COVID-19 ravimite ümbertöötlemise uuringud

Ravimite ümberpaigutamine (tuntud ka kui ravimi ümberpaigutamine, ümberprofileerimine, ümberpaigutamine või ravimi vahetamine) on heaks kiidetud ravimi ümberpaigutamine teise haiguse või haigusseisundi raviks kui see, mille jaoks see algselt välja töötati. See on üks teaduslik uurimissuund, mida jätkatakse ohutu ja tõhusa COVID-19 ravi väljatöötamiseks. Teiste uurimissuundade hulka kuuluvad COVID-19 vaktsiini ja taastuva plasmaülekande väljatöötamine.

Mitmeid olemasolevaid viirusevastaseid ravimeid, mis on varem välja töötatud või mida on kasutatud raske ägeda respiratoorse sündroomi (SARS), Lähis-Ida respiratoorse sündroomi (MERS), HIV/AIDSi ja malaaria raviks, on uuritud kui võimalikke COVID-19 ravimeid, kusjuures mõned neist on jõudnud kliinilistesse uuringutesse.

Ajakirjale Nature Biotechnology 2020. aasta veebruaris tehtud avalduses ütles USA Riiklike Terviseinstituutide viiruste ökoloogiaüksuse juht Vincent Munster: "MERS-, SARS- ja [SARS-CoV-] viiruste üldine genoomiline paigutus ja üldine replikatsioonikineetika ning bioloogia on väga sarnased, seega on loogiline samm nende koroonaviiruste suhteliselt üldistele osadele suunatud ravimite katsetamine".

## Monoklonaalsed antikehad

Monoklonaalsed antikehad, mida uuritakse ümbertöötlemiseks, hõlmavad IL-6-vastaseid aineid (totsilizumab) ja IL-8-vastaseid aineid (BMS-986253). (See toimub paralleelselt spetsiaalselt COVID-19 jaoks väljatöötatud uute monoklonaalsete antikehade ravimitega).

Mavrilimumab on inimese monoklonaalne antikeha, mis inhibeerib inimese granulotsüütide makrofaagide kolooniat stimuleeriva faktori retseptorit (GM-CSF-R). Seda on uuritud, et näha, kas see võib parandada COVID-19 pneumoonia ja süsteemse hüperpõletikuga patsientide prognoosi. Üks väike uuring näitas mavrilimumabiga ravi mõningaid soodsaid mõjusid võrreldes nendega, kes seda ei saanud.

2021. aasta jaanuaris andis Ühendkuningriigi riiklik tervishoiuteenistus välja juhised, et immuunsüsteemi moduleerivad ravimid totsilizumab ja sarilumab on kasulikud, kui neid antakse kohe COVID-19-ga intensiivravile võetud inimestele, pärast uuringuid, milles leiti surmajuhtumi riski vähenemist 24% võrra.

### Tocilizumab

Tocilizumab on interleukiin 6 inhibiitor, mida on lubatud kasutada mitme haiguse, sealhulgas reumatoidartriidi, hiidrakulise arteriidi, süsteemse juveniilse idiopaatilise artriidi ja raske tsütokiini vabanemise sündroomi korral. Selle kasutamist on uuritud mitmes uuringus.

Hoffmann-La Roche ja WHO on läbi viinud eraldi uuringuid rasketel juhtudel. Roche teatas 29. juulil 2020, et tema randomiseeritud topeltpime uuring totsilizumabiga kopsupõletiku raviks koroonapatsientidel ei näidanud kasu.

Ühendkuningriigis läbi viidud REMAP-CAP uuringus leiti, et totsilizumabist oli kasu raske COVID-19-ga täiskasvanutel, kes olid kriitiliselt haiged ja said intensiivravi tingimustes hingamis- või südame-veresoonkonna elundite toetust, kui seda alustati 24 tunni jooksul pärast elundite toetuse vajadust. Totsilizumabi kasutamist ja selle kohta ravis on Ühendkuningriigi NICE 2021. aasta jaanuaris ajakohastanud.

See on olnud osa suurest RECOVERY-uuringust Ühendkuningriigis. Avaldatud tulemused on läbi vaadatud kui kõige lõplikumad tõendid, mis käsitlevad vaidlusi selle üle, kas totsilizumabi tuleks kaasata raskelt haigete COVID-19 patsientide ravimisse. Üle 4000 täiskasvanu sai juhuslikult kas tsilizumabi või tavahooldust, mis on mitu korda rohkem kui varasemates randomiseeritud uuringutes kokku, ning enamik patsiente sai süsteemseid kortikosteroide. Suremus 28 päeva jooksul oli 31% patsientidest, kes said tsilizumabi, ja 35% patsientidest, kes said tavapärast ravi (suhtarv 0-85; p=0-0028). Ka haiglast lahkumine 28 päeva jooksul oli tõenäolisem.

2021. aasta juunis väljastas USA toidu- ja ravimiamet (FDA) erakorralise kasutusloa (EUA) totsilizumabile COVID-19 raviks haiglaravil viibivatel inimestel vanuses kaks aastat ja vanemad, kes saavad süsteemseid kortikosteroide ja vajavad täiendavat hapnikku, mitteinvasiivset või invasiivset mehaanilist ventilatsiooni või kehavälist membraani hapnikuga varustamist (ECMO).

