Bensodiasepiinid

**Bensodiasepiinid** on laialdaselt kasutatav psühhoaktiivsete ravimite klass, mis on tuntud oma sedatiivsete, anksiolüütiliste (ärevust alandavate), lihaseid lõõgastavate ja krambivastaste omaduste poolest. Bensodiasepiinide bioloogiliseks sihtmärgiks on gammaaminovõihappe A-tüüpi retseptor. 

Alates avastamisest 1950. aastatel on bensodiasepiinidel olnud oluline roll meditsiinipraktikas ärevushäirete, unetuse, epilepsia ning võõrutusseisundite korral. Bensodiasepiinide pikaaegsel tarvitamisel (üle 4 nädala) esineb aga sõltuvusrisk, sest ravimi korduval tarvitamisel avaldab see organismile väiksemat mõju kui ravi alguses.

## Farmakodünaamika ja farmakokineetika

Bensodiasepiinide peamine toimemehhanism kulgeb läbi seondumise gammaaminovõihappe (ingl k *gamma-aminobutyric acid* ehk GABA) A-tüüpi retseptoriga (GABAAR). GABAAR on viiest alaühikust koosnevate ioonkanalite perekond, kusjuures GABAAR koosseisu kuuluva alaühikute kombinatsiooni moodustamisel osaleb kokku 16 eri tüüpi valgumolekuli: α1-6, β1-3, γ1-3, δ, ε, π ja θ. Seega võib GABAAR sisaldada mitmeid erinevaid alaühikute kombinatsioone, mis varieeruvad vastavalt koele, kus retseptor ekpresseerub, ning ka retseptori asukohale rakus. Nii leidub GABAAR alaühikuid α1, β1-3 ja γ2 kogu ajus. Seevastu α2-6, γ1 ja δ alaühikutel on spetsiifiline piirkondlik ekspressioonimuster.

Bensodiasepiinid seonduvad GABAAR variantidele, mis sisaldavad α1, α2, α3 või α5 alaühikut koos β ja γ2 alaühikuga (seevastu ei interakteeru bensodiasepiinid GABAAR variantidega, mis sisaldavad α4 või α6 alaühikut). Bensodiasepiinide täpne sidumiskoht GABAAR kvaternaarstruktuuris asub α ja γ alaühiku vahel. Bensodiasepiine siduvad GABAAR molekulid paiknevad postsünaptilise raku membraanil ning GABA seondumisel võimaldavad kloriidioonide sissevoolu rakku. GABA on aju peamine inhibeeriv neurotransmitter, mis pidurdab närviimpulsi ülekannet, sest kloriidioonide sissevool rakku hüperpolariseerib neuronit – see tähendab, et aktsioonipotentsiaali tekkimiseks neuronis peab sissetulev impulss olema tavapärasest tugevam, et hüperpolarisatsioonist tingitud barjääri ületada. Bensodiasepiinid seonduvad GABAAR spetsiifilise saidiga, mis erineb GABA sidumiskohast, ning suurendavad retseptori afiinsust GABA suhtes. See toime viib kloriidioonide suurenenud sissevooluni neuronitesse, mis ajaliselt pikendab neuroni hüperpolariseerunud oleku kestust.

Bensodiasepiinide ja GABAAR kompleksi dissotsiatsioonikonstandi väärtused jäävad tüüpiliselt nanomolaarsesse (nM) vahemikku, kuid varieeruvad ka sõltuvalt konkreetsest ühendist ja GABAAR koosseisu kuuluvate alaühikute komplektist. Konkreetse bensodiasepiini farmakoloogilise toime mehhanismide uuringutes on tuvastatud ka spetsiifilised GABAAR​ alatüübid, mis just seda toimet vahendavad. Näiteks on teada, et sedatiivseid toimeid vahendavad α1-alaühikut sisaldavad GABAAR, samas kui anksiolüütilisi toimeid vahendavad α2-alaühikut sisaldavad GABAAR.

