Angiogenees

**Angiogenees** on füsioloogiline protsess, mille käigus uued veresooned tekivad olemasolevatest veresoontest. Terves organismis on angiogenees eeskätt oluline hapniku ja toitainete kohalejõudmiseks erinevatesse kudedesse kas elundite arengu või paranemise käigus. Samas on angiogenees seotud ka patoloogiliste seisunditega, näiteks maakuli degeneratsiooni ja vähiga.

Ajalooliselt on termini „angiogenees“ asemel kasutatud ka terminit „vaskulogenees“, kuid kaasaegne teadus eristab nende mõistete spetsiifilisi tähendusvälju. Vaskulogenees on veresoonte *de novo* moodustumine embrüonaalse arengu käigus mesodermist pärinevatest hemangioblastidest. Angiogeneesi korral moodustuvad aga veresooned juba olemasolevate veresoonte kaasabiga, kusjuures angiogees võib aset leida nii embrüonaalses staadiumis, lapseeas kui ka täiskasvanud organismis.

Angiogeneesi olulisusele juhtis esimesena tähelepanu Judah Folkman, kes esitas 1971. aastal hüpoteesi, et kasvaja vohamine sõltub uute veresoonte moodustumisest. Tema tööd angiogeneesi ja selle inhibiitorite uurimisel on olnud aluseks paljudele vähiravi strateegiatele.

## Angiogeneesi tüübid

Uute veresoonte tekke täpsema mehhanismi põhjal võib angiogeneesi jagada kolme peamisse tüüpi:

* Nn võrsuv angiogenees (ingl k *sprouting angiogenesis*): enim uuritud angiogeneesi tüüp. Puudulike veresoontega hapnikunäljas kude eritab teatud valgulisi faktoreid, mille toimel naabruses paiknevate veresoonte endoteelirakud aktiveeruvad ja moodustavad uusi veresooni, mis levivad ümbritsevatesse kudedesse. Selleks on sageli vaja osaliselt lagundada ka rakuväline maatriks, mis saavutatakse ensüümide maatriksi metalloproteinaaside kaasabiga. Võrsuv angiogenees on peamine mehhanism haavade paranemisel ja koe regenereerimisel.
* Nn lõhestuv angiogenees (ingl k *intussusceptive angiogenesis*): olemasolev veresoon jaguneb kaheks, kui endoteelirakkude vahele kasvab sidekoe „post“ (ingliskeelses kirjanduses kasutatakse sageli mõistet *pillar*). See võimaldab kiiresti suurendada kapillaaride arvu ilma uute veresoonte „võrsumiseta“. Lõhestuv angiogenees esineb näiteks embrüonaalse arengu jooksul, kui kasv on kiire ning lokaalselt võib tekkida võrsuvaks angiogeneesiks vajalike kasvufaktorite puudus.
* Nn sulanduv angiogenees (ingl k *coalescent angiogenesis*): väikesed veresooned ühinevad suuremateks struktuurideks. See on kõige värskemalt avastatud angiogeneesi tüüp, mida on seni kirjeldatud vaid embrüonaalse arenguga seotult (kudedes, kus algne kapillaaride võrgustik on juba kujunenud).

## Endoteelirakkude ja peritsüütide roll angiogeneesis
Endoteelirakud on veresoonte sisepinda vooderdavad rakud. Angiogeneesi käivitamisel aktiveeruvad endoteelirakud vastusena vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) ja teiste kasvufaktorite kontsentratsiooni kasvule keskkonnas. Seejärel toimub endoteelirakkude paljunemine, liikumine ja torukujuliste struktuuride moodustumine, mis annavad aluse uutele kapillaaridele. Võrsuva angiogeneesi korral moodustavad osa endoteelirakkudest nn tippraku (ingl k *tip cell*), mis suunab veresoone kasvu, samal ajal kui nn varrarakud (ingl k *stalk cells*) paljunevad ja pikendavad kasvavat veresoonte „võrset“.

