Νευροϊνωμάτωση 1

Η **νευροϊνωμάτωση 1** (NF1, MIM # 162200) ή **νόσος του Ρεκλινχάουζεν** είναι μια αυτοσωματική επικρατής διαταραχή που προσβάλλει άτομα όλων των πληθυσμιακών ομάδων. Τα συμπτώματα της νόσου εντοπίζονται συχνότερα στο δέρμα, τους οφθαλμούς, τα οστά και το νευρικό σύστημα. Η NF1 προκαλείται από μεταλλάξεις του γονιδίου της νευροϊνωμίνης (neurofibromin, NF1). Η νόσος έχει συχνότητα 1 ανά 3.500 άτομα και η συχνότητα αυτή την καθιστά μια από τις πιο συχνές αυτοσωματικές επικρατείς γενετικές διαταραχές. Οι μισοί περίπου από τους ασθενείς έχουν νέες μεταλλάξεις. Ο ρυθμός μετάλλαξης του γονιδίου NF1 είναι ένας από τους ταχύτερους που έχουν προσδιοριστεί για οποιοδήποτε γονίδιο του ανθρώπου και ανέρχεται σε περίπου 1 μετάλλαξη ανά 10.000 ζώντα νεογνά/ περίπου 80% των νέων μεταλλάξεων προέρχονται από τον πατέρα, δεν υπάρχει όμως απόδειξη ότι ο ρυθμός μεταλλαξιγένεσης αυξάνεται όσο αυξάνει και η πατρική ηλικία.

## Παθογένεια
Το NF1 είναι ένα μεγάλο γονίδιο (350 kb, 60 εξόνια) το οποίο κωδικοποιεί την νευροϊνωμίνη, μια πρωτεΐνη που εκφράζεται ευρέως σε όλους σχεδόν τους ιστούς παρουσιάζοντας υψηλότερα επίπεδα έκφρασης κυρίως στον εγκέφαλο, το νωτιαίο μυελό και το περιφερικό νευρικό σύστημα. Η νευροϊνωμίνη θεωρείται ότι ρυθμίζει πολλές ενδοκυττάριες διαδικασίες στις οποίες περιλαμβάνεται η ενεργοποίηση της GTPάσης Ras, ελέγχοντας έτσι του κυτταρικό πολλαπλασιασμό και έχοντας ογκοκατασταλτική δράση. Έχουν ταυτοποιηθεί περισσότερες από 500 μεταλλάξεις του γονιδίου NF1. Οι περισσότερες είναι μοναδικές για κάθε μια οικογένεια. Οι κλινικές εκδηλώσεις οφείλονται σε απώλεια λειτουργίας της πρωτεΐνης που κωδικοποιείται από το γονίδιο. Ποσοστό 80% των μεταλλάξεων προκαλεί μείωση του μεγέθους του μορίου της πρωτεΐνης. Η μετάλλαξη που προκαλεί τη νόσο ταυτοποιείται σε ποσοστό μεγαλύτερο από το 95% των ατόμων με NF1. Η νευροϊνωμάτωση χαρακτηρίζεται από μεγάλη κλινική ποικιλότητα η οποία παρατηρείται και μεταξύ των διαφόρων οικογενειών πασχόντων, αλλά και μεταξύ ασθενών – μελών της ίδιας οικογένειας. Αυτή η ποικιλότητα είναι πιθανόν να προκύπτει από το συνδυασμό γενετικών, μη – γενετικών και τυχαίων παραγόντων. Δεν υπάρχει σαφής συσχέτιση μεταξύ γονοτύπου και φαινοτύπου. Πάντως, σε ασθενείς με νευροαναπτυξιακές βλάβες, είναι πιο συχνά τα μεγάλα χρωμοσωματικά ελλείμματα.

## Φαινότυπος και Φυσική Ιστορία
Η NF1 είναι μια πολυσυστηματική διαταραχή με νευρολογικές, μυοσκελετικές, οφθαλμολογικές και δερματικές ανωμαλίες και προδιάθεση για νεοπλασία. 

