Inimese papilloomiviirus

**Inimese papilloomiviirus** (inglise keeles *human papillomavirus*, lühend **HPV**) kuulub papilloomiviiruste sugukonda.  

Tänapäevaks on koostatud rohkem kui saja inimese papilloomiviiruse tüübi genoomid ja PCR-andmete töötlemise tulemiks võib olla veel umbes 100 tüübi olemasolu tuvastamine.
Inimeste PV-d kuuluvad peamiselt 5 papillomiviiruste klassi: alfapapilloomiviirused, beetapapilloomiviirused, gammapapilloomiviirused, müüpapilloomiviirused ja nüüpapilloomiviirused. 
Nagu kõik papilloomiviirused, on ka HPV-d suure koespetsiifilisusega, põhjustades viirusinfektsioone epidermises (naha papilloomiviirused) ja limaskestades (limaskestade papilloomiviirused). Nendesse gruppidesse kuuluvad tüübid jagunevad omakorda suure riskiga (inglise *high-risk*, 18 tüüpi) ja väikese riskiga HPV-deks vastavalt sellele, kas nad on seotud vähi tekkega või mitte. 

Kõiki inimese papilloomiviiruse tüüpe, sh neid, mida seostatakse hea- ja pahaloomuliste kasvajatega, leidub inimestel sagedasti täiesti tervetel (mitte neoplastilistel) limaskestadel ja epidermisel. Seetõttu on teadlastel raskusi inimese papilloomiviiruse duaalse iseloomu otsese seostamisega vähktõvega, kuna üksnes vähestel viirusetüüpidel on kalduvus kujuneda hea- ja või pahaloomulisteks kasvajateks. 

Väikese riskiga HPV-sid peetakse epiteeli normaalse mikrofloora üheks osaks, tekitades healoomulisi epidermise kasvajaid (tavaliselt soolatüükaid) ja genitaalpiirkonna limaskesta vohandeid ehk kondüloome. Nende arenemist vähiks pole kirjeldatud ning immuunsüsteemi toimel kaovad nad mingi aja pärast. Väikese riskiga inimese papilloomiviirused on näiteks HPV-11 ja HPV-6b.

Suure riskiga tüübid on näiteks HPV-16, -18 (limaskestade papilloomiviirused) ja HPV-5, -8 (naha papilloomiviirused). Nende põhjustatud epiteelkoeinfektsioonid võivad edasi areneda pahaloomulisteks kasvajateks. Enamik düsplaasiatest siiski taandub. Nende areng vähkkasvajateks on seotud tavaliselt muude riskiteguritega, näiteks nõrgenenud immuunsüsteemi, suitsetamise või kauaaegse rasestumisvastaste tablettide kasutamisega.

## HPV uurimise meditsiiniline tähtsus
Inimese papilloomiviiruse suurim meditsiiniline tähtsus seisneb tema potentsiaalis tekitada pahaloomulisi kasvajaid. HPV põhjustatav emakakaelavähk on naiste seas esinemissageduselt teisel kohal rinnavähi järel. Maailmas diagnoositakse ligikaudu 473 000 uut vähijuhtu aastas, millesse sureb umbes 254 000 naist. Näiteks aastal 2008 olid Ameerika Ühendriikides need arvud vastavalt 11 000 ja 3900. Eestis avastatakse 155–170 uut emakakaelavähi juhtu aastas. Põhiosa (85%) vähijuhtumitest avastatakse arengumaades, kus puuduvad efektiivsed kontrollmeetodid ning arstiabi on kehvemini kättesaadav. Lisaks emakakaelavähi põhjustamisele on HPV-sid seostatud veel tupe, päraku, häbeme düsplaasiate ja kasvajate tekkega. Meestel võivad nad tekitada päraku- ja peenisevähki. 99% emakakaelavähi juhtudest on põhjustatud papilloomiviiruste poolt, kusjuures 70% pahaloomuliste kasvajate tekke eest vastutavad HPV-16 ja −18. Kõige sagedasem on HPV-16, talle järgnevad −18, −31, −33 ja −45.

## Inimese papilloomiviiruse genoom
Inimese papilloomiviiruse genoom on kaheahelaline DNA rõngasmolekul, mis on umbes 8000 aluspaari pikkune. Erinevatel HPV-del on üldjuhul sarnase ülesehitusega genoom, mis koosneb varajasest ja hilisest kodeerivast alast ning mittekodeerivast piirkonnast (URR – *upstream regulatory region* või LCR – *long control region*), kus paiknevad replikatsiooni alguskoht, hiline ja varajane promootor ning transkriptsioonifaktorite seondumiskohad. Varajane kodeeriv ala koosneb varajaste mittestruktuursete valkude (E1, E2, E1^E4, E5, E6, E7) avatud lugemisraamidest (ORF), mis paiknevad ühel DNA ahelal. Hiline kodeeriv piirkond koosneb hiliste valkude L1 ja L2 ORF-idest, mis on viiruse kapsiidivalgud. 

