Ανοσολογικά δίκτυα

**Ανοσολογικά δίκτυα** ονομάζονται αυτά που συμμετέχουν ενεργά στην άμυνα του οργανισμού και αποτελούν το βασικό εργαλείο για την λειτουργία του ανοσοποιητικού μας συστήματος. Πρόκειται για ένα από τα πιο πλούσια δίκτυα στον ανθρώπινο οργανισμό στο οποίο συμμετέχουν πολλά στοιχεία και ταυτόχρονα οι συνάψεις που πραγματοποιούνται μεταξύ των συμμετεχόντων είναι πάρα πολλές.

Το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα είναι δυναμικό και βασίζεται σε πολλαπλές κλίμακες. Χρησιμοποιεί ένα πλήθος μορίων, κυττάρων και οργάνων που δρουν συνεργατικά με σκοπό την αποτελεσματική άμυνα του οργανισμού. Για την εύρυθμη λειτουργία και την αποτελεσματική εκτέλεση ποικίλων και κατανεμημένων εργασιών είναι απαραίτητη η ακριβής ανάθεση του ποιος επικοινωνεί με ποιόν και για ποιο σκοπό.

Το ανθρώπινο σώμα εκτίθεται συνεχώς σε πολυάριθμες προκλήσεις που κυμαίνονται από εξωτερικά παθογόνα όπως ιούς έως εσωτερικές απειλές όπως καρκινικά κύτταρα.

Βασικό στοιχείο των ανοσολογικών δικτύων είναι τα ανοσοκύτταρα καθώς και οι αλληλεπιδράσεις που αντιπροσωπεύουν την επικοινωνία μέσω μορίων σηματοδότησης, όπως υποδοχείς στην επιφάνεια των κυττάρων ή εκκρινόμενα μόρια.

## Ανοσοκύτταρα
Τα ανοσοκύτταρα αναγνωρίζουν την μόλυνση μέσω μιας μεγάλης ποικιλίας εξωκυτταρικών και ενδοκυτταρικών υποδοχέων. Δημιουργούν ένα περίπλοκο δίκτυο μεταξύ των διαφορετικών τύπων ( πχ μυελοειδή κύτταρα, λεμφοκύτταρα) όπου η κοινή εκτέλεση των εργασιών αλλά και η εξειδικευμένη της κάθε ομάδας αποτελούν κρίσιμες διεργασίες. Οι διάφοροι τύποι ανοσοκυττάρων λαμβάνουν ενδείξεις από διάφορες κατηγορίες υποδοχέων, παράγουν διακριτά μόρια και εξαρτώνται από μεταξύ τους ενδείξεις αλλά και από το μικρο-περιβάλλον του ιστού ώστε να ανταποκριθούν κατάλληλα.

## Ανοσολογική απάντηση
Είναι το σύνολο των πολύπλοκων διεργασιών με τις οποίες ο οργανισμός (ξενιστής) αναγνωρίζει και αντιμετωπίζει τους εισβάλοντες μικροοργανισμούς. Ξεκινά όταν το ανοσιακό σύστημα έλθει σε επαφή με το αντιγόνο. Η φύση και το μέγεθος της ανοσολογικής απόκρισης του ξενιστή ελέγχονται από εκτεταμένες δυναμικές μοριακές και κυτταρικές αλληλεπιδράσεις εντός και μεταξύ ξενιστή και παθογόνου, οι οποίες μπορούν να αναπαρασταθούν από πολλούς τύπους δικτύων.  

## Τύποι ανοσίας
Η άμυνα του ανθρώπινου οργανισμού βασίζεται σε δύο τύπους ανοσίας, τη φυσική (*μη ειδική ανοσία*) και την επίκτητη (*ειδική ανοσία*).