Η διάγνωση της NF1 μπορεί να τεθεί εάν ένα άτομο πληροί δυο ή περισσότερα από τα ακόλουθα κριτήρια: 
α) Έξι ή περισσότερες κηλίδες cafe au lait με διάμετρο τουλάχιστον 5 mm (εάν το άτομο είναι στην προεφηβική ηλικία) ή με διάμετρο 15 mm (εάν το άτομο είναι στη μετεφηβική ηλικία)
 
β) Δύο ή περισσότερα νευρινώματα οποιουδήποτε τύπου ή ένα πλεγματοειδές νευρίνωμα

γ) Εφηλίδες μασχαλιαίας ή βουβωνικής χώρας
 
δ) Γλοίωμα οπτικού νεύρου

ε) Δύο ή περισσότερα οζίδια του Lisch

στ) Χαρακτηριστικό οστικό φαινότυπο (δυσπλασία του σφηνοειδούς και λέπτυνση του φλοιού των μακρών οστών με ή χωρίς ψευδάρθρωση)

ζ) Έναν συγγενή πρώτου βαθμού με νευροϊνωμάτωση 

1. Σχεδόν όλα τα άτομα με NF1 χωρίς όμως οικογενειακό ιστορικό, θα συγκεντρώσουν τα κλινικά κριτήρια από την ηλικία των 8 ετών. Τα παιδιά που έχουν κληρονομήσει το νόσημα μπορούν συνήθως να αναγνωρισθούν κλινικά μέσα στο πρώτο έτος της ζωής τους καθώς εμφανίζουν απαραιτήτως ένα χαρακτηριστικό της εκδήλωσης της νόσου. 

Αν και η διεισδυτικότητα είναι ουσιαστικά πλήρης, οι εκδηλώσεις εμφανίζουν εξαιρετικά μεγάλη ποικιλομορφία. Πολλαπλές κηλίδες café au lait ανευρίσκονται σχεδόν σε όλα τα άτομα ενώ οι εφηλίδες παρατηρούνται στο 90% των περιπτώσεων. 
Πολλά άτομα με NF1 έχουν μόνο δερματικές εκδηλώσεις της νόσου και οζίδια του Lisch στην ίριδα. Πολυάριθμα νευρινώματα ανευρίσκονται συνήθως στους ενήλικες. Τα πλεγματοειδή νευρινώματα είναι λιγότερο συνήθη. 
Στις οφθαλμικές εκδηλώσεις περιλαμβάνονται το γλοίωμα του οπτικού νεύρου (το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε τύφλωση) και τα οζίδια του Lisch στην ίριδα. 

Οι πιο σοβαρές οστικές επιπλοκές είναι η σκολίωση, η δυσπλασία των σπονδύλων, η ψευδάρθρωση και η μεγάλη σωματική ανάπτυξη. Επίσης, συχνή είναι η στένωση των νεφρικών, πνευμονικών και εγκεφαλικών αγγείων καθώς και η υπέρταση. 

Οι πιο συχνές νεοπλασίες στα παιδιά με NF1 (εκτός από τα νευρινώματα) είναι τα γλοιώματα του οπτικού νεύρου, οι όγκοι του εγκεφάλου και οι κακοήθεις μυελικές διαταραχές. 

Περίπου το ήμισυ του συνόλου των παιδιών με NF1 θα έχουν μαθησιακές δυσκολίες ή ελλειμματική προσοχή τα οποία μπορεί να παραμείνουν μέχρι την ενηλικίωση. Τα άτομα με εκδηλώσεις της NF1, οι οποίες περιορίζονται σε μια περιοχή του σώματος και που οι γονείς τους δεν είναι προσβεβλημένοι, είναι δυνατόν να πάσχουν από τμηματική (ή τοπική) NF1. Η τμηματική NF1 μπορεί να εκδηλώνεται ως μια ασυνήθης κατανομή των κλινικών εκδηλώσεων λόγω σωματικού μωσαϊκισμού για μια μετάλλαξη του γονιδίου NF1.

