Kodeiin

**Kodeiin**, mida tuntakse ka **3-metüülmorfiinina**, on opiaatide rühma kuuluv ravim, millel on valu vaigistav, köhavastane ja kõhulahtisusvastane toime. Seda kasutatakse tavaliselt kerge kuni mõõduka valu korral. Tugevama valu vaigistava toime saamiseks võib seda kombineerida paratsetamooliga (atseetaminofeen) või aspiriiniga (atsetüülsalitsüülhape). 

Uuringud ei toeta kodeiini kasutamist akuutse köha pärssimiseks lastel või täiskasvanutel. Euroopas ei soovitata seda kasutada köhavastase ravimina alla 12-aastastel lastel. Kodeiini manustatakse suu kaudu. Toime saabub tavaliselt poole tunni pärast ja maksimaalne toime kahe tunni möödudes pärast manustamist. Toime kestab umbes neli kuni kuus tundi.

Levinumad kõrvaltoimed on oksendamine, kõhukinnisus, sügelus ja pearinglus. Raskete kõrvaltoimete hulka kuuluvad hingamisraskused ja sõltuvus. Kodeiini kasutamise ohutus raseduse ajal ei ole tõestatud. Kodeiini ei tohi kasutada imetamise ajal. Kodeiin ja selle aktiivne metaboliit võivad tavalistes raviannustes esineda rinnapiimas väga väikeses koguses ja ei ole tõenäoline, et need tekitaksid imetatavale imikule kõrvaltoimeid, aga kui patsient on CYP2D6 ülikiire metaboliseerija, võib rinnapiimas esineva aktiivse metaboliidi (morfiini) tase olla kõrge ja väga harvadel juhtudel võivad imikul tagajärjeks olla surmaga lõppeda võivad opioidimürgistuse sümptomid. Vastsündinud, enneaegsed ja nõrga tervisega imikud võivad olla teistest tundlikumad ning suurte annuste kasutamisel on teatatud apnoe ja hingamisraskuste esinemisest. Kodeiini valu vaigistav toime tuleneb selle metaboliseerumisest morfiiniks. Metabolismi kiirus oleneb indiviidi geneetikast.

Kodeiini avastas 1832. aastal Pierre Jean Robiquet. 2013. aastal toodeti umbes 361 000 kilogrammi ja kasutati ligi 249 000 kilogrammi kodeiini. See teeb kodeiinist ühe kõige enam kasutatava opiaadi. Kodeiin kuulub WHO enim vajaminevate ravimite nimekirja. Aastal 2014 oli hulgimüügihind vahemikus 0,04–0,29 USA dollarit doosi kohta. Ameerika Ühendriikides maksab kodeiin umbes üks dollar doosi kohta. Kodeiin esineb looduslikult ja moodustab umbes 2% oopiumist.

## Kasutamine meditsiinis
Kodeiini kasutatakse kerge kuni mõõduka valu raviks ja köha leevendamiseks. Kodeiini kasutatakse ka kõhulahtisuse raviks ja ärritatud soole sündroomi tüübi, mille puhul on ülekaalus kõhulahtisus, raviks, kuid loperamiidi (mis on käsimüügiravim) ja difenoksülaati kasutatakse ägeda kõhulahtisuse korral sagedamini.

### Köha
Uuringud ei tõesta kodeiini efektiivsust akuutse köha pärssimisel lastel ega täiskasvanutel. Euroopas ei ole soovitatav kasutada kodeiini köharavimina alla 12-aastastel lastel. On mõningaid tõendeid, et kodeiinil on köha vaigistav toime kroonilise köha korral täiskasvanutel.

### Kodeiini sisaldavad ravimid
Kodeiin on saadaval nii toimeainena ainult kodeiini sisaldava preparaadina kui ka kombinatsioonpreparaadina. Näiteks on olemas kombinatsioonpreparaate, kus lisaks kodeiinile esineb preparaadis toimeainena paratsetamool (co-codamol, näiteks preparaadid Paracod, Panadeine ja Tylenol 3) või aspiriin (co-codaprin) või ibuprofeen (Nurofen Plus). Kombinatsioonis teiste valu vaigistavate ainetega on kodeiinil tugevam valu vaigistav toime kui kodeiinil üksi.

