Γενετική σύνδεση

Η **γενετική σύνδεση** είναι η τάση που έχουν συγκεκριμένες θέσεις στα χρωμοσώματα η συγκεκριμένα αλληλόμορφα γονίδια να κληρονομούνται μαζί. Οι γενετικές θέσεις που βρίσκονται κοντά η μια στην άλλη στο ίδιο χρωμόσωμα έχουν την τάση να μην διαχωρίζονται κατά την μείωση και είναι γενετικά συνδεδεμένες. 

## Περιγραφή γενετικής σύνδεσης
Στην αρχή της φυσιολογικής μείωσης , ένα ζευγάρι χρωμοσωμάτων, που αποτελείται από ένα πατρικό και ένα μητρικό χρωμόσωμα, διασταυρώνονται και ανταλλάζουν χρωμοσωμικά τμήματα. Το ζευγάρι στην συνέχεια διασπάται για να δημιουργήσει δυο χρωμοσώματα με νέο συνδυασμό γονιδίων που ποικίλει ανάλογα με τον συνδυασμό που παρέχεται από τους γονείς. Έτσι παράγονται απόγονοι με νέους συνδυασμούς πατρικών και μητρικών χαρακτήρων πράγμα που ευνοεί την γενετική ποικιλομορφία και ως κατ' επέκταση την επιβίωση. Αυτή η διαδικασία, που ονομάζεται επιχιασμός του DNA, μπορεί να οδηγήσει αλλήλια που αρχικά βρίσκονταν στο ίδιο χρωμόσωμα να απομονωθούν και να καταλήξουν σε διαφορετικά θυγατρικά κύτταρα. Μάλιστα όσο πιο μακριά πάνω στο χρωμόσωμα βρίσκονται τα δυο αλλήλια τόσο πιο μεγάλη είναι η πιθανότητα να συμβεί επιχιασμός μεταξύ τους και άρα να απομονωθούν. Η σχετική απόσταση μεταξύ δυο γονιδίων μπορεί να υπολογιστεί βρίσκοντας το ποσοστό των απογόνων οργανισμών, που εμφανίζουν δυο συνδεδεμένα γενετικά χαρακτηριστικά, στους οποίους τα δυο αυτά χαρακτηριστικά δεν εμφανίζονται μαζί. Όσο πιο μεγάλο είναι αυτό το ποσοστό τόσο πιο μακριά πάνω στο χρωμόσωμα βρίσκονται τα δυο αυτά γονίδια. Αν το ποσοστό αυτό είναι μικρότερο από 50 % θεωρούμε ότι τα δυο γονίδια είναι συνδεδεμένα. Ένας άλλος τρόπος κατανόησης της γενετικής σύνδεσης είναι η μελέτη των σχέσεων μεταξύ των φαινοτύπων των οργανισμών. Στην περίπτωση που οι φαινότυποι ή τα χαρακτηριστικά εμφανίζονται τυχαία στα άτομα ενός είδους η πειραματικού πληθυσμού έχουμε τον ανεξάρτητο διαχωρισμό των γονιδίων όπως αυτός προβλέπεται από τον δεύτερο νόμο του Mendel. Στην περίπτωση αυτή τα γονίδια που καθορίζουν το χαρακτηριστικό που μελετάμε ή βρίσκονται σε διαφορετικά χρωμοσώματα ή στο ίδιο χρωμόσωμα αλλά σε μεγάλη απόσταση μεταξύ τους. Αντίθετα αν υπάρχει συσχέτιση στην κληρονόμηση διαφόρων χαρακτηριστικών ή φαινοτύπων έχουμε την γενετική σύνδεση και τα γονίδια βρίσκονται σε μικρή μεταξύ τους απόσταση πάνω στο ίδιο χρωμόσωμα και κληρονομούνται σαν ενιαίες μονάδες που ονομάζονται ομάδες σύνδεσης. Παράδειγμα συνδεδεμένων γονιδίων στη φρουτόμυγα είναι τα γονίδια του χρώματος των ματιών και του μήκους των φτερών.

