Υποδοχέας συζευγμένος με πρωτεΐνη G

μικρογραφία|Η δομή των επτά διαμεμβρανικών α-ελίκων ενός υποδοχέα συζευγμένου με πρωτεΐνη G
Οι **υποδοχείς συζευγμένοι με πρωτεΐνη G **(αγγλικά:** ''G p***rotein–*'c**oupled** r**eceptors: ***GPCRs***), επίσης γνωστοί ως **υποδοχείς µε 7 διαµεµβρανικές περιοχές** (**υποδοχείς 7TM*'), αποτελούν μια μεγάλη [[Πρωτεΐνη|πρωτεϊνική]] οικογένεια υποδοχέων που ανιχνεύουν [[Μόριο|μόρια]] εξωτερικά του [[κύτταρο|κυττάρου]], ενεργοποιούν ενδοκυτταρικά σηματοδοτικά μονοπάτια και, τελικά, κυτταρικές αποκρίσεις. Ονομάζονται και υποδοχείς µε 7 διαµεµβρανικές περιοχές (7TM), επειδή διαπερνούν την κυτταρική μεμβράνη επτά φορές.

Οι υποδοχείς συζευγμένοι με πρωτεΐνη G βρίσκονται μόνο σε [[ευκαρυωτικά κύτταρα]], συμπεριλαμβανομένης της [[Ζυμομύκητες|μαγιάς]]<nowiki/>, του μαστιγοφόρου πρώτιστου του είδους των choanoflagellates, και των ζώων. Οι προσδέτες που δεσμεύονται και ενεργοποιούν αυτούς τους υποδοχείς περιλαμβάνουν [[Φωτοευαίσθητη ένωση|φωτοευαίσθητες ενώσεις]], [[Οσμή|οσμές]],[[Φερομόνη| φερομόνες]], [[Ορμόνη|ορμόνες]] και [[Νευροδιαβιβαστής|νευροδιαβιβαστές]] και ποικίλουν σε μέγεθος από μικρά μόρια έως [[Πεπτίδιο|πεπτίδια]] και μεγάλες [[Πρωτεΐνη|πρωτεΐνες]]. Οι GPCRs εμπλέκονται σε πολλές ασθένειες, και είναι επίσης ο στόχος του 34% περίπου όλων των σύγχρονων φαρμάκων.

Υπάρχουν δύο κύρια μονοπάτια μεταγωγής σήματος στα οποία εμπλέκονται οι υποδοχείς συζευγμένοι με πρωτεΐνες G: 
* το σηματοδοτικό μονοπάτι της [[Κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη|cAMP]]
* το σηματοδοτικό μονοπάτι της [[φωσφατιδυλοϊνοσιτόλη]]ς<nowiki/>. 
Όταν ένας προσδέτης συνδέεται με τον GPCR προκαλεί μία αλλαγή στην διαμόρφωση αυτού, η οποία επιτρέπει στον υποδοχέα να ενεργήσει ως *παράγοντας ανταλλαγής νουκλεοτιδίων γουανίνης* *(GEF)*. Ο GPCR μπορεί στη συνέχεια να ενεργοποιήσει μια ενωμένη με αυτόν [[πρωτεΐνη G]], με την ανταλλαγή του [[GDP]] που είναι συνδεδεμένο στην G πρωτεΐνη για [[GTP]]. Η α-υπομονάδα της G πρωτεΐνης, μαζί με το δεσμευμένο GTP, μπορεί έπειτα να απομακρυνθεί από τις β- και γ- υπομονάδες και να επηρεάσει περαιτέρω ενδοκυτταρικές σηματοδοτικές πρωτεΐνες ή να στοχοποιήσει λειτουργικές πρωτεΐνες, γεγονός που εξαρτάται άμεσα από τον υπότυπο της α- υπομονάδας (G<sub>αs</sub>, G<sub>αi/o</sub>, G<sub>αq/11</sub>, G<sub>α12/13</sub>).

