Μεταλλαξιογόνο

Στη γενετική, *μεταλλαξιογόνο ή μεταλλαξογόνο ή μεταλλαξιγόνο* είναι ένας φυσικός ή χημικός παράγοντας που αλλάζει μόνιμα το γενετικό υλικό, συνήθως DNA, σε έναν οργανισμό και επομένως αυξάνει τη συχνότητα των μεταλλάξεων πάνω από το φυσικό επίπεδο υποβάθρου. Καθώς πολλές μεταλλάξεις μπορούν να προκαλέσουν καρκίνο στα ζώα, τέτοια μεταλλαξιογόνα μπορεί να είναι καρκινογόνα, αν και δεν είναι απαραίτητα όλα. Όλα τα μεταλλαξιογόνα έχουν χαρακτηριστικές μεταλλαξιογόνες υπογραφές με ορισμένες χημικές ουσίες να γίνονται μεταλλαξιογόνες μέσω κυτταρικών διεργασιών.
Η διαδικασία τροποποίησης του DNA ονομάζεται μεταλλαξογένεση. Δεν προκαλούνται όλες οι μεταλλάξεις από μεταλλαξιογόνα: οι λεγόμενες "αυθόρμητες μεταλλάξεις" συμβαίνουν λόγω αυθόρμητης υδρόλυσης, σφαλμάτων σε αντιγραφή του DNA, επιδιόρθωσης και ανασυνδυασμού.
## Ανακάλυψη
Τα πρώτα μεταλλαξιογόνα που εντοπίστηκαν ήταν καρκινογόνα, ουσίες που αποδείχθηκε ότι συνδέονται με τον καρκίνο. Οι όγκοι περιγράφηκαν περισσότερα από 2.000 χρόνια πριν από την ανακάλυψη των χρωμοσωμάτων και του DNA. Το 500 π.Χ., ο Έλληνας γιατρός Ιπποκράτης ονόμασε τους όγκους που μοιάζουν με καβούρι *καρκίνος* Το 1567, ο Ελβετός γιατρός Παράκελσος πρότεινε ότι μια άγνωστη ουσία στο εξορυσσόμενο μετάλλευμα (που προσδιορίστηκε ως αέριο ραδόνιο στη σύγχρονη εποχή) προκάλεσε μια εξασθενητική νόσο στους ανθρακωρύχους. και στην Αγγλία, το 1761, ο John Hill έκανε την πρώτη άμεση σύνδεση του καρκίνου με χημικές ουσίες σημειώνοντας ότι η υπερβολική χρήση του ταμπάκου μπορεί να προκαλέσει καρκίνο της μύτης. Το 1775, ο Percivall Pott έγραψε μια εργασία σχετικά με την υψηλή συχνότητα καρκίνου του οσχέου σε καπνοδοχοκαθαριστές και πρότεινε την αιθάλη της καμινάδας ως την αιτία του καρκίνου του οσχέου. Το 1915, οι Yamagawa και Ichikawa έδειξαν ότι η επαναλαμβανόμενη εφαρμογή λιθανθρακόπισσας στα αυτιά του κουνελιού παρήγαγε κακοήθη καρκίνο. Στη συνέχεια, στη δεκαετία του 1930 το καρκινογόνο συστατικό της λιθανθρακόπισσας αναγνωρίστηκε ως ο πολυαρωματικός υδρογονάνθρακας βενζοπυρένιο. Πολυαρωματικοί υδρογονάνθρακες υπάρχουν επίσης στην αιθάλη, η οποία είχε προταθεί ως αιτιολογικός παράγοντας καρκίνου πάνω από 150 χρόνια νωρίτερα.
Η συσχέτιση της έκθεσης στην ακτινοβολία και τον καρκίνο είχε παρατηρηθεί ήδη από το 1902, έξι χρόνια μετά την ανακάλυψη των ακτίνων Χ από τον Βίλχελμ Κόνραντ Ρέντγκεν και της ραδιενέργειας από τον Ανρί Μπεκερέλ. Ο Georgii Nadson και ο German Filippov ήταν οι πρώτοι που δημιούργησαν μεταλλαγμένους μύκητες υπό ιονίζουσα ακτινοβολία το 1925. Η μεταλλαξιογόνος ιδιότητα των μεταλλαξιογόνων αποδείχθηκε για πρώτη φορά το 1927, όταν ο Hermann Muller ανακάλυψε ότι οι ακτίνες Χ μπορούν να προκαλέσουν γενετικές μεταλλάξεις σε μύγες φρούτων, παράγοντας φαινοτυπικές μεταλλάξεις καθώς και παρατηρήσιμες αλλαγές στα χρωμοσώματα, ορατές λόγω της παρουσίας μεγεθυσμένων *πολυταινικών* χρωμοσωμάτων ("polytene" chromosomes) στους σιελογόνους αδένες της μύγας φρούτων. Ο συνεργάτης του Edgar Altenburg έδειξε επίσης τη μεταλλακτική επίδραση της UV ακτινοβολίας το 1928. Ο Muller συνέχισε να χρησιμοποιεί ακτίνες Χ για να δημιουργήσει μεταλλαγμένα Δροσόφιλα που χρησιμοποίησε στις μελέτες του για τη γενετική. Βρήκε επίσης ότι οι ακτίνες Χ όχι μόνο μεταλλάσσουν γονίδια στις μύγες των φρούτων,  αλλά έχουν επίσης επιπτώσεις στη γενετική σύνθεση των ανθρώπων. Παρόμοια εργασία του Lewis Stadler έδειξε επίσης τη μεταλλακτική επίδραση των ακτίνων Χ στο κριθάρι το 1928, και για την υπεριώδη ακτινοβολία (UV) στον αραβόσιτο το 1936. Η επίδραση του ηλιακού φωτός είχε προηγουμένως επισημανθεί τον δέκατο ένατο αιώνα, όπου οι εργαζόμενοι της υπαίθρου και οι ναυτικοί βρέθηκαν να είναι πιο επιρρεπείς στον καρκίνο του δέρματος.
