B12-vitamiin

**B<sub>12</sub>-vitamiin** ehk **[[kobalamiinid]]** on mittesüstemaatiline (tavatermin) üldnimetus vesilahustuvate **antianeemiliste** bioaktiivsete, valdavalt orgaaniliste molekulide ja nende ühendite rühma kohta.

B12-vitamiinid on suurimad ja kompleksseimad vitamiinimolekulid, mis lisaks orgaanilistele ainetele sisaldavad ka anorgaanilist ainest.

## B<sub>12</sub>-vitamiinide esialgne klassifikatsioon
Ettepaneku nimetada "antipernitsioosse aneeemia faktor" B12-vitamiinideks tegid Rickes, Brink, Koniuszy, Wood ja Folkers 1948. aastal.
 
 
*B12a-vitamiin – *aquacobalamin*
*B12b-vitamiin – hüdroksükobalamiin 
*B12c-vitamiin – *nitritocobalamin*

*B12d-vitamiin leiti hiljem olevat sama, mis on B12b-vitamiin hüdroksükobalamiin.

Kobalamiinid sisaldavad koriintuuma ja koobaltiga seotud rühma järgi on need näiteks:
*tsüanokobalamiin (R = –CN)
*hüdroksükobalamiin (R = –OH)
*metüülkobalamiin (R = –CH3)
*desoksüadenosüülkobalamiin
*kloorkobalamiin jt

Vereseerumis domineerib hüdroksükobalamiin (HO-B12), rakkudes metüülkobalamiin (CH3-B12) ja tsütoplasmas desoksüanedosüülkobalamiin (dA-B12).

Vitamiinipreparaadina kasutatakse tavaliselt hüdroksükobalamiini. Koensüümsed vormid on metüülkobalamiin ja desoksüadenosüülkobalamiin.

## Biogenees
B12-vitamiini leidub looduslikult muldades, vetes ja mõnda liiki taimede juurtes. B12-vitamiini loomad ja taimed ei sünteesi, või ei sünteesi piisavas koguses. Üksnes mikroorganismidel ja osal vetikatel on komplekssed ensüümisüsteemid, mis on võimelised täielikult katalüüsima reaktsioone, muundamaks B12-vitamiini bioloogiliselt aktiivseks.

## Saamine ja omandamine
Inimene saab B12-vitamiini näiteks loomset päritolu toidust: söödavate loomade maksas ja neerudes on B12-vitamiini sisaldus 0–5 ppm-i. Liha, munakollane, juust jt sarnased toiduained sisaldavad B12-vitamiini paar ppm-i saja miljoni kohta.

Lihatööstuse jaoks kasvatatavatele loomadele antakse B12-vitamiini toidulisandina, kuna neil ei ole seda tänapäeval võimalik saada.

Vähesel määral sünteesib seda ka soole mikrofloora, kuid selle imendumine on tühine. Loomsetes produktides on B12-vitamiin valk seotult CH3-B12, dA-B12 ja HO-B12 vormis. Maos vabaneb vitamiin valgust soolhappelise hüdrolüüsi ja pepsiini koostöös. Vabanenud B12-vitamiin seostub maos valguliste sidujatega (*R binders*) ja liigub peensoolde. Pankrease ensüümid lõhustavad valgulised sidujad ja B12 seostub spetsiifilise glükoproteiinse faktoriga (*insintric factor*, **IF**). Seda toodavad mao parietaalrakud toidu, histamiini, gastriini jt mõjurite toimel.

Järgnevalt seostub B12-IF kaltsiumi osalusel niudesoole epiteelirakkude retseptoritega ja imendub retseptor-vahendatud endotsütoosina. Imendunud B12-vitamiin seostub globuliinse transkobalamiin II-ga (TC II), liikudes kapillaaride kaudu värativeeni. TC II on B12-vitamiini põhiline kudedesse transportija. Kudedes viiakse B12 koensüümsesse vormi (CH3-B12 ja dA-B12).

B12-vitamiini on inimkehas varuks 1–8&nbsp;mg (peamiselt maksas, aga ka luuüdis, neerudes, pankreases, südames, ajus).

B12-vitamiini imendumine IF abil on küllastav protsess, mis tähendab et IF abil imenduv vajalik kogus on 1–3 μg vitamiini toidukorra kohta ja protsess võib kesta kuni 3 tundi (muudel B-rühma vitamiinidel vaid sekundeid ja minuteid). Toitumisjärgseks IF-i koguse taastamiseks kulub mitu tundi. B12-vitamiini või IF-i lisamanustamine ei anna märkimisväärset imendumisefekti (suukaudselt manustatud B12-vitamiinipreparaat imendub mittespetsiifiliselt vaid 0,1–1%).

