Fragila X sindromo

La **fragila X sindromo** estas unu el plej oftaj heredaj malsanoj, kiuj okazas intelektan malkapablon, kaj kontribuas al aŭtismo. Ĝin okazas mutacio de FMR1 en X kromosomo. El 2000 beboj unu havas tiun malsanon: ĉe knaboj estas unu el 1500, kaj ĉe knabinoj unu el 2500. La knabinoj suferas malpli pro la simptomoj, sed ili estas ankaŭ pli ofte heredantinoj sen simptomoj. La intelekta malkapablo povas esti milda aŭ severa. La nomo de malsano venas el la ekzameno de ĉelokulturoj el malsanuloj.

## Simptomoj 
La korpaj simptomoj estas pli rekoneblaj ĉe knaboj, sed ili estas malpli videblaj en infanaĝo. Ĉe knabinetoj ĉiu simptomo estas pli milda, ĉar en la virinaj ĉeloj estas unu el la du X kromosomoj elŝaltita. Tiel la malsana kromosomo estas aktiva nur en duono de ĉeloj.
* Granda kapo, longforma vizaĝo, ampleksa frunto, gotika palato. La knaboj havas grandajn testiklojn antaŭ adolesko.
* Malrapida evoluado; ekzemple ili parolas kaj iras malfrue. La malrapida evoluado de moviĝado povas signifi la malsanon ankaŭ ĉe beboj.
* Lernaj problemoj, perturbo de atento.
* Variaj sociaj kaj sintenaj problemoj.
* Simptomoj de aŭtismo.

La malsano okazas intelektan malkapablon, kiu povas esti varie severa.

La malsanaj infanoj komencas paroli malfrue, kaj ankaŭ poste estas ilia komunikado perturbita. Krom la taĥilalio ili pli intelektas ol aktive uzas lingvon. Ankaŭ la emocioj estas malpli kontroleblaj, ili estas impulsivaj, malkvietaj, kaj ofte anksiaj. Al la sintenaj problemoj apartenas perturbo de atento, hiperaktiveco kaj socia izolado.

12% de ili estas ankaŭ aŭtistaj, kaj 5% de aŭtistoj havas ankaŭ fragilan X kromosomon. La aŭtismaj simptomoj oftas. 20% de ili estas epilepsia.

## Ofteco 
La fragila X sindromo estas ofta. Ĝi ekigas ĉe viroj 1:1200, kaj ĉe virinoj 1:2500. Do ĝi estas dua genetika malsano post la Down-sindromo, kiu okazas intelektan malkapablon.

## Kaŭzoj 
eta|Loko de *FMR1* geno en X-kromosomo
Tiu sindromo igas, se unu geno de X kromosomo (FMR1) ŝanĝiĝas. Tiu geno kodigas albuminon, kiu necesas por normala funkciono de cerbo. Depende de mutacio tiu albumino maloftas, aŭ malestas; do la cerbo evolviĝas nenormale, kaj la simptomoj igas.

La geno FMR1 estas en la Xq27.3 brako. Ĝia longo estas 38 basoparoj. La pli rara varianto estas okazita per la FraX-E mutacio de FMR2 geno ekde la Xq28 pozicio. La FMR1 geno enhavas 17 eksonon kaj CGG periodojn. Normale la nombro de periodoj estas inter 6 kaj 44, en kiuj estas du AGG en la pozicionoj 9/10 aŭ 19/20. Plej ofte estas 29 aŭ 30 periodoj.

La sindromo havas du grandajn mutaciojn. Unu el ili (premutacio) havas 59 - 200 periodojn, la dua (plena mutacio) pli ol 200. Tiu estas tro longa, do la geno igas metiligita kaj pasivita. Per tiu ŝanĝiĝas la strukturo de la kromosomo, kaj faras ĝin fragila. Oni tre serĉas la albuminon, kiun la FMR1 kodigas. Supoze tiu helpas produkti aliajn albuminojn; sen tiuj la cerbo atrofias. (Reiss et al., 1991).

La nombro de periodoj 45-58 estas griza zono. Tiuj aleloj estas stabilaj, sed ili povas iĝi en unu generacio tro longaj. La AGG tripletoj helpas la kopiadon; se la strukturo estas tiel longa, la probablo de mutacio kreskas. Se la AGG triplets estas tre malproksime de la lasta CGG, la novaj DNS fibroj elglitas, kaj pliseveras la malsanon. Oni konas ankaŭ punktajn mutaciojn de tiu geno, kiuj ankaŭ okazas la sindromon.

