Καρκινογένεση

Η **καρκινογένεση**, που ονομάζεται επίσης **ογκογένεση**  (Carcinogenesis, ή oncogenesis, ή tumorigenesis), είναι ο σχηματισμός ενός καρκίνου, όπου τα φυσιολογικά κύτταρα μεταμορφώθηκαν σε καρκινικά κύτταρα. Η διαδικασία χαρακτηρίζεται από αλλαγές στα κυτταρικά, γενετικά και επιγενετικά επίπεδα και μη φυσιολογική κυτταρική διαίρεση. Η κυτταρική διαίρεση είναι μια φυσιολογική διαδικασία που συμβαίνει σχεδόν σε όλους τους ιστούς και υπό ποικίλες συνθήκες. Κανονικά, η ισορροπία μεταξύ του πολλαπλασιασμού και του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου, με τη μορφή απόπτωσης, διατηρείται για να διασφαλιστεί η ακεραιότητα των ιστών και των οργάνων. Σύμφωνα με την επικρατούσα αποδεκτή θεωρία της καρκινογένεσης, η θεωρία της σωματικής μετάλλαξης, μεταλλάξεις στο DNA και επιμεταλλάξεις που οδηγούν σε καρκίνο διαταράσσουν αυτές τις κανονικές διαδικασίες παρεμβαίνοντας στον προγραμματισμό που ρυθμίζει τις διαδικασίες , ανατρέποντας τη φυσιολογική ισορροπία μεταξύ πολλαπλασιασμού και κυτταρικού θανάτου. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την ανεξέλεγκτη κυτταρική διαίρεση και εξέλιξη αυτών των κυττάρων από φυσική επιλογή στο σώμα. Μόνο ορισμένες μεταλλάξεις οδηγούν σε καρκίνο, ενώ η πλειονότητα των μεταλλάξεων όχι.
Παραλλαγές κληρονομικών γονιδίων μπορεί να προδιαθέτουν τα άτομα σε καρκίνο. Επιπλέον, περιβαλλοντικοί παράγοντες όπως καρκινογόνα και η ακτινοβολία προκαλούν μεταλλάξεις που μπορεί να συμβάλλουν στην ανάπτυξη καρκίνου. Τέλος, τυχαία λάθη στην κανονική αντιγραφή του DNA μπορεί να οδηγήσουν σε μεταλλάξεις που προκαλούν καρκίνο. Συνήθως απαιτείται μια σειρά από πολλές μεταλλάξεις σε ορισμένες κατηγορίες γονιδίων πριν ένα φυσιολογικό κύτταρο μεταμορφωθεί σε καρκινικό κύτταρο. Πρόσφατη ολοκληρωμένη ταξινόμηση σε επίπεδο ασθενή και η ποσοτικοποίηση των συμβάντων οδηγού σε ομάδες TCGA (The Cancer Genome Atlas) αποκάλυψε ότι υπάρχουν κατά μέσο όρο 12 συμβάντα οδηγού ανά όγκο, εκ των οποίων 0,6 είναι σημειακές μεταλλάξεις (point mutations) στα [ογκογονίδια] ], 1,5 είναι ενισχύσεις ογκογονιδίων, 1,2 είναι σημειακές μεταλλάξεις σε ογκοκαταστολείς, 2,1 είναι διαγραφές](https://el.wikipedia.org/wiki/%CE%BF%CE%B3%CE%BA%CE%BF%CE%B3%CE%BF%CE%BD%CE%AF%CE%B4%CE%B9%CE%BF) ογκοκαταστολέων, 1,5 είναι οδηγοί απωλειών χρωμοσωμάτων,  1 είναι οδηγός κέρδος χρωμοσώματος, 2 είναι οδηγός απώλειες βραχίονα χρωμοσώματος και το 1,5 είναι οδηγός κέρδη χρωμοσωμικού βραχίονα . Μεταλλάξεις σε γονίδια που ρυθμίζουν την κυτταρική διαίρεση, απόπτωση (κυτταρικός θάνατος) και επιδιόρθωση του DNA μπορεί να οδηγήσουν σε ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και καρκίνο.
