Hüpotalamuse-ajuripatsi-neerupealiste telg

**Hüpotalamuse-ajuripatsi-neerupealiste telg** (ingl k *hypothalamus-pituitary-adrenal axis*, lühendina HPA *axis* – HPA telg) on mudel, mis kirjeldab stressivastusega seotud hormoonide hierarhilist talitlust imetajatel ja ka teistel loomadel (nt lindudel).

HPA telg on üks mitmest hüpotalamusest lähtuva hormoonide hierarhilise toime teljest. Hüpotalamuses toodetav peptiidne hormoon CRH (kortikotropiini vabastav hormoon) aktiveerib ajuripatsi ehk hüpofüüsi eessagaras peptiidse hormooni ACTH (adrenokortikotroopne hormoon) tootmist, mis omakorda aktiveerib neerupealiste koores steroidhormoonide glükokortikoidide tootmist (kortisool inimeste puhul või kortikosteroon mitmetes teistes organismides, sh hiirtes ja rottides). Sarnaselt HPG teljega esineb ka HPA teljel nn pulsatiivsust – st hormoonide sekreteerimine sisenõrenäärmete poolt ei ole pidevalt ühesugune, vaid selles esineb süstemaatilisi maksimume ja miinimume (seda ka stressi puudumise korral). HPA telje raames esineb ka nn biokeemilist tagasisidestatust – kortisool vähendab hüpotalamuses CRH tootmist ning ajuripatsis ACTH tootmist. Edasises tekstis keskendutakse HPA talitlusele inimorganismi kontekstis.

HPA telje toimimine täiskasvanu organismis on väga oluline, tagamaks normaalset reaktsiooni stressile, kuid kroonilise stressi tingimustes võib HPA töö olla häirunud. HPA anomaalset tööd on seostatud mitmete psüühikahäirete (sh depressioon, ärevus, traumajärgne stressihäire, anoreksia) ning sõltuvustega (sh alkoholism), aga ka autoimmuunhaigustega. Loote arengu lõpuetappides on aga HPA telje toimimine kriitiline kopsude talitluse tagamiseks ning HPA telg kontrollib üldisemalt loote valmidust sünnitusprotsessiks ja ellujäämist sünni järel, eriti enneaegse sünnituse korral.

Ingliskeelsete allikate puhul tuleks eristada HPA telje mõistet identsest lühendist, mis tähistab avalikku andmebaasi inimese proteoomi kohta – *Human Protein Atlas*.

## Hormoonid ja nende retseptorid HPA teljel
Ajalooliselt algas HPA telje üksikute toimivate komponentide avastamine 1538. aastal, kui Andreas Vesalius kirjeldas ajuripatsi anatoomiat, ning jätkus 1563. aastal, kui Bartolomeo Eustachi mainis esimesena neerupealist kui iseseisvat elundit. Kortikosteroidide olulisus tuli aga ilmsiks alles 20. sajandi esimesel poolel tehtud uuringutes ning CRH ja ACTH retseptorite kloonimiseni jõuti 1990. aastatel.

### CRH
Kortikotropiini vabastav hormoon on peptiidsete hormoonide perekonna liige – lisaks sellele kuuluvad CRH perekonda veel urokortiinid 1-3. CRH perekonna liikmed sisaldavad 38–41 aminohappejääki ning omavad kõrget struktuurse sarnasuse määra. CRH-d, mida nimetatakse ka kortikoliberiiniks või kortikotropiini vabastavaks faktoriks, toodetakse esialgu 196-aminohappelise prohormoonina. Kuigi CRH on eeskätt tuntud oma rollide poolest HPA teljes, ekspresseerivad seda lisaks erinevatele piirkondadele ajus ka mitmed perifeersed koed.

HPA teljes toimub CRH tootmine hüpotalamuse paraventrikulaarses tuumas (PVN) vastusena mitmetele virgatsainetele, mis vabanevad hipokampusest: näiteks noradrenaliin ja glutamaat stimuleerivad CRH tootmist, samas gamma-aminovõihape pidurdab CRH vabastamist. PVN neuronite populatsioon, mis toodab CRH-d, on lisaks võimeline tootma ka teisi organismi talitlemiseks olulisi hormoone, sealhulgas vasopressiini, oksütotsiini, neurotensiini, enkefaliine ja koletsüstokiniini.

CRH time avaldub kudedes, mis eskpresseerivad CRH retseptoreid (CRHR1 ja CRHR2). Nende aminohappeline järjestus on 70% ulatuses identne, kusjuures suurimad erinevused esinevad just domeenides, mis vastutavad rakuvälise agonisti sidumise eest (CRHR1 seob eelistatult CRH-d, samas kui CRHR2 seob eelistatult urokortiine). Nii CRHR1 kui ka CRHR2 kuuluvad G-valkudega seotud retseptorite hulka; konkreetsemalt on tegemist Gs-tüüpi valguga, mis tähendab, et retseptorite aktiveerumisega kaasneb sekundaarse virgatsaine cAMP tootmine. See käivitab omakorda proteiinkinaasiga A, transkriptsioonifaktoriga CREB ning guaniin-nukleotiidi vahetusfaktoriga Epac seotud signaaliradu.

