Beetablokaatorid

**Beetablokaatorid** ehk **β-blokaatorid** ehk **beetablokkerid** ehk **beetaretseptoriblokaatorid** ehk **beetaretseptori blokaatorid** on rühm sarnase toimega ravimeid, mis seovad end organismis beetaretseptoritega, blokeerivad need ja nõnda pärsivad konkureeriva blokaadi alusel adrenaliini ja noradrenaliini toimet.

Beetablokaatorite tähtsaimad toimed on südame rahuoleku löögisageduse langetamine ning sellega arteriaalse vererõhu alandamine, mistõttu neid kasutatakse paljude haiguste, sealhulgas kõrgvererõhktõve ja südame isheemiatõve, samuti südamenõrkuse ja tahhükardiliste südame rütmihäirete medikamentoosseks raviks. Neid kasutatakse eelkõige südame rütmihäirete raviks ja südame kaitsmiseks teistkordse südameataki (müokardiinfarkt) eest pärast esimest infarkti (sekundaarne ennetus), aga laialdaselt ka hüpertensiooni raviks, kuigi enamiku patsientide puhul enam mitte esimese valikuna.

Hästi tõendatud toime tõttu ja nende haiguste laialdase leviku tõttu, mille puhul beetablokaatoreid kasutatakse, on need kõige sagedamini väljakirjutatavate ravimite seas. Tuntuim ja kõige sagedamini väljakirjutatav toimeaine on metoprolool.

Mõnel spordialal on beetablokaatorite manustamine ilma meditsiinilise näidustuseta keelatud; spordialadel, mis nõuavad suurt keskendumist ja täpseid liigutusi, on nad sooritust parandavate ainetena dopingunimekirjas.

Beetablokaatorid on võistlevad antagonistid, mis blokeerivad võitle-või-põgene reaktsiooni vahendava sümpaatilise närvisüsteemi endogeensete katehhoolamiinide – adrenaliini ja noradrenaliini – seondumissaidi beetaadrenergilistel retseptoritel. Mõned beetablokaatorid blokeerivad igat tüüpi beetaadrenergiliste retseptorite aktiveerimist ning ülejäänud on selektiivsed ühe beetaretseptorite suhtes kolmest, mida tähistatakse β1-, β2- ja β3-retseptoritena. β1-adrenergilised retseptorid asuvad peamiselt südames ja neerudes. ß2-adrenergilised retseptorid asuvad peamiselt kopsudes, seedetraktis, maksas, emakas, veresoonte silelihastes ja skeletilihastes. β3-adrenergilised retseptorid asuvad rasvarakkudes.

Beetaretseptoreid leidub südamelihaste, silelihaste, hingamisteede, arterite, neerude ja muude kudede rakkudel, mis on osaks sümpaatilisest närvisüsteemist ja põhjustavad stressireaktsioone, eriti kui neid aktiveerib adrenaliin. Beetablokaatorid segavad adrenaliini ja teiste stressihormoonide ühendumist retseptoritega ning nõrgendavad stressihormoonide mõju.

1964. aastal sünteesis James Black esimesed kliiniliselt olulised beetablokaatorid: propranolooli ja pronetalooli. See oli pöördeliseks muutuseks stenokardia ravis ning seda peetakse paljude poolt üheks 20. sajandi kõige olulisemaks saavutuseks kliinilises meditsiinis ja farmakoloogias.

Uuringute, mis katsetasid beetablokaatorina peamiselt atenolooli, metaanalüüsid on näidanud, et kuigi beetablokaatorid on insuldi ja südame-veresoonkonna rikete ennetamises tõhusamad kui platseebo, ei ole nad nii tõhusad kui diureetikumid, reniin-angiotensiinsüsteemi pärssivad ravimid või kaltsiumikanali blokaatorid.

## Toimeained, keemiline koostis ja liigitus

Ehituselt on beetablokaatorid vitsinaalsete dioolide fenooleetrid (alküülarüüleetrid).

