Huntingtoni tõbi

**Huntingtoni tõbi** (lad *morbus Huntington*, lühend **HT**) on harilikult täiskasvanud inimestel esineda võiv terve eluea kestev pärilik geneetiline häire. Huntingtoni tõbi avaldub progresseeruva kesknärvisüsteemi taandarengu haigusena, millele on iseloomulikud progresseeruv korea (koreaatilised sundliigutused), psüühilised sümptomid, dementsus. Haige surm saabub tavaliselt kas südamepuudulikkuse või kopsupõletiku tõttu.

Mendeli pärandumisseaduste alusel on HT dominantselt päranduv.

Huntingtoni tõbi liigitatakse ka autosoomsete dominantsete koreade hulka.

## Haiguse fenotüüp

HT on neurodegeneratiivne ehk närvirakkude degeneratsiooniga seonduv pärilik haigus. HT pärandub perekonnas dominantse pärandumismustriga, fenotüübi muutus ehk haigus avaldub nii, et geenipaari ühes geenis (alleelis) on mutatsioon ja teine on normaalne.

Huntingtoni tõbe põdeva inimese bioloogilistel lastel on 50-protsendiline tõenäosus sündida normaalse alleeli ja sama suur tõenäosus haigust põhjustava geenialleeliga.

Huntingtoni tõbi liigitatakse kaheks vormiks: täiskasvanu ja noorukivorm (sümptomid avalduvad enne 21. eluaastat). Väga noored lapsed, kellel avalduvad Huntingtoni tõve sümptomid, jõuavad harva täiskasvanuikka.

Hinnanguliselt 10% kõikidest haigusjuhtudest avaldub haigus juba lapse- või noorukieas (noorukivorm). Noorukivormi iseloomulikeks sümptomiteks on rigiidsus, müokloonus, düstoonia, epileptilised hood kuid mitte korea.

Noorukivormi avaldumist seostatakse enim isalt pärandumisega.

Tavaliselt kerkivad haigusilmingud esile keskikka jõudmisel (30–50-aastaselt). Kuna tegemist on dominantse alleeliga, siis haigust kandva vanema laps on 50% tõenäosusega haigusekandja.

Huntingtoni tõve korral ei sõltu haiguse fenotüüp sellest, kas inimese genotüüp on homosügoot või heterosügoot. Sümptomite esinemise rohkuse ja raskuse võivad määrata trinukleotiidsete korduste doosiefekt  – nende korduste liitumisest tekkiv geenitoime.

## Haiguse esinemissagedus ja paigad

Mutatsiooni leidub Europiidsel rassil sagedusega 1:20 000. kuid mitte kõikidel ei avaldu haigusele iseloomulikke sümptomeid.

Kesk-Euroopas on haiguse levik 2–6 juhtu 100 000 elaniku kohta.

Haigust esineb vähem Jaapanis, Hiinas, Soomes ja Aafrikas elavatel inimestel.

## Sümptomid

Haiguse alguseks loetakse sümptomite avaldumise algust.

Klassikalise haiguse sümptomite avaldumise aeg on indiviiditi erinev, kuid kõige sagedamini tekivad need keskikka jõudmisel, 35–50-aastaselt, aga ka kuni 80. eluaastani.

Kliiniliste sümptomitena esinevad koos nii sundliigutused (motoorsed häired), kognitiivsed kui ka psühhiaatrilised häired, häirete avaldumine on patsientide lõikes erinev – algul võivad avalduda psühhiaatrilised häired ja siis motoorsed.

Huntingtoni tõve patsientide oodatava eluiga (keskmine elumus) pärast sümptomite avaldumist on 12–15 aastat.

### Motoorsed sümptomid

Kõige märgatavamaks sümptomiks (esineb haiguse eri perioodidel ligi 90% patsientidest) on sundliigutused, mis avalduvad tahtmatute grimassidena aga ka pea, kaela, üla- ja alajäsemete tahtmatu tõmblemisena ning keha väänlemisena ja parkinsonismina.

