Inimese tüümus

**Inimese tüümus** on lümfoidorgan harkelund ehk tüümus inimesel.

## Tüümuse organogenees

Inimeste üsasisese (prenataalse), üsavälise (postnataalse) ning noorukiea arenguetappidel teeb harkelund koos indiviidiga kaasa unikaalse ontogeneesi.

Indiviidi embrüonaalse tüümuse areng saab alguse juba raseduse esimesel trimestril spetsialiseerunud rakkude, tümotsüütide, näol. 10. rasedusnädalaks on tümotsüüte tüümuses 95%.

Tümotsüütide migratsioon embrüo tüümusessse on valdavalt autonoomne protsess.

Köllikeri ja Hisi arvates formeerub elund epiteelist.

Elund areneb lootel koos kõrvalkilpnäärmetega 3. ja 4. lõpusetasku endodermist. Sellele järgneb mõlemale elundile spetsiifilise, algeks oleva rakukogumi moodustumine lootel, millele on iseloomulikud transkriptsioonifaktorite *[[Foxn1]]* ja *[[Gcm2]]* ekspressioon.

Kuni 6. rasedusnädalani on elund valdavalt epiteliaalne, kuid on omandanud kaudaalselt juba pikenenud kuju. 7. rasedusnädalal toimub aktiivne kattekoerakkude (epiteelirakk) paljunemine, rakud ekspresseerivad neuroendokriinseid retseptoreid, ja need migreeruvad ventraalselt.

8. rasedusnädalast alates lahknevad kõrvalkilpnäärmed, tüümuse pooled hakkavad üksteise poole kasvama ja ühinevad südamepaunaga ning moodustuma hakkab säsiosa. On arvatud, et hematopoeetilised pluripotentsed tüvirakud *pre*-T-rakud (CD45+CD34hiCD7+) on 8. nädalal tõenäoliselt jõudnud luuüdist migreeruda juba ka loote tüümuse algse rakukogumi epiteelirakkudesse. Lisaks on tüümuses tuvastavad CD45+CD34intCD7+ ja CD45+CD34lo/-CD7+ rakud. Enamik tüümusesiseseid tümotsüüte ei ekspresseeri CD4 ja CD8 (*DN – double negative*).

10. nädalaks on loote tüümuse rakukogumil eristavad sagarad, tüümus ise kaalub ligi 0,1 grammi.
11. ja 12. nädalal on tuvastatavad küpsed T-rakkude antigeenid.

Makrofaagid sisenevad tüümuse säsisse alates 14. nädalast. 14. ja 16. nädala vahel migreeruvad küpsed tümotsüüdid tüümusest sekundaarsetesse lümfoidelunditesse.

Hassalli kehade moodustumise (ilmumise) kohta tüümuses on andmed varieeruvad, neid on tuvastatud 8.–16. rasedusnädalani.

Elund hakkab üsasiseselt talitlema alles pärast seda, kui tüümuse säsi ja koor, mille diferentseerumine algab siis, kui loode on 12-nädalane, on diferentseerunud ehk 17. rasedusnädala paiku.

Immunohistokeemiliste uuringute alusel on 20. rasedusnädalal (inglise 18. *gestational weeks*) tuvastatavad ensüümi türosiin hüdroksülaasi- positiivsed närvid.

Tüümuse arengus mängivad rolli ka tulevase ema toitumis- ja joogiharjumused, nii sekkub tarbitud etanool loote tüümuse arengusse – takistades tüümuse epiteeli ja toimiva tüümuse mikrokeskkonna arengut nii, et T-rakkude koolitamine häirub ja see võib kaasa tuua T-rakulise immuunpuudulikkuse.

Tüümus on enamikul ajaliselt sündinud vastsündinutel täielikult arenenud.

Tüümuse normaalne üsaväline areng toimub vastavuses kudede, rakkude ja elundi talitlusega ja väljendub elundi massi suurenemises, mis kestab 2. eluaastani. Vahepeal kaalutõus peatub, et alata uuesti vanuses 7–12.

### Areng, steroidid ja nende retseptorid
Tüümuse arengut ja talitlust seostatakse ka steroidhormoonidega.

Uuringu alusel ei ole tänapäeval võimalik tuvastada nais- ja meeslootel erinevusi androgeeni retseptorite ekspressioonis, mis toimub ka tüümuses, läbi kogu raseduse.

### Molekulaarsed arengumehhanismid
Arvatakse, et olulist rolli 3. lõpusetasku organogeneesis mängivad *Foxg1*, retinoehappe signaalirajad ja fibrobasti kasvufaktor 8 (FGF8) signaalid.

Transkriptsioonifaktorid *[[Foxg1]]*, *[[Isl1]]*, *[[Foxn1]]*, *[[Cited2]]*, *[[Eya1]]* ja *Six*. ja Tbx1 (kromosoomis 22q11.2) mis reguleerivad vastavate geenide transkriptsiooni moodustamaks tüümuse primordiumi. Transkriptsioonifaktorite suhted ja toimed pole seni veel selged.

Arvatakse, et tüümuse arenguks on vajalik *Hox-Eya-Pax-Six*-võrgustik.

