Νόσος του Γουίλσον

Η **νόσος του Wilson** ή **ηπατοφακοειδής εκφύλιση** είναι μία κληρονομική αυτοσωματική υπολειπόμενη γενετική διαταραχή κατά την οποία ο χαλκός συσσωρεύεται στους ιστούς. Εκδηλώνεται με νευρολογικά ή ψυχιατρικά συμπτώματα και  ως ασθένεια του ήπατος. Αντιμετωπίζεται με φαρμακευτική αγωγή που μειώνει την απορρόφηση του χαλκού ή αφαιρεί την περίσσεια του χαλκού από το σώμα, αλλά σε κάποιες περιπτώσεις η μεταμόσχευση ήπατος είναι απαραίτητη.

Η κατάσταση αυτή οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου  ΑΤΡ7Β στο χρωμόσωμα 13. Μια μη φυσιολογική μετάλλαξη του γονιδίου παρουσιάζεται σε 1 στους 100 ανθρώπους, οι οποίοι δεν εκδηλώνουν κανένα σύμπτωμα (είναι φορείς) διότι το φυσιολογικό γονίδιο είναι το κυρίαρχο και το ελαττωματικό είναι το υπολειπόμενο. Εάν ένα παιδί κληρονομήσει το γονίδιο και από τους δύο γονείς μπορεί να αναπτύξει νόσο του Wilson. Τα συμπτώματα εμφανίζονται συνήθως στην ηλικία μεταξύ 6 και 20 ετών, αλλά έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας.  Η νόσος του Wilson εμφανίζεται σε 1 έως 4 ανά 100.000 ανθρώπους. Η νόσος του Wilson πήρε το όνομά της από τον Samuel Alexander Kinnier Wilson (1878-1937), Βρετανό νευρολόγο που πρώτος περιέγραψε την κατάσταση το 1912.

## Οι ενδείξεις και τα συμπτώματα

Τα κύρια όργανα συσσώρευσης χαλκού είναι το ήπαρ και ο εγκέφαλος, και κατά συνέπεια η ηπατική νόσος και νευροψυχιατρικά συμπτώματα είναι τα κύρια χαρακτηριστικά που οδηγούν στην διάγνωση.  Τα άτομα με ηπατικά προβλήματα τείνουν να χρήζουν ιατρικής φροντίδας νωρίτερα, γενικά σαν παιδιά ή έφηβοι, από εκείνους με νευρολογικά και ψυχιατρικά συμπτώματα, οι οποίοι τείνουν να είναι στη δεκαετία των είκοσι ή μεγαλύτεροι. Μερικοί εντοπίζονται μόνο επειδή συγγενείς τους έχουν διαγνωστεί με τη νόσο του Wilson. Πολλοί από αυτούς, όταν εξετάζονται, αποδεικνύεται ότι έχουν εμφανίσει συμπτώματα της πάθησης αλλά δεν έχουν διαγνωστεί.

### Ηπατική νόσος

Η ηπατική νόσος μπορεί να παρουσιαστεί σαν κόπωση, αυξημένη τάση για αιμορραγία ή σύγχυση (που οφείλεται σε ηπατική εγκεφαλοπάθεια) και πυλαία υπέρταση. Η τελευταία, μια κατάσταση κατά την οποία η πίεση στην πυλαία φλέβα είναι σημαντικά αυξημένη, οδηγεί σε κιρσούς οισοφάγου, τα αιμοφόρα αγγεία στον οισοφάγο μπορεί να αιμορραγήσουν σε απειλητικό για τη ζωή βαθμό καθώς και σε διεύρυνση της σπλήνας και συσσώρευση υγρού στην κοιλιακή κοιλότητα. Κατά την εξέταση, ενδείξεις χρόνιας ηπατικής νόσου, όπως αραχνοειδείς σπίλοι (μικρά διεσταλμένα αιμοφόρα αγγεία, συνήθως στο στήθος), μπορεί να παρατηρηθούν. Χρόνια ενεργή ηπατίτιδα έχει προκαλέσει κίρρωση του ήπατος στα περισσότερα άτομα από τη στιγμή που αυτά αναπτύσσουν συμπτώματα. Ενώ οι περισσότεροι άνθρωποι με κίρρωση έχουν αυξημένο κίνδυνο ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (καρκίνος του ήπατος), ο κίνδυνος αυτός είναι σχετικά πολύ χαμηλός για τη νόσο του Wilson.