## Herediĝo 
La fragila X sindromo estas genetika, kaj ĝi herediĝas laŭ la recesiva X kromosoma herediĝo kun kelkaj esceptoj, kiuj kialoj ne estas konitaj. La virinoj havas du X kromosomojn, la viroj havas unu X kromosomon kaj unu Y kromosomon, kiuj ne faras unu paron, do ĉiu aleloj en la X kromosomo manifestas. La infanoj heredas unu X kromosom de ilia patrino, kaj unu X aŭ Y kromosomon de ilia patro, kiu decidas pri ilia sekso. Por la manifestado de recesiva alelo en virinoj devas havi ambaŭ X kromosomoj tiun alelon, sed en viroj necesas nur unu X kromosomo havi ĝin.
* La patrino de malsanulo estas sana
* Se unu X kromosomo de la patrino havas la malsanan alelon, ŝi estas heredantino de la malsano. Ŝiaj filoj havas 50% probablecon esti malsana, kaj ŝiaj filinoj 50% probablecon esti heredantinoj.
* La filoj ne heredas la alelon de ilia patro, sed ĉiuj filinoj ekigas malsanaj aŭ heredantinoj.

La esceptoj estas:
* La 20% de filoj estas kun malsana X kromosomo sanaj.
* La 30% de heredantinoj igas malsana, sed milde.
* En iuj familioj la malsano povas igi pli kaj pli severa, kaj malaperigi por pliaj generacioj, kaj reaperigi.
* La viroj kun premutacio ne estas malsanaj. Iliaj filinoj heredas la premutacion.
* La plena mutacio okazas malsanon, sed nur la premutacio herediĝas.
* Heredantinoj kun premutacio estas sanaj, sed iliaj infanoj povas esti malsanaj. La probablo de tiu dependas de la longo de mutacio.
* Heredantinoj kun plena mutacio povas esti malsanaj kun mildaj simptomoj. Iliaj infanoj heredas la plenan mutacion kun 50% probableco. La simptomoj povas varii en la familio.

## Fiziologo 
### Bestomodelo 
La bestomodelo de fragila X-sindromo estas la knockout-FMR1 muso, kiu ne havas tiun genon. Tiuj musoj montras la samajn simptomojn kiel la homoj, ekzemple hiperaktiveco, epilepsio kaj grandaj testoj. Ĉar la kongnitivaj kapabloj de muso kaj homo ne estas komparablaj, la malbonaj lernaj kapabloj de musoj povas esti sendependaj de homoj.

Laŭ pli novaj artikoloj ankaŭ la simplaj formoj de lernado estas perturbitaj, kiel la klasika kondicionado. Tiu samas en muso kaj homo. La scientistoj ekzamenis reflekson, kiu malfermas palpebrojn, kiam la okulglobo estas tuŝita aŭ estas iritata. Tiu estis fluo de aero en okulo, antaŭ kiu ili donis signalsonon. Oni vartis iun tempon inter la du okazojn; tiu estas malfruigita kondicionado. Se la tempo inter estas sama, la besto lernas, kiom da tempo inter la du okazoj havas.

La scienco konas la reflekson de malfermado de palpebroj bone. Ni scias, ke cerebello regulas ĝin. En tiu reflejso la adaptiĝo de paralelaj sinapsoj de Purkinje-ĉeloj havas centralan rolon. La malsanuloj bezonas multan tempon por tiu reflekso; per tiu oni povus mezuri la sukceson de kuracado.

### Teorio de mGluR 
En malsanuloj kaj en musoj estas pli dendritoj de grandcerbo, kiuj kreskas ankaŭ pli longe, ol en la sanuloj. Oni povas el tiu la rolon de FMR1-albumino ekscii. Ĝi aliĝas la RNA. Oni supozas, ke ĝi malhelpas la transigadon de RNA, ĝis kiam ĝi venas al la dendrito. Tie ĝi liberiĝas la RNA, se ĝi ricevas signalon de sinapso. Do la FMR1-albumino partoprenas en albuminsintezo depende de aktiveco.

La FMR1-albumino sintetiĝas en sinapsoj post aktivado de metabotropa glutamatreceptoroj (mGluR). La 1-mGluR-grupoj transportas la RNA, al kiu la FMR1-albumino estas gluita. El tiu venas hipotezo, ke ĝi malhelpas sintezon de aliaj albuminoj. Tiun subtenas, ke en hipokampoj de FMR1-knockout musoj kreskas la sinaptika adaptiĝado dependa de albuminoj, sed aliaj sinaptikaj adaptiĝadoj restas normalaj.

Same en la Purkinje-ĉeloj ankaŭ la kunpremado de paralelaj sinapsoj dependas de mGluR, kaj plifortiĝas en FMR1-knockout musoj. Ankaŭ tiel estas pli dendritoj de grandcerbo, kiuj kreskas ankaŭ pli longe, ol en la sanuloj. Laŭ tiuj la FMR1-albumino regulas la strukturon de sinapsoj, kaj la adaptiĝon depende de mGluR.

## Rekonado 
Antaŭ la malkovriĝo de la geno oni povis nur analizi ĉelokulturojn, sed tiu estis malcerta, ĉar aliaj proksimaj regionoj estas fragilaj. Ekde 1991 oni povas ekzameni sangon, kaj analizi ĝin per molekulagenetikaj metodoj. Al tiu oni povas uzi katenan reakcion de polimerazo (PCR), kaj Southern Blot. Oni povas ankaŭ fari immunhistorian diagnozon per monoklonaj antikorpoj, kaj mezuras koncentracion de FMR-albuminoj. 16-18 semajnaj fetoj estas ekzameneblaj per amniocentozo, 10-12 semajnaj per chorionbiopsio.

