Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα

**Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ)** (non-steroidal anti-inflammatory drugs ή NSAIDs) είναι μια κατηγορία φαρμάκων που μειώνει τον πόνο, ελαττώνει τον πυρετό, αποτρέπει τους θρόμβους αίματος και σε μεγαλύτερες δόσεις, μικραίνει φλεγμονές. Οι παρενέργειες εξαρτώνται από το συγκεκριμένο φάρμακο, αλλά περιλαμβάνει κυρίως αυξημένο κίνδυνο γαστρεντερικών ελκών και αιμορραγιών, έμφραγμα του μυοκαρδίου και νεφροπάθεια.

Ο όρος *μη στεροειδή* διακρίνει αυτά τα φάρμακα από τα στεροειδή, που αν και έχουν μια παρόμοια με εικοσανοειδή, αντιφλεγμονώδη δράση, έχουν πλατύ φάσμα άλλων επιπτώσεων. Πρωτοχρησιμοποιήθηκαν το 1960 και ο όρος χρησιμοποιείται στη διάκριση αυτών των φαρμάκων από τα στεροειδή, που είχαν στιγματιστεί ιδιαίτερα τότε λόγω της σύνδεσης με τη κατάχρηση των αναβολικών στεροειδών.

Τα NSAIDs δουλεύουν με την καταστολή της δραστικότητας των ενζύμων της κυκλοοξυγενάσης (COX-1 και/ή COX-2). Στα κύτταρα, αυτά τα ένζυμα εμπλέκονται στη σύνθεση βασικών βιολογικών μεσολαβητών, συγκεκριμένα των προσταγλανδινών που εμπλέκονται στις φλεγμονές και στις θρομβοξάνες που υπεισέρχονται στην πήξη.

Υπάρχουν δύο τύποι διαθέσιμων ΜΣΑΦ (NSAID): μη επιλεκτικά και επιλεκτικά COX-2. Τα περισσότερα ΜΣΑΦ είναι μη επιλεκτικά και καταστέλλουν τη δραστικότητα και των COX-1 και των COX-2. Αυτά τα ΜΣΑΦ, ενώ μειώνουν τη φλεγμονή, καταστέλλουν επίσης τη συσσωμάτωση αιμοπεταλίων (ιδιαίτερα η ασπιρίνη) και αυξάνουν τον κίνδυνο γαστρεντερικών ελκών/αιμορραγιών. Οι επιλεκτικοί αναστολείς COX-2 έχουν λιγότερες γαστρεντερικές παρενέργειες, αλλά προάγουν τη θρόμβωση και αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο καρδιακής προσβολής. Ως αποτέλεσμα, οι επιλεκτικοί αναστολείς COX-2 αντενδείκνυνται λόγω του υψηλού κινδύνου αδιάγνωστων αγγειακών ασθενειών. Αυτά τα διαφοροποιημένα αποτελέσματα οφείλονται στους διαφορετικούς ρόλους και εντοπισμούς των ιστών κάθε ισοενζύμου COX. Καταστέλλοντας τη φυσιολογική δράση των COX, όλα τα ΜΣΑΦ αυξάνουν τον κίνδυνο νεφρικών ασθενειών και μέσω σχετικού μηχανισμού την καρδιακή προσβολή.

Τα πιο σημαντικά ΜΣΑΦ είναι η ασπιρίνη, η ιβουπροφαίνη και η ναξοπρένη, που όλα τους είναι διαθέσιμα στις περισσότερες χώρες ως μη συνταγογραφούμενα φάρμακα. Η παρακεταμόλη δεν θεωρείται γενικά ως ΜΣΑΦ, επειδή έχει μόνο δευτερεύουσα αντιφλεγμονώδη δράση. Αντιμετωπίζει τον κίνδυνο κυρίως φράσσοντας τα COX-2 και εμποδίζοντας την επαναπρόσληψη του ενδοκανναβινοειδούς (endocannabinoid) σχεδόν αποκλειστικά στον εγκέφαλο και όχι στο υπόλοιπο σώμα.

## Ιατρικές χρήσεις
Τα ΜΣΑΦ χρησιμοποιούνται συνήθως για τη θεραπεία οξέων ή χρόνιων καταστάσεων όπου υπάρχουν πόνος και φλεγμονή.

Τα ΜΣΑΦ χρησιμοποιούνται γενικά για συμπτωματική ανακούφιση των παρακάτω καταστάσεων:

* Οστεοαρθρίτιδα
* Ρευματοειδής αρθρίτιδα
* Ήπιος έως μέτριος πόνος λόγω φλεγμονής και τραυματισμού ιστού
* Οσφυαλγία (Low back pain)
* Φλεγμονώδεις αρθροπάθειες (π.χ., αγκυλωτική σπονδυλίτιδα, ψωριασική αρθρίτιδα, αντιδραστική αρθρίτιδα)
* Επικονδυλίτιδα αγκώνα
* Πονοκέφαλος
* Ημικρανία
* Οξεία ουρική αρθρίτιδα
* Δυσμηνόρροια (πόνος εμμηνόρροιας)
* Μεταστατικός πόνος οστών
* Μετεγχειρητικός πόνος
* Δυσκαμψία μυών και πόνοι που οφείλονται στη νόσο του Πάρκινσον
* Πυρετός
* Ειλεός
* Νεφρικός κολικός
* Οίδημα της ωχράς κηλίδας (Macular edema)
* Τραυματισμός

Η ασπιρίνη, το μόνο NSAID που μπορεί να καταστείλει μη αντιστρεπτά το COX-1, ενδείκνυται επίσης για αντιθρόμβωση μέσω αντιαιμοπεταλικών φαρμάκων (Antiplatelet drug). Αυτό είναι χρήσιμο για τη διαχείριση αρτηριακής θρόμβωσης και αποτροπής αρνητικών καρδιοαγγειακών συμβάντων όπως οι καρδιακές προσβολές. Η ασπιρίνη αναστέλλει τη συσσωμάτωση αιμοπεταλίων αναστέλλοντας τη δράση της θρομβοξάνης A2.

Σε μια πιο εξειδικευμένη εφαρμογή, η μείωση των προσταγλανδινών χρησιμοποιείται για να κλείσει ανοιχτό αρτηριακό πόρο σε νεογνά εάν δεν έχει γίνει φυσιολογικά μετά από 24 ώρες.

Τα ΜΣΑΦ είναι χρήσιμα στη διαχείριση των μετεγχειρητικών οδοντικών πόνων μετά από επεμβατικές οδοντιατρικές διαδικασίες όπως η εξαγωγή δοντιού. Όταν δεν αντενδείκνυνται, προτιμώνται έναντι της χρήσης μόνο της παρακεταμόλης λόγω του αντιφλεγμονώδους αποτελέσματος που παρέχει. Όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με παρακεταμόλη το αναλγητικό αποτέλεσμα έχει αποδειχθεί ότι είναι βελτιωμένο. Υπάρχουν ασθενή στοιχεία που προτείνουν ότι η λήψη προεγχειρητικής αναλγησίας μπορεί να μειώσει τη διάρκεια του μετεγχειρητικού πόνου που σχετίζεται με την τοποθέτηση ορθοδοντικών διαχωριστικών με τοπική αναισθησία. Ο συνδυασμός ΜΣΑΦ με πρεγκαμπαλίνη ως προληπτικής αναλγησίας δίνει ελπιδοφόρα αποτελέσματα για τη μείωση της έντασης του μετεγχειρητικού πόνου.

