Lab-on-a-chip

***Lab-on-a-chip*** (LOC) on seade, mis integreerib ühe või mitu labori funktsiooni ühele integreeritud vooluahelale (mida tavaliselt nimetatakse "kiibiks"), mis on vaid millimeetri kuni mõne ruutsentimeetri suurune, et saavutada automatiseerimine ja suure läbilaskevõimega sõelumine. LOC-d suudavad töödelda väga väikeseid vedeliku mahtusid, mis jäävad alla pikoliitri. *Lab-on-a-chip*-seadmed on mikroelektromehaaniliste süsteemide (MEMS) seadmete alamharu ja neid nimetatakse mõnikord "mikro-totaalanalüüsisüsteemideks" (µTAS). LOC-des võib kasutada mikrofluidikat, mis on füüsika, manipuleerimine ja pisikeste vedelikukoguste uurimine. Rangelt võttes tähendab "lab-on-a-chip" siiski üldiselt ühe või mitme laboriprotsessi skaleerimist kuni kiibiformaadini, samas kui "µTAS" on pühendatud laboriprotsesside kogujärjekorra integreerimisele keemilise analüüsi teostamiseks. Termin "lab-on-a-chip" võeti kasutusele, kui selgus, et µTAS-tehnoloogiaid saab kasutada mitte ainult analüüsi eesmärgil.

## Ajalugu
Pärast mikrotehnoloogia leiutamist (~1954) mikroelektrooniliste kiipide integreeritud pooljuhtstruktuuride valmistamiseks, hakati neid litograafial põhinevaid tehnoloogiaid peagi rakendama ka rõhuandurite valmistamisel (1966). Tänu nende tavaliselt CMOS-kompatsiilsusega piiratud protsesside edasiarendamisele sai kättesaadavaks tööriistakast ka mikromeetri või alammikromeetri suuruste mehaaniliste struktuuride loomiseks ränikildudel: algas mikroelektromehaaniliste süsteemide (MEMS) ajastu.

Rõhuandurite, õhupadiandurite ja muude mehaaniliselt liikuvate struktuuride kõrval hakati välja töötama ka vedelikukäitlusseadmeid. Näited: kanalid (kapillaarühendused), segistid, ventiilid, pumbad ja doseerimisseadmed. Esimene LOC analüüsisüsteem oli gaasikromatograaf, mille töötas 1979. aastal välja S.C. Terry Stanfordi Ülikoolis. Kuid alles 1980. aastate lõpus ja 1990. aastate alguses hakkasid LOC-uuringud tõsiselt kasvama, kui mõned uurimisrühmad Euroopas töötasid välja mikropumpasid, vooluandureid ja analüüsisüsteemide integreeritud vedeliku töötlemise kontseptsioone. Need µTAS-kontseptsioonid näitasid, et eeltöötlusetappide integreerimine, mida tavaliselt tehakse laboris, võib laiendada lihtsa sensori funktsionaalsust täieliku laborianalüüsi suunas, sealhulgas täiendavad puhastus- ja eraldusetapid.

Uurimis- ja ärihuvi suurenes 1990. aastate keskel, kui selgus, et µTAS-tehnoloogiad pakuvad huvitavaid vahendeid genoomika rakenduste jaoks, nagu kapillaarelektroforees ja DNA-mikroskoobid. Suurt toetust teadusuuringutele andis ka sõjavägi, eelkõige DARPA (Defense Advanced Research Projects Agency), kes tundis huvi kantavate bio-/keemiliste sõjapidamisainete tuvastamise süsteemide vastu. Lisaväärtus ei piirdunud ainult laboriprotsesside integreerimisega analüüsiks, vaid ka üksikute komponentide iseloomulike võimalustega ja rakendamisega muudele, mitteanalüütilistele laboriprotsessidele. Seetõttu võeti kasutusele termin "lab-on-a-chip".

