Πρεγκαμπαλίνη

Η **πρεγκαμπαλίνη**, που διατίθεται στο εμπόριο με την επωνυμία **Lyrica** μεταξύ άλλων, είναι φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της επιληψίας, του νευροπαθητικού πόνου, της ινομυαλγίας, του συνδρόμου ανήσυχων ποδιών και της γενικευμένης διαταραχής άγχους. Χρησιμοποιείται στην επιληψία είναι ως πρόσθετη θεραπεία για εστιακές επιληπτικές κρίσεις.  Όταν χρησιμοποιείται πριν από τη χειρουργική επέμβαση, μειώνει τον πόνο, αλλά οδηγεί σε μεγαλύτερη καταστολή και οπτικές διαταραχές. Λαμβάνεται από το στόμα.

Συχνές παρενέργειες περιλαμβάνουν πονοκέφαλο, ζάλη, υπνηλία, σύγχυση, προβλήματα με τη μνήμη, κακό συντονισμό, ξηροστομία, πρόβλημα με την όραση και αύξηση βάρους. Σοβαρές παρενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν αγγειοοίδημα, κατάχρηση ναρκωτικών και αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονίας. Όταν η πρεγκαμπαλίνη λαμβάνεται σε υψηλές δόσεις για μεγάλο χρονικό διάστημα, μπορεί να εμφανιστεί εθισμός, αλλά εάν ληφθεί σε συνήθεις δόσεις ο κίνδυνος είναι χαμηλός. Δεν υπάρχουν σαφή στοιχεία για την ασφάλεια της χρήσης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή του θηλασμού. Η πρεγκαμπαλίνη είναι ένα γκαμπαπεντινοειδές και δρα αναστέλλοντας ορισμένους διαύλους ασβεστίου.

Η πρεγκαμπαλίνη εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 2004. Αναπτύχθηκε για να διαδεχτεί στην γκαμπαπεντίνη. Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο σε ορισμένες χώρες, συμπεριλαμβανομένων των Ηνωμένων Πολιτειών από το 2019.  Το 2017, ήταν το 72ο πιο συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες με περισσότερες από 11 εκατομμύρια συνταγές. Στις ΗΠΑ, η πρεγκαμπαλίνη είναι ελεγχόμενη ουσία τάξης V σύμφωνα με τον νόμο περί ελεγχόμενων ουσιών του 1970  , όπως και στο Ηνωμένο Βασίλειο, όπου έχει ενταχθεί στην κατηγορία Γ.

## Ιατρικές χρήσεις
αριστερά|μικρογραφία| Κουτί με κάψουλες των 150 mg Lyrica (pregabalin) από τη Φινλανδία

### Επιληπτικές κρίσεις
Η πρεγκαμπαλίνη είναι χρήσιμη όταν προστίθεται σε άλλες θεραπείες, όταν αυτές οι άλλες θεραπείες δεν ελέγχουν την εστιακή επιληψία. Η χρήση του από μόνη της είναι λιγότερο αποτελεσματική από κάποια άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα. Δεν είναι σαφές πώς συγκρίνεται με τη γκαμπαπεντίνη για αυτήν τη χρήση.

### Νευροπαθητικός πόνος
Η Ευρωπαϊκή Ομοσπονδία Νευρολογικών Εταιρειών συνιστά την πρεγκαμπαλίνη ως παράγοντα πρώτης γραμμής για τη θεραπεία πόνου που σχετίζεται με διαβητική νευροπάθεια, μεθερπητική νευραλγία και κεντρικό νευροπαθητικό πόνο. Μια μειοψηφία είχε ουσιαστικό όφελος και ένα μεγαλύτερο ποσοστό μέτριο όφελος. Δίνεται ίση βαρύτητα με τη γκαμπαπεντίνη και τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά ως παράγοντες πρώτης γραμμής, ωστόσο τα τελευταία είναι λιγότερο ακριβά όσον αφορά το 2010. Τα στοιχεία δεν υποστηρίζουν ότι είναι χρήσιμο σε ισχιαλγία ή οσφυαλγία.

Η χρήση της πρεγκαμπαλίνης σε νευροπαθητικό πόνο που σχετίζεται με τον καρκίνο είναι αμφιλεγόμενη, αν και αυτή η χρήση είναι κοινή. Δεν υπάρχουν ενδείξεις για τη χρήση της στην πρόληψη των ημικρανιών, όπου και η γκαμπαπεντίνη έχει βρεθεί ότι δεν είναι χρήσιμη. Έχει εξεταστεί για την πρόληψη του μετεγχειρητικού χρόνιου πόνου, αλλά η χρησιμότητά της για το σκοπό αυτό είναι αμφιλεγόμενη.

