Fluoksetiin

**Fluoksetiin**, tuntud teiste hulgas ka kaubamärkidena **Prozac** ja **Sarafem**, on antidepressant, mis kuulub selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI) hulka. Seda kasutatakse depressiooni, obsessiiv-kompulsiivse häire (OCD), *[[Buliimia|Bulimia nervosa]]* ja paanikahäire raviks. Fluoksetiin võib vähendada suitsiidiriski üle 65-aastaste seas. Fluoksetiini manustatakse suu kaudu.

Levinumad kõrvaltoimed on unehäired, isutus, suukuivus ja lööve. Tõsisemate kõrvaltoimete hulka kuuluvad serotoniinisündroom, maania, krambid, suitsiidikäitumise suurenenud risk alla 25-aastaste seas ja suurenenud veritsusrisk. Fluoksetiini tarvitamise järsu lõpetamisega võivad kaasneda võõrutusnähud, mille hulka kuuluvad muu hulgas ärevus, peapööritus ja tundlikkushäired. Kasutamise ohutus raseduse ajal ei ole tõestatud. Kui fluoksetiini kasutada juba raseduse ajal, on mõistlik jätkata ka imetamise ajal. Fluoksetiini toimemehhanism ei ole täiesti selge, kuid arvatakse, et see suurendab serotoniini aktiivsust ajus.

Fluoksetiini töötas välja 1972. aastal ravimifirma Eli Lilly and Company, aine võeti meditsiinilisse kasutusse 1986. aastal. See on Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) koostatud põhiravimite nimekirjas. Fluoksetiin on saadaval ka geneerilise ravimpreparaadina.

## Kasutamine meditsiinis

Fluoksetiini kasutatakse laialdaselt depressiooni, obsessiiv-kompulsiivse häire, posttraumaatilise stresshäire, *Bulimia nervosa*, paanikahäire, premenstruaalsündroomi ja trihhotillomaania ravis. Seda on kasutatud ka katapleksia, rasvumise, alkoholisõltuvuse ja liigsöömishäire korral. Fluoksetiini on katsetatud ka autismi sümptomite leevendamisel.

### Eripopulatsioonid
On vähe tõendeid, et fluoksetiini kasutamine raseduse ajal suurendab tõsiste loote väärarengute tekke riski, kuigi Ühendkuningriigi ravimiamet on hoiatanud tervishoiutöötajaid ja patsiente fluoksetiini kasutamise võimalikust ohust lootele raseduse esimese trimestri ajal (organogeneesi ajal), väites, et selle kasutamine esimesel trimestril võib suurendada riski kaasasündinud kardiovaskulaarsüsteemi arenguhäirete tekkeks.

Ajakirjas Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada ilmunud süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs 21 uuringust tegi järelduse, et loote kardiovaskulaarsüsteemi väärarenguid, mida seostati fluoksetiini kasutamisega raseduse ajal, on hiljuti täheldatud ka nende depressiooni põdevate emade puhul, kes raseduse ajaks fluoksetiini tarvitamise katkestasid. Järeldati ka, et üldiselt ei suurenda fluoksetiini kasutamine raseduse esimesel trimestril riski tõsiste loote väärarengute tekkeks.

Ameerika Ühendriikide ravimiameti American Food And Drug Administration (FDA) kohaselt on vastsündinutel, kelle emad said raseduse hilisemas staadiumis SSRI ravi, suurenenud risk pideva pulmonaalse hüpertensiooni tekkeks. Selle kohta on vähe tõendeid, kuid FDA soovitab arstidel kaaluda kolmandal trimestril SSRI-de, nagu fluoksetiin, annuste järkjärgulist vähendamist. Üks 2009. aastal ilmunud analüüs ei soovita fluoksetiini kasutada imetamise ajal esmavaliku ravimina, väites, et fluoksetiin peaks olema vähem eelistatud SSRI imetavate emade ravis, seda eriti vastsündinut imetavate emade puhul ja nende emade puhul, kes kasutasid fluoksetiini gestatsiooni ajal. Raseduse ajal eelistatakse SSRI-dest sageli sertraliini selle suhteliselt minimaalse lootega kokkupuute tõttu ning ohutusprofiili tõttu imetamisel.

