Trastusumaabemtansiin

**Trastusumaabemtansiin** (ka **trastuzumabemtansiin)** on uurimis- ja vähiravimi toimeaine, mis kuulub kasvajatevastaste ainete – monoklonaalsete antikehade hulka. Trastusumaabemtansiini toodab Lonza AG ja seda kasutatakse immunoteraapias.

Trastusumaabemtansiini turustatakse infusioonilahuse (veeni tilgutatava lahuse) kontsentraadina.

Trastusumaabemtansiini ametlikult kinnitatud näidustuseks on monoteraapia HER2-positiivse rinnanäärmevähi (*<small>HER</small>2-positive mbca*) raviks täiskasvanutel, kes on eelnevalt saanud ravi trastusumaabi ja taksaaniga kas eraldi või kombineeritult.

## Vajadus uuemate bioloogiliste vähiravimite järele

Enne T-DM1 oli (on) HER2 positiivse metastaatilise rinnavähi standardravi preparaadiks, Eestis ka Tervisekassa rinnakasvajate kemoteraapiakuuri raames rahastatav vähiravim Herceptin (toimeaine trastusumaab). Trastusumaab on inimesele omaseks muudetud IgG1 monoklonaalne antikeha, (toodetud imetaja (hiina hamstri munasari) rakususpensiooni kultuuri abil) inimese epidermaalse kasvufaktori retseptori 2 (HER2) vastu.

Trastusumaab on trastusumaabemtansiini koostisosa.

Trastusumaabi III faasi kliinilised uuringud (osaline)

FDA kiitis trastusumaabi ravi heaks 1998. aastal.
Trastusumaabi töötas välja Genentech Inc. (San Francisco, USA).

Herceptini kliiniliste uuringute efektiivsusnäitajad olid paljulubavad, kuid rohkelt teateid saadi trastusumaabiresistentsuse kohta, osal HER2+ rinnavähipatsientidest puudub positiivne ravivastus, teistel haigus progresseerub ja osal kujuneb omandatud resistentsus ravimi suhtes (trastusumaabiresistentne metastaatiline HER2+ rinnavähk), selle täpsed mehhanismid pole teada (2009) (2012). Kõigi eelduste kohaselt on kliinilised doosid sellised, mis peaksid HER2-retseptori "üleküllastama" ja seega vähirakuvastaseid toimeid avaldama.

Eesti Tervisekassa kulutõhususe ja ravikindlustuse eelarve mõju hinnangu kohaselt (taotleti kolmikravi pertusumaab + trastusumaab + docetaxel kompenseerimist HER2 positiivse metastaseerunud või lokaalselt retsidiveerunud mitteresetseeritava rinnanäärmevähi -esmavaliku ravina patsientidele, kes ei ole varem saanud HER2-vastast ravi või kemoteraapiat metastaatilise haiguse tõttu) on metastaatiline rinnavähk valdavalt ravimatu ja ravi eesmärgiks on palliatsioon, s.o säilitada või parandada patsiendi elukvaliteeti ning võimaluse korral pikendada elu. Trastusumaabi kasutamine kauem kui üks aasta ei ole kliinilistes uuringutes näidanud täiendavat ravitoimet, mistõttu rahvusvahelised ravijuhised soovitavad trastusumaabi standardravi kestuseks kuni ühe aasta. (Adamson jt, 6:2016)

Valdaval osal trastusumaabravi saanud metastaatilise HER2+ rinnavähi patsientidest toimub 12–24 kuu jooksul *relapse*.
 
Trastusumaabravi kuuri maksumuseks (ainult ravim) on Eesti Tervisekassa arvestanud 2329 eurot. Ravimiameti 2015. aasta ravimistatistika alusel müüdi Eestis 2015. aastal kokku 1463 g trastusumaabi. Ravimite käibe edetabelis oli trastusumaab esikohal kogumaksumusega 5,26 mln eurot, mis teeb 1&nbsp;mg maksumuseks 3,6 eurot.

Trastusumaabi patendikaitse Euroopas lõppes 2014. aastal ja see toob ravimiturule konkurentsi, kuna müügiloa võivad saada mitmed trastusumaabi biosimilarid
(Adamson jt, 29:2016), nagu MYL-1401O ( Mylan Pharmaceuticals).

