Βανκομυκίνη

Η **βανκομυκίνη** είναι αντιβιοτικό που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ορισμένων βακτηριακών λοιμώξεων. Χορηγείται ενδοφλεβίως ως θεραπεία για επιπλεγμένες δερματικές λοιμώξεις, λοιμώξεις του αίματος, ενδοκαρδίτιδα, οστικές και αρθρώσεις και μηνιγγίτιδα που προκαλείται από ανθεκτικό στη μεθικιλλίνη *Staphylococcus aureus*. Τα επίπεδα στο αίμα μπορούν να μετρηθούν για να προσδιοριστεί η σωστή δόση. Η βανκομυκίνη χορηγείται επίσης από το στόμα ως θεραπεία για σοβαρή κολίτιδα *Clostridium difficile*. Όταν λαμβάνεται από το στόμα απορροφάται ελάχιστα.

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν πόνο στην περιοχή της ένεσης και αλλεργικές αντιδράσεις. Περιστασιακά, συμβαίνει απώλεια ακοής, χαμηλή αρτηριακή πίεση ή καταστολή του μυελού των οστών.  Η ασφάλεια κατά την εγκυμοσύνη δεν είναι σαφής, αλλά δεν έχουν βρεθεί ενδείξεις βλάβης, και είναι πιθανώς ασφαλές για χρήση κατά τον θηλασμό. Ανήκει στην κατηγορία των αντιβιοτικών γλυκοπεπτίδιων και δρα αναστέλλοντας την κατασκευή ενός κυτταρικού τοιχώματος.

Η βανκομυκίνη πωλήθηκε για πρώτη φορά το 1954. Συμπεριλαμβάνεται στον κατάλογο των βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας χαρακτηρίζει τη βανκομυκίνη ως εξαιρετικά σημαντική για την ιατρική. Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο. Η βανκομυκίνη παράγεται από το βακτήριο του εδάφους *Amycolatopsis orientalis*.

## Ιατρικές χρήσεις
Η βανκομυκίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία σοβαρών, απειλητικών για τη ζωή λοιμώξεων από θετικά κατά Gram βακτήρια που δεν ανταποκρίνονται σε άλλα αντιβιοτικά.

Η αυξανόμενη εμφάνιση ανθεκτικών στη βανκομυκίνη εντερόκοκκων έχει ως αποτέλεσμα την ανάπτυξη κατευθυντήριων γραμμών για τη χρήση των Κέντρων Ελέγχου Ασθενειών και την συμβουλευτική επιτροπή για πρακτικές ελέγχουν ενδονοσοκομειακών λοιμώξεων Hospital Infection πρακτικές ελέγχου συμβουλευτική επιτροπή. Αυτές οι οδηγίες περιορίζουν τη χρήση της βανκομυκίνης σε αυτές τις ενδείξεις:

* Θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων που προκαλούνται από ευαίσθητους οργανισμούς ανθεκτικούς σε πενικιλλίνες (ανθεκτικός στη μεθικιλλίνη *S. aureus (MRSA)* και ανθεκτικός σε πολλαπλά φάρμακα *S. epidermidis* (MRSE)) ή σε άτομα με σοβαρή αλλεργία στις πενικιλίνες
* Θεραπεία της ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας που προκαλείται από το *C. difficile*. Ειδικότερα, σε περιπτώσεις υποτροπής ή όπου η λοίμωξη δεν ανταποκρίνεται στη θεραπεία με μετρονιδαζόλη (για αυτήν την ένδειξη, η βανκομυκίνη χορηγείται από το στόμα, παρά με την τυπική ενδοφλέβια οδό χορήγησή της)
* Για τη θεραπεία λοιμώξεων που προκαλούνται από θετικούς κατά Gram μικροοργανισμούς σε ασθενείς με σοβαρές αλλεργίες στα β-λακταμικά αντιβιοτικά.
* Αντιβακτηριακή προφύλαξη για ενδοκαρδίτιδα μετά από ορισμένες διαδικασίες σε άτομα με υπερευαισθησία στην πενικιλίνη υψηλού κινδύνου 
* Χειρουργική προφύλαξη για μείζονες διαδικασίες που περιλαμβάνουν εμφύτευση προσθέσεων σε ιδρύματα με υψηλό ποσοστό MRSA ή MRSE 
* Νωρίς στη θεραπεία ως εμπειρικό αντιβιοτικό για πιθανή λοίμωξη από MRSA, ενώ αναμένεται η αναγνώριση μέσω καλλιέργειας του μολυσματικού οργανισμού
* Διακοπή της εξέλιξης της πρωτοπαθούς σκληρυντικής χολαγγειίτιδας και πρόληψη συμπτωμάτων. Η βανκομυκίνη δεν θεραπεύει τον ασθενή και η επιτυχία είναι περιορισμένη
* Θεραπεία της ενδοφθαλμίτιδας με ενδοϋαλώδη ένεση για κάλυψη θετικών κατά gram βακτηρίων. Χρησιμοποιείται για την πρόληψη της κατάστασης, ωστόσο, δεν συνιστάται λόγω του κινδύνου παρενεργειών.

