Κολιστίνη

Η κολιστίνη, επίσης γνωστή ως πολυμυξίνη Ε, είναι ένα αντιβιοτικό φάρμακο που χρησιμοποιείται ως θεραπεία τελευταίας γραμμής για πολυανθεκτικές Gram-αρνητικές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας.Αυτές μπορεί να περιλαμβάνουν βακτήρια όπως Ψευδομονάδα η πυοκυανική , Κλεμπσιέλλα της πνευμονίας ή Ακινητοβακτήριο. Κυκλοφορεί σε δύο μορφές: η νατριούχος κολιστιμεθάτη μπορεί να εγχυθεί ενδοφλεβίως, ενδομυικώς  ή να εισπνευστεί και η θειική κολιστίνη εφαρμόζεται κυρίως στο δέρμα ή λαμβάνεται από το στόμα. Η νατριούχος κολιστιμεθάτη είναι ένα προφάρμακο. Παράγεται από την αντίδραση της κολιστίνης με φορμαλδεΰδη και όξινο θειώδες νάτριο, η οποία οδηγεί στην προσθήκη μιας σουλφομεθυλικής ομάδας στις πρωτοταγείς αμίνες της κολιστίνης. Η νατριούχος κολιστιμεθάτη είναι λιγότερο τοξική από την κολιστίνη όταν χορηγείται παρεντερικά. Σε υδατικά διαλύματα υφίσταται υδρόλυση για να σχηματιστεί ένα σύνθετο μείγμα μερικώς σουλφομεθυλιωμένων παραγώγων, καθώς και κολιστίνης. Η αντίσταση στην κολιστίνη άρχισε να εμφανίζεται από το 2015.

Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της ενέσιμης μορφής περιλαμβάνουν προβλήματα στα νεφρά και νευρολογικά προβλήματα. Άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν αναφυλαξία, μυϊκή αδυναμία και διάρροια που σχετίζεται με το Κλωστηρίδιο το δύσκολο. Η εισπνεόμενη μορφή μπορεί να οδηγήσει σε στένωση των βρογχιολίων. Δεν είναι σαφές εάν η χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι ασφαλής για το έμβρυο. Η κολιστίνη ανήκει στην κατηγορία των φαρμάκων των πολυμυξινών. Λειτουργεί με τη διάσπαση της κυτταροπλασματικής μεμβράνης, η οποία γενικά οδηγεί σε βακτηριακό κυτταρικό θάνατο.

Η κολιστίνη ανακαλύφθηκε το 1947 και η νατριούχος κολιστιμεθάτη εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1970. Είναι στον Κατάλογο Βασικών Φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας ταξινομεί την κολιστίνη ως κρίσιμης σημασίας για την ανθρώπινη ιατρική. Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο. Προέρχεται από βακτήρια του γένους *Paenibacillus*.

## Ιατρικές χρήσεις

### Αντιβακτηριδιακό φάσμα
Η κολιστίνη έχει υπάρξει αποτελεσματική στη θεραπεία λοιμώξεων που προκαλούνται από στελέχη *Ψευδομονάδων*, *Εσερίχιας* και *Κλεμπσιέλλας*. Τα ακόλουθα αντιπροσωπεύουν δεδομένα ευαισθησίας ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης (MIC) για μερικούς ιατρικά σημαντικούς μικροοργανισμούς:

* *[[Εσερίχια κόλι]]*: 0,12–128 μg/mL
* *Κλεμπσιέλλα της Πνευμονίας*: 0,25–128 μg/mL
* *Ψευδομονάδα η πυοκυανική*: ≤0.06–16 μg/m

Για παράδειγμα, η κολιστίνη σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα χρησιμοποιείται για να επιτεθεί στο βιοφίλμ από λοίμωξη *Ψευδομονάδας της πυοκυανικής*  στους πνεύμονες ασθενών με κυστική ίνωση. Τα βιοφίλμ έχουν περιβάλλον χαμηλής περιεκτικότητας σε οξυγόνο κάτω από την επιφάνεια όπου τα βακτήρια είναι μεταβολικά ανενεργά και η κολιστίνη είναι εξαιρετικά αποτελεσματική σε αυτό το περιβάλλον. Ωστόσο, η *Ψευδομονάδα η πυοκυανική* βρίσκεται στα ανώτερα στρώματα του βιοφίλμ, όπου παραμένουν μεταβολικά ενεργά. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι τα επιζώντα ανθεκτικά κύτταρα μεταναστεύουν στην κορυφή του βιοφίλμ μέσω τριχιδίων και σχηματίζουν νέα συσσωματώματα μέσω της ανίχνευσης απαρτίας.

