Ravimiarendus

**Ravimiarendus** ehk **ravimite väljatöötamine** on kogum toiminguid, mille eesmärgiks on uute ravimite turule toomine. Sarnane ingliskeelne termin *drug development* tähistab üksnes neid ravimikandidaatide täiustamise ja iseloomustamise etappe, mis järgnevad algsete kandidaatide tuvastamisele ja optimeerimisele ravimiavastuse (*drug discovery*) ja/või ravimidisaini (*drug design*) käigus. Eestikeelse sõna "ravimiarendus"  hõlmab ka ravimi keemilise struktuuri planeerimist, lähtudes ühendi toimest ja ohutusest.

Uute ravimite ohutuse tagamiseks on oluline, et ravimiarendus toimuks vastavuses rahvusvaheliselt kokku lepitud kvaliteedi- ja eetikanõuetega, mille järgi ravim peab läbima nii eelkliinilised kui ka kliinilised uuringud. Ravimiarenduse seisukohast on tähtsad nii teaduslik innovatiivsus, intellektuaalomand kui ka majanduslikud aspektid. Tänapäeval toimub teadusarendus sageli ülikoolide ja erasektori koostöös, kus farmaatsiatööstuse roll on eriti oluline ravimiarenduse viimastes etappides.

2011. aastal ilmunud uurimuse andmetel kestab keskmise ravimikandidaadi teekond laborist apteeki 15 aastat ja selleks kulub ligi 1 miljard USA dollarit. Ravimiarenduse edukus oleneb nii haiguse tüübist, bioloogilise sihtmärgi) tüübist kui ka ravimi liigist (näiteks geeniravimi, antikeha, väike molekul.

## Ravimiarendusele eelnevad etapid

### Ravimiavastus
Ravimiavastuse eesmärk on leida uusi võimalikke ravimikandidaate. See valdkond rakendab meditsiinilist keemiat, biotehnoloogiat ja farmakoloogiat. Ravimiavastus eeldab, et on olemas bioloogiline sihtmärkmolekul (näiteks retseptor või ensüüm), mis on seotud teatud haigusega.

Kui ravimiavastus keskendub väikese molekulmassiga molekulidele, siis toimub ravimiavastuse käigus paljude ühendite sõelung (inglise keeles *high-thoughput screening*), mille abil leitakse bioloogilise sihtmärgiga seonduvad ühendid. Sõelung lähtub stabiilsete orgaaniliste ühendite kogudest (inglise keeles *compound library*). Tänapäeval võivad ühendite kogud sisaldada miljoneid ühendeid ning põhineda kas looduslikel või sünteetilistel molekulidel (mille kohta on teada, et struktuurilt sarnaseid ühendeid leidub suhteliselt rohkesti olemasolevate ravimite kontekstis). Looduslikel molekulidel põhineva ravimiavastuse tulemusel on avastatud näiteks taksaanid (algselt eraldatud jugapuuliste sugukonda kuuluvatest taimedest ning nüüdseks kasutusel vähi keemiaravis), penitsilliin (algselt eraldatud hallitusseentest ning nüüdseks kasutusel beetalaktaamse antibiootikumina) ja salitsülaadid (algselt eraldatud pajukoorest ning nüüdseks kasutusel mittesteroidse põletikuvastase ravimi aspiriini ja aknevastaste toodete koostises). Sünteetilised molekulid on enamasti fragmendid ravimitest, mis on kliinilisi katsetusi juba läbinud, mis on omaduste poolest bioloogiliselt stabiilsed ja samas paraja hüdrofoobsusega, et rakumembraani läbida (kui sihtmärk asub raku sees). Näiteks võib sellise molekulide kollektsiooni koosseisu kuuluda indool: see ei ole iseseisvalt ravimina kasutusel, aga kuulub näiteks frovatriptaani koostisse (migreenivastase ravimi aktiivaine), aga ka alektiniibi koostisse (vähivastase ravimi aktiivaine). Sünteetiliste molekulide edasise testimise tulemusena selgub antud sihtmärgile sobiv keemiliste aatomite ja nendevaheliste sidemete muster aktiivaines (sobiv tähendab antud juhul seda, et see saab luua tugevaid molekulidevahelisi sidemeid antud sihtmärgiga), mida saab seejärel juba vastavalt konkreetsele sihtmärgile parajaks optimeerida.

Ühendite virtuaalsed kogud, mida on võimalik sõeluda arvutuskeemia meetoditega kasutades, võivad sisaldada ka miljardeid ühendeid. 

### Ravimidisain
Ravimidisain lähtub haigusega seotud bioloogilise sihtmärgi struktuurist, rollist ja asukohast organismis. Bioloogiliste sihtmärkide (enamasti retseptorite või ensüümide ning nende muteerunud vormide) kolmemõõtmelise struktuuri kindlakstegemiseks kasutatakse struktuuribioloogilisi meetodeid – röntgenkristallograafiat, tuumamagnetresonants-spektroskoopiat, krüoelektronmikroskoopiat. Tänapäeval on bioloogiliste sihtmärkide struktuuri prognoosimisel oluline roll ka tehisintellekti kasutavatel algoritmidel (vt tehisintellekt tervishoius) (nt Deepmindi arendatud AlphaFold), mis võimaldavad väheuuritud ja eksperimentaaluuringute seisukohalt keeruliste sihtmärkide korral vähendada katsetega kaasnevaid ajalisi ja rahalisi kulutusi.