Η βανκομυκίνη θεωρείται φάρμακο τελευταίας λύσης για τη θεραπεία της σήψης και των λοιμώξεων του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος, του δέρματος και των οστών που προκαλούνται από θετικά κατά Gram βακτήρια. Τα δεδομένα ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης για ευαισθησία για μερικά ιατρικά σημαντικά βακτήρια είναι: 

* *S. aureus* : 0,25 μg / ml έως 4,0 μg / ml
* *S. aureus* (ανθεκτικό στη μεθικιλλίνη ή MRSA): 1 μg / ml έως 138 μg / ml
* *S. epidermidis* : 1% των ασθενών) που σχετίζονται με ενδοφλέβια βανκομυκίνη περιλαμβάνουν: τοπικό πόνο, ο οποίος μπορεί να είναι σοβαρός, και θρομβοφλεβίτιδα.

Η βλάβη στα νεφρά και στην ακοή ήταν μια παρενέργεια των πρώιμων ακάθαρτων εκδόσεων της βανκομυκίνης και αυτές ήταν εμφανείς στις κλινικές δοκιμές που πραγματοποιήθηκαν στα μέσα της δεκαετίας του 1950. Αργότερα δοκιμές με καθαρότερες μορφές βανκομυκίνης διαπίστωσαν ότι η νεφροτοξικότητα είναι μια σπάνια ανεπιθύμητη ενέργεια (0,1% έως 1% των ασθενών), αλλά αυτό επιδεινώνεται παρουσία αμινογλυκοσίδων.

Σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες ( 500&nbsp;mg) λόγω της υψηλής συχνότητας εμφάνισης πόνου και θρομβοφλεβίτιδας και για να αποφευχθεί μια αντίδραση έγχυσης γνωστή ως «σύνδρομο ερυθρού ανθρώπου» ή «σύνδρομο ερυθρού λαιμού». Αυτό το σύνδρομο, εμφανίζεται συνήθως εντός 4 έως 10&nbsp;λεπτών μετά την έναρξη ή αμέσως μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης, χαρακτηρίζεται από έξαψη και / ή ερυθηματώδες εξάνθημα που προσβάλλει το πρόσωπο, το λαιμό και τον άνω κορμό. Αυτά τα ευρήματα οφείλονται στην αλληλεπίδραση της βανκομυκίνης με το MRGPRX2, ένα GPCR που μεσολαβεί ώστε να γίνει μία ανεξάρτητη από το IgE αποκοκκιοποίηση των μαστοκυττάρων. Λιγότερο συχνά, μπορεί να εμφανιστούν υπόταση και αγγειοοίδημα. Τα συμπτώματα μπορεί να αντιμετωπιστούν ή να προληφθούν με αντιισταμινικά, συμπεριλαμβανομένης της διφαινυδραμίνης, και είναι λιγότερο πιθανό να εμφανιστούν με αργή έγχυση. 

### Θεραπευτική παρακολούθηση φαρμάκων
Η παρακολούθηση των επιπέδων πλάσματος της βανκομυκίνης είναι απαραίτητη λόγω της δι-εκθετικής κατανομής του φαρμάκου, της ενδιάμεσης υδροφιλικότητας και του δυναμικού ωτοτοξικότητας και νεφροτοξικότητας, ειδικά σε πληθυσμούς με κακή νεφρική λειτουργία και / ή αυξημένη τάση για βακτηριακή λοίμωξη. Η δραστηριότητα της βανκομυκίνης εξαρτάται από το χρόνο. Δηλαδή, η αντιμικροβιακή δραστικότητα εξαρτάται από τη διάρκεια που η συγκέντρωση του φαρμάκου στον ορό υπερβαίνει την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση του οργανισμού στόχου. Έτσι, τα μέγιστα επίπεδα ορού δεν έχουν αποδειχθεί ότι συσχετίζονται με την αποτελεσματικότητα ή την τοξικότητα. Πράγματι, η παρακολούθηση της συγκέντρωσης δεν είναι απαραίτητη στις περισσότερες περιπτώσεις. Οι περιστάσεις στις οποίες δικαιολογείται παρακολούθηση των επιπέδων βανκομυκίνης περιλαμβάνουν: ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με αμινογλυκοσίδη, ασθενείς με (δυνητικά) αλλοιωμένες φαρμακοκινητικές παραμέτρους, ασθενείς σε αιμοκάθαρση, ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε υψηλή δόση ή παρατεταμένη θεραπεία και ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία. Σε τέτοιες περιπτώσεις, μετρούνται οι ελάχιστες συγκεντρώσεις.

