Tsüstiline fibroos

**Tsüstiline fibroos** ehk **mukovistsidoos** (**viskoos-limatõbi**) on autosomaalne retsessiivne haigus, mis kahjustab peamiselt hingamis- ja seedesüsteemi epiteelkoe rakkudega seotud geenide transkriptsioonifaktorite metabolismi ning selle kaudu organismi toimimist.

Haigus esineb, kui organism ei suuda toota täielikult funktsionaalset tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatorvalku (CFTR-valku), mis on seotud higi, seedeensüümide ja lima tootmisega. Haigus avaldub, kui nii isalt kui ka emalt saadud CFTR-valku kodeeriv geenivariant on vigane. Tsüstilisele fibroosile pole ravi ja meditsiiniline abi seisneb haiguse sümptomite leevendamises.

## Nimetus
Nimetus "tsüstiline fibroos" tuleneb haigusele spetsiifilistest tsüstidest ja fibroosist ehk sidekoestumisest pankreases. Nimetus "mukovistsidoos" tuleb sõnadest *mucus* – lima ja  – viskoosne.

## Epidemioloogia

Tsüstiline fibroos on kõikjal maailmas suhteliselt sage (1 : 2000, Soomes 1 : 30 000). 

Euroopa päritolu meeste hulgas on see kõige sagedamini esinev autosomaalne retsessiivne haigus. Umbes iga 22. europiidse päritoluga inimene kannab ühte tsüstilist fibroosi põhjustavat geenivarianti. Eestis hinnatakse tsüstilise fibroosi sageduseks umbes 1 : 4500 kuni 1 : 8000 elussünni kohta. Soomes on vastav hinnang 1 : 30 000 elussünni kohta. Ameerikas arvatakse elavat ligi 10 miljonit CF-geeni kandjat.

## Avastamine

Esimesena kirjeldas haigust 1938. aastal D. H. Anderson, tehes mekooniumiileuse (esmasrooja-soolesulguse) histoloogilisi uuringuid. Ta leidis pankreasest tsüste ja armistunud kudesid ning nimetas seisundit pankrease tsüstiliseks fibroosiks (inglise *cystic fibrosis of the pancreas*). Hiljem avastati, et haiguse põhjustajaks võiks olla "sitke lima" (*viscid mucus*), ja Farber kirjeldas sündroomi 1944. aastal kui mukovistsidoosi (*mucoviscidosis*).

## Diagnoosimine
Diagnoosimisel juhindutakse rahvusvahelise haiguste klassifikatsioonisüsteemi 10. versioonist. 

RHK-10 alusel kuulub tsüstiline fibroos jaotisse E84. Vajaduse korral diagnoosi täpsustatakse: 
*[E84.0]	Tsüstiline fibroos kopsuilmingutega 
*[E84.1]	Tsüstiline fibroos sooleilmingutega
*[E84.8]	Tsüstiline fibroos muude ilmingutega
*[E84.9]	Täpsustamata tsüstiline fibroos

Diagnoosimisel kasutatakse nii tsüstilise fibroosi kui ka mukovistsidoosi nimetust.

Diagnoosimiseks võidakse läbi viia mitmeid uuringuid: kopsuröntgen, kopsumahu testimine, maksaensüümide sisalduse määramine, roojaproov (ensüümide tuvastamiseks), elektrolüütide testid, vereanalüüsid (albumiini, trüpsiini, E-vitamiini, immunoglobuliin E ja immunoglobuliin G määramiseks) jt.

### Elektrolüütide testid
Prantsusmaal kasutatakse tsüstilise fibroosi diagnoosimiseks ninaepiteeli elektrolüütide suhte mõõtmist. Levinud on sülje ja higi kloriidioonide sisaldust näitavad testid.

## Kliiniline pilt

Tsüstiline fibroos võib avalduda kohe pärast sündi, aga ka hiljem lapseeas. Lapsena võivad ilmneda hingamisraskused ja hingamisteede näärmete viskoossed eritised ning sagedased kopsupõletikud, bronhiidid, pankreatiidid, diabeet, koletsüstiit ja muud vaevused. Sageli esinevad seedehäired (10% haigust põdevatel vastsündinuil esineb esmasrooja-soolesulgust), kõhupuhitus, pankrease ensüümide (trüpsiin, amülaas, lipaasi jpt) vähesus. Eeltoodud tegurid põhjustavad probleeme toidu seedimisel ja omastamisel. Näiteks rasvlahustuvate vitamiinide (A, E, D ja K) hüpovitaminoosid võivad põhjustada nägemisraskusi (A-vitamiini hüpovitaminoos) ja rahhiiti (hüpovitaminoos D) ning higierituse häirumist. Haigusega kaasnevad ka urogenitaalsüsteemi häired. Haiguse ravi on sümptomipõhine. Keskmine elumus tsüstilise fibroosi haigetel oli diagnoosimise algusaegadel vaid 16 aastat, kuid on tänu laboratoorsete meetodite kättesaadavusele ning ravivõimalustele tõusnud 37 eluaastani.

## Geneetika

Tsüstilise fibroosi tekke eest vastutav geen lokaliseeriti 1985. ja identifitseeriti 1989. aastal.

Tsüstilise fibroosi geen lokaliseerub 7. kromosoomis piirkonnas q31.2. Kuna tsüstiline fibroos on retsessiivne pärilik haigus, avaldub ta siis, kui järglane saab mõlemalt vanemalt tsüstilise fibroosi geeni. 1988. aastal kirjeldati seoses kahe tsüstilise fibroosi juhtumiga inimesel esimest korda uniparentaalset disoomiat – olukorda, kus tsüstilist fibroosi põhjustav mutatsioon kandub järglasele edasi ainult ühelt vanemalt kromosoomipiirkonna imprintingu teel.