Στο 5% των ανθρώπων η διάγνωση γίνεται μόνο όταν αυτοί αναπτύσσουν οξεία ηπατική ανεπάρκεια, συχνά στο πλαίσιο μιας αιμολυτικής αναιμίας (αναιμία εξαιτίας της καταστροφής των ερυθρών αιμοσφαιρίων). Αυτό οδηγεί σε ανωμαλίες στην παραγωγή πρωτεϊνών (που προσδιορίζονται από διαταραγμένη πήξη) και στον μεταβολισμό από το ήπαρ. Ο διαταραγμένος μεταβολισμός των πρωτεϊνών οδηγεί στη συσσώρευση των άχρηστων ουσιών, όπως η αμμωνία, στην κυκλοφορία του αίματος. Όταν αυτές ερεθίζουν τον εγκέφαλο, το άτομο αναπτύσσει ηπατική εγκεφαλοπάθεια (σύγχυση, κώμα, σπασμούς και, τέλος, απειλητικό για τη ζωή οίδημα του εγκεφάλου).

### Νευροψυχιατρικά συμπτώματα

Περίπου μισοί από τους ανθρώπους με νόσο του Wilson έχουν νευρολογικά ή ψυχιατρικά προβλήματα. Οι περισσότεροι αρχικά έχουν ήπια γνωστική υποβάθμιση και αδεξιότητα, καθώς και αλλαγές στη συμπεριφορά. Συγκεκριμένα νευρολογικά συμπτώματα ακολουθούν έπειτα, συχνά με τη μορφή του παρκινσονισμού (δυσκαμψία - σημείο τροχού - βραδυκινησία ή επιβράδυνση των κινήσεων και η έλλειψη ισορροπίας είναι τα πιο κοινά χαρακτηριστικά παρκινσονισμού) με ή χωρίς ένα τυπικό τρέμουλο χεριού, δυσαρθρία, αταξία (έλλειψη συντονισμού) ή δυστονία (συστροφή και επαναλαμβανόμενες κινήσεις του μέρος του σώματος). Επιληπτικές κρίσεις και ημικρανία φαίνεται να είναι πιο συχνές στη νόσο του Wilson. Η κρίση/γνώση μπορεί επίσης να επηρεαστεί στη νόσο του Wilson. Αυτό εμφανίζεται σε δύο, μη αλληλοαποκλειόμενες, κατηγορίες, ως διαταραχή μετωπιαίου λοβού (μπορεί να παρουσιαστεί ως παρορμητικότητα, μειωμένη κρίση, απάθεια και εκτελεστική δυσλειτουργία με κακό προγραμματισμό και αδυναμία λήψης αποφάσεων) και υποφλοιώδης άνοια (μπορεί να παρουσιαστεί ως βραδύτητα σκέψης, απώλεια μνήμης και εκτελεστική δυσλειτουργία, χωρίς ενδείξεις  αφασίας, απραξία ή αγνωσία). Προτείνεται ότι αυτές οι γνωστικές διαταραχές σχετίζονται και συνδέονται άμεσα με τις ψυχιατρικές εκδηλώσεις της ασθένειας.

Ψυχιατρικά προβλήματα που οφείλονται στη νόσο του Wilson μπορεί να περιλαμβάνουν αλλαγές συμπεριφοράς, κατάθλιψη, άγχος και ψύχωση. Τα ψυχιατρικά συμπτώματα παρατηρούνται συχνά μαζί με τα νευρολογικά συμπτώματα, σπάνια εκδηλώνονται μόνα τους. Αυτά τα συμπτώματα συχνά δεν είναι σαφώς καθορισμένα και μπορούν να αποδοθούν σε άλλες αιτίες. Λόγω αυτού, η διάγνωση της νόσου του Wilson γίνεται σπάνια όταν μόνο τα ψυχιατρικά συμπτώματα είναι παρόντα.

### Άλλα συστήματα οργάνων

Διάφορες παθολογικές καταστάσεις έχουν συνδεθεί με τη συσσώρευση του χαλκού στη νόσο του Wilson:

* Μάτια: Kayser-Fleischer δακτύλιοι (KF δακτύλιοι) μπορεί να είναι ορατοί γύρω από την ίριδα. Προέρχονται κυρίως από την εναπόθεση του χαλκού στη μεμβράνη του Δεσκεμέτειου υμένα του κερατοειδούς. Δεν συμβαίνουν σε όλους τους ανθρώπους και μπορεί να είναι ορατές μόνο σε εξέταση σχισμοειδούς λυχνίας (slit lamp). Η νόσος του Wilson συνδέεται επίσης με καταρράκτη ηλίανθο(sunflower cataracts), καφέ ή πράσινο χρώμα του προσθίου και οπισθίου περιφακίου (lens capsule). Δεν προκαλεί σημαντική απώλεια της όρασης. Δακτύλιοι KF συμβαίνουν στο 66% των περιπτώσεων, πιο συχνά σε άτομα με νευρολογικά απ' ό,τι με ηπατικά προβλήματα. KF rings occur in 66% of cases, more often in those with neurological than with liver problems. 
* Νεφροί: οξέωση νεφρικών σωληναρίων (renal tubular acidosis), μια διαταραχή χειρισμού του διττανθρακικού από το εγγύς σωληνάρια οδηγεί σε νεφρασβέστωση (nephrocalcinosis) (συσσώρευση ασβεστίου στα νεφρά), εξασθένηση των οστών (λόγω του ασβεστίου και της απώλειας φωσφορικού άλατος) και περιστασιακά αμινοξυουρία (aminoaciduria) (απώλεια αμινοξέων, που απαιτούνται για την πρωτεϊνική σύνθεση).
* Καρδιά: η μυοκαρδιοπάθεια (αδυναμία του καρδιακού μυός) είναι ένα σπάνιο αλλά αναγνωρισμένο πρόβλημα στη νόσο του Wilson. Μπορεί να οδηγήσει σε καρδιακή ανεπάρκεια (συσσώρευση υγρού εξαιτίας μειωμένης λειτουργίας της αντλίας) και σε καρδιακές αρρυθμίες (επεισόδια ακανόνιστων και / ή ασυνήθιστα γρήγορων ή αργών καρδιακών χτύπων).
* Ορμόνες: Υποπαραθυρεοειδισμό (υπολειτουργία των παραθυρεοειδών αδένων, που οδηγεί σε χαμηλά επίπεδα ασβεστίου), υπογονιμότητα και καθ’έξιν αποβολή.

## Γενετική

Το γονίδιο για τη Νόσο του Wilson (ATP7B) χαρτογραφήκε στο χρωμόσωμα 13 (13q14.3) και εκφράζεται πρωτίστως στο ήπαρ, στο νεφρό και στον πλακούντα. Το γονίδιο κωδικοποιεί έναν P-τύπο (κατιονικού ενζύμου μεταφορά) ATPάσης που μεταφέρει χαλκό μέσα στη χολή και το ενσωματώνει στην κερουλοπλασμίνη. Μεταλλάξεις ανιχνεύονται στο 90%. Οι περισσότεροι (60%) είναι ομόζυγοι για ATP7B μεταλλάξεις (δύο μη φυσιολογικά αντίγραφα), και 30% έχουν μόνο ένα μη φυσιολογικό αντίγραφο. 10% δεν εμφανίζουν ανιχνεύσιμη μετάλλαξη.
Παρόλο που 300 μεταλλάξεις του ATP7B έχουν περιγραφεί, στους περισσότερους πληθυσμούς τα περιστατικά της Νόσου Wilson οφείλονται σ’ έναν μικρό αριθμό συγκεκριμένων μεταλλάξεων γι’ αυτόν τον πληθυσμό. Για παράδειγμα, στους δυτικούς πληθυσμούς η H1069Q μετάλλαξη (αντικατάσταση της ιστιδίνης από γλουταμίνη στη θέση 1069 της πρωτείνης) εμφανίζεται στο 37-63% των περιστατικών, ενώ στην Κίνα αυτή η μετάλλαξη είναι πολύ ασυνήθιστη και η R778L (αργινίνη σε λευκίνη στην 778) βρίσκεται πιο συχνά. Σχετικά λίγα είναι γνωστά όσον αφορά το αντίκτυπο ποικίλων μεταλλάξεων, παρόλο που η H1069Q μετάλλαξη φαίνεται να προμηνύει καθυστερημένη εκδήλωση και κατά κύριο λόγο νευρολογικά προβλήματα, σύμφωνα με κάποιες μελέτες.
Μία φυσιολογική ποικιλία στο PRNP γονίδιο μπορεί να τροποποιήσει την πορεία της νόσου καθυστερώντας την ηλικία έναρξης και επηρεάζοντας τον τύπο των συμπτωμάτων που αναπτύσσονται. Αυτό το γονίδιο παράγει πρωτογενή πρωτείνη, η οποία είναι ενεργή στον εγκέφαλο και σε άλλους ιστούς και ακόμα φαίνεται να εμπλέκεται στη μεταφορά του χαλκού. Ένας ρόλος για το ApoE γονίδιο αρχικά υποπτεύφθηκε αλλά δε μπόρεσε να επιβεβαιωθεί.
Η νόσος κληρονομείται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα. Προκειμένου να την κληρονομήσει κάποιος, πρέπει και οι δύο γονείς ενός ατόμου να φέρουν από ένα προσβεβλημένο γονίδιο. Οι περισσότεροι δεν έχουν οικογενειακό ιστορικό για τη νόσο. Άτομα με μόνο ένα μη φυσιολογικό γονίδιο καλούνται φορείς (ετεροζυγώτες) και μπορεί να εμφανίζουν ήπιες, αλλά κλινικά ασήμαντες, ανωμαλίες στο μεταβολισμό του χαλκού.
Η Νόσος του Wilson είναι η πιο κοινή από την κατηγορία των κληρονομικών ασθενειών που προκαλούν υπερφότωση του χαλκού στο συκώτι. Όλες μπορούν να προκαλέσουν κύρρωση σε μικρή ηλικία. Δεν υπάρχουν μεταλλάξεις σχετιζόμενες με το ATP7B: για παράδειγμα, η ICC έχει συνδεθεί με μεταλλάξεις στο KRTP και στο KRT18 γονίδιο.

