Eesnäärme kartsinoom

**Eesnäärme kartsinoom** ehk **eesnäärme pahaloomuline kasvaja** ehk **eesnäärmevähk** (*carcinoma prostatae*; lühend **CaP**) on osadel eesnäärmega sündinud isasloomadel (sh meestel) esineda võiva eesnäärme patoloogia vorm ja koondnimetus meeste suguelundi pahaloomuliste kasvajate kohta.

Eesnäärme kartsinoomi liigid on adenokartsinoom, väikerakk-, üleminekurakk- ja lamerakk-kartsinoom.

Eesnäärme kartsinoomi peetakse tänapäeval üheks olulisemaks meeste meditsiiniliseks probleemiks.

## Anatoomiline paige meestel

Eesnäärme kartsinoomi esmaseks paikmeks meestel on eesnääre. Eesnääre (ladina keeles *prostata*, *glandule prostatica*) on mehe seesmine suguelund, lisasugunääre, mis asub vaagnas, ümbritseb kusepõiekaela ja mehe kusiti algusosa. Eesnäärmesse suubuvad seemnepõiekeste juhad ja tema eritis moodustab viiendiku spermavedelikust.

Eesnäärme ette jääb vaagnaluu ja taha pärasool.

Eesnäärme talitlemisel, sugutungil ja geenide ekspressioonil mängivad olulist rolli androgeenid.

### Biokeemiline agent eesnäärme kartsinoomi rajal

#### Testosteroon

Eesnäärme kartsinoomi biokeemilise tasandi kohta teatakse vähe. 
Arvatakse, et noorematel meestel võib eesnäärme kartsinoomi kujunemisele kaasa aidata kõrge meessuguhormooni testosterooni tase, mida sünteesitakse munandites (Leydigi rakkudes) ja neerupealisekoores kolesteroolist ning mille eritumine allub hüpotalamuse-hüpofüüsi-sugunäärmete-telje kontrollile.

Charles Brenton Huggins demonstreeris eesnäärme kartsinoomi sõltuvuse androgeenidest kui vähi põhjustaja, aga tõi esile ka ravi hormoonteraapia näol, mis tõi talle 1966. aastal Nobeli füsioloogia- või meditsiiniauhinna.

Kui avastati, et pärast kastreerimist metastaatiline eesnäärme kartsinoom regresseerub, asuti uurima androgeenide rolli vähi tekkes ning metastaatilise vähi ravis hakati kasutama antiandrogeenide teraapiat.

#### Östrogeen

Eesnäärme kartsinoomi hormonaalset regulatsiooni on uuritud 75 aastat, kuid fookuses on olnud androgeenide toime. Uuemad uuringud aga seostavad eesnäärme kartsinoomi etioloogiat ja progressiooni östrogeenidega.

Meestele manustatud östrogeenid alandasid munandites aset leidvate androgeenide sünteesimist ja eritumist, seetõttu usutakse, et östrogeenidel ja nende sünteetilistel analoogidel on normaalsete ja tervete meeste organismis tähtsaid füsioloogilisi rolle. Östrogeenide raviomadusi või eesnäärme kartsinoomi ärahoidvaid omadusi alles uuritakse. Hiljuti saadi kinnitust hüpoteesile, et dietüülstilbestrool (DES) võib otseselt mõjutada eesnäärmevähi rakkude jagunemist (*telemorase* inhibitsiooni kaudu).

Kastreeritud ja raske immuunpuudulikkusega hiirte ksenokrafti mudelis, kus neile süstiti mehe eesnäärmevähi rakke, tundus uurijatele, et östrogeen justkui alandaks kudede androgeeni taset ja supresseeriks vähi kasvu, sõltumata östrogeeniretseptorite (ER) blokaadist. Juba aastaid on uuritud ka fütoöstrogeenide eesnäärmevähki ärahoidvat toimet.

Leidub tõendeid, mille põhjal saab öelda, et östrogeenid võivad mängida kriitilist rolli, muutes mehe eesnäärme vastuvõtlikuks, või isegi põhjustada eesnäärme kartsinoomi. International Agency for Research on Cancer on klassifitseerinud östradiooli (17-beetaöstradiooli) kantserogeeniks, eelkõige seoses emaka- ja rinnakartsinoomiga naistel.