B12-vitamiini imendumist häirivad liigne alkohol, kohv, suitsetamine, suukaudsed rasestumisvastased preparaadid, mao alahappesus, pankrease talitlushäired, autoimmuunsest häirest tingitud IF alaproduktsioon, kaltsiumi ja raua oluline puudus toidus või lahtistite kasutamine.

Vanuritel B12 imendumine väheneb.

**Allikad**: maks, liha, piimatooted, kala, munad, verivorst, vetikad, pärm.

## Biofunktsioonid
B12-vitamiin on vajalik foolhappe metabolismiks, aminohappe metioniini taastamiseks, nukleiinhapete, koliini ja müeliini sünteesiks, pantoteenhappe ja C-vitamiini talitluseks, erütrotsüütide ja naha normaalseks arenguks.

B12 roll realiseerub läbi tema koensüümsete vormide. See tähendab, et verest rakku võetud hüdroksü-B12 viiakse tsütoplasmas metüül-vormi (CH3-B12) ja mitokondrites desoksüadenosüül-vormi (dA-B12).

**CH<sub>3</sub>-B<sub>12</sub>** vajab RNA metüülimine, THF (tetrahüdrofolaatne koensüüm, vt ka foolhape) taastamine metüül-THF-st (seega ka nukleotiidide süntees), homotsüsteiini remetüleerimine metioniiniks (metioniini taastamine).

**dA-B<sub>12</sub>** vajab metüülmalonüül-CoA muundumine suktsinüül-CoA-ks, st seda koensüümi vajavad nii hargnenud ahelaga aminohapete (Ile,Leu, Val) kui ka paaritut arvu süsiniku aatomeid sisaldavate rasvhapete katabolism.

Mõlemad koensüümid on väga olulised. Nimelt väldib metioniini taastootmine homotsüsteiinist asendamatu aminohappe metioniini akuutse defitsiiti, st metioniini kulutamisel tekkiv homotsüsteiin püütakse maksimaalselt metioniiniks tagasi konverteerida. Nii välditakse homotsüsteiini (ateroskleroosi üks riskiteguritest) kuhjumist. Metüülmalonüül-CoA kuhjumise väljendiks on pernitsioosne aneemia.

## Defitsiit
Normaalse füsioloogiaga organismidel normaalse toitumise ja tervislike eluviiside korral B12 vaegust ei esine. Defitsiidi tekkeks kulub kaua aega, sest tema varud organismis on pikaajalised.

Erinevalt enamikust teistest B-rühma vitamiinidest talub B12-vitamiin mõningat kuumutamist, kuid inaktiveerub, kui toitaineid valmistada mikrolaineahjus.

B12-vitamiini defitsiit on enamasti tingitud malabsorbtsioonist (sh ka pankrease talitlushäiretest põhjustatud) ja üliharva tema puudusest toidus. Defitsiit tekib enamasti alkoholismi, peensoole eemaldamise, paelussi, täieliku gastrektoomia (maoeemaldus), ka maovähendusoperatsiooni, mao alahappesuse, autoimmuunsest häirest tingitud IF-i alaproduktsiooni korral.

B12-vitamiini vaeguse suurenenud risk võib kaasneda mitmete haiguslike seisunditega ja nende raviks tarbitavate medikamentide pikemaajalise manustamisega ja/või nn ravimikuuri järel:

*antibiootikumid (osad) 
*astma (allergiline) 
*B9-vitamiini ehk foolhappe suurte koguste manustamine
*Crohni tõbi ka regionaalne enteriit
*C-vitamiini liigsuured kogused 
*pikemaajaline ''Helicobacter pylori'' infektsioon 
* HI-viiruse kandjad ja ravi
* hüpotüroidism
* vere madal kaltsiumi ja/või B6-vitamiini tase
* pankrease haiguslikud seisundid (ensüümipuudulikkus, krooniline pankreatiit jpt)
* pektiini sisaldavate toitainete rohke tarbimine
* rauapuudusaneemia
* vanemaealisus 
* sapipõiega seotud haiguslikud seisundid
* söömishäired
* südamepuudulikkus jpt

B12-vitamiini vaeguse suurenenud risk võib kaasneda järgmiste ravimite pikemaajalise manustamisega:
* prootonpumba inhibiitorite ehk PPI kasutamisel (nt omeprasool, lansoprasool);
* histamiin 2 retseptorite blokaatorite kasutamine (tsimetidiin, ranitidiin, famotidiin, roksatidiin, nisatidiin);
* kaltsiumikanalite blokaatorid ehk kaltsiumiantagonistid – nifedipiin, verapamiil;
* kolesteroolialandajad (osad);
*metformiini, kolhitsiini, tsüklosporiini, daunorubitsiini jpt.
 
