Τραστουζουμάμπη

Η τραστουζουμάμπη(ΤΖΜ), που πωλείται με την επωνυμία Herceptin μεταξύ άλλων, είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του µαστού, του οποίου οι όγκοι υπερεκφράζουν το HER2 γονίδιο καθώς και του καρκίνου του στομάχου. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί σαν μονοθεραπεία ή μαζί με άλλα φάρμακα χημειοθεραπείας. Πρόκειται για ένα ανασυνδυασµένο εξανθρωποποιηµένο IgG1 µονοκλωνικό αντίσωµα που δρα έναντι του υποδοχέα 2 του ανθρώπινου επιδερµικού αυξητικού παράγοντα (human epidermal growth factor receptor 2 - HER2), ο οποίος υπερεκφράζεται στο 20-30% των καρκίνων του μαστού. Δεν θα πρέπει να συγχέετε η τραστουζουμάμπη (Herceptin) με την ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla).

Η τραστουζουμάμπη δρα δεσμεύοντας τον υποδοχέα HER2 και επιβραδύνοντας την κυτταρική αναπαραγωγή. Χορηγείται με αργή ενδοφλέβια ή  υποδόρια έγχυση, ενώ δεν θα πρέπει να χορηγείται µε ταχεία ή bolus ενδοφλέβια ένεση.

Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την χορήγηση του μονοκλωνικού αντισώματος περιλαμβάνουν πυρετό, ναυτία, βήχα, απώλεια βάρους, προβλήματα ύπνου και εξάνθημα. Άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν καρδιακή ανεπάρκεια, αλλεργικές αντιδράσεις και πνευμονική νόσο. Η χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μπορεί να βλάψει το μωρό.

Η τραστουζουμάμπη εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες από τον FDA τον Σεπτέμβριο του 1998 και στην Ευρωπαϊκή Ένωση από τον ΕΜΑ τον Αύγουστο του 2000.

## Μηχανισμός Δράσης
Οι υποδοχείς HER είναι πρωτεΐνες που βρίσκονται στην κυτταρική μεμβράνη και εξυπηρετούν την μετάδοση μοριακών σημάτων από το εξωτερικό του κυττάρου στο εσωτερικό. Η πρωτεΐνη HER (EGFR-υποδοχέας ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα), συνδέεται με τον ανθρώπινο επιδερμικό αυξητικό παράγοντα και διεγείρει την κυτταρική ανάπτυξη και διαίρεση και άρα τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Σε ορισμένους καρκίνους, ιδίως σε ορισμένους τύπους καρκίνου του μαστού, το γονίδιο HER2 υπερεκφράζεται και οδηγεί τα καρκινικά κύτταρα σε ανεξέλεγκτη αναπαραγωγή.

Η τραστουζουμάμπη αποτελείται από δύο αντιγονικές θέσεις που δεσμεύουν την εξωκυτταρική περιοχή του υποδοχέα HER-2 και εμποδίζουν την ενεργοποίηση της ενδοκυττάριας κινάσης τυροσίνης και συνεπώς την μεταγωγή του σήματος. 

Μετά τη σύνδεση η τραστουζουμάμπη εμποδίζει τον υποδοχέα να ενεργοποιήσει τις οδούς που προάγουν τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων. Ακόμη, παρεμποδίζει την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων ενεργοποιώντας μια ανοσοαπόκριση. Πιο συγκεκριμένα, πρόκειται για μηχανισμό κυτταροτοξικότητας επαγώμενο από τα αντισώματα που οδηγεί στη λύση των καρκινικών κυττάρων. Άλλοι πιθανοί μηχανισμοί δράσης περιλαμβάνουν την πρόληψη του διμερισμού των υποδοχέων της οικογένειας EGFR και την αύξηση του ρυθμού αποικοδόμησης του HER2. Η τραστουζουμάμπη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού μόνο εάν ο όγκος υπερεκφράζει το HER2. 

