Indutseeritud endometrioos

**Indutseeritud endometrioos** on teaduslik meetod, mille käigus tekitatakse ehk indutseeritakse katseloomal endometrioosisarnane seisund. Tegemist ei ole looduslikult esineva haigusega, vaid teadlaste loodud **teadusliku mudeliga**, mida kasutatakse laboratoorsetes uuringutes, et mõista inimese endometrioosi tekkepõhjuseid, arengut ja leida sellele uusi ravimeid.

Kuna endometrioosi varajast arengut inimestel on eetilistel ja praktilistel põhjustel võimatu uurida, pakuvad loommudelid ainulaadse võimaluse jälgida haiguse progresseerumist kontrollitud tingimustes ja testida uute ravimite toimet enne kliiniliste uuringute alustamist inimestel.

## Eesmärk ja olulisus teadustöös
Indutseeritud endometrioosi mudelid on teadustöös asendamatud ja neid kasutatakse mitmete oluliste küsimuste uurimiseks:

* **Haiguse tekkepõhjuste (patogeneesi) uurimine** – mMudelid võimaldavad uurida, kuidas emakavälised koetükid kinnituvad, arendavad välja oma verevarustuse (angiogenees) ja närvivõrgustiku ning interakteeruvad ümbritsevate kudedega. Erilist tähelepanu on pälvinud immuunsüsteemi rolli uurimine. Loommudelid on võimaldanud näidata, kuidas immuunrakud, näiteks makrofaagid, käituvad endometrioosikolletes erinevalt. On leitud, et kolletes olevad makrofaagid ei suuda kude tõhusalt lagundada ja soodustavad hoopis põletiku püsimist ja rakkude kasvu, mis on haiguse arengus keskse tähtsusega.
* **Kroonilise valu mehhanismide uurimine** – kKuna valu on endometrioosi peamine sümptom, kasutatakse loommudeleid, et uurida, kuidas endometrioosikolded põhjustavad valu ja kuidas see valu muutub krooniliseks. Selleks kasutatakse spetsiifilisi käitumuslikke teste, näiteks von Frey filamentide testi, millega mõõdetakse looma tundlikkust mehaanilisele puudutusele kõhupiirkonnas. Suurenenud tundlikkus (allodüünia) viitab valulikule seisundile ja võimaldab teadlastel objektiivselt hinnata valuvaigistite toimet.
* **Uute ravimite testimine** – enne inimkatseid testitakse uute potentsiaalsete ravimite (nii hormonaalsete kui ka mittehormonaalsete) efektiivsust ja ohutust loommudelitel. Hinnatakse ravimi toimet kollete suurusele, põletikule ja valukäitumisele.
* **Viljatusega seotud mehhanismide uurimine** – mudelite abil saab uurida, kuidas endometrioos mõjutab munasarjade funktsiooni, munaraku kvaliteeti ja embrüo pesastumist.

## Indutseerimise meetodid
Endometrioosi esilekutsumiseks loomadel kasutatakse peamiselt kahte meetodit.

### Autotransplantatsioon
Autotransplantatsioon on kõige levinum meetod näriliste (hiired, rotid) puhul. Protsess koosneb järgmistest etappidest:
# Katseloomal viiakse läbi kirurgiline operatsioon, mille käigus eemaldatakse osa tema enda emakast.
# Eemaldatud emaka kude lõigatakse steriilsetes tingimustes väikesteks, kindla suurusega tükkideks.
# Need koetükid siirdatakse sama looma kõhuõõnde, kus need õmmeldakse näiteks kõhukelme, soolestiku seina või suurrasviku külge.
# Mõne nädala jooksul kasvavad siirdatud koetükid uude asukohta kinni, arendavad välja oma verevarustuse ja moodustavad tsüstilisi, veresoonterikkaid endometrioosisarnaseid koldeid, mida saab seejärel uurida.

Selle meetodi eeliseks on see, et kasutatakse looma enda kudesid, mistõttu ei toimu immuunreaktsiooni ja äratõuget.

### Heterotransplantatsioon
Heterotransplantatsiooni meetodi puhul siirdatakse inimeselt pärinevat endomeetriumi või endometrioosi kude immuunpuudulikkusega loomale, näiteks *SCID*-hiirele (*Severe Combined Immunodeficiency*). Kuna nendel loomadel puudub toimiv immuunsüsteem, ei tõrju nad võõrast, inimeselt pärinevat kude ära.

Selle mudeli suurim eelis on see, et see võimaldab uurida otse inimese kudede käitumist ja reaktsiooni ravimitele elusorganismis, mis on inimese haigusele lähedasem kui närilise enda koest loodud mudel.

## Kasutatavad loommudelid
Erinevate loommudelite valik sõltub uurimisküsimusest, eelistest ja piirangutest.

### Närilised (rotid ja hiired)
Rotid ja hiired on endometrioosi uurimisel kõige sagedamini kasutatavad mudelid.
* **Eelised:** Madalad pidamiskulud, kiire paljunemistsükkel, suur järglaste arv ja võimalus kasutada geneetiliselt muundatud liine.
* **Puudused:** Närilistel ei toimu inimesega sarnast menstruaaltsüklit ega spontaanset endometrioosi. Seetõttu on haiguse tekitamine alati kunstlik (kirurgiline) ja ei pruugi täielikult peegeldada inimese haiguse loomulikku kulgu.

