Φαρμακευτική βιομηχανία

Η **φαρμακευτική βιομηχανία** είναι μια ιατρική βιομηχανία που ανακαλύπτει, αναπτύσσει, παράγει και εμπορεύεται φαρμακευτικά προϊόντα όπως φάρμακα. Στη συνέχεια, τα φάρμακα χορηγούνται σε (ή χορηγούνται από τους ίδιους) ασθενείς για τη θεραπεία ή την πρόληψη ασθενειών ή για την ανακούφιση συμπτωμάτων ασθένειας ή τραυματισμού.

Τα γενόσημα φάρμακα συνήθως δεν προστατεύονται από διπλώματα ευρεσιτεχνίας, ενώ τα επώνυμα φάρμακα καλύπτονται από διπλώματα ευρεσιτεχνίας. Οι διάφορες υποδιαιρέσεις του κλάδου περιλαμβάνουν διακριτούς τομείς, όπως η παρασκευή βιολογικών προϊόντων και η ολική σύνθεση. Ο κλάδος υπόκειται σε μια ποικιλία νόμων και κανονισμών που διέπουν την κατοχύρωση διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας, τον έλεγχο αποτελεσματικότητας, την αξιολόγηση ασφάλειας και την εμπορία αυτών των φαρμάκων.

Η παγκόσμια φαρμακευτική αγορά αποτιμήθηκε σε περίπου 1,48 τρισεκατομμύρια δολάρια ΗΠΑ το 2022, αντανακλώντας σταθερή ανάπτυξη από το 2020 και συνεχιζόμενη επέκταση παρά τις επιπτώσεις της πανδημίας COVID-19. Ο τομέας παρουσίασε σύνθετο ετήσιο ρυθμό ανάπτυξης (CAGR) 1,8% το 2021, συμπεριλαμβανομένων των επιπτώσεων της πανδημίας COVID-19.

Σε ιστορικό επίπεδο, η φαρμακευτική βιομηχανία, ως πνευματική έννοια, εμφανίστηκε στα μέσα έως τα τέλη του 1800 σε έθνη-κράτη με ανεπτυγμένες οικονομίες όπως η Γερμανία, η Ελβετία και οι Ηνωμένες Πολιτείες. Ορισμένες επιχειρήσεις που ασχολούνταν με τη συνθετική οργανική χημεία, όπως αρκετές εταιρείες που παρήγαγαν χρωστικές ουσίες που προέρχονται από λιθανθρακόπισσα σε μεγάλη κλίμακα, αναζητούσαν νέες εφαρμογές για τα τεχνητά υλικά τους όσον αφορά την ανθρώπινη υγεία. Αυτή η τάση αυξημένων κεφαλαιακών επενδύσεων συνέπεσε με την επιστημονική μελέτη της παθολογίας ως τομέα που προόδευε σημαντικά, και μια ποικιλία επιχειρήσεων δημιούργησε σχέσεις συνεργασίας με ακαδημαϊκά εργαστήρια που αξιολογούσαν ανθρώπινους τραυματισμούς και ασθένειες. Παραδείγματα βιομηχανικών εταιρειών με φαρμακευτική εστίαση που έχουν επιβιώσει μέχρι σήμερα μετά από τόσο μακρινές αρχές περιλαμβάνουν την Bayer (με έδρα τη Γερμανία) και την Pfizer (με έδρα τις ΗΠΑ).

Η φαρμακευτική βιομηχανία έχει αντιμετωπίσει εκτεταμένες επικρίσεις για τις πρακτικές μάρκετινγκ που εφαρμόζει, συμπεριλαμβανομένης της αθέμιτης επιρροής στους γιατρούς μέσω αντιπροσώπων πωλήσεων φαρμακευτικών προϊόντων, της μεροληπτικής συνεχιζόμενης ιατρικής εκπαίδευσης και της προώθησης ασθενειών για την επέκταση των αγορών. Το φαρμακευτικό λόμπινγκ την έχει καταστήσει μια από τις πιο ισχυρές επιρροές στην πολιτική υγείας, ιδιαίτερα στις Ηνωμένες Πολιτείες. Υπάρχουν καταγεγραμμένες περιπτώσεις φαρμακευτικής απάτης, συμπεριλαμβανομένης της προώθησης προϊόντων εκτός ενδείξεων και των μίζων, που έχουν ως αποτέλεσμα διακανονισμούς πολλών δισεκατομμυρίων δολαρίων. Η τιμολόγηση των φαρμάκων εξακολουθεί να αποτελεί σημαντικό ζήτημα, με πολλούς να μην μπορούν να αντέξουν οικονομικά τα απαραίτητα συνταγογραφούμενα φάρμακα. Ρυθμιστικές αρχές όπως ο FDA έχουν κατηγορηθεί ότι είναι πολύ επιεικής λόγω της περιστρεφόμενης πόρτας με τη βιομηχανία. Κατά τη διάρκεια της πανδημίας COVID-19, οι μεγάλες φαρμακευτικές εταιρείες έλαβαν δημόσια χρηματοδότηση διατηρώντας παράλληλα τα δικαιώματα πνευματικής ιδιοκτησίας, γεγονός που προκάλεσε εκκλήσεις για μεγαλύτερη διαφάνεια και πρόσβαση.

## Ιστορία
### Μεσοδιάστημα 1800–1945
Η σύγχρονη εποχή της φαρμακευτικής βιομηχανίας ξεκίνησε με τοπικούς φαρμακοποιούς που επέκτειναν τον παραδοσιακό τους ρόλο στη διανομή βοτανικών φαρμάκων όπως η μορφίνη και η κινίνη σε χονδρική παραγωγή στα μέσα του 1800. Η σκόπιμη ανακάλυψη φαρμάκων από φυτά ξεκίνησε με την εξαγωγή μορφίνης - ενός αναλγητικού και υπνωτιστικού παράγοντα - από το όπιο από τον Γερμανό βοηθό φαρμακοποιού Friedrich Sertürner κάπου μεταξύ 1803 και 1805. Ο Sertürner αργότερα ονόμασε αυτή την ένωση από τον Έλληνα θεό των ονείρων, Μορφέα. Πολυεθνικές εταιρείες όπως οι Merck, Hoffman-La Roche, Burroughs-Wellcome (σήμερα μέρος της GSK), Abbott Laboratories, Eli Lilly και Upjohn (τώρα μέρος της Pfizer) ξεκίνησαν ως τοπικά φαρμακεία στα μέσα του 1800. Μέχρι τα τέλη της δεκαετίας του 1880, οι Γερμανοί κατασκευαστές χρωστικών ουσιών είχαν τελειοποιήσει τον καθαρισμό μεμονωμένων οργανικών ενώσεων από πίσσα και άλλες ορυκτές πηγές και είχαν επίσης καθιερώσει στοιχειώδεις μεθόδους στη σύνθεση οργανικών χημικών ουσιών. Η ανάπτυξη συνθετικών χημικών μεθόδων επέτρεψε στους επιστήμονες να μεταβάλλουν συστηματικά τη δομή των χημικών ουσιών και η ανάπτυξη της αναδυόμενης επιστήμης της φαρμακολογίας διεύρυνε την ικανότητά τους να αξιολογούν τις βιολογικές επιδράσεις αυτών των δομικών αλλαγών.

#### Επινεφρίνη, νορεπινεφρίνη και αμφεταμίνη
Μέχρι τη δεκαετία του 1890, είχε ανακαλυφθεί η βαθιά επίδραση των εκχυλισμάτων των επινεφριδίων σε πολλούς διαφορετικούς τύπους ιστών, πυροδοτώντας την αναζήτηση τόσο του μηχανισμού της χημικής σηματοδότησης όσο και των προσπαθειών αξιοποίησης αυτών των παρατηρήσεων για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων. Η αύξηση της αρτηριακής πίεσης και οι αγγειοσυσπαστικές επιδράσεις των εκχυλισμάτων των επινεφριδίων παρουσίαζαν ιδιαίτερο ενδιαφέρον για τους χειρουργούς ως αιμοστατικοί παράγοντες και ως θεραπεία για το σοκ, και αρκετές εταιρείες ανέπτυξαν προϊόντα με βάση τα εκχυλίσματα των επινεφριδίων που περιείχαν ποικίλες καθαρότητες της δραστικής ουσίας. Το 1897, ο John Abel στο Πανεπιστήμιο Johns Hopkins αναγνώρισε τη δραστική ουσία ως επινεφρίνη, την οποία απομόνωσε σε ακάθαρτη κατάσταση ως θειικό άλας. Ο βιομηχανικός χημικός Jōkichi Takamine αργότερα ανέπτυξε μια μέθοδο για την απόκτηση επινεφρίνης σε καθαρή κατάσταση και παραχώρησε την τεχνολογία με άδεια στην Parke-Davis. Η Parke-Davis διέθεσε στην αγορά την επινεφρίνη με την εμπορική ονομασία Adrenalin. Η ενέσιμη επινεφρίνη αποδείχθηκε ιδιαίτερα αποτελεσματική για την οξεία θεραπεία των κρίσεων άσθματος και μια εισπνεόμενη έκδοση πωλείται χωρίς ιατρική συνταγή στις Ηνωμένες Πολιτείες. (Primatene Mist). Μέχρι το 1929, η επινεφρίνη είχε παρασκευαστεί σε συσκευή εισπνοής για χρήση στη θεραπεία της ρινικής συμφόρησης.

Ενώ ήταν εξαιρετικά αποτελεσματική, η απαίτηση για ένεση περιόρισε τη χρήση της επινεφρίνης και αναζητήθηκαν παράγωγα που χορηγούνται από το στόμα. Μια δομικά παρόμοια ένωση, η εφεδρίνη, αναγνωρίστηκε από Ιάπωνες χημικούς στο εργοστάσιο Ma Huang και κυκλοφόρησε στην αγορά από την Eli Lilly ως από του στόματος θεραπεία για το άσθμα. Μετά την εργασία των Henry Dale και George Barger στο Burroughs-Wellcome, ο ακαδημαϊκός χημικός Gordon Alles συνέθεσε αμφεταμίνη και τη δοκίμασε σε ασθενείς με άσθμα το 1929. Το φάρμακο αποδείχθηκε ότι είχε μόνο μέτριες αντιασθματικές επιδράσεις, αλλά προκάλεσε αισθήματα ευφορίας και αίσθημα παλμών. Η αμφεταμίνη αναπτύχθηκε από τους Smith, Kline και French ως ρινικό αποσυμφορητικό με την εμπορική ονομασία Benzedrine Inhaler. Η αμφεταμίνη τελικά αναπτύχθηκε για τη θεραπεία της ναρκοληψίας, του μετεγκεφαλιτιδικού παρκινσονισμού και της ανόδου της διάθεσης στην κατάθλιψη και άλλες ψυχιατρικές ενδείξεις. Έλαβε έγκριση ως Νέο και Ανεπίσημο Φάρμακο από την Αμερικανική Ιατρική Ένωση για αυτές τις χρήσεις το 1937, και παρέμεινε σε κοινή χρήση για την κατάθλιψη μέχρι την ανάπτυξη των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών τη δεκαετία του 1960.

#### Η ανακάλυψη και ανάπτυξη των βαρβιτουρικών

Το 1903, οι Hermann Emil Fischer και Joseph von Mering αποκάλυψαν την ανακάλυψή τους ότι το διαιθυλοβαρβιτουρικό οξύ, που σχηματίζεται από την αντίδραση του διαιθυλομαλονικού οξέος, του οξυχλωριούχου φωσφόρου και της ουρίας, προκαλεί ύπνο σε σκύλους. Η ανακάλυψη κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας και παραχωρήθηκε με άδεια στην Bayer Pharmaceuticals, η οποία διέθεσε στην αγορά την ένωση με την εμπορική ονομασία Veronal ως βοήθημα ύπνου από το 1904. Συστηματικές έρευνες για την επίδραση των δομικών αλλαγών στην ισχύ και τη διάρκεια της δράσης οδήγησαν στην ανακάλυψη της φαινοβαρβιτάλης στην Bayer το 1911 και στην ανακάλυψη της ισχυρής αντιεπιληπτικής της δράσης το 1912. Η φαινοβαρβιτάλη ήταν ένα από τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα φάρμακα για τη θεραπεία της επιληψίας κατά τη δεκαετία του 1970 και από το 2023 παραμένει στον Κατάλογο Βασικών Φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας.