Η ***φυσική ανοσία*** αντιστοιχεί σε αμυντικούς μηχανισμούς που υπάρχουν ήδη από τη γέννηση, περιλαμβάνει ανατομικούς (λ.χ. δέρμα), χημικούς φραγμούς, φαγοκύτταρα και συμπλήρωμα. Οι μηχανισμοί αυτοί βρίσκονται συνεχώς σε λειτουργία και αντιδρούν ταχύτατα και άμεσα αναγνωρίζοντας ποικιλίες κοινών μοριακών -δυνητικά παθογόνων- δομών και αποκρίνονται είτε με κατά μέτωπο επίθεση άμεσα ή μέσω σύνθεσης, κυτταροκινών, χημειοκινών κ.α., μεσολαβητών της φλεγμονής που επηρεάζουν το μικρο-περιβάλλον στο χώρο δράσης της ανοσίας και οργανώνουν συνθήκες φλεγμονώδους απόκρισης.

Η φυσική ανοσία κινητοποιεί φαγοκυτταρικούς μηχανισμούς και ενεργοποιεί το συμπλήρωμα, χωρίς να απαιτείται προηγούμενη έκθεση στο συγκεκριμένο μικροοργανισμό. Δρα έναντι όλων των μικροβίων με τον ίδιο τρόπο.  Επιπλέον, η φυσική ανοσία δεν έχει μνήμη – δηλ. δεν μπορεί να ανακαλέσει προηγούμενη επαφή με μία ξένη ουσία. Σημαντική δράση της είναι ότι παρέχει τη βιολογική πληροφορία δηλαδή το "σήμα κινδύνου" ώστε η επίκτητη ανοσία να αναπτύξει απόκριση προσαρμοσμένη πλέον ειδικά στο αντιγόνο. Τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας πυροδοτούν ενδοκυττάριες οδούς σηματοδότησης, που οδηγούν στην ενεργοποίηση μεταγραφικών παραγόντων με αποτέλεσμα την παραγωγή των μεσολαβητών της φλεγμονής, την έκφραση συνδιεγερτικών μορίων και την κινητοποίηση της ειδικής ανοσιακής απόκρισης.

Επιπρόσθετα στη μη ειδική ανοσία περιλαμβάνονται μαστοκύτταρα, βασεόφιλα,φαγοκύτταρα (κυρίως ουδετερόφιλα και μακροφάγα). Η αναγνώριση των μικροοργανισμών γίνεται μέσω χαρακτηριστικών μορίων (pathogen-associated molecular patterns PAMPs) στην επιφάνεια των μικροβίων και μέσω υποδοχέων (pattern-recognition receptors – PRRs) στα κύτταρα.  

Η ***επίκτητη ανοσία*** σχετίζεται με μηχανισμούς άμυνας που προϋποθέτουν ειδική αναγνώριση ενός μικροβίου που έχει ήδη *παραβιάσει* τους αμυντικούς μηχανισμούς της φυσικής ανοσίας. Αντίθετα με τη φυσική, η ειδική ανοσία αντιδρά αργότερα. Το βασικό χαρακτηριστικό της επίκτητης ανοσίας είναι η ειδικότητα για τα αντιγόνα και η ανάπτυξη της ανοσιακής μνήμης. Η έναρξη της ειδικής ανοσιακής απάντησης γίνεται με την παρουσίαση του ξένου παθογόνου (αντιγόνου) από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (APC) στα Τ λεμφοκύτταρα.

Κύρια στοιχεία της είναι τα λεμφοκύτταρα και ειδικότερα τα Τ και Β, τα οποία προέρχονται από το μυελό, τα Τ ωριμάζουν στον θύμο αδένα και τα Β στον μυελό των οστών. Κατά τη διαδικασία της ωρίμανσης, παράγονται και υποομάδες των αρχικών κυττάρων, όπως τα βοηθητικά Τ κύτταρα (CD4+ T cells) και τα κυτταροτοξικά Τ κύτταρα (CD8+ T cells). Τα Τ και Β κύτταρα φέρουν υποδοχείς (Τ-cell receptors TCR και B-cell receptors BCR). Οι παραπάνω υποδοχείς μαζί και του MHC βοηθούν στην εξειδικευμένη απάντηση της επίκτητης ανοσίας.  