Τα χημικά μεταλλαξιογόνα δεν αποδείχθηκε ότι προκαλούν μετάλλαξη μέχρι τη δεκαετία του 1940, όταν οι Charlotte Auerbach και J. Ο M. Robson διαπίστωσαν ότι το αέριο μουστάρδας μπορεί να προκαλέσει μεταλλάξεις στις μύγες των φρούτων. Ένας μεγάλος αριθμός χημικών μεταλλαξιογόνων έχει εντοπιστεί έκτοτε, ειδικά μετά την ανάπτυξη της δοκιμασίας Ames (Ames test) στη δεκαετία του 1970 από τον Bruce Ames που ελέγχει για μεταλλαξιογόνα και επιτρέπει την προκαταρκτική ταυτοποίηση των καρκινογόνων. Πρώιμες μελέτες από τον Ames έδειξαν ότι περίπου το 90% των γνωστών καρκινογόνων μπορούν να αναγνωριστούν στη δοκιμασία Ames ως μεταλλαξιογόνα (μεταγενέστερες μελέτες ωστόσο έδωσαν χαμηλότερους αριθμούς) και ~80% των μεταλλαξιογόνων που εντοπίστηκαν μέσω της δοκιμής Ames μπορεί επίσης να είναι καρκινογόνες.

## Διαφορά μεταλλαξιογόνων και καρκινογόνων
Τα μεταλλαξιογόνα δεν είναι απαραίτητα καρκινογόνα και το αντίστροφο. Το αζίδιο του νατρίου για παράδειγμα μπορεί να είναι μεταλλαξιογόνο (και εξαιρετικά τοξικό), αλλά δεν έχει αποδειχθεί ότι είναι καρκινογόνο. Εν τω μεταξύ, ενώσεις που δεν είναι άμεσα μεταλλαξιογόνες, αλλά διεγείρουν την κυτταρική ανάπτυξη, η οποία μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της επιδιόρθωσης του DNA και να αυξήσει έμμεσα την πιθανότητα μεταλλάξεων, και επομένως αυτή του καρκίνου. Ένα παράδειγμα αυτού θα ήταν τα αναβολικά στεροειδή, τα οποία διεγείρουν την ανάπτυξη του προστάτη αδένα και αυξάνουν τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη μεταξύ άλλων. Άλλα καρκινογόνα μπορεί να προκαλέσουν καρκίνο μέσω διαφόρων μηχανισμών χωρίς να παράγουν μεταλλάξεις, όπως προαγωγή όγκου, ανοσοκαταστολή που μειώνει την ικανότητα καταπολέμησης καρκινικών κυττάρων ή παθογόνων που μπορούν να προκαλέσουν καρκίνο, διαταραχή του ενδοκρινικού συστήματος (π.χ. στον καρκίνο του μαστού), ιστοειδική τοξικότητα και φλεγμονή (π.χ. στον καρκίνο του παχέος εντέρου).
## Διαφορά μεταξύ μεταλλαξιογόνων και παραγόντων που βλάπτουν το DNA
Ένας παράγοντας που βλάπτει το DNA είναι αυτός που προκαλεί μια αλλαγή στη δομή του DNA που δεν αντιγράφεται από μόνο του όταν το DNA αντιγράφεται. Παραδείγματα βλάβης του DNA περιλαμβάνουν μια χημική προσθήκη ή διάσπαση μιας νουκλεοτιδικής βάσης στο DNA (δημιουργώντας ένα ανώμαλο νουκλεοτίδιο ή θραύσμα νουκλεοτιδίου), ή ένα σπάσιμο σε έναν ή και στους δύο κλώνους του DNA. Όταν το διπλό DNA που περιέχει μια κατεστραμμένη βάση αντιγράφεται, μια λανθασμένη βάση μπορεί να εισαχθεί στον πρόσφατα συντιθέμενο κλώνο απέναντι από την κατεστραμμένη βάση στον συμπληρωματικό κλώνο μήτρας και αυτό μπορεί να γίνει μετάλλαξη στον επόμενο γύρο αντιγραφής. Επίσης, μια θραύση του διπλού κλώνου του DNA μπορεί να επιδιορθωθεί με μια ανακριβή διαδικασία που οδηγεί σε ένα αλλοιωμένο ζεύγος βάσεων, μια μετάλλαξη. Ωστόσο, οι μεταλλάξεις και οι βλάβες του DNA διαφέρουν κατά θεμελιώδη τρόπο: οι μεταλλάξεις μπορούν, κατ' αρχήν, να αντιγραφούν όταν το DNA αντιγράφεται, ενώ οι βλάβες του DNA δεν αντιγράφονται. Έτσι, οι παράγοντες που βλάπτουν το DNA προκαλούν συχνά μεταλλάξεις ως δευτερεύουσα συνέπεια, αλλά δεν οδηγούν όλες οι βλάβες στο DNA σε μετάλλαξη και δεν προκύπτουν όλες οι μεταλλάξεις από βλάβη του DNA. Ο όρος γονιδιοτοξικό σημαίνει τοξικό (βλαβερό) για το DNA.
