Vähi immunoteraapia

**Vähi immunoteraapia** on kliiniline ja teadusdistsipliin, mille eesmärgiks on ravida vähkkasvajaid läbi immuunsüsteemi moduleerimise. Nende teraapiate eesmärgiks on vähivastase immuunvastuse tekitamine või sellele kaasaaitamine. 

Vähi immunoteraapia on kiiresti arenev valdkond, mille hulka kuulub lai valik meetodeid, sealhulgas ravi humaniseeritud monoklonaalsete antikehadega (MAK), immunoloogilise kontrollpunkti inhibiitoritega, modifitseeritud immuunrakkude antikehadega ning vähivastaste personaliseeritud vähivaktsiinidega. Vähi immunoteraapias kasutatakse ära asjaolu, et vähkkasvajate rakkudel on tihti membraanivalke ja muid molekule (nn kasvajaseoselised antigeenid), mida immuunsüsteem võib detekteerida.

### Vähivastane antikehapõhine teraapia
Vähivastased antikehapõhised teraapiate toimemehhanism seisneb modifitseeritud immuunvalkude (b-lümfotsüütide toodetud antikehad) rakendamisel vähivastases ravis. Kasvajavastane antikeha tunneb ära kasvajaraku pinnal oleva vähiantigeeni ning seondub oma sihtmärgiga. Vähiantigeenile seondumise tagajärjel võivad need ühendid esile kutsuda antikeha poolt indutseeritud raku surma põhjustava rakulise immuunvastuse, aktiveerida komplemendisüsteemi või takistada rakupinnal asuva retseptorvalgu seondumist oma ligandiga, mis omakorda pärsib raku jagunemist või põhjustab raku surma. Mitmed antikehapõhiseid teraapiad (näiteks alemtusumaab, ipilimumaab, nivolumaab, ofatumumaab ja rituksimaab) on tänapäevaks läbinud kliinilised katseid ning on näidanud häid tulemusi mitut liiki vähi ravis. 

Tihti konjugeeritakse antikehad raku surma põhjustavate ühenditega, mis põhjustavad antikeha vähirakku sisenemisel programmeeritud raku surma. Selliseid ühendeid nimetatakse antikeha ja ravimi konjugaatideks (inglise keeles *antibody-drug-conjugat*e ehk *ADC*). 2017. aasta seisuga on kliinilised katsed läbinud kaks antikeha ja ravimi konjugaati: gemtusumaab osogamitsiin ehk Mylotarg ning trastusumaabemtansiin.

Antikehapõhiste teraapiate suurimaks väljakutseks on identifitseerida vähispetsiifilisi antigeene, mida ei leidu normaalses koes.

### Immunoloogilise kontrollpunkti inhibiitorid

Immunoloogilised kontrollpunktid (inglise keeles *immune checkpoints*) on immuunsüsteemi või nende sihtrakkudel paiknevad valgud, mis stimuleerivad või pärsivad immuunsüsteemi talitlust. Uurijate arvates suudavad vähirakud mõjutada immuunsüsteemi talitlust nii, et need jäävad immuunsüsteemi rakkudele tundmatuks. Immunoloogiliste kontrollpunktide inhibiitorid on reeglina antikehapõhised teraapiad, mis blokeerivad immuunrakkudel või immuunreaktsiooni sihtrakkude pinnal asuvad rakupinna valgud, mis pärsivad immuunrakkude aktiivsust ning takistavad normaalses koes immuunrakkude rünnakut normaalsete keharakkude vastu .

Immunoloogiliste kontrollpunktide olemasolu tuvastati esimest korda 1987. aastal, kui James P. Allison (sündinud 1948) avastas T-lümfotsüütide pinnal CTLA-4 valgu. CTLA-4 ekspresseerivad nii CD4+ kui ka CD8+ T-rakud, kus see valk mängib olulist rolli immunoloogilise sünapsi talitlusel. Allisoni eksperimentaalse töö tulemusena selgus, et CTLA-4 takistab T-lümfotsüütidel kasvajarakkude ründamist. See tõstatas küsimuse, kas CTLA-4 blokeerimine võimaldaks immuunrakkudel efektiivsemalt kasvajarakke hävitada. 1996. aastal näitas Allison, et CTLA-4 vastased antikehad võimaldasid tõepoolest immuunsüsteemi hiirmudelis vähkkasvaja elimineerida. 1999. aastal omandas biotehnoloogia firma Medarex kommertsialiseerimisõigused CTLA-4 vastastele antikehadele, mis omakorda omandati 2009. aastal Bristol-Myers Squibbi (BMS) poolt. 2010. aastal teatas BMS CTLA-4 vastaste antikehade edukate kliiniliste katsete tulemustest, mille käigus anti-CTLA4 ravi saanud kaugele arenenud metastaatilise melanoomiga patsientide elumus pikenes esimest korda keskmiselt kuuelt kuult kümnele. 

