Melanoom

**Melanoom** ehk **pahaloomuline melanoom** (ladina keeles *melanoma malignum*) on koondnimetus melanotsüütidest arenevate pahaloomuliste kasvajate kohta. Melanoomiks ehk nahamelanoomiks nimetatakse ka nahavähi vormi.

Valdavalt tekivad melanoomid nahas, aga võivad esineda igas koes, mis sisaldab melanotsüüte: suuõõne limaskestadel, soolestikus, tupes, kusitis, sugutil ja sugutilukil. Primaarne maliigne melanoom võib tekkida ka tüümuses.

Silma pahaloomuline pigmentkasvaja koroideamelanoom saab alguse silma soonkestast ehk koroideast. Kuigi koroideamelanoom on saanud sama nimetuse nahamelanoomiga, on tegemist erinevate vähiliikidega. Silmas võib melanoom esineda konjunktiivil ehk sidekestal. Nahamelanoom võib esineda ka silmalaugudel.

Nahamelanoom on inimestel üks ohtlikumaid pahaloomulisi kasvajaid, mille metastaseerumisel nii lümfogeensel kui ka hematogeensel teel arenevad siirded peaaegu kõigis elundites ja võib esineda retsidiivi.

Liigiti esinevad melanoomid peale inimese sagedamini ka koertel, hallidel hobustel ja sigadel, harvem aga kassidel ja väikemäletsejalistel.

## Sümptomid
Melanoom võib tekkida sünnimärgist, aga ka ilma sünnimärgita nahal. Olemasolevates sünnimärkides või tedretähnides tekib värvi, suuruse, kuju või tundlikkuse muutus. Tavaliselt on melanoomidel ebasümmeetrilised piirjooned ja ebaühtlane värvus. Ka sügelemine on tähtis sümptom, kuid see võib esineda ka tervete sünnimärkide puhul. 

Tavaliselt tekivad melanoomid meestel seljale ning naistel jalgadele ja näole (päikesevalgusele rohkem eksponeeritud piirkonnad).

## Riskitegurid ja põhjused
*Genotüüp – hele nahk, heledad silmad, heledad juuksed ja roosad tedretähnid on kõige levinumad melanoomi riskiga seotud tunnused, kuid melanoomi esineb ka teiste genotüüpidega inimestel. I ja II nahatüübiga inimestele on iseloomulik hele nahk, heledad silmad (sinised, rohekad, hallid), blondid või punased juuksed ja kergesti tekkiv päikesepõletus juba pärast lühiajalist päevitamist.
*Päikesepõletused – olulist rolli mängivad ka need päikesepõletused, mis on tekkinud lapse- või noorukieas.
*Üleliigne UV-kiirguse toime (ka solaariumides) – haiguse leviku järsu tõusu põhjuseks peetakse suurenenud eksponeerumist UV-kiirgusele. Üheks põhjuseks tuuakse solaariumeid ja mõõdutundetut päevitamist nii lapse- kui ka täiskasvanueas.
*Atüüpilised sünnimärgid, pigmentsünnimärgid ehk neevused – rohkem on ohustatud inimesed, kellel on väga palju või ebatüüpilisi sünnimärke. Samuti peetakse ohtlikeks väga suuri kaasasündinud neevuseid.
*Pärilikkus – suguvõsas on teada melanoomi juhtumeid.

Kõiki vähi vorme põhjustavad DNA kahjustused rakkudes. See kahjustus võib tekkida geneetiliste mutatsioonide näol ja olla kaasasündinud, aga paljudel juhtudel tekib see inimese elu jooksul ja on tingitud keskkonnateguritest. DNA kahjustused võivad esile kutsuda rakkude kontrollimatu jagunemise, mis viib kasvaja tekkimiseni. Tavaliselt tekib melanoom kahjustustest, mis on tingitud päikese UV-kiirgusest, aga ka UV-kiirgus solaariumides võib sellele kaasa aidata.

### UV-kiirguse mõju

Melanoomi areng sõltub kahte tüüpi teguritest: sisemistest ja keskkonnateguritest. Sisemiste tegurite hulka kuuluvad patsiendi organismi eripärad ja genotüüp. Keskkonnateguritest kõige sagedasem ja ohtlikum on päikese mõju.

