3-hüdroksüvõihape

**3-hüdroksüvõihape** ehk **β-hüdroksübutüürhape** (C4H8O3) on orgaaniline ühend, mis kuulub karboksüülhapete hulka. See molekul põhineb võihappel, mille kolmandale süsinikule on kinnitunud hüdroksüülrühm. Beetahüdroksüvõihape (BHBA) on oluline metaboliit, mis tekib organismis süsivesikute piiramise ajal, näiteks paastumisel või ketogeensele dieedile minnes, olles ajule ja ümbritsevatele kudedele energiaallikaks. 

## Omadused
3-hüdroksüvõihape (BHBA) on tahke aine, nõrk hape ja kiraalne ühend, mis tähendab, et tal on kaks enantiomeeri (optilist isomeeri). 3-hüdroksüvõihape on orgaaniline ühend, mis kuulub beetahüdroksühapete ja derivaatide klassi.

BHBA on ketoonkeha, mis osaleb inimese metabolismis. Ta omab topeltfunktsiooni, olles kasutuses nii energiavahendamises kui ka rakkude signaali edastamisel, toetades seeläbi ainevahetust. 

Sarnaselt teiste ketoonkehadega (atsetoäädikhape ja atsetoon) tõuseb ketoosi korral kehas ka 3-hüdroksüvõihappe tase. Inimestel sünteesitakse 3-hüdroksüvõihapet maksas atsetüül-CoA-st (koensüüm A) ja seda saab aju kasutada energiaallikana, kui vere glükoosisisaldus on väike, kuna see molekul suudab ületada vere-aju barjääri.

## β-hüdroksüvõihappe tähtsus
β-hüdroksüvõihappe konjugeeritud alusel β-hüdroksübutüraadil (BHB) on märkimisväärne potentsiaal epigeneetikas ja metabolismis. β-hüdroksübutüraat on vananemisega seotud haiguste ennetamise ja pikaealisuse soodustamisega. See võib mõjutada vananemise tunnusjooni, nagu genoomne ebastabiilsus, telomeeride lühenemine ja epigeneetilised muutused.

BHB pakub alternatiivset teed energia tootmiseks, eriti nälja või väheste süsivesikute tarbimise korral. β-hüdroksüvõihappe konjugeeritud alus toimib signaalmolekulina, mis mõjutab geeniekspressiooni, inhibeerides histooni deatsetülaase (HDAC) ja aktiveerides autofaagiat. BHB soodustab autofaagiat AMPK aktiveerimise ja mTOR inhibeerimise kaudu, mis on olulised rakulise taastumise ja pikaealisuse seisukohalt, sest see võib suurendada oksüdatiivse stressi resistentsust.

BHB parandab mitokondriaalset funktsiooni, suurendades mitokondriaalset biogeneesi ja bioenergeetilist efektiivsust. β-hüdroksübutüraadil on põletikuvastased omadused, kuna see inhibeerib NLRP3 põletikku soodustavate valkude aktiveerumist. BHB-d uuritakse potentsiaalse terapeutilise ainena vananemisega seotud haiguste, neurodegeneratiivsete haiguste ja põletikuliste haiguste ravis.

BHB tekib ketoosiseisundis, millega kaasneb ka autofaagia, mis on rakkude mehhanism energiakasutust efektiivsemaks muuta ning katkiseid või ebaefektiivseid rakuosasid lagundada terveid asemele tootes. 2025. aasta jaanuari seisuga on OpenAI tegevjuht Sam Altman on investeerinud 180 miljonit dollarit ettevõttesse Retro Biosciences, mis keskendub pikaealisuse uuringutele, sealhulgas autofaagia uurimisele. Claire Koerschen, kes töötab selles firmas, kirjeldab kuidas nad töötavad välja autofaagiat indutseerivat ravimit, mis rõhutab teema päevakajalisust.

## Valmistamine
Bakter *[[Bacillus megaterium]]* toodab polü-β-hüdroksüvõihappe, kasutades süsinikuallikaid glükoos ja atsetaat. Polümeeri sünteesi kiirus ja hulk sõltub kasvukeskkonnast, kasvufaasist ja sporulatsiooniprotsessist. Polümeer toimib peamiselt energia- ja süsinikuvaruna, mida rakud kasutavad sporulatsiooniks.

