Varfariin

**Varfariin** on vere hüübimist vähendav ravim (antikoagulant), mida kasutatakse peamiselt tromboosi (vereklompide teket) või trombembooliat (vereklombi liikumist veresoontes) ennetamiseks. Varfariini hakati kasutama 1948. aastal – närilistevastase pestitsiidina. Samal eesmärgil kasutatakse seda ka tänapäeval, kuigi toodetakse ka palju efektiivsemaid samatoimelisi mürke. 1950. aastate alguses avastati, et varfariin on efektiivne ning suhteliselt turvaline vahend ennetamaks tromboosi ja trombembooliat. Ravimina on varfariin kasutusel 1954. aastast ning on tänapäevani kõige laialdasemalt kasutatud suukaudselt manustatav antikoagulant Põhja-Ameerikas.
 	
Varfariini vere koaguleerumist vähendav mõju avaldub K-vitamiini epoksiidi reduktaasi inhibeerimises. See on ensüüm, mis viib oksüdeerunud K-vitamiini tagasi redutseerunud olekusse. K-vitamiin on oksüdeerunud olekus pärast mitmete verehüübevalkude aktiveerimist. Varfariini on nimetatud K-vitamiini antagonistiks, kuid tegelikult ei mõjuta varfariin K-vitamiini toimet, vaid pigem piirab K-vitamiini taaskasutamist (oksüdeerimist) ning seeläbi vähendab aktiivse (redutseerunud) K-vitamiini hulka organismis. Seega, varfariini mõju on lihtne vähendada värske K-vitamiini tarbimisega.

Varfariini annustamisel tuleb arvestada, et see ei mõju kohe, vaid umbes 24 tunni pärast. Üksiku doosi mõju kestab 2–5 päeva. Lõpetades ravi või tarvitades K-vitamiini, kulub varfariini toime taandumiseks samuti ligikaudu 24 tundi.

Varfariin on kumariini derivaat. Kumariin on meeldiva lõhnaga ühend, mis vere hüübimisele mõju ei avalda, ja mida leidub paljudes rohttaimedes ning mis annab värskelt niidetud murule või heinale oma iseloomuliku lõhna.

## Kasutamine meditsiinis
Kuigi varfariin mõjub, on sel ravimina puudujääke. Paljud laialdaselt kasutatud ravimid ning isegi teatud toiduained (põhiliselt rohelised lehtedega köögiviljad nende suure K-vitamiini sisalduse tõttu) mõjutavad varfariini toimet. Lisaks on seda keeruline annustada, kuna inimesed on varfariini suhtes erineva tundlikkusega. Ohutu, kuid efektiivse doosi leidmiseks tuleb ravi alguses teha tihti vereanalüüse. Liiga suur varfariinidoos põhjustab verehüübimatust ning liiga väike doos ei kaitse patsienti vereklompide tekke eest.

Varfariini kasutatakse tromboositekke riski vähendamiseks või teisese profülaktika mõttes neil, kellel on tromb juba esinenud. Lisaks trombitekke piiramisele aitab varfariin vähendada ka emboolia riski. Emboolia tähendab trombi liikumist kohta, kus see piirab verevoolu elutähtsa elundi juurde.

Varfariini vere hüübimist vähendav toime tuleb kõige paremini välja kohtades, kus verevool on aeglane, näiteks veenides või tehislike või looduslike klappide taha kogunenud veres. Arterites, kus verevool on kiirem, on varfariini efektiivsus tunduvalt väiksem.

### Annustamine
Varfariin reageerib keemiliselt paljude laialdaselt kasutatavate ravimitega ning isegi mõnes toiduaines leiduvate ühenditega, kusjuures teatud ühendite vastastiktoimel võib varfariini antikoaguleeriv toime nii võimenduda kui ka nõrgeneda. Lisaks on inimesed varfariini suhtes erineva tundlikkusega. Seepärast on ravi alustada keeruline ja see nõuab igapäevaseid vereanalüüse ravimi terapeutilise toime optimeerimiseks (leidmaks maksimaalse annuse, mis ei too kaasa ohtlikke kõrvaltoimeid). Vereanalüüside intervalli võib hakata pikendama, kui patsiendi vereanalüüsid jäävad normi piiresse.

Ravi esimesel kolmel päeval langeb vere hüübimist takistavate valkude tase natuke kiiremini kui vere hüübimist soodustavate valkude tase ning seega on tarvis täiendavaid antikoaguleerivaid ravimeid selle ajutise oleku tasakaalustamiseks.

### Doosi hoidmine
Varfariini doos pikema aja vältel võib sõltuvalt tarbitavast K-vitamiinist märkimisväärselt kõikuda. Sellest tulenevalt tuleks varfariiniravi ajal K-vitamiini tarbimist hoida enam-vähem stabiilsena.

Rohelised suurte lehtedega köögiviljad, näiteks kapsad ja salatid, on enamasti suure K-vitamiini sisaldusega. Eriti K-vitamiini rikkad on peterselli ja tilli rohelisemad osad. Lisaks on mõned rohelised taimeõlid suure K-vitamiini sisaldusega. Väikse K-vitamiini sisaldusega on rohelised oad ja herned, samuti juurviljad ning puuviljad.

