Glioblastoom

**Multiformne glioblastoom** (GBM – *Glioblastoma multiforme*) või lihtsalt **glioblastoom** on agressiivseim ja levinuim primaarne ajukasvaja. See on klassifitseeritud kui IV astme astrotsütoom. GBM areneb gliiarakkude perekonnast, astrotsüütidest, mis toetavad närvirakke. Põhiliselt moodustub kasvaja ajupoolkeradel, kuid võib levida ka aju teistesse piirkondadesse, näiteks ajutüvve või seljaajju.

Glioblastoomi esinemissagedus on 2–3 juhtumit 100 000 inimese kohta Euroopas ja Põhja-Ameerikas.

Peamine ravi on operatsioon, millele järgneb kiiritusravi üksi või kombineerituna kemoteraapiaga. Kirurgilise ravivõimaluse puudumisel (opereerimine oleneb eelkõige kasvaja asukohast, nt ajutüves ja kõnekeskuse piirkonnas olevaid kasvajaid ei saa opereerida) võib operatsiooni asendada kas kiirituse või kiirituse/kemoteraapiaga. Samuti kuuluvad ravivõimaluste hulka radiokirurgia, kortikosteroidid, antiangiogeneetiline teraapia ja alles katsetusjärgus olev geeniülekanne.
Ravi vajab neurokirurgide, neuroonkoloogide, kiiritusonkoloogide, sotsiaaltöötajate ja psühholoogide efektiivset koostööd. Samuti on omal kohal toetav perekondlik keskkond.
Glioblastoomi prognoos on ajukasvajate ja muude kesknärvisüsteemi häirete korral halvim. Patsientide keskmine eluiga pärast diagnoosi saamist on lühem kui 1 aasta ja 99% haigetest sureb ajukoe lokaalse retsidiivi tõttu.

## Sümptomid
Põhilisteks sümptomiteks on krambid, iiveldus, oksendamine, peavalu ja ühepoolne halvatus. Samuti võivad esineda progressiivne mälukaotus, rääkimisraskused, koordinatsiooni ja tasakaalu kadumine, ühepoolne nõrkus, meeleolu ja isiksuse muutused, aistingute kadumine ning nägemisprobleemid. Sümptomite olemus sõltub kasvaja asukohast. Sümptomid võivad ilmneda üsna kiiresti, kuid aeg-ajalt esineb ka asümptomaatilist konditsiooni, mis tähendab sümptomite avaldumist kasvaja suurenedes.

## Epidemioloogia
### Haigestumus
#### Ameerika Ühendriigid
Üldine esinemus on osariigiti üpris sarnane.

#### Rahvusvaheline
Glioblastoom on kõige sagedamini esinev primaarne aju kasvaja, mis moodustab ligi 12–15% kõigist koljusisestest kasvajatest ja 50–60% kõigist astrotsüütide kasvajatest. Enamikus Euroopa ja Põhja-Ameerika riikides on esinemissagedus 2–3 uut juhtu 100 000 inimese kohta aastas.

### Suremus
Viimase 25 aasta jooksul on glioblastoomi ravis toimunud väga tagasihoidlik areng. Praegune ravi on pigem leevendav. Keskmine elumus on vanusega negatiivses korrelatsioonis. Ravita sureb patsient glioblastoomi tagajärjel umbes 3 kuu jooksul. Optimaalset ravi (kirurgiline eemaldamine, kiiritusravi ja kemoteraapia) saanud patsientide keskmine eluiga pärast diagnoosimist on umbes 12 kuud, sealjuures vähem kui 25% patsientidest on elanud kuni 2 aastat ja vähem kui 10% patsientidest kuni 5 aastat.

### Rass
On täheldatud, et Ameerika Ühendriikides esineb glioblastoomi rohkem valgel rassil.

### Sugu
Zürichi Ülikooli haiglas tehtud glioblastoomi biopsiate ülevaatest selgus, et meeste seas on kasvaja esinemise sagedus suurem kui naistel. Suhe oli 3:2.

### Vanus
Glioblastoom võib ilmneda inimestel igas eas, kuid eelisjärjekorras täiskasvanutel vanuse vahemikus 45–70 aastat. 
Zürichi Ülikooli haigla tehtud uuringute sarjas kuulus 70% patsientidest gruppi, kus keskmine vanus oli 53 aastat. Vaid 8,8% glioblastoomi juhtudest esines lastel.

## Patofüsioloogia
Glioblastoomid jagunevad primaarseteks ja sekundaarseteks. Primaarne glioblastoom moodustub valdavalt (60% juhtudest) üle 50-aastastel täiskasvanutel. Ravi puudumisel on elumus alla 3 kuu.

