Angelmani sündroom

**Angelmani sündroom** (lühendatult **AS**) on neurogeneetiline häire, mida iseloomustavad intellektuaalse ja füüsilise arengu mahajäämus, unehäired, krambid, järsud liigutused (eriti käte plaksutamine), sage naermine, naeratamine ja õnnelik meeleolu.

AS on klassikaline näide genoomsest imprintimisest, kuna seda põhjustab emalt päritud 15. kromosoomi osalisest inaktivatsioonist või deletsioonist, samas kui isapoolne koopia, kus võib olla funktsionaalne järjestus, on imprinditud ja seega vaigistatud. Sarnane on Praderi-Willi sündroom, mida põhjustavad isalt päritud geenide kadu ja emapoolne imprinting.

AS on nimetatud Inglismaalt pärit pediaatri Harry Angelmani järgi, kes kirjeldas 1965. aastal esimesena seda sündroomi.

Angelmani sündroomi vanem, alternatiivne termin on **õnneliku nuku sündroom**, mida peetakse halvustavaks ja häbimärgistavaks ning mis pole seetõttu enam aktsepteeritav. AS-iga inimesi on mõnikord nimetatud ka ingliteks (ingl *angel*) nii sündroomi nime kui ka selle häirega inimeste noorusliku ja õnneliku välimuse tõttu.

## Ajalugu

Dr. Harry Angelman, Inglismaal Warringtonis töötanud pediaater, kirjeldas 1965. aastal esmakordselt kolme sellise seisundiga last. Hiljem põhjendas Angelman oma publikatsiooni pealkirja "Nukulapsed" (originaalis "Puppet Children") sündroomi seostumisega ühe õlimaaliga, mida ta nägi Itaalias puhkusel olles.

Ameerika Ühendriikide juhtumeid hakati meditsiinikirjanduses mainima 1980. aastate algul. 1987. aastal täheldati esimest korda, et umbes poolel AS-iga lastest puudub väike osa 15. kromosoomist (kromosoomi 15q osaline kadumine).

## Epidemioloogia

Kuigi Angelmani sündroomi levimus pole täpselt teada, saab selle kohta üht-teist oletada. Parim teadaolev andmestik pärineb 6–13-aastaste Rootsis ja Taanis elavate kooliealiste laste kohta tehtud uurimustest, kus AS-i uuriti kaheksa aasta jooksul sündinud 45 000 lapse seas. Rootsi uurimistöö leidis Angelmani sündroomi esinemissageduseks umbes 1/20 000 ja Taani uurimus näitas minimaalset AS-i sagedust umbes üks 10 000 sünni kohta.

## Patofüsioloogia

Angelmani sündroomi põhjustab funktsionaalse emapoolse geneetilise materjali puudumine 15. kromosoomis, enamasti kromosoomi segmendi deletsiooni tõttu. Teised põhjused hõlmavad uniparentaalset disoomiat, translokatsiooni või üksiku geeni mutatsiooni selles piirkonnas. Terve inimene saab kaks 15. kromosoomi koopiat, ühe emalt ning teise isalt. Selles kromosoomipiirkonnas, mis on kriitiline Angelmani sündroomi puhul, ekspresseerivad ema ja isa poolt saadud geenid teatud valke väga erinevalt. See on tingitud suguliitelisest epigeneetilisest imprintingust; ekspressiooni biokeemiline mehhanism on sellel juhul DNA metüleerimine. Normaalses indiviidis avaldub emapoolne alleel ja isalt saadud alleel on vaigistatud. Kui emapoolne alleel on kadunud või muteerunud, siis on tulemuseks Angelmani sündroom. 15. kromosoomi teiste, maternaalselt imprinditud segmentide isapoolsete geenide kadumisel on tulemuseks Praderi-Willi sündroom. Metülatsioonitest, mis on mõeldud Angelmani sündroomi tuvastamiseks (defekt geenis UBE3A), põhineb tegelikult naabergeenil SNRPN, millel on metüleerimise vastandmuster. Angelmani sündroom võib tekkida ka üksiku geeni mutatsiooni tulemusel. See geen (UBE3A, osa ubikvitiinirajast) on olemas nii emapoolses kui isapooles kromosoomis, aga erineb metüleerimise (imprintingu) mustri poolest. Isapoolse UBE3A geeni vaigistamine ilmneb aju talitluses hipokampuses ja väikeajus, emapoolne alleel on enamasti aktiivne. Kõige sagedasem geneetiline defekt, mis viib Angelmani sündroomini, on ~4Mb suurune emapoolse alleeli deletsioon kromosomaalses regioonis 15q11-13, mis põhjustab UBE3A geeni ekspressiooni puudumise isa poolt imprinditud ajupiirkondades. UBE3A kodeerib ubikvitiini ligaasi E6-AP, mis on substraadi suhtes väga spetsiifiline, ja neli seni tuvastatud E6-AP substraati on heitnud veidi valgust võimalikele molekulaarsetele mehhanismidele, mis on aluseks inimestel esinevale Angelmani sündroomile.