Kuigi LOC-de kasutamine on veel uudne ja tagasihoidlik, on ettevõtete ja rakendusuuringute rühmade kasvav huvi täheldatav erinevates valdkondades, nagu analüüs (nt keemiline analüüs, keskkonnaseire, meditsiiniline diagnostika ja tselloomika), aga ka sünteetiline keemia (nt kiirscreening ja mikroreaktorid farmaatsiatööstuses). Lisaks edasistele rakendusarendustele on oodata, et LOC-süsteemide uurimine laieneb ka vedelike käitlemise struktuuride vähendamisele, kasutades nanotehnoloogiat. Võimalikuks võivad saada submikromeetri ja nanosuurused kanalid, DNA-labürindid, üksikute rakkude tuvastamine ja analüüs ning nanosensorid, mis võimaldavad uusi võimalusi bioloogiliste liikide ja suurte molekulidega suhtlemiseks. On kirjutatud palju raamatuid, mis käsitlevad nende seadmete erinevaid aspekte, sealhulgas vedelikuvedu, süsteemi omadusi, sensoritehnikaid ja bioanalüütilisi rakendusi.

## Kiibimaterjalid ja valmistustehnoloogiad
Enamiku LOC-valmistusprotsesside aluseks on fotolitograafia. Esialgu oli enamik protsesse ränist, kuna need hästi arenenud tehnoloogiad olid otseselt pärit pooljuhtide tootmisest. Kuna on vaja näiteks konkreetseid optilisi omadusi, bio- või keemilist ühilduvust, madalamaid tootmiskulusid ja kiiremat prototüüpimist, on välja töötatud uusi protsesse, nagu klaasi, keraamika ja metalli söövitamine, sadestamine ja liimimine, polüdimetüülsiloksaani (PDMS) töötlemine (nt pehme litograafia), stöhhiomeetriliste tiooleenpolümeeride (OSTEmer) töötlemine, paksukile- ja stereolithograafial põhinev 3D-trükk ning kiire kordusmenetlus galvaanilise katmise, survevalu ja reljeefse pressimise abil. Nõudlus odava ja lihtsa LOC-prototüüpimise järele tõi kaasa lihtsa metoodika PDMS-mikrofluidikaseadmete valmistamiseks: ESCARGOT (Embedded SCAffold RemovinG Open Technology). See meetod võimaldab luua mikrofluidilisi kanaleid ühes PDMS-blokis lahustuva (nt 3D-printimise abil valmistatud) tellingute abil. Lisaks sellele ületab LOC-valdkond üha enam piirid litograafiapõhise mikrosüsteemide tehnoloogia, nanotehnoloogia ja täppistehnika vahel.

## Eelised
LOC-d võivad pakkuda eeliseid, mis on spetsiifilised nende rakenduste puhul. Tüüpilised eelised on järgmised:

* väike vedeliku mahtude tarbimine (vähem jäätmeid, väiksemad reaktiivide kulud ja vähem diagnostika jaoks vajalikke proovimahte).
* kiirem analüüs ja reageerimisaeg tänu lühikestele difusioonidistantsidele, kiirele kuumutamisele, suurele pindala ja mahu suhtele, väikestele soojusmahtudele.
* parem protsessikontroll süsteemi kiirema reageerimise tõttu (nt soojusjuhtimine eksotermiliste keemiliste reaktsioonide puhul).
* süsteemide kompaktsus tänu suure funktsionaalsuse integreerimisele ja väikestele mahtudele
* massiivne paralleelsus tänu kompaktsusele, mis võimaldab suure läbilaskevõimega analüüsi
* madalamad tootmiskulud, mis võimaldavad kulutõhusad ühekordsed kiibid, mida valmistatakse masstootmises
* osade kvaliteeti saab automaatselt kontrollida
* ohutum platvorm keemiliste, radioaktiivsete või bioloogiliste uuringute jaoks funktsionaalsuse integreerimise, väiksemate vedeliku mahtude ja salvestatud energia tõttu

