Folaat

**Folaat**, teiste nimetustega **B<sub>9</sub>-vitamiin** ja **[[pteroüülpolüglutamaat]]**, on orgaaniliste bioaktiivsete essentsiaalsete biomikromolekulide ja mikrotoitainete rühm, ka vesilahustuvad B-vitamiinid, mis on mikrokogustes iga päev vajalikud enamiku organismide peaaegu kõikide füsioloogiliste protsesside toimimiseks.

Sõna "folaat" tuleb ladinakeelsest sõnast *folium* ja tähendab lehte. Keemiliselt kuulub folaat levinud heterotsükliliste ühendite pteridiinide koostisse. Foolhape on folaadi sünteetiline vorm ja esineb monoglutamaatsena. Foolhapet kasutatakse toidulisandina, muu hulgas rikastatakse sellega toite.

## Foolhape

Foolhape ehk B9-vitamiin on bioloogiliselt kõige aktiivsem vorm.

* Keemiline valem – C19H19N7O6
* Molaarmass – 441,403 g/mol
* Välimus – kollakasoranž kristalliline pulber
* Sulamistemperatuur – 250&nbsp;°C
* Lahustuvus vees – 0,0016&nbsp;mg/ml (25&nbsp;°C)

Foolhape satub organismi monoglutamaadina ja rakus muundatakse see tetrahüdrofolaadiks (THF) ja dihüdrofolaadiks (DHF) ning edasi 5-metüültetrahüdrofolaadiks. 5-MTHF on folaadi bioloogiline vorm. THF on võimeline sisenema ka rakkudesse, kus puudub kofaktorina B12-vitamiin.

Foolhape, mida leidub rikastatud toitudes, on pteroüül-alfa-monoglutamaat. See on oksüdeeritud vorm ja sisaldab ainult ühte glutamiinhappe jääki. Foolhape siseneb rakku teist teed pidi kui folaat ja sellel võib olla erinev toime folaati siduvatele proteiinidele. Kuna foolhapet ei tule enne rakku sisenemist redutseerida, konkureerib see folaadiga. Monoglutamaatseid vorme on veres rohkem.

## Füsioloogilised protsessid ja biofunktsioonid

Folaat on vajalik loote normaalseks arenguks ja veel sündimata laste tervise tagamiseks, valkude, rasvade ja süsivesikute ainevahetuseks, närvisüsteemi normaalseks talitlemiseks, DNA, RNA ning biomolekulide sünteesiks, parandamiseks ja kahjustuste ennetamiseks, mis on oluline kasvuprotsessis ja organismi rakkude taastootmiseks (hoiab ära kasvajate teket), paljude geenide ekspressiooni regulatsiooniks, punaste ja valgete vereliblede moodustamiseks – aneemia ärahoidmiseks, peaaju õigeks talitlemiseks, vere kolesteroolisisalduse vähendamiseks ja maksa töö tõhustamiseks.

## Folaadi allikad

Kõige rohkem leidub folaati järgmistes toiduainetes:
* liha,
* maks,
* neerud,
* oad ja läätsed,
* päevalilleseemned.

Rohkesti leidub folaati selliste aed- ja juurviljade maapealsetes osades nagu spargel, lehtpeet ja spinat.

Keskmise folaadisisaldusega on
* peet,
* mais,
* tomat,
* brokoli,
* lillkapsas.

Puuviljade ja marjade folaadisisaldust silmas pidades võiks toiduks valida eeskätt apelsine, meloneid, ananasse, greipe, maasikaid, vaarikaid jpt.

Muud folaati sisaldavad toiduained on pärm, banaan, munakollane, rikastatud teraviljatooted, õlu.

Piimas, jogurtis, juustus, rasvades, õlides ja magusainetes on folaati väga vähe.

Suur osa taimedes sisalduva folaadi biokeemilisest aktiivsusest läheb kaduma vilja koristamise, säilitamise, töötlemise ja valmimise käigus. Hävib umbes pool või kuni kolmandik folaadi aktiivsusest.

## Toitude rikastamine

1996. aastal kehtestas FDA (USA Food and Drug Administration) õigusaktid, mis nõudsid alates 1998. aastast leiva, jahu, hommikusöögihelveste, pasta, riisi jm jahutoodete rikastamist foolhappega (folaadi sünteetiline vorm, inglise keeles *folic acid*). Toitu rikastatakse 25–100% RDA-st (ööpäevasest annusest).