#### Περιορισμοί στη χρήση αμφεταμινών και βαρβιτουρικών
Τις δεκαετίες του 1950 και του 1960 παρατηρήθηκε αυξημένη ευαισθητοποίηση σχετικά με τις εθιστικές ιδιότητες και τις δυνατότητες κατάχρησης των βαρβιτουρικών και των αμφεταμινών και οδήγησαν σε αυξανόμενους περιορισμούς στη χρήση τους και σε αυξανόμενη κυβερνητική εποπτεία των συνταγογράφων. Σήμερα, η αμφεταμίνη περιορίζεται σε μεγάλο βαθμό στη χρήση της για τη θεραπεία της διαταραχής ελλειμματικής προσοχής και η φαινοβαρβιτάλη στη θεραπεία της επιληψίας.

#### Βενζοδιαζεπίνες
Το 1958, ο Leo Sternbach ανακάλυψε την πρώτη βενζοδιαζεπίνη, το χλωροδιαζεποξείδιο (Librium). Δεκάδες άλλες βενζοδιαζεπίνες έχουν αναπτυχθεί και χρησιμοποιούνται, μερικά από τα πιο δημοφιλή φάρμακα είναι η διαζεπάμη (Valium), η αλπραζολάμη (Xanax), η κλοναζεπάμη (Klonopin) και η λοραζεπάμη (Ativan). Λόγω της πολύ ανώτερης ασφάλειας και των θεραπευτικών τους ιδιοτήτων, οι βενζοδιαζεπίνες έχουν αντικαταστήσει σε μεγάλο βαθμό τη χρήση των βαρβιτουρικών στην ιατρική, εκτός από ορισμένες ειδικές περιπτώσεις. Όταν αργότερα ανακαλύφθηκε ότι οι βενζοδιαζεπίνες, όπως τα βαρβιτουρικά, χάνουν σημαντικά την αποτελεσματικότητά τους και μπορούν να έχουν σοβαρές παρενέργειες όταν λαμβάνονται μακροχρόνια, η Heather Ashton ερεύνησε την εξάρτηση από βενζοδιαζεπίνες και ανέπτυξε ένα πρωτόκολλο για τη διακοπή της χρήσης τους.

#### Ινσουλίνη
Μια σειρά πειραμάτων που πραγματοποιήθηκαν από τα τέλη του 1800 έως τις αρχές του 1900 αποκάλυψε ότι ο διαβήτης προκαλείται από την απουσία μιας ουσίας που παράγεται κανονικά από το πάγκρεας. Το 1869, ο Oskar Minkowski και ο Joseph von Mering διαπίστωσαν ότι ο διαβήτης μπορούσε να προκληθεί σε σκύλους με χειρουργική αφαίρεση του παγκρέατος. Το 1921, ο Καναδός καθηγητής Frederick Banting και ο μαθητής του Charles Best επανέλαβαν αυτή τη μελέτη και διαπίστωσαν ότι οι ενέσεις εκχυλίσματος παγκρέατος ανέτρεψαν τα συμπτώματα που προκαλούνται από την αφαίρεση του παγκρέατος. Σύντομα, αποδείχθηκε ότι το εκχύλισμα λειτουργεί στους ανθρώπους, αλλά η ανάπτυξη της ινσουλινοθεραπείας ως συνηθισμένης ιατρικής διαδικασίας καθυστέρησε λόγω δυσκολιών στην παραγωγή του υλικού σε επαρκή ποσότητα και με αναπαραγώγιμη καθαρότητα. Οι ερευνητές ζήτησαν βοήθεια από βιομηχανικούς συνεργάτες στην Eli Lilly and Co. με βάση την εμπειρία της εταιρείας με τον καθαρισμό βιολογικών υλικών σε μεγάλη κλίμακα. Ο χημικός George B. Walden της Eli Lilly and Company διαπίστωσε ότι η προσεκτική ρύθμιση του pH του εκχυλίσματος επέτρεπε την παραγωγή μιας σχετικά καθαρής ποιότητας ινσουλίνης. Υπό την πίεση του Πανεπιστημίου του Τορόντο και μια πιθανή αμφισβήτηση ευρεσιτεχνίας από ακαδημαϊκούς επιστήμονες που είχαν αναπτύξει ανεξάρτητα μια παρόμοια μέθοδο καθαρισμού, επιτεύχθηκε συμφωνία για τη μη αποκλειστική παραγωγή ινσουλίνης από πολλαπλές εταιρείες. Πριν από την ανακάλυψη και την ευρεία διαθεσιμότητα της ινσουλινοθεραπείας, το προσδόκιμο ζωής των διαβητικών ήταν μόνο λίγοι μήνες.

#### Πρώιμη έρευνα κατά των λοιμώξεων: σαλβαρσάνη, προντοσίλη, πενικιλίνη και εμβόλια
Η ανάπτυξη φαρμάκων για τη θεραπεία λοιμωδών νοσημάτων αποτέλεσε σημαντικό επίκεντρο των πρώιμων ερευνητικών και αναπτυξιακών προσπαθειών. Το 1900, η πνευμονία, η φυματίωση και η διάρροια ήταν οι τρεις κύριες αιτίες θανάτου στις Ηνωμένες Πολιτείες και η θνησιμότητα κατά το πρώτο έτος ζωής ξεπέρασε το 10%.

Το 1911, η αρσφαιναμίνη, το πρώτο συνθετικό αντιμολυσματικό φάρμακο, αναπτύχθηκε από τον Paul Ehrlich και τον χημικό Alfred Bertheim του Ινστιτούτου Πειραματικής Θεραπείας στο Βερολίνο. Στο φάρμακο δόθηκε η εμπορική ονομασία Salvarsan. Ο Ehrlich, σημειώνοντας τόσο τη γενική τοξικότητα του αρσενικού όσο και την επιλεκτική απορρόφηση ορισμένων χρωστικών από τα βακτήρια, υπέθεσε ότι μια χρωστική ουσία που περιέχει αρσενικό με παρόμοιες ιδιότητες επιλεκτικής απορρόφησης θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία βακτηριακών λοιμώξεων. Η αρσφαιναμίνη παρασκευάστηκε ως μέρος μιας εκστρατείας για τη σύνθεση μιας σειράς τέτοιων ενώσεων και παρουσίασε μερικώς επιλεκτική τοξικότητα. Η αρσφαιναμίνη αποδείχθηκε η πρώτη αποτελεσματική θεραπεία για τη σύφιλη, μια ασθένεια που μέχρι τότε ήταν ανίατη και οδηγούσε αναπόφευκτα σε σοβαρό έλκος του δέρματος, νευρολογική βλάβη και θάνατο.

Η προσέγγιση του Ehrlich για τη συστηματική μεταβολή της χημικής δομής των συνθετικών ενώσεων και τη μέτρηση των επιπτώσεων αυτών των αλλαγών στη βιολογική δραστηριότητα ακολουθήθηκε ευρέως από βιομηχανικούς επιστήμονες, συμπεριλαμβανομένων των επιστημόνων της Bayer, Josef Klarer, Fritz Mietzsch και Gerhard Domagk. Αυτή η εργασία, βασισμένη επίσης στη δοκιμή ενώσεων που διατίθενται από τη γερμανική βιομηχανία βαφών, οδήγησε στην ανάπτυξη του Prontosil, του πρώτου αντιπροσώπου της κατηγορίας αντιβιοτικών σουλφοναμιδίων. Σε σύγκριση με την αρφαιναμίνη, οι σουλφοναμίδες είχαν ευρύτερο φάσμα δράσης και ήταν πολύ λιγότερο τοξικές, καθιστώντας τες χρήσιμες για λοιμώξεις που προκαλούνται από παθογόνα όπως οι στρεπτόκοκκοι. Το 1939, ο Domagk έλαβε το βραβείο Νόμπελ Ιατρικής για αυτήν την ανακάλυψη. Παρ' όλα αυτά, η δραματική μείωση των θανάτων από μολυσματικές ασθένειες που σημειώθηκε πριν από τον Δεύτερο Παγκόσμιο Πόλεμο ήταν κυρίως αποτέλεσμα βελτιωμένων μέτρων δημόσιας υγείας, όπως το καθαρό νερό και οι λιγότερο πολυσύχναστες κατοικίες, και ο αντίκτυπος των αντιμολυσματικών φαρμάκων και εμβολίων ήταν σημαντικός κυρίως μετά τον Δεύτερο Παγκόσμιο Πόλεμο.

Το 1928, ο Αλεξάντερ Φλέμινγκ ανακάλυψε τις αντιβακτηριακές επιδράσεις της πενικιλίνης, αλλά η αξιοποίησή της για τη θεραπεία ανθρώπινων ασθενειών περίμενε την ανάπτυξη μεθόδων για την παραγωγή και τον καθαρισμό της σε μεγάλη κλίμακα. Αυτές αναπτύχθηκαν από μια κοινοπραξία φαρμακευτικών εταιρειών υπό την ηγεσία των ΗΠΑ και της Βρετανίας κατά τη διάρκεια του Β' Παγκοσμίου Πολέμου.

Υπήρξε πρώιμη πρόοδος στην ανάπτυξη εμβολίων καθ' όλη τη διάρκεια αυτής της περιόδου, κυρίως με τη μορφή ακαδημαϊκής και χρηματοδοτούμενης από την κυβέρνηση βασικής έρευνας που αφορούσε την ταυτοποίηση των παθογόνων που ευθύνονται για κοινές μεταδοτικές ασθένειες. Το 1885, ο Louis Pasteur και ο Pierre Paul Émile Roux δημιούργησαν το πρώτο εμβόλιο κατά της λύσσας. Τα πρώτα εμβόλια διφθερίτιδας παρήχθησαν το 1914 από ένα μείγμα τοξίνης διφθερίτιδας και αντιτοξίνης (που παράγεται από τον ορό ενός εμβολιασμένου ζώου), αλλά η ασφάλεια του εμβολιασμού ήταν οριακή και δεν χρησιμοποιήθηκε ευρέως. Οι Ηνωμένες Πολιτείες κατέγραψαν 206.000 κρούσματα διφθερίτιδας το 1921, με αποτέλεσμα 15.520 θανάτους. Το 1923, παράλληλες προσπάθειες του Gaston Ramon στο Ινστιτούτο Pasteur και του Alexander Glenny στα Wellcome Research Laboratories (αργότερα μέρος της GlaxoSmithKline) οδήγησαν στην ανακάλυψη ότι ένα ασφαλέστερο εμβόλιο θα μπορούσε να παραχθεί με την επεξεργασία της τοξίνης διφθερίτιδας με φορμαλδεΰδη. Το 1944, ο Maurice Hilleman της Squibb Pharmaceuticals ανέπτυξε το πρώτο εμβόλιο κατά της Ιαπωνικής Εγκεφαλίτιδας. Ο Χίλεμαν αργότερα μετακόμισε στη Merck, όπου έπαιξε καθοριστικό ρόλο στην ανάπτυξη εμβολίων κατά της ιλαράς, της παρωτίτιδας, της ανεμοβλογιάς, της ερυθράς, της ηπατίτιδας Α, της ηπατίτιδας Β και της μηνιγγίτιδας.

#### Μη ασφαλή φάρμακα και πρώιμη ρύθμιση της βιομηχανίας
 
Πριν από τον 20ό αιώνα, τα φάρμακα παράγονταν γενικά από μικρούς κατασκευαστές με ελάχιστο ρυθμιστικό έλεγχο στην κατασκευή ή ισχυρισμούς ασφάλειας και αποτελεσματικότητας. Στο βαθμό που υπήρχαν τέτοιοι νόμοι, η εφαρμογή τους ήταν χαλαρή. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, η αυξημένη ρύθμιση των εμβολίων και άλλων βιολογικών φαρμάκων προκλήθηκε από επιδημίες τετάνου και θανάτους που προκλήθηκαν από τη διανομή μολυσμένου εμβολίου κατά της ευλογιάς και αντιτοξίνης διφθερίτιδας. Ο Νόμος Ελέγχου Βιολογικών Προϊόντων του 1902 απαιτούσε από την ομοσπονδιακή κυβέρνηση να χορηγεί έγκριση πριν από την κυκλοφορία στην αγορά για κάθε βιολογικό φάρμακο και για τη διαδικασία και την εγκατάσταση παραγωγής τέτοιων φαρμάκων. Αυτός ο Νόμος ακολουθήθηκε το 1906 από τον Νόμο περί Καθαρών Τροφίμων και Φαρμάκων, ο οποίος απαγόρευε τη διακρατική διανομή νοθευμένων ή λανθασμένων εμπορικών σημάτων τροφίμων και φαρμάκων. Ένα φάρμακο θεωρούνταν με λανθασμένη επωνυμία εάν περιείχε αλκοόλ, μορφίνη, όπιο, κοκαΐνη ή οποιαδήποτε άλλη δυνητικά επικίνδυνη ή εθιστική ουσία και εάν η ετικέτα του δεν έδειχνε την ποσότητα ή την αναλογία αυτών των ναρκωτικών. Οι προσπάθειες της κυβέρνησης να χρησιμοποιήσει τον νόμο για να διώξει τους κατασκευαστές για την υποβολή αβάσιμων ισχυρισμών αποτελεσματικότητας υπονομεύτηκαν από μια απόφαση του Ανωτάτου Δικαστηρίου που περιόριζε τις εξουσίες επιβολής της ομοσπονδιακής κυβέρνησης σε περιπτώσεις λανθασμένης περιγραφής των συστατικών του φαρμάκου.

