Von Willebrandi haigus

**Von Willebrandi haigus** on kõige sagedasem inimestel esinev verehüübimishäire. Seda põhjustab trombotsüütide adhesiooni ja agregatsiooni vahendava multimeerse valgu von Willebrandi faktori (VWF) funktsionaalsuse või hulga vähenemine. Lisaks inimestele esineb seda ka teatud tõugu koertel.

Von Willebrandi haigust kirjeldas esimesena 1925. aastal Soome arst Erik von Willebrand. Professor Erik von Willebrand kirjeldas senitundmata veritsushaigust Ahvenamaal elavates peredes. Erinevalt hemofiiliast oli haigestunute seas nii mehi kui ka naisi ning peamisteks sümptomiteks olid ninaverejooks, seedetrakti veritsus ja nahaalused verevalumid; väga harva esines ka verejooksu liigestesse ja lihastesse.

Erik von Willebrand leidis, et haigetel oli häiritud trombotsüütide funktsioon. Trombotsüüdid ehk vereliistakud on väikesed vererakud, mis kleepuvad veresoone seina tekkinud kahjustusele ja katavad selle. Aastaid hiljem avastati, et haigetel ei ole piisavalt VIII hüübimisfaktorit. Nüüd on teada, et haigetel on vereliistakute kokkukleepumine raskendatud, sest ei ole piisavalt VIII hüübimisfaktorit ja sellega kompleksi moodustavat valku, mida hakati nimetama von Willebrandi faktoriks (VWF).

## Haiguse alavormid ja tüübid
Von Willbrandi (VW) haigusel eristatakse pärilikku ja omandatud vormi.

Pärilikul von Willebrandi haigusel eristatakse nelja alatüüpi: 1. tüüp, 2. tüüp, 3. tüüp ja pseudo-von Willebrandi haigus ehk trombotsütaarne tüüp. Kõige enam on levinud 1. tüüp, mida iseloomustavad kerged veritsused nagu ninaverejooksud ja väga harva esineb raskemaid verejookse. Haiguse raskusastet mõjutab inimese veregrupp. VW haiguse 1. tüübi korral on iseloomulik VWF-i vähenenud aktiivsus ja hulk. VW haiguse 2. tüüp on heterogeenne ja sümptomid võivad olla nii kerged kui ka mõõdukad, sest haigust põhjustavad VWF-i kvalitatiivsed häired. VW haiguse 3. tüüp on kõige raskem, mille korral võib esineda ulatuslikke verejookse ning kliiniline pilt võib sarnaneda hemofiilia A omaga, sest VWF-i aktiivsus ja valgu hulk on väga väikesed.

Trombotsüütide kinnitumiseks ehk adhesiooniks veresoone vigastuse kohale on vajalik, et läheduses oleks piisavalt von Willebrandi faktorit ja et see seonduks trombotsüütide pinnal olevate retseptoritega. VWF on oluline, sest ta moodustab kompleksi VIII hüübimisfaktoriga ja on selle hüübimisfaktori transportijaks ning hoiab ära selle enneaegse aktivatsiooni. Haigetel võib von Willebrandi faktorit olla ebapiisaval hulgal (tüüp 1), see võib olla mittefunktsionaalne (tüüp 2) või ei sünteesita seda üldse (tüüp 3). Ühelgi juhul ei ole normaalse struktuuriga von Willebrandi faktorit piisavalt, mis takistab trombotsüütide adhesiooni ja agregatsiooni.

## Sümptomid
Von Willebrandi haigust diagnoositakse mistahes vanuses. Haigetel võivad esineda sagedased ninaverejooksud ja verevalumid, kauakestvad ja vererohked menstruaalverejooksud või mao-seedetrakti veritsused. Sageli viitab von Willebrandi haigusele operatsiooni ajal või järgselt tekkiv verejooks, eriti tonsillektoomia ajal, hamba eemaldamisel või sünnitusel. Muidu võib patsient olla kliinilisel läbivaatusel täiesti normaalne ja tavaliselt teisi veritsushaigusi ei esine. Haigust iseloomustab sümptomite väga suur varieeruvus nii pereliikmete vahel kui ühel patsiendil erinevate perioodide vältel. Paljudel on verejooksud niivõrd harvad ja kerged, et haigus ei põhjusta erilisi probleeme, teistel aga võivad eriti vigastuste ja operatsioonide järel esineda eluohtlikud verejooksud.