Beetablokaatorite toime kontekstis on olulised beetaretseptorite kaks tüüpi, β<sub>1</sub> ja β<sub>2</sub>. Erinevad toimeained erinevad afiinsuse poolest nende retseptoritega. Esimene beetablokaator propranolool töötati välja 1960. aastatel. See toimib umbes ühetugevalt mõlemat tüüpi retseptoritele ja sellepärast nimetatakse seda mitteselektiivseks beetablokaatoriks. Hiljem töötati välja β1-adrenergilise retseptori blokaad. Toimeainet, mis blokeeriks ainult β1-adrenergilist retseptorit, ei ole. Ent näiteks metoprolool ja veel enam bisoprolool mõjuvad tugevamalt β1-tüüpi retseptoritele, mistõttu neid nimetatakse selektiivseteks või ka kardioselektiivseteks beetablokaatoriteks.

Erinevalt alfablokaatoritest on beetablokaatorid ehituse poolest väga sarnased beetasümpatomimeetikumidega. Sellepärast on mõnedel beetablokaatoritel väike stimuleeriv agonistlik toime beetaretseptoritele. Seda omadust nimetatakse sisemiseks sümpatomimeetiliseks aktiivsuseks või osaliseks agonistlikuks aktiivsusest ja see on enamasti ebasoovitav.

Peale selle on eraldi rühm membraani stabiliseerivad, mitte võistlevalt inhibeerivad beetablokaatorid, mille pärssivat toimet nimetatakse kinidiini- või kohaliku tuimesti laadseks ja see toime ilmneb aktsioonipotentsiaali tõusu hilinemises. Nende hulka kuuluvad propranolool, alprenolool ja atsebutolool.

Mõnedel beetablokaatoritel on täiendavad veresooni laiendavad omadused: karvedilool kutsub esile α<sub>1</sub>-adrenergilise retseptori blokaadi, nebivolool kutsub esile lämmastikmonoksiidi vabanemise ja tseliproloolil on aktiveeriv toime β2-adrenergilisele retseptorile.

Sünteetiliselt valmistatavate toimeainete enantiomeeriühtsuse tähtsusele pööratakse üha rohkem tähelepanu, sest kiraalse ravimi enantiomeeridel on peaaegu alati erinevad farmakoloogilised ja farmakokineetilised omadused Stereokeemiliste seoste mitteteadmise tõttu selliseid erinevusi sageli ignoreeriti. Ravimid sisaldavad raviaineid sageli ratsemaadina (enantiomeeride 1:1-seguna), kusjuures põhimõtteliselt oleks eelistatav parema või vähemate kõrvaltoimetega toimega enantiomeeri kasutamine. Beetablokaatorite puhul põhineb peaaegu kogu farmakoloogiline aktiivsus reeglina (*S*)-enantiomeeril, mis on 10–500 korda aktiivsem kui distomeer, nimelt (*R*)-enantiomeer. Timolooli, penbutolooli, levobunolooli ja landiolooli turustatakse kui enantiomeeripuhaste (*S*)-konfiguratsiooniga raviaineid, enamikku teisi beetablokaatoreid kasutatakse ratsemaatidena. Üksikute beetablokaatorite geneerilised nimetused lõpevad osisega *-olol*.

## Toimemehhanism
Beetablokaatorid pärsivad adrenaliini ja noradreliini aktiveerivat toimet beetaretseptoritele, millega summutatakse sümpaatilise närvisüsteemi toimet sihtelunditele, eelkõige südamele. Toimed teistele elundkondadele on vastupidised adrenaliini toimetele.

Mängus on kahte tüüpi β-retseptorid. β1-retseptorite kaudu stimuleeritakse eelkõige südame kontraktsioonijõudu ja südame löögitugevust ning otseselt vererõhku. β2-retseptorite stimuleerimine aga toimib bronhide silelihastele, emakale ja veresoontele. Nende retseptorite blokeerimine toimib silelihastikule kontraheerivalt. Nii suureneb muu hulgas ka bronhilihastiku toonus, mis võib viia selle krambini. Erinevalt kroonilisest obstruktiivsest kopsuhaigusest on bronhiaalastma vastunäidustus ravile β2-toimega beetablokaatoritega.