Το 1937, πάνω από 100 άνθρωποι πέθαναν μετά την κατάποση του «Elixir Sulfanilamide» που παρασκευαζόταν από την S.E. Massengill Company του Τενεσί. Το προϊόν παρασκευαζόταν σε διαιθυλενογλυκόλη, έναν εξαιρετικά τοξικό διαλύτη που χρησιμοποιείται πλέον ευρέως ως αντιψυκτικό. Σύμφωνα με τους νόμους που ίσχυαν εκείνη την εποχή, η δίωξη του κατασκευαστή ήταν δυνατή μόνο με την τεχνική λεπτομέρεια ότι το προϊόν είχε ονομαστεί «ελιξίριο», που υπονοούσε ένα διάλυμα σε αιθανόλη. Σε απάντηση σε αυτό το περιστατικό, το Κογκρέσο των ΗΠΑ ψήφισε τον Ομοσπονδιακό Νόμο περί Τροφίμων, Φαρμάκων και Καλλυντικών του 1938 (Νόμος FD&C), ο οποίος για πρώτη φορά απαιτούσε την επίδειξη ασφάλειας πριν από την κυκλοφορία ενός φαρμάκου στην αγορά και απαγόρευε ρητά τους ψευδείς θεραπευτικούς ισχυρισμούς.

### 1945–1970
#### Περαιτέρω πρόοδοι στην έρευνα κατά των λοιμώξεων
Τα επακόλουθα του Β' Παγκοσμίου Πολέμου σημαδεύτηκαν από μια έκρηξη στην ανακάλυψη νέων κατηγοριών αντιβακτηριακών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των κεφαλοσπορινών (που αναπτύχθηκαν από την Eli Lilly με βάση το πρωτοποριακό έργο των Giuseppe Brotzu και Edward Abraham), της στρεπτομυκίνης (που ανακαλύφθηκε κατά τη διάρκεια ενός ερευνητικού προγράμματος που χρηματοδοτήθηκε από την Merck στο εργαστήριο του Selman Waksman), των τετρακυκλινών (που ανακαλύφθηκαν στα εργαστήρια Lederle, που τώρα αποτελούν μέρος της Pfizer), της ερυθρομυκίνης (που ανακαλύφθηκε στην Eli Lilly and Co.) και της επέκτασής τους σε ένα ολοένα και ευρύτερο φάσμα βακτηριακών παθογόνων. Η στρεπτομυκίνη, που ανακαλύφθηκε κατά τη διάρκεια ενός ερευνητικού προγράμματος που χρηματοδοτήθηκε από την Merck στο εργαστήριο του Selman Waksman στο Rutgers το 1943, έγινε η πρώτη αποτελεσματική θεραπεία για τη φυματίωση. Την εποχή της ανακάλυψής του, τα σανατόρια για την απομόνωση των μολυσμένων με φυματίωση ατόμων ήταν πανταχού παρόντα στις πόλεις των ανεπτυγμένων χωρών, με το 50% να πεθαίνει εντός 5 ετών από την εισαγωγή του.

Μια έκθεση της Ομοσπονδιακής Επιτροπής Εμπορίου που εκδόθηκε το 1958 επιχείρησε να ποσοτικοποιήσει την επίδραση της ανάπτυξης αντιβιοτικών στην αμερικανική δημόσια υγεία. Η έκθεση διαπίστωσε ότι κατά την περίοδο 1946-1955, υπήρξε μείωση κατά 42% στη συχνότητα εμφάνισης ασθενειών για τις οποίες τα αντιβιοτικά ήταν αποτελεσματικά και μόνο 20% μείωση σε εκείνες για τις οποίες τα αντιβιοτικά δεν ήταν αποτελεσματικά. Η έκθεση κατέληξε στο συμπέρασμα ότι «φαίνεται ότι η χρήση αντιβιοτικών, η έγκαιρη διάγνωση και άλλοι παράγοντες έχουν περιορίσει την εξάπλωση της επιδημίας και, επομένως, τον αριθμό αυτών των ασθενειών που έχουν εμφανιστεί». Η μελέτη εξέτασε περαιτέρω τα ποσοστά θνησιμότητας για οκτώ κοινές ασθένειες για τις οποίες τα αντιβιοτικά προσέφεραν αποτελεσματική θεραπεία (σύφιλη, φυματίωση, δυσεντερία, οστρακιά, κοκκύτης, μηνιγγιτιδοκοκκικές λοιμώξεις και πνευμονία) και διαπίστωσε μείωση 56% κατά την ίδια περίοδο. Αξιοσημείωτη μεταξύ αυτών ήταν η μείωση κατά 75% των θανάτων λόγω φυματίωσης.

Κατά τα έτη 1940-1955, ο ρυθμός μείωσης του ποσοστού θνησιμότητας στις ΗΠΑ επιταχύνθηκε από 2% ετησίως σε 8% ετησίως, και στη συνέχεια επέστρεψε στο ιστορικό ποσοστό του 2% ετησίως. Η δραματική μείωση στα αμέσως μεταπολεμικά χρόνια έχει αποδοθεί στην ταχεία ανάπτυξη νέων θεραπειών και εμβολίων για μολυσματικές ασθένειες που σημειώθηκαν κατά τη διάρκεια αυτών των ετών.

Η ανάπτυξη εμβολίων συνέχισε να επιταχύνεται, με το πιο αξιοσημείωτο επίτευγμα της περιόδου να είναι η ανάπτυξη του εμβολίου κατά της πολιομυελίτιδας από τον Jonas Salk το 1954, υπό τη χρηματοδότηση του μη κερδοσκοπικού Εθνικού Ιδρύματος για την Παιδική Παράλυση. Η διαδικασία εμβολιασμού δεν κατοχυρώθηκε ποτέ με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας, αλλά αντ' αυτού δόθηκε σε φαρμακευτικές εταιρείες για να παρασκευαστεί ως γενόσημο φάρμακο χαμηλού κόστους. Το 1960, ο Maurice Hilleman της Merck Sharp & Dohme αναγνώρισε τον ιό SV40, ο οποίος αργότερα αποδείχθηκε ότι προκαλεί όγκους σε πολλά είδη θηλαστικών. Αργότερα διαπιστώθηκε ότι ο SV40 υπήρχε ως μολυσματικός παράγοντας σε παρτίδες εμβολίων κατά της πολιομυελίτιδας που είχαν χορηγηθεί στο 90% των παιδιών στις Ηνωμένες Πολιτείες. Η μόλυνση φαίνεται να προήλθε τόσο από το αρχικό κυτταρικό απόθεμα όσο και από τον ιστό πιθήκου που χρησιμοποιήθηκε για την παραγωγή. Το 2004, το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου ανακοίνωσε ότι κατέληξε στο συμπέρασμα ότι ο SV40 δεν σχετίζεται με καρκίνο στους ανθρώπους.

Άλλα αξιοσημείωτα νέα εμβόλια της περιόδου περιλαμβάνουν αυτά για την ιλαρά (1962, John Franklin Enders του Ιατρικού Κέντρου Παίδων της Βοστώνης, αργότερα βελτιώθηκαν από τον Maurice Hilleman στην Merck), την ερυθρά (1969, Hilleman, Merck) και την παρωτίτιδα (1967, Hilleman, Merck). Τα περιστατικά ερυθράς, συγγενούς συνδρόμου ερυθράς, ιλαράς και παρωτίτιδας στις Ηνωμένες Πολιτείες μειώθηκαν κατά >95% αμέσως μετά τον εκτεταμένο εμβολιασμό. Τα πρώτα 20 χρόνια του αδειοδοτημένου εμβολιασμού κατά της ιλαράς στις ΗΠΑ απέτρεψαν περίπου 52 εκατομμύρια κρούσματα της νόσου, 17.400 κρούσματα νοητικής υστέρησης και 5.200 θανάτους.

#### Ανάπτυξη και εμπορία αντιυπερτασικών φαρμάκων
Η υπέρταση αποτελεί παράγοντα κινδύνου για αθηροσκλήρωση, καρδιακή ανεπάρκεια, στεφανιαία νόσο, εγκεφαλικό επεισόδιο, νεφρική νόσο, και περιφερική αρτηριακή νόσο, και είναι ο σημαντικότερος παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα στις βιομηχανικές χώρες. Πριν από το 1940, περίπου το 23% όλων των θανάτων μεταξύ ατόμων άνω των 50 ετών αποδόθηκαν στην υπέρταση. Οι σοβαρές περιπτώσεις υπέρτασης αντιμετωπίζονταν με χειρουργική επέμβαση.

Οι πρώτες εξελίξεις στον τομέα της θεραπείας της υπέρτασης περιελάμβαναν αναστολείς του συμπαθητικού νευρικού συστήματος με τεταρτοταγή ιόντα αμμωνίου, αλλά αυτές οι ενώσεις δεν χρησιμοποιήθηκαν ποτέ ευρέως λόγω των σοβαρών παρενεργειών τους, επειδή οι μακροπρόθεσμες συνέπειες της υψηλής αρτηριακής πίεσης στην υγεία δεν είχαν ακόμη τεκμηριωθεί και επειδή έπρεπε να χορηγούνται με ένεση.

Το 1952, ερευνητές της CIBA (Gesellschaft für Chemische Industrie στη Βασιλεία, προκάτοχος της Novartis) ανακάλυψαν το πρώτο αγγειοδιασταλτικό που χορηγείται από το στόμα, την υδραλαζίνη. Ένα σημαντικό μειονέκτημα της μονοθεραπείας με υδραλαζίνη ήταν ότι έχανε την αποτελεσματικότητά της με την πάροδο του χρόνου (ταχυφυλαξία). Στα μέσα της δεκαετίας του 1950, οι Karl H. Beyer, James M. Sprague, John E. Baer και Frederick C. Novello της Merck and Co. ανακάλυψαν και ανέπτυξαν την χλωροθειαζίδη, η οποία παραμένει το πιο ευρέως χρησιμοποιούμενο αντιυπερτασικό φάρμακο σήμερα. Αυτή η εξέλιξη συσχετίστηκε με σημαντική μείωση του ποσοστού θνησιμότητας μεταξύ των ατόμων με υπέρταση. Οι εφευρέτες αναγνωρίστηκαν με το βραβείο Lasker Δημόσιας Υγείας το 1975 για «τη σωτηρία αμέτρητων χιλιάδων ζωών και την ανακούφιση από τα βάσανα εκατομμυρίων θυμάτων της υπέρτασης».

Μια ανασκόπηση της Cochrane του 2009 κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα θειαζιδικά αντιυπερτασικά φάρμακα μειώνουν τον κίνδυνο θανάτου (RR 0,89), εγκεφαλικού επεισοδίου (RR 0,63), στεφανιαίας νόσου (RR 0,84) και καρδιαγγειακών επεισοδίων (RR 0,70) σε άτομα με υψηλή αρτηριακή πίεση. Στα επόμενα χρόνια αναπτύχθηκαν και άλλες κατηγορίες του αντιυπερτασικού φαρμάκου και βρήκαν ευρεία αποδοχή στη συνδυαστική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των διουρητικών της αγκύλης (Lasix/φουροσεμίδη, Hoechst Pharmaceuticals, 1963), των β-αναστολέων (ICI Pharmaceuticals, 1964)  των αναστολέων ΜΕΑ και των αναστολέων των υποδοχέων αγγειοτενσίνης. Οι αναστολείς ΜΕΑ μειώνουν τον κίνδυνο νέας εμφάνισης νεφρικής νόσου [RR 0,71] και θανάτου [RR 0,84] σε διαβητικούς ασθενείς, ανεξάρτητα από το αν έχουν υπέρταση.