Τα εύρη στόχων για τις συγκεντρώσεις της βανκομυκίνης στον ορό έχουν αλλάξει με την πάροδο των ετών. Οι πρώτοι συγγραφείς πρότειναν τα μέγιστα επίπεδα από 30 έως 40&nbsp;mg / l και κατώτατα επίπεδα από 5 έως 10&nbsp;mg / l, αλλά οι τρέχουσες συστάσεις είναι ότι τα επίπεδα αιχμής δεν χρειάζεται να μετρηθούν και ότι τα επίπεδα κοιλάδας από 10 έως 15&nbsp;mg / l ή 15 έως 20&nbsp;mg / l, ανάλογα με τη φύση της λοίμωξης και τις συγκεκριμένες ανάγκες του ασθενούς, μπορεί να είναι κατάλληλα. Η χρήση μετρημένων συγκεντρώσεων βανκομυκίνης για τον υπολογισμό των δόσεων βελτιστοποιεί τη θεραπεία σε ασθενείς με αυξημένη νεφρική κάθαρση.

## Βιοσύνθεση
Η βανκομυκίνη παράγεται από το βακτήριο του εδάφους *Amycolatopsis orientalis*.
αριστερά|μικρογραφία|Σχήμα 1: Υπομονάδες και τομείς της συναρμολόγησης  βανκομυκίνης
Η βιοσύνθεση της βανκομυκίνης συμβαίνει κυρίως μέσω τριών μη ριβοσωμικών πρωτεΐνικών συνθετασών (NRPSs) τις VpsA, VpsB και VpsC. Τα ένζυμα καθορίζουν την αλληλουχία αμινοξέων κατά τη συναρμολόγηση μέσω των 7 μονάδων του. Πριν συναρμολογηθεί η βανκομυκίνη μέσω του NRPS, συντίθενται πρώτα τα μη πρωτεϊνικά αμινοξέα. Η L- τυροσίνη τροποποιείται για να γίνει υπολείμματα β-υδροξυτυροσίνης (β-ΗΤ) και 4-υδροξυφαινυλογλυκίνης (4-Hpg). Ο δακτύλιος 3,5 διυδροξυφαινυλογλυκίνης (3,5-DPG) προέρχεται από οξικό. 
μικρογραφία|Σχήμα 2: Γραμμικό επταπεπτίδιο, με τροποποιημένους αρωματικούς δακτύλιους
Η μη ριβοσωμική σύνθεση πεπτιδίων λαμβάνει χώρα μέσω διακριτών ενοτήτων που μπορούν να φορτώσουν και να επεκτείνουν την πρωτεΐνη κατά ένα αμινοξύ ανά ενότητα μέσω του σχηματισμού αμιδικού δεσμού στις θέσεις επαφής των περιοχών ενεργοποίησης. Κάθε υπομονάδα συνήθως αποτελείται από έναν τομέα αδενυλίωσης (Α), έναν τομέα πεπτιδυλ πρωτεΐνης φορέα (PCP) και έναν τομέα συμπύκνωσης (C). Στον τομέα Α, το συγκεκριμένο αμινοξύ ενεργοποιείται με μετατροπή σε σύμπλοκο αμινοακυλ αδενυλικού ενζύμου που συνδέεται με τον συμπαράγοντα 4'φωσφοπαντιθεΐνης με θειοεστεροποίηση. Το σύμπλοκο μεταφέρεται στη συνέχεια στην περιοχή PCP με την αποβολή του ΑΜΡ. Ο τομέας PCP χρησιμοποιεί τη συνημμένη προσθετική ομάδα 4'-φωσφοπαντεθειίνης για να φορτώσει την αναπτυσσόμενη πεπτιδική αλυσίδα και τους προδρόμους τους. Η οργάνωση των υπομονάδων που είναι απαραίτητες για τη βιοσύνθεση της βανκομυκίνης φαίνεται στο σχήμα 1. Στη βιοσύνθεση της βανκομυκίνης, υπάρχουν επιπρόσθετοι τομείς τροποποίησης, όπως ο τομέας επιμερισμού (Ε), ο οποίος ισομερίζει το αμινοξύ από μια στερεοχημεία σε μια άλλη και ένας τομέας θειοεστεράσης (ΤΕ) χρησιμοποιείται ως καταλύτης για κυκλοποίηση και απελευθερώσεις του μόριο μέσω αποκοπής θειοεστεράσης.
αριστερά|μικρογραφία|Σχήμα 3: Απαιτούνται τροποποιήσεις για να γίνει βιολογικά ενεργή η βανκομυκίνη
Ένα σύνολο ενζύμων NRPS (πεπτιδική συνθάση VpsA, VpsB και VpsC) είναι υπεύθυνα για τη συναρμολόγηση του επταπεπτιδίου. (Σχήμα 2). Η VpsA κωδικοποιεί τις υπομονώδες 1, 2 και 3. Η VpsB κωδικοποιεί τις ενότητες 4, 5 και 6, και η VpsC για την ενότητα 7. Η αγκλυκόνη βανκομυκίνης περιέχει 4 D-αμινοξέα, αν και τα NRPS περιέχουν μόνο 3 περιοχές επιμερισμού. Η προέλευση της D-Λευκίνης στο υπόλειμμα 1 δεν είναι γνωστή. Οι τρεις συνθέσεις πεπτιδίων εντοπίζονται στην αρχή της περιοχής του βακτηριακού γονιδιώματος που συνδέεται με βιοσύνθεση αντιβιοτικών και κυμαίνεται 27 kb. 

