Ατορβαστατίνη

thumb|250px|Η χημική δομή της ατορβαστατίνης
Η **ατορβαστατίνη**, που πωλείται με την επωνυμία **Lipitor** μεταξύ άλλων, είναι φάρμακο της οικογένειας των στατινών χρησιμοποιείται για την πρόληψη καρδιαγγειακών παθήσεων σε άτομα υψηλού κινδύνου και τη θεραπεία μη φυσιολογικών επιπέδων λιπιδίων. Οι στατίνες είναι θεραπεία πρώτης γραμμής για την πρόληψη των καρδιαγγειακών παθήσεων.  Λαμβάνεται από το στόμα.

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν πόνο στις αρθρώσεις, διάρροια, καούρα, ναυτία και μυϊκούς πόνους. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν ραβδομυόλυση, ηπατικά προβλήματα και διαβήτη.  Η χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μπορεί να βλάψει το μωρό.  Όπως όλες οι στατίνες, η ατορβαστατίνη δρα αναστέλλοντας την αναγωγάση HMG-CoA, ένα ένζυμο που βρίσκεται στο ήπαρ και παίζει ρόλο στην παραγωγή χοληστερόλης.

Η ατορβαστατίνη κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1986 και εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1996. Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο και είναι σχετικά φθηνό.  Το 2017, ήταν το δεύτερο πιο συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερα από 104 εκατομμύρια συνταγές. 

## Ιατρικές χρήσεις
Οι κύριες χρήσεις της ατορβαστατίνης είναι για τη θεραπεία της δυσλιπιδαιμίας και την πρόληψη των καρδιαγγειακών παθήσεων:  

### Δυσλιπιδαιμία

* Υπερχοληστερολαιμία (ετερόζυγη οικογενής και μη οικογενής) και μικτή δυσλιπιδαιμία (τύποι IIa και IIb κατά Φρέντρικσον) για τη μείωση της ολικής χοληστερόλης, LDL-C, apo-B, τριγλυκεριδίων και CRP καθώς και αύξηση των επιπέδων HDL. 
* Ετερόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία σε παιδιά 
* Ομόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία 
* Υπερτριγλυκεριδαιμία  
* Πρωτοπαθής δυσβηταλιποπρωτεϊναιμία 
* Συνδυασμένη υπερλιπιδαιμία 

### Καρδιαγγειακή νόσος

* Πρωτογενής πρόληψη καρδιακής προσβολής, εγκεφαλικού επεισοδίου και ανάγκης για διαδικασίες επαναγγείωσης σε άτομα που έχουν παράγοντες κινδύνου όπως ηλικία, κάπνισμα, υψηλή αρτηριακή πίεση, χαμηλή HDL-C και οικογενειακό ιστορικό πρώιμων καρδιακών παθήσεων, αλλά δεν έχουν ακόμη αναπτύξει ενδείξεις στεφανιαία νόσος.  
* Δευτερογενής πρόληψη εμφράγματος του μυοκαρδίου, εγκεφαλικού επεισοδίου, ασταθούς στηθάγχης και επαναγγείωσης σε άτομα με καθιερωμένη στεφανιαία νόσο.  
* Έμφραγμα του μυοκαρδίου και πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου σε άτομα με διαβήτη τύπου II  

Μελέτες δείχνουν ότι η θεραπεία με στατίνη υψηλής δόσης μπορεί να παίξει ρόλο σταθεροποίησης της πλάκας σε άτομα με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο και θρομβωτικό εγκεφαλικό επεισόδιο.

### Νεφρική Νόσος
Σε άτομα με καρδιαγγειακά νοσήματα, οι στατίνες συμπεριλαμβανομένης της ατορβαστατίνης, δεν μειώνουν τον κίνδυνο νεφρικής ανεπάρκειας, αλλά έχουν δείξει ότι ελαττώνουν τη σταδιακή μείωση της νεφρικής λειτουργίας και τη σοβαρότητα της απέκκρισης πρωτεΐνης στα ούρα. Οι στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της ατορβαστατίνης, πριν από την εγχείρηση της καρδιάς δεν αποτρέπουν την οξεία νεφρική βλάβη. 