## Kõrvaltoimed
Kliinilises uuringus ilmnenud kõrvaltoimed, mida fluoksetiini kasutajatel esines vähemalt kaks korda sagedamini kui platseebogrupil, olid järgmised: ebanormaalsed unenäod, ebaloomulik ejakulatsioon, anoreksia, ärevus, asteenia, kõhulahtisus, suukuivus, düspepsia, impotentsus, unetus, vähenenud libiido, iiveldus, närvilisus, farüngiit, lööve, sinusiit, unisus, higistamine, treemor, vasodilatatsioon ja haigutamine. Fluoksetiini peetakse kõige stimuleerivama toimega SSRI-ks, fluoksetiin võib tõenäoliselt põhjustada unetust ja ärevust. See võib olla ka dermatoloogilisi kõrvaltoimeid (nõgestõbi, lööve, sügelus) põhjustav SSRI.

### Seksuaalne düsfunktsioon
Seksuaalne düsfunktsioon, mille hulka kuuluvad vähenenud libiido, anorgasmia, vaginaaleritise vähenemine ja erektsioonihäired, on fluoksetiini ja teiste SSRI-de üks kõige enam esinevatest kõrvaltoimetest. Kuigi varajased kliinilised uuringud näitasid seksuaalse düsfunktsiooni suhteliselt väikest esinemissagedust, näitavad värskemad uuringud, kus küsitakse patsientidelt regulaarselt seksuaalprobleemide esinemise kohta, et seksuaalfunktsiooni häired võivad esineda üle 70% patsientidest. Seksuaalse düsfunktsiooni sümptomid võivad ka püsida pärast SSRI-de kasutamise lõpetamist, aga seda peetakse juhuslikuks.

### Võõrutusnähud
Fluoksetiini võõrutusnähud on harvemad ja kergemini talutavad kui paroksetiini, venlafaksiini ja fluvoksamiini puhul, seda tõenäoliselt tänu fluoksetiini suhteliselt pikale poolväärtusajale. Üks soovitatud teiste SSRI-de kasutamise lõpetamise võtteid on asendada kasutatav SSRI fluoksetiiniga ning siis kasutamine lõpetada, seda rakendatakse näiteks siis, kui kasutatud SSRI annuste vähendamine ei anna tulemust.

## Üledoos
Üledoosi korral sageli esinevad kõrvaltoimed on järgmised: 

Närvisüsteemi häired 
* ärevus
* närvilisus
* unetus
* unisus
* uimasus või asteenia
* treemor
* peapööritus 

Seedetrakti kõrvaltoimed
* anoreksia
* iiveldus
* kõhulahtisus
* suukuivus

Teised kõrvaltoimed
* ebaloomulik ejakulatsioon
* vasodilatatsioon
* nägemishäired
* lööve
* higistamine 
* vähenenud libiido

## Koostoimed
Vastunäidustuste hulka kuulub eelnev ravi (viimase kahe nädala jooksul) monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoritega nagu fenelsiin ja tranüültsüpromiin, seda serotoniinisündroomi ohu tõttu. Fluoksetiini peaksid vältima ka patsiendid, kellel esineb ülitundlikkus fluoksetiini või mõne muu aine suhtes, mis fluoksetiinipreparaadis sisaldub. Fluoksetiini ei soovitata kasutada ka patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi pimosiidiga või tioridasiiniga.

Mõnedel juhtudel ei soovitata kasutada fluoksetiini koos dekstrometorfaani sisaldavate külmetus- ja köharavimitega, kuna see võib tõsta serotoniini taset suuremal määral ja kuna fluoksetiin on CYP2D6 inhibiitor, mistõttu ei metaboliseerita dekstrometorfaan tavapärasel kiirusel. See võib suurendada riski serotoniinisündroomi tekkeks ja tõenäosust dekstrometorfaani kõrvaltoimete ilmnemiseks.

Patsiendid, kes kasutavad antikoagulante või NSAID-e, peaksid võtma fluoksetiini ja teisi SSRI-sid ettevaatusega, kuna SSRI-d võivad suurendada nende ainete verd vedeldavat toimet.

