Hüpertriglütserideemia

**Hüpertriglütserideemia** tähistab normaalsest suuremat triglütseriidide ehk rasvade sisaldust vereringes. Suurenenud triglütseriidide sisaldus suurendab kardiovaskulaarsete haiguste riski ning võib põhjustada pankreatiiti, ateroskleroosi ja rasvmaksa. Tüüpiliselt on tegemist mitmetegurilise haigusega, mistõttu võib hüpertriglütserideemia ravi osutuda keerukaks. 

Hüpertriglütserideemia piiriks loetakse kokkuleppeliselt paastunud inimese triglütseriidide sisaldust veres üle 1,7 mmol/l (150 mg/dl).

Väga raske hüpertriglütserideemia (>1000 mg/dl) korral on tegemist eriti ohtliku seisundiga, sest suureneb tunduvalt akuutse pankreatiidi oht, millel võivad olla eluohtlikud tagajärjed. Kuigi hüpertriglütserideemia alumiseks piiriks on seatud triglütseriidide kontsentratsioon üle 1,7 mmol/l (150 mg/dl), võib kõige väiksema aterosklerootiliste kardiovaskulaarsete haiguste (ASCVD) riskiga on triglütseriidide sisaldus alla 1,1 mmol/l (100 mg/dl).

Eristatakse toitumisjärgset hüpertriglütserideemiat, kus triglütseriidide sisaldus veres suureneb pärast toitumist. Normaalse metabolismi korral on triglütseriidide sisaldus veres kõige suurem kolm kuni neli tundi pärast sööki. Metaboolsete häirete korral võib triglütseriidide kontsentratsioon püsida kõrge pikka aega pärast toitumist, 12–14 tundi või isegi kauem. Toitumisjärgset hüpertriglütserideemiat loetakse samuti iseseisvaks riskiteguriks südame-veresoonkonna haiguste kujunemisel.

## Sümptomid
Hüpertriglütserideemiaga inimesed on üldiselt , kuid väga suure triglütseriidide sisalduse korral võib esineda nahal ksantoome, võrkkesta lipeemia (*lipemia retinalis*), maksa ja põrna samaaegset suurenemist ning korduvat kõhuvalu, mis võib olla seotud pankreatiidiga.

## Diagnoos
Hüpertriglütserideemiat diagnoositakse vereanalüüsi alusel, mis võetakse tavaliselt siis, kui viimasest toidukorrast on möödunud vähemalt 8–12 tundi ehk inimene on paastunud olekus. Juhul kui analüüs näitab suurenenud triglütseriidide sisaldust veres, soovitatakse täiendavaid analüüse, et hinnata, kas selle taga võivad olla sekundaarsed mõjutajad („sekundaarne hüpertriglütserideemia“). Nende puudumisel on tegemist ainult primaarse hüpertriglütserideemiaga. Enamikul hüpertriglütserideemiaga inimestel on vähemalt üks sekundaarne põhjustaja. Võrreldes normaalse metabolismiga, on hüpertriglütserideemiaga inimese veri isegi pärast paastumist rasvarikas ja piimja konsistentsiga.

Triglütseriide võib mõõta ka pärast toitumist, kuid ühtsete standardite puudumise tõttu toitumisjärgse triglütseriidide tasemete ja analüüsile eelneva eine suhtes soovitatakse hüpertriglütserideemia määramiseks esialgsed diagnoosid teha paastunult. Samas on leitud, et toitumisjärgne hüpertriglütserideemia võib paremini ennustada kardiovaskulaarsete haiguste riski kui paastumisel määratud hüpertriglütserideemia.

## Põhjustajad
Kerge kuni mõõdukas hüpertriglütserideemia võib tekkida ebatervisliku elustiili (näiteks vähene füüsiline aktiivsus, suitsetamine) või toitumise tagajärjel (näiteks alkoholi liigtarvitamine). Sagedamini on hüpertriglütserideemia taga hoopiski insuliiniresistentsus, II tüüpi diabeet, rasvumine või ainevahetussündroom. Lisaks võib raseduse kolmanda trimestri ajal triglütseriidide sisaldus veres suureneda kuni kolm korda, mis üksikuna pole kliiniliselt oluline, kuid võib koostöös teiste põhjustajatega süvendada juba eksisteerivat hüpertriglütserideemiat.  

