Άτυπο αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο

Το **άτυπο αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο** (aHUS) είναι μια σπάνια, σοβαρή, συστηματική και απειλητική για τη ζωή νόσος με δυσμενεή έκβαση. Το aHUS προσβάλλει παιδιά και ενήλικες, ενώ σχετίζεται με θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (TMA). Η Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (TMA) είναι ο σχηματισμός θρόμβων αίματος στα μικρά αιμοφόρα αγγεία σε όλο το σώμα, γεγονός   μπορεί να  οδηγήσει σε συστηματικές πολυοργανικές επιπλοκές. Το aHUS προκαλείται κυρίως από χρόνια, μη ελεγχόμενη ενεργοποίηση του συστήματος συμπληρώματος, ενός τμήματος του ανοσοποιητικού συστήματος του οργανισμού που καταπολεμά τις λοιμώξεις και λειτουργεί ως ενδογενής μηχανισμός καθαρισμού των νεκρών κυττάρων. Υπό κανονικές συνθήκες, το σύστημα συμπληρώματος είναι σε μεγάλο βαθμό αυτορρυθμιζόμενο από ορισμένες πρωτεΐνες που ελέγχουν τις καταστροφικές επιδράσεις του, αλλά στο aHUS η ρύθμιση αυτή παρεμποδίζεται, κυρίως λόγω μεταλλάξεων στις ρυθμιστικές πρωτεΐνες του συμπληρώματος. Οι διαταραχές αυτών των μηχανισμών ελέγχου μπορούν να οδηγήσουν σε υπερενεργοποίηση του συστήματος συμπληρώματος, η οποία στη συνέχεια οδηγεί σε βλάβη των ίδιων των ιστών του σώματος. Η ταχεία διάγνωση της νόσου και η έγκαιρη έναρξη κατάλληλης θεραπείας βελτιώνουν τις εκβάσεις και ενδεχομένως μειώνουν τους κινδύνους που συνδέονται με την TMA και τις επακόλουθες απειλητικές για τη ζωή επιπλοκές, όπως νεφρική ανεπάρκεια, εγκεφαλικό επεισόδιο ή καρδιακή προσβολή.
 
## Ονοματολογία
Το aHUS είναι μια μορφή HUS (αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο), η οποία στα παιδιά αντιπροσωπεύει μόλις 5–10% των περιπτώσεων, ενώ στους περισσότερους ενήλικους ασθενείς με HUS αποτελεί τη συνήθη μορφή του (δηλαδή aHUS). Η πλειονότητα των περιπτώσεων HUS στην παιδική ηλικία οφείλονται σε λοίμωξη από Shiga-τοξινογόνα βακτήρια Escherichia coli. Η συγκεκριμένη μορφή ονομάζεται STEC-HUS (ενίοτε αναφέρεται ως D+ HUS). Σε ορισμένες δημοσιεύσεις, το aHUS έχει αναφερθεί ως αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο χωρίς διάρροια (D- HUS)  Ωστόσο, η συγκεκριμένη ονοματολογία μπορεί να θεωρηθεί παραπλανητική, καθώς έως και 30% των ασθενών με aHUS εμφανίζουν διάρροια. Έχει διατυπωθεί η άποψη ότι η ορολογία D- HUS θα πρέπει να καταργηθεί.

## Επιδημιολογία
Το aHUS μπορεί να είναι σποραδικό ή οικογενές  και δεν φαίνεται να ποικίλλει ανά φυλή, φύλο ή γεωγραφική περιοχή. Όπως είναι αναμενόμενο με μια σπάνια νόσο, τα δεδομένα σχετικά με την επίπτωση του aHUS είναι περιορισμένα. Σε ένα ευρωπαϊκό μητρώο ασθενών, εκ των οποίων οι 167 ήταν παιδιά, καταγράφηκαν 3,3 περιπτώσεις ανά εκατομμύριο παιδιά, με χαμηλότερα ποσοστά στους ενήλικες. Πρόσφατη μελέτη σε 214 ασθενείς με aHUS υποδεικνύει παρόμοια ποσοστά εμφάνισης μεταξύ παιδιών (41,6%) και ενηλίκων (58,4%). Ο δικτυακός τόπος Orphanet (μια πύλη για τις σπάνιες νόσους και τα ορφανά φάρμακα) αναφέρει επίπτωση 1–9 ανά εκατομμύριο ανθρώπων.