Ravimidisaini käigus püütakse leida molekulid, mis seonduksid võimalikust suure afiinsuse ja selektiivsusega uuritava bioloogilise sihtmärgi valitud sidumissaiti. Teadmised sihtmärgi struktuurist ja konformatsioonilistest üleminekutest võimaldavad ennustada, milline peab olema ravimi keemiline struktuur, et see saaks luua energeetiliselt soodsaid ja unikaalseid vastastikmõjusid sihtmärgiga. Väikese molekulmassiga molekulidele keskenduva ravimidisaini algetappides on abiks ka teadmised looduslikest molekulidest, mis organismis seonduvad bioloogilise sihtmärgiga (nt kofaktorid, aktivaatorid, substraadid jms) – need annavad infot selle kohta, millise struktuuriga ained sihtmärgiga põhimõtteliselt seonduvad. Edasistes etappides püütakse valitud molekuli struktuuri lokaalselt täiendada lisafragmentidega või vastupidi – lihtsustada (nt vähendada kiraalsete tsentrite arvu või asendada kiraalsed tsentrid mittekiraalsetega), et saavutada optimaalne paigutumine bioloogilise sihtmärgi sidumistaskusse, aga ka molekuli parem keemiline stabiilsus, võime läbida bioloogilisi barjääre (nt rakumembraani) jms. Ajalooliselt on suu kaudu manustatavate ravimite disaini seisukohalt kujunenud oluliseks nn Lipinski viie reegel, kuigi tänapäeval on turule jõudnud ka mitmeid ravimeid, mis vastavas reeglis sõnastatud parameetrite kogumit täpselt ei järgi.

### Terapeutiliste antikehade avastus ja disain
Terapeutiliste antikehade avastus ja arendus erineb väikese molekulmassiga ravimite arendusest mitme aspekti poolest:

* Kuna antikehad on suured valgud ega läbi raku plasmamembraani, saab terapeutilise antikeha sihtmärgiks olla vaid valk, mis paikneb kas osaliselt või täielikult rakuvälises keskkonnas (nt membraansed valgud või sekreteeritavad valgud);
* Kuna antikehad on suured valgud ning neid ei ole mõttekas „kokku panna“ orgaanilise sünteesi abiga, kasutatakse antikehade laia valimi koostamiseks ning huvipakkuva valguga seonduvate antikehade valimiseks pigem bioloogilisi kui keemilisi võtteid.

Antikehade loomise esimeseks etapiks on defineerida plaanitav antigeen ehk bioloogilise sihtmärgi fragment, mille vastu antikeha arendatakse. Fragment peab olema sobiliku asukohaga valgu struktuuris (näiteks ei sobi sellised fragmendid, mis on valgu 3D-struktuuris liiga varjestatud, sest sel juhul on antikeha seondumise tõenäosus madal). Samuti peab fragment olema valitud bioloogilise sihtmärgi jaoks piisavalt unikaalne, et oleks tagatud disainitava antikeha selektiivsus.

Ajalooliselt on antikehade loomiseks kasutatud loomade immuniseerimist antigeeniga, kuna antikehad ongi olemuslikult organismi adaptiivse ehk kohanduva immuunsuse komponent, mille eesmärgiks on ära tunda kehavõõrast valku. Terapeutiliste antikehade arendamiseks tuli aga teistes loomades valmistatud antikehi modifitseerida (humaniseerida), et kasutatav antikeha ei kutsuks ise esile immuunvastust inimorganismis. Tänapäeval kasutatakse antikehade sõelungiks nn faagidisplei (ingl k *phage display*) ehk faagide kuvamise meetodit. Meetod kasutab ära asjaolu, et baktereid nakatavate viiruste ehk bakteriofaagide ehk lihtsalt faagide puhul saab sisestada antikehale vastavat järjestust faagi kapsiidivalku kodeerivasse geeni. Kui sellise faagiga nakatada baktereid (nt *[[Soolekepike|E. coli]]*), siis bakterid asuvad tootma faagi, mis kuvab enda pinnal antikeha. Üks faag kuvab enda pinnal ainult ühte tüüpi antikeha molekuli, kuid faagidest on võimalik teha suur kollektsioon, mis on geneetiliselt mitmekesine – sel viisil tekib faagide valim, millel lastakse seonduda huvipakkuva antigeeniga. Seondunud faagid kogutakse ning protsessi suunatud itereerimisel (st disainides faagide uut kollektsiooni, mis sarnaneb geneetiliselt just antigeeniga seondunud faagidega) valitakse kõrgeima afiinsusega faag. Vastava faagi DNA järjestamisel saadakse teada, milline on kõrge afiinsusega antikeha kodeeriv geenijärjestus ning seejärel saab antikeha toota suuremas koguses ja detailsemalt iseloomustada juba muudes sobilikes bioloogilistes süsteemides.

2022. aasta seisuga oli ülemaailmselt kiidetud heaks kokku 162 terapeutilise antikeha kasutamine (nende hulgas on ka antikeha ja ravimi konjugaadid). Seega on antikehade osakaal uute ravimite seas (st väikese molekulmassiga ravimitega võrreldes) üsna väike, kuid arvestades näiteks immunoloogilise kontrollpunkti inhibiitorite edukust vähiraviis, on terapeutiliste antikehade arendus pigem tõusuteel.

## Ravimiarenduse etapid
### Eelkliinilised uuringud

Kui ravimiavastuse ja ravimidisaini staadiumid tegelevad eelistatult sellega, kuidas potentsiaalne ravimikandidaat mõjutab bioloogilist sihtmärki, siis ravimiarenduse käigus muutub üha aktuaalsemaks ka asjaolu, kuidas ravimikandidaat jõuab bioloogilise sihtmärgini ning ise muundub bioloogiliste protsesside toimel. Sellega kaasnevalt tuleb kindlaks teha, mis kujul ja mil viisil tuleb potentsiaalset toimeainet manustada, et see oleks maksimaalselt efektiivne ja ohutu. Nimelt ei koosne ravim vaid raviainest (ingl k *active pharmaceutical ingredient*), vaid sisaldab ka abiaineid (ingl k *excipient*), mis aitavad kaasa ravimi imendumisele, püsimisele ringes ja jõudmisele sihtkohta organismis. Raviaine ja abiainete koosluse uurimisele ja optimeerimisele keskenduvadki eelkliinilised uuringud, milles tüüpiliselt eristatakse ravimvormi eeluuringuid (ehk preformulatsiooniuuringuid) ja ravimvormi disaini ning valmistamist (ehk formulatsiooniuuringuid).

