Malaaria

**Malaaria** ehk **halltõbi** on transmissiivsete haiguste rühm, mida põhjustavad punalibledesse elama asunud eukarüootsed algloomad perekonnast *[[Plasmodium]]* ning millesse nakatuvad osad selgroogsed loomad mitmete hallasääse perekonda liigitatud emaste sääskede pistete vahendusel.

Malaaria on laialdaselt levinud troopikas ja lähistroopikas, sealhulgas suuremas osas Mustast Aafrikast, Lõuna- ja Kagu-Aasias, Kesk-Ameerikas ning Lõuna-Ameerika põhjaosas. Malaaria levib eelkõige piirkondades, kus on soe ja niiske kliima, mis tagab hallasääskedele pidevaks paljunemiseks sobiliku keskkonna. 80% malaariajuhtumitest esineb Mustas Aafrikas. Igal aastal haigestub malaariavormidesse 300–500 miljonit ja sureb 1,5–2,5 miljonit inimest (peamiselt Plasmodium falciparum-malaaria).

Maailma Terviseorganisatsiooni 2010. aasta malaariaraporti andmetel nakatub aastas malaariasse üle 225 miljoni inimese ja sureb umbes 781 000 inimest. See moodustab 2,23% kõikidest surmadest maailmas. 90% neist surmadest leiab aset Aafrikas Saharast lõuna pool ning suurem osa malaariasse surevatest inimestest on väikelapsed. 2015. aastal suri malaariasse üle 400 000 inimese, enamjaolt Sahara-taguses Aafrikas.

## Sümptomaatika

Malaaria iseloomulik sümptom on punaliblede lagunemisest põhjustatud külmavärinatega hoogudena esinev palavik. Kõrge palavik kestab paar tundi ning sellele järgneb higistamine ja palaviku kiire langus. Palavikuhood võivad kindla intervalliga korduda. Sellised tsüklid korduvad *P. vivax*i ja *P. ovale*ga nakatumise korral iga kahe päeva tagant, *P. malariae*ga nakatumise korral kestab tsükkel kolm päeva. *P. falciparum*iga nakatumise korral aga kordub palavik sageli 36–48 tunni tagant, ent palavik võib korduda ka väiksema aja tagant või olla kestev. 

Lisaks palavikule ja külmavärinatele võib esineda erütrotsüütide lüüsil vabanevate tsütokiinide toimel ka pea- ja lihasevalusid, iiveldust, oksendamist, kõhuvalusid ning kõhulahtisust. Maks ja põrn võivad suureneda ning välja kujunda kehvveresus. Raskematel juhtudel tekivad teadvusehäired kuni koomani. Kooma arvatakse saabuvat mitmete rakkude vabastatavate molekulide toimel, mis avaldavad toimet ka närvisüsteemile (nt lämmastikoksiid).

Rasedal naisel võib malaaria ägeda faasi ajal platsentas tekkida hulgaliselt malaariaplasmoodiume. Need võivad häirida kapillaarset vereringet ja ummistada platsenta talitlust, mille tagajärjeks võib olla loote hapnikuvarustuse halvenemine, hüpoksia ja platsenta irdumise oht. Malaaria võib suurendada nurisünnituse, loote kasvupeetuse ja surmaohtu ning preeklampsiariski. Vastsündinul võib välja kujuneda kaasasündinud malaaria.

## Diagnoos
Rahvusvahelise haiguste klassifikatsiooni 9. versioonis tähistatakse malaariat jaotise 0.84 vastavate koodidega. RHK-10-s liigitatakse haigus peamiselt algloomhaiguste koosseisu.

Inimesel võivad malaariat tekitada viis *Plasmodiumi* liiki, neist kõige sagedasem ja ohtlikum on *[[Plasmodium falciparum]]*. Lähtuvalt haigustekitaja liigist esineb inimestel valdavalt neli malaariavormi:

### Laboratoorne diagnoosimine

Malaaria diagnoosimiseks võetakse, soovitatavalt palaviku ajal, näpuotsast verd, mida uuritakse malaariaplasmoodiumide suhtes. Negatiivne leid ei välista malaariadiagnoosi – seetõttu võetakse harilikult 3–4 proovi.

