Wilsoni tõbi

**Wilsoni tõbi** (ehk hepatolentikulaarne degeneratsioon) on haruldane pärilik vase ainevahetushaigus. Haiguse käigus ladestub vask inimese organismis, eeskätt maksas ja närvisüsteemis. Kuigi Wilsoni tõve sümptomid võivad hõlmata erinevaid elundeid, siis kõige iseloomulikumad on hepaatilised, neuroloogilised ja psühhiaatrilised sümptomid.

Wilsoni tõve põhjuseks on muutused *[[ATP7B]]* geenis 13. kromosoomis (13q14.3), haigus pärandub autosoom-retsessiivselt. Wilsoni tõve autosoom-retsessiivne pärandumisviis tähendab, et haiguse tekkimiseks peab inimesel olema kaks vigast *ATP7B* geenikoopiat, üks kummaltki vanemalt; seejuures on haiguse pärandumise risk 25%. *ATP7B* geen vastutab P-tüüpi ATPaasi tootmise eest peamiselt hepatotsüütides. ATP7B suurendab vase väljutamist organimist sapiga, kui rakusisene vase tase tõuseb. ATP7B transpordib vaske ka Golgi kompleksi, kus see seotakse apotseruloplasmiiniga, millest saab vase peamine kandurvalk, tseruloplasmiin. Wilsoni tõve korral on ATP7B tase organismis vähenenud või puudub täielikult . 

Wilsoni tõbe on võimalik raviga kontrolli all hoida ning seejuures on väga oluline haiguse varajane diagnoosimine. Raviskeemis võib kasutada medikamente (vase kelaatorid (D-penitsillamiin), tsingisoolad) või rakendada toitumispiiranguid (soovitatakse vältida maksa, šokolaadi, seente, koorikloomade, pähklite, alkoholi tarbimist). Raskekujulise maksapuudulikkuse korral võib olla vajalik maksasiirdamine .

Hinnanguliselt on Wilsoni tõve kliiniline esinemissagedus ligikaudu 1 juht 30 000 – 50 000 sünni kohta , geneetiline levimus aga 1:7000–8000 . Wilsoni tõbi võib avalduda igas vanuses, kuid üldjuhul ilmnevad sümptomid enne 50. eluaastat. Haiguse varasemat avaldumist on seostatud raskemate geenivariantidega, mis häirivad ATP7B funktsiooni täielikult või olulisel määral. 

## Patogenees
Toiduga saadav vask imendub maos ja kaksteistsõrmiksooles, kust liigub vereringega edasi maksa. Vase viib maksarakkudesse sisse vase transporter 1 (CTR1), seejärel kannab vase šaperon ATOX1 vase üle ATP7B-le vasest sõltuva valk-valk interaktsiooni käigus . ATP7B transpordib vase trans-Golgi võrgustikku, kus see seotakse apotseruloplasmiiniga ning tekib tseruloplasmiini aktiivne vorm, ferroksüdaas holotseruloplasmiin, mis kannab endaga enamikku terves organismis olevast vasest . Vase sapiga väljutamises organismist omab olulist rolli valk COMMD1, mis interakteerub otseselt ATP7B-ga . Vigase ATP7B valgu korral tõuseb rakusisene vase sisaldus, millele järgneb oksüdatiivne stress ja vabade radikaalide teke rakus, lisaks häirub mitokondrite töö. Nende sündmuste tulemuseks on rakusurm, eelkõige maksa- ja närvikoes .

## Geneetika
*ATP7B* geen koosneb 21 eksonist ning kodeerib 1465 aminohappe pikkust ja 158 kDa suurust ATP7B valku. Tänaseks on kirjeldatud üle tuhande *ATP7B* mutatsiooni, millest enamus on missenssmutatsioonid . Põhja-, Ida- ja Kesk-Euroopas (sealhulgas Eestis ) on kõige sagedasem *ATP7B* punktmutatsioon p.His1069Gln (c.3207C>A) 14. eksonis, mida kannab vähemalt ühes geenikoopias ligi 50–80% Wilsoni tõve patsientidest. Wilsoni tõbe peetakse mittetäieliku penetrantsuse ja mitmekesise väljendusega haiguseks. Mutatsioonipõhiseid genotüüp-fenotüüp seoseid on siiani vähe leitud  ning tuvastatud on mitmeid haiguse avaldumise ja kuluga seotud mõjutajageene nagu *[[APOE]]*, *[[ATOX1]]*, *[[ATP7A]]*, *[[HFE]]*, *[[COMMD1]]*, *[[MTHFR]]*, *[[DMT1]]* jt .