## Diferencialdiagnozo 
La simptomoj ne estas specifikaj en la infanaĝo, ili montras nur retardecon. Oni povas pensi al sindromo de Sotos, sindromo de Prader-Willi, aŭtismo, atentomanka-hiperaktiva perturbo, kiuj parte samas la genojn. Por tiu gravas la historio de familio, kaj pensi ankaŭ al fragila X sindromo.

## Kuracado 
Ĉar la malsano estas genetika, oni ne povas plene kuraci ĝin. Nur la simptomoj estas mildigeblaj per persona evolvigado, al kiu apartenas multaj formoj, ekzemple la terapio pri konduto, farado, muziko, kaj logopedio.

## Historio 
La sindromon malkovris James Purdon Martin (1893–1984) kaj Julia Bell en 1943, kiam ili ekzamenis familion kun 11 mentale malkapablaj viroj. Ili tiam jam hipotezis la X kromosoman herediĝon, sed tiun demonstris Herbert Lubs nur en 1969, kiam li ekzamenis familion kun du malsanaj viroj, kaj du sanaj virinoj. Li trovis en ĉelokulturoj, ke la longaj brakoj de X kromosomo mallongigas. Poste ankaŭ en la unua familio troviĝis tiu fenomeno.

Grant Sutherland hazarde rekonis, ke nur en tiuj ĉelokulturoj mallongigas la X kromosomo, kiuj ne enhavas
foliatan acidon. Post kiam li translokiĝis el Melbourne en Adelaide, li uzis novan nutromedion, kiu estis pli bone farbebla, sed la fenomeno ne montriĝis en ĝi. En la malnova nutromedio li denove vidis ĝin.

La malsano herediĝas kun kelkaj esceptoj X kromosoma recessive. Stephanie Sherman povis iujn esceptojn esplori, kiam li denove ekzamenis la familiojn en 1985. Li rekonis, ke la filionoj de heredigantinoj igas malsanaj per pli granda probableco. El tiu li rekonis la rilaton de premutacio kaj plena mutacio, kaj ke la mutacio al la plena povas ekiĝi nur en virinoj. Tiu estas paradoksono de Sherman.

Grupo de scientistoj malkovris la genon kaj la du mutaciojn en 1991. Poste oni klasifikis la fragilan X sindromon en la trinukleotidmalsanoj.

## Literaturo 
* J. P. Martin, J. Bell: *A pedigree of mental defect showing sex-linkage.* in: *Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry (J. Neurol. Psychiat.).* BMJ Publishing Group, London 6.1943, 154-157. 

* H. A. Lubs Jr.: *A marker X chromosome.* in: *American journal of human genetics* (Am. J. Hum. Genet.). Univ. of Chicago Press, Chicago Ill. 21.1969, 231-244. 
* B. Beek, P. B. Jacky, G. R. Sutherland: *Heritable fragile sites and micronucleus formation.* in: *Annales de Genetique.* 26.1983, 5-9.
* P. B. Jacky, B. Beek, G. R. Sutherland: *Fragile sites in chromosomes: Possible model for the study of spontaneous chromosome breakage.* in: *Science.* 220.1983, 69-70.
* E. J. Kremer, M. Pritchard, M. Lynch, S. Yu, K. Holman, E. Baker, S. T. Warren, D. Schlessinger, G. R. Sutherland, R. I. Richards: *Mapping of DNA instability at the fragile X to a trinucleotide repeat sequence p(CCG)n.* in: *Science.* 252.1991, 1711-1714.  (Abstract)
* B. A. Oostra, P. Chiurazzi: *The fragile X gene and its function.* in: *Clinical genetics. An international journal of genetics in medicine (Clin. Genet.).* Blackwell Munksgaard, Oxford 60.2001, 399-408.  (Abstract)
* A. L. Reiss, E. Aylward, L. S. Freund, P. K. Joshi, R. N. Bryan: *Neuroanatomy of fragile X syndrome, the posterior fossa.* in: *Annals of neurology (Ann Neurol).* Wiley-Liss, New York NY 29.1991,1(Jan), 26-32.  (Abstract)
* A. J. Verkerk, M. Pieretti, J. S. Sutcliffe, Y. H. Fu, D. P. Kuhl, A. Pizzuti, O. Reiner, S. Richards, M. F. Victoria, F. P. Zhang: *Identification of a gene (FMR-1) containing a CGG repeat coincident with a breakpoint cluster region exhibiting length variation in fragile X syndrome.* in: *Cell.* Massachusetts Institute of Technology. Cell Press, Cambridge Mass 31;65.1991,5 (May), 905-14.  (Abstract)

## Tradukado 
Kategorio:Genetikaj malsanoj
Kategorio:Sindromoj en pediatrio
Kategorio:Handikapoj