Farmakokineetiliselt saab bensodiasepiine liigitada lühikese, keskmise ja pika toimeajaga ravimiteks sõltuvalt nende lagunemise ja väljutamise kiirusest organismis. Mõned bensodiasepiinid läbivad ulatuslikku metaboliseerimist maksas tsütokroom P450 klassi kuuluvate ensüümide vahendusel, mille tulemuseks on kas aktiivsed või inaktiivsed metaboliidid (enamasti oksüdeerunud vormid). Pika toimeajaga bensodiasepiinid nagu diasepaam metaboliseeruvad aktiivseteks ühenditeks, mis pikendavad ravimi toime kestust, samas kui lühitoimelised nagu midasolaam lagundatakse ligi suurusjärk kiiremini (1,5-2 tunni skaalal). Midasolaam samas imendub kiiresti, saavutades maksimaalse kontsentratsiooni vereplasmas ligi poole tunni jooksul pärast ravimi manustamist rektaalselt (pärasoole kaudu), nasaalselt (nina kaudu) või lihasesiseselt. Veres ringlevad bensodiasepiinid enamasti seotuna vereplasma valkude külge – ning ainult 2% ravimimolekulide populatsioonist, mis on n-ö vabal kujul, saab läbida aju-vere barjääri, vahendamaks ravimite toimet ajus.

## Bensodiasepiinide meditsiinilised kasutusalad ja regulatsioonid
Bensodiasepiine määratakse mitmete meditsiiniliste seisundite raviks:

* Ravimid nagu alprasolaam (Xanax) ja lorasepaam (Ativan) on levinud ärevushäire ja paanikahäirete leevendamiseks.
* Ravimeid nagu temasepaam (Restoril) kasutatakse unetuse vastu ning une kestuse parandamiseks.
* Klonasepaam (Klonopin) ja diasepaam (Valium) on efektiivsed epilepsia ja krambihoogude kontrollimisel. Bensodiasepiinid võivad leevendada lihaspingeid ja spasme selliste seisundite korral nagu hulgiskleroos, kuigi bensodiasepiinide kasutus sellisel eesmärgil on varasemaga võrreldes oluliselt vähenenud.
* Lühitoimelisi bensodiasepiine nagu midasolaam (Versed) kasutatakse operatsiooni-eelseks sedatsiooniks ja anesteesia esilekutsumiseks. Samas on hiljutised uurimistööd on näidanud korrelatsiooni operatsioonieelse bensodiasepiini kasutuse ja kõrgenenud operatsioonijärgse bensodiasepiini kasutuse vahel, mis tõstab terviseriske ja ka tervishoiusüsteemi kulusid.
* Diasepaami ja klordiasepoksiidi (Librium) kasutatakse alkoholi võõrutusnähtude kontrollimiseks ja raskemate komplikatsioonide, sh deliiriumi ja krambihoogude, vältimiseks.

Suhteliselt laia kasutusprofiili tõttu muutusid bensodiasepiinid 1977. aastaks üheks enim müüdud retseptiravimi klassiks maailmas, kuigi hilisem selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite kasutuselevõtt depressiooni raviks mõnevõrra vähendas bensodiasepiinide kliinilist kasutamist. Kuigi aeglase languse trend kestab siiani, on bensodiasepiinid ametliku statistika kohaselt siiski laialdaselt kasutatavad. 2018. aasta ametliku statistika alusel oli maailmas keskmiselt bensodiasepiinide ja nn Z-ravimite päevaste dooside arv 1000 elaniku kohta võrdne 29,2, kusjuures heaoluriikides statistiliselt oluliselt suurem kui arengumaades (bensodiasepiinidele sarnase toimega, kuid teistsuguse keemilise struktuuriga psühhoaktiivseid ravimeid nimetatakse Z-ravimiteks, kuna nende ravimite nimetused algavad sageli tähega Z). Ravimiameti andmete kohaselt kasutas Eestis 30.11.2023 seisuga bensodiasepiine ligi 10% elanikkonnast.

1. detsembrist 2023 hakkas kehtima Sotsiaalministeeriumi uuendatud määrus „Ravimite väljakirjutamine ja väljastamine ning retsepti vorm“, mis pidi piiratama bensodiasepiinide ja sarnaste ravimite väljakirjutamist. Uuenduste eesmärgiks oli vähendada uinutite ja rahustite määramist liiga suurtes kogustes ja/või pikaajaliselt, vältimaks pikaajalisest tarvitamisest tekkivat sõltuvust. Määruse efektiivsust on aga 2025. aasta veebruari seisuga seatud psühhiaatrite poolt kahtluse alla, kuivõrd regulatsiooni rikkumiste üle pole sisulist järelevalvet ning arstid tunnevad samas ennast survestatuna patsientidest, kellel on sõltuvus juba välja kujunenud.