Tüümuse *Foxg1* ekspressiooniga primordiumis kaasneb kemokiini CCL25 komplekteerimine.

*FoxN1* ekpspressiooni arenevas tüümuses reguleerivad Wnt signaalirajad.

Embrüonaalne tüümus komplekteerib loote tümotsüütide (nt CD4-CD8-CD25-CD44+) migratsiooni esile kutsuvaid keemilisi signaalühendeid kemokiine: CCL21, CCL25, ja CXCL12.

## Inimese tüümuse anatoomia

;asend: harkelund paikneb inimestel enamasti rinnaku taga eesmises keskseinandis, nn *[[trigonum thymicum]]*is (tüümuse kolmnurk). Elundi alumine osa paikneb südamepauna peal, selle taha jäävad ülenev aort ja aordikaar. Elund on ühendatud rinnakuga *[[sterno-hyoidei]]* ja *[[sterno-thyroidei]]* lihastega. Kaelas paikneb elund hingetoru peal;
; kirjeldus: paariline, sagarikulise ehitusega, sagarad on keskelt tüümuse isthmusega ühendatud nii, et moodustub H-tähe kuju (võimalikud ja normaalsed on ka teistsuguse kujuga), sagarad ja sagarikud kaetud sidekoelise tüümuse kihnuga;
;kaal: vastsündinu harkelund kaalub keskmiselt 10–30 grammi ja kasvab 20–40 grammini lapse puberteedieaks ja alaneb 60. eluaastaks 10–15 grammile.

Tüümuse asend ja morfoloogia varieeruvad suuresti. Nii on mitmeid teateid kirurgiliselt oluliste anatoomiliste muutuste kohta nagu tüümuse asend kaelas ja mediastiinumis või mõlemas ning asendimuutuste kohta nagu tüümuse asend kilpnäärmes, kilpnäärme peal,
*accessory thymus, accessory cervical locations* ning ebanormaalne kaela ja keskseinandi asend.

40-aastasel mehelaibal on tuvastatud üsna suur kahesagaraline tüümus, mis ulatus kilpnäärme alumisest osast kuni eesmise keskseinandi südamepaunani.

### Tüümuse kitsus

Tüümuse kitsuse (*isthmus*) all peetakse harilikult silmas kahesagaralise tüümuse sagaraid ühendavat sidekoest struktuuri, mida saab pidada ajutiseks struktuuriks, kuna tüümuselundi vananedes asendub kitsus rasvkoega.

### Tüümuse koor

Tüümuse koor (*cortex thymi*) koosneb valdavas osas tümotsüütidest (lümfotsüüdid), sh T-tüvirakud, T-eelrakud, T-naiivsed rakud, makrofaagid, tüümuse dendriitrakud, tüümuse müoepiteelrakud (rakkudel oluline roll haigusliku seisundi müasteenia väljakujunemisel).

Väiksemal hulgal sisaldab tüümuse koor ka kattekoerakke ja algtugikoerakke. Kuigi arvuliselt vähemuses, moodustavad kattekoerakud koos algtugikoerakkudega tüümuse T-rakkude eluvõrgustiku.

Tüümuse koore rakud sisaldavad ja komplekteerivad koos ülejäänud organismi mikrokeskkonnaga määramatul hulgal mobiilseid osakesi, mis sisaldavad tsütokeratiini ja komplekteerivad desmosoomi võrgustiku, millesse on T-rakud tihedalt pakitud, eritavad: tümotaksiini tõmbamaks luuüdist T-tüvirakke tüümusse ja tümosiini, seerumi tüümuse faktorit ja tümopoietiini, kõik need komplekteeritakse naiivsetest T-rakkudest valmis T-rakkudeks.

Tüümuse koor on ka vere-tüümuse barjääriks, tagamaks valmimata T-rakkude positiivse ja negatiivse selektsiooni antigeenide vabas keskkonnas.

### Tüümuse koe saarekesed

Arvukaid tüümuse koe saarekesi (*noduli thymici accessorii*) võib esineda nii kaelas (nimetatakse ka 'kaela tüümuseks' *cervical thymus*, kuni 36%-l), vahelihases, kopsude parenhüümis ja mujalgi.

Pole selge kas tüümuse koe saarekeste all võidakse silmas pidada ka aberrantset tüümusekude, mida võidakse tuvastada radioloogiliste uuringute ajal ja kuvada piltdiagnostika abiga või tuvastada ka operatsioonide käigus, kas kaelas, kopsuväratis või *[[spatium retropharyngeum]]*'is jm.

### Tüümuse kortikomedullaarne tsoon

Tüümuse kortikomedullaarne tsoon on tüümuses funktsioneeriv veresoonte rohke piirkond mis eraldab tüümuse koort ja säsi.

### Tüümuse parenhüüm

Tüümuse parenhüümi all peetakse silmas elundi talitlevat osa. Tüümuse parenhüümi ümbritseb tüümuse kihn, põrkad ja perivaskulaarsed ruumid.

Parenhüüm koosneb tüümuse epiteelkoest ja lümfirakkudest.