Η πρεγκαμπαλίνη γενικά δεν θεωρείται αποτελεσματική στη θεραπεία του οξέος πόνου. Σε δοκιμές που εξέτασαν τη χρησιμότητα της πρεγκαμπαλίνης για τη θεραπεία του οξέος μετεγχειρητικού πόνου, δεν παρατηρήθηκε επίδραση στα συνολικά επίπεδα πόνου, αλλά οι άνθρωποι χρειάστηκαν λιγότερη μορφίνη και είχαν λιγότερες παρενέργειες που σχετίζονται με τα οπιοειδή. Έχουν συζητηθεί αρκετοί πιθανοί μηχανισμοί βελτίωσης του πόνου.

### Αγχώδεις διαταραχές
Η πρεγκαμπαλίνη είναι μέτρια αποτελεσματική και είναι ασφαλής για τη θεραπεία γενικευμένης διαταραχής άγχους. Η Παγκόσμια Ομοσπονδία Βιολογικής Ψυχιατρικής συνιστά την πρεγκαμπαλίνη ως έναν από τους διάφορους παράγοντες πρώτης γραμμής για τη θεραπεία της γενικευμένης αγχώδους διαταραχής, αλλά συνιστά και άλλους παράγοντες, όπως SSRIs, ως θεραπεία πρώτης γραμμής για την ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή και τη διαταραχή μετατραυματικού στρες. Φαίνεται ότι έχει αγχολυτικά αποτελέσματα παρόμοια με τις βενζοδιαζεπίνες με μικρότερο κίνδυνο εξάρτησης.

Τα αποτελέσματα της πρεγκαμπαλίνης εμφανίζονται μετά από μία εβδομάδα χρήσης και είναι παρόμοια ως προς την αποτελεσματικότητα με τη λοραζεπάμη, την αλπραζολάμη και τη βενλαφαξίνη, αλλά η πρεγκαμπαλίνη έχει δείξει ότι είναι καλύτερη, καθώς είναι πιο συνεπής στην θεραπεία των συμπτωμάτων ψυχοσωματικού άγχους.  Οι μακροχρόνιες δοκιμές έχουν δείξει συνεχή αποτελεσματικότητα χωρίς την ανάπτυξη ανοχής και, επιπλέον, σε αντίθεση με τις βενζοδιαζεπίνες, έχει ευεργετική επίδραση στον ύπνο και την αρχιτεκτονική του, που χαρακτηρίζεται από την ενίσχυση του ύπνου αργών κυμάτων.  Παράγει λιγότερο σοβαρή γνωστική και ψυχοκινητική βλάβη σε σύγκριση με αυτά τα φάρμακα. Έχει επίσης χαμηλές πιθανότητες κατάχρησης και εξάρτησης και μπορεί να προτιμάται από τις βενζοδιαζεπίνες για αυτούς τους λόγους.

Μια ανασκόπηση του 2019 διαπίστωσε ότι η πρεγκαμπαλίνη μειώνει τα συμπτώματα και ήταν γενικά καλά ανεκτή.

### Άλλες χρήσεις
Υπάρχουν στοιχεία που υποδεικνύουν μικρό όφελος και σημαντικό κίνδυνο σε άτομα με χρόνια οσφυαλγία. Τα στοιχεία για το όφελος από την απόσυρση αλκοόλ είναι φτωχά όσον αφορά το 2016.

## Παρενέργειες
Η έκθεση στην πρεγκαμπαλίνη σχετίζεται με αύξηση βάρους, υπνηλία και κόπωση, ζάλη, ίλιγγος, οίδημα στα πόδια, διαταραγμένη όραση, απώλεια συντονισμού και ευφορία. Έχει προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών παρόμοιο με άλλα κατασταλτικά του κεντρικού νευρικού συστήματος. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη χρήση πρεγκαμπαλίνης περιλαμβάνουν:

* Πολύ συχνές (> 10% των ατόμων με πρεγκαμπαλίνη): ζάλη, υπνηλία. 
* Συχνές (1-10% των ατόμων με πρεγκαμπαλίνη): θολή όραση, διπλωπία, αυξημένη όρεξη και επακόλουθη αύξηση βάρους, ευφορία, σύγχυση, έντονα όνειρα, αλλαγές στη λίμπιντο (αύξηση ή μείωση), ευερεθιστότητα, αταξία, αλλαγές προσοχής, αίσθημα υψηλής μη φυσιολογικός συντονισμός, διαταραχή της μνήμης, τρόμος, δυσαρθρία, παραισθησία, ίλιγγος, ξηροστομία και δυσκοιλιότητα, έμετος και μετεωρισμός, στυτική δυσλειτουργία, κόπωση, περιφερικό οίδημα, αίσθηση των επιπτώσεων της μεθυσίας, ανώμαλο περπάτημα, εξασθένιση, ρινοφαρυγγίτιδα, αυξημένα επίπεδα κινάσης κρεατίνης. 
* Σπάνια (0,1-1% των ατόμων με πρεγκαμπαλίνη): κατάθλιψη, λήθαργος, διέγερση, ανοργασία, ψευδαισθήσεις, μυόκλωνος, υποαισθησία, υπεραισθησία, ταχυκαρδία, υπερβολική σιελόρροια, υπογλυκαιμία, εφίδρωση, έξαψη, εξάνθημα, μυϊκή κράμπες, μυαλγία, αρθραλγία, ακράτεια ούρων, δυσουρία, θρομβοκυτταροπενία, λογισμός νεφρού 
* Σπάνιες (A ή GABA Β.]]
Η πρεγκαμπαλίνη είναι ένα γκαμπαπεντινοειδές και δρα αναστέλλοντας ορισμένους διαύλους ασβεστίου. Συγκεκριμένα πρόκειται για προσδέτη της βοηθητικής α2δ υπομονάδας ορισμένων τασεοεξαρτώμενων διαύλων ασβεστίου (VDCCs), και ως εκ τούτου δρα ως αναστολέας των υπομονάδων α2δ αυτών των υποδοχέων. Υπάρχουν δύο τύποι α2δ υπομονάδων, α2δ-1 και α2δ-2, και η πρεγκαμπαλίνη έχει παρόμοια συγγένεια για (και συνεπώς στερούνται της εκλεκτικότητας μεταξύ) αυτές τις δύο θέσεις. Η πρεγκαμπαλίνη είναι εκλεκτική στη δέσμευση της προς την α2δ υπομονάδα. Παρά το γεγονός ότι η πρεγκαμπαλίνη είναι ανάλογο GABA, δεν συνδέεται με τους υποδοχείς GABA, δεν μετατρέπεται σε GABA ή άλλο αγωνιστή υποδοχέα GABA *[[in vivo]]* και δεν ρυθμίζει άμεσα τη μεταφορά ή το μεταβολισμό του GABA. Ωστόσο, η πρεγκαμπαλίνη έχει βρεθεί ότι προκαλεί δοσοεξαρτώμενη αύξηση της έκφρασης της αποκαρβοξυλάσης L-γλουταμινικού οξέος (GAD), του ενζύμου που είναι υπεύθυνο για τη σύνθεση του GABA, στον εγκέφαλο και ως εκ τούτου μπορεί να έχει κάποια έμμεση δράση GABAεργική δράση, αυξάνοντας τα επίπεδα του GABA στον εγκέφαλο. Δεν υπάρχει επί του παρόντος καμία ένδειξη ότι οι επιδράσεις της πρεγκαμπαλίνης διαμεσολαβούνται από οποιονδήποτε μηχανισμό εκτός από την αναστολή των υποδοχέων με α2δ υπομονάδα. Έτσι, η αναστολή των διαύλων ασβεστίου με α 2 δ-1 από την πρεγκαμπαλίνη φαίνεται να είναι υπεύθυνη για τη δράση της ως αντισπασμωδικό, αναλγητικό και αγχολυτικό.

Τα ενδογενή α-αμινοξέα <small>L</small>-λευκίνη και <small>L</small>-ισολευκίνη, τα οποία μοιάζουν πολύ με την γκαμπαπεντίνη και τα άλλα γκαμπαπεντνοειδή σε χημική δομή, είναι συνδέτες της α2δ υπομονάδας με παρόμοια συγγένεια με τα γκαμπαπεντινοειδή (π.χ., IC50 = 71&nbsp;nM για L -ισολευκίνη), και υπάρχουν στο ανθρώπινο εγκεφαλονωτιαίο υγρό σε μικρομοριακές συγκεντρώσεις (π.χ. 12.9&nbsp;μM για L- λευκίνη, 4.8&nbsp;μM για L -ισολευκίνη). Έχει θεωρηθεί ότι μπορεί να είναι οι ενδογενείς συνδέτες της υπομονάδας και ότι μπορούν να ανταγωνίζονται τη δράση των γκαμπαπεντινοειδών. Έτσι, ενώ γκαμπαπεντινοειδή όπως η γκαμπαπεντίνη και η πρεγκαμπαλίνη έχουν νανομοριακή συγγένεια για την α2δ υπομονάδα, η ισχύ τους *in νίνο* είναι στο χαμηλό μικρομοριακό εύρος, και ο ανταγωνισμός ως προς τη δέσμευση από τα ενδογενή L -αμινοξέα έχει υποστηριχθεί ότι μπορεί να είναι υπεύθυνη για αυτή την ασυμφωνία.

