Implanteerumine

**Implanteerumine** ehk **pesastumine** ehk **implantatsioon** ehk **nidatsioon** on protsess, mille käigus blastotsüst kinnitub emaka limaskestale – toimub 5–6 päeva pärast viljastumist. Implanteerumine on tarvilik, et viljastatud munarakk saaks siseneda emaka limaskesta ja jõuda ema vereringeni. See teeb võimalikuks platsenta moodustumise, mille kaudu saab loode ema vereringest arenguks vajaminevad toitained. Edukaks implanteerumiseks on vaja nii blastotsüsti kui ka emaka valmidust. See on hoolikalt ajastatud ning kontrollitud läbi molekulaarsete mehhanismide.

## Blastotsüst

Blastotsüst on viljastatud munaraku arengustaadium, mis järgneb moorula staadiumile. Moorula välimised rakud liiguvad tihedamalt kokku aukliiduste ja desmosoomide vahendusel ning nende rakkude ja sisemiste blastomeeride vahele koguneb vedelik, seega moodustub blastotsüst. 
Blastotsüst koosneb vedelikuga täidetud õõnsusest, sisemisest rakumassist, millest hiljem areneb loode, välisest trofoektodermist ning on ümbritsetud kaitsva rebukestaga (*zona pellucida*). 
Trofoektoderm koosneb trofoblasti rakkudest ehk trofoblastidest, mis tungivad emaka limaskesta. Trofoblastid on vajalikud blastotsüsti kinnitumiseks limaskestale ning hiljem areneb nendest lootepoolne osa platsentast.

Ema organismi immuunsüsteemi tõrjumise vältimiseks eritab blastotsüst immunosupressoreid: trombotsüüte aktiveeriv faktor, prostaglandiin E2, interleukiinid 1α, 6, ja 8, interferoon α, leukeemiat inhibeeriv faktor, kolooniat stimuleeriv faktor, HLA, Fas-ligand. Kinnitumise edendamiseks eritab blastotsüst erinevaid makromolekule. Lisaks eritab blastotsüst koorioni gonadotropiini (hCG), mis on autokriinne kasvuhormoon ja mis edendab trofoblastide kasvu ning võib omada rolli trofoblastide kinnitumisel emaka limaskestale.

## Endomeetrium

Emakas koosneb perimeetriumist (kõhukelme), müomeetriumist (lihaskest), endomeetriumist (emaka limaskest) ja luumenist. Endomeetrium vooderdab emaka luumenit. Endomeetriumil eristatakse luumenipoolset funktsionaalkihti ja müomeetriumipoolset basaalkihti. Funktsionaalkiht areneb menstruaaltsükli jooksul ning irdub selle lõppedes. 
Menstruaaltsükli faasideks loetakse menstruaalfaasi, proliferatiivset faasi ja sekretoorset faasi.

Endomeetrium koosneb luminaalsetest epiteelrakkudest, stroomarakkudest ning veresoontest ja näärmetest. Peamised limaskesta arengut mõjutavad hormoonid on progesteroon ja östrogeen.

Endomeetriumi sekretoorses faasis limaskest tiheneb ning suureneb verevarustus. Neid muutusi kontrollib progesteroon, mida eritab ''corpus luteum'' ehk kollakeha pärast ovulatsiooni. Kui viljastumist ei toimu, langeb nii östrogeeni kui ka progesterooni tase, mille tõttu endomeetriumi funktsionaalkiht irdub.
Kui aga toimub viljastumine, siis jätkub progesterooni eritus, mis säilitab endomeetriumi ja valmistab seda ette blastotsüsti vastuvõtmiseks.

### Predetsidualisatsioon

Predetsidualisatsioon algab 9–10 päeva pärast ovulatsiooni. Selle käigus hakkavad progesterooni toimel osa strooma rakkudest muutuma ümmargusteks detsiiduarakkudeks, et moodustada detsiidua, mis on rasedusspetsiifiline endomeetrium. 
See predetsidualisatsiooni järgu detsiduaalrakkudest koosnev kiht jaguneb *zona compacta*’ks ja *zona spongiosa*’ks. 
*Zona compacta* ehk kompaktne väliskiht, mis koosneb luminaalsetest rakkudest, eraldab endomeetriumi pindmise kihi alumisest *zona spongiosa*’st, mis koosneb stroomarakkudest. Limaskesta näärmed eritavad sekreeti, mis toetab blastotsüsti arengut ning teeb võimalikuks blastotsüsti vastuvõtmise.