#### Preformulatsiooniuuringud
Preformulatsiooniuuringud keskenduvad detailsemalt sellele, millise soola, lahuse, polümorfse süsteemi või eelravimi kujul tuleb raviainet manustada. Ligi pooltes turustatud ravimitest on raviaine soola kujul: raviaine puhul, mis on laias pH vahemikus laetud positiivselt, sobib vastasiooniks näiteks kloriid või tosülaat (viimane juhul, kui raviainet on plaanis manustada suspensioonina), samas negatiivselt laetud raviaine puhul sobib vastasiooniks näiteks naatrium- või kaaliumkatioon (viimane eriti juhul, kui ravim on mõeldud kõrgvererõhutõve raviks). Raviaine manustamine soolana suurendab raviaine lahustuvust, biokättesaadavust ja stabiilsust temperatuursete kõikumiste suhtes ning mõnel juhul võimaldab vähendada kõrvaltoimeid ja parandada ravimi organoleptilisi omadusi (nt maitset).

Juhul, kui raviaine molekul ei ole omaette suuteline oma bioloogilise sihtmärgini jõudma, on organismis üsna ebapüsiv või võib tingida tugevaid kõrvaltoimeid haigusega mitteseotud organsüsteemides, on mõttekas valmistada nn eelravim (ingl k *prodrug*). Selleks derivatiseeritakse raviaine molekul funktsionaalrühmadega, mis parandavad aine imendumist, bioloogilist stabiilsust, rakumembraani läbimise võimet vms, kuid see juures teevad raviainet ajutiselt mitteaktiivseks. Keemiliselt on eelravimid sageli kas estrid või karbamaadid. Koes või rakus, kus raviaine peab muutuma aktiivseks, toimub lisatud funktsionaalrühma ensümaatiline eemaldamine ning ravim saab realiseerida oma toimet. Hinnanguliselt manustatakse eelravimina ligi kümnendik turustatud ravimitest. Tuntud eelravimiteks on näiteks:

* metastaatilise soolevähi ravis kasutatav kapetsitabiin, mida muundatakse kõigepealt maksaensüümide toimel ja seejärel vähirakkudes – tulemusena tekib aktiivne 5-fluorouratsiil;
* vöötohatise, genitaalherpese ja külmavillide ravis kasutatav valatsikloviir, mida muundatakse kõigepealt maksaensüümide toimel ja seejärel viirusega nakatunud rakkudes – tulemusena tekib aktiivne atsüklo-guanosiintrifosfaat;
* astma ravis kasutatav bambuterool, mida aeglaselt muundatakse aktiivseks terbutaliiniks nii maksa- kui kopsuensüümide toimel, parandades ravimi pääsemist kopsudesse ning pikendades selle füsioloogilist toimet.

Eraldi tähelepanu vajavad preformulatsiooniuuringute raames ka kiraalsed raviained. Kuna organismis leiduvad sihtmärgid (valgud, DNA) on ise optiliselt aktiivsed, siis seovad nad eelistatult kiraalse raviaine molekuli ühte enantiomeeri. Teine enantiomeer võib osutuda bioloogiliselt mitteaktiivseks või seonduda hoopis muude biomolekulidega, tingides tugevaid kõrvaltoimeid. Lisaks võib ka puhta enantiomeeri manustamisel toimuda molekuli epimeriseerumine organismis (ehk tekib ratsemaat). Seega uuritakse kiraalsete raviainemolekulide puhul nii enantiomeeride kui ratsemaadi biokeemilisi ja farmakoloogilisi omadusi. Kuigi kiraalse tsentri olemasolu raskendab aine sünteesi ja tekitab vajadusi lisauuringute järele, sisaldasid 2006. aasta andmetel ligi 56% turustatud ravimitest kiraalseid raviaineid.

#### Formulatsiooniuuringud

Ravimite formulatsiooniuuringute raames segatakse raviaine kokku sideainete, stabilisaatorite ja muude komponentidega ning tehakse kindlaks ravimi manustamise ja säilitamise parim viis. Doseerimisvormide puhul eristatakse järgmiseid alatüüpe:

* Tahked vormid, näiteks tabletid, kapslid, graanulid, pulbrid, närimistabletid. Tahkes formulatsioonis ravimeid võib patsient enamasti manustada iseseisvalt ning olenevalt konkreetsest ravimist võib olla tegemist kas suukaudse (oraalse), ninakaudse (nasaalse), pärakukaudse (rektaalse), vaginaalse või nahakaudse (toopilise) manustamisega. Tahkete formulatsioonide alla loetakse ka implantaadid ja nende analoogid, mis võimaldavad raviaine pikaaegset kontrollitud vabanemist ringesse. 
* Pooltahked vormid, näiteks kreemid, geelid, salvid, pastad. Mitmed pooltahked ravimid koosnevad kahest faasist, millest üks on teises dispergeeritud. Enamasti kasutatakse pooltahkete vormide korral nahakaudset manustamist, mõnda ravimit tuleb aga määrida limaskestadele. Pooltahkete vormide puhul on olulisteks abiaineteks emulsifikaatorid, viskoossust reguleerivad ained, aga ka antimikroobsed ained.
* Vedelad vormid, milles eristatakse ühefaasilisi (nt lahused, siirupid) ja mitmefaasilisi (nt emulsioonid, suspensioonid) süsteeme. Vedelate formulatsioonide korral on olenevalt ravimist mitmeid võimalusi manustamiseks – lisaks suukaudsele ja toopilisele manustamisele ka pihustamine kehaõõnsustesse (nt ninasse), süstimine (nt intramuskulaarne ehk lihasesisene) jms. Vedelad formulatsioonid on tüüpiliselt kiirema toimega kui tahked ja võimaldavad mugavamat doosi reguleerimist vastavalt individuaalsetele parameetritele (nt vanusele, kehakaalule või keha pindalale). Samas vajavad vedelad formulatsioonid sageli säilitamiseks eritingimusi ning kasutamisel spetsialistide abi (nt veenisisese manustamise korral).
* Aerosoolid ehk süsteemid, mida säilitatakse rõhu all ja mille pihustamisel on vedelad või tahked osakesed jaotunud gaasilises keskkonnas. On olemas nii inhaleeritavad aerosoolid (nt astma ravis), aga ka toopilised aerosoolid (nt lokaalse anesteetilise toimega ravimid), vaginaalsed aerosoolid (nt kontratseptiivse toimega ravimid), rektaalsed aerosoolid (nt põletikuvastased ravimid) jms.