Ο καρκίνος είναι βασικά μια ασθένεια ρύθμισης της ανάπτυξης των ιστών. Προκειμένου ένα φυσιολογικό κύτταρο να μετασχηματιστεί σε καρκινικό κύτταρο, τα γονίδια που ρυθμίζουν την κυτταρική ανάπτυξη και διαφοροποίηση πρέπει να τροποποιηθούν. Γενετικές και επιγενετικές αλλαγές μπορούν να συμβούν σε πολλά επίπεδα, από κέρδος ή απώλεια ολόκληρων χρωμοσωμάτων, έως μετάλλαξη που επηρεάζει ένα μοναδικό νουκλεοτίδιο DNA, ή στη αποσιώπηση ή ενεργοποίηση ενός microRNA που ελέγχει την έκφραση 100 έως 500 γονιδίων. Υπάρχουν δύο μεγάλες κατηγορίες γονιδίων που επηρεάζονται από αυτές τις αλλαγές. Τα ογκογονίδια μπορεί να είναι φυσιολογικά γονίδια που εκφράζονται σε ακατάλληλα υψηλά επίπεδα, ή τροποποιημένα γονίδια που έχουν νέες ιδιότητες. Και στις δύο περιπτώσεις, η έκφραση αυτών των γονιδίων προάγει τον κακοήθη φαινότυπο των καρκινικών κυττάρων. Τα ογκοκατασταλτικά γονίδια είναι γονίδια που αναστέλλουν την κυτταρική διαίρεση, την επιβίωση ή άλλες ιδιότητες των καρκινικών κυττάρων. Τα ογκοκατασταλτικά γονίδια συχνά απενεργοποιούνται από γενετικές αλλαγές που προάγουν τον καρκίνο. Τέλος, ογκοϊοί, ιοί που περιέχουν ένα ογκογονίδιο, κατηγοριοποιούνται ως ογκογονικοί επειδή πυροδοτούν την ανάπτυξη όγκου ιστών στον ξενιστή. Αυτή η διαδικασία αναφέρεται επίσης ως ιικός μετασχηματισμός.
## Αιτίες
### Γενετικές και επιγενετικές
Υπάρχει ένα διαφορετικό σχήμα ταξινόμησης για τις διάφορες γονιδιωματικές αλλαγές που μπορεί να συμβάλλουν στη δημιουργία καρκινικών κυττάρων. Πολλές από αυτές τις αλλαγές είναι μεταλλάξεις ή αλλαγές στην νουκλεοτιδική αλληλουχία του γονιδιωματικού DNA. Υπάρχουν επίσης πολλές επιγενετικές αλλαγές που αλλάζουν εάν τα γονίδια εκφράζονται ή όχι. Ανευπλοειδία, η παρουσία ενός μη φυσιολογικού αριθμού χρωμοσωμάτων, είναι μια γονιδιωματική αλλαγή που δεν είναι μετάλλαξη και μπορεί να περιλαμβάνει είτε κέρδος είτε απώλεια ενός ή περισσότερων χρωμοσωμάτων μέσω σφαλμάτων στη μίτωση. Οι μεταλλάξεις μεγάλης κλίμακας περιλαμβάνουν είτε την διαγραφή, είτε το διπλασιασμό ενός τμήματος ενός χρωμοσώματος. Η γονιδιακή ενίσχυση συμβαίνει όταν ένα κύτταρο αποκτά πολλά αντίγραφα (συχνά 20 ή περισσότερα) μιας μικρής χρωμοσωμικής περιοχής, που συνήθως περιέχει ένα ή περισσότερα ογκογονίδια και παρακείμενο γενετικό υλικό. Χρωμοσωμική μετατόπιση συμβαίνει όταν δύο ξεχωριστές χρωμοσωμικές περιοχές συγχωνεύονται ανώμαλα, συχνά σε μια χαρακτηριστική θέση. Ένα πολύ γνωστό παράδειγμα αυτού είναι το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας, ή η μετατόπιση των χρωμοσωμάτων 9 και 22, που εμφανίζεται στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία και έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή της πρωτεΐνης σύντηξης BCR-abl, μιας ογκογόνου κινάσης τυροσίνης. Οι μεταλλάξεις μικρής κλίμακας περιλαμβάνουν σημειακές μεταλλάξεις, διαγραφές και εισαγωγές, που μπορεί να συμβούν στον προαγωγέα ενός γονιδίου και να επηρεάσουν την έκφρασή του, ή μπορεί να εμφανιστεί στην κωδικοποιητική αλληλουχία του γονιδίου και να αλλάξει τη λειτουργία ή τη σταθερότητα του προϊόντος της πρωτεΐνης του. Η διαταραχή ενός μεμονωμένου γονιδίου μπορεί επίσης να προκύψει από ενσωμάτωση γονιδιωματικού υλικού από ιό DNA ή ρετροϊό, και ένα τέτοιο συμβάν μπορεί επίσης να έχει ως αποτέλεσμα την έκφραση ιικών ογκογονιδίων στο προσβεβλημένο κύτταρο και τους απογόνους του.

