Progesteroon

**Progesteroon** (süstemaatiline nimetus: 4-pregneen-3,20-dioon, levinud tähistus erialakirjanduses: P4) on kehasiseselt munasarjades (kollaskehas) ja platsentas toodetav steroidhormoonide hulka kuuluv suguhormoon, mis on oluline menstruaaltsükli ja raseduse kontekstis. Samas on hüpotalamuse-ajuripatsi-sugunäärmete teljele omase molekulaarse tagasiside tõttu progesteroon oluline ka rasestumisvastases kontekstis.

Allpool vaadeldakse progesterooni sünteesi ja signaaliradu inimorganismi seisukohalt, kuigi progesteroon funktsioneerib hormoonina ka teistes imetajates ning keelikloomades üldisemalt.

## Progesterooni sünteesirada organismis
Progesterooni sünteesi kollaskehas käivitab luteiniseeriva hormooni (LH) järsk tõus enne ovulatsiooni. Luteiniseeriva hormooni seondumisel vastava retseptoriga (LHCGR) munasarjades käivitub rakusiseste signaaliradade tulemusena granuloosa- ja teekarakkude muundumine ning selle üheks füsioloogiliseks väljundiks on kollaskeha moodustumine. Kollaskehas loovad omavahel tihedaid vastastikmõjusid steroidhormoone sekreteerivad (steroidogeensed) rakud, immuunrakud ja veresooni moodustavad rakud.

Steroidogeneesi lähteaineks on kolesterool, millest ensümaatiliste reaktsioonide raja tulemusena toodetakse teised hormoonid. Nii on progesterooni sünteesiks vaja kõigepealt eemaldada kolesterooli külgahel (alates süsinikust nr 22), mida teostatakse kolmes etapis ning mille tulemusena tekib pregnenoloon. Pregnenoloonist sünteesitakse progesteroon kaheetapilise protsessi tulemusena: hüdroksüülrühm oksüdeeritakse ketooniks ning seejärel muudetakse kaksiksideme asukoht steroididele iseloomulikus tsüklite süsteemis. Neid reaktsioone katalüüsib ensüümide perekond 3β-hüdroksüsteroidi dehüdrogenaasid/Δ5-4 isomeraasid, mille ekspressiooni tõstavad gonadotropiinid (LH ja FSH). Pregnenoloon ja ka progesteroon ise on samuti lähteaineks nii androgeenide (nt testosterooni) kui glükokortikoidide (nt kortisooli) ja östrogeenide sünteesis, mida katalüüsivad vastavad ensüümid.

Progesteroon on üsna hüdrofoobne (oktanooli-vee jaotuskoefitsiendi kümnendlogaritm log*P* = 3,87) ning vees seega vähelahustuv (küllastunud vesilahuse kontsentratsioon toatemperatuuril ligi 15-16 μM). Seega levib sekreteeritav progesteroon veres põhiliselt seotuna transportvalkude albumiini ning transferriini külge. See-eest läbib progesteroon hästi aju-vere barjääri, mis võimaldab hüpotalamuse-ajuripatsi-sugunäärmete telje tagasisidestatud toimimist ning neurosteroidide sünteesi.

## Progesterooni retseptorid ja nende signaalirajad

Progesterooni retseptoritest on enim uuritud nn tuumaretseptorid (tähistatakse erialases kirjanduses PRA ja PRB), mida kodeerib geen *PGR*. Geenil on kaks promootorit, mistõttu retseptor ekspresseerub kahe isovormina.

Nii PRA kui PRB puhul on toimimise klassikaline mudel järgmine:

# Progesterooni puudumisel paikneb retseptor eelistatult raku tsütoplasmas, kus see moodustab kompleksi stabiliseerivate šaperonidega (kuumašoki valkudega).
# Progesterooni seondumisel toimub retseptori dissotsieerumine šaperoni küljest, dimeriseerumine ning ümberpaiknemine rakutuuma.
# Rakutuumas seondub progesterooni ja PRA või PRB kompleks DNA teatud järjestusega (nn progesterooni vastuse element, ingl k *progesterone response element*), mis asub mõningate geenide promootoralas.
# Järgneb vastavate geenide transkriptsioon.