## [[Uuringuravim]]ina

Antikeha ja ravimi konjugaadid pakuvad vähimeditsiinile täiesti uut vähiravimite põlvkonda. Uuritakse mitmeid antikeha ja ravimi konjugaate, neist T-DM1 on läbinud mitmeid kliinilisi uuringuid (sõltuvalt uuringuplaanist pole uuringutesse südamehaigustega rinnavähipatsiente kaasatud).

Kliiniliste uuringutega on tõestatud, et T-DM1 parandab progressioonivaba elumust ja üldelumust võrreldes lapatiniibi + kapetsitabiini kombinatsioonravi või raviarsti poolt vabalt valitud raviskeemiga.

; Kliiniliste inimuuringute lühikava
*I faasi uuringud – uuringute eesmärgiks on uuritava aine maksimaalse talutava annuse tuvastamine inimesel ja esmase terapeutilise efektiivsuse andmed (20–80 patsienti);
*II faasi uuringud – uuringute eesmärgiks on uuritava aine terapeutilise efektiivsuse ja ohutuse olemasolu 
välja selgitamine teatud haigusliku seisundi korral (100–300 patsienti);
*III faasi uuringud – uuringute eesmärgiks on uuritava(te) aine(te) ja uuritavate inimestega toimuva "ühtlustamine" nii, et uuritavast ainest saaks nii ravimi efektiivsuse kui ka ravimiohutuse seisukohalt heakskiidetud (*drug approval*) ja registreeritud ravim (1000–3000 patsienti);
*IV faasi uuringud – uuringute eesmärgiks on registreeritud ja kliinilisse praktikasse jõudnud ravimi edasine uurimine, kinnitamaks kõrvaltoimeid ja selgitamaks ravimiga rahulolu (tuhanded patsiendid).

; Juhuslikustatud III faasi kliinilised uuringud
; EMILIA

Juhuslikustatud trastusumaabemtansiini efektiivsuse III faasi kliinilises uuringus EMILIA 
(kliinilise uuringu tunnus NCT00829166), 23. veebruarist 2009 kuni 13. oktoobrini 2011, millesse olid kaasatud vähemalt heas üldseisundis (ECOG väärtused 0 ja 1) metastaatilise HER2+ rinnavähiga 991 patsienti 26 riigist, kelle südame vasaku vatsakese funktsioon oli vähemalt rahuldav (LVEF 50% või enam) ja kel ei olnud metastaase kesknärvisüsteemis.(Adamson jt, 26:2016)

Uuringusse kaasatud patsiendid olid eelnevalt saanud kemoteraapiat, valdavalt taksaani ja trastusumaabi (sh 9% pertusumaabi).

Võrreldi T-DM1 ning lapatiniibi ja kapetsitabiini kombinatsiooni efektiivsust metastaatilise HER2-positiivse rinnavähi teise rea ravis.

EMILIA uuringu ravimeid saavast 495. heas üldseisundis rinnavähiga katsealusest progresseerus haigus 265 (53,5%), suri 149 (30,1%) patsienti (neist 9 ravimiga seotud kõrvaltoimetesse). EMILIA uuring näitas, et T-DM1 parandas eelnevat vähiravi saanute üldist elumust.

EMILIA uuringu kohaselt oli trastusumaabemtansiini kliiniline efektiivsus, st positiivne ravitoime (ingl objective response-rate) vähem kui pooltel – 44 protsendil trastusumaabemtansiini ja 31 protsendil lapatiniibi ja kapetsitabiini saanud haigetest, neil ravitoimet ei olnud ja haigus progresseerus.(Adamson jt, 26:2016)

Ravimi efektiivsust haigetel, kelle üldseisund ei ole enam hea (ECOG staatus 2 ja enam), hinnatud ei ole. Samuti on veel uurimata küsimus, kuidas hinnata haige elukvaliteeti, kui vaatamata ravile haigus areneb edasi. (Adamson jt, 28:2016)

EMILIA uuringu tulemused olid trastusumaabemtansiini kasuks mitme tulemusnäitaja osas, nagu progressioonivaba elumus (PFS) 9,6 kuud *vs.* 6,4 kuud samuti pikenes üldine elumus (OS) 30,9 kuud *vs* 25,1 kuud võrdlusravimi alarühma patsientidega võrrelduna. (Adamson jt, 31:2016).