## Pärilikkus
Von Willebrandi faktori geen asub 12. kromosoomi lühikeses ahelas (12p13.2). See koosneb 52 eksonist ja sisaldab 178 000 aluspaari. Haiguse 1. ja 2. tüüp kanduvad edasi autosomaalse dominantse pärilikkuse teel. Harva võib 2. tüüp esineda ka retsessiivse tunnusena. Haiguse 3. tüüp pärandub tavaliselt retsessiivselt. Von Willebrandi faktorit produtseeriv geen asub autosoomis. VW haigust esineb 1% elanikkonnast. Selle avaldumine ei sõltu soost; haigestuvad nii naised kui ka mehed ja naistel esineb samuti raskeid vorme.

#### Autosomaalne dominantne vorm
Selle pärandumistüübi korral on tavaliselt perekonna mitmel liikmel kalduvus tugevatele verejooksudele. Haigus antakse edasi vanemalt ühele või mitmele lapsele ja sageli leitakse sugupuu uurimisel vanavanem, onu või tädi, kellel on kirjeldatud sarnaseid veritsusprobleeme. Alati ei tuvastata suguvõsas eelnevaid juhtumeid. Defektne geen võib haigel ilmneda ka uue mutatsiooni või geneetilise materjali muutuse tõttu. Sellegipoolest võib haige seda geeni pärandada oma lastele ja need omakorda oma järglastele. Mõnes perekonnas esineb haigeid paljudes põlvkondades. Seda tüüpi pärilikkuse korral on haigel 50% võimalus haigus oma lapsele edasi anda.

#### Autosomaalne retsessiivne vorm
Mõnedel haigetel, kellel on von Willebrandi haiguse 3. tüüp, ei ole perekonnas teisi haigusjuhtumeid esinenud. Ühte defektset geeni kandval vanemal haigus ei avaldu, kuid kui järglane pärib defektse geeni mõlemalt vanemalt, põhjustab see haiguse raske vormi. Seda päritavustüüpi nimetatakse autosomaalseks retsessiivseks pärilikkuseks. Kui mõlemad vanemad on haigust põhjustava geeni kandjad, võivad nad saada 25% tõenäosusega terve lapse, 25% tõenäosusega haigust põdeva lapse ja 50% tõenäosusega lapse, kes kannab geenidefekti, kuid kellel haigus ei avaldu. VW haiguse 3. tüübi põdeja lastel ei avaldu haigus, juhul kui teine vanem ei kanna defektset geenivarianti.

## Patofüsioloogia
Von Willebrandi faktor on eriti vajalik hüüvise moodustumiseks kiire verevoolu ja suure rõhu, st nihkepinge juures. VWF-i defitsiit on seetõttu märgatav sellistes elundites, kus on palju väikesi veresooni, nagu nahk, seedetrakt ja emakas. Kaksteistsõrmiksoole angiodüsplaasia korral on nihkepinge tunduvalt suurem kui kapillaarides tavaliselt ja seetõttu on ka risk verejooksudeks seal suurem. Haigus võib kulgeda raskemalt ka ABO-veregrupiga inimestel. O-veregrupiga inimestel on VWF-i sisaldus veres võrreldes teistega väiksem. Seda tuleb diagnoosimisel arvestada ja laboris peavad olema eraldi referentsväärtused sõltuvalt veregrupist.

## Diagnoosimine
Von Willebrandi haiguse kahtluse korral tehakse diagnoosi kinnitamiseks ja haiguse tüübi täpsustamiseks laboris vastavad analüüsid. Kõige sagedamini teostatav analüüs on veritsusaja mõõtmine ning VWF-i ja teiste hüübimisfaktorite funktsionaalsuse ja sisalduse määramine vereplasmas. Veritsusaja mõõtmine on test, mille käigus tehakse väike sisselõige käsivarre nahale ja mõõdetakse aeg veritsuse peatumiseni. Kuna VW haiguse korral trombotsüüdid ei kleepu vigastuse kohale nagu tervel inimesel, võtab verejooksu peatumine tunduvalt rohkem aega.