## Αποτελέσματα

Τα μεταλλαξιογόνα μπορούν να προκαλέσουν αλλαγές στο DNA και ως εκ τούτου είναι γονιδιοτοξικά (genotoxic). Μπορούν να επηρεάσουν τη μεταγραφή και την αντιγραφή του DNA, κάτι που σε σοβαρές περιπτώσεις μπορεί να οδηγήσει σε κυτταρικό θάνατο. Τα μεταλλαξιογόνα παράγουν μεταλλάξεις στο DNA και η επιβλαβής μετάλλαξη μπορεί να οδηγήσει σε ανώμαλη, μειωμένη ή σε απώλεια της λειτουργίας ενός συγκεκριμένου γονιδίου και η συσσώρευση μεταλλάξεων μπορεί να οδηγήσει σε καρκίνο. Τα μεταλλαξιογόνα μπορεί επομένως να είναι επίσης καρκινογόνα. Ωστόσο, ορισμένα μεταλλαξιογόνα ασκούν τη μεταλλαξιογόνο δράση τους μέσω των μεταβολιτών τους, και ως εκ τούτου εάν τέτοια μεταλλαξιογόνα γίνονται πράγματι καρκινογόνα μπορεί να εξαρτάται από τις μεταβολικές διεργασίες ενός οργανισμού και μια ένωση που φαίνεται να είναι μεταλλαξιογόνος σε έναν οργανισμό μπορεί να μην είναι απαραίτητα καρκινογόνος σε έναν άλλο.
Διαφορετικά μεταλλαξιογόνα δρουν στο DNA διαφορετικά. Ισχυρά μεταλλαξιογόνα μπορεί να οδηγήσουν σε χρωμοσωμική αστάθεια, προκαλώντας χρωμοσωμικές θραύσεις και αναδιάταξη των χρωμοσωμάτων όπως μετατόπιση, διαγραφή και αναστροφή. Τέτοια μεταλλαξιογόνα ονομάζονται κλαστογόνα (clastogens).
Τα μεταλλαξιογόνα μπορούν επίσης να τροποποιήσουν την αλληλουχία του DNA. Οι αλλαγές στις αλληλουχίες των νουκλεϊκών οξέων από μεταλλάξεις περιλαμβάνουν υποκατάσταση των ζευγών βάσεων του νουκλεοτιδίου καθώς και εισαγωγές και διαγραφές ενός ή περισσότερων νουκλεοτιδίων στις αλληλουχίες του DNA. Αν και ορισμένες από αυτές τις μεταλλάξεις είναι θανατηφόρες ή προκαλούν σοβαρές ασθένειες, πολλές έχουν μικρές επιπτώσεις καθώς καταλήγουν σε αλλαγές υπολειμμάτων που έχουν σημαντική επίπτωση στη δομή και τη λειτουργία των πρωτεϊνών. Πολλές μεταλλάξεις είναι σιωπηλές, που δεν προκαλούν καθόλου ορατά αποτελέσματα, είτε επειδή συμβαίνουν σε μη κωδικοποιητικές ή μη λειτουργικές αλληλουχίες, είτε επειδή δεν αλλάζουν την αλληλουχία των αμινοξέων λόγω του πλεονασμού των κωδικονίων.
Ορισμένα μεταλλαξιογόνα μπορεί να προκαλέσουν ανευπλοειδία και να αλλάξουν τον αριθμό των χρωμοσωμάτων στο κύτταρο. Είναι γνωστά ως ανευπλοειδογόνα.
Στη δοκιμή Ames, όπου οι ποικίλες συγκεντρώσεις της χημικής ουσίας χρησιμοποιούνται στη δοκιμή, η καμπύλη απόκρισης δόσης που λαμβάνεται είναι σχεδόν πάντα γραμμική, υποδηλώνοντας ότι μπορεί να μην υπάρχει κατώφλι για μεταλλαξιογένεση. Παρόμοια αποτελέσματα λαμβάνονται επίσης σε μελέτες με ακτινοβολίες, υποδεικνύοντας ότι μπορεί να μην υπάρχει ασφαλές κατώφλι για μεταλλαξιογόνα. Ωστόσο, το μοντέλο χωρίς κατώφλι αμφισβητείται με κάποιους να υποστηρίζουν ένα κατώφλι εξαρτώμενο από τον ρυθμό δόσης για τη μεταλλαξιογένεση. Ορισμένοι έχουν προτείνει ότι το χαμηλό επίπεδο ορισμένων μεταλλαξιογόνων μπορεί να διεγείρει τις διαδικασίες επιδιόρθωσης του DNA και επομένως μπορεί να μην είναι απαραίτητα επιβλαβές. Πιο πρόσφατες προσεγγίσεις με ευαίσθητες αναλυτικές μεθόδους έχουν δείξει ότι μπορεί να υπάρχουν μη γραμμικές ή διγραμμικές δοσοαποκρίσεις για γονιδιοτοξικές επιδράσεις και ότι η ενεργοποίηση των οδών επιδιόρθωσης του DNA μπορεί να αποτρέψει την εμφάνιση μετάλλαξης που προκύπτει από χαμηλή δόση μεταλλαξιογόνου.
## Τύποι
Τα μεταλλαξιογόνα μπορεί να είναι φυσικής, χημικής ή βιολογικής προέλευσης. Μπορεί να δράσουν απευθείας στο DNA, προκαλώντας άμεση βλάβη στο DNA και τις περισσότερες φορές οδηγούν σε σφάλμα αντιγραφής. Ορισμένα ωστόσο μπορεί να δράσουν στον μηχανισμό αντιγραφής και στη χρωμοσωμική κατανομή. Πολλά μεταλλαξιογόνα δεν είναι μεταλλαξιογόνα από μόνα τους, αλλά μπορούν να σχηματίσουν μεταλλαξιογόνους μεταβολίτες μέσω κυτταρικών διεργασιών, για παράδειγμα μέσω της δραστηριότητας του συστήματος κυτοχρώματος P450 και άλλων οξυγονασών (οξυγενασών) (oxygenases) όπως η κυκλοοξυγενάση (cyclooxygenase). Τέτοια μεταλλαξιογόνα ονομάζονται προμεταλλαξιογόνα (promutagens).