**Υπάρχουν δυο τύποι επίκτητης ανοσίας:**
H χυμική (μέσω των Β κυττάρων) στην οποία μεσολαβούν πρωτεΐνες – αντισώματα που παράγονται από τα Β-λεμφοκύτταρα. Στοχεύει σε παθογόνα που κυκλοφορούν ελεύθερα στο αίμα η βλεννογόνους. Τα αντισώματα εκκρίνονται στην κυκλοφορία και στα υγρά των βλεννογόνων, ωστόσο δεν μπορούν να αναγνωρίσουν μικροοργανισμούς στο ενδοκυττάριο περιβάλλον.

Κυτταρική ανοσία (μέσω κυτταροτοξικών Τ κυττάρων)  Τ λεμφοκύτταρα δρουν στο εσωτερικό περιβάλλον των κυττάρων όπου ορισμένα ενεργοποιούν τα φαγοκύτταρα ενώ άλλα εντοπίζουν προσβεβλημένα από μικροοργανισμούς κύτταρα ή κύτταρα που έχουν γίνει κακοήθη.

Και στις δύο περιπτώσεις κεντρικό ρόλο έχουν τα βοηθητικά Τ κύτταρα (helper T cell) που μέσω των ουσιών που εκκρίνουν, σχηματοποιούν την όλη απάντηση. Δυο υπότυποι των κυττάρων (Τh1, Th2) που καθοδηγούν την ειδική ανοσιακή απάντηση είτε στο κυτταρικό της προφίλ (Th1) είτε στη χυμική μορφή (Th2). Απαραίτητα είναι τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα ώστε η ανοσιακή απάντηση να μην βλάπτει τους ίδιους ιστούς.

**Β λεμφοκύτταρα**

·      Προέρχονται από λεμφικά κύτταρα του ήπατος και του μυελού των οστών

·      Μεταναστεύουν στα λεμφικά όργανα ( λεμφαδένες, σπλήνας, βλεννογόνος εντέρου)

·      Διεγείρονται από αντιγόνα, μέσω σύνδεσης τους με κύτταρα IgM στην επιφάνεια τους και μετατρέπονται σε πλασματοκύτταρα που εκκρίνουν αντισώματα

·      Ορισμένα εξελίσσονται σε Β κύτταρα μνήμης

·      Συμμετέχουν στη χυμική ανοσολογική απάντηση

**Τ λεμφοκύτταρα**

·       Αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα, αναγνωρίζουν και φαγοκυτταρώνουν αντιγόνα

·       Τα διασπούν σε αντιγονικά πεπτιδικά θραύσματα

·       Τα προσδένουν σε μόρια του MHC και εκτίθενται

·       Αναγνωρίζουν το αντιγόνο όταν παρουσιάζεται από μόρια MHC

## Σηματοδοτικά δίκτυα
Σηματοδοτικά είναι τα δίκτυα εκείνα που περιγράφουν διεργασίες κυτταρικής σηματοδότητης (cell signaling), μέσω της ενεργοποίησης/καταστολής πρωτεϊνών/ενζύμων. Η λειτουργία δηλαδή, που σχετίζεται με τη μετάδοση πληροφορίας μέσω μοριακών σημάτων. Η σηματοδοτική επικοινωνία δεν είναι γραμμική, καθώς το κάθε σήμα που λαμβάνεται από ένα κύτταρο δεν διεγείρει μια απλή γραμμική αλληλουχία βιοχημικών αντιδράσεων, αλλά ενεργοποιεί ένα μεγάλο τμήμα του πρωτεϊνικού δικτύου επεξεργασίας δεδομένων. Τα κύτταρα επικοινωνούν μεταξύ τους με σήματα, τα οποία μπορεί να έχουν ιδιωτικό χαρακτήρα, δηλαδή να απευθύνονται σε ένα συγκεκριμένο κύτταρο ή μπορεί να έχουν δημόσιο χαρακτήρα, δηλαδή να απευθύνονται σε ένα σύνολο κυττάρων. Το κάθε μονοπάτι σηματοδότησης σε ένα κύτταρο, ρυθμίζεται από τους βρόχους ανάδρασης οι οποίοι καθορίζουν την ένταση και τη διάρκεια της σηματοδότησης. Διαφορετικά μονοπάτια σηματοδότησης μπορούν να αλληλοεπιδρούν μεταξύ τους αλληλορυθμίζοντας την ενεργότητά του. Οι πολλές διασυνδέσεις μεταξύ μονοπατιών οδηγούν στο σχηματισμό πολύπλοκων δικτυών σηματοδότησης. Η επικοινωνία μέσω σηματοδοτικών μορίων που εκκρίνονται από τα κύτταρα, έχει διαφορετικά χαρακτηριστικά ανάλογα με την απόσταση δράσης (δηλαδή την εμβέλεια μεταφοράς του σήματος). Έτσι, η σηματοδότηση μπορεί να ταξινομηθεί σε 4 τρόπους διακυτταρικής επικοινωνίας:

1. **Ενδοκρινής σηματοδότηση**, στην οποία ειδικά ενδοκρινή κύτταρα εκκρίνουν ορμόνες που μεταφέρονται μέσω του αίματος και κατανέμονται σε μεγάλο μέρος του σώματος για να επηρεάσουν τα κύτταρα-στόχους.

2. **Παρακρινής σηματοδότηση**, στην οποία τα κύτταρα εκκρίνουν τοπικούς χημικούς μεσολαβητές που προσλαμβάνονται ταχύτατα και μετά καταστρέφονται ή ακινητοποιούνται. Ένα κύτταρο απελευθερώνει ένα μόριο που δρα σε κύτταρα στόχους.

3. **Αυτοκρινής σηματοδότηση:** Στην αυτοκρινή σηματοδότηση κύτταρα του ίδιου τύπου επικοινωνούν μεταξύ τους. Το σήμα παράγεται από το σηματοδοτικό κύτταρο (signaling cell) και συνδέεται στους μεμβρανικούς υποδοχείς των γειτονικών ιδίου τύπου κυττάρων, αλλά και στο ίδιο το σηματοδοτικό κύτταρο.

4. **Σηματοδότηση μέσω επαφής**: Τα κύτταρα τα οποία βρίσκονται σε άμεση επαφή επικοινωνούν μεταξύ τους με δύο τρόπους, είτε μέσω σύνδεσης των πρωτεϊνών της πλασματικής τους μεμβράνης, είτε μέσω χασμοσυνδέσμων.

Η ενδοκρινής, η παρακρινής  και η αυτοκρινής σηματοδότηση, αποτελούν έμμεσο τρόπο δια-κυτταρικής επικοινωνίας, ενώ η σηματοδότηση μέσω επαφής αποτελεί άμεσο τρόπο δια-κυτταρικής επικοινωνίας. Ο όρος **[[σηματοδοτική πορεία]] (signaling pathway)** χρησιμοποιείται για την περιγραφή των ενδοκυττάριων βιοχημικών αντιδράσεων που ενεργοποιούνται από τους υποδοχείς. Η σηματοδοτική αυτή πορεία αποτελείται από τις παρακάτω ενότητες:

Σήμα → Υποδοχέας → Τελεστής → Καταρράκτης Ενδοκυττάριων Σημάτων → Ενίσχυση Σήματος → Τελικά Προϊόντα → Απόκριση→ Προσαρμογή / Απευαισθητοποίηση.

Οι κύριες κατηγορίες πρωτεϊνών που παίζουν ρόλο στη σηματοδότηση της ανοσίας, είναι τρεις:

Α) οι ανιχνευτές (detectors) – π.χ. υποδοχείς toll-like.

Β) οι τελεστές (effectors) – που βλάπτουν ή εξουδετερώνουν αμέσως τα παράσιτα και

Γ) οι σηματοδότες (signalers) – που μεταβιβάζουν την πληροφορία από τους ανιχνευτές στους τελεστές, π.χ. οι κυτοκίνες.