Silmade pilgutamine muutub aeglaseks või korrapäratuks. Haiguse progresseerudes tekivad raskused rääkimisel ja neelamisel. Problemaatiliseks võib kujuneda tasakaalu hoidmine, kõndimine ja seismine, patsiendid võivad kaotada liikumisvõime.

### Kognitiivsed ja psüühilised sümptomid

Kognitiivsete ehk tunnetuslike sümptomite avaldumisel aeglustub patsiendi mõttetegevus, halvenevad mälu ja otsustusvõime. Rääkimine muutub konarlikuks ning uue informatsiooni omastamine keeruliseks.

Lisaks on raskendatud prioriteetide kehtestamine ning häiritud organiseerimis- ja keskendumisvõime.

Kõige sagedasemaks HT-ga kaasnevaks psüühikaga seotud häireks on depressioon. Depressioon võib esineda juba kuni 20 aastat enne haiguse sümptomite avaldumist, mis võib tuleneda muudatustest aju talitluses ja inimese seisundist, mis ei luba tal (eri põhjustel) haiguse võimalikku olemasolu ja toimimist endale tunnistada.

Patsientidel esineb impulsiivseid vihapurskeid, ettearvamatut käitumist ning varasemate harjumuste äkilist kadumist.

Lisaks esinevad patsiendil ärrituvus, kurvameelsus, unetus, väsimus, apaatia (ükskõiksus), psühhoos, eraklikkus ning suitsiidsed mõtted. Haiguse süvenedes võivad välja kujuneda tõsised psüühikahäired ja dementsus.

## Eristusdiagnoos

Eristusdiagnoosi viimine võib osutuda vajalikuks, kuna mitmete pärilike geneetiliste häirete sümptomid sarnanevad Huntingtoni tõve sümptomitega, nagu *dentatorubral-pallidoluysian atrophy*, *Huntington’s disease–like 2*, *benign hereditary chorea*, basaalganglionide lubjastus, pärilik Creutzfeldti-Jakobi tõbi, tserebellaarne ataksia, neuronaalne tseroidne lipofustsinoos, Hallervordeni-Spatzi tõbi, Wilsoni tõbi jt. Samuti tuleks diagnoosi panemisel välistada järgmised haiguslikud seisundid: düstoonia, Sydenhami korea, süsteemne erütematoosluupus, neurosüüfilis, hüpertüreoos, ravimindutseeritud korea, tõeline polütsüteemia jt.

## Diagnoos ja selle kodeerimine

Rahvusvahelise haiguste klassifikatsiooni 9. versioonis kodeeritakse tõbi koodiga 333.4 ja 10. versioonis jaotises [G10].

## Diagnostika

Üldiselt oletatakse Huntingtoni tõbe patsiendi süvenevate kognitiivsete ja psüühiliste sümptomite uurimise ja kirjeldamise ning perekonnaanamneesi ehk perekonna haiguste eelloo ülevaatamise käigus.

Huntingtoni tõbe diagnoositakse neuroloogililiste uuringute käigus. Neuroloog viib läbi testid, mis kajastavad muutusi motoorikas, psüühikas ning käitumises.

MRT-uuringuga püütakse tuvastada muutusi peaajus – basaalganglionides ja otsmikusagaras, kaugele arenenud haiguse korral võib peaaju kaal olla vähenenud 25–30%.

### Molekulaargeneetilised uuringud
#### Mutatsiooniuuring

Perekondi, kus pereliikmeil esineb Huntingtoni tõbe, uuritakse geneetiliselt – geneetiliste analüüside tulemuste valguses ja diagnoos kinnitatakse mutatsiooniuuringuga.

##### Positsionaalne kloonimine

Üheks võimaluseks HT-d põhjustava mutantse geeni olemasolu identifitseerimiseks on positsionaalne kloonimine. Selle meetodi korral tehakse kindlaks otsitava geeni asukoht ühes väikeses kromosoomi kandidaatpiirkonnas. Paralleelselt läbiviidava ahelanalüüsi kaudu täpsustatakse kandidaatpiirkonda. Tavaliselt kasutatakse järgmises faasis genoteegist saadud osaliselt kattuvaid geenifragmente, mille tulemusena leitakse otsitava geeni vastav ala. Selle meetodiga on võimalik tuvastada vastava geeni ja tema mutatsiooni täpne asukoht.