Inimestelt on saadud korrelatiivseid tõendeid sellise östrogeeni toime kohta eesnäärmele, mis võib viia kartsinoomini. Kuigi ringlevad östrogeenitasemed ei korreleeru eesnäärmesiseste tasemetega, eriti uuemate tõendite valguses, mille kohaselt sünteesitakse östrogeeni eesnäärmesiseselt, pakub seerumi sisaldus kergesti ligipääsetava asendusmarkeri uurimaks östrogeeni ja eesnäärmevähiriski. Täiskasvanud meeste epidemioloogilised andmed on andnud vastuolulisi tulemusi, näiteks üks prospektiivne uuring tuvastas seose plasma östrogeenitaseme ja eesnäärmevähiriski vahel, aga teises uuringus korreleerus risk krooniliselt tõusnud östrogeeni tasemega. Uurimuses "Physician’s Health Study" leiti aga vastupidiseid näiteid, mis näitasid seost suurenenud eesnäärmevähi riski alanenud östradiooli tasemega pärast kohandamist suguhormoone siduva globuliiniga. Lisauuringud ja metaanalüüsid ei ole tõestanud seoseid tsirkuleeriva östrogeeni taseme ja eesnäärmevähiriski tõusu vahel. Lahknevusi tulemustes, mis on seotud seerumi steroidisisalduse ja eesnäärmevähiriskiga, võib osaliselt mõista uute ilmsiks tulekute valguses, mis näitavad, et eesnäärmekoed on võimelised ise sünteesima oma steroide, sealhulgas androgeene ja östrogeene. (Nelles jt, 2011) Algselt arutatuna 1970. ja 1980. aastatel on tehnilised edusammud elustanud uurimused intrakriinse steroidisünteesi ja metabolismi ning uued leiud annavad alust oletusele, et eesnäärmevähi koldes toimuv lokaalne steroidisüntees, aga mitte ringlevad steroidid, võivad olla eesnäärmevähi rakkude kasvu regulaatorid meestel, kes on saanud androgeeni ablatsiooni teraapiat. Tänapäeval on intrakriinsete steroidide uuringud keskendunud kasvaja androgeenidele, kuid märkimist väärib ka *aromatase* (östrogeeni biosünteesi ensüüm) (CYP19) rolli, ensüüm katalüüsib östradiooli sünteesi testosteroonist, see on eesnäärmevähi kudedes moondunud CYP19A1 ekspressioon on eesnäärmevähi metastaasidega kudedes, võrreldes esmase vähikoldega, tõusnud 30-kordselt.

Uuringud aromataasi-*knockout* (välja lülitatud) laborihiirtega on näidanud, et neil hiirtel on pärast testosterooni ja östrogeeni manustamist vähenenud eesnäärmevähi risk võrreldes metsikut tüüpi hiirtega. See võib inditseerida seda, et *in situ* östrogeeni süntees kas paikselt või süsteemselt on selle hiiremudeli korral tegur, isegi eksogeenselt manustatud östrogeenide korral. Selles kontekstis on võimalik, et eesnäärmesisene östradiooli süntees võib soodustava eesnäärmevähi 'rajale sattumist' ja vähi väljakujunemist. On tõendeid ka selle kohta, et östrogeeni paikne (lokaalne, kohalik) metabolism võib eeltoodus rolli omada.

Östrogeenide mitmeid metaboliite seostatakse vabade radikaalide tekke ja seega otseste genoomiliste kahjustustega. Hiljutine uuring 1983 Prantsuse mehega näitas seoseid östrogeeni metabolismiga seotud geenide CYP1B1 ja CYP19 polümorfismi ja eesnäärmevähiriski vahel. Reaalaja- PCR ja histopatoloogilised uuringud on näidanud, et CYP1B1 on rohkem ekspresseeritud eesnäärme perifeersetes kui ülemineku- ja keskmistes tsoonides.

## Riskitegurid

Spetsiaalseid uuringuid eesnäärme kartsinoomi haigestumise riskide kohta veel pole, kuid kirjandusest võib leida viiteid selle kohta, et seda riski võivad suurendada rasvarikas toit, ebatervislik töökeskkond, suitsetamine ja mõningatel andmetel ka kaltsiumi liigtarbimine.

Haigestusmisriski vähendavateks teguriteks peetakse E-vitamiini, seleeni (200 mikrogrammi/päevas), tomati (lükopeeni-sisalduse tõttu), ubade, herneste, läätsede ja kuivatatud puuviljade rohket söömist, D-vitamiini tarvitamist, regulaarset kehalist tegevust ja päikese toimet.

## Sümptomaatika

Eesnäärme kartsinoom on sageli asümptomaatiline ega pruugi eluea jooksul kliiniliselt väljenduda. Lahanguandmetel areneb 60–80% meestest elu jooksul eesnäärme kartsinoom, kuid kõiki neid juhte ei leita elupuhuselt, kuna mehed surevad enne mingisse teise haigusse. (portaal inimene.ee)

Eestis on esinenud sümptomitena: 
* düsuurilisi vaevusi – sagedasim sümptom, mis tingitud kuseteede obstruktsioonist; 
* verikusesust ehk hematuuriat;
* metastaasidest tingitud sümptomatoloogiat (nt luuvalu, patoloogilised fraktuurid, aneemia, nõrkus).