#### Αντισυλληπτικά από το στόμα
Πριν από τον Δεύτερο Παγκόσμιο Πόλεμο, η αντισύλληψη απαγορεύτηκε σε πολλές χώρες και στις Ηνωμένες Πολιτείες ακόμη και η συζήτηση για τις αντισυλληπτικές μεθόδους οδηγούσε μερικές φορές σε δίωξη βάσει των νόμων του Comstock. Η ιστορία της ανάπτυξης των αντισυλληπτικών από το στόμα είναι επομένως στενά συνδεδεμένη με το κίνημα για την αντισύλληψη και τις προσπάθειες των ακτιβιστών Margaret Sanger, Mary Dennett και Emma Goldman. Με βάση τη βασική έρευνα που πραγματοποίησε ο Gregory Pincus και τις συνθετικές μεθόδους για την προγεστερόνη που ανέπτυξαν ο Carl Djerassi στην Syntex και ο Frank Colton στην G.D. Searle & Co., το πρώτο αντισυλληπτικό από το στόμα, το Enovid, αναπτύχθηκε από την G.D. Searle & Co. και εγκρίθηκε από τον FDA το 1960. Η αρχική σύνθεση ενσωμάτωνε υπερβολικά υψηλές δόσεις ορμονών και προκαλούσε σοβαρές παρενέργειες. Παρ' όλα αυτά, μέχρι το 1962, 1,2 εκατομμύρια Αμερικανίδες έπαιρναν το χάπι και μέχρι το 1965 ο αριθμός είχε αυξηθεί σε 6,5 εκατομμύρια. Η διαθεσιμότητα μιας βολικής μορφής προσωρινής αντισύλληψης οδήγησε σε δραματικές αλλαγές στα κοινωνικά ήθη, συμπεριλαμβανομένης της επέκτασης του φάσματος των επιλογών τρόπου ζωής που είναι διαθέσιμες στις γυναίκες, της μείωσης της εξάρτησης των γυναικών από τους άνδρες για την πρακτική της αντισύλληψης, της ενθάρρυνσης της αναβολής του γάμου και της αύξησης της προγαμιαίας συμβίωσης.

#### Θαλιδομίδη και οι τροποποιήσεις Kefauver-Harris
 
Στις ΗΠΑ, μια πίεση για αναθεωρήσεις του Νόμου FD&C προέκυψε από ακροάσεις του Κογκρέσου με επικεφαλής τον γερουσιαστή Estes Kefauver του Τενεσί το 1959. Οι ακροάσεις κάλυψαν ένα ευρύ φάσμα ζητημάτων πολιτικής, συμπεριλαμβανομένων των καταχρήσεων διαφήμισης, της αμφισβητήσιμης αποτελεσματικότητας των φαρμάκων και της ανάγκης για μεγαλύτερη ρύθμιση του κλάδου. Ενώ η δυναμική για νέα νομοθεσία προσωρινά επιβραδύνθηκε λόγω εκτεταμένης συζήτησης, προέκυψε μια νέα τραγωδία που υπογράμμισε την ανάγκη για πιο ολοκληρωμένη ρύθμιση και παρείχε την κινητήρια δύναμη για την ψήφιση νέων νόμων.

Στις 12 Σεπτεμβρίου 1960, μία Αμερικανική κάτοχος άδειας, η William S. Merrell Company του Σινσινάτι, υπέβαλε μια νέα αίτηση φαρμάκου για το Kevadon (θαλιδομίδη), ένα ηρεμιστικό που κυκλοφορούσε στην Ευρώπη από το 1956. Η Frances Kelsey, ιατρός υπεύθυνος του FDA, υπεύθυνη για την αξιολόγηση της ένωσης, πίστευε ότι τα δεδομένα που υποστήριζαν την ασφάλεια της θαλιδομίδης ήταν ελλιπή. Η εταιρεία συνέχισε να πιέζει την Kelsey και τον FDA να εγκρίνουν την αίτηση μέχρι τον Νοέμβριο του 1961, όταν το φάρμακο αποσύρθηκε από τη γερμανική αγορά λόγω της συσχέτισής του με σοβαρές συγγενείς ανωμαλίες. Αρκετές χιλιάδες νεογνά στην Ευρώπη και αλλού υπέστησαν τις τερατογόνες επιδράσεις της θαλιδομίδης. Χωρίς την έγκριση του FDA, η εταιρεία διένειμε το Kevadon σε πάνω από 1.000 γιατρούς εκεί με το πρόσχημα της ερευνητικής χρήσης. Πάνω από 20.000 Αμερικανοί έλαβαν θαλιδομίδη σε αυτή τη «μελέτη», συμπεριλαμβανομένων 624 εγκύων ασθενών, και περίπου 17 γνωστά νεογνά υπέστησαν τις επιδράσεις του φαρμάκου.

Η τραγωδία με τη θαλιδομίδη επανέφερε το νομοσχέδιο του Kefauver για την ενίσχυση της ρύθμισης των φαρμάκων που είχε κολλήσει στο Κογκρέσο, και η τροπολογία Kefauver-Harris έγινε νόμος στις 10 Οκτωβρίου 1962. Οι κατασκευαστές έπρεπε έκτοτε να αποδείξουν στον FDA ότι τα φάρμακά τους ήταν αποτελεσματικά και ασφαλή πριν μπορέσουν να κυκλοφορήσουν στην αγορά των ΗΠΑ. Ο FDA έλαβε την εξουσία να ρυθμίζει τη διαφήμιση συνταγογραφούμενων φαρμάκων και να θεσπίζει ορθές πρακτικές παρασκευής. Ο νόμος απαιτούσε όλα τα φάρμακα που εισήχθησαν μεταξύ 1938 και 1962 να είναι αποτελεσματικά. Μια συνεργατική μελέτη του FDA και της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών έδειξε ότι σχεδόν το 40% αυτών των προϊόντων δεν ήταν αποτελεσματικά. Μια παρόμοια ολοκληρωμένη μελέτη για τα μη συνταγογραφούμενα προϊόντα ξεκίνησε δέκα χρόνια αργότερα.

### 1970–1990
#### Στατίνες
Το 1971, ο Akira Endo, ένας Ιάπωνας βιοχημικός που εργαζόταν για τη φαρμακευτική εταιρεία Sankyo, αναγνώρισε τη μεβαστατίνη (ML-236B), ένα μόριο που παράγεται από τον μύκητα Penicillium citrinum, ως αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης, ενός κρίσιμου ενζύμου που χρησιμοποιείται από τον οργανισμό για την παραγωγή χοληστερόλης. Οι δοκιμές σε ζώα έδειξαν πολύ καλά ανασταλτικά αποτελέσματα όπως και στις κλινικές δοκιμές, ωστόσο μια μακροχρόνια μελέτη σε σκύλους διαπίστωσε τοξικές επιδράσεις σε υψηλότερες δόσεις και ως εκ τούτου, η μεβαστατίνη θεωρήθηκε πολύ τοξική για ανθρώπινη χρήση. Η μεβαστατίνη δεν κυκλοφόρησε ποτέ στην αγορά, λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών της σε όγκους, μυϊκή φθορά και μερικές φορές θάνατο σε σκύλους εργαστηρίου.

Ο P. Roy Vagelos, ελληνοαμερικανός επικεφαλής επιστήμονας και αργότερα διευθύνων σύμβουλος της Merck & Co, ενδιαφέρθηκε και πραγματοποίησε αρκετά ταξίδια στην Ιαπωνία ξεκινώντας από το 1975. Μέχρι το 1978, η Merck είχε απομονώσει λοβαστατίνη (μεβινολίνη, MK803) από τον μύκητα Aspergillus terreus, η οποία κυκλοφόρησε για πρώτη φορά στην αγορά το 1987 ως Mevacor.

Τον Απρίλιο του 1994, ανακοινώθηκαν τα αποτελέσματα μιας μελέτης που χρηματοδοτήθηκε από την Merck, της Σκανδιναβικής Μελέτης Επιβίωσης Σιμβαστατίνης. Οι ερευνητές δοκίμασαν τη σιμβαστατίνη, η οποία αργότερα πωλήθηκε από την Merck ως Zocor, σε 4.444 ασθενείς με υψηλή χοληστερόλη και καρδιακές παθήσεις. Μετά από πέντε χρόνια, η μελέτη κατέληξε στο συμπέρασμα ότι οι ασθενείς είδαν μείωση της χοληστερόλης τους κατά 35% και οι πιθανότητες θανάτου από καρδιακή προσβολή μειώθηκαν κατά 42%. Το 1995, η Zocor και η Mevacor απέφεραν στην Merc πάνω από 1 δισεκατομμύριο δολάρια ΗΠΑ. Ο Endo τιμήθηκε με το Βραβείο Ιαπωνίας του 2006 και με το Βραβείο Κλινικής Ιατρικής Έρευνας Lasker-DeBakey το 2008 για την «πρωτοποριακή του έρευνα σε μια νέα κατηγορία μορίων» για τη «μείωση της χοληστερόλης».

#### 21ος αιώνας
Εδώ και αρκετές δεκαετίες, τα βιολογικά φάρμακα έχουν αποκτήσει ολοένα και μεγαλύτερη σημασία σε σύγκριση με τις θεραπείες μικρών μορίων. Ο υποτομέας της βιοτεχνολογίας, η υγεία των ζώων και ο κινεζικός φαρμακευτικός τομέας έχουν επίσης αναπτυχθεί σημαντικά. Από οργανωτικής άποψης, οι μεγάλες διεθνείς φαρμακευτικές εταιρείες έχουν βιώσει σημαντική μείωση του μεριδίου αξίας τους. Επίσης, ο βασικός τομέας γενόσημων φαρμάκων (αντικαταστάσεις για μάρκες εκτός διπλώματος ευρεσιτεχνίας) έχει υποτιμηθεί λόγω του ανταγωνισμού.

Ο Torreya εκτίμησε ότι η φαρμακευτική βιομηχανία είχε μια αποτίμηση αγοράς 7,03 τρισεκατομμυρίων δολαρίων ΗΠΑ έως τον Φεβρουάριο του 2021, εκ των οποίων τα 6,1 τρισεκατομμύρια δολάρια ΗΠΑ αντιστοιχούν στην αξία των εισηγμένων στο χρηματιστήριο εταιρειών. Η μέθοδος Small Molecules είχε το 58,2% του μεριδίου αποτίμησης, μειωμένο από 84,6% το 2003. Τα βιολογικά προϊόντα αυξήθηκαν στο 30,5% από 14,5%. Το μερίδιο αποτίμησης των κινεζικών φαρμακευτικών εταιρειών αυξήθηκε από το 2003 έως το 2021 από 1% σε 12%, ξεπερνώντας την Ελβετία, η οποία τώρα κατατάσσεται στην 3η θέση με 7,7%. Οι Ηνωμένες Πολιτείες εξακολουθούσαν να έχουν μακράν την πιο πολύτιμη φαρμακευτική βιομηχανία με το 40% της παγκόσμιας αποτίμησης. Το 2023 ήταν ένα έτος απολύσεων για τουλάχιστον 10.000 άτομα σε 129 εισηγμένες εταιρείες βιοτεχνολογίας παγκοσμίως, αν και ως επί το πλείστον μικρές επιχειρήσεις. Αυτή ήταν μια σημαντική αύξηση στις μειώσεις σε σύγκριση με το 2022, εν μέρει λόγω της επιδείνωσης των παγκόσμιων οικονομικών συνθηκών και της μείωσης των επενδύσεων από τους «γενικούς επενδυτές». Οι ιδιωτικές εταιρείες παρουσίασαν επίσης σημαντική μείωση στις επενδύσεις επιχειρηματικών κεφαλαίων το 2023, συνεχίζοντας μια πτωτική τάση που ξεκίνησε το 2021, η οποία οδήγησε επίσης σε μείωση των αρχικών δημόσιων προσφορών που διατέθηκαν στο χρηματιστήριο.