### Primaarne hüpertriglütserideemia
Kõige raskematel juhtudel on tegemist geneetilistest häiretest tuleneva ehk primaarse hüpertriglütserideemiaga, mida põhjustavad mutatsioonid triglütseriidide metabolismiga seotud geenides. Üldiselt on tegemist polügeense haigusega, kus raske hüpertriglütserideemia korral kuhjuvad veres triglütseriidid mitme väikese mõjuga geenmutatsiooni ja keskkonnategurite koostöös. Tuvastatud on haruldased mutatsioonid sellistes geenides nagu APOA5, APOC2, GPD1, GPIHBP1, LMF1 ja LPL, mis suudavad üksi esinedes viia mõõduka kuni väga raske hüpertriglütserideemia tekkeni. 

#### Pärilik hüpertriglütserideemia
Geneetilise hüpertriglütserideemia korral võib tegemist olla päriliku haigusega, näiteks perekondlik hüpertriglütserideemia või perekondlik kombineeritud hüperlipideemia. Perekondliku hüpertriglütserideemia korral toodab organism rohkem triglütseriidirikkaid lipoproteiine, kuid vere kolesteroolisisaldus jääb normaalsuse piiridesse ning patsiendid on üldiselt asüptomaatilised. Perekondliku kombineeritud hüperlipideemia korral toodetakse rohkem triglütseriidirikkaid lipoproteiine kui ka kolesteroolirikkaid väikese tihedusega lipoproteiine (LDL). Sel juhul on enamasti suurenenud ka "halva" kolesterooli (LDL-kolesterool) hulk veres. Lisaks on häiritud jäänuklipoproteiinide eemaldamine vereringest.

Eriti ohtlik on veel perekondlik külomikroneemia, mis on levikult kolmas pankreatiidi põhjus. Selle haigusega patsientide seas on pankreatiidi tõttu tekkinud tüsistustesse suremus 5–6%, kuid haigust esineb kõigest ühel inimesel miljonist. Levinuim perekondliku külomikroneemia põhjus on mutatsioonid LPL geenis. 

### Sekundaarne hüpertriglütserideemia
#### Rasvumine, ainevahetussündroom ja II tüüpi diabeet
Inimestel, kellel on üleliia vistseraalset rasva, on tihti veres normaalseks peetavast suurem triglütseriidide sisaldus ja väiksem "hea" kolesterooli sisaldus. Ligi 80 protsendil meestest vööümbermõõduga üle 90 cm on vere triglütseriidide sisaldus üle 2 mmol/l (177 mg/dl). 

Hüpertriglütserideemia teke rasvumise, ainevahetussündroomi ja II tüüpi diabeedi korral on seotud endogeensete triglütseriidirikaste lipoproteiinide taseme suurenemisega vereringes, millega koos võib aga ei pruugi esineda külomikroneemia. Lisaks on vähenenud endoteelse lipolüüsi efektiivsus ja vabade rasvhapete liikumine maksa, mis suurendab triglütseriidide tootmist.

#### Alkohol
Alkoholi kuritarvitamine on seotud kõrgenenud vere triglütseriidide taseme ja hüpertriglütserideemiaga. Liigne alkoholi tarvitamine suurendab rasvkoest rasvhapete liikumist maksa ning seega kasvab triglütseriidirikaste lipoproteiinide tootmine. Lisaks on suurenenud lipoproteiinide eritamine maksast ja aeglustunud triglütseriidide lagundamine ja eemaldamine vereringest. Eriti ohtlik on pidev alkoholi tarbimine eksisteeriva hüpertriglütserideemiaga inimestel, kus alkohol võib suuresti süvendada haigust. On täheldatud, et osadel inimestel võib vere triglütseriidide tase alkoholi tarvitamisel jääda normaalsuse piiridesse organismis toimuva lipolüüsi kohandumise tõttu.