RDA (foolhappe ööpäevane soovitatav kogus):
*meestel 0,3–0,5&nbsp;mg,
*naistel 0,3–0,5&nbsp;mg,
*lastel 0,1–0,3&nbsp;mg,
*rasedatel ja imetavatel naistel 0,5–0,6&nbsp;mg.

Pole veel teada, milline foolhappesisaldus on inimesele mürgine.

USA eeskuju järgides hakkasid ka paljud teised riigid oma toite foolhappega rikastama. Kanadas rikastatakse toite alates 1998. aastast. Seal on tehtud ka ulatuslikke uurimusi folaadi mõjude kohta. Probleemiks on osutunud toitude ülerikastamine, mis võib viia vaba foolhappe ringlusele veres. Vanemad inimesed, kes võtavad foolhapet toidulisandina (0,4&nbsp;mg), ei tohiks seega rikastatud toite tarbida. Austraalias hakati foolhapet toidule lisama 2009. aastal.

## Folaadi tsükkel
### Folaat

Bioloogiliselt aktiivseid folaadi derivaadid tekivad seedimisel. Toiduainete folaadid erinevad üksteisest polüglutamaatse ahela pikkuse ja glutamiinhapete arvu poolest. Folaadi polüglutamaatseid vorme pole võimalik rakumembraanidest läbi transportida ja seepärast redutseeritakse nad peensoole või jämesoole limaskestades monoglutamaatideks. Levinumad naturaalsed folaadid, mida kasutatakse bioloogilistes reaktsioonides, on tetrahüdofolaat (THF), 10-formüültetrahüdrofolaat, 5,10-metüleentetrahüdrofolaat ja 5-metüültetrahüdrofolaat (5-MTHF). Folaadi polüglutamaatseid vorme talletatakse maksas ja monoglutamaatsed vormid lähevad vereringesse.

Reaktsiooni teostav ensüüm kannab nimetust "folaadi konjugaas" (γ-glutamaadi karboksüpeptidaas II) ja seda toodetakse pankreases vastusena vere folaadisisalduse suurenemisele. Redutseerimisel eemaldatakse polüglutamaatsetelt vormidelt glutamiinhapped.

Folaat siseneb rakku aktiivse transpordiga. Membraanitransporti teostavad kolm transpordisüsteemi: redutseeritud folaadi kandja (inglise keeles *reduced folate carrier* (RCF)), folaadi retseptorite (FR1 ja FR2 valgud membraanis) läbiviidav endotsütoos ja membraani transport koos PCFT valguga, mis teostab transporti endotsütoosi ajal (vajalik on väike pH vesiikulis). RFC transporter on folaadi suhtes väiksema afiinsusega ja seob seda ainult väikese sisalduse korral, näiteks transpordib folaati seljaajuvedelikku. Folaadi retseptorid on suure afiinsusega. FR1 valku seostatakse enamasti epiteelkoe rakkudega, näiteks kopsude ja soonpõimiku epiteelrakkudega, ning need valgud aitavad folaadil kesknärvisüsteemi siseneda. FR2 retseptorid arvatakse olevat mesenhümaalset päritolu rakkudes, kaasa arvatud erütrotsüütides. Folaadiretseptorite geeni FOLR1/2 transkriptsiooni võimendavad monoglutamaatsed vormid.

## Folaat ja rasedus

Piisav folaadi manustamine enne rasedust ja kohe pärast rasestumist aitab ära hoida paljusid väärarenguid, näiteks neuraaltoru defekte (kõige märkimisväärsem sünnidefekt, mida folaathappe puudus tekitab). Neuraaltoru defektid põhjustavad seljaluu, pealuu ja peaaju väärarenguid. Foolhappe manustamisega on võimalik vähendada südamepuudulikkust, kaasasündinud huulelõhe teket, jäsemete väärarenguid ja kuseteede anomaaliaid. Naistele soovitatakse raseduse planeerimisel ja raseduse ajal (eriti esimesel kuul) süüa foolhappega rikastatud toite, võtta toidulisandeid ja tarbida folaadirikkaid toite. Foolhape aitab loodet kaitsta ka juhul, kui ema jääb raseduse ajal haigeks, võtab ravimeid või suitsetab. Ööpäevas 400 mikrogrammi sünteetilise folaadi manustamine toitudest ja toidulisanditest peaks olema piisav.