### Φυσικά μεταλλαξιογόνα
* Ιοντίζουσες ακτινοβολία όπως οι ακτίνες Χ, ακτίνες γ και σωματίδια άλφα προκαλούν θραύση του DNA και άλλες βλάβες. Οι πιο κοινές εργαστηριακές πηγές περιλαμβάνουν κοβάλτιο-60 και καίσιο 137.
* Οι υπεριώδεις ακτινοβολίες με μήκος κύματος άνω των 260&nbsp;nm απορροφώνται ισχυρά από τις βάσεις, παράγοντας διμερή θυμίνης, τα οποία μπορεί να προκαλέσουν σφάλμα στον αναδιπλασιασμό εάν δεν διορθωθούν.
* Ραδιενεργή διάσπαση, όπως ο <sup>14</sup>C στο DNA που διασπάται σε άζωτο.

### Χημικά μεταλλαξιογόνα

Τα χημικά μεταλλαξιογόνα είτε άμεσα είτε έμμεσα βλάπτουν το DNA. Σε αυτήν τη βάση, είναι 2 τύπων:
#### Χημικά μεταλλαξιογόνα άμεσης δράσης
Καταστρέφουν άμεσα το DNA, αλλά μπορεί να υποστούν ή να μην υποστούν μεταβολισμό για την παραγωγή προμεταλλαξιογόνων (μεταβολίτες που μπορεί να έχουν υψηλότερο μεταλλαξιογόνο δυναμικό από τα υποστρώματά τους).
* Δραστικές μορφές οξυγόνου (Reactive oxygen species, ROS) – Αυτές μπορεί να είναι υπεροξείδια, ρίζες υδροξυλίου και υπεροξείδιο του υδρογόνου, και μεγάλος αριθμός από αυτές τις εξαιρετικά δραστικές μορφές παράγονται από κανονικές κυτταρικές διεργασίες, για παράδειγμα ως παραπροϊόντα μιτοχονδριακών μεταφορών ηλεκτρονίων ή υπεροξείδωσης λιπιδίων. Ως παράδειγμα του τελευταίου, το 15-υδροϋπεροξυεικοσατετραενοκικό οξύ (15-hydroperoxyicosatetraenocic acid), ένα φυσικό προϊόν των κυτταρικών κυκλοοξυγενασών και λιποξυγενασών, διασπάται για να σχηματίσει 4-hydroxy-2(*E*)-nonenal, 4-hydroperoxy-2(*E*)-nonenal, 4-oxo-2(*E*)-nonenal και *cis*-4,5-epoxy-2(*E*)-decanal. Αυτά τα διλειτουργικά ηλεκτρόφιλα είναι μεταλλαξιογόνα σε κύτταρα θηλαστικών και μπορεί να συμβάλλουν στην ανάπτυξη ή/και την εξέλιξη των καρκίνων στον άνθρωπο. Ένας αριθμός μεταλλαξιογόνων μπορεί επίσης να δημιουργήσει αυτά τα ROS. Αυτά τα ROS μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα την παραγωγή πολλών ουσιών προσαγωγών (adducts) βάσης, καθώς και θραύσεις και διασταυρώσεις κλώνου DNA.
* Παράγοντες απαμίνωσης, για παράδειγμα νιτρώδες οξύ που μπορούν να προκαλέσουν μεταλλάξεις μετάβασης μετατρέποντας την κυτοσίνη σε ουρακίλη.
* Πολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες (Polycyclic aromatic hydrocarbons, PAH), όταν ενεργοποιούνται σε εποξείδια διόλης μπορούν να συνδεθούν με το DNA και να σχηματίσουν προϊόντα προσθήκης.
* Παράγοντες αλκυλίωσης όπως η αιθυλνιτροζουρία (ethylnitrosourea). Οι ενώσεις μεταφέρουν ομάδα μεθυλίου ή αιθυλίου σε βάσεις ή στις ομάδες φωσφορικού σκελετού. Η γουανίνη, όταν αλκυλιωθεί, μπορεί να ζευγαρώσει εσφαλμένα με θυμίνη. Μερικές μπορεί να προκαλέσουν διασταυρούμενη σύνδεση του DNA και θραύσεις. Οι νιτροζαμίνες (Nitrosamines) είναι μια σημαντική ομάδα μεταλλαξιογόνων που βρίσκονται στον καπνό και μπορούν επίσης να σχηματιστούν σε καπνιστά κρέατα και ψάρια μέσω της αλληλεπίδρασης των αμινών στα τρόφιμα με τα νιτρώδη που προστίθενται ως συντηρητικά. Άλλοι αλκυλιωτικοί παράγοντες περιλαμβάνουν το αέριο μουστάρδας και το βινυλοχλωρίδιο.
* Αρωματικές αμίνες και αμίδια έχουν συσχετιστεί με την καρκινογένεση από το 1895 όταν ο Γερμανός γιατρός Ludwig Rehn παρατήρησε υψηλή συχνότητα εμφάνισης καρκίνου της ουροδόχου κύστης μεταξύ των εργαζομένων στη γερμανική βιομηχανία βαφής συνθετικών αρωματικών αμινών. Το 2-Ακετυλαμινοφθορένιο (2-Acetylaminofluorene), που αρχικά χρησιμοποιήθηκε ως φυτοφάρμακο, αλλά μπορεί επίσης να βρεθεί στο μαγειρεμένο κρέας, μπορεί να προκαλέσει καρκίνο της ουροδόχου κύστης, του ήπατος, του αυτιού, του εντέρου, του θυρεοειδούς και του μαστού.
* Αλκαλοειδή από φυτά, όπως αυτά από το γένος βίνκα (Vinca), μπορεί να μετατραπούν με μεταβολικές διεργασίες σε ενεργό μεταλλαξιογόνο ή καρκινογόνο..
