Ipilimumaab

**Ipilimumaab** (*Ipilimumabum*) on keemiline aine ja vähiravimi toimeaine, infusioonilahuse kontsentraat, mis kuulub kasvajatevastaste ainete – monoklonaalsete antikehade – hulka ja mida kasutatakse immunoteraapias.

Ipilimumaab on inimese CTLA-4 vastane monoklonaalne antikeha (IgG1κ), mida toodetakse rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarjarakkudes.

Ipilimumaabi ei metaboliseeri tsütokroom P450 ensüümid (CYP) ega teised ravimeid metaboliseerivad ensüümid.

## Nimetused ja tähised

Ipilimumaab on ravimi geneeriline nimetus. Ravimi tootenimi on **Yervoy**.

Teised nimetused ja tähised **MDX-010**, **MDX-101**, *anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 monoclonal antibody
MOAB CTLA-4*, *monoclonal antibody CTLA-4*, BMS-734016.

CAS-i registreerimisnumber on 477202-00-9.

Farmakoterapeutiline rühm: antineoplastilised ained, monoklonaalsed antikehad.

ATC-kood: **L01XC11**.

## Seondumine ja toime

Ipilimumaab seondub mitmete T-rakkude populatsioonide pinnal leiduva valgu CTLA-4-ga, mis inhibeerib T-rakkude toimet käitudes arvatavasti immuunretseptorina ning osaledes immunosupressioonis, ning blokeerib selle toime. CTLA-4 ja selle ligandide CD80 ja CD86 blokaad võimaldab ipilimumaabil aktiveeruda ja võimaluse korral tsütotoksiliste T-rakkude abiga levida ja vähirakke tappa.

## Õigusraamistik

Ipilimumaabi tohib Euroopa Liidus välja kirjutada.

Euroopa Komisjon andis Yervoy müügiloa, mis kehtib kogu Euroopa Liidu territooriumil, 13. juulil 2011.

**Ipilimumaab** (*Ipilimumabum*) on retseptiravim ja registreeritud Eesti ravimiregistris:
* ravimi omaduste kokkuvõte.

## Kliinilised andmed
### Uuringud
Yervoy toimet on uuritud kahes põhiuuringus: 
* ühes põhiuuringus osales 676 kaugelearenenud melanoomiga patsienti, keda oli eelnevalt ravitud, kuid kellele ravi ei olnud toiminud või ei toiminud enam;
* teises põhiuuringus osales 502 kaugelearenenud melanoomiga patsienti, keda ei oldud eelnevalt ravitud.

#### Kasulikkus
Uuringute põhjal parandas Yervoy üldist elumust – esimeses uuringus oli patsientide elumus Yervoy raviga umbes 10 kuud ja teises uuringus oli Yervoyd koos dakarbasiiniga saanud patsientide elumus keskmiselt 11 kuud.

### Eesti ravipraktika

Mustvee pereisa, kelle melanoomiravist ipilimumaabiga kirjutas ka Eesti Päevaleht 2015. aasta kevadel, käis taas arsti juures analüüse andmas ning nüüd tal "haiguse tunnused" puuduvad.

### Kulud

Yervoy 1 viaali 50&nbsp;mg / 10 ml hind on varieeruv, ühe allika kohaselt kuni 7077,18 dollarit.

Ravikuuri maksumus Eestis võib ulatuda 160 000 euroni.

### Näidustused

Yervoy on näidustatud kaugelearenenud (mitteopereeritava või metastaatilise) melanoomi raviks (nimetatakse vahel ka elulõpu raviks) eelnevalt ravi saanud täiskasvanud vähihaigetel.

Lisaks melanoomile on kliiniliste uuringute põhjal uuritud ka Yervoy kasutamist kopsuvähi vormide (väikerakk-kopsuvähk (Small Cell Lung Cancer – SCLC) ja mitteväikerakk-kopsuvähk (Non-Small Cell Lung Cancer – NSCLC), kusepõie pahaloomulise kasvaja ja metastaatilise *hormone-refractory prostate cancer* raviks.

### Annustamine
Yervoy soovituslik induktsioonirežiim täiskasvanud vähipatsiendil on 3&nbsp;mg/kg, manustatuna intravenoosselt 90 minuti vältel iga kolme nädala tagant.

Kliinilised andmed Yervoy ohutuse ja efektiivsuse kohta alla 18-aastastel lastel ja neeru- või maksakahjustusega patsientidel puuduvad.

Yervoyd võib manustada lahjendamata või lahjendatakse infusiooni enne 9&nbsp;mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega või 50&nbsp;mg/ml (5%) glükoosi süstelahusega kontsentratsioonini 1–4&nbsp;mg/ml.