Viljastumise puudumisel endomeetriumi sekretoorne aktiivsus kahaneb, näärmed taanduvad ning järgneb endomeetriumi irdumine menstruatsiooni käigus.

### Detsidualisatsioon

Viljastumise korral jätkub detsiidua teke. Detsiidua on rasedusspetsiifiline endomeetrium, millest tekib emapoolne osa platsentast. Eristatakse kolme detsiidua osa:
# ***Decidua basalis***, mis asub implanteeruva embrüo all.
# ***Decidua capsularis***, mis kattub üle embrüo.
# ***Decidua parietalis***, mis katab järelejäänud osa emakasisesest pinnast.
### Pinopoodid

Pinopoodid on väikesed limaskesta rakkudest moodustunud väljasopistised, mis ilmuvad embrüo kinnitumise ajaks. Nende teke sõltub progesteroonist ning seda pärsib östrogeen. Pinopoodid eemaldavad emaka luumenist vedelikku ja sellest tingituna vähendavad luumeni mahtu. Mahu vähenemisel liiguvad need blastotsüstile lähemale ja soodustavad pesastumist. Oma väljasopistumise tõttu võib olla ka võimalus, et nad vahendavad esmast kontakti blastotsüstiga, kuid pole täpselt teada, milliseid molekulaarseid struktuure nad oma pinnal kannavad.

## Blastotsüsti implanteerumine
### Implantatsiooniaken

Edukaks implanteerumiseks ehk limaskestale kinnitumiseks on vaja endomeetriumi retseptiivsust ning funktsionaalset blastotsüsti. Implanteerumine on võimalik vaid ajavahemikus, mida nimetatakse implantatsiooniaknaks. Tavaliselt jääb see menstruaaltsükli 20.–24. päeva vahemikku (seega kestab 4 päeva) ehk 7–10 päeva hetkest, mil luteiniseeriv hormoon saavutas sekretsiooni maksimumi, mis kutsus esile ovulatsiooni. Nii endomeetrium kui ka blastotsüst pole enne kinnitumisaega omavahel seostumisvõimelised.

Implantatsioonil eristatakse kolme faasi: apositsioon, adhesioon ja invasioon.

### Apositsioon
*Zona pellucida* eemaldub tõenäoliselt luumenisse eritatud lüütiliste faktorite ja blastotsüsti koosmõju tõttu. Arvatakse, et blastotsüsti eritatav faktor võib aktiveerida muidu inaktiivse lüütilise ensüümi prekursori, moodustades aktiivse ensüümi – plasmiin, mille prekursoriks või eelkäijaks on plasminogeen. Eemaldumine on vajalik, et trofoblasti rakud saaksid endomeetriumiga seostuda ning alustada invasiooni ehk sissetungimist läbi epiteelrakkude stroomasse. Apositsioon on esmane kontakt blastotsüsti trofoektodermi ja endomeetriumi epiteelrakkude vahel.

### Adhesioon

Trofoblastid seostuvad endomeetriumi epiteelrakkudega mikrovillide kaudu ligand-retseptor ühenduste vahendusel. Trofoblastid eritavad hormoone ja tsütokiine ning ekspresseerivad mitmeid ekstratsellulaarse maatriksi retseptoreid, lisaks sellele on trofoblastid võimelised maatriksit degradeerima ehk lagundama. Retseptorid kuuluvad suures osas integriinide hulka ja neid esineb nii blastotsüstil kui ka endomeetriumi pinnal. Integriinid on transmembraansed valgumolekulid, mis rakusiseselt interakteeruvad tsütoskeletiga ning rakuväliselt kannavad membraani pinnal retseptoreid erinevatele maatriksi valkudele: laminiin, fibronektiin, kollageen ja vitronektiin. Trofoblasti integriinid seostuvad stroomarakkude ümber ekspresseeritud laminiiniga. Protsessi suunajaks on tõenäoliselt fibronektiin, mis ise seejuures lagundatakse. 
Lisaks eelnevale on ligand-retseptoriteks ka heparaansulfaat proteglükaanid ja hepariin.