### Tüümuse perivaskulaarsed ruumid

Tüümuse perivaskulaarsed ruumid on paljudel selgroogsetel loomadel tüümuse funktsioneerivad sidekoe osad, mis paiknevad tüümuse kihnus.

### Tüümuse sagarad

Tüümuselundil on kaks tüümuse sagarat – vasak (*lobus sinister*) ja parem (*lobus dexter*). Iga sagar koosneb tüümuse koorest ja tüümuse säsist, mis on varustatud rikkaliku vere- ja lümfisoonte võrgustikuga.

Mõlema tüümuse sagara ülemine tipp ulatub kaela ning on ühendatud *thyrothymic ligament*'iga kilpnäärme vastava sagara alumise otsaga.

Tüümuse sagarad on kaetud sidekoelise tüümuse kihnuga. Kihnust lähtuvad vaheseinad jaotavad elundi tüümuse sagarikeks.

Inimestel võidakse normaalseks pidada ka vahelmise tüümuse sagara olemasolu.

### Tüümuse sagara õõnsused

De Graaf (1671), Bartholinus (1673), Vernois (1740) jmt autorid on kirjeldanud tüümuse sagarikes olevaid õõnsusi (õõneselund).

### Tüümuse sagarikud

Tüümuse sagarikud on paljudel selgroogsetel loomadel tüümuse kihnust lähtuvad tüümusekoe struktuurid, mis ei hõlma tüümuse säsi. Tüümuse sagarikud koosnevad tüümuse sagariku koorest, tüümuse sagariku kortikomedullaarsest tsoonist, tüümuse sagariku säsist ja tüümuse sagariku perivaskulaarsetest ruumidest.

### Tüümuse strooma

Tüümuse strooma areneb embrüogeneesis tüümuse primordiumist.

Strooma koosneb tüümuse epiteelist, fibroblastidest, dendriitrakkudest ja tüümuse makrofaagidest.

Tüümuse strooma kontrollib tümotsüütide paljunemist, diferentseerumist ja selektsiooni.

### Tüümuse säsi

Tüümuse säsiks (*medulla thymi*) nimetatakse paljudel selgroogsetel loomadel tüümuse sagarikes eristatavat osa, milles on tuvastatavad Hassalli kehad ja väheses koguses ka tümotsüüdid ja mida eraldab tüümuse koorest veresoonte rohke tüümuse kortikomedullaarne tsoon.

## Inimese tüümuse füsioloogia

Tüümuse funktsiooniks on rakulise immunoloogilise kaitse tagamine ning organismi varustamine tänapäeval veel jäljendamatute funktsioonidega T-rakkude populatsioonide ja MHC klassi II tüümuse koesobivusantigeenidega, aga ka lümfotsüütide koolitamise kontrollimine, osalemine suguelundite arengus ja mitmetes endokriinsetes funktsioonides ning patoloogiaga seotud protsessides.

Tüümuses ei toimu lümfi filtratsiooni.

Sir Astley Cooper ("The Anatomy of the Thymus Gland, with numerous plates" (1832) arvas, et näärme funktsioonid lootel võivad olla seotud tema eksistentsi ja kasvuga.

1845. aastal eemaldas Restelli tüümuse (*extirpating thymus*) koertelt, lammastelt ja vasikatelt, püüdes uurida sel viisil tüümuse funktsioone.

Sir John Simon (1816–1904) seostas tüümuse funktsioone kopsude ja verega ("hingamine") ("A physiological essay on the thymus gland.", 1845).

Friedleben uuris toitumise mõju koertele – nälgimine vähendas tüümuse mõõtmeid ja segatoit suurendas tüümuse rasva. Friedleben kirjeldas ka tüümuse eemaldamise järgseid muutusi veres: vähesed muutused erütrotsüütide hulgas ja suurenenud leukotsüütide arv ("Thoma-Zeiss Instruments").

Dr Charles Ghika ("Étude sur le thymus", 1901) arvates on tüümus seostatav peamiselt verega ning et see on sisesekretsiooninääre, mis soodustab kasvu ja toitumist.

### Tüümuse migratsioon

Tüümuse migratsiooni all peetakse silmas arenemisjärgus oleva tüümuse primordiumi liikumist (eemaldumist) tekkekohast (3. ja 4. lõpusetasku) kaudaalselt tulevasse asukohta rinnakus.

Tüümuse migratsiooni täpsed molekulaartasandi signaalirajad, geenid, ensüümid, valgud jpt molekulid on uurimise all ning täpseid mehhanisme ja osalejaid seni veel ei tunta.

Migratsioonil ekspresseeritakse *cadherin-1*.

Arvatakse, et migratsiooni võimaldab vastavate rakkude apoptoos ja tüümus järgneb arteritele. Kui rakukogum on kohale liikunud saab alata *LPC* (*lymphoid progenitor cells*) rakkude laineliselt esinev sisseränne.

Häiretega tüümuse migratsioonis seostatakse ektoopilisi tüümuse kudesid terve migratsiooniraja ulatuses aga ka kõrvalkilpnäärmete paiknemist tüümuses.