### Χορήγηση και Δοσολογία

#### Μορφές
Δύο μορφές κολιστίνης είναι διαθέσιμες στο εμπόριο: η θειική κολιστίνη και η νατριούχος κολιστιμεθάτη (μεθανοσουλφονική νατριούχος κολιστιμεθάτη, σουλφομεθική νατριούχος κολιστιμεθάτη). Η θειική κολιστίνη είναι κατιονική. Η νατριούχος κολιστιμεθάτη  είναι ανιονική. Η θειική κολιστίνη είναι σταθερή, ενώ η νατριούχος κολιστιμεθάτη υδρολύεται εύκολα σε μια ποικιλία μεθανοσουλφονωμένων παραγώγων. Η θειική κολιστίνη και η νατριούχος κολιστιμεθάτη αποβάλλονται από το σώμα με διαφορετικές οδούς. Όσον αφορά την *Ψευδομονάδα την πυοκυανική*, η κολιστιμεθάτη είναι το ανενεργό προφάρμακο της κολιστίνης. Τα δύο φάρμακα δεν είναι εναλλάξιμα.

* Η νατριούχος κολιστιμεθάτη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία λοιμώξεων από την *Ψευδομονάδα την πυοκυανική* σε ασθενείς με κυστική ίνωση και έχει χρησιμοποιηθεί πρόσφατα για τη θεραπεία της πολυανθεκτικής λοίμωξης από *Ακινητοβακτήριο*, αν και έχουν αναφερθεί ανθεκτικές μορφές. Η νατριούχος κολιστιμεθάτη έχει επίσης χορηγηθεί ενδορραχιαία και ενδοκοιλιακά σε μηνιγγίτιδα και κοιλιίτιδα προκαλούμενες από το *Ακινητοβακτήριο* και την *Ψευδομονάδα την πυοκυανική.* Ορισμένες μελέτες έχουν δείξει ότι η κολιστίνη μπορεί να είναι χρήσιμη για τη θεραπεία λοιμώξεων που προκαλούνται από ανθεκτικά στις καρβαπενέμες ισοβακτηρίδια του *Ακινητοβακτηρίου baumannii*.
* Η θειική κολιστίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία εντερικών λοιμώξεων ή για την καταστολή της χλωρίδας του παχέος εντέρου. Η θειική κολιστίνη χρησιμοποιείται επίσης σε τοπικές κρέμες, σκόνες και ωτικά διαλύματα.
* Η κολιστίνη Α (πολυμυξίνη Ε1) και η κολιστίνη Β (πολυμυξίνη Ε2) μπορούν να καθαριστούν μεμονωμένα για να ερευνηθούν και να μελετηθούν τα αποτελέσματα και οι δυνατότητές τους ως ξεχωριστές ενώσεις.

#### Δοσολογία
Η θειική κολιστίνη και η νατριούχος κολιστιμεθάτη μπορεί να χορηγηθούν και οι δύο ενδοφλέβια, αλλά η δοσολογία είναι περίπλοκη. Η διαφορετική επισήμανση των παρεντερικών προϊόντων της μεθανοσουλφονικής κολιστίνης σε διάφορα μέρη του κόσμου σημειώθηκε από τους Li et al. Η νατριούχος κολιστιμεθάτη που παρασκευάζεται από την Xellia, (ένεση Κολομυκίνης) συνταγογραφείται σε διεθνείς μονάδες, ενώ η νατριούχος κολιστιμεθάτη που παρασκευάζεται από την Parkdale Pharmaceuticals (Κολυ-μυκίνη M παρεντερικά) συνταγογραφείται σε χιλιοστόγραμμα βάσης κολιστίνης:

* Κολομυκίνη, 1.000.000 μονάδες είναι 80 mg κολιστιμεθάτης
* Κολυ-μυκίνη M, 150 mg βάσης κολιστίνης είναι 360 mg κολιστιμεθάτης ή 4.500.000 μονάδες