## Ανακάλυψη-Ιστορικά στοιχεία
Η γενετική σύνδεση ανακαλύφθηκε από τους Βρετανούς γενετιστές William Bateson και Reginald Punnett λίγο μετά την επαναδιατύπωση των νόμων του  Mendel. Η κατανόηση της οφείλεται κυρίως στην δουλεία του Thomas Hunt Morgan. Η παρατήρηση του Morgan ότι η ποσότητα του επιχιασμού μεταξύ των συνδεδεμένων γονίδιων διαφέρει οδήγησε στην ιδέα ότι η συχνότητα του επιχιασμού ίσως εκφράζει την απόσταση των γονιδίων στο χρωμόσωμα. Σημαντική είναι και η συμβολή του Alfred Surtevant ο οποίος ήταν μαθητής του Morgan και έφτιαξε τους γενετικούς χάρτες που ονομάζονται χάρτες σύνδεσης.

## Μονάδα centimorgan
Όσο μεγαλύτερη είναι η απόσταση μεταξύ δυο συνδεδεμένων γονιδίων τόσο πιο μεγάλη είναι η πιθανότητα να συμβεί επιχιασμός στην περιοχή μεταξύ αυτών των δυο γονιδίων. Επεξεργαζόμενοι τον αριθμό των ανασυνδυασμών λόγω του επιχιασμού μπορούμε να πάρουμε ένα μέτρο της απόστασης των γονιδίων. Η απόσταση αυτή ονομάζεται μονάδα γενετικού χάρτη ή centimorgan. Απόσταση ίση με 1 cM  είναι η απόσταση μεταξύ των γονιδίων για την οποία 1 στα 100 προϊόντα της μείωσης παρουσιάζει ανασυνδυασμό γονιδίων. Έτσι συχνότητα ανασυνδυασμού ίση με 1% αντιστοιχεί σε 1 cM. Αυτή η αντιστοιχία είναι καλό προσεγγιστικό για μικρά ποσοστά. Το μεγαλύτερο ποσοστό ανασυνδυασμών δεν μπορεί να υπερβεί το 50% που είναι η κατάσταση στην οποία τα δυο γονίδια είναι στα άκρα των χρωμοσωμάτων. Σε αυτήν την περίπτωση οποιοσδήποτε επιχιασμός προκαλεί ανταλλαγή γονιδίων αλλά μόνο ένας περιττός αριθμός επιχιασμών θα δώσει προϊόν με ανασυνδυασμό γονιδίων.

## Χάρτες σύνδεσης
Οι χάρτες σύνδεσης φτιάχνονται βρίσκοντας τις αποστάσεις ανάμεσα σε ένα αριθμό χαρακτηριστικών, που ελέγχονται από γονίδια του ίδιου χρωμοσώματος , παραλείποντας τα μεταξύ τους κενά ώστε να αποφύγουμε τις ανακρίβειες που οφείλονται στους διάφορους ανασυνδυασμούς. Πρόκειται για γενετικούς χάρτες ενός είδους ή πειραματικού πληθυσμού που δείχνουν τις θέσεις γνωστών γονιδίων ή  δεικτών που είναι συγγενικά μεταξύ τους όσον αφορά την συχνότητα ανασυνδυασμού και δεν εκφράζουν τις φυσικές αποστάσεις μεταξύ τους. Οι χάρτες αυτοί είναι πολύ χρήσιμοι στην μελέτη της θέσεις γονιδίων που προκαλούν γενετικές ασθένειες. Οι χάρτες σύνδεσης βασίζονται στις συχνότητες ανασυνδυασμού μεταξύ  δεικτών κατά τον επιχιασμό των ομόλογων χρωμοσωμάτων. Όσο μεγαλύτερη είναι αυτή η συχνότητα τόσο πιο μακριά πάνω στο χρωμόσωμα θεωρούμε ότι βρίσκονται οι δείκτες αυτοί. Αντίθετα, όσο μικρότερη είναι η συχνότητα τόσο μικρότερη είναι και η φυσική τους απόσταση. Ως δείκτες χρησιμοποιήθηκαν κυρίως μη κωδικοποιητικές  αλληλουχίες DNA όπως το μικροδορυφορικό DNA ή τα RFLPs. Οι χάρτες σύνδεσης βοηθούν επίσης τους ερευνητές να εντοπίσουν τις θέσεις άλλων δεικτών όπως  άλλων γονιδίων ελέγχοντας την γενετική σύνδεση μεταξύ των ήδη γνωστών δεικτών.