Η β-υδροξυτυροσίνη (β-ΗΤ) συντίθεται πριν από την ενσωμάτωση στην ραχοκοκαλιά του επταπεπτιδίου. Η L-τυροσίνη ενεργοποιείται και φορτώνεται στο NRPS VpsD, υδροξυλιώνεται με OxyD και απελευθερώνεται από τη θειοεστεράση Vhp. Ο χρόνος χλωρίωσης από την αλογονάση VhaA κατά τη διάρκεια της βιοσύνθεσης είναι επί του παρόντος αόριστος, αλλά προτείνεται να συμβεί πριν από την πλήρη συναρμολόγηση του επταπεπτιδίου.

Μετά τη σύνθεση του γραμμικού επταπεπτιδίου, η βανκομυκίνη πρέπει να υποστεί περαιτέρω μετατροπές, όπως οξείδωση των συνδέσμων και γλυκοζυλίωση από διακριτά ένζυμα ώστε να γίνει βιολογικά ενεργή (σχήμα 3). Για να γίνει από γραμμικό πεπτίδιο διασυνδεδέμενο και γλυκοζυλιώμενο απαιτούνται έξι ένζυμα. Τα ένζυμα OxyA, OxyB, OxyC, και OxyD είναι ένζυμα κυτοχρώματος P450.  Το OxyB καταλύει της οξείδωση και τη σύνδεση των καταλοίπων 4 και 6, το OxyA μεταξύ 2 και 4 και το OxyC μεταξύ 5 και 7. Αυτοί οι σύνδεσμοι δημιουργούνται καθώς το επταπεπτίδιο συνδέεται στον τομέα PCP της 7ης υπομονάδας. Αυτά τα κυτοχρώματα επιστρατεύονται από τον τομέα Χ της υπομονάδας, ο οποίος είναι μοναδικός στην βιοσύνθεση αντιβιοτικών γλυκοπεπτιδίων. Το διασυνδεδεμένο επταπεπτίδιο στη συνέχεια απελευθερώνεται και μεθυλιώνεται στο τελικό κατάλοιπο λευκίνης από την μεθυλτρανφεράση Vmt. Το GtfE στη συνέχεια συνδέει μια D-γλυκόζη στο φαινολικό οξυγόνο του καταλοίπου 4 και έπειτα προστίθεται η βανκοσαμίνη από το GtfD.

## Φαρμακολογία και χημεία
Η βανκομυκίνη είναι ένα διακλαδισμένο τρικυκλικό γλυκοσυλιωμένο μηριβοσωμικό πεπτίδιο που παράγεται από το είδος Actinobacteria *Amycolatopsis orientalis* (παλαιότερα *ονομαζόταν Nocardia orientalis* ).