Kui sellise ravi kõrvaltoimed on talutavad, võib nii jätkata, kui aga patsiendil kutsub ravi esile kõrvaltoimeid ja/või soovimatuid reaktsioone, tuleb annuseid kohandada ja/või raviskeemi muuta.
 
### Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
#### Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed

Ipilimumaabi seostatakse põletikuliste kõrvaltoimetega, mille tõenäoliseks põhjuseks on ravimi toimemehhanism, mis avaldub immuunsüsteemi suurenenud või ülemäärasest aktiivsusest.

Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed, mis võivad ja on osutunud raskeks või eluohtlikuks (kliinilistes uuringutes on registreeritud seedetrakti perforatsioonist, maksapuudulikkusest, toksilisest epidermaalnekrolüüsist, Guillaini-Barré sündroomist tingitud surmajuhtumeid). Need võivad hõlmata seedetrakti, maksa, nahka, närvi- ja endokriinsüsteemi või teisi elundkondi.

Kui ei ole kindlaks tehtud muud etioloogiat, tuleb diarröad, roojamise sagenemist, veriroed, maksa talitluse näitajate suurenemist, löövet ja endokrinopaatiat lugeda põletikuliseks ja seotuks ipilimumaabiga.

Ipilimumaab võib põhjustada endokriinsüsteemi elundite põletikku, mis võivad avalduda hüpofüsiidi, hüpopituitarismi, neerupealiste puudulikkuse ja hüpotüreoidismina.

Ipilimumaab on harva põhjustanud ka mitmeid teisi immuunvahendatud soovimatuid kõrvaltoimeid nagu nefriit, pneumoniit, meningiit, perikardiit, uveiit, iriit, hemolüütiline aneemia. Harva teatatud kõrvaltoimed on ka müokardiit, angiopaatia, temporaalarteriit, vaskuliit, reumaatiline polümüalgia, konjunktiviit, lauservapõletik, kõvakestapõletik, leukotsütoklastiline vaskuliit, mitmekujuline nahaverevus, psoriaas, pankreatiit, artriit ja autoimmuunne türodiit.

#### Ravi kõrvaltoimed (n=767) (erinevad esinemissagedused)

Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimetele lisanduvad üldised häired, manustamiskoha reaktsioonid ja mitu kõrvaltoimet:
* infektsioonid ja infestatsioonid: sepsis, septiline šokk, kuseteede infektsioon, hingamisteede infektsioon; 
* hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid): kasvaja valu ja paraneoplastiline sündroom; 
* vere ja lümfisüsteemi häired: aneemia, lümfopeenia, hemolüütiline aneemia, trombotsütopeenia, eosinofiilia, neutropeenia; 
* ainevahetus- ja toitumishäired: söögiisu vähenemine, sage dehüdratsioon, hüpokaleemia, hüponatreemia, alkaloos, hüpofosfateemia, tuumori lüüsi sündroom, hüpokaltseemiad; 
* psühhiaatrilised häired: segasusseisund, vaimse seisundi muutus, depressioon, libiido vähenemine; 
* närvisüsteemi häired: perifeerne sensoorne neuropaatia, pearinglus, peavalu, letargia, Guillaini-Barré sündroom, meningiit (aseptiline), autoimmuunne tsentraalne neuropaatia (entsefaliit), sünkoop, kraniaalne neuropaatia, ajuturse, perifeerne neuropaatia, ataksia, treemor, müokloonus, düsartria, raskekujuline müasteenia (*[[myasthenia gravis]]*); 
* silma kahjustused: nägemise hägustumine, silmavalu, uveiit, klaaskeha hemorraagia, iriit, nägemisteravuse vähenemine jt;
* südame häired: arütmia, kodade virvendusarütmia; 
* vaskulaarsed häired: hüpotensioon, õhetus, kuumahood, vaskuliit, angiopaatia, perifeerne isheemia, ortostaatiline hüpotensioon; 
* respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired: düspnoe, köha, hingamispuudulikkus, äge respiratoorse distressi sündroom, kopsu infiltratsioon, kopsuturse, pneumoniit, allergiline riniit; 
* seedetrakti häired: diarröa, oksendamine, iiveldus, seedetrakti hemorraagia, koliit, konstipatsioon, gastroösofageaalne reflukshaigus, kõhuvalu, limaskestapõletik, seedetrakti perforatsioon, jämesoole perforatsioon, soole perforatsioon, peritoniit, gastroenteriit, divertikuliit, pankreatiit, enterokoliit, maohaavand, jämesoole haavand, ösofagiit, iileus, proktiit;
* maksa ja sapiteede häired: maksa talitluse kõrvalekalded, maksapuudulikkus, hepatiit, hepatomegaalia, ikterus; 
* naha ja nahaaluskoe kahjustused: lööve, pruuritus, dermatiit, erüteem, vitiliigo, urtikaaria, ekseem, alopeetsia, öine higistamine, nahakuivus, toksiline epidermaalnekrolüüs, leukotsütoklastiline vaskuliit, naha eksfoliatsioon, juuste värvuse muutus, multiformne erüteem, psoriaas; 
* lihaste, skeleti ja sidekoe kahjustused: artralgia, müalgia, lihaste ja skeleti valu, lihasekrambid, reumaatiline polümüalgia, müosiit, artriit, lihasenõrkus, polümüosiit; 
* neerude ja kuseteede häired: neerupuudulikkus, glomerulonefriit, autoimmuunne nefriit, neerutuubulite atsidoos, hematuuria, proteinuuria;
* reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired: amenorröa.