## Patoloogia
### Neuropatoloogia

Patoloogiliselt on enim kahjustatud peaaju koorealused motoorsed keskused. Esineb basaaltuumades (putamenis ja sabatuumas) neuronite vähenemine ja ajukoores atroofiat (MRT uuringul sedastatav).

Kahjustuvad neurotransmitterite süsteemid. Need kahjustused väljenduvad neurotransmitterite, ensüümide ja retseptoreid siduvate lookuste hulga patoloogilises suurenemises või vähenemises.

Ühe kirjelduse kohaselt võivad patoloogiliseks peetavad muutused juttkehas ja ajukoores olla põhjustatud ka glutamaadi neurotransmissiooni üliaktiivsusest.

### Geenipatoloogia

99%-l patsientidel põhjustab haigust mutatsioon huntingtiini valku kodeerivas huntingtiini geenis (OMIM*613004, asukohaga 4. kromosoomi piirkonnas 4p16.3), mis paikneb inimese 4. kromosoomi lühikeses õlas piirkonnas 4p16.3 – korduste arvu suurenemine (üle 36–120 CAG korduse geeni 1. eksonis).

CAG korduse tulemusel kodeerib mRNA huntingtiini valgu aminohapet glutamiini nii, et jääb liigselt glutamiinijääke, need võivad tükeldamisel moodustada toksilise toimega fragmente, mis seondudes närvirakkudega inhibeerivad nende normaalset toimimist (rakkudel häirub glükoosi ainevahetus). Valgu-kogumid paiknevad harilikult neuroni tuumas aga ka tsütoplasmas ja aksonites.

Selles piirkonnas on valk-valk interaktsioonide tõttu soodustatud huntingtiini valgu patoloogiliste moodustiste teke. Need kogunevad ajurakkudesse ning põhjustavad Huntingtoni tõve. Muteerunud valk käivitab ajurakkude apoptoosi.

### HTT geen

Normaalsel huntingtiini geenil on suur mRNA, pikkusega 10–11 kb ning selle kodeeriv ala määrab 3144 aminohappe pikkuse polüpeptiidi moodustumise.

Lisaks paikneb igas normaalses huntingtiini geenis 9–35 koopiat korduvat CAG trinukleotiidi. Mutatsioone põhjustav huntiingeen sisaldab aga 36–121 koopiat. Suure koopiaarvu tõttu moodustub pikk polüpeptiid, mille aminoterminuse (ehk NH2-terminuse) lähedal paikneb pikk korduv polüglutamiinne ala.

Muteerunud geeni trinukleotiidsete (CAG) korduste arvu suurenemine (üle 36 CAG korduse geeni 1. eksonis, 36–39 korduse korral võib tõbi avalduda aga võib ka mitte avalduda): TAC—TTA—TAG—GAG—GTA—ATA–TAT—GCC—CCT—GGT—CAG–TAC-TTA-TAG-GAG-GTA-ATA-TAT-GCC-CCT-GGT-CAG—TTA—TAT–CAG–CAG–CAG–CAG–CAG–CAG–CAG–CAG–CAG–CAG–CAG–CAG–CAG–CAG–CAG—TAC-TTA-TAG-GAG-GTA-ATA-TAT-GCC-CCT-GGT-CAG-TAG-CGT-TAC-TTA-TAG-GAG-GTA-ATA-TAT-GCC-CCT-GGT-CAG-TAG-CGT-TAC-TTA-TAG-GAG-GTA-ATA-TAT-GCC-CCT-GGT-CAG-TAG-CGT.
  
## Ravi

Huntingtoni tõbe ennetav, parandav ja kulgu aeglustav ravi siiani puudub.

### Tableti või süsteravi
Ravi all peetakse silmas erinevate raviskeemide rakendamist, millega püütakse patsientide sümptomite avaldumist ja ravimite manustamise tulemusel esineda võivaid kõrvaltoimeid leevendada ja elukvaliteeti parandada.

