Metaanalüüs

**Metaanalüüs** on uuringu liik, mille materjalidena kasutatakse paljude uurimistööde tulemuste sünteesi ja tõlgendamist ning nende põhjal üldistuste tegemist.

Metaanalüüsi kasutatakse paljudes teadusharudes. Meditsiinis ja rahvatervises on see tavaliselt osa süstemaatilisest ülevaatest ning keskne tööriist tõenduspõhises meditsiinis.

## Meditsiinis
Tõenduspõhises meditsiinis kasutatakse metaanalüüsi tegemiseks mitmete teadusuuringute ühendamist, mis käsitlevad sama ainestikku ja mis on läbi viidud ühtlustatud meetodeid kasutades.
Kaasaegne raporteerimine järgib PRISMA 2020 juhist (sh abstrakti kontroll-loend ja vooskeemid), otsingu raporteerimist täpsustab PRISMA-S. Soovitatav on ülevaate ja metaanalüüsi eelregistreerimine (nt PROSPERO) ning vajaduse korral “elava” (*living*) ülevaate vorm.

Metaanalüüsi ülesande püstitused võivad olenevalt uuringutest varieeruda. Enamkasutatavad efektmõõdud on suhteline risk (RR), *odds ratio* (OR), keskmiste vahe (MD) ja standardiseeritud keskmise vahe (SMD). Uuringud koondatakse kas ühise (fikseeritud) efekti mudeliga või juhuslike efektide mudeliga. Viimase puhul on klassikalise DerSimonian–Lairdi kõrval väikeste valimite ja heterogeensuse korral soovitatav Hartung–Knapp–Sidik–Jonkmani (HKSJ) lähenemine. Heterogeensust kvantifitseeritakse I² ja τ² abil ning tulemuste kliinilise tõlgenduse hõlbustamiseks on kasulik esitada ka ennustav intervall (*prediction interval*).

### Kvaliteedi ja kallutatuse hindamine
Randomiseeritud uuringute kallutatust hinnatakse tööriistaga RoB 2 (*Risk of Bias 2*). Mitte-randomiseeritud sekkumisuuringute puhul ROBINS-I (*Risk Of Bias In Non-randomized Studies – of Interventions*). Sünteesitasandi kallutatust „puuduva tõendi” tõttu (nt avaldamis- ja valikuline raporteerimine) käsitleb Cochrane’i käsiraamatu ptk 13 ja tööriist ROB-ME (*Risk Of Bias due to Missing Evidence*). Võrgustikmetaanalüüsides kasutatakse vastavat laiendust ROB-MEN (*Risk Of Bias due to Missing Evidence in Network meta-analysis*). Tõendi kindlust ja soovituste tugevust kirjeldatakse GRADE-raamistikus (kasutusel ka Eesti ravijuhendites).

### Avaldamiskallutatus ja "väikeste uuringute efekt"
Avaldamiskallutatust hinnatakse lehtriploti ja regressioonitestidega (Eggeri test; binaarsetel tulemitel ka Harbordi test). Viimase korrigeerimiseks on pakutud *trim-and-fill* ja valikmudeleid (nt Copas), samuti p-põhiseid lähenemisi (*p-curve*, *p-uniform*); kõigil neil on omad eeldused ja piirangud, mistõttu on olulised eelregistreerimine, täielik otsingu(te) raporteerimine ja tundlikkusanalüüsid.

### Diagnostiliste testide metaanalüüs
Sensitiivsuse ja spetsiifilisuse paarilisi andmeid sünteesitakse kahemõõtmeliste hierarhiliste mudelitega: bivariaatne juhuslike efektide mudel (Reitsma jt) ja HSROC-mudel (*hierarchical summary ROC*; Rutter & Gatsonis). Need arvestavad läveefekti ja sensitiivsuse–spetsiifilisuse korrelatsiooni ning on valdkonna standard.

### Võrgustikmetaanalüüs
Mitme ravi samaaegseks võrdlemiseks ühendatakse otsene ja kaudne tõend võrgustikmetaanalüüsis (NMA). Raporteerimine järgib PRISMA-NMA laiendust. Puuduva tõendi kallutatust hinnatakse tööriistaga ROB-MEN.

### Individuaalandmete metaanalüüs
Individuaalandmete (*individual participant data*; IPD) metaanalüüs koondab osaleja tasandil andmed, võimaldades ühtlustada tulemeid, käsitleda puuduvat infot, uurida koostoimeid ja teha toimumisaja-sündmuse analüüse. See on tunduvalt ressursimahukam, kuid metoodiliselt sageli eelistatud (vt Cochrane Handbook).