Αυτοί οι τρεις τύποι πρωτεϊνών μαζί, σχηματίζουν ένα σύνθετο δίκτυο αλληλεπίδρασης. Κάθε κόμβος σε αυτό το δίκτυο είναι πρωτεΐνες και οι ακμές είναι οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ τους.

Τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας αναγνωρίζουν τα εξωκυττάρια παθογόνα ή τα κύτταρα του ξενιστή που έχουν μολυνθεί από ενδοκυττάρια παθογόνα με τρεις τρόπους:

**1.** **Μέσω των** υποδοχέων αναγνώρισης δομικών προτύπων των παθογόνων (PRRs).

**2.** **Μέσω της ανίχνευσης σημάτων κινδύνου** από τη βλάβη των ιστών ή το stress της λοίμωξης.

**3.** **Μέσω ανίχνευσης κυττάρων του ξενιστή** τα οποία λόγω του ότι είναι μολυσμένα, έχουν απωλέσει ορισμένα από τα χαρακτηριστικά τους.

### Υποδοχείς αναγνώρισης δομικών προτύπων των παθογόνων (PRRs)
Ο βασικός μηχανισμός αναγνώρισης των παθογόνων από το σύστημα της φυσικής ανοσίας είναι μέσω των PRRs. Οι υποδοχείς αυτοί αναγνωρίζουν μοριακούς σχηματισμούς οι οποίοι υπάρχουν μόνο στα κύτταρα των παθογόνων και όχι στα κύτταρα του ξενιστή. Οι PRRs είναι μια μεγάλη κατηγορία υποδοχέων που περιλαμβάνει διάφορες κατηγορίες μορίων.

·  PRRs που αναγνωρίζουν δομές της βακτηριακής επιφάνειας βρίσκονται συνήθως στην κυτταρική μεμβράνη ενώ,

·  PRRs που αναγνωρίζουν πυρηνικά οξέα βρίσκονται στα ενδοσώματα,

·  Τέλος, υπάρχουν κυτταροπλασματικοί PRRs οι οποίοι αναγνωρίζουν συχνές δομές των ιών ή των βακτηρίων που έχουν φαγοκυτταρωθεί. Αυτές οι δομές είναι τα λεγόμενα PAMPs ιών ή ενδοκυττάριων βακτηρίων.

Υπάρχουν 4 τύποι PRRs:

1.     TLRs -> (Toll-like receptors) που αναγνωρίζουν ενδοκυτταρικά βακτήρια

2.     NLRs -> (Nucleotide binding receptors) που αναγνωρίζουν εξωκυτταρικά βακτήρια

3.     CLRs -> (C-type lectin receptors)

4.     RLRs -> (Retinoic acid-inducible gene I-like receptors) που ανιχνεύουν το ιικό RNA που παράγεται εντός ενός κυττάρου.

Στο ανοσοποιητικό σύστημα, υπάρχουν ομάδες μονοκλωνικών αντισωμάτων, που αναγνωρίζουν αντιγονικούς δείκτες επιφανείας, χαρακτηριστικούς για συγκεκριμένους κυτταρικούς πληθυσμούς. Οι ομάδες αυτές ονομάζονται Cluster of differentiation/designation ή αλλιώς CD. Τα αντιγόνα CD, προάγουν τη μεσοκυττάρια αλληλεπίδραση, προσκόλληση και σηματοδότηση που οδηγεί σε κυτταρική ενεργοποίηση. Οι TCRs είναι υποδοχείς στα Τ λεμφοκύτταρα που αποτελούνται από δύο πεπτιδικές αλυσίδες και αναγνωρίζουν πεπτιδικά αντιγόνα. Για τη σταθεροποίηση του συμπλέγματος TCR-MHC-πεπτιδίου, είναι απαραίτητη η παρουσία ενός επιπλέον μορίου «συνυποδοχέας» το οποίο είναι το CD4 ή το CD8. Οι CD4 είναι συνυποδοχείς που χαρακτηρίζουν τα Τ-βοηθητικά λεμφοκύτταρα και οι CD8 είναι συνυποδοχείς που χαρακτηρίζουν τα Τ- κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα.