Η πρεγκαμπαλίνη βρέθηκε να έχει 6 φορές υψηλότερη συγγένεια από τη γκαμπαπεντίνη για τους VDCC με υπομονάδες α 2 δ σε μία μελέτη. Ωστόσο, μια άλλη μελέτη διαπίστωσε ότι η πρεγκαμπαλίνη και η γκαμπαπεντίνη είχαν παρόμοιες συγγένειες για την ανθρώπινη ανασυνδυασμένη α 2 δ-1 υπομονάδα (ΚI = 32&nbsp;nM και 40&nbsp;nM, αντίστοιχα). Σε κάθε περίπτωση, η πρεγκαμπαλίνη είναι 2 έως 4&nbsp;φορές πιο ισχυρή από τη γκαμπαπεντίνη ως αναλγητικό και, σε ζώα, φαίνεται να είναι 3 έως 10 φορές πιο ισχυρή από τη γκαμπαπεντίνη ως αντισπασμωδικό.

### Φαρμακοκινητική
Η πρεγκαμπαλίνη απορροφάται από το έντερο με μια ενεργή διαδικασία μεταφοράς που διαμεσολαβείται μέσω του μεγάλου μεταφορέα ουδέτερων αμινοξέων 1 (LAT1, SLC7A5), ενός μεταφορέα για αμινοξέα όπως <small>L-</small> λευκίνη και <small>L-</small> φαινυλαλανίνη. Πολύ λίγα (λιγότερα από 10&nbsp;φάρμακα) είναι γνωστό ότι μεταφέρονται από αυτόν τον μεταφορέα. Σε αντίθεση με τη γκαμπαπεντίνη, η οποία μεταφέρεται αποκλειστικά από τον LAT1, η πρεγκαμπαλίνη φαίνεται να μεταφέρεται όχι μόνο από το LAT1 αλλά και από άλλους φορείς. Το LAT1 μπορεί να κορεστεί εύκολα, επομένως η φαρμακοκινητική της γκαμπαπεντίνης εξαρτάται από τη δόση, με μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα και καθυστερημένα επίπεδα αιχμής σε υψηλότερες δόσεις.  Αντίθετα, αυτό δεν ισχύει για την πρεγκαμπαλίνη, η οποία δείχνει γραμμική φαρμακοκινητική και χωρίς κορεσμό απορρόφησης.

Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της πρεγκαμπαλίνης είναι μεγαλύτερη από ή ίση με 90% σε ολόκληρο το εύρος κλινικών δόσεων (75 έως 900&nbsp;mg/ημέρα) και ακόμη παραπέρα το εύρος κλινικών δόσεων. Η τροφή δεν επηρεάζει σημαντικά τη στοματική βιοδιαθεσιμότητα της πρεγκαμπαλίνης.  Η πρεγκαμπαλίνη απορροφάται γρήγορα όταν χορηγείται με άδειο στομάχι, με Tmax (χρόνος μέχρι μέγιστη συγκέντρωση) γενικά μικρότερο από ή ίσο με 1 &nbsp; ώρα σε δόσεις 300&nbsp;mg ή λιγότερο. Ωστόσο, βρέθηκε ότι η τροφή καθυστερεί σημαντικά την απορρόφηση της πρεγκαμπαλίνης και ότι μειώνει σημαντικά τα επίπεδα αιχμής χωρίς να επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου. Το T max για πρεγκαμπαλίνη σε κατάσταση νηστείας είναι 0,6 ώρες και 3,2&nbsp;ώρες σε κατάσταση σίτισης (διαφορά 5 φορές) και το Cmax μειώνεται κατά 25-31% σε γεμάτο στομάχι έναντι νηστείας.

Η πρεγκαμπαλίνη διασχίζει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και εισέρχεται στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Ωστόσο, λόγω των χαμηλών της λιποφιλίας, η πρεγκαμπαλίνη απαιτεί ενεργή μεταφορά για να διαπεράσει τον φραγμό. Ο LAT1 εκφράζεται σε μεγάλες ποσότητες στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και μεταφέρει την πρεγκαμπαλίνη στον εγκέφαλο.     Η πρεγκαμπαλίνη έχει αποδειχθεί ότι διασχίζει τον πλακούντα σε αρουραίους και υπάρχει στο γάλα των αρουραίων που θηλάζουν. Στους ανθρώπους, ο όγκος κατανομής μιας από του στόματος χορηγούμενης δόσης πρεγκαμπαλίνης είναι περίπου 0,56 L/kg. Η πρεγκαμπαλίνη δεν συνδέεται σημαντικά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (

Κατηγορία:Αγχολυτικά
Κατηγορία:Αντιεπιληπτικά
Κατηγορία:Αναλγητικά
Κατηγορία:Αμινοξέα
Κατηγορία:Ευφορικά