Täiuslikumaks autotransplantatsiooni vormiks on **süngeenne mudel** (*syngeneic model*), kus endomeetriumi kude siirdatakse doonorloomalt geneetiliselt identsele sama liini retsipientloomale. See meetod välistab kirurgilise trauma doonori emakale ja võimaldab kasutada standardiseeritud koetükke, mis parandab katsete korratavust ja usaldusväärsust.

### Geneetiliselt muundatud mudelid
Lisaks standardsetele närilistele kasutatakse üha enam geneetiliselt muundatud hiireliine (GEMM, *Genetically Engineered Mouse Models*), et uurida spetsiifiliste geenide rolli endometrioosi arengus. Nendes mudelites on teadlased "sisse" või "välja" lülitanud geene, mis on seotud näiteks immuunvastuse, hormoonide signaaliradade või rakkude kasvuga. See võimaldab täpselt kindlaks teha, millised molekulaarsed mehhanismid soodustavad haiguse teket ja progresseerumist, avades potentsiaalselt uusi sihtmärke ravimiarenduseks.

### Primaadid (paavianid, reesused)
Primaadid, eriti paavianid, on füsioloogiliselt inimesele kõige lähedasemad mudelid endometrioosi uurimiseks.
* **Eelised:** Neil on inimesega sarnane menstruaaltsükkel ja neil võib tekkida ka spontaanne endometrioos, mis sarnaneb kliiniliselt ja histoloogiliselt inimese haigusega. See teeb neist ideaalse mudeli haiguse loomuliku arengu ja ravivastuse uurimiseks.
* **Puudused:** Väga kõrged pidamiskulud, pikk elutsükkel ja keerulised eetilised küsimused piiravad nende laialdast kasutamist. Uuringud primaatidega on aeganõudvad ja ressursimahukad.

## Kaasaegsed lähenemised ja uued uurimissuunad

### Mitteinvasiivne kuvamine
Traditsiooniliselt hinnati endometrioosikollete suurust ja arvu uuringu lõpus pärast looma surmamist. Kaasaegsed meetodid võimaldavad aga haiguse arengut jälgida mitteinvasiivselt looma eluajal. Selleks kasutatakse näiteks **bioluminestsents-kuvamist (BLI)**. Meetodi puhul kasutatakse geneetiliselt muundatud loomi, kelle emakakude toodab valgust tekitavat ensüümi (lutseferaas). Pärast koe siirdamist kõhuõõnde saavad teadlased spetsiaalse kaameraga mõõta kolletest eralduva valguse intensiivsust, mis on otseses seoses kolde suurusega. See võimaldab jälgida sama looma peal haiguse arengut ja ravivastust pikema aja jooksul, mis vähendab oluliselt vajaminevate katseloomade arvu.

### Mikrobioomi rolli uurimine
Viimastel aastatel on hakatud loommudelite abil aktiivselt uurima ka mikrobioomi rolli endometrioosi arengus. Uuringud on näidanud, et soolestiku mikrobioomi muutused võivad mõjutada immuunsüsteemi ja hormonaalset tasakaalu, soodustades seeläbi endometrioosi teket. Näiteks on hiiremudelites läbi viidud fekaalse mikrobioota siirdamise (FMT) katseid, mis on kinnitanud, et spetsiifilised soolebakterid võivad haiguse kulgu mõjutada. See avab tulevikus potentsiaalseid uusi ravivõimalusi, mis on suunatud mikrobioomi tasakaalustamisele.

## Piirangud ja eetilised kaalutlused

### Mudelite piirangud
Kuigi loommudelid on teadustöös hindamatud, ei ole ükski neist täiuslik. Peamised piirangud on:
* Erinevused anatoomias, füsioloogias ja immuunsüsteemis võrreldes inimesega.
* Kirurgiliselt indutseeritud mudelid ei pruugi täielikult jäljendada haiguse spontaanset teket.
* Loomad ei suuda kirjeldada subjektiivset valukogemust, mistõttu valu hindamisel tugineetakse kaudsetele käitumuslikele markeritele.

### Eetilised kaalutlused
Nagu kõikide loomkatsete puhul, on ka indutseeritud endometrioosi mudelite kasutamisel esikohal eetilised põhimõtted. Teadustöös järgitakse rangelt **3R-printsiipi**:
# **Asendamine** (*Replacement*): Kui vähegi võimalik, kasutatakse loomkatsete asemel alternatiivseid meetodeid (nt rakukultuurid).
# **Vähendamine** (*Reduction*): Kasutatakse minimaalselt vajalikku arvu loomi, et saada statistiliselt usaldusväärseid tulemusi.
# **Täiustamine** (*Refinement*): Protseduurid on disainitud nii, et need põhjustaksid loomadele minimaalselt valu ja kannatusi, tagades neile parimad võimalikud pidamistingimused ja valuvaigistuse.

## Ajalugu
Esimesed katsed luua endometrioosi loommudeleid tehti juba 20. sajandi keskpaigas, kuid laialdasemalt hakati neid arendama ja kasutama alates 1980. aastatest, mil tekkis sügavam huvi haiguse tekkemehhanismide ja uute ravivõimaluste vastu.

## Viited