Ορισμένες στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της ατορβαστατίνης, μπορεί να βοηθήσουν στην πρόληψη της νεφροπάθειας που προκαλείται από το σκιαγραφικό σε ορισμένες ομάδες, όπως αυτές με προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία. Υπάρχουν κάποιες ενδείξεις που υποδηλώνουν ότι η στατίνη υψηλής δόσης παρέχει μεγαλύτερο όφελος σε σύγκριση με τη στατίνη κανονικής δόσης και χαμηλής δόσης στην πρόληψη της οξείας νεφρικής βλάβης που προκαλείται από σκιαγραφικό.

### Χορήγηση
Η ατορβαστατίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με ρητίνες ανταλλαγής ιόντων και εζετιμίμπη για αύξηση της μείωσης των επιπέδων χοληστερόλης. Ωστόσο, δεν συνιστάται ο συνδυασμός φαρμακευτικής αγωγής με στατίνη με ορισμένα άλλα φάρμακα για τη μείωση της χοληστερόλης, ιδιαίτερα τις φιμπράτες, διότι αυτό μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη μυοπάθεια.

Ενώ πολλές στατίνες πρέπει να χορηγούνται πριν τον ύπνο για βέλτιστο αποτέλεσμα, η ατορβαστατίνη μπορεί να χορηγείται οποιαδήποτε στιγμή της ημέρας, αρκεί να χορηγείται συνεχώς μία φορά την ημέρα την ίδια ώρα. 

## Αντενδείξεις

* Ενεργή ηπατική νόσος: χολόσταση, ηπατική εγκεφαλοπάθεια, ηπατίτιδα και ίκτερος 
* Ανεξήγητες αυξήσεις σε επίπεδα AST ή ALT 
* Κύηση: Η ατορβαστατίνη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο επηρεάζοντας τα επίπεδα χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων στον ορό, τα οποία είναι απαραίτητα για την ανάπτυξη του εμβρύου.
* Θηλασμός : Έχει βρεθεί ότι μικρές ποσότητες άλλων στατινών περνούν στο μητρικό γάλα, αν και η ατορβαστατίνη δεν έχει μελετηθεί ειδικά. Λόγω του κινδύνου διακοπής του μεταβολισμού των λιπιδίων ενός βρέφους που θηλάζει, η ατορβαστατίνη δεν θεωρείται συμβατή με το θηλασμό. 
* Σημαντικά αυξημένα επίπεδα CPK ή εάν υπάρχει υποψία ή διάγνωση μυοπάθειας μετά την έναρξη της δόσης ατορβαστατίνης. Πολύ σπάνια, η ατορβαστατίνη μπορεί να προκαλέσει ραβδομυόλυση, και μπορεί να είναι πολύ σοβαρή που οδηγεί σε οξεία νεφρική βλάβη λόγω μυοσφαιρινουρίας. Εάν υπάρχει υποψία ή διάγνωση ραβδομυόλυσης, η θεραπεία με ατορβαστατίνη θα πρέπει να διακοπεί αμέσως. Η πιθανότητα εμφάνισης μυοπάθειας αυξάνεται με τη συγχορήγηση κυκλοσπορίνης, φιμπρατών, ερυθρομυκίνης, νιασίνης και αντιμυκητιασικών αζολών.