## Sõltuvus, mõnuainena kasutamine ja üleannustamise riskid
Kliinilise praktika põhjal on täheldatud, et bensodiasepiinide kasutamisel tekib tolerantsus (ravimtaluvus) ehk seisund, kus keha harjub ning kohaneb ravimiga, mistõttu on toime saavutamiseks vaja annust suurendada. Seejuures areneb tolerantsus erinevate bensodiasepiinide toimeaspektide puhul erineva kiiruse ja ulatusega. Eelkliinilised uuringud on näidanud, et bensodiasepiinide sedatiivse ja hüpnootilise toime suhtes kujuneb tolerantsus üsna kiiresti, millele järgneb tolerantsus krambivastase toime suhtes. Seevastu bensodiasepiinide ärevusevastase toime suhtes tekib tolerantsus ainult osaliselt pärast pikaajalist ravi. Üldiselt on need eelkliinilised uuringud kooskõlas kliiniliste tähelepanekutega.

Bensodiasepiinide tolerantsuse kujunemise molekulaarse mehhanismid pole lõpuni selged, kuid on pakutud järgmiseid hüpoteese:

* Krooniline ravi võib mõjutada bensodiasepiinide farmakoloogilist võimekust tugevdada GABA-vahendatud signaali. See võib omakorda olla tingitud näiteks GABAAR alaühikute koostise muutustest, retseptori translatsioonijärgsetest modifikatsioonidest (sealhulgas fosforüülimine) või mistahes mehhanismidest, mis mõjutavad GABA-retseptori konformatsiooni.
* Tundlikkuse vähenemine bensodiasepiinide suhtes võib tuleneda GABAAR taseme langusest. Muutused GABAAR endotsütoosis, retseptorite membraani sisestamises ja abivalkude interaktsioonides GABAAR-iga võivad samuti mängida rolli, vähendades GABAAR hulka rakumembraanil.
* GABA-vahendatud signaalirajad vastanduvad ajus funktsiooni poolest glutamaadi poolt vahendatud signaaliradadele – ning aju normaalseks talitluseks peab nende süsteemide toimivus olema tasakaalustatud. Bensodiasepiinide krooniline tarbimine võib põhjustada glutamatergilise ülekande häireid ning bensodiasepiinide tolerantsuse aluseks võib seega olla glutamatergilise süsteemi võimendumine (sensitisatsioon). Lisaks on rohkelt tõendeid selle kohta, et serotoniini-, dopamiini- ja atsetüülkoliiniretseptorite süsteemid võivad moduleerida GABAAR tööd, tõstes veelgi süsteemi komplekssust.
* Bensodiasepiinide pikaajalise kasutamise järel võib muutuda GABAAR-iga seotud abivalkude (sealhulgas GABARAP, BIG2, PRIP, gefüriin ja radiksiin) ekspressioon. 
* Samuti võivad bensodiasepiinide suhtes tolerantsuse kujunemist vahendada nn neurotroofsed faktorid – sh aju-päritolu neurotroofne faktor (BDNF), neurotrofiin-3 (NT-3), neurotrofiin-4 (NT-4) ja närvikasvufaktor (NGF) – mis reguleerivad GABAAR klastrite teket membraanil ning GABAAR translatsioonijärgseid modifikatsioone.

USAs aastail 2015-2016 täiskasvanutega läbi viidud uuringu kohaselt teatas 30,6 miljonit täiskasvanut (12,6%), et on viimase aasta jooksul kasutanud bensodiasepiine – neist 25,3 miljonit (10,4%) kasutas bensodiasepiine vastavalt arsti ettekirjutusele ja 5,3 miljonit (2,2%) kuritarvitas bensodiasepiine. Kuritarvitamine moodustas seega 17,2% bensodiasepiinide kogutarbimisest. Kõige rohkem määrati bensodiasepiine 50-64-aastastele täiskasvanutele (12,9%), samas kui kõige suurem kuritarvitamise määr oli 18-25-aastaste seas (5,2%) ning ≥65-aastaste seas oli kuritarvitamine kõige madalam (0,6%).