### Ealine taandareng

Tüümuse taandareng ehk tüümuse involutsioon on tüümusega sündinud loomadel valdavalt normaalne füsioloogiline protsess, mille täpseid põhjuseid ei tunta. Levinud on kaks teooriat : seda protsessi juhivad kas metaboolsed või immunoloogilised tegurid.

Tüümuse involutsiooni võib olla kas tümotsüütide (apoptootiline protsess) või tüümuse epiteelirakkude (nakkuse ja raseduse indutseeritud involutsioon) vahendatud.

#### Liigid

Hammar eristas tüümuse involutsioonil kahte liiki: *akzidentelle* ja ealist involutsiooni.

Tänapäeval eristatakse ealist involutsiooni, sh suguhormoonide poolt esile kutsutud ja altervatiivina ka adipotsüütide hõivest indutseeritud involutsiooni, nakkuse indutseeritud ja rasedusest tingitud ja stressi-vahendatud involutsiooni.

##### Tüümuse ealine involutsioon

Tüümuse normaalse involutsiooni korral muutub tüümuselund mõõtmetelt väiksemaks, sellega kaasnevad ka mitmed talitluslikud ja molekulaartasandi muutused – näiteks tümotsüütide populatsioonide kahanemine koore ja säsi alas, naiivsete CD4+ T rakkude vähenemine migreerumise tõttu perifeersete lümfoidelunditesse (naiivsete ehk aktiveerimata), proinflammatoorsete tsütokiinide nagu tüümuse IL-6 taseme tõus jm, mille täpseid mehhanisme ja tegureid seni veel ei tunta.

Lapseeas koosneb elund sagaratest, sagarikkudest ja folliikulitest (epiteliaalse ja lümfaatilise koe kombinatsioon), suguküpsuse saabudes tekivad aga sidekoeväädid ja tüümuse parenhüüm väheneb, täiskasvanueas on rohkelt rasvkoe laadset vahekude ja vähesed folliikulid.

Samal ajal, alates teisest eluaastast (mõnede autorite arvates alates sünnist) kuni kümnenda eluaastani tüümusekude atrofeerub 3–5% aastas (I faas). II faasi ajal 10.–25. eluaastani toimub taandareng tüümuse adipotsüütide infiltreerumise läbi säsisse. III faasi ajal, mis kestab 25.–40. eluaastani, jätkub tüümuse taandareng (kuni 5% aastas) – adipotsüüdid vallutavad tüümuse koore. IV faasi, mis algab pärast 40. eluaastat ja kestab surmani, väheneb involutsiooni määr kuni 0,1% aastas.

50. eluaastaks moodustab elundi nii tüümuse perivaskulaarsete ruumide vahel oleva kui ka põhikoe massi rasv (80%) ja normaalse füsioloogia korral talitlevad koed läbivad ealisele taandarengule omase protsessi. Taandarengu kutsuvad esile mitmed suguhormoonid ja tüümuse hormoonid, kuid selles osalevad ka tsütokiinid.

Tüümus on ka täiskasvanud inimesel võimeline lümfisüsteemi homöostaasi tugeva häirumise korral (nt elundite siirdamise järgselt) komplekteerima ja väljastama teatud komplekti T-rakke.

Arvatakse, et tüümuse koed ja rakud peaksid elaval inimesel lakkama talitlemast 120 aasta vanuselt.

Arvatakse, et taandarenev tüümus, mida iseloomustavad tüümuse kudede kahanemine ja tüümuse rakkude funktsioonide muutumine, mis mõjutab nii nende paljunemist, apoptoosi, migratsiooni kui diferentseerumist jm, indikeerib lümfoid(-immuun)süsteemi vananemist.

##### Suguhormoonidest tingitud taandareng

Suguhormoonide esile kutsutud tüümuse taandarengut kirjeldatakse kui tüümuse ealise involutsiooni liiki, millega seostatakse nii nais- (östrogeenid) kui meessuguhormoone (androgeenid) ja mida vahendavad tüümuse epiteelirakud. Tüümuse epiteelirakkude androgeen/östrogeeni retseptorite ekspressiooni peetakse vajalikuks nii tüümuse arengul kui involutsioonil.

On mitmeid loomkatselisi tõendeid selle kohta, et suguhormoonid mõjutavad tüümuse taandarengut kuid on ka tõendeid selle kohta, et involutsioon ei ole otseselt nende hormoonide indutseeritud.

##### Adipotsüütide hõivest tingitud taandareng

Adipotsüütide infiltratsioonist tingitud tüümuse taandarengut kirjeldatakse kui tüümuse ealise involutsiooni alternatiivset mudelit, millega seostatakse adipotsüütide kuhjumist tüümusse. Adipotsüütide vahendatud tüümuse involutsioon on tõenäoliselt mitmeteguriline.

Tüümuse adipotsüüdid arenevad tüümuse fibroblastide arvelt ja kaovad ära ka mitmed positiivsed tegurid nagu SCF, FGF7, FGF10 ja VEGF.

Tüümuse adipotsüüdid toodavad tüümust supresseerivaid faktoreid, nagu LIF, onkostatiin M (OSM), IL-6, suguhormoone ja steroide.

