Inimese mikrobioomi kujunemine

**[[Inimese mikrobioom|Inimese mikrobioomi]] kujunemine** on inimese kehas elavate mikroorganismide koosluse väljakujunemine ja areng. See protsess algab eostumisest ning kuni teise eluaastani on mikrobioomi kujunemine olulise tähtsusega. 

Mikrobioomi arengul on pikaajaline mõju inimese tervisele. Sel perioodil toimub kiire metaboolsete, endokriinsete, närvi- ja immuunradade küpsemine, mis mõjutab ja toetab lapse kasvu ja arengut. Düsbiootiline mikrobioom võib sellel perioodil kahjustada kõiki kasvuga seotud teid. Lisaks arvatakse, et mikrobioomi mitmekesisust mõjutavad paljud tegurid: sünniviis, õdede-vendade olemasolu, raseduse kestus, sünnikaal, antibiootikumide kasutamine esimestel eluaastatel, karvaste lemmikloomade olemasolu leibkonnas ja toitumine.  

## Mikrobioomi areng
On teada, et inimese mikrobioomi koostis on igal indiviidil ainulaadne ning indiviididevahelised erinevused on suured võrreldes inimese tüüpiliste biokeemiliste erinevustega. Mikrobioom areneb kõige rohkem esimestel eluaastatel. Esimese eluaasta jooksul koloniseerib seedetrakti umbes 1013–1014 mikroobi/ml, mis koosneb 500–1000 liigist. Meie kehas on rohkem mikroobseid rakke kui inimese keha rakke ja inimeses leidub rohkem mikroobe kui inimese geene. Seetõttu on mikrobioomil tohutu potentsiaal mõjutada inimese füsioloogiat. 

Soolestiku mikroobide koloniseerimine algab sünnihetkel või isegi emakas ning ema vaginaalne-, soolestiku- ja naha mikrobioota moodustavad olulised bakterite inokulaadid. Soolestiku mikrobioota areneb enim varajases eas ning suuri muutusi soolestiku mikrobioota koostises on täheldatud kuni lapse 2–3-aastaseks saamiseni, kuid areng jätkub ka hilisemas eas.

### Mikrobioomi areng raseduse ajal
Raseduse ajal mõjutab loote kasvu emakasisene keskkond ja interaktsioonid loote ja ema vahel. Loote kasvupeetust emakas on seostatud platsenta põletikuga ning infektsiooniga, mis viitab mikroobide sünnieelsele rollile loote kasvus. Naise mikrobioom muutub kogu raseduse ajal ning usutakse, et sünnieelne mikrobioom võib mängida olulist rolli emakasiseses keskkonnas, mis mõjutab nii raseduse kestust kui ka loote arengut ja kasvu.

On teada, et ema vaginaalne mikrobioota mängib võtmerolli vastsündinu mikroobidega koloniseerimisel vaginaalse sünnituse ajal. Lisaks on leitud, et tupetrakti mikroobid võivad mõjutada loote kasvu. Vaginaalsed infektsioonid, millest kõige sagedasem on bakteriaalne vaginoos, kujutavad endast olulist edasikandumise teed, mille kaudu patogeenid tungivad emakasisesesse keskkonda ja stimuleerivad põletikku. Aeroobne vaginiit on tupepõletik, mille korral on tupes vähenenud laktobatsillide hulk ja suurenenud erinevate aeroobsete bakterite arv. See võib põhjustada raseduse ajal tõsiseid tüsistusi, sealhulgas enneaegset sünnitust. Lisaks patogeenidele on seostatud loote kasvuga ka üldist tupe mikrobiootat.

### Mikrobioomi areng imikueas
Imiku soolestiku mikrobioota esimesed kolonisaatorid on tavalised fakultatiivsed anaeroobid, millele järgneb obligatoorsete anaeroobide kuhjumine (*[[Bacteroidetes|Bacteroides]], [[Clostridium]], [[Bifidobacterium]]*) järgmise kuue kuu jooksul. Mikrobioota mitmekesisus on varases imikueas väike ja selles domineerivad liigid, mis on seotud rinnapiima oligosahhariidide metabolismiga rinnaga toidetavatel imikutel. Arvatakse, et 25–30% imiku bakteriaalsest mikrobiootast pärineb rinnapiimast. Rinnapiimas on mitmekesine mikrobioota, mis varieerub sõltuvalt ema kaalust ja sünnitusviisist ning populatsioonidest, kuid mida kõige sagedamini iseloomustavad proteobakterid (peamiselt *[[Pseudomonas spp|Pseudomonas]]*), *[[Staphylococcus]]* ja *[[Streptococcus]].*)

Inimese rinnapiim on imikutele ideaalne toitainete allikas, mis sisaldab väga erinevaid komponente. Võrreldes piimasegudega on rinnapiimal parem mõju sooletrakti barjääri tervislikkusele ja limaskestade kaitsevõimele. Paljudel juhtudel ei ole emadel võimalust või soovi lapsele rinnapiima anda. Kuigi kaubanduslike piimasegude koostis on üha lähedasem rinnapiima koostisele, on rinnaga toidetavate ja piimaseguga toidetavate imikute soolestiku mikrobioota erinev.