Επειδή η κολιστίνη εισήχθη στην κλινική πρακτική πριν από περισσότερα από 50 χρόνια, ποτέ δεν υπόκειτο στους κανονισμούς στους οποίους υπόκεινται τα σύγχρονα φάρμακα και επομένως δεν υπάρχει τυποποιημένη δόση κολιστίνης και δεν υπάρχουν λεπτομερείς δοκιμές φαρμακολογίας ή φαρμακοκινητικής. Συνεπώς, η βέλτιστη δόση κολιστίνης για τις περισσότερες λοιμώξεις είναι άγνωστη. Η Κολομυκίνη έχει μια συνιστώμενη ενδοφλέβια δόση 1 έως 2 εκατομμυρίων μονάδων τρεις φορές την ημέρα για ασθενείς βάρους 60 kg ή περισσότερο με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η Κολυ-μυκίνη M έχει συνιστώμενη δόση 2,5 έως 5 mg/kg βάσης κολιστίνης την ημέρα, η οποία ισοδυναμεί με 6 έως 12 mg/kg νατριούχου κολιστιμεθάτη την ημέρα. Για έναν άνδρα 60 kg, επομένως, η συνιστώμενη δόση για Κολομυκίνη είναι 240 έως 480 mg νατριούχου κολιστιμεθάτη, ωστόσο η συνιστώμενη δόση για την Κολυ-μυκίνη είναι 360 έως 720 mg νατριούχου κολιστιμεθάτη. Ομοίως, η συνιστώμενη «μέγιστη» δόση για κάθε σκεύασμα είναι διαφορετική (480 mg για την Κολομυκίνη και 720 mg για την Κολυ-μυκίνη). Κάθε χώρα έχει διαφορετικά γενόσημα σκευάσματα κολιστίνης και η συνιστώμενη δόση εξαρτάται από τον κατασκευαστή. Αυτή η πλήρης απουσία οποιασδήποτε ρύθμισης ή τυποποίησης της δόσης καθιστά την ενδοφλέβια δόση κολιστίνης δύσκολη για τον γιατρό.

H κολιστίνη έχει χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη. Υπάρχουν ενδείξεις συνέργιας in vitro, και ο συνδυασμός έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία σε ασθενείς. Υπάρχουν επίσης in vitro ενδείξεις συνέργειας για την νατριούχο κολιστιμεθάτη που χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα αντιψευδομοναδικά αντιβιοτικά.

Το αεροζόλ νατριούχου κολιστιμεθάτης (Προμυξύνη, ένεση Κολομυκίνης) χρησιμοποιείται για τη θεραπεία πνευμονικών λοιμώξεων, ειδικά στην κυστική ίνωση. Στο Ηνωμένο Βασίλειο, η συνιστώμενη δόση για ενήλικες είναι 1–2 εκατομμύρια μονάδες (80–160 mg) νεφελοποιημένης κολιστιμεθάτης δύο φορές την ημέρα. Η νεφελοποιημένη κολιστίνη έχει επίσης χρησιμοποιηθεί για τη μείωση των σοβαρών παροξύνσεων σε ασθενείς με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια και μόλυνση με *Ψευδομονάδα πυοκυανική*.
#### Αντίσταση
Η αντίσταση στην κολιστίνη είναι σπάνια, αλλά έχει περιγραφεί. Από το 2017, δεν υπάρχει συμφωνία για τον ορισμό της αντίστασης στην κολιστίνη. Η Γαλλική Εταιρεία Μικροβιολογίας (Société Française de Microbiologie) χρησιμοποιεί οριακή τιμή MIC 2 mg/L, ενώ η Βρετανική Εταιρεία Αντιμικροβιακής Χημειοθεραπείας ορίζει οριακή τιμή MIC 4 mg/L ή λιγότερο ως ευαίσθητη και 8 mg/L ή περισσότερο ως ανθεκτική . Δεν δίνονται πρότυπα για την περιγραφή της ευαισθησίας στην κολιστίνη στις Ηνωμένες Πολιτείες.

Το φαινόμενο της ετεροαντίστασης στην κολιστίνη πρωτοπεριγράφηκε το 2006 στο είδος *[[A. baumannii.]]* Από τότε, το ίδιο φαινόμενο εχει χαρακτηριστεί και σε άλλα βακτηριακά στελέχη, όπως τα *Acinetobacter* spp., ''Klebsiella'' spp., *Enterobacter* spp., *Pseudomonas* spp., *[[Εσερίχια κόλι|E. coli]], S.* Typhimurium, *N. meningitidis* και *S. maltophilia.* 

Το πρώτο γνωστό γονίδιο αντίστασης στην κολιστίνη μέσα σε ένα πλασμίδιο που μπορεί να μεταφερθεί μεταξύ βακτηριακών στελεχών είναι το *mcr-1*. Βρέθηκε το 2011 στην Κίνα σε μια φάρμα χοίρων όπου χρησιμοποιείται τακτικά η κολιστίνη και έγινε δημόσια γνωστή τον Νοέμβριο του 2015. Η παρουσία αυτού του γονιδίου που μεταδίδεται από το πλασμίδιο επιβεβαιώθηκε από τον Δεκέμβριο του 2015 στη Νοτιοανατολική Ασία, σε αρκετές ευρωπαϊκές χώρες και στις Ηνωμένες Πολιτείες. Βρίσκεται σε ορισμένα στελέχη του βακτηρίου *Paenibacillus polymyxa*.