Ajus vahendab CRH funktsioone eeskätt CRHR1, mida ekspresseerivad näiteks hüpofüüsi eessagara neuronid. HPA telje talitluse seisukohalt on seejuures oluline CRH ja vasopressiini koostöö, sest mõlema hormooni vahendusel käivitub hüpofüüsi eessagaras proopiomelanokortiini (POMC) geeni transkriptsioon. See geen kodeerib HPA telje järgmist hormooni – kortikotropiini ehk ACTH. Vasopressiin avaldab oma toimet seejuures mitte CRH retseptorite, vaid vasopresiini V1-tüüpi retseptorite kaudu.
### ACTH
ACTH on peptiidne hormoon, mis sisaldab 39 aminohappejääki. ACTH saadakse 267 aminohappejäägist koosneva valgu POMC suunatud lagundamisel, mida katalüüsivad seriiniproteaaside perekonda kuuluvad ensüümid prohormooni konvertaasid. Kõigepealt eemaldatakse POMC translatsiooni käigus N-terminaalne signaalpeptiid ning seejärel lagundatakse moodustunud suurem saadus (241 aminohappejääki) nii, et N-terminaalsest osast tekib pikem peptiid pro-ACTH ja C-terminaalsest osast beetalipotropiin. Pro-ACTH edasisel lagundamisel saadakse peptiidid pro-gamma-MSH (MSH tähendab seejuures melanotsüüte stimuleerivat hormooni), JP (ingl k *joining peptide*) ning vahetult ACTH ise. Hüpofüüsi eessagaras piirdub POMC lagundamine eelmainitud sammudega, kuid teistes kudedes (sh hüpotalamuses või naharakkudes) toimub pro-gamma-MSH, ACTH ja beetalipotropiini edasine proteolüütiline suunatud lagundamine.

ACTH retseptoriks organismis on melanokortiin-2-retseptor ehk MC2R, mis paikneb neerupealiste koore *zona fasciculata* rakkudes. Retseptorile seondumise ja selle aktiveerimise seisukohalt on kriitilised nii ACTH N-terminalis paiknev aminohappeline järjestus His6Phe7Arg8Trp9 kui ka ACTH keskel paiknev järjestus Lys15Lys16Arg17Arg18Pro19. MC2R kuulub samuti G-valguga seotud retseptorite hulka ning selle talitluseks on vajalik abivalk MRAP (ingl k *melanocortin 2 receptor accessory protein*). Ka MC2R signaaliraja keskseks sekundaarseks virgatsaineks on cAMP, mille vahendusel käivitatakse glükokortikoidide ehk glükokortikosteroidide (sh kortisooli) süntees.

### Kortisool

Kortisool on steroidhormoon, mis kuulub glükokortikoidide klassi. Glükokortikoidide nimetus on sulandsõna, mis sisaldab mõisteid glükoos, korteks (koor) ja steroid – vihjates vastavalt glükokortikoidide rollile ainevahetuses, sünteesile neerupealiste koores ja steroidsele struktuurile. Glükokortikoidide süntees kuulub steroidogeneesi alla; neerupealistes toimub see dünaamilise *de novo* protsessina ehk saaduseid ei ladustata kiireks vabastamiseks vajaduse korral. Steroidogeneesi kui ensüümkatalüüsitud sünteesireaktsioonide kogumi lähteaineks on kolesterool, kuid vahetult kortikosterooni ja kortisooli sünteesiraja lähteaineks on neurosteroidide hulka kuuluv pregnenoloon. Lisaks HPA telje käivitatud kortisooli sünteesile neerupealistes võivad kortisooli toota ka teised organid ja koed (sh maks ja rasvkude) – sel juhul on lähteaineks kortisoon, mida muundab kortisooliks ensüüm kortisooni reduktaas. Maks osaleb samas ka kortisooli lagundamises, eemaldades seda vereringest.

Kuigi HPA telje intensiivne aktiveerumine toimub just stressi tingimustes, omab HPA telg tänu põimitusele teiste hormoonide ja virgatsainete radadega ka teatud baasaktiivsuse taset. HPA telje puhul on kortisooli basaalne (st akuutse või kroonilise stressi väline) eritamine neerupealistest pulsatiivne, kus kortisooli kontsentratsioon veres tõuseb iga 60–90 minuti järel, ning seotud ka ööpäevarütmiga, saavutades maksimumit (140–690 nM) varahommikul. Pulsatiivsuse biokeemiline mehhanism pole seejuures kindlaks tehtud, kuid on teada, et HPA teljes esinev kortisooli maksimumtasemete muster ei ole sünkroonitud HPG teljes esineva luteiniseeriva hormooni pulsatiivse käitumisega, mistõttu HPA telje pulsatiivsus peab olema iseseisvalt reguleeritav. Eritatud kortisool ringleb veres, seotuna transportvalgu CBG külge (ingl k *corticosteroid-binding globulin*).

Kortisooli tuntuimad retseptorid on glükokortikoidide retseptor (GR) ja mineralokortikoidide retseptor (MR), mis ekspresseeruvad erinevates kudedes, vahendades kortisooli efekte organismis. Nii GR kui ka MR näol on tegemist nn tuumaretseptoritega, mis seotuna kortisooliga käituvad transkriptsioonifaktoritena (kuigi hiljutiste uuringute kohaselt esinevad kortisoolil ka kiiremad „mittegenoomsed“ ehk geenide avaldumisega mitteseotud efektid, mis võivad tuleneda GR ja MR populatsioonist rakumembraanil). Seejuures on kortisooli afiinsus MR suhtes ligi suurusjärk kõrgem, mistõttu GR-vahendatud efektid muutuvad võimalikuks vaid kortisooli eriti kõrge taseme juures ning on ajutisemad, samas kui MR-vahendatud efektid realiseeruvad ka kortisooli madalamatel kontsentratsioonidel ning on püsivamad. Arvatakse, et GR- ja MR-vahendatud efektide erinev kestus võib luua eeldusi HPA telje eespool mainitud pulsatiivseks käitumiseks – ka tänu sellele, et HPA teljes esineb nn negatiivne tagasisidestatus. Nimelt ekspresseeruvad MR ja GR nii hipokampuses, hüpotalamuses kui ka hüpofüüsis ning kortisooli seondumine nende retseptoritega põhjustab CRH ja ACTH tootmise pidurdamist.

