Koroonaravimite väljatöötamine

**Koroona- (COVID-19) ravimite väljatöötamine** on uurimisprotsess, mille eesmärk on töötada välja ennetavad ravimiravimid, mis leevendaksid 2019. aasta koroonaviirushaiguse (COVID-19) raskust. Alates 2020. aasta algusest kuni 2021. aastani arendasid mitusada ravimifirmat, biotehnoloogiaettevõtet, ülikoolide uurimisrühmi ja tervishoiuorganisatsioone koroona ravikandidaate, mis olid prekliiniliste või kliiniliste uuringute eri etappides (2021. aasta aprillis kokku 506 kandidaati), kusjuures 2021. aasta aprilli seisuga oli 419 potentsiaalset koroonaravimit kliinilistes uuringutes.

Juba 2020. aasta märtsis kooskõlastasid Maailma Terviseorganisatsioon (WHO), Euroopa Ravimiamet (EMA), USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ning Hiina valitsus ja ravimitootjad oma tegevust akadeemiliste ja tööstuslike teadlastega, et kiirendada vaktsiinide, viirusevastaste ravimite ja nakkusjärgse ravi väljatöötamist. WHO rahvusvahelise kliiniliste uuringute registri platvorm registreeris 536 kliinilist uuringut koroona infektsioonijärgsete ravimeetodite väljatöötamiseks, kusjuures kliinilistes uuringutes on mitmeid teiste infektsioonide raviks ettenähtud viirusevastaseid ühendeid, mida kavatsetakse ümber kasutada.

2020. aasta märtsis algatas WHO 10 riigis "SOLIDARITY Trial", kuhu kaasatakse tuhandeid koroonasse nakatunud inimesi, et hinnata nelja olemasoleva, kõige suurema tõhususe lubadusega viirusevastase ühendi raviefekti. 2020. aasta aprillis loodi dünaamiline süstemaatiline ülevaade, et jälgida koroonavaktsiini ja ravimi kandidaatide registreeritud kliiniliste uuringute edenemist.

Ravimite väljatöötamine on mitmeastmeline protsess, mis nõuab tavaliselt rohkem kui viis aastat, et tagada uue ühendi ohutus ja tõhusus. Mitmed riiklikud reguleerivad asutused, nagu EMA ja FDA, on heaks kiitnud menetlused kliiniliste katsete kiirendamiseks. 2021. aasta juuniks olid kümned potentsiaalsed nakkusjärgsed ravimeetodid inimkatsete viimases etapis – III-IV faasi kliinilistes uuringutes.

## Taust
### Ravimite väljatöötamise tsükli skeem

Ravimite väljatöötamine on protsess, mille käigus tuuakse turule uus nakkushaiguste vaktsiin või ravimi, kui ravimiotsingu käigus on kindlaks tehtud juhtiv ühend. See hõlmab mikroorganismide ja loomade laboratoorset uurimistööd, uue uuritava ravimi regulatiivse staatuse taotlemist, näiteks FDA kaudu, et alustada kliinilisi uuringuid inimestel, ning võib hõlmata uue ravimi turuletoomiseks vajaliku uue ravimi taotlusega regulatiivse heakskiidu saamise etappi. Kogu protsess – alates kontseptsioonist kuni prekliiniliste katsete läbiviimise kaudu laboris kuni kliiniliste katsete, sealhulgas I-III faasi katsete läbiviimiseni – kuni heakskiidetud vaktsiini või ravimini võtab tavaliselt rohkem kui kümme aastat.

Mõiste "prekliinilised uuringud" on määratletud laboratoorsete uuringutega *in vitro* ja *in vivo*, mis tähistab ennetava vaktsiini, viirusevastase või muu infektsioonijärgse ravi arendamise algfaasi, näiteks katsed tõhusate annuste ja toksilisuse määramiseks loomadel, enne kui ühendikandidaadi ohutus- ja tõhususe hindamiseks inimestel edasi viiakse. Ravimite väljatöötamise prekliinilise etapi lõpuleviimine – seejärel testitakse ohutust ja tõhusust piisaval arvul koroonaga nakatunud inimestel (sadu kuni tuhandeid erinevates riikides) – on protsess, mis mitme aruande kohaselt võtab koroona ravi puhul 2020. aasta alguses tõenäoliselt 1–2 aastat aega. Vaatamata nendele jõupingutustele on nakkushaiguste ravimiseks mõeldud ravimite kandidaatide edukuse määr kogu ravimiarendusprotsessi jooksul kuni võimaliku regulatiivse heakskiitmiseni vaid 19%.