#### UV-kiirguse otsene mõju

Epidemioloogilised uuringud toetavad teooriat, et ultraviolettkiirgus on melanoomi tekke peamine põhjustaja. Erinevalt röntgenikiirgusest on UV-kiirte mutageensus tugevalt lainepikkusega seotud. Puriinid ja pürimidiinid, mis kuuluvad DNA koosseisu, neelavad enim UV-kiiri, mille lainepikkus on umbes 260&nbsp;nm. See suurus vastab UV-kiirte mutageneesi maksimumile, mis näitab seost DNA mutatsioonide ja UV-kiirte lämmastikalustes neeldumise vahel. Peamised produktid, mis tekivad kaheahelalise DNA kiiritamisel, on pürimidiin-pürimidiin-dimeerid (tavaliselt kahe tümiini vahel), mis moodustavad naabruses olevate lämmastikalustega tsüklobutaankomplekse. Dimeeride esinemine DNA struktuuris viitab vigadele DNA replikatsioonis. Mutatsioonideni DNA-s viib mitte pidev UV-kiirte toime, vaid lühiajaline, aga korduv mõju. Selleks, et dimeeride esinemine põhjustaks rakus muutusi, on vaja aega, mille jooksul toimuvad muutused DNA molekulaarses struktuuris. Kui UV-kiired jõuavad rakkudeni siis, kui rakutsükkel on DNA sünteesimise ehk S-faasis, suureneb mutageensus veelgi.

#### UV-kiirguse kaudne mõju

UV-kiirguse tagajärjel tekivad rakkudes vabad radikaalid ja peroksiidid, mis on mutageensete omadustega. Võimalikud olulised tegurid melanoomi tekkes on päevitamise kestus ja intensiivsus, inimese vanus ja naha pigmentatsioon. Päikese (ja ka solaariumi) kahjulik mõju on laste jaoks suurem kui täiskasvanud inimeste jaoks. See nähtub ka Austraalias läbi viidud uuringutest, millest võtsid osa Austraaliasse migreerunud täiskasvanud. Tulemustest selgus, et inimestel kipub säilima lapseeas tekkinud kõrge risk melanoomi haigestuda. Indiviididel, kellel tekib villiline või kestendav päikesepõletus (eriti esimese 20 eluaasta jooksul), on suurem soodumus melanoomi tekkeks. See aga ei tähenda, et päikesepõletused on kasvaja tekke peamised põhjused. Põhjuseks on mitte põletus ise, vaid piiramatu UV-kiirguse mõju.

### Organismi kaitsemehhanismid

Organismil on päikesekiirguse ohtliku mõju vastu kaitsemehhanismid. Suurt rolli kaitses mängib nahk. Iga kord, kui nahka eksponeeritakse päikesele, aktiveeruvad need kaitsesüsteemid: 

*aktiveeruvad melanotsüüdid, mis sünteesivad melaniini – nii tekib pigmentatsioon, mis kaitseb nahka UV-kiirguse eest;
*hakkab paksenema epidermis;
*hakkavad tööle mitmesugused fermendid, mis inhibeerivad vabu radikaale.

### DNA kahjustuste parandamine

Uuringud on näidanud, et suurt rolli DNA-mutatsioonide tekke vähendamises mängib valk p53. Kahjustatud DNA, mis sisaldab anomaalseid piirkondi, saadab signaali, mis põhjustab p53 kiiret aktiveerumist. Selle tulemusena lõpetab rakk jagunemise. Edasi on võimalikud kaks protsessi: kahjustused parandatakse ja raku elutsükkel jätkub või juhul, kui kahjustused on liiga suured, suunatakse rakk apoptoosi. Paljudel juhtudel on aga kahjustunud ka rakkude signaalirajad, mistõttu kahjustatud DNA tekke puhul antakse rakus edasi vale käsk või ei teki signaali üldse. Sel juhul jätkab rakk elutegevust muutunud genotüübiga.

