Βαρεία συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια

**Η βαρεία συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια** ( **SCID** ), επίσης γνωστή ως **αγαμμασφαιριναιμία ελβετικού τύπου**, είναι μια σπάνια γενετική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από τη διαταραγμένη ανάπτυξη λειτουργικών  λευκοκυττάρων Τ και λευκοκυττάρων Β που προκαλούνται από πολλές γενετικές μεταλλάξεις οι οποίες έχουν ως αποτέλεσμα διαφορετικές κλινικές εμφανίσεις. Η SCID περιλαμβάνει ελαττωματική απόκριση αντισωμάτων λόγω είτε άμεσης εμπλοκής με Β λεμφοκύτταρα είτε μέσω ακατάλληλης ενεργοποίησης Β λεμφοκυττάρων λόγω μη λειτουργικών Τ-βοηθητικών κυττάρων . Κατά συνέπεια, αμφότερα Β κύτταρα και τα Τ κύτταρα) του προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος εξασθενούν λόγω ελαττώματος σε ένα από τα πολλά πιθανά γονίδια . Η SCID είναι η πιο σοβαρή μορφή πρωτογενούς ανοσοανεπάρκειας, και σήμερα έχουν εντοπιστεί τουλάχιστον εννέα διαφορετικά γνωστά γονίδια στα οποία οι μεταλλάξεις οδηγούν σε κάποια μορφή SCID. Είναι επίσης γνωστή ως **ασθένεια περιβλήματος για αγόρια** και **ασθένεια περιβλήματος βρεφών,** επειδή τα θύματά της είναι εξαιρετικά ευάλωτα σε μολυσματικές ασθένειες και μερικά από αυτά, όπως ο David Vetter, έχουν γίνει διάσημα επειδή ζουν σε αποστειρωμένο περιβάλλον, εν είδει περιβλήματος. Η SCID είναι το αποτέλεσμα ενός ανοσοποιητικού συστήματος αδρανοποιημένου σε τόσο μεγάλο βαθμό, που θεωρείται ότι σχεδόν απουσιάζει.

Οι ασθενείς με SCID συνήθως προσβάλλονται από σοβαρές βακτηριακές, ιογενείς ή μυκητιασικές λοιμώξεις από την αρχή της ζωής και συχνά παρουσιάζουν διάμεση πνευμονοπάθεια, χρόνια διάρροια και αποτυχία ανάπτυξης. Οι λοιμώξεις του ωτός, η υποτροπιάζουσα *Pneumocystis jirovecii* (στο παρελθόν *carinii*) και η μεγάλη συχνότητα καντιντίασης (προσβολή από τον μύκητα Candida) από του στόματος εμφανίζονται συνήθως. Αυτά τα βρέφη, εάν δεν υποβληθούν σε θεραπεία, συνήθως πεθαίνουν εντός ενός έτους λόγω σοβαρών, επαναλαμβανόμενων λοιμώξεων, εκτός εάν έχουν υποβληθεί σε επιτυχημένη μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων ή γονιδιακή θεραπεία σε κλινικές δοκιμές.

## Ταξινόμηση

## Διάγνωση
Η έγκαιρη διάγνωση του SCID είναι συνήθως δύσκολη λόγω της ανάγκης για προηγμένες τεχνικές αξιολόγησης. Πολλά συμπτώματα μπορεί να υποδηλώνουν πιθανότητα εμφάνισης SCID σε ένα παιδί, όπως οικογενειακό ιστορικό βρεφικού θανάτου, χρόνιος βήχας, υπερδιεγερμένοι πνεύμονες και επίμονες λοιμώξεις. Πλήρης αριθμός λεμφοκυττάρων αίματος θεωρείται συχνά αξιόπιστος τρόπος διάγνωσης της SCID, αλλά οι υψηλότεροι αριθμοί λεμφοκυττάρων στην παιδική ηλικία μπορεί να επηρεάσουν τα αποτελέσματα. Η κλινική διάγνωση που βασίζεται σε γενετικά ελαττώματα είναι επίσης πιθανή διαγνωστική διαδικασία που έχει εφαρμοστεί στο Ηνωμένο Βασίλειο.