Oluliseks aspektiks formulatsiooni koostamisel on asjaolu, et ravimi doseeritud peab olema rangelt tagatud – näiteks ei tohi esineda suurt variatiivsust raviaine sisalduses sama partii eri kapslite/tablettide ega ka eri partiide kapslite/tablettide vahel. Formulatsiooniuuringute raames tehakse ka kindlaks, millised on sobilikud anumad ravimite hoiustamiseks (näiteks ei tohi kasutatav plastik adsorbeerida raviainet, samas ei tohi plastiku komponendid lekkida ravimisse).

Formulatsiooniuuringute üks uuemaid suundi on tablettide 3D-printimine. See võimaldab personaliseerida tahkeid formulatsioone, muutes näiteks raviaine kogust ja tablettide kuju vastavalt patsientide eri rühmade vajadustele (näiteks vähendada raviaine kogust lapspatsientide jaoks, muuta tabletid purunevamaks ja poorsemaks neelamisraskusega patsientide jaoks või kombineerida eri raviained ühe tableti sisse mitmeid ravimeid kasutavate patsientide jaoks). Tablettide 3D-printimise tehnoloogiaid ja materjalide sobivust uuritakse ka Eestis.

#### Eelkliiniliste uuringute läbiviimine ja produktiivsus

Eksperimentaalseid eelkliinilisi uuringuid teostatakse nii *[[in vitro]]* süsteemides kui erinevates loommudelites (sh varbussid, äädikakärbsed, sebrakalad, kannuskonnad ja mitmed imetajaliigid). Väljaspool organisme saab uurida raviaine ja formulatsiooni selliseid omadusi nagu lahustuvus, oktanooli-vee jaotuskoefitsient, happelised ja aluselised parameetrid (nt happe või konjugeeritud happe dissotsiatsioonikonstant), hügroskoopsus, reageerimine oksüdeerijatega, lagunemine valguse toimel, osakeste suurus ja poorsus jms. Loommudelites iseloomustatakse aga nii ravimikandidaadi farmakodünaamilisi omadusi (kas see mõjutab haiguse tunnuste avaldumist ning kas toimemehhanism on kooskõlas algse infoga bioloogilise sihtmärgi kohta) kui farmakokineetilisi omadusi (imendumine, metabolism, toksilisus, ringes püsimine ja organismist väljutamine). Seejuures on loommudelid sageli geneetiliselt muundatud konkreetse haiguse uurimise eesmärgil: nt 2. tüüpi diabeeti uuritakse sageli hiirtes, kellel on muteerunud leptiin või leptiini retseptor, samas Alzheimeri tõve uuringutes kasutatakse muteerunud amüloidi eellasvalguga hiiri.

Kuna viimastel aastakümnetel on ühiskonnas korduvalt tõstatatud loomkatsetega seonduvaid eetikaalaseid küsimusi ning juhitud tähelepanu asjaolule, et loomkatsetest saadud info ei pruugi piisavalt hästi kirjeldada inimorganismis toimuvaid protsesse, on teadlased püüdnud arendada uurimismeetodeid, mis võimaldaksid ravimiarenduses loomkatseid vältida. Üks olulisimaid märksõnu selles valdkonnas on „organ kiibil“ tüüpi mikrovedelikundusseadmed (ingl k *organ-on-a-chip*). Nendes kasutatakse peente kanalitega kiipe, mis jäljendavad veresooni, ja indutseeritud pluripotentseid tüvirakke, millest erinevate kasvufaktorite abiga kasvatatakse organite (kopsud, maks, seedekulgla osad) miniatuurseid ja lihtsustatud analooge. Kuigi saadud süsteemil puudub organismi komplekssus, võimaldab „organ kiibil“ seadmete kombinatsioon teostada ravimikandidaadi üsna mitmekülgseid uuringuid. Tulemaks vastu valdkonnas toimunud arengule, kinnitas 2022. aasta detsembris USA Toidu- ja Ravimiamet ametlikult, et ravimiarenduse töövoos ei ole loomkatsed enam nõutud, kui on teostatud piisavalt eelkliinilisi katseid muudes süsteemides.

Seni teadaoleva statistika alusel esineb ravimikandidaatide eelkliinilise staadiumi läbimise edukuse kohta väga erinevaid hinnanguid. 2018. aastal ilmunud uuringu kohaselt võis eelkliinilises staadiumis lugeda õnnestunuks (st läksid edasi kliinilistesse uuringutesse) eri aastakümnete lõikes 14–44% ravimiarenduse projektidest. Samas 2019. aasta uuring, mis analüüsis ravimiarenduse töövoo kui terviku efektiivsust, hindas eelkliiniliste uuringute edukuse määraks vaid 4% (ravimikandidaatide arvu alusel, millest lõpuks saavad ravimid). Eelkliiniliste uuringute madal produktiivsus on saanud viimastel aastakümnetel palju kriitikat ning lahendustena on välja pakutud eksperimentaalsete ja arvutuslike meetodite mõtestatumat kombineerimist, sihtmärgil põhinevast paradigmast lahtiütlemist (eelistades fenotüübi-põhiseid lähenemisi, kus efekt on mehhanismist olulisem, ja polüfarmokoloogiat, kus ravimikandidaat võib sihtida mitut bioloogilist sihtmärki) ja n-ö nullfaasi uuringuid patsientidega, kasutades ravimite mikrodoose.