#### Ravimid

Mitmed ravimid võivad negatiivselt mõjutada lipiidide metabolismi ja viia hüpertriglütserideemia tekkeni. Põhjustajate seas on näiteks osad vererõhku alandavad ravimid, mitmed steroidhormoonid, HIV-1 proteaasi inhibiitorid, epilepsiaravimid, immunosupressiivsed ravimid, vähiravimid ja teise generatsiooni psühhoosivastased ravimid. 

## Endoteelne lipolüüs
### Lipoproteiinlipaas

Kesksel kohal triglütseriidide metabolismis on endoteeli vaskulaarsel pinnal paiknev ensüüm lipoproteiinlipaas (LPL), mille rolliks on lagundada inimese veres ringlevate lipoproteiinide koostises paiknevaid triglütseriide vabadeks rasvhapeteks ja monoatsüülglütserooliks, varustades rasva- ja lihasrakke energiaga. Suurem osa rasvade lagundamisel toodetud energiast suunatakse toitumisel või paastumisel rasvkoesse, kuid füüsilise aktiivsuse korral hoopis lihaskoesse. Kui LPL-i toime on häiritud, hakkavad veres kuhjuma triglütseriidid, mille tagajärjel esinevadki inimestel mitmed patoloogilised nähtused. Triglütseriidirikkad lipoproteiinid võivad akumuleeruda lisaks verele ka organites, nagu maks ja põrn, mis viib nende suurenemiseni. Lisaks LPL-le põhjustavad hüpertriglütserideemiat ka mutatsioonid sellistes LPL-i reguleerivates valkudes nagu glükosüülfosfatidüülinositool-ankurdatud kõrge tihedusega lipoproteiine siduva valk 1 (GPIHBP1), apolipoproteiinid, angiopoietiinisarnased valgud (ANGPTL) ja lipaasi küpsusfaktor 1 (LMF1).
### Triglütseriidirikkad lipoproteiinid
Eristatakse toidurasvadest (eksogeensed rasvad) sünteesitud triglütseriidirikkaid lipoproteiine, mida kutsutakse külomikroniteks ja organismi enda toodetud rasvadest (endogeensed rasvad) pakitud lipoproteiine, mida nimetatakse väga väikese tihedusega lipoproteiinideks (VLDL). Külomikronid luuakse soolestikus (enterotsüütides) ja transporditakse lümfisüsteemi kaudu vereringesse, kus neid hakkab lagundama LPL. Külomikronitest saavad pärast lipolüüsi aterogeensed jäänuk-külomikronid, mis transporditakse maksa ja kasutatakse hiljem endogeense rasva allikana. Seega, isegi kui toidurasvasid ei tarbita, sünteesib organism maksas triglütseriidirikkaid VLDL-e, mis metabolismihäirete korral võivad kuhjuda vereringesse ja viia hüpertriglütserideemia tekkeni. Üldistusena võib väita, et kerge kuni mõõdukas hüpertriglütserideemia tekib VLDL-de ja jäänuklipoproteiinide ülekülluses ning raske hüpertriglütserideemia korral on iseloomulik külomikronite kõrge tase veres isegi paastumise korral. On leitud, et tervetel inimestel toimub kuni 10% lipogeneesist paastumisel maksas, insuliiniresistentsusega ja mittealkohoolse rasvmaksaga patsientidel kuni 22%. Oluline on lisaks triglütseriidide lagundamisele ka jäänuklipoproteiinide kiire eemaldamine vereringest, sest jäänukid võivad siseneda endoteelirakkudesse, soodustades põletiku ja ateroskleroosi teket.

## Lipolüüs soolestikus
### Pankrease lipaas
Selleks, et toidust saadud hüdrofoobsed triglütseriidid saaksid soolestikus imenduda ja läbida rakumembraane, tuleb nad kõigepealt lagundada vabadeks rasvhapeteks ja monoatsüülglütserooliks. Selle protsessi eest vastutab soolestiku ensüüm pankrease lipaas. Rasva imendumise takistamine pankrease lipaasi inhibeerimise kaudu kaksteistsõrmiksooles on üks võimalikke viise, kuidas alandada kehakaalu ja vähendada toitumisjärgset või sekundaarset hüpertriglütserideemiat. Mida vähem rasvasid soolestikus imendub, seda vähem triglütseriidirikkaid külomikroneid jõuab vereringesse. On pakutud, et 50–70% kõikidest toidurasvadest lagundab pankrease lipaas.