## Αξιολόγηση
Όλες οι πολιτείες των ΗΠΑ  εκτελούν έλεγχο για SCID σε νεογέννητα χρησιμοποιώντας ποσοτική PCR σε πραγματικό χρόνο για τη μέτρηση της συγκέντρωσης των κύκλων εκτομής υποδοχέα Τ-κυττάρων . Το Ουισκόνσιν και η Μασαχουσέτη (από την 1η Φεβρουαρίου 2009) εξετάζουν νεογέννητα για SCID. Το Μίσιγκαν ξεκίνησε την εξέταση SCID τον Οκτώβριο του 2011. Κάποια μορφή SCID μπορεί να ανιχνευθεί με προσδιορισμό αλληλουχίας εμβρυϊκού DNA εάν υπάρχει γνωστό ιστορικό της νόσου. Διαφορετικά, το SCID δεν διαγιγνώσκεται έως την ηλικία των έξι μηνών, συνήθως υποδηλώνεται από υποτροπιάζουσες λοιμώξεις. Η καθυστέρηση στην ανίχνευση οφείλεται στο γεγονός ότι τα νεογέννητα φέρουν τα αντισώματα της μητέρας τους για τις πρώτες εβδομάδες της ζωής και τα βρέφη με SCID εμφανίζονται φυσιολογικά. 

## Θεραπευτική αγωγή
Η πιο συνηθισμένη θεραπεία για το SCID είναι η μεταμόσχευση μυελού των οστών, η οποία ήταν πολύ επιτυχημένη χρησιμοποιώντας είτε έναν σχετιζόμενο είτε μη σχετικό δότη, ή έναν κατά το ήμισυ δότη με ιστοσυμβατότητα, που θα ήταν οποιοσδήποτε από τους δύο γονείς. Ο κατά το ήμισυ συνδυασμός του μοσχεύματος ονομάζεται απλοειδικός. Οι απλοειδικές μεταμοσχεύσεις μυελού των οστών απαιτούν την απομάκρυνση του μυελού του δότη από όλα τα ώριμα Τ κύτταρα για να αποφευχθεί η εμφάνιση νόσου μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD). Κατά συνέπεια, λειτουργικό ανοσοποιητικό σύστημα χρειάζεται περισσότερο χρόνο για να αναπτυχθεί σε έναν ασθενή που λαμβάνει ένα απλοϊδικό μόσχευμα μυελού των οστών σε σύγκριση με έναν ασθενή που λαμβάνει ένα ταιριαστό μόσχευμα. Η πρώτη αναφερόμενη περίπτωση επιτυχούς μεταμόσχευσης ήταν ασθενές βρέφος από την Ισπανία, το οποίονοσηλεύτηκε  στο Κέντρο Καρκίνου Memorial Sloan Kettering το 1982, στη Νέα Υόρκη.  Ο Ντέιβιντ Βέτερ, το αρχικό «αγόρι σε περίβλημα», έλαβε επίσης μία από τις πρώτες μεταμοσχεύσεις, αλλά τελικά απεβίωσε εξαιτίας ενός μη ελεγχόμενου ιού, του Epstein-Barr (οι έλεγχοι δεν ήταν διαθέσιμοι εκείνη τη χρονική περίοδο), στον πρόσφατα μεταμοσχευμένο μυελό των οστών του από την αδελφή του, απαράμιλλο δότη μυελού των οστών. Σήμερα, οι μεταμοσχεύσεις που γίνονται τους πρώτους τρεις μήνες της ζωής έχουν υψηλό ποσοστό επιτυχίας. Οι γιατροί είχαν επίσης κάποια επιτυχία με *μεταμόσχευση μήτρας* πριν από τη γέννηση του παιδιού και επίσης χρησιμοποιώντας αίμα ομφάλιου λώρου που είναι πλούσιο σε βλαστικά κύτταρα. *Στις* μεταμοσχεύσεις της μήτρας επιτρέπεται στο έμβρυο να αναπτύξει λειτουργικό ανοσοποιητικό σύστημα στο αποστειρωμένο περιβάλλον της μήτρας. ωστόσο, οι επιπλοκές όπως η GVHD θα ήταν δύσκολο να εντοπιστούν ή να αντιμετωπιστούν εάν επρόκειτο να συμβούν.

