Neuraalhari

**Neuraalharja** rakud on lühiajalised multipotentsed rakud, mis on pärit neuroektodermist neuraalplaadi piirilt ja on omased selgroogsetele. Neuraalhari ulatub loote peast sabaotsani, osaledes kudede ja elundite arengus. Neuraalharja rakkudest saab alguse suurem osa perifeersest närvisüsteemist ja mitmed muud rakutüübid, nagu kardiovaskulaarsüsteemi silelihasrakud, naha pigmendirakud ja osa sidekoest.

Pärast gastrulatsiooni moodustuvad neuraalplaadi ja mitteneuraalse ektodermi piiril neuraalharja rakud. Neurulatsiooni ajal lähenevad neuraalvao ääred ehk neuraalharjad teineteisele ja moodustavad neuraaltoru. Siis teevad neuraaltoru kohal asuvad neuraalharja rakud läbi muutuse epiteelsest mesenhüümseks, delamineerudes neuroepiteelist ja migreerudes rostrokaudaalselt, diferentseerudes hiljem eri tüüpi rakkudeks.

Neuraalharja arengu häired põhjustavad neurokristopaatiaid, näiteks frontonasaaldüsplaasiat, Waardenburgi sündroomi, DiGeorge'i sündroomi, piebaldismi ja kaasasündinud südamedefekte.

## Ajalugu
Neuraalharja kirjeldas esmakordselt Wilhelm His aastal 1868. Ta kasutas oma uurimiseks kanaembrüoid ja nimetas neuraalharja ganglioniharjaks, sest ta leidis, et see diferentseerub spinaalganglioniks. Tänu rakkude märgistamise tehnoloogia arengule said Weston ja Chibon 1960. aastal uuringutes märgistada rakutuuma radioaktiivsete isotoopidega, et jälgida rakkude migreerumist. Suurem edasiarendus oli Nicole Le Douarini vutitibu markeerimissüsteem aastal 1969. Tänu kimäärsetele loomadele, kellesse on viidud teise looma rakke, saavad teadlased eristada ühe looma neuraalharja rakke teise looma rakkudest, selline uurimismeetod on kasutusel praegugi.

## Induktsioon
Et neuraalharja rakud migreeruksid ja areneksid vajalikeks rakkudeks, on kasutusel terve molekulaarne kaskaad. See geene reguleeriv süsteem hõlmab nelja komponenti.

### Induktiivsed signaalid
Induktiivsed rakuvälised signaalmolekulid, mida sekreteeritakse külgnevast epidermisest ja mesodermist, nagu Wnt-d, BMP-d ja Fgf-id, eraldavad mitteneuraalse ektodermi (epidermise) neuraalse induktsiooni ajal neuraalplaadist.

Wnt-signaali osalemist neuraalharja induktsioonis on katseliselt tõestatud mitmete liikide puhul, kasutades eksperimente, mis seisnevad vastava funktsiooni sisse lülitamises ja kaotamises. Katsed näitavad, et *slug*-i (neuraalharjale omane geen) promootorpiirkonnas on koht, kuhu kinnituvad transkriptsioonifaktorid, mis osalevad Wnt-st sõltuvate sihtmärkgeenide aktivatsioonil. See viitab sellele, et Wnt-l on otsene roll neuraalharja diferentseerumises.

Arvatakse, et BMP roll neuraalharja moodustumisel on seotud neuraalplaadi induktsiooniga. BMP antagonistid, mis difuseeruvad ektodermist, moodustavad BMP aktiivsuse gradiendi. Neuraalhari areneb BMP mõõduka aktiivsusega alal, madala aktiivsusega aladel areneb neuraalplaat ja kõrge aktiivsusega aladel epidermis.

Fgf, mis pärineb paraksiaalsest mesodermist, võib olla üheks neuraalharja indutseerivaks signaaliks. On näidatud, et dominantsete-negatiivsete Fgf-retseptorite ekspressioon blokeerib neuraalharja induktsiooni, kui seda rekombineerida paraksiaalse mesodermiga. BMP, Wnt ja Fgf-i radade täpne mehhanism ei ole veel teada.

### Neuraalplaadi ääre spetsifikaatorid
Signaalid, mis määratlevad neuraalplaadi ääre, tingivad hulga transkriptsioonifaktorite ekspresseerumise, mida nimetatakse neuraalplaadi ääre spetsifikaatoriteks. Nende seas on Zic-faktorid, Pax3/7, Dlx ja Msx1/2-, mis võivad vahendada Wnt, BMP ja Fgf-i mõju. Neid geene ekspresseeritakse neuraalplaadi ääre piirkonnas laialdaselt ja nad eelnevad tõelistele neuraalharjamarkeritele. Katsete tulemuste põhjal paigutatakse need transkriptsioonifaktorid arengu ajajoonel neuraalharja spetsifikaatoritest ettepoole. Näiteks kannuskonnadel on Msx1 vajalik, et ekspresseerida Slugi-, Snaili- ja FoxD3-nimelisi geene. Samuti on Pax3 vajalik FoxD3 ekspressiooniks hiireembrüotes.