## Παθογένεση
Το aHUS επάγεται από τη χρόνια, μη ελεγχόμενη ενεργοποίηση του συμπληρώματος που οδηγεί σε βλάβη του ενδοθηλίου και βλάβη τελικών οργάνων. Σε υγιή άτομα, το σύστημα συμπληρώματος είναι υπεύθυνο για τη στοχοποίηση και καταστροφή παθογόνων, όπως βακτήρια, ιοί ή τροποποιημένα κύτταρα του σώματος, καθώς και για την απομάκρυνση κυτταρικών υπολειμμάτων. Αποτελείται από 3 διαφορετικές οδούς: την κλασική οδό, την οδό λεκτίνης και την εναλλακτική οδό. Ενώ οι δύο πρώτες οδοί προκύπτουν ως αποτέλεσμα ανοσοσυμπλέγματος ή δέσμευσης μικροοργανισμών, αντίστοιχα, η εναλλακτική οδός είναι συνεχώς ενεργή, συνεπώς προκαλεί μια διαρκή επαγωγή του κυτταρολυτικού συμπλέγματος προσβολής της μεμβράνης (MAC). Επομένως, είναι σημαντική για τον οργανισμό η ακριβής ρύθμιση του συστήματος συμπλέγματος, ώστε να προλαμβάνεται η βλάβη σε υγιείς ιστούς και όργανα. Οι γενετικές μεταλλάξεις των πρωτεϊνών ρύθμισης του συμπληρώματος (π.χ. CFH, CFB, CFI, MCP, CFHR 1/3 και θρομβομοντουλίνη) διαταράσσουν την ευαίσθητη ισορροπία της οδού του συμπληρώματος στο aHUS. Η συνεχής, μη ελεγχόμενη ενεργοποίηση του συμπληρώματος έχει ως αποτέλεσμα τη βλάβη των ενδοθηλιακών κυττάρων (κύτταρα που καλύπτουν το εσωτερικό των αιμοφόρων αγγείων). Η επακόλουθη συνεχής ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και των λευκών αιμοσφαιρίων προκαλεί TMA και, στη συνέχεια, ισχαιμία, φλεγμονή των αιμοφόρων αγγείων που εξελίσσεται σε μη αναστρέψιμη ιστική βλάβη, πολυοργανική ανεπάρκεια και, συχνά, θάνατο. Οι περισσότερες μεταλλάξεις έχουν διεισδυτικότητα περίπου 50% ενώ σημαντικό ρόλο στην παθογένεση φαίνεται επίσης να παίζουν οι περιβαλλοντικοί παράγοντες.

## Κλινική εικόνα
Το aHUS συχνά εμφανίζει μη ειδικά συμπτώματα, όπως κακουχία και κόπωση. Περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς παρουσιάζουν νεφρική βλάβη, συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου (ESRD). Σημεία και συμπτώματα που εμφανίζονται συχνά είναι αύξηση της κρεατινίνης , ολιγουρία, οίδημα  υπέρταση  μείωση του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (eGFR)  ή πρωτεϊνουρία.
Άλλα συστήματα /όργανα  εκτός από τους νεφρούς, ενδέχεται να εμφανίζουν συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένων πρόδρομων καταστάσεων: 
* Ένα τρίτο των ασθενών εμφανίζουν θρομβωτικά επεισόδια εκτός νεφρών.
* Νευρολογικό σύστημα: περίπου ένας στους δύο ασθενείς εμφανίζει σημεία και συμπτώματα που σχετίζονται με τον εγκέφαλο και το νευρικό σύστημα: σύγχυση, εγκεφαλικό επεισόδιο, επιληπτική κρίση κώμα, ή εγκεφαλοπάθεια.
* Καρδιαγγειακό σύστημα: σε ποσοστό  έως και 43% των ασθενών με aHUS εμφανίζεται καρδιομυοπάθεια. Έχουν αναφερθεί επίσης έμφραγμα του μυοκαρδίου (καρδιακή προσβολή) υπέρταση (υψηλή αρτηριακή πίεση) ή διάχυτη αγγειοπάθεια.
* Γαστρεντερικό σύστημα: 37% των ασθενών εμφανίζουν γαστρεντερικά σημεία και συμπτώματα: κολίτιδα, κοιλιακό άλγος, παγκρεατίτιδα, έμετος, γαστρεντερίτιδα, ηπατική νέκρωση ή διάρροια.
* Επιπλοκές της όρασης: οφθαλμική αρτηριακή απόφραξη (οφθαλµική προσβολή) 
* Δέρμα: δερματική βλάβη, έλκος, πετεχειώδες εξάνθημα
* Πνευμονικές επιπλοκές
Ορισμένες καταστάσεις θέτουν τους ασθενείς με aHUS σε υψηλό κίνδυνο εκδηλώσεων TMA. Οι ασθενείς με aHUS εμφανίζουν TMA σε καταστάσεις όπως: 
* Διάρροια/γαστρεντερίτιδα 
* Λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος 
* TMA συνδεόμενη με κύηση 
* Κακοήθης υπέρταση 
* TMA συνδεόμενη με μεταμόσχευση 
* Σπειραματοπάθεια 
* Συστηματικές νόσοι, π.χ. συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (SLE) και σκληρόδερμα 
* Κακοήθεια