2020. aastal kaotas USA-s seoses bensodiasepiinide üleannustamise tõttu elu üle 12000 inimese. Bensodiasepiinide kuritarvitamine on tugevalt seotud teiste psühhoaktiivsete ravimite (nt opioidide) ja alkoholi kuritarvitamise või sõltuvusega. Ka bensodiasepiinide üleannustamise toksilisuse rasked nähud ja/või surmaga lõppev üleannustamine esineb sagedamini siis, kui bensodiasepiine võetakse koos teiste ainetega. USA Haiguste Kontrolli ja Tõrje Keskuse (CDC) andmetel, mis said kogutud ajavahemikus jaanuar 2019 – juuni 2020 kokku 23 osariigis, olid bensodiasepiinid seotud ligi 17% üleannustamissurmaga; seejuures olid opioidid seotud 91% bensodiasepiinidega seotud surmadest. Euroopa kontekstis tuvastati 2022. aastal bensodiasepiine koos teiste ainetega (peamiselt opioididega) enamiku üleannustamisest tingitud surmade korral Taanis, Luksemburgis, Austrias ja Soomes ning enam kui neljal juhul kümnest Portugalis ja Sloveenias. Lisaks tuvastati värskeima ametliku statistika kohaselt bensodiasepiine märkimisväärsel osal üleannustamissurmadest ka Hispaanias, Küprosel ja Rumeenias.

Ägeda bensodiasepiinimürgistuse või üleannustamise peamine ravimeetod on toetav ravi. Siiski eksisteerib ka konkreetsem "antidoot" – flumaseniil. See on GABAAR antagonist, mis konkureerib bensodiasepiinidega sidumiskoha pärast retseptoril. Enamikul juhtudel kaaluvad aga flumaseniili kasutamisega seotud riskid üles selle võimalikud eelised, mistõttu ei soovitata seda ägeda mürgistuse korral rutiinselt kasutada. Näiteks võivad flumaseniili manustamise järel tekkida krambid ja südamerütmi häired. Flumaseniil võib samuti esile kutsuda ägeda võõrutussündroomi krooniliste bensodiasepiinisõltlaste seas, mis võib olla eluohtlik.

## Bensodiasepiinide kasutamine kuritegelikel eesmärkidel

Teatud bensodiasepiine, eriti kiiretoimelist flunitrasepaami (tuntud ka kui Rohypnol), on seostatud uimastitega sooritatud seksuaalkuritegudega. Nn vägistamisuimastid (ingl k *date rape drugs*) lisatakse salaja alkohoolsetesse jookidesse ning tugeva sedatiivse toime tõttu põhjustavad vägistamisuimastid ohvritel segadust, halvenenud otsustusvõimet ja mälukaotust. Vägistamisuimastitena on kasutatud ka muid bensodiasepiine, nagu alprasolaam ja diasepaam.

Uimastikahtlustusega seotud rünnakute tuvastamine nõuab spetsiifilist toksikoloogilist testimist, kasutades selliseid tehnikaid nagu vedelikkromatograafia-massispektromeetria (LC-MS) ja gaasikromatograafia-massispektromeetria (GC-MS), et tuvastada bensodiasepiinide või nende metaboliitide jälgi veres või uriinis suhteliselt lühikese avastamisakna jooksul. Need meetodid nõuavad sageli proovi eeltöötlust, nt analüüdi ekstraheerimist ja derivatiseerimist, et saavutada võimalikult madalaid avastamispiire. Samuti on arendatud immunoensüümmeetodil või selle analoogidel põhinevaid mikrovedelikunduse kiipe, millega on võimalik bensodiasepiine tuvastada paralleelselt teiste levinud uimastitega – need meetodid on kiiremad ja portatiivsemad, kuid sageli madalama avastamispiiriga. Probleemiks kiirtestimisele on ka nn sünteesnarkootikumid (ingl k *designer drugs*), mille puhul muudetakse ainete (sh bensodiasepiinide) struktuuri nii, et bioloogiline toime säiliks, kuid molekuli teatud fragmentide olemasolule keskenduv tuvastamine oleks raskendatud.

## Viited