Belimumabo

**Belimumabo** (komerca marko **Benlysta**, ankaŭ **LymphoStat-B**) estas gena-inĝeniera biologia kuracilo forme de homa monoklona antikorpo, subpremanta aktivigan faktoron de B-ĉeloj, kaj destinita por trakti lupuson kaj lupusan nefriton. Belimumabo estis kreita speciale por terapio de lupuso kaj lupusa nefrito kaj aprobita por kuracado de plenkreskuloj (2011) kaj infanoj (2019). Tio estis la unua kuracilo por lupuso, aprobita de la Usona Manĝaĵa kaj Droga Administracio ekde pli ol 50 jaroj.

## Mekanismo 
Belimumabo estas la unua laŭcela gena-inĝeniera biologia kuracilo, destinita speciale por traktado de lupuso kaj lupusa nefrito. Ĝia celo estas B-limfocitoj, kiuj ludas ĉefan rolon en patogenezo de lupuso. B-ĉeloj partoprenas je produktado de patogenaj aŭtoantikorpoj, citokinoj kaj je prezentado de antigeno. Perdo de memtoleremo dum evoluo de B-ĉeloj lanĉas serion da aŭtoimunaj reagoj. B-ĉeloj ankaŭ ludas ŝlosilan rolon je aktivigo de T-ĉeloj, servante kiel antigenoprezentaj ĉeloj. Ili ankaŭ grave kontribuas al sintezo de por- kaj kontraŭtumoraj citokinoj. Tamen perdo de toleremo ĉe lupuso dependas de pluraj patogenaj ĉelaj funkcioj kaj ne estas rekte ligita al B-ĉeloj, do terapio kiu celas ilin povas esti senefika por certaj grupoj da pacientoj. Ekzemple dendritaj ĉeloj, transformiĝantaj de tolerogenaj al imunogenaj, apenaŭ estos trafitaj de kontraŭ-B-ĉela terapio.

## Terapio de lupuso 
Belimumabo estas la sola bone esplorita kontraŭ-B-ĉela kuracilo, aplikata por terapio de lupuso. Ĝi estas homa monoklona antikorpo de la klaso IgG1λ, blokanta aktivigan faktoron de B-ĉeloj (AFBĈ), konatan en la anglalingva literaturo kiel *B-cell  activating  factor,  BAFF* aŭ *B-lymphocyte stimulator,  BLyS*. AFBĈ, produktata de la mjelaj ĉeloj, estas konsiderata vive grava faktoro de postvivado kaj diferencigado de B-ĉeloj.

Eksperimentoj pruvis ke forigo de la AFBĈ-geno preventas aperon de la malsano ĉe musoj kiuj havas dispozicion al lupuso kaj ke farmakologia neŭtraligo de AFBĈ ĉe tiaj bestoj plibonigas pason de la malsano. La pacientoj kun lupuso havas pli altan AFBĈ-nivelon ol la sanaj personoj kaj ju pli aktiva estas lupuso, des pli alta estas AFBĈ. Belimumabo kupliĝas al dissolvita AFBĈ, preventante kupladon de AFBĈ kun ĝiaj tri receptoroj de B-ĉeloj: TACI, BCMA kaj BR3.

## Esploroj 
### BLISS-52 kaj BLISS-76 
Efikeco de belimumabo estis testita dum du grandaj duoblaj blindaj hazardigitaj placebo-kontrolataj esploroj en tria fazo: BLISS-52 (n=865) kaj BLISS-76 (n=819). Por ĉiu esploro estis elektitaj pacientoj kun meze kaj alte aktiva lupuso, escepto estis nur pacientoj kun aktivaj damaĝoj de la centra nerva sistemo aŭ kun lupusa nefrito, ricevantaj krom kutima terapio ankaŭ infuziojn de belimumabo (1 aŭ 10 mg/kg) aŭ placebon je semajnoj 0, 2, 4 kaj poste post ĉiuj 4 semajnoj. Ĉiuj pacientoj estis ricevantaj stabilajn dozojn de glukokortikoidoj, nesteroidaj kontraŭinflamaj kuraciloj, kontraŭmalariaj kuraciloj kaj imunosubpremiloj dum 30 tagoj antaŭ la esploro. Tri grupoj en ambaŭ studoj estis kompareblaj laŭ diurna dozo de glukokortikoidoj, parto de pacientoj ricevantaj diurne po pli ol 7,5 mg da ili, kaj laŭ ofteco de aplikado de (Azathioprine, metotreksato kaj Mycophenolate mofetil.