#### Επιπτώσεις συγχωνεύσεων και εξαγορών
Ένα άρθρο του 2022 διατύπωσε αυτή την έννοια συνοπτικά λέγοντας «Στον κλάδο της ανάπτυξης φαρμάκων, οι συμφωνίες μπορούν να είναι εξίσου σημαντικές με τις επιστημονικές ανακαλύψεις», που συνήθως αναφέρονται ως φαρμακευτικές συγχωνεύσεις και εξαγορές (για συγχωνεύσεις και εξαγορές). Τόνιζε ότι ορισμένες από τις πιο αποτελεσματικές λύσεις των αρχών του 21ου αιώνα κατέστησαν δυνατές μόνο μέσω δραστηριοτήτων συγχωνεύσεων και εξαγορών, αναφέροντας συγκεκριμένα τις Keytruda και Humira.

## Έρευνα και ανάπτυξη
Η ανακάλυψη φαρμάκων είναι η διαδικασία με την οποία ανακαλύπτονται ή σχεδιάζονται πιθανά φάρμακα. Στο παρελθόν, τα περισσότερα φάρμακα ανακαλύπτονταν είτε με απομόνωση του δραστικού συστατικού από παραδοσιακές θεραπείες είτε με τυχαία ανακάλυψη. Η σύγχρονη βιοτεχνολογία συχνά επικεντρώνεται στην κατανόηση των μεταβολικών οδών που σχετίζονται με μια ασθένεια ή παθογόνο και στον χειρισμό αυτών των οδών χρησιμοποιώντας μοριακή βιολογία ή βιοχημεία. Ένα μεγάλο μέρος της ανακάλυψης φαρμάκων σε πρώιμο στάδιο έχει παραδοσιακά πραγματοποιηθεί από πανεπιστήμια και ερευνητικά ιδρύματα.

Η ανάπτυξη φαρμάκων αναφέρεται στις δραστηριότητες που αναλαμβάνονται μετά τον εντοπισμό μιας ένωσης ως πιθανού φαρμάκου, προκειμένου να διαπιστωθεί η καταλληλότητά της ως φαρμακευτικής αγωγής. Στόχοι της ανάπτυξης φαρμάκων είναι ο προσδιορισμός της κατάλληλης σύνθεσης και δοσολογίας, καθώς και η διαπίστωση της ασφάλειας. Η έρευνα σε αυτούς τους τομείς περιλαμβάνει γενικά έναν συνδυασμό μελετών in vitro, μελετών in vivo και κλινικών δοκιμών. Το κόστος της ανάπτυξης σε προχωρημένο στάδιο σημαίνει ότι συνήθως γίνεται από τις μεγαλύτερες φαρμακευτικές εταιρείες. Η φαρμακευτική και βιοτεχνολογική βιομηχανία δαπανά περισσότερο από το 15% των καθαρών πωλήσεών της για Έρευνα και Ανάπτυξη, το οποίο σε σύγκριση με άλλες βιομηχανίες είναι μακράν το υψηλότερο μερίδιο.

Συχνά, οι μεγάλες πολυεθνικές εταιρείες επιδεικνύουν κάθετη ολοκλήρωση, συμμετέχοντας σε ένα ευρύ φάσμα ανακάλυψης και ανάπτυξης φαρμάκων, κατασκευής και ποιοτικού ελέγχου, μάρκετινγκ, πωλήσεων και διανομής. Οι μικρότεροι οργανισμοί, από την άλλη πλευρά, συχνά επικεντρώνονται σε μια συγκεκριμένη πτυχή, όπως η ανακάλυψη υποψήφιων φαρμάκων ή η ανάπτυξη σκευασμάτων. Συχνά, συνάπτονται συμφωνίες συνεργασίας μεταξύ ερευνητικών οργανισμών και μεγάλων φαρμακευτικών εταιρειών για τη διερεύνηση των δυνατοτήτων νέων φαρμακευτικών ουσιών. Πιο πρόσφατα, οι πολυεθνικές βασίζονται όλο και περισσότερο σε ερευνητικούς οργανισμούς με συμβόλαια για τη διαχείριση της ανάπτυξης φαρμάκων.

### Το κόστος της καινοτομίας
Η ανακάλυψη και η ανάπτυξη φαρμάκων είναι πολύ δαπανηρή. Από όλες τις ενώσεις που ερευνώνται για χρήση σε ανθρώπους, μόνο ένα μικρό κλάσμα εγκρίνεται τελικά στις περισσότερες χώρες από ιατρικά ιδρύματα ή συμβούλια που διορίζονται από την κυβέρνηση, τα οποία πρέπει να εγκρίνουν νέα φάρμακα πριν αυτά κυκλοφορήσουν στην αγορά σε αυτές τις χώρες. Το 2010 εγκρίθηκαν 18 NME (Νέες Μοριακές Οντότητες) και τρία βιολογικά φάρμακα από τον FDA, ή 21 συνολικά, αριθμός μειωμένος από 26 το 2009 και 24 το 2008. Από την άλλη πλευρά, υπήρχαν μόνο 18 εγκρίσεις συνολικά το 2007 και 22 το 2006. Από το 2001, το Κέντρο Αξιολόγησης και Έρευνας Φαρμάκων έχει καταγράψει κατά μέσο όρο 22,9 εγκρίσεις ετησίως. Αυτή η έγκριση έρχεται μόνο μετά από μεγάλες επενδύσεις σε προκλινική ανάπτυξη και κλινικές δοκιμές, καθώς και δέσμευση για συνεχή παρακολούθηση της ασφάλειας. Τα φάρμακα που αποτυγχάνουν εν μέρει σε αυτή τη διαδικασία συχνά συνεπάγονται μεγάλο κόστος, ενώ δεν παράγουν έσοδα σε αντάλλαγμα. Αν ληφθεί υπόψη το κόστος αυτών των αποτυχημένων φαρμάκων, το κόστος ανάπτυξης ενός επιτυχημένου νέου φαρμάκου (νέας χημικής οντότητας ή NCE) έχει εκτιμηθεί σε 1,3 δισεκατομμύρια δολάρια ΗΠΑ (χωρίς να περιλαμβάνονται τα έξοδα μάρκετινγκ). Ωστόσο, οι καθηγητές Light και Lexchin ανέφεραν το 2012 ότι το ποσοστό έγκρισης νέων φαρμάκων ήταν σχετικά σταθερό κατά μέσο όρο 15 έως 25 για δεκαετίες.

Η έρευνα και οι επενδύσεις σε ολόκληρο τον κλάδο έφτασαν στο ρεκόρ των 65,3 δισεκατομμυρίων δολαρίων το 2009. Ενώ το κόστος της έρευνας στις ΗΠΑ ήταν περίπου 34,2 δισεκατομμύρια δολάρια μεταξύ 1995 και 2010, τα έσοδα αυξήθηκαν ταχύτερα (τα έσοδα αυξήθηκαν κατά 200,4 δισεκατομμύρια δολάρια σε αυτό το διάστημα).

Μια μελέτη της συμβουλευτικής εταιρείας Bain & Company ανέφερε ότι το κόστος για την ανακάλυψη, την ανάπτυξη και την κυκλοφορία (το οποίο έλαβε υπόψη τα έξοδα μάρκετινγκ και άλλα επιχειρηματικά έξοδα) ενός νέου φαρμάκου (μαζί με τα υποψήφια φάρμακα που αποτυγχάνουν) αυξήθηκε σε μια πενταετία σε σχεδόν 1,7 δισεκατομμύρια δολάρια το 2003. Σύμφωνα με το Forbes, μέχρι το 2010 το κόστος ανάπτυξης ήταν μεταξύ 4 δισεκατομμυρίων δολαρίων και 11 δισεκατομμυρίων δολαρίων ανά φάρμακο.

Ορισμένες από αυτές τις εκτιμήσεις λαμβάνουν επίσης υπόψη το κόστος ευκαιρίας της επένδυσης κεφαλαίου πολλά χρόνια πριν από την πραγματοποίηση εσόδων (βλ. Χρονική αξία του χρήματος). Λόγω του πολύ μεγάλου χρόνου που απαιτείται για την ανακάλυψη, την ανάπτυξη και την έγκριση φαρμακευτικών προϊόντων, αυτά τα κόστη μπορούν να συσσωρευτούν σε σχεδόν το ήμισυ του συνολικού κόστους. Μια άμεση συνέπεια στην αλυσίδα αξίας της φαρμακευτικής βιομηχανίας είναι ότι οι μεγάλες φαρμακευτικές πολυεθνικές τείνουν να αναθέτουν ολοένα και περισσότερο σε εξωτερικούς συνεργάτες τους κινδύνους που σχετίζονται με τη βασική έρευνα, γεγονός που αναδιαμορφώνει κάπως το οικοσύστημα της βιομηχανίας, με τις εταιρείες βιοτεχνολογίας να διαδραματίζουν ολοένα και πιο σημαντικό ρόλο και τις συνολικές στρατηγικές να επαναπροσδιορίζονται αναλόγως. Ορισμένα εγκεκριμένα φάρμακα, όπως αυτά που βασίζονται στην αναδιατύπωση ενός υπάρχοντος δραστικού συστατικού (που αναφέρονται επίσης ως επεκτάσεις σειράς φαρμάκων), είναι πολύ λιγότερο δαπανηρά στην ανάπτυξη.

### Έγκριση προϊόντος
Στις Ηνωμένες Πολιτείες, τα νέα φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να εγκριθούν από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ως ασφαλή και αποτελεσματικά. Στην Ελλάδα, εγκρίνονται από τον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΟΦ). 
Αυτή η διαδικασία γενικά περιλαμβάνει την υποβολή αίτησης για Νέο Φάρμακο (IND) με επαρκή προκλινικά δεδομένα για την υποστήριξη της διεξαγωγής δοκιμών σε ανθρώπους. Μετά την έγκριση από την IND, μπορούν να διεξαχθούν τρεις φάσεις προοδευτικά μεγαλύτερων κλινικών δοκιμών σε ανθρώπους. Η Φάση Ι γενικά μελετά την τοξικότητα χρησιμοποιώντας υγιείς εθελοντές. Η Φάση II μπορεί να περιλαμβάνει φαρμακοκινητική και δοσολογία σε ασθενείς και η Φάση III είναι μια πολύ μεγάλη μελέτη αποτελεσματικότητας στον προβλεπόμενο πληθυσμό ασθενών. Μετά την επιτυχή ολοκλήρωση των δοκιμών Φάσης III, υποβάλλεται μια Αίτηση για Νέο Φάρμακο στον FDA. Ο FDA εξετάζει τα δεδομένα και εάν το προϊόν θεωρηθεί ότι έχει θετική αξιολόγηση οφέλους-κινδύνου, χορηγείται έγκριση για την εμπορία του προϊόντος στις ΗΠΑ.

Μια τέταρτη φάση της μετεγκριτικής επιτήρησης απαιτείται επίσης συχνά λόγω του γεγονότος ότι ακόμη και οι μεγαλύτερες κλινικές δοκιμές δεν μπορούν να προβλέψουν αποτελεσματικά τη συχνότητα εμφάνισης σπάνιων παρενεργειών. Η μετεγκριτική επιτήρηση διασφαλίζει ότι μετά την κυκλοφορία στην αγορά, η ασφάλεια ενός φαρμάκου παρακολουθείται στενά. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η ένδειξή του μπορεί να χρειαστεί να περιοριστεί σε συγκεκριμένες ομάδες ασθενών, ενώ σε άλλες, η ουσία αποσύρεται εντελώς από την αγορά.

Ο FDA παρέχει πληροφορίες σχετικά με τα εγκεκριμένα φάρμακα στον ιστότοπο Orange Book.

Στο Ηνωμένο Βασίλειο, η Ρυθμιστική Αρχή Φαρμάκων και Προϊόντων Υγειονομικής Περίθαλψης (MHRA) εγκρίνει και αξιολογεί τα φάρμακα για χρήση. Κανονικά, η έγκριση στο Ηνωμένο Βασίλειο και σε άλλες ευρωπαϊκές χώρες έρχεται αργότερα από μια έγκριση στις ΗΠΑ. Στη συνέχεια, το Εθνικό Ινστιτούτο Αριστείας στην Υγεία και την Φροντίδα (NICE), για την Αγγλία και την Ουαλία, αποφασίζει εάν και πώς η Εθνική Υπηρεσία Υγείας (NHS) θα επιτρέψει (με την έννοια της πληρωμής) τη χρήση τους. Το Βρετανικό Εθνικό Συνταγολόγιο είναι ο βασικός οδηγός για τους φαρμακοποιούς και τους κλινικούς ιατρούς.