### Βλάβη στο DNA

Η βλάβη του DNA θεωρείται η κύρια αιτία καρκίνου. Περισσότερες από 60.000 νέες φυσικές περιπτώσεις βλάβης του DNA προκύπτουν, κατά μέσο όρο, ανά ανθρώπινο κύτταρο, ανά ημέρα, λόγω ενδογενών κυτταρικών διεργασιών.
Επιπρόσθετη βλάβη στο DNA μπορεί να προκύψει από την έκθεση σε εξωγενείς παράγοντες. Παράδειγμα εξωγενούς καρκινογόνου παράγοντα, αποτελεί ο καπνός του τσιγάρου που προκαλεί αυξημένη βλάβη στο DNA και αυτή η βλάβη στο DNA πιθανότατα προκαλεί την αύξηση του καρκίνου του πνεύμονα λόγω του καπνίσματος. Σε άλλα παραδείγματα, το υπεριώδες φως από την ηλιακή ακτινοβολία προκαλεί βλάβη στο DNA που είναι σημαντική στο μελάνωμα,η λοίμωξη από το *[[ελικοβακτήριο του πυλωρού]]* παράγει υψηλά επίπεδα δραστικών μορφών οξυγόνου που βλάπτουν το DNA και συμβάλλουν στον γαστρικό καρκίνο, και ο μεταβολίτης *Aspergillus flavus* thw αφλατοξίνης είναι ένας παράγοντας που καταστρέφει το DNA και προκαλεί τον καρκίνο του ήπατος.
Η βλάβη του DNA μπορεί επίσης να προκληθεί από ουσίες που παράγονται στο σώμα. Τα μακροφάγα και τα ουδετερόφιλα σε ένα φλεγμονώδες επιθήλιο του παχέος εντέρου είναι η πηγή δραστικών ειδών οξυγόνου που προκαλούν τη βλάβη του DNA που ξεκινά ογκογένεση, και τα χολικά οξέα, σε υψηλά επίπεδα στο κόλον των ανθρώπων που ακολουθούν δίαιτα πλούσια σε λιπαρά, προκαλούν επίσης βλάβη στο DNA και συμβάλλουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου.
Τέτοιες εξωγενείς και ενδογενείς πηγές βλάβης του DNA υποδεικνύονται στα πλαίσια στο επάνω μέρος του σχήματος αυτής της ενότητας. Ο κεντρικός ρόλος της βλάβης του DNA στην εξέλιξη του καρκίνου υποδεικνύεται στο δεύτερο επίπεδο του σχήματος. Τα κεντρικά στοιχεία της βλάβης του DNA, οι επιγενετικές αλλοιώσεις και η ανεπαρκής επιδιόρθωση του DNA στην εξέλιξη του καρκίνου φαίνονται με κόκκινο χρώμα.
Ανεπάρκεια στην επιδιόρθωση του DNA θα προκαλούσε τη συσσώρευση μεγαλύτερης βλάβης στο DNA και αυξάνει τον κίνδυνο για καρκίνο. Για παράδειγμα, άτομα με κληρονομική βλάβη σε οποιοδήποτε από τα 34 γονίδια επιδιόρθωσης του DNA διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο καρκίνου, με ορισμένα ελαττώματα να προκαλούν έως και 100% πιθανότητα του καρκίνου (π.χ. μεταλλάξεις p53). Τέτοιες μετάλλαξεις βλαστικής γραμμής εμφανίζονται σε ένα πλαίσιο στα αριστερά του σχήματος, με ένδειξη της συμβολής τους στην ανεπάρκεια επιδιόρθωσης του DNA. Ωστόσο, τέτοιες μεταλλάξεις βλαστικής σειράς (οι οποίες προκαλούν υψηλά διεισδυτικά καρκινικά σύνδρομα) είναι η αιτία μόνο για το *ένα τοις εκατό* των καρκίνων.