I faasi uuringutes kontrollitakse peamiselt ohutust ja esialgset annustamist mõnekümne terve inimese peal, samas kui II faasi uuringutes – pärast I faasi edukust – hinnatakse ravi tõhusust koroona vastu suurenevate annuste juures (tõhusus põhineb biomarkeritel), hinnates samal ajal põhjalikult ravikandidaadi (või kombineeritud ravi) võimalikke kõrvaltoimeid, tavaliselt sadade inimeste peal. Võimalike koroonaravimite II faasi uuringute tavaline uuringukava on randomiseeritud, platseebokontrollitud, pimendatud ja mitmes kohas läbiviidav, kusjuures määratakse kindlaks täpsemad ja tõhusamad annused ning jälgitakse kõrvaltoimeid.

II faasi uuringute edukuse määr III faasi jõudmiseks (kõikide haiguste puhul) on umbes 31% ja nakkushaiguste puhul umbes 43%. Sõltuvalt uuringu kestusest (pikem on kallim) – tavaliselt kestab see mitu kuud kuni kaks aastat – maksab keskmise pikkusega II faasi uuring 57 miljonit USA dollarit (2013. aasta dollarites, sealhulgas prekliinilised ja I faasi kulud). II faasi uuringu edukas lõpuleviimine ei ennusta usaldusväärselt, et ravimikandidaat on edukas ka III faasi uuringutes.

Koroona III faasi uuringud hõlmavad sadu kuni tuhandeid haiglas viibivaid osalejaid ning testivad ravi tõhusust, et vähendada haiguse mõju, jälgides samal ajal kõrvaltoimeid optimaalses annuses, nagu näiteks rahvusvahelistes Solidarity ja Discovery uuringutes.

## Kandidaadid

Koroona kliiniliste uuringute tõendusvõrgustik 15 ravikandidaadi kohta. Ringid tähistavad sekkumisi või sekkumisrühmi (kategooriaid). Kahe ringi vahelised jooned tähistavad võrdlusi kliinilistes uuringutes.

Ühe allika andmetel (seisuga august 2020) hõlmasid koroona ravikandidaatide arendamiseks tehtavate prekliiniliste või varajase staadiumi kliiniliste uuringute järgmisi kategooriad:
* antikehad (81 kandidaati)
* viirusevastased ravimid (31 kandidaati)
* rakupõhised ühendid (34 kandidaati)
* RNA-põhised ühendid (6 kandidaati)
* skaneerivad ühendid, mida kavatsetakse uuesti kasutada (18 kandidaati)

mitmesugused muud ravikategooriad, nagu põletikuvastased, malaariavastased, interferoonid, valkudel põhinevad, antibiootikumid ja retseptoreid moduleerivad ühendid.
III faasi uuringutes hinnatakse, kas ravimikandidaadil on tõhusus konkreetselt haiguse vastu, ja – raske kuluga koroona põdevate hospitaliseeritud inimeste puhul – testitakse ümbertöödeldud või uue ravimikandidaadi tõhusat annustaset, et parandada koroonaviirusest tingitud haigust (peamiselt kopsupõletikku). Juba heaks kiidetud ravimi (näiteks malaaria puhul hüdroksüklorokiin) puhul määratakse III-IV faasi uuringutes sadade kuni tuhandete koroonanakkusega inimeste puhul kindlaks juba heaks kiidetud ravimi võimalik laiendatud kasutamine koroona raviks. 2020. aasta augusti seisuga oli üle 500 ravikandidaadi prekliinilises või I-IV faasi arendusetapis ning 2020. aasta jooksul on välja kuulutatud uued II-III faasi uuringud sadade ravikandidaatide jaoks.

Alljärgnevas tabelis ei ole esitatud arvukad ravikandidaadid, mida uuritakse "toetava" ravina, et leevendada haiguse ajal esinevaid vaevusi, näiteks MSPVAd või bronhodilataatorid. Teised varajases II faasi uuringutes olevad ravimid või arvukad I faasi uuringutes olevad ravikandidaadid on samuti välja jäetud. I-II faasi uuringutes olevate ravimikandidaatide edukuse määr on väike (alla 12%), et nad läbiksid kõik uuringufaasid ja saaksid lõpuks heakskiidu. Pärast III faasi uuringutesse jõudmist on koroonaga seotud haiguste – nakkus- ja hingamisteede haiguste – ravikandidaatide edukuse määr umbes 72%.

