Dienogest

**Dienogest** on neljanda põlvkonna sünteetiline progestiin (progestageen), mida kasutatakse ravimina peamiselt endometrioosi raviks ja kombineeritud suukaudsetes rasestumisvastastes vahendites. Keemiliselt struktuurilt on dienogest ainulaadne hübriidprogestiin, mis ühendab endas nii 19-nortestosterooni derivaatide (nt levonorgestreel) kui ka progesterooni derivaatide (nt medroksüprogesteroonatsetaat) omadusi. Selle tulemusel on ravimil tugev progestageenne toime emaka limaskestale, kuid erinevalt paljudest vanematest progestiinidest puudub sellel märkimisväärne androgeenne (meessuguhormoonisarnane) toime.

## Farmakoloogia

### Toimemehhanism
Dienogesti ravitoime põhineb mitmel farmakoloogilisel mehhanismil:

* Tugev progestageenne toime – dienogest seondub suure afiinsusega progesterooni retseptoritega emakas, põhjustades endomeetriumikoe (nii emakasisese kui ka emakavälise) desidualisatsiooni (rasedusaegse limaskesta sarnaseks muutumise) ja seejärel atroofia (kärbumise). See on peamine mehhanism, mis leevendab endometrioosiga seotud valu ja pidurdab kollete kasvu.
* Antigonadotroopne toime – dienogest pärsib hüpotalamuse-hüpofüüsi-munasarjade telge, vähendades gonadotropiine (LH ja FSH) vabastava hormooni (GnRH) tootmist. See viib ovulatsiooni pärssimiseni ja munasarjade östrogeeni tootmise mõõduka languseni, luues endometrioosikollete kasvuks ebasoodsa keskkonna.
* Antiandrogeenne toime – erinevalt paljudest teistest 19-nortestosterooni derivaatidest ei seondu dienogest androgeeniretseptoritega. Sellel on kerge antiandrogeenne aktiivsus, mis aitab vältida androgeensete kõrvaltoimete (nt akne, karvakasvu suurenemine) teket.
* Põletikuvastane ja antiangiogeenne toime – uuringud on näidanud, et dienogest vähendab põletikumediaatorite (nt prostaglandiinide) tootmist ja pärsib uute veresoonte teket (angiogeneesi) endometrioosikolletes, mis aitab samuti kaasa haiguse sümptomite leevendamisele.

### Farmakokineetika
Suukaudsel manustamisel imendub dienogest kiiresti ja sellel on suur biosaadavus (üle 90%). Ravim metaboliseerub peamiselt maksaensüümi CYP3A4 vahendusel ja eritub organismist suhteliselt kiiresti, poolväärtusajaga umbes 9–10 tundi.

## Kliiniline kasutus

### Endometrioosi ravi
Dienogest on üks levinumaid ja põhjalikumalt uuritud ravimeid endometrioosist tingitud vaagnavalu raviks. Standardannus on 2 mg päevas pideva režiimiga. Kliinilised uuringud on näidanud, et dienogest on:

* Efektiivne valu leevendamisel – see vähendab oluliselt nii menstruatsiooniga seotud kui ka mittemenstruaalset vaagnavalu ja valu vahekorra ajal (düspareuunia).
* Võrreldav GnRH agonistidega – dienogesti valu leevendav toime on võrreldav GnRH agonistide (nt leuproliidatsetaat) toimega, kuid sellel on vähem hüpoöstrogeenseid kõrvaltoimeid, nagu luutiheduse vähenemine ja tugevad kuumahood.
* Sobiv pikaajaliseks raviks – uuringud, mis on kestnud üle 65 nädala, on kinnitanud dienogesti püsivat efektiivsust ja head ohutusprofiili pikaajalisel kasutamisel, muutes selle sobivaks kroonilise haiguse raviks.
* Elukvaliteedi parandaja – lisaks valu leevendamisele on uuringud näidanud, et dienogesti pikaajaline kasutamine parandab oluliselt endometrioosiga naiste tervisega seotud elukvaliteeti, vähendades haiguse negatiivset mõju igapäevaelule, tööle ja sotsiaalsele tegevusele.