### Kliinilised uuringud

#### Kliiniliste uuringute planeerimine maailmas ja Eestis

Kliinilise uuringu algatamiseks on vaja esitada uuringu taotlus (inglise keeles nimetatakse seda uuringu protokolliks) vastavale ametile selle riigis, kus on plaanis uuring läbi viia. Näiteks USA-s on vastav organisatsioon FDA (*U.S. Food and Drug Administration*), Ühendkuningriigis MHRA (*Medicines and Healthcare products Regulatory Agency*), Saksamaal BfArM (*Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte*), Eestis Ravimiamet. Vastavad ametkonnad ei tee ise kliinilisi uuringuid, kuid annavad uuringu teostamise loa ning jälgivad, et uuringus oleks täidetud nõutud kvaliteediparameetrid, tagamaks patsientide ohutust ja teaduslikku korrektsust tulemuste interpreteerimisel. Euroopas eksisteerib ka EMA (*European Medicines Agency*), kuhu kuuluvad Euroopa Liidu ja Euroopa Majanduspiirkonna riikide esindajad. EMA ei anna heakskiitu liikmesriikides kliiniliste uuringute teostamiseks (seda teevad riikide-sisesed ametkonnad), vaid selle ülesandeks on tagada liikmesriikide kvaliteedinõuete ühtlus ja hallata kliiniliste uuringute infosüsteemi CTIS (*Clinical Trials Information System*), kuhu sisestatakse kohustuslikus korras andmed kõigis liikmesriikides plaanitavate ja toimuvate kliiniliste uuringute kohta. CTIS võeti kasutusele alates 31. jaanuarist 2023, varem kasutati andmebaasi EudraCT (*European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials Database*).

Info mitmes riigis toimuvate kliiniliste uuringute kohta jõuab ka üle maailma tuntud kliiniliste uuringute andmebaasi ClinicalTrials.gov, mis võeti kasutusele 29. veebruaril 2000. Andmete sisestamine platvormil ClinicalTrials.gov on küll kohustuslik vaid USA-s plaanitavate ja toimuvate kliiniliste uuringute kohta, kuid 2024. aasta juuli seisuga leidub platvormil andmeid rohkem kui poole miljoni kliinilise uuringu kohta, mida plaanitakse läbi viia, viiakse läbi või mida on läbi viidud kokku 222 riigis.

Kliinilise uuringu iga faasi jaoks tuleb ametile esitada eraldi taotlus. Kuigi taotluste ülesehitus võib riigiti varieeruda, peab kliinilise uuringu taotluses üldiselt sisalduma järgmine info:

* Mis ravimikandidaati uuritakse, mis haiguse kontekstis ja milline on vabatahtlike või patsientide valim (ehk mis parameetrite alusel on plaanis osalejaid uuringusse kaasata või uuringust välistada ning kui suur on osalejate arv);
* Milline on seni teadaolev info ravimikandidaadi kohta (eelkliinilised ja võimalusel ka kliinilised uuringud);
* Milline on uuringu eesmärk või uurimisküsimus ja hüpoteesid;
* Kes on uuringu sponsor, kes on uurijad (ingl k *investigators*) ja millistes keskustes uuring toimub;
* Milline on uuringu metodoloogiline disain (nt kuidas jagatakse patsiendid kontroll- ja testrühma vahel, mida ja mis koguses manustatakse kontrollrühmale ja testrühmale, kas tegemist on pimeuuringu või topeltpime uuringuga jms);
* Mille alusel hinnatakse uuritava ravimikandidaadi efektiivsust, mis ajavahemike järel ja kui kaua uuring kokku kestab;
* Kuidas ja kellele antakse teada kõrvaltoimetest;
* Kuidas ravimit säilitatakse ja transporditakse uurimiskeskusteni;
* Kuidas säilitatakse patsientide andmeid ja milliseid andmeid kogutakse uuringu jooksul, kes omab juurdepääsu isikuandmetele, kuidas andmeid pseudonümiseeritakse;
* Kuidas teostatakse tulemuste statistiline analüüs ning kellega saadud andmeid jagatakse;
* Kas uuringu tulemused avalikustatakse teadusartiklites jms.

Kliinilise uuringu taotluse koosseisu kuulub ka uuringus osaleja informeeritud nõusoleku vorm, mis kordab lühidalt ja mittespetsialistile arusaadavalt taotluses olevaid põhipunkte, mainib uuringuga seotud kontaktisikuid ja patsiendi õigusi (näiteks soovi korral võimalus uuringus osalemine peatada).

Kliinilise uuringu taotlust esitab ametile uuringu sponsor (nt ravimifirma) ning taotlusega kaasneb vajadus ka taotleda ja saada eetikakomitee luba uuringu läbiviimiseks. Eetikaloa saamise kord on riigiti erinev (st kas eetikaloa taotlemine on põimitud uuringu loa saamise protsessi automaatselt või tuleb eetikaluba eraldi taotleda, mis organisatsioon tohib väljastada vastavat eetikaluba jms). Eestis kehtib kliiniliste uuringute suhtes alates 13. jaanuarist 2022 Euroopa Parlamendi ja nõukogu määrus (EL) nr 536/2014, mille kohaselt Kliiniliste uuringute eetikakomitee tegutseb Ravimiameti juures.

#### Kliiniliste uuringute faasid

Uue ravimikandidaadi kliinilises uuringus eristatakse tänapäeval neli faasi ning uus ravimikandidaat peab läbima kõigepealt kolm faasi ettenähtud järjekorras:

# Esimese faasi uuringud on mõeldud nn terapeutilise akna optimeerimiseks: leitakse ravimikandidaadi minimaalne doos, mis mõjutab ettenähtud sihtmärki, ja samas maksimaalne doos, mis ei tekita raskeid kõrvaltoimeid. See tähendab, et manustamist alustatakse madalast doosist ja liigutakse kõrgemate dooside juurde. Samuti jälgitakse raviaine imendumist ja eritumist. Kontrollrühma (nt platseebo manustamist) selles faasis enamasti ei kasutata. Esimese faasi uuringutes osaleb enamasti 20–100 tervet vabatahtlikku, kuid vähiuuringute korral võivad osaleda ka IV staadiumi patsiendid, kellel on lootust saada ravist kasu. Faas kestab kokku mõned kuud kuni aasta.
# Teise faasi uuringutes jätkatakse ravimikandidaadi ohutuse hindamist suuremas valimis, kuid asutakse pöörama tähelepanu ka efektiivsusele. Enamasti valitakse esimese faasi põhjal raviaine üks doos, mida järgnevates faasides manustatakse, kuid mõnikord jagatakse teises faasis patsiendid ka mitmesse rühma, kus igale rühmale manustatakse ravimikandidaadi erinevat doosi. Teise faasi uuringutes osaleb 25 kuni mitusada patsienti ning faas kestab mõned kuud kuni paar aastat.
# Kolmanda faasi uuringutes jätkatakse ravimikandidaadi efektiivsuse ja ohutuse hindamist veelgi suurema patsientide valimiga (suurusjärk mõnisada kuni mõni tuhat osalejat). See faas annab ka kriitilist infot selle kohta, milline on uuritava ravimikandidaadi puhul saadava kasu (tervise mõttes) ja riskide suhe. Selles faasis kasutatakse enamasti kas platseebo-kontrolli või muud kontrollrühma (näiteks vähiravimite uuringutes kasutatakse võrdlusena mõnda sissetöötatud raviskeemi, sest patsiente ei saa ravimata jätta). Kolmanda faasi uuringuid teostatakse sageli mitmes riigis paralleelselt, eriti juhul, kui uuritakse harvikhaigusi; sel juhul tuleb kliinilise uuringu taotlus esitada enne uuringut iga riigi ametile eraldi. See faas kestab 1–4 aastat, kuid juhul, kui ravimikandidaadil ilmnevad tugeval kõrvaltoimed, lõpetatakse uuring varem ära.

