Farmakokineetika

**Farmakokineetika** (kreekakeelsetest sõnadest *pharmakonon* – 'ravim' ja *kinetikos* – 'liikumine, liikuma panemine') on farmakoloogia haru, mis uurib ravimi kontsentratsiooni dünaamikat organismi sisekeskkonnas. Farmakokineetikaga kirjeldatakse, mis juhtub ravimiga pärast manustamist, ning seda eristatakse farmakodünaamikast, mis selgitab, kus ja kuidas uuritav ravim toimet avaldab. Üldistatult proovib farmakokineetika vastata küsimusele "Mida keha teeb ravimiga?" ja farmakodünaamika küsimusele "Mida ravim teeb kehaga?".

Farmakokineetiliste protsesside hulka kuuluvad ravimite imendumine, jaotumine, metabolism/biotransformatsioon ja eritumine (mida koos tähistatakse ingliskeelse lühendiga ADME – *Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion*). Kui toimeaine vabanemist ravimvormist loetakse eraldi sammuks imendumisest siis on kasutusel ka lühend LADME (inglise keeles L – *liberation* – 'vabastamine'). 

Suukaudsete ravimvormide korral peab klassikaliselt toimeefekti saamiseks toimeaine kõigepealt ravimvormist vabanema ja lahustuma, mille järel saab toimeaine imenduda, jaotuda, toimekohta jõuda ja toimet avaldada. Samal ajal algab ka toimeaine metabolism ja eritumine. 

## Imendumine
Imendumiseks nimetatakse protsessi, mille käigus ravim jõuab manustamiskohast (nahk, lihased, seedetrakt) verre. 

Imendumist mõjutavateks teguriteks on aine füüsikalis-keemilised omadused (osakese suurus, ionisatsiooniaste, abiained, ravimvormi omadused), toit, manustamiskoht (verevarustus, pindala) ja tingimused manustamiskohas (pH, soole motoorika), lahustumisviis, kontsentratsioon jne. Aine füüsikalis-keemilistest parameetritest on imendumise seisukohast ühtedeks olulisemateks aine hüdrofiilsus/lipofiilsus ja ioonsus/mitteioonsus (ionisatsiooniaste).

Enamik ravimeid on elektrolüüdid (kas nõrgad happed või alused) ja nende ionisatsiooniaste sõltub ümbritseva keskkonna pH-st ja aine pKa väärtusest ehk happe dissotsiatsioonikonstandist. Mida väiksem on pKa väärtus, seda tugevama happega on tegemist, mida suurem on pKa väärtus, seda tugevama alusega on tegemist. Tugevad happed ja alused ioniseeruvad igal juhul ning on kogu seedetrakti ulatuses peamiselt ioniseerunud vormis ja imenduvad seetõttu halvasti. Nõrgad happed ioniseeruvad sõltuval pH-st ning imenduvad paremini happelisest keskkonnast ja nõrgad alused aluselisest keskkonnast.

Kõrvale jättes intravenoosne manustamine, siis peab ravim enne süsteemsesse vereringesse jõudmist läbima mitmeid poolläbilaskvaid rakumembraane. Rakumembraanid on bioloogilised barjäärid, mis takistavad ravimmolekulide läbipääsu. Membraanid koosnevad peamiselt bimolekulaarsest lipiidmaatriksist, mis määrab membraani läbilaskvuse omadused. Raviainete liikumiseks läbi membraani on kolm peamist võimalust: passiivne difusioon, kergendatud passiivne difusioon ja aktiivne transport.

Suurem osa raviainetest läbib bioloogilisi membraane passiivse difusiooni teel. Difusioon on molekulide spontaanne difundeerumine läbi membraani, seejuures molekulid liiguvad suurema kontsentratsiooniga poolelt väiksema kontsentratsiooniga poolele, mis kestab kuni kontsentratsioonide ühtlustumiseni. Passiivne difusioon sõltub ravimi lipiidlahustuvusest; mitteioniseeritud raviainetel on tavaliselt parem lipiidlahustuvus. Niisiis hüdrofiilsed ained küll lahustuvad kiiremini, kuid lipofiilsed läbivad paremini bioloogilisi barjääre. 

Mitmetel rakumembraanidel on ka spetsiaalseid transpordimehhanisme, mis reguleerivad füsioloogiliselt oluliste molekulide sisenemist ja väljumist. Üldiselt vajavad sellised transpordisüsteemid kandja-molekuli ehk transmembraanset valku, mis seondub kas ühe või rohkema raviaine molekuli või iooniga, muudab nende konformatsiooni ja vabastab nad teisel pool membraani. Kergendatud difusiooni korral töötab selline süsteem passiivselt, ilma välise energiata. Kandja-molekuli ja raviaine-molekuli kompleks difundeerub kiiresti läbi membraani ning raviaine-molekul vabastatakse raku sisepinnal. Kergendatud difusioon ei saa toimuda vastu kontsentratsioonigradienti. Aktiivne transport on selektiivne, nõuab energiat ja võib toimuda kontsentratsioonigradiendi vastu. Aktiivne transport piirdub peamiselt ravimitega, mis on struktuurilt sarnased endogeensete ainete (nt ioonide, vitamiinide, suhkrute, aminohapete) molekulidega ning on oluline eelkõige seedetraktis, neerutorukeses, sapiteedes ja hematoentsefaalbarjääri läbimise seisukohalt.