### Neuraalharja spetsifikaatorid
Neuraalplaadi ääre spetsifikaatoritele järgneb komplekt geene, kuhu kuuluvad Slug/Snail, FoxD3, Sox 10, Sox9, AP-2 ja c-Myc. Need geenid, niinimetatud neuraalharja spetsifikaatorid, aktiveeritakse arenevates neuraalharja rakkudes. Vähemalt kannuskonnadel on iga geen vajalik ja/või piisav teiste spetsifikaatorite ekspressiooniks, mis näitab laialdase ristregulatsiooni olemasolu. Lisaks rangelt reguleeritud neuraalharja spetsifikaatorite võrgustikule on veel kaks transkriptsioonifaktorit, Twist ja Id. Twisti (bHLH transkriptsioonifaktor) on tarvis neelukaare mesenhüümi diferentseerumiseks. Id on c-Myci märklauaks ja on tähtis neuraalharja tüvirakkude säilimiseks.

### Neuraalharja efektorgeenid
Efektorgeenide ekspressioon tingib teatud neuraalharja rakkude omadused, nagu migreerumisvõime ja multipotentsuse. Kaks neuraalharja efektorit, Rho GTPaasid ja kadheriinid, osalevad delamineerimisel, mõjutades raku morfoloogiat ja adhesiivseid omadusi. Sox9 ja Sox10 reguleerivad neuraalharja diferentseerumist, aktiveerides paljusid rakutüübispetsiifilisi efektoreid, nagu Mitf, P0, Cx32, Tro ja cKit.

## Rakkude alged
Neuraalharja rakud, mis pärinevad anterioorse-posterioorse telje eri kohtadest, arenevad erinevateks kudedeks. Neuraalhari jaguneb neljaks funktsionaalseks osaks: pea neuraalhari, kere neuraalhari, ristluupiirkonna neuraalhari ja kardiaalne neuraalhari.

### Pea neuraalhari
Pea neuraalhari migreerub dorsolateraalselt, moodustades kraniofatsiaalse mesenhüümi, mis diferentseerub pea- ja näopiirkonna kõhredeks ja luudeks, kraniaalganglioniteks, gliiaks ja sidekoeks. Need rakud paiknevad ka neelutaskutes, moodustades seal tüümuse, keskkõrva luud ja hambaalgmete odontoblastid.

### Kere neuraalhari
Kere neuraalharja rakud arenevad kahes suunas. Rakud, millest saavad pigmenti sünteesivad melanotsüüdid, migreeruvad dorsolateraalselt ektodermi ja jätkavad oma teed kõhu keskjooneni. Teine osa rakke migreerub ventrolateraalselt läbi sklerotoomide eesosa. Need neuraalharja rakud, mis jäävad sklerotoomidesse, moodustavad dorsaalsed spinaalganglionid, mis sisaldavad sensoorseid neuroneid. Rakud, mis liiguvad ventraalsemalt, moodustavad sümpaatilised ganglionid, neerupealiste säsi ja aorti ümbritsevad närvikogumikud.

### Ristluupiirkonna neuraalhari
Ristluupiirkonna neuraalharja rakud arenevad enteerse ja parasümpaatilise närvisüsteemi ganglioniteks. Kui neuraalharja rakkude migratsioon sellesse piirkonda on häirunud, ei toimi soolte peristaltika.

### Kardiaalne neuraalhari
Kardiaalse neuraalharja rakud võivad areneda melanotsüütideks, neelukaarte neuroniteks, kõhredeks ja sidekoeks. Lisaks moodustuvad sellest neuraalharja osast südamearterite lihas- ja sidekude ja kopsutüve sept ning see on seotud ka tüümuse ja kilpnäärme arenguga.

## Neuraalharja derivaadid
**Mesoektoderm**: odontoblastid, hambapapill, kondrokraanium, hingetoru- ja kõrikõhred, dermatokraanium (membraansed luud), madalamatel selgroogsetel seljauim ja kilpkonna kõhukilp, lõpusearterite ja -veenide peritsüüdid ja silelihased, silma- ja mälumislihaste kõõlused, pea ja kaela näärmete sidekude ning koljuõõne, näo ja kaela rasvkude.

**Endokriinrakud**: kromafiinrakud neerupealiste säsis, kilpnäärme follikulaarrakud ja I/II-tüüpi gloomusrakud.

**Perifeerne närvisüsteem**: spinaalganglioni sensoorsed neuronid ja gliiarakud, Schwanni rakud, mõned Merkeli rakud, Rohon-Beardi rakud ja kraniaalnärvide ganglionid (VII ja osaliselt V, IX ja X).

**Soolestik**: enterokromafiinrakud.

**Melanotsüüdid** ja iirise pigmendirakud.

## Viited