## HPV elutsükkel

Inimese papilloomiviiruse elutsükkel on seotud epiteelirakkude diferentseerumisega. Eduka infektsioonitsükli algatamiseks peab viirus nakatama epidermise jagunemisvõimelisi basaalkihi rakke, mis tagavad epidermise uuenemise. HPV jõuab basaalkihini nahavigastuse kaudu, kus ta seondub basaalrakkude pinnal olevatele retseptoritele ning siseneb rakku klatriiniga kaetud vesiikuli endotsütoosi teel.

Inimese papilloomiviiruse elutsükkel koosneb kolmest staadiumist. Esimeses staadiumis toimub genoomi koopiaarvu suurendamine umbes 100 koopiani raku kohta (**esialgne amplifikatsioon**). Sellele järgneb **stabiilne säilimisfaas** ehk **latentne infektsioon**, mille käigus paljundatakse iga genoomi koopiat keskmiselt üks kord rakutsükli jooksul. Kolmandas staadiumis lülitab viirus sisse oma genoomi **vegetatiivse replikatsiooni**, mille tulemusena toimub taas genoomi amplifitseerimine ning sellele järgneb virionide moodustumine ja nende vabanemine. Varajased sündmused (esmane replikatsioon ja latentne infektsioon) toimuvad basaalkihi rakkudes. Hilised sündmused (vegetatiivne amplifikatsioon) on seotud peremeesraku diferentseerumisega ning algavad peremeesraku lahkumisel epidermise basaalkihist.

Pärast HPV sisenemist peremeesrakku vabaneb viiruse genoom virionist ning see transporditakse rakutuuma, kus alustatakse varajaste geenide ekspressiooni. Esimestena sünteesitakse valgud E1 ja E2, mis käivitavad esialgse amplifikatsiooni. Genoomi koopiaarvu tõusuga kaasneb ka varajaste valkude taseme tõus ning E2 hakkab toimima teatud kontsentratsioonil kui transkriptsooni ja replikatsiooni inhibiitor. 

Latentse infektsiooni staadiumis toimub varajaste valkude ekspressioon madalal tasemel, kindlustades genoomi säilimise. Viiruse genoomi paljundamine toimub sünkroonis peremeesraku DNA replikatsiooniga kord rakutsükli jooksul. 

Viiruse peremeesraku basaalmembraanilt lahkumisega kaasneb HPV elutsükli hiliste sündmuste käivitumine. Juhul kui normaalne basaalkihi rakk lahkub basaalmembraanilt, siis alustab ta diferentseerumist ning lõpetab rakujagunemise. Kuna inimese papilloomiviirus kasutab oma DNA amplifikatsioonil peremeesraku replikatsioonisüsteemi, siis peab ta kuidagi takistama rakutsükli peatumist. Selleks ekspresseerib viirus onkovalke E7 ja E6, mis tagavad rakujagunemise ka diferentseeruvates epidermise rakkudes. E6 seondub tuumorsupressor valguga p53 ja suunab selle ubikvitiinsõltuvasse proteolüüsi. p53 on üks tähtsamaid valke, mis takistab kasvajate teket, peatades rakutsükli DNA kahjustuste korral või suunates raku apoptoosi juhul, kui ei suudeta kahjustusi kõrvaldada. Teine onkovalk E7 võimaldab jätkata DNA replikatsiooni diferentseeruvas peremeesrakus. E7 seondub pRb-ga, mis toob kaasa E2F vabanemise inhibeerivast kompleksist ning rakutsükli sisenemise S-faasi, kus toimub DNA replikatsioon. 

HPV virionid vabanevad pindmisest epiteelkihist, mille moodustavad surnud rakud.

## HPV integreerumine peremeesraku genoomi
Inimese papilloomiviiruse genoomse materjali integratsioon peremeesraku genoomi ei ole iseloomulik HPV produktiivsele elutsüklile. Integratsiooni tagajärjel jääb tavaliselt esialgsest genoomist alles mittekodeeriv piirkond ning E6 ja E7 valke kodeeriv ala. Kunagi pole integreerunud terve E2 ORF, kuna E2-l on represseeriv mõju E6 ja E7 geenide promootoritele. Seega integratsiooni tagajärjel tõuseb onkogeensete valkude E6 ja E7 tase rakus, mis toob endaga kaasa genoomi ebastabiilsuse ja pahaloomuliste kasvajate tekke. Integratsiooni seost emakakaelavähi tekkes kinnitab ka see, et suure riskiga tüüpide HPV-16 ja -18 põhjustatud emakakaelavähi juhtudes on peaaegu alati viiruse genoom integreerunud.