Perifeersetes kudedes on tuntuim kolesterooli toime glükoosi ja rasvade metabolismile. Nimelt põhjustab kortisool nii glükoosi kui ka vabade rasvhapete sisalduse kasvu vereringes, käivitades maksas glükoneogeneesi (glükoosi süntees muudest ainetest kui süsivesikud – näiteks laktaadist), lihastes glükogenolüüsi (varuaine glükogeeni lagundamine glükoosiks) ja raskvkoes lipolüüsi (triglütseriidide lagundamine glütserooliks ja rasvhapeteks). Samas viib pidevalt kõrgenenuna püsiv kortisooli tase kroonilise stressi tingimustes kehamassiindeksi suurenemiseni ning nn metaboolse sündroomi tekkeni, mida iseloomustavad ülekaalulisus ja kõrge vererõhk. Selline näiline vastuolu on seotud stimuleeriva efektiga söögiisule, mis hõlmab lisaks kortisoolile ka teiste virgatsainete ja hormoonide vahendatud signaaliradu.

Samuti on tuntud stressi pärssiv toime immuunsüsteemile, kuigi hiljutised uuringud on näidanud, et immuunsüsteemi rakkude tasemel pidurdab kortisool küll mõnede interleukiinide sünteesi, kuid samas käivitab teiste interleukiinide tootmist. Seega esineb HPA telje aktiveerumise tulemusena pigem tasakaalu nihkumine rakulisest immuunsusest humoraalsele immuunsusele. Kuigi ajutiselt kaasneb kortisooli taseme tõusuga põletikuvastane toime, võib see kroonilise stressi tingimustes tingida immuunsüsteemi häireid, sh vastuvõtlikkust infektsioonidele, autoimmuunhaigusi ja allergiaid.

## HPA telje seos teiste hormoonide ja virgatsainete vahendatud protsessidega
HPA-telje erinevad tasemed on tihedalt põimunud mitmete teiste hormoonide ja virgatsainete vahendatud radadega. Mitmed uuringud, mis keskenduvad vastavate korrelatsioonide tuvastamisele, on teostatud loommudelites, kuid on teostatud ka *[[in vitro]]* katseid inimorganismist eraldatud rakkudega rakukultuuris ning kliinilisi uuringuid patsientide ja tervete vabatahtlikega.

### Epinefriin (adrenaliin) ja norepinefriin (noradrenaliin)

Vaatamata sellele, et HPA telje ingliskeelses nimetuses esineb termin *adrenal*, ei kuulu adrenaliin otseselt HPA telje koosseisu. Adrenaliini ja noradrenaliini tootmine neerupealiste säsi rakkudes käivitub samuti vastusena stressile, mandeltuumast lähtudes ja hüpotalamuse vahendusel, kuid signaal kulgeb autonoomse närvisüsteemi kaudu ning toimib seepärast oluliselt kiiremini kui suuresti vereringest sõltuv HPA-telje aktivatsioon. Samas on HPA-telje ja adrenaliini ning noradrenaliini rajad organismis siiski põimunud: nii stimuleerib noradrenaliin hüpotalamuses CRH toomist ning adrenaliin stimuleerib hüpofüüsis pro-opiomelanokortiini (POMC) geeni transkriptsiooni ja adrenokortikotroopse hormooni tootmist POMC proteolüütilise lagundamise kaudu.
### Gamma-aminovõihape
Gamma-aminovõihape (GABA) on põhiline närviimpulsi ülekannet inhibeeriva toimega virgatsaine ajus. Gamma-aminovõihappe A-tüüpi retseptorid (GABA-A) toimivad kloriidioonide ioonkanalitena ning on ühtlasi sihtmärgiks tuntud rahustitele (sh bensodiasepiinidele), mis käituvad GABA-A agonistidena.

GABA-A retseptoreid ekspresseerivad ka PVN rakud, mis toodavad hüpotalamuses HPA telje n-ö esimese taseme hormooni – CRH-d. Seepärast omab hipokampusest vabanenud GABA pärssivat toimet CRH tootmisele. Seevastu HPA telje n-ö viimase taseme hormoonid (glükokortikoidid) ja nende metabolismi saadusena tekivad neurosteroidid võivad suurendada GABA-A ekspressioonitaset ajus. See aitab kaasa negatiivse tagasiside loomisele HPA teljes ning seega ka organismi taastumisele stressist.

### 5-hüdroksütrüptamiin (serotoniin)

Serotoniin ehk 5-hüdroksütrüptamiin (5-HT) on trüptofaanist kehasiseselt toodetav virgatsaine, mida tuntakse enim kui meeleolu, õppimise ja unega seotud radade vahendajat ajus. Tegelikult on aga üliolulised ka serotoniini funktsioonid muudes kudedes: enamik inimorganismi serotoniinist toodetakse hoopis soolestikus, kus serotoniin reguleerib soolte liikuvust; lisaks on serotoniin oluline näiteks vereliistakutes, kus see käivitab vigastuse korral hüübimist ning ka veresoonte kokkutõmbumist. Serotoniinil on kokku seitse retseptorite tüüpi (5-HT1 kuni 5-HT7), kusjuures 5-HT1 ja 5-HT2 puhul eristatakse ka alatüüpe; enamik nendest retseptoritest kuulub G-valguga seotud retseptorite klassi, välja arvatud 5-HT3, mis on ioonkanal. Närvisüsteemi kontekstis on oluline ka serotoniini transporter SERT, mida kodeerib geen *SLC6A4*; SERT vahendab serotoniini tagasihaaret sünapsist presünaptilisse rakku. Kuigi viimatimainitud funktsioon on terve organismi kontekstis oluline, taastamaks närviimpulsi levikule eelnenud olukorda sünapsis, on SERT oluliseks sihtmärgiks SSRI-tüüpi antidepressantide jaoks (ingl k *selective serotonin reuptake inhibitor*), mis võimaldavad serotoniini tagasihaaret blokeerida ja ssega pikendada serotoniini toime kestust sünapsis.