Alates 2021. aasta augustist hindab Euroopa Ravimiamet (EMA) totsilizumabi kasutamist, et laiendada selle kasutamist raskekujulise COVID-19-ga haiglaravil viibivate täiskasvanute ravile, kes juba saavad ravi kortikosteroididega ja vajavad täiendavat hapnikku või mehaanilist ventilatsiooni (masinaga abistatav hingamine).

## Viirusevastased ravimid

Teadusuuringud keskenduvad varem teiste viiruste, näiteks MERS-CoV, SARS-CoV ja Lääne-Niiluse viiruse vastu välja töötatud ja heaks kiidetud viirusevastaste ravimite taaskasutamisele. Nende hulka kuuluvad favipiraviir, remdesiviir, ribaviriin, triasaviir ja umifenoviir.

Leiti, et artesunaadi/püronaridiini kombinatsioonil on SARS-CoV-2 inhibeeriv toime *in vitro* katsetes, kus kasutati Hela rakke. Artesunaat/pyronaridiin näitas 24 tunni möödudes 99% või rohkem viiruse tiitri inhibeerimise määra, samas kui tsütotoksilisus oli samuti vähenenud. 2020. aasta juulis avaldatud preprintis teatati, et püronaridiin ja artesunaat avaldavad viirusevastast toimet SARS-CoV-2 ja gripiviiruste suhtes, kasutades inimese kopsuepiteeli (Calu-3) rakke. See on II faasi kliinilises uuringus Lõuna-Koreas ja Lõuna-Aafrikas.

GS-441524 on ProTide'i remdesiviiri nukleosiid. On näidatud, et see ravib kasside infektsioosse peritoniidiga (FIP), kasside koroonaviiruse vormiga nakatunud kasse 96% ravitulemusega. Uuringud on näidanud, et isegi remdesiviiri manustamisel on GS-441524 valdav metaboliit, mis ringleb seerumis remdesiviiri proravimite kiire hüdrolüüsi ja sellele järgneva defosforüülimise tõttu.[ebausaldusväärne meditsiiniline allikas? ] Mõned teadlased on soovitanud selle kasulikkust COVID-19 raviks, märkides lihtsamat sünteesi, esmase metabolismi puudumist maksas, suuremat hüdrofiilsust ja trifosfaadi moodustumist rakutüüpides sõltumata ekspressioonist CES1 ja CTSA, mis on vajalikud remdesiviiri bioaktiveerimiseks vajalike ensüümide ekspressioonist.

Molnupiraviir on ravim, mis on välja töötatud gripi raviks. See on II faasi uuringutes COVID-19 raviks. 2020. aasta detsembris teatasid teadlased, et gripi raviks välja töötatud viirusevastane ravim molnupiraviir võib täielikult pärssida SARS-CoV-2 levikut 24 tunni jooksul tuhkrutele, kelle COVID-19 levik sarnaneb nende arvates väga hästi SARS-CoV-2 levikuga inimeste noor- ja täiskasvanud populatsioonides.

Niklosamiid tuvastati Lõuna-Koreas tehtud *in vitro* ravimite sõeluuringus viirusevastase aine kandidaadina.

Laboris uuritakse ja arendatakse proteaasi inhibiitoreid, mis on suunatud konkreetselt proteaasile 3CLpro, nagu CLpro-1, GC376 ja Rupintrivir.

Koroonaviiruste liikidel on loomupärane resistentsus ribaviriini suhtes.

### Favipiraviir

Favipiraviir on viirusevastane ravim, mis on Jaapanis heaks kiidetud gripi raviks. On piiratud tõendeid, mis viitavad sellele, et võrreldes teiste viirusevastaste ravimitega võib favipiraviir parandada COVID-19-ga inimeste ravitulemusi, kuid enne järelduste tegemist on vaja põhjalikumaid uuringuid.

Hiina kliinilised uuringud Wuhanis ja Shenzhenis näitasid, et favipiraviir on "selgelt tõhus". Shenzhenis tehtud 35 patsiendi testid olid keskmiselt 4 päeva jooksul negatiivsed, samas kui 45 patsiendi puhul, kes seda ei saanud, oli haiguse kestus 11 päeva. Wuhanis läbi viidud uuringus 240 kopsupõletikuga patsiendil said pooled favipiraviiri ja pooled umifenoviiri. Teadlased leidsid, et patsiendid paranesid köhast ja palavikust kiiremini, kui neid raviti favipiraviiriga, kuid ei olnud muutusi selles, kui palju patsiente kummaski rühmas arenes haiguse kaugelearenenud staadiumidesse, mis nõudsid ravi ventilatsiooniseadmega.

22. märtsil 2020 kiitis Itaalia heaks ravimi katselise kasutamise COVID-19 vastu ja alustas uuringuid kolmes haigusest enim mõjutatud piirkonnas. Itaalia ravimiamet tuletas meelde, et olemasolevad tõendid ravimi toetuseks on napid ja esialgsed.

30. mail 2020 kiitis Venemaa tervishoiuministeerium heaks favipiraviiri geneerilise versiooni nimega Avifavir, mis osutus kliiniliste uuringute esimeses etapis väga tõhusaks.