* Βρώμιο και ορισμένες ενώσεις που περιέχουν βρώμιο στη χημική τους δομή.
* Αζίδιο του νατρίου, ένα άλας αζιδίου που είναι κοινό αντιδραστήριο στην οργανική σύνθεση και συστατικό σε πολλά συστήματα αερόσακων αυτοκινήτου
* Το ψωραλένιο (Psoralen) σε συνδυασμό με την υπεριώδη ακτινοβολία προκαλεί διασύνδεση DNA και ως εκ τούτου θραύση χρωμοσωμάτων.
* Βενζόλιο, βιομηχανικός διαλύτης και πρόδρομο στην παραγωγή φαρμάκων, πλαστικών, συνθετικού καουτσούκ και βαφών.
#### Χημικά μεταλλαξιογόνα έμμεσης δράσης
Δεν είναι απαραίτητα μεταλλαξιογόνα από μόνα τους, αλλά παράγουν προμεταλλαξιογόνα μεταλλαξιογόνων ενώσεων μέσω μεταβολικών διεργασιών στα κύτταρα.
*Πολυαρωματικοί υδρογονάνθρακες (Polyaromatic hydrocarbons PAHs)
*Αρωματικές αμίνες
*Βενζόλιο
### Ανάλογα βάσης
* Ανάλογο βάσης, το οποίο μπορεί να υποκαταστήσει τις βάσεις του DNA κατά τη διάρκεια της αντιγραφής και να προκαλέσει μεταλλάξεις μετάβασης. Μερικά παραδείγματα είναι η 5-βρωμοουρακίλη και 2-αμινοπουρίνη
### Παρεμβαλλόμενος παράγοντας
* Παρεμβαλλόμενοι παράγοντες (Intercalating agents), όπως το βρωμιούχο αιθίδιο (ethidium bromide) και η προφλαβίνη (proflavine), είναι μόρια που ενδέχεται να παρεμβάλλονται μεταξύ βάσεων στο DNA, προκαλώντας μετάλλαξη μετατόπισης πλαισίου (frameshift mutation) κατά την αντιγραφή. Ορισμένοι παράγοντες όπως η δαουνοροβικίνη (daunorubicin) μπορεί να εμποδίσουν τη μεταγραφή και την αντιγραφή, καθιστώντας τα εξαιρετικά τοξικά για τα πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα
### Μέταλλα
Πολλά μέταλλα, όπως αρσενικό, κάδμιο, χρώμιο, νικέλιο και οι ενώσεις τους μπορεί να είναι μεταλλαξιογόνες, αλλά μπορεί να δρουν, ωστόσο, μέσω πολλών διαφορετικών μηχανισμών. Το αρσενικό, το χρώμιο, ο σίδηρος και το νικέλιο μπορεί να σχετίζονται με την παραγωγή ROS και μερικά από αυτά μπορεί επίσης να αλλάξουν την πιστότητα της αντιγραφής του DNA. Το νικέλιο μπορεί επίσης να συνδέεται με την υπερμεθυλίωση του DNA και την αποακετυλίωση ιστονών, ενώ ορισμένα μέταλλα όπως το κοβάλτιο, το αρσενικό, το νικέλιο και το κάδμιο μπορεί επίσης να επηρεάσουν τις διαδικασίες επιδιόρθωσης του DNA όπως επιδιόρθωση ασυμφωνίας DNA και βάσης και επιδιόρθωση εκτομής νουκλεοτιδίου.
### Βιολογικοί παράγοντες
* Μεταθετόνια (Transposons), ένα τμήμα DNA που υφίσταται αυτόνομη μετεγκατάσταση/πολλαπλασιασμό θραυσμάτων. Η εισαγωγή του στο χρωμοσωμικό DNA διαταράσσει τα λειτουργικά στοιχεία των γονιδίων.
* Ογκοϊοί (Oncoviruses) – Το DNA του ιού μπορεί να εισαχθεί στο γονιδίωμα και να διαταράξει τη γενετική λειτουργία. Οι μολυσματικοί παράγοντες έχουν προταθεί ότι προκαλούν καρκίνο ήδη από το 1908 από τους Vilhelm Ellermann και Oluf Bang, και το 1911 από τον Peyton Rous που ανακάλυψε τον ιό σαρκώματος Rous.
* Βακτήρια – ορισμένα βακτήρια όπως το *[[ελικοβακτήριο του πυλωρού]]* (Helicobacter pylori) προκαλούν φλεγμονή κατά την οποία παράγονται οξειδωτικά είδη, προκαλώντας βλάβη στο DNA και μειώνοντας την αποτελεσματικότητα των συστημάτων επιδιόρθωσης του DNA, αυξάνοντας έτσι τη μετάλλαξη.

## Προστασία

Τα αντιοξειδωτικά είναι μια σημαντική ομάδα αντικαρκινογόνων ενώσεων που μπορεί να βοηθήσουν στην απομάκρυνση των δραστικών μορφών οξυγόνου (ROS), ή δυνητικά επιβλαβών χημικών ουσιών. Αυτά μπορούν να βρεθούν φυσικά σε φρούτα και λαχανικά. Παραδείγματα αντιοξειδωτικών είναι η βιταμίνη Α και τα πρόδρομα καροτενοειδή της, η βιταμίνη C, βιταμίνη Ε, πολυφαινόλες και διάφορες άλλες ενώσεις. Το β-καροτένιο περιέχεται οι ενώσεις με κόκκινο-πορτοκαλί χρώμα που βρίσκονται σε λαχανικά όπως τα καρότα και οι τομάτες. Η βιταμίνη C μπορεί να αποτρέψει ορισμένους καρκίνους αναστέλλοντας τον σχηματισμό μεταλλαξιογόνων ενώσεων νιτροζαμίνης. Τα φλαβονοειδή, όπως η γαλλική επιγαλλοκατεχίνη (Epigallocatechin gallate, EGCG) στο πράσινο τσάι, έχουν επίσης αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματικά αντιοξειδωτικά και μπορεί να έχουν αντικαρκινικές ιδιότητες. Επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν ότι μια διατροφή πλούσια σε φρούτα και λαχανικά σχετίζεται με χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης ορισμένων μορφών καρκίνου και μεγαλύτερο προσδόκιμο ζωής. Ωστόσο, η αποτελεσματικότητα των αντιοξειδωτικών συμπληρωμάτων στην πρόληψη του καρκίνου γενικά εξακολουθεί να αποτελεί αντικείμενο συζήτησης.
