Indometatsiin

**Indometatsiin** on mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA, inglise keeles *non-steroidal anti-inflammatory drug* ehk NSAID) hulka kuuluv raviaine, millel on valu-, palaviku- ja põletikuvastane toime. Indometatsiin toimib läbi prostaglandiinide, mis põhjustavadki nimetatud sümptomeid, sünteesi inhibeerimise.

Indometatsiini turustatakse rohkem kui 12 kaubandusliku nime all. 2015. aasta seisuga maksab tavapärane kuuajaline ravikuur Ameerika Ühendriikides vähem kui 25 USA dollarit.

## Kasutamine meditsiinis
Indometatsiini kliiniliste näidustuste hulka kuuluvad näiteks
* anküloseeriv spondüliit
* podagra
* Bartteri sündroom
* bursiit
* krüoglobulineemia
* düsmenorröa (menstruaalkrambid)
* palavik ja valu, mis on seotud pahaloomuliste haigustega (eriti kasvajaga seotud palavikuga)
* peavalu, mis on tingitud Valsalva manöövrist
* hüpniline peavalu
* juveniilne artriit
* migreen
* nefrogeenne magediabeet (prostaglandiin inhibeerib neerudes vasopressiini)
* osteoartriit
* Pageti tõbi
* perikardiit
* pingepeavalu
* reaktiivne artriit
* neerukoolikud (neerukividest tingitud valu)
* reumatoidartriit
* tendiniit
Indometatsiini on kliiniliselt kasutatud ka enneaegse sünnitegevuse edasilükkamiseks ning *[[ductus arteriosus]]*'e sulgemiseks.

Indometatsiin on tugevatoimeline ravim paljude tõsiste kõrvaltoimetega, mistõttu ei kasutata seda nõrgemate valude ega palaviku korral. Indometatsiini kasutatakse rohkem põletikuvastase ainena kui analgeetikumina. Indometatsiin võib mõjutada ka varfariini toimet ja tõsta INR taset.

## Vastunäidustused
* Peptilise haavandi olemasolu või anamneesis korduvalt esinenud peptiline haavand
* allergia indometatsiini, aspiriini või teiste MSPVA-de suhtes
* ninapolüüpide esinemine, mis on põhjustanud angioödeemi teiste MSPVA-de toimel
* alla kaheaastased lapsed
* raske neeru- ja maksakahjustus
* ettevaatusega: luuüdi kahjustus
* ettevaatusega: seletamatu etioloogiaga verejooksud (indometatsiin inhibeerib vereliistakute agregatsiooni)
* ettevaatusega: Parkinsoni tõbi, epilepsia, psühhootilised häired (indometatsiin võib seisundi halvemaks muuta) 
* samaaegne kaaliumi säästvate diureetikumide kasutamine
* raske hüpertensioon (kõrgvererõhktõbi)
* samaaegne liitiumisoolade (näiteks liitiumkarbonaat) tarvitamine

## Kõrvaltoimed
Kuna indometatsiin inhibeerib nii tsüklooksügenaas-1 (COX-1) kui ka tsüklooksügenaas-2 (COX-2) ensüümi, inhibeerib ta prostaglandiinide sünteesi ka maos ja soolestikus. Seega võib indometatsiin sarnaselt teiste mitteselektiivsete COX-inhibiitoritega põhjustada peptilisi haavandeid. Peptilised haavandid võivad põhjustada tõsist verejooksu ja/või perforatsiooni, mistõttu on vaja patsient hospitaliseerida.

Et vähendada peptiliste haavandite tekkimise riski, peaks indometatsiini kasutama madalaimas terapeutilises annuses, tavaliselt jääb annus vahemikku 50–200&nbsp;mg päevas. Indometatsiini peaks alati võtma koos toiduga. Peaaegu kõigi patsientide puhul aitab peptilise haavandi tekkimist vältida magu kaitsva ravimi (näiteks antatsiidid, ranitidiin, omeprasool) võtmine. Muud võimalikud gastrointestinaalsed kõrvaltoimed (düspepsia, kõrvetised ja kerge kõhulahtisus) on kergemad ja nende pärast ei ole enamasti vaja indometatsiini tarvitamist pooleli jätta.

Paljud MSPVA-d, eriti indometatsiiin, põhjustavad liitiumi retentsiooni, vähendades liitiumi eritumist neerude kaudu. Seetõttu on indometatsiini tarvitajatel suurem risk liitiumimürgistuse tekkeks. Liitiumi tarvitavatel patsientidel (näiteks nendel, kes kasutavad liitiumi bipolaarse häire ravis) on soovitatav kasutada vähem toksilisi MSPVA-sid, nagu sulindak või aspiriin.

Indometatsiin suurendab ka plasma reniini aktiivsust ja aldosterooni taset ning suurendab naatriumi ja kaaliumi retentsiooni. Samuti suurendab indometatsiin vasopressiini toimet. See kõik võib põhjustada
* ödeemi (vedelikupeetuse tõttu tekkinud turse);
* hüperkaleemiat (tavapärasest kõrgem kaaliumi tase veres);
* hüpernatreemiat (tavapärasest kõrgem naatriumi tase veres);
* hüpertensiooni.
Indometatsiin võib tõsta seerumi kreatiniini taset ja põhjustada raskeid neerukahjustusi, nagu akuutne neerupuudulikkus, krooniline nefriit ja nefrootiline sündroom. Need seisundid algavad sageli ödeemi ja hüperkaleemiaga.