2020. aasta juunis kiitis India heaks Glenmark Pharmaceuticalsi välja töötatud favipiraviiri geneerilise versiooni nimega FabiFlu kasutamise COVID-19 kergete kuni mõõdukate juhtude raviks.

26. mail 2021 leiti süstemaatilises ülevaates, et kliinilise paranemise tõenäosus on 24% suurem, kui ravimit manustatakse haiglaravi esimese seitsme päeva jooksul, kuid suremus ei vähenenud statistiliselt oluliselt üheski rühmas, sealhulgas haiglaravi ja kergete või mõõdukate sümptomitega patsientide puhul.

### Lopinaviir/ritonaviir

2020. aasta märtsis tuvastati SARS-CoV-2 viiruse peamine proteaas (3CLpro) kui nakkusjärgse ravimi sihtmärk. See ensüüm on oluline replikatsiooniga seotud polüproteiini töötlemiseks. Ensüümi leidmiseks kasutasid teadlased 2020. aasta jaanuaris Hiina teadlaste poolt avaldatud genoomi, et isoleerida peamine proteaas. Inimese immuunpuudulikkuse viiruste (HIV) raviks heakskiidetud proteaasi inhibiitoritel – lopinaviiril ja ritonaviiril – on esialgsed tõendid toime kohta koroonaviiruste, SARSi ja MERSi vastu. Võimaliku kombinatsiooniteraapiana kasutatakse neid koos COVID-19 globaalse 2020. aasta solidaarsusprojekti kahes III faasi harus. Hiinas läbi viidud esialgses uuringus kombineeritud lopinaviiri ja ritonaviiri kohta ei leitud COVID-19 tõttu hospitaliseeritud inimestel mingit toimet.

Ühes uuringus lopinaviiri/ritonaviiri (Kaletra), mis on viirusevastaste ravimite lopinaviiri ja ritonaviiri kombinatsioon, jõuti järeldusele, et "kasu ei täheldatud". Need ravimid olid mõeldud selleks, et pärssida HIV-i paljunemist proteaasi sidumise teel. Colorado ülikooli teadlaste rühm püüab muuta ravimeid, et leida ühend, mis seonduks SARS-CoV-2 proteaasiga. Teadlaskonnas on kriitikat selle kohta, et ressursse suunatakse spetsiaalselt HIV/AIDSi jaoks väljatöötatud ravimite ümbertöötamisele, sest sellised ravimid ei ole tõenäoliselt tõhusad viiruse vastu, millel puudub nende sihtmärgiks olev spetsiifiline HIV-1 proteaas. WHO lisas lopinaviiri/ritonaviiri rahvusvahelisse solidaarsusuuringusse.

29. juunil teatasid Ühendkuningriigi RECOVERY uuringu peamised uurijad, et lopinaviir-ritonaviiri kasutamisest ei olnud kliinilist kasu 1596 raske COVID-19 infektsiooniga hospitaliseeritud inimesel 28 ravipäeva jooksul.

2020. aasta oktoobris avaldatud uuringus, milles kontrolliti neid FDA poolt heaks kiidetud ravimeid, mis on suunatud SARS-CoV-2 spike (S)-valgule, tehti ettepanek, et lopinaviiri praegune tasakaalustamata kombinatsioonivalem võib tegelikult häirida ritonaviiri blokeerivat toimet retseptorit siduvate domeenide ja inimese angiotensiini konverteeriva ensüümi-2 (RBD-hACE2) koostoimele, piirates seega tõhusalt selle terapeutilist kasu COVID-19 juhtude puhul.

### Remdesiviir

Remdesiviir, mida müüakse kaubamärgi Veklury all, on laia spektriga viirusevastane ravim, mille on välja töötanud biofarmaatsiatööstusettevõte Gilead Sciences. Seda manustatakse veeni süstena. COVID-19 pandeemia ajal oli remdesiviir heaks kiidetud või lubatud erakorraliseks kasutamiseks COVID-19 raviks umbes 50 riigis. Maailma Terviseorganisatsiooni 2020. aasta novembris ajakohastatud suunised sisaldavad tingimuslikku soovitust mitte kasutada remdesiviiri COVID-19 raviks.

Remdesiviir töötati algselt välja C-hepatiidi raviks ning hiljem uuriti seda Ebola-viirushaiguse ja Marburgi viirusnakkuse puhul, enne kui seda uuriti COVID-19 nakkusjärgse ravina.

Kõige sagedasem kõrvaltoime tervetel vabatahtlikel on maksaensüümide taseme tõus veres (maksaprobleemide märk). Kõige tavalisem kõrvaltoime COVID-19 kasutajatel on iiveldus. Kõrvaltoimete hulka võivad kuuluda maksapõletik ja infusiooniga seotud reaktsioon koos iivelduse, madala vererõhu ja higistamisega.

Remdesiviir on eelravim, mis on mõeldud GS-441524 monofosfaadi rakusiseseks manustamiseks ja sellele järgnevaks biotransformatsiooniks GS-441524 trifosfaadiks, viirusliku RNA-polümeraasi ribonukleotiidi analoogi inhibiitoriks.

Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiamet (FDA) peab seda esmaklassiliseks ravimiks.
Parasiidivastased ravimid
Viirusevastase ravi jaoks peremeesorganismile suunatud ravimite ümberpaigutamise idee on kogenud renessanssi. Mõnel juhul on uuringud toonud esile põhimõttelised piirangud nende kasutamisel ägedate RNA-viirusinfektsioonide raviks. Uuritud antiparasiitikumide hulka kuuluvad klorokiin, hüdroksüklorokiin, meflokiin, ivermektiin ja atovakoon.

## Antiparasiitikumid

### Klorokiin ja hüdroksüklorokiin

See lõik on väljavõte teosest "Klorokiin ja hüdroksüklorokiin COVID-19 pandeemia ajal".[redaktsioon].

Klorokiin ja hüdroksüklorokiin on malaariavastased ravimid, mida kasutatakse ka mõnede autoimmuunhaiguste vastu. Klorokiin oli koos hüdroksüklorokiiniga COVID-19 varajane ebaõnnestunud katseline ravi. Need ei ole tõhusad nakkuse ennetamiseks.

Mitmes riigis kasutati esialgu klorokiini või hüdroksüklorokiini COVID-19-ga hospitaliseeritud isikute raviks (seisuga märts 2020), kuigi ravimit ei olnud kliiniliste uuringute kaudu ametlikult heaks kiidetud. Aprillist kuni juunini 2020 oli nende kasutamiseks Ameerika Ühendriikides hädaolukorra luba ja neid kasutati haiguse võimalikuks raviks väljaspool märgistust. 24. aprillil 2020 postitas FDA "tõsiste südame rütmihäirete" ohule viidates hoiatuse COVID-19 ravimi kasutamise eest "väljaspool haiglat või kliinilist uuringut".

Nende kasutamine COVID-19 nakkuse võimaliku ravina tühistati, kui rahvusvahelises Solidarity uuringus ja Ühendkuningriigi RECOVERY uuringus osutus, et sellest ei olnud kasu raske COVID-19 haigusega hospitaliseeritud patsientidele. 15. juunil tühistas FDA selle erakorralise kasutamise loa, märkides, et "ei ole enam mõistlik uskuda", et ravim on COVID-19 vastu tõhus või et selle kasu kaalub üles "teadaolevad ja võimalikud riskid". 2020. aasta sügisel andsid riiklikud tervishoiuasutused välja ravijuhised, milles soovitati COVID-19 puhul hüdroksüklorokiini kasutamist mitte kasutada, välja arvatud kliinilise uuringu raames.

2021. aastal kuulus hüdroksüklorokiin Indias kergete juhtude puhul soovitatava ravi hulka.

### Ivermektiin

*In vitro* on ivermektiinil viirusevastane toime mitme erineva positiivse mõttega üheahelalise RNA-viiruse, sealhulgas SARS-CoV-2 vastu. Hilisemates uuringutes leiti, et ivermektiin võib inhibeerida SARS-CoV-2 replikatsiooni ahvi neerukultuuris IC<sub>50</sub>-ga 2,2-2,8 μM. Selle teabe põhjal oleks aga viirusevastase toime saavutamiseks vaja palju suuremaid annuseid, kui on lubatud või ohutult saavutatav maksimaalne annus inimesel kasutamiseks. Lisaks praktilistele raskustele ei hõlma nii suured annused ravimi praegust inimkasutust ja oleksid toksilised, kuna viirusevastase toime mehhanismi peetakse toimima peremeesraku protsessi pärssimise kaudu, täpsemalt importin α/β1 tuuma transportimise pärssimise kaudu. Hobustele mõeldud kõrgkontsentreeritud preparaadiga eneseravi on põhjustanud arvukalt haiglaravi ning üleannustamine võib põhjustada surma, mis võib olla tingitud koostoimest teiste ravimitega. Varasematest väikestest või halva kvaliteediga uuringutest tulenevate ebakindluste lahendamiseks on alates juunist 2021 Ameerika Ühendriikides ja Ühendkuningriigis käimas suuremahulised uuringud.

Paljudel COVID-19 ivermektiini käsitlevatel uuringutel on tõsised metoodilised piirangud, mille tulemuseks on väga madal tõenduspõhisus. Selle tulemusena on mitmed organisatsioonid avalikult väljendanud, et tõendid COVID-19 tõhususe kohta on nõrgad. Veebruaris 2021 avaldas ravimi arendaja Merck avalduse, milles ütles, et puuduvad head tõendid selle kohta, et ivermektiin on COVID-19 vastu tõhus ja et selle kasutamise katse võib olla ebaturvaline. USA riiklike tervishoiuinstituutide COVID-19 ravijuhistes on öeldud, et ivermektiini kohta on tõendeid liiga vähe, et anda soovitusi selle kasutamise poolt või vastu. Ühendkuningriigis otsustas riiklik COVID-19 ravimi nõuandekomisjon, et tõenduspõhisus ja usutavus ivermektiini kui COVID-19 ravimi kasutamise kohta on ebapiisav, et jätkata edasisi uuringuid.

Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ei ole ivermektiini heaks kiitnud ühegi viirushaiguse raviks ja seda ei ole lubatud kasutada COVID-19 raviks Euroopa Liidus. Euroopa Ravimiamet (EMA) ütles pärast ivermektiini kohta käivate tõendite läbivaatamist, et "olemasolevad andmed ei toeta selle kasutamist COVID-19 puhul väljaspool hästi kavandatud kliinilisi uuringuid". Ka WHO ütles, et ivermektiini ei tohiks COVID-19 raviks kasutada, välja arvatud kliiniliste uuringute raames. Brasiilia Tervishoiuamet, Brasiilia Nakkushaiguste Selts ja Brasiilia Thorakoloogia Selts avaldasid seisukohti, milles soovitatakse mitte kasutada ivermektiini COVID-19 ennetamiseks või raviks varajases staadiumis.

Väärteave, madalam usaldus ja meeleheide kasvavate haigusjuhtude ja surmajuhtumite arvu tõttu on viinud ivermektiini kasutamise suurenemiseni Kesk- ja Ida-Euroopas, Ladina-Ameerikas ja Lõuna-Aafrikas. Paljudes nendes riikides, kus ametlikku heakskiitu ei ole antud, on tekkinud ka must turg.

Ivermektiini kohta leviv sotsiaalmeedia väärinfo on saanud erilist tähelepanu Lõuna-Aafrikas, kus vaktsineerimisvastane rühmitus South Africa Has A Right To Ivermectin on teinud lobitööd selle heaks, et ravim oleks retseptiga kättesaadav. Teine rühm "Ivermektiini huvirühm" algatas kohtuvaidluse Lõuna-Aafrika tervishoiutoodete reguleeriva asutuse (SAHPRA) vastu, mille tulemusel anti erandiõigus kaastundlikule kasutamisele. SAPHRA teatas 2021. aasta aprillis, et "praegu ei ole COVID-19 nakkuste jaoks heakskiidetud ravimeid".

Hoolimata kvaliteetsete tõendite puudumisest, mis viitaksid tõhususele, ja vastupidistest nõuannetest on mõned valitsused lubanud COVID-19 ennetamiseks ja raviks kasutada seda väljaspool ravimi märgistust. Riikide hulgas, kes on andnud sellise ametliku loa ivermektiini kasutamiseks, on Tšehhi Vabariik, Slovakkia, Mehhiko, Peruu (hiljem tühistati), India (hiljem tühistati) ja Kolumbia linn Cali.

## Antikoagulandid

Raviks on soovitatud vere hüübimist takistavaid ravimeid ning antikoagulantravi madala molekulmassiga hepariiniga näib olevat seotud paremate tulemustega raske COVID-19 puhul, millel esinevad koagulopaatia tunnused (kõrgenenud D-dimeeri sisaldus). Itaalias on katsetatud mitmeid antikoagulante, kusjuures madala molekulmassiga hepariini kasutatakse laialdaselt patsientide raviks, mis ajendas Itaalia ravimiametit avaldama selle kasutamise suunised.

Teadlased on tuvastanud hepariini võime seonduda SARS-CoV-2 viiruse spike-valguga, neutraliseerides seda, ning on teinud ettepaneku kasutada seda ravimit võimaliku viirusevastase ravimina.

14. aprillil kuulutati Itaalias välja mitmekeskuselise uuringu 300 patsiendi kohta, milles uuriti enoksapariini naatriumi kasutamist profülaktilistes ja terapeutilistes annustes.

Antikoagulant dipüridamooli on pakutud COVID-19 raviks ja kliiniline uuring on käimas.

## Immunosupressandid

Alates 2021. aasta juulist hindab Euroopa Ravimiamet (EMA) taotlust anakinra (Kineret) kasutamise laiendamiseks COVID-19 raviks täiskasvanute kopsupõletikuga patsientidel, kellel on oht, et neil tekib raske hingamispuudulikkus (kopsude võimetus korralikult töötada).

## Interferoonid

Immuunsüsteemi moduleeriva toimega ravimid, mis võivad osutuda kasulikuks COVID-19 ravis, hõlmavad I tüüpi interferoone, nagu interferoon-β, peginterferoon alfa-2a ja -2b.

IFN-β 1b on avatud randomiseeritud kontrollitud uuringus näidanud, et kombinatsioonis lopinaviiri/ ritonaviiri ja ribaviriiniga vähendavad märkimisväärselt viiruskoormust, leevendavad sümptomeid ja vähendavad tsütokiinivastuseid, võrreldes lopinaviiri/ ritonaviiri ainuüksi kasutamisega.  IFN-β kaasatakse rahvusvahelisse Solidarity uuringusse kombinatsioonis HIV-ravimite Lopinaviiri ja ritonaviiriga. samuti REMAP-CAP Soome biotehnoloogiafirma Faron Pharmaceuticals jätkab INF-beeta arendamist ARDSi raviks ja osaleb ülemaailmsetes algatustes[mis?] COVID-19 vastu, sealhulgas Solidarity uuringus. Ühendkuningriigi biotehnoloogiafirma Synairgen alustas uuringuid IFN-β-ga, ravimiga, mis on algselt välja töötatud KOKi raviks.