Ravim valitakse sõltuvalt sümptomi iseloomust, avaldumisviisist ja avaldumise sagedusest.

*Motoorsete häirete sümptomite mahasurumiseks kasutatakse täiskasvanutel näiteks tetrabenasiine (nt Xenazine(N07XX06)). Tetrabenasiin on kesknärvisüsteemis leiduva monoamiini sisaldust vähendav aine, mis võib inimestel põhjustada ekstrapüramidaalseid sümptomeid, ja neil kel anamneesis depressioon või muu psühhiaatriline haigus, on potentsiaalne risk viha ja agressiivse käitumise tekkimiseks või süvenemiseks, samuti võib aine parkinsonismi esile kutsuda..
Antipsühhootikumide, näiteks haloperidooli (nt Haldol
) ja kloorpromasiini kõrvaltoime on küll liigutuste supressioon, kuid võib tekkida tardiivdüskineesia.

*Psühholoogiliste häirete ja sümptomite korral manustatakse patsientidele antidepressante (tsitalopraam, fluoksetiin, sertraliin jt), 
antipsühhootikume (kvetiapiin, risperidoon, olansapiin jt) ja meeleolude kõikumise vähendamiseks karbamasepiini, lamotrigiini ja valproaati (nt Depacon).

### Teraapiad ja nõustamine

Haiguse progresseerudes võivad indiviidid vajada kas psühho-, kõne- (düsartria ilmnemisel), füsio- või tegevusteraapiat.

Olenevalt haiguse progresseerumise kiirusest ei suuda enamik patsiente rääkida, kõndida, liigutada ning vajab igapäevaste toimingute sooritamisel pidevalt kaasinimeste abi, kas söömisel, isikliku hügieeni ja nahahoolduse säilitamisel.

Erilist tähelepanu tuleks pöörata haige ümbrusele, et läheduses ei oleks kergesti kätte saada esemeid, millega haige võiks suitsiidsete mõtete tekkimisel neid ka rahuldada.

Haigus on progresseeruv ning lõpeb surmaga kuni 20 aastat pärast sümptomite esmaavaldumist.

Pereliikme haigestumise korral võib pere vajada ka geneetiku konsultatsiooni.

## Kliinilised uuringud

Raviskeemide rakendamiseks jaotatakse patsiendid kahte rühma:
*patsiendid, kelle puhul leevendatakse ravimite abil haigusega kaasnevaid sümptomeid (nt depressioon, tantstõbi);
*teised, kelle puhul üritatakse sümptomite avaldumist võimalikult kaua edasi lükata. Avaldunud sümptomite korral manustatakse patsiendile ravimeid haiguse süvenemise aeglustamiseks.

Raviprotsessis püütakse edu saavutada nende patoloogiliste valkmoodustiste (sisaldavad mutantgeeni huntingtiini, ubikvitiini, sünukleiini ja muid valke) lõhkumisega, kuid seni tulutult.

### Tänapäev

2013. aasta seisuga kuulub Huntingtoni tõbi Eestis haruldaste haiguste hulka, seda esineb kuni viiel inimesel 10 000 elaniku kohta.
Patsientide konfidentsiaalsuse tõttu on statistilised andmed salastatud.

## Termin

Haigust nimetatakse ka **Huntingtoni tantstõveks** ehk **Huntingtoni koreaks** ehk **püha Vitase tõveks** (*Huntington Chorea*).

Termin *Chorea* tuleneb ladina- ja kreekakeelsetest sõnadest (*chorea*, χορεία) ning tähendab koori või tantsutruppi.

*Huntington* pärineb kirjeldaja dr George Huntingtoni perekonnanimest.