Fluoksetiin ja norfluoksetiin inhibeerivad palju tsütokroom P450 perekonda kuuluvaid isoensüüme, mis osalevad ravimite metabolismis. Mõlemad on tugevad CYP2D6 (mis vastutab ka fluoksetiini ja norfluoksetiini enda metabolismi eest) ja CYP2C19 inhibiitorid ja kerge või mõõduka tugevusega CYP2B6 ja CYP2C9 inhibiitorid. Fluoksetiin ja norfluoksetiin ei mõjuta oluliselt *[[in vivo]]* katsetes CYP1A2 ja CYP3A4 aktiivsust. Fluoksetiin ja norfluoksetiin inhibeerivad P-glükoproteiini (membraani transportervalk, mis mängib olulist rolli ravimite transpordis ja metabolismis) aktiivsust, mistõttu P-glükoproteiini substraatide, näiteks loperamiidi, toimed tugevnevad. Selle ulatusliku mõju tõttu võivad fluoksetiin ja norfluoksetiin omada paljude ravimitega koostoimeid.

Fluoksetiini kasutamist peaks vältima ka patsientide puhul, kes kasutavad teisi serotonergilisi ravimeid, nagu MAO-inhibiitorid, tritsüklilised antidepressandid, metamfetamiin, MDMA, triptaanid, buspiroon, serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid ja teised SSRI-d, serotoniinisündroomi ohu tõttu.

## Farmakoloogia

### Farmakodünaamika
Fluoksetiin on selektiivne serotoniini tagasihaarde inhibiitor (SSRI) ja ei inhibeeri terapeutilistes annustes oluliselt noradrenaliini ja dopamiini tagasihaaret. Fluoksetiin lükkab edasi serotoniini tagasihaaret, mille tõttu serotoniini toime kestab kauem. Rottidel põhjustas fluoksetiin suurte annuste juures sünapsites olulist noradrenaliini ja dopamiini taseme tõusu. Seega võivad dopamiin ja noradrenaliin suurte fluoksetiini annuste (inimestel 60–80&nbsp;mg) juures panustada antidepressiivsesse toimesse. See toime võib olla vahendatud 5HT2C retseptorite poolt, mis on inhibeeritud fluoksetiini suuremate kontsentratsioonide korral.

Tehti kindlaks, et fluoksetiin on σ<sub>1</sub>-retseptori agonist, olles tugevam σ1-retseptori agonist kui tsitalopraam, aga nõrgem kui fluvoksamiin. Selle olulisus ei ole veel täiesti selge. Fluoksetiin on ka anoktamiin 1 kanali (kaltsium-aktiveeritud kloriidiiooni kanal) blokaator. Fluoksetiin inhibeerib samade kontsentratsioonide juures ka mitmeid teisi ioonkanaleid, näiteks N-atsetüülkoliini retseptoreid ja 5-HT<sub>3</sub> retseptoreid.

On selgunud ka, et fluoksetiin inhibeerib happe sfingomüelinaasi, mis on põhiline keramiidi taseme regulaator, tootes sfingomüeliinist keramiidi.

### Farmakokineetika

Fluoksetiini biosaadavus on suhteliselt kõrge (72%) ja maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saabub 6–8 tunniga. Fluoksetiin seondub ulatuslikult plasmavalkudega, peamiselt albumiini ja α1-glükoproteiiniga. Fluoksetiin metaboliseeritakse maksas tsütokroom P450 perekonna isoensüümide, nende hulgas CYP2D6 poolt. CYP2D6 roll fluoksetiini metabolismis võib olla kliiniliselt oluline, kuna selle ensüümi talitluses esineb inimestel suuri erinevusi. CYP2D6 metaboliseerib fluoksetiini selle ainukeseks aktiivseks metaboliidiks – norfluoksetiiniks. Mõlemad ained on ka tugevad CYP2D6 inhibiitorid.