Sekundaarne glioblastoom (40%) areneb tavaliselt noorematel patsientidel madalaastmelise astrotsütoomi (WHO II) või anaplastilise astrotsütoomi (WHO III) pahaloomulisel progressioonil. Progresseerumise aeg on väga erinev, 1–10 aastat, keskmine intervall on 4–5 aastat. Üha rohkem on näidatud, et primaarne ja sekundaarne glioblastoom on erinevad alavormid, mis arenevad läbi erinevate geneetiliste radade, tabavad patsiente eri vanuses ning erinevad praegusele ravile allumise poolest. Kõikidest astrotsüütide kasvajatest sisaldavad glioblastoomid enim geneetilisi muutusi, mis enamikul juhtudel tulenevad arvukatest mutatsioonidest.

Üldisemaid geneetilisi kõrvalekaldeid kirjeldatakse järgmiselt:

***[[Heterosügootsus]]e kadumine (LOH)** – LOH kromosoomi õlas 10q on kõige sagedasem geenimuutus nii primaarse kui ka sekundaarse glioblasoomi korral; esineb 60–90% juhtudest. Selline mutatsioon on spetsiifiline ainult glioblastoomile. Ellujäämisvõimalus on madal. 
***p53** – kasvaja supressorgeeni p53 mutatsioon oli üks esimesi geneetilisi kõrvalekaldeid, mis identifitseeriti astrotsüütilistes ajukasvajates. 25–40% kõigist glioblastoomi juhtudest on avastatud p53 geeni deletsioon või muutus, sekundaarse glioblastoomi korral on see protsent suurem. Samuti on p53 immunoreaktiivsust seostatud kasvajate tekkega noorematel patsientidel.
***[[Epidermaalse kasvufaktori retseptorgeen]] ([[EGFR]])** – EGFR geen kontrollib raku proliferatsiooni. Selle geeni üleekspresseerimine või mutatsioonide aktivatsioon on seotud pigem primaarse glioblastoomiga.
***MDM2** – selle valgu amplifitseerimine või üleekspresseerimine vähendab kontrolli p53-reguleeritud rakukasvu üle, seondudes ise p53le ja vähendades nii p53 aktiivsust. MDM2 üleekspresseerimine on teine kõige sagedasem glioblastoomi geenmutatsioon, mida on täheldatud 10–15% juhtudest. 
***Trombotsütaarne kasvufaktor alfa (PDGF-alpha)** – PDFG-geen on gliiarakkude peamine mitogeen, seondudes PDFG retseptorile (PDFGR). Selle geeni amplifikatsioon või üleekspresseerimine on tüüpiline (60%) sekundaarse glioblastoomi moodustumise rajas. 
***PTEN** – tuntud ka kui MMAC ja TEP1, kodeerib türosiini fosfataas, asub kromosoomi bändis 10q23.3. On raku fosfataas, mis lülitab välja signaalradasid, olles seega võimeline suruma maha ka kasvajat ennast. Geneetilise mutatsiooni tõttu võib fosfataasi aktiivsuse kadumine aktiveerida signaalrajad, mis põhjustavad ebanormaalset proliferatsiooni. PTEN mutatsiooni on leitud 30% glioblastoomidel, enamasti primaarsetel.

Vähem sagedased kui pahaloomulisemad mutatsioonid:

***MMAC1-E1** – geen, mis on seotud glioomide progresseerumisega nende kõige pahaloomulisemasse vormi;
***MAGE-E1** – MAGE perekonna glioomspetsiifiline liige, mida glioblastoomis ekspresseeritakse 15 korda rohkem kui normaalsetes astrotsüütides; 
***NRP/B** – tuumast mitteväljuv valk, mida ekspresseeritakse neuronites, kuid mitte astrotsüütides (NRP/B mutante on leitud glioblastoomi rakkudes).

Täiendavad geneetilised muutused primaarsetes glioblastoomides sisaldavad p16 deletsioone (30–40%), p16INK4A ja retinoblastoomi (RB) geenivalgu muutusi. Sekundaarsete glioblastoomide progressioon sisaldab sageli LOHi 19q kromosoomi õlas (50%), RB valgu muutusi (25%), PTEN mutatsioone (5%), DCC geeni kadu ekspresseerimisel (50%) ja LOH 10q-s.