## Sümptomid
Wilsoni tõbi avaldub tavaliselt hepaatiliste, neuroloogiliste, psühhiaatriliste sümptomitena või nende kombinatsioonidena. Maksakeskne Wilsoni tõve vorm, mis avaldub sageli enne neuropsühhiaatrilist vormi, varieerub raskusastmelt – võib esineda nii kergekujuline maksahaigus kui ka maksatsirroos; lastel on sage rasvmaks. Harva esineb Wilsoni tõvega ka äge maksapuudulikkus. Neuroloogilise poole pealt võivad Wilsoni tõvega avalduda liigutushäired nagu treemorid, düstoonia või parkinsonismi meenutav rigiidsus. Muude neuroloogiliste sümptomite alla kuuluvad düsartria (sageli esmane silmatorkav sümptom), düsfaagia, hüpersalivatsioon. Neuroloogilistele nähtudele vaatamata säilib Wilsoni tõve korral üldiselt kognitiivne funktsioon. Psühhiaatrilise poole pealt on kõige sagedasemad meeleoluhäired (depressioon). Lisaks on Wilsoni tõvele iseloomulik tunnus pruunikate Kayseri-Fleischeri rõngaste (vase ladestus sarvkestal) esinemine silmas, kuid neid ei esine kõigil Wilsoni tõve patsientidel. Muudest elunditest võivad olla haaratud neerud, süda, skeletilihassüsteem ja sisesekretsiooninäärmed  .

## Diagnostika
Wilsoni tõve diagnoosi määramisel võetakse anamnees (sealjuures soovituslik võtta ka pereanamnees) ning tehakse füüsiline läbivaatus suunitlusega maksa- ja neuropsühhiaatrilisele sümptomaatikale. Laborianalüüsidest on kõige olulisemad maksa biokeemilised analüüsid (näiteks alaniini ja aspartaadi aminotransferaaside aktiivsuse määramine), seerumi tseruloplasmiini kontsentratsiooni ja 24-tunni uriini vase erituse määramine. Väga madalast tseruloplasmiini kontsentratsioonist üksi ei piisa diagnoosi panemiseks, kuid seda peetakse tugevalt Wilsoni tõvele viitavaks argumendiks – samuti ei ole normaalne tseruloplasmiini tase Wilsoni tõve välistav argument . Põhja-Eesti Regionaalhaigla referentsväärtuste kohaselt on seerumi tseruloplasmiini normaalvahemik naistel 0,16-0,45 g/L ning meestel 0,15-0,3 g/L; plasma vase kontsentratsiooni normaalvahemik 0,9-1,5 mg/L mitterasedatel ning vase eritus ööpäevases uriinis peaks ületama 0,2 mg/d lävendit Wilsoni tõve diagnoosiks .

Maksabiopsia võimaldab määrata maksakahjustuse ulatuse ning välistada diferentsiaaldiagnoose, sealjuures võib olla informatiivne metallotioneiin värving. Kayseri-Fleischer rõngaid on võimalik tuvastada läbivaatusel pilulambiga või optilise tomograafiaga. Neuroloogilise leiuga Wilsoni tõve kahtluse korral võib olla võimalik vase kuhjumisest tingitud basaalganglionide jm ajustruktuuride kahjustuste tuvastamine magnetresonantstomograafia või transkraniaalse ultraheli abil . Wilsoni tõve geneetilise diagnoosi jaoks tuleks sekveneerida *ATP7B* kodeerivad alad – haigust kinnitab kahe patogeense variandi leid erinevatel geenikoopiatel.

## Ravi
Wilsoni tõve on võimalik järjepideva raviga kontrolli all hoida, selleks kasutatakse tavaliselt kas vase kelaatoreid ja tsingisoolasid. Vase kelaatoritest kõige sageli kasutatavamad on D-penitsillamiin ja trientiin dihüdrokloriid, mis seovad rakuvälist vaske ning suurendavad selle eritust uriiniga. Tsingisoolasid, enim tsinkatsetaati, kasutatakse eelkõige püsivas faasis (nn ingl k *maintenance therapy*), kus vase ja tseruloplasmiini tasemed on stabiliseerunud. Tsingisoolade toime avaldub vähenenud vase imendumisena seedetraktis. Toitumispiirangutest üksi Wilsoni tõve ohjamiseks ei piisa. Ägeda maksapuudulikkusega või dekompenseeritud kroonilise maksahaigusega patsientidel, kellele ravi ei avalda piisavat mõju, võib olla näidustatud maksa siirdamine .

## Prognoos
Ilma õigeaegse ja järjepideva ravita on sümptomaatiline Wilsoni tõbi järjest süvenev ja letaalse lõpuga haigus. Järjepideva ja tõhusa ravi korral on aga Wilsoni tõve patsientidel üldpopulatsiooniga võrreldav oodatav eluiga . Funktsionaalne magnetresonantstomograafia võib aidata prognoosida haiguse kulgu neuroloogilise vormiga Wilsoni tõve patsientidel .

## Ajalugu
Neuroloog Samuel Alexander Kinnier Wilson avaldas 1912. aastal esimesed juhtumid „progressiivse lentikulaarse degeneratsiooni“ nimega haigusest, mis sai hiljem tuntuks kui Wilsoni tõbi . Wilsoni tõve seos vasega ilmnes juhuslikult uuringu käigus, mis uuris dimerkaprooli (arseenimürgistuse antidoot) rakendamise võimalust hulgiskleroosi ravis aastal 1948 . 1956. aastal näitas John Walshe, et penitsillamiini kasutamine Wilsoni tõve patsientidel suurendas märkimisväärselt nende vase eritust uriinis . 1993. aastal teatasid kolm erinevat teadusgruppi Wilsoni tõve seoselise *ATP7B* geeni avastamisest .

## Viited