1980. aastate lõpus tehtud uuringud näitasid, et kliinilise depressiooniga naispatsientidel esineb serotoniini toimel kortisooli järsk tõus vereplasmas, mida ei täheldatud väiksema depressiivsete sümptomite arvuga naispatsientidel ega depressiooniga meespatsientidel. Kuigi suurenenud kortisoolieritus serotoniini toimel kliinilise depressiooni tingimustes jõudis kõrgkooliõpikutes mainimise tasemele, ei ole hilisemad uuringud põhjuslikku seost toetanud. Küll on aga välja pakutud alternatiivne mudel, mis on kooskõlas serotoniini rolliga depressioonis: nimelt kiireneb stressi tingimustes kortisooli toimel serotoniini tagasihaare, mis võib viia stressist põhjustatud depressioonini.

### Vasopressiin ja oksütotsiin

Vasopressiin on tuntud antidiureetilise hormoonina, mis toimib neerudele ja arterioolidele, tõstes vererõhku. Aju kontekstis on samuti uuritud vasopressiini ja sellega struktuurselt sarnase peptiidhormooni oksütotsiini mõju inimese ja teiste imetajate sotsiaalsele käitumisele.

HPA telje ja vasopressiini kokkupuude esineb eeskätt CRH ja ACTH tasandil. Samad hüpotalamuse neuronid, mis toodavad CRH-d, on võimelised tootma ka vasopressiini – ning samad hüpofüüsi eessagara neuronid, mis ekspresseerivad CRH retseptoreid, eskpresseerivad ka vasopressiini V1-tüüpi retseptoreid. Seejuures on näidatud, et vasopressiini V1 tüüpi retseptorite aktiveerumise tulemusena suureneb nii HPA telje järgmise astme hormooni ehk ACTH ekspressioon kui ka CRH retseptori ekspressioon, mis jällegi käivitab ACTH taseme tõusu.

Oksütotsiini toodavad supraoptilise tuuma neuronid, mille võrgustik põimub hüpotalamuses PVN neuronitega. Samuti saab oksütotsiin levida ACTH-d tootvate neuroniteni läbi hüpotalamust ja hüpofüüsi ühendavat kapillaaride võrgustikku. Nii CRH kui ka ACTH neuronid ekspresseerivad oksütotsiini retseptoreid, kusjuures erinevalt vasopressiinist omab oksütotsiin pidurdavat toimet nii CRH kui ka ACTH tootmisele. Arvatakse, et see on oluline, peatamaks kõrgenenud kortisooli tasemega seotud stressivastust sünnituse järel ning loomaks sobivat tausta ema ja vastsündinu kontakti tekkeks, kuivõrd nii oksütotsiini kui ka kortisooli kontsentratsioon on sünnitusjärgselt kõrge mõlema organismis.

### Koletsüstokiniinid

Koletsüstokiniinid (CCK) on peptiidhormoonide perekond, mida tuntakse enim rolli poolest seedimise kontekstis. CCK peptiidid saadakse vastava prohormooni CCK suunatud proteolüütilisel lagundamisel, kusjuures moodustuvad väga erineva pikkusega peptiidid (8-58 aminohappejääki), millel on identne aminohappeline järjestus C-terminaalis (Trp-Met-Asp-Phe) ja C-terminaal ise on amideetud. See järjestus tagab CCK seondumist retseptoritele (CCK1R ja CCK2R), mis kuuluvad G-valkudega seotud retseptorite hulka ning ekpresseeruvad organismi mitmes paikmes. Peensooles toodetav CCK stimuleerib sapi ja seedekulgla ensüümide vabanemist vastavalt sapipõiest ja pankreasest, aidates kaasa lipiidide ja valkude seedimisele. Aju kontekstis on aga CCK seotud täiskõhutunde tagamisega.

Uuringud rottides ja tervetes vabatahtlikes on näidanud, et CCK retseptorite agonistid põhjustavad HPA telje aktiveerumist, samas kui CCK retseptorite antagonistid blokeerivad ACTH ja glükokortikoidide tootmist – seda aga vaid akuutse paastumise tingimustes. Seega arvatakse, et CCK ülesandeks on aktiveerida HPA telg tingimustes, kus glükoosi tase veres langeb järsult – seejuures toimub aktiveerumine hüpotalamuse tasandil, sest PVN neuronites on näidatud CCK1R ja CCK2R mRNA olemasolu.

### Enkefaliinid ja beetaendorfiin
Enkefaliinid on viiest aminohappejäägist koosnevad peptiidid (Met-enkefaliini järjestus: Tyr-Gly-Gly-Phe-**Met**, Leu-enkefaliini järjestus: Tyr-Gly-Gly-Phe-**Leu**), mida toodavad geenide *PENK* või *POMC* ekspressiooni kaudu mitmed kesknärvisüsteemi ja perifeerse närvisüsteemi osad, aga ka neerupealised. Mõlema geeni puhul toodetakse kõigepealt pikem prohormoon ning selle suunatud proteolüütilisel lagundamisel saadakse enkefaliinid. POMC puhul tekib lagundamise tulemusena kõigepealt hormoon beetalipotropiin, mille edasisel lagundamisel saadakse beetaendorfiin (31 aminohappejääki) ning selle lagundamisel omakorda Met-enkefaliin. Nii enkefaliinid kui ka beetaendorfiin on tuntud opioidse retseptori endogeensete (kehaomaste) agonistidena, millel on valu vaigistav toime ja mis kutsuvad esile heaolutunde.

Kuna *POMC* ekspressiooniga on seotud ka HPA teljes ACTH tootmine, siis on enkefaliinide ja beetaendorfiini rajad HPA teljega otseselt seotud. Lisaks on enkefaliinide puhul katsed rottides näidanud HPA telje aktiveerivat efekti, kusjuures enkefaliinide käivitatud kortikosterooni tõus oli blokeeritav nii opioidsete retseptorite kui ka alfa-tüüpi adrenergiliste retseptorite kaudu. Samas beetaendorfiin pigem piirab HPA telje vahendatud vastust akuutsele stressile, kuigi selle täpne biokeemiline mehhanism pole seni selge ning loommudelitega tehtud uuringute tulemused on kohati vastuolulised. Küll on aga näidatud, et beetaendorfiini toimel väheneb põletikuliste ning suureneb põletikuvastaste tsütokiinide tootmine, mis mõnevõrra sarnaneb kortisooli toimega immuunsüsteemile.