##### Rasedusest tingitud taandareng

Raseduse esile kutsutud tüümuse taandarengut on märgatud raseduse ajal, mil tüümuse rakupopulatsioon ajutiselt väheneb, tüümuse funktsioonid jäävad toimivaks ning ulatuslikku apoptoosi pole täheldatud. Arvatakse, et siin on tegu tüümuse epiteelirakkude ja hormoonisignaalidega – suguhormoonidele lisaks ka gonadotropiini-vabastajahormoon (GnRH).

##### Nakkusest tingitud involutsioon

Tüümus on väga dünaamiline elund ja reageerib mitmetele patogeenidega nakatumisele akuutse involutsiooniga. Selle protsessi täpseid mehhanisme ei tunta; arvatakse, et selle võivad esile kutsuda nii tüümuse epiteelirakud kui ka tümotsüütide suurem suremine.

##### Stressi-vahendatud involutsioon

Stressi-vahendatud tüümuse involutsiooni hulka arvatakse mitmetest teguritest põhjustatud tüümuse involutsioon (atroopia), milles osalevad tümotsüüdid ja mille tulemusel muutub tüümus 'ebanormaalseks'.

Seda võivad põhjustada stress, nälgimine, põletik ja vähk ja alatoitumus.

### Hapniku tarbimine

### Immunoloogiline sünaps

Uurijatel ei ole tänapäeval õnnestunud saada pilti tümotsüütide ja antigeene esitlevate rakkude suhtlemisest, mida kirjeldatakse kui immunoloogilist sünapsi.

### Tüümuse ööpäevarütm

Arvatakse, et tüümuse tsirkaadirütmid (ka *neuroendokriinsed rütmid*) sarnanevad munandite omadega.

Tsükliliselt ekspresseeritakse mitmeid *clock*-geene.

### Tüümuse seneskents

Tüümuse vananemine algab II faasi ajal – puberteedieast alates ja sel ajal toimub elundi epiteelkoe taandareng adipotsüütide infiltreerumise läbi.

39. südameoperatsiooni üle elanud patsientide tüümuse kudesid uurides tuvastasid uurijad lümfirakkude populatsioonis arvulisi muutusi, kuid rakkude koosseis oli uurijate arvates samaks jäänud.

Osade uurijate arvates võib rasvumus (RHK-10 [E66]) tüümuse vananemist kiirendada.

## Inimese tüümuse geneetika

**AIFM1*, *AIRE*, *bcl-2*, *CD4*, *CD8*, *CDC2*, *CDC25A*, *CDK4*, *Coronin-1A*, *CTLA-4*, *CYP2U1*, Epsteini-Barri viiruse genoom (tüümuse teatud patoloogiliste seisundite korral, *E2F1*, *FOXN1*, *[[FOXP3]]*, *HOXA3*, *HSPE1*
* *Ikaros geen*, *IL1A*, *IL1B*, *LGALS1*, *LGALS3*, *PAX1*, *PAX9*, *PCTK2*, *PDCD1*, polioviiruse geenid, *Tbata*, *VEGF* geen

## Inimese tüümuse histoloogia

Tüümus koosneb teadaolevalt kahest histoloogilisest üksusest: *thymic epithelial space* (see koosneb tüümuse koorest ja säsist) ja tüümuse perivaskulaarsetest ruumidest (paiknevad tüümuse kihnus).

### Inimese tüümuse tsütoloogia

Tüümuse rakupopulatsioon on varieeruv, see muutub märkimisväärselt pärast kiiritusravi, nälgimist ja ka mitmete haiguslike seisundite korral.

**early thymocyte progenitors* (ETPs)
* neuroendokriinsed rakud

#### Hassalli kehad

Inimeste Hassalli kehad ekspresseerivad tüümuse stromaalset lümfopoetiini (*TSLP*). Inimese tüümuse stromaalne lümfopoetiin aktiveerib CD11c- positiivseid tüümuse dendriitrakke ekspresseerimaks rohkelt CD80 ja CD86, mille tulemusel suudavad nimetatud rakud indutseerida CD4+CD8-CD25- tüümuse T-rakkude paljunemist ja diferentseerumist CD4+CD25+FOXP3+ regulatoorseteks T-rakkudeks.

#### Lümfoidkoe arengut mõjutavad rakud

Tüümuse lümfoidkoe arengut mõjutavate rakkude funktsioonideks loetakse tüümuse *central tolerance* regulatsiooni, esmaste ja sekundaarsete lümfoikudede arengus osalemist. Nende rakkude funktsioon esmaste lümfoidkudede arengus seisneb näiteks tüümuse säsi epiteelirakkude teatud antigeenide ekspressiooni regulatsioonis.

Embrüonaalseid tüümuse LTi rakke on tuvastatud tüümuses E14. alates.

Täiskasvanu tüümuse LTi rakke on tuvastatud tüümuses tüümuse B- ja T-rakkude lähedal.

#### 'Natural Th17'

Tüümuse Th17 (nTh17) rakud sünteesivad IL-17 ja ekspresseerivad teatud T-rakkude retseptoreid.