Η αποτελεσματικότητα των NSAIDs στη θεραπεία μη καρκινικών χρόνιων πόνων και πόνων που σχετίζονται με τον καρκίνο σε παιδιά και ενήλικες δεν είναι σαφής. Δεν έχει διεξαχθεί επαρκής αριθμός υψηλής ποιότητας τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών.

### Χρήση στη θεραπεία φλεγμονής

Οι διαφορές σε αντιφλεγμονώδη ενεργότητα μεταξύ των ΜΣΑΦ είναι μικρή, αλλά υπάρχει σημαντική ποικιλία σε ατομική απόκριση και ανοχή σε αυτά τα φάρμακα. Το 60% περίπου των ασθενών ανταποκρίνονται σε οποιοδήποτε ΜΣΑΦ· από τους υπόλοιπους, τα άτομα που δεν ανταποκρίνονται σε ένα μπορεί να ανταποκρίνονται καλά σε άλλο. Η ανακούφιση του πόνου ξεκινά λίγο μετά τη λήψη της πρώτης δόσης και πλήρες αναλγητικό αποτέλεσμα πρέπει να ληφθεί κανονικά μέσα σε μια εβδομάδα, ενώ αντιφλεγμονώδες αποτέλεσμα μπορεί να μην επιτευχθεί (ή μπορεί να μην είναι κλινικά προσβάσιμο) μέχρι 3 εβδομάδες. Εάν δεν ληφθούν κατάλληλες αποκρίσεις μέσα σε αυτούς τους χρόνους, θα πρέπει να δοκιμαστεί ένα άλλο ΜΣΑΦ.

## Αντενδείξεις
Τα ΜΣΑΦ μπορεί να χρησιμοποιηθούν με προσοχή από άτομα με τις παρακάτω καταστάσεις:

* Σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου
* Άτομα με ηλικία πάνω από 50 ετών και που έχουν οικογενειακό ιστορικό με γαστρεντερικά προβλήματα
* Άτομα που είχαν γαστρεντερικά προβλήματα στο παρελθόν από χρήση ΜΣΑΦ

Τα ΜΣΑΦ θα πρέπει συνήθως να αποφεύγονται από άτομα με τις παρακάτω καταστάσεις:

* Πεπτικό έλκος ή στομαχική αιμορραγία
* Μη ελεγχόμενη υπέρταση
* Νεφροπάθεια
* Άτομα που υποφέρουν από φλεγμονώδη εντερική νόσο (Κρον's disease) ή ελκώδη κολίτιδα
* Παλιό παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (αποκλείοντας την ασπιρίνη)
* Παλιό εγκεφαλικό επεισόδιο (αποκλείοντας την ασπιρίνη)
* Παλιό έμφραγμα του μυοκαρδίου (αποκλείοντας την ασπιρίνη)
* Στεφανιαία καρδιακή νόσος (αποκλείοντας την ασπιρίνη)
* Σε άτομα που υποβάλλονται σε επέμβαση παράκαμψης στεφανιαίας αρτηρίας
* Καρδιακή ανεπάρκεια (αποκλείοντας χαμηλή δόση ασπιρίνης)
* Στο τρίτο τρίμηνο εγκυμοσύνης
* Άτομα που έχουν υποστεί  εγχείρηση γαστρικής παράκαμψης
* Άτομα που έχουν αλλεργικό ιστορικό ή αντιδράσεις υπερευαισθησίας στα NSAID αλλεργικού τύπου, π.χ.άσθμα επαγόμενο από ασπιρίνη

## Αρνητικές επιπτώσεις
Η πλατιά χρήση των ΜΣΑΦ έχει καταστήσει τις αρνητικές επιπτώσεις αυτών των φαρμάκων όλο και πιο συνηθισμένες. Η χρήση των ΜΣΑΦ αυξάνει τον κίνδυνο ενός φάσματος γαστρεντερικών προβλημάτων, νεφρικών ασθενειών και αρνητικών καρδιαγγειακών συμβάντων. Επειδή χρησιμοποιείται συχνά για μετεγχειρητικό πόνο, υπάρχουν στοιχεία αυξημένου κινδύνου νεφρικών επιπλοκών. Η χρήση τους μετά από γαστρεντερικό χειρουργείο παραμένει αμφιλεγόμενη, δίνοντας μεικτές ενδείξεις αυξημένου κινδύνου διαρροής από δημιουργημένη αναστόμωση εντέρου.

Εκτιμάται ότι το 10–20% των ασθενών που χρησιμοποιούν ΜΣΑΦ εμφανίζουν δυσπεψία (dyspepsia). Τη δεκαετία του 1990 υψηλές δόσεις συνταγογραφούμενων ΜΣΑΦ συσχετίστηκε με σοβαρά άνω γαστρεντερικά αρνητικά συμβάντα, συμπεριλαμβανόμενης της αιμορραγίας. Την προηγούμενη δεκαετία, οι θάνατοι που σχετίζονται με γαστρική αιμορραγία έχουν μειωθεί.

Τα ΜΣΑΦ, όπως όλα τα φάρμακα, μπορεί να αλληλεπιδράσουν με άλλα φάρμακα. Παραδείγματος χάρη, η ταυτόχρονη χρήση των ΜΣΑΦ και κινολονών μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αρνητικών αποτελεσμάτων των κινολονών στο κεντρικό νευρικό σύστημα, συμπεριλαμβανόμενης της επιληπτικής κρίσης.

Υπάρχει διαφωνία για τα πλεονεκτήματα και τους κινδύνους των ΜΣΑΦ για τη θεραπεία του χρόνιου μυοσκελετικού πόνου. Κάθε φάρμακο έχει θετικές και αρνητικές πλευρές και η εξισορρόπηση του κινδύνου μη θεραπείας με τους ανταγωνιζόμενους δυνητικούς κινδύνους των διαφόρων θεραπειών είναι ευθύνη του κλινικού γιατρού.

### Συνδυαστικός κίνδυνος

Εάν ληφθεί αναστολέας COX-2, δεν θα πρέπει να ληφθεί ταυτόχρονα ένα παραδοσιακό ΜΣΑΦ (με συνταγή ή όχι). Επιπλέον, άτομα με ημερήσια θεραπεία με ασπιρίνη (π.χ., για μείωση καρδιαγγειακού κινδύνου) πρέπει επίσης να είναι προσεκτικά, εάν χρησιμοποιούν επίσης άλλα ΜΣΑΦ, επειδή αυτά μπορεί να αναστέλλουν τα καδιοπροστατευτικά αποτελέσματα της ασπιρίνης.

Η ροφεκοξίμπη (Rofecoxib) έδειξε ότι παράγει σημαντικά λιγότερες γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (ΑΕΦ) (Adverse drug reaction ή ADR) συγκριτικά με τη ναπροξένη. Η μελέτη, η δοκιμή VIGOR, αύξησε το θέμα της καρδιαγγειακής ασφάλειας των κοξιμπών (coxibs). Παρατηρήθηκε μια στατιστικά σημαντική αύξηση στη συχνότητα εμφραγμάτων του μυοκαρδίου σε ασθενείς που χρησιμοποιούσαν ροφεκοξίμπη. Παραπέρα δεδομένα, από τη δοκιμή APPROVe, έδειξαν έναν στατιστικά σημαντικό σχετικό κίνδυνο καρδιοαγγειακών συμβάντων του 1,97 ως προς τα εικονικά φάρμακα—που προκάλεσε μια παγκόσμια απόσυρση της ροφεκοξίμπης τον Οκτώβριο του 2004.