Glioblastoom esineb kõige sagedamini ajupoolkerade subkortikaalses valgeolluses. Zürichi Ülikooli haiglas läbi viidud uuringus leiti, et kõige sagedasemateks piirkondadeks olid temporaalne (31%), paritaalne (24%), frontaalne (23%) ja oktsipitaalne (16%) ajusagar. Tüüpilisim on fronttemporaalne piirkond. Kasvaja ulatub sageli lähedalasuva korteksini või basaalganglionideni. Kasvaja levik frontaalsest korteksist üle mõhnkeha kontralateraalsesse ajupoolkerasse tekitab bilateraalse sümmeetrilise kahjustuse, n-ö liblikaglioomi. Glioblastoom moodustub harvem ajutüves, väikeajus ja seljaajus.

## Diagnoosimine
MRT-d kasutades näivad glioblastoomid ringikujuliste kahjustustena. Välimus ei ole spetsiifiline, see võib sarnaneda ka selliste kahjustustega nagu mädanik, metastaas ja *[[tumefactive multiple sclerosis]]*. Lõpliku diagnoosi määramiseks kompuutertomograafia uuringuga (KT) või magnetresonantstomograafia uuringuga on vajalik stereotaksiline biopsia või kraniotoomia kasvaja resektsiooni ja patoloogilise kinnitusega. 
Kuna kasvaja aste määratakse kõige pahaloomulisema osa järgi, siis biopsia või eemaldatud kasvaja osa järgi määrates võib juhtuda, et olukorda alahinnatakse. Kasvaja verevoolutuse jälgimine perfusioon-MRT abil ja kasvaja metaboliitide kontsentratsiooni mõõtmine massispektromeetriliselt võib anda lisainformatsiooni glioblastoomi diagnostikale, patoloogia seejuures jääb samaks.

## Ravi
Multiformset glioblastoomi on väga keeruline ravida mitmel põhjusel:
*MGB on oma iseloomult väga radioresistentne haigus, sest postoperatiivse kiiritusraviga on võimalik saavutada ainult haiguse lühiajaline stabilisatsioon mõneks kuuks. Kasvajarakkude radioresistentsuseni ja seeläbi nende kontrollimatu proliferatsioonini viib kompleksne mehhanism. Eelnevad *[[in vitro]]* ja vähesed *[[in vivo]]* uuringud on näidanud epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR), vaskulaarse endoteliaalse kasvufaktori retseptori (VEGFR), insuliinisarnase kasvufaktori retseptor 1 (IGF-1R), PI3 kinaasi signaali transduktsiooni tee (PI3k) ja Hedgehogi signaali transduktsiooni tee osalust radioresistentsuses. Viimase korral on näidatud osalust just MGB tüvirakkude äärmuslikus radioresistentsuses;
*aju on tavalisele ravile liiga vastuvõtlik;
*ajul on väga väikesed eneseparandusmehhanismid;
*paljud ravimid ei suuda ületada vere-aju barjääri, mõjutamaks kasvajat.

Primaarsete ja metastaatiliste ajukasvajate ravi hõlmab nii sümptomaatilist kui ka palliatiivset ravi.

### Sümptomaatiline ravi
Toetav ravi keskendub sümptomite ravimisele ja patsiendi neuroloogilise funktsiooni taastamisele. Esmased toetavad ained on antikonvulsandid ja kortikosteroidid.
*Varem läbis ligikaudu 90% patsientidest krambivastase ravi. Viimasel ajal nende ravimite profülaktiline manustamine pole soovitatav.
*Kortikosteroide, tavaliselt deksametasooni, manustatakse 4–8&nbsp;mg iga 4–6 tunni järel, võib vähendada peritumoraalset turset (läbib hematoentsefaalbarjääri), kahandada massefekti ja langetada koljusisesest rõhku.