### Melanokortiinid

Melanokortiinid on peptiidhormoonid, mis on ajalooliselt tuntud oma rolli poolest naha pigmentatsiooni tagamisel melaniini tootmise käivitajatena – sellest tuleneb ka melanokortiinide nimetus ja ingliskeelses kirjanduses levinud lühend MSH (melanotsüüte stimuleeriv hormoon). Samas on melanokortiinidel teisigi rolle, mis on seotud nii põletikulise vastuse, söögiisu kui ka seksuaalkäitumisega. Melanokortiinide perekond sisaldab kolm liiget (alfa-, beeta- ja gamma-MSH), kusjuures kõiki neid peptiide saadakse prohormooni POMC degradeerimise eri etappidel (näiteks alfa-MSH tekib ACTH proteolüütilisel lagundamisel). Melanokortiinide retseptoreid on viis tüüpi (MC1R-MC5R), kusjuures erinevad retseptorid vastutavad eri ülesannete eest. MC1R on seotud pigmentatsiooni tagamisega nahas (kuigi retseptorit leidub ka ajus). MC2R käivitab glükokortikoidide biosünteesi neerupealistes. MC3R ja MC4R ekspresseeruvad ajus, kusjuures MC3R on olulisem lapseeas, kuna tagab organismi kasvu ja ainevahetust, aga ka üleminekut puberteeti, ning MC4R reguleerib ainevahetusega seotud protsesse täiskasvanutel, kuid on samuti seotud nii meeste kui ka naiste libiidoga. MC5R reguleerib rasueritust rasunäärmetest.

Retseptoreid MC1R, MC3R, MC4R ja MC5R saavad aktiveerida nii ACTH kui ka melanokortiinid, samas retseptor MC2R aktiveerub ainult ACTH toimel. Seega on melanokortiinide signaalvõrgustik vaadeldav HPA telje laiendusena. Lisaks on näidatud, et stressi tingimustes võib avalduda ka melanokortiinide positiivne tagasiside HPA teljele – näiteks katsetes rottidega on näidatud, et MC4R blokeerimine stressi tingimustes langetas ACTH ja kortikosterooni tootmist. Kuna MC4R on oluline energia homöostaasis, võib selline seos HPA teljega osutuda terves organismis oluliseks aju metaboolsete ja stressivastusega seotud süsteemide kooskõlalisuse tagamiseks. Samas uuritakse MC4R sihtmärgina anoreksia kontekstis, blokeerimaks korraga söömishäiret ja ärevust stimuleerivaid mustreid.

### Neuropeptiid Y

Neuropeptiid Y on tegelikult neuropeptiidide perekond, millesse kuulub kolm 36-aminohappejäägist koosnevat amideeritud C-terminaaliga peptiidi (NPY, PYY ja PP). Peptiididel on suur struktuurne sarnasus ning ajus on levinuim NPY. NPY retseptorid kuuluvad G-valguga seotud retseptorite klassi (olles enamasti seotud adenülaadi tsüklaasi inhibeerivate Gi-tüüpi valkudega, aga mõningate uurimuste kohaselt ka Ca2+ tõusu põhjustavate Gq-tüüpi valkudega) ning NPY perekonna eri liikmed seostuvad NPY retseptori alatüüpidele erinevate afiinsustega. Inimorganismis on teada neli funktsionaalset retseptorit (hY1, hY2, hY4, hY5). hY1 ekspresseerub aju erinevates piirkondades (sh hipokampuses ja hüpotalamuses), aga ka rasvkoes, südame-veresoonkonnas, soolestikus ja neerupealistes. See seondub eelistatult NPY ja PYY-ga ning omab mitmeid füsioloogilisi rolle: söögiisu suurendamine, veresoonte kokkutõmbumine, ärevuse vähendamine, luude homöostaasi tagamine. hY2 ekspresseerub põhiliselt kesk- ja piirdenärvisüsteemi presünaptilistes neuronites, kontrollides erinevate virgatsainete vabanemist. Ka hY2 seondub eelistatult NPY ja PYY-ga ning osaleb ka tsirkadiaanrütmi ja angiogeneesi reguleerimises.

NPY anksiolüütiline ja rahustav toime põhineb HPA telje esimese astme hormooni CRH vabanemise inhibeerimisel. Samas on näidatud, et akuutse stressi tingimustes on NPY ja kortisooli (inimeste puhul) või kortikosterooni (loomkatsete korral) tasemed veres positiivses korrelatsioonis, olles mõlemad kõrged. Seega võib trankviliseeriva NPY vabastamine olla adaptiivseks mehhanismiks, mis võimaldab organismil akuutsest stressist üle saada HPA telje vaigistamise kaudu.

### Glükagoonitaoline peptiid 1 (GLP-1) ja insuliin

Kõhunääre eritab kaht valgulist hormooni, mille toimed avalduvad teistes elundites ja kudedes (nt maks, lihased, rasvkude) ning on vastandlikud: glükagoon viib veresuhkru tõusuni, insuliin aga veresuhkru languseni. Terves organismis esinevad tsirkadiaanrütmist sõltuvad insuliini ja glükagooni tasemete kõikumised. Öösiti toimub veresuhkru langus ning selle kompenseerimiseks hakkavad pankrease alfarakud eritama glükagooni, mis stimuleerib glükoneogeneesi (suhkrute süntees mitte-sahhariidsetest lähteainetest) ning glükogenolüüsi (varuaine glükogeeni lagundamine glükoosiks). Päevasel ajal toitumisjärgselt vabaneb aga insuliin, mille toimel glükoos imendub verest rakkudesse, kus toimub glükolüüs (glükoosi lõhustamine universaalse energiaallika ATP sünteesi nimel) ja glükogenees (glükogeeni moodustumine glükoosist). Teist tüüpi diabeedile, aga ka metaboolsele sündroomile on aga iseloomulik nn resistentsuse kujunemine insuliini suhtes. Resistentsuse taga on mitmeid biokeemilisi mehhanisme, sh metaboolsed muutused rasvkoes ja glükagooni anomaalselt kõrge tase veres.