### Μηχανισμός δράσης
Η βανκομυκίνη δρα αναστέλλοντας τη σωστή σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος σε θετικά κατά Gram βακτήρια. Λόγω του διαφορετικού μηχανισμού με τον οποίο τα Gram-αρνητικά βακτήρια παράγουν τα κυτταρικά τους τοιχώματα και τους διάφορους παράγοντες που σχετίζονται με την είσοδο στην εξωτερική μεμβράνη των Gram-αρνητικών οργανισμών, η βανκομυκίνη δεν είναι ενεργή εναντίον τους (εκτός από ορισμένα μη γονοκοκκικά είδη *Neisseria* ).

Το μεγάλο υδρόφιλο μόριο είναι ικανό να σχηματίσει αλληλεπιδράσεις δεσμών υδρογόνου με τα τερματικά τμήματα  D-αλανυλο-D-αλανίνης των πεπτιδίων ΝΑΜ / ΝΑΟ. Υπό κανονικές συνθήκες, αυτή είναι μια αλληλεπίδραση πέντε σημείων. H δέσμευση της βανκομυκίνης με το D-Ala-D-Ala εμποδίζει τη σύνθεση των κυτταρικών τοιχωμάτων των μακρών πολυμερών του *Ν-* ακετυλολουραμινικού οξέος (NAM) και της *Ν* -ακετυλογλυκοζαμίνης (NAG) που σχηματίζουν τους κορμούς της ραχοκοκαλιάς του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος και αποτρέπει τον σχηματισμό των πολυμερών από τη διασύνδεση μεταξύ τους.

## Αντιβιοτική αντίσταση
Μερικά θετικά κατά Gram βακτήρια είναι εγγενώς ανθεκτικά στη βανκομυκίνη: τα είδη *Leuconostoc* και *Pediococcus*, αλλά αυτοί οι οργανισμοί σπάνια προκαλούν ασθένειες στον άνθρωπο. Τα περισσότερα είδη *[[Γαλακτοβάκιλλοι|Lactobacillus]]* είναι επίσης εγγενώς ανθεκτικά στη βανκομυκίνη,  με εξαίρεση τα *L. acidophilus* και *L. delbrueckii*, τα οποία είναι ευαίσθητα. Άλλα gram-θετικά βακτήρια με εγγενή αντίσταση στη βανκομυκίνη περιλαμβάνουν τα *Erysipelothrix rhusiopathiae*, *Weissella confusa* και *Clostridium unfacuum*.

Τα περισσότερα Gram-αρνητικά βακτήρια είναι εγγενώς ανθεκτικά στη βανκομυκίνη επειδή οι εξωτερικές τους μεμβράνες είναι αδιαπέραστες από μεγάλα μόρια γλυκοπεπτιδίων (με εξαίρεση ορισμένα είδη μη γονοκοκκικών *Neisseria* ).

Η εξέλιξη της μικροβιακής αντοχής στη βανκομυκίνη είναι ένα αυξανόμενο πρόβλημα, ιδίως σε εγκαταστάσεις υγειονομικής περίθαλψης όπως τα νοσοκομεία. Ενώ υπάρχουν νεότερες εναλλακτικές λύσεις έναντι της βανκομυκίνης, όπως η λινεζολίδη (2000) και η δαπτομυκίνη (2003), η ευρεία χρήση της βανκομυκίνης καθιστά την αντίσταση στο φάρμακο σημαντική ανησυχία, ειδικά για μεμονωμένους ασθενείς εάν οι ανθεκτικές μολύνσεις δεν εντοπιστούν γρήγορα και ο ασθενής συνεχίζει την αναποτελεσματική θεραπεία. Ο ανθεκτικός στη βανκομυκίνη εντεροκόκκος εμφανίστηκε το 1987. Η αντοχή στη βανκομυκίνη εξελίχθηκε σε πιο κοινούς παθογόνους οργανισμούς κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του 1990 και του 2000, συμπεριλαμβανομένων των ενδιάμεσης ευαισθησίας στη βανκομυκίνη *S. aureus* (VISA) και των ανθεκτικών στη βανκομυκίνη *S. aureus* (VRSA). Η γεωργική χρήση της αβοπαρκίνης, ενός άλλου παρόμοιου αντιβιοτικού γλυκοπεπτιδίου, μπορεί να συνέβαλε στην ανάπτυξη οργανισμών ανθεκτικών στη βανκομυκίνη.

## Παραπομπές


Κατηγορία:Βασικά Φάρμακα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας
Κατηγορία:Αντιβιοτικά
Κατηγορία:Πεπτίδια