## Παθοφυσιολογία

Το σώμα μας χρειάζεται τον χαλκό για να επιτελέσει μια σειρά από λειτουργίες. Ο χαλκός λειτουργεί κυρίως ως συμπαράγοντας για διάφορα ένζυμα, όπως η σερουλοπλασμίνη, η οξειδάση του κυτοχρώματος c, η β-υδροξυλάση της ντοπαμίνης, η δισμουτάση του υπεροξειδίου και η τυροσινάση. 
Ο χαλκός εισέρχεται στον οργανισμό μέσω του πεπτικού σωλήνα. Μια πρωτεΐνη μεταφορέας στα κύτταρα του λεπτού εντέρου,  ο μεμβρανικός μεταφορέας του χαλκού 1 (CMT1), μεταφέρει χαλκό στο εσωτερικό των κυττάρων, όπου ένα μέρος του συνδέεται με μεταλλοθειονίνη, ενώ ένα άλλο μεταφέρεται συνδεδεμένο με το ATOX1 σε ένα οργανίδιο γνωστό ως σύστημα Golgi. Από εδώ, ένα ένζυμο που ονομάζεται ATP7A ελευθερώνει χαλκό στην πυλαία φλέβα στο ήπαρ ως απάντηση στην αύξηση των συγκεντρώσεων του χαλκού. Τα ηπατικά κύτταρα φέρουν, επίσης, την CMT1 πρωτεΐνη, μεταλλοθειονίνη και το ATOX1 που δεσμεύεται στο εσωτερικό του κυττάρου. Το ATP7B συνδέει τον χαλκό με  σερουλοπλασμίνη και τον απελευθερώνει στην κυκλοφορία του αίματος, καθώς επίσης ρυθμίζει και την απομάκρυνση της περίσσειας του χαλκού με την έκκριση του στη χολή. Και οι δύο λειτουργίες του ATP7B παρουσιάζουν διαταραχές στη νόσο του Wilson. Ο χαλκός συσσωρεύεται στον ιστό του ήπατος. Η σερουλοπλασμίνη συνεχίζει να εκκρίνεται, αλλά σε μια μορφή που δεν περιέχει χαλκό (ονομάζεται αποσερουλοπλασμίνη) και αποδομείται ταχέως στην κυκλοφορία του αίματος.