BHBA sünteesitakse, kasutades bakterit *Hydrogenomonas* H16, mis muundab süsinikdioksiidi (CO2) ja atsetaati-1-14C. Bakterid muudavad need ühendid polü-β-hüdroksüvõihapeks (p-BHBA), mida on lihtne eraldada, puhastada ja lagundada, et saada β-hüdroksüvõihape.

BHBA estrite valmistamiseks võib kasutada polühüdroksübutüraadi alkoholüüsimist alkoholi (halogeenitud lahusti ja happe juuresolekul). Seejärel, seda neutraliseeritakse, alkoholaadi lahusesse lisamisega. Siis saadus puhastatakse ning eraldatakse lahusti lisamise, vee eemalduse ja filtratsiooni abil.

## Tekke mehhanism
Kui vere glükoositase langeb, suureneb hormooni glükagooni ja langeb insuliini tase. See stimuleerib rasvkudesid vabastama triglütseriide, mis lõhustatakse rasvhapeteks ja glütserooliks.

Rasvhapped transporditakse maksa, kus need läbivad beetaoksüdatsiooni, mille tulemusena moodustub atsetüül-CoA. Kui atsetüül-CoA tase tõuseb, suunatakse see ketogeneesi, kuna tsitraaditsükkel ei suuda kogu atsetüül-CoA-d töödelda.

Maksas moodustatakse atsetüül-CoA molekulidest atsetoatsetaat, mis võib: 

* Muunduda beetahüdroksübutüürhappeks (BHB) ensüümi beetahüdroksübutüraadi dehüdrogenaasi kaudu. See reaktsioon sõltub NADH-st ja mitokondriaalsest NAD+/NADH suhtest.
* Spontaanselt laguneda atsetooniks (väljutatakse peamiselt kopsude kaudu).

Seejärel BHB ja atsetoatsetaat vabastatakse vereringesse ja transporditakse kudedesse (nt ajju, lihastesse, südamesse), kus neid kasutatakse energia saamiseks.

## Kasutus rakkudes
BHB siseneb rakkudesse monokarboksülaadi transporterite (MCT) kaudu ja see jõuab mitokondritesse. 

Toimub beetahüdroksübutüraadi dehüdrogenaas, mille käigus BHB oksüdeeritakse atsetoatsetaadiks, mille tulemusel tekib NADH (üks molekul BHB → 1 NADH).

Atsetoatsetaadi aktiveerimiseks kasutatakse ensüümi SCOT (*succinyl-CoA:acetoacetate [[Koensüüm A|CoA]] transferase*). Atsetoatsetaat aktiveeritakse, ühendudes succinyl-CoA-ga, et moodustada atsetoatsetüül-CoA. Atsetoatsetüül-CoA lõhustatakse kaheks atsetüül-CoA molekuliks. Atsetüül-CoA siseneb Krebsi tsitraaditsüklisse energia tootmiseks.

Lisaks energiaallikana toimimisele mõjutab BHB ka rakulist signaalimist, moduleerides põletikku ja geeniekspressiooni histooni deatsetülaasi (HDAC) inhibeerimise kaudu. 

## Võrdlus glükoosiga Krebsi tsüklis
**Glükoosi metabolismi ajal**

* Glükoosist saadud püruvaat muundatakse atsetüül-CoA-ks ja oksaloatsetaadiks.
* Oksaloatsetaat osaleb Krebsi tsüklis ning reguleerib tsükli aktiivsust.
* Glükoosi metabolism annab suurema ATP koguse (kuni 32 ATP ühe glükoosimolekuli kohta) tänu sellele, et see suudab toota rohkem NADH ja FADH₂.
* Glükoosi metabolismi käigus võivad tekkida reaktiivsed hapnikuühendid (ROS, reactive oxygen species). Need molekulid on osaliselt redutseerunud hapniku vormid, millel on üksik paaritu elektron, mis muudab nad kergemini reageerivamaks. ROS võib kahjustada rakke, põhjustades oksüdatiivset stressi, mis on seotud vananemise, põletikuliste haiguste ja krooniliste haigustega.

