Agente alkilanteak 
[thumb|[Ziape nitrogenatu molekula bat DNAren bi kateei aldi berean lotua.]]
Agente alkilanteak gaur egun kimioterapian erabiltzen diren talderik zaharrena dira. Lehen Mundu Gerran erabilitako ziape-gasetik eratorriak dira jatorriz, eta gaur egun agente alkilante mota asko erabiltzen dira. Horrela deitzen zaie molekula askori alkilatzeko duten gaitasunagatik, proteinak, RNA eta DNA barne. Bere talde alkiloaren bidez DNAri kobalenteki lotzeko gaitasun hori da minbiziaren aurkako efektuen arrazoi nagusia. DNA bi katek osatzen dute, eta molekulak bi aldiz lot daitezke DNA kate batekin, edo behin lot daitezke bi kateekin (kate arteko lotura gurutzatua). Zelula zatiketan zehar gurutzatutako DNA erreplikatzen saiatzen bada edo konpontzen saiatzen bada, DNA kateak apurtu egin daitezke. Horrek apoptosi izeneko heriotza zelular programatua eragiten du. Agente alkilatzaileek ziklo zelularraren edozein puntutan eragiten dute, eta, horregatik, ziklo zelularretik independenteak diren botika gisa ezagutzen dira. Hori dela eta, zelularen gaineko eragina dosiaren araberakoa da; hiltzen diren zelulen frakzioa farmako-dosiarekiko zuzenki proportzionala da.

Agente alkilatzaileen azpimotak honako hauek dira: ziape nitrogenatuak, nitrosoureak, tetrazinak, aziridinak, zisplatinak eta deribatuak, eta agente alkilatzaile ez-klasikoak. Ziape nitrogenatuek mekloretamina, ziklofosfamida, melfalana, klorambukiloa, ifosfamida eta busulfana barne hartzen dituzte. Nitrosoureen artean daude N-Nitroso-N-metilurea (MNU), karmustina (BCNU), lomustina (CCNU) eta semustina (MeCCNU), fotemustina eta estreptozotozina. Tetrazinek barruan daude dakarbazina, mitozolomida eta temozolomida. Aziridinen artean, tiotepa, mitomizina eta diazikona (AZQ) daude. Zisplatino eta bere deribatuak zisplatino, karboplatino eta oxaliplatino dira. Funtzio zelularra hondatzen dute, biologikoki garrantzitsuak diren molekulen amino, karboxilo, sulfhidrilo eta fosfato taldeekin lotura kobalenteak eratuz. Agente alkilatzaile ez-klasikoen artean, prokarbazina eta hexametilmelamina daude.

#### Antimetabolitoak 
[thumb|[Deoxzitidina, gemzitidina eta dezitabina. Oso antzekoak dira, baina ezberdintasun txikiak dituzte euren egituran.]]
Antimetabolitoak DNAren eta RNAren sintesia eragozten duten molekula talde bat dira. Horietako askok DNAren eta RNAren oinarrizko osagaien antzeko egitura dute. Oinarrizko osagaiak nukleotidoak dira, nukleobase batek, azukre batek eta fosfato talde batek osatutako molekula bat. Nukleobaseak purinetan (guanina eta adenina) eta pirimidinetan (zitosina, timina eta uraziloa) banatzen dira. Antimetabolitoek nukleobaseen edo nukleosidoen (fosfato talderik gabeko nukleotido bat) antza dute, baina aldatutako talde kimikoak dituzte. Botika horiek DNAren sintesirako beharrezkoak diren entzimak blokeatuz edo DNAn edo RNAn txertatuz eragiten dute. DNAren sintesian parte hartzen duten entzimak inhibitzean, mitosia galarazten dute, DNA ezin delako bikoiztu. Gainera, molekulak DNAn gaizki txertatu ondoren, DNAn kalteak eragin daitezke, eta programatutako heriotza zelularra induzitzen da (apoptosia). Agente alkilatzaileak ez bezala, antimetabolitoak ziklo zelularraren araberakoak dira. Horrek esan nahi du ziklo zelularraren zati espezifiko batean bakarrik eragiten dutela, kasu honetan S fasean (DNAren sintesi-fasean). Hori dela eta, dosi jakin batean, efektua egonkortu egiten da, eta, dosiak handitzean, ez da heriotza zelular gehiago gertatzen. Antimetabolitoen azpimotak antifolatoak, fluoropirimidinak, desoxinukleosidoen analogoak eta tiopurinak dira.