VWF-i iseloomustamiseks määratakse VWF-i antigeeni ehk valgu kogus ja selle funktsionaalne aktiivsus. Funktsionaalse aktiivsuse iseloomustamiseks määratakse VWF-i võime seonduda glükoproteiin Ib retseptoritele trombotsüütidel, VWF-i võime seonduda kollageenile, ristotsetiini kofaktori aktiivsus ja ristotsetiini indutseeritud trombotsüütide aglutinatsioon (RIPA). Samuti määratakse VIII hüübimisfaktori kogus ja aktiivsus, sest VWF stabiliseerib VIII hüübimisfaktorit ja hoiab ära VIII hüübimisfaktori enneaegse lagundamise veres. Kui VWF on defektne, hävib VIII hüübimisfaktor vereplasmas. Seetõttu võib VWF-i defitsiit või defekt põhjustada ka VIII hüübimisfaktori koguse vähenemist, mis võib väljenduda pikenenud protrombiini (PT) ajas.

Kui VWF-i sisaldus veres on normis, ei välista see haigust, sest tegemist võib olla VW haiguse 2. tüübiga, kus VWF on defektne, kuid VWF-i kontsentratsioon vereplasmas on sarnane terve inimese omaga. Seetõttu tuleb VWF-i funktsiooni määramiseks viia läbi spetsiifilisi analüüse. Ristotsetiini indutseeritud trombotsüütide aglutinatsiooni testi (RIPA) korral võib aglutinatsiooniaeg pikeneda, kui aglutinatsiooni indutseerimiseks kasutatakse kollageeni/epinefriini, samas kollageeni/ADP kasutamisel võib aglutinatsiooni aeg olla normis.

Haiguse 2N alatüübi korral on VIII hüübimisfaktori sisaldus veres ebanormaalselt väike ja selle diagnoosimiseks uuritakse VWF-i seondumist VIII hüübimisfaktorile. Alatüüpide diagnoosimiseks kasutatakse veel VWF-i multimeeride analüüsi ja modifitseeritud ristotsetiini kofaktori aktiivsuse määramist. Kui kahtlustatakse omandatud VW haigust, siis teostatakse nn segamistest, kus uuritav vereplasma segatakse terve vereplasmaga (mitmelt doonorilt) ja määratakse seejärel VWF-i sisaldus ja aktiivsus kohe ning 1 ja 2 tunni järel.

VW haiguse diagnoosimist komplitseerib ka see, et VWF-i sisaldus veres muutub selliste seisundite nagu põletiku, raseduse ja stressi korral.

Teised näitajad, mida määratakse kõigi verehüübimishäirete kahtluse korral, on trombotsüütide arv, aktiveeritud osalise tromboplastiini aeg (APTT), protrombiini aeg (PT) ja rahvusvaheline normitud suhe (PT-INR), trombiini aeg (TT) ja fibrinogeeni sisaldus. Analüüsitakse ka IX hüübimisfaktori aktiivsust, et välistada hemofiilia B. Teisi hüübimisfaktoreid määratakse sõltuvalt vajadusest. VW-haigetel on tavalisel normaalne protrombiini aeg, osalise tromboplastiini aeg võib varieeruda.

VW haiguse testimisel on oluline vältida tegureid, mis võivad analüüside tulemusi mõjutada. Näiteks aspiriini kasutamisel pikeneb veritsusaeg ja häirub trombotsüütide funktsioon. Tähelepanu tuleb pöörata õigele verevõtutehnikale, säilitamisele ja transpordile, et proovile oleks võimalik hiljem analüüse teha. VW haiguse diagnoosimiseks on vajalik hüübimisfaktorite analüüsimisele spetsialiseerunud labor.

Veel pole võimalik raseduse ajal määrata, kas lootel on VW haigus. Sellised testid on kasutusel verehüübimishäiretest näiteks hemofiilia A ja B diagnoosimiseks, kuid von Willebrandi haiguse diagnoosimiseks veel mitte. Kuna haigestuvad nii mehed kui ka naised, siis ei ole loote sugu diagnoosimisel oluline, erinevalt hemofiiliast. Tulevikus võib tekkida võimalusi sünnieelseks diagnostikaks, kui VWF-i geenidefekti määramine muutub kättesaadavamaks.