**Ketoosi ajal**

* Kuna süsivesikuid ei ole saadaval, suunatakse püruvaat glükoneogeneesi, et toota glükoosi elutähtsatele kudedele.
* Oksaloatsetaadi tase langeb, sest seda kasutatakse glükoneogeneesi jaoks.
* Oksaloatsetaadi puudus vähendab Krebsi tsükli aktiivsust, mistõttu maks suunab atsetüül-CoA ketogeneesi.
* Ketokehad, nagu BHB, muutuvad peamiseks energiaallikaks.
* Ketokehade oksüdatsioon mitokondrites annab stabiilselt ATP-d. 
* Ketokehad toodavad vähem vabu radikaale (reaktiivseid hapnikuühendeid) kui glükoosi oksüdatsioon, mis võib parandada rakkude funktsiooni ja pikaajalist vastupidavust.

## Ketogeenne dieet
Ketogeensed dieedid, mis viivad keha ketoosi seisundisse, on pälvinud teaduslikku huvi võimalike terapeutiliste rakenduste tõttu mitmete haiguste ravis. Kuigi traditsiooniliselt on ketogeenset dieeti kasutatud epilepsia ravis, eriti lastel, on hiljutised uuringud laiendanud selle potentsiaalset kasutusala.

Ketogeenne dieet on osutunud efektiivseks ravimresistentse epilepsiaga patsientidel, vähendades krampide sagedust. Kuigi täpne mehhanism pole täielikult mõistetav, arvatakse, et ketoonkehad pakuvad ajule alternatiivset energiaallikat, mis võib stabiliseerida neuronite aktiivsust.

Esialgsed uuringud viitavad, et ketogeenne dieet võib parandada kognitiivset funktsiooni ja vähendada neurodegeneratiivsete haiguste sümptomeid, pakkudes ajule ketoonkehade näol efektiivset energiaallikat. Siiski on vaja täiendavaid kliinilisi uuringuid, et kinnitada neid leide.

Ketogeense dieedi järgimine võib parandada insuliinitundlikkust II tüübi diabeedi puhul ja aidata veresuhkru taset paremini kontrolli all hoida. Mõned uuringud näitavad, et süsivesikute piiramise kaudu on võimalik vähendada diabeediravimite vajadust. Kuid dieedi pikaajaline mõju diabeediga patsientidele vajab täiendavat uurimist.

Kuigi ketogeense dieedi mõju südame tervisele on vastuoluline, on mõned uuringud näidanud positiivseid muutusi, nagu triglütseriidide taseme langus ja HDL-kolesterooli tõus. Samas võib suurenenud küllastunud rasvade tarbimine tõsta halva LDL-kolesterooli taset, mis võib suurendada südamehaiguste riski.

Loomkatsed ja varajased kliinilised uuringud viitavad, et ketogeenne dieet võib aeglustada teatud kasvajate kasvu, vähendades glükoosi kättesaadavust vähirakkudele. Kuna vähirakud kasutavad energia saamiseks peamiselt glükoosi, võib selle piiramine pidurdada nende kasvu. Siiski on vaja rohkem kliinilisi uuringuid, et määrata kindlaks dieedi efektiivsus ja ohutus vähihaigete seas.

Mõned uuringud viitavad, et ketogeenne dieet võib aidata vähendada insuliini taset ja parandada hormonaalset tasakaalu PCOS-iga naistel. Kuid andmed on piiratud ja vajalik on täiendav uurimistöö.

## Peamine vastuargument: LDL-kolesterool
Rafineeritud süsivesikute ja suhkru liigne tarbimine põhjustab veresuhkru ja insuliini taseme tõusu, mis omakorda võib kahjustada veresoonte sisepinda ehk endoteeli. Kahjustatud endoteel soodustab LDL-kolesterooli oksüdatsiooni ja ladestumist veresoonte seintele, mis viib aterosklerootiliste naastude tekkeni.