## Uuesti kasutatavaid ravimikandidaate

Ravimite ümberpaigutamine (mida nimetatakse ka ravimi ümberpaigutamiseks) – olemasolevate ravimite uurimine uutel terapeutilistel eesmärkidel – on üks teaduslik uurimissuund, mida järgitakse ohutu ja tõhusa koroonaravi väljatöötamiseks. Mitmeid olemasolevaid viirusevastaseid ravimeid, mis on varem välja töötatud või mida on kasutatud raske ägeda respiratoorse sündroomi (SARS), Lähis-Ida respiratoorse sündroomi (MERS), HIV/AIDSi ja malaaria raviks, uuritakse koroona raviks, kusjuures mõned neist viiakse kliinilistesse uuringutesse.

Koroonapandeemia ajal on ravimite ümberpaigutamine kliiniline uurimisprotsess, mille käigus uuritakse ja määratletakse kiiresti teiste haiguste jaoks juba heaks kiidetud olemasolevate ravimite ohutust ja tõhusust, et neid saaks kasutada koroonat põdevate inimeste puhul. Tavapärase ravimiarendusprotsessi puhul kulub ravimi taaskasutamise kinnitamiseks uue haiguse raviks mitu aastat kliinilisi uuringuid, sealhulgas III faasi kliinilisi uuringuid, et tagada ravimi ohutus ja tõhusus konkreetselt koroonaraviks. Kasvava koroonapandeemia hädaolukorras kiirendati 2020. aasta märtsis ravimi ümberkasutusprotsessi, et ravida koroonadiagnoosiga hospitaliseeritud inimesi.

Kliinilised uuringud, milles kasutatakse ümbertöödeldud, üldiselt ohutuid olemasolevaid ravimeid koroona haiglaravil viibivate inimeste jaoks, võivad võtta vähem aega ja olla üldkuludega, et saada ohutust (tõsiste kõrvaltoimete puudumine) ja nakkusjärgset tõhusust tõendavad lõpp-punktid, ning neil on kiire juurdepääs olemasolevatele ravimite tarneahelatele tootmiseks ja ülemaailmseks levitamiseks. Nende eeliste ärakasutamiseks alustas WHO 2020. aasta märtsi keskel kiirendatud rahvusvahelisi II-III faasi uuringuid nelja paljutõotava ravivõimaluse kohta – SOLIDARITY uuring – ning 2020. aasta jooksul viiakse II või III faasi uuringutesse ka arvukalt teisi ravimeid, millel on potentsiaali ümberpaigutamiseks erinevates haiguse ravistrateegiates, näiteks põletikuvastased, kortikosteroidid, antikeha, immuun- ja kasvufaktorite ravimeetodid, muu hulgas.

Märtsis andis Ameerika Ühendriikide haiguste kontrolli ja ennetamise keskused (CDC) välja arstide soovituse seoses remdesiviiriga koroona põhjustatud kopsupõletikuga hospitaliseeritud inimestele: "Kuigi kliinilised uuringud on selle ravimi ohutuse ja tõhususe kindlakstegemiseks kriitilise tähtsusega, võivad arstid, kellel puudub juurdepääs kliinilisele uuringule, taotleda remdesiviiri kaastundlikuks kasutamiseks tootja kaudu kliinilise kopsupõletikuga patsientidele."

## Uued antikehade ravimid

### Valveplasma

Võimaliku koroonaravina on pakutud välja passiivne immuniseerimine rekonventsionaalse plasma või hüperimmuunseerumiga.

Ameerika Ühendriikides on FDA andnud ajutise loa kasutada taastumisplasmat (koroonast tervenenud inimeste verest saadud plasma, mis sisaldab seega SARS-CoV-2 vastaseid antikehi) eksperimentaalse ravina juhtudel, kui inimese elu on tõsiselt või vahetult ohus. Siiski ei ole paranemisplasmaravi läbinud randomiseeritud kontrollitud või mittesrandomiseeritud kliinilisi uuringuid, mis on vajalikud, et teha kindlaks, kas see on koroonahaigete ravimisel ohutu ja tõhus.

