Rinoviirus

**Rinoviirus** (*Rhinovirus*) on kõige sagedasem ülemiste hingamisteede haiguste, nende seas nohu patogeenne põhjustaja.

Rinoviirused avastati 1950. aastatel külmetushaiguste põhjustajate otsingu käigus. Külmetusele on püütud leida ravi üle 60 aasta. Molekulaarsete uurimismeetodite areng on täiustanud teadmisi viiruse struktuuri kohta ja tänapäeval jagatakse rinoviirused kolme geneetiliselt erinevasse liiki: A, B ja C.

Rinoviirusi on enamasti seostatud ülemiste hingamisteede haigustega, kuid PCR-analüüside laialdasema rakendamise tõttu on neid tuvastatud ka alumistes hingamisteedes, seda eelkõige astmat põdevate patsientide, laste, eakate ning immuunpuudulikkusega inimeste puhul.

Rinoviirus paljuneb lüütiliselt ja on üks väiksemaid viirusi diameetriga vaid 30 nanomeetrit. Näiteks rõugeviirus on 10 korda suurem ehk umbes 300-nanomeetrise diameetriga.

Rinoviirused kuuluvad sugukonna *[[Picornaviridae]]* perekonda *[[Enterovirus]]*. *Pico* tähendab ladina keeles ‘väikest’ ning otsetõlkes tähendab *Pico*-RNA-*viridae* 'väike RNA viirus'.

## Klassifikatsioon

Rinoviirusi klassifitseeriti pikka aega kahte liiki – rinoviirus A ja rinoviirus B. Seda tehti fülogeneetilise järjestuse põhjal. 

1960. ja 1970. aastatel leiti 99 erinevat rinoviiruse tüve, mis järgnevalt ka serotüpiseeriti. Pärast viiruse kapsiidivalke kodeerivate regioonide ja mittekodeerivate regioonide osalist sekveneerimist ning üksikute täisgenoomide järjendamist jagati 99 tüve kahte liiki – rinoviirus A (74 serotüüpi) ning rinoviirus B (25 serotüüpi).

Suure tundlikkusega molekulaarsete analüüsimeetodite areng viis uue rinoviiruse liigi C avastamiseni 2009. aastal. Rinoviirus C tüved ei kasva standardses koekultuuris, mis oli ka üheks põhjuseks, miks uus liik avastati 50 aastat hiljem kui teised kaks. Praeguseks on tuvastatud üle 50 erineva rinoviirus C tüve. Nende eristamisel on künniseks 13% nukleotiidide erinevust VP1 regioonis või vähemalt 10% erinevust VP4/VP2 regioonis, kui VP1 regiooni järjestus pole kättesaadav.

## Struktuur

Rinoviirused on positiivse polaarsusega üheahelalised RNA-viirused, mille pikkus varieerub 7200 ja 8500 nukleotiidi vahel.

Rinoviiruse ikosaeedriline kapsiid on moodustunud neljast kapsiidivalgust: VP1, VP2, VP3 ja VP4. 

Viiruse genoom koosneb ühest geenist, millelt transleeritud valk lõhutakse viiruse kodeeritud proteaaside abil, et moodustada 11 valku. Neli neist, VP1, VP2, VP3 ja VP4 moodustavad kapsiidi, mis sisaldab viiruse RNA-molekuli. Ülejäänud mittestruktuursed valgud mängivad rolli viiruse replikatsioonis ja kokkupanekus.

VP1, VP2 ja VP3 valgud tingivad viiruse antigeense mitmekesisuse, VP4 kinnitab RNA-molekuli kapsiidi külge.

Igat nelja kapsiidivalku on 60 koopiat, mis annab virionile ikosaeedrilise struktuuri. Valk VP1 moodustab virioni “kanjonistruktuuri”, mis on kinnituskohaks raku pinnaretseptoritele. Üle 90% teadaolevatest rinoviiruse A ja B serotüüpidest ehk põhigrupp kasutavad kinnitumiseks rakkudevahelist adhesioonimolekuli 1 (*intercellular adhesion molecule 1* – ICAM-1), väike grupp aga siseneb rakku läbi väikese tihedusega lipoproteiini retseptori (*low-density lipoprotein receptor* – LDLR).

