MikroRNA-203

**MikroRNA-203** (miRNA-203, miR-203, *microRNA-203*) on lühike mitte-kodeeriv RNA molekul. MikroRNAde ülesanne on teiste geenide ekspressiooni reguleerimine.

Neil on selleks peamiselt kaks mehhanismi – märklaudgeeni mRNA translatsiooni mahasurumine ning kompleksis valguga Argonaut võivad mikroRNAd ka vastava märklaudgeeni mRNA lagundada.

MikroRNA-203 on nahaspetsiifiline ehk seda ekspresseeritakse tugevalt vaid keratinotsüütides. Keratinotsüüdid on põhiline rakutüüp epidermises. On leitud, et mikroRNA-203 on nahas üle 100 korra kõrgema ekspressioonitasemega kui üheski teises elundis. Veidi kõrgem on vastava mikroRNA tase ka elundites, kus esineb lameepiteeli, mis annab alust arvata, et mikroRNA-203 on seotud lameepiteeli kujunemisega. Kuna mikroRNA-203 on ainult naha keratinotsüütides, siis on põhjust eeldada, et sellel mikroRNAl on suur roll erinevates keratinotsüütide funktsioonides.

MikroRNA-203 gradient eristab prolifereeruvatest eellasrakkudest lõplikult diferentseeruvad rakud ehk basaalsetes rakkudes on mikroRNA-203 tase madal, kuid mida rohkem rakud diferentseeruvad, seda kõrgemale mikroRNA-203 tase jõuab. Normaalsetes tingimustes suurendab mikroRNA-203 epidermi diferentseerumist, vähendab prolifereerumist ja soodustab rakutsüklist väljumist.

Nagu paljude teiste mikroRNAde puhul, on ka mikroRNA-203 ekspressiooni deregulatsioon seotud mitmete haigustega, näiteks psoriaasi, reumatoidartriidi või vähi tekkega.

## Sissejuhatus
MikroRNAd on lühikesed (20–22 nt) endogeensed mittekodeerivad RNA molekulid, mis reguleerivad neile vastavate märklaudgeenide mRNAde taset paardudes mRNA 3’ UTR-ga. See omakorda mõjutab mRNA stabiilsust, vaigistamist või degradeerumist. MikroRNAd on olulised regulaatorid enamikus rakuprotsessides, näiteks prolifereerumises, arengus, diferentseerumises ja apoptoosis.

### MikroRNAde biosüntees
MikroRNAde geenid võivad olla teiste geenide sees (nt intronites) ning ka geenide vahel. RNA polümeraasid transkribeerivad mikroRNAde geenidelt pri-miRNAsid.
Seejärel algavad posttranskriptsioonilised modifitseerimised:
# pri-miRNAsid töötlevad raku tuumas Drosha ja DGCR8, mille tagajärjel tekib 70–100 nt pikkune pre-miRNA;
# Eksportiin-5 transpordib pre-miRNA tuumast välja;
# Dicer lõikab pre-miRNA 18–25 nt pikkuseks kaheahelaliseks mikroRNAks.
Juhtiv ahel pannakse RNA-indutseeritud vaigistamise kompleksi (*RNA-induced silencing complex*; RISC) ning seejärel on mikroRNA valmis oma märklaudgeeni mRNAga paarduma.
Teine ahel, mida kirjapanduna märgitakse tärniga, tavaliselt lagundatakse.

## Regulatsioon

### MikroRNA-203 regulatsioon diferentseerumises
Sonkoly jt näitasid, et mikroRNA-203 endogeenne ekspressioon allub epiteelirakkudes proteiini kinaasi C rajale. Nad näitasid, et c-Jun surub mikroRNA-203 ekspressiooni alla, samas kui AP-1 transkriptsioonifaktorite kompleksi liige JUNB tõstab mikroRNA-203 taset. Kasvufaktorid (nt epidermaalse kasvu faktor) võivad samuti mikroRNA-203 ekspressiooni alla suruda.

Lisaks on leitud, et mikroRNA-203 ekspressioon allub galectin-7-le, mis on beetagalaktosiide siduv valk ning samuti seotud keratinotsüütide diferentseerumisega. Galectin-7 soodustab diferentseerumist läbi JNK-mikroRNA-203-p63 signaaliraja. Täpsemalt – galectin-7 on seotud JNK-ga (c-Jun N-terminaalne kinaas, *c-Jun N-terminal kinase*) kaitstes seda ubikvitineerimise ja lagundamise eest. Kõrgem JNK tase aga aktiveerib mikroRNA-203 ekspresseerimise.

MikroRNA-203 on ka väga oluline naha morfogeneesis. Seda mikroRNA-d on võimalik tuvastada ka loote nahas. Inimese mikroRNA-203 ilmub naha arengus hiljem võrreldes hiire ortoloogiga. Naha arengus on mikroRNA-203 ja tema märklaua p63 vahel kindlad seosed ja tasakaal. Ka SOCS3 on naha arengus oluline.