Glükagooni-taoline peptiid 1 (GLP-1) on peptiidhormoon, mida toodavad põhiliselt soolestiku enteroendokriinsed L-rakud. Seejuures toodetakse GLP-1 samast prohormoonist, millest pankreaserakkudes moodustub glükagoon, kuid bioloogiine toime on neil erinev: GLP-1 käivitab organismis insuliini tootmist ja surub maha glükagoonieritust. Algsest GLP-1 molekulist eemaldatakse veel kuus N-terminaalset aminohapet ja saadakse GLP-1(7-36) või GLP-1(7-37), mis on hormooni bioloogiliselt aktiivsed vormid. Nii GLP-1(7-36) kui GLP-1(7-37) seonduvad GLP-1 retseptorile väga suure afiinsusega (kompleksi dissotsiatsioonikonstandi KD väärtus ligi 55 pM). GLP-1 retseptori ekspressioonitase on kõrge pankrease beetarakkudes ning madalam pankrease alfarakkudes. Lisaks on GLP-1 retseptor ekspresseerunud ka aju teatud regioonides, mis külgnevad isu reguleerimise eest vastutavate hormoonide (melanokortiinid, neuropeptiid Y) toimekeskustega – sel viisil võimaldavad GLP-1 retseptori agonistid langetada söögiisu. Klassikalise mudeli kohaselt on GLP-1 retseptor seotud Gα<sub>s</sub>-valguga ning retseptori aktiveerumisega kaasneb sekundaarse virgatsaine cAMP teke, mis käivitab transkriptsioonifaktorite kaudu pankrease beetarakkude tuumas insuliini eelgeeni ekspressiooni. Uuema mudeli kohaselt on GLP-1 retseptor seotud ka Gαq-valguga, mis käivitab rakus inositooltrifosfaadi ja Ca2+-ga seotud radu. Rakusisese Ca2+ kontsentratsiooni tõus võimaldab erinevatel sekretsiooniga seotud vesiikulitel „põkkuda“ rakumembraani külge raku siseküljel ja vabastada vesiikuli sisu väliskeskkonda - sel viisil stimuleerib GLP-1 ka insuliinieritust beetarakkudest. Arvatakse, et GLP-1 retseptori agonistide toime avaldub mõningal määral ka pankrease alfa-rakkudes, kus käivitub küll cAMP-vahendatud signaalirada, kuid füsioloogiliseks väljundiks on P/Q-tüüpi Ca2+ kanalite inhibeeriv fosforüülimine proteiinkinaasi A vahendusel. Rakusisese Ca2+ puudumine välistab eksotsütoosi ja seega takistab glükagoonieritust.

HPA telje hüperaktiivsus ja suurenenud kortisoolieritus on iseloomulikud nii ülekaalulisuse kui ka teist tüüpi diabeedi kontekstis. Kortisooli tootmine suureneb seejuures mitte ainult neerupealistes, vaid ka rasvkoes ensüümi kortisooni reduktaas vahendusel – seejuures suurendab kortisool ise kortisooni reduktaasi ekspressiooni (positiivne tagasiside), kuna adipotsüütides on olemas kortisooli retseptorid. Kui glükokortikoidide kontsentratsioon veres püsib kõrge päevade skaalal, siis sellega kaasneb insuliini tootmise vähenemine ning glükoosi metabolismi aeglustumine. Seda saavutatakse mitme mehhanismi kaudu nii pankrease beetarakkudes kui ka teistes kudedes, mis ekspresseerivad GC-tüüpi retseptoreid:

* Glükokortikoidide toimel väheneb pankrease beetarakkudes Ca<sup>2+</sup> kontsentratsioon, mille tõttu insuliinieritus pidurdub;
* Glükokortikoidid vähendavad glükoosi transporteri GLUT2 ja glükokinaasi taset pankrease beetarakkudes, mis ei võimalda rakkudel tunnetada veresuhkru taset ja reageerida sellele; 
* Perifeersetes kudedes põhjustavad glükokortikoidid vaikimisi plasmamembraanil paiknevate glükoosi transporterite ümberpaigutumist, mistõttu rakud ei ole suutelised glükoosi verest omistama;
* Samuti langetavad glükokortikoidid perifeersetes kudedes insuliini signaaliraja komponentide ekspressioonitaset, mistõttu rakud ei reageeri insuliinile isegi selle olemasolu korral vereringes;
* Maksas stimuleerivad glükokortikoidid glükoneogeneesis osaleva ensüümi fosfoenoolpüruvaadi karboksükinaasi ekspressiooni.

Arvestades asjaolu, et GLP-1 stimuleerib insuliini radu ning HPA telg vaigistab insuliini radu, on mõnevõrra paradoksaalne, et mitmete uuringute kohaselt aktiveerib GLP-1 HPA telge. Terves organismis võib see olla oluline, stabiliseerimaks veresuhkru taset pärast insuliini vabanemist. Samas on näidatud, et selle tasakaalu rikkumine võib viia toitumishäireteni, arvestades ka HPA põimitust isu suurendava NPY ning isu vähendavate koletsüstokiniini ja melanokortiinide radadega.