#### ''Neural crest (NC)-derived cells''

NCC-d migreeruvad neelu piirkonda ja 3. lõpusetasku piirkonda ja mesenhüümi rakkudena moodustavad tüümuse kihnu.

Aastatel 1980–2000 arvati, et tüümuselundi arengus mängivad olulist rolli *NCC*-rakud. Seni pole nende rakkude täpseid funktsioone arenevas tüümuses õnnestunud välja selgitada.

#### ''Thymic pericytes''

#### Tümotsüüdid

Inimese normaalne tüümus sisaldab, varieeruva küpsustasemega T-rakkude populatsioone (sh *prothymocyte*), neid nimetatakse tümotsüütideks.

Enamiku tüümuses ringlevate tümotsüütide apoptoos toimub tüümuses endas (*[[in situ]]*). Selle ülesandeks on T-rakkude homöostaasi ja immunotolerantsuse tagamine.

* Ebaküpsed tümotsüüdid, ka topeltnegatiivsed tümotsüüdid (CD4-CD8-) – ei ekspresseeri T-rakkude retseptoreid, CD4 ja CD 8 molekule, need rakud enamasti liiguvad apoptoosi;
* Küpsed tümotsüüdid, ka topeltpositiivsed tümotsüüdid (CD4+CD8+) – ekspresseerivad T-rakkude retseptoreid, CD4 ja CD 8 molekule, need rakud ei liigu programmeeritud rakusurma poole.

##### Migratsioon (liikuvus)

Tümotsüütide migratsioon on bioloogiline protsess, kus eri arengujärkudes tümotsüüdid liiguvad tüümusesisestes anatoomilistes struktuurides (koor, säsi), teevad läbi rea muutusi (varustatakse näiteks spetsiifilistele funktsioonidele vastavate retseptoritega rakumembraanil) ning väljuvad tüümusest.

Nimetatud protsessi võidakse kirjeldada ka tüümuse lümfotsüütide migratsioonina, ebaküpsete T-lümfotsüütide, ebaküpsete T-rakkude migratsiooni ja T-rakkude koolitamisena.

Selle liikuvuse molekulaarseid mehhanisme, signaale ja osalejaid tänapäeval ei tunta. Arvatakse, et siin mängivad rolli osad G-valguga seotud retseptorid.

SEMA3F, NRP2, ekstratsellulaarse maatriksi (ECM) valgud ja mitmed kemokiinid osalevad tümotsüütide migratsioonis.

Uuringute kohaselt on erineva arenguastmega tümotsüüdid väga liikuvad rakud, nad migreeruvad tüümusse ja mitmete kemokiinide toimel tüümuse histoloogilistesse üksustesse ning hiljem koolitatutena tüümusest välja. Migratsioon tüümuses sisaldab selektsiooni, diferentseerumist ja paljunemist.

Topelt positiivsete tümotsüütide migratsioon tüümuse koores toimub osade autorite arvates koore sees paiknevate rakkudega suheldes, teiste arvates on rakkude liikumine juhuslik.

Tümotsüütide liikumiskiirus on varieeruv 3–8 μm/min (MRlo). Liikumist võivad blokeerida teised rakud.

##### Tümotsüütide diferentseerumine

Tümotsüütide diferentseerumine on protsess, millega kaasneb rakkude arvukuse suurenemine, positiivne selektsioon koores ja negatiivne selektsioon säsis.

Positiivse selektsiooni tulemina migreeruvad *single positive (SP)* tümotsüüdid tüümuse säsisse ning läbivad seal negatiivse selektsiooni, mille käigus püütakse elimineerida autoimmuunsust põhjustavaid T-rakke.

Protsess võib toimuda tümotsüütide, tüümuse epiteelirakkude ja MHC vaheliste signalisatsiooniradade kaudu; neile võivad lisanduda ka dendriitrakud ja makrofaagid ning tüümuse müoepiteelrakud.

Arvatakse, et diferentseerumise tulemusel liiguvad veresoonte kaudu perifeersetesse immuunsüsteemi osadesse CD4+ ehk T-abistajarakud ja CD8+ T-rakud ehk T-tappurrakud.

##### Tümotsüütide apoptoos

Tümotsüütide apoptoosis mängivad rolli näiteks Cdk2 (ensüüm), Bcl-2 (valk), Mcl-1, kaspaasid (*[[kaspaas-3]]* (Cpp32), *[[kaspaas-8]]*, *[[kaspaas-2]]* (nedd2) jt ensüümid).

#### Autoreaktiivsed tümotsüüdid

Kui autoreaktiivseid tümotsüüte tüümuses ei taba surm, siis võivad nad osaleda autoimmuunhaiguste patogeneesis.

##### ''Prothymocyte''

Nende tüümuse väliste rakkude täpsed migratsioonirajad ja päritolu on vaidluse all. Arvatakse, et need rakud diferentseeruvad tümotsüütideks ja T-rakkudeks.

Rakud saabuvad tüümusse suuremate soonte sees, ringlevad elundis koore ja säsi alas ning väljuvad elundist koolituse läbinuna samuti soonte kaudu.