EMILIA uuringu tulemuste alusel kiitis Kadcyla ravi heaks USA Ravimi ja Toiduamet (FDA) (veebruaris 2013).(Adamson jt, 18:2016)

MARIANNE uuringus (NCT01120184; N=1095 ;sponsor Hoffmann-La Roche) hinnati 1092 T-DM1 ja kontrollravimeid saavate HER2+ rinnavähiga ja metastaatilise HER2+ rinnavähiga patsientide tulemusnäitajaid esimese rea ravimi spektris, kuid uuring ei andnud oodatud tulemusi progressioonivaba elumuse osas (PFS).

III faasi uuringus TH3RESA (Krop jt. 2014) (NCT01419197) osales 602 patsienti 22 riigis. Uuringu sponsoriks on Hoffmann-La Roche. Valimisse kaasati HER2-positiivse metastaatilise või lokaalselt taastekkinud rinnavähiga patsiendid, kelle südame vasaku vatsakese väljutusmaht oli ≥ 50%, kes olid heas üldseisundis (ECOG 0−1), ja kellel ei olnud varem esinenud südameinfarkti ega ebastabiilset südame isheemiatõbe.

TH3RESA uuringu eesmärk oli hinnata trastusumaabemtansiini efektiivsust (N=404) võrreldes raviarsti valitud raviskeemiga (N0192) HER2-positiivse metastaatilise rinnavähi ravis, kui haigus oli edasi arenenud pärast ravi trastusumaabi ja lapatiniibi sisaldanud raviskeemidega.

TH3RESA uuringu esmaseid tulemusnäitajaid oli kaks – raviarsti hinnatud progressioonivaba elumus ja üldine elumus, mille mediaan trastusumaabemtansiini kasutamise korral oli 6,2 kuud vs. 3,3 kuud raviarsti valitud raviskeemiga (sisaldas 80%-l trastusumaabi).

Surnuid trastusumaabemtansiini saavas rühmas 247 ja raviarsti raviskeemi rühmas 122. 

Üldine ravivastuse määr oli 51% trastusumaabemtansiini ning 41% raviarsti valitud raviskeemi korral. (Adamson jt, 31:2016)

Käimasolevad juhuslikustatud III faasi uuringud on KAITLIN (NCT01966471), 
KATHERINE (NCT01772472) (1484 HER2+
rinnavähi patsienti).

## Rinnavähi kemoterapeutikumina

**Trastusumaabemtansiin** ehk **Kadcyla** ehk **T-DM1** on vähiravimi bioloogiline toimeaine, antikeha ja ravimi konjugaat, mida kasutatakse mitmes riigis kemoterapeutikumina metastaatilise HER2-positiivse rinnavähi ravis.

Trastusumaabemtansiinil on müügiluba Euroopa Liidus (Kadcyla®, Roche, november 2013) ja USA-s (Kadcyla®, Genentech, veebruar 2013).

**Kadcyla** on ravimituru müügiartikkel.

**Kadcyla** on infusioonilahuse kontsentraadi pulber, mis koosneb trastusumaabist (inimesele omaseks muudetud IgG1 monoklonaalset antikeha, mis on toodetud imetaja (hiina hamstri munasarja rakususpensiooni kultuuri abil) ja stabiilse tioeeter-linkeri MCC (4-[N-maleimidometüül]tsükloheksaan-1-karboksülaat) kaudu kovalentselt seotud mikrotuubulite inhibiitorist DM1-st (maitansiini derivaat).

### Nimetused ja tähised

Trastusumaabemtansiin on ravimi geneeriline nimetus. Ravimi tootenimi on **Kadcyla**.

Trastusumaabemtansiini teised nimetused on *T-DM1*, *Trastuzumab-MCC-DM1*, *trastuzumab emtansine*, *trastuzumab-DM1*, *trastuzumab-MCC-DM1*, *trastuzumab-MCC-DM1 antibody-drug conjugate*, *trastuzumab-MCC-DM1 immunoconjugate*, *ado trastuzumab emtansine*, *RO5304020*.

CAS-i registreerimisnumber on 1018448-65-1. 
Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad.