### Bayesiaanne metaanalüüs
Bayesiaansed mudelid väljendavad ebakindlust jaotuste abil ning on kasutusel nii paaris- kui ka võrgustikmetaanalüüsis. Vajadusel saab kaasata varasema tõendi (*meta-analytic predictive priors*).

### Tarkvara
Levinud tööriistad on RevMan Web (Cochrane) ning R-i paketid metafor ja meta (sh HKSJ, ennustav intervall, meta-regressioon, võrgustikmoodulid). Graafilise kokkuvõttena kasutatakse sageli forest-plot’i.

### Eestis
Eestis kasutatakse metaanalüüsi järeldusi kliiniliste ravijuhendite koostamisel. Soovituste sõnastamisel tuginetakse GRADE-raamistikule. Metoodikat ja visuaale (nt forest-plot) käsitleb *Ravijuhendite koostamise käsiraamat* (TAI).

## Näiteid moonutatud metaanalüüsidest ning nende mõjust
Mitmel puhul on metaanalüüside (või nende aluseks oleva tõendibaasi) kvaliteeti moonutanud puudulik andmejuurdepääs, valikuline avaldamine või koguni võltsitud uuringud, mis on omakorda mõjutanud kliinilist praktikat.

### Oseltamiviir (Tamiflu)
Aastatepikkune vaidlus toorandmete kättesaadavuse üle näitas, et varasemad kokkuvõtted tuginesid ebatäielikule tõendile. Cochrane’i ajakohastatud ülevaade järeldas, et kasu on tagasihoidlik ning varasemad väited tüsistuste ennetamisest polnud piisavalt tõendatud. Vaidlustel oli märgatav poliitiline ja majanduslik mõju (riikide ravimivarud).

### Antidepressantide näide: valikuline avaldamine
FDA-le esitatud andmetel põhinev analüüs näitas, et positiivseid kliinilisi uuringuid avaldati ebaproportsionaalselt rohkem ning negatiivseid või ebasoodsaid tulemusi sageli ei avaldatud või esitleti nõnda, et need näitasid tegelikkusest soodsamaid tulemusi. See ülepaisutas metaanalüütilist hinnangut nende efektiivsusele ja moonutas arusaamu nö risk–kasu suhtest.

### Ivermektiin ja COVID-19
2021.–2022. aastal ilmnes, et mitmed ülevaadetesse kaasatud RCT-d olid kõrge kallutatuse riskiga või tagantjärele tagasi tõmmatud, sh üks suurem mõju-uuring (Elgazzar), mis muutis varasemate metaanalüüside tulemused eksitavalt soodsaks. Pärast kahtlaste tööde väljajätmist ja tõendibaasi ajakohastamist ei leitud usaldusväärset kasu COVID-19 ravis ega profülaktikas. Antud juhtum tõi esile, kui haavatavad on metaanalüüsid võltsitud või halva kvaliteediga andmete suhtes ning kuidas see võib mõjutada kliinilisi soovitusi ja avalikku diskursust.

### "Paberivabrikud" ja süsteemsed ülevaated.
Viimastel aastatel on kirjeldatud, kuidas paberivabrikute (*paper mills*) toodang satub süstemaatilistesse ülevaadetesse ja metaanalüüsidesse, tekitades nn tsitaadireostust ning ohustades järelduste usaldusväärsust. Probleem on valdkonnaülene (ei piirdu ainult meditsiiniga).

Need näited rõhutavad, et metaanalüüsi kvaliteet sõltub totaalsest ja kontrollitavast andmejuurdepääsust, eelregistreerimisest, rangest kvaliteedihinnangust (RoB 2/ROBINS-I; ROB-ME/ROB-MEN) ning läbipaistvast raporteerimisest (PRISMA/PRISMA-S). Ilma nendeta võivad metaanalüüsid kinnistada süsteemseid vigu, suunata ravipoliitikat vales suunas ja kahjustada avalikkuse usaldust teaduse vastu.

## Viited

## Vaata ka
* Ravijuhend
* GRADE

## Välislingid
* Bernd Röhrig, Jean-Baptist du Prel, Daniel Wachtlin ja Maria Blettner, [of Study in Medical Research''](http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2689572/
''Types), *Dtsch Arztebl Int.* 2009;106(15):262–268. doi:10.3238/arztebl.2009.0262 (*inglise keeles*)
* PRISMA 2020 – ametlik leht: [https://www.prisma-statement.org/prisma-2020-statement
* Cochrane Handbook (veebiversioon): [https://www.cochrane.org/authors/handbooks-and-manuals/handbook