APECED

**Autoimmuunne polüendokrinopaatia-kandidoos-ektodermaalne düstroofia **ehk **1. tüüpi autoimmuunse polüendokrinopaatia sündroom (APS-1)** on autoimmuunse polüendokriinse sündroomi üks alatüüp, milles on mitmete sisenõrenäärmete talitlus häirunud autoimmuunse vastuse tagajärjel. See on retsessiivne monogeenne haigus, mida põhjustavad AIRE (autoimmuunne regulaator) geenis olevad mutatsioonid. APECED on väga haruldane haigus, mille suuremat esinevust on täheldatud ajalooliselt isoleeritud populatsioonides, näiteks soomlaste, sardiinlaste ja iraani päritolu juutide seas.

## Geneetika
APECED on autoimmuunhaigus, mis tähendab, et inimese immuunsüsteem ründab enda rakke ja kudesid. APECED pärandub eelkõige autosomaalse retsessiivse mustri järgi, mille tulemusel haige pärib mõlemalt vanemalt ühe mutantse AIRE geeni. Kuid on leitud ka dominantse päritavusega AIRE mutantne vorm, mille korral esineb sagedamini hüpotüreoosi.

### AIRE geeni ekspressioon
AIRE geen asub 21. kromosoomis, regioonis q22.3. AIRE geen avaldub peamiselt tüümuse säsi epiteeli rakkudes (ingl. k. *medullary thymic epithelial cells*; mTEC), kuid pisut ka lümfisõlmedes, mandlites ja dendriitrakkude alapopulatsioonis. AIRE valk on transkriptsioonifaktor, mis reguleerib mTEC rakkudes paiknevate koe-spetsiifiliste antigeenide (ingl. k. *tissue-specific antigens*; TSA) ekspressiooni. TSA-de avaldumine tüümuses on oluline arenevate T-rakkude negatiivseks selektsiooniks: kui arenevad T-rakud tunnevad liiga tugevalt ära koespetsiifilist antigeeni, siis nad elimineeritakse või arenevad TSA-spetsiifilisteks regulatoorseteks T-rakkudeks. AIRE kontrollib mTEC rakkude lõplikku diferentseerumist. AIRE-puudulikkuse korral esinevad hälbed mTECide küpsemisel, mis põhjustab tümotsüütide hilinenud migratsiooni, TSAde ebapiisavat esitlemist (häired negatiivses selektsioonis) ja mTEC rakkude surma, mis omakorda kutsub esile immuunsüsteemi aktivatsiooni omaenda kudede vastu.

### Mutatsioonid AIRE geenis
1997. aastal avastati, et mutatsioonid AIRE geenis põhjustavad APECEDi sündroomi. AIRE korral on kirjeldatud mitmeid mutatsioone, millest paljud on jaotunud geeni kodeerivasse alasse. Valdavateks mutatsioonideks on 13 aluspaari pikkune deletsioon (967–979del13bp) kaheksandas eksonis ja R257X (arginiini asendus 257. positsioonis) mutatsioon kuuendas eksonis. R257X mutatsioon esineb kõige rohkem soomlastest APECEDi patsientidel ja Euroopast pärit põlvkondadel. Iraanlastest juutide hulgas on kõige levinum mutatsioon Y85C (türosiin asendub tsüsteiiniga) ja sardiinlastel R139X (arginiini asendus 139. positsioonis) mutatsioon. 967–979del13bp mutatsiooni on kõige rohkem leitud Briti ja Põhja-Ameerika APECEDi patsientide hulgast. Mutatsioonid toovad kaasa AIRE valgu vale paiknemise rakus ja väheneb efektiivsus transkriptsiooni aktivaatorina. Huvitava seosena on täheldatud, et kandidoosi esineb 100%-l R139X või R257X mutatsiooniga patsientidel.

## Patogeensus
APECEDi patogeeniline mehhanism on veel jätkuvalt arutluse all. Kui autoreaktiivsed T-rakud väljuvad AIRE-defektsest tüümusest, ründavad nad perifeerseid elundeid ja põhjustavad autoimmuunhaigusi. Siiamaani on teadmata, miks ja kuidas need haruldased naiivsed T-rakud APECEDi patsientidel pärast sündi aktiveeruvad ning miks nad ei allu perifeerse tolerantsuse mehhanismidele.

Uuringud näitavad tüüp I interferoonide ja interleukiin (IL)-22 vastaste kõrgetiitriliste autoantikehade tugevat seost APECEDi patogeensusega, sest mõlemad ilmuvad varases eas ja on olemas peaaegu kõikides patsientides. APECEDi haiguse sarnast fenotüüpi on täheldatud ka tüümuse kasvajaga patsientidel, kellel esinevad samuti suurel hulgal tüüp 1 interferoone ja vähemal määral ka IL-22 ja IL-17A/F neutraliseerivaid autoantikehasid. Selle tõttu arvatakse, et nende kahe haiguse vahel on patogeeniline seos.