## Tüübid
Rahvusvaheline tromboosi- ja hemostaasiühing (International Society on Thrombosis and Haemostasis) klassifitseerib haigust VWF-i kvantitatiivsete ja kvalitatiivsete puuduste alusel eri tüüpideks.

### 1. tüüp
1. tüüp moodustab 60–80% VW haiguse juhtumitest. Iseloomulik on VWF-i vähesus, mida põhjustab defektne geen. Põhjuseks võib olla näiteks VWF-i kiire vabanemine ja lagundamine vereringes. VWF-i sisaldus veres on 1. tüübi korral 20–50% väiksem terve inimese omast (20–50 rahvusvahelist ühikut, RÜ). Paljudel haigetel sümptomeid ei esine või need on kerged ja ei viita hüübimishäirele. Sageli ilmneb VW haigus juhuslikult meditsiinilise protseduuri käigus. Enamik VW haiguse 1. tüübi juhtumitest jäävad diagnoosimata, sest sümptomeid ei esine või need ei mõjuta inimese elukvaliteeti. Probleemid võivad tekkida operatsioonijärgse verejooksu korral (näiteks pärast hamba eemaldamist), vahel on ainsateks tunnusteks verevalumite teke ja tugevamad menstruaalverejooksud. Vähesed 1. tüübi haiged on väga raskete sümptomitega.

### 2. tüüp
2. tüüp moodustab 15–30% VW haiguse juhtudest ja selle korral esineb kvalitatiivne VWF-i defekt. Eristatakse nelja alatüüpi: 2A, 2B, 2M ja 2N. Alatüüpe eristavad VWF-i multimeeride olemasolu ja nende omadused.

#### 2A-tüüp
Tüübi 2A korral on VWF-i sisaldus veres normis, kuid see on defektne. Valgul on struktuurimuutuste tõttu halvenenud võime moodustada multimeere, mille tõttu on suure molekulmassiga multimeeride hulk väiksem. Iseloomulik on vähene ristotsetiini kofaktori aktiivsus. Väikese molekulmassiga multimeerid on tuvastatavad. VWF-i sisaldus veres on terve inimese omast väiksem või sellega sarnane.

#### 2B-tüüp
Tüüb 2B korral on suurenenud VWF-i seondumisvõime glükoproteiin Ib (GPIb) retseptorile trombotsüütide membraanil, mille tulemusel VWF seondub kergemini trombotsüütidele ning suure molekulmassiga multimeerid ja trombotsüüdid eemaldatakse vereringest. Võib esineda ka trombotsütopeeniat. Iseloomulik on see, et suure molekulmassiga VWF-i multimeeride hulk on vähenenud või vaevu tuvastatav.

Kui võrreldakse haige trombotsüütidevaest plasmat tervete inimeste formaliinis fikseeritud trombotsüütidega, ilmneb ristotsetiini kofaktori vähene aktiivsus. Selle tüübi korral ei saa veritsuse vastu kasutada desmopressiini, sest see põhjustab ebasoovitavat trombotsüütide agregatsiooni ja trombotsütopeeniat.

#### 2M-tüüp
Tüübi 2M pkorral on halvenenud VWF-i võime seonduda trombotsüütide GPIb retseptoritele, kuid multimeeride moodustumine toimub normaalselt. Sellele alatüübile on iseloomulik VWF-i normaalne sisaldus veres, kuid vähenenud ristotsetiini kofaktori aktiivsus. Suure molekulmassiga multimeerid on tuvastatavad.

#### 2N-tüüp (Normandia tüüp)
Tüübi 2N korral on halvenenud VWF-i võime seonduda VIII hüübimisfaktoriga. VWF-i sisaldus veres on normaalne, ristotsetiini kofaktori aktiivsus on normis. Tähelepanuväärne on, et sarnaselt hemofiilia A-ga on selle alatüübi korral vähenenud VIII hüübimisfaktori aktiivsus. Mõned 2N-tüüpi põdevad haiged võivad olla diagnoositud hemofiilia A-ga.