Σε πολλές δυτικές χώρες εκτός ΗΠΑ, έχει αναπτυχθεί ένα «τέταρτο εμπόδιο» ανάλυσης κόστους-αποτελεσματικότητας πριν από την παροχή νέων τεχνολογιών. Αυτό εστιάζει στην «τιμή αποτελεσματικότητας» (για παράδειγμα, όσον αφορά το κόστος ανά QALY) των εν λόγω τεχνολογιών. Στην Αγγλία και την Ουαλία, το NICE αποφασίζει εάν και υπό ποιες συνθήκες φάρμακα και τεχνολογίες θα διατεθούν από το NHS, ενώ παρόμοιες ρυθμίσεις υπάρχουν με την Scottish Medicines Consortium στη Σκωτία και την Pharmaceutical Benefits Advisory Committee στην Αυστραλία. Ένα προϊόν πρέπει να περάσει το όριο της οικονομικής αποδοτικότητας για να εγκριθεί. Οι θεραπείες πρέπει να αντιπροσωπεύουν «αξία για τα χρήματα» και καθαρό όφελος για την κοινωνία.

### «Ορφανά» φάρμακα
Υπάρχουν ειδικοί κανόνες για ορισμένες σπάνιες ασθένειες («ορφανές ασθένειες») σε αρκετές σημαντικές ρυθμιστικές περιοχές φαρμάκων. Για παράδειγμα, ασθένειες που αφορούν λιγότερους από 200.000 ασθενείς στις Ηνωμένες Πολιτείες ή μεγαλύτερους πληθυσμούς υπό ορισμένες συνθήκες υπόκεινται στον Νόμο περί Ορφανών Φαρμάκων. Επειδή η ιατρική έρευνα και ανάπτυξη φαρμάκων για τη θεραπεία τέτοιων ασθενειών είναι οικονομικά μειονεκτική, οι εταιρείες που το κάνουν ανταμείβονται με φορολογικές ελαφρύνσεις, απαλλαγές από τέλη και αποκλειστικότητα στην αγορά για το συγκεκριμένο φάρμακο για περιορισμένο χρονικό διάστημα (επτά έτη), ανεξάρτητα από το εάν το φάρμακο προστατεύεται από διπλώματα ευρεσιτεχνίας.

## Παγκόσμιες πωλήσεις

Το 2011, οι παγκόσμιες δαπάνες για συνταγογραφούμενα φάρμακα ξεπέρασαν τα 954 δισεκατομμύρια δολάρια, ακόμη και όταν η ανάπτυξη επιβραδύνθηκε κάπως στην Ευρώπη και τη Βόρεια Αμερική. Οι Ηνωμένες Πολιτείες αντιπροσωπεύουν περισσότερο από το ένα τρίτο της παγκόσμιας φαρμακευτικής αγοράς, με ετήσιες πωλήσεις 340 δισεκατομμυρίων δολαρίων, ακολουθούμενες από την ΕΕ και την Ιαπωνία. Αναδυόμενες αγορές όπως η Κίνα, η Ρωσία, η Νότια Κορέα και το Μεξικό ξεπέρασαν αυτήν την αγορά, σημειώνοντας αύξηση 81%.

Τα δέκα φάρμακα με τις μεγαλύτερες πωλήσεις το 2013 έφτασαν τα 75,6 δισεκατομμύρια δολάρια σε πωλήσεις, με το αντιφλεγμονώδες φάρμακο Humira να είναι το φάρμακο με τις μεγαλύτερες πωλήσεις παγκοσμίως με 10,7 δισεκατομμύρια δολάρια. Το δεύτερο και το τρίτο φάρμακο με τις μεγαλύτερες πωλήσεις ήταν το Enbrel και το Remicade, αντίστοιχα. Τα τρία φάρμακα με τις μεγαλύτερες πωλήσεις στις Ηνωμένες Πολιτείες το 2013 ήταν το Abilify (6,3 δισεκατομμύρια δολάρια), το Nexium (6 δισεκατομμύρια δολάρια) και το Humira (5,4 δισεκατομμύρια δολάρια). Το φάρμακο με τις μεγαλύτερες πωλήσεις όλων των εποχών, το Lipitor, είχε μέσο ετήσιο τζίρο 13 δισεκατομμύρια δολάρια και συνολικά 141 δισεκατομμύρια δολάρια κατά τη διάρκεια της ζωής του, πριν λήξει το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας της Pfizer τον Νοέμβριο του 2011.

Η IMS Health δημοσιεύει μια ανάλυση των τάσεων που αναμένονται στη φαρμακευτική βιομηχανία το 2007, συμπεριλαμβανομένης της αύξησης των κερδών στους περισσότερους τομείς παρά την απώλεια ορισμένων διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας, και νέων «απογειωτικών» φαρμάκων στον ορίζοντα.

### Ευρεσιτεχνίες και γενόσημα
Ανάλογα με μια σειρά από παράγοντες, μια εταιρεία μπορεί να υποβάλει αίτηση και να της χορηγηθεί δίπλωμα ευρεσιτεχνίας για το φάρμακο ή τη διαδικασία παραγωγής του φαρμάκου, χορηγώντας δικαιώματα αποκλειστικότητας συνήθως για περίπου 20 χρόνια. Ωστόσο, μόνο μετά από αυστηρή μελέτη και δοκιμές, οι οποίες διαρκούν κατά μέσο όρο 10 έως 15 χρόνια, οι κυβερνητικές αρχές θα χορηγήσουν άδεια στην εταιρεία να εμπορεύεται και να πωλεί το φάρμακο. Η προστασία της ευρεσιτεχνίας επιτρέπει στον κάτοχο της ευρεσιτεχνίας να ανακτήσει το κόστος έρευνας και ανάπτυξης μέσω υψηλών περιθωρίων κέρδους για το επώνυμο φάρμακο. Όταν λήξει η προστασία της ευρεσιτεχνίας για το φάρμακο, ένα γενόσημο φάρμακο συνήθως αναπτύσσεται και πωλείται από μια ανταγωνιστική εταιρεία. Η ανάπτυξη και η έγκριση των γενόσημων φαρμάκων είναι λιγότερο δαπανηρές, επιτρέποντάς τους να πωλούνται σε χαμηλότερη τιμή. Συχνά ο κάτοχος του επώνυμου φαρμάκου θα εισαγάγει μια γενόσημη έκδοση πριν λήξει η ευρεσιτεχνία, προκειμένου να αποκτήσει προβάδισμα στην αγορά γενόσημων φαρμάκων. Συνεπώς, η αναδιάρθρωση έχει γίνει ρουτίνα, λόγω της λήξης των διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας προϊόντων που κυκλοφόρησαν κατά τη διάρκεια της «χρυσής εποχής» του κλάδου τη δεκαετία του 1990 και της αποτυχίας των εταιρειών να αναπτύξουν επαρκή νέα, επιτυχημένα προϊόντα για να αντικαταστήσουν τα χαμένα έσοδα.

Συνταγές Στις ΗΠΑ, η αξία των συνταγών αυξήθηκε κατά την περίοδο 1995 έως 2005 κατά 3,4 δισεκατομμύρια ετησίως, σημειώνοντας αύξηση 61%. Οι λιανικές πωλήσεις συνταγογραφούμενων φαρμάκων αυξήθηκαν κατά 250% από 72 δισεκατομμύρια δολάρια σε 250 δισεκατομμύρια δολάρια, ενώ η μέση τιμή των συνταγών υπερδιπλασιάστηκε από 30 δολάρια σε 68 δολάρια.

Μάρκετινγκ 
Η διαφήμιση είναι συνηθισμένη σε περιοδικά υγειονομικής περίθαλψης, καθώς και μέσω πιο mainstream μέσων ενημέρωσης. Σε ορισμένες χώρες, ιδίως στις ΗΠΑ, επιτρέπεται να διαφημίζονται απευθείας στο ευρύ κοινό. Οι φαρμακευτικές εταιρείες γενικά απασχολούν πωλητές (συχνά αποκαλούμενους «αντιπροσώπους φαρμάκων») για να προωθήσουν άμεσα και προσωπικά σε γιατρούς και άλλους παρόχους υγειονομικής περίθαλψης. Σε ορισμένες χώρες, ιδίως στις ΗΠΑ, οι φαρμακευτικές εταιρείες απασχολούν επίσης λομπίστες (ή «διαδρομιστές») για να επηρεάσουν τους πολιτικούς. Η εμπορία συνταγογραφούμενων φαρμάκων στις ΗΠΑ ρυθμίζεται από τον ομοσπονδιακό νόμο περί εμπορίας συνταγογραφούμενων φαρμάκων του 1987. Το σχέδιο φαρμακευτικού μάρκετινγκ περιλαμβάνει τα σχέδια δαπανών, τους διαύλους και τις ιδέες που θα οδηγήσουν την ένωση φαρμάκων, τα προϊόντα και τις υπηρεσίες της, μπροστά στην τρέχουσα κατάσταση.

### Προς τους επαγγελματίες υγείας
Το βιβλίο Bad Pharma συζητά επίσης την επιρροή των εκπροσώπων των φαρμάκων, τον τρόπο με τον οποίο οι φαρμακευτικές εταιρείες απασχολούν ghostwriters για να γράφουν εργασίες προς δημοσίευση από ακαδημαϊκούς, πόσο ανεξάρτητα είναι στην πραγματικότητα τα ακαδημαϊκά περιοδικά, πώς οι φαρμακευτικές εταιρείες χρηματοδοτούν τη συνεχιζόμενη εκπαίδευση των γιατρών και πώς οι ομάδες ασθενών χρηματοδοτούνται συχνά από τη βιομηχανία.

### Άμεση διαφήμιση στον καταναλωτή
Από τη δεκαετία του 1980, οι νέες μέθοδοι μάρκετινγκ συνταγογραφούμενων φαρμάκων στους καταναλωτές έχουν αποκτήσει σημασία. Η διαφήμιση στα μέσα ενημέρωσης απευθείας στον καταναλωτή νομιμοποιήθηκε στις Οδηγίες του FDA για τη Βιομηχανία σχετικά με τις Διαφημίσεις Ραδιοτηλεοπτικών Μεταδόσεων που Απευθύνονται στον Καταναλωτή.

### Φιλανθρωπικά προγράμματα
Το 2011, τέσσερις από τις 20 κορυφαίες εταιρικές φιλανθρωπικές δωρεές και οκτώ από τις 30 κορυφαίες εταιρικές φιλανθρωπικές δωρεές προήλθαν από φαρμακευτικούς κατασκευαστές. Το μεγαλύτερο μέρος των εταιρικών φιλανθρωπικών δωρεών (69% από το 2012) προέρχεται από μη χρηματικές φιλανθρωπικές δωρεές, η πλειονότητα των οποίων ήταν και πάλι δωρεές από φαρμακευτικές εταιρείες.

Τα φιλανθρωπικά προγράμματα και οι προσπάθειες ανακάλυψης και ανάπτυξης φαρμάκων από φαρμακευτικές εταιρείες περιλαμβάνουν: 
Η δωρεά της "Merck's Gift", όπου δισεκατομμύρια φάρμακα για την Ογκοκερκίαση δωρήθηκαν στην Αφρική
Η δωρεά της Pfizer σε δωρεάν/με έκπτωση φλουκοναζόλη και άλλα φάρμακα για το AIDS στη Νότια Αφρική
Η δέσμευση της GSK να παρέχει δωρεάν δισκία αλβενδαζόλης στον ΠΟΥ για την εξάλειψη της λεμφικής φιλαρίασης παγκοσμίως και μέχρι την εξάλειψη της. 
Το 2006, η Novartis διέθεσε 755 εκατομμύρια δολάρια ΗΠΑ σε πρωτοβουλίες εταιρικής κοινωνικής ευθύνης σε όλο τον κόσμο, εστιάζοντας ιδιαίτερα στη βελτίωση της πρόσβασης σε φάρμακα στον αναπτυσσόμενο κόσμο μέσω των έργων της για την Πρόσβαση στο Φάρμακο, συμπεριλαμβανομένων δωρεών φαρμάκων σε ασθενείς που πάσχουν από λέπρα, φυματίωση και ελονοσία· προγράμματα βοήθειας ασθενών με Glivec· και ανακούφιση για την υποστήριξη μεγάλων ανθρωπιστικών οργανώσεων με επείγουσες ιατρικές ανάγκες.