## Jaotumine
Pärast imendumist ja vereringesse jõudmist võib toimeaine esineda nii vabalt kui ka verevalkudega seondunult, enamasti seondutakse albumiinidega. Ainult toimeaine vaba fraktsioon, verevalkudega mitte seondunud osa, avaldab toimet ning metaboliseeritakse kehas. 

Jaotusruumalaga väljendatakse ravimi jaotumist organismis, kas jääb vereringesse või jaotub kudedesse. Jaotusruumala on näiline ruumala ja sellel ei ole tegelikku anatoomilist tähendust. 

Ravimi jaotumine organismis sõltub konkreetse ravimi omadustest (hüdrofiilsus, lipofiilsus), barjääridest (hematoentsefaalbarjäär, platsentabarjäär), vere pH-st, seondumisest verevalkudega ja valgu-retseptorite pärast konkureerivate ainete olemasolust. 

Madalam jaotusruumala viitab hüdrofiilsemale ainele ja suuremale kontsentratsioonile vereplasmas ja interstitiaalses ruumis. Lipofiilsematel ainetel on suurem jaotusruumala ning need ained jaotuvad ühtlaselt kogu organismis ja võivad ladestuda rasvkoes. Ravimite korral, mis akumuleeruvad rasvkoes või seonduvad kudedesse võib jaotusruumala ületada ka kogu keha ruumala.

## Metabolism/biotransformatsioon
Biotransformatsioon on ravimi füüsikalis-keemiliste omaduste muutumine organismis eesmärgiga hõlbustada ravimi väljutamist. Enamasti toob see protsess kaasa bioloogilise aktiivsuse kadumise ja vesilahustuvuse suurenemise, mis seeläbi lihtsustab eliminatsiooni neerude kaudu. 

Esimese faasi biotransformatsiooni reaktsioonide käigus muudetakse raviaine molekul polaarsemaks ja hüdrofiilsemaks. Siia alla kuuluvad hüdroksüülimine, oksüdeerumine, (de-)metüülimine, atsetüülimine, dekarboksüülimine. Esimese faasi reaktsioone viivad läbi nii mittespetsiifilised ensüümid nagu tsütokroom P450 ensüümid kui ka spetsiifilised ensüümid nagu esteraasid (atsetüülkoliinesteraas), oksüdaasid (monoamiini oksüdaas), dehüdrogenaas.

Tsütokroom P-450 ensüümsüsteemi (CYP450 ensüümid) kuuluvad heemvalkudega seotud ensüümid. Tsütokroomide nimetus tuleb sellest, et nad paiknevad peamiselt maksa rakkude endoplasmaatilise retiikulumis. Inimesel esineb rohkem kui 70 aktiivset CYP450 isoensüümi. Näiteks nagu CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 jne.

Induktor – ravim, mis indutseerib vastava isoensüümi aktiivsust. Kooskasutamisel CYP450 substraadiga kiireneb antud ravimi metabolism. Kahe ravimi koosmanustamisel kiirendab mõnigi isoensüümi induktor teise ravimi lammutamist ensüümi poolt.

Inhibiitor – ravim, mis inhibeerib vastava isoensüümi aktiivsust. Kooskasutamisel CYP450 substraadiga aeglustab ravimi metabolismi. 

Teise faasi biotransformatsiooni reaktsioonide käigus toimub raviaine või metaboliidi konjugatsioon mõne aktiveeritud endogeense substraadiga. Siia alla kuuluvad reaktsioonid nagu konjugeerimine glükuroonhappega, atsetüülimine, konjugeerimine aminohapetega, sulfaatimine.

Mõned suukaudselt manustatavad ravimid, mis imenduvad seedetraktist, läbivad enne süsteemsesse vereringesse jõudmist maksa. Seal toimuvad esmased metabolismireaktsioonid (esmane maksapassaaž), mis teatud juhtudel võivad oluliselt vähendada ka ravimi biosaadavust. Seetõttu manustatakse suukaudselt palju suuremaid doose kui on vaja parenteraalsel manustamisel.