Indometatsiin põhjustab sageli peavalu (vahel koos vertiigo ja peapööritusega), kuulmiskadu, tinnitust ja nägemise hägustumist. On täheldatud juhtumeid Parkinsoni tõve, epilepsia ja psühhiaatriliste haiguste ägenemisest, kuid see pole tõestatud. On täheldatud ka eluohtliku šoki (sealhulgas angioödeem, higistamine, äge hüpotensioon, tahhükardia ja akuutne bronhospasm), ägeda või letaalse hepatiidi ja raske luuüdi kahjustuse esinemist. Indometatsiini võimalike kõrvaltoimete hulka kuuluvad veel naha allergilised reaktsioonid ja fotosensitiivsus.

Indometatsiin võib oma tugeva antipüreetilise toime tõttu varjata raskete infektsioonide kulgemist.

Indometatsiini pikaaegsel kasutamisel on täheldatud kõrvaltoimena ka psühhoosi.

Tõsiste kõrvaltoimete esinemise, kõrvaltoimete esinemise sageduse ja ohutumate alternatiivide olemasolu tõttu ei ole indometatsiin tänapäeval esimese valiku preparaat. Indometatsiini kasutatakse sageli aga akuutse podagra hoogude ning düsmenorröa korral, kuna nendel näidustustel kestab ravi ainult kuni paar päeva ja seetõttu on tõsiste kõrvaltoimete ilmnemine vähetõenäoline.

Indometatsiini pikka aega tarvitavaid patsiente peaks regulaarselt jälgima, et märgata ödeemi või kesknärvisüsteemi kõrvaltoimete tekkimist. Vererõhu jälgimisega on võimalik märgata hüpertensiooni teket. Perioodiliselt tuleks jälgida elektrolüütide (naatrium, kaalium, kloriid), vererakkude, maksaensüümide ja kreatiniini taset. Viimaste jälgimine on eriti oluline, kui patsient võtab lisaks indometatsiinile AKE-inhibiitorit (angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitor) või kaaliumi säästvat diureetikumi, kuna need kombinatsioonid võivad põhjustada hüperkaleemiat ja/või rasket neerupuudulikkust. Ainult lokaalselt manustatavate indometatsiini preparaatide (sprei, geel) kasutamise korral ei ole jälgimine vajalik.

## Toksilisus
Indometatsiini akuutne toksilisus ilmneb rottidel annuses 12&nbsp;mg/kg. Täpne info inimeste kohta puudub, kuid on esinenud mõningaid surmajuhtumeid, eriti laste ja teismeliste seas.

Üldiselt põhjustab üleannustamine inimestel uimasust, peapööritust, tugevat peavalu, segasusseisundit, paresteesiat, jäsemete tuimust, iiveldust ja oksendamist. Võimalik on ka tõsine gastrointestinaaltrakti verejooks. Laste puhul on esinenud ka surmaga lõppenud peaaju ödeemi ning südame seiskumist.

Ravi on sümptomaatiline ja sarnaneb üldiselt diklofenakiga ravimisega. Suuremat tähelepanu vajab tõsiste gastrointestinaaltrakti tüsistuste tekkerisk.

Liigse lokaalse ravi puhul geeli või spreiga on üleannustamise oht väga väike.

## Toimemehhanism
Indometatsiin inhibeerib mitteselektiivselt ensüüme tsüklooksügenaas-1 (COX-1) ja tsüklooksügenaas-2 (COX-2), mis osalevad prostaglandiinide sünteesis arahhidoonhappest. Prostaglandiinid on kehale omased hormoonisarnased molekulid, millel on organismis palju toimeid, sealhulgas põhjustavad nad valu, palavikku ja põletikku.

Prostaglandiinid põhjustavad rasedatel emaka kontraktsioone. Indometatsiin on efektiivne aine enneaegse sünnituse edasilükkamiseks, lükates sünnitustegevust edasi tänu emaka kontraktsioonide vähendamisele läbi prostaglandiinide sünteesi inhibeerimise ning võimalik, et ka läbi kaltsiumikanali blokeerimise emakas.

Indometatsiinil on veel kaks kliiniliselt olulist toimemehhanismi:
* see vähendab polümorfonukleaarsete leukotsüütide liikuvust (sarnaselt kolhitsiiniga);
* see takistab kõhrede (ja maksa) mitokondrites oksüdatiivset fosforüülimist (nagu salitsülaadid).
Ka need lisatoimed vastutavad analgeetilise ja põletikuvastase toime eest.

Indometatsiin läbib kergesti platsentaarbarjääri ja võib vähendada uriini produktsiooni lootel, tänu millele on seda võimalik kasutada polühüdramnioni raviks. Indometatsiin vähendab lootel uriini produktsiooni seetõttu, et ta vähendab neerude verevarustust tõenäoliselt vasopressiini toime tugevdamise tõttu loote neerudes.

## Ajalugu
Indometatsiin avastati 1963. aastal ja lubati USA turule 1965. aastal Ameerika Ühendriikide toidu- ja ravimiameti (The United States Food and Drug Administration – FDA) poolt. Indometatsiini ja mõne muu mittesteroidse põletikuvastase ainete toimemehhanism avastati 1971. aastal.

## Vaata ka
* Mittsesteroidsed põletikuvastased ained
* diklofenak
* atseklofenak

## Viited