AIRE-puudulikkuse korral on häiritud mTECide lõplik diferentseerumine, mille tagajärjel on muutunud tüümuse mikrokeskkonnad. Praeguse hüpoteesi kohaselt võiks seetõttu tüümuses toimuda negatiivsest selektsioonist pääsenud T-rakkude aktiveerimine. APECEDi patsientidel on defektsed ka T-regulaatorrakud: vähenenud on regulatoorsete T-rakkude aktiivsus ja arv.

## Sümptomid
APECEDi esimesed tunnused algavad juba lapsepõlves, kuid erinevaid haiguse komponente võib lisanduda ka hilisemas eas. Kõige põhilistemaks sümptomiteks APECEDi haigetel on Addisoni tõbi (ingl. k. *Addison's disease*; AD), krooniline naha- ja limaskestade kandidoos (ingl. k. *Chronic mucocutaneous candidiasis*) ja hüpoparatüreoidism (ingl. k. *Hypoparathyroidism*; HP). Kliiniline pilt varieerub patsientide vahel ja sõltub haiguse komponentide arvust ja raskusest. Põhisümptomite tekke järjekord erineb, kuid 75–93%-l APECEDi patsientidest on esimeseks sümptomiks imikueas algav krooniline naha- ja limaskestade kandidoos. Seejärel umbes nelja- kuni viieaastaselt tekib hüpoparatüreoidism ning tavaliselt viimasena kujuneb välja Addisoni tõbi.

KMK ehk kroonilise naha- ja limaskestade kandidoosi esmasteks tunnusteks on korduv mähkmetest tekkiv lööve ja soor. Osadel APECEDi haigetel võib kandidoos piirduda kerge infektsiooniga, kuid paljudel tekivad kandidoosi tulemusel kroonilised atroofilised ja/või hüpertroofilised kahjustused. APECEDi patsientidel võib kandidoosi leida suust, söögitorust, sooltest, näonahalt, käte pealt, sõrmeküüntelt, harvemini ka varbaküüntelt ning samuti võib esineda ka vaginaalset kandidoosi.

Üheks põhiliseks tunnuseks APECEDi patsientidel on autoimmuunreaktsioon kõrvalkilpnäärmes (hüperparatüreoidism). Kuna tegemist on väga haruldase haigusega, siis peaks selle esinemisel kahtlustama põhjusena APECEDi diagnoosi. Hüpoparatüreoidism on APECEDi patsientidel esimene endokriinne kahjustus. Põhiliselt tekib see lapseeas, kuid esineb ka patsiente, kellel diagnoositakse haigus kuni 40. eluaastani. Hüpoparatüreoidismi kõige levinumateks sümptomiteks on lihasekrambid, kohmakus, kerge paresteesia ja hüpokaltseemia.

Teine kõige levinum endokriinne häire on Addisoni tõbi, mis tavaliselt ilmub patsientidel vanusevahemikus 5–15. Selle haiguse korral tekib patsientidel vajadus soola järele, väsimus, kaalukaotus, madal vererõhk, naha ja limaskestade suurenenud pigmentatsioon. Addisoni tõve patsientidele on suureks ohuks ka füüsilise stressi tagajärjel tekkiv adrenaalne kriis.

APECED haiguse korral võib ilmneda ka palju muid sümptomeid:
*lööve
*hüpogonadism
*I tüüpi diabeet
*autoimmuune kilpnäärme põletik
*ajuripatsi kahjustused 
*munasarja puudulikkus 
*krooniline atroofiline gastriit 
*aneemia 
*autoimmuunne hepatiit 
*soole talitlushäired: kõhulahtisus, kõhukinnisus, imendumishäired 
*vitiliigo
*alopeetsia
*keratiokonjunktiviit ehk kuiva silma sündroom
*hambaemaili hüpoplaasia
*auklike küünte düstroofia
*trummikile lubjastumine
*neerupuudulikkus (esineb tavaliselt kuni 10%-l patsientidest) 
*krooniline hingamispuudulikkus (esineb alla 5%-l patsientidest) 
*aspleenia (esineb kuni 20%-l patsientidest) 

## Diagnoosimine
APECED diagnoositakse, kui inimesel esineb kahe haiguse tunnused kolmest: Addisoni tõbi, krooniline naha- ja limaskestade kandidoos või hüperparatüreoidism. Kui varem on perekonnas kellelgi diagnoositud APECED, siis võib diagnoos põhineda ka ainult ühe haiguse tunnustel. APECED võib olla aladiagnoositud, sest haiguse varases faasis võivad esineda vähem spetsiifilised sümptomid. Kõige parem kinnitusviis APECEDi haiguse korral on AIRE-geeni mutatsioonianalüüs, sest 95%-l patsientidest esineb selles geenis kaks haigust põhjustavat mutatsiooni. I tüüpi interferoonide (IFN-α ja IFN-) vastased autoantikehad on samuti APECEDile diagnostilised.

## Ravi
Seni puudub APECEDi jaoks tervendav ravi. Praegu ravitakse iga sümptomit omaette, näiteks hormoonide asendamisega vastava endokriinnäärme kahjustuse korral. Tõsisemate APECEDi ilmingute korral on osutunud üsna edukaks immunosupressiivne ravi, kuid esineb palju sümptomeid, mis ei allu sellele ravikuurile.

## Viited