## Ravivõimalused

Hüpertriglütserideemia ravistrateegiad hõlmavad mitmeid sihtmärke, mis on seotud LPL-i toime või triglütseriidide metabolismi reguleerimisega. Eesmärkideks on nii LPL-i aktiivsuse tõstmine kui ka tema inhibiitorite mõju takistamine, et vähendada triglütseriidide hulka vereringes. Esimene ja kõige efektiivsem viis triglütseriidide sisalduse vähendamiseks veres on muuta elustiili: alanda liigset kehakaalu ning vähendada lihtsuhkrute ja alkoholi tarbimist. Kolesterooliga võrreldes on triglütseriidide sisaldus veres palju rohkem mõjutatud kaalu muutustest. Kui tegemist on raske hüpertriglütserideemiaga, kus pankreatiidi oht on suur, soovitatakse patsientidel üle minna väga väikese rasvasisaldusega dieedile (15–20 g rasva päevas). 

### Fibraadid
Hüperkolesteroleemia korral kolesteroolisisalduse vähendamiseks on pikka aega kasutusel olnud statiinid, mis vähendavad kolesterooli moodustumist maksas, kuid samas on nende mõju vere triglütseriididele tagasihoidlik (15–30%). Seetõttu kasutatakse koos statiinidega tavaliselt fibraate, mille eesmärk on vähendada triglütseriidirikaste lipoproteiinide tootmist maksas ja samas kiirendada triglütseriidide eemaldamist verest. Samuti tõstavad fibraadid mõningal määral „hea“ kolesterooli taset (15–20%) veres. Fibraatide toimemehhanism on seotud PPAR-α transkriptsioonifaktori ekspressiooni indutseerimisega, mis vastutab mitmete lipoproteiinide metabolismis osalevate valkude ekspressiooni eest. Selle tulemusena väheneb triglütseriidide kontsentratsioon veres 30–50%. On leitud, et fibraatide ja statiinide kooskasutuse kõrvaltoimena suureneb lihasepõletiku risk võrreldes nende ravimite eraldiseisva kasutamisega.

### Oomega-3-rasvhapped
Triglütseriidide tase veres väheneb 30–50%, kui manustada 2000–4000 mg oomega-3-rasvhappeid (eikosapentaeenhape [EPA], dokosaheksaeenhape [DHA]) päevas. Oomega-3-rasvhapped suurendavad rasvhapete katabolismi, vähendavad triglütseriidide sünteesi maksas ja soodustavad triglütseriidide eemaldamist vereringest. Tavaliselt võetakse oomega-3-rasvhappeid koostöös statiinide ja fibraatidega.

### Antisense oligonukleotiidid

Antisense oligonukleotiidid on üheahelalised DNA või RNA molekulid, mis on komplementaarsed mingi valitud järjestusega. Antisense RNA ravimi korral takistab molekul sihtmärk-valgu translatsiooni, hüpertriglütserideemia korral näiteks apoC-III või ANGPTL3, seostudes valgu mRNA järjestusega (hübridisatsioon). Seostumise tulemusena tekkinud hübriid lagundatakse.
#### Volanesorsen
Üks sihtmärke triglütseriidide sisalduse vähendamiseks on apolipoproteiin C-III (apoC-III) – lipoproteiinide pinnal paiknev valk, millel on oluline roll triglütseriidirikaste lipoproteiinide metabolismis. Uurimistöö on näidanud, et apoC-III ületootmine organismis võib viia väga raske hüpertriglütserideemia tekkeni. Kuigi apoC-III tuntakse põhiliselt kui LPL-i inhibiitorit, siis väheneb triglütseriidide sisaldus apoC-III puudumisel oluliselt ka nendes patsientides, kellel funktsionaalset LPL-i ei ole. Seetõttu on võimalik, et paraneb triglütseriidide koristamine vereringest lisaks apoC-III tasemete vähendamisele ka mõne muu mehhanismi tõttu. Välja on töötatud ravim Volanesorsen (müügil nimega Waylivra), mis vähendab apoC-III tootmist organismis. Ravimi kasutamisel vähenes veres triglütseriidide hulk suurel määral ning samuti suurenes ka „hea“ kolesterooli sisaldus. Ravimi manustamisel võib väheneda vereliistakute arv ning tekkida allergiline reaktsioon süstimiskohal. Euroopa Ravimiamet kiitis Volanesorseni kasutamise heaks 2019. aastal. 