Kodeiin on saadaval ka kombinatsioonis teiste valuvaigistitega ja müorelaksantidega. Näiteks esineb kodeiini kombinatsioonis fenatsetiiniga, naprokseeniga, indometatsiiniga ja diklofenakiga. On olemas ka keerulisemaid kombinatsioonpreparaate, näiteks aspiriin koos paratsetamooli ja kodeiiniga, juures võib olla ka kofeiin ja antihistamiinikum või muu toimeaine, näiteks mõni eespool mainitud ainetest.

Toimeainena ainult kodeiini sisaldavad ravimpreparaadid on saadaval arstiretsepti alusel. Kodeiinipreparaadid on saadaval mitme ravimvormina, sealhulgas turustatakse kodeiini näiteks prolongeeritud vabanemisega tablettide kujul (näiteks Codeine Contin 100&nbsp;mg ja Perduretas 50&nbsp;mg) ja siirupi kujul (köhasiirup, milles võib lisaks kodeiinile olla ka teisi toimeaineid).

Kodeiin on saadaval ka subkutaanselt ja intramuskulaarselt manustatava süstepreparaadina, intravenoosne manustamine on vastunäidustatud, kuna see võib põhjustada mitteimmuunset nuumrakkude degranulatsiooni, mis toob kaasa anafülaktilise reaktsiooni. Osades riikides on saadaval ka kodeiini suposiidid.

## Kõrvaltoimed
Kodeiini sagedamini esinevad kõrvaltoimed on unisus ja kõhukinnisus. Vähem sagedaste kõrvaltoimete hulka kuuluvad sügelus, iiveldus, oksendamine, suukuivus, mioos, ortostaatiline hüpotensioon, uriinipeetus, eufooria, düsfooria ja köha. Harvaesinevad kõrvaltoimed on näiteks anafülaksia, äge pankreatiit ja hingamisraskused. Nagu kõigi opiaatide puhul, võib ka selle pikaajalisel kasutamisel esineda kõrvaltoimeid, mis võivad varieeruda. Nende hulka kuuluvad muu hulgas libiido vähenemine ja apaatia. Mõnel inimesel võib tekkida kodeiini suhtes ka allergiline reaktsioon, mis võib avalduda näiteks naha paistetusena või lööbena.

Kodeiin ja morfiin, nagu ka oopium, olid kunagi kasutusel diabeediravimitena ja on mõnes riigis siiani. Kuigi kodeiini hüpoglükeemiline toime on tavaliselt nõrgem kui morfiinil, diamorfiinil ja hüdromorfiinil, võib see tekitada isu magusa järele.

Tolerants kodeiini paljude toimete, sealhulgas terapeutilise toime suhtes tekib pikaaegsel kasutamisel. Eri toimete puhul saabub tolerants nende suhtes erineva kiirusega, näiteks tolerants kõhtu kinnistava toime suhtes tekib eriti aeglaselt. 

Analoogselt teistele opioididele on kodeiini tõsiseks kõrvaltoimeks hingamisraskused. Hingamise mahasurumise tugevus sõltub annusest ning hingamisfunktsiooni pärssimine ongi opiaatide üledoosist tingitud surma põhjuseks. Kodeiini metaboliseerumisel tekkinud morfiin võib potentsiaalselt surmavas annuses sattuda rinnapiima kaudu imiku organismi, pärssides imiku hingamist. 2012. aasta augustis andis USA ravimiamet the United States Federal Drug Administration (FDA) välja hoiatuse surmajuhtumite kohta alla kuueaastaste laste seas, kellele manustati tavaannustes paratsetamooli kodeiiniga pärast tonsillektoomiat.

Mõnede patsientide organism metaboliseerib kodeiini väga kiiresti morfiiniks, mis võib viia morfiini sisalduse veres surmava tasemeni. FDA soovitab noortel tonsillektoomiapatsientidel kasutada kodeiini suure ettevaatusega: kasutada tuleks minimaalset valu vaigistavat annust, kasutada vajadusel, mitte regulaarselt, ning kui kodeiini võtval lapsel ilmneb tugev sedatiivne toime või ta hingab ebanormaalselt valjult, tuleks ta kohe kiirabiga haiglasse toimetada. 