## Ajalugu
* Termini *chorea* võttis kasutusele 15. sajandil šveitsi alkeemik, arst ja loodusteadlane Paracelsus (1493–1541), kes kirjeldas sellega patsientide "tantslevat" terviseprobleemi, mis on tänapäeval tuntud kui Huntingtoni tõbi.
* Meditsiinilises kirjanduses on mainitud Huntingtoni tõbe esimest korda 1840. aastal. Kolm noort arsti eri riikides – Inglismaal, Norras ja Ameerika Ühendriikides – kirjeldasid pärilikku haigust, mida põdevad patsiendid kannatasid tahtele allumatu motoorika ja raskete psüühikahäirete all.
* 1841. aastal avaldati uus Huntingtoni tõve temaatiline aruanne, mille autor oli ameeriklasest arst C. O. Waters. Tema määratluse järgi oli tegemist päranduva haigusega, mis avaldub keskeas ning millega kaasnev dementsus kujuneb välja astmeliselt. Lisaks kõigele oli tema andmete järgi tegemist ravimatu haigusega. Tuginedes liigselt varem ilmunud andmetele, tekitas see artikkel vastakaid emotsioone ega pälvinud suurt tunnustust.
* 1872. aastal avaldati dr George Huntington haigust kirjeldav artikkel väljaandes "The Medical and Surgical Reporter of Philadelphia" (13. aprill 1872). Tema artikkel põhines järeldustel, mille aluseks olid järjestikuste põlvkondade haiguslood Huntingtoni tõbe põdevatest perekondadest. George Huntingtoni kirjeldus ei olnud küll esimene, kuid esimest korda oli tegemist haiguse tervikliku kirjeldusega. Dr George Huntingtoni mahuka töö tunnustuseks nimetati haigus tema järgi Huntingtoni tõveks.
* 1902. aastal alustas ameeriklasest psühhiaater dr S. E. Jelliffe (1866–1945) Huntingtoni tõve all kannatavate patsientide haiguslugude uurimist ja avaldas teemakohaseid artikleid järgmise kümnendi jooksul.
* 1932. aastal uuris dr P. R. Vessie 1000 Huntingtoni tõve all kannatavat inimest. Selgus, et kõik uuringus osalenud patsiendid olid omavahel suguluses ning nende ühisteks esivanemateks oli 1630. aastal Inglismaalt USA Massachusettsi osariiki Bostonisse kolinud kaks venda ja üks nende sugulane.
* 1979. aastal sai alguse Ameerika Ühendriikide ja Venezuela ühisprojekt, mille eesmärgiks oli leida Huntingtoni tõbe põhjustavad geenid. Uuring viidi läbi väikeses eraldatud kalurikülas, kus haiguse esinemise protsent oli suur.
* 1983. aastal selgitasid J. Gusella, D. Housman, P. M. Conneally, N. Wexler koos kolleegidega välja Huntingtoni tõbe põhjustavate geenide asukoha. Uuring sai alguse USA-s Massachusettsi osariigis Cambridge'is; kestis aastaid ning selle etapid viidi läbi eri linnades.
* 1992. aastal identifitseeris Suurbritannia neuroloog Anita Harding faktorid, mis mõjutavad haiguse raskusastme kujunemist.
* 1994. aastal loodi esimene Huntingtoni tõvele vastuvõtlik transgeenne hiir, kelle peal alustati ravimite testimist (Walker, 2007). Loomkatsete toel püütakse leida ravim, mis võimaldaks patsiendi täielikku taastumist, või oleks vähemalt haiguse kulgu pärssiva toimega ravim.
* 2008. aastal aretas dr A. Chan koos kolleegidega esimese Huntingtoni tõvele vastuvõtliku transgeense ahvi. Eesmärgiks oli Huntingtoni tõve eri staadiumide bioloogiliste funktsioonide tundmaõppimine. Sellele tuginedes sooviti leida efektiivsemaid teraapiavõimalusi. Lisaks andis primaat-mudeli loomine võimaluse põhjalikumalt uurida ka teisi inimese geneetilisi haigusi.

