Neurogenees

**Neurogenees** ehk närvirakkude juurdekasv on protsess, kus uued neuronid tekivad neuraalsetest tüvirakkudest ajus. 

Neurogenees on kõige aktiivsem indiviidi sünnieelses arengus, kus arenevat aju varustatakse neuronitega. Ehkki enamik neuronitest on sünnihetkeks moodustunud, säilitavad teatud aju osad võime toota tüvirakkudest uusi neuroneid ka pärast sündi. 

Neurogenees jätkub aju väiksemates struktuurides: hipokampuses ja subventrikulaarses tsoonis. Uuringud on näidanud, et hormoonid, nagu näiteks testosteroon, tõstavad neurogeneesi toimumise taset, suurendades uute rakkude ellujäämisvõimet hipokampuse hammaskäärus. Neurogenees vahendab närvisüsteemi plastilisust ja seotust vastavalt individuaalsetele vajadustele. Närvisüsteemi plastilisus on oluliseks füsioloogiliseks eelduseks taastumisprotsessidele. Igasugune häire neurogeneesis võib põhjustada neuroloogilisi haigusi.

## Ajalugu
Täiskasvanutel on neurogeneesi toimumist uuritud kaua aega. Varased neuroanatoomid, näiteks Santiago Ramón y Cajal, arvasid, et närvisüsteem on kindlaksmääratud ja uuenemisvõimetu. Täiskasvanud imetajatest avaldati töid sel teemal juba 1960. aastatel. Esimesed tõendid neurogeneesist täiskasvanud imetajate ajukoores pärinevad 1962. aastast Joseph Altmanilt. 1970. aastate alguses tõestati, et neurogenees toimub täiskasvanud lindude ja näriliste ajus. 1990. aastatel tehti kindlaks, et neurogenees toimub ka täiskasvanud imetajates. Tänapäeval uuritakse palju erinevaid valdkondi: neurogeneesi molekulaarset taset, osalust õppimisel, rikastatud keskkonna mõju, seotust neurodegeneratiivsete haigustega, traumadest taastumist jne.

## Neurogenees sünnieelses arengus
Kesknärvisüsteemi arengu käigus tekib arvukalt eri tüüpi neuroneid. Selline rakkude mitmekesisus tagatakse kõrgelt reguleeritud eellasrakkude sümmeetriliste ja asümmeetriliste jagunemistega, mille tulemusel genereeritakse erineva saatusega rakud. Algselt paiknevad eellasrakud neuraalplaadina, mis neurulatsiooni käigus süveneb esialgu neuraalvaoks ning moodustab pärast sulgumist neuraal- ehk närvitoru. Neuraaltoru on sisemises osas vooderdatud ühekihilise neuroepiteeli rakkudega, mida nimetatakse ventrikulaartsooniks. Neuroepiteeli rakud on esmased multipotentsed neuraalsed eellasrakud, mis panevad aluse kesknärvisüsteemi teistele eellasrakkudele ning diferentseeruvatele neuronitele. Neurogeneesi alguses panevad neuroepiteeli rakud aluse heterogeensele radiaalgliia rakkude populatsioonile. Enamus neuroneid ajus on tekkinud just radiaalgliia rakkudest. Radiaalgliia rakud on võimelised genereerima ainult kindlat tüüpi rakke: astrotsüüte, oligodendrotsüüte või enamus juhtudel neuroneid. Peale neuroepiteeli rakkude ja radiaalgliia rakkude asetsevad ventrikulaartsoonis ka basaalsed eellasrakud. Neurogeneesi edenedes moodustub nendest subventrikulaarne tsoon, mille funktsiooniks on ventrikulaartsoonist migreerunud rakkude edasine jagunemine neuroniteks. Postmitootilised neuronid migreeruvad oma esialgsest asupaigast pehmekesta poole, et jõuda lõplikule positsioonile ja moodustada areneva neokorteksi erinevad kihid.