## Διαμάχες
### Μάρκετινγκ φαρμάκων και άσκηση πίεσης

Ο υποψήφιος Υπουργός Υγείας και Ανθρωπίνων Υπηρεσιών των Ηνωμένων Πολιτειών, Ρόμπερτ Φ. Κένεντι Τζούνιορ, κατηγορεί τον ανώτερο γερουσιαστή του Βερμόντ, Μπέρνι Σάντερς, ότι δέχεται χρήματα από τη φαρμακευτική βιομηχανία Έχουν υπάρξει πολλές διαμάχες γύρω από το φαρμακευτικό μάρκετινγκ και την επιρροή. Έχουν υπάρξει κατηγορίες και ευρήματα επιρροής σε γιατρούς και άλλους επαγγελματίες υγείας μέσω εκπροσώπων φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένης της συνεχούς παροχής «δώρων» μάρκετινγκ και προκατειλημμένων πληροφοριών σε επαγγελματίες υγείας. Εκτός από την εξαιρετικά διαδεδομένη διαφήμιση σε περιοδικά και συνέδρια, τη χρηματοδότηση ανεξάρτητων οργανισμών υγειονομικής περίθαλψης και εκστρατειών προαγωγής της υγείας, που ήταν εκείνη την εποχή ο κλάδος που δέχτηκε τις περισσότερες πιέσεις στις ΗΠΑ, τη χορηγία ιατρικών σχολών ή εκπαίδευσης νοσηλευτών, τη χορηγία εκδηλώσεων συνεχιζόμενης εκπαίδευσης, με επιρροή στο πρόγραμμα σπουδών, και την πρόσληψη ιατρών και γιατρών ως αμειβόμενων συμβούλων σε ιατρικές συμβουλευτικές επιτροπές.

Ορισμένες ομάδες υπεράσπισης, όπως οι No Free Lunch και AllTrials, έχουν επικρίνει την επίδραση του μάρκετινγκ φαρμάκων στους γιατρούς, επειδή λένε ότι προκαταλαμβάνει τους γιατρούς να συνταγογραφούν τα φάρμακα που διατίθενται στο εμπόριο, ακόμη και όταν άλλα μπορεί να είναι φθηνότερα ή καλύτερα για τον ασθενή.

Έχουν διατυπωθεί σχετικές κατηγορίες για διασπορά ασθενειών (υπερβολική ιατρικοποίηση) με σκοπό την επέκταση της αγοράς φαρμάκων. Ένα εναρκτήριο συνέδριο για το θέμα αυτό πραγματοποιήθηκε στην Αυστραλία το 2006. Το 2009, η χρηματοδοτούμενη από την κυβέρνηση Εθνική Υπηρεσία Συνταγογράφησης ξεκίνησε το πρόγραμμα «Εύρεση Αποδεικτικών Στοιχείων – Αναγνώριση της Υπαιτιότητας», με στόχο την εκπαίδευση των γενικών ιατρών σχετικά με μεθόδους ανεξάρτητης ανάλυσης φαρμάκων.

Οι μετα-αναλύσεις έχουν δείξει ότι οι ψυχιατρικές μελέτες που χρηματοδοτούνται από φαρμακευτικές εταιρείες έχουν αρκετές φορές περισσότερες πιθανότητες να αναφέρουν θετικά αποτελέσματα και, εάν εμπλέκεται υπάλληλος φαρμακευτικής εταιρείας, το αποτέλεσμα είναι ακόμη μεγαλύτερο. Η επιρροή έχει επεκταθεί και στην εκπαίδευση γιατρών και νοσηλευτών στις ιατρικές σχολές, κάτι που καταπολεμάται.

Έχει υποστηριχθεί ότι ο σχεδιασμός του Διαγνωστικού και Στατιστικού Εγχειριδίου Ψυχικών Διαταραχών και η επέκταση των κριτηρίων αντιπροσωπεύει μια αυξανόμενη ιατρικοποίηση της ανθρώπινης φύσης ή «διασπορά ασθενειών», που καθοδηγείται από την επιρροή των φαρμακευτικών εταιρειών στην ψυχιατρική. Έχει τεθεί το ενδεχόμενο άμεσης σύγκρουσης συμφερόντων, εν μέρει επειδή περίπου οι μισοί συγγραφείς που επέλεξαν και όρισαν τις ψυχιατρικές διαταραχές του DSM-IV είχαν ή είχαν προηγουμένως οικονομικές σχέσεις με τη φαρμακευτική βιομηχανία.

Στις ΗΠΑ, από το 2013, βάσει των Εκθέσεων Οικονομικής Διαφάνειας Ιατρών (μέρος του Νόμου Sunshine), τα Κέντρα για τις Υπηρεσίες Medicare και Medicaid πρέπει να συλλέγουν πληροφορίες από τους αρμόδιους κατασκευαστές και τους οργανισμούς ομαδικών αγορών, προκειμένου να αναφέρουν πληροφορίες σχετικά με τις οικονομικές τους σχέσεις με τους γιατρούς και τα νοσοκομεία. Τα δεδομένα δημοσιοποιούνται στον ιστότοπο των Κέντρων για τις Υπηρεσίες Medicare και Medicaid. Η προσδοκία είναι ότι η σχέση μεταξύ των γιατρών και της φαρμακευτικής βιομηχανίας θα καταστεί πλήρως διαφανής.

Σε μια έκθεση που διεξήγαγε η OpenSecrets, υπήρχαν περισσότεροι από 1.100 λομπίστες που εργάζονταν με κάποιο τρόπο για τις φαρμακευτικές επιχειρήσεις το 2017. Κατά το πρώτο τρίμηνο του 2017, η βιομηχανία προϊόντων υγείας και φαρμακευτικών προϊόντων δαπάνησε 78 εκατομμύρια δολάρια για να ασκήσει επιρροή σε μέλη του Κογκρέσου των Ηνωμένων Πολιτειών.

### Τιμολόγηση φαρμάκων
Η τιμολόγηση των φαρμακευτικών προϊόντων αποτελεί σημαντική πρόκληση για τα συστήματα υγείας. Μια μελέτη του Νοεμβρίου 2020 από το West Health Policy Center ανέφερε ότι περισσότεροι από 1,1 εκατομμύριο ηλικιωμένοι πολίτες στο πρόγραμμα Medicare των ΗΠΑ αναμένεται να πεθάνουν πρόωρα την επόμενη δεκαετία, επειδή δεν θα μπορούν να αντέξουν οικονομικά τα συνταγογραφούμενα φάρμακά τους, απαιτώντας επιπλέον 17,7 δισεκατομμύρια δολάρια να δαπανώνται ετησίως σε ιατρικά έξοδα που μπορούν να αποφευχθούν λόγω επιπλοκών υγείας.

### Ρυθμιστικά ζητήματα
Ο Ben Goldacre έχει υποστηρίξει ότι οι ρυθμιστικές αρχές - όπως η Ρυθμιστική Αρχή Φαρμάκων και Προϊόντων Υγείας (MHRA) στο Ηνωμένο Βασίλειο ή η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) στις Ηνωμένες Πολιτείες - προωθούν τα συμφέροντα των φαρμακευτικών εταιρειών και όχι τα συμφέροντα του κοινού λόγω της ανταλλαγής εργαζομένων μεταξύ της ρυθμιστικής αρχής και των εταιρειών και της ανάπτυξης φιλικών σχέσεων μεταξύ της ρυθμιστικής αρχής και των εργαζομένων των εταιρειών. Υποστηρίζει ότι οι ρυθμιστικές αρχές δεν απαιτούν τα νέα φάρμακα να προσφέρουν βελτίωση σε σχέση με τα ήδη διαθέσιμα ή ακόμη και να είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικά.

Άλλοι έχουν υποστηρίξει ότι η υπερβολική ρύθμιση καταστέλλει τη θεραπευτική καινοτομία και ότι το τρέχον κόστος των κλινικών δοκιμών που απαιτούνται από τις ρυθμιστικές αρχές εμποδίζει την πλήρη αξιοποίηση της νέας γενετικής και βιολογικής γνώσης για τη θεραπεία ανθρώπινων ασθενειών. Μια έκθεση του 2012 του Συμβουλίου Συμβούλων του Προέδρου για την Επιστήμη και την Τεχνολογία διατύπωσε αρκετές βασικές συστάσεις για τη μείωση των κανονιστικών βαρών στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων, όπως 1) η επέκταση της χρήσης επιταχυνόμενων διαδικασιών έγκρισης από τον FDA, 2) η δημιουργία μιας επιταχυνόμενης οδού έγκρισης για φάρμακα που προορίζονται για χρήση σε στενά καθορισμένους πληθυσμούς και 3) η ανάληψη πιλοτικών έργων που έχουν σχεδιαστεί για την αξιολόγηση της σκοπιμότητας μιας νέας, προσαρμοστικής διαδικασίας έγκρισης φαρμάκων.

### Φαρμακευτική απάτη
Η «φαρμακευτική απάτη» περιλαμβάνει απάτες που αποφέρουν οικονομικό κέρδος σε μια φαρμακευτική εταιρεία. Επηρεάζει ιδιώτες και δημόσιους και ιδιωτικούς ασφαλιστές. Υπάρχουν πολλά διαφορετικά συστήματα που χρησιμοποιούνται για την εξαπάτηση του συστήματος υγειονομικής περίθαλψης, τα οποία αφορούν ιδιαίτερα τη φαρμακευτική βιομηχανία. Αυτά περιλαμβάνουν: παραβιάσεις ορθών πρακτικών παρασκευής (GMP), μάρκετινγκ εκτός ετικέτας, απάτη καλύτερης τιμής, απάτη CME, αναφορά τιμών Medicaid και παρασκευασμένα σύνθετα φάρμακα. Από αυτό το ποσό, 2,5 δισεκατομμύρια δολάρια ανακτήθηκαν μέσω υποθέσεων του Νόμου περί Ψευδών Απαιτήσεων το οικονομικό έτος 2010. Παραδείγματα υποθέσεων απάτης περιλαμβάνουν τον διακανονισμό 3 δισεκατομμυρίων δολαρίων της GlaxoSmithKline, τον διακανονισμό 2,3 δισεκατομμυρίων δολαρίων της Pfizer και τον διακανονισμό 650 εκατομμυρίων δολαρίων της Merck & Co. Οι ζημίες από απάτη μπορούν να ανακτηθούν με τη χρήση του Νόμου περί Ψευδών Απαιτήσεων, συνήθως βάσει των διατάξεων qui tam που ανταμείβουν ένα άτομο επειδή είναι "πληροφοριοδότης" ή relator (νομικός όρος).

Κάθε μεγάλη εταιρεία που πωλεί άτυπα αντιψυχωσικά,όπως η Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly and Company, Pfizer, AstraZeneca και Johnson & Johnson, είτε έχει διευθετήσει πρόσφατες κυβερνητικές υποθέσεις, βάσει του Νόμου περί Ψευδών Ισχυρισμών, για εκατοντάδες εκατομμύρια δολάρια είτε βρίσκεται επί του παρόντος υπό έρευνα για πιθανή απάτη στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης. Μετά από κατηγορίες για παράνομη εμπορία, δύο από τους διακανονισμούς σημείωσαν ρεκόρ το 2009 για τα μεγαλύτερα ποινικά πρόστιμα που επιβλήθηκαν ποτέ σε εταιρείες. Ο ένας αφορούσε το αντιψυχωσικό Zyprexa της Eli Lilly και ο άλλος το Bextra, ένα αντιφλεγμονώδες φάρμακο που χρησιμοποιείται για την αρθρίτιδα. Στην υπόθεση Bextra, η κυβέρνηση κατηγόρησε επίσης την Pfizer για παράνομη εμπορία ενός άλλου αντιψυχωσικού, του Geodon. Η Pfizer διευθέτησε αυτό το μέρος της αξίωσης για 301 εκατομμύρια δολάρια, χωρίς να παραδεχτεί κανένα αδίκημα.