Argentina, Brasiilia, Costa Rica ja Mehhiko on jätkanud antiseerumite väljatöötamist. Brasiilia alustas 2020. aasta keskel hobuste hüperimmuunseerumi väljatöötamist, mis saadakse hobuste vaktsineerimisel rekombinantse SARS-CoV-2 spike'i valgu abil. Instituto Vital Brasiilia, UFRJ, Oswaldo Cruzi fondi ja Rio de Janeiro D'Ori teadus- ja haridusinstituudi konsortsium alustas 2020. aasta mais prekliinilisi katseid, samas kui Instituto Butantan São Paulos lõpetas septembris loomkatsed. Detsembris 2020 andis Argentina erakorralise loa CoviFabile, hobuse hüperimmuunseerumi kohalikult välja töötatud preparaadile, kasutamiseks mõõduka ja raske kuluga koroona korral, tuginedes ühe faasi 2/3 uuringu esialgsetele tulemustele, mis näitasid, et seerumit saanud patsientidel vähenesid suremus, intensiivravi ja mehaanilise ventilatsiooni vajadus. Seda kritiseeris karmilt Argentina intensiivraviühing, kes väitis, et uuringus ei saavutatud esmaseid ega teiseseid lõpp-punkte ning ei näidatud statistiliselt olulisi erinevusi seerumi ja platseeborühma vahel.

### Kasirivimab/imdevimab

Kasirivimab/imdevimab, mida müüakse kaubamärgi REGEN-COV all, on Ameerika biotehnoloogiaettevõtte Regeneron Pharmaceuticals poolt välja töötatud eksperimentaalne ravim. See on kunstlik "antikehakokteil", mis on kavandatud tekitama resistentsust SARS-CoV-2 koroonaviiruse vastu, mis on vastutav koroonapandeemia eest. See koosneb kahest monoklonaalsest antikehast, kasirivimabist (REGN10933) ja imdevimabist (REGN10987), mida tuleb omavahel segada. Kahe antikeha kombinatsiooni eesmärk on takistada mutatsiooniväljapääsu. See on saadaval ka koospreparaadina.

### Bamlanivimab ja etesevimab

Bamlanivimab (INN, koodnimetus LY-CoV555) on monoklonaalne antikeha, mille AbCellera Biologics ja Eli Lilly on välja töötanud koroonaraviks. USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) andis ravimile erakorralise kasutusloa (EUA) 2020. aasta novembris ja 2020. aasta detsembri seisuga on USA valitsus ostnud 950 000 annust. Aprillis 2021 tühistati EUA.

Ravim on IgG1 monoklonaalne antikeha (mAb), mis on suunatud SARS-CoV-2 spike'i valgu vastu. Eesmärk on blokeerida viiruse kinnitumist ja sisenemist inimrakkudesse, neutraliseerides seega viiruse ning aidates ennetada ja ravida koroonat.

Bamlanivimab on tekkinud Lilly ja AbCellera koostööst, mille eesmärk on luua antikeha-ravi koroona ennetamiseks ja raviks.

Bamlanivimabi kasutatakse ka osana bamlanivimabi/etesevimabi kombinatsioonist, millele FDA andis ELi loa.

2021. aasta juunis peatas USA abiministri büroo (Office of the Assistant Secretary for Preparedness and Response (ASPR)) bamlanivimabi ja etesevimabi koos ja etesevimabi üksi (paaris olemasoleva bamlanivimabi varuga) levitamise ringluses olevate variantide suurenemise tõttu.

### Sotrovimab

2021. aasta mais jõudis Euroopa Ravimiameti (EMA) inimtervishoius kasutatavate ravimite komitee (CHMP) järeldusele, et sotrovimabi võib kasutada kinnitatud koroonaraviks 12-aastastel ja vanematel inimestel, kes kaaluvad vähemalt 40 kilogrammi, ei vaja täiendavat hapnikravi ja kellel on oht areneda raske kuluga koroonaks.

2021. aasta mais andis USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) välja erakorralise kasutusloa sotrovimabile kerge kuni mõõduka koroona raviks 12-aastastel ja vanematel inimestel, kes kaaluvad vähemalt 40 kilogrammi (88 lb) ja kelle otsese SARS-CoV-2 viirusanalüüsi tulemused on positiivsed ning kellel on suur risk raske kuluga koroona progresseerumiseks, sealhulgas haiglaravi või surmajuhtumite tekkimiseks.