### Geneetilised tegurid
Mõnel juhul levib melanoom perekonnasiseselt ehk on pärilik. Kui perekonnas on esinenud melanoomi, suurendab see indiviidi haigestumisriski palju. On leitud geene, mis toimivad melanoomi arengu kiirendajatena. Mutatsioone CDKN2A, CDK4 ja mõnedes teistes geenides on leitud inimestel, kelle sugulased põdesid nahavähki. Vähestel geenidel on melanoomi tekkes üksikuna suur roll. Mõned geenid, näiteks geen nimega MC1R, mis põhjustab punapäisust, omavad suhteliselt väikest mõju. Geeniuuringud võimaldavad kindlaks teha, kas inimesel esineb neis geenides mutatsioone, mis võiksid suurendada melanoomiriski. Üks oluline rühm mutatsioone mõjutab geeni nimega CDKN2A.

Päritav melanoom on geneetiliselt väga heterogeenne. Melanoomiga seostatud geene on leitud kromosoomidel 1p, 9p ja 12q. Mõned mutatsioonid on populatsioonis levinud, kuid toovad kaasa suhteliselt väikse riski haigestuda melanoomi. Inimestel, kel esinevad mutatsioonid geenis MC1R, on kaks korda suurem soodumus melanoomi tekkeks, kui inimestel, kellel on kaks geenikoopiat metsiktüüpi (mõjutamata) MC1R-i. Mutatsioonid MC1R geenis on väga levinud. Kõikidel punaste juustega inimestel on ühes alleelis muteerunud geenikoopia.

Mutatsioon geenis MDM2 SNP309 on seotud suurema melanoomi haigestumise riskiga noorte naiste seas.

Veel üheks ohtlikuks teguriks peetakse mutatsioone melanoomi supressorgeenides või nende geenide inaktiveerumist.

Melanoomide esinemine on viimastel aastatel sagenenud, kuid siiani ei ole selge, millise keskkonnamuutuse tõttu see on toimunud. Et teha kindlaks, kuidas näiteks päevavari võib vähendada päikesepõletusi ja samal ajal mitte kaitsta melanoomi eest, tuleb eristada otseseid DNA kahjustusi kaudsetest DNA kahjustustest. Geneetilised analüüsid on näidanud, et 92% kõikidest melanoomijuhtudest on tegelikult põhjustatud kaudsetest DNA kahjustustest.

## Haiguse kulg
Kui melanoom diagnoositakse varases staadiumis ja patsient saab õigeaegset ravi, siis on prognoos suhteliselt hea.

*Melanoomi varane staadium (I staadium) algab siis, kui melanotsüüdid, mis produtseerivad tumedat pigmenti melaniini, mis vastutab ka nahavärvuse eest, hakkavad kontrollimatult jagunema. Melanotsüüte leidub naha väliskihis (epidermises) ja pärisnahas (dermises). Haiguse esimesele staadiumile on iseloomulik rakkude radiaalne kasv ja jagunemine, mis piirdub epidermisega, ning kasvaja paksus on selles staadiumis väiksem kui 1&nbsp;mm. Kuna kasvaja ei ole veel jõudnud naha alumistesse kihtidesse ega veresoontesse, on väga ebatõenäoline, et varajane melanoom võiks metastaseeruda. Selles staadiumis avastatud melanoom on tavaliselt kirurgilisel teel eemaldatav. Elumus on 99,9%.

*Kui melanoomirakud hakkavad levima eri suundades, sealhulgas vertikaalselt naha alumistesse kihtidesse ja papillaarsesse dermisesse, siis muutub haiguse iseloom ja prognoos. Elumus on 85–99%.
*II staadium on invasiivne radiaalse kasvu faas, kus üksikud rakud muutuvad invasiivseks. Sellest hetkest alates on võimalik kasvajarakkude metastaseerumine. Elumus on 40–85%.
*III staadium on invasiivne melanoom ehk vertikaalse kasvamise faas (VKF). See tähendab, et kogu kasvaja saavutab invasiivse potentsiaali ja hakkab levima ümbritsevatesse kudedesse lümfi- ja veresoonte kaudu. Metastaasid tekivad lümfisõlmedes ja naha rasvakihis. Kasvaja on paksem kui 1&nbsp;mm ja see ulatub dermise alumistesse kihtidesse. Elumus on 25–60%.
*IV staadium. Metastaasid levivad haiguse algkoldest kaugematesse kehaosadesse, näiteks maksa, luudesse ja südamesse. Elumus on 9–15%.