Η χρήση της μεθοτρεξάτης (methotrexate) μαζί με ΜΣΑΦ στη ρευματοειδή αρθρίτιδα είναι ασφαλής, εάν υπάρχει επαρκής παρακολούθηση.

### Καρδιοαγγειακά

Τα NSAIDs, εκτός από την ασπιρίνη, αυξάνουν τον κίνδυνο εμφραγμάτων του μυοκαρδίου και εγκεφαλικού επεισοδίου. Αυτό συμβαίνει τουλάχιστον σε μια εβδομάδα χρήσης. Δεν συνιστώνται σε όσους είχαν προηγούμενη καρδιακή προσβολή, επειδή αυξάνουν τον κίνδυνο θανάτου ή επαναλαμβανόμενου εμφράγματος του μυοκαρδίου. Στοιχεία δείχνουν ότι η ναπροξένη μπορεί να είναι η λιγότερο επιβλαβής από αυτά.

Τα ΜΣΑΦ εκτός από (χαμηλή δόση) ασπιρίνης συσχετίζονται με διπλάσιο κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας σε άτομα χωρίς ιστορικό καρδιακής ασθένειας.Σε άτομα με τέτοιο ιστορικό, η χρήση των ΜΣΑΦ (εκτός από χαμηλή δόση ασπιρίνης) συσχετίστηκε με περισσότερο από 10πλάσια αύξηση καρδιακής ανεπάρκειας. Εάν αυτός ο σύνδεσμος αποδειχθεί αιτιώδης, ερευνητές εκτιμούν ότι τα ΜΣΑΦ θα είναι υπεύθυνα για μέχρι το 20% των νοσοκομειακών εισαγωγών για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Σε άτομα με καρδιακή ανεπάρκεια, τα ΜΣΑΦ αυξάνουν τον κίνδυνο θνησιμότητας κατά περίπου 1,2–1,3 ναπροξένη και ιβουπροφαίνη, 1,7 για ροφεκοξίμπη και σελεκοξίμπη και 2,1 για δικλοφενάκη.

Στις 9 Ιουλίου 2015, η FDA (Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ) αυστηροποίησε τις προειδοποιήσεις αυξημένου κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου και εγκεφαλικού επεισοδίου που σχετίζεται με στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ). Η ασπιρίνη είναι ΜΣΑΦ, αλλά δεν επηρεάζεται από τις νέες προειδοποιήσεις.

### Πιθανός κίνδυνος στυτικής δυσλειτουργίας

Μια φιλανδική μελέτη του 2005 συνέδεσε τη μακροχρόνια (άνω από 3 μήνες) χρήση των ΜΣΑΦ με αυξημένο κίνδυνο στυτικής δυσλειτουργίας. Η μελέτη ήταν μόνο συσχετιστική και εξαρτιόταν  αποκλειστικά σε αυτοαναφορές (ερωτηματολόγια).

Μια δημοσίευση του 2011 στην *The Journal of Urology* δέχτηκε μεγάλη δημοσιότητα. Σύμφωνα με τη μελέτη, οι άνδρες που χρησιμοποιούσαν τακτικά ΜΣΑΦ είχαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο στυτικής δυσλειτουργίας. Ένας σύνδεσμος μεταξύ χρήσης ΜΣΑΦ και στυτικής δυσλειτουργίας υπήρχε ακόμα μετά από έλεγχο σε πολλές καταστάσεις. Όμως, η μελέτη ήταν από παρατηρήσεις και μη ελεγχόμενη, χαμηλό ποσοστό αρχικής συμμετοχής, δυνητικές αποκλίσεις συμμετεχόντων και άλλους μη ελεγχόμενους παράγοντες. Οι συγγραφείς προειδοποίησαν κατά της λήψης συμπερασμάτων όσον αφορά την αιτία.

### Γαστρεντερικά

Οι κύριες ανεπιθύμητες φαρμακευτικές αντιδράσεις που σχετίζονται με τη χρήση ΜΣΑΦ αναφέρονται στον άμεσο και έμμεσο ερεθισμό της ανθρώπινης γαστρεντερικής οδού. Τα ΜΣΑΦ προκαλούν διπλή επίθεση στην γαστρεντερική οδό: τα όξινα μόρια ερεθίζουν άμεσα τον γαστρικό βλεννογόνο και η αναστολή των COX-1 και COX-2 μειώνει τα επίπεδα των προστατευτικών προσταγλανδινών. Η αναστολή της σύνθεσης προσταγλανδινών στην γαστρεντερική οδό προκαλεί αυξημένη έκκριση γαστρικού οξέος, μειωμένη έκκριση δικαρβονικών, μειωμένη έκκριση βλέννας και μειωμένα τροφικά αποτελέσματα στον επιθηλιακό βλεννογόνο.

Οι συνηθισμένες γαστρεντερικές παρενέργειες περιλαμβάνουν: 

* Ναυτία/εμετό
* Δυσπεψία
* Πεπτική εξέλκωση/αιμορραγία
* Διάρροια

Τα κλινικά έλκη ΜΣΑΦ σχετίζονται με τα συστηματικά αποτελέσματα της χορήγησης ΜΣΑΦ. Τέτοια βλάβη εμφανίζεται ανεξαρτήτως της οδού χορήγησης των ΜΣΑΦ (π.χ., στοματική, ορθική, ή παρεντερική) και μπορεί να εμφανιστεί ακόμα και σε ανθρώπους που έχουν αχλωρυδρία (achlorhydria).

Ο κίνδυνος εξέλκωσης αυξάνεται με τη διάρκεια της θεραπείας και με υψηλότερες δόσεις. Για την ελαχιστοποίηση των γαστρεντερικών παρενεργειών, είναι συνετή η χρήση της ελάχιστης αποτελεσματικής δόσης για την μικρότερη χρονική περίοδο—μια πρακτική που μελέτες δείχνουν ότι δεν ακολουθείται συχνά. Πάνω από το 50% των ασθενών που λαμβάνουν ΜΣΑΦ έχουν υποστεί κάποια βλάβη βλεννογόνου στο λεπτό τους έντερο.

Ο κίνδυνος και ο βαθμός γαστρικών αρνητικών επιπτώσεων είναι διαφορετικός ανάλογα με τον τύπο του φαρμάκου ΜΣΑΦ που λαμβάνει ένα άτομο. Η χρήση ινδομεθακίνης, κετοπροφαίνης και πιροξικάμης φαίνεται να οδηγούν σε μεγαλύτερο ποσοστό αρνητικών γαστρικών επιπτώσεων, ενώ η ιβουπροφαίνη (χαμηλές δόσεις) και η δικλοφενάκη φαίνεται να έχουν μικρότερα ποσοστά.

Συγκεκριμένα ΜΣΑΦ, όπως η ασπιρίνη, έχουν συσκευαστεί σε φαρμακοτεχνική μορφή εντερικών επικαλύψεων που οι κατασκευαστές ισχυρίζονται ότι μειώνουν την συχνότητα των γαστρεντερικών αρνητικών επιπτώσεων του φαρμάκου. Παρομοίως, κάποιοι πιστεύουν ότι οι σύσταση ορθού μπορεί να μειώσει τις γαστρεντερικές αρνητικές επιπτώσεις του φαρμάκου. Όμως, σύμφωνα με τον συστηματικό μηχανισμό τέτοιων αρνητικών επιπτώσεων του φαρμάκου και στην κλινική πρακτική, αυτές οι φαρμακοτεχνικές μορφές δεν έχουν εμφανίσει μειωμένο κίνδυνο γαστρεντερικής εξέλκωσης.