#### IONIS ANGPTL3-LRx
ANGPTL3 on peamiselt maksas ekspresseeritud sekreteeritav valk, mis inhibeerib LPL-i aktiivsust. ANGPTL3 antisense oligonukleotiidi (Ionis Pharmaceuticals) korral on esimese faasi kliinilistes uuringutes näidatud, et see vähendab triglütseriidide sisaldust veres kuni 85%. Oligonukleotiid siseneb maksa ning vähendab ühe uurimuse kohaselt vereringes ANGPTL3 kontsentratsiooni 44,6–84,5%.

### Geeniteraapia

Geeniteraapia korral viiakse haiguse ravimiseks patsiendi rakku võõr-DNA, kasutades näiteks allpool toodud hüpertriglütserideemia ravi korral adenoseoselist viirust. Selle eesmärgiks on geneetilise haiguse ravimine algtasemel – muteerunud geeni asendamine normaalselt talitleva geeniga.

#### Alipogene tiparvovec
Üheks hüpertriglütserideemia haruldaseks erijuhtumiks on toimiva LPL-i puudumine, millega kaasneb väga kõrge triglütseriidide tase vereringes. Selle probleemi lahendamiseks on kasutusele võetud ravim alipogene tiparvovec (müügil nimega Glybera), mille eesmärk on geeniteraapia kaudu panna inimese enda lihasrakud tootma funktsionaalset LPL-i. Euroopa Ravimiamet andis sellele kasutusloa 2012. aastal ja tegemist oli esimese heakskiidetud geeniteraapiaga nii Euroopa Liidus kui ka Ameerika Ühendriikides. Kõrge hinna ja vähese kasutuse tõttu lõpetati Glybera turustamine 2018. aastal.
### Monoklonaalsed antikehad
ANGPTL3 ja ANGPTL4 vastaste antikehade kasutamisel on näidatud, et need omavad triglütseriidide taset alandavat mõju ning võiksid olla potentsiaalsed hüpertriglütserideemia vastased ravimid. Antikehad moodustavad kompleksi ANGPTL valkudega, takistades nende inaktiveerivat mõju LPL-le.
#### Evinacumab
Ravimina on arendamisel ANGPTL3-vastane monoklonaalne antikeha (Evinacumab), mille puhul on näidatud, et see vähendab triglütseriidide ja LDL-kolesterooli taset hiirtel ja inimestel.

### Analoogpeptiidid
Intravenoossel rekombinantsete apolipoproteiinide süstimisel võib olla terapeutiline efekt südame-veresoonkonna haiguste ennetamisel ja ravil. Samas on rekombinantsete apolipoproteiinide kasutamine ravimitena kuluka tootmise ja suukaudse manustamise puudumise tõttu raskendatud. Alternatiivina on välja pakutud analoogpeptiidide kasutamine – osad amfipaatsed α-helikaalsed peptiidid võivad funktsioonilt jäljendada mitmeid täispikkade apolipoproteiinide omadusi.

#### ApoC-II analoogpeptiidid

ApoC-II on lipoproteiinide pinnal paiknev LPL-i aktiivsuseks vajalik kofaktor, mille puhul on näidatud, et tema analoogpeptiidid soodustavad triglütseriidide lagundamist LPL-i poolt ja kolesterooli transporti maksta. Üheks selliseks analoogpeptiidiks on näiteks peptiid, mis koosneb 18A N-terminaalsest lipoproteiine siduvast heeliksist ja C-terminaalsest LPL-i aktiveerivast heeliksist, mis pärineb apoC-II-lt. Antud peptiid aktiveerib LPL-i *[[in vitro]]* ning vähendab triglütseriidide taset mitmetes hüpertriglütserideemiaga loomades.