### 3. tüüp
See on kõige raskem VW haiguse vorm ja seda iseloomustab täielik VWF-i sünteesi puudumine. VWF ei ole vereproovis tuvastatav. Iseloomulik on ka see, et VIII hüübimisfaktori sisaldus veres on väga väike, sest puudub VWF, mis kaitseks VIII hüübimisfaktorit enneaegse lagundamise eest. Sümptomid sarnanevad hemofiilia A raskele vormile. Haigus pärandub autosomaalse retsessiivse tunnusena ja erineb hemofiilia A pärandumistüübist (X-kromosoomiga seotud retsessiivne pärilikkus).

### VW haiguse trombotsütaarne tüüp
Seda nimetatakse ka pseudo-von Willebrandi haiguseks ja see on autosomaalse dominantsusega päritav trombotsüütide defekt. VWF on kvalitatiivselt normaalne ning VWF-i geeni analüüsimisel ei leita mutatsioone. Defekt on hoopis GPIb retseptori funktsionaalses aktiivsuses trombotsüütide membraanil, mille tulemusel on seondub VWF kergemini. Vereringes ei ole võimalik tuvastada suure molekulmassiga VWF-i multimeere ja võib tekkida trombotsütopeenia. Sarnaselt VW haiguse 2B-tüübiga on ristotsetiini kofaktori aktiivsus vähene ja puuduvad VWF multimeerid.

### Omandatud VW haigus
Omandatud VW haiguse tunnuseks on VW faktori spetsiifilised antikehad. Selle tulemusel moodustub VWF-antikeha kompleks ja VWF eemaldatakse vereringest kiiresti, kuid VWF ise on funktsionaalne. Haigus esineb näiteks aordistenoosiga haigetel, mistõttu tekivad neil seedetrakti veritsused (Heyde sündroom). Selle haigustüübi esinemissagedus võib olla suurem, kui arvatakse. 2003. aastal kirjeldati, et omandatud VW haigusega patsientidel, kellel on aordistenoos ja kellele tehti südameklapi asendus, normaliseerus hemostaas, kuid hüübimisprobleemid võisid kuue kuu möödudes uuesti ilmneda, kui klapp ei sobinud. Samamoodi võib omandatud VW haigus tekkida inimestel, kellel on vasaku vatsakese tööd reguleeriv pump (pump, mis juhib verd südame vasakust vatsakesest aorti).

## Ravi
Erinevad von Willebrandi haiguse tüübid vajavad erinevat ravi. Ei esine tugevat korrelatsiooni laboratoorsete analüüside tulemuste, veritsuse raskusastme ja ravi tulemuslikkuse vahel. See aga tähendab, et arst peab olema väga kogenud, et ravi õigesti määrata. Kui haigel on haiguse 1. või 2. tüüp, siis kasutatakse traumade, väiksemate operatsioonide ja hambaravi korral desmopressiini. Desmopressiin stimuleerib VWF-i vabanemist endoteelirakkudeWeibeli-Palade kehakestest ja suurendab seeläbi veres ringleva VWF-i ja ka VIII hüübimisfaktori kogust 3 kuni 5 korda. Desmopressiini manustatakse ninasisese spreina või intravenoosselt. Desmopressiin on vastunäidustatud VW haiguse 2B-tüübi korral, sest võib põhjustada trombotsütopeeniat ja trombide teket. Desmopressiin ei ole efektiivne 2M-tüübi korral ja seda kasutatakse harva 2N-tüübi korral. Samuti ei ole see efektiivne 3. tüübi korral. Desmopressiin on antidiureetilise hormooni ehk vasopressiini sünteetiline analoog. Selle ületarvitamine võib põhjustada vedelikupeetust ja muid tüsistusi.

Naistele, kellel on väga vererohke menstruatsioon, soovitatakse kasutada östrogeeni sisaldavaid suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid, mis vähendavad verejooksude tugevust ja sagedust. Östrogeeni ja progesterooni sisaldavad tabletid vähendavad luteiniseeriva hormooni ja folliikuleid stimuleeriva hormooni tootmist, millega kaasneb emaka endomeetriumi pinna stabiliseerumine.