Kõrge LDL kolesterool (väikese tihedusega lipoproteiin) ei pruugi automaatselt põhjustada südame-veresoonkonna haigusi, eriti kui puuduvad veresoonte kahjustused ja põletikuline oksüdatiivne stress. See teooria põhineb mõningatel uuringutel ja vaatlustel, mis käsitlevad LDL-i ja südamehaiguste suhet erinevates toitumisviisides.

Karnivoorse dieedi järgijatel (praktiliselt süsivesikuvaba) on sageli rohkem suuri LDL-osakesi ja vähem väikeseid, mis võib vähendada ateroskleroosi riski.

**LDL kolesterooli võib kehas leida kahel kujul:**

* Suured ja kohevamad LDL-osakesed ei ole aterogeensed (ei ladestu kergesti veresoonte seintele).
* Väikesed ja tihedad LDL-osakesed on oksüdeerumisaltid ja seotud veresoonte kahjustustega.

Dieedid, mis väldivad suhkruid, rafineeritud süsivesikuid ja töödeldud toite, vähendavad kehas põletikku ja oksüdatiivset stressi. Kui veresooned on terved ja põletikku pole, ei jää LDL seintele kinni ega põhjusta ateroskleroosi ning tervishoid peaks rõhku pöörama LDL-i kvaliteedile (osakeste suurusele ja oksüdatsioonitasemele), mitte ainult kvantiteedile.

## Ketogeense dieedi ohutus
Kuigi ketogeensel dieedil on potentsiaalseid terapeutilisi eeliseid, on oluline arvestada võimalike kõrvaltoimete ja vastunäidustustega. Dieet võib põhjustada toitainete puudusi, maksa- ja neerukoormust ning seedetrakti probleeme. Seetõttu ei sobi ketogeenne dieet kõigile, sealhulgas rasedatele, imetavatele emadele ja teatud ainevahetushäiretega inimestele.

Dieedi ekstreemsemate vormide alustamisel on soovituslik konsulteerida perearsti või toitumisnõustajaga. Tuleb väga täpselt teada, kust milliseid toitaineid saada, kuidas erineva metabolismiga inimestele see dieet võib mõjuda, milliseid toitaineid keha vähem vajab erinevatel ketogeensetel dieetidel olles, ning tuleb arvestada ka kõrvalnähtudega, mis kaasnevad seedetrakti kohanemisegauuele energiaallikale üle minnes.

## Ketoos ja ketoatsidoos
Ketoos ja ketoatsidoos on kaks täiesti erinevat metaboolset seisundit, mille vahel on oluline vahet teha.

**Ketoos**

Ketoos on loomulik ja ohutu metaboolne seisund, mis tekib süsivesikute piiramisel (näiteks ketogeense dieedi või paastumise ajal).

Ketokehade tase veres: 

* 0.5–3 mmol/L (kerge kuni mõõdukas ketoos).

Füsioloogilised omadused:

* Glükoosi tarbimine väheneb, kuid keha tagab elutähtsatele kudedele (nt ajule) energia ketokehade kaudu.
* Veresuhkru ja insuliini tase püsivad stabiilsed (parandab insuliinitundlikkust), puudub oluline hapestumine.

**Ketoatsidoos**

Eluohtlik metaboolne seisund, mis tekib peamiselt I tüüpi diabeediga patsientidel insuliinipuuduse tõttu. Võib esineda ka alkohoolse ketoatsidoosi või rasedusega seotud ketoatsidoosi kontekstis.

Ilma insuliinita ei suuda keha glükoosi rakku transportida ja hakkab energia saamiseks massiliselt rasvu lõhustama, mis viib ketokehade ületootmiseni.

Ketokehade tase veres:

* 10 mmol/L (äärmiselt kõrge).

Füsioloogilised omadused:

* Veresuhkur on tavaliselt väga kõrge (>13,9 mmol/L diabeetilise ketoatsidoosi puhul).
* Veres ja kudedes tekib tugev hapestumine, mille tulemusena langeb vere pH alla 7,3 (metaboolne atsidoos).

## Viited


## Välislingid
* Sissekanne andmebaasis PubChem
* Sissekanne andmebaasis CAS