Άλλες χημικές ουσίες μπορεί να μειώσουν τη μεταλλαξιογένεση ή να αποτρέψουν τον καρκίνο μέσω άλλων μηχανισμών, αν και για ορισμένους ο ακριβής μηχανισμός για την προστατευτική τους ιδιότητα μπορεί να μην είναι σίγουρος. Το σελήνιο, το οποίο υπάρχει ως μικροθρεπτικό συστατικό στα λαχανικά, είναι συστατικό σημαντικών αντιοξειδωτικών ενζύμων όπως η υπεροξειδάση της γλουταθειόνης. Πολλά φυτοθρεπτικά συστατικά μπορεί να αντιμετωπίσουν την επίδραση μεταλλαξιογόνων. Για παράδειγμα, η θειοραφάνη (sulforaphane) σε λαχανικά όπως το μπρόκολο έχει αποδειχθεί ότι είναι προστατευτικό έναντι του καρκίνου του προστάτη. Άλλες ουσίες που μπορεί να είναι αποτελεσματικές κατά του καρκίνου περιλαμβάνουν την ίνδολο-3-καρβινόλη (indole-3-carbinol) από σταυρανθή λαχανικά (cruciferous vegetables) και ρεσβερατρόλη από το κόκκινο κρασί.
Ένα αποτελεσματικό προληπτικό μέτρο που μπορεί να λάβει ένα άτομο για να προστατευτεί είναι ο περιορισμός της έκθεσης σε μεταλλαξιογόνους παράγοντες όπως η υπεριώδης ακτινοβολία και ο καπνός του τσιγάρου. Στην Αυστραλία, όπου τα άτομα με χλωμό δέρμα εκτίθενται συχνά σε ισχυρό ηλιακό φως, το μελάνωμα είναι ο πιο συχνός καρκίνος που διαγιγνώσκεται σε άτομα ηλικίας 15-44 ετών.
Το 1981, η ανθρώπινη επιδημιολογική ανάλυση από τους Richard Doll και Richard Peto έδειξε ότι το κάπνισμα προκαλεί το 30% των καρκίνων στις ΗΠΑ. Η δίαιτα θεωρείται επίσης ότι προκαλεί σημαντικό αριθμό καρκίνων και έχει υπολογιστεί ότι περίπου το 32% των θανάτων από καρκίνο μπορεί να αποφευχθούν με τροποποίηση της δίαιτας. Τα μεταλλαξιογόνα που προσδιορίζονται στα τρόφιμα περιλαμβάνουν μυκοτοξίνες από τρόφιμα μολυσμένα με μυκητιακές αναπτύξεις, όπως αφλατοξίνες που μπορεί να υπάρχουν σε μολυσμένα φιστίκια και καλαμπόκι, ετεροκυκλικές αμίνες που δημιουργούνται στο κρέας όταν μαγειρεύονται σε υψηλή θερμοκρασία, PAH σε απανθρακωμένο κρέας και καπνιστά ψάρια, καθώς και σε έλαια, λίπη, ψωμί και δημητριακά, και νιτροζαμίνες που παράγονται από νιτρώδη που χρησιμοποιούνται ως συντηρητικά τροφίμων στο παστό κρέας όπως το μπέικον (η ασκορβικό, η οποία προστίθεται στο ωριμασμένο κρέας, ωστόσο, μειώνει τον σχηματισμό νιτροζαμίνης). Τα υπερβολικά μαυρισμένα αμυλούχα τρόφιμα όπως το ψωμί, τα μπισκότα και οι πατάτες μπορούν να δημιουργήσουν ακρυλαμίδιο, μια χημική ουσία που έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί καρκίνο σε μελέτες σε ζώα. Η υπερβολική κατανάλωση οινοπνεύματος έχει επίσης συνδεθεί με τον καρκίνο. Οι πιθανοί μηχανισμοί για την καρκινογένεση του περιλαμβάνουν το σχηματισμό του πιθανού μεταλλαξιογόνου ακεταλδεΰδη και την επαγωγή του συστήματος κυτόχρωμα P450 το οποίο είναι γνωστό ότι παράγει μεταλλαξιογόνες ενώσεις από προμεταλλαξιογόνα.
Για ορισμένα μεταλλαξιογόνα, όπως επικίνδυνες χημικές ουσίες και ραδιενεργά υλικά, καθώς και μολυσματικούς παράγοντες που είναι γνωστό ότι προκαλούν καρκίνο, είναι απαραίτητες οι κυβερνητικές νομοθεσίες και οι ρυθμιστικοί φορείς για τον έλεγχό τους.

## Συστήματα ελέγχου
Έχουν αναπτυχθεί πολλά διαφορετικά συστήματα για την ανίχνευση μεταλλαξιογόνων. Τα συστήματα ζώων μπορεί να αντικατοπτρίζουν με μεγαλύτερη ακρίβεια τον μεταβολισμό του ανθρώπου, ωστόσο, είναι ακριβά και χρονοβόρα (μπορεί να χρειαστούν περίπου τρία χρόνια για να ολοκληρωθούν), επομένως δεν χρησιμοποιούνται ως πρώτη εξέταση για μεταλλαξιογένεση ή καρκινογένεση.