### Palliatiivne ravi
Palliatiivne ravi viiakse läbi elukvaliteedi parandamise ja pikema eluea saavutamise nimel. See hõlmab operatsiooni, kiiritusravi ja kemoteraapiat. Maksimaalne resektsioon saavutatakse harilikult kiiritusravi ja kemoteraapia ühendamisel. Kasvaja täielikku resektsiooni seostatakse parema diagnoosiga. 
***Kirurgilise ravi** ehk operatsiooni eesmärgiks on kasvaja eemaldamine organismist ühe tervikuna. Selle tagamiseks tuleb kasvaja opereerida koos teda ümbritsevate tervete kudedega. Sageli eemaldatakse ka kasvajat ümbritsevad lümfisõlmed. Pärast lõikust saadetakse kõik eemaldatud koetükid patoloogile, kes oma uuringutega annab vastuse, kas kasvaja on eemaldatud täies ulatuses ja millistes lümfisõlmedes leidus kasvajarakke. Sel juhul on võimalik määrata haiguse lõplik staadium ja selle põhjal otsustada edasise ravi vajadus.
***Kiiritusravi** seisneb kasvaja kiiritamises kehavälise kiirgusallikaga. Ravis kasutatakse eri liiki kiirgusi, mis kahjustavad kasvajarakkude elutegevust ja vähendavad seeläbi kasvaja mõõtmeid. Kiiritusravi on võimalik tänu sellele, et kasvajakude on kiiritamisele tundlikum kui kasvajat ümbritsev terve kude. Tegemist on paikse ravimeetodiga, mis tähendab, et see mõjub ainult ravitava piirkonna vähirakkudele. On valutu, kuid sellel võib esineda teatud kõrvaltoimeid, mis sõltuvad ravi sihtmärgist ehk kiiritust saanud elunditest ja kudedest, ravikordade arvust ja saadud kiirguse annusest. Kiiritusraviga seonduvad kõrvalnähud ilmnevad kiiresti, muuhulgas nahal, limaskestal ja luuüdis. Hiljem võib kõrvalnähtusid esineda ka kopsudes, kesknärvisüsteemis, neerudes ja sugunäärmetes. Kaugelearenenud vähi korral on kiiritusravi rakendamise eesmärk pidurdada haiguse arengut ja leevendada haigusest tingitud vaevusi.
***Keemiaravi** ehk **tsütostaatiline ravi** on raviviis, millega püütakse ära hoida vähirakkude paljunemist. Kasutatakse mitmeid ravimeid, mis hävitavad vähirakke või takistavad nende kasvu.

Keemiaravi on teostatav vähiravi eri etappidel:
****neoadjuvantne keemiaravi** – tehakse enne operatsiooni. Ravi eesmärk on kasvaja mõõtmete vähendamine, et oleks võimalik operatsiooni käigus eemaldada kasvaja kogu ulatuses;
****adjuvantne keemiaravi** – tehakse pärast kasvajaoperatsiooni. Sel juhul on tegemist haiguse remissiooni soodustava raviga. Ravi eesmärk on olemasolevate kasvajarakkude (näiteks kui lümfisõlmedes on leitud kasvajarakke) hävitamine;
****palliatiivne keemiaravi** – on keemiaravi liik, millega pidurdatakse kasvajarakkude edasist levikut ja vähendatakse kasvaja mõõtmeid. Kaugelearenenud vähkkasvaja korral on selline ravimeetod sagedasim. Enamik vähivastaseid ravimeid manustatakse veeni kaudu tilkinfusiooniga otse vereringesse, kuid on ka ravimeid, mida saab võtta suukaudselt. Tablettravi korral võib seega patsient viibida keemiaravi ajal oma kodus.
***Geeniülekanne** on paljulubav lähenemine vähiga võitlemisel, sealjuures ka ajukasvajatega. Erinevalt praegu kasutusel olevatest vähi raviprotseduuridest, nagu kemoteraapia ja radioteraapia, on geeniülekandel potentsiaali tappa selektiivselt ainult vähirakke, jättes terved keharakud puutumata. Viimase kahe kümnendi jooksul on toimunud olulised arengud geeniülekande tehnoloogias ning see on muutunud kliiniliselt ja kommertsiaalselt kättesaadavamaks. Nende arengute juurde kuulub vektorite konstruktsioon, prekliinilised mudelid haiguste sihtimises ja reguleerivad juhendid kliiniliste katsete disainiks. 2005. aastal teatasid UCLA teadlased paljulubavast eksperimentaalsest ajukasvaja loommudelist. Enne kliiniliste katsete inimkatsete faasi arendas seda tehnoloogiat Tocagen Inc. ning praegu on see kliiniliste katsete I/II faasis kui potentsiaalne ravi korduvate kõrgeastmeliste glioomide korral, sealhulgas ka multiformse glioblastoomi ja anaplastilise astrotsütoomi korral.

## Viited

## Kirjandus
* Remco J. Molenaar, Ion Channels in Glioblastoma, ISRN Neurology, 2011 väljaanne (2011), Article ID 590249, http://dx.doi.org/10.5402/2011/590249
* Matthew Crocker, Samira Saadoun, [...], ja Marios C. Papadopoulos, Glioblastoma blood flow measured with stable xenon CT indicates tumor necrosis, vascularity, and brain invasion, Neuro Oncol. mai 2012 ; 14(5): 641–648., doi: 10.1093/neuonc/nos063, PMCID: PMC3337310

## Välislingid

* Doktoritöö: agressiivseima ajukasvaja mõistatus ERR Novaator, 28. märts 2015