## Folaat ja mõistus

Mõned tõendid seovad folaadipuudust depressiooniga. Uuringud on näidanud, et foolhappe manustamine koos antidepressantidega, täpsemalt selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRI), aitab kaasa depressiooni ravile. Foolhappe manustamine mõjutab noradrenaliini ja serotoniini retseptoreid ajus.
Siinkohal mängib ka suurt rolli homotsüsteiini remetülatsioon metioniiniks. Metioniini aktiveerimisel ATPga saadakse S-adenosüülmetioniin, mis on vajalik kesknärvisüsteemi normaalse töö tagamiseks, kuna metüleerib paljusid vajalikke ühendeid nagu müeliin, DNA ja RNA. Remetülatsioon hoiab ära ka S-adenosüülhomotsüsteiini (SAH) kuhjumist.

## Folaadivaegus
Defitsiit tekib alkoholismi ja alatoitluse korral, aga ka fenobarbitaali, suukaudsete rasestumisvastaste preparaatide, antikonvulsantide ja leukeemia ravimi metotreksaadi kasutamisel.
Puuduse tunnusteks on keelepõletik, kõhulahtisus, mälu nõrgenemine, kasvupeetus, suunurkade haavandid ja megaloblastiline aneemia.

Folaadipuudusega võivad kaasneda haigused nagu loote neuraaltoru defektid, homotsüsteinuuria, dementsus (Alzheimeri tõbi, Parkinsoni tõbi), depressioon, intelligentsuse vähenemine ja isiksusehäired.

Tema oskuslik/adekvaatne manustamine võib olla ravi ühe komponendina efektiivne alkoholismi, aneemiate, ateroskleroosi, *cervical dysplasia*, *cervical tumors*, *Cleft palate or cleft lip*, Crohni tõve, depressiooni, kõhulahtisuse, gingiviidi, keelepõletiku, glükogeeni salvestushäire tüüp I, hüperhomotsüstineemia, põletikulise soolehaiguse, unetuse, müelopaatia, neuraaltoru defektide, mitteseniilse dementsuse, munasarja pahaloomuliste kasvajate, rahutu jala sündrdoomi, skisofreenia, seborroilise dermatiidi, emaka pahaloomulised kasvajad jpt korral.

Folaadivaegust tehakse kindlaks täisvereanalüüsiga ning plasma B12-vitamiini ja folaadi sisalduse mõõtmisega. Seerumi folaadisisaldus alla 3 μg/L või vähem võib tähendada folaadivaegust (RHK-10 kood E53.8). Erütrotsüütide folaadisisaldus esitab kõige täpseimaid tulemusi folaadi leidumise kohta kudedes. Suurenenud homotsüsteiini sisaldus veres näitab samuti folaadipuudust, kuid samas mõjutavad neid andmeid ka B12- ja B6-vitamiini puudus ning geneetika. B12-vitamiin on kaasfaktor homotsüsteiini remetülatsioonis metioniiniks ning B6-vitamiin on tähtis homotsüsteiini transslufuratsioonil tsüstationiiniks ja tsüsteiiniks. Üks viis, kuidas folaadipuudust eristada B12-vitamiini puudusest, on MMA-test (inglise keeles *methylmalonic acid*). Normaalne MMA sisaldus tõendab folaadipuudust ja suur MMA sisaldus B12-vitamiini vaegust.

#### Folaadivaegus
Eesti Haigekassa kaudu rakendatav rahvusvaheliste haiguste klassifikatsioon RHK-10 (2013) klassifitseerib mitmeid folaadipuudusega haiguslikke seisundeid.
**RHK-10 klassifikatsioon**

### Ravi

Folaadivaegust ravitakse foolhappe manustamisega. Tavapärane doos on 400–1000 μg päevas. See ravimeetod on näidanud häid tulemusi kudede taastamisel. Ülekaalus inimestel, kelle BMI on üle 50, ning gluteenitalumatuse korral on folaadipuuduse risk suurem. Ka kobalamiinide (B12-vitamiini) puudus võib viia folaadivaeguseni. Mõlemad suurendavad homotsüsteiini sisaldust, millega kaasnevad kardiovaskulaarsete haiguste teke ja sünnidefektid.

## Liigne manustamine

Ameerika Ühendriikide otsus rikastada toite foolhappega ja foolhappe tarbimine toidulisandina on suurendanud sealsetel elanikel seerumi folaadisisaldust. Sellel võib olla seos kognitiivsete võimete vähenemise, väikese B12-vitamiini sisalduse ning loomulike tappurrakkude ja T-lümfotsüütide efektiivsuse vähenemisega. Samuti suurendab see riski haigestuda rinnavähki.

