Eleksakaftoor/tesakaftoor/ivakaftoor

**Eleksakaftoor/tesakaftoor/ivakaftoor** on raviainete kombinatsioon, mis kuulub farmaatsiafirma Vertex Pharmaceuticals arendatud suukaudselt manustatavate ravimite **Kaftrio** ja **Trikafta** koostisse ning mida kasutatakse tsüstilise fibroosi raviks. Kõik kolm raviainet mõjutavad tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatorvalku, mida kodeerib geen CFTR (vastava geeni mutatsioonidest ongi tingitud tsüstilise fibroosi sümptomid).

USA Toidu- ja Ravimiamet kiitis Trikafta kasutamise heaks 2019. aasta oktoobris, määratledes ravimi sihtrühmaks üle 12-aastased patsiendid, kellel esineb CFTR levinuim mutatsioon F508del (ehk ΔF508). Euroopa Ravimiameti heakskiit ravimile Kaftrio järgnes 2020. aasta septembris. Nüüdseks on ravimid lubatud kasutamiseks ka nooremates vanuserühmades (üle kaheaastaste patsientide puhul CFTR F508del mutatsiooniga).

Platvormi Pharmashots 2023. andmetel on Trikafta/Kaftrio müügist teenitud aastane tulu suurenenud 3,86 miljardist USA dollarist 2020. aastal 7,68 miljardi USA dollarini 2023. aastal.

## Raviainete sihtmärk

CFTR on epiteelirakkude apikaalses membraanis paiknev mitmest domeenist koosnev ioonkanal, mis teostab kloriidioonide transporti läbi epiteeli. Samuti on näidatud, et CFTR osaleb nii hingamisteede kui ka seedetrakti epiteeli kontekstis vesinikkarbonaadi transpordis. Seega on CFTR terves organismis väga oluline ioonide kontsentratsioonide ja soolade transpordi reguleerimisel. Soolestikus ja pankreases vastutab CFTR vedelike ja elektrolüütide eritamise eest, samas hingamisteedes vedelike ja elektrolüütide imamise eest.

Terves organismis võib CFTR esineda kas avatud või suletud olekus, vastavalt võimaldades või blokeerides ioonide liikumist läbi valgu struktuuris oleva kanali (poori). CFTR võimet transportida ioone reguleeritaksegi domeenide vastastikuse paigutuse muutmise kaudu. Selles osaleb mitu rakusisest mehhanismi, millest olulisimad on ATP hüdrolüüs valgu nukleotiidsiduvates domeenides ja CFTR fosforüülimine – viimast vahendab tsüklilise adenosiinmonofosfaadi aktiveeritav proteiinkinaas.

Ligi 40000 patsiendil põhineva statistika alusel võib CFTR geenis esineda DNA tasemel kuni 2000 erinevat mutatsiooni, mis tingivad tsüstilist fibroosi. Seejuures oleneb haiguse raskustase mutatsiooni klassist ja sellest, kas mutatsioon esineb ühelt vanemalt või mõlemalt vanemalt päritud alleelis (isikuid, kellel on mutatsioon ainult ühes alleelis ning teine CFTR geeni koopia on täiesti normaalne, peetakse haiguse kandjateks). Tänapäeval eristatakse kuus CFTR patoloogiliste mutatsioonide klassi:

# Mutatsioonid, mille tõttu CFTR järjestusse tekib enneagne stopp-koodon, mille tõttu on CFTR ekspressioon drastiliselt alanenud või puudulik.
# Mutatsioonid, mille tõttu ei ole valk suuteline normaalselt voltuma. Sellega kaasneb suurenenud tõenäosus valgu kiiremaks degradeerumiseks proteasoomi poolt ning seetõttu CFTR alanenud kontsenratsioon rakumembraanil.
# Mutatsioonid, mis mõjutavad CFTR konformatsiooni reguleerimisega seotud mehhanisme ning mille tõttu valk püsib pikemat aega suletud olekus. Ingliskeelses teaduskirjanduses kasutatakse nende mutatsioonide kohta mõistet *channel gating mutation*.
# Mutatsioonid, mis mõjutavad CFTR poori struktuuri, vähendades poori võimet ioone läbi lasta.
# Mutatsioonid, mis ei mõjuta otseselt CFTR konformatsiooni, kuid mille tõttu on valgu ekspressioonitase siiski madalam (nt mutatsioonid geeni promootori järjestuses).
# Mutatsioonid, mis destabiliseerivad CFTR paigutumist rakumembraani – näiteks võimendades CFTR internaliseerumist raku sisse.

