Morfogenees

**Morfogenees** (kreeka *morphê* – 'kuju' ja *genesis* – 'loomine', sõna-sõnalt 'vormi tekkimine') on ontogeneesis toimuv bioloogiline protsess, mille tulemusena rakk, kude või organism omandab oma kuju. See on üks kolmest arengubioloogia põhiaspektist koos kudede kasvu ja rakkude diferentseerumisega. 

Protsess kontrollib rakkude organiseeritud ruumilist jaotumist organismi embrüonaalse arengu ajal. Morfogenees võib toimuda ka küpses organismis, näiteks kudede normaalsel säilitamisel tüvirakkude poolt või kudede regenereerimisel pärast kahjustusi. Vähk on näide äärmiselt ebanormaalsest ja patoloogilisest koe morfogeneesist. Morfogenees kirjeldab ka selliste ainuraksete eluvormide arengut, mille elutsüklis ei ole embrüonaalset staadiumi. Morfogenees on oluline uute vormide evolutsiooniks.

Morfogenees on mehaaniline protsess, mis hõlmab jõudusid, mis tekitavad mehaanilist pinget, tüve ja rakkude liikumist ning mida saab esile kutsuda geneetiliste programmide abil vastavalt rakkude ruumilisele mustrile kudedes. Ebanormaalset morfogeneesi nimetatakse düsmorfogeneesiks.

## Ajalugu
Mõned esimesed ideed ja matemaatilised kirjeldused selle kohta, kuidas füüsikalised protsessid ja piirangud mõjutavad bioloogilist kasvu ja seega ka looduslikke mustreid, nagu näiteks leheseisu spiraalid, on kirjeldatud D'Arcy Wentworth Thompsoni 1917. aasta raamatus „On Growth and Form“ ja Alan Turingi teoses „The Chemical Basis of Morphogenesis“ (1952). Seal, kus Thompson seletas loomade kehakujude tekkimist erineva kasvukiirusega eri suundades, näiteks tigude spiraalse kesta loomiseks, ennustas Turing õigesti morfogeneesi mehhanismi, kahe erineva keemilise signaali, millest üks aktiveerib ja teine deaktiveerib kasvu, levikut, et luua arengumustreid, aastakümneid enne, kui selliste mustrite teket täheldati. Tegelike organismide mehhanismide täielikuks mõistmiseks oli vaja DNA struktuuri avastamist 1953. aastal ning molekulaarbioloogia ja biokeemia arengut.

## Geneetiline ja molekulaarne alus

Morfogeneesis on olulised mitut tüüpi molekulid. Morfogeenid on lahustuvad molekulid, mis võivad hajuda ja edastada signaale, mis kontrollivad rakkude diferentseerumist kontsentratsioonigradiendi kaudu. Morfogeenid toimivad tavaliselt seondumise kaudu spetsiifiliste valgu retseptoritega. Oluline molekulide klass, mis on seotud morfogeneesiga, on transkriptsioonifaktorite valgud, mis määravad rakkude käitumise, toimides koos DNA-ga. Need võivad olla kodeeritud peamiste regulatiivsete geenide poolt ja kas aktiveerida või deaktiveerida teiste geenide transkriptsiooni; need sekundaarsed geeniproduktid võivad omakorda reguleerida veel teiste geenide ekspressiooni geeniregulatsioonivõrgustike regulatiivses kaskaadis. Selle kaskaadi lõpus on molekulide klassid, mis kontrollivad rakkude käitumist, näiteks rakkude migratsiooni, või üldisemalt nende omadusi, näiteks raku adhesiivsust või raku kontraktiilsust. Näiteks gastrulatsiooni ajal lülitavad tüvirakkude kogumid oma rakkude vahelise adhesiivsuse välja, muutuvad rändavaks ja võtavad embrüo sees uue positsiooni, kus nad taas aktiveerivad spetsiifilisi rakkude adhesioonivalke ja moodustavad uusi kudesid ja elundeid. Morfogeneesisse kaasatud arengut soodustavad signaaliradade hulka kuuluvad Wnt ja Hedgehogi signaalirajad ning efriinid (ingl *Ephrins*).