### ''Plasmodium falciparum''-malaaria

Plasmodium falciparum-malaaria (*Malaria a Plasmodio falciparo*) peiteaeg on vähemalt 1 nädal, tavaliselt 2–4 nädalat ja haruharva üle aasta. Enamik haigusjuhte on siiski kerged, raskete ja eluohtlike malaariajuhtumite korral esineb raskekujuline aneemia, akuutne neerupuudulikkus, hüpoglükeemia, hingamistakistus, krambihood ja kooma. *Plasmodium falciparum*i malaariaga seostatakse ka ajumalaariat. *Plasmodium falciparum*i malaaria võib komplitseeruda juba mõne tunniga, seetõttu tuleks raviga kohe algust teha. Õigeaegse ravita võib *Plasmodium falciparum*i malaaria põhjustada surma. 

Meflokviini peetakse tõhusaks ravimiks *Plasmodium falciparum*i malaaria vastu.

### Eristusdiagnoos
Malaaria eristamiseks teistest haiguslikest seisunditest tuleks läbi viia eristusdiagnoos, siin võidakse kaaluda ja välistada: 
* mitmed viirushaigused
* baktereemia
* Aafrika trüpanosomiaas (RHK-10 [B56])
* amöbiaas ja maksa amööbabstsess (RHK-10 [A06.4])				
* brutselloos (RHK-10 [A23])	
* koolera (RHK-10 [A00])	
* *Collagen vascular disease*
* kõhutüüfus 
* toidutekkelised haigused ja/või toksiinid
* Hodgkini tõbi (RHK-10 [C81])
* teatud *[[Rickettsia]]* ja *[[Borrelia]]* bakterite põhjustatud palavikuga kulgevad seisundid
* poliomüeliit
* skistosomiaas (Katayama palavik)
* krambihoogusid põhjustavad seisundid
* HI-nakkus
* babesioos (RHK-10 [B60.0])
* *plague*
* Q-palavik (RHK-10 [A78])
* hemorraagilised viiruspalavikud (Ebola viirushaigus, Marburgi haigus jt)
* klassikaline denge (RHK-10 [A90])
* sääselevitatavad viirusentsefaliidid
* salmonellaenteriit
* giardiaas (RHK-10 [A07.1])	
* kuumarabandus
* hepatiit
* hepatiit
* hüpotermia
* leišmaniaas (RHK-10 [B.55])
* mononukleoos
* keskkõrvapõletik (*Otitis media*)
* emaka (v.a emakakael) põletikuline haigus (PID)
* neelupõletik
* teatud kopsupõletikud (bakteriaalne, immuunpuudulikkuse, mükoplasma ja viiruslik kopsupõletik)
* sinusiit
* kangestuskramptõbi 
* toksoplasmoos
* kollapalavik
* Zika-viirusinfektsioon

## Parasiitide levik ja elutsükkel inimeses

Malaariatekitaja levib emase hallasääse (*Anopheles sp.*) hammustusega. Inimese verre sattunud sporozoiidid liiguvad põhiliselt maksa-, aga ka teiste siseelundite rakkudesse, muutudes rakkudes skisontideks ning algatades sellega maksa- ehk preerütrotsütaarse haiguse staadiumi.

Maksarakkudes toimub skisontide sugutu hulgijagunemine ehk skisogoonia ning igast skisondist vabaneb 2000 – 40 000 tütarmerozoiiti. Pre-erütrotsütaarse staadiumi lõpus liiguvad haigustekitajad uuesti verre. Merozoiidid kinnituvad spetsiifiliste retseptorite abil erütrotsüütide rakumembraanile ja tungivad rakku – algab erütrotsütaarne skisogoonia. Erütrotsüüdis tekib ühe trofozoiidiga parasitofoorne vakuool. Trofozoiit võtab ühe tuumaga rõnga kuju, seda nimetatakse sõrmusstaadiumiks. Rakus olles parasiit kasvab ja hakkab jagunema. Jagunevat parasiiti nimetatakse skisondiks. Erütrotsüütide lõhkedes vabanevad skisondid verre, erütrotsütaarne tsükkel algab taas. Pärast mitmekordset tsükli läbimist arenevad erütrotsüütides osast merozoiitidest gametotsüüdid – sääskedes suguliseks paljunemiseks vajalikud plasmoodiumi eluvormid.