Πιο πρόσφατα, η γονιδιακή θεραπεία επιχειρήθηκε ως εναλλακτική λύση στη μεταμόσχευση μυελού των οστών. Η μεταγωγή του γονιδίου που λείπει σε αιμοποιητικά βλαστικά κύτταρα χρησιμοποιώντας ιικούς φορείς δοκιμάζεται σε ADA SCID και X-συνδεδεμένο SCID. Το 1990, η τετράχρονη Ashanthi DeSilva ήταν ο πρώτος ασθενής που υποβλήθηκε σε επιτυχημένη γονιδιακή θεραπεία. Οι ερευνητές συνέλεξαν δείγματα του αίματος της DeSilva, απομόνωσαν ορισμένα από τα λευκά αιμοσφαίρια της και χρησιμοποίησαν έναν ρετροϊό για να εισαγάγουν υγιές γονίδιο απαμινάσης της αδενοσίνης (ADA). Αυτά τα κύτταρα στη συνέχεια εγχύθηκαν πίσω στο σώμα της και άρχισαν να εκφράζουν φυσιολογικό ένζυμο. Αυτό, αυξημένο με εβδομαδιαίες ενέσεις ADA, διόρθωσε την ανεπάρκεια της. Ωστόσο, η ταυτόχρονη θεραπεία των ενέσεων ADA μπορεί να επηρεάσει την επιτυχία της γονιδιακής θεραπείας, καθώς τα μεταγόμενα κύτταρα δεν θα έχουν κανένα επιλεκτικό πλεονέκτημα να πολλαπλασιαστούν εάν τα μη μεταδοθέντα κύτταρα μπορούν να επιβιώσουν παρουσία του ενέσιμου ADA.
μικρογραφία|436x436εσ| Ο Ο Ντέιβιντ Βέττερ (David VetterΠ μέσα στην προστατευτική του «φούσκα» (περίβλημα).
Το 2000, μια «επιτυχία» γονιδιακής θεραπείας είχε ως αποτέλεσμα ασθενείς με SCID με λειτουργικό ανοσοποιητικό σύστημα. Αυτές οι δοκιμές σταμάτησαν όταν ανακαλύφθηκε ότι δύο στους δέκα ασθενείς σε μία δοκιμή είχαν αναπτύξει λευχαιμία που προέκυψε από την εισαγωγή του ρετροϊού που φέρει το γονίδιο κοντά σε ένα ογκογονίδιο . Το 2007, τέσσερις από τους δέκα ασθενείς εμφάνισαν λευχαιμίες. Οι εργασίες που στοχεύουν στη βελτίωση της γονιδιακής θεραπείας εστιάζονται τώρα στην τροποποίηση του ιικού φορέα για τη μείωση της πιθανότητας ογκογένεσης και τη χρήση νουκλεασών ψευδαργύρου-δακτύλου για περαιτέρω στόχευση της εισαγωγής γονιδίου. Δεν έχουν παρατηρηθεί ακόμη περιπτώσεις λευχαιμίας σε δοκιμές του ADA-SCID, το οποίο δεν περιλαμβάνει το *γάμμα c* γονίδιο που μπορεί να είναι ογκογόνο όταν εκφράζεται από ρετροϊό .

Δοκιμαστικές θεραπείες του SCID ήταν η πρώτη επιτυχία της γονιδιακής θεραπείας. από το 1999, η γονιδιακή θεραπεία έχει αποκαταστήσει το ανοσοποιητικό σύστημα τουλάχιστον 17 παιδιών με δύο μορφές (ADA-SCID και X-SCID) της ασθένειας. 

Υπάρχουν επίσης μερικές μη θεραπευτικές μέθοδοι για τη θεραπεία του SCID. Η αντίστροφη απομόνωση περιλαμβάνει τη χρήση στρωτής ροής αέρα και μηχανικών φραγμών (για την αποφυγή φυσικής επαφής με άλλους) για την απομόνωση του ασθενούς από τυχόν επιβλαβή παθογόνα που υπάρχουν στο εξωτερικό περιβάλλον. Μια μη θεραπευτική θεραπεία για ασθενείς με ADA-SCID είναι θεραπεία αντικατάστασης ενζύμου, στην οποία ο ασθενής εγχέεται με συζευγμένη με πολυαιθυλενογλυκόλη αδενονάση της αδενοσίνης (PEG-ADA) η οποία μεταβολίζει τα τοξικά υποστρώματα του ενζύμου ADA και αποτρέπει τη συσσώρευσή τους. Η θεραπεία με PEG-ADA μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αποκατάσταση της λειτουργίας των Τ κυττάρων βραχυπρόθεσμα, αρκετή για να καθαρίσει τυχόν υπάρχουσες λοιμώξεις πριν προχωρήσει σε θεραπευτική αγωγή όπως μεταμόσχευση μυελού των οστών.