β1-retseptorit leidub ka neerus, kus ta reguleerib vererõhku tõstva ensüümi reniini väljapaiskamist. Tõenäoliselt on see peamine põhjus, miks beetablokaatoritel on pikaajaline vererõhku alandav toime. Siin ei ole krooniline obstruktiivne kopsuhaigus ja bronhiaalne enam vastunäidustused, sest alati tuleb arvesse võtta netokasu.

## Näidustused
### Kõrgvererõhktõbi
Hüpertensiooni medikamentoosses ravis kasutatakse beetablokaatoreid enamasti koos muude kõrge vererõhu vastaste ravimitega. 

## Ajalugu
Paul Ehrlichi külgahelateooriat edasiarendava hüpoteesi, et sümpaatilises närvisüsteemis on inhibeerivad ja stimuleerivad retseptorid, esitas juba 1905 John Newport Langley. Selle hüpoteesi paikapidavust tõestasid 1906. aastal eksperimentaalselt George Barger ja Henry Hallett Dale. Seejärel 1948. aastal välja töötatud Raymond P. Ahlquisti kontseptsioon, et adrenergilised retseptorid jagunevad alfa- ja beetaretseptoriteks, jäi rohkem kui kümneks aastaks tunnustamata. Ent 1958. aastal hakkasid seda teesi pooldama C. E. Powell ja Slater, sest nad tahtsid välja vahetada tollase turuliidri isoprenaliini. Nad püüdsid välja töötada pikaajaliselt ja spetsiifiliselt toimiva bronhidilataatori ning jõudsid isoprenaliinist lähtudes dikloroisoprenaliini. See oli esimene aine, millel oli spetsiifiline beetaretseptoreid blokeeriv toime. Dikloroisoprenaliini tegelikust potentsiaalist sai siiski aimu alles James Whyte Black, kes rinnaangiini ravimit otsides tõi 1962. aastal turule pronetalooli, millest sai esimene beetablokaator. Ent loomkatsed näitasid, et see aine on kantserogeenne. Sellepärast asendati see 1964. aastal propranolooliga. Järgnesid 1966 alprenolool (Astra AB) ja oksprenolool (Ciba AG).

1967. aastal visandas Lands β1- ja β2-retseptorite kontseptsiooni. Ta jagas Ahlquisti defineeritud β-retseptorid kaheks erinevate toimetega rühmaks: β1-retseptorid on südamespetsiifilised, β2-retseptorid bronhispetsiifilised. Pisut hiljem õnnestus tal praktolooli ja salbutamooliga katsetades seda hüpoteesi ka tõestada. Nüüd otsiti aineid, mis ei põhjustaks kõrvaltoimena südamepuudulikkust.
Ei soovitud mitte aineid, millel on ainult β1-blokeeriv toime, vaid dualistlikult toimivaid aineid (osalisi agoniste).

1960. aastatel avastati praktolooli kõrval veel sotalool ja pindolool; 1973. aastal toodi turule timolool; järgnesid beetablokaatorid esmolool (*Brevibloc*, 1991), metoprolool (*Beloc*, 1976), tertatolool (*Prenalex*, 1991) ja karvedilool (*Dilatrend*, 1992). Hiljem lisandus landiolool (*Rapibloc*, 2017).

Peale spetsiaalsete retseptorite suhtes selektiivsuse arendamise on üha suurem roll ka beetablokaatori poolestusajal ja toimekestusel. Krooniliste patsientide puhul pikk toimekestus tavaliselt suurendab ravijärgimust, ägedatel juhtudel ja intensiivmeditsiinis võib võimalikult lühike toimekestus olla eelis. Kõige lühema toimekestusega toimeained on praegu veenisisesed beetablokaatorid esmolool ja landiolool.

## Viited