Defitsiidi esmatunnused:
* neuriit
* ärritatavus
* mälulüngad
* menstruaaltsükli häired
* halb kehalõhn
* üldine nõrkus

Sügava defitsiidi tunnused:
* megaloblastaneemia
* pernitsioosne aneemia
* valulised ja pragunenud huuled
* kuiv keel
* neuropaatia
* skisofreenia tunnustega sarnased tunnused
* subakuutne seljaaju kombineeritud degeneratsioon

**[[Megaloblastaneemia]]** ehk tuumamoodustumise häiretest tingitud aneemia tuleneb sellest, et B12 ja foolhapet on korraga vaja erütrotsüütide arenguks. Nende samaaegne defitsiit tingib megaloblastide rohkuse luuüdis ning makrofaagide ja erütrotsüütide noorvormide esinemise veres.

**[[Pernitsioosne aneemia]]** ehk pahaloomuline kehvveresus ei ole tingitud B12-vitamiini puudusest toidus ja/või imendumishäiretest organismis, vaid on tingitud peamiselt spetsiifilistest glükoproteiinide puudusest maomahlades ehk IF puudusest ja talle on iseloomulik maolimaskesta rakkude või IF-i vastased antikehad, keele- ja maolimaskesta kärbumine ja närvisüsteemi häired.

Närvikahjustused tulenevad suures osas sellest, et B12-vitamiin koos foolhappega on vajalik müeliini sünteesiks. Seega viib B12 defitsiit progresseeruvale demüeliniseerumisele, millega kaasub tihti paralüüs.

B12-vitamiini defitsiidi tõttu kuhjub organismis metüülmalonüül-CoA, mis, olles malonüül-CoA konkurentne inhibiitor, surub alla rasvhapete sünteesi (rasvhapete ja seega ka vajalike lipiidide sünteesi pärssumisega häirubki müeliini süntees). Lisaks põhjustab selle defitsiit lipiidide liigset akumulatsiooni biomembraanidesse.

### Diagnostilised laboratoorsed testid
Kuna B12-vitamiini puudulikkuse jaoks puudub nö standardtest, tehakse kahtlustatava diagnoosi kinnitamiseks mitu erinevat laboratoorset testi. 

B12-vitamiini seerumi väärtus on üsna ebasobiv, sest see muutub hilja ning on ka suhteliselt vähetundlik ja mittespetsiifiline.

Metüülmaloonhapet uriinis või vereplasmas peetakse funktsionaalseks B12-vitamiini markeriks, mis suureneb, kui B12-vitamiini varud on ammendunud. Kõrgenenud metüülmaloonhappe tase võib aga viidata ka sageli tähelepanuta jäetud ainevahetushäirele, kombineeritud maloon- ja metüülmaloon-atsiduuriale (CMAMMA).

B12-vitamiini puuduse varaseim marker on holotranskobalamiini (holoTC) madal tase, mis on B12-vitamiini ja selle transpordivalgu-kompleks.

## B<sub>12</sub>-vitamiini vaegusaneemia klassifikatsioon
B12-vitamiini vaegusaneemiad klassifitseeritakse Eesti tervishoiusüsteemis töötavate arstide poolt RHK-10 alusel, peatüki III: Vere-ja vereloomeelundite haigused ning teatavad immuunmehhanismidega seotud haigusseisundid eri alampeatükkides D50-D53 Toitumisaneemiad (jaotis D51) ning erinevates alamjaotistes, mida vajadusel täpsustatakse.

**B<sub>12</sub>-vitamiinivaegusaneemiate rahvusvaheline klassifikatsiooni kohandused RHK-10 alamjaotistena**

## Manustamine ja toksilisus
RDA (ehk B12-vitamiini soovitatav ööpäevane kogus):
* meestel 0,003–0,004&nbsp;mg
* naistel 0,003–0,004&nbsp;mg
* lastel 0,002–0,003&nbsp;mg
* rasedatel ja imetavatel naistel 0,004–0,005&nbsp;mg

B12-vitamiini manustamine on hädavajalik selle defitsiidile viitavate sümptomite korral. Selle vajadus on tavalisest pisut suurem raseduse ja laktatsiooni ajal. Et selle vitamiini varud on organismis pikaajalised, pole mingit vajadust teda niisama lihtsalt profülaktika mõttes manustada.