## Αντιμετώπιση
Η NF1 είναι μια κλινική διάγνωση. Η ταυτοποίηση της μετάλλαξης δεν εφαρμόζεται στην καθημερινή ιατρική πράξη λόγω του μεγέθους του γονιδίου και της ιδιαίτερα μεγάλης ετερογένειας αλληλομόρφων. Δεν υπάρχει αιτιολογική θεραπεία και γι αυτό το λόγο η θεραπεία εστιάζεται στην αντιμετώπιση των συμπτωμάτων. Η διαρκής τακτική παρακολούθηση ενός ατόμου με NF1 πρέπει να περιλαμβάνει την ετήσια αντικειμενική εξέταση από γιατρό ο οποίος έχει εμπειρία στο νόσημα, την ετήσια οφθαλμολογική εκτίμηση κατά την παιδική ηλικία (λιγότερο συχνά στους ενήλικες), τη συστηματική αναπτυξιακή εκτίμηση κατά την παιδική ηλικία και τη τακτική μέτρηση της αρτηριακής πίεσης. Οι πλέον ενοχλητικές εκδηλώσεις της NF1 είναι οι δυσμορφίες. Ευδιάκριτα δερματικά και υποδερματικά νευρινώματα μπορούν να αφαιρεθούν χειρουργικά εάν προκαλούν παραμορφώσεις ή βρίσκονται σε θέσεις που προκαλούν δυσλειτουργία. Τα πλεγματοειδή νευρινώματα που προκαλούν παραμορφώσεις ή βρίσκονται σε σημεία τριβής μπορεί επίσης να αφαιρεθούν χειρουργικά. Όμως, η χειρουργική παρέμβαση για αυτές τις νεοπλασίες μπορεί να είναι προβληματική γιατί συχνά εντοπίζονται σε στενή επαφή με νεύρα και έχουν την τάση να αναπτύσσονται εκ νέου στη θέση της αφαίρεσης.

## Κίνδυνος Κληρονόμησης
Τα άτομα με NF1 έχουν 50% κίνδυνο να αποκτήσουν παιδί πάσχον από NF1, αν και οι εκδηλώσεις στο παιδί μπορεί να είναι διαφορετικές από αυτές του πάσχοντος γονέως. Η προγεννητική διάγνωση είναι εφικτή στις οικογένειες εκείνες στις οποίες έχει ταυτοποιηθεί η υπεύθυνη μετάλλαξη του γονιδίου NF1 ή στις οποίες η ανάλυση γενετικής σύνδεσης είναι πληροφοριακή. Παρόλο που η προγεννητική διάγνωση είναι ακριβής, δεν προσφέρει σημαντική προγνωστική πληροφόρηση λόγω της μεγάλης φαινοτυπικής ποικιλομορφίας της νόσου. Οι γονείς προσβεβλημένου παιδιού που οι ίδιοι δεν εμφανίζουν σημεία της νόσου, έχουν κάποιο μικρό κίνδυνο ενδεχομένου μωσαϊκισμού στη γαμετική σειρά ο οποίος έχει παρατηρηθεί σε περιπτώσεις εμφάνισης του νοσήματος.

## Βιβλιογραφικές Αναφορές

*Γενετική Ιατρική Tomshow. Εκδ. Παρισιανού 2011 Fernern RE: Neurofibromatosis 1. Eur J Hum Genet 15:131-138, 2007 University of Washington, Seattle, 1993 – 2006. Updated weekly. 
*http://www.genetests.org OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man. McKusick – Nathans. Institute for Genetic Medicine, Johns Hopkins University and National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine.

## Μελέτη περίπτωσης

# Γαλλία: Έφυγε από τη ζωή σε ηλικία 49 ετών «ο άνθρωπος με τα τρία πρόσωπα» *Εύα Παυλάτου, LiFO, 19 Απριλίου 2024*

Κατηγορία:Νευρολογικές παθήσεις
Κατηγορία:Γενετικές διαταραχές