Τον Ιούλιο του 2012, η GlaxoSmithKline δήλωσε ένοχη για ποινικές κατηγορίες και συμφώνησε σε έναν διακανονισμό 3 δισεκατομμυρίων δολαρίων για τη μεγαλύτερη υπόθεση απάτης στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης στις ΗΠΑ και τη μεγαλύτερη πληρωμή από φαρμακευτική εταιρεία. Ο διακανονισμός σχετίζεται με την παράνομη προώθηση συνταγογραφούμενων φαρμάκων από την εταιρεία, την παράλειψή της να αναφέρει δεδομένα ασφάλειας, τη δωροδοκία γιατρών και την προώθηση φαρμάκων για χρήσεις για τις οποίες δεν είχαν άδεια. Τα φάρμακα που εμπλέκονταν ήταν τα Paxil, Wellbutrin, Advair, Lamictal και Zofran για χρήσεις εκτός ενδείξεων, μη καλυπτόμενες. Αυτά και τα φάρμακα Imitrex, Lotronex, Flovent και Valtrex συμμετείχαν στο σχέδιο μίζας.

Ακολουθεί μια λίστα με τους τέσσερις μεγαλύτερους διακανονισμούς (ή πρόστιμα) που επιτεύχθηκαν με φαρμακευτικές εταιρείες από το 1991 έως το 2012, κατάταξη κατά μέγεθος του συνολικού διακανονισμού. Οι νομικές αξιώσεις κατά της φαρμακευτικής βιομηχανίας έχουν ποικίλλει σημαντικά τις τελευταίες δύο δεκαετίες, συμπεριλαμβανομένης της απάτης Medicare και Medicaid, της προώθησης προϊόντων εκτός ενδείξεων και των ανεπαρκών πρακτικών παρασκευής.

### Ρόλοι γιατρών
Τον Μάιο του 2015, το New England Journal of Medicine τόνισε τη σημασία των αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμακευτικής βιομηχανίας και γιατρών για την ανάπτυξη νέων θεραπειών και υποστήριξε ότι η ηθική οργή για την κακοδιοίκηση της βιομηχανίας είχε αδικαιολόγητα οδηγήσει πολλούς να υπερεκτιμήσουν τα προβλήματα που δημιουργούνται από τις οικονομικές συγκρούσεις συμφερόντων. Το άρθρο σημείωσε ότι μεγάλοι οργανισμοί υγειονομικής περίθαλψης, όπως το Εθνικό Κέντρο για την Προώθηση των Μεταφραστικών Επιστημών των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας, το Συμβούλιο Συμβούλων του Προέδρου για την Επιστήμη και την Τεχνολογία, το Παγκόσμιο Οικονομικό Φόρουμ, το Ίδρυμα Gates, το Wellcome Trust και η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων είχαν ενθαρρύνει μεγαλύτερες αλληλεπιδράσεις μεταξύ γιατρών και βιομηχανίας, προκειμένου να βελτιωθούν τα οφέλη για τους ασθενείς.

### «Απάντηση» στον COVID-19
Τον Νοέμβριο του 2020, αρκετές φαρμακευτικές εταιρείες ανακοίνωσαν επιτυχείς δοκιμές εμβολίων κατά του COVID-19, με αποτελεσματικότητα από 90 έως 95% στην πρόληψη της μόλυνσης. Σύμφωνα με τις ανακοινώσεις των εταιρειών και τα δεδομένα που εξετάστηκαν από εξωτερικούς αναλυτές, η τιμή αυτών των εμβολίων κυμαίνεται από 3 έως 37 δολάρια ανά δόση. Η Wall Street Journal δημοσίευσε ένα κύριο άρθρο ζητώντας την αναγνώριση αυτού του επιτεύγματος με το βραβείο Νόμπελ Ειρήνης.

Οι Γιατροί Χωρίς Σύνορα προειδοποίησαν ότι οι υψηλές τιμές και τα μονοπώλια σε φάρμακα, τεστ και εμβόλια θα παρατείνουν την πανδημία και θα κοστίσουν ζωές. Κάλεσαν τις κυβερνήσεις να αποτρέψουν την κερδοσκοπία, χρησιμοποιώντας υποχρεωτικές άδειες όπως απαιτείται, όπως είχε ήδη κάνει ο Καναδάς, η Χιλή, ο Ισημερινός, η Γερμανία και το Ισραήλ.

Στις 20 Φεβρουαρίου, 46 νομοθέτες των ΗΠΑ κάλεσαν την κυβέρνηση των ΗΠΑ να μην παραχωρεί μονοπωλιακά δικαιώματα κατά την παροχή χρημάτων στους φορολογούμενους για την ανάπτυξη οποιωνδήποτε εμβολίων και θεραπειών κατά του κορονοϊού, για να αποφευχθεί η παροχή αποκλειστικού ελέγχου των τιμών και της διαθεσιμότητας σε ιδιώτες κατασκευαστές.

Στις Ηνωμένες Πολιτείες, η κυβέρνηση υπέγραψε συμφωνίες στις οποίες επιδοτήθηκε η έρευνα και ανάπτυξη ή η κατασκευή μονάδων παραγωγής για πιθανές θεραπείες κατά της COVID-19. Συνήθως, η συμφωνία περιελάμβανε την ανάληψη της κυριότητας ενός ορισμένου αριθμού δόσεων του προϊόντος χωρίς περαιτέρω πληρωμή. Για παράδειγμα, υπό την αιγίδα της Επιχείρησης Warp Speed στις Ηνωμένες Πολιτείες, η κυβέρνηση επιδοτούσε την έρευνα που σχετίζεται με τα εμβόλια και τις θεραπείες κατά της COVID-19 στις Regeneron, Johnson and Johnson, Moderna, AstraZeneca, Novavax, Pfizer και GSK. Τυπικοί όροι περιελάμβαναν επιδοτήσεις έρευνας από 400 εκατομμύρια έως 2 δισεκατομμύρια δολάρια και περιελάμβαναν την κυριότητα της κυβέρνησης για τα πρώτα 100 εκατομμύρια δόσεις οποιουδήποτε εμβολίου κατά της COVID-19 που αναπτύχθηκε με επιτυχία.

Η αμερικανική φαρμακευτική εταιρεία Gilead ζήτησε και έλαβε την ιδιότητα ορφανού φαρμάκου για τη ρεμδεσιβίρη από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) των ΗΠΑ στις 23 Μαρτίου 2020. Αυτή η διάταξη αποσκοπεί στην ενθάρρυνση της ανάπτυξης φαρμάκων που επηρεάζουν λιγότερους από 200.000 Αμερικανούς, χορηγώντας ενισχυμένα και εκτεταμένα νόμιμα μονοπωλιακά δικαιώματα στον κατασκευαστή, μαζί με απαλλαγές από φόρους και κυβερνητικά τέλη. Η ρεμδεσιβίρη είναι υποψήφια για τη θεραπεία του COVID-19. Κατά τη στιγμή που χορηγήθηκε η ιδιότητα, λιγότεροι από 200.000 Αμερικανοί είχαν COVID-19, αλλά οι αριθμοί αυξάνονταν ραγδαία καθώς η πανδημία COVID-19 έφτασε στις ΗΠΑ και η υπέρβαση του ορίου σύντομα θεωρήθηκε αναπόφευκτη. Η ρεμδεσιβίρη αναπτύχθηκε από την Gilead με πάνω από 79 εκατομμύρια δολάρια σε χρηματοδότηση από την κυβέρνηση των ΗΠΑ. Τον Μάιο του 2020, η Gilead ανακοίνωσε ότι θα παρείχε τις πρώτες 940.000 δόσεις ρεμδεσιβίρης στην ομοσπονδιακή κυβέρνηση δωρεάν. Αφού αντιμετώπισε έντονες δημόσιες αντιδράσεις, η Gilead παραιτήθηκε από το καθεστώς του «ορφανού φαρμάκου» για τη ρεμδεσιβίρη στις 25 Μαρτίου. Η Gilead διατηρεί 20ετή διπλώματα ευρεσιτεχνίας για τη ρεμδεσιβίρη σε περισσότερες από 70 χώρες. Τον Μάιο του 2020, η εταιρεία ανακοίνωσε περαιτέρω ότι βρισκόταν σε συζητήσεις με αρκετές εταιρείες γενόσημων φαρμάκων για την παροχή δικαιωμάτων παραγωγής ρεμδεσιβίρης για αναπτυσσόμενες χώρες και με την Ομάδα Διπλωμάτων Ευρεσιτεχνίας Φαρμάκων για την παροχή ευρύτερης πρόσβασης σε γενόσημα.

### Ευρεσιτεχνίες
Οι ευρεσιτεχνίες έχουν επικριθεί στον αναπτυσσόμενο κόσμο, καθώς θεωρείται ότι μειώνουν την πρόσβαση σε υπάρχοντα φάρμακα. Ο συμβιβασμός των ευρεσιτεχνιών και της καθολικής πρόσβασης στα φάρμακα θα απαιτούσε μια αποτελεσματική διεθνή πολιτική τιμολογιακών διακρίσεων. Επιπλέον, βάσει της συμφωνίας TRIPS του Παγκόσμιου Οργανισμού Εμπορίου, οι χώρες πρέπει να επιτρέπουν την κατοχύρωση με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας φαρμακευτικών προϊόντων. Το 2001, ο ΠΟΕ υιοθέτησε τη Διακήρυξη της Ντόχα, η οποία υποδεικνύει ότι η συμφωνία TRIPS θα πρέπει να διαβάζεται με γνώμονα τους στόχους της δημόσιας υγείας και επιτρέπει ορισμένες μεθόδους για την παράκαμψη των φαρμακευτικών μονοπωλίων: μέσω υποχρεωτικής αδειοδότησης ή παράλληλων εισαγωγών, ακόμη και πριν από τη λήξη της ευρεσιτεχνίας.

Τον Μάρτιο του 2001, 40 πολυεθνικές φαρμακευτικές εταιρείες άσκησαν αγωγή κατά της Νότιας Αφρικής για τον Νόμο περί Φαρμάκων, ο οποίος επέτρεπε την παραγωγή γενόσημων αντιρετροϊκών φαρμάκων (ARV) για τη θεραπεία του HIV, παρά το γεγονός ότι αυτά τα φάρμακα ήταν κατοχυρωμένα με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας. Ο HIV ήταν και είναι μια επιδημία στη Νότια Αφρική και τα ARV εκείνη την εποχή κόστιζαν μεταξύ 10.000 και 15.000 δολαρίων ΗΠΑ ανά ασθενή ετησίως. Αυτό ήταν απρόσιτο για τους περισσότερους πολίτες της Νότιας Αφρικής και έτσι η κυβέρνηση της Νότιας Αφρικής δεσμεύτηκε να παρέχει ARV σε τιμές πιο κοντά σε αυτές που μπορούσαν να αντέξουν οικονομικά οι άνθρωποι. Για να το κάνουν αυτό, θα έπρεπε να αγνοήσουν τις πατέντες για τα φάρμακα και να παράγουν γενόσημα εντός της χώρας (χρησιμοποιώντας υποχρεωτική άδεια) ή να τα εισάγουν από το εξωτερικό. Μετά από μια διεθνή διαμαρτυρία υπέρ των δικαιωμάτων δημόσιας υγείας (συμπεριλαμβανομένης της συλλογής 250.000 υπογραφών από τους Γιατρούς Χωρίς Σύνορα), οι κυβερνήσεις αρκετών ανεπτυγμένων χωρών (συμπεριλαμβανομένων της Ολλανδίας, της Γερμανίας, της Γαλλίας και αργότερα των ΗΠΑ) υποστήριξαν την κυβέρνηση της Νότιας Αφρικής και η υπόθεση τέθηκε στο αρχείο τον Απρίλιο του ίδιου έτους.

Το 2016, η GlaxoSmithKline (η έκτη μεγαλύτερη φαρμακευτική εταιρεία στον κόσμο) ανακοίνωσε ότι θα αποσύρει τα διπλώματα ευρεσιτεχνίας της σε φτωχές χώρες, ώστε να επιτρέψει σε ανεξάρτητες εταιρείες να παρασκευάζουν και να πωλούν εκδοχές των φαρμάκων της σε αυτές τις περιοχές, διευρύνοντας έτσι την πρόσβαση του κοινού σε αυτά. Η GlaxoSmithKline δημοσίευσε μια λίστα με 50 χώρες στις οποίες δεν θα κατείχε πλέον διπλώματα ευρεσιτεχνίας, επηρεάζοντας ένα δισεκατομμύριο ανθρώπους παγκοσμίως.

## Παραπομπές


Κατηγορία:Φαρμακευτική