Ο TCR για να είναι λειτουργικός, πρέπει να συνοδεύεται και από άλλα μόρια όπως το μόριο CD3 το οποίο συμβάλει στη λειτουργία της ενδοκυττάριας μετάδοσης του σήματος.

### Το μείζον σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας  - MHC
Οι TCR, μαζί με το γειτονικό υποδοχέα CD3, συνδέονται με τα αντιγόνα που βρίσκονται πάνω στην επιφάνεια άλλων λεμφοκυττάρων (αντιγονοπαρουσιαστικά - APC και κυττάρων στόχων). Για να συνδεθούν οι TCR με τα αντιγόνα, θα πρέπει τα αντιγόνα να είναι συνδεμένα με ειδικούς υποδοχείς (μεμβρανικούς) που ονομάζονται αντιγόνα του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας MHC. Τα MHC (ή αλλιώς HLA) είναι γλυκοπρωτεΐνες κυτταρικής μεμβράνης  και η παραγωγή τους διεγείρεται από την ιντερφερόνη γ (INFγ). Αναγνωρίζουν και ξεχωρίζουν τα μόρια του ίδιου του οργανισμού από τα ξένα μόρια. Τα MHC Ι βρίσκονται σε όλα τα εμπύρηνα κύτταρα του οργανισμού και ενώνονται με ενδογενή αντιγόνα. Ενώ, τα MHC ΙΙ ενώνονται με τα εξωγενή αντιγόνα και εκφράζονται σε ορισμένες ομάδες κυττάρων όπως τα APC, τα B-λεμφοκύτταρα, τα ενεργοποιημένα T-λεμφοκύτταρα και τα επιθηλιακά κύτταρα του θύμου αδένα.

## Ρύθμιση
Η ανοσολογική απάντηση είναι μία αυστηρά ρυθμιζόμενη διαδικασία , ένα ομοιοστατικό σύστημα που πρέπει να αποτρέψει την ανεπαρκή ανοσία και παράλληλα να καταστείλει τις υπερβολικές αντιδράσεις. Η έκταση και η διάρκεια της επηρεάζεται από την ποσότητα του αντιγόνου και την κινητική. Ωστόσο από πολλούς θεωρείται πως η ανοσολογική απόκριση δεν προκαλείται άμεσα από το αντιγόνο αλλά έμμεσα  μέσω διεγερτικών και ανασταλτικών σημάτων που συμβάλλουν στην ρύθμιση της.Η θετική ρύθμιση ενεργοποιεί ή αυξάνει τον ρυθμό και την έκταση της ανοσολογικής απόκρισης, ενώ η αρνητική ρύθμιση σταματά, παρεμποδίζει ή μειώνει την ανοσολογική απόκριση έπειτα από τα αντίστοιχα ερεθίσματα του ανοσοποιητικού συστήματος. Όπως είναι λοιπόν φανερό, το ανοσοποιητικό σύστημα εμπεριέχει τεράστιο αριθμό ρυθμιστικών δικτύων τα οποία πολλές φορές αλληλοεπιδρουν μεταξύ τους.

Χαρακτηριστικά παραδείγματα ρυθμιστικών δικτύων αναφέρονται στην συνέχεια.

### 1. Ρύθμιση της C3 κονβερτάσης του συμπληρωματικού συστήματος
Μετά από τους επιθηλιακούς φραγμούς και τις αντιμικροβιακές άμυνες του οργανισμού τα αντιγόνα έρχονται αντιμέτωπα με ένα πολύ σημαντικό μέρος της έμφυτης ανοσίας το συμπληρωματικό σύστημα. Πρόκειται είναι ένα σύνολο πρωτεϊνών που βρίσκονται στο αίμα και στα υπόλοιπα υγρά του σώματος. To κυρίαρχο στάδιο στην ενεργοποίηση του συμπληρώματος είναι η πρόσδεση του ενζύμου C3 κονβερτάση στην επιφάνεια του παθογόνου. Επομένως η έκταση της ενεργοποίησης του συμπληρώματος καθορίζεται σημαντικά από την σταθερότητα της C3 κονβερτάσης, η οποία ελέγχεται από θετικά και αρνητικά ρυθμιστικές πρωτεΐνες.