## Steroidid

### Deksametasoon

Deksametasoon on kortikosteroidravim, mida kasutatakse mitmete haiguste, näiteks reumaprobleemide, nahahaiguste, astma ja kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse puhul. 2020. aasta veebruaris avaldatud mitmekeskuseline randomiseeritud kontrollitud uuring deksametasooni kohta ägeda hingamispuudulikkuse sündroomi (ARDS) ravis näitas, et vähenes mehaanilise ventilatsiooni vajadus ja suremus. Deksametasoonist on abi ainult täiendavat hapnikku vajavatel inimestel. Pärast seitsme randomiseeritud uuringu analüüsi soovitab WHO suunistes süsteemsete kortikosteroidide kasutamist raske või kriitilise haigusega inimeste raviks ning mitte kasutada neid inimestel, kes ei vasta raske haiguse kriteeriumidele.

16. juunil avaldas Oxfordi ülikooli RECOVERY Trial pressiteate, milles teatati esialgsetest tulemustest, et ravim võib vähendada surmajuhtumeid umbes kolmandiku võrra ventilatsiooniseadmes olevate osalejate puhul ja umbes viiendiku võrra hapnikuga varustatud osalejate puhul; sellest ei olnud kasu patsientidele, kes ei vajanud hingamisabi. Teadlaste hinnangul päästis deksametasooniga ravitud 8 hingamisaparaadil viibivat patsienti ühe elu ja hapnikuga ravitud 25 patsienti päästis ühe elu. Mitmed eksperdid nõudsid, et täielik andmestik avaldataks kiiresti, et võimaldada tulemuste laiemat analüüsi. Esietendus avaldati 22. juunil ja retsenseeritud artikkel ilmus 17. juulil.

Nende esialgsete tulemuste põhjal on USA riiklik tervishoiuasutus (NIH) soovitanud deksametasoonravi COVID-19 patsientidele, kes on mehaaniliselt ventileeritud või vajavad täiendavat hapnikku, kuid ei ole mehaaniliselt ventileeritud. NIH soovitab mitte kasutada deksametasooni COVID-19 patsientidel, kes ei vaja täiendavat hapnikku. 2020. aasta juulis teatas Maailma Terviseorganisatsioon (WHO), et nad on ajakohastamas ravijuhiseid, et lisada deksametasoon või muud steroidid.

Ameerika Nakkushaiguste Seltsi (IDSA) suuniste komitee soovitab glükokortikoidide kasutamist raske COVID-19-ga patsientidel, kusjuures raske on määratletud kui patsiendid, kelle hapnikusaturatsioon (SpO2) on toaõhu korral ≤94% ja kes vajavad täiendavat hapnikku, mehaanilist ventilatsiooni või kehavälise membraani hapnikuga varustamist (ECMO). IDSA soovitab mitte kasutada glükokortikoide COVID-19 patsientide puhul, kellel ei esine täiendavat hapnikku vajavat hüpoksüeemiat.

2020. aasta juulis alustas Euroopa Ravimiamet (EMA) RECOVERY uuringuharu tulemuste läbivaatamist, mis hõlmas deksametasooni kasutamist COVID-19-ga hospitaliseeritud patsientide ravis, et esitada arvamus tulemuste kohta. See keskendus eelkõige ravimi võimalikule kasutamisele COVID-19-ga täiskasvanute raviks.

2020. aasta septembris avaldas WHO ajakohastatud juhised kortikosteroidide kasutamise kohta COVID-19 puhul. WHO soovitab rasket ja kriitilist COVID-19 haigust põdevate inimeste raviks pigem süsteemseid kortikosteroide kui mitte süsteemseid kortikosteroide (tugev soovitus, mis põhineb mõõduka kindlusega tõendusmaterjalil). WHO soovitab mitte kasutada kortikosteroide mitte-raske COVID-19-ga inimeste raviks (tingimuslik soovitus, mis põhineb vähese kindlusega tõendusmaterjalil).

2020. aasta septembris kiitis Euroopa Ravimiamet (EMA) heaks deksametasooni kasutamise täiskasvanutel ja noorukitel (alates kaheteistkümnendast eluaastast ja kaaluga vähemalt 40 kilogrammi), kes vajavad täiendavat hapnikravi. Deksametasooni võib võtta suu kaudu või manustada süstena või infusioonina (tilguti) veeni.

### Hüdrokortisoon

2020. aasta septembris avaldatud metaanalüüsis, mille avaldas WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) töörühm, leiti, et hüdrokortisoon on efektiivne kriitiliselt haigete COVID-19 patsientide suremuse vähendamisel võrreldes muu tavahooldusega või platseeboga.

Kortikosteroidide kasutamine võib põhjustada strongyloidiaasiga inimestel rasket ja surmaga lõppevat "hüperinfektsioonisündroomi", mis võib olla parasiidiga Strongyloides stercoralis kokkupuutuvate populatsioonide seisundiks. Seda ohtu saab vähendada, kui enne steroidravi kasutada eeldatavalt ivermektiini.

### Budesoniid

On leitud, et selle inhaleeritava steroidi manustamine COVID-19 infektsiooni varases staadiumis vähendab kiireloomulise arstiabi vajaduse tõenäosust ja lühendab paranemiseni kuluvat aega. Rohkem uuringuid on käimas. 2021. aasta aprillis andsid Ühendkuningriigi ametiasutused budesoniidile loa kasutada COVID-19 raviks juhtumipõhiselt väljaspool ravimi märgistust.