En esploro BLISS-52 je la 52-a semajno montriĝis ke en grupoj da pacientoj, ricevintaj belimumabon po 1 aŭ 10 mg/kg, estis registrita statistike oble pli bona respondo laŭ SRI-4 (Systemic Lupus Erythematosus response index) ol en la placebo-grupo: 51% (p=0,0189) kaj 58% (p=0,0024) kompare al 44% ĉe la placebo. Krome en la grupo ricevinta po 10 mg/kg da belimumabo estis registritaj grave pli longaj averaĝaj periodoj ĝis la unua akutiĝo kaj steroidoŝpara efiko (p=0,0036 kaj 0,0032 respektive). En esploro BLISS-76 respondo laŭ SRI je la 52-a semajno ankaŭ estis pli alta en la grupo, ricevinta belimumabon po 10 mg/kg ol en la placebo-grupo (43,2% kaj 33,5%; p=0,017).

### Naciaj esploroj 
eta|Modelo de tri antigenligantaj fragmentoj de belimumabo (bruna/oranĝa), ligantaj homotrimeron de B-ĉela aktiviga faktoro (purpura).

Naciaj esploroj en Okcidenta Eŭropo kaj Rusio konfirmis bonan efikecon de belimumabo ĉe pacientoj kun alta aktiveco de lupuso (SLEDAI-2K >10), pozitivaj antikorpoj al duspirala DNA, poliartrito, damaĝoj de haŭto kaj mukozo ĉe manko de gravaj organaj damaĝoj.

Neceso ellabori efikan kaj malgrande toksan terapion por malsanuloj kun lupuso kun damaĝoj de vive gravaj organoj stimulis okazigon de esploro, kadre de kiu oni studis kombinitan aplikadon de rituksimabo kaj belimumabo ĉe malsanuloj kun renaj damaĝoj (CALIBRATE; NCT 02260934). Tio estis prospektiva hazardigita malfermita esploro de la dua fazo de indukta terapio de rituksimabo kun posta subtena terapio de belimumabo ĉe pacientoj kun aktiva lupusa nefrito. Ĝin partoprenis 43 pacientoj, dividitaj je du grupoj: 1. Rituksimabo + prednisolono kun transiro post 4 semajnoj al belimumabo po 10 mg/kg; 2. Rituksimabo + prednisolono. Plena respondo estis difinita kiel rilatumo proteino/urina kreatinino (RPUK) 80% MGF dum la kontrola periodo () kaj dozo de prednisolono malaltiĝis ĝis 10 mg diurne. Je la 48-a semajno parta aŭ plena rena respondo estis ricevita ĉe 11 (52%) el 21 pacientoj en la grupo rituksimabo + belimumabo kompare al 9 (41%) el 22 pacientoj en la grupo kie estis uzata sole rituksimabo (р=0,452). Krome preskribo de belimumabo bremsis restarigon de B-ĉeloj post infuzioj de rituksimabo kaj ĝi ne kaŭzis hipogamoglobulinemion aŭ oftiĝon de gravaj infektoj.

Sekureco de belimumabo estis esplorata dum pluraj studoj. Nedezirindaj efikoj estas la samaj kiel ĉe ĉiuj imunosubpremaj kuraciloj, do temis pri infektoj kaj manko de adekvata efiko. Infektoj, inkluzive de bronkopulmaj (bronkito, pneŭmonito) estas registritaj ĉe 17,8% pacientoj ricevintaj belimumabon kaj ĉe 17% de la ricevintaj placebon. Malofta sed tre serioza flankefiko estas progresiva plurfokusa leŭkoencefalopatio. Estas registritaj kelkaj kazoj de apero de tiu ĉi malsano dum uzado de belimumabo. Ĉiuj pacientoj estis virinoj, averaĝe 50,1 jarojn aĝaj, 25% el ili mortis. Foje aperas ankaŭ depresio, angoro, sinmortigaj pensoj, sed tio okazas sufiĉe malofte — dum la esploro OBSErve belimumabo estis nuligita pro simptomoj de depresio nur ĉe 2 el 401 pacientoj. Subhaŭta formo de belimumabo havas preskaŭ identan sekurec-profilon, ĉe ĝia uzado malpli ofte registriĝas seriozaj infektoj kaj depresio. Posta analizo montris ke kompare al placebo-grupo procento de remito de nefropatio je la 52-a semajno estis pli alta (70,5% kaj 58,7% respektive) kaj tempo ĝis ĝia atingo estis malpli longa (140 tagoj anstataŭ 167) se oni aldonis belimumabon al kutima imunosubprema terapio. Ĉe la pacientoj, ricevintaj po 10 mg/kg da belimumabo grave malpli ofte okazis akutiĝoj de lupusa nefrito. En la grupo de pacientoj, ricevintaj belimumabon ekde la 12-a semajno, proteinurio malkreskis pli rapide kaj mediano de la procento de ĝia malkresko estis pli alta.