== Σχέσεις δομής-λειτουργίας ==
[[Αρχείο:GPCR in membrane.png|δεξιά|μικρογραφία|345x345px|Δισδιάστατη απεικόνιση ενός GPCR σε μια λιπιδική σχεδία.]]
Όσον αφορά τη δομή, οι υποδοχείς συζευγμένοι με πρωτεΐνη G χαρακτηρίζονται από ένα εξωκυτταρικό [[αμινοτελικό άκρο]] που ακολουθείται από επτά διαμεμβρανικές (7-TM) [[Άλφα έλικα|α-έλικες]] (TM-1 έως TM-7) που συνδέονται με τρεις ενδοκυτταρικούς (IL-1 έως IL-3) και τρεις εξωκυτταρικούς βρόχους (EL-1 έως EL-3) και, τέλος, ένα ενδοκυτταρικό [[καρβοξυτελικό άκρο]]. Ο GPCR οργανώνεται σε μια [[Τριτοταγής δομή|τριτοταγή δομή]] που μοιάζει με βαρέλι, με τις επτά διαμεμβρανικές έλικες να σχηματίζουν μια κοιλότητα μέσα στην μεμβράνη που λειτουργεί ως περιοχή σύνδεσης του προσδέτη και συχνά καλύπτεται από τον EL-2 βρόχο. Οι προσδέτες μπορεί, ωστόσο, να δεσμεύονται αλλού, όπως συμβαίνει στην περίπτωση μεγαλύτερων προσδετών (π. χ., [[Πρωτεΐνη|πρωτεΐνες]] ή μεγάλα [[Πεπτίδιο|πεπτίδια]]) οι οποίοι αλληλεπιδρούν με τους εξωκυτταρικούς βρόχους ή, όπως συμβαίνει με την κατηγορία Γ των [[Μεταβοτροπικός υποδοχέας του γλουταμινικού|μεταβοτροπικών υποδοχέων του γλουταμινικού]] (mGluRs), με την αμινοτελική ουρά. Η κατηγορία Γ των GPCRs χαρακτηρίζεται από τη μεγάλη αμινοτελική ουρά τους, η οποία περιέχει επίσης μια περιοχή σύνδεσης του προσδέτη. Με την σύνδεση του [[Γλουταμινικό οξύ|γλουταμινικού]] σε έναν mGluR, η αμινο-τελική ουρά υφίσταται μια αλλαγή στην διαμόρφωση που οδηγεί στην αλληλεπίδρασή της με τα κατάλοιπα των εξωκυτταρικών βρόχων και των διαμεμβρανικών περιοχών. Το τελικό αποτέλεσμα και των τριών τύπων της [[Αγωνιστής|αγωνιστικά]] επαγόμενης ενεργοποίησης, είναι μια αλλαγή στο σχετικό προσανατολισμό των διαμεμβρανικών ελίκων (παρομοιάζει μια περιστροφική κίνηση), η οποία οδηγεί σε μία μεγαλύτερη ενδοκυτταρική επιφάνεια και σε αποκάλυψη καταλοίπων των ενδοκυτταρικών ελίκων και διαμεμβρανικών περιοχών που είναι κρίσιμα για τη λειτουργία μεταγωγής σήματος. [[Αντίστροφος αγωνιστής|Αντίστροφοι αγωνιστές]] και [[Ανταγωνιστής|ανταγωνιστές]] μπορεί επίσης να συνδεθούν σε έναν αριθμό από διαφορετικές θέσεις, αλλά το τελικό αποτέλεσμα πρέπει να είναι η αναστολή αυτής της αλλαγής του προσανατολισμού των διαμεμβρανικών ελίκων.

== Μηχανισμός ==
[[Αρχείο:Beta2Receptor-with-Gs.png|δεξιά|μικρογραφία|247x247px|Κρυσταλλική δομή ενός ενεργού β<sub>2</sub> αδρενεργικού υποδοχέα σε σύμπλεγμα με την G<sub>s</sub>. Ο υποδοχέας είναι χρωματισμένος κόκκινος, η Gα πράσινη, η G<sub>β</sub> κυανή και η G<sub>γ</sub> κίτρινη. Το καρβοξυ-τελικό άκρο της G<sub>α</sub> βρίσκεται σε μια κοιλότητα που δημιουργείται από την κίνηση προς τα έξω των κυτταροπλασματικών τμημάτων των διαμεμβρανικών ελίκων ΤΜ5 και 6.]]
[[Αρχείο:GPCR cycle.jpg|μικρογραφία|307x307px|Σχηματική απεικόνιση του κύκλου ενεργοποίησης - απενεργοποίησης της ετεροτριμερούς G-πρωτεΐνης στο πλαίσιο της σηματοδότησης των GPCRs]]
Ο υποδοχέας συζευγμένος με πρωτεΐνη G ενεργοποιείται από ένα εξωτερικό σήμα με τη μορφή ενός προσδέτη ή άλλου σηματοδοτικού διαμεσολαβητή. Αυτό οδηγεί σε μία μεταβολή στην διαμόρφωση του υποδοχέα, προκαλώντας την ενεργοποίηση της πρωτεΐνης G. Η περαιτέρω δράση εξαρτάται από τον τύπο της G πρωτεΐνης. Οι G πρωτεΐνες στη συνέχεια απενεργοποιούνται από πρωτεΐνες ενεργοποίησης της δράσης GTPάσης, γνωστές ως [[Ρυθμιστής της σηματοδότησης των G πρωτεϊνών|*ρυθμιστές της σηματοδότησης των G πρωτεϊνών*]]*:* *RGS*.