## Rakuline alus

Koetasandil, jättes tähelepanuta kontrollivahendid, tekib morfogenees rakkude paljunemise ja liikuvuse tõttu. Morfogenees hõlmab ka muutusi raku struktuuris või seda, kuidas rakud kudedes omavahel suhtlevad. Nende muutuste tulemuseks võib olla kudede pikenemine, hõrenemine, voldimine, invasioon või ühe koe eraldumine erinevateks kihtideks. Viimast juhtumit nimetatakse sageli rakkude sorteerimiseks. Rakkude „välja sorteerumine“ seisneb rakkude liikumises nii, et need sorteeruvad klastritesse, mis maksimeerivad kontakti sama tüüpi rakkude vahel. Rakkude võimet seda teha on Malcolm Steinberg oma diferentseeritud adhesiohüpoteesi kaudu väitnud, et see tuleneb rakkude diferentseeritud adhesiivsusest. Kudede eraldumine võib toimuda ka järsemate rakkude diferentseerumise sündmuste kaudu, mille käigus epiteelirakud muutuvad mesenhüümiliseks (vt Epiteel-mesenhüüm-üleminek). Mesenhüümilised rakud lahkuvad tavaliselt epiteelkoest rakkude adhesiivsete ja kontraktiilsete omaduste muutumise tagajärjel. Pärast epiteel-mesenhüüm üleminekut võivad rakud epiteelist ära rännata ja seejärel assotsieeruda teiste sarnaste rakkudega uues asukohas. Taimedes on rakkude morfogenees tihedalt seotud rakuseina keemilise koostise ja mehaaniliste omadustega.

## Rakkude vaheline adhesiivsus
Embrüonaalse arengu ajal piirduvad rakud eri kihtide vaheliste erinevuste tõttu. Üks võimalus, kuidas see võib toimuda, on see, kui rakud jagavad samu rakkudevahelisi adhesioonimolekule. Näiteks võib homotüüpne rakkude adhesiivsus säilitada piirid rakurühmade vahel, millel on erinevad adhesiivsed molekulid. Peale selle võivad rakud sorteeruda rakkude vahelise adhesiivsuse erinevuste alusel, nii et isegi kaks rakukultuuri, millel on sama adhesiivmolekuli erinev tase, võivad sorteeruda. Rakukultuuris liiguvad kõige tugevama adhesiooniga rakud segunenud rakuagregaatide keskele. Lisaks sellele moduleerib rakkudevahelist adhesiivsust sageli rakkude kontraktsioon, mis või rakkudevahelistele kontaktidele jõudu avaldada, nii et kaks rakukultuuri, millel on sama adhesiivmolekuli võrdne tase, võivad üksteisest eralduda. Adhesiivsuse eest vastutavaid molekule nimetatakse raku adhesioonimolekuliteks (lüh ingl *CAM*). On teada mitmeid raku adhesioonimolekulide tüüpe ja üks peamisi nende molekulide klass on kadheriinid (ingl *Cadherin*). On olemas kümneid erinevaid kadheriine, mis ekspresseeruvad erinevatel rakutüüpidel. Kadheriinid seonduvad teiste kadheriinidega sarnaselt: E-kadheriin (mida leidub paljudel epiteelirakkudel) seondub eelistatult teiste E-kadheriini molekulidega. Mesenhüümilised rakud ekspresseerivad tavaliselt teisi kadheriini tüüpe, näiteks N-kadheriini. 

## Ekstratsellulaarne maatriks
Ekstratsellulaarne maatriks (lüh ingl *ECM*) on seotud kudede eraldatuse säilitamisega, struktuurilise toe andmisega või rakkude rändamise struktuuri pakkumisega. Kollageen, laminiin ja fibronektiin on peamised ECM-molekulid, mis erituvad ja koonduvad lehtedeks, kiududeks ja geelideks. ECM-iga seondumiseks kasutatakse mitmeliigilisi transmembraaniretseptoreid, mida nimetatakse integriinideks. Integriinid seonduvad ekstratsellulaarselt fibronektiini, laminiini või muude ECM komponentidega ja intratsellulaarselt mikrofilamentide sidumise valkudega α-aktiniin ja taliin, et siduda tsütoskelett väliskeskkonnaga. Integriinid toimivad ka retseptoritena, mis käivitavad ECM-iga seondudes signaalitransduktsioonikaskadeid. Hästi uuritud näide morfogeneesi kohta, mis hõlmab ECM-i, on rinnanäärme kanalite hargnemine.