B12 oskuslik/adekvaatne manustamine võib olla ravi ühe komponendina efektiivne alkoholismi, peptilise haavandi, pellagra, gastriidi, psoriaasi, ateroskleroosi, polüskleroosi, aneemiate, osteoporoosi, suhkurtõve, lihaste düstroofiliste muutuste jt haiguste korral.

B12 peaks kasutama koos foolhappe, püridoksiini, C-vitamiini, inositooli, koliini, kaltsiumi, kaaliumi ja magneesiumiga. Selline komplekt tagab metaboolsete protsesside süsteemse biokeemilise mõjutamise. Eriti oluline on B12 ja foolhappe kooskasutamise vajadus megaloblastaneemia korral. B12-vitamiini, foolhappe ja B<sub>6</sub>-vitamiini kooskasutamine on tihti vajalik homotsüsteinuuria ravis.

Toksilisust normaalsel tarbimisel ei esine. Päevase ohutu koguannuse ülempiir on **korduval** manustamisel **0,010** mg, ühekordse ohutu koguannuse ülempiiri pole täpselt määratletud. Nimetatud kogust ei maksa ületada. Kestva liigse manustamise kõrvalnähtudeks on allergilised reaktsioonid (nõgeslööve jt).

## Ajalugu
#### Faktorite avastuslugu
**B<sub>12</sub>-vitamiini faktorite avastamine**

*1930. aastatel leidis E. L. Robert Stockstadi juhitud rühm faktori, mis oli efektiivne nii rottide kasvu tagamisel kui ka pernitsioosse aneemia ravi vormina, loomasõnnikust (inglise keeles *manure*) eraldatud mikroorganismist; 
*1948. aastal eraldas Folkers, kes töötas Merck Groupis *[[Lactobacillus lactis]]* Dorner biotesti abiga, anti pernitsioosse aneemia faktori;
*1952 Merck Group, eraldanud (ka teadustöötajate abiga) 1 tonnist maksast 20 milligrammi kristalset vitamiini, alustas B12-vitamiini biotehnoloogilist (mikroobi *[[Pseudomonas dentrificans]]*'i kaudu) tootmist;
*1955. aastal koostas Dorothy Crowfoot Hodgkini töörühm Oxfordis B12-vitamiini keemilise struktuuri. 
*1970. aastal sünteesisid Robert Woodward ja Eschenmoser nimetatud vitamiini *de novo*. 
*...

## Vaata ka
*Omandatud vitamiin B12 puudulikkus lapseeas
*Vitamiinipreparaadid

## Viited

## Lisalugemist
*Zenon Schneider, Andrzej Stroiński, "Comprehensive B12 &#91;B&#93;: chemistry, biochemistry, nutrition, ecology, medicine", 1987, de Gruyter&Co, ISBN 3-11-008239-X. Google'i raamatu osaline veebiversioon (vaadatud 15.06.2013)]

## Välislingid
* U.S. District Court for the District of New Jersey – 273 F. Supp. 68 (D.N.J. 1967), Merck & Co. v. Chase Chemical Company, 273 F. Supp. 68 (D.N.J. 1967), 1. september 1967
*Liber Herbarum II: B<sub>12</sub>-vitamiini sisaldavate taimede loend
* Zenon Schneider, Andrzej Stroiński, "Comprehensive B12 &#91;B&#93;: chemistry, biochemistry, nutrition, ecology, medicine", lk 93, 1987, de Gruyter&Co, ISBN 3-11-008239-X. Google'i raamatu osaline veebiversioon (vaadatud 15.06.2013)]
*B<sub>12</sub>-vitamiini analüüs
* M. Zilmer, E. Karelson, T. Vihalemm, A.Rehema, K. Zilmer. "Inimorganismi biomolekulid ja nende meditsiiniliselt olulisemad ülesanded Inimorganismi metabolism, selle häired ja haigused.", Biokeemia Instituut, Tartu Ülikool 2010, lk 163–165, Kobalamiinid] 
* Vallo Volke, Pikaaegne metformiinravi põhjustab B12-vitamiini deﬁtsiiti, Eesti Arst 2010; 89(6):437–438, veebiversioon (vaadatud 21.05.2014)