### Neurotensiin ja HPG telg

Neurotensiin on 13 aminohappejäägist koosnev lineaarne peptiid, millel on kõrge struktuurne sarnases teise neuropeptiidi, neuromediin M-iga – kusjuures mõlemad peptiidid saadakse sama prekursorpeptiidi ensümaatilisel töötlemisel. Neurotensiini toodavad aju mitmed piirkonnad (sh hüpotalamus) ning retseptoriga (NTS1) seondumiseks on olulised neurotensiini kuus C-terminaalset aminohapet. Neurotensiini retseptor on ekspresseerunud nii kesknärvisüsteemis kui seedetraktis ning see on tuntud kui dopamiini ja GABA radade modulaator. Sel viisil käitub neurotensiin kui organismisisene antipsühhootikum. Samuti on tuntud neurotensiini rolli hüpotalamuse-ajuripatsi-sugunäärmete (HPG) telje regulaatorina, kus see võimendab telje sees esinevat negatiivset tagasisidet – östrogeenide toimel lõpetatakse hüpotalamuses gonadotropiini vabastava hormooni (GnRH) tootmine.

Hiljuti on näidatud, et HPA telje esimese taseme hormoon CRH osaleb neurotensiini kõrval samuti HPG telje negatiivse tagasiside tagamises. Östradiooli toimel suureneb kisspeptiini tootvates neuronites nii neurotensiini kui ka CRH ekspressioon, mis seejärel pidurdavad kisspeptiini enda transkriptsiooni. Neurotensiin moduleerib HPA telje aktiivsust ka GABA kaudu, kuna GABA pärsib CRH tootmist GABA-A tüüpi retseptorite kaudu. Samad retseptorid on sihtmärgiks ka neurosteroididele, mille hulka liigitatakse nii progesterooni (see tekib kollaskehas HPG telje aktiivsuse ühe tulemina) kui ka pregnenolooni (mis on ühtlasi HPA teljes kortisooli lähteaivneks). Seega loovad neurosteroidid täiendavaid kokkupuutepunkte HPA ja HPG telgede vahel.

Lisaks on pakutud, et HPG ja HPA telje omavahelist põimitust ja HPA funktsioonide erisusi meeste ja naiste organismis tagab ka serotoniin. HPA telje aktiveerumine võib kiirendada serotoniini tagasihaaret, samas HPG telje väljundiks olevad östrogeenid (mille kontsentratsioon on naistes oluliselt kõrgem kui meestes) mõjutavad 5-HT1-tüüpi retseptorite ekspressioonitaset, langetades retseptorite taset sünapsile eelnevas ehk presünaptilises rakus ning tõstes retseptorite taset sünapsile järgnevas ehk postsünaptilises rakus.

### Oreksiinid ja tsirkadiaanrütm

Oreksiinid on neuropeptiidide perekond, kus on kaks liiget: oreksiin A (33 aminohappejääki) ja oreksiin B (28 aminohappejääki), kusjuures mõlemat peptiidi saadakse prekursorpeptiidi prepro-oreksiini suunatud proteolüütilisel lagundamisel. Oreksiinide nimetus tuleneb kreekakeelsest sõnast όρεξη (isu), kuna algsete vaatluste kohaselt vastutasid oreksiinid põhiliselt söögiisu reguleerimise eest. Oreksiine nimetatakse ka hüpokretiinideks, kus liitsõna esimene osa vihjab hüpotalamusele (kus oreksiine põhiliselt toodetakse) ning sõna teine osa hormoonile sekretiinile, millega oreksiinid struktuurselt sarnanevad C-terminaalse otsa aminohappejääkide poolest. Oreksiinid seonduvad retseptoritega OX1R ja OX2R, mis kuuluvad G-valkudega seotud retseptorite perekonda (olles täpsemalt seotud G<sub>q</sub>-tüüpi valkudega); seejuures seondub oreksiin A võrdse afiinsusega mõlemale retseptorile, kuid oreksiin B seondub eelistatult OX2R-iga. Oreksiinide retseptorid ekspresseeruvad samuti hüpotalamuses ning on eriti olulised une reguleerimise kontekstis: retseptorite antagonistid (nt suvoreksant) on kasutusel unetuse ravis.

Samas leidub oreksiini retseptoreid ka hüpofüüsis ja neerupealistes ning hiljutiste uuringute kohaselt reguleerivad oreksiinid ka HPA telge, stimuleerides ACTH tootmist hüpofüüsis ning glükokortikoidide tootmist neerupealistes (otse või ACTH kaudu). Arvatakse, et see stimulatsioon on oluline näiteks paanikahäire kontekstis, kuna varem on teatatud oreksiinide kõrgest tasemest selle psüühikahäire korral. Oreksiinide anomaalselt kõrge tase võib takistada ka organismi kohandumist stressiga.

Tänu oreksiinide olulisusele une ja ärkveloleku reguleerimises, on neid seostatud ka tsirkadiaanrütmi kontrolliga – kuigi on ebaselge, kas oreksiinid mõjutavad tsirkadiaanrütmi ise või teiste virgatsainete kaudu, mida oreksiini tootvad neuronid on samuti võimelised tootma. Tsirkadiaanrütm on omavahel sünkroonitud biokeemiliste protsesside (nn tsirkadiaankellade) kogum, mis vastutab elusorganismides 24 h tsükli tunnetamise ja füsioloogiliste väljundite koordineerimise eest. Tsirkadiaanrütm kasutab küll sisendina keskkonnast tulenevaid parameetreid (nt valguse olemasolu), kuid suudab tagada rütmi olemasolu ka parameetrite puudumisel (nt pideval viibimisel täielikus pimeduses) või muutumisel (näiteks reisimisel eri ajavööndide vahel). Inimorganismis eksisteerivad tsirkadiaankellad nii kesknärvisüsteemi tasemel kui ka perifeerselt. Kesknärvisüsteemi korral on põhiliseks märksõnaks suprakiasmaatiline tuum (ingl k *suprachiasmatic nucleus* ehk SCN), mis on otseühenduses silma võrkkestaga ning saab selle kaudu infot valgustatuse kohta; seejärel antakse info edasi käbikehale, mis valguse puudumise tingimustes sünteesib hormooni melatoniini. Perifeersete tsirkadiaankellade puhul on märksõnadeks transkriptsioonifaktorite paarid CLOCK ja BMAL1 ning PER ja CRY, mis vastutavad ööpäevarütmi üleviimise eest geeniekspressiooni tasandile ning mille ekspressioon on omakorda vastastikku tagasisidestatud. Kesknärvisüsteemi ja perifeerse süsteemi omavahelise koordineerimise eest vastutab aga muuhulgas ka HPA telg.