## Επιδημιολογία
Το πιο συχνά αναφερόμενο ποσοστό για τον επιπολασμό του SCID είναι περίπου 1 στις 100.000 γεννήσεις, αν και αυτό θεωρείται από ορισμένους ως υποτίμηση του πραγματικού επιπολασμού. Ορισμένες εκτιμήσεις προβλέπουν ότι το ποσοστό επιπολασμού είναι τόσο υψηλό όσο 1 στις 50.000 γεννήσεις. Έχει αναφερθεί περίπου 1 στις 65.000 γεννήσεις στην Αυστραλία .

Λόγω της ιδιαίτερης γενετικής φύσης του SCID, μπορεί να βρεθεί υψηλότερος επιπολασμός σε ορισμένες περιοχές και συναφείς καλλιέργειες όπου εμφανίζονται υψηλότερα ποσοστά ασυνήθιστου ζευγαρώματος. Μελέτη από το Μαρόκο ανέφερε ότι παρατηρήθηκε ομαδική γονική μέριμνα στο 75% των οικογενειών των ασθενών στο Μαρόκο με SCID.

Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι ένα στα 2.500 παιδιά στον πληθυσμό των Ναβάχο κληρονομούν σοβαρή συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια. Αυτή η κατάσταση είναι μια σημαντική αιτία ασθένειας και θανάτου μεταξύ των βρεφών των Ναβάχο. Η τρέχουσα έρευνα αποκαλύπτει παρόμοιο γενετικό μοτίβο μεταξύ των συγγενών των Απάτσι.

## SCID σε ζώα
Τα ποντίκια SCID χρησιμοποιήθηκαν και εξακολουθούν να χρησιμοποιούνται σε έρευνα για ασθένειες, εμβόλια και μεταμόσχευση. ειδικά ως ζωικά μοντέλα για τον έλεγχο της ασφάλειας νέων εμβολίων ή θεραπευτικών παραγόντων σε άτομα με εξασθενημένο ανοσοποιητικό σύστημα.

Το υπολειπόμενο γονίδιο με κλινικά συμπτώματα παρόμοια με την ανθρώπινη κατάσταση, επηρεάζει επίσης τα αραβικά άλογα. Στα άλογα, η κατάσταση παραμένει θανατηφόρα ασθένεια, καθώς το ζώο αναπόφευκτα υποκύπτει σε ευκαιριακή λοίμωξη εντός των πρώτων τεσσάρων έως έξι μηνών της ζωής του. Ωστόσο, οι φορείς, οι οποίοι δεν επηρεάζονται από την ασθένεια, μπορούν να ανιχνευθούν με μια εξέταση DNA. Έτσι, οι προσεκτικές πρακτικές αναπαραγωγής μπορούν να αποφύγουν τον κίνδυνο δημιουργίας ασθενούς πουλαριού .

Ένα άλλο ζώο με καλά χαρακτηρισμένη παθολογία SCID είναι ο σκύλος. Υπάρχουν δύο γνωστές μορφές, ένα XID συνδεδεμένο σε σκύλους ράτσας "Basset Hound" που έχει παρόμοια οντολογία με το X-SCID στους ανθρώπους, και μια αυτοσωμική υπολειπόμενη μορφή που εμφανίζεται σε μια γραμμή του Jack Russell Terriers που μοιάζει με το SCID σε αραβικά άλογα και ποντίκια.

Τα ποντίκια με SCID χρησιμεύουν επίσης ως ένα χρήσιμο ζωικό μοντέλο στη μελέτη του ανθρώπινου ανοσοποιητικού συστήματος και των αλληλεπιδράσεών του με ασθένειες, λοιμώξεις και καρκίνο. Για παράδειγμα, φυσιολογικά στελέχη ποντικών μπορούν να ακτινοβοληθούν θανάσιμα, σκοτώνοντας όλα τα ταχέως διαιρούμενα κύτταρα. Αυτά τα ποντίκια στη συνέχεια λαμβάνουν μεταμόσχευση μυελού των οστών από δότες SCID, επιτρέποντας την εμφύτευση μονοπύρηνων κυττάρων περιφερικού αίματος ανθρώπου (PBMC). Αυτή η μέθοδος μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να μελετήσει εάν τα ποντίκια που δεν έχουν Τ κύτταρα μπορούν να κάνουν αιματοποίηση μετά τη λήψη ανθρώπινου PBMC.

## Δείτε επίσης

## Παραπομπές


## Περαιτέρω ανάγνωση

* 
* 
* 
* 

## Εξωτερικοί σύνδεσμοι

* Μάθετε σχετικά με τη σοβαρή συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια (SCID) NIH

Κατηγορία:Σπάνιες ασθένειες
Κατηγορία:Σελίδες με μη επιθεωρημένες μεταφράσεις