#### Tüümuse adipotsüüdid

Tüümuse adipotsüüdid on tüümuses adipogeneesi tulemusel tekkivad adipotsüüdid. Tüümuse adipotsüütide tekke kiirenemisega seostatakse mitmeid anatoomilisi ja füsioloogilisi muutusi, näiteks tümotsüütide arengu aeglustumist ja immunoseneskentsi.

Suguküpsuse saabudes tekivad tüümuses sidekoeväädid ja täiskasvanueas on rohkelt rasvkoe laadset vahekude.

Tüümusekoe atrofeerumise II faasi ajal, 10.–25. eluaastani, toimub elundi taandareng tüümuse adipotsüütide (tüümuse adipogeneesi kiirenemine) infiltreerumise läbi säsisse. III faasi ajal, mis kestab 25.–40. eluaastani, jätkub tüümuse taandareng (kuni 5% aastas) – adipotsüüdid vallutavad tüümuse koore.

Magnetresonantstomograafia piltdiadnostika indikeerib, et 45. eluaastaks võibki tüümus normaalse metabolismiga inimestel olla asendunud rasvkoega.

Molekulaarsel tasandil seostatakse tüümuse adipotsüütide infiltratsiooni tüümuse säsisse ja tüümuse involutsiooniga ka leptiini, SCF-i (*stem cell factor*), FGF7-t (*keratinocyte growth factor*- valk), FGF10-t (*fibroblast growth factor 10*- valk), jVEGF-i (*vascular endothelial growth factor*) jt faktoreid.

Tüümuse adipotsüüdid toodavad tüümuse toimimise supressiooniks mitmeid faktoreid, nagu LIF (*leukemia inhibitory factor*), OSM (*oncostatin M*-valk), interleukiin-6, steroide (sh suguhormoone).

Tüümuse adipotsüütide funktsioonid on seni veel teadmata.

#### Tüümuse B-rakud

Inimese normaalne tüümuse säsi sisaldab, peamiselt Hasalli kehade läheduses, varieeruva suurusega populatsiooni (nt 33 ± 4,8%) tüümuse B-rakke, kuid nende päritolu ja funktsioonid on ebaselged.

Tüümuse B-rakud ekspresseerivad tsütoplasma immunoglobuliine IgD, IgM ja IgG-d, väga harva ka IgA-d.

Tüümuse B-rakke kirjeldasid Isaacson jt 1987. aastal, kasutades immunohistokeemia uurimismeetodeid.

Tüümuse B-rakud on tuvastatud loote, vastsündinu ja täiskasvanu tüümuses.

#### Tüümuse dendriitrakud

Inimese normaalne tüümus sisaldab, peamiselt säsiosas ja tüümuse kortikomedullaarse tsooni läheduses, teatud populatsioon ja alampopulatsioonid tüümuse dendtriitrakke. Inimese (ka hiire) tüümuses on tuvastatud 3 tüümuse dendriitrakkude alampopulatsiooni.

Arvatakse, et tüümuse dendriitrakud (lüh tDC) pärinevad luuüdist ja osalevad isereageerivate T-rakkude 'eliminatsioonis' ja võib-olla ka tümotsüütide arengus.

##### Tüümuse Langerhansi rakud

Langerhansi rakud on tuvastatud nii normaalses tüümuses aga ka tüümuse Langerhansi rakkude histiotsütoosiga.

#### Tüümuse epiteelirakud

Tüümuse epiteelirakud(inglise keeles *thymic epithelial cells*) on paljude selgroogsete valdavalt tüümuse mikrokeskkonna toeskoes leiduv ja toimiv rakutüüp.

Tüümuse epiteelirakud diferentseeruvad tüümuse epiteeli ühistest eellasrakkudest (tüvirakkudest) (*common thymic epithelial progenitor/stem cells*; TEPCs) tüümuse koore epiteelirakkudeks (cTECs) ja tüümuse säsi epiteelirakkudeks (mTECs).

#### Tüümuse histiotsüüdid

Inimese normaalne tüümus sisaldab tüümuse histiotsüüte, nende funktsioonid on seni veel teadmata.

#### Tüümuse loomulikud tappurrakud

Arvatakse, et tüümuse loomulikud tappurrakud vajavad arenguks kehasisest tüümust. Nende rakkude päritolu pole seni veel selge.

*In vitro* tümotsüütide uuringud indikeerivad, et topelt negatiivsed (CD4-CD8-, DN) tümotsüüdid võivad tüümuse loomulikeks tappurrakkudeks diferentseeruda. Kuid need rakud võivad ka luuüdist pärineda.

#### Tüümuse makrofaagid

Inimese normaalne tüümus sisaldab lisaks tüümuse makrofaagidele ka makrofaage, mis migreeruvad tüümusse teiste elundite struktuuridest, näiteks luuüdist.

Osade raskekujulist müasteeniat põdevate müasteenikute tüümuses on tuvastatud polioviirusega nakatunud makrofaage.