## Viiruse replikatsioon

Sõltuvalt retseptori tüübist toimub viiruse sisenemine rakku klatriinist sõltuva või sõltumatu endotsütoosi teel või makropinotsütoosi teel. Seejärel toimub virionide konformatsioonimuutus, mille tagajärjel tekivad hüdrofoobsed viirusosakesed. Selle protsessi käivitab ICAM-1 ja/või madal pH endosoomides. 

Arvatakse, et RNA-molekul läbib endosoomi membraani ning virion liigub tsütosooli läbi poori, mis tekitatakse viiruse valkude abil, või pärast endosoomi membraani purunemist. Tsütosoolis hakkavad peremeesraku ribosoomid transleerima viiruse RNA-d üheks polüproteiiniks, mis lõpuks lõhutakse mitmeks molekuliks. 

Seejärel pannakse virion kokku, pakitakse kapsiidi ning see satub pärast peremeesraku lüüsi tagasi keskkonda.

## Rinoviirus C

Rinoviirus C liik avastati 2009. aastal. Seda peetakse peamiseks ägedate hingamisteede haiguste põhjustajaks lastel ning see mängib olulist rolli ka astma ägenemises. 

Veel 2014. aastal polnud teada, millise retseptori abil rinoviirus C serotüübid rakule seonduvad.

Hiljuti aga avastati, et proteiini *cadherin-related family member 3* (CDHR3) ekspressioon võimaldab rinoviirus C seondumist ja replikatsiooni muidu sobimatutes rakkudes. Huvitaval kombel leiti CDHR3st üks kodeeriv SNP (rs6967330, C529Y), mida on varem seostatud tõsiste astmajuhtudega lastel. See SNP hõlbustab omakorda rinoviirus C seondumist raku pinnale ning suurendab viirusosakeste paljunemiskiirust *in vitro*. 

## Patogenees

Lisaks külmetushaiguste põhjustamisele peetakse rinoviirust ka peamiseks viiruslikuks põhjuseks astma ja kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (*chronic obstructive pulmonary disease,* COPD) ägenemises. Uute molekulaarsete diagnostikameetodite kasutuselevõtt ja rinoviiruse ning astma ägenemise vahelise seose kinnitamine on suurendanud meditsiinilist huvi rinoviiruste vastu. Viimase kümnendi avastused näitavad, et viiruse nakatamisvõime ei piirdu vaid epiteelkoega, vaid nakatuda võivad ka hingamisteede epiteelialused rakud. 

Rinoviirusi isoleeritakse kõige sagedamini inimestelt, kellel on kerge ülemiste hingamisteede haigus, ent rinoviirus võib põhjustada veel keskkõrvapõletikku ja põsekoopapõletikku. See võib põhjustada ka astma ägenemist, kroonilist obstruktiivset kopsuhaigust, tsüstilist fibroosi, kroonilist bronhiiti ja tõsiseid alumiste hingamisteede haigusi vastsündinutel, vanuritel ja immuunpuudulikkusega inimestel. Inimestest, kel esineb kokkupuude rinoviirusega, esinevad sümptomid umbes 70–80%-l, aga enamasti on sümptomid üsna leebed. 

Rinoviiruse infektsiooni peiteperiood kestab tavaliselt 1–3 päeva, sel ajal sümptomid puuduvad. Enamik rinoviiruse põhjustatud haigusi kestab 3–7 päeva ning sümptomite intensiivsus korreleerub viiruse leviku suurusega. Väikese levikuga rinoviiruse infektsioon võib kesta veel 1–2 nädalat pärast sümptomite taandumist ning vastsündinutel isegi kauem. Rinoviirus ei põhjusta immuunpuudulikkusega inimestel kroonilist infektsiooni.

## Rinoviirus ja astma

Rinoviiruse põhjustatud hingamisteede haigused on kõige sagedasem astma ägenemise põhjus lastel ning suurendavad täiskasvanutel astma tekkimise riski.

; Rinoviiruse roll astma arengus

Mitmete tõsiste viirushaiguste ja astma arengu vahel on leitud seoseid. Näiteks lastel, kellel on diagnoositud alumiste hingamisteede haigus enne kolmandat eluaastat, oli suurenenud risk haigestuda astmasse vanuses 6–11 eluaastat. Respiratoor-süntsütiaalviirus (RSV) on kõige levinum bronhioliidi põhjustaja, rinoviirust peetakse selle järel teiseks. Esimese viie eluaasta jooksul astmasse haigestumise risk suurenes nendel lastel, kellel oli esinenud hingeldamist põhjustav haigus, mille tekitaja oli kas rinoviirus või RSV.