Samas on mõned uuringud näidanud, et nii PRA kui PRB puhul võib osa progesterooniga seondumata valkude populatsioonist paikneda kohe rakutuumas ning et retseptorite dimeriseerumine pole transkriptsiooni käivitamiseks hädavajalik. Geenid, mille transkriptsiooni aktiveeritakse, osaliselt kattuvad PRA ja PRB puhul. Näiteks käivitavad mõlemad retseptorid prolaktiini ekspressiooni emakat vooderdavas endomeetriumis, mis on oluline endomeetriumi valmistumisel embrüo kinnitumiseks (detsidualiseerumisel). Naistel käivitub endomeetriumi detsidualiseerumine iga menstruaaltsükli teises pooles, pärast ovulatsiooni; tõusva progesterooni toimel saavutatakse embrüo kinnitumiseks optimaalne endomeetriumi olek ehk retseptiivsuse aken regulaarse tsükli puhul 19-21 päevadel (kus päev 0 tähendab menstruatsiooni algust).

Progesterooni tuumaretseptoreid leidub mitmetes organite ja kudede rakkudes, kus progesterooni toime avaldumine on primaarselt oluline: naistel rindades ja emakas, meestel munandites, aga mõlema soo puhul ka silelihastes ja ajus (nt kisspeptiini KND-tüüpi neuronites). Kisspeptiini KND-tüüpi neuronite vahendusel toimub ka progesterooni negatiivne regulatsioon HPG teljele (st progesterooni kõrge kontsentratsiooni toimel pidurdub gonadotropiini vabastava hormooni GnRH tootmine). Samas on näidatud, et negatiivne tagasiside jääb püsima ka sellistes mudelorganismina kasutatud hiirtes, kellel on *PGR* geen KND-tüüpi neuronite populatsiooni lõviosast kunstlikult eemaldatud. Seega võib eksisteerida ka teisi süsteeme, mille kaudu HPG telje negatiivne tagasisidestatus toimib progesterooni vahendusel (lisaks osaleb negatiivse tagasiside tagamisel ka östradiool).

Hiljutised uuringud on näidanud, et progesterooni toime ei avaldu vaid geeniekspressiooni tasemel. Progesterooni kiiremaid efekte, mis ei ole seotud geeniekspressiooniga, seostatakse progesterooni membraansete retseptoritega. Viimased jaotatakse kahte rühma: G-valguga seotud retseptorite hulka kuuluvad mPR (alatüübid alfa, beeta ja gamma) ning retseptor-türosiinkinaasi sarnane PGMRC1. Kui PGMRC1-vahendatud signaalirajad ja toimemehhanism pole hetkeseisuga teada, siis mPR puhul on valdavalt pakutud Gαi-vahendatud toimet adenülaadi tsüklaasi inhibeerimise ning tsüklilise AMP tootmise pidurdamise kaudu. Sel viisil võib mPR panustada progesterooni-põhise negatiivse tagasiside loomisele HPG teljes.

## Progesterooni roll neurosteroidide lähteainena

Lisaks endokriinsele toimele, on progesteroon oluliseks lähteaineks ka mõnede neurosteroidide (nt allopregnenalooni) sünteesis. Neurosteroidid tekivad organismisiseselt kas kolesterooli või steroidogeneesi vahesaaduste edasise metabolismi tulemusena ning on aktiivsed ajus, töötades just virgatsainete, mitte suguhormoonidena. Nii tekib allopregnenaloon progesterooni ensümaatilisel muundamisel 5α-reduktaasi ja 3α-hüdroksüsteroidide dehüdrogenaasi poolt hipokampuse ja ajukoore neuronites.