Antifolatoen artean metotrexatoa eta pemetrexed daude. Metotrexatoak dihidrofolato erreduktasa (DHFR) inhibitzen du, tetrahidrofolatoa dihidrofolatotik abiatuta birsortzen duen entzima. Metotrexatoak entzima inhibitzen duenean, folato-koentzimen zelulen mailak jaisten dira. Horiek beharrezkoak dira timidilatoa eta purina ekoizteko, biak funtsezkoak DNAren sintesirako eta zelulen zatiketarako. Pemetrexed izenekoa purinen eta pirimidinen ekoizpenari eragiten dion beste antimetabolito bat da, eta, beraz, DNAren sintesia ere inhibitzen du. Batez ere timidilato sintasa entzima inhibitzen du, baina DHFR, aminoimidazol karboxamida erribonukleotido formiltransferasa eta glizinamida erribonukleotido formiltransferasan ere eragina du. Fluoropirimidinek fluorouraziloa eta kapezitina barne hartzen dituzte. Fluorouraziloa nukleobasearen analogo bat da, zeluletan metabolizatzen dena, gutxienez bi produktu aktibo sortzeko: 5-fluouridina monofosfatoa (FUMP) eta 5-fluoro-2'-desoxiuridina 5'-fosfatoa (fdUMP). FUMP RNAn sartzen da eta fdUMPk timidilato sintasa entzima inhibitzen du; biek zelulen heriotza eragiten dute. Kapezitina 5-fluorouraziloaren profarmakoa da, zeluletan deskonposatzen dena farmako aktiboa ekoizteko. Desoxinukleosidoen analogoak zitarabina, gemzitabina, dezitina, azazitidina, fludarabina, nelarabina, kladribina, klofarabina eta pentostatina dira. Tiopurinen artean, tioguanina eta merkaptopurina daude.

#### Anti-mikrotubulo agenteak 
Anti-mikrotubulo agenteak landare-jatorriko substantzia kimikoak dira, eta zelulen zatiketa blokeatzen dute, mikrotubuluen funtzioa eragotziz. Mikrotubuluak bi proteinaz osatutako egitura zelular garrantzitsu bat dira, α-tubulina eta β-tubulina. Hagaxka-formako egitura hutsak dira, eta, besteak beste, zelulak banatzeko beharrezkoak dira. Mikrotubuluak egitura dinamikoak dira, eta horrek esan nahi du etengabe mihiztatuta eta desmuntatuta daudela. *Vinca* generoko alkaloideak eta taxanoak dira zurrunbiloen aurkako bi agente talde nagusiak, eta bi farmako taldeek disfuntzio mikrotubularra eragiten duten arren, haien ekintza-mekanismoak guztiz kontrakoak dira: *Vinca*ko alkaloideek mikrotubuluen mihiztadura eragozten dute, eta taxanoek, berriz, haiek desmuntatzea eragozten dute. Horrela, hondamendi mitotikoa eragin dezakete minbizi-zeluletan. Ondoren, ziklo zelularra gelditzen da, eta horrek heriotza zelular programatua eragiten du (apoptosia). Botika horiek odol-hodien hazkundeari ere eragin diezaiokete, eta tumoreek funtsezko prozesu hori erabiltzen dute hazteko eta metastatizatzeko.

Inkonte-belarren alkaloideak Madagaskarreko *Catharanthus roseus* (lehen *Vinca rosea* izenaz ezagutzen zena) espezietik datoz. Tubulinaren leku espezifikoetara lotzen dira, mihiztadura mikrotubuluetan inhibituz. Inkonte-belarren jatorrizko alkaloideak binkristina eta binblastina barne hartzen dituzten produktu naturalak dira. Botika horien arrakastaren ondoren, Inkonte-belarren alkaloide erdi-sintetikoak sortu ziren: binorelbina (biriketako minbizi ez mikrozitikoaren tratamenduan erabilia), bindesina eta binflunina. Farmako horiek ziklo zelularraren espezifikoak dira. Tubulina molekulei S fasean lotzen zaizkie, eta M faserako behar den mikrotubuluen eraketa egokia eragozten dute.

Taxanoak botika naturalak eta erdisintetikoak dira. Bere klaseko lehen botika, paklitaxela, *Taxus brevifolia*tik atera zen, Pazifikoko haginetik. Orain, botika hori eta haren klaseko beste bat, dozetaxela, modu erdi-sintetikoan ekoizten dira beste hagin baten azalean dagoen substantzia kimiko batetik abiatuta, *Taxus baccata*. Podofilotoxina lignano antineoplasiko bat da, nagusiki *Podophyllum peltatum* eta *Sinopodophyllum hexandrum* zuhaitzetatik lortua. Jarduera antimikrotubularra du, eta bere mekanismoa *Vinca* alkaloideen antzekoa da, tubulinari lotzen baitzaizkio eta mikrotubuluen eraketa inhibitzen baitute. Podofilotoxina beste bi farmako ekoizteko erabiltzen da, ekintza-mekanismo desberdinekin: etoposidoa eta teniposidoa.