Trikafta/Kaftrio koostisse kuuluvad raviained võimaldavad võidelda vaid klassi 2 kuuluvate CFTR mutatsioonidega (sh F508del – nii toimivad tesakaftoor ja eleksakaftoor) või klassi 3 kuuluvate CFTR mutatsioonidega (sh G551D – nii toimib ivakaftoor). Seepärast on enne ravi määramist tsüstilise fibroosiga patsiendile oluline kindlaks teha, milline CFTR geenimuutus konkreetsel patsiendil on. Klassi 1 kuuluvate CFTR mutatsioonide vastu on kliinilistes uuringutes proovitud kasutada raviainet atalureeni, mis on hetkeseisuga heaks kiidetud Duchenne’i lihasdüstroofia teatud alatüübi korral. Atalureen mõjutab stopp-koodoni äratundmist ribosoomide poolt, tõstes valgusünteesi jätkumise tõenäosust stopp-koodoni esinemise korral (nn mRNA ribosomaalne ülelugemine). Kahjuks ei osutunud atalureen tsüstilise fibroosi ravis edukaks.

## Raviainete toimemehhanism
Kõik Trikafta/Kaftrio koostisse kuuluvad raviained on suhteliselt väikesed hüdrofoobsed molekulid, mis pöörduvalt seonduvad muteerunud CFTR valguga. Kuna tegemist ei ole geeniravimiga, siis leevendab Trikafta/Kaftrio tsüstilise fibroosi sümptomeid, kuid ei kõrvalda haiguse algset põhjust (CFTR mutatsioone). Seega peavad tsüstilise fibroosiga patsiendid manustama Trikaftat/Kaftriot regulaarselt elu lõpuni.

### Ivakaftoor
Ivakaftoor on aromaatne amiid, mille struktuur sarnaneb kinoloonidega. Ivakaftoori kasutatakse tsüstilise fibroosi ravis nii monoteraapiana kui ka kombinatsioonina tesakaftoori ja eleksakaftooriga. Ivakaftoori soovitatakse vähemalt 11 CFTR-geeni mutatsiooni puhul, mis kuuluvad kõik 3. klassi mutatsioonide alla (ehk CFTR lokaliseerub membraani, kuid ei avane normaalselt). Ivakaftoori seondumisel CFTR valguga stabiliseerub kanali avatud olek ning CFTR on suuteline kloriidiooni paremini transportima. Ingliskeelses teaduskirjanduses kasutatakse selliste CFTR-iga seonduvate ainete puhul mõistet *potentiator*.

### Tesakaftoor
Tesakaftoor on aromaatne amiid, mille struktuuris sisaldub indool. Tesakaftoor seondub CFTR hüdrofoobse taskuga, mis paikneb valgu mitme struktuurse domeeni vahel. Selle tulemusena stabiliseerub valgu töötav konformatsioon ning välditakse mittevoltunud valgu lagundamist proteasoomi poolt. Ingliskeelses teaduskirjanduses kasutatakse selliste CFTR-iga seonduvate ainete puhul mõistet *folding corrector*.

### Eleksakaftoor
Eleksakaftoor on aromaatne sulfoonamiid, mis sisaldab kaks pürasoolituuma ja ühte püriidini. Sarnaselt tesakaftoorile aitab eleksakaftoori seondumine CFTR valguga stabiliseerida viimase normaalset voltumist ja muuta vastastikmõjusid teiste rakusiseste valkudega, mis aitavad kokkuvõttes tõsta muteerunud CFTR hulka membraanil. Seega kuulub ka eleksakaftoor nn *folding corrector* ravimitüübi alla, kuigi eleksakaftoori sidumistasku CFTR molekulis ei ole sama, mis tesakaftoori puhul.

## Kliiniliste uuringute lühikokkuvõte
Oktoobris 2019 avalikustas Vertex Pharmaceuticals 3. faasi randomiseeritud topeltpime platseebo-kontrollitud kliinilise uuringu NCT03525444 tulemused. Uuringus osales 403 patsienti vanuses üle 12 aasta (kõik F508del mutatsiooniga) ning nendele manustati kombinatsiooni ivakaftoor/tesakaftoor/eleksakaftoor või platseebot 24 nädala jooksul. Uuringu tulemused näitasid ravimi efektiivsust, hinnatuna järgmiste parameetrite alusel:

* eeldatav forsseeritud ekspiratoorne (väljahingatav) sekundimaht protsentides: platseeboga võrreldes 14,3 punkti kõrgem;
* kopsunähtude ägenemise sagedus: platseeboga võrreldes 63% madalam;
* higi kloriidisisaldus: platseeboga võrreldes 41,8 mmol/l võrra madalam;
* muudetud tsüstilise fibroosi küsimustiku respiratoorse domeeni skoor (näitab patsiendi hinnangut elukvaliteedile, pidades silmas respiratoorseid sümptomeid): platseeboga võrreldes 20,2 punkti võrra kõrgem.

Kõrvaltoimeid, mis viisid ravi katkestamiseni, esines 1% testrühma patsientidest.