Esialgsed uurimused hiirtel, kellel emapoolne UBE3A geen ei avaldu, on viidanud tõsistele kahjustustele mälu moodustumisel hipokampuses. Kõige enam esineb puudusi õppimismehhanismis, mis hõlmab hipokampusest sõltuvat kontekstilise hirmu avaldumist. Pikaajalise sünaptilise plastilisuse säilitamiseks *in vitro* on hiirtel hipokampuses CA1 piirkonnas katkendlik *Ube3a*-/-. Need tulemused tagavad seose hipokampuse sünaptilise plastilisuse (*[[in vitro]]*), hipokampusest sõltuva mälu (*[[in vivo]]*) moodustumisel ja Angelmani sündroomiga seotud molekulaarse patoloogia vahel.

## Kliinilised tunnused

Järgminev nimekiri loetleb Angelmani sündroomi tunnuseid ja nende suhtelist esinemissagedust haigestunud indiviididel.

**Alati esinevad (100%)**

*arenguline mahajäämus;
*kõnehäired, sõnakasutus minimaalne või puudub; mitteverbaalne suhtlusoskus parem verbaalsest;
*liikumis- või tasakaaluhäired, tavaliselt ataksia (lihaste vähene koordineeritus) kõndimisel ja/või värisevad jäsemete liigutused;
*iseloomulik käitumine: sage naermine ja naeratamine, ilmne õnnelik meeleolu, kergesti erutuv iseloom, käte plaksutamine, hüperaktiivsus, vähene keskendumisvõime.

**Sagedased (üle 80%)** sümptomid on
*hilinenud, ebaproportsionaalne pea ümbermõõdu kasv, tavaliselt kujuneb teiseks eluaastaks mikrotsefaalia ehk pisipeasus (absoluutne või suhteline);
*krambid, mis tavaliselt avalduvad enne kolmandat eluaastat.

**Seotud (20–80%)**
*kõõrdsilmsus;
*alapigmenteeritud nahk ja silmad;
*imemis- ja neelamishäired;
*hüperaktiivsed kõõlusrefleksid;
*söömisprobleemid imikueas;
*üles tõstetud, painutatud käed kõndides;
*silmapaistev alalõug;
*suurenenud kuumatundlikkus;
*suur suu, laiad hambavahed;
*unehäired;
*intensiivne süljevool, suust väljaulatuv keel;
*kiindumus vee suhtes;
*liigne närimine ja huulte liigutamine;
*lame kukal;
*siledad peopesad.

## Neurofüsioloogia

Üheks iseloomulikumaks Angelmani sündroomi tunnuseks on sündroomi patognomooonilised neurofüsioloogilised leiud. Angelmani sündroomi korral on elektroentsefalogramm (EEG) tavaliselt ebanormaalne. Patsientidel on epileptiliste krampide vaheperioodil täheldatud kolme liiki mustreid. Kõige sagedasem on väga laia amplituudiga (2–3 Hz) rütm, mis on kõige silmapaistvam prefrontaalses lülituses. Esinemissageduselt järgmine on kõrge pingega sümmeetriline rütm (4–6&nbsp;Hz). Kolmas muster, mis moodustub 3–6&nbsp;Hz piires, on rõhutatud jõnksude ja teravate piikidega ning esineb kuklapoolses lülituses. Naeruhoogude seosetus EEG-ga välistab selle tunnuse kui gelastilise fenomeni.

## Diagnoos

Angelmani sündroomi diagnoos põhineb järgmistel tunnustel:

*motoorika arengu mahajäämus ja hiljem üldise arengu ning eriti kõne arengu mahajäämus;
*ebaharilikud liigutused, sealhulgas kerged treemorid, hüplikud jäsemete liigutused, käte plaksutamine ja kange harkisjalgne kõnnak;
*iseloomulikud näojooned (mitte kõigil juhtudel);
*epilepsia ja ebanormaalse EEG mustri esinemine;
*õnnelik olek ja sage naer;
*deletsioon või inaktivatsioon 15. kromosoomis, mis tuvastatakse komparatiivse genoomi hübridisatsiooni raja (aCGH) või BACs-on-Beadsi meetodil.

Algselt püstitati diagnoosimiskriteeriumid 1995. aastal koostöös USA Angelmani sündroomi fondiga. Kriteeriume korrigeeriti 2005. aastal.