Loodud on ka apoC-II analoogpeptiid, mis koosneb LPL-i aktiveerivast osast ja apoC-III takistavast osast. Antud peptiid vähendab nii triglütseriidide kui ka apoC-III taset veres.
### Inhibiitorid
#### Pradigastat
Triglütseriidide vähendamiseks nende valmistamise piiramise kaudu, on loodud ravim Pradigastat, mis takistab triglütseriidide sünteesiraja viimase etapi läbiviimist. Avaldatud uurimuses manustati Pradigastati kuuele patsiendile, kes olid vähese rasvasisaldusega dieedil. Ravimi kasutamine vähendas triglütseriidide taset veres kuni 70%, kuid kõrvaltoimetena esines kergeid kuni keskmisi seedeprobleeme.
#### Orlistat

Orlistat (toimeaine tetrahüdrolipstatiin [THL]) on ilma retseptita müüdav kovalentne pankrease lipaasi inhibiitor, mis takistab toidurasvade imendumist soolestikus. Seda kasutatakse rasvumise vastu kehakaalu langetamiseks. Samuti vähendab Orlistat toitumisjärgset hüpertriglütserideemiat. Kõrvaltoimena esineb seedeprobleeme (krooniline kõhulahtisus), seetõttu soovitatakse ravimi tarvitamisega samal ajal vähendada ka rasvade söömist ja üldist toiduga saadavate kalorite kogust.
### Plasmaferees
 
Väga raske hüpertriglütserideemiaga patsientidel (1000 mg/dl) võib osutuda vajalikuks kiire triglütseriidide sisalduse vähendamine, näiteks akuutse pankreatiidi puhul. Sel juhul tehakse plasmaferees, kus patsiendi vereplasma asendatakse suures mahus doonorplasmaga. On näidatud, et plasmafereesi tagajärjel väheneb märgatavalt triglütseriidide sisaldus veres ja patsiendi seisund paraneb kiiresti. Soovituslik on plasmafereesi teha 24–48-tunniste vahedega, kuni triglütseriidide sisaldus jõuab alla 500 mg/dl.

## Epidemioloogia
Hüpertriglütserideemia on üks levinumaid düslipideemia liike inimestel.
* 2016. aasta andmete kohaselt oli Euroopas 27 protsendil täisealistest toitumisjärgne triglütseriidide sisaldus üle 2 mmol/l (176 mg/dl). Uurimus näitas, et südamelihase infarkti oht suurenes 5,1 korda, südame isheemiatõve oht suurenes 3,2 korda, isheemilise infarkti oht suurenes 3,2 korda ja üldsuremus suurenes 2,2 korda indiviididel, kelle toitmisjärgne triglütseriidide kontsentratsioon veres ületas 6,6 mmol/l (580 mg/dl) võrreldes nendega, kelle triglütseriidide sisaldus jäi alla 0,8 mmol/l (70 mg/dl).
* Riikliku tervise- ja toitumisuuringu 2007.–2010. aasta statistikast selgus, et Ameerika Ühendriikides on 47 protsendil elanikkonnast paastunud olekus triglütseriidide sisaldus suurem kui 1,7 mmol/l
*Raske hüpertriglütserideemia (>10 mmol/l) mõjutab ühte inimest 600-st (0,1–0,2% kogu populatsioonist), väga raske hüpertriglütserideemia (>20 mmol/l) on palju haruldasem (0,01%).
*Lastel on triglütseriidide sisaldus veres väiksem kui täiskasvanutel ning normaalseks loetakse triglütseriidide kontsentratsiooni, mis on alla 1,1 mmol/l (100 mg/dl) vanuserühmas 0–9 aastat ja 1,5 mmol/l (130 mg/dl) vanuserühmas 10–19 aastat.
### Eesti
Eestis tulenevad ligikaudu pooled surmajuhtumid südame- ja veresoonkonna haigustest, seega on hüpertriglütserideemia ka Eestis tähtsal kohal. 2017. aastal Tallinna elanikkonna (20–65-aastaste) seas läbi viidud uuringus oli 23,5 protsendil inimestest triglütseriidide sisaldus normaalsest suurem. Hüpertriglütserideemia on Eestis rohkem levinud meeste (30,9%) kui naiste (17,0%) seas.

## Viited