## Πρόγνωση
Οι ασθενείς με aHUS έχουν δυσμενή, μακροπρόθεσμη πρόγνωση. Έως και 79% των ασθενών με aHUS πεθαίνουν ή εμφανίζουν νεφρική βλάβη εντός 3 ετών, παρά τη χρήση υποστηρικτικής φροντίδας. 
Η μεταμόσχευση νεφρού σπάνια εξετάζεται ως επιλογή για τους ασθενείς με aHUS που παρουσιάζουν ESRD λόγω της υψηλής επίπτωσης υποτροπής της νόσου και ανεπάρκεια μοσχεύματος σε έως και 90% των ασθενών με νέα TMA.  Συνεπώς, οι περισσότεροι ασθενείς με aHUS που παρουσιάζουν ESRD υποβάλλονται σε χρόνια αιμοκάθαρση, η οποία συνδέεται με δυσμενή πρόγνωση. Συνδυασμένη μεταμόσχευση ήπατος-νεφρού έχει επιχειρηθεί σε ασθενείς με aHUS, παρόλο που αυτή η περίπλοκη διαδικασία έχει υψηλό ποσοστό θνησιμότητας (μία στις δύο περιπτώσεις).

## Διάγνωση
Το aHUS εκδηλώνεται με τα κλινικά χαρακτηριστικά της TMA (θρομβοκυτταροπενία, μικροαγγειοπαθητική αιμόλυση και συμπτώματα οργανικής δυσλειτουργίας). Ωστόσο, το aHUS δεν είναι η μόνη νόσος που προκαλεί συστηματική TMA, χαρακτηριστικό που καθιστά απαραίτητη τη διαφορική διάγνωση. Οι άλλες σημαντικές TMA είναι η θροµβωτική θροµβοκυτταροπενική πορφύρα (TTP) και το αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο συνδεόμενο με Shiga-τοξινογόνα βακτήρια Escherichia coli (STEC-HUS).
Μετά την επιβεβαίωση TMA, με τη χρήση εργαστηριακών τιμών για θρομβοκυτταροπενία και μικροαγγειοπαθητική αιμόλυση καθώς και μετρήσεις συμπτωμάτων οργανικής δυσλειτουργίας, είναι κρίσιμης σημασίας η διάγνωση της υποκείμενης αιτίας της νόσου. Η εξέταση της δραστηριότητας ADAMTS13 μπορεί να επιβεβαιώσει την ύπαρξη TTP ή aHUS ενώ η εξέταση τοξίνης Shiga μπορεί να ανιχνεύσει το STEC-HUS:
* Επίπεδα δραστηριότητας ADAMTS13 ίσα ή χαμηλότερα από 5% επιβεβαιώνουν τη διάγνωση TTP.
* Θετικό αποτέλεσμα εξέτασης τοξίνης Shiga σε δείγματα κοπράνων και ενδείξεις λοίμωξης από STEC σε δείγματα ορού επιβεβαιώνουν τη διάγνωση STEC-HUS.
* Επίπεδα δραστηριότητας ADAMTS13 άνω του 5% και απουσία τοξινών Shiga σε δείγματα κοπράνων αυξάνουν την πιθανότητα θετικής διάγνωσης aHUS.
Ελλείψει αποτελεσμάτων ADAMTS13, για την πρόβλεψη της δραστηριότητας ADAMTS13 σε ασθενείς με TMA μπορούν να χρησιμοποιηθούν τα επίπεδα κρεατινίνης στον ορό (SCr) και ο αριθμός αιμοπεταλίων. Επίπεδο κρεατινίνης στον ορό >150–200 μmol/L (>1,7–2,3&nbsp;mg/dL) σε ενήλικες ή αριθμός αιμοπεταλίων >30.000/mm3 σχεδόν αποκλείουν τη διάγνωση σοβαρής ανεπάρκειας ADAMTS13 και, συνεπώς, TTP.
Παρόλο που το aHUS είναι κυρίως γενετική νόσος, το 30–50% των ασθενών δεν παρουσιάζουν κάποια αναγνωρίσιμη γενετική μετάλλαξη. Η γενετική εξέταση αποτελεί, επομένως, μια αναξιόπιστη επιλογή για τη διάγνωση της νόσου. Όλες οι γνωστές γενετικές μεταλλάξεις δεν έχουν προγνωστικές επιπτώσεις. Οι προγνωστικές επιπτώσεις  σε συνδυασμό με την περιορισμένη διαθεσιμότητα γενετικών εξετάσεων, λόγω του υψηλού κόστους και της μεγάλης διάρκειας ανάλυσης των αποτελεσμάτων, καθιστούν δύσκολη την αρχική αξιολόγηση και διαχείριση του aHUS.