Η προπερδίνη δρα σαν θετικός ρυθμιστικός παράγοντας, σταθεροποιώντας το C3 σε ‘’ξένες’’ για το κύτταρο επιφάνειες, επιτυγχάνοντας την καταστροφή των παθογόνων.

Ωστόσο, οι άνθρωποι και τα θηλαστικά  έχουν αναπτύξει ποικίλες πλασματικές και μεμβρανικές  ανασταλτικές πρωτεΐνες (αρνητικά ρυθμιστικές πρωτεΐνες)  που προστατεύουν τα κύτταρα του ξενιστή από τα ανεπιθύμητα αποτελέσματα της ενεργοποίησης του συμπληρώματος στην επιφάνειά τους. Είτε αποτρέπουν τον σχηματισμό της κονβερτάσης είτε ενισχύουν την διάστασή της.  

Επίσης οι μηχανισμοί προστασίας του ξενιστή από τα συστατικά του συμπληρώματος μπορεί να διαχωριστούν σε παθητικούς και ενεργητικούς:

* παθητικός μηχανισμός ρύθμισης : δημιουργεί ασταθή συστατικά στο κανάλι του συμπληρώματος που αν δεν σταθεροποιηθούν απενεργοποιούνται, προστατεύοντας έτσι τα κύτταρα του ξενιστή. Αν για παράδειγμα, το ασταθές C3 δεν σταθεροποιηθεί από τη προπερδίνη έχει χρόνο ημιζωής μόνο 5 λεπτά.
* ενεργός μηχανισμό ρύθμισης: πρωτεΐνες που απενεργοποιούν τα συστατικά του.

### 2. Ρύθμιση της έκφρασης των μορίων ΜΗC
Η περιοχή του υποκινητή των μορίων ΜΗC μπορεί να ενεργοποιηθεί από πολλά διαφορετικά μονοπάτια μέσω πολλών βιολογικών και χημικών ρυθμιστών. Έχει διαπιστωθεί πως πολλά βιολογικά μόρια  καθώς και άλλες χημικές ουσίες μπορούν να ρυθμίσουν αυξητικά (up- regulate) την έκφραση του MHC, ενώ σε διάφορες περιπτώσεις όπως ασθενειών ρυθμίζεται αρνητικά (down-regulate).

Ποικίλες κυτταροκίνες ρυθμίζουν την έκφραση των μορίων MHC. Oι ιντερφερόνες και ο παράγοντας νέκρωσης όγκων έχει δειχθεί πως αυξάνει την έκφραση των μορίων MHC τάξης Ι στα κύτταρα. Άλλες κυτταροκίνες επηρεάζουν την έκφραση των μορίων MHC  μόνο σε συγκεκριμένους κυτταρικούς τύπους.

Αντίθετα, η έκφραση των μορίων MHC στην επιφάνεια του κυττάρου μειώνεται από μόλυνση με συγκεκριμένους ιούς συμπεριλαμβανομένων του ανθρώπινου κυτταρομεγαλοιού (CMV) της ηπατίτιδας Β (HBV) και του αδενοϊού 12 (Ad 12).

Μειωμένη έκφραση των μορίων ΜΗC τάξης Ι προφανώς υποβοηθά τους ιούς να διαφεύγουν από τις ανοσολογικές αποκρίσεις , μειώνοντας την πιθανότητα τα μολυσμένα με τον ιό κύτταρα να εκθέσουν συμπλέγματα MHC-ιικού πεπτιδίου και συνεπώς να γίνουν και συνεπώς να γίνουν στόχοι καταστροφής από τα κυτταροτοξικά Τ κύτταρα.