ATC-kood: **L01XC14**.

### Ravimi garantiid

Metastaatiline HER2+ rinnavähk on agressiivne rinnavähi vorm, mida esineb nii meestel kui ka naistel ja selle esinemissagedus on ligi 20% kõikidest rinnavähijuhtudest. HER2+ rinnavähk reageerib halvemini standardsele keemiaravile, annab lühema ravivastuse on progresseeruv ja metastaseerub kiiremini ning suremus on suurem kui teiste rinnavähi vormide korral.

Trastusumaabemtansiini (T-DM1, Kadcyla) ravi eesmärgiks on palliatsioon, s.o säilitada või parandada patsiendi elukvaliteeti ning võimaluse korral pikendada elu.

Ravimi tootenimi on KADCYLA™ ja selle kasutamise metastaatilise HER2-positiivse rinnanäärmevähi vähiravis täiskasvanutel, kes on eelnevalt saanud ravi trastusumaabi ja taksaaniga kas eraldi või kombineeritult, on heaks kiitnud USA Ravimi ja Toiduamet (FDA) (veebruaris 2013) ja Euroopa Meditsiiniagentuur (EMA).

FDA kiitis Kadcyla ravi heaks toetudes EMILIA-uuringu (TDM4370g/BO21977) tulemustele, mille kohaselt elasid uuringus osalenud ja Kadcyla ravi saanud vähipatsiendid ligi kuus kuud kauem.

; FDA «must kast»

HOIATUS: hepato-, kardio- ja lootetoksiline.

*KADCYLA ravi on põhjustanud tõsist hepatotoksilisust, kaasa arvatud maksapuudulikkus ja surm;
*KADCYLA ravi on põhjustanud vasaku vatsakese talitluse alanemist;
*KADCYLA ravi on põhjustanud loote surma või sünnidefekte.

### Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

;Hepatotoksilisus

Patsientidel on täheldatud raskeid maksa ja sapiteede häireid, kaasa arvatud maksa nodulaarset regeneratiivset hüperplaasiat (NRH). Mõned ravijuhud on ravimist tingitud maksakahjustuse tõttu lõppenud surmaga.

;Kardiotoksilisus

Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente,
kellel oli anamneesis südame paispuudulikkus, raske ravi vajav südame rütmihäire, 
müokardiinfarkt või ebastabiilne stenokardia. 
Ravimist tingitud südame vasaku vatsakese düsfunktsioon – väljutusfraktsiooni (LVEF) < 40% alanemise tõttu võib tekkida sümptomaatiline südame paispuudulikkus.

Lisaks hepatotoksilisusele, kardiotoksilisusele ja lootetoksilisusele on Kadcyla kasutajatel tuvastatud:

;Pulmonaalne toksilisus
 
Kliinilistes uuringutes on kirjeldatud interstitsiaalse kopsuhaiguse, sh pneumoniidi juhtusid – mõned neist on viinud ägeda respiratoorse distressi sündroomi tekkeni või lõppenud surmaga. Nähtudeks ja sümptomiteks on hingeldus, köha, väsimus ja kopsuinfiltraadid.

;Ülitundlikkusreaktsioonid

Enamikul patsientidel taandusid infusioonijärgsed ülitundlikkusreaktsioonid mõne tunni kuni päeva jooksul. Ülitundlikkust iseloomustavad üks või mitu järgnevalt loetletud sümptomit: õhetus, külmavärinad, palavik, hingeldus, hüpotensioon, vilistav hingamine, bronhospasm ja tahhükardia aga on täheldatud ka raskekujulisi anafülaktilisi reaktsioone. Kohe kasutamiseks peavad käepärast olema vajalikud ravimid ja elustamisvahendid.

;Verejooksud

On teatatud verejooksudest, sealhulgas kesknärvisüsteemi, hingamisteede ja seedetrakti hemorraagiast, mõned neist lõppesid surmaga.

;Neurotoksilisus

Ravi saavatel patsientidel on tuvastatud perifeerset neuropaatiat.

;Lootetoksilisus

Ravi ajal tuleb tõhustada kontratseptsiooni nii meestel kui ka naistel. Trastusumaab (trastusumaabemtansiini koostisosa) võib rasedale manustatuna põhjustada lootekahjustust või loote surma, teatatud on loote surma kopsude hüpoplaasiaga seotult.