## Uued proteaasi inhibiitorid

### PF-07321332

Millalgi 2021. aasta alguses alustas Pfizer Ameerika Ühendriikides ja Belgias I faasi uuringuid inimestel uudse suukaudse retseptiravimi PF-07321332, nn proteaasi inhibiitori, mis nõrgestab SARS-CoV-2 replikatsiooni. Uuringud, mis on jaotatud 3 faasi, kestavad eeldatavasti üle 5 kuu. Ravimit manustatakse koos HIV-i raviks kasutatava viirusevastase ravimi ritonaviiri väikeste annustega.

## Planeerimine ja koordineerimine

### Varajane planeerimine

Aastatel 2018–2020 hõlmasid uued algatused vaktsiinide ja viirusevastaste ravimite väljatöötamise stimuleerimiseks partnerlusi valitsusorganisatsioonide ja tööstuse vahel, näiteks Euroopa innovatiivsete ravimite algatus, USA kriitilise tee algatus ravimite väljatöötamise innovatsiooni edendamiseks ja läbimurdeteraapia määramine, et kiirendada paljulubavate ravimikandidaatide väljatöötamist ja regulatiivset läbivaatamist. Koroonaga nakatumise tuvastamise diagnostika täiustamise kiirendamiseks loodi ülemaailmne diagnostika jälgimise süsteem.

Vastavalt võimalike koroonaravimite kliiniliste uuringute edusammude jälgimisele lõpetati 2020. aasta märtsis 29 II–IV faasi tõhususe uuringut või plaaniti aprillis esitada tulemused Hiina haiglatest – kus esines 2019. aasta lõpus esimene koroonapuhang. Seitsmes uuringus hinnati malaaria raviks juba heakskiidetud ümbertöödeldud ravimeid, sealhulgas neljas uuringus hüdroksüklorokiini või klorokiinfosfaati. Repurposed antiviirusravimid moodustavad suurema osa Hiina uuringutest, kusjuures 9 III faasi uuringut remdesiviiriga mitmes riigis tuleb esitada aruanne aprilli lõpuks. Teised potentsiaalsed ravikandidaadid, kelle kliinilised uuringud lõppevad märtsis-aprillis, on muu hulgas vasodilataatorid, kortikosteroidid, immuunravi, lipoehape, bevatsizumab ja rekombinantselt angiotensiini konverteeriv ensüüm 2.

Kliiniliste koroonauuringute koalitsiooni eesmärk on 1) hõlbustada kliiniliste uuringute ettepanekute kiiret läbivaatamist eetikakomiteede ja riiklike reguleerivate asutuste poolt, 2) kiirendada ravikandidaatide heakskiitmist, 3) tagada tekkivate tõhususe ja ohutuse andmete standardiseeritud ja kiire analüüs ning 4) hõlbustada kliiniliste uuringute tulemuste jagamist enne avaldamist. Aprilli seisuga oli kasutusel koroonavaktsiini ja ravimikandidaatide kliinilise arengu dünaamiline läbivaatamine.

Märtsiks 2020 võttis rahvusvaheline Epidemiaks valmisoleku uuenduste koalitsioon (CEPI) kohustuse investeerida teadusuuringutesse 100 miljonit USA dollarit mitmes riigis ning avaldas kiireloomulise üleskutse koguda ja kiiresti investeerida 2 miljardit dollarit vaktsiini arendamiseks. Bill ja Melinda Gatesi fondi juhtimisel ja 125 miljonit USA dollarit investeerivate partneritega ning Maailma Terviseorganisatsiooniga kooskõlastades algas märtsis COVID-19 Therapeutics Accelerator, mis hõlbustab ravimite väljatöötamise teadlastel kiiresti kindlaks teha, hinnata, arendada ja laiendada võimalikke ravimeetodeid. Kliiniliste koroonauuringute koalitsioon moodustati, et koordineerida ja kiirendada rahvusvaheliste kliiniliste uuringute tulemusi kõige lootustandvamate nakkusjärgsete ravimeetodite kohta. 2020. aasta alguses kasutati ümber või töötati välja arvukalt teiste infektsioonide raviks loodud viirusevastaseid ühendeid uutes kliinilistes uuringutes, et leevendada koroonat.