Fluoksetiini eristab teistest antidepressantidest fluoksetiini ja selle metaboliidi norfluoksetiini väga aeglane eritumine kehast. Aja möödudes inhibeerivad fluoksetiin ja norfluoksetiin iseenda metaboliseerumist, mistõttu fluoksetiini poolväärtusaeg jääb üksikannuse puhul vahemikku 1–3 päeva, pikaajalise kasutamise korral 4–6 päeva. Norfluoksetiini poolväärtusaeg on pikem, pikaajalise kasutamise korral 16 päeva. Seega fluoksetiini ja selle aktiivse metaboliidi tase veres kasvab ravi esimeste nädalate jooksul, püsiv kontsentratsioon veres saabub 4 nädala pärast. Fluoksetiini ja selle metaboliitide kontsentratsioon ajus kasvab püsivalt vähemalt esimese viie nädala jooksul pärast ravi alustamist. See tähendab, et ravi alustamisel ei saa patsient vähemalt kuu aega tunda manustatava annuse maksimaalset toimet. Näiteks ühe 6-nädalase uuringu tulemustest selgus, et keskmine aeg, mille möödudes saavutati püsiv toime, oli 29 päeva. Ka fluoksetiini täielik eritumine võib võtta mitu nädalat. Esimese nädala jooksul pärast ravimi kasutamise lõpetamist langeb fluoksetiini kontsentratsioon ajus ainult 50% võrra. Neli nädalat pärast ravi lõpetamist on norfluoksetiini tase veres umbes 80% sellest, mis see oli ravi esimese nädala järel, ning seitse nädalat pärast ravi lõpetamist on norfluoksetiin endiselt verest tuvastatav.

### Määramine kehavedelikest
Fluoksetiini ja norfluoksetiini kontsentratsiooni saab määrata veres, plasmas või seerumis, eesmärgiga kinnitada mürgistuse diagnoosi lahangul või hospitaliseeritud patsientidel. Fluoksetiini kontsentratsioon veres või plasmas jääb inimestel, kes kasutavad seda depressiooni ravis, tavaliselt vahemikku 50–500&nbsp;μg/l, akuutse üledoseerimise üle elanud patsientidel on kontsentratsioon vahemikus 900–3000 μg/l ja letaalse üleannustamise korral vahemikus 1000–7000&nbsp;μg/l. Norfluoksetiini kontsentratsioonid on pikaajalise ravi korral samad nagu fluoksetiinil, kuid võivad olla palju väiksemad akuutse üledoseerimise korral, kuna kulub vähemalt 1–2 nädalat, et metaboliit saavutaks tasakaalukontsentratsiooni..

## Kasutamine
2010. aastal kirjutati Ameerika Ühendriikides 24,4 miljonit fluoksetiini retsepti, mis teeb fluoksetiinist läbimüügilt kolmanda antidepressandi sertraliini ja tsitalopraami järel. 2011. aastal kirjutati Ühendkuningriigis 6 miljonit fluoksetiiniretsepti.

## Ajalugu
Fluoksetiini väljatöötamine sai alguse Bryan Molloy ja Robert Rathbuni koostööst ravimifirmas Eli Lilly and Company 1970. aastal. Tollal teati, et antihistamiinikum difenhüdramiin omab mõningast antidepressiivset toimet. Alustuseks võeti 3-fenoksü-3-fenüülpropüülamiin, difenhüdramiiniga struktuurilt sarnane aine. Molloy sünteesis tosinaid selle aine derivaate. Lootes leida derivaati, mis inhibeeriks ainult serotoniini tagasihaaret, pakkus Eli Lilly teadlane David T. Wong välja, et võiks testida derivaate uuesti. Tehti *[[in vitro]]* test, millega uuriti derivaatide toimet serotoniini, noradrenaliini ja dopamiini tagasihaardele. Testi viis läbi Jong-Sir-Horng 1972. aasta mais ja testi tulemustest selgus, et üks aine oli teistest tugevam ja selektiivsem serotoniini tagasihaarde inhibiitor – see aine nimetati hiljem fluoksetiiniks. Wong avaldas fluoksetiini kohta esimese artikli aastal 1974. Aasta hiljem sai aine ametliku nimetuse fluoksetiin ja Eli Lilly and Company andsid sellele kaubamärgi nime Prozac. 1977. aasta veebruaris tegi Dista Products Company, Eli Lilly & Company haru, FDA-le avalduse uue ravimi registreerimiseks.

Fluoksetiin ilmus Belgia turule 1986. aastal. USA-s andis FDA oma lõpliku heakskiidu detsembris 1987 ja kuu hiljem hakkas Eli Lilly Prozaci turundama, läbimüük USA-s kasvas 350 miljoni dollarini ühe aastaga. Ülemaailmne müük kasvas lõpuks 2,6 miljardi dollarini aastas.

Kui Eli Lilly and Company patent 2001. aasta augustis aegus, tulid turule fluoksetiini geneerilised preparaadid ning Lilly fluoksetiini müük vähenes kahe kuuga 70%.

## Viited

## Välislingid
*Sarah Knapton. Why antidepressants are threatening the love songs of starlings, 6. august 2018.