## Neurogenees täiskasvanud organismides
Täiskasvanud organismide neurogeneesi all mõistetakse uute neuronite juurdekasvu, mis leiab aset pärast sündi. Sünnijärgselt tekib pidevalt uusi neuroneid kahes aju regioonis:
* Subventrikulaartsoonis
* Subgranulaartsoonis, mis on hipokampuses asuva hammaskääru osa.
Subventrikulaarses piirkonnas tekkivate neuronite eellasrakud migreeruvad haistesibulasse, kus toimub edasine diferentseerumine neuroniteks. Hammaskäärus aga genereeritakse uusi rakke hiiluse ja granulaarrakkude kihi vahelises tsoonis, mida nimetatakse subgranulaarseks tsooniks. Lisaks tekib neuroneid mujal ajus ajukahjustuste järel. Suur osa juurde tekkinud närvirakkudest hukkuvad peatselt pärast sündi, osa aga ühineb ümbritseva ajukoega. Erinevalt enamus imetajatest, toimub inimesel neurogenees ainult hipokampuses ja mitte haistesibulas. Neurogenees aju hipokampuse piirkonnas on seotud aju oluliste funktsioonidega, kaasa arvatud mälu, õppimine, emotsioonid.

### Roll õppimisel
Hipokampusel on oluline roll õppimisel ja meeldejätmisel. Katseloomade peal tehtud katsed on näidanud, et õppimisvõime langus on seotud uute neuronite tekke vähenemisega. Teoreetiliselt peaksid uued neuronid suurendama mälumahtu. Mälu loovad ajus neuronite vahelised sünapsid. Õppimine on olemasolevate sünapside ümberkujundamine ja uute loomine. Jaapani teadlased blokeerisid täiskasvanud hiirtel neurogeneesi ja uurisid selle mõju haistesibula ning hipokampuse ehitusele ja hiire käitumisele. Selgus, et neurogeneesi pärssimine hipokampuses halvendas oluliselt katsehiirte ruumilist mälu.

### Stress
Täiskasvanueas tekkinud neuronitel on oluline roll stressi reguleerimisel. Uuringud on näidanud, et neurogeneesi suurendavad efektiivselt depressiooniravimid – antidepressandid. See annab alust arvata, et depressioon on seotud neurogeneesi pärssimisega hipokampuses. Antidepressandid põhjustavad mitte ainult ühe neurotransmitteri, serotoniini, sisalduse tõusu, aga mõjutavad ka neurogeneesi ja soodustavad uute sünapside teket. Depressioon on pidev stressiseisund, mistõttu kauakestev ravimata depressioon võib kahjustada ka aju. Tugeva pärssiva toimega neurogeneesile on hipokampuses stressihormoon kortisool, mille kõrget taset seostatakse inimesel magnetresonantstomograafia piltide järgi väiksema hipokampuse suurusega. Vananedes võib osaliselt süüdistada mälu nõrgenemises stressihormooni kõrgenenud taset. Depressioonipatsientidel on leitud ajumahu vähenemist aju limbilistes piirkondades, mis näitab, et stress kahjustab neurogeneesi ja aju võimet teostada olemasolevate rakkude elutsüklit. Depressiooni korral esineb puudujääke kasvufaktorite osas, mis reguleerivad aju plastilisust. Stress põhjustab aju toodetava närvikasvufaktori (BDNF – *brain-derived neurotrophic factor*) signalisatsiooni vähenemist ja vähenenud BDNF taset hipokampuses.

### Unepuudus
Unepuudus toob endaga kaasa aeglasema neuronite juurdekasvu ehk põhjustab neurogeneesi pidurdumist hipokampuses. Magamatusele järgnenud aeglasemas juurdekasvus kahtlustatakse samuti osaliselt kortisooli. On välja pakutud, et neurogeneesi langus on seotud glükokortikoidide taseme suurema kasvuga. On näidatud, et kaks nädalat magamatust inhibeerib neurogeneesi, mis aga taastub pärast magamist ning võib ajutiselt isegi võimenduda.

### Kasutamine Parkinsoni tõve raviks
Parkinsoni tõbi on degeneratiivne kesknärvisüsteemi haigus, mida iseloomustab dopamiinergiliste neuronite suremine musttuumas. Üheks võimalikuks rakuteraapiaks peetakse dopamiinergiliste prekursorrakkude transplantatsiooni, mis võimaldab parandada Parkinsoni tõve kliinilisi sümptomeid. On kindlaks tehtud, et neuraalsetest tüvirakkudest moodustuvad uued dopamiinergilise fenotüübiga neuronid täiskasvanud imetaja ajus. Selliseid tüvirakke on leitud ajupiirkondadest, kus neurogenees toimub pidevalt, kuid ka kohtades, kus neurogeneesi ei toimu tavaliste füsioloogiliste tingimuste juures. Seega on neurodegeneratiivsete haiguste, nagu seda on Parkinsoni tõbi, potentsiaalseks raviks rakuteraapia, kus degenereerunud neuronid asendatakse endogeensete neuraalsete tüvirakkudega.