Πολυάριθμα "γαστροπροστατευτικά" φάρμακα έχουν αναπτυχθεί με σκοπό την αποτροπή της γαστρεντερικής τοξικότητας  σε άτομα που χρειάζονται να πάρουν ΜΣΑΦ σε τακτική βάση. Οι γαστρικές αρνητικές επιπτώσεις μπορούν να μειωθούν παίρνοντας φάρμακα που καταστέλλουν την παραγωγή οξέος όπως οι αναστολείς αντλίας πρωτονίων (π.χ.: ομεπραζόλη και εσομεπραζόλη), ή με θεραπεία με φάρμακο που μιμείται την προσταγλανδίνη για να επαναφέρει την επένδυση  της γαστρεντερικής οδού (π.χ.: προσταγλανδινικό ανάλογο της μισοπροστόλης. Η διάρροια είναι μια συνηθισμένη παρενέργεια της μισοπροστόλης, όμως υψηλότερες δόσεις μισοπροστόλης εμφανίζουν μείωση του κινδύνου επιπλοκής σχετικής με γαστρικό έλκος, ενώ λαμβάνονται ΜΣΑΦ. Αν και αυτές οι τεχνικές μπορεί να είναι αποτελεσματικές, είναι ακριβές για διατήρηση της θεραπείας.

Τα υβρίδια υδροθείου ΜΣΑΦ αποτρέπουν την γαστρική εξέλκωση/αιμορραγία που σχετίζεται με τη λήψη μόνο ΜΣΑΦ. Το υδρόθειο είναι γνωστό ότι έχει προστατευτική επίπτωση στο καρδιοαγγειακό και στο γαστρεντερικό σύστημα.

### Φλεγμονώδης εντερική νόσος

Τα ΜΣΑΦ πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε άτομα με ιδιοπαθή φλεγμονώδη εντερική νόσος (π.χ., νόσος του Κρον ή ελκώδη κολίτιδα) λόγω της τάσης τους να προκαλούν γαστρική αιμορραγία και να σχηματίζουν εξέλκωση στη γαστρική επένδυση.

### Νεφρικά
Τα ΜΣΑΦ σχετίζονται επίσης με μέτρια υψηλή συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου στα νεφρά και με την πάροδο του χρόνου μπορεί να οδηγήσουν σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Ο μηχανισμός αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου οφείλονται σε αλλαγές στη ροή αίματος των νεφρών. Οι προσταγλανδίνες αραιώνουν κανονικά τα κεντρομόλα αρτηρίδια των σπειραμάτων. Αυτό βοηθά τη διατήρηση κανονικής σπειραματικής διαπότισης και της ταχύτητα σπειραματικής διήθησης (glomerular filtration rate ή GFR), ενός δείκτη της νεφρικής λειτουργίας. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό στη νεφρική ανεπάρκεια όπου το νεφρό προσπαθεί να διατηρήσει την πίεση νεφρικής διαπότισης με αυξημένα επίπεδα αγγειοτενσίνης ΙΙ. Σε αυτά τα αυξημένα επίπεδα, η αγγειοτενσίνη II συστέλλει επίσης το κεντρομόλο αρτηρίδιο στο σπείραμα επιπρόσθετα από τη κανονική συστολή του κεντρομόλου αρτηριδίου. Επειδή τα ΜΣΑΦ φράσσουν αυτή τη μεσολαβούμενη επίπτωση της προσταγλανδίνης για την αραίωση του κεντρομόλου αρτηριδίου, ιδιαίτερα στην νεφρική ανεπάρκεια, τα ΜΣΑΦ προκαλούν ανενόχλητη στένωση του κεντρομόλου αρτηριδίου και μειωμένη νεφρική ροή διαπότισης (renal perfusion flow ή RPF) και ταχύτητα σπειραματικής διήθησης.

Συνηθισμένες ανεπιθύμητες φαρμακευτικές αντιδράσεις που σχετίζονται με τροποποιημένη νεφρική λειτουργία περιλαμβάνουν:

* Νάτριο και κατακράτηση υγρού
* Υπέρταση

Αυτοί οι παράγοντες μπορεί επίσης να προκαλέσουν νεφρική δυσλειτουργία, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με άλλους νεφροτοξικούς παράγοντες. Η νεφρική ανεπάρκεια είναι ειδικότερα κίνδυνος για τους ασθενείς που παίρνουν ταυτόχρονα αναστολέα ένζυμο μετατροπής αγγειοτενσίνης (ACE) (που αφαιρεί την αγγειοσυστολή του κεντρομόλου αρτηριδίου της αγγειοτενσίνης ΙΙ) και διουρητικό (diuretic) (που μειώνει τον όγκο του πλάσματος, και συνεπώς τη νεφρική ροή πλάσματος) — το αποκαλούμενο φαινόμενο "τριπλής αναποδιάς (triple whammy)".

Σε πιο σπάνιες περιπτώσεις τα ΜΣΑΦ μπορεί επίσης να προκαλέσουν πιο σοβαρές καταστάσεις στα νεφρά:

* Διάμεση νεφρίτιδα (Interstitial nephritis)
* Νεφρωσικό σύνδρομο
* Οξεία νεφρική ανεπάρκεια
* Οξεία σωληναριακή νέκρωση (Acute tubular necrosis)
* Νέκρωση νεφρικών θηλών (Renal papillary necrosis)

Τα ΜΣΑΦ σε συνδυασμό με υπερβολική χρήση φαινακετίνης (phenacetin) ή παρακεταμόλης μπορεί να οδηγήσουν σε νεφροπάθεια από αναλγητικά (analgesic nephropathy).

### Φωτοευαισθησία

Η φωτοευαισθησία είναι μία συνήθως παραβλεπόμενη ανεπιθύμητη επίπτωση πολλών ΜΣΑΦ. Τα 2-αρυλπροπιονικά οξέα είναι τα πιθανότερα για παραγωγή φωτοευαίσθητων αντιδράσεων, αλλά και άλλα ΜΣΑΦ έχουν επίσης εμπλακεί, συμπεριλαμβανομένων των πιροξικάμης, διχλωροφαινάκης και βενζυδαμίνης.

Η βενοξαπροφαίνη (Benoxaprofen), που έχει αποσυρθεί λόγω της ηπατοτοξικότητάς της, ήταν το πιο φωτοενεργό ΜΣΑΦ που είχε παρατηρηθεί. Ο μηχανισμός της φωτοευαισθησίας, που είναι υπεύθυνος για την υψηλή φωτοενεργότητα των 2-αρυλπροπιονικών οξέων, είναι η άμεση αποκαρβοξυλίωση του μισού τμήματος του καρβοξυλικού οξέος. Τα ειδικά χαρακτηριστικά απορρόφησης των διαφόρων 2-αρυλ χρωμοφόρων υποκαταστατών, επηρεάζει τον μηχανισμό αποκαρβοξυλίωσης.

### Κατά την εγκυμοσύνη

Τα ΜΣΑΦ δεν συνιστώνται κατά την εγκυμοσύνη, ιδιαίτερα κατά το τρίτο τρίμηνο. Αν και τα ΜΣΑΦ ως τάξη δεν είναι άμεσα τερατογόνος, μπορεί να προκαλέσουν πρόωρο κλείσιμο του εμβρυικού αρτηριακού πόρου (ductus arteriosus) και ανεπιθύμητες επιπτώσεις στο έμβρυο. Επιπλέον, συνδέονται με πρόωρο τοκετό και αποβολή.  Η ασπιρίνη, όμως, χρησιμοποιείται μαζί με ηπαρίνη σε εγκύους με αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα. Επιπλέον, η ινδομεθακίνη χρησιμοποιείται στην εγκυμοσύνη για θεραπεία πολυυδράμνιου (polyhydramnios) μειώνοντας την παραγωγή εμβρυικών ούρων με αναστολή της εμβρυικής νεφρικής αιματικής ροής.