=== Αλλαγή της διαμόρφωσης ===
Η μεταγωγή του σήματος μέσα από τη μεμβράνη από το υποδοχέα δεν είναι πλήρως κατανοητή. Είναι, ωστόσο, γνωστό ότι στην ανενεργή κατάσταση ο GPCR είναι συνδεδεμένος σε μια [[Ετεροτριμερής G πρωτεΐνη|ετεροτριμερή G πρωτεΐνη]]. Η σύνδεση ενός αγωνιστή στον GPCR έχει ως αποτέλεσμα μία μεταβολή στην διαμόρφωση του υποδοχέα που μεταδίδεται στην συνδεδεμένη G<sub>α</sub> υπομονάδα της ετεροτριμερούς G πρωτεΐνης. Η ενεργοποιημένη G<sub>α</sub> υπομονάδα ανταλλάσσει GTP στη θέση του GDP, το οποίο με τη σειρά του προκαλεί την αποσύνδεση της G<sub>α</sub> υπομονάδας από το G<sub>βγ</sub> διμερές και από τον υποδοχέα. Οι χωρισμένες G<sub>α</sub> και G<sub>βγ</sub> υπομονάδες αλληλεπιδρούν με άλλες ενδοκυτταρικές πρωτεΐνες ώστε να συνεχιστεί ο καταρράκτης της μεταγωγής του σήματος, ενώ ο ελεύθερος GPCR είναι σε θέση να συνδεθεί ξανά με μια άλλη ετεροτριμερή G πρωτεΐνη και να σχηματίσει ένα νέο σύμπλεγμα που είναι έτοιμο να ξεκινήσει ένα νέο γύρο μεταγωγής σήματος.

=== Κύκλος ενεργοποίησης/απενεργοποίησης της G πρωτεΐνης ===
Όταν ο υποδοχέας είναι ανενεργός, η περιοχή του παράγοντα ανταλλαγής νουκλεοτιδίων γουανίνης (GEF) μπορεί επίσης να δεσμεύεται σε μία ανενεργή α-υπομονάδα μιας ετεροτριμερούς G-πρωτεΐνης. Αυτές οι "G-πρωτεΐνες" είναι ένα τριμερές α, β και γ υπομονάδων (γνωστές ως Gα, Gβ και Gγ αντίστοιχα). Κατόπιν ενεργοποίησης του υποδοχέα, η περιοχή GEF ενεργοποιεί αλλοστερικά την G-πρωτεΐνη, διευκολύνοντας την ανταλλαγή ενός μορίου GDP με ένα μόριο GTP στην α-υπομονάδα της G-πρωτεΐνης. Το κύτταρο διατηρεί μια αναλογία 10:1 κυτταροπλασματικών GTP:GDP, οπότε η ανταλλαγή με GTP είναι εξασφαλισμένη. Σε αυτό το σημείο, οι υπομονάδες των G-πρωτεϊνών διαχωρίζονται από τον υποδοχέα, καθώς και μεταξύ τους, προς ένα G<sub>α</sub>-GTP [[μονομερές]] και ένα στενά συνδεδεμένο G<sub>βγ</sub> διμερές, τα οποία είναι πλέον ελεύθερα να ρυθμίσουν τη δραστηριότητα άλλων ενδοκυτταρικών πρωτεϊνών. Ο βαθμός στον οποίο μπορούν να διαχυθούν, ωστόσο, περιορίζεται λόγω [[παλμιτουλίωση]]ς της G<sub>α</sub> και παρουσίας ενός [[Τερπενοειδή|ισοπρενοειδούς]] τμήματος που έχει [[Ομοιοπολικός δεσμός|ομοιοπολικά]] συνδεθεί στο καρβοξυ-τελικό άκρο της G<sub>γ</sub>.

Επειδή η G<sub>α</sub> εμφανίζει, επιπλέον, αργή ικανότητα υδρόλυσης του GTP προς GDP, η ανενεργή μορφή της α-υπομονάδας (G<sub>α</sub>-GDP) τελικά αναγεννάται επιτρέποντας έτσι την επανασύνδεση με το G<sub>βγ</sub> διμερές ώστε να σχηματιστεί η ανενεργή G-πρωτεΐνη, η οποία μπορεί και πάλι να ενωθεί σε έναν GPCR και να "περιμένει" την ενεργοποίησή της. Ο ρυθμός υδρόλυσης του GTP συχνά επιταχύνεται λόγω της δράσης μιας άλλης οικογένειας πρωτεϊνών, των RGS, που είναι τύπος [[Πρωτεΐνη ενεργοποίησης της δράσης GTPάσης|*πρωτεΐνης ενεργοποίησης της δράσης GTPάσης*]] *(GAP)''. Στην πραγματικότητα, πολλές από τις κύριες πρωτεΐνες τελεστές (π. χ. αδενυλικές κυκλάσες) που ενεργοποιούνται/απενεργοποιούνται κατά την αλληλεπίδραση με την Gα-GTP, έχουν επίσης δραστηριότητα GAP. Έτσι, ακόμη και σε αυτό το πρώιμο στάδιο της διαδικασίας, η σηματοδότηση με GPCR έχει την ικανότητα αυτο-τερματισμού.

## Παραπομπές


Κατηγορία:Μεμβρανικές πρωτεΐνες