### Invasioon

Kui blastotsüst on kinnitunud, algab invasioon ehk sissetungimine. Trofoblasti rakud prolifereeruvad, mille käigus eristuvad rakud kaheks kihiks. Sisemist kihti kutsutakse tsütotrofoblastikihiks ning välimist kihti kutsutakse süntsüütsiotrofoblastikihiks. 
Süntsüütsiotrofoblastid moodustavad mitmetuumalise massi ehk süntsüütsiumi, millel puudub kindel piir ning mille sopistised ulatuvad sügavale endomeetriumisse. Endomeetriumi sisemusse tungimine toimub läbi TNF-α ehk tuumori nekroosi faktor α ja proteaaside eritamise kaudu. TNF-α takistab limaskesta epiteelrakkude adhesioonimolekulide (β-kateniin ja kadheriinid) ekspresseerimist ning metalloproteaasid lagundavad ekstratsellulaarset maatriksit ehk rakuvaheainet. See võimaldab süntsüütsiotrofoblasti kihil endomeetriumi epiteelrakkudest läbi tungida ja stroomasse ulatuda, kuni nad jõuavad ema vereringeni, mille kaudu saab arenev loode kasvuks vajalikke toitained.

## Molekulaarsed markerid

### Mutsiinid

Emaka limanäärmed eritavad lima, mis pakub kaitset mikroobsete infektsioonide vastu. Limas leidub palju glükoproteiine – mutsiine. MUC1 on glükoproteiin, mida leidub emaka epiteelkoes. On näidatud, et MUC1 takistab rakkude omavahelist ning raku ja rakuvaheaine vahelist seostumist. Hiirtel edendab Muc-1 (hiire nomenklatuuri MUC1) kadu emaka vastuvõtlikkust retseptiivses faasis. Inimestel ja küülikutel on täheldatud, et MUC1 ekspressioon on suurenenud retseptiivses faasis ning võib hoopis parandada blastotsüsti kinnitumist. Inimeste puhul pole eetilistel põhjustel olnud võimalik protsessi lähemalt uurida, kuid küülikutes on leitud, et kuigi MUC1 üldine tase tõuseb, on see vähenenud blastotsüsti kinnitumiskohas. On pakutud, et inimeste emakas esinev MUC1 takistab blastotsüsti kinnitumist, kuni on saavutatud kinnitumiseks sobiv aeg ning koht.

### Heparaansulfaat (HS) proteoglükaanid ja HS-siduvad valgud

Heparaansulfaat proteoglükaanid on valgud, mis vahendavad seostumist rakuvaheaine valkudega ning tsütokiinidega.

### Integriinid

Integriinid on glükoproteiinidest transmembraansed valgumolekulid, mis rakusiseselt interakteeruvad tsütoskeletiga ning rakuväliselt omavad retseptoreid erinevatele maatriksi valkudele: laminiin, fibronektiin, kollageen ja vitronektiin. Trofoblasti integriinid seostuvad stroomarakkude ümber ekspresseeritud laminiiniga, suunajaks on tõenäoliselt fibronektiin, mis seejuures ka lagundatakse.

### Trofiniin, tastiin ja büstiin

Trofiniin, tastiin ja büstiin on adhesiooni ehk liitumust edendavad valgud, mida on leitud trofoblastidest ning emaka epiteelkoest.

### Metalloproteaasid

Trofoblastide sekreteeritud invasiooniks vajalikud metalloproteaasid lagundavad järgmisi rakuvaheaineid: 
*kollagenaasid tüüp I, II, III, VII ja X;
*želatinaasid (kaks vormi, mis lagundavad kollageeni tüüp IV ja želatiini);
*stromelüsiinid, mis lagundavad fibronektiini, laminiini ja kollageeni tüüp IV, V ja VII.

## Viited