## Puudused
Labs-on-chipi kõige silmapaistvamad puudused on järgmised:

* Nende valmistamiseks vajalik mikrotootmisprotsess on keeruline ja töömahukas, mis nõuab nii kalleid seadmeid kui ka spetsialiseerunud personali. Seda on võimalik ületada tänu hiljutisele tehnoloogilisele arengule odava 3D-printimise ja lasergraveerimise valdkonnas.
* Keeruline fluidiline käivitusvõrk nõuab mitmeid pumpasid ja ühendusi, mille peenjuhtimine on keeruline. Seda saab ületada hoolika simulatsiooni, sisemise pumba, näiteks õhukoti sisseehitatud kiibi, või kasutades tsentrifugaaljõudu, et :asendada pumpamine, st tsentrifugaalne mikrofluidiline biokiip.
* Enamik LOC-dest on uudsed kontseptsioonitõendid, mis ei ole veel täielikult välja töötatud laiaulatuslikuks kasutamiseks. Enne praktilist kasutamist on vaja rohkem valideerimisi.
* Mikroliitriskaalal, millega LOC-d tegelevad, domineerivad rohkem pinnast sõltuvad mõjud, nagu kapillaarjõud, pinna karedus või keemilised vastastikmõjud. See võib mõnikord muuta laboratoorsete protsesside jäljendamise LOCs üsna keeruliseks ja keerulisemaks kui tavapärastes laboriseadmetes.
* Avastamise põhimõtted ei pruugi alati positiivselt skaleeruda, mis toob kaasa madala signaali-müra suhte.
* Ülemaailmne tervis

*Lab-on-a-chip*-tehnoloogia võib peagi saada oluliseks osaks ülemaailmsete tervishoiu parandamise püüdlustes, eelkõige ravipunktis kasutatavate testimisseadmete arendamise kaudu. Väheste tervishoiuressurssidega riikides on nakkushaigused, mis arenenud riikides oleksid ravitavad, sageli surmavad. Mõnel juhul on vaestel tervishoiukliinikutel olemas ravimid teatud haiguse ravimiseks, kuid neil puuduvad diagnostilised vahendid, et tuvastada patsiendid, kes peaksid neid ravimeid saama. Paljud teadlased usuvad, et LOC-tehnoloogia võib olla võti uute võimsate diagnostikavahendite loomiseks. Nende teadlaste eesmärk on luua mikrofluidilised kiibid, mis võimaldavad tervishoiuteenuse osutajatel kehvasti varustatud kliinikutes teha diagnostilisi teste, näiteks mikrobioloogilisi kultuuranalüüse, immuunanalüüse ja nukleiinhappeanalüüse ilma laboritoetuseta.

## Ülemaailmsed väljakutsed
Selleks, et kiipide kasutamine oleks võimalik piiratud ressurssidega piirkondades, tuleb ületada mitmeid probleeme. Arenenud riikides on diagnostikavahendite kõige enam hinnatud omadused kiirus, tundlikkus ja spetsiifilisus, kuid riikides, kus tervishoiu infrastruktuur on vähem arenenud, tuleb arvestada ka selliseid omadusi nagu kasutusmugavus ja säilivusaeg. Näiteks peavad kiibiga kaasas olevad reaktiivid olema konstrueeritud nii, et need jääksid efektiivseks kuude kaupa isegi siis, kui kiipi ei säilitata kliimakontrollitud keskkonnas. Kiibi projekteerijad peavad materjalide ja valmistamismeetodite valikul silmas pidama ka kulusid, skaleeritavust ja taaskasutatavust.

## Vaata ka
* Bio-MEMS

## Viited

## Kirjandus
* Geschke, Klank & Telleman, eds.: Microsystem Engineering of Lab-on-a-chip Devices, 1st ed, John Wiley & Sons. ISBN 3-527-30733-8.
* 
* 
* 
* (2012) Gareth Jenkins & Colin D Mansfield (eds): Methods in Molecular Biology – Microfluidic Diagnostics, Humana Press, ISBN 978-1-62703-133-2.