### Kasutamise lõpetamine ja sõltuvus
Nagu teiste opiaatidest valuvaigistite puhul, võib ka kodeiini krooniline manustamine tuua kaasa füüsilise sõltuvuse. Kui esineb füüsiline sõltuvus, võib kodeiini manustamise järsk lõpetamine põhjustada võõrutusnähte. Võõrutusnähtude hulka kuuluvad vajadus ravimi järele, nohu, haigutamine, higistamine, unetus, nõrkus, kõhukrambid, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, lihaste spasmid, külmavärinad, ärrituvus ja valu. Võõrutusnähtude vähendamiseks soovitatakse pikka aega kodeiini tarvitanud patsientidel vähendada annust järk-järgult ja meditsiinitöötaja juhendamisel.

Kodeiini metaboliseerib kodeiin-6-glükuroniidiks (C6G) valdavalt ensüüm uridiindifosfaatglükuronosüültransferaas UGT2B7. Kuna ainult umbes 5% kodeiinist metaboliseerub ensüüm tsütokroom P450 CYP2D6 poolt, arvatakse, et C6G on kodeiini peamine toimet avaldav vorm. 

Pole tõendeid, et CYP2D6 inhibeerimine aitab kodeiini sõltuvust ravida, kuigi kodeiini metaboliseerumine morfiiniks (ja morfiini metaboliseerumine morfiini glükuroniidkonjugaatideks) mõjutab kodeiini väärkasutamist. CYP2D6 on seostatud mürgistuste ja surmajuhtumitega vastsündinute seas, kes saavad kodeiini tarvitavalt emalt rinnapiima, eriti nende vastsündinute seas, kelle emadel on suurenenud CYP2D6 aktiivsus (ülikiired metaboliseerijad).

## Farmakokineetika

Kodeiini metaboliseerumine morfiiniks toimub maksas ja on katalüüsitud tsütokroom P450 rühma kuuluva ensüümi CYP2D6 poolt. CYP3A4 metaboliseerib kodeiini norkodeiiniks ning UGT2B7 konjugeerib kodeiini, norkodeiini ja morfiini vastavateks 3- ja 6-glükuroniidideks. Srinivasan, Wielbo ja Tebbett spekuleerivad, et kodeiini analgeetilise toime eest vastutab põhiliselt kodeiin-6-glükuroniid. Umbes 0,5–2% rahvastikust on ülikiired metaboliseerijad, kelle organism toodab ensüümi CYP2D6 suuremas koguses, ning seetõttu metaboliseeritakse sellel teel metaboliseeruvad ravimid kiiremini kui ülejäänud populatsioonil.

Mõned ravimid on CYP2D6 inhibiitorid ja vähendavad või blokeerivad täiesti kodeiini metaboliseerumise morfiiniks. Neist tuntumad on selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid paroksetiin ja fluoksetiin, kuid ka antihistamiinikum difenhüdramiin ning noradrenaliini ja dopamiini tagasihaarde inhibiitor bupropioon. Esineb ka ravimeid, mis tõstavad kodeiini morfiiniks metaboliseerumise kiirust, indutseerides CYP450 isoensüüme. Nendeks aineteks on näiteks rifampiin ja deksametasoon.

CYP2D6 konverteerib kodeiini morfiiniks, mis konjugeeritakse omakorda glükuroonhappega. Patsiendid, kellel on mitu CYP2D6 funktsionaalset alleeli, metaboliseerivad opioide, nende hulgas kodeiini, kiiremini kui teised. Nendel patsientidel võib pideval manustamisel päevade möödudes tekkida eluohtlik mürgistus, mis avaldub hingamisfunktsiooni pärssimisena, mis vajab intubeerimist.

On uuringuid, mis väidavad, et kodeiini analgeetilise toime puhul on oluline kodeiini metaboliseerumine morfiiniks CYP2D6 poolt, aga on ka uuringuid, mis ei näita analgeetilise toime tugevuse erinevust kiirete ja aeglaste metaboliseerijate vahel. Esineb vaid üksikuid juhtumeid, mis toetavad hüpoteesi, mis väidab, et ülikiiretele metaboliseerijatele avaldab kodeiin tugevamat analgeetilist toimet tänu kiiremale kodeiini metaboliseerumisele morfiiniks.

Ülikiiretel metaboliseerijatel (nendel, kellel on rohkem kui 2 CYP2D6 alleeli funktsionaalset koopiat) on suurem risk morfiini toksilisusest tingitud kõrvaltoimete tekkeks. Kui on teada, et patsiendi näol on tegemist ülikiire metaboliseerijaga, ei soovitata talle kodeiini manustada. Ühtlasi ei soovitata kodeiini aeglastele metaboliseerijatele, kuna nendele mõjub kodeiin vähem efektiivselt.