2017. aastaks on tervisejärelevalve ametid nii USA-s kui ka Euroopas heaks kiitnud mitmed immuunkontrollpunktidele suunatud teraapiad, sealhulgas CTLA-4 blokeeriva ipilimumaabi ehk Yervoy, PD-L1 inhibiitori Aterolizumabi, PD-1 inhibiitorid nivolumaabi ehk Opdivo ning pembrolisumaabi ehk Keytruda. Immuunkontrollpunkte on ilmselt mitmeid ning keha eri kudedes võivad seda funktsiooni vahendada väga erinevad valgud. Uute immuunkontrollpunktide otsimine ja nendevastaste ravimite väljatöötamine on väga aktiivne uurimisvaldkond.

### Modifitseeritud immuunrakkudepõhised teraapiad

Vähivastased immuunrakkudepõhised teraapiad võimaldavad patsientidelt eemaldatud immuunrakke ümber programmeerida kindla signatuuriga vähirakke tapma. Sel eesmärgil viiakse immuunrakkudesse viirusvektorite või läbi genoomi modifitseerimise vähirakke äratundmist võimaldavad retseptorid ning seejärel tagastatakse modiftseeritud rakud patsiendi organismi. Tagastatud immuunrakud kontsentreeruvad organismis vähkkasvajasse ning hävitavad äratuntud kasvajarakud. Esimeseks edukaks taoliseks teraapiaks olid kimäärse antigeeniretseptoriga T-raku teraapiad (inglise keeles *chimeric antigen receptor* ehk *CAR T-cell therapy*), mis on kliinilistes katsetes osutunud väga edukaks b-rakuliste verevähkide ravis. Immuunrakkude ümberprogrammeerimist võimaldavad tehnoloogiad on hetkel väga intensiivselt arenev uurimis- ja rakendusvaldkond.

### Vähivastased vaktsiinid
Vähivastaste vaktsiinide eesmärgiks on stimuleerida immuunsüsteemi vähki ründama. Vähivastased vaktsiinid võivad koosneda inaktiveeritud vähirakkudest, vähirakkude osistest või sünteesitud vähiantigeenvalkudest. Vähivastaste vaktsineerimise suurimaks väljakutseks on tuvastada antigeene, mis võimaldaks immuunsüsteemi spetsiifiliselt vähkkasvajat ründama stimuleerida. Kuivõrd vähirakkudes aset leidvad mutatsioonid võivad olla väga mitmekesised, on üheks võimalikuks lähenemiseks personaliseeritud vähivaktsiinid, mis luuakse pärast iga individuaalse vähi molekulaarset profileerimist. Vaatamata mitmetele kliinilistele katsetele on 2017. aasta seisuga kliinilised katsed edukalt läbinud vaid üks eesnäärmevähivastane vaktsiinteraapia. Lipiidsetesse nanomullikestesse kapseldatud kaks immuunsüsteemi tugevdavat ainet aitavad laborihiirel ennetada nakatumist melanoomi, kõhunäärmevähki ja kolmiknegatiivsesse rinna­vähki.

### Mittespetsiifilised vähi immunoteraapiad
Mittespetsiifilised immunoteraapiad ei hävita otseselt vähirakke, vaid pigem stimuleerivad immuunsüsteemi funktsiooni üldiselt. Nende hulka kuuluvad muuhulgas ka tsütokiinteraapiad, kus patsientide immuunsüsteemi reguleeritakse valguliste signaalmolekulidega, sealhulgas interleukiinide ja interferoonidega. Vahel loetakse mittespetsiifiliste teraapiate hulka ka immuun-kontrollpunktide inhibiitorteraapiad.

## Viited