H ρύθμιση των MHC τάξης ΙΙ γονιδίων είναι ένα από τα καλύτερα κατανοημένα συστήματα μεταγραφικού ελέγχου στα θηλαστικά με την έκφρασή τους να ρυθμίζεται σχεδόν αποκλειστικά από τους τρανσενεργοποιητές τάξης ΙΙ (CIITA), υψηλά ρυθμιζόμενους συνενεργοποιητές με αξιοσημείωτο βαθμό ειδικότητας στα MHC τάξης ΙΙ γονίδια. Ανεπάρκειες στους μεταγραφικούς παράγοντες που προσδένονται στην περιοχή του υποκινητή MHC τάξης ΙΙ προκαλούν μια μορφή του συνδρόμου των γυμνών λεμφοκυττάρων. Ασθενείς με αυτή την γενετική ανωμαλία δεν εκφράζουν μόρια MHC τύπου ΙΙ στα κύτταρά τους με αποτέλεσμα να υποφέρουν από σοβαρή ανοσοανεπάρκεια εξαιτίας του κεντρικού ρόλου των μορίων αυτών στην ωρίμανση και την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων.

### 3. Διασταυρούμενη ρύθμιση Τ βοηθητικών κυττάρων μέσω της παραγωγής κυτταροκίνων
Τα Τ βοηθητικά κύτταρα όταν έρθουν σε επαφή με τα αντιγόνα διαφοροποιούνται στα ΤΗ1 και στα TΗ2 κύτταρα. Αυτά έχουν εντελώς διαφορετικές λειτουργίες και προσδιορίζονται με βάση τις κυτταροκίνες που εκκρίνουν. Το ΤΗ1 συμμετέχει στην απόκριση έναντι των ενδοκυτταρικών βακτηρίων, πρωτόζωων και ιών ενώ το TΗ2 στην απόκριση έναντι των εξωκυτταρικών παθογόνων. Για παράδειγμα τα ΤΗ1 κύτταρα παράγουν την IFN-γ, η οποία είτε θα ενισχύσει την παραγωγή τους είτε θα  αναστείλει τον πολλαπλασιασμό των ΤΗ2 κυττάρων. Αντίστοιχα τα ΤΗ2 κύτταρα παράγουν την IL-4, η οποία είτε θα ενισχύσει την παραγωγή τους είτε θα αναστείλει τον πολλαπλασιασμό των ΤΗ1 κυττάρων. Έπειτα, ένας άλλος κυτταρικός υποπληθυσμός ο Τreg παράγει TGF-β η οποία αναστέλλει την ανάπτυξη και των ΤΗ1 και των ΤΗ2 κυττάρων. Έτσι, οι κυτταροκίνες που έχουν παραχθεί από τους τελεστές των Τ κυττάρων ενισχύουν την διαφοροποίηση του είδους τους από τα πρόδρομα Τ κύτταρα.

Μόλις λοιπόν αναγνωριστεί από τα ΤΗ1 κύτταρα το αντιγόνο στο κύτταρο στόχο  μέσω ενός θετικού βρόγχου ανατροφοδότησης, ενισχύεται η διαφοροποίηση περισσότερων ΤΗ1 κυττάρων.

Η ρύθμιση επομένως των τελεστών του ανοσοποιητικού συστήματος μπορεί να οφείλεται εν μέρη στη διασταυρούμενη ρύθμιση διαφορετικών υποσυνόλων των Τ κυττάρων.

## Κυτταρική Διαφοροποίηση
Η ανοσολογία αποτελεί ένα περίπλοκο και πληθωρικό δίκτυο διασυνδεόμενων κυττάρων. Μία πρώτη απλοποίηση θα αποτελέσει ο διαχωρισμός των βασικών ανοσολογικών κυτταρικών με τις μεταξύ τους συνδέσεις και αλληλεπιδράσεις που είναι πολυποίκιλες. Σε έναν δεύτερο διαχωρισμό θα αναλυθεί η κυτταρική διαφοροποίηση στην ανοσολογία σε 2 μεγάλες κατηγορίες, σε αυτή των κυττάρων φυσικής ανοσολογικής απόκρισης και σε αυτή των κυττάρων επίκτητης ανοσολογικής απόκρισης.

## Βιβλιογραφία


Κατηγορία:Ανοσολογία