Kui uus veresoon on moodustunud, on peritsüüdid olulised selle stabiliseerimisel ja küpsemisel. Peritsüüdid ümbritsevad väiksemaid veresooni, pakkudes neile mehaanilist tuge ja reguleerides veresoonte läbilaskvust. Need suhtlevad endoteelirakkudega lahustuvate molekulide (nt transformeeriv kasvutegur β (TGF-β), trombotsüütidest pärinev kasvufaktor (PDGF)) ja ka rakk-rakk kontaktide kaudu (nt Notch ja efriinide vahendusel), aidates kaasa veresoonte küpsemisele ja samas piirates liigset angiogeneesi. Kui peritsüütide funktsioon on häiritud, näiteks diabeetilise retinopaatia või kasvajate korral, muutuvad uued veresooned lekkivaks, hapraks ja düsfunktsionaalseks, soodustades patoloogilisi protsesse, nagu turse ja põletik. Seega on tasakaalustatud koostöö endoteelirakkude ja peritsüütide vahel hädavajalik, et tagada terve ja funktsionaalne veresoonkond.
## Hüpoksia roll angiogeneesis
Hüpoksia (hapnikupuudus kudedes) on üks peamisi angiogeneesi käivitavaid tegureid, eriti võrsuva angiogeneesi puhul. Kui organis langeb hapnikusisaldus alla kriitilise taseme, aktiveeruvad parenhüümi rakkudes hüpoksiast indutseeritud faktorid, mis reguleerivad angiogeneesiga vahetult seotud geenide (nt VEGF ja FGF ehk fibroblastide kasvufaktorite perekonna) avaldumist. Kasvufaktorid seonduvad seejärel naabruses paiknevate veresoonte endoteelirakkude pinnal asuvatele retseptor-türosiinkinaasidele (nt vastavalt VEGFR2 või FGFR1), stimuleerides rakkude paljunemist ja migratsiooni.

## Angiogeneesi olulisus terves organismis

Angiogenees on eluliselt oluline protsess, mis tagab muuhulgas haavade paranemist, elundite taastumist ja viljakust. Samuti mängib see rolli embrüonaalses arengus ning kohandumisel muutuvate füsioloogiliste tingimustega, näiteks treeningu või kõrgmäestiku tingimustes.

### Haavade paranemine
Vigastatud rakud haava piirkonnas ja aktiveeritud vereliistakud eritavad tsütokiine, mis stimuleerivad VEGF ja teiste angiogeneesi faktorite tootmist ja seeläbi uute kapillaaride teket kahjustatud piirkonda, tagades hapniku ja toitainete kohaletoimetamise. Läbi veel ühe kasvufaktori (FGF) aitab angiogenees kaasa sidekoe rakkude fibroblastide paljunemisele ja kollageeni sünteesile, mis on vajalik haava sulgemiseks. Haava paranemise lõppfaasis aitab angiogenees luua tugeva sidekoelise struktuuri, mis toetab naha taastumist.

### Kudede taastumine (regenereerumine)
Isheemilistes kudedes (näiteks infarkti või insuldi järel) soodustab angiogenees uute veresoonte teket, et taastada hapnikuvarustus. On näidatud, et insuldijärgselt esineb ka positiivne korrelatsioon angiogeneesi vahel ja aksonite taastumise (pikenemise) vahel. Samuti on angiogenees vajalik väiksemate kahjustuste, nt lihaskoe vigastuste korral, et tagada regeneratsiooniks vajalik toitainete ja hapniku transport.

### Reproduktiivfunktsioon
Naiste reproduktiivtervise aspektist on angiogenees oluline mitmel etapi. Näiteks sõltub uute kapillaaride tekkest munasarjas folliikulite küpsemine ja hiljem kollaskeha moodustumine. Samuti toimub endomeetriumis detsidualiseerumise käigus igakuiselt veresoonte ümberkujundamine, mida juhivad angiogeneesi käivitavad faktorid, eeskätt VEGF ja angiopoietiinid. Raseduse ajal on aga angiogenees kriitiline, et toimuks platsenta areng, mis tagab molekulaarsel tasemel „suhtlust“ ema ja loote vahel.