## Εγκυμοσύνη
Σε περιπτώσεις  καρκίνου του μαστού κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης παρατηρείται υπερέκφραση του γονιδίου HER2 σε ακόμη μεγαλύτερο βαθμό. Η τραστουζουμάμπη θα αποτελούσε ιδανική θεραπευτική επιλογή μειώνοντας τις πιθανότητες επανεμφάνισης και αυξάνοντας τα επίπεδα επιβίωσης. Ωστόσο, εμφανίζει υψηλή εμβρυοτοξικότητα και δεν προτείνεται η χορήγησή της. Ακόμη και οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που λαμβάνουν θεραπεία με τραστουζουμάμπη συμβουλεύονται να ακολουθούν επαρκή μέτρα αντισύλληψης καθώς ακόμη και αν η διακοπή του φαρμάκου γίνει έγκαιρα δεν είναι ξεκάθαρο αν θα προκληθεί τοξικότητα στο έμβρυο. Δεν έχουν μελετηθεί πλήρως οι τοξικές επιδράσεις στο έμβρυο, στοιχεία όμως δείχνουν ότι η τραστουζουμάμπη σχετίζεται με την παραγωγή αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα ο οποίος συμμετέχει στην επαναρρόφηση του αμνιακού υγρού και στην αλλαγή της διαπερατότητας των εμβρυϊκών μεμβρανών. Η απώλεια αμνιακού υγρού μπορεί να προκαλέσει στο έμβρυο σκελετικές ανωμαλίες, πνευμονική υποπλασία, ακόμη και πρόωρο θάνατο. Εκτός από την απώλεια αμνιακού υγρού, ένας άλλος πιθανός μηχανισμός τοξικότητας  είναι η πρόκληση νεφρικής ανεπάρκειας στο έμβρυο καθώς το HER2 γονίδιο εκφράζεται σε σημαντικό βαθμό στο νεφρικό επιθήλιο των εμβρύων. 

Αντίθετα με άλλα χημειοθεραπευτικά, θεωρείται ότι η τραστουζουμάμπη είναι πιο ασφαλής κατά το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης. Τα μονοκλονικά αντισώματα είναι μόρια υψηλού μοριακού βάρους, τα οποία για να περάσουν τον πλακούντα πρέπει να προσδεθούν στον ειδικό νεογνικό υποδοχέα Fc για IgG (FcRn). Ο υποδοχέας αυτός είναι μη αποσπώμενος από την μητέρα στα πρώιμα στάδια και τα επίπεδα IgG αυξάνονται μετά την 18η εβδομάδα της κύησης. Επομένως το πρώτο τρίμηνο η διέλευση της τραστουζουμάμπης από τον πλακούντα  είναι σε επίπεδα που δεν θεωρείται ότι βλάπτουν το έμβρυο.

## Ανεπιθύμητες Ενέργειες
Η τραστουζουμάμπη παρουσιάζει λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από άλλα κοινά χημειοθεραπευτικά. Συνήθως μπορεί να εμφανιστεί ναυτία, διάρροια, πυρετός. Λιγότερο συχνά έχει παρατηρηθεί ζάλη, πονοκέφαλος, εμετός και δύσπνοια. Στις πιο σπάνιες, σε ποσοστό 2-7% των ασθενών, εντάσσονται διαταραχές στο καρδιαγγειακό, κυρίως όταν συγχορηγούνται άλλα χημειοθεραπευτικά όπως οι ανθρακυκλίνες. Η καρδιοτοξικότητα μπορεί να εκδηλωθεί με δύσπνοια, παροξυσμικό βήχα, περιφερικό οίδημα, μυοκαρδιοπάθεια και μειωμένο κλάσμα εξώθησης. Μπορεί επίσης να οδηγήσει σε συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια καθώς και θρόμβωση και εγκεφαλικό επεισόδιο. Εάν η τραστουζουμάμπη χρησιμοποιείται σε πρώιμο καρκίνο του μαστού, μπορεί να χρειαστεί διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς που παρουσιάζουν καρδιαγγειακές διαταραχές. Συνιστάται καρδιακή αξιολόγηση, συμπεριλαμβανομένης της λήψης ιστορικού, της φυσικής εξέτασης και των δοκιμασιών καρδιακής λειτουργίας . όπως ηλεκτροκαρδιογράφημα, ηχοκαρδιογράφημα και/ή σάρωση MUGA) πριν από την έναρξη της θεραπείας. 

## Παραπομπές