Malaariauuringutes on uuritud PD-1 mehhanismi osalust (valk, mis reguleerib T-rakkude aktivatsiooni (immunoloogiline sünaps) ja võimalik, et osaleb raku programmeeritud surma esilekutsumises ja kaitseb rakke autoimmuunsuse eest) T-rakkude jõuetust – uuringud näitasid CD4+ T-rakkude (tüümusest küpsenud T<sub>h</sub> rakud) jõuetust ja suremist ning CD8+ T-rakkude arvukuse vähenemist.

## Malaariavaktsiinid
Malaariavaktsiinide all peetakse silmas eri väljatöötamis- ja katsetusjärkudes olevaid vaktsiine (viimase kümne aasta jooksul ligi 40 vaktsiini) (Schwartz jt, 2012), mille eesmärgiks on inimeste immuniseerimine malaaria vastu: SPf66 (aseksuaalne staadium), RTS,S (sporozoiidi staadium), CS-NANP (sporozoiidi staadium), CS102 *peptide vaccine*, MSP/RESA (aseksuaalne staadium), MVA ME-TRAP, ChAd63 ME-TRAP, RTS,S/AS01B.

24. aprillil 2015 andis uudistekanal BBC World News teada, et malaariavastane vaktsiin (tõenäoliselt RTS,S/AS01) on läbinud kliinilised katsetused esmakordselt edukalt. Uut malaariavaktsiini on välja töötatud üle 30 aasta ning seda peetakse Aafrikale väga vajalikuks, ehkki vaktsiini kasutegur on suhteliselt väike. Malaariavaktsiini töötas välja GlaxoSmithKline ja seda plaaniti kasutama hakata alates 2015. aasta oktoobris, kombineeritult muude malaariavastaste meetmetega.

Mitmete malaariaravimite toime põhineb nende võimel hävitada veres leiduvaid skisonte, gametotsüüdid aga võivad puutumata jääda ja malaariahaige ei pruugi aimatagi, et ta on gametotsüütide kandja.

## Profülaktika

Lähtuvalt malaariasse nakatumise riski iseloomust on tõhusateks malaariavastasteks ennetusmeetmeteks kas sääsehammustuste vältimine või selle kombinatsioon kemoprofülaktikaga. Üldjuhul alustatakse malaaria kemoprofülaktikat üks nädal enne malaariapiirkonda jõudmist, preparaatide võtmist jätkatakse kogu reisi vältel ja vähemalt nelja nädala jooksul pärast reisilt naasmist. Samuti on oluline välja selgitada ravimi sobivus ja võimalikud kõrvaltoimed juba enne reisile minekut. Peab siiski arvestama sellega, et malaariavastane profülaktika vähendab oluliselt malaariasse haigestumise riski, kuid ei taga sajaprotsendilist kaitset.

Klorokviiniga saab ära hoida *P. vivax*i, *P. ovale* ja *P. malariae* malaaria haigusnähud, kuid see ei elimineeri *P. vivax*i ega *P. ovale* malaaria maksavorme ja sel juhul võib haigus puhkeda kemoprofülaktika lõpetamisega. Proguaniini soovitatakse kasutada koos teise preparaadiga. Koos klorokviiniga on see suuremas osas Aafrikas kasutuskõlblik. Meflokiin on tõhus *P. falciparum*i malaaria vastu. Indias on varem kasutatud malaaria ennetamiseks kanepi suitsetamist.

### DDT

Aastal 1939 avastas Paul Hermann Müller DDT insektitsiidse toime (mille eest pälvis Nobeli füsioloogia- või meditsiiniauhinna 1948). Teise maailmasõja ajal kasutati DDT-d malaaria kontrolli all hoidmiseks. Maailma Terviseorganisatsioon alustas 1955. aastal programmi "Global Malaria Eradication Programme", mille eesmärgiks oli malaariast jagusaamine 10 aastaga. Programm läks maksma rohkem kui miljard dollarit ja seisnes tuhandete tonnide DDT pihustamises malaariapiirkondadesse. Indias võeti palgale 150 000 töötajat, kes pidid DDT-ga inimeste kodusid pritsima.