HPA telje aktiveerimise eest tsirkadiaanrütmi kontekstis vastutab vasopressiin, mida eritavad SCN neuronid, ja mis stimuleerib ACTH tootmist päevase aktiivsusega loomades (öise aktiivsusega loomades omab vasopressiin inhibeerivat toimet HPA teljele). Olulist rolli mängivad ka ühendused SCN ja neerupealiste vahel, mille kaudu SCN saab vastust ACTH-le mõjutada. HPA telje-sisese negatiivse tagasiside kaudu ja läbi muude virgatsainete lülitatakse CRH tootmine seejärel välja ning tsükliline protsess saab uuesti alata. Kortisool panustab tsirkadiaanrütmi aga GC retseptori kaudu, mõjutades eri kudedes tsirkadiaanrütmile alluvate geenide transkriptsiooni. Seejuures konkureerib CLOCK ja BMAL1 kompleks kortisooli ja GC kompleksiga, mis lisab tsirkadiaankelladele keerukustaset, aga samas võimaldab ka kellade tööd vajalikul määral ümber sättida.

Nagu eespool märgitud, on HPA telje ja tsirkadiaanrütmi seosed mõjutatud ka teiste virgatsainete ja hormoonide poolt – sh GABA, serotoniin, NPY ja melanokortiinid.

## HPA telje häired

### Negatiivse tagasiside häired kroonilise stressi tingimustes
Kroonilise stressi tingimustes jääb organismis kortisooli tase pikaks ajaks kõrgeks, kuna ei toimi negatiivse tagasiside mehhanismid, mis peaksid blokeerima HPA telje aktiivsust hüpotalamuse ja hüpofüüsi tasandil. Selle põhiliseks põhjuseks loetakse kortisooli GR retseptorite ekspressiooni langust või tundlikkuse kadumist kortisooli suhtes. GR tundlikkuse kadumine võib olla omakorda tingitud šaperonvalgu FKBP51 mutatsioonidest, mille tulemusena on GR seotud anomaalselt tugevalt šaperonvalgu külge ega suuda teostada ajus oma rolli negatiivse tagasiside tagamisel. FKBP51 mutatsioone on seostatud ka mitme neuropsühhiaatrilise seisundiga.

Samuti võivad HPA telje hüperaktiivsusesse panustada CRH retseptori CRHR2 mutatsioonid. Kuigi ajus realiseerub suurem osa CRH efektidest CRHR1 kaudu, muutub CRHR2 oluliseks just pikemaajalise adapteerumisega seotud stressivastuste korral. Samas ei ole CRHR2 seni närvisüsteemi kontekstis piisavalt hästi uuritud ning esineb tõendeid nii selle stressivastase kui ka depressiooni tekitava toime kohta.

Kortisooli anomaalselt püsiv kõrge tase võib kroonilise stressi tingimustes olla seotud ka neerupealiste massi suurenemisega, kuna suurem sisenõrenääre on suuteline tootma rohkem hormooni.

Lisaks võib HPA telje hüperaktiivsuse põhjus peituda ka teljega põimunud teiste virgatsainete ja hormoonide signaaliradade anomaaliates. Nii on näidatud, et kroonilise stressi tingimustes suureneb CRH neuronite pinnal glutamaadi retseptorite ning adrenaliini ja noradrenaliini retseptorite kontsentratsioon, mis viib CRH tootmise suurenemiseni isegi toimiva negatiivse tagasiside tingimustes.

### Cushingi sündroom
Cushingi sündroom on haiguslik seisund, mis on tingitud organismi reaktsioonist pikaaegselt püsivale kõrgele kortisoolitasemele ning mille mitmed sümptomid sarnanevad metaboolse sündroomi sümptomitega: kõrge vererõhk, ülekaalulisus, kõrge glükoosi ja lipiidide sisaldus veres. Cushingi sündroomi põhjustena eristatakse eksogeenseid ehk kehaväliseid ning endogeenseid ehk kehaomaseid tegureid.

Põhiliseks eksogeenseks teguriks on ravimitena kasutatavad glükokortikoidid, mille taustal võivad organismis atrofeeruda neerupealised, mis ei pea enam ise kortisooli tootma. Ravimikuuri järsul peatamisel tekib seetõttu neerupealiste puudulikkus. Sümptomite leevendamiseks manustatakse patsiendile glükokortikoidid ravimitena madalamas doosis ning paljudel juhtudel on võimalik saavutada sisenõrenäärmete funktsiooni taastumine, mille järel võib kehaväliste glükokortikoidide manustamist lõpetada.

Cushingi sündroomi endogeensed tegurid on enamasti seotud kas paha- või healoomulise kasvajaga, mis mõjutab HPA telje talitlust (nt ajuripatsi adenoom, mis pidevalt eritab ACTH-d). Kasvaja tekke põhjused pole seejuures alati selged, kuid on teada, et patogeneesi soodustavad mutatsioonid geenides, mis kodeerivad valke MEN1 (mitmikendokriinne neoplasia tüüp 1), AIP (arüülsüsivesinike retseptoriga interakteeruv valk), PRKAR1A (proteiinkinaasi A regulatoorne alaühik tüüp 1 alfa), USP8 (ubikvitiinispetsiifiline peptidaas tüüp 8) ja TP53 (tuumorsuppressor p53).

## Viited