## Ravi ja hooldamine
Angelmani sündroomile puudub ravi. Epilepsiat saab kontrolli all hoida, kasutades ühte või mitut krambivastast ravimit. Ravimite doosi ja liiki on raske määrata, kuna AS on tavaliselt seotud eri tüüpi krambihoogudega, mitte ühe kindla tüübiga nagu epilepsia korral. Sageli kasutatakse melatoniini, mis soodustab uinumist. Paljud Angelmani sündroomi põdevad isikud magavad maksimaalselt viis tundi korraga. Sageli kasutatakse ka leebeid lahtisteid, et soodustada regulaarset soolestiku tööd. Oluline on ka varajane füsioteraapiline sekkumine liigeste liikuvuse parandamiseks ja jäigastumise vältimiseks.

Selle sündroomiga inimesed on tavaliselt õnnelikud ja rahulolevad, neile meeldib suhelda ja mängida. Inimesed, kellel on AS, on väga huvitatud lähedasest kontaktist. Suhtlemine võib esialgu olla keeruline, aga lapse arenedes ja iseloomu kujunedes on ta võimeline end paremini väljendama. AS-iga inimestel areneb sageli välja mitteverbaalse suhtluse oskus, kompenseerimaks puudulikku kõnet. Arvatakse, et nende võime suhtlusest aru saada on tunduvalt parem kui nende võime ise vestluses osaleda. Enamik AS-iga inimesi ei omanda rohkem kui 5–10 sõna, kui sedagi.

Nii krambid kui ka ülemäärane naer on haiguse tagajärjed, mis on varajase diagnoosi peamiseks takistuseks.

## Prognoos

Sümptomite raskusastmed varieeruvad Angelmani sündroomiga inimestel märkimisväärselt. Kergema raskusastme korral suudavad nad omandada kõne- ja keerulisemaid enesehooldeoskuseid. Sügavama häire korral võivad ka kõndimine ja lihtsa viipekeele kasutamine osutuda saavutamatuks. Arvatakse, et varajane ja pidev osalemine füüsilises, suhtlus- või kõneteraapias ja peenmotoorika kontrollimise oskuste arendamine parandavad märgatavalt prognoosi taju ja suhtlemise osas. Täpset geneetilist mehhanismi, mis sündroomi põhjustab, arvatakse korreleeruvat patsiendi prognoosi raskusega. Näiteks arvatakse, et mutatsioon UBE3A geenis on seotud häire kõige madalama raskusastmega, samas kui suuremat deletsiooni 15. kromosoomis seostatakse sügavama puudega.

Angelmani sündroomi kliinilised tunnused muutuvad vanusega. Täiskasvanuikka jõudes hüperaktiivsus ja kehv uni paranevad. Krampide esinemissagedus väheneb, tihti need lakkavad ja EEG erisused on vähem ilmsed. Ravimid on krampide esinemise korral soovituslikud. Tihti jääb tähelepanuta unepuuduse mõju krampide sagedusele ja raskusele. Ravimid võivad parandada prognoosi nii krampide kui ka unehäirete osas. On arvatud, et krampide sagedus ja raskusaste suurenevad ajutiselt puberteediealistel Angelmani sündroomiga tüdrukutel, aga see mõju ei näi olevat pikaajaline.

Iseloomulikud näojooned säilivad, kusjuures paljud AS-iga täiskasvanud näevad oma ea kohta nooremad välja.

Puberteet ja menstruatsioon algavad normaalses eas. Seksuaalne areng näib olevat häireteta, mida tõestab juhtum, kus Angelmani sündroomiga naine kandis Angelmani sündroomiga last.

Enamus AS-iga patsiendid saavutavad kontrolli põiepidamatuse üle päevasel ajal, mõned ka öösel. Angelmani sündroom pole degeneratiivne sündroom. Paljud AS-iga inimesed suudavad hooldaja abiga arendada oma toimetulekuoskusi. Riietumisoskus varieerub ja tavaliselt piirneb nööpideta või lukkudeta riidesesemetega. Enamik täiskasvanuid on võimelised sööma lusika või noa ja kahvliga ning suudavad osaleda lihtsates majapidamistöödes. Üldine tervis on küllaltki hea ja oodatav eluiga keskmise lähedane. Sagedased probleemid on kalduvus rasvumisele (naistel rohkem) ja süvenev skolioos, juhul kui see on algselt olemas. Inimlembene iseloom, mis on lapse puhul positiivne aspekt, võib püsida täiskasvanueas ja tekitada sotsiaalseid probleeme, aga see pole ületamatu.

## Näiteid elust

Näitleja Colin Farrellil ja kirjanik Ian Ranklinil on Angelmani sündroomiga pojad.

## Viited