Όταν η ποσότητα του χαλκού στο ήπαρ ξεπερνάει κατά πολύ την ποσότητα των  πρωτεϊνών  που φυσιολογικά δεσμεύονται σε αυτόν, προκαλείται οξειδωτική βλάβη, μέσω μιας διαδικασίας γνωστής ως Χημεία Fenton.  Αυτή η βλάβη τελικά οδηγεί σε χρόνια ενεργό ηπατίτιδα, ίνωση (εναπόθεση συνδετικού ιστού) και κίρρωση. Το ήπαρ απελευθερώνει επίσης χαλκό στην κυκλοφορία του αίματος που δεν είναι συνδεδεμένος με σερουλοπλασμίνη. Αυτή η ποσότητα του ελεύθερου χαλκού καθιζάνει σε όλο το σώμα, αλλά κυρίως στα νεφρά, τα μάτια και τον εγκέφαλο. Στον εγκέφαλο, ο περισσότερος χαλκός εναποτίθεται στα βασικά γάγγλια, ιδιαίτερα στην ωχρά σφαίρα  και το κέλυφος που μαζί αποτελούν το φακοειδή πυρήνα. Οι περιοχές αυτές φυσιολογικά συμμετέχουν στο συντονισμό της κίνησης και παίζουν σημαντικό ρόλο στις ψυχομετρικές διαδικασίες, όπως την επεξεργασία των ερεθισμάτων και τη ρύθμιση της διάθεσης. Βλάβη σε αυτές τις περιοχές, και πάλι από Χημεία Fenton, προκαλεί τα νευροψυχιατρικά συμπτώματα που παρατηρούνται στη νόσο του Wilson.
Δεν είναι σαφές γιατί η νόσος του Wilson προκαλεί αιμόλυση, αλλά ποικίλες έρευνες δίνουν στοιχεία στα οποία φαίνεται ότι τα υψηλά επίπεδα του ελεύθερου (μη δεσμευόμενου με σερουλοπλασμίνη) χαλκού έχουν άμεση επίπτωση και στην οξείδωση της αιμοσφαιρίνης, με αναστολή των ενζύμων που προμηθεύουν με ενέργεια  τα ερυθρά αιμοσφαίρια, αλλά και σε βλάβες στην κυτταρική μεμβράνη.

## Διάγνωση

Η νόσος του Wilson μπορεί να θεωρηθεί πιθανή με βάση κάποιο από τα συμπτώματα που αναφέρονται παραπάνω ή όταν ένας στενός συγγενής έχει διαγνωστεί με τη νόσο. Οι περισσότεροι έχουν ελαφρά μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας όπως αυξημένα επίπεδα ηπατικής τρανσαμινάσης, της τρανσαμινάσης της αλανίνης και της χολερυθρίνης. Εάν η ηπατική βλάβη είναι σημαντική, η λευκωματίνη μπορεί να μειωθεί λόγω της αδυναμίας των κατεστραμμένων ηπατικών κυττάρων να την παράγουν. Επίσης ο χρόνος ζωής της προθρομβίνης(μια δοκιμασία της πήξης του αίματος ) μπορεί να παραταθεί καθώς το ήπαρ δεν μπορεί να συνθέσει πρωτεΐνες που είναι γνωστές ως παράγοντες πήξης. Τα επίπεδα της αλκαλικής φωσφατάσης είναι σχετικά χαμηλά σε άτομα με νόσο του Wilson,που σχετίζονται με οξεία ηπατική ανεπάρκεια. Εάν υπάρχουν νευρολογικά συμπτώματα συνήθως πραγματοποιείται  μαγνητική τομογραφία(MRI)  του εγκεφάλου: αυτό δείχνει υψηλές εντάσεις στο μέρος του εγκεφάλου που ονομάζεται βασικά γάγγλια στον Τ2 καθορισμό. Η μαγνητική τομογραφία μπορεί να δείξει επίσης το χαρακτηριστικό μοτίβο «πρόσωπο ενός γιγάντιου πάντα». MRI may also demonstrate the characteristic "face of the giant panda" pattern.
Δεν υπάρχει καμία απολύτως αξιόπιστη εξέταση για τη νόσο του Wilson αλλά τα επίπεδα της σερουλοπλασμίνης και του χαλκού στο αίμα, καθώς και η ποσότητα του χαλκού που αποβάλλεται στα ούρα κατά τη διάρκεια 24 ωρών, χρησιμοποιούνται από κοινού για να σχηματίσουν μια εικόνα για την ποσότητα του χαλκού στο σώμα. Η ιδανικότερη δοκιμασία είναι η βιοψία ήπατος.

### Σερουλοπλασμίνη

Τα επίπεδα της σερουλοπλασμίνης είναι ασυνήθιστα χαμηλά (

## Βιβλιογραφία
* 
* 
* http://www.news-medical.net/health/Wilsons-Disease-%28Greek%29.aspx , News Medical- Νόσος του Wilson

## Επιπρόσθετες συνδέσεις
* Wilson's disease association international
* Wilson's disease UK
* Children's Liver Disease Foundation (UK)

Κατηγορία:Παθήσεις του ήπατος
Κατηγορία:Γενετικές διαταραχές
Κατηγορία:Νευρολογικές παθήσεις
Κατηγορία:Ηπατολογία
Κατηγορία:Σπάνιες ασθένειες