### Metastaasid

Metastaasid on primaarse haiguskolde siiretena tekkinud sekundaarsed haiguskolded. Need tekivad rakkude migreerumisel haiguse algkoldest teistesse kehaosadesse. Kasvaja tekitab metastaase lümfogeenselt (lümfisoonte kaudu), hemogeenselt (veresoonte kaudu) tee kaudu või implantatsiooniliselt (kontaktiga kehaõõntes). Levides lümfisoonte kaudu, moodustavad melanoomirakud metastaase regionaalsetes lümfisõlmedes. Hemogeenselt levides võivad metastaasid tekkida näiteks maksa, kopsudesse, luudesse, peaajju.

## Epidemioloogia
Võrreldes teiste vähitüüpidega on melanoom suhteliselt harvaesinev. Siiski on see üks ohtlikumaid vähivorme, põhjustades suurema osa haigestunute surma (75%). Vastavalt MTO statistikale sureb igal aastal melanoomi tõttu maailmas ligikaudu 48 000 inimest. Igal aastal diagnoosivad arstid kogu maailmas umbes 160 000 uut melanoomijuhtu. Naiste seas esineb haigestumist rohkem kui meeste seas.   

*1998. aastal oli Venemaal peaaegu 6000 uut haigusjuhtu. Keskmine haigestumiste arv on 4,1 juhtu 100 000 elaniku kohta.
*2000. aastal oli melanoomi haigestumiste arv Eestis 6,4 juhtu 100 000 elaniku kohta ja suremus 1,6 (2/3 haigestunutest olid naised).
*2002. aastal oli Venemaal 6606 melanoomi haigestumist. Enim haigestusid inimesed vanuses 75–84 aastat.
*2005. aastal registreeriti USAs 59 580 uut melanoomi juhtu ja 7700 surmajuhtu. SEER (The Surveillance, Epidemiology, and End Results) programmis tehti kindlaks, et melanoomi haigestumine suurenes aastatel 1950–2000 600% võrra.
*2011. aastal registreeriti USAs melanoom 70230 täiskasvanul ja surmade arv oli 8790.

Suurim haigestumus on Taanis (2008. aastal 24 juhtu 100 000 elaniku kohta). Melanoom on üks kõige sagedamini esinevatest vähiliikidest 25–30-aastastel inimestel ka Austraalias ja Uus-Meremaal. Meestel esineb nahavähki poole vähem, kuid mehi sureb poole rohkem, kuna vähk avastatakse liiga hilja. Nahavähi levimus on suurenenud kogu maailmas, Eestis on haigestumus viimase 20 aasta jooksul suurenenud kaks, meeste hulgas kolm korda, kusjuures viimase 30 aasta jooksul on haigestumus suurenenud üle kolme korra. Dermatoloogidele teeb muret, et suremus hõlmab ka nooremaid inimesi. Kõikidesse vähivormidesse haigestumine on viimase 20 aasta jooksul sagenenud, kuid melanoomi tendents on eriti järsult suurenenud. Eestis teeb enim muret melanoomi haigestumise jätkuv sagenemine – haigus moodustab Eestis 15% kõikidest nahavähivormidest. Uusi haigusjuhte esineb Eestis igal aastal keskmiselt seitsmel mehel ja 14,5 naisel 100 000 inimese kohta. Samas on Eestis melanoomi haigestumus väiksem kui põhjanaabritel.

## Klassifikatsioon

Rahvusvahelises haiguste klassifikatsioonis kodeeritakse melanoomi koodidega [C43.0]–[C43.9].	

## Ajalugu
Vaatamata sellele, et melanoom ei ole uus haigus, on teadmisi selle esinemisest ajaloos väga vähe. Siiski on üks näide, kus 1960. aastatel uuriti üheksat Peruust pärit muumiat. Radioaktiivse süsiniku analüüsiga leiti, et muumiad olid umbes 2400 aastat vanad. Analüüsid näitasid oletatavaid märke melanoomist: melanootilisi masse nahas ja luudesse levinud metastaase.