### Muud

Lõuna-Koreas tehtud *in vitro* ravimi sõeluuringus tuvastati inhaleeritava kortikosteroidi, tsiklesoniidi, kandidaatravimi antiviiruseks. Seda on kasutatud COVID-19 eelsümptomaatiliste patsientide raviks ja selle kliinilised uuringud on käimas.

## Vitamiinid

### C-vitamiin

COVID-19 toetava ravi osana on soovitatud mikroelementide, sealhulgas C-vitamiini lisamist, kuna C-vitamiini tase seerumis ja leukotsüütides väheneb infektsiooni ägedas staadiumis suurenenud ainevahetuse tõttu. On uuritud suure annusega intravenoosse C-vitamiini kasutamist. ClinicalTrials.gov andmetel on vähemalt 34 käimasolevat C-vitamiini sisaldavat kliinilist uuringut, mis on lõpetatud või mille raames värvatakse COVID-19-ga hospitaliseeritud ja raskelt haigestunud inimesi.

### D-vitamiin

COVID-19 pandeemia ajal on tekkinud huvi D-vitamiini seisundi ja toidulisandite vastu, arvestades, et raske COVID-19 ja D-vitamiini puudulikkuse riskitegurid kattuvad märkimisväärselt. Nende hulka kuuluvad ülekaalulisus, vanem vanus ja mustanahaline või aasia rahvus, ning on märkimisväärne, et D-vitamiini puudus on nendes rühmades eriti levinud.

National Institutes of Health (NIH) COVID-19 ravijuhistes öeldi 2020. aasta juulis, et "ei ole piisavalt andmeid, et soovitada D-vitamiini kasutamist COVID-19 ennetamiseks või raviks kas poolt või vastu".

Üldine soovitus kaaluda D-vitamiini toidulisandite võtmist, eriti arvestades D-vitamiini puuduse taset lääne elanikkonnas, on kordunud. Alates 2021. aasta veebruarist soovitas Inglismaa riiklik tervishoiu ja hoolduse tippkeskuse instituut (NICE) jätkuvalt väikestes annustes täiendavat D-vitamiini manustamist inimestele, kes puutuvad vähe kokku päikesega, kuid soovitas, et arstid ei peaks pakkuma D-vitamiini toidulisandit üksnes COVID-19 ennetamiseks või raviks, välja arvatud kliinilise uuringu raames.

Mitmed uuringud on teatanud seostest eelnevalt olemasoleva D-vitamiini puuduse ja haiguse raskuse vahel. Mitmed süstemaatilised ülevaated ja nende metaanalüüsid näitavad, et D-vitamiini puudus võib olla seotud suurema tõenäosusega nakatuda COVID-19-ga ning on selgelt näidanud, et puuduse ja haiguse suurema raskusastme vahel on märkimisväärne seos, sealhulgas haiglaravi ja suremuse suhteline suurenemine umbes 80%. Mõne kaasatud uuringu kvaliteet ja see, kas see näitab põhjuslikku seost, on kahtluse alla seatud.

Mitmed kliinilised uuringud on käimas või lõpetatud, milles hinnatakse suukaudse D-vitamiini ja selle metaboliitide, nagu kaltsifediool, kasutamist COVID-19 infektsiooni ennetamiseks või raviks, eriti D-vitamiini puudulikkusega inimestel.

Metaanalüüsis on uuritud D-vitamiini suukaudse manustamise mõju intensiivraviosakonda (ICU) võtmise vajadusele ja suremusele COVID-19 haiglaravil viibivate patsientide puhul. D-vitamiini toidulisandit saanud patsientidel leiti palju madalam intensiivraviosakonda võtmise määr, mis oli vaid 36% ilma toidulisandita patsientidel täheldatud määrast (p3-vitamiini (kolekaltsiferool) kui ka kaltsifediooli, kuid need tulemused viitavad võimalikule rollile COVID-19 raskusastme parandamisel, kusjuures suremusele avaldatava mõju põhjendamiseks on vaja rohkem kindlaid andmeid.

Kaltsifediool, mis on 25-hüdroksüvitamiin D, aktiveerub kiiremini ja seda on kasutatud mitmes uuringus. Avaldatud tulemuste läbivaatamine viitab sellele, et kaltsifedioolil võib olla kaitsev mõju COVID-19 patsientide intensiivravi riskile.

## Teised

Angiotensiini konverteeriva ensüümi 2 vormi II faasi uuring on käimas, mille käigus värvatakse 200 patsienti Taanis, Saksamaal ja Austrias rasketest, hospitaliseeritud juhtudest, et määrata ravi tõhusust.

Mõned antibiootikumid, mis on tuvastatud kui potentsiaalselt COVID-19 raviks ümber kasutatavaks, sealhulgas teikoplaniin, oritavantsiin, dalbavantsiin, monensiin ja asitromütsiin. New Yorgi osariigis alustati 24. märtsil 2020 antibiootikum asitromütsiini katsetusi.

