Magnetiline hüpertermia

**Magnetiline hüpertermia** on hüpertermia vorm, mille puhul kasutatakse magnetilisi nanoosakesi, et saavutada hüpertermia efekt. Hüpertermia on ravimeetod, mille käigus inimkehas moodustunud kahjulikke rakustruktuure ja nende metastaase kuumutatakse neid hävitava temperatuurini. Enamasti kasutatakse seda vähirakkude ja kasvajate ravimiseks. 

## Ülevaade
Magnetilise hüpertermia alguseks võib pidada aastat 1957, kui avaldati artikkel selektiivselt kuumutatud kasvajate kohta, kasutades magnetilisi osakesi muutuvas magnetväljas. Magnetilise hüpertermia puhul kasutatakse ferromagnetiliste nanoosakeste küllastuva magneetumise ning selle hüstereesi omadust, et muundada elektrienergiat soojusenergiaks. Kui magnetilised nanoosakesed paigaldada kasvaja rakkudesse ja patsiendile rakendada kiiresti suunda muutvat magnetvälja, siis tõuseb osakestes ning neid ümbritsevates kasvajarakkudes temperatuur. See võib kaasa tuua kasvajate kahanemise. Meetodit kasutatakse ka ravimi otse rakku viimiseks. Ravim eraldub osakesest temperatuuri tõustes, jõudes täpselt soovitud kudedesse.

Magnetiline kuumutamine on kasvajate ravimiseks arengukäigus olev meetod. See on vähem invasiivne võrreldes lõikusega ja selektiivsem võrreldes radio- ja kemoteraapiaga. Nanoosakeste hüpertermia on sobilik lahendus, kui nanoosakeste kontsentratsiooni on võimalik kasvajas suurendada väärtuseni, mis on palju suurem osakeste kontsentratsioonist teistes kudedes. Peale selle on nõutav osakeste piisav omaabsorptsiooni kiirus (*self absorption rate, SAR, ingl. k.*)

SAR = \frac{c\Delta T}{\Delta t},

kus c on erisoojus, **Δ**T on temperatuuri tõus aja jooksul ja **Δ**t on aeg kasvaja kuumutamiseks, mida ka kõrval olevad koed kannatavad. Magnetiline hüpertermia on viis kasvajate ravimiseks kogu keha ulatuses. Samu osakesi on ka võimalik kasutada kehast kujutiste saamiseks kontrastainena. Osakeste koostismaterjalina kasutatakse tänapäeval enamasti raua oksiide.

Tänapäeval uuritav magnetilise hüpertermias sobilik väljasagedus on 1kHz kuni 1 MHz. See sagedusvahemik ei ole kehale kahjulik ja on piisavalt suure sisenemissügavusega, et jõuda inimese siseelunditeni. 

## Meditsiinilised nõuded
Vähi ravimiseks tekitatakse lokaliseeritud hüpertermiat pahaloomulistes kasvajates, kasutades magnetilisi nanoosakesi ja muutuvat magnetvälja. Selle abil on võimalik hävitada vähirakud või vähendada nende vastupidavust kiiritusele ja keemiaravile. Kliinilises ravis kasutamiseks sobilikele nanoosakestele ja nende kasutatavusele seatakse mitmeid nõudeid.

* Nanoosakesed peavad olevad kaetud bioühilduva kattega, ei tohi olla toksilised, ei tohi häirida immuunsüsteemi tööd, olema filtreeritavad neerude poolt.
* Nanoosakesi kasvajates peaks olema võimalik selektiivselt soojendada, jättes osakesed tundlikes ehk haavatavates elundites, nagu maks või neerud, soojendamata.
* Nanoosakesed peavad neelama piisavalt energiat, et saavutada kasvajatele kahjulik ehk tsütotoksiline temperatuur. Vajalik on, näiteks, hoida temperatuuri 43 °C juures vähemalt 60 minuti jooksul. Osakesed ei tohi liigselt soojendada ümbritsevaid kudesid. Nii kõrge temperatuur on vajalik, et peata ensümaatilised protsessid, mis hoiavad rakke elus.
* Osakesi peab olema võimalik vaadelda kehas mitteinvasiivselt. Selleks sobivad lahendused on MRT või fluorestsentsi mõõtmine. Mõõtmine on vajalik, et jälgida osakesi, mis on koondunud kasvaja rakkudesse.
* Temperatuuri mõõtmine rakkudes peab toimuma reaalajas, et saaks kiiresti teha muudatusi osakeste ergastamise protsessis füsioloogiliste muutuste, näiteks verevarustuse muutuse kompenseerimiseks temperatuuri tõusust tingituna.
* Ravimeetodi tõhusust tuleb täpselt hinnata. Leida tuleb optimaalne nanoosakeste doos, osakeste kehasse viimine, temperatuur, teraapia aeg ja teraapia kordade arv.
* Mittelokaliseerunud kasvajate ehk metastaaside puhul peab täiustama nanoosakeste selektiivsust kasvajate suhtes.
* Eelistatud on tegelikult superparamagnetilised osakesed ferromagnetiliste asemel. Superparamagneetikute eelis on magneetuvuse kiire kadumine pärast magnetvälja eemaldamist. See hoiab ära jääkkoertsitiivsuse mõju ja kehasse jäänud osakesed ei hakka omavahel kokku tõmbama.