Märtsis 2020 algatas epideemiaks valmisoleku uuenduste koalitsioon (CEPI) rahvusvahelise koroonavaktsiini arendamise fondi, mille eesmärk on koguda 2 miljardit USA dollarit vaktsiini uurimis- ja arendustegevuseks, ning võttis kohustuse investeerida 100 miljonit USA dollarit vaktsiini arendamisse mitmes riigis. Kanada valitsus teatas 275 miljoni USA dollari suurusest rahastamisest 96 uurimisprojekti jaoks, mis käsitlevad meditsiinilisi vastumeetmeid koroona vastu, sealhulgas arvukaid vaktsiinikandidaate Kanada ülikoolides, ning plaanib luua uute vaktsiinide "vaktsiinipanga", mida saaks rakendada, kui peaks tekkima uus koroonapuhang. Bill ja Melinda Gatesi fond investeeris aprillis 150 miljonit USA dollarit koroonavaktsiinide, diagnostika ja ravimi väljatöötamiseks.

#### Arvutipõhised teadusuuringud

See osa vajab ajakohastamist. Palun aidake seda artiklit uuendada, et kajastada hiljutisi sündmusi või uut kättesaadavat teavet. (November 2020)
Täiendav teave: Tarkvara kasutamine ja arendamine koroonapandeemia leevendamiseks ja koroonapandeemia mõju teadusele ja tehnoloogiale § Arvuti- ja masinõppeuuringud ja kodanikuteadus
2020. aasta märtsis ühendasid Ameerika Ühendriikide energeetikaministeerium, riiklik teadusfond, NASA, tööstus ja üheksa ülikooli ressursid, et saada juurdepääs IBMi superarvutitele koos Hewlett Packard Enterprise'i, Amazoni, Microsofti ja Google'i pilvearvutusressurssidega ravimite uurimise eesmärgil. COVID-19 High Performance Computing Consortiumi eesmärk on ka prognoosida haiguse levikut, modelleerida võimalikke vaktsiine ja sõeluda tuhandeid keemilisi ühendeid koroonavaktsiini või ravi väljatöötamiseks.

C3.ai Digital Transformation Institute, täiendav konsortsium, kuhu kuuluvad Microsoft, kuus ülikooli (sealhulgas Massachusettsi Tehnoloogiainstituut, mis oli esimese konsortsiumi liige) ja Illinoisi riiklik superarvutirakenduste keskus, mis töötab tehisintellekti tarkvaraettevõtte C3.ai egiidi all, ühendab superarvutite ressursse ravimite avastamiseks, meditsiiniliste protokollide väljatöötamiseks ja rahvatervise strateegia parandamiseks ning annab suuri toetusi teadlastele, kes tegid maiks ettepaneku kasutada tehisintellekti sarnaste ülesannete täitmiseks.

2020. aasta märtsis käivitas hajutatud arvutusprojekt Folding@home programmi ravimite arendajate abistamiseks, simuleerides esialgu SARS-CoV-2 ja sellega seotud SARS-CoV-viiruse valgu sihtmärke, mida on varem uuritud.

Märtsis liitus sellega ka hajutatud arvutusprojekt Rosetta@home. Projekt kasutab vabatahtlike arvuteid SARS-CoV-2 viiruse valkude modelleerimiseks, et leida võimalikke ravimi sihtmärke või luua uusi valke viiruse neutraliseerimiseks. Teadlased teatasid, et Rosetta@home'i abil suutsid nad "täpselt ennustada ühe olulise koroonaviiruse valgu aatomi-skaala struktuuri nädalaid enne, kui seda oli võimalik laboris mõõta".

2020. aasta mais käivitati Scripps Researchi ja IBMi World Community Gridi vaheline partnerlus OpenPandemics – COVID-19. Partnerlus on hajusarvutusprojekt, mis "viib automaatselt taustal [ühendatud koduarvutites] läbi simuleeritud eksperimendi, mis aitab ennustada konkreetse keemilise ühendi tõhusust võimaliku koroonaravina".

### Rahvusvaheline solidaarsus ja avastusprotsessid

Märtsis käivitas Maailma Terviseorganisatsioon (WHO) kooskõlastatud "solidaarsusuuringu" viies maailmajaos kümnes riigis, et hinnata kiiresti tuhandete koroonasse nakatunud inimeste puhul olemasolevate viirusevastaste ja põletikuvastaste ainete võimalikku tõhusust, mida ei ole veel spetsiaalselt koroona puhul hinnatud. Aprilli lõpuks olid uuringus osalenud üle 100 riigi haiglad.