### Mõju viljakusele pärast ravi lõpetamist
Kuna dienogest pärsib ovulatsiooni, ei ole ravi ajal rasestumine võimalik. Pärast ravi lõpetamist taastub normaalne munasarjade funktsioon ja menstruaaltsükkel aga kiiresti. Uuringud on näidanud, et ovulatsioon taastub enamikul naistel juba esimese paari kuu jooksul pärast 2 mg dienogesti kasutamise lõpetamist, mis tähendab, et ravimil ei ole pikaajalist negatiivset mõju viljakusele.

### Rasestumisvastased vahendid
Dienogesti kasutatakse laialdaselt ka kombineeritud suukaudsetes rasestumisvastastes vahendites. Selles kontekstis on selle eeliseks tugev ovulatsiooni pärssiv toime ja hea tsüklikontroll. Antiandrogeensete omaduste tõttu on dienogesti sisaldavad pillid sageli eelistatud ka naistele, kellel on kalduvus aknele. Tuntumad kombinatsioonid on

* dienogest ja etünüülöstradiool;
* dienogest ja östradioolvaleraat (nt preparaat Qlaira), mis on üks esimesi pille, mis kasutab sünteetilise östrogeeni asemel looduslikku östrogeeni.

## Ohutusprofiil ja kõrvaltoimed
Dienogest on üldiselt hästi talutav, kuid nagu kõikidel hormoonravimitel, võib ka sellel esineda kõrvaltoimeid.

* Sagedasemad kõrvaltoimed: kõige sagedamini esinevad peavalu, rindade ebamugavustunne, meeleolu langus, akne ja iiveldus.
* Mõju menstruaaltsüklile: eriti ravi alguses on väga sage kõrvaltoime ebaregulaarne veritsus või määrimine. Pikaajalisel kasutamisel (üle aasta) muutub veritsusprofiil stabiilsemaks ja paljudel naistel tekib amenorröa (menstruatsiooni puudumine), mida peetakse sageli ravi positiivseks kõrvaltoimeks.
* Mõju luutihedusele: erinevalt GnRH agonistidest on dienogesti mõju luu mineraalsele tihedusele minimaalne ja kliiniliselt ebaoluline isegi pikaajalisel kasutamisel.
* Venoosne trombemboolia (VTE): nagu teistegi hormonaalsete preparaatide puhul, tuleb arvestada venoosse trombemboolia riskiga, kuigi see on väike. Risk on suurem, kui dienogesti kasutatakse kombineeritud pillides koos östrogeeniga.
* Meeleoluhäired: mõnedel naistel võib esineda meeleolu langust või depressiivseid sümptomeid. Depressiooni anamneesiga patsientidel tuleb olla ettevaatlik.

### Vastunäidustused
Dienogesti ei tohi kasutada järgmistel juhtudel:
* Aktiivne venoosne trombemboolia
* Olemasolev või varasem raske arteriaalne või kardiovaskulaarne haigus (nt müokardiinfarkt, insult)
* Raske maksahaigus
* Diagnoositud või kahtlustatavad suguhormoonsõltuvad pahaloomulised kasvajad
* Diagnoosimata vaginaalne veritsus
* Rasedus ja imetamine

## Ajalugu
Dienogest sünteesiti 1979. aastal Jenapharmis (endine Ida-Saksamaa). See klassifitseeritakse hübriidprogestiiniks, kuna selle keemiline struktuur on ainulaadne segu testosterooni ja progesterooni derivaatide omadustest. See annab ravimile soodsa toimeprofiili – tugeva toime emaka limaskestale ilma soovimatute androgeensete kõrvaltoimeteta, mis olid probleemiks paljude vanemate progestiinide puhul.

## Viited