1787. aastal teatas John Hunter esimesena, et hakkas melanoomi uurima. Siiski ei teadnud ta täpselt, millega oli tegu ja sellepärast nimetas ta melanoomi "punguvaks kasvajataoliseks moodustiseks". Tema väljalõigatud kasvajat säilitatakse Hunterian Museumis Inglismaal.

Prantsuse arst Rene Laennec oli esimene, kes kirjeldas melanoomi kui iseseisvat haigust. Tema sellekohane ettekanne esitati arstiteaduskonna loengutel Pariisis 1804. aastal. Ametlikult publitseeriti see 1806. aastal.

1840. aastal avaldas Samuel Cooper esimese avaliku publikatsiooni progressiivse melanoomi kui mitteravitava haiguse kohta. Ta leidis, et ainuke võimalus patsiendi seisundi parandamiseks on kasvaja kirurgiline eemaldamine varajases staadiumis. Rohkem kui pool sajandit jäi selline lähenemisviis muutusteta.

## Vaata ka
* Ipilimumaab

## Viited

## Kirjandus

* Krasagakis K, Garbe C, Orfanos CE., Cytokines in human melanoma cells: synthesis, autocrine stimulation and regulatory functions–an overview. Lühikokkuvõte., Melanoma Res. 1993 detsember;3(6):425-33., veebiversioon (vaadatud 3.07.2014) (*inglise keeles*) 
* Krasagakis K, Garbe C, Zouboulis CC, Orfanos CE., Growth control of melanoma cells and melanocytes by cytokines. Lühikokkuvõte, Recent Results Cancer Res. 1995;139:169-82., veebiversioon (vaadatud 3.07.2014) (*inglise keeles*) 
* Krüger-Krasagakes S, Krasagakis K, Garbe C, Diamantstein T., Production of cytokines by human melanoma cells and melanocytes. Lühikokkuvõte., Recent Results Cancer Res. 1995;139:155-68., veebiversioon (vaadatud 3.07.2014) (*inglise keeles*)
* Lázár-Molnár E, Hegyesi H, Tóth S, Falus A., Autocrine and paracrine regulation by cytokines and growth factors in melanoma. Lühikokkuvõte., Cytokine. 2000 Juuni;12(6):547-54., veebiversioon (vaadatud 03.07.2014) (*inglise keeles*) 
*Audrey Uong ja Leonard I. Zon, Melanocytes in Development and Cancer, J Cell Physiol. jaanuar 2010; 222(1): 38–41, PMCID: PMC2783760, doi: 10.1002/jcp.21935, veebiversioon (vaadatud 20.06.2014) (*inglise keeles*)
* American Society for Microbiology, Virus kills melanoma in animal model, spares normal cells, 23. aprill 2013, veebiversioon (vaadatud 3.07.2014) (*inglise keeles*) 
* Kadri Putnik, Onkoloog: Kui kaua peaks elama vähihaige?, Eesti Päevaleht, 30. oktoober 2015

* Ardo Kaljuvee, Parkinsoni tõve patsientidel on melanoomi risk suurem, 17. juuni 2010

**Melanoomirakkudele inhibeerivat ja/või hävitavat toimet avaldavad taimed**

* Liht-naistepuna (hüperitsiin): Britta Kleemann, Benjamin Loos, Thomas J. Scriba, Dirk Lang, Lester M. Davids,  

* St John's Wort (Hypericum perforatum L.) Photomedicine: Hypericin-Photodynamic Therapy Induces Metastatic Melanoma Cell Death, 30. juuli 2014, DOI: 10.1371/journal.pone.0103762

**Teistel loomadel**

* Tumors of Melanocytic Origin, *The Merck Veterinary Manual*, veebiversioon (vaadatud 3.07.2014) (*inglise keeles*)

**Koertel**

* Melanoma Tumor in a Dog, veebiversioon (vaadatud 3.07.2014) (*inglise keeles*)

**Roomajatel**

*K. O. Heckers, H. Aupperle, V. Schmidt, M. Pees, Melanophoromas and Iridophoromas in Reptiles, Journal of Comparative Pathology (2011), veebiversioon (vaadatud 22.02.2020.) (*inglise keeles*)