### Mikrobioomi areng väikelapseeas
Tahke toidu kasutuselevõtt käivitab imiku mikrobioota struktuurse ja funktsionaalse mitmekesisuse kiire suurenemise, luues küpse mikrobioomi. Küpses mikrobioomis domineerivad liigid on võimelised lagundama glükaane, mutsiini, liitsüsivesikuid ning tootma lühikese ahelaga rasvhappeid. Alates lisatoidu kasutuselevõtust kuni teise eluaastani on lapse kasvu jaoks oluline periood. Madala sissetulekuga piirkondades elavatel väikelastel põhjustavad toiduga kindlustamatus ning kokkupuude kehva vee-, kanalisatsiooni- ja hügieenitingimustega patogeenidega kokkupuutumise ja alatoitumise ohu. See võib häirida põimuvaid soolestiku mikroobe ja kasvuteid. 

Mikrobioota Z-skoorina tuntud indeks hindab soolestiku mikrobioota küpsemist esimesel kahel eluaastal alatoitluse kontekstis. Raske ägeda alatoitlusega lastel on vanuse mikrobioota Z-skoor oluliselt madalam, mis näitab mikrobioota ebaküpsust võrreldes tervete lastega. On leitud, et tervetel 6–24 kuu vanustel imikutel domineerivad soolestikus *[[Faecalibacterium prausnitzii]]*, *[[Ruminococcus]]* ja *[[Dorea]]* liigid *([[Dorea longicatna]]* ja *[[Dorea formicigenerans]]*). 

Lisaks on leitud, et alatoitumisega seotud tagajärjed püsivad põlvkondade kaupa. Suur osa sellest põlvkondadevahelisest kooslusest võib olla omistatud epigeneetiliste modifikatsioonide tõttu, mis pidurdavad järglaste kasvu. Düsbiootilise mikrobioota põlvkondadevahelist ülekandumist on peetud metaboolsete häirete, sealhulgas rasvumise ja enteropaatiliste seisundite, näiteks koliidi (soolepõletiku) soodustavaks teguriks. Lisaks on toitainete puudusel, täpsemalt kiudainete puudusel, kahjulikud mõjud soolestiku mikrobiootale. Alatoitumise korral võib tekkida dieedist põhjustatud mikroobide väljasuremine. 

## Mikrobioomi arengu peamised mõjutajad

### Sünniviis
Ema vaginaalne mikrobioota on oluline allikas laste mikrobioomi arengus. Lapse sünd keisrilõike teel on elupäästja teatud riskiga seotud olukordades nagu sünnituseelsed verejooksud, ebanormaalne loote asetus või lootehäired, kuid on leitud tõendeid, et sellel on ka miinuspool. Keisrilõikega sündinud lapsed ei puutu sünnituse ajal kokku ema vaginaalse mikrobiootaga ja see sünnimeetod võib häirida soolestiku mikrobioota varajast teket ja arengut. Keisrilõike teel sündinud imikute suurenenud haigestumus on tõenäoliselt tingitud osaliselt muutunud varajasest soolestiku kolonisatsioonist.

On tõestatud, et soolestiku mikrobioota teket mõjutavad mitmed tegurid raseduse, sünnituse ja vastsündinu perioodidel. Viimastel aastatel on leitud tõendeid, mis kirjeldavad keisrilõiget kui üht kõige häirivamat sündmust varajases eas ning väidetakse, et keisrilõige põhjustab suuri muutusi mikrobioomi kujunemisel. Mitmed autorid on täheldanud bakteritüvede ülekandumist emalt imikule ning see ülekanne on iga ema-lapse jaoks unikaalne. Keisrilõiget on kirjeldatud kui üht peamist häiret mikrobioomi koloniseerimisel. See mikrobioomi häire võib olla seotud muude terviseprobleemidega, mida on täheldatud inimese hilisemates eluetappides.