Tsüstilist fibroosi põhjustab mutatsioon tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse ehk CFTR-geenis. Selle mutatsiooni tõttu on häiritud kloriidioonide transport rakust välja. Mutatsioon avaldub näärmeepiteeli rakkudes, kus häirub rakumembraani kloriidikanalite läbitavus.

### CFTR-geenide transkriptsioon

CFTR-geeni (esineb kaladel, imetajatel jpt) *in vivo* molekulaartasandi uuringutes on leitud, et geeni muteerumine avaldub eelkõige epiteelkudedega elundites ja vähem mujal kudedes (näiteks südamerakkudes). CFTR-valgu retseptorid ja signaliseerimisalad kattuvad suuresti tsüstilise fibroosi haiguskolletega: limaskestad, süljenäärmed, ninasõõrmed, hingamisteed, kopsud, pankreas, seedeelundkond, maksasisesed sapiteed, kilpnääre ja paljunemisorganid. Muutused on ka lümfotsüütides.

### CFTRi DNA testimine
Kuigi tegemist on geneetilise haigusega, mille pärilikkusetüüp on autosoomne retsessiivne, ei diagnoosita seda tavaliselt DNA-analüüsi põhjal. Erinevaid tsüstilist fibroosi põhjustavaid mutatsioone CFTR-geenis võib olla tuhandeid (teada on vähemalt 1546 mutatsiooni), millest kõiki ei ole võimalik analüüsidega tuvastada või see on väga kallis. Eestis on leitud 16 erinevat mutatsiooni, millest kaks levinumat (nn Euroopa ja Skandinaavia mutatsioonid) esinevad 79% tsüstilise fibroosiga patsientidest. Mõne allika kohaselt on Põhja-Euroopa elanike hulgas 80% juhtumeist CFTR-geeni mutatsiooniks F508del. 

Kui tulevaste vanemate lähisugulaste hulgas on esinenud tsüstilist fibroosi, võidakse testida vanematel tõenäolisemate mutatsioonide esinemist, näiteks F508del. Sellised testid on siiski suhteliselt ebausaldusväärsed (võib esinedaväärnegatiivne või väärpositiivne tulemus).

#### CFTR-geeni mutatsioonide sõeluuringud
Selleks, et tuvastada tavalisi mutatsioone, võib patsiendi soovil teha geeniuuringuid. Mujal maailmas tehakse CFTR-geeni sõeluuringuid peamiselt F508del-mutatsiooni avastamiseks. 

Tulemuste interpreteerimine võib olla keeruline, kuna F508del olemasolu või puudumise tuvastamisel tuleb arvesse võtta laboratoorse diagnostika võimalusi ja on oht valepositiivseks või valenegatiivseks vastuseks.

Enne sõeluuringuid soovitatakse patsientidele nõustamist ja meditsiinilist teavitustööd. Puudub kehtiv konsensus biogeneetiliste uuringute eetilisuse osas, kuid vaikimisi lähtutakse Nuffield Council on Bioethicsi raportist "Genetic Screening. Ethical Issues", mis avaldati 1993. aastal.

## Kaasuvad haigused

Tsüstilise fibroosiga võib kaasneda diabeet.

Kroonilised hingamisteede põletikud ja nende medikamentoosne ravi, aga ka kaasuvad haigused võivad mõjutada kopse ja südant, mistõttu tsüstilist fibroosi põdevad haiged võivad vajada kopsude või südame siirdamist.

### Allergiad

Ligikaudu 30% tsüstilist fibroosi põdevatel patsientidel võib välja kujuneda allergia ühe või mitme antibiootikumi vastu.

### Viljatus

Paljud CFTR-geeni haigusalleelid võivad põhjustada meestel viljatust ja enamik tsüstilist fibroosi põdevaid mehi pole fertiilsed (99%), sest neil esineb kaasasündinud bilateraalne seemnejuha puudumine või ummistus, lisaks võib sugunäärmete sekreetide viskoossuse tõttu ilmneda obstruktiivne azoospermia. Naistel võib samuti esineda viljatust, kuid mitte nii sageli kui meestel.

## Ravi

Ravi on sümptomaatiline ja iga haigusjuhtu ravitakse eraldi. Kui esineb kopsupõletik, siis püütakse kindaks teha tekitaja: kas seen-, viirus- või bakteriaalne nakkus, ja koostada selle alusel raviskeem.

Eleksakaftoor/tesakaftoor/ivakaftoor leiab kasutamist tsüstiline fibroosi ravis ravimite Kaftrio ja Trikafta koostises. Samas ei kõrvalda see haiguse algset põhjust ja seega peavad tsüstilise fibroosiga patsiendid manustama Trikaftat/Kaftriot regulaarselt elu lõpuni.

Polüvitamiinide (A-, D- ja E-vitamiini) manustamine võib olla efektiivne tsüstilise fibroosi ravi osana.

## Tuntud inimesi tsüstilise fibroosiga
Tsüstilist fibroosi põdes prantsuse laulja, telesaate "Star Academy" 4. hooaja võitja Grégory Lemarchal. Ta suri 30. aprillil 2007 23-aastaselt haigusest põhjustatud tüsistustesse. Tema mälestuseks korraldatud heategevuskontserdiga koguti tsüstilise fibroosi uurimiseks 7,5 miljonit eurot ning Prantsusmaal tegutseb temanimeline ühing tsüstilise fibroosiga patsientide ja nende omaste nõustamiseks.

Tsüstilist fibroosi põeb ka Janno Puusepp.

Tsüstiline fibroos on diagnoositud Briti peaministri Gordon Browni pojal.

## Vaata ka
*kromosoomiuuring
*mikrodeletsioonide uuring

## Viited