Η πλειοψηφία των καρκίνων ονομάζονται μη κληρονομικοί ή "σποραδικοί καρκίνοι". Περίπου το 30% των σποραδικών καρκίνων έχουν κάποια κληρονομική συνιστώσα που δεν έχει καθοριστεί επί του παρόντος, ενώ η πλειοψηφία, ή το 70% των σποραδικών καρκίνων, δεν έχουν κληρονομικό συστατικό.
Σε σποραδικούς καρκίνους, μια ανεπάρκεια στην επιδιόρθωση του DNA οφείλεται περιστασιακά σε μια μετάλλαξη σε ένα γονίδιο επιδιόρθωσης του DNA. Πολύ πιο συχνά, η μειωμένη ή απουσία έκφρασης των γονιδίων επιδιόρθωσης του DNA οφείλεται σε επιγενετικές αλλοιώσεις που μειώνουν ή αποσιωπούν την έκφραση του γονιδίου. Αυτό υποδεικνύεται στο σχήμα στο 3ο επίπεδο από την κορυφή. Για παράδειγμα, για 113 καρκίνους του παχέος εντέρου που εξετάστηκαν διαδοχικά, μόνο τέσσερις είχαν παρανοηματική μετάλλαξη στο γονίδιο επιδιόρθωσης του DNA MGMT, ενώ η πλειονότητα είχε μειωμένη έκφραση MGMT λόγω μεθυλίωσης της περιοχής προαγωγέα του MGMT (επιγενετική αλλαγή).
Όταν η έκφραση των γονιδίων επιδιόρθωσης του DNA μειώνεται, αυτό προκαλεί ανεπάρκεια επιδιόρθωσης DNA. Αυτό φαίνεται στο σχήμα στο 4ο επίπεδο από την κορυφή. Με ανεπάρκεια επιδιόρθωσης του DNA, η βλάβη του DNA επιμένει στα κύτταρα σε υψηλότερο από το τυπικό επίπεδο (5ο επίπεδο από την κορυφή στο σχήμα). Αυτή η υπερβολική ζημιά προκαλεί αυξημένη συχνότητα μετάλλαξης και/ή επιμετάλλαξης (6ο επίπεδο από την κορυφή του σχήματος). Πειραματικά, τα ποσοστά μετάλλαξης αυξάνονται σημαντικά σε κύτταρα ελαττωματικά σε επιδιόρθωση ασυμφωνίας DNA, ή σε επισκευή ομόλογου ανασυνδυασμού (HRR). οι χρωματοσωμικές αναδιατάξεις και η ανευπλοειδία αυξάνουν επίσης σε ελαττωματικά κύτταρα HRR.  Κατά τη διάρκεια της επιδιόρθωσης θραύσεων διπλού κλώνου DNA, ή επιδιόρθωσης άλλων βλαβών στο DNA, οι ελλιπώς καθαρισμένες θέσεις επισκευής μπορεί να προκαλέσουν επιγενετική σίγαση γονιδίου.
Οι σωματικές μεταλλάξεις και οι επιγενετικές αλλοιώσεις που προκαλούνται από βλάβη του DNA και οι ελλείψεις στην επιδιόρθωση του DNA συσσωρεύονται σε ελαττώματα πεδίου. Τα ελαττώματα πεδίου είναι ιστοί που εμφανίζονται φυσιολογικά με πολλαπλές αλλοιώσεις (που συζητούνται στην ενότητα παρακάτω) και είναι συνήθεις πρόδρομοι για την ανάπτυξη του διαταραγμένου και υπερπολλαπλασιαζόμενου κλώνου του ιστού σε έναν καρκίνο. Τέτοια ελαττώματα πεδίου (δεύτερο επίπεδο από το κάτω μέρος του σχήματος) μπορεί να έχουν πολυάριθμες μεταλλάξεις και επιγενετικές αλλοιώσεις.