### Βακτηριακά
* **Δοκιμή Ames** - Αυτή είναι η πιο συχνά χρησιμοποιούμενη δοκιμή και σε αυτήν τη δοκιμή χρησιμοποιούνται στελέχη *Salmonella typhimurium* που δεν έχουν βιοσύνθεση ιστιδίνης. Η δοκιμή ελέγχει για μεταλλάγματα που μπορούν να επανέλθουν σε άγριο τύπο. Είναι μια εύκολη, φθηνή και βολική αρχική σάρωση για μεταλλαξιογόνους παράγοντες.
* **Αντοχή στην 8-αζαγουανίνη στο ''S. typhimurium*** – Παρόμοιο με τη δοκιμή Ames, αλλά αντί για αντίστροφη μετάλλαξη, ελέγχει για πρόσθια μετάλλαξη που προσδίδει αντίσταση στην 8-αζαγουανίνη σε ένα στέλεχος που αναστρέφει την ιστιδίνη.
* *'Συστήματα *Escherichia coli*** – Τόσο το πρόσθιο σύστημα ανίχνευσης όσο και το ανάστροφης μετάλλαξης έχουν τροποποιηθεί για χρήση σε ''[[Εσερίχια κόλι]]''. Το μετάλλαγμα με έλλειψη [[τρυπτοφάνη]]ς χρησιμοποιείται για την αντίστροφη μετάλλαξη, ενώ η χρησιμότητα της γαλακτόζης ή η αντίσταση στην 5-μεθυλοτρυπτοφάνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την πρόσθια μετάλλαξη.
* **Επιδιόρθωση DNA** -  Στελέχη ''Ε. coli'' και ''Bacillus subtilis'' με έλλειψη επιδιόρθωσης του DNA μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την ανίχνευση μεταλλαξιογόνων λόγω της επίδρασής τους στην ανάπτυξη αυτών των κυττάρων μέσω βλάβης του DNA.

=== Ζύμη ===
Συστήματα παρόμοια με τη δοκιμή Ames έχουν αναπτυχθεί στη ζύμη. Το ''Saccharomyces cerevisiae'' χρησιμοποιείται γενικά. Αυτά τα συστήματα μπορούν να ελέγξουν για πρόσθιες και αντίστροφες μεταλλάξεις, καθώς και ανασυνδυασμένα συμβάντα.
=== ''Δροσόφιλα'' ===
**Φυλοσύνδετη Υπολειπόμενη Θανατηφόρα Δοκιμασία** – Σε αυτή τη δοκιμή χρησιμοποιούνται αρσενικά από ένα στέλεχος με κίτρινα σώματα. Το γονίδιο για το κίτρινο σώμα βρίσκεται στο χρωμόσωμα Χ. Οι μύγες των φρούτων τρέφονται με δίαιτα δοκιμαστικής χημικής ουσίας και οι απόγονοι διαχωρίζονται ανά φύλο. Τα επιζώντα αρσενικά διασταυρώνονται με τα θηλυκά της ίδιας γενιάς και εάν δεν ανιχνευθούν αρσενικά με κίτρινα σώματα στη δεύτερη γενιά, θα υποδηλώνει ότι έχει συμβεί μια θανατηφόρα μετάλλαξη στο χρωμόσωμα Χ.

===Φυτικές δοκιμές===
Φυτά όπως τα ''[[καλαμπόκι]]'', ''Arabidopsis thaliana'' και ''Tradescantia'' έχουν χρησιμοποιηθεί σε διάφορες δοκιμασίες για τη μεταλλαξιογένεση χημικών ουσιών.
=== Δοκιμασία κυτταροκαλλιέργειας ===
Κυτταρικές σειρές θηλαστικών όπως κύτταρα V79 κινέζικου χάμστερ, κύτταρα ωοθήκης κινέζικου χάμστερ ή κύτταρα λεμφώματος ποντικού μπορούν να χρησιμοποιηθούν για δοκιμή μεταλλαξιογένεσης. Τέτοια συστήματα περιλαμβάνουν τον προσδιορισμό ''φωσφοριβοζυλομεταφοράση υποξανθίνης-γουανίνης (Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase, HPRT'' για αντοχή στην 8-αζαγουανίνη ή 6-θειογουανίνη, και τη ''δοκιμασία αντίστασης στην ουαμπαΐνη ''.
Τα πρωτογενή ηπατοκύτταρα αρουραίου μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν για τη μέτρηση της επιδιόρθωσης του DNA μετά από βλάβη του DNA. Τα μεταλλαξιογόνα μπορεί να διεγείρουν την απρογραμμάτιστη σύνθεση του DNA που έχει ως αποτέλεσμα περισσότερο χρωματισμένο πυρηνικό υλικό στα κύτταρα μετά από έκθεση σε μεταλλαξιογόνα.