Biotransformatsiooni reaktsioonid on olulised ka eelravimite manustamisel. Mõningad raviained on manustamisel algul toimetud või vähese toimega ja tegelik farmakoloogiliselt aktiivne ühend tekib sellest alles metabolismi käigus. Selliseid raviaineid nimetataksegi eelravimiteks. Eelravimeid kasutatakse näiteks siis, kui toimeaine ise pole võimeline bioloogilisi membraane läbima: sel juhul muudetakse ensümaatiliste ja/või muude reaktsioonide tulemusena seda toimeainet nii, et ta oleks võimeline passiivse või aktiivse transpordi teel imenduma ja seejärel toimekohta jõudes farmakoloogiliselt toimet avaldama.

Veel näited eelravimitest: levodopa – dopamiin, kodeiin – morfiin, aktiivne ravim – aktiivne metaboliit.

## Eritumine
Ravimid erituvad organismist, kas muutumatul kujul või metaboliitidena. Ekskretsiooni organid eemaldavad organismist paremini polaarseid, lipiidides halvasti lahustuvaid ravimeid/metaboliite. Ravimeid eritatakse neerude, soole, kopsude ja ka naha, näärmete, limaskestade kaudu.

Eritumine neerude kaudu on põhiline ravimite ja nende metaboliitide ekskretsiooni tee. Eritumine neerude kaudu sõltub glomerulaarfiltratsioonist, tagasidifundeerumisest ultrafiltraadist ja aktiivsest tubulaarsekretsioonist ja tubulaarsest reabsorptsioonist.

Glomerulaarfiltratsiooni käigus liiguvad raviained verest esmasuriini. Neerupäsmakeses kapillaaridest neerutorukesse filtreeruvad ainult raviained vabas vormis (vereplasma valkudega seotud ravimid ei filtreeru) ja väiksema molekulmassiga kui 20kDa. Näiteks vereplasmas esinev albumiin filtreerub minimaalselt oma suure molekulmassi tõttu. Enamus raviained läbivad glomerulaarfiltrit siiski kergesti. Plasmavalkude tase ja ravimi plasmavalkudega seondumise aste mõjutab glomerulaarfiltratsiooni kiirust.

Lisaks glomerulaarfiltratsioonile võivad veres esinevad ravimid liikuda uriini läbi tubulaarse sekretsiooni. Tubulaarse sekretsiooni käigus viivad neerutorukese epiteelirakkude membraanides asuvad transportvalgud orgaanilised happed ja alused (sh. ravimid) vastu kontsentratsioonigradienti uriini. Eritatakse vereplasma valkudega seotud ja nendega mitteseotud aineid. Sekretsiooni ulatus sõltub verevoolu kiirusest neerukoes ja transporterite küllastumusest. Mitmed ravimid konkureerivad samadele transportvalkudele, mistõttu mitme ravimi samal ajal manustamine võib viia farmakokineetiliste raviminteraktsioonideni läbi tubulaaarse sekretsiooni aeglustumise.

Tubulaarne reabsorbtsiooni käigus filtreeruvad ravimmolekulid neerutorukesest tagasi verre passiivse difusiooni teel. See puudutab eelkõige kõrge lipiidlahustuvusega ravimmolekule, mistõttu ei eritata neid efektiivselt uriini kaudu ja eliminatsioon organismist on aeglasem. 

Uriini pH, mis määrab ära ravimmolekulide ionisatsiooniastme uriinis mõjutab oluliselt ka ravimite tagasiimendumist ja eliminatsiooni. Uriini happelise reaktsiooni korral tõuseb nõrkade hapete tagasiimendumine ja väheneb nende eritumine, samal ajal väheneb nõrkade aluste tagasiimendumine. Aluselisel uriinil on vastupidine efekt. Neid teadmisi on võimalik üledooside korral rakendada ja nõrkade aluste või hapete eritumist kiirendada. Näiteks atsetüülsalitsüülhappe eritumist on võimalik uriini aluselisemaks muutes kiirendada 

Väljaheidetega erituvad peamiselt seedetraktist imendumata jäänud ravimid või sapiga eritatud metaboliidid. Sageli imenduvad metaboliidid seedetraktist tagasi (enterohepaatiline ringe) ja erituvad neerude kaudu. Enterohepaatilise ringe korral sapiga erituvad konjugaadid lagunevad soole mikrofloora toimel ja ravim/metaboliit imendub tagasi süsteemsesse vereringesse.

Ravimite eliminatsiooni panustavad korraga ja ka järgemööda mitmed metabolismi ja eliminatsiooniprotsessid. Umbes 95% ravimitest järgib esimest järku eliminatsiooni kineetikat, mis tähendab, et ajaühiku jooksul elimineeritud ravimi kogus on proportsionaalne kontsentratiooniga organismis ehk protsessi kiirus sõltub ravimite kontsentratsioonist organismis. Näiteks kindel proportsioon 50% ajaühikus.