## Δοκιμασία lod
Η δοκιμασία LOD ,που αναπτύχθηκε από τον Morton, είναι ένα στατιστικό τεστ που χρησιμοποιείται για την ανάλυση της γενετικής σύνδεσης σε ανθρώπους, ζώα, ή φυτά. Η δοκιμασία LOD συγκρίνει την πιθανότητα να βγει στο τεστ ως αποτέλεσμα ότι δυο χρωμοσωμικές περιοχές είναι συνδεδεμένες όταν αυτές είναι όντως συνδεδεμένες σε σχέση με την πιθανότητα το ίδιο αποτέλεσμα να οφείλεται στην τύχη. Θετικές τιμές της δοκιμασίας δείχνουν ότι είναι πιθανή η ύπαρξη σύνδεσης ενώ αρνητικές δείχνουν ότι δεν είναι πολύ πιθανή η ύπαρξη σύνδεσης. Η δοκιμασία LOD με ανάλυση από υπολογιστή χρησιμοποιείται για την μελέτη σύνθετων γενεαλογικών δένδρων ώστε να μελετηθεί η σύνδεση μεταξύ μενδελικών χαρακτήρων ή δεικτών. Εν συντομία η μέθοδος περιγράφεται σε 4 βήματα:

# Καθορισμός γενεαλογικού δέντρου.
# Γίνεται μια σειρά εκτιμήσεων των συχνοτήτων ανασυνδυασμού.
# Για κάθε εκτίμηση υπολογίζεται μια τιμή LOD.
# Θεωρούμε καλύτερη εκτίμηση αυτή με τη ψηλότερη τιμή LOD.

Ο τύπος για τον υπολογισμό του είναι ο εξής :

LOD=log (πιθανότητα γέννησης απογόνου με γενετική σύνδεση/πιθανότητα γέννησης απογόνου χωρίς γενετική σύνδεση)=log[(1-θ)NR*θR\0.5(NR+R)]

* NR: Δηλώνει των αριθμό απογόνων με χαρακτηριστικά που προέκυψαν χωρίς ανασυνδυασμό. 	R: Δηλώνει των αριθμό απογόνων με χαρακτηριστικά που προέκυψαν λόγω ανασυνδυασμού. 	θ: Το ποσοστό των απογόνων με χαρακτηριστικά που προέκυψαν με ανασυνδυασμό. [θ=R/(NR+R)]

Από την διερεύνηση της σχέσης προκύπτει ότι:

* Αν LOD>3 τότε έχω γενετική σύνδεση.
* Αν LOD =3 έχω πιθανότητες 1000 προς 1 η γενετική σύνδεση που παρατηρείται να είναι αληθινή.
* Αν LOD<-2 τότε δεν έχω γενετική σύνδεση.

	Να αναφερθεί ότι ο καθορισμός των ορίων είναι υποκειμενικός και εξαρτάται από τον τύπο της μελέτης. Επίσης, επιτρέπεται και ο συνδυασμός δεδομένων από διαφορετικά γενεαλογικά δένδρα. 
## Συχνότητα ανασυνδυασμού