## Meditsiiniline klassifikatsioon
Suure riskiga inimese papilloomiviirused (HPV-16 ja -18) põhjustavad naistel algselt silmatorkamatuid lamerakulisi intraepiteliaalseid vähieelseid seisundeid, mis klassifitseeritakse koekahjustuse alusel madala ja kõrge astme intraepiteliaalseteks kahjustusteks (vastavalt L-SIL ja H-SIL). L-SIL on papilloomiviiruse produktiivse elutsükli kõrvalnähtus, mille tõenäosus areneda pahaloomuliseks haiguseks on väike. H-SIL tekib juhul, kui viirus ei ole võimeline nakatunud rakus oma elutsüklit lõpule viima ning ilma kirurgilise vahelesekkumiseta võib nakatunud kude areneda lamerakuliseks või adenokartsinoomiks. Enamikul nakatunutel suudab immuunsüsteem viiruse taandada 6–12 kuu möödudes, kuid väikesel osal naistest viirusinfektsioon rakus säilib ning L-SIL areneb kõrge astme SIL-iks.

Koekahjustuse ulatust hinnatakse ka emakakaela intraepiteliaalse neoplaasia (CIN) abil, mis on histoloogiliste uuringute põhjal kindlaks määratud koekahjustuse astmed, samas kui SIL-id on tsütoloogilisete andmete abil tehtud määratlused. Eristatakse CIN-i ehk düsplaasia vorme: CIN-I tähistab kergeid, CIN-II mõõdukaid ning CIN-III raskeid rakumuutusi. CIN-I on vastavuses tsütoloogiliste andmete põhjal määratletud L-SIL-ga ning CIN-II ja CIN-III-le vastab H-SIL. 

## PAP-test
Emakakaela epiteelkoe muutuste ja vähieelsete seisundite avastamiseks kasutatakse PAP-testi, mis analüüsib koe tsütoloogilisi muutusi. PAP-testil põhinevad sõeluuringud muudab oluliseks asjaolu, et emakakaelavähi sümptomid ei avaldu haiguse varajastes staadiumides, vaid alles järgus, kus kasvaja on jõudnud levida ümbritsevatesse kudedesse ning tõenäosus terveneda väheneb. PAP-testi töötas välja Kreeka päritolu USA arst ja anatoom George N. Papanicolaou aastal 1941. Testi käigus kogutakse günekoloogilisel läbivaatlusel emakakaela pinnalt ja kaelakanalist epiteelrakke kasutades spetsiaalset harja ja spaatlit. Rakke uuritakse mikroskoobi abil. 

## Vaktsiin

Nüüdisajal on turul kaks vaktsiini, mis vähendavad inimese papilloomiviiruse põhjustatud emakakaela kartsinoomide teket: Gardasil ja Cervarix. Mõlemad vaktsiinid tekitavad immuunsuse HPV tüüpide 16 ja 18 suhtes, mis on põhjustajaks enam kui 70% emakakaelavähi juhtudel. Gardasil kaitseb ka HPV tüüpide 6 ja 11 eest, mis põhjustavad 90% kondüloomidest. 

Farmaatsiafirma Merck välja töötatud vaktsiinis Gardasil kasutatakse VLP-sid (*virus like particles*), mis assambleeruvad kapsiidivalgu L1 osalusel ning ei sisalda viiruse genoomi. Tänu sellele on võimalik tekitada vaktsineeritud inimese organismis immuunvastus HPV vastu ning ära hoida viirusega nakatumist. Sarnast L1 kapsiidivalgu poolt esile kutsutud immuunvastust tekitab ka farmaatsiafirma Glaxo-Smith-Kline väljatöötatud vaktsiin Cervarix. Vaktsiinide lähtekomponendid on toodetud kas pärmirakkudes (Merck) või putukarakkudes kasutades bakuloviirusvektoreid. Inimesed, kes on juba nakatunud HPV-ga, ei pruugi vaktsiinist väga palju kasu saada. Maksimaalse kaitse saavutamiseks tuleks vaktsineerida enne seksuaalelu alustamist.

*CERVARIX Human paillomavirus (HPV) vaccine* ehk Cervarixi vaktsiinil on MHRA (*Medicines and Healthcare products Regulatory Agency*) analüüside tulemusel palju võimalikke soovimatuid kõrvaltoimeid.

## Viited

## Välislingid
*Jaan-Juhan Oidermaa, *[http://novaator.err.ee/259725/neandertallased-nakatasid-inimesi-vahki-tekitava-papilloomiviirusega Neandertallased nakatasid inimesi vähki tekitava papilloomiviirusega]*, 26.10.2016
**Medicines and Healthcare products Regulatory Agency*, CERVARIX Human paillomavirus (HPV) vaccine, Suspected Adeverse Reaction Analysis, 29.07.2010, veebiversioon (vaadatud 29.07.2013)
*HPV viirus seostub kolmandiku kõrivähi juhtudega, err.ee, 22. juuli 2013

; Emakakaelavähivastased vaktsiinid
* Oncology Dietitian Exposes Fraud in CDC’s HPV Vaccine Effectiveness Study, 16. juuli 2013 
* Norma Erickson, Gardasil Firestorm in Denmark, SaneVax.org