Είναι αδύνατο να προσδιοριστεί η αρχική αιτία για τους περισσότερους ειδικούς καρκίνους. Σε λίγες περιπτώσεις, υπάρχει μόνο μία αιτία: για παράδειγμα, ο ιός HHV-8 προκαλεί όλα τα σαρκώματα Καπόσι. Ωστόσο, με τη βοήθεια τεχνικών και πληροφοριών επιδημιολογίας του καρκίνου, είναι δυνατό να παραχθεί μια εκτίμηση μιας πιθανής αιτίας σε πολλές περισσότερες περιπτώσεις. Για παράδειγμα, ο καρκίνος του πνεύμονα έχει διάφορες αιτίες, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης καπνού και του αερίου ραδονίου. Οι άνδρες που καπνίζουν σήμερα αναπτύσσουν καρκίνο του πνεύμονα σε ποσοστό 14 φορές μεγαλύτερο από εκείνο των ανδρών που δεν έχουν καπνίσει ποτέ καπνό: η πιθανότητα καρκίνου του πνεύμονα σε έναν σημερινό καπνιστή να προκαλείται από το κάπνισμα είναι περίπου 93%. Υπάρχει 7% πιθανότητα ο καρκίνος του πνεύμονα του καπνιστή να προκλήθηκε από αέριο ραδόνιο ή κάποια άλλη αιτία που δεν είναι καπνός. Αυτές οι στατιστικές συσχετίσεις έδωσαν τη δυνατότητα στους ερευνητές να συμπεράνουν ότι ορισμένες ουσίες ή συμπεριφορές είναι καρκινογόνες. Ο καπνός του τσιγάρου προκαλεί αυξημένη εξωγενή βλάβη στο DNA και αυτή η βλάβη στο DNA είναι η πιθανή αιτία καρκίνου του πνεύμονα λόγω του καπνίσματος. Μεταξύ των περισσότερων από τις 5.000 ενώσεις στον καπνό του τσιγάρου, οι γονιδιοτοξικοί παράγοντες που βλάπτουν το DNA που εμφανίζονται και στις υψηλότερες συγκεντρώσεις και έχουν τις ισχυρότερες μεταλλαξιογόνες επιδράσεις είναι οι ακρολεΐνη, φορμαλδεΰδη, ακρυλονιτρίλιο, 1,3-βουταδιένιο, ακεταλδεΰδη, αιθυλενοξείδιο και ισοπρένιο.
Χρησιμοποιώντας τις τεχνικές της μοριακής βιολογίας, είναι δυνατός ο χαρακτηρισμός των μεταλλάξεων, των επιμεταλλάξεων ή των χρωμοσωμικών ανωμαλιών εντός ενός όγκου και σημειώνεται ταχεία πρόοδος στον τομέα της πρόγνωσης ορισμένων ασθενών με καρκίνο με βάση το φάσμα των μεταλλάξεων. Για παράδειγμα, έως και οι μισοί όγκοι έχουν ελαττωματικό γονίδιο p53. Αυτή η μετάλλαξη σχετίζεται με κακή πρόγνωση, καθώς αυτά τα καρκινικά κύτταρα είναι λιγότερο πιθανό να περάσουν σε απόπτωση, ή σε προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο όταν υποστούν βλάβη από τη θεραπεία. Οι μεταλλάξεις της τελομεράσης αφαιρούν πρόσθετους φραγμούς, επεκτείνοντας τον αριθμό των φορών που μπορεί να διαιρεθεί ένα κύτταρο. Άλλες μεταλλάξεις επιτρέπουν στον όγκο να αναπτύξει νέα αιμοφόρα αγγεία για να παρέχει περισσότερα θρεπτικά συστατικά, ή να μετασταθεί, εξαπλούμενος σε άλλα μέρη του σώματος. Ωστόσο, μόλις σχηματιστεί ένας καρκίνος, συνεχίζει να εξελίσσεται και να παράγει υποκλώνους. Αναφέρθηκε το 2012 ότι ένα μεμονωμένο δείγμα καρκίνου του νεφρού, που λήφθηκε από εννέα διαφορετικές περιοχές, είχε 40 "πανταχού παρούσες" μεταλλάξεις, που βρέθηκαν και στις εννέα περιοχές, 59 μεταλλάξεις κοινές σε ορισμένες, αλλά όχι και στις εννέα περιοχές, και 29 "ιδιωτικές" μεταλλάξεις που υπήρχαν μόνο σε μια περιοχή.
Οι γενεές των κυττάρων στις οποίες συσσωρεύονται όλες αυτές οι αλλοιώσεις του DNA είναι δύσκολο να εντοπιστούν, αλλά δύο πρόσφατες σειρές στοιχείων υποδηλώνουν ότι τα φυσιολογικά βλαστοκύτταρα μπορεί να είναι τα κύτταρα προέλευσης των καρκίνων. Πρώτον, υπάρχει μια εξαιρετικά θετική συσχέτιση (Spearman's rho = 0,81, P 
## Περαιτέρω μελέτη

* 
* 
* 
* 
* 
* 
* 

Καρκινογένεση
Καρκινογόνα