Η Ινδία ανέφερε την πρώτη λεπτομερή μελέτη αντίστασης στην κολιστίνη, η οποία χαρτογράφησε 13 λοιμώξεις ανθεκτικές στην κολιστίνη που καταγράφηκαν σε διάστημα 18 μηνών. Κατέληξε στο συμπέρασμα ότι οι λοιμώξεις που είναι ανθεκτικές στα φάρμακα, ιδιαίτερα αυτές στην κυκλοφορία του αίματος, έχουν υψηλότερη θνησιμότητα. Πολλές άλλες περιπτώσεις αναφέρθηκαν από άλλα νοσοκομεία της Ινδίας. Αν και η αντοχή στις πολυμυξίνες είναι γενικά μικρότερη από 10%, είναι πιο συχνή στη Μεσόγειο και τη Νοτιοανατολική Ασία (Κορέα και Σιγκαπούρη), όπου τα ποσοστά αντίστασης στην κολιστίνη αυξάνονται. Η *Ε. κόλι* ανθεκτικη στην κολιστίνη εντοπίστηκε στις Ηνωμένες Πολιτείες τον Μάιο του 2016.

Μια πρόσφατη ανασκόπηση από το 2016 έως το 2021 έδειξε ότι η *Ε. κόλι* είναι το κυρίαρχο είδος που διαθέτει γονίδια mcr. Η αντίσταση στην κολιστίνη που προκαλείται από το πλασμίδιο αποδίδεται επίσης σε άλλα είδη που φέρουν διαφορετικά γονίδια ανθεκτικά στα αντιβιοτικά. Η εμφάνιση του γονιδίου *mcr-9* είναι αρκετά αξιοσημείωτη.

Η χρήση της κολιστίνης για τη θεραπεία λοιμώξεων προκαλούμενες από το *Ακινητοβακτήριο Μπαουμάνι* (*Acinetobacter baumannii*) έχει οδηγήσει στην ανάπτυξη ανθεκτικών βακτηριακών στελεχών. Έχουν επίσης αναπτύξει αντοχή στις αντιμικροβιακές ενώσεις LL-37 και τη λυσοζύμη, που παράγονται από το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα. Αυτή η διασταυρούμενη αντίσταση προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο *pmrB* (μεταλλάξεις κέρδους-λειτουργίας), το οποίο ελέγχει την έκφραση των τρανσφερασών φωσφοαιθανολαμίνης λιπιδίου Α (παρόμοια με το *mcr-1*) που βρίσκονται στο βακτηριακό χρωμόσωμα. Παρόμοια αποτελέσματα έχουν ληφθεί με το θετικό *mcr-1* *Ε. κόλι*, όπου βελτιώθηκε η επιβίωση σε μείγμα ζωικών αντιμικροβιακών πεπτιδίων in vitro και έγινε πιο αποτελεσματικό στη θανάτωση μολυσμένων κάμπιων.

Δεν οφείλονται όλες οι περιπτώσεις αντίστασης στην κολιστίνη και σε ορισμένα άλλα αντιβιοτικά στην παρουσία γονιδίων ανθεκτικότητας. Η ετεροανθεκτικότητα, το φαινόμενο όπου προφανώς γενετικά πανομοιότυπα μικρόβια εμφανίζουν μια σειρά ανθεκτικότητας σε ένα αντιβιοτικό, έχει παρατηρηθεί σε ορισμένα είδη *[[Εντεροβακτηριοειδή|εντεροβακτηριδείων]] (Enterobacter)* τουλάχιστον από το 2016 και παρατηρήθηκε σε ορισμένα στελέχη της *Κλεμπσιέλλας της Πνευμονίας* (*Klebsiella pneumoniae*) το 2017-2018. Σε ορισμένες περιπτώσεις το φαινόμενο αυτό έχει σημαντικές κλινικές συνέπειες.