#### Tüümuse mälu-T-rakud

Koe (resident) CD8(+) mälu-T-rakkude (TRM) migratsioon ja/või areng tüümuses on lõpuni uurimata. Osade autorite arvates migreeruvad mälu-T-rakud tüümusse (tsentraalne) ja teiste arvates diferentseeruvad nimetatud rakud elundis endas (lokaalne immuunsus).

Arvatakse, et need rakud varustatakse spetsiifiliste retseptoritega elundis ringlevate signaalainete ja tsütokiinide ja immuunmälu toimel, mis käivitavad immuuntekkelisi (immuuntekkelised hoiatussignaalid) protsesse.

Osade uurijate arvates võivad algselt tüümusetekkelised rakud signaalsüsteemide toimel (viiruseosakeste olemasolu jt) elundisse tagasi pöörduda.

#### ''Thymic myeloid cells''
##### Tüümuse eosinofiilsed rakud

Inimese tüümuse säsi ja tüümuse sagarate vahelised vaheseinad (põrkad), eriti alla viie aasta vanustel lastel, sisaldavad eosinofiilsete rakkude eelkursoreid, nagu *promyelocytes*, *myelocytes* ja *metamyelocytes*.

Eosinofiile on tuvastatud ka tüümuse kortikomedullaarses tsoonis ja tüümuse koores.

Eosinofiilsed rakupopulatsioonid võivad moodustada kuni 2% tüümuse rakkudest.

Tüümuse eosinofiilsete rakupopulatsioonide ülesanne pole seni veel selge. Arvatakse, et neid rakke saab seostada mitte üksnes põletikuliste protsessidega, vaid ka T-rakkude arengu, apoptootiliste rakkude eemaldamise, antigeenide esitlemise, tsütokiinide ekspresseerimisega ja immuunsüsteemi homöostaasi tagamisega.

#### Tüümuse fibroblastid

Tüümusekoe uuringud indikeerivad, et tüümus võib sisaldada tüümuse fibroblaste.

#### ''Thymic myeoid cells''

Inimese normaalne tüümuse säsi sisaldab tüümuse müoidrakke, mille osad näitajad sarnanevad tüümuse epiteelirakkude omadega, ja arvatakse, et nende funktsiooniks on tümotsüütide kaitse apoptoosi eest.

Tüümuse müoidrakke kirjeldas Mayer 1888. aastal.

Tüümuse müoidrakkude päritolu on vaidluse all. Nende rakkude histopatoloogiaga seostatakse müasteeniat.

#### Tüümus ja neutrofiilid

Inimese tüümus sisaldab neutrofiile, kuid nende täpne päritolu ja funktsioonid on seni veel teadmata.

Neutrofiilide massilist infiltratsiooni tüümusse on tuvastatud pärast kogu keha kiiritamist röntgenikiirgusega.

#### Tüümuse nuumrakud

Inimese tüümus sisaldab tüümuse nuumrakke (mastotsüüte), kuid nende täpne päritolu ja funktsioonid on seni veel teadmata.

Tüümuse nuumrakud on tuvastatud tüümuse sidekoelistes struktuurides, nagu tüümuse kihn ja sellest lähtuvad vaheseinad mis jaotavad elundi sagarikeks.

#### ''Thymic nurse cells''

*Thymic nurse cells* (TNC-d) isoleerisid Wekerle ja Ketelson *in vitro* normaalse hiire tüümuse kudedest 1980. aastal, hiljem ka kalade, konnade, kanade, lammaste, sigade, rottide ja inimese tüümuses.

Nende rakkude olemasolu on vaatamata *[[in vivo]]* kinnitatusele vaidluse all.

Need suured lümfoepiteliaalsed rakukompleksid liigitatakse tüümuse epiteelirakkude hulka ja neid leidub tüümuse koores.

TNC-d suhtlevad T-rakkude vastavate populatsioonidega, näiteks luuüdist migreeruvate T-rakkude eelkursoritega. TNC-d mängivad olulist rolli tümotsüütide koolitamisel ja diferentseerumisel.

Rakud võivad ekspresseerida keratiini ja nende tsütoplasma võib sisaldada mitmeid tümotsüüte (kuni 200), mis on metaboolselt aktiivsed ja on ümbritsetud membraaniga.

TNC-de membraanides on tuvastatud tsütoplasma organelle, nagu mitokondrid, Golgi kompleks ja lüsosoomid.

TNC-del on võime antigeene esitleda ja töödelda.

#### Tüümuse regulatoorsed T-rakud

Tüümuse regulatoorsed T-rakud reguleerivad oma keha antigeenide, allergeenide, mitmete infektsioonide ja kasvajatega seotud immuunvastuseid.

Enamik CD4+ Foxp3+ regulatoorseid T (Treg) rakke luuakse tüümuse sees tõenäoliselt tümotsüütidest.

### Lümfopoees tüümuses ja lümfirakkude elukaar

Tüümuses toimub aktiivne lümfopoees. Enamiku (99%) tüümuses toodetud rakkude elukaar normaalseks peetavatel loomadel on 3–4 päeva, ülejäänud arvatakse migreeruvat teisestesse lümfoidelunditesse.

## Viited