Kuid sagedasim on asümptomaatiline kulg. (Padrik ja Everaus, lk 74–75, 2013)

Põhja-Eesti Regionaalhaigla onkoloogi ja kemoterapeudi Pokkeri järgi (2005) on eesnäärmevähki põdeva vähihaige probleemideks sage urineerimine (ka öösiti), uriinijoa nõrgenemine, uriinis võib olla verd. Sageli satuvad mehed arsti juurde aga luuvalude tõttu, sageli just seljavaludega, mis kiirgavad jalgadesse. Tihti on nende sümptomite põhjal ravitud radikuliiti. Uuringute käigus aga selgub, et tegemist on luu metastaasidega ehk olukorraga, kus haigus on kaugele arenenud. Sel juhul võib patsiendil vähiseisundiga kaasneda väsimus, jõuetus, söögiisu vähenemine ja aneemia.

## Onkoloogia

; Eesnäärmevähi diagnostika

* Anamnees kaebuste ja perekondlike kasvajate kohta;
* kasvajamarkeri tuvastus: eesnäärme spetsiifilise antigeeni (PSA), mida sünteesib eesnäärme epiteel, laboratoorne määramine; 
* füüsikaline uuring: digitaalne rektaalne palpatsioon;
* biopsia eesnäärmest pärasoole kaudu UH-kontrolli all;
* leviku-uuringud: UH (ultraheliuuring), Rö-thorax, KT (kompuutertomograafia), MRT (magnetresonantstomograafia), skeleti stsintigraafia.

### Eesnäärmespetsiifiline antigeen

Eesnäärmespetsiifilise antigeeni ehk prostataspetsiifiline antigeen (lühend PSA) on proteolüütiline ensüüm, mida sünteesib peamiselt eesnäärme epiteel vastavalt meessuguhormoonide regulatsioonile ja see on eesnäärme koespetsiifiline antigeen (mitte kasvajaspetsiifiline antigeen) ja mille sisalduse laboratoorset määramist elektrokemoluminestsents-immuunmeetodil (ECLIA) vereanalüüsis kasutatakse mitmete maade tervishoiuasutustes eesnäärme kartsinoomi kasvajamarkerina.

Normiväärtused puuduvad.

PSA füsioloogiline roll on spermatosoididele sobiva keskkonna loomine seminaalplasmas ja selle ensüümi kontsentratsioon on kõrge (1–5 g/L) eesnäärme sekreedis. Vähene hulk PSA-d satub meestel ka vereringesse, ja moodustab komplekse vere proteaaside inhibiitoritega.

PSA kontsentratsioon seerumis on enamikul meestel normaalselt väga madal, kuid võib tõusta koos meeste vanuse tõusuga ja eesnäärmehaiguste, eriti eesnäärme kasvajate korral.

PSA referentsväärtuste osas puudub ühtne seisukoht, suurenenud PSA väärtused esinevad nii eesnäärme kasvaja kui ka eesnäärme healoomulise hüperplaasia, ägeda ja kroonilise põletiku, trauma ning kuseteede infektsioonide korral. Seega soovitatakse tulemusi alati hinnata kliinilise pildi, füüsikaliste, radioloogiliste ja histoloogiliste tulemustega kompleksis, kuna 
PSA taset seerumis tõstavad hiljutine seemnepurse, eesnäärme massaaž, verevõtule eelnev pikem jalgrattasõit ja testosteroon, langetavad (kuni 50% pärast kuuekuulist ravi) 5-alfareduktaasi inhibiitorid finasteriid ja dutasteriid. PSA tulemuste tõlgendamist võivad segada PSA sisalduse juhuslikud kõikumised.

PSA kontsentratsiooni määramist kasutatakse ka eesnäärmevähi retsidiivide avastamiseks opereeritud või medikamentoosset ravi saanud patsientidel. Esimene analüüs on soovitatav määrata üks kuu pärast operatsiooni.

Kliinilises töös on soovitatav kasutada vanusespetsiifilisi mediaanväärtusi, PSA referentsväärtused: 
* < 40 a meestel < 1,4&nbsp;µg/L
* 40–50 a < 2,0&nbsp;µg/L 
* 50–60 a < 3,1&nbsp;µg/L 
* 60–70 a < 4,1&nbsp;µg/L 
* ≥ 70 a < 4,4&nbsp;µg/L.

Eristatakse vaba ja üldist eesnäärmespetsiifilist antigeeni seerumis ja absoluutväärtusest informatiivsemaks peetakse fPSA/PSA suhet.

Glenn J. Bubley (2005) soovitab meestel võtta teadmiseks, et eesnäärme kartsinoom võib progresseeruda ka ilma PSA väärtuste tõusuta.