Αντίθετα, η παρακεταμόλη θεωρείται ασφαλής και καλώς ανεκτή κατά την εγκυμοσύνη, αλλά οι Leffers κλπ. δημοσίευσαν μια μελέτη το 2010 που δείχνει ότι μπορεί να σχετίζεται με ανδρική στειρότητα του αγέννητου εμβρύου. Οι δόσεις πρέπει να λαμβάνονται όπως συνταγογραφούνται, λόγω του κινδύνου ηπατικής τοξικότητας με υπέρμετρη.

Στη Γαλλία, αντενδεικνύεται η χρήση ΜΣΑΦ, μετά τον έκτο μήνα της εγκυμοσύνης, συμπεριλαμβανομένης της ασπιρίνης, από τον αντίστοιχο οργανισμό υγείας.

### Αλλεργία/αλλεργιοειδείς αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Ποικιλία αλλεργικών ή αλλεργιοειδών αντιδράσεων υπερευαισθησίας σε ΜΣΑΦ μπορεί να ακολουθήσουν την λήψη των ΜΣΑΦ. Αυτές οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας διαφέρουν από τις άλλες ανεπιθύμητες που αναφέρονται εδώ και είναι τοξικές αντιδράσεις, δηλαδή, ανεπιθύμητες αντιδράσεις ως αποτέλεσμα φαρμακολογικής δράσης φαρμάκου, σχετίζονται με τη δόση και μπορούν να εμφανιστούν σε οποιοδήποτε άτομο υπό θεραπεία· οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας είναι ιδιοσυγκρασιακές αντιδράσεις στο φάρμακο. Μερικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε ΜΣΑΦ είναι πραγματικά αλλεργικής προέλευσης: **1)** επαναλαμβανόμενα κνιδωτικά δερματικά εξανθήματα, έκθυση δέρματος μεσολαβούμενες από ανοσοσφαιρίνη Ε, αγγειοοίδημα και αναφυλαξία που ακολουθεί αμέσως ή μέχρι και ώρες μετά τη λήψη δομικού τύπου ΜΣΑΦ, αλλά όχι μετά από λήψη δομικά άσχετων ΜΣΑΦ· και **2)**. Συγκριτικά ήπια ως μέτρια σοβαρά μεσολαβούμενα από Τ κύτταρα  καθυστερούν την έναρξη (συνήθως περισσότερο από 24ώρες), δερμοαντιδράσεις όπως κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα (maculopapular rash), σταθερά φαρμακευτικά εξανθήματα (fixed drug eruption), αντιδράσεις φωτοευαισθησίας (photosensitivity reactions), καθυστερημένη κνίδωση και δερματίτιδα εξ επαφής· ή **3)** για περισσότερο σοβαρά και δυνητικά επικίνδυνες αντιδράσεις συστηματικά καθυστερούμενων με μεσολάβηση των Τ-κυττάρων όπως το σύνδρομο DRESS, οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση (acute generalized exanthematous pustulosis), το σύνδρομο Stevens–Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (toxic epidermal necrolysis). Άλλες αντιδράσεις υπερευαισθησίας των ΜΣΑΦ είναι αλλεργιοειδή συμπτώματα, που δεν εμπλέκουν αληθείς αλλεργικούς μηχανισμούς· φαίνεται, μάλλον, να οφείλονται στην δυνατότητα των ΜΣΑΦ να αλλάζουν τον μεταβολισμό του αραχιδονικού οξέος προς όφελος του σχηματισμού μεταβολιτών που προάγουν αλλεργικά συμπτώματα. Τα επηρεαζόμενα άτομα μπορεί να είναι ανώμαλα ευαίσθητα σε αυτούς τους προκαλούντες μεταβολίτες ή να τους υπερπαράγουν και είναι συνήθως ευάλωτοι σε πλατύ φάσμα δομικά ανόμοιων ΜΣΑΦ, ιδιαίτερα αυτοί που αναστέλλουν τα COX1. Συμπτώματα, που  εμφανίζονται από αμέσως μέχρι ώρες μετά τη λήψη οποιουδήποτε από τα ποικίλα ΜΣΑΦ που αναστέλλουν τα COX-1, είναι: **1)** ασθματικές και ρινικές εξάρσεις σε άτομα με ιστορικό άσθματος ή ρινίτιδας και **2)** εξάρσεις ή πρώτη ανάπτυξη των πομφών ή αγγειοοίδημα σε άτομα με ή χωρίς ιστορικό χρόνιων κνιδωτικών βλαβών ή αγγειοοιδήματος.

### Άλλα

Η χρήση των ΜΣΑΦ για αναλγησία μετά από γαστρεντερική επέμβαση παραμένει αμφιλεγόμενη, με δεδομένο τη μεικτή συμπεριφορά ως προς αυξημένο κίνδυνο διαρροής από οποιοδήποτε δημιουργούμενη αναστόμωση του εντέρου. Αυτός ο κίνδυνος μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με την συνταγογραφούμενη τάξη των ΜΣΑΦ.

Συνηθισμένες ανεπιθύμητες φαρμακευτικές αντιδράσεις, πέρα από τις προαναφερόμενες, περιλαμβάνουν: αυξημένα ένζυμα ήπατος, πονοκέφαλο, ζάλη. Ασυνήθιστες ανεπιθύμητες φαρμακευτικές αντιδράσεις περιλαμβάνουν υπερκαλιαιμία (ασυνήθιστα υψηλά επίπεδα καλίου στο αίμα), σύγχυση, σπασμούς των αναπνευστικών οδών και εξανθήματα. Η ιβουπροφαίνη μπορεί επίσης να προκαλέσει σπάνια συμπτώματα συνδρόμου ευερέθιστου εντέρου. Τα ΜΣΑΦ εμπλέκονται επίσης σε κάποιες περιπτώσεις του συνδρόμου Stevens–Johnson.

Τα περισσότερα ΜΣΑΦ διεισδύουν λίγο στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Όμως, τα ένζυμα COX εκφράζονται στοιχειωδώς σε κάποιες περιοχές του κεντρικού νευρικού συστήματος, που σημαίνει ότι ακόμα και περιορισμένη διείσδυση μπορεί να προκαλέσει αρνητικές επιπτώσεις όπως υπνηλία και ζαλάδα.

Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, η ιβουπροφαίνη μπορεί να προκαλέσει άσηπτη μηνιγγίτιδα.

Όπως με άλλα φάρμακα, μπορεί να υπάρχουν αλλεργίες στα ΜΣΑΦ. Αν και πολλές αλλεργίες είναι ειδικές για ένα ΜΣΑΦ, μέχρι και 1 στα 5 άτομα μπορεί να έχει απρόβλεπτες διασταυρούμενες αλλεργικές αντιδράσεις και σε άλλα ΜΣΑΦ.

### Αλληλεπιδράσεις φαρμάκου

Τα ΜΣΑΦ μειώνουν τη ροή αίματος των νεφρών και συνεπώς μειώνουν την αποτελεσματικότητα των διουρητικών και αναστέλλουν την εξάλειψη του λιθίου και της μεθοτρεξάτης.