Kui ravimikandidaat on edukalt läbinud kolm kliiniliste uuringute faasi ning järgnev kontroll (näiteks FDA või EMA poolt) on kinnitanud, et ravimikandidaadist saadav kasu ületab võimalikke riske, kiidetakse ravim heaks. Sellele järgneb kliiniliste uuringute neljas faas, mis kestab seni, kuni ravim jääb turule – ning hõlmab kõiki patsiente, kes ravimit manustavad. Tegemist on sisuliselt järeluuringuga, milles võib ilmneda pikaajalisi kõrvaltoimeid, mis kaasnevad ravimi manustamisega.

Nagu ka eelkliiniliste uuringute puhul, varieeruvad hinnangud selle kohta, kui palju ravimikandidaate igas etapis välja langeb, üsna palju. Iga faasi läbinud ühendite protsent on erineva ka eri aastakümnete lõikes (usaldusväärne statistika on kättesaadav alates 1990. aastate algusest) ning terapeutilisest valdkonnast. Näiteks on kõigi faaside lõikes õnnestumiste määr madalaim onkoloogias ning kõrgeim oftalmoloogias ja südame-veresoonkonna haiguste korral. Samuti oleneb edukuse määr sellest, kas vaadeldakse ainult akadeemilistes organisatsioonides, ainult ravimifirmades või ülikoolide ja ravimifirmade koostööde raames käivitatud ravimiarenduse projekte. Eriti oluliseks muutub ravimifirmade kaasamise olulisus alates kliiniliste uuringute kolmandast faasist: 2018. aastal ilmunud kokkuvõtte kohaselt pole aastail 1991–2015 toimunud uuringute kolmandas faasis õnnestunud ükski projekt, mille sponsoriks oli vaid ülikool.

Aastail 2009–2018 USA-s kogutud andmete kohaselt oli ühe uue ravimi turuletoomisega kaasnevate kulude mediaan 985 miljonit USD (arvestades ebaõnnestunud uuringute hinda). Taas esines erinevusi eri terapeutiliste valdkondade lõikes: närvisüsteemile suunatud ravimite puhul oli mediaan 766 miljonit USD, samas vähivastaste ja immuunsüsteemi moduleerivate ravimite puhul oli mediaan 2772 miljonit USD. Kui esmaste uuringute hind kõrvale jätta, olid ravimiarenduse hilisemad faasid kallimad, kuna nendega kaasnes nii vajadus ravimi suurema koguse järele (st suuremad tootmiskulud) kui vajadus kaasata suurem arv kõrgepalgalisi spetsialiste. Seepärast on ravimikandidaadi ebaõnnestumine kliiniliste uuringute hilisemates etappides seotud suuremate kahjudega. Ravimikandidaatide väljalangemise põhipõhjusteks on viimasel 20 aastal olnud vähene efektiivsus haiguse ravimisel, suur toksilisus ja kuluefektiivsuse puudumine, kusjuures kliiniliste uuringute 2. ja 3. faasis on ebaõnnetumine olnud kõige rohkem seotud just vähese efektiivsusega.

Eestis on 2024. aasta 4. juuli seisuga Ravimiameti andmetel käimas kokku 157 kliinilist uuringut. Kõik uuringud ei ole küll seotud uudsete ravimikandidaatidega (nt mitmete akadeemiliste uuringute eesmärgiks on olemasolevate ravimeetodite optimeerimine ja täiendamine). Ravimiarendusega seotud kliiniliste uuringute hulgas on Tartu Ülikooli ja Lisata Therapeutics, Inc koostöö raames teostatav 2. faasi uuring tsüklilise peptiidi LSTA1 mõju kohta patsientides, kellel on esmakordselt diagnoositud glioblastoom.

#### Kliiniliste uuringute kiirendatud läbimine
Kliiniliste uuringute läbiviimise reeglid ja kord on kujunenud aastakümnete jooksul. Vajadust autoriseeritud organisatsioonide teostatava range kvaliteedikontrolli järele on kinnitanud ka mõned ajaloolised traagilised juhtumid, kus puudulik ravimiarenduse protsess on viinud kasutusele võetud ravimite raskete kõrvaltoimeteni, mille all on kannatanud tuhandeid patsiente (nt talidomiidi ja dietüülstilbestrooli korral). Siiski on tänapäeval olemas ametlikult heakskiidetud mehhanismid, mille abil saab taotleda ravimi heakskiitu kiirendatud korras – neist tuntuimad on FDA meetmed, mida nimetatakse *Accelerated Approval* ja *Fast-Track*. Sarnaseid meetmeid pakub ka Euroopa Ravimiamet (nn *Priority Medicines* ehk PRIME) ning Ühendkuningriigi ravimiamet (nn *Innovative Licensing and Access Pathway* ehk ILAP). Näiteks *Fast-Track* staatuse saamist võib sponsor taotleda ravimiuuringute mistahes faasis, kui on täidetud järgmised nõuded:

* Ravimikandidaat on mõeldud sellise haiguse raviks, mille jaoks puuduvad olemasolevad kliinilised lahendused;
* Alternatiiviks on asjaolu, et ravimikandidaat on juba teostatud uuringute raames näidanud väga suuri eeliseid olemasolevate teraapiatega võrreldes, või et ühiskonnas esineb tugev vajadus vastava haiguse ravimise järele (nt pandeemiate kontekstis);
* Ravimikandidaadil puuduvad seni teostatud uuringute põhjal rasked kõrvaltoimed.