## Soojenemine
Materjali soojenemine muutuvas magnetväljas on saavutatav järgmisi füüsikalisi efekte ära kasutades:

# Dielektrilised kaod vähejuhtivas materjalis,
# pöörisvooludest tingitud kaod hästi juhtivas materjalis,
# osakese anisotroopsusest põhjustatud hõõrdumisel eralduv soojus ja
# magnetilisest hüstereesist põhjustatud kaod.

Kõigil juhtudel sõltub soojenemine osakese suurusest, kujust ja koertsitiivsusest ning muutuva magnetvälja sagedusest ja amplituudist. Esimesel kahel juhul võivad kuumeneda ja sellega kaasnevalt kahjustuda ka kõrvalised terved koed.

Pöörisvoolude puhul on soojenemist kirjeldav valem järgmine:

PE= Ef^2H_{max}d^2,

kus E on pöörisvoolude koefitsient, H on maksimaalne magnetvälja tugevus, d on osakese diameeter. Soojenemine sõltub tugevalt muutuva magnetvälja sagedusest ja on suhteliselt nõrk nanoskaalas. Sageduse suurendamisel mõnesaja kHz suurusjärku toob kaasa ebasoovitava rakkude ülesoojenemise.

Hõõrdumisest tingitud soojenemine toimib järgmiselt. Madala viskoossusega vedelikus magnetiliselt anisotroopne osake hakkab pöörlema muutuvas magnetväljas. Hõõrdumine põhjustab energia kadu ümbritseva keskkonna soojendamiseks. Empiirilised lähendused pakuvad, et tekkiv hõõrdejõud on võrdeline pöörlemise kiiruse ruuduga. Selline soojenemismehhanism ei toimi siis kui osakesed on seotud rakuga ja ei saa toimuda liikumist, mille tõttu ei ole see mehhanism perspektiivikas hüpertermilises teraapias kasutataval soojendamisel.

Magnetilise hüstereesi tõttu tekkiv soojenemine on määratletav hüstereesisilmuse abil. Teoreetiline energia kadu soojuseks on leitav korrutades magnetvälja sagedust integraaliga silmuse kõverast. Mida suurem on silmuse kõver, st mida laiem on hüsterees, seda kõvem on magnetmaterjal. Vajalik on suur väliselt rakendatava magnetvälja tugevus selleks, et saavutada küllastusmagneetuvus materjalis. Mida tugevam on materjali koertsitiivsus, seda suurem on energia omaabsorptsiooni kiirus (SAR).Hüstereesil põhineval soojendamisel on kaks praktilist piiri. Nendeks on muutuva magnetvälja sagedus ja amplituud, mida elusrakud kannatavad. On leitud, et madala verevarustusega piirkondades on vajalik võimalikult väike teraapia kestus ja täpne doosi kontroll.  

Ühe või väheste osakeste abil on raske lokaliseeritult soojendada, sest rakkudel on suur soojusjuhtivus, kuna rakud koosnevad peamiselt veest. Osakeste suure kontsentratsiooni puhul on võimalik soojendada kude, kui seda teha lühikese perioodi jooksul. Osakese energiaabsorptsiooni kiirus (SAR) määrab ravitava kasvaja maksimaalse suuruse. Näiteks: Kui kasvajas on osakeste kontsentratsioon 0,1 mg/mm³ ja SAR väärtused on 50 ja 500 W/g, siis ravitavad kasvaja suurused on vastavalt 0,1 mm ja 0,6 mm.

## Nanoosakesed
Kui materjali suurus on nanoskaalas ehk vahemikus 1–100 nm, võivad materjalis esile tulla uudsed suurusest sõltuvad füüsilised, keemilised, bioloogilised nähtused ja omadused. Nanoskaalal tegutsedes on võimalik liikuda kudedes üksikrakkude ravimise tasandile. Biomeditsiinis kasutamiseks peaks osakestes suutma saavutada võimalikult suurt küllastusmagneetuvust *(saturation magnetization*). Osakese pinnale peaks saama sidestada funktsionaalrühmi, mille abil osake kinnituks soovitud rakkude või kudede külge. Selleks kasutatakse tihti antikehadele sarnanevaid keemilisi struktuure .

Laialdast kasutust on leidnud kolloidne raudoksiid. Raudoksiidi eelisteks saab lugeda selle sobivaid magnetilisi omadusi ja bioloogilist ühilduvust. Raudoksiidi kasutatakse juba praegu magnetresonantstomograafia kontrastainena. Raudoksiidi pinda on ka võimalik funktsionaliseerida orgaaniliste ja anorgaaniliste ühenditega. Pinna muutmine erinevate funktsionaalgruppidega on oluline mitmetel põhjustel. Füsiokeemilised omadused ei tohiks muutuda kehasisestes tingimustes. Näiteks osakesed ei tohi olla mõjutatud keha pH muutustest ega kehas muutuvast . Osakeste pinnal on vajalikud ligandid, et osake kinnituks soovitud rakkude külge. Osakeste funktsionaliseerimiseks kasutatakse polümeere, viirusi, antikehi, aptameere.  

Kõige eelistatum osakeste kehasse viimise meetod on veeni süstimine. Osakeste õigesse piirkonda suunamine toimub magnetitega, osake peab ületama vere voolamisel tekkiva vastupanu. Bioühilduvuse suurendamine on vajalik, et osakesed ei reageeriks immuunrakkudega ega oleks mürgised kehas.

## Vaata ka
* Magnetiline hüsterees
* Magnetilised nanoosakesed

## Viited