Dr. Tuomas Kilpelainen on öelnud, et rutiinset vähiuuringut ei tohiks soovitada enne, kui selle ebasoodsast mõjust on rohkem teada – ühe üleeuroopalise uuringu Soomest pärinevad andmed näitasid, et iga kaheksa sõeluuringus osalenud mehe kohta leidus üks, kes sai valepositiivse analüüsitulemuse.

## Epidemioloogia
; Epidemioloogia Eestis – eesnäärmevähi esmasjuhud

Eesnäärme kartsinoom on kõige sagedasem pahaloomuline kasvaja meestel.

Eesnäärmevähi diagnoosi on Eestis ametlikult saanud umbes 10 000 meest.

**Eesnäärme kartsinoom Eesti meestel Eesti Vähiregistri andmetel**

(Onkouroloogiliste haiguste ravijuhend, 40: 2007)

Eesti Vähiregistri andmetel diagnoositi 2000. aastal 367 eesnäärmevähi esmasjuhtu, 2008. aastal 877 eesnäärmevähi esmasjuhtu ja 2009. aastal 925 uut eesnäärmevähi juhtu (Eesti Vähiregister).

2017. aastal suri ametlikel andmetel Eestis eesnäärmevähki 277 meest. Neid andmeid lähemalt uurides on aga täheldatud, et eesnäärmevähki on kohati surma põhjuseks märgitud liiga kergekäeliselt, ning on leitud, et oletatavalt põhjustas eesnäärmevähk otseselt 181 inimese surma.

; Epidemioloogia USA-s

USA-s diagnoositakse eesnäärme kartsinoomi aastas keskmiselt ligi 180 000 mehel ja eesnäärme kartsinoomi tõttu saabub surm ligi 32 000 Ameerika mehele.

## Eesnäärme kartsinoomi ravi
Meditsiinidoktor Glenn J. Bubley arvates võib visioon raviga hallatavast eesnäärme kartsinoomist üsna peagi reaalsuseks saada. Kui üks ravimeetod ei anna eeldatud tulemust, saavad arstid katsetada muid ravimeetodeid.

Eesnäärme kartsinoomi ravi osas kindlad kokkulepped puuduvad ja raviplaani osas võib vajalikuks osutuda koostöö raviarstiga, kuid osutatud ja vastuvõetud ravi eest vastutab (Eestis) vähihaige ise.

## Vaata ka
*eesnäärmevähi brahhüteraapia

## Viited

## Kirjandus
; Populaarteaduslik, informatiivne kirjandus ja ajakirjandus
* Kaur Paves, Surma ootav haige: miks arst lõugab?, 21.01.2016 
* eesnäärmevähk, inimene.ee
* Piret Lakson, Uroloog: eesnäärmevähk ei tähenda kindlat surma, 10. detsember 2014
* Tartu Ülikooli Kliinikum, Eesnäärmevähk, 2015

; Eesnäärme kartsinoomi mikrokeskkond
* Paul G Corn, The tumor microenvironment in prostate cancer: elucidating molecular pathways for therapy development, Cancer Manag Res. 2012; 4: 183–193, 25. juuli 2012, doi: 10.2147/CMAR.S32839, PMCID: PMC3421469
;; Eesnäärme kartsinoomi geneetika
* FOXM1 ja CENPF: 
Identified 2 new genes involved in the more aggressive prostate cancer, IDIBELL-BELLVITGE BIOMEDICAL RESEARCH INSTITUTE, 13. mai 2014

; Onkoloogiaalane kirjandus
*MD Glenn J. Bubley, Winifred Conkling, "What Your Doctor May Not Tell You About(TM) Prostate Cancer: The Breakthrough Information and Treatments That Can Help Save Your Life", Warner Books, 2005 
* Peeter Padrik, Hele Everaus, "Onkoloogia õpik arstiteaduskonna 4. kursusele", Tartu Ülikooli kirjastus, lk 74 –75, 2013, ISBN 978 9949 32 306 7

; Laboratoorne diagnostika 
* Ly Aru, Prostataspetsiifiline antigeen (S,P-PSA)

; Ravimid
* Firmagon: Euroopa avalik hindamisaruanne Firmagon kokkuvõte üldsusele

; Teaduslike uurimuste mudelid ja nendega seotud kirjandus
* Michael Ittmann jt, Animal models of human prostate cancer: The Consensus Report of the New York Meeting of the Mouse Models of Human Cancers Consortium Prostate Pathology Committee, Cancer Res. 1. mai 2013; 73(9): 2718–2736, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-4213, PMCID: PMC3644021, NIHMSID: NIHMS441369

; Kliinilised uuringud
* University of California, San Francisco,Effect of Androgen Blockade Therapy on Thymus Function in Older Patients Who Have Undergone Radical Prostatectomy for Localized Prostate Cancer