Uuringud on näidanud, et vaginaalselt sündinud imikute soolestiku mikrobioota sarnaneb nende emade vaginaalse mikrobiootaga, kus domineerivad *[[Laktobatsill|Lactobacillus]]*, *[[Prevotella]]* või *[[Sneathia spp]]*., samas kui keisrilõike teel sündinud imikute soolestiku mikrobioota koostis peegeldab nende emade naha mikrobiootat, kus leidub enim perekondi *[[Staphylococcus]]*, *[[Corynebacterium]]* ja *[[Propionibacterium spp]]*.

Lisaks on leitud, et keisrilõikega sündinud imikutel leidub *Bifidobacterium*'i ja *Bacteroides*'e liike vähem võrreldes vaginaalsel teel sündinud imikutega. On tuvastatud selged erinevused loomulikul teel sündinud ja keisrilõike abil sündinud laste mikrobioomis. Suurimad erinevused imikute soole mikrobiootas on nelja päeva vanuses, kuid vaginaalsel teel ja keisrilõike teel sündinute imikute soole mikrobioota ühtlustub aja jooksul ja erinevused muutuvad väiksemaks.  

Lisaks mikrobioomi erinevusele on keisrilõikega sündinud lastel lühiajaliselt suurem risk immuunsüsteemi muutustele, allergiatele, atoopiale ja astmale. Pikema perioodi ning nende muutuste püsimist on vähem uuritud, kuid üksikud artiklid on leidnud seoseid, et keisrilõike teel sünd võib suurendada rasvumise, vererõhu tõusu, I tüüpi diabeedi, astma, maksafunktsiooni muutuste, neuroloogiliste ja stressiga seotud probleemide ning autoimmuunsete seedetrakti haiguste teket hilisemas eas.

### Imikute toitumine
Pikka aega on peetud inimese rinnapiima steriilseks, kuid hiljem on leitud, et see on rikkalik mikroobide allikas, mis võib mõjutada lapse tervist. Hiljutised uuringud on näidanud, et inimese rinnapiima mikrobioota sisaldab lisaks bakteriaalsetele komponentidele ka viiruslikke-, seen- ja arhelisi komponente. Varasemad uuringud on kaardistanud peamised bakterid rinnapiimas, milleks on *[[Firmicutes]]* (st *[[Streptococcus]]*, *[[Staphylococcus]])*, proteobakterid (st *[[Serratia]], [[Pseudomonas]], [[Ralstonia]], [[Sphingomonas]], [[Bradyrhizobium]]*) ja *[[Actinobacterium]]* (st *[[Corpionibacterium]], [[Corpionebacterium]]*).

Rinnapiima koostist võivad mõjutada mitmed tegurid- ema kehamassiindeks, toitumine, antibiootikumide kasutamine, sünnituse aeg ja tüüp. Rinnapiima mikrobioota aitab oluliselt kaasa laste seedetrakti koloniseerimisele ja seetõttu on ülioluline vältida rinnapiima mikrobiootas mistahes häireid, mis võivad muuta mikroobide tasakaalu, eriti esimese 100 elupäeva jooksul. Mikroobne düsbioos võib olla vallandavaks teguriks nekrotiseeriva enterokoliidi (põletikuline soolehaigus) tekkeks, eriti enneaegsetel imikutel. Lisaks krooniliste haiguste nagu astma ja rasvumine tekkeks hilisemas eas. Rinnapiima mikrobioota vastutab laste soolestiku ja hingamisteede mikrobioota kujunemise eest.

Rinnaga toidetavatel imikutel on väiksem mikroobide mitmekesisus kui piimaseguga toidetavatel imikutel, kelle soolestiku mikrobioota on mitmekesisem ja sarnasem vanematele lastele. Bifidobakterite domineerimine rinnaga toitmise ajal põhjustab madalat bakterite mitmekesisust, kuid see on kasulik imikute tervisele. Bifidobakteritel on suur mõju immuunsüsteemi küpsemisele, mis võib aidata vähendada laste infektsioonide esinemissagedust. Siiski on mõningaid haigusi nagu ekseem ja astma seostatud mikroobide mitmekesisuse vähenemisega ühe nädala kuni nelja kuu vanuses. Ükski uuring ei ole näidanud rinnaga toitmise negatiivset mõju allergia või astma tekkele.

*Bacteroides* kuulub mitmete vastsündinule kasulike bakterite hulka ning nendel bakteritel on limaskesta immuunsüsteemi arengus olulised ja spetsiifilised funktsioonid. *Bacteroides* on seotud ka soolestiku suurenenud mitmekesisuse ja kiirema küpsemisega. *Bacteroidest* leidub rinnaga toidetavatel imikutel oluliselt rohkem kui piimasegu saavatel imikutel.