Umbes 5% raviainetest järgib null-järku kineetikat korral, mille korral elimineeritakse ajaühiku jooksul konstantne hulk ravimist olenemata kontsentratsioonist ehk protsessi kiirus on konstantne pärast maksimumi saavutamist. Kuna elimineeritakse kindel hulk ajaühikus, siis on ravimi toimekestvusel suurem sõltuvus annusest ja isegi minimaalne annuse suurendamine võib põhjustada üleannustamist ja vähendamine alaannustamist. Näited: Fenütoiin, aspiriin, etanool.

## Farmakokineetilised mudelid
Farmakokineetilised mudelid on välja töötatud, et lihtsustada protsesside mõistmist, mis tekivad organismi ja keemilise aine (sh. ravimite) vahelisel interaktsioonil. Kambrilise mudeldamise korral jaotatakse keha mõttelisteks kambriteks verevoolu ja ravimi liikumise kiiruse alusel.

Ühekambriline mudel on lihtsustatud mudel, mille korral organismi käsitletakse ühe homogeense anumana. Eeldatakse, et aine jaotub organismis ühtlaselt ja kiiresti ning et imendumine, metabolism ja eliminatsioon on proportsionaalne ravimi kontsentratsiooniga antud keskses anumas. 

Kahekambrilise mudeli korral arvestatakse, et aine jaotub organismis ebaühtlaselt ning lisaks ühele „kesksele“ anumale on kahekambrilises mudelis ka „perifeerne“ kamber aeglasema verevooluga kudede jaoks. Esimeses faasis koguneb ravim hea verevarustusega kudedesse (maksa, südamesse, neerudesse jne). Teises faasis jaotub ravim aeglasema verevarustusega kudedesse (lihased, seedetrakt, nahk). 

Mitmekambriliste mudelite korral arvestatakse samuti, et ravimi jaotub organismis ebaühtlaselt, moodustades vastava arvu kambreid. Kui kahekambrilises mudelis pandi kõik aeglasema verevarustusega perifeersed koed kokku, siis mõningate väga lipofiilsete ravimite korral ei ole see mõistlik. Sellisel juhul lisatakse lisaks kahele eelnevalt mainitud anumale ka kolmas „perifeerne“ anum. Sellise süsteemi korral eeldatakse, et esimese faasis koguneb ravim hea verevarustusega kudedesse, teises faasis jaotub ravim aeglasema verevarustusega kudedesse ja kolmandadas faasis jaotub ravim rasvkoesse. 

## Biosaadavus
Biosaadavus on termin, millega väljendatakse protsentuaalselt kui suur osa manustatud ravimi toimeainest jõuab tsentraalsesse vereringesse. See on oluline teada saamiseks, kui palju manustatud ravimist jõuab efektorelundini ja avaldab toimet.

Intravenoossel manustamisel on biosaadavus 100%, mõned ravimvormid aga avaldavad ainult lokaalset toimet näiteks kreemid nahal ja tsentraalsesse vereringesse ei jõuagi ehk klassikalises mõttes on biosaadavus olematu. Suukaudsel manustamisel toimub imendumine enamasti peensooles ning pärast imendumist enne tsentraalsesse vereringesse jõudmist läbivad kõik toimeained esmase maksapassaaži, mistõttu ongi suukaudsel ravimi manustamisel harva biosaadavus 100%.

Biosaadavust mõjutavad erinevad faktorid nagu ravimi füüsikalis-keemilised omadused (lipofiilne, hüdrofiilne, lahustumine), imendumine, keskkond (toit), eliminatsioon, manustamisviis, ravimvorm, manustamistehnika, retseptorite arv, millega ravim seonduma peab, vanus, sugu, kiired/aeglased metaboliseerijad. 

Kuna biosaadavus sõltub paljudest teguritest, siis võib küll sama toimeaine, kuid erineva manustamisviisi või ravimvormi korral biosaadavus erineda.

## Farmakokineetilised interaktsioonid
Farmakokineetilised interaktsioonid on interaktsioonid, kus üks ravim mõjutab teise ravimi farmakokineetikat ehk kas imendumist, jaotumist, metabolismi või eliminatsiooni.

* Imendumise mõjutamine: mao pH muutused, seedetrakti motoorika muutused (teine ravim kas aeglustab või kiirendab), ravimi aktiivse transpordi (transporterite) küllastuvus enterotsüütide membraanil, verevoolu muutused.
* Jaotumise mõjutamine: verevoolu muutused, valkudega seondumise muutused (albumiini taseme vähenemine haigusseisundite korral, konkurents valkudega seondumise osas teise samaaegselt manustatud ravimiga).
* Eliminatsiooni mõjutamine: maksa ensüümide aktiivsuse muutused, konkurents eliminatsiooniteedele neerudes, uriini pH muutused.

## Viited