#### Εγγενώς Ανθεκτικά

* *[[Brucella]]*
* *[[Burkholderia cepacia]]*
* *[[Chryseobacterium indologenes]]*
* *[[Edwardsiella (bacterium)|Edwardsiella]]*
* *[[Elizabethkingia meningoseptica]]*
* *[[Francisella tularensis spp.]]*
* Gram-negative cocci
* *[[Helicobacter pylori]]*
* *[[Moraxella catarrhalis]]*
* *[[Morganella spp.]]*
* *[[Neisseria gonorrhoeae]]* και *[[Neisseria meningitidis]]*
* *[[Proteus (bacterium)|Proteus]]*
* *[[Providencia (bacterium)|Providencia]]*
* *[[Serratia]]*
* Μερικά στελέχη του *[[Stenotrophomonas maltophilia]]*

#### Μεταβλητή Ανθεκτικότητα
* *[[Aeromonas]]*
* *[[Vibrio]]*
* *[[Prevotella]]*
* *[[Fusobacterium]]*
* *[[Escherichia coli]]*

## Μηχανισμός Δράσης
Η κολιστίνη είναι ένα πολυκατιονικό πεπτίδιο και έχει τόσο υδρόφιλα όσο και λιπόφιλα τμήματα. Αυτές οι κατιονικές περιοχές αλληλεπιδρούν με την βακτηριακή εξωτερική μεμβράνη, ακριβώς όπως ένας απορρυπαντικός παράγοντας εκτοπίζοντας βακτηριακά αντίθετα ιόντα μαγνησίου και ασβεστίου στον λιποπολυσακχαρίτη. Αυτό το αποτέλεσμα είναι βακτηριοκτόνο ακόμη και σε ισοσμοριακό περιβάλλον.

Η κολιστίνη συνδέεται με λιποπολυσακχαρίτες και φωσφολιπίδια στην εξωτερική κυτταρική μεμβράνη των Gram-αρνητικών βακτηρίων. Αντικαθιστά ανταγωνιστικά τα δισθενή κατιόντα (ασβεστίου και μαγνησίου) από τις φωσφορικές ομάδες των λιπιδίων της μεμβράνης, γεγονός που οδηγεί σε διάσπαση της εξωτερικής κυτταρικής μεμβράνης, διαρροή ενδοκυτταρικού περιεχομένου και βακτηριακό θάνατο.
## Ανεπιθύμητες Ενέργειες - Τοξικότητα
Οι κύριες τοξικότητες που περιγράφονται με την ενδοφλέβια θεραπεία είναι η νεφροτοξικότητα (βλάβη στα νεφρά) και η νευροτοξικότητα (βλάβη στα νεύρα),, αλλά αυτό μπορεί να αντανακλά τις πολύ υψηλές δόσεις που δίνονται, οι οποίες είναι πολύ υψηλότερες από τις δόσεις που συνιστώνται επί του παρόντος από οποιονδήποτε κατασκευαστή και για τις οποίες δεν έγινε προσαρμογή για προϋπάρχουσα νεφρική νόσο. Οι νευρο- και νεφροτοξικές επιδράσεις φαίνεται να είναι παροδικές και υποχωρούν με τη διακοπή της θεραπείας ή τη μείωση της δόσης.

Σε δόση 160 mg κολιστιμεθάτης ενδοφλεβίως κάθε οκτώ ώρες, παρατηρείται πολύ μικρή νεφροτοξικότητα. Πράγματι, η κολιστίνη φαίνεται να έχει μικρότερη τοξικότητα από τις αμινογλυκοσίδες που την αντικατέστησαν στη συνέχεια, και έχει χρησιμοποιηθεί για παρατεταμένες περιόδους έως και έξι μήνες χωρίς παρενέργειες.  Η νεφροτοξικότητα που προκαλείται από την κολιστίνη είναι ιδιαίτερα πιθανή σε ασθενείς με υπολευκωματιναιμία.

Η κύρια τοξικότητα που περιγράφεται με τη θεραπεία με αεροζόλ είναι ο βρογχόσπασμος,, ο οποίος μπορεί να αντιμετωπιστεί ή να προληφθεί με τη χρήση αγωνιστών των β2-αδρενεργικών υποδοχέων όπως η σαλβουταμόλη ή ακολουθώντας ένα πρωτόκολλο απευαισθητοποίησης.