Kodeiin ja selle soolad imenduvad gastrointestinaaltraktist kergesti ja kodeiinfosfaadi puhul saabub maksimaalne kontsentratsioon veres umbes tund aega pärast manustamist. Poolväärtusaeg on vahemikus kolm kuni neli tundi ning peroraalse ja intramuskulaarse manustamise analgeetilise toime tugevuse suhe on umbes 1:1,5. Kõige enam kasutatakse kodeiini analgeetilise toime puhul suhet, mis väidab, et 130&nbsp;mg intramuskulaarselt manustatud kodeiinile vastab 200&nbsp;mg peroraalselt manustatud kodeiini – mõlemad on ekvivalentsed 10&nbsp;mg intravenoosselt manustatud morfiinsulfaadiga ja 60&nbsp;mg peroraalselt manustatud morfiinsulfaadiga.

Kodeiin metaboliseeritakse maksas morfiiniks ja norkodeiiniks O- ja N-demetüleerimise teel. Kodeiin ja selle metaboliidid erituvad peaaegu täielikult neerude poolt, peamiselt glükuroonhappekonjugaatidena.

Kodeiini aktiivsed metaboliidid avaldavad toimet μ-opioidretseptorite kaudu.

## Kodeiiniga sarnased ained

Kodeiini on kasutatud mitmete nõrga- ja tugevatoimeliste opioidide lähteainena ja prototüübina, näiteks hüdrokodoon (sünteesitud 1920. aastal Saksamaal), oksükodoon (1916. aastal Saksamaal), dihüdrokodeiin (1908. aastal Saksamaal) ja selle derivaadid nagu nikokodeiin (1956. aastal Austrias). Neid opioide ei sünteesita aga enam kodeiinist, vaid teistest oopiumi alkaloididest, eriti tebaiinist. Teiste kodeiini derivaatide hulka kuuluvad isokodeiin ja selle derivaadid, mis sünteesiti Saksamaal 1920. aastal. Paljudel morfiini derivaatide rühmadel nagu ketoonidel, poolsünteetilistel derivaatidel, nagu dihüdromorfiin, halogenomorfiididel, estritel, eetritel ja teistel on kodeiini, dihüdrokodeiini ja isokodeiini analoogid. Kodeiini ester atsetüülkodeiin on levinud lisaaine tänavatel levitatava heroiini koostises, kuna illegaalsetes heroiini- ja morfiinilaborites ei saada oopiumist morfiini ekstraheerimisel puhast ekstrakti, vaid ekstrakti satub ka osa kodeiinist.

Sarnase keemilise struktuuri tõttu omavad kodeiiniga sarnast toimet näiteks etüülmorfiin ja bensüülmorfiin. Oopiumis leidub ka pseudokodeiini ja mõnede teiste sarnaste alkaloidide, mida veel meditsiinis ei kasutata, jälgi.

## Ajalugu

Kodeiin ehk 3-metüülmorfiin on alkaloid, mida leidub looduslikult unimaguna (*Papaver somniferum*, taim magunaliste sugukonnas) kupras. Unimagunat on tänu selles sisalduvatele ühenditele, mille hulka kuuluvad muu hulgas morfiin, kodeiin ja papaveriin, kultiveeritud ja kasutatud erinevatel meditsiinilistel eesmärkidel (analgeetiline, köhavastane, kõhulahtisuse vastane ja hüpnootiline toime) läbi aegade.

Unimaguna valmimata kupardest saadud oopiumist moodustab kodeiin umbes 1–3%. Sõna kodeiin tuleneb kreekakeelsest sõnast *kodeia* (*κώδεια*), mis tähendab mooni pead.

Kuni 19. sajandi alguseni kasutati paljudes ravimpreparaatides toorest oopiumi. Nende seas olid levinud näiteks tinktuur Laudanum ja eliksiir Paregoric. Laudanum oli tinktuur, millest 10% moodustas pulbristatud oopium, ülejäänud oli alkohol. Eliksiir Paregoric sisaldas lisaks pulbristatud oopiumile ja alkoholile kamprit, aniisiõli, bensoehapet ja glütseriini. Praegoricu originaalpreparaadi töötas varasel 18. sajandil välja Leideni ülikooli professor Jakob Le Mort.