Τα ΜΣΑΦ προκαλούν υποπηκτικότητα (hypocoagulability), που μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας όταν συνδυαστεί με άλλα φάρμακα, που μειώνουν επίσης την πήξη του αίματος, όπως η βαρφαρίνη.

Τα ΜΣΑΦ μπορεί να επιδεινώσει την υπέρταση και συνεπώς ανταγωνίζονται την επίδραση των αντιυπερτασικών, όπως οι αναστολείς ACE.

Τα ΜΣΑΦ μπορούν να παρέμβουν και να μειώσουν την αποτελεσματικότητα των αντικαταθλιπτικών εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI).

Διάφορα πλατιά χρησιμοποιούμενα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα βελτιώνουν την ενδοκανναβινοειδή σήμανση φράσσοντας το μεμβρανικό ένζυμο υποβάθμισης του ανανδαμιδίου αμινοϋδρολάση των λιπαρών οξέων (fatty acid amide hydrolase ή FAAH).

## Μηχανισμός δράσης
Τα περισσότερα ΜΣΑΦ δρουν ως μη επιλεκτικοί αναστολείς του ενζύμου κυκλοοξυγενάση (COX), αναστέλλοντας τα ισοένζυμα και της κυκλοοξυγενάσης-1 (COX-1) και της κυκλοοξυγενάσης-2 (COX-2). Αυτή η αναστολή είναι ανταγωνιστικά αντιστρέψιμη (αν και σε διαφορετικούς βαθμούς αντιστρεψιμότητας), αντίθετα από τον μηχανισμό της ασπιρίνης, που είναι μη αναστρέψιμη αναστολή.  Το COX καταλύει τον σχηματισμό των προσταγλανδινών και της θρομβοξάνης από αραχιδονικό οξύ (arachidonic acid) (αυτό παράγεται από την κυτταρική φωσφολιπιδική διπλοστιβάδα από φωσφολιπάση A2). Οι προσταγλανδίνες δρουν (μεταξύ άλλων) ως αγγελιοφόρα μόρια στη διαδικασία της φλεγμονής. Αυτός ο μηχανισμός δράσης διευκρινίστηκε το 1970 από τον John Vane (1927–2004), που του απονεμήθηκε Βραβείο Νόμπελ για την εργασία του.

Το COX-1 είναι ανταγωνιστικά εκφραζόμενο ένζυμο με ρόλο "τακτοποίησης" στη ρύθμιση πολλών κανονικών φυσιολογικών διεργασιών. Μία από αυτές είναι η επένδυση του στομάχου, όπου οι προσταγλανδίνες εξυπηρετούν προστατευτικό ρόλο, αποτρέποντας τον βλεννογόνο του στομάχου από διάβρωση από το οξύ του. Το COX-2 είναι ένζυμο δυνητικά εκφραζόμενο σε φλεγμονή και είναι η αναστολή του COX-2 που παράγει τα επιθυμητά αποτελέσματα των ΜΣΑΦ.

Όταν μη επιλεκτικοί αναστολείς COX-1/COX-2 (όπως η ασπιρίνη, η ιβουπροφαίνη και η ναπροξένη) μειώνουν τα επίπεδα προσταγλανδινών του στομάχου, μπορεί να προκύψει εσωτερική αιμορραγίαελκών του στομάχου ή του δωδεκαδακτύλου.

Τα ΜΣΑΦ έχουν μελετηθεί σε διάφορες δοκιμασίες για να κατανοηθεί ο τρόπος επίδρασης καθενός από αυτά τα ένζυμα. Οι αναλύσεις αποκαλύπτουν, δυστυχώς, διαφορές μεταξύ των αναλογιών.
 
Η ανακάλυψη του COX-2 οδήγησε σε αναζήτηση της ανάπτυξης επιλεκτικού COX-2 που να μην προκαλεί τα γαστρικά προβλήματα που χαρακτήριζαν τα παλιότερα ΜΣΑΦ.

Η παρακεταμόλη δεν θεωρείται ΜΣΑΦ, επειδή έχει μικρή αντιφλεγμονώδη δράση. Αντιμετωπίζει τον πόνο κυρίως φράσσοντας το COX-2 κυρίως στο κεντρικό νευρικό σύστημα, αλλά όχι ιδιαίτερα στο υπόλοιπο σώμα.

Όμως, πολλές πλευρές του μηχανισμού δράσης των ΜΣΑΦ παραμένουν ανεξήγητες, και γι' αυτό υποτίθενται πρόσθετες οδοί των COX. Η οδός COX-3 πιστευόταν ότι συμπληρώνει κάποιο από αυτό το κενό, αλλά πρόσφατα ευρήματα δείχνουν ότι είναι απίθανο να παίζει οποιονδήποτε σημαντικό ρόλο στους ανθρώπους και προτείνονται άλλες εναλλακτικές εξηγήσεις.

Τα ΜΣΑΦ αλληλεπιδρούν με το ενδοκανναβινοειδές σύστημα (endocannabinoid system) και τα ενδοκανναβινοειδή, καθώς το COX2 έχει δείξει ότι χρησιμοποιεί τα ενδοκανναβινοειδή ως υποστρώματα και μπορεί να έχουν βασικό ρόλο και στα θεραπευτικά και στα ανεπιθύμητα αποτελέσματα των ΜΣΑΦ, καθώς και στις αποκρίσεις των επαγομένων εικονικών φαρμάκων ΜΣΑΦ

Τα ΜΣΑΦ χρησιμοποιούνται επίσης στον οξύ πόνο που προκαλείται από την ουρική αρθρίτιδα, επειδή αναστέλλουν τη φαγοκυττάρωση του κρυστάλλου του ουρικού οξέος, πέρα από την αναστολή της συνθάσης των προσταγλανδινών.

### Αντιπυρετική δράση

Τα ΜΣΑΦ έχουν αντιπυρετική δράση και μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να θεραπεύσουν τον πυρετό. Ο πυρετός προκαλείται από αυξημένα επίπεδα της προσταγλανδίνης E2, που αλλάζει τη συχνότητα εκφόρτισης των νευρώνων μέσα στον υποθάλαμο που ελέγχει τη θερμορρύθμιση. Τα αντιπυρετικά δουλεύουν αναστέλλοντας το ένζυμο COX, που προκαλεί τη γενική αναστολή της βιοσύνθεσης προστανοειδούς (prostanoid) (προσταγλανδίνη Ε2 (PGE2)) στον υποθάλαμο. Το PGE2 σηματοδοτεί στον υποθάλαμο, ώστε να αυξήσει το θερμικό σημείο ορισμού του σώματος. Η ιβουπροφαίνη εμφανίζεται πιο αποτελεσματική ως αντιπυρετικό από την παρακεταμόλη.
Το αραχχιδονικό οξύ είναι το πρόδρομο υπόστρωμα της κυκλοοξυγενάσης που οδηγεί στην παραγωγή των προσταγλανδινών F, D και E.

## Ταξινόμηση
Τα ΜΣΑΦ μπορούν να ταξινομηθούν με βάση τη χημική τους δομή ή τον μηχανισμό δράσης τους. Τα παλαιότερα ΜΣΑΦ ήταν γνωστά πολύ πριν την ανακάλυψη του μηχανισμού δράσης τους και είχαν ταξινομηθεί για αυτόν τον λόγο σύμφωνα με τη χημική δομή ή προέλευση. Οι νεότερες ουσίες ταξινομούνται πιο συχνά από τον μηχανισμό δράσης τους.