Ameerika Ühendriikides asutati oma "National Malaria Eradication Program" (NMEP) 1. juulil 1947. NMEP-d juhtis föderaalne Haiguste Kontrolli ja Tõrje Keskus ja esimeste tegevusaastate jooksul pritsiti rohkem kui 6 500 000 inimese kodusid DDT-ga.

Maailma Terviseorganisatsioon on arvanud (2006), et DDT oskuslik kasutamine siseruumides võib malaaria levikut kontrolli all hoida.

## Ravi
Tänapäeval on levinuim malaariaravim klorokviin. Arterolaani ehk OZ277 ehk RBx 11160 III faasi kliinilisi ravimiuuringuid hakati Indias läbi viima 2009. aastal. Uurijad ei ole leidnud põhjuslike seoseid A-vitamiini manustamise ja malaaria vahel. A-vitamiini vaegus võib, aga ei pruugi kaasa aidata haiguse raskele kulule. A-vitamiini preparaatide manustamine justkui vähendaks malaariasurmade arvu väikelastel. Alla viieaastastel Musta Aafrika lastel võib ühekordne suur A-vitamiini annus vähendada malaariasse haigestumise riski.

Ravita jäänud malaaria on krooniline haigus.

### Kiniinravi
Nõukogude Liidus olid paljudes kohtades organiseeritud malaariajaamad ja nendes olid malaariahaigetele lastele spetsiaalsed osakonnad. Profülaktikaks manustati lastele kiniini (toonase nimetusega hiniini; euhiniini) ja pool raviannust akrihhiini 2 päeva kestel 4–5-päevaste vaheaegadega. Imikutele manustati kiniini 0,01/elukuu kohta ja vanemaealistele 0,1 eluaasta kohta ööpäevas. Raske malaaria korral peeti otstarbekaks määrata kiniini naha alla või lihasesse süstimiseks hinopüriini või hinouretaani näol (0,5–2,0 ml). 
### Akrihhiinravi
Imikutele manustati akrihhiini 0,01, 2–4 aasta vanustele lastele 0,025–0,03 ja 6–10 aasta vanustele lastele 0,05–0,1 (ühik?) kaks korda päevas. Akrihhiini võis süstida lihasesse 4% lahusena olenevalt east 1,0–5,0 ml: imikutele 1,0 ml, lastele 2–4 aasta vanuses 1,5 ml, lastele 6–10 aasta vanuses 3,0–4,0 ml ja vanuses üle 10 aasta 5,0 ml.

Ravikuuri esimene tsükkel kestis 3–6, teine ja kolmas aga 3–5 päeva. Tsüklite vahet peeti 7–10 päeva. Ravikuuri tsüklite arv sõltus malaaria vormist. Täiendusena kasutati vereülekandeid, raua- ja arseeniravi ning põrna röntgenkiiritust.

### Meflokviinravi
Malaariaravim Lariam (toimeaine meflokviin) on paljudele USA rahukorpuse liikmetele tõenäoliselt hallutsinatsioone, mälukaotust ja paranoiat põhjustanud. Allen Hoppes, kes teenis samuti rahukorpuses, hakkas rohu mõjul nägema olematut hiigelpüütonit, kes just nagu üritanuks teda kägistada. 1985. aastast on seda rohtu kirjutatud maailmas 22 miljonile inimesele, sealhulgas ka Afganistanis sõdivatele USA sõduritele. USA ravimi- ja toiduohutusamet lasi 2013. USA-s turustatava toote pakendile lisada teabe ravimi neuroloogliste mõjude kohta – ravim võivat süvendada enesetapukalduvust.

Aastas määratakse Eestis selle ravimiga umbes 890 ravikuuri, peamiselt inimestele, kes käivad turistina lõunamaades.