#### Topoisomerasa inhibitzaileak 
thumb|Topoisomerasaren inhibitzaileen funtzionamendua.
Topoisomerasaren inhibitzaileak bi entzimaren jarduerari eragiten dioten farmakoak dira: I. topoisomerasa eta II. topoisomerasa. DNAren helize bikoitza askatzen denean, DNAren erreplikazioan edo transkripzioan, adibidez, ireki gabeko ondoko DNA gehiago kiribiltzen da (superkiribildurak), soka bihurritu baten zentroa irekiko balitz bezala. Entzima topoisomeroek, neurri batean, efektu horrek eragindako tentsioan laguntzen dute. Horiek kate bat edo bi hausten dituzte DNAn, DNA katearen tentsioa murriztuz. Horri esker, erreplikazioan edo transkripzioan DNAren desbiribilkatze normala gertatzen da. I. edo II. topoisomerasaren inhibizioak bi prozesuak oztopatzen ditu.

I. topoisomerasaren bi inhibitzaile, irinotekana eta topotekana, kanptotezinaren deribatu erdisintetikoak dira, *Camptotheca acuminata* zuhaitz apaingarri txinatarretik lortzen dena. Topoisomerasa II-aren aurka zuzendutako farmakoak bi taldetan bana daitezke. Topoisomerasa II-aren pozoiek DNAri lotutako entzimen maila handitzea eragiten dute. Horrek DNAren erreplikazioa eta transkripzioa eragozten du, DNA katea hausten du eta programatutako zelulen heriotza eragiten du (apoptosia). Agente horien artean daude etoposidoa, doxorrubizina, mitoxantrona eta teniposidoa. Bigarren taldea, inhibitzaile katalitikoak, topoisomerasa IIaren jarduera blokeatzen duten farmakoak dira, eta, beraz, DNAren sintesia eta itzulpena eragozten dute, DNA ezin delako behar bezala desbiribilkatu. Talde horretan sartzen dira novobiozina, merbarona eta bakerrubizina, eta horiek ere beste ekintza-mekanismo garrantzitsu batzuk dituzte.

#### Antibiotiko zitotoxikoak 
Antibiotiko zitotoxikoak farmako-multzo askotarikoak dira, eta hainbat ekintza-mekanismo dituzte. Adierazpen kimioterapikoan partekatzen duten elementu komuna zatiketa zelularra etetea da. Azpitalde garrantzitsuena antraziklinena eta bleomizinena da; beste adibide nabarmen batzuk C mitomizina eta aktinomizina dira.

Antraziklinen artean, doxorrubizina eta daunorrubizina izan ziren lehenak, eta *Streptomyces peucetius* bakteriotik lortu ziren. Konposatu horien deribatuen artean epirrubizina eta idarrubizina daude. Klinikoki erabiltzen diren antraziklinen taldeko beste farmako batzuk pirarrubizina, aklarrubizina eta mitoxantrona dira. Antraziklinen mekanismoen artean daude DNAren tartekatzea (molekulak DNAren bi kateen artean txertatzen dira), erradikal aske oso erreaktiboak sortzea, zelula arteko molekulak kaltetzen dituztenak, eta topoisomerasa inhibitzea.

Aktinomizina molekula konplexu bat da, DNA tartekatzen duena eta RNAren sintesia eragozten duena. Bleomizinak, *Streptomyces verticillus*etik isolatutako glukopeptido batek, DNA ere tartekatzen du, baina DNA kaltetzen duten erradikal askeak sortzen ditu. Bleomizina ioi metaliko bati lotu, kimikoki erreduzitu eta oxigenoarekin erreakzionatzen duenean gertatzen da hori. Mitomizina antibiotiko zitotoxiko bat da, DNA alkilatzeko gaitasuna duena.

### Administrazioa 
[thumb|Bi neska kimioterapia jasotzen, ospitale [pediatria|pediatriko batean. Ezkerreko neskak zuzenean du administrazio bidea lepoan sartuta, eta eskumakoak besoan du. Besoaren azpiko taulak laguntzen du mugimenduak txikiagotzen orratza sartzerakoan.]]
Kimioterapia gehiena zain barnetik ematen da, nahiz eta farmako batzuk ahotik har daitezkeen (adibidez, melfalan, busulfan, kapezitabina). 2016. urtean egindako berrikuspen sistematiko baten arabera, ahozko terapiek erronka gehigarriak dituzte pazienteentzat eta laguntza-taldeentzat, tratamendu-planekiko atxikimendua mantentzeko eta babesteko orduan.

Pertsonaren, minbiziaren, minbiziaren estadioaren, kimioterapia motaren eta dosiaren arabera, zain barneko kimioterapia ospitale-erregimenean edo erregimen anbulatorioan eman daiteke. Zain barneko kimioterapia jarraitua, ohikoa edo luzea emateko, hainbat sistema txerta daitezke kirurgikoki baskulaturan, sarbidea mantentzeko. Gehien erabiltzen diren sistemak Hickman bidea, Port-a-Cath eta PICC kateterra dira. Sistema horiek infekzio-arrisku txikiagoa dute, flebitiserako edo extrabasaziorako joera txikiagoa dute, eta kanula periferikoak behin eta berriz txertatu beharra ezabatzen dute.

## Erreferentziak 
## Kanpo estekak