### Σαλικυλικά

* Ασπιρίνη (ακετυλοσαλικυλικό οξύ)
* Διφλουνιζάλη
* Σαλικυλικό οξύ και τα άλατά του

### Παράγωγα προπιονικού οξέος

* Ιβουπροφαίνη
* Δεξιβουπροφαίνη (Dexibuprofen)
* Ναπροξένη
* Φαινοπροφένη (Fenoprofen)
* Κετοπροφένη (Ketoprofen)
* Δεξκετοπροφαίνη (Dexketoprofen)
* Φλουρβιπροφένη (Flurbiprofen)
* Οξαπροζίνη (Oxaprozin)
* Λοξοπροφαίνη (Loxoprofen)

### Παράγωγα οξικού οξέος

* Ινδομεθακίνη (Indomethacin) 
* Τολμετίνη (Tolmetin)
* Σουλινδάκη (Sulindac)
* Ετοδολάκη (Etodolac)
* Κετορολάκη (Ketorolac)
* Δικλοφενάκη
* Ασεκλοφενάκη (Aceclofenac)
* Ναμπουμετόνη (Nabumetone) (αυτό καθεαυτό το φάρμακο δεν είναι όξινο, αλλά ο ενεργός, κύριος μεταβολίτης έχει μια καρβοξυλική ομάδα)

### Παράγωγα ενολικού οξέος (οξικάμη)

* Πιροξικάμη (Piroxicam)
* Μελοξικάμη (Meloxicam)
* Τενοξικάμη (Tenoxicam)
* Δροξικάμη (Droxicam)
* Λορνοξικάμη (Lornoxicam)
* Ισοξικάμη (Isoxicam) (αποσυρμένη από την αγορά το 1985)
* Φαινυλοβουταζόνη (Phenylbutazone) (Bute)

### Παράγωγα ανθρανυλικού
Τα παρακάτω ΜΣΑΦ παράγονται από το φεναμικό οξύ (fenamic acid), που είναι παράγωγο του ανθρανυλικού οξέος (anthranilic acid), που με τη σειρά του είναι ισοστερής του αζώτου του σαλικυλικού οξέος, που είναι ο ενεργός μεταβολίτης της ασπιρίνης.

* Μεφαιναμικό οξύ (Mefenamic acid)
* Μεκλοφαιναμικό οξύ (Meclofenamic acid)
* Φλουφαιναμικό οξύ (Flufenamic acid)
* Τολφαιναμικό οξύ (Tolfenamic acid)

### Επιλεκτικοί  αναστολείς COX-2 (κοξίμπες)

* Σελεκοξίμπη (Celecoxib) (ειδοποίηση FDA)
* Ροφεκοξίμπη (Rofecoxib) (αποσύρθηκε από την αγορά)
* Βαλντεκοξίμπη (Valdecoxib) (αποσύρθηκε από την αγορά)
* Παρεκοξίμπη (Parecoxib) αποσυρμένο από την FDA, επιτρεπόμενο στην ΕΕ
* Λουμιρακοξίμπη (Lumiracoxib) ακυρώθηκε η καταχώριση από το TGA
* Ετορικοξίμπη (Etoricoxib) μη εγκεκριμένο από την FDA, επιτρεπόμενο στην ΕΕ
* Φιροκοξίμπη (Firocoxib) χρησιμοποιείται σε σκύλους και άλογα

### Σουλφανιλίδια (Sulfonanilides)

* Νιμεσουλίδη (Nimesulide) (συστημικά σκευάσματα απαγορεύτηκαν από αρκετές χώρες λόγω του δυνητικού κινδύνου ηπατοτοξικότητας)

### Άλλα

* Κλονιξίνη (Clonixin)
* Η λικοφελόνη (Licofelone) δρα αναστέλλοντας τη λιποξυγενάση & COX και είναι γνωστή ως αναστολέας 5-LOX/COX

### Εναντιομέρεια

Τα περισσότερα ΜΣΑΦ είναι χειρόμορφα μόρια (η δικλοφενάκη είναι μια σημαντική εξαίρεση). Όμως, η πλειοψηφία παρασκευάζεται σε ρακεμικό μείγμα. Συνήθως, μόνο ένα μοναδικό εναντιομερές είναι φαρμακευτικά ενεργό. Για κάποια φάρμακα (συνήθως προφένες), ένα ένζυμο ισομεράσης *εν ζωή* μετατρέπει το ανενεργό εναντιομερές σε ενεργή μορφή, αν και η δραστικότητά του ποικίλλει πλατιά στα άτομα. Αυτό το φαινόμενο είναι πιθανόν υπεύθυνο για τη φτωχή συσχέτιση μεταξύ αποτελεσματικότητας των ΜΣΑΦ και της παρατηρούμενης συγκέντρωσης του πλάσματος σε άλλες μελέτες, όταν δεν εκτελέστηκε ειδική ανάλυση του ενεργού εναντιομερούς.

Η ιβουπροφαίνη και η κετοπροφαίνη είναι τώρα διαθέσιμες σε μοναδικά, ενεργά παρασκευάσματα εναντιομερούς (dexibuprofen and dexketoprofen),που ισχυρίζονται ότι προσφέρουν πιο γρήγορη έναρξη και βελτιωμένη μορφή παρενεργειών. Η ναπροξένη έχει πάντοτε πωληθεί ως το μοναδικό ενεργό εναντιομερές.

### Κύριες πρακτικές διαφορές

Τα ΜΣΑΦ σε μια ομάδα τείνουν να έχουν παρόμοια χαρακτηριστικά και ανεκτικότητα. Υπάρχει μικρή διαφορά στην κλινική αποτελεσματικότητα μεταξύ των ΜΣΑΦ, όταν χρησιμοποιούνται σε ισοδύναμες δόσεις. Οι διαφορές μεταξύ των ενώσεων σχετίζονται συνήθως με τις δόσεις της αγωγής (που αναφέρονται στη βιολογική ημιζωή), στην οδό χορήγησης και την κατατομή (προφίλ) ανεκτικότητας.

Όσον αφορά τις ανεπιθύμητες επιπτώσεις, οι επιλεκτικοί αναστολείς COX-2 έχουν χαμηλότερο κίνδυνο γαστρεντερικών αιμορραγιών. Με την εξαίρεση της ναπροξένης, τα μη επιλεκτικά ΜΣΑΦ αυξάνουν τον κίνδυνο καρδιακής προσβολής. Κάποια δεδομένα υποστηρίζουν επίσης ότι η μερικώς επιλεκτική ναμπουμετόνη είναι λιγότερο πιθανό να προκαλέσει γαστρεντερικά συμβάντα.

Καταναλωτική αναφορά σημείωσε ότι η ιβουπροφένη, η ναπροξένη και η σαλσαλάτη είναι λιγότερο δαπανηρά από τα άλλα ΜΣΑΦ και ουσιαστικά είναι το ίδιο αποτελεσματικά και ασφαλή όταν χρησιμοποιούνται κατάλληλα για να αντιμετωπίσουν την οστεοαρθρίτιδα και τον πόνο.