Tänu oopiumist aktiivsete ühendite isoleerimise arenemisele paranes opioidide kasutamise ohutus.

Morfiini isoleeris esimesena saksa proviisor Friedrich Sertürner 1804. aastal. Kodeiin isoleeriti esimest korda aastakümneid hiljem, 1832. aastal prantsuse keemiku ja proviisori Pierre Robiquet' poolt, kes oli juba kuulus tänu alisariini (laialdaselt kasutatav punane värv) avastamisele. Kodeiini isoleerimine pani aluse uuele põlvkonnale ohutumatele kodeiinil põhinevatele köhavastastele ja kõhulahtisusevastastele ravimpreparaatidele.

Mitmest Maailma Tervishoiuorganisatsiooni aruandest nähtub, et kodeiin on tänapäeval kõige enam kasutatav opiaat maailmas ja on ka üks kasutatavamaid raviaineid üldse. Kodeiini ohutusprofiil on võrreldes teiste opioididega lai. Kodeiini toime tugevus moodustab umbes 8–12% morfiini toime tugevusest, tugevus sõltub ka metabolismi erinevustest ja manustamise viisist.

Kodeiini saab ekstraheerida otse selle looduslikust allikast ehk oopiumist, aga enamasti saadakse kodeiini sünteesimise teel morfiini O-metüleerimisel.

Unimaguna ja oopiumi vähesuse tõttu 1970. aastate alguses tekkis vajadus leida viis kodeiini sünteesimiseks. Sünteesimisprotsess töötati välja Ameerika Ühendriikides, kasutades naftat või kivisöetõrva.

Alates kodeiini isoleerimisest on võetud kasutusele ka kodeiini soolavormid. Kõige enam kasutatavad on kodeiinhüdrokloriid, -fosfaat, -sulfaat ja -tsitraat. Kodeiini kasutatakse ka salitsülaadi ja mitmesuguste barbituraatidena, näiteks tsükloheksenüületüülbarbituraadina ja dietüülbarbituraadina.

## Ühiskond ja kultuur

### Turustatavad vormid
Ameerika Ühendriikides, Ühendkuningriigis ja Austraalias turustatakse kodeiini sageli soola vormis sulfaadina või fosfaadina. Maailmas on rohkem levinud kodeiinvesinikkloriid, kodeiin on saadaval ka tsitraadi, hüdroiodiidi, hüdrobromiidi, tartraadi ja teiste sooladena.

### Määramine organismis
Kodeiinisisaldust organismis määratakse tavaliselt ravi monitoorimise või mürgistuse diagnoosimise eesmärgil. Sel juhul määratakse kodeiini verest, vereplasmast või uriinist. Ravimi kuritarvitamise skriiningul määratakse kodeiini uriinist, juustest, higist või süljest. Paljud kommertsiaalsed opiaatide skriiningu testid, mille eesmärk on määrata morfiini sisaldust, ei suuda eristada morfiini kodeiinist ja selle metaboliitidest, kuid kromatograafiliste analüüsimeetoditega on see võimalik. Oluline on täheldada, et kodeiini tarvitamisel eritub uriini olulistes kogustes ka morfiini, mis on üks kodeiini metabolismiproduktidest. Kuna heroiin sisaldab lisaainena ka kodeiini ja atsetüülkodeiini, eritub teatud määral ka seda uriini. Kehavedelikesse võib kodeiini vähesel määral sattuda ka mooniseemnete kaudu. Raviannustes kodeiini tarvitava inimese organismis on kodeiini kontsentratsioon veres või vereplasmas tavaliselt vahemikus 50–300&nbsp;µg/L, krooniliste kasutajate puhul vahemikus 700–7000&nbsp;µg/L, akuutse surmava üledoosi korral varieerub kodeiini kogus veres või vereplasmas vahemikus 1000 – 10 000&nbsp;µg/L.

## Legaalne staatus
Austraalias, Kanadas, Uus-Meremaal, Rootsis, Ühendkuningriigis, Ameerika Ühendriikides ja paljudes teistes riikides on kodeiini käitlemine reguleeritud seadustega, mis käsitlevad narkootiliste ainete kasutamist. Mõnes riigis on kodeiin saadaval ilma arstiretseptita kombinatsioonpreparaatidena, kus kodeiini sisaldus ühes annuses on kuni 20&nbsp;mg.

## Viited