## Παρενέργειες

### Μείζονες

* Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, μια ασυνήθιστη επίδραση στην κατηγορία όλων των στατινών. 
* Μυοπάθεια με αύξηση της κρεατινικής κινάσης (CK, γνωστή και ως CPK)  και ραβδομυόλυση είναι οι πιο σοβαρές παρενέργειες, που εμφανίζονται σπάνια με ρυθμό 2,3 έως 9,1 ανά 10.000 άτομα-έτη μεταξύ των ατόμων που λαμβάνουν ατορβαστατίνη.   Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η ατορβαστατίνη θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως εάν συμβεί αυτό. 
* Έχουν καταγραφεί επίμονες ανωμαλίες των ηπατικών ενζύμων (αύξηση των ηπατικών τρανσαμινασών). Αυξήσεις τριπλάσιες από το κανονικό καταγράφηκαν στο 0,5% των ατόμων που έλαβαν ατορβαστατίνη 10 mg-80 mg σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Συνιστάται η ηπατική λειτουργία να αξιολογείται με εργαστηριακές δοκιμές πριν από την έναρξη της θεραπείας με ατορβαστατίνη και να επαναλαμβάνεται όπως ενδείκνυται κλινικά στη συνέχεια. Εάν εμφανιστούν ενδείξεις σοβαρού ηπατικού τραυματισμού ενώ ένα άτομο λαμβάνει ατορβαστατίνη, θα πρέπει να διακοπεί και να μην επανεκκινηθεί έως ότου καθοριστεί η αιτιολογία της ηπατικής δυσλειτουργίας του ατόμου. Εάν δεν βρεθεί άλλη αιτία, η ατορβαστατίνη θα πρέπει να διακοπεί οριστικά.

### Κοινές
Τα ακόλουθα έχουν αποδειχθεί ότι συμβαίνουν στο 1-10% των ατόμων που λαμβάνουν ατορβαστατίνη σε κλινικές δοκιμές: 

* Πόνος στις αρθρώσεις
* Χαλαρά κόπρανα
* Δυσπεψία
* Μυϊκός πόνος
* Ναυτία
* Υπεργλυκαιμία Η υψηλή δόση ατορβαστατίνης έχει επίσης συσχετιστεί με επιδείνωση του ελέγχου του σακχάρου στο αίμα. 

### Άλλες
Το 2014, η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) ανέφερε απώλεια μνήμης και σύγχυση με όλες τις στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της ατορβαστατίνης. Τα συμπτώματα δεν ήταν σοβαρά και ήταν σπάνια και αναστρέψιμα μετά τη διακοπή της θεραπείας με το φάρμακο. 

Μερικές περιπτώσεις παγκρεατίτιδας έχουν συσχετιστεί με την ατορβαστατίνη. 

### Αλληλεπιδράσεις
Οι αλληλεπιδράσεις με την κλοφιμπράτη, τη φαινοφιβράτη, τη γεμφιβροζίλη, που είναι φιβράτες που χρησιμοποιούνται ως βοηθητική θεραπεία σε πολλές μορφές υπερχοληστερολαιμίας, συνήθως σε συνδυασμό με στατίνες, αυξάνουν τον κίνδυνο μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης. 

Η συγχορήγηση ατορβαστατίνης με έναν από τους αναστολείς του CYP3A4 όπως η ιτρακοναζόλη, τελιθρομυκίνη και η βορικοναζόλη, μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στον ορό, οι οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε παρενέργειες. Αυτό είναι λιγότερο πιθανό να συμβεί με άλλους αναστολείς του CYP3A4 όπως η διλτιαζέμη, η ερυθρομυκίνη, η φλουκοναζόλη, η κετοκοναζόλη, η κλαριθρομυκίνη, η κυκλοσπορίνη, οι αναστολείς της πρωτεάσης ή η βεραπαμίλη, και μόνο σπάνια με άλλους αναστολείς του CYP3A4, όπως η αμιωδαρόνη και η απρεπιτάντη. Συχνά, η βοσετάνη, η φωσφενυτοΐνη και η φαινυτοΐνη, που είναι επαγωγείς του CYP3A4, μπορούν να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Ωστόσο, μόνο σπάνια, τα βαρβιτουρικά, η καρβαμαζεπίνη, η εφαβιρένζη, η νεβιραπίνη, η οξυκαρβαζεπίνη, η ριφαμπίνη και η ριφαμυκίνη, που είναι επίσης επαγωγείς του CYP3A4, μπορούν να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Τα από του στόματος αντισυλληπτικά αύξησαν τις τιμές AUC για τη νορεθιστερόνη και την αιθινυλοιστραδιόλη. Αυτές οι αυξήσεις πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την επιλογή ενός από του στόματος αντισυλληπτικού για μια γυναίκα που λαμβάνει ατορβαστατίνη.