31. juulil 2020 andis USA toidu- ja ravimiamet (FDA) loa Revive Therapeuticsile jätkata randomiseeritud, topeltpimedat, platseebokontrollitud III faasi kinnitava kliinilise uuringu protokolliga, et hinnata reumavastase aine bucillamiini ohutust ja tõhusust kergemõõdulise COVID-19-ga patsientidel.

COVID-19 raviks uuritakse ka suukaudset JAK-inhibiitorit baritsitiniibi. 2020. aasta novembris andis FDA erakorralise kasutusloa baritsitiniibi andmiseks teatavatele inimestele, kes on haiglaravil arvatava või kinnitatud COVID-19-ga (täpsemalt täiskasvanutele ja vähemalt kaheaastastele lastele, kes vajavad täiendavat hapnikku, mehaanilist ventilatsiooni või ECMO-d), kuid ainult koos remdesiviiriga. Ühes kliinilises uuringus näidati, et see kombinatsioonravi avaldas väikest, kuid statistiliselt olulist mõju patsiendi tulemustele võrreldes remdesiviiri manustamisega üksi. 2021. aasta aprillis alustas Euroopa Ravimiamet (EMA) baritsitiniibi laiendatud kasutamise hindamist, et hõlmata COVID-19 ravi kümneaastastel ja vanematel haiglaravil viibivatel patsientidel, kes vajavad täiendavat hapnikku. 2021. aasta juulis vaatas FDA läbi baritsitiniibi ELi loa, lubades nüüd seda üksi COVID-19 raviks haiglaravil viibivatel vähemalt kaheaastastel patsientidel, kes vajavad täiendavat hapnikku, mitteinvasiivset või invasiivset mehaanilist ventilatsiooni või kehavälise membraani hapnikuga varustamist (ECMO). Läbivaadatud ELi loa kohaselt ei pea baritsitiniibi enam koos remdesiviiriga manustama.

2021. aastal on COVID-19 ravimi ümberpaigutamise tähtsus viinud laia toimespektriga ravimi kehtestamiseni. Laiaspektrilised ravimid on tõhusad mitut liiki patogeenide vastu. Selliseid ravimeid on pakutud tulevaste pandeemiate võimalike erakorraliste ravimeetoditena.

Uuritakse histamiini H2 retseptori antagoniste. Tsimetidiini on soovitatud COVID-19 raviks. Famotidiini on pakutud COVID-19 raviks ja kliiniline uuring on käimas.

Kanada Montreali südameinstituudi teadlased uurivad kolhitsiini rolli põletiku ja kopsutüsistuste vähendamisel patsientidel, kes kannatavad COVID-19 kergete sümptomite all. Uuringusse, mis kannab nime COLCORONA, värvati 6000 40-aastast ja vanemat täiskasvanut, kellel oli diagnoositud COVID-19 ja kellel esinesid kerged sümptomid, mis ei nõudnud haiglaravi. Uuringusse ei võetud naisi, kes olid rasedad või rinnaga toitvad või kellel ei olnud tõhusat rasestumisvastast meetodit. Uuringu tulemused on soodsad, kuid ebaselged.

Fenofibraati ja bezafibraati on soovitatud COVID-19 eluohtlike sümptomite raviks. Fenofibraat vähendas ka raske progresseeruva põletiku markereid hospitaliseeritud COVID-19 patsientidel 48 tunni jooksul pärast ravi Iisraeli uuringus. See näitas äärmiselt paljulubavaid tulemusi, sekkudes koroonaviiruse paljunemise viisi.

Ühendkuningriigis on alustatud uuringut "Liberate", et teha kindlaks ibuprofeeni tõhusus COVID-19 patsientide hingamisraskusi põhjustava kopsukahjustuse raskuse ja progresseerumise vähendamisel. Katsealused saavad lisaks tavalisele ravile kolm annust ravimi spetsiaalset preparaati – lipiidibuprofeeni.

Brasiilias läbi viidud kliinilises kohortuuringus leiti, et COVID-19 patsiendid, kes said hiljutist gripivaktsiini, vajasid vähem intensiivravi, vähem invasiivset hingamisabi ja surid harvemini.

Nanofenretiniid on nanoosakeste suurusega fenretiniid ja ümbertöötatud onkoloogiline ravim, mis on heaks kiidetud kliinikusse sisenemiseks lümfoomi näidustuse puhul. See tuvastati Lõuna-Koreas läbi viidud *in vitro* ravimi sõeluuringu testis viirusevastase ravimi kandidaadina. Fenretiniidi kliiniline ohutusprofiil muudab selle ka ideaalseks kandidaadiks kombineeritud raviskeemides.

Sildenafiili, mida tuntakse rohkem kaubamärgi Viagra järgi, pakutakse koroona raviks ning praegu on käimas III faasi kliiniline uuring.

## Vaata ka
* COVID-19 ravimite väljatöötamine
* COVID-19

## Viited

## Välislingid
* Koroonaviiruse haigus COVID-19 trükised ja juhendmaterjalid Terviseamet
* Covid-19 vaktsineerimine
* Vaktsineerimine koolides 
* R&D Blueprint and COVID-19, World Health Organization
* Coronaviruses by US National Institute for Allergy and Infectious Diseases
* COVID-19 therapeutics tracker Regulatory Affairs Professionals Society
*