Oluline on, et kõik need meetmed siiski nõuavad korralikult teostatud kliinilisi uuringuid – protsessi kiirendab asjaolu, et ametid tegelevad vastavat staatust saanud uuringutega n-ö väljaspool järjekorda ning lubavad teatud juhtudel 3. faasi uuringuid lühendada, kuid seavad rangemaid järelkontrollimehhanisme, mille tulemusena võib kiirkorras heakskiidetud ravimid hiljem turult taas eemaldada. Nii juhtus näiteks ravimifirma Biogen arendatud Alzheimeri tõve vastase ravimiga Aduhelm (toimeaineks monoklonaalne antikeha aducanumab), mis sai FDA *Accelerated Approval* raames heakskiidu 2023. aastal, kuid eemaldati turult 2024. aastal.

Ühiskonna skeptiline suhtumine heakskiidu kiirkorras saanud ravimite suhtes avaldus ka koroonapandeemia raames, kus mitmetes ringkondades tõstatati küsimus SARS-CoV-2 vaktsiinide arenduse kiirusega seoses (eriti mRNA-põhiste vaktsiinide korral, mis tulid kasutusele teadaolevalt esmakordselt). Mitme vaktsiini 4. faasi kliinilised uuringud on aga seni kinnitanud tehtud otsuste õigsust, arvestades ühelt poolt pandeemiaga kaasnevat tervishoiusüsteemi ülekoormatust ning teiselt poolt raskete kõrvaltoimete haruldust, ülimalt laia patsientide valimit uuringute 3. faasis ning asjaolu, et vaktsiinide komponente on testitud pandeemiaeelsetes pikemaaegsetes kliinilistes uuringutes.

## Äristrateegiad ravimiarenduses ja ravimi hinna kujundamisel

### Patenteerimine

Uue ravimimolekuli (ingl k *new chemical entity*) avastamise järel on ravimifirmal kasulik võtta patent, tagades oma monopoli potentsiaalse ravimi arendamisel. Enamasti antakse patenditaotlus sisse enne ravimikandidaadi minekut esimesse faasi kliinilistesse uuringutesse. USA statistika järgi kulub patendi saamiseks madala molekulmassiga ravimi puhul ligi 3,4 aastat ning bioloogilise ravimi puhul ligi 4,4 aastat. Kuna patent tagab tähtajalise intellektuaalomandi kaitse (vaikimisi 20 aastat) ning optimistliku stsenaariumi kohaselt kestavad ravimikandidaadi kliinilised katsetused ja järgnevad etapid enne ravimi heakskiitu minimaalselt 5 aastat, siis ravimifirmal jääb 15 aastat, et monopoli õigus realiseerida. Reaalsuses on see aeg enamasti pigem 10 aasta suurusjärgus.

Patendi aegumisel ilmuvad originaalse ravimi kõrvale turule nn geneerilised ravimid ehk geneerikud (originaalravimiga identse keemilise struktuuriga) või biosimilarid (ingl k *biosimilars*, nt terapeutiliste antikehade puhul). Geneerilised ravimid on originaalravimi algse hinnaga võrreldes enamasti oluliselt odavamad: USA statistika alusel alaneb ravimi hind viie aasta jooksul pärast patendi aegumist ligikaudu 80% võrra. Siiski püüavad ravimifirmad jätkata IP aegumise järel ravimi müüki võimalikult tulusalt. Mõnel juhul asub originaalravimit arendanud firma ise geneerilisi ravimeid tootma: näiteks asus ravimifirma Pfizer ise tootma oma ravimi Viagra geneerilist versiooni pärast seda, kui turule lubati teiste firmade geneerilised ravimid (nt Sildenafil Teva) või teised PDE5 inhibiitorid (nt Eli Lilly arendatud Cialis/Tadalafil Lilly). Alternatiiviks on olukord, kus originaalravimit arendanud firma muudab ravimi formulatsiooni (toimeaine kontsentratsiooni, abiainete sisaldust jms), mis võimaldab kliinilisi katsetusi vältida või vähemalt täismahus mitte korrata. Näiteks Abbvie arendatud antikehapõhine ravim Humira, mida kasutatakse reumatoidartriidi ravis, tuli turule uues formulatsioonis (tsitraadivabana ning antikeha kõrgema kontsentratsiooniga) alles pärast algse patendi aegumist.

Terapeutiliste antikehade puhul omab originaalravimit arendanud firma konkurentidega võrreldes küll teatud tehnoloogilisi eeliseid, sest biosarnaste ravimite suuremahuline tootmine ja usaldusväärne valideerimine võib olla tehniliselt keeruline. Monoklonaalsete humaniseeritud ja inimorganismile täisomaste terapeutiliste antikehade osas on ka hetkeseisuga üsna vähe näiteid hinna muutumise kohta patendi aegumise järel, sest antikehade tootmise tehnoloogiad on suhteliselt uued ning esimesed IP-d on alles aegunud.

### ''Blockbuster''-ravimid
*Blockbuster*-ravim on defineeritud kui ravim, mille müügist saadav tulu on 1 miljard dollarit aastas või rohkem. Suure müügitulu saamise eelduseks on eeskätt järgmised tegurid:

* Ravimi suur efektiivsus ja/või varasemast mugavam manustamisviis (nt suukaudne intravenoosse asemel);
* Suur patsientide arv (st ravitav haigus peab olema suhteliselt laialt levinud – nt depressioon, diabeet, HIV, reumatoidartriit, vähk) ja/või ravimi täielik unikaalsus teatud haiguse ravimisel (*first-in-class*; st ravitava haiguse jaoks puuduvad efektiivsed varasemad ravimid);
* Ravimifirmale kuuluv kehtiv patent, mis tagab müügimonopoli.