### Füüsiline aktiivsus
Teadlased on näidanud, et füüsiline aktiivsus tõstab neurogeneesi taset katsehiirte hipokampuses. Neurogeneesi taseme tõusuks on vajalik beetaendorfiini produktsioon. Füüsiliselt aktiivsete hiirte, kelle aju ei tootnud beetaendorfiini, neurogeneesi tase ei muutunud. Kuid hiirte, kes seda hormooni tootsid ja olid samas ka füüsiliselt aktiivsed, neurogeneesi tase tõusis.

### Muutused vanas eas
Vanas eas loomade neurogenees hipokampuses aeglustub tunduvalt. Kuna neurogenees toimub terve eluea, võiks arvata, et vanema looma hipokampus on suurem ning neuroneid rohkem, kuid nii ei ole. Proliferatsioon ja rakkude surm on tasakaalus.

### Alzheimeri tõbi
Allopregnanoloon on neurosteroid, mis aitab neurogeneesi läbi viia ajus. Allopregnanolooni tase langeb vanas eas ja ka Alzheimeri tõve põdejatel. On tõestatud, et allopregnanoloon on võimeline taastama neurogeneesi ja parandama kognitiivseid häireid Alzheimeri tõve põdevas hiirmudelis.

## Regulatsioon
Neurogeneesi taset hipokampuses mõjutavad väga paljud tegurid. Treeningud ja rikastatud keskkond soodustavad neuronite ellujäämist ja uute neuronite edukat integratsiooni hipokampusesse. Üheks teguriks on ka kesknärvisüsteemi vigastus, neurogenees toimub aktiivselt pärast ajuisheemiat, epilepsiahooge ja ajukelmepõletikku. Samas aga ka krooniline stress ja vananemine võivad kahandada neuronite proliferatsiooni. Veres ringlevad faktorid võivad samuti vähendada neurogeneesi toimumist. Terve vananeva inimese vereplasma ja transtsellulaarne vedelik sisaldavad rohkes koguses teatud kemokiine. Hiirmudelis on näidatud, et kõrgenenud kemokiinide tase on seotud nõrgenenud neurogeneesiga, mis näitab, et neurogenees on seotud vananemisega kaasnevate süsteemsete muutustega. Nende kemokiinide hulka kuuluvad CCL11, CCL2 ja CCL12, mis asuvad hiire ja inimese kromosoomides.

### Neurotrofiinid
Neurotofiinid on kasvufaktorid. Nad takistavad neuronite apoptoosi ning indutseerivad eellasrakkude diferentseerumist neuroniteks ehk nad juhivad neurogeneesi. Neurotrofiinide perekonda kuuluvad näiteks valgud BDNF ja NGF. Need faktorid vastutavad närvirakkude alalhoiu eest looma erinevates närvisüsteemi osades. BDNF mängib täiskasvanu organismis olulist rolli sünapside tekkimisel ning selle kaudu ka õppimisvõime ja mälu reguleerimisel. Neurotrofiinide puudumisel käivitatakse rakkudes apoptoos.

## Kannabinoidide mõju
On teadustöid, mis on näidanud, et kannabinoidide kasutamise tagajärjel suureneb uute närvirakkude kasv hipokampuses. See kehtib nii embrüonaalsete kui ka täiskasvanu tüvirakkude kohta. 2005. aastal Saskatchewani Ülikoolis rottidega tehtud kliinilises uuringus näidati, et kannabinoidide tarvitamine stimuleerib närvirakkude taastekkimist hipokampuses. Uuringud on näidanud, et marihuaanas sisalduva põhilise psühhoaktiivse koostisosaga, tetrahüdrokannabinooliga (THC), sarnase sünteetilise ravimi manustamine kaitseb aju põletiku eest ja võib parandada mälu vanas eas. See on tänu retseptoritele, mis võivad põhjustada ka uute neuronite suurenenud produktsiooni.

## Viited