Ĉe 137 el 830 pacientoj (16,5%), partoprenintaj la esploron OBSErve, ankaŭ estis diagnozita lupusa nefrito kaj ankaŭ ĉe ili belimumabo asistis malkreskon de proteinurio.

### BLYSS-LN 
Ĉiuj ĉi esploroj kaj analizo de iliaj rezultoj iĝis bazo por nova esploro BLYSS-LN (Belimumab International Study in Lupus Nephritis), kadre de kiu oni pritaksis efikecon kaj sekurecon de uzado de belimumabo kune kun tradicia imunosubprema terapio (Mycophenolate mofetil aŭ Azathioprine, Cyclophosphamide) ĉe pacientoj kun aktiva lupusa nefrito. 

BLISS-LN estis internacia plurcentra hazardigita duobla blinda placebo-kontrolita esploro, kiun partoprenis 107 centroj en 21 landoj. Ĝi inkluzivis 446 plenkreskajn pacientojn kun morfologie konfirmita lupusa nefrito. Ili estis hazarde dividitaj je du egalaj grupoj, el kiuj unu ricevis (aldone al la kutima imunosubprema terapio) po 10 mg/kg da belimumabo dum la alia ricevis placebon. Ili estis ankaŭ grupigitaj depende de reĝimo de indukta terapio per Mycophenolate mofetil aŭ Cyclophosphamide, kaj depende de raso (nigruloj kreis apartan grupon). Ĉe ĉiuj pacientoj dum la kontrola periodo (), daŭrinta 60 tagojn ekde starto de la indukta terapio ĝis la hazardigo, aŭ ne pli ol ses monatojn antaŭ la kontrola periodo, estis farita rena biopsio, konfirminta lupusan nefriton laŭe al kriterioj de la Internacia Societo de Nefrologoj / Internacia Societo de Renaj Patologoj. La esploron partoprenis la malsanuloj kun III (loka) kaj IV (difuza) klasoj de lupusa nefrito, foje kombinitaj kun klaso V (membrana) aŭ kun "pura" klaso V. Kiel klinika aktiveco de lupusa nefrito je la kontrola periodo estis konsiderata RPUK ≥1,0. Ekskludendaj estis pacientoj kun anstataŭiga rena terapio forme de sangodializo dum unu jaro, MGF <30 ml/min por normala korpa surfaco (1,73 m²), antaŭa neefikeco de terapio per Mycophenolate mofetil aŭ Cyclophosphamide, indukta terapio per Cyclophosphamide en 3 monatoj antaŭ la esploro, B-ĉela laŭcela terapio (inkluzive per belimumabo) en unu jaro antaŭ la hazardigo. Krome ĝi montris ke belimumabo povas servi kiel kompletigo de tradicia imunosubprema terapio de lupusa nefrito en indukta kaj subtena periodoj por atingo kaj subteno de remito, malaltigo de risko de progreso de la malsano kaj por plibonigo de serologiaj indicoj. Post la fino de la ĉefa dujara esploro, oni daŭrigis ĝin kadre de malfermita fazo dum sekvaj 28 semajnoj. Rezulto montris ke parto de la pacientoj kun indicoj de SLEDAI-S2K <4 ĉe ricevintoj de belimumabo konsistigis 53% dum en la placebo-grupo 33%:
* kun lupusa nefrito de I kaj II klasoj se la nefriton akompanas eksterrenaj manifestiĝoj de lupuso;
* kun lupusa nefrito de III–IV klasoj, izolitaj aŭ kombine kun klaso V, ĉe nesufiĉa efikeco de indukta kurso daŭrinta 3 monatojn, sendepende de reĝimo de la indukto;
* kun akutiĝo de lupusa nefrito, okazinta interalie malgraŭ adekvata subtena imunosubprema terapio kombine kun hidroksiklorokino, por anstataŭigi hidroksiklorokinon;
* kun lupusa nefrito de III–IV klasoj kaj maltoleremo de hidroksiklorokino aŭ apero de nedezirindaj reagoj al ĝi post longa uzado;
* kun alta risko de akutiĝo de lupusa nefrito: komenco de la malsano en juna aĝo, alta imuna aktiveco (kresko de titroj de antikorpoj al DNA, malalta nivelo de C4), malfacilaĵoj rilate atingon de remito ĉe la unua manifestiĝo de la nefrito.

## Vidu ankaŭ 
* Lupuso
* Lupusa nefrito
* Rituksimabo

## Referencoj 
Kategorio:Imunosubpremiloj
Kategorio:Antikorpoj
Kategorio:Lupuso