Η νιασίνη έχει αποδειχθεί επίσης ότι αυξάνει τον κίνδυνο μυοπάθειας ή ραβδομυόλυσης.

Τα συμπληρώματα βιταμίνης D μειώνουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και του ενεργού μεταβολίτη, αλλά συνεργικά μειώνει τις συγκεντρώσεις της LDL και της ολικής χοληστερόλης.  Τα συστατικά του χυμού γκρέιπφρουτ είναι γνωστοί αναστολείς του εντερικού CYP3A4. 

## Μηχανισμός δράσης
Όπως και με άλλες στατίνες, η ατορβαστατίνη είναι ανταγωνιστικός αναστολέας της αναγωγάσης του HMG-CoA. Σε αντίθεση με τους περισσότερους άλλους, ωστόσο, είναι μια εντελώς συνθετική ένωση. Η HMG-CoA αναγωγάση καταλύει την αναγωγή του 3-υδροξυ-3-μεθυλογλουταρυλο-συνενζύμου Α (HMG-CoA) σε μεβαλονικό οξύ, το οποίο είναι το βήμα περιορισμού του ρυθμού στη βιοσύνθεση της ηπατικής χοληστερόλης. Η αναστολή του ενζύμου μειώνει τη σύνθεση χοληστερόλης *de novo*, αυξάνοντας την έκφραση υποδοχέων λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (υποδοχείς LDL) σε ηπατοκύτταρα. Αυτό αυξάνει την πρόσληψη LDL από τα ηπατοκύτταρα, μειώνοντας την ποσότητα της LDL-χοληστερόλης στο αίμα. Όπως και άλλες στατίνες, η ατορβαστατίνη μειώνει επίσης τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων στο αίμα και αυξάνει ελαφρώς τα επίπεδα της HDL-χοληστερόλης. 

Σε άτομα με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, η θεραπεία με υψηλή δόση ατορβαστατίνης μπορεί να παίζει ρόλο σταθεροποίησης της πλάκας. Σε υψηλές δόσεις, οι στατίνες έχουν αντιφλεγμονώδη δράση, υποκινούν τη μείωση του νεκρωτικού πυρήνα της πλάκας και βελτιώνουν τη λειτουργία του ενδοθηλίου, οδηγώντας σε σταθεροποίηση της πλάκας και, μερικές φορές, υποχώρηση της πλάκας. Με παρόμοια λογική συνίσταται η χρήση στατίνων υψηλής δόσης για την πρόληψη της επανεμφάνισης του θρομβωτικού εγκεφαλικού επεισοδίου. 

## Φαρμακολογία
### Φαρμακοδυναμική
Το ήπαρ είναι το κύριο όργανο δράσης της ατορβαστατίνης, καθώς αυτός είναι ο κύριος τόπος σύνθεσης χοληστερόλης και κάθαρσης της LDL. Είναι η δοσολογία της ατορβαστατίνης, παρά η συγκέντρωση φαρμάκου, η οποία συσχετίζεται με τον βαθμό μείωσης της LDL-C. Σε μια συστηματική ανασκόπηση του Cochrane προσδιορίστηκε η σχετιζόμενη με τη δόση επίδραση της ατορβαστατίνης στα λιπίδια του αίματος. Σε εύρος δόσεων από 10 έως 80 mg/ημέρα&nbsp;η ολική χοληστερόλη μειώθηκε κατά 27,0% με 37,9%, η χοληστερόλη LDL κατά 37,1% σε 51,7% και τα τριγλυκερίδια κατά 18,0% σε 28,3%. 