### Erakorraline ravi
Raske ja tüsistustega (parasiteemia < 5%) *Plasmodium falciparum*i malaaria korral alustatakse ruttu infusioonravi – kiniin-hüdrokloriidi glükoosilahuses, ravi kestus on 7–10 päeva ja seda kombineeritakse doksütsükliiniga (alla 8-aastastel lastel ja rasedatel klindamütsiiniga). 

Võimalikult kiiresti soovitatakse üle minna peroraalsele ravile: suukaudse kiniin-hüdrokloriidi ja doksütsükliiniga (alla 8-aastastel lastel ja rasedatel klindamütsiiniga). Alternatiivsete ravimitena kasutatakse ka artemisiniiniderivaate, proguaniili ja meflokiini. 
### Taimravi
Calabria inimesed on malaariaraviks kasutanud selliste taimede saadusi nagu harilik iisop (*Hyssopus officinalis* L.), harilik palderjan (*Valeriana officinalis* L.), maarja-sõnajalg (*Dryopteris filix-mas* (L.) Schott.), valge lupiin *(Lupinus albus L).*, lõhnatu tarinõges *(Teucrium chamaedrys L.)*, harilik maasapp *(Erythraea centaurium* (L.) Borkh.), *[[Centaurea centaurium]]* L., *[[Centaurea benedicta]]* L., aedsalvei (*Salvia officinalis* L.), harilik rosmariin (*Rosmarinus officinalis* L.), naiste-kivimünt *(Calamintha nepeta* (L.), ruut (*Ruta* spp.), koirohi (*Artemisia absinthium* L.), harilik sibul (*Allium cepa* L.), küüslauk (*Allium sativum* L.), harilik raudrohi (*Achillea millefolium* L.), harilik kurgirohi (*Borago officinalis* L.), must karunõges (*Ballota nigra* L.), kollane akakapsas (*Ajuga chamaepitys* Guss.), euroopa heliotroop *(Heliotropium europaeum* L.), kollane emajuur *(Gentiana lutea* L.), harilik raudürt *(Verbena officinalis* L.), tamarisk *(Tamarix* spp.), harilik oleander *(Nerium oleander* L.), harilik õlipuu (*Olea europaea* L.), eukalüpt *(Eucalyptus* spp.), harilik granaadipuu *(Punica granatum* L.), laukapuu (*Prunus spinosa* L.), must leeder (*Sambucus nigra* L.), tamm (*Quercus* spp.) ja paju (*Salix* spp) jmt.
 
Filipiinlased on malaariapalaviku korral söönud 2 korda päevas sibulat koos 2 või 3 musta pipraga. Kollajuure juurikas (*Curcumae rhizoma*) leiduv kurkumiin on *[[in vitro]]* katsetes avaldanud toimet klorokviinitundlikule *Plasmodium falciparum* tüve 3D7, mida kasvatati inimese erütrotsüütides, kasvule. Guaraana-pauliinia seemneid on kasutatud malaaria raviks. Hiina meditsiinis kasutatakse üheaastase puju (Qing Hao) erilisel viisil ettevalmistatud saadusi malaariatekitaja suretamisvahendina, mis peaks malaaria lõpetama.

Carl von Linné olevat 1742. aastal nimetanud kiinapuu perekonna Chinchóni krahvinna Francesca de Ribera auks. Krahv olevat 1638 ketšuate tarkuse kohaselt tarvitanud malaariasse haigestunud krahvinna raviks kiinapuu koort (*cinchonae cortex*). Kiinapuu koores leiduv alkaloid kiniin takistab erütrotsüütides malaariasääskede edasikantava malaariaplasmoodiumi arengut ning samuti alandab palavikku. Kiniini stereoisomeer *Quinidine* on ravim, mida kasutatakse nii *Plasmodium falciparum* malaaria, kui ka südame rütmihäirete raviks humaanmeditsiinis.

## Ajaloolist

Malaarianakkust võis esineda ka dinosaurustel. Hippokrates Kosilt ja Aulus Cornelius Celsus võisid osade uurijate arvates malaaria kliinilisi sümptomeid kirjeldada üsna täpselt. 1897. aastal tõestas R. Ross, et lindude malaariat siirutavad hallasääse perekonna sääsed.