Esimene teadaolev *blockbuster*-ravim oli Tagamet (toimeaine tsimetidiin, mao ülihappesuse raviks), mille aastane müügitulu ületas 1986. aastal ehk kolm aastat pärast ravimi turule jõudmist 1 miljardi dollari piiri.

Tänapäevani on ravimifirmade tegevus üles ehitatud just *blockbuster*-ravimikandidaatide otsimisele ja arendamisele, kuna nende müük võimaldab ajutiselt kompenseerida neid kulusid, mis kaasnevad ebaõnnestunud/käimasolevate projektidega. Näiteks liigitati 168 uudse ravimi põhjal (müük aastail 2011–2020) tehtud analüüsis ravimid aastase müügitulu järgi nelja kategooriasse:

# *Blockbuster*'i tüüpi: >1 miljard dollarit;
# Suure müügituluga (ingl k *high-selling*): 0,5–0,999 miljardit dollarit;
# Keskmise müügituluga (ingl k *medium-selling*): 0,1–0,499 miljardit dollarit;
# Väikse müügituluga (ingl k *low-selling*): 'i staatuse suhteliselt hiljuti, on tuntuimad ehk semaglutiidi sisaldavad ravimid nagu Ozempic, Wegowy või Rybelsus, mida kasutatakse teist tüüpi diabeedi ja ülekaalulisuse raviks täiskasvanutel. Prognoositakse, et lähiajal jõuavad *blockbuster*-ravimite sekka ka geeniravim Elevidys (toimeaine *delandistrogene moxeparvovec*, kasutatakse Duchenne'i lihasdüstroofia raviks), antikehapõhine ravim Kisunla (toimeaine donanemab, kasutatakse Alzheimeri tõve varajaste staadiumite korral haiguse pidurdamiseks) ja Zurzuvae (toimeaine zuranoloon, kasutatakse sünnitusjärgse depressiooni leevendamiseks).

### Ravimite taaskasutus uuel eesmärgil (''repurposing'')

Et ravimiarendusega seotud kulud oleksid väiksemad, on viimastel aastakümnetel kogunud populaarsust varem välja töötatud ravimite või kliinilistes katsetes edasi jõudnud ravimikandidaatide „taasavastamine“ eesmärgiga kasutada hästi iseloomustatud aineid mõne teise haiguse raviks. Uus ravi jaoks valitud tervislik seisund võib seejuures olla seotud ravimi algse bioloogilise sihtmärgiga (nagu amfoteritsiin B puhul, kus bioloogiline sihtmärk ergosterool on põhikomponendiks nii seente kui ka ainuraksete parasiitide membraanides). Samas võib ravimi taaskasutamine olla seotud ka mõne bioloogilise sihtmärgiga, mis algselt identifitseeriti kui kõrvaltoimete põhjust (nagu talidomiidi puhul, mille teratogeensust vahendav sihtmärk tserebloon osutus hilisemates uuringutes sobilikuks eesmärgiks vähkkasvajate kontekstis). Lisaks võib ilmneda, et ravim seondub mitme erineva bioloogilise sihtmärgiga, mis omavad keskset rolli eri haiguste kontekstis (nt amantadiin blokeerib A-gripiviiruse ümbrise koostisse kuuluvat ioonikanali M2, takistades viiruse vabanemist endosoomidest nakatunud rakus, aga samas võib käituda ka imetaja ajus leiduva σ<sub>1</sub> retseptori agonistina, mis on oluline Parkinsoni tõve sümptomite leevendamiseks).

Ravimite taaskasutus leiab aset eeskätt väikese molekulmassiga ravimite ja ravimikandidaatide puhul. Ühendite sobivus uueks rakenduseks võib ilmneda nii lähtuvalt varasemates uuringutes tuvastatud sihtmärkidest kui ka suhteliselt juhuslikult, kui molekul kuulub uue sõelungi jaoks koostatud ainekogu koostisse. Kuigi ravimi taaskasutus eeldab kliiniliste uuringute 3. faasi kordamist uue haiguse kontekstis, võimaldab taaskasutus siiski vältida ravimiarenduse varasemaid staadiume (sh esimese ja teise faasi kliinilisi uuringuid), vähendades kulusid ligi 1–2 miljardilt dollarilt hinnanguliselt ligi 300 miljoni dollarini (mõlemal juhul arvestades ebaõnnestunud projekte). Intellektuaalomandi seisukohalt ei ole ravimite taaskasutamisel võimalik patenteerida ravimimolekuli uuesti, kuid on võimalik patenteerida uut ravimeetodit (ingl k *method of treatment*), mis kasutab teadaolevat ravimit algsest erineva eesmärgi saavutamiseks.

## Ravimiarenduse eestvedajad erasektoris maailma ja Eesti kontekstis
Platvormi Pharmaceutical Technology 2023. aasta andmetel kuuluvad aastase müügitulu järgi maailma esikümnesse järgmised ravimifirmad (aastane tulu on märgitud sulgudes):

# Johnson & Johnson (85,2 miljardit dollarit)
# F. Hoffmann-La Roche Ltd (66,4 miljardit dollarit)
# Merck & Co. (60,1 miljardit dollarit)
# Pfizer (58,5 miljardit dollarit)
# AbbVie (54,3 miljardit dollarit)
# Bayer (51,9 miljardit dollarit)
# Sanofi (46,9 miljardit dollarit)
# AstraZeneca (45,8 miljardit dollarit)
# Novartis (45,4 miljardit dollarit)
# Bristol Myers Squibb (45,0 miljardit dollarit)

Eesti ravimiarenduses pole seni suuri farmaatsiafirmasid, mis oleksid töötajate arvult ja kasumilt võrreldavad eespool mainitud maailma juhtivate ettevõtetega. Siiski on ravimiarendusega hakanud tegutsema ja suutnud kaasata selleks vajalikke investeeringuid mitmed biotehnoloogiaettevõtted, sh Icosagen, GeneCode ja The J. Molner Company. Ravimiarenduse on seadnud oma eesmärgiks ka Tervisetehnoloogiate Arenduskeskus AS ja TBD Pharmatech.

## Viited