## Raku kontraktiilsus
Koed võivad muuta oma kuju ja eralduda erinevateks kihtideks rakkude kontraktiilsuse kaudu. Nii nagu lihasrakkudes, võib müosiin tõmbuda kokku tsütoplasma eri osi, et muuta selle kuju või struktuuri. Müosiinist tingitud kontraktiilsust embrüonaalses koemorfogeneesis on täheldatud lootelehe eraldumisel mudelorganismides Caenorhabditis elegans, Drosophila ja sebrakala. Embrüonaalses morfogeneesis esineb sageli perioodilisi kontraktsiooni impulsse. Mudel, mida nimetatakse raku seisundi jagajaks (ingl *the cell state splitter*), hõlmab vahelduvat raku kokkutõmbumist ja laienemist, mida algatab iga raku apikaalses otsas asuv bistabiilne organell. Organell koosneb mikrotuubulitest ja mikrofilamentidest, mis on mehaaniliselt vastandunud. See reageerib morfogeneetilistest liikumistest põhjustatud lokaalsetele mehaanilistele häiretele. Need vallandavad seejärel embrüonaalse diferentseerumise rändlaineid, mille käigus toimub kontraktsioon või ekspansioon üle eeldatavate kudede, mis määravad rakutüübi ja millele järgneb rakkude diferentseerumine. Raku seisundi jagunemist pakuti esmakordselt välja seletamaks neuraalplaadi morfogeneesi aksolotli gastrulatsiooni ajal ja hiljem üldistati see mudel kogu morfogeneesile.

## Hargnemismorfogenees
Kopsu arengus hargneb bronhis bronhioolideks, mis moodustavad hingamisteede "puu". Hargnemine on tingitud iga bronhiooltoru otsa hargnemisest ja hargnemismorfogeneesi käigus moodustuvad bronhid, bronhioolid ja lõpuks alveoolid.

Hargnenud morfogenees ilmneb ka rinnanäärme kanalite moodustumisel. Primitiivne kanalite moodustumine algab arengus, kuid kanalite süsteemi hargnemine algab hiljem vastuseks östrogeenile puberteedi ajal ja täiustub edasi vastavalt rinnanäärme arengule..

## Vähi morfogenees
Vähk võib tuleneda normaalse morfogeneesi häiretest, sealhulgas nii kasvaja moodustumisest kui ka kasvaja metastaasist. Mitokondriide düsfunktsioon võib põhjustada vähiriski suurenemist häiritud morfogeensignalisatsiooni tõttu.

## Viiruse morfogenees
Bakteriofaagi (faag) T4 viiruse kokkupaneku ajal interakteeruvad faagigeenide poolt kodeeritud morfogeneetilised valgud üksteisega iseloomulikus järjestuses. Iga sellise valgu koguse sobiva tasakaalu säilitamine viirusnakkuse ajal toodetud valkude vahel näib olevat kriitilise tähtsusega normaalse faag T4 morfogeneesi jaoks. Faag T4 kodeeritud valgud, mis määravad viiruse struktuuri, hõlmavad peamisi struktuurikomponente, vähemtähtsaid struktuurikomponente ja mittestruktuurilisi valke, mis katalüüsivad konkreetseid etappe morfogeneesi järjestuses. Faag T4 morfogenees jaguneb kolmeks sõltumatuks teeks: pea, saba ja pikad sabakiud, nagu Yap ja Rossman kirjeldavad üksikasjalikult.

## Arvutimudelid
Lähenemine morfogeneesi modelleerimiseks arvutiteaduses või matemaatikas võib olla seotud Alan Turingi 1952. aasta kirjatööga "The chemical basis of morphogenesis" – mudeliga, mida nüüd tuntakse Turingi mustrina.

Teine kuulus mudel on nn Prantsuse lipu mudel (inglise keeles *French flag model*), mis töötati välja 1960. aastatel.

Arvutite jõudluse paranemine 21. sajandil võimaldas suhteliselt keeruliste morfogeneesi mudelite simuleerimist. 2020. aastal pakuti välja selline mudel, kus rakkude kasv ja diferentseerumine on parameetriseeritud reeglitega rakuautomaat. Kuna reeglite parameetrid on diferentseeritavad, saab neid treenida gradientse laskumisega, mis on viimastel aastatel tänu masinõppes kasutamisele väga optimeeritud tehnika. See mudel piirdus piltide genereerimisega ja on seega kahemõõtmeline.

Eespool kirjeldatuga sarnast mudelit laiendati hiljem kolmemõõtmeliste struktuuride genereerimiseks ja seda demonstreeriti videomängus "Minecraft", mille plokipõhine olemus tegi selle eriti otstarbekaks 3D-rakuautomaatide simulatsiooniks.

## Vaata ka
*Alan Turing
*diferentseerumine
*embrüogenees
*fotomorfogenees
*gastrulatsioon
*morfoloogia (bioloogia)
*neurulatsioon
*Turingi muster

## Viited