=== Συστήματα ελέγχου χρωμοσωμάτων ===
Αυτά τα συστήματα ελέγχουν για αλλαγές μεγάλης κλίμακας στα χρωμοσώματα και μπορούν να χρησιμοποιηθούν με κυτταρική καλλιέργεια ή σε δοκιμές σε ζώα. Τα χρωμοσώματα βάφονται και παρατηρούνται για τυχόν αλλαγές. Η  **ανταλλαγή αδελφών χρωματιδίων** είναι μια συμμετρική ανταλλαγή χρωμοσωμικού υλικού μεταξύ αδελφών χρωματίδων και μπορεί να συσχετίζεται με το μεταλλαξιογόνο ή καρκινογόνο δυναμικό μιας χημικής ουσίας. Στην **δοκιμασία μικροπυρήνων** τα κύτταρα εξετάζονται για μικροπυρήνες, τα οποία είναι θραύσματα ή χρωμοσώματα που αφήνονται πίσω στην ανάφαση, και επομένως είναι μια δοκιμή για κλαστογονικούς παράγοντες που προκαλούν θραύση χρωμοσωμάτων. Άλλες δοκιμασίες μπορεί να ελέγξουν για διάφορες χρωμοσωμικές εκτροπές, όπως χρωματιδικά και χρωμοσωμικά κενά και διαγραφές, μετατοπίσεις και πλοειδία.
=== Συστήματα δοκιμών σε ζώα ===
Τα [[τρωκτικά]] χρησιμοποιούνται συνήθως σε δοκιμασίες σε ζώα. Οι υπό δοκιμή χημικές ουσίες χορηγούνται συνήθως στα τρόφιμα και στο πόσιμο νερό, αλλά μερικές φορές με δερματική εφαρμογή, με αναγκαστική σίτιση (gavage) ή με εισπνοή, και πραγματοποιούνται κατά το μεγαλύτερο μέρος της διάρκειας ζωής των τρωκτικών. Σε δοκιμές που ελέγχουν για καρκινογόνες ουσίες, προσδιορίζεται πρώτα η μέγιστη ανεκτή δόση και στη συνέχεια δίνεται μια σειρά δόσεων σε περίπου 50 ζώα καθ' όλη τη διάρκεια της θεωρητικής διάρκειας ζωής του ζώου των δύο ετών. Μετά το θάνατο τα ζώα εξετάζονται για σημάδια όγκων. Ωστόσο, οι διαφορές στον μεταβολισμό μεταξύ αρουραίου και ανθρώπου σημαίνει ότι ο άνθρωπος μπορεί να μην ανταποκρίνεται ακριβώς με τον ίδιο τρόπο στο μεταλλαξιογόνο και οι δόσεις που προκαλούν όγκους στη δοκιμή σε ζώα μπορεί επίσης να είναι αδικαιολόγητα υψηλές για έναν άνθρωπο, δηλαδή η ισοδύναμη ποσότητα που απαιτείται για την παραγωγή όγκων στον άνθρωπο μπορεί να υπερβαίνει κατά πολύ αυτό που μπορεί να συναντήσει ένα άτομο στην πραγματική ζωή.
Τα ποντίκια με υπολειπόμενες μεταλλάξεις για ορατό φαινότυπο μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν για τον έλεγχο για μεταλλαξιογόνα. Τα θηλυκά με υπολειπόμενη μετάλλαξη που διασταυρώνονται με αρσενικά άγριου τύπου θα απέδιδαν τον ίδιο φαινότυπο με τον άγριο τύπο και οποιαδήποτε παρατηρήσιμη αλλαγή στον φαινότυπο θα έδειχνε ότι έχει συμβεί μια μετάλλαξη που προκαλείται από το μεταλλαξιογόνο.
Τα ποντίκια μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν για **επικρατούσες θανατηφόρες δοκιμασίες** όπου παρακολουθούνται πρώιμοι εμβρυϊκοί θάνατοι. Τα αρσενικά ποντίκια υποβάλλονται σε θεραπεία με χημικές ουσίες υπό δοκιμή, ζευγαρώνουν με θηλυκά και στη συνέχεια τα θηλυκά θυσιάζονται πριν από τον τοκετό και οι πρόωροι εμβρυϊκοί θάνατοι υπολογίζονται στα κέρατα της μήτρας (uterine horns).
**Δοκιμασία διαγονιδιακού ποντικιού*' με χρήση στελέχους ποντικού μολυσμένου με ιικό μεταφερόμενο φορέα (shuttle vector) είναι μια άλλη μέθοδος για τον έλεγχο μεταλλαξιγόνων. Τα ζώα υποβάλλονται αρχικά σε θεραπεία με ύποπτο μεταλλαξιογόνο, το DNA του ποντικού στη συνέχεια απομονώνεται και το τμήμα του φάγου ανακτάται και χρησιμοποιείται για τη μόλυνση του *E. coli''. Χρησιμοποιώντας παρόμοια μέθοδο όπως η γαλάζια-λευκή οθόνη, οι πλάκες που σχηματίζονται με μετάλλαξη που περιέχει DNA είναι λευκές, ενώ αυτές χωρίς είναι γαλάζιες.

## Στην αντικαρκινική θεραπεία
Πολλά μεταλλαξιογόνα είναι εξαιρετικά τοξικά για τα πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα και συχνά χρησιμοποιούνται για την καταστροφή των καρκινικών κυττάρων. Αλκυλιωτικοί παράγοντες όπως κυκλοφωσφαμίδη και η σισπλατίνη, καθώς και παράγοντες παρεμβολής όπως η δαουνορουβικίνη (daunorubicin) και η δοξορουβικίνη μπορούν να χρησιμοποιηθούν στη χημειοθεραπεία. Ωστόσο, λόγω της επίδρασής τους σε άλλα κύτταρα που επίσης διαιρούνται γρήγορα, μπορεί να έχουν παρενέργειες όπως απώλεια μαλλιών και ναυτία. Η έρευνα για καλύτερα στοχευμένες θεραπείες μπορεί να μειώσει αυτές τις παρενέργειες. Οι ιονίζουσες ακτινοβολίες χρησιμοποιούνται στην ακτινοθεραπεία.
## Δείτε επίσης
* Καρκινογένεση
## Παραπομπές


Κατηγορία:Μετάλλαξη
Κατηγορία:Ακτινοβολία
Κατηγορία:Ραδιενέργεια