Esialgu uuritavad üksikud või kombineeritud ravimid on 1) lopinaviir-ritonaviiri kombinatsioon, 2) lopinaviir-ritonaviir koos interferoon-betaga, 3) remdesiviir või 4) (hüdroksü)klorokiin eraldi uuringutes ja rahvusvahelistes haiglates. Pärast The Lancetis avaldatud uuringut hüdroksüklorokiini ohutusprobleemide kohta peatas WHO selle kasutamise 2020. aasta mais Solidarity uuringus, taastas selle pärast uuringu tagasivõtmist, seejärel loobus selle ravimi edasisest kasutamisest koroonaraviks, kui analüüs näitas juunis, et see ei andnud mingit kasu.

Kuna umbes 15% koroonasse nakatunud inimestest haigestus raskelt ja haiglad olid pandeemia ajal ülekoormatud, tunnistas WHO kiire kliinilise vajaduse katsetada ja taaskasutada neid ravimeid kui teiste haiguste puhul juba heakskiidetud ja ohutuks tunnistatud aineid. Solidaarsuse projekti eesmärk on anda kiire ülevaade peamistest kliinilistest küsimustest:

Kas mõni ravimitest vähendab suremust?
Kas mõni ravimitest lühendab patsiendi haiglaravi?
Kas ravi mõjutab koroonast põhjustatud kopsupõletikuga inimeste vajadust ventileerimise või intensiivravi järele?
Kas selliseid ravimeid võiks kasutada, et vähendada koroonasse haigestumist tervishoiutöötajatel ja inimestel, kellel on suur risk haigestuda raskesse haigusseisundisse?Koroonasse nakatunud inimeste registreerimist lihtsustab WHO veebisaidil andmete sisestamine, sealhulgas teadliku nõusoleku andmine. Pärast seda, kui uuringupersonal on kindlaks teinud, millised ravimid on haiglas kättesaadavad, randomiseerib WHO veebisait haiglaravil viibitud subjekti ühele uuringuravimile või haigla standardravile koroonaraviks. Uuringuarst registreerib ja esitab uuritava seisundit ja ravi puudutava järelkontrollteabe, lõpetades andmete sisestamise WHO solidaarsuse veebisaidi kaudu. Solidaarsuse uuringu ülesehitus ei ole topeltpime – mis on tavaliselt kvaliteetse kliinilise uuringu standard –, kuid WHO vajas kiirust ja kvaliteeti, et uuring saaks toimuda paljudes haiglates ja riikides. WHO arstidest koosnev ülemaailmne ohutusjärelevalvenõukogu uurib vahetulemusi, et aidata teha otsuseid uuringu ravimite ohutuse ja tõhususe kohta ning muuta uuringu ülesehitust või soovitada tõhusat ravi. Märtsis algatas INSERM (Pariis, Prantsusmaa) seitsmes riigis sarnase veebipõhise uuringu "Discovery", mis sarnaneb "Solidarity" uuringuga.

Solidaarsuse uuringuga püütakse rakendada koordineerimist sadade haiglate vahel erinevates riikides – sealhulgas neis riikides, kus kliiniliste uuringute infrastruktuur on halvasti arenenud –, kuid see tuleb läbi viia kiiresti. Norra teadusnõukogu tegevjuhi ja "Solidarity" uuringu rahvusvahelise juhtkomitee esimehe John-Arne Røttingeni sõnul peetakse uuringut tõhusaks, kui ravi on määratud "vähendama ventilaatorit vajavate patsientide osakaalu näiteks 20% võrra, mis võib avaldada tohutut mõju meie riiklikele tervishoiusüsteemidele".

Märtsi jooksul jõudis solidaarsusuuringu rahastamine 203 000 üksikisiku, organisatsiooni ja valitsuse poolt 108 miljoni USA dollarini, kusjuures 45 riiki osales uuringu rahastamises või juhtimises.