* Είναι μέτρο της γενετικής σύνδεσης και χρησιμοποιείται για τη δημιουργία ενός χάρτη σύνδεσης.
* Συχνότητα ανασυνδυασμού, η συχνότητα που πραγματοποιείται ένας απλός χρωμοσωμικός ανασυνδυασμός μεταξύ δύο γονιδίων κατά τη μείωση.
* To centimorgan (cM) είναι η μονάδα που περιγράφει συχνότητα ανασυνδυασμού 1%.
* Βασιζόμενοι στην συχνότητα ανασυνδυασμού τους μπορούμε να εκτιμήσουμε την απόσταση μεταξύ δύο χρωμοσωμικών περιοχών.
* Καθώς από διπλή διασταύρωση δύο περιοχών δεν προκύπτει ουσιαστικά ανασυνδυασμός, αύξηση αυτής της πιθανότητας οδηγεί σε συστηματική υποτίμηση της γενετικής απόστασης μεταξύ των περιοχών.
* Αντίθετα, αν οι δύο περιοχές είναι πολύ κοντά (λιγότερο από 7 cM) μια διπλή διασταύρωση είναι μάλλον απίθανη.

## Πείραμα των Bateson Punnett
Η γενετική σύνδεση παρατηρείται στο πείραμα των Bateson και Punnett, που μελέτησαν τα γονίδια για το χρώμα (P, μωβ και p, κόκκινα) και το σχήμα (L, επιμήκη και l, σφαιροειδή) των καρπών του μοσχομπίζελου. Έτσι αρχικά διασταύρωσαν μοσχομπίζελα με γονότυπους PPLL και ppll ώστε εμφανίστηκαν  στην πρώτη θυγατρική γενεά απόγονοι με γονότυπους PpLl. Ακολούθως διασταύρωσαν άτομα της πρώτης θυγατρικής και παρατήρησαν ότι στους απογόνους δεν ίσχυε η αναμενόμενη από το νόμο του Μέντελ αναλογία (9:3:3:1), στην εμφάνιση των χαρακτηριστικών.
 	                      

Παρατηρούμε αυξημένη συχνότητα των PL και pl και μειωμένη συχνότητα των Pl και pL, γεγονός που οδηγεί στο συμπέρασμα ότι υπάρχει σύνδεση μεταξύ των γονιδίων P και L, και των γονιδίων p και l. Αν και η συχνότητα ανασυνδυασμού δεν μπορεί να υπολογιστεί ακριβώς από αυτό το πείραμα, εκτιμάται ως μικρότερη του 50%. Οι απόγονοι στην περίπτωση αυτή έλαβαν δύο κυρίαρχα γονίδια συνδεόμενα σε ένα χρωμόσωμα (σύζευξη ή ρύθμισης cis). Ωστόσο, μετά τη διασταύρωση, μερικοί απόγονοι θα μπορούσαν να λάβουν ένα πατρικό χρωμόσωμα με επικρατές γονίδιο για ένα γνώρισμα (π.χ. Μωβ) που να συνδέεται με ένα υπολειπόμενο γονίδιο για άλλο γνώρισμα (π.χ. Σφαιροειδές), με το αντίθετο να ισχύει και για άλλο πατρικό χρωμόσωμα (π.χ. Κόκκινα και Επιμήκη). Αυτό αναφέρεται ως απώθηση ή trans ρύθμιση. Ο φαινότυπος σε αυτή τη περίπτωση θα ήταν ακόμη μωβ και επιμήκης, αλλά μία διασταύρωση ελέγχου με το υπολειπόμενο θα παρήγαγε απογόνους με πολύ μεγαλύτερη αναλογία των δύο φαινοτύπων επιχιασμού. Ανεπιθύμητες συνδέσεις απώθησης εμφανίζονται κατά το ζευγάρωμα σε διάφορες σοδειές και επηρεάζουν την ανθεκτικότητα σε ασθένειες.
## Πηγές
*https://web.archive.org/web/20150213023323/https://www.pubmed.com/.
*http://www.medinfo.com.
*CONNOR M., FERGUSON M. Βασικές αρχές ιατρικής Γενετικής ΕΚΔΟΣΕΙΣ ΠΑΣΧΑΛΙΔΗΣ
*TRENT R. Μοριακή ιατρική ΕΚΔΟΣΕΙΣ ΠΑΣΧΑΛΙΔΗΣ

Γενετικη συνδεση