### Φαρμακοκινητική
Η ατορβαστατίνη υφίσταται ταχεία απορρόφηση όταν λαμβάνεται από το στόμα, με κατά προσέγγιση χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Tmax) 1-2 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου είναι περίπου 14%, αλλά η συστημική διαθεσιμότητα για δραστικότητα στην HMG-CoA αναγωγάση είναι περίπου 30%. Η ατορβαστατίνη υφίσταται υψηλή εντερική κάθαρση και μεταβολισμό πρώτης διέλευσης, ο οποίος είναι η κύρια αιτία για τη χαμηλή συστηματική διαθεσιμότητα. Η χορήγηση ατορβαστατίνης με τροφή προκαλεί μείωση κατά 25% στο Cmax (ρυθμός απορρόφησης) και μείωση κατά 9% στην AUC (έκταση απορρόφησης), αν και η τροφή δεν επηρεάζει την αποτελεσματικότητα της ατορβαστατίνης στην μείωση των επιπέδων LDL-C στο πλάσμα. Η χορήγηση βραδινής δόσης είναι γνωστό ότι μειώνει το Cmax και το AUC κατά 30% έκαστο. Ωστόσο, ο χρόνος χορήγησης δεν επηρεάζει την αποτελεσματικότητα της ατορβαστατίνης στη μείωση της LDL-C στο πλάσμα. 

Ο μέσος όγκος κατανομής της ατορβαστατίνης είναι περίπου 381 L. Δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό με πρωτεΐνες (≥98%) και μελέτες έχουν δείξει ότι πιθανότατα εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. 

Ο μεταβολισμός thw ατορβαστατίνης πραγματοποιείται κυρίως μέσω υδροξυλίωση από το κυτόχρωμα P450 3A4 για το σχηματισμό ενεργών ορθο- και παραϋδροξυλιωμένων μεταβολιτών, καθώς και διάφορων μεταβολιτών βήτα-οξείδωσης. Οι ορθο- και παραϋδροξυλιωμένοι μεταβολίτες είναι υπεύθυνοι για το 70% της συστηματικής δραστικότητας της HMG-CoA αναγωγάσης. Ο ορθο-υδροξυ μεταβολίτης υφίσταται περαιτέρω μεταβολισμό μέσω γλυκουρονιδίωσης. Ως υπόστρωμα για το ισοένζυμο CYP3A4, οι συγκεντρώσεις στο πλασμά επηρεάζονται από τους αναστολείς και επαγωγείς του CYP3A4 με αποτέλεσμα να αυξάνονται ή να μειώνονται αντίστοιχα. Αυτή η αλληλεπίδραση δοκιμάστηκε *in vitro* με ταυτόχρονη χορήγηση ερυθρομυκίνης, ενός γνωστού αναστολέα ισοενζύμου CYP3A4, η οποία είχε ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Είναι επίσης αναστολέας του κυτοχρώματος 3Α4. 

Η ατορβαστατίνη αποβάλλεται κυρίως μέσω ηπατικής χολικής απέκκρισης, και λιγότερο από 2% ανακτήθηκε στα ούρα. Η αποβολή της χολής ακολουθεί τον ηπατικό ή / και τον εξωηπατικό μεταβολισμό. Δεν φαίνεται να υπάρχει εντερο-ηπατική ανακυκλοφορία. Η ατορβαστατίνη έχει περίπου χρόνο ημιζωής αποβολής 14 ωρών. Αξίζει να σημειωθεί ότι η ανασταλτική δραστηριότητα της αναγωγάσης HMG-CoA φαίνεται να έχει χρόνο ημιζωής 20-30 ώρες, η οποία πιστεύεται ότι οφείλεται στους ενεργούς μεταβολίτες. Η ατορβαστατίνη είναι επίσης υπόστρωμα του εντερικού μεταφορέα εκροής Ρ-γλυκοπρωτεΐνης, ο οποίος αντλεί το φάρμακο πίσω στον εντερικό αυλό κατά την απορρόφηση του φαρμάκου.