Käimasoleva kliinilise uuringu kavandit võib muuta "kohanduvaks kavandiks", kui uuringus kogunevad andmed annavad varakult teavet ravi positiivse või negatiivse tõhususe kohta. Ülemaailmne solidaarsusuuring ja Euroopa Discovery uuring raske kuluga koroonat põdevate haiglaravil viibivate inimeste puhul kohaldatakse kohanduvat disaini, et uuringu parameetreid kiiresti muuta, kui nelja eksperimentaalse ravistrateegia tulemused ilmnevad. Käimasolevate II-III faasi kliiniliste katsete kohanduv disain võib lühendada uuringu kestust ja kasutada vähem katsealuseid, kiirendada otsuseid varajase lõpetamise või edukuse kohta ning koordineerida konkreetse uuringu disaini muutmist kõigis selle rahvusvahelistes asukohtades.

### Adaptive COVID-19 raviuuring

USA riiklik allergoloogia- ja nakkushaiguste instituut (NIAID) algatas adaptiivse disainiga rahvusvahelise III faasi uuringu (nn ACTT), milles osaleb kuni 800 hospitaliseeritud koroonapatsienti 100 kohas mitmes riigis. Alustades remdesiviiri kasutamist esmase ravina 29 päeva jooksul, on uuringu kohanduva protokolli määratluses sätestatud, et "toimub vahepealne jälgimine, et võtta kasutusele uued harud ja võimaldada varajast lõpetamist mõttetuse, tõhususe või ohutuse tõttu. Kui üks ravi osutub tõhusaks, siis võib see ravi saada kontrollharuks, mida võrreldakse uue(te) katselise(te) ravi(de)ga."

### Operation Warp Speed

### RECOVERY Trial

2020. aasta märtsis loodi Ühendkuningriigis laiaulatuslik, randomiseeritud ja kontrollitud uuring nimega RECOVERY Trial, et testida võimalikku koroonaravi. Seda juhivad Oxfordi ülikooli Nuffieldi rahvatervise ja meditsiini osakonnad ning selles testitakse viit ümbertöödeldud ravimit ja ka taastumisravimiplasmat. Uuringus osaleb 2020. aasta juuniks üle 11 500 koroonapositiivse osaleja Ühendkuningriigis.

Aprilli jooksul käivitati Briti RECOVERY (Randomised Evaluation of COVID-19 thERapY) uuring, mis esialgu käivitus 132 haiglas üle kogu Ühendkuningriigi ja mis laienes üheks maailma suurimaks kliiniliseks koroonauuringuks, hõlmates aprilli keskpaiga seisuga 5400 ravil olevat nakatunud inimest 165 Ühendkuningriigi haiglas. Uuringus uuritakse erinevaid võimalikke ravimeetodeid raske kuluga koroona raviks: lopinaviir/ritonaviir, väikeses annuses deksametasoon (põletikuvastane steroid), hüdroksüklorokiin ja asitromütsiin (tavaline antibiootikum). Juunis lõpetati uuringuharu, milles kasutati hüdroksüklorokiini, kui analüüsid näitasid, et sellest ei olnud kasu.

16. juunil avaldas uuringurühm avalduse, et deksametasoon oli näidanud, et see vähendab suremust patsientidel, kes said hingamisabi. Kontrollitud uuringus anti deksametasooni ligikaudu 2000 haiglapatsiendile ja neid võrreldi rohkem kui 4000 patsiendiga, kes seda ravimit ei saanud. Beatmuspuhastit kasutavate patsientide puhul vähendas see surma riski 40%-lt 28%-le (1 patsiendil 8-st). Hapnikku vajavate patsientide puhul vähendas see surma riski 25%-lt 20%-le (1 patsiendil 5-st).

2020. aasta juuni lõpuks olid uuringus avaldatud tulemused hüdroksüklorokiini ja deksametasooni kohta. Samuti oli ta avaldanud tulemused lopinaviiri/ritonaviiri kohta, mis avaldati 2020. aasta oktoobris. Lopinaviir-ritonaviiri ja hüdroksüklorokiini harud suleti uutele osalejatele pärast seda, kui need osutusid ebatõhusaks. Deksametasoon suleti uutele täiskasvanutele pärast positiivseid tulemusi ja novembris 2020 oli see avatud lastele.

## Viited

## Välislingid
* Koroonateemalised trükised ja juhendmaterjalid Terviseamet
* Koroona vastu vaktsineerimine
* Vaktsineerimine koolides 
* R&D Blueprint and COVID-19, World Health Organization
* Coronaviruses by US National Institute for Allergy and Infectious Diseases
* COVID-19 therapeutics tracker Regulatory Affairs Professionals Society
*