## Θεραπεία
### Ανταλλαγή/έγχυση πλάσματος (PE/PI)
Παρόλο που η PE/PI χρησιμοποιείται συχνά, δεν υπάρχουν ελεγχόμενες μελέτες για την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητά τους στο aHUS. Ορισμένοι ασθενείς εμφάνισαν βελτίωση των αιματολογικών εκβάσεων, ωστόσο, η απορρύθμιση του συμπληρώματος και η TMA παρέμειναν παρά την αρχική PE/PI σε άλλους ασθενείς. Αυτό μπορεί να οφείλεται στο γεγονός ότι η PE/PI δεν επαρκεί για την απομάκρυνση μεταλλαγμένων παραγόντων στο συμπλήρωμα ή για την αντικατάσταση ελλειμματικών παραγόντων, κάτι που υποδηλώνει ότι η PE/PI οδηγεί σε περιορισμένη κλινική ανταπόκριση. 
Η Αμερικανική Εταιρεία Αιμαφαίρεσης δίνει ασθενή σύσταση (επιπέδου 2C) για την PE/PI με στόχο τη θεραπεία του aHUS, λόγω της «χαμηλής» ή «πολύ χαμηλής» ποιότητας των στοιχείων που τεκμηριώνουν τη χρήση της.

### Χρόνια αιμοκάθαρση
Οι ασθενείς με aHUS που παρουσιάζουν ESRD παραπέμπονται γενικά για αιμοκάθαρση, η οποία διακρίνεται από ποσοστό 5ετούς επιβίωσης περίπου 50%. Καθώς η συστηματική και μη ελεγχόμενη ενεργοποίηση του συμπληρώματος εξακολουθεί να υφίσταται στους ασθενείς με aHUS που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση,  οι ασθενείς αυτοί εμφανίζουν πιο έντονη ενεργοποίηση συμπληρώματος σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς aHUS.  Οι ασθενείς με aHUS που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση διατρέχουν κίνδυνο TMA σε άλλα όργανα.

### Μεταμόσχευση
Παρά το ιστορικό χρήσης σε ασθενείς με aHUS, η μεταμόσχευση νεφρού δεν αντιμετωπίζει τη μη ελεγχόμενη ενεργοποίηση του συμπληρώματος που οδηγεί σε προϊούσα, συστηματική TMA. Ανάλογα με τη γενετική μετάλλαξη, έως και το 90% των ασθενών με aHUS εμφανίζουν ξανά τη νόσο μετά από μεταμόσχευση νεφρού. Μετά από μεταμόσχευση νεφρού, η διαρκής, μη ελεγχόμενη ενεργοποίηση του συμπληρώματος που συνδέεται με το aHUS προκαλεί απώλεια μοσχεύματος, η οποία δεν μπορεί να αναστραφεί με PE/PI στους περισσότερους ασθενείς. Η συνδυασμένη μεταμόσχευση ήπατος-νεφρού είναι δυνατή μόνο για πολύ μικρό αριθμό ασθενών, λόγω του περιορισμένου αποθέματος συμπαγών οργάνων. Επιπλέον, η φλεγμονή και η TMA προχωρούν σε άλλα όργανα και υπάρχει σημαντικός κίνδυνος θανάτου που πολλοί ιατροί και ασθενείς μπορεί να τον θεωρούν υπερβολικό. 
### Εκουλιζουμάμπη
Η εκουλιζουμάμπη είναι ένα εξανθρωποποιημένο  μονοκλωνικό αντίσωμα που δεσμεύεται στο συστατικό C5 του συμπληρώματος που ευθύνεται για την ενεργοποίηση του συμπλέγματος προσβολής της μεμβράνης (MAC), αναστέλλοντας έτσι τη μη ελεγχόμενη ενεργοποίηση του τελικού συμπληρώματος. Σήμερα στην Ευρωπαϊκή Ένωση, η εκουλιζουμάμπη είναι ο μόνος αναστολέας του συμπληρώματος που έχει λάβει έγκριση για τη θεραπεία του aHUS σε ενήλικες και παιδιά.

## Παραπομπές

Κατηγορία:Σύνδρομα