### Elukeskkond
Lapse elukeskkond eostumisest kuni 1000 päevani mõjutab suuresti lapse riski haigestuda kroonilistesse haigustesse. Seda seostatakse üha enam immuunvahendatud haiguste, sealhulgas astma ja allergiatega. Arvatakse, et ainuüksi geneetilised tegurid ei suuda seletada laste allergiate kiiret tõusu ning inimese soolestikus elavad mikroorganismid on võimelised mõjutama haigestumist immuunhaigustesse. Tänapäeval elab üle poole maailma elanikkonnast linnakeskkonnas ning linnastumine suureneb. Seetõttu on oluline mõista seost mikroobide ja meie keskkonna vahel.

On leitud, et tervete laste ja asmat/allergiaid põdevate laste mikrobioomis on erinevusi. Varajased tegurid, mis muudavad mikroobidega kokkupuudet, mõjutavad ka imiku riski haigestuda lapsepõlves atoopilistesse haigustesse. Allergilised haigused on rohkem levinud piirkondades, kus õhusaastatus on suurem. Arvatakse, et ainuüksi kokkupuude mitmekesise looduskeskkonnaga, sealhulgas õhuga, mida me hingame, võib suurendada immuuntaluvust ja kaitsta allergeenide tundlikkuse eest. Metsade ja põllumaade lähedal elamine, võrreldes tööstuspiirkondadega, pakub kaitset allergiate tekke eest. Kuid on rõhutatud, et siseruumides mikroobidega kokkupuude on inimese varajase soolestiku mikrobioomi mitmekesisuse suurendamisel suurem roll.

Arvatakse, et lemmikloomade puudumine kodus, kokkupuude antibiootikumidega, vähenenud ema ja imiku kokkupuude ning vähem õdesid-vendi suurendavad lapse riski haigestuda astmasse ja muudesse atoopilistesse haigustesse hilisemas elus.

Ühes uuringus uuriti elukeskkonna ja lapseea astma vahelist seost ning selles uuringus hinnati kodutolmu sisaldust. Mikroobide rikkus proovides oli pöördvõrdelises seoses atoopia riskiga. Need autorid näitasid, et suurem kokkupuude spetsiifiliste bakteritega *[[Firmicutes]]* ja *[[Bacteroidetes]]* ning kahjurite ja lemmikloomade allergeenide kõrge tase tagas kaitse allergiate tekke eest. Võib öelda, et mikroobirikka keskkonna ja kodutolmuga kokkupuude kaitseb allergiliste haiguste tekke eest.

Lisaks on leitud, et taludes ja metsade läheduses elamine pakub kaitset lapsepõlves tekkivate allergiahaiguste eest. Uuringutest tuli välja, et lapsed, kes elavad taludes puutuvad kokku suurema hulga mikroobidega ning see kokkupuude seletab pöördvõrdelist seost astma ja heinapalaviku ning farmis kasvamise vahel. „Põllumajanduskeskkonna” bioloogiline mitmekesisus pakub tõenäoliselt kaitset. Seda demonstreeriti allergiliste hingamisteede haiguste hiiremudelite eksperimentaalsetes uuringutes, kus mõned lehmalautades leitud organismid näitavad paljulubavust atoopiliste haiguste ennetamiseks, sealhulgas *[[Acinetobacter lwoffii]]*, *[[Lactococcus lactis]]* ja *[[Staphylococcus sciuri]]*. Siiski on teada, et mitte kõik põllumajanduskeskkonnad ei ole kaitsvad.

On leitud, et kokkupuude lemmikloomadega võib vähendada lastel ülekaalulisuse ja allergiliste haiguste riski, eriti pärast ema keisrilõiget. Kuna on tõendeid selle kohta, et lemmikloomad muudavad ka imikute soolestiku mikroobide koostist, on soolestiku mikrobioomi muutused oletatavad viisid, mille kaudu lemmikloomade kokkupuude võib neid terviseriske vähendada. Kokkupuude lemmikloomadega suurendab kahe bakteri, *[[Ruminococcus]]* ja *[[Oscillospira]]*, arvukust, mida on negatiivselt seostatud lapsepõlve atoopia ja rasvumisega. Ainuüksi lemmikloomaga sünnieelselt kokkupuutumine on piisav, et tekitada seoseid *Ruminococcus*'e või *Oscillospiraga*. 

## Viited