### Kõrvaltoimed
**[https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT00829166?term=EMILIA&cond=HEr2%2B+breast+cancer&draw=1&rank=1&sect=X30156#evnt EMILIA]*
* *[https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01419197?term=TH3RESA&cond=HEr2%2B+breast+cancer&rank=1&sect=X390156#evnt TH3RESA]*

## Ravimi kulud

Ravimi väljatöötaja Genentechi andmetel on Kadcyla kulud ühe patsiendi kohta 9800 dollarit kuus ja ravikuuri maksumuseks 94 000 dollarit.

### Kadcyla kulutõhusus

Kadcylat ei peeta mitte kõikides riikides kulutõhusaks vähiravimiks, nii on NICE (Inglismaa) ravimi hindamisel võtnud arvesse, et ravim vastab elulõpu ravi kriteeriumitele, kuid võrreldes lapatiniib + kapetsitabiiniga ei hinnata ainet kulutõhusaks isegi pärast ravimitootja pakutud täiendavat hinnaalandust. NCPE (Iirimaa) hinnanud T-DM1 kulutõhusust võrdluses trastusumaabi + keemiaraviga leidis, et T-DM1 ei ole kulutõhus ja pCODR (Kanada) leidis samuti, et ravim ei ole kulutõhus.

Eesti Onkoteraapia Ühing MTÜ (liikmed Vahur Valvere, Andrus Mägi, Peeter Padrik, Anneli Elme, Helis Pokker) on taotlenud Eesti Tervisekassalt ravimi trastusumaabemtansiin lisamist tervishoiuteenuste teenusele – Rinnakasvajate kemoteraapiakuur 314R, prognooside kohaselt oleks Eesti HER2+ metastaatilise rinnavähi esmavaliku ravi aastaseks vajaduseks umbes 40 patsienti, kellest ligikaudu 40 protsendil (15 patsiendil) toimub relaps ning 5 patsienti on prognoostiliselt trastusumaabrefraktaarsed (ei saa ravivastust trastusumaabiga), seega kokku 20 patsienti aastas. Võrreldes kaksikraviga (trastusumaab + paklitakseel) kaasneks 20 patsiendi trastusumaabemtansiinraviga lisakulu 416 915 eurot.

## Osaline ravivastus trastusumaabemtansiinile

Vaatamata soodsatele ravimiuuringute efektiivsusnäitajatele, enamiku patsientide seisund progresseerub, mõned HER2+ rinnavähid ei anna trastusumaabemtansiinile ravivastust ja trastusumaabemtansiinravi on seotud märkimisväärsete toksiliste toimetega.

## Kadcyla ravimituru müügiartiklina

2013. aasta seisuga oli Kadcyla müügimaht 243 miljonit dollarit, kuid III faasi kliiniline uuring TH3RESA (*[https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01419197 NCT01419197]* (N = 602), Hoffmann-La Roche ja suurepärane ravimitaluvus koos väheste kõrvaltoimetega lubasid Kadcyla müügiartiklile 2023. aastaks müügiedu – selle müügimahuks oli prognoositud 4,943 miljonit dollarit.