Paljud uurimused on näidanud, et suurenenud folaadisisaldus veres võib tekitada pöördumatuid terviseprobleeme. Postmenopausi eas naistele tehtud uuring näitas, et foolhappe manustamine toidulisandina (vähemalt koguses 400&nbsp;µg päevas) mõjutas loomulike tappurrakkude ja T-lümfotsüütide aktiivsust. NK-rakkude ülesandeks on muundunud rakkude (nt vähirakud) hävitamine ja osalemine põletiku likvideerimisel. Naistel, kes kasutasid folaadi toidulisandit, vähenes NK rakkude aktiivsus 25%. Uuritud naistest 78% oli veres metaboliseerimata folaati.

Nii folaat kui ka B12-vitamiin on vajalikud inimese kaitsmiseks aneemia tekke ja intelligentsuse vähenemise eest. 1500 vanemaealise inimesega tehtud uuring B12-vitamiini ja folaadi koosmõju kohta näitas, et väike B12-vitamiini sisaldus normaalse folaadisisaldusega (20% grupist) kahekordistab aneemia riski (3,5%-lt 7%-ni). See suurendas ka dementsuse riski 18%-lt 25%-ni. Ühel osal grupist (3,3%), kelle folaadisisaldus oli tunduvalt suurem foolhappe manustamise tõttu, suurenes aneemia risk 15%-ni ja dementsuse risk 45%-ni.

Mõned hiljutised ulatuslikud kliinilised katsed on näidanud, et foolhappe manustamine suurendab vähiriski. Näiteks kümme aastat kestnud uuring näitas, et 25 000 postmenopausis naisel, kes tarbisid foolhapet, suurenes risk haigestuda rinnavähki 19%. Nendel, kes said folaati nii söögist kui ka toidulisanditest, oli rinnavähki haigestumise risk suurenenud 32%-ni. Neid andmeid tõestab üheksa aastat väldanud uuring Rootsis, kus foolhappe rikastamist läbi pole viidud, milles 11 000 inimesel, kes tarbisid folaati päevase normi piires, vähenes rinnavähki nakatumise risk 40%.
 
Seni on esitatud mitu seisukohta, miks foolhappe tarbimine toidulisandina toob endaga kaasa suure seerumifolaadi sisalduse ja sagedase üleliigse foolhappe leidumise organismis.

Esiteks, kuna foolhape kasutab 5-MTHF-ga (bioloogiline vorm) sama rakutranspordi mehhanismi, võib suur foolhappe sisaldus veres konkureerida MTHF-iga, mis on vajalik normaalseks ainevahetuseks. Hiljutine jämesoole ja peensoole epiteelrakkudega tehtud uuring näitas, et folaadiretseptorite ekspressioon vähenes pärast kontakti foolhappega.

Teiseks, suur foolhappesisaldus võib suurendada 5-MTHF-i sünteesi ja kasutust rakkudes, mis vähendab rakkudes B12-vitamiini sisalduse ohtlikult väikseks, kuna 5-MTHF kasutab seda homotsüsteiini remetülatsioonil.

Kolmandaks, kuigi väike folaadisisaldus võib muuta DNA ebastabiilseks ja seega pahaloomuliste kasvajate riski suurendada, võib liiga suur folaadisisaldus kiirendada pahaloomuliste rakkude jagunemist. Lisaks vähendab suur folaadisisaldus veel ka NK-rakkude võimekust kasvajarakke tappa.

Neljandaks, suur folaadisisaldus rakus võib suurendada geenide metüleerimist ja vaigistamist. Kui vaigistatakse kasvaja supressorgeene, siis võib sellel olla kartsinogeenne tagajärg.
Palju foolhappe mürgisuse aspekte on veel uurimata.

## Avastamine
1941. aastal ekstraheerisid USA Texase Ülikooli teadlased nimetatud faktori ka spinatilehtedest. Bob Stokstad eraldas selle puhta kristallilise vormi 1943. aastal ja suutis määrata ka keemilise struktuuri. Sellele järgnes foolhappe sünteesimine 1945. aastal, millega said hakkama Yellapragada Subbarao ja tema kolleegid.

## Vaata ka
* Foolhape
* Immuunsüsteem
* Parenhüüm
* Valgud

## Viited

## Välislingid
* U.S Food and Drug Administration
* Ingliskeelne artikkel foolhappe kohta