### Malaaria Eestis

Eestis oli malaaria arvatavasti levinud vähemalt keskajal; kindlaid teateid on alates 18. sajandist, kuid haiguse tekkepõhjus oli siis teadmata. Halltõve põhjustajaks arvati kurje vaimusid, halba õhku, vale toitu, külmetust ja ehmatust. 1827–1830 levis Lõuna-Eestis ulatuslik malaariaepideemia. Malaariaepideemia sai alguse 1827. aasta kevadel Võrumaal, kust levis edasi Tartumaale ja 1829 haaras peaaegu kogu Eesti. Võrumaa ja Lõuna-Tartumaal suurenes surmajuhtumite arv mõnel aastal kuni 5%-ni kõigist surmajuhtumitest. Selle epideemia ajal suri Eestis ligikaudu 1400 inimest.

### Malaaria Soomes
Arvatakse, et 1800. aastatel võis Lääne-Soomes malaaria siirutajaks olla hallasääse perekonna sääseliik *[[Anopheles messeae]]*. 1853–1862 oli Soomes (sh Oulus) malaariaepideemia.

## Nimetus
Malaaria (keskaja itaalia keeles *mala aria* – "halb õhk")

Eestis on malaarial olnud palju kohalikke nimetusi, näiteks "hall", "halltõbi" Lõuna-Eestis, "külmtõbi" Põhja-Eestis, "külma(h)aigus" Hiiumaal, "viluhaigus" Saaremaal ning "ork, orgahaigus" või "orgatõbi" Ida-Eestis ja Lääne-Eestis "sõitetõbi".

Lõuna- ja Ida-Eestis on haigust tuntud ka Lapimaa haigusena. Lapimaa haigus põhines kujutelmal, et siinse malaaria põhjustajaks olid Lapimaa rahvas ehk Lapi nõiad, kes hingede kujul eestlasi piinamas käisid. Vaevajateks võisid olla nii mehed kui naised, kuid usuti, et naised olid kurjemad ning seepärast nimetati neid halvustavalt Lapimaa litsideks või vanatüdrukuteks.

Malaariale omast haigushoogu (malaariahoogu) nimetati rahvapäraselt halli sõitmiseks, halli ajamiseks, aga ka lihtsalt raputamiseks ehk väristamiseks ja malaariahaige kohta öeldi tavaliselt, et tal on hall peal või hall seljas.

Malaariat on nimetatud väristehaiguseks, sõidutõveks, raputajaks ja väristajaks.

## Vaata ka
*Hemotoksiin
*Hüpertsütokineemia
*Malaaria antigeeni tuvastamise testid
*Rakuline immuunsus
*Tsütokroom P450

## Viited

## Välislingid

* Ian A. Clark, Lisa M. Alleva, Alison C. Mills, ja William B. Cowden, Pathogenesis of Malaria and Clinically Similar Conditions, Clin Microbiol Rev., juuli 2004; 17(3): 509–539., doi: 10.1128/CMR.17.3.509-539.2004, PubMed Central PMCID: PMC452556
* Jevgenia Epštein, Mari Järvelaid, Epidemioloogiline ülevaade malaariasse haigestumisest, Eesti Arst 2005; 84 (1): 25–30
* Siim Sepp: "Inimese malaariaparasiit pärineb gorillalt", Novaator, 23. september 2010
* Merili Nael, ÜRO: malaariasse suremus on võimalik viia nulli, 26.04.2011
*Brandon S Pybus, Jason C Sousa, Xiannu Jin, James A Ferguson, Robert E Christian, Rebecca Barnhart, Chau Vuong, Richard J Sciotti, Gregory A Reichard,Michael P Kozar, Larry A Walker, Colin Ohrt, Victor Melendez, CYP450 phenotyping and accurate mass identification of metabolites of the 8-aminoquinoline, anti-malarial drug primaquine., Malaria Journal 2012, doi:10.1186/1475-2875-11-259 (vaadatud 12.06.2013) 
* Malaariasse nakatumise risk ja soovitatavad ennetusmeetmed, jaanuar 2013