## Viited

## Välislingid
;Rinnavähirakuliinid ja loomkatsed
*Kirsten Achilles Poon, Kelly Flagella, Joseph Beyer, Jay Tibbitts, Surinder Kaur, Ola Saad, Joo-Hee Yi, Sandhya Girish, Noel Dybdal, Theresa Reynolds, 
Preclinical safety profile of trastuzumab emtansine (T-DM1): Mechanism of action of its cytotoxic component retained with improved tolerability, Toxicology and Applied Pharmacology
273. väljaanne, nr 2, 1. detsember 2013, lk 298–313, 
*Niculescu-Duvaz I, Trastuzumab emtansine, an antibody-drug conjugate for the treatment of HER2+ metastatic breast cancer., Curr Opin Mol Ther. juuni 2010 ;12(3):350–360
;Kliinilised inimuuringud
;Ib/II faasi uuringud
*NCT00509769, *[https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT00509769 A Study of Trastuzumab Emtansine (Trastuzumab-MCC-DM1) Administered Intravenously to Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2)-Positive Metastatic Breast Cancer]*, Mitte-juhuslikustatud sekkumisuuringus uuriti algselt 112 ( 91 uuritavat ei lõpetanud; 77 haigus progresserus ja uuringu lõpetas 21 uuritavat) metastaatilise HER2+ positiivse rinnavähiga uuritava objektiivset ravivastust, selle kestust ja progressioonivaba elumuse kestust;
*NCT00875979,*[https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00875979A Phase Ib/II, Open-label Study of the Safety, Tolerability, and Efficacy of Trastuzumab Emtansine (Trastuzumab-MCC-DM1, T-DM1) in Combination With Pertuzumab Administered Intravenously to Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 (HER2)-Positive Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer Who Have Previously Received Trastuzumab]*, Rahastus: Hoffmann-La Roche, Uuringus hinnati 3 metastaatilise rinnavähiga uuritava objektiivset ravivastust ja progressioonivaba elumust (Trastuzumab Emtansine 3.0&nbsp;mg/kg + Pertuzumab 420&nbsp;mg) pluss kontrollrühma teine raviskeem;
;II faasi uuringud
* Sara A. Hurvitz, Luc Dirix, Judit Kocsis, Giulia V. Bianchi, Janice Lu, Jeferson Vinholes jt, *[http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/jco.2012.44.9694 Phase II Randomized Study of Trastuzumab Emtansine Versus Trastuzumab Plus Docetaxel in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Metastatic Breast Cancer]*, metastaatline HER2+ rinnavähk (N = 137, T-DM1 n = 67), DOI: 10.1200/JCO.2012.44.9694 Journal of Clinical Oncology 31, nr 9 (märts 2013) 1157-1163, PMID 23382472
*ATEMPT Trial - T-DM1 katsetusfaas
*NCT01853748, *[https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01853748?view=record A Randomized Phase II Study of Trastuzumab Emtansine (T-DM1) vs. Paclitaxel in Combination With Trastuzumab for Stage I HER2-Positive Breast Cancer]*, (N= ligi 500)
;Juhuslikustatud III faasi uuringud
*NCT00829166,*[https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT00829166 A Study of Trastuzumab Emtansine Versus Capecitabine + Lapatinib in Participants With HER2-positive Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer (EMILIA)]*, Sponsor Hoffmann-La Roche
;III faasi uuringud
*EMILIA
*Sunil Verma, M.D., David Miles, M.D., Luca Gianni, M.D., Ian E. Krop, M.D., Ph.D., Manfred Welslau, M.D., José Baselga, M.D., Ph.D., Mark Pegram, M.D., Do-Youn Oh, M.D., Ph.D., Véronique Diéras, M.D., Ellie Guardino, M.D., Ph.D., Liang Fang, Ph.D., Michael W. Lu, Pharm.D., Steven Olsen, M.D., Ph.D., and Kim Blackwell, M.D., for the EMILIA Study Group, 
*[http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1209124#t=article Trastuzumab Emtansine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer]*, N Engl J Med 2012; 367:1783-1791, 8. november 2012, DOI: 10.1056/NEJMoa1209124
*Krop I, Winer EP., *[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24135146 Trastuzumab emtansine: a novel antibody-drug conjugate for HER2-positive breast cancer.]*, Clin Cancer Res. 1. jaanuar 2014 ;20(1):15-20. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0541. Epub 17. oktoober 2013.
;Kadcyla
**[http://www.kadcyla.com/hcp/drug-information/her2-targeted-adc-structure The first HER2-targeted ADC]*
**[http://www.kadcyla.com/hcp/clinical-information/emilia-trial-design Demonstrated benefit in a well-designed clinical trial (EMILIA Kadcyla N=495)]*
**[http://www.kadcyla.com/hcp/clinical-information/efficacy/overall-survival Important Safety Information]*
**[http://www.kadcyla.com/hcp/dosing/preparation-and-storage Preparing and storing KADCYLA]*
**[http://www.kadcyla.com/hcp/dosing/administration-and-dosing-schedule Administering KADCYLA]*
**[https://www.gene.com/download/pdf/kadcyla_MSDS.pdf KADCYLATM Material Safety Data Sheet Solution]*