## Angiogeneesi eripärad patoloogiliste seisundite korral ja angiogeneesi inhibiitorid

Anomaalne angiogenees on seotud mitmete patoloogiliste seisunditega, millest tuntuim on vähk. HIF ja VEGF kaudu stimuleerivad kasvajad angiogeneesi, et tagada vohavatele rakkudele hapnik ja toitained. Paralleelselt teostavad kasvajad oma vahetus ümbruses ka rakuvälise maatriksi ümberstruktureerimist, et hõlbustada veresoonte kasvu. Maatriksi metalloproteinaasid, mida toodavad nii kasvajarakud kui ka nende mikrokeskkonnas olevad fibroblastid, lagundavad basaalmembraani ja võimaldavad endoteelirakkude migratsiooni ning uute kapillaaride idanemist. Samal ajal võivad kasvajarakud keskkonda eritada ka angiogeneesi inhibiitoreid nagu trombospondiin-1 või endostatiin, et kohandada veresoonte võrku vastavalt kasvaja vajadustele. Seega ei ole kasvaja angiogenees lihtne VEGF-juhitud protsess, vaid dünaamiline ja mitmetasandiline regulatsioonisüsteem, kus osalevad mitmed biomolekulid ja signaalrajad, mõjutades nii veresoonte struktuuri kui ka kasvajate metastaatilist potentsiaali. Samas võimaldab kasvajat läbiv, angiogeneesi tulemusena tekkinud veresoonte võrgustik transportida kasvaja sisemusse koos verega ka plasmas lahustunud vähivastaseid ravimeid.

Diabeetiline retinopaatia on kroonilise diabeedi tüsistus, mis kahjustab silma võrkkesta veresooni ning võib viia nägemiskaotuseni. Diabeedi korral tekib võrkkestas hüpoksia, kuna kõrgenenud veresuhkru tase kahjustab kapillaare, põhjustades nende ahenemist ning sulgumist. Hüpoksia tingimustes aktiveerub hüpoksiast indutseeritud faktorite tootmine, mis omakorda stimuleerivad VEGF tootmist. VEGF soodustab uute, kuid defektsete ja habraste veresoonte kasvu. Need uued veresooned on lekkivad ja ebastabiilsed, põhjustades silma sisemisi verejookse, turset ja armkoe moodustumist.

Angiogeneesi häiretega seotud seisundite ravis kasutatakse sageli angiogeneesi inhibiitoreid, mis takistavad uute veresoonte teket. Sellised inhibiitorid võivad seonduda näiteks otse kasvufaktoriga, blokeerides kasvufaktori seondumist retseptoriga – nii toimib näiteks VEGF-vastane monoklonaalne antikeha bevacizumab või VEGF-vastane aptameer pegaptaniib, aga ka unikaalne terapeutiline sulandvalk aflibertsept (jäljendab VEGF retseptorit ja seob VEGF-i, takistades viimasel aktiveerimast rakkudel pinnal olevaid kehaomaseid retseptoreid). Alternatiivselt võivad angiogeneesi inhibiitorid seonduda hoopis kasvufaktori retseptoriga, blokeerides edasist signaaliülekannet (nii toimivad näiteks türosiinkinaaside inhibiitorid sunitiniib ja pasopaniib ning mitme sihtmärgiga inhibiitor sorafeniib).

## Ajalugu
Angiogeneesi esimene kirjeldus pärineb 1794. aastal avaldatud raamatust "A Treatise on the Blood, Inflammation, and Gun-shot Wounds", kus on kokku võetud Šoti anatoomi John Hunteri teadustulemused. Oma uuringutes jälgis Hunter uute veresoonte kasvuprotsessi küülikutel. Hunter ekslikult omistas uute veresoonte kasvu veres sisalduva kaasasündinud mõjuri (ingl k *innate vital principle*) toimele. Siiski ei loonud ta terminit "angiogenees", mida tänapäeval teaduskirjanduses laialdaselt kasutatakse. Arvatakse, et termin "angiogenees" tekkis alles 1900. aastatel. Kaasaegse angiogeneesi-alase süstemaatilise uurimistöö alguseks loetakse aga Judah Folkmani aruannet angiogeneesi keskse rolli kohta kasvajate vohamisel.

## Viited