Hilisemad uuringud kinnitasid ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftoori kombinatsiooni toimet ka nooremates vanuserühmades: 

* Randomiseeritud topeltpime platseebo-kontrollitud 3. faasi kliiniline uuring NCT04353817: 121 patsienti vanuses 6–11 aastat (kõik F508del mutatsiooniga);
* Kaheosaline platseeborühmata 3. faasi kliiniline uuring NCT04537793 (muutused hinnati ravieelse seisundi suhtes): 18 + 75 patsienti vanuses 2–5 aastat (kõik F508del mutatsiooniga).

Tõsistest kõrvaltoimetest teatati NCT04353817 uuringus 6,7% laste jaoks testrühmast ja 14,8% laste jaoks platseeborühmast ning NCT04537793 uuringus kahe lapse jaoks, kellest üks pidi ravi katkestama.

Trikafta/Kaftrio tõsiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad seni teada andmetel maksafunktsiooni kahjustus, neerufunktsiooni kahjustus, depressioon, lööbenähud (eeskätt hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavate naiste puhul) ja katarakt (eeskätt laste ja noorukite puhul).

Ivakaftoori, tesakaftoori ja eleksakaftoori metaboliseerimine (lagundamine) organismis toimub ensüümi tsütokroom P450 3A (CYP3A) osavõtul. Seepärast ei ole Trikafta/Kaftrio manustamine soovitatud juhul, kui patsient kasutab samaaegselt aineid, mis suurendavad CYP3A aktiivsust (nt rifampitsiin, rifabutiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin, naistepuna). Kui aga patsient kasutab ravimeid, mis vähendavad CYP3A aktiivsust (nt ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool, telitromütsiin, klaritromütsiin), siis peaks Trikafta/Kaftrio manustamisel annust korrigeerima (vähendama).

## Ravimi kättesaadavus patsientidele Eestis ja mujal
Kuigi Trikaftat/Kaftriot on nii avaliku meedia kui ka tsüstilise fibroosiga patsientide organisatsioonid nimetatud elupäästvaks ja revolutsiooniliseks, on palju kriitikat saanud ravimit arendanud farmaatsiafirma Vertex Pharmaceuticals hinnapoliitika. 2022. aasta andmete alusel oli patsiendi aastasele doosile vastava Trikafta/Kaftrio tootmise hinnanguline kulu ligi 5700 USA dollarit, samas kui ravimi reaalne hind USA-s oli üle 250 000 dollarit aastase doosi eest.

Uute ravimite kõrge hind on seotud farmaatsiatööstuse klassikalise ärimudeliga, mille kohaselt püütakse uut ravimit müüa võimalikult kõrge hinnaga kuni intellektuaalomandi kehtivuse lõppemiseni – see võimaldab investeerida kasumit teiste ravimikandidaatide arendusse, kompenseerimaks kliiniliste katsete suuri kulusid. Investigate Europe'i ajakirjanike uurimuse kohaselt on aga Vertex Pharmaceuticals rakendanud Trikafta/Kaftrio puhul ebavõrdset kohtlemist eri Euroopa Liidu riikidega läbirääkimistes, mille tulemusena saavad oma patsientidele ravimi hinda kompenseerida riiklike tervisekindlustusprogrammide kaudu eelistatult suuremad ja majanduslikult tugevamad riigid. Sama uurimuse kohaselt pole Vertex Pharmaceuticals esindajad toodud seisukohtadega nõustunud.

Eestis oli aastail 2022–2023 Kaftrio ühe kuu doosi hind ligi 11 000 eurot, mida algselt ei kompenseeritud Tervisekassa vahenditest, kuna hinnaläbirääkimised tootjafirmaga korduvalt ebaõnnestusid. Tsüstilise fibroosiga patsiendid püüdsid koguda Kaftrio ostmiseks vajalikke rahasummasid heategevuslike fondide kaudu nagu MTÜ Naerata Ometi ja Janno Puusepa Fond, lapspatsientide puhul ka Tartu Ülikooli Kliinikumi Lastefond. 2023. aastal kaebas tsüstilise fibroosiga patsient Maarja Teder Tervisekassa kohtusse põhjusel, et vaatamata korduvatele taotlustele oli ta jäänud ilma Tervisekassa rahastusest elupäästvate ravimite ostmiseks. 30. mail 2023 sai ta Tallinna ringkonnakohtust esialgse õiguskaitse, mis kohustas Tervisekassat katma alates sellest päevast ajutiselt patsiendi ravikulud. 2024. aasta mais jõudis aga Tervisekassa ravimitootjaga Vertex Pharmaceuticals hinnakokkuleppeni ning 1. juulist 2024 on tsüstilist fibroosi põdevatele Eesti inimestele näidustuse korral ravim Kaftrio kättesaadav täielikult Tervisekassa kulul. 

## Viited