## Φαρμακοκινητική
Τα περισσότερα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα είναι ασθενή οξέα, με pKa της τάξης 3–5. Απορροφούνται καλά από τον στόμαχο και τον εντερικό βλεννογόνο. Είναι ισχυρά πρωτεϊνοδεσμευμένες στο πλάσμα (συνήθως >95%), συνήθως στη λευκωματίνη (αλβουμίνη), έτσι ώστε ο όγκος κατανομής τους να προσεγγίζει συνήθως στον όγκο του πλάσματος. Τα περισσότερα ΜΣΑΦ μεταβολίζονται στο ήπαρ με οξείδωση και σύζευξη με ανενεργούς μεταβολίτες που απεκκρίνονται συνήθως στα ούρα, αν και κάποια φάρμακα απεκκρίνονται στη χολή. Ο μεταβολισμός μπορεί να είναι ανώμαλος σε κάποιες καταστάσεις ασθένειας και μπορεί να συμβεί συσσώρευση ακόμα και με την κανονική δοσολογία.

Η ιβουπροφένη και η δικλοφενάκη έχουν σύντομες ημιζωές (2–3 ώρες). Κάποια ΜΣΑΦ (συνήθως οξικάμες) έχουν πολύ μεγάλες ημιζωές (π.χ. 20–60 ώρες).

## Ιστορικό

Από την εποχή της ελληνικής ιατρικής μέχρι το μέσο του 19ου αιώνα, η ανακάλυψη  φαρμακευτικών παραγόντων ήταν εμπειρική τέχνη· δοξασίες και μυθολογικές κατευθύνσεις συνδυαζόντουσαν στην ανάπτυξη φυτικών και ανόργανων προϊόντων που αποτελούσαν τη δαπανηρή φαρμακοποιία της εποχής. Τα φύλλα μυρτιάς εχρησιμοποιούντο από το 1500 π.Χ.. Ο Ιπποκράτης (460–377 π.Χ.) ανέφερε πρώτος τη χρήση φλοιού ιτιάς και το 30 π.Χ. ο Κέλσος περιέγραψε τα σημάδια φλεγμονής και χρησιμοποίησε επίσης φλοιό ιτιάς για να τα μετριάσει. Στις 25 Απριλίου 1763, ο Edward Stone έγραψε στη Βασιλική Εταιρεία περιγράφοντας τις παρατηρήσεις του στη χρήση φαρμάκων με βάση το φλοιό ιτιάς σε εμπύρετους ασθενείς. Το ενεργό συστατικό του φλοιού ιτιάς, ένας γλυκοζίτης που λέγεται ιτεΐνη (σαλικίνη), πρωτοαπομονώθηκε από τον Johann Andreas Buchner το 1827. Μέχρι το 1829, ο Γάλλος χημικός Henri Leroux είχε βελτιώσει τη διαδικασία εξαγωγής ώστε να πάρει περίπου 30g καθαρισμένης ιτεΐνης από 1,5kg φλοιού.

Με υδρόλυση, η ιτεΐνη απελευθερώνει γλυκόζη και σαλικυλική αλκοόλη που μπορεί να μετατραπεί σε σαλικυλικό οξύ και τα δύο εν ζωή και μέσω χημικών μεθόδων. Το οξύ είναι πιο αποτελεσματικό από την ιτεΐνη και πέρα από τις αντιπυρετικές ιδιότητες, είναι αντιφλεγμονώδες και αναλγητικό. Το 1869, ο Hermann Kolbe συνέθεσε σαλικυλικά, αν και ήταν υπερβολικά όξινα για τον γαστρικό βλεννογόνο. Η αντίδραση που χρησιμοποιείται για τη σύνθεση αρωματικού οξέος από φαινόλη παρουσία CO2 είναι γνωστή ως η αντίδραση Kolbe-Schmitt.

Μέχρι το 1897 ο Γερμανός χημικός Felix Hoffmann και η εταιρεία Bayer AG δημιούργησαν μια νέα εποχή στη φαρμακολογία μετατρέποντας το σαλικυλικό οξύ σε ακετυλοσαλικυλικό οξύ — που ονομάστηκε ασπιρίνη από τον Heinrich Dreser. Άλλα MSAF όπως η ιβουπροφένη αναπτύχθηκαν από τη δεκαετία του 1950.
Το 2001, τα MSAF συνταγογραφήθηκαν για 70.000.000 περιπτώσεις και 30δισεκατομμύρια ως μη συνταγογραφούμενες δόσεις και πουλήθηκαν σε ένα έτος στις Η.Π.Α..

## Έρευνα
Ενώ έχουν διεξαχθεί μελέτες για να διαπιστωθεί εάν τα διάφορα ΜΣΑΦ μπορούν να βελτιώσουν τη συμπεριφορά σε μοντέλα διαγονιδιακών ποντικιών για τη νόσο Αλτσχάιμερ και οι μελέτες παρατήρησης, σε ανθρώπους δείχνουν ελπιδοφόρες, δεν υπάρχουν αρκετές αποδείξεις από τις τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές ότι τα ΜΣΑΦ μπορούν να αντιμετωπίσουν ή να αποτρέψουν το Αλτσχάιμερ σε ανθρώπους· οι κλινικές δοκιμές των ΜΣΑΦ για αντιμετώπιση του Αλτσχάιμερ έχουν βρεθεί περισσότερο βλαπτικές παρά ωφέλιμες. Τα ΜΣΑΦ σε συνεργασία με μεταλλικά ιόντα επηρεάζουν την κυτταρική λειτουργία.

## Κτηνιατρική χρήση
Η έρευνα υποστηρίζει τη χρήση των ΜΣΑΦ για τον έλεγχο του πόνου που σχετίζεται με κτηνιατρικές διεργασίες όπως αποκεράτωση και ευνουχισμός των μοσχαριών. Το καλύτερο αποτέλεσμα λαμβάνεται με συνδυασμό βραχυχρόνιας τοπικής αναισθησίας όπως λιδοκαΐνης με το ΜΣΑΦ να δρα ως μακροχρόνιο αναλγητικό. Όμως, επειδή τα διάφορα είδη έχουν ποικίλες αντιδράσεις σε διαφορετικά φάρμακα στην οικογένεια των ΜΣΑΦ, μικρό ποσοστό από τα υφιστάμενα δεδομένα των ερευνών μπορούν να επεκταθούν σε είδη ζώων πέρα από αυτά που μελετώνται και η σχετική κυβερνητική υπηρεσία σε μια περιοχή παρεμποδίζει, μερικές φορές, τις εγκεκριμένες περιοχές σε άλλες δικαιοδοσίες.

Παραδείγματος χάρη, τα αποτελέσματα της κετοπροφένης έχουν μελετηθεί περισσότερο σε άλογα από τα μηρυκαστικά, αλλά λόγω της αντιπαράθεσης για τη χρήση τους σε άλογα ιπποδρομιών, οι κτηνίατροι που αντιμετωπίζουν ζώα στις Η.Π.Α. συνταγογραφούν πιο συχνά τη φλουνιξίνη, που αν και χρησιμοποιείται για τέτοια ζώα, δεν ενδείκνυται για μετεγχειρητικούς πόνους.

Στις Η.Π.Α., η μελοξικάμη (meloxicam) είναι εγκεκριμένη για χρήση μόνο σε σκυλιά, ενώ (λόγω των ανησυχιών για ηπατική βλάβη) φέρει προειδοποιήσεις κατά της χρήσης της σε γάτες except for one-time use during surgery. Παρά αυτές τις προειδοποιήσεις, η μελοξικάμη συνταγογραφείται συχνά "ανεπίσημα" για μη κυνίδες συμπεριλαμβανομένων των γατών και άλλων ειδών ζώων. Σε άλλες χώρες, π.χ. Ευρωπαϊκή Ένωση, υπάρχει ετικέτα με την προειδοποίηση για γάτες.

## Παραπομπές

## Εξωτερικοί σύνδεσμοι
*

Κατηγορία:Ηπατοτοξίνες