Operatsioonide korral ja VW haiguse 3. tüübi korral kasutatakse VWF-i asendusravi. Selleks manustatakse inimese vereplasmast eraldatud von Willebrandi faktorit või tänapäeval ka rekombinantse tehnoloogiaga valmistatud VWF-i. VWF-i preparaadid sisaldavad sageli ka VIII hüübimisfaktorit ning nende vereringesse manustamisel taastub trombotsüütide funktsioon ja paraneb hüübimine. Kuna preparaadid valmistatakse inimese vereplasmast, siis on oht mitmesuguste haiguste, nagu hepatiit B, C, HIV ja Creutzwald-Jacobi haiguse edasi kandumiseks. Tänapäeval on lisaks vereplasma nõuetekohasele testimisele kasutusel ka erinevad viiruste inaktivatsiooni meetodid, mis tagavad preparaatide ohutuse. Rekombinantsel meetodil valmistatud VWF preparaatide eeliseks on haigustekitajate ülekande riski puudumine.

Vähestel (10–15%) VW haigetel võivad manustatud VWF vastu tekkida allo-antikehad.

Antifibrinolüütilised ained nagu epsilon-aminokapronhape ja traneksaamhape on näidustatud limaskesta verejooksude korral, sest inhibeerivad fibriini lagundamist. Samuti saab vigastuskohal kasutada trombiiniga immutatud haavafilme.
 
Teatud juhtudel, nagu näiteks aneemia korral, võib olla vajalik vereülekanne. Trombotsüütide kontsentraati kasutatakse verejooksude peatamiseks VW haiguse trombotsütaarse tüübi korral.

Enamik von Willebrandi haigust põdevaid inimesi saab elada normaalset elu, kuid vajab enne operatsioone verejookse ennetavat ravi.

Raske vormi korral tuleks vältida tegevusi, mis võivad põhjustada vigastusi ja verejookse. Kuna aspiriin põhjustab trombotsüütide funktsioonihäireid ja suurendab veritsuste ohtu, on seda sisaldavad ravimid vastunäidustatud. Peavalu, palaviku või valu korral soovitatakse kasutada paratsetamooli.

## Epidemioloogia
Von Willebrandi haiguse suhteline esinemissagedus on 1:100. Enamikul juhtudest siiski sümptomeid ei esine. Kliiniliselt oluliste sümptomitega haiguse sagedus on 1:10000. Enamik juhtumeid on kerged ja tavaliselt esineb sümptomeid naistel, kellel väljendub see pikenenud menstruatsioonina. Haigus võib olla raskem inimestel, kellel on O-veregrupp.

## Ajalugu
Esimest korda diagnoositi see haigus 1924. aastal Föglö saarel Ahvenamaal 5-aastasel tüdrukul, keda ravis Helsingis töötav arst Erik Adolf von Willebrand. Ta uuris põhjalikult kõiki tüdruku pereliikmeid (kokku 66) ning kirjutas 1926. aastal rootsikeelses ajakirjas artikli seni kirjeldamata verehüübimishaigusest, mis erines hemofiiliast. Teise artikli sellest haigusest avaldas ta 1931. aastal saksa keeles, mis köitis teiste teadlaste ja arstide tähelepanu. Esmakirjeldaja järgi nimetati haigus 1930.–1940. aastatel, tunnustamaks von Willebrandi põhjalikku tööd haiguse uurimisel.

1950. aastal leiti, et haigetel on vereplasmas vähem VIII hüübimisfaktorit ning et vereplasma Cohni fraktsiooni I-0 manustamisega oli võimalik seda korrigeerida. 1971. aastal kirjeldati valk, mis põhjustas VW haigust, ning see nimetati von Willebrandi faktoriks, austamaks Erik Adolf von Willebrandi pikaaegset tööd.

Erinevad VW haiguse vormid määratleti 1970. aastatel. 1980. aastatel läbi viidud molekulaarsete ja rakuanalüüsidega eristati hemofiilia A ja VW haigus veelgi täpsemalt ja hakati haiguse diagnoosimisel lähtuma sellest, et VIII hüübimisfaktori geen X-kromosoomis on normaalne, kuid esineb defektne VWF geen 12. kromosoomis. Geeni sekveneerimisel leiti palju inimesi, kellel oli VWF geenis mutatsioon. Geneetilised põhjused, mis tekitavad kergemat VW haigust, on siiani uurimisel ning arvatakse, et seda võivad mõjutada ka teised tegurid.

## Vaata ka
* Hemofiilia
* Vere hüübimine
* Eesti Hemofiiliaühing

## Viited