Allopregnenaloon, nagu ka mitmed teised neurosteroidid, realiseerib oma toimet gamma-aminovõihappe retseptori GABAA kaudu, moduleerides positiivselt gamma-aminovõihappe efekte. Gamma-aminovõihappe on põhiline inhibeeriv virgatsaine ajus ning selle retseptor GABAA on sihtmärgiks paljudele rahustitele (nt bensodiasepiinidele), mis võimendavad gamma-aminovõihappe toimet. Arvatakse, et allopregnenalooni looduslikuks funktsiooniks on raseduse ajal sedatiivse toime avaldamine lootele.

## Progesterooni derivaadid kliinilises kasutuses

Progesterooni ja selle derivaate (nii neid, mis jäljendavad progesterooni enda toimet, kui neid, mille toime vastandub progesterooni omale) saab kasutada ka ravimitena erinevate füsioloogiliste seisundite korral. Nimetatud ainete kliinilise kasutusega seoses eristatakse spetsiaalseid termineid: progestogeenid (ka progestageenid), progestiinid, antiprogestiinid ning selektiivsed progesterooniretseptorite modulaatorid.

* Progestogeenid on ained, mille toime sarnaneb kehasisesele progesteroonile (ehk mis on progesterooni tuumaretseptorite agonistid). Ka ravimina manustatud kehavälist progesterooni saab lugeda progestogeenide hulka.
* Progestiinid on sünteetilised ehk kunstlikul teel valmistatud progestogeenid. Mõned progestiinid käituvad samaaegselt antiandrogeenidena (ehk on androgeenide tuumaretseptori antagonistid). Progestiinide hulka kuuluvad näiteks drospirenoon, levonorgestreel ja medroksüprogesteroonatsetaat. Enamasti omavad progestiinid looduslikest ühenditest efektiivsemaks farmakokineetilisi omadusi (nt imendumise või bioloogilise stabiilsuse seisukohalt). Progestiine kasutatakse näiteks kombineeritud suukaudselt manustatavate kontratseptiivide koostises, aga ka ravimite koostises, mida kasutatakse hormoonasendusteraapias menopausi ajal.
* Antiprogestiinid on ained, mis blokeerivad progesterooni toimet (ehk mis käituvad progesterooni tuumaretseptorite antagonistidena). Tuntuim antiprogestiin on mifepristoon, mida kasutatakse madalas doosis SOS-pillides ning kombinatsioonis sünteetiliste prostaglandiinidega medikamentoosse abordi esilekutsumiseks. Põhimõtteliselt võib antiprogestiinide hulka lugeda ka endokriinseid häireid põhjustavaid kemikaale, mis seonduvad progesterooni steroidretseptoritele ja blokeerivad nende funktsiooni.
* Selektiivsed progesterooniretseptorite modulaatorid (erialakirjanduses kasutatakse sageli lühendit SPRM) on ained, mis käituvad koekontekstist sõltuvalt kas progesterooni tuumaretseptorite osaliste agonistide või antagonistidena. Efekt saavutatakse tänu asjaolule, et SPRM omavad erinevat afiinsust PRA ja PRB suhtes ning seega muutub SPRM efekt olenevalt sellest, milline on retseptori isovormide proportsioon antud koes. Üks tuntumaid SPRM on ulipristaalatsetaat, mis on näidustatud emakafibroidide operatsioonieelseks raviks viljakas eas täiskasvanud naistel.

Samuti on kliinilisse kasutusse suhteliselt hiljuti ilmunud ained, mis käituvad analoogselt progesteroonist moodustunud neurosteroididega. 2019. aastal kiitis USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) heaks sünteetilise allopregnenalooni (breksanolooni) kasutamist veenisiseselt manustatava ravimina sünnitusjärgse depressiooni raviks. 2023. aastal sai aga FDA heakskiidu allopregnenalooni analoog zuranoloon, mis on esimene suukaudselt manustatav ravim sünnitusjärgse depressiooni vastu.

## Viited