## Viited

## Kirjandus
* Jeffrey Weber, Review: Anti–CTLA-4 Antibody Ipilimumab: Case Studies of Clinical Response and Immune-Related Adverse Events, The Oncologist, juuli 2007, 12. väljaann, nr 7, lk 864–872, doi: 10.1634/theoncologist.12-7-864
* F. Stephen Hodi, M.D., Steven J. O'Day, M.D., David F. McDermott, M.D., Robert W. Weber, M.D., Jeffrey A. Sosman, M.D., John B. Haanen, M.D., Rene Gonzalez, M.D., Caroline Robert, M.D., Ph.D., Dirk Schadendorf, M.D., Jessica C. Hassel, M.D., Wallace Akerley, M.D., Alfons J.M. van den Eertwegh, M.D., Ph.D., Jose Lutzky, M.D., Paul Lorigan, M.D., Julia M. Vaubel, M.D., Gerald P. Linette, M.D., Ph.D., David Hogg, M.D., Christian H. Ottensmeier, M.D., Ph.D., Celeste Lebbé, M.D., Christian Peschel, M.D., Ian Quirt, M.D., Joseph I. Clark, M.D., Jedd D. Wolchok, M.D., Ph.D., Jeffrey S. Weber, M.D., Ph.D., Jason Tian, Ph.D., Michael J. Yellin, M.D., Geoffrey M. Nichol, M.B., Ch.B., Axel Hoos, M.D., Ph.D., ja Walter J. Urba, M.D., Ph.D., Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma, N Engl J Med, 2010; 363:711–723, 19. august 2010, DOI: 10.1056/NEJMoa1003466
* Matthew Mansh, Focus: Immunology and Immunotherapeutics, Ipilimumab and Cancer Immunotherapy: A New Hope for Advanced Stage Melanoma, Yale J Biol Med. detsember 2011; 84(4): 381–389, PMCID: PMC3238313
* Bristol-Myers Squibb’s YERVOY® (ipilimumab) Awarded Prestigious Prix Galien USA Prize for Best Biotechnology Product 17. oktoober 2012
* Leila Khoja, Goldie Kurtz, Gelareh Zadeh, Normand Laperriere, Cynthia Menard, Barbara-Ann Millar, Mark Bernstein, Paul Kongkham, Anthony Joshua, David Hogg, Marcus Butler ja Caroline Chung, BM-16 INCREASED ACUTE RADIATION EFFECT (ARE) WITH IPILUMUMAB AND RADIOSURGERY IN PATIENTS WITH MELANOMA BRAIN METASTASES, Neuro Oncol (2014) 16 (suppl 5): v35., doi: 10.1093/neuonc/nou240.16
* Kristiina Tilk, Riik ei suuda vähihaigele mehele ravimit soetada – käibemaksu aga võtab annetatud rohu pealt küll! 11. märts 2015
* "Kingitud elu" kutsub toetama pereisa ravi maksumusega 160 000 eurot SA Hille Tänavsuu Vähiravifond, 11. märts 2015 
* Pereisa saab fondi toel alustada hirmkallist melanoomiravi, 11. märts 2015
* Kadri Salamäe, Vähiga võitleva Alari "100 eurot/tilk" ravikuur andis loodetud tulemuse Eesti Päevaleht, 18. juuni 2015
* Haigekassa poolt "mittekulutõhusaks" arvatud vähihaige Alar sai annetajate toel terveks Delfi.ee, 25. september 2017