### MikroRNA-203 regulatsioon psoriaasis
Psoriaatilistes laikudes on mikroRNA-203 tase kõrge. Bracke jt on näidanud, et mitmete põletikku soodustavate tsütokiinide kombinatsioonid (interleukiin (IL)-1a, IL-17A, IL-6 ja tuumori nekroosi faktor (TNF)-α) võivad mikroRNA-203 ekspressiooni indutseerida. Sellest tulenevalt on SOCS3 (*suppressor of cytokine signaling 3*) tase, vastupidi, madal. SOCS3 on aga inhibiitor STAT3-le. STAT3 on transkriptsioonifaktor, mis aktiveerub tsütokiini IL-6 mõjul. Kui SOCS3 tase on madal ning see ei inhibeeri piisavalt STAT3, infiltreeruvad immuunrakud nahka ning tekivadki psoriaatilised laigud.

### MikroRNA-203 regulatsioon reumatoidartriidis
Stanczyk jt näitasid, et reumatoidartriidi sünoviaalsetes fibroblastides on mikroRNA-203 ekspressiooni tase kõrgem kui osteoartriidi sünoviaalsetes fibroblastides või tervete doonorite fibroblastides. MikroRNA-203 sunnitud üleekspressioon tõi kaasa MMP-1 ja IL-6 märkimisväärselt tõusnud tasemed. Seega võib öelda, et mikroRNA-203 ekspressiooni taseme tõus võib viia läbi NF-kappaB raja suurenenud MMP-1 ja IL-6 sekretsioonini. Need aga põhjustavad reumatoidartriiti.

### MikroRNA-203 regulatsioon kasvajates
Kuna väga paljudes artiklites, mis on keskendunud kasvajatele, on näidatud mikroRNA-203 taseme muutust, võib väita, et mikroRNA-203 korrektne hulk on oluline vähi tekke ja arengu vältimiseks.

Wellner jt näitasid, et mikroRNA-203 ja mikroRNA-200 perekonda kuuluvate epiteeli diferentseerumist soodustavate liikmete ekspressiooni surub alla ZEB1. Nad pakkusid välja, et ZEB1 seob epiteliaal-mesenhümaalse transitsiooni ning tüvirakkude säilimise selle abil, et ta surub alla tüvirakkude säilimist inhibeerivate mikroRNAde ekspressiooni. Seega soodustab ZEB1 mobiilsete migreeruvate tüvirakkude teket.

Sonkoly jt näitasid hiire basaalrakk-kartsinoomi mudeli peal, et Hedgehog signaaliraja aktivatsioon võib viia mikroRNA-203 taseme languseni. Samuti näitasid nad, et mikroRNA-203 ekspressiooni surub mitmetes vähivormides alla c-Jun üleekspressioon. C-Jun on proto-onkogeen, mis on väga paljudest kasvajatüüpides dereguleeritud. Ka basaalrakk-kartsinoomis on c-jun üleekspressiooni kirjeldatud ning samas vähivormis on mikroRNA-203 üks tugevamini allasurutud mikroRNAsid.

McKenna jt näitasid, et mikroRNA-203 ekspressioon sõltub p53-st ja nad seletasid, miks inimese papilloomiviirus 16 valgu E6 ekspressiooni tõttu on keratinotsüütide proliferatsiooni ning diferentseerumise tasakaal ja DNA kahjustuste vastused paigast ära.

On leitud, et mikroRNA-203 tase on pankrease adenokartsinoomis kõrgem võrreldes kroonilise pankreatiidi ja normaalse pankreasega. Samas aga ei leitud seost mikroRNA-203 ekspressiooni ja pankrease adenokartsinoomi kliinilis-patoloogiliste faktoritega.

## Märklauad
MikroRNAde märklaudgeenid on need geenid, mille pealt toodetud mRNAdega vastav mikroRNA seondub ning selle interaktsiooni tagajärjel vähendatakse märklaudgeeni mRNA taset ning ekspressiooni.
Kindlasti on mikroRNA-203 mitmeid märklaudu, siin on toodud valik.
### TP63
Normaalsetes tingimustes suurendab mikroRNA-203 epidermise diferentseerumist, vähendab prolifereerumist ja soodustab rakutsüklist väljumist. Seda teeb ta TP63 ekspressiooni mahasurumise kaudu. TP63 on oluline epiteeli tüvirakkude säilitamisel. TP63 mikroRNA-203 konserveerunud märklaud ning seeläbi reguleerib mikroRNA-203 proliferatsiooni ja diferentseerumise tasakaalu.

### SOCS3
MikroRNA-203 üheks konserveerunud märklauaks on SOCS3 (*suppressor of cytokine signaling 3*). See valk on seotud nii põletikuliste protsessidega kui ka keratinotsüütide proliferatsiooni ning diferentseerumisega. On näidatud, et psoriaatilistes laikudes on mikroRNA-203 tase kõrge ning seetõttu SOCS3 tase, vastupidi, madal. SOCS3 on aga inhibiitor STAT3-le. STAT3 on transkriptsioonifaktor, mis aktiveerub tsütokiini IL-6 mõjul. Kui SOCS3 tase on madal ning see ei inhibeeri piisavalt STAT3, infiltreeruvad immuunrakud nahka ning tekivadki psoriaatilised laigud.

### PLAA
*[[In silico]]* analüüsid annavad alust arvata, et hiire PLAA (fosfolipaas A2 aktiveeriv valk, *phospholipase A2 activating protein*) geenil on 5 mikroRNA-203 poolt reguleeritud saiti PLAA mRNA 3' UTR osas. Seega võib eeldada, et ka PLAA on mikroRNA-203 märklaud.
## Viited