Mitmete uuringute käigus on leitud tõendeid, et rinoviiruse nakkus on suureks riskiteguriks astma väljakujunemisel. Pole teada, kas viirusinfektsioon ise astmat põhjustab, kuid on selge, et mõned riskitegurid, mis esinevad viiruse põhjustatavate hingamisraskustega, esinevad ka astma korral. Näiteks kopsutalitluse häiret lapseeas on seostatud nii viirusinfektsiooni kui ka astma tekkimisega. Lapseeas esinev korduv viirusinfektsioon alumistes hingamisteedes võib hingamisteid kahjustada, mille tagajärjel võib tekkida põletik. Kahjustuste paranemise käigus võib tekkida koestruktuuride muutusi, mis võivad põhjustada kroonilist obstruktiivset kopsuhaigust või astmat.

; Rinoviiruse roll astma ägenemisel

On tõendeid, et astmahoogude ajal võib võimenduda neutrofiilide reaktsioon viirusnakkusele, seda eriti alumistes hingamisteedes. Haiguse ägenemine ja põletiku suurenemine võivad viia hingamisteede turse ning silelihaste kokkutõmbumiseni, mis omakorda ägendavad astmahoogu.

; Viiruse indutseeritud astma ravi

Viirusinfektsiooni sümptomite raviks kasutatakse tihti näiteks esimese põlvkonna antihistamiine ning mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid, ent need ei lühenda sümptomite kestust, vaid ainult leevendavad neid.

Imikutel esinevate korduvate viiruse põhjustatud hingamisraskuste ravil on olnud erinevaid tulemusi. Regulaarne kortikosteroidide sissehingamine vähendab kroonilisi sümptomeid ja sellel on vähene mõju tugevate haigushoogude vastu, samuti on täheldatud haiguse leviku ajutist aeglustumist. 

Üks uurimus kinnitas, et imikutel, kes olid hingamisraskuste tõttu vajanud haiglaravi ning kellel oli samal ajal avastatud rinoviiruse nakkus, esines selge vastus süsteemsele kortikosteroidide ravile. Võrreldes platseeboga ei olnud kortikosteroidide ravil haiguse ajal erilist efekti, ent lastel, kes ravi said, oli väiksem tõenäosus hilisemate hingamisraskuste hoogude esinemiseks.

## Viiruse levik ja nakkuse ennetus

Rinoviirus levib nii piisknakkusena kui ka kontamineerunud pindade ja otsekontakti kaudu. Viirust esineb üle maailma igal aastaajal. Rinoviirus on väga vastupidav, viirusosake suudab peremeheta nakkusvõimelisena püsida kuni kolm tundi.

Rinoviiruse optimaalne kasvutemperatuur on 32 °C ehk madalam kui normaalne kehatemperatuur, seetõttu on rinoviiruse peamiseks sihtmärgiks ülemised hingamisteed, sest sealne temperatuur on pideva jaheda õhu liikumise tõttu madalam.

Inimese rinoviirus on eriti levinud talveperioodil septembrist aprillini. See ei pruugi olla tingitud eelkõige temperatuurist, vaid inimeste käitumisest. Noortel hakkab kooliperiood, inimesed viibivad rohkem siseruumides ja üksteisele lähemal, seetõttu on viiruse levimine lihtsam.

Väga oluline on nakkushooajal pesta hoolega käsi ning vältida pesemata käte suu ja nina juurde viimist, sest need on peamised viiruse sisenemiskohad.

## Vaktsiin

Seni puudub vaktsiin rinoviiruste vastu. Peamisteks takistusteks vaktsiini väljatöötamisel on rinoviiruse serotüüpide rohkus ja nende varieeruvus, epidemioloogiliste andmete puudus, mis võimaldaksid tuvastada enimesinevad rinoviiruse tüved, ning puudulik arusaam hiljuti avastatud rinoviirus C ja senituntud serotüüpide antigeensuse erinevustest. 

## Viited