## Vaata ka
* korea
* polümeraasi ahelreaktsioon

## Viited

## Välislingid

* Sissekanne OMIMis, veebiversioon (vaadatud 1.11.2014) (*inglise keeles*)
* Tartu Ülikooli Kliinikum, Huntingtoni tõbi, veebiversioon (vaadatud 29.10.2014)	
* Huntingtoni tõbi (HT) – HTT geeni trinukleotiidsed kordused, veebiversioon (vaadatud 29.10.2014)

; Enesetapp
* L Di Maio, F Squitieri, G Napolitano, G Campanella, J A Trofatter, and P M Conneally, Suicide risk in Huntington's disease., J Med Genet. aprill 1993; 30(4): 293–295., 
PMCID: PMC1016335, veebiversioon (vaadatud 30.10.2014) (*inglise keeles*)
* Paulsen JS, Hoth KF, Nehl C, Stierman L., Critical periods of suicide risk in Huntington's disease. Lühikokkuvõte, Am J Psychiatry. aprill 2005;162(4):725-31., veebiversioon (vaadatud 30.10.2014) (*inglise keeles*)

; Geneetika
* HTT, Genetics Home reference, veebiversioon (vaadatud 30.10.2014) (*inglise keeles*)
* United States Huntington’s Disease Genetic Testing Group, GENETIC TESTING for HUNTINGTON'S DISEASE: ITS RELEVANCE AND IMPLICATIONS, 2001, veebiversioon (vaadatud 1.11.2014) (*inglise keeles*) 
* Mutantne huntingtiini geen
* Carolina Ruiz, Maria Jose Casarejos, Ana Gomez, Rosa Solano, Justo Garcia de Yebenes, ja Maria Angeles Mena, Protection by glia-conditioned medium in a cell model of Huntington disease, PLoS Curr. 2012 July 2; 4: e4fbca54a2028b., 2. juuli 2012, doi: 10.1371/4fbca54a2028b,PMCID: PMC3423315, veebiversioon (vaadatud 30.10.2014) (*inglise keeles*)
* CAG kordus ja selle pikkus
* J.-M. Lee, PhD, E.M. Ramos, BSc, [...], ja Elizabeth Zauber, MD, CAG repeat expansion in Huntington disease determines age at onset in a fully dominant fashion, Neurology. märts 6, 2012; 78(10): 690–695., doi: 10.1212/WNL.0b013e318249f683, PMCID: PMC3306163, veebiversioon (vaadatud 1.11.2014) (*inglise keeles*)

; Pärilikkus
* Y P Goldberg, S E Andrew, J Theilmann, B Kremer, F Squitieri, H Telenius,J D Brown, M R Hayden, Familial predisposition to recurrent mutations causing Huntington's disease: genetic risk to sibs of sporadic cases, J Med Genet 1993; 30: 987-990, veebiversioon (vaadatud 1.11.2014) (*inglise keeles*)
 
; Ravi, ravimid, eksperimentaalsed ravimid ja kliinilised uuringud 
*Sea ajurakud Huntingtoni tõve vastu, veebiversioon (vaadatud 29.10.2014) 
* Edward J. Wild MD, PhD ja Sarah J. Tabrizi MD, PhD, Targets for future clinical trials in Huntington's disease: What's in the pipeline?, Movement Disorders, Huntington's Disease, 29. väljaanne, nr 11, lk 1434–1445, 15. september 2014, veebiversioon (vaadatud 30.10.2014) (*inglise keeles*)

; Sümptomid
* V Hahn-Barma, B Deweer, A Dürr, C Dodé, J Feingold, B Pillon, Y Agid, A Brice, B Dubois, Are cognitive changes the first symptoms of Huntington’s disease? A study of gene carriers, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;64:172–177, veebiversioon (vaadatud 30.10.2014) (*inglise keeles*)
* Camille L Julien, Jennifer C Thompson, Sue Wild, Pamela Yardumian, Julie S Snowden, Gwen Turner, ja David Craufurd,Psychiatric disorders in preclinical Huntington's disease, J Neurol Neurosurg Psychiatry. september 2007; 78(9): 939–943., doi: 10.1136/jnnp.2006.103309, PMCID: PMC2117854, veebiversioon (vaadatud 30.10.2014) (*inglise keeles*)
* The Cognitive Symptoms of Huntington’s Disease, 26. juuni 2010, veebiversioon (vaadatud 30.10.2014) (*inglise keeles*)