## Vastunäidustused
### Rasedus
Raseduse ajal on varfariin vastunäidustatud, kuna see on võimeline platsentat läbistama ning võib lootel tekitada verejooksu. Raseduse ajal varfariini kasutamine võib põhjustada nurisünnituse, iseenesliku abordi või enneaegse sünnituse. Lisaks on varfariini kasutamisega seostatud mitmeid väärarenguid sõltuvalt sellest, kas varfariiniga on kokku puututud varajase või hilise raseduse ajal.

Esimese trimestri ajal, eriti kuuenda ja üheksanda rasedusnädala vahel võetud varfariin (või mõni teine 4-hüdroksüülkumariin) võib esile tuua mitmeid luustiku väärarenguid kätes, jalgades ja selgroos. Lisaks võivad sündinud lapsed olla alakaalulised ning neil võib esineda sünnitusjärgse arengu puudeid. Sellist sünnidefektide kogumit nimetatakse FWS-iks (*fetal warfarin syndrome*).

Teisel ja kolmandal trimestril võetud varfariin on vähem sünnidefekte põhjustava toimega ning ta mõjub luustiku asemel kesknärvisüsteemile. Laialdasemad kaasasündinud hälbed võivad olla spasmid, defektid silmades või epileptilised hood.

## Kõrvaltoimed
### Verejooks
Kõige levinum kõrvalnäht seoses varfariini kasutamisega on vere väiksemast hüübimisvõimest tingitud verejooks. Tõsise verejooksu oht on väike, ent täiesti olemas. Esineda võib hemoptüüsi (vere köhimist), verejooksu nii ninast kui ka igemetest, kergelt tekkivaid sinikaid, verd väljaheites.

Verejooksurisk suureneb vereliistakute agregatsiooni takistavate ravimite (näiteks aspiriini) või teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite ja varfariini koostarbimisel. Verejooksuoht võib olla suurem ka eakamatel patsientidel ja patsientidel, kellele tehakse hemodialüüsi.

### Varfariini nekroos
Varfariini nekroos on haruldane probleem, mis võib tekkida ravi esimestel päevadel patsientidel, kel on C-proteiini puudulikkus. C-proteiin on K-vitamiinist sõltuv koaguleerumisvastane valk. Varfariiniravi alguses langeb C-proteiini tase kiiremini kui vere koagulatsiooni põhjustavate valkude tase ning seetõttu on suurem oht tromboosi tekkimiseks. Harva võib tromb põhjustada jäsemetes nekroosi ja gangreeni. Paljudele patsientidele antakse ravi alguses lisaks ka hepariini, mis on süstitav antikoagulant.

### Osteoporoos
Mitmed uuringud on näitanud, et varfariini tarbimine võib põhjustada luude hõrenemist. 1999. aasta uuringus osales 572 naist, kes olid varfariiniravil. Tulemused näitasid, et lülisamba- ja rinnakorvimõrade tekke oht suurenes. 2002. aastal läbi viidud uuringus jälgiti suvaliselt valitud 1523 patsienti, kellel olid luuhõrenemisest tingitud luumurrud. Võrreldes kontrollgrupiga ei leitud neis patsientides suurenenud antikoagulantide sisaldust.

2006. aasta uuringus selgus 14 564 patsiendi uurimisel, et rohkem kui aastapikkune varfariiniravi oli seotud 60-protsendilise osteoporoosist tuleneva luumurruohu tõusuga meestel. Naistel sellist efekti ei täheldatud. Arvatakse, et luumurruohu suurenemine on põhjustatud vähenenud K-vitamiini tarbimisest ning varfariini inhibeeritud K-vitamiinist, mis oleks pidanud karboksüleerimise teel aktiveerima kindlaid luustikuvalke.

### Lilla varba sündroom
Lilla varba sündroom on haruldane kõrvalnäht, mis tavaliselt esineb raviperioodi alguses, enamasti 3.–8. nädala jooksul. Arvatakse, et see seisund on tingitud vallandunud kolesteroolikogumitest, mis liiguvad jalanaha sees olevatesse kapillaaridesse, põhjustades valu ja jala lillaka värvuse.
Tihti arvatakse, et lilla varba sündroom tekib ainult suures varbas, kuid tegelikult toimub see protsess kõigis varvastes ning isegi talla all. Lilla varba sündroomi ravi võib nõuda varfariinravi lõpetamist.

## Ravi lõpetamine
Varfariini mõju saab vähendada, manustades K-vitamiini. Kui ravi peab muutuma kiiresti (näiteks tugeva verejooksu korral), siis manustatakse koos K-vitamiiniga ka neid verehüübefaktoreid, mida varfariin oli ravi käigus inaktiveerinud.

## Stereokeemia
Varfariin sisaldab stereokeskust ja koosneb kahest enantiomeerist. See on ratsemaat, st 1: 1 segu (* R *) ja (* S *) vormis:

## Viited

## Välislingid
* Varfariini ja teatud toitude, taimesaaduste ja vitamiinide koostoime, NYU Langone Home, veebiversioon (vaadatud 18.10.2014)) (inglise keeles)