## Ιστορία
Ο Μπρους Ροθ, ο οποίος προσλήφθηκε από την Warner-Lambert ως χημικός το 1982, είχε συνθέσει μια "πειραματική ένωση" με το όνομα CI 981 - αργότερα ονομάστηκε ατορβαστατίνη.  Δημιουργήθηκε για πρώτη φορά τον Αύγουστο του 1985.  Η διοίκηση της Warner-Lambert εξέφρασε την ανησυχία ότι η ατορβαστατίνη ήταν έμοιαζε πολύ με το ορφανό φάρμακο λοβαστατίνη (επωνυμία Mevacor) της αντίπαλης Merck &amp;amp; Co. Το Mevacor, το οποίο κυκλοφόρησε για πρώτη φορά το 1987, ήταν η πρώτη στατίνη της βιομηχανίας και η συνθετική έκδοση της Merck - η σιμβαστατίνη - ήταν στα προχωρημένα στάδια ανάπτυξης. Παρ 'όλα αυτά, ο Μπρους Ροθ και τα αφεντικά του, Ρότζερ Νιούτον και Ρόναλντ Κρέσγουελ, το 1985, έπεισαν τα στελέχη της εταιρείας να μεταφέρουν την ένωση σε ακριβές κλινικές δοκιμές. Τα πρώτα αποτελέσματα που συγέκριναν την ατορβαστατίνη με τη σιμβαστατίνη έδειξαν ότι η ατορβαστατίνη εμφάνιζε πιο ισχυρή δράση και με λιγότερες παρενέργειες.

Το 1994, τα ευρήματα μιας μελέτης που χρηματοδοτήθηκε από τη Merck δημοσιεύθηκαν στο *[[The Lancet]]* καταλήγοντας στο συμπέρασμα ότι η αποτελεσματικότητα των στατινών στη μείωση της χοληστερόλης αποδεικνύει για πρώτη φορά όχι μόνο ότι μια «στατίνη μείωσε την «κακή» χοληστερόλη LDL αλλά και ότι οδήγησε σε απότομη πτώση σε θανατηφόρες καρδιακές προσβολές μεταξύ ατόμων με καρδιακές παθήσεις.» 

Το 1996, η Warner-Lambert συνήψε συμφωνία συνεργασίας με την Pfizer για την πώληση του Lipitor και το 2000, η Pfizer εξαγόρασε την Warner-Lambert για 90,2 $ δισεκατομμύρια.  Το Lipitor κυκλοφόρησε στην αγορά το 1996. Μέχρι το 2003, το Lipitor είχε γίνει το φάρμακο με τις καλύτερες πωλήσεις στις Ηνωμένες Πολιτείες. Από το 1996 έως το 2012, με την εμπορική ονομασία Lipitor, η ατορβαστατίνη έγινε το φάρμακο με τις μεγαλύτερες πωλήσεις όλων των εποχών, με περισσότερα από 125 δισεκατομμύρια δολάρια πωλήσεις σε πάνω από 14,5 χρόνια. Μόνο το Lipitor «παρείχε έως και το ένα τέταρτο των ετήσιων εσόδων της Pfizer Inc. για χρόνια».  

Το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας της Pfizer για την ατορβαστατίνη έληξε τον Νοέμβριο του 2011.  

## Παραπομπές

Κατηγορία:Πυρρόλια
Κατηγορία:Φάρμακα που δρουν στο γαστρεντερικό σύστημα και το μεταβολισμό
Κατηγορία:Φάρμακα που δρουν στο καρδιαγγειακό σύστημα
Κατηγορία:Αρωματικές ενώσεις
Κατηγορία:Οργανικές ενώσεις φθορίου