Η από του στόματος LD50 σε αρουραίους είναι 5.450 mg/kg. Η υπερδοσολογία με κολιστιμεθάτη μπορεί να προκαλέσει νευρομυϊκό αποκλεισμό που χαρακτηρίζεται από παραισθήσεις, λήθαργο, σύγχυση, ζάλη, αταξία, νυσταγμό, διαταραχές της ομιλίας και άπνοια. Η παράλυση των αναπνευστικών μυών μπορεί να οδηγήσει σε άπνοια, διακοπή αναπνευστικής λειτουργίας και θάνατο.
## Φαρμακοκινητική

Δεν λαμβάνει χώρα κλινικά χρήσιμη απορρόφηση της κολιστίνης στο γαστρεντερικό σωλήνα. Για συστηματική λοίμωξη, η κολιστίνη πρέπει επομένως να χορηγείται με ένεση. Η κολιστιμεθάτη αποβάλλεται από τα νεφρά, αλλά η κολιστίνη αποβάλλεται από μη νεφρικούς μηχανισμούς που δεν έχουν ακόμη χαρακτηριστεί.
## Βιοσύνθεση

Η βιοσύνθεση της κολιστίνης απαιτεί τη χρήση τριών αμινοξέων: της θρεονίνης, της λευκίνης και του 2,4-διαμινοβουτυρικού οξέος. Η γραμμική μορφή της κολιστίνης συντίθεται πριν από την κυκλοποίηση. Η βιοσύνθεση των μη ριβοσωμικών πεπτιδίων ξεκινά με μια μονάδα φόρτωσης και στη συνέχεια την προσθήκη κάθε επόμενου αμινοξέος. Τα επόμενα αμινοξέα προστίθενται με τη βοήθεια μιας περιοχής αδενυλίωσης (Α), μιας περιοχής πρωτεΐνης φορέα πεπτιδυλίου (PCP), μιας περιοχής επιμερισμού (Ε) και μιας περιοχής συμπύκνωσης (C). Η κυκλοποίηση επιτυγχάνεται από μια θειοεστεράση. Το πρώτο βήμα είναι να έχουμε μια περιοχή φόρτωσης, το 6-μεθυλοεπτανοϊκό οξύ, που να συνδέεται με τις περιοχές Α και PCP. Τώρα με μια περιοχή C, A και PCP που σχετίζεται με 2,4-διαμινοβουτυρικό οξύ. Αυτό συνεχίζεται με κάθε αμινοξύ μέχρι να ολοκληρωθεί η γραμμική πεπτιδική αλυσίδα. Η τελευταία ενότητα θα έχει μια θειοεστεράση για να ολοκληρώσει την κυκλοποίηση και να σχηματίσει το προϊόν κολιστίνη.
κέντρο|μικρογραφία|680x680εσ|Η περιοχή φόρτωσης 6-μεθυλεπτανοϊκό οξύ εμφανίζεται με χρώμα σομόν. Το κίτρινο είναι το 2,4-διαμινοβουτυρικό οξύ. Το ανοιχτό μπλε είναι η θρεονίνη. το ματζέντα είναι η λευκίνη.

## Ιστορικά Δεδομένα

Η κολιστίνη απομονώθηκε για πρώτη φορά στην Ιαπωνία το 1949 από τον Y. Koyama, από μια φιάλη ζύμωσης *Bacillus polymyxa* var. *colistinus*, και έγινε διαθέσιμο για κλινική χρήση το 1959.

Η νατριούχος κολιστιμεθάτη, ένα λιγότερο τοξικό προφάρμακο, έγινε διαθέσιμο για ένεση το 1959. Στη δεκαετία του 1980, η χρήση πολυμυξίνης διακόπηκε ευρέως λόγω νεφροτοξικότητας και νευροτοξικότητας. Καθώς τα βακτήρια ανθεκτικά σε πολλά φάρμακα έγιναν πιο διαδεδομένα στη δεκαετία του 1990, η κολιστίνη άρχισε να αποκτά μια δεύτερη ματιά ως λύση έκτακτης ανάγκης, παρά την τοξικότητα.

Η κολιστίνη έχει επίσης χρησιμοποιηθεί στη γεωργία, ιδιαίτερα στην Κίνα από τη δεκαετία του 1980 και μετά. Η κινεζική παραγωγή για τη γεωργία ξεπέρασε τους 2700 τόνους το 2015. Η Κίνα απαγόρευσε τη χρήση κολιστίνης για την προώθηση της ανάπτυξης των ζώων το 2016.

## Παραπομπές